(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IXの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物：
【化２】
0006162130.tif 000736
(式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O又はSであり;
W4は、Nであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素又はQ2であり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Rdは、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)。
【請求項２】
Q5及びQ6が、各々独立に、水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環が、1個又は2個のアルキル基で任意に置換されている、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Q5及びQ6が、各々独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメトキシである、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
式XIを有する請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物：
【化３】
0006162130.tif 000737
(式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O又はSであり;
W4は、Nであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
qは、0〜4の整数である。)。
【請求項５】
以下から選択される、請求項1記載の化合物:
2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールメタンスルホン酸、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1S,2S)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(S)-N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル、
(1R,2R)-2-((6-((7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン、
(1R,2R)-2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシム、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシム、
(1S,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(S)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル、
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル、
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン、
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン、
(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキサノール、
(1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)メタノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
メチル3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、
メチル3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、
(1R,2R)-2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノン、
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノン、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシイミドアミド、
(1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール酢酸、
(1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
(1R,2R)-2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-((3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミド、
N-((3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミド、
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノン;
1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノン;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン酢酸塩;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン;
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノン;
1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノン;
(1R,2R)-2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
((1S,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリル;
3-((2-(((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(cis-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-((1R,2R)-2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
(1R,2R)-2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
((1R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
((1S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
6-クロロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
6-クロロ-1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
2-((1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル;
2-((1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル;
N-((1R,2R)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-(2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オール;
(1R,2R)-2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン;
1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2S)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
N-((1R,2S)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-(2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
(E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
(E)-3-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
3-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;及び
3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール。
【請求項６】
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
前記医薬として許容し得る塩が、鉱酸の塩である、請求項6〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性疾患、炎症性状態、自己免疫疾患、及び癌から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を含む、前記医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患が、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼによって調節される、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患が、野生型又は突然変異体CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼによって調節される、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１６】
疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を含み、ここで、該疾患が、骨髄増殖性障害(MPD)、骨髄異形成症候群(MDS)、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、慢性好酸球性白血病(CEL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、全身性肥満細胞症(SM)、特発性骨髄線維症(IMF)、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、イマチニブ抵抗性CML、急性骨髄性白血病(AML)、急性巨核芽球性白血病(AMKL)、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性白血病、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、黒色腫、肺癌、脳腫瘍、甲状腺癌、胃癌、消化管間質腫瘍、結腸直腸癌、膵癌、腎癌、非小細胞肺癌、骨癌、腱鞘巨細胞腫、多形性膠芽腫、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、閉塞性細気管支炎、特発性骨髄線維症、肥満、肥満誘導性インスリン抵抗性、悪性高カルシウム血症、ループス腎炎、糸球体腎炎、特発性好酸球増加症候群、慢性好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、ランゲルハンス細胞組織球増加症、カポジ肉腫、多発性内分泌腺腫、免疫不全症、自己免疫疾患、組織移植片拒絶反応、移植片対宿主病、創傷、腎疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨粗鬆症、子宮内膜症、喘息、アレルギー性喘息、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アルツハイマー病、並びに多発性硬化症から選択される、前記医薬組成物。
【請求項１７】
抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、及び免疫抑制剤から選択される第二の医薬品をさらに含む、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物を含む、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼを阻害する医薬組成物。
【請求項１９】
炎症性疾患、炎症性状態、自己免疫疾患、及び癌から選択される疾患を治療するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本出願は、2011年10月14日に出願された米国仮出願第61/547,637号及び2012年4月26日に出願された米国仮出願第61/638,990号に対する優先権を主張する。各々の上に参照された出願の開示は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
(分野)
本明細書に提供されるのは、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びキナゾリル化合物を含む、複素環式化合物である。ある実施態様において、該化合物は、III型受容体チロシンキナーゼファミリーの調節因子である。他の実施態様において、該化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼの調節因子である。また提供されるのは、該化合物を含む組成物及びその使用方法である。提供される化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼ活性と関連する疾患もしくは障害、又はそのような疾患もしくは障害と関連する1以上の症状の治療、予防、又は改善において有用である。
【背景技術】
【０００２】
(背景)
タンパク質キナーゼ(PK)は、タンパク質のチロシン、セリン、及びトレオニン残基上の水酸基のリン酸化を触媒する酵素である。受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たし、かつ細胞増殖、生存、血管新生、浸潤、及び転移を含む腫瘍形成の過程に関与するタンパク質キナーゼのサブファミリーである。受容体PDGFRα、PDGFRβ、FLT3、KIT、VEGFR、及びCSF1Rを含む、III型受容体チロシンキナーゼファミリーとして知られるRTKのクラスは、様々な増殖性及び炎症性疾患に関係があるとされている。
CSF1R(マクロファージコロニー刺激因子受容体(M-CSFR)又はfmsとしても知られる)は、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF又はCSF-1)の受容体である。CSF-1リガンドのその受容体への結合は、該受容体の二量体化及び自己リン酸化を生じさせ、PI3K/Akt及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼMAPK経路を含む下流のシグナル伝達経路の活性化をもたらす。CSF1Rの活性化は、単球/マクロファージ系統の細胞の増殖、生存、運動、及び分化をもたらし、したがって、正常な組織発生及び免疫防御において役割を果たす。CSF1Rの活性化は、破骨細胞前駆体の増殖及び分化ももたらし、したがって、骨吸収の過程を媒介する。
【０００３】
破骨細胞生物学におけるその役割のために、CSF1Rは、骨粗鬆症及び炎症性関節炎の重要な治療標的であると考えられている。例えば、M-CFSシグナル伝達の亢進は、破骨細胞活性の亢進をもたらし、これは、関節炎及び他の炎症性骨侵食に伴う骨量低下をもたらす。(Scottらの文献、Rheumatology 2000, 39: 122-132, Ritchlinらの文献、J. Clin. Invest. 2003, 111:821-831参照)。したがって、CSF1Rの阻害は、関節炎及び他の炎症性骨侵食の有望な治療アプローチを表すものであり、これは、関節炎動物モデルにおける既知のCSF1R阻害剤、例えば、Ki-20227及びGW2580の有効性データによってさらに裏付けられる(Conwatらの文献、JPET 2008, 326:41-50及びOhnoらの文献、Eur. J. Immunol. 2008, 38:283-291参照)。骨粗鬆症の根底にある破骨細胞発生の調節異常及び骨吸収と骨形成のバランスの破壊も、CSF1Rの調節因子で治療し得る。
【０００４】
CSF1R及び/又はそのリガンドの発現又は活性化の亢進は、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、膵癌、及び種々の他の癌の患者で見られており、M-CSFのレベルの亢進は、特定の癌における予後不良と関連している(Muller-Tidowらの文献、Clin Cancer Res, 2004, 10:1241-1249、Bauknechtらの文献、Cancer Detect. Prev., 1994, 18: 231-239; Baiocchi Gらの文献、Cancer 1991, 67:990-996; Kirmaらの文献、Cancer Res. 2007; Sapiらの文献、Exp. Biol. Med., 2004, 229:1-11; Klugerらの文献、Clin. Canc. Res. 2004 10:173-177; Mroczkoらの文献、Clin. Chem. Lab. Med. 2005 43:146-50、及びMroczkoらの文献、Clin. Chim. Acta 2007, 380:208-212参照)。このデータは、CSF1Rがこれらの固形腫瘍の有益な治療標的であり得ることを示唆している。
【０００５】
初期の研究により、M-CSFの発現の亢進とヒト乳癌及び卵巣癌における固形腫瘍の白血球浸潤の増加とが関連付けられた(Schollらの文献、J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86:120-126, Tangらの文献、J. Cell. Biochem. 1990, 44:189-198)。さらなる研究により、M-CSFが、腫瘍血管新生及び腫瘍の転移への進行の一因となる腫瘍関連マクロファージ(TAM)の動員に関係があるとされるいくつかのサイトカインのうちの1つであることが示され、また、ごく最近、前臨床阻害剤GW2580が、マウス腫瘍異種移植片実験で腫瘍転移及び血管新生を阻害することが示された(Pricemanらの文献、Blood 2010 115(7):1461-1471)。破骨細胞活性の刺激もまた、骨転移の病態生理の根底にあると考えられている。(Liptonの文献、J. Support. Oncol. 2004 2:205-220)。転移性骨病変は、顕著に限局性の骨量低下を生じさせ、骨痛、骨折、及び高カルシウム血症を含む症状である骨格の病的状態をもたらす。したがって、CSF1Rの阻害は、固形腫瘍、及び骨への転移を含む転移性癌に対する療法を提供し得る。
【０００６】
PDGFRファミリーの別のメンバーであるFLT3(Flk2とも呼ばれる)は、造血幹細胞の増殖及び分化において重要な役割を果たしており、この受容体の活性化突然変異又は過剰発現は、AMLに見られる(Heinrichの文献、Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4(3):255-271, Kiyoiらの文献、Int J Hematol, 2005 82:85-92参照)。12を超える既知のFLT3阻害剤が開発中であり、中には、AMLに対する有望な臨床効果を示しているものもある(Levisらの文献、Int J Hematol. 2005 82:100-107参照)。FLT3受容体は、樹状細胞前駆体の大部分でも発現されており、この受容体の刺激は、これらの前駆体の増殖及び樹状細胞(DC)への分化を引き起こす。樹状細胞は、自己反応性免疫応答を含むT細胞媒介性免疫応答の主要なイニシエーターであるので、FLT3阻害は、DC媒介性の炎症性応答及び自己免疫応答を下方調節するための機構である。ある研究により、FLT3阻害剤CEP-701が、多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)においてミエリン損失を軽減するのに有効であることが示されている(Whartenbyらの文献、PNAS 2005 102: 16741-16746参照)。高レベルのFLT3リガンドが、ランゲルハンス細胞組織球増加症及び全身性エリテマトーデスの患者の血清中に見出されており、これは、FLT3シグナル伝達が、それらの自己免疫疾患における樹状細胞前駆体の調節異常に関係があることをさらに示唆している(Rollandらの文献、J. Immunol. 2005 174:3067-3071参照)。
【０００７】
KIT(又は幹細胞因子受容体、又はSCFR)は、RTKファミリーの別のメンバーであり、kit突然変異の存在は、消化管間質腫瘍(GIST)の重要な診断マーカーである(Duensingらの文献、Cancer Investigation 2004, 22(1):106-116)。Gleevec(登録商標)(メシル酸イマチニブ又はSTI571)は、もとはc-Abl媒介性慢性骨髄性白血病に対して認可された、FDAによって初めて認可されたRTK阻害剤であるが、これは、2002 年にKIT媒介性GISTに対するFDA認可を獲得し、GISTの治療に対する分子に基づくKit阻害方法の正当性を立証した。(Giorgi及びVerweijの文献、Mol. Cancer Ther. 2005 4(3):495-501)。Kit受容体の機能獲得型突然変異は、肥満細胞/骨髄性白血病及び精上皮腫/未分化胚細胞腫とも関連付けられている(Blume-Jensenの文献、Nature 2001 411(17): 355-365。KIT突然変異は、特定の黒色腫でも同定されており、黒色腫の潜在的な治療標的として認識されている(Curtainらの文献、J Clin. Oncol. 2006 24(26):4340-4346)。
【０００８】
RTKを阻害する小分子、特に、CSF1R、FLT3、PDGFRβ、及び/又はKIT媒介性疾患の治療において有用な化合物の同定が必要とされ続けている。
【発明の概要】
【０００９】
(概要)
本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。ある実施態様において、該化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ調節因子としての活性を有する。該化合物は、野生型及び/又は突然変異形態のCSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼを含む、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼの活性を調節するための医学的処置、医薬組成物、及び方法において有用である。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ調節因子としての活性を有する。一実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法で使用するための化合物は、式(I)を有する。
【００１０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１】
0006162130.tif 000002
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択されるか、又はR1及びR2は一緒に=Oを形成し;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素、重水素、又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、重水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された二環式又は三環式アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素、重水素、もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素もしくはQ2であるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、R10a及びR11b、又はR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR9aもしくはR11aのうちの残りは、水素、重水素、もしくはアルキルであり;かつR9bもしくはR11bのうちの残りは、水素もしくはQ2であるか;又は
iii)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合したアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR9aもしくはR11aのうちの残りは、水素、重水素、もしくはアルキルであり、かつR9bもしくはR11bのうちの残りは、水素もしくはQ2であり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRdは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は:i)WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく;ii)WがCHであり;W1がNであり;ZがSであり;R1及びR2が水素であるとき、環Aがピロリジンではなく;iii)WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4がピリジニルであるとき、環Aがフェニルではなく、iv)WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではなく、並びにv)ZがNであり、R1及びR2のうちの一方がメチルであり、かつR1及びR2のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR3がピリジンであり、かつW1がNであるとき、環Aが、ピペリジンでも、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。)
【００１１】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物の溶媒和物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物の水和物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物のプロドラッグである。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物の包摂化合物である。
【００１２】
また提供されるのは、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグのうちの1つ又は複数の有効濃度を含み、かつ任意に少なくとも1つの医薬担体を含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化される医薬組成物である。
【００１３】
一実施態様において、該医薬組成物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼによって調節されるか、もしくは別の形で影響される疾患もしくは障害、又はその1以上の症状もしくは原因の治療、予防、又は改善に有効な量を送達する。そのような疾患又は障害としては、限定するものではないが、癌、非悪性増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、線維増殖性障害、免疫機能不全と関連する炎症性疾患もしくは炎症性障害、感染性疾患、及び/又はキナーゼの活性、結合、もしくは細胞内分布を調節することによって治療、予防、もしくは管理することができる疾患もしくは障害が挙げられ、ここで、そのような方法は、そのような治療、予防、又は管理を必要としている対象、例えば、ヒトに、本明細書に提供される化合物の治療的及び予防的有効量を投与することを含む。そのような疾患又は障害は、本明細書でさらに記載されている。
【００１４】
また本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される1以上の化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る誘導体を、本明細書に記載の疾患及び障害の治療のための他の医薬活性剤と組み合わせて使用する併用療法である。
【００１５】
一実施態様において、そのような追加の医薬品としては、1以上の化学療法剤、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、又は免疫抑制剤が挙げられる。
【００１６】
本明細書に提供される化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る誘導体は、上記の薬剤のうちの1つ又は複数の投与と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。本明細書に提供される化合物と上記の薬剤のうちの1つ又は複数とを含む医薬組成物も提供される。
【００１７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼ、例えば、野生型及び/もしくは突然変異体CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼによって調節されるか、もしくは別の形で影響される疾患もしくは障害、又はその1以上の症状もしくは原因を治療、予防、又は改善する方法である。
【００１８】
該方法を実施する際、非経口、経口、もしくは静脈内送達を含む全身送達のために、又は局部もしくは局所適用のために製剤化される化合物の有効量、或いは該化合物の治療的有効濃度を含む組成物を、治療されるべき疾患又は障害の症状を示す個体に投与する。該量は、該疾患又障害の1以上の症状を改善又は排除するのに有効である。
【００１９】
さらに提供されるのは、該医薬組成物の成分のうちの1つ又は複数を充填した1以上の容器を含む医薬パック又はキットである。そのような容器(複数可)には、薬剤又は生物学的製剤の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形での注意書きが任意に関連付けられることがあり、この注意書きは、該機関による、ヒト投与のための製造、使用、又は販売の認可を示すものである。該パック又はキットに、投与様式、薬物投与の順序(例えば、別々、順次、又は同時)などに関する情報を表示することができる。
【００２０】
本明細書に記載の主題のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば、明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
(図面の簡単な説明)
【図１】式Iを有する本明細書に提供される化合物のうちの1つ(化合物A)の投与による無胸腺nu/nuマウスの腹膜腔におけるCSF-1依存的M-NFS-60腫瘍細胞増殖のインビボ阻害を示す。
【００２２】
【図２】式Iを有する本明細書に提供される化合物のうちの1つ(化合物B)の投与による無胸腺nu/nuマウスの腹膜腔におけるCSF-1依存的M-NFS-60腫瘍細胞増殖のインビボ阻害を示す。
【００２３】
【図３】骨吸収マーカーである血清TRAPC5Bレベルにより測定したときの、1日2回、7日間、0.5mg/kgの組換えPTHrPを接種したBDF1マウスにおける、式Iを有する化合物Aの投与によるPTHrP誘導性高カルシウム血症のインビボ阻害を示す。
【００２４】
【図４】骨吸収マーカーである血清TRAPC5Bレベルにより測定したときの、1日2回、7日間、0.5mg/kgの組換えPTHrPを接種したBDF1マウスにおける、式Iを有する化合物Bの投与によるPTHrP誘導性高カルシウム血症のインビボ阻害を示す。
【００２５】
【図５】M-CSF刺激前に式Iを有する化合物Aで処置したBalb/cマウスにおけるMCP-1誘導のインビボ阻害を示す。
【００２６】
【図６】M-CSF刺激前に式Iを有する化合物Bで処置したBalb/cマウスにおけるMCP-1誘導のインビボ阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
(詳細な説明)
本明細書に提供されるのは、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ調節因子としての活性を有する式Iの化合物である。さらに提供されるのは、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼによって調節される疾患を治療、予防、又は改善する方法、並びにそのような方法に有用な医薬組成物及び剤形である。該方法及び組成物は、以下の節で詳細に記載されている。
【００２８】
(A.定義)
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は全て、引用によりその全体が組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、別途明記されない限り、この節における定義を優先する。
【００２９】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜10個、1〜8個、1〜6個、又は1〜4個の炭素原子を有し、かつ分子の残部に単結合で結合される、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)などを指す。
【００３０】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、2〜10個の炭素原子を有し、かつ分子の残部に単結合又は二重結合で結合される、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖基、例えば、エテニル、プロプ-1-エニル、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどを指す。
【００３１】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、2〜10個の炭素原子を有し、かつ分子の残部に単結合又は三重結合で結合される、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖基、例えば、エチニル、プロプ-1-イニル、ブト-1-イニル、ペント-1-イニル、ペント-3-イニルなどを指す。
【００３２】
「アルキレン」及び「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含まず、かつ1〜8個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、鎖中の任意の2つの炭素を介して分子の残部に結合され得る。
【００３３】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素原子のみからなり、2〜8個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖不飽和二価ラジカルであって、該不飽和が二重結合としてのみ存在し、かつ該二重結合が鎖中の任意の2つの炭素原子間に存在することができるもの、例えば、エテニレン、プロプ-1-エニレン、ブト-2-エニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、鎖中の任意の2つの炭素を介して分子の残部に結合され得る。
【００３４】
「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」は、炭素及び水素原子のみからなり、2〜8個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖不飽和二価ラジカルであって、該不飽和が三重結合としてのみ存在し、かつ該三重結合が鎖中の任意の2つの炭素原子間に存在することができるもの、例えば、エチニレン、プロプ-1-イニレン、ブト-2-イニレン、ペント-1-イニレン、ペント-3-イニレンなどを指す。アルキニレン鎖は、鎖中の任意の2つの炭素を介して分子の残部に結合され得る。
【００３５】
「アルコキシ」は、式-OR(式中、Rは、アルキル又はハロアルキルである)を有する基を指す。「任意に置換されたアルコキシ」は、式-OR(式中、Rは、本明細書で定義した通りの任意に置換されたアルキルである)を有する基を指す。
【００３６】
「アミノ」は、式-NR'R''(式中、R'及びR''は、各々独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルである)を有するラジカルを指す。「任意に置換されたアミノ」は、式-NR'R''(式中、R'及びR''の一方又は両方は、本明細書で定義した通りの任意に置換されたアルキルである)を有するラジカルを指す。
【００３７】
「アリール」は、単環式、二環式、三環式、四環式C6-C18環系を含む、炭素環式(carbocylic)環系の基を指し、ここで、該環のうちの少なくとも1つは芳香族である。アリールは、完全な芳香族であってもよく、その例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、及びピレニルである。アリールはまた、非芳香族環と組み合わせた芳香族環を含んでいてもよく、その例は、アセナフェン、インデン、及びフルオレンである。
【００３８】
「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、飽和している3〜10個の炭素原子を有する、安定な一価の単環式又は二環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどを指す。
【００３９】
「シクロアルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、3〜10個の炭素原子を有し、かつ部分的に不飽和である、安定な一価の単環式又は二環式炭化水素基を指す。シクロアルケニルの例としては、シクロプロペン、シクロブチレン、シクロペンテン、及びシクロヘキセンが挙げられる。
【００４０】
「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハロゲン化物」は、F、Cl、Br、又はIを指す。
【００４１】
「ハロアルキル」は、水素原子のうちの1つ又は複数がハロゲンに置換されているアルキル基、ある実施態様において、C1-6アルキル基を指す。そのような基としては、クロロメチル、トリフルオロメチル、1-クロロ-2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-フルオロプロピル、2-フルオロプロパン-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,3-ジフルオロ-2-メチルプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、(トリフルオロメチル)シクロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、及び2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1〜5個のへテロ原子とからなる安定な3〜15員非芳香族環ラジカルを指す。一実施態様において、複素環式環系ラジカルは、単環式、二環式、もしくは三環式環、又は四環式環系であってもよく、これらには、縮合環系又は架橋環系が含まれてもよく;かつ複素環式環系ラジカル中の窒素原子又は硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく;該窒素原子は、任意に四級化されていてもよく;かつヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されたものであってもよい。複素環式環系は、安定な化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主要構造に結合していてもよい。例示的な複素環式(heterocylic)ラジカルとしては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、キヌクリジニル、オクタヒドロキノリジニル、デカヒドロキノリジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、イソインドリニル、インドリニルなどが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、芳香族である上で定義した通りのヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリール基としては、限定されないが、モノシクリル、ビシクリル、及びトリシクリルが挙げられ、これは、安定な化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主要構造に結合していてもよい。そのようなヘテロアリール基の例としては:フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式-RaRe(式中、Raは、上で定義した通りのアルキル基であり、かつReは、本明細書で定義した通りのヘテロシクリル基である)の基を指し、ここで、アルキル基Raは、ヘテロシクリル基Reの炭素原子又はヘテロ原子のいずれかで結合していてもよい)の基を指す。該アルキル基及び該ヘテロシクリル基は、本明細書で定義した通りに任意に置換されていてもよい。
【００４５】
「IC50」は、本明細書に記載のインビトロの又は細胞ベースのアッセイのいずれかによって測定される細胞の成長又は増殖などの、最大応答の50％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬量を指す。
【００４６】
「オキソ」は、炭素原子に結合した基=Oを指す。
【００４７】
医薬として許容し得る塩としては、アミン塩、例えば、限定されないが、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン、並びにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;アルカリ金属塩、例えば、限定されないが、リチウム、カリウム、及びナトリウム;アルカリ土類金属塩、例えば、限定されないが、バリウム、カルシウム、及びマグネシウム;遷移金属塩、例えば、限定されないが、亜鉛;並びに他の金属塩、例えば、限定されないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されず;またさらに、鉱酸の塩、例えば、限定されないが、塩酸塩及び硫酸塩;並びに有機酸の塩、例えば、限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩、及び有機スルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用されるように、かつ別途示されない限り、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を意味する。
【００４９】
本明細書で使用されるように、かつ別途示されない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書に提供される化合物への1以上の溶媒分子の会合によって形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など)を含む。
【００５０】
本明細書で使用されるように、「実質的に純粋な」は、そのような純度を評価するために当業者によって使用される標準的な分析方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、及び質量分析法(MS)によって測定したときに、容易に検出可能な不純物を含まないと思われるほど十分に均一であるか、又はさらに精製しても、物質の物理的及び化学的特性、例えば、酵素活性及び生物学的活性が検出可能な程度には変化しないほど十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための化合物の精製方法は当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。そのような場合、さらに精製すると、化合物の比活性が増大する可能性がある。
【００５１】
別途本明細書に具体的に明記されない限り、置換は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基の任意の原子上で起こることができることが理解される。
【００５２】
別途具体的に明記されない限り、化合物が、二者択一の互変異性形態、位置異性形態、及び/又は立体異性形態を取り得る場合、二者択一の異性体は全て、特許請求される主題の範囲内に包含されることが意図される。例えば、化合物が、2つの互変異性形態のうちの1つを有すると記載されている場合、両方の互変異性体が本明細書に包含されることが意図される。
【００５３】
したがって、本明細書に提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であってもよく、又は立体異性体もしくはジアステレオマーの混合物であってもよい。
【００５４】
本明細書に提供される化合物はキラル中心を含み得ることが理解されるべきである。そのようなキラル中心は、(R)もしくは(S)のどちらかの立体配置であってもよく、又はそれらの混合物であってもよい。本明細書に提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが理解されるべきである。したがって、当業者は、その(R)形態の化合物の投与が、インビボでエピマー化を受ける化合物について、その(S)形態の化合物の投与と等価であることを認識しているであろう。
【００５５】
光学活性のある(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、又はキラル固定相上でのクロマトグラフィーなどの従来技術を用いて分割することができる。
【００５６】
本明細書で使用されるように、「同位体組成」は、所与の原子についての、存在する各々の同位体の量を指し、「天然の同位体組成」は、所与の原子についての、天然に存在する同位体組成又は同位体存在度を指す。その天然の同位体組成を含む原子を、本明細書において「非濃縮」原子と称することもできる。別途表記されない限り、本明細書に記載される化合物の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことが意図される。例えば、別途明記されない限り、位置が、具体的に「H」又は「水素」と表記される場合、該位置は、水素をその天然の同位体組成で有するものと理解される。
【００５７】
本明細書で使用されるように、「同位体的に濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含む化合物を指すこともできる。
【００５８】
本明細書で使用されるように、「同位体濃縮」は、その原子の天然の同位体存在度の代わりに、分子中の所与の原子における特定の同位体の量の取込みのパーセンテージを指す。例えば、所与の位置における1％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の1％が、指定された位置で重水素を含むことを意味する。重水素の天然の分布は約0.0156％であるので、非濃縮出発材料を用いて合成される化合物中の任意の位置における重水素濃縮は、約0.0156％である。本明細書に提供される化合物の同位体濃縮は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来の分析法を用いて決定することができる。
【００５９】
任意の所与の置換基の数が特定されていない場合(例えば、ハロアルキル)、1以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1以上の同じ又は異なるハロゲンを含み得る。
【００６０】
本明細書中の記載において、化学名と化学構造の間に矛盾がある場合、構造が優先される。
【００６１】
「抗癌剤」は、代謝拮抗薬(例えば、5-フルオロ-ウラシル、メトトレキセート、フルダラビン)、抗微小管剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン;タキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ニトロソ尿素、例えば、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素)、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、JM-216又はサトラプラチン、CI-973)、アントラサイクリン(例えば、ドキシルビシン(doxrubicin)、ダウノルビシン)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、カンプトテシン)、抗血管新生剤(例えば、Sutent(登録商標)及びベバシズマブ)、或いは任意の他の細胞毒性剤(リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン)、ホルモン剤、又はホルモン作動薬、拮抗薬、部分作動薬、もしくは部分拮抗薬、キナーゼ阻害剤、並びに放射線治療を指す。
【００６２】
「抗炎症剤」は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、炎症促進性サイトカインの阻害剤(例えば、抗TNF分子、TNF可溶性受容体、及びIL1)、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤(例えば、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチルサリチル酸、COX-1もしくはCOX-2阻害剤)、又はグルココルチコイド受容体作動薬、例えば、コルチコステロイド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、もしくはコルチゾンを指す。
【００６３】
本明細書で使用されるように、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物に関する略語は、別途示されない限り、それらの一般的な用法、認められている略語、又は生化学的命名法に関するIUPAC-IUB委員会(Biochem. 1972, 11:942-944参照)と一致する。
【００６４】
(B.化合物)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化２】
0006162130.tif 000003
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択されるか、又はR1及びR2は一緒に=Oを形成し;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素、重水素、又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、重水素、ハロ、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された単環式、二環式、又は三環式アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、重水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR9a、R10a、及びR11aのうちの残りは、各々独立に、水素、重水素、もしくはアルキルであり;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素、重水素、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
iii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合したアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR9a及びR9bのうちの残りもしくはR11a及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素、重水素、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Rdは、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は:i)WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく;ii)WがCHであり;W1がNであり;ZがSであり;R1及びR2が水素であるとき、環Aがピロリジンではなく;iii)WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4がピリジニルであるとき、環Aがフェニルではなく、iv)WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではなく、並びにv)ZがNであり、R1及びR2のうちの一方がメチルであり、かつR1及びR2のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR3がピリジンであり、かつW1がNであるとき、環Aが、ピペリジンでも、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。)
【００６５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択されるか、又はR1及びR2は一緒に=Oを形成し;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR9a、R10a、及びR11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Rdは、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は、WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素又はヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではないように選択される。
【００６６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、環Aはヘテロアリールであり、nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、環Aはヘテロアリールであり、W1はNであり、nは、1又は2であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、環Aはヘテロアリールであり、W1は、C又はNであり、nは、1又は2であり、但し、W1がCであるとき、nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【００６７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、環Aは、二環式又は三環式ヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【００６８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10a及びR11a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR9a、R10a、及びR11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は、WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではないように選択される。
【００６９】
ある実施態様において、式Iの化合物は、WがCHであり;W1がCであり;ZがNHであり;R1及びR2が一緒に=Oを形成し;かつqが0であるとき、環Aがフェニルではないように選択される。ある実施態様において、式Iの化合物は、i)WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく、並びにii)WがCHであり;W1がCであり;ZがNHであり;R1及びR2が一緒に=Oを形成し;qが0であるとき、環Aがフェニルではないように選択される。
【００７０】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aが6員ヘテロアリール環ではないように選択される。
【００７１】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aが縮合二環式環ではないように選択される。
【００７２】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり;W1がNであり;ZがSであり;R1及びR2が水素であるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。
【００７３】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり;W1がNであり;ZがSであり;R1及びR2が水素であるとき、環Aが5員ヘテロシクリルではないように選択される。
【００７４】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4がピリジニルであるとき、環Aがフェニルではないように選択される。
【００７５】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4が窒素含有ヘテロアリールであるとき、環Aがフェニルではないように選択される。
【００７６】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4が単環式ヘテロアリールであるとき、環Aがフェニルではないように選択される。
【００７７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。
【００７８】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4がフェニルであるとき、環Aが窒素含有ヘテロシクリルではないように選択される。
【００７９】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ZがNであり、R1及びR2のうちの一方がメチルであり、かつR1及びR2のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR3がピリジンであり、かつW1がNであるとき、環Aが、ピペリジンでも、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。
【００８０】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ZがNであり、R1及びR2のうちの一方がメチルであり、かつR1及びR2のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR3がピリジンであり、かつW1がNであるとき、環Aが窒素含有ヘテロシクリルであることができないように選択される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ZがNであり、R1及びR2のうちの一方がメチルであり、かつR1及びR2のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR3がピリジンであり、かつW1がNであるとき、環Aがヘテロシクリルであることができないように選択される。
【００８１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、R1及びR2は、各々独立に、水素及びハロゲンから選択される。ある実施態様において、R1及びR2は、各々、水素である。ある実施態様において、R1は水素であり、かつR2はハロゲンである。ある実施態様において、R1及びR2は、各々、ハロゲンである。ある実施態様において、R1及びR2は、各々独立に、水素及びフッ素から選択される。ある実施態様において、R1はアルコキシであり、かつR2は水素である。ある実施態様において、R1はヒドロキシであり、かつR2は水素である。
【００８２】
ある実施態様において、R3は、水素又はアルキルである。ある実施態様において、R3は、水素又はメチルである。ある実施態様において、R3は水素である。
【００８３】
ある実施態様において、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり、各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;かつ各々のRxは、独立に、水素又はアルキルである。ある実施態様において、R4は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、R4は、1個以上のQ1で任意に置換されている。
【００８４】
ある実施態様において、R4は、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、ピリジニル、フェニル、モルホリニル、シクロペンチル、ピペリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は2,3-ジヒドロ-1H-インデニルであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり、各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;かつ各々のRxは、独立に、水素又はアルキルである。
【００８５】
ある実施態様において、R4は、Q1から選択される1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり、各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;かつ各々のRxは、独立に、水素又はアルキルである。
【００８６】
ある実施態様において、R4は、ヒドロキシルで任意に置換された、シクロヘキシルである。
【００８７】
ある実施態様において、Yは、直接結合又は-(CR5R6)q-であり;R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである。ある実施態様において、Yは、直接結合又は-(CR5R6)q-であり;R5及びR6は、各々独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルである。ある実施態様において、Yは、直接結合、-CH2-、-CH(CH3)-、又は-CH(CH2OH)-である。
【００８８】
ある実施態様において、Zは、O、S、又はNHである。ある実施態様において、Zは、O又はSである。
【００８９】
ある実施態様において、各々のWは、独立に、CR8又はNであり;かつR8は、水素、ハロ、又はアルキルである。ある実施態様において、各々のWはCR8であり;かつR8は、水素又はアルキルである。ある実施態様において、各々のWはCHである。
【００９０】
ある実施態様において、環Aは、Q2から選択される1個又は2個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;ここで、Q2は、ヘテロアリール、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、又は-RuN(Rx)C(J)Rxであり、ここで、Q2がヘテロアリールであるとき、それは、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;かつ
Jは、O、NRx、又はSである。
【００９１】
ある実施態様において、環Aは、Q2から選択される1個又は2個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;ここで、Q2は、ヘテロアリール、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、又は-RuN(Rx)C(J)Rxであり、ここで、Q2がヘテロアリールであるとき、それは、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;かつ
Jは、O、NRx、又はSである。
【００９２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化３】
0006162130.tif 000004
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択されるか、又はR1及びR2は一緒に=Oを形成し;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された二環式又は三環式ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10a及びR11a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR9a、R10a、及びR11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10a及びR11a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合したアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR9a及びR9bのうちの残りもしくはR11a及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Rdは、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は、ZがNであり、R1及びR2のうちの一方がメチルであり、かつR1及びR2のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR3がピリジンであり、かつW1がNであるとき、環Aが、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。)
【００９３】
ある実施態様において、W1はNである。ある実施態様において、W1はCである。
【００９４】
ある実施態様において、W2は、N又はCR9bであり、ここで、R9bは、水素、オキソ、ヒドロキシル、又はアルキルである。ある実施態様において、W3は、N又はCR10bであり、ここで、R10bは、水素又はアルキルである。ある実施態様において、W4は、N又はCR11bであり、ここで、R11bは、水素又はアルキルである。
ある実施態様において、W2はCR9bであり;W3はCR10bであり;W4は、N又はCR11bであり;ここで、R9b及びR10bは、それらが置換されている炭素原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し;R11bは、水素又はアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;かつ
各々のtは、独立に、0〜2の整数である。
【００９５】
ある実施態様において、W2はCR9bであり;W3はCR10bであり;W4はNであり;ここで、R9b及びR10bは、それらが置換されている炭素原子と一緒に、Q2から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し、ここで、Q2は本明細書の別所に定義されている通りである。ある実施態様において、各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;かつ
各々のtは、独立に、0〜2の整数である。
【００９６】
ある実施態様において、nは、1又は2である。ある実施態様において、nは1である。ある実施態様において、nは2である。
【００９７】
ある実施態様において、qは、0〜4の整数である。ある実施態様において、qは、0〜3である。ある実施態様において、qは、0〜2である。ある実施態様において、qは、0、1、又は2である。ある実施態様において、qは0である。ある実施態様において、qは1である。ある実施態様において、qは2である。
【００９８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは、直接結合又は-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10a及びR11a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;R9a、R10a、及びR11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;R9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは1であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【００９９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化４】
0006162130.tif 000005
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素もしくはQ2であるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10a及びR11a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;R9aもしくはR11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり;かつR9bもしくはR11bのうちの残りは、独立に、水素もしくはQ2であり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRdは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数であり;
ここで、該化合物は、i)WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく、並びにii)WがCHであり;W1がCであり;ZがNHであり;R1及びR2が一緒に=Oを形成し;qが0であるとき、環Aがフェニルではないように選択される。)
【０１００】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１０１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化５】
0006162130.tif 000006
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10a及びR11a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;R9a、R10a、及びR11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;R9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数である。)
【０１０２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、環Aは、Q2から選択される１〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１０３】
ある実施態様において、式IIの化合物は:i)WがCHであり;W1がNであり;ZがSであり;R1及びR2が水素であるとき、環Aがピロリジンではなく;ii)WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではなく、並びにiii)ZがNであり、R1及びR2のうちの一方がメチルであり、かつR1及びR2のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR3がピリジンであり、かつW1がNであるとき、環Aがイソインドリンであることができないように選択される。
【０１０４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、環Aは、二環式又は三環式ヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１０５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10a及びR11a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;R9a、R10a、及びR11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;R9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
iii)R9a及びR10b、R9a及びR10a、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10a及びR11a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合したアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR9a及びR9bのうちの残りもしくはR11a及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz),-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数であり;
ここで、該化合物は、WがCHであり;W1がNであり;ZがSであり;R1及びR2が水素であるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR7であり;
R7は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3はCR10bであり;
W4はNであり;
R9a、R9b、及びR10bは、以下のように選択され:
R9a及びR10b又はR9b及びR10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し;R9a及びR10bのうちの残りは、水素又はアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１０６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、W4はNであり;W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;W3はCR10bであり;かつR9a及びR10b又はR9b及びR10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１０７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;Yは-(CR5R6)q-であり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;かつ
qは0であり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１０８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化６】
0006162130.tif 000007
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素もしくはQ2であるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、水素もしくはQ2であり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Rdは、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１０９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１１０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化７】
0006162130.tif 000008
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１１１】
ある実施態様において、式IIIの化合物は:i)WがCHであり;ZがSであり;R1及びR2が水素であるとき、環Aがピロリジンではなく;ii)WがCHであり、ZがNHであり、R1及びR2が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR4がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではなく;かつiii)ZがNHであり、R1及びR2のうちの一方がメチルであり、R1及びR2のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR3がピリジンであり、かつW1がNであるとき、環Aが、ピペリジンでも、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。
【０１１２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、環Aはヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、環Aは、二環式又は三環式ヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１１３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素もしくはQ2であるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、水素もしくはQ2であり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１１４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１１５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素もしくはQ2であるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、水素もしくはQ2であり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Rdは、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは1であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１１６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり;
ここで、該化合物は、i)WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素又はヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく、並びにii)WがCHであり;W1がNであり;ZがSであり;R1及びR2が水素であるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。
【０１１７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Rdは、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１１８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１１９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR9b、R10b、及びR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１２０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b及びR10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
R11bは水素であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１２１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b及びR10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
R11bは水素であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１２２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b及びR10bは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の基Q2で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し、各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、1以上のアルキルで任意に置換されており;
R11bは、水素又はQ2であり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１２３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b及びR10bは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の基Q2で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し、各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１２４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4はシクロアルキルであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素もしくはQ2であるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが置換されている原子と一緒に、Q2から選択される1個もしくは2個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール環を形成し;かつR9bもしくはR11bのうちの残りは、水素もしくはQ2であり;
各々のQ2は、水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１２５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4はシクロアルキルであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W2は、N又はCR9bであり;
W3は、N又はCR10bであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R9b、R10b、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9b及びR10bもしくはR10b及びR11bは、それらが置換されている原子と一緒に、Q2から選択される1個もしくは2個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール環を形成し;かつR9b、R10b、もしくはR11bのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１２６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、W4はNであり;W2はCR9bであり;W3はCR10bであり;R9b及びR10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１２７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化８】
0006162130.tif 000009
(式中、変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。)
【０１２８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N又はCR9bであり;
R9bは、水素又はQ2であり;
W4は、N又はCR11bであり;
W5は、N又はCR13であり;
R11b及びR13は、各々独立に、水素又はQ2であり;
Q2は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRdは、独立に、水素又はアルキルであり;
Rdは、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１２９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R1及びR2は両方とも水素である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R9b及びR11bは、各々独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;R11b及びR13は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R4はシクロアルキルである。
【０１３０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R9b及びR11bは、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(0)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(0)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;R11b及びR13は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１３１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N又はCR9bであり;
R9bは、水素又はアルキルであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１３２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N又はCR9bであり;
R9bは、水素又はアルキルであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素又はQ2であり;
Q2は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１３３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N又はCR9bであり;
R9bは、水素又はアルキルであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１３４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R1及びR2は両方とも水素であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１３５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R11b及びR13は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１３６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化９】
0006162130.tif 000010
(式中、変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。)
【０１３７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W4は、N又はCR11bであり;
W5は、N又はCR13であり;
R11b及びR13は、各々独立に、水素又はQ2であり;
Q2は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRdは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１３８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１３９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、W4はNであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１４０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、W4はNであり;W5はNであり;Q5及びQ6は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルコキシであり;R4は、Q1から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(0)Rxであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１４１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、W4はNであり;W5はCR11bであり;R11bは水素であり;Q5及びQ6は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルコキシであり;R4は、Q1から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(0)Rxであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１４２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、Q1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１４３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、W4はNであり;W5は、CH又はNであり;Q5及びQ6は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルコキシであり;R4は、1個又は2個のヒドロキシで任意に置換された、シクロヘキシルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１４４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、WはCであり;ZはSであり;W4はNであり;W5は、CH又はNであり;Q5及びQ6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり;R3は、水素又はアルキルであり;Yは-(CR5R6)q-であり;qは0であり;かつR4は、1個又は2個のヒドロキシで任意に置換された、シクロアルキルである。
【０１４５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、WはCであり;ZはSであり;W4はNであり;W5は、CH又はNであり;Q5及びQ6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり;R3は、水素又はアルキルであり;Yは-(CR5R6)q-であり;qは0であり;かつR4は、1個又は2個のヒドロキシで任意に置換された、シクロアルキルである。
【０１４６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuORuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１４７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１０】
0006162130.tif 000011
(式中、
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W5は、N又はCHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素又はQ2であり;
Q2は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRdは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１４８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物であり、式中、W4はNであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物であり、式中、Q1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１４９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W5は、N又はCHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１５０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W5は、N又はCHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuORuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz),-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数である。
【０１５１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W5は、N又はCHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１５２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W5は、N又はCHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuORuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz),-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数である。
【０１５３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、W4はNであり、W5は、N又はCR13であり;R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、W4はNであり;W5は、N又はCHであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１５４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１５５】
ある実施態様において、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、メトキシ、又はアルキルカルボニルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、シクロアルキル、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、メトキシ、又はアルキルカルボニルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はメトキシであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、シクロアルキル、又はメトキシであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメトキシであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１５６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、
R3は水素であり;
R4は、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、ピリジニル、フェニル、モルホリニル、シクロペンチル、ピペリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は2,3-ジヒドロ-1H-インデニルであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１５７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIaの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１１】
0006162130.tif 000012
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素もしくはQ2であるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環は、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR9aもしくはR11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり、かつR9bもしくはR11bのうちの残りは、水素もしくはQ2であり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-uC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRdは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１５８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIaの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１５９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIaの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環は、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR9a、R10a、もしくはR11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、もしくはR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１６０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIaの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環は、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR9a、R10a、もしくはR11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、もしくはR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
iii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合した、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR9a及びR9bのうちの残りもしくはR11a及びR11bのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり;
ここで、該化合物は:i)WがCHであり;W1がCであり;ZがSであり;R1が、水素又はヒドロキシルであり、かつR2が水素であるか、又はR1及びR2が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく、並びにii)WがCHであり;W1がNであり;ZがSであり;R1及びR2が水素であるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。
【０１６１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１２】
0006162130.tif 000013
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N又はCR9bであり;
R9bは、水素又はアルキルであり;
W4は、N又はCR11bであり;
W5は、N又はCR13であり;
R11b及びR13は、各々独立に、水素又はQ2であり;
Q2は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRdは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１６２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１６３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、R1及びR2は両方とも水素である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルカルボニルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q5は水素であり、かつQ6は、ハロ、重水素、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルカルボニルである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q5は水素であり、かつQ6は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルカルボニルである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q5は水素であり、かつQ6は、ハロ、シアノ、シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルカルボニルである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q5は水素であり、かつQ6は、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、メトキシ、又はメチルカルボニルである。
【０１６４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１３】
0006162130.tif 000014
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素もしくはQ2であるか;又は
ii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、もしくはR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール環は、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR9aもしくはR11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり、かつR9bもしくはR11bのうちの残りは、水素もしくはQ2であり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx  -RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRdは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１６５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIa、VIIb、又はVIIIの化合物であり、式中:
R1及びR2は、各々、水素であり;
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWはCHであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素又はアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、又はアルキルであるか;或いは
ii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、又はR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR9a、R10a、もしくはR11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであるか、又はR9b、R10b、もしくはR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１６６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１４】
0006162130.tif 000015
(式中:
R1及びR2は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR8又はNであり;
R8は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素又はアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、又はアルキルであるか;或いは
ii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、又はR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール環は、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;かつR9a、R10a、もしくはR11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであるか、又はR9b、R10b、もしくはR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１６７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIa、VIIb、又はVIIIの化合物であり、式中:
R1及びR2は、各々、水素であり;
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWはCHであり;
環Aは、Q2から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W1は、N又はCであり;
W2は、N、NR9a、又はCR9bであり;
W3は、N、NR10a、又はCR10bであり;
W4は、N、NR11a、又はCR11bであり;
R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、及びR11bは、以下のように選択され:
i)R9a、R10a、及びR11aは、各々独立に、水素又はアルキルであり、かつR9b、R10b、及びR11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、又はアルキルであるか;或いは
ii)R9a及びR10b、R9b及びR10b、R9b及びR10a、R10b及びR11a、R10a及びR11b、又はR10b及びR11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、Q2から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;かつR9a、R10a、もしくはR11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであるか、又はR9b、R10b、もしくはR11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ4基で任意に置換されており;各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１６８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIIの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１６９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IXの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１５】
0006162130.tif 000016
(式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
W5は、N又はCR13であり;
R11b及びR13は、各々独立に、水素又はQ2であり;
各々のQ2は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Rdは、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１７０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IXの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q5及びQ6は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ8基で任意に置換されており;各々のQ8は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１７１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IXの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;R11b及びR13は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IXの化合物であり、式中、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q5及びQ6は、各々独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメトキシであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１７２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Xの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１６】
0006162130.tif 000017
(式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、=NORd、又は-C(=NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ3基、一実施態様において、1〜3個のQ3基で任意に置換されており;各々のQ3は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRdは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ7基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ7は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素又はQ2であり;
Q2は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)ORx、-C(=NORx)Rx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、又は-C=(NRy)N(Ry)ORxであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q4;一実施態様において、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１７３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Xの化合物であり、式中、各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。
【０１７４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Xの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１７５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１７】
0006162130.tif 000018
(式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１７６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W4は、N又はCR11bであり;
R11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W5は、N又はCR13であり;
R13は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
qは、0〜4の整数である。
【０１７７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。
【化１８】
0006162130.tif 000019
(式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R4は、Q1から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ1は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-RuORx、又は-RuC(O)Rxであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
R11aは、水素又はアルキルであり;
W6は、N又はCR14であり;
R14は、水素又はアルキルであり;
aは、0〜4であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)
【０１７８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R3は、水素又はアルキルであり;
R4はシクロアルキルであり、ここで、R4は、ヒドロキシで任意に置換されており;
Yは-(CR5R6)q-であり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
R11aは、水素又はアルキルであり;
W6は、N又はCR14であり;
R14は、水素又はアルキルであり;
aは、0〜2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。
【０１７９】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、以下から選択される:
2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールメタンスルホン酸、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1S,2S)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(R)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2S)-1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(S)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-(メトキシ(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-(メトキシ(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-ベンジル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロペンタノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロペンタノール、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-(4-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノン酢酸、
1-(4-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノン、
(R,S)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン酢酸、
(R,S)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミニウムアセテート、
(1R,2R)-2-((6-((2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-エトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)フェノール、
(1R,2R)-1-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-1-((6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(S)-N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル、
(1R,2R)-2-((6-((7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(±)-(1R,2R)(1S,2S)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘプタノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘプタノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン、
(1R,2R)-2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシム、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシム、
(1S,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(S)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル、
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル、
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン、
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン、
(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキサノール、
(1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)メタノール、
(1R,2R)-2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
メチル3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、
メチル3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、
(1R,2R)-1-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、
(1R,2R)-2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノン、
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノン、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシイミドアミド、
(1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール酢酸、
(1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
(1R,2R)-2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-((3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミド、
N-((3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミド、
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド、
(1R,2R)-2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2(1H)-オン、及び
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2(1H)-オン。
【０１８０】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、以下から選択される:
(1R,2R)-2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノン;
1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノン;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン酢酸塩;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノン;
1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノン;
(1R,2R)-2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
((1S,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリル;
3-((2-(((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
(1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール;
(1R,2R)-2-((6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((4-クロロ-6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((4-クロロ-6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(R)-N-(シクロヘクス-2-エン-1-イル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-(シクロヘクス-2-エン-1-イル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(cis-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-((1R,2R)-2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
(1R,2R)-2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)
メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
((1R,2R)-2-((6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
((1R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
((1S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
6-クロロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
6-クロロ-1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
2-((1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル;
2-((1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-((1R,2R)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-(2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン;
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンオキシム;
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンオキシム;
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンO-メチルオキシム;
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンO-メチルオキシム;
(1R,2R)-2-((6-((9H-ベンゾ[d]イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((9H-ベンゾ[d]イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
7-フルオロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
7-フルオロ-1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((7-フルオロ-5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-フルオロ-5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン;
1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2S)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(アリルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(アリルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
N-((1R,2S)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-(2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
3-アミノ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン酢酸塩;
3-アミノ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン;
3-アミノ-1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オン;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オン;
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン;
(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン;
(E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
(E)-3-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
3-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;及び
3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール。
【０１８１】
また本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物の同位体的に濃縮された類似体である。薬物動態（「PK」）、薬動力学（「PD」）、及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、いくつかの種類の薬物で以前に証明されている。例えば、Lijinskyらの文献、Food Cosmet. Toxicol., 20: 393(1982); Lijinskyらの文献、J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127(1982); Mangoldらの文献、Mutation Res. 308: 33(1994); Gordonらの文献、Drug Metab. Dispos., 15: 589(1987); Zelloらの文献、Metabolism, 43: 487(1994); Gatelyらの文献、J. Nucl. Med., 27: 388(1986); Wade Dの文献、Chem. Biol. Interact. 117: 191(1999)を参照されたい。
【０１８２】
薬物の同位体濃縮は、例えば、(1)望まれない代謝産物を減少させ、又は除去する、(2)親薬物の半減期を延長する、(3)所望の効果を達成するために必要な用量の数を減少させる、(4)所望の効果を達成するために必要な用量の量を減少させる、(5)いくらかでも形成される場合、活性代謝物の形成を増加させる、並びに/或いは(6)特定の組織における有害な代謝産物の産生を減少させる、並びに/又は併用療法が意図的であるかどうかにかかわらず、併用療法のためにより効果的な薬物及び/もしくはより安全な薬物を作出するために使用することができる。
【０１８３】
ある原子をその同位体のうちの1つに置き換えると、多くの場合、化学反応の反応速度に変化が生じる。この現象は、反応速度同位体効果(「KIE」)として知られている。例えば、C-H結合が化学反応の律速段階(すなわち、最高の遷移状態エネルギーを有する段階)で破壊される場合、重水素をその水素に代用すると、反応速度の減少が生じ、進行が減速する。この現象は、重水素反応速度同位体効果(「DKIE」)として知られている。(例えば、Fosterらの文献、Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36(1985); Kushnerらの文献、Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88(1999)を参照されたい)。
【０１８４】
三重水素（「T」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品で使用される水素の放射性同位体である。三重水素は、核に2つの中性子を有し、かつ3に近い原子量を有する水素原子である。これは、環境中に非常に低い濃度で天然に存在し、最も一般的にはT2Oとして見出される。三重水素は、ゆっくりと崩壊し(半減期＝12.3年)、ヒトの皮膚の外層を透過することができない低エネルギーβ粒子を放射する。内部被曝は、この同位体と関連する主な危険であるが、著しい健康リスクをもたらすには、大量に摂取されなければならない。重水素と比較して、それが危険なレベルに達するまでに、より少量の三重水素が消費されなければならない。三重水素(「T」)を水素の代わりに用いると、重水素よりもさらに強い結合が生じ、数値的により大きい同位体効果が与えられる。同様に、同位体を他の元素の代わりに、限定されないが、13C又は14Cを炭素の代わりに、33S、34S、又は36Sを硫黄の代わりに、15Nを窒素の代わりに、及び17O又は18Oを酸素の代わりに用いると、同様の反応速度同位体効果が生じる。
【０１８５】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、開示された化合物及び組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物を、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ活性によって調節されるか、又は該活性によって別の形で影響され、媒介されるヒト及び動物の疾患、障害、及び疾病の局部又は全身治療又は予防のために使用する方法である。
【０１８６】
(C.医薬組成物の製剤)
本明細書に提供される医薬組成物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼ媒介性疾患、又はその症状のうちの1つもしくは複数の予防、治療、又は改善において有用である本明細書に提供される化合物のうちの1つ又は複数の治療的有効量を含む。
【０１８７】
組成物は、1以上の本明細書に提供される化合物を含む。該化合物は、好適な医薬調製物、例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、又はエリキシル剤中に、又は非経口投与用の滅菌液剤もしくは懸濁剤、並びに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入剤中に製剤化することができる。通常、上記の化合物は、当技術分野で周知の技術及び手順を用いて、医薬組成物に製剤化される。
【０１８８】
組成物において、有効濃度の1以上の化合物、又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、好適な医薬担体又はビヒクルと混合される。組成物中の化合物の濃度は、投与時に、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ媒介性疾患の症状のうちの1つ又は複数を治療、予防、又は改善する量の送達に有効である。
【０１８９】
通常、組成物は、単一投薬量投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量分率を、治療される疾病が軽減又は改善されるような有効濃度で、選択されたビヒクル中で溶解させるか、懸濁させるか、分散させるか、又は別の形で混合する。本明細書に提供される化合物の投与に好適な医薬担体又はビヒクルとしては、特定の投与様式に好適であることが当業者に知られている任意のそのような担体が挙げられる。
【０１９０】
さらに、化合物は、組成物中の唯一の医薬活性成分として製剤化してもよく、又は他の活性成分と組み合わせてもよい。腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含む、リポソーム懸濁液も、医薬として許容し得る担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で公知の通りに調製することができる。簡潔に述べると、多層膜小胞(MLV)などのリポソームは、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比)をフラスコの内部でしっかりと乾燥させることによって形成させることができる。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られる小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、その後、PBSに再懸濁させる。
【０１９１】
活性化合物は、治療される患者に対する望ましくない副作用がなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、医薬として許容し得る担体中に含まれる。治療的有効濃度は、本明細書に記載のインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することにより実験的に決定し、その後、それからヒトに対する投薬量を推定することができる。
【０１９２】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化、及び排泄速度、該化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、並びに投与される量、並びに当業者に公知の他の因子によって決まる。例えば、送達される量は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ媒介性疾患の症状のうちの1つ又は複数を改善するのに十分なものである。
【０１９３】
通常、治療的有効投薬量は、約1ng/mlから約50〜100μg/mlの血清濃度の活性成分を生じさせるべきである。医薬組成物は、通常、1日に体重1kg当たり約10mg〜約4000mgの投薬量の化合物を提供するべきである。医薬投薬量単位形態は、投薬量単位形態当たり、約10mg〜約1000mg、ある実施態様において、約10mg〜約500mg、約20mg〜約250mg、もしくは約25mg〜約100mgの必須活性成分、又は必須成分の組合せを提供するように調製される。ある実施態様において、医薬投薬量単位形態は、約10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、又は2000mgの必須活性成分を提供するように調製される。
【０１９４】
活性成分は、一度に投与してもよく、又は時間間隔を置いて投与されるいくつかのより小さい用量に分割してもよい。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて実験的に、又はインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって決定することができることが理解される。濃度及び投薬量値は、緩和されるべき疾病の重症度によっても異なり得ることに留意すべきである。任意の特定の対象のために、特定の投薬レジメンが、個々の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的な判断によって経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲が例示的なものであるに過ぎず、特許請求された組成物の範囲又は実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。
【０１９５】
医薬として許容し得る誘導体としては、酸、塩基、エノールエーテル及びエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物、並びにプロドラッグ形態が挙げられる。誘導体は、その薬物動態特性が対応する中性化合物よりも優れているように選択される。
【０１９６】
したがって、本明細書に記載の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体の1つ又は複数の有効濃度又は有効量を、全身、局所、又は局部投与用の好適な医薬担体又はビヒクルと混合して、医薬組成物を形成させる。化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ媒介性疾患の1以上の症状を改善するために、又はCSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼ媒介性疾患を治療もしくは予防するために有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化、排泄速度、投薬スケジュール、投与される量、特定の製剤、及び当業者に公知の他の因子によって決まる。
【０１９７】
組成物は、限定されないが、経口、非経口、直腸、局所、及び局部を含む、好適な経路によって投与されることが意図される。経口投与のために、カプセル剤及び錠剤を製剤化することができる。組成物は、液体、半液体、又は固体形態であり、各々の投与経路に好適な形で製剤化される。
【０１９８】
非経口、皮内、皮下、又は局所用途のために使用される液剤又は懸濁剤は、以下の成分:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、又は他の合成溶媒;抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA);緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩;並びに張性の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースのいずれかを含むことができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料でできた単回もしくは複数回用量バイアルに封入することができる。
【０１９９】
化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物を溶解させる方法を使用することができる。そのような方法は当業者に公知であり、これには、限定されないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの共溶媒の使用、TWEEN(登録商標)などの界面活性剤の使用、又は水性重炭酸ナトリウムへの溶解が含まれる。
【０２００】
化合物(複数可)を混合又は添加したとき、得られる混合物は、液剤、懸濁剤、乳剤などであってもよい。得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体又はビヒクルへの化合物の溶解度を含む、いくつかの因子によって決まる。一実施態様において、有効濃度は、治療される疾患、障害、又は疾病の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に決定することができる。
【０２０１】
好適な分量の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体を含む、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁剤、及び経口液剤又は懸濁剤、並びに油-水乳剤などの単位剤形でヒト及び動物に投与するための医薬組成物が提供される。通常、医薬として治療活性のある化合物及びその誘導体を製剤化し、単位剤形又は複数剤形で投与する。本明細書で使用される単位用量形態は、ヒト及び動物対象に好適で、かつ当技術分野で知られているように個別に包装された、物理的に分離した単位を指す。各々の単位用量は、必要とされる医薬担体、ビヒクル、又は希釈剤と関連して、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の治療活性化合物を含む。単位用量形態の例としては、アンプル及びシリンジ及び個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、その分数又は倍数で投与されてもよい。複数用量形態は、分離された単位用量形態で投与されるように、単一の容器中に包装された複数の同一の単位剤形である。複数用量形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、又はパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数用量形態は、包装中で分離されていない複数の単位用量である。
【０２０２】
持続放出調製物を調製することもできる。持続放出調製物の好適な例としては、本明細書に提供される化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態にある。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ハイドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L-グルタミン酸とエチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成された注射用マイクロスフェア)、並びにポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン-ビニルアセテート及び乳酸-グリコール酸などのポリマーは、100日間にわたる分子の放出を可能にするが、特定のハイドロゲルは、より短い期間、タンパク質を放出する。封入された化合物が長時間体内に留まる場合、それらは、37℃で水分に暴露される結果として、変性又は凝集し、生物学的活性の損失、及び場合によっては、その構造の変化が生じることがある。関与する作用機構によっては、安定性のために合理的戦略を考案することができる。例えば、凝集機構が、チオ-ジスルフィド交換を介した分子間S-S結合形成であることが明らかになった場合、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥させること、水分含量を制御すること、適当な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリックス組成物を開発することにより達成することができる。
【０２０３】
0.005％〜100％の範囲の活性成分を含み、残りは無毒な担体から構成される剤形又は組成物を調製してもよい。経口投与のために、医薬として許容し得る無毒な組成物は、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、又はサッカリンナトリウムなどの通常利用される賦形剤のいずれかの組み込みにより形成される。そのような組成物としては、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤、及び持続放出製剤、例えば、限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達系、並びに生体分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが挙げられる。これらの組成物の調製方法は当業者に公知である。企図される組成物は、約0.001％〜100％の活性成分、ある実施態様において、約0.1〜85％、通常、約75〜95％を含むことができる。
【０２０４】
活性化合物又は医薬として許容し得る誘導体は、化合物を体内からの迅速な除去から保護する担体、例えば、時限放出製剤又はコーティングを用いて調節することができる。
【０２０５】
組成物は、所望の特性の組合せを得るために、他の活性化合物を含むことができる。本明細書に提供される化合物、又は本明細書に記載のその医薬として許容し得る誘導体は、上で言及されている疾患又は病状、例えば、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ媒介性疾患のうちの1つ又は複数を治療する際に有用であることが一般的な技術分野で知られている別の薬理物質と一緒に、治療又は予防目的で有利に投与することもできる。そのような併用療法が、本明細書に提供される組成物及び治療方法のさらなる態様を構成していることが理解されるべきである。
【０２０６】
(1.経口投与用の組成物)
【０２０７】
経口医薬剤形は、固体、ゲル、又は液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原料粉末である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮された、チュワブルロゼンジ剤及びチュワブル錠が挙げられ、これらは、腸溶性コーティングされていても、糖コーティングされていても、又はフィルムコーティングされていてもよい。カプセル剤は、硬質又は軟質のゼラチンカプセル剤であることができ、一方、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせた非発泡性又は発泡性形態で提供することができる。
【０２０８】
ある実施態様において、製剤は、固体剤形、例えば、カプセル剤又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分:結合剤;希釈剤;崩壊剤;滑沢剤;流動促進剤;甘味剤;及び香味剤のいずれか、又は同様の性質の化合物を含むことができる。
【０２０９】
結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプン糊が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子、及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可され、保証された、水溶性FD及びC染料のうちのいずれか、これらの混合物;並びにアルミナ白に懸濁された水不溶性FD及びC染料が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び人工甘味剤、例えば、サッカリン、並びに任意の数の噴霧乾燥香料が挙げられる。香味剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然香料、並びに心地良い味覚を生じさせる化合物、例えば、限定されないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルの合成配合物が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウラルエーテル(polyoxyethylene laural ether)が挙げられる。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０２１０】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から保護する組成物中に提供することができる。例えば、該組成物は、胃の中でその完全性を維持し、腸の中で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。該組成物は、制酸薬又は他のそのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０２１１】
投薬量単位形態がカプセル剤である場合、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含むことができる。さらに、投薬量単位形態は、投薬量単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース剤、スプリンクル剤、チューインガム剤などの成分として投与することもできる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、並びに特定の防腐剤、染料及び着色料、並びに香料を含むことができる。
【０２１２】
活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は所望の作用を補完する材料、例えば、制酸薬、H2ブロッカー、及び利尿薬と混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体である。約98重量％までの、より高濃度の活性成分を含めることができる。
【０２１３】
錠剤中に含まれる医薬として許容し得る担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶性コーティング錠は、腸溶性コーティングが理由で、胃酸の作用に抵抗し、中性又はアルカリ性の腸の中で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、医薬として許容し得る物質の様々な層が塗布されている圧縮錠である。フィルムコート錠は、ポリマー又は他の好適なコーティングでコーティングされている圧縮錠である。多重圧縮錠は、先に記述された医薬として許容し得る物質を利用して2回以上の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠である。着色剤を上記の剤形で使用することもできる。香味剤及び甘味剤は、圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠、及びチュワブル錠で使用される。香味剤及び甘味剤は、チュワブル錠及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。
【０２１４】
液体経口剤形としては、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒から再構成される液剤及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物が挙げられる。水性液剤としては、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型又は油中水型のいずれかである。
【０２１５】
エリキシル剤は、透明で、甘い、水アルコール性調製物である。エリキシル剤で使用される医薬として許容し得る担体としては、溶媒が挙げられる。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水性液剤であり、防腐剤を含むことができる。乳剤は、一方の液体が、もう一方の液体の全体に小さい顆粒の形態で分散している二相系である。乳剤で使用される医薬として許容し得る担体は、非水性液、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁剤では、医薬として許容し得る懸濁化剤及び防腐剤が使用される。液体経口剤形へと再構成されるべき、非発泡性顆粒で使用される医薬として許容し得る物質としては、希釈剤、香料、及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形へと再構成されるべき、発泡性顆粒で使用される医薬として許容し得る物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤及び香味剤は、上記の剤形の全てで使用される。
【０２１６】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸(benzoic add)、安息香酸ナトリウム、並びにアルコールが挙げられる。乳剤で利用される非水性液の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。懸濁化剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカント、ビーガム、及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン、及び人口甘味剤、例えば、サッカリンが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸(Organic add)としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可され、保証された、水溶性FD及びC染料のうちのいずれか、並びにこれらの混合物が挙げられる。香味剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然香料、並びに心地良い味覚を生じさせる化合物の合成配合物が挙げられる。
【０２１７】
固体剤形のために、例えば、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤は、ゼラチンカプセルに封入される。液体剤形のために、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、投与用に容易に測定されるように、十分な分量の医薬として許容し得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。
【０２１８】
或いは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)、及び他のそのような担体に溶解又は分散させ、これらの液剤又は懸濁剤を硬質又は軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより調製することができる。他の有用な製剤としては、本明細書に提供される化合物と、限定されないが、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(ここで、350、550、及び750は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す)を含む、ジアルキル化されたモノアルキレングリコール又はポリアルキレングリコールと、1以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートとを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
他の製剤としては、医薬として許容し得るアセタールを含む、水性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤で使用されるアルコールは、1以上の水酸基を有する、任意の医薬として許容し得る水混和性溶媒であり、これには、プロピレングリコール及びエタノールが含まれるが、これらに限定されない。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
全ての実施態様において、錠剤及びカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を修飾するか又は持続させるために、当業者によって知られているようにコーティングすることができる。したがって、例えば、それらは、従来の腸内消化性コーティング剤、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロースでコーティングすることができる。
【０２２１】
(2.注射剤、液剤、及び乳剤)
一般に、皮下、筋肉内、又は静脈内のいずれかへの注射を特徴とする、非経口投与も本明細書において企図される。注射剤は、液体の液剤もしくは懸濁剤、注射前の液体への溶解もしくは懸濁に好適な固体形態としてか、又は乳剤としてかのいずれかの、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。さらに、望ましい場合、投与される医薬組成物は、微量の無毒な補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤、並びに例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどの、他のそのような薬剤を含むこともできる。一実施態様において、組成物は、賦形剤としてのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)を有する水性液剤として投与される。一実施態様において、水性液剤は、約1％〜約50％のHPBCDを含む。一実施態様において、水性液剤は、約1％、3％、5％、10％、又は約20％のHPBCDを含む。
【０２２２】
一定レベルの投薬量が維持されるような、低速放出系又は持続放出系の埋め込みも本明細書において企図される。簡潔に述べると、本明細書に提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散しており、この内部マトリックスは、体液に不溶性である外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと、塩化ビニリデンと、エチレンと、プロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。化合物は、放出速度制御段階で外部高分子膜から拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質、並びに化合物の活性及び対象の必要性に大きく左右される。
【０２２３】
組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下、及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の調製物としては、すぐに注射可能な滅菌液剤、使用直前に溶媒とすぐに組み合わせることができる滅菌乾燥可溶性生成物、例えば、皮下注射錠を含む、凍結乾燥粉末、すぐに注射可能な滅菌懸濁剤、使用直前にビヒクルとすぐに組み合わせることができる滅菌乾燥不溶性生成物、及び滅菌乳剤が挙げられる。液剤は、水性又は非水性のいずれかであることができる。
【０２２４】
静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、並びに増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、並びにこれらの混合物を含む溶液が挙げられる。
【０２２５】
非経口調製物で使用される医薬として許容し得る担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、並びに他の医薬として許容し得る物質が挙げられる。
【０２２６】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を複数用量容器中に包装された非経口調製物に添加しなければならず、該抗微生物剤としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、並びに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが含まれる。局部麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標) 80)が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤としては、EDTAが挙げられる。医薬担体としては、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、並びにpH調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸を挙げることもできる。
【０２２７】
医薬活性化合物の濃度は、注射によって所望の薬理作用を生じさせる有効量が提供されるように調整される。当技術分野で公知であるように、正確な用量は、患者又は動物の年齢、重量、及び疾病によって決まる。
【０２２８】
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル、又は針付き注射器に充填される。非経口投与用の調製物は全て、当技術分野で知られ、かつ実施されているように、滅菌されなければならない。
【０２２９】
実例として、活性化合物を含む滅菌水性液剤の静脈内又は動脈内注入は、効果的な投与様式である。別の実施態様は、所望の薬理作用を生じさせるために必要に応じて注射される活性材料を含む滅菌された水性又は油性の液剤又は懸濁剤である。
【０２３０】
注射剤は、局部及び全身投与用に設計される。通常、治療的有効投薬量は、治療される組織(複数可)に対して、少なくとも約0.1％w/wから最大約90％w/w、又はそれを上回る濃度、例えば、1％w/wを上回る濃度の活性化合物を含むように製剤化される。活性成分は、一度に投与してもよく、又は時間間隔を置いて投与されるいくつかのより小さい用量に分割してもよい。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている組織の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて実験的に、又はインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって決定することができることが理解される。濃度及び投薬量値は、治療される個体の年齢によっても異なり得ることに留意すべきである。任意の特定の対象のために、特定の投薬レジメンが、個々の必要性及び製剤の投与を管理又は監督する人の専門的な判断によって経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲が例示的なものであるに過ぎず、特許請求された製剤の範囲又は実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。
【０２３１】
化合物は、微粉化形態もしくは他の好適な形態で懸濁させることができるか、又はより溶けやすい活性生成物を生成させるようにもしくはプロドラッグを生成させるように誘導体化することができる。得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体又はビヒクルへの化合物の溶解度を含む、いくつかの因子によって決まる。有効濃度は、疾病の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に決定することができる。
【０２３２】
(3.凍結乾燥粉末)
また本明細書で興味深いのは、投与のために液剤、乳剤、及び他の混合物として再構成することができる、凍結乾燥粉末である。それらを固体又はゲルとして再構成し、製剤化することもできる。
【０２３３】
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体を好適な溶媒に溶解させることによって調製される。溶媒は、粉末又は粉末から調製される再構成溶液の安定性又は他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含むことができる。使用し得る賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール(sorbital)、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)、又は他の好適な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒は、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、又は通常、約中性pHの当業者に公知の他のそのような緩衝剤を含むこともできる。その後の溶液の滅菌濾過と、それに続く、当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥によって、所望の製剤が提供される。通常、得られる溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分注される。各々のバイアルは、単回投薬量(10〜1000mg、100〜500mg、10〜500mg、50〜250mg、もしくは25〜100mg)、又は複数回投薬量の化合物を含む。凍結乾燥粉末は、適当な条件下、例えば、約4℃〜室温で貯蔵することができる。
【０２３４】
この凍結乾燥粉末の注射用水による再構成によって、非経口投与で使用するための製剤が提供される。再構成のために、滅菌水又は他の好適な担体のmL当たり、約1〜50mg、約5〜35mg、又は約9〜30mgの凍結乾燥粉末を添加する。正確な量は、選択される化合物によって決まる。そのような量は、実験的に決定することができる。
【０２３５】
(4.局所投与)
局所混合物は、局部及び全身投与について記載されている通りに調製される。得られる混合物は、液剤、懸濁剤、乳剤などであることができ、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯剤、経皮パッチ剤、又は局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。
【０２３６】
化合物又はその医薬として許容し得る誘導体は、例えば、吸入による、局所適用のためのエアロゾル剤として製剤化することができる。気道への投与のためのこれらの製剤は、ネブライザー用のエアロゾル剤もしくは液剤の形態で、又は単独のもしくはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、吹送用の超微細粉末としてのものであることができる。そのような場合、製剤の粒子は、通常、50ミクロン未満又は10ミクロン未満の直径を有する。
【０２３７】
化合物は、局部又は局所適用のために、例えば、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態での、皮膚及び粘膜、例えば、眼内への局所適用のために、及び眼への適用のために、又は嚢内もしくは髄腔内適用のために製剤化することができる。局所投与は、経皮送達のために、さらには眼もしくは粘膜への投与のために、又は吸入療法のために企図される。単独の又は他の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせた活性化合物の点鼻液を投与することもできる。
【０２３８】
これらの溶液、特に、眼科的使用を意図するものは、適当な塩とともに、pH 約5〜7の0.01％〜10％等張溶液として製剤化することができる。
【０２３９】
(5.他の投与経路用の組成物)
他の投与経路、例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与も本明細書において企図される。
【０２４０】
例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身作用のための直腸坐剤、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書で使用される直腸坐剤は、直腸に挿入するための固形物を意味し、これは、体温で融解又は軟化して、1以上の薬理活性成分又は治療活性成分を放出する。直腸坐剤で利用される医薬として許容し得る物質は、基剤又はビヒクル、及び融点を上昇させる薬剤である。基剤の例としては、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、及び脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組合せを使用することができる。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨蝋及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法によるか、又は成形によるかのいずれかで調製することができる。直腸坐剤の典型的な重量は、約2〜3gmである。
【０２４１】
直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤についてのものと同じ医薬として許容し得る物質を用いて、かつ経口投与用の製剤についてのものと同じ方法によって製造される。
【０２４２】
(6.持続放出組成物)
本明細書に提供される活性成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、例えば、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461,6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500、並びに第6,740,634号に記載されているものが挙げられ、これらは各々、引用により本明細書中に組み込まれる。そのような剤形を用いて、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分との併用のために容易に選択することができる。
【０２４３】
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出調製物の使用は、疾病を最小限の量の時間で治癒させるか又は制御するために最小限の薬物物質が利用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下、及び対象の投薬遵守の向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間又は他の特徴、例えば、薬物の血液レベルに影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
【０２４４】
大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を適切に生じる量の薬物(活性成分)を最初に放出し、かつ長期間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するために他の量の薬物を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、薬物は、代謝され、体から排出されつつある薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
【０２４５】
ある実施態様において、薬剤は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる。別の実施態様において、ポリマー材料を使用することができる。また別の実施態様において、制御放出系は、治療標的の近くに配置することができ、すなわち、そのため、全身用量のごく一部しか必要としない。いくつかの実施態様において、制御放出装置は、不適切な免疫活性化の部位又は腫瘍の近くで対象に導入される。活性成分は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散させることができ、この内部マトリックスは、体液に不溶性である外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと、塩化ビニリデンと、エチレンと、プロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。そして、活性成分は、放出速度制御段階で、外部高分子膜から拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性成分の割合は、その具体的な性質、及び対象の必要性に大きく左右される。
【０２４６】
(7.標的化製剤)
本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体は、治療されるべき対象の身体の特定の組織、受容体、又はその他の部分を標的とするように製剤化することもできる。多くのそのような標的化方法は当業者に周知である。そのような標的化方法は全て、本組成物での使用のために本明細書において企図される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号、及び第5,709,874号を参照されたい。
【０２４７】
一実施態様において、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含む、リポソーム懸濁液も、医薬として許容し得る担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。簡潔に述べると、多層膜小胞(MLV)などのリポソームは、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比)をフラスコの内部でしっかりと乾燥させることによって形成させることができる。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られる小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、その後、PBSに再懸濁させる。
【０２４８】
(D.化合物の活性の評価)
化合物を試験して、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼの活性を調節する生物学的活性を保有する化合物を同定するために、標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的方法が利用可能である。
【０２４９】
そのようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイなどの生化学的アッセイ、放射能取込みアッセイ、及び種々の細胞ベースのアッセイが挙げられる。
【０２５０】
ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は、CSF1Rに対するその細胞能力を明らかにするために、M-NFS-60細胞増殖アッセイで試験される。M-NFS-60は、リガンドM-CSFのその受容体CSF1Rへの結合に依存して増殖するマウス単球細胞である。CSF1Rキナーゼ活性の阻害により、成長の低下及び/又は細胞死が引き起こされる。このアッセイは、生存細胞によるAlamar Blue試薬の還元を測定することによって、化合物のCSF1R阻害剤としての有効性を評価するものである。例示的なアッセイは、実施例の節に記載されている。
【０２５１】
ある実施態様において、競合結合アッセイは、Fabianらの文献、Nature Biotechnology 2005, 23,329-336に記載されている通りに実施された。
【０２５２】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、FLT3キナーゼに対して、約150nM又は約150nM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、FLT3キナーゼに対して、約1nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、5nMもしくはそれ未満、0.1〜2nM、2〜5nM、5〜10nM、10〜25nM、25〜50nM、又は50〜150nMのKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物、FLT3キナーゼに対して、約50、25、10、5、4、3、2、又は1nM未満のKdを有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、FLT3キナーゼに対して、約5nM、3nM、もしくは1nM、又は約5nM、3nM、もしくは1nM未満のKdを有することが分かった。
【０２５３】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、KITキナーゼに対して、約50nM又は約50nM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、KITキナーゼに対して、約1nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、0.1〜2nM、2〜5nM、5〜10nM、又は10〜25MのKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、KITキナーゼに対して、約10、5、4、3、2、又は1nM未満のKdを有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、KITキナーゼに対して、約5nM、3nM、もしくは1nM、又は約5nM、3nM、もしくは1nM未満のKdを有することが分かった。
【０２５４】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDGFRβキナーゼに対して、約100nMもしくは50nM、又は約100nMもしくは50nM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDGFRβキナーゼに対して、約1nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、0.1〜2nM、2〜5nM、5〜10nM、又は10〜25MのKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDGFRβキナーゼに対して、約10、5、4、3、2、又は1nM未満のKdを有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDGFRβキナーゼに対して、約5nM、3nM、もしくは1nM、又は約5nM、3nM、もしくは1nM未満のKdを有することが分かった。
【０２５５】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1Rキナーゼに対して、約1μM又は約1μM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1Rキナーゼに対して、約1、0.5、0.1、又は0.01μM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1Rキナーゼに対して、約300、200、100、50、10、5、4、3、2、又は1nM未満のKdを有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1Rキナーゼに対して、約5nM、3nM、もしくは1nM、又は約5nM、3nM、もしくは1nM未満のKdを有することが分かった。
【０２５６】
(E.化合物及び組成物の使用方法)
また本明細書に提供されるのは、開示された化合物及び組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグを、タンパク質キナーゼ活性によって媒介されるか、もしくは別の形で影響される疾患もしくは障害、又はタンパク質キナーゼ活性によって媒介されるか、もしくは別の形で影響される疾患もしくは障害の1以上の症状の治療、予防、又は改善のために使用する方法である(Krause及びVan Ettenの文献、N Engl J Med(2005)353(2):172-187、Blume-Jensen及びHunterの文献、Nature(2001)411(17): 355-365、並びにPlowmanらの文献、DN&P, 7:334-339(1994)参照)。
【０２５７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、以下の疾患又は障害を治療する方法である。
【０２５８】
1)Kit媒介性及び/又はCSF1R媒介性癌、腺癌、扁平上皮細胞癌、腺扁平上皮癌、奇形腫、頭頸部癌、脳腫瘍、頭蓋内腫瘍を含む癌腫、PDGFR媒介性膠芽腫を含む膠芽腫、PDGFR媒介性多形性膠芽腫を含む多形性膠芽腫、神経芽腫、喉頭癌、RET媒介性MENSを含む多発性内分泌腺腫2A及び2B(MENS 2A及びMENS 2B)、孤発性及び家族性甲状腺髄様癌を含む甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、任意のRET媒介性甲状腺癌を含む副甲状腺癌、濾胞状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、肺癌、flt-3及び/又はKit媒介性小細胞肺癌を含む小細胞肺癌、胃癌(stomach cancer)/胃癌(gastric cancer)、消化器癌、Kit媒介性GIST及びPDGFRα媒介性GISTを含む消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、膵癌、島細胞癌、肝癌/肝臓癌、肝転移、膀胱癌、PDGFR媒介性腎細胞癌を含む腎細胞癌、尿生殖器癌、Kit媒介性及び/又はPDGFR媒介性及び/又はCSF1R媒介性卵巣癌を含む卵巣癌、CSF1R媒介性子宮内膜癌を含む子宮内膜癌、子宮頸癌、Flt-3媒介性及び/又はPDGFR媒介性及び/又はCSF1R媒介性乳癌を含む乳癌、Kit媒介性前立腺癌を含む前立腺癌、Kit媒介性胚細胞腫瘍を含む胚細胞腫瘍、Kit媒介性精上皮腫を含む精上皮腫、Kit媒介性未分化胚細胞種を含む未分化胚細胞種、PDGFR媒介性黒色腫を含む黒色腫、CSF1R媒介性骨転移を含む骨転移、VEGFR媒介性及び/又はCSF1R転移性腫瘍を含む転移性腫瘍、間質性腫瘍、神経内分泌腫瘍、VEGFR媒介性及び/又はCSF1R媒介性腫瘍血管新生を含む腫瘍血管新生、中胚葉性混合腫瘍;
【０２５９】
2)PDGFR媒介性肉腫を含む肉腫、骨肉腫、骨原性肉腫、骨癌、PDGFR媒介性及び/又はCSF1R媒介性神経膠腫を含む神経膠腫、星状細胞腫、VEGFR媒介性血管腫瘍を含む血管腫瘍、カポジ肉腫、癌肉腫、VEGFR3媒介性血管肉腫を含む血管肉腫、VEGFR3媒介性リンパ管肉腫を含むリンパ管肉腫;
【０２６０】
3)液性腫瘍、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、骨髄増殖性疾患(MPD)、flt-3媒介性及び/もしくはKIT媒介性及び/もしくはCSF1R媒介性急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病(AML)、Flt-3媒介性及び/もしくはPDGFR媒介性慢性骨髄性白血病を含む慢性骨髄性白血病(CML)、Flt-3媒介性骨髄異形成白血病を含む骨髄異形成白血病、急性巨核芽球性白血病、CSF1R媒介性急性巨核芽球性白血病、Flt-3媒介性及び/もしくはKit媒介性骨髄異形成症候群(MDS)を含む骨髄異形成症候群、PDGFR媒介性HESを含む特発性好酸球増加症候群(HES)、PDGFR媒介性CELを含む慢性好酸球性白血病(CEL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、Kit媒介性肥満細胞白血病を含む肥満細胞白血病、又はKit媒介性全身性肥満細胞症を含む全身性肥満細胞症;並びに
【０２６１】
4)リンパ腫、ホジキンリンパ腫、リンパ増殖性疾患、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、ナチュラルキラー(NK)細胞白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、及びナチュラルキラー(NK)細胞リンパ腫(これらはいずれも、Flt-3媒介性及び/又はPDGFR媒介性であり得る)、CSF1R媒介性及びflt-3媒介性ランゲルハンス細胞組織球増加症を含むランゲルハンス細胞組織球増加症、肥満細胞腫瘍、並びに肥満細胞症;
【０２６２】
2)非悪性増殖性疾患;CSF1R媒介性アテローム性動脈硬化症又はPDGFR媒介性アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、PDGFR媒介性再狭窄を含む血管形成術後の再狭窄、並びに線維増殖性障害、例えば、閉塞性細気管支炎及び特発性骨髄線維症(これらは両方ともPDGFR媒介性であり得る)、肺線維症、さらには、肥満及び肥満誘導性インスリン抵抗性(これらはどちらも、CSF1R媒介性であり得る);
【０２６３】
5)炎症性疾患、又は自己免疫疾患を含む免疫障害(これには、限定されないが、組織移植片拒絶反応、移植片対宿主病、創傷治癒、腎疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、腎炎、アルツハイマー病、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性関節炎、骨粗鬆症、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患(COPD)が含まれ、これらには、flt-3媒介性及び/又はCSF1R媒介性及び/又はKIT媒介性である上記の疾患のいずれかが含まれる);
【０２６４】
6)骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症、歯周炎、癌治療による骨量低下、人工関節周囲骨溶解、パジェット病、高カルシウム血症、骨髄炎、及び骨痛を含むが、これらに限定されない、骨の石化、形成、及び吸収に関連する障害を含む骨疾患;並びに
【０２６５】
7)ウイルス性病原体又は細菌性病原体のいずれかによって媒介される感染性疾患、並びにKIT媒介性及び/又はCSF1R媒介性敗血症を含む敗血症。
【０２６６】
また提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はこれらの医薬として許容し得る誘導体を用いて、細胞、組織、もしくは全生物体内のキナーゼの活性、又はその細胞内分布を調節する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はこれらの医薬として許容し得る誘導体を用いて、細胞、組織、又は全生物体内のFLT3活性の活性を調節する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はこれらの医薬として許容し得る誘導体を用いて、細胞、組織、又は全生物体内のCSF1R活性の活性を調節する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はこれらの医薬として許容し得る誘導体を用いて、細胞、組織、又は全生物体内のKIT活性の活性を調節する方法である。
【０２６７】
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘導性骨量低下を含む骨粗鬆症、整形外科インプラントの失敗、腎炎、及び糸球体腎炎、腎臓及び骨髄同種移植片並びに皮膚異種移植片を含む移植片拒絶反応、肥満、アルツハイマー病、並びにランゲルハンス細胞組織球増加症を治療するためのものである。一実施態様において、本明細書に提供される方法は、乾癬を含む慢性皮膚障害を治療するためのものである。
【０２６８】
別の実施態様において、歯周炎、ランゲルハンス細胞組織球増加症、骨粗鬆症、骨のパジェット病(PDB)、癌治療による骨量低下、人工関節周囲骨溶解、グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、及び/又は炎症性関節炎を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２６９】
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、骨粗鬆症、パジェット病、高カルシウム血症、悪性高カルシウム血症、骨溶解、骨髄炎、及び骨痛を含むが、これらに限定されない、骨の石化、形成、及び吸収に関連する障害を含む骨疾患を治療するためのものである。
【０２７０】
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、癌を治療するためのものであり、癌には、液性腫瘍、頭頸部癌(口唇、口腔、中咽頭、下咽頭、喉頭、鼻咽頭、鼻腔及び副鼻腔、又は唾液腺に起源を持つ);小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む、肺癌;食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肛門癌、膵癌、肝臓癌、胆嚢癌、肝外胆管癌、ファーター膨大部の癌を含む、消化管癌;乳癌;子宮頸癌、子宮体癌、膣癌、外陰癌、卵巣癌、妊娠性絨毛性癌性新生物形成を含む、婦人科癌;精巣癌;腎癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌を含む、尿路癌;神経学的腫瘍;腱鞘巨細胞腫、カルチノイド及び島細胞腫瘍、褐色細胞腫、副腎皮質癌、副甲状腺癌、並びに内分泌腺への転移を含む、内分泌新生物が含まれるが、これらに限定されない。別の実施態様において、本明細書に提供される方法は、癌腫、乳癌、卵巣癌、骨転移、骨粗鬆症、パジェット病、高カルシウム血症、悪性高カルシウム血症、骨溶解、骨髄炎、骨痛、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC)、全身エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、強直性脊椎炎、及び多発性硬化症を治療するためのものである。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、結膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎、強膜炎、眼瞼炎(blepheritis)、マイボーム腺炎、及び視神経炎(optical neuritis)を含む、目の炎症性疾患を治療する方法である。また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、緑内障、糖尿病性網膜症、及び黄斑変性症を治療する方法である。
【０２７１】
癌のさらなる例は、基底細胞癌;扁平上皮細胞癌;軟骨肉腫(軟骨細胞に生じる癌);間葉性軟骨肉腫;中胚葉組織(筋肉、腱、血液又はリンパ液を運搬する管、関節、及び脂肪)のいずれかに生じ得る悪性腫瘍を含む、軟部組織肉腫;肺胞軟部肉腫、血管肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、血管周囲細胞腫、間葉腫、神経鞘腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫を含む、軟部組織肉腫;妊娠性絨毛腫瘍(受胎後子宮内で形成される組織が癌性となる悪性腫瘍);ホジキンリンパ腫、並びに喉頭癌である。
【０２７２】
一実施態様において、癌は、白血病である。一実施態様において、白血病は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病である。
【０２７３】
別の実施態様において、白血病は、急性白血病である。一実施態様において、急性白血病は、急性骨髄性白血病(AML)である。一実施態様において、急性骨髄性白血病は、未分化AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3もしくはM3異型[M3V])、骨髄単核球性白血病(好酸球増加症を伴うM4もしくはM4異型[M4E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、又は巨核芽球性白血病(M7)である。別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、未分化AML(M0)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M1)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M2)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病(M3又はM3異型[M3V])である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、骨髄単核球性白血病(好酸球増加症を伴うM4又はM4異型[M4E])である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、単球性白血病(M5)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、赤白血病(M6)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病(M7)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病である。
【０２７４】
別の実施態様において、急性白血病は、急性リンパ球性白血病(ALL)である。一実施態様において、急性リンパ球性白血病は、骨髄の芽細胞(B細胞)、胸腺(T細胞)、又はリンパ節から発生する白血病である。急性リンパ球性白血病は、フレンチ-アメリカン-ブリティッシュ(FAB)形態学的分類スキームに従って、L1-成熟しているように見えるリンパ芽球(T細胞又はプレ-B細胞)、L2-未熟かつ多形性の(様々な形状の)リンパ芽球(T細胞又はプレ-B細胞)、及びL3-リンパ芽球(B細胞;バーキット細胞)に分類される。別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、骨髄の芽細胞(B細胞)から発生する。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、胸腺(T細胞)から発生する。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、リンパ節から発生する。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、成熟しているように見えるリンパ芽球(T細胞又はプレ-B細胞)を特徴とするL1型である。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、未熟かつ多形性の(様々な形状の)リンパ芽球(T細胞又はプレ-B細胞)を特徴とするL2型である。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、リンパ芽球(B細胞;バーキット細胞)を特徴とするL3型である。
【０２７５】
また別の実施態様において、白血病は、T細胞白血病である。一実施態様において、T細胞白血病は、末梢性T細胞白血病、T細胞リンパ芽球性白血病、皮膚T細胞白血病、及び成人T細胞白血病である。別の実施態様において、T細胞白血病は、末梢性T細胞白血病である。また別の実施態様において、T細胞白血病は、T細胞リンパ芽球性白血病である。また別の実施態様において、T細胞白血病は、皮膚T細胞白血病である。さらに別の実施態様において、T細胞白血病は、成人T細胞白血病である。
【０２７６】
また別の実施態様において、白血病は、フィラデルフィア陽性である。一実施態様において、フィラデルフィア陽性白血病は、限定されないが、未分化AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3もしくはM3異型[M3V])、骨髄単核球性白血病(好酸球増加症を伴うM4もしくはM4異型[M4E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、又は巨核芽球性白血病(M7)を含む、フィラデルフィア陽性AMLである。別の実施態様において、フィラデルフィア陽性白血病は、フィラデルフィア陽性ALLである。
【０２７７】
さらに別の実施態様において、白血病は、薬物抵抗性である。さらに別の実施態様において、消化管間質腫瘍(GIST)は、薬物抵抗性である。さらに別の実施態様において、黒色腫は、薬物抵抗性である。一実施態様において、対象は、抗癌療法に対する発達した薬物抵抗性を有する。
【０２７８】
本明細書で治療されるべき癌は、原発性又は転移性であることができる。一実施態様において、癌は、固形腫瘍又は血行性転移性腫瘍である。別の実施態様において、癌は、骨の転移性癌である。
【０２７９】
また提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物を用いて、細胞、組織、又は全生物体内のCSF1Rキナーゼの活性、又はその細胞内分布を調節する方法である。
【０２８０】
一実施態様における活性成分(複数可)は、例えば、治療される対象において重篤な毒性作用を引き起こすことなく、本明細書に記載の疾患を治療するために、活性化合物の治療的有効量を患者に送達するのに十分な量で投与される。
【０２８１】
化合物の典型的な用量は、1日に約1〜約50mg/kg体重、約1〜約20mg/kg体重、約0.1〜約10mg/kg体重、約0.5mg/kg〜約10mg/kg体重、より一般的には、1日に約0.1〜約100mg/レシピエントのkg体重の範囲であることができる。或いは、化合物の典型的な用量は、約50mg〜約500mgの範囲であることができる。より少ない投薬量、例えば、1日に体重1kg当たり約0.5〜100mg、0.5〜10mg、又は0.5〜5mgの用量を使用してもよい。さらにより少ない用量が有用である場合があり、したがって、範囲は、1日に約0.1〜0.5mg/レシピエントのkg体重を含むことができる。医薬として許容し得る誘導体の有効投薬量範囲は、送達されるべき親化合物の重量に基づいて計算される。誘導体化合物それ自体が活性を示す場合、有効投薬量は、該誘導体の重量を用いて上記のように、又は当業者に公知の他の手段によって、概算することができる。
【０２８２】
化合物は、任意の好適な剤形の単位で好都合に投与され、これには、限定されないが、単位剤形当たり約1〜2000mg、約10〜1000mg、又は約25〜700mgの活性成分を含有するものが含まれる。一実施態様において、単位用量は、12、18、25、27、40、50、60、90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900、及び1000mgから選択される。例えば、10、12、18、25、27、40、50、60、90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900、又は1000mgの1回又は複数回剤形中のものを含む、約25〜1000mgの経口投薬量が通常好都合である。ある実施態様において、例えば、約10〜100又は1〜50mgの、より少ない投薬量を使用してもよい。また、0.1〜50mg、0.1〜20mg、又は0.1〜10mgの用量も企図される。さらに、例えば、注射又は吸入によるもののような、非経口経路による投与の場合、より少ない用量を利用してもよい。
【０２８３】
活性成分は、一度に投与してもよく、又は時間間隔を置いて投与されるいくつかのより小さい用量に分割してもよい。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて実験的に、又はインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって決定することができることが理解される。濃度及び投薬量値は、緩和されるべき疾病の重症度によっても異なり得ることに留意すべきである。任意の特定の対象のために、特定の投薬レジメンが、個々の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的な判断によって経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲が例示的なものであるに過ぎず、本明細書に提供される組成物の範囲又は実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。
【０２８４】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、単一の1日1回用量(QD)として、又は1日を通した分割用量として投与することができる。特定の実施態様において、該化合物又は組成物は、1日4回(QID)投与される。特定の実施態様において、該化合物又は組成物は、1日3回(TID)投与される。特定の実施態様において、該化合物又は組成物は、1日2回(BID)投与される。特定の実施態様において、該化合物又は組成物は、1日1回(QD)投与される。
【０２８５】
投与は、連続的(すなわち、連日毎日、もしくは毎日)、又は断続的であることもできる。本明細書で使用される「断続的な」又は「断続的に」という用語は、規則的な又は不規則的な間隔で中止及び開始することを意味することが意図される。例えば、式Iの化合物の断続的な投与は、1週間に1〜6日間の投与、又は隔日投与であることができる。
【０２８６】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、断続的に投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週1回、週2回、又は週3回、断続的に投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週1回、断続的に投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週2回、断続的に投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週3回、断続的に投与される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週1回、週2回、又は週3回、断続的にQD投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週1回、QD投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週2回、QD投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週3回、QD投与される。
【０２８７】
一実施態様において、活性成分は、約0.02〜20μM、約0.2〜約5μM、又は約0.5〜10μMという活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与される。例えば、これは、任意に生理食塩水中の、0.1〜5％活性成分溶液の静脈内注射により達成するか、又は活性成分のボーラスとして投与することができる。任意の特定の対象のために、特定の投薬レジメンは、個々の必要性を満たすように経時的に調整されるべきであり、薬物の吸収、不活化、及び排泄速度によって異なることが理解されるべきである。本明細書に示される濃度は、例示的なものであるに過ぎず、特許請求された組成物の範囲又は実施を限定することを意図するものではない。活性成分は、一度に投与してもよく、又は様々な時間間隔で投与されるいくつかのより小さい用量に分割してもよい。
【０２８８】
本主題は例示的な形で記載されており、使用される専門用語は、限定ではなく、説明の性質を帯びることを意図するものであることが理解されるべきである。したがって、条件、例えば、溶媒の選択、反応温度、容量、反応時間は異なり得るが、なおも所望の化合物を生成させることが当業者によって理解されるであろう。さらに、当業者は、実施例に提供される試薬の多くを他の好適な試薬と置き換えることができることも理解しているであろう。例えば、Smith及びMarchの文献、先端有機化学(Advanced Organic Chemistry), 第5編(2001)を参照されたい。
【０２８９】
(F.併用療法)
さらに、本明細書に提供される化合物、異性体、及び医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物は、これらの化合物を含む医薬組成物及び製剤を含め、上記の疾病及び疾患を治療するための多種多様な併用療法で使用することができることが当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書に記載の疾患/疾病の治療のための他の活性医薬品と組み合わせた本明細書に提供される化合物、及び医薬として許容し得る塩の使用も本明細書において企図される。
【０２９０】
一実施態様において、そのようなさらなる医薬品としては、限定するものではないが、抗癌剤(化学療法剤及び抗増殖剤を含む)、抗炎症剤、免疫調節剤、又は免疫抑制剤が挙げられる。
【０２９１】
ある実施態様において、抗癌剤としては、代謝拮抗薬(例えば、5-フルオロ-ウラシル、シタラビン、クロファラビン、メトトレキセート、フルダラビンなど)、抗微小管剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン;タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ニトロソ尿素、例えば、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素)、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びCI-973)、アントラサイクリン(例えば、ドキシルビシン(doxrubicin)及びダウノルビシン)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、及びダウノマイシン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びカンプトテシン)、抗血管新生剤(例えば、Sutent(登録商標)、ソラフェニブ、及びベバシズマブ)、或いは任意の他の細胞毒性剤(例えば、リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン)、ホルモン剤、又はホルモン作動薬、拮抗薬、部分作動薬、もしくは部分拮抗薬、キナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ)、並びに放射線治療が挙げられる。
【０２９２】
ある実施態様において、抗炎症剤としては、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、炎症促進性サイトカインの阻害剤(例えば、抗TNF分子、TNF可溶性受容体、及びIL1)、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤(例えば、サリチル酸コリンマグネシウム及びサリチルサリチル酸)、COX-1もしくはCOX-2阻害剤、グルココルチコイド受容体作動薬(例えば、コルチコステロイド、メチルプレドニゾン、プレドニソン、及びコルチゾン)、又は葉酸拮抗薬、例えば、メトトレキセートが挙げられる。
【０２９３】
本明細書に提供される化合物もしくは組成物、又は該化合物の医薬として許容し得る塩は、上記の薬剤のうちの1つ又は複数の投与と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。
【０２９４】
本明細書に提供される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び上記の薬剤のうちの1つ又は複数を含む医薬組成物も提供される。
【０２９５】
一実施態様において、癌並びに関連疾患及び障害の症状、又はその関連合併症の発症を治療又は予防する併用療法であって、それを必要としている対象に、本明細書に開示される化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩のうちの1つを、1以上の抗癌剤とともに投与することを含む、併用療法も提供される。別の実施態様において、骨粗鬆症並びに関連疾患及び障害の症状の発症を治療又は予防する併用療法であって、それを必要としている対象に、本明細書に開示される化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩のうちの1つを、1以上の抗炎症薬又は免疫調節剤とともに投与することを含む、併用療法も提供される。また別の実施態様において、関節リウマチ並びに関連疾患及び障害の発症を治療又は予防する併用療法であって、それを必要としている対象に、本明細書に開示される化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩のうちの1つを、1以上の抗炎症薬又は免疫調節剤とともに投与することを含む、併用療法も提供される。
【０２９６】
(G.化合物の調製)
本明細書に提供される合成実施例における出発材料は、市販供給源から、又は文献手順により入手可能である(例えば、マーチの先端有機化学:反応、機序、及び構造(March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure)(1992) 第4版; Wiley Interscience, New York)。別途示されない限り、市販の化合物は全て、それ以上精製することなく使用された。300MHzのプロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300 NMRスペクトロメーターで記録した。顕著なピークを一覧にし、これには通常:プロトンの数、及び多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅広い一重線)が含まれる。化学シフトは、テトラメチルシランに対する百万分率(δ)として報告される。低分解能質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルとして得られ、これは、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05％酢酸)を用いて、Shimadzu HPLC/MS装置で記録された。分取逆相HPLCは、通常、Phenomenex フェニルヘキシル逆相カラム、Phenomenex Luna C18逆相カラム、又はVarian Pursuitジフェニル逆相カラムを備えたVarian HPLCシステムを用いて実施され;典型的な溶出条件では、水性共溶媒(0.05％水性HOAc)に対して組成が増加する有機共溶媒(0.05％HOAc/CH3CN又は0.05％HOAc/MeOH)を含む勾配が利用された。シリカゲルクロマトグラフィーは、手動で、通常、発表されているフラッシュクロマトグラフィーの方法(Stillらの文献(1978) J. Org. Chem. 43:2923)に従って、又は自動システム(例えば、Biotage SP装置)で、予め充填されたシリカゲルカラムを用いて、実施された。
【０２９７】
以下の記載において、示された式の置換基及び/又は変数の組合せは、そのような寄与が、標準的な条件下で安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容されることが理解される。
【０２９８】
下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があり得ることも当業者に理解されるであろう。そのような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシのための好適な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ、及びグアニジノのための好適な保護基としては、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトのための好適な保護基としては、-C(O)-R(式中、Rは、アルキル、アリール、又はアラルキルである)、p-メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸のための好適な保護基としては、アルキル、アリール、又はアラルキルエステルが挙げられる。
【０２９９】
保護基は、当業者に周知かつ本明細書に記載の標準的な技術に従って付加又は除去することができる。保護基の使用は、Green, T.W.及びP.G.M. Wutzの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1991), 第2版, Wiley-Interscienceに詳細に記載されている。
【０３００】
当業者であれば、各々の置換基についてのどの選択が、各々のスキームの反応条件に可能であるかを容易に確認することができるであろう。さらに、置換基は、これまで本明細書に示された成分から選択され、当業者に公知のスキームに従って、出発材料、中間体、及び/又は最終生成物に結合させることができる。
【０３０１】
また、本明細書に提供される化合物が、1以上の異性体、すなわち、E/Z異性体、エナンチオマー、及び/又はジアステレオマーとして存在し得ることが明らかであろう。
【０３０２】
別途注記されない限り、式(I)の化合物は、通常、以下のスキームに示されているように調製することができ、様々な置換基は、本明細書の別所に定義されている通りである。
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鮸鳥许臣莿룧鞁胣鶁臣貾胣䶁佥誏臣䖳佴꺁럦袐觧銂럦ꂊ臣膀蟦膿뛦銂苣ꦃ苣袃臣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀臣꺁뻥膀瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ蛥뎁뿦꺸臣龁胣议룦銂䍄ꞁ닧閠賥鞁胣뺿臩馁苣ꢁ胣鞲ⴳㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳ⠲䠱⴩苣뎃㌨〰杭胣骮蟩蒚貁믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘱ㄲ〳琮晩㸢〰㘰㘱ㄲ〳琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨳䐠䙍㌨䱭궸臣겜껥붖뻤꺁럥讨꺁ⴳㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳ⠲䠱⴩苣뎃ㄨ㤳杭胣め㜮洸潭⥬臣膀慎⡈觩릲룤㚭薼胣㎁洲膀⸰㠷浭汯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁뻥膀껥붖뻤㎋꺁럥讨꺁ⴶ꾂菣궃菣膃菣⦫㈭⠭菣膃菣膃苣⦪菣뎃苣宾嵤菣ꊂ苣벃菣⢫㠱洰膀⸰㠷浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣め胣㆜薼敍䡏䐯䵃臣뚺蟥閁臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣趸듧ꪁⴳㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴱ⠨ⴲꆃ菣ꮃ菣ꪂ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㘭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣ꦃ苣뎃㈭ㄨ⥈ꪂ菣⢳〸杭胣㊁薼貁뻥覂苣膀臣貂苣膀臣貂믤誸닧붣臣讂臣ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁胣䲂䵃⡓卅⥉洠稯㌠〷䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㒋›莄臣䒮䵃㔨䱭궸臣겜껥붖뻤꺁럥讨꺁ⴳㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴱ⠨ⴲꆃ菣ꮃ菣ꪂ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㘭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣ꦃ苣뎃㈭ㄨ⥈ꪂ菣⢳〸杭胣め㈮洱潭⥬臣膀ⴳ苣궃菣躁껥꾁ꛩ뢅㜨薼胣㞁洵膀⸰洳潭⥬苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣㊒蚈雩릒详鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣䒒䵃臣貸蟩鞁胣鶁臣貾胣뒰胦膃苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ迥뎁ꏩ貒냦Ꞁ蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ胣亁丬뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣⢉洴⥌胣䒁䕉⡁⸰㜰洵膀⸰㌴浭汯膀迥뎁ㄨⱒ刲⴩ⴲ苣龃菣랂苣궃菣궂苣躃菣ꮃ㔨洰膀⸰㌴浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁꖗ雩ꂊ蛧鞁胣鶁臣貾胣뒰㔨볯䎅㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾膀⸰㔰볯䢅佃䡏誏臣䎳㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎⸰㔰볯䢅佃䡏꺁럦袐觧銂꟧開鯧ꢁ臣ꚁ胣ꚸ臣ꮁ慖楲湡倠牵畳瑩堠獒䌠㠱苣ꦃ菣銂鯥骮鯧ꢁ臣ꚁ铧蒁苣蚀鯧蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀ⴱ⠨ⴲ⠨ㄨⱒ刲⴩ⴲ菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃꊂ菣躃馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㘭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㌭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣뎃㈭ㄨ⥈ꪂ菣⢳洷膀薼貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘱ㄲ〳琮晩㸢〰㘰㘱ㄲ〳琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设〱⤴戼㹲⠊ㄨⱒ刲⴩ⴲ⠨ⴶ⠨ⴶ㌨銃菣궃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ菣袃ㄭꒂ菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩䠳ꒂ菣肃苣宾ⰴⴵ嵢菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣뎃苣宾嵤菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꊂ菣躃랂苣궃菣궂苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨ⦽戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄶ㈶㌱⸰楴≦〾〰ㄶ㈶㌱⸰楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ ⠠刱㈬⥒㈭⠭㘨⠭㘨⠭ⴳ菣覃菣궂苣⶷ⴳ菣膃菣隃菣ⶈⴱ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㌭ⵈ苣龃菣뺂㑛㔬戭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣꾂菣颃苣떂菣벃菣⢫㈱洵膀ㄹ볯⦅臣膀ⴲ菣膃菣隃菣ⶈⴳ苣뎃㈭ꪂ菣ꮃ苣龮雦设㘹臣뾽铧閁苣龁苣膃菣ꮃ菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设㘹臣ꖷ꣧㎋臣風볨꺁触蚠臣貐꟦꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣붙觨꺁닧ꮜ臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄶ㈶㌱⸰楴≦〾〰ㄶ㈶㌱⸰楴쉦゠〰ㄳ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖⠊껥붖뻤ㆋ㔰㰩牢ਾ⠨刱㈬⥒㈭⠭㘨⠭㈨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㤭ⵈ菣ꪃ菣ⶳⴹ苣ꮃꆃ菣ꮃ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣꾂菣颃苣떂菣벃菣꺁ꫨ붣㰩牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘱ㄲ〳琮晩㸢〰㘰㘱ㄲ〳琮晩ꃂ〰㌰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨㨱㈠⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㤭ⵈ菣ꪃ菣⢳㐹洰膀㐹볯⦅臣膀ⴲ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣龃苣뎃㐭㔬뢂苣龃菣銂껥붖뻤㊋ꞁ뷤ꢔ臣貂臣㚟ꆃ菣궂苣⶷㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ⴾ⠨ⴲꆃ菣ꮃ菣ꪂ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㘭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭㌬뢂苣龃菣꺁믤辂苣ꮁ铧蒁臣膀껥붖뻤㊋꺁럥讨ꮁ꣨覼臣讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩ銂铧蒁臣膀駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣䲂䵃⡓卅⥉洠稯ㄠ㤸䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋›ⴲꆃ菣ꮃ菣ꪂ⴩ⴶ⠨ⴲ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩䠹鞃菣뎃㤭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣뎃苣宾嵤菣ꊂ苣벃菣⢫㠴洰膀㜴볯⦅臣膀鳦龮雦设臣ꖷ꣧ㆋ臣㊮⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㤭ⵈ菣ꪃ菣銂껥붖뻤㚋ꞁ뷤ꢔ臣貂臣㒟ꊂ苣馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设㌶臣ꖷ꣧ㆋ臣風볨꺁触蚠臣貐꟦꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾苣貂臣芀䍌卍䔨䥓 ⽭⁺㠳⠲⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨳ㄨⱒ刲⴩ⴲ⠨ⴶ⠨ⴲ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩䠹鞃菣뎃㤭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣뎃苣宾嵤菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꊂ菣躃랂苣궃菣궂苣躃菣ꮃ臣膀鳦龮雦设臣ꖷ꣧㊋臣㊮⠭菣膃菣膃苣⦪㘭⠭㈨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㤭ⵈ菣ꪃ菣ⶳⴹ苣ꮃꆃ菣ꮃ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ苣龮雦设ꞁ뷤ꢔ臣貂臣㚟⠭㌨ⵈ苣龃菣뺂㑛㔬戭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴲꆃ菣ꮃ菣ꪂ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣ꚁ胣誏臣鶁臣趏뿥꺁铧邈觧銂껥붖뻤㊋臣뾽铧閁苣龁ⴲ菣궃菣ⶢⴶ⠨ⰵⴶ苣ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂摛ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꆃ菣ꮃ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设꺁럥讨ꮁ꣨覼臣讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩ膀곦蒁臣膀껥붖뻤㊋臣ꖷ꣧㖋臣뾽铧閁苣龁触蚠臣貐꟦꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣ꆷꓨ늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘱ㄲ〳琮晩㸢〰㘰㘱ㄲ〳琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设〱⤶戼㹲⠊ㄨⱒ刲⴩ⴲ⠨ⴶ⠨ⴵꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㌭ⵈ苣龃菣뺂㑛㔬戭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣꾂菣颃苣떂菣벃菣꺁ꫨ붣㰩牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘱ㄲ〳琮晩㸢〰㘰㘱ㄲ〳琮晩ꃂ〰㌰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㞋꺁ㄨⱒ刲⴩ⴲ⠨ⴶ⠨ⴵ菣궃菣ⶢ䠳ꒂ菣肃苣宾ⰴⴵ嵢菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣뎃苣宾嵤菣ꊂ苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꊂ菣躃랂苣궃菣궂苣躃菣ꮃ㠨洹膀⸰㤱洴潭⥬胣誃菣ꪃ苣ꂃ菣뾂菣릂菣閃苣趃菣袃㠨洰膀⸰㜷洷潭⥬胣誏臣亳丬뢂菣膃菣ꢂ菣것菣뢂苣龃菣⢳洷膀⸰㜰洸潭⥬臣ꆄ냦䒴卍⡏洲⥌룤꺁껥ꦸ臣릒详랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣膵臣ㆧ蚈雩醃菣뢂臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣膀諩⢅⥉菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣ⶳ苣ꮃ菣趃菣袃菣뎃苣뎃賩鎽㈨洰膀⸰㌰洸潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿껥ꢙ苣蚯냥鞁胣랷郥ꦉ苣㆒㔲蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀냦⢴薼䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃胣め〮薼佈捁誏臣䎳㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎⸰㔰볯䢅䅏⥣臣랷郥ꦉ苣뮧该뢛臣鞁臣膀룤뎁臣嚫牡慩⁮畐獲極⁴剘뢂菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣銂鯥骮鯧ꢁ臣ꚁ铧蒁苣蚀鯧䢸䱐ꮁ苣誂鯧ꖎ닧붣臣讂臣膀ㄨⱒ刲⴩ⴲ⠨ⴶ⠨ⴵꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫㌭ⵈ苣龃菣뺂㑛㔬戭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣꾂菣颃苣떂菣벃菣⢫㌳杭胣㎁薼貁駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘱ㄲ〳琮晩㸢〰㘰㘱ㄲ〳琮晩ꃂ〰㌰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ龮雦设〱⤷戼㹲⠊ㄨⱒ刲⴩ⴲ⠨ⴶ⠨ⴶ菣궃菣ⶢ䠱馃菣뺂摛ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꆃ菣ꮃ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣龃菣⦎苣꾂菣颃苣떂菣벃菣꺁ꫨ붣㰩牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘱ㄲ〳琮晩㸢〰㘰㘱ㄲ〳琮晩ꃂ〰㌰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†럥讨㨱껥붖뻤㎋꺁럥讨꺁㈨⠭菣膃菣膃苣⦪菣뎃苣宾嵤菣ꊂ苣벃菣ⶫⴶ苣ꮃꆃ苣躃菣ꮃ㤨㠵杭胣㒁㔮浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨洰⥌룤꺁莄臣ꊂ菣뒂菣许臣릒详랷郥ꦉ臣膀菣릂麃菣膃菣骃菣ꢃ菣뢂菣뎃㈨ㄮ膀⸵洰潭⥬苣辰裥醁臣鞁臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂莄臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁뻥膀臣貂苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〱洰⥌臣貸蟩鞁胣鶁臣貾胣붣鋥뒰胦产㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵誏臣붣鋥뒰胦产䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㐨洰⥌臣ㆮㄺ럦袐觧銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㆒蚈雩릒详鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뇥銂ꏩ貒냦Ꞁ慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾〵䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳〵䱭ꞁꃩꆬ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀ⴲꆃ菣ꮃ菣ꪂ馃菣뺂摛膃苣뺂菣ꮃ㘭ꮂ菣邃菣螃菣覃㤨㜳杭胣㦁薼貁苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂胣鎁苣꾁胣鶁苣ꖻ룤뺲ꏨ馁苣薿ꛨ貁臣讁臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘱ㄲ〳琮晩㸢〰㘰㘱ㄲ〳琮晩ꃂ〰㌰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲㔠隃菣ꊃ㈭讃菣궃苣讃菣뎃㜨㐱杭胣㒁〮浭汯꺁䙔⡁洷⥌룤꺁ㄭ莄臣ꊂ菣뒂菣许臣릒详랷郥ꦉ臣膀慎䡂伨捁㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸱朲胣㖁㐮浭汯銂냥蚈臣ꮁ臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㆒蚈雩릒详鞁胣鶁臣貾胣㊁⠭菣膃菣膃苣⦪菣뎃苣宾嵤菣ꊂ苣벃菣ⶫⴶ苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣꺁䡃猼扵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