(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉ：
【化１】
0006062633.tif 000045
の構造を有する化合物、又は、前記化合物の医薬上受け入れられる塩、酸性塩、立体異性体若しくは水和物であって、
環Ａは、
【化２】
0006062633.tif 000046
から成る群から選択され、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、Ｏ、ＮＲ1及びＣＲ1Ｒ2から成る群から選択され、但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つのみが、Ｏ又はＮＲ1であり得ることを条件とし、
環Ｂが、以下から成る群から選択され、
【化３】
0006062633.tif 000047
Ｒaが、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、（ＣＨ2）pアリール、並びに（ＣＨ2）p連結５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒaの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、（ＣＨ2）pアリール、（ＣＨ2）p連結複素環が、それぞれ任意選択で、ハロ、並びに５及び６員複素環から成る群から独立して選択される１〜４置換基と置換され、
Ｒbが、Ｈであり、
Ｒcが、ＣＲdＲeＲfであり、
Ｒdが、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）pアリール、並びに（ＣＨ2）p連結５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒdの前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）pアリール及び（ＣＨ2）p連結複素環は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、アリール、ＮＲ1Ｒ2、及びＣＯＮＲ1Ｒ2から成る群から独立して選択される１〜４の置換基と任意選択で置換され、
Ｒeが、ＣＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＳＮＲ3Ｒ4、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＲ4並びに（ＣＨ2）p連結５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒeの前記（ＣＨ2）p連結複素環は、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯＯＲ1、ＮＲ1ＣＯＲ2及びＮＲ1ＳＯ2Ｒ2から成る群から独立して選択される１〜４の置換基と任意選択で置換され、
Ｒfが、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキルから成る群から選択され、
Ｒ1が、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキル、から成る群から選択され、各Ｒ1及びＲ2の前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＯＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＲ4及びＮＲ3ＳＯ2Ｒ4から成る群から独立して選択される１〜４の置換基と任意選択で置換され、
Ｒ2が、Ｒ1、ＯＨ及びＮＲ3Ｒ4から成る群から独立して選択され、
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8ヒドロキシアルキル、（ＣＨ2）pアリール、並びに（ＣＨ2）p連結５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒ3及びＲ4の前記Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）pアリール、（ＣＨ2）p連結複素環が、それぞれ任意選択で、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ6、ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6並びに（ＣＨ2）p連結５及び６員複素環から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基と置換され、前記（ＣＨ2）p連結５及び６員複素環が、それぞれ任意選択で、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3及びＣＦ3から独立して選択される１〜３個の置換基と置換され、
あるいは、Ｒ3及びＲ4は、前記Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＲ5Ｒ6、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＯＲ5、ＮＲ5ＣＯＲ6、ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、５及び６員複素環から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される５及び６員複素環から成る群から選択される複素環を形成し、
Ｒ5及びＲ6の各事例は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール並びに５及び６員複素環から成る群から独立して選択され、前記アルキル、アリール及び複素環が、それぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＯＣＦ3及びＣＦ3から成る群から選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換され、
ｐの各事例が、独立して、０又は１〜６の整数であり、
但し、ＲaがＮ原子に結合する場合、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つが、Ｏ又はＮＲ1から成る群から選択されることを条件とする、化合物。
【請求項２】
Ｒaが、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ6シクロアルケニル、アリール並びに５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒaの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び複素環が、それぞれ任意選択で、ハロから独立して選択される１〜４の置換物と置換され、
Ｒdが、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒdの前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、及び５及び６員複素環が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、アリール、ＮＨ2から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換され、
Ｒfが、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｐの各事例が、独立して、０又は１〜３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒaが、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、アリール並びに５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒaの前記Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、アリール並びに５及び６員複素環が、それぞれ任意選択で、ハロから独立して選択される１〜４の置換基と置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒdが、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒdの前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルが、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、及びＮＨ2から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換され、Ｒeが、ＣＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4及び、任意選択で置換を有する（ＣＨ2）p複素環から成る群から選択され、ＲfがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒdが、アリール、５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒdの前記アリール並びに５及び６員複素環が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、アリール、及びＮＨ2から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換され、Ｒeが、ＣＯＲ3、及びＣＯＮＲ3Ｒ4から成る群から選択され、ＲfがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つが、ＮＲ1又はＯであり、Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜Ｃ6シアノアルキルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、ＣＲ1Ｒ2であり、Ｒ1及びＲ2は、各々が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ1及びＲ2の各Ｃ1〜Ｃ6アルキルが、ハロ及びヒドロキシルから独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒaが、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル及びアリールから成る群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル及びアリールが、ハロから独立して選択される１〜４の置換基と任意選択で置換され、Ｒdが、Ｈ及びＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群から選択され、Ｒdの前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルが、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルから成る群から独立して選択される１〜４の置換基と任意選択で置換され、Ｒfが、Ｈ又はＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒaが、ハロから独立して選択される１〜４の置換基と任意選択で置換されるフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒdが、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール並びに５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒdの前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール及び５及び６員複素環が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、アリール、及びＮＨ2から成る群から独立して選択される１〜４の置換基と任意選択で置換され、Ｒeが、ＣＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4並びに５及び６員複素環から成る群から選択され、Ｒeの前記複素環が、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びフェニルから成る群から独立して選択される１〜４の置換基と任意選択で置換され、Ｒfが、Ｈ又はＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒdが、Ｈ又は、任意選択で置換基を有するＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒeが、ＣＯＮＲ3Ｒ4である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ任意選択で、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ6及びＮＲ5ＳＯ2Ｒ6から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基と置換され、あるいは、Ｒ3及びＲ4は、前記Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5ＣＯＲ6、ＮＲ5ＳＯ2Ｒ6、５及び６員複素環から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される複素環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ任意選択で、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ5Ｒ6から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基と置換され、あるいは、Ｒ3及びＲ4は、前記Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と共に、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ5Ｒ6、５及び６員複素環から成る群から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される複素環を形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物２８〜３２、３４〜４４、４７、４９〜５０、５２〜５４、５８〜６５、６７〜６９、７２〜８０、８３〜１０１、１０４〜１２３から成る群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化４】
0006062633.tif 000048
0006062633.tif 000049
0006062633.tif 000050
0006062633.tif 000051
0006062633.tif 000052
0006062633.tif 000053
0006062633.tif 000054
0006062633.tif 000055
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物と、医薬上許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
哺乳類被験体中のカンナビノイド受容体に関連する病気又は容態を予防又は治療するための薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用であって、当該カンナビノイド受容体に関連する病気又は容態が痛み、炎症及び掻痒症から成る群から選択される、使用。
【請求項１８】
前記カンナビノイド受容体に関連する病気又は容態が、痛みである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記痛みが、内臓痛、腹痛、皮膚痛覚、神経因性疼痛及び炎症性疼痛から成る群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１月２８日に出願された整理番号第６１／１４７，８０８号、２００９年４月１４日に出願された第６１／１６９，０４５号及び２００９年１２月２３日に出願された第６１／２８９，６４０号の米国暫定出願の便益を主張し、その全ての明細事項は、本明細書に参照として明確に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、置換ピラゾロ複素環類と、痛み、炎症及び掻痒症等のカンナビノイド受容体に関連する病気、障害及び容態の予防及び治療にこれらの化合物を利用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
マリファナ由来の化合物Δ９−テトラ−ヒドロ−カンナビノイド（Δ９−ＴＨＣ）等の従来のカンナビノイド類は、Ｇ蛋白質結合受容体（ＧＰＣＲ）族の特定のメンバーとの相互作用により薬理的効果を与える。２つのカンナビノイド受容体は、クローン化され、特徴がわかっている：哺乳類の脳内に見られて末梢組織内にあまり見られない受容体ＣＢ１と、主に末梢組織内に、特に免疫系の細胞内に見られる受容体ＣＢ２である。
【０００４】
カンナビノイド受容体のうちの１つ又は両方の修飾薬である化合物は、ヒトへの治療効果があり得る、様々な薬理的効果を生み出すことが示されている（例えば、マキー，Ｋ、治療標的としてのカンナビノイド受容体、薬理学毒物学年次報告（２００６年）第４６巻、１０１〜１２２頁、パートウィー，Ｒ．Ｇ．、アメリカ薬理科学学会（２００５年）第７巻、Ｅ６２５〜６５４頁を参照）。カンナビノイド受容体修飾薬は、刺激薬、逆刺激薬又は中性拮抗薬であってもよく、内在性リガンドと同じ（オルソステリック）部位又は異なる（アロステリック）部位で相互作用し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
脳内のＣＢ１受容体の活性は、Δ９−ＴＨＣと他の中心に作用するカンナビノイドリガンドに関連する望ましくない向精神的効果を介すると考えられる。結果として、ＣＢ２受容体に対する高い親和性と選択性とを有する化合物の開発への関心は、かなりのものである（例えば、ライティオ．Ｋ．Ｈ．ら、現代医化学（２００５年）第１２巻、１２１７−１２３７頁を参照）。ＣＢ２受容体刺激薬は、神経障害痛及び炎症痛の前臨床モデルで効力を示しており、癌、多発性硬化症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、肝疾患及び糖尿病にも利用され得る（マッキー．Ｋ、ロス．ＲＡ、英国薬理学会誌（２００８年）第１５３巻、１７７〜１７８頁及びそれに引用される文献）。継続的に必要とされるのは、改善された医薬品に似た特性を表す新規のカンナビノイド受容体リガンドを確認することである。更に必要とされるのは、中枢神経系（ＣＮＳ）への効果が低いか又は最小限であり、末梢に限定される新規のカンナビノイドリガンドである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の化学式Ｉの構造を有する混合物を与える：
【化１】
0006062633.tif 000002
式中、環Ａは、以下から選択され：
【化２】
0006062633.tif 000003
式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々が独立して、酸素、ＮＲ１及びＣＲ１Ｒ２から選択される。但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つのみが、酸素又はＮＲ１であり得る。環Ｂは、以下の構造から選択される：
【化３】
0006062633.tif 000004
但し、Ｒａが環Ｂの窒素原子に結合している場合、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つは、Ｏ又はＮＲ１から選択されることを条件とする。
【０００７】
化学式ＩのラジカルＲａは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、（ＣＨ２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｐ連結４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択され、Ｒａの前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｐアリール及び（ＣＨ２）ｐ連結４〜１０員複素環は、各々が任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、トリフルオロメトシキ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール及び４〜１０員複素環から独立して選択される１〜４個の置換基と置換される。
【０００８】
化学式Ｉでは、ラジカルＲｂは、水素、並びに、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ及びシアノから独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０００９】
化学式ＩのラジカルＲｃは、ＣＲｄＲｅＲｆである。代わりに、化学式ＩのＲｃは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、又は、４、５、６、７、８、９又は１０員複素環であってもよく、前記シクロアルキル又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、トリフルオロメトキシ（ＯＣＦ３）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ１ＮＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２及びＮＲ１ＣＯＲ２から独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される。
【００１０】
化学式ＩのラジカルＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐアリール、（ＣＨ２）ｐ連結４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択され、Ｒｄの前記アリール、シクロアリール、（ＣＨ２）ｐアリール、（ＣＨ２）ｐ連結複素環は、各々が任意選択で、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシル、アリール、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ及びＣＯＮＲ１Ｒ２から独立して選択される１〜４個の置換基と置換される。
【００１１】
代わりに、ラジカルＲｂ及びＲｄは、各々が結合される窒素原子及び炭素原子と合わせて、４、５、６、７、８、９又は１０員複素環を形成し、前記４、５、６、７、８、９又は１０員複素環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＲ２及びＮＲ１ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。
【００１２】
化学式Ｉでは、ラジカルＲｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４並びに（ＣＨ２）ｐ連結４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択され、Ｒｅの前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、及び（ＣＨ２）ｐ連結複素環は、各々が任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１及びＮＲ１ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１〜４個の置換基と置換される。
【００１３】
化学式ＩのラジカルＲｆは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される。代わりに、ラジカルＲｄ及びＲｆは、前記ラジカルが結合される炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、若しくは、４、５、６、７、８、９又は１０員複素環を形成し、前記形成されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル若しくは４、５、６、７、８、９又は１０員複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ハロ、ヒドロキシル及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。
【００１４】
化学式Ｉでは、置換基Ｒ１及び置換基Ｒ２の各事例は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され、各Ｒ１及びＲ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４及びＮＲ３ＳＯ２Ｒ４から独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される。加えて、Ｒ２は、ＯＨ又はＮＲ３Ｒ４であり得る。
【００１５】
代わりに、置換基Ｒ１及びＲ２は、前記置換基の両方が結合される炭素原子又は窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル又は３〜８員複素環を形成し、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル又は３〜８員複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。
【００１６】
化学式Ｉでは、置換基Ｒ３及びＲ４は、各々が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｐアリール並びに（ＣＨ２）ｐ連結４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択され、Ｒ３及びＲ４の前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル及び複素環は、各々が任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６並びに（ＣＨ２）ｐ連結５及び６員複素環から独立して選択される１〜５個の置換基と置換され、各々の（ＣＨ２）ｐ連結５及び６員複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。
【００１７】
代わりに、置換基Ｒ３及びＲ４は、前記置換基が結合される窒素原子と共に、
ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ＮＲ５Ｒ６、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、５及び６員複素環から独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から成る群から選択される複素環を形成する。
【００１８】
化学式Ｉでは、置換基Ｒ５及びＲ６は、各々が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール並びに４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択され、前記アルキル、アリール及び複素環は、各々が独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチル選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。
【００１９】
化学式Ｉでは、ｐの各事例は、独立して、ゼロ又は１〜６の整数である。従って、アルキル鎖（ＣＨ２）ｐは、それが存在する場合、１〜６の炭素原子を有するいずれかのアルキル鎖であり得る。
【００２０】
本発明は、化学式Ｉの構造を有する化合物の医薬上許容される塩類、酸性塩類、立体異性体類、立体異性体混合物、溶媒和化合物及び水和物も提供する。本発明は、化学式Ｉの構造を有する化合物、若しくは、前記化合物の医薬上許容される塩、酸性塩、立体異性体、立体異性体混合物、溶媒和化合物又は水和物と、医薬上許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む医薬組成物を更に提供する。
【００２１】
本発明は、化学式Ｉの構造を有する有効量の化合物を被験体に投与することを含む、哺乳類被験体中のカンナビノイド受容体に関連する病気又は容態の予防又は処置方法を更に与える。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ラットＬ５／Ｌ６ＳＮＬモデル（ｎ＝６／群；平均値±平均値の標準誤差）内で得られるデータを示す。非侵害性機械的刺激への感度が、経口投与の前と、その後の様々な時点で試験された。白丸は、媒体のみで得られたデータを示す。黒丸は、３ｍｇ／ｋｇでの化合物（３６）の投与を示す。白三角は、１０ｍｇ／ｋｇでの前記化合物の投与を示す。黒三角は、３０ｍｇ／ｋｇでの投与を示す。白四角は、２００ｍｇ／ｋｇでのガバペンチンの投与を示す。１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｋｇ／ｋｇでの化合物（３６）のデータは、媒体対照に対して、ｐ＜０．００１で有意であった。３ｍｇ／ｋｇでの化合物（３０）に対して得られたデータは、媒体対照に対して、ｐ＜０．０５で有意であった（二元配置反復測定分散分析、ボンフェローニ法の事後検定）。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下の定義は、本明細書で利用され、記載される用語の意味を明らかにする。アルキルは、特定数の炭素原子の飽和分岐鎖又は直鎖一価炭化水素ラジカルである。このように、用語アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。１〜６個の炭素原子の鎖は、本明細書では交換して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとも表記される。３〜６個の炭素原子の鎖は、代わりに、Ｃ３〜Ｃ６アルキル等として表記され得る。
【００２４】
アルケニルは、２つの炭素分子間に少なくとも１つの二重結合を有する分岐鎖又は直鎖炭化水素ラジカルを指す。留意するべきことは、アルケニル置換窒素では、不飽和炭素原子が、窒素原子に直接結合され得ないことである、即ち、窒素原子と最近接の不飽和炭素原子との間に、少なくとも１つの不飽和炭素（−ＣＨ２−、−ＣＨＲ’−又は−ＣＲ’Ｒ”−）が入らなければならないことである。
【００２５】
アルキニルは、２つの炭素分子間に少なくとも１つの三重結合を有する分岐鎖又は直鎖炭化水素ラジカルを指す。留意するべきことは、アルキニル置換窒素では、不飽和炭素原子が、窒素原子に直接結合され得ないことである、即ち、窒素原子と最近接の不飽和炭素原子との間に、少なくとも１つの不飽和炭素（−ＣＨ２−、又は−ＣＲ’Ｒ”−）が入らなければならないことである。
【００２６】
ハロアルキルは、ハロゲン原子と置換される１つ以上の水素原子を有し、それぞれ独立して、１を超えるハロゲン原子を有するハロアルキル基が、例えば、２−フルオロ、２−クロロエチルのような混合ハロアルキル、又は、トリフルオロメチルのようなパーハロであり得るように選択される、アルキル基である。
【００２７】
アルコキシは、Ｏ−アルキル置換基を指す。
【００２８】
シクロアルキルは、飽和単環式、多環式又は架橋炭化水素環系のラジカル若しくは結合基である。置換シクロアルキル環では、置換基が、水素原子に代わって環炭素原子に結合される。本明細書では、用語Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルを用いて、３〜１０個の炭素原子の環、又は、３個以上の炭素原子の環であり、残りの炭素原子が前記環の１つ以上のアルキル置換基を形成する、環を表記する。同様に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、指定された数の炭素原子の全てが必ずしも環状炭素原子ではないが、飽和炭素環又は部分的に不飽和の炭素環を表記する。シクロアルキルとして、通常、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンティル、シクロヘキシル、シクロヘプティル及びシクロオクティルが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、Ｃ１０シクロアルキルとして、指定された１０個の炭素原子のうちの７個が７員ビシクロ炭素環を形成し、残りの３個がメチル置換基である、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．１．１］ヘプティルが挙げられる。
【００２９】
シクロアルケニルは、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する、部分的に不飽和な単環式、多環式又は架橋炭化水素環系のラジカル若しくは結合基である。置換シクロアルケニル環では、置換基は、水素原子に代わって環炭素原子に結合される。本明細書では、用語Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルケニルを用いて、３〜１０個の炭素原子の環、又は、３個以上の炭素原子の環であり、残りの炭素原子が前記環の１つ以上のアルキル置換基を形成する、環を表記する。同様に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニルは、指定された数の炭素原子の全てが必ずしも環炭素原子ではないが、部分的に不飽和の炭素環を表記する。シクロアルケニルとして、通常、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
複素環基は、飽和、部分的不飽和又は不飽和の単環式、多環式若しくは架橋炭化水素環系のラジカル或いは結合基であり、少なくとも１つの環炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択される異種原子と入れ替えられている。複素環式環系として、更に、１、２、３又は４個の窒素環原子を有する環系、若しくは、ゼロ、１、２又は３個の窒素環原子と１個の酸素環原子又は硫黄環原子とを有する環系が挙げられる。前記複素環式環系は、１個の異種原子が窒素であり、他の異種原子が窒素、酸素及び硫黄から選択される、１を超える環異種原子を含み得る。複素環式ラジカルは、単一の炭素又は窒素環原子から１個の水素を除去することにより誘導される。複素環として、フリル、チエニル、ピロール、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾイル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルフォリニル、ジチアニル、チオモルフォリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、キヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
複素環基は、本明細書で用いられる場合、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル等の芳香族複素環も含み、アルキルと任意選択で置換され得る。本明細書で用いられる場合、「複素環基」は、１つの環又は２つの環が、例えば、イミダゾピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、及びキノリニル等の複素環であるが、これらに限定されない、二環式複素環ラジカルも含む。
【００３２】
アリールは、６、１０又は１４個の炭素原子の不飽和p電子共役単環又は多環炭化水素環系ラジカル又は結合基である。アリールラジカルは、単一の炭素環原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される。アリールとして、フェニル、ナフタレニル、アズレニル、アントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
アミノスルホニルアルキルは、化学式−ＮＨＳＯ２アルキルのラジカルである。スルホニルアミノアルキルは、化学式−ＳＯ２ＮＨ−アルキルの結合基、又は、化学式−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２のラジカルである。
【００３４】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。カルボキシは、化学式−ＣＯＯＨのラジカルである。ヒドロキシルは、化学式−ＯＨのラジカルである。シアノは、化学式−Ｃ≡Ｎのラジカルである。オキソは、酸素原子が二重結合されている化学式＝Ｏのラジカルである。アミノは、化学式−ＮＨ２のラジカル、又は、化学式−ＮＨ−の結合基である。アミノアルキルは、化学式−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）２のラジカルである。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、用語：化合物、塩、多形体、異性体、溶媒和化合物は、交換して、複数の形態でも呼ばれる（即ち、化合物類、塩類、多形体類、異性体類及び溶媒和化合物類）。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含む場合があり、様々な所望の置換基の位置と性質に依存する。これらの不斉中心は、（Ｒ）又は（Ｓ）構成で存在する場合があり、ラセミ混合物及び／又はジアステレオ異性混合物であり得る。部分的又は完全飽和環上の置換基は、シス型でもトランス型でも存在し得る。本明細書に記載又は例示される化合物のそのような全ての構成（鏡像異性体及びジアステレオマーを含む）は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明の化合物は、個別の立体異性体又は様々な比率の混合物（例えば、鏡像異性体濃縮物又はラセミ化合物）としても存在し得る。化合物の鏡像異性体混合物は、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル誘導体化固相）、ジアステレオマー塩（例えば、酒石酸塩類又はカンファースルホン酸塩類）の形成及び分離、又は、酵素分離を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で周知の標準的な精製及び／又は酵素的分離技術により、部分的に又は完全に分離され得る。ジアステレオ異性体混合物は、当該技術分野でよく知られている技術により、それらの物理的及び／又は化学的差に基づいて、又は、上記の方法により分離され得る。
【００３６】
本明細書では、化学式Ｉの化合物の塩類は、無機又は有機対イオン（単数）若しくは対イオン（複数）との化合物の錯体を指す。例えば、医薬用塩類ハンドブック：特性、選択及び利用（スタール，Ｐ．Ｈ．、ヴェルムート，Ｃ．Ｇ．共著、 ジョンワイリーアンドサンズ出版、２００２年）を参照すること。製剤で有用な塩類は、塩又は塩類を形成するための無機酸又は有機酸で、塩基として機能する化合物を処理することにより得られる塩類を含む。追加の医薬上有用な塩類は、塩又は塩類を形成するための無機塩基又は有機塩基で、酸として機能する化合物を処理することにより得られる塩類を含む。本発明による化合物の有用な塩類として、本明細書に開示される化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、スルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、燐酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、オキザロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びイセチオン酸塩が挙げられる。他の製剤で有利な塩類は、例えば、第四級アンモニウム塩又は塩類を形成するための塩化物又は臭化物等のハロゲン化アルキルのような薬剤で、塩基性窒素含有基を処理することにより得られる塩類を含む。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、用語「溶媒和化合物」は、化合物が適量の溶剤分子で調整される錯体を示す。溶媒が水である特定の溶媒和化合物は、水和物と呼ばれる。医薬品溶媒和化合物を形成するために、薬剤とプロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）の組み合わせが利用されている。例えば、米国特許第３，９７０，６５１号を参照すること。他の適切な溶媒は、薬剤化合物の水和物である。そのような水和物は、類似の活性を有する水和物、又は、投与後に活性化合物に再変換する水和物のどちらか含む。
【００３８】
本発明は、本明細書で開示される１以上のある化合物、又は、前記化合物の１以上の医薬上許容される塩類、酸性塩類、立体異性体類、水和物又は溶媒和化合物を、前記化合物の１以上の医薬上許容される担体と、任意選択で１以上の他の治療成分と共に含む医薬製剤を考慮する。
【００３９】
本明細書に記載及び例示される本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の活性を調節することにより、生体活性を制御する信号を調節する。カンナビノイド受容体の調節は、ＣＢ１受容体又はＣＢ２受容体等のカンナビノイド受容体での、若しくは、ＣＢ１受容体とＣＢ２受容体の両方での結合の後に刺激薬、部分的刺激薬、逆刺激薬又は拮抗薬として作用する本発明の化合物により行うことができる。カンナビノイド受容体の調節は、刺激薬として作用する本発明の化合物による活性であり得る。代わりに、カンナビノイド受容体の調節は、拮抗薬による抑制又は活性解除であり得る。ＣＢ１により、同様にＣＢ２により制御される信号は、細胞内での、環状アデノシン一燐酸（ｃＡＭＰ）及びカルシウムイオン（Ｃａ２＋）の濃度である。
【００４０】
用語「刺激薬」は、本明細書で用いられる場合、受容体を活性化することにより生理的応答を作り出す分子を意味する。用語「逆刺激薬」は、本明細書で用いられる場合、刺激薬の効果を反転する傾向にある分子を意味する。現在の理論では、逆刺激薬の親和性が高く、不活性立体構造が受容体の活性立体構造に結合するために、これが起こると考えている。用語「拮抗薬」は、本明細書で用いられる場合、受容体への結合により刺激剤及びその同族受容体の相互作用を妨げる分子、又は、受容体の恒常活性を阻止する分子を意味する。用語「中性拮抗薬」は、本明細書で用いられる場合、活性立体構造と不活性立体構造への親和性が等しい受容体に結合することにより、刺激剤と拮抗することで受容体活性を抑制する分子を意味する。
【００４１】
本発明は、化学式Ｉの構造を有する化合物の多くの実施形態を提供し、それらの幾つかは、具体的に、以下に列挙される：
【００４２】
第１の実施形態では、本発明の化合物は、化学式Ｉの構造を有する：
【化４】
0006062633.tif 000005
式中、以下の構造をうちの１つを有する環Ａは、５、６又は７員環であり、
【化５】
0006062633.tif 000006
式中、部分Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々が独立して、酸素、ＮＲ１及びＣＲ１Ｒ２から選択される。但し、いずれかの環部分Ａ中のＶ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの一部分のみが、酸素又はＮＲ１であり得る。
【００４３】
別の実施形態では、環Ｂは、
【化６】
0006062633.tif 000007
である。但し、Ｒａが環Ｂの窒素原子に直接結合している場合、環員Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つ（１つのみ）は、酸素又はＮＲ１である。
【００４４】
一実施形態では、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つのみが酸素であり、他の全ては、各々が独立して、ＣＲ１Ｒ２である。一代案では、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々が、ＣＲ１Ｒ２である。別の代案では、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つのみが窒素であり、他の全ては、各々が独立して、ＣＲ１Ｒ２である。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、ラジカルＲａがＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択される、化学式Ｉの化合物を提供する。Ｒａの前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、アリール、複素環は、各々が任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ４〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール並びに４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から独立して選択される１〜４個の置換基と置換される。
【００４６】
化学式Ｉの化合物の別の実施形態では、ラジカルＲｂが、水素、並びに、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ及びシアノから独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００４７】
更に別の実施形態では、ラジカルＲｃは、ＣＲｄＲｅＲｆ、並びに、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール及び４、５、６、７、８、９若しくは１０員複素環から選択され、Ｒｃの前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール及び複素環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＲ１、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２ 及びＮＲ１ＣＯＲ２ から独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される。
【００４８】
更に別の実施形態では、ラジカルＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐアリール、（ＣＨ２）ｐ連結４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択される。Ｒｄの前記アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｐアリール、（ＣＨ２）ｐ複素環は、各々が任意選択で、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、アリール、ハロ、ヒドロキシル、ＮＲ１Ｒ２、シアノ、ニトロ及びＣＯＮＲ１Ｒ２から独立して選択される１〜４個の置換基と置換される。代わりに、ラジカルＲｂ及びＲｄは、前記ラジカルがそれぞれ結合する窒素原子及び炭素原子と共に、４、５、６、７、８、９又は１０員複素環を形成する。前記複素環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２ 、ＮＲ１ＣＯＲ２並びに（ＣＨ２）ｐ連結５及び６員複素環から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換され、前記（ＣＨ２）ｐ連結５及び６員複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３及びＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。
【００４９】
別の実施形態では、ラジカルＲｅは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４及び（ＣＨ２）ｐ複素環から選択される。Ｒｅの前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル及び（ＣＨ２）ｐ複素環は、各々が任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＲ１、ＮＲ１ＣＯＲ２及びＮＲ１ＳＯ２Ｒ２から独立して選択される１〜４個の置換基と置換される。
【００５０】
別の実施形態では、ラジカルＲｆは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキルから選択される。代わりに、ラジカルＲｄ及びＲｆは、前記ラジカルが結合する炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、若しくは、４、５、６、７、８、９又は１０員複素環を形成し、前記形成されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル又は複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ハロ、ヒドロキシル及びオキソから独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。
【００５１】
更に別の実施形態では、置換基Ｒ１及び置換基Ｒ２の各事例は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される。各Ｒ１及び各Ｒ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ３、ＳＯＲ３、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４及びＮＲ３ＳＯ２Ｒ４から独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される。各Ｒ２は、ＯＨ及びＮＲ３Ｒ４でもあり得る。
【００５２】
代わりに、別の実施形態では、ラジカルＲ１及びＲ２は、前記ラジカルが両方とも結合する炭素原子又は窒素原子（複数）と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル又は３〜８員複素環を形成する。前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル又は複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＯＣＦ３、ＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。
【００５３】
更に別の実施形態では、置換基Ｒ３及びＲ４は、各々が独立して選択される、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｐアリール、（ＣＨ２）ｐ連結４、５、６、７、８、９及び１０員複素環である。Ｒ３及びＲ４の前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｐアリール及び（ＣＨ２）ｐ連結複素環は、各々が任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６並びに（ＣＨ２）ｐ連結５及び６員複素環から独立して選択される１〜５個の置換基と置換され、前記（ＣＨ２）ｐ連結５及び６員複素環は、各々が任意選択で、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、ＯＣＦ３及びＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基と置換される。
【００５４】
代わりに、ラジカルＲ３及びＲ４は、前記ラジカルが結合する窒素原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ＮＲ５Ｒ６、ニトロ、シアノ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、５及び６員複素環から独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される４、５、６、７、８、９又は１０員複素環を形成する。
【００５５】
別の実施形態では、各々の前記置換基Ｒ５及びＲ６は、水素と、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＯＨ、オキソ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＦ３及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール並びに４、５、６、７、８、９及び１０員複素環とから独立して選択される。
【００５６】
別の実施形態では、化学式Ｉ中の連鎖−（ＣＨ２）ｐ−中の因子ｐの各事例は、独立して、ゼロ又は１〜６の整数である。若しくは、ｐは、０、１、２又は３である。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、ラジカルＲａがＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択される、化学式Ｉの構造を有する化合物を提供する。Ｒａの前記アルキル、アリール及び複素環は、各々が任意選択で、ハロ、ＯＨ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基と置換される。
【００５８】
別の実施形態では、ラジカルＲｂは、水素、並びに、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ及びシアノから独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００５９】
更に別の実施形態では、ラジカルＲｃは、ＣＲｄＲｅＲｆにより定義され、式中、ラジカルＲｄは、選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、４、５、６、７、８、９及び１０員複素環である。Ｒｄの前記アルキル、シクロアルキル及び複素環は、各々が任意選択で、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１〜３個の置換基と置換される。ラジカルＲｅは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ３及び（ＣＨ２）ｐ複素環から選択される。Ｒｅの前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル及び（ＣＨ２）ｐ複素環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。Ｒｆは、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６０】
化学式Ｉの化合物の別の実施形態では、連鎖−（ＣＨ２）ｐ−中の因子ｐの各事例は、独立して、ゼロ、１、２又は３である。
【００６１】
化学式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒｅは、ＣＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、及びＣＯＯＲ３から選択される。
【００６２】
化学式Ｉの化合物の別の実施形態では、部分Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうちの１つは、ＮＲ１又は酸素である。ラジカルＲ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される。
【００６３】
別の実施形態では、部分Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々が独立して、ＣＲ１Ｒ２である。前記Ｒ１及びＲ２は、各々が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される。
【００６４】
別の実施形態では、ラジカルＲａは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｐアリール、（ＣＨ２）ｐ連結４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択される。Ｒａの前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び複素環は、各々が任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基と置換される。この実施形態の一態様では、（ＣＨ２）ｐアリール及び（ＣＨ２）ｐ連結複素環の因子ｐがゼロであり、そのため、アリール又は複素環は、連鎖を用いずに直接結合する。
【００６５】
更に別の実施形態では、ラジカルＲａは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される、アリールである。
【００６６】
更に別の実施形態では、ラジカルＲｂは、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。更に別の実施形態では、ラジカルＲｂは、水素又はメチルである。
【００６７】
別の実施形態では、ラジカルＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択される。Ｒｄの前記アルキル、シクロアルキル、アリール及び複素環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ及びシアノから独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される。
【００６８】
更に別の実施形態では、ラジカルＲｅは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択される。Ｒｅの前記アルキル、シクロアルキル、アリール及び複素環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及びフェニルから独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される。ラジカルＲｆは、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６９】
化学式Ｉの化合物の別の実施形態では、ラジカルＲｄは、水素、並びに、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ及びニトロから独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。Ｒｆは、水素又はメチルである。
【００７０】
別の実施形態では、ラジカルＲｄは、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００７１】
更に別の実施形態では、ラジカルＲｅは、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ３、４、５、６、７、８、９及び１０員複素環から選択される。前記複素環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される。
【００７２】
更に別の実施形態では、ラジカルＲｅは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基と任意選択で置換される４、５、６、７、８、９又は１０員複素環から選択される。
【００７３】
別の実施形態では、ラジカルＲ３及びＲ４は、各々が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｐ連結４、５及び６員複素環から選択される。Ｒ３及びＲ４の前記アルキル、シクロアルキル及び（ＣＨ２）ｐ連結複素環は、各々が独立して、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６及びＮＲ５ＳＯ２Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される。
【００７４】
別の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、前記Ｒ３及びＲ４が結合する窒素原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、及び５及び６員複素環から独立して選択される１〜３個の置換基と任意選択で置換される５、６及び７員複素環から成る群から選択される複素環を形成する。
【００７５】
本発明は、化学式Ｉの構造を有する１つ以上の化合物と、医薬上許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む医薬組成物も提供する。本発明の化合物と組み合わせての利用に適した希釈剤、賦形剤及び担体は、米国特許第７，５１７，８７４号に記載されている。
【００７６】
本発明は、哺乳類被験体中のカンナビノイド受容体に関連する病気又は容態の予防若しくは治療方法も提供し、前記方法は、化学式Ｉの構造を有する有効量の化合物を被験体へ投与することを含む。本方法により治療又は予防される、カンナビノイド受容体に関連する病気又は容態は、痛み、炎症又は掻痒症であり得る。痛みの特定の形態は、内臓痛、腹痛、皮膚痛覚、神経因性疼痛及び炎症性疼痛であり得る。
【００７７】
別の実施形態では、化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）への透過が限定されていることを表し、例えば、それぞれ、カルボン酸塩又はハロゲン基等のイオン化基及び／又は極性基、若しくは、各々がＢＢＢへの移送を妨害しやすい分岐アルキル基又はシクロアルキル基等の、しかしこれらに限定されない、嵩高基を含むことを特徴とする化学式Ｉの構造を有する。
【００７８】
上記の化合物は、化学式Ｉの構造を有する化合物の、医薬上受け入れられる塩、酸性塩、溶媒和化合物（水和物を含む）及び立体異性体で調製される。その上、本発明により提供されるのは、化学式Ｉの構造を有する化合物の立体異性体混合物であり、前記混合物は、等価量の各立体異性体を含み得るか、又は、他方の立体異性体によりも過多の一方の立体異性体を含み得る。
【００７９】
本発明の一実施形態では、化学式Ｉの構造を有する化合物は、ＣＢ１受容体又はＣＢ２受容体等の、しかしこれらに限定されない、１つ以上のカンナビノイド受容体に結合する。
【００８０】
本発明で用いられる場合、カンナビノイド受容体に関連する病気、容態又は障害は、ＣＢ１受容体又はＣＢ２受容体等の、しかしこれらに限定されない、カンナビノイド受容体を調節することにより予防し得るな又は治療し得る、いずれかの病気、容態又は障害である。この調節は、刺激薬による活性化、又は、逆刺激薬による抑制であり得る。カンナビノイド受容体は、ヒトカンナビノイド受容体又はラットカンナビノイド受容体等の、しかしこれらの限定されない、いずれかの哺乳類カンナビノイド受容体であり得る。一態様では、化学式Ｉの構造を有する本発明の化合物は、カンナビノイド受容体を活性化するカンナビノイド受容体刺激薬である。
【００８１】
カンナビノイド受容体に関連する病気、容態又は障害は、痛み、炎症、免疫調節及び掻痒症等の、しかしこれらに限定されない、いずれかのカンナビノイド受容体に関連する病気、容態又は障害であり得、破骨細胞形成も含み得る。別の実施形態では、カンナビノイド受容体に関連する病気、容態又は障害は、肥満である。
【００８２】
カンナビノイド受容体に関連する痛みは、神経因性疼痛、腹痛、内臓痛、皮膚痛覚、目の痛み、耳の痛み、糖尿病性疼痛、炎症性腸疾患又は過敏性腸症候群に関連する痛み、癌の突出痛、転移性癌疼痛、ウイルス誘発性疼痛（ＡＩＤＳに関連する痛み等）、化学療法誘発性疼痛又は偏頭痛であり得る。
【００８３】
カンナビノイド受容体に関連する炎症は、様々な原因のうちのいずれかによる耳又は目の炎症、リウマチ性関節炎又は他の自己免疫障害による炎症、湿疹、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、腎臓透析、虫さされであり得る。または、前記炎症は、外科手技、事故による外傷、ウイルス性又は細菌性感染症、若しくは、変性疾患又は変性容態により生じる炎症であり得る。
【００８４】
カンナビノイド受容体に関連する掻痒症は、麻薬様物質により誘発される掻痒症であり得る。前記掻痒症は、モルヒネ等の麻薬様物質を使用又は乱用することにより生じる。
【００８５】
カンナビノイド受容体は、ヒトカンナビノイド受容体又はラットカンナビノイド受容体等の、しかしこれらに限定されない、いずれかの哺乳類カンナビノイド受容体であり得る。一態様では、化学式Ｉの構造を有する化合物は、カンナビノイド受容体を活性化させるカンナビノイド受容体刺激薬である。
【００８６】
幾つかの実施形態では、化合物の特定の投与量及び経路投与は、臨床医により選択され、この病気、容態又は障害を完全に予防又は治療することができる。他の実施形態では、臨床医により選択される化合物を特定の量及び経路で投与することにより、病気、容態又は障害の１つ以上の症状が、改善又は削減される。
【００８７】
本明細書で用いられる場合、用語、化合物の「有効量」又は「十分な量」は、特定の病気、障害、容態、又は副作用の症状を抑制し、予防し、若しくは処置するのに治療効果のある、本明細書に記載されるような化合物の量を指す。
【００８８】
本明細書で用いられる場合、「医薬上受け入れられる」は、健全な医療判断の範囲内で、ヒト及び動物組織と接触するのに適しており、重度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の合併症がなく、治療される医療上の容態に適う利益対危険比に相応する化合物、材料、組成、及び／又は投与量を指す。
【００８９】
本明細書で用いられる場合、「医薬上受け入れられる塩」は、親化合物が、その酸性塩又は塩基塩を作製することにより変更される、化合物の誘導体を指す。医薬上受け入れられる塩類の実例として、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩類又は有機酸塩類、カルボン酸類等のような酸性残基のアルカリ塩類又は有機塩類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
医薬上受け入れられる塩類として、例えば、無毒性の無機酸類又は有機酸類から形成される、親化合物の通常の無毒性塩類又は第四級アンモニウム塩類が挙げられる。例えば、そのような通常の無毒性塩類として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸等のような無機酸から誘導される塩類と、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、酪酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製される塩類とが挙げられる。これらの生理学上受け入れられる塩は、当該技術分野で周知の方法により、例えば、過量の酸を用いて水性アルコールに遊離アミン塩基を溶かすことにより、若しくは、水酸化物等のアルカリ金属塩基又はアミンを用いて遊離カルボン酸を中和することにより調製される。従って、本発明の化合物の医薬上受け入れられる塩は、酸性基、塩基性基又は両方の官能基のうちのいずれかを有するそのような任意の化学式Ｉの化合物から形成され得る。例えば、カルボン酸基を有する化学式Ｉの化合物は、医薬上適切な塩基の存在下で、ナトリウム陰イオン又はカリウム陰イオン等のカチオンと対のカルボン酸アニオンを形成し得る。同様に、アミン官能基を有する本発明の化合物は、ＨＣｌ等の医薬上適切な酸の存在下で、塩を形成し得る。
【００９１】
化学式Ｉの化合物の非経口製剤に利用される、医薬上受け入れられる担体として、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等浸透圧性剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、並びに、他の医薬上受け入れられる物質が挙げられる。
【００９２】
水性媒体の実例として、注射用塩化ナトリウム、注射用リンゲル液、注射用等浸透圧性ブドウ糖、注射用減菌水、注射用ブドウ糖及び乳酸加リンゲル液が挙げられる。非水性非経口媒体として、野菜由来の不揮発油、綿実油、トウモロコシ油、胡麻油及びピーナッツ油が挙げられる。静菌性濃縮液又は静真菌性濃縮液中の抗菌剤は、複数回投与用容器内に梱包される非経口製剤に加えられなければならず、前記抗菌剤として、フェノール類又はクレゾール類、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等浸透圧性剤として、塩化ナトリウムとブドウ糖が挙げられる。
【００９３】
緩衝剤として、燐酸性塩とクエン酸性塩が挙げられる。抗酸化剤として、二硫化ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤として、塩酸プロカインが挙げられる。
【００９４】
懸濁及び分散剤として、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００９５】
乳化剤として、ポリソルベート８０（トウィーン８０）が挙げられる。ＥＤＴＡ等の金属イオン封鎖剤又はキレート剤も利用され得る。医薬用担体として、水溶性媒体用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられ、ｐＨは、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は酪酸を添加することにより、生理上適したｐＨに調節され得る。
【００９６】
本発明の化学式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、静脈内に、経皮で、経粘膜に、鼻腔内に、皮下に、筋肉内に、経口で又は局所的に（例えば、目に）送達又は投与され得る。組成物は、病気又は障害の予防（即ち、事前抑制）、若しくは、そのような病気又は障害を受けた個人、或いは、そのような病気又は障害のおそれのある個人の治療のために投与され得る。予防は、個人の健康を（可能な限り）保つように定められた処置として定義される。
【００９７】
治療用途では、医薬組成物は、通常、病気、容態又は障害を被っている被験体に、病気又は障害を抑制、防止又は改善するのに十分な量で投与される。これを達成するのに適した量は、有効量又は治療上有効な投与量として定義される。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、予防目的又は治療目的のために、いずれかの上記の処方及び送達方法で、哺乳類に投与され得る。哺乳類は、家畜哺乳類又は野生化哺乳類、若しくは、野生哺乳類等のいずれかの哺乳類であり得る。哺乳類は、例えば、霊長類、有蹄動物、イヌ又はネコ等の任意の動物であり得る。例えば、哺乳類は、イヌ又はネコ等のペット又は伴侶動物、サラブレッド又は見せ物用の動物等の高価値の哺乳類、ウシ、ヤギ、ヒツジ又はブタ等の家畜、若しくは、類人猿又はサル等の霊長類であり得るが、これらに限定されない。一実施形態では、哺乳類カンナビノイド受容体は、ヒトＣＢ１受容体（ｈＣＢ１）又はヒトＣＢ２受容体（ｈＣＢ２）等のヒトカンナビノイド受容体である。
【００９９】
本発明の化合物は、いずれの特定の理論により拘束されることを望まず、ＣＢ１受容体、ＣＢ２受容体、又は、ＣＢ１受容体とＣＢ２受容体の両方の活性を抑制し、変更する能力があるために、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、乾癬、湿疹、多発性硬化症、糖尿病及び甲状腺炎等の炎症性疾患を含む容態又は障害の治療に有用であると考えられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明のある化合物は、その上、以下を含む障害の治療に利用され得るが、これらに限定されない：痛み（例えば、炎症性疼痛、内臓痛、術後痛、癌疼痛、神経因性疼痛、月経困難症、月経痛、偏頭痛、頭痛）、皮膚障害（例えば、日焼け、皮膚炎、掻痒症）、肺障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患、咳、喘息、気管支炎）、視覚障害（例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、結膜炎）、消化器障害（例えば、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、セリアック病、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、臓器移植、吐き気、嘔吐）、心血管障害（例えば、脳卒中、心停止、動脈硬化、心停止）、神経変性障害、神経炎症性障害又は精神障害（例えば、老年認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、筋萎縮性側索硬化症、神経炎症、耳鳴り）、膀胱障害（例えば、膀胱反射亢進、膀胱炎）、並びに、例えば、リンパ芽球性白血病及びリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、神経膠腫、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、腎癌、肺癌及び膵癌等の癌。
【０１０１】
本発明のある化合物を利用して、更に、骨の形成及び／又は再吸収を変えて、強直性脊椎炎、痛風、関節炎を含む容態を治療することができるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明の化合物を利用して、更に、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、腰痛、坐骨神経痛、物理的外傷、癌、切断、毒素類又は炎症性容態からの痛みを含む神経因性痛風を治療することができるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明の化合物及び医薬上受け入れられる塩類は、標準的な方法で、例えば、経口で（ｐ．ｏ．）、静脈内に（ｉ．ｖ．）、筋肉内に（ｉ．ｍ．）、舌下で、皮膚から、経皮で、直腸から、若しくは、吸入により、若しくは、頬側、鼻、目又は耳からの投与により、投与され得る。
【０１０４】
一般的な方法
【０１０５】
湿度感受性化合物に関連する全ての反応は、無水窒素又はアルゴン雰囲気下で実行された。全ての試薬は、市販元から購入され、追加的に精製することなく利用された。特に指定のない限り、実施例で利用される開始材料は、直ちに利用可能な販売元から得られた、又は、有機合成の当業者に周知の標準的な方法により合成された。
【０１０６】
マイクロ波照射条件下で行われる反応は、３００ワットの磁電管を有するビオタージ・イニシエイター（登録商標）６０マイクロ波システム（シャーロッツビル、ヴァージニア州；モデル番号１０９８６−２２Ｖ）中で実行された。順相クロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーは、イスコ・コンビフラッシュ（登録商標）コンパニオン（登録商標）又はコンビフラッシュ（登録商標）コンパニオン／ＴＳ（登録商標）システム（テレダイン・イスコ社、リンカーン、ネブラスカ州）上で実行された。分取ＬＣ−ＭＳは、２７６７試料管理部、２５４５二値濃度勾配モジュール、ＳＦＯシステム流体編成部、２９９６光ダイオードアレイ検出器及び３１００質量検出器を備えたウォーターズ（ウォーターズ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）ＨＰＬＣ−ＭＳシステムを用いて実行された。データは、２２０ｎｍ〜２８０ｎｍの波長範囲にわたり、電気噴霧・化学イオン化法の正イオン化モードで収集された。利用されたＨＰＬＣカラムは、ウォーターズＸブリッジ、Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍであった。スペクトルは、１００〜１４００の原子質量単位で走査された。溶出剤は、Ａ：蟻酸０．１％含有水とＢ：蟻酸０．１％含有アセトニトリルであった。５％Ｂ〜９５％Ｂの勾配溶出は、１０分にわたり用いられ、１．２分の初期保持と９５％Ｂでの１．０分の最終保持で、２０ｍＬ／分の流速であった。
【０１０７】
化合物は、以下のシステムのうちの１つの、それらのＬＣＸＭＳ−電気噴霧／化学イオン化質量スペクトル（ＬＣ  ＥＳＣＩ−ＭＳ）により特徴付けられる。
【０１０８】
１）２７６７試料管理部、２５４５二値濃度勾配モジュール、ＳＦＯシステム流体編成部、２９９６光ダイオードアレイ検出器及び３１００質量検出器を備えたウォーターズＨＰＬＣ−ＭＳシステム（ウォーターズ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）。データは、２２０ｎｍ〜２８０ｎｍの波長範囲にわたり、ＥＳＣＩ法の正イオン化モードで収集された。スペクトルは、１００〜１４００原子質量単位（ａｍｕ）で走査された。ＨＰＬＣカラムは、ウォーターズＸブリッジ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍであった。溶出剤は、Ａ：蟻酸０．１％含有水とＢ：蟻酸０．１％含有アセトニトリルであった。５％Ｂ〜９５％Ｂの勾配溶出は、２．３分にわたり、０．２分の初期保持と９５％Ｂでの０．５分の最終保持であった。全実行時間は４分であった。
【０１０９】
２）アクィティ試料管理部、アクィティ二値溶媒管理部、アクィティ光ダイオードアレイ検出器、アクィティ蒸発性光散乱検出器及びＳＱ検出器を備えたウォーターズ（ウォーターズ社、ミルフォード、マサチューセッツ州）ＵＰＬＣ−ＭＳシステム。データは、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍで、電気噴霧・化学イオン化法の正イオン化モードで収集された。スペクトルは、１００〜１４００ａｍｕで走査された。ＵＰＬＣカラムは、ウォーターズ・アクィティＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８、１．７μｍ、２．２×５０ｍｍであった。溶出剤は、Ａ：蟻酸０．１％を含む水とＢ：蟻酸０．１％を含むアセトニトリルであった。５％Ｂ〜９５％Ｂの勾配溶出は、０．８分にわたり用いられ、９５％Ｂでの０．２分の最終保持で、毎分０．８ミリリットルの流速であった。全実行時間は１．５分であった。
【０１１０】
核磁気共鳴スペクトルは、濃度勾配多核性広帯域フッ素観察（ＢＢＦＯ）プローブを備えたブルカー社アバンスＩＩＩ（４００ＭＨｚ、遮蔽型）分光器を利用して記録された。スペクトルは、指定された溶媒中で取得された。化学シフト（δ）は、ｐｐｍ（部／１０００、０ｐｐｍとして定義されるテトラメチルシランから高磁場へ又は低磁場へ）で与えられた。結合定数Ｊは、ヘルツ（Ｈｚ）である。ＮＭＲスペクトルのピーク形状は、記号「ｑ」（四重線）、「ｔ」（三重線）、「ｄ」（二重線）、「ｓ」（単線）、「ｂｒ  ｓ」（幅広い単線）、「ｂｒ」（幅広い）、「ｍ」（多重線）及び「ｂｒ  ｄ」（幅広い二重線）で示された。
【０１１１】
本明細書で用いられる略記
【０１１２】
ＡｃＯ（又はＯＡｃ）：酢酸塩、ＡｃＯＨ：酢酸、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＳＩ：電気噴霧イオン化、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＣｌ：塩酸、１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴、ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム、ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法、ＬＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンリチウム、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１１３】
合成スキーム
【０１１４】
本発明の化合物は、有機レター（２００６年、第８（１３）巻、２６７５〜２６７８頁）に記載される手続から採用されるスキーム１に詳述される、限定のない合成法により調製される。
【０１１５】
【化７】
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【０１１６】
環状ケトン１（そのうちの多くは市場で入手され得る）は、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬＨＭＤＳ）等の強塩基を用いて処理される。その結果得られる陰イオン性種は、塩化アシルＲａＣＯＣｌと反応し、ジケトン中間体２を与える。多くの場合、分離又は精製を必要とせず、ジケトン中間体２は、ヒドラジンとの環化反応を受け、二環式ピラゾール中間体３を形成し、前記二環式ピラゾール中間体３は、次に、ホスゲン、続いて、アミンと反応し、所望の化合物４を与える。
【０１１７】
本発明の化合物は、環部分Ａが、ＸがＮＲ１である構造
【化８】
0006062633.tif 000009
の６員環であり、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンで始まるスキーム１に概説される方法に従って調製され得る。
【０１１８】
スキーム２に示されるように、中間体５の塩基を保護するＢｏｃは、ＴＦＡでの処理のように、標準的な酸性条件下で取り除かれる。その結果得られるアミノ中間体６は、アルデヒド又はケトンの存在下で還元的にアミノ化され、所望の化合物７を産出し得る。
【化９】
0006062633.tif 000010
【０１１９】
スキーム１及び２に記載される合成方法に続いて、標的化合物１０及び１１は、それぞれ、ジケトン中間体８及び９から調製され、続いて分離され、二環式ピラゾール１０及び１１のいずれかを産出し得る。
【化１０】
0006062633.tif 000011
【０１２０】
スキーム１に概説される合成シーケンスのための開始材料として、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを利用する場合、２つの異性体のジケトン中間体８及び９を得ることができる（スキーム３）。
【０１２１】
本発明の標的化合物の合成に利用されるｔｅｒｔ−ロイシンアミド誘導体は、Ｃｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシン１２等のＮ−保護ｔｅｒｔ−ロイシンアミド誘導体から調製され得る（以下のスキーム４）。
【０１２２】
ＤＩＥＡ等の有機塩基存在下でクロロ蟻酸イソブチルを用いてＣｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシンを処理し、続いて、その場でアミン又はアンモニアと反応させることにより、アミド中間体１３を与える。炭素上担持パラジウムを用いての水素化のような標準的な条件下でのＣｂｚ基の脱保護により、所望のｔｅｒｔ−ロイシンアミド１４が与えられる。
【化１１】
0006062633.tif 000012
【０１２３】
実施例
【０１２４】
中間体１５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１５）の調製
【化１２】
0006062633.tif 000013
【０１２５】
氷水槽中で冷却された無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１６ｍＬ）が添加された。２分間攪拌した後、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．５ｍＬ）が添加され、更に２分間攪拌された。酢酸（３ｍＬ）が、添加され、反応容器が、冷却槽から取り除かれた。その結果得られた白い泥状物に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、続いて、ヒドラジン一水和物（３ｍＬ）が添加され、室温で３０分間攪拌された。ＴＨＦの蒸発後、残留物が、ＥｔＯＡｃ及び重炭酸ナトリウム水溶液で抽出された。残留物は、カラムクロマトグラフィーにより、濃度勾配３０％〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを利用して精製され、白い固体産物（２．５６ｇ、６０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
中間体１６〜２２：１５の合成のための上記の手続に続いて、中間体１６〜２２が、適切なケトン開始材料及び対応する塩化アシルを利用して調製された。
【０１２７】
例えば、中間体１６は、反応物１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに入れ替えることにより調製された。
【０１２８】
同様に、中間体１７は、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに入れ替え、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを２，４，５−トリルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。
【０１２９】
中間体１６-２２は、以下の構造を有する：
【化１３】
0006062633.tif 000014
【０１３０】
中間体２３：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチルブタンアミド（２３）の調製
【化１４】
0006062633.tif 000015
【０１３１】
氷水槽中で冷却されたＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＣｂｚ−ｔｅｒｔ−ロイシンジシクロヘキシルアンモニウム塩（１．３４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７ｍｌ）の溶液に、クロロ蟻酸イソブチル（０．４７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）が添加された。０℃で１時間攪拌した後、エタノールアミン（０．５２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）が添加され、一晩中攪拌された。反応は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抑止された。有機相は、分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。減圧下での蒸発後、残留物は、ＭｅＯＨ中に溶解され、ＳＣＸ（フェノメネックス（登録商標）、トーランス、カリフォルニア州）陽イオン性イオン交換カラムに通され、ジシクロヘキシルアミン及びＤＩＥＡを取り除いた。濾液は、蒸発され、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を用いて、４５ｐｓｉの水素下において、ＭｅＯＨ中で４時間水素化された。パラジウム触媒は、セライトを通しての濾過により取り除かれた。濾液は、濃縮され、真空下で、一晩中乾燥され、中間体２３（０．３５ｇ）が得られた。前記中間体は、更に精製することなく、利用された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
中間体２４〜２７：２３の合成のために記載される手続に続いて、中間体２４〜２７が、適切なアミンを利用して調製された。例えば、中間体２６が、エタノールアミンを４−ヒドロキシピペリジンに入れ替えることにより調製された。
【化１５】
0006062633.tif 000016
【０１３３】
次の化合物が、以下に記載されるように合成された：
【化１６】
0006062633.tif 000017
0006062633.tif 000018
0006062633.tif 000019
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0006062633.tif 000024
【０１３４】
実施例１：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチル−アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（２８）の調製。中間体１６（２２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＥＡ（２．５当量）、続いて、ホスゲン（トルエン中に２０％、０．７ｍＬ）が、０℃で添加された。１５分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミド（１６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）が添加され、１５分間攪拌された。反応は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抑止された。有機相は、分離され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。減圧下での蒸発後、残留物は、順相カラムクロマトグラフィーにより、濃度勾配３５％〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルを通して精製され、固体産物２８（３６８ｍｇ、９３％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｂｒ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例２：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５、６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド（２９）の調製。化合物２９は、化合物２８の合成のために記載される手続に従って、中間体１６を中間体１８に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例３：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（３０）の調製。化合物３０は、化合物２８の合成のために記載される手続に従って、中間体１６を中間体１７に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例４：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（３１）の調製。化合物３１は、化合物２８の合成のために記載される手続に従って、中間体１６を中間体１７に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２５に入れ替えるにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４，６５（ｍ、３Ｈ）、３．８８〜３．９６（ｍ、３Ｈ）、３．４９〜３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．１８（ｂｒ、２Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例５：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（３２）の調製。化合物３２は、化合物２８の合成のために記載される手続に従って、中間体１６を中間体１７に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２７に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ、１Ｈ）、３．９２〜３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．２０（ｂｒ、２Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｂｒ、２Ｈ）、２．５９〜２．７２（ｂｒ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例６：（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（３３）の調製。化合物３３は、化合物２８の合成のために記載される手続に従って、中間体１６を中間体１７に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをｔｅｒｔ−ロイシノールに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．９２〜４．００（ｍ、３Ｈ）、３．８２〜３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．２３（ｂｒ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例７：（Ｓ）−メチル−３，３−ジメチル−２−（３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボキサミド）ブタノアート（３４）の調製。化合物３４は、化合物２８の合成のために記載される手続に従って、中間体１６を中間体１７に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステルに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９９〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．１７〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（３５）の調製。化合物３５は、化合物２８の合成のために記載される手続に従って、中間体１６を中間体１７に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｂｒ、２Ｈ）、３．４４〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例９：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（３６）の調製。化合物３６は、化合物２８の合成のために記載される手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｂｒ、２Ｈ）、３．４４〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例１０：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（３７）の調製。
【０１４４】
工程１：中間体１９（０．８９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ）、続いて、ホスゲン（トルエン中に２０％、２．０ｍＬ）が、０℃で添加された。３０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミド（０．５４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）が添加され、３０分間攪拌された。反応は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抑止された。有機相は、傾瀉され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。真空下での蒸発後、残留物は、カラムクロマトグラフィーにより、濃度勾配２０％〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いて精製され、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，３−ジメチル−１（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（０．９２ｇ、７０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，３−ジメチル−１（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（０．９２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）溶液が、室温で３０分間攪拌された。反応混合物は、ＴＨＦで希釈され、それに、ホルムアルデヒド（３７％、０．６５ｍＬ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２４ｍｇ）が、逐次添加された。室温で２時間攪拌した後、ＴＨＦは、真空下で蒸発された。残留物は、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固された。粗製混合物は、カラムにより、濃度勾配１０％〜４０％のＭｅＣＮ中エタノールを用いて精製され、（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド  ３７が、固体として得られた（４１２ｍｇ、２工程に対して４９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｂｒ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．１６〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（３８）の調製。化合物３８は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体２１に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｂｒ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例１２：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド（３９）の調製。化合物３９は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体２０に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９９〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例１３：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミド）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（４０）の調製。化合物４０は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｂｒ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｂｒ、２Ｈ）、３．３９〜３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｂｒ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（４１）の調製。化合物４１は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２４に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ、１Ｈ）、５．８８（ｂｒ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例１５：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（４２）の調製。化合物４２は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体１５に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｂｒ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１６〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（４３）の調製。化合物４３は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸塩に入れ替えることにより調製され、前記カルボキサミドは、化合物１５の合成のために記載される手続に従って、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを、２−フルオロ−４−トリフルオロ−ベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２１〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例１７：（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（４４）の調製。化合物４４は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体２２に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例１８：（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノール（４５）の調製。化合物４５は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体１５に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを４−ヒドロキシピペリジンに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４１〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．９７〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例１９：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（４６）の調製。化合物４６は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体１５に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをｔｅｒｔ−ブチルアミンに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例２０：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（４７）の調製。化合物４７は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体１５に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２５に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例２１：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（４８）の調製。化合物４８は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体１５に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをｔｅｒｔ−ロイシンに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例２２：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペタン−２−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（４９）の調製。化合物４９は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体１５に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをＬ−ロイシンアミドに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４９〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．７１〜１．８２（ｍ、３Ｈ）、０．８８〜０．９９（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例２３：Ｎ−（（２Ｓ、３Ｓ）−１−アミノ−３−メチル−１−オキソペタン−２−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（５０）の調製。化合物５０は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、中間体１９を中間体１５に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをＬ−イソロイシンアミドに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３０〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．７５〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０７〜２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．２２〜１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例２４：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド（５１）の調製。化合物５１は、化合物２８の合成のために記載される手続に従って、中間体１６を中間体１８に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをｔｅｒｔ−ロイシノールに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７４〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例２５：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（５２）の調製。化合物５２は、化合物３７の合成のために記載される手続に従って、ホルムアルデヒドを用いる還元的アミノ化工程を用いずに、中間体１９を中間体１５に入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．０９〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（５３）の調製。化合物５３は、化合物５２の合成のために記載される手続に従って、中間体１５の合成中に、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを４−フルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｂｒ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例２７：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（５４）の調製。化合物５４は、化合物３７の合成のために記載されるような手続の後、ホルムアルデヒドを用いた化合物５３の還元的アミノ化により調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｂｒ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．１７〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．７８（ｂｒ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例２８：化合物（５５）の調製。化合物５５は、化合物４８の合成のために記載された手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンを３−アミノアダマンタン−１−オールに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例２９：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾ−ル−２−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（５６）の調製。化合物５６は、化合物２８の合成のために記載された手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾ−ルに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例３０：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾ−ル−２−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（５７）の調製。化合物５７は、化合物２８の合成のために記載された手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾ−ルに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例３１：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（５８）の調製。化合物５８は、化合物５２の合成のために記載された手続に従って、中間体１５の合成中に、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを２−フルオロ−５−トリフルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例３２：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（５９）の調製。化合物５９は、化合物３７の合成のために記載されるような手続の後、ホルムアルデヒドを用いた化合物５８の還元的アミノ化により調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例３３：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（６０）の調製。化合物６０は、化合物２８の合成のために記載された手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２５に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
実施例３４：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（６１）の調製。化合物６１は、化合物３７の合成のために記載された手続に従って、中間体１９を（実施例６４に示される）中間体２１Ｂに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例３５：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド（６２）の調製。化合物６２は、化合物３７の合成のために記載された手続に従って、中間体１９を（実施例６４に示される）中間体２０Ｂに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例３６：（Ｓ）−３’−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，５’−インダゾール］−１’（４’Ｈ）−カルボキサミド（６３）の調製。化合物６３は、化合物２８の合成のために記載された手続に従って、中間体１６の合成中に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例３７：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（６４）の調製。化合物６４は、化合物３７の合成のために記載された手続に従って、中間体１９の合成中に、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例３８：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（６５）の調製。化合物６５は、化合物６４の合成のために記載された手続に従って、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例３９：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（６６）の調製。化合物６６は、化合物６４の合成のために記載された手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをｔｅｒｔ−ロイシノールに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例４０：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド（６７）の調製。化合物６３（０．９１ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（１．３ｇ）の混合物が、アセトン及び水中で、５０℃で、開始材料が尽きるまで加熱された。アセトンの蒸発後、残留物は、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとの間で抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固された。粗製産物は、カラムクロマトグラフィーにより、７０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて精製され、（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド（０．７５ｇ、９１％収率）が得られた。前記カルボキサミドは、ＭｅＯＨ中の水素化硼素ナトリウム（１．０当量）で還元され、化合物６７が、分取ＬＣ−ＭＳでの精製後、２つのジアステレオマーの混合物として得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例４１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（メチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド（６８）の調製。（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド（６２ｍｇ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．０ｍＬ）、酢酸（１５μＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ）の混合物が、一晩中攪拌された。ＴＨＦの蒸発後、残留物は、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとの間で抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固された。粗製産物は、分取ＬＣ−ＭＳにより精製され、化合物６８が得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例４２：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］アゼピン−１（４Ｈ）−カルボキサミド（６９）の調製。化合物６９は、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンがｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼパン−１−カルボン酸塩と入れ替えられ、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドが３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドと入れ替えられたことを除いて、化合物３７の合成のための上記の手続に従って調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例４３：（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（７０）の調製。化合物７０は、化合物３７の合成のための上記の手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例４４：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド）ブタン酸（７１）の調製。中間体１９（３５３ｍｇ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ）、続いて、ホスゲン（トルエン中に２０％、０．８ｍＬ）が添加された。室温で３０分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ロイシンブチル塩酸性塩（２６８ｍｇ）とＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）が添加された。反応は、室温で１．５時間攪拌され、重炭酸ナトリウム水溶液で抑止された。有機相は、傾瀉され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。真空下での蒸発後、残留物は、カラムクロマトグラフィーにより、１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製され、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸塩（０．４５ｇ）が得られた。前記カルボン酸塩は、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）中で２時間攪拌された。ＴＦＡ／ＤＣＭの蒸発後、残留物は、ＴＨＦ中に溶解され、それに、ホルムアルデヒド（水中に３７％、０．３ｍＬ）が、続いて、追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３００ｍｇ）が添加された。反応混合物は、室温で一晩中攪拌された。ＴＨＦの蒸発後、残留物は、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中に溶解され、０．８ｍＬの溶液は、分取ＬＣ−ＭＳにより精製され、化合物７１が得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例４５：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペタン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（７２）の調製。化合物７１（４０ｍｇ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＥＡ（４５μＬ）、続いて、クロロ蟻酸イソイソブチル（２６μＬ）が添加された。室温で３０分間攪拌した後、ロイシンアミド（１８ｍｇ）とＤＩＥＡ（２５μＬ）が添加され、１時間攪拌された。反応混合物は、蒸発され、ＭｅＯＨ中に溶解され、分取ＬＣ−ＭＳで精製され、化合物７２が得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例４６：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−アミノ−３−オキソプロピルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（７３）の調製。化合物７３は、化合物７２の合成のために記載された手続に従って、ロイシンアミドを３−アミノプロパンアミドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例４７：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン１−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（７４）の調製。化合物７４は、化合物７２の合成のために記載された手続に従って、ロイシンアミドを（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例４８：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（７５）の調製。化合物７５は、化合物７２の合成のために記載された手続に従って、ロイシンアミドを（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボキサミドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例４９：Ｎ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（（Ｓ）−２−（メチル−カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（７６）の調製。化合物７６は、化合物７２の合成のために記載された手続に従って、ロイシンアミドを（Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例５０：（Ｓ）−エチル４−（３，３−ジメチル−２−（５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド）ブタノイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（７７）の調製。化合物７７は、化合物７２の合成のために記載された手続に従って、ロイシンアミドをエチルピペラジン−１−カルボキサミドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例５１：Ｎ−（（Ｓ）−１（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（７８）の調製。化合物７８は、化合物７２の合成のために記載された手続に従って、ロイシンアミドを（Ｓ）−３−ヒドロキシル−ピペリジンに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例５２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（７９）の調製。化合物７９は、化合物７２の合成のために記載された手続に従って、ロイシンアミドをピペリジン−４−カルボキサミドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例５３：（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（８０）の調製。化合物８０は、化合物７２の合成のために記載された手続に従って、ロイシンアミドを３−アミノ−プロパン−１−オンに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例５４：（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタン酸（８１）の調製。化合物８１は、化合物７１の合成のために記載された手続に従って、中間体１９の合成中に、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを２，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例５５：（Ｓ）−２−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタン酸（８２）の調製。化合物８２は、化合物８１の合成のために記載された手続に従って、ホルムアルデヒドをアセトアルデヒドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例５６：（Ｓ）−エチル２−（１−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−（４Ｈ）−イル）酢酸塩（８３）の調製。
【０１９２】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（８４）の調製。中間体８４は、化合物３７の合成のために記載された手続に従って、ホルムアルデヒドを用いる還元的アミノ化工程を除くことにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
工程２：アセトニトリル中の中間体８４（０．３９ｇ）、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ）及びブロモ酢酸エチル（０．２２ｍＬ）の混合物は、６０℃で１．５時間加熱される。ＭｅＣＮの蒸発後、残留物は、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間で抽出される。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固される。粗製産物は、カラムクロマトグラフィーにより、７０％〜９０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて精製され、化合物８３（０．２７ｇ、５７％）が得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例５７：（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（８５）の調製。ＬＡＨ粉末（８ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液に、化合物８３（４５ｍｇ）のＴＨＦ溶液が、０℃で、窒素下で添加される。３０分間攪拌した後、反応は、塩水で抑止され、ＥＴＯＡｃで抽出される。組み合わされた有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固される。残留物は、ＭｅＯＨ中に溶解され、分取ＬＣ−ＭＳで精製され、化合物８５（２７ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例５８：中間体２３を合成するのに利用される代わりの方法
【化１７】
0006062633.tif 000025
【０１９６】
Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４．６２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−モルホリン（２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、クロロ蟻酸イソブチル（２．８ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）が、０℃で添加された。２０分間攪拌した後、エタノールアミン（３．６ｍｇ、６０．０ｍｍｏｌ）が添加され、１時間攪拌された。ＴＨＦは、真空下で蒸発され、残留物は、ＥｔＯＡｃと重炭酸飽和水溶液との間で、２回抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固され、オイル状の中間体が得られた。前記中間体は、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中で０．５時間攪拌された。反応混合物は、ジエチルエーテルで希釈され、濾過され、中間体２３のＨＣｌ塩の白い沈殿物が収集された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９７】
実施例５９：（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（８６）の調製。化合物８６は、化合物３６の合成のための手続に従って、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを５−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｂｒ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．３６〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。純度：９７％。
【０１９８】
実施例６０：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（８７）の調製。化合物８７は、化合物３６の合成のための手続に従って、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｂｒ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。純度：９７％。
【０１９９】
実施例６１：（Ｓ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（８８）の調製。化合物８８は、化合物３６の合成のための手続に従って、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを４−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｂｒ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｂｒ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）。純度：９８％。
【０２００】
実施例６３：３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−カルボキサミド（中間体２０）及び３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（中間体２１）の調製。
【化１８】
0006062633.tif 000026
【０２０１】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−Ｎ（Ｂｏｃ）−ピペリドン（６１５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．１ｍＬ）が、０℃で添加された。５分間攪拌した後、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドが添加され、更に５分間攪拌された。酢酸（１ｍＬ）が添加され、続いて、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）が添加された。反応は、１０分間攪拌され、真空下で蒸発された。粗製混合物は、ＥｔＯＡｃと重炭酸水溶液との間で抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固された。粗製産物は、２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて精製され、中間体２０（遅い溶出成分、０．３２ｇ）と中間体２１（速い抽出成分、０．１８ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例６４：３−（３，４，−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩（中間体２０Ｂ）及び３−（３，４，−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸塩（中間体２１Ｂ）の調製。
【化１９】
0006062633.tif 000027
【０２０３】
中間体２０Ｂ及び２１Ｂは、中間体２０及び２１の合成のための手続に従って、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例６５：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩（中間体２０Ｃ）及び３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸塩（中間体２１Ｃ）の調製。
【化２０】
0006062633.tif 000028
【０２０５】
中間体２０Ｃ及び２１Ｃは、中間体２０及び２１の合成のための手続に従って、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例６６：３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−カルボン酸塩（中間体２０Ｄ）の調製。
【化２１】
0006062633.tif 000029
【０２０７】
中間体２０Ｄは、中間体２０及び２１の合成のための手続に従って、２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例６７：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミド）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（８９）の調製。化合物８９は、化合物３７の合成のための手続に従って、中間体１９を中間体２１に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｂｒ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｂｒ、２Ｈ）、３．６８（ｂｒ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ、２Ｈ）、２．６７〜２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。純度：８９％。
【０２０９】
実施例６８：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミド）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（９０）の調製。化合物９０は、化合物３７の合成のための手続に従って、中間体１９を中間体２１Ｂに入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｂｒ、２Ｈ）、３．４２〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｂｒ、２Ｈ）、２．６８〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。純度：９７％。
【０２１０】
実施例６９：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミド）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド（９１）の調製。化合物９１は、化合物３７の合成のための手続に従って、中間体１９を中間体２０Ｂに入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７１〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．１２４（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒ、２Ｈ）、３．４２〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．００〜３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．８０〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。純度：９８％。
【０２１１】
実施例７０：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミド）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド（９２）の調製。化合物９２は、化合物３７の合成のための手続に従って、中間体１９を中間体２０Ｃに入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｂｒ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｂｒ、２Ｈ）、３．４１〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｂｒ、９Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。純度：９８％。
【０２１２】
実施例７１：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミド）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（９３）の調製。化合物９３は、化合物３７の合成のための手続に従って、中間体１９を中間体２１Ｃに入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｂｒ、４Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。純度：９８％。
【０２１３】
実施例７２：（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミド）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド（９４）の調製。化合物９４は、化合物３７の合成のための手続に従って、中間体１９を中間体２０Ｄに入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｂｒ、２Ｈ）、３．４２〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｂｒ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。純度：９９％。
【０２１４】
実施例７３：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（１６Ｂ）の調製。
【化２２】
0006062633.tif 000030
【０２１５】
中間体１６Ｂは、中間体１５の合成のための手続に従って、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンをジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１６】
実施例７４：３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（１６Ｃ）の調製。
【化２３】
0006062633.tif 000031
【０２１７】
中間体１６Ｃは、中間体１５の合成のための手続に従って、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンをジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンに入れ替え、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを５−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例７５：３−（２，４，５−トリクロロフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール（１６Ｄ）の調製。
【化２４】
0006062633.tif 000032
【０２１９】
中間体１６Ｄは、中間体１５の合成のための手続に従って、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンをジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンに入れ替え、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドを２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例７６：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（７Ｈ）−カルボキサミド（９５）の調製。化合物９５は、化合物２８の合成のための手続に従って、中間体１６を中間体１６Ｂに入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ、１Ｈ）、７．２２（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ、２Ｈ）１．０６（ｓ、９Ｈ）。純度：９６％。
【０２２１】
実施例７７：（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（７Ｈ）−カルボキサミド（９６）の調製。化合物９６は、化合物２８の合成のための手続に従って、中間体１６を中間体１６Ｃに入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｂｒ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。純度：９１％。
【０２２２】
実施例７８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（７Ｈ）−カルボキサミド（９７）の調製。化合物９７は、化合物２８の合成のための手続に従って、中間体１６を中間体１６Ｄに入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｂｒ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ、１Ｈ）、２．６４（ｂｒ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。純度：９７％。
【０２２３】
実施例７９：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキサミド（９８）の調製。化合物９８は、化合物３７の合成のための手続に従って、中間体１９を中間体１５に入れ替え、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドを中間体２３に入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。純度：９６％。
【０２２４】
実施例８０：（Ｓ）−Ｎ−（１−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（９９）の調製。化合物９９は、化合物２８の合成のための手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをｔｅｒｔ−ロイシンアミドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、９Ｈ）。純度：９９％。
【０２２５】
実施例８１：（Ｓ）−エチル−２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）酢酸塩（１００）の調製。化合物１００は、化合物８３の合成のための手続に従って、中間体１９を中間体２０Ｂに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例８２：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド（１０１）の調製。化合物１０１は、化合物８５の合成のために記載された手続に従って調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６６〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３，０６（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．８５（ｍ、５Ｈ）、１．７８〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。純度：９２％。
【０２２７】
実施例８３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタン酸性塩（１０２）の調製。
【化２５】
0006062633.tif 000033
【０２２８】
実施例８４：化合物１０２は、化合物２８の合成のために記載された手続に従って、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをｔｅｒｔ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステルに入れ替えることにより調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
【０２２９】
実施例８５：（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−シアノエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１０４）の調製。化合物１０２（０．９２ｇ）は、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）を用いて室温で１時間処理された。溶媒の蒸発後、残留物は、トルエンと共に共沸蒸留され、固体のカルボン酸中間体１０３（０．７８ｇ）が得られた。カルボン酸（６０ｍｇ）と２−シアノエチルアミン（５０μＬ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（６０ｍｇ）が添加された。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物は、酢酸エチルで希釈され、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固された。粗製産物は、カラムクロマトグラフィーにより、５０％〜７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて精製され、化合物１０４（２５ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）。
【０２３０】
実施例８６：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−３−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１０５）の調製。化合物１０５は、化合物１０４の合成のために記載された手続により、２−シアノエチルアミンを３−アミノ−５−メチルピラゾールに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０２３１】
実施例８７：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ−［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１０６）の調製。化合物１０６は、化合物１０４の合成のために記載された手続により、２−シアノエチルアミンを２−アミノメチル−５−メチルピラジンに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｂｒ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．５７〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｂｒ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０２３２】
実施例８８：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１０７）の調製。化合物１０７は、化合物１０４の合成のために記載された手続により、２−シアノエチルアミンを２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．００〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．９６（ｍ、９Ｈ）、３．１８（ｂｒ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０２３３】
実施例８９：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１０８）の調製。化合物１０８は、化合物１０４の合成のために記載された手続により、２−シアノエチルアミンを２−（ピペラジン−１−イル）チアゾ−ルに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８７〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．６４〜３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．４５〜３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｂｒ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０２３４】
実施例９０：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１０９）の調製。化合物１０９は、化合物１０４の合成のために記載された手続により、２−シアノエチルアミンをＬ−ピロリノールに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ、１Ｈ）、４．２９〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．５５〜３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｂｒ、２Ｈ）、１．８６〜２．１１（ｍ、３Ｈ）、１．５９〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０２３５】
実施例９１：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１−チオモルホリノジオキシド−ブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１１０）の調製。化合物１１０は、化合物１０４の合成のために記載された手続により、２−シアノエチルアミンをチオモルホリンジオキシドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７〜４．７１（ｂｒ、１Ｈ）、４．４１〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．５６〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０１〜３．１７（ｍ、５Ｈ）、１．８６〜２．１１（ｍ、３Ｈ）、１．５９〜１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）。
【０２３６】
実施例９２：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（３−オキソピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１１１）の調製。化合物１１１は、化合物１０４の合成のために記載された手続により、２−シアノエチルアミンをピペラジン−２−オンに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜４．１１（ｍ、５Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）。
【０２３７】
実施例９３：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ−［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１１２）の調製。化合物１１２は、化合物１０４の合成のために記載された手続により、２−シアノエチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−スルフォアミドに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜４．８４（ｍ、３Ｈ）、３．９１〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．８１〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）。
【０２３８】
実施例９４：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキサミド（１１３）の調製。化合物１１３は、化合物１０４の合成のために記載された手続により、２−シアノエチルアミンを２−アミノメチル−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ルに入れ替えることにより調製された。ＬＣＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．７４〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５８〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｂｒ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）。
【０２３９】
実施例９５：以下の化合物は、本明細書に開示される方法により、当業者に容易に理解されるように、市販の又は容易に合成される塩化アシル及びアミンを利用して合成することができる。
【化２６】
0006062633.tif 000034
0006062633.tif 000035
0006062633.tif 000036
0006062633.tif 000037
【０２４０】
実施例９６：（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１１４）の調製。
【０２４１】
工程１：ドライアイス・アセトン槽中で冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ＬＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．０ｍＬ）が添加された。３０分間攪拌した後、シュウ酸ジエチルが、添加され、反応混合物は、−７８℃から室温へ、２時間攪拌された。ＴＨＦは、真空下で蒸発され、残留物が、ＥｔＯＡｃ及び酸性水（ｐＨ＜４）で抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で蒸発乾固された。オイル状の残留物は、３，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸性塩（０．９２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と共に、ＥｔＯＨ中で、７５°で１時間加熱された。ＥｔＯＨの蒸発後、残留物は、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液との間で抽出された。有機槽は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で蒸発された。粗製副産物は、カラムクロマトグラフィーにより、１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを用いて精製され、固体産物（０．４０ｇ、９１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４２】
工程２及び３：工程１で得られたエチルエステル中間体（０．４０ｇ）は、ＬｉＯＨ一水和物（０．２ｇ）と共にＭｅＯＨ／水中で、６０℃で１時間加熱された。ＭｅＯＨの蒸発後、残留物は、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＜４まで酸性化され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発され、カルボン酸中間体（０．３６ｇ）が得られた。カルボン酸（０．１８ｇ）のＤＭＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミド（０．１１ｇ）、ＤＩＥＡ（２２０μＬ）、続いて、ＴＢＴＵ（０．３０ｇ）が添加された。室温で１時間攪拌した後、ＤＭＦは、真空下で蒸発された。残留物は、ＥｔＯＡｃ及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出された。有機槽は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発乾固された。粗製副産物は、カラムクロマトグラフィーにより、５０％〜７０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃを用いて精製され、化合物１１４（２３３ｍｇ、８８％収率）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
【０２４３】
実施例９７：化合物１１５〜１１９は、化合物１１４の合成のために記載される手続に従って調製された。（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１１５）。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４３〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ、２Ｈ）、３．４２〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
【０２４４】
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１１６）。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、１Ｈ）、２．８７〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）。
【０２４５】
（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１１７）。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒ、１Ｈ）、４．８８〜４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
【０２４６】
（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１１８）。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｂｒ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５〜３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
【０２４７】
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１１９）。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
【０２４８】
実施例９９：（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド（１２０）の調製。
【０２４９】
工程１：５−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３，５（１Ｈ）−ジカルボン酸塩の調製。
【化２７】
0006062633.tif 000038
【０２５０】
この中間体は、化合物１１４の合成のための手続の工程１で、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンをＮ−Ｂｏｃ−ヘキサドロ−アゼピン−４−オンに入れ替えることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
工程２及び３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−５（１Ｈ）−カルボン酸塩の調製。
【化２８】
0006062633.tif 000039
【０２５２】
この中間物は、工程２及び３に記載された同じ手続に従って、化合物１１４の合成中に調製された。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程４：工程３で得られたＢｏｃ中間体（０．３９ｇ）は、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）中で、室温で３０分間攪拌された。ＴＦＡ及びＤＣＭを蒸発した後、残留物は、トルエンと共に共沸蒸留され、オイルが得られた。オイル中間体は、ＴＨＦ中に溶解され、それに、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．３ｍＬ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３ｇ）が添加された。室温で２時間攪拌した後、ＴＨＦは、真空下で蒸発され、残留物は、ＥｔＯＡｃと炭酸ナトリウム水溶液との間で抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で蒸発された。粗製産物は、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、勾配２０％〜５０％のＥｔＯＨ／水を用いて精製され、化合物１２０（２１４ｍｇ、６０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９６〜４．００（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９４（ｍ、７Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．８３〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【０２５４】
実施例１００：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−（３−オキソピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（１２１）の調製。
【０２５５】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタル酸性塩の調製。
【化２９】
0006062633.tif 000040
【０２５６】
中間体は、化合物１１４の合成のために記載される手続に従って、工程１で、３，４−ジフルオロフェニルヒドラジンを２−フルオロ−５−クロロフェニルヒドラジンに入れ替え、工程３で、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルアミドをｔｅｒｔ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステルに入れ替えることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程２：工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８５ｇ）中間体は、ＴＦＡ／ＤＣＭ中で、室温で１時間攪拌された。ＴＦＡ及びＤＣＭの蒸発後、残留物は、トルエンと共に共沸蒸留され、所望のカルボン酸（１．４ｇ）が得られた。その結果得られたカルボン酸（０．３ｇ）、ピペラジン−２−オン（０．１ｇ）及びＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）は、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解された。ＴＢＴＵ（０．２５ｇ）が、添加され、その混合物は、室温で１時間攪拌された。ＤＭＦが、真空下で蒸発され、残留物は、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液との間で抽出された。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で蒸発された。粗製産物は、カラムクロマトグラフィーにより、５％ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮを用いて精製され、化合物１２１（２０５ｍｇ、５６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒ、１Ｈ）、４．８９〜５．０３（ｍ、３Ｈ）、４．３１〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．３９〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【０２５８】
実施例１０１：化合物１２２は、化合物１２１の合成のために記載される手続に従って、工程２で、ピペラジン−２−オンをＬ−ピロリノールに入れ替えることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９２〜４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．８４〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．６７〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．５４〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【０２５９】
実施例１０２：化合物１２３は、化合物１２１の合成のために記載される手続に従って、工程２で、ピペラジン−２−オンを(５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)メタンアミンに入れ替えることにより調製された。ＬＣ−ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ、２Ｈ）、４．７３〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
【０２６０】
実施例１０３：以下の化合物は、化合物１２１の合成のために記載される方法により、当業者により容易に理解されるように、市販の又は容易に調製される、工程１ではヒドラジンを、工程２ではアミンを利用して合成することができる。
【化３０】
0006062633.tif 000041
【０２６１】
実施例１０４：選別方法
【０２６２】
ヒトＣＢ２及びＣＢ１受容体（それぞれ、ｈＣＢ２、ｈＣＢ１）及びラットＣＢ２受容体（ｒＣＢ２）で刺激薬又は逆刺激薬として作用する化合物の各々の能力は、米国特許第７，５１７，８７４号に記載されるように、細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルの変化を計測することにより判定された。
【０２６３】
ＴＲ−ＦＲＥＴが、３３０〜３８０ｎｍの励起フィルタ、６１５ｎｍ及び６６６５ｎｍの発光フィルタ、３８０ｎｍの二色ミラー及びＺ＝１０ｍｍを利用して計測された。各ウェル内のｃＡＭＰ濃度は、各検定中に同時に引かれるｃＡＭＰ標準曲線から逆算された。各プレートは、フォルスコリンで刺激された細胞の１６ウェルと、フォルスコリン及び１μＭのＣＰ５５，９４０で処理された細胞の１６ウェルとを含んでいた。ｃＡＭＰの濃度は、これらの２つの群のウェルの差の百分率として表された。ＥＣ５０（５０％の最大応答を生成する化合物の濃度）と内因活性（ＣＰ５５，９４０による完全活性と比較した百分率表記の最大活性）とを含む濃度応答データは、４パラメータ非線形回帰アルゴリスム（ケンブリッジソフト  バイオアッセイ）を利用して定量分析された。
【０２６４】
ｈＣＢ１受容体及びｈＣＢ２受容体での化合物７１、８１及び８２のＥＣ５０値は、用いられた検定（３０μＭ）に対する最大可測範囲よりも上であった。これらの３つを除いて、化合物の各々は、２８〜１２３が、ｈＣＢ１受容体又はｈＣＢ２受容体のいずれかで、若しくは、その両方で刺激薬又は逆刺激薬として判定された。表Ｉ。
【０２６５】
【表１】
0006062633.tif 000042
【０２６６】
化合物１０２、１０３は、試験されなかった。１２１，１２３は、ｈＣＢＲ２活性を検出できなかった。
【０２６７】
実施例１０５：炎症性疼痛モデルでの抗痛覚過敏
【０２６８】
炎症性疼痛の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデルでの試験化合物の抗痛覚過敏効果が、主に、米国特許第７，５１７，８７４号で記載されるように、２００〜３００グラムの雄スプラーグドーリーラット（Ｈｓｄ：スプラーグドーリーＲＳＤＲ、ハーラン、インディアナポリス、インディアナ州）を用いて判定された。
【０２６９】
試験化合物は、１：１：１８のクレモフォールＥＬ：エタノール：水のクレモフォール担体混合物中で調製された。クレモフォールは、シグマケミカル（セントルイス、ミズーリ州）から得られた。媒体混合物又は媒体混合物＋試験化合物は、各々が、経口投与された。
【０２７０】
熱痛覚過敏症の熱評価：基線と、処置後の侵害性熱刺激に対する足引っ込め潜時が、足底痛覚試験装置（ウゴバジレ社、イリノイ州ウッドデールのストールティング社から得られる）を用いて計測された。この装置は、強度が線形的に増加する赤外線熱源を生成する。組織の損傷を回避するために、熱源への電力は、２０秒後に遮断された。
【０２７１】
足引っ込め潜時は、熱刺激から、ラットがその足を払い除けるのに必要な時間として定義される。イブプロフェン（１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）が、正の対照として利用された。足引っ込め潜時（秒）は、事前に（未処理の足の潜時、Ｌ１）、及び、０．１ｍＬのＣＦＡ（シグマ・アルドリッチ、ネコＦ５８８１、結核菌  １ｍｇ／ｍｌ）を足底内に一回注入した後の２４時間で（ＣＦＡで炎症を起こした足の潜時、Ｌ２）計測された。
【０２７２】
試験化合物は、ＣＦＡ注入後２３時間で、即ち、熱評価の１時間前に（化合物で処理され、ＣＦＡで炎症を起こした足の潜時、Ｌ３）経口投与された。正味の足引っ込め潜時及び平均標準誤差（ＳＥＭ）は、各投与群の損傷した足に対して定められた。以下の表ＩＩを参照すること。
【０２７３】
データは、最大効果率（％ＭＰＥ）として表され、前記最大効果率は、未処理の足の潜時と比較した、試験化合物で処理されてＣＦＡで炎症を起こした足の潜時の回復率として定義される。
【数１】
0006062633.tif 000043
【０２７４】
結果は、以下の表ＩＩに示される。
【０２７５】
【表２】
0006062633.tif 000044
【０２７６】
実施例１０６：酢酸により誘発されるマウスの悶えの抑制
【０２７７】
この試験は、内臓痛、又は、ｐＨ感受性侵害受容体の活性に関連する痛みに対する鎮痛作用を表す化合物を特定する［バーバー及びゴットシュリッヒ、（１９８６年）、医療研究報告第１２巻、５２５〜５６２頁、ララバドラン及びバンシナス、（１９８６年）、薬剤報告第３巻、２６３〜２７０頁］。希釈酢酸溶液の腹腔内投与により、マウスは、悶え行動を起こす。悶えは、前肢の延びと身体の伸張を伴う腹部筋肉の収縮として定義される。化合物の鎮痛作用を判定するために、化合物の存在／不在で観察される悶えの回数が計数される。
【０２７８】
重量が２０〜４０グラムの雄ＩＣＲは、計量され、薄い層の齧歯類用床敷を底に備えた個別の観察室（通常、４Ｌのビーカー）内に置かれた。試験化合物の作用及び効力を判定するために、異なる投与量の化合物溶液又は媒体が、酢酸溶液投与の３０分前に、頸背部の皮下に注入された。化合物又は媒体対照の投与後、マウスは、それらの個別の観察室に戻され、酢酸溶液の腹腔内投与を待った。
【０２７９】
３０分後、１０ｍｌ／ｇの０．６％（ｖ／ｖ）酢酸溶液が、右下腹部内に注入された。注入直後に、マウスは、その観察室内に戻され、悶え回数の記録が、即座に始められる。悶え回数は、酢酸注入時間から始まる１５分の期間にわたり計数される。生データは、一元配置分散分析に続いて、ダネット事後調査を利用して分析された。
【０２８０】
投与応答分析：生データは、次式を利用して最大可能性効果の割合（％ＭＰＥ）に変換された：％ＭＰＥ＝（（Ｗｃ−Ｗｖ）／（０−Ｗｖ））＊１００、式中、Ｗｃは、化合物で処理されたマウスの悶えの回数であり、Ｗｖは、媒体で処理されたマウスの悶えの平均数である。過敏症の５０％減衰を誘発させる投与量（ＥＤ５０）は、線形回帰分析を利用して定めることができる。
【０２８１】
化合物２８、３１〜３３、３５及び３７を１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することにより、それぞれ、酢酸処理により誘導される機械的痛覚過敏症が、１００％回復した。
【０２８２】
実施例１０７：急性炎症のカラギーナンモデル
【０２８３】
急性炎症は、ラット内に、０．１ｍＬの２％カラギーナン（ＩＶ型、シグマ、セントルイス、ミーズリ州）を後足内に注入することにより作り出される。カラギーナン注入後の様々な時点で、足体積計測が、容積変動測定器（ストールティング社）を利用して、両方の後ろ足に対して行われた。簡単に、ラットは、アーム下で、一方の手で優しく保持され、その足首は、他方の手で安定にされる。各足は、周知の体積の流体内に、ほぼ１秒間（安定した読み出しを得るのに十分な時間）浸漬され、全流体変位が、記録される。媒体又は試験化合物は、カラギーナン投与の前に、動物に投与される。媒体で処置された対照群に対する、後足の体積の統計上十分な低減は、抗炎症効果として解釈される。
【０２８４】
実施例１０８は、脊椎神経結紮（ＳＮＬ）モデル
【０２８５】
ラットに慢性神経因性疼痛を誘導するために、ＳＮＬモデル（キム及びチャン、１９９２年、疼痛第５０（３）巻、３５５〜３６３頁）が利用された。ラットは、イソフルランで麻酔をかけられ、左Ｌ５横突起が取り除かれ、Ｌ５及びＬ６脊椎神経が６−０のシルク縫合糸で結紮された。次に、創傷は、内部縫合と外部留め金で閉じられた。少なくとも７日の処置後ＳＮＬの後に、非侵害性機械的感度に対する基線値、外傷後の値及び処置後の値が、８つのセメス−ウエンスタイン・フィラメント（米国、イリノイ州、ウッドデールのストールティング社）を利用して、上げ下げ法（チャプランら、１９９４年、神経科学手法学術誌、第５３（１）巻、５５〜６３頁）に従って評価された。動物は、穴を開けられた金属板上に置かれ、試験前、最小限の３０分の間に、周囲環境に順化することができた。
【０２８６】
ラットＬ５／Ｌ６ＳＮＬモデル（ｎ＝６／群；平均値±平均値の標準誤差）。非侵害性機械的刺激に対する感度が、化合物（３６）の経口投与の前と、その後の様々な時点で試験された。平均値と平均値の標準誤差（ＳＥＭ）は、各処置群の外傷した足に対して測定された。通常、この刺激は有痛性であると考えられないので、この試験での外傷により誘導される十分な応答性の増加は、機械的異痛の計測と解釈される。図１は、化合物（３６）を３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇで経口投与して得られた結果を、正の対照としてのガバペンチンの２００ｍｇ／ｋｇの投与と比較して示す。
【０２８７】
本明細書に引用された参照文献及び米国特許の文脈は、本明細書に参照としてそのまま組み込まれている。参照として組み込まれている場合の用語の定義が、本明細書で定義された意味と異なる事象では、本明細書で与えられた意味が、意図される。本明細書に与えられる実施例は、単に説明目的のためのものであって、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、その全範囲は、当業者により直ちに認識されることになる。
【図１】
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