(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩａ）：
【化１】
0006228199.tif 000642
（ＶＩａ）
［式中、
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ６ｃは、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ６ｄは、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＨＦ２およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
ＮＲ７Ｒ７は、
【化２】
0006228199.tif 000643
からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｆ、１−４個のＲｅで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および１−５個のＲｅで置換されていてもよい５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−４〜７員ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、
【化３】
0006228199.tif 000644
からなる群から選択されるヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−４〜７員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、１−５個のＲｆで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−４〜７員ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２で適宜置換されていてもよい）、ＮＨ２で適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒフェニル、アルキルおよびＣＮで適宜置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒ−４〜７員ヘテロサイクリルからなる群から選択されるものであり；
Ｒｇは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、およびＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択され；
ｒは、各々独立して、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；そして
ｍは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択されるものである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
【化４】
0006228199.tif 000645
（実施例９８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１，１−ジオキシドチオホルホリノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２）；
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５）；
２−（（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８）；
（＋／−）メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例９）；
（＋／−）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル）アセトアミド（実施例１０）；
（＋／−）メチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例１１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２）；
（＋／−）メチル（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロル−５−イル）カルバメート（実施例１３）；
メチル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例１４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１６）；
（＋／−）メチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）カルバメート（実施例１７）；
２−（（３−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１８）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１９）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピロリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２０）；
（＋／−）メチル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２３）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２５）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２９）；
２−（（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３１）；
（＋／−）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）−３−エチルウレア（実施例３２）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３３）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３４）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５）；
２−（（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３９）；
（Ｒ）−２−（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０）；
メチル （（３Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（実施例４１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ）−３−（３−オキセタニルアミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ）−３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ）−３−（３−オキセタニルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５）；
（Ｒ）−２−（３−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６）；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−モルホリニルアミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９）；
２−（（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（メチル（２−（３−オキセタニルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２）；
メチル ３−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−アゼチジンカルボキシレート（実施例５３）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５４）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（テトラヒドロ−３−フラニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−３−フラニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５９）；
メチル ４−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（実施例６０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１−（２−メトキシエチル）−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−オキソシクロブチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６３）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６）；
メチル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（実施例６７）；
２−メトキシエチル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（実施例６８）；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−メチルエチル）メタンスルホンアミド（実施例６９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７０）；
２−（メチルアミノ）エチル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（実施例７１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１−メチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１−（メチルスルホニル）−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（シクロプロピルカルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７４）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７５）；
Ｎ−（２−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）アセトアミド（実施例７６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７７）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７９）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−ラクトイル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８０）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２−オキソ−４−イミダゾリジニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−（１−ピペリジニル）プロパノイル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８２）；
２−（（３−（４−（１−アセチル−Ｌ−ピロリル）−１−ピペラジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８３）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８４）；
２−（（３−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（シクロプロピルアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−メトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２−メトキシエトキシ）アセチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（メチルスルホニル）アセチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８９）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例９０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例９１）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（１−メチル−３−ピペリジニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例９２）；
４−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１−ブタンスルホンアミド（実施例９３）；
（＋／−）２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（モルホリン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例９４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例９５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタノイル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例９６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例９７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例９９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（４−モルホリニルアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１００）；
メチル ３−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−アゼチジンカルボキシレート（実施例１０１）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１０２）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（テトラヒドロ−３−フラニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１０３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−シアノ−３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１０４）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１０５）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（シス−３−シアノシクロブチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１０６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（トランス−３−シアノシクロブチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１０７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１０８）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１０９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−オキセタニルアミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１１０）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１１１）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（テトラヒドロ−３−フラニルアミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１１２）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３−（（フェニルスルホニル）メチル）−３−オキセタニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１１３）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３−（シアノメチル）−３−オキセタニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１１４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（イソプロピルアミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１１５）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１１６）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チオフェニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１１７）；
エチル ４−（（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ピペリジニル）アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（実施例１１８）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３−シアノシクロブチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１１９）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２０）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２１）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２２）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２６）；
（＋／−）２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−f］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２７）；
（＋／−）２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（１，１−ジオキシド−３−チエタニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１２９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３０）；
２−（（３−（４−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２−メトキシエチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３２）；
（＋／−） ２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３３）；
（＋／−） ２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３４）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−３−フラニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３７）；
（＋／−）２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３８）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１３９）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１４０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（シアノメチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１４１）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（１−シクロプロピル−２−メトキシエチル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１４２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１４３）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１４４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１４５）；
メチル（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例１４６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１４７）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−モルホリニル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１４８）；
（＋／−）メチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ピペリジニル）−４−メチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例１４９）；
メチル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ピペリジニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例１５０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１５１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−モルホリニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１５２）；
メチル ４−（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−アゼチジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（実施例１５３）；
（＋／−）メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−アゼチジニル）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例１５４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１５５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１５６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１５７）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１５８）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１５９）；
（＋／−） ２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（３−（メチルスルホニル）−１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１６０）；
（＋／−） ２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（３−メトキシ−１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１６１）；
（＋／−）メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−アゼチジニル）−４−メチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例１６２）；
（＋／−）メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−アゼチジニル）−４−メチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例１６３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１６４）；
（＋／−）２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリノ）アゼチジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１６５）；
４−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（３−（３−オキセタニルアミノ）−１−アゼチジニル）ベンズアミド（実施例１６６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−１，３’−ビアゼチジン−１’−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１６７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３’−ビアゼチジン−１’−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１６８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−メチル−４−オキシド−１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１６９）；
４−（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−アゼチジニル）−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム（実施例１７０）；
（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１７１）；
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセトアミド（実施例１７２）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１７３）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１７４）；
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（実施例１７５）；
２−メトキシエチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１７６）；
（＋／−）−２−（ジメチルアミノ）エチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１７７）；
２−モルホリノエチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１７８）；
（＋／−）−オキセタン−３−イル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１７９）；
（＋／−）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１８０）；
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（実施例１８１）；
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（実施例１８２）；
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−モルホリノアセトアミド（実施例１８３）；
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（実施例１８４）；
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（実施例１８５）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１８６）；
（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（実施例１８７）；
（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１８８）；
（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１８９）；
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）アセトアミド（実施例１９０）；
（＋／−）−メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）カルバメート（実施例１９１）；
（＋／−）−（Ｒ）−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−アミノ−３−メチルブタノエート（実施例１９２）；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−ピペリジニルグリシネート（実施例１９３）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−ピペリジニル １−アミノシクロプロパンカルボキシレート（実施例１９４）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−ピペリジニル Ｌ−アラニネート（実施例１９５）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−ピペリジニル ４−モルホリニルアセテート（実施例１９６）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−ピペリジニル ２−（ホスホノオキシ）プロパノエート（実施例１９７）；
（２Ｅ）−４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−ピペリジニル）オキシ）−４−オキソ−２−ブテン酸（実施例１９８）；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−ピペリジニル（４−（ホスホノオキシ）フェニル）アセテート（実施例１９９）；
メチル （４−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメート（実施例２００）；
メチル （４−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（３−（４−モルホリニル）−１−アゼチジニル）フェニル）カルバメート（実施例２０１）；
（＋／−）メチル （４−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）カルバメート（実施例２０２）；
メチル （４−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）カルバメート（実施例２０３）；
メチル （４−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（３−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）カルバメート（実施例２０４）；
メチル （４−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル）フェニル）カルバメート（実施例２０５）；
メチル ３−（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イルアミノ）−４−フルオロ−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルカルバメート（実施例２０６）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２０７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２０８）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２，ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２０９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３−オキセタニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１０）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１１）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１２）；
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（１’−シクロプロピル−１，４’−ビピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１５）；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１６）；
２−（（３−（１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１７）；
２−（３−（１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２１９）；
２−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド（実施例２２０）；
２−（（３−（１−（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２２１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２２２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３−２Ｈ）−３−オキセタニル−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２２３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２２４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２２５）；
メチル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２２６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（メトキシアセチル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２２７）；
２−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペリジニル）−１，１−ジメチル−２−オキソ酢酸エチル（実施例２２８）；
２−（（３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２２９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（シアノアセチル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２３０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２３１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（２３２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２３３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２３４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３，３−ジメチルブタノイル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２３５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（シクロプロピルカルボニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２３６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２３７）；
３−オキセタニル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（実施例２３８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−メチルアラニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２３９）；
２−（（３−（１−Ｌ−アラニル−４−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４０）；
２−（（３−（１−Ｄ−アラニル−４−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４１）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４２）；
メチル （３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−３−（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカルバメート（実施例２４３）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−メチル−４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４４）；
２−（（３−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）−２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４５）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４６）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４７）；
２−（（２−クロロ−３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−ピペラジニル）−５−（ジフルオロメチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４８）；
（＋／−） ２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２４９）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２５０）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２５１）；
メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２５２）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（１−メチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２５３）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２５４）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２５５）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（３−オキセタニルアミノ）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２５６）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２５７）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２５８）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（３−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペリジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２５９）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（３−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６０）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６１）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（３−（（３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）アミノ）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６２）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（３−メトキシ−１，３’−ビアゼチジン−１’−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６３）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６４）；
（＋／−）２−（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６５）；
２−（（３−（４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）−２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６６）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（（１−メチル−３−アゼチジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６７）；
２−（（２−クロロ−３−（４−（３−シアノ−３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）−５−（ジフルオロメチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６８）；
２−（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（３−（フェニルスルホニルメチル）オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２６９）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７０）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７１）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７２）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（（３−メチル−３−オキセタニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７３）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（３−メチル−３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７４）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７５）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（３−オキセタニル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７６）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７７）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７８）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（３−（４−モルホリニル）−１−アゼチジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２７９）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２８０）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（ホスホノオキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例２８１）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（ホスホノオキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例２８２）；
２−（（３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例２８３）；
メチル （（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例２８４）；
メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例２８５）；
メチル （１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例２８６）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２８７）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２８８）；
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）メタンスルホンアミド（実施例２８９）；
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）−３−（３−オキセタニル）ウレア（実施例２９０）；
３−オキセタニル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２９１）；
（＋／−）メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−エチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２９２）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２９３）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２９４）；
メチル （（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジニル）カルバメート（実施例２９５）；
（＋／−） メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−エチル−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例２９６）；
（＋／−） メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−アゼチジニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２９７）；
メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−アゼチジニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例２９８）；
メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例２９９）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（モルホリン−４−カルボニル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３００）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０２）；
（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３，３−ジメチルヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチル−４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０４）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０５）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（４−モルホリニル）−１−ピロリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０７）；
（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０８）；
（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３０９）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３１０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−メチル−３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３１１）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（フルオロメチル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３１２）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（６−フルオロ−４−（オキセタン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３１３）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（モルホリン−４−カルボニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３１４）；
（＋／−）４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジンカルボキサミド（実施例３１５）；
（＋／−）４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジンカルボキサミド（実施例３１６）；
４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−２−カルボキサミド（実施例３１７）；
２−（（３−（１−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３１８）；
２−（（３−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３１９）；
メチル ３−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシ（実施例３２０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３２１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−アゼチジニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３２２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−アゼチジニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３２３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−アゼチジニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３２４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（１−（２−メトキシエチル）−３−アゼチジニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３２５）；
（＋／−）メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３２６）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３２７）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３２８）；
２−（（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３２９）；
メチル （１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３３０）；
メチル（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−フルオロ−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例３３１）；
エチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３３２）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例３３３）；
メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メトキシ−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例３３４）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例３３５）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−３−ピロリジニル）カルバメート（実施例３３６）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（ホスホノオキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３３７）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（ホスホノオキシ）−４−ピペリジニル）カルバメート（実施例３３８）；
（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−（ホスホノオキシ）プロパノエート（実施例３３９）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−（ホスホノオキシ）プロパノエート（実施例３４０）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−ヒドロキシプロパノエート（実施例３４１）；
（Ｒ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−（ホスホノオキシ）プロパノエート（実施例３４２）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ４−（ホスホノオキシ）ブタノエート（実施例３４３）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−（４−（ホスホノオキシ）フェニル）アセテート（実施例３４４）；
ナトリウム（（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル）オキシ）メチルホスフェート（実施例３４５）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−アミノ−３−メチルブタノエート（実施例３４６）；
２−（（６−シアノピリジン−２−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３４７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３４８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３４９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３−２Ｈ）−３−オキセタニル−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５３）；
２−（（３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（１−（メチルスルホニル）−３−アゼチジニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５５）；
２−（（３−（１−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−４−ピペリジニル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３５９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６０）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６１）；
（＋／−）２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６３）；
（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６５）；
メチル （１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）（オキセタン−３−イル）カルバメート（実施例３６６）；
２−（（３−（アゼチジン−３−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６７）；
（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−シアノアセチル）アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３６９）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４ａＲ，８ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３７０）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４ａＲ，８ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３７１）；
（＋／−）−（４ａＲ，８ａＲ）−メチル６−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（実施例３７２）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４ａＲ，８ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３７３）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４ａＲ，８ａＲ）−１−（オキセタン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３７４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３７５）；
２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３７６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３７７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３−（シアノメチル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３７８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３−ビニルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３７９）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３８０）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３８１）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３８２）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３８３）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３８４）；
メチル （３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメート（実施例３８５）；
メチル（３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメート（実施例３８６）；
メチル （３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメート（実施例３８７）；
メチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−カルバモイル−２−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３８８）；
（＋／−）−メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−カルバモイル−２−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例３８９）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３９０）；
２−（（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３９１）；
（Ｒ）−２−（（３−シアノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３９２）；
（Ｒ）−２−（（３−シアノ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３９３）；
（Ｓ）−２−（（３−シアノ−１−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３９４）；
（Ｒ）−２−（（３−シアノ−１−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３９５）；
２−（（３−シアノ−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３９６）；
メチル−４−クロロ−３−（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イルアミノ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルカルバメート（実施例３９７）；
メチル （４−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）カルバメート（実施例３９８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−ビニルフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例３９９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−ホルミルフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４００）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０１）；
２ ２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０４）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０５）；
２−（２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−モルホリノフェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０６）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（１−（３−オキセタニル）−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−オキセタニル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４０９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１１）；
２−（（４−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（メチル（２−（オキセタン−３−イルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１３）；
２−（（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１４）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１５）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１６）；
（Ｓ）−２−（（５−シアノ−２−フルオロ−４−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１７）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−４−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１８）；
２−（（５−シアノ−４−フルオロ−２−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４１９）；
２−（（５−シアノ−２，４−ビス（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２０）；
２−（（５−シアノ−４−フルオロ−２−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２１）；
２−（（５−シアノ−２，４−ビス（２−モルホリノエトキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２２）；
２−（（５−シアノ−４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２３）；
（Ｓ）−２−（（５−シアノ−４−フルオロ−２−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２５）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４２９）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３０）；
（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（実施例４３１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３２）；
２−（（５−クロロ−２−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３３）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３４）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７Ｒ，８ａＲ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３５）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３６）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７Ｒ，８ａＲ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３７）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（８Ｒ，８ａＳ）−８−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３８）；
（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（モルホリン−３−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４３９）；
（＋／−）−２−（（３−（（１，４−オキサゼパン−６−イル）オキシ）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４１）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４４）；
メチル ５−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（実施例４４５）；
２−（（３−（１−アセチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４６）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（（Ｒ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（（Ｓ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４４９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５０）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５３）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５５）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５６）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（オキセタン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５７）；
（＋／−）−メチル ６−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレート（実施例４５８）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４５９）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６１）；
メチル ５−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（実施例４６２）；
２−（（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イルメチル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６３）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［（２−シアノエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６４）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６５）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６６）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６７）；
２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−２−クロロ−５−シアノフェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６８）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４６９）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４７０）；
１−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド（実施例４７１）；
２−（｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−クロロ−５−シアノフェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４７２）；
Ｎ−［（３Ｓ）−１−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］ピロリジン−３−イル］アセトアミド（実施例４７３）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［（２−シアノエチル）（オキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４７４）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４７５）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４７６）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４７７）；
メチル ４−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例４７８）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［（オキセタン−３−イル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４７９）；
２−（｛３−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−５−シアノフェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８０）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８１）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−メトキシプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８２）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［２−（オキサン−４−イル）アセチル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８３）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８４）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（１−シクロプロパンカルボニルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８５）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２−メタンスルホニルアセチル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８６）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２−ヒドロキシプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８７）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８８）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（モルホリン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４８９）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９０）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２，２−ジフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９１）；
Ｎ−（２−｛３−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アセトアミド（実施例４９２）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）アセチル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９３）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９４）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−ヒドロキシプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９５）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノイル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９６）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２−メトキシアセチル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９７）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９８）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例４９９）；
２−［（３−｛４−［１−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５００）；
２−［（３−｛４−［１−（３−アミノ−３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０１）；
２−｛［３−（４−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０２）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０３）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（シクロプロパンスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０４）；
２−｛［３−（４−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０５）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（５−オキソピロリジン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０６）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０７）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンタノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０８）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５０９）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノイル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５１０）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−エトキシプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５１１）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５１２）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［（２Ｒ）−２−メトキシプロパノイル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５１３）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタノイル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５１４）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５１５）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２，２−ジフルオロプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５１６）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（オキソラン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５１７）；
プロパン−２−イル ３−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例５１８）；
３−｛３−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝−３−オキソプロパンアミド（実施例５１９）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（２−エトキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２０）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２１）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２２）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（オキソラン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２３）；
２−｛［３−（４−｛１−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ブタノイル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（４，４−ジメチルオキセタン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（（４Ｒ）−４−メチルオキセタン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（（４Ｓ）−４−メチルオキセタン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５２９）；
（Ｅ）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（４−メチルペンタ−２，４−ジエン−１−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５３０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５３１）；
２−（（３−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５３２）；
（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５３３）；
（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５３４）；
ｒａｃ−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５３５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５３６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５３７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５３８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５３９）；
Ｎ−（（３−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）オキセタン−３−イル）メチル）アセトアミド（実施例５４０）；
２−（（３−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５４１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５４２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５４３）；
エチル １−（２−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（実施例５４４）；
１−（２−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例５４５）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５４６）；
１−（２−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（実施例５４７）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５４８）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５４９）；
２−（（３−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５０）；
２−（（３−（４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５１）；
ｒａｃ−２−（（５−シアノ−２−フルオロ−３−（４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５２）；
ｒａｃ−２−（（５−シアノ−２−フルオロ−３−（４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５３）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−３−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５４）；
２−（（５−シアノ−３−（４−（３−シアノオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５５）；
２−（（５−シアノ−２−フルオロ−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５６）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５７）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５８）；
２−（（３−（４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５５９）；
２−（（３−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５６０）；
２−（（２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５６１）；
メチル ３−（４−（２−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例５６２）；
４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−２−カルボキサミド（実施例５６３）；
４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（実施例５６４）；
４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−２−カルボキサミド（実施例５６５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５６６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（３−モルホリノプロピル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５６７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５６８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５６９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ブチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（４−モルホリノブチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ブタン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）ブタン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５７８）；
２−メトキシエチル ３−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例５７９）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８０）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８１）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８２）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８３）；
２−［（３−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８４）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８５）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８６）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（２−フルオロシクロペンチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８７）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−｛１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８８）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５８９）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５９０）；
メチル ３−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例５９１）；
１−メチルアゼチジン−３−イル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５９２）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５９３）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロオキソラン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５９４）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（３，３−ジフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５９５）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（２−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５９６）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（モルホリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５９７）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（モルホリン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例５９８）；
２−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（シクロプロパンスルホニル）アセトアミド（実施例５９９）；
２−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド（実施例６００）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（１ｒ，３ｒ）−３−フルオロシクロブチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６０１）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６０２）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６０３）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６０４）；
２−（｛３−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−５−シアノフェニル｝アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６０５）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６０６）；
２−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メタンスルホニルアセトアミド（実施例６０７）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６０８）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−（オキサン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６０９）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６１０）；
２−［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例６１１）；
２−（｛３−［４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−５−シアノフェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６１２）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６１３）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６１４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６１５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６１６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６１７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６１８）；
Ｎ−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）アセトアミド（実施例６１９）；
Ｎ−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（実施例６２０）；
Ｎ−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド（実施例６２１）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６２２）；
２−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド（実施例６２３）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６２４）；
２−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例６２５）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（８−メチル−９−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６２６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６２７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６２８）；
２−（（３−シアノ−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６２９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６３０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（４−メトキシベンジル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６３１）；
１１−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−６−オキソ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロベンゾ［ｅ］［１，４，７］オキサジアゾニン−９−カルボニトリル（実施例６３２）；
２−（（３−（４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６３３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６３４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチル−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６３５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６３６）；
２−（（３−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６３７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６３８）；
（＋／−）−２−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−イル）プロパンアミド（実施例６３９）；
（＋／−）−２−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド（実施例６４０）；
２−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（実施例６４１）；
２−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例６４２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６４３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−オキソシクロブチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６４４）；
シスおよびトランス ２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（２−ヒドロキシシクロブチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６４５および６４６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６４７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６４８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６４９）；
２−（（３−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−ヒドロキシ−１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヒドロキシ（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヒドロキシ（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ヒドロキシ（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−フルオロ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６５９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（フルオロ（ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６２）；
２−（（３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）フルオロメチル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６４）；
２−（（３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（６−ヒドロキシ−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６６９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７４）；
２−（（３−アセチル−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７６）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７７）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７８）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６７９）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８０）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８１）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８２）；
２−（（３−（アジドメチル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８５）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８８）；
２−（（３−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６８９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６９０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６９１）；
２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６９２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−ヒドロキシ−２−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６９３）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチルモルホリン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６９４）；
（＋／−）−２−（（３−（４−アセチルモルホリン−２−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６９５）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６９６）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６９７）；
（＋／−）−２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例６９８）；
（＋／−）−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−イル）メチル エチルカルバメート（実施例６９９）；
（＋／−）−Ｎ−（（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（実施例７００）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７０１）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（２−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７０２）；
［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１−メチルピペラジン−２−イル］メチル Ｎ−エチルカルバメート（実施例７０３）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［（２Ｓ）−２−（｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メトキシエチル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７０４）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛２−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７０５）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［（３Ｓ）−３−（｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２−メトキシエチル］アミノ｝メチル）−４−メチルピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７０６）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（３−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７０７）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛３−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−４−メチルピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７０８）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−３−（２−｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７０９）；
メチル Ｎ−｛［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）モルホリン−２−イル］メチル｝カルバメート（実施例７１０）；
１−｛［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）モルホリン−２−イル］メチル｝−３−エチルウレア（実施例７１１）；
Ｎ−｛［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）モルホリン−２−イル］メチル｝アセトアミド（実施例７１２）；
メチル Ｎ−｛［４−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１−メチルピペラジン−２−イル］メチル｝カルバメート（実施例７１３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（メチル（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７１４）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［エチル（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７１５）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛４−［（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７１６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７１７）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７１８）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７１９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（３−モルホリノブチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７２０）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−４−［２−（モルホリン−４−イルメチル）プロピル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７２１）；
２−｛［２−クロロ−５−シアノ−４−（３−ヒドロキシブチル）フェニル］アミノ｝−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７２２）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７２３）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−４−［３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ブチル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７２４）；
（＋／−）シスおよびトランス−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−モルホリノシクロヘキシル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７２５）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（異性体１）（実施例７２６）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メチルアミノ）シクロヘキシル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７２７）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−オキソラン−２−イルメチル］アミノ｝シクロヘキシル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７２８）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（異性体２）（実施例７２９）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（異性体１）（実施例７３０）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（異性体２）（実施例７３１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ペンタン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７３２）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−４−［４−（メチルアミノ）ペンタン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７３３）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−４−｛４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ペンタン−２−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（異性体１）（実施例７３４）；
２−［（２−クロロ−５−シアノ−４−｛４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］ペンタン−２−イル｝フェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（異性体２）（実施例７３５）；
２−（｛２−クロロ−５−シアノ−４−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ペンタン−２−イル］フェニル｝アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７３６）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７３７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１，１−ジフルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７３８）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（モルホリン−２−イル）エチル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７３９）；
（Ｒ）−メチル （１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−オキソピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４０）；
メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４１）；
メチル （（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４２）；
メチル （（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４３）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４４）；
メチル （（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４５）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４６）；
メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４７）；
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４８）；
メチル （（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７４９）；
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７５０）；
メチル （（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例７５１）；
メチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７５２）；
メチル Ｎ−［（４Ｓ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルバモイルエチル］アミノ｝−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７５３）；
メチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７５４）；
メチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７５５）；
メチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（プロパン−２−イル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７５６）；
メチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７５７）；
メチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルバモイルエチル］アミノ｝−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７５８）；
メチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７５９）；
メチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６０）；
メチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６１）；
メチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（１−カルバモイルエチル）アミノ］−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６２）；
メチル Ｎ−［（４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６３）；
メチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（シアノメチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６４）；
メチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６５）；
メチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（シアノメチル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６６）；
メチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６７）；
メチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルバモイルエチル］（メチル）アミノ｝−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６８）；
メチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルバモイルエチル］（メチル）アミノ｝−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７６９）；
メチル Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７７０）；
メチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ］ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７７１）；
メチル Ｎ−［（４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−｛［７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−４−イル］カルバメート（実施例７７２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７７３）；
２−（６−シアノ−３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７７４）；
２−（６−シアノ−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７７５）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７７６）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７７７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（４ａＳ，７ａＳ）−１−（オキセタン−３−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７７８）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７７９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８０）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４.５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８１）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−メチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８２）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−メチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８３）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４.５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８４）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８５）；
２−（（３−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４.５］デカン−８−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８６）；
２−（（３−（２−アセチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８７）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５（３Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７８８）；
Ｎ−（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（実施例７８９）；
メチル （４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）カルバメート（実施例７９０）；
２−（（４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アミノ）アセトアミド（実施例７９１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７９２）；
２−（（３−（２−アセチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７９３）；
（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７９４）；
（Ｓ）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（２−ヒドロキシプロパノイル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７９５）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７９６）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（２−ヒドロキシプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７９７）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例７９８）；
２−（７−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例７９９）；
２−（７−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アセトアミド（実施例８００）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−エチル−２，７−ジアザスピロ［３.５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８０１）；
（＋／−）−２−（７−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）プロパンアミド（実施例８０２）；
２−（７−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（実施例８０３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８０４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（２−（（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８０５）；
２−（（３−（７−アセチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８０６）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（７−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８０７）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−アミノ−５−グアニジノペンタノエート三塩酸塩（実施例８０８）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノエート二塩酸塩（実施例８０９）；
（２Ｓ，３Ｒ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−アミノ−３−ヒドロキシブタノート塩酸塩（実施例８１０）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２，５−ジアミノペンタノエート二塩酸塩（実施例８１１）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２，４−ジアミノブタノエート二塩酸塩（実施例８１２ｚ）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（実施例８１３）；
（Ｓ）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル） １−メチル ２−アミノペンタンジオエート塩酸塩（実施例８１４）；
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル）２−アミノサクシネート塩酸塩（実施例８１５）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ５−アミノペンタノエート塩酸塩（実施例８１６）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ４−アミノブタノエート塩酸塩（実施例８１７）；
（Ｒ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２，４−ジアミノ−４−オキソブタノエート塩酸塩（実施例８１８）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ３−アミノ−５−メチルヘキサノエート塩酸塩（実施例８１９）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アセテート塩酸塩（実施例８２０）；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−（（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド）アセテート塩酸塩（実施例８２１）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）−３−メチルブタノエート二塩酸塩（実施例８２２）；
（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−（（Ｓ）−２−アミノ−５−グアニジノペンタンアミド）−３−メチルブタノエート三塩酸塩（実施例８２３）；
（＋／−）−２−（（３−シアノ−１−（１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８２４）；
（＋／−）−２−（（３−シアノ−１−（１−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８２５）；
２−（（３−シアノ−１−（１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８２６）；
２−（（３−シアノ−１−（１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８２７）；
２−（（３−シアノ−１−（１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８２８）；
２−（（３−シアノ−１−（１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８２９）；
（Ｒ）−２−（（３−シアノ−１−（１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８３０）；
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（３−シアノ−５−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例８３１）；
２−（（１−（１−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８３２）；
（Ｒ）−２−（（３−シアノ−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８３３）；
（Ｓ）−２−（（３−シアノ−１−（１−（１−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８３４）；
２−（（３−シアノ−１−（１−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８３５）；
メチル ３−（４−（３−シアノ−５−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例８３６）；
２−（（１−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８３７）；
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３ａＲ，７ａＲ）−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８３８）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３ａＲ，７ａＲ）−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８３９）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソヘキサヒドロオキサゼロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８４０）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８４１）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８４２）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８４３）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８４４）；
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３ａＲ，７ａＲ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヘキサヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（２Ｈ）−イル）フェニル）アミノ）−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例８４５）；および
（３Ｒ，４Ｒ）−メチル ４−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（エチルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（実施例８４６）
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化５】
0006228199.tif 000646
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式
【化６】
0006228199.tif 000647
で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
１つまたはそれ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
癌、乾癬および関節リウマチの治療における使用のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、前記癌が、前立腺、膵管腺、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、および／または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用である新規な置換イミダゾトリアジン化合物に関する。本発明はまた、増殖性疾患および他のタイプの疾患の治療における前記化合物の使用方法および前記化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素を阻害する縮合ヘテロ環化合物、タンパク質キナーゼを阻害する化合物を含む組成物、ならびに、タンパク質キナーゼの過剰発現または上方制御によって特徴付けられる疾患を治療するためのタンパク質キナーゼ酵素の阻害剤を使用する方法に関する。タンパク質キナーゼは細胞内シグナル伝達を調節する。タンパク質キナーゼは、シグナリング経路に関与するヌクレオシド三リン酸からタンパク質受容体へのリン酸転移に作用することによって細胞内シグナル伝達を調節する。多くのキナーゼおよび経路が存在しており、細胞外刺激および他の刺激はそれを介して様々な細胞応答を細胞内で生じさせる。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、ならびにタンパク質合成の制御および細胞周期の制御に影響に関連する１つ以上の細胞応答に影響を及ぼしうる。
【０００３】
多くの疾患には、タンパク質キナーゼ-媒介事象により引き起こされる異常な細胞応答が関連している。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、神経性および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。そのため、治療薬として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見いだすために、医薬品化学における相当な努力がなされてきた。
【０００４】
セリン／スレオニンキナーゼは、将来の低分子阻害剤についての最も有望な薬物標的のうちのタンパク質キナーゼの一クラスである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病、および様々な炎症疾患の治療に関連する可能性がある。Ｂｃｒ／Ａｂｌタンパク質キナーゼ阻害剤としてのＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）の開発の成功は、タンパク質キナーゼＣＫ２を含むタンパク質キナーゼが潜在的な癌治療の有効な薬物ターゲットであるさらなる証拠を提供している。
【０００５】
タンパク質キナーゼＣＫ２（以前はカゼインキナーゼＩＩとして知られていた）は、高度に保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。タンパク質キナーゼＣＫ２は、真核生物において広範に分布していて、恒常的に活性である。哺乳類において、該酵素は、その触媒サブユニットにおける差異に起因する２つのアイソザイム型で存在する。ＣＫ２ホロ酵素は、２つの触媒α（ＣＫ２Ａ１）サブユニットもしくはα’（ＣＫ２Ａ２）サブユニットおよび２つの調節β−サブユニットから成るヘテロテトラマー複合体である。触媒サブユニットを含むＣＫ２複合体の形成には、調節β−サブユニットの二量体化は必要である。ＣＫ２は、様々な細胞タンパク質と相互作用し、細胞複製（例えば、細胞増殖および分化、細胞生存、ならびに腫瘍形成）に関わっている。腫瘍形成に関して、タンパク質キナーゼＣＫ２は、腎臓腫瘍（非特許文献１）、乳腺腫瘍（非特許文献２）、肺癌（非特許文献３）、頭頚部癌（非特許文献４）、および前立腺癌（非特許文献５）に関わっている。
【０００６】
タンパク質キナーゼの阻害剤は広く探索されており、タンパク質キナーゼを調節することができる小分子化合物が報告されている。例えば、ＣＫ２キナーゼ阻害剤としてピラゾロトリアジンがＮｉｅらによって報告された（非特許文献６）。また、ある特定のイミダゾトリアジン化合物が、２００７年４月５日に公開された特許文献１、２００８年２月２１日に公開された特許文献２、２００８年９月２５日に公開された非特許文献３（全て本出願人に譲渡されている）に開示されている。本発明は、タンパク質キナーゼ（とりわけ、ＣＫ２キナーゼ）の有効な阻害剤であることが見出された、新規な類のイミダゾトリアジンカルボニトリルに関する。これらの新規化合物は、それらの薬物としての性能にとって重要である、所望される安定性、生物学的利用能、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用であるように提供される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０３８３１４
【特許文献２】ＵＳ２００８／００４５５３６
【特許文献３】ＷＯ２００８／１１６０６４
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Stalter et al., &#34;Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumors&#34;, Biochem. Biophys. Res. Commun., 202:141-147 (1994)
【非特許文献２】Landesman-Bollag et al., &#34;Protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesis&#34;, Oncology, 20:3247-3257 (2001)
【非特許文献３】Daya-Makin et al., &#34;Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK) and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung&#34;, Cancer Res., 54:2262-2268 (1994)
【非特許文献４】Faust et al., &#34;Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-α inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro&#34;, Head Neck, 22:341-346 (2000)
【非特許文献５】Wang et al., &#34;Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells&#34;, Cancer Res., 66:2242-2249 (2006)
【非特許文献６】Bioorganic &#38; Medicinal Chemistry Letters, 17:4191-4195 (2007); 18:619-623 (2008)
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、癌（非小細胞肺癌など）の治療のためのタンパク質キナーゼ酵素、特に、タンパク質キナーゼＣＫ２を阻害する式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）で示される縮合ヘテロ環化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを調製するための方法および中間体化合物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、タンパク質キナーゼＣＫ２活性の阻害方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、血管形成の阻害方法または癌の治療方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、治療に使用するための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明はまた、ヒト患者の癌、特に、ＣＫ２酵素の阻害により治療を受け癌（非小細胞肺癌など）の治療剤の製造における、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１６】
本発明のこれらの他の特徴は、続いて開示されるように拡張した形で説明される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、治療剤として有用である新規なイミダゾトリアジン化合物、このような新規な化合物を用いる医薬組成物およびこのような化合物の使用方法を提供する。
【００１８】
本発明によれば、式（Ｉ）
【化１】
0006228199.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され； 
Ｒ２は、１−５個のＲ６で置換されたアリールおよび１−５個のＲ６で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素および１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ６で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ４は、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）r−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａＲａ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、１−５個のＲ８で置換された−（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ３−６炭素環基、および１−５個のＲ８で置換された−（ＣＲｇＲｇ）ｒヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；または２つの隣接するＲ６基は、それらが結合する環原子と一緒になって、縮合ヘテロサイクリルまたは炭素環基を形成し、その各々が１−５個のＲ８で置換されており；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲ８で置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲ８で置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、＝Ｏ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ−（ＣＲｇＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲｇＲｇ）ｒＯ（ＣＲｇＲｇ）ｒＯ（ＣＲｇＲｇ）ｒＯ（ＣＲｇＲｇ）ｒＯ（ＣＲｇＲｇ）ｒＯ（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＣ１−４アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＲｇＲｇ）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＲｇＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲｅで置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６炭素環基、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、Ｎ３、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２で適宜置換されていてもよい）、ＮＨ２で適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒフェニル、アルキルおよびＣＮで適宜置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒヘテロサイクリルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｇは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、およびＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択され；ならびに
ｒは、各々独立して、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択されるものである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００１９】
別の態様において、式（ＩＩ）
【化２】
0006228199.tif 000003
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ２は、１−４個のＲ６で置換されたアリールおよび１−４個のＲ６で置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、前記ヘテロアリールは、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ６ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含むものであり；
Ｒ４は、Ｈ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−４個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換されたアリール、および１−４個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲ８で置換された−（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ３−６炭素環基、および１−３個のＲ８で置換された−（ＣＲｇＲｇ）ｒヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および１−５個のＲ８で置換された−（ＣＲｇＲｇ）ｒヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ７、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲ８で置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲ８で置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨＲｇ）ｒＯ（ＣＨＲｇ）ｒＯ（ＣＨＲｇ）ｒＯ（ＣＨＲｇ）ｒＯ（ＣＨＲｇ）ｒＯ（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ１−４アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ８ａは、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（Ｉ）で定義されるとおりである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００２０】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ２は、１−４個のＲ６で置換された４〜７員単環式または８〜１２員二環式アリール、ならびに炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ６ａからなる群から選択される）を含み、１−４個のＲ６で置換された４〜７員単環式または７〜１２員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、および炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−３個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲ８で置換されたＣ３−６シクロアルキル、および１−３個のＲ８で置換された-（ＣＲｇＲｇ）ｒ−５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲ８で置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲ８で置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−４個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；ならびに
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ８ａは、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリール、および１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００２１】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ２は、
【化３】
0006228199.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｒ６ａは、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および１−４個のＲｅで置換されたヘテロ環からなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲ８で置換されたＣ３−６シクロアルキル、および１−３個のＲ８で置換された５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；ならびに
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、Ｎ３、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（Ｉ）で定義されるとおりである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００２２】
別の態様において、式（ＩＩＩａ）または（ＩＶ）
【化４】
0006228199.tif 000005
（ＩＩＩａ）                          （ＩＶ）
［式中、
Ｑは、ＣＲ６およびＮからなる群から選択され；
Ｒ４は、１〜３個のＲ８で置換されたＣ１−４アルキル、１〜３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、ならびに炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１〜３個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され； 
Ｒ６ａは、ＨおよびＯＨで適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキル、および１〜３個のＲ８で置換された５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され； 
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、および１〜２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ８は、Ｈ、１〜５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、および１〜４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（Ｉ）で定義されるとおりである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００２３】
別の態様において、式（Ｖｂ）
【化５】
0006228199.tif 000006
（Ｖｂ）
［式中、
Ｒ４は、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、および１−３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６ｂは、各々、Ｈ、Ｆ、１−２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ３−６シクロアルキル、および１−３個のＲ８で置換された−（ＣＲｇＲｇ）ｒヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＲｂからなる群から選択され；
Ｒ６ｄは、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨＦ２、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲ８で置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲ８で置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−４個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲｅで置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６炭素環基、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、Ｎ３、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２で適宜置換されていてもよい）、ＮＨ２で適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒフェニル、アルキルおよびＣＮで適宜置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒヘテロサイクリルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｇは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、およびＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択され；ならびに
ｒは、各々独立して、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択されるものである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００２４】
別の態様において、式（Ｖｂ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ６ｂは、Ｈ、
【化６】
0006228199.tif 000007
から選択されるものであって、
−−−−−は、任意の結合であり；
Ｒ８ａは、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニル、アルキルおよびＣＮで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環を形成するものであり；ならびに
Ｒｇは、各々独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（Ｖｂ）で定義されるとおりである。
【００２５】
別の態様において、式（ＶＩａ）
【化７】
0006228199.tif 000008
（ＶＩａ）
［式中、
Ｒ４は、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび１−３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子およびさらなる１−３個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される）を含み、１−４個のＲ８で置換された４〜７員単環式または７〜１２員二環式ヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）r−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲｅで置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６炭素環基、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、Ｎ３、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキル（Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２で適宜置換されていてもよい）、ＮＨ２で適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒフェニル、アルキルおよびＣＮで適宜置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｒヘテロサイクリルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｇは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、およびＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択され；ならびに
ｒは、各々独立して、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（Ｖｂ）で定義されるとおりである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００２６】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、
ＮＲ７Ｒ７は、
【化８】
0006228199.tif 000009
【化９】
0006228199.tif 000010
からなる群から選択され；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＲｇＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａ（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｇ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｇ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−アリールおよび１−４個のＲｅで置換された−（ＣＨＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、
【化１０】
0006228199.tif 000011
からなる群から選択されるヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｍは、各々独立して、０、１、２、および３からなる群から選択され；
ｒは、各々独立して、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（ＶＩａ）で定義されるとおりである。
【００２７】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選択されものであって、各々は１−３個のＲｅで置換されたものであり；
Ｒ６ｃは、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；ならびに 
Ｒ６ｄは、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
ＮＲ７Ｒ７は、
【化１１】
0006228199.tif 000012
からなる群から選択されるものであって；
Ｒ８は、Ｆ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；ならびに
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および１−４個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（ＶＩａ）で定義されるとおりである。
【００２８】
別の態様において、式（ＶＩａ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ６ｃは、Ｃｌであり； 
Ｒ６ｄは、ＣＮ、ＯＣＨＦ２、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
ＮＲ７Ｒ７は、
【化１２】
0006228199.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｆ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；ならびに
ｍは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択されるものである。
【００２９】
別の態様において、式（Ｖｂ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、
【化１３】
0006228199.tif 000014
からなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化１４】
0006228199.tif 000015
からなる群から選択され；
Ｒ６ａは、ＨおよびＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６ｂは、−ＮＲ７Ｒ７および
【化１５】
0006228199.tif 000016
からなる群から選択されるものであって；
−−−は、任意の結合であり；
Ｒ６ｄは、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、
【化１６】
0006228199.tif 000017
からなる群から選択されるヘテロ環を形成するものであり； 
Ｒ８は、Ｆ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および１−４個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され； 
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、
【化１７】
0006228199.tif 000018
からなる群から選択されるヘテロ環を形成するものであり； 
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、およびＯＨで適宜置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択され；ならびに
ｒは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択されるものである。
【００３０】
別の態様において、式（Ｉ）
【化１８】
0006228199.tif 000019
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され； 
Ｒ２は、１−５個のＲ６で置換されたアリールおよび１−５個のＲ６で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素および１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され； 
Ｒ４は、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈおよび１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ７ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環基、および１−５個のＲ８で置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲｅで置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６炭素環基、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環を形成するものであり；
ｐは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択され；ならびに 
ｒは、各々独立して、０、１、２、３、および４からなる群から選択されるものである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される
【００３１】
別の態様において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ＯＲｂ、−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＲｂ、−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ＯＲｂ、−（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２）ＯＲｂ、−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ＯＲｂ、−（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）ＮＲａＲａからなる群から選択されものであって、Ｒａは、各々独立して、Ｈおよび１−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それら結合する窒素原子と一緒になって、オキセタニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロ環を形成するものである。
【００３２】
別の態様において、Ｒ４は、１−３個のＲｅで置換されており、フェニル、ナフチル、ビフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルからなる群から選択されるものである。
【００３３】
別の態様において、Ｒ４は、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）０−２−ヘテロサイクリルであって、前記ヘテロサイクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択されるものである。
【００３４】
別の態様において、式（ＩＩ）
【化１９】
0006228199.tif 000020
（ＩＩ）
［式中、
Ｒ２は、１−４個のＲ６で置換されたアリールおよび１−４個のＲ６で置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、前記ヘテロアリールは、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ６ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含むものであり；
Ｒ４は、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒ−Ｃ３−６炭素環基、１−４個のＲｅで置換された−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ４ａは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され； 
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｒ−Ｃ３−６炭素環基、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；ならびに
ｒは、各々独立して、０、１、２、および３からなる群から選択されるものである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００３５】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ２は、１−４個のＲ６で置換されたアリールおよび１−４個のＲ６で置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、前記ヘテロアリールは、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ６ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含むものであり；
Ｒ４は、Ｈ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−４個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、１−４個のＲｅで置換されたアリール、および１−４個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲ８で置換されたＣ３−６炭素環基、および１−３個のＲ８で置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択されるものであり；
Ｒ６ａは、Ｈおよび１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−４個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され； 
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、および１−４個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択されるものである。
【００３６】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ４は、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（ＩＩ）で定義されるとおりである。
【００３７】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ２は、１−３個のＲ６で置換されたフェニルおよび１−３個のＲ６で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、１−３個のＲｅで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−４〜６員飽和単環式ヘテロサイクリル、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された非芳香族ヘテロサイクリル、および１−３個のＲｅで置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１−３個のＲｅで置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルであり； 
Ｒｄは、各々独立して、Ｈおよび１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、１−４個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆからなる群から選択され；ならびに
Ｒｆは、各々独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成するものであり；
ｒは、各々独立して、０、１、２、および３からなる群から選択され；ならびに
ｍは、各々独立して、０、１、２、および３からなる群から選択されるものである。
【００３８】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ２は、１−４個のＲ６で置換された４〜７員単環式または８〜１２員二環式アリールおよび１−４個のＲ６で置換された４〜７員単環式または７〜１２員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２ｃ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、または１−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環基、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；ならびに
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（ＩＩ）で定義されるとおりである。
【００３９】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ２は、１−４個のＲ６で置換された４〜７員単環式または８〜１２員二環式アリール、ならびに炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ６ａからなる群から選択される）を含み、１−４個のＲ６で置換された４〜７員単環式または７〜１２員二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換されたフェニル、ならびに炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−３個のＲｅで置換された４〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよび１−３個のＲ８で置換された５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され； 
Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−４個のＲ８で置換されたヘテロ環環を形成するものであり；ならびに
Ｒ８ａは、ＨおよびＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、および１−４個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（ＩＩ）で定義されるとおりである。
【００４０】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、
Ｒ２は、
【化２０】
0006228199.tif 000021
からなる群から選択されるものであって；
−−−−は、任意の結合を表し；
Ｒ６ａは、各々独立して、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択され；ならびに
ｍは、各々独立して、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（ＩＩ）で定義されるとおりである。
【００４１】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ２は、
【化２１】
0006228199.tif 000022
からなる群から選択されるものであって；
Ｒ６ａは、Ｈおよび１−２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、および１−３個のＲ８で置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−４個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｅは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルおよびＯＨからなる群から選択され；ならびに
ｍは、各々独立して、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（ＩＩ）で定義されるとおりである。
【００４２】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンからなる群から選択されるヘテロアリールであって、これらの各々は、１−４個のＲ６で置換されている。
【００４３】
別の態様において、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化２２】
0006228199.tif 000023
（ＩＩＩ）
【化２３】
0006228199.tif 000024
（ＩＶ）
［式中、
Ｒ４は、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、ならびに炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣ１−４アルキル、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−３個のＲｅで置換された４〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６ａは、ＨおよびＯＨで適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から選択され；ならびに
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、および１−２個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択されるものである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００４４】
別の態様において、式（Ｖａ）
【化２４】
0006228199.tif 000025
（Ｖａ）
［式中、
Ｒ４は、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、または１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環基、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され； 
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲｅで置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環基、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびフェニルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成するものであり；ならびに
ｍは、各々独立して、０、１、２、３、および４からなる群から選択されるものである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００４５】
別の態様において、式（Ｖａ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、
Ｒ４は、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、１−３個のＲｅで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、１−３個のＲｅで置換された４、５、もしくは６員非芳香族単環式ヘテロサイクリル、および１−３個のＲｅで置換された５または６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−３個のＲｅで置換された単環式ヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈおよび１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、ならびにヘテロサイクリルからなる群から選択され； 
Ｒｃは、各々独立して、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、１−４個のＲｆで置換されたＣ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成するものであり；
他の変数は、上記の式（Ｖａ）で定義されるとおりである。
【００４６】
別の態様において、式（Ｖａ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、
Ｒ６、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、１−３個のＲｅで置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ１−４アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＮ、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ１−４アルキル、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロサイクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロサイクリル、−ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、１−３個のＲｅで置換されたＣ３−６炭素環基、１−３個のＲｅで置換された非芳香族ヘテロサイクリル、および１−３個のＲｅで置換された５または６員ヘテロアリールからなる群から選択されるものである。
【００４７】
別の態様において、式（Ｖ）
【化２５】
0006228199.tif 000026
（Ｖ）
［式中、
Ｒ４は、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、および１−３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６ｂは、−ＮＲ７Ｒ７および１−３個のＲ８で置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され、
Ｒ６ｃは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から選択され；
Ｒ６ｄは、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含み、１−４個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−４個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−４個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲｅで置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環基、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびフェニルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成するものである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００４８】
別の態様において、式（Ｖ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ６ｂは、
【化２６】
0006228199.tif 000027
であって、ここで、
−−−−−は、任意の結合であり；
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、および１−４個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ８ｂは、独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＲｂ、１−５個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲｇＲｇ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ−（ＣＲｇＲｇ）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＲｇＲｇ）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２−フェニル、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニル、アルキルおよびＣＮで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環を形成するものであり；
他の変数は、上記の式（Ｉ）で定義されるとおりである］
【００４９】
別の態様において、式（Ｖ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ６ｂは、
【化２７】
0006228199.tif 000028
であって、ここで、
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択され；
他の変数は、上記の式（Ｖ）で定義されるものである。
【００５０】
別の態様において、式（ＶＩ）
【化２８】
0006228199.tif 000029
（ＶＩ）
［式中、
Ｒ４は、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および１−３個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ６ｃは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒからなる群から選択され；
Ｒ６ｄは、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子およびさらなる１−３個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、ＮＲ８ａ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される）を含有し、１−４個のＲ８で置換された４〜７員単環式または７〜１２員二環式ヘテロ環を形成するものであり； 
Ｒ８は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−４個のＲｅで置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−４個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲｅで置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；ならびに
Ｒｆは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびフェニルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成するものである］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示される。
【００５１】
別の態様において、式（ＶＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
ＮＲ７Ｒ７は、
【化２９】
0006228199.tif 000030
からなる群から選択されるものであり；
Ｒ８は、Ｆ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および１−４個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、
【化３０】
0006228199.tif 000031
からなる群から選択されるヘテロ環を形成するものであり； 
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｍは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択され；ならびに
ｒは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択されるものである。
【００５２】
別の態様において、式（ＶＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選択されるものであって、各々が１−３個のＲｅで置換されており；
Ｒ６ｃは、ＦおよびＣｌからなる群から選択され；ならびに
Ｒ６ｄは、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
ＮＲ７Ｒ７は、
【化３１】
0006228199.tif 000032
からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｆ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；
ｍは、各々独立して、０、１、２、および３からなる群から選択されるものである。
【００５３】
別の態様において、式（ＶＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、
Ｒ４は、メチル、ＦおよびＣｌで置換されたエチル、プロピル、シクロプロピル、および
【化３２】
0006228199.tif 000033
からなる群から選択され；
Ｒ６ｃは、Ｃｌであり；
Ｒ６ｄは、ＣＮおよびＣＨＦ２からなる群から選択されるものである。
【００５４】
別の態様において、式（ＩＩ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む）が開示されるものであって、式中、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、
【化３３】
0006228199.tif 000034
からなる群から選択され；
Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化３４】
0006228199.tif 000035
からなる群から選択され；
Ｒ６ａは、ＨおよびＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３からなる群から選択され； 
Ｒ６ｂは、−ＮＲ７Ｒ７および
【化３５】
0006228199.tif 000036
からなる群から選択されるものであって；
−−−は、任意の結合であり；
Ｒ６ｄは、ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、およびＣＨＦ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、
【化３６】
0006228199.tif 000037
からなる群から選択されるヘテロ環を形成するものであり； 
Ｒ８は、Ｆ、１−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、および−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および１−４個のＲｅで置換された５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、
【化３７】
0006228199.tif 000038
からなる群から選択されるヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−５アルキル）、Ｎ（Ｃ１−５アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、およびＯＨで適宜置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択され；ならびに
ｒは、各々独立して、０、１、および２からなる群から選択されるものである。
【００５５】
本発明のさらなる実施態様は、下記の式（ＶＩＩ）−（ＶＩＩＩ）
【化３８】
0006228199.tif 000039
（ＶＩＩ）
または
【化３９】
0006228199.tif 000040
（ＶＩＩＩ）
「式中、それらが表す変数は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）および／または（ＶＩａ）の化合物について上記に記載されるような実施態様のいずれかからなる群から選択することができる（さらなる実施態様のいずれかに記載されるものを含む）」
の化合物に関する。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様において、
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、または１−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６炭素環基、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−３個のＲｅで置換された単環式ヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈおよび１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換されたＣ２−４アルケニル、および１−３個のＲｅで置換されたＣ２−４アルキニルからなる群から選択され；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成するものであり；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４からなる群から選択され；ならびに
ｒは、各々独立して、０、１、２、および３からなる群から選択されるものである。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様において、Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、１−３個のＲｅで置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＮ、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ１−４アルキル、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロサイクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロサイクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロサイクリル、−ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、１−３個のＲｅで置換されたＣ３−６炭素環基、１−３個のＲｅで置換された非芳香族ヘテロサイクリル、および１−３個のＲｅで置換された５または６員ヘテロアリールからなる群から選択されるものである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施態様において、
Ｒ２は、１−３個のＲ６で置換されたフェニル、ならびに
【化４０】
0006228199.tif 000041
からなる群から選択されるものであって；
−−−−は、任意の結合を表し；
Ｒ６は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された非芳香族ヘテロサイクリル、および１−３個のＲｅで置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６ａは、各々独立して、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、１−３個のＲｅで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、１−３個のＲｅで置換されたアリール、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−４〜６員飽和単環式ヘテロサイクリル、および１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環基、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲ７およびＲ７は、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲ８で置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および１−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、１−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、１−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリルからなる群から選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１−３個のＲｅで置換されたヘテロ環を形成するものであり；
Ｒｂは、各々独立して、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは、各々独立して、Ｈおよび１−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各々独立して、Ｈ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｆからなる群から選択され；ならびに
Ｒｆは、各々独立して、ＨおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲｆおよびＲｆは、それらが両方結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成するものであり；
ｒは、各々独立して、０、１、２、および３からなる群から選択され；ならびに
ｍは、各々独立して、０、１、２、および３からなる群から選択されるものである。
【００５９】
さらに別の実施態様において、Ｒ２は、１−５個のＲ６で置換されており、フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるものである。
【００６０】
別の態様において、Ｒ２は、１−５個のＲ６で置換されており、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択されるヘテロアリールである。
【００６１】
別の態様において、Ｒ２は、
【化４１】
0006228199.tif 000042
からなる群から選択されるものである。
【００６２】
別の態様において、Ｒ６は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、１−５個のＲｅで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロサイクリル、炭素原子および１−４個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される）を含む−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員ヘテロサイクリルからなる群から選択されるものであって、前記ヘテロサイクリルは、１−５個のＲｅで置換されているものである。ヘテロサイクリルの非限定的な例としては、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン塩、ピペリジン、およびモルホリンが挙げられる。
【００６３】
別の態様において、Ｒ６は、１−２個のＲｅで置換されており、
【化４２】
0006228199.tif 000043
からなる群から選択されるものである。
【００６４】
別の態様において、本発明は、例示される実施例化合物から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、例示される実施例化合物の範囲内の化合物の一部のリストのいずれかから選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
【００６６】
本化合物の全ての態様（それぞれの変動する定義を含む）は、さらなる化合物を形成する他の態様と組み合わせてもよい。例えば、式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、アリールである。別の態様において、Ｒ１は、水素であり得、Ｒ２は、ヘテロアリールであり得る。
【００６７】
式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物は、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムおよびリチウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはマグネシウムなど）、有機塩基（ジシクロヘキシアミン、トリブチルアミン、ピリジンまたはアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど））などと塩を形成しうる。このような塩は、当業者に公知であるように形成することができる。
【００６８】
式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成しうる。このような塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および様々な他の酸（例えば、硝酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、ベンゾエート、アスコルビン酸、サリチル酸など）と形成されるものが挙げられる。このような塩は、当業者に公知であるように形成することができる。
【００６９】
さらに、双性イオン（「内部塩」）が形成されうる。
【００７０】
本発明はまた、本発明化合物中に存在する原子の全ての放射線同位体が含まれるものとされる。放射線同位体には、同一の原子番号を有するが異なる質量数である原子が含まれる。一般的な例であって、限定するものではないが、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、他で用いられていない非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来技術により、または本明細書に記載される方法と類似の方法により製造することができる。
【００７１】
式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、プロドラッグ形態でありうる。プロドラッグは、医薬品の多くの所望される品質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグの形で送達されてもよい。それゆえ、本発明は、本発明化合物のプロドラッグ、これを送達する方法およびこれを含有する組成物を包含するものとされる。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳類対象に投与されると、インビボで本発明の活性な親薬物を放出する共有結合した担体のいずれかを含むものとされる。本発明のプロドラッグは、修飾が従来の操作またはインビボで切断されて親化合物になるように、本化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグとしては、本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与されると、切断されて、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成するヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、以下に限定されないが、本発明化合物におけるアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸およびベンゾエート誘導体が挙げられる。
【００７２】
プロドラッグの様々な形態は、当該技術分野で周知である。プロドラッグ誘導体の例としては、
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309-396, K. Widder et al., eds., Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, &#34;Design and Application of Prodrugs,&#34; A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992).
【００７３】
さらに理解されるべきである。式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内である。溶媒和の方法は、一般に当該技術分野で公知である。本発明化合物は、遊離状態または水和形態であってもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有しうる。特に断りがなければ、本発明化合物の全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体が本発明に含まれる。オレフィン系の多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などもまた、本明細書の記載の化合物中に存在することができ、全てのこのような安定な異性体は本発明に包含される。本化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。本発明の化合物は、光学活性体、またはラセミ体として単離されうる。例えば、ラセミ体の分割による、または光学活性な出発物質からの合成による光学活性体の製造方法は、当該技術分野で周知である。具体的な立体化学もしくは異性体が特に示されていない限り、構造の全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および全ての幾何異性体が含まれるものとする。化合物（または不斉炭素）の立体配置（シス、トランスあるいはＲまたはＳ）が特に言及されていない場合、異性体のうちのいずれか１つまたは２つ以上の異性体の混合物が意図されるものである。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用することができる。本発明の化合物およびそこで調製される中間体化合物を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来の方法によって分けることができる。本発明の化合物およびその塩は、複数の互変異性体型で存在しうるものであって、その中の水素原子は、その分子の他の部分に移り、その分子の原子間の化学結合が再構成される。全ての互変異性体型は、それらが存在する限り、本発明内に含まれるものと理解されるべきである。
【００７５】
定義
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる用語の定義である。本明細書の基または用語について与えられる最初の定義を、他に指示されない限り、本明細書全体および特許請求の範囲にわたる個別または別の基の一部としての基または用語に適用する。
【００７６】
当分野で用いられる慣習に従って、
0006228199.tif 000044
は本明細書において、コアまたは骨格構造への部分または置換基の結合点である結合を表すために、構造式中で用いられる。
【００７７】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ「−」は、置換基への結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００７８】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−１０アルキル（またはアルキレン）」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。また、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、無置換であり得るか、あるいは少なくとも１個以上の水素が別の化学基で置き換えられて置換され得る。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、などが挙げられる。
【００７９】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としては、また、１個以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する「フルオロアルキル」も挙げられる。
【００８０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００８１】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した示された数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことを意図する。ハロアルコキシの例としては、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ（pentafluorothoxy）、などが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した示された数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−、などを意味する。
【００８２】
本明細書で用いられるように、「炭素環」、「炭素環基」または「カルボシクリル」は、いずれの安定な３−、４−、５−、６−、もしくは７員の単環式もしくは二環式、または７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、もしくは１３員の二環式もしくは三環式の炭化水素環（それらのいずれも、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってよい）を意味することを意図する。そのような炭素環基の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記の通り、架橋環もまた、炭素環基の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環基は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。該用語「炭素環」、「炭素環基」または「カルボシクリル」を用いる場合、「アリール」を含むことを意図する。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されている場合、該環に関して記載した置換基もまた、該架橋上に存在していてよい。
【００８３】
用語「アリール」は、環部分に６〜１５個の炭素原子を有する単環式、二環式、三環式の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基）を意味し、その各々は置換されていてよい。二環式または三環式であるアリール基は、少なくとも１つの全芳香族環を含まなくてはならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。アリールがさらなるヘテロ環式環で置換されている場合、該環は炭素原子またはヘテロ原子を介して該アリールに結合していてよく、また、該環は、適宜、原子価が許すように１〜２個の置換基で置換されている。
【００８４】
用語「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」は、各々、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールもしくは置換されたヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換されたアリールを意味する。
【００８５】
用語「アルケニル」は、１〜４個の二重結合を有する、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１５個の炭素原子、および最も好ましくは２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００８６】
用語「アルキニル」は、１〜４個の三重結合を有する、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１５個の炭素原子、および最も好ましくは２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
【００８７】
「アルキリデン」基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むアルキレン基を意味する。この基での置換基には、「置換されたアルキル」の定義におけるものが含まれる。
【００８８】
用語「シクロアルキル」は、好ましくは１〜３個の環および１つの環あたり３〜７個の炭素を含む、適宜置換された飽和環式炭化水素環系を言う。例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが挙げられる。例示的な置換基としては、上記の１個以上のアルキル基、またはアルキル基として上記された１個以上の基が挙げられる。
【００８９】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和、または芳香族であって、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、安定な４−、５−、６−、もしくは７員の単環式もしくは二環式または７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−、１３−、もしくは１４員の二環式ヘテロ環式環を意味するように意図され；上記で定義されたヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合しているいずれの二環式基を含む。該窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜、酸化されていてよい（すなわち、ＮをＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。該窒素原子は、置換されていても無置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、定義される場合、Ｈまたは別の置換基である）。該ヘテロ環式環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基に結合していてよく、これにより安定な構造がもたらされる。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られた化合物が安定である場合、炭素上または窒素原子上で置換されていよい。該ヘテロ環中の窒素は、適宜、四級化されていてよい。該ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接していないことが好ましい。該ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。該用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、ヘテロ環式環）または「ヘテロ環基」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図されている。
【００９０】
ヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば、上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物が含まれる。
【００９１】
好ましい５〜１０員ヘテロ環としては、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００９２】
好ましい５〜６員ヘテロ環としては、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば、上記ヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物が含まれる。
【００９３】
架橋環もまたヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の非隣接炭素または窒素原子と結合すると生じる。好ましい橋としては、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。橋は常に単環式環を三環式環へと変換すると特記される。環が架橋されている場合、該環について挙げられた置換基もまた、橋上に存在してよい。
【００９４】
用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換の芳香族５−または６員単環式基、９−または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基を意味する（該環のうちの少なくとも１つの中に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する）。ヘテロ原子を含む該ヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、ただし、各環中のヘテロ原子の総数は４以下であって、各環は少なくとも１つの炭素原子を有する。ヘテロアリール基は、置換または無置換であり得る。該窒素原子は、置換または無置換であってよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、定義される場合、Ｈまたは別の置換基である））。該窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜、酸化されていてよく（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）、該窒素原子は、適宜、四級化されていてよい。
【００９５】
二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの全芳香族環を含まなくてはならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。該ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素または炭素原子にて結合していてよい。該ヘテロアリール環系は、０、１、２または３個の置換基を含んでよい。
【００９６】
単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
【００９７】
二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、などが挙げられる。
【００９８】
三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００９９】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄および窒素を含むものとする。
【０１００】
本明細書で言及されている通り、用語「置換された」は、１個以上の水素原子が非水素基で置き換えられている（ただし、正常な原子価が保たれることにより該置換によって安定な化合物がもたらされる）ことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、該原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環基またはヘテロ環基）がカルボニル基または二重結合で置換されていると記載されている場合、該カルボニル基または二重結合は該環の一部である（すなわち、その中にある）ことが意図されている。環二重結合は、本明細書で用いられるように、２個の隣接する環内原子の間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【０１０１】
窒素原子（例えば、アミン）が本発明の化合物上に存在する場合、これらを酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)で処理することによりＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得てもよい。従って、示しまた主張する窒素原子は、示された窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を包含するとみなされる。
【０１０２】
いずれかの変数が、化合物についてのいずれかの組成または式中に１回以上現れる場合、各々のその定義は、他の全ての場合における定義から独立している。従って、例えば、基が１−３個のＲｅで置換されていると示される場合、該基は、適宜、最大３個のＲｅ基で置換されてよく、各ＲｅはＲｅの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。
【０１０３】
環構造内で点線の環が用いられる場合、該環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってよいことを示す。
【０１０４】
有用性
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節するために用いられうる。
【０１０５】
出願人は、式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物が、キナーゼ活性の調節、特に、セリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害に関連する増殖性疾患の治療時における特定の有用性を有することを知見した。本発明の化合物は、異常なキナーゼ活性に関連する増殖性疾患を治療するために用いることができる。本明細書で用いられるように、用語「治療する」および「治療」は、反応および予防処置、例えば、疾患または障害の発症を阻害し、もしくは遅延させ、症状または病状の全てまたは一部を減少させ、および／または寛解させ、疾患もしくは障害および／またはその症状を軽減させ、寛解させ、和らげ、もしくは治癒させるように設計された処置のいずれかまたはその両方を包含する。
【０１０６】
したがって、本発明のある態様は、人などの温血動物において抗増殖性効果を生じる使用のための医薬の製造における式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。
【０１０７】
本発明のさらなる特徴によれば、治療を必要とする温血動物（例えば、ヒト）において抗増殖性効果を生じるための方法であって、前記動物に、本明細書の前記で定義される式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１０８】
本明細書の前記で定義される抗増殖性治療は、単一療法として適用されうるか、あるいは本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の他の物質および／または治療に関連しうる。このような治療は、治療の各成分の同時、連続または別々の投与により達成されうる。本発明の化合物はまた、公知の抗癌薬および細胞毒性剤ならびに治療（放射線照射を含む）と組み合わせて有用でありうる。式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知の抗癌薬または細胞毒性剤および組み合わせ製剤が不適切である場合に治療（放射線照射を含む）と共に連続して用いられてもよい。
【０１０９】
用語「抗癌」薬としては、下記を含む癌の治療に有用である公知の薬剤が挙げられる：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（登録商標）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標））および小分子分子、例えば、ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１およびＨＥＲ２阻害剤（抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン（登録商標））を含む）；ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブを含む）；Ｅｇ５阻害剤、例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３；パンＨｅｒ阻害剤、例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６；Ｓｒｃ阻害剤、例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）およびダサチニブ；カソデックス（登録商標（ビカルタミド、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、イマチニブ；抗血管形成および抗血管薬（固形腫瘍への血流を遮断し、これにより癌細胞から栄養を取り除き、静止状態にする）；性腺摘除（アンドロゲン依存性の癌を増殖させないようにする）；非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達の阻害剤；チューブリン活性剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボネートパクリタキセル、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イクサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシク���［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびこれらの誘導体；他のＣＤＫ阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピポドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン；生物学的応答調節物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；代謝拮抗剤、例えば、プリンアンタゴニスト（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン；グルタミンアンタゴニスト、例えば、ＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および造血成長因子。
【０１１０】
さらなる細胞毒性剤としては、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
【０１１１】
腫瘍内科学の分野において、癌に罹っている各患者を治療するために異なる形の治療を併用することは通常行われることである。腫瘍内科学では、本明細書で定義される抗増殖治療に加えて、このような治療の他には、手術、放射線治療または化学療法がありうる。このような化学療法としては、治療薬の３つの主要なカテゴリーが含まれうる：
（ｉ）本明細書の前記で定義されるメカニズムとは異なるメカニズムで機能する前記抗血管新生薬（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞分裂停止薬、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxifene））、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（borazole）、エキセメスタン）、抗ホルモン薬、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲薬（例えば、、メタロプロテイナーゼ阻害剤（マリマスタットなど）およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および成長因子機能の阻害剤（このような成長因子としては、例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が挙げられ、このような阻害剤としては、成長因子の抗体、成長因子受容体の抗体、例えば、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）などが挙げられる）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニン キナーゼ 阻害剤）；ならびに
（ｉｉｉ）腫瘍内科学で用いられる抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびこれらの組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート、フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；挿入抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）； 白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ； 有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニン）およびタキソイド系、例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）および微小管安定化剤、例えば、エポシロン類似物質（イクサベピロン）、ディスコデルモリド類似物質、およびエリュテロビン類似物質；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール）；生物学的応答調節物質およびプロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケード（登録商標）（ボルテゾミブ）。
【０１１２】
上記に記載されるように、式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の本発明化合物は、それらの抗増殖効果に利益がある。このような本発明化合物は、癌、乾癬、および関節リウマチを含む広い病状に有用であることが期待される。
【０１１３】
より具体的には、式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記を含む（が限定されない）様々な癌の治療に有用である：
−癌（前立腺、膵管腺、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌を含む）；
−中枢および末梢神経系の腫瘍（神経芽細胞腫、神経膠芽腫、および髄芽腫を含む）；ならびに
−他の腫瘍（メラノーマおよび多発性骨髄腫を含む）。
【０１１４】
細胞増殖の調節におけるキナーゼの重要な役割により、一般に、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセスのいずれか、例えば、良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺の線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管外科手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成および炎症性腸疾患に有用でありうる可逆的な細胞分裂停止剤として作用しうる。
【０１１５】
式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物は、特に、高頻度のセリン／スレオニンキナーゼ活性を示す腫瘍、例えば、前立腺、結腸、脳、甲状腺および膵臓の腫瘍の治療に有用である。また、本化合物は、肉腫および小児性肉腫の治療に有用でありうる。本発明化合物の組成物（または組み合わせ）の投与により、哺乳類宿主における腫瘍の発生は減少される。
【０１１６】
式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、キナーゼ（例えば、ＤＹＲＫ１ａ、ＣＤＫ、およびＧＳＫ３βなど）を介して調節するシグナル伝達経路に関連しうる他の癌疾患（急性骨髄性白血病など）の治療に有用でありうる。本発明組成物は、上記に記載されるような他の治療薬を含有していてもよく、例えば、医薬製剤の分野で周知な技術などに従って、従来の固形または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに望ましい投与様式に適当なタイプの医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）を用いることによって製剤化されていてもよい。
【０１１７】
よって、本発明は、１つまたはそれ以上の式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物をさらに含む。
【０１１８】
「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類において生物学的に活性な薬剤の送達に関する技術分野において一般的に許容される媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の種々の因子に従い製剤化される。これらの因子は、限定されないが、例えば、製剤化される活性薬剤のタイプおよび性質；薬物含有組成物を投与する対象；組成物の目的の投与経路；および標的の治療症状などである。医薬的に許容される担体は、例えば、水性および非水性の液状媒体、および種々の固形および半−固形投与剤形である。かかる担体は、活性薬剤に加え、数多くの異なる成分および添加剤を含み、かかる追加の成分は様々な、例えば活性薬剤の安定化、結合剤、などの当業者に周知の理由から製剤に含まれることになる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる因子についての記述は、容易に入手できる種々の情報源、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985などに見られ、参照によりその全体をここに取り込む。
【０１１９】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、あるいはシロップもしくはエリキシル剤として、経口用途に適した形態でありうる。経口用途を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための分野で公知の方法のいずれかに従って調製されてもよく、このような組成物は、医薬的に洗練され、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬剤を含有していてもよい。
【０１２０】
経口用途のための製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が、水可溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール、または油媒体、例えば落花生油、液体パラフィン、オリーブオイルと混合される軟ゼラチンカプセル剤として提示されうる。
【０１２１】
医薬組成物は、滅菌した注射可能な水溶液の形態でありうる。用いられうる許容されるベヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。滅菌した注射可能な製剤はまた、滅菌した注射可能な水中油型マイクロエマルションであってもよく、活性成分は油層中に溶解されている。例えば、活性成分は、まず、大豆油およびレシチンの混合物中に溶解されうる。続いて、前記油溶液を水およびグリセロール混合物中に含ませ、処理して、マイクロエマルションが形成される。
【０１２２】
注射可能な溶液またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注入によって患者の血流に取り込まれうる。あるいは、前記溶液またはマイクロエマルションを本発明化合物の定常循環濃度を維持するように投与するために有利でありうる。このような定常濃度を維持するために、継続的な点滴装置が用いられうる。このような装置の一例として、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈ポンプがある。
【０１２３】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のための滅菌された注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態でありうる。この懸濁液は、上記に記載される適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。
【０１２４】
式（Ｉ）−（ＶＩＩＩ）の化合物は、治療する症状に応じて適切な方法で投与されてもよく、それらは部位特異的な治療の必要性または送達する薬剤の品質に依存する。局所投与は、一般的に皮膚関連疾患において好まれ、全身処置は癌、または前癌の状態において好まれるが、別の送達方式も考慮に入れられる。例えば、該化合物は、例えば錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップなどの液状製剤などの剤形により経口で；液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏などの剤形により局所的に；舌下から；口腔内で；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射、または吸入技術（例えば、滅菌注射用水溶液、または非水性溶液または懸濁液）などの非経口;吸入スプレーなどにより経鼻的に；クリーム剤または軟膏により局所的に、；坐薬などにより経直腸的に；またはリポソーム製剤により送達されてもよい。無毒の医薬的に許容される媒体または希釈剤含む単位剤形で投与されてもよい。組成物は、即放または徐放に適した剤形で投与されてもよい。適切な医薬組成物にすることにより即放性もしくは徐放性にすることができ、特に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置にすることにより徐放性とすることができる。
【０１２５】
局所投与のための典型的な組成物としては、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンでゲル化されたミネラル油）などの局所用担体が挙げられる。
【０１２６】
経口投与のための典型な組成物は、例えば、容積を増やすための結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、、技術的に周知の甘味料および香料を含む懸濁液であり；即放性の錠剤は、例えば結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または別の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、例えば技術的に周知のものを含む。本発明の化合物はまた、例えば成形、圧縮、凍結乾燥された錠剤などにより、舌下および／または口腔内投与により、経口で送達されてもよい。代表的な組成物は、速溶解性希釈剤、例えばマンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンを含んでもよい。また、かかる製剤は、高分子賦形剤、例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜への接着を補助する賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））；放出を制御する薬剤、例えばポリアクリル共重合体（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（登録商標））を含んでいてもよい。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤もまた、製造および使用を簡便にするため添加されてもよい。
【０１２７】
鼻腔エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物として、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、ならびに／あるいは当該技術分野で公知の他の可溶化剤または噴霧剤を含有していてもよい溶液が挙げられる。
【０１２８】
非経口投与用の典型的な組成物は、例えば、適切な非毒性の局所的に許容される希釈剤または溶解剤、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩水、または別の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば合成モノ−またはジグリセリド、および脂肪酸、例えばオレイン酸を含み得る注射可能な液剤または懸濁剤を含む。
【０１２９】
典型的な直腸投与用の組成物は、例えば、適切な非刺激性の賦形剤、例えばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール（これらは通常の温度において固形であるが、直腸腔においては液化および／または溶解し、薬剤を放出する）を含み得る坐薬を含む。
【０１３０】
本発明の化合物がヒト対象に投与される場合、１日の用量は、通常、各患者の年齢、体重、性別および応答性、ならびに患者の症状の重症度に従って一般に変動する用量を用いて処方医師によって決定される。哺乳類のための典型的な投与量は、例えば、１日当たり約０．０５から１０００ｍｇ／ｋｇ；１−１０００ｍｇ／ｋｇ；１−５０ｍｇ／ｋｇ；５−２５０ｍｇ／ｋｇ；２５０−１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の活性化合物であり、これらは単回投与でも分割投与、例えば１日当たり１から４回に分けて投与してもよい。特定の対象のための特定の投与量レベルおよび投与頻度は、変動しうるものであり、用いられる具体的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種類、年齢、体重、総体的な健康、性別および食事、投与様式および時間、排泄率、薬の組み合わせ、特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することが理解される。治療に好ましい対象として、動物、最も好ましくは、哺乳類、例えば、ヒト、ならびに愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどが挙げられる。よって、用語「患者」が明細書で用いられる場合、この用語は、タンパク質キナーゼ酵素レベルによって影響を受ける全ての対象、最も好ましくは、哺乳類が含まれるものとされる。
【０１３１】
固定した用量として製剤化される場合、組み合わせ製剤は、例えば、上記に記載の用量範囲内の（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物の投与および別の抗癌薬／治療の規定の用量内の投与を用いることができる。組み合わせ製剤が適当ではない場合、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物および他の抗癌薬／治療は、例えば、同時または連続して投与することができる。連続して投与する場合、本発明は、なんら特定の投与順番に限定されるものではない。例えば、式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物は、公知の抗癌薬または治療の投与の前または後のいずれで投与することができる。
【０１３２】
生物学的アッセイ
Ａ．ＣＫ２キナーゼアッセイ
タンパク質キナーゼの阻害剤としての本発明化合物の有用性は、当業者に公知のアッセイによって容易に試験することができる。例えば、インビトロプロテインキナーゼアッセイは、関連する精製タンパク質キナーゼおよび適当な合成基質を用いて行うことにより、化合物の阻害活性を決定しうる。本化合物によるＣＫ２の阻害アッセイは、１０μＭのペプチド基質（ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２）、２５μＭ（ＣＫ２Ａ１）または５μＭ（ＣＫ２Ａ２）の［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０μＣｉ）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ  ジチオトレイトール、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、および組み換えＣＫ２Ａ１（１０ｎＭ，インビトロジェン）またはＣＫ２Ａ２（５ｎＭ，Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を含有する反応混合物を含む３８４ウェルプレート中で行った。反応混合物を３０℃で１時間インキュベートし、反応生成物を、ホスホセルロース（Ｐ８１）濾過プレートに結合させることによって捕捉した。放射性同位体リン酸のペプチド基質への取り込みにより、液体シンチレーション測定によって決定した。化合物のＣＫ２阻害能力は、酵素活性を５０％まで阻害するのに必要とされる化合物の濃度として定義するＩＣ５０として表す。
【０１３３】
本発明化合物の阻害活性はまた、組み換えＣＫ２ホロ酵素キナーゼアッセイによって測定されうる。前記アッセイは、Ｕ字底３８４ウェルプレート中で行った。最終アッセイ容積は、１５μｌの酵素および基質（蛍光ペプチドのＦＬ−ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２およびＡＴＰ）、アッセイ緩衝液中の試験化合物（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１５％  Ｂｒｉｊ３５、および０．２５ｍＭ  ＤＴＴ）から調製した３０μｌであった。反応は、細菌で発現させたＣＫ２α／βまたはＣＫ２α’／βホロ酵素を基質および試験化合物と合わせることによって開始した。該反応物を室温で６０分間インキュベートし、各サンプルに３０μｌの３５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることによって終結させた。反応混合液は、蛍光基質およびリン酸化生成物の電気泳動による分離にてＣａｌｉｐｅｒ  ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（マサチューセッツ州、ホプキントンのＣａｌｉｐｅｒ）で解析した。阻害データは、酵素なしのコントロール反応を１００％およびベヒクルのみの反応を０％阻害として比較することによって算出した。ＣＫ２α／βアッセイにおける試薬の最終濃度は、２５μＭ  ＡＴＰ、１．５μＭ  ＦＬ−ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２、５０ｐＭ  ＣＫ２α／βホロ酵素、および１．６％  ＤＭＳＯであった。ＣＫ２α’／βアッセイにおける試薬の最終濃度は、１０μＭ  ＡＴＰ、１．５μＭ  ＦＬ−ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２、１００ｐＭ  ＣＫ２α’／βホロ酵素、および１．６％  ＤＭＳＯであった。用量応答曲線を作成して、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要とされる濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭで溶解させ、１１倍の濃度で評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１３４】
Ｂ．細胞増殖阻害アッセイ
化合物は、細胞数に直接相関するミトコンドリアの代謝活性を測定するアッセイを用いて、細胞増殖を阻害する能力について評価した。細胞を９６ウェルプレート中に２０００個の細胞／ウェルでプレーティングし、２％  ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０中で２４時間培養し、続いて試験化合物を加えた。化合物は、ジメチルスルホキシドの最終濃度が１％を超えないように培地で希釈した。化合物を加え、細胞をさらに７２時間培養し、細胞の生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）色素の変換を測定するか、あるいはＣＥＬＬＴＩＴＥＲ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）色素の変換を測定することによって決定した。
【０１３５】
下記の化合物は、上記に記載のＣＫキナーゼアッセイで測定されると、表Ａに記載のＩＣ５０を示すことが見出された。
表Ａ
【表１】
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【０１３６】
本発明の化合物は、ＷＯ２００７／０３８３１４およびＵＳ２００８／００４５５３６に開示の化合物より高まったＣＫ２阻害活性を示す。表Ａおよび表Ｂのデータを比較すると、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）を含む）は、驚くべきことに、それらのＣＫ２酵素阻害活性および／または他の薬らしさ（drugability）特性について有利である。
表Ｂ
【表２】
0006228199.tif 000079
【０１３７】
製造方法
本発明の化合物は、下記のスキームに示される方法によって調製されうる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、または当業者によって容易に製造されうる。これらのスキームは、例示であって、当業者は、本明細書で開示の化合物を製造するために使用してもよい潜在的な技術を限定することとされるものではない。異なる方法が当業者によって同等でありうる。また、合成における様々な工程が別の配列または順序で実施されて、所望の化合物が得られうる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示により本明細書により込まれるものである。
【０１３８】
一般に、反応手順を達成するために要する時間は、好ましくは、ＨＰＬＣまたはＴＬＣなどの方法によって反応をモニターすることによって得られる情報に基づいて、方法を実施する者によって判断される。反応は、本発明に有用であることが必要ではない。本発明に用いられる様々なヘテロ環の製造方法は、標準的な有機化学の教科書、例えば、Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York (1984)、およびKatritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York (1996)中で見出すことができる。
【０１３９】
特に断りがなければ、化合物の様々な置換基は、本発明の式（Ｉ）の化合物と同一の方法で定義される。
【０１４０】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに記載されるように製造されうる。
スキームＡ
【化４３】
0006228199.tif 000080
【０１４１】
イミダゾトリアジン化合物１を適切な溶媒中のＮ−ブロモスクシンアミドなどの求電子試薬でハロゲン化して、ハロイミダゾトリアジン化合物２を供した。化合物２を、遷移金属触媒の存在下または非存在下にて、求核性シアン化金属試薬（例えば、シアン化亜鉛もしくは銅）で処理して、シアノイミダゾトリアジン化合物３を得うる。求核試薬（例えば、アミン）を無溶媒下または適当な溶媒中で加えて、イミダゾトリアジン化合物４を供する。例えば、Journal of The Chemical Society, Perkins Transactions I, Vol. 20 (1999)のpp. 2929を参照のこと。イミダゾトリアジン化合物４を、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の適切な酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡ）で処理して、イミダゾトリアジン化合物５を供した。イミダゾトリアジン化合物５を、無溶媒条件下にて求核試薬（例えば、アミン）で処理して、イミダゾトリアジン化合物（Ｉ）を供する。
【０１４２】
同様に、一般式（ＩＩ）の化合物は、容易に切断可能なＲ５（例えば、４−メトキシベンジルまたはｔ−ブチルオキシカロニル）を用い、それを適切な条件を用いて末端をマスクすることなく類似する方法で調製した。
【０１４３】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＢに従って調製しうる。イミダゾール−２−カルボン酸１のエステル化合物は、求電子的にアミノ化し、クロロギ酸エチルと縮合し、アンモニアで環化して、イミダゾトリアジンジアオン化合物４を生じうる。ハロゲン化、続いてＰＯＣｌ３による処理により、ジクロロ化合物６を生じうる。４−Ｃｌを適切なアミンで置換し、続いてシアン化し、Ｃｌ原子で置換して、所望のイミダゾトリアジン化合物Ｉが生成しうる。
スキームＢ
【化４４】
0006228199.tif 000081
【０１４４】
実施例
下記の実施例は、本発明化合物および出発物質の実施態様を示し、特許請求の範囲の範囲に限定するものとされない。容易に参照できるようにするため、下記の略語が本明細書で用いられる：
Ａｑ＝水溶液
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ＝沸点
Ｂｕ＝ブチル
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
Ｈ＝水素
ｌ＝リットル
ｍＣＰＢＡ−メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＰＳ＝ポリスチレン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｌまたはｍＬ＝ミリリットル
μｌ＝マイクロリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μｍｏｌ＝マイクロモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
室温＝室温
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
【０１４５】
中間体化合物の製造
中間体１
【化４５】
0006228199.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−２−クロロ−５−シアノフェニルカルバメート
（Ｉ１Ａ）：酢酸（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゾニトリル（１ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１．０３８ｍＬ，２０．１５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。該該混合物を３０分間攪拌した。該混合物を氷上にのせ；該固形物を濾過により回収し、水ですすぎ、乾燥させて、２．２５ｇの３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを白色の固形生成物として得た。
MS (ESI) m/z 277. 
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.77 (2 H, s), 6.37 (1 H, br. s.) 
【０１４６】
（Ｉ１Ｂ）：酢酸（７０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．１１ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（２．６３ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、泡が発生し、臭素が観察された。添加後、該混合物を５０℃で終夜攪拌した。反応物を室温に冷まし；水（２５０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮して、橙黄色の固形物を得た。該固形物を少量のＭｅＯＨで処理し、濾過により収集し、ＭｅＯＨですすぎ、乾燥させて、１．５６ｇの３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリルを黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.26 (2 H, s), 8.11 (1 H, d, J=1.72 Hz), 8.44 (1H, d, J=1.94 Hz)
【０１４７】
（Ｉ１Ｃ）：ＤＭＦ（２ｍＬ）を−２０℃に冷却し、シュウ酸クロリド（０．２１６ｍＬ，２．４６９ｍｍｏｌ）で滴下して徐々に処理した。１０分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃以下の内部温度を保ちながらシリンジによりゆっくり加えた。添加後、該混合物を室温に温め、続いて１００℃で１．５時間加熱した。反応混合液を冷まし、氷水内に入れた；該混合物を濾過により回収し、水ですすぎ、乾燥させて、１７２ｍｇの３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロベンゾニトリルを黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.13 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.02 (1 H, d, J=1.98 Hz)
【０１４８】
（Ｉ１Ｄ）：ＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水（６０ｍＬ，１：１：１）中の３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（０．９９ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、鉄（１．０５７ｇ，１８．９３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．０２５ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。さらなる量の鉄（０．５ｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（２ｇ）を加え、さらに２時間加熱し、続いて室温に冷ました。固形物を濾過して除去し、該濾液を濃縮して、有機溶媒を取り除いた。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。生じた固形物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、固形物をセライトパッドにより濾過して除去し、該濾液を濃縮して、０．８８ｇの３−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾニトリルを黄色の固形物として得て、次の反応にそのまま使用した。
【０１４９】
中間体１：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（０．８８ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５９０ｍＬ，１１．４１ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（１．０５９ｍＬ，４．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４６４ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、粗生成物をＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−３０％）を用いて精製して、０．６６７ｇのｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−２−クロロ−５−シアノフェニルカルバメートを白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 331. 
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.62 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.59 (1 H, d, J=1.98 Hz), 7.21 (1 H, br. s.), 1.57 (9 H, s)
【０１５０】
中間体２
【化４６】
0006228199.tif 000083
４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（Ｉ２Ａ）：３５０ｍＬの丸底圧力フラスコ内のＤＭＡ（１５０ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（６ｇ，２０．６１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．６９４ｇ，１４．４２ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（０．２７０ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）の混合物を真空で排気し、窒素で満たすことによって３回脱気した。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．０５３ｇ，２．０６１ｍｍｏｌ）を加え、上記工程を３回繰り返した。反応混合液を１００℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、少量の脱臭素化副生成物および大部分の生成物を含有する反応が完了したことが示された。反応混合液をセライトのプラグにより濾過し、該濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステム（３３０ｇのカラム，０−１０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）を用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（３．３５ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 238.0. 
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
【０１５１】
（Ｉ２Ｂ）：シクロプロパンアミン（２．６９ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（３．３５ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、生じた混合物を５０℃で終夜加熱した。溶媒を留去し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステム（１２０ｇのカラム，５−３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（３．３９ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 247.1.
【０１５２】
（Ｉ２Ｃ）：水素化ナトリウム（鉱油中で６０％，０．８９０ｇ，２２．０２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（３．３９ｇ，１３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生じた混合物を３０分間攪拌した。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．０５ｍＬ，２２．０２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を８０℃で２時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、１０％の塩化リチウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステム（２２０ｇのカラム，５−２０％の酢酸エチル／ヘキサン）を用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（４．５９ｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 367.1.
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  7.94 (s, 1H), 7.21 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.05 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.86 (br. s., 2H).
【０１５３】
中間体２：ｍＣＰＢＡ（７．０２ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（４．５９ｇ，１２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、２０％のチオ硫酸ナトリウムおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２２０ｇのカラム，０−１０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（４．７４ｇ）を白色の泡状固形物として得た。
MS (ESI) m/z 399.1.
1H NMRは、１．２〜１の比率で２種類の回転異性体の混合物を示す (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 0.55 H), 3.42 (s, 1.36 H), 3.35 (s, 1.64 H), 3.07 - 2.99 (m, 0.45 H), 1.24 - 1.17 (m, 1.1 H), 1.16 - 1.11 (m, 0.9 H), 1.03 - 0.96 (m, 1.1 H), 0.96 - 0.90 (m, 0.9 H).
【０１５４】
中間体３
【化４７】
0006228199.tif 000084
４−（（４−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（Ｉ３Ａ）：２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１２５２ｍｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（Ｉ２Ａ）（３００ｍｇ，１．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生じた混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中でで濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（４０ｇのカラム，０−４０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。２−（メチルチオ）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（３６３ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 289.0
【０１５５】
（Ｉ３Ｂ）：該化合物は、中間体化合物Ｉ２Ｃを調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、２−（メチルチオ）−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリルから調製した。４−（（４−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（４０５ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 409.1
【０１５６】
中間体３：該化合物は、中間体化合物２を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、４−（（４−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（４０５ｍｇ，０．９９２ｍｍｏｌ）から調製した。４−（（４−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（３９５ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 441.1 
【０１５７】
中間体４
【化４８】
0006228199.tif 000085
メチル ３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロベンゾエート
（Ｉ４Ａ）：メチル ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（１５ｇ，７６ｍｍｏｌ）を酢酸（１５２ｍｌ）中で懸濁させ、続いてＮＢＳ（２０．３１ｇ，１１４ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物は均一な黄色の溶液となり、２時間攪拌した。該混合物を水でクエンチし、該懸濁液を濾過した。メチル ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（２０ｇ）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 276, 278. (M, M+2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.48 (1 H, s), 8.80 (1 H, d, J=1.98 Hz), 8.53 (1 H, d, J=1.98 Hz), 3.95 - 3.99 (3 H, m).
【０１５８】
（Ｉ４Ｂ）：無水ＤＭＦ（２４２ｍｌ）を乾燥させた氷／アセトン槽中で−２０℃に冷却し、内部温度を注意深くモニターし、この温度またはそれ以下に保った。続いて、無溶媒のシュウ酸クロリド（９．５１ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によりゆっくり滴下して加え、該管を適切に通気して、発生したガスを逃がした。添加後、白濁した懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１２１ｍｌ）中のメチル ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンゾエート（１０ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液をゆっくり加え、内部温度が−１０℃を超えないようにした。添加後、該懸濁液を室温に温め、続いて１００℃に２時間加熱した。該反応物を室温に冷まし、週末の間攪拌した。暗褐色溶液を氷水中に入れ、ＥｔＯＡｃで希釈した。該水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、メチル ３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロベンゾエート（１０ｇ）を黄色の固形物として得て、減圧中で終夜乾燥させた。 
MS (ESI) m/z 294. (M+H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.50 (1 H, d, J=1.98 Hz), 8.35 (1 H, d, J=1.98 Hz), 3.95 - 4.00 (3 H, s)
【０１５９】
（Ｉ４Ｃ）：Ｆｅ粉末（２．８４ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２９．３ｍｌ）中のメチル ３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロベンゾエート（５ｇ，１６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該懸濁液を６０℃で１時間加熱した。該管を室温に冷まし、続いてＡｃＯＨをロータリーエバポレーターで留去した。残渣を１Ｌのビーカーに入れ、飽和炭酸水素ナトリウムで慎重に中和した。該沈殿物を、セライトを通して濾過により取り除き、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮して、メチル ３−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾエート（４．１９ｇ））を黄色の固形物として得た。
MS (ESI), m/z 264 
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.67 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.38 (1 H, d, J=1.76 Hz), 4.33 (2 H, br. s.), 3.90 (3 H, s)
【０１６０】
（Ｉ４Ｄ）：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾエート（２．１６ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２０（３．７９ｍＬ，１６．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１００ｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（４０．８ｍｌ）中に溶解させた。ＴＥＡ（２．８５ｍＬ，２０．４２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で５時間攪拌した。５時間後、反応物中に約３０％の出発物質が残った。さらに１．８ｇのＢＯＣ２Ｏ（３．７９ｍＬ，１６．３３ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、終夜攪拌させた。反応混合液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理した。有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、続いて濃縮し、０−５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−クロロベンゾエート（３．０６ｇ）。
MS (ESI), m/z 350 (M-C6H12O2), Bocの喪失とエステル加水分解。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.25 (1 H, d, J=1.98 Hz), 7.99 (1 H, d, J=1.98 Hz), 3.90 (3 H, s), 1.39 (18 H, s)
【０１６１】
中間体４：メチル ３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−ブロモ−４−クロロベンゾエート（３．０６ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３２．９ｍｌ）中のＴＦＡ（１．０１５ｍＬ，１３．１７ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解させた。反応液を室温で４５分間攪拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。反応混合液をわずかな量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄して、残ったＴＦＡを除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル ３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロベンゾエート（２．３３ｇ）をクリーム状の固形物として得た。
MS (ESI), m/z 350 (M-CH3, エステル加水分解生成物).  
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.83 (1 H, d, J=1.98 Hz), 8.02 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.15 (1 H, s), 3.96 (3 H, s), 1.58 (9 H, s).
【０１６２】
中間体５
【化４９】
0006228199.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル メチル （５−ブロモ−４−クロロ−１，３−フェニレン）ビス（４−メトキシベンジルカルバメート）
（Ｉ５Ａ）：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル ３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロベンゾエート（１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，中間体化合物４）、ＭｅＯＨ（３．７５ｍＬ）および水（３．７５ｍＬ）の攪拌溶液を、ＬｉＯＨ（０．２６３ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、白色残渣を水中で懸濁し、ＡｃＯＨでｐＨ６−７に中和させた。該懸濁液を３０分間攪拌し、白色の固形物を濾過により回収し、空気中で乾燥させて、３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ安息香酸（０．９５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.85 (s., 1H), 8.04 (d, J=1.54 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.76, 1H), 5.74 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)
【０１６３】
（Ｉ５Ｂ）：ジオキサン（３４２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ安息香酸（６ｇ，１７．１１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をＴＥＡ（７．１６ｍＬ，５１．３ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（９．１８ｍＬ，４２．８ｍｍｏｌ）で処理した。該反応物を、Ｎ２下において７０℃で１．５時間加熱し、続いてメタノール（１５ｍＬ，１７．１１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を７０℃で終夜加熱した。該反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、０−１７％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（５−ブロモ−４−クロロ−１，３−フェニレン）ジカルバメート（２．２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.11 (br. s, 1H), 6.63 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H), 1.54 (s, 9H
【０１６４】
中間体５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル （５−ブロモ−４−クロロ−１，３−フェニレン）ジカルバメート（７１０ｍｇ，１．８７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、０℃でＮａＨＭＤＳ（３．９３ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。反応混合液を１５分間攪拌し、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．５３３ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４５分間攪拌し、続いて７５℃で１．５時間加熱した。該反応物を半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、０％−４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望のフラクションを濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルメチル （５−ブロモ−４−クロロ−１，３−フェニレン）ビス（４−メトキシベンジルカルバメート）（９５３．４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30 (br. s, 1 H), 7.07 (d, J=8.36 Hz, 2 H),  7.00 (d, J=8.58 Hz, 2 H), 6.84 - 6.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 1.59 - 1.52 (m, 3 H), 1.34 (br. s, 6 H)
【０１６５】
中間体６
【化５０】
0006228199.tif 000087
Ｔｅｒｔ−ブチル （７−シアノ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）（シクロプロピル）カルバメート
（Ｉ６Ａ）：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ，中間体化合物２）およびＢｏｃ２Ｏ（０．２８３ｍＬ，１．２１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１．２１８ｍＬ，１．２１８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応物を室温にした。反応混合液を６時間攪拌した。さらに０．５当量のＢｏｃ２ＯおよびＬｉＨＭＤＳを各々加え、該反応物を室温で１時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該物質を、０−５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。該フラクションを合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル （７−シアノ−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）（シクロプロピル）カルバメート（１８０ｍｇ）を無色の泡状物として得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+Na)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.08 (s, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H)
【０１６６】
（Ｉ６Ｂ）：Ｔｅｒｔ−ブチル （７−シアノ−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）（シクロプロピル）カルバメート（１８０ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、ｍＣＰＢＡ（２９１ｍｇ，１．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、２０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った白色の固形物を、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル （７−シアノ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）（シクロプロピル）カルバメート（１６３ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 401 (M+Na)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.88 - 0.73 (m, 2H)
【０１６７】
（Ｉ６Ｃ）：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．２８３ｍＬ，１．２１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１．２１８ｍＬ，１．２１８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応物を室温にした。反応混合液を６時間攪拌した。さらに０．５当量のＢｏｃ２ＯおよびＬｉＨＭＤＳを各々加え、該反応物を室温で１時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該物質を０−５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。該フラクションを合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル（７−シアノ−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）（シクロプロピル）カルバメート（１８０ｍｇ）を無色の泡状物として得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+Na)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (s, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H)
【０１６８】
中間体６：Ｔｅｒｔ−ブチル（７−シアノ−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）（シクロプロピル）カルバメート（１８０ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に入れ、ｍＣＰＢＡ（２９１ｍｇ，１．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭで希釈し、２０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った白色の固形物を、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル（７−シアノ−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）（シクロプロピル）カルバメート（１６３ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 401 (M+Na)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.88 - 0.73 (m, 2H)
【０１６９】
中間体７
【化５１】
0006228199.tif 000088
４−（エチル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（Ｉ７Ａ）：乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｕｒｅ  ｓｅａｌ）中の２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（７０ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−メトキシベンジル）エタンアミン（１８０ｍｇ，１．０８９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ，２．００４ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物をマイクロ波にて１１５℃で８時間加熱した。反応混合液を濃縮した。残渣を冷ＭｅＯＨでトリチュレートした。固形物を濾過により回収し、冷ＭｅＯＨおよび水（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、９８ｍｇの所望の生成物を得て、そのまま次の工程に使用した。
【０１７０】
（Ｉ７Ｂ）：ｍＣＰＢＡ（３４３ｍｇ，１．５３１ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（エチル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（２１７ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合液をＤＣＭで希釈し、２０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗生成物を、自動ｂｉｏｔａｇｅシステム（４０ｇのカラム，ジクロロメタン中の０−１０％  酢酸エチルで溶出）を用いて、シリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２３５ｍｇの所望の生成物を得た。
MS (ESI) m/z 387.3 (M+1).  
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.79 (m, 2H), 5.72 (s, 1H),5.06 (s, 1H), 4.44 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (d, J=3.5 Hz, 3H), 3.39 (d, J=15.1 Hz, 3H), 1.42 - 1.23 (m, 3H)
【０１７１】
中間体８
【化５２】
0006228199.tif 000089
ｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）カルバメート
（Ｉ８Ａ）：メチル ３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロベンゾエート（５ｇ，１３．７１ｍｍｏｌ，中間体化合物４）を、Ｎ２下にて０℃でＴＨＦ（９１ｍＬ）中に溶解させた。水素化アルミニウムリチウム溶液（１０ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合液を２時間攪拌し、その時点でＬＣ／ＭＳにより反応が完了したようであった。水（１．４ｍＬ）をゆっくり加え、激しくクエンチした。１ＭのＮａＯＨ水溶液（１．４ｍＬ）を滴下して加え、続いてＨ２Ｏ（４．２ｍＬ）を最後に加えた。該混合物を１５分間激しく攪拌し、続いてＭｇＳＯ４を数回すくい上げて加えた。該反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、１時間攪拌し、セライトを通して濾過した。濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（４．０８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 (br. s., 1H), 4.69 (s, 2H), 1.57 (s, 9H).
【０１７２】
（Ｉ８Ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモ−２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（４．０８ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（６０．６ｍＬ）中に溶解させた。デス・マーチン・ペルヨージナン（５．１４ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応はＴＬＣにより完了が示され、水で希釈し、セライトを通して濾過した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３ｘ）、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２２０ｇのＳｉＯ２，０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，グラジエント溶離液）により、予想された生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミルフェニル）カルバメート（２．４５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.75 (dd, J=1.3, 0.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.44 (m, 2H), 7.13 (br. s., 1H), 1.58 (s, 9H).
【０１７３】
（Ｉ８Ｃ）：ｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモ−２−クロロ−５−ホルミルフェニル）カルバメート（２．４５ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（３６．６ｍｌ）中に溶解させた。ＤＡＳＴ（１．４５１ｍＬ，１０．９８ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を室温で終夜攪拌した。該反応は、ＴＬＣにより完了が示されず、さらに７００μＬのＤＡＳＴを加えた。５時間後、出発物質の痕跡がまだ残っていた。さらに３５０μＬのＤＡＳＴを加え、反応物を終夜攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、該反応物を３０分間激しく攪拌した。該反応物を、セライトを通して濾過し、該水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２２０ｇのＳｉＯ２，０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，グラジエント溶離液）により、予想される生成物ｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）カルバメート（１．８２ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 - 8.34 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 6.78 - 6.41 (m, 1H), 1.57 (s, 9H).
【０１７４】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）カルバメート（１．８２ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１１．１．ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＨＭＤＳ（６．１２ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応物を３０分間攪拌し、４−メトキシベンジルクロリド（０．９０４ｍＬ，６．６４ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐｐｔを形成させた。１０％のＬｉＣｌ水溶液を加え、攪拌すると二層が明確となった。該混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を１０％のＬｉＣｌ水溶液の過剰の同等量で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２２０ｇのＳｉＯ２，０〜８％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン，グラジエント溶離液）により、予想される生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２．２９ｇ）を得た。
【０１７５】
中間体９
【化５３】
0006228199.tif 000090
２−クロロ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（Ｉ９Ａ）：塩化アンモニウム（１２１ｇ，２３５５ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（４．５リットル）を、室温で２０リットルのＲＢＦに注ぎ入れ、これを−２０℃に冷却し、続いて水酸化アンモニウム飽和溶液の２リットルを−２０℃で加え、次亜塩素酸ナトリウムを−２０℃で１時間加えた。添加後、−２０℃で３０分間攪拌した。ＭＴＢＥ層を分離し、２００ｍｌの食塩水で洗浄し、ＭＴＢＥ層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１５℃でそのまま次の反応で使用した。
【０１７６】
（Ｉ９Ｂ）：ＮａＨ（３４．２ｇ，８５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて室温で２０Ｌの丸底フラスコ内に入れた。０℃に冷却し、ＤＭＦをＮ２雰囲気下にて０℃で１５分間ゆっくり加えた。添加後、該懸濁液を５分間攪拌し、続いて１ＬのＤＭＦ中に溶解させたエチル １Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１００ｇ，７１４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間ゆっくり加えた。添加後、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＭＴＢＥ（Ｉ９Ａ）層中のクロラミン溶液を−２０℃で入れた。添加後、１５℃にし、該混合物をＮ２雰囲気下にて１５℃で２時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、１．５Ｌの１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、有機層を分離し、続いて水層を酢酸エチルで逆抽出した（３Ｌｘ４）。有機層を合わせて、２Ｘ３００ｍｌの食塩水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ＭＴＢＥおよび酢酸エチルを除去した、粗生成物をＤＭＦと共にそのまま次の工程に用いた。
MS(ESI) m/z: 146
【０１７７】
（Ｉ９Ｃ）：１０Ｌの丸底フラスコ内に、エチル １−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（７０ｇ，４５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦと共に入れ、ＤＣＭ（１２００ｍｌ）を加え、１０−１５℃に冷ました。続いて、ピリジンを１回で加えた（３５ｍｌ）。続いて、クロロギ酸エチル（３０ｍｌ）をゆっくり加え、同一温度で１．５時間攪拌した。１．５時間後、さらにピリジン（２５ｍｌ）およびクロロギ酸エチル（２０ｍｌ） を加えた。反応混合液をさらに３０分間攪拌した。反応混合液を高真空下で濃縮し、粗残渣を酢酸エチルで希釈し、所定量の飽和クエン酸溶液（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離した。クエン酸層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５００ｍｌ）。全ての有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（２ｘ１５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、シロップ状ゲルを得た。シロップ状ゲルをエーテルヘキサン混合物でトリチュレートして、６５ｇのエチル １−（（エトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートを淡黄色の固形物として得た。
MS(ESI) m/z: 228
【０１７８】
（Ｉ９Ｄ）：エチル １−（（エトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１２０ｇ，５２８ｍｍｏｌ）を８００ｍｌの２−プロパノール中に溶解させ、アンモニアガスで１時間パージして、体積を−５０℃で約３倍まで増加させた。続いて、反応混合物を２ｋｇの氷と共にオートクレーブに入れた。これを、８〜１０ｋｇの圧力を保ちながら、１２０℃で２０時間加熱した。反応混合液を冷まし、高真空下で濃縮して、水および２−プロパノールを除去した。該粗製固形物を最小量のメタノールで懸濁し、５分間攪拌し、濾過して、５９ｇのイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをオフホワイト色の固形物として得た。
【０１７９】
（Ｉ９Ｅ）：３リットルの４頸丸底フラスコに、イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３０ｇ，１９７ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）を入れた。該混合物を１０〜１５℃に冷ました。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２４．５７ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を、この温度を保ちながら少しずつ滴下して加えた。添加終了後、混合物を室温で１時間攪拌した。固形物を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液をジクロロメタンで抽出した（２ｘ１５０ｍｌ）。水層を乾燥するまで濃縮した。固形物を８００ｍｌのメタノール中で入れ、濾過した。３５ｇの該固形物を７００ｍＬの水中に入れ、８０℃で１時間加熱し、焼結漏斗を用いて高温条件で濾過した。ゆっくり室温にした。沈殿した固形物を濾過して、イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。
MS(ESI) m/z: 231
【０１８０】
（Ｉ９Ｆ）：オキシ塩化リン（２００ｍＬ，２１７８ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌの圧力管中の７−ブロモイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０ｇ，８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（２４ｇ，１７４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該反応物を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、高真空ポンプを用いて濃縮した。残渣をトルエンで懸濁させ、トルエンで共沸させた（３ｘ２５０ｍｌ）。残渣を１０００ｍｌの酢酸エチルおよび５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の冷却した混合物中に入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３００ｍｌ）。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１５０ｍｌ）および１００ｍｌの食塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５１ｇの７−ブロモ−２，４−ジクロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (s, 1H)
【０１８１】
中間体９：表題中間体は、Ｉ９Ｆからの中間体化合物１０と同様の方法で分離した。
【０１８２】
中間体１０
【化５４】
0006228199.tif 000091
２−クロロ−４−（エチル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（Ｉ１０Ａ）：無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の７−ブロモ−２，４−ジクロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体Ｉ９Ｆ）（１０ｇ，３７.３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミン（８．０１ｍＬ，４６．７ｍｍｏｌ）で処理し、固形物の急速な沈殿を生じた。反応液を１時間攪拌し；該混合物を減圧中で濃縮した。残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。該塩を濾過して除去し、濾液を０．５Ｍのクエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１５．８ｇ）を得た。
MS (ESI):m/z  398
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J=17.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=12.3, 8.8 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 3.74 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 1.27 - 1.09 (m, 3H)
【０１８３】
中間体１０：オーブンで乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１２．５ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（９．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを窒素下で蓋をし、ＮＭＰ（２５０ｍＬ）を加えた。該混合物を２５℃で５分間攪拌し、該フラスコを３回窒素で排気し、逆充填した。該反応物を１３５℃（油浴）で２１時間攪拌した。該反応物を２５℃に冷まし、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、セライトベッドに通して濾過した。該ベッドをＥｔＯＡｃで洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、該濾液を水（１ｘ３００ｍＬ）および食塩水（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。該物質をＩＰＡから結晶化し、濾過して、２−クロロ−４−（エチル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（１１ｇ）を得た。
MS (ESI): m/z  343
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  8.41 (d, J=16.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.74 (d, J=3.5 Hz, 3H), 3.62 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.10 (m, 3H)
【０１８４】
中間体１１
【化５５】
0006228199.tif 000092
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（Ｉ１１Ａ）：Ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（中間体１）（４．５ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．７４６ｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．６７６ｇ，１．０８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．８４ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（１２．０ｍＬ）に懸濁させた。Ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（３．２９ｇ，１７．６４ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を脱気し、アルゴンでパージし、６回脱気した。反応混合液を１０５℃で終夜加熱した。反応終了後、該反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。粗製物質を、０−１０％  酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製した。純粋なフラクションを濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 437.2 
【０１８５】
（Ｉ１１Ｂ）：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（８．８９ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）に室温でゆっくり滴下して加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、該反応混合物を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、アンモニア溶液で塩基性化し、２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルで数回洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−アミノ−４−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１．０ｇ）を褐色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 237.5 
【０１８６】
（Ｉ１１Ｃ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１．０ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（０．９８１ｍＬ，４．２２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加え、続いてトリエチルアミン（０．８８３ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温に温め、１時間攪拌した。反応混合液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、４５℃で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ）を褐色の固形物として得た。粗製物質をジエチルエーテルで４回洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 335.1
【０１８７】
（Ｉ１１Ｄ）：乾燥ジオキサン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体９）（１．１６ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６４ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１５ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１７２ｍｇ，０，２９７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（２２０ｍｇ，０.９８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、アルゴンで１０分間パージし、反応物を１００℃に予め加熱した油浴上に４時間置いた。反応終了後、該反応混合物を室温に冷まし、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮して、暗褐色の半固形物を得た。該固形物を、１２ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム（溶離液として０−１０％  メタノール−クロロホルムを使用）を用いてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製した。純粋なフラクションを濃縮して、オフホワイト色の固形物（１．３ｇ）を得た。この固形物を、結晶化のためにメタノールを加えたテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に溶解させて、オフホワイト色の固形物を得て、該固形物を濾過し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 655.2 
【０１８８】
中間体１１：乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，６−ルチジン（１．８６７ｍＬ，１６．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルシリルトリフラート（２．９０ｍＬ，１６．０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。反応終了後、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４．５ｇ）オフホワイトの固形物を得た。この固形物をｎ−ヘキサンおよびジエチルエーテルで２回洗浄して（５０ｍＬ）、２，６−ルチジンを除去して、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（２．９ｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 555.2
【０１８９】
中間体１２
【化５６】
0006228199.tif 000093
２−（（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（Ｉ１２Ａ）：丸底フラスコに、トルエン（５８．３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（５．７９ｇ，１７．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ピペリジン−４−イルカルバメート（３．５ｇ，１７．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．４ｇ，３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６００ｇ，１．７４８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．０８８ｇ，１．７４８ｍｍｏｌ）を入れた。該フラスコを窒素で排出とパージをし（４回）、１００℃で終夜加熱した。反応混合液を室温に冷まし、メタノールで希釈し、セライトのパッドにより真空濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。該粗製残渣を、ＩＳＣＯシステム（１２０ｇ，０−１００％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）におけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ１２Ａ（４．３１６ｇ）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 451.1
【０１９０】
（Ｉ１２Ｂ）：ジクロロメタン（５１．６ｍｌ）中のＩ１２Ａ（４．３６ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＴＦＡ（１２．８９ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合液を減圧中で濃縮した。トルエンを粗物質に加え、これを減圧中で濃縮した（３ｘ）。該生成物を真空で終夜そのままにし、それをそのまま次の工程に使用した。ジクロロメタン（９７ｍｌ）中の３−アミノ−５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（２．４２５ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、トリエチルアミン（６．７４ｍＬ，４８．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．３７ｍＬ，１４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。物質を最小量のジクロロメタンおよびエーテル中に入れた。１時間静止後、該固形物を濾過により単離した。該濾液はさらなる量の生成物を含有し、ＩＳＣＯシステム（８０ｇ，０−２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）におけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ｔｅｒｔ−ブチル （１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２．８２ｇ）。
MS (ESI) m/z 351.1 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.29 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
【０１９１】
（Ｉ１２Ｃ）：２−クロロ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体９，０．９１２ｇ，２.５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．９０２ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１７３ｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．１４３ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１４９ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．６７５ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で合わせて、ジオキサン（１７．１４ｍｌ）を加えた。該フラスコを窒素で排出し、流入し（３ｘ）、次いで１００℃で１時間加熱した。反応混合液をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を濃縮し、該物質を、ＩＳＣＯシステム（８０ｇ，０−１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）におけるカラムクロマトグラフィーで精製した。ｔｅｒｔ−ブチル （１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．１４ｇ）を黄色の泡状物として得た。
MS (ESI) m/z 669.1 (M+H)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.51 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.66 (br. s., 1H), 3.29 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J=10.7 Hz, 2H), 2.10 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.14 (br. s., 2H), 0.95 - 0.86 (m, 2H)
【０１９２】
中間体１２：ジクロロメタン（５．１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（Ｉ１２Ｃ）（０．５１７ｇ，０．７７３ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、アニソール（１．６８８ｍＬ，１５．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（２．３８１ｍＬ，３０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で２日間攪拌した。反応混合液を４５℃で１時間温めた。反応混合液を室温に冷まし、減圧中で濃縮した。室温に冷まし、２５ｍＬの２Ｎ  アンモニア／メタノールを加え、白色の固形物を溶液から発生させた。該スラリーを３０分間攪拌し、該固形物を真空濾過により単離し、冷メタノールで洗浄した。２−（（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル （０．１５６３ｇ）を白色の固形物として単離した。そのまま物質を後の転換に用いた。
MS (ESI) m/z 449.1
【０１９３】
中間体１３
【化５７】
0006228199.tif 000094
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（Ｉ１３Ａ）：丸底フラスコに、トルエン（５４．２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモ−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（中間体１）（５．３９ｇ，１６．２５ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン（３．５ｇ，１６．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４８８ｇ，１．６２５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．０１２ｇ，１．６２５ｍｍｏｌ）を入れた。該フラスコを窒素で排出とパージを繰り返し（４ｘ）、１００℃で２日間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して真空濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。粗製残渣を、ＩＳＣＯシステム（３３０ｇ，６０−９５％のＣＨ２Ｃｌ２／Ｈｅｘ）におけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（３．２７ｇ）を黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 466.1 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.92 (dt, J=7.0, 3.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 2.83 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)
【０１９４】
（Ｉ１３Ｂ）：丸底フラスコに、ジクロロメタン（３５．１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル （３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（Ｉ１３Ａ）（３．２７ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却し、２，６−ルチジン（２．４５１ｍＬ，２１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．８０ｍＬ，２１．０５ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下して加えた。１時間後、該反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加えてクエンチした。該混合物を分液漏斗に移し、該水層をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製残渣を、ＩＳＣＯシステム（１２０ｇ，０−５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。３−アミノ−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（１．８９２ｇ）を粘着性の黄色の油状物として単離した。
MS (ESI) m/z 366.1 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.72 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.20 (ddd, J=11.2, 7.5, 3.3 Hz, 2H), 2.83 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)
【０１９５】
（Ｉ１３Ｃ）：２−クロロ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体１）（０．６４６ｇ，１．８２０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（Ｉ１３Ｂ）（０．６６６ｇ，１．８２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２３ｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．１０１ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１０５ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．１８６ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で合わせて、ジオキサン（１２．１３ｍｌ）を加えた。該フラスコを窒素で排出し、流入し（３ｘ）、続いて１００℃で１０時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して真空濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、粗物質を、ＩＳＣＯシステム（４０ｇ，０−１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）におけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。２−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（０．９３０９ｇ）を暗黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 684.1 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.21 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.88 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.77 (br. s., 2H), 1.14 (br. s., 2H), 0.98 - 0.86 (m, 11H), 0.10 (s, 6H)
【０１９６】
（Ｉ１３Ｄ）：丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２１.１３ｍｌ）中の２−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（Ｉ１３Ｃ）（１．４４６ｇ，２．１１３ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却し、ＴＢＡＦ （４．２３ｍＬ，４。２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２日間攪拌した。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを含有する分液漏斗に注ぎ入れた。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製残渣をジクロロメタン中に入れた。白色沈殿物を濾過により単離した。濾液を、ＩＳＣＯシステム（４０ｇ，０−５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）におけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。該沈殿物をカラム単離物と合わせて、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（０．８１６ｇ）を白色の固形物として供した。
MS (ESI) m/z 570.0
【０１９７】
中間体１３：湿ったジクロロメタン（３．１６ｍｌ）中の２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（０．２７ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．４０２ｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウムをドープした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｇ／１００ｍＬ）を加えてクエンチした。該混合物を、２つの明確な層が見えるようになるまで攪拌した。該混合物を分液漏斗に移し、水層をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中でで濃縮した。２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（０．２４６５ｇ）を黄色の固形物として単離した。
MS (ESI) m/z 568.1
【０１９８】
中間体１４
【化５８】
0006228199.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロフェニル）カルバメート
（Ｉ１４Ａ）：４−フルオロベンゾニトリル（４．３５ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を硫酸（４０ｍＬ，７５０ｍｍｏｌ）中に溶解させた。該溶液を０℃に冷却した。ＮＢＳ（１３．５６ｇ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温にゆっくり温め、続いて室温で３日間攪拌した。反応混合液を氷上に入れた。該スラリーを氷冷水で５００ｍｌの体積まで希釈した。無色の沈殿物を濾過により回収した。固形物を、水、続いて、排水のｐＨが中性になるまでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水で再度洗浄し、次いで週末にわたり（２．５日間）大気流中で乾燥させた。３，５−ジブロモ−４−フルオロベンズアミド（９．８５ｇ）を得た。推定される純度は６０％であった。該粗生成物は、トリブロモ副生成物および位置異性体のジブロモ化合物を含有し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI) m/z 294/296/298 (2Br同位体パターンを用いる), 
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, JHF=6 Hz, 2H), 8.18 (bs, 1H), 7.70 (bs, 1H). 
19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -97.6 (t, JHF〜6 Hz).
【０１９９】
（Ｉ１４Ｂ）：オキシ塩化リン（８．０ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（４００ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−４−フルオロベンズアミド（１１．２７ｇ，粗製，２２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合液を３０分間加熱還流した。さらなる量のオキシ塩化リン（８．０ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をさらに１時間加熱還流し、室温で終夜攪拌した。沈殿物が形成し、濾過により除去した。（該生成物はアセトニトリル中に高い可溶性を有する）反応混合液を乾燥するまで蒸発させ、次いでＥｔＯＡＣおよびＮａＨＣＯ３溶液の間で分液処理した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で１回以上洗浄し、食塩水で１回、続いてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。シリカ（グラジエント  １００％のヘキサン〜ヘキサン中で２５％のＤＣＭ）におけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。３，５−ジブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（７．５ｇ）を得た。該物質は、（１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲにより）３，５−ジブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（所望の生成物）、２，３，５−トリブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（過剰の臭素化）および２，５−ジブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（不適切な位置異性体）の７６：１７：７混合物である。該物質はさらに精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, JHF=6 Hz, 2H). 
19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ -91.7 (t, JHF〜6 Hz).
【０２００】
中間体１４：５００ｍＬの丸底フラスコバイアルに、３，５−ジブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５．７ｇ，１５．５３ｍｍｏｌ）（７６％の純度，残りはジブロモ位置異性体およびトリブロモ類似化合物）、ｔｅｒｔ−ブチル カルバメート（２．６３ｇ，２２．４５ｍｍｏｌ）パラジウム（ｉｉ）アセテート（１７７ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１４ｇ，１．９７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９．３ｇ，５９．２ｍｍｏｌ）を入れた。該フラスコを窒素で排出および流入を２回行った。１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）を加え、該フラスコをを窒素で排出および流入を２回行った。反応混合液を油浴内にて９０℃で１５時間（激しく攪拌しながら）加熱した。反応混合液を室温に冷まし、セライト層に通して濾過し、蒸発させ、シリカ上におけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。（７５０ｇのカートリッジ，グラジエント  １００％のヘキサン〜ヘキサン中で２０％のＥｔＯＡｃ，生成物は１７〜２１カラム容量倍で溶出する）。ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロフェニル）カルバメート（２．９３ｇ）を単離した。
MS(ESI) m/Z 315/317 
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (bs, 1H), 8.16 (dd, J=6.6, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０２０１】
実施例１
【化５９】
0006228199.tif 000096
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（１Ａ）：トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−２−クロロ−５−シアノフェニルカルバメート（中間体１）（３００ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１１０ｍＬ，０．９９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０．３１ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（５６．３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５９０ｍｇ，１．８０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で泡立てながら２分間パージした。次いで、該混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。該粗製物を、ＩＳＣＯ（２４ｇ，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−４．５％）により精製して、１３６ｍｇの−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルカルバメートを黄色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 351.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.32 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.20 (1 H, s), 6.98 - 7.08 (1 H, m), 3.07 (4 H, t, J=4.40 Hz), 2.63 (4 H, br. s.), 2.39 (3 H, s), 1.57 (9 H, s)
【０２０２】
（１Ｂ）：ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルカルバメート（１３５ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を反応混合中に攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、少量の飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯ（１２ｇ，ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝０−６０％）により精製して、８２ｍｇの３−アミノ−４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。
MS (ESI) m/z 251.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.85 (1 H, d, J=1.98 Hz), 6.70 (1 H, d, J=1.98 Hz), 5.80 (2 H, s), 3.31 (3 H, s), 2.90 - 2.99 (4 H, m), 2.23 - 2.30 (4 H, m)
【０２０３】
（１Ｃ）：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５．２７ｇ，２４．８２ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６．１９ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。該反応物を水で希釈し、該生成物をジクロロメタンで抽出した（３Ｘ５０ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成混合物を、ＩＳＣＯ（１０分で０−５０％の酢酸エチル／ジクロロメタン，８０ｇのシリカカラム）により精製して、純粋な生成物７−ブロモ−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４．６１ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 290. 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
【０２０４】
（１Ｄ）：２５ｍＬのフラスコに、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．０ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン（１．３４ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ溶液（２０．６１ｍＬ，２０．６１ｍｍｏｌ，３当量，ＴＨＦ中で１Ｍ溶液）中の１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで滴下して処理した。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、続いて室温にし、３時間攪拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。該生成物を酢酸エチルで抽出し；有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成混合物を、ＩＳＣＯ（１０分で０−１００％の酢酸エチル／ヘプタン，２４ｇのシリカカラム）により精製して、純粋な生成物７−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２．１ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 420 
【０２０５】
（１Ｅ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２．３ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でｍ−ＣＰＢＡ（３．０７ｇ，１３．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を２時間攪拌した。反応溶液を５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ１０ｍＬ）、１ＮのＮａ２ＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮して、粗生成混合物を得た。粗生成混合物を、ＩＳＣＯ（１０分で０−５０％の酢酸エチル／ジクロロメタン，８０ｇのシリカカラム）により精製して、純粋な生成物７−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２．１ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 451.84
【０２０６】
（１Ｆ）：丸底フラスコ内において、ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．１１５ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０２１ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、および亜鉛片（４．９９ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物を、真空で排出し、窒素を流入することによって脱気した。該混合物をビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２６ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）で処理し、上記に記載のように再度脱気し、該反応物を１００℃で４時間加熱した。反応混合液を濾過し、該濾液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成混合物を、ＩＳＣＯ（２０分で０−１５％のメタノール／ジクロロメタン，４０ｇのシリカカラム）により精製して、純粋な生成物４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（７５ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 398.97
【０２０７】
（１Ｇ）：バイアルに、３−アミノ−４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（５６．６ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を入れた。反応溶液に、水素化ナトリウム（９．０３ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１時間攪拌し、続いてテトラヒドロフラン（体積：３ｍＬ）中の４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（６０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、該溶液を室温で３時間攪拌し、８０℃に３時間加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、有機層ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成混合物を得た。該粗生成物を、ＩＳＣＯ（１５分で０−１５％のメタノール／ジクロロメタン，２４ｇのシリカカラム）により精製して、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリルを得た。MS (ESI) m/z 568.96 
【０２０８】
実施例１：バイアルにおいて、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル、 ジクロロメタン（２ｍＬ）、アニソール（０．１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応溶液を８０℃で１時間攪拌した。該溶液を濃縮し、ＰＲＥＰ ＨＰＬＣにより精製して、２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル，２ＴＦＡ（１１．１ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 448.96 
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ  8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 4H), 3.41 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 3.10 - 2.93 (m, 4H), 1.06 - 0.91 (m, 2H), 0.82 (dd, J=3.6, 2.1 Hz, 2H).
【０２０９】
下記に記載の化合物は、実施例１について用いられた合成手順と同様の手順で調製した。
表１
【表３】
0006228199.tif 000097
0006228199.tif 000098
0006228199.tif 000099
0006228199.tif 000100
0006228199.tif 000101
0006228199.tif 000102
0006228199.tif 000103
0006228199.tif 000104
0006228199.tif 000105
0006228199.tif 000106
0006228199.tif 000107
0006228199.tif 000108
0006228199.tif 000109
0006228199.tif 000110
0006228199.tif 000111
0006228199.tif 000112
0006228199.tif 000113
0006228199.tif 000114
0006228199.tif 000115
＊＝ＨＰＬＣ条件
ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ４．６ｘ５０ｍｍ，１０−９０％ メタノール溶液（０．２％  Ｈ３ＰＯ４を含有），５分。グラジエント，２２０ｎｍでモニター。
【０２１０】
実施例５２
【化６０】
0006228199.tif 000116
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（５２Ａ）：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ，０．３６１ｍｍｏｌ）中の２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体１１）（０．１００ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０.０４６ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応終了後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色の固形物を得て、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、０−５％のメタノール／クロロホルムで溶出）、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（１００ｍｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 617.2 
【０２１１】
（５２Ｂ）：乾燥ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でアニソール（０．１ｍＬ，０.９１５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、オフホワイト色の固形物を得た。これを、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル （５０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，収率５０．５％）をオフホワイト色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 499.2
【０２１２】
実施例５２：乾燥アセトニトリル（２．０ｍＬ）、水（４．０ｍＬ）中の（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（０．０４５ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で１ＮのＨＣｌ（９０μＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌した。反応混合液は透明な溶液に変換した。この混合物をフリーズドライし、凍結乾燥させて、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル，塩酸塩（４８．０ｍｇ）をオフホワイト色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 499.2 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35-9.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 8H), 3.04-2.92 (m, 2H), 0.79- 0.78 (m, 4H).
【０２１３】
下記に記載の化合物は、実施例５について用いた合成手順と同様の手順により調製した。
表２
【表４】
0006228199.tif 000117
0006228199.tif 000118
0006228199.tif 000119
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0006228199.tif 000137
＊＝ＨＰＬＣ条件
ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ４．６ｘ５０ｍｍ，１０−９０％のメタノール溶液（０．２％  Ｈ３ＰＯ４を含有），５分。グラジエント，２２０ｎｍでモニター。
【０２１４】
実施例１０８
【化６１】
0006228199.tif 000138
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（１０８Ａ）：メタノール（１３２μｌ）およびテトラヒドロフラン（１３２μｌ）中の２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体１３）（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロシクロブタンアミン（６．７９ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、オルトギ酸トリメチル（５８．４μｌ，０．５２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．６４ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をを室温で６時間攪拌した。反応混合液を水およびメタノールで希釈し、濾過した。該固形物をＤＭＦ中に入れ、水および酢酸エチルで分液処理した。水層を酢酸エチルで洗浄した（３ｘ）。有機層を合わせて、１０％の塩化リチウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をそのまま使用した。
MS (ESI) m/z 659.5
【０２１５】
実施例１０８：ジクロロメタン（５３０μｌ）中の２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル （３４．９ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、アニソール（１１６μｌ，１．０６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフルオロ酢酸（４０８μｌ，５．３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合液を室温で２日間攪拌した。過剰のＴＦＡを減圧下で除去した。粗製残渣をＭｅＯＨ中に入れ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ  １ｇ  ＳＣＸカラムを用いて遊離塩基化させた。粗製固形物をプレパラティブＬＣＭＳにより精製し、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（３．４ｍｇ）を供した。
MS (ESI) m/z 539.1 
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 4H), 2.59 (br. s., 1H), 2.35 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J=11.1 Hz, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 0.78 (d, J=5.4 Hz, 4H)
【０２１６】
下記に記載の化合物は、実施例１０８について用いた合成手順と同様の手順で調製した。
表３
【表５】
0006228199.tif 000139
0006228199.tif 000140
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0006228199.tif 000153
＊＝ＨＰＬＣ条件
ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ４．６ｘ５０ｍｍ，１０−９０％  メタノール溶液（０．２％  Ｈ３ＰＯ４を含有），５分。グラジエント。
【０２１７】
実施例１５１
【化６２】
0006228199.tif 000154
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（１５１Ａ）：１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のベンジル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０２６ｇ，５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．８３３ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４２９ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１１９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。少量の水を該反応混合物に加え、反応混合物を１２０ｇのＩＳＣＯカラムに直接載せ、メタノール／ジクロロメタン中で１−１２％の２Ｎ  アンモニアで溶出した）。ベンジル ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ）を褐色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 290.2 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.66 - 2.35 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 1H).
【０２１８】
（１５１Ｂ）：メタノール（３０ｍＬ）中のベンジル ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３２０ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）の混合物を週末にわたり３０ｐｓｉで水素化した。反応混合液をセライトに通して濾過し、該濾液を濃縮した。粗生成物１−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジン（０．７８ｇ，５．０２ｍｍｏｌ，収率１００％）を加え、無色の油状物として得て、精製することなく使用した。
MS (ESI) m/z 156.1
【０２１９】
（１５１Ｃ）：表題化合物３−アミノ−４−クロロ−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリルは、１−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジンを出発物質として、実施例１Ａ−Ｂを調製するために用いた方法と類似する方法を用いて調製した。
MS (ESI) m/z 306.2
【０２２０】
実施例１５１: 表題化合物は、実施例１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、３−アミノ−４−クロロ−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ベンゾニトリルから調製した。
MS (ESI) m/z 504.4 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, J=7.6, 6.0 Hz, 2H), 3.30 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 3.06 (tq, J=7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 8H), 2.34 (s, 3H), 1.69 (s, 2H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H).
【０２２１】
下記に記載の化合物は、実施例１５１について用いた合成手順と同様の手順で調製した。
表４
【表６】
0006228199.tif 000155
0006228199.tif 000156
0006228199.tif 000157
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0006228199.tif 000160
0006228199.tif 000161
＊＝ＨＰＬＣ条件
ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６ｘ５０ｍｍ，１０−９０％  メタノール溶液（０．２％  Ｈ３ＰＯ４を含有），５分。グラジエント，２２０ｎｍでモニター
【０２２２】
実施例１７１
【化６３】
0006228199.tif 000162
（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート
（１７１Ａ）：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．５１ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（＋／−）（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（公開された文献：Ｆｉｎｋ、ＢｒｉａｎらのＷＯ２００５／０６６１７６の方法に従って調製，１０．１ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．９２ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。氷水を加え、該反応混合物をエーテルで２回抽出し、抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（３３０ｇのカラム，５−２０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）、（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 465.4 
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  7.42 - 7.29 (m, 5H), 6.69 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 2H), 3.99 - 3.67 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.05 - 2.68 (m, 2H), 1.69 (d, J=11.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 10H), 0.83 (br. s., 9H), 0.03 (br. s., 6H).
【０２２３】
（１７１Ｂ）：メタノール（２５０ｍＬ）中の（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％炭素上、１．７８６ｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０ｐｓｉで終夜水素化した。該混合物をセライトに通して濾過し、該濾液を減圧中で濃縮し、さらに高真空下にて４０℃で終夜乾燥させた。粗生成物を精製することなく用いた。（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（８．８ｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 331.2 
【０２２４】
（１７１Ｃ）：該化合物は、実施例１Ａについての手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（４．５ｇ，１３．６１ｍｍｏｌ）を出発物質として調製した。自動ＩＳＣＯシステム（３３０ｇのカラム，０−１０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを行い、３．８ｇの（＋／−）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリルをオフホワイト色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 581.3 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.67 (td, J=9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J=11.4, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.80 (td, J=11.7, 2.3 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=11.4, 9.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).
【０２２５】
（１７１Ｄ）：（＋／−）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（１１８ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（１，２−ジクロロエタン中で２５％，２ｍＬ）で１時間処理した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム／１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ１０）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回より多く抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、（＋／−）−３−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（７７ｍｇ）を褐色の油状物として得た。粗生成物を精製することなく使用した。 
MS (ESI) m/z 381.2 (M+H).
【０２２６】
（１７１Ｅ）：（＋／−）３−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（７７ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．０５７ｍＬ，０．４０６ｍｍｏｌ）およびジメチルジカルボネート（４０．８ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのカラム，０−２５％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）、（＋／−）−メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（７６ｍｇ）を淡黄色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 439.2 (M+H)
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.37 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.42 (ddd, J=11.4, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.77 (td, J=11.8, 2.5 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=11.4, 9.7 Hz, 1H), 2.14 (d, J=11.9 Hz, 1H), 0.89 (s, 10H), 0.10 (d, J=5.3 Hz, 6H).
【０２２７】
（１７１Ｆ）：該化合物は、実施例１Ｇの手順に従って、（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（７６ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）および中間体化合物６を出発物質として調製した。（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（７８ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 757.5 (M+H).
【０２２８】
（１７１Ｇ）：該化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル／ トリイソプロピルシリル脱保護についての一般的な手順に従って、（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（７８ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を出発物質として調製した。６３ｍｇの（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメートを白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 643.2 (M+H).
【０２２９】
実施例１７１：該化合物は、実施例１に記載の手順に従って、（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（６３ｍｇ）を出発物質として調製した。（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（２５ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 523.1
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.73-3.82 (m, 4H), 3.66 - 3.39 (m, 2H), 3.30 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=6.8, 3.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.68 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.14 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.11 (q, J=6.7 Hz, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H).
【０２３０】
実施例１７２
【化６４】
0006228199.tif 000163
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセトアミド
（１７２Ａ）：無水酢酸（０．０１１ｍＬ，０．１１９ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中の（＋／−）−３−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（実施例１７１Ｄ）（４１ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのカラム，０．５−５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）。（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（４４ｍｇ）を無色の油状物として得て、静置により固形化させた。
MS (ESI) m/z 423.2 (M+H).
【０２３１】
実施例１７２：表題化合物は、実施例１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体１）および（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）アセトアミドを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 507.4 
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.41 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.19 (t, J=16.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 1.90 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.64 - 1.45 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 0.79 (d, J=5.3 Hz, 4H).
【０２３２】
実施例１７３
【化６５】
0006228199.tif 000164
メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート
（１７３Ａ）：ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（中間体１，６００ｍｇ，１．８０９ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｅ）−（４−メトキシベンジリデン）アミノ）ピペリジン−３−オール（４２４ｍｇ，１．８０９ｍｍｏｌ）（公開された文献の方法に従って調製：Ｆｉｎｋ，ＢｒｉａｎらのＷＯ２００５／０６６１７６）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９．７ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１０１ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４７４ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で排気と流入を３回行い、１１０℃で終夜加熱した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，メタノール／ジクロロメタン中で０−１０％の２Ｎ  アンモニア）、ｔｅｒｔ−ブチル （３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（５６８ｍｇ）を褐色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 367.2 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ  8.30 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.75 (td, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J=10.8, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=10.8, 9.7 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 3H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H).
【０２３３】
（１７３Ｂ）:ジメチルジカルボネート（１６４ｍｇ，１．２２７ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（３００ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２８ｍＬ，１．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのゴールドカラム，０−３０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（１５０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 425.4 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.81 - 3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.42 (m, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.82 (td, J=11.6, 2.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.57 (s, 9H).
【０２３４】
（１７３Ｃ）：トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２８８ｍＬ，１．０６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（１５０ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９６ｍＬ，１．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロロメタンの間で分液処理した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回より多く抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，０−１０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２４２ｍｇ）を褐色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 581.3 
【０２３５】
（１７３Ｄ）:メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（N−Ｂｏｃ−アミノ）フェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２４２ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＦＡ（１，２−ジクロロエタン中で２５％，４ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）で１時間処理した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、冷たい飽和炭酸水素ナトリウム／１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ１０）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，０−２０％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１３５ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 481.3 
【０２３６】
実施例１７３：表題化合物は、実施例７を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体２）およびＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−３−イル）アセトアミドを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 523.1 (M+H); 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ  8.89 - 8.78 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.76 (br. s., 1H), 4.83 (br. s., 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 1H), 3.08 (dd, J=6.9, 3.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.70 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H).
【０２３７】
実施例１７４
【化６６】
0006228199.tif 000165
メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート
（１７４Ａ）：（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１７１Ｅ，９２７ｍｇ，２．１１２ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  ＭＧＩＩＩ，カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌ−４  ２５Ｘ３ｃｍ  ＩＤ，５μｍ；流速：８５．０ｍＬ／分；移動相：８５／１５  ＣＯ２／メタノール；検出器波長：２２０ｎｍ）で分離した。メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（４０６ｍｇ）を、白色の泡状固形物として得た。各フラクションのエナンチオマー純度は、９９．５％以上と推定された。
【０２３８】
（１７４Ｂ）：メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートは、アニリンの４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリルへのカップリングについての一般的な手順（実施例７について記載の方法）に従って、メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１２７ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）を出発物質として調製した。メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１８０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 757.5 (M+H) 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (ddd, J=11.4, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 3.25 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.86 (td, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=11.4, 9.4 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=13.2, 4.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.16 (q, J=6.5 Hz, 2H), 0.93 (s, 12H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).
【０２３９】
実施例１７４：メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメートは、実施例１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、メチル （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 523.3 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.76 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 3.30 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J=7.0, 3.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.68 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.14 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H).
【０２４０】
実施例１７５
【化６７】
0006228199.tif 000166
Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
（１７５Ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル （３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（実施例１７３Ａ，３２６ｍｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（１，２−ジクロロエタン中で２５％，３ｍＬ）で１時間処理した。溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンを加え、再度濃縮した。該粗製物を減圧中で終夜乾燥させ、続いてメタノール中に溶解させ、メタノール中の２Ｎ  アンモニアを加えて、ＴＦＡを中和し、続いて溶媒を留去した。粗製中間体３−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリルを、ＴＨＦ／水（１０：１）およびトリエチルアミン（０．１８６ｍＬ，１．３３３ｍｍｏｌ）中に溶解させ、炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，０−４０％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（２３０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 367.3 
【０２４１】
（１７５Ｂ）：クロロトリイソプロピルシラン（０．５４７ｍＬ，２．１９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（２３０ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２１３ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳにより、半分の変換が示された。さらなる量のイミダゾール（２当量，８５ｍｇ）およびクロロトリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加え、３時間攪拌し続けた。３０％のＳＭがいまだ残存した。さらなる量のイミダゾール（１００ｍｇ）およびクロロトリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）を加え、該反応物を終夜攪拌した。反応混合液を、酢酸エチルおよび水で分液処理し、該層を分離し、有機層を水で２回より多く洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，１０−３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３００ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 523.5 
【０２４２】
（１７５Ｃ）：ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメートは、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体２）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメートを出発物質として調製した。
【０２４３】
（１７５Ｄ）：ＴＦＡ（１ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１８４ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）およびアニソール（２０μｌ，０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応溶液を３０℃で終夜攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、冷たい飽和炭酸水素ナトリウム／１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ１０）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２４ｇのカラム，１−４％  メタノール／ジクロロメタンで溶出）。２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（１２６ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 621.4 
【０２４４】
（１７５Ｅ）：メタンスルホニルクロリド（７．５μｌ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（２５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７μｌ，０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応溶液を室温で終夜攪拌した。粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（１２ｇのカラム，０−４０％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（２８ｍｇ）を白色の固形物として得た。 
MS (ESI) m/z 699.3 
【０２４５】
実施例１７５：ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ，０．０４８ｍＬ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（２８ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（１２ｇのカラム，０−６％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）。Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（２１ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 543.2 
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  9.33 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.51 (tt, J=9.7, 5.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.06 (br. s., 1H), 3.01 - 2.95 (m, 4H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.66 (qd, J=12.2, 4.2 Hz, 1H), 0.79 (d, J=5.3 Hz, 4H).
【０２４６】
実施例１７６
【化６８】
0006228199.tif 000167
２−メトキシエチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート
（１７６Ａ）：２−メトキシエチル カルボノクロリダート（５．０８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１７４Ｄ，１９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５３μｌ，０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応溶液を室温で終夜攪拌した。さらなる量の２−メトキシエチルカルボノクロリダート（５．０８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、週末にかけて攪拌し続け、約３０％のＳＭが残存した。さらなる量のトリエチルアミン（１００μＬ）および２−メトキシエチルカルボノクロリダート（２０μＬ）を加え、さらに１日攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、冷たい飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（２４ｇのカラム，０−４０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）、２−メトキシエチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１２ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 723.4 
【０２４７】
（１７６Ｂ）：表題化合物は、実施例化合物１７５を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、２−メトキシエチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメートを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 567.2  
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  9.35 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 2.98 (quin, J=5.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 1.88 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 4H), 0.78 (d, J=5.0 Hz, 4H).
【０２４８】
実施例１７７
【化６９】
0006228199.tif 000168
（＋／−）−２−（ジメチルアミノ）エチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート
（１７７Ａ）：炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０６ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中の（＋／−）−３−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（実施例１７１Ｄ，０．３ｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２０ｍＬ，１．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（８０ｇのカラム，５−３０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（３４２ｍｇ）を無色の油状物として得て、次の反応にそのまま使用した。
【０２４９】
（１７７Ｂ）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体２，１８５ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２２３ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３０２ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、該固形物を濾過して除去した。濾液を減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（４０ｇのカラム，１０−３５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）。（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２７０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 799.4 
【０２５０】
（１７７Ｃ）：ＴＦＡ（１，２−ジクロロエタン中で２５％，４ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２７０ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．１４８ｍＬ，１．３５１ｍｍｏｌ）溶液に加え、得られた溶液を３０℃で終夜加熱し、反応混合液をジクロロメタンで希釈し、冷たい飽和炭酸水素ナトリウム／１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ１０）で洗浄し、該層を分離し、水層をジクロロメタン／メタノール（４／１）で２回またはそれ以上抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，１−７％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）、（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（１１９ｍｇ）を得、続いて、メタノール／ジクロロメタン中の６−１６％の２Ｎアンモニアを用いて、（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（８ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 579.4 
【０２５１】
（１７７Ｄ）：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（３２ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（３５．８ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）に加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エタノール（４４．６ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を入れた１ドラムバイアルに、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｍ，０．８８４ｍＬ，０．８８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を室温で１０分間加え、上記中間体に加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムで分液処理した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２４ｇのカラム，１−８％のメタノール／ジクロロメタン）。（＋／−）−２−（ジメチルアミノ）エチル（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート （３４ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 694.4 
【０２５２】
実施例１７７：ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ，０．０５９ｍＬ，０．０５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（＋／−）−２−（ジメチルアミノ）エチル （（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート （３４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分液処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン／メタノール（４／１）で２回より多く抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２４ｇのゴールドカラム，メタノール／ジクロロメタン中で２−１２％の２Ｎ  アンモニア）。（＋／−）−２−（ジメチルアミノ）エチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（２２ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 580.2 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.33 - 4.12 (m, 2H), 3.76 (br. s., 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.07 (tq, J=7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.82 (td, J=11.6, 2.1 Hz, 1H), 2.68 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.60 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H).
【０２５３】
実施例１７８
【化７０】
0006228199.tif 000169
２−モルホリノエチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート
表題化合物は、実施例化合物１７７を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１７５Ｄ）および２−モルホリノエタノールを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 622.4 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.02 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.27 (br. s., 2H), 3.81 - 3.71 (m, 6H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.84 (td, J=11.7, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J=5.5 Hz, 3H), 2.54 (br. s., 4H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.77 (qd, J=11.8, 3.9 Hz, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 2H).
【０２５４】
実施例１７９
【化７１】
0006228199.tif 000170
（＋／−）−オキセタン−３−イル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート
表題化合物は、実施例化合物１７７を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１７７Ｃ）およびオキセタン−３−オールを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 565.2 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.03 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 5.05 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 2H), 3.80 (tt, J=9.2, 4.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 3.07 (tq, J=7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.70 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H).
【０２５５】
実施例１８０
【化７２】
0006228199.tif 000171
（＋／−）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート
（１８０Ａ）：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（０．５ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（１．１４０ｇ，１０．４１ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラ・シーブス（１．５ｇ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９４ｇ，１３．８８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該沈殿物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し（より多くの沈殿物が出現）、再度濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（８０ｇのカラム，メタノール／ジクロロメタン中で３−１０％の２Ｎ  アンモニア）。１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−オールを無色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 130.0
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.71 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 3H), 3.78 (tt, J=6.6, 5.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 2H).
【０２５６】
実施例１８０：表題化合物は、実施例化合物１７７を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１７７Ｃ）および１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−オールから調製した。
MS (ESI) m/z 620.1 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 5.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.55 (ddd, J=6.9, 5.2, 2.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.72 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 3H), 3.07 (tq, J=7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.70 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.18 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.86 - 0.81 (m, 2H).
【０２５７】
実施例１８１
【化７３】
0006228199.tif 000172
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
（１８１Ａ）：ＴＦＡ（１，２−ジクロロエタン中で２５％，３ｍＬ，９．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例２０Ｂ，１８０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０９８ｍＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が使い果たされ、２つの生成物（所望の生成物およびＢｏｃの喪失およびＰＭＢ副生成物）が形成されたことが示された。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、冷たい飽和炭酸水素ナトリウム／１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ１０）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回より多く抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，１−３％のメタノール／ジクロロメタンで溶出）、（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（１１４ｍｇ）および（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 699.3 (M+H).
【０２５８】
（１８１Ｂ）：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（４０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（３７．１ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。モルホリン（３９．９ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムの間で分液処理した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２４ｇのカラム，メタノール／ジクロロメタン中で２−６％の２Ｎアンモニア）。（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（３４ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 812.5 (M+H).
【０２５９】
実施例１８１：（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミドは、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）モルホリン−４−カルボキサミドから調製した。
MS (ESI) m/z 578.2
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  9.32 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.38 - 3.20 (m, 11H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.61 (qd, J=12.2, 4.3 Hz, 1H), 0.81 - 0.77 (m, 4H).
【０２６０】
実施例１８２
【化７４】
0006228199.tif 000173
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例化合物１８１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１７７からの副生成物）から調製した。
MS (ESI) m/z 591.2 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.47 (q, J=4.5 Hz, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.07 (tq, J=7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (td, J=11.8, 2.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=11.5, 9.3 Hz, 1H), 2.46 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.86 - 0.81 (m, 2H).
【０２６１】
実施例１８３
【化７５】
0006228199.tif 000174
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−モルホリノアセトアミド
（１８３Ａ）：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（実施例１７１Ｅ，４０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、２−モルホリノ酢酸（９．９６ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６．１ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２４ｇのカラム，５−５０％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出）。（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２−モルホリノアセトアミド（４６ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 826.6 
【０２６２】
実施例１８３：表題化合物は、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペリジン−４−イル）−２−モルホリノアセトアミドから調製した。
MS (ESI) m/z 592.3  
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 9.33 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 6H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.23 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.46 (br. s., 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.63 (qd, J=12.1, 4.0 Hz, 1H), 0.79 (d, J=5.3 Hz, 4H).
【０２６３】
実施例１８４
【化７６】
0006228199.tif 000175
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
実施例化合物１８３と類似する方法で調製した。
MS (ESI) m/z 605.3 
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  9.33 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 2H), 5.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.42 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.44 (br. s., 2H), 1.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 0.79 (d, J=5.3 Hz, 4H).
【０２６４】
実施例１８５
【化７７】
0006228199.tif 000176
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
実施例化合物１８０と類似する方法で調製した。
MS (ESI) m/z 581.1 
【０２６５】
実施例１８６
【化７８】
0006228199.tif 000177
（＋／−）−２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（１８６Ａ）：エタノール（５ｍＬ）中のベンジル ７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（０．７ｇ，３．００ｍｍｏｌ）およびメタンアミン（３．７５ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封した反応圧力管内で７０℃にて終夜加熱した。反応混合液を室温に冷まし、乾燥するまで濃縮した。残渣をジクロロメタン（５．００ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．５０２ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）および炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６６ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ） を加え、該反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合液を、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、無色の油状物を得た。上記油状物を、ＤＭＦ （５．００ｍＬ）中に溶解させ、イミダゾール（０．４０９ｇ，６．００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．６７８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、該反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３Ｘ）、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（８０ｇのゴールドカラム，５−３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体Ａ，０．６９７ｇ）および（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体Ｂ，０．５５６ｇ）を得た。該構造はＮＭＲ実験によって確認した（１Ｈ−１Ｄ，１３Ｃ−１Ｄ，ＣＯＳＹ，ＮＯＥＳＹ，ｄｅｐｔ−１Ｈ−１３Ｃ−ＨＳＱＣ，１Ｈ−１３Ｃ−ＨＭＢＣ）。
【０２６６】
異性体Ａ（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
MS (ESI) m/z 479.5 
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 5.12 (br. s., 2H), 4.82 (s, 2H), 4.09 (dt, J=13.7, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J=10.3 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 1H), 3.06 (br. s., 1H), 2.82 (br. s., 4H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 11H), 0.89 - 0.85 (m, 9H), 0.11 - 0.06 (m, 6H).
【０２６７】
異性体Ｂ（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
MS (ESI) m/z 501.5 
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (d, J=4.7 Hz, 5H), 5.29 - 4.96 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.94 - 3.56 (m, 2H), 2.79 (br. s., 4H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.65 (br. s., 1H), 1.47 (s, 9H), 0.89 (d, J=2.8 Hz, 9H), 0.26 - -0.11 (m, 6H).
【０２６８】
（１８６Ｂ）：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートは、実施例化合物１７１Ｃ−Ｄを調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 495.3 
【０２６９】
実施例１８６：表題化合物は、実施例化合物１７４を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートから調製した。
MS (ESI) m/z 479.3 
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.62 (td, J=9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J=10.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 3.02 (tt, J=7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.71 (td, J=11.9, 2.2 Hz, 1H), 2.57 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (ddd, J=11.3, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.54 (qd, J=12.2, 4.2 Hz, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.80 - 0.74 (m, 2H).
【０２７０】
実施例１８７
【化７９】
0006228199.tif 000178
（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート
（１８７Ａ）：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（実施例１８６Ｂ，７８ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を、室温でＴＦＡ（１，２−ジクロロエタン中で２５％，０．０１２ｍＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）で１時間処理した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、冷たい飽和炭酸水素ナトリウム／１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ１０）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１２ｇのカラム，メタノール／ジクロロメタン中の１−１０％  ２Ｎアンモニアで溶出）、（＋／−）−３−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル （５４ｍｇ）を無色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 495.3.
０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）中の（＋／−）−３−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（５４ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のジメチルジカルボネート（２１．１２ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２４ｇのカラム，０−２５％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（５９ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 453.2 (M+H).
【０２７１】
実施例１８７：表題化合物は、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートから調製した。
MS (ESI) m/z 537.1  
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ  8.89 - 8.80 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.04 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (br. s., 1H), 3.76 (br. s., 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.08 (td, J=6.9, 3.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 5H), 2.26 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H).
【０２７２】
実施例１８８
【化８０】
0006228199.tif 000179
（＋／−）−２−（（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）−２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（１８８Ａ）：ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ，０．７７４ｍＬ，０．７７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（＋／−）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（実施例１７１Ｃ，３００ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を留去し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（４０ｇのカラム，５−６０％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（２５４ｍｇ）を無色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 467.2 
【０２７３】
（１８８Ｂ）：水素化ナトリウム（鉱油中で６０％，１５．８３ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（１５４ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６１．９μｌ，０．９８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応混合物を６時間攪拌した。該反応物を、水を加えてクエンチし、酢酸エチル抽出した（３回）。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（４０ｇのカラム，０−３０％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバメート（９５ｍｇ）を無色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 481.2 
【０２７４】
（１８８Ｃ）：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバメート（９５ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を、室温にてＴＦＡ（１，２−ジクロロエタン中で２５％，２ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）で１時間処理した。溶媒を留去し、該粗製物をジクロロメタン中に再溶解させ、再度濃縮した。粗生成物を減圧下で終夜乾燥させ、トリエチルアミンで中和し、濃縮した。粗生成物を精製することなく使用した。
MS (ESI) m/z 281.2 (M+H).
【０２７５】
（１８８Ｄ）：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２８ｍＬ，０．１１９ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）中の（＋／−）−３−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（０．０２８ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ，０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた反応溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を留去し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２４ｇのカラム，０−３０％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバメート（２６ｍｇ）を無色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 381.1 
【０２７６】
実施例１８８：表題化合物は、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバメートから調製した。
MS (ESI) m/z 479.1  
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (s, 1H), 6.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.00 (td, J=9.6, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=11.0, 4.6, 1.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.58 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.80 (qd, J=12.3, 4.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H).
【０２７７】
実施例１８９
【化８１】
0006228199.tif 000180
（＋／−）−メチル （（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバメート
（１８９Ａ）：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のジメチルジカルボネート（１５．９３ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）中の（＋／−）−３−アミノ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−クロロベンゾニトリル（実施例４１Ｃ，２７．８ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ，０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（２４ｇのカラム，０−５０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。（＋／−）−メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバメート（１５ｍｇ）を無色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 339.0 
【０２７８】
実施例１８９：表題化合物は、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルバメートから調製した。
MS (ESI) m/z 537.1 
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ  7.94 (s, 1H), 6.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.23 (td, J=9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J=16.6, 11.5, 4.9 Hz, 2H), 3.64 (br. s., 3H), 3.4 - 4.269 (m, 1H), 3.07 (tt, J=7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.92 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H).
【０２７９】
実施例１９０
【化８２】
0006228199.tif 000181
（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）アセトアミド
（１９０Ａ）：（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル シリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）アセトアミドは、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）カルバメート（公開された文献：Ｆｉｎｋ、ＢｒｉａｎらのＷＯ２００５／０６６１７６の方法に従って調製）を出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 423.2 
【０２８０】
（１９０Ｂ）：（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）アセトアミドは、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体２）および（＋／−）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）アセトアミドを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 507.1 
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  9.31 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.97 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.63 (d, J=10.0 Hz, 1H), 0.78 (d, J=5.3 Hz, 4H).
【０２８１】
実施例１９１
【化８３】
0006228199.tif 000182
（＋／−）−メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）カルバメート
表題化合物は、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル）カルバメート（公開された文献：Ｆｉｎｋ、ＢｒｉａｎらのＷＯ２００５／０６６１７６の方法に従って調製）を出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 523.2 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.37 (br. s, 1H), 3.83 (br. s., 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.06 (tq, J=7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.56 (br. s., 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H).
【０２８２】
実施例１９２
【化８４】
0006228199.tif 000183
（＋／−）−（Ｒ）−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル ２−アミノ−３−メチルブタノエート
（１９２Ａ）：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（３０．４ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（３７．０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。（＋／−）−メチル（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）カルバメート（実施例１７１，１８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３４２ｍｇ，２．８０μｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製した（１２ｇのカラム，５−３０％の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）。（＋／−）−（Ｒ）−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（２３ｍｇ）を無色の油状物として得た。
MS (ESI) m/z 842.5 (M+H) 
【０２８３】
実施例１９２：ＴＦＡ（ＤＣＥ中で２５％，２ｍｌ）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（＋／−）−（Ｒ）−（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−クロロ−５−シアノ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−３−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（２３ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０１２ｍＬ，０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を３５℃で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 622.2 (M+H) 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.03 (td, J=9.5, 4.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.70 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 1.01 (t, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (dd, J=10.0, 6.7 Hz, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 2H)
【０２８４】
下記に記載の化合物は、実施例１９２について用いられた合成手順と同様の手順によって調製した。
表４
【表７】
0006228199.tif 000184
0006228199.tif 000185
0006228199.tif 000186
＊＝ＨＰＬＣ条件
ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６ｘ５０ｍｍ，１０−９０％  メタノール溶液（０．２％  Ｈ３ＰＯ４を含有），５分。グラジエント，２２０ｎｍでモニター
【０２８５】
実施例２００
【化８５】
0006228199.tif 000187
メチル （４−クロロ−３−（（７−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメート
（２００Ａ）：メチル ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエートは、実施例１Ａについての手順に従って、メチル ３−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロベンゾエート（中間体３）および１−メチルピペラジンを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 384.3 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ  8.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.10 (t, J=4.2 Hz, 4H), 2.64 (br. s., 4H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
【０２８６】
（２００Ｂ）：水酸化リチウム（２．６１ｍＬ，５．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中のメチル ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１．０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生じた混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、アセトニトリルで共沸させて１．３０ｇの粗生成物を得て、さらに精製することなくそのまま用いた。
MS (ESI) m/z 370.1 
【０２８７】
（２００Ｃ）：ジオキサン（３４ｍＬ）中の粗製３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．２２０ｍＬ，１０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９１４ｍＬ，１３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃に３時間加熱した。メタノール（５ｍＬ）を加え、該反応物をさらに２時間加熱した。該反応物を室温に冷ました。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分液処理した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回より多く抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、粗生成物を、自動ＩＳＣＯシステムを用いてシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィーで精製して（８０ｇのカラム，５０−１００％  酢酸エチル／ヘキサン（２％のトリエチルアミンを含有）で溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル メチル（４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−フェニレン）ジカルバメート（６３０ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 399.2 
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 7.16 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (br. s., 4H), 2.63 (br. s., 4H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
【０２８８】
（２００Ｄ）：メチル （３−アミノ−４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）カルバメートは、実施例化合物１７１Ｄを調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−フェニレン）ジカルバメートを出発物質として調製した。
MS (ESI) m/z 299.1 (M+H).
【０２８９】
実施例２００：表題化合物は、実施例化合物１７１を調製するために用いた方法と類似する方法を用いて、３−アミノ−４−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルから調製した。
MS (ESI) m/z 532.3 
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ  9.32 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 9H, 水と重複), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.70 (t, J=11.1 Hz, 2H), 2.34 (br. s., 4H), 2.16 (s, 3H), 1.87 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 0.80 (d, J=5.5 Hz, 4H).
【０２９０】
下記に記載の化合物は、実施例化合物２００について用いた合成手順と同様の手順により調製した。
表５
【表８】
0006228199.tif 000188
0006228199.tif 000189
0006228199.tif 000190
＊＝ＨＰＬＣ条件
ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６ｘ５０ｍｍ（５分にわたり１０−９０％  メタノール溶液（０．１％のＴＦＡを含有）で溶出）。４ｍＬ／分，２２０ｎｍでモニター。
【０２９１】
実施例２０７
【化８６】
0006228199.tif 000191
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（２０７Ａ）：マイクロ波バイアル内のＤＭＦ（８ｍｌ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３００ｍｇ，１．３４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（中間体１）（３７２ｍｇ，１．１２０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９２ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０９５ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）をＮ２で排気し、８０℃で６時間加熱した。これをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍＬｘ４）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、続いてＤＣＭ（０〜３％  ＭｅＯＨを含有）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル （２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート （３２１ｍｇ）を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 348.22 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.69 (dt, J=3.2, 1.7 Hz, 1H), 3.12 (q, J=2.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.30 (m, 5H), 1.57 - 1.51 (m, 9H).
【０２９２】
（２０７Ｂ）：ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート（９０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム，溶媒Ａ＝１０％のメタノール，９０％のＨ２Ｏ，０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のメタノール，１０％のＨ２Ｏ，０．１％のＴＦＡ，流速４２ｍＬ／分，０−６０％  Ｂ，２０分間）を行った。生成物を含有するＨＰＬＣフラクションを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ  ３３ｕｍカチオン混合型ポリマーのカートリッジにかけた。これをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアの２Ｎ溶液で溶出した。溶媒を留去して、３−アミノ−４−クロロ−５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ）が固形物として残った。
MS (ESI) m/z 248.10 (M+1)
1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.69 (tt, J=3.3, 1.6 Hz, 1H), 3.14 (q, J=2.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
【０２９３】
実施例２０７：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（中間体４，５２．４ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−クロロ−５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（３１ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶媒を留去し、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム，溶媒Ａ＝１０％のメタノール，９０％のＨ２Ｏ，０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のメタノール，１０％のＨ２Ｏ，０．１％のＴＦＡ，流速４２ｍＬ／分，２０−１００％のＢ，２０分間）を行った。ＨＰＬＣフラクション（ＰＭＢ保護生成物を含有）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ３３ｕｍカチオン混合型ポリマーのカートリッジにかけた。これをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアの２Ｎ溶液で溶出した。溶媒を留去して、４７ｍｇの物質が残り、これをＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、アニソール（０．０２７ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。２時間後、さらなる量のＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜攪拌させた。溶媒を留去し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム，溶媒Ａ＝１０％のメタノール，９０％のＨ２Ｏ，０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％のメタノール，１０％のＨ２Ｏ，０．１％のＴＦＡ，流速４２ｍＬ／分，１５−１００％  Ｂ，２０分間）を行った。フラクション（該生成物を含有）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ  ３３ｕｍカチオン混合型ポリマーのカートリッジにかけた。これをメタノールで洗浄し、該生成物をメタノール中のアンモニアの２Ｎ溶液で溶出した。溶媒を留去して、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル （２０．２ｍｇ）が白色の固形物として残った。
MS (ESI) m/z 446.17 
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),7.19 (s, 1H), 6.89 (br. s., 1H), 5.75 (dt, J=3.2, 1.6 Hz, 1H), 3.24 (m., 2H), 3.07 (td,J=7.1, 3.3 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.56 (br. s., 2H), 2.52 (s, 3H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 0.92 - 0.75(m, 2H).
【０２９４】
実施例２０８
【化８７】
0006228199.tif 000192
２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（２０８Ａ）：乾燥マイクロ波バイアル内のｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−クロロ−５−シアノフェニル）カルバメート（１.０ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．２０６ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１５ｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で排気した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）、続いて（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージド（９．５２ｍＬ，９．０５ｍｍｏｌ，Journal of Organic Chemistry, 2004, 69, 5120に記載されるように調製したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で約１Ｍ溶液）を加えた。該バイアルを密封し、８０℃で終夜加熱した。室温に冷まし、該反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分液処理した。これを３０分間攪拌させた。該水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、続いてヘキサン（５〜３０％のＥｔＯＡｃを含有）で溶出する円形（radial）シリカゲルクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３７６ｇ）を白色の固形物として得た。
MS (ESI) m/z 458.21 (M+23)
1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.30 (br. s., 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 11H), 1.51 (s, 9H)
【０２９５】
（２０８Ｂ）：ＤＣＭ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ，０．８４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を留去した。残渣をＭｅＯＨ中に入れ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ  ３３ｕｍカチオン混合型ポリマーのカートリッジにかけた。これをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアの２Ｎ溶液で溶出した。溶媒を留去し、３−アミノ−４−クロロ−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１９６ｍｇ）を残し、次の反応にそのまま使用した。
MS (ESI) m/z 236.01)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H),3.08 - 2.91 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 1.63 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.47 (qd, J=12.3, 3.8 Hz, 2H).
【０２９６】
（２０８Ｃ）：ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−アミノ−４−クロロ−５−（ピペリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１６８ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０９９ｍＬ，０．７１３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６３ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌し、溶媒を留去して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５７ｍｇ）が白色の固形物として残り、そのまま使用した。
MS (ESI) m/z 358.12 
【０２９７】
（２０８Ｄ）：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（１４２ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリルを含有する粗製混合物を次の工程に用いた。
【０２９８】
実施例２０８：粗製中間体化合物を、ＤＣＥ（１ｍＬ）およびアニソール（２０．７０μＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を留去し、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，１９ｘ１０ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：水（２０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５のメタノール：水（２０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：２０分にわたり４０−８０％  Ｂ，続いて１００％で５分保持。Ｂ；流速：２０ｍＬ／分）にかけた。フラクション（所望の化合物を含有）を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（１６４ｍｇ）を固形物として得た。
MS (ESI) m/z 433.91
【０２９９】
実施例２０９
【化８８】
0006228199.tif 000193
２−（２−クロロ−５−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２，ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル
（２０９Ａ）：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル（１４２ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−アミノ−２−クロロ−５−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９４ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を留去し、粗製Ｂｏｃ保護中間体化合物をＤＣＥ（１ｍＬ）中に溶解させた。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。該溶媒を留去し、残渣をＭｅＯＨ中に入れ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ  ３３ｕｍカチオン混合型ポリマーのカートリッジにかけた。これをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアの２Ｎ溶液で溶出した。溶媒を留去して、２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−４−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリル （１６４ｍｇ）を固形物として残し、次の反応にそのまま使用した。
MS (ESI) m/z 554.29 (M+1)
【０３００】
実施例２０９：三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４．１０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＥ（３７９μＬ）中の２−（（２−クロロ−５−シアノ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣₫볯鎼볯⺐볯趽뷯膀邼邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀냦궸臣鎼볯薼臣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯鞼볎볯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ볯ꆼ뷯袼볯隼볯銼볯캗겼볯邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁铦貋蟦膿뛦ꮁ볯邼裥鎖諥袁臣芀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶苣蚂臣辁苣ꂊ臣袼苣릂臣몙铧覼胣늩迥鲿觧銂볯邼裥鎖铦貋臣鮁臣芀臣貂苣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣鞲ꏨ궸雩鎽賥袐觧銂볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣袂臣ꊂ菣붂菣ꮃ볯銼볯躼볯邼볎볯貼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뒼볯ꆼ볯邼볯閼뷯겼볯銂諥袁臣芀铧颁臣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂闧뮎臣膀뛧蒁臣鞃菣醃菣蚃苣隃볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯貼볯馼뷯銼볯邼뷯趽볯閼볎뷯銲귥鮼볯閽뷯銽뷯ꮂ菣ꂃ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯貼볯馼뷯醼볯趽뷯膀볯캕趽닧邭볯뮧该뢛볯骼냦袼볯邼뷯궼†藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ苣ꮐ鳦覼볯뮧该뢛볯骼볯閼볯閼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯뒰볯銼볯趽볯₭ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥覜볯鮼苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯銼볯蚈臣辂臣誂볯邼裢颼볯薼†볯膀뛧蒁臣醼볯邼볯ꞁ볯蚈뿤膌胣ꊼ볯膵胩骼볯邼뷯겼볯蚈볯ꮁ臣醁臣芀菣ꦃ苣랂菣뎃볯肉鳦꺁铧邈觧銂郥覜볯銂郥辂臣ꚁ胣ꂁ뿥뢒駧ꮁ苣誂매ꖇ臣鮁臣膀볯钼볯馼뷯螽臣銼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⥉洠稯㐠㠴㈮‰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵䴰穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㌮‶戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸸〹⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㠠㌮‶‭⸸㤲⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㈲⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠵⠠Ɽ䨠ㄽ㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㄰ⴠ㈠㠮‷洨‬䠴Ⱙ㈠㈮′猨‬䠳Ⱙ㈠〮‰琨Ɽ䨠ㄽ⸰ⰸ㐠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸱ㄸⴠㄠ㘮‷洨‬䠴Ⱙ〠㠮‰猨‬䠴⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 许꣨ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤隌郥ꦉ볯邼볯ꮁ臣蒁臣ꢔ臣龁郥邈触蚠臣貐꟦꺁触蚠臣���ꏨ鞁臣芀戼㹲ꢡ볯㲖牢ਾ䐼噉邀ꇨ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㄰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㄰㔹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰㤱㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㄰㜹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰㤱㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㄰㤹⼼㹡⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵鶼볯낼볯ꎼ鷦뚻戼㹲림볯ꎼ†볯閼†볯꒼볯₳钼볯隼뷯閼볯趽뷯貼볯邼裢馼볯薼†菣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯躼볯薼†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵銂郥覜볯貼볯蚈苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯銼볯邼뷯趽臣ꊃ菣뾂菣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲖牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰〲㰰愯㰾䐯噉ਾꆃ菣ꮃ钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 邼蓢ꞁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃裢鎼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯궸雩鎽볯邼볯ꆼ볯袼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯邼볯閼뷯겼볯邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯膀뛧蒁臣꾂菣궃苣뢅菣膃菣袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯겼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩貼볯邼볯薼볯袼볯躼볯钼볯趽볯貼볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣늩迥鲿臣膀볯莄臣醼駦鎖믤薆臣貮뫤鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥ꦉ臣膀苣讃苣벃菣袼볯躼볯銼볯趽볯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣骶臣ꚁ볯ꚼ볯袼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀곦蒁臣閼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣늩뫦銪苣馕軥鞁臣芀껦ꎸ臣膀볯薽볯ꢼ볯颼뷯貽볯궸臣銼볯₮꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂諥袁胣醼볯蚈雩ꪔ详鞁胣龔臣龁鯥ꊽ觧銂뿦躁臣袂苣麛迥鞁胣궼뷯꾼볯궸臣銼볯₮꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ臣馁臣袼볯趽뷯颽볯覼胣ꢢ매閁臣ꚁ胣ꆃ菣ꮃ钼裢袼볯銈���궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯躼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓 ⽭⁺㤴⸲㠲戼㹲ㄊ⁈䵎⁒㔨〰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤搠㠠㤮‶搨‬㵊⸱‸穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‱猨‬䠱Ⱙ㜠㈮‰搨‬㵊⸱‸穈‬䠱Ⱙ㘠㠮‶戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㘳⠠⹭‬䠲Ⱙ㌠㜮‶猨‬䠳Ⱙ㌠㈮‷琨ⱴ䨠ㄽ⸲ⰱ㌠ㄮ䠠ⱺ䠱Ⱙ㌠〮‷琨Ɽ䨠㜽〮‬⸳‴穈‬䠱Ⱙ㈠㤮‶‭⸳㘰⠠Ɑㄠ⥈‬⸱ㄹ⠠Ɽ䨠ㄽ⸳‱穈‬䠲Ⱙㄠ㜮′‭⸱㐵⠠Ɑ㌠⥈‬⸱㘱ⴠㄠ〮‶洨㈬⥈‬⸰㜸ⴠ〠㜮‷洨‬䠲⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 许꣨ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤隌郥ꦉ볯銼볯ꮁ臣蒁臣ꢔ臣龁郥邈触蚠臣貐꟦꺁触蚠臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲ꢡ볯㲗牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰〲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰〲㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㈰㌰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰〲㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㈰㔰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰〲㰶愯㰾䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯ꢼ볯겼볯ꆝ믤㲶牢ਾ볯ꢼ볯꾼볯꾼볯ꦼ볯ꢼ볯뮙賩蚕꣦覼苣ꦃ菣₠钼볯隼뷯閼볯趽뷯袼볯蚈臣辂臣誂볯邼裢馼볯薼†菣뾂菣벃菣뚺뛦袼볯躼볯薼†볯ꚼ볯銂郥覜볯ꞁ뫦몇臣膀볯銼볯躽뷯ꞁ菣讃苣벃볯ઉ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯銼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㈰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 袼볯钼볯ꆼ볯骼苧뢅苣랂苣ꂃ볯隼볯銼뷯螽볯銼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯ꦼ볯ꆼ볯袼볯钼볯銼뷯螽볯邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣袼볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯馼볯趽뷯貼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀껥ꦸ臣銼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣袨苣ꖅ苣龁胣袃菣ꢂ菣袼볯銼볯钼볎뷯貼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼���Ꞃ菣ꮃ볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣꺁뫦늶苣ꂊ臣膀ꧨ趏뿥ꦉ苣膀룦Ꞝ룤ꞁ菣ꦃ苣뎂蛥銂軦鞰臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鎼鯥놄냦鞁臣芀迥鲿럦袐뛦銂볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁胣骶臣ꚁ껥ꦸ臣랆臣鞁臣芀迥鲿럦袐뛦銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀뛨뎟돦ꚇ郧鞁胣뮂菣ꒂ菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀ꧨ龔裦ꦉ苣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃袼볯邼뷯꺁볯覽볯銼볯鎼볯鲀볯邼볯薼†볯钽볯ꆼ뷯銈菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣뚺鯩늶볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣鎼볯銼뷯螽臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓 ⽭⁺㌵⸸਴⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯銼볯銼볯覼볯ꊂ菣붂菣ꮃ볯隼볯鎼볎뷯貼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꖼ볯鎼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯鎼볯銼뷯螽볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣骶臣ꚁ볯躼볯趽볯꺁볯ꚼ볯銂諥袁臣芀迥鲿뛦銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀껦ꎸ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁雩ꞁ裥늶蟥蚐臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵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†⽭⁺ㄵ⸲㐹⠠⭍⥈㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲒牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㈰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ苣膃菣₫볯袼볯늼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†볯鎼볯銼볯覼볯邼蓢袼냦뒵볯ꞁ볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ袼볯銈볯袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯龮雦设볯鞼볯ꆼ볯袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯钼볯颼뷯겼볯銼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀苣궃菣꺂藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯邼볯颼뷯겼볯邼볯颼볯颼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥늶苣醼駦鎖铦貋臣膀뛧蒁臣늩럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ胣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣膀볯躼볯궼†苣ꢂ菣뢅胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣뒰臣袂臣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀ꧨ뚺뛦銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뫦銪苣馕軥鞁臣芀ꧨ鞲觧ꪳ臣膀볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣袂臣뒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣鮼ꧨ趏뿥ꦉ苣銼볯莄臣銼駦鎖铦貋臣膀뫦銪苣馕軥鞁臣芀ꧨꦉ돨銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誁苣뎁냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣늩觧ꪳ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣뺲ꏨ鞁臣袼볯閼볯₅ꖼ뷯꾼볯莽裢꒼볯궼볯膀苣膃菣₫볯袼볯늼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃���뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯醼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓㨩†⽭⁺㈳㰵牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㘠㤮‹‭⸷㌱⠠‱ⱈ洠Ⱙ㘠㠮″ㄨ䠠‬Ɽ䨠ㄽ㠮″穈Ⱙ㘠㘮′‭⸶㐷⠠‱ⱈ洠Ⱙ㔠㜮‸‭⸵㔸⠠′ⱈ洠Ⱙ㐠㠮′‭⸵㈰⠠‱ⱈ洠Ⱙ㌠㔮‴㌨䠠‬⥳‬⸳㔴ⴠ㌠㔮′ㄨ䠠‬⥭‬⸳㜲⠠‱ⱈ戠⹲猠⤮‬⸳㠰ⴠ㌠ㄮ‶ㄨ䠠‬⥭‬⸲ㄶⴠ㈠㜮′ㄨ䠠‬⥭‬⸲ㄴ⠠‱ⱈ猠Ⱙㄠ㘮‹‭⸱㜹⠠‱ⱈ洠Ⱙㄠ㌮‴‭⸱㜶⠠‱ⱈ洠 㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯鎼볯ꊼ볯骼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯銼뷯螽볯邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀苣膃菣袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢銼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯钼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣꒼볯낼볯袼볯躼볯颼뷯螽볯颼볯銼볯캖趽뷯貽볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯隼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣궂苣뎃菣鮃苣袼볯躼볯鎼뷯螽볯邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯躼볯閼뷯螽볯邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽뷯覼苣麃苣꾂菣ꊳ菣ꒂ苣ꮃ蛥ꞁ郥辂臣龁胣늩菣ꒂ苣ꮃ苣膀ꫧꂴ臣銎냦ꢁ뗦ꖅ苣鎼鯥낹苣钿臣龁胣늩迥鲿觧銂볯邼볯莄臣鎼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥늶苣銼볯莄臣랆臣鞁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯芀ꧨ뚺ꫥ銂闧뮎臣膀ꧨꦉ돨銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꞁ닧붣臣ꚁ볯꒼볯궼룤꺁볯閼볯₅ꖼ뷯꾼볯莽볯膀苣膃菣袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃裢鎼裢袼볯鞼裢랂苣躃裢钼裢袼苣膃菣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯閼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓㨩†⽭⁺㐶ਸ਼⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼볯銼볯꒼볯ꖼ볯邼볯颼뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯袼볯늼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯���貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣ꊂ菣붂菣ꮃ볯邼볯醼뷯겼볯邼볯馼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꚼ볯袼볯躼볯趽볯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁볯늩럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥ꦉ苣銼볯莄臣鎼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀ꧨ뚺뛦銂裢銼볯莄臣鶿귥鞁胣붙觨꺁닦뾮觧貁뷥邈臣龁胣늩觧ꪳ苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀볯邼뷯겼臣랆볯薽볯ꢼ胣閼뷯겼臣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀ꧧ鞰郥벾룤ꞁ볯躼볯芙雩뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢂ菣ꮃ볯袼볯늼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⥉›洠稯†㈵㰵牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸹〳ⴠ㤠ㄮ‰洨‬䠱Ⱙ㠠㤮‶‭⸸㔷⠠Ɑㄠ⥈‬⸸〲⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘹⠠Ɽ䨠ㄽ㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈳⠠Ɽ䨠ㄽ㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄱⴠ㘠㤮‱洨‬䠱Ⱙ㐠㤮‷搨‬㵊⸵‵穈‬䠱Ⱙ㐠〮‰搨‬㵊⸷‰穈‬䠲Ⱙ㌠㘮‰‭⸳㤴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㤴ⴠ㌠㐮′洨‬䠲Ⱙ㌠㐮′‭⸳㐳⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㠲⠠Ɽ䨠㠽ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㐲ⴠ㌠ㄮ‶洨‬䠱Ⱙ㈠㠮′‭⸲ㄷ⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㜴⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙㄠ㠮‸搨‬㵊⸸‷穈‬䠱Ⱙㄠ㘮‵‭⸱㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㠱⠠摴‬㵊⸷ⰱ㐠㔮䠠ⱺ㘠⥈㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 许꣨ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤隌郥ꦉ볯颼볯ꮁ臣蒁臣뾽铧鞁臣袐裦讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾꇨ醼볯㲒牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰볯궼볯₣뎼볯ₕ꾼볯뎼†볯躼볯颽볯邼뷯趽볯醼볯銈볯邼볯₅ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶볯邼볯銼볯₅ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣ꮐ鳦覼볯閼裥躼苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯銼볯邼뷯趽臣ꊃ菣뾂菣઼⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯鞼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ菣膃菣₫볯袼볯늼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ���뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼菣릂菣躃苣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†볯莄臣꒼볯궼볯銼뷯겼볯궸臣ꆃ菣ꮃ볯袼볯늼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼껥붖뻤鎼볯颼볯袼볯閼뷯螽볯邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣钃菣뢂菣袼볯躼볯醼볯趽볯貼볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣骶臣ꚁ볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯钼뷯겼볯邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯궼볯낼볯邼볯閼볯颼뷯螽볯邼볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣醼볯蚈雩ꪔ详鞁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯莄臣ꦸ苣膀뗧鲤铦貋臣骶臣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣誂铧邈觧꺁뷥邈苣몢ꫨ鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯銼뷯겼볯ꞁ諥뒰裥ꎧ臣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩ꪔ详鞁臣芀ꧨ趏뿥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣鞃菣醃菣蚃苣隃볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣麛迥鞁臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀菣膃菣袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃裢鎼裢袼볯鞼裢랂苣躃裢钼裢袼苣膃菣ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鮃苣鮃菣ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯銼볯趽뷯覼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲鞃菣醃菣蚃苣隃볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯ꦼ뷯薽뷯钽뷯覽뷯₌꾼볯뎼볯醼볯颽볯閼볯覼뷯趽뷯閼뷯鮼뫦銪볯鶼볯邼뷯궼†藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ뷯ꢼ볯躼볯袼藩뢅臣袂苣覼볯뚺ꫥꊼ볯궼뷯꾼볯鮼駦鎖볯蚈볯込볯ꊼ볯邼볯銼볯膀볯邼볯鞼볯膀볯閼볯醼볯邼볯膵胩鶼볯隼뷯겼볯蚈볯ꊳ闩鶼볯銼볯誁苣뎁볯閼볯躽뷯鮼铧邈觧꺁뿤膌駦鎖볯馼볯鎼볯蚈胣㲂牢ਾ卍⠠卅⥉›⽭⁺㠵⸹‰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸸㌷⠠牢‮⹓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⸲㤱ⴠ㈠〮‷洨‬䠲Ⱙㄠ㠮‷‭⸱㔷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㐰ⴠ〠㤮‴洨‬䠲Ⱙ〠㠮‵‭⸰㔷⠠Ɑ㈠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾ袼볯覼裢銼裢袼볯閼裢랂苣躃裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ꇨ財賥袐觧꾁胣龮雦设볯銼볯ꮁ꣨覼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯袼볯銈苣ꊂ菣銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯龮雦设볯醼볯覼臣袼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣꺁迥鲿臣覂룤膦臣龔裦ꦉ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓 ⽭⁺㔴⸰″㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㌰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 袼볯銼볯ꆼ볯骼룤ꊂ苣袃苣랂냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯颼뷯貼볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊅ藩袼볯躼볯閼볯趽볯貼볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯ꎼ볯袼볯閼뷯겼볯궸臣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯醼볯邼볯醼뷯貼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣궂苣뾂菣銈볯銈苣뎃볯邼볯鞼볯醼뷯貼볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣늩迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀苣ꦃ苣袃苣颲鷧Ꞁ臣趏뿥랷郥ꦉ臣ꂊ臣膀ꧨ趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣늩���늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀ꓨ늉臣릲諧ꦉ苣鞾臣芀ꧨ몛뷥ꦉ苣膀蟨開볯뎼볯꾼苣릂菣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣誸臣ꚁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣袼볯銼볯螽臣ꮂ菣ꂃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯銈볯薼†볯꺼苣뎃菣讃苣ꞁ뫦몇볯芀볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯邼뷯覼苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯閼볯覼볯袃菣ꢂ菣袼볯閼뷯貽볯궸臣鎼볯钼裢뢂菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃菣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯螽볯銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯隼볯螽볯鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣邽裢袃菣ꢂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯鞼볯螽볯钼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣袼볯隼볯鎼뷯貼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀迥鲿럦袐뛦銂껥ꦸ臣랆臣鞁볯늩迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꢁ냦ꢁ臣鎖臣蚈뛦ꚇ郧鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣銼鯥袂苣骤臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣뒰臣袂臣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀냥辇臣邤觨袲껦ꦉ臣ꊽ裦鞁臣芀ꧨ袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀볯躼볯螽臣钼裢꾂菣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢閼裢讃菣궃菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴ㄱㄮ‹猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㔴⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㠠〮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㔮″搨‬㵊⸱‹穈‬䠱Ⱙ㜠㌮‹搨‬㵊⸱‹穈‬䠱਩⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯閼볯覼볯꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯隼볯趽볯貼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯銼볯閼뷯螽볯醼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃꣦芄볯鎼뷯趽뷯貽볯螽臣趇蟩貼볯馼볯趽뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣늩迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐뛦銂뿦躁臣膀ꧨ뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣钼裢꾂菣궃裢鎼裢讃菣궃裢閼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂郥覜臣讂ꧨ鞲ꏨꦉ苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣뾽铧鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袼볯銼볯꒼���骼菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢꾂菣궃裢鎼裢讃菣궃裢閼裢袼볯醼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯鎼볯趽뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯込볯袼볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯邼볯뎼볯ꞁ볯躼볯芙雩뒰듧隌臣龁胣趏뿥랷郥늶苣뮂菣ꒂ菣꺁菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣늩뿦늶苣鮸鳥궸臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀蟨開볯뎼볯꾼苣릂菣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣誸臣ꚁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣袼볯邼뷯꺁苣벃菣覃苣ꦃ菣貼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣醼裢閼볯₅銼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ臣뚺蟥覼胣鎼裢ꊂ菣躃裢钼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯醼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣₫볯閼볯趽뷯覼苣鞰돦Ꞁ鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⥉洠稯㌠㠰㌮ਠ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯閼볯覼볯뢂苣궂苣뎃볯醼뷯貽볯궸臣銼裢꾂菣궃裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯궸雩鎽볯覼볯閼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣鎼裢ꊂ菣躃裢钼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯醼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯躼볯鞼뷯螽볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀苣떂菣袃菣릂볯馼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣꒼볯낼볯袼볯躼볯醼뷯螽볯邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯醼볯颼뷯螽볯邼볯钼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣銪듧ꞁ軦鞰臣膵藥銂볯麛맧誂뿨鞁胣隼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥늶苣뮂菣ꒂ菣꺁菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣늩뿦늶苣莿룧鞁胣鞲铧邈觧銂胣ꪇ该ꦼ볯ꎼ볯랂苣蚃菣銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꮁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣龁볯銼볯螽臣뒂菣ꮃ菣ꮂ菣ꂃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤ꞁ볯銈볯薼†볯꺼苣뎃菣讃苣ꞁ뫦몇볯芀볯뎼볯꾼臣覂臣隌郥ꦉ苣膀菣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼룤ꮁ蟦膿臣鮁胣붙觨袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣龁胣銼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃裢鎼裢袼볯醼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯钼裢ꆃ菣궂苣���菣뢂菣覼苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣₫볯閼볯趽뷯覼苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⥉洠稯㘠㘲㐮⠠⭍⥈㰠牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭⼴苣궃菣鮃菣ꂃ搭臣랷郥늶 듎㜠㤮‹猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㈮‰搨‬㵊⸸″穈‬䠲Ⱙ㘠㤮‷搨‬㵊⸱‷穈‬䠱Ⱙ㘠㠮‵搨‬㵊⸸‶穈‬䠲Ⱙ㐠㜮‶‭⸴〷⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㐶⠠ⱴ䨠㘽㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㜷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㜵⠠畱湩‬㵊⸶‵穈‬䠱Ⱙ㈠㔮‷琨‬㵊⸸‵穈‬䠲Ⱙ㈠㌮‶戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸲㤰ⴠ㈠〮‰洨‬䠲Ⱙㄠ㤮‹‭⸱ㄹ⠠Ɑ㈠⥈‬⸱〱⠠Ɽ䨠㘽㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸰㐹ⴠ〠㠮‹洨‬䠲਩⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯閼볯뒼볯ꆼ볯꒼볯ꖼ룤ꞁ볯閼볯貼볯趽볯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꖼ볯醼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃裢鎼裢袼볯醼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣讃苣벃菣袼볯躼볯鎼볯趽볯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣늩迥鲿럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥궸臣뢒駧閁臣膀껦ꎸ苣鮸鳥许臣芵ꓥ뺹蟧閁臣龁胣议룦銂菣궂苣뎃臣鞴뗦鞁볯銼뷯銼뷯貽볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽뷯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣ꆃ苣躃菣ꮃ룤ꞁ볯꺼苣뎃菣讃苣銂諥袁臣膀蟦膿뛦銂뻥龁胣뚺ꫥ銂鷩뢸臣醰蟩ꮁ臣讂臣ꞁ鋨몙臣鮁臣膀닦뾮觧銂뿦躁臣袂苣麛迥鞁臣芀볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯銼볯趽뷯覼苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⥉洠稯㔠㘰㐮㰠牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭⼴苣궃菣鮃菣ꂃ搭臣랷郥늶 듎㠠㘮‷搨‬㵊⸱‴穈‬䠱Ⱙ㜠㤮′猨‬䠱Ⱙ㘠㤮‹搨‬㵊⸱‷穈‬䠱Ⱙ㐠㜮‶‭⸴㤶⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㔶⠠ⱴ䨠㘽㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㠵⠠畱湩‬㵊⸶‵穈‬䠱Ⱙ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穈‬䠱Ⱙㄠ㠮‴‭⸱㈷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㈵⠠ⱳ㤠⥈㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯鎼볯ꎼ볯骼볯讼볯銈볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯늼볯颼뷯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣颃苣떂菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯낕胦鎽볯貼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣膀껥ꦸ臣뢂苣궃菣ꢂ苣뎃볯隼뷯겼볯醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯궸臣銼볯薼†볯ꚼ볯ꞁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐뛦銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣込볯꺼†냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邽볯醼볯覼臣鞴뗦鞁臣芀냦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣銼鯥袂苣骤臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥궸臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀蟨開볯뎼볯꾼苣릂菣ꂃ苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣誸臣ꚁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣袼볯钼뷯꺁苣벃菣覃苣ꦃ菣貼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣궸臣銼裢閼볯꺁볯꺼苣뎃菣讃苣ꞁ뫦몇볯芀볯讼볯銈볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯늼볯颼뷯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣颃苣떂菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼���膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯醼뷯螽볯銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓 ⽭⁺㤲⸳‰⠠⭍⥈ਠ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼볯钼볯覼볯뢂苣궂苣뎃볯鎼뷯貽볯궸臣銼裢꾂菣궃裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯隼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯込裢覼裢鎼裢ꊂ菣躃裢钼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯鞼볯貼볯膽볯覼裢鞼裢銃菣궃苣랂菣궂苣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽볯邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯袼볯邼볯醼볯趽뷯貼볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣궂苣뎃菣鮃苣袼볯躼볯颼뷯螽볯邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯낼볯ꚼ볯馼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ臣銎냦ꢁ뗦ꖅ苣鎼鯥낹苣钿臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐뛦銂苣ꦃ苣袃菣莃菣ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꪇ该ꦼ볯ꎼ볯랂苣蚃菣銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꮁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣龁볯銼볯螽臣뒂菣ꮃ菣ꮂ菣ꂃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁볯⺐볯銈볯薼臣銼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ臣뚺蟥覼胣鎁苣銂뷯銽뷯邽裢ꢼ볯겼볯袼볯閽뷯鎽뷯覽뷯ₔ뢼볯鎽†볯邼뷯ₕꎼ볯颼苣ꦃ菣貼볯邼뷯銼볯邼뷯趽볯꒮룦₩醼볯躼볯鞼볯蚈볯醼볯蚈臣辂臣讂볯邼裢醼볯邼볯₅낂菣뢂苣뎃菣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯₅뒼볯ꆼ苣ꮐ鳦覼볯銼볯钼뷯趽臣钼볯趽뷯込裥覼臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣龁胣袼볯込裢覼裢銼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃裢鎼裢袼볯鞼볯貼볯膽볯覼裢鞼裢銃菣궃苣랂菣궂苣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯鞼뷯螽볯銂ꓨ늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓 ⽭⁺ㄶ⸱‱⠠⭍⥈ਠ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯钼볯뢂苣궃菣ꢂ苣뎃볯銼뷯겼볯隼볯钼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯閼볯꺁볯ꚼ볯銂胣뢂苣궃菣ꢂ苣뎃볯醼뷯겼볯궸臣袼볯込裢覼裢銼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢閼裢랂苣躃裢鎼裢袼볯鞼볯貼볯膽���覼裢鞼裢銃菣궃苣랂菣궂苣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼苣龃菣뺂볯銼볯醼裢蚽볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯鞼뷯螽볯邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣讃苣벃菣袼볯躼볯钼볯趽볯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣겼볯込볯뎼臣袂苣膀迥鲿臣貮뫤誁苣뎁铧邈觧꺁뷥邈臣袂臣龔裦ꦉ臣뒼볯ꆼ苣릂菣ꮃ臣ꊽ裦貁ꓧ閁苣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣늩닧붣觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뗧鲤매ꖇ臣鮁臣芀ꧨ鞲ꏨꦉ苣颃苣떂菣ꞁ듦蒵臣袼볯颽볯趽뷯覼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣ꆃ苣躃菣ꮃ룤꺁볯꺼苣뎃菣讃苣ꞁ룤貒臣膀뿦꺸臣膀닧龔裦ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯貽볯궸臣뢇뿦閁臣龁胣늩닦뾮觧銂뿦躁臣袂苣麛迥鞁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯閼뷯貽볯ꞁ듦蒵臣膀룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀볯讼볯銈볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯늼볯颼뷯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣颃苣떂菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯覼戼㹲䴊⁓䔨䥓 ⽭⁺㤴⸱‰⠠⭍⥈볯꒮룦鶼볯躼볯馼裥貼볯膽뷯薽뷯鎽†볯莽뷯閽뷯钽뷯ₙꊼ볯ꢼ†볯醼볯ₘ醼볯鞼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯銼볯醼뷯閼볯趽뷯貼볯銈볯颼볯₅ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뫦늶볯邼볯邼볯薼†볯ꚼ볯銂郥覜볯貼苣ꦃ苣ꢂ菣袃駦鎖†볯蚈볯膵胩邼볯颼뷯겼볯蚈볯銼볯钼뷯趽臣ꊃ菣뾂菣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵䴰穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⼾苣궃菣鮃菣ꂃ搭臣랷郥늶 듎㠠㜮‱搨‬㵊⸱‸穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‱猨‬䠱Ⱙ㜠〮‷搨‬㵊⸱‸穈‬䠱Ⱙ㐠㔮‰‭⸴ㄴ⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㤴⠠摤‬㵊⸹ⰹ㘠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㈴⠠Ɽ䨠ㄽ⸱‰穈‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‰‭⸳〰⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㔹ⴠ㈠㠮‵洨‬䠱Ⱙ㈠㜮‴搨‬㵊⸹‵穈‬䠱Ⱙ㈠㘮‶‭⸲㔵⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㔲⠠摤‬㵊⸹ⰷ㔠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㔸ⴠㄠ㜮″洨‬䠲Ⱙㄠ〮‶‭⸰㜹⠠Ɑ㈠⥈‬⸰㌸ⴠ〠㜮‵洨‬䠲਩⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣風볨꺁賥袐觧꾁胣龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣袐裦讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾꇨ醼볯㲕牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶㠲㤱⸹楴≦〾〰㈶㠲㤱⸹楴쉦゠〰㔳㰹愯㰾䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰���ꢼ볯겼볯ꆝ믤骼볯膽뷯薽뷯鎽†볯莽뷯閽뷯钽뷯ₙꊼ볯ꢼ†볯醼볯ₘ醼볯鞼볎뷯ꮂ菣ꂃ볯銼볯醼뷯閼볯趽뷯貼볯銈볯颼볯₅ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뫦늶볯邼볯邼볯薼†볯ꚼ볯銂郥覜볯貼苣ꦃ苣ꢂ菣袃駦鎖†볯蚈볯膵胩邼볯颼뷯겼볯蚈볯銼볯钼뷯趽臣ꊃ菣뾂菣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲘牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩㸢〰㘰㈲ㄸ㤹琮晩ꃂ〰㌰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯讼볯銈볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼볯늼볯颼뷯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣颃苣떂菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 袼볯鎼볯ꆼ볯骼蓧뒰菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣袼볯뎼볯鎼볯覼裢鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯钼뷯貼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁볯莄臣ꪔ详鞁臣뢇뿦늶臣膀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯钼볯銼볯趽볯貼볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣ꚁ諥袁胣醼駦鎖뫦ꎧ뻥膀蟥몙觧ꪳ臣袶단閁苣龁胣趏뿥랷郥늶苣꒮룦ꞁ볯钼駦鎖铦貋臣膀鷩뢸臣醰蟩뺁臣鮸鳥许臣뢒駧閁臣膀駧늉닦뾮觧貁뷥邈臣龁胣늩蟦膿뛦ꮁ胣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀ꧨ袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀苣벃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣鮸鳥궸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢ꆃ菣ꮃ鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯ꢼ볯貽볯鞼볯邼볯螽볯銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵䴰穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸴㤶⠠摴‬㵊⸳ⰳㄠ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴ㄳ⠠Ɽ䨠ㄽ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㤸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㤵ⴠ㌠㔮′洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ′‭⸲㘰⠠Ɑ㈠⥈㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯鎼볯ꊼ볯骼볯颼볯覼裢颼裢銃菣궃苣랂菣궂苣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢醼볯钼裢뢂苣뎃臣膀藥讖臣貂臣螖賧骼桐牡慭散瑵捩污䌠敨業瑳祲䨠畯湲污‬潖⁬㘴‬潎㈮‬㘹⠠〲㈱꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣袼볯뎼볯鎼볯覼裢ꆃ菣ꮃ鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯ꢼ볯貽苣몇駧ꦉ돨ꢁ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯颼볯ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀껥붖뻤钼볯钼臣風볨꺁郥邈触蚠臣貐꟦꺁雦閳臣袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣颃苣떂菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣讁苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸���㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵䴰穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⼾苣궃菣鮃菣ꂃ搭臣랷郥늶 듎㠠㜮′搨‬㵊⸱‷穈‬䠱Ⱙ㜠㤮″猨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ′搨‬㵊⸱‷穈‬䠱Ⱙ㐠〮‶‭⸳㘹⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㤵⠠Ɽ䨠ㄽ⸰‵穈‬䠱Ⱙ㌠㌮‷‭⸳㐳⠠Ɑㄠ⥈‬⸳ㄱⴠ㌠〮‱洨‬䠳Ⱙ㈠㠮‸琨Ɽ䨠ㄽ⸱ⰴ㈠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㤶⠠ⱴ䨠ㄽ⸰‴穈‬䠱Ⱙ㈠㘮‱‭⸲〵⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㠳ⴠ㈠㈮‶洨‬䠲Ⱙㄠ㜮″‭⸱㈶⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㠰ⴠ〠㤮‸洨‬䠲Ⱙ〠㠮‴‭⸰㘷⠠Ɑ㈠⥈㰊䐯噉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