(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性嚢胞腎質量の低減を必要とする対象における多発性嚢胞腎質量を低減するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効量の式（Ｉ）
【化２８】
0006122420.tif 000037
の化合物を含み、式中、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｗ２は、−ＮＲ７−または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｋは、１であり、
Ｒ１は、Ｒ３によって置換されたかまたは置換されていないＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２は、水素またはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ３は、−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素であり、
前記組成物が前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
対象における多発性嚢胞腎の嚢胞体積を低減するための組成物であって、前記組成物は、多発性嚢胞腎の嚢胞体積を低減するに十分な量の式（Ｉ）
【化２８】
0006122420.tif 000038
の化合物を含み、式中、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｗ２は、−ＮＲ７−または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｋは、１であり、
Ｒ１は、Ｒ３によって置換されたかまたは置換されていないＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ３は、−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素であり、
前記組成物が嚢胞細胞と接触されることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
糸球体数の増加を必要とする対象における糸球体数を増加させるための組成物であって、前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）
【化２８】
0006122420.tif 000039
の化合物を含み、式中、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｗ２は、−ＮＲ７−または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｋは、１であり、
Ｒ１は、Ｒ３によって置換されたかまたは置換されていないＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ３は、−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素であり、
前記組成物が前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
前記化合物が
【化３３】
0006122420.tif 000040
からなる群より選択される、請求項１〜３のうちの一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が
【化１２−２】
0006122420.tif 000041
である、請求項１〜３のうちの一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が
【化１４−２】
0006122420.tif 000042
である、請求項１〜３のうちの一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与されることを特徴とする、請求項１〜６のうちの一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、対象における腎質量を少なくとも１０％低減する、請求項１、４、５または６のうちの一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、対象における腎質量を少なくとも５０％低減する、請求項１、４、５または６のうちの一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、対象における正規化された腎質量を少なくとも１０％低減する、請求項１、４、５または６のうちの一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、別の治療を対象に施す前、それと同時、またはその後に投与されることを特徴とする、請求項１〜１０のうちの一項に記載の組成物。
【請求項１２】
多発性嚢胞腎質量の低減を必要とする対象における多発性嚢胞腎質量を低減するための薬の製造における式（Ｉ）
【化２８】
0006122420.tif 000043
の化合物の使用であって、式中、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｗ２は、−ＮＲ７−または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｋは、１であり、
Ｒ１は、Ｒ３によって置換されたかまたは置換されていないＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ３は、−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素であり、
治療有効量の前記薬が前記対象に投与されることを特徴とする、使用。
【請求項１３】
対象における多発性嚢胞腎の嚢胞体積を低減するための薬の製造における式（Ｉ）
【化２８】
0006122420.tif 000044
の化合物の使用であって、式中、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｗ２は、−ＮＲ７−または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｋは、１であり、
Ｒ１は、Ｒ３によって置換されたかまたは置換されていないＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ３は、−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素であり、
十分な量の前記化合物を含む薬が嚢胞細胞と接触されることを特徴とする、使用。
【請求項１４】
糸球体数の増加を必要とする対象における糸球体数を増加させるための薬の製造における式（Ｉ）
【化２８】
0006122420.tif 000045
の化合物の使用であって、式中、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｗ２は、−ＮＲ７−または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−であり、
ｋは、１であり、
Ｒ１は、Ｒ３によって置換されたかまたは置換されていないＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ３は、−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素であり、
治療有効量の前記薬が前記対象に投与されることを特徴とする、使用。
【請求項１５】
前記化合物が
【化３３】
0006122420.tif 000046
からなる群より選択される、請求項１２〜１４のうちの一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物が
【化１２−２】
0006122420.tif 000047
である、請求項１２〜１４のうちの一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物が
【化１４−２】
0006122420.tif 000048
である、請求項１２〜１４のうちの一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記薬は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に、または髄腔内に投与されることを特徴とする、請求項１２〜１７のうちの一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記薬は、対象における腎質量を少なくとも１０％低減する、請求項１２、１５、１６または１７のうちの一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記薬は、対象における腎質量を少なくとも５０％低減する、請求項１２、１５、１６または１７のうちの一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記薬は、対象における正規化された腎質量を少なくとも１０％低減する、請求項１２、１５、１６または１７のうちの一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記薬は、別の治療を対象に施す前、それと同時、またはその後に投与されることを特徴とする、請求項１２〜２１のうちの一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月６日に出願された米国仮出願第６１／４８３，６３０号の利益を主張し、その出願は参照によりその全体が全目的で本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヒト常染色体性多発性嚢胞疾患は、少なくとも６つの異なる遺伝子における突然変異に関連する、少なくとも３つのカテゴリーに分類され得る。これらの３つのカテゴリーは、突然変異ＰＫＤ１またはＰＫＤ２遺伝子によって引き起こされる常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ＡＤＰＫＤ）、突然変異ＰＫＨＤ１遺伝子によって引き起こされる常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患（ＡＲＰＫＤ）、および突然変異ＰＬＤ１、ＰＬＤ２、ＰＬＤ３遺伝子によって引き起こされる常染色体優性多発性嚢胞肝疾患（ＡＤＰＬＤ）である。これらの絨毛性疾患のうち、ＡＤＰＫＤは、最大の公衆衛生の負担を代表する。ＡＤＰＫＤは、世界中の５００件に１件〜１０００件に１件の生児出生に影響を及ぼし、末期腎不全の主要な遺伝子的原因である。ＰＫＤ１（ポリシスチン−１をコードする）における突然変異は、ＡＤＰＫＤの全症例のおよそ８５％を占める一方で、残りのほぼ全ては、ＰＫＤ２（ポリシスチン−２をコードする）における突然変異に起因する（非特許文献１）。ＡＤＰＫＤにおける嚢胞形成の突然変異機構には、嚢胞形成をもたらす、それぞれの遺伝子の正常なコピーにおける体細胞突然変異獲得が関係する。ＡＲＰＫＤは、ＰＫＤの症例の１０％未満を占め、子宮内で発症し、腎臓の集合尿細管における小嚢胞形成をもたらす。
【０００３】
多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）疾患進行は、腎臓全体にわたる尿細管、および可能性として体内のその他の箇所に由来する、流体貯留嚢胞の結果的な形成および成長によって特徴付けられる。これらの変化の細胞病因は、尿細管上皮の、カルシウムシグナルを調節する能力欠如に関係し、それが腎臓における十分な分化状態の喪失、増加した増殖、正味の流体分泌、および流体貯留嚢胞の形成をもたらす。正常な細胞機能およびネフロン構造は、一次繊毛の機械受容および化学受容機能の制御下にある。ポリシスチン−１（ＰＣ−１、ＰＫＤ１とも称される）およびポリシスチン−２（ＰＣ−２、ＰＫＤ２とも称される）は、腎尿細管細胞および胆管細胞の一次繊毛に共局在する。ポリシスチン−２は、カルシウム浸透性の陽イオンチャネルである（非特許文献２）。層流せん断応力に応答して、細胞の一次繊毛は、屈曲し、カルシウムが細胞に入ることを可能にする、機械センサーとして作用する。ＰＫＤ患者において、ＰＫＤ１およびＰＫＤ２に対する突然変異は、この調節されたプロセスの撹乱をもたらす。嚢胞形成の結果として、ＰＫＤ患者は、肥大腎臓を呈する。ＰＫＤの症状を治療するための複数の治療が利用可能であり、例えば、嚢胞を直接排水する方法がある。しかしながら、ＰＫＤを治療するための有効な治療剤は何ら存在しない。現在、多発性嚢胞腎疾患から腎不全を発症する患者に利用可能な唯一の治療介入は、透析または移植のいずれかによる腎置換である。したがって、ＰＫＤ患者のための代替的治療に対する差し迫った必要性が存在する。
【０００４】
哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関係するセリン−スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長／増殖、細胞運動性および生存を含む、広範な生物学的プロセスに関連付けられている。ｍＴＯＲ経路の調節不全は、種々の種類の癌において報告されている。ｍＴＯＲは、成長因子および栄養シグナルを統合して、タンパク質翻訳、栄養取り込み、オートファジーおよびミトコンドリア機能を調節する、多機能性キナーゼである。ｍＴＯＲは、２つの複合体、すなわちｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２において存在する。ｍＴＯＲＣ１は、ラプターサブユニットを含有し、ｍＴＯＲＣ２は、リクターを含有する。これらの複合体は、差次的に調節され、特有の基質特異性およびラパマイシン感受性を有する。例えば、ｍＴＯＲＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１（ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１、ＥＩＦ４ＥＢＰ１としても知られる）をリン酸化して、細胞成長および細胞周期進行を促進するための、増加した翻訳およびリボソーム生合成を助長する。Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱するためのフィードバック経路においても作用する。ｍＴＯＲＣ２は、一般にラパマイシンに対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を調節すると考えられている。多くの細胞状況において、ｍＴＯＲＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化のために必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈａｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＣＢ（２０１０）４，７０１〜７１０
【非特許文献２】Ｋｏｕｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００２）４，１９１〜１９７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＰＫＤを含む、常染色体性多発性嚢胞障害を治療するための、化合物（例えば、選択的ｍＴＯＲ阻害剤）の使用を提供する。
【０００７】
一態様では、本発明は、治療を必要とする対象における多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）を治療する方法を提供し、対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化１】
0006122420.tif 000002
の化合物を投与することを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、式中、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ７Ａ、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０００８】
一実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する。更なる実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、細胞ベースのアッセイまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。別の実施形態では、対象は、哺乳動物である。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲ活性を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲ活性を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）の該投与は、対象における腎臓サイズを減少させ、嚢胞体積を減少させ、かつ／または糸球体数を増加させる。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される。別の実施形態では、治療は、対象における腎質量を少なくとも１０％低減する。別の実施形態では、治療は、対象における腎質量を少なくとも５０％低減する。別の実施形態では、治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも１０％低減する。別の実施形態では、治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも３０％低減する。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）の投与は、別の治療を対象に施与する前、それと同時、またはその後である。
【０００９】
別の態様では、ＰＫＤを発症する危険性がある対象における嚢胞形成を阻害するための方法が提供され、嚢胞細胞を、嚢胞細胞の成長を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）
【化２】
0006122420.tif 000003
の化合物と接触させることを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、式中、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【００１０】
一実施形態では、本方法は、腎臓以外の臓器における嚢胞形成を低減することを更に含む。
【００１１】
なおも別の実施形態では、本発明は、次のステップを含む方法を提供する：（ａ）対象がＰＫＤの影響を受けやすいかどうかを評価するステップであって、該評価は、（ｉ）該対象におけるＰＫＤと相関するバイオマーカーの存在、および／または（ｉｉ）多発性腎嚢胞の存在について試験することを含む、評価するステップと、（ｂ）（ａ）（ｉ）および／または（ａ）（ｉｉ）について試験されている対象に、有効量の式（Ｉ）
【化３】
0006122420.tif 000004
の化合物を含む薬学的組成物を投与するステップとを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、式中、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【００１２】
一実施形態では、バイオマーカーは、ＰＫＤ−１またはＰＫＤ−２遺伝子における突然変異を含む。
【００１３】
別の態様では、治療を必要とする対象における多発性嚢胞疾患を治療する方法が提供される。対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化４】
0006122420.tif 000005
式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１である。Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。記号ｊは、０または１である。記号ｋは、０または１である。Ｒ１は、−Ｈ、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニルであり、−Ｈを除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されている。Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−Ｏ−アリール、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８
シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、
ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であるか、あるいはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル置換基で置換されており、該置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されている。Ｒ６は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であるか、あるいはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【００１４】
別の態様では、治療を必要とする対象における多発性嚢胞疾患を治療する方法が提供される。対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化５】
0006122420.tif 000006
の化合物を投与することを含む、方法であって、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。記号ｊは、０または１である。記号ｋは、０または１である。Ｒ１は、水素、Ｒ３置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ３置換または非置換アリール、Ｒ３置換または非置換ヘテロアリールであり、各Ｒ３置換Ｒ１は独立して、１つ以上のＲ３で置換されている。Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各置換Ｒ２は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている。Ｒ３およびＲ４は独立しており、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各置換Ｒ３またはＲ４は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている。Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であるか、あるいは置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。各Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、水素、Ｒ６置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ６置換または非置換アリール、Ｒ６置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ６置換Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、１つ以上のＲ６で置換されている。Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各置換Ｒ６は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている。
【００１５】
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
治療を必要とする対象における多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、上記対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化２８】
0006122420.tif 000007
の化合物を投与することを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、上記Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、上記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、薬学的組成物。
（項目２）
上記化合物は、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
上記化合物は、細胞ベースのアッセイまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害し、上記１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目４）
上記化合物は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲ活性を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目５）
上記化合物は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲ活性を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目６）
上記化合物は、対象における腎臓サイズを減少させ、嚢胞体積を減少させ、かつ／または糸球体数を増加させる、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目７）
上記化合物は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目８）
上記治療は、対象における腎質量を少なくとも１０％低減する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目９）
上記治療は、対象における腎質量を少なくとも５０％低減する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
上記治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも１０％低減する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
上記治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも３０％低減する、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
上記化合物の投与は、別の治療を対象に施す前、それと同時、またはその後である、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
ＰＫＤを発症する危険性がある対象における嚢胞形成を阻害する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、嚢胞細胞を、嚢胞細胞の成長を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）
【化２９】
0006122420.tif 000008
の化合物と接触させることを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、上記Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、上記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、薬学的組成物。
（項目１４）
腎臓以外の臓器における嚢胞形成を低減することを更に含む治療方法において使用するための、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
ＰＫＤの治療方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、
（ａ）対象がＰＫＤの影響を受けやすいかどうかを評価することであって、上記評価は、（ｉ）上記対象におけるＰＫＤと相関するバイオマーカーの存在、および／または（ｉｉ）多発性腎嚢胞の存在について試験することを含む、評価することと、
（ｂ）上記薬学的組成物を、（ａ）（ｉ）および／または（ａ）（ｉｉ）について試験されている上記対象に投与することと、を含み、
【化３０】
0006122420.tif 000009
式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、上記Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、上記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、上記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、薬学的組成物。
（項目１６）
上記バイオマーカーは、突然変異ＰＫＤ−１もしくはＰＫＤ−２遺伝子、またはそれぞれの遺伝子産物である、項目１５に記載の薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｉａｌ）組成物。
（項目１７）
治療を必要とする対象において多発性嚢胞疾患を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、上記対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化３１】
0006122420.tif 000010
の化合物を投与することを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ１は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３で置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−Ｏ−アリール、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニルであり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、またはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分、の各々上記部分は、置換されていないか、または１つ以上のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、
各Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ３４およびＲ３５はそれらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、またはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、
各Ｒ６は独立して、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、薬学的組成物。
（項目１８）
上記多発性嚢胞疾患は、多発性嚢胞腎疾患である、項目１７に記載の薬学的組成物。
（項目１９）
治療を必要とする対象において多発性嚢胞疾患を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、上記対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化３２】
0006122420.tif 000011
の化合物を投与することを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、水素、Ｒ３置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ３置換または非置換アリール、Ｒ３置換または非置換ヘテロアリールであり、各Ｒ３置換Ｒ１は独立して、１つ以上のＲ３で置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換Ｒ２は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換Ｒ３またはＲ４は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であるか、あるいは置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ３４およびＲ３５はそれらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、水素、Ｒ６置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ６置換または非置換アリール、Ｒ６置換または非置換ヘテロアリールであり、各Ｒ６置換されたＲ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、１つ以上のＲ６で置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換Ｒ６は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている、薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本発明の新規の特長は、添付の特許請求の範囲で詳細に述べられる。本発明の特長および利点のよりよい理解は、本発明の原則が利用される例示的な実施形態を述べる、次の詳細な説明、および次の添付の図表を参照することによって得られるであろう。
【００１７】
【図１】ｍＴＯＲＣ１／２経路の略図を例示する。
【図２】化合物ＡのＡＫＴリン酸化（ｐ−ＡＫＴ）に対する体内効果を例示する。Ｐ１１  ＰＫＤ（Ｖ／Ｖ）（「Ｖ／Ｖ」）マウスを、経口により化合物Ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ、「＋」）またはビヒクル（Ｍ−」）で処置した。２時間後、動物を屠殺し、腎臓粗溶解物を調製し、ウェスタンブロットに供した。Ａ）Ａｋｔ−Ｓ４７３およびＴ３０８リン酸化は、突然変異体マウスにおいて亢進した。Ｂ）Ｓ４７３およびＴ３０８リン酸化は、化合物Ａによって中程度に減弱された。Ｃ）総Ａｋｔは、突然変異体マウスにおいて増加したが、化合物Ａでの処置によっては影響を受けなかった。これらの知見は、複数の実験において一貫していた。
【図３】化合物Ａの４ＥＢＰ１リン酸化（ｐ−４ＥＢＰ１）に及ぼす効果を例示する。図２に例示される実験からのウェスタンブロットを剥離し、ｐ４Ｅ−ＢＰ１および総４Ｅ−ＢＰ１に対する抗体で再染色した。Ａ）ｐ４Ｅ−ＢＰＩは、突然変異体マウスにおいて顕著に亢進し、化合物Ａでの処置によって顕著に阻害された。Ｂ）野生型マウスにおける４Ｅ−ＢＰ１のベースラインリン酸化および発現は低かったが、それもまた化合物Ａによって顕著に減弱された。
【図４】化合物ＡのＳ６リボソームタンパク質リン酸化（ｐ−Ｓ６）に及ぼす効果を例示する。図３に例示される実験からのウェスタンブロットを剥離し、Ｓ６−ＲＰおよびｐＳ６−ＲＰに対する抗体で再染色した。Ａ）ｐＳ６は、突然変異体マウスにおいて顕著に亢進し、化合物Ａによって顕著に阻害された。Ｓ６のベースラインリン酸化は、野生型および突然変異体マウスにおいて低かったが、それもまた化合物Ａによって顕著に減弱された。Ｂ）Ｓ６発現は、突然変異または化合物Ａによって比較的影響を受けなかった。
【図５】化合物ＡのＶ／Ｖマウスにおける腎臓サイズに対する効果を例示する。ＰＫＤ（Ｖ／Ｖ）マウスを、Ｐ５〜Ｐ１１から、ビヒクルまたは化合物Ａのいずれかで処置した。化合物Ａ投薬は、Ｐ５／Ｐ６に対して０．２５ｍｇ／ｋｇ、次いでＰ７／Ｐ８に対して１日２回０．２５ｍｇ／ｋｇ、次いでＰ９〜１１に対して１日２回０．５ｍｇ／ｋｇであった。動物を、高速投薬（ｆａｓｔ  ｄｏｓｅ）の２時間後に屠殺し、腎臓を計量し、１つの腎臓をウェスタンブロットに、１つを組織学のための切断に供した。Ａ）突然変異体におけるおよびＨｅｔ／野生型マウスにおける体質量は、化合物Ａでの処置によって減少した（ｐ＜０．０５）。Ｂ）平均腎質量は、ビヒクル処置突然変異体と比較して、化合物Ａ処置において有意により低かった（ｐ＝０．００７）。対照的に、腎質量は、Ｈｅｔ／野生型においては、化合物Ａによって有意に変化しなかった（ｐ＝０．２２）。Ｃ）正規化された腎質量（合わせた腎臓重量／体重）は、ビヒクル処置突然変異体と比較して、化合物Ａ処置において有意により低かった（ｐ＝０．０１）。化合物Ａは、Ｈｅｔ／野生型マウスにおける正規化された腎質量に対して、何ら有意な効果を有さなかった（ｐ＝０．５）。
【図６】化合物ＡのＶ／Ｖマウスにおける腎臓組織学に対する効果を例示する。ＰＫＤ（Ｖ／Ｖ）マウスを、Ｐ５〜Ｐ１１から、ビヒクル（Ａ）または化合物Ａ（Ｂ）のいずれかで処置した。左腎臓の矢状切片を、Ｈ＆Ｅにより、４倍の倍率で染色した。化合物Ａ処置マウスにおいて、嚢胞体積はより低く、実質は増加した。
【図７】１０倍の倍率で撮られた、図６からの切片を例示する。
【図８】２０倍の倍率で撮られた、図６からの切片を例示する。糸球体の数は、化合物Ａ処置スライドにおいて増加する。
【図９】４０倍の倍率で撮られた、図６からの切片を例示する。糸球体は、無処置腎臓と比較して、化合物Ａ処置腎臓において正常であるように見える。
【００１８】
本発明の詳細な説明
Ｉ．定義
用語および「ＲＡＰ」および「ラパマイシン」は、同じ化合物を指し、交換可能である。
【００１９】
本明細書で使用される「ＩＰ」または「ｉ．ｐ．」という用語は、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｎｅａｌ）投与を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「ｐ．ｏ．」という用語は、経口投与または経口洗浄を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「約」という用語は、およそ、その領域内、概ね、または前後を意味する。「約」という用語が数値範囲と併せて使用されるとき、それは、述べられる数値を上回るおよび下回るように、境界を延長することによって、その範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書で、定められる値を２０％の分散で上回るおよび下回るように、数値を修飾するために使用される。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「薬剤」または「生物学的活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学化合物、または他の部分を指す。非限定的例としては、単純なもしくは複合の有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物を、合成することができる。加えて、植物または動物抽出物等の、種々の天然源は、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定がないことを容易に認識することができる。
【００２３】
本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する分子を指す。したがって、「アンタゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の関連において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を阻害する分子もまた、この定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、嚢胞の発達、成長、または転移に関連する。本明細書に定義されるアンタゴニストには、限定なしに、抗体および免疫グロブリン変異型、ペプチド、ペプチド模倣体、非ペプチド小分子、アンチセンス分子、ならびにオリゴヌクレオチドデコイが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的機能を開始または増大する能力を有する分子を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の関連において定義される。本明細書において好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を増加させる分子もまた、この定義内に具体的に含まれる。アゴニストによって増加される好ましい生物学的活性は、腫瘍または他の罹患したもしくは損傷した細胞もしくは組織の、発達、成長、または転移の予防または阻害に関連する。例えば、アゴニストリガンド結合は、例としておよび限定なしに、リン酸化４ＥＢＰ１等の、細胞成長または嚢胞の発達に有用な因子の蓄積を阻害する、ホスファターゼ等の生物学的応答修飾因子の発現を刺激することができる。本明細書に定義されるアゴニストには、限定なしに、抗体および免疫グロブリン変異型、ペプチド、ペプチド模倣体、非ペプチド小分子、アンチセンス分子、ならびにオリゴヌクレオチドデコイが含まれる。
【００２５】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、限定なしに、（例えば、ＰＫＤの関連における腎臓の）嚢胞の質量および／もしくは体積を低減すること、嚢胞の形成を阻害すること、（例えば、ＰＫＤの関連における腎臓の）臓器機能を回復させること、疾患からもたらされる症状を減少させること、疾患を患う者の生活の質を増加させること、疾患を治療するために必要とされる他の薬の用量を減少させること、別の薬の効果を増大させること、疾患の進行を遅延させること、ならびに／または個体の生存を延長すること等の臨床結果を含む、意図される用途を達成するのに十分である、阻害剤、アンタゴニスト、または生物学的薬剤の量を指す。治療上有効量は、治療されている対象および病状、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動し、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、本明細書に記載される画像法のいずれか１つによる検出のための画像を提供するであろう用量にも当てはまる。具体的な用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、撮像対象の組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて、変動するであろう。
【００２６】
本明細書で使用される「阻害」という用語は、「阻害」という用語が使用される文脈に基づいて、化合物または任意の薬剤の、記載される機能、レベル、活性、合成、放出、結合等を低減または妨害する能力を指す。「阻害」という用語は、「低減する」、「遮断する」、「緩徐化する」、および「減少させる」と交換可能に使用される。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「治療」もしくは「治療すること」、または「一時緩和すること」もしくは「寛解させること」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の便益および／または予防上の便益を含むが、これらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の便益とは、治療されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の便益は、患者が依然として基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防上の便益のために、組成物は、特定の疾患を発症する危険性がある患者に、または疾患の１つ以上の生理的症状を報告する患者に、この疾患の診断が下されていないことがあっても、投与されてよい。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、次のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：（例えば、ＰＫＤの関連における腎臓の）嚢胞の質量および／もしくは体積を低減すること、嚢胞形成の阻害、（例えば、ＰＫＤの関連における腎臓の）臓器機能を回復させること、疾患からもたらされる症状を減少させること、疾患を患う者の生活の質を増加させること、疾患を治療するために必要とされる他の薬の用量を減少させること、別の薬の効果を増大させること、疾患の進行を遅延させること、ならびに／または個体の生存を延長すること。治療には、疾患を予防すること、つまり、疾患の誘導前に保護的組成物の投与によって疾患の臨床症状が発症しないようにすること；疾患の抑制、つまり、誘導事象の後であるが、疾患の臨床的出現または再出現前に保護的組成物の投与によって疾患の臨床症状が発症しないようにすること；疾患を阻害すること、つまり、疾患の最初の出現後に保護的組成物の投与によって臨床症状の発症を止めること；疾患の再発を予防することおよび／または疾患を軽減すること、つまり、疾患の最初の出現後に保護的組成物の投与によって臨床症状の退縮を引き起こすこと。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する塩を指し、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が含まれ、その分子が塩基性の官能性を含有する場合、塩酸塩、水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の有機または無機酸の塩が含まれる。
【００２９】
「対象」、「個人」、または「患者」は、本明細書で交換可能に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。哺乳動物には、マウス、サル、ヒト、家畜、競技用動物、およびペットが含まれるが、これらに限定されない。インビトロで得られたまたはインビトロで培養された生物学的実体の組織、細胞、およびそれらの子孫もまた包含される。
【００３０】
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性シグナルが細胞の中へとかつ細胞内で伝達されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節剤は、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされる１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する、化合物を指す。調節剤は、シグナル伝達分子の活性を増強しても（アゴニスト）、抑制してもよい（アンタゴニスト）。
【００３１】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を包含する。
【００３２】
生物学的活性剤に対して言及される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接のまたは相互作用的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を優先的に低減する薬剤の能力を指す。
【００３３】
生物学的活性剤に適用される「ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性」は、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２によって媒介されるシグナル伝達を調節する薬剤の能力を指す。例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性の調節は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路からのシグナル伝達出力における変化によって明らかとなる。
【００３４】
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用されるとき、上述の治療上の便益および／または予防上の便益を包含する。予防上の効果には、疾患もしくは病態の出現を遅延させることもしくは排除すること、症状疾患もしくは病態の発症を遅延させることもしくは排除すること、または疾患もしくは病態の進行を緩徐化すること、停止すること、もしくは反転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される「易罹患性」または「影響を受けやすい」という用語は、病状を有する危険性があると決定される対象を指す。かかる決定は、（ｉ）家族の病歴、（ｉｉ）対象の遺伝子型特性、および／または（ｉｉｉ）対象の表現型特性を含むが、これらに限定されない分析に基づいてもよい。
【００３６】
本明細書で使用される「正規化された腎質量」という用語は、合わせた腎臓重量を、哺乳動物の総体重で除したものを指す。
【００３７】
本明細書で使用される「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法的な同等表現は、２つ以上の薬剤を動物に、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物の中に存在するように、投与することを包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
【００３８】
「インビボ」という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
【００３９】
「インビトロ」という用語は、対象の身体の外側で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象アッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生存または死滅した細胞が用いられる、細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロアッセイはまた、無傷細胞が何ら用いられない無細胞アッセイも包含する。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能を阻害することにおける、阻害剤の最大半量の阻害濃度を指す。この定量測定は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物）を半分だけ阻害するために、特定の阻害剤のうちのどれほどが必要とされるかを示す。換言すると、それは、物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、体内で５０％の最大効果を得るために必要とされる、血漿中濃度を指す。
【００４１】
別途定めのない限り、化合物名部分の接続は、最右の列挙される部分にある。つまり、置換基名は、末端部分で始まり、任意の連結部分で継続し、連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を通じて、置換基を担持する化学種に接続するＣ１−４アルキルラジカルに接続される、ヘテロアリール基を有する。この条件は、例えば「−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」等の式が表される場合には、当てはまらない。かかる場合、末端基は、置換基を担持する化学種にそれ自体が接続される、元素Ｌに結合される連結Ｃ１−１０アルキル部分に結合されるＣ３−８シクロアルキル基である。
【００４２】
別途定めのない限り、本明細書に図示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮した原子の存在においてのみ異なる、化合物を含むことが意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。
【００４３】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上において、非天然の割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、直線または分岐構成の１〜４個の炭素、つまり、１、２、３、または４個の炭素を有するアルキルを意味するように使用される。本発明の全ての実施形態で、「アルキル」という用語は、分岐鎖および直鎖の両方のアルキル基、もしくは環式炭化水素基、またはそれらの組み合わせを含む。アルキル基は、完全飽和しており、置換されていないか、または置換されており、指定される炭素原子の数を有する、二価および多価ラジカルを含むことができる（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味し、Ｃ２−Ｃ１０は、２〜１０個の炭素を意味する）。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシル等である。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００４６】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されたアルキル基を指し、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニル等である。
【００４７】
「アシル」という用語は、構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを指し、ここでＲは、例えば、上述のＲ１等の、一般の置換基変数である。例としては、アルキルケト、（ビ）（シクロ）アルキルケト、（シクロ）アルケニルケト、アルキニルケト、アリールケト、ヘテロアリールケト、ヘテロシクリルケト、ヘテロビシクロアルキルケト、スピロアルキルケトが挙げられるが、これらに限定されない。アシル部分は、置換されていないか、またはＲ上で置換されている。
【００４８】
別途明記されない限り、「シクロアルキル」という用語は、置換されていないか、または、例えば、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、もしくはハロで置換されている、３〜８個の炭素の環式脂肪族環構造を指し、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
【００４９】
「Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、分岐鎖または直鎖であり、３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される１〜１０個の炭素原子を含有する、アルキル基を説明するように使用され、例えば、２−メチルシクロプロピル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００５０】
「ビシクロアルキル」という用語は、２個以上の共通の原子を有する、置換されていないか、または置換されている、２つのシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が厳密に２個の共通の原子を有する場合、それらは「縮合」といわれる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分が２個を超える共通の原子を有する場合、それらは「架橋」といわれる。例としては、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用される、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００５２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別途定めのない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、直鎖もしくは分岐鎖または環式炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素、リン、および硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、およびＳ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合される位置に配置されてもよい。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のアルキル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）は、置換されていないか、または置換されている。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ−