(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
障害の治療を必要とする対象において障害を治療するための組成物であって、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含み、投与される間欠的レジメンに従って、前記組成物が前記対象に投与されることを特徴とし、ここで、前記組成物は、週に１回投与される約７ｍｇ〜約３０ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含むか、あるいは、前記組成物は、１日当たり１回、７日のうちの３日投与される約６ｍｇ〜約１６ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含み；
ここで、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、
【化１０２】
0006130391.tif 000369
またはその薬学的に許容される塩である、組成物。
【請求項２】
前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、約２０時間よりも長い持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間の持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記間欠的レジメンが、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記間欠的レジメンが、約３００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記レジメンが、前記組成物が１日当たり１回、３日間連続で投与され、４日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、約６ｍｇ〜約１６ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、約１６ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、約１２ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、約９ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、約６ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記レジメンが少なくとも１つの７日周期を含み、ここで前記組成物が週に１回投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、約７ｍｇ〜約３０ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、約３０ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、約２０ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、約１５ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、約７ｍｇの前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、経口で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記障害が、腎癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、子宮肉腫、子宮内膜子宮癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、線維肉腫、膵臓癌、肝癌、黒色腫、白血病、骨髄腫、上咽頭癌、前立腺癌、肺癌、膠芽腫、膀胱癌、中皮腫、頭部癌または頸部癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記障害が、腎癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記障害が、腎細胞癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記障害が、卵巣癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記障害が、乳癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記障害が、子宮肉腫である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記障害が、子宮内膜子宮癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記障害が、子宮頸癌である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記障害が、胃癌である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、”ＥＮＨＡＮＣＥＤ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＲＥＧＩＭＥＮＳ  ＵＳＩＮＧ  ＭＴＯＲ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ”と題された、２０１１年１１月２３日に出願された仮特許出願第６１／５６３，５１６号の優先権の利益を主張するものであり、あらゆる目的において参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
細胞活動は、細胞内事象を刺激する、または阻害する外部シグナルによって調節され得る。細胞内応答を誘発するために刺激性または阻害性のシグナルが細胞内におよび細胞内で伝達されることによるプロセスは、シグナル伝達と称される。過去１０年間にわたって、シグナル伝達事象のカスケードは、多様な生物学的応答における中心的役割を果たすことが解明され、発見されてきた。シグナル伝達経路の種々の構成成分における欠陥は、多数の形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管および神経疾患を含む、莫大な数の疾患の原因となることが見出されている（Ｇａｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４（非特許文献１））。
【０００３】
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子のクラスを表す。キナーゼは、概して、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類されることができ、ある特定のキナーゼは、二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および／またはそれ自体をリン酸化する（すなわち、自己リン酸化）酵素である。タンパク質キナーゼは、概して、それらの基質利用に基づいて３つの主要な群に分類され得る：主にチロシン残基（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ、主にセリンおよび／またはスレオニン残基（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）上の基質をリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼ、ならびにチロシン、セリン、および／またはスレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼ。
【０００４】
脂質キナーゼは、脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、ならびに結果として生じるリン酸化された脂質および脂質由来の生物活性有機分子は、細胞増殖、遊走、接着、および分化を含む多くの異なる生理学的プロセスにおいて役割を果たす。ある特定の脂質キナーゼは、膜結合性であり、それらは、細胞膜に含まれるかまたはそれと会合している脂質のリン酸化を触媒する。そのような酵素の例としては、ホスホイノシチド（複数可）キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼ等）、ジアシルグリセロールキナーゼ、およびスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒト癌において最も高度に変異している系のうちの１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達はまた、ヒトの多くの他の疾患における主要要因である。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、および急性冠動脈症候群等の心臓血管系の炎症性合併症を含む多くの疾病状態に関与する。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基をリン酸化する、細胞内脂質キナーゼの独特な、保存されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、特有の基質特異性、発現パターン、および調節様式を有する１５個のキナーゼを含む（Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ、ｐ１１０ｄ、およびｐ１１０ｇ）は、典型的に、チロシンキナーゼまたはＧ−タンパク質共役型受容体によって活性化されて、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）を生成し、それはＡｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼにあるもの等の下流エフェクターに関与する。クラスＩＩおよびＩＩＩ  ＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を通して細胞内輸送において重要な役割を果たす。ＰＩＫＫは、細胞成長（ｍＴＯＲＣ１）を制御するか、またはゲノムの完全性（ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびｈＳｍｇ−１）を監視するタンパク質キナーゼである。
【０００７】
ＰＩＰ３の産生は、強力な成長および生存シグナルを開始する。幾つかの上皮癌において、ＰＩ３Ｋ経路は、直接的な遺伝子変異によって活性化される。ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路が、細胞増殖および分化において中心的役割を果たすため、この経路の阻害は、過剰増殖性疾患において有益であると考えられる。
【０００８】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエータには、Ａｋｔおよび哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）が含まれる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３に結合するプレクストリン相同（ｐｌｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ）（ＰＨ）ドメインを持ち（ｐｏｓｓｅｓｅｓ）、Ａｋｔキナーゼ活性化をもたらす。Ａｋｔは、多くの基質をリン酸化し、多様な細胞応答のＰＩ３Ｋの中心的な下流エフェクターである。Ａｋｔの完全な活性化は、典型的に、活性化ループのＴ３０８および疎水性モチーフのＳ４７３のリン酸化を必要とする。Ａｋｔの１つの重要な機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機序を通してｍＴＯＲの活性を増大することである。
【０００９】
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性、および生存を含む広範な生物学的プロセスに関連付けられている。ｍＴＯＲ経路の調節不全（Ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、種々のタイプの癌において報告されている。ｍＴＯＲは、成長因子および栄養シグナルを組み込み、タンパク質翻訳、栄養摂取、自食作用、およびミトコンドリア機能を調節する多機能性キナーゼである。
【００１０】
ｍＴＯＲは、２個の複合体、すなわちｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２において存在する。ｍＴＯＲＣ１は、ラプターサブユニットを含有し、ｍＴＯＲＣ２は、リクターを含有する。これらの複合体は、差次的に調節され、特有の基質特異性およびラパマイシン感受性を有する。例えば、ｍＴＯＲＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化して、細胞成長および細胞周期進行を促進するための増加した翻訳およびリボソーム生合成を助長する。Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱するためのフィードバック経路においても作用する。ｍＴＯＲＣ２は、概して、ラパマイシンに対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を調節すると考えられている（ｔｈｏｕｇｈ）。多くの細胞状況において、ｍＴＯＲＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化のために要求される。
【００１１】
過去１０年間にわたって、ｍＴＯＲは、細胞成長制御におけるその役割およびヒト疾患におけるその関与のため、かなりの注目を集めてきた。ｍＴｏｒは、癌、糖尿病、肥満、心血管疾患、および神経障害を含むが、それらに限定されない広範な障害に関連付けられている。ｍＴＯＲが、成長因子、栄養素、エネルギー準位、および細胞ストレスによって媒介されるシグナル等の細胞内および細胞外シグナルを組み込むことによる転写、翻訳、自食作用、アクチン組織化、およびリボソーム生合成を含む多くの基本的な生物学的プロセスを調節することが示されてきた。
【００１２】
したがって、キナーゼ、特にｍＴｏｒおよびＡｋｔ等のタンパク質キナーゼならびにＰＩ３Ｋ等の脂質キナーゼは、薬物開発の主要標的である。
同時に、副作用の認容性および有病率は、多くの疾患に対する治療方針を構築する際の重要な考慮事項である。例えば、重度の有害事象をもたらす治療剤の使用を必要とする治療は、不十分な患者の服薬遵守に起因して、または有効な治療用量が患者に投与され得ないので、無効となる場合がある。同様に、より長い期間血流に存在する薬物のより高い有効濃度をもたらす治療は、より良い治療効果を提供し得る。本発明は、ｍＴｏｒ阻害のための方法および組成物、ならびにそのような方法および組成物を利用する治療レジメンを提供することによって、当該技術分野におけるこの必要性に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約１００ｎＭ以上のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的な間欠的レジメンに従って、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を該対象に投与することを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態では、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、約２０時間よりも長い持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。他の実施形態では、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間の持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。
【００１５】
本発明は、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、達成されるＣｍａｘが、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものを上回るように、間欠的レジメンに従ってｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を該対象に投与することを含む、方法を更に提供する。例えば、間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるＣｍａｘよりも、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、１００％、２００％、または３００％上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である。幾つかの実施形態では、間欠的レジメンは、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である。例えば、間欠的レジメンは、約３００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である。
【００１６】
本発明の間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い経路阻害を達成し得る。幾つかの実施形態では、経路阻害は、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０から選択されるタンパク質のリン酸化の減少の百分率として測定される。
【００１７】
本発明の間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い治療効果もまた達成し得る。更に、本発明の間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して少なくとも同じレベルの認容性を達成し得る。幾つかの実施形態では、認容性のレベルは、対象における等級３以上の有害事象の発生または発生の欠如として測定される。例えば、有害事象は、発疹である。
【００１８】
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く。代替的に、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が１日投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が６日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む。代替的に、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも３、４、または５日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む。幾つかの実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が３日間連続で投与され、４日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が５日間連続で投与され、２日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。さらに他の実施形態において、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が７日間の間に少なくとも１日おきに３回投与される、少なくとも１つの７日周期を含む。
【００１９】
対象に投与されるときに約２００ｎＭを上回るＣｍａｘを提供するように製剤化されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、対象への投与のための剤形がまた、本明細書に提供される。幾つかの実施形態では、剤形は、７日間の投与の間、約２０時間より長い持続期間の間、約１００ｎＭを上回る該ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を提供することができる。例えば、剤形は、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間である持続期間において、１００ｎＭを上回る血漿中濃度を提供することができる。幾つかの実施形態では、剤形は、約４５、５０、５５、６０、７０、７５ｍｇ、またはそれ未満のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む。
【００２０】
本発明はまた、本発明の剤形を投与することを含む、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供する。
【００２１】
更に、記載の剤形を含み、加えて、その剤形を必要とする対象への投与のための説明書を含む、キットが本明細書に提供される。例えば、説明書は、２、３、４、または５日間連続の対象への投与に、それぞれ５、４、３、または２日間の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を提供する。幾つかの実施形態では、説明書は、後に４日間連続の間欠期が続く、３日間連続のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の対象への投与を提供する。
【００２２】
本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含み、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって得られるものと類似の濃度曲線下面積を提供し、該阻害剤を１日１回投与することと比較してより高い治療効果をもたらす、障害の治療のための医薬レジメン（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｒｅｇｉｍｅｎ）を更に提供する。
【００２３】
本発明によって提供される任意の治療方法に対して、治療されるべき障害には、新生物病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、または腎臓病が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、障害は、癌等の新生物病態である。
【００２４】
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、（ａ）より高い治療効果、（ｂ）類似のまたはより良いｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の認容性、および（ｃ）類似の、またはより小さい濃度曲線下面積を達成するのに効果的である、間欠的レジメンに従ってｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を該対象に投与することを含む、方法もまた提供される。
【００２５】
本発明の任意の方法、剤形、または医薬レジメンにおいて、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与され得る。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、経口投与される。
【００２６】
本発明の幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
【００２７】
本発明の幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉ：
【化１】
0006130391.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【００２８】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式：
【化２】
0006130391.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、ｋは、１である。
【００２９】
幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。他の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。他の実施形態では、Ｒ１は、
【化２−１】
0006130391.tif 000004
である。なおも他の実施形態では、Ｒ１は、
【化２−２】
0006130391.tif 000005
である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、
【化２−３】
0006130391.tif 000006
である。
【００３０】
式Ｉの化合物の幾つかの実施形態では、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、Ｒ２は、Ｈであり、ｋは、１であり、Ｒ１は、イソプロピルまたは
【化２−４】
0006130391.tif 000007
である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約１００ｎＭ以上のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的な間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２）
前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、約２０時間よりも長い持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記間欠的レジメンが、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間の持続時間で約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である、項目１に記載の方法。
（項目４）
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、達成されるＣｍａｘが、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものを上回るように、間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目５）
前記間欠的レジメンが、等価用量の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるＣｍａｘよりも、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、１００％、２００％、または３００％を上回る前記Ｃｍａｘを達成するのに効果的である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記間欠的レジメンが、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記間欠的レジメンが、約３００ｎＭを上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である、項目４に記載の方法。
（項目８）
前記間欠的レジメンが、等価用量の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い経路阻害を達成する、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記経路阻害が、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０から選択されるタンパク質のリン酸化の減少の百分率として測定される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記間欠的レジメンが、等価用量の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を１日１回投与することと類似のまたはより良い治療効果を達成する、項目１〜９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記間欠的レジメンが、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、少なくとも同じレベルの認容性を達成する、項目１〜１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記認容性のレベルが、前記対象における等級３以上の有害事象の発生または発生の欠如として測定される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記有害事象が、発疹である、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記間欠的レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも３、４、または５日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が１日投与され、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が６日間連続で投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が３日間連続で投与され、４日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が５日間連続で投与され、２日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記レジメンが、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が７日間の間に１日おきに少なくとも３回投与される、少なくとも１つの７日周期を含む、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記対象に投与されるときに約２００ｎＭを上回るＣｍａｘを提供するように製剤化されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、対象への投与のための剤形。
（項目２２）
前記剤形が、７日間の投与の間、約２０時間より長い持続期間の間、約１００ｎＭを上回る前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を提供することができる、項目２１に記載の剤形。
（項目２３）
前記剤形が、７日間の投与の間、少なくとも約３０時間である持続期間において、１００ｎＭを上回る血漿中濃度を提供することができる、項目２１に記載の剤形。
（項目２４）
約４５、５０、５５、６０、７０、７５ｍｇ、またはそれ未満の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含む、項目２１に記載の剤形。
（項目２５）
項目２１〜２４のいずれかに記載の剤形を投与することを含む、障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法。
（項目２６）
項目２１に記載の剤形を含み、加えて、その剤形を必要とする対象への投与のための説明書を含む、キット。
（項目２７）
前記説明書が、２、３、４、または５日間連続の前記対象への投与に、それぞれ５、４、３、または２日間の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を提供する、項目２６に記載のキット。
（項目２８）
前記説明書が、後に４日間連続の間欠期が続く、３日間連続の前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の前記対象への投与を提供する、項目２６に記載のキット。
（項目２９）
ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を含み、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって得られるものと類似の濃度曲線下面積を提供し、前記阻害剤を１日１回投与することと比較してより高い治療効果をもたらす、前記障害の治療のための医薬レジメン（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｒｅｇｉｍｅｎ）。
（項目３０）
前記障害が、新生物病態、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、および腎臓病である、項目１に記載の方法。
（項目３１）
前記障害が、新生物病態である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記新生物病態が、癌である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
障害の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、（ａ）より高い治療効果、（ｂ）類似のまたはより良い前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の認容性、および（ｃ）類似の、またはより小さい濃度曲線下面積を達成するのに効果的である、間欠的レジメンに従って、前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目３４）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、項目１〜３３のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３５）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、経口で投与される、項目３４に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３６）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、項目１〜３５のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３７）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、項目１〜３６のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３８）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である、項目１〜３７のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目３９）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、前記ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い、項目１〜３８のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４０）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式Ｉ
【化１０１】
0006130391.tif 000008
式Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、項目１〜３９のいずれかに記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４１）
前記ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、式：
【化１０２】
0006130391.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、ｋは、１である、項目４０に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４２）
Ｒ２は、Ｈである、項目４１に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４３）
Ｒ１は、イソプロピルである、項目４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４４）
Ｒ１は、
【化１０３】
0006130391.tif 000010
である、項目４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４５）
Ｒ１は、
【化１０４】
0006130391.tif 000011
である、項目４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４６）
Ｒ１は、
【化１０５】
0006130391.tif 000012
である、項目４２に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
（項目４７）
Ｅ２は、−Ｈであり、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｗ２は、−ＮＨであり、Ｒ２は、Ｈであり、ｋは、１であり、Ｒ１は、イソプロピルまたは
【化１０６】
0006130391.tif 000013
である、項目４０に記載の方法、剤形、または医薬レジメン。
【００３１】
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
本発明の新規の特長は、添付の特許請求の範囲で詳細に述べられる。本発明の特長および利点のよりよい理解は、本発明の原則が利用される例示的な実施形態を述べる、次の詳細な説明、および次の添付の図表を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】種々の用量レベルでの化合物Ａの投与時に観察されたＣｍａｘを示す。
【図２】種々の用量レベルでの化合物Ａの投与時の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。
【図３】種々の用量レベルで投与される化合物Ａの血漿中濃度−時間プロファイルを示す。
【図４】化合物Ａのモデル化された薬物動態特性を示す。
【図５】化合物Ａを使用する間欠性投薬レジメンによる末梢血液単一核酸細胞（ｍｏｎｏ−ｎｕｃｌｅｏｃｙｔｅ）中のｍＴｏｒＣ経路阻害を示す。
【図６】化合物Ａを使用する間欠性投薬レジメンによる皮膚生検中のｍＴｏｒＣ経路阻害（ｐ４ＥＢＰ１）を示す。
【図７】化合物Ａを使用する間欠性投薬レジメンによる皮膚生検中のｍＴｏｒＣ経路阻害（ｐＳ６）を示す。
【図８】化合物Ａを使用する間欠性投薬レジメンによる皮膚生検中のｍＴｏｒＣ経路阻害（ｐＰＲＡＳ４０）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の幾つかの態様が、例示説明のために、例となる応用を参照して後述される。多数の具体的な詳細、関係、および方法が、本発明の完全な理解を提供するために述べられることが理解されるべきである。しかしながら、当業者であれば、具体的な詳細のうちの１つ以上を用いずに、または他の方法を用いて、本発明を実施することができることを容易に認識するであろう。別途定めのない限り、幾つかの作用は、異なる順序でおよび／または他の作用または事象と並行に生じてもよいため、本発明は、例示される作用または事象の順序付けによって限定されない。更に、本発明による手法を実施するために、全ての例示される作用または事象が要求されるわけではない。
【００３５】
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためにすぎず、本発明を限定するようには意図されない。本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形もまた含むことが意図される。更に、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」という用語、またはそれらの変形が詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかにおいて使用される範囲内において、かかる用語は、「含むこと（を含む）」という用語と同様の様態で包括的であることが意図される。
【００３６】
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味し、それは一部には、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定系の限度に依存するであろう。例えば、「約」は、当該技術分野における慣用に従って、１以内のまたは１を超える標準偏差を意味することができる。代替的に、「約」は、所与の値の最大２０％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を意味することができる。代替的に、特に生体系またはプロセスに関して、この用語は、値の一桁以内、好ましくは５倍以内、およびより好ましくは２倍以内であることを意味することができる。本出願および特許請求の範囲において特定の値が記載される場合、別途定めのない限り、特定の値について許容される誤差範囲内であることを意味する「約」という用語が想定されるべきである。
【００３７】
本明細書で使用される「治療」、「治療すること」、「一時緩和すること」、および「寛解させること」は、交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の便益および／または予防上の便益を含むが、それらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の便益とは、治療されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の便益は、患者が依然として基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防上の便益のために、組成物は、特定の疾患を発症する危険性がある患者に、または、この疾患の診断が下されていないが疾患の１つ以上の生理的症状を報告する患者に投与されてよい。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「新生物病態」という用語は、無制御な増殖、不死性、転移能、急速な成長率および増殖率、撹乱した発癌性シグナル伝達、ならびにある特定の特徴的な形態的特長等の、異常な成長特徴を持つ細胞の存在を指す。これには、次の成長が含まれるが、それらに限定されない：（１）チロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼの過剰発現と相関する、良性または悪性細胞（例えば、腫瘍細胞）、（２）異常に高いチロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼ活性レベルと相関する、良性または悪性細胞（例えば、腫瘍細胞）。新生物病態に関連付けられる例となるチロシンキナーゼには、上皮成長因子受容体（ＥＧＦ受容体）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体等の受容体型チロシンキナーゼ、ならびにｓｒｃおよびａｂｌキナーゼ等の細胞質チロシンキナーゼが含まれるが、それらに限定されない。新生物病態に関連付けられる非限定的なセリン／スレオニンキナーゼには、ｒａｆおよびｍｅｋが含まれるが、それらに限定されない。
【００３９】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、下に定義される、疾患治療を含むが、それらに限定されない意図される適用を達成するのに十分である、本明細書に記載される阻害剤の量を指す。治療上有効量は、意図される適用（体外または体内）、または治療されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動してもよく、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞中で特定の応答、例えば、標的タンパク質の増殖の低減またはその活性の下方調節を誘導するであろう用量にも適用される。特定の用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて、変動するであろう。
【００４０】
薬剤または療法の「治療量より低い量」は、その薬剤または療法について有効量未満であるが、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、例えば、結果として生じる効果的な作用における相乗作用、または低減された副作用に起因して、医師によって所望される結果をもたらすことができる量である。
【００４１】
薬剤または療法の「相乗的に有効な」治療量または「相乗的に有効な」量は、別の薬剤または療法の有効量または治療量より低い量と組み合わされたとき、２つの薬剤のいずれかが単独で使用されるときよりも大きい効果をもたらす量である。幾つかの実施形態において、相乗的に（ｓｙｎｇｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ）有効な治療量の薬剤または療法は、併用されるとき、単独で使用されるときのその２つの薬剤または療法の各々の相加的効果よりも大きい効果をもたらす。「より大きい効果」という用語は、治療対象の障害の症状における低減のみでなく、改善された副作用プロフィール、改善された忍容性、改善された患者服薬遵守、改善された有効性、または任意の他の改善された臨床転帰をも包含する。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「薬剤」または「生物活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学化合物、または他の部分を指す。非限定的な例としては、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物を、合成することができる。加えて、植物または動物抽出物等の、種々の天然源が、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定がないことを容易に認識することができる。
【００４３】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を開始または増大する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的ポリペプチドの生物活性を開始または増大する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。
【００４４】
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、交換可能に使用され、それらは、標的タンパク質の活性または発現のいずれかを阻害することによって、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的タンパク質がそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もまた、この定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の発達、成長、もしくは拡散、または自己免疫疾患において見られる所望されない免疫応答に関連する。
【００４５】
「ｍＴｏｒＣ１／Ｃ２阻害剤」、「ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤」、または「ｍＴＯＲＣ１キナーゼおよびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」という表現は、交換可能に使用され、ｍＴＯＲＣ１複合体およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方と相互作用し、それらのキナーゼ活性を低減する、ｍＴＯＲ阻害剤を指す。
【００４６】
「抗新生物」、「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物病態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の１つのクラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、または吸入もしくは坐剤の形態を含む、種々の方法による、１つ以上の化学療法薬および／または他の薬剤の、癌患者への投与を意味する。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「抗血管新生」という用語は、内皮細胞増殖、内皮細胞遊走、および毛細管形成を阻害することを含むが、それらに限定されない、血管の形成を阻害するまたは損なう能力を指す。
【００４８】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態学が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を包含する。
【００４９】
「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法的同等形態は、２つ以上の薬剤を動物に、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物の中に存在するように、投与することを包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。共投与される薬剤は、同じ製剤中にあってもよい。共投与される薬剤はまた、異なる製剤中にあってもよい。
【００５０】
本明細書で使用される「治療効果」は、上述の治療上の便益および／または予防上の便益を包含する。予防上の効果には、疾患もしくは病態の出現を遅延させることもしくは排除すること、症状疾患もしくは病態の発症を遅延させることもしくは排除すること、または疾患もしくは病態の進行を緩徐化すること、停止すること、もしくは反転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００５１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる。塩が由来することのできる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩が由来することのできる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成することができる。塩が由来することのできる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれる。塩が由来することのできる有機塩基には、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミン等が含まれる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選定される。
【００５２】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である限りを除いて、本発明の治療組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
【００５３】
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性シグナルが細胞の中へとかつ細胞内で伝達されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節剤は、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされる１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する、化合物を指す。調節剤は、シグナル伝達分子の活性を増強（アゴニスト）しても、抑制（アンタゴニスト）してもよい。
【００５４】
生物活性剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害」という用語は、標的との直接のまたは相互作用的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬剤の能力を指す。
【００５５】
「対象」は、哺乳動物等の動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療薬、前臨床、および獣医学適用の両方において有用であり得る。幾つかの実施形態において、対象は、哺乳動物であり、幾つかの実施形態において、対象は、ヒトである。
【００５６】
「体内」（ｉｎ  ｖｉｖｏ）という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
【００５７】
「体外」（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）という用語は、対象の身体の外側で起こる事象を指す。例えば、体外アッセイは、対象アッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。体外アッセイは、生存または死滅した細胞が用いられる、細胞ベースのアッセイを包含する。体外アッセイはまた、無傷細胞が何ら用いられない無細胞アッセイも包含する。
【００５８】
別途定めのない限り、化合物名部分の接続は、最右の列挙される部分にある。つまり、置換基名は、末端部分で始まり、任意の連結部分で継続し、連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を通じて、置換基を担持する化学種に接続するＣ１−４アルキルラジカルに接続される、ヘテロアリール基を有する。この条件は、例えば「−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」等の式が表される場合には、当てはまらない。かかる場合、末端基は、置換基を担持する化学種にそれ自体が接続される、元素Ｌに結合される連結Ｃ１−１０アルキル部分に結合されるＣ３−８シクロアルキル基である。
【００５９】
「アルキル」は、不飽和を含有せず、１〜１０個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル）を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「１〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味するが、本定義はまた、数値範囲が何ら表記されない「アルキル」という用語の出現も包含する。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれるが、これらに決して限定されない。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である置換基のうちの１つ以上によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００６１】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されたアルキル基を指し、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニル等である。
【００６２】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指し、この基は、カルボニル官能基を通じて親構造に結合される。幾つかの実施形態において、それは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分と、アシルのカルボニル炭素との鎖または環原子の総数、すなわち、３個の他の環または鎖原子と、カルボニルとを指す、Ｃ１−Ｃ１０アシルラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書で特に別途定めのない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６３】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含有する単環式または多環式ラジカルを指し、飽和、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０シクロアルキル）を含む。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルラジカルである。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の例示的な例としては、次の部分が挙げられるが、それらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等。本明細書で特に別途定めのない限り、シクロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６４】
「Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、例えば、２−メチルシクロプロピル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される１〜１０個の炭素原子を含有する、アルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００６５】
「ビシクロアルキル」という用語は、２個以上の共通の原子を有する、置換されていないか、または置換されている、２つのシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が厳密に２個の共通の原子を有する場合、それらは「縮合」といわれる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキル部分が２個を超える共通の原子を有する場合、それらは「架橋」といわれる。例としては、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００６７】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、任意に置換され、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１個以上の骨格鎖原子を有する、アルキル、アルケニル、アルキニルラジカルを含む。例えば、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル等の、この例では４原子長である、総計の鎖長を指す、数値範囲が与えられてもよい。例えば、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと称され、それは、原子鎖長の説明におけるヘテロ原子中心を含む。分子の残りへの接続は、ヘテロアルキル鎖におけるヘテロ原子または炭素のいずれを通じてもよい。ヘテロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で置換されてもよく、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００６８】
「ヘテロアルキルアリール」という用語は、アリール基に結合され、末端点でまたはヘテロアルキルの分岐部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を通じて結合されてもよい、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、ベンジルオキシメチル部分（ｍｏｉｅｔｙ）である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００６９】
「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語は同様に、ヘテロアリール部分に結合されるヘテロアルキル基を指し、例えば、エトキシメチルピリジル基である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７０】
「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル」という用語は、複素環式基に結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７１】
「ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する環式アルキルに結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、１−アミノブチル−４−シクロヘキシルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７２】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、ビシクロアルキル構造を指す。
【００７３】
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、スピロアルキル構造を指す。
【００７４】
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分岐鎖、直鎖、または環式であってもよい。
【００７５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルケニル）を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルケニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００７６】
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、アリルオキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖である、アルケニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７７】
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、４−ブト−１−イノキシ等の、連結ヘテロアルキル基に結合される、置換されていないか、または置換されており、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、アルキニル部分を有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７８】
「ハロアルケニル」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルケニル基を指す。
【００７９】
別途明記されない限り、「シクロアルケニル」という用語は、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル等の、任意にアルキル、ヒドロキシ、およびハロで置換され、１つまたは２つのエチレン結合を有する、環式脂肪族３〜８員環構造を指す。
【００８０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル基を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは、２〜５個の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキニル）を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。本明細書で特に別途定めのない限り、アルキニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００８１】
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルという用語は、例えば、３−プロプ−３−イニル−シクロペント−１イル等の、３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素および分岐鎖または直鎖を含有する、アルキニル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８２】
「ハロアルキニル」という用語は、１個以上の独立したハロ基で置換されるアルキニル基を指す。
【００８３】
本明細書で特に別途定めのない限り、「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外の２つのＲａを有するとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意図されるが、それらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、アミノ基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書に定義されるように任意に置換されてもよい。
【００８４】
「アミド（Ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、および複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から選択され、その部分の各々は、それ自体が任意に置換されてもよい。幾つかの実施形態において、それは、ラジカル中の炭素の総数にアミドカルボニルを含む、Ｃ１−Ｃ４アミドまたはアミドラジカルである。アミドの−Ｎ（Ｒ）２のＲ２’は任意に、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。本明細書で特に別途定めのない限り、アミド基は任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載される置換基のうちの１個以上によって独立して置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合され、それによってプロドラッグを形成する、アミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖を、アミド化することができる。かかるアミドを作製するための手順および具体的な基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の参考文献において容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００８５】
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式であるπ電子共役系を有する少なくとも１つの環を有する、６〜１０個の環原子を有する芳香族ラジカル（例えば、Ｃ６−Ｃ１０芳香族またはＣ６−Ｃ１０アリール）を指す（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと名付けられる。自由原子価を有する炭素原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと称される。本明細書に現れるときはいつでも、「６〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が、最大１０個の環原子かつそれを含む、６個の環原子、７個の環原子等からなってもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接した対を共有する環）基を含む。本明細書で特に別途定めのない限り、アリール部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００８６】
「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよい、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５−Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細書に現れるときはいつでも、「５〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、５個の環原子、６個の環原子等からなってもよいことを意味する。自由原子価を有する原子からの１個の水素原子の除去によって、その名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルに由来する二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を追加することによって名付けられ、例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジルイデンである。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合であっても非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化される。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合される。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル（ｏｘｏａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００８７】
「アリール−アルキル」、「アリールアルキル」、および「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、アリール−アルキル部分の、上に定義される末端アリールとの連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用される。アリール−アルキル基の例としては、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｐｈｅｎｙｌ））ブチル、および１０−フェニルデシル等の、任意に置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｙｌ）、およびフェンブチル（ｐｈｅｎｂｕｔｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８８】
本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキルアリール」という用語は、アリール基がアルキル基上の１個の水素を置換する、分岐している、または分岐していない、１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義されるアルキル基を指し、例えば、３−フェニルプロピルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８９】
Ｃ２−１０アルキルモノシクロアリール（ｍｏｎｏｃｙｃｌｏａｒｙｌ）」という用語は、例えば、２−フェニルエチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ１個の環のみを有する連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９０】
「Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール」という用語は、例えば、２−（１−ナフチル）−エチル等の、分岐鎖または直鎖であり、かつ二環式である連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９１】
「アリール−シクロアルキル」および「アリールシクロアルキル」という用語は、末端アリール基がシクロアルキル基に結合される、基を説明するために使用され、例えば、フェニルシクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９２】
「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」および「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、末端ヘテロアリール基が、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合される、基を説明するために使用され、例えば、ピリド−２−イル−シクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９３】
「ヘテロアリール−ヘテロアルキル」という用語は、例えば、ピリド−２−イルメチレンオキシ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙ）等の、末端ヘテロアリール基が連結ヘテロアルキル基に結合される、基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９４】
「アリール−アルケニル」、「アリールアルケニル」、および「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、アラルケニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９５】
「アリール−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）等の、アルケニル部分が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のアリールアルケニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９６】
「Ｃ２−１０アルケニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロペニル−ナフト−１−イル等の、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖であり得る末端アルケニル基が、アルケニル−アリール部分の連結部分を形成するアリール部分に結合される、基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９７】
「アリール−アルキニル」、「アリールアルキニル」、および「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、アリール−アルキニル部分の末端アリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９８】
「アリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、上述のアリールアルキニルを意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９９】
「Ｃ２−１０アルキニル−アリール」という用語は、例えば、３−プロピニル−ナフト−１−イル等の、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、双方とも上に定義される、アリール連結基に結合されるアルキニル部分を含有する基を意味する。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１００】
「アリール−オキシ」、「アリールオキシ」、および「アロキシ（ａｒｏｘｙ）」という用語は、連結酸素原子に結合される末端アリール基を説明するために使用される。典型的なアリール−オキシ基は、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ等を含む。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０１】
「アリール−オキシアルキル」、「アリールオキシアルキル」、および「アロキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端アリール−オキシ基で置換される、基を説明するために使用され、例えば、ペンタフルオロフェノキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０２】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、メトキシプロピル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される、基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０３】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−エン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルケニル基に結合される、基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０４】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、例えば、３−メトキシブト−２−イン−１−イル等の、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である、連結アルキニル基に結合される、基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０５】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子と置換される、置換されていないか、または置換されている、シクロアルケニル構造を指す。
【０１０６】
「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘタロキシ（ｈｅｔａｒｏｘｙ）」、および「ヘテロアロキシ」という用語は、連結酸素原子に結合される、置換されていないか、または置換されている、末端ヘテロアリール基を説明するために使用される。典型的なヘテロアリール−オキシ基は、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ等を含む。
【０１０７】
「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」、および「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、３−フリルメチル、テニル、フルフリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０８】
「ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０９】
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘタリ（ｈｅｔａｒｙ）基に結合されるアルキルを説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１０】
「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘタラルケニル（ｈｅｔａｒａｌｋｅｎｙｌ）」、および「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルケニル部分の末端ヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、ヘテロアリールアルケニル基を説明するために使用され、例えば、３−（４−ピリジル）−１−プロペニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１１】
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル」基という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述の基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１２】
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリール」という用語は、分岐鎖または直鎖であり、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ連結ヘテロアリール基に結合されるアルケニル基を含有する基を説明するように使用され、例えば、２−スチリル−４−ピリジル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１３】
「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘタラルキニル」、および「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキニル部分のヘテロアリール部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、４−（２−チエニル）−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１４】
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキニル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１５】
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアリール」という用語は、例えば、４（ブト−１−イニル）チエン−２−イル等の、連結ヘテロアリール基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ分岐鎖または直鎖であるアルキニル基を含有する基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１６】
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する、４、５、６、または７員環を指す。４員環は、０個の二重結合を有し、５員環は、０〜２個の二重結合を有し、６および７員環は、０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、ヘテロシクリル環が、別の単環式ヘテロシクリル基（ｇｒｕｐ）、または４〜７（ｓｅ）員芳香族もしくは非芳香族炭素環式環に縮合される、二環式基も含む。ヘテロシクリル基は、基における任意の炭素原子または窒素原子を通じて、親分子部分に結合され得る。
【０１１７】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、３個の環原子、４個の環原子等からなってもよいことを意味する。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それは、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式、または四環式環系である。ヘテロシクロアルキルラジカルにおけるヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合されてもよい。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基によって任意に置換され、式中、各Ｒａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【０１１８】
「ヘテロシクロアルキル」はまた、通常３〜７個の環原子を有する一方の非芳香族環が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子ならびに前述のヘテロ原子のうちの少なくとも１つを含む組み合わせに加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有し、通常３〜７個の環原子を有する他方の環が任意に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族でない、二環式環系も含む。
【０１１９】
「ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリル−アルキル」、「ヘテシクリル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ）アルキル」、および「ヘテシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、３−ピペリジニルメチル等である。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルの二価の誘導体を指す。
【０１２０】
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、アルキル部分が１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２１】
「ヘテロシシル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、例えば、４−モルホリニルエチル等の、１〜１０個の炭素を含有し、かつ分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される末端複素環式基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２２】
「ヘテロシクリルアルケニル」、「ヘテロシクリル−アルケニル」、「ヘテシクリルアルケニル」、および「ヘテシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルケニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、２−モルホリニル−１−プロペニル等である。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価の誘導体を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２３】
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指し、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−エン−１−イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２４】
「ヘテロシクリルアルキニル」、「ヘテロシクリル−アルキニル」、「ヘテシクリルアルキニル」、および「ヘテシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキニル部分の末端ヘテロシクリル部分との連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、２−ピロリジニル−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２５】
「ヘテロシシル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指し、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−イン−１−イル等である。
【０１２６】
「アリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−フェニル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端アリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２７】
「ヘテロアリール−ヘテロシシル」という用語は、例えば、Ｎ４−（４−ピリジル）−ピペラジニル等の、連結複素環式基に結合される末端ヘテロアリール基を含有する基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２８】
「カルボキシルアルキル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１２９】
「カルボキシルアルケニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルケニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１３０】
「カルボキシルアルキニル」という用語は、上に定義される分岐鎖または直鎖アルキニル基に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１３１】
「カルボキシルシクロアルキル」という用語は、上に定義される環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１３２】
「カルボキシルシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるエチレン結合を有する環式脂肪族環構造に結合される、末端カルボキシル（−ＣＯＯＨ）基を指す。
【０１３３】
「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３４】
「シクロアルキルアルケニル」および「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３５】
「シクロアルキルアルキニル」および「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３６】
「シクロアルケニルアルキル」および「シクロアルケニル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、２−（シクロペンテン−１−イル）エチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３７】
「シクロアルケニルアルケニル」および「シクロアルケニル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）アリル等である。
【０１３８】
「シクロアルケニルアルキニル」および「シクロアルケニル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルケニル基を指し、例えば、１−（シクロヘキセン−３−イル）プロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１３９】
「アルコキシ」という用語は、酸素を通じて親構造に結合される、直鎖、分岐鎖、環状配置、およびそれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子を含む、基−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含する、アルキル基である。
【０１４０】
「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロ基で置換されるアルコキシ基を指し、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシ等である。
【０１４１】
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、それが今度は第２のアルコキシ部分で置換される、アルキル基を指し、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチル等である。この部分は、更なる置換基で置換されるか、または他の置換基では置換されない。
【０１４２】
「アルキルチオ」という用語は、連結硫黄原子に結合される分岐鎖および直鎖両方のアルキル基を含み、例えば、メチルチオ等である。
【０１４３】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキル基を指し、例えば、イソプロポキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４４】
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルケニル基を指し、例えば、３−メトキシアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４５】
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキニル基を指し、例えば、３−メトキシプロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４６】
「Ｃ２−１０アルケニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルケニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブテニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４７】
「Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員のシクロアルキル基で置換される、上に定義されるアルキニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４８】
「ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−メチル）−ピペラジニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１４９】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルケニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−アリル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基と置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１５０】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義されるアルキニル基で置換される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−プロパルギル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基と置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１５１】
「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合される酸素を指す。当業者は、「オキソ」が、オキソが結合される原子からの第２の結合を要求することを理解する。したがって、オキソは、それが互変異性体として芳香族系の一部を形成しない限り、アリール環またはヘテロアリール環上では置換され得ないことが理解される。
【０１５２】
「オリゴマー」という用語は、その数平均分子量が典型的に約５０００ｇ／ｍｏｌ未満であり、その重合の程度（鎖当たりの単量体単位の平均数）が１よりも大きく、かつ典型的に約５０以下である、低分子量ポリマーを指す。
【０１５３】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルを指し、式中、各Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）および複素脂環式（環炭素を通じて結合される）からなる群から独立して選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカル−ＮＲ’Ｒ’におけるＲ’基は、それが結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。スルホンアミド基は任意に、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換基のうちの１個以上によって置換される。
【０１５４】
記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。化合物は、ある特定の位置では決定的な立体化学を用いずに示されてもよい。本発明は、開示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の全ての立体異性体を含む。更に、立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくは異性化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１５５】
本発明は、本発明の阻害剤の、全ての様態の回転異性体および立体配座的に制限された状態を含む。
【０１５６】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価および二価の誘導体ラジカルに対する置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基を含む）は、０〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、かかるラジカルにおける炭素原子の総数である）の範囲の数の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるが、それらに限定されない、多様な基のうちの１個以上であり得る。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”、およびＲ””基も、これらの基のうちの１個を超える基が存在するとき、同様に独立して選択される。
【０１５７】
Ｒ’およびＲ”またはＲ”およびＲ”’が、同じ窒素原子に結合されるとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル、４ピペラジニル、および４−モルホリニルを含むことが意図されるが、それらに限定されない。置換基の上の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）等の、水素基以外の基に結合される炭素原子を含む基を含むことが意図されることを理解するであろう。
【０１５８】
上のアルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する例となる置換基（ならびにそれらの二価の誘導体）は、変化に富んでおり、例えば、芳香族環系上のゼロから自由原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数の範囲の数の、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ、ならびにフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、好ましくは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の阻害剤が、１個を超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”、およびＲ””基も、これらの基のうちの１個を超える基が存在するとき、同様に独立して選択される。
【０１５９】
本明細書で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）（０−２）−の文脈における０〜２は、０、１、および２の整数である。
【０１６０】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つは任意に、二重結合で置換されてもよい。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置換されてもよく、式中、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ’’’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１６１】
別途定めのない限り、本明細書に描写される構造はまた、１個以上の同位体濃縮した原子の存在においてのみ異なる、化合物を含むことが意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上において、非天然の割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【０１６３】
治療レジメン
本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が対象に投与される間欠的治療レジメンを提供し、該間欠的レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるものよりも長い持続期間の間、約１００ｎＭ以上のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。本明細書で使用されるとき、「等価用量」という用語は、１日、数日間、１週間、一カ月以上を含む期間にわたって対象に投与される単回または複数回用量を指す。幾つかの実施形態では、当量は、治療周期の長さ、例えば、一週間の間に評価される。等価用量という用語は、特定の期間の投与される化合物の同一の量に限定されないが、また同様のレベルの認容性をもたらす用量を指す。例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、１週間で５０ｍｇの累積用量で間欠的に投与される本発明のレジメンと、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が１日１回投与されるレジメンを比較する場合は、用量制限毒性および／または限定された認容性のため、１日１回投与を使用して５０ｍｇ未満（例えば約４０〜４５ｍｇ）の週間累積用量を達成することのみ可能であり得る。そのような場合において、間欠的レジメンでの週間累積５０ｍｇの用量の投与は、１日１回投与される約４０〜４５ｍｇの週間累積用量と「等価」である。
【０１６４】
例えば、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５時間より長い持続時間で、約８０、９０、１００、１００、１２０、１３０、１４０、１５０、または１６０ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。ある場合には、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５時間より長い持続時間で、約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。他の場合には、間欠的レジメンは、７日間の投与の間、約２０または約３０時間より長い持続時間で、約１００ｎＭを上回るｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤血漿中濃度を達成するのに効果的である。
【０１６５】
本発明はまた、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することによって達成されるＣｍａｘを約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、または３００％を上回るＣｍａｘを達成するのに効果的である治療レジメンを提供する。例えば、達成されるＣｍａｘは、約１００、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回る。ある場合には、達成されるＣｍａｘは、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、または６００ｎＭを上回る。例えば、Ｃｍａｘは、２００ｎＭを上回る。代替的に、Ｃｍａｘは、３００ｎＭを上回る。他の場合には、達成されるＣｍａｘは、２００〜６００ｎＭである。なおも他の場合には、達成されるＣｍａｘは、２００〜５００ｎＭである。なおも他の場合には、達成されるＣｍａｘは、２００〜５００ｎＭである。
【０１６６】
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的治療レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することよりも、類似のまたはより良い経路阻害を達成する。経路阻害は、例えば、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０から選択されるタンパク質のリン酸化の減少の百分率として測定され得る。幾つかの実施形態では、経路阻害は、ｐ４ＥＢＰ１のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上の減少として測定される。例えば、ｐ４ＥＢＰ１のリン酸化は、少なくとも６０％低減される。他の実施形態では、経路阻害は、ｐＳ６のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上の減少として測定される。例えば、ｐＳ６のリン酸化は、少なくとも６０％低減される。なお他の実施形態では、経路阻害は、ｐＲＡＳ４０のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上の減少として測定される。例えば、ｐＲＡＳ４０のリン酸化は、少なくとも６０％低減される。なお他の実施形態では、経路阻害は、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０のリン酸化の４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上の減少として測定される。例えば、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＳ６、およびｐＲＡＳ４０のリン酸化は、少なくとも６０％低減される。幾つかの実施形態では、経路阻害は、末梢血液細胞中で測定される。他の実施形態では、経路阻害は、生検、例えば、皮膚生検内で測定される。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的治療レジメンは、等価用量のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を１日１回投与することと比較して、類似のまたはより良いレベルの認容性を達成する。認容性のレベルは、例えば、等級３以上の有害事象の発生または発生の欠如として測定され得る。幾つかの実施形態では、有害事象は、発疹、高血糖症、リンパ球減少症、下痢、γ−グルタミルトランスフェラーゼの上昇、低カリウム血症、低ナトリウム血症、そう痒症、血小板減少症、上腹部痛、貧血、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇、無力症、カテーテル関連感染症、蜂巣炎、病状悪化、腸管皮膚瘻、胃腸炎、急性膵炎、胸水、斑状発疹、傾眠、または尿路感染症である。例えば、有害事象は、発疹である。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、所与の投薬スケジュールは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の１つ以上の投与を含み、本明細書に記載されるもの等の、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の少なくとも１つの投与は、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、毎年、毎半期、または任意の他の期間に基づいて反復されるか、または周期を成してもよい。反復される投薬スケジュールまたは周期は、スケジュールの開始時に決定される固定の一定期間にわたって反復されてもよく、検出可能な病変組織の存在における低減（例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％の低減）のレベル等の治療効果の測定に基づいて終了されても、延長されても、あるいは調整されてもよく、または医療専門家によって決定される任意の他の理由のために終了されても、延長されても、あるいは調整されてもよい。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、本発明の間欠的レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない間欠期が続く、少なくとも１周期を含む。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が少なくとも１日投与されない、例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、または７日間投与されない間欠期が続く。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、少なくとも２、３、４、５、６、または７日間投与されない間欠期が続く。他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、２、３、４、５、６、または７日間連続で投与され、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、少なくとも３、４、または５日間連続で投与されない、間欠期が続く。なおも他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、３日間連続で投与され、４日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。なおも他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、４日間連続で投与され、３日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。なおも他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、５日間連続で投与され、２日間連続の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。なおも他の実施形態では、レジメンは、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤が、６日間連続で投与され、１日の間欠期が続く、少なくとも１つの７日周期を含む。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤および／または本発明の任意の追加の治療的化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、１日当たりまたは１週当たり、約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であってもよい。投薬は、１カ月に１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってもよい。幾つかの実施形態では、休薬期間（間欠期）が続くｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤を投与する周期は、約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて反復される。幾つかの場合において、休薬が続くｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の投与を含む投薬周期の反復は、必要な限り継続される。本発明の治療レジメンの投与は、必要な限り継続されてもよい。幾つかの実施形態では、本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与される。幾つかの実施形態では、本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。幾つかの実施形態では、本発明のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、例えば、慢性効果のある治療のために、継続ベースで慢性的に投与される。
【０１７１】
ここで投与されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の量は、意図される適用（体外または体内）、または治療されている対象および病状、例えば、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動してもよく、それは当業者によって容易に決定することができる。
【０１７２】
本発明の剤形は、患者への投与のための薬物の物理的製剤を指す。剤形が固形の場合、剤形は、単一のカプセル、錠剤、もしくは丸剤であってもよく、または代替的に複数のカプセル、錠剤、もしくは丸剤から成っていてもよい。剤形は、対象に１日に１回または複数回で投与されてもよい。最も有効な投与の手段および投薬量を決定する方法は、当業者に周知であり、療法に使用される組成物、療法の目的、治療されている標的細胞または組織、および治療されている対象により変動するであろう。単回投与または複数回投与（例えば、約１もしくは約１超、約２もしくは約２超、約３もしくは約３超、約４もしくは約４超、５もしくは約５超、約６もしくは約６超、約７もしくは約７超、約８もしくは約８超、約９もしくは約９超、約１０もしくは約１０超、約１１もしくは約１１超、約１２もしくは約１２超、約１３もしくは約１３超、約１４もしくは約１４超、約１５もしくは約１５超、約１６もしくは約１６超、約１７もしくは約１７超、約１８もしくは約１８超、約１９もしくは約１９超、約２０もしくは約２０超、約２５もしくは約２５超、約３０もしくは約３０超、またはそれを超える用量）を、治療医師が用量レベルおよびパターンを選択しながら、行うことができる。
【０１７３】
阻害剤は、任意の好適な量で投与され得る。幾つかの実施形態では、阻害剤は、週に約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、または７０ｍｇの範囲内で対象に投与される。例えば、阻害剤は、週に約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５ｍｇの範囲内で対象に投与される。幾つかの実施形態では、阻害剤は、週に約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５ｍｇの範囲内で対象に投与される。
【０１７４】
幾つかの実施形態では、阻害剤は、治療周期の経過中に、平均して１日当たり６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０ｍｇを上回る量で対象に投与される。例えば、阻害剤は、治療周期の経過中に、平均して約６〜１０ｍｇ、約６．５〜９．５ｍｇ、約６．５〜８．５ｍｇ、約６．５〜８ｍｇ、または約７〜９ｍｇの量で対象に投与される。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、阻害剤は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約０．２ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約０．３ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約０．４ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約６ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約７ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約８ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約９ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１１ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１２ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１３ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１４ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１６ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１７ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１８ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１９ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、または約５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える等の、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で対象に投与される。幾つかの実施形態において、阻害剤は、対象に、１週当たり約１ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４５ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、または約４００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える等の、１週当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与される。幾つかの実施形態において、阻害剤は、対象に、１ヶ月当たり約５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約１５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約２５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約３５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、または約４００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約４５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約５５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約６００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約６５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約７００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約７５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約８００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約８５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約９００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、約９５０ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える、または約１０００ｍｇ／ｋｇ、それ未満、もしくはそれを超える等の、１ヶ月当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与される。幾つかの実施形態では、阻害剤は、対象に、１週当たり約５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約５５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約６０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約６５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約７０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約７５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１２５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１７５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、または２００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える等の、１週当たり約０．１ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲内で投与される。標的用量は、単回用量で投与されてもよい。代替的に、標的用量は、約１もしくは約１超、約２もしくは約２超、約３もしくは約３超、約４もしくは約４超、５もしくは約５超、約６もしくは約６超、約７もしくは約７超、約８もしくは約８超、約９もしくは約９超、約１０もしくは約１０超、約１１もしくは約１１超、約１２もしくは約１２超、約１３もしくは約１３超、約１４もしくは約１４超、約１５もしくは約１５超、約１６もしくは約１６超、約１７もしくは約１７超、約１８もしくは約１８超、約１９もしくは約１９超、約２０もしくは約２０超、約２５もしくは約２５超、約３０もしくは約３０超、またはそれを超える用量で投与されてもよい。例えば、１週当たり約２０ｍｇ／ｋｇ用量が、毎週約２０ｍｇ／ｋｇの用量で送達されてもよく、またはそれは約６．６７ｍｇ／ｋｇの用量で、その週の間の３日間の各日に送達されてもよく、それらの日は連続してもしなくてもよい。投与スケジュールは、本明細書に記載される投与スケジュールを含む、本発明に従う任意のレジメンに従って反復されてもよい。幾つかの実施形態において、阻害剤は、対象に、約５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約５５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約６０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約６５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約７０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約７５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１３０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１３５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１５５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約１７５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２２５ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約２５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約３５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４２０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、約４５０ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える、または５００ｍｇ／ｍ２、それ未満、もしくはそれを超える等の、約０．１ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲で投与される。
【０１７６】
ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の用量は、約０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００ｍｇもしくはｍｇ／ｋｇ、少なくともそれら、もしくは多くてそれら、またはそれらの中の導き出せる任意の範囲であり得る。ｍｇ／ｋｇの投薬量は、対象の総体重の１ｋｇ当たりｍｇ量の阻害剤を指すことが企図される。複数回用量が患者に与えられるとき、その用量は、量において変動してもよく、またはそれらは、同じであってもよいことが企図される。
【０１７７】
投与される各阻害剤の量は、治療されている哺乳動物、障害または病態の重症度、投与速度、化合物の動態、および処方医師の裁量に依存するであろう。
【０１７８】
ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤化合物
本発明において使用するためのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、当該技術分野で既知である任意のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤であり得、患者に投与されると、患者においてｍＴＯＲの阻害をもたらす、任意の化学実体を含むことができる。ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＡＴＰ結合部位における競合、ｍＴＯＲキナーゼの触媒部位の他の箇所における競合、非競合的阻害、不可逆的阻害（例えば、共有結合的タンパク質修飾）、または他のタンパク質サブユニットもしくは結合タンパク質と、ｍＴＯＲキナーゼとの相互作用の、ｍＴＯＲキナーゼ活性の阻害をもたらす方式での調節（例えば、ｍＴＯＲと、ＦＫＢＰ１２、ＧβＬ、（ｍＬＳＴ８）、ＲＡＰＴＯＲ（ｍＫＯＧ１）、またはＲＩＣＴＯＲ（ｍＡＶＯ３）との相互作用の調節）を含む、任意の生化学的機構によってｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を阻害し得る。本明細書に記載される本発明において有用なそのような阻害剤には、米国第７７００５９４号におよび米国第７６５１６８７号に開示され、特許請求されるもの、つまりｍＴＯＲＣ１キナーゼおよびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する一連の化合物が挙げられる。同様の結果は、構造が本明細書に開示されるもの等の、ｍＴＯＲＣ１キナーゼおよびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、それらを直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する、いずれの化合物によっても得ることができる。追加のかかる化合物は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体のラプタータンパク質またはリクタータンパク質のいずれかに特異的な抗体による免疫沈降キナーゼアッセイを使用して、それらのｍＴＯＲＣ１キナーゼ活性およびｍＴＯＲＣ２キナーゼ活性の両方を阻害する能力を決定することによって、容易に特定することができる（かかるアッセイの例については、Ｊａｃｉｎｔｏ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．６（１１）：１１２２−１１２８を参照のこと）。また、例えば、Ｆａｎ，Ｑ−Ｗ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ９：３４１−３４９  ａｎｄ  Ｋｎｉｇｈｔ，Ｚ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ  １２５：７３３−７４７に記載される化合物ＰＩ−１０３等の、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤も、本明細書に記載される本発明において有用である。
【０１７９】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２を阻害する能力は、ＩＣ５０値を単位として表される。本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能を阻害することにおける、阻害剤の最大半量の阻害濃度を指す。この定量測定は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成成分、すなわち酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物）を半分だけ阻害するために、特定の阻害剤のうちのどれほどが必要とされるかを示す。換言すると、それは、物質の最大半量の（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、体内で５０％の最大効果を得るために要求される、血漿中濃度を指す。
【０１８０】
ＩＣ５０の決定は、用量−反応曲線を決定および構築し、アゴニスト活性を反転させることに対する阻害剤の異なる濃度の効果を検査することによって、下すことができる。これらの決定を下すのに有用な体外アッセイは、「体外キナーゼアッセイ」と称される。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、体外キナーゼアッセイは、リン酸供与体としての標識ＡＴＰの使用、およびキナーゼ反応に続いて、基質ペプチドが適切なフィルター上に捕捉されることを含む。未反応の標識ＡＴＰおよび代謝産物は、トリクロロ酢酸沈殿および広範囲の洗浄を伴う種々の技法によって、放射性ペプチド基質から分離される。複数の正電荷性残基の添加により、ホスホセルロース紙上での捕捉、続いて洗浄が可能となる。基質ペプチド中に組み込まれる放射能は、シンチレーション計数によって検出される。このアッセイは、比較的単純で、適度に感受性であり、ペプチド基質は、アッセイ要件を満たすために、配列および濃度の両方の点で調整することができる。他の例となるキナーゼアッセイは、米国特許第５，７５９，７８７号および米国出願第１２／７２８，９２６号に詳述され、それらの両方は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８２】
主題方法において使用されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤のｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に結合し、それらを直接阻害する能力は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して確認することができる。例えば、ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒ経路のシグナル伝達の低減によって決定することができる。多種多様な読み出し情報を利用して、かかるシグナル伝達経路の出力の低減を確立することができる。幾つかの非限定的な例となる読み出し情報には、（１）Ｓ４７３およびＴ３０８を含むが、それらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少、（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ  Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β  Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２  Ｔ１４６２を含むが、それらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減によって明らかとなる、Ａｋｔの活性化の減少、（３）リボソームＳ６  Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９、および４ＥＢＰ１  Ｔ３７／４６を含むが、それらに限定されない、ｍＴｏｒの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少、（４）正常細胞または腫瘍細胞、マウス胚性線維芽細胞、白血病芽細胞、癌幹細胞、および自己免疫反応を媒介する細胞を含むが、それらに限定されない細胞の増殖の阻害、（５）細胞のアポトーシスの誘導または細胞周期停止、（６）細胞走化性の低減、ならびに（７）４ＥＢＰ１のｅＩＦ４Ｅへの結合の増加が含まれる。
【０１８３】
ｍＴｏｒは、２つのタイプの複合体、すなわちラプターサブユニットを含有するｍＴｏｒＣ１およびリクターを含有するｍＴｏｒＣ２の形態で存在する。当該技術分野で知られているように、「リクター」は、ヒト遺伝子座５ｐ１３．１を有する細胞成長調節タンパク質を指す。これらの複合体は、異なって調節され、異なる基質の範囲を有する。例えば、ｍＴｏｒＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化して、細胞成長および細胞周期進行を促進するための増加した翻訳およびリボソーム生合成を助長する。Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱するためのフィードバック経路においても作用する。故に、（例えば、本明細書で論じられる生物活性剤による）ｍＴｏｒＣ１の阻害は、４ＥＢＰ１の活性化をもたらして、ＲＮＡ翻訳の阻害（例えば、その減少）をもたらす。
【０１８４】
ｍＴｏｒＣ２は、一般にラパマイシンおよび選択的阻害剤に対して非感受性であり、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を調節すると考えられている。多くの細胞状況において、ｍＴｏｒＣ２は、ＡｋｔにおけるＳ４７３部位のリン酸化のために要求される。故に、ｍＴｏｒＣ１活性は、Ａｋｔによって部分的に制御される一方で、Ａｋｔ自体は、ｍＴｏｒＣ２によって部分的に制御される。
【０１８５】
ＰＩ３Ｋの成長因子刺激は、２つの主要な部位であるＳ４７３およびＴ３０８におけるリン酸化によって、Ａｋｔの活性化を引き起こす。Ａｋｔの完全な活性化は、Ｓ４７３およびＴ３０８活性の両方のリン酸化を必要とすることが報告されている。Ａｋｔは、アポトーシスを抑制すること、グルコース取り込みを助長すること、および細胞代謝を改変することを含む多くの方法で、細胞生存および増殖を助長する。Ａｋｔ上の２つのリン酸化部位のうち、ＰＤＫ１によって媒介される、Ｔ３０８における活性化ループのリン酸化は、キナーゼ活性のために不可欠であると考えられる一方で、Ｓ４７３における疎水性モチーフのリン酸化は、Ａｋｔキナーゼ活性を増大させる。
【０１８６】
Ａｋｔリン酸化の阻害は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して、決定することができる。代表的なアッセイには、特定のリン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、それらに限定されない。総Ａｋｔタンパク質と比べた、活性化された（Ｓ４７３でリン酸化された）Ａｋｔの量を定量化する、細胞ベースのＥＬＩＳＡキット総Ａｋｔタンパク質もまた利用可能である（ＳｕｐｅｒＡｒｒａｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
【０１８７】
選択的ｍＴｏｒ阻害はまた、他のＰＩ３キナーゼまたはタンパク質キナーゼと比較した、ｍＴｏｒ遺伝子、その下流シグナル伝達遺伝子の発現レベル（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによる）、またはタンパク質の発現レベル（例えば、免疫細胞化学、免疫組織化学、ウェスタンブロットによる）によって、決定されてもよい。
【０１８８】
ｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２の選択的阻害を確立するための細胞ベースのアッセイは、多様な形式をとることができる。これは、一般に、調べている生物活性および／またはシグナル伝達読み出しに依存するであろう。例えば、下流基質（複数可）をリン酸化するｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２を阻害する薬剤の能力は、当該技術分野で既知の種々のタイプのキナーゼアッセイによって決定することができる。代表的なアッセイには、リン酸化タンパク質を認識する、抗ホスホチロシン、抗ホスホセリン、または抗ホスホスレオニン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、それらに限定されない。代替的に、キナーゼ基質の特定のリン酸化型を特異的に認識する抗体（例えば、抗ホスホＡＫＴ  Ｓ４７３または抗ホスホＡＫＴ  Ｔ３０８）を使用することができる。加えて、キナーゼ活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手可能）およびｅＴａｇ（商標）アッセイ（Ｃｈａｎ−Ｈｕｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１１１：１６２−１７４）等の高処理化学発光アッセイによって検出することができる。別の態様では、ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）実験に記載されるフローサイトメトリー等の単一細胞アッセイを使用して、混合した細胞集団における複数の下流ｍＴＯＲ基質のリン酸化を測定することができる。
【０１８９】
免疫ブロット法およびホスフロー法の１つの利点は、複数のキナーゼ基質のリン酸化を同時に測定できることである。これは、有効性および選択性を同時に測定できるという利点を提供する。例えば、細胞は、種々の濃度のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤と接触させられてもよく、ｍＴＯＲおよび他のキナーゼの両方の基質のリン酸化レベルを測定することができる。一態様において、多数のキナーゼ基質は、いわゆる「包括的キナーゼ調査」においてアッセイされる。選択的ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害することなく、ｍＴＯＲ基質のリン酸化を阻害することが予想される。代替的に、選択的ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、フィードバックループまたは重複性等の予期されるまたは予期されない機序を通じて、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害し得る。
【０１９０】
ｍＴＯＲＣ１および／もしくはｍＴＯＲＣ２の阻害の効果は、細胞コロニー形成アッセイまたは他の形態の細胞増殖アッセイによって確立することができる。広範な細胞増殖アッセイが当該技術分野で入手可能であり、それらのうちの多くは、キットとして入手可能である。細胞増殖アッセイの非限定的な例としては、トリチウム化チミジン取り込みアッセイ、ＢｒｄＵ（５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン）取り込み（Ｃａｌｉｂｏｃｈｅｍによって市販されるキット）、ＭＴＳ取り込み（Ｐｒｏｍｅｇａによって市販されるキット）、ＭＴＴ取り込み（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって市販されるキット）、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）色素取り込み（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎによって市販される）についての試験が挙げられる。
【０１９１】
アポトーシスおよび細胞周期停止分析は、本明細書に例示される任意の方法ならびに当該技術分野で既知の他の方法により行うことができる。アポトーシスを検出するための、多くの異なる方法が考案されている。例となるアッセイには、細胞の集団におけるまたは個々の細胞におけるＤＮＡの断片化の検出のための、ＴＵＮＥＬ（ＴｄＴ媒介型ｄＵＴＰニック末端標識法）分析、ＩＳＥＬ（インサイツ末端標識法）、およびＤＮＡラダリング分析、原形質膜の変化を測定するアネキシン−Ｖ分析、ｐ５３およびＦａｓのようなアポトーシス関連タンパク質の検出が含まれるが、それらに限定されない。
【０１９２】
細胞ベースのアッセイは、典型的に、標的細胞を（例えば、培養培地中で）、可能性のあるｍＴｏｒＣ１および／またはｍＴｏｒＣ２選択的阻害剤に曝露し、次いで調べられている読み出しについてアッセイすることにより進む。候補となるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の性質に応じて、それらを細胞に直接添加するか、または担体と併せることができる。例えば、薬剤が核酸である場合、それは、限定なしにリン酸カルシウム沈殿、マイクロインジェクション、またはエレクトロポレーションを含む、当該技術分野で周知の方法によって、細胞培養物に添加することができる。代替的に、核酸は、細胞中への組み込みのために、発現または挿入ベクター中に組み込むことができる。ポリヌクレオチドが作動的に連結され得るプロモーターおよびクローニング部位の両方を含有するベクターは、当該技術分野で周知である。かかるベクターは、体外または体外でＲＮＡを転写することができ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）およびＰｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）等の供給源から市販されている。発現および／または体外転写を最適化するためには、転写または翻訳のいずれかのレベルで、発現を干渉または低減し得る、余分な、可能性のある不適切な代替的翻訳開始コドンまたは他の配列を排除するために、クローンの５’および／または３’非翻訳部分を除去、付加、または変化することが必要であり得る。代替的に、コンセンサスリボソーム結合部位を、発現を増大させるために、開始コドンのすぐ５’に挿入することができる。ベクターの例としては、バキュロウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス、バクテリオファージ、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、コスミド、プラスミド、真菌ベクター、ならびに多様な真核細胞および原核細胞宿主における発現について記載されている当該技術分野で典型的に使用される他の組換えビヒクルがあり、それらは遺伝子療法のため、ならびに単純なタンパク質発現のために、使用されてもよい。これらの中には、ＤＮＡ／リポソーム複合体、および標的とされるウイルスタンパク質ＤＮＡ複合体を含む、いくつかの非ウイルスベクターがある。細胞への送達を増大させるために、本発明の核酸またはタンパク質は、細胞表面の抗原に結合する抗体またはそれらの結合断片に複合体化させることができる。標的型抗体またはその断片を同様に含むリポソームを、本発明の方法に使用することができる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ、１９ｔｈ  Ｅｄ．（２０００）に記載されるものを含む、他の生物学的に許容される担体を、主題化合物と併せて利用することができる。細胞周期進行に対する薬剤の効果を決定するための細胞ベースのアッセイについての追加の方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国第７６１２１８９号に記載される。
【０１９３】
主題方法を実施する際に、ＰＩ３キナーゼα、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、および／またはＡｋｔを発現する任意の細胞を標的細胞とすることができる。増殖が阻害され得る特異的な細胞型の非限定的な例としては、線維芽細胞、骨格組織（骨および軟骨）の細胞、上皮組織（例えば、肝臓、肺、乳、皮膚、膀胱、および腎臓）の細胞、心筋および平滑筋細胞、神経細胞（神経膠およびニューロン）、内分泌細胞（副腎、下垂体、膵島細胞）、メラニン細胞、ならびに多くの異なるタイプの造血細胞（例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞系譜の細胞、およびそれらの対応する幹細胞、リンパ芽球細胞）が挙げられる。また、腫瘍傾向または表現型を示す細胞も対象となる。病因性遺伝子を示差的に発現する（それを過剰発現するまたは過小発現する）細胞の型が特に対象となる。遺伝子の異常な機能性を伴う疾患のタイプには、自己免疫疾患、癌、肥満、高血圧、糖尿病、神経および／または筋肉変性疾患、心疾患、内分泌障害、ならびにそれらの任意の組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、主題方法において利用されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼにおいて確認するとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの一方を、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害する。例えば、主題方法において利用されるｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認するとき、ｍＴＯＲＣ１を、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害する。
【０１９５】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、もしくは５００μＭ、またはそれ未満のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、もしくは０．５ｎＭ、またはそれ未満のＩＣ５０値で阻害する。一例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値で阻害する。別の例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１９６】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、もしくは５００μＭ、またはそれ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、もしくは０．５ｎＭ、またはそれ以下のＩＣ５０値で阻害する。一例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の例として、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の使用を提供し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つに直接結合し、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値でそれらを阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、もしくは５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１９８】
幾つかの実施形態では、本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤の使用を提供し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に直接結合し、およそ既定値またはそれ未満のＩＣ５０値でそれらを阻害する。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、もしくは５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。
【０２００】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、そのｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、ＰＩ３−キナーゼα、ＰＩ３−キナーゼβ、ＰＩ３−キナーゼγ、およびＰＩ３−キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。
【０２０１】
本明細書で使用されるとき、「実質的に不活性」という用語は、体外酵素アッセイ（例えば、体外キナーゼアッセイ）によって決定されるとき、その標的の活性を、その阻害剤の不在での、その最大活性のおよそ１％、５％、１０％、１５％、または２０％未満だけ阻害する阻害剤を指す。
【０２０２】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００、または１００倍低い。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
【０２０３】
他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、または０．５ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００、または１００倍低い。例えば、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のうちの１つを約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
【０２０５】
他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。他の実施形態では、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、体外キナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも少なくとも５倍低い。
【０２０６】
主題方法において使用するのに好適なｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤は、多様な種類の分子から選択され得る。例えば、阻害剤は、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重ヘリックス）等の生物学的または化学化合物であり得る。主題方法において使用するのに好適な化学化合物の幾つかの例となるクラスが、下の節に詳述される。
【０２０７】
かかる標的によって媒介される病状を治療する方法としての、細胞標的の選択的阻害の利点は、多岐にわたる。健康な細胞は、生存のために、癌において活性化されるシグナル伝達経路に依存するため、癌治療中のこれらの経路の阻害は、有害な副作用を引き起こす可能性がある。癌を治療する方法が、健康な細胞に過度の損傷を引き起こすことなく奏功するために、異常なシグナル伝達構成成分（単数または複数）を標的とすることにおける、非常に高い程度の特異性が望ましい。更に、癌細胞は、それらの生存のために、過剰活性シグナル伝達に依存する場合がある（癌遺伝子依存仮説として知られる）。このような方法で、癌細胞は、同じ経路において薬物の効果を圧倒する突然変異を選択することによって、異常なシグナル伝達構成成分の薬物阻害に適合することが頻繁に観察される。したがって、癌療法は、それらが全体的なシグナル伝達経路を標的とするか、またはシグナル伝達経路内の１つを超える構成成分を標的とする場合、薬物耐性の問題を克服することにおいてより奏功し得る。
【０２０８】
ｍＴＯＲシグナル伝達の１つの主要な下流エフェクターは、Ａｋｔセリン／スレオニンキナーゼである。Ａｋｔは、ＰＨドメインとして知られるタンパク質ドメイン、または高親和性でホスホイノシチドに結合するプレクストリン相同ドメインを持つ。ＡｋｔのＰＨドメインの場合、それは、ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、またはＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール（３，４）−ビスリン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２）のいずれかと結合する。ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役型受容体または受容体型チロシンキナーゼへのリガンド結合等の、化学的メッセンジャーからのシグナルに応答して、ＰＩＰ２をリン酸化する。ＰＩ３Ｋによるリン酸化は、ＰＩＰ２をＰＩＰ３に変換して、Ａｋｔを細胞膜に動員し、そこでそれは、ｍＴＯＲＣ２によって、セリン４７３（Ｓ４７３）においてリン酸化される。別の部位であるスレオニン３０８（Ｔ３０８）におけるＡｋｔのリン酸化は、ｍＴＯＲＣ２に直接依存していないが、ＰＩ３Ｋ活性を必要とする。したがって、Ａｋｔに対するＰＩ３Ｋ活性は、ｍＴＯＲＣ２活性を欠く細胞中のＡｋｔスレオニン３０８リン酸化状態を検査することによって、ｍＴＯＲ活性から分離することができる。
【０２０９】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化３】
0006130391.tif 000014
のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２の阻害剤である化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣであり、Ｘ３は、ＮまたはＣであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、Ｘ５は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ６は、ＣまたはＮであり、Ｘ７は、ＣまたはＮであり、２個を超える窒素環原子が隣接することはなく、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘタリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、Ｒ５で置換され、更に、１つ以上の−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で任意に置換される、単環式または二環式であり、
各ｋは、０または１であり、
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘタリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘタリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘタリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘタリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘタリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２１０】
Ｍ１は、５、６、７、８、９、または１０員環系であり、その環系は、単環式または二環式である。単環式Ｍ１環は、置換されていないか、あるいは１個以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、または５個のＲ５置換基を含む）で置換されている。幾つかの実施形態において、単環式Ｍ１環は、芳香族（フェニルを含む）またはヘテロ芳香族（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、それらに限定されない）である。単環式Ｍ１環は、５または６員環（ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルを含むが、それらに限定されない）であってもよい。幾つかの実施形態において、Ｍ２は、１個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、またはＯである。別の実施形態において、Ｍ２は、２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロ芳香族基であり、そのヘテロ原子は、窒素および酸素または窒素および硫黄である。
【０２１１】
二環式Ｍ１環は、置換されていないか、あるいは１個以上のＲ５置換基（０、１、２、３、４、５、６、または７個のＲ５置換基を含む）で置換されている。二環式Ｍ１環は、７、８、９、または１０員の芳香族またはヘテロ芳香族である。芳香族二環式Ｍ１環の例としては、ナフチルが挙げられる。他の実施形態において、二環式Ｍ１環は、ヘテロ芳香族であり、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイミダゾリルを含むが、それらに限定されない。
【０２１２】
本発明はまた、Ｍ１が、式Ｍ１−Ａまたは式Ｍ１−Ｂ：
【化４】
0006130391.tif 000015
の構造を有する部分である、化合物も提供し、式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ４およびＷ１０は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６およびＷ８は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５およびＷ９は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、Ｗ３は、ＣまたはＮであるが、但し、２つを超えるＮおよび／またはＮ−Ｒ５が隣接することはなく、かつ２つのＯまたはＳが隣接することはないことを条件とする。
【０２１３】
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｍ１−ＡのＭ１部分は、式Ｍ１−Ａ１、式Ｍ１−Ａ２、式Ｍ１−Ａ３、または式Ｍ１−Ａ４：
【化５】
0006130391.tif 000016
の部分であり、式中、Ｗ４は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ６は、Ｎ、またはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
【０２１４】
式Ｍ１−ＡのＭ１部分の幾つかの非限定的な例としては、
【化６】
0006130391.tif 000017
が挙げられ、式中、Ｒ５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、各ｋは独立して、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
【０２１５】
本発明の他の実施形態において、式Ｍ１−ＢのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｂ１、式Ｍ１−Ｂ２、式Ｍ１−Ｂ３、または式Ｍ１−Ｂ４：
【化７】
0006130391.tif 000018
の部分であり、式中、Ｗ１０は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ８は、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ５は、ＮまたはＣ−Ｒ２である。
【０２１６】
式Ｍ１−ＢのＭ１部分の幾つかの非限定的な例としては、
【化８】
0006130391.tif 000019
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
【０２１７】
本発明はまた、Ｍ１が式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−Ｄ：
【化９】
0006130391.tif 000020
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｗ１２、Ｗ１３、Ｗ１４、およびＷ１５は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、Ｗ１１およびＷ１８は独立して、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は独立して、ＮまたはＣ−Ｒ５であるが、但し、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
【０２１８】
本発明の他の実施形態において、式Ｍ１−Ｃまたは式Ｍ１−ＤのＭ１部分は、式Ｍ１−Ｃ１または式Ｍ１−Ｄ１：
【化１０】
0006130391.tif 000021
の部分であり、式中、Ｗ１１およびＷ１８は、Ｎ−Ｒ５、Ｏ、またはＳであり、Ｗ１６およびＷ１７は、ＮまたはＣ−Ｒ５である。
【０２１９】
式Ｍ１−Ｃおよび式Ｍ１−ＤのＭ１部分の幾つかの非限定的な例としては、
【化１１】
0006130391.tif 000022
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３およびＲ５５は、上に定義される通りである。
【０２２０】
本発明はまた、Ｍ１が式Ｍ１−Ｅ：
【化１２】
0006130391.tif 000023
の構造を有する部分である化合物も提供し、式中、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、およびＸ１７  は独立して、Ｎ、またはＣ−Ｒ５であるが、但し、２つを超えるＮが隣接することはないことを条件とする。
【０２２１】
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、式Ｍ１−Ｅ１、Ｍ１−Ｅ２、Ｍ１−Ｅ３、Ｍ１−Ｅ４、Ｍ１−Ｅ５、Ｍ１−Ｅ６、Ｍ１−Ｅ７、またはＭ１−Ｅ８、
【化１３】
0006130391.tif 000024
の構造を有する部分である。
【０２２２】
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｍ１−Ｅの構造を有するＭ１部分は、構造：
【化１４】
0006130391.tif 000025
を有する部分である。
【０２２３】
式Ｍ１−ＥのＭ１部分の幾つかの非限定的な例としては、
【化１５】
0006130391.tif 000026
が挙げられ、式中、Ｒ’５は、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５であり、ｋは、０または１であり、ｎは、０、１、２、または３であり、−（Ｗ１）ｋ−Ｒ５３またはＲ５５は、上に定義される通りである。幾つかの実施形態において、ｋは、０であり、Ｒ５は、Ｒ５３である。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルを含むが、それらに限定されない）、または非置換もしくは置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない）である。他の実施形態において、Ｒ５３は、単環式または二環式アリールであり、式中、Ｒ５３アリールは、置換されていないか、または置換されている。アリールの幾つかの例としては、フェニル、ナフチル、またはフルオレニルが挙げられるが、それらに限定されない。幾つかの他の実施形態において、Ｒ５３は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ５３には、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、それらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ５３には、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、およびプリニルが含まれるが、それらに限定されない。更に、Ｒ５３は、アルキルシクロアルキル（シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、およびシクロブチルプロピルを含むが、それらに限定されない）、−アルキルアリール（ベンジル、フェニルエチル、およびフェニルナフチルを含むが、それらに限定されない）、−アルキルヘタリール（ピリジニルメチル、ピロリルエチル、およびイミダゾリルプロピルを含むが、それらに限定されない）、または−アルキルヘテロシクリル（非限定的な例は、モルホリニルメチル、１−ピペラジニルメチル、およびアゼチジニルプロピルである）であってもよい。アルキルシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘタリール、または−アルキルヘテロシクリルの各々について、その部分（ｍｏｉｅｔｙ）は、その部分（ｍｏｉｅｔｙ）のアルキル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を通じてＭ１に接続される。他の実施形態において、Ｒ５３は、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニル、またはペンテニル等のアルケニルを含むが、それらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（アセチルエニル、プロパルギル、ブチニル、またはペンチニル等の、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルを含むが、それらに限定されない）である。
【０２２５】
更なる実施形態は、Ｒ５３を提供し、式中、Ｒ５３は、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）であり、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルケニルアリール、アルケニルヘタリール、アルケニルヘテロアルキル、またはアルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルケニルを通じてＭ１に結合される。幾つかの非限定的な例としては、スチリル、３−ピリジニルアリル、２−メトキシエトキシビニル、および３−モルホリニル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｌｙｌ）アリルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ５３は、−アルキニルアリール、−アルキニルヘタリール、−アルキニルヘテロアルキル、−アルキニルヘテロシリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、−アルキニルシクロアルキル、または−アルキニルＣ３−８シクロアルケニルであり、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのアルキニルアリール、アルキニルヘタリール、アルキニルヘテロアルキル、またはアルキニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）部分は、アルキニルを通じてＭ１に結合される。代替的に、Ｒ５３は、−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニルであり、アルコキシ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの各々は、本明細書に記載される通りであり、その−アルコキシアルキル、−アルコキシアルケニル、または−アルコキシアルキニル部分は、アルコキシを通じてＭ１に結合される。なおも他の実施形態において、Ｒ５３は、−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルあり、そのヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、またはアルキニルは、本明細書に記載される通りであり、その−ヘテロシクリルアルキル、−ヘテロシクリルアルケニル、または−ヘテロシクリルアルキニルは、その部分のヘテロシクリル部分を通じてＭ１に結合される。更に、Ｒ５３は、アリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリルであってもよく、そのアリール、アルケニル、アルキニル、またはヘテロシクリルは、本明細書に記載される通りであり、そのアリール−アルケニル、アリール−アルキニル、またはアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のアリール部分を通じてＭ１に結合される。幾つかの他の実施形態において、Ｒ５３は、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、本明細書に記載される通りであり、そのヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルケニル、ヘテロアリール−アルキニル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリル部分は、その部分のヘテロアリール部分を通じてＭ１に結合される。
【０２２６】
Ｒ５３の一部または全てを形成するアリールまたはヘテロアリール部分の各々について、アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。更に、Ｒ５３一部または全てを形成するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されている。
【０２２７】
他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｗ１−Ｒ５３である。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｏアルキル（メトキシまたはエトキシを含むが、それらに限定されない）、−Ｏアリール（フェノキシを含むが、それらに限定されない）、−Ｏ−ヘテロアリール（ピリジノキシ（ｐｙｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、それらに限定されない）、および−Ｏ−ヘテロシクロキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｘｙ）（４−Ｎ−ピペリジノキシ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｘｙ）を含むが、それらに限定されない）を含むが、それらに限定されない、−ＯＲ５３である。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、アニリニル、ジエチルアミノ、および４−Ｎ−ピペリジニルアミノを含むが、それらに限定されない、−ＮＲ６Ｒ５３である。なおも他の実施形態において、Ｒ５は、フェニルスルホニルおよびピリジニルスルホニルを含むが、それらに限定されない、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ５３である。本発明はまた、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）である（アセチル、ベンゾイル、およびピリジノイルを含むが、それらに限定されない）、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５３である（カルボキシエチルおよびカルボキシベンジルを含むが、それらに限定されない）である化合物も提供する。他の実施形態において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ５３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）（フェニル）を含むが、それらに限定されない）または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３（−ＣＨ２−ＮＨ−ピロリジニル、ＣＨ２−ＮＨシクロプロピル、およびＣＨ２−アニリニルを含むが、それらに限定されない）である。代替的に、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３（−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ピペリジニルを含むが、それらに限定されない）または−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３（−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ピペラジニル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２メチルを含むが、それらに限定されない）である。更に、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ５３、−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ５３、または−ＣＨ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５３である。
【０２２８】
代替的に、Ｒ５は、Ｒ５５である。Ｒ５５は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮである。幾つかの他の実施形態において、Ｒ５５は、−Ｒ３１、−ＯＲ３１（メトキシ、エトキシ、およびブトキシを含むが、それらに限定されない）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１（非限定的例としては、アセチル、プロピオニル、およびペンタノイルが挙げられる）、またはＣＯ２Ｒ３１（カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピルを含むが、それらに限定されない）である。更なる実施形態（ｅｍｂｏｄｉｎｅｎｔｓ）において、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、または−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１である。他の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｎｅｎｔｓ）において、Ｒ５５は、−ＮＲ３４Ｒ３５または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であり、式中、Ｒ３４Ｒ３５は、Ｒ３４Ｒ３５が結合する窒素と一緒になって、環式部分を形成する。そのようにして形成された環式部分は、置換されていなくても、置換されていてもよく、その置換基は、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択される。例としては、モルホリニル、ピペラジニル、または−ＳＯ２−（４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルが挙げられるが、それらに限定されない。更に、Ｒ５５は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮＲ３４Ｒ３５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。なおも別の実施形態において、Ｒ５５は、フェノキシ、およびナフチルオキシを含むが、それらに限定されない、−Ｏ−アリールである。
【０２２９】
本発明は、ｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤であり、式Ｉ−Ａ：
【化１６】
0006130391.tif 000027
【０２３０】
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を更に提供し、式中、
【０２３１】
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９またはＮであり、
【０２３２】
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
【０２３３】
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
【０２３４】
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１またはＭ１−Ｆ２の構造を有する部分であり、
【化１７】
0006130391.tif 000028
【０２３５】
ｋは、０または１であり、
【０２３６】
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
【０２３７】
ｊは、各出現（すなわち、Ｅ１において、またはＥ２におけるｊ）において、独立して、０または１であり、
【０２３８】
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
【０２３９】
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
【０２４０】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ)０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
【０２４１】
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
【０２４２】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
【０２４３】
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各場合において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
【０２４４】
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
【０２４５】
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
【０２４６】
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
【０２４７】
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２４８】
幾つかの実施形態において、Ｘ４は、Ｃ−Ｒ９である。
【０２４９】
本発明はまた、上に定義される阻害剤も提供し、その化合物は、式Ｉ：
【化１８】
0006130391.tif 000029
のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、置換基は、上に定義される通りである。
【０２５０】
種々の実施形態において、式Ｉ−Ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉ−Ｂ１または式Ｉ−Ｂ２、
【化１９】
0006130391.tif 000030
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２５１】
式Ｉ−Ｂ１の種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２５２】
式Ｉ−Ｂ２の種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２５３】
種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２５４】
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２５５】
Ｘ１の種々の実施形態において、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２５６】
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２５７】
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
【０２５８】
種々の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。
【０２５９】
種々の実施形態において、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２６０】
別の実施形態において、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２６１】
Ｅ２の種々の実施形態において、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２６２】
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ１の部分であるときの種々の実施形態において、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例となる式Ｍ１−Ｆ１  Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：
【化２０】
0006130391.tif 000031
【０２６３】
Ｍ１が式Ｍ１−Ｆ２の部分であるときの種々の実施形態において、式Ｍ１−Ｆ２は、次の式のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である：
【化２１】
0006130391.tif 000032
【０２６４】
例となる式Ｍ１−Ｆ２  Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：
【化２２】
0006130391.tif 000033
【０２６５】
Ｍ１の種々の実施形態において、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、次のもののうちの１つから選択される：−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２６６】
本発明は、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄ、
【化２３】
0006130391.tif 000034
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ｍＴｏｒの阻害剤を提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
【０２６７】
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
【０２６８】
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
【０２６９】
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
【０２７０】
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
【０２７１】
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
【０２７２】
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
【０２７３】
ｋは、０または１であり、
【０２７４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
【０２７５】
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
【０２７６】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
【０２７７】
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各場合において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
【０２７８】
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
【０２７９】
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０アルキニル；またはＲ６は、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０２８０】
式Ｉ−Ｃの化合物の種々の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ｃ１または式Ｉ−Ｃ２、
【化２４】
0006130391.tif 000035
の構造を有し、またはその薬学的に（ｐｈａｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容される塩である。
【０２８１】
式Ｉ−Ｃ１の幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２８２】
式Ｉ−Ｃ２のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２８３】
式Ｉ−Ｄの化合物の種々の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ｄ１または式Ｉ−Ｄ２、
【化２５】
0006130391.tif 000036
の構造を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２８４】
式Ｉ−Ｄ１の幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２８５】
式Ｉ−Ｄ２のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０２８６】
種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２８７】
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２８８】
Ｘ１の種々の実施形態において、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２８９】
種々の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２９０】
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２９１】
Ｘ１の種々の実施形態において、それは、ＣＨ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２９２】
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
【０２９３】
種々の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。
【０２９４】
種々の実施形態において、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０２９５】
別の実施形態において、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０２９６】
Ｅ２の種々の実施形態において、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２９７】
種々の実施形態において、ｋは、０である。他の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。なおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。なおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。さらになおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。なおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。なおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２９８】
本発明はまた、式Ｉ−Ｅ：
【化２６】
0006130391.tif 000037
【０２９９】
のｍＴｏｒＣ１／ｍＴｏｒＣ２阻害剤である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであるか、あるいはＸ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃであり、Ｘ３は、Ｎであり、
【０３００】
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アリール、−Ｌ−ヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキル、−Ｌ−ヘテロアルキルアリール、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリール、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｌ−アラルキル、−Ｌ−ヘテロアラルキル、または−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ３によって置換されており、
【０３０１】
Ｌは、不在であるか、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）−、または−Ｎ（Ｒ３１）−であり、
【０３０２】
Ｍ１は、式Ｍ１−Ｆ１または式Ｍ１−Ｆ２
【化２７】
0006130391.tif 000038
の構造を有する部分であり、
【０３０３】
ｋは、０または１であり、
【０３０４】
Ｅ１およびＥ２は独立して、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
【０３０５】
Ｅ１におけるｊまたはＥ２におけるｊは独立して、０または１であり、
【０３０６】
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
【０３０７】
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−であり、
【０３０８】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール（例えば、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、Ｃ１−１０アルキル−置換単環式アリール、またはＣ１−１０アルキルビシクロアリール）、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル（例えば、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、置換単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル）、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分の各々は、１個以上の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
【０３０９】
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールまたはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
【０３１０】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、
【０３１１】
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、各場合において、独立してＨまたはＣ１−１０アルキルであり、そのＣ１−１０アルキルは、置換されていないか、あるいは１個以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
【０３１２】
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５における、Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、あるいは１個以上の−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、該窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
【０３１３】
Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１個以上の独立したＲ６によって置換されており、
【０３１４】
Ｒ６は、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
【０３１５】
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル；アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基の各々は、置換されていないか、あるいは１個以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、または−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０３１６】
式Ｉ−Ｅの化合物の種々の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ｅ１または式Ｉ−Ｅ２、
【化２８】
0006130391.tif 000039
の構造を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
【０３１７】
式Ｉ−Ｅ１の幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｎである。なおも他の実施形態において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０３１８】
式Ｉ−Ｅ２のいくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｃである。更なる実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−Ｅ１であり、Ｘ２は、Ｃである。
【０３１９】
種々の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０３２０】
別の実施形態において、Ｘ１は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｘ１は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０３２１】
Ｘ１の種々の実施形態において、それは、Ｃ−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｘ１の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３２２】
別の実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
【０３２３】
種々の実施形態において、Ｘ２は、Ｎである。他の実施形態において、Ｘ２は、Ｃである。
【０３２４】
種々の実施形態において、Ｅ２は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、式中、ｊは、０である。
【０３２５】
別の実施形態において、Ｅ２は、ＣＨである。なおも別の実施形態において、Ｅ２は、Ｃ−ハロゲンであり、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。
【０３２６】
Ｅ２の種々の実施形態において、それは、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＲ７−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＮＨ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｅ２の種々の実施形態において、ｊは、１であり、Ｗ１は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３２７】
Ｍ１が式Ｉ−Ｅ１の部分であるときの種々の実施形態において、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｍ１は、２位において−（Ｗ２）ｋ−Ｒ２で置換されているベンゾオキサゾリル部分である。幾つかの実施形態において、Ｍ１は、−（Ｗ２）ｊ−Ｒ２で任意に置換されている、５−ベンゾオキサゾリルまたは６−ベンゾオキサゾリル部分のいずれかである。例となる式Ｉ−Ｅ１  Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：
【化２９】
0006130391.tif 000040
【０３２８】
Ｍ１が式Ｉ−Ｅ２の部分であるときの種々の実施形態において、式Ｉ−Ｅ２は、次の式のうちの１つの構造を有する、アザ置換ベンゾオキサゾリル部分である：
【化３０】
0006130391.tif 000041
【０３２９】
例となる式Ｉ−Ｅ２  Ｍ１部分には、次のものが含まれるが、それらに限定されない：
【化３１】
0006130391.tif 000042
【０３３０】
Ｍ１の種々の実施形態において、ｋは、０である。Ｍ１の他の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＮＲ７−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のさらになおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｍ１の更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−である。Ｍ１の更なる実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−である。Ｍ１の別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−である。Ｍ１のなおも別の実施形態において、ｋは、１であり、Ｗ２は、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３３１】
Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、およびその他を含む、式Ｉの化合物の追加的な実施形態は、下に記載する。
【０３３２】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｌは、不在である。別の実施形態において、Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。更なる実施形態において、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１−である。なおも別の実施形態において、Ｌは、−Ｓ−である。一実施形態において、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２−である。なおも別の実施形態において、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１−である。別の実施形態において、Ｌは、−ＮＲ３１−である。
【０３３３】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ非置換Ｃ１−１０アルキルであり、式中、Ｌは、不在である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、不在である。
【０３３４】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されておらず、Ｌは、不在である。更なる実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。
【０３３５】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０３３６】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。別の実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、不在である。
【０３３７】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、不在である。
【０３３８】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、Ｌは、不在である。
【０３３９】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４０】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４１】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４２】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４３】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４４】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４５】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４６】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４７】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアルキルである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４８】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、１個以上の独立したＲ３によって置換されている−Ｌ−ヘテロアルキルアリールである。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３４９】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキルヘテロアリールであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３５０】
式の化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−ヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３５１】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３５２】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アラルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アラルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−アラルキルである。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−アラルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３５３】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロアラルキルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３５４】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されている。更なる実施形態において、Ｒ１は、置換されていない−Ｌ−ヘテロシクリルであり、Ｌは、不在である。なおも別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｌ−ヘテロシクリルであり、それは、１個以上の独立したＲ３によって置換されており、式中、Ｌは、不在である。
【０３５５】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ１は、下に示される置換基である：
【化３２−１】
0006130391.tif 000043
【化３２−２】
0006130391.tif 000044
【０３５６】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ２は、水素である。別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ２は、単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、二環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、置換単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルＣ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
【０３５７】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、置換されていない。種々の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したハロで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＨで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＦ３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣＦで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ４が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＯ２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＮで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１
０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したヘテロアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアルケニルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアルキニルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したシクロアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したヘテロシクロアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアリールで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、
ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したアリールアルキルで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したヘテロアリールで置換されている。別の実施形態において、Ｒ２が、二環式アリール、単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したヘテロアリールアルキルで置換されている。
【０３５８】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ３は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ３は、アリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル−二環式アリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、二環式アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｙｌ）である。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、−ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、アリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、アリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、アリール−ヘテロシクリルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリール−ヘテロシクリルである。
【０３５９】
式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、置換されていない。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立したハロで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＨで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＦ３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣＦで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＯ２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＯ２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＣＮで置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立したＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０ア
ルキルであるとき、それは、１個以上の独立した、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはヘテロアルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２で置換されている。別の実施形態において、Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキルであるとき、それは、１個以上の独立した−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。
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式Ｉの化合物の種々の実施形態において、Ｒ４は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＯ２Ｒ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＯ２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１である。別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である。別の実施形態において、Ｒ４は、アリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ<畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯��畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ裢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣꾂菣랂菣袼뷯薽뷯薽뷯辽뷯馽뷯貽뷯馽뷯覼臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣��ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣놂菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ裢颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 込볯꺁賥袐觧꺁꣧薀臣龮雦ꊽ藦��臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣ꢁ臣膀臣貂臣膀뷧鮏臣貂臣蒁臣蒁胣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣膀菣蚃菣랂苣ꪃ菣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀臣龁臣颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣ꢁ臣膀臣貂臣膀볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣较菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣芀裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢醼볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯㲘猯扵랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢颼⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯邼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣꾂菣ꮃ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯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