(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【化１】
0006155270.tif 000075
［式中、
Ｘは、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり；
Ｙ１は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピリジニルであり、Ｙ１は、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルまたはＣ８−１４複素環アルキルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、
【化２】
0006155270.tif 000076
からなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、重水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ独立に水素であり；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＮＨＲ１６からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、フェニルおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１または２であり；
ｓは、０であり；
ｒは、０または１であり；
ｓおよびｒの合計は０または１であり；
ｍは、０であり；
ｎは、０、１もしくは２であり；
ｐは、０である。］
【請求項２】
Ｙ１がピロリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルである請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項３】
Ｙ１がピリジニルである請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項４】
Ｌ１が（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；
Ｙ２が、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が各場合で、水素であり；
ｑが１または２である請求項２に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項５】
Ｌ１が（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；
Ｙ２が、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が各場合で、水素であり；
ｑが１または２である請求項３に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項６】
Ｌ１が、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；
ｓが０であり；ｒが０または１であり；
Ｒ６Ａが水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７が各場合で水素である請求項２に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項７】
Ｌ１が、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２が、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；
ｓが０であり；ｒが０または１であり；
Ｒ６Ａが水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７が各場合で水素である請求項３に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【請求項８】
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［３，５−ジメチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ブロモトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（モルホリン−４−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−２−メチル−１−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（モルホリン−４−イルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−［５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−クロロ−１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）（１，１−２Ｈ２）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［１−（２−メトキシエチル）シクロオクチル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［２−（２−メトキシエチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−シアノ−１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２′−［シクロオクチル（メチル）アミノ］−３′−メチル−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］シクロオクチル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルホニル）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−シアノ−２−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−２−メチル−１−［（３−メチル−２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファニル）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
２−｛６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（５−メトキシスピロ［２．５］オクト−５−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛８−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
賦形剤および治療上有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を含む、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための医薬の製造における、使用。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および治療上有効量の１種類の別の治療薬もしくは複数の別の治療薬を含む、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１１年１０月１４日出願の米国暫定特許出願番号６１／５４７１６２（参照により、これの全体が本明細書に組み込まれる。）に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、Ｂｃｌ−ｘＬ抗アポトーシスタンパク質の活性を阻害する化合物、その化合物を含む組成物、および抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質が発現している疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシスは、全ての生物種の組織恒常性のための必須の生理的方法と認識されている。特に哺乳動物においては、それが初期胚発生を制御することが明らかになっている。それ以降、細胞死は、危険である可能性のある細胞（例えば、癌性欠陥を有する細胞）を除去するデフォルト機序となる。いくつかのアポトーシス経路が明らかにされており、最も重要なものの一つに、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質が関与しており、そのタンパク質はアポトーシスのミトコンドリア（「内因性」とも称される）経路の重要な制御因子である。Ｄａｎｉａｌ，  Ｎ．  Ｎ．  ａｎｄ  Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，  Ｓ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  （２００４）  １１６，  ２０５−２１９を参照する。構造的相同ドメインＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３およびＢＨ４は、このファミリーのタンパク質を特徴とする。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質はさらに、各タンパク質がどれぐらいの数の相同性を含むか、そしてそれの生理活性（すなわち、それがアポトーシス促進機能を有するか抗アポトーシス機能を有するか。）に応じて３種類の下位ファミリーに分類することができる。
【０００４】
第１の下位群は、４種類全ての相同ドメイン、すなわちＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３およびＢＨ４を有するタンパク質を含む。それらの効果は抗アポトーシスで、すなわち細胞を細胞死プロセス開始から保護することである。例えばＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１／Ａ１などのタンパク質は、この第１の下位群の構成員である。第２の下位群に属するタンパク質は、３種類の相同ドメインＢＨ１、ＢＨ２およびＢＨ３を含み、アポトーシス促進効果を有する。この第２の下位群の２種類の主要な代表的タンパク質はＢａｘおよびＢａｋである。最後に、第３の下位群は、ＢＨ３ドメインのみを含むタンパク質からなり、この下位群の構成員は通常、「ＢＨ３のみタンパク質」と称される。それらの細胞に対する生理的効果はアポトーシス促進性である。Ｂｉｍ、Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、ＢｍｆおよびＰｕｍａが、この第３の下位ファミリーのタンパク質の例である。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質が細胞死を制御する詳細な機序は、まだ完全にわかっているわけではなく、その機序を解明することが、科学界において活発に研究されている領域である。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質による細胞死の制御の一つの仮説では、ＢＨ３のみタンパク質はさらに、制御機能に応じて「活性化物質」タンパク質（例えば、ＢｉｍおよびＢｉｄ）または「感作物質」タンパク質（例えば、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、Ｎｏｘａ、Ｈｒｋ、Ｂｍｆ、およびＰｕｍａ）のいずれかに分類される。
【０００５】
組織恒常性において重要な点は、細胞での前記３種類の下位群のタンパク質間での相互作用において微妙なバランスを取ることである。最近の研究により、アポトーシス促進性および抗アポトーシス性下位群のＢｃｌ−２ファミリータンパク質が相互作用して、細胞をプログラム細胞死に至らしめることができる機序を解明する試みがなされている。細胞において細胞内および細胞外シグナルを受け取った後に、ＢＨ３のみタンパク質の翻訳後活性化もしくは転写活性化が生じる。ＢＨ３のみタンパク質は、アポトーシスカスケードの主たる誘発物質であり、そのカスケードには一つの段階として、細胞におけるミトコンドリア膜でのアポトーシス促進性タンパク質ＢａｘおよびＢａｋの活性化が含まれる。ミトコンドリア膜にすでに固着しているか、その膜に移動するＢａｘおよび／またはＢａｋが活性化されると、Ｂａｘおよび／またはＢａｋがオリゴマー化して、ミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）、シトクロムＣの放出、およびエフェクターカスパーゼ類の活性化を生じ、最終的に細胞アポトーシスを生じる。一部の研究者は、ある種のＢＨ３のみタンパク質（例えば、Ｐｕｍａ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄ）が、これらタンパク質がアポトーシス促進タンパク質ＢａｘおよびＢａｋと直接結合してＭＯＭＰを開始するが、他のＢＨ３のみタンパク質（例えば、Ｂａｄ、ＢｉｋおよびＮｏｘａ）は「感作物質」であり、抗アポトーシスタンパク質（例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１）に結合し、「活性化物質」ＢＨ３のみタンパク質に置き換わり、それを「遊離させる」ことで間接的にＢａｘおよびＢａｋオリゴマー化を誘発し、その遊離したタンパク質が次にアポトーシス促進タンパク質（例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ）に結合してそれを活性化することで、細胞死を誘発するという点で「活性化物質」であるという仮説を立てている。他の研究者は、抗アポトーシスタンパク質がＢａｘおよびＢａｋと直接結合し、それらを隔離し、全てのＢＨ３のみタンパク質が抗アポトーシスタンパク質（例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１）への結合によってこの相互作用を制御することで、結果的にＢａｘおよびＢａｋの放出に至ることを提唱している。Ａｄａｍｓ，  Ｊ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｃｏｒｙ  Ｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  （２００７）２６，  １３２４−１３３７；Ｗｉｌｌｉｓ，  Ｓ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００７）３１５，  ８５６−８５９を参照する。抗アポトーシスおよびアポトーシス促進Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質がアポトーシスを制御する詳細な相互作用については未だ議論があるが、ＢＨ３のみタンパク質の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質への結合を阻害する化合物が、細胞におけるアポトーシスを促進することを示す科学的証拠が非常に多く存在する。
【０００６】
神経変性状態（アポトーシス上昇）、例えば、アルツハイマー病；および増殖性疾患（アポトーシス低下）、例えば、癌、自己免疫疾患および血栓形成促進性状態などの多くの重大な疾患の病理において、異常なアポトーシス経路が示唆されている。
【０００７】
１態様において、癌性悪性腫瘍の発症にアポトーシス低下（詳細には、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリー）が関与しているという示唆により、この未だ解明されていない疾患を標的とする新たな手法が明らかになっている。研究により、例えば、抗アポトーシスタンパク質であるＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬが多くの癌性細胞型で過剰発現されることが明らかになっている。Ｚｈａｎｇ  Ｊ．  Ｙ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  （２００２）１，  １０１；Ｋｉｒｋｉｎ，  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  （２００４）１６４４，  ２２９−２４９；およびＡｍｕｎｄｓｏｎ，  Ｓ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２０００）  ６０，  ６１０１−６１１０を参照する。この制御低下の効果は、それがなければ正常な条件ではアポトーシスを受けていたと考えられる改変細胞の生存である。制御されない増殖に関連するこれらの欠陥が繰り返されることが、癌性進化の出発点であると考えられている。さらに、研究により、ＢＨ３のみタンパク質が、罹患動物で発現されると腫瘍抑制物質として働き得ることが明らかになっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄａｎｉａｌ，  Ｎ．  Ｎ．  ａｎｄ  Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，  Ｓ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  （２００４）  １１６，  ２０５−２１９．
【非特許文献２】Ａｄａｍｓ，  Ｊ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｃｏｒｙ  Ｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  （２００７）２６，  １３２４−１３３７．
【非特許文献３】Ｗｉｌｌｉｓ，  Ｓ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００７）３１５，  ８５６−８５９．
【非特許文献４】Ｚｈａｎｇ  Ｊ．  Ｙ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  （２００２）１，  １０１．
【非特許文献５】Ｋｉｒｋｉｎ，  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  （２００４）１６４４，  ２２９−２４９．
【非特許文献６】Ａｍｕｎｄｓｏｎ，  Ｓ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （２０００）  ６０，  ６１０１−６１１０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これらの知見ならびに多くの他の知見により、癌を標的とする薬剤開発における新たな戦略の登場が可能となった。ＢＨ３のみタンパク質の効果を模倣し得る小分子がその細胞に進入し、抗アポトーシスタンパク質の過剰発現に打ち勝つことができれば、アポトーシスプロセスを回復することが可能となると考えられる。この戦略は、通常、アポトーシス脱制御（異常生存）の結果である薬剤耐性の問題を緩和することが可能であるという利点を有し得る。
【００１０】
研究者らによってさらに、血小板も内因性アポトーシス経路を介してプログラム細胞死を実行する上で必要なアポトーシス機構（例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、シトクロムｃ、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３およびＡＰＡＦ−１）を含むことが示されている。循環血小板産生は正常な生理プロセスであるが、血小板の過剰または望ましくない活性化によって、多くの疾患が生じたり、増悪する。上記の所見は、血小板における抗アポトーシスタンパク質を阻害し、哺乳動物における血小板数を減らすことができる治療剤が、血小板の過剰または望ましくない活性化を特徴とする血栓形成促進性の状態および疾患を治療する上で有用となり得ることを示唆するものである。
【００１１】
本発明者らは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｃｌ−ｘＬなどの抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質の下位集合には強力に結合するが、Ｍｃｌ−１およびＡ１には弱くしか結合せず、機序に基づく細胞毒性を示すある種類の小分子のＢＨ３のみタンパク質模倣薬、すなわちＡＢＴ−７３７およびＡＢＴ−２６３を開発した。これらの化合物を動物試験で調べたところ、単独薬剤としてある種の異種移植モデルで細胞毒性活性を示すとともに、併用で使用した場合に、多くの化学療法薬の他の異種移植モデルに対する効果を高めることが示された。Ｔｓｅ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  （２００８）  ６８，  ３４２１−３４２８；およびｖａｎ  Ｄｅｌｆｔ，  Ｍ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  （２００６）  １０，  ３８９−３９９を参照する。これらのイン・ビボ試験は、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の阻害薬を、脱制御アポトーシス経路が関与する疾患の治療に利用可能であることを示唆している。
【００１２】
抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質構成員の自然発現レベルは、細胞型が異なると変わるものである。例えば、若い血小板では、Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質が高度に発現され、血小板の細胞死（寿命）の調節において重要な役割を果たす。さらに、ある種の癌細胞型では、その癌細胞の生存は、１以上の抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質ファミリー構成員の過剰発現によって引き起こされるアポトーシス経路の制御不全が原因である。癌性細胞および正常（すなわち、非癌性）細胞の両方でのアポトーシスを制御する上でのＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質における重要な役割、そしてＢｃｌ−２ファミリータンパク質発現について認識されている細胞間型の変動性を考慮すると、１種類または１下位集合の抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、例えばある種の癌型で過剰発現される抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー構成員を選択的に標的とする、好ましくはそれに結合する小分子阻害薬を有することが有利である。そのような選択的化合物はまた、例えば、特には、投与法を選択する上での柔軟性、正常細胞における標的（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ）毒性作用の低下（例えば、Ｂｃｌ−２欠損マウスではリンパ球減少症が認められている。）を提供することで臨床的状況で一定の利点を提供することもできる。Ｎａｋａｙａｍａ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ（１９９４）  ９１，  ３７００−３７０４を参照する。
【００１３】
以上の点を考慮すると、１種類または１下位集合の抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、例えばＢｃｌ−ｘＬ抗アポトーシスタンパク質の活性を選択的に阻害することができる小分子治療薬が当該分野では必要とされている。本発明は、少なくともこのニーズを満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、本発明の１実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害薬として有用である、下記式（Ｉ）を有する化合物またはそれの治療上許容される塩に関するものである。
【００１５】
【化１】
0006155270.tif 000002
式中、
Ｘはヘテロアリールであり；Ｘによって表されるヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良く；
Ｙ１は、フェニレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり；Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良く；Ｙ１は、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良いＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；または
Ｚ１は、
【００１６】
【化２】
0006155270.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｒ１は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は各場合で、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
同一炭素原子に結合している２個のＲ２が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く；
Ｒ３は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は各場合で、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４およびＲ１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ水素、Ｒ１５、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ８アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１０およびＲ９がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３またはＲ１２およびＲ１４が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く；
Ｒ１５は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１５Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２もしくは３であり；
ｒは０、１、２もしくは３であり；
ｓおよびｒの合計は０、１もしくは２であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
ｐは０、１もしくは２である。
【００１７】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピロリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。
【００１８】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピリジニルまたはフェニルである。
【００１９】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピロリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり、Ｘは１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピリジニルまたはフェニルであり、Ｘは１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。
【００２０】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピロリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり；Ｚ１は、
【００２１】
【化３】
0006155270.tif 000004
からなる群から選択される。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピリジニルまたはフェニルであり；Ｚ１は、
【００２２】
【化４】
0006155270.tif 000005
からなる群から選択される。
【００２３】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピリジニルまたはフェニルであり；Ｌ１は（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で、水素であり；ｑは、１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピロリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり；Ｌ１は（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素であり；ｑは１または２である。
【００２４】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピロリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり；Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；ｓは０であり；ｒは０または１であり；Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピリジニルまたはフェニルであり；Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；ｓは０であり；ｒは０または１であり；Ｒ６Ａは水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素である。
【００２５】
さらに別の実施形態は、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［３，５−ジメチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ブロモトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（モルホリン−４−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−４−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルオキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−２−メチル−１−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（モルホリン−４−イルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−［５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−クロロ−１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）（１，１−２Ｈ２）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［１−（２−メトキシエチル）シクロオクチル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−シアノ−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルアミノ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−シアノ−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファニル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファモイル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルバモイル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［２−（２−メトキシエチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−シアノ−１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［２−シアノ−３−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２′−［シクロオクチル（メチル）アミノ］−３′−メチル−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］シクロオクチル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［メチル（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］スルファモイル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルホニル）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−シアノ−２−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−２−メチル−１−［（３−メチル−２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファニル）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
２−｛６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（５−メトキシスピロ［２．５］オクト−５−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛８−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−６′−オキソ−１′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１′，６′−ジヒドロ−３，３′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
【００２６】
別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための組成物に関する。
【００２７】
別の実施形態は、患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療する方法に関する。
【００２８】
別の実施形態は、患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物および治療上有効量の１種類の別の治療薬もしくは複数の別の治療薬を投与する段階を有する、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療する方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
略称および定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願（特許請求の範囲を含む）における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、本願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
【００３０】
理解すべき点として、本発明における全ての組み合わせについて適切な価数が維持され、複数の原子を有する一価部分がそれらの左端を介して結合しており、二価の部分は左から右に描かれている。
【００３１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容で記載されていない限りにおいて、下記の用語はここに示した意味を有する。
【００３２】
「アルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、代表的には１から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では１から約８個の炭素原子；別の実施形態では１から約６個の炭素原子；および別の実施形態では１から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。
【００３３】
そのような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがある。
【００３４】
「アルケニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の二重結合および代表的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルなどがある。
【００３５】
「アルキニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の三重結合および代表的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルなどがある。
【００３６】
「炭素環」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３から１４個の炭素環原子（「環原子」は、一体に結合して環状置換基の環もしくは複数環を形成する原子である。）を含む飽和環状（すなわち「シクロアルキル」）、部分飽和環状（すなわち「シクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「アリール」）ヒドロカルビル置換基を意味する。炭素環は、単一環（単環）または多環構造であることができる。
【００３７】
炭素環は、代表的には３から８個の環原子、より代表的には３から６個の環原子、さらにより代表的には５から６個の環原子を含む単環構造であることができる。そのような単環式炭素環の例には、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロオクタニルおよびフェニルなどがある。炭素環は別形態として、多環であることができる（すなわち複数の環を含むことができる）。多環式炭素環の例には、架橋、縮合およびスピロ環系の炭素環などがある。スピロ環系炭素環では、１個の原子が２個の異なる環に共通している。スピロ環状炭素環の例には、スピロペンタニル、スピロ［３．５］ノナニルおよびスピロ［２．５］オクタニルなどがある。架橋炭素環では、複数の環が少なくとも２個の共通の隣接しない原子を共有する。架橋炭素環の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイルおよびアダマンタニル（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）などがある。縮合環炭素環系では、２以上の環が縮合していることで、２個の環が１個の共通の結合を共有するようになっていることができる。２または３縮合環系炭素環の例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルなどがある。
【００３８】
「シクロアルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３から１４個の炭素環原子を含む飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、代表的には３から８個の炭素環原子、より代表的には３から６個の環原子を含む単一炭素環であることができる。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニルおよびシクロオクタニルなどがある。シクロアルキルは別形態として、多環式であるか、複数の環を含むことができる。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状炭素環などがある。架橋シクロアルキルの例には、アダマンタニル（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）およびビシクロ［３．１．１］ヘプタニルなどがある。
【００３９】
「Ｃｘ−Ｃｙシクロアルキル」という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含むシクロアルキル環系を意味する。例えば「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル環系を意味する。
【００４０】
「シクロアルケニル」という用語（単独でまたは別の用語との組み合わせで）は、３から１４個の炭素環原子を含む部分飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルケニルは、代表的には３から８個の炭素環原子、より代表的には４から６個の環原子を含む単環式炭素環であることができる。単環式シクロアルケニルの例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。あるいは、シクロアルケニルは、多環式であることができるか、複数の環を含むことができる。多環式シクロアルケニルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状炭素環などがある。架橋シクロアルケニルの例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エンイルなどがある。
【００４１】
「Ｃｘ−Ｃｙシクロアルケニル」という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含むシクロアルケニル環系を意味する。例えば、「Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニル」は、４から７個の炭素原子を含むシクロアルケニル環系を意味する。
【００４２】
「アリール」という用語（単独でまたは別の用語との組み合わせで）は、６から１４個の炭素環原子を含む芳香族炭素環を意味する。アリールは、単環式または多環式（すなわち、複数個の環を含むことができる）であることができる。多環式芳香環の場合、その多環系のうちの１個の環のみが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分飽和または不飽和であることができる。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）などがある。
【００４３】
「アリーレン」という用語は、２価のアレーンを意味する。
【００４４】
「フェニレン」という用語は、２価のベンゼンを意味する。
【００４５】
場合により、置換基（例：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリール）における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ−」（ｘは炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって示される。従って、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」とは、１から６個の炭素原子を含むアルキルを指す。さらに例を挙げると、「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、３から８個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。
【００４６】
「Ｃｘ−ｙ分岐アルキル」という用語は、結合がジアルキル三価もしくはトリアルキル四価炭素基を介して生じるｘからｙ個の炭素を含む飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、イソペンタニル（ペンタン−３−イル）、ネオペンタニル（２，２−ジメチルプロパン−２−イル）、ヘプタン−４−イルおよび２，６−ジメチルヘプタン−４−イルなどがある。
【００４７】
「Ｃ３−１１分岐アルキル」という用語は、結合がジアルキル三価もしくはトリアルキル四価炭素基を介して生じる３から１１個の炭素を含む飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。
【００４８】
「水素」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、水素基を意味し、−Ｈと示すことができる。
【００４９】
「ヒドロキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−ＯＨを意味する。
【００５０】
「カルボキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００５１】
「アミノ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は−ＮＨ２を意味する。
【００５２】
「ハロゲン」または「ハロ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、フッ素基（−Ｆとも示すことができる。）、塩素基（−Ｃｌとも示すことができる。）、臭素基（−Ｂｒとも示すことができる。）またはヨウ素基（−Ｉとも示すことができる。）を意味する。
【００５３】
ある置換基が「置換された」と記載されている場合、非水素基が、置換基の炭素上もしくは窒素上の水素基に代わっている。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素基がアルキル置換基上の水素基に代わっているアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されたアルキルである。確認しておくべき点として、置換基上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００５４】
置換基が「置換されていても良い」と記載されている場合、その置換基は（１）置換されているか、（２）置換されていなくとも良い。置換基が特定数までの非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、（２）その特定数までの非水素基または置換基上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されていても良い。従って、例えば、置換基が３個以下の非水素基で置換されていても良いヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までしか置換可能ではないと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル（置換可能な位置を一つのみ有する）は、１個以下の非水素基で置換されていても良いものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良いが２級アミノ窒素は、１個のみ以下の非水素基で置換されていても良い。
【００５５】
本特許出願は、「置換基」および「基」という用語を互換的に使用する。
【００５６】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が付されている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換わっているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどがある。確認しておくべき点として、置換基が複数のハロゲン基で置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００５７】
接頭辞「パーハロ」は、その接頭辞が付いた置換基上の全ての水素基が独立に選択されるハロゲン基で置き換わっていること、すなわちその置換基上の各水素基がハロゲン基で置き換わっていることを示している。全てのハロゲン基が同一である場合、その接頭辞は代表的にはハロゲン基を特定するものである。従って、例えば、「パーフルオロ」という用語は、その接頭辞が付いた置換基上の全ての水素基がフッ素基で置換されていることを意味している。例を挙げると、「パーフルオロアルキル」という用語は、各水素基に代わってフッ素基が存在するアルキル置換基を意味する。
【００５８】
「カルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００５９】
「アミノカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００６０】
「オキソ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は（＝Ｏ）を意味する。
【００６１】
「オキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−と示すことができる。
【００６２】
「ヒドロキシアルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−アルキル−ＯＨを意味する。
【００６３】
「アルキルアミノ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００６４】
「アルキルオキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを意味する。そのような置換基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００６５】
「アルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００６６】
「アミノアルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００６７】
「アルキルオキシカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００６８】
「炭素環カルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−炭素環を意味する。
【００６９】
同様に、「複素環カルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−複素環を意味する。
【００７０】
「炭素環アルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−炭素環を意味する。
【００７１】
同様に、「複素環アルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−複素環を意味する。
【００７２】
「炭素環オキシカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−炭素環を意味する。
【００７３】
「炭素環アルキルオキシカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−炭素環を意味する。
【００７４】
「チオ」または「チア」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、硫黄基、すなわちチアエーテル置換基による置き換えを意味し、エーテル酸素原子に代えて２価の硫黄原子が存在しているエーテル置換基を意味する。そのような置換基は−Ｓ−と示すことができる。例えば「アルキル−チオ−アルキル」はアルキル−Ｓ−アルキル（アルキル−スルファニル−アルキル）を意味する。
【００７５】
「チオール」または「スルフヒドリル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、スルフヒドリル置換基を意味し、−ＳＨと示すことができる。
【００７６】
「（チオカルボニル）」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、酸素原子が硫黄で置き換わっているカルボニルを意味する。そのような置換基は−Ｃ（Ｓ）−と示すことができる。
【００７７】
「スルホニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００７８】
「アミノスルホニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００７９】
「スルフィニル」または「スルホキシド」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００８０】
「複素環」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、合計で３から１４個の環原子を含む飽和（すなわち「複素環アルキル」）、部分飽和（すなわち「複素環アルケニル」）または完全不飽和（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される。複素環は単一環（単環式）または多環構造であることができる。
【００８１】
複素環は、代表的には３から７個の環原子、より代表的には３から６個の環原子、さらにより代表的には５から６個の環原子を含む単一環であることができる。単一環式複素環の例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルなど）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルなど）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルなど）、１，４−ジオキサニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル）など）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニル）など）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルなど）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルなど）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニルなど）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイルおよびピリド−４（１Ｈ）−オンイルなど）、フラン−２（５Ｈ）−オンイル、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイルおよびピラミド−４（３Ｈ）−オンイルなど）、オキサゾール−２（３Ｈ）−オンイル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オンイル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイルおよびピラジン−２（１Ｈ）−オンイルなどがある。
【００８２】
あるいは複素環は、多環式であることができる（すなわち、複数の環を含むことができる）。多環式複素環の例には、架橋、縮合またはスピロ環状複素環などがある。スピロ環状複素環では、１個の原子が二つの異なる環に共通している。架橋複素環では、複数の環が少なくとも２個の共通する隣接しない原子を共有する。架橋複素環の例には、２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンなどがある。縮合環系複素環では、２個以上の環が一体となって縮合して、２個の環が１個の共通の結合を共有することができる。２個もしくは３個の環を含む縮合環系複素環の例には、イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルなど）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルなど）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルなど）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルおよびチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルなど）、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルなど）およびプテリジニルなどがある。縮合環系複素環の他の例には、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル（イソベンゾアゾリル、シュードイソインドリル）、インドレニニル（シュードインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンゾアジニル（キノリニル（１−ベンゾアジニル）またはイソキノリニル（２−ベンゾアジニル）など）、フタラジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）など）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルなど）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルなど）、ベンゾ［ｄ］チアゾリルおよびベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルなど）のようなベンゾ縮合複素環類などがある。
【００８３】
「複素環アルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、飽和複素環を意味する。
【００８４】
「Ｃｘ−Ｃｙ複素環アルキル」という用語は、ｘからｙ個の環原子を含む複素環アルキル環系を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ７複素環アルキル」は、３から７個の環原子を含む複素環アルキル環系を意味する。
【００８５】
「複素環アルケニル」という用語（単独でまたは別の用語との組み合わせで）は、部分飽和複素環を意味する。
【００８６】
「Ｃｘ−Ｃｙ複素環アルケニル」という用語は、ｘからｙ個の環原子を含む複素環アルケニル環系を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ７複素環アルケニル」は、３から７個の環原子を含む複素環アルケニル環系を意味する。
【００８７】
「ヘテロアリール」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、５から１４個の環原子を含む芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、単一環または２個もしくは３個の縮合環であることができる。ヘテロアリールの例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、ピロリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルなど）イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルなど）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルなど）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルおよびチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルなど）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニニルなどの６／５員縮合環置換基；およびベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環などがある。ヘテロアリールは、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オンイルおよびピリド−４（１Ｈ）−オンイルなど）、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オンイルおよびピラミド−４（３Ｈ）−オンイルなど）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オンイルおよびピラジン−２（１Ｈ）−オンイルの芳香族（４Ｎ＋２π電子）共鳴寄与因子を有する複素環であることもできる。
【００８８】
「Ｃｘ−Ｃｙヘテロアリール」という用語は、ｘからｙ個の環原子を含むヘテロアリール環系を意味する。例えば、「Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール」は、５から６個の環原子を含むヘテロアリール環系を意味する。
【００８９】
「ヘテロアリーレン」という用語は、２価のヘテロアレーンを意味する。
【００９０】
複数構成要素の置換基に付与された接頭辞は、最初に構成要素のみにかかる。例を挙げると、「アルキルシクロアルキル」という用語は２個の構成要素アルキルおよびシクロアルキルを含む。従って、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキルの頭のＣ１−Ｃ６−という接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル構成要素が１から６個の炭素原子を含むことを意味し、Ｃ１−Ｃ６−の接頭辞はシクロアルキル構成要素を説明するものではない。さらに例を挙げると、ハロアルキルオキシアルキルの頭の接頭辞「ハロ」は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ構成要素のみが１以上のハロゲン基で置換されていることを示す。それに代わりまたはそれに加えて、ハロゲン置換がアルキル構成要素上にある場合、その置換基は「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく、むしろ「ハロゲン置換されたアルキルオキシアルキル」と記載されることになると考えられる。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル構成要素上のみにあり得る場合、その置換基はむしろ「アルキルオキシハロアルキル」と記載されることになると考えられる。
【００９１】
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
【００９２】
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患を獲得するリスクを低減することも含まれる。
【００９３】
「治療上有効量」という用語は、治療対象の状態または障害の１以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な投与化合物の量を指す。
【００９４】
「調節する」という用語は、化合物がキナーゼの機能または活性を上昇または低下させる能力を指す。各種形態で本明細書において使用される「調節」とは、キナーゼ関連の活性の拮抗作用、作働作用、部分拮抗作用および／または部分作働作用を包含するものである。キナーゼ阻害薬は、例えば、結合し、刺激を部分的もしくは完全に遮断し、低下させ、防止し、活性を遅延させ、失活させ、脱感作しまたはシグナル伝達を低下させる化合物である。キナーゼ活性化剤は、例えば結合し、刺激し、増加させ、開放し、活性化し、促進し、活性を強化し、感作し、シグナル伝達を上昇させる化合物である。
【００９５】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造物、ならびに指定の成分の指定の量での組み合わせによって直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の投与を受ける者に対して有害性がないものであるべきであることを意味している。
【００９６】
「対象者」は、本明細書において、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物のような動物を含むものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
【００９７】
本明細書で使用される「ＮＨ保護基」という用語は、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−ニトロベンジルカルボニル、オルト−ブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジル−オキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリル−オキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチル−メチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロ−ヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリフェニルシリルを意味する。
【００９８】
本明細書で使用される「Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ビス（パラ−メトキシフェニル）メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラ−ニトロベンゾイルメチル、パラ−ブロモベンゾイルメチル、パラ−メタンスルホニルベンゾイルメチル、２−テトラヒドロピラニル２−テトラヒドロフラニル、２，２，２−トリクロロ−エチル、２−（トリメチルシリル）エチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニルチオメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを意味する。
【００９９】
本明細書で使用される「ＯＨまたはＳＨ保護基」という用語は、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル（フェニルメチル）、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロ−エトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを意味する。
【０１００】
化合物
本発明の化合物では幾何異性体が存在し得る。本発明の化合物は、ＥまたはＺ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むことができ、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定されるように、「Ｅ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に相対的に上位の２個の置換基があることを表し、「Ｚ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に上位の２個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物として存在することもできる。シクロアルキルまたは複素環アルキル周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置のものと称される場合もある。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で不斉置換された炭素原子を含むことができ、その場合に「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９７６）  ４５，  １３−１０によって定義された通りである。Ｒ配置およびＳ配置が等量である不斉置換された炭素原子を持った化合物は、それらの炭素原子でラセミ体である。一方の立体配置が他方の立体配置より過剰である原子は、より大きい量で、好ましくは約８５％から９０％過剰、より好ましくは約９５％から９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％超の過剰で存在する立体配置に割り当てられる。従って本発明は、ラセミ混合物、相対および絶対立体異性体、ならびに相対および絶対立体異性体の混合物を含む。
【０１０２】
同位体豊富または同位体標識化合物
本発明の化合物は、天然で最も豊富に認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する１以上の原子を含む同位体標識型または豊富型で存在することができる。同位体は、放射性同位体または非放射性同位体であることができる。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどがあるがこれらに限定されるものではない。これらの原子および／または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲に包含される。
【０１０３】
別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）または１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者には公知の一般的方法によって製造することができる。そのような同位体標識化合物は、標識されてない試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、本明細書に開示の実施例および図式に開示されている手順を実行することによって容易に製造可能である。場合により、化合物を同位体標識試薬で処理して、通常の原子をそれの同位体と交換することができる。例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって水素を重水素に交換することができる。上記の内容に加えて、関連する手順および中間体が、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，  ２１（１１），  １１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，  Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ３９（３），  ６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，  ５（７），  ９６３（２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；同７５３４８１４号；同７５３１６８５号；同７５２８１３１号；同７５２１４２１号；同７５１４０６８号；同７５１１０１３号；および米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同２００９０１３１４８５号；同２００９０１３１３６３号；同２００９０１１８２３８号；同２００９０１１１８４０号；同２００９０１０５３３８号；同２００９０１０５３０７号；同２００９０１０５１４７号；同２００９００９３４２２号；同２００９００８８４１６号；および同２００９００８２４７１号（これらの方法は参照によって本明細書に組み込まれる。）に開示されている。
【０１０４】
本発明の同位体標識化合物を標準として用いて、結合アッセイでＢｃｌ−ｘＬ阻害薬の有効性を求めることができる。同位体含有化合物は、同位体標識されていない親化合物による作用機序および代謝経路の評価によって、その化合物のイン・ビボでの代謝経過を調べるための薬学研究で用いられてきた（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６４，  ３，  ３６７−３９１（１９７５））。そのような代謝研究は、イン・ビボ活性な化合物が患者に投与されるか、親化合物から産生される代謝物が有毒であるか発癌性であると確認されることから、安全かつ有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．  １４，  ｐｐ．２−３６，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，  ３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ７７，  ７９−８８（１９９９））。
【０１０５】
さらに、「重薬剤（ｈｅａｖｙ  ｄｒｕｇ）」と称される重水素化薬剤などの非放射性同位体含有薬剤を、Ｂｃｌ−ｘＬ活性に関連する疾患および状態の治療に用いることができる。上記化合物中に存在する同位体の量を増加させることは濃縮と称される。濃縮量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％などがある。通常の原子のうちの約１５％を重同位体に置き換える手法が、齧歯類およびイヌなどの哺乳動物において数日から数週間の期間にわたって実施および維持されており、認められた有害効果は小さいものであった（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，  Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，  Ａｎｎ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９６１  ２０１：３５７）。ヒト体液中の１５％から２３％という高さで重水素に急性的に置き換えることで、毒性は生じないことが認められている（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ″，  Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，  Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．  １９９４．  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．  ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．  ２３：２５１（１９９７））。
【０１０６】
薬剤の安定な同位体標識によって、ｐＫａおよび脂溶性などの物理−化学特性が変わる可能性がある。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響する場合、これらの効果および変化は薬剤分子の薬力学的応答に影響し得る。安定な同位体標識分子の物理特性の中には標識されていないものの特性と異なるものがあるが、化学特性および生理特性は一つの例外があるが同じである。すなわち重同位体の質量が増加することから、重同位体と別の原子とが関与する結合が軽同位体とその原子の間の同じ結合より強くなる。従って、代謝または酵素的変換の部位での同位体組み込みによって前記反応が遅くなり、同位体標識されていない化合物と比較して薬物動態プロファイルや効力が変化する可能性がある。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物におけるＸ、Ｙ１、Ｌ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐに好適な基は独立に選択される。記載されている本発明の実施形態は組み合わせることができる。そのような組み合わせは想到されるものであり、本発明の範囲に含まれる。例えば、Ｘ、Ｙ１、Ｌ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐのいずれかについての実施形態を、Ｘ、Ｙ１、Ｌ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐのいずれか他のものについて定義の実施形態と組み合わせることが可能であることが想到される。
【０１０８】
従って、本発明の１実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害薬として有用である、下記式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
【０１０９】
【化５】
0006155270.tif 000006
式中、
Ｘはヘテロアリールであり；Ｘによって表されるヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良く；
Ｙ１は、フェニレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり；Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良く；Ｙ１は、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良いＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；または
Ｚ１は、
【０１１０】
【化６】
0006155270.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｒ１は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は各場合で、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
同一炭素原子に結合している２個のＲ２が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く；
Ｒ３は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は各場合で、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４およびＲ１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ水素、Ｒ１５、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ８アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１０およびＲ９がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３またはＲ１２およびＲ１４が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く；
Ｒ１５は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１５Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２もしくは３であり；
ｒは０、１、２もしくは３であり；
ｓおよびｒの合計は０、１もしくは２であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
ｐは０、１もしくは２である。
【０１１１】
式（Ｉ）の１実施形態では、ｍは０、１、２もしくは３であり；ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；ｐは０、１もしくは２である。式（Ｉ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２であり；各Ｒ２は独立に、重水素またはＣ１−６アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ｍ、ｎおよびｐは０である。
【０１１２】
式（Ｉ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いヘテロアリールである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないヘテロアリールである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１１３】
式（Ｉ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１１４】
式（Ｉ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１１５】
式（Ｉ）の１実施形態では、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；またはＺ１は、下記のもの：
【０１１６】
【化７】
0006155270.tif 000008
からなる群から選択される。
【０１１７】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１１８】
【化８】
0006155270.tif 000009
である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１１９】
【化９】
0006155270.tif 000010
である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１２０】
【化１０】
0006155270.tif 000011
である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１２１】
【化１１】
0006155270.tif 000012
である。
【０１２２】
式（Ｉ）の１実施形態では、Ｙ１はフェニレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり；それはＣ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良く；Ｙ１は、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はフェニレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり；Ｙ１によって表される前記フェニレンおよびＣ５−６ヘテロアリーレンは、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はフェニレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり；Ｙ１によって表される前記フェニレンおよびＣ５−６ヘテロアリーレンは、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；Ｒ５はＣ１−６アルキルである。
【０１２３】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピロリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピリジニルまたはフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはフェニルであり；Ｙ１によって表される前記ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびフェニルは、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙ１はピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニルまたはフェニルであり；Ｙ１によって表される前記ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびフェニルは、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；Ｒ５はＣ１−６アルキルである。
【０１２４】
式（Ｉ）の１実施形態では、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；それはＣ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良く；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。
【０１２５】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｌ１は（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素であり；ｑは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；ｓは０であり；ｒは０または１であり；Ｒ６Ａは水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素である。
【０１２６】
式（Ｉ）の別の実施形態において、
Ｘはヘテロアリールであり；
Ｙ１はフェニレンまたはＣ５−６ヘテロアリーレンであり；Ｙ１は、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキルまたはＣ８−１４複素環アルキルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、
【０１２７】
【化１２】
0006155270.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ独立に水素であり；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＮＨＲ１６からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１または２であり；
ｓは０であり；
ｒは０または１であり；
ｓおよびｒの合計は０または１であり；
ｍは０であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ｐは０である。
【０１２８】
さらに別の実施形態は、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［３，５−ジメチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ブロモトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（モルホリン−４−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−４−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルオキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−２−メチル−１−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（モルホリン−４−イルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−［５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−クロロ−１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）（１，１−２Ｈ２）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［１−（２−メトキシエチル）シクロオクチル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−シアノ−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルアミノ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−シアノ−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファニル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファモイル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルバモイル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［２−（２−メトキシエチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−シアノ−１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［２−シアノ−３−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２′−［シクロオクチル（メチル）アミノ］−３′−メチル−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］シクロオクチル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［メチル（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］スルファモイル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルホニル）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−シアノ−２−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−２−メチル−１−［（３−メチル−２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファニル）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
２−｛６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（５−メトキシスピロ［２．５］オクト−５−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛８−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−６′−オキソ−１′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１′，６′−ジヒドロ−３，３′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される式（Ｉ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩を提供する。
【０１３０】
【化１３】
0006155270.tif 000014
式中、Ｘ、Ｌ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）について本明細書で記載の通りであり；Ｒｘは、Ｙ１上の置換基について本明細書に記載の通りであり、ｏは０、１、２もしくは３である。
【０１３１】
本発明の１実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害薬として有用である、下記式（ＩＩ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩に関するものである。
【０１３２】
【化１４】
0006155270.tif 000015
式中、
Ｘはヘテロアリールであり；Ｘによって表されるヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良く；
Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良いＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；または
Ｚ１は、
【０１３３】
【化１５】
0006155270.tif 000016
からなる群から選択され；
Ｒ１は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は各場合で、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
同一炭素原子に結合している２個のＲ２が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く；
Ｒ３は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は各場合で、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４およびＲ１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ水素、Ｒ１５、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ８アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１０およびＲ９がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３またはＲ１２およびＲ１４が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く；
Ｒ１５は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１５Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２もしくは３であり；
ｒは０、１、２もしくは３であり；
ｓおよびｒの合計は０、１もしくは２であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
ｏは０、１、２もしくは３であり；
ｐは０、１もしくは２である。
【０１３４】
式（ＩＩ）の１実施形態では、ｍは０、１、２もしくは３であり；ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；ｐは０、１もしくは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２であり；各Ｒ２は独立に、重水素またはＣ１−６アルキルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、ｍ、ｎおよびｐは０である。
【０１３５】
式（ＩＩ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いヘテロアリールである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないヘテロアリールである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１３６】
式（ＩＩ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１３７】
式（ＩＩ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄｃ］チアゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１３８】
式（ＩＩ）の１実施形態では、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；またはＺ１は、下記のもの：
【０１３９】
【化１６】
0006155270.tif 000017
からなる群から選択される。
【０１４０】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１４１】
【化１７】
0006155270.tif 000018
である。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１４２】
【化１８】
0006155270.tif 000019
である。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１４３】
【化１９】
0006155270.tif 000020
である。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１４４】
【化２０】
0006155270.tif 000021
である。
【０１４５】
式（ＩＩ）の１実施形態では、ｏは０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｏは０、１、２もしくは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１、２もしくは３であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１、２もしくは３であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１、２もしくは３であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１もしくは２であり；ＲｘはＲ５もしくはＣＮであり；Ｒ５はＣＨ３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣＮである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣｌである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＲ５であり；Ｒ５はＣＨ３である。
【０１４６】
式（ＩＩ）の１実施形態では、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；それはＣ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良く；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。
【０１４７】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｌ１は（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素であり；ｑは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；ｓは０であり；ｒは０または１であり；Ｒ６Ａは水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素である。
【０１４８】
式（ＩＩ）の別の実施形態において、
Ｘはヘテロアリールであり；
Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキルまたはＣ８−１４複素環アルキルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、
【０１４９】
【化２１】
0006155270.tif 000022
からなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ独立に水素であり；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＮＨＲ１６からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１または２であり；
ｓは０であり；
ｒは０または１であり；
ｓおよびｒの合計は０または１であり；
ｍは０であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ｏは０、１もしくは２であり；
ｐは０である。
【０１５０】
さらに別の実施形態は、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−２−メチル−１−［２−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−シアノ−２−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−シアノ−１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−シアノ−２−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−２−メチル−１−［（３−メチル−２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される式（ＩＩ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、下記式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩を提供する。
【０１５２】
【化２２】
0006155270.tif 000023
式中、Ｘ、Ｌ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）について本明細書で記載の通りであり；Ｒｘは、Ｙ１上の置換基について本明細書に記載の通りであり、ｏは０、１もしくは２である。
【０１５３】
本発明の１実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害薬として有用である、下記式（ＩＩＩ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩に関するものである。
【０１５４】
【化２３】
0006155270.tif 000024
式中、
Ｘはヘテロアリールであり；Ｘによって表されるヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良く；
Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良いＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；または
Ｚ１は、
【０１５５】
【化２４】
0006155270.tif 000025
からなる群から選択され；
Ｒ１は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は各場合で、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
同一炭素原子に結合している２個のＲ２が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く；
Ｒ３は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は各場合で、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４およびＲ１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ水素、Ｒ１５、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ８アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１０およびＲ９がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３またはＲ１２およびＲ１４が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く；
Ｒ１５は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１５Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２もしくは３であり；
ｒは０、１、２もしくは３であり；
ｓおよびｒの合計は０、１もしくは２であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
ｏは０、１もしくは２であり；
ｐは０、１もしくは２である。
【０１５６】
式（ＩＩＩ）の１実施形態では、ｍは０、１、２もしくは３であり；ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；ｐは０、１もしくは２である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２であり；各Ｒ２は独立に、重水素またはＣ１−６アルキルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、ｍ、ｎおよびｐは０である。
【０１５７】
式（ＩＩＩ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１５８】
式（ＩＩＩ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１５９】
式（ＩＩＩ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１６０】
式（ＩＩＩ）の１実施形態では、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；またはＺ１は、下記のもの：
【０１６１】
【化２５】
0006155270.tif 000026
からなる群から選択される。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１６３】
【化２６】
0006155270.tif 000027
である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１６４】
【化２７】
0006155270.tif 000028
である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１６５】
【化２８】
0006155270.tif 000029
である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１６６】
【化２９】
0006155270.tif 000030
である。
【０１６７】
式（ＩＩＩ）の１実施形態では、ｏは０である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｏは０、１もしくは２である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１もしくは２であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１もしくは２であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１もしくは２であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１もしくは２であり；ＲｘはＲ５、ＣｌもしくはＣＮであり；Ｒ５はＣＨ３である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣＮである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣｌである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＲ５であり；Ｒ５はＣＨ３である。
【０１６８】
式（ＩＩＩ）の１実施形態では、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；それはＣ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良く；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。
【０１６９】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｌ１は（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素であり；ｑは１または２である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；ｓは０であり；ｒは０または１であり；Ｒ６Ａは水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素である。
【０１７０】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、
Ｘはヘテロアリールであり；
Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキルまたはＣ８−１４複素環アルキルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、
【０１７１】
【化３０】
0006155270.tif 000031
からなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ独立に水素であり；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＮＨＲ１６からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１または２であり；
ｓは０であり；
ｒは０または１であり；
ｓおよびｒの合計は０または１であり；
ｍは０であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ｏは０、１もしくは２であり；
ｐは０である。
【０１７２】
さらに別の実施形態は、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［３，５−ジメチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ブロモトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（モルホリン−４−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−シアノ−１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（モルホリン−４−イルスルホニル）カルバモイル］ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−［５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−｛６−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−５−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛５−クロロ−１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）（１，１−２Ｈ２）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［１−（２−メトキシエチル）シクロオクチル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［２−（２−メトキシエチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］シクロオクチル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
２−｛６−［（メチルスルホニル）カルバモイル］−５−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド；
６−［８−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（５−メトキシスピロ［２．５］オクト−５−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（５−メチル−１−｛［３−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛８−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される式（ＩＩＩ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
【０１７３】
別の態様において、本発明は、下記式（ＩＶ）の化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩を提供する。
【０１７４】
【化３１】
0006155270.tif 000032
式中、Ｘ、Ｌ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）について本明細書で記載の通りであり；Ｒｘは、Ｙ１上の置換基について本明細書に記載の通りであり、ｏは０または１である。
【０１７５】
本発明の１実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害薬として有用である、下記式（ＩＶ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩に関するものである。
【０１７６】
【化３２】
0006155270.tif 000033
式中、
Ｘはヘテロアリールであり；Ｘによって表されるヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良く；
Ｒｘは、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良いＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；または
Ｚ１は、
【０１７７】
【化３３】
0006155270.tif 000034
からなる群から選択され；
Ｒ１は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は各場合で、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
同一炭素原子に結合している２個のＲ２が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く；
Ｒ３は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は各場合で、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４およびＲ１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ水素、Ｒ１５、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ８アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１０およびＲ９がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３またはＲ１２およびＲ１４が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く；
Ｒ１５は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１５Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２もしくは３であり；
ｒは０、１、２もしくは３であり；
ｓおよびｒの合計は０、１もしくは２であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
ｏは０もしくは１であり；
ｐは０、１もしくは２である。
【０１７８】
式（ＩＶ）の１実施形態では、ｍは０、１、２もしくは３であり；ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；ｐは０、１もしくは２である。式（ＩＶ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２である。式（ＩＶ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２であり；各Ｒ２は独立に、重水素またはＣ１−６アルキルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、ｍ、ｎおよびｐは０である。
【０１７９】
式（ＩＶ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いヘテロアリールである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないヘテロアリールである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１８０】
式（ＩＶ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１８１】
式（ＩＶ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０１８２】
式（ＩＶ）の１実施形態では、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；またはＺ１は、下記のもの：
【０１８３】
【化３４】
0006155270.tif 000035
からなる群から選択される。
【０１８４】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１８５】
【化３５】
0006155270.tif 000036
である。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１８６】
【化３６】
0006155270.tif 000037
である。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１８７】
【化３７】
0006155270.tif 000038
である。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０１８８】
【化３８】
0006155270.tif 000039
である。
【０１８９】
式（ＩＶ）の１実施形態では、ｏは０である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｏは０もしくは１である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｏは１であり；Ｒｘは、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｏは１であり；Ｒｘは、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｏは１であり；Ｒｘは、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＲ５、ＣｌもしくはＣＮであり；Ｒ５はＣＨ３である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣＮである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣｌである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＲ５であり；Ｒ５はＣＨ３である。
【０１９０】
式（ＩＶ）の１実施形態では、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；それはＣ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良く；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。
【０１９１】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｌ１は（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素であり；ｑは１または２である。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；ｓは０であり；ｒは０または１であり；Ｒ６Ａは水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素である。
【０１９２】
式（ＩＶ）の別の実施形態において、
Ｘはヘテロアリールであり；
Ｒｘは、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキルまたはＣ８−１４複素環アルキルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、
【０１９３】
【化３９】
0006155270.tif 000040
からなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ独立に水素であり；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＮＨＲ１６からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１または２であり；
ｓは０であり；
ｒは０または１であり；
ｓおよびｒの合計は０または１であり；
ｍは０であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ｏは０もしくは１であり；
ｐは０である。
【０１９４】
さらに別の実施形態は、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される式（ＩＶ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、下記式（Ｖ）の化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩を提供する。
【０１９６】
【化４０】
0006155270.tif 000041
式中、Ｘ、Ｌ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）について本明細書で記載の通りであり；Ｒｘは、Ｙ１上の置換基について本明細書に記載の通りであり、ｏは０、１、２、３または４である。
【０１９７】
本発明の１実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害薬として有用である、下記式（Ｖ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩に関するものである。
【０１９８】
【化４１】
0006155270.tif 000042
式中、
Ｘはヘテロアリールであり；Ｘによって表されるヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良く；
Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良いＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；または
Ｚ１は、
【０１９９】
【化４２】
0006155270.tif 000043
からなる群から選択され；
Ｒ１は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は各場合で、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
同一炭素原子に結合している２個のＲ２が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く；
Ｒ３は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は各場合で、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４およびＲ１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ水素、Ｒ１５、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ８アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１０およびＲ９がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３またはＲ１２およびＲ１４が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く；
Ｒ１５は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１５Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２もしくは３であり；
ｒは０、１、２もしくは３であり；
ｓおよびｒの合計は０、１もしくは２であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
ｏは０、１、２、３もしくは４であり；
ｐは０、１もしくは２である。
【０２００】
式（Ｖ）の１実施形態では、ｍは０、１、２もしくは３であり；ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；ｐは０、１もしくは２である。式（Ｖ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２である。式（Ｖ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２であり；各Ｒ２は独立に、重水素またはＣ１−６アルキルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、ｍ、ｎおよびｐは０である。
【０２０１】
式（Ｖ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いヘテロアリールである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないヘテロアリールである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０２０２】
式（Ｖ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０２０３】
式（Ｖ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０２０４】
式（Ｖ）の１実施形態では、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；またはＺ１は、下記のもの：
【０２０５】
【化４３】
0006155270.tif 000044
からなる群から選択される。
【０２０６】
式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０２０７】
【化４４】
0006155270.tif 000045
である。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０２０８】
【化４５】
0006155270.tif 000046
である。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０２０９】
【化４６】
0006155270.tif 000047
である。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０２１０】
【化４７】
0006155270.tif 000048
である。
【０２１１】
式（Ｖ）の１実施形態では、ｏは０である。式（Ｖ）の別の実施形態では、ｏは０、１、２、３もしくは４である。式（Ｖ）の別の実施形態では、ｏは１、２、３もしくは４であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（Ｖ）の別の実施形態では、ｏは０、１、２、３もしくは４であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（Ｖ）の別の実施形態では、ｏは１、１、２、３もしくは４であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。式（Ｖ）の別の実施形態では、ｏは１もしくは２であり；ＲｘはＲ５もしくはＣＮであり；Ｒ５はＣＨ３である。式（Ｖ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣＮである。式（Ｖ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣｌである。式（Ｖ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＲ５であり；Ｒ５はＣＨ３である。
【０２１２】
式（Ｖ）の１実施形態では、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；それはＣ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良く；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。
【０２１３】
式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｌ１は（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素であり；ｑは１または２である。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；ｓは０であり；ｒは０または１であり；Ｒ６Ａは水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素である。
【０２１４】
式（Ｖ）の別の実施形態において、
Ｘはヘテロアリールであり；
Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキルまたはＣ８−１４複素環アルキルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、
【０２１５】
【化４８】
0006155270.tif 000049
からなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ独立に水素であり；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＮＨＲ１６からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１または２であり；
ｓは０であり；
ｒは０または１であり；
ｓおよびｒの合計は０または１であり；
ｍは０であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ｏは０もしくは１であり；
ｐは０である。
【０２１６】
さらに別の実施形態は、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−４−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルオキシ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−シアノ−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルアミノ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−シアノ−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファニル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファモイル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルバモイル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］アミノ｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［２−シアノ−３−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛２−メチル−３−［メチル（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（２−メチル−３−｛メチル［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イル］スルファモイル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される式（Ｖ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
【０２１７】
別の態様において、本発明は、下記式（ＶＩ）の化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩を提供する。
【０２１８】
【化４９】
0006155270.tif 000050
式中、Ｘ、Ｌ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｐは式（Ｉ）について本明細書で記載の通りであり；Ｒｘは、Ｙ１上の置換基について本明細書に記載の通りであり、ｏは０、１、２もしくは３である。
【０２１９】
本発明の１実施形態は、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害薬として有用である、下記式（ＶＩ）を有する化合物およびそれの治療上許容される塩に関するものである。
【０２２０】
【化５０】
0006155270.tif 000051
式中、
Ｘはヘテロアリールであり；Ｘによって表されるヘテロアリールは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良く；
Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２は、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良いＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；または
Ｚ１は、
【０２２１】
【化５１】
0006155270.tif 000052
からなる群から選択され；
Ｒ１は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は各場合で、重水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
同一炭素原子に結合している２個のＲ２が、その炭素原子とともに、複素環アルキル、複素環アルケニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される環を形成していても良く；
Ｒ３は各場合で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ４は各場合で、ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＲ１２、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）Ｒ１４およびＲ１４からなる群から独立に選択され；
Ｒ５は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ水素、Ｒ１５、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨ２、ＮＨＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ１−６ハロアルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＲ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＯ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨ２、ＮＨＲ１６、Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されていても良く；前記Ｒ８アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニルおよび（ＣＨ２）１−４−フェニルからなる群から独立に選択され；または
Ｒ１０およびＲ１１またはＲ１０およびＲ９がそれぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成しており；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各場合で、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび（ＣＨ２）１−４フェニルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１４は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２およびＲ１３またはＲ１２およびＲ１４が各場合で、それぞれが結合している原子とともに組み合わされて、複素環を形成していても良く；
Ｒ１５は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１５Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、アリール、複素環アルキル、複素環アルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１、２または３であり；
ｓは、０、１、２もしくは３であり；
ｒは０、１、２もしくは３であり；
ｓおよびｒの合計は０、１もしくは２であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
ｏは０、１、２もしくは３であり；
ｐは０、１もしくは２である。
【０２２２】
式（ＶＩ）の１実施形態では、ｍは０、１、２もしくは３であり；ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；ｐは０、１もしくは２である。式（ＶＩ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２である。式（ＶＩ）の別の実施形態において、ｎは０、１または２であり；各Ｒ２は独立に、重水素またはＣ１−６アルキルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、ｍ、ｎおよびｐは０である。
【０２２３】
式（ＶＩ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いヘテロアリールである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないヘテロアリールである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０２２４】
式（ＶＩ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０２２５】
式（ＶＩ）の１実施形態では、Ｘは、１、２、３もしくは４個のＲ４で置換されていても良いベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、置換されていないベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立に、ＯＲ１２またはハロゲンである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、１個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、Ｒ４はＣｌ、Ｆまたはメトキシである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｘは、２個のＲ４で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリルであり、各Ｒ４は独立にＦである。
【０２２６】
式（ＶＩ）の１実施形態では、Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択され；またはＺ１は、下記のもの：
【０２２７】
【化５２】
0006155270.tif 000053
からなる群から選択される。
【０２２８】
式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０２２９】
【化５３】
0006155270.tif 000054
である。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０２３０】
【化５４】
0006155270.tif 000055
である。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０２３１】
【化５５】
0006155270.tif 000056
である。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｚ１は、
【０２３２】
【化５６】
0006155270.tif 000057
である。
【０２３３】
式（ＶＩ）の１実施形態では、ｏは０である。式（ＶＩ）の別の実施形態では、ｏは０、１、２もしくは３である。式（ＶＩ）の別の実施形態では、ｏは１、２もしくは３であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ５、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（ＶＩ）の別の実施形態では、ｏは０、１、２もしくは３であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される。式（ＶＩ）の別の実施形態では、ｏは１、１、２もしくは３であり；Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。式（ＶＩ）の別の実施形態では、ｏは１もしくは２であり；ＲｘはＲ５もしくはＣＮであり；Ｒ５はＣＨ３である。式（ＶＩ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣＮである。式（ＶＩ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＣｌである。式（ＶＩ）の別の実施形態では、ｏは１であり；ＲｘはＲ５であり；Ｒ５はＣＨ３である。
【０２３４】
式（ＶＩ）の１実施形態では、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＳ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキル、Ｃ８−１４シクロアルケニル、Ｃ８−１４複素環アルキルまたはＣ８−１４複素環アルケニルであり；それはＣ３−８シクロアルカン、Ｃ３−８シクロアルケン、ベンゼン、Ｃ５−６ヘテロアレーン、Ｃ３−８複素環アルカンおよびＣ３−８複素環アルケンからなる群から選択される１個もしくは２個の環に縮合していても良く；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。
【０２３５】
式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｌ１は（ＣＲ６Ｒ７）ｑであり；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素であり；ｑは１または２である。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；Ｙ２は、Ｃ８−１４シクロアルキルおよびＣ８−１４複素環アルキルからなる群から選択され；ｓは０であり；ｒは０または１であり；Ｒ６Ａは水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；Ｒ６およびＲ７は各場合で水素である。
【０２３６】
式（ＶＩ）の別の実施形態において、
Ｘはヘテロアリールであり；
Ｒｘは各場合で、Ｒ５、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択され；
Ｌ１は、（ＣＲ６Ｒ７）ｑ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６ＡＣ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒ、（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒおよび（ＣＲ６Ｒ７）ｓ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ａ−（ＣＲ６Ｒ７）ｒからなる群から選択され；
Ｙ２はＣ８−１４シクロアルキルまたはＣ８−１４複素環アルキルであり；Ｙ２は、Ｒ８、ＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯ（Ｏ）Ｒ８、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｚ１は、
【０２３７】
【化５７】
0006155270.tif 000058
からなる群から選択され；
Ｒ２は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は各場合で独立に、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ６およびＲ７は各場合で、それぞれ独立に水素であり；
Ｒ８は各場合で、Ｃ１−６アルキルおよび複素環からなる群から独立に選択され；前記Ｒ８Ｃ１−６アルキルは、Ｒ１６、ＯＲ１６、ＳＯ２Ｒ１６およびＮＨＲ１６からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｋは各場合で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７複素環アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６は各場合で、Ｃ１−４アルキル、アリールおよび複素環アルキルからなる群から独立に選択され；前記Ｒ１６Ｃ１−４アルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３からなる群から独立に選択される１個の置換基で置換されていても良く；
ｑは、１または２であり；
ｓは０であり；
ｒは０または１であり；
ｓおよびｒの合計は０または１であり；
ｍは０であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ｏは０もしくは１であり；
ｐは０である。
【０２３８】
さらに別の実施形態は、
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメトキシ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２′−［シクロオクチル（メチル）アミノ］−３′−メチル−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルホニル）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルスルファニル）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸；
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３′−メチル−２′−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルアミノ）−３，４′−ビピリジン−２−カルボン酸からなる群から選択される式（ＶＩ）を有する化合物ならびにそれの治療上許容される塩、代謝物、プロドラッグ、代謝物の塩およびプロドラッグの塩に関するものである。
【０２３９】
医薬組成物、併用療法、治療方法および投与
別の実施形態は、式（Ｉ）を有する化合物および賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０２４０】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量の式（Ｉ）を有する化合物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での癌の治療方法を含む。
【０２４１】
さらに別の実施形態は、治療上許容される量の式（Ｉ）を有する化合物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物での自己免疫疾患の治療方法を含む。
【０２４２】
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を含む、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質が発現されている疾患を治療するための組成物に関する。
【０２４３】
さらに別の実施形態は、患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与する段階を有する、患者での抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質が発現されている疾患の治療方法に関する。
【０２４４】
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を含む、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための組成物に関する。
【０２４５】
さらに別の実施形態は、治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を患者に投与する段階を有する、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌の治療方法に関する。
【０２４６】
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物ならびに治療上有効量の１種類の別の治療剤もしくは複数種類の別の治療剤を含む、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質が発現されている疾患を治療するための組成物に関する。
【０２４７】
さらに別の実施形態は、治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物および治療上有効量の１種類の別の治療剤もしくは複数種類の別の治療剤を患者に投与する段階を有する、患者における抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質が発現されている疾患の治療方法に関する。
【０２４８】
さらに別の実施形態は、賦形剤および治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物および治療上有効量の１種類の別の治療剤もしくは複数種類の別の治療剤を含む、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するための組成物に関する。
【０２４９】
さらに別の実施形態は、治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物および治療上有効量の１種類の別の治療剤もしくは複数種類の別の治療剤を患者に投与する段階を有する、患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌の治療方法に関する。
【０２５０】
イン・ビトロまたはイン・ビボ代謝プロセスによって産生される式（Ｉ）を有する化合物の代謝物も、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質関連の疾患の治療に有用であり得る。
【０２５１】
イン・ビトロまたはイン・ビボで代謝されて式（Ｉ）を有する化合物を形成することができるある種の前駆体化合物も、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質の発現に関連する疾患の治療に有用であり得る。
【０２５２】
式（Ｉ）を有する化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在し得る。その化合物の塩は、化合物の単離時または精製後に製造される。化合物の酸付加塩は、その化合物の酸との反応から誘導されるものである。例えば、前記化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒席酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が、本発明に包含されるものとして想到される。化合物の塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩とその化合物との反応から誘導されるものである。
【０２５３】
式（Ｉ）を有する化合物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与（筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与）、直腸投与、局所投与、経皮投与または膣投与で投与することができる。
【０２５４】
式（Ｉ）を有する化合物の治療上有効量は、治療対象者、治療される障害およびそれの重度、その化合物を含む組成物、投与時刻、投与経路、治療期間、化合物の効力、それのクリアランス速度および併用される別薬剤の有無によって決まる。単回投与または分割投与で患者に１日に投与される組成物を製造する上での式（Ｉ）を有する本発明の化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇである。単一用量組成物は、これらの量またはその量の分割量の組み合わせを含む。
【０２５５】
式（Ｉ）を有する化合物は、賦形剤とともにまたはそれを含まずに投与することができる。賦形剤には、例えばカプセル化剤または吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤およびこれらの混合物などの添加剤などがある。
【０２５６】
固体製剤で経口的に投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、例えば寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等帳性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水およびこれらの混合物などがある。液体製剤で眼球投与または経口投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、例えば１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびそれらの混合物などがある。浸透圧的に投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物を製造する上での賦形剤には、例えばクロロフルオロ炭化水素類、エタノール、水およびそれらの混合物などがある。非経口的に投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、例えば１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水およびそれらの混合物などがある。直腸投与または膣投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびそれらの混合物などがある。
【０２５７】
式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウィルス薬、オーロラキナーゼ阻害薬、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害薬、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞結びつけ）抗体、抗体−薬剤複合体、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ＤＶＤ類、白血病ウィルス癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害薬の阻害薬、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害薬、キネシン阻害薬、Ｊａｋ２阻害薬、ラパマイシン阻害薬の哺乳動物標的、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合性タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害薬、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬、プロテオソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、エチノイド（ｅｔｉｎｏｉｄｓ）／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄｓ）植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害薬、ユビキチンリガーゼ阻害薬など、ならびにこれら薬剤の１以上の組み合わせと併用した場合に有用であるものと予想される。
【０２５８】
ＢｉＴＥ抗体は、同時にＴ細胞と癌細胞の二つと結合することでＴ細胞に癌細胞を攻撃するようし向ける二重特異的抗体である。次に、Ｔ細胞は標的の癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などがある。理論に拘束されるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序の一つが、パーフォリンおよびグランザイムＢなどの細胞傷害性顆粒成分の開口分泌によるものである。
【０２５９】
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。その修飾によって細胞活性は消滅せず、むしろ安定性向上および／または細胞効力上昇をもたらす。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２′−デオキシヌクレオチド、２′−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２′−Ｆ−リボヌクレオチド、２′−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組み合わせなどがある。ｓｉＲＮＡは多様な長さ（例えば、１０から２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、膨らみ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞で処理されて活性遺伝子サイレンシングを提供する。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）または不斉末端（張り出し）上で同じ数のヌクレオチドを有することができる。１から２個のヌクレオチドの張り出しが、センスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在する可能性があり、所定の鎖の５′末端および／または３′末端上に存在する可能性がある。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、複数の主要細胞系でＡＢＴ−２６３（すなわち、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド）またはＡＢＴ−７３７（すなわち、Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）の活性を促進することが明らかになっている（Ｔｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８，  ６８（９），  ３４２１およびその文献での報告での引用文献）。
【０２６０】
多価結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３以上の抗原結合部位を有するように操作され、それは通常は天然抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２以上の関連するか関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変（ｖａｒｉａｂｌｅ）ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する４価または多価の結合タンパク質結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的（すなわち、１種類の抗原に結合することができる）または多特異的（すなわち、２以上の抗原に結合することができる）であることができる。二つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび二つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇと称される。ＤＶＤＩｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび二つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位当たり抗原結合に関与する合計６個のＣＤＲを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
【０２６１】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ベンダムスチン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロレタジン（ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ；登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレアンダ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオサルファン、ロフォスファミドなどがある。
【０２６２】
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害薬、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、インシュリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害薬などがある。
【０２６３】
代謝拮抗剤には、アリムタ（登録商標）（ペメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）・２ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ゼローダ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ロイスタット（ＬＥＵＳＴＡＴ；登録商標）（クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、５−フルオロウラシル単剤またはロイコボリンとの併用、ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、アルケラン（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド、オクフォセート（ｏｃｆｏｓａｔｅ）、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リバビリン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
【０２６４】
抗ウィルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどがある。
【０２６５】
オーロラキナーゼ阻害薬には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害薬、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害薬およびｐａｎ−オーロラキナーゼ阻害薬などがある。
【０２６６】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害薬には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ジェナセンス（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などがある。
【０２６７】
Ｂｃｒ−ａｂ１キナーゼ阻害薬には、ダサチニブ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）グリーベック（登録商標）（イマチニブ）などがある。
【０２６８】
ＣＤＫ阻害薬には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などがある。
【０２６９】
ＣＯＸ−２阻害薬には、ＡＢＴ−９６３、アルコキシア（登録商標）（エトリコキシブ）、ベクストラ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、セレブレックス（商標名）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、デラマクス（ＤＥＲＡＭＡＸＸ；登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、バイオックス（登録商標）（ロフェコキシブ）などがある。
【０２７０】
ＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム類、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、エルビタックス（登録商標）（セテュキマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、タルセバ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、タイカーブ（登録商標）（ラパチニブ）などがある。
【０２７１】
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ））、ハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）、タイケルブ（登録商標）（ラパチニブ）、オムニターグ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などがある。
【０２７２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などがある。
【０２７３】
ＨＳＰ−９０阻害薬には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ミコグラブ（ＭＹＣＯＧＲＡＢ；登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９などがある。
【０２７４】
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害薬には、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などがある。
【０２７５】
抗体−薬剤複合体には、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭＩ、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９ＡｍＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などがある。
【０２７６】
死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬ、抗体またはアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブなどのＴＲＡＩＬもしくは死受容体（例えばＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤などがある。
【０２７７】
キネシン阻害薬には、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害薬；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害薬などがある。
【０２７８】
ＪＡＫ−２阻害薬には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬＯ１９およびＩＮＣＢＯ１８４２４などがある。
【０２７９】
ＭＥＫ阻害薬には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
【０２８０】
ｍＴＯＲ阻害薬には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害薬（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ１など）などがある。
【０２８１】
非ステロイド系抗炎症薬には、アミゲスシック（ＡＭＩＧＥＳＩＣ；登録商標）（サルサラート）、ドロビッド（登録商標）（ジフルニサル）、モトリン（登録商標）（イブプロフェン）、オルヂス（登録商標）（ケトプロフェン）、レラフェン（登録商標）（ナブメトン）、フェルデン（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、アリーブ（登録商標）（ナプロキセン）およびナプロシン（登録商標）（ナプロキセン）、ボルタレン（登録商標）（ジクロフェナク）、インドシン（ＩＮＤＯＣＩＮ；登録商標）（インドメタシン）、クリノリル（登録商標）（スリンダク）、トレクチン（登録商標）（トルメチン）、ロジン（ＬＯＤＩＮＥ；登録商標）（エトドラク）、トラドール（登録商標）（ケトロラク）、ダイプロ（ＤＡＹＰＲＯ；登録商標）（オキサプロジン）などがある。
【０２８２】
ＰＤＧＦＲ阻害薬には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などがある。
【０２８３】
白金系化学療法薬には、シスプラチン、エロキサチン（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、パラプラチン（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
【０２８４】
ポロ様キナーゼ阻害薬には、ＢＩ−２５３６などがある。
【０２８５】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬には、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などがある。
【０２８６】
トロンボスポンジン類縁体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などがある。
【０２８７】
ＶＥＧＦＲ阻害薬には、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、アンギオザイム（ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ；商標名）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，  ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，  ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクゲン（ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ネクサバール（登録商標）（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、スーテント（登録商標）（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ザクチマ（商標名）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）などがある。
【０２８８】
抗生物質には、挿入抗生物質が含まれ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ブレノキサン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ；登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ケリックス（登録商標）またはマイオセト（ＭＹＯＣＥＴ；登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミツルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ザベドス（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ヴァルスター（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
【０２８９】
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムサクリン、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、カンプトサー（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトセシン、カルジオキサン（ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ；登録商標）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エレンス（ＥＬＬＥＮＣＥ；登録商標）またはファルモルビシン（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカンなどがある。
【０２９０】
抗体には、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、エルビタックス（登録商標）（セテュキマブ）、ヒューマックス−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ））、ＩＧＦ１Ｒ−特異抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、パノレクス（ＰＡＮＯＲＥＸ；登録商標）（エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））、レンカレクス（ＲＥＮＣＡＲＥＸ；登録商標）（ＷＸＧ２５０）、リツキサン（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツジマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型などがある。
【０２９１】
ホルモン療法薬には、アリミデックス（登録商標）（アナストロゾール）、アロマシン（登録商標）（エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、カソデックス（登録商標）（ビカルタミド）、セトロタイド（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デソパン（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ドロゲニル（登録商標）（フルタミド）、エビスタ（登録商標）（ラロキシフェン）、アフェマ（商標名）（ファドロゾール）、フェアストン（登録商標）（トレミフェン）、ファスロデックス（登録商標）（フルベストラント）、フェマーラ（登録商標）、（レトロゾール）、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、ヘクトロール（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、リナジェル（登録商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、メゲース（登録商標）（メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、ミフェプレックス（登録商標）（ミフェプリストーン）、ニランドロン（商標名）（ニルタミド）、ノルバデックス（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、プレナキス（ＰＬＥＮＡＸＩＳ；商標名）（アバレリクス）、プレドニゾン、プロペシア（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、スプレファクト（登録商標）（ブセレリン）、トレルスター（登録商標）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、バンタス（ＶＡＮＴＡＳ；登録商標）（ヒストレリン埋込物）、ベトリール（登録商標）、（トリロスタンまたはモドラスタン（ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ））、ゾラデックス（登録商標）（フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ））などがある。
【０２９２】
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、パンレチン（登録商標）（アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、アトラゲン（ＡＴＲＡＧＥＮ；登録商標）（リポソームトレチノイン）、タルグレチン（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などがある。
【０２９３】
ＰＡＲＰ阻害薬には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などがある。
【０２９４】
植物アルカロイド類には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９５】
プロテアソーム阻害薬には、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
【０２９６】
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫促進剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、アクティミューン（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、アルファフェロン（ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ；登録商標）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ベロムン（ＢＥＲＯＭＵＮ；登録商標）（タソネルミン）、ベキサール（登録商標）（トシツモマブ）、キャンパス（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン、エプラツズマブ、グラノサイト（ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ；登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、マイロターグ（商標名）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ノイポジン（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、オバレクス（ＯＶＡＲＥＸ；登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、プロベンジ（登録商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、テラシス（ＴＨＥＲＡＣＹＳ；登録商標）（バチルスカルメットゲラン）、ウベニメクス、ビルリジン（登録商標）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキサイド（ＴＣＤＯ））、プロリュウキン（登録商標）（アルデスロイキン）、ザダキシン（登録商標）（チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ））、ゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）、ゼバリン（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などがある。
【０２９７】
生物反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどがある。
【０２９８】
ピリミジン類縁体には、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、フルダラ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）、トミュデックス（登録商標）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、トロキサチル（商標名）（トリアセチルウリジン・トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ））などがある。
【０２９９】
プリン類縁体には、ランビス（ＬＡＮＶＩＳ；登録商標）（チオグアニン）およびプリネトール（登録商標）（メルカプトプリン）などがある。
【０３００】
有糸分裂阻害剤には、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などがある。
【０３０１】
ユビキチンリガーゼ阻害薬には、ヌトリン類などのＭＤＭ２阻害薬、ＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害薬などがある。
【０３０２】
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤として用いることもできる放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法または密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などがある。
【０３０３】
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、アブラキサン（商標名）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、アドベキシン（ＡＤＶＥＸＩＮ；登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、アルトコール（ＡＬＴＯＣＯＲ；登録商標）またはメバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）（ロバスタチン）、アンプリジェン（登録商標）（ポリＬポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、アプトシン（商標名）（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、アレディア（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、アバージ（ＡＢＡＧＥ；登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ））、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、セアバック（ＣＥＡＶＡＣ；登録商標）（癌ワクチン）、セロイク（登録商標）（セルモロイキン）、セプレン（登録商標）（ヒスタミン・２塩酸塩）、セルバリックス（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：シトキサン（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：アドリアマイシン（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、シパット（ＣＹＰＡＴ；商標名）（シプロテロン酢酸）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａ連結基を介してヒト上皮細胞成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転移ドメイン）またはトランスミド（ＴｒａｎｓＭＩＤ）−１０７Ｒ（商標名）（ジフテリア毒）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、エビゾン（ＥＶＩＺＯＮ；商標名）（乳酸スクアラミン）、ジメリシン（ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ；登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ガーダシル（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ガストリミューン（登録商標）、ジーナセンス（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシド接合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、・ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ジュノバン（商標名）またはメパクト（商標名）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ネオバスタット（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ニュートレキシン（ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ；登録商標）（グルコン酸トリメトレキサート��、ニペント（ＮＩＰＥＮＴ；登録商標）（ペントスタチン）、オンコナーゼ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、オンコファージ（登録商標）（メラノーマワクチン処理）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、オラテシン（ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ；商標名）（ルビテカン）、オシデム（ＯＳＩＤＥＭ；登録商標）（抗体系細胞薬）、オバデクス（ＯＶＡＲＥＸ；登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル（ｐａｄｉｔａｘｅｌ）、パンジメクス（ＰＡＮＤＩＭＥＸ；商標名）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む人参からのアグリコンサポニン類）、パニツムマブ、パンバック（ＰＡＮＶＡＣ；登録商標）−ＶＦ（治験中の癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、レモバブ（ＲＥＭＯＶＡＢ；登録商標）（カツマクソマブ）、レブリミド（登録商標）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ソマチュリン（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ソリアタン（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス星形胞子）、タラボスタット（ＰＴ１００）、タルグレチン（登録商標）（ベキサロテン）、タクサオプレキシン（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、テルシタ（ＴＥＬＣＹＴＡ；登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、テモダール（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、テラトープ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・２塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標名）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、トラクリア（登録商標）またはザベスカ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、トリセノックス（登録商標）（三酸化ヒ素）、ビルリジン（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗α，β３抗体）、クサイトリン（ＸＣＹＴＲＩＮ；登録商標）（モテクサフィンガドリニウム）、キシンレイ（ＸＩＮＬＡＹ；商標名）（アトラセンタン）、ジオタックス（商標名）（パクリタキセル・ポリグルメクス）、ヨンデリス（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ザインカード（登録商標）（デクスラゾキサン）、ゾメタ（登録商標）（ゾレドロン（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ）酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
【０３０４】
データ
抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質への結合剤およびそれの阻害薬としての式（Ｉ）を有する化合物の有用性の確認を、時間分解蛍光共鳴エネルギー遷移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いて実施した。Ｔｂ−抗−ＧＳＴ抗体は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４２１６）。
【０３０５】
プローブ合成
別段の断りがない限り、いずれの試薬も販売者から入手したものをそのまま使用した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびピペリジンなどのペプチド合成試薬は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．（ＡＢＩ），  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡまたはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ，  Ｎａｔｉｃｋ，  ＭＡから入手した。プレロードの９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸カートリッジ（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ）は、ＡＢＩまたはＡｎａｓｐｅｃ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡから入手した。ペプチド合成樹脂（Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂）およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨは、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡから入手した。単一異性体６−カルボキシフルオレセインスクシニミジルエステル（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）はＡｎａｓｐｅｃから入手した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＳＣから入手した。チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ＤＯＤＴ）およびイソプロパノールは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩから入手した。マトリクス支援レーザー脱離イオン化質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＶｏｙａｇｅｒ  ＤＥ−ＰＲＯ  ＭＳで記録した。エレクトロスプレー質量分析スペクトラム（ＥＳＩ−ＭＳ）は、陽イオンモードおよび陰イオンモードの両方にてＦｉｎｎｉｇａｎ  ＳＳＱ７０００（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｃｏｒｐ．，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）で記録した。
【０３０６】
固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）の一般手順
２５０μｍｏｌ規模のＦＡＳＴＭＯＣ（商標名）カップリングサイクルを用いるＡＢＩ４３３Ａペプチド合成装置において最大２５０μｍｏｌプレロードワン（ＷＡＮＧ）樹脂／容器でペプチドを合成した。１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨをカートリッジに入れた、フルオロフォアの結合位置以外は１ｍｍｏｌの標準的なＦｍｏｃ−アミノ酸を含むプレロードカートリッジを、導電率フィードバックモニタリングを行いながら用いた。標準的なカップリング条件下にカートリッジ中１ｍｍｏｌの酢酸を用いることで、Ｎ−末端アセチル化を行った。
【０３０７】
リジンからの４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）の脱離
合成装置からの樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、濡れた状態に維持した。９５：４：１ジクロロメタン：トリイソプロピルシラン：トリフルオロ酢酸１５０ｍＬを、３０分間にわたり樹脂床に流した。混合物は深黄色に変化してから、色が薄くなって淡黄色となった。ＤＭＦ１００ｍＬを１５分間にわたって床に流した。次に、樹脂をＤＭＦで３回洗浄し、濾過した。ニンヒドリン試験で１級アミンの強いシグナルが示された。
【０３０８】
６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳ（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）による樹脂標識
樹脂を１％ＤＩＥＡ／ＤＭＦ中の２当量の６−ＦＡＭ−ＮＨＳで処理し、環境温度で終夜にわたり撹拌または振盪した。完了した時点で、樹脂を排液し、ＤＭＦで３回、（１×ジクロロメタンおよび１×メタノール）で３回洗浄し、乾燥させて、橙赤色樹脂を得て、それはニンヒドリン試験で陰性であった。
【０３０９】
樹脂結合ペプチドの開裂および脱保護の一般手順
８０％ＴＦＡ、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、２．５％ＴＩＳおよび２．５％ＥＤＴ（１ｍＬ／０．１ｇ樹脂）からなる開裂カクテル中、環境温度で３時間振盪することで、ペプチドを開裂させた。樹脂を濾過によって除去し、ＴＦＡで２回洗った。濾液からＴＦＡを留去し、エーテル（１０ｌＬ／０．１ｇ樹脂）によって生成物を沈澱させ、遠心によって回収し、エーテルで２回洗浄し（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）、乾燥させて粗ペプチドを得た。
【０３１０】
ペプチド精製の一般手順
孔径１００ÅのＤｅｌｔａ−Ｐａｋ（商標名）Ｃ１８  １５μｍ粒子を充填し、下記に挙げた勾配法のうちの一つで溶離を行う２個の２５×１００ｍｍ部分を含む半径方向圧縮カラムでＵｎｉｐｏｉｎｔ（登録商標）分析ソフトウェア（Ｇｉｌｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  ＷＩ）を動作させるＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムで粗ペプチドを精製した。注入ごとに粗ペプチド溶液（９０％ＤＭＳＯ／水中１０ｍｇ／ｍＬ）１から２ｍＬを精製した。各試行からの生成物を含むピークを蓄積し、凍結乾燥した。全ての分取試行は、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水および緩衝液Ｂ：アセトニトリルを溶離液として２０ｍＬ／分で流した。
【０３１１】
分析ＨＰＬＣの一般手順
孔径１２０ÅのＯＤＳ−ＡＱ５μｍ粒子を充填し、開始条件で７分間にわたって前平衡化した後に下記に挙げた勾配法の一つで溶離を行う４．６×２５０ｍｍＹＭＣカラムで、ＨＰＬＣ  ３Ｄ  ＣＨＥＭＳＴＡＴＩＯＮソフトウェアバージョンＡ．０３．０４（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ．  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡ）を動作させるダイオードアレイ検出器およびヒューレット・パッカード１０４６Ａ蛍光検出器搭載のヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１２００シリーズシステムで、分析ＨＰＬＣを行った。溶離液は、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水および緩衝液Ｂ：アセトニトリルであった。全ての勾配について流量は１ｍＬ／分であった。
【０３１２】
Ｆ−Ｂａｋ：ペプチドプローブアセチル−ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫ（６−ＦＡＭ）ＩＮＲ−ＮＨ２（配列番号１）
一般的ペプチド合成手順を用いてＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を延長して、保護樹脂結合ペプチドを得た（１．０２０ｇ）。Ｍｔｔ基を脱離させ、６−ＦＡＭ−ＮＨＳで標識し、開裂し、本明細書で前述の方法で脱保護して、粗生成物を橙赤色固体として得た（０．３７ｇ）。この生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主ピークにわたる分画を分析ＲＰ−ＨＰＬＣによって調べ、純粋な分画を単離および凍結乾燥したところ、その主ピークによって標題化合物（０．０８０２ｇ）が黄色固体として得られた。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１３】
ペプチドプローブＦ−Ｂａｋ：アセチル−ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫ（６−ＦＡＭ）ＩＮＲ−ＮＨ２（配列番号１）の別途合成
１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（４−メチルトリチル）がカートリッジに秤量して加えられている、フルオレセイン（６−ＦＡＭ）標識樹脂以外はプレロード１ｍｍｏｌアミノ酸カートリッジを用いるＦＡＳＴＭＯＣ（商標名）カップリングサイクルを行うＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ４３３Ａ自動ペプチド合成装置で、前記保護されたペプチドを０．２５ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）上に集めた。１ｍｍｏｌの酢酸をカートリッジに入れ、上記の方法に従ってカップリングを行うことで、Ｎ−末端アセチル基を組み込んだ。樹脂に１５分間にわたって９５：４：１  ＤＣＭ：ＴＩＳ：ＴＦＡ（体積比）溶液を流し、次にジメチルホルムアミドを流して反応停止することで、４−メチルトリチル基の選択的脱離を行った。単一の異性体６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳを、１％ＤＩＥＡ／ＤＭＦ中でリジン側鎖と反応させ、ニンヒドリン検査によって完了を確認した。８０：５：５：５：２．５：２．５  ＴＦＡ／水／フェノール／チオアニソール／トリイソプロピルシラン：３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（体積比）で処理することで脱保護した樹脂および側鎖からペプチドを開裂させ、ジエチルエーテルで沈澱させることで粗ペプチドを回収した。粗ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、それの純度確認および同定を、分析逆相高速液体クロマトグラフィーおよびマトリクス支援レーザー脱離質量分析によって行った（ｍ／ｚ＝２１３７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋））。
【０３１４】
時間分解蛍光共鳴エネルギー遷移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー遷移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いた、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質（Ｂｃｌ−ｘＬ）結合部位についての本発明の化合物とＦ−Ｂａｋとの競合の測定
試験化合物を５０μＭ（開始濃度の２倍；１０％ＤＭＳＯ）から始めてＤＭＳＯで連続希釈し、１０μＬを３８４ウェルプレートに移した。次に、タンパク質／プローブ／抗体混合物１０μＬを、表１に挙げた最終濃度で各ウェルに加える。
【０３１５】
【表１】
0006155270.tif 000059
【０３１６】
次に、サンプルを振盪機で１分間混和し、室温でさらに２時間インキュベートする。各アッセイにおいて、それぞれ陰性対照および陽性対照として、プレート、プローブ／抗体およびタンパク質／抗体／プローブ混合物を含めた。３４０／３５ｎｍ励起フィルターおよび５２０／５２５（Ｆ−Ｂａｋ）および４９５／５１０ｎｍ（Ｔｂ標識抗ヒスチジン抗体）発光フィルターを用いるＥＮＶＩＳＩＯＮプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で蛍光を測定した。解離定数（Ｋｉ）を、ワン（Ｗａｎｇ）の式（Ｗａｎｇ  Ｚ．  Ｘ．，  Ａｎ  ｅｘａｃｔ  ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９５，  ３６０：１１１−４）を用いて求めた。濃度を変えたヒト血清（ＨＳ）またはウシ胎仔血清（ＦＢＳ）の存在下に、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを行うことができる。表２に示した代表的な式（Ｉ）の化合物についてのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ結果（Ｋｉ（単位：ナノモル）を、下記にて表２で示す。
【０３１７】
比較のため、ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを用いる他のＢｃｌ−２ファミリータンパク質結合部位（例えば、Ｂｃｌ−２）についての式（Ｉ）の化合物の競合の測定を、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイでのＧＳＴ−Ｂｃｌ−ｘＬを他のＧＳＴ標識タンパク質、例えば社内で取得したＧＳＴ−Ｂｃｌ−２に代えることで行った。
【０３１８】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｂｃｌ−２などの他のＢｃｌ−２ファミリータンパク質により、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質であるＢｃｌ−ｘＬを選択的に阻害する。比較のため、ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイを用いるＢｃｌ−２結合部位に関する特定の式（Ｉ）の化合物（すなわち、表３における実施例３、２３、４５、５２および５９）によるＦ−Ｂａｋとの競合の測定からのデータ（Ｋｉ：単位マイクロモル）は、それぞれ０．００７、０．０１６、０．０１０、０．１０４および０．００７である。
【０３１９】
ＦＬ５．１２細胞アッセイ
各種細胞系およびマウス腫瘍モデルを用いて、細胞に基づく死滅アッセイで、式（Ｉ）の化合物の効力を求めることもできる。例えば、細胞生存性に対するそれらの活性を、一連の培養された腫瘍形成性および非腫瘍形成性細胞系、ならびに初代マウスもしくはヒト細胞群について評価することができる。一組の例示的な条件では、２ｍＭグルタミン、１％１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、２％１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、４μＬ／Ｌのβ−メルカプトエタノール、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１０％ＦＢＳおよび１０％ＷＥＨＩ−３Ｂ馴化培地を含むＲＰＭＩ（ＩＬ−３の場合）中、標準的な条件下で、Ｂｃｌ−ｘＬでトランスフェクションされたマウスＦＬ５．１２細胞を培養した。化合物活性のアッセイにおいては、細胞を、２日間にわたって、ＦＢＳおよびＷＥＨＩ−３Ｂ馴化培地が存在しない以外は増殖培地と同一であるＩＬ−３欠乏の欠乏培地に切り換えた。次に、細胞を、３％ＦＢＳアッセイ培地（２ｍＭグルタミン、１％１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、２％１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、４μＬ／Ｌのβ−メルカプトエタノール、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、３％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ）に切り換えた。化合物の連続希釈液を加え、細胞を２４時間培養した。化合物の連続希釈液を加え、細胞を２４時間培養した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を用い、製造者説明書に従って、細胞生存性のアッセイを行った。個々の測定値は、２連の値の結果であった。個々の実施例についての細胞生存性アッセイ結果（ＥＣ５０：単位：ナノモル）を、下記で表２に示す。
【０３２０】
【表２】
0006155270.tif 000060
0006155270.tif 000061
0006155270.tif 000062
0006155270.tif 000063
【０３２１】
Ｍｏｌｔ−４細胞アッセイ
Ｍｏｌｔ−４（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞を、９６ウェル組織培養プレートにおいて、細胞５００００個／ウェルにて、合計体積１００μＬの１０％ヒト血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）を補充した組織培地中でプレーティングし、５μＭから０．０２０μＬの対象化合物の３倍連続希釈液で処理した。各濃度とも、少なくとも３回の分離した時間で２連で試験を行った。化合物処理から４８時間後の生存細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）水系非放射性細胞増殖ＭＴＳアッセイを用い、製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）の推奨事項に従って求めた。特定の式（Ｉ）の化合物（すなわち、表２における実施例１、３、１０，１８、２３、２８、４５、５２、５９および７２）についてのＭｏｌｔ−４細胞生存性結果（すなわちＥＣ５０；単位：マイクロモル）は、それぞれ０．２０１、０．００６、０．４８７、０．０２４、０．０１６、０．５２６、０．００４、０．０２９、０．０２４および０．０３５である。
【０３２２】
単一用量薬物動態
スプレーグ−ドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）において、５ｍｇ／ｋｇ経口用量（ｎ＝３）（１０％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ−４００）を強制経口投与または５ｍｇ／ｋｇ静脈ボラス投与（ｎ＝３）（１０％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ−４００）によって投与した後、特定の化合物の単一用量薬物動態を評価した。アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸移動相（５０：５０、体積比）を流量０．７ｍＬ／分で用いる５０ｍｍ×３ｍｍ  Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｂｅｔａｓｉｌ  ＣＮ  ５μｍカラムで、化合物および内部標準を互いに、そして一緒に抽出される汚染物から分離した。加熱ネブライザーインターフェースを有するＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００生体分子質量分析装置で分析を行った。化合物および内部標準のピーク面積を、Ｓｃｉｅｘ  ＭａｃＱｕａｎソフトウェアを用いて求めた。添加血漿標準−濃度のピーク面積比（親／内部標準）の最小二乗線形回帰分析（非加重）によって、各サンプルの血漿薬剤濃度を計算した。血漿濃度データについて、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ．３を用いて多次指数関数曲線適合を行った。血漿濃度−時間プロファイルについての線形台形公式を用い、血漿濃度−時間曲線下の面積を計算した。
【０３２３】
薬理学において、生物学的利用能（ＢＡ）は、吸収の下位カテゴリーであり、薬剤の主要な薬物動態特性の一つである全身循環に到達する未変化の薬剤の投与用量の割合を説明するのに用いられる。定義により、医薬を静脈投与すると、それの生物学的利用能は１００％である（Ｇｒｉｆｆｉｎ，  Ｊ．  Ｐ．  Ｔｈｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （６ｔｈ  Ｅｄ．）．  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：  ＢＭＪ  Ｂｏｏｋｓ）。しかしながら、医薬を他の経路（例えば経口）を介して投与すると、それの生物学的利用能は一般に低下し（吸収および初回通過代謝が不完全であるため）、患者ごとに変わり得る。非静脈経路の投与の場合の用量を計算する時に生物学的利用能を考慮しなければならないことから、生物学的利用能は薬物動態において必須の手段である。医薬もしくは薬剤の生物学的利用能を計算する一つの方法は、経口投与後の血漿濃度を、静脈投与後の濃度によって割るというものである。本発明の代表的化合物についてのスプレーグ−ドーリーラットでの経口生物学的利用能（％Ｆによって表されるもの）が、下記で表３に示されている。
【０３２４】
薬剤開発の設定では、リピンスキーの「ルール・オブ・ファイブ」により、次の測定基準：ｉ）５個を超える水素結合供与体が存在する、ｉｉ）分子量が５００を超える、ｉｉｉ）１０個を超える水素結合受容体（窒素および酸素原子の合計として表される）がある、またはｉｖ）ＬｏｇＰ計算値（ｃＬｏｇＰ）が５より大きい（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．  Ｒｅｖ．  ２００１，  ３−２６）のうちの２以上が満足される場合に、薬剤について低い経口吸収または低い透過である可能性が高いことを予見するということが一般に認められている。実際、高い分子量（＞５００）および高いｃＬｏｇＰ（＞５）の組み合わせが、低い吸収もしくは透過の最も良い予測因子である。本発明の化合物は通常、分子量（＞５００）およびｃＬｏｇＰ（＞５）に関して推奨の範囲を超えている。従って、表３に示されているように、式（Ｉ）の化合物が、ラットにおいて許容できる経口生物学的利用能（％Ｆ＞１０と定義、Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ３１６４参照）を有することは注目すべきものである。
【０３２５】
【表３】
0006155270.tif 000064
0006155270.tif 000065
【０３２６】
表２中のデータおよびＭｏｌｔ−４データに引用のデータは、細胞の関連で抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質を機能的に阻害する上での本発明の化合物の有用性を示している。Ｂｃｌ−ｘＬを過剰発現するＦＬ５．１２細胞またはＭｏｌｔ−４細胞などのＢｃｌ−ｘＬ依存性のヒト腫瘍細胞系を殺す化合物の能力は、化合物が抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質機能を阻害する能力の直接の尺度である。本発明の化合物は、低ＥＣ５０値によって示されるように、Ｂｃｌ−ｘＬを過剰発現するＦＬ５．１２細胞またはＭｏｌｔ−４細胞などのＢｃｌ−ｘＬ依存性のヒト腫瘍細胞系を殺す上で非常に有効である。さらに、表３に示したように、本発明の化合物は、前臨床齧歯類試験で良好な経口生物学的利用能を有することから、臨床的状況での経口投与療法として用いることが可能である。
【０３２７】
Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質の過剰発現は、各種の癌および免疫系の障害における化学療法に対する抵抗性、臨床転帰、疾患の進行、全体的な予後またはこれらの組み合わせと相関する。癌には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌性、血管肉腫性、星状細胞腫性、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌を含む）、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異常増殖変化（異形成および化生）、胎生期癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞睾丸癌、妊娠性絨毛性疾患、膠芽細胞腫、頭部癌および頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、白血病、髄様癌、髄芽細胞腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌（ホルモン非感受性（不応性）前立腺癌など）、直腸癌、腎臓細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞性肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、胃癌、扁平上皮細胞癌、滑液腫瘍、汗腺癌、睾丸癌（胚細胞睾丸癌を含む）、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、睾丸腫瘍、子宮癌、ウィルムス腫瘍などの各種形態の血液腫瘍型および固形腫瘍型などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３２８】
式（Ｉ）を有する化合物が、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児未分化上衣腫、小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽細胞腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫／横紋筋様腫瘍、小児混合性（ｂｉｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ）急性白血病、小児バーキットリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍などのユーイング類の腫瘍の小児癌、小児びまん性未分化ウィルムス腫瘍、小児組織像良好ウィルムス腫瘍、小児膠芽細胞腫、小児髄芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児前Ｂ細胞癌（白血病など）、小児骨肉腫（ｐｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、小児腎臓桿状腫瘍、小児横紋筋肉腫ならびにリンパ腫および皮膚癌などの小児Ｔ細胞癌などの小児の癌または腫瘍由来のＢｃｌ−ｘＬタンパク質を発現する細胞の増殖を阻害する可能性があることも予想される。
【０３２９】
自己免疫障害には、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、溶血性貧血、炎症疾患および血小板減少症、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、アジソン病、アレルギー疾患、脱毛症、円形脱毛症、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化、関節炎（骨関節炎、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎および反応性関節炎など）、自己免疫性水疱性疾患、無βリポタンパク質血症、後天性免疫不全関連疾患、臓器移植に関連する急性免疫疾患、後天性先端チアノーゼ、急性および慢性の寄生虫もしくは感染プロセス、急性膵炎、急性腎不全、急性リウマチ熱、急性横断性脊髄炎、腺癌、心房（ａｅｒｉａｌ）異所性拍動、成人（急性）呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳ認知症、アルコール性肝硬変、アルコール誘導肝臓障害、アルコール性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギーおよび喘息、同種移植の拒絶反応、α−１−抗トリプシン欠乏症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、強直性脊椎炎関連肺疾患、前角細胞変性、抗体介在細胞傷害性、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、関節症、無力症、喘息、運動失調、アトピー性アレルギー、心房細動（持続性または発作性）、心房粗動、房室ブロック、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫肝炎、１型自己免疫肝炎（古典的自己免疫またはルポイド肝炎）、自己免疫介在低血糖症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植片拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、閉塞性細気管支炎、脚ブロック、火傷、悪液質、心不整脈、心臓気絶症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心臓腫瘍、心筋症、人工心肺炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳疾患、無秩序性（ｃｈａｏｔｉｃ）または多源性心房頻拍、化学療法関連障害、クラミジア、胆汁鬱帯（ｃｈｏｌｅｏｓａｔａｔｉｓ）、慢性アルコール依存症、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、臓器移植関連の慢性免疫疾患、慢性好酸球性肺炎、慢性炎症病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、分類不能原発性免疫不全症（分類不能原発性低ガンマグロブリン血症）、結膜炎、結合組織病関連間質性肺炎、接触性皮膚炎、クームズ陽性溶血性貧血、肺性心、クロイツフェルトヤコブ病、特発性自己免疫性肝炎、特発性線維化性肺胞炎、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、クローン病、拳闘家認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、強皮症、皮膚科状態、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、糖尿病、糖尿病性動脈硬化性疾患、真性糖尿病、びまん性レヴィー小体病、拡張型心筋症、拡張型鬱血性心筋症、円板状エリテマトーデス、基底核の障害、播種性血管内血液凝固、中年でのダウン症候群、薬物誘発性間質性肺疾患、薬物誘発性肝炎、ＣＮＳドーパミン、受容体を遮断する薬剤によって誘発される薬物誘発性運動障害、薬物過敏、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、腸炎性関節炎、喉���蓋炎、エプスタイン・バー・ウィルス感染、肢端紅痛症、錐体外路疾患および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症、致死的胸腺移植片拒絶、フリードライヒ失調症、末梢動脈機能障害、女性不妊症、線維症、線維性肺疾患、真菌性敗血症、ガス壊疸、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、グッドパスチャー症候群、甲状腺腫性（ｇｏｉｔｒｏｕｓ）自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、痛風性関節炎、あらゆる臓器もしくは組織の移植片拒絶、移植片対宿主病、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染症、グレーブス病、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、有毛細胞白血病、有毛細胞白血病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心移植拒絶反応、血色素症、造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群／血液溶解性血小板減少性紫斑病、出血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、副甲状腺機能低下症、ハンチントン舞踏病、多動性運動障害、超過敏反応、過敏性肺炎、甲状腺機能亢進症、運動低下性運動障害、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、特発性アジソン病、特発性白血球減少症、特発性肺線維症、特発性血小板減少症、特異耐湿性肝臓疾患、乳児脊髄性筋萎縮症、感染症、大動脈の炎症、炎症性大腸炎、インシュリン依存性糖尿病、間質性肺炎、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再潅流傷害、虚血性脳卒中、若年性悪性貧血、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、川崎病、腎移植拒絶反応、レジオネラ病、レーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、リニアＩｇＡ病、脂質血症、肝移植拒絶反応、ライム病、リンパ浮腫、リンパ性浸潤性肺疾患、マラリア、特発性男性不妊またはＮＯＳ、悪性組織球増殖症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、腎臓の顕微鏡的血管炎、片頭痛、ミトコンドリア多系統疾患、混合結合組織病、混合結合組織病関連肺疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症（Ｍｅｎｃｅｌ  Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｈｉ−ＤｒａｇｅｒおよびＭａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、重症筋無力症、腎臓の顕微鏡的血管炎、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ヒト型結核菌、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋性虚血性疾患、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮症、好中球減少症、非アルコール性脂肪性肝炎、腹大動脈およびそれの分枝の閉塞、閉塞性動脈障害、臓器移植拒絶反応、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管復元術、臓器肥大症、骨関節症、骨粗鬆症、卵巣障害、膵臓移植拒絶反応、寄生虫症、副甲状腺移植拒絶反応、パーキンソン病、骨盤感染症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性動脈硬化性疾患、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌疾患、単クローン性免疫グロブリン血症および皮膚変化症候群）、体外循環後症候群、ポストポンプ症候群、心筋梗塞後開心術症候群、感染後間質性肺炎、早期閉経、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性肝炎、原発性粘液水腫、原発性肺性高血圧、原発性硬化性胆管炎、原発性血管炎、進行性核上性麻痺、乾癬、Ｉ型乾癬、ＩＩ型乾癬、乾癬性関節症、結合組織病に続発する肺性高血圧、結節性多発性動脈炎の肺症状、炎症後間質性肺疾患、放射線線維症、放射線療法、レイノー現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的狭ＱＲＳ頻脈（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ）、ライター病、腎疾患ＮＯＳ、腎血管性高血圧、再潅流傷害、拘束型心筋症、関節リウマチ関連間質性肺疾患、リウマチ様脊椎炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、老年性皮膚萎縮症、レビ小体型の老年性認知症、敗血症症候群、敗血症ショック、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、シェーグレン病関連肺疾患、シェーグレン症候群、皮膚同種移植片拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、脊椎関節症、散発性多内分泌腺機能低下Ｉ型散発性、多内分泌腺機能低下ＩＩ型、スティル病、連鎖球菌筋炎（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ  ｍｙｏｓｉｔｉｓ）、脳卒中、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、交感性眼炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、全身性硬化症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、高安病／動脈炎、末梢血管拡張、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、甲状腺炎、毒性、毒素性ショック症候群、移植、外傷／出血、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、黒色表皮症を伴うＢ型インシュリン抵抗性、ＩＩＩ型超過敏反応、ＩＶ型超過敏反応、潰瘍性大腸炎性関節症、潰瘍性大腸炎、不安定狭心症、尿毒症、尿性敗血症、蕁麻疹、ブドウ膜炎、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、血管炎性びまん性肺疾患、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、白斑急性肝疾患、ウィルス感染および真菌感染、ウィルス（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、ウィルス（ｖｉｔａｌ）関連血球貪食症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、あらゆる臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症などがある。
【０３３０】
図式および実験
下記の略称は、ここに示した意味を有する。ＡＤＤＰは１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味し；ＡＤ−ｍｉｘ−βは（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３およびＫ２ＳＯ４の混合物を意味し；９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナンを意味し；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬはヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを意味し；ＤＩＢＡＬは水素化アルミニウムジイソブチルを意味し；ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し；ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；ｄｍｐｅは１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタンを意味し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し；ｄｐｐｂは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタンを意味し；ｄｐｐｅは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを意味し；ｄｐｐｆは１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し；ｄｐｐｍは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタンを意味し；ＥＤＡＣ−ＨＣｌは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルを意味し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ′Ｎ′Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホルアミドを意味し；ＩＰＡはイソプロピルアルコールを意味し；ＭＰ−ＢＨ３はマクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドレートを意味し；ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し；ＮＣＳはＮ−クロロコハク酸イミドを意味し；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味し；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジンを意味し；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味する。
【０３３１】
下記の図式は、本発明の手順および概念的側面についての最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供すべく提示されたものである。本発明の化合物は、合成化学的プロセスによって製造することができ、それの例が本明細書において示されている。これらのプロセスにおける段階の順序が可変であること、そして試薬、溶媒および反応条件を具体的に言及されたものから代えたものとすることが可能であること、そして弱い部分の保護および脱保護を必要に応じて行うことが可能であることは理解すべき点である。
【０３３２】
図式
【０３３３】
【化５８】
0006155270.tif 000066
【０３３４】
図式１に示したように、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩など（これに限定されるものではない）のカルボキシル活性化剤および４−ジメチルアミノピリジンなど（これに限定されるものではない）の触媒の存在下に、式（１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびｍは本明細書に記載の通りである。）を、式（２）の化合物（Ｘは本明細書に記載の通りである。）と反応させて、式（３）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、ジクロロメタンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中室温で行う。式（４）の化合物は、４−ジオキサンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、塩酸など（これに限定されるものではない）の酸と式（３）の化合物を反応させることで製造することができる。式（４）の化合物を、炭酸セシウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に式（５）の化合物（Ｚ１、Ｒ３およびｐは本明細書に記載の通りであり、Ｘ３はクロロまたはフルオロである。）と反応させて、式（６）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど（これに限定されるものではない）の溶媒中高温で行う。式（７）の化合物は、トリエチルアミンなど（これに限定されるものではない）の塩基および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタンなど（これに限定されるものではない）の触媒の存在下にテトラヒドロフラン中にて式（６）の化合物を４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応させることで製造することができる。その反応は代表的には、高温で、アセトニトリルなど（これに限定されるものではない）の溶媒を加えて行う。さらに、その反応は、マイクロ波リアクター中で行うことができる。
【０３３５】
【化５９】
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【０３３６】
図式１に記載の方法による製造後、当業者には公知で、文献で容易に利用可能であるスズキ、スティルまたはネギシカップリング条件下に、式（６）の化合物を、式（８）のボロン酸（またはボロン酸等価体）または式（８ａ）の有機スズもしくは有機亜鉛化合物（Ｙ１、Ｌ１およびＹ２は本明細書に記載の通りであり、Ｍはトリブチルスズまたは亜鉛ハライドである。）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは、当業者には公知で、文献で容易に利用可能であるスズキカップリング条件下に、図式１に記載の方法に従って式（６）の化合物から製造することができる式（７）の化合物を、式（９）の化合物（Ｘ１はトリフレートまたはハライドであり、Ｙ１、Ｌ１およびＹ２は本明細書に記載の通りである。）とを反応させることが、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３３７】
【化６０】
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【０３３８】
図式３に示したように、式（１０）のピラゾール（Ｒｘ１は、水素であるか、本明細書に記載のようなＹ１上の置換基である。）を、式（１１）のアルコール（Ｌ１およびＹ２は本明細書に記載の通りである。）およびシアノメチレントリブチルホスホランと反応させて、式（１２）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、トルエンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中環境温度で行う。式（１４）の化合物は、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサンで処理した式（１２）の化合物の冷溶液に式（１３）の化合物（Ｒｘ２はＹ１上の置換基について本明細書に記載の適切な置換基であり、Ｘ２はハライドである。）を加えることで製造することができる。その反応は代表的には、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中で行う。式（１４）の化合物を、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドで処理して、式（１５）の化合物（Ｘ４はブロモまたはヨードである。）を得ることができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行う。当業者には公知で、文献で容易に利用可能であるスズキカップリング条件下に、式（１５）の化合物を式（７）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである式（１７）の化合物を得ることができる。あるいは、式（１５）の化合物をｎ−ブチルリチウム／ヘキサンの存在下にホウ酸トリイソプロピルと反応させ、次にピナコールと反応させて、式（１８）の化合物を得ることができる。添加は代表的には、テトラヒドロフラン、トルエンまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中、低温で行う。あるいは、ビス（アセトニトリル）パラジウムジクロライドおよびＳＰｈｏｓなど（これらに限定されるものではない）のパラジウム触媒系の存在下に、１，４−ジオキサンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、式（１５）の化合物を４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで処理して、式１８の化合物を得ることができる。その反応は代表的には高温で行う。当業者には公知で、文献で容易に利用可能であるスズキカップリング条件下に、式（１８）の化合物を式（６）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである式（１７）の化合物を得ることができる。
【０３３９】
【化６１】
0006155270.tif 000069
【０３４０】
式（２１）のピロール（Ｒｘ１、Ｒｘ２およびＲｘ３は水素であるか、Ｙ１上の置換基について本明細書に記載の通りである。）を式（１１）のアルコール（Ｙ２およびＬ１は本明細書に記載の通りである。）およびシアノメチレントリブチルホスホランと反応させて、式（２２）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、トルエンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中環境温度で行う。式（２２）の化合物をＮ−ブロモコハク酸イミドで処理して式（２３）の化合物を得ることができる。その反応は代表的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行う。式（２３）の化合物をと反応させて、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサンの存在下にホウ酸トリイソプロピルと反応させ、次にピナコールと反応させることで、式（２４）の化合物を得ることができる。その添加は代表的には、テトラヒドロフラン、トルエンまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中、低温で行う。あるいは、ビス（アセトニトリル）パラジウムジクロライドおよびＳＰｈｏｓなど（これらに限定されるものではない）のパラジウム触媒系の存在下に、１，４−ジオキサンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、式（２３）の化合物を、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで処理して、式（２４）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には高温で行う。当業者には公知で、文献で容易に利用可能であるスズキカップリング条件下に、式（２４）の化合物を式（６）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである式（２５）の化合物を得ることができる。あるいは、当業者には公知で、文献で容易に利用可能であるスズキカップリング条件下に、式（２３）の化合物を式（７）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである式（２５）の化合物を得ることができる。
【０３４１】
【化６２】
0006155270.tif 000070
【０３４２】
式（２２Ａ）の化合物（ＺはＯ、置換されたまたは置換されていないＮまたは置換されたまたは置換されていないＣであり；Ｒｘ１は水素またはは、Ｙ２上の置換基について本明細書に記載の通りであり；Ｒｘ４はアルキルであり；ｎは０、１もしくは２である。）を、冷却したリチウムジイソプロピルアミドの溶液に加え、次に式（２３Ａ）の化合物（Ｒｘ２は、Ｙ１上の置換基について本明細書に記載の適切な置換基であり、Ｘ１はハライドである。）を加えることで、式（２３Ｂ）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、低温で行ってから、昇温させて環境温度とする。式（２３Ｂ）の化合物をＬｉＡｌＨ４と反応させて、式（２４Ｂ）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、ジエチルエーテルなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、高温で行う。式（２５Ａ）の化合物は、式（２４Ｂ）の化合物を式（２４Ａ）の化合物（Ｙ１は本明細書に記載の通りである。）およびシアノメチレントリブチルホスホランと反応させることで製造することができる。その反応は代表的には、トルエンなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、環境温度で行う。式（２５Ａ）の化合物を、図式３における式（１２）の化合物および図式４における式（２２）の化合物と同様に処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３４３】
【化６３】
0006155270.tif 000071
【０３４４】
図式６に示したように、式（２７）の化合物（Ｒｘ１は水素または本明細書に記載のＹ１上の置換基である。）は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に式（２６）の化合物をヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させることで製造することができる。その反応は代表的には、ジメチルスルホキシドなど（これに限定されるものではない）の脱水溶媒中、環境温度で行う。式（２７）の化合物を式（２４Ａ）の化合物および炭酸セシウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の混合物に加えて、式（２８）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、高温で行い、マイクロ波リアクター中で行っても良い。式（２８）の化合物を水素化ナトリウムで処理し、次に式（１３）の化合物を加えることで、式（２９）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、環境温度で行い、ヘキサメチルホスホルアミドの使用が関与しても良い。式（２９）の化合物を、図式３における式（１２）の化合物および図式４における式（２２）の化合物と同様に処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３４５】
【化６４】
0006155270.tif 000072
【０３４６】
当業者には公知で、文献で容易に利用可能であるスズキまたはスティルカップリング条件下に、式（３３）の化合物（ＭはＹ１に結合したボロン酸、ボロネートまたはトリブチルスズであり、Ｙ１、Ｌ１およびＹ２は本明細書に記載の通りであり、Ｘ３はクロロまたはフルオロである。）を式（３２）の化合物（Ｚ１、Ｒ３およびｐは本明細書に記載の通りである。）と反応させて、式（３４）の化合物を得ることができる。炭酸セシウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に、式（３４）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、高温で行う。
【０３４７】
【化６５】
0006155270.tif 000073
【０３４８】
式（３６）のトリアゾールは、当業者には公知で、文献で容易に利用可能である条件下に、式（３５）のアジド（Ｌ１およびＹ２は本明細書に記載の通りである。）を式（３６Ａ）の化合物（Ｒｘ２はアルキルである。）と反応させることで製造することができる。当業者には公知で、文献で容易に利用可能であるスティルカップリング条件下に、式（３７）の化合物（Ｚ１は本明細書に記載の通りである。）を、式（３６）の化合物と反応させて、式（３８）の化合物を得ることができる。炭酸セシウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に、式（４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは本明細書に記載の通りである。）を式（３８）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の代表的なものである式（３９）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど（これに限定されるものではない）の溶媒中、高温で行う。
【０３４９】
【化６６】
0006155270.tif 000074
【０３５０】
図式９に示したように、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−アダマンタンを、水素化ナトリウムの存在下に、式（３０）の化合物（Ｙ１は本明細書に記載の通りである。）と反応させて、式（３１）の化合物を得ることができる。その添加は代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これに限定されるものではない）の溶媒中低温で行ってから、昇温させて高温とする。適宜に硫酸銀の存在下に、式（３１）の化合物を式（３２）の化合物（Ｒ８は本明細書に記載の通りであり、Ｚ２はＯ、ＮＨまたはＮＲ８である。）と反応させて、式（９）の化合物の代表的なものである式（３３）の化合物を得ることができる。その反応は代表的には、高温で行い、追加の溶媒が関与しても良い。さらに、その反応はマイクロ波リアクター中で行っても良い。式（３３）の化合物を、図式３における式（１２）の化合物および図式４における式（２２）の化合物と同様に処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３５１】
下記の実施例は、本発明の手順および概念的側面についての最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供すべく提示されたものである。例示された化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０６（２００１年６月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ）、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン１２．０１（２００９年５月１３日）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，  Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｏｎｔａｒｉｏ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｄｉｇｅＳｏｆｔ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）を用いて命名した。中間体は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｄｉｇｅＳｏｆｔ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）を用いて命名した。
【実施例】
【０３５２】
［実施例１］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
【０３５３】
［実施例１Ａ］
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（ブロモメチル）アダマンタン（０．４５８ｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を冷却して０℃とした。この溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０９６ｇ）を加えた。溶液を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３５４】
［実施例１Ｂ］
８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸（６．８ｇ）およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５．５２ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（９．４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０３５５】
［実施例１Ｃ］
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキサミド２塩酸塩
実施例１Ｂ（８．５ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０３５６】
［実施例１Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピナコラート
トシルクロライド（７．７ｇ）を２−クロロ−５−ブロモピコリン酸（４ｇ）およびピリジン（９．２ｍＬ）のｔ−ブタノール（３３ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および有機溶媒の留去によって、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３５７】
［実施例１Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−ブロモピナコラート
実施例１Ｄ（０．７３６ｇ）、実施例１Ｃ（１．６２ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ）を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２ｍＬ中、１２０℃で１２時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび１０％クエン酸で希釈した。有機相をクエン酸で３回、水で１回およびブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮によって粗取得物を得て、それについて、０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。
【０３５８】
［実施例１Ｆ］
３−｛１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
マイクロ波加熱条件下に（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）、実施例１Ｅ（０．１００ｇ）、実施例１Ａ（０．０５９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ）およびＣｓＦ（０．０９０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３５９】
［実施例１Ｇ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
トリフルオロ酢ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１Ｆ（９０ｍｇ）を酸（３ｍＬ）で処理し、反応液を室温で２４時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物を、２０％から８０％アセトニトリル／水（０．１体積％トリフルオロ酢酸含有）で溶離を行うＧｉｌｓｏｎシステムを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．６５（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．４６（ｍ、６Ｈ）。
【０３６０】
［実施例２］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［３，５−ジメチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
【０３６１】
［実施例２Ａ］
３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
１−アダマンタンメタノール（０．０９０ｇ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１６０ｇ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（０．２１５ｇ）の溶液をトルエン（２ｍＬ）に加え、一緒に室温で撹拌した。終夜撹拌後、反応液をシリカゲル上に直接乗せ、２％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて溶離を行って、標題化合物を得た。
【０３６２】
［実施例２Ｂ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［３，５−ジメチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｅ（０．１５０ｇ）、実施例２Ａ（０．１２１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ）および炭酸セシウム（０．２６０ｇ）を一緒に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、ジオキサン（０．７ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中で撹拌し、反応液を窒素で脱気し、１００℃で１時間加熱した。反応液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。２％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
【０３６３】
［実施例２Ｃ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［３，５−ジメチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例２Ｂ（０．０７０ｇ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、シリカゲルに乗せ、０．５％から５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶離して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、１２．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、２Ｈ）、７．５４−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）。
【０３６４】
［実施例３］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
【０３６５】
［実施例３Ａ］
１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例２Ａにおいて３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに代えてピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３６６】
［実施例３Ｂ］
１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例３Ａ（８６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を冷却して−４５℃とした。ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍのヘキサン中溶液、２．１０ｍＬ）を５分間かけて滴下した。反応液を１．５時間撹拌し、その間、昇温して−２０℃となった。ヨードメタン（０．３０５ｍＬ）を３分間かけて滴下した。反応液を−２０℃から−１５℃で３０分間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０３６７】
［実施例３Ｃ］
１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例３Ｂ（８６５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３３４ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、生成物を濾過によって得た。
【０３６８】
［実施例３Ｄ］
１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例３Ｃ（２５０ｍｇ）をフラスコに入れ、Ｎ２で脱気した。テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）およびトルエン（２．５００ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−７８℃とした、ホウ酸トリイソプロピル（０．２４３ｍＬ）を加え、次にｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍヘキサン中溶液、０．６ｍＬ）を５分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ピナコール（１４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を脱気したものを２分間かけて加えた。−７８℃で１０分間撹拌後、反応液を昇温させて室温とし、４５分間撹拌した。水（０．０７３ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
【０３６９】
［実施例３Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−［１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピナコラート
実施例２Ｂにおいて実施例２Ａに代えて実施例３Ｄを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３７０】
［実施例３Ｆ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［５−メチル−１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２Ｃにおいて実施例２Ｂに代えて実施例３Ｅを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．８４（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．６９（ｍ、１２Ｈ）。
【０３７１】
［実施例４］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
【０３７２】
［実施例４Ａ］
４−ブロモ−１−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例２Ａにおいて３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに代えて４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールを用い、１−アダマンタンメタノールに代えて７−ヒドロキシメチル−スピロ［３．５］ノナンを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３７３】
［実施例４Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピナコラート
実施例１Ｅ（１．２ｇ）、１．０Ｍ  ４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランのテトラヒドロフラン（４．２４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９２ｍＬ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．０８７ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を１００℃でマイクロ波条件下に（Ｂｉｏｔａｇｅ）３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３７４】
［実施例４Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（スピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピナコラート
実施例４Ｂ（５０ｍｇ）、実施例４Ａ（２３．１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１２ｍｇ）およびカリウムホスフェート（５２．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中懸濁液をマイクロ波条件下に（Ｂｉｏｔａｇｅ）１４０℃で５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分離し、溶離液として１０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３７５】
［実施例４Ｄ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（スピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２Ｃにおいて実施例２Ｂに代えて実施例４Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、１．７３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｄ、２Ｈ）、１．０９−１．２３（ｍ、２Ｈ）、０．８８−１．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０３７６】
［実施例５］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【０３７７】
［実施例５Ａ］
４−ブロモ−１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
実施例２Ａにおいて３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに代えて４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールを用い、１−アダマンタンメタノールに代えて３，５−ジメチル−１−アダマンタンメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３７８】
［実施例５Ｂ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４Ｃにおいて実施例４Ａに代えて実施例５Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３７９】
［実施例５Ｃ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例２Ｃにおいて実施例２Ｂに代えて実施例５Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）、０．９６−１．１７（ｍ、６Ｈ）、０．７７（ｓ、６Ｈ）。
【０３８０】
［実施例６］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【０３８１】
［実施例６Ａ］
３−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール
実施例２Ａにおいて３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに代えて４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールを用い、１−アダマンチルメタノールに代えて３−ヒドロキシ−１−アダマンタンメタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３８２】
［実施例６Ｂ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４Ｃにおいて実施例４Ａに代えて実施例６Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３８３】
［実施例６Ｃ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例２Ｃにおいて実施例２Ｂに代えて実施例６Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、１２．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、２Ｈ）、１．３６−１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。
【０３８４】
［実施例７］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【０３８５】
［実施例７Ａ］
１−［（３−ブロモトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−アダマンタン（１．０ｇ）および４−ヨードピラゾール（０．６３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を冷却して０℃とした。この溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．２０ｇ）を加えた。溶液を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３８６】
［実施例７Ｂ］
４−ヨード−１−［（３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール
実施例７Ａ（５ｇ）、硫酸銀（６ｇ）およびメタノール（１５ｍＬ）を１１０℃でマイクロ波条件下に（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）６０分間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液を濾過した。固体残留物を酢酸エチルによって洗浄し（５ｍＬで３回）、濾過した。合わせた溶液を真空乾燥した。残留物をジクロロメタンに取り、０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ、Ｓｕｐｅｒｆｌａｓｈ  ＳＦ４０−２００ｇカラム）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３８７】
［実施例７Ｃ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４Ｃにおいて実施例４Ａに代えて実施例７Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３８８】
［実施例７Ｄ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−メトキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例２Ｃにおいて実施例２Ｂに代えて実施例７Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、１２Ｈ）。
【０３８９】
［実施例８］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【０３９０】
［実施例８Ａ］
４−ヨード−１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
実施例７Ｂにおいてメタノールに代えて２−メトキシエタノールを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３９１】
［実施例８Ｂ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４Ｃにおいて実施例４Ａに代えて実施例８Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３９２】
［実施例８Ｃ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例２Ｃにおいて実施例２Ｂに代えて実施例８Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、１２Ｈ）。
【０３９３】
［実施例９］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
【０３９４】
［実施例９Ａ］
３，５，８−トリメチル−１−アダマンタンメタノール
３，５，８−トリメチル−１−アダマンタンカルボン酸（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液にＢＨ３・テトラヒドロフラン（４．５０ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をメタノール（３ｍＬ）で反応停止し、濃縮し、溶離液として０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３９５】
［実施例９Ｂ］
４−ヨード−１−｛［３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
実施例２Ａにおいて１−アダマンタンメタノールに代えて実施例９Ａを用い、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに代えて４−ヨードピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３９６】
［実施例９Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピナコラート
実施例４Ｃにおいて実施例４Ａに代えて実施例９Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。
【０３９７】
［実施例９Ｄ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５，７−トリメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例２Ｃにおいて実施例２Ｂに代えて実施例９Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）、０．９２−１．０１（ｍ、６Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）。
【０３９８】
［実施例１０］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
【０３９９】
［実施例１０Ａ］
２−アダマンタンメタノール
実施例９Ａにおいて３，５，８−トリメチル−１−アダマンタンカルボン酸に代えて２−アダマンタンカルボン酸を用いることで、標題化合物を製造した。
【０４００】
［実施例１０Ｂ］
１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
実施例２Ａにおいて１−アダマンタンメタノールに代えて実施例１０Ａを用い、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに代えて４−ヨードピラゾールを用いることで、標題化合物を製造した。
【０４０１】
［実施例１０Ｃ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４Ｃにおいて実施例４Ａに代えて実施例１０Ｂを用いることで、標題化合物を製造した。
【０４０２】
［実施例１０Ｄ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２Ｃにおいて実施例２Ｂに代えて実施例１０Ｃを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、２Ｈ）、１．４４−１．８９（ｍ、１２Ｈ）、１．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０４０３】
［実施例１１］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ブロモトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【０４０４】
［実施例１１Ａ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ブロモトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４Ｃにおいて実施例４Ａに代えて実施例７Ａを用いることで、標題化合物を製造した。
【０４０５】
［実施例１１Ｂ］
６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−ブロモトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例２Ｃにおいて実施例２Ｂに代えて実施例１１Ａを用いることで、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシド−ｄ６）δｐｐｍ１２．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．００볯钽胣銼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯趽胣隼볯覼胣醼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뮼껥붖뻤醼볯붼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢鮽볯鎼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯貼볯㲗甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뮼껥붖뻤醼볯ꆼ볯㲽牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢ꢃ菣覃裢醼裢鮽볯鎼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯貼볯㲗甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯ꊼ臣誁臣ꚁ菣뾂菣벃菣ꮁ믤袁臣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣銂铧蒁苣鎁臣ꞁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뮼껥붖뻤醼볯ꊼ볯㲽牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯鞼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰붼菣꾂裢醼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫甯㰾牢ਾ†껥붖뻤钼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯ꆼ臣ꎻ臣ꚁ껥붖뻤醼볯ꆼ苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣膀꣦財賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯銼볯붼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢鮽볯鎼裢袼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣��苣랂볯袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯貼볯㲗甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅⼼㹵戼㹲 龮雦设볯ꎼ臣誁臣ꚁ껥붖뻤銼볯ꮁ믤袁臣龮雦设볯銼볯銂铧蒁苣鎁臣ꞁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯銼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽胣醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯趽胣銼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽胣銼볯覼胣钼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯趽胣钼볯覼胣鎼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯趽胣銼볯覼胣醼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯趽胣鎼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽胣隼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鎼볯㲽牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼裢뮼볯銈볯醼볯鎼裢馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꪂ苣떂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯鞼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰붼菣꾂裢醼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅⼼㹵㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뮼껥붖뻤醼볯ꆼ볯㲽牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢ꪂ苣떂菣ꪃ苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯躼볯㲑甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼볯鞼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰붼菣꾂裢醼裢ꒂ菣ꆃ苣躃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 袼苣궂苣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯鞼⼼畳㹰볯螃苣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯銼뷯覼臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ냦ꂴ賥ꪃ菣Ꚃ菣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣袼볯躼볯궼菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣궸뫦늶胣銼볯醼뷯겼볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣螘룦閁臣ꚁ껥ꦸ臣鞁胣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶苣랆跥鞁臣邼蓢ꢁ臣膀냦袼볯躼볯钼뷯겼볯ꞁ迥鲿臥ꊭ臣龁胣醼볯薼볯膽볯ꢼ냦뚺뛦袼볯躼볯钼뷯겼볯銂諥袁胣ꆬ臣붿諥꺁냦袼볯躼볯銼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿뛦銂볯芙雩릒详鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣銂諥袁臣芀럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣��ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뮼껥붖뻤醼볯ꊼ볯㲽牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈苣궂苣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯貼볯㲗甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯螃苣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯ꆼ臣誁臣ꚁ볯銈苣肃菣뎃苣뎃菣뾂菣벃菣ꮁ믤袁臣龮雦设볯鎼볯銂铧蒁胣鎼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣ꮁ믤袁臣钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣膀꣦財賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鎼볯붼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈苣궂苣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯貼볯㲗甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯螃苣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫甯㰾牢ਾ†껥붖뻤銼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯ꆼ臣ꎻ臣ꚁ껥붖뻤醼볯ꊼ苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣膀꣦財賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鎼볯붼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈苣궂苣袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯貼볯㲗甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯螃苣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸甯㰾牢ਾ†껥붖뻤銼볯ꮁ臣蒁臣龮雦设볯ꊼ臣ꎻ臣ꚁ껥붖뻤醼볯ꎼ苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣膀꣦財賥袐觧銂ꏨꂀ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎뷯邽뷯醼볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣醼볯覼胣鞼볯��볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯趽胣钼볯覼胣隼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣銼볯覼胣鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣銼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯钽胣銼볯覼胣銼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯趽胣钼볯覼胣醼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뮼껥붖뻤醼볯붼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯颼裢袼볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢钼볯钼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袃菣랂苣궃볯鎼볯鎼볯醼볯醼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯貼볯㲗甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯螃苣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸甯ਾ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯钼볯붼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢隼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ⼼㹵戼㹲 놄냦뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯閼볯邼뷯螽볯膀껥붖뻤醼볯袼볯鞼볯趽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼볯趽볯覼苣ꂊ蛧鞁臣醼볯邼蓢ꢁ臣ꚁ뗧鲤뗧躁臣鮁胣랷郥ꦉ苣랆跥鞁臣꒮룦ꢁ臣龁胣붣鋥趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣趏뿥鲁귦鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀냦꒱苣붿諥꺁藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁볯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