(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004234805.tif 000038
のプロパノールアミン誘導体またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。
上記式において、
Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはこれらのチエノ−、ピリジノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、そしてそのシクロアルキル環、芳香族またはヘテロ芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（−ＯＨ）−フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル（アルキル基は、１個または２個以上の水素は弗素により置換されていてもよい）によって置換されていてもよく；
Ｒ3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上の水素は、弗素により置換されていてもよい）であり；
Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ、ＮＨである；
但し、基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、同時的に、
Ｒ1がフェニルであり、
Ｒ2がフェニルであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであることはない。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはこれらのチエノ−、ピリジノ−またはベンゾ−縮合誘導体でありそしてシクロアルキル環、芳香族またはヘテロ芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上の水素は弗素により置換されていてもよい）によって置換されていてもよく；
Ｒ3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗素、塩素、臭素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上の水素は、弗素により置換されていてもよい）であり；
Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ、ＮＨである；
但し、基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、同時的に
Ｒ1がフェニルであり、
Ｒ2がフェニルであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであることはない請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ1は、ピリジル、ピリミジル、チエニル、チアゾリルでありそしてこのヘテロ芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12によって置換されていてもよく；
Ｒ2は、フェニルでありそしてこの芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12によって置換されていてもよく；
Ｒ3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は
、１個または２個以上の水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、ＮＨである請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。
【請求項４】
請求項１〜３の何れかの項記載の１種または２種以上の化合物を含有する薬剤。
【請求項５】
脂質代謝の疾患を治療する医薬として使用するための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】
高脂血症を治療する医薬を製造するための請求項１〜３の何れかの項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換されたプロパノールアミン誘導体およびその酸付加塩に関するものである。
肥満症および脂質代謝の障害の治療に対して、すでに、いくつかの級の活性化合物が記載されている：
−  重合体状吸着剤、例えばコレスチラミン
−  ベンゾチアゼピン（ＷＯ ９３／１６０５５）
−  胆汁酸二量体およびコンジュゲート（ＥＰ ０ ４８９ ４２３）
−  ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキシアミド（ＥＰ ０ ５５７ ８７９）。
本発明は、治療的に利用することのできる脂血低下作用を示す化合物を利用せんとする目的に基づくものである。
【０００２】
それ故に、本発明は、式Ｉ
【化４】
0004234805.tif 000002
のプロパノールアミン誘導体およびその生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものである。
【０００３】
上記式において、
Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェナントリル、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、クマリニル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはこれらのチエノ−、ピリジノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、そしてそのシクロアルキル環、芳香族またはヘテロ芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（−ＯＨ）−フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＯ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＨＯ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＣＯＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12、−Ｎ−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル（アルキル基は、１個または２個以上の水素は弗素により置換されていてもよい）によって置換されていてもよく；
Ｒ3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上の水素は、弗素により置換されていてもよい）であり；
Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ、ＮＨである；
但し、基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、同時的に、
Ｒ1がフェニルであり、
Ｒ2がフェニルであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであることはない。
【０００４】
式Ｉの好ましい化合物は、１個または２個以上の基が次の意義を有する化合物およびその生理学的に許容し得る塩である。
Ｒ1およびＲ2は、相互に独立して、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、フタルイミジル、キノリル、ピペラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはこれらのチエノ−、ピリジノ−またはベンゾ−縮合誘導体であり、そしてシクロアルキル環、芳香族またはヘテロ芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上の水素は弗素により置換されていてもよい）によって置換されていてもよく;
Ｒ3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗素、塩素、臭素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上の水素は、弗素により置換されていてもよい）であり；
Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＮＨであり；
Ｙは、ＣＨ、ＮＨである；
但し、基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、同時的に
Ｒ1がフェニルであり、
Ｒ2がフェニルであり、
ＸがＣＨであり、
ＹがＣＨであることはない。
【０００５】
式Ｉの特に好ましい化合物は、１個または２個以上の基が次の意義を有する化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩である。
Ｒ1は、ピリジル、ピリミジル、チエニル、チアゾリルでありそしてこのヘテロ芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12によって置換されていてもよく；
Ｒ2は、フェニルでありそしてこの芳香族環は、１〜３個の弗素、塩素、臭素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12によって置換されていてもよく；
Ｒ3〜Ｒ8は、相互に独立して、水素、弗素、塩素、臭素、沃素、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＮＨ2、−ＮＨ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10、ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ11、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ12（アルキル基は、１個または２個以上の水素は弗素によって置換されていてもよい）であり；
Ｒ9〜Ｒ12は、相互に独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、ＮＨである。
【０００６】
生理学的に許容し得る酸付加塩は、“Deutachen Arzneibuch"〔“German Pharmacopeia"〕（9th Edition 1986, Official Edition, Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart), 19頁における定義による容易に水−溶性、可溶性およびより低い可溶性の化合物を意味するものとして理解されるべきである。
本発明は、式Ｉの異性体混合物および式Ｉのエナンチオマーの両方に関するものである。
さらに、本発明は、式Ｉのプロパノールアミン誘導体の製法に関する。
【０００７】
方法Ａ：
【化５】
0004234805.tif 000003
【０００８】
方法Ｂ：
【化６】
0004234805.tif 000004
式Ｉの化合物を製造する方法Ａは、(ａ)文献の方法によって、型IIのアミンおよび型IIIのアルデヒドから、Ｒ1およびＲ2により置換されたそして文献から未知のイミン（式中、Ｒ1およびＲ2は、式Ｉに対して示した意義を有す）を製造することからなる。これを実施するために、例えば、希釈しない形態でまたは適当な溶剤、例えばエタノール、トルエンまたは酢酸中で酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を添加しまたは添加することなしに、２０°〜１５０℃の温度で、アミンIIおよびアルデヒドIIIを反応させる。
【０００９】
基Ｒ3〜Ｒ8によって置換された式VII（式中、Ｒ3〜Ｒ8は、式Ｉに対して示した意義を有す）のケト化合物は、文献から既知の方法によってまたはこのような方法にしたがって製造される。すなわち、例えば、ピコリン誘導体Ｖを、ｎ−ブチルリチウムのような適当な塩基で金属化しそしてテトラヒドロフランまたは他の適当な溶剤中で−８０℃と２０℃との間の温度で、例えばカルボン酸ジアルキルアミドまたはエステルとして存在する相当するカルボン酸誘導体VIと反応させる。
式VIIIの化合物は、それぞれの場合において基Ｒ3〜Ｒ8（Ｒ3〜Ｒ8は、式Ｉに対して示した意義を有す）によって置換されている型IVのイミンおよび型VIIのケトンを反応させることによって得られる。この反応は、例えば、これらの２種の化合物を、それら自体で溶剤なしで混合しそしてその後加熱することによって、またはこれらの２種の化合物を、適当な溶剤、例えばエタノール、トルエン、ジグライムまたはテトラデカン中において２０℃〜１５０℃の温度で混合することによって実施することができる(ｃ)。
【００１０】
型VIIIのケト化合物は、ＮａＢＨ4または他の適当な還元剤を使用して、適当な溶剤、例えばメタノール、ＴＨＦまたはＴＨＦ／水中で−３０℃と＋４０℃との間の温度で還元して、型Ｉのヒドロキシ化合物を得る。式Ｉの化合物は、基Ｒ3〜Ｒ8によって置換されていてもよくそしてＲ3〜Ｒ8は式Ｉに対して示した意義を有す(ｄ)。
式Ｉの化合物は、異性体混合物として上述した還元によって得られる。異なる異性体は、分別結晶化によってまたはカラムクロマトグラフィーによって相互の異性体から分離することができる。純粋なエナンチオマーは、キラルカラム物質上のクロマトグラフィーによってまたはJ. Org. Chem. 44, 1979, 4891に記載されているような光学的に活性な補助試薬を使用する文献から既知の方法によって、式Ｉの化合物のラセミ体から得ることができる。
【００１１】
式Ｉの化合物を製造する方法Ｂは、方法Ａにおけるようなイミン化合物IVを製造しそして単離するものではなく、ケトンVII、アミンIIおよびアルデヒドIIIの３種の成分の反応において、基Ｒ3〜Ｒ8により置換された型VIIIの化合物を製造することからなる。これを実施するために、これらの３種の成分を、希釈しない形態でまたは適当な溶剤、例えばエタノール、テトラデカンまたはトルエン中で２０℃〜１５０℃の温度で反応させるものである(ｅ)。化合物VIIIは、方法Ａに記載したように還元されて式Ｉの化合物が得られる(ｆ)。この化合物VIIIは精製されたケトンとして使用することができるけれども、上述した反応からの粗製生成物として使用することもできる。
【００１２】
本発明は、また、非毒性の不活性な医薬的に適当な賦形剤に加えて本発明による１種または２種以上の活性化合物を含有する、または本発明による１種または２種以上の化合物からなる医薬製剤、およびこれらの製剤を製造する方法に関するものである。
非毒性の不活性な医薬的に適当な賦形剤は、活性化合物と混合した後に投与に適した形態にされる医薬的に許容し得る固体、半固体または液状の希釈剤、増量剤およびすべての型の処方補助剤である。
【００１３】
本発明による化合物の適当な投与形態は、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、ピル、水性の溶液、懸濁液およびエマルジョン、適当である場合は、滅菌した注射用溶液、非水性のエマルジョン、懸濁液および溶液、スプレーおよび活性化合物を徐放する製剤形態である。
治療的に活性な化合物は、有利には、全混合物の約０.１〜９９.０重量％、好ましくは０.５〜７０.０重量％の濃度において、上述した医薬製剤中に存在させなければならない。
スプレーの形態の溶液そしてまたエーロゾルの投与濃度は、一般に０.１〜２０重量％、好ましくは０.５〜５重量％である。
【００１４】
本発明による活性化合物のほかに、上述した医薬製剤は、また他の医薬的に活性な化合物を含有することができる。
上述した医薬製剤は、既知方法によって、例えば活性化合物を賦形剤と混合する慣用のやり方で製造される。
活性化合物または医薬製剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内的におよび（または）直腸的に投与することができる。
例えば脂血低下剤として利用することのできる本発明の化合物およびその塩は、賦形剤と一緒に活性物質の有効な量を含有するそして経腸的および非経口的投与に適した医薬製剤の製造に使用することができる。好ましくは、希釈剤または賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、甘蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、種々の型の澱粉および（または）グリシン、および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび（または）ポリエチレングリコールと一緒に、活性化合物を含有する錠剤またはカプセル（ゼラチンカプセル）が使用される。錠剤は、また、結合剤、例えば炭酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび（または）ポリビニルピロリドン、および必要に応じて、着色剤、風味剤および甘味剤を含有する。注射用の溶液は、好ましくは、等張性の溶液または懸濁液であり、これらは滅菌することができるそして補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および（または）乳化剤、可溶化剤、滲透圧を調節する塩および（または）緩衝物質を含有することができる。必要に応じてさらに他の薬理学的に活性な物質を含有することができる本発明による医薬製剤は、例えば普通の混合、顆粒化および糖−被覆方法により製造されそして活性化合物０.１〜８０％、好ましくは約５％〜約６５％を含有する。
【００１５】
経口投与は、医薬的に慣用の製剤、例えば慣用の賦形剤および（または）成分との混合物として１日の投与量当たり活性化合物５〜１０００mg、好ましくは２０〜２００mgを含有する錠剤、被覆錠剤またはカプセルの形態で行われる。好ましくは、１日当たり１〜３回、５〜２００mgの個々の投与量を与えることができる。
しかしながら、処理される患者の型および体重、障害の性質および程度、製剤および投与の型および投与が行われる時間または間隔によって、上述した投与量から外れることも必要でありうる。すなわち、ある場合においては、上述した量より少ない量の化合物で処理することで十分である一方で、或る場合においては、活性化合物の上述した量を超えなければならない。それぞれの場合において必要な活性化合物の最適な投与量および投与の型は、専門的知識によって当該技術に精通せし者により確立することができる。
【００１６】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、脂質代謝の障害、特に高脂血症の治療に対する理想的な薬剤である。式Ｉの化合物は、また血清コレステロールレベルに影響を与えるのにおよび動脈硬化症状の予防および治療に対して適している。以下の知見は、本発明による化合物の薬理学的活性を確認するものである。
本発明による化合物の生物学的試験は、ウサギの回腸の刷子縁膜小胞(vesicle）における〔3Ｈ〕−タウロコレート取り込みの阻害の測定によって実施した。阻害試験は、以下のようにして実施した。
【００１７】
１．ウサギの回腸からの刷子縁膜小胞の製造
小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の製造は、いわゆるＭｇ2+沈澱法を使用して実施した。雄のニュージランドウサギ（体重２〜２.５kg）を、テトラカインＨＣｌ ２.５mg、エンブトラミド１００mgおよびメベゾニウムヨージド２５mgの水溶液Ｔ６１(R)の０.５mlの静脈内注射によって犠牲にした。小腸を除去しそして氷冷生理食塩溶液ですすいだ。小腸の末端の7／10（経口−直腸方向において測定した、すなわち活性Ｎａ+−依存性胆汁酸輸送系を含有する末端回腸）を、刷子縁膜小胞の製造に使用した。この腸を、−８０℃で窒素下でプラスチック袋中で凍結した。膜小胞の製造のために、凍結した腸を、水浴中で３０℃で解凍した。粘膜をばらばらにして除きそして氷冷した１２mMトリス／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／３００mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡ／１０mg／リットルのフェニルメチルスルホニルフルオライド／１mg／リットルの大豆からのトリプシン阻害剤（３２Ｕ／mg）／０.５mg／リットルの牛の肺からのトリプシン阻害剤（１９３Ｕ／mg）／５mg／リットルのバシトラシン６０mlに懸濁した。氷冷した蒸留水で３００mlに稀釈した後、氷冷しながら、Ultraturrax（18-rod、1KA Werk Staufen, Germany）を使用して７５％の最高動力において３分間均質化を実施した。１ＭＭｇＣｌ2溶液３mlの添加（最終濃度１０mM）後、均質化物を０℃で正確に１分間放置した。Ｍｇ+2の添加によって、刷子縁膜を除いた細胞膜は凝集しそして沈澱する。３０００×ｇで１５分遠心分離（５０００rpm、ＳＳ−３４ ローター）した後、沈澱を捨てそして刷子縁膜を含有する上澄液を、４８０００×ｇで３０分遠心分離（２００００rpm、ＳＳ−３４ ローター）した。上澄液を捨てそして沈澱を、Potter Elvejhemホモゲナイザー（Braun Melsungen、９００rpm、１０ストローク）を使用して、１２mMトリス／ＨＣｌ緩衝液（pH７.１）／６０mMマンニトール、５mM ＥＧＴＡの６０ml中で再均質化した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液０.１mlの添加および０℃における１５分のインキュベーション時間後に、３０００×ｇにおける遠心分離を再び１５分実施した。それから、上澄液を、再び４８０００×ｇで３０分遠心分離（２００００rpm、ＳＳ−３４ ローター）した。沈澱を、１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７.４）／３００mMマンニトールの３０mlにとりそして１０００rpmにおけるPotter Elvejhemホモゲナイザー中で２０ストロークによって均質に再懸濁した。４８０００×ｇで３０分遠心分離（２００００rpm、ＳＳ−３４ ローター）した後、沈澱を、トリス／ＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７.４）／２８０mMマンニトールの０.５〜２mlにとり（最終濃度２０mg／ml）そして２７のゲージニードルを有するツベルクリン注射器によって再懸濁した。小胞は、製造後直ぐに輸送調査に対して使用するかまたは４mgずつ−１９６℃で液体窒素中で貯蔵した。
【００１８】
２．回腸の刷子縁膜小胞におけるＮａ+−依存性〔3Ｈ〕タウロコレート吸収の阻害
上述した刷子縁膜小胞における基質の吸収は、いわゆる膜濾過技術によって測定した。小胞懸濁液１０μｌ（蛋白質１００μｇ）を、適当なリガンドを有するインキュベーション培地（９０μｌ）を含有するポリスチレンインキュベーション管（１１×７０mm）の壁上に小滴としてピペット導入した。インキュベーション培地は、〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウロコレート（比活性：２.１Ci／ミリモル）０.７５μｌ＝０.７５μCi／１０mMタウロコレート０.５μｌ／ナトリウム輸送緩衝液（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）８.７５μｌまたはカリウム輸送緩衝液（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｂ）８.７５μｌおよび実験によってＮａ−Ｔ−緩衝液またはＫ−Ｔ−緩衝液に溶解した阻害剤溶液８０μｌを含有する。インキュベーション培地は、ポリビニリデンフルオライド膜フィルター（ＳＹＨＶ ＬＯ ４ＮＳ、０.４５μm、４mmφ、Millipore, Eschborn, Germany）を通して濾過した。輸送測定は、小胞をインキュベーション培地と混合することによって開始した。インキュベーションバッチにおけるタウロコレートの濃度は、５０μMであった。所望のインキュベーション時間（慣用的には１分）後に、輸送を、氷冷中止溶液（１０mMトリス／ＨＥＰＥＳ（pH７.４）／１５０μM ＫＣｌ）１mlの添加によって中止した。得られた混合物を、直ぐに硝酸セルロースの膜フィルター（ＭＥ ２５、０.４５μm、２５mmの直径、Schleicher & Schuell, Dassel, Germany）を通して、２５〜３５mbarの真空下で濾去した。フィルターを、氷冷中止溶液で洗浄した。
【００１９】
放射線標識タウロコレートの吸収の測定のために、膜フィルターを、シンチレーター Quickazint 361（Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Germany）４mlを使用して溶解しそして放射能を、TriCarb ２５００装置（Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Germany）における液体シンチレーション測定によって測定した。標準試料による装置の検定後および存在する化学ルミネッセンスに対する補正後に、測定値はdpm（１分当たりの分解）として得た。
比較対照値は、それぞれの場合において、Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおいて測定した。Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂにおける吸収の差異は、Ｎａ+−依存性輸送フラクションを与える。ＩＣ50 Ｎａ+は、Ｎａ+−依存性輸送フラクションが、比較対照に関して５０％まで阻害された阻害剤の濃度として示した。
【００２０】
薬理学的データは、腸胆汁酸輸送系と本発明による化合物との相互作用が末端小腸において調査された一連の試験からなる。結果は、表１において要約される。
表１は、ウサギの回腸の刷子縁膜小胞における〔3Ｈ〕−タウロコレート吸収の阻害の測定値を示す。参照物質およびタウロケノデオキシコレート（ＴＣＤＣ）の比およびそれぞれの試験物質を示す。
【００２１】
【表１】
0004234805.tif 000005
以下の実施例は、本発明を実施例に記載された生成物および実施化に限定することなしに、本発明を説明するために示すものである。
【００２２】
実施例１
【化７】
0004234805.tif 000006
ｐ−トルエンスルホン酸０.７ｇを、トルエン３００ml中の２−アミノピリジン２５ｇ（２６６ミリモル）および３−ニトロベンズアルデヒド４０ｇ（２６５ミリモル）の溶液に加えそして混合物を還流下で６時間加熱した。冷却後、溶剤の半分を真空中で除去しそして残留物を、一夜放置した。得られた沈澱を、吸引濾去し、冷トルエンで洗浄しそして真空中で乾燥した。次に、２：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルから再結晶することによって、イミン４８.８ｇ（８１％）を得た。
Ｃ12Ｈ9Ｎ3Ｏ2(２２７.２)  ＭＳ(ＦＡＢ)２２８.２ Ｍ＋Ｈ+
【００２３】
【化８】
0004234805.tif 000007
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５％）２５０mlを−５５℃で、テトラヒドロフラン７７０ml中の２−ピコリン５０ｇ（０.５４モル）の溶液に滴加しそして混合物を、１０分撹拌した。それから、それを０℃に加温し、そしてさらに３０分後に、−５５℃に冷却した。それから、テトラヒドロフラン５７０ml中のＮ,Ｎ−ジメチルベンズアミド７７ｇ（０.５２モル）の溶液を徐々に滴加した。添加後、混合物を、室温に加温しそして１時間撹拌した。水５００mlおよび濃ＨＣｌ ３５mlの添加後、有機相を分離しそして水性相を酢酸エチルで２回抽出した。ＭｇＳＯ4上における乾燥後、抽出液を真空中で濃縮しそして残留物を高真空中で蒸留した。沸点１３４〜１３６℃／０.３mbar。収量：ケトン４７.５ｇ（４７％）。
Ｃ13Ｈ11ＮＯ(１９７.２)  ＭＳ(ＦＡＢ)１９８.１ Ｍ＋Ｈ+
【００２４】
【化９】
0004234805.tif 000008
実施例１ａからのイミン５.８ｇ（２５.５ミリモル）および実施例１ｂからのケトン５.０ｇ（２５.４ミリモル）を、よく混合しそして蒸気浴上で加温した。約２０分後に、混合物はとけはじめたそしてさらに加温によって結晶化した。冷後、残留物を酢酸エチル２００ml中で加熱沸騰し、冷却しそして沈澱を吸引濾去しそして真空中で乾燥した。収量６.７ｇ（６２％）。
Ｃ25Ｈ20Ｎ4Ｏ3(４２４.２)  ＭＳ(ＦＡＢ)４２５.２ Ｍ＋Ｈ+
【００２５】
【化１０】
0004234805.tif 000009
実施例１ｃからのケト化合物３.０ｇ（７.１ミリモル）を、１０：１のＴＨＦ／水 ５０mlに溶解し、水素化硼素ナトリウム１.３５ｇ（３５.７ミリモル）で処理しそして室温で１時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを使用して、混合物をpH１となしそして５０℃で３０分撹拌した。冷後、反応混合物を、２Ｎ ＮａＯＨを使用して塩基性となしそして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濃縮した。残留物を、６：４のｎ−ヘプタン／酢酸を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。この方法によって、生成物として２種のラセミ化合物を得た。
第１のフラクション：無極性ラセミ体  １.２６ｇ（４２％）
Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ3(４２６.２)  ＭＳ(ＦＡＢ)４２７.２ Ｍ＋Ｈ+
第２のフラクション：極性ラセミ体  １.１５ｇ（３８％）
Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ3(４２６.２)  ＭＳ(ＦＡＢ)４２７.２ Ｍ＋Ｈ+
【００２６】
【化１１】
0004234805.tif 000010
実施例１ｄからの無極性ラセミ体５０mgを、分取用ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離した。分離は、溶離剤として５０：１０のｎ−ヘキサン／２−プロパノール＋０.１％ジエチルアミンを使用してＣＳＰ Chiralpakカラム（Daicel, Duesseldorf）によって実施した。第１のフラクションとして(−)−エナンチオマー２０mgおよび第２フラクションとして（＋）−エナンチオマー２０mgを得た。
【００２７】
【化１２】
0004234805.tif 000011
実施例１ｄからの無極性ラセミ体１.０ｇ（２.３４ミリモル）を、メタノール２００mlに溶解しそして１０％Ｐｄ／Ｃ約２０mgを使用して、Ｈ2雰囲気下室温で３時間水素添加した。触媒を濾去しそして溶液を蒸発した。残留物を、４：１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。
収量：アミノ化合物６８０mg（７３％）。
Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ(３９６.２) ＭＳ(ＦＡＢ)３９７.３ Ｍ＋Ｈ+
ｇ．実施例１ｄからの極性ラセミ体２.０ｇ（４.６９ミリモル）から、実施例１ｆに対して記載した方法によって、相当するアミノ化合物１.２ｇ（６５％）を得た。
Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ(３９６.２)  ＭＳ(ＦＡＢ)３９７.２ Ｍ＋Ｈ+
【００２８】
実施例２
【化１３】
0004234805.tif 000012
実施例１ｂからのケトン７８.８ｇ（０.４モル)、２−アミノピリジン３７.６ｇ(０.４モル）およびベンズアルデヒド２１.２ｇ（０.４モル）を、エタノール１リットルに溶解しそして溶液を、良好な撹拌下で１.５時間加熱還流した。それから、それを、さらに４時間撹拌しそして一夜放置した。沈澱を吸引濾去し、小量のエタノールで洗浄しそして真空中で乾燥した。収量１３４ｇ（８８％）
Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ(３７９.２)  ＭＳ(ＦＡＢ)３８０.１ Ｍ＋Ｈ+
【００２９】
【化１４】
0004234805.tif 000013
実施例２ａからのケトン５６.９ｇ（０.１５モル）を、メタノール１リットルに懸濁しそして水１００ml中のＮａＢＨ4 ６０ｇに徐々に小量ずつ加えた。温度は、２２℃から３４℃に上昇する。アルコールを、真空中で除去しそして残留物を水約２００mlで処理しそして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、乾燥しそして蒸発した。残留物を、２：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。２種のラセミ化合物が得られた。
第１のフラクション：無極性ラセミ体  ４３ｇ（７５％）
Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ(３８１)  ＭＳ(ＦＡＢ)３８２ Ｍ＋Ｈ+
第２のフラクション：極性ラセミ体  １４ｇ（２４％）
Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ(３８１)  ＭＳ(ＦＡＢ)３８２ Ｍ＋Ｈ+
【００３０】
【化１５】
0004234805.tif 000014
実施例２ｂからの無極性ラセミ体１００mgを、実施例１ｅに記載した方法によって分割した。すなわち、溶離剤として２５：１０のｎ−ヘキサン／２−プロパノール＋０.１％ジエチルアミンを使用して、第１フラクションとして(−)−エナンチオマー４０mgおよび第２フラクションとして(＋)−エナンチオマー３０mgを得た。
【００３１】
実施例４
【化１６】
0004234805.tif 000015
表２における実施例４８の無極性ラセミ体を、実施例２と同様にして製造した。このメチルエステル１６０mg（０.３６ミリモル）を、エタノール２０mlに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液１.６mlで処理しそして室温で４０時間撹拌した。それから、溶剤を完全に除去し、残留物を水に溶解しそして溶液を、２Ｎ塩酸を使用してpH６.５に調節した。それを、酢酸エチル５０mlで２回抽出しそして有機相を乾燥しそして濃縮した。残留物を、１：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して生成物１１０mg（７１％）を得た。
Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3(４２４.２)  ＦＡＢ ４２５.２ Ｍ＋Ｈ+
相当する出発化合物から出発して、実施例１〜４に記載した方法と同様にして、表２〜６の実施例の化合物を得た。
【００３２】
【表２】
0004234805.tif 000016
【００３３】
【表３】
0004234805.tif 000017
【００３４】
【表４】
0004234805.tif 000018
【００３５】
【表５】
0004234805.tif 000019
【００３６】
【表６】
0004234805.tif 000020
【００３７】
【表７】
0004234805.tif 000021
【００３８】
【表８】
0004234805.tif 000022
【００３９】
【表９】
0004234805.tif 000023
【００４０】
【表１０】
0004234805.tif 000024
【００４１】
実施例９７
【化１７】
0004234805.tif 000025
実施例６３からのアミノ化合物３００mg（０.７６ミリモル）を、ピリジン１０mlに溶解し、無水酢酸７５μｌ（０.８０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン５mgで処理しそして室温で２時間撹拌した。それから、水３０mlを加えそして混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、乾燥しそして濃縮した。４：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィー処理によって、生成物２００mg（６０％）を得た。
Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ2(４３８.２)  ＭＳ(ＦＡＢ) ４３９.２ Ｍ＋Ｈ+
【００４２】
実施例９８
【化１８】
0004234805.tif 000026
実施例９７と同様にして、塩化ピバロイルを使用して、上記化合物を得た。
Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ2(４８０.３)  ＭＳ(ＦＡＢ) ４８１.３ Ｍ＋Ｈ+
【００４３】
実施例９９
【化１９】
0004234805.tif 000027
実施例６７の化合物１.９９ｇ(０.００５モル)および粉末状の炭酸カリウム１ｇをはじめにジメチルホルムアミド５０mlに導入した。ブロモ酢酸エチル０.７ml（０.００６モル）を溶液に加えそしてそれを６時間加熱還流した。それから、それを真空中で濃縮しそして残留物を、２：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。収量１.９４ｇ(８０％)。
Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ4（４８３)  ＭＳ(ＦＡＢ) ４８４ Ｍ＋Ｈ+
【００４４】
実施例１００
【化２０】
0004234805.tif 000028
実施例１００の化合物は、実施例４に記載した方法によって、実施例９９の化合物から製造した。
Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ4(４５５)  ＭＳ(ＦＡＢ) ４５６ Ｍ＋Ｈ+
【００４５】
実施例１０１
【化２１】
0004234805.tif 000029
実施例６７の化合物１.９９ｇ（０.００５モル）および炭酸エチレン８.８ｇ（０.１モル）を、油浴中で９０〜９５℃に加熱した（融解）。この温度で、炭酸カリウム０.１４ｇ（０.００１モル）を加えそして混合物を５時間撹拌した。冷後、得られた溶液を、濾過しそして真空中で濃縮した。１：１のｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して生成物１.５ｇ（６８％）を得た。
Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ3(４４１)  ＭＳ(ＦＡＢ) ４４２ Ｍ＋Ｈ+
【００４６】
実施例１０２
【化２２】
0004234805.tif 000030
実施例１０２の化合物は、実施例１０１に対して記載した方法と同様にして実施例７１の化合物から得た。
Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ3(４４１)  ＭＳ(ＦＡＢ) ４４２ Ｍ＋Ｈ+
【００４７】
実施例１０３
【化２３】
0004234805.tif 000031
アゾジカルボン酸ジイソプロピル４.０４ｇ（２０ミリモル）そしてそれから、実施例７１の化合物３.９７ｇ（１０ミリモル）を、アルゴン下において乾燥ＴＨＦ １００ml中のベンジルオキシエタノール１.８３ｇ（１２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン３.６７ｇ（１４ミリモル）の溶液に加えた。一夜撹拌した後、溶剤を除去し、そして残留物を、再び酢酸エチルに溶解した。こ溶液を、Ｎａ2ＣＯ3溶液と一緒に振盪することによって２回抽出し、それから乾燥しそして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理によって、生成物３.８５ｇ（７２％）を得た。
Ｃ34Ｈ33Ｎ3Ｏ3(５３１.３)  ＭＳ(ＦＡＢ) ５３２ Ｍ＋Ｈ+
【００４８】
【表１１】
0004234805.tif 000032
【００４９】
【表１２】
0004234805.tif 000033
【００５０】
【表１３】
0004234805.tif 000034
【００５１】
【表１４】
0004234805.tif 000035
【００５２】
【表１５】
0004234805.tif 000036
【００５３】
【表１６】
0004234805.tif 000037