(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0006120861.tif 000376
（上式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、及び-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され；
Ｒ２は、構造：
0006120861.tif 000377
（ここで、波線は結合部位を示し、破線は任意の二重結合を示す）から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＣＨ２ＮＨ２、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択され；
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び-ＯＣＨ３から独立して選択され；ｎが１、２、又は３であり；
又はここで２つのジェミナルＲ４基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はピペリジニル環から選択されるスピロ環を形成し、ここで、スピロ環は、-Ｆ、-ＯＨ、＝Ｏ、-ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＣＦ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
又はここで２つの隣接するＲ４基又はＲ４基とＲ３基は、５員又は６員のヘテロシクリル縮合環を形成し、ここで、ヘテロシクリル縮合環は、-Ｆ、-ＯＨ、＝Ｏ、-ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＣＦ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｘは、構造：
0006120861.tif 000378
（ここで、波線は結合部位を示す）から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、（ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、（ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立してＨ又は-ＮＨ２である）
及びそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩から選択され、但し、式Ｉの化合物は、
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フェニルピコリンアミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−ベンジル１−（４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アゼパン−４−イルカルバメート
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（３−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）ニコチンアミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アセトアミドアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−６−フェニルピコリンアミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロペンチル−５−フルオロピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（５−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロペンチル−５−フルオロピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−シアノフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロペンテニルチアゾール−４−カルボキサミド
（Ｅ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−シクロヘキシルビニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロヘキセニルチアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロヘプテニルチアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−エチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−イソプロピルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−カルバモイルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジクロロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロヘキシルチアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−オキソピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−３−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ブロモピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロヘプチルチアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−シアノピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−イソプロピルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロピコリンアミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロブチルチアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（４−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（４−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロペンチルチアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロヘキセニルチアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−シクロヘプテニルチアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）シクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジクロロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−４，４−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−シアノフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−エチル−２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
ではない、化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキル又はＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、及び-ＣＨ２ＣＦ３から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がオキセタン-３-イルメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨ又は-ＣＨ３である請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がＣ６−Ｃ２０アリールである請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が一又は複数のＦで置換されたフェニルである請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が-ＮＨ２である請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉａの構造：
0006120861.tif 000379
を有する請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｂの構造：
0006120861.tif 000380
を有する請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉｄの構造：
0006120861.tif 000381
を有する請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉｅの構造：
0006120861.tif 000382
を有する請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｆの構造：
0006120861.tif 000383
を有する請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉｇの構造：
0006120861.tif 000384
を有する請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉｈの構造：
0006120861.tif 000385
を有する請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉｉの構造：
0006120861.tif 000386
を有する請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−  ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−エチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−エチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−シクロプロピル−２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（６−フルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（３，３−ジフルオロ−５−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノアゼパン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−フルオロ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−フルオロ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（６−フルオロ−６−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３−メトキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（５−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（１−オキセタン−３−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３−フルオロ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヨード−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（（Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−メトキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−（ジメチルアミノ）−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピコリンアミド
３−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（３−アミノ−アゼパン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（３−アミノ−アゼパン−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（３，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−メトキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−３−フルオロアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
から選択される化合物。
【請求項２０】
５−アミノ−Ｎ−［５−（５，８−ジアザスピロ［２．６］ノナン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（２−オキソアゼパン−１−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（７−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３−フルオロ−２−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−［（４Ｓ）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ］アゼパン−１−イル］ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（５−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−［（４Ｓ）−４−（オキセタン−３−イルメチルアミノ）アゼパン−１−イル］ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−［ビス（オキセタン−３−イルメチル）アミノ］アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヨード−フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロ−３−ヨード−フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−（１，１−ジオキソ−１，４−チアゼパン−４−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（１，９−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−９−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−［６−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−［６−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−（アゼチジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（３，３−ジフルオロシクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシアゼパン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（３，３−ジフルオロシクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（２−オキソ−１，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（２−オキソ−１，９−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−９−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（３，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（３，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−ヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−メトキシアゼパン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［５−（４−アセトアミド−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（６−シアノ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−シクロヘプチル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［５−（４−アセトアミド−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−アミノ−２−（３−フルオロ−２−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−エトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−メトキシアゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（６−ヒドロキシ−２−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−（２−アミノアセチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−（２−アミノエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［５−（３，４，４ａ，５，６，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［５−（３，４，４ａ，５，６，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｄ］アゼピン−７−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−３−フルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［５−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−アゼパン−１−イル）−１−エチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［３，３−ジフルオロ−５−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［３，３−ジフルオロ−５−（メチルアミノ）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−メトキシシクロヘプタ−１−エニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシシクロヘプチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メトキシ−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［５−（２−メトキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３−フルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（４−メチル−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メチル−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メチル−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（６−シアノ−２−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３−フルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（５−シアノ−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，５−ジメチル−３−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３−フルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３−フルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（６−アミノ−１−オキサ−９−アザスピロ［３．６］デカン−９−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３−メチレン−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（６−アミノ−１−オキサ−９−アザスピロ［３．６］デカン−９−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−（アミノメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（６−シアノ−２−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−メチル−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロ−アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３−フルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３−メトキシ−３−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（３−フルオロ−４−ピリジル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（１−オキサ−６，９−ジアザスピロ［３．６］デカン−６−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（１−オキサ−６，９−ジアザスピロ［３．６］デカン−６−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（１−オキサ−６，９−ジアザスピロ［３．６］デカン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（１−オキサ−６，９−ジアザスピロ［３．６］デカン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（１−オキサ−６，９−ジアザスピロ［３．６］デカン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（１−オキサ−６，９−ジアザスピロ［３．６］デカン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−メチル−５−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピラゾール−４−イル］チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−４−メトキシ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［５−［（３ａＲ，８ａＳ）−２−オキソ−３ａ，４，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
［（４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−１−［４−［［５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボニル］アミノ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アゼパン−４−イル］アセテート
Ｎ−［５−［（３ａＳ，８ａＲ）−２−オキソ−３ａ，４，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
［（４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−１−［４−［［５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボニル］アミノ］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］アゼパン−４−イル］アセテート
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジヒドロキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−アミノ−５−（トリジュウテリオメトキシ）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−アミノ−５−（トリジュウテリオメトキシ）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［（５Ｒ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロ−アゼパン−１−イル］−１−（トリジュウテリオメチル）ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−５−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）−３−エチル−４−メトキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［３．６］デカン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［３．６］デカン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［５−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［３．６］デカン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−４−メトキシ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−４−メトキシ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−メトキシ−シクロヘプチル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−５−（（３ａＲ，８ａＳ）−３ａ−メチル−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］アゼピン−６（７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（５−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［３．６］デカン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−アミノ−５−（ジフルオロメチル）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−アミノ−５−（ジフルオロメチル）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−［４−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）アゼパン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−エトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−［５−（４−アミノ−５−エトキシ−アゼパン−１−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（８Ｒ，９Ｓ）−８−アミノ−９−メトキシ−５−アザスピロ［２．６］ノナン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（（８Ｒ，９Ｓ）−９−アミノ−８−メトキシ−５−アザスピロ［２．６］ノナン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−５−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−フルオロ−４−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（８−アミノ−９−メトキシ−５−アザスピロ［２．６］ノナン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（８−アミノ−９−メトキシ−５−アザスピロ［２．６］ノナン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）−４−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）−４−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）−４−メトキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−（アミノメチル）−４−メトキシアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロ−５−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−メトキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）アゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項２１】
化合物が５−アミノ−Ｎ−（５−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−フルオロアゼパン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１から２１の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項２３】
化学療法剤を更に含む請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療において使用される請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のためのＰｉｍキナーゼを媒介する請求項１から２１の何れか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明は一般にＰｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３）阻害剤によって媒介される疾患の治療のための、よって癌治療剤として有用なピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物に関する。発明はまたこれらの化合物を含んでなる組成物、より具体的には薬学的組成物と、様々な形態の癌及び過剰増殖性疾患を治療するための、単独で又は併用して、これを使用する方法、並びに哺乳類細胞、又は関連病理学的状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療ための該化合物の使用方法に関する。
【０００２】
背景技術
ＰｉｍキナーゼはＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及びＰｉｍ-３なる遺伝子によってコードされる３種の高度に関連したセリン及びスレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。遺伝子名は、挿入がＰｉｍキナーゼの過剰発現と、トランスジェニックＭｙｃ駆動リンパ腫モデルにおける腫瘍形成の劇的な加速又はデノボＴ細胞リンパ腫を導く、マウスモロニーウィルスの頻繁な組込み部位のＰｒｏｖｉｒａｌ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ｍｏｌｏｎｅｙ（プロウィルス挿入モロニー）なる語句に由来する（Cuypers等(1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50；Selten等(1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8；van der Lugt等(1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44；Mikkers等(2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9；van Lohuizen等(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52）。これらの実験は癌遺伝子ｃ-Ｍｙｃとの相乗作用を明らかにし、Ｐｉｍキナーゼの阻害が治療的恩恵を有しうることを示唆している。
【０００３】
マウス遺伝学は、Ｐｉｍキナーゼのアンタゴナイズが、許容可能な安全プロファイルを有しうることを示唆している；Ｐｉｍ１-/-；Ｐｉｍ-２-/-、Ｐｉｍ-３-/-マウスノックアウトは野生型同腹子より僅かに小さいが生存可能である（Mikkers 等 (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154）。３つの遺伝子は、タンパク質キナーゼドメインを含むが、明らかには認識可能な制御ドメインを持たない６種のタンパク質アイソフォームを生じさせる。６種全てのアイソフォームは、活性に対し翻訳後修飾を必要としない恒常的活性型タンパク質キナーゼであり、従って、Ｐｉｍキナーゼは転写レベルで主に調節される（Qian 等 (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7）。Ｐｉｍキナーゼ発現はサイトカイン及び増殖因子受容体によって高度に誘導性であり、Ｐｉｍは、Ｓｔａｔ３及びＳｔａｔ５を含むＳｔａｔタンパク質の直接の転写標的である。Ｐｉｍ-１は、例えばｇｐ１３０媒介性Ｓｔａｔ３増殖シグナルに必要とされる（Aksoy等 (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004；Hirano等 (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56；Shirogane等 (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19）。
【０００４】
Ｐｉｍキナーゼは、ＰＩ３ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達軸と並行して、細胞増殖及び生存経路において機能する（Hammerman等 (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。実際、Ｂａｄ及びｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１を含むＰＩ３ｋ軸のリン酸化標的の幾つかが、細胞増殖及びアポトーシス制御因子であり、またＰｉｍキナーゼのリン酸化標的でもある（Fox等 (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54；Macdonald等 (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1；Aho等 (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9；Tamburini等 (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27）。ＢａｄはＢｃｌ-２活性を増加させ、よって細胞生存を促進させるため、Ｐｉｍキナーゼは細胞生存に影響しうる。同様に、ｍＴＯＲ又はＰｉｍキナーゼによるｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１のリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅの抑制を生じ、ｍＲＮＡ翻訳及び細胞増殖を促進する。加えて、Ｐｉｍ-１は、ＣＤＣ２５Ａ、ｐ２１、及びＣｄｃ２５Ｃのリン酸化を通して細胞周期進行を促進する（Mochizuki等 (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66；Bachmann等 (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43；Wang等 (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55）。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼは、ｃ-Ｍｙｃ駆動及びＡｋｔ駆動腫瘍を持つトランスジェニックマウスにおいて相乗作用を示す（Verbeek等 (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9；Allen等 Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41；Hammerman等 (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。Ｐｉｍキナーゼは、Ｆｌｔ３-ＩＴＤ、ＢＣＲ-ａｂｌ、及びＴｅｌ-Ｊａｋ２を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において同定された癌遺伝子の形質転換活性に関与している。ＢａＦ３細胞におけるこれらの癌遺伝子の発現は、Ｐｉｍ-１及びＰｉｍ-２発現のアップレギュレーションをもたらし、ＩＬ-３非依存性増殖を導き、続くＰｉｍ阻害がアポトーシス及び細胞増殖停止を生じる（Adam等 (2006) Cancer Research vol. 66 (7) pp. 3828-35）。Ｐｉｍ過剰発現及び調節不全はまた白血病及びリンパ腫（Amson等 (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86 (22) pp. 8857-61)；Cohen等 (2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5；Huttmann等 (2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82）並びに多発性骨髄腫（Claudio等 (2002) Blood vol. 100 (6) pp. 2175-86）を含む多くの造血性癌においてよく起こる事象としても知られている。Ｐｉｍ１は、過剰発現され、前立腺癌進行に相関することが示されている（Cibull等 (2006) J Clin Pathol vol. 59 (3) pp. 285-8：Dhanasekaran等 (2001) Nature vol. 412 (6849) pp. 822-6）。Ｐｉｍ１発現は、疾患進行を伴うマウスモデルにおいて増加する（Kim等 (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99 (5) pp. 2884-9）。Ｐｉｍ-１は、ｃ-Ｍｙｃ駆動の遺伝子サインを有するヒト前立腺腫瘍サンプルのサブセットにおいて最も高度に過剰発現されるｍＲＮＡであるとして報告されている（Ellwood-Yen等 (2003) Cancer Cell vol. 4 (3) pp. 223-38）。Ｐｉｍ-３はまた膵癌及び肝細胞癌において過剰発現され機能的役割を有することが示されている（Li等 (2006) Cancer Research vol. 66 (13) pp. 6741-7；Fujii等 (2005) Int J Cancer, vol. 114 (2) pp. 209-18）。
【０００６】
腫瘍学治療及び診断用途の他にも、Ｐｉｍキナーゼは、正常な免疫系機能において重要な役割を果たし得、Ｐｉｍの阻害が、炎症、自己免疫症状、アレルギー、及び臓器移植のための免疫抑制を含む多くの異なる免疫学的病理に対する治療剤となりうる（Aho等 Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation. Immunology (2005) vol. 116 (1) pp. 82-8）。
【発明の概要】
【０００７】
発明は、Ｐｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３）によって媒介される疾患を治療するためのピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物である阻害剤、つまり式Ｉ化合物に関する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、次の構造：
0006120861.tif 000002
［上式中、
Ｒ２は次の構造：
0006120861.tif 000003
0006120861.tif 000004
（上式中、波線は結合部位を示し、破線は任意の二重結合を示す）
から選択され；
Ｘは次の構造：
0006120861.tif 000005
から選択される］を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＸを含む様々な置換基はここに定義される通りである。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤とを含む薬学的組成物である。薬学的組成物は化学療法剤を更に含みうる。
【００１０】
本発明は、疾病又は疾患の治療方法であって、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。該方法は更に化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウィルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全疾患の治療剤から選択される更なる治療剤を更に投与することを含む。
【００１１】
本発明は、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含み、ここで該医薬はＰｉｍキナーゼを媒介する。
【００１２】
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットであって、ａ）式Ｉ化合物を含んでなる第一薬学的組成物と；ｂ）使用のための説明書を含んでなるキットを含む。
【００１３】
本発明は、医薬として使用されるための、及び癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための、式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
本発明は、式Ｉの化合物を作製する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１からの４-アミノピラゾール化合物５の例示的な合成法を示す。
【図２】ヒドロキシアミド化合物６からの４-カルボキシ-チアゾール類１１の例示的な合成法を示す。
【図３】１２のＣ-２臭素化と続く１３の鈴木反応による、２-置換,４-カルボキシ-５-アミノチアゾール類１１の例示的な合成法を示す。
【図４】４-アミノ,５-アゼパニルピラゾール化合物１４と２-ブロモ,４-カルボキシ-５-アミノチアゾール類１１のカップリングから作製される５-アゼパニル-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)チアゾール-カルボキサミド化合物１７の例示的な合成法を示す。
【図５】４-アミノ,５-アゼパニルピラゾール化合物１４と２-ブロモ,３-Ｂｏｃ-アミノ,６-カルボキシ-ピリジル化合物１８のカップリングから作製される６-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)ピリジル-カルボキサミド化合物２１の例示的な合成法を示す。
【図６】４-アミノ,５-ジアゼパニルピラゾール化合物２２と２-ブロモ,３-置換,６-カルボキシ-５-アミノピラジニル化合物２３のカップリングからの６-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)ピラジン-カルボキサミド化合物２６の例示的な合成法を示す。
【図７】２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン２７からの５-アジド-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン３２の例示的な合成法を示す。
【図８】６,７-ジヒドロ-１Ｈ-アゼピン-３(２Ｈ)-オン３３からの５-Ｂｏｃ-アミノ-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン３９の例示的な合成法を示す。
【図９】４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール２からの５-(４-アジド-１-フルオロシクロヘプチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール４５の例示的な合成法を示す。
【図１０】５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール３からの３-フルオロ-１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミン５２の例示的な合成法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
その例が添付の構造及び式で示される本発明の更なる所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、これら実施態様に限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か均等である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合は、本願が優先する。特段の定義がなされない限り、ここで使用される技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載のものと類似するか又は同等である方法や材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。ここで言及した刊行物、特許出願、特許、及び他の文献の全てが、その全体が出典明示によりここに援用される。別段の記載がない限り、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００１７】
（定義）
置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個から全水素の置換基による置換までを指す。「置換基」なる用語は親分子上の水素原子と置き換えられる原子又は原子群を示す。「置換された」なる用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を有している場合があり、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換の」なる用語は、特定された基が置換基を有していないことを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、特定された基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個から全水素の置換基による置換までを指す。
【００１８】
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキル基の例は、限定しないが、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２，３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等を含む。
【００１９】
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２）の飽和した直鎖状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキレン基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキレン基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８）、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキレン基の例は、限定しないが、メチレン(-ＣＨ２-)、エチレン(-ＣＨ２-)、プロピレン(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-)等を含む。
【００２０】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ２二重結合を有する２〜８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定しないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)等を含む。
【００２１】
「アルケニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は、場合によっては置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は別に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（-ＣＨ=ＣＨ-）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ-）等を含む。
【００２２】
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル（プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
【００２３】
「アルキニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状又は分岐状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は場合によってはでありうる。例は、限定しないが、エチニレン（-Ｃ≡Ｃ-）、プロピニレン（プロパルギレン、-ＣＨ２Ｃ≡Ｃ-）等を含む。
【００２４】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３から１２の炭素原子(Ｃ３-Ｃ１２)、又は二環式環としては７から１２の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、ビシクロ［５，５］、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置されうる。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。単環式炭素環の例は、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。カルボシクリル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で置換される。
【００２５】
「アリール」は、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の一価の芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、限定しないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
【００２６】
「アリーレン」は、親芳香環系の二つの炭素原子から二つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基は、限定されないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリーレン基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で置換される。
【００２７】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３から約２０の環原子の飽和又は部分不飽和の（すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、場合によっては以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系でありうる。複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs”(John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、また、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例は、限定しないが、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロ-ピリド［１,２-ａ］ピラジン-２-イル、［１,４]ジアゼパン-１-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、アザビシクロ［２.２.２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアを含む。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２８】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−２０の原子の縮合環系（その環の少なくとも一つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
【００２９】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
【００３０】
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００３１】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は広がりを予防するか又は遅くする（減らす）ことである。この発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とするものには、その状態又は障害を既に有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００３２】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００３３】
「癌」なる用語は、調節されない細胞増殖により典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか又は記述する。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric又はstomach）、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００３４】
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスは、限定しないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素、及びキナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的療法」及び一般的な化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ）、５-ＦＵ（フルオロウラシル、５-フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１-２１-８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標），Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ-０３２５９０１(ＣＡＳ番号３９１２１０-１０-９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス-ジアミン，ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３-２７-１）、カルボプラチン(ＣＡＳ番号４１５７５-９４-４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４-メチル-５-オキソ-２,３,４,６,８-ペンタアザビシクロ[４.３.０]ノナ-２,７,９-トリエン-９-カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２-９３-１，ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標），ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）-２-[４-(１,２-ジフェニルブタ-１-エニル)フェノキシ]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標））、Ａｋｔｉ-１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
【００３５】
化学療法剤の更なる例は、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ(登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標），ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ-８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ-１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ-２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），ＢＡＹ４３-９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィニチブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、イリノテカン(ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標），ＣＰＴ-１１，Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア・フリー）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスアミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド(ＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば合成アナログのトポテカン）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ-１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３-１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、５-フルオロウラシル (５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２"-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ-２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ-１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（キセローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００３６】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン、例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ-α、Ｒａｆ及びＨ-Ｒａｓ、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標），Ｇｅｎｔａ社）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標）ｒＩＬ-２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及び上記のものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００３７】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ(Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／バイオジェン社）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４，ジェネンテック）、トラスツズマブ（ハーセプチン(登録商標)、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）である。
【００３８】
本発明の式Ｉの化合物と併用される化学療法剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブを含む。
【００３９】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００４０】
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに通常含まれる指示書を意味するために使用される。
【００４１】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００４２】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
【００４３】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
【００４４】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００４５】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びに例えばラセミ混合物のようなこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。エナンチオマーは、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のようなキラル分離法によりラセミ混合物から分離されうる。分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心の立体配置の割り当ては暫定的で、Ｘ線結晶学的データのような立体化学での決定が待たれるが、説明のために表１の構造に示す。
【００４６】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
【００４７】
「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的に又はその他の理由で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示している。
【００４８】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」なる用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、及び有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（アラリファティック）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸クラス、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００４９】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」なる用語は、有機又は無機塩基で形成される薬学的に許容可能な塩を意味する。許容される無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン、例えば天然に生じる置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂の塩が含まれる。
【００５０】
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
【００５１】
「ＥＣ５０」なる用語は、「半数効果濃度」であり、特定のインビボでの効果の最大値の５０％を得るために必要とされる特定の化合物の血漿濃度を示す。
【００５２】
「Ｋｉ」なる用語は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対的結合親和性を示す。これは競合結合アッセイを使用して測定され、競合するリガンド（例えば放射性リガンド）が存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、より高い値が指数関数的に高い効力を示すｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数的に変換されうる。
【００５３】
「ＩＣ５０」なる用語は、半数阻害濃度であり、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るのに必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、より高い値が指数関数的に高い効力を示すｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数的に変換されうる。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、用いられる濃度のような実験条件に依存し、チェン-プルソフ式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。
【００５４】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」なる用語は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
【００５５】
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、及びその混合物を表すことを意図している。
【００５６】
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、非標識形態並びに該化合物の同位体標識された形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、ここに与えられた式によって示される構造を有している。本発明の化合物中に導入しうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば限定しないが２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを含む。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたもの。そのような同位体標識化合物は、代謝実験、反応速度実験、検出又は造影技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、例えば薬剤又は基質組織分布アッセイにおいて、又は患者の放射線治療において有用である。重水素で標識化した又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）を有しうる。重水素のような重い同位体との置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少のようなより大きな代謝安定性から生じる所定の治療上の有効性をもたらしうる。１８Ｆで標識化された化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を直ぐに入手可能な同位体標識された試薬に置換して、以下のスキーム又は実施例に開示された手順を実施することによって調製される。更に、より重い同位体、特に重水素（つまり、２Ｈ又はＤ）での置換は、より大なる代謝安定性から得られる所定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療インデックスの改善をもたらしうる。この文脈での重水素は式（Ｉ）の化合物の置換体と見なされることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本発明の化合物では、特定の同位体として特定的に指定されていない任意の原子も、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。別の定義がない限り、ある位置が特に「Ｈ」又は「水素」として示されている場合、その位置はその天然に豊富な同位体組成で水素を有していることが理解される。従って、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として特に示された原子は重水素を表すことを意味する。
【００５７】
ピラゾール-４- イル- ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって調節される疾病、症状及び／又は疾患の治療に潜在的に有用である、式Ｉａ-ｉを含む式Ｉのピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物及びその薬学的製剤を提供する。
【００５８】
式Ｉの化合物は構造：
0006120861.tif 000006
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、及び-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され；
Ｒ２は、構造：
0006120861.tif 000007
0006120861.tif 000008
（ここで、波線は結合部位を示し、破線は任意の二重結合を示す）から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＣＨ２ＮＨ２、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択され；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２、＝ＣＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ２ＮＨ２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｃｌ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ６Ｈ５、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＯＣ(ＣＨ３)３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、オキセタン-３-イルメチルアミノ、（３-メチルオキセタン-３-イル)メチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、（ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択され；
又はここで２つのジェミナルＲ４基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はピペリジニル環から選択されるスピロ環を形成し、ここで、スピロ環は、-Ｆ、-ＯＨ、＝Ｏ、-ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、及び-ＣＦ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
又はここで２つの隣接するＲ４基又はＲ４基とＲ３基は、５員又は６員のヘテロシクリル縮合環を形成し、ここで、ヘテロシクリル縮合環は、-Ｆ、-ＯＨ、＝Ｏ、-ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、及び-ＣＦ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｘは、構造：
0006120861.tif 000009
（ここで、波線は結合部位を示す）から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、（ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、（ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立してＨ又は-ＮＨ２である。
【００５９】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１がＨ、-ＣＨ３を含むＣ１−Ｃ１２アルキル、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、及び-ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、又はオキセタン-３-イルメチルを含む-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)であるものを含む。
【００６０】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１がＨであるものを含む。
【００６１】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキル又はＣ３−Ｃ１２カルボシクリルであるものを含む。
【００６２】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１が-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、及び-ＣＨ２ＣＦ３から選択されるものを含む。
【００６３】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１が-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)であるものを含む。
【００６４】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１がオキセタン-３-イルメチルであるものを含む。
【００６５】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ３がＨ又は-ＣＨ３であるものを含む。
【００６６】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び-ＯＣＨ３から独立して選択され；ｎが１、２、又は３であるものを含む。
【００６７】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、ｎが１又は２であるものを含む。
【００６８】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ５が、一又は複数のＦ、特に一又は二のＦで置換されたフェニルを含むＣ６−Ｃ２０アリールであるものを含む。
【００６９】
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ６が-ＮＨ２であるものを含む。
【００７０】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、式Ｉａ-ｉの構造：
0006120861.tif 000010
を有するものを含む。
【００７１】
生物学的評価
式Ｉ化合物のＰｉｍキナーゼ活性の決定は多くの直接的な及び間接的な検出方法により可能である。ここに記載される所定の例示的な化合物について、そのアイソフォームＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３を含むＰｉｍキナーゼ結合活性（実施例９０１）及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例９０２）をアッセイした。本発明の所定の例示的な化合物は約１マイクロモル（μＭ）未満のＰｉｍ結合活性ＩＣ５０値を有していた。本発明の所定の化合物は約１マイクロモル（μＭ）未満の腫瘍細胞ベースの活性ＥＣ５０値を有していた。実施例９０１及び９０２に記載されたアッセイにおいて１μＭ未満のＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を有する式Ｉ化合物はＰｉｍキナーゼ阻害剤（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及び／又はＰｉｍ-３）として治療的に有用でありうる。
【００７２】
表１ａ及び１ｂの例示的式Ｉ化合物を作製し、特徴付け、本発明の方法に従ってＰｉｍキナーゼの阻害について試験したが、次の構造と対応する化合物名を有している（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン９．０．１，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）。表１ａ及び１ｂ中の不斉原子を持つ幾つかの化合物は、立体化学に関して完全には特徴付けていない。立体化学又は他の基との立体化学的関係の暫定的な割り当ては構造体中に示している場合がある。立体異性体の分離手段及び特徴付けデータは実施例に記載している。
【００７３】
0006120861.tif 000011
0006120861.tif 000012
0006120861.tif 000013
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0006120861.tif 000054
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【００７４】
0006120861.tif 000056
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【００７５】
本発明は、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容される担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。また、本発明は第二の化学療法剤、例えばここに記載のものを更に含有する、式Ｉの化合物及び／又はそれらの溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容される担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明の組成物は、異常な細胞増殖を阻害又は哺乳類（例えば、ヒト）の癌などの過剰増殖性疾患を治療するために有用である。例えば、本発明の化合物及び組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、及び／又は結腸直腸癌を治療するために有用である。
【００７６】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害するか又は癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、及び／又は結腸直腸癌を治療する方法であって、上記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩又はその組成物を投与することを含む方法を含む。
【００７７】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害するか又は癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、ここに記載のもののような第二の化学療法剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、及び／又は結腸直腸癌を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩又はその組成物を、ここに記載のもののような第二の化学療法剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７８】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）におけるリンパ腫を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ）、ゲムシタビン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン及び／又はデキサメタゾン）、化学療法カクテル（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）及び／又はＩＣＥ（イホスファミド、シトキサン、エトポシド））、生物製剤と化学療法剤の組み合わせ（例えば、リツキサン-ＩＣＥ、ダセツズマブ-リツキサン-ＩＣＥは、Ｒ-Ｇｅｍ、及び／又はＤ-Ｒ-Ｇｅｍ）、Ａｋｔ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＧＤＣ-０９４１（ジェネンテック社）及び／又はＧＤＣ-０９８０（ジェネンテック社））、ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムス又はシロリムス、ＭＥＫ阻害剤（ＧＤＣ-０９７３）、及びＢｃｌ-２阻害剤（ＡＢＴ-２６３又はＡＢＴ-１９９）と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７９】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における多発性骨髄腫を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えばメルファラン、「Ｉｍｉｄｓ」（免疫調節薬、例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド（pomolidamide））、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン及び／又はプレドニゾロン）、及びボルテゾミブ又は他のプロテアソーム阻害剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００８０】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えばシタラビン（アラＣ）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン及び／又はイダルビシン）、抗骨髄抗体治療薬（例えば、ＳＧＮ-３３）、抗骨髄抗体-薬剤コンジュゲート（例えば、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００８１】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ）と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００８２】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば、ＢＣＲ-ａｂｌ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ、及び／又はダサチニブ）と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００８３】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）及び真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）又は骨髄線維症（ＭＦ）を含む骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は併用して上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００８４】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために本発明の化合物を使用する方法を含む。
【００８５】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行われ得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）、局所投与、吸入投与及び直腸投与を含む。
【００８６】
投与される活性化合物の量は、治療される被験体、疾患又は症状の重篤度、投与の割合、化合物の体内処分、及び処方する医師の裁量に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日から７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日から約２．５ｇ／日の量である。幾つかの例では、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合には、如何なる有害な副作用も引き起こすことなく、更に多い用量が使用され得るが、但し、このようなより多い用量は、１日にわたる投与のために数個の小さい用量に最初に分割される。
【００８７】
活性化合物は、単独の治療剤として、又は一又は複数の化学療法剤、例えばここに記載されるものと組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの治療法は、治療の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって達成され得る。
【００８８】
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物、非経口注射のためのもの、例えば、滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョン、局所投与のための軟膏又はクリーム、あるいは直腸投与のための坐剤であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、一般的な薬学的担体又は賦形剤と、活性成分として本発明による化合物を含有する。更に、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
【００８９】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液の、式Ｉの化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望ならば、適切に緩衝化され得る。
【００９０】
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び様々な有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、更なる成分、例えば、香味料、結合剤、賦形剤などを含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート、並びに結合剤、例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に使用され得る。更に、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせと一緒に、種々の甘味剤又は香味料、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
【００９１】
特定の量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は当業者に知られているか又は明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.補遺版(1975)を参照のこと。
【００９２】
式Ｉの化合物の投与
本発明の式Ｉの化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解される。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
【００９３】
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉ化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回(ＱＩＤ)、一日二回(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日又は所定の期間に対してより稀に消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルに対して繰り返すことができる。
【００９４】
式Ｉの化合物での治療方法
本発明の式Ｉの化合物は、限定しないが例えばＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３キナーゼのようなＰｉｍキナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含む、過剰増殖疾病、症状及び／又は疾患を治療するのに有用である。従って、この発明の他の態様は、Ｐｉｍキナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、式Ｉの該化合物はＰｉｍキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
【００９５】
本発明の方法に従って治療できる癌は、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆道癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌、ホジキン病及び白血病を含む。
【００９６】
本発明の他の態様は、疾患又は症状に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおけるここに記載の疾患又は症状の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。また提供されるのは、疾患に罹患している哺乳動物、例えばヒトのような温血動物におけるここに記載の疾患及び症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
【００９７】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために本発明の式Ｉの化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
【００９８】
典型的な製剤は、式Ｉの化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である（ＧＲＡＳ）と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物（つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を上品として提供するためあるいは薬学的製品（つまり医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
【００９９】
製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質（つまり、本発明の化合物又は式Ｉ化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は典型的には容易に制御できる薬剤の用量を提供し処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にするように薬学的投薬形態で製剤化される。
【０１００】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されうる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、瓶（プラスチック又はガラス）、サッシェ(sachets)、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含みうる。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
【０１０１】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプ用に調製されうる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を場合によっては薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合し（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16版 , Osol, A.編）、凍結乾燥製剤、粉砕粉剤、又は水溶液にする。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、雰囲気温度、所望の純度で混合することによってなされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。ｐＨ５のアセテートバッファー中の製剤が適切な実施態様である。
【０１０２】
ここで使用される本発明の化合物は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
通常は、化合物は固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
【０１０３】
式Ｉの化合物を含有する本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形、つまり量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量未満である。
【０１０４】
一般的な事項として、非経口投与される式Ｉ化合物の用量当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０５】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ-タンパク質錯体）及び／又はトゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プルロニクス（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編(1980)に開示されている。
【０１０６】
式Ｉの化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１０７】
製剤はここに詳細が記載される投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投与形態で提供され得、薬学の分野でよく知られた方法の何れかによって調製されうる。技術及び製剤化は一般にRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微細に粉砕した固形担体又は双方と均一かつ密に組み合わせ、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
【０１０８】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、予め定まった量の式Ｉの化合物を含む丸薬、カプセル剤(capsules)、カプセル(cachet)又は錠剤のような離散単位として調製されうる。
【０１０９】
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性又は分散剤と混合せしめて、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【０１１０】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための式Ｉの化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【０１１１】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
【０１１２】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【０１１３】
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Ｔｗｅｅｎ(登録商標))６０、スパン(Ｓｐａｎ(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１１４】
式Ｉの化合物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【０１１５】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１１６】
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ｍｌ当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【０１１７】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【０１１８】
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１１９】
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１２０】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
【０１２１】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
【０１２２】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１２３】
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【０１２４】
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的な組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１２５】
併用療法
式Ｉの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患（例えば癌）のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患（例えば癌）を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Ｉの化合物を含有する。
【０１２６】
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の（又は全ての）活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
【０１２７】
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用（相乗作用）のために低くされうる。
【０１２８】
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、（１）組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、（２）別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、（３）幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【０１２９】
抗癌治療法の特定の実施態様では、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Ｉの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
【０１３０】
式Ｉ化合物の代謝産物
また本発明の範囲内に入るのは、ここに記載されている式Ｉの化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素分解等から生じうる。従って、本発明は、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含む方法によって生産される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０１３１】
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０１３２】
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾病及び疾患の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Ｉの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随して、ラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」という用語は、適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業的パッケージ中に常套的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに効果的な式Ｉ又はＩＩの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストリッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療に使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経性外傷性疾患又は事象のような障害を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物を、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用することができることも示している。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示し得る。あるいは、又は付加的に、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第二の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
【０１３３】
キットは、式Ｉの化合物と、存在する場合は第二の薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第一の組成物と第二の薬学的製剤を含む場合、キットは、それを必要としている患者への第一及び第二の薬学的組成物の同時、逐次又は別個の投与のための指示書を更に含みうる。
【０１３４】
他の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤等の式Ｉ又は式ＩＩの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順に配された投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、又は他のマークの形態で、又は該用量が投与されうる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
【０１３５】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）その中に式Ｉの化合物を含む第一の容器と；場合によっては（ｂ）その中に第二の薬学的製剤を含む第二の容器を含んでいてもよく、ここで、第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容可能なバッファーを含む第三の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的にかつ使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
【０１３６】
キットが式Ｉの組成物と第二の治療剤を含む所定の他の実施態様では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケット等を含みうるが、別々の組成物がまた単一の分割されていない容器に収容されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合に、キット形態は特に有利である。
【０１３７】
式Ｉ化合物の調製
式Ｉの化合物は、特にここに含まれる説明に照らして、化学技術分野でよく知られているものに類似した方法を含む合成経路と、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 編者Katritzky及びRees, Elsevier, 1997, 例えば第３巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)（その各々が出典明示により明示的にここに援用される）に記載された他の複素環に対するものによって合成されうる。出発物質はアルドリッチ・ケミカルズ（Milwaukee, WI）のような市販元から一般に入手でき、又は当業者によく知られている方法を使用して直ぐに調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.版 Springer-Verlag, Berlinで補遺版を含むもの（またBeilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である）に記載された方法によって調製される）。
【０１３８】
式Ｉの化合物及び必要な試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基法（保護及び脱保護）は当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及びP. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3版, John Wiley and Sons (1999)；及びL. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)とその続版に記載されたものを含む。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５から１０００種の化合物、もしくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数のパラレル合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２種の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１４０】
一般手順及び実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、式Ｉの化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは理解されるであろう。所定の出発物質及び経路がスキーム、一般手順及び実施例に示されるが、他の同様の出発物質及び経路も様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために代用しうる。加えて、以下に記載される方法で調製される化合物の多くは、当業者によく知られた常套的化学を使用して、この開示に照らして更に改変することができる。
【０１４１】
式Ｉの化合物の調製では、中間体の離れた官能基の保護（例えば、第一級又は第二級アミン）が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れている官能基の性質や調製方法の条件に依存して変わるであろう。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 3版, 1999を参照のこと。
【０１４２】
分離方法
式Ｉの化合物の調製方法において、互いから及び／又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び／又は精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
【０１４３】
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等でありうる。適切な分離方法の選択は、関連した物質の性質に依存し、例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性等に依存する。
【０１４４】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物）での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換（例えば加水分解）させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１４５】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、（２）キラル化合物とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる。“Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【０１４６】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
【０１４７】
あるいは、方法（２）では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（E.及びWilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル（Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165）を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法（３）では、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフィーによって分離することができる（"Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法によって区別することができる。
【０１４８】
一般的な調製手順
図１は４-アミノピラゾール化合物５の例示的合成法を示している。４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１が適切な溶媒中の塩基で又はニートで処理した後、硫酸ジメチルなどのアルキル化試薬を添加することによって、２に転換させられる。化合物２は、例えば−７８℃でＴＨＦ中のような適切な温度、適切な溶媒中で、リチウムヘキサメチルジシラジド又はｎＢｕＬｉのような塩基で処理することにより、５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール３に転換されうる。化合物３は、直接のＳｎＡｒ、又は遷移金属触媒クロスカップリング反応、例えば鈴木、薗頭、ヘック、ブッフバルト、ゴールドバーグ条件によって既知の方法下で化合物４に転換されうる。４-アミノピラゾール５は、適切な還元方法、例えばテトラヒドロフラン中の亜鉛粉末及びギ酸アンモニウムでの処理、又は例えばカーボン担持パラジウムなどの遷移金属触媒及びＨ２による水素化により、４から合成されうる。
【０１４９】
図２は、ヒドロキシアミド化合物６からの４-カルボキシ-チアゾール類１１の例示的な合成法を示す。水中のＮａ２Ｓ２Ｏ３のような適切な溶媒中の還元試薬による６の還元により７が得られ、これが、炭酸水素ナトリウムを含むジクロロメタン中の塩化ベンゾイルのような適切な塩基を含む適切な溶媒中のアシル化試薬によって８に転換されうる。化合物８は、例えばピリジン中のローソン試薬のような適切な試薬中の硫黄含有試薬によって９に転換され、適切なＢｏｃ保護基によって１０に保護されうる。メタノール及び水中のＬｉＯＨのような適切な塩基及び溶媒を使用した１０のエステル加水分解により１１が得られる。
【０１５０】
図３は、１２のＣ-２臭素化と続く１３の鈴木反応による、２-置換,４-カルボキシ-５-アミノチアゾール類１１の例示的な合成法を示す。鈴木タイプのカップリング反応は、式Ｉ化合物の合成においてチアゾール、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニル環の２位にハライドを置換することによって複素環又はヘテロアリールを結合させるのに有用である。例えば、２-ブロモ（又はクロロ）チアゾール１１は、アセトニトリル中の約１．５当量のアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールボロン酸又はエステル試薬及び過剰の炭酸ナトリウム水溶液と反応させることができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの低価数のパラジウム試薬の触媒量又はそれより多くが添加される。様々なボロン酸又はボロン酸エステル類を使用することができる。ボロン酸エステルにはピナコールエステル類（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）が挙げられる。また、複素環又はヘテロアリールの窒素は、例えばＮ-ＴＨＰのように、保護されてもよい。幾つかの場合において、酢酸カリウムが水性層のｐＨを調整するために炭酸ナトリウムの代わりに使用される。反応は、１０−３０分間Ｂｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）のようなマイクロ波反応器中で加圧下約１４０−１５０℃に加熱されうる。内容物は酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出される。有機層の蒸発後、鈴木カップリング生成物はシリカ又は逆相ＨＰＬＣによって精製されうる。
【０１５１】
様々なパラジウム触媒を鈴木カップリング工程中において使用して例示的な式Ｉ化合物を形成することができる。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ-Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｏａｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ-ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ-ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（ｆｕｒｙｌ）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｆｕｒｙｌ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰｍｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４-Ｆ-Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２-ＣＯＯＨ-Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４-ＣＯＯＨ-Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、及びカプセル化触媒Ｐｄ ＥｎＣａｔ・３０、Ｐｄ ＥｎＣａｔ・ＴＰＰ３０、及びＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔＴＭＢＩＮＡＰ３０（ＵＳ２００４／０２５４０６６）を含む低原子価Ｐｄ（ＩＩ）及びＰｄ（０）触媒を鈴木カップリング反応に使用することができる。
【０１５２】
図４は、４-アミノ,５-アゼパニルピラゾール化合物１４と２-ブロモ,４-カルボキシ-５-アミノチアゾール類１１のカップリングから作製される５-アゼパニル-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)チアゾール-カルボキサミド化合物１７の例示的な合成法を示す。化合物１４及び１１は、例えばジクロロメタン又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のアミドカップリング試薬を用いてカップリングさせることができる。カップリングされた中間体１５はついでジオキサン及び水中のＨＣｌ又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３のような、溶媒中の適切な酸又は塩基を使用して脱保護することにより化合物１７に転換されうる。また、Ｒ５がハロゲン基、例えば臭素であるとき、化合物１５を鈴木又はスティル条件に供して化合物１６を得ることができる。ジオキサン及び水中のＨＣｌ又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３のような、溶媒中の適切な酸又は塩基を用いて、酸性又は塩基性条件の何れかで式１６の化合物の保護基を除去することにより、化合物１７を得ることができる。
【０１５３】
図５は、４-アミノ,５-アゼパニルピラゾール化合物１４と２-ブロモ,３-Ｂｏｃ-アミノ,６-カルボキシ-ピリジル化合物１８のカップリングから作製される６-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)ピリジル-カルボキサミド化合物２１の例示的な合成法を示す。化合物１４及び１８は、例えばジクロロメタン又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のアミドカップリング試薬を用いてカップリングさせることができる。カップリングされた中間体１９は鈴木又はスティル条件に供して化合物２０を得ることができる。ジオキサン及び水中のＨＣｌ又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３のような、溶媒中の適切な酸又は塩基を用いて、酸性又は塩基性条件の何れかで化合物２０の保護基を除去することにより、化合物２１を得ることができる。
【０１５４】
図６は、４-アミノ,５-ジアゼパニルピラゾール化合物２２と２-ブロモ,３-置換,６-カルボキシ-５-アミノピラジニル化合物２３のカップリングからの６-アミノ-Ｎ-(ピラゾール-４-イル)ピラジン-カルボキサミド化合物２６の例示的な合成法を示す。化合物２２及び２３は、例えばジクロロメタン又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のアミドカップリング試薬を用いてカップリングさせることができる。カップリングされた中間体２４は鈴木又はスティル条件に供して化合物２５を得ることができる。ジオキサン及び水中のＨＣｌ又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸又はアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３のような、溶媒中の適切な酸又は塩基を用いて、酸性又は塩基性条件の何れかで化合物２５の保護基を除去することにより、化合物２６を得ることができる。
【０１５５】
図７は、２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン２７からの５-アジド-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン３２の例示的な合成法を示す。化合物２７はｍ-ＣＰＢＡでの処理又は文献記載の同様な方法によって化合物２８に転換されうる。化合物２９は、文献の方法に従って、アジ化ナトリウムでのエポキシドの開環によって、化合物２８から合成されうる。化合物２９のＲ保護基の除去は、適当な酸性又は塩基性又は水素化条件又は他の既知の文献の方法により行うことができる。化合物３０は、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中でフッ化カリウムと共に加熱することにより、化合物３と反応させて、化合物３１を得ることができる。化合物３１は、水素化ナトリウム及びヨードメタンを使用して、又は文献に記載された他のメチル化法によりＯ-アルキル化して、５-アジド-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン化合物３２を得ることができる。化合物３１は、ＤＡＳＴなどの求核フッ素化試薬によって３２に転換されうる。化合物３１は、ケトンへの酸化と、続く例えばリチウム又はグリニャール試薬のような有機金属試薬との求核付加又はＤＡＳＴなどの求核フッ素化試薬によって、３２に転換されうる。
【０１５６】
図８は、６,７-ジヒドロ-１Ｈ-アゼピン-３(２Ｈ)-オン３３からの５-Ｂｏｃ-アミノ-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン３９の例示的な合成法を示す。化合物３３は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中のＴＭＳ-アジド及びアンバーライトＩＲＡ９００Ｆ樹脂と共に加熱することにより、５-アジド-アゼパン-３-オン３４に転換させることができる。ＴＨＦ及び水中の水素化ホウ素ナトリウムを使用するか、又は文献記載の方法による３４のケトンの還元により５-アジド-アゼパン-３-オール３５が得られる。３５のＲ保護基の除去は、酸性又は塩基性又は水素化条件によって、あるいは文献の方法によって行うことができる。得られるアミンは、ジメチルスルホキシドのような溶媒中のフッ化カリウムと５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール３と共に加熱することにより、５-アジド-１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール３６に転換させることができる。化合物３６は、ＴＨＦ及び水中のトリフェニルホスフィンと共に加熱するシュタウディンガーアジド還元を使用し、ついで記載された方法又は文献記載のものを使用してＢｏｃ保護基のような適切な保護基で得られたアミンを保護することｐにより、５-(Ｎ-Ｂｏｃ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール３７に転換させることができる。デス-マーチン試薬による処理のような又は文献記載のような方法による３７の酸化は、ｔｅｒｔ-ブチル１を与える１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-オキソアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを生じる。化合物３８は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でのデオキソ-フルオル（登録商標）での処理によって、又は文献記載の方法により、３９に転換させることができる。化合物３８は、有機金属試薬、例えばリチウム又はグリニャール試薬での処理によって、又は文献記載の方法によって、３９に転換させることができる。
【０１５７】
図９は、４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール２からの５-(４-アジド-１-フルオロシクロヘプチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール４５の例示的な合成法を示す。ＴＨＦなどの適切な溶媒中、適当な温度で、(Ｚ)-シクロヘプタ-４-エノン４０と例えばリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基での処理又は文献記載の方法により、１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノール４１が得られる。ＤＣＭのような適切な溶媒中のデオキソ-フルオル（登録商標）での処理、又は文献記載の方法によって、５-(１-フルオロシクロヘプタ-４-エニル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール４２が得られる。ｍ-ＣＰＢＡでの４２のエポキシ化か又は文献に報告された同様の手順によって、５-(４-フルオロ-８-オキサビシクロ[５.１.０]オクタ-４-イル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール４３が得られる。アジ化ナトリウムのような文献の方法に従ってアジ化ナトリウムで４３のエポキシドを開環させて、２-アジド-５-フルオロ-５-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノール４４が得られる。水素化ナトリウム及びヨードメタンを使用するか、又は文献記載された他のメチル化法による、４４のＯ-アルキル化により、Ｒ２がＯ-アルキルであり、Ｒ３がＨである４５が得られる。化合物４４は、ＤＡＳＴなどの試薬での求核フッ素化によって、Ｒ２及びＲ３がＦである４５に転換させることができる。化合物４４は、有機金属試薬、例えばリチウム又はグリニャール試薬を用いた求核付加と続くＤＡＳＴなどの試薬を用いた求核フッ素化により、Ｒ２（Ｒ５）がアルキルであり、Ｒ３がＦである４５に転換させることができる。
【０１５８】
図１０は、５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール３からの３-フルオロ-１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミン５２の例示的な合成法を示す。ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中のピペリジン-４-オン塩酸塩水和物及びフッ化カリウムと共に３を加熱するか又は文献記載の方法を用いて、１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オン４６が得られる。ＤＭＦなどの適切な溶媒中の塩化トリメチルシリル及びトリエチルアミンと共に４６を加熱するか又は文献記載の方法を用いて、１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-４-(トリメチルシリルオキシ)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジン４７が得られる。適切な温度で、アセトニトリル中のＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）を使用して、又は文献に記載の方法を用いて、４７をフッ素化することにより、３-フルオロ-１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オン４８が得られる。適切な温度でジクロロメタンのような適切な溶媒中のジアゾ酢酸エチル及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体を使用して又は文献記載の方法を使用して、６-フルオロ-１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-オキソアゼパン-４-カルボン酸エチル４９への４８の環拡大を達成することができる。適切な温度で塩酸と共に加熱することにより、又は文献記載の方法により、４９を脱カルボキシル化して、３-フルオロ-１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オン５０が得られる。文献記載の方法による５０の還元的アミノ化により、３-フルオロ-１-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミン５１が得られる。５１のアミンは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中のジイソプロピルエチルアミンと共にトリフルオロ酢酸無水物を使用して、又は文献記載の他の方法を使用して、トリフルオロアセトアミドのような適当な保護基で保護し、アミン保護された５２を得ることができる。
【実施例】
【０１５９】
実施例１  ５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
0006120861.tif 000090
４-ニトロ-１-Ｈ-ピラゾール（５ｇ、４４．２ミリモル）を収容した５００ｍＬの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２００ｍＬ）及び硫酸ジメチル（３１ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７２時間室温で攪拌し、混合液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、溶媒を蒸留して、１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを白色固形物（４．３０ｇ、７６％）として得た。
【０１６０】
国際公開第２００７／９９３２６号に従い、５００ｍＬの三口丸底フラスコに、１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（４．３０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１Ｍ、８８．４ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドを、２０分間にわたって付加漏斗を介して滴下して加えた。褐色の混合物を３０分間撹拌し、３０分かけて−４５℃に加温した。混合物を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したヘキサクロロエタン（１０．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて付加漏斗を介して添加した。混合物を２．５時間攪拌し、−４０℃から−７８℃に加温し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／７％のＭｅＯＨ）を介して精製して、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを白色固形物（１．４０ｇ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); ESIMS m/z = 162.0 (M+1)。
【０１６１】
実施例２  １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000091
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。エタノール（４ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で６０分間マイクロ波を照射した。混合物を冷却し、濃縮し、へプタン／酢酸エチルが２０％から８０％のフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、黄色油（３０６ｍｇ、９７％）を得た。
【０１６２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ニトロ化合物（３０６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、鉄（２０２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４（３０ｍＬ）の１０％水溶液で洗浄した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を蒸留して、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル) アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、純度＞９８％の褐色油状物（２６４ｍｇ、９５％）として得た。ESIMS m/z = 310.1 (M+1)。
【０１６３】
実施例３  １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000092
実施例２に記載の手順に従い、ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、１-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（１７３ｍｇ、７０％）として得た。ESIMS m/z = 296.1 (M+1)。
【０１６４】
実施例４  １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000093
実施例２に記載の手順に従い、ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、１-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（２０６ｍｇ、７５％）として得た。ESIMS m/z = 296.1 (M+1)。
【０１６５】
実施例４ａ  １-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメチル)ピペリジン
0006120861.tif 000094
５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び３-(トリフルオロメチル)ピペリジンから出発し、中間体２２についての手順に従い、１０７を黄色油（４９９ｍｇ、９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H)。
【０１６６】
実施例５  １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000095
実施例２に記載の手順に従い、ピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（１６２ｍｇ、６２％）として得た。ESIMS m/z = 282.1 (M+1)
【０１６７】
実施例６  ４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000096
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。ＮＡＨ（３７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、へプタン／酢酸エチルが２０％から８０％のフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、油状物（１５０ｍｇ、７０％）を得た。
【０１６８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ニトロ化合物（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、鉄（１７３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１９９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及びＫ３ＰＯ４（３０ｍＬ）の１０％水溶液で洗浄した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を蒸留して、４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)メチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、純度＞９８％の褐色油状物（１３５ｍｇ、９９％）として得た。ESIMS m/z = 311.1 (M+1)。
【０１６９】
実施例７  １-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000097
実施例２に記載の手順に従い、ピペリジン-３-イルカルバミン酸 (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、１-(１-メチル-４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（１８７ｍｇ、６８％）として得た。ESIMS m/z = 296.1 (M+1)。
【０１７０】
実施例８  ４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000098
実施例６に記載の手順に従い、４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（１０２ｍｇ、５０％）として得た。ESIMS m/z = 297.1 (M+1)。
【０１７１】
実施例９  １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000099
実施例２に記載の手順に従い、ピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（１５９ｍｇ、６１％）として得た。 ESIMS m/z = 282.1 (M+1)。
【０１７２】
実施例１０  ４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ -ピラゾール-５-イルアミノ)メチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000100
実施例２に記載の手順に従い、４-(アミノメチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、４-((４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イルアミノ)メチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（１２４ｍｇ、４３％）として得た。ESIMS m/z = 310.1 (M+1)。
【０１７３】
実施例１１  (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000101
実施例２に記載の手順に従い、ピロリジン-３-イルメチルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（２３０ｍｇ、８４％）として得た。ESIMS m/z = 296.1 (M+1)。
【０１７４】
実施例１２  (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000102
実施例２に記載の手順に従い、ピロリジン-３-イルメチルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（２００ｍｇ、７３％）として得た。ESIMS m/z = 296.1 (M+1)。
【０１７５】
実施例１３  (１-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000103
実施例２に記載の手順に従い、ピペリジン-４-イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、(１-(４-アミノ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（２７０ｍｇ、９８％）として得た。ESIMS m/z = 310.1 (M+1)
【０１７６】
実施例１４  (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000104
実施例２に記載の手順に従い、ピペリジン-３-イルメチルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（２７０ｍｇ、９８％）として得た。ESIMS m/z = 310.1 (M+1)。
【０１７７】
実施例１５  (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000105
実施例２に記載の手順に従い、ピペリジン-３-イルメチルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-３-イル)メチルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（２６８ｍｇ、９８％）として得た。ESIMS m/z = 310.1 (M+1)。
【０１７８】
実施例１６  １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジル
0006120861.tif 000106
実施例２に記載の手順に従い、アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジルから出発して、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-カルバミン酸(Ｒ)-ベンジルを、２工程かけて褐色油状物（１９１ｍｇ、６０％）として得た。ESIMS m/z = 344.1 (M+1)。
【０１７９】
実施例１７  １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｓ)-ベンジル
0006120861.tif 000107
実施例２に記載の手順に従い、アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｓ)-ベンジルから出発して、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-カルバミン酸(Ｓ)-ベンジルを、２工程かけて褐色油状物（２２０ｍｇ、６３％）として得た。ESIMS m/z = 344.1 (M+1)。
【０１８０】
実施例１８  ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-６-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000108
実施例２に記載の手順に従い、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-６-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-６-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて褐色油状物（１３０ｍｇ、４８％）として得た。ESIMS m/z = 294.1 (M+1)。
【０１８１】
実施例１９  ２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル
0006120861.tif 000109
水（２５０ｍＬ）中の(Ｅ)-エチル２-シアノ-２-(ヒドロキシイミノ)アセテート（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１６０ｍＬ）を添加し、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ４（６０ｇ、０．４２３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃に加温し、さらに２時間撹拌した。ついで、ＮａＣｌ(１５０ｇ）で飽和させ、ＤＣＭ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２-アミノ-２-シアノ酢酸エチルを赤色油状物（７．８ｇ、４３％）として得、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 4.45 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 129 [M+H+]。
【０１８２】
実施例２０  ２-ベンズアミド２-シアノ酢酸エチル
0006120861.tif 000110
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル（０．６４ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）を添加した。激しく撹拌しながら、塩化ベンゾイル（０．８４ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した時点で、さらに３０分間周囲温度で撹拌した。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチル（０．２５ｇ、２２％）を、白色固形物として得た：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.83-7.85 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 233 [M+H+]。
【０１８３】
実施例２１  ５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル
0006120861.tif 000111
ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物２-ベンズアミド２-シアノ酢酸エチル（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（０．８１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間還流で加熱した。ついで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。希釈された混合物を、水（３×２０ｍＬ）、ブライン(１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトクロマトグラフィー（１０：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル（０．２ｇ、４０％）を黄色固形物として得た：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 249 [M+H+]。
【０１８４】
実施例２２  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル
0006120861.tif 000112
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル（２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、続いて(Ｂｏｃ)２Ｏ（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３０分間周囲温度で維持した。ついで、混合物を真空中で蒸発させ、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチルを赤色固形物（３４０ｍｇ、９５％）として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８５】
実施例２３  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000113
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の化合物５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、５ ??ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質がＴＬＣから消失するまで、反応混合物を５０−５５℃で加熱した。約０−４℃で冷却し、濃ＨＣｌを 約５のｐＨまで滴下して加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸（０．２２ｇ、６８％）を白色固形物として得た：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 3H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 321 [M+H+]。
【０１８６】
実施例２４  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000114
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２-フルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 339 [M+H+]。
【０１８７】
実施例２５  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000115
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２,６-ジフルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.42-7.46 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 355 [M+H+]。
【０１８８】
実施例２６  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000116
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２-クロロベンゾイルクロリドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 13.57 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 1.53 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 355 [M+H+]。
【０１８９】
実施例２７  ２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000117
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、５-ブロモ-２-フルオロベンゾイルクロライドを２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 418 [M+H+]。
【０１９０】
実施例２８  ２-(５-ブロモ-２-クロロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000118
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、５-ブロモ-２-クロロベンゾイルクロリドを２-(５-ブロモ-２-クロロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 433 [M+H+]。
【０１９１】
実施例２９  ２-(３-ブロモフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000119
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、３-ブロモベンゾイルクロライドを２-(３-ブロモフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 399 [M+H+]。
【０１９２】
実施例３０  ２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸 
0006120861.tif 000120
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、４-ブロモ-２-フルオロベンゾイルクロライドを２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 417 [M+H+]。
【０１９３】
実施例３１  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000121
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のピコリン酸(１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ(１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ (１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その時点で、反応混合物を１時間同じ温度に維持した。反応混合物をさらに６時間周囲温度で撹拌した。次いで、それを濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２-シアノ-２-(ピコリンアミド)酢酸エチル（０．７ｇ、３０％）を黄色固形物として得た。
【０１９４】
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２-シアノ-２-(ピコリンアミド)酢酸エチルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.5 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 322 [M+H+]。
【０１９５】
実施例３２  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２- イソプロピルチアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000122
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、塩化イソブチリルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-イソプロピルチアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 287 [M+H+]。
【０１９６】
実施例３３  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２- シクロヘキシルチアゾール -４-カルボン酸 
0006120861.tif 000123
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、シクロヘキサンカルボン酸塩化物を５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２- シクロヘキシルチアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.53 (s, 1H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 3.5 Hz, J = 10.0 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.25-1.27 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 327 [M+H+]。
【０１９７】
実施例３４  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000124
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２-メチルベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.34 (s, 1H), 7.13-7.22 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 335 [M+H+]。
【０１９８】
実施例３５  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸 
0006120861.tif 000125
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２-メトキシベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 351 [M+H+]。
【０１９９】
実施例３６  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸 
0006120861.tif 000126
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２- (２-トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 389 [M+H+]。
【０２００】
実施例３７  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルチアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000127
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、塩化アセチルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルチアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.62 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 259 [M+H+]。
【０２０１】
実施例３８  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000128
窒素雰囲気下（Ｎ２）、ＨＣＯＯＨ(２．４４ｇ、５３ｍｍｏｌ）を０℃でＡｃ２Ｏ（６．４８ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）に添加した。それを周囲温度に温めた後、反応物を５０℃で15時間加熱した。それを周囲温度に冷却した。この混合酸無水物を、次いで０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。冷却浴を除去した後、反応物をさらに１時間周囲温度に維持した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、２-シアノ-２- ホルムアミド酢酸エチル（１１０ｍｇ、７０％）を白色固形物として得た。
【０２０２】
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２-シアノ-２- ホルムアミド酢酸エチルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を得た：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 1.55 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 245 [M+H+]。
【０２０３】
実施例３９ ２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000129
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ(１．９５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を３回で添加し；反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し；得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：１ 石油エーテル-ＥｔＯＡｃ）で精製して、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(１．７５ｇ、７０％）を白色固形物として得た：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 13.65 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 1.49 (s, 9H). MS(ESI) m/z: 324 [M+H+]。
【０２０４】
実施例４０  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000130
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２,５-ジフルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 357 [M+H+]。
【０２０５】
実施例４１  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000131
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２,４-ジフルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.66 (s, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 1.62 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 357 [M+H+]。
【０２０６】
実施例４２  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000132
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２,３- ジフルオロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.45 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 357 [M+H+]。
【０２０７】
実施例４３  ２-ベンジル-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000133
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、２-フェニルアセチルクロライドを２-ベンジル-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 4.25 (s, 2H), 1.50 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 335 [M+H+]。
【０２０８】
実施例４４  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(キノリン-７-イル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000134
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、キノリン-７-カルボニルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(キノリン-７-イル)チアゾール-４-カルボン酸：に転換させた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 9.11 (d, J = 5 Hz, 1h), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H), 1.54 (s, 9H) ; MS(ESI) m/z: 372 [M+H+]。
【０２０９】
実施例４５  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000135
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-２-カルボニルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 10.12 (s, 1H), 8.58 (d, 5Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61(d, 5Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 1.53 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 361 [M+H+]。
【０２１０】
実施例４６  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｔｅｒｔ-ブチルチアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000136
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、塩化ピバロイルを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｔｅｒｔ-ブチルチアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.55 (s, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 301 [M+H+]。
【０２１１】
実施例４７  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000137
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、３-クロロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 1.56 s, 9H ); MS(ESI) m/z: 355 [M+H+]。
【０２１２】
実施例４８  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000138
実施例１９−２３からの手順に従い、図２に示すように、４-クロロベンゾイルクロライドを５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 355 [M+H+]。
【０２１３】
実施例４９  ５-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0006120861.tif 000139
実施例１１３に記載の手順に従い、１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を反応させて、５-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミドを、２工程かけて白色固形物（１３ｍｇ、３２％）として得た。ESIMS m/z = 336.1 (M+1)。
【０２１４】
実施例５０  ３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000140
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸（４４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ジクロロ[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ピリミジン(ＩＩ)(１５２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３／ＫＯＡｃの１：１Ｍ溶液（１ｍＬ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）を添加した。混合物を４０分間マイクロ波で１３０℃に照射し、混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー、ヘプタン／酢酸エチルの２０％〜９５％を介して精製して、黄色油状物を得た。５０ｍＬの丸底フラスコに、ニトロ化合物（１２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、鉄(１５６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、エタノール(１０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ)及びＫ３ＰＯ４の１０％水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を留去し、３-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、２工程かけて＞９８％の純度の褐色油状物 (１２０ｍｇ、４５％）として得た。ESIMS m/z = 289.1 (M+1)。
【０２１５】
実施例５１  １-メチル-５-ｏ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン 
0006120861.tif 000141
実施例２に記載の手順に従い、ｏ-トリルボロン酸から出発して、１-メチル-５-ｏ-トリル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを、２工程かけて褐色油状物（１４８ｍｇ、８５％）として得た。ESIMS m/z = 188.1 (M+1)。
【０２１６】
実施例５２  ２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン 
0006120861.tif 000142
工程１：３- フルオロ-４-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート
０℃で、無水ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中の３-フルオロ-４-ニトロフェノール(１０．００ｇ、６３．６５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、１．８７当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３３．２７ｍＬ、２３８．７ｍｍｏｌ、３．７５当量）を滴下して加えた。得られた褐色反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン(１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油状物を０から６５％のＤＣＭ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１５．６７ｇ（８５．１％）の３-フルオロ-４-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (t, J = 8.52 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H)。
【０２１７】
工程２：４- シクロプロピル-２- フルオロ-１-ニトロベンゼン
トルエン（３９．５ｍＬ）中の、３-フルオロ-４-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（７．１５ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸(２．５５ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体(１：１)(１．６２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及び水中の２Ｍ炭酸セシウム(１９．８ｍＬ、３９．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分脱気した。反応混合物をＮ２下、９０℃で２．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を０から７５％のＤＣＭ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、４．１１ｇ（９１．７％）の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼンを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。
【０２１８】
工程３：４- シクロプロピル-２- フルオロアニリン
水（１９．８ｍＬ）及び３：２：１ｖ／ｖのＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８６ｍＬ）中の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼン（３．３６ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）粉末鉄（４．３５ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）、及び２Ｍの塩化アンモニウムの混合物を、Ｎ２下、還流にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（〜５０ｍＬ）で十分にすすいだ。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液をゆっくりと濾液に添加し、反応混合物を中和した。反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を０から７５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、２０℃で凝固する、２．８０ｇ（９９％）の橙色油状物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 - 6.63 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.51 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 152.3 [M+H] +。
【０２１９】
工程４：４- シクロプロピル-２- フルオロ-１-ヨードベンゼン
０℃で、水（２０ｍＬ）中の４-シクロプロピル-２-フルオロアニリン（１．６３ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（８．６ｍＬ、１５．０当量）を滴下し、０℃で温度を一定に維持した。水（２．７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７８１．０ｍｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を添加し、５分間撹拌した。この得られた反応混合物を水（９．７ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３．７６ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液に加え、反応混合物を６０℃で３時間晩撹拌した。 ＤＣＭ（４００ｍＬ）を冷却した反応物に加えた。一緒にした有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を１００％のヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、２．０１ｇ（７１．２８％）の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨードベンゼンを透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, J = 8.0, 6.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.56 (m, 2H)。
【０２２０】
工程５：
高圧管に、４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨード-ベンゼン(１．３２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ビスピナコールエステルボロネート（１．５３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム(１．９８ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）、[１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）を入れた。反応混合物をＮ２下で１５分間脱気した。容器を密封し、反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。二相の層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を０から７５％のＥＡ／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、８５９．０ｍｇ（６５．１％）の２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランを透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.33 (s, 12 H), 0.98 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)。
【０２２１】
実施例５３  ((Ｒ)-１-{４-[(２-ブロモ-５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-４-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
0006120861.tif 000143
無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２２ｍＬ）中の２-ブロモ-５-(イソプロポキシカルボニルアミノ)-チアゾール-４-カルボン酸（６５０．０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び[(Ｒ)-１-(４-アミノ-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール３-イル)-アゼパン-４-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（８２８．９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ(１．０７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．４当量。）、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、そして反応混合液をＮ２下、室温で７日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を５０％のブライン／水、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を４５から１００％の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、１．３０ｇ（７９．７％）の((Ｒ)-１-{４-[(２-ブロモ-５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-４-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-４-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを粘着性ゲルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 (s, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.61 (m, 4H), 1.51 (s, 9 H)。
【０２２２】
実施例５４  Ｎ-(５,５-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド 
0006120861.tif 000144
デス-マーチンペルヨージナン(２．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４-アジド-５-ヒドロキシアゼパン-１-カルボン酸ベンジル(１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。１８時間室温で撹拌後、混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、続いて水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(２０％、４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-アジド-５-オキソアゼパン-１-カルボン酸ベンジル(１．１０ｇ、８４％）を透明油状物として得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの油状物（１．１０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル（登録商標）（ＴＨＦ中に５０％、３．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ）を滴下してクエンチした。泡立ちが観察された。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-４,４-ジフルオロアゼパン-１-カルボン酸ベンジル（０．６５ｇ、５６％）を透明油状物として得た。この油をＴＨＦ(１０ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（０．５８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間攪拌し、加熱した後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、有機層を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。水／氷浴中で冷却した、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の粗生成物に、ＤＩＰＥＡ(１．１ｍＬ、６．３６ ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に暖め、１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。水を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４,４- ジフルオロ５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボン酸ベンジル（０．５９ｇ、７３％）を透明油状物として得た。このトリフルオロアセトアミド（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ-キューブ（登録商標）（フルＨ２モード、７０℃、流量１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃ カートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、粗Ｎ-(５,５-ジフルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを得た。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のアゼパン（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（０．７３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を マイクロ波において、１３０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、Ｎ-(５,５-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色油状物（０．３１ｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55-3.39 (m, 2H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.52-2.17 (m, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H)。
【０２２３】
実施例５５  ４-(５-(４,４-ジフルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000145
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ）中のＮ-(５,５-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（０．２９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ-キューブ(登録商標)（フルＨ２モード、７０℃、流量１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃ カートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、粗アミンを得た。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこのアミン（０．２６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．６１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−８０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製して、４-(５-(４,４-ジフルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固形物（０．３７ｇ、６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.73-4.57 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。
【０２２４】
実施例５６  ３,３-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン
0006120861.tif 000146
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５実施例１からの-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（０．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３,３-ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８のｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、マイクロ波中１３０℃で加熱した。追加のＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８ ｍｍｏｌ）及び３,３-ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．２９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３,３-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジンを黄色油状物（１２７ｍｇ、８３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.26-3.04 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H)。
【０２２５】
実施例５７  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(３,３-ジフルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000147
実施例５５の手順に従い、３,３-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を用いて出発して、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(３,３-ジフルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをクリーム色の固形物（５７ｍｇ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (t, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
【０２２６】
実施例５８  ３-(メチル(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アミノ)プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000148
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、３-アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．８５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０分間マイクロ波中１３０℃で加熱した。冷却時、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５イルアミノ)プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（１．２７ｇ、８５％）として得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこのゴム状物（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間６０℃で撹拌した。さらなるヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で攪拌を２４時間継続した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-（メチル(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アミノ)プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色ゴム（０．１２２ｇ、３８％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０２２７】
実施例５９  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル-(３-メチルアミノ)プロピルカルバモイル-３-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＭｅＯＨ(１５ｍＬ）中の３-(メチル(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アミノ)プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１２２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ-キューブ（登録商標）（フルＨ２モード、５０℃、流量１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃ カートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、赤色油状物（０．１２ｇ）を得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの油状物の溶液に、実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(１６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（ ０．３３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６６時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(ｔｅｒｔ-ブチル-(３-メチルアミノ)プロピルカルバモイル-３-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固形物（２０７ｍｇ、９０％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。
【０２２８】
実施例６０  ５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール 
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実施例１の手順に従い、１-エチル-４-ニトロピラゾールから出発して、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物（１．３ｇ、７４％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7Hz, 3H)。
【０２２９】
実施例６１  ５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
0006120861.tif 000151
実施例１の手順に従い、１-シクロプロピルメチル-４-ニトロピラゾールから出発して、５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色油状物（１．１６ｇ、５６％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 4.07 (d, J = 7Hz, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H)。
【０２３０】
実施例６２  ５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール 
0006120861.tif 000152
実施例１の手順に従い、１-シクロプロピル-４-ニトロピラゾールから出発して、５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物（０．２３ｇ、６３％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H)。
【０２３１】
実施例６３  (Ｒ)- Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
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ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル（３．２５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）の存在下で１．５時間、水素ガスの大気圧にて、室温で攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去し、４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを淡灰色油状物（２ｇ、１００％）として得た。室温で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のこの油状物（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．３１ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、得られた淡黄色溶液を１８時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(１５０ｍＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。層を分離し、有機物を相分離カートリッジに通し、減圧下で溶媒を除去し、４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色油状物（２．６１ｇ、１００％）として得た。室温で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のこの油状物（２．６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸(２５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に１Ｎのアンモニアで溶出するＳＣＸカラムに通した。溶媒を減圧下で除去し、(Ｒ)- Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色油状物（１．３ｇ、７４％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.88 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.03-1.79 (m, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.69-1.58 (m, 3H)。
【０２３２】
実施例６４  (Ｓ)- Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
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実施例５１０の手順に従い、４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、(Ｓ)- Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色油状物（１．３５ｇ、３工程かけて７５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 4H), 1.76-1.56 (m, 3H)。
【０２３３】
実施例６４ａ  ３-フルオロ-５-(４-メトキシベンジルオキシ)アゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000155
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３-オキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸(Ｚ)-ｔｅｒｔ-ブチル（２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、（４-メトキシフェニル)メタノール（６．５５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１４ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、２３時間６０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、５-(４-メトキシベンジルオキシ)-３-オキソアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明油状物（１．９９ｇ）として得た。水／ＴＨＦ(２０ｍＬ／２０ｍＬ）中のこの油状物（１．３３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４を添加し、混合物を１．５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-ヒドロキシ-５-(４-メトキシベンジルオキシ)アゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。この油状物（１．１５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、デオキソ-フルオル(登録商標)を添加した（ＴＨＦ中に５０％、５．９３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）。混合物を１８時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の滴下によりクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-フルオロ-５-(４-メトキシベンジルオキシ)アゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７４６ｍｇ、３工程かけて３９％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.19-4.64 (m, 1H), 4.65-4.43 (m, 2H), 4.06-3.20 (m, 8H), 2.35-1.67 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 9H)。
【０２３４】
実施例６４ｂ  ３-フルオロ-５-(４-メトキシベンジルオキシ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン
0006120861.tif 000156
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３-フルオロ-５-(４-メトキシベンジルオキシ)アゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ(１,４-ジオキサン中に４Ｍ、５．３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムに装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に７Ｎのアンモニアで溶出した。減圧下で溶媒を除去し、黄色油状物を得た。無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のこの油状物の溶液にフッ化カリウム（０．３２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（３７２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間６５℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-フルオロ-５-(４-メトキシベンジルオキシ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパンを黄色油状物（３００ｇ、２工程かけて５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.23 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.82-4.66 (m, 2H), 4.49-3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.30-2.99 (m, 4H), 2.95-2.74 (m, 4H), 2.35-2.03 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H)。
【０２３５】
実施例６５  Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド 
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実施例５０３の手順に従い、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドから出発して、Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色ガム状物（０．１３６ｇ、５５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.39-6.37 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０２３６】
実施例６６  (Ｒ)- Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド 
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実施例５０３の手順に従い、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-(ヘキサヒドロ- １Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミド（０．１ｇ、０．４７６ ｍｍｏｌ）から出発して、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色ガム状物（０．１ｇ、６０％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０２３７】
実施例６７  (Ｓ)- Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド 
0006120861.tif 000159
実施例５０３の手順に従い、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ -ピラゾール及び(Ｓ)-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ- (ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドから出発して、(Ｓ)- Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色ゴム状物（０．１２ｇ、４４％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7Hz, 3H)。
【０２３８】
実施例６８  (Ｒ)- Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド 
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実施例５０３の手順に従い、５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドから出発して、(Ｒ)- Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色ゴム状物（０．９８ｇ、５５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 6.42-6.39 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.50-0.35 (m, 2H)。
【０２３９】
実施例６９  (Ｒ)- Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド 
0006120861.tif 000161
実施例５０３の手順に従い、５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ- (ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドから出発して、(Ｒ)- Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色ゴム状物（０．１０５ｇ、６１％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.55-6.38 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.55-3.25 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 6H), 1.35-1.05 (m, 4H)。
【０２４０】
実施例７０  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000162
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド(１３６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ-キューブ(登録商標)(７５ｂａｒ、２５℃、流量１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃ カートリッジ)に通した。減圧下で溶液を除去し、粗アミンを紫色ガム状物（１２１ｍｇ）として得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこのアミンの溶液に、実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（１４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ ０．４３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機物を相分離カートリッジに通し、減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して残留物を精製し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色固形物（１７０ｍｇ、６８％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.25-1.65 (m, 6H), 1.56 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０２４１】
実施例７１  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000163
実施例５１７の手順に従い、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を用いて出発して、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルをクリーム色固形物（０．１４８ｇ、７６％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.57 (m, 12H)。
【０２４２】
実施例７２  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｓ)ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000164
実施例５１７の手順に従い、(Ｓ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を用いて出発して、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｓ)ｔｅｒｔ-ブチルをクリーム色固形物（１５１ｍｇ、６６％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.46 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０２４３】
実施例７３  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000165
(Ｒ)- Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)- ２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を反応させて、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルをクリーム色固形物（１３６ｍｇ、７７％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.03-1.70 (m, 4H), 1.57 (s, 9H) 1.35-1.20 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.43-0.38 (m, 2H)。
【０２４４】
実施例７４  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000166
(Ｒ)- Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)- ２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を反応させて、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルをクリーム色固形物（１４２ｍｇ、７３％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.35-3.15 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 5H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.15 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H)。
【０２４５】
実施例７５  ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000167
実施例５０６の手順に従い、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を用いて出発し、２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルをクリーム色固形物（３３０ｍｇ、７２％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.10-1.70 (m, 4H), 1.57 (s, 9H) 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０２４６】
実施例７６  ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000168
実施例５０６の手順に従い、(Ｒ)- Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を用いて出発し、２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルをクリーム色固形物（３５０ｍｇ、７０％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H), 2.08-1.70 (m, 4H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.50-0.35 (m, 2H)。
【０２４７】
実施例７７  ２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000169
実施例５０６の手順に従い、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を用いて出発し、２-(２-フルオロフェニル)-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルをクリーム色固形物（３７０ｍｇ、７６％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.40-6.27 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.43-3.15 (m, 5H), 2.25-1.75 (m, 6H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.15 (m, 2H), 1.10-0.95 (m, 2H)。
【０２４８】
実施例７８  (１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000170
ＥｔＯＨ(２０ｍＬ）中の、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１．９ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）、４-(boc-アミノメチル)ピペリジン（３．７８ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．１５ｍＬ、３５．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに再溶解した。有機層を水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、(１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色固形物（３．９５ｇ、９８％）として得た。ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中のこの固形物（３．８４ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．４２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．８５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２．５時間８０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルの褐色油状物（３．４９ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 6H), 2.67 (s, 2H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.26 (m, 2H). 1Hは水のピークに隠れた。
【０２４９】
実施例７９  ４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000171
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ溶液（２．８４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ--ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(１．３９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間室温で撹拌した。 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１．２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１．１ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合液を１６時間室温で撹拌した。 混合液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(５-(４-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-ブロモチアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをピンク色固形物（２．３２ｇ、９６％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.07 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.27-1.16 (m, 2H)。
【０２５０】
実施例８０  ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
0006120861.tif 000172
実施例１９−２３の手順に従い、２,６-ジフルオロ-３-メトキシベンゾイルクロライドから出発し、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を淡黄色固形物（１２０ｍｇ、７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.32-7.23 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
【０２５１】
実施例８１ １-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジル
0006120861.tif 000173
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ溶液（１．３１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸（０．６１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間室温で撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジル（０．６２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製し、１-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジルをピンク色固形物（１．０４ｇ、８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０２５２】
実施例８２  ２-ブロモ-４-(１-メチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000174
２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸及び(Ｒ)- Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドをカップリングさせ、２-ブロモ-４-(１-メチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルをサーモン色固形物（５００ｍｇ、７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
【０２５３】
実施例８３  (Ｒ)-４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン又は(Ｓ)４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン
0006120861.tif 000175
２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４-アミノアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８．８０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン(２９ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）及び塩化メチレン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を−２０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（８．４ｇ、４９ｍｍｏｌ）を１０分間かけてシリンジを介して滴下して加えた。不均一混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、反応完了時、溶媒を蒸留し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、１０％から３０％のヘプタン／酢酸エチルを介して精製し、白色固形物（６．０ｇ、４２％）を得た。
【０２５４】
ラセミアゼピンを、加圧二酸化炭素下、キラルパックＯＪ-Ｈ(１００ｘ４．６ｍｍ、５ミクロン）カラム、１５％のメタノール／ＣＯ２を用い、流量２００ｍｌ／分、１００バール圧、４０℃で５分間、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー、White及びBurnett(2005)Jour. of Chrom. A1074：175-185）を用いて分割し、２つのエナンチオマー（４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボン酸(Ｒ)ｔｅｒｔ-ブチル及び４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボン酸(Ｓ)ｔｅｒｔ-ブチル）を得た。
【０２５５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、一方のエナンチオマー、ジオキサン(２０ｍＬ）及び１２ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、溶媒を蒸留した。生成物、異性体１溶液のいずれかを添加した。混合物を２時間撹拌し、溶媒を留去した。異性体２の異性体１のＨＣｌ塩(２．２ｇ、３７％）及び異性体２のＨＣｌ塩(２．４ｇ、４０％）を、次の工程で直接使用した。
【０２５６】
実施例８４  ５-アジド-３-ヒドロキシ-３- メチルアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000176
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の３-オキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ- １Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸(Ｚ)-ｔｅｒｔ-ブチル(１５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルシリルアジド（２８．２ｇ、２１３ｍｍｏｌ）、続いてアンバーライトＩＲＡ ９００Ｆ樹脂（充填：２−３ｍｍｏｌ／ｇ、１８ｇ）を添加し、混合物を４時間６０℃で加熱した。１６時間室温で放置した後、樹脂を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、黄色油状物を得た。氷-塩浴中で冷却した、無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中のこの油状物（８１３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中に１．６Ｍ、２．１ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。さらに１．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３ (１０ｍＬ）を添加し、混合液をＥｔＯＡｃ(２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、緑色油状物（０．８ｇ、４工程かけて８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00-2.65 (m, 6H), 2.30-1.60 (m, 4H), 1.55-1.20 (m, 12H)。
【０２５７】
実施例８４ａ  ５-アジド-３-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール
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ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の５-アジド-３-ヒドロキシ-３- メチルアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ)の溶液を、１．５時間室温で攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、最小量のＤＣＭに溶解し、ＳＣＸカラムに充填し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に１Ｎのアンモニアで溶出した。溶媒を減圧下で除去した。無水ＤＭＳＯ(１０ｍＬ）中の残留物の溶液に、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（５７４ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（６７５ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１６時間７０℃で加熱し、冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、褐色ゴム状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-３-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オールを、４つのジアステレオマー（０．３８ｇ、２工程かけて４７％）の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.12-3.90 (m, 1H), 3.85及び3.74 (2s, 3H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.00-2.60 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 296 (M+1)。
【０２５８】
この混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して、２対のジアステレオマーに分け、以下のものを得た：
ジアステレオマーの極性の低い対(１１１Ａ）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.55 (br s, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00-1.70 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 296 (M+1)。
ジアステレオマーのより極性の対(１１１Ｂ）1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.20 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 296 (M+1)。
【０２５９】
実施例８４ｂ  ６-フルオロ-６-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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トリフェニルホスフィン（３３８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の５-アジド-３-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール（３８０ｍｇ、１．２９ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を１６時間６０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）及びジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（５６５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、淡橙色固形物（０．４ｇ）を得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの固形物た（０．４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル(登録商標)(１．２ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に５０％）を添加し、混合物を２０時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間継続した。水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-フルオロ-６-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡橙色ガム状物（３１５ｍｇ、３工程かけて６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.30-4.90 (m, 1H), 4.75-4.15 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 3H), 3.65-3.00 (m, 4H), 2.55-1.75 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.25 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 394 (M+Na)。
【０２６０】
実施例８４ｃ  ６-ヒドロキシ-６-メチル- １-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマーの極性の低い対）
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トリフェニルホスフィン(１１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５-アジド-３-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール（ジアステレオマーの極性の低い対）(１０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を１６時間６０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いでジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１５３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３ (１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジをに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、淡橙色ガム状物（１１０ｍｇ、２工程かけて８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.2-4.10 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 370 (M+1)。
【０２６１】
実施例８４ｄ  ６-ヒドロキシ-６-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマーのより極性の対）
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中間体１１３の手順に従い、５-アジド-３-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ -ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール（ジアステレオマーのより極性の対）から出発して、６-ヒドロキシ-６-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマーのより極性の対）を淡橙色ゴム状物（１００ｍｇ、９７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 370 (M+1)。
【０２６２】
実施例８４ｅ  ６-メトキシ-６-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマーの極性の低い対）
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窒素下室温で、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５-アジド-３-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール（ジアステレオマーの極性の低い対）(１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム(２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、油中に６０％の分散液）を加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（０．０５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。氷-水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン(２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして水（１ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン(１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）及びジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-メトキシ-６-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマーの極性の低い対）を淡橙色ガム状物（１１８ｍｇ、３工程かけて７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.08 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 384 (M+1)。
【０２６３】
実施例８４ｆ  ６-メトキシ-６-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマーＢ） 
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中間体１１５の手順に従い、５-アジド-３-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール（ジアステレオマーのより極性の対）から出発し、６-メトキシ-６-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマーのより極性の対）を淡橙色ガム状物（１１０ｍｇ、３工程かけて６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.25 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.14 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 384 (M+1)。
【０２６４】
実施例８５  ５-(ベンジリデンアミノオキシ)-３,３- ジフルオロアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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３-オキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸(Ｚ)-ｔｅｒｔ-ブチル（３３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、（Ｅ)-ベンズアルデヒドオキシム(２８６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．００７ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中で合わせ、混合物を４８時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣを介して精製し、５-(ベンジリデンアミノオキシ)-３-オキソアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを褐色油状物（１２７ｍｇ）として得た。
【０２６５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの油状物（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、０．６７ｍＬ、１．８６ ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-(ベンジリデンアミノオキシ)-３,３- ジフルオロアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１０１ｍｇ、２工程かけて１８％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.03 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.02-3.56 (m, 3H), 3.51-3.27 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.42-2.21 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 9H)。
【０２６６】
実施例８５ａ  Ｏ-６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルオキシムベンズアルデヒド
0006120861.tif 000184
中間体１０９の手順に従い、５-(ベンジリデンアミノオキシ)-３,３- ジフルオロアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、Ｏ-６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルオキシムを黄色油状物（５２ｍｇ、３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-7.98 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.77 (q, J = 13.2 Hz, 1H), 2.58-2.29 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 1H)。
【０２６７】
中間体
中間体１  メチル((１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（０．２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、(ピペリジン-４-イルメチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルメチル（０．２９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、(１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（０．３４ｇ、８０％）として得た。０℃に冷却したＤＭＦ（５ｍＬ）中のこの油（０．１５、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム(２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間０℃で撹拌した。追加の水素化ナトリウム(１４ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０℃に加温し、１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７×１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン(１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による残留物の精製により、メチル((１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（１４８ｍｇ、９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.60-1.32 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０２６８】
中間体２  ６,６- ジフルオロ- ４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１,４-ジアゼパン-６-オール（４．１８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ）の溶液を、３時間マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ(１０ｍＬ）に残留物を溶解した。ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（８．７３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．４８ｍＬ）を加え、混合物を１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、６-ヒドロキシ-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２．１３ｇ）を黄色油状物として得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの油状物（２．１３ｇ、６.２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン（３．１８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１８時間室温で撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、続いて２０％の水性チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１．６ｇ）を粘性黄色油状物として得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの油状物（０．４９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、１．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６,６-ジフルオロ-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４６７ｍｇ、４工程かけて４２％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.05-3.27 (m, 11H), 1.50 (s, 9H)。
【０２６９】
中間体３  ４-(４-(２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキサミド-)１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,３-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６,６-ジフルオロ-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ-キューブ(登録商標)（７０ｂａｒ、６０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、赤色油状物（４２８ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこの油状物の溶液に、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸（４５９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（ ０．５７ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−８０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(４-(２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルをベージュ色泡状物（５６５ｍｇ、２工程かけて６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.49 (s, 9H)。
【０２７０】
中間体４  (Ｒ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000188
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル（３．２５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のカーボン担持パラジウム（１ｇ）の存在下で１．５時間、水素ガスの大気圧にて、室温で攪拌した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、減圧下で溶媒を除去し、４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを淡灰色油状物（２ｇ、１００％）として得た。室温でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、この油状物（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(１．３１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、得られた淡黄色溶液を１８時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間続けた。層を分離し、有機物を相分離カートリッジに通し、減圧下で溶媒を除去し、４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色油状物（２．６１ｇ、１００％）として得た。室温でＤＣＭ（５０ｍＬ）中のこの油状物（２．６ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸(２５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１Ｎのアンモニアで溶出するＳＣＸカラムに通した。溶媒を減圧下で除去し、(Ｒ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色油状物（１．３ｇ、７４％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.88 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.03-1.79 (m, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.69-1.58 (m, 3H)。
【０２７１】
中間体５  ５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
0006120861.tif 000189
−７０℃に冷却した無水ＴＨＦ(２０ｍＬ）中の１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中に１Ｍ、８．４７ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。４０分間−７０℃で撹拌後、反応混合物を２０分かけて−５５℃に温めた。−７０℃に再冷却した後、ＴＨＦ(１０ｍＬ）中のペルクロロエタン（１．７４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を１．５時間−７０℃で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて水（１５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による残留物の精製により、５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールをオフホワイト色固形物（４３８ｍｇ、３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.18 (tt, J = 54.8, 4.2 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H)。
【０２７２】
中間体６  (Ｒ)-Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミド
0006120861.tif 000190
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（４３８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、(Ｒ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（４３８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１ｍＬ）の溶液を、５時間マイクロ波中１５５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、(Ｒ)- Ｎ-(１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡橙色ガム状物（５１８ｍｇ）として得た。無水ＴＨＦ(２ｍＬ）中のこのガム状物の一部（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、残りの（Ｒ)-Ｎ-(１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドにおいて繰り返した。水（５０ｍＬ）を注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミドを淡黄色ガム状物（５１８ｍｇ）として得た。このガム状物（５１４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ(２０ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（３２５ｍｇ、６．１５ ｍｍｏｌ）及び１０％のカーボン担持パラジウム（５０ｍｇ）を用いて処理した。混合物を２時間８５℃で加熱した。室温まで冷却した後、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の間で分配し、水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去し、(Ｒ)-Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミドを淡黄色ガム状物（３４８ｍｇ、３工程かけて４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.19 (tq, J = 55.4, 4.4 Hz, 1H), 4.65-4.15 (m, 3H), 3.40-3.10 (m, 4H), 3.10及び2.97 (2 s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 2.10-1.70 (m, 6H)。
【０２７３】
中間体７  ２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000191
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の(Ｒ)-Ｎ-(１-（４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-メチルアセトアミド（２４８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（７００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-チアゾール-４-カルボン酸（２８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間続けた。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色ガム状物（４０５ｍｇ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27及び10.26 (2s, 1H), 8.32及び8.27 (2s, 1H), 7.88及び7.85 (2s, 1H), 6.36-6.02 (m, 1H), 4.67-4.11 (m, 2H), 3.41-3.08 (m, 5H), 3.08及び2.95 (2s, 3H), 2.22-1.71 (m, 4H), 1.31-1.18 (m, 2H)。
【０２７４】
中間体８  １-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール
0006120861.tif 000192
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（４７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、アゼパン-４-オール(２８１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１ｍＬ)の溶液を、５時間マイクロ波中１５５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを淡橙色ガム状物（４００ｍｇ）として得た。このガム状物（３９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ(２５ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（３４０ｍｇ、５．３８ ｍｍｏｌ）及び１０％のカーボン担持パラジウム（５０ｍｇ）を用いて処理した。混合物を４時間８５℃で加熱した。室温で一晩以上放置し、ギ酸アンモニウム（２０５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び１０％のカーボン担持パラジウム（５０ｍｇ）を反応混合物に添加し、次いで１時間８５℃で加熱した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去し、１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを橙色油状物（２６５ｍｇ、２工程かけて４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (s, 1H), 6.27-5.91 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.60 (br s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.08-1.81 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 1H)。
【０２７５】
中間体９  ２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４- ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000193
中間体７の手順に従い、１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-チアゾール-４-カルボン酸から出発して、２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４- ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色固形物（２６５ｍｇ、６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.18 (tt, J = 55.9, 4.5 Hz, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.33-3.12 (m, 5H), 2.20 (br s, 1H), 2.35-1.58 (m, 4H), 1.70-1.48 (m, 2H)。
【０２７６】
中間体１０  ４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３- メチルピペラジン-１-カルボン酸 (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000194
無水ＤＭＳＯ(２０ｍＬ）中の、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（３５５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（５１１ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)ｔｅｒｔ-ブチル（５０７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０時間マイクロ波中１００℃で加熱した。混合物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）の間で分配し、有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを橙色ガム状物（６２７ｍｇ）として得た。窒素下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこのガム状物（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２５６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のカーボン担持パラジウム（５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間加熱し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（６０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３- メチルピペラジン-１-カルボン酸 (Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを褐色ガム状物（１５０ｍｇ、２工程かけて８０％）として得た。LCMS (ES+) m/z 296 (M+1)。
【０２７７】
中間体１１  ４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-エチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000195
中間体１０の手順に従い、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び３-エチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-エチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを橙色ガム状物（１１０ｍｇ、２工程かけて６５％）として得た。LCMS (ES+) m/z 310 (M+1)。
【０２７８】
中間体１２  ４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-エチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000196
中間体１０の手順に従い、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び３-エチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-エチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを橙色ガム状物（１１８ｍｇ、２工程かけて６７％）として得た。LCMS (ES+) m/z 310 (M+1)。
【０２７９】
中間体１３  (Ｓ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000197
中間体４の手順に従い、４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、(Ｓ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを黄色油状物（１．３５ｇ、３工程かけて７５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 4H), 1.76-1.56 (m, 3H)。
【０２８０】
中間体１４  (Ｓ)-Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-メチルアセトアミド
0006120861.tif 000198
中間体６の手順に従い、(Ｓ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド及び５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾールから出発し、(Ｓ)-Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-メチルアセトアミドを淡赤色ガム状物（１００ｍｇ、３工程かけて３２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.19 (tq, J = 55.4, 4.4 Hz, 1H), 4.65-4.15 (m, 3H), 3.40-3.10 (m, 4H), 3.10及び2.97 (2s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 2.10-1.70 (m, 6H)。
【０２８１】
中間体１５  ２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000199
中間体７の手順に従い、(Ｓ)-Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-メチルアセトアミド及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-チアゾール-４-カルボン酸から出発し、２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを淡ピンク色ガム状物（８０ｍｇ、５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 8.31及び8.27 (2s, 1H), 7.88及び7.85 (2s, 1H), 6.34-6.05 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 5H), 3.10及び2.95 (2s, 3H), 2.08-1.75 (m, 4H), 1.40-1.15 (m, 2H)。
【０２８２】
中間体１６  ３-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールアゾール-５-イル)ピペリジン-４-オン
0006120861.tif 000200
無水ＤＭＳＯ(２０ｍＬ）中のピペリジン-４-オン塩酸塩水和物（１．８４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１．８６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の３つの同一溶液を、１２時間マイクロ波中１００℃で加熱した。混合物を合わせ、水（７００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を介して精製し、(１-メチル-４-ニトロ-１-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オンを黄色固形物（１．９７ｇ、３６％）として得た。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のこのケトンの溶液に、ＮＥｔ３（３．０５ｍＬ、２１．９ ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン(１．５５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、混合物を１６時間９０℃で加熱した。混合物を冷却し、生成物をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ）中に抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔ２Ｏ／イソヘキサン）を介して精製し、１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-４-(トリメチルシリルオキシ)-１,２,３,６-テトラヒドロピリジンを黄色ガム状物（１．５３ｇ、５９％）として得た。このガム状物をＭｅＣＮ(１３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２:１のＭｅＣＮ：ＤＭＦ(１０ｍＬ）中のセレクトフルオル（登録商標）(１．９９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分かけて滴下し、混合物を２時間−５℃と０℃の間で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間で分配した。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オンを淡黄色固形物（１．２３ｇ、９９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 5.04 (ddd, J = 48.3, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H)。
【０２８３】
中間体１７  ２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-(３-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミド 
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−５℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オン(１．０７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．７１ｍｌ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭ（１ＭＬ）中のジアゾ酢酸エチル（０．６０ｍｌ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−５℃で１時間撹拌し、室温に温めた。水（５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-オキソアゼパン-４-カルボン酸エチルを黄色ガム状物（０．８５ｇ、５８％）として得た。このガム状物を３Ｍの塩酸（３０ｍＬ）に再溶解し、４時間１００℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オンを淡黄色固形物（０．３０ｇ、４５％）として得た。無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＤＣＭ（６ｍＬ）中のこの固形物（０．３０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．７０９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及び粉砕し活性化した４Å分子ふるいを添加した。混合物を４時間５５℃で加熱し、室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、１０％の水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水性洗液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。アミン官能化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミンを黄色ガム状物（０．２０５ｇ、６９％）として得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中このガム状物（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１６時間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色固形物（１４０ｍｇ、５５％）として得た。LCMS (ES+) m/z 354 (M+1)。
【０２８４】
中間体１８  ５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール
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アセトニトリル（３ｍＬ）中の３-オキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸(Ｚ)-ｔｅｒｔ-ブチル(２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアジド（３．７６ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、続いてアンバーライト(登録商標)ＩＲＡ９００Ｆ樹脂（充填：２−３ ｍｍｏｌｇ−１、２．４ｇ）を加え、得られた混合物を１６時間、ブラストシールドの後ろで６０℃で加熱した。室温に冷却後、溶液を濾過し、アセトニトリルで樹脂を洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し（浴温度<４０℃）、５-アジド-３-オキソアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色液体(２．２１ｇ）として得た。ＴＨＦ／水（１／１、４０ｍＬ）中の中のアジド(２．２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ ４（０．８２ｍｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-３-ヒドロキシアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを油状物（２．０１ｇ）として得た。ＭｅＯＨ(２０ｍＬ）中のこの油状物（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ(１,４-ジオキサン中に４Ｍ、４３ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に７Ｎのアンモニアで溶出し、５-アジドアゼパン-３-オールを黄色油状物として得た。無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のこの油状物にフッ化カリウム(１．６８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール(１．１７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び混合物を１６時間６５℃で加熱した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オールを粘性黄色油状物（１．９ｇ、４工程かけて７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06及び8.02 (2 s, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.95-3.83 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.39-3.16 (m, 3H), 2.29-1.91 (m, 4H)。
【０２８５】
中間体１９  ６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000203
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール、中間体１８（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン(１．８９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間ブラストスクリーンの後ろで６５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、５-アミノ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール（トリフェニルホスフィンオキシドで汚染）を粘性油状物として得た。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のこのアミンにジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（４．４９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７８ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-ヒドロキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（１．２ｇ）として得た。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のこの油状物（１．２ｇ）の溶液に少量ずつデス-マーチンペルヨージナン(１．７２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間室温で撹拌後、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、続いて２０％の水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-オキソアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．５６ｇ）を黄色油状物として得た。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこの油状物（０．５１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、１．８５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５１０ｍｇ、４工程かけて６４％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79-3.19 (m, 4H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.38-1.99 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
【０２８６】
中間体２０  ６-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000204
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール、中間体１８（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン(１．８９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間６５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、５-アミノ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール（トリフェニルホスフィンオキシドで汚染）を粘性油状物として得た。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のこのアミンにジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（４．４９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７８ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-ヒドロキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（２．６ｇ）として得た。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のこの油状物（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、６．７ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３の滴下によりクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ １．０７ｇ、３工程かけて６６％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-7.97 (m, 1H), 5.04-4.46 (m, 3H), 3.96-2.99 (m, 6H), 2.42-1.64 (m, 5H), 1.70-1.22 (m, 9H)。
【０２８７】
中間体２１  ４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体１０の手順に従い、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを橙色ガム状物（１３４ｍｇ、２工程かけて７３％）として得た。LCMS (ES+) m/z 296 (M+1)。
【０２８８】
中間体２２  ８-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000206
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２４４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１ｍＬ）の混合物を２時間マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、８-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（２４５ｍｇ、７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.30-3.00 (m, 6H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.55 (s, 9H)。
【０２８９】
中間体２３  (Ｓ)-５-(２,４-ジメチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
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無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（３５５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（５１１ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル(１．１５当量、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０時間マイクロ波中１００℃で加熱した。混合物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）の間で分配し、有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル（６２７ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（９ｍＬ）中のこのガム状物（２１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、(Ｓ)-２-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペラジンを黄色ガム状物（１２０ｍｇ）として得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこのガム状物（１１９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に水性ホルムアルデヒド（水中で３７重量％、０．１７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間室温で攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、(Ｓ)-２,４-ジメチル-１-(１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペラジンを黄色ガム状物（１０９ｍｇ）として得た。ＭｅＯＨ(１０ｍＬ）中のこのガム状物（１０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２０９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、１０％のカーボン担持パラジウム（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間７０℃で加熱し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、(Ｓ)-５-(２,４-ジメチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを褐色ガム状物（９４ｍｇ、４工程にかけて６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.36 (td, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (td, J = 5.6, 3.0 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 11.2, 9.8 Hz, 1H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。交換可能なＮＨ２は観察されず。
【０２９０】
中間体２４  (Ｒ)-５-(２,４-ジメチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
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中間体２３の手順に従い、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、(Ｒ)-５-(２,４-ジメチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを褐色固形物（９４ｍｇ、４工程かけて６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 3H), 2.46-2.31 (m, 4H), 2.03 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。交換可能なＮＨ２は観察されず。
【０２９１】
中間体２５  ５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール 
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中間体５の手順に従い、１-シクロプロピル-４-ニトロピラゾールから出発して、５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物（０．２３ｇ、６３％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H)。
【０２９２】
中間体２６  ４-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体２の手順に従い、５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールから出発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）の後に、４-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（５２０ｍｇ、４工程かけて９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 4.07-3.34 (m, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.17 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 2H)。
【０２９３】
中間体２７  ４-(４-(２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体３の手順に従い、４-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）の後に、４-(４-(２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト色泡状物（５７３ｍｇ、４工程にかけて６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.45-3.10 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H)。
【０２９４】
中間体２８  ４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール
0006120861.tif 000212
ＥｔＯＨ（９．５ｍＬ）中の実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（３９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン塩酸塩（０．４８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を介して精製して、４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを無色油状物（４１０ｍｇ、６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 4H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.56 (br s, 1H), 1.25 (s, 3H)。
【０２９５】
中間体２９  ２-ブロモ-４-(５-(４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール(２１２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸アンモニウム（３８６ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及び１０％のカーボン担持パラジウム（８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間８０℃で加熱した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で再抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-４-メチルアゼパン-４-オールを赤色油状物として得た。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のこの油状物（１４０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(２４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４５４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２-ブロモ-４-(５-(４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト色固形物（２８０ｍｇ、２工程かけて６３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 3H), 2.39 (br s, 1H), 2.07-1.75 (m, 5H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 3H)。
【０２９６】
中間体３０  ４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体２の手順に従い、５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールから出発して、４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡緑色ガム状物（４工程かけて１１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13及び8.12 (2s, 1H), 6.33-6.02 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.10-3.30 (m, 8H), 1.48 (s, 9H)。
【０２９７】
中間体３１  ４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の、５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（８００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、１,４-ジアゼパン-６-オールジヒドロ臭化物（１．５８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(２．５ｍＬ、１４．３５ ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳＣＸカラムを通し、ＤＣＭ及び１：１の ＭｅＯＨ：ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に１Ｎのアンモニアで溶出し、１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)- ４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オールを淡黄色ガム状物（１．０ｇ）として得た。このガム状物（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(２．２５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(２．４ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１．５時間室温で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％）のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを介して精製し、４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-ヒドロキシ- １,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡緑色ゴム状物（２工程かけて４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.18 (tdd, J = 55.6, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.49-4.31 (m, 2H), 4.19-2.95 (m, 10H), 1.60-1.40 (m, 9H)。
【０２９８】
中間体３２  ５-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
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中間体５の手順に従い、１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールから出発して、５-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを黄色固形物（ ５３６ｍｇ、４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
【０２９９】
中間体３３  ４-(４-アミノ-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル
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無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の５-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２３２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル(２３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８時間マイクロ波中１００℃で加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配し、有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（３８０ｍｇ）として得た。エタノール／水（２０ｍＬ／ ２ｍＬ）中のこのガム状物（３７１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（２３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び鉄粉末(１９２ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間８０℃で加熱した。混合物を冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を介して精製し、４-(４-アミノ-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを赤色ガム状物（３３０ｍｇ、２工程かけて８４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.11 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (ddd, J = 9.9, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 3.01 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０３００】
中間体３４  ４-(４-アミノ-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体３３の手順に従い、５-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、４-(４-アミノ-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを赤色ガム状物（３２５ｍｇ、２工程かけて８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.11 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.01 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０３０１】
中間体３５  (Ｓ)-５-(２-エチル-４-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
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中間体２４の手順に従い、３-エチル-ピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、(Ｓ)-５-(２-エチル-４-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを褐色固形物（１００ｍｇ、４工程かけて８６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.75-3.55 (m, 5H), 3.29 (dt, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 6.0, 5.5, 2.6 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 12.5, 2.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.48-1.31 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ＮＨ２は部分的に交換された。
【０３０２】
中間体３６  (Ｒ)-５-(２-エチル-４-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
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中間体２４の手順に従い、３-エチル-ピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、(Ｒ)-５-(２-エチル-４-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ -ピラゾール-４-アミンを褐色固形物（１００ｍｇ、４工程かけて８６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.66-3.46 (m, 2H), 3.24 (dt, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 5.8, 5.6, 2.7 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 2.77-2.34 (m, 4H), 2.21 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.47-1.32 (m, 1H), 1.27-1.10 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。ＮＨ２は部分的に交換された。
【０３０３】
中間体３７  ４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-フルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦに５０％溶液、１．０ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を１５分間撹拌した。水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-フルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡緑色ガム状物（３６６ｍｇ、７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 6.34-6.00 (m, 1H), 5.08-2.75 (m, 11H), 1.48 (s, 9H)。
【０３０４】
中間体３８  ６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の冷却（氷-水浴）溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(ＴＨＦ中に１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−７０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル（メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１８０ｍｇ、９０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-7.99 (m, 1H), 4.57-4.38 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.53 (m, 1H), 3.45-3.15 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.53-2.29 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０３０５】
中間体３９  ５-ブロモ-４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール
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酢酸（５ｍＬ）中の１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ -ピラゾール-５-アミン（９９０ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸（０．５７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１６時間室温で撹拌した。さらなる無水酢酸（０．５７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、滴下のための発煙硝酸（０．２８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の添加用の氷浴で冷却した。反応混合物を７時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＨ(１５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸(１０ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。減圧下で濃縮した後、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。混合物を濾過し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、淡橙色固形物（５４０ｍｇ）を得た。この固形物（５４０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をブロモホルム(２．９ｍＬ、３３ ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液に硝酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．９２ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５分間室温で撹拌し、次いで１．５時間１４５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、５-ブロモ-４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾールを淡黄色固形物（５３６ｍｇ、４工程にかけて３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 4.86 (q, J = 7.8 Hz, 2H)。
【０３０６】
中間体４０  (Ｒ)-Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
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中間体８の手順に従い、５-ブロモ-４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール(１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び(Ｒ)-Ｎ-(アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド(１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から出発し、(Ｒ)- Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを無色ガム状物（１１０ｍｇ、５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.54 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.40-3.23 (m, 2H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 4H)。
【０３０７】
中間体４１  ４-(４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体２２の手順に従い、５-ブロモ-４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール及び１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、４-(４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色ガム状物（１９７ｍｇ、９１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.12 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 4H), 3.32-3.23 (m, 4H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 9H)。
【０３０８】
中間体４２  ４-ヒドロキシ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボン酸ベンジル
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ＴＨＦ／水（３０ｍＬ／ ６ｍＬ）中の４-アジド-５-ヒドロキシアゼパン-１-カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン(１．２６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間６０℃で加熱した。ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）を加え、混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＥｔＯ２において粉砕し、得られた固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。０℃で、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの油状物の溶液に、ＤＩＰＥＡ(２．５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸(１．０ｍＬ、７．２２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-ヒドロキシ-５-(２,２,２- トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボン酸ベンジルを金黄色粘性油状物（９３４ｍｇ、２工程かけて５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 5.20-5.11 (m, 2H), 3.94-3.25 (m, 6H), 2.35-1.65 (m, 5H)。
【０３０９】
中間体４３  Ｎ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-ヒドロキシアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000227
ＭｅＯＨ(１００ｍＬ）中の４-ヒドロキシ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-カルボン酸ベンジル（９３５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ-キューブ(登録商標)（フルＨ２、５０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、４-ヒドロキシ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパンを淡黄色固形物（５１４ｍｇ）として得た。無水ＤＭＳＯ(１０ｍＬ）中のこの固形物（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（５１３ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間６５℃で加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により残留物を精製し、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(５-ヒドロキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミドを黄色固形物（６４０ｍｇ）として得た。この固形物の一部(２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ(２５ｍＬ）に溶解し、Ｈ-キューブ(登録商標)（フルＨ２、５０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、Ｎ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-ヒドロキシアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを橙色泡状物（１７２ｍｇ、３工程かけて６８％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.91-3.73 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.28-2.96 (m, 4H), 2.00-1.75 (m, 4H)。交換可能なＮＨ２は観察されず。
【０３１０】
中間体４４  ６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000228
ＴＨＦ(１０ｍＬ）中の６-オキソ-１,４-ジアゼパン-１,４-ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（５７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中に３Ｍ、０．７９ｍＬ、２．３６ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−７０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１,４-ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（０．４５ｇ）を得た。ＭｅＯＨ(２ｍＬ）中のこの油状物（０．４５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４-ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、６．８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に１Ｎのアンモニアで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、６-メチル-１,４-ジアゼパン-６-オールを油状物として得た。のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のこのアミンに、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(２０９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルに、ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１．１８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−８０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２３５ｍｇ、４工程にかけて２２％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.16-3.79 (m, 7H), 3.52-2.81 (m, 4H), 1.70-1.80 (br s, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.16 (s, 3H)。
【０３１１】
実施例４５  ６-フルオロ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000229
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、０．２６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）の滴下によりクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-フルオロ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７０ｍｇ、７０％）を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73-3.32 (m, 6H), 3.26-3.03 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (d, J = 20.1 Hz, 3H)。
【０３１２】
実施例４６  ６,６-ジフルオロ-４-(４-ニトロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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５-クロロ-４-ニトロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾール（８１５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、１,４-ジアゼパン-６-オール（５１０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(２．５５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ(１０ｍＬ）中で合わせ、１時間マイクロ波中１３０℃で加熱し、溶媒を減圧下で除去し、１-(４-ニトロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-６-オールを得た。このアミンにジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル(２．５６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(２．５５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-ヒドロキシ-４-(４-ニトロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを油状物（５９０ｍｇ）として得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの油状物（５７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつデス-マーチンペルヨージナン（０．６８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間室温で撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、続いて２０％の水性チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(４-ニトロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)- ６-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．３６ｇ）を油状物として得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこの油状物（０．３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、０．６９ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６,６-ジフルオロ-４-(４-ニトロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２８０ｍｇ、４工程にかけて１９％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.03 (m, 1H), 5.61-5.34 (m, 2H), 4.01-3.41 (m, 6H), 3.59-3.09 (m, 4H), 1.67-1.34 (m, 9H), 0.94-0.86 (m, 2H), 内部標準ＴＭＳピークにより、ＳｉＭｅ３をマスクした。
【０３１３】
中間体４７  ６-メトキシ-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１,４-ジアゼパン-６-オール（４．１８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ）の溶液を、３時間マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ(１０ｍＬ）に残留物を溶解した。ジカルボン酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（８．７３ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．４８ｍＬ）を加え、混合物を１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、６-ヒドロキシ-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（２．１３g）として得た。０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のこの油状物（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１．５時間以上加温した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-メトキシ-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（１１６ｍｇ、２工程かけて３３％）として得た。LCMS (ES+) m/z 356 (M+1)。
【０３１４】
中間体４８  ５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール
0006120861.tif 000232
トリフルオロ酢酸(２０ｍＬ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の４-アジド-５-ヒドロキシアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７．４３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４時間、ブラストシールドの後ろで３５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸカラムに通し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ中に７Ｎのアンモニア３−１０％で溶出し、５-アジドアゼパン-４-オールを黄色油状物（４．３８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）として得、無水ＤＭＳＯ(１００ｍＬ）に溶解した。実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール（５．２０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（６．５１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間７０℃で加熱し、室温まで放冷し、水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを黄色ゴム状物（７．２７ｇ、２工程かけて７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 3.94-3.66 (m, 4H), 3.65 (td, J = 9.7, 3.8 Hz, 1H), 3.44-3.18 (m, 4H), 2.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H)。
【０３１５】
中間体４８ａ  ４-アジド-５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン
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０℃に冷却した無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール（４．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ(１７５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び４-メチルベンゼン-１-スルホニルクロリド（４．１ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。さらなる４-メチルベンゼン-１-スルホニルクロリド(１．４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２４時間室温で攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−７０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル４-メチルベンゼンスルホネートを暗クリーム色固形物（２．８１ｇ）として得た。この固形物（２．３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２１ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を２時間６０℃で加熱した。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(２×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-アジド-５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパンを黄色粘性油状物（８０４ｍｇ、２工程かけて２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.06 (ddt, J = 46.2, 8.1, 2.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 20.8, 8.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 2H)。
【０３１６】
中間体４９  Ｎ-((４Ｓ,５Ｓ）-１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
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無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール（７．２６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソ-フルオル(登録商標)(１２．１ｍＬ、３２．８４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に５０％）を滴下し、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）をゆっくりと添加し（発泡が観察された）、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し(２×３０ｍＬ）、分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-アジド-５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパンを黄色ガム状物（５．５５ｇ）として得た。反応を繰り返し、付加的な材料を提供した。 ＴＨＦ／水（１２０ｍＬ／２４ｍＬ）中のこのガム状物（６．４０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（５．９３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、ブライン(２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に７Ｎのアンモニア３−１０％で溶出し、５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミンを黄色油状物（５．７０ｇ）として得た。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のこの油状物（５．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１１．５ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸（３．３８ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１６時間室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミドを黄色ガム状物（７．８ｇ）として得た。 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のこのゴム状物（７．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１０．２３ｇ、１７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、１０％カーボン担持パラジウム（５８５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間７０℃で加熱し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。 残留物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、相分離カートリッジを通過し、減圧下で濃縮し、Ｎ-((４Ｓ,５Ｓ)-１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを褐色固形物（４．７２ｇ、４工程にかけて４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.90-4.76 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.12 (td, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.13-1.85 (m, 3H)。交換可能なＮＨ２は観察されず。
【０３１７】
中間体４９ａ  Ｎ-((４Ｓ,５Ｒ)-１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000235
ＴＨＦ／水（３０ｍＬ／６ｍＬ）中の４-アジド-５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン(１．４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン(１．３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４時間ブラストスクリーンの後ろで６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミンを黄色油状物として得た。０℃で無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のこの油状物（１．２７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ(２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．８３ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミドを黄色粘性油状物（１．４ｇ）として得た。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のこの油状物（１．４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、１０％のカーボン担持パラジウム(１４０ｍｇ）を加えた。混合物を３０分間７０℃で加熱し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（７５ｍＬ）の間で分配した。水性層をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｎ-((４Ｓ,５Ｒ)-１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを橙黄色ガラス状物（１．１ｇ、３工程かけて６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.02-4.85 (m, 1H), 4.69-4.55 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.42-3.20 (m, 3H), 3.11 (ddd, J = 14.4, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.23-1.94 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 1H)。ＮＨ２は観察されず。
【０３１８】
中間体４９ｂ  ５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール
0006120861.tif 000236
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のａｎｔｉ-５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール(１．７５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液にデス-マーチンペルヨージナン（３．２ｇ、７．４７ ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。発熱が観察されたので、混合物を冷水浴中で冷却した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）水溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オンを黄色固形物（１．５５ｇ）として得た。窒素下で−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のこの固形物（１．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ-セレクトライド（登録商標）（ＴＨＦ中に１Ｍ、６．５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を９０分間−７８℃で撹拌した。この混合物を室温に加温し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−７０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、ｓｙｎ-５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを橙黄色油状物（８４５ｍｇ、２工程かけて５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.01 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 13.3, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.07 (d, J = 5.1Hz, 1H), 2.01-1.86 (m, 2H)。ＯＨは観察されず。
【０３１９】
中間体４９ｃ  ５-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000237
０℃に冷却した無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール（４２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．１４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（６×３０ｍＬ）及びブライン(２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、４-アジド-５-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパンを黄色油状物（３５０ｍｇ）として得た。ＴＨＦ／水（１５ｍｌ／３ｍＬ）中のこの油状物（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（３１１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１８時間、ブラストスクリーンの後ろで６０℃で加熱した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＥｔ２Ｏにおいて粉砕し、得られた固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。０℃で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの油状物（３１９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（３１０ｍｇ、１．４２ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、７２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（３５５ｍｇ、３工程かけて６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.48 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０３２０】
中間体４９ｄ  ５-ヒドロキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000238
ＴＨＦ／水（１５ｍｌ／３ｍＬ）中のｓｙｎ- ５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール（４２０ｍｇ、１．４９ ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（３９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を９時間６０℃で加熱した。ブライン（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＥｔ２Ｏにおいて粉砕し、得られた固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色固形物を得た。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの固形物の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（３９１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０−７５％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された５-ヒドロキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（１７２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.34-3.05 (m, 3H), 2.72 (br s, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０３２１】
中間体５０  ５-アジド-１-(１-(２,２- ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール
0006120861.tif 000239
中間体４８の手順に従い、４-アジド-５-ヒドロキシアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールから出発して、５-アジド-１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを黄色ガム状物（１．１６ｇ、２工程かけて５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.09 (m, 1H), 6.11 (tt, J = 27.8, 4.4 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 3.83 (tt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (td, J = 4.7, 3.6 Hz, 1H), 3.45-3.21 (m, 4H), 2.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H)。
【０３２２】
中間体５１  Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
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中間体４９の手順に従い、５-アジド-１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発して、Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを赤色ガム状物（７２０ｍｇ、４工程かけて５０％）を得た。LCMS (ES+) m/z 374 (M+1)。
【０３２３】
中間体５２  ６,６-ジフルオロ- Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミン
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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．９６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４-ジオキサン（４Ｍ、１２．８ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを加え、溶液を１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミンを得た。このアミンをＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１：１、５０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（水中に３８％、０．４５ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、６.２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を５時間攪拌した。追加のホルムアルデヒド（水中に３８％、０．４５ｍＬ、６．２１ ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、６,６-ジフルオロ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミンを黄色油状物（０．６４ｇ、２工程かけて８２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.03 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 1H), 3.24-3.05 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 6H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 1H)。
【０３２４】
中間体５３  ６-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000242
０℃に冷却したＤＭＦ（５ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール、中間体１８（０．８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、１３３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．３７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-３-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イルノ)アゼパンを油状物（０．７６ｇ）として得た。ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のこのアジド（０．７６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．７１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間６５℃で加熱し、溶媒を減圧下で除去し、６-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ -ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミンを得た。このアミンをＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１．１３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１．３６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ ０．８４ｇ、３工程かけて７４％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21-3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.35-3.03 (m, 6H), 2.28-1.89 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
【０３２５】
中間体５３ａ  Ｎ-(１-(４-アミノ-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６- フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール（０．６９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、１．０６ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６２時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３ (１００ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３,３- ジフルオロアゼパン（４１０ｍｇ）を粘性黄色油状物として得た。ＴＨＦ(１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のこの油状物（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（３４１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間ブラストスクリーンの後ろで６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＳＣＸカラムに通し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に１Ｎのアンモニア３−１０％で溶出し、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)- ６,６- ジフルオロアゼパン-４-アミン（５５５ｍｇ）を粘性黄色油状物として得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの油状物（３６０ｍｇ、１．２８ ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、１．４１ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、相分離カートリッジに通した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６- フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド(２８０ｍｇ）を粘性黄色油状物として得た。
【０３２６】
ＭｅＯＨ(１５ｍＬ）中のこの油状物（２７６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（３４０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、１０％のカーボン担持パラジウム（３１、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間８０℃で加熱し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、Ｎ-(１-(４-アミノ-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６- フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド(２１０ｍｇ、４工程かけて２８％）を粘性赤色油状物として得た。LCMS (ES+) m/z 350 (M+1)。
【０３２７】
中間体５４  Ｎ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000244
０℃に冷却した無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、１０７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．１７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、９０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ）で抽出し、水（６×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して４-アジド-５-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパンを黄色油状物（４８４ｍｇ）として得た。ＴＨＦ／水（１５ｍＬ／３ｍＬ）中のこの油状物（４８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（４２６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５時間６０℃で加熱した。ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をＥｔ２Ｏにおいて粉砕し、得られた固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。０℃で無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの油状物の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(５-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミドを黄色油状物（５３０ｍｇ）として得た。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこの油状物（５２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液をギ酸アンモニウム（９００ｍｇ、１４．２ ｍｍｏｌ）及び１０％のカーボン担持パラジウム（５０ｍｇ）を用いて処理した。混合物を１時間６５℃で加熱した。室温に冷却した後、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配した。水性層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｎ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを橙色泡状物（４８６ｍｇ、４工程かけて８２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (br s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57-3.36 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.61 (br s, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 4H)。
【０３２８】
中間体５５  ５-アジド-１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール
0006120861.tif 000245
中間体１８の手順に従い、３-オキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸(Ｚ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、５-アジド-１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オールを淡褐色ガム状物（４工程かけて８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.36-5.99 (m, 1H), 4.89-4.70 (m, 1H), 4.55-4.23 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.96-3.76 (m, 1H), 3.73-3.44 (m, 2H), 3.42-3.12 (m, 2H), 2.32-1.95 (m, 5H)。
【０３２９】
中間体５６  １-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６- ジフルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000246
中間体１９の手順に従い、５-アジド-１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オールから出発して、１-( １-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６- ジフルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡緑色ガム状物（１．３４ｇ、４工程かけて４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.06 (m, 1H), 6.34-6.00 (m, 1H), 4.72-4.30 (m, 3H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.66-3.10 (m, 4H), 2.59-2.03 (m, 4H), 1.45-1.41 (m, 9H)。
【０３３０】
中間体５７  (Ｒ)- Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000247
中間体２８の手順に従い、５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドから出発して、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色ガム状物（１０５ｍｇ、６１％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.55-6.38 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.55-3.25 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 6H), 1.35-1.05 (m, 4H)。
【０３３１】
中間体５７ａ  ５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール
0006120861.tif 000248
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の３-オキソ-２,３,６,７-テトラヒドロ- １Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸(Ｚ)-ｔｅｒｔ-ブチル（１５．０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルアジド(２８．２ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）、ついでアンバーライトＩＲＡ９００Ｆ樹脂（充填：２−３ｍｍｏｌ／ｇ、１８ｇ）を添加し、得られた混合物を１６時間、ブラストシールドの後ろで６０℃で加熱した。室温に冷却後、溶液を濾過し、アセトニトリルで樹脂を洗浄し、濾液を減圧下（浴温度＜４０℃）下で濃縮し、５-アジド-３-オキソアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡橙色油状物として得た。氷浴で冷却したＴＨＦ／水（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中のこの油状物の溶液に、ＮａＢＨ４（６．７３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加え、混合物を３時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）及びブライン(１５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、５-アジド-３-ヒドロキシアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色油状物（１９．２ｇ）として得た。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のこの油状物（４．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３０ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＤＣＭに溶解し、ＳＣＸカラムに通過させ、ＤＣＭ、１：１のＭｅＯＨ／ ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に１Ｎのアンモニアで溶出させ、５-アジドアゼパン-３-オールを淡黄色ガム状物（２．３６ｇ）として得た。無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のこのガム状物（１．１７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）にフッ化カリウム（１．７４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１．６１ｇ、８．６をｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間７０℃で加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オールを粘性黄色油状物 (２．２４ｇ、４工程かけて８１％）として得た。LCMS (ES+) m/z 308 (M+1)。
【０３３２】
中間体５７ｂ  Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６- ジフルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000249
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オール(１．５４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(２．５４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。３時間室温で撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ついで飽和水性チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-３-オン(１．２２ｇ）を淡黄色固形物として得た。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のこの固形物（１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、２．６８ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６２時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(１００ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３,３- ジフルオロアゼパン（８６０ｍｇ）を粘性黄色油状物として得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のこの油状物（０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（６８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間、ブラストスクリーンの後ろで６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＳＣＸカラムに通し、ＤＣＭ及び１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に１Ｎのアンモニアで溶出し、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６- ジフルオロアゼパン-４-アミン（７８３ｍｇ）を粘性暗黄色油状物として得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの油状物（０．７８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、２．８６ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、相分離カートリッジに通した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６- ジフルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを黄色固形物（８８０ｍｇ、４工程かけて４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.95 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.31-2.14 (m, 2H), 1.39-1.07 (m, 4H)。
【０３３３】
中間体５８  ２-ブロモ-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000250
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（０．７２５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のカーボン担持パラジウム（０．７５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．５０７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間８０℃で加熱した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸（０．７４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(１．５７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、２-ブロモ-４-(１-シクロプロピル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを淡褐色固形物（０．９８ｇ、２工程かけて７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.26 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 3H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.46-1.57 (m, 6H), 1.52 (s, 9H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.12-0.96 (m, 2H)。
【０３３４】
中間体５８ａ  ５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール
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中間体４８の手順に従い、４-アジド-５-ヒドロキシアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを黄色ガム状物（１．２ｇ、７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 3.82 (tt, J = 8.5, 4.8 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 10.0, 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.31 (tdd, J = 14.1, 5.7, 3.8 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 2H)。
【０３３５】
中間体５８ｂ  Ｎ-(１-(４-アミノ-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000252
中間体４９の手順に従い、５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発して、Ｎ-(１-(４-アミノ-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを橙色ガム状物（９００ｍｇ、４工程かけて６７％）として得た。LCMS (ES+) m/z 350 (M+1)。
【０３３６】
中間体５９  ５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール 
0006120861.tif 000253
中間体５の手順に従い、１-エチル-４-ニトロピラゾールから出発して、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物（１．３ｇ、７４％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7Hz, 3H)。
【０３３７】
中間体６０  Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000254
中間体２８の手順に従い、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドから出発して、Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色ガム状物（１３６ｍｇ、５５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.39-6.37 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０３３８】
中間体６１  ２-ブロモ-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２- トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000255
中間体５８の手順に従い、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドから出発し、２-ブロモ-４-(１-エチル-５-(４-(２,２,２- トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを淡褐色固形物（１８６ｍｇ、２工程かけて３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３３９】
中間体６２  １-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
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ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４-ニトロピラゾール(１．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、３-(ブロモメチル)-３-メチルオキセタン(１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、濾過し、濾液ケーキをＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）勾配を介して精製し、１-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物（１．４３ｇ、７３％）として得た。ＭｅＯＨ(２０ｍＬ）に溶解したこの固形物の一部（２０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（２６０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及び１０％のカーボン担持パラジウム（５０ｍｇ）を用いて処理した。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを淡ピンク色ガム状物（１６０ｍｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.23 (s, 3H)。
【０３４０】
中間体６３  ４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ブタ-３-イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＮＥｔ３（４ｍＬ）中の３-ブチン-１-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１２３ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液を５-ブロモ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１００ｍｇ、０．４８５ ｍｍｏｌ）及び銅（Ｉ）ブロミドジメチルスルフィド錯体(１０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を排気及び窒素ガスの再充填により４回脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(０)(２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。脱気を２回繰り返し、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。さらなる３-ブチン-１-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１２３ｍｇ、０．７２８ ｍｍｏｌ）及び銅（Ｉ）ブロミドジメチルスルフィド錯体(１０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３回脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ブタ-３-イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（１１２ｍｇ、７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67-1.27 (m, 9H)。
【０３４１】
中間体６４  ５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール 
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中間体５の手順に従い、１-シクロプロピルメチル-４-ニトロピラゾールから出発して、５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色油状物（１．１６ｇ、５６％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 4.07 (d, J = 7Hz, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H)。
【０３４２】
中間体６５  (Ｒ)- Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
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中間体２８の手順に従い、５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び(Ｒ)-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-(ヘキサヒドロ-１Ｈ-アゼピン-４-イル)-アセトアミドから出発し、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを淡黄色ガム状物（０．９８ｇ、５５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 6.42-6.39 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.50-0.35 (m, 2H)。
【０３４３】
中間体６６  ２-ブロモ-４-(１-(シクロプロピルメチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体５８の手順に従い、(Ｒ)-Ｎ-(１-(１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドから出発し、２-ブロモ-４-(１-(シクロプロピルメチル-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを淡褐色固形物（３１０ｍｇ、２工程かけて５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.47-0.37 (m, 2H)。
【０３４４】
中間体６７  ５-アミノ- Ｎ-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１１０の手順に従い、３-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンから出発して、５-アミノ- Ｎ-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドをオフホワイト色固形物（１４６ｍｇ、３工程かけて４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H). LCMS (ES+) m/z 370 (M+1)。
【０３４５】
中間体６８  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)- Ｎ-(１-(３-メトキシプロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１０７の手順に従い、分取ＨＰＬＣを介して精製した後、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)- Ｎ-(１-(３-メトキシプロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾールを-４-カルボキサミド（０．１４ｇ、２工程かけて２８％）をクリーム色固形物として得た。1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.09 (t, J = 17.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 1.98 -1.93 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 394 (M+1)。
【０３４６】
中間体６９  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)- Ｎ-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１０７の手順に従い、分取ＨＰＬＣを介して精製した後、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)- Ｎ-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド（０．１７ｇ、２工程かけて４３％）を明褐色固形物として得た。1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H) LCMS (ES+) m/z 406 (M+1)。
【０３４７】
中間体２０１  ８-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,８-ジアザスピロ[２.６]ノナン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（３２３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（５８１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に５,８-ジアザスピロ[２.６]ノナンジヒドロブロミド（６８６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間マイクロ波中６５℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をさらにＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸ-２カラムに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ中７Ｍのアンモニア３％で溶出し、減圧下で濃縮し５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,８-ジアザスピロ[２.６]ノナンを黄色ガム状物（１５３ｍｇ）として得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの中間体の溶液にジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（１５７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、８-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５,８-ジアザスピロ[２.６]ノナン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（２００ｍｇ、２工程かけて２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02及び8.00 (2s, 1H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.47-3.27 (m, 4H), 3.29-2.97 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.73-0.55 (m, 2H), 0.47-0.38 (m, 2H)。
【０３４８】
中間体２０２  １-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-２-オン
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ジオキサン（４ｍＬ）中のアゼパン-２-オン（１３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５-ブロモ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス(１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間窒素をバブリングすることにより脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間脱気し、３時間マイクロ波中１４０℃で加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-２-オンを褐色ガム状物（１０７ｍｇ、４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 3H)。
【０３４９】
中間体２０３  ４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体２０２の手順に従い、５-ブロモ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-オキソ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを褐色ガム状物（１３６ｍｇ、３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.18 (s, 1H), 4.04-3.72 (m, 5H), 3.90-3.62 (m, 4H), 3.02-2.86 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
【０３５０】
中間体２０４  ４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-オキサゼパン-５-オン
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中間体２０２の手順に従い、５-ブロモ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び１,４-オキサゼパン-５-オンから出発して、４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-オキサゼパン-５-オンを橙色固形物（４０ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 15.7, 6.4 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 15.6, 8.5, 2.1 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 15.6, 7.5, 1.8 Hz, 1H)。
【０３５１】
中間体２０５  ５-アジド-１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール
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５-アジドアゼパン-４-オール(２．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(２．７０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（３．７１ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間６０℃で加熱し、室温に冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ）中に抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを黄色ガム状物（２．５ｇ、５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-7.95 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.80 (tt, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.42-3.18 (m, 4H), 2.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０３５２】
中間体２０６  １-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000269
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール(１．２５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液にをデオキソ-フルオル(登録商標)（３．８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に５０％）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）をゆっくりと添加し（発泡が観察された）、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し(２×１０ｍＬ）、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-アジド-５-フルオロ-１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパンを黄色ガム状物（０．９１ｇ）として得た。ＴＨＦ／水（２０ｍＬ／４ｍＬ）中のこのガム状物（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で４ｍＬになるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（４×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした水性抽出物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、６ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミンを黄色油状物（０．８２ｇ）として得た。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のこの油状物（０．８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（０．９７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色固形物（１．１ｇ、３工程かけて７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.74 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 3H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.16 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 10H)。
【０３５３】
中間体２０７  １-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体１２０の手順に従い、５-アジド-１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発して、１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（０．５９ｇ、３工程かけて７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.03 (m, 1H), 4.21-3.99 (m, 4H), 3.54-3.30 (m, 4H), 3.33-3.05 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 12H)。
【０３５４】
中間体２０８  １-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000271
中間体１２０の手順に従い、５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発し、１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（０．６７ｇ、３工程かけて７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.68-3.31 (m, 7H), 3.28-3.18 (m, 1 H), 3.07 (ddd, J = 14.1, 6.2, 3.1 Hz, 1H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.05-1.92 (m, 2 H), 1.93-1.80 (m, 1 H), 1.48 (s, 9H), 1.26-1.13 (m, 4 H)。
【０３５５】
中間体２０９  ｓｙｎ-５-アジド-１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール
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中間体１１９の手順に従い、ａｎｔｉ-５-アジド-１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発し、ｓｙｎ-５-アジド-１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを褐色ガム状物（０．５７ｇ、２工程かけて９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.07 (m, 1H), 6.35-6.02 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 3.83 (tt, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.37 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.32-3.18 (m, 3H), 2.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.25-2.12 (m, 2 H), 2.11-1.85 (m, 2H)。
【０３５６】
中間体２１０  １-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-ヒドロキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体１２２の手順に従い、５-アジド-１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発し、１-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-ヒドロキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（０．３３ｇ、２工程かけて４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 6.32-6.05 (m, 1H), 5.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.64-4.40 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 3H), 1.86 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。
【０３５７】
中間体２１１  ｓｙｎ-５-アジド-１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール
0006120861.tif 000274
中間体１１９の手順に従い、ａｎｔｉ-５-アジド-１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発し、ｓｙｎ-５-アジド-１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを褐色ガム状物（０．５ｇ、２工程かけて８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.04 (m, 1H), 4.25-4.07 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 1H), 3.27-3.09 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.42-1.14 (m, 5H), 1.10-0.84 (m, 3H)。
【０３５８】
中間体２１２  １-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000275
中間体１２０の手順に従い、ｓｙｎ-５-アジド-１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発し、１-(１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（０．４６ｇ、３工程かけて７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (m, 1 H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.59-3.18 (m, 4H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.99 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.26-2.02 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 12H)。
【０３５９】
中間体２１３  ３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン
0006120861.tif 000276
８-オキサ-３- アザビクロ [３.２.１]オクタン塩酸塩(１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で１５分間、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で攪拌した。５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム(１７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間７０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４ｍＬ）中に注いだ。水性分をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン(１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン(２２０ｍｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.61-2.58 (m 2H), 2.09-2.07 (m, 4H)。
【０３６０】
中間体２１４  ３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン 
0006120861.tif 000277
中間体２１３の手順に従い、(１Ｒ,５Ｓ)-３-アザビクロ [３.２.１]オクタン塩酸塩から出発して、３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンをオフホワイト色固形物 (２９０ｍｇ、９９％）として得た。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 1.78-1.71 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H)。
【０３６１】
中間体２１５  ４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-チアゼパン１,１-ジオキシド
0006120861.tif 000278
１,４-チアゼパン塩酸塩(１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、室温で１５分間、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で攪拌した。５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間７０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４ｍＬ）中に注いだ。水性分をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン(１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３-(１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール-５-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン(２２０ｍｇ、９２％）を得た。この中間体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ｍ-クロロ過安息香酸（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。得られた沈殿物を冷ＤＣＭ（５ｍＬ）で濾過して洗浄した。濾液を２ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-チアゼパン１,１-ジオキシド(２８０ｍｇ、２工程かけて９７％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 6H), 2.29-2.24 (m, 2H)。
【０３６２】
中間体２１８  (Ｚ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノール
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窒素下、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールた(１．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び(Ｚ)-シクロヘプタ-４-エノン(１．４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、３０ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−４０℃に加温し、９０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加（最初は滴下）し、混合物を室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−２５％のＥｔＯＡｃ）を介して精製し、(Ｚ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノールを黄褐色油状物（１．３７ｇ、４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.96-5.86 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H)。
【０３６３】
中間体２１９  ５-((１Ｅ, ４Ｚ)-シクロヘプタ-１,４-ジエニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
0006120861.tif 000280
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の(Ｚ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノール(１．３５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、６．２ｍＬ、１７．１ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を９０分間室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）を添加、最初に滴下し、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製し、５-((１Ｅ, ４Ｚ)-シクロヘプタ-１,４-ジエニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを淡黄色油状物（５２３ｍｇ、４２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.88-5.79 (m, 1H), 5.71-5.63 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H)。
【０３６４】
中間体２２０  (Ｚ)-５-(１-フルオロシクロヘプタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
0006120861.tif 000281
中間体２１９の手順に従い、続いて、(Ｚ)-５-(１-フルオロシクロヘプタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールをオフホワイト色固形物（６１５ｍｇ、４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03及び8.02 (2s, 1H), 5.98-5.94 (m, 2H), 4.10及び4.08 (2s, 3H), 2.67-2.54 (m, 3H), 2.49 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.10-1.93 (m, 4H)。
【０３６５】
中間体２２１  (Ｅ)-２-アジド-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノール
0006120861.tif 000282
０℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５-((１Ｅ,４Ｚ)-シクロヘプタ-１,４-ジエニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（５２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ-ＣＰＢＡ（７０％、６４６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、９０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を２ＭのＮａＯＨ溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色固形物（５９５ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ／水（１６ｍＬ／４ｍＬ）中のこの固形物（５９０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化アンモニウム（３３３ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（８１６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間７０℃で加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、(Ｅ)-２-アジド-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノールを淡黄色油状物（２９４ｍｇ、２工程かけて４２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.96 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.84-3.70 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 15.5, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 2.61-2.36 (m, 4H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H)。
【０３６６】
中間２２２  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー１）
0006120861.tif 000283
窒素下、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の(Ｅ)-２-アジド-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノール（４５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、１．５ｍＬ、４．０５ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を２時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、淡黄色油状物（２６０ｍｇ）を得た。ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中のこの油状物（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン(２３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６時間６０℃で加熱した。さらなるトリフェニルホスフィン(２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１時間６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの油状物（２２７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に無水トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を７２時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粘性淡黄色油状物（２４０ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のこの油状物（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−キューブ(登録商標)（フルＨ２、７０℃、流量：１ｍＬ／分、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色泡状物（１９５ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの発泡体(１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に溶液にＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）、ＰｙＢＯＰ（７６７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(２３１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ及び３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０−７０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、続いてキラル分取ＨＰＬＣを介して精製し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー１）をオフホワイト色固形物（５３ｍｇ、５工程かけて５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81-4.62 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.22-1.89 (m, 5H), 1.79-1.67 (m, 1 H), 1.60-1.48 (m, 10 H)。
【０３６７】
中間２２３  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー２）
0006120861.tif 000284
中間体２２２の手順に従い、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー２）を白色固形物（２８ｍｇ、５工程かけて４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.81-4.63 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.21-1.91 (m, 5H), 1.68-1.50 (m, 2 H), 1.54 (s, 9H)。
【０３６８】
中間体２２４  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー３及びジアステレオマー４） 
0006120861.tif 000285
中間体２２２の手順に従い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー３及びジアステレオマー４）をオフホワイト色固形物（８２ｍｇ、５工程かけて８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64-4.44 (m, 1H), 4.26-4.19 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.05-2.95 (s, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.09-1.84 (m, 7H), 1.54 (s, 9H)。
【０３６９】
中間体２２５  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー５）
0006120861.tif 000286
中間体２２２の手順に従い、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー５）を白色固形物（２８ｍｇ、５工程かけて３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06-4.88 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.35-1.88 (m, 8H), 1.54 (s, 9H)。
【０３７０】
中間体２２６  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー６、ジアステレオマー７及びジアステレオマー８）
0006120861.tif 000287
中間体２２２の手順に従い、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)シクロへプチル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ジアステレオマー６、ジアミノステレオマー７及びジアステレオマー８）を白色固形物（７６ｍｇ、５工程かけて７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35及び10.31 (2s, 1H), 8.74 and  8.61 (2s, 1H), 7.84 and  7.75 (2s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.73-6.58 (m, 1H), 4.31-4.11 (m, 1H), 3.86及び3.85 (2s, 3H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.44-1.71 (m, 9H), 1.55 (s, 9H)。
【０３７１】
中間体２２７  (Ｅ)-５-(６,６- ジフルオロシクロヘプタ-１-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
0006120861.tif 000288
(Ｅ)-３-オキソシクロヘプタ-１-エニルトリフルオロメタンスルホネート(１．８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'-オクタメチル-２,２'-ビ(１,３,２-ジオキサボロラン）(２．４２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム(１．５６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＤＣＭ複合体（０．３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱気したジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁し、混合物を１６時間８０℃に加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液ケーキをジオキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を１０分間それを通して窒素をバブリングして脱気し、脱気した水性酢酸カリウム／炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ、１：１、２０．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＤＣＭ複合体（ ０．３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１．５４ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間１１０℃に加熱し、室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、油状物（４６０ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（８ｍＬ）中のこの油状物（４４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液をデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％の溶液、１．５７ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合液を１６時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、慎重に飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、(Ｅ)-５-(６,６- ジフルオロシクロヘプタ-１-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを油状物（０．１６ｇ、３工程かけて３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 6.24-6.16 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.49-2.31 (m, 4H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H)。
【０３７２】
中間体２２８  Ｎ-(４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミド
0006120861.tif 000289
４-メチル-１-(１-メチル- ４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール（６１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、濃硫酸(２．１ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、氷(１５０ｇ）に注ぎ、ＫＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、Ｎ-(４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミドを黄色固形物（６６０ｍｇ、９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.98 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.81-3.73 (m, 3H), 3.35 (ddd, J = 14.2, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (ddd, J = 14.2, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.53-1.36 (m, 3H)。
【０３７３】
中間体２２９  Ｎ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-エトキシアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000290
中間体５４の手順に従い、５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール及びヨードエタンから出発し、Ｎ-(１-(４-アミノ- １-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-エトキシアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドをピンク色ガム状物（１５１ｍｇ、４工程かけて６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 3.69-3.36 (m, 8H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 2.64-2.27 (m, 3H), 1.89-1.76 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０３７４】
中間体２３０  ｓｙｎ-５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールオール-５-イル)アゼパン-４-オール
0006120861.tif 000291
中間体１１９の手順に従い、ａｎｔｉ-５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発し、ｓｙｎ-５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールを褐色油状物（５６０ｍｇ、２工程かけて７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.92 (m, 1H), 3.94 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.53-3.22 (m, 5H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H)。OHは観察されず。
【０３７５】
中間体２３１  １-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000292
中間体１２０の手順に従い、ｓｙｎ-５-アジド-１-(１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オールから出発し、１-(１-シクロプロピル- ４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-メトキシアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（４４０ｍｇ、３工程かけて６１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 5.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.73-3.51 (m, 3H), 3.56-3.27 (m, 4H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.37-1.03 (m, 4H)。
【０３７６】
中間体２３２  １-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-４-(トリフルオロメチル)アゼパン-４-オール
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トリフルオロメチルトリメチルシラン(１．４２ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）中の４-オキソアゼパン-１-カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化セシウム（７０．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。トリフルオロメチルトリメチルシランの完全な消費が１９Ｆ ＮＭＲにより観察されるまで反応混合物を室温で撹拌し、１ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-ヒドロキシ-４-(トリフルオロメチル)アゼパン-１-カルボン酸ベンジルを黄色油状物（１．４８ｇ）として得た。エタノール（２０ｍＬ）中のこの油状物（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液にメチルシクロヘキサジエン（４．６ｍＬ）及び１０％のカーボン担持パラジウム（０．１３ｇ）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ(１０ｍＬ）に溶解し、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（６３７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（９１６ｍｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間７０℃で加熱し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン(１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-４-(トリフルオロメチル)アゼパン-４-オールを黄色固形物（１．０６ｇ、３工程かけて４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (ddd, J = 14.7, 10.5, 2.0 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 3.14 (td, J = 11.3, 4.6 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 14.7, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.31-2.13 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 5H), 1.92-1.83 (m, 1H)。
【０３７７】
中間体２３３  (Ｅ)-７-アジド-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-シクロヘプタ-３-エノール
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中間体２２１の手順に従い、(Ｅ)-７-アジド-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-３-エノールを淡黄色油状物（２４４ｍｇ、２工程かけて３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.95 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.61-2.41 (m, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1 H)。OHは観察されず。
【０３７８】
中間体２３４  (Ｅ)-２-メトキシ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エニルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体１２０の手順に従い、(Ｅ)-７-アジド-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-３-エノールから出発し、(Ｅ)-２-メトキシ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エニルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色固形物（３６０ｍｇ、３工程かけて６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.82 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.71-2.44 (m, 3H), 2.34 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０３７９】
中間体２３５  ４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000296
−７８℃に冷却したジエチルエーテル（１８ｍＬ）中の４-オキソアゼパン-１-カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液にメチルリチウムリチウムブロミド錯体（Ｅｔ２Ｏ中に１．５Ｍ、１０．８ｍＬ、１６．１７ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間-７８℃で撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-１-カルボン酸ベンジルを明黄色油状物（１．９４ｇ）として得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの油状物（８８４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−キューブ（フルＨ２、５０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＤＭＳＯ(１０ｍＬ）に溶解し、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（５２１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（７５０ｍｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間７５℃で加熱し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イルノ)アゼパン４-オールを黄色油状物（２９０ｍｇ）として得た。０℃で、酢酸(１．０ｍＬ）中のこの油状物（２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びクロロアセトニトリル（１３９ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（３０８ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌し、２Ｍの水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２-クロロ-Ｎ-(４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミドを黄色油状物（２６４ｍｇ）として得た。酢酸（０．６ｍＬ）及びエタノール（１．４ｍＬ）中のこの油状物（２６４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にチオ尿素（７３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、１ＭのＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＳＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨ中に１ＭのＮＨ３で溶出し、４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミンをガム状物（ １７２ｍｇ）として得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこのガム状物（１６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）、続いてジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（１７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（１８８ｍｇ、６工程かけて１４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 12H)。
【０３８０】
中間体２３６  ５-(４-フルオロ-８-オキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
0006120861.tif 000297
０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の(Ｚ)-５-(１-フルオロシクロヘプタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（９００ｍｇ、３．７７ ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、９０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、水性２ＭのＮａＯＨ(２×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５-(４-フルオロ-８-オキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを、２：５の比率のジアステレオマーとしての無色固形物（９８２ｍｇ、定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07及び8.01 (2 s, 1H), 4.12-4.00 (m, 3H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.24-1.74 (m, 6H)。
【０３８１】
中間体２３７  ２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノール 
0006120861.tif 000298
ＤＭＦ／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の５-(４-フルオロ-８-オキソビシクロ[５.１.０] オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アンモニウム（１３５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３３２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４８時間１００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（７×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノールを白色固形物（１４５ｍｇ、４８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06及び8.05 (2 s, 1H), 4.08及び4.06 (2 s, 3H), 3.83 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.87-2.55 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H)。
【０３８２】
中間体２３８  ５-フルオロ-２-メトキシ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000299
中間体１２０の手順に従い、２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノールから出発し、５-フルオロ-２-メトキシ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト色固形物（１５５ｍｇ、３工程かけて５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.08及び4.06 (2 s, 3H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.98-2.62 (m, 1H), 2.16-1.84 (m, 7H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０３８３】
中間体２３９  １-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000300
０℃で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５-アジド-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール（５．４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ(１８．５ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）中のデオキソフルーア(登録商標)の溶液を１５分間かけて滴下して加えた。反応物を１８時間かけて室温に温めた。次いで、混合物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、層を分離し、水性層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-アジド-５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパンを淡緑色ガム状物（３．６６ｇ）として得た。水（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中のこのガム状物（３．６６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（３．３８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間６０℃で加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、固形の水酸化ナトリウムでｐＨ１４に塩基性化し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-アミンを淡緑色ガム状物（３．１ｇ）として得た。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のこのガム状物（３．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、続いてジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（３．９５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、ｔｅｒｔ-ブチル-５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミメートを淡黄色固形物（３．７ｇ、８６％）として得た。ＭｅＯＨ(１００ｍＬ）中のこの固形物（１．５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸アンモニウム（１．９５ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）、続いて１０％のカーボン担持パラジウム（１７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間７５℃で加熱した。混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、減圧下で溶媒を濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを紫色固形物（１．３７ｇ、４工程かけて５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.75 (d, J = 46.1 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.49-3.30 (m, 2H), 3.13-2.88 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.75-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０３８４】
中間体２４０  １-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニル)-アミノ-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ溶液（３．０６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(１．６３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間攪拌した。１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．３７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１．１７ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、１-(４-(５-アミノ-２- ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをピンク色固形物（２．５０ｇ、９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.86-4.60 (m, 1H), 3.81-3.64 (m, 3H), 3.44-3.27 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 3H), 1.92-1.70 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (s, 9H)。
【０３８５】
中間体２４０ａ  ６-アジド-６-メチル-シクロヘキサ-３-エン-１-オール
0006120861.tif 000302
炭酸水素ナトリウム（７．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びｍ-クロロ過安息香酸(２０ｇ、８９ｍｍｏｌ）を、−１５℃に冷却されたＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の１-メチルシクロヘキサ-１,４-ジエン（８．４ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応物を亜硫酸ナトリウム(１００ｍＬ）の２０％溶液でクエンチし、室温に温めた。水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水性亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３ (１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン(１００ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、エポキシドを
無色油状物として得た。エポキシド(２．１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（６．２ｇ、９５ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと添加し、３０℃で攪拌し、漂白剤の溶液において、コンデンサー上にインサイツで生成した任意のアジ化水素酸を送風することで、得られた混合物を１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を２Ｎの水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、６-アジド-６-メチル-シクロヘキサ-３-エン-１-オールを黄色油状物（１．８ｇ、２工程かけて８２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58-5.55 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 2.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H)。
【０３８６】
中間体２４１  ５-アジド-１-ベンジル-５-メチルアゼパン-４-オール
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−７８℃に冷却したＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中の６-アジド-６-メチルシクロヘキサ-３-エノール（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間それを通して窒素をバブリングすることにより脱気した。灰色がかった青色が持続するまで、オゾンを反応混合物にバブリングした。単一の淡い色が持続するまで窒素を再び冷反応混合物にバブリングした。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解したベンジルアミン(２．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（６．４ｇ、１０１．５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。水性層をさらにＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ中に１−１０％の７ＭのＮＨ３）を介して精製し、５-アジド-１-ベンジル-５-メチルアゼパン-４-オールを粘性黄色油状物（４．８ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.34 (m, 5H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 3H)。
【０３８７】
中間体２４２  ５-アミノ-１-ベンジル-５-メチルアゼパン-４-オール
0006120861.tif 000304
水（４ｍＬ）及びＴＨＦ(１２ｍＬ）中の５-アジド-１-ベンジル-５-メチルアゼパン-４-オール(１．５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルホスフィンの溶液（トルエン中に１Ｍ、２８ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間６５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ(２×２５ｍＬ）で抽出した。水性層を、６ＭのＮａＯＨでｐＨ１４にまで塩基性化し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ中に１−１０％の７ＭのＮＨ３）を介して精製し、５-アミノ-１-ベンジル-５-メチルアゼパン-４-オールを粘性黄色油状物（１．２ｇ、８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.20 (m, 5H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.70-2.45 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。
【０３８８】
中間体２４３  Ｎ-(１-ベンジル-５-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド
0006120861.tif 000305
０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５-アミノ-１-ベンジル-５-メチルアゼパン-４-オール(１．２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．１８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、０．７８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−５％（ＭｅＯＨ中に７ＭのＮＨ３）／ＤＣＭ）を介して精製し、Ｎ-(１-ベンジル-５-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（０．８ｇ、４７％）を黄色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 5H), 6.65 (br s, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.6, 9.7 Hz, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.58 (s, 3H)。
【０３８９】
中間体２４４  ２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-(５-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-４-イル)アセトアミド
0006120861.tif 000306
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ-(１-ベンジル-５-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド(１．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＨＣｌ(１ｍＬ）及び炭素上の水酸化パラジウム（０．２５g）を添加した。混合物を７２時間、水素ガス雰囲気下（４０ｐｓｉ）で振盪した。混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄したセライト(登録商標)を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳＣＸカラムに通し、(１−１０％（ＭｅＯＨ中に７ＭのＮＨ３）／ＤＣＭ）で溶出し、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(５-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-４-イル)アセトアミドを黄色ガム状物（０．８ｇ、６６％）として得た。1H (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (br s, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.99-1.75 (m, 4H), 1.53 (s, 3H)。
【０３９０】
中間体２４５  ２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-(５-ヒドロキシ-４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミド
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中間体２１３の手順に従い、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(５-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-４-イル)アセトアミドから出発して、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(５-ヒドロキシ-４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミドを白色固形物（４００ｍｇ、８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.13 (dt, J = 13.1, 4.7 Hz, 2H), 2.22-2.00 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 3H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。
【０３９１】
中間２４６  １-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ)-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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水（１０ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ)中の６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２．５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（３．５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５時間１００℃で加熱し、室温にて冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）及び亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）の１０％溶液でクエンチし、混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６- ジフルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを橙色泡状物（２．１２ｇ）として得た。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ(１．９２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸（７９５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間攪拌した。１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６- ジフルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８５０ｍｇ、２．４６ ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(２．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、１-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ)-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色泡状物（１．３５ｇ、２工程かけて７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.43 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
【０３９２】
中間体２４７  １-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニル-アミノ)-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-メトキシ-６-メチルアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000309
中間体２４５の手順に従い、６-メトキシ-６-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、１-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシ-カルボニル-アミノ)-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-メトキシ-６-メチルアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色泡状物（５３０ｍｇ、２工程かけて７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.39-3.19 (m, 4H), 3.06 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (s, 3H)。
【０３９３】
中間体２４８  (Ｅ)-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-２-エノン
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ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のシクロヘプタン-１,３-ジオン(１０ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン(１２．８ｍＬ、１５８．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、無水トリフリン酸(１３．２ｍＬ、９５．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃に温め、４時間撹拌し、１ＭのＨＣｌ(１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、(Ｅ)-３-オキソシクロヘプタ-１-エニルトリフルオロメタンスルホネートを褐色油状物として得た。脱気したジオキサン(２００ｍＬ）中のこの油状物（１．８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム(１５．６ｇ、１５８．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン(２４．２ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）及び[１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３．２４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間９０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を脱気したジオキサン(２００ｍＬ）に溶解し、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１５．４ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）、続いて[１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（３．２４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム／酢酸カリウムの１／１水溶液（６３ｍＬ、３．８Ｍ）を添加した。混合物を３時間１０５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、(Ｅ)-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-２-エノンを淡褐色固形物（７．２ｇ、３工程かけて３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 4H)。
【０３９４】
中間体２４９  (２Ｅ, ６Ｚ)-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-２,６-ジエノン
0006120861.tif 000311
−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．２８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、(Ｅ)-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-２-エノン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のフェニルセレニウムブロミド（４５３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を０℃に温め、４５分間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(Ｅ)-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-７-(フェニセラニル)シクロヘプタ-２-エノンを油状物として得た。この油状物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、続いて過酸化水素（水中に３０重量％、０．３７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。１ＭのＨＣｌ(１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、(２Ｅ,６Ｚ)-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-２,６-ジエノンを黄色油状物（２６ｍｇ、３工程かけて１７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.26-6.23 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.82-2.73 (m, 4H)。
【０３９５】
中間体２５０  ５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-オキソシクロヘプタ-４-エニルカルバミン酸(Ｅ)-ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000312
アセトニトリル(１０ｍＬ）中の(２Ｅ,６Ｚ)-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-２,６-ジエノン（６９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルアジド(１ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）及びアンバーライト?ＩＲＡ９００Ｆ樹脂（５９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間４０℃で撹拌し、室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、(Ｅ)-６-アジド-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-２-エノンを黄色油状物として得た。水（６ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこの油状物を（８１０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１６６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間室温で撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、(Ｅ)-６-アジド-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-２-エノールを黄色油状物として得た。この油状物（８１０ｍｇ、２．９１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(１５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（４５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のポリマー支持トリフェニルホスフィン（３．１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を穏やかに１８時間６０℃で撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に希釈し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（７５４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１．５１ｍＬ、８．６４ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間室温で攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-オキソシクロヘプタ-４-エニルカルバミン酸(Ｅ)-ｔｅｒｔ-ブチルを白色泡状物（６２０ｍｇ、３工程かけて５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 4.82-4.60 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 4H), 2.82-2.34 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.85-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０３９６】
中間体２５１  ２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｚ)-ｔｅｒｔ-ブチル
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ＤＭＳＯ（６５０ｍＬ）中の(Ｚ)-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン塩酸塩（３２．３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３-クロロ-１-メチル-４-ニトロ- １Ｈ-ピラゾール（３７．２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（６４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（５６．２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５時間７５℃で加熱し、室温に冷却し、水（１．５ Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（４００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(Ｚ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピンを明褐色固形物（５０．７ｇ）として得た。水（８ｍＬ）及びエタノール（８０ｍＬ）中のこの固形物（１．８０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（２．１５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）及び鉄粉(１．７７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間８０℃で加熱し、室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(Ｚ)-１-メチル-３-(２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを褐色油状物（１．３６ｇ、８７％）として得た。 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３．２２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-チアゾール-４-カルボン酸(２．５２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、（Ｚ）-１-メチル-３-(２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン(１．３６ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(２．４８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ ＤＣＭ中に５−８０％の１０％のＭｅＯＨ）を介して精製し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｚ)-ｔｅｒｔ-ブチルを褐色固形物（２．７１ｇ、２工程かけて７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 5.93-5.84 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.19 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.42-2.37 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 9H)。
【０３９７】
中間体２５２  １-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オン
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エタノール(１０ｍＬ）中の３-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ(２ｍＬ、１１．４ ｍｍｏｌ）、続いて４-ヒドロキシピリジン（６８６ｍｇ、６．７９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０分間マイクロ波中１３０℃で加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オールを明黄色油状物（１．４６ｇ）として得た。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のこの油状物（１．４０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージド（３．１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、続いて飽和水性チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−７５％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、１- (１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オンを 黄色固形物（１．３２ｇ、２工程かけて９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 4H)。
【０３９８】
中間体２５３  ４-(アジドメチル)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オール
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水素化ナトリウム(２５５ｍｇ、６．３８ ｍｍｏｌ）を０℃で、ＤＭＳＯ(１５ｍＬ）中に少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、１５分間攪拌し、トリメチルスルホキソニウムヨージド(１．３４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で９０分間攪拌した後、ＤＭＳＯ(１５ｍＬ）中の１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オン(１．３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２時間５５℃で加熱し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１-オキサ-６-アザスピロ[２.５]オクタンを橙色液体として得た。水（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のこの液体（１．３８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（７６８ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、続いてアジ化ナトリウム(１．９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間７０℃で加熱し、室温に冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−７５％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(アジドメチル)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オールを黄色油状物（１．０３ｇ、２工程かけて６３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.81-1.77 (m, 4H)。
【０３９９】
中間体２５４ (４-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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中間体１２０の手順に従い、４-(アジドメチル)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オールから出発し、(４-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油状物（３３０ｍｇ、３工程かけて８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.92 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０４００】
中間体２５５  ２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-(５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル)アセトアミド
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ＴＨＦ／水（２０ｍＬ／ ４ｍＬ）中の２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノール(２８０ｍｇ、０９４ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン(２７０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間ブラストスクリーンの後ろで６０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳＣＸカートリッジを介して精製し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中３ＮのＮＨ３で溶出し、２-アミノ-５-フルオロ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘプタノールを無色油状物として得た。０℃で無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの油状物（２５６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル)アセトアミドを淡黄色油状物（１３０ｍｇ、２工程かけて３８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07及び8.06 (2s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.08及び4.06 (2s, 3H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.06-2.69 (m, 3H), 2.32-1.89 (m, 6H)。
【０４０１】
中間体２５７  ４-(アミノメチル)-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オール
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水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＳＯに少しずつ(１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１５分間攪拌し、トリメチルスルホキソニウムヨージド(１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で９０分間撹拌した後、ＤＭＳＯ(１５ｍＬ）中の１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-オン(１．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間５５℃で加熱し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１-オキサ-６-アザスピロ[２.５]オクタンを橙色液体として得た。反応管におけるこの液体（０．４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中ＮＨ３の７Ｍ溶液を添加し、混合物を２４時間室温で密閉チューブ中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に１０％の７ＭのＮＨ３）を介して精製し、４-(アミノメチル)-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オールを黄色固形物（３５０ｍｇ、２工程かけて６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.73-1.62 (m, 4H)。交換可能なものは観察されず。
【０４０２】
中間体２５８  Ｎ-((４-ヒドロキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-４-ピペリジル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４-(アミノメチル)-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オール（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍＬ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ(１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水性層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン(１５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−１０％のＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を介して精製し、Ｎ-((４-ヒドロキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-４-ピペリジル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色固形物（１４０ｍｇ、６８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。OHは観察されず。
【０４０３】
中間体２５９  ３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-１１-オキサ-３,８-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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ＴＨＦ(２５ｍＬ）中の４-(アミノメチル)-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オール（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）に溶解したＫ２ＣＯ３（０．６８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却した後、クロロアセチルクロリド（０．１９ｍＬ、２．４５ ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、１６時間攪拌し、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ）の間で分配し、及び水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固形物を得た。これをｔｅｒｔ-ブタノール(１５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びｔｅｒｔ-ブトキシドカリウム（０．３４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間８５℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−１０％、ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を介して精製し、黄色固形物（０．４７ｇ）を得た。この固形物をＴＨＦ(１５ｍＬ）に溶解し、ボランの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７２時間６６℃で加熱し、室温に冷却した。反応を１Ｍの塩酸（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の得られた中間体(２００ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ(２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（０．１８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−１００％、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-１１-オキサ-３,８-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-８-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト色固形物（１１０ｍｇ、３工程かけて４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 3.82-3.59 (m, 5H), 3.50-3.32 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
【０４０４】
中間体２６５  ５-((４-メトキシフェニル)メトキシ)-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-オール
0006120861.tif 000321
0℃で、ＭｅＯＨ(２５ｍＬ）中の(Ｚ)--２,３,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-アゼピン塩酸塩（５．０ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．１０ｍｏｌ、２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間０℃で撹拌し、室温に加温し、さらに３．５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をＤＭＳＯ（９０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（８．８０ｍＬ、５０．５２ ｍｍｏｌ）を５-クロロ-１-メチル-４-ニトロピラゾール（４．１ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（５．９ｇ、１０１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間７０℃で加熱した。室温に冷却後、反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン(２００ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、淡黄色固形物（５．２２ｇ）を得た。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のこの固形物（３．１３ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に３-クロロ過安息香酸（７．３０ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３ (２５０ｍＬ）及び１Ｍの水性ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、淡黄色固形物（３．０３g）を得た。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のこの固形物（１．２９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及びパラ-メトキシベンジルアルコール（３．７４ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４８時間撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−９０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次??いで０−２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を介して精製し、５-((４-メトキシフェニル)メトキシ)-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-オールを淡黄色ガム状物（８００ｍｇ、４工程かけて８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.65 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.98-3.67 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.44 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H)。
【０４０５】
中間体２６６  Ｎ-(２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-((５-(４-ヒドロキシ-５-((４-メトキシフェニル)メトキシ)アゼパン-１-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル)カルバモイル)チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000322
水（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５-((４-メトキシフェニル)メトキシ)-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-オール（０．８０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（０．９０ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１００℃で加熱し、室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、淡橙色ガム状物を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこのガム状物（０．５５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（０．６２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６６時間室温で撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３ (２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン(１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)を介して精製し、Ｎ-(２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-((５-(４-ヒドロキシ-５-((４-メトキシフェニル)メトキシ)アゼパン-１-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル)カルバモイル)チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡ピンク色固形物（５３０ｍｇ、２工程かけて３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.44 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92-6.84 (m, 2H), 4.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (td, J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 3.34-3.13 (m, 4H), 3.10 (s, 1H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 9H)。
【０４０６】
中間体２６７  ５-アジド-４-メトキシ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン
0006120861.tif 000323
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４-アジド-５-ヒドロキシ-アゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２．４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（５．１６ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。さらなるＤＣＭ（１００ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３ (１００ｍＬ）及び１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）を加えた。撹拌を３０分間続けた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、無色油状物（１．９９ｇ）を得た。窒素下、無水Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のこの油状物の氷冷溶液に、Ｅｔ２Ｏ(１．５Ｍ、５．８ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）中のメチルリチウムリチウムブロミド錯体の溶液をゆっくりと１５分かけて添加した。混合物を１時間、氷冷しつつ撹拌し、室温に加温し、１８時間撹拌した。氷中で冷却した後、飽和ブライン(１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、無色油状物（０．９２ｇ）を得た。油状物を窒素下で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％の分散液、２０３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。１５分間氷冷しながら攪拌した後、ヨードメタン(１．０６ｍＬ、１６．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３０分間氷冷しながら攪拌した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。飽和ブライン(１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、淡緑色油状物（１．０５ｇ）を得た。この油状物をＭｅＯＨ(１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を加えた。溶液を４０℃に温め、２．５時間撹拌した。減圧下での濃縮により明褐色ガム状物（１．０３ｇ）を得、ＤＭＳＯ(１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（７１２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７２０ｍｇ、１３．５６ ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(１．２ｍＬ、６．７８ ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、混合物を７０℃１９時間で加熱した。混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１５０ｍＬ）及びブライン(１５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-アジド-４-メトキシ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパンを淡黄色固形物（８３０ｍｇ、４工程かけて１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 5H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.39 (s, 3H)。
【０４０７】
中間体２６８  Ｎ-(５-メトキシ-５-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000324
中間体１２２の手順に従い、５-アジド-４-メトキシ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパンから出発して、Ｎ-(５-メトキシ-５-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（７８０ｍｇ、２工程かけて７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 3H)。
【０４０８】
中間体２６９  Ｇ０２６９３４９５  Ｎ-(１-(４-((５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル)アミノ)-２-メチル-ピラゾール-３-イル)-５-メトキシ-５-メチル-アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000325
１０％のカーボン担持パラジウム（０．２ｇ）を、窒素下、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ-(５-メトキシ-５-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．７７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３ (１５０ｍＬ）の間で分配し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去し、明褐色ガム状物（７００ｍｇ）を得た。このガム状物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ(１０ｍＬ）に溶解し、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（０．８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間室温で撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、Ｎ-(１-(４-((５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル)アミノ)-２-メチル-ピラゾール-３-イル)-５-メトキシ-５-メチル-アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色固形物（５４０ｍｇ、２工程かけて３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.12-6.95 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.50-3.28 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (s, 3H)。
【０４０９】
中間体２７０  Ｎ-((４Ｒ, ５Ｓ)-５-ヒドロキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000326
５-ヒドロキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５．１３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、エナンチオマーのキラルＳＦＣ分離にかけ、Ｎ-((４Ｒ, ５Ｓ)-５-ヒドロキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（２．０８ｇ、９８．３％ｅｅ、４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０４１０】
中間体２７１  Ｎ-((４Ｓ, ５Ｒ)-５-ヒドロキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000327
５-ヒドロキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５．１３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、エナンチオマーのキラルＳＦＣ分離にかけ、Ｎ-((４Ｓ, ５Ｒ)-５-ヒドロキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（２．０２ｇ、９７．６％ｅｅ、３９％）として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０４１１】
中間体２７２  Ｎ-((４Ｒ, ５Ｓ)-１-(４-((５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル)アミノ)-２-メチル-ピラゾール-３-イル)-５-ヒドロキシ-アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000328
メタノール（４０ｍＬ）中のＮ-((４Ｒ,５Ｓ）-５-ヒドロキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１．９２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のカーボン担持パラジウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素６００ｐｓｉの雰囲気下、室温で６時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗アミノ-ピラゾール(１．５g）を得た。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（３．３５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(１．８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗アミノ-ピラゾール(１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２８ｍＬ、７．３６ ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を７０時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、温Ｅｔ２Ｏを用い、温ＭｅＣＮを用いずに粉砕し、Ｎ-((４Ｒ, ５Ｓ)-１-(４-((５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル)アミノ)-２-メチル-ピラゾール-３-イル)-５-ヒドロキシ-アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト色固形物（１．８５ｇ、２工程かけて５１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45-3.25 (m, 4H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.20-1.84 (m, 3H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
【０４１２】
中間体２７３  Ｎ-((４Ｓ, ５Ｒ)-１-(４-((５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル)アミノ)-２-メチル-ピラゾール-３-イル)-５-ヒドロキシ-アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000329
中間体２７２の手順に従い、Ｎ-((４Ｓ,５Ｒ)-５-ヒドロキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、Ｎ-((４Ｓ, ５Ｒ)-１-(４-((５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル)アミノ)-２-メチル-ピラゾール-３-イル)-５-ヒドロキシ-アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固形物（１．３４ｇ、２工程かけて３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.67 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45-3.25 (m, 4H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.20-1.84 (m, 3H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
【０４１３】
中間体２７４  ａｎｔｉ-７-アジド-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-シクロヘプタ-３-エン-１-オール
0006120861.tif 000330
中間体２２１の手順に従い、ａｎｔｉ-７-アジド-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-シクロヘプタ-３-エン-１-オールを淡黄色油状物（２９４ｍｇ、４２％収率）として得た。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.96 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 15.5, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 2.58-2.39 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H)。
【０４１４】
中間体２７５  ｓｙｎ-７-アジド-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-シクロヘプタ-３-エン-１-オール
0006120861.tif 000331
中間体１１９の手順に従い、ａｎｔｉ-７-アジド-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-シクロヘプタ-３-エン-１-オールから出発し、ｓｙｎ-７-アジド-４-( ２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-シクロヘプタ-３-エン-１-オールを黄色油状物（３４６ｍｇ、２工程かけて６７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.93-5.85 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.98 (ddd, J = 15.2, 9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15.7, 9.0 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 15.9, 9.4 Hz, 1H), 2.04-1.87 (m, 4 H)。
【０４１５】
中間体２７６  Ｎ-(-２-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘプタ-４-エン-１-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000332
中間体１２０の手順に従い、ｓｙｎ-７-アジド-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘプタ-３-エン-１-オールから出発し、Ｎ-(-２-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘプタ-４-エン-１-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色油状物（１８９ｍｇ、３工程かけて８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.92 (ddd, J = 8.4, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.93 (ddd, J = 15.1, 11.1, 4.7 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 2.15-1.82 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０４１６】
中間体２７７  Ｇ０２６９３４９７  Ｎ-(５-(４-((５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル)アミノ)-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-２-メトキシ-シクロヘプチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000333
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ-(２-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘプタ-４-エン-１-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−キューブ(登録商標)（フルＨ２、７０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、２０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、無職油状物を得た。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のこの油状物の溶液にＤＩＰＥＡ(２．００ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(１７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてＰｙＢＯＰ（５９６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７０−８０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４種のジアステレオマーの混合物である、Ｎ-(５-(４-((５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル)アミノ)-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-２-メトキシ-シクロヘプチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト固形物（１７５ｍｇ、２工程かけて５４％）として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39及び10.36 (2s, 1H), 8.69及び8.62 (2s, 1H), 8.32-8.28及び8.21-8.14 (2 m, 1H), 7.85及び7.75 (2s, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.19及び5.08 (2d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.54 (m, 2H), 3.37及び3.27 (2s, 3H), 3.11-2.94 (m, 1H), 2.32-1.30 (m, 8H), 1.55 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。
【０４１７】
中間体２７８  ４-メチル-６-オキソ-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000334
ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、５．１ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の Ｎ-(３-メチル-３-ブテン-１-イル)-１,１-ジメチルエチルエステル(２．１４ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０分間かけて、窒素下、室温で滴下して加えた。１．２５時間後、１-クロロ-３-(トリフェニル-λ５-ホスファニリデン）プロパン-２-オン（４．０７ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ１５分かけて添加し、、攪拌を１８時間室温で続けた。水（１００ｍＬ）を注意深く添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を介して精製し、淡橙色ガム状物（５．７ｇ）を得た。これを無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、アセトアルデヒド（６．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、淡橙色油状物（２．１８ｇ）を得た。この油状物を窒素用いて脱酸素したＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、グラブス第二世代触媒（３３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０時間窒素下で加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-メチル-６-オキソ-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを暗褐色油状物（１．２３ｇ、３工程かけて４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 1H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.48及び1.44 (2s, 9H)。
【０４１８】
中間体２７９  ５-アジド-５-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-３-オール 
0006120861.tif 000335
中間体１８の手順に従い、４-メチル-６-オキソ-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、５-アジド-５-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-３-オールを淡緑色ガム状物（７２０ｍｇ、３工程かけて６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.03 (m, 1H), 4.25-3.90 (m, 1H), 3.88及び3.84 (2s, 3H), 3.75-3.45 (m, 1H), 3.45-2.90 (m, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 4H), 1.55 (2s, 3H)。
【０４１９】
中間体２８０  Ｎ-(６,６-ジフルオロ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000336
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５-アジド-５-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-３-オール（７２０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(１．３５ｇ、３．１７ ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２００ｍＬ）、ついで２０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(１００ｍＬ）クエンチした。得られた混合物を１５分間撹拌し、有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で溶媒を除去し、淡緑色ガム状物（７２０ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のこのガム状物の溶液にデオキソ-フルオル(登録商標)（ＴＨＦ中に５０％、３．１２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間室温で攪拌した。さらなるデオキソ-フルオル(登録商標)（３．１ｍＬ）を加え、混合物を２８時間４０℃で加熱した。混合物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３ (２００ｍＬ）を滴下してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、淡黄色ガム状物（６２６ｍｇ）を得た。このガム状物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（５２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間ブラストスクリーンの後ろで７０℃で加熱した。さらなるトリフェニルホスフィン（５００ｍｇ）を加え、加熱をさらに５時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に残留物を溶解した。この溶液に、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、Ｎ-(６,６-ジフルオロ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色固形物（５４０ｍｇ、４工程かけて５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.55 (m, 1H), 3.52-3.05 (m, 3H), 2.70-2.45 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 1H), 2.04-1.85 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
【０４２０】
中間体２８１  Ｎ-(４-((５-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３,３-ジフルオロ-５-メチル-アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)カルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000337
中間体２６９の手順に従い、Ｎ-(６,６-ジフルオロ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、Ｎ-(４-((５-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３,３-ジフルオロ-５-メチル-アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)カルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色固形物（４０９ｍｇ、２工程かけて５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 5.12 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.42 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 2H), 2.70-2.45 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。
【０４２１】
中間体２８５  ３-エチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オン
0006120861.tif 000338
室温で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３-エチル-４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そのトリフルオロ酢酸塩としてエチルピペリジノンを得た。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のこの塩（４１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（３３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間マイクロ波中１４０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-エチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オンを淡黄色固形物（２５０ｍｇ、２工程かけて５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.44-1.29 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０４２２】
中間体２８６  ４-(アジドメチル)-３-エチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オール
0006120861.tif 000339
中間体２５３の手順に従い、３-エチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オンから出発し、４-(アジドメチル)-３-エチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オールを黄色ガム状物（１７０ｍｇ、２工程かけて６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.34-3.15 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 3H), 1.37-1.15 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。OHは観察されず。
【０４２３】
中間体２８７  Ｎ-((３-エチル-４-メトキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-４-ピペリジル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000340
中間体１２０の手順に従い、４-(アジドメチル)-３-エチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ピペリジン-４-オールから出発し、Ｎ-((３-エチル-４-メトキシ-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-４-ピペリジル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色固形物物（１１０ｍｇ、３工程かけて７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 4.95-4.35 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.36-3.09 (m, 7H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.44-1.10 (m, 4H), 0.96-0.81 (m, 12H)。
【０４２４】
中間体２９２  ３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-６-オール
0006120861.tif 000341
−７８℃に冷却したＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ／５ｍＬ）中の７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト-２-エン-５-オール（０．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間それに窒素をバブリングすることにより脱気した。灰色がかった青色が持続するまで、オゾンを反応混合物にバブリングした。単一の淡い色が持続するまで窒素を再び冷反応混合物にバブリングした。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解したベンジルアミン(０．６７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（１．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。水性層をさらにＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ベンジル保護アミンを得た。これをＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、２Ｍの水性ＨＣｌ（１ｍＬ）とのＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。混合物を１８時間７０℃、水素６００ｐｓｉの雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、塩酸塩として、脱ベンジル化生成物を得た。ＤＭＳＯ(１５ｍＬ）中の塩酸塩(１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール(１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ(１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム(１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間８５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡ（２５ｍＬ）の間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン(２５ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-６-オールをオフホワイト色固形物（５５０ｍｇ、３工程かけて６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.1Hz, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H)。
【０４２５】
中間体２９３  ６-アジド-３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン 
0006120861.tif 000342
３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-６-オール（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃に冷却し、で、塩化メタンスルホニル（０．１９ｍＬ、２．４５ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン(１０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、淡褐色固形物を得た。この固形物（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４５０ｍｇ、６．８ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をブラストシールドの後ろで、１８時間１５０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間に分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、６-アジド-３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンを褐色ガム状物（２５ｍｇ、２工程かけて６８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 4.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 13.4, 7.3, 3.2 Hz, 1H)。
【０４２６】
中間体２９４  Ｎ-(３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-６-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000343
ＴＨＦ中（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の６-アジド-３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン(２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルホスフィン(トルエン中に１Ｍの溶液、５ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間６５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を(２Ｍ、１５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ(２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を５Ｍの水性ＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＤＣＭ層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、クリーム色固形物（２２０ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこのアミンの溶液にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ(２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−１０％のＭｅＯＨ／ ＤＣＭ）を介して精製し、Ｎ-(３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-６-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト色固形物（１１０ｍｇ、２工程かけて６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.69-2.46 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０４２７】
中間体２９５  Ｎ-(５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000344
中間体２９４の手順に従い、２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノールから出発し、Ｎ-(５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色固形物（５７２ｍｇ、２工程かけて６１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06及び8.05 (2s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.07及び4.06 (2s, 3H), 3.86-3.67 (m, 3H), 2.96 (ddd, J = 40.6, 15.3, 10.4 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 44.6, 13.8 Hz, 1H), 2.25-2.04 (m, 2H), 2.01-1.79 (m, 3H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０４２８】
中間体３０２  ５-ヒドロキシ-４-メチル-アゼパン-１,４-ジカルボン酸Ｏ１-ベンジル,Ｏ４-エチル
0006120861.tif 000345
０℃でＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の１-(ベンジルオキシカルボニル)-４-ピペリジノン(２０．０ｇ、８５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素エーテル(１２．０ｍＬ、９４．４０ｍｍｏｌ）、続いてジアゾ酢酸エチル（１１．７ｍＬ、９４．４０ｍｍｏｌ）を、７℃以下の温度を維持して添加した。 反応混合物を１時間撹拌し、炭酸ナトリウム(１５０ｍＬ）の２Ｍ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、明黄色油状物を得た。この油状物（１０ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％の分散液、１．３８ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、ヨードメタン(２．１５ｍＬ、３４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）及びブライン(２×１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔ２Ｏ／イソヘキサン）を介して精製し、明黄色油状物を得た。この油状物の一部（０．９０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。反応混合物を３時間０℃で撹拌し、ＨＣｌの１Ｍ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-ヒドロキシ-４-メチル-アゼパン-１,４-ジカルボン酸Ｏ１-ベンジル,Ｏ４-エチルを無色の油状物（４８０ｍｇ、３工程かけて１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 5.17-5.10 (m, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.78-3.20 (m, 7H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.07-1.86 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 3H)。交換可能なOHは観察されず。
【０４２９】
中間体３０３  ３ａ-メチル-２-オキソ-３,４,５,７,８,８ａ-ヘキサヒドロオキサゾロ [４,５-ｄ]アゼピン-６-カルボン酸ベンジル
0006120861.tif 000346
ジオキサン（５ｍＬ）中の５-ヒドロキシ-４-メチル-アゼパン-１,４-ジカルボン酸Ｏ１-ベンジル,Ｏ４-エチル（０．４８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．９ｍＬ、２．８７ ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を添加し、反応物を１６時間室温で撹拌した。混合物を２Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、無色油状物（０．４２ｇ）を得た。この油の一部（０．２１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．１７ｍＬ、０．８２ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で攪拌した４０分間撹拌し、ブラストシールドの後ろで、９０℃で４０分間加熱した。 ｔｅｒｔ-ブタノール（０．０５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をブラストシールドの後ろで１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３ (１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン(１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、３ａ-メチル-２-オキソ-３,４,５,７,８,８ａ- ヘキサヒドロオキサゾロ [４,５-ｄ]アゼピン-６-カルボン酸ベンジルを黄色油状物（１００ｍｇ、２工程かけて２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 5.26-4.97 (m, 3H), 4.51 (s, 1H), 3.98-3.76 (m, 1H), 3.43-3.06 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.96-1.77 (m, 3H), 1.58 (s, 3H)。交換可能なものは観察されず。
【０４３０】
中間体３０４  ３ａ-メチル-６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３,４,５,７,８,８ａ- ヘキサヒドロオキサゾロ [４,５-ｄ]アゼピン-２-オン 
0006120861.tif 000347
ＥｔＯＨ(１０ｍＬ）中の３ａ-メチル-２-オキソ-３,４,５,７,８,８ａ- ヘキサヒドロオキサゾロ [４,５-ｄ]アゼピン-６-カルボン酸ベンジル（３０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１-メチル-１,４-シクロヘキサジエン(１．１ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、１０％のカーボン担持パラジウム（５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間６０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の残留物（１７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール(１７８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム(２３２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間マイクロ波中１１０℃で加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、黄色固形物（２２０ｍｇ、２工程かけて７４％）を得た。物質を別のバッチと合わせ、逆相分取ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離のために３５０ｍｇを得た。主要なジアステレオマーを黄色固形物（１９６ｍｇ、２工程かけて６７％）として分離した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.85 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H)。２つのプロトンが水ピーク下。LCMS (ES+) m/z 296 (M+1)。
【０４３１】
中間体３０５  ８-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-オール
0006120861.tif 000348
中間体２１８の手順に従い、１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール及び１,４-シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタールから出発し、８-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-オールをライトベージュ色固形物（３．６８ｇ、８３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04-3.93 (m, 4H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.23-1.95 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 2H)。
【０４３２】
中間体３０６  ４-フルオロ-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキサノン
0006120861.tif 000349
無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の８-( ２-メチル- ４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-１,４-ジオキサスピロ[４.５]デカン-８-オール（３．６８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でデオキソ-フルオルレセプター（ＴＨＦ中に５０％、１４．１ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、最初に、飽和水性ＮａＨＣＯ３(１００ｍＬ）を滴下し、混合物をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、淡黄色油状物を得た。この油の一部（７８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍの水性ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を、４時間室温で撹拌し、７時間６０℃で加熱し、１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-フルオロ-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキサノンを白色固形物（４９０ｍｇ、２工程かけて３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10及び8.09 (2s, 1H), 4.17及び4.15 (2s, 3H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H)。
【０４３３】
中間体３０７  Ｎ- [[４-フルオロ-１-ヒドロキシ-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル]メチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000350
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％の分散液、１８３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下、無水ＤＭＳＯ(１５ｍＬ）に少しずつ加えた。 反応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌し、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．９６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で９０分間撹拌した後、ＤＭＳＯ(１５ｍＬ）中の４-フルオロ-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキサノン(１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を２時間５５℃で加熱し、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ガム状物を得た。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）における７ＭのＮＨ３中のこのガム状物（１．１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色油状物（１．１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液をジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカルボン酸(１．１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ガソリン４０-６０）を介して精製し、Ｎ- [[４-フルオロ-１-ヒドロキシ-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル]メチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをクリーム色泡状物（８５８ｍｇ、３工程かけて５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.07及び8.06 (2s, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.09及び4.07 (2s, 3H), 3.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95-2.72 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
【０４３４】
中間体３０８  Ｎ- [(４Ｒ)-６,６-ジフルオロ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000351
中間体２８０をキラルＳＦＣを介してさらに精製し、Ｎ- [(４Ｒ)-６,６-ジフルオロ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（最初に溶出する異性体）（４４０ｍｇ）ｅｅ１００％を得た。LCMS (ES+) m/z 412 (M+23)。
【０４３５】
中間体３０９  Ｎ- [(４Ｓ)-６,６-ジフルオロ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000352
中間体３０８の手順に従い、Ｎ-[(４Ｓ)-６,６-ジフルオロ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（第２に溶出する異性体）（４３０ｍｇ）ｅｅ９３％を得た。LCMS (ES+) m/z 412 (M+23)。
【０４３６】
中間体３１０  Ｎ-[４-[[５-[(５Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３,３-ジフルオロ-５-メチル-アゼパン-１-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000353
中間体２６９の手順に従い、Ｎ-[(４Ｒ)-６,６-ジフルオロ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、Ｎ-[４-[[５-[(５Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３,３-ジフルオロ-５-メチル-アゼパン-１-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡褐色固形物（２１０ｍｇ、５７％）ｅｅ９８．６％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 5.12 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.40 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.70-2.45 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。
【０４３７】
中間体３１１  Ｎ-[４-[[５-[(５Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３,３-ジフルオロ-５-メチル-アゼパン-１-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000354
中間体２６９の手順に従い、Ｎ-[(４Ｓ)-６,６-ジフルオロ-４-メチル-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)アゼパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体３０９）から出発して、淡褐色固形物（２４６ｍｇ）を得た。これをキラルＳＦＣを介してさらに精製し、Ｎ-[４-[[５-[(５Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３,３-ジフルオロ-５-メチル-アゼパン-１-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡褐色固形物（１９０ｍｇ、５１％）ｅｅ９８．５％として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 5.12 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.40 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.70-2.45 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)。
【０４３８】
中間体３１２  ５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナ-８-エン 
0006120861.tif 000355
−７８℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中の塩化ジルコノセン（２０．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中に１Ｍ、１４２ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を−７８℃３０分間で撹拌し、０℃に加温した。赤色溶液が得られるまで攪拌し続けた。混合物をさらに３０分間撹拌した。ＴＨＦ(１００ｍＬ）中の６-オキソ-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-アゼピン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に残留物を溶解した。四塩化チタン（８ｍＬ、７１ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと反応混合物に添加し、白色懸濁液を得た。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔ２Ｏ／イソヘキサン）を介して精製し、所望のＢｏｃ保護された物質を得た。これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ(１０ｍＬ）を加え、混合物を４時間４０℃で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、トリフルオロ酢酸塩としてアミンを得た。これをＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３．１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（３．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間８５℃で加熱し、室温に冷却した。混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナ-８-エンをオフホワイト色固形物（２．０ｇ、３工程かけて５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 5.69 (dt, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 5.22-5.11 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.55-2.48 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 4H)。
【０４３９】
中間体３１３  ８-アジド-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-９-オール
0006120861.tif 000356
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６] ノナ-８-エン(１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ- ＣＰＢＡ(１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３ (１５ｍＬ）を加え、水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、黄色固形物として中間体エポキシドを得た。これをＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸（３ｍＬ）及びアジ化ナトリウムを添加した。混合物をブラストシールドの後ろで１６時間１１０℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３ (１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ）の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、８-アジド-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-９-オールを黄色ガム状物（１６０ｍｇ、２工程かけて５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 3.51-3.34 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.81-0.71 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 2 H)。
【０４４０】
中間体３１４  ９-アジド-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-８-オール 
0006120861.tif 000357
中間体３１３の手順に従い、９-アジド-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-８-オールを黄色ガム状物（３５０ｍｇ、２工程かけて６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.20 (m, 4H), 2.76 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.17-1.82 (m, 1H), 0.94-0.73 (m, 2H), 0.61-0.51 (m, 2H)。
【０４４１】
中間体３１５  ８-アジド-９-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン
0006120861.tif 000358
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８-アジド-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-９-オール(２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつデス−マーチンペルヨージナン（３４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製しケトン中間体を得た。−７８℃に冷却された窒素下、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中のこのケトン(１９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ-セレクトリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．８ｍＬ、０．７８ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を２時間−７８℃で撹拌した。混合液を室温に加温し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ(２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体アルコールを得た。０℃に冷却した無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこのアルコール(１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、８-アジド-９-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナンをオフホワイト色固形物（１２０ｍｇ、３工程かけて５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 2 H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.24 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.07-1.91 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 1H), 0.67-0.46 (m, 3H)。
【０４４２】
中間体３１６  ９-アジド-８-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン
0006120861.tif 000359
中間体３１５の手順に従い、９-アジド-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-８-オールから出発し、９-アジド-８-メトキシ５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナンを黄色ガム状物（１７０ｍｇ、３工程かけて６２％）として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 3.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 0.82-0.74 (m, 1H), 0.69-0.51 (m, 3H)。
【０４４３】
中間体３１７  Ｎ- [９- メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-８-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル 
0006120861.tif 000360
ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の８-アジド-９-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン(１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をトリメチルホスフィン（トルエン中に１．０Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を４時間ブラストスクリーンの後ろで７０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１Ｍの水性ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を６ＭのＮａＯＨでｐＨ１４に塩基性化し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、明褐色ガム状物を得た。０℃で無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこのガム状物（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５４ ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（９０ｍｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン(１０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、Ｎ- [９-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-８-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（１１０ｍｇ、３工程かけて７２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 5.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (ddd, J = 13.6, 10.5, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.25-1.86 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.77-0.57 (m, 4H)。
【０４４４】
中間体３１８  Ｎ- [８-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-９-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000361
中間体３１７の手順に従い、９-アジド-８-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナンから出発し、Ｎ- [８-メトキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-５-アザスピロ[２.６]ノナン-９-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色ガム状物（１６０ｍｇ、２工程かけて６７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.13-1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.91-0.81 (m, 1H), 0.68-0.53 (m, 2H), 0.43-0.36 (m, 1H)。
【０４４５】
表１ａ及び１ｂの式Ｉ化合物１０１−５３１
実施例１０１  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)- Ｎ-(１-メチル-５-(４-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０１
中間体１の溶液、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル((１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＨ−キューブ（登録商標）（フルＨ２、５０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、粗(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペリジン-４-イル)メチル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを赤茶色油状物（１１７ｍｇ）として得た。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこのアミン(１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１．０ｍＬ）、ＰｙＢＯＰ（０．４６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(１２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、(１-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピリジン-４-イル)メチル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを薄紫色泡状物（２００ｍｇ）として得た。この泡状物（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を３日間室温で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）における１,４-ジオキサン（４Ｍ、３．８ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌと共に撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸカラムに装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に７Ｎのアンモニアで溶出し、１０１をベージュ色固形物（９９ｍｇ、３工程かけて５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.90 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, 4H), 2.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.77 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.78-1.55 (m, 1H), 1.36-1.22 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 462 (M+1)。
【０４４６】
実施例１０２  (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(３-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０２ 
工程Ａ  (±)-２-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000362
ＥｔＯＨ (１０ｍＬ）中の２-メチルピペラジン（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、実施例１からの５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(２．４８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ(２．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間１４０℃で電子レンジで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得た。残留物を、溶出溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(±)-２-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１．０ｇ、４０％）を黄色固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.03 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.99-3.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.31-3. 25 (m, 1H), 2.90-2.88 (d, J = 9.6Hz, 1H), 2.71-2.68 (d, J = 9.2 Hz ,1H), 1.49 (s, 9H), 1.36-1.34 (d, J = 5.2Hz, 3H)。
【０４４７】
工程Ｂ  (±)-４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の(±)-２-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（８４５ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ(１．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を溶出溶媒としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１〜１／１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製、(±)-４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６５０ｍｇ、?１００％）を赤色固形物 として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.22 (s, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.01-3.00 (m, 1H), 2.89-2.87 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.36 (d, J = 5.6Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 296 (M+H+)。
【０４４８】
工程Ｃ  (±)-４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の(±)-４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、５-(ｔｅｒｔ-ブチルブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（６３０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ(１．５ｍＬ)を添加した。反応混合物を２０時間２５℃で撹拌し、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を溶出溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(±)-４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(２８０ｍｇ、５２％）を白色固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.32 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.40 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.04-3.06 (m, 1H), 2.88-2.90 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.34-1.36 (d, J = 6.4Hz, 3H); MS (ESI) m/z =434 (M+H+)。
【０４４９】
工程Ｄ
(Ｒ)-４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６- ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５- イル)-２-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル、及び(Ｓ)-４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６- ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２- メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
(±)-４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６- ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２-メチル-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル (２８０ｍｇ）の分取ＨＰＬＣを用いてキラル分離し、(Ｓ)-４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６- ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２- メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８０ｍｇ）、及び(Ｒ)-４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６- ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５- イル)-２-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８０ｍｇ）を得た。
【０４５０】
工程Ｅ
ＴＦＡ(１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中の(Ｒ)-４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６- ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２-メチルピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。混合物のｐＨをアンモニアの添加により約８〜９に調整し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０２（４０ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 6.14-6.17 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.90-3.34 (m, 6H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z =434 (M+1+)。
【０４５１】
実施例１０３  (Ｓ)- ５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノアゼパン-１-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０３ 
ラセミ混合物のＳＦＣによるキラル分離により、１０３を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 2H), 6.39 (tt, J = 55.3, 4.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 2H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 1.85-1.40 (m, 6H). MS(ESI) m/z: 498.2 [M+H+]。
【０４５２】
実施例１０４  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(３-アミノアゼパン-１-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０４ 
ラセミ混合物のＳＦＣによるキラル分離により、１０４を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.39 (tt, J = 55.3, 4.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.29 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 1.87 - 1.36 (m, 8H). MS(ESI) m/z: 498.2 [M+H+]。
【０４５３】
実施例１０５  ５-アミノ- Ｎ-(５-(６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０５
水（１．６ｍＬ）及びＤＭＥ（４．９ｍＬ）中の中間体３、４-(４-(２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキサミド-)１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル (２８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２-フルオロ-５-メチルフェニルボロン酸（９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間混合物に窒素をバブリングすることにより穏やかに脱気した。ついで、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間脱気し、１時間マイクロ波中１２０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル (１７９ｍｇ）及び４-(４-(５-アミノ-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５０ｍｇ）を得た。単離された中間体を合わせ、ＭｅＯＨ(２ｍＬ）に懸濁させ、これに１,４-ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．７ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、１０５をベージュ色固形物（５９ｍｇ、２工程かけて３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 3.46-3.29 (m, 4H), 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.95 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
【０４５４】
実施例１０６  ５-アミノ- Ｎ-(５-(６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド １０６ 
実施例１０５の手順に従い、４-(４-(２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキサミド-)１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルと２,５-ジフルオロフェニルボロン酸を反応させ、１０６をベージュ色固形物（５７ｍｇ、２工程かけて２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.44 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.95 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 470 (M+1)。
【０４５５】
実施例１０７  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(メチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０７ 
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の(Ｒ)-Ｎ-(１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミド(１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(２９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-シクロプロピルチアゾール-４-カルボン酸（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通して分離し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを淡黄色固形物（１７２ｍｇ）として得た。このガム状物（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で５０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０７をモノギ酸塩の白色固形物（６２ｍｇ、２工程かけて４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (tt, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.24 (tt, J = 55.5, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 14.0, 4.2 Hz, 2H), 3.40-3.20 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.28-1.74 (m, 6H). LCMS (ES+) m/z 512 (M+1)。
【０４５６】
実施例１０８  (Ｒ)-５-アミノ- Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(メチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０８
水（１ｍＬ）及びＤＭＥ（３ｍＬ）中の２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル(２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び２,５-ジフルオロベンゼンボロン酸（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間混合物に窒素をバブリングすることにより穏やかに脱気した。ついで、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０分間マイクロ波中１２０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ(５ｍＬ）及び１,４-ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）の溶液に溶解し、７０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１Ｎのアンモニアで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１０８をモノギ酸塩の淡褐色固形物（２１ｍｇ、２工程かけて１４％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 8.15-7.95 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35-7.05 (m, 2H), 6.25 (tt, J = 55.6, 4.1 Hz, 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 3.43-3.22 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.28-1.74 (m, 6H). LCMS (ES+) m/z 512 (M+1)。
【０４５７】
実施例１０９  (Ｒ)-５-アミノ- Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(メチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０９
実施例１０８の手順に従い、２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロ- Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル(２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び２-フルオロ-５-メチルベンゼンボロン酸（６３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応させ、１０９をモノギ酸塩の淡褐色固形物（６７ｍｇ、２工程かけて４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 6.25 (tt, J = 55.6, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (td, J = 13.9, 4.2 Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 3H), 3.30-3.13 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23-1.72 (m, 6H). LCMS (ES+) m/z 508 (M+1)。
【０４５８】
実施例１１０  ５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１０ 
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール(１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-シクロプロピルチアゾール-４-カルボン酸(１６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通すことにより分離し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色固形物（１４５ｍｇ）として得た。この固形物（１４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１,４-ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）のＨＣｌをにおいて、２０時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１０をクリーム色固形物（８０ｍｇ、２工程かけて４４％）として得た。 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.46 (tt, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.22 (tt, J = 55.6, 4.2 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 13.9, 4.2 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 5H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.87-1.65 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 499 (M+1)。
【０４５９】
実施例１１１  ５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１１ 
実施例１０５の手順に従い、２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２-フルオロ-５-メチルベンゼンボロン酸（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発し、１１１を黒色固形物（５６ｍｇ、２工程かけて５０％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.39 (tt, J = 55.3, 4.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 14.5, 4.2 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.29-3.03 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 3H), 1.77-1.55 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 495 (M+1)。
【０４６０】
実施例１１２  (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(２-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１２
ＤＣＭ（１０ｍＬ)中のＰｙＢＯＰ（３１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(１５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間室温で撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル(１３３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１６時間室温で攪拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。分離された中間体をＤＣＭ（６ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ(２ｍＬ）を添加した。混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製して、１１２を白色固形物（４１ｍｇ、２工程かけて２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 12.5, 9.5 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 434 (M+1)。
【０４６１】
実施例１１３  (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(２-エチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１３
実施例１１２の手順に従い、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-エチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルと、実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸とを反応させ、１１３を白色固形物（２７ｍｇ、２工程かけて１９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.12-2.93 (m, 4H), 2.60 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.48-1.28 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 448 (M+1)。
【０４６２】
実施例１１４  (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(２-エチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１４
実施例１１２の手順に従い、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-エチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルと、実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸とを反応させ、１１４を白色固形物（３０ｍｇ、２工程かけて２１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.24 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.11-2.90 (m, 4H), 2.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.28-1.14 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 448 (M+1)。
【０４６３】
実施例１１５  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-シクロプロピル-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド １１５ 
工程Ａ  ２-(５-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３０９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（９８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(２０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ブチル- ジ-１-アダマンチルホスフィン（５０．１ｍｇ、０．１３３ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬの反応バイアルに充填し、真空中で窒素で３回パージした。トルエン(１０．８ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を加え、混合物を４日間１０５℃で加熱し、ＬＣＭＳでモニターした。反応物をセライトを通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘプタン中に０−１００％の酢酸エチルで溶出し、２-(５-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル (１９２ｍｇ、６２％）を得た。
【０４６４】
工程Ｂ
Ｃｂｚ及びＢｏｃ基を、２-(５-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(４-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから脱保護し、１１５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (br, 2H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 3.65 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 4H), 3.3.05-2.95 (m, 1H), 2.1.-2.02 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.68 - 1.43 (m, 3H), 0.98 (dt, J = 8.4, 3.1 Hz, 2H), 0.79 - 0.68 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 488.2 [M+H+]。
【０４６５】
実施例１１６  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１６
化合物１１６を、実施例１１５に記載の手順に従い調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 - 2.93 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 1.93 - 1.72 (m, 3H), 1.67 - 1.43 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 462.2 [M+H+]。
【０４６６】
実施例１１７  (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(３-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１７
実施例１０２の手順に従い、(Ｓ)-４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２-メチルピペラジン-１-カルボキシレートを反応させ、１１７を白色固形物（４０ｍｇ、７３％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.17-3.19 (m, 3H), 2.91-3.14 (m, 4H), 1.10 (d, J = 5.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z =434 (M+1+)。
【０４６７】
実施例１１８  ５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４- ヒドロキアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１８ 
実施例１０５の手順に従い、２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２,５-ジフルオロベンゼンボロン酸（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を反応させ、１１８を暗緑色固形物（６６ｍｇ、２工程かけて５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.10-8.00 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 6.24 (tt, J = 55.6, 4.2 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 3H), 2.13-1.91 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 499 (M+1)。
【０４６８】
実施例１１９  (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(メチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１９ 
実施例１０８の手順に従い、２-ブロモ-４-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-メチルアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２-フルオロ-５-メチルベンゼンボロン酸（３０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させ、１１９をモノギ酸塩の淡桃色固形物（１１ｍｇ、２工程かけて１９％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 6.41-6.08 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 3H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.33-1.94 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 508 (M+1)。
【０４６９】
実施例１２０  ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-３-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２０ 
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１７、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(３-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル)アセトアミド（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１０１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、１０％のカーボン担持パラジウム(２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を３時間７０℃で加熱し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、Ｎ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３- フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドを赤色ガム状物（６４ｍｇ）として得た。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ(１４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とを反応させ、室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３- フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を３０時間室温で撹拌した。さらなるＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔ２Ｏ／ＤＣＭ）を介して精製し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(３-フルオロ-４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、白色固形物（８２ｍｇ）の形態での４種のジアステレオマーのラセミ混合物として得た。この固形物をＤＣＭ（１２ｍＬ）及びＴＦＡ(２ｍＬ）の混合物に再溶解し、混合物を４時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。次に残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に７Ｎのアンモニアに再溶解し、２４時間５５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ ＤＣＭ中に０−５％の７Ｎのアンモニア）を介して精製し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(３-フルオロ-４-(２,２,２- トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸の２つの別々のエナンチオマー対を得た。エナンチオマー１２０の一対を白色固形物（４１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.60 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48-4.30 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 3H), 3.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.14 (td, J = 11.4, 5.2 Hz, 1H), 1.95-1.84 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H). LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
【０４７０】
実施例１２１  ５-アミノ-Ｎ-(５-(５-アミノ-３,３-ジフルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド １２１ 
実施例１０１の手順に従い、中間体１９、６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、１２１をベージュ色固形物（１．１ｇ、３工程かけて３４％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.31-7.22 (m, 2H), 3.78-3.45 (m, 4H), 3.45-3.02 (m, 3H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.92-1.55 (m, 5H). LCMS (ES+) m/z 484 (M+1)。
【０４７１】
実施例１２２  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｓ,５Ｓ)-５-アミノ-３-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２２ 
実施例１０１、中間体２０の手順に従い、６-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中に１％の７Ｎのアンモニア）にかけ、白色固形物（９３ｍｇ、３工程かけて７％）を得た。化合物１２２を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.18-6.07 (m, 2H), 4.83-4.66 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.40-3.16 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
【０４７２】
実施例１２３  (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(２-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１２３
実施例１１２の手順に従い、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-チアゾール-４-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、１２３を白色固形物（６１ｍｇ、２工程かけて３２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 12.4, 9.5 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 434 (M+1)。
【０４７３】
実施例１２４  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-８-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１２４ 
実施例１０１の手順に従い、８-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、１２４をベージュ色固形物（１４０ｍｇ、３工程かけて４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 1H NMR δ 8.85 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.61-7.45 (m, 4H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14-2.96 (m, 6H), 1.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H). LCMS (ES+) m/z 474 (M+1)。
【０４７４】
実施例１２５  ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-３- フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキシアミド １２５ 
実施例１２１の手順に従い、エナンチオマー１２５の一対をオフホワイト色固形物（３７ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.73 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78-4.56 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 3.51-3.31 (m, 2H), 3.20-2.97 (m, 2H), 2.14 (q, J = 12.2 Hz, 1H), 2.05-1.83 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
【０４７５】
実施例１２６  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｒ,５Ｒ)-５-アミノ-３-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２６ 
実施例１０１の手順に従い、中間体２０、６-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％ののＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中に１％の７Ｎのアンモニア）にかけた後、白色固形物（２７３ｍｇ、３工程かけて１９％）を得た。。化合物１２６をラセミ混合物をＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.13 (s, 2H), 4.83-4.78及び4.72-4.68 (2 m, 1H), 3.79-3.72 (m, 3H), 3.54-3.30 (m, 3H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
【０４７６】
実施例１２７  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-フルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２７ 
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ｍＬ）中の(３Ｓ,５Ｒ)-１-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ(１０ｍＬ）に希釈し、２８％アンモニア溶液で中和し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２７（４０ｍｇ、５９％）を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.51-7.49 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.95-4.86 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.31-3.25 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 452 [M+H+]。
【０４７７】
実施例１２８  Ｎ-(５-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド １２８
１：１の塩化メチレン：ＴＦＡにおいて、４-(４-(５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルからＢｏｃ基を除去し、１２８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.21 - 5.03 (m, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.04 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 490.2 [M+H+]。
【０４７８】
実施例１２９  Ｎ-(５-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-アミノ-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２９
１：１の塩化メチレン：ＴＦＡにおいて、４-(４-(５-アミノ-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルからＢｏｃ基を除去し、１２９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.00 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 486.2 [M+H+]。
【０４７９】
実施例１３０  Ｎ-(５-(１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-アミノ-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３０ 
１：１の塩化メチレン：ＴＦＡにおいて、４-(４-(５-アミノ-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルからＢｏｃ基を除去し、１３０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.06-7.94 (m, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.51-7.37 (m, 1H),7.36-7.24 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.2, 8.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.60-3.36 (m, 7H), 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 486.2 [M+H+]。
【０４８０】
実施例１３１  (Ｒ)- ５-アミノ-２-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１３１ 
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１３１を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.33 - 8.20 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.24 (m, 5H), 4.24 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). MS(ESI) m/z: 445.2 [M+H+]。
【０４８１】
実施例１３２  (Ｓ)- ５-アミノ-２-(２-フルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド １３２ 
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１３２を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.23 (m, 5H), 4.24 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.47 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). MS(ESI) m/z: 445.2 [M+H+]。
【０４８２】
実施例１３３  (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(５-(トリフルオロメチル)-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１３３ 
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１３３を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.22 - 2.97 (m, 6H), 2.89 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 12.4, 10.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 448.2 [M+H+]。
【０４８３】
実施例１３４  (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(５-(トリフルオロメチル)-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１３４ 
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１３４を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.22 - 2.97 (m, 6H), 2.89 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 12.4, 10.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 1H), 0.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 448.2 [M+H+]。
【０４８４】
実施例１３５  (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３５ 
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１３５を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (tt, J = 55.3, 4.1 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.24 - 2.94 (m, 4H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 499.1 [M+H+]。
【０４８５】
実施例１３６  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３６
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１３６を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (tt, J = 55.3, 4.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.23 - 2.94 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.46 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 499.1 [M+H+]。
【０４８６】
実施例１３７  (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３７ 
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１３７を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.38 (tt, J = 55.4, 4.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.42 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.27 - 2.98 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.48 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 495.2 [M+H+]。
【０４８７】
実施例１３８  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３８
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１３８を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.38 (tt, J = 55.4, 4.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.74 (m, 1H), 3.27 - 3.00 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.78 - 1.49 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 495.2 [M+H+]。
【０４８８】
実施例１３９  ５-アミノ-Ｎ-(５-((４Ｒ,５Ｒ)-４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３９
工程Ａ：無水ＤＣＭ (１０ｍＬ）中の４-アジド-５-ヒドロキシアゼパン-１-カルボン酸ベンジル(１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-フルオル（登録商標）(１．６ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に５０％）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-アジド-５-フルオロアゼパン-１-カルボン酸ベンジルを、シンとアンチの異性体の混合物の淡黄色油状物（０．７６ｇ）として得た。
【０４８９】
工程Ｂ：ＴＨＦ／水 (１０ｍＬ／２ｍＬ）中の４-アジド-５-フルオロアゼパン-１-カルボン酸ベンジル（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（０．４５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２４時間６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油状物を得た。この油状物をＥｔ２Ｏにおいて粉砕し、得られた固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、無色油状物を得た。反応を半分のスケールで繰り返し、合わせたバッチを無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート(１．１ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３(１．１ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-５-フルオロアゼパン-１-カルボン酸ベンジルをシンとアンチの異性体の混合物の無色油状物（０．５５ｇ）として得た。
【０４９０】
工程Ｃ：ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-５-フルオロアゼパン-１-カルボン酸ベンジル（０．５５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）溶液をＨ−キューブ（登録商標）（フルＨ２、５０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、５-フルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをシンとアンチ異性体の混合物の油状物（３１７ｍｇ）として得た。
【０４９１】
工程Ｄ：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の５-フルオロアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ(１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(２１６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間、マイクロ波中１３０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２種のトランス異性体、５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをいくつかのシン異性体で汚染された黄色ガラス状物（６５ｍｇ）として得た。
【０４９２】
工程Ｅ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び５-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６５ｍｇ、０．１８２ ｍｍｏｌ）の溶液をＨ-キューブ(登録商標)（フルＨ２、５０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、遊離アミンを淡黄色ガラス状物（５１ｍｇ）として得た。
【０４９３】
工程Ｆ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこのアミン（５１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（５６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(２０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、少量のシン(シス)異性体で汚染された４-(５-(４-Ｂｏｃ-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルの２種のトランス異性体の淡紫色固形物（３６ｍｇ）として得た。
【０４９４】
工程Ｇ：ＭｅＯＨ(２ｍＬ）中の４-(５-(４-Ｂｏｃ-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の２種のトランス異性体の溶液／懸濁液を、ジオキサン（４Ｍ、０．６５ｍＬ、２．６３ ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液で処理し、混合物を１８時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドをオフホワイト色固形物（３ｍｇ、８工程かけて０．１６％）として得た。４-アミノ及び５-フルオロ基はトランスである。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 4.92-4.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50-3.29 (m, 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.11-1.76 (m, 3H)。アルキルNH2は観察されず。LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
【０４９５】
ＳＦＣによる５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドのキラル分離により、１３９を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 - 4.31 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.23 - 3.03 (m, 5H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 466.1 [M+H+]。
【０４９６】
実施例１４０  ５-アミノ-Ｎ-(５-((４Ｓ,５Ｓ)-４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４０ 
実施例１３９の手順に従い、４-アミノ及び５-フルオロ基がシスである、５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドを得た。ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１４０を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 - 4.31 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.23 - 3.03 (m, 5H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 466.1 [M+H+]。
【０４９７】
実施例１４１  (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(２-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１４１ 
実施例１１２の手順に従い、(Ｓ)-５-(２,４-ジメチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンと実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸とを反応させ、１４１をピンク色固形物（８６ｍｇ、２工程かけて４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.43-3.31 (m, 2H), 2.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.96 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 448 (M+1)。
【０４９８】
実施例１４２  (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(２-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１４２ 
実施例１１０の手順に従い、(Ｒ)-５-(２,４-ジメチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンと実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸とを反応させ、１４２を白色固形物（５４ｍｇ、２工程かけて２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.12 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.43-3.30 (m, 2H), 2.98 (dt, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.42-2.20 (m, 1H), 1.96 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 8.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 448 (M+1)。
【０４９９】
実施例１４３  ５-アミノ-Ｎ-(１-シクロプロピル-５-(６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４３ 
実施例１０５の手順に従い、４-(４-(２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルと２,５-ジフルオロ-フェニルボロン酸とを反応させ、１４３を ベージュ色泡状物（６０ｍｇ、２工程かけて４２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.68 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.52-3.32 (m, 5H), 3.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 496 (M+1)。
【０５００】
実施例１４４  ５-アミノ-Ｎ-(１-シクロプロピル-５-(６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４４
実施例１０５の手順に従い、４-(４-(２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルと２-フルオロ-５-メチルフェニルボロン酸とを反応させ、１４４をベージュ色泡状物（７５ｍｇ、２工程かけて５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.69 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.51-3.35 (m, 5H), 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.09-0.98 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 492 (M+1)。
【０５０１】
実施例１４５  ５-アミノ-Ｎ-(１-シクロプロピル-５-(６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４５
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４-(４-(２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム二水和物（９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び２,６-ジフルオロフェニルボロン酸(１３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間、混合物を通して窒素をバブリングすることにより穏やかに脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートの混合物（モル比：１／１．２）（３５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、脱気混合物を２時間、１００℃で、電子レンジで加熱した。溶媒を減圧下で除去した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(４-(５-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを橙色固形物（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）として得、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及び１,４-ジオキサン（４Ｍ、０．７ｍＬの２．７３ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液に溶解し、４８時間７０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＳＣＸカートリッジを通過させ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中に１Ｎのアンモニアで溶出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１４５をベージュ色固形物（３５ｍｇ、２工程かけて２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.46-3.35 (m, 4H), 3.12-3.06 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 2H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 496 (M+1)。
【０５０２】
実施例１４６  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド １４６ 
ＭｅＯＨ(１５ｍＬ）中の４-メチル-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-オール(２１２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（３８６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、１０％のカーボン担持パラジウム（８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間８０℃で加熱し、冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-４-メチルアゼパン-４-オールを赤色油状物として得、さらに精製することなく使用した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(１５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-チアゾール-４-カルボン酸（８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（３０分間プレ撹拌）の溶液に、１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-４-メチルアゼパン-４-オール（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト色固形物（１０９ｍｇ）として得た。この固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）において１,４-ジオキサン中の（４Ｍ、５ｍＬ、２０ ｍｍｏｌ）のＨＣｌと共に、１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸカラムに通し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に３−１０％の７Ｎのアンモニアで溶出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、１４６をオフホワイト色固形物（３６ｍｇ、３工程かけて３７％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.68 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.23 (s, 3H) (1プロトンは溶媒ピークと一致). LCMS (ES+) m/z 463 (M+1)。
【０５０３】
実施例１４７  ５-アミノ-Ｎ-(５-((４Ｓ,５Ｒ)-４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４７ 
工程Ａ：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（７８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｙＢＯＰ(１．４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（６４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイト固形物（１．３２ｇ）として得た。
【０５０４】
工程Ｂ：２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-フルオロ-５-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、圧力容器内でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁させ、これに１,４-ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を加えた。容器を密封し、混合物を１６時間６０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に０−１０％の７Ｎのアンモニア）を介して精製し、５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドを淡褐色固形物（６５３ｍｇ、２工程かけて７０％）として得た。４-アミノ及び５-フルオロ基はシスである。1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 4.48 (dtd, J = 47.9, 8.6, 3.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.15 (m, 5H), 2.23-1.92 (m, 3H), 1.75-1.67 (m, 1H)。アルキルNH2 は観察されず。LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１４７を単一のエナンチオマーとして得た。. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 47.0, 7.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 4H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 466.1 [M+H+]。
【０５０５】
実施例１４８  (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４８
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１４８を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 (ddd, J = 9.3, 5.7, 3.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.27 (tt, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 6.38 (tt, J = 55.4, 4.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 3.25 - 2.97 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.47 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 499.1 [M+H+]。
【０５０６】
実施例１４９  (Ｒ)- ５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４９ 
ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１４９を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 (ddd, J = 9.3, 5.7, 3.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.27 (tt, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 6.38 (tt, J = 55.4, 4.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 1H), 3.25 - 2.97 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.47 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 499.1 [M+H+]。
【０５０７】
実施例１５０  ５-アミノ-Ｎ-(５-((４Ｒ,５Ｓ)-４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５０ 
実施例１４７の手順に従い、４-アミノ及び５-フルオロ基がシスである５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドを得た。ＳＦＣによるラセミ混合物のキラル分離により、１５０を単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 47.0, 7.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 466.1 [M+H+]。
【０５０８】
実施例１５１  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(６-フルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１５１
化合物１５１を、６-フルオロ-１,４-ジアゼパンを用い、実施例１０２に記載の手順に従い調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.08 - 2.73 (m, 8H). MS(ESI) m/z: 452.1 [M+H+]。
【０５０９】
実施例１５２  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５２
化合物 １５２を本明細書に記載の手順に従い調製した。
【０５１０】
実施例１５３  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｓ,５Ｒ)-５-アミノ-３-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５３ 
実施例１０１の手順に従い、中間体２０、６-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中に１％の７Ｎのアンモニア）にかけた後、白色固形物（２７３ｍｇ、３工程かけて１９％）を得た。化合物１５３を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 7.61 - 7.41 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 2H), 4.84 - 4.56 (m, 1H), 3.67 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.21 - 2.86 (m, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.87 (ddt, J = 34.3, 21.1, 7.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 466.1 [M+H+]。
【０５１１】
実施例１５４  ５-アミノ-Ｎ-(５-(５-アミノ-３-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５４ 
実施例１０１の手順に従い、中間体２０、６-フルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中に１％の７Ｎのアンモニア）にかけた後、白色固形物（２７３ｍｇ、３工程かけて１９％）を得た。化合物１５４を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 7.61 - 7.41 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 2H), 4.84 - 4.56 (m, 1H), 3.67 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.21 - 2.86 (m, 3H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.87 (ddt, J = 34.3, 21.1, 7.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 466.1 [M+H+]。
【０５１２】
実施例１５５  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｒ,４Ｓ)-４-アミノ-３-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５５
実施例１０１又は１１２の手順に従い、化合物１５５を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 14.4, 5.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.10 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 - 3.33 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 3H), 1.96 - 1.50 (m, 5H). MS(ESI) m/z: 466.1 [M+H+]。
【０５１３】
実施例１５６  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｓ,４Ｒ)-４-アミノ-３- フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５６ 
実施例１０１又は１１２の手順に従い、化合物１５６を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 14.4, 5.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.10 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 - 3.33 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 3H), 1.96 - 1.50 (m, 5H). MS(ESI) m/z: 466.1 [M+H+]。
【０５１４】
実施例１５７  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｒ,４)-４-アミノ-３- フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５７ 
実施例１０１又は１１２の手順に従い、化合物１５７を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 7.61 - 7.41 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 14.4, 5.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.09 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 1.87 - 1.49 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 466.2 [M+H+]。
【０５１５】
実施例１５８  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｓ,４Ｓ)-４-アミノ-３- フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５８
実施例１０１又は１１２の手順に従い、化合物１５８を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 7.61 - 7.41 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 14.4, 5.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.09 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 1.87 - 1.49 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 466.2 [M+H+]。
【０５１６】
実施例１５９  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｒ,５Ｒ)-３-アミノ-５-フルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５９
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ｍＬ）中の(３Ｒ,５Ｒ)-１-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間周囲温度で攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ(１０ｍＬ）で希釈し、２８％のアンモニア水で中和し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５９を淡色固形物（７７ｍｇ、７４％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.74 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.36-5.24 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.50-5.42 (m, 1H), 2.02-1.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 452 [M+H+]。
【０５１７】
実施例１６０  ５-アミノ-Ｎ-(５-(６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１６０
実施例１６２に従い、化合物１６０を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.55 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.77 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 14.3 Hz, 2H), 3.03 - 2.81 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 526.2 [M+H+]。
【０５１８】
実施例１６１  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１６１ 
実施例１０１に従い、５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-ピラゾールと(Ｒ)-ベンジルアゼパン-４-イルカルバメートとを反応させ、１６１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.18-8.06 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.35 (m, 3H), 7.34-7.18 (m, 1H), 6.39 (tt, J = 55.3, 4.2 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 14.5, 4.2 Hz, 2H), 3.21 -3.03 (m, 4H), 3.03-2.91 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 3H), 1.64-1.36 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 498.2 [M+H+]。
【０５１９】
実施例１６２  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１６２
工程Ａ  メタンスルホン酸オキセタン-３-イルメチル
0006120861.tif 000364
オキセタン-３- イルメタノール(１．８５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．３１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル(２．８９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）ををゆっくり加えた。混合物を２時間、周囲温度で加温し、飽和炭酸水素ナトリウム(１４ｍＬ）でクエンチした。水溶液を塩化メチレンで３回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗メタンスルホン酸オキセタン-３- イルメチル（定量的）を得た。
【０５２０】
工程Ｂ  ４-ニトロ-１-(オキセタン-３-イルメチル)ピラゾール
0006120861.tif 000365
４-ニトロピラゾール(１０００ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、オキセタン-３-イルメチルメタンスルホネート(１．９０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．７０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル(１３ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムを加えた。混合物を塩化メチレンで３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をヘプタン中に０−７０％の酢酸エチルを用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４-ニトロ-１-(オキセタン-３-イルメチル)ピラゾール(１．６０ｇ、９９％）を得た。
【０５２１】
工程Ｃ  ５-クロロ-４-ニトロ-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール
0006120861.tif 000366
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４-ニトロ-１-(オキセタン-３-イルメチル)ピラゾール（３２００ｍｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍの溶液、２２．７ｍＬ、２２．７ ｍｍｏｌ）を１５分間−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃３０分間で撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（５．３８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに４０分間撹拌した。反応混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（×３）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を溶離液としてヘプタン中に０から７５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、５-クロロ-４-ニトロ-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール（３．６０ｇ、９５％）を得た。
【０５２２】
工程Ｄ
実施例１０１に従い、５-クロロ-４-ニトロ-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール及びアゼパン-４-オールから出発し、最後の脱保護工程で、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌの代わりにＴＦＡを用いて、１６２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.65-7.48 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 14.3, 5.8 Hx, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 -4.52 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.5, 5.8 hZ, 1H), 4.10 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 5H), 3.43-3.32 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.77-1.52 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 505.1 [M+H+]。
【０５２３】
実施例１６３  ５-アミノ-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１６３ 
実施例１６２の手順に従い、１６３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.23 (d, J =9.1 Hz, 2H), 4.72-4.61 (m, 2H), 4.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 1H), 3.28-2.97 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.99-1.81 (m, 3H), 1.78-1.53 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 501.1 [M+H+]。
【０５２４】
実施例１６４  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１６４ 
実施例１６２の手順に従い、１６４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.66-7.45 (m, 2H), 7.27 (td, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 18.0, 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.67-3.38 (m, 6H), 2.97-2.84 (m, 1H), 1.91-1.30 (m, 6H). MS(ESI) m/z: 504.1 [M+H+]。
【０５２５】
実施例１６５  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(６-フルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-(オキセタン-３-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
実施例１６２の手順に従い、１６５を得た。MS(ESI) m/z: 508.2 [M+H+]。
【０５２６】
実施例１６６  (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(５-アミノ-３,３-ジフルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１６６ 
実施例１０１及び１１２の手順に従い、化合物１６６を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 4H), 3.25 - 3.01 (m, 4H), 2.29 - 2.09 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 484.1 [M+H+]。
【０５２７】
実施例１６７  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(５-アミノ-３,３-ジフルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１６７ 
実施例１０１及び１１２の手順に従い、化合物１６７を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 4H), 3.26 - 2.96 (m, 4H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 484.1 [M+H+]。
【０５２８】
実施例１６８  (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１６８
【０５２９】
実施例１６９  (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１６９ 
工程Ａ  (±)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメチル)ピペラジン
0006120861.tif 000367
ＥｔＯＨ(１０ｍＬ）中の(±)-２-(トリフルオロメチル)ピペラジン(１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール(２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡた(２．４ｇ、１８．６をｍｍｏｌ）の混合物を５時間１４０℃で電子レンジで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を、溶出溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(±)-１- (１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメチル)ピペラジンを黄色油状物（１．８ｇ、９９％）として得た。MS (ESI) m/z: 280 [M+H+]。
【０５３０】
工程Ｂ  (±)-１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
0006120861.tif 000368
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の(±)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-(トリフルオロメチル)ピペラジン（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)の溶液に亜鉛（５９０ｍｇ、４ ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８０５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を、溶出溶媒としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ(１０／１〜１／１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(±)-１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-インドール-４-アミン（３４０ｍｇ、９０％）を赤色固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.84 (s, 1H), 3.38-3.52 (m, 5H), 3.13-3.17 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 2.50-2.78 (s, 3H), 1.98 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 250 (M+1+)。
【０５３１】
工程Ｃ  (±)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
0006120861.tif 000369
ＤＭＦ(１５ｍＬ）中の(±)-１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（３００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)- ２- (２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（５１６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ(１．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０時間２５℃で撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一緒にした有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を、溶出溶媒としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(±)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３８０ｍｇ、５２％）を白色固形物として得た。MS (ESI) m/z: 588 (M+1+)。
【０５３２】
工程Ｄ  (±)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３８０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣを用いてキラル分離することにより、(Ｓ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１２０ｍｇ）及び(Ｒ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１２０ｍｇ）を得た。
【０５３３】
工程Ｅ  ＴＦＡ(１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中の(Ｓ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。混合物のｐＨをアンモニアの添加により約８〜９に調整し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１６８をギ酸塩（４０ｍｇ、７３％）の白色固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.85 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 3H), 2.92-2.97 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 1.23 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 488.1 (M+1+)。
【０５３４】
工程Ｆ  ＴＦＡ(１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中の(Ｒ)-(２,６- ジフルオロフェニル)-４-(１-メチル-５-(３-(トリフルオロメチル)ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で３時間撹拌した。混合物のｐＨをアンモニアの添加により約８〜９に調整し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１６９をギ酸塩（４０ｍｇ、７３％）の白色固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.84 (s, 1H), 7.50-7.55(m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36-3.48 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 3H), 2.94-2.96 (m, 2H), 2.78-2.80 (m, 1H), 1.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 488.1 (M+1+)。
【０５３５】
実施例１７０  (Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(３- ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７０ 
実施例１０１又は１１２の手順に従い、化合物１７０を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.39 (tt, J = 55.4, 4.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 17.8, 12.9, 4.7 Hz, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 17.4, 10.6 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).  ESIMS m/z = 499.1 (M+1)。
【０５３６】
実施例１７１  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(３-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７１ 
実施例１０１又は１１２の手順に従い、化合物１７１を、ラセミ混合物のＳＦＣキラル分離から単一のエナンチオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.39 (tt, J = 55.4, 4.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.18 (ddd, J = 17.8, 12.9, 4.7 Hz, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 17.4, 10.6 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). ESIMS m/z = 499.1 (M+1)。
【０５３７】
実施例 １７２  ５-アミノ-Ｎ-(５-(６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７２
実施例１４９の手順に従い、４-(４-ニトロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発し、化合物１７２を淡橙色固形物（１３ｍｇ、３工程かけて１６％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53-6.21 (m, 1H), 4.45 (td, J = 14.5, 4.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.31-3.14 (m, 3H), 2.89 (s, 3H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 520 (M+1)。
【０５３８】
実施例１７３  ５-アミノ-Ｎ-(５-(６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７３ 
実施例１４９の手順に従い、４-(４-ニトロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-ヒドロキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発し、１７３を無色固形物（７８ｍｇ、３工程かけて３４％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (tt, J = 55.4, 4.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.55-4.30 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.10-2.93 (m, 4H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 12.7, 8.8 Hz, 1H)。アルキルNH及びOHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 500 (M+1)。
【０５３９】
実施例１７４  (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(２-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（３２８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸 (１７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間室温で撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３３ ４-(４-アミノ-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル(１８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で６５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メチルピペラジン-１-カルボン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを黄色固形物（１５０ｍｇ）として得た。この固形物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ(２ｍＬ）を添加し、２．５時間６５℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中に７Ｎのアンモニア（２０ｍＬ）に再溶解し、１６時間５５℃でブラストシールドの後ろで密封された圧力容器中で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸカラムに通し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中３−１０％の７Ｎのアンモニアで溶出し、１７４をオフホワイト色固形物（６０ｍｇ、２工程かけて３２％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 5H), 2.64 (dd, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 420 (M+1)。
【０５４０】
実施例１７５  (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(２-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７５
実施例１７４の手順に従い、４-(４-アミノ-１-(４-メトキシベンジル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-アミノ)- ２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から、１７５を白色固形物（２９ｍｇ、２工程かけて１５％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 5H), 2.64 (dd, J = 12.6, 9.3 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 420 (M+1)。
【０５４１】
実施例１７６  (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(２-エチル-４-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７６
実施例１１０の手順に従い、(Ｓ)-５-(２-エチル-４-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、１７６を薄紫色固形物（５３ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.42-2.22 (m, 4H), 1.96 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 462 (M+1)。
【０５４２】
実施例１７６  (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(２-エチル-４-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７６
実施例１１０の手順に従い、(Ｒ)-５-(２-エチル-４-メチルピペラジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から、１７６を白色固形物（４７ｍｇ、２工程かけて２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.17 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.41-2.22 (m, 4H), 1.96 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.28-1.13 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 462 (M+1)。
【０５４３】
実施例１７８  ５-アミノ-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)-Ｎ-(５-(４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１７８
実施例１０５の手順に従い、２-ブロモ-４-(５-(４-ヒドロキシ-４-メチルアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール５イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、１７８をオフホワイト色固形物（６０ｍｇ、２工程かけて２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.26 (s, 3H) (1プロトンは溶媒ピークと一致)。LCMS (ES+) m/z 459 (M+1)。
【０５４４】
実施例１７９  ５-アミノ-Ｎ-(５-(６-フルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７９
実施例１４９の手順に従い、４-(４-アミノ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-フルオロ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３６６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から出発し、１７９を淡黄色固形物（４０ｍｇ、３工程かけて１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 3H), 7.34 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.42-3.04 (m, 4H), 3.05 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.83-2.57 (m, 3H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 502 (M+1)。
【０５４５】
実施例１８０  (Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノアゼパン-１-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド１８０
実施例１０１又は１１２の手順に従い、(Ｒ)-３-アミノ-６-ブロモ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミドを調製した。マイクロ波反応管において、(Ｒ)-３-アミノ-６-ブロモ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピコリンアミド(２８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、(２-フルオロフェニル)ボロン酸(２１５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。１．０Ｍの酢酸カリウム（０．７７ｍＬ、０．７７ ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍの炭酸ナトリウム（０．７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間１２０℃でマイクロ波下で照射した。それを冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、塩化メチレン中に０−１０％のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド（９８ｍｇ、３３％）を得た。
【０５４６】
(Ｒ)-３-アミノ-Ｎ-(１-(２,２-ジフルオロエチル)-５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-フルオロフェニル)ピコリンアミド（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、５０℃で一晩、メタノール（５ｍＬ）中の炭酸カリウム(１４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣで精製し、１８０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 8.00 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (s, 2H), 6.38 (tt, J = 55.3, 4.1 Hz, 1H), 4.43 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 2.92 (dd, J = 19.4, 10.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.37 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 474.2 [M+H+]。
【０５４７】
実施例１８１  (Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(３-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１８１
本明細書に記載した手順に従い、化合物１８１を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 2H), , 2.07-1.55 (m, 6H). ESIMS m/z = 449.1 (M+1)。
【０５４８】
実施例１８２  (Ｒ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(３-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１８２ 
本明細書に記載の手順に従い、化合物１８２を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H) 3.66 (s, 3H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 13.6, 7.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 2H). ESIMS m/z = 449.1 (M+1)。
【０５４９】
実施例１８３  ５-アミノ-Ｎ-(５-(３,３-ジフルオロ-５-(メチルアミノ)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８３
実施例１０１の手順に従い、６,６-ジフルオロ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパン-４-イル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中に１％の７Ｎのアンモニア）にかけた後、１８３を白色固形物（１２２ｍｇ、３工程かけて４８％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.33-7.23 (m, 2H), 3.80-3.57 (m, 4H), 3.48-3.24 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.50-2.04 (m, 5H), 1.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 498 (M+1)。
【０５５０】
実施例１８４  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｒ,５Ｓ)-３-アミノ-５-フルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８４
ＨＣｌ／ ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、(３Ｒ,５Ｓ)-１-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間周囲温度で攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ(１０ｍＬ）で希釈し、２８％のアンモニア水溶液で中和し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１８４ を淡色固形物（１３８ｍｇ、９９％）として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.63-3.49 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.54-5.41 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 452 [M+H+]。
【０５５１】
実施例１８５  (Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(５-(４- アミノアゼパン-１-イル)-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８５
実施例１０７の手順に従い、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-１-イル)-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル(１４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発し、１８５を橙色固形物（６９ｍｇ、２工程かけて６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.0 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 4.84 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.15-3.10 (m, 4H), 3.04-2.97 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.65-1.45 (m, 3H)。アルキルNH2は観察されず。LCMS (ES+) m/z 516 (M+1)。
【０５５２】
実施例１８６  Ｎ-(５-(１,４- ジアゼパン-１-イル)-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８６
実施例１４５の手順に従い、４-(４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から出発し、Ｅｔ２Ｏ中に５％のＭｅＯＨにおいて粉砕した後、１８６をビス-塩酸塩の橙色固形物（４８ｍｇ、３工程かけて１９％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.22 (br s, 2H), 8.91 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 2H), 5.02 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 3.43-3.12 (m, 8H), 2.02-1.95 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 502 (M+1)。アルキルNHは観察されず。
【０５５３】
実施例１８７  ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-５-ヒドロキシアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール４-カルボキシアミド１８７
実施例１０７の手順に従い、Ｎ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-ヒドロキシアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミドから出発し、１８７をベージュ色固形物（１１９ｍｇ、２工程かけて４９％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.05 (m, 8H), 2.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H). LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
【０５５４】
実施例１８８  ５-アミノ-Ｎ-(５-(３,３- ジフルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８８
本明細書に記載の手順に従い、化合物１８８を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 4H). ESIMS m/z = 469.1 (M+1)。
【０５５５】
実施例１８９  ５-アミノ-Ｎ-(５-((３Ｓ,５Ｓ)-３-アミノ-５-フルオロピペリジン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８９
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０ｍＬ）中の(３Ｓ,５Ｓ)-１-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０時間周囲温度で撹拌し、減圧下ｄ濃縮し、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ(１０ｍＬ）で希釈し、２８％のアンモニア水溶液で中和し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１８９を(１３０ｍｇ、９０％）固形物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.82 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 4.80-4.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.72 (br s, 3H), 1.41-1.32 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 452 [M+H+]。
【０５５６】
実施例１９０  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１９０
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４４、６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７０ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のカーボン担持パラジウム(１０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下(６０ｐｓｉ)で１６時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを油状物として得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこのアミンの溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-チアゾール-４-カルボン酸（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-ヒドロキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを固形物（１２２ｍｇ）として得た。ＭｅＯＨ(１ＭＬ）中のこの固形物（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ溶液（１,４-ジオキサン中に４Ｍ、３．２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムに装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニアで溶出した。分取ＨＰＬＣで精製して、１９０をオフホワイト色固形物（４０ｍｇ、３工程かけて４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.26-3.02 (m, 4H), 2.98-2.73 (m, 4H), 1.01 (s, 3H)。アルキルNH及びOHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
【０５５７】
実施例１９１  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(６-フルオロ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１９１
実施例１０１の手順に従い、６-フルオロ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中に１％の７Ｎのアンモニア）の後、１９１をベージュ色固形物（５１ｍｇ、３工程かけて３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 4H), 7.34-7.24 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.03-2.79 (m, 4H), 1.21 (d, J = 21.2 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
【０５５８】
実施例１９２  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１９２
ＤＭＦ(１ＭＬ）中の、中間体４４、６-ヒドロキシ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の冷却した（氷-水浴）溶液に、窒素下、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌して加えた。ヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（鉱油中に６０％、９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌し、ついでヨードメタン（０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、６-メトキシ-６-メチル-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを油状物として得た。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のこの油状物の溶液を、Ｈ−キューブ（登録商標）（フルＨ２、６０℃、流量 ：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを油状物として得た。 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこのアミンの溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製し、４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-メトキシ-６-メチル-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルをベージュ色固形物（１２３ｍｇ）として得た。この固形物（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール(１ｍＬ）における１,４-ジオキサン（４Ｍ、２．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌと共に１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸカラムに装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の７Ｎのアンモニアで溶出し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中に１％の７Ｎのアンモニア）を介して精製した。分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、１９２をモノギ酸塩のオフホワイト色固形物（１９ｍｇ、４工程かけて２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 3.29-2.69 (m, 11H), 0.97 (s, 3H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 477 (M+1)。
【０５５９】
実施例１９３  ５-アミノ-Ｎ-(５-(６,６-ジフルオロ-１,４-ジアゼパン-１-イル)- １Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール４-カルボキシアミド１９３  実施例１０１の手順に従い、６,６-ジフルオロ-４-(４-ニトロ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中に１％の７Ｎのアンモニア）及び分取ＨＰＬＣの後、１９３をオフホワイト色固形物（８６ｍｇ、３工程かけて２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.99 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 3.70 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 4H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.80-2.73 (s, 1H). LCMS (ES+) m/z 456 (M+1)。
【０５６０】
実施例１９４  ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(６-メトキシ-１,４-ジアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１９４
ＭｅＯＨ(１５ｍＬ）中の、中間体４７、６-メトキシ-４-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−キューブ（登録商標）（フルＨ２、７０℃、流量 ：１ｍＬ／分、３０ｍｍ、１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、４-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-メトキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルをピンク色固形物として得た。 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこのアミンの溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ(２１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び実施例２５からの５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（１１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、４-(４-(５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-６-メトキシ-１,４-ジアゼパン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルをピンク色固形物（１６０ｍｇ）として得た。この固形物（１５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１,４-ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、６０℃でブラストシールドの後ろで密封された圧力容器内で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸカラムに装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に０−１０％の７Ｎのアンモニアで溶出し、１９４を淡褐色固形物（５３ｍｇ、３工程かけて３６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.33 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 4H), 3.36-3.00 (m, 6H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 12.7, 7.6 Hz, 1H)。アルキルNHは観察されず。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
【０５６１】
実施例１９５  ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１９５
本明細書に記載の手順に従い、中間体４９、Ｎ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド、及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から、１９５を褐色固形物（３６８ｍｇ、２工程かけて６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.13 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.33-7.17 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.50 (dtd, J = 48.0, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 5H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H)。アルキルNH2は観察されず。LCMS (ES+) m/z 448 (M+1)。
【０５６２】
実施例１９６ ５-アミノ-Ｎ-(５-(４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド １９６
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ(１．８２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸（８８９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ-(１-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-５-フルオロアゼパン-４-イル)-２,２,２-トリフルオロアセトアミド（８０８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、２-ブロモ-４-(５-(４-フルオロ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡褐色固形物（１．５７ｇ）として得た。ＤＭＥ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のこの固形物（７８６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３ (２６５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び２-フルオロ-５-メチルベンゼンボロン酸(２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間混合物を通して窒素をバブリングすることにより穏やかに脱気した。[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(ＩＩ）(１０２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間脱気し、４時間マイクロ波中１００℃でで加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、４-(５-(４-フルオロ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)アゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを褐色固形物（６００ｍｇ）として得た。この固形物（５９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、１,４-ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ及びＭｅＯＨ(１０ｍＬ）に溶解し、６０℃でブラストシールドの後ろで密封された圧力容器内で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに再溶解し、ＳＣＸカラムに装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、メタノール／ＤＣＭ中に０−１０％の７Ｎのアンモニアで溶出し、１９６を淡褐色固形物（２３５ｍｇ、３工程かけて４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 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