(57)【要約】  本発明は、加齢の影響を治療用の、ペムレン（登録商標）中にタミバロテンおよび／又は乳酸アンモニウムを含む三元組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢の明らかな影響を軽減するための組成物であって、美容的に許容可能なキャリア中にタミバロテンを含む組成物。
【請求項２】
軽減される前記加齢の明らかな影響は、皺、ひだ、色素斑である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キャリアはポリエチレングリコールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ３００とＰＥＧ１５４０との混合物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記タミバロテンは、ＰＥＧ３００中に溶解され、溶融したＰＥＧ５４０に添加される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
更に、刺激物質を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記刺激物質はビサボロールである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
更に、抗酸化剤を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗酸化剤は、ビサボロール、ブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、室温で安定である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
アクリレート／Ｃ１０−３０アクリルアクリレートクロスポリマー中で乳酸アンモニウムと調合されたタミバロテンの局所調剤。
【請求項１２】
前記局所調剤は水中油エマルジョンである、請求項１１に記載の局所調剤。
【請求項１３】
前記乳酸アンモニウムは、約１７重量％〜約２０重量％含まれる、請求項１１に記載の局所調剤。
【請求項１４】
更に、抗刺激物質および／又はレチノイドを有する、請求項１３に記載の局所調剤。
【請求項１５】
前記抗刺激物質はアルファ−ビサボロールである、請求項１４に記載の局所調剤。
【請求項１６】
ａ．パラベン、水およびグリセリンの少なくとも一つに溶解されたタミバロテンを含む第１パートと、
ｂ．水、軟化剤、シロキサン、およびワセリンを含む第２パートと、
ｃ．前記第１および第２パートを、アクリレート／Ｃ１０−３０アクリルアクリレートクロスポリマーと共に含む第３パートと
を含む、タミバロテンの三元製剤。
【請求項１７】
更に、追加の化粧剤を含む、請求項１６に記載の三元製剤。
【請求項１８】
ａ．前記第１パートは、純水、メチルパラベン、プロピルパラベン、グリセリンおよびタミバロテンを含み、
ｂ．前記第２パートは、純水、イソプロピルパルミテート、ジメチコーン、白色ワセリン、イチョウを含み、
ｃ．前記第３パートは、前記第１および第２パートを、ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２と共に含む、請求項１６に記載の三元製剤。
【請求項１９】
タミバロテンの三元製剤を製造する方法であって、以下の工程を有する、
Ａ）以下の工程によって第１パートを形成する、
ｉ．純水を１０００ｍｌのビーカに加える、
ｉｉ．６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する、
ｉｉｉ．メチルパラベンを添加する、
ｉｖ．プロピルパラベンを添加する。
ｖ．グリセリンを添加する、
ｖｉ．タミバロテンを添加する、
ｖｉｉ．かき混ぜ又は攪拌の速度を１５００ｒｐｍに増大する、
Ｂ）以下の工程によって第２パートを形成する、
ｇ．純水を８００ｍｌのビーカに加える、
ｈ．６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する、
ｉ．イソプロピルパルミテートを添加する、
ｊ．ジメチコーンを添加する、
ｋ．白色ワセリンを添加する、
ｌ．イチョウを添加する、
ｍ．かき混ぜ又は攪拌速度を１５００ｒｐｍに増大する、
ｎ．第１パートと第２パートを３０分間混合する、
ｏ．第１パートのかき混ぜ又は攪拌の速度を６００ｒｐｍに減少させ、第２パートを第１パートに混合させる、
ｐ．上記組み合わせられた調製物の攪拌速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大する、
Ｃ）以下の工程によって第３パートを形成する、
ａ．組み合わせ調製物の攪拌速度を６００ｒｐｍに減少させる、
ｂ．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２を非常にゆっくり添加する、
ｃ．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２の全部を分散させるために攪拌速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大する、
ｄ．攪拌速度を２８００ｒｐｍに増大して、表面上に浮遊する油が無くなってエマルジョンがスムースでクリーミーになるまでその状態を保持する、
ｅ．攪拌速度を６００ｒｐｍまで減少させフラグランスを添加する、
ｆ．よく混合し、適当な容器中に入れる、
タミバロテンの三元製剤を製造する方法。
【請求項２０】
アクリレート／Ｃ１０−３０アクリルアクリレートクロスポリマー中の乳酸アンモニウムの局所調剤。
【請求項２１】
前記局所調剤は水中油エマルジョンである、請求項２０に記載の局所調剤。
【請求項２２】
前記乳酸アンモニウムは、約１７重量％〜約２０重量％含まれる、請求項２０に記載の局所調剤。
【請求項２３】
更に、抗刺激物質および／又はレチノイドを有する、請求項２０に記載の局所調剤。
【請求項２４】
前記抗刺激物質は、アルファ−ビサボロールであり、前記レチノイドはタミバロテンである、請求項２３に記載の局所調剤。
【請求項２５】
乳酸アンモニウムの三元製剤を製造する方法であって、以下の工程を有する、
Ａ）以下の工程によって第１パートを形成する、
ｉ．純水を１０００ｍｌのビーカに加える、
ｉｉ．６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する、
ｉｉｉ．メチルパラベンを添加する、
ｉｖ．プロピルパラベンを添加する。
ｖ．グリセリンを添加する、
ｖｉ．乳酸アンモニウムを添加する、
ｖｉｉ．かき混ぜ又は攪拌速度を１５００ｒｐｍに増大する、
Ｂ）以下の工程によって第２パートを形成する、
ｉ．純水を８００ｍｌのビーカに加える、
ｉｉ．６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する、
ｉｉｉ．イソプロピルパルミテートを添加する、
ｉｖ．ジメチコーンを添加する、
ｖ．白色ワセリンを添加する、
ｖｉ．イチョウを添加する、
ｖｉｉ．かき混ぜ又は攪拌の速度を１５００ｒｐｍに増大する、
ｖｉｉｉ．第１パートと第２パートを３０分間混合する、
ｉｘ．第１パートのかき混ぜ又は攪拌速度を６００ｒｐｍに減少させ、第２パートを第１パートにブレンドする、
ｘ．上記組み合わせられた調製物の攪拌の速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大する、
Ｃ）以下の工程によって第３パートを形成する、
ｉ．組み合わせ調製物の攪拌速度を６００ｒｐｍに減少させる、
ｉｉ．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２（その全部）を非常にゆっくり添加する、
ｉｉｉ．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２の全部を分散させるために攪拌速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大する、
ｉｖ．攪拌速度を２８００ｒｐｍに増大して、表面上に浮遊する油が無くなってエマルジョンがスムースでクリーミーになるまでその状態を保持する、
ｖ．攪拌速度を６００ｒｐｍまで減少させフラグランスを添加する、そして
ｖｉ．よく混合し、適当な容器中に入れる、
乳酸アンモニウムの三元製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、ここにその内容を参考文献として明示的に合体させる２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７９０，３７０号と、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７８９，７０１号とに基づいて優先権を主張する。ここに挙げられるすべての参考文献のそれらの全体が明示的に参考文献として合体される。
【０００２】
本発明は、皺と乾燥肌の治療における局所塗付用のタミバロテンおよび／又は乳酸アンモニウムを含む新規な美容および薬用組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
人の外観又はセルフ・イメージを改善するために美容調合化粧品が広く使用されている。有効であるためには、製品は副作用無く目に見える結果を提供するものでなければならず、また自然に見えるものでなければならない。その抗加齢作用に関して種々のレチノイドが知られている。
【０００４】
タミバロテンは、再発又は難治性の急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）用として最近日本において認可された新しい合成レチノイド薬である。それはレチノイン酸受容体アルファ／ベータに対する特異的なアゴニストである。
【０００５】
タミバロテンは経口活性を有し、潜在的な抗腫瘍活性によって、オール・トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）耐性を克服するために開発されたものである。
【０００６】
オール・トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＡＰＬの第１選択治療法として挙げられる天然のレチノイドと比較すると、タミバロテンは化学的により安定的で、前骨髄球性白血病細胞における分化誘導体として数倍強力である。その血漿濃度が日々の投与中に大幅に低下するＡＴＲＡと違って、タミバロテンは、恐らくは細胞レチノイン酸結合たん白質に対するその低い親和性により、血漿レベルを維持する。更に、その有害な副作用も臨床試験においてＡＴＲＡよりも少なかった。Miwako I. Kagechika HR&R Inc., Tokyo, Japan. Drugs of Today （Barcelona, Spain：1998）［2007, 43 (8):563-568］。タミバロテンの構造を下記に示す。
【０００７】
【化１】
2016518342.tif 000002
【０００８】
タミバロテン
ＣＡＳ  Ｎｏ．：９４４９７−５１−５
名称：４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）アミノ］カルボニル］安息香酸
Ｓｕｐｅｒｌｉｓｔ名：タミバロテン
化学式：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３
同義語：４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル）］−２−ナフチル）テレフタル酸；Ａｍ８０（薬用）；Ａｍｎｏｌａｋｅ；ＮＳＣ６０８０００；レチノイドＡＭ８０
分子量：  ３５１．４４
【０００９】
タミバロテンは以下のようにして合成することができる。
【００１０】
【化２】
2016518342.tif 000003
【００１１】
化粧品の製剤は周知である。Ｐｈｌｌｉｐｐｅ  Ｍｏｕｓｓｏｕの米国特許出願公開第２０１１００５９８９２号は、化粧品に広く使用されている賦形剤の具体例を提供している。
【００１２】
レチノイドの局所投与用製剤には、製剤が不安定で急速に劣化するという問題がある。
【００１３】
乳酸アンモニウムは、典型的には局所塗付用の水中油エマルジョンとして製剤される公知の保湿剤である。現在入手可能な製品には、サンスクリーン剤を乳化するために使用される界面活性物質によって、水の存在下において使用された時に皮膚からの吸収を促進するために使用される物質も除去されてしまう、という問題がある。これによって、紫外線吸収活性と日よけ効果の損失が生じ、サンスクリーン物質が失われる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開公報第２０１１００５９８９２号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Miwako I. Kagechika HR&R Inc., Tokyo, Japan. Drugs of Today （Barcelona, Spain:1998）［2007, 43 (8): 563-568］
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の乳酸アンモニウム製剤は、ペムレン（登録商標）をベースとする新規な乳化技術を使用することによって前記問題を解決するものである。
【００１７】
本発明は、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー（ペムレン（登録商標）ＴＲ−１高分子乳化剤）を使用する新規なポリマー乳化技術における乳酸アンモニウム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ／ａｍｍｏｎｉｕｍ）の新規な化粧用組み合わせ組成物を提供する。前記アクリレート／Ｃ１０−３０アクリルアクリレートクロスポリマーは、ｐＨ４〜５．５の範囲内において最大オイル３０重量％まで乳化可能で、ｐＨ３〜１１の範囲超えた場合に最大オイル２０重量％まで乳化可能な汎用のポリマーである。通常０．１％メチルおよびプロピルパラベンの水中油クリームと、正常の老化したヒト皮膚における皮膚の外観の局所改良のための三元の立体安定化エマルジョンが、０．０１〜０．３％の範囲のレベルで使用される。他の水中油エマルジョンと同様に、従来、クリームは、２％〜６％のステアレート又は非イオン性界面活性物質によって乳化されてきた。紫外線吸収物質の界面活性物質乳化には、本来的に、接触した時に界面活性物質が皮膚から吸収物質を取り除く傾向がある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
タミバロテン組成物
【００１９】
本発明は、正常で老化したヒト皮膚の皮膚外観の改善のための、タミバロテンと、天然および合成の光化学物質および塩と、乳酸アンモニウムと、ビサボロールと、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ１５〜Ｋ９０）との組成物の新規な局所美容薬用組み合わせを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の製剤は、タミバロテンと当該製剤自身とに関して安定的である。
【００２１】
一実施例において、前記タミバロテンは、室温で液体であるＰＥＧ３００等のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）中に溶解される。
【００２２】
別の実施例において、前記製剤は、ポリエチレングリコール１５４０等のような室温でワックス状である組成物を含む。
【００２３】
いくつかの実施例において、前記製剤は、更に、軽鉱油、ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−１００ステアリン酸塩、プロピレングリコール、ポリオキシル４０ステアリン酸塩、グリセリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラウレス−４、セチルアルコール、メチルおよびプロピルパラベン、メチルセルロース、フラグランスおよび水を含む。
【００２４】
他の実施例において、タミバロテンは、皮膚上での使用に適したローションｐＨ４．０〜６．０を提供するために乳酸アンモニウムとして、水酸化アンモニウムによって中和された０．０５％〜１５％の乳酸と製剤される。
【００２５】
別の実施例において、前記製剤は、更に、ビサボロール等の抗刺激物質を含む。
【００２６】
別の実施例において、サンスクリーン剤を前記製剤の一部として含ませることができる。
【００２７】
更に別の実施例において、前記製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（“ＢＨＴ”）又はビタミンＥ等の抗酸化剤を含む。ＢＨＴの濃度を高めることによってここに開示される製剤に対して抗菌特性を与えることが可能となる。
【００２８】
タミバロテンおよびその塩は、二元および三元組成物において、ローズマリー、具体的にはカルノシン酸、ブドウ（Ｖｉｔｉｉｓ  ｎｉｎｉｆｅｒａ）（ブドウ種子エキス）、と組み合わせることができ、具体的に、Ｖ．ｖｉｎｉｆｅｒａは多くのフェノール化合物を含有する。アントシアニンがベリーの皮から、ヒドロキシ桂皮酸が果肉中から、プロアントシアニンタイプの濃縮タンニンが種から入手可能である。スチルベノイドが皮と木材から入手可能である。
【００２９】
それは、更に、シトロネロール、リモネン、フルーツ酸、メマツヨイグサ（メマツヨイグサ油、これは湿疹、乾癬、及びざ瘡等の皮膚障害用に使用される）と製剤することができる。
【００３０】
カンゾウ（リコリス抽出物）、アフラムムアングスチホリウム種子エキス、ジオスゲニン（自然薯）、Ｎ６フルフリルアデニン（カイネチン）、およびエルゴチオネイン。これらの処置は、ストレス誘発性線および皺並びにざ瘡病変を患うヒトに対して、腫れ気味無く肌の色を改善するために特に有効である。
【００３１】
タミバロテン（０．０５〜１５％）単体又は、ビサボロール、抗刺激物質との組み合わせを毎日投与することは深い皺を減少するために有効である。
【００３２】
実施例１：タミバロテンゲル
【００３３】
調剤方法
１．０．０５〜１５％の必要量（分子量〜４５０）のタミバロテンを計算し、次に、調製される５００ｇの総量に対する各成分を計算する。
２．各成分を正確に計量／測量する。
３．タミバロテンとブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）とをポリエチレングリコール３００中に溶解させる。
４．ポリエチレングリコール１５４０を約５５℃で融解させる。
５．前記タミバロテンとＢＨＴの溶液を融解したベースに添加し、良く混合した後、冷却する。
６．パッケージ化しラベルを貼る。
【００３４】
実施例２：使用法
【００３５】
実施例１のようにして調製したタミバロテン（０．０５％〜１５％）を皮膚に局所塗付することによって皮膚イメージが高められ、約８時間から約１４時間で皺が減少する。
【００３６】
当業者は、本発明の要旨から逸脱することなく、ここでの教示内容からかなり外れることが許容されることを理解するであろう。
【００３７】
実施例３：タミバロテンの三元抗皺エマルジョン
【００３８】
現在入手可能な製品には、サンスクリーン剤を乳化するために使用される界面活性物質によって、水の存在下において使用された時に皮膚からの吸収を促進するために使用される物質も除去されてしまう、という問題がある。これによって、紫外線吸収活性と日よけ効果の損失が生じ、サンスクリーン物質が失われる。
【００３９】
本発明の実施例は、ペムレン（登録商標）をベースとする新規な乳化技術を使用することによって前記問題を解決するものである。本発明は、アクリレート／Ｃ１０−３０アクリルアクリレートクロスポリマー（ペムレン（登録商標）ＴＲ−１  高分子乳化剤）を使用する新規なポリマー乳化技術における乳酸アンモニウム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ／ａｍｍｏｎｉｕｍ）の新規な化粧用組み合わせ組成物を提供する。前記アクリレート／Ｃ１０−３０アクリルアクリレートクロスポリマーは、ｐＨ４〜５．５範囲内において最大オイル３０重量％まで乳化可能で、ｐＨ３〜１１の範囲を超えた場合に最大オイル２０重量％まで乳化可能な汎用のポリマーである。通常０．１％メチルおよびプロピルパラベンの水中油クリームと、正常で老化したヒト皮膚における皮膚外観の局所改良のための三元の立体安定化エマルジョンが、０．０１〜０．３％範囲程度で使用される。他の水中油エマルジョンと同様に、従来、クリームは、２％〜６％のステアレート又は非イオン性界面活性物質によって乳化されてきた。紫外線吸収物質の界面活性物質乳化には、本来的に、接触した時に界面活性物質が皮膚から吸収物質を取り除く傾向がある。
【００４０】
ペムレン（登録商標）ＴＲ１は、Ｎｏｖｅｏｎによって製造されているポリマー性乳化剤である。長鎖メタクリレートに架橋結合し、美術品保存（ａｒｔ  ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ）において水性溶解性ゲルを製造するのに今日使用されているカルボポール樹脂（カルボポール９３４、カルボポール９４０、カルボポール９４１）に類似のポリアクリル酸から成るブロックコポリマーが形成され、このカルボマーは、親油性領域（前記メタクリレート）と親水性領域（前記アクリル酸）とを有する。化粧品産業文献において、ペムレン（登録商標）ＴＲ１は、下記の構造を有るアクリレート／Ｃ１０−３０アキルアクリレートクロスポリマ（６）として言及されているコポリマーのクラスの一部である（ｈｔｔｐ：／ｐｅｍｕｌｅｎｔｒ２．ｐｂｗｏｒｋｓ．ｃｏｍ／ｆ／ｐｅｍｕｌｅｎＴＲ２．ｐｄｆを参照）。
【００４１】
親和性の異なるこれらの領域によってペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２は、一次乳化剤として作用することが可能となる。即ち、それは通常必要とされるソープ又は界面活性物質の添加無しで、水中油エマルジョンを製造するために使用することができる。
【００４２】
ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２は、従来の界面活性物質と同じようにはエマルジョンを形成しない。水中油エマルジョンを製造するためには、従来の界面活性物質は油滴を包囲して、それを油中に懸濁状態に保つ。Ｗｏｌｖｅｒｓ’  Ｃｌｅａｎｉｎｇ  Ｐａｉｎｔｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ：  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄに記載されているように、塗装された表面を洗浄するために使用される非イオン性界面活性物質は、マクロエマルジョンを形成するために３０％もの高い濃度で使用されるかもしれない。
【００４３】
これに対して、ペムレン（登録商標）ＴＲ１は、わずか０．４％で安定的なＯ／Ｗエマルジョンを形成し、油滴を、ゲルを形成するポリマー鎖の親油性部分と結合する、と言われている。
【００４４】
ペムレン（登録商標）ＴＲ−１で作られたゲルは、ｐＨ５−９の範囲内で最も粘度が高い。ペムレン（登録商標）ＴＲ−１を使用して水溶性ゲルを製造するために、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびエタミンＣ−２５を含む、種々のアルカリ性材料が製造業者によって示唆されている。
【００４５】
ペムレン（登録商標）が有する一つの興味深い特徴は、この乳化剤は、そのゲルが人間の皮膚上に見られるものに類似の塩濃度と接触した時に分解するように構成されていることである。これはモイスチャライザを迅速に送達しユーザの皮膚に吸収させる必要がある化粧品産業において望ましい特徴ではあるが、この特徴は、美術品をクリーニングするように構成されたエマルジョンにおいては望ましいものではないかもしれない。事実、非常に汚れた領域をクリーニングしようとしてゲルが長時間留まるように許容する時に、エマルジョンのこの分解が観察されている。市場におけるクリーム又はエマルジョン製品の大半は、非水溶性の添加物を含んでいるが、前記表面活性剤は、有効成分を再乳化して洗脱を起こし、皮膚を無防備状態に残す。
【００４６】
当業者は、この現象に対して、それらの調剤物中にワックス又は防水膜形成ポリマーを組み込むことによって対応してきた。このようなポリマーは有効なバリアを形成し、これによって吸収物質の洗脱が防止されるが、それによって、長い摺り込み時間や、皮膚に対してべとべとして重い感触等のマイナスの美容作用が生じる可能性がある。しかしながら、タミバロテンとペムレン（登録商標）ポリマー乳化剤との新規な組み合わせは、膜形成ポリマー、ワックス等を使用することなく、ＦＤＡの「防水性」定義を満たす。これらのエマルジョンは表面活性剤をほとんど、又は全く含有しないので、非水溶性紫外線吸収物質は、水に対して８０分間晒された後でも皮膚上に留まる。製品塗付時に油相の放出がトリガされることによって、吸収物質は自由になってそこでそれらが即座に活性となる表皮上に確実に広がる。
【００４７】
本発明は、ｐＨ４．５〜６．５のクリームを提供すべくタミバロテンを特別に調製する。それは、更に、グリセリン、イソプロピルプロピルパルミテート、ジメチコーン、イチョウ、メチルパラベンまたはプロピルパラベンまたはブチルパラペンのフラグランス及び水を含むことができる。
【００４８】
一実施例において、タミバロテンは約０．０５〜１５％含まれる。或いは、前記調製物は、アルファ−ビサボロール、抗刺激物質、および／又は、タミバロテン等のレチノイド、又はベツレン［４７３−９８−３］Ｃ３０Ｈ５０Ｏ２、分子量４４２．７等のトリテルベノイド、およびベツリン、ルペオール、ベツリン酸、等の関連化合物、を含む。
【００４９】
前記フォーミュラは、最終的に結合して安定的な水中油エマルジョンを形成する三つのパーツから成る三元調製物である。前記成分の添加順序は記載の通りに厳格に従わなければならいない。さもなければ、これらの成分は溶液から抜けて（ｆａｌｌ  ｏｕｔ）しまう。
【００５０】
表１−１は、三元組成物の第１パートの添加順を示す。
【表１−１】
2016518342.tif 000004
【００５１】
表１−２は、三元組成物の第２パートの添加順を示す。
【表１−２】
2016518342.tif 000005
【００５２】
表１−３は、三元組成物の第３パートの添加順を示す。
【表１−３】
2016518342.tif 000006
【００５３】
Ａ．第１パート
第１パートは以下のように構成される。
ａ．純水を１０００ｍｌのビーカに加える。６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する。
ｂ．メチルパラベンを添加する。
ｃ．プロピルパラベンを添加する。
ｄ．グリセリンを添加する。
ｅ．タミバロテンを添加する。
ｆ．かき混ぜ又は攪拌の速度を１５００ｒｐｍに増大させる。
【００５４】
Ｂ．第２パート
第２パートは以下のように形成される。
ａ．純水を８００ｍｌのビーカに加える。６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する。
ｂ．イソプロピルパルミテートを添加する。
ｃ．ジメチコーンを添加する。
ｄ．白色ワセリンを添加する。
ｅ．イチョウを添加する。
ｆ．かき混ぜ又は攪拌の速度を１５００ｒｐｍに増大させる。
【００５５】
第１パートと第２パートとを３０分間混合する。
ａ．第１パートのかき混ぜ又は攪拌速度を６００ｒｐｍに減少させ、第２パートを第１パートにブレンドする。
ｂ．上記組み合わせ調製物の攪拌速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大させる。
【００５６】
Ｃ．第３パート
最終調製物は以下のように作られる。
ａ．組み合わせ調製物の攪拌速度を６００ｒｐｍに減少させる。
ｂ．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２（その全部）を非常にゆっくり添加する。
ｃ．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２の全部を分散させるために攪拌速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大させる。
ｄ．攪拌速度を２８００ｒｐｍに増大し、表面上に浮遊する油が無くなってエマルジョンがスムースでクリーミーになるまでその状態を保持する。
ｅ．攪拌速度を６００ｒｐｍまで減少させフラグランスを添加する。
ｆ．よく混合し、適当な容器（ジャー又はチューブ）中に入れる。
【００５７】
実施例４：タミバロテンクリーム
【００５８】
表２の下記の処方（データは重量％単位）に従い従来方法によってタミバロテンクリームを作製した。
【００５９】
【表２】
2016518342.tif 000007
【００６０】
フェーズＡとフェーズＢとを別々に７５℃まで加熱し、攪拌しながらフェーズＢにフェーズＡを添加し均質化し、約６５℃でフェーズＣの成分を逐次添加し均質化する。約３５℃でフェーズＤの成分を逐次添加し室温にまで冷却し、必要であれば、ｐＨ５．０〜５．５に再調節する。
【００６１】
実施例５：タミバロテンのテスト
【００６２】
下記の文献に基づいて研究を行った。ＯＥＣＤ４０４，経済協力開発機構（ＯＥＣＤ）、化学物質のテストのガイドライン  “Acute Dermal Irritation/Corrosion”、２０１２、２００２年４月２４日採択。ISO10993-12,Biological Evaluation of Medical Devices-Part 12: Sample Preparation and Reference Materials。ISO/IEC 17025,2005, General Requirements for the Competence of Testing and Calibration Laboratories。
【００６３】
三匹のアルビノラビットの皮膚を、テストの２４時間以内に、塗付部位において無毛の胴体の皮膚を切り取ることによってテスト用に準備した。準備中、前記塗付部位は、故意又は偶然に剥離しなかった。タミバロテンを、６０％ＤＭＳＯ中０．０２％、０．０４％および０．０８％の投与レベルで投与した。前記動物を、個々の投与部位においてガーゼパッチの下に各投与レベル（０．５ｍｌ）を導入することによって処置した。コントロール（０．５ｍｌの６０％ＤＭＳＯ）を第４の部位に塗付した。
【００６４】
タミバロテンは重度の皮膚刺激／腐食を引き起こす可能性があると疑われたので、最初は単一動物テストを使用した。各投与レベルとコントロールのテストパッチを使用した。三分間後、前記皮膚部位を、包帯を除去しない状態で皮膚を調べるために、包帯をゆっくりと持ち上げて調べた。重度の皮膚の反応が観察されなかったので、前記部位を一時間後、同じようにして調べた。この段階での観察で、露出を人道的に４時間まで延長することが許されることが示された。三分後又は一時間後に腐食作用が観察された場合は、テストを即座に中止する予定であった。
【００６５】
前記の最初のテストにおいて一時間後に刺激又は腐食作用が観察されなかったので、前記反応を、４時間、個々の投与部位において各投与レベルおよびコントロールで二匹の追加の動物に使用して確認した。前記露出期間の最後に、ラッピングを除去し皮膚をＵＳＰ注射用殺菌水（ＳＷＦＩ）で洗浄してまだ残っているテスト物質を除去した。前記三匹の動物を、６０分間、赤斑又は浮腫の徴候に関して観察し、その後、包帯除去の２４時間後、４８時間後、および７２時間後に観察した。観察は、Ｄｒａｉｚｅ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｋｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓに従ってスコアリングした。
【００６６】
すべての動物は体重が増加した。前記テスト部位のいずれも、いずれの観察点においてもなんら赤斑又は浮腫の徴候を示さなかった。前記いずれの観察期間においていずれの動物のコントロール部位もなんら赤斑又は浮腫の徴候を示さなかった。
【００６７】
前記テスト品の、その、アルビノラビットの皮膚に対する単一の４時間の局所塗付後において一次的皮膚刺激性を作り出す潜在性に関してテストした。前記テスト品は、６０％ＤＭＳＯ中０．０２％、０．０４％および０．０８％の投与レベルでテストした時に非刺激性であるとみなされた。
【００６８】
乳酸アンモニウム組成物
【００６９】
乳酸アンモニウムは、典型的に局所塗付用の水中油エマルジョンとして処方される公知の保湿剤である。現在入手可能な製品には、サンスクリーン剤をエマルジョン化するために使用される界面活性物質によって、水の存在下において使用された時に皮膚からの吸収を促進するために使用される物質も除去されてしまう、という問題がある。これによって、紫外線吸収活性と日よけ効果の損失が生じ、サンスクリーン物質が失われる。
【００７０】
本発明は、ペムレン（登録商標）をベースとする新規な乳化技術を使用することによって前記問題を解決するものである。本発明は、アクリレート／Ｃ１０−３０アクリルアクリレートクロスポリマー（ペムレン（登録商標）ＴＲ−１  高分子乳化剤）を使用する新規なポリマー乳化技術における乳酸アンモニウム（http://www.drugs.com/ingredient/ammonium）の新規な化粧用組み合わせ組成物を提供する。前記アクリレート／Ｃ１０−３０アクリルアクリレートクロスポリマーは、ｐＨ４〜５．５の範囲内において最大オイル３０重量％まで乳化可能で、ｐＨ３−１１の範囲を超えた場合に最大オイル２０重量％まで乳化可能な汎用のポリマーである。通常０．１％メチルおよびプロピルパラベンの水中油クリームと、正常で老化したヒト皮膚における皮膚外観の局所改良のための三元の立体安定化エマルジョンが、０．０１〜０．３％の範囲のレベルで使用される。他の水中油エマルジョンと同様に、従来、クリームは、２％〜６％のステアレート又は非イオン性界面活性物質によって乳化されてきた。紫外線吸収物質の界面活性物質乳化には、本来的に、接触した時に界面活性物質が皮膚から吸収物質を取り除く傾向がある。
【００７１】
ペムレン（登録商標）ＴＲ１は、Ｎｏｖｅｏｎによって製造されているポリマー性乳化剤である。長鎖メタクリレートに架橋結合し、美術品保存（ａｒｔ  ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ）において水性溶解性ゲルを製造するのに今日使用されているカルボポール樹脂（カルボポール９３４、カルボポール９４０、カルボポール９４１）に類似のポリアクリル酸から成るブロックコポリマー、このカルボマーは、親油性領域（前記メタクリレート）と親水性領域（前記アクリル酸）とを有する。化粧品産業文献において、ペムレン（登録商標）ＴＲ１は、下記の構造を有るアクリレート／Ｃ１０−３０アキルアクリレートクロスポリマ（６）として言及されているコポリマーのクラスの一部である。
【００７２】
【化３】
2016518342.tif 000008
【００７３】
Ｒは長鎖アルキル基である。
【００７４】
http:/pelumentr2.pbworks.com/f/PelumenTR2.pdfを参照。
【００７５】
親和性の異なるこれらの領域によってペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２は、一次乳化剤として作用することが可能となる。即ち、それは通常必要とされるソープ又は界面活性物質の添加無しで、水中油エマルジョンを製造するために使用することができる。
【００７６】
ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２は、従来の界面活性物質と同じようにはエマルジョンを形成しない。水中油エマルジョンを製造するためには、従来の界面活性物質は油滴を包囲して、それを油中に懸濁状態に保つ。Ｗｏｌｖｅｒｓ’  Ｃｌｅａｎｉｎｇ  Ｐａｉｎｔｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ：  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｍｅｔｈｏｄに記載されているように、塗装された表面を洗浄するために使用される非イオン性界面活性物質は、マクロエマルジョンを形成するために３０％もの高い濃度で使用されるかもしれない。
【００７７】
これに対して、ペムレン（登録商標）ＴＲ１は、わずか０．４％で安定的なＯ／Ｗエマルジョンを形成し、油滴を、ゲルを形成するポリマー鎖の親油性部分と結合する、と言われている。
【００７８】
ペムレン（登録商標）ＴＲ−１で作られたゲルは、ｐＨ５−９の範囲で最も粘度が高い。ペムレン（登録商標）ＴＲ−１を使用して水溶性ゲルを製造するために、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびエタミンＣ−２５を含む、種々のアルカリ性材料が製造業者によって示唆されている。
【００７９】
ペムレン（登録商標）が有する一つの興味深い特徴は、この乳化剤は、そのゲルが人間の皮膚上に見られるものに類似の塩濃度と接触した時に分解するように構成されていることである。これはモイスチャライザを迅速に送達しユーザの皮膚に吸収させる必要がある化粧品産業において望ましい特徴ではあるが、この特徴は、美術品をクリーニングするように構成されたエマルジョンにおいては望ましいものではないかもしれない。事実、非常に汚れた領域をクリーニングしようとしてゲルが長時間留まるように許容する時に、エマルジョンのこの分解が観察されている。市場におけるクリーム又はエマルジョン製品の大半は、非水溶性の添加物を含んでいるが、前記表面活性剤は、有効成分を再乳化して洗脱を起こし、皮膚を無防備状態に残す。
【００８０】
当業者は、この現象に対して、それらの調合物中にワックス又は防水膜形成ポリマーを組み込むことによって対応してきた。このようなポリマーは有効なバリアを形成し、これによって吸収物質の洗脱が防止されるが、それによって、長い摺り込み時間や、皮膚に対してべとべとして重い感触等のマイナスの美容作用が生じる可能性がある。しかしながら、タミバロテンとペムレン（登録商標）ポリマー乳化剤との新規な組み合わせは、膜形成ポリマー、ワックス等を使用することなく、ＦＤＡの「防水性」定義を満たす。これらのエマルジョンは表面活性剤をほとんど、又は全く含有しないので、非水溶性紫外線吸収物質は、水に対して８０分間晒された後でも皮膚上に留まる。製品塗付時に油相の放出がトリガされることによって、吸収物質は自由になってそこでそれらが即座に活性となる表皮上に確実に広がる（１）。乳酸アンモニウムは乳酸のアンモニウム塩である。この調製物は、ｐＨ４．５〜６．５のクリームを提供するべくタミバロテンを特別に調製する。それは、更に、プロピルパラベンまたはブチルパラペンのフラグランスと水を含むことができる。
【００８１】
乳酸アンモニウムの割合は、好ましくは、約１７〜約２０％である。或いは、前記調製物は、アルファ−ビサボロール、抗刺激物質、および／又は、タミバロテン等のレチノイド、又はベツレン［４７３−９８−３］Ｃ３０Ｈ５０Ｏ２、分子量４４２．７等のトリテルベノイド、およびベツリン、ルペオール、ベツリン酸、等の関連化合物を含む。
【００８２】
実施例６：２０重量％の乳酸アンモニウムの三元抗皺エマルジョン
前記フォーミュラは、最終的に結合して安定的な水中油エマルジョンを形成する三つのパーツから成る三元製剤である。前記成分の添加順序は表３―１〜表３−３と、それに続く記載の通りに厳格に従わなければならない。さもなければ、これらの成分は溶液から抜けてしまう。
【００８３】
表３−１は、三元組成物の第１パートの添加順を示す。
【表３−１】
2016518342.tif 000009
【００８４】
表３−２は、三元組成物の第２パートの添加順を示す。
【表３−２】
2016518342.tif 000010
【００８５】
表３−３は、三元組成物の第３パートの添加順を示す。
【表３−３】
2016518342.tif 000011
【００８６】
Ａ．第１パート
【００８７】
第１パートは以下のように形成される。
ａ．純水を１０００ｍｌのビーカに加える。６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する。
ｂ．メチルパラベンを添加する。
ｃ．プロピルパラベンを添加する。
ｄ．グリセリンを添加する。
ｅ．乳酸アンモニウムを添加する。
ｆ．かき混ぜ又は攪拌の速度を１５００ｒｐｍに増大する。
【００８８】
Ｂ．第２パート
【００８９】
第２パートは以下のように形成される。
ｉ．純水を８００ｍｌのビーカに加える。６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する。
ｉｉ．イソプロピルパルミテートを添加する。
ｉｉｉ．ジメチコーンを添加する。
ｉｖ．白色ワセリンを添加する。
ｖ．イチョウを添加する。
ｖｉ．かき混ぜ又は攪拌の速度を１５００ｒｐｍに増大する。
【００９０】
第１パートと第２パートとを３０分間混合する。
ａ．第１パートのかき混ぜ又は攪拌の速度を６００ｒｐｍに減少させ、第２パートを第１パートに混合させる。
ｂ．上記組み合わせられた調製物の攪拌速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大する。
【００９１】
Ｃ．第３パート
【００９２】
最終調製物は以下のように作られる。
ａ．組み合わせ調製物の攪拌速度を６００ｒｐｍに減少させる。
ｂ．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２（その全部）を非常にゆっくり添加する。
ｃ．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２の全部を分散させるために攪拌速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大する。
ｄ．攪拌速度を２８００ｒｐｍに増大して、表面上に浮遊する油が無くなってエマルジョンがスムースでクリーミーになるまでその状態を保持する。
ｅ．攪拌速度を６００ｒｐｍまで減少させフラグランスを添加する。
ｆ．よく混合し、適当な容器（ジャー又はチューブ）中に入れる。
【００９３】
実施例７：乳酸アンモニウム中にタミバロテンを２０重量％含む三元抗皺エマルジョン
【００９４】
タミバロテンと乳酸アンモニウムとの組み合わせからなる抗皺エマルジョンは下記のように作ることができる。
【００９５】
表４−１は、三元組成物の第１パートの添加順を示す。
【表４−１】
2016518342.tif 000012
【００９６】
表４−２は、三元組成物の第２パートの添加順を示す。
【表４−２】
2016518342.tif 000013
【００９７】
表４−３は、三元組成物の第３パートの添加順を示す。
【表４−３】
2016518342.tif 000014
【００９８】
Ａ．第１パート
【００９９】
前記成分の添加順序は記載の通りに厳格に前記処方に記載通りである（すべての段階を通じて）。さもなければ、これらの成分は溶液から抜けてしまう。
ａ．純水を１０００ｍｌのビーカに加える。６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する。
ｂ．メチルパラベンを添加する。
ｃ．プロピルパラベンを添加する。
ｄ．グリセリンを添加する。
ｅ．乳酸アンモニウムを添加する。
ｆ．かき混ぜ又は攪拌速度を１５００ｒｐｍに増大させる。
【０１００】
Ｂ．第２パート
【０１０１】
ａ．純水を８００ｍｌのビーカに加える。６００ｒｐｍでかき混ぜ又は攪拌する。
ｂ．イソプロピルパルミテートを添加する。
ｃ．ジメチコーンを添加する。
ｄ．白色ワセリンを添加する。
ｅ．イチョウを添加する。
ｆ．かき混ぜ又は攪拌速度を１５００ｒｐｍに増大させる。
【０１０２】
Ｃ．第１パートと第２パートを３０分間混合する。
【０１０３】
Ｄ．第１パートのかき混ぜ又は攪拌速度を６００ｒｐｍに減少させ、第２パートを第１パートにブレンドする。
【０１０４】
上記組み合わせられた調製物の攪拌速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大させる。
【０１０５】
Ｆ．第３パート
【０１０６】
１．組み合わせ調製物の攪拌速度を６００ｒｐｍに減少させる。
２．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２（その全部）を非常にゆっくり添加する。
３．ペムレン（登録商標）ＴＲ１又はＴＲ２の全部を分散させるために攪拌速度を３０分間１８００ｒｐｍに増大させる。
４．攪拌速度を２８００ｒｐｍに増大させ、表面上に浮遊する油が無くなってエマルジョンがスムースでクリーミーになるまでその状態を保持する。
５．攪拌速度を６００ｒｐｍまで減少させフラグランスを添加する。
６．よく混合し、適当な容器（ジャー又はチューブ）中に入れる。
【０１０７】
当業者は、上述した調合の置換および派生がそれらの変化によって前記エマルジョンが破壊されない限りにおいて本発明の要旨から逸脱することなく許容可能であることを理解するであろう。特に、着色剤と香水の使用が考えられる。
【０１０８】
（参考文献）
１．http://www.drugs.com/ingredient/ammonium-lactate.html {http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=105> 86}
２．http://www.lubrizol.com/PersonalCare/Products/Pemulen/PemulenTR-1.html
３．http:pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=1201551&loc=ec_rcs
４．Y. Hamada, I. Yamada, M. Uenaka, T. Sakata, U.S. Patent 5,214,202 (1993)．
【国際調査報告】
2016518342.tif 000015