(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化２】
0006168773.tif 000175
［式中、
R1はC1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルキル-、HO-C1-C10-アルキル-、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、アリールオキシ-C1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-(3-〜10-員ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8、-C(=O)NR9R10、-OC(=O)NR9R10、-N(H)C(=O)OR8、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8、-N(H)C(=O)NR9R10、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR9R10、-NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R2はアリール-又はヘテロアリール-基であり、ここで、前記アリール-又はヘテロアリール-基は-C(=O)NR9R10で１回置換されており、そして場合により、ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-から選ばれる１つの置換基により置換されていてよく、
R3、R6、R7は水素原子であり、
R4、R5は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ‐又はC1-C6-アルキル‐基であり、
R8、R9、R10は互いに独立に、水素原子、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、シアノ-C1-C6-アルキル-、C2-C10-アルキニル-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、H2NC(=O)-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル-、H2NS(=O)2-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
又は、R9、R10はそれらが結合している窒素と一緒になって、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ただし、
R1は
-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRcでなく、
ここで、Ra、Rb、Rcは同一であるか又は異なり、H、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいは、それらの混合物。
【請求項２】
R1はC1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルキル-、HO-C1-C10-アルキル-、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、アリールオキシ-C1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-(3-〜10-員ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8、-C(=O)NR9R10、-OC(=O)NR9R10、-N(H)C(=O)OR8、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8、-N(H)C(=O)NR9R10、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR9R10、-NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R2はアリール-又はヘテロアリール-基であり、ここで、前記アリール-又はヘテロアリール-基は-C(=O)NH-シクロプロピルで１回置換されており、そして場合により、ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-から選ばれる１つの置換基により置換されていてよく、
R3、R6、R7は、水素原子であり、
R4、R5は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ‐又は、C1-C6-アルキル‐基であり、
R8、R9、R10は、互いに独立に、水素原子、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、シアノ-C1-C6-アルキル-、C2-C10-アルキニル-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、H2NC(=O)-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル-、H2NS(=O)2-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
又は、R9、R10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ただし、
R1は
-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRc、でなく、
ここで、Ra、Rb、Rcは同一であるか又は異なり、H、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいは、それらの混合物。
【請求項３】
R1はC1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルキル-、HO-C1-C10-アルキル-、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、アリールオキシ-C1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-(3-〜10-員ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8、-C(=O)NR9R10、-OC(=O)NR9R10、-N(H)C(=O)OR8、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8、-N(H)C(=O)NR9R10、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2NR9R10、-NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R2はアリール-又はヘテロアリール-基であり、ここで、前記アリール-又はヘテロアリール-基は-C(=O)NH-シクロプロピルで１回置換されており、そして場合により、下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-から選ばれる１つの置換基により置換されていてよく、
R3、R6、R7は水素原子であり、
R4、R5は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ‐又は、C1-C6-アルキル‐であり、
R8、R9、R10は互いに独立に、水素原子、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、シアノ-C1-C6-アルキル-、C2-C10-アルキニル-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、H2NC(=O)-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル-、H2NS(=O)2-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル-、C2-C6-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
又は、R9、R10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ただし、
R1は
-CH2CH2CH2OH、
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra、
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa、
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRc、でなく、
Ra、Rb、Rcは同一であるか又は異なり、H、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選ばれる、請求項１又は２記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいは、それらの混合物。
【請求項４】
1-エチル-3-[4-(4-イソブチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-フェニル]-ウレア、
1-(2-フルオロフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(3-メチルブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-[4-(ベンジルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド、
N-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]ベンズアミド、
N-｛4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル｝-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-(1-メチルシクロプロピル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝安息香酸、
1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-(2-メチルプロピル)-1-(5-メチルチオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-(2-メチルプロピル)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-メチル-5-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ピリジン-2-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(4-スルファモイルベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[2-(ピリジン-3-イル)エチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-スルファモイルエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-プロピルベンズアミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-(4-スルファモイルフェニル)ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-[1-(ピリジン-2-イル)シクロプロピル]ベンズアミド、
1-[4-(4-イソブチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-フェニル]-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレア、
1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-(2-メチルプロピル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
3-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェノール、
1-(1H-インドール-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
2-クロロ-N-メチル-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(3-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-メチルベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
4-｛4-[(4-シアノベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]ベンズアミド、
N-(3-カルバモイルフェニル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド、
N-｛3-[(4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンゾイル)アミノ]フェニル｝ピリジン-3-カルボキサミド、
1-(4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)エタノン、
1-(1H-インダゾール-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-シクロプロピル-4-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(3-メチルベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-メトキシベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[4-(エチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[4-(｛4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝アミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-｛3-[(4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンゾイル)アミノ]フェニル｝ピリジン-4-カルボキサミド、
N-(2-メチルプロピル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(1H-インダゾール-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[2-(4-スルファモイルフェニル)エチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-フェノキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N,N-ジエチル-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-(2-メチルシクロプロピル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-イソブチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-ベンズアミド、
1-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-(2-メチルプロピル)-1-[4-(メチルスルファニル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(2-メチルフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(1H-インドール-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(イソキノリン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-メチル-3-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-(2-メチルプロピル)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェノール、
1-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
4-｛4-[(3-クロロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-フェニルエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[4-(フェニルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[4-(ピロリジン-1-イル)ブチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-(プロプ-2-イン-1-イル)ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-[2-(ピリジン-4-イル)エチル]ベンズアミド、
1-エチル-N-｛3-[(4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンゾイル)アミノ]フェニル｝-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド、
N-(2-メチルプロピル)-1-フェニルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-メチル-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-(2-メチルプロピル)-1-(チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(4-エトキシフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-(2-メチルプロピル)-1-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-(2-メチルプロピル)-1-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-(3-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンジル)アセトアミド、
N-シクロプロピル-4-[4-(ペンチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
4-｛4-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-エチル-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-(2-カルバモイルフェニル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-(2-フルオロシクロプロピル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N,N-ジメチル-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
(4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン、
N-(2-メチルプロピル)-1-(チオフェン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
(4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)メタノール、
2-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェノール、
N-(2-メチルプロピル)-1-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミン、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(3-フェニルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(4-｛[2-(ピリジン-4-イル)エチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
4-(｛1-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル｝アミノ)-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド、
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-(2-スルファモイルエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[8-フルオロ-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(3-メチルブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
1-(4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
N-｛2-[(7,8-ジフルオロ-1-｛4-[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ]エチル｝アセトアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(2-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
tert-ブチル[3-(｛1-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル｝アミノ)プロピル]カルバメート、
N-シクロプロピル-4-[4-(エチルアミノ)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-(4-｛4-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(4-｛[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝-7,  8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド、
tert-ブチル[3-(｛1-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-7-シアノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル｝アミノ)プロピル]カルバメート、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[4-(エチルアミノ)-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
4-[4-(ブチルアミノ)-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド、
1-(4-｛8-フルオロ-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛8-フルオロ-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-[4-(8-フルオロ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[8-フルオロ-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-｛4-[7,8-ジフルオロ-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]フェニル｝-3-メチルウレア、
4-[4-(ブチルアミノ)-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(2-スルファモイルエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-｛4-[4-(ベンジルアミノ)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]フェニル｝-3-メチルウレア、
1-(4-｛7,8-ジメチル-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛7,8-ジメチル-4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
4-(7-シアノ-4-｛[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-(7-シアノ-4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
1-[4-(7-シアノ-4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-(4-｛8-フルオロ-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-[4-(8-フルオロ-4-｛[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-(4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-[4-(ブチルアミノ)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-｛4-[4-(エチルアミノ)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]フェニル｝-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(7,8-ジメチル-4-｛[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(7,8-ジメチル-4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
4-[4-(ブチルアミノ)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(7,8-ジメチル-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
4-[7-シアノ-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-[7-シアノ-4-(エチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-[4-(ブチルアミノ)-7-シアノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-(4-｛[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ｝-7-シアノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
1-(4-｛8-フルオロ-4-[(2-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛8-フルオロ-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(8-フルオロ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[4-(エチルアミノ)-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
4-(4-｛[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ｝-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
1-(4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
4-(4-｛[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ｝-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
1-｛4-[7,8-ジメチル-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]フェニル｝-3-メチルウレア、
1-[4-(7,8-ジメチル-4-｛[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
1-[4-(4-｛[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(3-メチルブチル)アミノ]イミダゾ[1,  2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(7,8-ジメチル-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(3-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛4-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]-7-シアノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-(7-シアノ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
1-(4-｛7-シアノ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
4-[4-(ブチルアミノ)-7-シアノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(3-メチルブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(8-フルオロ-4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7,8-ジフルオロ-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
4-[4-(ブチルアミノ)-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
1-[4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ  [1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
1-(4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7,8-ジメチル-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N3-(7,8-ジメチル-1-｛4-[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)-ベータ-アラニンアミド、
1-[4-(7,8-ジメチル-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
tert-ブチル[3-(｛1-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル｝アミノ)プロピル]カルバメート、
4-｛7-シアノ-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
1-(4-｛7-シアノ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛7-シアノ-4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(3-メチルブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(2-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-(7-シアノ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ  [1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
1-(4-｛4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
1-[4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
1-(4-｛4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(7,8-ジメチル-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
1-(4-｛4-[(3-フルオロベンジル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛4-[(2-フルオロベンジル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-[(7,8-ジメチル-1-｛4-[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ]エタンスルホンアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[7,8-ジメチル-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-(4-｛[2-(アセチルアミノ)エチル]アミノ｝-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(7,8-ジメチル-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
4-(7-シアノ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-｛2-[(7-シアノ-1-｛4-[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ]エチル｝アセトアミド、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-(7-シアノ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ  [1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-(4-｛8-フルオロ-4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛8-フルオロ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛8-フルオロ-4-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-[(8-フルオロ-1-｛4-[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ]エタンスルホンアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(8-フルオロ-4-｛[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(8-フルオロ-4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
tert-ブチル[3-(｛1-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル｝アミノ)プロピル]カルバメート、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]イミダゾ  [1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛4-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-7,8-ジフルオロイミダゾ  [1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-｛4-[4-(ブチルアミノ)-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]フェニル｝-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[7,8-ジフルオロ-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(7,8-ジメチル-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
1-(4-｛4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-[4-(7,8-ジメチル-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛4-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
1-(4-｛7-シアノ-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-4-(7-シアノ-4-｛[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-(7-シアノ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ  [1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(8-フルオロ-4-｛[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-(8-フルオロ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
1-[4-(8-フルオロ-4-｛[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
N-｛2-[(8-フルオロ-1-｛4-[(メチルカルバモイル)アミノ]フェニル｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)アミノ]エチル｝アセトアミド、
1-(4-｛8-フルオロ-4-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛8-フルオロ-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(8-フルオロ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(3-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(2-スルファモイルエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジフルオロ-4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-(7,8-ジフルオロ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(3-メチルブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛4-[(3-ヒドロキシプロピル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
1-(4-｛4-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛4-[(4-ヒドロキシブチル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛7,8-ジメチル-4-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛7,8-ジメチル-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[4-(エチルアミノ)-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛4-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-｛7,8-ジメチル-4-[(2-スルファモイルエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝ベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-(7-シアノ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛7-シアノ-4-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
1-(4-｛7-シアノ-4-[(3-メチルブチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-(4-｛7-シアノ-4-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-[4-(7-シアノ-4-｛[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
1-(4-｛7-シアノ-4-[(フラン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝フェニル)-3-メチルウレア、
1-[4-(7-シアノ-4-｛[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]アミノ｝イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)フェニル]-3-メチルウレア、
2-クロロ-4-[7-シアノ-4-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-[4-(ベンジルアミノ)-7-シアノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミド、
2-クロロ-4-｛7-シアノ-4-[(チオフェン-2-イルメチル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-シクロプロピルベンズアミド、
4-｛4-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]-7-シアノイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-2-クロロ-N-シクロプロピルベンズアミドからなる群より選ばれる化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいは、それらの混合物。
【請求項５】
一般式(4)
【化３】
0006168773.tif 000176
［式中、R1、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項１〜３のいずれか１項において一般式（I）の化合物に関して規定したとおりであり、Yはハロゲン原子である］
の中間体化合物を
一般式：R2-B(OH)2又はR2-B(OC1-C6-アルキル)2
［式中、R2は請求項１〜３のいずれか１項において一般式（I）の化合物に関して規定したとおりである］
の中間体化合物と反応させ、一般式(I)
【化４】
0006168773.tif 000177
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項１〜３のいずれか１項において一般式(I)の化合物に関して規定したとおりである］
の化合物を提供する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項６】
疾患の治療又は予防における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいは、それらの混合物を含む組成物。
【請求項７】
前記塩が医薬上許容される塩である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいは、それらの混合物、及び、医薬上許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記塩が医薬上許容される塩である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項記載の１種以上の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいは、それらの混合物、又は、請求項８に記載の医薬組成物、及び、
ドセタキセル（Docetaxel）又はパクリタキセル（Paclitaxel）、アゼポチロンＢ（Azaepothilone B）、エポチロンＢ（Epothilone B）又はサゴピロン（Sagopilone）、ミトキサントロン（Mitoxantrone）、プレジニソロン（Predinisolone）、デキサメタゾン（Dexamethasone）、エストラムスチン（Estramustin）、ビンブラスチン（Vinblastin）、ビンクリスチン（Vincristin）、ドキソルビシン（Doxorubicin）、イダルビシン（Idarubicin）、ダウノルビシン（Daunorubicin）、ブレオマイシン（Bleomycin）、エトポシド（Etoposide）、シクロホスファミド（Cyclophosphamide）、イホスファミド（Ifosfamide）、プロカルバジン（Procarbazine）、メルファラン（Melphalan）、5-フルオロウラシル（5-Fluorouracil）、カペシタビン（Capecitabine）、フルダラビン（Fludarabine）、シタラビン（Cytarabine）、2-クロロ-2'-デオキシアデノシン、チオグアニン（Thioguanine）、フルタミド（Flutamide）、酢酸シプロテロン（Cyproterone  acetate）又はビカルタミド（Bicalutamide）、ボルテゾミブ（Bortezomib）、シスプラチン（Cisplatin）又はカルボプラチン（Carboplatin）、クロラムブシル（Chlorambucil）、メトトレキサート（Methotrexate）及びリツキシマブ（Rituximab）から選ばれる１種以上の薬剤、を含む、組み合わせ医薬。
【請求項１１】
前記塩が医薬上許容される塩である、請求項１０に記載の組み合わせ医薬。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいは、それらの混合物の、疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための使用。
【請求項１３】
前記塩が医薬上許容される塩である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患は制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患である、請求項１２又は１３記載の使用。
【請求項１５】
制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答が、Mps-1によって媒介される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍及び/又はその転移である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が、白血病及び骨髄異形成症候群；悪性リンパ腫；脳腫瘍及び脳転移を含む頭頸部腫瘍；非小細胞肺腫瘍及び小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍；消化管腫瘍；内分泌腫瘍；乳腺腫瘍及び婦人科腫瘍；腎腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍；皮膚腫瘍；及び肉腫;並びに/又はその転移である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式(I)の化合物の製造のための一般式(4)
【化５】
0006168773.tif 000178
（上式中、R1、R3、R4、R5、R6及びR7は請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式(I)の化合物に関して規定されるとおりであり、Yはハロゲン原子である）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載され、規定されるとおりの一般式（I）の置換イミダゾキノキサリン化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む医薬組成物及び組み合わせ医薬、疾病の治療又は予防のための医薬組成物を製造するためのその化合物の使用、ならびに、その化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、Mps-1（モノポーラスピンドル1）キナーゼ（チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても知られている）を阻害する化合物に関する。Mps-1は有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体アセンブリチェックポイントとして知られている）の活性化において重要な役割を果たしている二重特異性セリン/スレオニンキナーゼであり、それによって有糸分裂の際の適切な染色体分配を確保している[Abrieu A ら, Cell, 2001, 106, 83-93]。すべての分裂細胞は2つの娘細胞への複製染色体の均等分離を確保しなければならない。有糸分裂に入ると、染色体はその動原体において紡錘体の微小管に結合される。有糸分裂チェックポイントは、未結合の動原体が存在する限り活性であるサーベイランス機構であり、有糸分裂細胞が分裂後期に入るのを防止し、そして、結合していない染色体でもって細胞分裂を完了する[Suijkerbuijk SJ 及びKops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A及びSalmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。一旦、すべての動原体が正しい二方向性(amphitelic)、すなわちバイポーラの様式で有糸分裂紡錘体と結合すると、チェックポイントは満足され、そして細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD（mitotic arrest deficient, MAD 1-3)及びBub (Budding uninhibited by benzimidazole, Bub 1-3) ファミリー、モータータンパク質CENP-E、Mps-1キナーゼならびに他の成分のメンバーを含む多くの必須タンパク質の複雑なネットワークからなる。これらの多くは、増殖細胞（たとえば、癌細胞）及び組織で過剰発現される[Yuan B ら, Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるMps-1キナーゼ活性の本質的な役割は、shRNAサイレンシング、化学遺伝学ならびにMps-1キナーゼの化学的阻害剤によって示されている[Jelluma N ら, PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH ら, Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK ら, Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M ら, EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
【０００３】
低減された、不完全な有糸分裂チェックポイント機構を異数性及び腫瘍形成と結びつける十分な証拠がある[Weaver BA及びCleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、重度の染色体の誤分離及び腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導をもたらすことが認識されている[Kops GJ ら, Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M及びMedema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M 及びBastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。したがって、有糸分裂チェックポイントのMps-1キナーゼ又は他の成分の薬理学的阻害を通じた有糸分裂チェックポイントの抑止は、カルシノーマ及び肉腫などの固形腫瘍及び白血病及びリンパ系腫瘍又は制御されない細胞増殖に関連する他の疾患の治療に新しいアプローチを示す。
【０００４】
WO97/019079（Biomedica Foscama Industria Chimico-Farmaceutica S.P.A.）は中枢神経系の精神疾患及び神経疾患に対する治療活性化合物としてのアデノシンアンタゴニストとして活性であるイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンに関する。そのイミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンは水素原子又はメチル基によって１−位において置換されている。
【０００５】
WO02/060386（Bristol-Myers Squibb Company）はIκBキナーゼ（IKK）の阻害剤を用いた炎症性及び免疫関連疾患又は障害の予防及び治療方法に関し、それは、とりわけ、特定のIKK阻害剤、4-（2'-アミノエチル）アミノ-1,8-ジメチルイミダゾ（1,2-a）キノキサリン及びベンゾイミダゾキノキサリンに関する。
【０００６】
WO2007/109813（Novartis AG)は免疫調節剤としてのイミダゾキノキサリン化合物を含む組成物に関し、また、被験者の免疫応答を向上させるためのその組成物を投与する方法にも関する。そのイミダゾキノキサリンは、-NH2基又はビス（4-メトキシベンジル）アミノ基により４−位において置換されている。
【０００７】
WO2008/117225(Mutabilis SA)は、グラム陽性細菌のDlta酵素の活性を阻害し、そしてグラム陽性細菌感染を治療するのに有用であるイミダゾロ-ヘテロアリール誘導体に関する。そのイミダゾロ-ヘテロアリール誘導体としては、-NHCH2CH2CH2OR5置換基（R5はH又は明細書中に規定されるとおりの置換基である）を４-位に有するイミダゾキノキサリンが挙げられる。
【０００８】
WO2009/024824 A1（AstraZeneca UK Limited）は、増殖性疾患の治療のための紡錘体チェックポイントキナーゼチロシンスレオニンキナーゼ（TTK）/モノポーラスピンドル1（Mps-1）に対する阻害活性を有する2-アニリノプリン-8-オンに関する。
【発明の概要】
【０００９】
しかし、現状技術のいずれも、本明細書中に記載しそして規定しそして以下において「本発明の化合物」とも参照する、本発明の一般式（I）の置換イミダゾキノキサリン化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、又は、それらの混合物、あるいはそれらの薬理活性を記載していない。今回、本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有すること発見し、そのことが本発明の基礎を構成している。
【００１０】
特に、本発明の上記化合物はMps-1キナーゼを有効に阻害することが驚くべきことに判明し、それゆえ、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患、又は、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答により併発される疾患であって、特に、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答がMps-1キナーゼによって媒介される疾患、たとえば、血液系腫瘍、固形腫瘍及び/又はその転移、たとえば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺及びその他の婦人科腫瘍を含む胸部の腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍及び肉腫及び/又はその転移の治療又は予防に使用されうる。
【００１１】
発明の説明
第一の態様によると、本発明は一般式（I）
【００１２】
【化１】
0006168773.tif 000002
【００１３】
［式中、
R1はC1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルキル-、HO-C1-C10-アルキル-、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、アリールオキシ-C1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、C1-C6-アルキレン-アリール-、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール-、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-(3-〜10-員ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)OH、-C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R2は-CN, -NR9R10, -OR9, C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール-、C1-C6-アルキレン-アリール-、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール-基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基: ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)-C1-C6-アルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R3 , R4, R5 , R6 , R7は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は下記から選ばれる基: C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10, C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル又はC1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10 から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R8 , R9, R10は互いに独立に、水素原子、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル-、シアノ-C1-C6-アルキル-、C2-C10-アルキニル-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、H2NC(=O)-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル-、H2NS(=O)2-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記のC3-C10-シクロアルキル基は場合により、ハロゲン原子、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基により１回以上置換されていてよく、
ここで、上記のアリール基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)-ヘテロアリール、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-OC(=O)NH2, -OC(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(H)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)NH2, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-S-C1-C6-アルキル、-S(=O)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2-C1-C6-アルキル、-S(=O)2NH2, -S(=O)2N(H)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2N(C1-C6-アルキル)2、-NH2, -N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、又は、
R9, R10はそれらが結合している窒素と一緒になって、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ただし、
R1は-CH2CH2CH2OH, 
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRc
でなく、ここで、Ra, Rb, Rc は同一であるか又は異なり、H, C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、あるいは、それらの混合物を網羅する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書中に記載される用語は好ましくは下記の意味である:
用語「ハロゲン原子」又は「ハロ」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００１５】
用語「C1-C10-アルキル」は好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子、特に1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれの飽和一価炭化水素基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、ネオペンチル、1,1-ジメチルプロピル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、2-エチルブチル、1-エチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル基又はそれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、上記の基は1、2又は3個の炭素原子を有し（「C1-C3-アルキル」）、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルである。
【００１６】
用語「ハロ-C1-C10-アルキル」は好ましくは直鎖又は枝分かれの飽和一価炭化水素基であって、用語「C1-C10-アルキル」は上記に規定されており、そして1個以上の水素原子が、同一又は異なるハロゲン原子で置換されており、すなわち、1個のハロゲン原子が別のハロゲン原子と独立である、基を意味するものと理解されるべきである。特に、上記のハロゲン原子はＦである。ハロ-C1-C10-アルキル基は、たとえば、-CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3又は-CH2CF3である。
【００１７】
用語「C1-C10-アルコキシ」は好ましくは、式- O-アルキルの直鎖又は枝分かれの飽和一価炭化水素基であって、用語「アルキル」は上記に規定されており、たとえば、メトキシ、エトキシ、n -プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ又はn-ヘキソキシ基、あるいはその異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００１８】
用語「ハロ-C1-C10-アルコキシ」は好ましくは、上記に規定される直鎖又は枝分かれの飽和一価C1-C10-アルコキシ基であって、１個以上の水素原子が、同一又は異なるロゲン原子で置換されている基を意味するものと理解されるべきである。特に、上記のハロゲン原子はＦである。上記のハロ-C1-C10-アルコキシ基は、たとえば、-OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3又は-OCH2CF3である。
【００１９】
用語「C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル」は好ましくは、上記に規定される直鎖もしくは枝分かれの飽和一価アルキル基であって、１個以上の水素原子が、上記に規定される、同一又は異なるC1-C10-アルコキシ基によって置換された基を意味するものと理解されるべきであり、たとえば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、tert-ブトキシアルキル、sec-ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基（ここで、用語「C1-C10-アルキル」は上記に規定されている）、又はそれらの異性体である。
【００２０】
用語「ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル」は好ましくは、上記に規定される直鎖又は枝分かれの飽和一価C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル基であって、１個以上の水素原子が、同一又は異なるハロゲン原子によって置換された基を意味するものと理解されるべきである。特に、上記のハロゲン原子はＦである。上記のハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル基は、たとえば、-CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3又は-CH2CH2OCH2CF3である。
【００２１】
用語「C2-C10-アルケニル」は好ましくは、１個以上の二重結合を含み、2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれの一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、特に2又は3個の炭素原子を有する(「C2-C3-アルケニル」)。それは、上記のアルケニル基が１個より多くの二重結合を含む場合には、上記の二重結合は互いに分離されているか又は共役していてよいことが理解される。上記のアルケニル基は、たとえば、ビニル、アリル、(E)-2-メチルビニル、(Z)-2-メチルビニル、ホモアリル、(E)-ブト-2-エニル、(Z)-ブト-2-エニル、(E)-ブト-1-エニル、(Z)-ブト-1-エニル、ペント-4-エニル、(E)-ペント-3-エニル、(Z)-ペント-3-エニル、(E)-ペント-2-エニル、(Z)-ペント-2-エニル、(E)-ペント-1-エニル、(Z)-ペント-1-エニル、ヘキス-5-エニル、(E)-ヘキス-4-エニル、(Z)-ヘキス-4-エニル、(E)-ヘキス-3-エニル、(Z)-ヘキス-3-エニル、(E)-ヘキス-2-エニル、(Z)-ヘキス-2-エニル、(E)-ヘキス-1-エニル、(Z)-ヘキス-1-エニル、イソプロペニル、2-メチルプロプ-2-エニル、1-メチルプロプ-2-エニル、2-メチルプロプ-1-エニル、(E)-1-メチルプロプ-1-エニル、(Z)-1-メチルプロプ-1-エニル、3-メチルブト-3-エニル、2-メチルブト-3-エニル、1-メチルブト-3-エニル、3-メチルブト-2-エニル、(E)-2-メチルブト-2-エニル、(Z)-2-メチルブト-2-エニル、(E)-1-メチルブト-2-エニル、(Z)-1-メチルブト-2-エニル、(E)-3-メチルブト-1-エニル、(Z)-3-メチルブト-1-エニル、(E)-2-メチルブト-1-エニル、(Z)-2-メチルブト-1-エニル、(E)-1-メチルブト-1-エニル、(Z)-1-メチルブト-1-エニル、1,1-ジメチルプロプ-2-エニル、1-エチルプロプ-1-エニル、1-プロピルビニル、1-イソプロピルビニル、4-メチルペント-4-エニル、3-メチルペント-4-エニル、2-メチルペント-4-エニル、1-メチルペント-4-エニル、4-メチルペント-3-エニル、(E)-3-メチルペント-3-エニル、(Z)-3-メチルペント-3-エニル、(E)-2-メチルペント-3-エニル、(Z)-2-メチルペント-3-エニル、(E)-1-メチルペント-3-エニル、(Z)-1-メチルペント-3-エニル、(E)-4-メチルペント-2-エニル、(Z)-4-メチルペント-2-エニル、(E)-3-メチルペント-2-エニル、(Z)-3-メチルペント-2-エニル、(E)-2-メチルペント-2-エニル、(Z)-2-メチルペント-2-エニル、(E)-1-メチルペント-2-エニル、(Z)-1-メチルペント-2-エニル、(E)-4-メチルペント-1-エニル、(Z)-4-メチルペント-1-エニル、(E)-3-メチルペント-1-エニル、(Z)-3-メチルペント-1-エニル、(E)-2-メチルペント-1-エニル、(Z)-2-メチルペント-1-エニル、(E)-1-メチルペント-1-エニル、(Z)-1-メチルペント-1-エニル、3-エチルブト-3-エニル、2-エチルブト-3-エニル、1-エチルブト-3-エニル、(E)-3-エチルブト-2-エニル、(Z)-3-エチルブト-2-エニル、(E)-2-エチルブト-2-エニル、(Z)-2-エチルブト-2-エニル、(E)-1-エチルブト-2-エニル、(Z)-1-エチルブト-2-エニル、(E)-3-エチルブト-1-エニル、(Z)-3-エチルブト-1-エニル、2-エチルブト-1-エニル、(E)-1-エチルブト-1-エニル、(Z)-1-エチルブト-1-エニル、2-プロピルプロプ-2-エニル、1-プロピルプロプ-2-エニル、2-イソプロピルプロプ-2-エニル、1-イソプロピルプロプ-2-エニル、(E)-2-プロピルプロプ-1-エニル、(Z)-2-プロピルプロプ-1-エニル、(E)-1-プロピルプロプ-1-エニル、(Z)-1-プロピルプロプ-1-エニル、(E)-2-イソプロピルプロプ-1-エニル、(Z)-2-イソプロピルプロプ-1-エニル、(E)-1-イソプロピルプロプ-1-エニル、(Z)-1-イソプロピルプロプ-1-��ニル、(E)-3,3-ジメチルプロプ-1-エニル、(Z)-3,3-ジメチルプロプ-1-エニル、1-(1,1-ジメチルエチル)エテニル、ブタ-1,3-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ヘキサ-1,5-ジエニル又はメチルヘキサジエニル基である。特に、上記の基はビニル又はアリルである。
【００２２】
用語「C2-C10-アルキニル」は、好ましくは、１個以上の三重結合を含み、2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれの一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、特に2又は3個の炭素原子を有する (「C2-C3-アルキニル」)。上記のC2-C10-アルキニル基は、たとえば、エチニル、プロプ-1-イニル、プロプ-2-イニル、ブト-1-イニル、ブト-2-イニル、ブト-3-イニル、ペント-1-イニル、ペント-2-イニル、ペント-3-イニル、ペント-4-イニル、ヘキス-1-イニル、ヘキス-2-イニル、ヘキス-3-イニル、ヘキス-4-イニル、ヘキス-5-イニル、1-メチルプロプ-2-イニル、2-メチルブト-3-イニル、1-メチルブト-3-イニル、1-メチルブト-2-イニル、3-メチルブト-1-イニル、1-エチルプロプ-2-イニル、3-メチルペント-4-イニル、2-メチルペント-4-イニル、1-メチル-ペント-4-イニル、2-メチルペント-3-イニル、1-メチルペント-3-イニル、4-メチルペント-2-イニル、1-メチルペント-2-イニル、4-メチルペント-1-イニル、3-メチルペント-1-イニル、2-エチルブト-3-イニル、1-エチルブト-3-イニル、1-エチルブト-2-イニル、1-プロピルプロプ-2-イニル、1-イソプロピルプロプ-2-イニル、2,2-ジメチルブト-3-イニル、1,1-ジメチルブト-3-イニル、1,1-ジメチルブト-2-イニル又は3,3-ジメチルブト-1-イニル基である。特に、上記のアルキニル基はエチニル、プロプ-1-イニル又はプロプ-2-イニルである。
【００２３】
用語「C3-C10-シクロアルキル」は、好ましくは、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を含む飽和の一価単環又は二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、特に3、4、5又は6個の炭素原子を有する (「C3-C6-シクロアルキル」)。上記のC3-C10-シクロアルキル基は、たとえば、単環式炭化水素環であり、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシル基、又は、二環式炭化水素環、たとえば、ペルヒドロペンタレニレン又はデカリン環である。上記のシクロアルキル環は、場合により、１個以上の二重結合を含むことができ、たとえば、シクロアルケニルであり、たとえば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル又はシクロデセニル基であり、ここで、上記の環と分子の残部との間の結合は上記の環のどの炭素原子でもよく、それは飽和であっても又は不飽和であってもよい。
【００２４】
用語「3-〜10-員ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、2、3、4、5、6、7、8又は9個の炭素原子及びC(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH, NR’（式中、R’はC1-C6-アルキル、-C1-C6-アルキル-アリール、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6 ヘテロシクロアルキルである）、上記に規定されるとおりのC(=O)R9, C(=O)NR10R11, -S(=O)2R9, -S(=O)2NR10R11 基から選ばれる１個以上のヘテロ原子含有基を含む飽和もしくは部分的に不飽和の一価の単環式又は二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、上記のR’がC3-C6 ヘテロシクロアルキル基である場合には、上記のC3-C6 ヘテロシクロアルキル基は一度のみ存在するものと理解される。特に、上記の環は2、3、4又は5個の炭素原子を含むことができ、そして上記のヘテロ原子含有基を含むことができ（「3-〜6-員ヘテロシクロアルキル」)、より具体的には、上記の環は4 又は5個の炭素原子及び１個以上の上記のヘテロ原子含有基を含むことができる(「5-〜6-員ヘテロシクロアルキル」)。上記のヘテロシクロアルキル環は、たとえば、単環式ヘテロシクロアルキル環、たとえば、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、4-メチルピペラジニル、トリチアニル又はキヌクリジニル基である。場合により、ヘテロシクロアルキル環は１個以上の二重結合を含んでよく、たとえば、4H-ピラニル、2H-ピラニル、3H-ジアジリニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、[1,3]ジオキソリル、4H-[1,3,4]チアジアジニル、2,5-ジヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロチオフェニル、2,3-ジヒドロチオフェニル、4,5-ジヒドロオキサゾリル又は4H-[1,4]チアジニル基であってよく、又は、それはベンゾ縮合されていてよい。
【００２５】
用語「アリール」は好ましくは、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子を含む一価の芳香族又は部分的に芳香族の単環式もしくは二環式もしくは三環式の炭化水素環 (「C6-C14-アリール」基)を意味するものと理解されるべきであり、特に、6個の炭素原子を有する環 (「C6-アリール」基)、たとえば、フェニル基又はビフェニル基、又は、9個の炭素原子を有する環 (「C9-アリール」基)、たとえば、インダニル又はインデニル基、又は、10個の炭素原子を有する環 (「C10-アリール」基)、たとえば、テトラリニル、ジヒドロナフチル又はナフチル基、又は、13個の炭素原子を有する環(「C13-アリール」基)、たとえば、フルオレニル基、又は、14個の炭素原子を有する環(「C14-アリール」基)、たとえば、アントラニル基である。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は好ましくは、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の環原子を有する一価の芳香族性の単環式又は二環式芳香環系(「5-〜14-員ヘテロアリール」基)を意味するものと理解され、特に、5もしくは6又は9もしくは10個の原子を有し、そして同一であるか又は異なることができる少なくとも１個のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子は、たとえば、酸素、窒素又は硫黄であり、単環式、二環式又は三環式であることができ、さらに、各場合に、ベンゾ縮合されていてよい。特に、ヘテロアリールはチエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア-4H-ピラゾリルなど及びそのベンゾ誘導体、たとえば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど;又は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど及びそのベンゾ誘導体、たとえば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど;又はアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、及び、そのベンゾ誘導体;又は、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル又はオキセピニルなどから選ばれる。より具体的には、ヘテロアリールはピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリル、インダゾリル、キナゾリニル、チエニル、キノリニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル又はフラニルから選ばれる。又は、上記のヘテロアリールは1,3-ベンゾジオキソリル又は1,4-ベンゾジオキシニル基であることができる。
【００２７】
用語「アルキレン」は、好ましくは、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する、場合により置換されていてよい炭化水素鎖（又はテサー）を意味すると理解され、すなわち、場合により置換されていてよい-CH2- (「メチレン」又は「一員テサー」、又は、たとえば、-C(Me)2-)、-CH2-CH2-(「エチレン」、「ジメチレン」又は「二員テサー」)、-CH2-CH2-CH2-(「プロピレン」、「トリメチレン」又は「三員テサー」)、-CH2-CH2-CH2-CH2- (「ブチレン」、「テトラメチレン」又は「四員テサー」)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (「ペンチレン」、「ペンタメチレン」又は「五員テサー」)、又は、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (「ヘキシレン」、「ヘキサメチレン」又は「六員テサー」)基である。特に、アルキレンテサーは1、2、3、4又は5個の炭素原子を有し、より具体的には、1又は2個の炭素原子を有する。
【００２８】
用語「C1-C6」は、本明細書を全体をとおして使用する際に、たとえば、「C1-C6-アルキル」、「C1-C6-ハロアルキル」、「C1-C6-アルコキシ」又は「C1-C6-ハロアルコキシ」の定義の関係において、1〜6個の限定値の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。さらに、上記の用語「C1-C6」はそれを含む任意の下位範囲として解釈されるべきであり、たとえば、C1-C6 , C2-C5 , C3-C4 , C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 C1-C6 、特に、C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6、より具体的にはC1-C4であり、「C1-C6-ハロアルキル」又は「C1-C6-ハロアルコキシ」の場合にはさらにより具体的にはC1-C2である。
【００２９】
同様に、本明細書中に使用される際に、本明細書の全体をとおして使用される用語「C2-C6」は、たとえば、「C2-C6-アルケニル」及び「C2-C6-アルキニル」の定義の関係において、2〜6個の限定値の炭素原子、すなわち、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。さらに、上記の用語「C2-C6」はその中に含まれる任意の下位範囲として解釈されるべきであり、たとえば、C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2-C3 , C2-C4 , C2-C5 であり、より具体的には、C2-C3である。
【００３０】
さらに、本明細書中に使用される際に、本明細書の全体をとおして使用される用語「C3-C10」は、たとえば、「C3-C10-シクロアルキル」の定義の関係において、3〜10個の限定値の炭素原子、すなわち、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきであり、特に、3、4、5又は6個の炭素原子を有する。さらに、上記の用語「C3-C10」はそれに含まれる任意の下位範囲と理解されるべきであり、たとえば、C3-C10 , C4-C9 , C5-C8 , C6-C7 、特にC3-C6である。
【００３１】
本明細書中に使用される際に、用語「１回以上」は、たとえば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１回、２回、３回、４回又は５回、特に、１回、２回、３回又は４回、より具体的には、１回、２回又は３回、さらにより具体的には１回又は２回を意味するものと理解される。
【００３２】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などが明細書中に複数形で使用される場合には、このことは単一の化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物なども意味するものと理解される。
【００３３】
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置及び性質によって１個以上の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は（R）又は（S）配置で存在することができ、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、及び、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物となることができる。特定の場合には、所与の結合、たとえば、特定の化合物の２個の置換芳香環に近接している中心的な結合の周囲の回転が制限されていることによっても非対称が生じることができる。
【００３４】
環上の置換基は、また、シス又はトランス形態のどちらかで存在することができる。すべてのそのような配置（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００３５】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物又はジアステレオマー混合物も本発明の範囲内に含まれる。そのような材料の精製及び分離は当該技術分野で知られている標準的な技術によって達成されうる。
【００３６】
光学異性体は、たとえば、光学活性な酸又は塩基を用いたジアステレオ異性体塩の生成又は共有結合性ジアステレオマーの生成による従来の方法によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸（ditoluoyltartaric）及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、たとえば、クロマトグラフィー又は分別結晶化によって、当該分野で知られている方法によって、その物理的及び/又は化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。光学活性な塩基又は酸は、その後、分離されたジアステレオマー塩から解放される。光学異性体の分離のための異なる方法はエナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれる従来の誘導化を用い又は用いず、キラルクロマトグラフィー（たとえば、キラルHPLCカラム）の使用を伴う。適切なキラルHPLCカラムはDaicelにより製造されており、たとえば、すべて従来通りに選択可能な他の多くのものの中から、キラルセルOD及びキラルセルOJがある。誘導化を用いた又は用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物は同様に光学活性な出発材料を用いたキラル合成によって得ることができる。
【００３７】
互いに異なる種類の異性体を限定するために、IUPAC ルールセクションE (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)が参照される。
【００３８】
本発明は本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を、単一の立体異性体として、又は、その立体異性体の任意の比率での任意の混合物として含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、たとえば、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーの分離はクロマトグラフィー、特に、たとえば、キラルクロマトグラフィーなどの任意の適切な現状技術の方法によって行うことができる。
【００３９】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在してもよい。たとえば、ピラゾール基をヘテロアリール基として含む本発明の任意の化合物は1H互変異性体又は2H互変異性体として、又は、さらには２種の互変異性体の任意の量の混合物として存在でき、又は、トリアゾール基を含む本発明の任意の化合物は1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、又はさらには、下記のとおりの1H, 2H及び4H 互変異性体の任意の量の混合物として存在できる。
【００４０】
【化２】
0006168773.tif 000003
【００４１】
本発明は本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を、単一の互変異性体として、又は、上記の互変異性体の任意の比率での任意の混合物として含む。
【００４２】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素原子が酸化されているものとして規定されるN-オキシドとして存在することができる。本発明はすべてのこのような可能なN-オキシドを含む。
【００４３】
本発明は、また、本明細書中に開示されるとおりの化合物の有用な形態にも関し、たとえば、有用な形態は代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に、医薬上許容される塩及び共沈殿物である。
【００４４】
本発明の化合物は水和物又は溶媒和物として存在することができ、ここで、本発明の化合物は極性溶剤、特に、たとえば、水、メタノール又はエタノールを化合物の結晶格子の構造要素として含む。極性溶剤、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在することができる。化学量論溶媒和物、たとえば、水和物の場合には、ヘミ-、(セミ-)、モノ-、セスキ-、ジ-、トリ-、テトラ-、ペンタ-などの溶媒和物又は水和物がそれぞれ可能である。本発明はすべてのこのような水和物又は溶媒和物を包含する。
【００４５】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態、たとえば、遊離塩基もしくは遊離酸、又は、両性イオンで存在することができ、又は、塩形態で存在することができる。上記の塩は有機付加塩又は塩基付加塩のいずれかの任意の塩、特に、医薬において慣用される医薬上許容される任意の有機もしくは無機付加塩であることができる。
【００４６】
用語「医薬上許容される塩」とは比較的に無毒性の本発明の化合物の無機もしくは有機酸付加塩を指す。たとえば、S. M. Berge, ら “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。
【００４７】
本発明の化合物の適切な医薬上許容される塩は、たとえば、十分に塩基性である、鎖又は環において窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、リン酸又は硝酸などの無機酸、又は、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、カンファー酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸（digluconic acid）、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D-グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸（hemisulfuric acid）又はチオシアン酸などの有機酸との酸付加塩である。
【００４８】
さらに、十分な酸性である本発明の別の適切な医薬上許容される塩は、ナトリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム及び、生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、たとえば、N-メチル-グルカミン、ジメチルグルカミン、エチル-グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1,6-ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール（serinol）、トリス-ヒドロキシ-メチル-アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソバク（sovak）-塩基、1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は低級アルキルハロゲン化物、たとえば、メチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物、ジアルキルスルフェート、たとえば、ジメチル、ジエチル及びジブチルスルフェート、ジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、たとえば、ベンジル及びフェネチル臭化物などのような薬剤で四級化されうる。
【００４９】
当業者は、さらに、請求された化合物の酸付加塩が多数の既知の任意の方法により適切な無機もしくは有機酸とその化合物との反応により製造されうることを認識するであろう。又は、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は種々の既知の方法によって適切な塩基と本発明の化合物を反応させることによって製造される。
【００５０】
本発明は単独の塩又は任意の比率での上記塩の任意の混合物としての本発明の化合物のすべての可能な塩を包含する。
【００５１】
本明細書中に使用されるときに、用語「インビボ加水分解可能なエステル」とは、カルボキシ又はヒドロキシル基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解可能なエステルであって、たとえば、ヒト又は動物の体内で加水分解して親酸又はアルコールを生成する医薬上許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシのための適切な医薬上許容されるエステルとしては、たとえば、アルキル、シクロアルキル及び場合により置換されていてよいフェニルアルキル、特に、ベンジルエステル、C1-C6 アルコキシメチルエステル、たとえば、メトキシメチル、C1-C6 アルカノイルオキシメチルエステル、たとえば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-C8 シクロアルコキシ-カルボニルオキシ-C1-C6 アルキルエステル、たとえば、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル; 1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば、5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル;及びC1-C6-アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば、1-メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、そして、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成されうる。
【００５２】
ヒドロキシル基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解可能なエステルとしては、エステルのインビボ加水分解の結果として分解して、親ヒドロキシ基を提供する無機エステル、たとえば、リン酸エステル及びα-アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が挙げられる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのインビボ加水分解可能なエステル生成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び、置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを提供するための)、ジアルキルカルバモイル及びN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル (カルバメートを提供するための)、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。本発明はこのようなエステルを網羅する。
【００５３】
さらに、本発明は本発明の化合物の全ての可能な結晶形態又は多形を包含し、単独の多形又は任意の比率での１種を超える多形の混合物として包含する。
【００５４】
第二の態様によると、本発明は上記の一般式（I）
［式中、
R1はC1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルキル-、HO-C1-C10-アルキル-、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、アリールオキシ-C1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、C1-C6-アルキレン-アリール-、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール-、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-(3-〜10-員ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R2はアリール-又はヘテロアリール-基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)-C1-C6-アルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R3 , R4, R5 , R6 , R7は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は、下記から選ばれる基: C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10, C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル又はC1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R8 , R9, R10は、互いに独立に、水素原子、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル-、シアノ-C1-C6-アルキル-、C2-C10-アルキニル-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、H2NC(=O)-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル-、H2NS(=O)2-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記のC3-C10-シクロアルキル基は場合により、ハロゲン原子、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基により１回以上置換されていてよく、
ここで、上記のアリール基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)-ヘテロアリール、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-OC(=O)NH2, -OC(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(H)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)NH2, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-S-C1-C6-アルキル、-S(=O)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2-C1-C6-アルキル、-S(=O)2NH2, -S(=O)2N(H)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2N(C1-C6-アルキル)2、-NH2, -N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
又は、R9, R10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ただし、
R1は-CH2CH2CH2OH, 
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRc, 
でなく、ここで、Ra, Rb, Rc は同一であるか又は異なり、H, C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、又は、それらの混合物を網羅する。
【００５５】
第三の態様によると、本発明は、上記の一般式（I）
［式中、
R1はC1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルキル-、HO-C1-C10-アルキル-、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、アリールオキシ-C1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、C1-C6-アルキレン-アリール-、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール-、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-(3-〜10-員ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10 , -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R2はアリール-又はヘテロアリール-基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基: ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)-C1-C6-アルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R3 , R4, R5 , R6 , R7は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は、下記から選ばれる基: C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -C(=O)NR9R10, -NR9R10 であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
R8 , R9, R10は互いに独立に、水素原子、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル-、シアノ-C1-C6-アルキル-、C2-C10-アルキニル-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、H2NC(=O)-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル-、H2NS(=O)2-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記のC3-C10-シクロアルキル基は場合により下記の置換基:ハロゲン原子、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基により1回以上置換されていてよく、
ここで、上記のアリール基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル、N(H)C(=O)-ヘテロアリール、N(C1-C6-アルキル)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-OC(=O)NH2, -OC(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)N(C1-C6-アルキル)2-N(H)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)NH2, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2, -S-C1-C6-アルキル、-S(=O)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2-C1-C6-アルキル、-S(=O)2NH2, -S(=O)2N(H)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2N(C1-C6-アルキル)2、-NH2, -N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
又は、R9, R10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ただし、
R1は-CH2CH2CH2OH, 
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRc, 
でなく、Ra, Rb, Rc は同一であるか又は異なり、H, C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、又は、それらの混合物を網羅する。
【００５６】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R1 はC1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルキル-、HO-C1-C10-アルキル-、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、アリールオキシ-C1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、C1-C6-アルキレン-アリール-、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール-、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-(3-〜10-員ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００５７】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R2 は-CN, -NR9R10, -OR9, C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、アリール-、ヘテロアリール-、C1-C6-アルキレン-アリール-、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール-基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)-C1-C6-アルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００５８】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R3, R4, R5, R6, R7 は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は下記から選ばれる基: C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10, C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル又はC1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基: ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００５９】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R8, R9, R10 は互いに独立に、水素原子、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル-、シアノ-C1-C6-アルキル-、C2-C10-アルキニル-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、H2NC(=O)-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル-、H2NS(=O)2-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記のC3-C10-シクロアルキル基は場合により、ハロゲン原子、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基により１回以上置換されていてよく、
ここで、上記のアリール基は場合により、下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)-ヘテロアリール、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-OC(=O)NH2, -OC(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(H)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)NH2, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2, -S-C1-C6-アルキル、-S(=O)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2-C1-C6-アルキル、-S(=O)2NH2, -S(=O)2N(H)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2N(C1-C6-アルキル)2、-NH2, -N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
又は、
R9, R10 はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ただし、
R1は-CH2CH2CH2OH, 
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRc, 
でなく、Ra, Rb, Rc は同一であるか又は異なり、H, C1-C10-アルキル, C2-C10-アルケニル, C2-C10-アルキニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物に関する。
【００６０】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R2 はアリール-又はヘテロアリール-基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-C1-C6-アルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００６１】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R3, R4, R5, R6, R7 は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は下記から選ばれる基: C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10, C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル又はC1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００６２】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R8, R9, R10 は互いに独立に水素原子、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル-、シアノ-C1-C6-アルキル-、C2-C10-アルキニル-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、H2NC(=O)-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル-、H2NS(=O)2-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記のC3-C10-シクロアルキル基は場合により、ハロゲン原子、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基により１回以上置換されていてよく、
ここで、上記のアリール基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)-ヘテロアリール、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-OC(=O)NH2, -OC(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(H)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)NH2, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-S-C1-C6-アルキル、-S(=O)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2-C1-C6-アルキル、-S(=O)2NH2, -S(=O)2N(H)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2N(C1-C6-アルキル)2、-NH2, -N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、
又は、R9, R10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ただし、
R1は-CH2CH2CH2OH, 
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRc, 
でなく、ここで、Ra, Rb, Rc は同一であるか又は異なり、H, C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物に関する。
【００６３】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R1 はC1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルキル-、HO-C1-C10-アルキル-、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、アリールオキシ-C1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-、C2-C10-アルキニル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、アリール-、C1-C6-アルキレン-アリール-、C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール-、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-(3-〜10-員ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシル-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10 , -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００６４】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R2 はアリール-又はヘテロアリール-基であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、ニトロ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、HO-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-、-C(=O)-C1-C6-アルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-OC(=O)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００６５】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R3, R4, R5, R6, R7は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ又は下記から選ばれる基: C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -C(=O)NR9R10, -NR9R10であり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル、-N(H)C(=O)R8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)R8, -N(H)S(=O)2R8, -N(C1-C6-アルキル)S(=O)2R8, -C(=O)NR9R10, -OC(=O)NR9R10, -N(H)C(=O)OR8, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)OR8, -N(H)C(=O)NR9R10, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)NR9R10, -SR8, -S(=O)R8, -S(=O)2R8, -S(=O)2NR9R10, -NR9R10から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００６６】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R8, R9, R10 は互いに独立に、水素原子、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル-、シアノ-C1-C6-アルキル-、C2-C10-アルキニル-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、H2NC(=O)-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルキル-N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル-、H2NS(=O)2-C1-C6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1-C6-アルキレン-アリール、-C1-C6-アルキレン-ヘテロアリール、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、上記のC3-C10-シクロアルキル基は場合により、ハロゲン原子、シアノ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、HO-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C10-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基により１回以上置換されていてよく、
ここで、上記のアリール基は場合により下記の置換基:ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、ハロ-C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル、-C1-C6-アルキレン-3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基、-C(=O)OH, -C(=O)O-C1-C6-アルキル、-C(=O)O-C3-C10-シクロアルキル, -N(H)C(=O)-C1-C6-アルキル, -N(H)C(=O)-ヘテロアリール, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)-C1-C6-アルキル、-N(H)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)S(=O)2-C1-C6-アルキル、-C(=O)NH2, -C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-OC(=O)NH2, -OC(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-OC(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(H)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)O-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(H)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)NH2, -N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)C(=O)N(C1-C6-アルキル)2、-S-C1-C6-アルキル、-S(=O)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2-C1-C6-アルキル、-S(=O)2NH2, -S(=O)2N(H)-C1-C6-アルキル、-S(=O)2N(C1-C6-アルキル)2、-NH2, -N(H)-C1-C6-アルキル、-N(C1-C6-アルキル)2から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよく、又は、
R9, R10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル基であり、
ただし、
R1は-CH2CH2CH2OH, 
-CH2CH2CH2O(C=O)-Ra ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-ORa ,
-CH2CH2CH2O(C=O)-CHRaNRbRc, 
でなく、ここで、Ra, Rb, Rc は同一であるか又は異なり、H, C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選ばれる］
の化合物に関する。
【００６７】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R1 はC1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルキル-、HO-C1-C10-アルキル-、C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、アリールオキシ-C1-C10-アルキル-、ハロ-C1-C10-アルコキシ-C1-C10-アルキル-、-C1-C6-アルキレン-C3-C10-シクロアルキルであり、
ここで、上記の基は場合により下記の置換基:ハロ-、ヒドロキシル-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル-、C3-C10-シクロアルキル-、3-〜10-員ヘテロシクロアルキル-から選ばれる、同一又は異なる置換基により１回以上置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００６８】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、
R2 はアリール-又はヘテロアリール-基であり、上記の基は-C(=O)NR9R10 により１回置換されており、そして場合により、ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-から選ばれる置換基により置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００６９】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)
［式中、R2 はアリール-又はヘテロアリール-基であり、上記の基は-C(=O)NH-シクロプロピルにより１回置換されており、そして場合により、ハロ-、ヒドロキシ-、シアノ-、C1-C6-アルキル-、ハロ-C1-C6-アルキル-から選ばれる置換基により置換されていてよい］
の化合物に関する。
【００７０】
上記の態様のさらなる実施形態において、本発明は式 (I)（式中、R7 は水素原子である）の化合物に関する。
【００７１】
本発明は上記の一般式（I）の本発明の任意の実施形態の任意のサブコンビネーションに関するものと理解される。
【００７２】
なおもより具体的には、本発明は本明細書の下記の実施例のの部に開示される式（I）の化合物を網羅する。
【００７３】
別の態様によると、本発明は本明細書中に記載される工程を含む、本発明の化合物の製造方法を網羅する。
【００７４】
さらなる態様によると、本発明は一般式（I）の本発明の化合物の製造、特に、本明細書中に記載される方法における製造に有用である中間体化合物を網羅する。特に、本発明は一般式 (4) 
【００７５】
【化３】
0006168773.tif 000004
【００７６】
［式中、
R1, R3, R4, R5, R6及びR7 は特許請求の範囲において一般式（I）の化合物に関して規定したとおりであり、Yはハロゲン原子である］
の化合物を網羅する。
【００７７】
さらに別の態様によると、本発明は上記の一般式（I）の本発明の化合物の製造のための、上記の一般式(4)の中間体化合物の使用を網羅する。
【００７８】
実験の部
上記のとおり、本発明の別の態様は本発明に係る化合物を製造するために使用できる方法である。
【００７９】
下記の表はこのパラグラフ及び実施例の部で使用される略語を示している。NMR ピークの形態はスペクトルに現れたままを記載しており、可能なより高次の効果は考慮しなかった。
【００８０】
【表１】
0006168773.tif 000005
【００８１】
【表２】
0006168773.tif 000006
【００８２】
下記のスキーム及び手順は本発明の一般式（I）の化合物への一般的な合成経路を示し、そのスキーム及び手順は限定することを意図しない。スキームに例示される変換の順序は様々な方法で変更することができることは当業者に明らかである。スキームに例示される変換の順序は、したがって、限定することを意図しない。さらに、任意の置換基R1、R2、R2a、R3、R4、R5、R6又はR7の相互変換は、例示の変換の前及び/又は後に行うことができる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元又は酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られたその他の反応などであることができる。これらの変換としては、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入する変換が挙げられる。適切な保護基ならびにその導入及び開裂は当業者によく知られている（たとえば、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照されたい）。具体例は、続くパラグラフにおいて説明する。さらに、２つ以上の連続工程の工程の間に後処理を行わずにその連続工程を行うことができる。たとえば、当業者によく知られているとおりの「ワンポット」反応を行うことができる。
【００８３】
第一の反応スキームを下記に示す。
一般式（I）の化合物の合成
スキーム１
【００８４】
【化４】
0006168773.tif 000007
【００８５】
［式中、
R1, R2, R3, R4, R5, R6及びR7 は上記の一般式 (I)に関して与えたとおりの意味であり、Yは上記に規定されるとおりのハロゲン原子であり、Zは「適切な官能基」であり、それを介してR2-Z化合物のR2 はカップリング反応によって化合物(4)のYを有する炭素原子上にカップリングされ、それにより、上記のYをR2 基で置換することができる。］
【００８６】
R2a はR2と同一の定義である。
【００８７】
一般式 (I)の化合物は、スキーム１に示した手順にしたがって合成されうる。
一般式（1）の2-アミノ-3-クロロキノキサリン中間体は市販されているか又はスキーム２により合成されうる。
【００８８】
2-アミノ-3-クロロキノキサリン中間体の合成
スキーム 2
【００８９】
【化５】
0006168773.tif 000008
【００９０】
当業者は、また、一般式(1)の適切な2-アミノ-3-クロロキノキサリン中間体を合成するための多くの先例の方法があり、幾つかの2-アミノ-3-クロロキノキサリン中間体は市販入手可能であることを認識しているであろう。スキーム2に示すとおりの2-アミノ-3-クロロキノキサリン中間体への１つの可能な経路は市販の適切に置換されたオルト-アミノ-アニリン(A)を対応する1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン中間体(B)へと、シュウ酸ジエチルにより縮合することにより変換することである。この中間体（B）をPOCl3 により塩素化することにより、2,3-ジクロロ-キノキサリン (C)を生じる [たとえば、the preparation of 2,3-dichloro-fluoroquinoxaline; Ceccarelliら / Eur. J. Med. Chem. 33 (1998) 943-955を参照されたい]。2,3-ジクロロ-キノキサリン中間体のアミノリシスにより、必要な2-アミノ-3-クロロキノキサリン中間体 (1)を生じる。当業者は2,3-ジクロロ-キノキサリン中間体の置換パターンによって、フラッシュクロマトグラフィーなどの既知の方法により分離されねばならない位置異性体が生成されうることを認識するであろう。
【００９１】
スキーム１に関して
一般式(1)の適切に置換された2-アミノ-3-クロロキノキサリン中間体は、適切な溶剤系、たとえば、THF及び水中で、室温から溶剤の沸点までの範囲の温度でα-ハロ-ケト誘導体、たとえば、2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタンとの反応により、対応する一般式(2)の4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンへと変換される[たとえば、S. Parraら/ European Journal of Medicinal Chemistry 36 (2001) 255-264を参照されたい]。当業者は、2-アミノ-3-クロロキノキサリン中間体の置換パターンによって、フラッシュクロマトグラフィーなどの既知の方法により分離されねばならない位置異性体が生成されうることを認識するであろう。
【００９２】
一般式(2)の中間体はNMPなどの適切な溶剤の存在下に、室温から溶剤の沸点までの範囲の温度、好ましくは室温において、NBSなどの適切なハロゲン化剤との反応により一般式(3)の1-ハロ-4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン中間体へと変換されうる。
【００９３】
一般式 (3)の中間体は、DIPEAなどの適切な塩基の存在下に、DMF又はNMPなどの適切な溶剤中で、室温から溶剤の沸点までの範囲の温度で、適切なアミンとの反応により、置換2-アミノ-7-ハロ-キノキサリン中間体(4)へと変換されうる[たとえば、C. Deleuze-Masque´fa ら/ Bioorg. Med. Chem. 12 (2004) 1129-1139を参照されたい]。
【００９４】
上記のスキーム１に示すとおり、置換2-アミノ-7-ハロ-キノキサリン中間体 (4)は、たとえば、式R2-Zの化合物（式中、R2は上記の一般式（I）の化合物に関して規定されるとおりであり、Zは「適切な官能基」であり、その官能基を介してR2-Z 化合物のR2基が式(4)のYを有する炭素上にカップリングされ、上記のYを上記のR2基で置換する）によるカップリング反応、たとえば、特に金属触媒カップリング反応により、一般式 (I)の化合物に直接的に変換されうる。このような「適切な官能基」、R2-Z中のZの例としてはたとえば、ボロン酸、R2-B(OH)2、又はボロン酸エステル、R2-B(OC1-C6-アルキル)2が挙げられる。又は、このようなカップリングにおいて、R2-Z中のZは、たとえば、アミン R-N-H (R2 = R-N)、フェノール R-O-H (R2 = R-O)、アルキンR-C≡C-H (R2 = R-C≡C)、アルケンR-C=C-H (R2 = R-C=C)の活性化水素原子であってよく、又は、金属イオン、たとえば、Zn(CN)2 (R2 = CN) のZn2+ であってよく、それにより、後述するような適切な触媒の存在下に、場合により、後述するような適切な塩基とともに、場合により適切な溶剤中でカップリングを行うことができる。
【００９５】
中間体 (4)に関して、たとえば、Y = Brである。
【００９６】
このようなカップリング反応の例は“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor) September 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6の文献中に見いだすことができる。.
【００９７】
上記のカップリング反応は、場合により、Pd(OAc)2 及びP(oTol)3 などの適切な触媒の存在下に、場合により炭酸カリウムなどの適切な塩基とともに、場合により、THFなどの適切な溶剤中で行われる。
【００９８】
また、上記のスキーム１に示すとおり、置換2-アミノ-7-ハロ-キノキサリン中間体 (4)は、式R2a-Z の化合物（式中、R2a は上記に規定されるとおりであり、Zは上記に規定されるとおりの「適切な官能基」であり、その官能基を介してR2a-Z 化合物のR2a 基が式(4)のYを有する炭素上に上記のとおりのカップリング反応によりカップリングされ、上記のYを上記のR2a基で置換し、このようにして中間体(5)を提供する）による上記のカップリング反応により、中間体(5)の化合物に変換されうる。中間体 (5)は、その後、１以上のさらなる変換により一般式 (I)の化合物に変換されうる。これらの変化は、たとえば、保護基の開裂、官能基の還元又は酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られた他の反応、たとえば、アミド結合生成であることができる。
【００９９】
本発明の方法により製造される化合物及び中間体は精製を必要とすることがある。有機化合物の精製は当業者によく知られており、同一の化合物を精製するのに幾つかの方法が存在しうる。ある場合には、精製が必要ないことがある。ある場合には、化合物は結晶化により精製されうる。ある場合には、不純物は適切な溶剤を用いて攪拌により除去されうる。ある場合には、化合物はクロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって、たとえば、事前充填されたシリカゲルカートリッジ、たとえば、Separtisからの、たとえば、Isolute（登録商標）フラッシュシリカゲル又はIsolute（登録商標）フラッシュNH2 シリカゲルを、フラッシュマスターII (Separtis)又はIsoleraシステム(Biotage)などの適切なクロマトグラフィー装置と組み合わせて用い、そして ヘキサン／EtOAｃ又はDCM/メタノールの勾配液などの溶離液を用いて精製されうる。ある場合には、化合物は分取HPLCにより、たとえば、ダイオードアレイディテクター及び／又はオンラインエレクトロスプレイイオン化マススペクトロメータを装備したウォーターズオートピューリファイヤを、適切な事前充填された逆相カラムと組み合わせ、そして水及びアセトニトリルの勾配液などの溶離液（トリフルオロ酢酸又は水性アンモニアなどの添加剤を含んでよい）を用いて精製されうる。
【０１００】
分析UPLC-MSを下記のとおりに行った。
方法A: 装置: PDAディテクター及びWaters ZQマスペクトロメータを装備したUPLC Acquity (Waters); カラム: Acquity BEH C18 1.7μm 2.1x50mm; 温度: 60°C; 溶剤A: 水+ 0.1% ギ酸; 溶剤B: アセトニトリル; 勾配: 99 % A → 1 % A (1.6 min) → 1 % A (0.4 min) ; 流速: 0.8 mL/min; インジェクション体積: 1.0 μl (0.1mg-1mg/mLのサンプル濃度); 検知: PDA スキャン範囲210-400 nm -固定及びESI (+),スキャン範囲170-800  m/z
【０１０１】
化合物の名称はISIS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)] のAutonom 2000 add-in又はACD labsの ICS naming toolを用いてつけた。
【実施例】
【０１０２】
中間体例 1-1: 1-ブロモ-4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１０３】
【化６】
0006168773.tif 000009
【０１０４】
工程A: 4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１０５】
【化７】
0006168773.tif 000010
【０１０６】
2-アミノ-3-クロロキノキサリン (25.5 g, 141.8 mmol)の水/ THF 1:1 (500 mL)中の攪拌されている懸濁液に、室温にて、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン (83.8 g, 425.4 mmol)を一回で添加した。室温で１時間の攪拌の後に、混合物を攪拌下に３時間加熱還流し、その後、室温でさらに15時間攪拌した。混合物のpHを固体の炭酸ナトリウムを添加することによりpH 8に調節し、次に、混合物を酢酸エチルで抽出し(3 x 500 mL)、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤の除去により、4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンをオレンジ色-白色固形分として得た(63 g, 93%): 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =9.05 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.1 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (td, 1H), 7.76 (td, 1H) ppm。UPLC-MS: RT = 0.88 分; m/z 204.6 [MH+]; 必要とされるMW = 203.6。
【０１０７】
工程 B: 1-ブロモ-4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１０８】
【化８】
0006168773.tif 000011
【０１０９】
4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン (28.9 g, 141.8 mmol)のTHF / NMP 2:1 (300 mL)中の攪拌されている懸濁液に、NBS (25.2 g, 141.8 mmol)を室温にて一回で添加した。18時間の攪拌の後に、さらなる12.6 g (70.9 mmol)のNBSを添加し、そして混合物をさらに2時間室温で攪拌した。真空蒸発により有機相のTHF部分を除去した後に、水を添加した(500 mL)。沈殿物をろ過し、そして残留物を水で洗浄しそして乾燥して、1-ブロモ-4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンをオフホワイト色固形分として提供した (35 g, 78.6 %): 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 12.42 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.44 (2H, m) ppm。UPLC-MS: RT = 1.14 分; m/z 284.6 [MH+]; 必要とされるMW = 283.5。
【０１１０】
中間体例 1-2: 1-ブロモ-4-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１１１】
【化９】
0006168773.tif 000012
【０１１２】
工程A: 6,7-ジメチル-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンの製造
【０１１３】
【化１０】
0006168773.tif 000013
【０１１４】
4,5-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン (60 g)及びシュウ酸ジエチル (600 mL)の混合物を還流下に１時間加熱し、その後、冷却した。6,7-ジメチル-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンの沈殿物をろ過し、96% エタノールで洗浄し、38 gの題記の化合物を提供した。ESI-MS: m/z 191.1 [MH+], 403.3 [2MNa+]; 必要とされるMW = 190.2。
【０１１５】
工程 B: 2,3-ジクロロ-6,7-ジメチルキノキサリンの製造
【０１１６】
【化１１】
0006168773.tif 000014
【０１１７】
6,7-ジメチル-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオン (105 g)、新鮮に蒸留した塩化ホスホリル (315 mL)及びN,N-ジメチルアニリン (70 mL)を還流下に90分間加熱し、その後、冷却し、そして攪拌されている氷水中にゆっくりと注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして真空デシケータ中でKOH/P2O5)上で乾燥した。ベンゼン (3000 mL)による抽出及びろ過した抽出物の減圧下での濃縮により、63 gの題記の化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7.79 (2H, s), 2.45 (6H, s) ppm。
【０１１８】
工程 C: 3-クロロ-6,7-ジメチルキノキサリン-2-イルアミンの製造
【０１１９】
【化１２】
0006168773.tif 000015
【０１２０】
2,3-ジクロロ-6,7-ジメチルキノキサリン (30 g)の300 mLのTHF中の混合物をシールされた容器内でドライアイスにより冷却した。アンモニアガスを10分間添加し、その後、混合物を100 °Cに20時間加熱した。真空中での溶剤の除去後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、14 gの題記の化合物を提供した。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7.43 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.00 (2H, s), 2.28 (6H, s) ppm。
【０１２１】
工程 D: 4-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１２２】
【化１３】
0006168773.tif 000016
【０１２３】
3-クロロ-6,7-ジメチルキノキサリン-2-イルアミン (30.9 g, 0.16 mol)の水/THF 1:1 (540 mL)中の室温で攪拌されている懸濁液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール (94.6 g, 0.48 mol)及び5 gのPPTSを一回で添加した。室温で１時間の攪拌後に、混合物を攪拌下に３時間加熱還流し、その後、さらに15時間室温にて攪拌した。混合物のpH値を固体炭酸ナトリウムの添加によりpH 8に調節した。形成した沈殿物をろ過し、25 gの題記の化合物を提供した。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.85 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.73 (1H, bs), 7.80 (1H, bs), 3.60 (6H, s) ppm。
【０１２４】
工程E: 1-ブロモ-4-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１２５】
【化１４】
0006168773.tif 000017
【０１２６】
4-クロロ-7,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]キノキサリン (32.2 g, 0.148 mol)のTHF / NMP 2:1 (312 mL)中の攪拌されている懸濁液に、NBS (26.3 g, 0.148 mol)を室温にて１回で添加した。18 時間の攪拌の後に、さらにNBS (13.1 g, 0.074 mol)を添加し、混合物を室温にてさらに２時間攪拌した。真空蒸発による有機相のTHF部分の除去後に、水を添加した (520 mL)。沈殿物をろ過し、残留物を水、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、35 gの題記の化合物を提供した。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.54 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.40 (1H, s), 2.20 (6H, s) ppm。
【０１２７】
中間体例 1-3: 1-ブロモ-4-クロロ-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１２８】
【化１５】
0006168773.tif 000018
【０１２９】
工程A: 6,7-ジフルオロ1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンの製造
【０１３０】
【化１６】
0006168773.tif 000019
【０１３１】
6,7-ジフルオロ1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンを中間体例 1-2、工程Aに関する手順と同様に製造し、収率90 %で題記の化合物を得た。
【０１３２】
工程 B: 2,3-ジクロロ-6,7-ジフルオロキノキサリンの製造
【０１３３】
【化１７】
0006168773.tif 000020
【０１３４】
2,3-ジクロロ-6,7-ジフルオロキノキサリンを中間体例 1-2、工程B に関する手順と同様に製造し、収率60 %で題記の化合物を得た。
【０１３５】
工程 C: 3-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イルアミンの製造
【０１３６】
【化１８】
0006168773.tif 000021
【０１３７】
3-クロロ-6,7-ジフルオロキノキサリン-2-イルアミンを、室温でDMF中にて20時間攪拌することにより中間体例 1-2、工程Cに関する手順と同様に製造し、収率50 %で題記の化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7.78 (1H, t), 7.51 (1H, t), 7.40 (2H, s) ppm。
【０１３８】
工程D: 4-クロロ-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１３９】
【化１９】
0006168773.tif 000022
【０１４０】
4-クロロ-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリンを、中間体例 1-2、工程Dに関する手順と同様に製造し、収率75 %で題記の化合物を得た。
【０１４１】
工程E: 1-ブロモ-4-クロロ-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１４２】
【化２０】
0006168773.tif 000023
【０１４３】
1-ブロモ-4-クロロ-7,8-ジフルオロイミダゾ[1,2-a]キノキサリンを、中間体例 1-2、工程Eに関する手順と同様に製造し、収率82 %で題記の化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.00 (1H, t), 8.20 (1H, t), 7.92 (1H, s) ppm。
【０１４４】
中間体例 1-4: 1-ブロモ-4-クロロ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１４５】
【化２１】
0006168773.tif 000024
【０１４６】
工程A: 6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンの製造
【０１４７】
【化２２】
0006168773.tif 000025
【０１４８】
6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンを、中間体例 1-2、工程Aに関する手順と同様に製造し、収率90 %で題記の化合物を得た。
【０１４９】
工程B: 2,3-ジクロロ-6-フルオロ-キノキサリンの製造
【０１５０】
【化２３】
0006168773.tif 000026
【０１５１】
2,3-ジクロロ-6-フルオロ-キノキサリンを、中間体例 1-2、工程Bに関する手順と同様に製造し、収率60 %で題記の化合物を得た。
【０１５２】
工程C: 3-クロロ-6-フルオロ-キノキサリン-2-イルアミンの製造
【０１５３】
【化２４】
0006168773.tif 000027
【０１５４】
3-クロロ-6-フルオロ-キノキサリン-2-イルアミンを、室温でDMF中で20時間攪拌することにより、中間体例 1-2、工程Cに関する手順と同様に製造し、収率50 %で題記の化合物を得た。
【０１５５】
工程D: 4-クロロ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１５６】
【化２５】
0006168773.tif 000028
【０１５７】
4-クロロ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンを、中間体例 1-2、工程D に関する手順と同様に製造し、75 %で題記の化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.88 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 7.87 (1H, s), 7.52 (1H, t) ppm。
【０１５８】
工程E: 1-ブロモ-4-クロロ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１５９】
【化２６】
0006168773.tif 000029
【０１６０】
1-ブロモ-4-クロロ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンを、中間体例 1-2、工程Eに関する手順と同様に製造し、収率82 %で題記の化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.79 (1H, d), 8.08 (1H, dt), 7.92 (1H, s), 7.59 (1H, t) ppm。
【０１６１】
中間体例 1-5: 1-ブロモ-4-クロロ-7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１６２】
【化２７】
0006168773.tif 000030
【０１６３】
工程A: 6-シアノ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンの製造
【０１６４】
【化２８】
0006168773.tif 000031
【０１６５】
6-シアノ-1,4-ジヒドロ-キノキサリン-2,3-ジオンを、中間体例 1-2、工程Aに関する手順と同様に製造し、収率90 %で題記の化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 12.24 (1H, s), 12.13 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.25 (1H, d) ppm。
【０１６６】
工程B: 2,3-ジクロロ-6-シアノ-キノキサリンの製造
【０１６７】
【化２９】
0006168773.tif 000032
【０１６８】
2,3-ジクロロ-6-シアノ-キノキサリンを、中間体例 1-2、工程Bに関する手順と同様に製造し、収率50 %で題記の化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.79 (1H, s), 8.22 (2H, s) ppm。
【０１６９】
工程C: 3-クロロ-7-シアノ-キノキサリン-2-イルアミンの製造
【０１７０】
【化３０】
0006168773.tif 000033
【０１７１】
3-クロロ-7-シアノ-キノキサリン-2-イルアミンを、室温でDMF中で20時間攪拌することにより中間体例 1-2、工程Cに関する手順と同様に製造し、収率50 %で題記の化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.06 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.60 (1H, s), 8.24 (1H, d), 7.97 (1H, s) ppm。
【０１７２】
工程 D: 4-クロロ-7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１７３】
【化３１】
0006168773.tif 000034
【０１７４】
4-クロロ-7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンを、中間体例 1-2、工程Dに関する手順と同様に製造し、収率75 %で題記の化合物を得た。ESI-MS: m/z 229.1 [MH+]; 必要MW = 228.6
【０１７５】
工程E: 1-ブロモ-4-クロロ-7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンの製造
【０１７６】
【化３２】
0006168773.tif 000035
【０１７７】
1-ブロモ-4-クロロ-7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリンを、中間体例 1-2、工程Eに関する手順と同様に製造し、収率82 %で題記の化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.31 (1H, d), 8.68 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.08 (1H, s) ppm。
【０１７８】
中間体例 2-1: (1-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)-イソブチル-アミンの製造
【０１７９】
【化３３】
0006168773.tif 000036
【０１８０】
1-ブロモ-4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン (14.13 g, 50 mmol)のNMP (400 mL)中の攪拌されている溶液に、イソブチルアミン (9.94 mL, 100 mmol)及びDIPEA (26.13 mL, 150 mmol)を室温にてマイクロ波反応器中で添加した。溶液をマイクロ波照射下に170 °Cで60分間加熱した。冷却後、水を溶液に添加し、沈殿物をろ過し、そして残留物を水で洗浄し、乾燥して、(1-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)-イソブチル-アミンを提供した(14.89 g, 93.3 %): 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.17 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.92 (1H, s), 7.78 (1H, dd), 7.70 (1H, dd) ppm。 UPLC-MS: RT = 1.14 分; m/z 284.6 [MH+]; 必要とされる MW = 283.5。
【０１８１】
例1-1: 1-[4-(4-イソブチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-フェニル]-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレアの製造
【０１８２】
【化３４】
0006168773.tif 000037
【０１８３】
1-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ウレア (244 mg, 0.47 mmol)を、炭酸カリウム (1.41 mL, 水中1M)及びTHF (1mL)に添加し、シールされたバイアル内で室温にて一晩攪拌した。(1-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)-イソブチル-アミン (75 mg, 0.235 mmol)、Pd(OAc)2 (10.6 mg, 0.047 mmol)及びP(oTol)3 (28.6 mg, 0.094 mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下に140 °Cで40分間加熱した。冷却後、溶液をろ過し、分取HPLCに付し、1-[4-(4-イソブチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-フェニル]-3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-ウレアを提供した (24.8 mg, 14 %): 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.30 (1H, s), 9.24 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.68 - 7.50 (6H, m), 7.47 (3H, m), 7.27 (2H, m), 6.93 (1H, dd), 3.51 (2H, s), 3.37 (2H, dd), 2.38 (8H, br s), 2.19 (3H, s), 2.09 (1H, sept), 0.91 (6H, d) ppm; UPLC-MS: RT = 1.03 分; m/z (ES+) 631.7 [MH+]; 必要とされるMW = 630.7。
【０１８４】
例 1-2: N-シクロプロピル-4-(4-イソブチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-ベンズアミドの製造
【０１８５】
【化３５】
0006168773.tif 000038
【０１８６】
(1-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)-イソブチル-アミン (20 mg, 0.07 mmol)、[4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]-ボロン酸 (21.8 mg, 0.11 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.26 mg, 0.007 mmol)及び炭酸カリウム (212 μL, 水中1M)を、2mLのNMP中でシールされたバイアル内で混合し、マイクロ波照射下に140 °Cで40 分間加熱した。冷却後に、溶液をろ過し、分取HPLCに付し、N-シクロプロピル-4-(4-イソブチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-ベンズアミドを提供した (2.86 mg, 10 %): 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.60 (1H, d), 7.97 (2H, d), 7.71 (1H, t), 7.69 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.28 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 3.39 (2H, dd), 2.86 (1H, m), 2.09 (1H, sept), 0.96 (6H, d), 0.70 (2H, d), 0.55 (2H, d) ppm; UPLC-MS: RT = 1.14 分; m/z (ES+) 400.4 [MH+]; 必要とされるMW = 399.5。
【０１８７】
例1-3: 1-エチル-3-[4-(4-イソブチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-フェニル]-ウレアの製造
【０１８８】
【化３６】
0006168773.tif 000039
【０１８９】
1-エチル-3-[4-(4-イソブチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル)-フェニル]-ウレア (21 mg, 20.6%)を、1-エチル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ウレア (137 mg, 0.47 mmol)を用いて、例1.2と同様に製造し、そして分取HPLCに付した: 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.75 (1H, s), 7.62 (1H, t), 7.53 (3H, m), 7.44 (3H, m), 7.28 (2H, m), 6.91 (1H, dd), 6.26 (1H, dd), 3.37 (2H, dd), 3.12 (2H, m), 2.09 (1H, sept), 1.03 (3H, t), 0.90 (6H, d) ppm; UPLC-MS: RT = 1.07 分; m/z (ES+) 403.5 [MH+]; 必要とされる MW = 402.5。
【０１９０】
例 1-4: 1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンの製造
【０１９１】
【化３７】
0006168773.tif 000040
【０１９２】
0.1 mmolの(1-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-イル)-イソブチル-アミン (中間体例 2.1, 1 mL, NMP中0.1 M )、0.15 mmolの2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルボロン酸 (0.3 mL, NMP 中0.5 M、1.5当量)、0.02 mmolの Pd(dppf)Cl2 (0.533 mL, NMP中0.0375M、0.2当量)及び0.3 mmolのK2CO3 (0.3 mL, 水中1M、3当量)をシールされたバイアル内で混合し、そしてマイクロ波照射下に130 °Cで60分間加熱した。冷却後、溶液をろ過し、分取HPLCに付し、8.1 mg (22 %)の1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-N-(2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-4-アミンを提供した。UPLC-MS: RT = = 1.26 分; m/z (ES+) 375.4 [MH+]; 必要とされるMW = 374.4。
【０１９３】
下記の化合物を、適切なボロン酸誘導体を用いて同様に製造した [保持時間(分でのRT)又は観測マスピークなどのLC-MSデータは特に指示がないかぎり、LC-MS 方法Aを用いて収集した。]
【０１９４】
【表３】
0006168773.tif 000041
【０１９５】
【表４】
0006168773.tif 000042
【０１９６】
【表５】
0006168773.tif 000043
【０１９７】
【表６】
0006168773.tif 000044
【０１９８】
【表７】
0006168773.tif 000045
【０１９９】
【表８】
0006168773.tif 000046
【０２００】
【表９】
0006168773.tif 000047
【０２０１】
【表１０】
0006168773.tif 000048
【０２０２】
【表１１】
0006168773.tif 000049
【０２０３】
【表１２】
0006168773.tif 000050
【０２０４】
【表１３】
0006168773.tif 000051
【０２０５】
例 2.1: N-シクロプロピル-4-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-ベンズアミドの製造
【０２０６】
【化３８】
0006168773.tif 000052
【０２０７】
(1-ブロモ-4-クロロ-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン (中間体例 1.1, 1 mL, NMP中0.2M)、2-アミノ-エタノール (2当量 、0.8 mL, NMP中0.5 M)及びDIPEA (3当量、103 μL)をシールされたバイアル内で混合し、マイクロ波照射下に170 °Cで60分間加熱した。冷却後に、[4-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]-ボロン酸 (1.5当量、0.3 mL, NMP中で1 M)、Pd(dppf)Cl2 (0.1当量、533 μL, NMP中0.0375 M)及び炭酸カリウム (600 μL, 水中1M)を添加し、そして混合物をマイクロ波照射下に140 °Cで40分間加熱した。冷却後に、溶液をろ過し、分取HPLCに付し、N-シクロプロピル-4-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル]-ベンズアミドを提供した (10.19 mg, 13 %): UPLC-MS: RT = = 0.82 分; m/z (ES+) 388.4 [MH+]; 必要とされるMW = 387.4。
【０２０８】
下記の化合物を、適切な中間体例 1.x、適切なアミン及び適切なボロン酸誘導体を用いて同様に製造した[保持時間(分でのRT)又は観測マスピークなどのLC-MSデータは特に指示がないかぎり、LC-MS 方法Aを用いて収集した。]
【０２０９】
【表１４】
0006168773.tif 000053
【０２１０】
【表１５】
0006168773.tif 000054
【０２１１】
【表１６】
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【０２１２】
【表１７】
0006168773.tif 000056
【０２１３】
【表１８】
0006168773.tif 000057
【０２１４】
【表１９】
0006168773.tif 000058
【０２１５】
【表２０】
0006168773.tif 000059
【０２１６】
【表２１】
0006168773.tif 000060
【０２１７】
【表２２】
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【０２１８】
【表２３】
0006168773.tif 000062
【０２１９】
【表２４】
0006168773.tif 000063
【０２２０】
【表２５】
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【０２２１】
【表２６】
0006168773.tif 000065
【０２２２】
【表２７】
0006168773.tif 000066
【０２２３】
【表２８】
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【０２２４】
【表２９】
0006168773.tif 000068
【０２２５】
【表３０】
0006168773.tif 000069
【０２２６】
【表３１】
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【０２２７】
【表３２】
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【０２２８】
【表３３】
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【０２２９】
【表３４】
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【０２３０】
【表３５】
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【０２３１】
【表３６】
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【０２３２】
【表３７】
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【０２３３】
【表３８】
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【０２３４】
【表３９】
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【０２３５】
【表４０】
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【０２３６】
【表４１】
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【０２３７】
【表４２】
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【０２３８】
【表４３】
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【０２３９】
【表４４】
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【０２４０】
【表４５】
0006168773.tif 000084
【０２４１】
【表４６】
0006168773.tif 000085
【０２４２】
【表４７】
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【０２４３】
【表４８】
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【０２４４】
【表４９】
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【０２４５】
【表５０】
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【０２４６】
【表５１】
0006168773.tif 000090
【０２４７】
【表５２】
0006168773.tif 000091
【０２４８】
【表５３】
0006168773.tif 000092
【０２４９】
【表５４】
0006168773.tif 000093
【０２５０】
【表５５】
0006168773.tif 000094
【０２５１】
【表５６】
0006168773.tif 000095
【０２５２】
【表５７】
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【０２５３】
【表５８】
0006168773.tif 000097
【０２５４】
【表５９】
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【０２５５】
【表６０】
0006168773.tif 000099
【０２５６】
【表６１】
0006168773.tif 000100
【０２５７】
【表６２】
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【０２５８】
【表６３】
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【０２５９】
【表６４】
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【０２６０】
【表６５】
0006168773.tif 000104
【０２６１】
【表６６】
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【０２６２】
【表６７】
0006168773.tif 000106
【０２６３】
【表６８】
0006168773.tif 000107
【０２６４】
【表６９】
0006168773.tif 000108
【０２６５】
【表７０】
0006168773.tif 000109
【０２６６】
【表７１】
0006168773.tif 000110
【０２６７】
【表７２】
0006168773.tif 000111
【０２６８】
【表７３】
0006168773.tif 000112
【０２６９】
【表７４】
0006168773.tif 000113
【０２７０】
【表７５】
0006168773.tif 000114
【０２７１】
【表７６】
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【０２７２】
【表７７】
0006168773.tif 000116
【０２７３】
【表７８】
0006168773.tif 000117
【０２７４】
【表７９】
0006168773.tif 000118
【０２７５】
【表８０】
0006168773.tif 000119
【０２７６】
【表８１】
0006168773.tif 000120
【０２７７】
【表８２】
0006168773.tif 000121
【０２７８】
【表８３】
0006168773.tif 000122
【０２７９】
【表８４】
0006168773.tif 000123
【０２８０】
【表８５】
0006168773.tif 000124
【０２８１】
【表８６】
0006168773.tif 000125
【０２８２】
【表８７】
0006168773.tif 000126
【０２８３】
【表８８】
0006168773.tif 000127
【０２８４】
【表８９】
0006168773.tif 000128
【０２８５】
【表９０】
0006168773.tif 000129
【０２８６】
【表９１】
0006168773.tif 000130
【０２８７】
【表９２】
0006168773.tif 000131
【０２８８】
【表９３】
0006168773.tif 000132
【０２８９】
【表９４】
0006168773.tif 000133
【０２９０】
【表９５】
0006168773.tif 000134
【０２９１】
【表９６】
0006168773.tif 000135
【０２９２】
【表９７】
0006168773.tif 000136
【０２９３】
【表９８】
0006168773.tif 000137
【０２９４】
例3.1: 4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造
【０２９５】
【化３９】
0006168773.tif 000138
【０２９６】
0.1 mmolの4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝安息香酸 (1.0 mL, NMP中 0.1 M) (例 1.5)、0.2 mmolの1H-ピラゾール-3-アミン (1 mL, NMP 中0.5 M、2当量)、0.2 mmolのHATU (1 mL, NMP中0.5 M、2当量)及び0.4 mmolのNMM (0.133 mL, NMP中3 M、4当量)を混合し、室温で24時間振盪させ、分取HPLCに付し、7.6 mgの4-｛4-[(2-メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2-a]キノキサリン-1-イル｝-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドを提供した(18 %): UPLC-MS: RT = 1.04 分; m/z (ES+) 426.5 [MH+]; 必要とされるMW = 425.5。
【０２９７】
下記の化合物例を、適切なアミンを用いて同様に製造した[保持時間(分でのRT)又は観測マスピークなどのLC-MSデータは特に指示がないかぎり、LC-MS 方法Aを用いて収集した。]
【０２９８】
【表９９】
0006168773.tif 000139
【０２９９】
【表１００】
0006168773.tif 000140
【０３００】
【表１０１】
0006168773.tif 000141
【０３０１】
【表１０２】
0006168773.tif 000142
【０３０２】
【表１０３】
0006168773.tif 000143
【０３０３】
【表１０４】
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【０３０４】
【表１０５】
0006168773.tif 000145
【０３０５】
【表１０６】
0006168773.tif 000146
【０３０６】
【表１０７】
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【０３０７】
【表１０８】
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【０３０８】
【表１０９】
0006168773.tif 000149
【０３０９】
さらに、本発明の式 (I)の化合物は当業者に知られている任意の方法により、本明細書中に記載される任意の塩へと変換されうる。同様に、本発明の式 (I)の化合物の任意の塩は当業者に知られている任意の方法により、遊離化合物へと変換されうる。
【０３１０】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、それを必要とする患者に投与することにより所望の薬理的効果を達成するために使用できる。本発明の目的のために、患者は特定の症状又は疾患のための治療を必要とするヒトを含む哺乳動物である。それゆえ、本発明は、医薬上許容される担体、及び、医薬上有効な量の本発明の化合物又はその塩を含む、医薬組成物を含む。医薬上許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効活性となる濃度で患者に対して比較的に無毒性でかつ無害であり、それにより、担体を帰因とするいかなる副作用も活性成分の有利な効果の価値を低下させることがない担体である。医薬上有効な量の化合物は、好ましくは、治療される特定の症状に結果をもたらし又は影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時解放性、徐放性及び遅延解放性製剤を含む任意の有効な慣用の投薬単位の形態を用いて当該技術分野においてよく知られた医薬上許容される担体とともに、たとえば、経口的、非経口的、局所的、経鼻的、眼科的、光学的、舌下、経直腸的、経膣的に投与されうる。
【０３１１】
経口投与の場合には、化合物はカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ、ロゼンジ、メルト、粉末、溶液、懸濁液及びエマルジョンなどの固体又は液体製剤に調製でき、そして医薬組成物の製造のために当該技術分野において知られている方法により調製されうる。固体単位剤形はカプセル剤であることができ、それは、たとえば、界面活性剤、潤滑剤及び不活性フィラー、たとえば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含む、通常のハードもしくはソフトシェルゼラチンタイプのものであることができる。
【０３１２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ラクトース、スクロース及びコーンスターチなどの慣用の錠剤基剤を、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの投与後に錠剤の分解及び溶解を支援するための崩壊剤、錠剤の造粒の流れを改善しそして錠剤ダイ及びパンチの表面に錠剤材料が付着するのを防止するための潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、錠剤の美的価値を高めそして、より患者に受け入れられるようする染料、着色剤、香味剤、たとえば、ペパーミント、ウィンターグリーン油又は桜香味剤とともに錠剤化されうる。経口用液体剤形で使用するために適切な賦形剤としては、医薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加し又は添加しない、リン酸二カルシウム及び希釈剤、たとえば、水及びアルコール、たとえば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが挙げられる。他の様々な材料はコーティングとして存在し、又は、さもなければ、投薬単位の物理的形態を変更するように存在してもよい。たとえば、錠剤、丸剤又はカプセル剤はシェラック、糖類又はその両方で被覆されていてよい。
【０３１３】
分散性粉末及び顆粒剤は水性懸濁液の調製に適する。それらは分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物で活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤はすでに上記したものによって例示される。追加の賦形剤、たとえば、上記の甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
【０３１４】
本発明の医薬組成物は、また、水中油型エマルジョンの形態であることもできる。油相は流動パラフィンなどの植物油、又は植物油の混合物であることができる。適切な乳化剤は (1) 天然由来ガム、たとえば、アラビアゴム及びトラガカントゴム、(2)天然由来のホスファチド、たとえば、ダイズ及びレシチン、(3) 脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、たとえば、ソルビタンモノオレエート、(4) 上記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンは、また、甘味剤及び香味剤を含むこともできる。
【０３１５】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、たとえば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、又は、鉱油、たとえば、流動パラフィン中に懸濁させることにより配合されうる。油性懸濁液は、蜜蝋、ハードパラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。懸濁液は、また、１種以上の防腐剤、たとえば、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート; １種以上の着色剤;１種以上の香味剤;及び１種以上の甘味剤、たとえば、スクロース又はサッカリンも含んでよい。
【０３１６】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに配合されてよい。このような製剤は、また、鎮痛薬及び防腐剤、たとえば、メチルパラベン及びプロピルパラベン、及び、香味剤及び着色剤などを含んでもよい。
【０３１７】
本発明の化合物は、また、医薬担体とともに好ましくは生理学的に許容される希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として、非経口的に、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内又は腹腔内投与されうる。その医薬担体は、無菌化液体又はその液体混合物、たとえば、水、塩類溶液、水性デキストロース及び関連糖類溶液、アルコール、たとえば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、たとえば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、たとえば、2,2 -ジメチル-1,1-ジオキソラン-4 -メタノール、エーテル、たとえば、ポリ（エチレングリコール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド、又は、アセチル化脂肪酸グリセリドであることができ、医薬上許容される界面活性剤、たとえば、石けん又は洗剤、懸濁剤、たとえば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、又は、乳化剤及び他の医薬補助剤が添加されていても又は添加されていなくてもよい。
【０３１８】
本発明の非経口製剤で使用されうる油の具体例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、たとえば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油である。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。適切な脂肪酸エステルは、たとえば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石けんとしては、脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、カチオン性洗剤、たとえば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物、及びアルキルアミンアセテート; アニオン性洗剤、たとえば、アルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート及びスルホスクシネート、非イオン性洗剤、たとえば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー、及び、両性洗剤、たとえば、アルキル-β-アミノプロピオネート及び2-アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに、それらの混合物が挙げられる。
【０３１９】
本発明の非経口組成物は、通常、約0.5質量%〜約25質量%の活性成分を溶液中に含むであろう。防腐剤及びバッファーも有利には使用されうる。注入の部位での刺激を最小にし又は無くすために、このような組成物は、親水性−疎水性バランス(HLB)が好ましくは約12〜約17である非イオン性界面活性剤を含むことができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約5質量%〜約15質量%の範囲である。界面活性剤は上記のHLBを有する単一の成分であるか、又は、所望のHLBを有する２種以上の成分の混合物であってよい。
【０３２０】
非経口製剤で使用される界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラスであり、たとえば、ソルビタンモノオレエート及びプロピレングリコールとプロピレンオキシドの縮合によって形成される疎水性基剤とエチレンオキシドの高分子量付加物である。
【０３２１】
医薬組成物は、無菌注入可能水性懸濁液の形態であってよい。このような懸濁液は下記のものを用いて既知の方法によって配合されうる：適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、分散剤又は湿潤剤（レシチンなどの天然由来のホスファチド、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカ-エチレンオキシセタノール、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる）。
【０３２２】
無菌注入可能製剤は、また、無毒性の非経口で許容されうる希釈剤又は溶剤中の無菌注射溶液又は懸濁液であることもできる。使用できる希釈剤及び溶剤は、たとえば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。また、無菌の固定油は、従来から、溶剤又は懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油は使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用することができる。
【０３２３】
本発明の組成物は、また、薬物の直腸投与用坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製でき、そしてそれゆえ、直腸内で溶けて、薬物を放出するであろう。このような材料は、たとえば、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０３２４】
本発明の方法で使用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続又は不連続なインフュージョンを行うために使用することができる。薬剤送達用経皮パッチの製造及び使用は、当該技術分野においてよく知られている（1991年6月11日に発行された米国特許第5,023,252号を参照されたい。参照により本明細書中に取り入れる）。このようなパッチは、薬剤の連続的、拍動的又はオンデマンド送達を行うように構築されうる。
【０３２５】
非経口投与のための制御放出製剤としては、当技術分野で知られている、リポソーム、ポリマー微小球及びポリマーゲル製剤が挙げられる。
【０３２６】
機械供給装置を介して患者に医薬組成物を導入することが望ましく又は必要なことがある。医薬剤の送達のための機械供給装置の製造及び使用は当該技術分野においてよく知られている。たとえば、脳に直接的に薬剤を投与するための直接的な技術は、通常、血液−脳バリアをバイパスするように患者の脳室系への薬物送達カテーテルの配置を伴う。体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送のために使用される1つのようなインプラント可能なデリバリーシステムは、1991年4月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。
【０３２７】
本発明の組成物は、また、必要又は所望の際には、一般的に担体又は希釈剤と呼ばれる、他の慣用の医薬上許容される配合成分を含むことができる。適切な剤形でこのような組成物を製造するための慣用の手順を用いることができる。このような成分及び手順としては、下記文献：Powell, M.F.ら"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G  "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ;及びNema, S.ら"Excipients and Their Use in Injectable Products"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171に記載されているものが挙げられ、その文献の各々を参照により本明細書中に取り込む。
【０３２８】
意図される投与の経路に合うように組成物を製剤するのに適宜使用することができる一般的に使用されている医薬成分として下記のものが挙げられる：
酸性化剤（たとえば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない）;
アルカリ化剤（たとえば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミン（trolamine）が挙げられるが、これらに限定されない）;
吸着剤（たとえば、粉末セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない）;
エアゾール噴射剤（たとえば、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC - CClF2及びCClF3が挙げられるが、これらに限定されない）;
空気置換剤（たとえば、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない）;
抗真菌防腐剤（たとえば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）;
抗微生物防腐剤（たとえば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない）;
抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）;
結合材料（たとえば、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレンブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない）;
【０３２９】
緩衝剤（たとえば、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない）；
キャリア剤（carrying agent）（たとえば、アラビアゴムシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、サクラシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌的塩化ナトリウム注射剤及び注射用静菌水が挙げられるが、これにに限定されない）；
キレート剤（たとえば、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない）；
着色剤（たとえば、FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, キャラメル及び赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されない）;
清澄剤（たとえば、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない）;
乳化剤（たとえば、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されない）;
カプセル化剤（たとえば、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない）
香料（たとえば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない）;
保湿剤（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない）;
研和剤（たとえば、鉱油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない）;
油（たとえば、落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない）;
【０３３０】
軟膏基剤（たとえば、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない）;
浸透増強剤（経皮送達）（たとえば、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪族アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素が挙げられるが、これらに限定されない）；
可塑剤（たとえば、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない）;
溶剤（たとえば、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の無菌水、及び、洗浄用の無菌水が挙げられるが、これらに限定されない）;
硬化剤（たとえば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスが挙げられるが、これらに限定されない）;
坐剤基剤（たとえば、ココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が挙げられるが、これらに限定されない）;
界面活性剤（たとえば、塩化ベンザルコニウム、ノンオキシノール10、オキストキシノール（oxtoxynol） 9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されない）;
懸濁剤（たとえば、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガム（veegum）が挙げられるが、これらに限定されない）;
【０３３１】
甘味剤（たとえば、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが挙げられるが、これらに限定されない）;
錠剤抗付着剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない）;
錠剤結合剤（たとえば、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖（compressible sugar）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンが挙げられるが、これらに限定されない）;
錠剤及びカプセル剤希釈剤（たとえば、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない、）;
錠剤コーティング剤（たとえば、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されない）;
錠剤直接圧縮賦形剤（たとえば、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない）;
錠剤崩壊剤（たとえば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸エステルナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない）;
【０３３２】
錠剤滑剤（たとえば、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない）;
錠剤潤滑剤（たとえば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない）;
錠剤/カプセル剤不透明剤（たとえば、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない）;
錠剤研磨剤（たとえば、カルナウバワックス及びホワイトワックスが挙げられるが、これらに限定されない）;
増粘剤（たとえば、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない）;
等張化剤（たとえば、デキストロース及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）;
粘度増加剤（たとえば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガントが挙げられるが、これらに限定されない）、及び、
湿潤剤（たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されない）。
【０３３３】
本発明に係る医薬組成物は、下記のとおりに例示されうる。
無菌IV 溶液:本発明の所望の化合物の5 mg/mL溶液は、無菌の注入可能な水を用いて製造でき、そしてpHは必要ならば調節される。この溶液を、無菌5%デキストロースにより、投与のために1〜2 mg/mLに希釈し、そして約60分にわたってIV注入液として投与する。
【０３３４】
IV 投与のための凍結乾燥粉末:無菌製剤を、(i) 100〜1000 mgの、凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物、(ii) 32〜327 mg/mLのクエン酸ナトリウム、及び、(iii) 300〜3000 mgのデキストラン（Dextran） 40を用いて調製することができる。この製剤を、無菌の注入可能な塩類溶液又はデキストロース５％を用いて10〜20 mg/mLの濃度に再構成し、さらにそれを塩類溶液又はデキストロース５％で0.2〜0.4 mg/mLに希釈し、そしてIVボーラス又はIV注入液により15〜60分間にわたって投与する。
【０３３５】
筋肉内懸濁液:下記の溶液又は懸濁液を筋肉内注射用に調製することができる:
50 mg/mL の本発明の所望の水不溶性化合物
5 mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4 mg/mLの TWEEN 80
9 mg/mLの塩化ナトリウム
9 mg/mLのベンジルアルコール
【０３３６】
ハードシェルカプセル: 多数ユニットのカプセルを、標準２ピースハードゼラチンカプセルを各々100mgの粉末活性成分、150 mgのラクトース、50 mgのセルロース及び6 mgのステアリン酸マグネシウムで充填することにより調製する。
【０３３７】
ソフトゼラチンカプセル: 消化可能な油、たとえば、ダイズ油、綿実油又はオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、そして容積型ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、100 mgの活性成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄しそして乾燥する。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させ、水混和性医薬ミックスを調製することができる。
【０３３８】
錠剤: 投与単位が100 mgの活性成分、0.2 mgのコロイド二酸化ケイ素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶セルロース、11 mgのデンプン及び98.8 mgのラクトースであるように、多数の錠剤を慣用の手順によって調製する。適切な水性及び非水性コーティングを塗布し、それにより、味をよくし、上品さ及び安定性を改良し、又は、吸収を遅延させることができる。
【０３３９】
急速解放錠剤／カプセル剤: これらは従来の方法及び新規の方法によって製造される固体の経口剤形である。これらの投与単位は、医薬の急速溶解及び送達のために、水を用いずに経口的に取る。活性成分を糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含む液体中で混合する。これらの液体は、凍結乾燥しそして固相抽出技術によって固体錠剤又はカプレットへと固体化される。医薬化合物を粘弾性及び熱弾性糖類及びポリマー又は発泡性成分とともに圧縮し、それにより、水を必要とせずに、急速解放が意図された多孔性マトリックスを生じることができる。
【０３４０】
併用治療
本発明の化合物は、単独の医薬として、又は併用が許容できない有害効果を生じない１種以上の他の医薬との併用で、投与されうる。本発明はこのような併用にも関する。たとえば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖又は他の適用症の薬剤などと組み合わせることができ、また、それらの混合物及び組み合わせ物などと組み合わせることができる。他の適用症の薬剤としては、限定するわけではないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、DNAインターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポシソメラーゼ（toposisomerase）阻害剤、生物学的応答調節剤又は抗ホルモンが挙げられる。
【０３４１】
追加の医薬はアルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレノイン（alitretinoin）、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ（aloxi）、アルトレタミン（altretamine）、アミノグルテチミド、アミフォスチン（amifostine）、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン、5−アザシチジン、アザチオプリン、BCG又はタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、ベキサロテン、ブレオマイシンスルフェート、ブロクシウリジン（broxuridine）、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン（celmoleukin）、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム（DaunoXome）、デカドロン、デカドロンリン酸、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトックス（denileukin diftitox）、デポメドロール（depo-medrol）、デスロレリン（deslorelin）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドロキシフルリジン（doxifluridine）、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW -166HC、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、エメンド（emend）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミゾル（ergamisol）、エストラス（estrace）、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオル（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（farston）、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム（fligrastim）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、5-フルオロウラシル (5-FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン（fosteabine）、フォテムスチン（fotemustine）、フルベストラント、ガンマガード（gammagard）、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル（gliadel）、ゴセレリン、グラニセトロンHCl、ヒストレリン（histrelin）、ヒカムチン（hycamtin）、ヒドロコルトン（hydrocortone）、エイトロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロン-α2、インターフェロンα- 2A、インターフェロンα- 2B、インターフェロンα- n1、インターフェロンα- n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、レンチナンスルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、レボホリン酸（levofolinic acid）カルシウム塩、レボチロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン（lonidamine）、マリノール（marinol）、メクロルエタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネス���（menest）、6 - メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビクス（metvix）、ミルテホシン（miltefosine）、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、ミオセット（Myocet）、ネダプラチン、ノイラスタ（neulasta）、ノイメガ（neumega）、ノイポゲン（neupogen）、ニルタミド、ノルバデックス、NSC - 631570、OCT - 43、オクトレオチド、オンダンセトロンHCl、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド（pediapred）、ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンHCl、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー（porfimer）ナトリウム、プレドニムスチン（prednimustine）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン（premarin）、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレクシド（raltitrexed）、レビフ（rebif）、レニウム- 186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン（roferon） - A、ロムルチド（romurtide）、サラゲン（salagen）、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン（sizofiran）、ソブゾキサン（sobuzoxane）、ソリューメドール、スパルホス酸（sparfosic acid）、幹細胞治療薬、ストレプトゾシン、ストロンチウム- 89塩化物、シンチロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン（tasonermin）、タストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン（teceleukin）、テモゾロミド、テニポシド、テストステロンプロピオネート、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレスルファン（treosulfan）、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン（trimethylmelamine）、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン（triptorelin acetate）、パモ酸トリプトレリン（triptorelin acetate）、RDEA119、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI - 007、アコルビフェン（acolbifene）、アクティミューン、アフィニタク（affinitak）、アミノプテリン、アルゾキシフェン（arzoxifene）、アソプリシニル（asoprisnil）、アタメスタン（atamestane）、アトラセンタン（atrasentan）、ソラフェニブ、アバスチン（avastin）、CCI - 779、CDC - 501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN - 101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン（edotecarin）、エフロルニチン、エクサテカン（exatecan）、フェンレチニド（fenretinide）、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン（histrelin）ハイドロゲルインプラント、ホルミウム- 166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロンPEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L - 651582、ランレオチド（lanreotide）、ラソフォキシフェン、リブラ（libra）、ロナファルニブ（lonafarnib）、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロネート（minodronate）、MS- 209、リポソームMTP - PE、MX-6、ナファレリン（nafarelin）、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレックスド（nolatrexed）、オブリメルセン（oblimersen）、オンコ-TCS、オシデム（osidem）、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN - 401、QS - 21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ranpirnase）、13-シス-レチノイン酸、サトラプラチン（satraplatin）、セオカルシトール（seocalcitol）、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンα1、チアゾフリン（tiazofurine）、チピファルニブ、チラパザミン（tirapazamine）、TLK-286、トレミフェン、トランスMID-107R、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ（vatalanib）、ベルテポルフィン、ビンフルニン（vinflunine）、Z-100、ゾレドロン酸及びそれらの組み合わせであることができる。
【０３４２】
組成物中に添加されてよい任意成分の抗過剰増殖剤としては、限定するわけではないが、第11版、the Merck Index, (1996)（参照により本明細書中に取り込む）に癌化学療法医薬レジメにリストされている化合物が挙げられ、たとえば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルマスティン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（adriamycine））、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロルエタミン、6 - メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン（raloxifen）、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンである。
【０３４３】
本発明の組成物での使用に適する他の抗過剰増殖剤としては、限定するわけではないが、Goodman及びGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics (第９版), Molinoffら編, McGraw-Hill出版, pages 1225-1287, (1996)（参照により本明細書中に取り込む）中で腫瘍性疾患の治療において認知されている化合物が挙げられ、たとえば、アミノグルテチミド、L -アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2',2'-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン（erythrohydroxynonyl adenine）、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル- Lアスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロン、プロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンが挙げられる。
【０３４４】
本発明の組成物での使用に適する他の抗過剰増殖剤としては、限定するわけではないが、他の抗癌剤が挙げられ、たとえば、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン（raloxifen）及びトポテカンである。
【０３４５】
本発明の化合物は、また、タンパク質治療と組み合わせて投与されうる。癌及びその他の血管新生性疾患の治療に適しかつ本発明の組成物との使用に適するこのようなタンパク質治療方法は、限定するわけではないが、インターフェロン（たとえば、インターフェロンα、β又はγ）、超アゴニストモノクローナル抗体、チュービンゲン、TRP-1タンパク質ワクチン、コロストリニン（Colostrinin）、抗-FAP抗体、YH-16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキン（denileukin）、ジフチトックス（diftitox）、リツキシマブ、チモシンα1、ベバシズマブ、メカセルミン（mecasermin）、メカセルビンリンファベート（mecasermin rinfabate）、オペルベキン（oprelvekin）、ナタリズマブ（natalizumab）、rhMBL、MFE- CP1+ZD-2767- P、ABT -828、ErbB2-特異的抗毒素、SGN-35、MT-103、リンファベート（rinfabate）、AS-1402、B43-ゲニステイン、L-19ベースの放射線療法薬、AC-9301、NY- ESO- 1ワクチン、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r（m）CRP、MORAｂ-009、アビスクミン（aviscumine）、MDX-1307、Her-2ワクチン、APC-8024、NGR- hTNF、rhH1.3、IGN-311、エンドスタチン、ボロシキシマブ（volociximab）、PRO-1762 、レキサツムマブ（lexatumumab）、SGN- 40、ペルツブマブ（pertuzumab）、EMD-273063、L19-IL-2融合タンパク質、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、チガポチド（tigapotide）、CAT-3888、ラベツズマブ（labetuzumab）、α粒子放出性放射性同位元素-結合リンツズマブ（lintuzumab）、EM-1421、超急性ワクチン、ツコツズマブ（tucotuzumab）、セルモロイキン（celmoleukin）、ガリキシマブ（galiximab）、HPV- 16- E7、ジャベリン-前立腺癌、ジャベリン-黒色腫、NY- ESO- 1ワクチン、EGFワクチン、CYT- 004- MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ（oregovomab）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザルツムマブ（zalutumumab）、シントレデキンベスドトックス（cintredekin besudotox）、WX- G250、アルブフェロン（Albuferon）、アフリベルセフト（aflibercept）、デノスマブ、ワクチン、CTP-37、エフングマブ（efungumab）又は131I- chTNT- 1/ Bが挙げられる。タンパク質治療薬として有用なモノクローナル抗体としては、限定するわけではないが、ムロモナブ（muromonab）-CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ（edrecolomab）、ダクリズマブ、ゲンツズマブ（gentuzumab）、アレムツズマブ、イブリツモマブ（ibritumomab）、セツキシマブ、ベビシツマブ（bevicizumab）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ（muromomab）-CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ（palivizumab）、バシリキシマブ及びインフリキシマブが挙げられる。
【０３４６】
一般に、本発明の化合物又は組成物との組み合わせで細胞傷害性薬物及び／又は細胞分裂阻害剤の使用は以下の役割を果たす:
(1)いずれかの薬剤の単独の投与と比較して、腫瘍の増殖を抑制する効率を良好にし又はさらには腫瘍を無くす。
(2)化学療法剤をより少量の投与量で投与する。
(3)単剤化学療法及び特定の他の併用療法で観測されるよりも少ない有害な薬理学的合併症を伴う、患者に十分に許容される化学療法を提供する。
(4)哺乳類、特にヒトにおける広い範囲の異なる癌のタイプの治療法を提供する。
(5)治療された患者により高い応答率を提供する。
(6)標準的な化学療法と比較して、治療された患者により長い生存期間を提供する。
(7)腫瘍が進行するのに、より長い時間を提供する。及び／又は、
(8)他の抗癌剤組み合わせ物が拮抗作用を生じさせる既知の例と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同等に良好な効力及び認容性の結果を生じる。
【０３４７】
放射線に対して細胞を増感させる方法
本発明の１つの明確な実施形態において、本発明の化合物は放射線に対して細胞を増感させるために使用できる。すなわち、細胞を放射線治療の前の本発明の化合物による細胞の処理により、細胞が本発明の化合物による処理を受けない場合よりも、DNAダメージ及び細胞死を受けやすくなる。１つの態様において、細胞は本発明の少なくとも１種の化合物により治療される。
【０３４８】
このように、本発明は、慣用の放射線治療と組み合わせて、本発明の１種以上の化合物を細胞に投与する、細胞を死滅させる方法をも提供する。
【０３４９】
本発明は、また、細胞の治療前に１種以上の本発明の化合物で細胞を処理し、細胞死を生じさせ又は誘導する、細胞により細胞死を受けやすくする方法をも提供する。１つの態様において、１種以上の本発明の化合物により細胞を処理した後に、細胞を少なくとも１種の化合物もしくは少なくとも１種の方法又はその組み合わせにより処理し、それにより、正常細胞の機能を阻害し又は細胞を死滅させる目的でDNAダメージを生じさせる。
【０３５０】
１つの実施形態において、細胞を少なくとも１種のDNA障害剤により処理することにより、細胞を死滅させる。すなわち、１種以上の本発明の化合物により細胞を処理し、それにより、細胞を細胞死に対して増感させた後に、少なくとも１種のDNA障害剤により細胞を処理して細胞を死滅させる。本発明において有用なDNA障害剤としては、限定するわけではないが、化学療法剤（たとえば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線）、癌原性薬剤及び変異原性剤が挙げられる。
【０３５１】
別の実施形態において、細胞を少なくとも１種の方法によって処理して、DNAダメージを生じさせ又は誘導することにより、細胞を死滅させる。このような方法としては、限定するわけではないが、細胞シグナル経路が活性化されるときにDNAダメージをもたらす細胞シグナル経路の活性化、細胞シグナル経路が阻害されるときにDNAダメージをもたらす細胞シグナル経路の阻害、及び、生化学的変化がDNAダメージをもたらす、細胞内での生化学変化の誘導が挙げられる。限定しない例として、細胞内におけるDNA修復経路が阻害されることができ、それにより、DNAダメージの修復を抑制しそして細胞内でのDNAダメージの異常蓄積をもたらす。
【０３５２】
本発明の１つの態様において、本発明の化合物は放射線又は他の細胞内でのDNAダメージの誘導の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線又は他の細胞内でのDNAダメージの誘導と同時に細胞に投与される。本発明のさらに別の態様において、放射線又は他の細胞内でのDNAダメージの誘導の開始直後に細胞に本発明の化合物を投与する。
【０３５３】
別の態様において、細胞はインビトロである。別の実施形態において、細胞はインビボである。
【０３５４】
上記のとおり、本発明の化合物はMps-1を有効に阻害することが驚くべきことに判明し、それゆえ、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患、又は、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答により併発される疾患であって、特に、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答がMps-1によって媒介される疾患、たとえば、血液系腫瘍、固形腫瘍及び/又はその転移、たとえば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺及びその他の婦人科腫瘍を含む胸部の腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍及び肉腫及び/又はその転移の治療又は予防に使用されうる。
【０３５５】
それゆえ、別の態様によると、本発明は、上記のとおりの疾患の治療又は予防における使用のための、本明細書中に記載されそして規定されるとおりの一般式（I）の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、医薬上許容される塩、又は、それらの混合物を網羅する。
【０３５６】
それゆえ、本発明の別の特定の態様は、疾患の治療又は予防のための、上記の一般式（I）の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、医薬上許容される塩、又は、それらの混合物の使用である。
【０３５７】
それゆえ、本発明の別の特定の態様は、疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、上記の一般式（I）の化合物の使用である。
【０３５８】
前の２つのパラグラフで参照している疾患は、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患、又は、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答により併発される疾患であって、特に、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答がMps-1によって媒介される疾患、たとえば、血液系腫瘍、固形腫瘍及び/又はその転移、たとえば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺及びその他の婦人科腫瘍を含む胸部の腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍及び肉腫及び/又はその転移である。
【０３５９】
用語「不適切な」とは、本明細書中に使用される際に、本発明の関係において、特に「不適切な細胞免疫応答」又は「不適切な細胞炎症応答」の関係において、好ましくは、上記疾患の病状と関連があり、その病状の原因があり又はそれをもたらす、通常よりも過小又は過大な応答を意味するものと理解されるべきである。
【０３６０】
好ましくは、使用は血液系腫瘍、固形腫瘍及び/又はその転移である疾患の治療又は予防におけるものである。
【０３６１】
過剰増殖性疾患の治療方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療するための本発明の化合物及びその組成物の使用方法に関する。細胞増殖及び／又は細胞分裂を抑制し、阻害し、低減し、減少させるなどし、及び／又はアポトーシスを生じさせるように化合物を使用することができる。本方法は、疾患を治療するために有効な量の本発明の化合物、又は、その医薬上許容されうる塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを、本方法を必要としているヒトを含む哺乳動物に対して投与することを含む。過剰増殖疾患としては、限定するわけではないが、たとえば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を及ぼす他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍、たとえば、乳癌、気道癌、脳癌、生殖器癌、消化管癌、尿路癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌及びそれらの遠隔転移が挙げられる。疾患としては、また、リンパ腫、肉腫及び白血病が挙げられる。
【０３６２】
乳癌の例としては、限定するわけではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び非浸潤性小葉癌が挙げられる。
【０３６３】
気道癌の例としては、限定するわけではないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、ならびに、気管支腺腫及び胸膜肺芽腫挙げられる。
【０３６４】
脳癌の例としては、限定するわけではないが、脳幹グリオーマ及び視床下部グリオーマ、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに、神経外胚葉腫瘍及び松果体腫瘍が挙げられる。
【０３６５】
男性生殖器の腫瘍としては、限定するわけではないが、前立腺癌及び精巣癌が挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、限定するわけではないが、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌、ならびに、子宮肉腫が挙げられる。
【０３６６】
消化管の腫瘍としては、限定するわけではないが、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌及び唾液腺癌が挙げられる。
【０３６７】
尿路の腫瘍としては、限定するわけではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌及びヒト乳頭状腎癌が挙げられる。
【０３６８】
眼癌としては、限定するわけではないが、眼球内黒色腫及び網膜芽腫が挙げられる。
【０３６９】
肝臓癌の例としては、限定するわけではないが、肝細胞癌（線維層板型変種を含む又は含まない肝細胞癌）、胆管細胞癌（肝内胆管癌）及び混合肝胆管細胞癌が挙げられる。
【０３７０】
皮膚癌としては、限定するわけではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非黒色腫皮膚癌が挙げられる。
【０３７１】
頭頚部癌としては、限定するわけではないが、喉頭癌、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、唇喉頭及び口腔癌ならびに扁平上皮癌が挙げられる。リンパ腫としては、限定するわけではないが、AIDS-関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０３７２】
肉腫としては、限定するわけではないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が挙げられる。
【０３７３】
白血病としては、限定するわけではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー細胞白血病が挙げられる。
【０３７４】
これらの疾患はヒトによく特徴化されているが、他の哺乳動物においても同様の病因論で存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療されうる。
【０３７５】
本明細書全体にわたって記載される用語「治療する」又は「治療」は、従来から使用されており、たとえば、癌などの疾病又は疾患の症状などと闘い、緩和し、軽減し、解放し、改善することを目的とした、対象者の管理又はケアである。
【０３７６】
キナーゼ疾患の治療方法
本発明は、また、異常マイトゲン細胞外キナーゼ活性に関連する疾患の治療方法を提供し、その疾患としては、限定するわけではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応症状、敗血症性ショック又は喘息が挙げられる。
【０３７７】
本発明の化合物の有効量を使用して、上記の背景技術のの部で記載した病気（たとえば、癌）を含む、このような疾患を治療することができる。これにも係わらず、このような癌及び他の疾患は、作用の機構及び／又はキナーゼと疾患との関係に係わらず、本発明の化合物を用いて治療することができる。
【０３７８】
用語「異常キナーゼ活性」又は「異常チロシンキナーゼ活性」にはキナーゼをエンコードする遺伝子又はエンコードするポリペプチドの異常発現又は活性を含む。このような異常活性の例としては、限定するわけではないが、遺伝子又はポリペプチドの過剰発現;遺伝子増幅;常時活性型又は機能亢進性キナーゼ活性を生じる突然変異;遺伝子突然変異、欠損、置換、付加などが挙げられる。
【０３７９】
本発明は、また、キナーゼ活性、特に、マイトゲン細胞外キナーゼ活性の活性を阻害する方法をも提供し、その方法は、有効量の本発明の化合物（その塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（たとえば、エステル）及びそのジアステレオ異性体形態を含む）を投与することを含む。キナーゼ活性は細胞内（たとえば、インビトロ）で阻害され、又は治療を必要としている哺乳類対象物、特にヒト患者の細胞内で阻害されることができる。
【０３８０】
血管新生性疾患の治療方法
本発明は、過剰及び／又は異常血管新生に関連する疾患及び疾病を治療する方法をも提供する。
【０３８１】
血管新生の不適切な及び異所的な発現は生物に対して有害であり得る。多くの病態は外来性血管の成長に関連している。これらの病態としては、たとえば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞及び未熟児網膜症(AielloらNew Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; PeerらLab. Invest. 1995, 72, 638)、加齢黄斑変性症(AMD; LopezらInvest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855を参照されたい)、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後方線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管狭窄などが挙げられる。さらに、癌及び腫瘍性組織に関連する血管供給亢進は増殖を促進し、急速な腫瘍の増大及び転移をもたらす。さらに、新血管及びリンパ管の腫瘍中における増殖は反乱細胞の逃げ道を提供し、転移を促進し、そして癌の伝播をもたらす。このように、本発明の化合物は、たとえば、血管形成を阻害し及び／又は低減することにより；血管新生に関与する内皮細胞増殖などを阻害し、ブロックし、軽減し、低減するなどし、また、このような細胞タイプの細胞死又はアポトーシスをもたらすことにより、上記のいずれかの血管新生性疾患を治療及び／又は予防するために使用できる。
【０３８２】
用量及び投与
過剰増殖性疾患及び血管新生性疾患の治療に有用な化合物を評価するのに知られている標準的な実験手法に基づいて、標準的毒性試験によって、哺乳動物における上記の症状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイによって、そして、これらの結果を、これらの症状を治療するために使用される既知の医薬の結果と比較することによって、本発明の化合物の有効投与量は、各所望の適用症の治療のために容易に決定されうる。これらの症状のうちの１つの症状の治療において投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投薬単位、投与モード、治療期間、治療される患者の年齢及び性別、治療される症状の性質及び程度などの考慮点により広く変化することができる。
【０３８３】
投与される活性成分の合計量は、一般に、約0.001 mg/kg〜約200 mg/kg 体重／日の範囲であり、そして好ましくは約0.01 mg/kg〜約20 mg/kg 体重／日である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日に１〜３回の投薬〜４週間に１回の投薬であろう。さらに、患者が特定の期間投薬されない「休薬日（drug holiday）」は薬理効果と許容性の間の全体のバランスにとって有利であることがある。単位薬剤は約0.5 mg〜約1500 mgの活性成分を含むことができ、そして１日あたり１回以上又は１日あたり１回未満で投与されることができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射を含む注入、及び輸液技術の使用による平均日量投与用量は好ましくは0.01〜200 mg/kg総体重であろう。平均日量直腸投与レジメは好ましくは0.01〜200 mg/kg総体重であろう。平均日量膣投与レジメは好ましくは0.01〜200 mg/kg総体重であろう。平均日量局所投与レジメは好ましくは0.1〜200 mg 投与で、１日１〜４回投与されるであろう。経皮濃度は好ましくは日量投与量の0.01〜200 mg/kgを維持するのに必要な濃度であろう。平均日量吸入投与レジメは好ましくは0.01〜100 mg/kg総体重であろう。
【０３８４】
もちろん、各患者に対する特定の初期及び継続投与計画は、担当している診断医によって決定される症状の性質及び重症度、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び一般的な症状、投与時間、投与経路、医薬の排泄速度、医薬の組み合わせなどによって変動するであろう。所望の治療モード及び本発明の化合物、その医薬上許容される塩もしくはエステル又はその組成物の投与回数は従来の治療試験を用いて当業者によって確かめることができる。
【０３８５】
好ましくは、上記の方法の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍及び/又はその転移である。
【０３８６】
本発明の化合物は腫瘍増殖及び転移、特に、腫瘍増殖の事前治療を行った又は行っていないすべての兆候及びステージの特に固形腫瘍の治療及び阻止、すなわち、予防において使用できる。
【０３８７】
特定の薬理学的又は医薬的特性の試験方法は当業者によく知られている。
本明細書中に記載される実施例試験実験は本発明を例示する役割であり、本発明は示された実施例に限定されない。
【０３８８】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養されたHeLaヒト子宮頸部腫瘍細胞（ATCC CCL-2）を、2mML-グルタミン及び10％ウシ胎児血清を補充した200μlのDMEM/HAMS F12培地中、96ウェルマルチタイタープレート中で3000細胞/ウェルの密度で蒔いた。24時間後に、１つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタルバイオレット（下記参照）で染色し、一方、その他のプレートの培地は新鮮な培地（200μl）で置き換え、試験物質を種々の濃度で添加した（0μM、0.01〜30μMの範囲、溶剤ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5％であった）。細胞を、試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞増殖をクリスタルバイオレットで細胞を染色することによって決定した。室温で15分間、11％グルタルアルデヒド溶液を20μl/測定ポイントで添加することにより細胞を固定した。固定された細胞を水により３回洗浄サイクルを行った後に、プレートを室温で乾燥した。0.1％クリスタルバイオレット溶液（pH3.0）を100μL/測定ポイントで添加することによって細胞を染色した。染色された細胞を水で３回洗浄サイクルを行った後に、プレートを室温で乾燥した。10％酢酸溶液を100μl/測定ポイントで添加することにより染料を溶解させた。595nmの波長での測光により吸光度を測定した。パーセントでの細胞数の変化を、ゼロ点プレートの吸光値（=0％）及び未処理（0μM）細胞の吸光値（=100％）に測定値を正規化することにより算出した。IC50値は、自社のソフトウェアを使用して、4パラメータ近似を用いて決定した。
【０３８９】
Mps-1キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼMps-1はビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出はドナーとしてのユーロピウム標識された抗リン酸化セリン/スレオニン抗体から受容体としての架橋アロフィコシアニン（SA-XLent）で標識されたストレプトアビジンへの均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(HTRF)によって行われる。キナーゼ活性の阻害について化合物を試験する。N-末端にGST-タグを含むヒト完全長組換えMps-1キナーゼ（Invitrogen, Karslruhe, Germanyから購入、カタログ番号PV4071）を使用した。キナーゼ反応のための基質としてアミノ酸配列PWDPDDADITEILG（アミド体のC末端、Biosynthan GmbH, Berlinから購入）のビオチン化ペプチドを使用した。
【０３９０】
アッセイのために、DMSO中の試験化合物の100倍濃縮液50nlを、黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany ）にピペットで入れ、Mps-1のアッセイ緩衝液[0.1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、10mMのMgCl2、2mM のDTT、25mMの Hepes pH 7.7、0.05%のBSA、0.001% Pluronic F-127]中の溶液2μlを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に、試験化合物をMps-1に事前結合させた。その後、アッセイ緩衝液中の16.7μMのATP及び1.67μMのペプチドの溶液3μlを添加することによりキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間でインキュベートした。アッセイ中のMps-1の濃度は酵素ロットの活性に合わせて調整し、アッセイが線形範囲となるように適切に選択し、典型的な酵素の濃度は約1nMの範囲であった（5μlのアッセイ体積中の最終濃度）。HTRF検出試薬の溶液3μl (100mMのHepes pH 7.4、0.1%のBSA、40mMのEDTA、140 nMの ストレプトアビジン- XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France]、1.5 nMの抗リン酸化（セリン/スレオニン)-ユーロピウム抗体 [#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Germany]を添加することにより反応を止めた。
【０３９１】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートし、リン酸化ペプチドを抗リン酸化（セリン/スレオニン）-ユーロピウム抗体に結合させた。次いで、ユーロピウム標識抗リン酸化（セリン/スレオニン）抗体からストレプトアビジン- XLentへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質の量を評価した。それゆえ、350nmで励起後の620nm及び665 nmでの蛍光発光量を、HTRFリーダー、たとえば、Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux（PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Germany）で測定した。665 nm及び622 nmでの発光量の比を、リン酸化基質の量の尺度として取った。データを正規化し（阻害剤なしでの酵素反応=0％阻害、酵素以外のすべての他のアッセイ成分=100％阻害）。試験化合物を同一のマイクロタイタープレート上で、20μM〜1 nMの範囲で10種類の濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82 nM、27 nM、9.2 nM、3.1 nM及び1nM、100倍濃縮原料溶液を一連の1:3希釈により一連の希釈物をアッセイの前に調製）で、各濃度で複数回の値で試験し、IC50値を、社内ソフトウェアを用いて4パラメータ近似により算出した。
【０３９２】
紡錘体アセンブリのチェックポイントアッセイ
紡錘体アセンブリチェックポイントは有糸分裂時に染色体の適切な分離を確保する。有糸分裂に入ると、染色体はセリン10上でのヒストンH3のリン酸化を伴う凝縮を開始する。セリン10上でのヒストンH3の脱リン酸化は分裂後期に始まり、分裂終期に終わる。したがって、セリン10上でヒストンH3のリン酸化は有糸分裂中の細胞のマーカーとして利用することができる。ノコダゾールは微小管不安定物質である。このため、ノコダゾールは微小管動態と干渉し、紡錘体アセンブリチェックポイントを起動する。G2/M転移での有糸分裂中の細胞を細胞停止させ、そしてセリン10上にリン酸化ヒストンH3を示す。Mps-1阻害剤による紡錘体アセンブリチェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下での細胞分裂の封鎖を無効にし、そして細胞は未熟に有糸分裂を完了する。この変化は、セリン10上でのヒストンH3のリン酸化による細胞の減少によって検出される。この減少は、有糸分裂ブレークスルーを誘導する本発明の化合物の能力を決定するためのマーカーとして使用される。
【０３９３】
ヒト子宮腫瘍細胞株HeLa（ATCC CCL-2）の培養細胞を、1％（v/v）のグルタミン、1％（v/v）のペニシリン、1％（v/v）のストレプトマイシン及び10％（v/v）のウシ胎児血清を補充したDulbeco培地20μl（W/Oフェノールレッド、W/Oピルビン酸ナトリウム、w 1000 mg / mlグルコース、wピリドキシン）中に、384ウェルマイクロタイタープレート中2500細胞/ウェルの密度で蒔いた。37℃で一晩インキュベートした後、0.1μg/mlの最終濃度で10 μl/ウェルのノコダゾールを細胞に添加した。24時間のインキュベーション後に、細胞を細胞周期の進行のG2/M期で停止した。ジメチルスルホキシド（DMSO）中に可溶化された試験化合物を、種々の濃度（0μM、ならびに0.005μM〜10μMの範囲で、溶剤DMSOの最終濃度は0.5％（v/v）であった）で添加した。細胞を37℃で4時間、試験化合物の存在下にインキュベートした。その後、リン酸緩衝食塩水（PBS）中の4％（v/v）パラホルムアルデヒド中で4℃にて一晩、細胞を固定し、その後、PBS中の0.1％（V/V）トリトンX（商標）100中で室温にて20分間透過処理し、そしてPBS中の0.5％（v/v）のウシ血清アルブミン（BSA）中で室温にて15分間でブロックした。PBSで洗浄した後に、20μl/ウェルの抗体溶液（抗リン酸化ヒストンH3クローン3H10、FITC;Upstate、カタログ番号16-222、1:200希釈）を細胞に添加し、それを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、そして20μl/ウェルのHOECHST 33342染料溶液（5μg/ml）を細胞に添加し、細胞を暗所で室温にて12分間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、その後、PBSで覆い、分析まで4℃で保存した。Perkin Elmer OPERA（商標）ハイコンテンツ分析リーダーで画像を取得した。細胞周期アプリケーションモジュールを利用したMolecular devicesからの画像解析ソフトウェアMetaXpress（商標）により画像を分析した。このアッセイにおいて、セリン10上の両方の標識Hoechst 33342及びリン酸化ヒストンH3を測定した。ヘキスト33342はDNAを標識化し、細胞数を計数するために使用される。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。Mps-1の阻害はノコダゾールの存在下で有糸分裂細胞の数を減少させ、不適切な有糸分裂の進行を示す。生アッセイデータを4パラメータロジスティック回帰分析によってさらに分析し、各試験化合物のIC50値を決定した。
【０３９４】
他のMpsキナーゼに関するアッセイは適切な試薬を用いて同様に行うことができることは明らかであろう。選択された結果を下記の表に示す。
【０３９５】
【表１１０】
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【０３９６】
【表１１１】
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【０３９７】
【表１１２】
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【０３９８】
【表１１３】
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【０３９９】
【表１１４】
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【０４００】
【表１１５】
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【０４０１】
【表１１６】
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【０４０２】
【表１１７】
0006168773.tif 000157
【０４０３】
【表１１８】
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【０４０４】
【表１１９】
0006168773.tif 000159
【０４０５】
【表１２０】
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【０４０６】
【表１２１】
0006168773.tif 000161
【０４０７】
【表１２２】
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【０４０８】
【表１２３】
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【０４０９】
【表１２４】
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【０４１０】
【表１２５】
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【０４１１】
【表１２６】
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【０４１２】
【表１２７】
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【０４１３】
【表１２８】
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【０４１４】
【表１２９】
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【０４１５】
【表１３０】
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【０４１６】
【表１３１】
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【０４１７】
【表１３２】
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【０４１８】
【表１３３】
0006168773.tif 000173
【０４１９】
【表１３４】
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【０４２０】
このように、本発明の化合物は1種以上のMps-1キナーゼを有効に阻害し、それゆえ、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患であって、特に、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答がMps-1によって媒介される疾患であって、特に、制御されない細胞成長、増殖及び/又は生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答が血液系腫瘍、固形腫瘍及び/又はその転移、たとえば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺及びその他の婦人科腫瘍を含む胸部の腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍及び前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍及び肉腫及び/又はその転移である疾患の治療又は予防に適する。