(57)【要約】  本発明は、薬学的及び栄養学的な適用に適しているテルペン、ヘンプオイル、カンナビノイド又はカンナビノイド及びテルペンの混合物あるいはヘンプオイルとカンナビノイドの混合物の安定した即効性のリポソーム及びミセル製剤を提供する。さらに、ミセル及びリポソーム製剤を製造するための方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルペンの安定した水性リポソーム製剤であって、
α−ピネン、α−ビサボロール、β−ピネン、グアイエン、グアイオール、リモネン、ミルセン及びオシメンからなる群から選択される第１のテルペン、
第２のテルペン、及び
第３のテルペン、を含み、
第１のテルペンの量は製剤の５０％（ｗ／ｗ）であり、第２のテルペンの量は製剤の約３０％から約４０％（ｗ／ｗ）まであり、第３のテルペンの量は製剤の約８％から約１０％（ｗ／ｗ）までであることを特徴とする、リポソーム製剤。
【請求項２】
１つ以上のカンナビノイド又はカンナビノイドアナログをさらに含み、リポソーム製剤におけるリポソームの平均直径が、５０ｎｍから１０００ｎｍの間の範囲にあることを特徴とする、請求項１記載のリポソーム製剤。
【請求項３】
カンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度が約０．０１ｇ／Ｌから約１００ｇ／Ｌまでであることを特徴とする、請求項２記載のリポソーム製剤。
【請求項４】
カンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度が２ｇ／Ｌであることを特徴とする、請求項３記載のリポソーム製剤。
【請求項５】
１つ以上のカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログが天然化合物、合成化合物、半合成化合物あるいはその混合物であることを特徴とする、請求項２記載のリポソーム製剤。
【請求項６】
１つ以上のカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログが、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、及びこれらの化合物の２つ以上の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５記載のリポソーム製剤。
【請求項７】
ガーゴム、キサンタンゴム、セルロース、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ポリガンマグルタミン酸、ゼラチン、チチシン、トウモロコシデンプン及び小麦粉からなる群から選択される安定化剤をさらに含み、安定化剤が約０．１％から約２％（ｗ／ｖ）までの量であることを特徴とする、請求項２記載のリポソーム製剤。
【請求項８】
第１のテルペンがα−ピネンであり、第２のテルペンがミルセン、β−ピネン及びｔ−カロフィレンからなる群から選択され、第３のテルペンはβ−ピネン、ｔ−カロフィレン、α−ビサボロール及びミルセンからなる群から選択され、懸濁液はα−フムレン、α−ビサボロール、グアイエン、リモネン、オシメン、テルピノレン、３−カレン、ミルセン、グアイオール、α−テルピネオールおよびリナロオールからなる群から選択される、１つ以上のテルペンを極微量でさらに含むことを特徴とする、請求項１記載のリポソーム製剤。
【請求項９】
第１のテルペンがα−ビサボロールであり、第２のテルペンがｔ−カロフィレンであり、第３のテルペンがα−ピネン及びミルセンからなる群から選択され、懸濁液はα−フムレン、α−テルピネオール、グアイオールおよびリナロオールからなる群から選択される１つ以上のテルペンを極微量でさらに含むことを特徴とする、請求項１記載のリポソーム製剤。
【請求項１０】
第１のテルペンがβ−ピネンであり、第２のテルペンがα−ピネンであり、第３のテルペンがｔ−カロフィレン及びテルピノレンからなる群から選択され、及び懸濁液がミルセンを極微量でさらに含むことを特徴とする、請求項１記載のリポソーム製剤。
【請求項１１】
第１のテルペンがグアイエンであり、第２のテルペンがｔ−カロフィレンであり、及び、第３のテルペンはミルセン及びα−フムレンからなる群から選択され、及び懸濁液はα−ピネン、α−ビサボロール、β−ピネン、リモネン、オシメンおよびテルピノレンを極微量でさらに含むことを特徴とする、請求項１記載のリポソーム製剤。
【請求項１２】
第１のテルペンがグアイオールであり、第２のテルペンがα−ビサボロールであり、第３のテルペンがｔ−カロフィレン及びミルセンからなる群から選択され、及び懸濁液はα−ピネン、α−テルピネオール、α−フムレンおよびテルピノレンを極微量でさらに含むことを特徴とする、請求項１記載のリポソーム製剤。
【請求項１３】
第１のテルペンがリモネンであり、第２のテルペンがミルセン及びｔ−カロフィレンからなる群から選択され、第３のテルペンはリナロオール、ミルセン、β−ピネン及びｔ−カロフィレン、α−ビサボロール及びミルセンからなる群から選択され、及び懸濁液がα−フムレン、α−ピネン、β−ピネン、フェンコール、グアイエン、リナロオール、オシメン及びα−テルピネオールからなる群から選択される１つ以上のテルペンを極微量でさらに含むことを特徴とする、請求項１記載のリポソーム製剤。
【請求項１４】
第１のテルペンがミルセンであり、第２のテルペンがα−ピネン、ｔ−カロフィレン、テルピノレン、オシメン、リモネンおよびリナロオールからなる群から選択され、第３のテルペンがβ−ピネン、ｔ−カロフィレン、リモネン、オシメン及びミルセン、α−ピネン、ビサボロールおよびミルセンからなる群から選択され、懸濁液は、α−フムレン、α−ビサボロール、グアイエン、リモネン、オシメン、３−カレン、β−ピネン、α−ピネン、ミルセン、グアイオール、α−テルピネオール、テルピノレンおよびリナロオールからなる群から選択される１つ以上のテルペンの極微量をさらに含むことを特徴とする、請求項１記載のリポソーム製剤。
【請求項１５】
ヘンプオイル及び１つ以上のカンナビノイド又はカンナビノイドアナログを含む安定した、水性リポソーム製剤であって、
リポソームの平均粒径は、５０ｎｍと１０００ｎｍの間の範囲である、リポソーム製剤。
【請求項１６】
カンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は、約０．０１ｇ／Ｌから約２００ｇ／Ｌまでであることを特徴とする、請求項１５記載のリポソーム製剤。
【請求項１７】
カンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は２ｇ／Ｌであることを特徴とする、請求項１６記載のリポソーム製剤。
【請求項１８】
１つ以上のカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログが天然化合物、合成化合物、半合成化合物、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１５記載のリポソーム製剤。
【請求項１９】
１つ以上のカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログが、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、それらの組み合わせ、それらの天然又は合成アナログ、及び基本的なカンナビノイド構造を有する天然又は合成分子からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１８記載のリポソーム製剤。
【請求項２０】
ガーゴム、キサンタンゴム、セルロース、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ポリガンマグルタミン酸、ゼラチン、チチシン、トウモロコシデンプン、マルトデキストリンおよび小麦粉からなる群から選択される安定化剤をさらに含み、安定化剤は約０．２５％から約２％（ｗ／ｖ）までの量で含まれることを特徴とする、請求項１５記載のリポソーム製剤。
【請求項２１】
１つ以上のテルペンの安定したリポソーム製剤を生成する方法であって、
（ａ）テルペンのエタノール性溶液を得るためにエタノール中に１つ以上のテルペンを溶解する工程、
（ｂ）テルペンのエタノール性溶液にリン脂質を加える工程、
（ｃ）テルペンの水性アルコール性リポソーム製剤を得るために、蒸留水に工程（Ｂ）からの溶液を注入する工程、及び
（ｄ）１つ以上のテルペンの安定した水性リポソーム製剤を生成するためにテルペンの水性エタノール性リポソーム製剤からエタノールを取り除き、その結果１つ以上のテルペンの安定した水性リポソーム製剤を生成する工程、を含み
リポソーム製剤におけるテルペンの最終的な最大濃度は、約０．００１ｇ／Ｌから約１００ｇ／Ｌまでであることを特徴とする、方法。
【請求項２２】
リポソーム製剤におけるテルペンの最終的な最大濃度は、約１０ｇ／Ｌから約７０ｇ／Ｌまでであることを特徴とする、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
工程（ａ）が、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のカンナビノイドまたはカンナビノイドのアナログを溶解する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
リポソームの平均粒径は、５０ｎｍと１０００ｎｍの間の範囲であり、カンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は、懸濁液において約０．０１ｇ／Ｌから約１００ｇ／Ｌまでであることを特徴とする、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
カンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は、懸濁液において２ｇ／Ｌであることを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ヘンプオイルの安定したリポソーム製剤を生成する方法であって、
（ａ）エタノールヘンプオイル溶液を得るために、エタノール中にヘンプオイルを溶解する工程；
（ｂ）リン脂質とヘンプオイルを含むエタノール性溶液を得るために、ヘンプオイル溶液のエタノール溶液にリン脂質を加える工程；
（ｃ）ヘンプオイルの水性アルコール性リポソーム製剤を得るために、蒸留水に工程（ｂ）からの溶液を注入する工程；及び
（ｄ）ヘンプオイルのリポソーム製剤からエタノールを除き、これによって安定したヘンプオイルの水性リポソーム製剤を生成する工程、を含み、
リポソーム製剤におけるヘンプオイルの最終的な最大濃度は、約０．０１ｇ／Ｌから約２００ｇ／Ｌまでであることを特徴とする、方法。
【請求項２７】
リポソーム製剤におけるヘンプオイルの最終的な最大濃度は、約１０ｇ／Ｌから約７０ｇ／Ｌまでであることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）が、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上のカンナビノイドまたはカンナビノイドのアナログを溶解する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
リポソームの平均粒径は５０〜１０００ｎｍの間の範囲にあり、懸濁液におけるカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は、０．０１ｇ／Ｌから約１００ｇ／Ｌまでであることを特徴とする、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
カンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は２ｇ／Ｌであることを特徴とする、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
（ｅ）アルギン酸塩及びテルペンとカンナビノイドの混合物を含むリポソームを備える溶液を得るために、約２％ｗ／ｖの最終濃度でリポソーム製剤にアルギン酸ナトリウムを加える工程、
（ｆ）テルペン及びカンナビノイドのアルギン酸塩カルシウム−カプセル化リポソーム製剤を得るために、工程（ｅ）の溶液に塩化カルシウム溶液を加える工程、
（ｇ）水を除去し、乾燥したテルペン−カンナビノイド粉末を得るために、テルペン及びカンナビノイドのアルギン酸塩カルシウム−カプセル化リポソーム製剤を冷圧及び空気乾燥する工程、及び
（ｈ）水性のテルペン−カンナビノイド溶液を得るために、クエン酸塩緩衝液において乾燥したテルペン−カンナビノイド粉末を再懸濁する工程、をさらに含み、
水性テルペン−カンナビノイド溶液におけるテルペンの量が約１０％から約８０％までであることを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項３２】
水性のテルペン−カンナビノイド溶液におけるテルペンの量は約１．０％から約１０％までであることを特徴とする、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
（ｅ）テルペン／カンナビノイドリポソーム製剤に、約４％ｗ／ｖの最終濃度でアルギン酸ナトリウムを加える工程、
（ｆ）工程（ｅ）からの溶液を平面トレーへ０．５ｃｍの深さまで注ぐ工程、
（ｇ）１ｍｍの厚さを有するフィルムを産出するために、２４時間５０℃で工程（ｆ）からの層を乾燥させる工程；及び
（ｈ）テルペン−カンナビノイド水溶液を得るために蒸留水中にフィルムを溶解する工程、をさらに含み、
水溶液におけるカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログの量は、約１０％から約８０％までであることを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項３４】
（ｅ）ラクトース及びスクロースからなる群から選択されるＬ−ロイシン及び糖類をテルペン−カンナビノイドリポソーム製剤に加える工程；
（ｆ）水を除去して乾燥したテルペン−カンナビノイド粉末を得るために、工程（ｅ）で得られた混合物を５５℃で噴霧乾燥させる工程、及び
（ｇ）水性のテルペン−カンナビノイド溶液を得るために、乾燥したテルペン−カンナビノイド粉末を粉砕し、乾燥粉末を水に再懸濁する工程、をさらに含むことを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項３５】
（ｅ）２％ｗ／ｖの最終濃度でリポソーム懸濁液にアルギン酸ナトリウムを加える工程、
（ｆ）アルギン酸カルシウム−カプセル化リポソームヘンプオイル−カンナビノイド製剤を得るために、工程（ｅ）の溶液に塩化カルシウム溶液を加える工程、
（ｇ）水を除去し、乾燥したヘンプオイル／カンナビノイド粉末を得るために、アルギン酸カルシウム−カプセル化リポソームヘンプオイル／カンナビノイド製剤を冷圧及び空気乾燥する工程、及び
（ｈ）水性のヘンプオイル／カンナビノイド溶液を得るために、クエン酸塩緩衝液において乾燥したカンナビノイド粉末を再懸濁する工程、をさらに含み、
水性ヘンプオイル−カンナビノイド溶液におけるカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの量が約１０％から約８０％までであることを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項３６】
水性のヘンプオイル−カンナビノイド溶液におけるヘンプオイルの量は約１０．０％から約８０．０％までであることを特徴とする、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
（ｅ）リポソームヘンプオイル／カンナビノイド懸濁液のアルギン酸塩を得るために、ヘンプオイル／カンナビノイドリポソーム懸濁液に、４％の最終濃度でアルギン酸ナトリウムを加える工程、
（ｆ）リポソーム懸濁液を平面トレーへ０．５ｃｍの深さまで注ぐ工程、
（ｇ）１ｍｍの厚さを有するフィルムを産出するために、２４時間５０℃で溶液をさらに乾燥させる工程；及び
（ｈ）ヘンプオイル／カンナビノイド水溶液を得るために、蒸留水中にフィルムを溶解する工程、をさらに含み、
水溶液におけるカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログの量は、約１０％から約８０％までであることを特徴とする、請求項２９記載の方法。
【請求項３８】
（ｅ）ラクトース及びスクロースからなる群から選択されるＬ−ロイシン及び糖類をヘンプオイル／カンナビノイドリポソーム製剤に加える工程；
（ｆ）水を除去して乾燥したヘンプオイル／カンナビノイド粉末を得るために、工程（ｅ）で得られた混合物を５５℃で噴霧乾燥させる工程、及び
（ｇ）水性のヘンプオイル／カンナビノイド溶液を得るために、乾燥したヘンプオイル／カンナビノイド粉末を粉砕し、乾燥粉末を水に再懸濁する工程、をさらに含むことを特徴とする、請求項２９記載の方法。
【請求項３９】
第１のテルペン、第２のテルペン、第３のテルペン、及び１つ以上のカンナビノイド又はカンナビノイドアナログを含むテルペン及びカンナビノイドの水溶液であって、
テルペンとカンナビノイドあるいはテルペンとカンナビノイドアナログの総量は５０ｇ／リットルであることを特徴とする、水溶液。
【請求項４０】
被験体に投与するための即効性の医薬組成物、栄養補助組成物あるいは食品または飲料の形態であることを特徴とする、請求項３８記載の水溶液。
【請求項４１】
医薬組成物と栄養補助組成物が、経口、腸内、非経口、静脈内、肺、粘膜、サブ粘膜、又は局所投与のための即効性の製剤であることを特徴とする、請求項４０記載の水溶液。
【請求項４２】
ヘンプオイル及び１つ以上のカンナビノイド又はカンナビノイドアナログを含むヘンプオイル及びカンナビノイドの水溶液であって、
テルペンとカンナビノイドあるいはテルペンとカンナビノイドアナログの総量は５０ｇ／リットルであることを特徴とする、水溶液。
【請求項４３】
被験体に投与するための即効性の医薬組成物、栄養補助組成物あるいは食品または飲料の形態であることを特徴とする、請求項４２記載の水溶液。
【請求項４４】
医薬組成物と栄養補助組成物が、経口、腸内、非経口、静脈内、肺、粘膜、サブ粘膜、又は局所投与のための即効性の製剤であることを特徴とする、請求項４３記載の水溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜先願情報＞
本出願は、２０１３年１０月３１日に出願された、米国仮特許出願第６１／８９８，０２４号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は１つ以上のテルペンのリポソーム製剤に関し、それと同様に、１つ以上のカンナビノイド又はカンナビノイドのアナログと組み合わせた１つ以上のテルペンのリポソーム又はミセル製剤に関する。より具体的には、本発明は、医学的適用、薬学的適用および栄養学的適用のためのそのような製剤の製造と使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
テルペンとテルペノイドは、天然の揮発性の非芳香族化合物であり、多くの植物の中にある揮発性油の構成成分として発見され、炭素と水素（テルペン）又は炭素、水素及び酸素（テルペノイド）の骨格を含む。テルペンとテルペノイドは、皮膚浸透剤としても、香料及び香味料としても使用されている。テルペンは、それらの分子構造の中で存在するイソプレン繰り返し単位の数によって分類される。すなわち、ヘミテルペンは、単一のイソプレン単位からなる化合物のクラスを表わす。ゲラニオール、リモネンおよびテルピネオールのようなモノテルペンは、２つのイソプレン単位からなり、分子式Ｃ１０Ｈ１６に一致する。セスキテルペンは３つのイソプレン単位を含んでおり、分子式Ｃ１５Ｈ２４を有する。このクラスの例はフムレン、ファルネセンおよびファルネソールである。
【０００４】
カフェストール、カーウェオール、センブレンおよびタキサジエン（タキソールの前駆体）のようなジテルペンは、４つのイソプレン繰り返し単位を有し、ゲラニルファルネソールのようなセスタテルペンは５つのイソプレン単位を含む。
【０００５】
６つのイソプレン単位を含んでいるトリテルペンは、ステロイドの構造前駆体である。例えば、トリテルペンスクワレンは、ラノステロールまたはシクロアルテノールの製造において使用されるサメ肝油の主要構成成分である。フェルジカジオール及びテトラプレニルクルクメンのようなセスクアルテルペンは７つのイソプレン単位を含み、リコピン、単環式のγ−カロテン、およびアルファとβ−カロテンのようなテトラテルペンは、８つのイソプレン単位を含んでいる。８つを超えるイソプレン繰り返し単位を有するテルペンは、ポリテルペンと呼ばれる。例えばゴムは、イソプレン単位を繰り返す長鎖からなるポリテルペンである。
【０００６】
１２０を超える様々なタイプのテルペンはアサ属に属する植物から得られた抽出物において同定された。しかしながら、各テルペンの濃度は様々な植物栽培品種間で変化することが示されている。
【０００７】
テルペンは水への溶解度が小さいが、非水性および／または疎水性の媒体において容易に溶解可能である。その親油性のために、テルペンは容易に脳血液関門を通り、膜受容体に結合することにより細胞膜と相互に作用することができる。
【０００８】
カンナビノイドは、大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）（アサ科ファミリーにおける１年性植物）に由来する化合物である。この植物は約６０のカンナビノイドを含んでいる。最も活性のある天然に発生するカンナビノイドはテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）であり、それは、緑内障、エイズ消耗（ＡＩＤＳ  ｗａｓｔｉｎｇ）、神経障害性疼痛、多発性硬化症に関連した痙攣の処置、線維筋痛、および化学療法によって引き起こされた悪心を含む広範囲の病状の処置に使用される。さらに、ＴＨＣはアレルギー、炎症、感染、癲癇、うつ病、片頭痛、双極性障害、不安障害および薬物依存と禁断症状の処置において治療効果を示すと報告されている。ＴＨＣは、抗吐薬として特に効果的で、嘔吐、オピオイド鎮痛薬と麻酔薬の使用、非常に活性のある抗レトロウイルス療法および癌化学療法に伴う一般的な副作用を抑制するために投与される。
【０００９】
テルペンのように、カンナビノイドは脂肪親和性が強く、潜在的に酸不安定性の化合物である。その疎水性のために、カンナビノイドは、消化管の水性環境中での経口剤形からの全身的な吸収が弱く、カンナビノイドの経口製剤はしたがって低いバイオアベイラビリティを示す。
【００１０】
本発明は、テルペン−カンナビノイド混合物の安定したリポソーム及びミセル組成物と同様に、テルペンの安定したリポソーム組成物の提供により上記の欠点を克服する。本発明の組成物は、医学的適用、薬学的適用および栄養学的適用に適している。加えて、本発明は、ヘンプオイルとカンナビノイドの混合物を含む、安定したリポソーム及びミセル組成物と同様に、ヘンプオイルの安定したリポソーム組成物も提供する。本発明による製剤は医療への適用、製薬への適用および機能性食品への適用に適している。さらに本明細書中に記載されているのは、知的活性と精神的な集中力を刺激するためのそのような製剤の使用であり、鎮静効果を獲得することである（Ｔａｍｂｅ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．６２（５）：４６９−７０；Ｔｅｍｂａｒｏ  ａｎｄ  Ｂａｒｔｏｌａｔｏ  ２０１２，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ７（１）２５−４０）。
【発明の概要】
【００１１】
したがって、技術分野における前述の欠陥に対して解決策を提供することが本発明の１つの態様である。この目的のために、本発明は、水溶液における第１、第２、又は第３のテルペンの安定したリポソーム製剤を提供する。第１のテルペンのクラスの例となるのは、α−ピネン、α−ビサボロール、β−ピネン、グアイエン、グアイオール、リモネン、ミルセンあるいはオシメンである。本発明の製剤における第１のテルペンの量は製剤の５０％（ｗ／ｗ）である一方で、第２のテルペンの量は約３０％から約４０％（ｗ／ｗ）まであり、第３のテルペンの量は約８％から約１０％（ｗ／ｗ）までである。
【００１２】
大麻の特有の栽培品種にはそれぞれ特有のカンナビノイド及びカンナビノイド−テルペンプロファイルがあり得る。本発明には第１、第２及び第３のテルペン群が記載されている。テルペンは抽出し、回収し、リポソームまたはミセル中でカプセル化することができる。テルペンの鎮静作用と刺激的な特性についての研究、テルペン単独及びテルペンと精油の組み合わせによる臓器保護特性、抗癌、抗ウイルスの効果についての研究が増加してきている。特定のテルペンは鎮静薬、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤および精神的な刺激と同様に、アロマセラピーのためにも利用された薬効成分を持つと知られている。本発明は、薬理効果があり得る大麻の様々な栽培品種において観察された特有のグループ分けを含んでいる。
【００１３】
１つの実施形態では、安定した本発明のリポソーム懸濁液は、さらに１つ以上のカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログを含み得る。本発明による製剤におけるリポソームの平均直径は、５０ｎｍから１０００ｎｍの間の範囲にあり、上記製剤中のカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は０．０１ｇ／リットルから１００ｇ／リットルまでである。天然化合物、合成化合物、半合成化合物あるいはその混合物から選択された任意のカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログが、本発明の懸濁液において使用され得る。カンナビノイドまたはカンナビノイドアナログクラス内の典型的な化合物は、限定されないが、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、それらの組み合わせ、天然のカンナビノイドの合成アナログ、及びカンナビノイドの基本的な構造を有し且つ天然又は合成のカンナビノイドと同様の生理学的な性質を有する化合物を含む。
【００１４】
特定の実施形態において、リポソーム懸濁液はさらに安定化剤を含み得る。安定化剤は、ガーゴム、キサンタンゴム、セルロース、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ポリガンマグルタミン酸、ゼラチン、チチシン（ｃｈｉｔｉｓｉｎ）、トウモロコシデンプンあるいは小麦粉であり得、約０．１％から約２％（ｗ／ｖ）までの量で存在する。
【００１５】
本発明の１つの態様では、懸濁液における第１のテルペンはα−ピネンであり、第２のテルペンはミルセン、β−ピネンまたはｔ−カロフィレンであり、第３のテルペンはβ−ピネン、ｔ−カロフィレン、α−ビサボロールまたはミルセンである。そのような懸濁液は、α−フムレン、α−ビサボロール、グアイエン、リモネン、オシメン、テルピノレン、３−カレン、ミルセン、グアイオール、α−テルピネオールおよびリナロオールからなる群から選択される、１つ以上の他のテルペンを極微量含み得る。
【００１６】
特定の懸濁液については、懸濁液における第１のテルペンはα−ビサボロールであり、第２のテルペンはｔ−カロフィレンであり、第３のテルペンはα−ピネンまたはミルセンであり、懸濁液は、α−フムレン、α−テルピネオール、グアイオールおよびリナロオールからなる群から選ばれた１つ以上のテルペンの極微量をさらに含み得る。
【００１７】
あるいは、本発明は、β−ピネンを第１のテルペンとして、α−ピネンを第２のテルペンとして、及びｔ−カロフィレン又はテルピノレンを第３のテルペンとして含む懸濁液を提供する。そのような懸濁液は、さらにミルセンの極微量を含むことができる。
【００１８】
他のリポソーム懸濁液の例となるのは以下である：
【００１９】
（ａ）第１のテルペンがグアイエンであり、第２のテルペンがｔ−カロフィレンであり、及び、第３のテルペンはミルセン又はα−フムレンであり、極微量のα−ピネン、α−ビサボロール、β−ピネン、リモネン、オシメンおよび／またはテルピノレンを含む懸濁液；
（ｂ）第１のテルペンがグアイオールであり、第２のテルペンはα−ビサボロールであり、第３のテルペンがｔ−カロフィレンあるいはミルセンであり、α−ピネン、α−テルピネオール、α−フムレンおよびテルピノレンを極微量に備えた懸濁液。
（ｃ）第１のテルペンがリモネンであり、第２のテルペンがミルセンあるいはｔ−カロフィレンであり、第３のテルペンはリナロオール、ミルセン、β−ピネン、ｔ−カロフィレン、α−ビサボロールとミルセンからなる群から選択される懸濁液。この懸濁液は、α−フムレン、α−ピネン、β−ピネン、フェンコール、グアイエン、リナロオール、オシメンあるいはα−テルピネオールから選択される１つ以上のテルペンを極微量でさらに含み得る。
（ｄ）第１のテルペンがミルセンであり、第２のテルペンがα−ピネン、ｔ−カロフィレン、テルピノレン、オシメン、リモネンおよびリナロオールからなる群から選択され、第３のテルペンはβ−ピネン、ｔ−カロフィレン、リモネン、オシメン、ミルセン、α−ピネン、ビサボロールおよびミルセンからなる群から選択される懸濁液。懸濁液は、α−フムレン、α−ビサボロール、グアイエン、リモネン、オシメン、３−カレン、β−ピネン、α−ピネン、ミルセン、グアイオール、α−テルピネオール、テルピノレンおよびリナロオールからなる群から選択された１つ以上のテルペンの極微量をさらに含み得る。
【００２０】
本発明は、ヘンプオイル及び１つ以上のカンナビノイド又はカンナビノイドアナログを含む安定した水性のリポソーム懸濁液も提供する。好ましくは、本発明の懸濁液におけるカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログは天然化合物、合成化合物、半合成化合物、あるいはそれらの混合物である。そのような化合物の例は、カンナビノール、カンナビジオール、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、このような化合物の２つ以上の組み合わせ、あるいは天然のカンナビノイドおよびカンナビノイドの合成アナログの混合物である。水性懸濁液におけるミセルまたはリポソームの平均サイズは、５０ｎｍと１０００ｎｍの間の範囲に及び、本発明の製剤におけるカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は、約０．０１ｇ／リットルから約１００ｇ／リットルまでである。
【００２１】
本発明による懸濁液は、約０．１％から約２％（ｗ／ｖ）までの量で１つ以上の安定化剤をさらに含み得る。そのような安定化剤の典型例は、制限されないが、ガーゴム、キサンタンゴム、セルロース、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ポリガンマグルタミン酸、ゼラチン、チチシン、トウモロコシデンプンおよび／または小麦粉を含む。
【００２２】
さらに、以下の工程によって１つ以上のテルペンの安定した、高度に濃縮されたリポソーム製剤を生成する方法が提供される：（ａ）テルペンのエタノール性溶液を得るためにエタノール中に１つ以上のテルペンを溶解する工程；（ｂ）テルペンのエタノール性溶液にリン脂質を加える工程；（ｃ）テルペンのリポソーム懸濁液を得るために、蒸留水にリン脂質とテルペンのエタノール溶液性を注入する工程；及び（ｄ）１つ以上のテルペンの安定したリポソーム懸濁液を得るためにテルペンのリポソーム懸濁液からエタノールを取り除く工程。上記のリポソーム懸濁液におけるテルペンの最終的な最大濃度は、約０．００１ｇ／Ｌから約１００ｇ／リットルまでである。
【００２３】
典型的な組成物において、リポソームの疎水性／脂肪親和性の強い膜は、約４０％のホスファチジルコリン、約３．５％のホスファチジルエタノールアミン、約６％のホスフォノリン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）、及び約０．５％の他のリン脂質を含み得る。別の典型的な組成物によれば、本発明の組成物におけるリポソームの疎水性／脂肪親和性の強い膜は、約２６％のホスファチジルコリン、約１０％のホスファチジルエタノールアミン、約１３％のホスフォノリン脂質、及び約１％の他のリン脂質を含み得る。
【００２４】
１つの態様では、本明細書中に記載されたリポソーム懸濁液を生成する方法は、テルペン−カンナビノイドリポソームを得るために、１つ以上のテルペンのエタノール性溶液に１つ以上のカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログを溶解することによって特徴づけられる。好ましくは、カンナビノイドまたはカンナビノイドのアナログは、カンナビノール、カンナビジオール、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、またこれらの化合物の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、懸濁液におけるリポソームの平均直径は５０ｎｍと１０００ｎｍの間の範囲にあり、製剤におけるカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は、約０．０１ｇ／リットルから約１００ｇ／リットルまでである。
【００２５】
さらなる別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含むヘンプオイルの安定した高度に濃縮されたリポソーム製剤を生成する方法を提供する：（ａ）エタノールヘンプオイル溶液を得るためにエタノール中にヘンプオイルを溶解する工程；（ｂ）エタノール−リン脂質ヘンプオイル溶液を得るために、エタノールヘンプオイル溶液にリン脂質を加える工程；（ｃ）リポソームヘンプオイル懸濁液を得るために、蒸留水中にエタノール−リン脂質ヘンプオイル溶液を注入する工程；及び（ｄ）リポソームヘンプオイル懸濁液からエタノールを除き、これによって安定したヘンプオイルリポソーム懸濁液を生成する工程。好ましくは、リポソーム懸濁液でのヘンプオイルの最終的な最大濃度は、約０．０１ｇ／Ｌから約２００ｇ／Ｌまである。
【００２６】
発明の１つの態様では、本方法は、エタノールヘンプオイル／カンナビノイド溶液を得るために、ヘンプオイルのエタノール性溶液において１つ以上のカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログを溶解する工程をさらに含む。リポソームを得るために、エタノールヘンプオイル／カンナビノイド溶液にリン脂質を加え、その後ヘンプオイル−カンナビノイドリポソームを得るためにリン脂質−ヘンプオイル−カンナビノイド溶液を蒸留水に注入する。この懸濁液からのエタノールの除去によって、ヘンプオイルカンナビノイドリポソームを含んでいる安定した濃縮懸濁液が得られる。好ましくは、カンナビノイドまたはカンナビノイドのアナログは、カンナビノール、カンナビジオール、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、Δ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミド、ナビロン、それらの組み合わせ、それらの天然又は合成アナログ、およびカンナビノイドの基本的な構造を有する天然または合成分子からなる群から選択される。発明の好ましい態様では、懸濁液における平均リポソーム直径サイズは５０〜１０００ｎｍの間の範囲にあり、リポソーム懸濁液でのカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最終的な最大濃度は、０．０１ｇ／リットルから２００ｇ／リットルまでである。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、以下の工程を含むヘンプオイルとカンナビノイドの安定した製剤を生成する方法を提供する：（ａ）エタノール−カンナビノイド溶液を得るために、エタノール中にカンナビノイド油を溶解する工程；（ｂ）エタノール−カンナビノイドエマルジョンを得るために、蒸留水中のエタノール−カンナビノイド溶液を注入する工程；（ｄ）エタノール−カンナビノイドエマルジョンに、グリセロールのような炭水化物を加えて、エタノール−カンナビノイド炭水化物溶液を得るために、この混合物を混合する工程；（ｅ）安定したカンナビノイド−テルペン−ヘンプオイル製剤を得るために、上記の混合物にテルペンとヘンプオイルとともにレシチンを加えて混合する工程。本発明の製剤におけるカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの濃度範囲は、０．０１ｇ／リットルから１００ｇ／リットルまでである。上記のリポソーム懸濁液でのテルペンの最終的な最大濃度は、約０．００１ｇｍ／Ｌから約１００ｇ／リットルまでである。
【００２８】
さらなる実施形態では、テルペン／カンナビノイドあるいはヘンプオイル−カンナビノイドの安定した、高度に濃縮された、本発明のリポソーム製剤を生成する方法は、以下の工程をさらに含み得る：（ｅ）リポソームテルペン／カンナビノイド溶液アルギン酸塩又はリポソームヘンプオイル−カンナビノイド溶液アルギン酸塩を得るために、２％の最終濃度でリポソーム懸濁液にアルギン酸ナトリウムを加える工程、（ｆ）アルギン酸カルシウム−カプセル化リポソームテルペン／カンナビノイド懸濁液又はアルギン酸塩−カプセル化リポソームヘンプオイル−カンナビノイド溶液を得るために、リポソームテルペン／カンナビノイドアルギン酸塩又はヘンプオイル−カンナビノイド懸濁液を塩化カルシウム溶液に加える工程、（ｇ）水を除去し、乾燥したテルペン／カンナビノイド又はヘンプオイル−カンナビノイド粉末を得るために、アルギン酸塩カルシウム−カプセル化リポソームテルペン／カンナビノイド懸濁液又はアルギン酸−カプセル化リポソームヘンプオイル−カンナビノイド懸濁液を冷圧、空気乾燥、噴霧乾燥あるいは冷凍乾燥する工程、及び（ｈ）水性のテルペン／カンナビノイド溶液あるいはヘンプオイルカンナビノイド溶液を得るために、クエン酸塩緩衝液において乾燥粉末を再懸濁する工程。好ましくは、水性のテルペン／カンナビノイド溶液あるいはヘンプオイル−カンナビノイド溶液中のカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログの量は、１０％ｗ／ｗから８０％ｗ／ｗまでである。ヘンプオイル−カンナビノイド溶液中のヘンプオイルの量は、１０％ｗ／ｗから８０％ｗ／ｗまでであり、水性のテルペン−カンナビノイド溶液中のテルペンの量は１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗまでであり、リン脂質の含有量は約２０％から約９９％まで変動し得る。
【００２９】
他の実施形態では、本発明のテルペン／カンナビノイドあるいはヘンプオイル−カンナビノイドの安定した、高度に濃縮され、リポソーム製剤を生成する方法が、さらに以下の工程を含み得る：（ｅ）リポソームテルペン／カンナビノイドアルギン酸塩あるいはヘンプオイル−カンナビノイド懸濁液のアルギン酸塩を得るために、リポソームテルペン／カンナビノイド懸濁液あるいはヘンプオイル−カンナビノイド懸濁液に、４％の最終濃度でアルギン酸ナトリウムを加える工程、（ｆ）平面トレーへテルペン／カンナビノイドあるいはヘンプオイル−カンナビノイドリポソーム懸濁液を０．５ｃｍの深さまで注ぐ工程；（ｇ）１ｍｍのフィルムを産出するために、２４時間５０℃でさらに懸濁液を乾燥させる工程；及び（ｈ）テルペン／カンナビノイド水溶液あるいはヘンプオイル−カンナビノイド懸濁液を得るために蒸留水中にフィルムを溶解する工程。好ましくは、水性のテルペン／カンナビノイド溶液あるいはヘンプオイル−カンナビノイド溶液におけるカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログの量は、約１０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗまでである。ヘンプオイル−カンナビノイド溶液中のヘンプオイルの量は、１０％ｗ／ｗから８０％ｗ／ｗまでであり、水性のテルペン−カンナビノイド溶液中のテルペンの量は１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗまでであり、リン脂質の含有量は約２０％から約９９％まで変動し得る。
【００３０】
さらに別の他の実施形態では、テルペン／カンナビノイドあるいはヘンプオイル−カンナビノイドの安定した、高度に濃縮されたリポソーム製剤を生成する方法は、以下の工程をさらに含み得る：（ｅ）リポソームテルペン／カンナビノイド懸濁液又はヘンプオイル−カンナビノイド懸濁液の糖類を得るために、ラクトース及びスクロースからなる群から選択されるＬ−ロイシン及び糖類をリポソームテルペン／カンナビノイド懸濁液又はヘンプオイル−カンナビノイド懸濁液に加える工程；（ｆ）水を除去して乾燥したテルペン／カンナビノイド又はヘンプオイル−カンナビノイド粉末を得るために、リポソームテルペン／カンナビノイド懸濁液又はヘンプオイル−カンナビノイド懸濁液の糖類を５５℃で噴霧乾燥させる工程、（ｇ）水性のテルペン／カンナビノイドあるいは水性のヘンプオイルカンナビノイド溶液を得るために、乾燥したテルペン／カンナビノイドあるいはヘンプオイル−カンナビノイド粉末を粉砕し、乾燥粉末を水に再懸濁する工程。水性のテルペン／カンナビノイド溶液におけるカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログの量は、約１０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗまでである。水性のテルペン−カンナビノイド溶液中のテルペンの量は１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗまでであり、リン脂質の含有量は約２０％から約９９％まで変動し得る。
【００３１】
異なる実施形態では、本発明は、第１のテルペン、第２のテルペンおよび第３のテルペン、並びに１つ以上のカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログを含む水性のテルペン／カンナビノイド溶液を提供する。好ましくは、溶液におけるテルペンとカンナビノイド又はカンナビノイドアナログは５０ｇ／リットルの量で存在する。本発明の好ましい態様において、溶液は、被験体に投与するための即効性の医薬組成物、栄養補助組成物あるいは食品または飲料の形態である。さらにより好ましくは、医薬組成物と栄養補助組成物は、経口、腸内、非経口、静脈内、肺、粘膜、サブ粘膜、又は局所投与のための即効性の製剤である。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、ヘンプオイル及び１つ以上のカンナビノイド又はカンナビノイドアナログを含む、ヘンプオイル及びカンナビノイド水溶液を提供する。好ましくは、溶液におけるヘンプオイル及び１つ以上のカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの濃度は、約５０ｇ／リットルである。本発明の好ましい態様において、溶液は、被験体に投与するための即効性の医薬組成物、栄養補助組成物あるいは食品または飲料の形態である。
さらにより好ましくは、医薬組成物と栄養補助組成物は、経口、腸内、非経口、静脈内、肺、粘膜、サブ粘膜、又は局所投与のための即効性の製剤である。
【００３３】
その他の利点又は新規の事項は、以下の発明の詳細な説明から当業者にとって容易で明確になる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、テルペン、テルペンとカンナビノイド又はカンナビノイドアナログ、ヘンプオイルの混合物、あるいはヘンプオイル及びカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの混合物の安定した即効性の製剤を提供する。用語「アナログ」は、天然で発生するカンナビノイドと構造上関連するが、化学的及び生物学的な性質が天然で発生するカンナビノイドとは異なる化合物を指す。この文脈では、アナログ（ａｎａｌｏｇ）またはアナログ（ａｎａｌｏｇｓ）は、天然で発生するカンナビノイドの１つ以上の望ましくない副作用を示さない化合物を指す。アナログはさらに、天然で発生するカンナビノイドに由来し、天然で発生するカンナビノイドから化学的に、生物学的に又は半合成的に転換された化合物を指す。
【００３５】
１つの態様によれば、１つ以上のテルペン、テルペン及びカンナビノイドの混合物、又はテルペン及びカンナビノイドアナログの混合物を含む水性組成物が提供される。本発明の製剤は、ヘンプオイル、あるいはヘンプオイルとカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの混合物を包含する。テルペン、ヘンプオイルおよびカンナビノイドが天然では疎水性であるので、上記の成分のいずれかを含む溶液を、薬学的に許容可能なバッファーを含む又は含まない水と接触させることで安定したコロイド状の製剤が得られる。コロイドを形成するのにふさわしい他の溶媒は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族アルコールあるいは水とＣ１−Ｃ６脂肪族アルコールの混合物、アセトン、水とアセトンの混合物あるいは任意の水混和性有機溶媒の混合物を含んでいる。
【００３６】
態様のうちの１つでは、本発明の製剤は、１つ以上のテルペン、１つ以上のテルペンと１つのカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの混合物をカプセル化するリポソームの形態をしている。別の実施形態における本発明の製剤は、ヘンプオイル、あるいはヘンプオイル及びカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの混合物を備えているリポソームを含む。カンナビノイド又はカンナビノイドアナログの組成物は、ミセルとして製剤化することができる。本技術の文脈では、用語「ミセル」が液体のコロイドの中で分散した界面活性剤分子の凝集体を指す一方、「リポソーム」は脂質単層または二重層からなる小胞を指す。さらに、１つ以上のテルペン及びカンナビノイドの混合物、あるいは１つ以上のテルペンの混合物およびカンナビノイドアナログの混合物は、ミセルとして製剤化することができる。そのようなミセルにおけるテルペンの濃度は約０．００１ｇ／ｌから約５ｇ／ｌまでの範囲である一方で、カンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの濃度は、約０．０１ｇ／ｌから約５ｇ／ｌまで変動し得る。
【００３７】
薬学的に許容可能な担体と同様に他の薬物も、本発明の製剤の中に存在し得る。これらの追加の構成成分は、本発明の懸濁液の中に存在する場合、リポソームの脂肪親和性の強い膜と関連し得る、あるいはリポソームの核を形成する液体の中で捕捉され得る。捕捉されたテルペン、テルペン及びカンナビノイドの混合物、テルペン及びカンナビノイドアナログの混合物、ヘンプオイル、ヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物、又はヘンプオイル及びカンナビノイドアナログの混合物は、ミセル／リポソーム膜の安定性に貢献でき、上記の成分の経口、腸内、非経口、静脈内、又は局所送達のための改善された、即効性の信頼できる効率的なシステムとして、そのような製剤の使用を可能にする。用語「被験体」は、本発明の組成物を使用する処置を必要とする、あるいは処置を行っている、あるいは本発明の組成物を投与されることを望んでいる哺乳動物を指す。哺乳動物被験体は、限定されずに、処置を必要としているヒト、犬、猫、馬あるいは他の動物を含む。したがって、本発明の組成物はヒトへの適用及び動物への適用のために使用することができる。
【００３８】
１つ以上のテルペン、テルペン及びカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの混合物、ヘンプオイル、ヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物、又はヘンプオイルとカンナビノイドアナログの混合物を含む本発明の懸濁液は、耐熱性の単層のミセル又はリポソームとして製造され得る。そのようなミセルあるいはリポソームは、５０℃より高い温度で安定していて、上記の成分のいずれかの溶液を、上記の薬学的に活性な化合物又は薬物の水性溶媒又は水溶液の１つに、迅速に溶解する又は圧力下で小さな開口部を通して注入することによって得られる。あるいは、超音波噴霧は本発明の製剤を形成するために使用することができる。
【００３９】
その態様のうちの１つでは、本発明のミセル又はリポソーム組成物はさらに安定化剤を含むことができる。そのような安定化剤の例は、セルロースヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸塩、コンドロイチン硫酸、ポリガンマグルタミン酸、ゼラチン、チチシン、トウモロコシデンプンおよび小麦粉からなる群から選択された化合物又はポリマーを含んでいる。
【００４０】
カンナビノイドやカンナビノイドアナログを含むミセル製剤、又はテルペン及びカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの混合物のミセル製剤のサイズは、約０．０１μｍから約２．０μｍである。特定の実施形態において、球状のミセルのサイズは、約０．０５μｍ、約０．１μｍ、約０．１５μｍ、約０．２μｍ、０．２５μｍ、０．３μｍ、０．３５μｍ、０．４μｍ、０．４５μｍ、０．５μｍ、０．５５μｍ、０．６μｍ、０．７μｍ、０．７５μｍ、０．８μｍ、０．８５μｍ、０．９μｍ、０．９５μｍ、１．０μｍ、１．２０μｍ、１．４０μｍ、１．５０μｍ、１．６０μｍ、１．７０μｍ、１．８０μｍ、１．９０μｍ及び２．０μｍである。ある実施形態においては、約０．０４μｍ、約０．０５μｍ、約０．０６μｍ、約０．０７μｍ、約０．０８μｍあるいは約０．０９μｍであるミセルが、本発明の組成物を処方するために使用される。
【００４１】
１つの態様によれば、本発明は、テルペンおよびカンナビノイドの混合物を含むミセル、及びそのようなミセル製剤の製造のための方法を提供する。本発明の方法によれば、テルペン及びカンナビノイドあるいはテルペンの及びカンナビノイドアナログの安定した水性のミセル製剤は、テルペン及びカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの混合物を含むエタノール溶液を得るために、エタノールにテルペン及びカンナビノイド又はカンナビノイドアナログを溶解する。その後、ミセルの水性−エタノール懸濁液を得るために、このエタノール溶液は蒸留水に注入される。必要な最終製剤を得るために、ミセルの水性−エタノール懸濁液は、エタノールを除去し、安定した水性のミセル製剤を生成するために、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮された。本発明のミセル製剤は、リン脂質またはコレステロールを含んでおらず、油浸顕微鏡検査法の下で観察した場合水性の核が見られない。
【００４２】
任意の天然又は合成のカンナビノイドが上記のミセルを製造するために使用することができる。そのような化合物の例は、限定されないが、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミン、ナビロン、およびこれらの化合物の２つ以上の組み合わせからなる群から選択されたカンナビノイド又はカンナビノイドアナログを含む。
【００４３】
ミセル中のカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの最大の終濃度は、約０．１ｇ／ｌ（０．１ｍｇ／ｍＬ）から約５ｇ／ｌ（５ｍｇ／ｍＬ）までの範囲にある。ある実施形態においては、本発明の製剤のミセルにおけるカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの濃度は、約１ｇ／ｌから約４ｇ／ｌまで、約１ｇ／ｌから約３ｇ／ｌまで、約１ｇ／ｌから、約２ｇ／ｌまで、あるいは約１ｇ／ｌから約１．５ｇ／ｌまでである。本発明のミセル製剤におけるカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの濃度は、約０．２ｇ／ｌ、約０．３ｇ／ｌ、約０．４ｇ／ｌ、約０．５ｇ／ｌ、約０．６ｇ／ｌ、約０．７ｇ／ｌ、約０．８ｇ／ｌ、約０．９ｇ／ｌ、約１．０ｇ／ｌ、約１．１ｇ／ｌ、約１．２ｇ／ｌ、約１．３ｇ／ｌ、約１．４ｇ／ｌ、約１．５ｇ／ｌ、約１．６ｇ／ｌ、約１．７ｇ／ｌ、約１．８ｇ／ｌ、約１．９ｇ／ｌ、あるいは約２．０ｇ／ｌである。
【００４４】
ミセルがテルペン及びカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの混合物を含んでいる場合、テルペンの濃度は、約０．００１ｇ／ｌから約０．５ｇ／ｌまでである。テルペン及びカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの混合物を含むミセル製剤の例となるのは、テルペンの濃度が約０．００１ｇ／ｌから約０．１ｇ／ｌまで、約０．００１ｇ／ｌから約０．２ｇ／ｌまで、約０．００１ｇ／ｌから約０．３ｇ／ｌまで、約０．００１ｇ／ｌから約０．４ｇ／ｌまでである組成物である。特定の製剤については、テルペンの濃度は、約０．１ｇ／ｌから約０．５ｇ／ｌまで変動し得る。例えば、テルペン及びカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの混合物を含んでいる本発明のミセル製剤におけるテルペンの濃度は、約０．００２ｇ／ｌ、約０．００３ｇ／ｌ、約０．００４ｇ／ｌ、約０．００５ｇ／ｌ、約０．００６ｇ／ｌ、約０．００７ｇ／ｌ、約０．００８ｇ／ｌ、約０．００９ｇ／ｌ、約０．０１ｇ／ｌ、約０．０２ｇ／ｌ、約０．０３ｇ／ｌ、約０．０４ｇ／ｌ、約０．０５ｇ／ｌ、約０．０６ｇ／ｌ、約０．０７ｇ／ｌ、約０．０８ｇ／ｌ、約０．０９ｇ／ｌ、約０．１ｇ／ｌ、０．２ｇ／ｌ、０．３ｇ／ｌ、あるいは約０．４ｇ／ｌである。
いくつかの実施形態では、ミセル製剤におけるテルペンに対するカンナビノイドの比率は、約５：１から約１０：１までである。
【００４５】
テルペン／カンナビノイドリポソーム懸濁液におけるカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの典型的な濃度は約２ｇ／Ｌから約５０ｇ／Ｌであるが、リポソーム製剤におけるカンナビノイド又はカンナビノイドのアナログの最大の最終濃度は約０．０１ｇ／Ｌから約１００ｇ／Ｌまでの範囲であり得る。そのようなリポソーム組成物中のテルペンの濃度は、約０．００１ｇ／ｌから約１００ｇ／ｌまで変動することができる。テルペン及びカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの混合物を含んでいるリポソーム製剤の例は、約０．１ｇ／ｌから約９０ｇ／ｌまで、約０．１ｇ／ｌから約８０ｇ／ｌまで、約０．１ｇ／ｌから約７０ｇ／ｌまで、約０．１ｇ／ｌから約６０ｇ／ｌまで、約０．１ｇ／ｌから約５０ｇ／ｌまで、約０．１ｇ／ｌから約４０ｇ／ｌまで、約０．１ｇ／ｌから約３０ｇ／ｌまで、約０．１ｇ／ｌから約２０ｇ／ｌまで、あるいは約０．１ｇ／ｌから約１０ｇ／ｌまでのカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログを含み得る。
【００４６】
リポソーム製剤において存在するカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログの量によって、その製剤におけるテルペンの量は、約０．００１ｇ／ｌ（０．００１ｍｇ／ｍＬ）から１００ｇ／ｌ（１００ｍｇ／ｍＬ）までであり得る。ある製剤については、テルペンの量が、約１０ｇ／ｌから約７０ｇ／ｌまである。テルペン及びカンナビノイドあるいはカンナビノイドのアナログの混合物を含むリポソーム製剤の例は、テルペンの濃度が約１０ｇ／ｌから約６０ｇ／ｌまで、約１０ｇ／ｌから約５０ｇ／ｌまで、約１０ｇ／ｌから約４０ｇ／ｌまで、で約１０ｇ／ｌから約３０ｇ／ｌまで、約１０ｇ／ｌから約２０ｇ／ｌまである組成物である。
【００４７】
本発明によるリポソームにおけるテルペンとカンナビノイドの最大濃度は、約１００ｇ／ｌである。したがって、本発明のリポソーム製剤におけるカンナビノイド：テルペン比率は、０．１ｇ／ｌ：９９．９ｇ／ｌ、１ｇ／ｌ：９９ｇ／ｌ、５ｇ／ｌ：９５ｇ／ｌ、１５ｇ／ｌ：８５ｇ／ｌ、２５ｇ／ｌ：７５ｇ／ｌ、３５ｇ／ｌ：６５ｇ／ｌ、４５ｇ／ｌ：５５ｇ／ｌ、５０ｇ／ｌ：５０ｇ／ｌ、５５ｇ／ｌ：４５ｇ／ｌ、６５ｇ／ｌ：３５ｇ／ｌ、７５ｇ／ｌ：２５ｇ／ｌ、８５ｇ／ｌ：１５ｇ／ｌ、あるいは９５ｇ／ｌ：５ｇ／ｌである。上記の本発明の組成物における単層の球状のリポソームのサイズは、約０．１μｍから約２．０μｍであり、例えば約０．２μｍ、０．３μｍ、０．４μｍ、０．５μｍ、０．６μｍ、０．７μｍ、０．８μｍ、０．９μｍ、１．０μｍ、１．１μｍ、１．２μｍ、１．３μｍ、１．４μｍ、１．５μｍ、１．６μｍ、１．７μｍ、１．８μｍあるいは１．９μｍまでである。
【００４８】
本発明に準ずる製剤は、経口、腸内、非経口、静脈内、肺、粘膜、サブ粘膜、又は局所投与に特に適切である。本発明の製剤は、疼痛、アレルギー、炎症、感染、癲癇、うつ病、片頭痛、双極性障害、不安障害、および薬物依存と禁断症状に関連する処置を必要としている被験体に投与され得る（Ｃｒｏｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｇｏｕｌｄ，  １９９４，  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｇ．  ５（１）：  １−２；  Ｃｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｇｒｅｎ，  ２０１３，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｎａｇ  Ｒｅｓ．  ５：３０１−１３；  Ｓａｌｍｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６５，  ｐｐ  ２９７９−２９９９；  Ｎｏｂｒｅｇａ  ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １６，  ２７２６−２７４２；  Ｓｍｉｔｈ，  ２００５，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ６（７）：  ６８０−５；  Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ，  ２００４，  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｎｏｓ．１／２，  Ｆｅｂ−Ａｐｒ  Ｖｏｌ．２５；  Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１，  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３４，  ｐｐ  ２２３−２２８；  Ｃａｂｒａｌ，  ２００１，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １，  ｐｐ  ６１−８５；  Ｂｌａａｓ，  ２００８，  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ３（２）：８−１０；  Ａｓｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５，  Ｊ  Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９（３）：２９３−３００；  Ｓｃａｖｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２４８：６３７−５４）。
【００４９】
任意のテルペンが本発明の製剤において使用され得る。好ましいテルペンは、限定されないが、α−ピネン、ミルセン、β−ピネン、ｔ−カロフィレン、β−ピネン、α−ビサボロール、α−フムレン、グアイエン、リモネン、オシメン、テルピノレン、３−カレン、グアイオール、α−テルピネオール、リナロオール、フェンコールを含む。好ましくは、その製剤は第１のテルペン、第２のテルペンおよび第３のテルペンを含み、さらなるテルペンを極微量含み得る。１つの実施形態によれば、製剤における第１のテルペンの量は製剤の５０％（ｗ／ｗ）であり、第２のテルペンの量は４０％（ｗ／ｗ）以内であり、第３のピネンの量は１０％（ｗ／ｗ）以内である。テルペンは大麻植物を含む任意の植物から分離され得る。本発明による製剤の多くはヘンプオイルを含み得る。
【００５０】
カンナビノイド及びテルペンを含む本発明の製剤において、カンナビノイドは、カンナビノール、カンナビジオール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−Δ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、Δ１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、ドロナビノール、アマンダミン、及びナビロンからなる群から選択される。さらに、上記のカンナビノイドの２つ以上の任意の組み合わせが、本発明の製剤において存在し得る。本発明の製剤は、さらに大麻類似性の薬剤を含み得る。用語「大麻類似性の薬剤」は、結合研究と機能的な分析によって実証されたカンナビノイド受容体アゴニストである、あらゆる物質を指す。例えば、大麻類似性の薬剤は、以下を有する化合物であり得る：（ｉ）アルキルまたはアルケニルの群によってフェノール酸環の５位でさらに置換され得る２−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノール核；（ｉｉ）任意の程度までナフトイルまたはナフチル環上で置換されているか否かに関わらず、３−（１−ナフトイル）インドールあるいは３−（１−ナフチルメタン）インドールの核のさらにインドール環の窒素原子が置換され得るもの；（ｉｉｉ）任意の程度までナフトイル環上で置換されているか否かに関わらず、３−（１−ナフトイル）ピロールの核のさらにピロール環の窒素原子が置換されたもの；（ｉｖ）任意の程度までインデン環上で置換されているか否かに関わらず、３−（１−ナフトイル）インデンの核のさらにインデン環の３位が置換されたもの；及び（ｖ）任意の程度までフェニル環上で置換されているか否かに関わらず、３−フェニルアセチルインドールあるいは３−ベンゾイルインドールの核のさらにインドール環の窒素原子が置換されたもの。
【００５１】
天然で発生するカンナビノイドは、植物組織（例えば大麻植物の糸状体）から得られた化合物である。カンナビノイドは、製薬用のグレードのカンナビノイド化合物を提供するために、その後分析的又は調製的な精製を行う粗製抽出物を得るために、後者を適切な溶媒に懸濁することによって植物組織から抽出され得る。あるいは、カンナビノイド化合物は超臨界の条件下で植物組織から抽出される。カンナビノイドの超臨界抽出に使用することができる媒体は、限定されないが、エタノール、プロパノール、ブタノール、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトンあるいはカンナビノイドを抽出することができる任意の有機溶媒、及び水−エタノール又は水−ブタノール混合物のようなアルコール−水混合物から選択された媒体調節剤を有する又は有さない、二酸化炭素又は他のガス単独あるいはその組み合わせである。
【００５２】
天然のカンナビノイドに加えて、本技術は合成カンナビノイドと同様に、半合成プロトコルを使用して得られるカンナビノイドを包含する。半合成プロトコルを使用するカンナビノイド化合物又はカンナビノイドのアナログの製造は、適切な物質をカンナビノイドシンターゼ酵素の１つと接触させる工程を含む。例えば、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）あるいはそのアナログは、それぞれに対応するＴＨＣＡ又はＴＦＣＡアナログを得るために、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）又はＣＢＧＡの適切に置換された誘導体をＴＨＣシンターゼと接触させることで半合成的に製造される。
【００５３】
半合成方法に準じて、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物のカンナビノイド又はカンナビノイドアナログへの酵素触媒された変換を促進するために、例えばカンナビジオール酸シンターゼ、テトラヒドロカンナビノール酸シンターゼ又はカンナビクロメン酸シンターゼのようなカンナビノイドシンターゼとの接触に用いられる。
【００５４】
【化１】
2016537412.tif 000002
【００５５】
そのような合成方法によって得られた生成物の構造と生化学の特性は、（ａ）使用されるカンナビノイドシンターゼ、及び（ｂ）使用される式Ｉの化合物の置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の化学的同一性に依存する。
【００５６】
したがって、式Ｉの化合物については、Ｒは−ＯＨ、ハロゲン、−ＳＨあるいは−ＮＲａＲｂ基から選択される。置換基ＲとＲ２は各々、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲａ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０の直鎖状又は分枝状アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ１０の直鎖状又は分枝状アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ１０の直鎖状又は分枝状のアルキニレン、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０アリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ３−Ｃ１０）アリール−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニレン、及び（Ｃ３−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキニレンからなる群から独立して選択される。
【００５７】
ある式Ｉ化合物においては、それらが結合した炭素原子と一緒のＲとＲ２は、Ｃ５−Ｃ１０の環状の環を形成する。１つの態様では、Ｃ５−Ｃ１０の環状の環は、酸素、硫黄あるいは窒素から選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。式ＩにおけるＲ３は、Ｈ、―Ｃ（Ｏ）ＲａおよびＣ１−Ｃ１０の直鎖状又は分枝状アルキルからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは各々独立して−Ｈ、―ＯＨ、―ＳＨ、―ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖状又は分枝状アルキルあるいはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【００５８】
本発明の組成物には予期しない有利な特性がある。例えば、本発明に基づくリポソーム組成物は、５０℃を超過する高温で安定していて、超音波処理にも安定している。さらに、本発明に基づくリポソーム組成物は、テルペン、ヘンプオイル、テルペン及びカンナビノイドの混合物あるいはヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物の大きな重量を運ぶことができる。本発明のリポソーム製剤の運搬重量は、約０．０１ｇ／ｌから約１００ｇ／ｌまで変動することができる。典型的なリポソーム製剤は約０．０１ｇ／ｌから約０．１ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約０．５ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約１ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約５ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約１０ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約２０ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約３０ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約４０ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約５０ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約６０ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約７０ｇ／ｌまで、約０．０１ｇ／ｌから約８０ｇ／ｌまで、あるいは約０．０１ｇ／ｌから約９０ｇ／ｌまでの範囲の運搬重量を備え得る。上記の構成成分に加えて、本発明のミセルあるいはリポソーム製剤は、併用療法で使用するのに適している他の薬を含み得る。さらに本発明の組成物は、例えば２５℃で２０週以上の長期間保存することができ、運搬重量の優れた全身性送達及び生体放出（ｂｉｏｒｅｌｅａｓｅ）を示すと考えられる。
【００５９】
上記のように、本発明の組成物は、独立してあるいは他の治療剤と組み合わせて投与され得る。併用療法において使用される場合、本発明の組成物は、単一あるいは別々の剤形を使用して、別の薬と同時に投与することができる。あるいは、本発明の組成物は、別の治療剤の投与後数時間又は数日間内に別々の剤形として投与される。そのような併用療法において使用される化合物／医薬品の例は、限定されないが、化学治療剤、免疫抑制薬、免疫刺激剤、解熱剤、サイトカイン、オピオイド、サイトカイン、細胞毒性薬、核酸分解化合物、放射性同位体、受容体、天然で発生した又は組み換え手法によって生成されたプロドラッグ活性化酵素、抗炎症薬、抗生物質、プロテアーゼインヒビター、成長因子、骨（ｏｓｔｅｏ）−誘導因子、などを含む。
【００６０】
本発明の製剤は、随意に１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、アジュバント、安定化剤、乳化剤、保存剤、着色剤、緩衝液および／または風味を与える薬剤を含み、直接消費される、あるいは経口、腸内、非経口、静脈内、又は局所的な投与に適している栄養補助組成物又は薬学的に許容可能な組成物に製剤化される。本発明の製剤は、経口投与に適している単一あるいは複数の剤形として処方することができる。液体の剤形は制限されないが、薬学的に許容可能なミセル、リポソーム、エマルジョン、溶液、懸濁化剤、シロップ剤とエリキシル剤を含む。液体の剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含み得る。例えば、液体製剤は水、アルコール、ポリエチレングリコールエーテル、グリセロール、調味料、保存剤、精油、ビタミンあるいは他の薬学的に許容可能な希釈剤および／または溶媒を含み得る。エマルジョンを安定させるために使用される薬剤は、製薬の技術分野において既知であり、そのような薬剤は本発明に基づいて製剤に加えることができる。
【００６１】
ある製剤においては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、キャスター油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルのような乳化剤及びその混合物が、随意に存在し得る。さらに、経口組成物は、湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、調味料、および芳香剤のようなアジュバントを含み得る。懸濁液として処方される場合、本発明の製剤は例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、トラガント、及びその混合物のような懸濁化剤を含み得る。１つの実施形態によれば、テルペン及びカンナビノイドの混合物を含むミセル、あるいはテルペン、ヘンプオイル、カンナビノイド及びテルペンの混合物、又はヘンプオイル及びテルペンの混合物を含むリポソーム製剤は、経口投与に適した飲料、飲み物又はスープのような栄養補助組成物として製剤化され得る。
【００６２】
本発明のリポソームは、アルギン酸カルシウムマトリクスによってカプセル化され得る。
テルペン、ヘンプオイル、カンナビノイド及びテルペンの混合物、又はヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物のそのようなカプセル化されたリポソーム製剤の治療上効果的な量は、固体の栄養補助組成物を得るために、食品又は焼いた食品と組み合わせ得る。他の薬学的に許容可能な固体の剤形は、制限されないが、テルペン、ヘンプオイル、カンナビノイドとテルペンの混合物、あるいはヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物のリポソーム製剤を包含する本発明のアルギン酸カルシウムのカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末および顆粒を含む。
【００６３】
クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような薬学的に許容可能な賦形剤あるいは担体、および／またはデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤又は増量剤が、さらに固形組成物の中に存在し得る。カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；及び寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤が存在し得る。テルペン、ヘンプオイル、カンナビノイド及びテルペンの混合物、又はヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物のリポソーム製剤を包含するアルギン酸カルシウムの固体の剤形は、さらにパラフィンのような溶液用遅延剤；四級アンモニウム化合物のような吸収促進物質；アセチルアルコールとグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；カオリンとベントナイトクレイのような吸収性物質；及び滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム滑沢剤、あるいはそれらの混合物を含む。カプセル剤、錠剤および丸剤については、剤形はさらに緩衝剤を含むことができる。
【００６４】
本発明のリポソーム製剤は、安定した固体のリポソームカンナビノイド調製物を産出するために、様々なポリマー、糖類およびキレート剤とともにカプセル化できる。リポソームのカプセル化は、カプセル化剤として使用されるポリマーの架橋結合によって起こすことができる。あるいは、リポソームは非架橋ポリマーネットワーク中において、あるいはリポソームを糖類、デンプン又はタンパク質分子のような高分子の結晶構造内で分散させることによって捕捉される。タンパク質、ポリマー、糖類又はでんぷんの顆粒によってカプセル化されたリポソームは、舌下フィルム、坐剤、分散可能な粉末、錠剤あるいはゲルカプセル剤を産出するために、さらに処理することができる。
【００６５】
上記の固体の剤形は、活性薬剤の放出を促進する又は減少させる化合物を使用してさらにコーティングされる。例えば、本発明は、腸溶コーティング、拡張放出コーティング、徐放性コーティング、遅延解除性コーティングおよび即時放出コーティングを有する固体の剤形を包含する。そのようなコーティングを製造するために使用される材料と同様に、固体の剤形をコーティングするために使用される方法は、製薬の技術分野において既知である。固体の剤形は、不透明度増強剤を随意に含み得る。
【００６６】
本発明に基づく食品組成物は、食品生成物と混合した本発明の懸濁液を含む、任意の摂取できる調製物である。食品生成物は乾燥させる、料理する、沸騰させる、凍結乾燥させる、又は焼くことができる。パン、茶、スープ、シリアル、サラダ、サンドイッチ、スプロウト、野菜、動物飼料、丸剤および錠剤は、本発明において意図される様々な食品生成物の莫大な数の内の一部である。
【００６７】
本発明のミセルあるいはリポソームは、非経口送達のための皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、胸骨内の注射剤あるいは浸剤として処方することができる。非経口製剤の製造において使用される賦形剤は、当該技術分野において既知で、活性薬剤あるいは製剤の他の構成成分を分解しない、無毒な化合物である。注射剤用組成物は、薬学的に許容可能な無菌の水性あるいは非水性の溶液、分散液、懸濁液あるいはエマルジョンと同様に、無菌の注射可能な溶液又は分散液への、使用前に再構成するための無菌の粉末を含む。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒あるいはビヒクルの例は、制限されないが、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）、カルボキシメチルセルロース及びその適切な混合物、植物油（オリーブオイルのような）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機酸エステルを含む。適切な流動度は、例えばレシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散液の場合要求される粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持される。本発明の組成物は、限定されないが、さらに保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含みうる。非経口の送達のための組成物は、さらに糖類、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことができる。注射可能な医薬製剤の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンのような吸収遅延剤の包含によって得られる。
【００６８】
注射可能な貯蔵形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド又はアルギン酸のポリマーのような生分解性高分子中のミセルまたはリポソームのマイクロカプセル化によって作成され得る。ポリマーに対するリポソーム又はポリマーに対するミセルの比率及び使用されるポリマーの生化学的な性質に依存して、カプセル化されたミセル又はリポソームからのテルペン、ヘンプオイル、カンナビノイド及びテルペンの混合物又はヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物の放出速度は制御できる。他の生分解性高分子の例は、ポリ（オルトエステル）とポリ（無水物）を含んでいる。注射可能な製剤は、例えば使用直前に細菌を保持するフィルタによるろ過によって、あるいは滅菌水又は他の滅菌された注射可能な溶媒に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【００６９】
局所投与用剤形は制限されないが、テルペン及びカンナビノイドのミセルあるいはテルペン、ヘンプオイル、カンナビノイド及びテルペンの混合物又はヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物を含む軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤及び日焼け止め剤を含む。
そのような局所製剤は、表皮を介して本発明のミセルあるいはリポソームの浸透を促進する薬剤を促進することができる。当該技術分野における既知の様々な他の添加剤は、局所製剤に含まれ得る。そのような添加剤の例は、制限されないが、可溶化剤、皮膚浸透促進剤、保存剤（例えば抗酸化剤）、モイスチャライザー、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、皮膚軟化薬、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、分散剤および薬学的な担体を含む。モイスチャライザーの例はホホバ油とオオマツヨイグサ油を含んでいる。適切な皮膚浸透促進剤は当該技術分野において既知で、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールのような低アルカノール；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド（ＣＩＯＭＳＯ）およびテトラデシルメチルスルホキシドのようなアルキルメチルスルホキシド；ピロリドン、尿素；Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド；Ｃ２−Ｃ６アルカンジオール；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ν，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）とテトラヒドロフルフリルアルコールを含む。可溶化剤の例は、制限されないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）として商業的に利用可能））及びジエチレングリコールモノエチルエーテルオレアート（Ｓｏｆｔｃｕｔｏｌ（登録商標）として商業的に利用可能）のような親水性のエーテル；ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ３００とＰＥＧ４００のような特に低い分子量のＰＥＧ、およびＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）として営利上利用可能）のようなポリエチレングリコール誘導体；ＤＭＳＯのようなアルキルメチルスルホキシド；ピロリドン、ＤＭＡおよびその混合物を含む。
【００７０】
当業者は、当該技術分野における既知の分析と方法を使用して、１つ以上のテルペン、ヘンプオイルあるいはヘンプオイルとカンナビノイドの混合物と同様に、テルペンとカンナビノイドの混合物の組成物中の効果的な量を決定することができると理解する。さらに、ヒト患者に投与する場合、本発明の組成物の１日の総用量は、健全な医学的な判断の範囲内において主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者のための具体的な治療上効果的な用量は、達成される反応のタイプや度合；使用される具体的な組成物の活性；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事；処置の期間；本発明の方法と組み合わせて又は同時に使用される薬物；及び医学分野で既知の類似の因子のような様々な因子に依存する。
【００７１】
本発明の組成物は、粘膜、鼻、経皮的な貼付剤を使用することを含む様々な他のルートによって投与される。したがって一般的に記載されている本発明は、実例としてのみ提供され本発明を制限することを意図していない以下の実施例への言及によって容易に理解される。
【実施例】
【００７２】
Ａ．エマルジョンの製造のための一般的なプロトコル
本明細書中で議論されるように、カンナビノイド、又はカンナビノイド、ヘンプオイル及び１つ以上のテルペンの混合物を含むエマルジョン組成物は、レシチンを含むリン脂質、ステロール、脂肪酸のような両親媒性分子をエタノール性溶液に加えることによって調製される。エタノール性のカンナビノイド溶液は、ルアーロックシリンジあるいは超音波霧化器ノズルを使用して、蒸留水に迅速に注入される。その後、得られた懸濁液は、グリセロールに混合される。ヘンプオイル、テルペンおよびリン脂質の溶液は、カンナビノイド／エタノール／水／グリセロール溶液へ混合される。これにより、均質なカンナビノイドテルペン補足エマルジョンが得られる。エマルジョンの薬剤のサイズのような物理的な性質、組成及び濃度は、テルペン、ヘンプオイル及びカンナビノイドの化学的性質により、及び本発明のカンナビノイド／テルペンエマルジョン補足物を製造するのに使用したエタノール／水／グリセロールの環境の物理的性質により制御することができる。
【００７３】
Ｂ．ミセルの製造のための一般的なプロトコル
カンナビノイドを含むミセル組成物、あるいはカンナビノイドあるいはそのアナログおよびテルペンの混合物は、水混和性有機溶媒中にこれらの構成成分を溶解し、その後２２ゲージ注射針あるいは超音波霧化器ノズルを装備したルアーロックシリンジを使用して蒸留水へ有機溶液を迅速に注入することにより調製されている。このように得られた懸濁液は、カンナビノイド、あるいはカンナビノイド又はそのアナログおよびテルペンの混合物を含むマイクロあるいはナノミセルの粒子を形成するために、ロータリーエバポレーションによって濃縮することができる。ミセルのサイズ、組成および濃度は、テルペンとカンナビノイドの化学的性質によって、及び本発明の製造に使用する水性−有機溶媒の物理的性質によって制御することができる。
【００７４】
Ｃ．リポソームの製造のための一般的のプロトコル
本発明のリポソーム製剤は、レシチンを含むリン脂質、ステロールあるいは脂肪酸のような両親媒性分子を、テルペン、ヘンプオイル、カンナビノイド又はカンナビノイドアナログ、カンナビノイド又はカンナビノイドアナログ及びテルペンの混合物、あるいはカンナビノイド又はカンナビノイドアナログ及びヘンプオイルの混合物の有機溶液に加えることによって製造される。この溶液は、（ａ）２２ゲージ針を備えたルアーロックシリンジ又は（ｂ）超音波霧化器ノズルを用いて蒸留水に迅速に注入され、これによって得られた懸濁液は、テルペン、ヘンプオイル、カンナビノイド又はカンナビノイドアナログ、カンナビノイド又はカンナビノイドアナログ及びテルペンの混合物、あるいはカンナビノイド又はカンナビノイドアナログ及びヘンプオイルの混合物を含むリポソームを得るためにロータリーエバポレーションによって濃縮された。リポソームにおける薬剤のサイズのような物理的性質、組成および濃度は、テルペン、ヘンプオイル及びカンナビノイドの化学的性質によって、及び本発明のリポソーム製剤を製造するために使用した有機溶媒／水性環境の物理的性質によって制御することができる。
【００７５】
典型的な組成物において、リポソームの疎水性／脂肪親和性の強い膜は、約４０％のホスファチジルコリン、約３．５％ホスファチジルエタノールアミン、約６％のホスファノリン脂質、及び約０．５％の他のリン脂質を含み得る。別の典型的な組成物によれば、本発明の組成物におけるリポソームの疎水性／脂肪親和性の強い膜は、約２６％のホスファチジルコリン、約１０％のホスファチジルエタノールアミン、約１３％のホスファノリン脂質、及び約１％の他のリン脂質を含みうる。
【００７６】
Ｄ．リポソームのカプセル化のための一般的なプロトコル
本発明は、本発明のリポソーム懸濁液をカプセル化する方法も提供する。この方法に準じて、ポリマー又はカプセル化されるマトリックスは、必要な濃度で上記のように調製されたリポソーム組成物に加えられる。その後、適切な架橋剤が、架橋結合を開始するためにポリマー−リポソーム反応混合物に加えることができる。ポリマーあるいはカプセル化されるマトリックスを架橋結合した後に、その反応物は、カプセル化されたリポソーム組成物を得るためにロータリーエバポレーション、凍結乾燥又は噴霧乾燥によって脱水される。脱水したカプセル化された組成物は、必要な平均粒度を有する粉末を得るために粉砕され得る。
【００７７】
本発明は、テルペン及びカンナビノイドのミセルあるいはリポソームを、テルペン、ヘンプオイル、カンナビノイド又はカンナビノイドアナログ、テルペン及びカンナビノイド又はカンナビノイドアナログ、あるいはヘンプオイル及びカンナビノイド又はカンナビノイドアナログを含む製剤の、被験体への送達のビヒクルとして使用する。本発明のミセルとリポソームは、処置を必要とする被験体への送達の特定のルートに適している、薬学的に許容可能な溶媒中で分散する。
【００７８】
Ｉ．エマルジョン製剤
本発明の製剤はヘンプオイル、カンナビノイドとテルペン、あるいはその任意の混合物を含み得る。このエマルジョンは、エタノールへ最初にカンナビノイドを溶解することにより調製されている。１６ゲージ注射針を備えた６０ｍＬの無菌のシリンジを使用して、３３ｍｌのカンナビノイド−エタノール溶液が５００ｍｌの無菌の媒体ボトルに含まれている９０ｍＬ滅菌蒸留水に注入される。その混合物はＰｏｌｙｔｒｏｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して低い速度で３０秒混合される。シリンジを使用して、９０ｍＬのグリセロールが溶液に注入される。その混合物はＰｏｌｙｔｒｏｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して低い速度でもう１度３０秒混合される。３．３ｇレシチンが室温で９０ｍｌのヘンプオイルへ混合される。この溶液に、７．５ｍｌのテルペン製剤が加えられる。その混合物はＰｏｌｙｔｒｏｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して低い速度で３０秒混合され、均質化される。レシチン−ヘンプオイル−テルペン溶液は、カンナビノイド−ＥｔＯＨ−水−グリセロール混合物に加えられる。それは、均質なエマルジョンを作成するために、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  Ｂｌｅｎｄｅｒを低い速度で３０秒使用して均質化される。
【００７９】
ＩＩ．テルペン製剤
本発明の製剤は１つ以上のテルペンを含み得る。ある実施形態では、製剤は、テルペンの混合物を含む。この混合物は、５０％以内の量の第１のテルペン、約３０％から約４０％までの量の第２のテルペン、及び約８％から約１０％までの量の第３のテルペンを含む。その製剤は、さらに随意に極微量の他のテルペン（０−５％）を含み得る。「テルペン製剤」は以下に記載されているような８つの群のカテゴリー及びいくつかのサブ群を含んでいる：
＜群Ｉ＞
第１のテルペンはピネンである。
（サブ群Ａ）
第２：ミルセン
第３：β−ピネンとｔ−カリオフィレン
少量：α−フムレン、α−ビサボロール、グアイエン、リモネン、オシメン、テルピノレン、３−カレン
（サブ群Ｂ）
第２：β−ピネン、
第３：ｔ−カリオフィレン、β−ビサボロール
少量：ミルセン、グアイオール、α−テルピネオール、リモネン、リナロオール
（サブ群Ｃ）
第２：ｔ−カリオフィレン、
第３：ミルセン、β−ピネン
少量：α−ビサボロール、グアイオール、リモネン
＜群ＩＩ＞
第１のテルペンはビサボロールである。
第２：ｔ−カリオフィレン
第３：ピネンとミルセン
少量：グアイオール、リナロオール、α−フムレン、アルファ−テルピネオール
＜群ＩＩＩ＞
第１のテルペンはβ−ピネンである
第２：α−ピネン
第３：ｔ−カリオフィレンとテルピノレン
少量：ミルセン
＜群ＩＶ＞
第１のテルペンはグアイエンである。
第２：ｔ−カリオフィレン
第３：ミルセンとα−フムレン
少量：α−ピネン、α−ビサボロール、β−ピネン、リモネン、オシメン、テルピノレン
＜群Ｖ＞
第１のテルペンはグアイオールである。
第２：α−ビサボロール
第３：ｔ−カリオフィレンとミルセン
少量：α−ピネン、α−テルピネオール、α−フムレン、テルピノレン
＜群ＶＩ＞
第１のテルペンはリモネンである。
（サブＡ群）
第２：ｔ−カリオフィレン
第３：リナロオール、ミルセン
少量：α−フムレン、α−ピネン、α−テルピネオール、β−ピネン、フェンコール、グアイエン
（サブ群Ｂ）
第２：ミルセン
第３：β−ピネンとｔ−カリオフィレン
少量：α−ピネン、グアイエン、リナロオール、オシメン
＜群ＶＩＩ＞
第１のテルペンはミルセンである。
（サブ群Ａ）
第２：α−ピネン
第３：β−ピネンとｔ−カリオフィレン
少量：３−カレン、α−ビサボロール、グアイエン、グアイオール、リモネン、リナロオール、オシメン、テルピノレン
（サブ群Ｂ）
第２：ｔ−カリオフィレン
第３：リモネン、α−ピネン
少量：α−フムレン、α−ビサボロール、β−ピネン、グアイエン、グアイオール、リモネン、リナロオール、オシメン、テルピノレン
（サブ群Ｃ）
第２：テルピノレン
第３：ｔ−カリオフィレンとオシメン
少量：α−ピネン、β−ピネン、グアイオール、リモネン
（サブ群Ｄ）
第２：オシメン
第３：ｔ−カリオフィレンとα−ピネン
少量：α−ピネン、β−ピネン、リモネン、テルピノレン
（サブ群Ｅ）
第２：リモネン
第３：ｔ−カリオフィレン
少量：α−ピネン、β−ピネン、リナロオール、オシメン
（サブ群Ｆ）
第２：リナロオール
第３：ｔ−カリオフィレン
少量：α−テルピネオール、β−ピネン、リモネン
＜群ＶＩＩＩ＞
第１のテルペンはオシメンである。
第２：ｔ−カリオフィレン
第３：ミルセンとリモネン
少量：３−カレン、α−ピネン、β−ピネン、テルピノレン
【００８０】
ＩＩＩ．ミセルテルペン／カンナビノイド製剤
＜実施例１：安定化剤のないテルペンとカンナビノイドのミセル懸濁液＞
上記の量でテルペン及びカンナビノイドを含む本発明に基づくミセル製剤は、ＴＨＣ、ＣＢＣ，ＣＢＤ、あるいはこれらのカンナビノイド又は天然で発生したカンナビノイドの１つ以上のアナログ又は式Ｉのカンナビノイドの混合物を含む７５０−１５００ｍｇのテルペン及びカンナビノイド抽出物を９５％エタノール溶解することによって調製でき、この溶液の容量は９５％エタノールを使用して２０ｍＬにされる。テルペンとカンナビノイドを含んでいるエタノール性溶液は１０℃に冷却し、その後２２ゲージ針を備えた５０ｍＬルアーロックシリンジを使用して、５０ｐｓｉの圧力と１０ｍＬ／分の流速で１９５ｍｌの蒸留水（２５℃）を注入した。結果として生じた溶液は、エタノールを除去し、テルペン及びカンナビノイドの混合物を含む水性のミセル組成物を提供するために、減圧下でロータリーエバポレーターにかけられた。
【００８１】
＜実施例２：安定化剤を備えたテルペンとカンナビノイドのミセル懸濁液＞
上記の量でテルペンとカンナビノイドの混合物を含む、安定したミセル懸濁液の製造のためのプロトコルは、上記の１つに類似している。簡潔に言うと、７５０−１５００ｍｇの１つ以上のテルペンとカンナビノイド抽出物が９５％エタノールに溶解される。この溶液の最終容量は９５％ＥｔＯＨによって２０ｍｌにされた。１０℃に冷却した後、エタノール性溶液は、２２ゲージ針を備えた５０ｍＬルアーロックシリンジを用いて５０ｐｓｉの圧力及び１０ｍｌ／分の流速で１９５ｍｌの蒸留水（２５℃）に注入された。結果として生じた溶液は、エタノールの除去するためにロータリーエバポレーターを用いて濃縮され、テルペン及びカンナビノイドの混合物を含む安定したミセル組成物を得るために、１０ｍｇの部分（０．２ｇ）で０．２ｇ（０．１％ｗ／ｖ）のガーゴムが濃縮された溶液に加えられた。
【００８２】
ＩＶ．  リポソームテルペン製剤
＜実施例３：テルペンのリポソーム懸濁液＞
１５ｇのテルペンが９５％エタノールに溶解され、この溶液の最終容量は９５％ＥｔＯＨで３０ｍｌにされた。テルペンのこのエタノール性溶液に、１５グラムのレシチン−５０を９５％ＥｔＯＨに溶解することによって調製された３０ｍｌのレシチン−５０のエタノール性溶液を加え、９５％ＥｔＯＨを加えることによって脂質／ＥｔＯＨ溶液の容量を３０ｍＬにした。１０℃に冷却した後、エタノール性の脂質／テルペン溶液は、２２ゲージ針を備えた１００ｍＬルアーロックシリンジを用いて５０ｐｓｉの圧力及び１０ｍｌ／分の流速で５４０ｍｌの蒸留水（２５℃）に注入された。
【００８３】
あるいは、３０℃の脂質とテルペンのエタノール性溶液は３００ｐｓｉで０．１７ｍｍのステンレス鋼開口部を通って蒸留水に注入された。また別の実施形態によれば、２５℃の脂質とテルペンのエタノール性溶液は、６０Ｈｚで超音波霧化器ノズルを使用して、１．２Ｌの蒸留水（２５℃）に注入された。水に注入する液滴のサイズは約２０μｍであり、脂質及びテルペンは１０ｍＬ／分の流速で注入された。このように得られたエタノール性／水性懸濁液は、溶液の温度を５５℃より下に維持するロータリーエバポレーションによって約２００ｍＬになるまで濃縮された。
【００８４】
上記の方法を用いて得られたリポソームにおけるテルペンの最終的な最大濃度は７０ｇ／Ｌであり、水性のリポソーム懸濁液は２５℃で３か月間以上安定していた。さらに、リポソームの平均直径は約２００ｎｍから約４００ｎｍの範囲にあった。油浸顕微鏡分析は、リポソームが水性のコアを持つことを示した。
【００８５】
＜実施例４：テルペンとカンナビノイドのリポソーム懸濁液＞
上記の量のテルペンとカンナビノイドを含んでいる本発明に基づくリポソーム製剤は、１５ｇのテルペン及び１つ以上のカンナビノイド（例えばＴＨＣ、ＣＢＣ、ＣＢＤ、それらの混合物あるいはアナログ）を含む抽出物を９５％エタノールに溶解することで調製され、この溶液の最終的な容量は９５％ＥｔＯＨを使用して３０ｍＬにされた。テルペンとカンナビノイドの溶液に、９５％ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）へ１５グラムのレシチン−５０を溶解することにより別々に調製されたレシチン−５０のエタノール性溶液（３０ｍｌ）が加えられた。１０℃に冷却した後、脂質、テルペンおよびカンナビノイドの混合物を含むエタノール性溶液は、テルペン及びカンナビノイドを含む水性エタノール性リポソーム製剤を得るために、２２ゲージ針を備えた１００ｍＬルアーロックシリンジを用いて５０ｐｓｉの圧力及び１０ｍｌ／分の流速で５４０ｍｌの蒸留水（２５℃）に注入された。
【００８６】
テルペンとカンナビノイドの混合物を含むリポソームも、０．１７ｍｍのステンレス鋼開口部と３００ｐｓｉの圧入圧力を使用した、蒸留水中への脂質、テルペンおよびカンナビノイドの混合物を含むエタノール性溶液（３０℃）の注入により調製することができる。あるいは、超音波霧化器ノズル（６０Ｈｚ、２０μｍの液滴サイズ、流速１０ｍＬ／分）が、１．２Ｌの蒸留水に脂質、テルペンおよびカンナビノイドのエタノール性溶液を注入するために使用することができる。任意の上記プロトコルに準じて生成された水性エタノール性リポソーム製剤は、テルペンとカンナビノイドの混合物を含む水性リポソーム製剤を得るために、溶液の温度を５５℃より低く維持しつつロータリーエバポレーターを用いて２００ｍＬの容量に濃縮され得る。
【００８７】
任意の上記の方法に準ずるリポソーム製剤は、テルペンとカンナビノイドの混合物を含んでいるはずである。そのような製剤におけるテルペンの濃度は約０．００１ｇ／ｌから約１００ｇ／ｌまでの範囲にあり得る一方、カンナビノイド濃度が約０．１ｇ／ｌから約１００ｇ／ｌまでであり得る。水性のリポソーム懸濁液はさらに、２５℃で３か月間以上安定しているべきであり、そのような製剤でのリポソームの平均サイズは直径約２００ｎｍから約４００ｎｍまでの範囲にあるべきである。
【００８８】
Ｖ．カプセル化製剤
＜実施例５：リポソーム懸濁液のアルギン酸カルシウムカプセル化＞
上記の量のテルペンとカンナビノイドを含んでいる本発明に基づくカプセル化されたリポソーム製剤は、２００ｍｌのテルペンの水性リポソーム製剤又は上記の実施例３又は４のプロトコルを使用して得られたテルペン／カンナビノイドの混合物のリポソーム懸濁液に、４ｇのアルギン酸ナトリウムを加えることにより調製することができる。
【００８９】
カプセル化を促進するために、アルギン酸塩及びリポソームの水性製剤は、４０ｍＬの塩化カルシウムの撹拌されている水溶液（２５％）に注がれ、アルギン酸の完全な架橋を可能にするために、全ての反応混合物がさらに１０分間撹拌された。アルギン酸カルシウム−カプセル化リポソームの固体部分は、水を除去するために冷間圧縮され、５０℃で温風によって２４時間風乾された。風乾された材料は、バッファーに溶解できる自由流動性（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ）の黄白色の粉末を得るために粉砕された。上記の方法を用いて得られた、カプセル化されたリポソームは、６０ｍＭクエン酸塩緩衝液（ｐＨ７）中へのテルペン又はテルペンとカンナビノイドの混合物の完全な放出を可能にする。
【００９０】
＜実施例６：リポソーム懸濁液のフィルム形成＞
上記の量でテルペンとカンナビノイドの最終濃度を含んでいる本発明のリポソーム製剤のフィルムは、４％ｗ／ｖ（８グラム）の最終アルギン酸塩濃度を有する組成物を得るために、実施例３と４において調製されたリポソーム懸濁液にアルギン酸ナトリウムを加えることにより調製された。この溶液はアルギン酸塩を溶解するために室温で撹拌され、その後深さが約０．５ｃｍの層を形成するために平面トレーへ注がれた。その後、塩化カルシウムの水溶液はアルギン酸塩とリポソームを含む水層と混合され、結果として生じた混合物は、アルギン酸の架橋結合によってフィルムの形成を促進するために室温で放置された。
【００９１】
このように形成されたフィルムは水を除去するために圧縮され、５０℃で温風を使用して、２４時間乾燥させた。乾燥フィルム（厚さ約１ｍｍ）は容易に消費可能な一片へカットする、あるいは自由流動性の粉末にまで粉砕し得る。上記の方法を用いて得られたフィルムは、蒸留水中へのテルペン又はテルペンとカンナビノイドの混合物の完全な放出を可能にするはずである。
【００９２】
＜実施例７：分散可能な乾燥粉末の形成＞
実施例３と４において得られたリポソーム調製物は、蒸留水で１：１０に希釈された。２００ｍｌの希釈液に、４０グラムのラクトースあるいはスクロース（２００ｍｇ／ｍｌ）および０．１２グラムのＬ−ロイシン（０．６ｍｇ／ｍｌ）が加えられた。追加した構成成分の溶解に続いて、深さが約０．５ｃｍの層を形成するために、全懸濁液が平面トレーへ注がれる。この層は、直接使用することができるゲル様固体を形成するのに取りかかることを可能にする。あるいは、水を除去するためにゲルは圧縮され、結果として生じた個体は、自由流動性の粉末に粉砕することができる結晶固体を得るために、室温で又は５５℃で押込空気噴霧乾燥器（ｆｏｒｃｅｄ  ａｉｒ  ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｅｒ）でさらに乾燥されたこのように得られた粉末は、水に完全に溶解され、９０％を超えるリポソームを放出するべきである。水性のテルペン／カンナビノイド溶液におけるカンナビノイドまたはカンナビノイドアナログの量は、約１０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗまでであり、水性のテルペン−カンナビノイド溶液におけるテルペンの量は、約１％ｗ／ｗから約１０％ｗ／ｗまでである。
【００９３】
ＶＩ．  リポソーム製剤
＜実施例８：ヘンプオイルのリポソーム懸濁液＞
上記の量のヘンプオイルを含んでいる本発明に基づくリポソーム製剤は、９５％エタノール中に１５ｇのヘンプオイルを溶解することにより調製することができ、この溶液の最終量は９５％ＥｔＯＨを使用して、３０ｍｌにされた。別のフラスコでは、１５グラムのレシチン−５０を３０ｍｌの９５％ＥｔＯＨに溶解し、レシチン−ヘンプオイル混合物を得るために、レシチン−５０のこの溶液をヘンプオイルの溶液に加えた。１０℃にレシチン−ヘンプオイル混合物を冷却した後に、冷却した溶液は、ヘンプオイルの水性−エタノール性リポソーム製剤を得るために、２２ゲージ針を備えた１００ｍｌのルアーロックシリンジを使用して、５０ｐｓｉの圧力及び１０ｍｌ／分の流速で５４０ｍｌの蒸留水に注入される。
【００９４】
あるいは、ヘンプオイルを含むリポソームは、３００ｐｓｉの圧力で０．１７ｍｍのステンレス鋼開口部を使用して、蒸留水中にヘンプオイルの３０℃エタノール溶液を導入することにより得られる。蒸留水（１．２Ｌ）へヘンプオイルのエタノール性溶液を導入するために、超音波霧化器ノズル（６０Ｈｚ、２０μｍ液滴サイズおよび１０ｍｌ／分の流速）も使用することができる。結果として生じた水性アルコール性リポソーム懸濁液は、ヘンプオイルを含んでいるリポソームの水性懸濁液を得るために、フラスコの中で溶液の温度を５５℃より下に維持したロータリーエバポレーターによって濃縮される。
【００９５】
上記の方法を用いて調製されたリポソームの水性懸濁液中のヘンプオイルの最終的な最大濃度は約０．０１ｇ／ｌ（０．０１ｍｇ／ｍＬ）から約２００ｇ／ｌ（２００ｍｇ／ｍＬ）までの範囲にあり、上記のプロトコルを使用して得られたヘンプオイルのリポソーム製剤は３か月以上２５℃で安定なはずである。
【００９６】
＜実施例９：ヘンプオイル及びカンナビノイドのリポソーム懸濁液＞
上記の実施例８で記載されているものに類似のプロトコルが、ヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物を含むリポソームの製造のために使用できる。上記のように、そのような製剤は約０．００１ｇ／ｌから２００ｇ／ｌの量でヘンプオイルを、約０．０１ｇ／ｌから約１００ｇ／ｌまでの量でカンナビノイドを含むはずである。簡潔に言うと、ヘンプオイル（１５ｇ）及び１つ以上のカンナビノイド又は式Ｉの化合物をカンナビノイドシンターゼと接触させることにより得られたカンナビノイドアナログの混合物は、３０ｍＬの９５％エタノールに溶解された。このエタノール性のヘンプオイル−カンナビノイド溶液は、上記の実施例８のプロトコルによって調製されたレシチン−５０の９５％エタノール溶液３０ｍｌと組み合わせられた。レシチン−ヘンプオイル／カンナビノイド溶液を１０℃に冷却し、その後２２ゲージ針を備えた１００ｍｌのルアーロックシリンジを使用して、５４０ｍｌの蒸留水へ冷却溶液（圧力−５０ｐｓｉと流速−１０ｍｌ／分）を注入した。
結果として生じた混合物は、ヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物又はヘンプオイルとカンナビノイドアナログの混合物を含むリポソームの水性−エタノール性懸濁液である。
【００９７】
あるいは、ヘンプオイル及びカンナビノイド又はカンナビノイドアナログの混合物を含むリポソームは、３００ｐｓｉの圧力で０．１７ｍｍのステンレス鋼開口部を使用して、蒸留水中にヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物又はヘンプオイル及びカンナビノイドアナログの混合物の３０℃エタノール溶液を導入することによって得られる。さらに超音波霧化器ノズル（６０Ｈｚ、２０μｍ液滴サイズおよび１０ｍｌ／分の流速）は、蒸留水（１．２Ｌ）中へヘンプオイル及びカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの混合物を含んでいるエタノール性溶液を導入するために使用することができる。その後、結果として生じた水性アルコール性リポソーム懸濁液は、ヘンプオイル及びカンナビノイドあるいはカンナビノイドアナログの混合物を含むリポソームの水性懸濁液を得るために、フラスコ内の溶液の温度を５５℃より下に維持しつつ、ロータリーエバポレーターによって濃縮される。上記の方法を使用して得られたリポソーム懸濁液は、２５℃で３か月間以上安定しているはずである。
【００９８】
ＶＩＩ．カプセル化製剤
＜実施例１０：リポソーム懸濁液のアルギン酸カルシウムカプセル化＞
アルギン酸ナトリウム（４ｇ）が、２００ｍＬの実施例８で調製されたヘンプオイルリポソーム懸濁液又は実施例９に基づくヘンプオイル及びカンナビノイドのリポソーム懸濁液に懸濁された。結果として生じた混合物は、アルギン酸の架橋結合を開始し、リポソームのカプセル化を促進するために、４０ｍｌの２５％塩化カルシウムの水溶液に注がれた。そのように得られたアルギン酸カルシウムカプセル化リポソームの固体は、水を除去するために冷圧され、その後５０℃で２４時間風乾された。風乾された材料は、使用前に緩衝された水に溶解する自由流動性の粉末へ粉砕された。
【００９９】
上記のようなアルギン酸塩粉末中のヘンプオイルの量は、約１０％ｗ／ｗから約８０％ｗ／ｗまでである。カンナビノイドとヘンプオイルの混合物を含んでいるリポソーム製剤がカプセル化に使用される場合、ヘンプオイルの量が約９０％から約２０％まである一方、アルギン酸塩粉末中のカンナビノイドの含有量は約１０％から約８０％まである。ｐＨ７で６０ｍＭクエン酸塩緩衝液と接触した場合、粉末はカプセル化された構成成分を完全に放出するはずである。
【０１００】
＜実施例１１：リポソーム懸濁液のフィルム形成＞
リポソーム懸濁液のフィルムは、実施例８と９に記載されているプロトコルを使用して製造されたリポソーム懸濁液にアルギン酸ナトリウムを加えることにより得られる。リポソーム懸濁液におけるアルギン酸ナトリウムの最終濃度は４％ｗ／ｖ（８グラム）である。結果として生じた溶液はアルギン酸塩を溶解するために室温で撹拌され、その後、深さが約０．５ｃｍの層を形成するために平面トレーへ注がれた。アルギン酸−リポソーム混合物を架橋結合させ、ゲル様固体を形成するために、トレー中の溶液に塩化カルシウムが加えられる。１ｍｍの厚さのフィルムを得るために、ゲル様固体は５０℃の温度で乾燥キャビネット中で乾燥することができる。最終フィルムは、おおよそ１０％から８０％のヘンプオイルあるいはヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物を含み、蒸留水中に完全に溶解されるべきである。
【０１０１】
＜実施例１２：分散可能な乾燥粉末の形成＞
実施例８及び９に基づくリポソーム組成物は蒸留水で１：１０に希釈された。
４０グラムのバクガデキストリン、ラクトースまたはスクロース（２００ｍｇ／ｍｌ）、および０．１２グラムのＬ−ロイシン（０．６ｍｇ／ｍｌ）が、各々２００ｍｌのリポソーム組成物に加えられた。結果として生じた溶液は、ドライアイス／アセトンバスを使用して凍結され、その後粉末になるように凍結乾燥された。あるいは、糖類とロイシンを含んでいるリポソーム溶液は、結晶性固体を得るために５５℃の温度で押込空気噴霧乾燥器を使用して、噴霧乾燥することができ、その後自由流動性のパウダーを得るために、粉砕することができる。
【０１０２】
このように得られた乾燥粉末は、おおよそ１０％から８０％のヘンプオイルあるいはヘンプオイル及びカンナビノイドの混合物を含んでいるはずであり、完全に水に溶解し９０％を超える開始時のリポソームが溶液に放出されるはずである。
【０１０３】
請求項の範囲は実施例において述べられた好ましい実施形態によって制限されるべきでなく、記載と一致する最も広い解釈が全体として与えられるべきである。
【国際調査報告】
2016537412.tif 000003
2016537412.tif 000004
2016537412.tif 000005