(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ａ）
【化１】
0004221084.tif 000024
式中、
Ｑは式−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−Ｚ−Ｒ３の基であり、ここでＲ１及びＲ２はＨ、Ｃ１−４−アルキルまたはベンジルを表し、Ｚは−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＲ４及びＲ５は水素またはメチルを表し、そしてＲ３は場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３またはＯＣＨ３で置換されていてもよいフェニルである、
を有する化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は興味深い薬理学的特性を有する一群の新規なピペラジン化合物に関する。
【０００２】
式（ａ）
【０００３】
【化２】
0004221084.tif 000002
【０００４】
式中、
- Ｒ1は水素またはフルオロであり、
- Ｒ’はＨもしくはＣ1-4−アルキルであり、
Ｒ2はＨ、Ｃ1-4−アルキルもしくはオキソ基であるか、またはＲ’及びＲ2は一緒になって結合を表し、
- Ｒ”はＨまたはＣ1-4−アルキルであり、そして点線は単または二重結合を表すことができ、
- ｐは０〜２の値であり、
- ＹはＣ、Ｏ、ＮまたはＳを表し、
- ＴはＮまたはＣを表し、
- Ｒ3及びＲ4は独立して水素またはＣ1-4−アルキルであり、
- ｎは１または２の値であり、
- Ｑは式−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の基であり、ここで、Ｒ5及びＲ6はＨまたはＣ1-7−アルキル、Ｃ1-3−アルキルフェニルを表し、Ｚは−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｃ（＝ＮＯＲ10）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−ＣＨ2−を表し、ここで、Ｒ8〜Ｒ10はＨまたはＣ1-4−アルキルを表し、そしてＲ7は５もしくは６員の環式基、芳香族基もしくはヘテロ−芳香族基、または１−もしくは２−アダマンチル基であり、基Ｒ7はＯ−Ｃ1-4−アルキル、ＣＮ、ハロゲンまたはＣ1-4−アルキルで置換されていることができる、
ただし、Ｒ7は１−アルキルシクロアルキルであることはできず、そしてＺが基−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈ、Ｔが窒素であり、二環式基が１，４−ベンズオキサジン−８−イル、キノキサリン−５−イル、キノリン−５−イル、インドール−４−イル、ベンズオキサゾール−７−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−７−イルである化合物は含まれないものとする、
の化合物及びそれらの塩類が興味深い薬理学的特性を有することが見いだされた。
【０００５】
本発明の好ましい化合物は、Ｔが窒素を表し、Ｒ’が水素であり、そして他の記号が上記の意味を有する場合の式（ａ）を有する化合物である。
【０００６】
特に好ましいものは、Ｙが炭素であり、そしてＴが窒素であり、ｐ＝１、ｎ＝１、Ｒ1、Ｒ’、Ｒ2、Ｒ”、Ｒ3及びＲ4が水素であり、点線が単結合であり、そしてＱが式−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ5Ｒ6）−Ｚ−Ｒ7の基であり、ここで、Ｒ5及びＲ6がＨ、Ｃ1-4−アルキルまたはベンジルを表し、Ｚが−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ8Ｒ9）−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで、Ｒ8及びＲ9が水素またはメチルを表し、そしてＲ7が場合によりハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3またはＯＣＨ3で置換されていてもよいフェニルである場合の式（ａ）の化合物である。
【０００７】
Ｚが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ2−Ｏ−であり、Ｒ5＝Ｈ、そしてＲ6がアルキルまたはアルキルフェニルである場合は、Ｒ5及びＲ6を保有するキラルＣ原子でのＲ配置が好ましい。
【０００８】
ＥＰ０６５０９６４により式
【０００９】
【化３】
0004221084.tif 000003
【００１０】
式中、Ｒ0はＣ1-4−アルキルであり、フェニル基及び／もしくは複素環式基並びに／またはピペラジン基において置換することができる、
の化合物が５−ＨＴ受容体に結合することにより中枢神経系に作用することは知られている。特に、これらの化合物は５−ＨＴ受容体のサブタイプ、すなわち、５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1D受容体に結合する。
【００１１】
意外にも今回、本発明の化合物がドーパミンＤ2及びセロトニン５−ＨＴ1A受容体の両方に高い親和性を示すことが見いだされた（両受容体型に対してｐＫｉ範囲７．０〜９．５）。この組み合わせは精神分裂病及び他の精神病疾患の処置のために有用であり、全ての疾病症状（例えば、陽性症状、陰性症状及び認識欠陥）のより完全な処置を可能にするかもしれない。
【００１２】
これらの化合物はドーパミンＤ2−、Ｄ3−及びＤ4−受容体で部分的なアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして異なる活性を示す。ある化合物はドーパミン受容体でアゴニスト様作用を示すが、しかしながら、それらはマウスにおいてアポモルヒネが誘発する登攀行動(climbing befaviour)を強力に打ち消す（ＥＤ50値＜１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）。これらの化合物は５−ＨＴ1A受容体アゴニストとして異なる活性を示し、セロトニン行動症候群の特徴を異なる強さで誘発する。
【００１３】
これらの化合物は、臨床的に関係のある抗精神病薬（例えば、条件回避反応(conditioned avoidance response)；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｙｄｅｎ  ＆  Ｂｒａｄｆｏｒｄ、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９８８、３１：６１−６７）、抗鬱剤（例えば、低速反応の差別強化（differential reinforcement low rate responses）；ｖａｎ  Ｈｅｓｔ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２、１０７：４７４−４７９）及び抗不安薬（例えば、ストレスが誘発する発声の抑制；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ等、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８、９７：１４７−１４８）に感受性の治療モデルにおいて有効である。
【００１４】
臨床的に関係のあるドーパミンＤ2受容体アンタゴニストと異なり、記述する化合物は齧歯類においてカタレプシーを誘導する傾向が低く、そのようなものとして現在の抗精神病薬より低い錐体外路副作用を誘発すると思われる。
【００１５】
これらの化合物に固有の５−ＨＴ1A受容体アゴニズム（ａｇｏｎｉｓｍ）が錐体外路作用を誘発する減少した傾向の原因である可能性があり、そして行動モデルにおいて観察される治療効果は抗鬱剤または抗不安薬のいずれかに感受性である。
【００１６】
これらの化合物はドーパミン作動性またはセロトニン作動性のいずれかの系の障害により引き起こされる中枢神経系の疾患または疾病、例えば、攻撃、不安疾患、自閉症、目眩、鬱病、認識または記憶の障害並びに特に精神分裂病及び他の精神病疾患の処置のために有益であると思われる。
【００１７】
これらの化合物が製薬学的に受容しうる酸付加塩を形成することができる好適な酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、並びにクエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、コハク酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びナフタレン−スルホン酸のような有機酸である。
【００１８】
液体及び固体の担体物質のような補助物質を用いて常法により本発明の化合物を投与のための形態にすることができる。
【００１９】
本発明の化合物は、以下に記述するような多数の合成経路（ＡないしＤ）により得ることができる。これらの方法に用いられるピペラジン類及びホモピペラジン類はＩ−ＨないしＸVIII−Ｈとして示され、ここで、ＩないしＸVIIIは以下の基
【００２０】
【化４】
0004221084.tif 000004
【００２１】
を表す。
【００２２】
ピペラジン類Ｉ−Ｈ、IV−Ｈ、Ｖ−Ｈ、VI−Ｈ、VIII−Ｈ、XI−Ｈ、XII−Ｈ及びＸVIII−Ｈの合成はＥＰ第０１８９６１２号及び／またはＥＰ第０１３８２８０号に記述されているかまたは類似した方法で調製することができる。残りのピペラジン類の合成を以下に示す（スキームｉないしvii）。
【００２３】
【化５】
0004221084.tif 000005
【００２４】
工程１（スキームiii）：
Ｃ．Ｋ．Ｉｎｇｏｌｄ、Ｈ．Ａ．Ｐｉｇｇｏｔｔ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（II）、（１９２３）、１４６９に記述された方法に従ってこの工程を実施することができる。
【００２５】
工程２（スキームiii）：
Ｍ．Ｔｏｍｉｔａ、Ｓ．Ｍｉｎａｍｉ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、（１９６９）、１８３に記述された方法に従ってこの工程を実施することができる。
工程３及び４（スキームiii）：
ＥＰ第０１８９６１２号に記述された方法に従って工程３及び４を実施することができる。
【００２６】
IX−Ｈの合成；
【００２７】
【化６】
0004221084.tif 000006
【００２８】
図Ｘ−Ｈの成分；
合成の中間体としてＸ−Ｈを用いなかった。フラグメントを異なる方法で作った。実施例の最後の部分の「Ｄ３についての備考」を参照（以下参照）。
【００２９】
【化７】
0004221084.tif 000007
【００３０】
工程１（スキームｖ）：
対応するピペラジンXII−Ｈへのアニリンの転化（スキームivも参照）をＥＰ第０１８９６１２号に記述された方法に従って実施することができる。
【００３１】
ＸＶ−Ｈの合成：
【００３２】
【化８】
0004221084.tif 000008
【００３３】
４種の異なる化学経路（Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ 以下参照）において化合物Ｉ−ＨないしＸVII−ＨのＮ−Ｈ成分のＨ−原子を基Ｑで置き換えることができ、結局、本発明の化合物をもたらす。
【００３４】
【化９】
0004221084.tif 000009
【００３５】
多数のＱ−ＣｌまたはＱ−Ｂｒ化合物が市販されており、他のものをこれらの中間体の調製を示す実施例において例示されるような標準的な化学方法に従って得ることができる。
【００３６】
合成経路ＡないしＤ：
Ａ１１、Ａ１４及びＡ１６を除いて、表Ａに挙げた化合物をスキームＡ１に示す合成により調製し（以下参照）、すなわち、例えば、塩基として作用するＥｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎを含むアセトニトリル中でピペラジン（前記Ｉ〜ＸＶＩＩＩ参照）をＱ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｓ、ＯＴｏｓ）と反応させ、ある場合にはＫＩ（またはＮａＩ）を添加した。Ｅｔ3ＮをＥｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎの代わりに用いることができる。
【００３７】
【化１０】
0004221084.tif 000010
【００３８】
化合物Ａ１１、Ａ１４及びＡ１６をスキームＡ２に示す合成により調製し、すなわち、ヒドロキシルアミン（誘導体）とＡ２及びＡ８の反応により所望する化合物を生じる。
【００３９】
【化１１】
0004221084.tif 000011
【００４０】
スキームＡ３に示すように、化合物スキームＡ２３をスキームＡ１に示す合成の変形により得ることができる。
【００４１】
【化１２】
0004221084.tif 000012
【００４２】
表Ｂに挙げた化合物をスキームＢに示す反応により合成した。ピペラジンをＮ−ベンゾイル−アジリジンと反応させて本発明の化合物を生じる。
【００４３】
【化１３】
0004221084.tif 000013
【００４４】
スキームＣにおいて、保護されたアミノ酸にピペラジンを連結して（工程１）中間体を生じ、２回の還元（工程２、３）の後にそれは（光学活性）第一級アミンを生じる。例えば酸塩化物での処理によりこのアミンを容易に誘導することができ（工程４）、本発明の生成物を生じる。
【００４５】
【化１４】
0004221084.tif 000014
【００４６】
経路Ｄに従って、ピペラジンを光学活性（Ｒ）−２−パラ−フルオロフェニル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールと反応させることにより所望する化合物の合成を実施する。スキームＤ参照。
【００４７】
【化１５】
0004221084.tif 000015
【００４８】
式（ａ）の化合物及び多数の中間体化合物の調製を以下の実施例で詳細に記述する。
【００４９】
0004221084.tif 000016
【００５０】
【実施例】
実施例１：Ａ８．２ＨＣｌの調製（スキームＡ１参照）
撹拌しながら０．７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のピペラジンXI−Ｈを２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した後、０．５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のジ−イソプロピル−エチル−アミン及び０．６５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のＱ８−Ｃｌを添加した。反応混合物を１８時間還流した後に反応液を室温に達するようにした。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）に供し、０．４ｇの油状物を得た。その油状物を２．５当量の０．５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理し、０．４ｇのほとんど純粋なＡ８．２ＨＣｌを得た。ｍ．ｐ．：分解（ｄｅｃ.）＞２６０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．３０（クラスター、１０Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．９０（クラスタ−、２Ｈ）、６．８６−７．０４（クラスター、２Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、１０．８（広幅、１Ｈ）。
【００５１】
実施例２：Ａ１１．２ＨＣｌの調製（スキームＡ２参照）
０．５４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のＡ８（遊離塩基）を０．１１ｍｌのピリジン及び０．１４ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＮＨ2．ＨＣｌと共に１５ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌及び加熱した後、過剰当量のＭｅＯＮＨ2．ＨＣｌ及び１ｍｌのジ−イソプロピル−エチル−アミンを添加し、反応を６時間続けた。反応混合物を室温に達するようにした後にそれを真空中で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に溶解し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥し、乾燥剤及び溶媒を真空中で除去した後に得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＥｔＯＡｃ）に供し、０．４０ｇの褐色がかった油状物を得、それを次に２．５当量の０．５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して０．３７ｇ（０．７７ｍｍｏｌ、５５％）のＡ１１．２ＨＣｌを白色固体として得た。ｍ．ｐ．：２１８−２２２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．９２−２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．２８（クラスター、８Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、１１．０５（広幅、１Ｈ）、１０．２−１１．８（広幅、１Ｈ）。Ｅ／Ｚ比は９５／５であった。
【００５２】
実施例３：Ａ３の調製（スキームＡ３参照）
工程１（スキームＡ３）：１．６２ｇ（７ｍｍｏｌ）のピペラジンVI−Ｈ、２．０ｇ（７ｍｍｏｌ）のＯ−メシル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−アラニノール、０．８４ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ及び少量のＫＩを３０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。撹拌しながら、反応混合物を０．５時間還流し、その間に白色の沈殿物が生じた。沈殿物を濾過により除いた。濾過液にＳｉＯ2を添加し、得られたスラリーを蒸発させてアセトニトリルを除いた。反応混合物を吸収した得られた乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブル（ｆｌｅｘｉｂｌｅ））の最上部に置き、その後、溶出をＥｔＯＡｃで実施した。生成物を含有するカラムの部分を取り出し、生成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。得られたＭｅＯＨ溶液を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃを添加し、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去した後に純粋な中間体生成物を２５％（０．７５ｇ）の収率で単離した。
【００５３】
工程２（スキームＡ３）：０．７５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のこの化合物を４ｍｌのＥｔＯＡｃ及び８ｍｌのＭｅＯＨの混合物に溶解した。次に、窒素大気下で、混合物に少量の１０％ Ｐｄ−Ｃを添加した後、水素化を実施した。２時間後に反応混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮し、０．４８ｇ（９３％）の粗第一級アミンの残留物を生じた。これをさらに精製せずに工程３に用いた。
【００５４】
工程３（スキームＡ３）：０．４８ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の第一級アミンを２０ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解した。撹拌しながら、０．３３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ及び０．２６ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロベンゾイルクロリドを添加した。１６時間後に反応混合物にＳｉＯ2を添加し、得られたスラリーを蒸発させてＣＨＣｌ3を除いた。反応混合物を吸収した得られた乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブル）の最上部に置き、その後、溶出をＥｔＯＡｃで実施した。生成物を含有するカラムの部分を取り出し、生成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。得られたＭｅＯＨ溶液を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃを添加し、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去した後に０．２５ｇ（３６％）のＡ２３の遊離塩基を得た。ｍ．ｐ．：２４５−７℃。
【００５５】
【外１】
0004221084.tif 000017
【００５６】
備考
スキームＡ１に従ってピペラジンＩ−Ｘ及びＱ１０−Ｂｒの粗ジエチルケタール（後者の調製に関してはＱ１０−Ｂｒの調製を参照）からＡ２０を調製した。これはその際に生成物Ａ２０のジエチルケタールを生じ、そのジエチルケタールを２Ｍ ＨＣｌ水で処理することによりそれをＡ２０に転化した。
【００５７】
【表１】
0004221084.tif 000018
【００５８】
実施例４：Ｂ４の調製（スキームＢ参照）
１０ｍｌの乾式テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中０．７５ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）のピペラジンXI−Ｈの溶液を８ｍｌの乾式ＴＨＦ中０．６３ｇ（３．７９ｍｍｏｌ）のＮ−（パラ−フルオロ−ベンゾイル）アジリジンの溶液に添加した。反応混合物を還流温度で２時間撹拌した後、それを室温に達するようにした。溶媒を真空中で除き、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）に供し、０．５１ｇ（３９％）のガラス状生成物Ｂ４を得た。ｍ．ｐ．：１５０−２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．６５（クラスター、８Ｈ）、２．９４（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（広幅、１Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８７（ｔ広幅、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）。
【００５９】
【表２】
0004221084.tif 000019
【００６０】
実施例５：Ｃ１０．２ＨＣｌの調製（スキームＣ参照）
工程１（スキームＣ）：３．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のピペラジンVIII−Ｈを４５ｍｌの乾式ＴＨＦに溶解した。撹拌しながら且つ窒素大気下で、その溶液に３．３５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アラニン及び２．０３ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加した。得られた混合物を０℃にした後、３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。１．５時間後に沈殿物を濾過により除いた。濾過液にＳｉＯ2を添加した後、溶媒を除いた。反応混合物を吸収した得られた乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブル）の最上部に置き、その後、溶出をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９７／２．７／０．３で実施した。生成物を含有するカラムの部分を取り出し、生成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。得られたＭｅＯＨ溶液を濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ（及び少量の無水ＭｅＯＨ）を添加し、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去した後に６．１ｇ（９６％）の所望する中間体を単離した。
【００６１】
工程２（スキームＣ）：６．１ｇ（１４ｍｍｏｌ）のこの中間体を３０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び７０ｍｌのＭｅＯＨの混合物に溶解した後、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃを添加した。続いて、その混合物を大気圧で水素化した。１６時間後に過剰量の１０％ Ｐｄ−Ｃを添加した。さらに１６時間後に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残留物を生じ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９２／７．５／０．５）に供し、２．０５ｇ（５０％）の第一級アミンを得た。
【００６２】
工程３（スキームＣ）：２．０５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のこの第一級アミンを９ｍｌの１，２−ジメトキシ−エタンに懸濁した後、１．３２ｇ（３５ｍｍｏｌ、５当量）のＮａＢＨ4を添加した。次に、混合物を０℃にした後、７ｍｌの１，２−ジメトキシ−エタン中の２．１ｇ（３５ｍｍｏｌ）酢酸の溶液を混合物に注意深く添加した。添加を完了すると反応混合物を８５℃にした。１時間後に反応液を室温に達するようにし、反応混合物をｐＨ ２に酸性化し（２Ｍ ＨＣｌ水）、温度が６０℃に達するまで再び加熱し、その状態を０．５時間続けた。この期間の後に反応混合物を再び室温に達するようにし、２Ｍ ＮａＣｌ水を添加することによりそのｐＨを７−８に調整した。抽出をＥｔＯＡｃで実施し、有機画分を飽和ＮａＣｌ／水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去した後、還元されたアミン中間体を含有する黄色の油状物０．７３ｇ（３７％）を得た。これをさらに精製せずに工程４に用いた（以下参照）。
【００６３】
工程４（スキームＣ）：０．７３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の還元されたアミン中間体及び０．５３ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎを３５ｍｌのＣＨ3ＣＮに溶解した。撹拌しながら、７ｍｌのＣＨ3ＣＮ中０．３７ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロベンゾイルクロリドの溶液をゆっくりと滴下した。１６時間後に反応混合物を真空中で濃縮して残留物を生じ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３）に供し、油状物（遊離塩基）を得、それを２．０当量の０．５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して０．３ｇ（２４％）の吸湿性のＣ１０．２ＨＣｌ−塩を得た。［α］D25 −５９℃（ＭｅＯＨ、１２．０ｍｇ／ｍｌ）。
【００６４】
【外２】
0004221084.tif 000020
【００６５】
備考
スキームＣに示す合成経路に従ってラセミ化合物のピペラジンXII−Ｈを光学上純粋な（Ｒ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アラニンと反応させることにより２種のジアステレオマー化合物Ｃ８及びＣ９を調製した。工程４（スキームＣ）の後にジアステレオマー混合物が得られ、それをＨＰＬＣによりその純粋な成分に分離した。
【００６６】
【表３】
0004221084.tif 000021
【００６７】
実施例６：Ｄ１の調製（スキームＤ参照）
０．９４ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のピペラジンＩ−Ｈを０．７７ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−パラ−フルオロフェニル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（以下参照）及び０．１６ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のパラ−トルエンスルホン酸と共に４ｍｌのＮ−メチル−ピロリドンに溶解した。この混合物を１３５℃で窒素大気下で撹拌した。１２時間後に反応混合物を室温に達するようにし、その後、４０ｍｌのＥｔＯＡｃ、２０ｍｌの水及び４ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨ水を添加した。この混合物を強く揺すり、静置した後に有機画分を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、濾過液にＳｉＯ2を添加した後、溶媒を除いた。有機画分を吸収した得られた乾燥ＳｉＯ2粉末を乾式ＳｉＯ2カラム（フレキシブル）の最上部に置き、その後、溶出をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝８７／１３で実施した。生成物を含有するカラムの部分を取り出し、生成物をＭｅＯＨでＳｉＯ2から洗浄した。得られたＭｅＯＨ溶液を濃縮し、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝８０／２０を添加し、その溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去した後に固体を単離し、それをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝５／１に懸濁し、還流温度で０．５時間撹拌した。懸濁液が室温に達した後に濾過を実施し、残留物：０．２９ｇ（１６％）の純粋なＤ１を得た。ｍ．ｐ．：２４０−２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ＝１／４）δ：１．１９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３２−２．７０（クラスター、６Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、４Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．５（広幅、１Ｈ）。
【００６８】
（Ｒ）−２−パラ−フルオロフェニル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールの調製
２５ｇ（０．２１ｍｏｌ）のパラ−フルオロベンゾニトリルを１６．５ｇ（０．２２ｍｏｌ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール及び４．５６ｇ（０．０３３ｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3と共に７０ｍｌのエチレングリコール及び４０ｍのグリセロールの溶液中で一緒に混合した。この混合物を窒素大気下で１０５℃で２４時間加熱した後、反応混合物を室温に達するようにした。続いて、１５０ｍｌのｎ−ヘキサン及び３００ｍｌの水を添加し、得られた混合物を撹拌し、その後、有機画分を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除去した後、１５ｇ（４０％）の粗オキサゾールを黄色の油状物として単離した。これをさらに精製せずにＤ−化合物の合成に用いた。
【００６９】
備考
Ｄ３を以下のように製造した。
【００７０】
【化１６】
0004221084.tif 000022
【００７１】
工程１をＤ１の調製（実施例６参照）と同様に実施し、工程２及び３をＣｅｃｈｅｔｔｉ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２４、（１９８８）、４７９に記述された合成と同様に実施した。
【００７２】
【表４】
0004221084.tif 000023
【００７３】
経路Ａに用いる中間体
工程１（スキームｉ）：
３．９４ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）の７−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリジノン（この化合物の調製に関してはＥＰ第０１８９６１２号及びそこに引用された参考文献を参照）を４０ｍｌのＤＭＳＯに溶解した後、１．７２ｇの８５％粉末ＫＯＨ（２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌及び冷却（水）しながら、６ｍｌのＤＭＳＯに溶解した３．７２ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）のＭｅｌを１０分の期間にわたって滴下した。撹拌を室温で１６時間続け、この期間の間に過剰量のＭｅｌ（０．５ｇ）を添加した。反応を完了した後に反応混合物を水で希釈し、その後、抽出をＣＨ2Ｃｌ2で実施した。合わせた有機画分を水及びブラインでそれぞれ洗浄した後、有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を除去し、溶媒を真空中で留去した後、４．１ｇの固形残留物が生じた。これのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）により３．６ｇ（８５％）の純粋な３−メチル−７−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリジノンを得た。
【００７４】
工程２及び３をＥＰ第０１８９６１２号に記述されたように実施した。
【００７５】
工程１（スキームii）：
１０．６ｇ（４２ｍｍｏｌ）の（２，６−ジニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステルを２００ｍｌのＥｔＯＡｃ及び５０ｍｌのＭｅＯＨの混合物に溶解した。触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃを添加し、溶液を室温で大気Ｈ2圧下で振盪した。計算量のＨ2が反応混合物により取り込まれた後に触媒を濾過により除き、濾過液を真空中で濃縮した。温かいＥｔＯＡｃから所望する中間体を結晶化しようと試みたが、溶液が黒ずんだだけであった。溶媒の除去及びそれに続く残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３）により４．６ｇ（７４％）の所望するアニリンを褐色の固体として得た。
【００７６】
工程２（スキームii）：
１．４ｇ（９．４ｍｍｏｌ）のアニリン及び４．１ｇ（９．９ｍｍｏｌ）のＴｏｓＮ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ）2を４０ｍｌのクロロベンゼンに溶解した。撹拌しながら、４．３５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、その後、温度を１４０℃に８時間上げた。反応混合物が室温に達した後、それを真空中で濃縮し、続いて残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９７／３）に供し、トシル化ピペラジンを含有する０．９ｇ（２６％）の緑色がかった固体を得た。
【００７７】
工程３（スキームii）：
０．９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を２ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し、還流温度で１６時間加熱し、その後、反応混合物を室温に達するようにした。混合物を濾過し（Ｈｙｆｌｏ）、濾過液を真空中で完全に濃縮した後、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。収量：０．９５ｇ（１００％）のIII−Ｈ．ＴｏｓＯＨ。
【００７８】
工程１（スキームiv）：
４２ｇ（０．２２ｍｏｌ）のニトロキノリンを１０００ｍｌの９６％ ＥｔＯＨに懸濁した。この溶液に１９．５ｇの１０％ Ｐｔ−Ｃ／Ｈ2Ｏを添加した。撹拌しながら、混合物を最終的に４気圧の圧力下で水素化し、反応の開始時には水素の消費が非常に速いので圧力が即座に４気圧に達することはできなかった。２日間反応を続け、夜間は混合物を窒素大気下に置いた。この期間の後に触媒を濾過により除き、濾過液を真空中で濃縮して３５．５ｇの粗生成物を生じ、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９９／１）に供し、２５ｇ（７０％）の所望する生成物を得た。
【００７９】
工程２（スキームiv）：
この工程はスキームiiに記述される工程２と同様である。
【００８０】
工程３（スキームiv）：
０．７ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ−トシルホモピペラジンを２０ｍｌの濃ＨＣｌに溶解した後、混合物を１６時間還流した。反応混合物が室温に達した後、それをＫ2ＣＯ3水溶液中に注ぎ入れた。その塩基性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その後、有機画分をＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を除去し、そして溶媒を真空中で留去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２５％、水）＝９２／７．５／０．５）に供し、０．４ｇ（９６％）のIX−Ｈを褐色がかった油状物として得た。
【００８１】
工程１（スキームvi）：
１．２ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−ピペラジン誘導体（１−［５−（１，４）−ベンゾジオキサニル）］−トランス−３，５−ジメチルーピペラジンの合成のために記述された方法と同様に調製することができる、ＥＰ第０１８９６１２号参照）を５０ｍｌのＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１に溶解し、その後、触媒量の１０％ Ｐｄ−Ｃを添加した。その溶液を大気Ｈ2−圧下で６０時間撹拌した。この期間の後に触媒を濾過により除き、濾過液を真空中で濃縮し、その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％、水）＝９２／７．５／０．５）に供し、０．７ｇ（８０％）のＸＶ−Ｈを静置時に凝固する黄色の油状物として得た。
【００８２】
工程１（スキームvii）：
１１０℃に加熱した５ｇのポリリン酸に０．５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のオキシムを添加した。０．５時間後に温かい（Ｔ＜８０℃）反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注ぎ入れた。しばらくしてからＥｔＯＡｃで抽出を実施し、その後、有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を真空中で留去した後、０．４２ｇ（８４％）の固体アゼピノンが残った。
【００８３】
工程２（スキームvii）：
１００ｍｌのトルエンをＮ2でフラッシュした。０．９６ｇ（４ｍｍｏｌ）のアゼピノン、２．７５ｇ（３２ｍｍｏｌ、８当量）のピペラジン、５．２ｇ（３６ｍｍｏｌ、９当量）のＮａＯｔＢｕ、０．０４ｇ（０．０４ｍｍｏｌ、０．０１当量）のＰｄ2（ｄｂａ）3及び０．０８２ｇ（０．１２ｍｍｏｌ、０．０３当量）の（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰをトルエンに添加した。混合物を８０℃の温度に１６時間した。冷却後に溶液を真空中で濃縮し、その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（２５％、水）＝９２／７．５／０．５）に供し、０．９５ｇの赤みがかった物質を得た。これを２Ｍ ＮａＯＨ水で処理した後にＣＨ2Ｃｌ2で抽出を実施した。有機画分を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、少量の木炭を添加した。乾燥剤及び木炭を濾過により除き、溶媒を真空中で留去した後、０．５６ｇ（５７％）の淡黄色のＸVII−Ｈを単離した。
【００８４】
実施例３で用いる中間体
Ａ２３の合成のためにＯ−メシル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−アラニノールが必要であり、この中間体の合成を以下のように実施した。
【００８５】
２．０ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニルー（Ｒ）−アラニンメチルエステルを２０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した後、０．９６ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ4を注意深く添加した（発泡）。撹拌を室温で１時間続け、その後、反応混合物を約ｐＨ ２に酸性化した（２Ｍ ＨＣｌ）。ＥｔＯＡｃを添加し、撹拌後に有機画分を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除いた後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−アラニノールを含有する１．８ｇの無色の油状物が残った。−５℃でＣＨ2Ｃｌ2中のトリ−エチル−アミンでの標準的処理の後にメシルクロリドを添加することによりこの化合物をその対応するメシラートに転化した。完了後に７４％の対応するメシラートを白色固体として単離することができた。
【００８６】
中間体Ｑ−Ｃｌ及びＱ−Ｂｒ：
Ｑ３−Ｃｌを市販されている３−ブロモ−２−メチル−１−クロロ−プロパン及びパラ−フルオロフェノールから調製した。
【００８７】
２．４５ｇ（１０６．５ｍｍｏｌ）のＮａを７５ｍｌの無水ＥｔＯＨと反応させた後、撹拌しながら、１０．０ｇ（８９ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロフェノールを添加した。得られた溶液を約２０ｍｌの無水ＥｔＯＨ中４５．８ｇ（２６７ｍｍｏｌ、３当量）の３−ブロモ−２−メチル−１−クロロ−プロパンの温かい溶液に滴下した。還流温度での撹拌を４０時間続けた。冷却後に沈殿物を濾過により除き、続いて、濾過液を真空中で濃縮し、残留物を２Ｍ ＮａＯＨで処理した。得られた溶液をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除いた後、２６ｇの黄色の油状物が残った。乾式クロマトグラフィ−（ＳｉＯ2、溶離剤：石油ベンジン）により９．９ｇ（５４％）のＱ３−Ｃｌを得た。この量にはＱ３−ＣｌのＨＣｌがはずれた副生成物が混成していた（約３０％）。しかしながら、このバッチは記述されるピペラジンとの反応に十分適していた（スキームＡ１参照）。
【００８８】
Ｑ９−Ｂｒをラセミ化合物の４−ブロモ−２−メチル−ブチリルブロミド（調製に関してはＥ．Ｅ．Ｚｉｅｇｌｅｒ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１２（１９９０）２７５５を参照）及びフルオロベンゼンからフリーデル−クラフツ反応で調製した。
【００８９】
撹拌しながら室温で窒素大気下で、６．８ｇ（５１ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ3を７０ｍｌの１，２−ジクロロ−エタンに懸濁した。次にこの混合物に１１．５ｇ（４７ｍｍｏｌ）のラセミ化合物の４−ブロモ−２−メチル−ブチリルブロミドを滴下した。１０分後に混合物を１５℃にし、その後、１４ｍｌ（１４９ｍｍｏｌ、３．２当量）のフルオロベンゼンを滴下した。何の温度変化も生じなかった。撹拌を室温で１８時間続けた後に反応混合物を水で注意深く処理した（ｗｏｒｋｅｄ  ｕｐ）（温度を４０℃未満に保った）。過剰量の１，２−ジクロロ−エタンを添加した。二相系を分離し、有機層を水で洗浄した。続いて、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除いた後、１０．７ｇ（８８％）のＱ９−Ｂｒが黄色の油状物として生じた。このほとんど純粋な油状物を記述されるピペラジンとの反応に用いた（スキームＡ１参照）。
【００９０】
Ｑ１０−Ｂｒを２工程合成で調製した。工程１：Ｅ．Ｅ．Ｚｉｅｇｌｅｒ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１２（１９９０）２７５５に記述された方法に従って、市販されている（Ｓ）−２−オキソ−４−メチル−テトラヒドロフランをＰＢｒ3と反応させ、（Ｓ）−４−ブロモ−３−メチル−ブチリルブロミドを３９％の収率で生じた。工程２：この化合物をＱ９−Ｂｒに対して示された方法に従ってフリーデル−クラフツ反応でフルオロベンゼンと反応せ、７８％の所望する生成物を得た（上記参照）。得られたＱ１０−Ｂｒは優れたアルキル化剤ではないと思われ、そのためにＱ１０−Ｂｒをトリ−エトキシメタンで処理することによりジエチルケタールを調製した。
【００９１】
１．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＱ１０−Ｂｒを１．１４ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）のエチルオルトホルメート（ｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍｉａｔｅ）（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）3ＣＨと共に１．０ｍｌの無水エタノールに溶解した。５分後に５Ｍ Ｈ2ＳＯ4の１小滴を添加した。撹拌を室温で１６時間続けた後に反応混合物を真空中で濃縮し、Ｑ１０−Ｂｒの粗ジエチルケタールの黒い残留物を生じた。この調製物をさらに精製せずに化合物Ａ２０の合成に用いた。
【００９２】
Ｑ−ＯＨ；
Ｑ−ＯＨをＮａＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ及びｐ−フルオロベンジルブロミドから調製した。
【００９３】
２．７５ｇ（０．１２ｍｏｌ）のＮａを十分量の無水メタノールと反応させた。反応を完了した後に過剰のＭｅＯＨを真空中で除いた。残っている白色固体に２４ｍｌ（２．７５ｇ、０．４ｍｏｌ）のエチレングリコールを添加し、その後、温度を１７０℃に上げた。３時間後に反応混合物を８０℃に達するようにし、その温度で遊離されるＭｅＯＨを真空中で除いた。次に、なお８０−９０℃で、２３．７ｇ（０．１２５ｍｏｌ）のｐ−フルオロベンジルブロミドを反応混合物に滴下し、添加が完了した後に１３０℃での撹拌及び加熱を３時間続けた。室温に達した後に反応混合物を水中に注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機画分を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。乾燥剤及び溶媒を真空中で除いた後、２１．３ｇの油状残留物が残った。クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：Ｅｔ2Ｏ／石油ベンジン １／１）により１６．６ｇ（７８％）の純粋な生成物Ｑ２−ＯＨを得た。
【００９４】
Ｑ４−ＯＨをＥＰ第８９００９１４９号に記述された方法に従って３工程で３−ヒドロキシ−１−ブタノールから調製した。第一の工程はｔｅｒｔ．ブチルカルボニル成分での第一級アルコール基の保護であり、第二の工程はこの化合物とパラーフルオロフェノールの間のミツノブ反応である。第三の工程の第一級ヒドロキシ基の脱保護により３２％の全体的な収率で所望するＱ４−ＯＨを得た。
【００９５】
Ｑ５−ＯＨをＨ．Ｈａｕｂｅｎｓｔｏｃｋ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８４（１９６２）２３７２に記述された方法と同様に調製した。
【００９６】
Ｑ６−ＯＨを市販されている（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール及びパラ−フルオロフェノールから調製した。
【００９７】
７．５６ｇ（４９．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール及び１１ｇ（９８ｍｍｏｌ）のパラ−フルオロフェノールを１５０ｍｌのアセトンに溶解した後、１８ｇ（１３０ｍｍｏｌ）の粉末Ｋ2ＣＯ3を添加した。反応混合物を２４時間の間還流温度にした。反応混合物が室温に達した後、溶媒を真空中で除いて残留物を生じ、それを酢酸エチル／水に溶解した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ及び水（２ｘ）で続いて洗浄した後、その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。次に乾燥剤及び溶媒を除いた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離剤：石油ベンジン／メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル ２／１）に供し、最終的に、Ｑ６−ＯＨからなる４．６５ｇ（２５．１ｍｍｏｌ、５１％）無色の油状物を得た。
【００９８】
Ｑ７−ＯＨをＱ６−ＯＨ（上記参照）と同様に市販されている（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチル−１−プロパノール及びパラ−フルオロフェノールから調製した。
【００９９】
標準的な方法、例えば、それぞれＭｓＣｌ／Ｅｔ3Ｎ及びＴｏｓＣｌ／ピリジンにより上記のＱ−ＯＨをそれらの対応するメシラート及びトシラートに転化した。表Ａ１（以下参照）も参照。
【０１００】
Ｑ１１及びＱ１２はスキームＡ２（以下参照）に記述されるような化合物に導入される。
【０１０１】
Ｑ１３、Ｑ１４及びＱ１５はスキームＢ１（以下参照）に記述されるような化合物に導入される。
【０１０２】
Ｑ１６−３２はスキームＣ１（以下参照）に記述されるような化合物に導入される。
【０１０３】
Ｑ１７をＤ１に記述されるように導入することもできる。