(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、及び／又はその薬学的に許容される塩であって、
0006162952.tif 000044
式中、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ベヘニル、オレオイル及びリノレオイルからなる群から選択され、又は
Ｒ１は、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡからなる群から選択されるキレート剤であり、又は
Ｒ１は、一般式（ＩＩ）で表され、ｑが１−５の範囲であるポリエチレングリコールポリマーであり、
0006162952.tif 000045
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、及び−ＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アセチル、トリフルオロアセチル、イソプロピル、パルミトイル、アリルオキシカルボニル、２−クロロベンジル、ホルミル、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］、及びベンジルオキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ及びメチルからなる群から互いに独立して選択され、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は互いに同じであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は互いに同じであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は互いに同じであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、
ｍは０又は１であり、ただしＲ７、Ｒ８、及びＲ９がＨである場合、ｍは１であり、
ｎは０又は１であり、ただしＲ１０、Ｒ１１、及びＲ１２がＨである場合、ｎは１であり、
ｐは０又は１であり、ただしＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がＨである場合、ｐは１であり、
Ｒ１３は、Ｌ−（３−キノリル）メチル、Ｄ−（３−キノリル）メチル、Ｌ−（３−インドリル）メチル、及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、
Ｒ１７は、−Ｓ−Ｓ−であり、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルからなる群から独立して選択され、
ただし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６が全てＨであり、およびｎ、ｍ、及びｐは１である場合、Ｒ１３はＬ−（３−インドリル）メチル又はＤ−（３−インドリル）メチルでないことを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１中の前記キレート剤が、検出可能な元素又は放射性元素と錯体化されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１乃至２のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６がＨであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、メチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、ｍが０又は１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がＨであり、ｎ及びｐが１であり、Ｒ１３が、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７が−Ｓ−Ｓ−であることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１乃至２のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６がＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、メチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、ｎが０又は１であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がＨであり、ｍ及びｐが１であり、Ｒ１３が、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７が−Ｓ−Ｓ−であることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１乃至２のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６がＨであり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、ｐが０又は１であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２がＨであり、ｍ及びｎが１であり、Ｒ１３が、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７が−Ｓ−Ｓ−であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１乃至２のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６がＨであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２がメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、ｍ及びｎが０又は１であり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がＨであり、ｐが１であり、Ｒ１３が、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７が−Ｓ−Ｓ−であることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１乃至２のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６がＨであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、ｍ及びｐが０又は１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２がＨであり、ｎが１であり、Ｒ１３が、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７が−Ｓ−Ｓ−であることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１乃至２のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６がＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、ｎ及びｐが０又は１であり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９がＨであり、ｍが１であり、Ｒ１３が、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７が−Ｓ−Ｓ−であることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１乃至２のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６が、アセチル、パルミトイル、トリフルオロアセチル、イソプロピル、アリルオキシカルボニル、２−クロロベンジル、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］からなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がＨであり、ｍ、ｎ、及びｐが１であり、Ｒ１３が、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７が−Ｓ−Ｓ−であることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１乃至２のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６がＨであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がＨであり、ｍ、ｎ、及びｐが１であり、Ｒ１３が、Ｌ−（３−キノリル）メチル及びＤ−（３−キノリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７が−Ｓ−Ｓ−であることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、及び／又はｓｓｔｒ５ソマトスタチン受容体又はこれらの組み合わせが発現される、先端巨大症、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍の対症療法、下痢、癌、腫瘍、神経変性疾患、アルツハイマー病、眼疾患、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、グレーブス眼症、免疫系病理、アレルギー、エリテマトーデス、リンパ増殖性障害、炎症、関節炎、感染症、食道静脈瘤、疼痛、創傷治癒、組織再生、慢性膵炎、肥大性肺性骨関節症、甲状腺刺激性腺腫、クッシング症候群、神経障害性疼痛、再狭窄、血管新生、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高インスリン血症、乾癬、高カルシウム血症、パジェット病、悪液質、ゾリンジャー・エリソン症候群の状態、疾患、及び／又は病理を治療、予防、及び／又は診断するための請求項１乃至１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれかで規定されている一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、又はその薬学的に許容される塩を得るための部分的な又は完全な固相ペプチド合成で実施されるプロセスであって、前記固相ペプチド合成が以下のステップ：
１．固相ペプチド合成ステップ；
２．ポリマー担体からペプチドを切断するステップ；
３．溶液中でペプチドを環状化するステップ；
４．保護基を除去するステップ；
又はその代わりに
１．固相ペプチド合成ステップ；
２．固相ペプチド環状化ステップ；
３．ポリマー担体からペプチドを切断し、同時に保護基を除去するステップ；
を含むことを特徴とするプロセス。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その混合物、及び／又はその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つ、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を薬学的に有効な量含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物医学的化学の分野内にある。本発明は、特に、ソマトスタチン受容体の新しいペプチドリガンドを包含する。これらペプチドリガンドは、ソマトスタチン受容体が発現される病理、並びに前記受容体が発現される疾患の診断に適用される予防的及び／又は治癒的療法に潜在的な応用を有する。
【背景技術】
【０００２】
ソマトスタチンは、元々は視床下部で単離された環状テトラデカペプチドである［Ｂｕｒｇｕｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９７３年、７０巻、６８４〜６８８頁］。ソマトスタチン調節機序は、Ｇタンパク質共役型ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、及びｓｓｔｒ５ソマトスタチン受容体に結合することにより開始される［Ｐａｔｅｌら、Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１９９９年、２０巻、１５７〜１９８頁］。それらは全て、ナノモルの親和性でソマトスタチンと結合する［Ｐａｔｅｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９４年、１３５巻、２８１４〜２８１７頁］。この５つのソマトスタチン受容体は、組織中でのそれらの分布及び薬理学的特性が異なっている。ソマトスタチンの最初の既知作用は、ｓｓｔｒ２及びｓｓｔｒ５受容体を介して成長ホルモン分泌を阻害することである。更に、ソマトスタチンは、ｓｓｔｒ２を介してグルカゴン分泌を、及びｓｓｔｒ５を介してインスリン分泌を阻害する［Ｓｔｒｏｗｓｋｉら、２０００年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４１巻（１号）、１１１〜１１７頁］。ｓｓｔｒ３受容体、及びそれよりは程度が低いがｓｓｔｒ２受容体は、細胞アポトーシスの誘導に関与すると考えられる［Ｑｉｕら、２００６年、Ｗｏｒｌｄ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１２巻（１３号）、２０１１〜２０１５頁］。加えて、ｓｓｔｒ１及びｓｓｔｒ５は、細胞周期に阻害効果を示し、ｓｓｔｒ１は血管新生を調節することができる［Ｂｏｃｃｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００７年、３７巻（９号）、７００〜７０８頁］。ｓｓｔｒ４の機能はあまり研究されていないが、最近の研究では、肝臓病及び前立腺癌における治療標的としての可能性が示されている［Ｊｕｎｇら、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００６年、８６巻、４７７〜４８９頁；Ｈａｎｓｓｏｎら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、２００２年、５３巻（１号）、５０〜５９頁］。
【０００３】
臨床業務では、ソマトスタチンは、食道胃静脈瘤による胃腸出血を治療するための療法として、及び分泌性膵臓フィステルの治療におけるアジュバントとして使用されている。副作用がないことは、その最大の利点である。その生物学的な特性にも関わらず、ソマトスタチンの欠点の１つは、血中半減期が短いことであり（３分未満）、そのため連続的な静脈内点滴が必要となり、その使用が病院レベルに制限されている。
【０００４】
ソマトスタチンの半減期が短いことは、酵素分解に対してより高い安定性を示す類似体の開発を進展させた。元々の分子の構造を維持するソマトスタチン類似体を、技術水準に見出すことができる。例えば、米国特許第４，２１１，６９３号Ａには、フェニルアラニンアミノ酸のいずれかが、パラ−ハロゲン化又はパラ−メトキシル化フェニルアラニンに置換されたソマトスタチン類似体が記載されており、米国特許第４，１３３，７８２号Ａには、８位のトリプトファンアミノ酸がＤ−立体異性体であるソマトスタチン類似体が記載されている。Ｂｒｏｗｎらは、主にＤ−アミノ酸を有する類似体も記述している［Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７８年、２７７巻、１〜１４頁］。元々の分子に由来するソマトスタチン類似体に関するこれら初期の提案に加えて、技術水準において公知であるほとんどの研究は、８個以下のアミノ酸の類似体に関している［Ｊａｎｅｃｋａら、２００１年、Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．、５８巻（２号）、９１〜１０７頁；Ｐａｗｌｉｋｏｗｓｋｉら、２００４年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４巻（６号）、６０８〜６１３頁］。
【０００５】
オクトレオチドは、臨床業務用に開発された最初の類似体だった。オクトレオチドは、６アミノ酸の環を有する構造を有する。６アミノ酸の環を有する共通構造を維持する他のオクトレオチド類似体（ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド）を、技術水準に見出すことができる。ソマトスタチンの元々の１２アミノ酸の環を、６アミノ酸の環に低減することにより、元々の分子の可撓性が制限され、ｓｓｔｒ１〜ｓｓｔｒ５受容体のファミリーの幾つかの受容体との相互作用が制限されている。ソマトスタチンは、ナノモルの親和性でそのｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、及びｓｓｔｒ５受容体の各々に結合するが、オクトレオチド、ランレオチド、及びバプレオチドは、ｓｓｔｒ２受容体にのみ高親和性で結合し、ｓｓｔｒ５受容体には中程度の親和性で結合し、ｓｓｔｒ３には中程度〜低親和性で結合し、ｓｓｔｒ１及びｓｓｔｒ４受容体には結合しない［Ｐａｔｅｌら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９４年、１３５巻（６号）、２８１４〜２８１７頁］。パシレオチドの例では、ｓｓｔｒ４受容体との相互作用は失われ、ｓｓｔｒ２受容体への親和性は１桁低い［Ｗｅｃｋｂｅｃｋｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００２年、１４３号、４１２３〜４１３０頁］。  
【０００６】
ソマトスタチンの標的器官において５つのソマトスタチン受容体の発現特性が異なることが特定されたことにより、ｓｓｔｒ２受容体が低発現される病理において、オクトレオチド、ランレオチド、及びバプレオチドによる治療効力に制限があることが説明される［Ｋｈａｒｅら、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．、１９９９年、１３巻（２号）、３８７〜３９４頁］。
【０００７】
これら３つの類似体の使用は、先端巨大症、転移性カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、下痢、食道静脈瘤出血、及び膵臓外科手術における周術期保護等の限られた数の臨床応用に承認されているに過ぎない。ソマトスタチン受容体の発現が特定されている病理が広範囲に及ぶことを考慮すると［Ｐａｗｌｉｋｏｗｓｋｉら、Ｎｅｕｒｏ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｌｅｔｔ、２００３年、２４巻（１〜２号）、２１〜２７頁；Ｖａｙｓｓｅら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４巻、９１〜１０４頁；Ｒｅｕｂｉら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、２００３年、２４巻（４号）、３８９〜４２７頁；Ｋｕｍａｒら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００５年、１３４巻（２号）、５２５〜５３８号］、これら公知の類似体が解決するのは、考え得る応用のうちのほんの一部である。
【０００８】
その幾つかの又は全ての受容体に対して高親和性を有する新しいソマトスタチン類似体に対する臨床的利益に関する状況、並びにソマトスタチン及びその類似体の新しい応用に関する状況では［Ｔｕｌｉｐａｎｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２００７年、１５６巻、付録１、Ｓ３〜Ｓ１１頁；Ｌａｍｂｅｒｔｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２００２年、１４６巻（５号）、７０１〜７０５頁］、成長ホルモンの分泌性腺腫においてｓｓｔｒ２及びｓｓｔｒ５受容体が不均質に発現され、二重特異的な類似体によるそれらの治療は、ｓｓｔｒ２受容体に対する優先的親和性を示すオクトレオチド及びランレオチドによる治療よりも成長ホルモン分泌過多をより良好に制御し、阻害濃度ＩＣ５０はｓｓｔｒ５より１２〜１８倍大きいことを実証した［Ｓａｖｅｎａｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２００１年、８６巻、１４０〜１４５頁］。
【０００９】
従って、ソマトスタチン受容体ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、又はｓｓｔｒ５の発現を示す病理を治療するための、ソマトスタチンより高い血中安定性を示す新しい合成ソマトスタチン類似体を見出す必要性が依然として存在する。
【００１０】
新しいソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン受容体との相互作用がより幅広いという特性、もし可能であれば５つのｓｓｔｒ１〜ｓｓｔｒ５受容体との相互作用が普遍的であるという特性、又は少なくとも、ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ４、及びｓｓｔｒ３受容体等の、類似体が相互作用しないことが技術水準において既に知られている受容体に特異的であるという特性を示さなければならない。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、前述の問題に対する解決策を提供する。驚くべきことに、非天然又は誘導体化アミノ酸による、ある修飾が、選択性を向上させるか、又はｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、及びｓｓｔｒ５受容体と普遍的に相互作用するというその特性を維持することが見出された。特に、アルキル置換基を有する芳香族合成アミノ酸による元々の配列のフェニルアラニンの置換、リジン側鎖のアミノ基の誘導体化、アリルグリシンによるシステインの置換、又はキノリルアラニンによるトリプトファンの置換により、これら修飾の１つ又は幾つかを有するその結果生じたペプチドが、ソマトスタチンの安定性よりも高い、血清、胃液、及び腸液中での安定性を示し、５つのｓｓｔｒ１〜ｓｓｔｒ５受容体、又はこれら受容体の幾つかの組み合わせと相互作用するようになることが見出された。本発明のペプチドは、ｓｓｔｒ１〜ｓｓｔｒ５ソマトスタチン受容体が発現される状態、疾患、及び／又は病理の治療、予防、及び／又は診断にも有用である。
【００１２】
[定義]
本発明の状況で使用される場合の幾つかの用語及び表現の意味を、本発明の理解を支援する目的で記載する。  
【００１３】
本説明では、アミノ酸に使用された略語は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８４年、１３８巻：９〜３７頁及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、２６４巻：６３３〜６７３頁で指定されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法合同委員会（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）の規則に従う。
【００１４】
従って、例えば、ＧｌｙはＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、Ｇｌｙ−はＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を表し、−Ｇｌｙは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを表し、−Ｇｌｙ−は、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−を表す。従って、ペプチド結合を表すダッシュは、記号の右側に位置する場合、アミノ酸（本明細書では、通例の非イオン化形態で表される）の１−カルボキシル基からＯＨを除去し、記号の左側に位置する場合、アミノ酸の２−アミノ基からＨを除去し、両修飾は、全く同一の記号に適用することができる。  
【００１５】
用語「非環式脂肪族基」は、本発明で使用される場合、直鎖又は分岐アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む。  
【００１６】
用語「アルキル基」は、１〜２４個の、好ましくは１〜１６個の、より好ましくは１〜１４個の、更により好ましくは１〜１２個の、なおより好ましくは１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、単結合で残りの分子に結合されている直鎖又は分岐飽和基に関し、非限定的な例では、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、及び５−メチルヘキシル等を含む。
【００１７】
用語「アルケニル基」は、２〜２４個の、好ましくは２〜１６個の、より好ましくは２〜１４個の、更により好ましくは２〜１２個の、なおより好ましくは２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、１つ又は複数の炭素間二重結合、好ましくは１、２、又は３つの共役又は非共役炭素間二重結合を有し、単結合で残りの分子に結合されている直鎖又は分岐基に関し、非限定的な例では、ビニル（−ＣＨ２＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、オレイル、及びリノレイル基等を含む。
【００１８】
用語「アルキニル基」は、２〜２４個の、好ましくは２〜１６個の、より好ましくは２〜１４個の、更により好ましくは２〜１２個の、なおより好ましくは２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、１つ又は複数の炭素間三重結合、好ましくは１、２、又は３つの共役又は非共役炭素間三重結合を有し、単結合で残りの分子に結合されている直鎖又は分岐基に関し、非限定的な例では、エチニル（ｅｔｈｉｎｙｌ）基、１−プロピニル（ｐｒｏｐｉｎｙｌ）基、２−プロピニル基、１−ブチニル（ｂｕｔｉｎｙｌ）基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、及びペンチニル（ｐｅｎｔｉｎｙｌ）基、例えば１−ペンチニル基等を含む。アルキニル基は、１つ又は複数の炭素間二重結合を含有することもでき、非限定的な例では、ブタ−１−エン−３−イニル、及びペンタ−４−エン−１−イニル基等を含む。  
【００１９】
用語「脂環式基」は、本発明で使用される場合、非限定的な例では、シクロアルキル又はシクロアルケニル又はシクロアルキニル基を含む。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜２４個の、好ましくは３〜１６個の、より好ましくは３〜１４個の、更により好ましくは３〜１２個の、なおより好ましくは３、４、５、又は６個の炭素原子を有し、単結合で残りの分子に結合されている飽和単環又は多環式脂肪族基に関し、非限定的な例では、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、及びドデカヒドロフェナレン等を含む。
【００２１】
用語「シクロアルケニル基」は、５〜２４個の、好ましくは５〜１６個の、より好ましくは５〜１４個の、更により好ましくは５〜１２個の、なおより好ましくは５又は６個の炭素原子を有し、１つ又は複数の炭素間二重結合、好ましくは１、２、又は３つの共役又は非共役炭素間二重結合を有し、単結合で残りの分子に結合されている非芳香族単環又は多環式脂肪族基に関し、非限定的な例では、シクロペンタ−１−エン−１−イル基等を含む。
【００２２】
用語「シクロアルキニル基」は、８〜２４個の、好ましくは８〜１６個の、より好ましくは８〜１４個の、更により好ましくは８〜１２個の、なおより好ましくは８又は９個の炭素原子を有し、１つ又は複数の炭素間三重結合、好ましくは１、２、又は３つの共役又は非共役炭素間三重結合を有し、単結合で残りの分子に結合されている非芳香族単環又は多環式脂肪族基に関し、非限定的な例では、シクロオクタ−２−エン−１−イル基等を含む。シクロアルキニル基は、１つ又は複数の炭素間二重結合を含有することもでき、非限定的な例では、シクロオクタ−４−イン−２−イニル基等を含む。
【００２３】
用語「アリール基」は、６〜３０個の、好ましくは６〜１８個の、より好ましくは６〜１０個の、更により好ましくは６又は１０個の炭素原子を有し、１、２、３、又は４個の芳香族環を含み、炭素間結合又は融合により結合された芳香族基に関し、非限定的な例では、特にフェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル、又はアントラニル（ａｎｔｈｒａｎｙｌ）を含み、又はアラルキル基に関する。
【００２４】
用語「アラルキル基」は、７〜２４個の炭素原子を有する、芳香族基で置換されたアルキル基に関し、非限定的な例では、−（ＣＨ２）１〜６−フェニル、−（ＣＨ２）１〜６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−（２−ナフチル）、及び−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ（フェニル）２等を含む。
【００２５】
用語「ヘテロシクリル基」は、環原子の１個又は複数、好ましくは環原子の１、２、又は３個が、例えば窒素、酸素、又は硫黄等の炭素以外の元素であり、飽和していてもよく又は不飽和であってもよい３〜１０員の炭化水素環に関する。本発明の目的では、ヘテロ環は、環系、単環系、二環系、又は三環系であってもよく、融合環系を含んでいてもよく、ヘテロシクリルラジカルの窒素、炭素、又は硫黄原子は随意に酸化されていてもよく、窒素原子は、随意に四級化されていてもよく、ヘテロシクリルラジカルは、部分的に又は完全に飽和されていてもよく、又は芳香族であってもよい。より好ましくは、用語ヘテロ環は、５又は６員の環に関する。飽和ヘテロシクリル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、及びチオモルホリンである。ヘテロ芳香族基としても知られている芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン（ｑｕｉｎｏｌｅｉｎｅ）、キノリン、ピリダジン、及びナフチリジンである。
【００２６】
用語「ヘテロアリールアルキル基」は、置換又は非置換芳香族ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基に関し、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、芳香族ヘテロシクリル基は、２〜２４個の炭素原子及び１〜３個の炭素以外の原子を有しており、非限定的な例では、−（ＣＨ２）１〜６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−チエニル、−（ＣＨ２）１〜６−フリル、及び−（ＣＨ２）１〜６−ピロリジニル等を含む。
【００２７】
当技術分野で理解されるように、上記で定義された基にはある程度の置換がなされていてもよい。従って、これが明示的に示されている場合、本発明の基は置換されていてもよい。本明細書では、本発明の基における置換された基への参照は、指定されたラジカルが、１つ又は複数の利用可能な位置で、好ましくは１、２、又は３つの位置で、より好ましくは１又は２つの位置で、更により好ましくは１つの位置で、１つ又は複数の置換基により置換されていてもよいことを示す。前記置換基には、非限定的な例では、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル（ａｌｃｏｘｙｌ）；アミノ；Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキル；Ｃ１〜Ｃ４カルボニルオキシル；Ｃ１〜Ｃ４オキシカルボニル；フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素等のハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル；チオール；Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ；フェノキシル等のアリールオキシル；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃが含まれ、式中Ｒｂ及びＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ７〜Ｃ１７アラルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、又はアミノ基の保護基からなる群から独立して選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
[本発明の化合物]
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩により定義され、
0006162952.tif 000002
式中、Ｒ１は、Ｈ、置換又は非置換非環式脂肪族基、置換又は非置換アリシクリル（ａｌｉｃｙｃｌｙｌ）基、置換又は非置換ヘテロシクリル基、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換アラルキル基、ポリエチレングリコールポリマー、キレート剤、及びＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、及び−ＳＲ３からなる群から選択され、
Ｒ６は、Ｈ、アセチル、トリフルオロアセチル、イソプロピル、パルミトイル、アリルオキシカルボニル、２−クロロベンジル、ホルミル、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］、及びベンジルオキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ及び非環式脂肪族基からなる群から互いに独立して選択され、
ｍは、０〜６から選択される整数であり、ただしＲ７、Ｒ８、及びＲ９がＨである場合、ｍは０ではなく、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、ただしＲ１０、Ｒ１１、及びＲ１２がＨである場合、ｎは０ではなく、
ｐは、０〜６から選択される整数であり、ただしＲ１４、Ｒ１５、及びＲ１６がＨである場合、ｐは０ではなく、
Ｒ１３は、Ｌ−（３−キノリル）メチル、Ｄ−（３−キノリル）メチル、Ｌ−（３−インドリル）メチル、及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、
Ｒ１７は、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、置換又は非置換非環式脂肪族基、置換又は非置換アリシクリル基、置換又は非置換ヘテロシクリル基、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換アラルキル基、及びポリマーからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、置換又は非置換非環式脂肪族基、置換又は非置換アリシクリル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換アラルキル基、置換又は非置換ヘテロシクリル基、及び置換又は非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
ただし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６が全てＨである場合、ｎ、ｍ、及びｐは１であり、Ｒ１３がＬ−（３−インドリル）メチル又はＤ−（３−インドリル）メチルである場合、Ｒ１７は−Ｓ−Ｓ−ではない。  
【００２９】
Ｒ１及びＲ２基は、それぞれペプチド配列のアミノ末端（Ｃ末端）及びカルボキシ末端（Ｃ末端）に結合される。  
【００３０】
本発明の好ましい実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、ｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマー、
0006162952.tif 000003
及びＲ５−ＣＯ−からなる群から選択され、式中Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルラジカル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルラジカル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルラジカル、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキルラジカル、置換又は非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニルラジカル、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニルラジカル、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリールラジカル、置換又は非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキルラジカル、３〜１０環員の置換又は非置換ヘテロシクリルラジカル、２〜２４個の炭素原子を有し１〜３個の炭素以外の原子を有し、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子である置換又は非置換ヘテロアリールアルキルラジカルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ベヘニル、オレオイル、及びリノレオイルから選択される。更により好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルである。  
【００３１】
別の好ましい実施形態によると、Ｒ１は、検出可能な元素又は放射線治療用元素と随意に錯体化されるキレート剤である。キレート剤は、検出可能な元素又は放射線治療用元素と配位錯体を形成することが可能な基と理解される。好ましくは、キレート剤は、金属イオンと錯体を形成することが可能な基であり、より好ましくはＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ、又はそれらの誘導体からなる群から選択される。キレート剤は、直接的に又はリンカーを介して結合することができる。  
【００３２】
検出可能な元素は、ｉｎ  ｖｉｖｏ診断技術で検出可能な特性を示す任意の元素、好ましくは金属イオンであると理解される。放射線治療用元素は、α放射線、β放射線、又はγ放射線を放射する任意の元素であると理解される。
【００３３】
別の好ましい実施形態によると、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、又は−ＳＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ５〜Ｃ２４シクロアルケニル、置換又は非置換Ｃ８〜Ｃ２４シクロアルキニル、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ３０アリール、置換又は非置換Ｃ７〜Ｃ２４アラルキル、３〜１０環員の置換又は非置換ヘテロシクリル、及び２〜２４個の炭素原子を有し１〜３個の炭素以外の原子を有しアルキル鎖が１〜６個の炭素原子である置換又は非置換ヘテロアリールアルキル基、及びｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から独立して選択される。随意に、Ｒ３及びＲ４は、飽和又は不飽和炭素間結合により結合され、窒素原子を有する環を形成してもよい。より好ましくは、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換又は非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換Ｃ６〜Ｃ１５アリール、及び３〜１０員の置換又は非置換ヘテロシクリル、３〜１０員の環及び１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換又は非置換ヘテロアリールアルキル基、及びｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルからなる群から選択される。更により好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、又はヘキサデシルからなる群から選択される。更により好ましい実施形態によると、Ｒ２は、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。
【００３４】
別の好ましい実施形態によると、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は互いに同じであり、オルト−、パラ−、オルト−配置又はメター、パラ−、メタ−配置であり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は互いに同じであり、オルト−、パラ−、オルト−配置又はメター、パラ−、メタ−配置であり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は互いに同じであり、オルト−、パラ−、オルト−配置又はメター、パラ−、メタ−配置であり、より好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から選択され、更により好ましくは、それらは、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、なおより好ましくは、それらは、Ｈ、メチル、及びエチルからなる群から選択される。  
【００３５】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６はＨであり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置又はメタ−、パラ−、メタ−配置であり、ｍは０又は１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はＨであり、ｎ及びｐは１であり、Ｒ１３は、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７は−Ｓ−Ｓ−である。  
【００３６】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６はＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置、又はメタ−、パラ−、メタ−配置であり、ｎは０又は１であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はＨであり、ｍ及びｐは１であり、Ｒ１３は、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７は−Ｓ−Ｓ−である。  
【００３７】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６はＨであり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置又はメタ−、パラ−、メタ−配置であり、ｐは０又は１であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はＨであり、ｍ及びｐは１であり、Ｒ１３は、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７は−Ｓ−Ｓ−である。
【００３８】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６はＨであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置又はメタ−、パラ−、メタ−配置であり、ｍ及びｎは０又は１であり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はＨであり、ｐは１であり、Ｒ１３は、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７は−Ｓ−Ｓ−である。  
【００３９】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６はＨであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置又はメタ−、パラ−、メタ−配置であり、ｍ及びｐは０又は１であり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２はＨであり、ｎは１であり、Ｒ１３は、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７は−Ｓ−Ｓ−である。
【００４０】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６はＨであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置又はメタ−、パラ−、メタ−配置であり、ｎ及びｐは０又は１であり、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９はＨであり、ｍは１であり、Ｒ１３は、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７は−Ｓ−Ｓ−である。
【００４１】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６は、アセチル、パルミトイル、トリフルオロアセチル、イソプロピル、アリルオキシカルボニル、２−クロロベンジル、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］からなる群から選択され、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈであり、ｍ、ｎ、及びｐは１であり、Ｒ１３は、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７は−Ｓ−Ｓ−である。  
【００４２】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６はＨであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はＨであり、ｍ、ｎ、及びｐは１であり、Ｒ１３は、Ｌ−（３−キノリル）メチル及びＤ−（３−キノリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７は−Ｓ−Ｓ−である。
【００４３】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はｑが１〜５の範囲である一般式（ＩＩ）のポリマーからなる群から選択され、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ３であり、式中Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、Ｒ６はＨであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６はＨであり、ｍ、ｎ、及びｐは１であり、Ｒ１３は、Ｌ−（３−インドリル）メチル及びＤ−（３−インドリル）メチルからなる群から選択され、Ｒ１７は−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４４】
本発明の化合物は、立体異性体又は立体異性体の混合物として存在してもよく、例えば、それらを形成するアミノ酸は、Ｌ−配置、Ｄ−配置を有していてもよく、又は互いに独立してラセミであってもよい。従って、不斉炭素の数、及びどの異性体又は異性体混合物が存在するかに依存して、異性体混合物、並びにラセミ混合物、又はジアステレオマー混合物、又は純粋なジアステレオマー若しくはエナンチオマーを得ることが可能である。本発明の化合物の好ましい構造は、純粋な異性体、つまり単一のエナンチオマー又はジアステレオマーである。  
【００４５】
例えば、別様の指定がない限り、アミノ酸は、Ｌ型若しくはＤ型、又は両者のラセミ若しくは非ラセミ混合物であることが理解される。本書類に記載の調製プロセスは、当業者が、好適な配置を有するアミノ酸を選択することにより、本発明の化合物の立体異性体の各々を得ることを可能にする。  
【００４６】
本発明で提供される化合物の薬学的に許容される塩も、その範囲内にある。用語「薬学的に許容される塩」は、動物及びより詳しくはヒトでの使用が承認されている塩を意味し、それには、塩基、非限定的な例では、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、若しくはアルミニウム等の無機塩基、又は非限定的な例では、特にエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、若しくはピペラジン等の有機塩基の付加塩を形成するために使用される塩、或いは酸、非限定的な例では、特にアセタート、シトラート、ラクタート、マロナート、マレアート、タルトラート、フマラート、ベンゾアート、アスパルタート、グルタマート、スクシナート、オレアート、トリフルオロアセタート、オキサラート、パモアート、若しくはグルコナート等の有機酸、又は非限定的な例では、特にクロリド、スルファート、ボラート、若しくはカルボナート等の無機酸の付加塩を形成するために使用される塩が含まれる。それが薬学的に許容されるならば、塩の性質は重要ではない。本発明のペプチドの薬学的に許容される塩は、技術水準で周知の従来方法により得ることができる［Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７年、６６巻、１〜１９頁］。  
【００４７】
本発明の別の態様は、ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、及び／又はｓｓｔｒ５ソマトスタチン受容体が発現される状態、疾患、及び／又は病理を治療、予防、及び／又は診断するための、本発明に記載のような、一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。  
【００４８】
より具体的な態様では、本発明は、先端巨大症、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍の対症療法、下痢、癌、腫瘍、神経変性疾患、眼疾患、免疫系病理、炎症、感染症、食道静脈瘤、疼痛、創傷治癒、組織再生、慢性膵炎、肥大性肺性骨関節症、及び甲状腺刺激性腺腫からなる群から選択される状態、疾患、及び／又は病理を治療、予防、及び／又は診断するための、本発明に記載のような、一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。  
【００４９】
より具体的な態様では、本発明は、先端巨大症、炎症、感染症、食道静脈瘤、神経障害性疼痛、創傷治癒、組織再生、慢性膵炎、肥大性肺性骨関節症、甲状腺刺激性腺腫、グレード３〜４の下痢、放射線療法及び／又は化学療法に伴う下痢、カルチノイド症候群又はＶＩＰ産生腫瘍の対症療法、内分泌癌、膵臓癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝細胞癌、アルツハイマー病、関節炎、アレルギー、エリテマトーデス、リンパ増殖性障害、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、グレーブス眠症、クッシング症候群、再狭窄、血管新生、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高インスリン血症、乾癬、高カルシウム血症、パジェット病、悪液質（ｃａｑｕｅｘｉａ）、及びゾリンジャー・エリソン症候群からなる群から選択される状態、疾患、及び／又は病理を治療、予防、及び／又は診断するための、本発明に記載のような、一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
より具体的な態様では、本発明の化合物による治療、予防、及び／又は診断は、非限定的な例では、局所的経路、経口経路、又は非経口経路等の局所的又は全身性投与により実施される。本発明の状況では、用語「非経口」には、経鼻、経耳、経眼、経膣、経直腸、例えば静脈内、筋肉内、硝子体内、脊髄内、頭蓋内、関節内、髄腔内、及び腹膜腔内注射等の、皮下、皮内、血管内注射、並びに任意の他の類似の注射又は点滴技術が含まれる。
【００５１】
[調製プロセス]
本発明の化合物、それらの立体異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、技術水準で公知の従来方法により合成することができる。
【００５２】
本発明の実施形態では、化合物は、液相又は固相ペプチド合成法により合成される。  
【００５３】
固相合成方法は、例えば、［Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｊ．Ｍ．及びＹｏｕｎｇ  Ｊ．Ｄ．、１９８４年、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ｍ．及びＢｏｄａｎｚｓｋｙ  Ａ．１９８４年「Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｃｏｒｋ；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．、及びＧｉｒａｌｔ  Ｅ．（１９９７年）「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」ＣＲＣ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＵＳＡ］に記載されている。溶液合成法、並びに液相及び固相合成法の組み合わせ、又は酵素的合成は、［Ｋｕｌｌｍａｎｎ  Ｗ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８０年、２５５巻、８２３４〜８２３８頁］に記載されている。  
【００５４】
本発明の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
１．固相合成ステップと、
２．好ましくは酸処理により、ポリマー担体からペプチドを切断するステップと、
３．溶液中でペプチドを環状化するステップと、
４．必要に応じて、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去するステップと、又はその代わりに
１．固相合成ステップと、
２．固相環状化ステップと、
３．好ましくはトリフルオロ酢酸を用いた処理により、ポリマー担体からペプチドを切断し、同時に保護基を除去するステップと、を含む方法により調製される。  
【００５５】
好ましくは、Ｃ末端が固体担体に結合されており、このプロセスは、固相で進行し、従って、Ｎ末端が保護されておりＣ末端が保護されていないアミノ酸を、Ｎ末端が保護されておらずＣ末端がポリマー担体に結合されているアミノ酸に結合させるステップと；Ｎ末端から保護基を除去するステップと；この手順を必要なだけ繰り返して、このようにテトラデカペプチドを得、その後最後に、合成されたペプチドを元々のポリマー担体から切断するステップと；を含む。  
【００５６】
アミノ酸側鎖の官能基は、合成の全体にわたって一時的又は恒久的な保護基で適切な保護が維持され、それらは、ポリマー担体からペプチドを切断するプロセスと同時に又は直交的に脱保護され得る。
【００５７】
或いは、固相合成は、ポリマー担体に又は以前にポリマー担体に結合されたペプチド断片にペプチド断片を結合することによる収束的戦略により実施することができる。収束合成戦略は、当業者に周知であり、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３年、４９巻、１１０６５〜１１１３３頁においてＬｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、より記述されている。  
【００５８】
プロセスは、当技術分野で公知の標準的プロセス及び条件を使用して、順不同で、Ｎ末端及びＣ端末を脱保護する及び／又はポリマー担体からペプチドを切断する追加ステップを含んでいてもよく、その後前記末端の官能基を修飾することができる。Ｎ端末及びＣ末端の修飾は、式（Ｉ）のペプチドがポリマー担体に結合されている状態で、又はペプチドがポリマー担体から切断された後で、随意に実施することができる。  
【００５９】
随意に、Ｒ１は、好適な塩基及び溶媒の存在下での求核置換反応で、本発明のペプチドのＮ末端をＲ１−Ｚ化合物と反応させることにより導入することができ、式中Ｒ１は、上述の意味を有しており、Ｚは、非限定的な例では、特にトシル基、メシル基、及びハロゲン基等の脱離基であり、前記断片は、一時的又は恒久的な保護基で適切に保護されたＮ−Ｃ結合の形成に寄与しない官能基である。Ｒ１は、本発明の化合物のＮ末端を、Ｒ５ＣＯＯＨ基又はエステル、酸ハロゲン化物又はそれらの無水物と反応させることにより導入することもできる。  
【００６０】
随意に及び／又は加えて、Ｒ２ラジカルは、Ｒ２が−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、又は−ＳＲ３であるＨＲ２化合物と、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）のペプチドに対応する補完的断片とを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はトリエチルアミン等の好適な溶媒及び塩基、又は例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）若しくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等の添加剤、及び例えば特にカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩、又はアミジニウム塩等の脱水剤等の存在下で反応させることにより導入し、このように一般式（Ｉ）の本発明によるペプチドを得ることができ、前記断片は、一時的又は恒久的な保護基で好適に保護されたＮ−Ｃ、Ｏ−Ｃ、又はＳ−Ｃ結合の形成に寄与しない官能基であり、又はその代わりに他のＲ２ラジカルを、ポリマー担体からペプチドを切断するプロセスに同時に組み込むことにより導入することができる。  
【００６１】
当業者であれば、Ｃ末端及びＮ末端を脱保護／切断し、その後それらを誘導体化するステップは、当技術分野で公知のプロセスにより、順不同で実施することができることを容易に理解するだろう［Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ  Ｊ．、１９９９年「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００１年］。  
【００６２】
用語「保護基」は、有機官能基をブロックし、制御された条件下で除去され得る基に関する。保護基、それらの相対的反応性、及びそれらが不活性を維持する条件は、当業者に公知である。  
【００６３】
アミノ基の代表的な保護基の例は、特に、アミドアセタート、アミドベンゾアート、アミドピバラート等のアミド；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）、２−クロロベンジル（ＣｌＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、又はアリルオキシカルボニル）（Ａｌｌｏｃ）等のカルバマート、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル（Ａｄｐｏｃ）であり、好ましくは、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃである。
【００６４】
カルボキシル基の代表的な保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）エステル、アリル（Ａｌｌ）エステル、トリフェニルメチルエステル（トリチルエステル、Ｔｒｔ）、シクロヘキシル（ｃＨｘ）エステル、ベンジル（Ｂｚｌ）エステル、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチル（Ｆｍ）エステル、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル（Ｄｍａｂ）エステル等のエステルであり、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｅｘ、Ｂｚｌ、及びＴｒｔエステルである。  
【００６５】
三官能性アミノ酸を、合成プロセス中、Ｎ末端及びＣ末端の保護基に直交性の一時的又は恒久的な保護基を用いて保護することができる。上述のアミノ基保護基は、リジン側鎖のアミノ基を保護するために使用され、トリプトファン側鎖は、上述のアミノ基保護基のいずれかで保護され得、又はトリプトファン側鎖は保護されないこともあり、セリン及びトレオニンの側鎖は、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）エステルで保護され、システイン側鎖は、トリチル及びアセトアミドメチルからなる群から選択される保護基で保護され、アスパラギン側鎖は、メトキシトリチル、トリチル、及びキサンチルからなる群から選択される保護基で保護され得、又はアスパラギン側鎖は保護されないこともある。本発明の好ましい三官能性アミノ酸保護基は、セリン及びトレオニン側鎖ではｔＢｕエステルであり、リジン側鎖ではＢｏｃであり、システイン側鎖ではＴｒｔであり、Ｎ末端の一時的保護基としてはＦｍｏｃ又はＢｏｃである。  
【００６６】
これら及び他の更なる保護基の例、それらの導入、及びそれらの除去は、文献に記載されている［Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、（１９９９年）「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｔｈｅｒｔｏｎ  Ｂ．及びＳｈｅｐｐａｒｄ  Ｒ．Ｃ．（１９８９年）「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ」ＩＲＬ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ］。用語「保護基」は、固相合成で使用されるポリマー担体も含む。  
【００６７】
合成が部分的に又は完全に固相で実施される場合、ポリスチレン、ポリスチレン担体にグラフトされたポリエチレングリコール等を、本発明のプロセスで使用される固体担体として言及することができ、この固体担体の非限定的な例は、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）レジン［Ｍａｔｓｕｅｄａ  Ｇ．Ｒ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９８１年、２巻、４５〜５０頁］、２−クロロトリチルレジン［Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、１９８９年  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３０巻：３９４３〜３９４６頁；Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、１９８９年  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３０巻、３９４７〜３９５１頁］、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）レジン（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ製）、及びＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）レジン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ製）等であり、これらは、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．ら、１９９０年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５巻、３７３０〜３７４３頁］、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ  Ｈ．、１９８７年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８巻、３７８７〜３７９０頁］、及びＷａｎｇ［Ｗａｎｇ  Ｓ．Ｓ．、１９７３年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５巻、１３２８〜１３３３頁］等の切断可能なリンカーを含んでいてもよく又はいなくともよく、それにより、半保護されたペプチドを切断し、溶液中で環を形成させ、溶液中で脱保護ステップを行うか、又は固相で環状化し、その後脱保護し、同時にペプチドを切断することが可能になる。  
【００６８】
[医薬組成物]
本発明の化合物は、哺乳動物体内、好ましくはヒト体内のその作用部位に化合物を接触させる任意の方法により、それらを含有する組成物の形態で投与することができる。
【００６９】
この意味で、本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つ、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を薬学的に有効な量含む医薬組成物である。薬学的に許容される賦形剤の数及び性質は、所望の剤形に依存する。薬学的に許容される賦形剤は当業者に公知である［Ｆａｕｌｉ  ｉ  Ｔｒｉｌｌｏ  Ｃ．（１９９３年）「Ｔｒａｔａｄｏ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ  Ｇａｌｅｎｉｃａ」Ｌｕｚａｎ  ５、Ｓ．Ａ．Ｅｄｉｃｉｏｎｅｓ、Ｍａｄｒｉｄ］。前記組成物は、技術水準で公知の従来方法により調製することができる［「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」２０ｔｈ（２００３年）Ｇｅｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳ］。  
【００７０】
本発明の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、任意の好適なタイプの経路により、例えば局所的、経口、非経口経路により投与することができ、そのためには、医薬組成物は、所望の剤形の製剤に必要な薬学的に許容される賦形剤を含むだろう。  
【００７１】
[使用]
本発明の別の態様は、ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、及び／又はｓｓｔｒ５ソマトスタチン受容体が発現される状態、疾患、及び／又は病理を治療、予防、及び／又は診断するための医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。  
【００７２】
より具体的な態様では、本発明は、先端巨大症、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍の対症療法、下痢、癌、腫瘍、神経変性疾患、眼疾患、免疫系病理、炎症、感染症、食道静脈瘤、疼痛、創傷治癒、組織再生、慢性膵炎、肥大性肺性骨関節症、及び甲状腺刺激性腺腫からなる群から選択される状態、疾患、及び／又は病理を治療、予防、及び／又は診断するための医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。  
【００７３】
より具体的な態様では、本発明は、先端巨大症、炎症、感染症、食道静脈瘤、神経障害性疼痛、創傷治癒、組織再生、慢性膵炎、肥大性肺性骨関節症、甲状腺刺激性腺腫、グレード３〜４の下痢、放射線療法及び／又は化学療法に伴う下痢、カルチノイド症候群又はＶＩＰ産生腫瘍の対症療法、内分泌癌、膵臓癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝細胞癌、アルツハイマー病、関節炎、アレルギー、エリテマトーデス、リンパ増殖性障害、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、グレーブス眠症、クッシング症候群、再狭窄、血管新生、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高インスリン血症、乾癬、高カルシウム血症、パジェット病、悪液質、及びゾリンジャー・エリソン症候群からなる群から選択される状態、疾患、及び／又は病理を治療、予防、及び／又は診断するための医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。  
【００７４】
[定義]
本記載で使用される略語は、以下の意味を有する：Ａｃ２Ｏ、無水酢酸；ＡｃＯＨ、酢酸；Ａｄｐｏｃ、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル；Ａｌｌ、アリル；Ａｌｌｏｃ、アリルオキシカルボニル；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｚｌ、ベンジル；Ｃｂｚ、ベンジルオキシカルボニル；ｃＨｘ、シクロヘキシル；ＣｌＺ、２−クロロベンジル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；Ｄｄｅ、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ、ジイソプロピルカルボジイミド；Ｄｍａｂ、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｄｎｐ、２，４−ジニトロフェニル；ＤＯＴＡ、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸；ＤＴＰＡ、ジエチレントリアミンペンタ酢酸；ＥＳＩ−ＭＳ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；Ｆｍ、フルオレニルメチル；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメトキシカルボニル；ＨＦ、フッ化水素酸；ＨＯＢＴ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＩＣ５０、物質の５０％最大阻害濃度；ｉｖＤｄｅ、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル；Ｋｉ、薬物の阻害定数；Ｍ、分子量；Ｍｔｔ、メトキシトリチル；μＬ、マイクロリットル；μｍｏｌ、マイクロモル；ｐＮＺ、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル；ＲＰ−ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ；ＳＯＭ、ソマトスタチン；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；Ｔｅｏｃ、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＦＥ、２，２，２−トリフルオロエタノール；Ｔｒｉｓ、ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン；ｒｔ、滞留時間；Ｔｒｔ、トリチル；Ｔｒｏｃ、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；Ｚ、ベンジルオキシカルボニル；
アミノ酸：
Ａｌａ（Ａ）：アラニン
Ａｓｎ（Ｎ）：アスパラギン
Ｃｙｓ（Ｃ）：システイン
Ｇｌｙ（Ｇ）：グリシン
Ｌｙｓ（Ｋ）：リジン
Ｌｙｓ（Ａｃ）：（Ｎ−アセチル）リジン
Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）：（Ｎ−アリルオキシカルボニル）リジン
Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）：（Ｎ−２−クロロベンジル）リジン
Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）：（Ｎ−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル）リジン
Ｌｙｓ（Ｆｏｒ）：（Ｎ−ホルミル）リジン
Ｌｙｓ（イソプロピル）：（Ｎ−イソプロピル）リジン
Ｌｙｓ（パルミトイル）：（Ｎ−パルミトイル）リジン
Ｌｙｓ（Ｔｆａ）：（Ｎ−トリフルオロアセチル）リジン
Ｌｙｓ（Ｚ）：（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）リジン
Ｐｈｅ（Ｆ）：フェニルアラニン
Ｓｅｒ（Ｓ）：セリン
Ｔｈｒ（Ｔ）：トレオニン
Ｔｒｐ（Ｗ）：トリプトファン
Ｍｓａ：２，４，６−トリメチルフェニルアラニン又は３−メシチル−アラニン
Ｍｓｇ：２，４，６−トリメチル−フェニルグリシン又は２−メシチル−グリシン
Ｑｌａ：３−（３’−キノリル）アラニン又はβ−（キノール−３−イル）−アラニン
【実施例】
【００７５】
本特許書類に提供されている以下の具体的な例は、本発明の性質を例示する役割を果たす。これらの例は、説明の目的で記載されているに過ぎず、本明細書で主張されている発明を限定するものと解釈されてはならない。
【００７６】
［実施例１：化合物１の合成］
0006162952.tif 000004
レジンを、ろ過プレート及び栓を備えた合成反応器に投入した。Ｃ末端残基を、０．３ｇの２−クロロトリチルレジン（１．６ｍｍｏｌ／ｇ）に組み込んだ。最初のアミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１当量）を、３ｍＬのＤＣＭ及び０．１５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。ＤＩＥＡ（３当量）を添加した。アミノ酸及び塩基を有する溶液を反応器に移し、４５分間撹拌した。その後、０．２４ｍＬのＭｅＯＨを添加し、１０分間そのままにして反応させた。ろ過液をろ過して廃棄した。レジンを、ＤＣＭ及びＤＭＦで洗浄した。洗浄の度に、ろ過液をろ過して廃棄した。２．５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、２．５当量のＨＯＢＴ、及び２．５当量のＤＩＰＣＤＩを、次のアミノ酸を組み込むために使用した。結合反応のためには、それを４０〜６０分間そのままにして反応させ、アミノ酸の組み込みは、ニンヒドリン試験で管理した。ニンヒドリン試験が陽性だった場合、０．８３当量のＨＯＢＴ及び０．８３当量のＤＩＰＣＤＩを用いて、再活性化ステップを１５〜３０分間実施した。ニンヒドリン試験が引き続き陽性だった場合、１．２５当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、ＨＯＢＴ、及びＤＩＰＣＤＩを用いて、再結合を実施した。ニンヒドリン試験が陰性だった場合、合成は、ＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液で２回処理することにより、Ｆｍｏｃ基を脱保護するステップに移行した。ペプチジル−レジンをＤＭＦで５回洗浄し、ろ過し、その度にろ過液を廃棄し、その後次のアミノ酸を組み込んだ。１．４ｇのペプチジル−レジンを得た。  
【００７７】
１．４ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のペプチジル−レジンを反応器に投入した。１３．７６ｍＬのＡｃＯＨ：ＴＦＥ：ＤＣＭ溶液を磁気撹拌しながら添加し、２時間そのままにして反応させた。それを、ろ過プレートを有する反応器でろ過し、ろ過液を回収した。レジンを、３．６６ｍＬのＡｃＯＨ：ＴＦＥ：ＤＣＭ溶液で３回洗浄し、ろ過液を回収した。
【００７８】
５．５ｍＬのＡｃＯＨ：ＴＦＥ：ＤＣＭ溶液中１．１２ｇ（１０当量）のヨウ素溶液を調製した。酸分解で回収されたろ過液を、ヨウ素溶液を含有した反応器に移し、反応物を撹拌しておいた。９．４４ｍＬの水中２．３４ｇ（２２当量）のチオ硫酸ナトリウム溶液を調製し、反応器に添加し、酸化が終了すると、完全な脱色が５分間で観察された。撹拌を中止し、相が分離するまで混合物をそのままにし、デカントした。水相をＤＣＭで３回処理し、有機相を５％クエン酸：ＮａＣｌ（容積：重量）で３回処理することにより、抽出を実施した。有機画分を蒸発させ、残基を真空乾燥した。固形残渣をろ過プレートで水洗浄した。０．８９ｇの酸化及び保護生成物を得た。
【００７９】
１８．９４ｍＬのＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：ＤＣＭ：アニソール（５５：５：３０：１０）反応混合物を反応器に導入した。０．８８ｇの半保護ペプチドを上記の溶液に添加し、４時間そのままにして反応させた。ヘプタン（２０．１ｍＬ）を添加し、それを５分間撹拌した。撹拌を中止し、それをそのままにしてデカントした。水相を冷却エーテルに注ぎ、１５〜３０分間静置しておいた。得られた懸濁物をろ過プレートでろ過し、ろ過液を廃棄した。残渣をエーテルで洗浄し、洗浄の度にろ過液を廃棄した。固形物を凍結乾燥し、０．６３ｇの粗生成物を得た。  
【００８０】
粗生成物を、１０ミクロンのｋｒｏｍａｓｉｌシリカが充填されたＮＷ５０カラムを備えた半分取用システムで精製した。ペプチドを０．１ＮのＡｃＯＨに懸濁し、０．１ＮのＡｃＯＨで条件を整えたＤＯＷＥＸレジンを添加した。最終アセタート化合物をろ過により回収し、ＥＳＩ−ＭＳ機器での質量分析により特徴付けた。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６６４．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８３３．８
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１４．０８分；定組成：３０分間３３％Ｂ、ｒｔ＝１１．２分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００８１】
［実施例２：化合物２の合成］
0006162952.tif 000005
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．３ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．５４ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６６４．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８３３．８
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１４．３分；定組成：３０分間３３％Ｂ、ｒｔ＝１２．５分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）  
【００８２】
［実施例３：化合物３の合成］
0006162952.tif 000006
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．３ｇのペプチジル−レジンを使用して開始し、同じ当量比で０．３９ｇの粗生成物を得た。  
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６６４．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８３４．４
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１２．４２分；定組成：３０分間２９．５％Ｂ、ｒｔ＝１３．３分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００８３】
［実施例４：化合物４の合成］
0006162952.tif 000007
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．３ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．６ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６６４．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８３４．１
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１２．５分；定組成：３０分間２９．５％Ｂ、ｒｔ＝１３．２分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）  
【００８４】
［実施例５：化合物５の合成］
0006162952.tif 000008
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．３ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．４９ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６６４．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８３３．８
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１２．３分；定組成：３０分間２９．５％Ｂ、ｒｔ＝１２．３分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００８５】
［実施例６：化合物６の合成］
0006162952.tif 000009
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．３ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．５ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６６４．３ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８３３．５
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１２．１分；定組成：３０分間２９．５％Ｂ、ｒｔ＝１１．４５分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００８６】
［実施例７：化合物７の合成］
0006162952.tif 000010
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．１４ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．２１ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７８．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４１．１
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１４．３分；定組成：３０分間３３％Ｂ、ｒｔ＝１４．９分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００８７】
［実施例８：化合物８の合成］
0006162952.tif 000011
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．１４ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．２３ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７８．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４０．９
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１４．８分；定組成：３０分間３５％Ｂ、ｒｔ＝１１．０８分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００８８】
［実施例９：化合物９の合成］
0006162952.tif 000012
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．１４ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．２８ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７８．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４１
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１４．１分；定組成：３０分間３３％Ｂ、ｒｔ＝１２．９分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００８９】
［実施例１０：化合物１０の合成］
0006162952.tif 000013
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．２５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．３９ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７８．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４０．７
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１４．８分；定組成：３０分間３３％Ｂ、ｒｔ＝１７．７分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９０】
［実施例１１：化合物１１の合成］
0006162952.tif 000014
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．２５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．４７ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７８．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４０．７
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１５．７分；定組成：３０分間３６％Ｂ、ｒｔ＝１２．３分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９１】
［実施例１２：化合物１２の合成］
0006162952.tif 000015
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．２５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．４６ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７８．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４０．８
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１３．４分；定組成：３０分間３２％Ｂ、ｒｔ＝１２．０３分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９２】
［実施例１３：化合物１３の合成］
0006162952.tif 000016
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．９９ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７９．０５ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４０．８
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１２．２分；定組成：３０分間３１％Ｂ、ｒｔ＝１１．２分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９３】
［実施例１４：化合物１４の合成］
0006162952.tif 000017
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．９７ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１７７１．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８８７．３
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１５．９分；定組成：３０分間３６％Ｂ、ｒｔ＝１４．６分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９４】
［実施例１５：化合物１５の合成］
0006162952.tif 000018
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で１ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１７３３．６ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８６７．６
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１４．４分；定組成：３０分間３３％Ｂ、ｒｔ＝１５．４分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９５】
［実施例１６：化合物１６の合成］
0006162952.tif 000019
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で１．０３ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１８０６．５ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝９０３．８
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１６．７分；定組成：３０分間３８％Ｂ、ｒｔ＝１２．４分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９６】
［実施例１７：化合物１７の合成］
0006162952.tif 000020
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．８９ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６６５．６７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８３３．７
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１２．４分；定組成：３０分間３１％Ｂ、ｒｔ＝１０．５分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９７】
［実施例１８：化合物１８の合成］
0006162952.tif 000021
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で１．０５ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７９．２ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４０．７
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１１．７５分；定組成：３０分間２９％Ｂ、ｒｔ＝１３．７分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９８】
［実施例１９：化合物１９の合成］
0006162952.tif 000022
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．９５ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１７２１．０９ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８６１．８
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１３．３分；定組成：３０分間３４％Ｂ、ｒｔ＝１２．１分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【００９９】
［実施例２０：化合物２０の合成］
0006162952.tif 000023
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で１．０２ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１８０１．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝９０１．７
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１４．８分；定組成：３０分間３４％Ｂ、ｒｔ＝１３．５分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１００】
［実施例２１：化合物２１の合成］
0006162952.tif 000024
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．５ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で１．０１ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１８７５．４ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝９３９．４
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で５〜１００％Ｂ、ｒｔ＝１９．１分；定組成：３０分間５５％Ｂ、ｒｔ＝１３．８分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１０１】
［実施例２２：化合物２２の合成］
0006162952.tif 000025
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．３ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．５８ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６４９．９ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８２５．６
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝８．３分；定組成：３０分間２４％Ｂ、ｒｔ＝１２．２分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１０２】
［実施例２３：化合物２３の合成］
0006162952.tif 000026
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．３ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．６３ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６４９．９ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８２５．６
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝８．９分；定組成：３０分間２５％Ｂ、ｒｔ＝１１．１分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１０３】
［実施例２４：化合物２４の合成］
0006162952.tif 000027
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．４ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．７１ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７８．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４０．４
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１６．１分；定組成：３０分間３６％Ｂ、ｒｔ＝１１．４分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１０４】
［実施例２５：化合物２５の合成］
0006162952.tif 000028
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．４ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．６６ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７８．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４０．６
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１６．０５分；定組成：３０分間３６％Ｂ、ｒｔ＝１１．３分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１０５】
［実施例２６：化合物２６の合成］
0006162952.tif 000029
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．４ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．６１ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１６７８．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８４０．５
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１５．６分；定組成：３０分間３４％Ｂ、ｒｔ＝１４．６分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１０６】
［実施例２７：化合物２７の合成］
0006162952.tif 000030
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．１ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．１２ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１７２１．１ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８６１．５
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１６．５分；定組成：３０分間３７％Ｂ、ｒｔ＝１６．６分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１０７】
［実施例２８：化合物２８の合成］
0006162952.tif 000031
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．１ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．１ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１７２１．１ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８６１．４
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１５．３８分；定組成：３０分間３７％Ｂ、ｒｔ＝９．８分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１０８】
［実施例２９：化合物２９の合成］
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化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．１ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．１２ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１７２１．１ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８６１．５
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１６．４分；定組成：３０分間３７％Ｂ、ｒｔ＝１５．４分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１０９】
［実施例３０：化合物３０の合成］
0006162952.tif 000033
化合物を、実施例１に記載のように調製した。０．１ｇのレジンを使用して開始し、同じ当量比で０．１ｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１７６２．９ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝８８２．６
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１８．３分；定組成：３０分間４０％Ｂ、ｒｔ＝１７．８分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）
【０１１０】
［実施例３１：化合物３１の合成］
0006162952.tif 000034
化合物を、１ｇのＲｉｎｋアミドレジン（０．４５ｍｍｏｌ／ｇ）から開始して、上記の類似体を合成するために記載されている基本プロトコールに従って合成した。ペプチジル−レジン（２００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、高圧反応器中で１ｍＬのＤＣＭ及びＤＭＦ中０．１ｍＬの０．４Ｍ  ＬｉＣｌに懸濁した。１５ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）の第二世代グラブス触媒を添加し、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙマイクロ波装置で、１００℃で照射して１時間そのままにして反応させた。メタセシス反応が終了したら、ペプチジル−レジンを、ろ過プレートを備えた反応器に通し、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、及びエーテルで洗浄する。ペプチジル−レジンを、ＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏの混合物で１時間処理し、化合物をろ過により単離した。ろ過液を、エーテルで沈殿させた。得られた懸濁物をろ過プレートでろ過し、ろ過液を廃棄した。残渣をエーテルで洗浄し、洗浄の度にろ過液を廃棄した。固形物を凍結乾燥し、４０ｍｇの粗生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝１５９７．８ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１５９７．８
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：６分間で２０〜３５％Ｂ、ｒｔ＝１．７４分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）  
【０１１１】
［実施例３２：ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、及びｓｓｔｒ５受容体結合アッセイ］
ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、及びｓｓｔｒ５受容体結合アッセイを、ｓｓｔｒ１、ｓｓｔｒ２、ｓｓｔｒ３、ｓｓｔｒ４、又はｓｓｔｒ５ソマトスタチン受容体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製プラスミド）が選択的に形質移入されたＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ、アメリカ培養細胞系統保存機関）に由来する膜を使用して実施した。１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１−ソマトスタチン１４を放射性リガンドとして、及びソマトスタチン−１４を非放射性リガンドとして使用した。形質移入された細胞を遠心分離により単離し、ペレットをＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、タンパク質をブラッドフォード法により決定した。用量−効果曲線を作成し、１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１−ソマトスタチン１４を１０μＭ濃度まで置換したソマトスタチン類似体を用いて、ＩＣ５０及びＫｉを決定した。種々の受容体が発現されたクローンに由来する膜を、１ｐＭから最大１μＭまで濃度を増加させたソマトスタチン−１４及び類似体の存在下で、一定濃度のトレーサー（０．１ｎＭ）と共にインキュベートした。混合物を、９６穴プレートで１時間３０℃にてインキュベートし、その後、Ｈａｒｖｅｓｔｅｒでろ過して、結合放射能と非結合放射能とを分離した。１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１−ソマトスタチン１４が結合した膜を含有していたフィルターを、シンチレーション液でコーティングし、ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターで計数した。ソマトスタチン−１４の非存在下で得られた放射能を、結合の合計とみなし、１μＭのソマトスタチン−１４の存在下で得られた放射能を、非特異的結合とみなす。特異的結合は、結合の合計と非特異的結合との差と考えられる。各ポイントにおける特異的結合の割合を計算した。表１〜５は、ソマトスタチンについて、１〜５ソマトスタチン受容体に対するソマトスタチン類似体の特異的結合％の結果を示す。
【０１１２】
【表１】
0006162952.tif 000035
0006162952.tif 000036
【０１１３】
【表２】
0006162952.tif 000037
0006162952.tif 000038
【０１１４】
【表３】
0006162952.tif 000039
0006162952.tif 000040
【０１１５】
【表４】
0006162952.tif 000041
【０１１６】
【表５】
0006162952.tif 000042
【０１１７】
［実施例３３：安定性］
新しい化合物を、９０％ヒト血清と共に３７℃でインキュベートした。様々なインキュベーション時間で等量を抽出した。アセトニトリルを添加して血清由来タンパク質を沈殿させ、それを遠心分離し、上清をろ過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（勾配：３０分間で２０〜８０％Ｂ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）に注入した。初期生成物に対応する面積を使用して初期生成物の消失を分析し、半減期を計算した。  
【０１１８】
新しい化合物は、ソマトスタチンの半減期より長い半減期を有する。化合物８は、５．２時間の半減期を有する。化合物１０及び１１は、それぞれ１０．５時間及び８．１時間の半減期を有する。化合物２１は、４１．７時間の半減期を有する。化合物２４、２５、及び２６は、それぞれ２６．２、２４．６、及び４１時間の半減期を有する。化合物２７は、４３．９時間の半減期を有し、化合物３０は、９３．３時間の半減期を有する。  
【０１１９】
［実施例３４：化合物３２の合成］
0006162952.tif 000043
Ｃ末端残基の組み込みは、１ｇの２−クロロトリチルレジンから開始して、実施例１に記載のように実施した。次の７個のアミノ酸の組み込みは（断片７〜１４）、自動合成反応器Ｌｉｂｅｒｔｙ−ＣＥＭで実施し、初期官能化は１．６ｍｅｑ／ｇであり、スケールは１ｍＭであり、３当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、３当量のＨＯＢＴ、及び３当量のＤＩＰＣＤＩを用いた。最後の６個のアミノ酸の組み込みは、実施例１に記載のように、同じ当量比にて１．８８７ｇのペプチジル−レジンで実施した。トリ（ｔＢｕ）−ＤＯＴＡ−ＯＨの組み込みは、ＤＭＦ中２．５当量のトリ（ｔＢｕ）−ＤＯＴＡ−ＯＨ、２．５当量のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、２．５当量のＨＯＢｔ、及び５当量のＤＩＥＡを用いて６０分間実施した。ＤＯＴＡの組み込みをニンヒドリン試験で管理し、０．８４５４ｇのペプチジル−レジンを得た。  
【０１２０】
その後の酸化及び脱保護処理を、実施例１に記載のように実施し、０．３８３ｇの粗生成物を得た。  
【０１２１】
この粗生成物を、１０ミクロンのｋｒｏｍａｓｉｌシリカが充填されたＮＷ５０カラムを備えた半分取用システムで精製し、０．１０３ｇの精製生成物を得た。
特徴付け；
ＥＳＩ−ＭＳ：理論Ｍ＝２０６５．７ｇ／ｍｏｌ、実験Ｍ：（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２Ｈ］＋／２＝１０３４．６
分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：勾配：２０分間で２５〜６０％Ｂ、ｒｔ＝１３．１分；定組成：３０分間３２％Ｂ、ｒｔ＝１２．５分（Ｂ＝アセトニトリル中０．０７％ＴＦＡ）