(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006128449.tif 000675
（Ｉ）
式（Ｉ）中；
Ｗは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｏであり；
Ｒ１は、以下の（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）から選択される基であり：
【化２】
0006128449.tif 000676
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜十一員環系または縮合またはスピロ二環式環系を形成してもよく、形成された環系は酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、該窒素原子はＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；このＣ１−Ｃ６アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、−（ＣＨ）−基、または−ＮＨ−基であるが；ただしそれらの組み合わせ方はどれも芳香環系を形成するものとし；
Ｒ１０は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＮ、−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＲＣ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−、およびＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、Ｘ４と連結しており、かつ以下からなる群より選択され：
水素；−ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（これは−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＣ、ハロから選択される基で置換される）；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（これはＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＤ、ハロから選択される基で置換される）；−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣ、ＯＲＣ、ＳＲＣ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニル、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ２５基で置換されてもよく、Ｒ２５基は独立して以下からなる一覧より選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；あるいは
Ｒ１１は、Ｘ４と連結しており、かつフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、このフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールは、以下からなる一覧より選択される基で置換され：Ｃ１−Ｃ６アルキル（これは−ＣＮ基で置換される）；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（これは以下から選択される基で置換される：−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＣ、またはハロ基）；−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニル、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ２５基で置換されてもよく、Ｒ２５基は独立して以下からなる群より選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；
ＲＡおよびＲＢは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、ＲＡとＲＢは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この複素環系は、１つ以上の、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、該窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；および／または、ＲＡとＲＢは、それらが接続する窒素と連結した基の−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、または−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−部分にある１つの炭素原子と連結して環原子を最大６個まで含む飽和環を形成してもよく；
ＲＣは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
ＲＤは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり；
Ａは、環原子を５個または６個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；該シクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環と縮合しており、このフェニル環は、１つまたは２つのＲ２４基で随意に置換され；前記二価シクロアルキレンラジカルは、以下の基であり；
【化１０】
0006128449.tif 000677
Ｒ２４は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；
Ｒ２は、以下の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）のラジカルであり：
【化３】
0006128449.tif 000678
式中
Ｒ１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、および−ＳＣ２Ｈ５；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
あるいは
Ｒ１７は、一般式（ＩＶ）の基であり
【化４】
0006128449.tif 000679
式中
Ｒ２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、および−ＳＣ２Ｈ５；
Ｒ２１は、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
あるいは
上記で定義されるとおりのＲ２０とＲ２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されるか；あるいは、ＲＥとＲＦは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この複素環系は、１つ以上の−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、該窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、これらのうち、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換されてもよく；
ＲＧは、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、この群において、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、以下の基により随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲＭ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２ＲＬ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＲＬ、ＯＲＬ、ＳＲＬ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）の部分はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
ＲＨおよびＲＪは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この複素環系は、１つ以上の、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、該窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、これらのうち、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
および／または、ＲＨとＲＪは、それらが接続した窒素と連結した基の−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、または−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；
ＲＬは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
ＲＭは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；
Ｒ１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
Ｒ１９は、以下の一般式（Ｖ）の基であり
【化５】
0006128449.tif 000680
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、ＲＥ、およびＲＦは、上記で定義されるとおりであり；
Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ２３＝であり；
Ｒ２３は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
ｑは、０、１、２、または３である。
【請求項２】
以下の式（Ｉａ）の化合物であり、式中、以下の、Ａ環の前記シクロアルキレン部分にある、Ｗ基と連結した番号（１）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化６】
0006128449.tif 000681
（Ｉａ）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
以下の式（Ｉｂ）の化合物であり、式中、以下の、Ａ環の前記シクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有する、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化７】
0006128449.tif 000682
（Ｉｂ）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、式（ＩＩｃ）の基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化９】
0006128449.tif 000683
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じて前記Ｙ基と接続し
【化１１】
0006128449.tif 000684
かつ式中、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、かつＸ２は−ＣＨ−基であり、かつＲ１３は水素であり；
式中、Ｒ１１は、以下の基であり：
【化１２】
0006128449.tif 000685
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、該アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が該分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（Ｉ）中、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【化１３】
0006128449.tif 000686
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【化１４】
0006128449.tif 000687
かつ、式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３である、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じて前記Ｙ基と接続し
【化１６】
0006128449.tif 000688
かつ、式中、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、かつＸ２は−ＣＨ−基であり、かつＲ１３は水素であり；
式中、Ｒ１１は、以下の基であり：
【化１７】
0006128449.tif 000689
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、該アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が該分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（Ｉ）中、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【化１８】
0006128449.tif 000690
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【化１９】
0006128449.tif 000691
かつ、式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３である、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下
１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１０）Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド；
１１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１３）Ｎ−（４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド；
１４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
１５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
２２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
２３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；  
２４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
２５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
２６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
２７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
２８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
２９）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
３０）３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル；  
３１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
３２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
３３）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；  
３４）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
３５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
３６）１−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；   
３７）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−尿素；  
３８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
３９）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
４０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
４１）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
４２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
４３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；  
４４）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
４５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；  
４６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
４７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
４８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
４９）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
５０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
５１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
５２）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
５３）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
５４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
５５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
５６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
５７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
５８）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
５９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
６０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
６１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
６２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
６３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
６４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
６５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
６６）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
６７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシエチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
６８）１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
６９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；  
７０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；  
７１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
７２）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
７３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
７４）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
７５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
７６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
７７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
７８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
７９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
８０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
８１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
８２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
８３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
８４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
８５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
８６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
８７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１，４−ジメチル−ピペラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
８８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
８９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
９０）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
９１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
９２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
９３）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
９４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；  
９５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
９６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
９７）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９８）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
９９）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１００）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１０１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１０２）１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１０３）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
１０４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジイソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１０５）Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
１０６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［８−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１０７）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１０８）１−（３−−イル−エチル）−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１０９）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１１０）Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
１１１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１１２）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１１３）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１１４）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１１５）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；  
１１６）１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−尿素；
１１７）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１１８）１−シクロプロピル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１１９）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１２１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２２）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２３）１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１２４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２５）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２６）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１２８）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１２９）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３３）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチルメチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３８）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１３９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４０）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４３）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４５）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル  ｝−尿素；
１４８）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチルメチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１４９）１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１５０）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５３）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５４）１−［２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５７）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５８）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１５９）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６１）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６２）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６３）１−（２−｛３−［２−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６４）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチルメチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６６）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６７）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６８）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１６９）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７１）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７２）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７３）１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１７４）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７５）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７６）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７７）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７８）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１７９）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８１）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８２）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８３）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８４）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８５）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［（エチルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８６）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８７）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１８８）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１８９）１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１９０）１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
から選ばれる請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。
【請求項９】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療に使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記疾患または症状は、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪、または肺高血圧症に関連した気道疾患である、請求項９に記載のｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療に使用するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状の治療用医薬の製造における、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
前記疾患または症状は、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪、または肺高血圧症に関連した気道疾患である、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療、特に気道の疾患の治療において抗炎症剤として有用な、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤である化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、二重リン酸化によりキナーゼ基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼファミリーを構成する。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、４種のヒトアイソフォーム、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δがあることが知られている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）、およびＲＫとしても知られており、リン酸化（Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｐ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ３１，  ２８９−２９８）（非特許文献１）ならびに転写因子（ＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰ、およびＣ／ＥＲＰｂなど）および他のキナーゼ（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３またはＭＫ２／３など）の活性化の動因であるとともに、ｐ３８キナーゼ自身も物理的および化学的ストレス（例えばＵＶ、浸透圧ストレス）、炎症促進性サイトカイン、ならびに細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）により活性化される（Ｈｅｒｌａａｒ  Ｅ．  ＆  Ｂｒｏｗｎ  Ｚ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，  １９９９，  ５，  ４３９−４４７）（非特許文献２）。ｐ３８リン酸化産物は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−（ＩＬ）−１などの炎症性サイトカイン、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の産生を仲介することが示されている。ＩＬ−１およびＴＮＦαは、ＩＬ−６およびＩＬ−８など他の炎症促進性サイトカインの産生を刺激することも知られている。
【０００３】
ＩＬ−１およびＴＮＦαは、様々な細胞（単球またはマクロファージなど）で産生される生体物質である。ＩＬ−１は、免疫調節および他の生理的状態（炎症など）において重要であると考えられる様々な生命活動を仲介することが実証されている（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９８４，  ６，  ５１）（非特許文献３）。ＴＮＦ（特にＴＮＦα）の過剰なまたは無制御な産生は、多数の疾患の仲介および深刻化に関与しており、ＴＮＦが概して炎症効果の原因または一因であると思われる。ＩＬ−８は、単核球、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチン生成細胞を含む複数種の細胞により産生される走化性因子である。内皮細胞でのＩＬ−８産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで多数の機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球にとって化学誘引物質となる性質を有することが示されている。ＩＬ−８産生の増加は、ｉｎ  ｖｉｖｏで好中球が炎症部位に化学遊走する原因でもある。
【０００４】
ｐ３８は、複数種のさらなる炎症促進性タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼ、およびストロメライシン）の合成および／または作用にとって、上記のＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−８に加えて必要なものであり、ｐ３８を介したシグナル伝達の阻害は、免疫系の過剰で破壊的な活性化を制御するのに非常に効果的な機序となることが予想される。この予想は、ｐ３８キナーゼ阻害剤について記載された強力で多種多様な抗炎症活性により支持される（Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａ．，  １９９６，  ２７９，  １４５３−１４６１；  Ｇｒｉｓｗｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｃｏｍｍ．，  １９９６，  ７，  ３２３−２２９）（非特許文献４および５）。詳細には、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、リウマチ様関節炎の治療薬候補として記載されている。ｐ３８活性化と慢性炎症および関節炎との関連だけでなく、気道疾患、特にＣＯＰＤおよび喘息の発病にｐ３８の役割を関連づけるデータもある。ストレス刺激（タバコの煙、感染症、または酸化作用物質など）は、肺環境内で炎症を引き起こす可能性がある。ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳ誘導型および卵白アルブミン誘導型の気道ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３を阻害することが示されている（Ｈａｄｄａｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００１，  １３２（８），  １７１５−１７２４；  Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  ２０００，  ２７９，  ８９５−９０２；  Ｄｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，  １７１，  ５７１−５７８；  Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １３１，  １７３−１７６；  Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２０００，  ２９３，  ２８１−２８８）（非特許文献６〜１０）。そのうえさらに、ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳ、オゾン、またはタバコの煙の動物モデルにおいて、好中球増加およびＭＭＰ−９放出を顕著に阻害する。肺において関連していると思われるｐ３８キナーゼを阻害することの将来的な利益を強調する前臨床データも非常に数多く存在する（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０００，  ４７，  １８５−２００）（非特許文献１１）。したがって、ｐ３８活性化の治療的阻害は、気道の炎症を制御するのに重要であると思われる。
【０００５】
様々な疾患におけるｐ３８ＭＡＰＫ経路の意義についての総説が、Ｐ．  Ｃｈｏｐｒａ  ｅｔ  ａｌ．によりまとめられている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  ２００８，  １７（１０），  １４１１−１４２５）（非特許文献１２）。本発明の化合物は、以下のようなｐ３８介在疾患の治療に用いることができると思われる：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、慢性または急性の気管支収縮、気管支炎、急性の肺損傷および気管支拡張、肺動脈高血圧、結核、肺癌、炎症全般（例えば、炎症性腸疾患）、関節炎、神経炎症、疼痛、発熱、繊維性疾患、肺の障害および疾患（例えば、過酸素症による肺胞損傷）、循環器疾患、虚血後再灌流傷害およびうっ血性心不全、心筋症、脳卒中、虚血、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、脳浮腫、神経外傷および脳外傷、神経変性疾患、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、胃腸管症状、潰瘍性疾患、クローン病、眼疾患、眼科症状、緑内障、眼の組織の急性損傷および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎障害、皮膚関連症状、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、移植片拒絶、骨吸収疾患、多発性硬化症、乾癬、湿疹、女性生殖器系障害、病的（ただし非悪性）症状（血管腫、上咽頭血管線維腫、および無血管性骨壊死など）、癌を含む良性および悪性の腫瘍／新生物、白血病、リンパ腫、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、新生物を含む血管新生、出血、凝血、放射線障害、および／または転移。活性ＴＮＦの慢性的な放出は、悪液質および食欲不振を引き起こす可能性があり、さらにＴＮＦは致命的となる可能性がある。ＴＮＦは、感染症にも関与してきている。そのような感染症として、例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症、および髄膜炎が上げら得る。感染症として、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルスなどのウイルス感染も挙げられるが、多数あるなかでも特に、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病、および鼻気管炎、が挙げられる。
【０００６】
既知のＰ３８キナーゼ阻害剤についての総説は、Ｇ．  Ｊ．  Ｈａｎｓｏｎ  （Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １９９７，  ７，  ７２９−７３３）、Ｊ  Ｈｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００５，  ５，  ９６７−９８５）、Ｃ．  Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ  （Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  ２００５，  １５，  ８０１−８１６）、およびＬ．  Ｈ．  Ｐｅｔｔｕｓ  ＆  Ｒ．  Ｐ．  Ｗｕｒｔｚ  （Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８，  ８，  １４５２−１４６７）（非特許文献１３〜１６）によりまとめられている。トリアゾロピリジンモチーフを含有するＰ３８キナーゼ阻害剤が、例えば、国際公開第０７／０９１１５２号、国際公開第０４／０７２０７２号、国際公開第０６／０１８７２７号（特許文献１〜３）から、当該分野で知られている。
【０００７】
国際特許出願公開第２０１０／０９４９５６号（特許文献４）は、式（Ｉ）のトリアゾロピリジン誘導体をｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤であるとして開示する：
【０００８】
【化１】
0006128449.tif 000002
【０００９】
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、随意に置換される二価アリーレンラジカル、ヘテロアリーレンラジカル、環原子が５〜６個の（Ｃ３−Ｃ６）二価シクロアルキレンラジカル、またはピペリジニレン（ｐｙｐｅｒｉｄｉｎｙｌｅｎｅ）ラジカルを表す。
【００１０】
これらの化合物は、気道疾患の治療において抗炎症剤として有用であると述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０７／０９１１５２号
【特許文献２】国際公開第０４／０７２０７２号
【特許文献３】国際公開第０６／０１８７２７号
【特許文献４】国際特許出願公開第２０１０／０９４９５６号
【特許文献５】欧州特許出願公開第０５０５３２１号
【特許文献６】国際公開第９７／０３０９４号
【特許文献７】国際公開第９７／０２２８９号
【特許文献８】国際公開第２００５／０２６１２４号
【特許文献９】国際公開第２００３／０５３９３０号
【特許文献１０】国際公開第０６／０８２４１２号
【特許文献１１】国際公開第２００２／４２２９８号
【特許文献１２】欧州特許第１０５２２６４号
【特許文献１３】欧州特許第１２４１１７６号
【特許文献１４】国際公開第２００６００９７４１号
【特許文献１５】欧州特許第１６０９７８９号
【特許文献１６】国際公開第２０１００７７８３６号
【特許文献１７】国際公開第２００６００９７４１号
【特許文献１８】国際公開第２００８１２５０１４号
【特許文献１９】国際公開第２００８０３４００８号
【特許文献２０】国際公開第２０１１０１８９１６７号
【特許文献２１】国際公開第２０１００６８２５８号
【特許文献２２】国際公開第２０１１０４２３８９号
【特許文献２３】国際公開第２００６１３３００６号
【特許文献２４】国際公開第２０１０１０８０５８号
【特許文献２５】国際公開第２００９０２２６３３号
【特許文献２６】国際公開第２００８０６３２８７号
【特許文献２７】国際公開第２００９０２２６３３号
【特許文献２８】国際公開第２００８／０４３０１９号
【特許文献２９】国際公開第２０１００２２０７６号
【特許文献３０】米国特許第５７５６５３３号
【特許文献３１】国際公開第２０１１／０７０３６８号
【特許文献３２】国際公開第２００９／０１５０００号
【特許文献３３】米国特許公開第２００６／３５９２２号
【特許文献３４】米国特許公開第２００６／０３５９２２号
【特許文献３５】国際公開第２００３０７２５６９号
【特許文献３６】国際公開第２０１００２６０９６号
【特許文献３７】米国特許第６４９２５２９号
【特許文献３８】国際公開第２０１０１３９７３１号
【特許文献３９】国際公開第２００６０９１６７１号
【特許文献４０】欧州特許第１１０２７４３号
【特許文献４１】国際公開第２００７／７２１５８号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｐ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ３１，  ２８９−２９８
【非特許文献２】Ｈｅｒｌａａｒ  Ｅ．  ＆  Ｂｒｏｗｎ  Ｚ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，  １９９９，  ５，  ４３９−４４７
【非特許文献３】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｖ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １９８４，  ６，  ５１
【非特許文献４】Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａ．，  １９９６，  ２７９，  １４５３−１４６１
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【非特許文献６】Ｈａｄｄａｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００１，  １３２（８），  １７１５−１７２４
【非特許文献７】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  ２０００，  ２７９，  ８９５−９０２
【非特許文献８】Ｄｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，  １７１，  ５７１−５７８
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，  １３１，  １７３−１７６
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【非特許文献１１】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０００，  ４７，  １８５−２００
【非特許文献１２】Ｐ．  Ｃｈｏｐｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，  ２００８，  １７（１０），  １４１１−１４２５
【非特許文献１３】Ｇ．  Ｊ．  Ｈａｎｓｏｎ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １９９７，  ７，  ７２９−７３３
【非特許文献１４】Ｊ  Ｈｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００５，  ５，  ９６７−９８５
【非特許文献１５】Ｃ．  Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  ２００５，  １５，  ８０１−８１６
【非特許文献１６】Ｌ．  Ｈ．  Ｐｅｔｔｕｓ  ＆  Ｒ．  Ｐ．  Ｗｕｒｔｚ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００８，  ８，  １４５２−１４６７
【非特許文献１７】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）
【非特許文献１８】Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｊ．  Ｓｔｅｌｌａ）
【非特許文献１９】Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７  （ｅｄ．  Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；  Ｃ．Ｓ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．  ＯＥｓｔｅｒｇａａｒｄ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００２，  Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ）
【非特許文献２０】Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）
【非特許文献２１】Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ；  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．  １９８１）
【非特許文献２２】Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５０，  ４０１６
【非特許文献２３】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ，  １９８７，  ９６，  ６７５−７０９
【非特許文献２４】Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ４，  ４１５８−４１６４
【非特許文献２５】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１１，  １７，  ６６０６−６６０９，  Ｓ６６０６／１−Ｓ６６０６／３８
【非特許文献２６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：  １９８５，  ２０３９−４４
【非特許文献２７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００７，  ７２，  ６６９−６７１
【非特許文献２８】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１１，  ５２，  １３１０−１３１２
【非特許文献２９】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９
【非特許文献３０】Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００６，  １４，  １４８２
【非特許文献３１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，  ５２，  １３７３９−１３７５０
【非特許文献３２】Ｅｙｌｅｓ  ＪＥ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ＥＤ  ａｎｄ  Ａｌｐａｒ  ＨＯ．  １９９９，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ，  １８９（１）：７５−９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、炎症性および閉塞性の気道疾患の治療において有用である新規の強力なｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を同定することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、吸入投与で閉塞性または炎症性の呼吸器疾患を有効に治療できるようになる適切な開発可能性特徴を示す新規の強力なｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ阻害剤を同定することである。そのような特徴は、具体的な性質を調節する多数の異なるやり方で達成可能であることが理解されるはずである；例えば、そのような特徴は、薬の有効量が少量であり従って副作用が限られていることにより達成可能であり、または肺での作用期間が長いことにより投与頻度を下げることが可能となることで達成可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の化合物は、ｐ３８αキナーゼを含むｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（「ｐ３８ＭＡＰＫ」、「ｐ３８キナーゼ」、または「ｐ３８」）の阻害剤であり、ＴＮＦα産生およびＩＬ−８産生を含むサイトカイン産生およびケモカイン産生の阻害剤である。本発明の化合物は、炎症性疾患、特にアレルギー性および非アレルギー性の気道疾患、より詳細には閉塞性または炎症性の気道疾患（慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）および喘息など）の治療において、多数の治療用途がある。したがって、本発明の化合物は、鼻または口からの吸入により肺へ送達するのが特に適切である。
【００１６】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【００１７】
【化２】
0006128449.tif 000003
（Ｉ）
式（Ｉ）中；
【００１８】
Ｗは、ＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、このＮは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで置換され；
【００１９】
Ｙは、以下からなる群より選択され：−Ｓ（Ｏ）ｐ−基（式中、ｐは、０、１、または２である）；−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基；−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−基；−ＮＲ７−基；−ＯＣ（Ｏ）−基；−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基；
【００２０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはそれぞれ、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜六員炭素環を形成してもよく、形成された環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換され；
【００２１】
ｎは、０、１、２、または３であり；
【００２２】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００２３】
Ｒ１は、以下の（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）から選択される基であり：
【００２４】
【化３】
0006128449.tif 000004
【００２５】
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ８とＲ９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜十一員環系または縮合もしくはスピロ二環式環系を形成してもよく、形成された環系は酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子はＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；このＣ１−Ｃ６アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００２６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、−（ＣＨ）−基、または−ＮＨ−基であるが；ただしそれらの組み合わせ方はどれも芳香環系を形成するものとし；
【００２７】
Ｒ１０は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＮ、−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＲＣ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−、およびＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル；これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００２８】
Ｒ１１は、Ｘ４と連結しており、かつ以下からなる群より選択され：
水素；−ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（これは−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＣ、ハロから選択される基で置換される）；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（これはＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＤ、ハロから選択される基で置換される）；−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣ、ＯＲＣ、ＳＲＣ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニル、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ２５基で置換されてもよく、Ｒ２５基は独立して以下からなる一覧より選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；あるいは
【００２９】
Ｒ１１は、Ｘ４と連結しており、かつフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、このフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールは、以下からなる一覧より選択される基で置換され：Ｃ１−Ｃ６アルキル（これは−ＣＮ基で置換される）；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（これは以下から選択される基で置換される：−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＣ、またはハロ）；−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニル、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）カルボニルの部分はどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ２５基で置換されてもよく、Ｒ２５基は独立して以下からなる群より選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；
【００３０】
ＲＡおよびＲＢは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、ＲＡとＲＢは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この複素環系は、１つ以上の−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；および／または、ＲＡとＲＢは、それらが接続する窒素と連結した基の−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、または−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−部分にある１つの炭素原子と連結して環原子を最大６個まで含む飽和環を形成してもよく；
【００３１】
ＲＣは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００３２】
ＲＤは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００３３】
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり；
【００３４】
Ａは、環原子を５個、６個、または７個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニル環またはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ２４基で随意に置換され；
【００３５】
Ｒ２４は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；
【００３６】
Ｒ２は、以下の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）のラジカルであり：
【００３７】
【化４】
0006128449.tif 000005
式中
【００３８】
Ｒ１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、および−ＳＣ２Ｈ５；
【００３９】
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００４０】
Ｒ１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
【００４１】
Ｒ１７は、一般式（ＩＶ）の基であり
【００４２】
【化５】
0006128449.tif 000006
式中
【００４３】
Ｒ２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、および−ＳＣ２Ｈ５；
【００４４】
Ｒ２１は、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
あるいは
【００４５】
上記で定義されるとおりのＲ２０とＲ２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；
【００４６】
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されるか；あるいは、ＲＥとＲＦは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、この環系は、１つ以上の−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、これらのうち、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルはどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換されてもよく；
【００４７】
ＲＧは、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００４８】
Ｒ１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、この群において、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、以下の基により随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲＭ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２ＲＬ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＲＬ、ＯＲＬ、ＳＲＬ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、これら列挙される基において、基の中の、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）の部分はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００４９】
ＲＨおよびＲＪは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００５０】
あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式飽和五〜十一員複素環系を形成してもよく、形成された複素環系は、１つ以上の−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００５１】
および／または、ＲＨとＲＪは、それらが接続した窒素と連結した基の−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、または−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；
【００５２】
ＲＬは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００５３】
ＲＭは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００５４】
ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；
【００５５】
Ｒ１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
【００５６】
Ｒ１９は、以下の一般式（Ｖ）の基であり
【００５７】
【化６】
0006128449.tif 000007
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、ＲＥ、およびＲＦは、上記で定義されるとおりであり；
【００５８】
Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ２３＝であり；
【００５９】
Ｒ２３は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
【００６０】
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
【００６１】
ｑは、０、１、２、または３であるが；
【００６２】
ただし、Ｙが−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、ｎが１であり、かつＲ１０が−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、または−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣである場合、Ｘ１は窒素である。
【００６３】
１つの実施形態において、式（ＩＰ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【００６４】
【化７】
0006128449.tif 000008
（ＩＰ）
式（ＩＰ）中；
【００６５】
Ｗは、ＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、このＮは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキルで置換され；
【００６６】
Ｙは、以下からなる群より選択され：−Ｓ（Ｏ）ｐ−基（式中、ｐは、０、１、または２である）；−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基；−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−基；−ＮＲ７−基；−ＯＣ（Ｏ）−基；−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−基；および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−基；
【００６７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、それぞれＲ３とＲ４、またはＲ５とＲ６は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜六員炭素環を形成してもよく、この環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、またはハロ基で随意に置換され；
【００６８】
ｎは、０、１、２、または３であり；
【００６９】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００７０】
Ｒ１は、以下の（ＩＩａ）−（ＩＩｃ）から選択される基であり；
【００７１】
【化８】
0006128449.tif 000009
【００７２】
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、Ｒ８とＲ９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜十一員環系または縮合またはスピロ二環式環系を形成してもよく、形成された複素環系は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；このＣ１−Ｃ６アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００７３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、−（ＣＨ）−基、または−ＮＨ−基であるが；ただしそれらの組み合わせは芳香環系を形成するようになっており；
【００７４】
Ｒ１０は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＮ、−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣ、ＯＲＣ、ＳＲＣ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）−、およびＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル、この群において、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、およびヘテロシクロアルキルカルボニルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００７５】
Ｒ１１は、Ｘ４と連結しており、かつ以下からなる群より選択され：
水素；−ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（これは−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＣ、ハロから選択される基で置換される）；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（これはＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＤ、ハロから選択される基で置換される）；−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣ、ＯＲＣ、ＳＲＣ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、およびＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル、この群において、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、およびヘテロシクロアルキルカルボニルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
【００７６】
Ｒ１１は、Ｘ４と連結しており、かつフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、そのようなフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールは、以下からなる一覧より選択される基で置換され：Ｃ１−Ｃ６アルキル（これは−ＣＮ基で置換される）；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（これは、以下：−ＣＮ、−ＯＲＣ、−ＳＲＣ、またはハロから選択される基で置換される）；−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、および−Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルカルボニル、この群において、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）およびヘテロシクロアルキルカルボニルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００７７】
ＲＡおよびＲＢは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、ＲＡとＲＢは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、形成された環系は、１つ以上のＯＲＤ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＤ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；および／または、ＲＡおよびＲＢは、それらが接続した窒素と連結した基のアルキレンまたはシクロアルキレン部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；
【００７８】
ＲＣは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００７９】
ＲＤは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００８０】
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり；
【００８１】
Ａは、環原子を５個、６個、または７個有する二価シクロアルキレンラジカルであり；このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニルまたはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ２４基で随意に置換され；
【００８２】
Ｒ２４は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびシアノ；
【００８３】
Ｒ２は、以下の式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）ラジカルであり：
【００８４】
【化９】
0006128449.tif 000010
式中
【００８５】
Ｒ１４は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、および−ＳＣ２Ｈ５；
【００８６】
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００８７】
Ｒ１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、これらのうち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；あるいは
【００８８】
Ｒ１７は、一般式（ＩＶ）の基であり
【００８９】
【化１０】
0006128449.tif 000011
式中
【００９０】
Ｒ２０は、以下からなる群より選択され：−Ｆ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３、および−ＳＣ２Ｈ５；
【００９１】
Ｒ２１は、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
あるいは；
【００９２】
上記で定義されるとおりのＲ２０とＲ２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、単環式飽和三〜七員環を形成してもよく；
【００９３】
ＲＥおよびＲＦは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、ＲＥとＲＦは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、形成された環系は、１つ以上の−ＯＲＧ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルｏｒＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＧ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換されてもよく；
【００９４】
ＲＧは、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；
【００９５】
Ｒ１８は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、この群において、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはヘテロシクロアルキル−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、以下の基で随意に置換されてもよく：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲＭ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２ＲＬ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＲＬ、ＯＲＬ、ＳＲＬ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、この群において、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
【００９６】
ＲＨおよびＲＪは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；あるいは、ＲＨとＲＪは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、形成された環系は、１つ以上のＯＲＭ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このアルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＭ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；および／または、ＲＨとＲＪは、それらが接続した窒素と連結した基のアルキレン部分またはシクロアルキレン部分にある１個の炭素原子と連結して、環原子を最大で６個有する飽和環を形成してもよく；
【００９７】
ＲＬは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、ＯＲＭ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００９８】
ＲＭは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ヒドロキシル基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；
【００９９】
ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４は、独立して、ただし形成される環が芳香族系であるような組み合わせで、以下からなる群より選択され：Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ−基、および−ＮＨ−基；
【０１００】
Ｒ１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく、あるいは；
【０１０１】
Ｒ１９は、一般式（Ｖ）の基であり
【０１０２】
【化１１】
0006128449.tif 000012
式中、Ｒ２０、Ｒ２１、ＲＥ、およびＲＦは、上記で定義されるとおりであり；
【０１０３】
Ｔは、−Ｎ＝または−ＣＲ２３＝であり；
【０１０４】
Ｒ２３は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
【０１０５】
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
【０１０６】
ｑは、０、１、２、または３であり；
【０１０７】
ただし、Ｙが−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、ｎが１であり、かつＲ１０が、−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、または−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣである場合、Ｘ１は窒素である。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、１種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と合わせて含有する薬学的組成物を含む。特に好適であるのは、肺投与用に吸入に適合させた組成物である。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害が有効である疾患または症状を治療するための、本発明の化合物の使用を含む。閉塞性または炎症性の気道疾患の治療は、好適な用途である。閉塞性または炎症性の気道疾患は、全ての形態のものが、本発明の化合物で治療できる可能性があるが、特に、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ関連または無関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏の増悪および肺高血圧症に関連した気道疾患、嚢胞性線維症を含む慢性炎症性疾患、気管支拡張、ならびに肺線維症（特発性）からなる群より選択される閉塞性または炎症性の気道疾患が、本発明の化合物で治療できる可能性がある。ｐ３８キナーゼ阻害剤は、肺に局所的に（例えば、吸入および鼻腔内送達により）投与されても、全身的経路を介して（例えば、経口、静脈内、および皮下送達）投与されても、有効性が期待される。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は、タバコ煙曝露から２４時間後にタバコ煙により誘導されるＢＡＬ細胞数における、実験マウスに、ビヒクル（０．２％ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩水）、実施例５（３μｇ／ｋｇ）、実施例５（３０μｇ／ｋｇ）、または実施例５（１００μｇ／ｋｇ）を鼻腔内投与した場合の、効果を示すグラフである。
【図２】図２は、タバコ煙曝露から２４時間後にタバコ煙により誘導されるＢＡＬ好中球の数における、実験マウスに、ビヒクル（０．２％ｔｗｅｅｎ８０含有生理食塩水）、実施例５（３μｇ／ｋｇ）、実施例５（３０μｇ／ｋｇ）、または実施例５（１００μｇ／ｋｇ）を鼻腔内投与した場合の、効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１１１】
用語法
本明細書中使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を含む。
【０１１２】
本明細書中使用される場合、「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」（式中、ｘおよびｙは整数である）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを示す。従って、例えば、ｘが１であり、ｙが６である場合、この用語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。
【０１１３】
本明細書中使用される場合、「Ｃｘ−Ｃｙハロアルキル」という用語は、上記の「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」基において１個以上の水素原子が１個以上のハロゲン原子と置き換わっているものを示す。
【０１１４】
本明細書中使用される場合、「Ｃｘ−Ｃｙヒドロキシアルキル」という用語は上記の「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」基において１個の水素原子が１個のヒドロキシル基と置き換わっているものを示す。
【０１１５】
本明細書中使用される場合、「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」（式中、ｘおよびｙは整数である）という用語は、合計で２の遊離原子価を有するＣｘ−Ｃｙアルキルラジカル（二価メチレンラジカルなど）を示す。
【０１１６】
本明細書中使用される場合、「炭素環の」という用語は、環原子を最大で１６個有し、その全てが炭素である、単環式、二環式、または三環式ラジカルを示し、この用語には、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。
【０１１７】
本明細書中使用される場合、「Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル」（式中、ｚおよびｋは整数である）という用語は、ｚ〜ｋ個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環ラジカルを示し、この用語には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。「Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル」という用語の範囲には、１個の炭素原子上に２価の遊離原子価を有するラジカルも含まれ、このラジカルは、Ｃｘ−Ｃｙアルキル、Ｃｘ−Ｃｙアルキレン、Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル、Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキレン、Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル、Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル、Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｚ−Ｃｋシクロアルキル、または（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル基のどれに対しても、１個の炭素に存在する２個の水素原子と置き換わることで連結することができる。このような状況では、このラジカルは、それが連結したＣｘ−Ｃｙアルキル、Ｃｘ−Ｃｙアルキレン、Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル、Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキレン、Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル、Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル、Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｚ−Ｃｋシクロアルキル、または（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル基と一緒になってｇｅｍ−二置換またはスピロ系を形成する。
【０１１８】
「Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキレンラジカル」という用語は、以下のとおり、環の異なる炭素原子に２価の遊離原子価を有するＣｚ−Ｃｋシクロアルキルラジカルを示す：
【０１１９】
【化１２】
0006128449.tif 000013
【０１２０】
本明細書中使用される場合、「アリール」という無条件の用語は、単環式または二環式の芳香族炭素環ラジカルを示し、この用語には、共有結合で直接連結した２つの単環式芳香族炭素環を有するラジカルが含まれる。そのようなラジカルの例として、フェニル、ビフェニル、およびナフチルがある。
【０１２１】
本明細書中使用される場合、「ヘテロアリール」という無条件の用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択されるヘテロ原子を１個以上含有する、単環式または二環式の芳香族ラジカルを示し、この用語には、そのような単環を２つ、またはそのような単環を１つと単環式アリール環を１つ有し、２つの環が結合を共有することで縮合しているラジカルが含まれる。五、六員のヘテロアリールの代表例として、以下がある：チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およりトリアジニル。八、十員のヘテロアリールの代表例として、以下がある：ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、およびインダゾリル。
【０１２２】
本明細書中使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクロ」という無条件の用語は、Ｓ、Ｎ、およびＯから選択されるヘテロ原子を１個以上含有する、単環式、二環式、または三環式の芳香族ではない飽和ラジカルを示す。二環式複素環系の場合、この用語の範囲には、縮合、スピロ、および架橋の二環式系が含まれる。詳細には、「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式（Ｃｚ−Ｃｋ）シクロアルキル基の中の少なくとも１つの環炭素原子がヘテロ原子（例えばＮ，ＮＨ、Ｓ、またはＯ）と置き換わっているものを示す。（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルが挙げられる。
【０１２３】
同様に、「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキレン」という用語は、二価のＣｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキルラジカルを示し、このＣｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキルは上記で定義されるとおりである。
【０１２４】
「Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル」という用語は、上記の「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」基の中の１個以上の水素原子が１つ以上の「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっているものを示す。「Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル」という用語の範囲には、「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」基の中の１個の炭素原子に連結した２個の水素原子が１つの「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっている系も含まれる。こうして、そのようなラジカルは、ｇｅｍ−二置換「Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｘ−Ｃｙアルキル」系（１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イルラジカルなど）を形成する。
【０１２５】
「Ｃｚ−ＣｋヘテロシクロアルキルＣｚ−Ｃｋシクロアルキル」という用語は、上記の「Ｃｚ−Ｃｋシクロアルキル」基の中の１個以上の水素原子が１つ以上の「Ｃｚ−Ｃｋヘテロシクロアルキル」基と置き換わっているものを示す。
【０１２６】
「（Ｃｚ−Ｃｋ）シクロアルキルカルボニル」という表現は、（Ｃｚ−Ｃｋ）シクロアルキル−ＣＯ−基を示し、この基の中の「（Ｃｚ−Ｃｋ）シクロアルキル」基は、上記で定義される意味を有する。
【０１２７】
「（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキルカルボニル」という表現は、（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキル−ＣＯ−基を示し、この基の中の「（Ｃｚ−Ｃｋ）ヘテロシクロアルキル」基は、上記で定義される意味を有する。
【０１２８】
本発明の化合物は、１種以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体の形で存在することが可能であり、そのような異性体として、シスおよびトランス形、Ｅ−およびＺ−形、Ｒ−、Ｓ−、およびｍｅｓｏ−形、ケトおよびエノール形が挙げられるが、それらに限定されない。特に記載がない限り、特定の化合物についての記述には、異性体のラセミ混合物および他の混合物も含めて、そのような異性体が全て含まれる。そのような異性体は、適宜、既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術）を使用または応用して、混合物から分離することができる。そのような異性体は、適宜、既知の方法（例えば不斉合成）を使用または応用して、調製することができる。
【０１２９】
明細書全体を通じて、構造式の定義におけるアスタリスク「＊」の使用は、ラジカル基が、分子の他の部分に結合する結合点を示す。
【０１３０】
本明細書中使用される場合、「塩」という用語は、塩基付加塩、酸付加塩、およびアンモニウム塩を含む。簡単に言うと、上記の本発明の化合物で酸性のもは、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、および水酸化マグネシウム）；他の有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）を用いて、薬学的に許容可能な塩をはじめとする塩を形成することができる。本発明の化合物で塩基性のものは、無機酸（例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸など）を用いて、薬学的に許容可能な塩をはじめとする塩を形成することができる。化合物（Ｉ）で塩基性窒素を有するものは、薬学的に許容可能な対イオン（例えば、アンモニウムイオン、塩素イオン、臭素イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン−ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、キシナホ酸イオンなど）を用いて、四級アンモニウム塩を形成することもできる。塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）（非特許文献１７）を参照。
【０１３１】
本発明の化合物は、水和物、および溶媒和物の形で調製することが可能であると予測される。本明細書中、請求項も含めて、「本発明に関係する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などのどの記述にも、そのような化合物の塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、本発明の化合物および化学量論的量の１種以上の薬学的に許容可能な溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子複合体を記載するのに用いられる。「水和物」という用語は、この溶媒が水である場合に用いられる。
【０１３２】
本発明の個々の化合物には、複数の多形が存在する可能性があり、異なる晶癖または共晶癖で得られる可能性があるが、それらも「本発明の化合物」という用語の意味に含まれるものとする。
【０１３３】
本化合物は、そのプロドラッグの形でも投与することができる。すなわち、本化合物のある誘導体は、それ自身で活性があるかもしれないし、それ自身はほとんどまたはまったく活性がないかもしれないが、身体に投与されたときに、例えば、加水切断により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｊ．  Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７  （ｅｄ．  Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；  Ｃ．Ｓ．  Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．  ＯＥｓｔｅｒｇａａｒｄ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００２，  Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ）（非特許文献１８および１９）で得ることができる。
【０１３４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｂｙ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）（非特許文献２０）に記載されるとおり、「前駆部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に既知である特定の部分で置換することにより、生成させることができる。そのような例として、カルボキシル基（アンピシリンのプロドラッグであるピバンピシリンで用いられる−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ｔＢｕなど）、アミド（−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＡｌｋ２）、またはアミジン（−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）−ＮＨ２）のプロドラッグを挙げることができる。
【０１３５】
発明の態様
本明細書中以下、式（Ｉ）の化合物について記載される好適な基または実施形態は全て、それぞれ互いに組み合わせることができ、以下に定義されるとおりの式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、または（ＩＦ）の化合物にも、変更すべきところは変更して、同様に適用できるものとする。
【０１３６】
１つの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基と連結した番号（１）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：
【０１３７】
【化１３】
0006128449.tif 000014
（Ｉａ）
【０１３８】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：
【０１３９】
【化１４】
0006128449.tif 000015
（Ｉｂ）
【０１４０】
さらなる実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物が提供され、この化合物は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物において、以下の、Ａ環のシクロアルキレン部分にある、Ｗ基およびＹ基と連結した、それぞれ番号（１）および（２）で区別される不斉炭素中心が、以下に示す絶対配置を有するものである：
【０１４１】
【化１５】
0006128449.tif 000016
（Ｉｃ）
【０１４２】
１つの実施形態において、Ｗは、ＮＨまたはＯである。さらなる実施形態において、ＷはＮＨである。
【０１４３】
１つの実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−基、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基、−（ＣＲ５Ｒ６）ｎ−基、または−ＮＲ７−基であり；ｐは、ゼロであり、ｎは、０、１、または２である。別の実施形態において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）ｐ−基または−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ基またはであり；ｐは、ゼロであり、ｎは、０または１である。
【０１４４】
さらなる実施形態において、Ｙは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、ｎは０である。
【０１４５】
１つの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、フッ素、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素である。
【０１４６】
１つの実施形態において、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【０１４７】
１つの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【０１４８】
１つの実施形態において、Ａは、環原子を５個または６個有する二価シクロアルキレンラジカルであり、このシクロアルキレン環は、ＷおよびＹと結合しており、かつフェニル環と、または環原子を５個もしくは６個有する単環式ヘテロアリール環と縮合しており、このフェニル環またはヘテロアリール環は、１つまたは２つのＲ２４基で随意に置換される。
【０１４９】
さらなる実施形態において、Ａは、以下からなる群より選択される基である：
【０１５０】
【化１６】
0006128449.tif 000017
【０１５１】
またさらなる実施形態において、Ａは、以下の基である：
【０１５２】
【化１７】
0006128449.tif 000018
または
【０１５３】
さらなる実施形態において、Ａは、以下の基である：
【０１５４】
【化１８】
0006128449.tif 000019
【０１５５】
１つの実施形態において、Ｒ２４は、存在しないか、またはもし存在する場合は、各存在において独立して、以下からなる群より選択され：Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、およびシアノ；さらなる実施形態において、Ｒ２４は、存在しないか、またはもし存在する場合は、各存在において独立して、メチルまたは−Ｆである。さらなる実施形態において、Ｒ２４は、存在しない。
【０１５６】
１つの実施形態において、Ｒ１は、以下の式（ＩＩａ）の基である：
【０１５７】
【化１９】
0006128449.tif 000020
【０１５８】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、以下の式（ＩＩａ）の基であり：
【０１５９】
【化２０】
0006128449.tif 000021
かつ、Ｒ８とＲ９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜十一員環系または縮合またはスピロ二環式環系を形成し、形成された環系は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され；このＣ１−Ｃ６アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０１６０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、以下の式（ＩＩａ）の基であり：
【０１６１】
【化２１】
0006128449.tif 000022
かつ、Ｒ８とＲ９は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式飽和五〜七員環系を形成し、形成された環系は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで随意に置換される。またさらなる実施形態において、この単環式飽和環系は、モルホリン環である。
【０１６２】
別の実施形態において、Ｒ１は、以下の式（ＩＩｂ）の基である：
【０１６３】
【化２２】
0006128449.tif 000023
【０１６４】
１つの実施形態において、Ｘ１は、−（ＣＨ）−基または窒素原子である。別の実施形態において、Ｘ１は、−（ＣＨ）−基である。
【０１６５】
１つの実施形態において、Ｒ１０は、以下からなる群より選択される：−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、および−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣ。
【０１６６】
１つの実施形態において、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンである。
【０１６７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、以下の式（ＩＩｂ）の基であり：
【０１６８】
【化２３】
0006128449.tif 000024
式中、Ｘ１は、−（ＣＨ）−基であり、Ｒ１０は、以下からなる群より選択され：−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、および−Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＣ；かつ、Ｒ１２は、水素である。
【０１６９】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、以下の式（ＩＩｃ）の基である：
【０１７０】
【化２４】
0006128449.tif 000025
【０１７１】
１つの実施形態において、（ＩＩｃ）基は、以下に示すとおり、炭素のうち１つを通じてＹ基と接続する式（ＩＩｃａ）または（ＩＩｃｂ）の基である：
【０１７２】
【化２５】
0006128449.tif 000026
【０１７３】
別の実施形態において、（ＩＩｃ）基は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じてＹ基と接続する
【０１７４】
【化２６】
0006128449.tif 000027
【０１７５】
１つの実施形態において、Ｘ４は、炭素原子である。
【０１７６】
１つの実施形態において、Ｘ５は、窒素原子である。
【０１７７】
別の実施形態において、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、かつＸ２は窒素である。
【０１７８】
別の実施形態において、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、かつＸ２は−ＣＨ−基である。
【０１７９】
別の実施形態において、Ｘ４は窒素原子であり、Ｘ５は−ＣＨ−原子基であり、Ｘ３は炭素原子であり、かつＸ２は−ＣＨ−基である。
【０１８０】
１つの実施形態において、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンである。
【０１８１】
さらなる実施形態において、（ＩＩｃ）基は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し
【０１８２】
【化２７】
0006128449.tif 000028
かつ、式中、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、Ｘ２は−ＣＨ−基であり、かつＲ１３は水素である。
【０１８３】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、以下からなる群より選択され：−ＮＲＡＲＢ、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、この群において、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ１１は、以下からなる群より選択され：−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、この群において、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）のどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ２５基で随意に置換されてもよく、Ｒ２５基は、独立して、以下からなる一覧より選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ１１は、フェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、このフェニルまたはヘテロアリールは以下から選択される基により置換され：（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、これらのうち、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ１１は、フェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）により置換され、これらの（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）のどれでも、１つ、２つ、または３つのＲ２５基で随意に置換されてもよく、Ｒ２５基は、独立して、以下からなる一覧より選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ。
【０１８７】
１つの実施形態において、Ｒ２５基は、１つ、２つ、または３つの基であり、それぞれ独立して、以下からなる一覧より選択される：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ。
【０１８８】
１つの実施形態において、ＲＡおよびＲＢは、各存在において独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＤ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換される。
【０１８９】
別の実施形態において、ＲＡとＲＢは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成し、形成された複素環系は、１つ以上の−ＯＲＤ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換される。
【０１９０】
またさらなる実施形態において、ＲＡとＲＢは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環系を形成し、形成された複素環系は、１つ以上の−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＤ基、−ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、形成された単環式または二環式の飽和五〜十一員複素環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を含有し、含有された窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、このＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＤ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０１９１】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０１９２】
【化２８】
0006128449.tif 000029
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。
【０１９３】
さらなる実施形態において、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０１９４】
【化２９】
0006128449.tif 000030
式中、Ｒ２５は、１つまたは２つのＣ１−Ｃ６アルキル置換基を表し；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。
【０１９５】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０１９６】
【化３０】
0006128449.tif 000031
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。
【０１９７】
さらなる実施形態において、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０１９８】
【化３１】
0006128449.tif 000032
式中、Ｒ２５は、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。
【０１９９】
さらなる実施形態において、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２００】
【化３２】
0006128449.tif 000033
式中、Ｒ２５は、１つまたは２つのＣ１−Ｃ６アルキル置換基を表し；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。
【０２０１】
さらなる実施形態において、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２０２】
【化３３】
0006128449.tif 000034
式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。
【０２０３】
さらなる実施形態において、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２０４】
【化３４】
0006128449.tif 000035
式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。
【０２０５】
またさらなる実施形態において、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２０６】
【化３５】
0006128449.tif 000036
式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表す。
【０２０７】
１つの実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩａ）のラジカルである：
【０２０８】
【化３６】
0006128449.tif 000037
【０２０９】
１つの実施形態において、Ｒ１４は、以下からなる群より選択され：−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＳＣＨ３；別の実施形態において、Ｒ１４は、−ＣＨ３である。
【０２１０】
１つの実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５であり；別の実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６は、−ＣＨ３である。
【０２１１】
別の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩａ）のラジカルである：
【０２１２】
【化３７】
0006128449.tif 000038
【０２１３】
Ｒ１４は−ＣＨ３であり、かつＲ１５およびＲ１６は、−ＣＨ３である。
【０２１４】
別の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルである：
【０２１５】
【化３８】
0006128449.tif 000039
【０２１６】
１つの実施形態において、Ｒ１７は、以下からなる群より選択され：孤立電子対、水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、メチル基、イソプロピル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ１７は、以下からなる群より選択される：孤立電子対、水素、−ＣＦ３、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジル。
【０２１７】
別の実施形態において、Ｒ１７は、一般式（ＩＶ）の基である
【０２１８】
【化３９】
0006128449.tif 000040
【０２１９】
１つの実施形態において、Ｒ２０は、以下からなる群より選択され：Ｆ、−ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＳＣＨ３；別の実施形態において、Ｒ２０は、以下からなる群より選択され：−ＣＨ３；−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ。別の実施形態において、Ｒ２０は−ＣＨ３である。
【０２２０】
１つの実施形態において、Ｒ２１は−ＣＨ３である。
【０２２１】
別の実施形態において、上記で定義されるとおりのＲ２０とＲ２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環またはシクロプロピル環を形成してもよく；さらなる実施形態において、上記で定義されるとおりのＲ２０とＲ２１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成してもよい。
【０２２２】
１つの実施形態において、Ｒ１８は、フェニルまたはヘテロアリールであり、以下の基で随意に置換され：−ＣＮ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＯＯＲＭ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＬ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＨＲＪ）、−Ｎ（ＲＬ）Ｓ（Ｏ）２ＲＬ、−Ｎ（ＲＬ）Ｃ（Ｏ）ＲＬ、ＯＲＬ、ＳＲＬ、−（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、この群において、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、およびヘテロシクロアルキルカルボニルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。さらなる実施形態において、Ｒ１８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されたフェニルである。
【０２２３】
１つの実施形態において、Ｒ１８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）である。
【０２２４】
１つの実施形態において、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり；別の実施形態において、ｚ１＝Ｏ、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり；さらなる実施形態において、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２およびｚ３はＮであり、かつｚ４は−ＣＨ−であり；さらなる実施形態において、ｚ１＝Ｎ、ｚ２はＣであり、ｚ３はＮであり、かつｚ４はＯであり；またさらなる実施形態において、ｚ１＝Ｎ、ｚ２はＣであり、ｚ３はＯであり、かつｚ４はＮである。
【０２２５】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２２６】
【化４０】
0006128449.tif 000041
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３は酸素であり、ｚ４はＮであり、Ｒ１８は孤立電子対であり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２２７】
【化４１】
0006128449.tif 000042
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３である。
【０２２８】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２２９】
【化４２】
0006128449.tif 000043
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２３０】
【化４３】
0006128449.tif 000044
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３である。
【０２３１】
別の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２３２】
【化４４】
0006128449.tif 000045
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２３３】
【化４５】
0006128449.tif 000046
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつ式中、Ｒ１８は、フェニルであり、このフェニルは以下の基で随意に置換され：−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲＭ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、この群において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０２３４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２３５】
【化４６】
0006128449.tif 000047
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２３６】
【化４７】
0006128449.tif 000048
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８はフェニルであり、このフェニルはパラ位がＣ１−Ｃ６アルキル基で置換される。
【０２３７】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２３８】
【化４８】
0006128449.tif 000049
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２３９】
【化４９】
0006128449.tif 000050
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８はフェニルであり、このフェニルは、メタ位が、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基で置換される。
【０２４０】
別の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２４１】
【化５０】
0006128449.tif 000051
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２４２】
【化５１】
0006128449.tif 000052
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８は五員または六員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪで随意に置換され、この群において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。１つの実施形態において、このような化合物について、Ｒ１８はイミダゾール環であり、このイミダゾール環はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪで随意に置換される。
【０２４３】
別の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２４４】
【化５２】
0006128449.tif 000053
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２４５】
【化５３】
0006128449.tif 000054
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であって、−ＯＨ基または−ＮＲＨＲＪ基で随意に置換されるか、または（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であって、この基はＣ１−Ｃ６アルキル基で随意に置換されてもよい。
【０２４６】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｃ）のラジカルである：
【０２４７】
【化５４】
0006128449.tif 000055
【０２４８】
１つの実施形態において、Ｒ１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ３、−ＮＲＥＲＦ、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、アリール、またはヘテロアリール、この群において、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールのどれでも、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。別の実施形態において、Ｒ１９は、以下からなる群より選択され：水素、−ＣＦ３、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジル、この群において、モルホリン、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジルのどれでも、メチル基、−Ｆ基、または−Ｃｌ基で随意に置換されてもよい。
【０２４９】
別の実施形態において、Ｒ１９は、一般式（Ｖ）の基である
【０２５０】
【化５５】
0006128449.tif 000056
【０２５１】
１つの実施形態において、Ｔは−Ｎ＝である。別の実施形態において、Ｔは、−ＣＲ２３＝である。
【０２５２】
１つの実施形態において、Ｒ２２は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ２２は、ＨまたはＦである。
【０２５３】
１つの実施形態において、Ｒ２３は、Ｈ、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；別の実施形態において、Ｒ２３は、−Ｃｌである。
【０２５４】
別の実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｃ）のラジカルであり：
【０２５５】
【化５６】
0006128449.tif 000057
式中、Ｒ１９は、−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、これはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはハロ基で随意に置換され；式中、Ｔは−ＣＲ２３＝であり、Ｒ２２は、ＨまたはＦである。
【０２５６】
またさらなる実施形態において、Ｒ２は、式（ＩＩＩｄ）のラジカルである：
【０２５７】
【化５７】
0006128449.tif 000058
【０２５８】
１つの実施形態において、ｑは、０、１、または２であり；別の実施形態において、ｑは、０または１である。さらなる実施形態において、ｑはゼロである。
【０２５９】
１つの実施形態において、式（ＩＡ）の化合物が提供され、式（ＩＡ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは、−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：
【０２６０】
【化５８】
0006128449.tif 000059
または
式（ＩＡ）中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し
【０２６１】
【化５９】
0006128449.tif 000060
かつ式中、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、Ｘ２は−ＣＨ−基であり、かつＲ１３は水素であり；
式中、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２６２】
【化６０】
0006128449.tif 000061
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＡ）中、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルを表し：
【０２６３】
【化６１】
0006128449.tif 000062
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２６４】
【化６２】
0006128449.tif 000063
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつ式中、Ｒ１８はフェニルであり、このフェニルは、−ＣＮ基、−ＯＨ基、−ＣＯＯＲＭ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基で随意に置換されてもよく、この群において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０２６５】
１つの実施形態において、式（ＩＢ）の化合物が提供され、式（ＩＢ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：
【０２６６】
【化６３】
0006128449.tif 000064
または
式（ＩＢ）中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し
【０２６７】
【化６４】
0006128449.tif 000065
かつ式中、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、かつＸ２は−ＣＨ−基であり、かつＲ１３は水素であり；
式中、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２６８】
【化６５】
0006128449.tif 000066
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＢ）中、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２６９】
【化６６】
0006128449.tif 000067
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２７０】
【化６７】
0006128449.tif 000068
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつ式中、Ｒ１８はフェニルであり、このフェニルは、−ＣＮ基、−ＯＨ基、−ＣＯＯＲＭ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、−Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＭ基、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）基で随意に置換されてもよく、この群において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０２７１】
１つの実施形態において、式（ＩＣ）の化合物が提供され、式（ＩＣ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：
【０２７２】
【化６８】
0006128449.tif 000069
式（ＩＣ）中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し
【０２７３】
【化６９】
0006128449.tif 000070
かつ式中、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、かつＸ２は−ＣＨ−基であり、かつＲ１３は水素であり；
Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２７４】
【化７０】
0006128449.tif 000071
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２７５】
【化７１】
0006128449.tif 000072
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２７６】
【化７２】
0006128449.tif 000073
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつ、Ｒ１８は五員または六員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪで随意に置換され、この群において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）のどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０２７７】
１つの実施形態において、式（ＩＤ）の化合物が提供され、式（ＩＤ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：
【０２７８】
【化７３】
0006128449.tif 000074
Ｒ１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し
【０２７９】
【化７４】
0006128449.tif 000075
かつ式中、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、かつＸ２は−ＣＨ−基であり、かつＲ１３は水素であり；
式中、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２８０】
【化７５】
0006128449.tif 000076
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＤ）中、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２８１】
【化７６】
0006128449.tif 000077
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２８２】
【化７７】
0006128449.tif 000078
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８は、五員または六員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｎ（ＲＬ）（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＨＲＪで随意に置換され、この群において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、および（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）はどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＬ基、またはハロ基で随意に置換されてもよい。
【０２８３】
１つの実施形態において、式（ＩＥ）の化合物が提供され、式（ＩＥ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：
【０２８４】
【化７８】
0006128449.tif 000079
式（ＩＥ）中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し
【０２８５】
【化７９】
0006128449.tif 000080
かつ、式中、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、かつＸ２は−ＣＨ−基であり、かつＲ１３は水素であり；
式中、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２８６】
【化８０】
0006128449.tif 000081
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＥ）中、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２８７】
【化８１】
0006128449.tif 000082
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２８８】
【化８２】
0006128449.tif 000083
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であって、−ＯＨ基または−ＮＲＨＲＪ基で随意に置換されるか、または（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であってＣ１−Ｃ６アルキル基で随意に置換されてもよい。
【０２８９】
１つの実施形態において、式（ＩＦ）の化合物が提供され、式（ＩＦ）中、ＷはＮＨであり、Ｙは−Ｏ（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基であり、かつｎは０であり、Ａは以下の基であり：
【０２９０】
【化８３】
0006128449.tif 000084
式（ＩＦ）中、Ｒ１は、上記で定義されるとおりの式（ＩＩｃａ）の基であり、この基はＸ２の隣の炭素を通じてＹ基と接続し
【０２９１】
【化８４】
0006128449.tif 000085
かつ、式中、Ｘ４は炭素原子であり、Ｘ５は窒素原子であり、Ｘ３は窒素原子であり、かつＸ２は−ＣＨ−基であり、かつＲ１３は水素であり；
式中、Ｒ１１は、以下の基であり：
【０２９２】
【化８５】
0006128449.tif 000086
式中、Ｒ２５は、随意に存在して、１つ、２つ、または３つの置換基を表し、置換基は独立して、以下からなる一覧より選択され：Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、およびハロ；かつ、式中、アスタリスクは、Ｘ４を介してＲ１１基が分子の他の部分に結合する結合点を表し；
式（ＩＦ）中、Ｒ２は、式（ＩＩＩｂ）のラジカルであり：
【０２９３】
【化８６】
0006128449.tif 000087
式中、ｚ１＝−ＣＨ−、ｚ２＝Ｃ、ｚ３およびｚ４はＮであり、かつＲ１７は一般式（ＩＶ）の基であり
【０２９４】
【化８７】
0006128449.tif 000088
式中、Ｒ２０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ２１は−ＣＨ３であり、かつＲ１８は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であって、−ＯＨ基または−ＮＲＨＲＪ基で随意に置換されるか、または（Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基であってＣ１−Ｃ６アルキル基で随意に置換されてもよい。
【０２９５】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる一覧より選択される：
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
Ｎ−（４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシエチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−１−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−４−メチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１，４−ジメチル−ピペラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，４，４−トリメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−ジメチルアミノ−シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ジイソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［８−メチル−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−メチル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル−５−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−シクロプロピル−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（ ２−モルホリン−４−イル−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１’Ｈ−［１，４’］ ビピラゾリル−５−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−モルホリン−４−イル−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（２−｛３−［２−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（エチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−３−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−尿素；
およびそれらの薬学的に許容可能な塩。
【０２９６】
本発明の別の態様に従って、式（Ｊ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供され：
【０２９７】
【化８８】
0006128449.tif 000089
（Ｊ）
式中、Ｒ２、Ｗ、Ａ、およびＹは、式（Ｉ）の化合物について上記で提示されたのと同じ意味を有し；かつ、式中
Ｒ１は、（ＩＩｃ）基であって、式中、Ｒ１３、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式（Ｉ）の化合物について上記で提示されたのと同じ意味を有し；
【０２９８】
【化８９】
0006128449.tif 000090
かつ、式中、Ｒ１１は、フェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールであり、このフェニルまたは五員もしくは六員の単環式ヘテロアリールは、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＲＲＳ基で置換され、このＣ２−Ｃ６アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ヒドロキシル基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；
ＲＲおよびＲＳは、各存在において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、１つ以上のＯＲＴ基、ＣＮ基、またはハロ基で置換され；あるいは、ＲＲとＲＳは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、単環式または二環式の飽和五〜十一員環系を形成してもよく、形成された環系は、１つ以上のＯＲＴ基、ＣＮ基、ハロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基で置換され、これらのＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＤ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換され；かつ、この単環式または二環式の飽和五〜十一員環は、酸素または窒素であるさらなるヘテロ原子を随意に含有し、含有される窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで随意に置換され、これらのうち、アルキルまたはシクロアルキルのどれでも、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、ＯＲＤ基、ＣＮ基、またはハロ基で随意に置換されてもよく；かつ
ＲＴは、各存在において独立して、水素、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５である。
【０２９９】
適宜、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の化合物について、本明細書中以下で記載される好適な基または実施形態は全て、それぞれ互いに組み合わせることができ、上記で定義されるとおりの式（Ｊ）の化合物にも、変更すべきところは変更して、同様に適用できる。
【０３００】
用途
上記のとおり、本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であり、したがって、ｐ３８酵素の阻害が有効である疾患または症状の治療に有用であると思われる。そのような疾患および症状は文献で既知であり、いくつかについては既に上記で述べた。しかしながら、本化合物は、概して抗炎症剤として有用であり、特に呼吸器疾患の治療に有用である。詳細には、本化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺繊維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、または喫煙誘導性肺気腫、内因性（非アレルギー性）および外因性（アレルギー性）喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染、嚢胞性線維症、肺線維症、および気管支拡張を受けて誘導される喘息の治療に用いることができる。
【０３０１】
本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患または症状を予防および／または治療するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３０２】
さらなる態様において、本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患または症状を予防および／または治療するための医薬を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３０３】
そのうえ、本発明は、ｐ３８酵素の阻害が有効である任意の疾患を予防および／または治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている患者に本発明の化合物を治療上有効量で投与することを含む。
【０３０４】
組成物
上記のとおり、本発明に関係する化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤であり、複数の疾患、例えば、気道の炎症性疾患の治療に有用である。そのような疾患の例は、上述されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎、および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【０３０５】
任意の特定患者についての具体的な用量レベルは、様々な要因に依存するだろうということが理解されるだろう。そのような要因として、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、併用薬、および治療中の特定疾患の重篤度が挙げられる。最適な用量レベルおよび投薬頻度は、医薬分野で必要とされるとおりの臨床試験で決められるだろう。一般に、経口投与の場合の一日量の範囲は、１回の投与でまたは分割投与の合計で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、たいていは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲内に収まるだろう。一般に、吸入投与の場合の一日量の範囲は、１回の投与でまたは分割投与の合計で、ヒトの体重１ｋｇあたり約０．１μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．１μｇ〜５０μｇの範囲内に収まるだろう。一方で、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を用いる必要があるかもしれない。本発明の目的に関して、吸入投与が好適である。
【０３０６】
本発明に関係する化合物は、化合物の薬物動態の性質と調和する任意の経路で投与できるように調製することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、液剤またはゲル剤（経口、外用、または滅菌非経口の、溶液または懸濁液など）の形をとることができる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量を表す形をとることができ、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン）；増量剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン）；打錠潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、または使用可能な湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）を含有することができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従って被覆されてもよい。経口液状製剤は、例えば、水性または油性の、懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤の形をとってもよいし、使用時に水または他の適切なビヒクルで再構成する乾燥製品として存在してもよい。そのような液状製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、硬化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル（グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなど）；保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）、ならびに所望であれば、従来の香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０３０７】
皮膚への外用塗布の場合、本薬物は、クリーム、ローション、または軟膏にすることができる。本薬物に利用できるクリームまたは軟膏配合物は、当該分野で既知である、例えば、一般的な薬学教科書（英国薬局方など）に記載されるとおりの従来の配合物である。
【０３０８】
本活性成分は、滅菌媒体に含まれた状態で、非経口投与することもできる。用いるビヒクルおよび濃度に依存して、本薬物は、ビヒクルに懸濁するか溶解するかのいずれかが可能である。有利なことに、アジュバント（局所麻酔剤、保存料、および緩衝剤など）をビヒクルに溶解させることができる。
【０３０９】
また一方、気道の炎症性疾患の治療の場合、本発明の化合物は、吸入（例えば、鼻スプレー、または乾燥粉末もしくはエーロゾルの吸入器など）用にも配合できる。吸入による送達の場合、本活性化合物は、好ましくは、微小粒子の形をしている。微小粒子は、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、および微粒子化を含む様々な技術で調製することができる。エーロゾルの生成は、例えば、圧力駆動型ジェット噴霧器または超音波噴霧器を用いて、好ましくは推進剤駆動型定量エーロゾルまたは推進剤を用いない微粒子化活性化合物投与（例えば、吸入カプセル剤または他の「乾燥粉末」送達システムでの投与）を用いて、行なうことができる。
【０３１０】
例として、本発明の組成物は、ネブライザーで送達する用の懸濁液として、または液体推進剤に含まれたエーロゾル（例えば、加圧式定量噴霧吸入器（ＰＭＤＩ）用のもの）として調製することができる。ＰＭＤＩで用いるのに適した推進剤は、当業者に既知であり、そのような推進剤として、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）、およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２およびイソブタン）が挙げられる。
【０３１１】
本発明の好適な実施形態において、本発明の組成物は、粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いた送達用の乾燥粉末の形をしている。ＤＰＩの種類は多数知られている。
【０３１２】
投与による送達用の微小粒子は、送達および放出を補助する賦形剤とともに配合することができる。例えば、乾燥粉末配合物において、微小粒子は、ＤＰＩから肺への流動を補助する巨大キャリア粒子と配合することができる。適切なキャリア粒子は既知であり、そのようなキャリア粒子としてラクトース粒子が挙げられる；キャリア粒子は、９０μｍより大きい空気力学的質量中央径を有することができる。
【０３１３】
エーロゾル系配合物の場合、例として以下が挙げられる：
本発明の化合物                      ２４ｍｇ／缶
レシチン、ＮＦ液状、濃縮、        １．２ｍｇ／缶
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ  ４．０２５ｇ／缶
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ  １２．１５ｇ／缶。
【０３１４】
本活性化合物は、用いる吸入器システムに依存して、記載のとおりに服用させることができる。本活性化合物に加えて、投与形態は、さらに、賦形剤、例えば、推進剤（例えば、定量エーロゾルの場合のＦｒｉｇｅｎ）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存料、香味剤、増量剤（例えば、粉末吸入器の場合のラクトース）など、または、適切な場合は、さらなる活性化合物を含有することができる。
【０３１５】
吸入を目的とする場合、患者にとって適切な吸入技術を用いて、最適な粒子径のエーロゾルを生成および投与することができる非常に多数のシステムを利用することができる。定量エーロゾル用、特に粉末吸入器の場合の、補助具（スペーサー、エキスパンダー）およびナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、ならびに膨れる噴霧を発する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））に加えて、多数の技術解決策（例えば、ディスクヘラー（登録商標）、ロタディスク（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、または、例えば、欧州特許出願公開第０５０５３２１号（特許文献５）に記載されるとおりの吸入器）を利用できる。さらに、本発明の化合物は、多室型装置で送達することができるので、薬剤を併用して送達することが可能である。
【０３１６】
合剤
炎症性疾患、特に呼吸器疾患の予防および治療のため、他の化合物を本発明に関係する化合物と併用することができる。したがって、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物、および１種以上の他の治療薬を含む薬学的組成物にも関する。本発明の化合物との併用療法に適した治療薬として、以下が挙げられるが、それらに限定されない：（１）コルチコステロイド（プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、ＧＳＫ  ６８５６９８、ＧＳＫ  ８７００８６、ＱＡＥ  ３９７、ＱＭＦ  １４９、ＴＰＩ−１０２０など）；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロールなど）、および長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（サルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール（フマル酸ホルモテロールを含む）、アルホルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ  ６４２４４４、ＧＳＫ  １５９７９７、ＧＳＫ  １５９８０２、ＧＳＫ  ５９７５０１、ＧＳＫ  ６７８００７、ＡＺＤ３１９９など）；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト合剤（サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（アドベア／セレタイド）、ホルモテロール／ブデソニド（シムビコート）、ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（フルティフォーム）、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、ホルモテロール／ジプロピオン酸ベクロメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ  ３９７、ＧＳＫ  １５９７９７／ＧＳＫ  ６８５６９８、ＧＳＫ  １５９８０２／ＧＳＫ  ６８５６９８、ＧＳＫ  ６４２４４４／ＧＳ  Ｋ６８５６９８、ＧＳＫ  １５９７９７／ＧＳＫ  ８７００８６、ＧＳＫ  １５９８０２／ＧＳＫ  ８７００８６、ＧＳＫ  ６４２４４４／ＧＳＫ  ８７００８６、アルホルモテロール／シクレソニドなど）；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、ＮＶＡ−２３７、ＧＳＫ  ２３３７０５、ダロトロピウム、ＧＳＫ  ５７３７１９、ＧＳＫ  ９６１０８１、ＱＡＴ  ３７０、ＱＡＸ  ０２８、ＥＰ−１０１など）；（５）Ｍ３−抗コリン性／β２−アドレナリン受容体アゴニストの二重薬理作用物（ＧＳＫ９６１０８１、ＡＺＤ２１１５、およびＬＡＳ１９０７９２など）；（６）ロイコトリエン修飾薬、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（モンテルカスト、ザフィルルカスト、またはプランルカストなど）、またはロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートンまたはＢＡＹ−１００５など）、またはＬＴＢ４アンタゴニスト（アメルバントなど）、またはＦＬＡＰ阻害剤（ＧＳＫ  ２１９０９１４、ＡＭ−１０３など）；（７）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口または吸入による）、例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ＯＮＯ−６１２６、テトミラスト、トフィミラスト、ＵＫ５００，００１、ＧＳＫ  ２５６０６６など；（８）抗ヒスタミン薬、例えば、選択的ヒスタミン１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（フェキソフェナジン、セチリジン、ロラタジン、またはアステミゾールなど）、または二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（ＧＳＫ  ８３５７２６、ＧＳＫ  １００４７２３など）、または選択的ヒスタミン４（Ｈ４）受容体アンタゴニスト（ＺＰＬ３８９３７８７など）；（９）鎮咳剤（コデインまたはデキストロメトルファンなど）；（１０）粘液溶解薬（例えば、Ｎアセチルシステインまたはフドステインなど）；（１１）去痰薬／粘液作動修飾薬、例えば、アンブロキソール、高張液（例えば生理食塩水またはマンニトール）、または界面活性剤；（１２）ペプチド粘液溶解薬、例えば、遺伝子組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｄｏＲＮＡ分解酵素−αおよびｒｈＤＮＡ分解酵素）またはヘリシジン；（１３）抗生物質（例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、およびアズトレオナム）；（１４）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（イブプロフェンまたはケトプロフェンなど）；（１５）ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブおよびロフェコキシブなど）；（１６）ＶＬＡ−４アンタゴニスト（国際公開第９７／０３０９４号および国際公開第９７／０２２８９号（特許文献６および７）に記載のものなど）；（１７）ＴＡＣＥ阻害剤およびＴＮＦ−α阻害剤、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（レミケードおよびＣＤＰ−８７０など）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（エンブレルなど）；（１８）マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤（例えば、ＭＭＰ−１２）；（１９）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤（ＯＮＯ−６８１８、または国際公開第２００５／０２６１２４号、国際公開第２００３／０５３９３０号、および国際公開第０６／０８２４１２号（特許文献８〜１０）に記載のものなど）；（２０）Ａ２ｂアンタゴニスト（国際公開第２００２／４２２９８号（特許文献１１）に記載のものなど）；（２１）ケモカイン受容体機能の修飾薬（例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニストなど）；（２２）他のプロスタノイド受容体の作用を修飾する化合物（例えば、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト）；ＤＰ１アンタゴニスト（ＭＫ−０５２４など）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（ＯＤＣ９１０１およびＯＣ０００４５９およびＡＺＤ１９８１など）、およびＤＰ１／ＣＲＴＨ２混合アンタゴニスト（ＡＭＧ  ００９およびＡＭＧ８５３など）；（２３）ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、ＰＰＡＲαアゴニスト（フェノフィブラートなど）、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびバラグリタゾンなど）；（２４）メチルキサンチン（テオフィリンまたはアミノフィリンなど）およびメチルキサンチン／コルチコステロイド合剤（テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン、およびテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど）；（２５）Ａ２ａアゴニスト（欧州特許第１０５２２６４号および欧州特許第１２４１１７６号（特許文献１２および１３）に記載のものなど）；（２６）ＣＸＣＲ２またはＩＬ−８アンタゴニスト（ＳＣＨ  ５２７１２３またはＧＳＫ  ６５６９３３など）；（２７）ＩＬ−Ｒ信号伝達修飾薬（キネレットお���びＡＣＺ  ８８５など）；（２８）ＭＣＰ−１アンタゴニスト（ＡＢＮ−９１２など）。
【０３１７】
本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種以上の薬学的に許容可能なキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせて、またはそれらとの混合物として含む薬学的組成物、および装置を含むキットにも関し、この装置は、単回または複数回投与用粉末吸入器、定量吸入器、またはネブライザーが可能である。
【０３１８】
合成法
本発明の１つの態様において、この節で記載される一般合成経路に従った、本発明の化合物の調製プロセスが提供される。以下の反応スキームにおいて、特に記載がない限り、記載される基は、式（Ｉ）の化合物について報告されたものと同じ意味を有する。
【０３１９】
当業者は、合成経路をさらなる本発明の化合物の提供に適合させる目的で、適宜、実験で具体的に記載される条件を適切に変更してもよい。そのような変更として、異なる化合物を生成させるのに適切な出発物質の使用、反応溶媒および反応温度の変更、反応剤を同様な化学的役割を持つものと置き換えること、反応条件および試薬に敏感な官能基を保護／脱保護する段階の導入または削除、ならびに分子骨格にさらに官能基を導入するための特定の合成段階の導入または削除を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０３２０】
実施例およびスキームの、使用可能であり、記載され、および報告されるプロセスは、本発明の化合物の調製に利用可能な合成法の範囲を制限するものとしてみなされないはずである。
【０３２１】
記載されるプロセスは、所望の本発明の化合物がどれでも得られるように、当業者に既知の任意の適切な改変を通じて、適切に修飾しやすいので、特別有利である。そのような改変も、本発明の範囲に包含される。
【０３２２】
上記の全てから、当業者には明らかなはずであるが、記載される基のどれでも、そのまま、または任意の適切に保護された形で存在できる。
【０３２３】
詳細には、中間体および化合物に存在する官能基で望ましくない副反応および副生成物を生じる可能性があるものは、アルキル化、アシル化、カップリング、またはスルホニル化を行なう前に、適切に保護する必要がある。同様に、保護した基で行なうその後の脱保護は、これらの反応の完了を受けて行なわれるだろう。
【０３２４】
本発明において、特に記載がない限り、「保護基」という用語は、その基が結合した基の機能を保存するのに適した保護的基を示す。典型的には、保護的基は、アミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル官能基を保存するのに用いられる。したがって、適切な保護基として、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アルキル、またはベンジルエステルなどを挙げることができ、そうした保護基は当業者に既知である［一般参照として、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ；  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．  １９８１）を参照］（非特許文献２１）。
【０３２５】
同様に、上記の基の任意のもの（例えば、カルボニル、ヒドロキシル、またはアミノ基など）に対する選択的保護および脱保護は、有機合成化学で一般に用いられる非常によく知られた方法により達成することができる。
【０３２６】
式（Ｉ）の化合物またはその化合物のピリジン環Ｎ−オキシド体の随意の塩形成は、遊離酸性基または遊離アミノ基のどれかを対応する薬学的に許容可能な塩に適切に変換することで、行なうことができる。この場合も、本発明の化合物の最適な塩形成のために採用される操作条件は、全て、当業者の一般知識の範囲内にある。
【０３２７】
上記の全てから、明らかなはずであるが、上記プロセスは、適切な本発明化合物の調製のためのどのようなプロセスの改変も含めて、反応条件を特定の必要に適合させるべく、例えば、場合に応じた適切な縮合剤、溶媒、および保護的基を選択することにより、都合良く修飾することができる。
【０３２８】
例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す経路に従って調製することができる。
【０３２９】
【化９０】
0006128449.tif 000091
スキーム１
【０３３０】
一般式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、一般式（１ａ）の化合物を、一般式（１ｂ１）または（１ｂ２）の化合物（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）で定義されるとおりである）と反応させることにより、調製することができる。
【０３３１】
一般式（１ｂ１）および（１ｂ２）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ既知の文献手順（例えば、国際公開第２００６００９７４１号、欧州特許第１６０９７８９号（特許文献１４および１５）を参照）に従って、一般式（１ｃ）のアミンから調製することができる。
【０３３２】
一般式（１ｃ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順（例えば、国際公開第２０１００７７８３６号、国際公開第２００６００９７４１号、国際公開第２００８１２５０１４号（特許文献１６〜１８）、Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ５０，  ４０１６、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ，  １９８７，  ９６，  ６７５−７０９、Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ４，  ４１５８−４１６４（非特許文献２２〜２４））を応用することで当業者により合成することができる。
【０３３３】
一般式（１ｃａ）の化合物、すなわち一般式（１ｃ）中、Ｒ２が式（ＩＩＩｂ）基であり、かつＲ１７、Ｒ１８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４が上記で定義されるとおりの化合物は、適切な溶媒（メタノール、エタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な還元剤（塩化スズ（ＩＩ）、鉄、または水素ガスなど）を適切な触媒（パラジウム炭素など）とともに用いて、一般式（１ｅ）の化合物、
【０３３４】
【化９１】
0006128449.tif 000092
（１ｅ）
から調製することができる。
【０３３５】
一般式（１ｅ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ文献手順（例えば、国際公開第２００８０３４００８号、国際公開第２０１１０１８９１６７号、国際公開第２０１００６８２５８号（特許文献１９〜２１））を用いて、当業者により調製することができる。
【０３３６】
あるいは、上記で定義されるとおりの一般式（１ｃａ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタン、メタノール、エタノール、または酢酸など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、触媒（例えば、パラジウム炭素）作用下で適切な脱保護条件（塩酸、トリフルオロ酢酸、または水素など）を用いて、一般式（１ｆ）の化合物、
【０３３７】
【化９２】
0006128449.tif 000093
（１ｆ）
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４は、上記で定義されるとおりであり、かつ式中、ＰＧは、当業者に既知である適切な適合性保護基（ベンジル、ベンジルカルバミン酸基、またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）から調製することができる。
【０３３８】
一般式（１ｆ）の化合物は、適切な溶媒（トルエンまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な条件を用いて、例えば塩基（炭酸カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、まったはブッフバルト条件（触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２など）、試薬（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなど）、および塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を用いる）下で、式（１ｇ）の化合物、
【０３３９】
【化９３】
0006128449.tif 000094
（１ｇ）
【０３４０】
【化９４】
0006128449.tif 000095
（１ｈ）
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、およびｚ４は、上記で定義されるとおりである）を、上記に報告されるとおりの式（１ｈ）の化合物（式中、ＰＧは当業者に既知である適切な保護基（ベンジル、ベンジルカルバミン酸基、またはｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基など）である）と反応させることで調製することができる。
【０３４１】
一般式（１ｇ）および（１ｈ）の化合物は、文献で既知であるか、そうでなければ適切な文献手順を（例えば、国際公開第２０１１０４２３８９号（特許文献２２）、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１１，  １７，  ６６０６−６６０９，  Ｓ６６０６／１−Ｓ６６０６／３８（非特許文献２５））を応用することで、当業者により調製することができる。
【０３４２】
一般式（１ａ）の化合物は、スキーム２に示す経路に従って調製することもできる。
【０３４３】
【化９５】
0006128449.tif 000096
スキーム２
【０３４４】
一般式（１ａ）の化合物は、式（２ａ）の化合物を、一般式（２ｂ）、（２ｃ）、または（２ｄ）の化合物と反応させることで調製することができる。スキーム２中、Ｇは、適切なカップリング反応（求核置換または金属触媒を用いたクロスカップリング）を促進できるように選択された、当業者に既知である適切な化学特性基である：例えば、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−であるような場合、Ｇの例として、直接連結した、または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−基を介して結合した、のいずれかである、ハロゲンまたは適切な脱離基（メシレート基またはトリフレート基など）を挙げることができる。用いられるカップリング条件の例として、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの使用を挙げることができる。例えば、Ｙが−Ｏ−であり、かつＧが−ＯＨまたは−ＳＨであるような場合、このカップリングを行なう方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲での、光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン）を挙げることができる。例えば、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−であり、かつＧが、ハロゲン、トリフレート基、またはボロン酸／ボロン酸エステルなどの基であるような場合、このカップリングを行なう方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、塩基（炭酸セシウムなど）の存在下、適切な試薬（キサントホスまたは１，１０−フェナントロリンなど）の存在下、金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒を用いたカップリング条件下で行なうものを挙げることができる。例えば、Ｙが−Ｏ−であり、かつＧが、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＨ、イソシアン酸基、−ＯＣＯＣｌ、または−ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３などの基であるような場合、このカップリングを行なう条件の例として、適切な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンなど）またはカップリング試薬（ＨＡＴＵなど）の使用を挙げることができる。
【０３４５】
式（２ｂ）の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、そうでなければ、式（２ｅ）の化合物（式中、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである）
【０３４６】
【化９６】
0006128449.tif 000097
（２ｅ）
に対して、適切な文献の方法（例えば、国際公開第２００６１３３００６号（特許文献２３））を応用することで、または当業者に既知である方法を用いることで、例えば、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下、（２ｅ）の化合物を適切なアルキル化剤（ジブロモエタンまたはブロモエタノールなど）と反応させることにより、または適切な溶媒（ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲で、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、（２ｅ）の化合物を適切なアルデヒドと反応させることにより、合成することができる。
【０３４７】
式（２ｅ）の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により合成することができる。
【０３４８】
式（２ｃ）の化合物は、式（２ｆ）の化合物から合成することができる。
【０３４９】
【化９７】
0006128449.tif 000098
（２ｆ）
【０３５０】
式中、Ｘ１およびＲ１２は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、Ｇは、ハロゲン、−Ｏ−ＰＧ、または−Ｓ−ＰＧなどの基（式中、ＰＧは、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの保護基（それらを導入および除去する方法は、当業者に周知である）を表す）であり、かつＪは、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２Ｃｌなどの基（この基は、適切なＲ１０基を導入するため、当業者により文献の方法を用いて修飾することができる）を表すことができる。例えば、Ｊがハロゲンであるような場合、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウム、トリエチルアミン、または炭酸カリウムなど）の存在下で、適切なアルコール、アミン、またはチオールを用いた求核置換などの方法を、用いることができる。例えば、Ｊが、−ＮＨ２、−ＯＨ、または−ＳＨであるような場合、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下、適切なアルキル化剤（アルキルハライドなど）を用いるアルキル化などの方法を用いることができる。例えば、Ｊが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ２Ｃｌであるような場合、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（トリエチルアミンなど）またはカップリング試薬（ＨＡＴＵなど）の存在下、適切なアミンを用いた反応など。
【０３５１】
式（２ｄａ）の化合物、すなわち式（２ａ）中、Ｘ４＝Ｃである化合物は、本明細書中以下のスキーム３に記載の経路に従って調製することができる：
【０３５２】
【化９８】
0006128449.tif 000099
スキーム３
【０３５３】
上記で定義されるとおりの一般式（２ｄａ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはエタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、適切な酸化体（クロラミンＴ、四酢酸鉛、または二酢酸フェニルヨウ素（ＩＩＩ）など）を用いて、一般式（３ｅ）の化合物から調製することができる。
【０３５４】
一般式（３ｅ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜８０℃の範囲で、一般式（３ａ）の化合物を上記の一般式（３ｃ）のアルデヒドと反応させることにより、調製することができる。
【０３５５】
式（３ｃ）の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により調製することができる。
【０３５６】
あるいは、式（２ｄａ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、またはＮＭＰなど）中または無溶媒で、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な脱水剤、例えばバージェス試薬、トリフェニルホスフィンとヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸、または光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）を用いて、式（３ｄ）の化合物から調製することができる。
【０３５７】
式（３ｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、適切なアシル化／脱水剤（トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルなど）を用いて、式（３ａ）の化合物を一般式（３ｂ１）の化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０３５８】
または、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、式（３ａ）の化合物を一般式（３ｂ２）の化合物と反応させることによる。
【０３５９】
式（３ｂ１）および式（３ｂ２）の化合物は、市販されているか、文献で既知であるか、そうでなければ文献の方法を用いて当業者により調製することができる。
【０３６０】
あるいは、上記で定義されるとおりの式（２ｄａ）の化合物は、スキーム４の経路に従って調製することができる：
【０３６１】
【化９９】
0006128449.tif 000100
スキーム４
【０３６２】
一般式（２ｄａ）の化合物は、一般式（４ｃ）の化合物から調製することができる。式中、Ｇ２は、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＥｔ、およびＳＯ２Ｃｌなどの基を表すことができる。
【０３６３】
例えば、一般式（２ｄａ）の化合物は、一般式（４ｃ）中、Ｇ２がハロゲンを表す化合物に対して、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは周辺温度〜１５０℃の範囲での、金属（例えば、パラジウム）触媒を用いた適切なＲ１１Ｇ５誘導体（式中、Ｇ５は、ボロン酸／ボロン酸エステル、またはスタンナンなどの基である）とのカップリングなどの方法を用いることで、調製することができる。代替方法として、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミンなど）の存在下、Ｇ２であるハロゲンを適切なＲ１１Ｈ基（−ＮＨ、−ＯＨ、または−ＳＨ基を含有するものなど）と置換することが挙げられる。
【０３６４】
Ｇ２基は、当業者に既知である金属挿入法（パラジウム触媒反応、グリニャール形成反応、またはリチウムハロゲン交換など）による、ハロゲンなどの基から−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＥｔ、およびＳＯ２Ｃｌなどの基への変換によるものでもよい。
【０３６５】
一般式（２ｄａ）中、Ｒ１１が、−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−ＯＲＤ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＯＲＤなどの基である化合物は、一般式（４ｃ）中、Ｇ２が−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＥｔ、および−ＳＯ２Ｃｌを表す化合物に対して、還元的アミノ化（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を用いる）などの方法を用いて適切なアミン（ＨＮＲＡＲＢなど）と反応させることにより、または適切な溶媒（ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な試薬（ＨＡＴＵなど）の存在下、塩基（Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミンまたはトリメチルアルミニウムなど）を用いて、アミド／スルホンアミド形成反応を行なうことにより、調製することができる。
【０３６６】
一般式（４ｃ）中、Ｇ２が−ＣＯＯＥｔなどの基である化合物は、酸（酢酸など）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１２０℃の範囲で、一般式（４ａ）の化合物をシュウ酸ジエチルなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。
【０３６７】
一般式（４ｃ）中、Ｇ２が臭素または塩素などの基である化合物は、溶媒（クロロホルムなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜室温の範囲で、一般式（４ｂ）の化合物を、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。
【０３６８】
一般式（４ｂ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、一般式（４ａ）の化合物を、酢酸ジエトキシメチルなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。
【０３６９】
一般式（２ｄｂ）の化合物、すなわち式（２ｄ）中、Ｘ４が窒素である化合物は、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（炭酸セシウムなど）の存在下、一般式（４ｂ）中、Ｘ４＝ＮＨである化合物を、適切なアルキル化剤Ｒ１１と反応させることにより、調製することができる
【０３７０】
あるいは、一般式（１ａａ）の化合物、すなわち式（１ａ）中、Ｘ４がＣＨである化合物は、スキーム５に示す経路に従って調製することができる。
【０３７１】
【化１００】
0006128449.tif 000101
スキーム５
【０３７２】
一般式（１ａａ）の化合物は、溶媒（ジクロロメタンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜室温の範囲で、適切な脱保護条件（トリフルオロ酢酸など）を用いることにより、一般式（５ｅ）中、ＰＧがＢｏｃなどの当該分野で既知の適切な保護基である化合物から調製することができる。
【０３７３】
一般式（５ｅ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、またはＮＭＰなど）中または無溶媒で、ある温度範囲、好ましくは室温〜１２０℃の範囲で、適切な脱水剤、例えばバージェス試薬、トリフェニルホスフィンおよびヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸、または光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）を用いて、一般式（５ｄ）の化合物から調製することができる。
【０３７４】
一般式（５ｄ）の化合物は、一般式（５ｃ）の化合物に対して、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、適切なアシル化／脱水剤（トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルなど）を用いて、上記で定義されるとおりの一般式（３ｂ１）の化合物と反応させることにより、または、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、上記で定義されるとおりの一般式（３ｂ２）の化合物と反応させることにより、調製することができる。
【０３７５】
一般式（５ｃ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、一般式（５ｂ）中、Ｇ３が適切な脱離基（ハロゲンなど）である化合物を、ヒドラジン一水和物などの試薬と反応させることにより、調製することができる。
【０３７６】
一般式（５ｂ）の化合物は、適切な溶媒（ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、一般式（５ａ）の化合物を、当該分野で既知の適切な保護基試薬（Ｂｏｃ無水物など）と反応させることにより、調製することができる。
【０３７７】
一般式（５ａ）の化合物は、（１ａ）の化合物の合成について上記に記載した方法で合成することができる。
【０３７８】
一般式（２ａａ）の化合物、すなわち式（２ａ）中、Ｙ＝Ｏ、Ｗ＝ＮＨ、かつＰＧが適切な保護的基（トリフルオロ酢酸基など）である化合物は、スキーム６に示す経路に従って調製することができる：
【０３７９】
【化１０１】
0006128449.tif 000102
スキーム６
【０３８０】
一般式（２ａａ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、当該分野で既知の方法（水酸化ナトリウム水溶液など）を用いて、一般式（６ｂ）および（６ｃ）の化合物から保護基ＰＧを外すことにより、調製することができる。
【０３８１】
一般式（６ｂ）中、ＰＧが保護基、好ましくはトリフルオロアセトアミドであり、かつ−ＯＨ基がＡ環のシクロアルキレン部分に位置する化合物は、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、キラル還元法（ギ酸およびＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いるものなど）を用いることにより、一般式（６ａ）の化合物から調製することができる。式（６ａ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。
【０３８２】
（６ａ）の鏡像異性体の両方を用いて、さらにＲｕＣｌ［Ｒ，Ｒ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］またはＲｕＣｌ［Ｓ，Ｓ−Ｔｓｄｐｅｎ（ｐ−シメン）］を用いることで、（２ａａ）の立体中心のどのような組み合わせも調製できることが、当業者には理解できるだろう。化合物（２ａ）は、立体中心を定義せずに描かれているが、スキーム２に示すとおり、どのような組み合わせでも得ることができる。
【０３８３】
式（６ａ）の化合物は、適切な溶媒（メタノール／水など）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、適切な酸化体（過マンガン酸カリウムおよび硫酸マグネシウムなど）を用いて、式（６ｄ）の化合物
【０３８４】
【化１０２】
0006128449.tif 000103
（６ｄ）
から調製できる。式（６ｄ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。
【０３８５】
式（６ｄ）の化合物は、溶媒（メタノールまたはジクロロメタンなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、トリフルオロ酢酸エチルまたは二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを用いて、式（６ｅ）中、ＰＧが適切な保護基（トリフルオロ酢酸基またはｔｅｒｔ−ブチル炭酸基など）である化合物：
【０３８６】
【化１０３】
0006128449.tif 000104
（６ｅ）
から調製できる。式（６ｅ）の化合物は、図示するとおりの異性体に偏っていてもよいし、反対の鏡像異性体であってもよいし、ラセミ体でもよいことが、理解されるだろう。
【０３８７】
式（６ｅ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を応用することで当業者により調製することができる（例えば、Ｓ−（＋）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンについては、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：  １９８５，  ２０３９−４４を参照、（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンについては、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００７，  ７２，  ６６９−６７１を参照、および１−アミノインダンについては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２０１１，  ５２，  １３１０−１３１２を参照）（非特許文献２６〜２８）。
【０３８８】
一般式（２ａｂ）の化合物、すなわち式（２ａ）中、Ｙ＝ＮＲ７かつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム７に示す経路に従って調製することができる：
【０３８９】
【化１０４】
0006128449.tif 000105
スキーム７
【０３９０】
一般式（２ａｂ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、水酸化ナトリウム水溶液含有溶媒（メタノールなど）またはトリフルオロ酢酸含有ジクロロメタンなどの当該分野で既知の方法を用いて、保護基ＰＧを外すことにより、一般式（７ａ）の化合物から調製することができる。
【０３９１】
式（７ａ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、還元剤（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）および溶媒（１，２−ジクロロエタンなど）を用いて、一般式（６ａ）の化合物とアミン（７ｂ）を還元的アミノ化条件で反応させることにより、調製することができる。
【０３９２】
式（７ｂ）の化合物は、文献で既知であり、文献の手順を用いて当業者により調製することができる。式（６ａ）の化合物は、上記のとおり調製することができる。
【０３９３】
あるいは、式（７ａ）の化合物は、一般式（７ｃ）中、Ｇ４が、求核置換などの反応を促進し得るように選択された当業者に既知である適切な化学特性基である化合物から調製することができる。例えば、Ｇは、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの存在下、適切なアミン（７ｂ）と反応し得る適切な脱離基（ハロゲンまたはメシレート基など）である。
【０３９４】
式（７ｃ）の化合物は、ハロゲン化条件（ジクロロメタン中で四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いるなど）または活性化条件（塩基（ジイソプロピルアミンなど）の存在下、ジクロロメタン中で塩化メタンスルホニルを用いるなど）を用いて、式（６ｂ）または式（６ｃ）の化合物から調製することができる。
【０３９５】
あるいは、一般式（Ｉｄ）の化合物、すなわち式（Ｉ）中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム８に示す経路に従って調製することができる：
【０３９６】
【化１０５】
0006128449.tif 000106
スキーム８
【０３９７】
一般式（Ｉｄ）の化合物は、適切な溶媒（ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなど）中、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、式（１ｂ１）または（１ｂ２）の化合物を用いて、一般式（１ａｂ）の化合物、すなわち式（１ａ）中、Ｙ＝ＳかつＷ＝ＮＨである化合物から調製することができる。
【０３９８】
上記で定義されるとおりの式（１ａｂ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、メタノール中でヒドラジンを用いるなどの脱保護条件を用いて、式（８ｇ）の化合物から調製することができる。
【０３９９】
式（８ｇ）中、Ｙ＝Ｓである化合物は、式（８ｆ）の化合物を、式（２ｂ）、式（２ｃ）、または式（２ｄ）の化合物と反応させることにより、調製することができる。用いるカップリング条件の例として、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン、またはアセトニトリルなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１５０℃の範囲での、塩基（水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの使用を挙げることができる。このカップリングを行なう代替方法として、適切な溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１５０℃の範囲で、式（２ｂ）、（２ｃ）、または（２ｄ）の適切な誘導体を出発物質に用いる、光延条件（アゾジカルボン酸ジエチル／トリフェニルホスフィン）または金属（例えば、パラジウム）触媒を用いたカップリング条件を挙げることができる。
【０４００】
式（８ｆ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、酢酸の存在下、ある温度範囲、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲で、ジチオトレイトール、リン酸一カリウム、炭酸カリウムを用いて、式（８ｅ）の化合物から調製することができる。
【０４０１】
式（８ｅ）の化合物は、酢酸中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、２−ニトロベンゼンスルフェニルクロリドを用いて、式（８ｄ）の化合物から調製することができる。
【０４０２】
式（８ｄ）の化合物は、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、フタルイミド、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて、式（８ｃ）の化合物から調製することができる。
【０４０３】
式（８ｃ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いて、式（８ｂ）の化合物から調製することができる。
【０４０４】
式（８ｂ）の化合物は、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ｔｅｒｔ−ブタンチオールを用いて、式（８ａ）の化合物から調製することができる。
【０４０５】
式（８ａ）の化合物は、文献で既知であり、文献の方法を用いて当業者により調製することができる（例えば３−ブロモ−インダン−１−オンは、国際公開第２０１０１０８０５８号（特許文献２４）を参照）。
【０４０６】
あるいは、一般式（１ａｂ）の化合物、すなわち式（１ａ）中、Ｙ＝ＣＨ２、Ｗ＝ＮＨ、かつＰＧが適切な保護基（トリフルオロ酢酸基など）である化合物は、スキーム９に示す経路に従って調製することができる：
【０４０７】
【化１０６】
0006128449.tif 000107
スキーム９
【０４０８】
一般式（１ａｂ）の化合物は、溶媒（メタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜１００℃の範囲で、水酸化ナトリウム水溶液などの当該分野で既知の方法を用いて、保護基ＰＧを外すことにより、一般式（９ｂ）の化合物から調製することができる。
【０４０９】
式（９ｂ）の化合物は、適切な溶媒（エタノールなど）中、ある温度範囲、好ましくは室温〜７０℃の範囲、および大気圧〜４Ｂａｒｒの圧力下で、適切な触媒（パラジウム担持活性炭など）の存在下、一般式（９ａ）の化合物を適切な還元剤（例えば、水素ガス）と反応させることにより、調製することができる。
【０４１０】
式（９ａ）の化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、ある温度範囲、好ましくは−１０℃〜１００℃の範囲で、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、適切な基質（Ｒ１−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２など）を用いて、ウィッティッヒ反応（またはホーナー・ワズワース・エモンズ法などのよく似た改変方法の１つ）などの反応により、一般式（６ａ）の化合物から調製することができる。
【０４１１】
Ｒ１−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２などの化合物は、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、一般式Ｒ１−ＣＨ２−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、−Ｂｒまたは−Ｃｌなどのハロゲンを表す）の化合物を、亜リン酸トリメチルなどの化合物と反応させることにより、合成することができる。
【０４１２】
Ｒ１−ＣＨ２−Ｈａｌなどの化合物は、適切な溶媒（四塩化炭素など）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜８０℃の範囲で、触媒（ＡＩＢＮなど）の存在下、試薬（Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）を用いる、ラジカルハロゲン化などの反応により、式Ｒ１−ＣＨ３の化合物から合成することができる。Ｒ１−ＣＨ２−Ｈａｌなどの化合物は、ハロゲン化条件（ジクロロメタン中、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いるなど）または活性化条件（ジクロロメタン中、塩基（ジイソプロピルアミンなど）の存在化、塩化メタンスルホニルを用いるなど）を用いることにより、式Ｒ１−ＣＨ２−ＯＨの化合物からも合成することができる。
【０４１３】
Ｒ１−ＣＨ３およびＲ１−ＣＨ２−ＯＨなどの化合物は、化合物（２ｂ）、化合物（２ｃ）、および化合物（２ｄ）について上記で概要を述べた方法により、調製することができる。
【０４１４】
式（１ａｃ）の本発明の化合物、すなわち式（１ａ）中、Ｙ＝（ＣＲ５Ｒ６）ｎかつＷ＝ＮＨである化合物は、スキーム１０に示す経路に従って調製することができる。
【０４１５】
【化１０７】
0006128449.tif 000108
スキーム１０
【０４１６】
式（１ａｃ）の化合物は、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、適切な脱保護条件（メタノール中で水酸化ナトリウムを用いる、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いる、またはエタノール中で水素ガスを触媒（例えば、パラジウム炭素）で反応させるなど）により、式（１０ｃ）中、ＰＧが当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である化合物から調製することができる。
【０４１７】
式（１０ｃ）の化合物は、適切な溶媒（メタノールまたはエタノールなど）中、酸（ＨＣｌなど）の存在下または不在下、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、触媒（パラジウム炭素など）の存在下、水素ガスを用いて、式（１０ｂ）中、ＰＧが当業者に既知である適切な保護基（トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミン酸基、およびベンジルカルバミン酸基など）である化合物から調製することができる。
【０４１８】
式（１０ｂ）の化合物は、適切な溶媒（ＮＭＰ、トルエン、またはＤＭＦなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で、適切な触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウムなど）、および塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または炭酸セシウムなど）を用いて、式（１０ａ）および（１０ｆ）の化合物で、クロスカップリングなどの反応を行なうことにより調製することができる。あるいは、（１０ｂ）の化合物は、文献の手順（例えば、国際公開第２００９０２２６３３号（特許文献２５）に報告される手順）を応用することにより調製することができる。
【０４１９】
式（１０ｆ）の化合物は、文献で既知であるか、または文献の手順（例えば、国際公開第２００８０６３２８７号（特許文献２６））を応用することで当業者により調製することができる。
【０４２０】
式（１０ａ）の化合物は、溶媒（ジクロロメタンまたはクロロホルムなど）中、ある温度範囲、好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲で、適切な塩基（ピリジンまたは２，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジンなど）の存在下、トリフラート化剤（トリフリン酸無水物など）を用いて、式（６ａ）の化合物から調製することができる。あるいは、（１０ａ）は、文献の手順（例えば、国際公開第２００９０２２６３３号（特許文献２７）に記載の手順）を応用することで調製することができる。
【０４２１】
実験の全般的な詳細
実験の節で用いられる略語：ＡｃＯＨ＝酢酸；ａｑ．＝水性；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＮｉＰｒ２＝ジイソプロピルエチルアミン；ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＭＳ＝工業用メチル化アルコール；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝ＭｅＯＨ；ｍｉｎ＝分；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＲＴ＝室温；Ｒｔ＝滞留時間；ｓａｔ．＝飽和；ＳＣＸ−２＝強陽イオン交換クロマトグラフィー；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｈ２Ｏ＝水；ＩＭＳ＝工業用メチル化アルコール；キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ＝Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＨＰＬＣカラム；ＩＰＡ＝プロパン−２−オール；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＭＤＡＰ＝質量基準自動精製；ＭｅＯＨ＝メタノール；Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド。
【０４２２】
以下の手順において、各出発物質の後に、中間体／実施例番号についての記載が通常提供される。このように書くのは、化学関連の当業者を手助けするためにすぎない。出発物質は、必ずしも記載されるバッチから調製されている必要はない。
【０４２３】
「同様な」または「類似の」手順の使用という記載がなされる場合、当業者にとっては当然のことであるが、そのような手順には、些細な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件、またはクロマトグラフィー精製条件の変更が含まれてもよい。
【０４２４】
構造式の命名は、ＭＤＬ  Ｉｎｃ製のＡｕｔｏｎｏｍ  ２０００  Ｎａｍｅソフトウェアを用いて決定した。Ａｕｔｏｎｏｍを用いて構造式を命名することができなかった場合は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １２．００  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．５（Ｂｕｉｌｄ  ４５１３３、２０１０年１２月１６日）の、ＡＣＤ／Ｎａｍｅソフトウェアユーティリティー部分を用いた。化合物の立体構造決定は、重要な中間体については、国際公開第２００８／０４３０１９号（特許文献２８）に記載のデータとの比較に基づいている。全ての反応は、特に記載がない限り、無水条件で、窒素またはアルゴン雰囲気下で行なった。特に記載がない限り、全ての変換は、周辺温度（室温）で行なった。
【０４２５】
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００分光計で、５ｍｍの三重共鳴インバース検出プローブを用いて４００ＭＨｚで操作して、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ  ４００分光計で、５ｍｍの三重共鳴インバース検出ＴＸＩプローブを用いて４００ＭＨｚで操作して、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００分光計で、５ｍｍの標準二重周波数プローブを用いて３００ＭＨｚで操作して、測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン（δ＝０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで示す。Ｊ値は、全てＨｚ単位で示す。ＮＭＲスペクトルは、ＤａｔａＣｈｏｒｄ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ａｎａｌｙｓｔバージョン４．０．ｂ２１またはＳｐｉｎＷｏｒｋｓバージョン３を用いて帰属を行なった。
【０４２６】
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した場合、「フラッシュシリカ」は、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のクロマトグラフィー用シリカゲル（例えばＦｌｕｋａシリカゲル６０）、および上限１０ｐ．ｓ．ｉまでの窒素圧をかけることによるカラム溶出の促進、またはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムの使用、またはＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１精製システムの使用を示す。溶媒および市販の試薬は全て、入手した状態のままで用いた。
【０４２７】
分取ＨＰＬＣにより精製された化合物とは、特に記載がない限り、Ｃ１８逆相カラム（１００×２２．５ｍｍ内径、粒子径７μｍのＧｅｎｅｓｉｓカラム）、またはフェニルヘキシルカラム（２５０×２１．２ｍｍ内径、粒子径５μｍのＧｅｍｉｎｉカラム）を用いて、ＵＶ検出２２０〜２５４ｎｍ、流速５〜２０ｍＬ／分で、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸含有）または水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸含有）で１００−０から０−１００％まで勾配をつけながら溶出させるか、またはＣ１８逆相カラム（１９×２５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＢＤ、粒子径５μｍ）を用いて、水／アセトニトリル（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）で１００−０から０−１００％まで勾配をつけながら溶出させるか、またはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム（１０×２５０ｍｍ内径、粒子径５μｍ）を用いて精製したものである。必要な生成物を含有する画分（ＬＣＭＳ分析で同定）をプールし、有機溶媒をエバポレートして除去し、残った水性残渣を凍結乾燥させることで、最終生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製された生成物は、特に記載がない限り、遊離塩基、ギ酸塩、またはＴＦＡ塩として単離された。
【０４２８】
使用した液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）およびＨＰＬＣシステムは以下のとおり：
【０４２９】
方法１
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０４３０】
【表１】
0006128449.tif 000109
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＨＰ１１００  ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０４３１】
方法２
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０４３２】
【表２】
0006128449.tif 000110
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＷａｔｅｒｓ  ９９６  ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０４３３】
方法３
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０４３４】
【表３】
0006128449.tif 000111
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＭＳから２００μＬ分割し、直列のＨＰ１１００  ＤＡＤ検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０４３５】
方法４
ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ四重極分析器およびＣ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒子径３μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０４３６】
【表４】
0006128449.tif 000112
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（ＥＳＩ源から２００μＬ分割し、直列のＨＰ１０５０ＤＡＤ  検出器で検出）。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０４３７】
方法５
Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分析器およびＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｕｍ  １００×２．１ｍｍ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １．７ｕｍ１００×２．１ｍｍ、またはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳＴ３  １．８ｕｍ  １００×２．１ｍｍを用い、４０℃に維持する。溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸を用いる。勾配は以下のとおり：
【０４３８】
【表５】
0006128449.tif 000113
検出−ＭＳ、ＵＶＰＤＡ。ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０４３９】
方法６
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２０ｍｍ、粒子径５μｍ）を用い、溶出にはＡ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸を用いる。勾配−２０分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９８％Ｂへ、流速は１８ｍＬ／分。検出−波長２５４ｎｍに設定した直列のＵＶ検出器。
【０４４０】
方法７
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム。カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ  ＰｒｅｐＣ１８  ＯＢＤ、粒子径５μｍ、３０×１５０ｍｍ、ＲＴ。溶出には、Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸を用いる。勾配−２２分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９５％Ｂへ、流速は６０ｍＬ／分。検出−直列のＡｇｉｌｅｎｔ  ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ。
【０４４１】
方法８
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ精製システム。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、粒子径５μｍ、３０×１５０ｍｍ、ＲＴ。溶出には、Ａ：水＋０．１％アンモニア；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％アンモニアを用いる。勾配−２２分かけて９０％Ａ／１０％Ｂから２％Ａ／９５％Ｂへ、流速は６０ｍＬ／分。検出−直列のＡｇｉｌｅｎｔ  ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳ。
【０４４２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：当然ながら、測定されるとおりの吸熱ピークは、使用した機器、加熱速度、較正標準、湿度、および使用した試料の純度を含む多数の要因に依存する。
【０４４３】
実験で記載される融点は、ＤＳＣ分析中に登録された吸熱ピークの開始点に基づいて見積もられたものである。
【０４４４】
当業者には当然のことであるだろうが、「部分ギ酸塩」という表現が用いられる場合、その表現は、塩基性化合物が部分的にギ酸塩に変換されており、したがってギ酸対イオンを１当量より少ない量で含有する誘導体を区別することを意図する。正確な塩／遊離塩基の比は、付随するＮＭＳ分析により与えられる。
【０４４５】
中間体Ａ
（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
【０４４６】
【化１０８】
0006128449.tif 000114
【０４４７】
ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アセトアミド（中間体Ａａ）
【０４４８】
【化１０９】
0006128449.tif 000115
（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）アミン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ；２５．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、トリフルオロ酢酸エチル（２４．２ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を滴下して、１８時間撹拌した。混合物を、体積が約１／３になるまで濃縮し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめて、ブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４１．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ、９９％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．０Ｈｚ），６．３８−６．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ）。
【０４４９】
ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体Ａｂ）
【０４５０】
【化１１０】
0006128449.tif 000116
中間体Ａａ（４１．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）をアセトン（１．０Ｌ）に溶解させ、氷冷して、この溶液に、硫酸マグネシウム一水和物（４６．６ｇ、３３８ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）溶液を加えた。過マンガン酸カリウム（８０．１ｇ、５０７ｍｍｏｌ）を、小分けして（１０．０ｇずつ）４５分かけて加えた。次いで、混合物を１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物（１２６ｇ、５１０ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）溶液を加え、反応物を３０分間撹拌した。混合物を約３００ｍＬまで濃縮し、次いで、水（１．０Ｌ）、セライト（６０ｇ）、およびＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）を順に加えた。混合物を十分に撹拌し、次いでセライトパッドで濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、表題化合物を得た（３６．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ、８４％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．２０−２．３０（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ  １３．３，１０．０，８．８，４．５Ｈｚ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ  １３．３，７．２，４．６，４．６Ｈｚ），２．６７−２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １７．４，１０．１，４．６Ｈｚ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １７．４，７．１，４．６Ｈｚ），５．３９−５．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．５，４．５Ｈｚ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７Ｈｚ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ７．６，１．４Ｈｚ），８．０３−８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．７，１．４Ｈｚ）。
【０４５１】
ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体Ａｃ）
【０４５２】
【化１１１】
0006128449.tif 000117
脱気したＤＭＦ（アルゴン吹き込み、１００ｍＬ）を、中間体Ａｂ（８．００ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；５９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）に加えた。氷冷したギ酸（２．３４ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（８．６６ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、２０分間撹拌し、次いでこれを上記のＤＭＦ溶液に加えた。反応物を１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（６００ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１００％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（７．１０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、８８％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８８−１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．８Ｈｚ），１．９８−２．１８（４Ｈ，ｍ），４．８０−４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１６５−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０４５３】
ｄ．（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体Ａ）
中間体Ａｃ（３．４３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／水（２：１、５０ｍＬ）に溶解させて氷冷し、この溶液に、水酸化ナトリウム（２．１０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えて３．５時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させて、表題化合物を得た（２．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、９９％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６６−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．４Ｈｚ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．４Ｈｚ），７．１４−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ）。
【０４５４】
中間体Ｂ
（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール
【０４５５】
【化１１２】
0006128449.tif 000118
【０４５６】
ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド（中間体Ｂａ）
【０４５７】
【化１１３】
0006128449.tif 000119
中間体Ａｂ（８．００ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）および［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１−メチル−４−（１−メチルエチル）ベンゼン］−ルテニウム（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；０．０６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液全体に、アルゴンを１０分間吹き込んだ。ギ酸（２．４ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．６０ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を予め混合しておき、これを加えて、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。冷却してから、混合物を約２５ｍＬに濃縮した。水（７０ｍＬ）を加えて、生じた沈殿を濾過し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗うと、固体（４．７５ｇ）が残った。ろ液をデカンテーションで分けると、暗色固体が残った。続いて、ＦＣＣ（０−３０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、固体が得られた。これを最初に得られた固体とまとめて、ベージュ色固体として表題化合物を得た（５．９３ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），９．７８（１Ｈ，ｄ）。
【０４５８】
ｂ．（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（中間体Ｂ）
中間体Ｂａ（５．５５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、この灰色溶液に、ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、混合物をＲＴで３日間撹拌した。ＮａＯＨ（１．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、褐色溶液を５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで溶出させ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させると、灰色固体が残った。固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理し、濾過し、減圧乾燥させると、淡灰色固体として表題化合物が残った（２．９３ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４１−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１３−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４９（２Ｈ，ｍ）。
【実施例１】
【０４５９】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０４６０】
【化１１４】
0006128449.tif 000120
【０４６１】
ａ．３−ピロリジン−１−イル−プロピオン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１ａ）
【０４６２】
【化１１５】
0006128449.tif 000121
５−フルオロ−２−ヒドラジノピリジン（２８５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸塩酸塩（４００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（５１６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３７４μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、混合物をＭｅＯＨで洗い、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで洗った。塩基性画分を減圧エバポレートし、次いでＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製することで、複数の不純物が混入している表題化合物を得た（４００ｍｇ）。この生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
【０４６３】
ｂ．６−フルオロ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１ｂ）
【０４６４】
【化１１６】
0006128449.tif 000122
中間体１ａ（４００ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させて、氷／水浴で冷却した。トリフェニルホスフィン（６４３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６８２μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（５８１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでＳＣＸ−２カートリッジにロードし、反応混合物をＭｅＯＨで洗い、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた。得られる残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製することで、表題化合物を得た（２９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８０−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６８（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３），３．２４−３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３），７．１３−７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ９．９，７．６，２．３），７．７０−７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，４．５），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ）。
【０４６５】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１ｃ）
【０４６６】
【化１１７】
0006128449.tif 000123
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、中間体Ａ（１８９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで中間体１ｂ（２９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、反応物を２時間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを滴下することでクエンチした。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製することで、表題化合物を得た（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．８０−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８），３．２８−３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．６，５．２），５．４６−５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３），７．２２−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，０．７），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０９−８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６）。
【０４６７】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１）
中間体１ｃ（２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；３２９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５７μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０から１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製して、表題化合物を得た（７８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６７分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．０６（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（４Ｈ，ｍ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，５．６），５．４３−５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．７），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６），８．４５（０．６Ｈ，ｓ）。
【実施例２】
【０４６８】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素ギ酸塩
【０４６９】
【化１１８】
0006128449.tif 000124
【０４７０】
ａ．３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体２ａ）
【０４７１】
【化１１９】
0006128449.tif 000125
５−フルオロ−２−ヒドラジノピリジン（２９５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオン酸（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（５３６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３１．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶解出させた。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を得た（４５８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０），２．５４−２．７０（８Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６９−２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９，３．３），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．４），７．２５−７．３４（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．０），１０．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０４７２】
ｂ．６−フルオロ−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２ｂ）
【０４７３】
【化１２０】
0006128449.tif 000126
中間体２ａ（４５８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させて、氷／水浴で冷却した。トリフェニルホスフィン（８５４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（９０７μＬ、６．５２ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（７７３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、次いでＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を得た（３１０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２８分，ｍ／ｚ２６４［ＭＨ＋］。
【０４７４】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２ｃ）
【０４７５】
【化１２１】
0006128449.tif 000127
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、この懸濁液に、中間体Ａ（１８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで中間体２ｂ（３１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、得られる混合物を３時間６０℃に加熱した。冷却してから、反応物にＭｅＯＨを滴下してクエンチした。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（２−２０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製することで、表題化合物を得た（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２８分，ｍ／ｚ４０７［ＭＨ＋］。
【０４７６】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素ギ酸塩（実施例２）
中間体２ｃ（８５．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；９６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５．０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１８時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いでＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、Ｈ２Ｏ中ＭｅＣＮ含量は１０から４０％まで、０．１％ギ酸）によりさらに精製して、表題化合物を主にギ酸塩として得た（４３．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法５）Ｒｔ３．５４分，ｍ／ｚ６６２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７５（８Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９０−２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），３．２９−３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４），４．８６−４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８，５．６），５．４３−５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（１１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９），８．４０−８．５０（０．４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ギ酸塩）。
【実施例３】
【０４７７】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０４７８】
【化１２２】
0006128449.tif 000128
【０４７９】
ａ．ピペリジン−１−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体３ａ）
【０４８０】
【化１２３】
0006128449.tif 000129
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、窒素下、ＲＴで、１−ピペリジンカルボニルクロリド（３４８ｍｇ、０．３０ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した。溶液を水（２×１５ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートして、残渣から溶解分を除去（ジエチルエーテル）し、濾過して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（４７５ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８２分，ｍ／ｚ２３９［ＭＨ＋］。
【０４８１】
ｂ．６−フルオロ−３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体３ｂ）
【０４８２】
【化１２４】
0006128449.tif 000130
中間体３ａ（４６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（８２６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を２時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、ろ液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を淡橙色ガム状物として得た（２０６ｍｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．４４分，ｍ／ｚ２２１［ＭＨ＋］。
【０４８３】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体３ｃ）
【０４８４】
【化１２５】
0006128449.tif 000131
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、７３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、中間体Ａ（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、中間体３ｂ（１３５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を３時間６０℃に加熱した。冷却してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約０．２ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２×１５ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いてＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を褐色ガム状物として得た（１３３ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９５分，ｍ／ｚ３６４［ＭＨ＋］。
【０４８５】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３）
出発物質に、中間体３ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７９分，ｍ／ｚ９１６［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｔ），３．１５（４Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２０），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ  ｂｒ  ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１２，９．７５），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１３），７．２４−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６５）。
【０４８６】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３の結晶化）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（３．９７４ｇ、実施例３）を、熱ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（約１３０ｍｌ）に溶解させ、次いで一晩かけて凍結乾燥を行い乾燥させた。次いで、熟成チャンバー中で、固形物質を酢酸イソプロピル（１２０ｍｌ）に加えてスラリー状にし、熟成チャンバーの設定を、周囲温度と５０℃の間を、各条件を４時間維持して循環するように設定した。３日後、反応物をＲＴに冷却し、次いでＲＴで４日間撹拌した。生じたオフホワイト色固体を濾過して単離し、４０℃／０．５ｍｂａｒで乾燥させた。収率＝３．６７ｇ（９２％）。Ｍｐ＝２５３℃。
【実施例４】
【０４８７】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０４８８】
【化１２６】
0006128449.tif 000132
【０４８９】
ａ．４−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４ａ）
【０４９０】
【化１２７】
0006128449.tif 000133
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ、６４９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を撹拌しながら、そこにＥＤＣ（５４３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。残渣から溶解分を除去（ジエチルエーテル）し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（７１３ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．７６分，ｍ／ｚ３３９［ＭＨ＋］。
【０４９１】
ｂ．４−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４ｂ）
【０４９２】
【化１２８】
0006128449.tif 000134
中間体４ａ（７０７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１０３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（９９０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、淡橙色固体を得た。この固体から溶解分を除去（ジエチルエーテル）して、表題化合物をもみ革色固体として得た（５４０ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．７９分，ｍ／ｚ３２１および２２１（−Ｂｏｃ）［ＭＨ＋］。
【０４９３】
ｃ．４−［６−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体４ｃ）
【０４９４】
【化１２９】
0006128449.tif 000135
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、７３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、中間体Ａ（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、混合物を１５分間撹拌した。中間体４ｂ（１９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を、３時間６０℃に加熱した。冷却してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約０．２ｍＬ）を加えた。混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２×１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を褐色発泡物として得た（２６１ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．１９分，ｍ／ｚ４６４［ＭＨ＋］。
【０４９５】
ｄ．４−（６−［｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体４ｄ）
【０４９６】
【化１３０】
0006128449.tif 000136
出発物質に、中間体４ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．８９分，ｍ／ｚ７１９［ＭＨ＋］。
【０４９７】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例４）
中間体４ｄ（２７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、１ｍＬ）を滴下し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）に通すことにより、褐色発泡物を得た。ＨＰＬＣ（５０−９５％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ）によりさらに精製して、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（３７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ５１９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８７−１．９７（５Ｈ，ｍ），２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｍ，），５．４４（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１３，９．８０），７．２３−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．７５）。
【実施例５】
【０４９８】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０４９９】
【化１３１】
0006128449.tif 000137
【０５００】
ａ．（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体５ａ）
【０５０１】
【化１３２】
0006128449.tif 000138
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．１５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン一水和物（０．２０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ＥＤＣ（２７１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１６時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、表題化合物を淡黄色ガム状物として得た（１８９ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３１分，ｍ／ｚ２３９［ＭＨ＋］。
【０５０２】
ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体５ｂ）
【０５０３】
【化１３３】
0006128449.tif 000139
中間体５ａ（１８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＲＴで、ヘキサクロロエタン（３７５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、４時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を褐色発泡物として得た（１３６ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．４５分，ｍ／ｚ２２１［ＭＨ＋］。
【０５０４】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン。（中間体５ｃ）
【０５０５】
【化１３４】
0006128449.tif 000140
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、９２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、中間体Ａ（１２８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１５分間撹拌した。次いで、中間体５ｂ（１６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を４時間６０℃に加熱した。冷却してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約０．２ｍＬ）を加えた。混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で分配した。水相を減圧濃縮し、残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物を褐色発泡物として得た（１０３ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．３４分，ｍ／ｚ３６４［ＭＨ＋］。
【０５０６】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例５）
中間体５ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７６分，ｍ／ｚ３１９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２，２１−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７），６．２５−６．２７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，９．８），７．２２−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８），８．２７（１Ｈ，ｍ）。
【実施例６】
【０５０７】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５０８】
【化１３５】
0006128449.tif 000141
【０５０９】
ａ．（Ｓ）−２−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６ａ）
【０５１０】
【化１３６】
0006128449.tif 000142
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｌ−プロリン（６０９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで撹拌しながら、この溶液に、ＥＤＣ（５４３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１８時間撹拌した。溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、表題化合物を淡黄色発泡物として得た（７６７ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．６９分，ｍ／ｚ３２５［ＭＨ＋］。
【０５１１】
ｂ．（Ｓ）−２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６ｂ）
【０５１２】
【化１３７】
0006128449.tif 000143
中間体６ａ（９１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ヘキサクロロエタン（１．３４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、４時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物としてもみ革色発泡物を得た（６６９ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．４８分，ｍ／ｚ３０７［ＭＨ＋］。
【０５１３】
ｃ．（Ｓ）−２−−［６−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体６ｃ）
【０５１４】
【化１３８】
0006128449.tif 000144
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１１０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、ＲＴで、この懸濁液に、中間体Ａ（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１５分間撹拌した。次いで、中間体６ｂ（２８１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を３時間６０℃に加熱した。冷却してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約０．２ｍＬ）を加えた。混合物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で分配した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、表題化合物を褐色ガム状物として得た（７４ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．０８分，ｍ／ｚ４５０［ＭＨ＋］。
【０５１５】
ｄ．（Ｓ）−２−（６−［｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体６ｄ）
【０５１６】
【化１３９】
0006128449.tif 000145
出発物質に、中間体６ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．８８分，ｍ／ｚ７０５［ＭＨ＋］。
【０５１７】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例６）
中間体６ｄ（２２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液；１ｍＬ）を加え、８時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２（１０ｇ）カートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させて、褐色発泡物を得た。ＨＰＬＣ（５０−８５％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３））によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（７ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７３分，ｍ／ｚ６０５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８４−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５），５．０１−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８），６．２４（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．２，１０．０），７．１９−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．０），７．９８（１Ｈ，ｍ）。
【実施例７】
【０５１８】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５１９】
【化１４０】
0006128449.tif 000146
【０５２０】
ａ．４−［Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７ａ）
【０５２１】
【化１４１】
0006128449.tif 000147
２−（４−Ｂｏｃ−１−ピペラジニル）酢酸（５７６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ＥＤＣ（５４３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１６時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートして、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（６６７ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９９分，ｍ／ｚ３５４［ＭＨ＋］。
【０５２２】
ｂ．４−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７ｂ）
【０５２３】
【化１４２】
0006128449.tif 000148
中間体７ａ（６６７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９９０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、ＲＴで、この溶液に、ヘキサクロロエタン（８９３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、４時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、オフホワイト色固体を得た。得られた固体から溶解分を除去（ジエチルエーテル）し、表題化合物を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．３３分，ｍ／ｚ３３６［ＭＨ＋］。
【０５２４】
ｃ．４−［６−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体７ｃ）
【０５２５】
【化１４３】
0006128449.tif 000149
中間体７ｂおよび中間体Ａを用い、実施例６の工程ｃに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９８分，ｍ／ｚ４７９［ＭＨ＋］。
【０５２６】
ｄ．４−（６−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体７ｄ）
【０５２７】
【化１４４】
0006128449.tif 000150
出発物質に、中間体７ｃおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ７３４［ＭＨ＋］。
【０５２８】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペラジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例７）
中間体７ｄ（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｒｔで、この溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液；１ｍＬ）を加え、４．５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ、淡黄色発泡物を得た。ＨＰＬＣ（４０−８０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３））によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（２８ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５９分，ｍ／ｚ６３４［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．８３（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），５．０６−５．１２（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．２４（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，２．０），７．２３−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．５），８．１４（１Ｈ，ｍ）。
【実施例８】
【０５２９】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５３０】
【化１４５】
0006128449.tif 000151
【０５３１】
ａ．２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド（中間体８ａ）
【０５３２】
【化１４６】
0006128449.tif 000152
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；０．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、イソシアン酸イソプロピル（０．２５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下し、３時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣から溶解分を除去（ジエチルエーテル）し、濾過して、表題化合物を無色固体として得た（４６４ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．９２分，ｍ／ｚ２１３［ＭＨ＋］。
【０５３３】
ｂ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−イソプロピル−アミン。（中間体８ｂ）
【０５３４】
【化１４７】
0006128449.tif 000153
中間体８ａ（８２２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ヘキサクロロエタン（１．７７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１６時間撹拌した。生じた沈殿を濾別し、濾液をエバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、表題化合物をもみ革色発泡物として得た（６１８ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．５５分，ｍ／ｚ１９５［ＭＨ＋］。
【０５３５】
ｃ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体８ｃ）
【０５３６】
【化１４８】
0006128449.tif 000154
中間体８ｂ（１６８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４７２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、ＲＴで、４−（１−ピロリジニル）ピリジン（約５ｍｇ）を加え、５時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、暗色発泡物を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を得た（１１２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．９０分，ｍ／ｚ２９５［ＭＨ＋］／５８９［２ＭＨ＋］
【０５３７】
ｄ．［６−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体８ｄ）
【０５３８】
【化１４９】
0006128449.tif 000155
中間体Ａ（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１５分間撹拌した。中間体８ｃ（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で分配し、有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２×１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。残渣をＳＣＸ−２（ＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製して、暗色ガム状物を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を得た（７５ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．２０分，ｍ／ｚ４３８［ＭＨ＋］。
【０５３９】
ｅ．（６−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（中間体８ｅ）
【０５４０】
【化１５０】
0006128449.tif 000156
出発物質に、中間体８ｄおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．９８分，ｍ／ｚ６９３［ＭＨ＋］。
【０５４１】
ｆ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−イソプロピルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例８）
中間体８ｅ（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＲＴで、この溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍジオキサン溶液；１ｍＬ）を加え、５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させて、暗色ガム状物を得た。ＨＰＬＣ（５０−９０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３）で溶出させる）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を無色粉末として得た（１０ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１５分，ｍ／ｚ５９３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２１−１．２７（１５Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９４（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．１３），５．５９（１Ｈ，ｄ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９３，２．０５），７．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１３），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（３Ｈ，ｍ）。
【実施例９】
【０５４２】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５４３】
【化１５１】
0006128449.tif 000157
【０５４４】
ａ．５−（（１Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（中間体９ａ）
【０５４５】
【化１５２】
0006128449.tif 000158
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、２２１ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、氷冷して撹拌しながら、この懸濁液に、中間体Ａ（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。２−シアノ−５−フルオロピリジン（２２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴまで温めた。９０分後、反応物に水を滴下してクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣をＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２８，１．７３，ｍ／ｚ２６６．１［ＭＨ＋］。
【０５４６】
ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（実施例９）
出発物質に、中間体９ａおよび［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９））を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ５．２５分，ｍ／ｚ５２１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．９４−４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８），５．００−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．６），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．７）。
【実施例１０】
【０５４７】
Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド
【０５４８】
【化１５３】
0006128449.tif 000159
【０５４９】
ａ．（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０ａ）
【０５５０】
【化１５４】
0006128449.tif 000160
中間体Ｂ（１．６２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に懸濁させ、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。不溶物が依然として存在していたので、混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗った。濾液をエバポレートしてオフホワイト色固体を得、次いで、ＦＣＣ（０−８０％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．３８ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．１８（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．７３（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３），７．１０−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ）。
【０５５１】
ｂ．［（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０ｂ）
【０５５２】
【化１５５】
0006128449.tif 000161
アルゴン下、水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、０．３２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁させた。これに、中間体１０ａ（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロ−４−ニトロピリジン（０．６４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。暗色混合物を、アルゴン下、ＲＴで、３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−７０％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製し、表題化合物を白色発泡物として得た（１．４３ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．２２分，ｍ／ｚ３７３．１［ＭＨ−］。
【０５５３】
ｃ．｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−ピリジン−４−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０ｃ）
【０５５４】
【化１５６】
0006128449.tif 000162
中間体１０ｂ（５６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−メトキシアセトアミド（３３４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁させ、加温し、脱気して、アルゴン下に置いた。この混合物に、酢酸パラジウム（３４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、次いで１７時間加熱還流させた。冷却してから、混合物をセライト濾過し、ＤＣＭで洗い、エバポレートして、黄色ガム状物を得た。ＦＣＣ（０−１００％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製して、表題化合物を白色発泡物として得た（２８１ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．２７分，ｍ／ｚ４５０．２［ＭＮａ＋］。
【０５５５】
ｄ．Ｎ−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−アセトアミド（中間体１０ｄ）
【０５５６】
【化１５７】
0006128449.tif 000163
中間体１０ｃ（２７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジ（ＭｅＯＨ、次いで０．４−１ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）で精製して、表題化合物を無色ガム状物として得た（２０８ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ３５０．２［ＭＮａ＋］。
【０５５７】
ｅ．Ｎ−（４−｛（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド（実施例１０）
中間体１０ｄ（２０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；３１５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下で１７時間８０℃に加熱し、次いで乾固するまでエバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１００％酢酸エチル含有シクロヘキサンで溶出させる）により精製して、不純物をわずかに含む生成物を得た（０．２６２ｇ）。ＨＰＬＣ（方法６）によりさらに精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．５１分，ｍ／ｚ５８３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２６（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．８６−４．９４（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．６７（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．５，５．９），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．２６−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ  ２．０），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．７），９．９０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１１】
【０５５８】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０５５９】
【化１５８】
0006128449.tif 000164
【０５６０】
ａ．６−フルオロ−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インダゾール（中間体１１ａ）
【０５６１】
【化１５９】
0006128449.tif 000165
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、および２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（３．３８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に加え、この混合物を炭酸セシウム（６．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）で処理して、ＲＴで１８時間撹拌した。減圧で溶媒の体積を減らし、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％シクロヘキサン含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題生成物および黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．４２分，ｍ／ｚ１８１［ＭＨ＋］（Ｍ−ＴＨＰ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．５２−１．５６（６Ｈ，ｍ），３．３９−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．５７（３Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．１５および２．２６），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）。
【０５６２】
ｂ．２−［６−（（１Ｒ、４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−インダゾール−１−イル］−エタノール（中間体１１ｂ）
【０５６３】
【化１６０】
0006128449.tif 000166
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、中間体Ａ（２１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２０分間撹拌した。次いで、中間体１１ａ（２６４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、得られる混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、氷水に注いだ。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨ、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８０分，ｍ／ｚ３２３［ＭＨ＋］。
【０５６４】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１１）
出発物質に、中間体１１ｂおよび（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；３１５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程ｄに記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．９９分，ｍ／ｚ５７８［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．７５），４．７８（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．８），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．７５および２．０３），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５３），７．２７−７．２８（９Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７５），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１２】
【０５６５】
【化１６１】
0006128449.tif 000167
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｄ−プロリンを用い、実施例６に記載されるのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６９分，ｍ／ｚ６０５［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．３９（８Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．０８（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．４Ｈｚ），５．０４−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．２，１０．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９Ｈｚ），７．２３−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｍ）。
【実施例１３】
【０５６６】
【化１６２】
0006128449.tif 000168
Ｎ−（４−｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−アセトアミド
出発物質に、中間体Ａを用い、実施例１０に記載されるのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．５４分，ｍ／ｚ５８３［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２１（９Ｈ，ｓ），１．６６−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｓ），４．７２−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．４９−５．５８（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．８，２．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．１９−７．３３（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．２Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．８Ｈｚ），９．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例１４】
【０５６７】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩
【０５６８】
【化１６３】
0006128449.tif 000169
【０５６９】
ａ．（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１４ａ）
【０５７０】
【化１６４】
0006128449.tif 000170
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；５００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および４−メチル−１−ピペラジン−１−イル酢酸（６８４ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＣ（８３１ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５３．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、次いで２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた。得られる残渣を、ＦＣＣ（４−２０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（５７０ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６２−２．７１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１８（２Ｈ，ｓ），６．５６−６．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６０−６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９，３．４Ｈｚ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．９Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０５７１】
ｂ．６−フルオロ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１４ｂ）
【０５７２】
【化１６５】
0006128449.tif 000171
中間体１４ａ（５７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、氷／水浴で冷却した。トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）およびヘキサクロロエタン（１．０１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌した。混合物をＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（４７０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、８９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３６分，ｍ／ｚ２５０［ＭＨ＋］。
【０５７３】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体１４ｃ）
【０５７４】
【化１６６】
0006128449.tif 000172
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１４６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に中間体Ａ（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。中間体１４ｂ（３０５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０分間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを滴下してクエンチした。溶液をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２９分，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ＋］。
【０５７５】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素ギ酸塩（実施例１４）
中間体１４ｃ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、次いで、ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、２０−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）によりさらに精製して、表題化合物をギ酸塩として得た（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６３分，ｍ／ｚ＝６４８［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６７（８Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０５−４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．３Ｈｚ），４．１１−４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．３Ｈｚ），４．８８−４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９，５．６Ｈｚ），５．４１−５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３６（１１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．０Ｈｚ），８．２１−８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），８．４４−８．４５（０．２５Ｈ，ｓ）。
【実施例１５】
【０５７６】
【化１６７】
0006128449.tif 000173
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素ギ酸塩
出発物質に、１−モルホリノ酢酸を用いて、実施例１４に記載されるのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０２分，ｍ／ｚ＝６３５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（４Ｈ，ｍ），４．０１−４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．３Ｈｚ），４．０８−４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．３Ｈｚ），４．８８−４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，５．６Ｈｚ），５．４２−５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３６（１１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．０Ｈｚ），８．２４−８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ），８．４８−８．５２（０．２５Ｈ，ｓ）。
【実施例１６】
【０５７７】
【化１６８】
0006128449.tif 000174
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
出発物質に、１−ピロリジン−１−イル−酢酸塩酸塩（手順については、米国特許第５７５６５３３号（特許文献３０）を参照）を用いて、実施例１４に記載されるのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７２分，ｍ／ｚ＝６１９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７０（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．３Ｈｚ），４．２６−４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．３Ｈｚ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９，５．６Ｈｚ），５．４０−５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６（１１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９Ｈｚ），８．２３−８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．９Ｈｚ），８．２９−８．３１（０．３Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例１７】
【０５７８】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０５７９】
【化１６９】
0006128449.tif 000175
【０５８０】
ａ．（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１７ａ）
【０５８１】
【化１７０】
0006128449.tif 000176
２−シアノ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を塩酸（３７％水溶液、１．０ｍＬ）に溶解させ、１８時間６０℃に加熱し、次いで減圧エバポレートした。残渣をＤＭＦ（４０．０ｍＬ）に懸濁させ、ＥＤＣ（１．８９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、モルホリン（７８７μＬ、９．００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−８％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（３５０ｍｇ）が、１種類の不純物が混入していた（ＮＭＲ積分により約１０％）。この生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８８分，ｍ／ｚ２１１［ＭＨ＋］。
【０５８２】
ｂ．［５−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１７ｂ）
【０５８３】
【化１７１】
0006128449.tif 000177
水素化ナトリウム（６０％含有鉱物油、１４７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、中間体Ａ（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで、中間体１７ａ（２８０ｍｇ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を加え、反応物を９０分間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを滴下してクエンチした。溶液をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸ−２カートリッジにロードし、ＭｅＯＨおよび２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで順に洗った。塩基性画分を減圧エバポレートし、次いで、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（２３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．６０分，ｍ／ｚ３５４［ＭＨ＋］。
【０５８４】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例１７）
中間体１７ｂ（２３４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に溶解させ、［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２９μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間６０℃に加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７６分，ｍ／ｚ＝６０９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．７６（８Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．８６−４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．６，５．５Ｈｚ），５．５４−５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３４（９Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．４，０．８Ｈｚ）。
【実施例１８】
【０５８５】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０５８６】
【化１７２】
0006128449.tif 000178
【０５８７】
ａ．４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体１８ａ）
【０５８８】
【化１７３】
0006128449.tif 000179
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（手順については、国際公開第２０１００２２０７６号（特許文献２９）を参照；５００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸（１．０４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９０７ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に加え、この混合物にＨＯＢｔ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を４時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）で分配し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートし、次いでＦＣＣ（［０．５−７．５％２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を得た（９８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２７，ｍ／ｚ３３１［ＭＨ＋］。
【０５８９】
ｂ．６−フルオロ−３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体１８ｂ）
【０５９０】
【化１７４】
0006128449.tif 000180
中間体１８ａ（９８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を氷冷し、これにトリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、およびヘキサクロロエタン（１．４０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートし、次いで、ＳＣＸ−２（ＭｅＯＨで洗い、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させる）により精製し、表題化合物を得た（６４０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、６９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ０．２８，１．３２，ｍ／ｚ３１３［ＭＨ＋］。
【０５９１】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例１８）
出発物質に、中間体１８ｂを用いて、実施例１４に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７９分，ｍ／ｚ＝７１１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．２Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．６Ｈｚ），５．００−５．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．８，５．２Ｈｚ），５．１１−５．１７（２Ｈ，ｍ），６．２２（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．１Ｈｚ），７．１７−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ），８．６８−７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６Ｈｚ）。
【実施例１９】
【０５９２】
【化１７５】
0006128449.tif 000181
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸を用いて、実施例１８に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８１分，ｍ／ｚ７１１．３［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６１−３．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．６Ｈｚ），４．８４−４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．９，５．７Ｈｚ），５．３６−５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３８（９Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  ６．４，２．３Ｈｚ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．０２−８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．７Ｈｚ）。
【実施例２０】
【０５９３】
【化１７６】
0006128449.tif 000182
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
２−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸を用いて、実施例１８に記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．００分，ｍ／ｚ７１１．４［ＭＨ＋］；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（５Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５０−３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ），３．５４−３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ），４．８１−４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．８，５．６Ｈｚ），５．２９−５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３５（９Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．０Ｈｚ），７．４９−７．５９（６Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９Ｈｚ）。
【実施例２１】
【０５９４】
【化１７７】
0006128449.tif 000183
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例１７（６０．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）溶液に、ボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス（２ＭのＴＨＦ溶液、９９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌し、次いで一晩６０℃に加熱した。反応物を冷却し、さらにボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス（２ＭのＴＨＦ溶液、９９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を追加した。ＲＴで２０分間撹拌後、反応物を一晩６０℃に加熱した。反応物を冷却し、さらにボラン・ジメチルスルフィドコンプレックス（２ＭのＴＨＦ溶液、９９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を追加した。ＲＴで２０分間撹拌後、反応物を一晩６０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを滴下してクエンチし、次いで、減圧エバポレートした。次いで、残渣をＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、１０−６０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１１ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７８分，ｍ／ｚ５９５．２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４６（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ９．３），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ９．４），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．７，５．７），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．７），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３４（８Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．７，２．９），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８）。
【実施例２２】
【０５９５】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０５９６】
【化１７８】
0006128449.tif 000184
【０５９７】
ａ．４−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２２ａ）
【０５９８】
【化１７９】
0006128449.tif 000185
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（５４９ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアセトアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、この暗褐色溶液を３０分間還流撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．６７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を１分かけて少しずつ加えた。紫色溶液をＲＴで３０分間撹拌し、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、橙色固体が残った。ＦＣＣ（３％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡橙色固体として得た（１．５３ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．１５、ｍ／ｚ２３５［Ｍ−ＣＯ２Ｃ４Ｈ９＋Ｈ＋］。
【０５９９】
ｂ．４−［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２２ｂ）
【０６００】
【化１８０】
0006128449.tif 000186
中間体Ａ（３９２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散鉱物油、２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、得られる褐色懸濁液をＲＴで４５分間撹拌した（注意：ガス発生）。中間体２２ａ（６６９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、暗褐色溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させて、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、暗褐色残渣が残った。ＦＣＣ（４−９％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ）により、表題化合物を褐色油状物として得た（４２１ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．４５分，ｍ／ｚ４７８［ＭＨ＋］。
【０６０１】
ｃ．４−（６−｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２２ｃ）
【０６０２】
【化１８１】
0006128449.tif 000187
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１６２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、中間体２２ｂ（１７４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この暗褐色溶液を１００℃で３時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（２−６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１５５ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．１６分，ｍ／ｚ７３３［ＭＨ＋］。
【０６０３】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−４−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体２２ｄ）
【０６０４】
【化１８２】
0006128449.tif 000188
中間体２２ｃ（１５５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１５７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この橙色溶液をＲＴで３時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、表題化合物が淡褐色固体として残った（１１６ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．９０分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ＋］。
【０６０５】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２２）
中間体２２ｄ（５８ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％水溶液、０．０７４ｍＬ、０．９１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液にＡｃＯＨ（０．０１０５ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を順に加え、次いで、溶液をＲＴで２．５時間撹拌した。溶液を約０．５ｍＬ体積に減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジに添加して、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮すると、淡褐色固体が残った。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）処理を行い、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１５．０ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６６分，ｍ／ｚ６４７［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２６（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．６），１．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．４），１．７８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．７），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，２．０），７．２３−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２３】
【０６０６】
【化１８３】
0006128449.tif 000189
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素
中間体２２ｄ（５８ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３１９ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４：１、２．５ｍＬ）に溶解させ、この橙色溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、２９．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０３１９ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２９．４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を順に加え、淡緑色溶液をＲＴで１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、淡緑色〜褐色固体が残った。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）処理を行い、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１１．５ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．７５分，ｍ／ｚ６９７［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．２４−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．０），１．７５−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ  １５．８，４．８），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．４），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．２），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．７），６．０４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ  ５５．７，４．４），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．９），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，２．２），７．２１−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０）。
【実施例２４】
【０６０７】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０６０８】
【化１８４】
0006128449.tif 000190
【０６０９】
ａ．６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２４ａ）
【０６１０】
【化１８５】
0006128449.tif 000191
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をジエトキシ酢酸メチル（５ｍＬ）に加え、これをＲＴで２時間撹拌した。生じた沈殿をシクロヘキサン（５ｍｌ）で希釈し、濾過して、表題化合物を得た（３７９ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２５（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｔ），８．８４（１Ｈ，ｓ）。
【０６１１】
ｂ．３−クロロ−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２４ｂ）
【０６１２】
【化１８６】
0006128449.tif 000192
中間体２４ａ（７８９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（８７８ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を一晩６５℃に加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートし、次いで、残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過して、表題化合物を得た（７３０ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．８３分，ｍ／ｚ１７２［ＭＨ＋］。
【０６１３】
ｃ．１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル−ピペリジン−４−オール（中間体２４ｃ）
【０６１４】
【化１８７】
0006128449.tif 000193
中間体２４ｂ（８５５ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（２．０２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解させ、この褐色溶液にマイクロ波を照射して３時間１７５℃にした。溶液を冷却して減圧濃縮し、次いで、残渣を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗い、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１つにまとめてブラインで洗い（５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、黄色油状物が残った。水層をさらにＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を１つにまとめて疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物が残った。２つの油状物を１つにまとめた。ＦＣＣ（４−５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色結晶固体として得た（５１４ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．９６分，ｍ／ｚ２３７［ＭＨ＋］。
【０６１５】
ｄ．６−フルオロ−３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２４ｄ）
【０６１６】
【化１８８】
0006128449.tif 000194
中間体２４ｃ（２５４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ２下、ＲＴで、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（３９５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加して、ＭｅＯＨで洗った。生成物を２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、表題化合物が残った（３３９ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．７４分，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ＋］。
【０６１７】
ｅ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン−６−イルオキシ］１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン。（中間体２４ｅ）
【０６１８】
【化１８９】
0006128449.tif 000195
ＮａＨ（６０％分散油、５９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、Ｎ２下、ＲＴで、中間体Ａ（８１ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、中間体２４ｄ（１５０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、これに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（１５ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、表題化合物が残った（１８０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．０５分，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ＋］。
【０６１９】
ｆ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（中間体２４ｆ）
【０６２０】
【化１９０】
0006128449.tif 000196
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１４０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、中間体２４ｅ（１８５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、この混合物を、Ｎ２下、４時間６０℃に加熱した。混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（０．６−６％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１２４ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ５．１５分，ｍ／ｚ７９１［ＭＨ＋］。
【０６２１】
ｇ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２４）
中間体２４ｆ（１２４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−３０℃で４時間、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、０．２３５ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴまで昇温させ、次いで、５時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色発泡物が残った。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８；４０−９０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により、表題化合物を白色粉末として得た（７７ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１８分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．９，５．３），５．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．０），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．１），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１），７．２５−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９）。
【実施例２５】
【０６２２】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０６２３】
【化１９１】
0006128449.tif 000197
【０６２４】
ａ．２−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−メチル−アミノ］エタノールおよび２−［（３−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−メチル−アミノ］エタノール（中間体２５ａ）
【０６２５】
【化１９２】
0006128449.tif 000198
中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および２−メチルアミノエタノール（６６０ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で２時間１６５℃に加熱した。混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（３−６％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物の混合物を得た（２４０ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．０５分，ｍ／ｚ２１１［ＭＨ＋］およびＲｔ１．７６分，ｍ／ｚ２２７［ＭＨ＋］。
【０６２６】
ｂ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−メチル−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−アミン。（中間体２５ｂ）
【０６２７】
【化１９３】
0006128449.tif 000199
中間体２５ａ（２４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、Ｎ２下、ＲＴで、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（４５４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（０−３％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．２５分，ｍ／ｚ３６７［ＭＨ＋］。
【０６２８】
ｃ．［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−アミン。（中間体２５ｃ）
【０６２９】
【化１９４】
0006128449.tif 000200
ＮａＨ（６０％分散油、６８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、Ｎ２下、ＲＴで、中間体Ａ（９３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、中間体２５ｂ（１６０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を、Ｎ２下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（１５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）た。溶媒をエバポレートし、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色発泡物が残った。ＦＣＣ（０−６％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（６４ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．７１分，ｍ／ｚ５１０［ＭＨ＋］。
【０６３０】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル−アミノ］−１−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素。（中間体２５ｄ）
【０６３１】
【化１９５】
0006128449.tif 000201
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；７１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、中間体２５ｃ（６４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、この混合物を、Ｎ２下、４時間６０℃に加熱した。混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（３−６％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（６５ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．７８分，ｍ／ｚ７６５［ＭＨ＋］。
【０６３２】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２５）
中間体２５ｄ（６５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液；０．１２７ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴまで昇温させ、次いで、１時間撹拌した。溶液をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮すると、淡黄色油状物が残った。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８；４０−１００％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）によりさらに精製して、表題化合物を白色粉末として得た（３２ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１１分，ｍ／ｚ６０９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １４．３，６．９，３．５），３．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １４．３，５．６，３．２），３．６８−３．７９（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．６，５．５），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．２），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．０），７．１８−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０）。
【実施例２６】
【０６３３】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０６３４】
【化１９６】
0006128449.tif 000202
【０６３５】
ａ．（Ｓ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−オール（中間体２６ａ）
【０６３６】
【化１９７】
0006128449.tif 000203
中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（６００ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に加え、この混合物を、マイクロ波で２時間１６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−８％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．４５分，ｍ／ｚ２２３［ＭＨ＋］。
【０６３７】
ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２６ｂ）
【０６３８】
【化１９８】
0006128449.tif 000204
中間体２６ａ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮により、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．１５分，ｍ／ｚ３７９［ＭＨ＋］。
【０６３９】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２６ｃ）
【０６４０】
【化１９９】
0006128449.tif 000205
中間体Ａ（１０４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体２６ｂ（２２０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０℃で４時間、加熱撹拌し、次いで、マイクロ波で６０℃に加熱しながら３時間撹拌した。反応混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を黄色ガム状物として得た（７０ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．８９、ｍ／ｚ５２２［ＭＨ＋］。
【０６４１】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体２６ｄ）
【０６４２】
【化２００】
0006128449.tif 000206
中間体２６ｃ（７０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；８１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物をオフホワイト色発泡物として得た（１９ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．７０、ｍ／ｚ７７７［ＭＨ＋］。
【０６４３】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２６）
中間体２６ｄ（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、３６μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、３５−７５％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（１０．０ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．００分，ｍ／ｚ６２１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ９．２，４．６），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．１），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．１，４．３），３．６０（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．５，５．３），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．１），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，１．７），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．１），７．２４−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ）。
【実施例２７】
【０６４４】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０６４５】
【化２０１】
0006128449.tif 000207
【０６４６】
ａ．［（Ｒ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（中間体２７ａ）
【０６４７】
【化２０２】
0006128449.tif 000208
中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン（７０４ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に加え、この混合物を、マイクロ波で２時間１６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（２２０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．５０、ｍ／ｚ２３７［ＭＨ＋］。
【０６４８】
ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２７ｂ）
【０６４９】
【化２０３】
0006128449.tif 000209
中間体２７ａ（２２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（４３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．４５、ｍ／ｚ３９３［ＭＨ＋］。
【０６５０】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２７ｃ）
【０６５１】
【化２０４】
0006128449.tif 000210
中間体Ａ（６０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体２７ｂ（１３０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波で１．５時間６０℃に加熱した。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−７％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色油状物として得た（５０ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．３６、ｍ／ｚ５３６［ＭＨ＋］。
【０６５２】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体２７ｄ）
【０６５３】
【化２０５】
0006128449.tif 000211
中間体２７ｃ（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；５６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物をオフホワイト色発泡物として得た（２７ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．５８、ｍ／ｚ７９１［ＭＨ＋］。
【０６５４】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２７）
中間体２７ｄ（２７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、３６μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、１０−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１０．０ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．１８分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（３Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．６，３．２），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．０７（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．１），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．９），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．２０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ）。
【実施例２８】
【０６５５】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０６５６】
【化２０６】
0006128449.tif 000212
【０６５７】
ａ．［（Ｓ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（中間体２８ａ）
【０６５８】
【化２０７】
0006128449.tif 000213
中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリノール（７０４ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に加え、この混合物を、マイクロ波で２時間１６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（２１０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ１．５０分，ｍ／ｚ２３７［ＭＨ＋］。
【０６５９】
ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｓ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体２８ｂ）
【０６６０】
【化２０８】
0006128449.tif 000214
中間体２８ａ（２１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（３２７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１１０ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．４５分，ｍ／ｚ３９３［ＭＨ＋］。
【０６６１】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体２８ｃ）
【０６６２】
【化２０９】
0006128449.tif 000215
中間体Ａ（５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体２８ｂ（１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波で１．２５時間６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−７％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（４２ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．５５分，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ＋］。
【０６６３】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体２８ｄ）
【０６６４】
【化２１０】
0006128449.tif 000216
中間体２８ｃ（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−７％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（３８ｍｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ４．７２分，ｍ／ｚ７９１［ＭＨ＋］。
【０６６５】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例２８）
中間体２８ｄ（３８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、７２μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、１０−７０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１２ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２０分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．７８−２．２８（８Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，１．６），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．１），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，２．１），７．２０−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｍ）。
【実施例２９】
【０６６６】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０６６７】
【化２１１】
0006128449.tif 000217
【０６６８】
ａ．３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸エチルエステル（中間体２９ａ）
【０６６９】
【化２１２】
0006128449.tif 000218
３−ヒドラジノ安息香酸（５．５３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（５．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２ｍＬ）をＥｔＯＨ（７２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１９時間還流撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮し、１ＮのＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−４０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（５．９２ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０４分，ｍ／ｚ２８８［ＭＨ＋］。
【０６７０】
ｂ．［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メタノール（中間体２９ｂ）
【０６７１】
【化２１３】
0006128449.tif 000219
中間体２９ａ（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２６５μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＮａＢＨ４（１９８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をＲＴで１．５時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１９８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに１９時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１．３１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに２４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（７４０ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．０５分，ｍ／ｚ２４６［ＭＨ＋］。
【０６７２】
ｃ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体２９ｃ）
【０６７３】
【化２１４】
0006128449.tif 000220
中間体２９ｂ（７３７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２２．５ｍＬ）溶液と１ＮのＮａＯＨ溶液（８．１１ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）からなる２相系混合物に、０℃で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．４５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１．２５時間撹拌した。層を分離させ、有機層をブラインで洗い、乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．２６ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．００分，ｍ／ｚ４２０，４２２［ＭＨ＋］。
【０６７４】
ｄ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例２９）
中間体２９ｃ（５０９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および中間体３ｃ（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１５時間還流撹拌した。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た。そのうち５０ｍｇを、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、１０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）でさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１０ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２３分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．７），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．１），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．１），７．１４−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１），７．５０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３０】
【０６７５】
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
【０６７６】
【化２１５】
0006128449.tif 000221
【０６７７】
ａ．３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（中間体３０ａ）
【０６７８】
【化２１６】
0006128449.tif 000222
中間体２９ａを用いて、中間体２９ｃについて記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．６７分，ｍ／ｚ４６２，４６４［ＭＨ＋］。
【０６７９】
ｂ．３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−安息香酸エチルエステル（実施例３０）
中間体５ｃ（１６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体３０ａ（２０８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１９μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１２％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た（２９１ｍｇ、９６％）。そのうち６４ｍｇを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（３８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８５分，ｍ／ｚ６７７．３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２６−１．３３（１２Ｈ，ｍ），１．８０−２．２７（１１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ  ８．２），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１），４．７４−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），７．１９−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．９），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．２２−８．２８（２Ｈ，ｍ）。
【実施例３１】
【０６８０】
【化２１７】
0006128449.tif 000223
（０．５当量）
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素、部分ギ酸塩
実施例３０（２２５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで２．５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２．５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１５．５時間撹拌した。水、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。次いで、混合物をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た（１５０ｍｇ）。これを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（９７ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２９分，ｍ／ｚ６３５．２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．２６（１１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．２４−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９），８．１（１Ｈ，ｓ），８．２０（０．５Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｍ）。
【実施例３２】
【０６８１】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０６８２】
【化２１８】
0006128449.tif 000224
【０６８３】
ａ．２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（中間体３２ａ）
【０６８４】
【化２１９】
0006128449.tif 000225
中間体Ａ（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（１４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（９ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、１９．５時間、撹拌しながら加熱還流させた。冷却してから、混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を白色粉末として得た（２１５ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．３６分，ｍ／ｚ３１６［ＭＮａ＋］。
【０６８５】
ｂ．２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（中間体３２ｂ）
【０６８６】
【化２２０】
0006128449.tif 000226
中間体３２ａ（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＲＴで、ＮａＨ（６０％含有鉱物油、２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。次いで、４−（クロロアセチル）モルホリン（５６μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、３．５時間、加熱還流させた。冷却してから、暗褐色混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を明褐色発泡物として得た（１０３ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．４４分，ｍ／ｚ４４３［ＭＮａ＋］。
【０６８７】
ｃ．２−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−１−モルホリン−４−イル−エタノン（中間体３２ｃ）
【０６８８】
【化２２１】
0006128449.tif 000227
中間体３２ｂ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（７４μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ／を用いる）により精製して、表題化合物をオフホワイト色発泡物として得た（５０ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ１．７０分，ｍ／ｚ２９１［ＭＨ＋］。
【０６８９】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体３２ｄ）
【０６９０】
【化２２２】
0006128449.tif 000228
中間体３２ｃ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解させ、この溶液を撹拌しながら、２１時間、加熱還流させた。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、純度の低い生成物を得た。この残渣を、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（３７ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．７３分，ｍ／ｚ５４６［ＭＨ＋］。
【０６９１】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３２）
中間体３２ｄ（５０ｍｇ、６２．３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液に、ボラン（１ＭのＴＨＦ溶液、０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で撹拌した。２３時間後、追加のボラン（１ＭのＴＨＦ溶液、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。２６時間後、追加のボラン（１ＭのＴＨＦ溶液、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１５ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６４分，ｍ／ｚ５３２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．９３−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １３．０，５．３），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １３．０，７．３，５．４），３．５６−３．５８（５Ｈ，ｍ），３．６７−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８），６．２７（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）。
【実施例３３】
【０６９２】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素
【０６９３】
【化２２３】
0006128449.tif 000229
【０６９４】
ａ．［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体３３ａ）
【０６９５】
【化２２４】
0006128449.tif 000230
［４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メタノール（国際公開第２０１１／０７０３６８号（特許文献３１）；３．０５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合液に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．８８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を３分かけて加え（注意：発熱して約３５℃になる）、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機物を１つにまとめてブラインで洗い（２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、淡橙色固体が残った。熱シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：１，３０ｍＬ）で再結晶させ、真空乾燥させて、表題化合物を綿状オフホワイト色固体として得た（３．８７ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．００分，ｍ／ｚ４２０、４２２［ＭＨ＋］。
【０６９６】
ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝尿素（実施例３３）
中間体５ｃ（１０９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および中間体３３ａ（１２６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、この混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、９５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（９５ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２６分，ｍ／ｚ６３５．３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８１−２．２６（１１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（１Ｈ，ｍ）３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ  ８．１），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．６），４．７８−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．７），５．３７−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７），７．２４−７．４７（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．７），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。
【実施例３４】
【０６９７】
【化２２５】
0006128449.tif 000231
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
中間体３ｃ（１０９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および中間体３３ａ（１２６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、この混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、９５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（９５ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２１分，ｍ／ｚ６３５．２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．５６−２．１７（１０Ｈ，ｍ），３．１１−３．１７（４Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．７），４．７７−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．７），５．５２−５．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．７，２．２），７．２５−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３５】
【０６９８】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０６９９】
【化２２６】
0006128449.tif 000232
【０７００】
ａ．１−｛３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）スルファニル］フェニル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３５ａ）
【０７０１】
【化２２７】
0006128449.tif 000233
３−ブロモチオフェノール（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ブロモエトキシジメチルシリルエーテル（１．３６ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に加え、この混合物を一晩ＲＴで撹拌した。混合物を濾過し、エバポレートして、残渣を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に再溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、４．５ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１０分間撹拌した。−７８℃で、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで、混合物を、２時間かけてＲＴまで昇温させた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−２０％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンを用いる）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．６８ｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４８（１８Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ）。
【０７０２】
ｂ．２−［３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）フェニルスルファニル］−エタノール。（中間体３５ｂ）
【０７０３】
【化２２８】
0006128449.tif 000234
中間体３５ａ（１．６８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（０．４２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ溶液（１．７ｍＬ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、この混合物を３時間加熱還流させた。冷却してから、ｐＨを約７に調整し（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いる）、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめてブラインで洗い（２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（２０−８０％ＥｔＯＡｃ含有ペンタンで溶出させる）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４５８ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．３５分，ｍ／ｚ２９２［ＭＨ＋］。
【０７０４】
ｃ．｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル。（中間体３５ｃ）
【０７０５】
【化２２９】
0006128449.tif 000235
中間体３５ｂ（１７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．１０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を水で希釈し（１５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機抽出物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシクロヘキサンに懸濁させ、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ３．９３分，ｍ／ｚ４６６，４６８［ＭＨ＋］
【０７０６】
ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例３５）
中間体５ｃ（１０９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および中間体３５ｃ（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、この混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却してを減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（１１５ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４７分，ｍ／ｚ６８１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．８３−２．２６（１１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．８），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．０），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．２），４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．６），５．３６−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４），７．２４−７．４６（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．６），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。
【実施例３６】
【０７０７】
【化２３０】
0006128449.tif 000236
１−［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
中間体３ｃ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（国際公開第２００９／０１５０００号（特許文献３２）；１３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４と同様な方法で、表題化合物をオフホワイト色固体として調製した（１２０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０２分，ｍ／ｚ６３５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２１（６Ｈ，ｓ），１．５８−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．４），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７９−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．９，２．３），７．２６−７．３９（８Ｈ，ｍ），７．５９−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３７】
【０７０８】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−尿素
【０７０９】
【化２３１】
0006128449.tif 000237
【０７１０】
ａ．（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イルアミン（中間体３７ａ）
【０７１１】
【化２３２】
0006128449.tif 000238
ＮａＨ（６０％含有鉱物油、８７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液に、ＲＴで、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−インダン−１−オール（１１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。次いで、中間体５ｂ（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を３時間６０℃に加熱した。冷却してから、混合物を水で希釈し（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を発泡物として得た（１３２ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３４分，ｍ／ｚ３５０［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９５−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １４．１，７．０，２．０），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．８），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．２，１．９），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．２），７．２９−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，０．９），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．２）。
【０７１２】
ｂ．１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−尿素（実施例３７）
中間体３３ａ（１９０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、中間体３７ａ（１３２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３２μＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１００℃で３時間撹拌した。冷却してから、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１４３ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．２３，ｍ／ｚ６２１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２２（９Ｈ，ｓ），１．９５−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．１），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．６），５．２５−５．２７（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．８），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．２），７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例３８】
【０７１３】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０７１４】
【化２３３】
0006128449.tif 000239
【０７１５】
ａ．（Ｒ）−１−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−オール（中間体３８ａ）
【０７１６】
【化２３４】
0006128449.tif 000240
中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（６０７ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に加え、この混合物をマイクロ波で２時間１６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（１７０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ０．３９分，ｍ／ｚ２２３［ＭＨ＋］。
【０７１７】
ｂ．６−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体３８ｂ）
【０７１８】
【化２３５】
0006128449.tif 000241
中間体３８ａ（１７０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（２８０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を得た（２６０ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．２６分，ｍ／ｚ３７９［ＭＨ＋］。
【０７１９】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体３８ｃ）
【０７２０】
【化２３６】
0006128449.tif 000242
中間体Ａ（１２３ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、８２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体３８ｂ（２６０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波で３時間６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−７％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を粘稠な黄色油状物として得た（１００ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ２．９０分，ｍ／ｚ５２２［ＭＨ＋］。
【０７２１】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体３８ｄ）
【０７２２】
【化２３７】
0006128449.tif 000243
中間体３８ｃ（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；１１５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物粘稠な黄色油状物として得た（８０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ４．５５分，ｍ／ｚ７７７［ＭＨ＋］。
【０７２３】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例３８）
中間体３８ｄ（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１５０μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけてＲＴまで昇温させた。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、３５−７５％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２２ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．０１分，ｍ／ｚ６２１［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｔ  Ｊ  ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，２．２），７．１９−７．３６（８Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６）。
【実施例３９】
【０７２４】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０７２５】
【化２３８】
0006128449.tif 000244
【０７２６】
ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（中間体３９ａ）
【０７２７】
【化２３９】
0006128449.tif 000245
３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（米国特許公開第２００６／３５９２２号（特許文献３３）；５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（４３９μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（１．１３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＤＩＡＤ（８４７μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。ＦＣＣ（５−６０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により精製して、表題化合物を得た（１．２６ｇ）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ２．７７，ｍ／ｚ３６０［ＭＨ＋］。
【０７２８】
ｂ．（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体３９ｂ）
【０７２９】
【化２４０】
0006128449.tif 000246
出発物質に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルおよび中間体３９ａを用いて、中間体３５ｃについて記載したのと類似の手順により、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ３．８５，ｍ／ｚ５３６［ＭＨ＋］。
【０７３０】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（中間体３９ｃ）
【０７３１】
【化２４１】
0006128449.tif 000247
中間体３９ｂ（２８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、中間体３ｃ（１７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２５６μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１６．５時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭ／を用いる）により精製して、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（３６１ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ４．０５分，ｍ／ｚ７４９［ＭＨ＋］。
【０７３２】
ｄ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例３９）
中間体３９ｃ（３６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３６２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で１９時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＦＣＣ（０−７．５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２１８ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２２分，ｍ／ｚ６６５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１６（１Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．２），３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．１），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．０），４．７９−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４０】
【０７３３】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素部分ギ酸塩
【０７３４】
【化２４２】
0006128449.tif 000248
【０７３５】
ａ．メタンスルホン酸２−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−メチルエステル（中間体４０ａ）
【０７３６】
【化２４３】
0006128449.tif 000249
実施例３９（１８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷冷して、そこに塩化メタンスルホニル（４６．０μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応物を、ＤＣＭと水で分配した。次いで、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートして、表題化合物を得た（２０８ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ３．３８分，ｍ／ｚ７４３［ＭＨ＋］。
【０７３７】
ｂ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素、部分ギ酸塩（実施例４０）
中間体４０ａ（２０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、１．１２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、密閉環境下で一晩、５０℃に加熱した。さらにジメチルアミン（２ＭのＭｅＯＨ溶液、２５０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８時間続け、次いで、混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃと水で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧エバポレートした。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１１０ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４７分，ｍ／ｚ６９２．５［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＤ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６０（６Ｈ，ｓ），３．０８−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．４），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．４），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．７，５．８），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．２），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ８．５，２．４，０．６），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．４５（０．７Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例４１】
【０７３８】
【化２４４】
0006128449.tif 000250
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例２９（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（１９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液に、１−メチルピペラジン（５２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３５分間加熱還流させた。水を加えて、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、３０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（３２ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．５２分，ｍ／ｚ７１７［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．４），１．７２−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．５５（１０Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．２），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．４），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １３．４），５．１３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ  ８．７，５．３），５．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．４），６．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９７−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５），７．２９−７．５４（９Ｈ，ｍ）。
【実施例４２】
【０７３９】
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０７４０】
【化２４５】
0006128449.tif 000251
【０７４１】
ａ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（中間体４２ａ）
【０７４２】
【化２４６】
0006128449.tif 000252
中間体５ｃ（１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）および中間体３９ｂ（２３０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、この混合物を９０℃で４．５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）で２回精製し、表題化合物を淡黄色発泡物として得た（２３４ｍｇ、７６％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．０３分，ｍ／ｚ７４９．２［ＭＨ＋］。
【０７４３】
ｂ．１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例４２）
中間体４２ａ（２３０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２２６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に加え、この混合物をＲＴで１５時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０〜５５℃で８時間撹拌した。混合物を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＦＣＣ（０−１４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ／を用いる）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（１６３ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．３３分，ｍ／ｚ６６５．３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．８２−２．２７（１１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．１），３．９６−４．０５（３Ｈ，ｍ），４．７９−４．８９（２Ｈ，ｍ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。
【実施例４３】
【０７４４】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素
【０７４５】
【化２４７】
0006128449.tif 000253
【０７４６】
ａ．Ｎ−（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（中間体４３ａ）
【０７４７】
【化２４８】
0006128449.tif 000254
中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（９００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に加え、この混合物をマイクロ波で２時間１７０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色油状物として得た（１９０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３８分，ｍ／ｚ２３８［ＭＨ＋］。
【０７４８】
ｂ．Ｎ−［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（中間体４３ｂ）
【０７４９】
【化２４９】
0006128449.tif 000255
中間体Ａ（１４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体４３ａ（１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波で１時間６０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡褐色油状物として得た（１４０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ１．３４分，ｍ／ｚ３８１［ＭＨ＋］。
【０７５０】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素（実施例４３）
中間体４３ｂ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、粘稠な黄色ガム状物を得た。ＨＰＬＣ（Ｃ６−Ｐｈカラム、１０−４０％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）処理を行い、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色粉末として得た（８０ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６７分，ｍ／ｚ６３６．３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１９−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５７（６Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ  Ｊ  ６．２），３．４６−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ３．９），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．１），７．９０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４４】
【０７５１】
【化２５０】
0006128449.tif 000256
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例２９（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（１９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。溶液にピペリジン（４７μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱還流させた。ＮａＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間加熱還流させた。反応混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製して、純度の低い生成物を得た。残渣をＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により再精製し、生成物含有画分をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で分配した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た（１４ｍｇ、１２％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６０分，ｍ／ｚ７０２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．３），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．６，５．６），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．２），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（６Ｈ，ｍ）。
【実施例４５】
【０７５２】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素
【０７５３】
【化２５１】
0006128449.tif 000257
【０７５４】
ａ．（２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４５ａ）
【０７５５】
【化２５２】
0006128449.tif 000258
二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（８．３８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）および塩化インジウム（ＩＩＩ）（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を混合し、撹拌しながら、そこに４−（２−アミノエチル）モルホリン（５．００ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１分間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（×２）で洗った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧エバポレートして、表題化合物を透明油状物として得た（８．１４ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．５０（６Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．９），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．７），４．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０７５６】
ｂ．メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（中間体４５ｂ）
【０７５７】
【化２５３】
0006128449.tif 000259
中間体４５ａ（６．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．３３ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、混合物を４時間還流撹拌した。溶液を冷却して、追加分の水素化アルミニウムリチウム（１．２８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をさらに８時間還流撹拌した。水（３．７５ｍＬ）を滴下して加え、続いて４ＮのＮａＯＨ水溶液（１１．３ｍＬ）および水（３．７５ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（３．６７ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４０−２．５２（９Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ２．７），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５）。
【０７５８】
ｃ．（６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（中間体４５ｃ）
【０７５９】
【化２５４】
0006128449.tif 000260
中間体２４ｂ（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および中間体４５ｂ（１．２６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に加え、この混合物をマイクロ波で２時間１７０℃に加熱した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を橙色油状物として得た（３５０ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４１−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．６），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０），３．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．２），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ２．４）。
【０７６０】
ｄ．［６−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル］−メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（中間体４５ｄ）
【０７６１】
【化２５５】
0006128449.tif 000261
中間体Ａ（２２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％含有油、１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、ＲＴで２０分間撹拌し、それから中間体４５ｃ（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で７時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−２０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を橙色油状物として得た（２７０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．２２分，ｍ／ｚ４２３［ＭＨ＋］。
【０７６２】
ｅ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛３−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−尿素（実施例４５）
中間体４５ｄ（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；３８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３２５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジ（２５ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、堅い黄色ガム状物を得た。これをＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０−４５％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によりさらに精製した。残渣を沸騰ＥｔＯＡｃから再結晶させて、表題化合物を白色粉末として得た（６０．０ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．６５分，ｍ／ｚ６７８．３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．４），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．６），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．４０（６Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．２），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３６（９Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．０），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６）。
【実施例４６】
【０７６３】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素および１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（ジアステレオマーの１：１混合物）
【０７６４】
【化２５６】
0006128449.tif 000262
【０７６５】
ａ．２−モルホリン−４−イル−プロピオン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体４６ａ）
【０７６６】
【化２５７】
0006128449.tif 000263
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１．６２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−（モルホリン−４−イル）プロパン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ、２．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１９６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．１４ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＥＤＣ（２．９４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、褐色溶液をＲＴで１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を加え、混合物を震盪撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ）、次いで、有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮して、表題化合物を褐色発泡物として得た（３．４３ｇ、＞９９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ２６９［ＭＨ＋］。
【０７６７】
ｂ．６−フルオロ−３−（１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体４６ｂ）
【０７６８】
【化２５８】
0006128449.tif 000264
中間体４６ａ（３．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（６．７１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（７．１４ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（６．０６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで４時間撹拌した。褐色懸濁液を濾過し、固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめてＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮により、オフホワイト色固体を得た。ＦＣＣ（１−５％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．７０ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），２．４５−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．７６（４Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．８），７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １０．０，７．５，２．３），７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  １０．０，４．９，０．９），８．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ  ３．９，２．３，０．９）。
【０７６９】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンおよび（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（ジアステレオマーの１：１混合物、中間体４６ｃ）
【０７７０】
【化２５９】
0006128449.tif 000265
中間体Ａ（３４３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％分散油、２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を、Ａｒ下、ＲＴで、３０分間撹拌し（注意：ガス発生）、次いで、中間体４６ｂ（５０１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、褐色混合物を、Ａｒ下、６０℃で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．６０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合液に再溶解させ、次いで、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶出させ；減圧濃縮により、暗褐色発泡物を得た。ＦＣＣ（２−８％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を明褐色発泡物として得た（５５８ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４４分，ｍ／ｚ３９４［ＭＨ＋］。
【０７７１】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素および１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（ジアステレオマーの１：１混合物）。（実施例４６）
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；２２３ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、中間体４６ｃ（１９７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を６０℃で１８時間撹拌した。溶液を冷却して減圧濃縮し、水（１０ｍｌ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮すると、黄色〜褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（２−７％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（１９２ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法５）：１：１の比で２つのピーク、Ｒｔ４．１３分および４．１５分，ｍ／ｚ６４９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．５３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．８），１．８３−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５），２．５１−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．４６（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．８），４．４９（０．５Ｈ，ｑ，Ｊ  ６．８），４．８３（１Ｈ，ｍ），５．４５（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５），５．５２（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．５），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），７．２１−７．４４（９Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．９，２．６），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．３２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．１），８．３７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．１）。
【実施例４７】
【０７７２】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素
【０７７３】
【化２６０】
0006128449.tif 000266
【０７７４】
ａ．（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（中間体４７ａ）
【０７７５】
【化２６１】
0006128449.tif 000267
（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（６６０ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（４８８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液にＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８８４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色固体として得た（６６８ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．４０，ｍ／ｚ２５３［ＭＨ＋］。
【０７７６】
ｂ．３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体４７ｂ）
【０７７７】
【化２６２】
0006128449.tif 000268
中間体４７ａ（６６８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、ヘキサクロロエタン（１．２５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＲＴで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／水で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ＦＣＣ（０−１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（３００ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．３９，ｍ／ｚ２３５［ＭＨ＋］。
【０７７８】
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体４７ｃ）
【０７７９】
【化２６３】
0006128449.tif 000269
中間体４７ｂ（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（１２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮａＨ（６０％含有鉱物油、９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、次いでＲＴまで放冷した。混合物を注意しながらＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に注いでクエンチし、次いでＳＣＸ−２カートリッジに添加し、ＭｅＯＨで洗った。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させ；減圧濃縮して残渣を得た。ＦＣＣ（０−１０％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を褐色固体として得た（１８０ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ０．４９，ｍ／ｚ３７８［ＭＨ＋］。
【０７８０】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［３−（（Ｓ）−１，２−ジメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル｝−尿素（実施例４７）
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および中間体４７ｃ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１の工程ｄと同様な方法で、表題化合物をオフホワイト色固体として調製した（８０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．８３分，ｍ／ｚ６３３［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ８．６），３．１１−３．１７（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．２），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），７．２５−７．３９（９Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．８），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．２）。
【実施例４８】
【０７８１】
【化２６４】
0006128449.tif 000270
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例２９（２０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（３９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶液を水で洗い、乾燥させ、減圧濃縮して、メタンスルホン酸３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−ベンジルエステルを得た。これを直ちにジオキサン（１．５ｍＬ）とエチレングリコール（１．５ｍＬ）の混合液に溶解させ、溶液を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して水に懸濁させ、濾過すると、固体が残った。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、４０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（５９ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．２７分，ｍ／ｚ６７９［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．２），３．５４−３．４８（４Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．３），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，２．２），７．３７−７．４９（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
【実施例４９】
【０７８２】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０７８３】
【化２６５】
0006128449.tif 000271
【０７８４】
ａ．６−フルオロ−３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（中間体４９ａ）
【０７８５】
【化２６６】
0006128449.tif 000272
中間体２４ｂ（４２９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびホモモルホリン（９３９ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をマイクロ波で１０時間１７０℃に加熱した。混合物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジ（７０ｇ）に添加し、メタノールで洗い、次いで０．４−２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで塩基性成分を溶出させた。生成物含有画分を１つにまとめて、減圧濃縮した。残渣をＦＣＣ（０−１２％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、純度の低い生成物を得た。ＦＣＣ（０−１２％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃを用いる）によりさらに精製して、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（１４７ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．１１分，ｍ／ｚ２３７［ＭＨ＋］。
【０７８６】
ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（中間体４９ｂ）
【０７８７】
【化２６７】
0006128449.tif 000273
中間体Ａ（１４５ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％分散油、７４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、中間体４９ａ（１００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を６０℃で２．２５時間撹拌した。混合物を冷却して水で希釈し、ＤＣＭで（４×２５ｍＬ）抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１２％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、表題化合物を淡褐色ガム状物として得た（９３ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ０．４３分，ｍ／ｚ３８０［ＭＨ＋］。
【０７８８】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−［１，４］オキサゼパン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素（実施例４９）
中間体４９ｂ（９０．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２００９，  ３９，  ３９９９−４００９（非特許文献２９）；９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を９０℃で４時間撹拌し、次いで、追加のＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００〜１１０℃で３．５時間撹拌した。混合物を冷却してを減圧濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（０−１２％［２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨ］含有ＤＣＭを用いる）により精製して、生成物を得た（３１ｍｇ、２１％）。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｘ−ｓｅｌｅｃｔカラム、３５−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（２０ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ４．４０分，ｍ／ｚ６３５．２［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．１８（６Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．４），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．６），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．５），８．１０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例５０】
【０７８９】
【化２６８】
0006128449.tif 000274
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
実施例２９（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９８μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃で、塩化メシル（２８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶液を水で洗い、乾燥させ、減圧濃縮して、メタンスルホン酸３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−ウレイド｝−ピラゾール−１−イル）−ベンジルエステルを得た。これを直ちにＴＨＦ（２．５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合液に溶解させ、次いで、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（８７μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間加熱還流させた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物を１つにまとめて乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、２０−９８％ＭｅＣＮ含有Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た（４５ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ３．４２分，ｍ／ｚ７４７［ＭＨ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．４），３．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．２），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ４．４），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．８，２．２），７．３４−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例５１】
【０７９０】
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−尿素
【０７９１】
【化２６９】
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【０７９２】
ａ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール（中間体５１ａ）
【０７９３】
【化２７０】
0006128449.tif 000276
２，２−ジメチルプロピオンアミド塩酸塩（Ａｔｌａｎｔｉｃ、１．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．５６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、この赤色懸濁液を７５℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、減圧濃縮し、水（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめて、疎水性フリットで濾過し、減圧濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）に添加し、ＭｅＯＨで洗った（１００ｍＬ）。生成物を、２ＭのＮＨ３含有ＭｅＯＨで溶出させた（６０ｍＬ）；減圧濃縮すると黄色発泡物が残った（１．２６ｇ）。ＦＣＣ（１−５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物を淡黄色固体として得た（７７０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２６分，ｍ／ｚ２１５［ＭＨ＋］。
【０７９４】
ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロソ−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール（中間体５１ｂ）
【０７９５】
【化２７１】
0006128449.tif 000277
中間体５１ａ（３９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソペンチル（０．２９４ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、この黄色溶液を５０℃で８時間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却し、減圧濃縮すると、暗緑色油状物が残った。ＦＣＣ（０−２５％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により、表題化合物を緑色固体として得た（１５４ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ３．８２分，ｍ／ｚ２４４［ＭＨ＋］。
【０７９６】
ｃ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（中間体５１ｃ）
【０７９７】
【化２７２】
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中間体５１ｂ（１５０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液を、Ｈ２下、ＲＴで２時間撹拌した。フラスコを脱気してＮ２パージする操作を３回行い、次いで、混合物をセライト濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗った。有機物を１つにまとめて減圧濃縮すると、赤色〜褐色ガム状物が残った。ＦＣＣ（１−６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いる）により、表題化合物として黄色〜橙色ガム状物を得た（９６．３ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ２．２６分，ｍ／ｚ２３０［ＭＨ＋］。
【０７９８】
ｄ．（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（中間体５１ｄ）
【０７９９】
【化２７３】
0006128449.tif 000279
中間体５１ｃ（４５．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．４９ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液にクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０３２６ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物をＲＴで４５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。有機物を１つにまとめてブラインで洗い（２ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、橙色〜赤色ガム状物が残った。ＦＣＣ（０−５０％ＥｔＯＡｃ含有シクロヘキサンを用いる）により、表題化合物を淡橙色膜状物として得た（４４．볯趽뷯膀볯閼볯覼胣겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯늼뷯銼볯颼볯蚈볯趽볯骽볯邼볯膀볯邼볯뮼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 薽볯醼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢閼裢邽裢袃菣ꮃ裢鎼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈냥ꂴ胣袼껥붖뻤閼볯覼戼㹲 궸雩鎽볯醼뷯袼볯閼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯膀룤鎖뷤鎼뷯袼볯閼볯馼뷯螽胣邼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯邼볯銼뷯겼胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯銂苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀臣꺁ꧦ늉뫦늶苣隼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍臣ꚁ臣覂胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣뒰볯閼뷯貽볯ꮁ蟦膿臣鮁胣꒼볯궼볯銼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩觧銂볯ꒁ臣뺁臣膂臣膀雧뒰胦閃菣莃菣ꞁ뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣讂臣膀ꧦ늉胣邤觨겂菣뚊觧貁껦ꎁ臣芀볯ꎼ볯袼볯銈볯薼볯薽볯ꢼ郥覜볯ꎼ볯銂铧蒁苣覼臣袂苣膀럦蒻觨몛뷤銂뻥龁볯閼볯躼볯趽뷯覼胣ꢼ볯겼볯袼볯醼볯ₘ뢼볯銽뷯蒽뷯薽苣ꦃ菣膀볯閼裢鞼볯薼볯薽볯꺼郥覜볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣邼볯醼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯鎼볯鎼뷯螽胣鎼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯릖돦閼볯骼볯钽볯躼볯閼裥貼뷯込뷯隼볯馼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵붼胣醼볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈볯궼볯꾼볯骼볯骼볯꺁꿦꺁뫤覤闧Ꞁ뷤랷郥ꦉ볯醼볯鎼볯袼볯躼볯閼볯貼뷯覼볯醼볯鎼볯袼볯躼볯閼볯貼뷯覼볯醼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯钼볯貼뷯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯銼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯鎼볯袼볯躼볯閼볯貼뷯覼볯銼볯鎼볯袼볯躼볯閼볯貼뷯覼볯鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯醽볯ꪼ†볯躼볯覼볯钼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯₪钼볯鎼볯貼볯躼볯钼裢鞼볯醼볯袼볯躼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼볯醼볯閼볯貼뷯貼볯₪颼볯銼볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯閼볯貼뷯貼볯₪颼볯鎼볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鞼볯袼볯躼볯ꢼ볯趽볯貼볯醼볯閼볯袼볯躼볯閼볯貼뷯覼볯醼볯躼볯颼볯邼볯銼볯ꢼ볯鎽볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈱㐸㤴琮晩㸢〰㘰㈱㐸㤴琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈뷯閼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢閃苣讃菣붼裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢뾰듧㲠牢ਾ†껥붖뻤銼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯颼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀臣꺁뫦늶臣膀볯莄臣膀ꇥ隌菣랂菣袼볯颼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺뛦銂냦ꞁ듦蒁胣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ胣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩鎼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢閼裢鮽볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢Ꚃ菣ꒂ菣鶽裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢馃菣뢂菣ꢂ苣蚃菣銂뻥龁胣鎁苣銂鯧ꆁ臣뒼볯ꚼ볯銼볯閼뷯겼볯ꢁ볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯鎼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐뛦ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣ꆬ臣ꞁ胣钼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣袼볯鎼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣뚺뛦銂볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦閁臣龁胣뒰苣ꂊ臣膀럦袐觧銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꦉ苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣ꚁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯ꎼ볯袼볯銈볯邼볯뮼볯궼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮐ鳦궼뷯꾼볯붼郥覜볯ꎼ볯銂铧蒁苣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀볯낼볯ꎼ볯뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣銼볯銈볯颼볯궼뷯ꎼ볯ꮐ鳦ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀볯躼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꮁ苣誂臣覂臣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鎼볯趽뷯膀볯颼볯覼胣겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯늼뷯鎼볯钼볯蚈볯趽볯骽볯醼볯뮼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢꒼볯뎼볯覼볯醼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯钼裢醼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢醼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢醼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢銼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢銼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯钼볯貼뷯貼볯₪閼볯銼볯貼볯躼볯邼裢鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ†볯躼볯覼볯钼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯₪钼볯钼볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ†볯躼볯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯₪馼볯颼볯銼볯銼볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄶ㠲㐴⸹楴≦〾〰ㄶ㠲㐴⸹楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ 醼裢鮽볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆂ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈냥ꂴ戼㹲 궸雩鎽볯莽볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궸雩鎽볯鎼뷯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯馼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐뛦ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣鎁臣뚺뛦銂볯邼볯閼駦鎖諥놆苩膵臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣ꚁ냦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦꦉ苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣ꚁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꚼ볯ꎼ볯邼裢閼볯뮼볯궼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮐ鳦궼뷯꾼볯붼郥覜볯ꎼ볯銂铧蒁苣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂뻥龁胣鎁臣议룦銂胣ꢼ볯겼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼裢馼볯薼볯薽볯꺼郥覜볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣邼볯醼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀ꇨ財賥袐觧銂駧늉닧ꮜ臣鞁臣鞾臣袼볯醼뷯螽胣醼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯릖돦閼볯骼볯钽볯躼볯銼裥貼뷯込뷯隼볯醼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵붼胣醼볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈볯궼볯꾼볯骼볯躼볯颼볯馼볯貼뷯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯钼볯貼뷯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯銼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ†볯躼볯覼볯鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ†볯躼볯覼볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯醽볯ꪼ†볯躼볯覼볯钼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼볯₪閼볯隼볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯₪钼볯鎼볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ†볯躼볯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯₪馼볯颼볯銼볯醼볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢銼裢邽裢袃菣ꮃ裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢뮼볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ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辽뷯覼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼뫦늶苣꺼뷯꾼볯뒰뫦늶볯醼볯膀볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣骶臣ꚁ苣궃菣꺂藩銼볯銼볯銼裢袃菣꾂菣궃苣膃菣袼볯躼볯醼뷯겼胣鞼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣膀迥鲿럦袐觧銂볯뒼臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯覼臣뒰볯閼볯趽볯覼臣蚈藩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣鮁胣뒰뇥銂臣覂臣閼볯趽볯꺁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣ꚁ매ꖇ臣鮁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯ꎼ볯袼볯銈볯邼볯薼볯钽볯ꆼ뷯ꮐ鳦랂苣궃菣궂苣뎃苣ꢔ臣讂볯ꮁ苣誂닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧銂髦馩觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯馼뷯膀볯鎼볯覼胣겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯늼뷯钼볯鞼볯蚈볯趽볯骽볯鎼볯込볯鎼볯뮼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 蒽볯醼裢袼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢銼裢鮽볯銈볯銼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈苣袃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢뮼볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢뾰듧袼룤鎖뷤馼볯蒽볯ઉ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈱㐸㤴琮晩㸢〰㘰㈱㐸㤴琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤馼볯莽볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣궸雩鎽볯醼뷯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯馼볯캘겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뢂苣궂苣뎃볯醼볯閼뷯겼볯ꮁ諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯뒼臣랆跥鞁臣膀볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣袼볯趽볯覼胣뒰볯銼韃볯趽볯覼臣鞴臣龁胣覜ꧦ꒱苣躖냦Ꞁ菣ꪃ菣袃臣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯ꎼ볯袼볯銈볯邼볯뮼볯궼臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮐ鳦궼뷯꾼볯붼郥覜볯ꎼ볯銂铧蒁苣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣蒻觨겂菣릂諧ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯閼볯趽뷯膀볯閼볯覼胣겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯늼뷯钼볯銼볯蚈볯趽볯骽볯隼볯뮼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 薽볯醼裢鮽볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢ꢂ菣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢銼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈뷯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢뮼볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢뾰듧袼룤鎖뷤馼볯薽볯ઉ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈱㐸㤴琮晩㸢〰㘰㈱㐸㤴琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤馼볯蒽볯醼볯颼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅菣ꪃ苣讃苣ꂃ볯醼볯隼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣늼볯ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣꒼볯궼볯閼뷯겼볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯閼뷯겼볯ꞁ裥超臣龁胣꒱苣蚈鯩閁臣膀鳦龩뇥銂雧뒰胦閃菣莃菣ꞁ뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣ꚼ볯ꎼ볯邼裢醼볯薼볯銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢郥覜볯薽볯ꢼ볯ꮐ鳦꒼볯궼苣ꢔ臣讂볯ꮁ苣誂닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧銂菣벃苣ꖃ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯閼뷯螽胣鞼볯薼볯芀볯ꎼ볯뎼볯릖돦鎼볯骼볯钽볯躼볯钼裥貼뷯込뷯隼볯馼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵붼胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뷯躼볯銈뷯閼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈苣袃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈뷯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢뮼볯銈볯袼볯覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯銈냥ꂴ볯龮雦设볯閼볯㲉牢ਾ†룤鎖뷤馼볯薽볯醼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯颼볯캑겼胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯궼볯銼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣鎁臣뚺뛦ꮁ菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯醼볯캖겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣늼볯ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁볯閼뷯겼볯膀냦袼볯쎒閼뷯겼볯ꞁ듦ꎁ臣芀鳦龩뇥銂雧뒰胦閃菣莃菣ꞁ뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣뮧臣ꖅ苣膀苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣꺁볯ꢼ볯뚺뛦袼볯궼胣醼볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꆮ臣蚯雩鞁胣隼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯뒼臣랆跥鞁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦讁苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼뷯겼볯ꞁ뫦ꎧ裥銂駩뮎臣膀뻥覂苣讂鯥鎽苣궼볯ꆼ볯ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣겂菣릂諧몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯钼볯趽뷯膀볯邼볯覼胣겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯늼뷯鎼볯隼볯蚈볯趽볯骽볯邼볯躼볯뮼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢꒼볯뎼볯覼볯邼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ†볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼裢醼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢銼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯隼볯貼뷯覼볯銼볯隼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ†볯躼볯ꢼ뷯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼냦ꮁ苣誂룤躘黧覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯閼볯醼볯貼뷯貼냦ꮁ苣誂룤躘黧覼볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ†볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯閼볯閼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ†볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯閼裢隼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ†볯邼볯邼볯骽볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯₪醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈뷯閼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈苣袃苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢鮽볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼뷯覽뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢隼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢뾰듧꺂藩ꦡ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄶ㠲㐴⸹楴≦〾〰ㄶ㠲㐴⸹楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 膽볯莽뷯鎽裢銼볯隼裢뢂菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺼胢銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢銃菣ꦃ苣覃볯궸雩鎽볯隼뷯覼㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄶ㠲㐴⸹楴≦〾〰ㄶ㠲㐴⸹楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ 袃菣鮃苣늂菣袼볯躼볯銼뷯膀볯钼볯馼뷯趽뷯貽볯銂볯ꎼ볯袼볯邼볯邼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣鮁胣랰蛥鞁臣膀臣꺁蟦膿뛦ꮁ菣ꪃ苣뎃볯銼볯钼볯趽볯膀볯馼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣莽뷯鎽裢銼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃볯銼볯邼볯趽볯膀볯钼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣鎼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯ꎼ뷯袼볯궼냦뚺뛦膀볯邼뷯겼볯銂믦许臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣ꚁ菣ꦃ苣뎃臣鞴臣膀매ꖇ臣鮁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥ꢂ菣鶃菣벃菣鞁臣芀铧邈觧꾁胣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ铧蒁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 莽뷯鎽裢銼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶼苣궃菣覃볯醼볯鞼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯궼볯馼볯躼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯銼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뛧蒁臣袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣覃菣뢂菣袼鯥鮚藥讖곧銼볯醼볯邼볯銼볯鞼볯랏볯릉꣨螖賧銼볯覼胣醼볯醼볯螽胣馼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂룤ꦙ볯閼蓢ꮁ諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣랆跥鞁胣뒰臣ꢳ臣ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯鎼韃볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣醼臣ꮁ臣ꢁ苣ꚁ菣ꦃ苣뎃臣鞴臣膀매ꖇ臣鮁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣鮸鳥ꢂ菣鶃菣벃菣鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯ꎼ볯袼볯銈볯薼볯銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢郥覜볯薽볯ꢼ볯ꮐ鳦꒼볯궼苣ꢔ臣讂볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯颼뷯膀볯隼볯覼胣醼볯₨꺼볯늼볯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