【手続補正書】
【提出日】平成24年12月27日(2012.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造A〜E：
【化１】
2012102106.tif 000001
【化２】
2012102106.tif 000002
【化３】
2012102106.tif 000003
【化４】
2012102106.tif 000004
もしくは
【化５】
2012102106.tif 000005
(式中、ZはS、NR'、O、またはCR'であり、この場合、複素環の正確な互変異性型は、R'がHまたは低級アルキル基：
【化６】
2012102106.tif 000006
であるインドールとなり、
式中YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
【化７】
2012102106.tif 000007
または
【化８】
2012102106.tif 000008
の窒素は第四級アミンではない)
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩；または
構造F〜J：
【化９】
2012102106.tif 000009
【化１０】
2012102106.tif 000010
【化１１】
2012102106.tif 000011
【化１２】
2012102106.tif 000012
もしくは
【化１３】
2012102106.tif 000013
(式中、Qは以下の構造：
【化１４】
2012102106.tif 000014
(式中nは、0、1、2、3、または4である)、
【化１５】
2012102106.tif 000015
【化１６】
2012102106.tif 000016
【化１７】
2012102106.tif 000017
または
【化１８】
2012102106.tif 000018
の1つから独立して選択され、
式中ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキルであり、
UはCR'(式中、R'はHまたは低級アルキル基)またはN(UがNである場合にQが
【化１９】
2012102106.tif 000019
ではないことを除く)であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
【化２０】
2012102106.tif 000020
【化２１】
2012102106.tif 000021
の窒素は第四級アミンではなく、
各R1およびR2は、H、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C＝O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4であり、Rphは、非置換フェニル基またはR3〜R14について以下に定義される任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)から独立して選択され、
各R3〜R14は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C＝O)-R'、N(R')2、NO2、(C＝O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'＝CR'-Rph、CR2'＝CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR1〜R14について定義される任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)、トリアルキルスズ、および式W-LまたはV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは、COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より独立して選択され、Wは-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、Lは、
【化２２】
2012102106.tif 000022
【化２３】
2012102106.tif 000023
【化２４】
2012102106.tif 000024
【化２５】
2012102106.tif 000025
【化２６】
2012102106.tif 000026
【化２７】
2012102106.tif 000027
【化２８】
2012102106.tif 000028
もしくは
【化２９】
2012102106.tif 000029
であり、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1およびR2は、式W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)であり、Wは-(CH2)n(nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
【化３０】
2012102106.tif 000030
【化３１】
2012102106.tif 000031
【化３２】
2012102106.tif 000032
【化３３】
2012102106.tif 000033
【化３４】
2012102106.tif 000034
【化３５】
2012102106.tif 000035
【化３６】
2012102106.tif 000036
もしくは
【化３７】
2012102106.tif 000037
であり、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1〜R14は、式W-LおよびV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは-COO-および-CO-からなる群より選択され、Wは-(CH2)n(式中nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
【化３８】
2012102106.tif 000038
【化３９】
2012102106.tif 000039
【化４０】
2012102106.tif 000040
【化４１】
2012102106.tif 000041
【化４２】
2012102106.tif 000042
【化４３】
2012102106.tif 000043
【化４４】
2012102106.tif 000044
もしくは
【化４５】
2012102106.tif 000045
であり、
R15は、以下：
H、
【化４６】
2012102106.tif 000046
【化４７】
2012102106.tif 000047
【化４８】
2012102106.tif 000048
【化４９】
2012102106.tif 000049
【化５０】
2012102106.tif 000050
もしくは
【化５１】
2012102106.tif 000051
から独立して選択される)
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩；または
式：
【化５２】
2012102106.tif 000052
【化５３】
2012102106.tif 000053
【化５４】
2012102106.tif 000054
【化５５】
2012102106.tif 000055
【化５６】
2012102106.tif 000056
【化５７】
2012102106.tif 000057
【化５８】
2012102106.tif 000058
【化５９】
2012102106.tif 000059
【化６０】
2012102106.tif 000060
もしくは
【化６１】
2012102106.tif 000061
(式中、R15は以下：
H、
【化６２】
2012102106.tif 000062
【化６３】
2012102106.tif 000063
【化６４】
2012102106.tif 000064
【化６５】
2012102106.tif 000065
【化６６】
2012102106.tif 000066
もしくは
【化６７】
2012102106.tif 000067
から独立して選択され、
R16は、
【化６８】
2012102106.tif 000068
もしくは
【化６９】
2012102106.tif 000069
であり、
Qは、以下の構造：
【化７０】
2012102106.tif 000070
(式中、nは、0、1、2、3、または4である)、
【化７１】
2012102106.tif 000071
【化７２】
2012102106.tif 000072
【化７３】
2012102106.tif 000073
もしくは
【化７４】
2012102106.tif 000074
の1つから独立して選択され、
Zは、S、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
UはNまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C＝O)-R'、N(R')2、NO2、(C＝O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'＝CR'-Rph、およびCR'2＝CR'2-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される、任意の非フェニル置換基から選択されたフェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択される)
のアミロイド結合キレート化合物(キレート化金属基を含むか、または含まない)もしくはその水溶性無毒性塩。
【請求項２】
R1〜R14の少なくとも1つの置換基が、131I、123I、76Br、75Br、18F、CH2-CH2-X＊、O-CH2-CH2-X＊、CH2-CH2-CH2-X＊、O-CH2-CH2-CH2-X＊(式中、X＊は、131I、123I、76Br、75Br、または18Fである)、19F、125I、少なくとも1つの炭素が11Cまたは13Cである、請求項1記載の炭素含有置換基、式W-L＊もしくはV-W-L＊(式中Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L＊が：
【化７５】
2012102106.tif 000075
【化７６】
2012102106.tif 000076
【化７７】
2012102106.tif 000077
もしくは
【化７８】
2012102106.tif 000078
であり、
M＊は99mTcである)のキレート基(キレート化金属基を含む)、および式W-L＊もしくはV-W-L＊(式中Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L＊が：
【化７９】
2012102106.tif 000079
【化８０】
2012102106.tif 000080
【化８１】
2012102106.tif 000081
もしくは
【化８２】
2012102106.tif 000082
であり、
R15は以下：
H、
【化８３】
2012102106.tif 000083
【化８４】
2012102106.tif 000084
【化８５】
2012102106.tif 000085
【化８６】
2012102106.tif 000086
【化８７】
2012102106.tif 000087
もしくは
【化８８】
2012102106.tif 000088
から独立して選択される)のキレート基(キレート化金属基を含む)、
または以下の式：
【化８９】
2012102106.tif 000089
【化９０】
2012102106.tif 000090
【化９１】
2012102106.tif 000091
【化９２】
2012102106.tif 000092
もしくは
【化９３】
2012102106.tif 000093
(式中、R15は、以下：
H、
【化９４】
2012102106.tif 000094
【化９５】
2012102106.tif 000095
【化９６】
2012102106.tif 000096
【化９７】
2012102106.tif 000097
【化９８】
2012102106.tif 000098
もしくは
【化９９】
2012102106.tif 000099
から独立して選択され、
R16は、
【化１００】
2012102106.tif 000100
【化１０１】
2012102106.tif 000101
(式中、Qは以下の構造：
【化１０２】
2012102106.tif 000102
(式中、nは、0、1、2、3、または4である)、
【化１０３】
2012102106.tif 000103
【化１０４】
2012102106.tif 000104
【化１０５】
2012102106.tif 000105
もしくは
【化１０６】
2012102106.tif 000106
の1つから独立して選択され、
ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
Uは、NまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C＝O)-R'、N(R')2、NO2、(C＝O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'＝CR'-Rph、およびCR2'＝CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)の請求項1記載のキレート化合物(キレート化金属基を含む)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
ZはSであり、YはNであり、R1はHであり、かつ
請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造AまたはEである場合、R2は、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C＝O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4である)からなる群より選択され、
請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造Bである場合、R2は、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3であり、R'はHまたはCH3であり、nは1ではない)、CF3、CH2-CH2X、およびCH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)からなる群より選択され、
請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造Cである場合、R2は、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C＝O)-H、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4である)からなる群より選択され、
請求項1記載のアミロイド結合化合物が構造Dである場合、R2は、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C＝O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4である)からなる群より選択され、R2が(CH2)nRphである場合、R8はCH3ではない、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R3〜R14の少なくとも1つの置換基が、131I、123I、76Br、75Br、18F、CH2-CH2-X＊、O-CH2-CH2-X＊、CH2-CH2-CH2-X＊、O-CH2-CH2-CH2-X＊(式中、X＊は、131I、123I、76Br、75Br、または18Fである)、19F、125I、少なくとも1つの炭素が11Cまたは13Cである、請求項1記載の炭素含有置換基、式W-L＊もしくはV-W-L＊(Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L＊が：
【化１０７】
2012102106.tif 000107
【化１０８】
2012102106.tif 000108
【化１０９】
2012102106.tif 000109
もしくは
【化１１０】
2012102106.tif 000110
であり、
M＊は99mTcである)
のキレート基(キレート化金属基を含む)、および式W-L＊もしくはV-W-L＊(Vが-COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より選択され、Wが-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、L＊が：
【化１１１】
2012102106.tif 000111
【化１１２】
2012102106.tif 000112
【化１１３】
2012102106.tif 000113
もしくは
【化１１４】
2012102106.tif 000114
であり、
R15は以下：
H、
【化１１５】
2012102106.tif 000115
【化１１６】
2012102106.tif 000116
【化１１７】
2012102106.tif 000117
【化１１８】
2012102106.tif 000118
【化１１９】
2012102106.tif 000119
もしくは
【化１２０】
2012102106.tif 000120
から独立して選択される)
のキレート基(キレート化金属基を含む)；
または以下の式：
【化１２１】
2012102106.tif 000121
【化１２２】
2012102106.tif 000122
【化１２３】
2012102106.tif 000123
【化１２４】
2012102106.tif 000124
もしくは
【化１２５】
2012102106.tif 000125
(式中、R15は、以下：
H、
【化１２６】
2012102106.tif 000126
【化１２７】
2012102106.tif 000127
【化１２８】
2012102106.tif 000128
【化１２９】
2012102106.tif 000129
【化１３０】
2012102106.tif 000130
もしくは
【化１３１】
2012102106.tif 000131
の1つから独立して選択され、
R16は、
【化１３２】
2012102106.tif 000132
もしくは
【化１３３】
2012102106.tif 000133
であり、式中、Qは以下の構造：
【化１３４】
2012102106.tif 000134
(式中、nは、0、1、2、3、または4である)、
【化１３５】
2012102106.tif 000135
【化１３６】
2012102106.tif 000136
【化１３７】
2012102106.tif 000137
もしくは
【化１３８】
2012102106.tif 000138
の1つから独立して選択され、
ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
Uは、NまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2である、
請求項1記載のキレート化合物(キレート化金属基を含む)
からなる群より選択され、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X、O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C＝O)-R'、N(R')2、NO2、(C＝O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'＝CR'-Rph、およびCR2'＝CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)から独立して選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH3であり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
【請求項６】
ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH3であり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
【請求項７】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、かつR6〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
【請求項８】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R8はOHであり、かつR6〜R7およびR9〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
【請求項９】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH2-CH2-CH2-Fであり、R3〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
【請求項１０】
ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH2-CH2-Fであり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
【請求項１１】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、R9〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
【請求項１２】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はCH3であり、R2〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、かつR9〜R14はHである、請求項1記載の構造A〜Eの化合物。
【請求項１３】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH3であり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
【請求項１４】
ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH3であり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
【請求項１５】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R6〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
【請求項１６】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜4はHであり、R5はIであり、R8はOHであり、かつR6〜R7およびR9〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
【請求項１７】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はHであり、R2はCH2-CH2-CH2-Fであり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
【請求項１８】
ZはSであり、YはOであり、R'はHであり、R2はCH2-CH2-Fであり、かつR3〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
【請求項１９】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、かつR9〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
【請求項２０】
ZはSであり、YはNであり、R'はHであり、R1はCH3であり、R2〜7はHであり、R8はO-CH2-CH2-Fであり、かつR9〜R14はHである、請求項1記載の構造F〜Jの化合物。
【請求項２１】
少なくとも1つの置換基R3〜R14が、CN、OCH3、OH、およびNH2からなる群より選択される、請求項3記載の化合物。
【請求項２２】
アミロイド結合化合物が、構造B、構造C、および構造Dからなる群より選択され、R1はHであり、R2はCH3であり、R8はCN、CH3、OH、OCH3、およびNH2からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
R3〜R7およびR9〜R14がHである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
合成Aβペプチドまたはアルツハイマー病脳組織への結合によって測定した場合、0.0001μMと10.0μMとの間の解離定数(KD)で化合物がAβに結合する、請求項1記載の化合物。
【請求項２５】
合成Aβペプチドまたはアルツハイマー病脳組織への結合によって測定した場合、0.0001μMと10.0μMとの間の解離定数(KD)で化合物がAβに結合する、請求項3記載の化合物。
【請求項２６】
請求項1記載の化合物(式中、少なくとも1つの置換基R1〜R14がトリアルキルスズである)を131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fまたは19F含有基質と該化合物との反応によって標識する段階を含む、131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fおよび19Fからなる群より選択される、少なくとも1つの置換基R1〜R14を有する、請求項1記載の化合物の合成方法。
【請求項２７】
請求項1記載の構造A〜EまたはE〜Jの化合物(式中、ZはSであり、YはNであり、R1はHであり、少なくとも1つの置換基R3〜R14がトリアルキルスズである)を131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fまたは19F含有基質と該化合物との反応によって標識する段階を含む、131I、125I、123I、76Br、75Br、18Fおよび19Fからなる群より選択される、少なくとも1つの置換基R3〜R14を有する、請求項1記載の化合物の合成方法。
【請求項２８】
(a)請求項1記載の化合物および(b)薬学的に許容される担体を含む、アミロイド沈着物のインビボ画像化のための薬学的組成物。
【請求項２９】
(a)請求項1記載の構造A〜EまたはF〜Jの化合物(ZはSであり、YはNであり、R1はHである)および(b)薬学的に許容される担体を含む、アミロイド沈着物のインビボ画像化のための薬学的組成物。
【請求項３０】
(a)検出可能な量の請求項28記載の薬学的組成物を投与する段階、および
(b)被験体中のアミロイド沈着物への化合物の結合を検出する段階
を含む、被験体のアミロイド沈着物のインビボ検出法。
【請求項３１】
アミロイド沈着物が被験体の脳に位置する、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
被験体がアルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、およびアポリポタンパク質E4対立遺伝子のホモ接合体からなる群より選択される疾患または症候群を有する疑いがある、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
検出が、γ画像化、磁気共鳴画像化、および磁気共鳴分光法からなる群より選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
検出をγ画像化によって行い、該γ画像化はPETまたはSPECTのいずれかである、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
薬学的組成物を静脈内注射によって投与する、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
被験体における(i)化合物の小脳以外の脳領域への結合の、(ii)化合物の小脳への結合との比を、正常な被験体における比と比較する、請求項30記載の方法。
【請求項３７】
(a)ホルマリン固定組織または新鮮凍結組織を請求項1記載の化合物溶液とインキュベートし、標識沈着物を形成させる段階、および
(b)該標識沈着物を検出する段階
を含む、生検または死後のヒトまたは動物組織中のアミロイド沈着物の検出法。
【請求項３８】
溶液が、25％から100％のエタノールから構成されており、該溶液の残りが水であり、該溶液が構造A〜EまたはF〜Jの1つを有する化合物で飽和されている、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
溶液が0％から50％のエタノールを含む水性緩衝液から構成されており、該溶液が0.0001μMから100μMの構造A〜EまたはF〜Jの1つを含む化合物を有する、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
検出を、明視野顕微鏡法、蛍光顕微鏡法、レーザー共焦点顕微鏡法、および直交偏光顕微鏡(cross-polarization)法からなる群より選択される顕微鏡技術によって行う、請求項37記載の方法。
【請求項４１】
a)生検または死後組織のホモジェネートと共に請求項1記載の化合物の放射性標識誘導体をインキュベートする段階であって、化合物のR1〜R14置換基の少なくとも1つを、125I、3H、および少なくとも1つの炭素が14Cである、請求項1記載の炭素含有置換基からなる群より選択される放射性標識で標識する段階、
b)請求項1記載の化合物の、組織非結合性放射性標識誘導体から組織結合性放射性標識誘導体を分離する段階、
c)請求項1記載の化合物の、組織結合性放射性標識誘導体を定量する段階、ならびに
d)標準との比較によって請求項1記載の化合物の組織結合性放射性標識誘導体の単位を組織100mgあたりのアミロイドのμg単位に変換する段階
を含む、生検または死後組織中のアミロイド量の定量法。
【請求項４２】
放射性標識誘導体が、構造A〜E：
【化１３９】
2012102106.tif 000139
【化１４０】
2012102106.tif 000140
【化１４１】
2012102106.tif 000141
【化１４２】
2012102106.tif 000142
もしくは
【化１４３】
2012102106.tif 000143
(式中、ZはS、NR'、O、またはCR'であり、この場合、複素環の正確な互変異性型は、R'がHまたは低級アルキル基：
【化１４４】
2012102106.tif 000144
であるインドールとなり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
【化１４５】
2012102106.tif 000145
【化１４６】
2012102106.tif 000146
の窒素は第四級アミンではない)
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩；または
構造F〜J：
【化１４７】
2012102106.tif 000147
【化１４８】
2012102106.tif 000148
【化１４９】
2012102106.tif 000149
【化１５０】
2012102106.tif 000150
もしくは
【化１５１】
2012102106.tif 000151
(式中、各Qは以下の構造：
【化１５２】
2012102106.tif 000152
(式中nは、0、1、2、3、または4である)
【化１５３】
2012102106.tif 000153
【化１５４】
2012102106.tif 000154
【化１５５】
2012102106.tif 000155
もしくは
【化１５６】
2012102106.tif 000156
の1つから独立して選択され、
ZはS、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキルであり、
UはCR'(式中、R'はHまたは低級アルキル基)またはN(UがNである場合にQが
【化１５７】
2012102106.tif 000157
ではないことを除く)であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
【化１５８】
2012102106.tif 000158
もしくは
【化１５９】
2012102106.tif 000159
の窒素は第四級アミンではなく、
各R1およびR2は、H、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、(C＝O)-R'、Rph、および(CH2)nRph(式中、nは、1、2、3、または4であり、Rphは、非置換フェニル基またはR3〜R14について以下に定義される、任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択され、
各R3〜R14は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C＝O)-R'、N(R')2、NO2、(C＝O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'＝CR'-Rph、CR2'＝CR2'-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR1〜R14について定義される、任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)、トリアルキルスズ、および式W-LもしくはV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは、COO-、-CO-、-CH2O-、および-CH2NH-からなる群より独立して選択され、Wは-(CH2)n(式中、nは、0、1、2、3、4、または5である)であり、Lは、
【化１６０】
2012102106.tif 000160
【化１６１】
2012102106.tif 000161
【化１６２】
2012102106.tif 000162
【化１６３】
2012102106.tif 000163
【化１６４】
2012102106.tif 000164
【化１６５】
2012102106.tif 000165
【化１６６】
2012102106.tif 000166
もしくは
【化１６７】
2012102106.tif 000167
であり、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1およびR2は、式W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか含まない)であり、Wは-(CH2)n(nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
【化１６８】
2012102106.tif 000168
【化１６９】
2012102106.tif 000169
【化１７０】
2012102106.tif 000170
【化１７１】
2012102106.tif 000171
【化１７２】
2012102106.tif 000172
【化１７３】
2012102106.tif 000173
【化１７４】
2012102106.tif 000174
もしくは
【化１７５】
2012102106.tif 000175
であり、
MはTcおよびReからなる群より選択されるか、または
各R1〜R14は、式W-LおよびV-W-Lのキレート基(キレート化金属基を含むか、または含まない)からなる群より独立して選択され、Vは-COO-および-CO-からなる群より選択され、Wは-(CH2)n(nは、2、3、4、または5である)であり、Lは、
【化１７６】
2012102106.tif 000176
【化１７７】
2012102106.tif 000177
【化１７８】
2012102106.tif 000178
【化１７９】
2012102106.tif 000179
【化１８０】
2012102106.tif 000180
【化１８１】
2012102106.tif 000181
【化１８２】
2012102106.tif 000182
もしくは
【化１８３】
2012102106.tif 000183
であり、
R15は、以下：
H、
【化１８４】
2012102106.tif 000184
【化１８５】
2012102106.tif 000185
【化１８６】
2012102106.tif 000186
【化１８７】
2012102106.tif 000187
【化１８８】
2012102106.tif 000188
もしくは
【化１８９】
2012102106.tif 000189
から独立して選択される)
の1つを有するアミロイド結合化合物もしくはその水溶性無毒性塩；または
以下の式：
【化１９０】
2012102106.tif 000190
【化１９１】
2012102106.tif 000191
【化１９２】
2012102106.tif 000192
【化１９３】
2012102106.tif 000193
【化１９４】
2012102106.tif 000194
【化１９５】
2012102106.tif 000195
【化１９６】
2012102106.tif 000196
【化１９７】
2012102106.tif 000197
【化１９８】
2012102106.tif 000198
もしくは
【化１９９】
2012102106.tif 000199
(式中、R15は以下：
H、
【化２００】
2012102106.tif 000200
【化２０１】
2012102106.tif 000201
【化２０２】
2012102106.tif 000202
【化２０３】
2012102106.tif 000203
【化２０４】
2012102106.tif 000204
もしくは
【化２０５】
2012102106.tif 000205
から独立して選択され、
R16は、
【化２０６】
2012102106.tif 000206
もしくは
【化２０７】
2012102106.tif 000207
であり、
Qは、以下の構造：
【化２０８】
2012102106.tif 000208
(式中、nは、0、1、2、3、または4である)
【化２０９】
2012102106.tif 000209
【化２１０】
2012102106.tif 000210
【化２１１】
2012102106.tif 000211
もしくは
【化２１２】
2012102106.tif 000212
の1つから独立して選択され、
Zは、S、NR'、O、またはC(R')2であり、R'はHまたは低級アルキル基であり、
UはNまたはCR'であり、
YはNR1R2、OR2、またはSR2であり、
各R17〜R24は、H、F、Cl、Br、I、低級アルキル基、(CH2)nOR'(式中、nは、1、2、または3である)、CF3、CH2-CH2X、O-CH2-CH2X、CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2-CH2X(式中、XはF、Cl、Br、またはIである)、CN、(C＝O)-R'、N(R')2、NO2、(C＝O)N(R')2、O(CO)R'、OR'、SR'、COOR'、Rph、CR'＝CR'-Rph、およびCR'2＝CR'2-Rph(式中、Rphは、非置換フェニル基またはR17〜R20について定義される、任意の非フェニル置換基から選択される、フェニル置換基による置換フェニル基を示し、R'はHまたは低級アルキル基である)からなる群より独立して選択される)
のアミロイド結合キレート化合物(キレート化金属基を含むか、または含まない)もしくはその水溶性無毒性塩である、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
a)正常な被験体およびアルツハイマー病を有する疑いのある被験体由来の
(i)小脳および
(ii)同一の脳の小脳以外の別領域
由来の組織を得る段階、
b)該組織中のアミロイドが請求項1記載の放射性標識誘導体と結合するように、請求項1記載の放射性標識誘導体と共に該組織をインキュベートする段階、
c)薬学的に許容される担体と共に検出可能な量の請求項1記載の化合物を含む薬学的組成物を投与し、化合物の該被験体のアミロイド沈着物への結合を検出することによる、請求項1記載の化合物の放射性標識誘導体に結合したアミロイド量を定量する段階、
d)小脳以外の脳領域中のアミロイド量と小脳中のアミロイド量との比を計算する段階、
e)正常な被験体由来の組織中のアミロイド量の比と、アルツハイマー病を有する疑いのある被験体由来の組織中のアミロイド量の比を比較する段階、
f)アルツハイマー病を有する疑いのある被験体の脳由来の比が、正常な被験体の脳から得た比の90％を超える場合に、アルツハイマー病の存在を決定する段階
を含む、アルツハイマー病の脳と正常な脳とを識別する方法。