(57)【要約】  本発明は、式(I):2016537366.tif 000608の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を提供する。式(I)の化合物は、タンパク質キナーゼ活性を阻害し、そのことにより抗癌剤として有効となる。
2016537366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2016537366.tif 000596
[式中、
Xは、OおよびNHから独立して選択され；
R1は、1〜5つのR5で置換された炭素環、ならびに炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR5で置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR6、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでいるスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されている；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
R4は、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環ならびにヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、所望によりF、Cl、Brで置換されていてもよいC1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式(II):
【化２】
2016537366.tif 000597
[式中、
R1は、1〜4つのR5で置換されたアリール、および炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜4つのR5で置換された5〜12員ヘテロアリールから独立して選択され；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環ならびに1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3bまたはR3cおよびR3dまたはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これら各々は0〜5つのReで置換されている；あるいは、
R3aおよびR3cまたはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
R4は、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
である、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容し得る塩。
【請求項３】
R1が、アリール、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルから独立して選択され、これらは1〜4つのR4およびR5で各々置換されており；
R4が、各々、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成している；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1が、
【化３】
2016537366.tif 000598
から独立して選択され；
R4が、各々、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成している；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキルおよびCO2Hから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
請求項3記載の化合物。
【請求項５】
式(III)：
【化４】
2016537366.tif 000599
[式中、
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されているか；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
である、請求項4記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
R2が、
【化５】
2016537366.tif 000600
であり、
R3aおよびR3bが、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから独立して選択され、ここで該ヘテロサイクリルは、独立して、
【化６】
2016537366.tif 000601
から選択される；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、
【化７】
2016537366.tif 000602
であり；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換された-OC1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-4アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；複素環式環は、
【化８】
2016537366.tif 000603
から独立して選択され；ならびに
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択される、
請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、
【化９】
2016537366.tif 000604
から独立して選択される；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから選択され、ここで該ヘテロサイクリルは、独立して、
【化１０】
2016537366.tif 000605
から選択される；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択される；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R6が、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-6アルキルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択される；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
請求項5記載の化合物。
【請求項９】
R3aおよびR3bが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されるか；あるいは、
R3cおよびR3dが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むスピロ炭素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されている、
請求項5に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式(IV):
2016537366.tif 000606
[式中、
環Aは、C3-6シクロアルキルおよびヘテロサイクリルから独立して選択され；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールならびに0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbならびに-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールならびに0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択される；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
請求項9に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
R3aおよびR3cが、一緒になって、炭素環式環を形成するか、または炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む複素環式環を形成しており、ここで該炭素環式環または該複素環式環は1〜5つのR8で置換されている；ならびに
R3bおよびR3dが、独立して、HおよびC1-4アルキルから選択される、
請求項5記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式(V):
2016537366.tif 000607
［式中、
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールならびに0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される］
を有する、請求項11記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
1以上の請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物およびその医薬上許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
患者におけるカゼインキナーゼＩδ／ε活性を阻害する方法であって、それが必要な患者に、治療上の有効量の1以上の請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物を投与することを特徴とする、方法。
【請求項１５】
カゼインキナーゼＩδ／εの活性化に関連する病態を呈する疾患を治療する方法であって、請求項1〜12のいずれか1項に記載の1以上の化合物またはその塩を活性成分として含む医薬組成物を患者に投与することを特徴とし、ここで該疾患が、概日周期障害、神経変性疾患、または癌より選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本発明は、2013年11月14日に提出された35 U.S.C.§119(e)の下での米国仮出願番号第61/904,116号の優先権の利益を主張するものであって、その全ては本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な新規の置換ピラゾールに関する。本発明は、増殖性疾患および他の型の疾患の治療において前記化合物を用いる方法ならびに前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素を阻害する置換ピラゾール化合物、タンパク質キナーゼを阻害する化合物を含有する組成物、ならびにタンパク質キナーゼの過剰発現または上方調節を特徴とする疾患を治療するためのタンパク質キナーゼ酵素の阻害剤の使用方法に関する。タンパク質キナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介しており、これはヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へのリン酸転移に影響を及ぼすことにより為される。細胞外および他の刺激により、細胞内部でおきる様々な細胞応答が引き起こされる多数のキナーゼおよび経路が存在する。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の調節および細胞周期の制御に関わる1以上の細胞応答に影響を及ぼしうる。
【０００４】
多くの疾患は、タンパク質キナーゼを介した現象によって開始される異常な細胞応答と関連がある。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経系および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すための相当な努力が医薬品化学の分野においてなされてきた。
【０００５】
セリン／スレオニンキナーゼは、薬物標的の中で、将来の低分子阻害剤を開発するうえで最も有望であるタンパク質キナーゼのクラスである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病および種々の炎症性障害の治療に関連している可能性がある。Bcr/Ablタンパク質キナーゼ阻害剤としてグリベックの開発が成功したことによって、タンパク質キナーゼ（例えば、タンパク質キナーゼCK2）が、癌治療の可能性を有する有効な薬物標的であるというさらなる根拠が与えられた。
【０００６】
カゼインキナーゼ1(CK1)は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する。哺乳類において、この酵素は、7種のアイソザイム型：α、β、γ1、γ2、γ3、δおよびεとして存在する。異なる基質タンパク質をリン酸化することで、これらのアイソフォームは、タンパク質の機能を活性化、不活性化、安定化および不安定化することができ、種々の異なる生物体の機能を制御しうる。例えば、腫瘍抑制因子であるp53および癌遺伝子であるmdm2は、共に、細胞の異常増殖を制御するための重要なタンパク質であって、カゼインキナーゼ1の基質である。
【０００７】
哺乳類のカゼインキナーゼ1δおよびカゼインキナーゼ1εは、Wntシグナル伝達、ＤＮＡ修復および概日リズムを含めた多種多様な細胞増殖および生存プロセスにおける重要な調節物質である。それらは、ある1つのキナーゼドメインを有しており、それは他のアイソフォームのキナーゼドメインと類似している。しかし、そのN-末端およびC-末端ドメインは、他のアイソフォームのドメインとは異なる。そのC-末端ドメインは、複数の自己リン酸化部位を有しており、自己の酵素活性の制御に関連していると考えられる。カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εによるp53のリン酸化は、p53とmdm2の間の相互作用を結果として変更させる。カゼインキナーゼ1εまたはカゼインキナーゼ1δは、細胞分裂中に中心小体としてスピンドルの形成に関与する調節タンパク質に関与しており、カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εが、TRAIL(腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導因子)およびFas介在型アポトーシスに関与することも知られている。さらには、非選択的カゼインキナーゼ1阻害化合物IC261によるカゼインキナーゼ1εまたはカゼインキナーゼ1δの阻害が、インビトロおよびインビボにて膵臓の腫瘍細胞増殖を減少させることが報告されている(Brockschmidtら, Gut, 57(6)：799-806 (2008))。かくして、カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εの機能を阻害する医薬は、広範に発症および疾患(特に、癌)において、重要な表現型作用および治療作用を発揮すると考えられる。
【０００８】
本発明は、カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εを阻害するのに効果的であることが判明した新規クラスの置換イミダゾールに関する。これらの新規化合物は、その薬物利用能(drugability)を判断する上で重要である、所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用なものとして提供される。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、癌を治療するために、タンパク質キナーゼ酵素、特にタンパク質キナーゼCK1を阻害する、式(I)-(V)の置換ピラゾール化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを対象とする。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
【００１１】
本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、タンパク質キナーゼCK1の活性を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法も提供する。
【００１３】
本発明は、癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、治療に用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグも提供する。
【００１５】
本発明はまた、ヒト患者において癌を治療するための、特にCK1酵素の阻害により治療に感受性を示す癌を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用も提供する。
【００１６】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、開示が続く限り拡充形で示される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
(発明の詳細な説明)
本発明は、治療剤として有用な新規な置換ピラゾール化合物、かかる新規な化合物を用いる医薬組成物およびかかる化合物を使用する方法を提供する。
【００１８】
本発明によれば、式(I)：
【化１】
2016537366.tif 000003
[式中、
Xは、OおよびNHから独立して選択され；
R1は、1〜5つのR5で置換された炭素環、ならびに炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR5で置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されているか；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
R4は、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)r-アリール、-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、所望によりF、ClまたはBrで置換されていてもよいC1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【００１９】
別の態様において、
式(II)：
【化２】
2016537366.tif 000004
[式中、
R1は、1〜4つのR5で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜4つのR5で置換された5〜12員ヘテロアリールから独立して選択され；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環、および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは0〜5つのReで各々置換されているか；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
R4は、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、C1-4アルキルで所望により置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【００２０】
別の実施形態において、
R1が、アリール、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルから独立して選択され、これは1〜4つのR4およびR5で各々置換されており；
R4が、各々、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それらに双方結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記式(II)に規定されたとおりである、
式(II)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【００２１】
別の実施形態において、
R1が、
【化３】
2016537366.tif 000005
【化４】
2016537366.tif 000006
から独立して選択され；
R4が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-CN、-ORb、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)Rb、-(CH2)rNHC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNHC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2NRaRa、-(CH2)rNHS(O)2Rc、(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換された-(CH2)r-アリールおよび0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキルおよびCO2Hから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記式(II)に規定されたとおりである、
式(II)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【００２２】
別の態様において、式(III)：
【化５】
2016537366.tif 000007
[式中、
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、ならびに炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3cおよびR3dは、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは
R3aおよびR3bは、それら双方が結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されている；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dは、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換された複素環式環を形成しており；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6は、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdは、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfは、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfは、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【００２３】
別の実施態様において、
R2が、
【化６】
2016537366.tif 000008
であり；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから選択され、ここで該ヘテロサイクリルは、独立して、
【化７】
2016537366.tif 000009
から選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
その他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【００２４】
別の実施態様において、
R2が、
【化８】
2016537366.tif 000010
であり；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換された-OC1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-4アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
前記複素環式環は、
【化９】
2016537366.tif 000011
から独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【００２５】
別の実施態様において、
R2が、
【化１０】
2016537366.tif 000012
【化１１】
2016537366.tif 000013
から独立して選択され；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OH、C(CH3)2F、C(=O)NH-C3-6シクロアルキル、C(=O)NH-ヘテロサイクリルおよび-CH2-ヘテロサイクリルから選択され、ここで前記ヘテロサイクリルは、
【化１２】
2016537366.tif 000014
から独立して選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキルおよび0〜3つのReで置換されたアリールから独立して選択され；
R6が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NHS(O)2NRaRa、-NHS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成している；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示されている。
【００２６】
別の実施態様において、
R3aおよびR3b、またはR3cおよびR3dが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されているか；あるいは、
R3cおよびR3dが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しており、これは1〜5つのR8で各々置換されており；ならびに
その他の可変基が、上記の式(III)に規定されるとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【００２７】
別の態様において、式(IV)：
【化１３】
2016537366.tif 000015
[式中、
環Aは、C3-6シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであり；
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールならびに0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8は、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=OおよびCO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよび-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物が開示されている。
【００２８】
別の実施形態において、
R3aおよびR3cが、一緒になって、炭素環式環を形成するか、または炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む複素環式環を形成しており、ここで前記炭素環式環または複素環式環は、1〜5つのR8で置換されており；
R3bおよびR3dが、HおよびC1-4アルキルから独立して選択され；ならびに
他の可変基が、上記の式(III)に規定されたとおりである、
式(III)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示される。
【００２９】
別の態様において、式(V)：
【化１４】
2016537366.tif 000016
[式中、
R2は、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R5は、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、-S(O)pRc、-CN、-ORb、NRaRa、C3-6シクロアルキル、0〜3つのReで置換されたアリールおよび0〜3つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7は、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、-NHC(=O)Rb、-NHC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NHC(=O)NRaRa、-C(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raは、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbは、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換されたアリールおよび0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcは、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reは、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルならびに-(CH2)r-C3-6シクロアルキルから独立して選択され；
pは、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rは、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物またはその溶媒和物が開示される。
【００３０】
個々の可変基の規定を含む化合物の全ての態様は、他の態様と合わせて、追加の化合物を形成することができる。例えば、式(I)の一実施形態において、R1はフェニル、R2は置換されたアリール、およびR3は水素である。別の実施形態において、R1はヘテロアリール、R2はヘテロアリール、およびR3は置換されたアルキルである。
【００３１】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、1〜5つのR7で置換されたアリールであり；
R3aおよびR3bは、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボサイクリル、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(III)の化合物、あるいは立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグが挙げられる。
【００３２】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、1〜5つのR7で置換されたアリールであり；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択される；
R3cおよびR3dは、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換された-OC1-4アルキル、-S(O)2C1-4アルキル、-C(=O)Rb、-NRaRa、-C(=O)NRaRa、0〜5つのReで置換されたC1-4アルキル、0〜5つのReで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換されたアリール、および0〜5つのReで置換されたヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルであるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；前記複素環式環は、
【化１５】
2016537366.tif 000017
から独立して選択され；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択される；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(III)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
【００３３】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、1〜5つのR7で置換されたヘテロアリールであり；
R3aおよびR3bが、独立して、H、CH2CH3、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OC1-4アルキル、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、CH2OCHF2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2OC1-4アルキル、C(CH3)3、CH(CH3)2、C(CH3)2OHおよびC(CH3)2Fから選択され；
R3cおよびR3dが、独立して、H、CH3、CH(CH3)2、CF3およびC3-6シクロアルキルから選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(III)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００３４】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、1〜4つのR5で置換されたフェニルであり；
R2が、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3aおよびR3b、またはR3cおよびRdが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、-(CRdRd)rCN、NO2、-(CRdRd)rORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、CO2H、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfは、一緒になって、それらが双方窒素原子に結合して、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成している；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(III)の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが含まれる。
【００３５】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、炭素原子ならびにN、NR4OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであって、ここで前記ヘテロアリールは、1〜5つのR5で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択され；
R2が、1〜8つのR7で置換されたアリール、および炭素原子とN、NR6、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールから独立して選択され；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fが、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換されており；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、RaおよびRaは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択される；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはRfおよびRfは、それら双方が結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；および
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。
【００３６】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであって、ここで前記ヘテロアリールは、1〜5つのR5で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されており；
R2が、1〜5つのR7で置換されたアリールであり；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fが、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環、および1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成しているか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでいるスピロ複素環式環を形成しており、これらは1〜5つのR8で各々置換される；あるいは、
R3aおよびR3c、またはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRfおよび-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。
【００３７】
ある実施態様において、本発明は、
R1が、炭素原子とN、NR4、OまたはSから選択された1〜3個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであって、ここで前記ヘテロアリールは、1〜5つのR5で置換されており、かつチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択され；
R2が、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜8つのR7で置換されたヘテロアリールであり；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3eおよびR3fが、独立して、H、CN、1〜3つのR8で置換されたC1-4アルキル、-C(=O)ORb、-C(=O)NRaRa、-C(=O)Rb、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-炭素環ならびに1〜3つのR8で置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから選択されるか；あるいは、
R3aおよびR3b、R3cおよびR3d、またはR3eおよびR3fが、それら双方に結合している炭素原子と一緒になって、スピロ炭素環式環を形成するか、あるいは炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含むスピロ複素環式環を形成しており、この各々は1〜5つのR8で置換されるか；あるいは、
R3aおよびR3cまたはR3bおよびR3dが、一緒になって、炭素原子とN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子とを含んでおり、かつ1〜5つのR8で置換されている複素環式環を形成しており；
R4が、Hおよび0〜3つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
R5が、各々、H、0〜3つのReで置換されたC1-4アルキル、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0〜3つのReで置換された(CH2)r-炭素環および0〜3つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R6が、H、-C(=O)Rb、-CO(=O)Rb、-S(O)pRc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6炭素環および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R7が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-C3-6炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
R8が、各々、H、F、Cl、Br、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-アリール、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリル、CO2H、-(CH2)rORbおよび-(CH2)rNRaRaから独立して選択され；
Raが、各々、H、CN、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択されるか；あるいは、
RaおよびRaが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、0〜5つのReで置換された複素環式環を形成しており；
Rbが、各々、H、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、0〜5つのReで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環ならびに0〜5つのReで置換された-(CH2)r-ヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rcが、各々、0〜5つのReで置換されたC1-6アルキル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルケニル、0〜5つのReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6炭素環およびヘテロサイクリルから独立して選択され；
Rdが、各々、Hおよび0〜5つのReで置換されたC1-4アルキルから独立して選択され；
Reが、各々、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、0〜5つのRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、-(CH2)rORf、SRf、および-(CH2)rNRfRfから独立して選択され；
Rfが、各々、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルおよびフェニルから独立して選択されるか、あるいは
RfおよびRfが、それら双方に結合している窒素原子と一緒になって、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環式環を形成しており；
pが、各々、0、1および2から独立して選択され；ならびに
rが、各々、0、1、2、3および4から独立して選択される、
式(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグが含まれる。
【００３８】
式(I)-(V)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内にあることを認識すべきである。溶媒和の方法は当該分野にて周知である。本発明の化合物は遊離形態または水和物形態のいずれであってもよい。
【００３９】
本発明の化合物は、1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=Nの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、あらゆるそのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは分離した異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、すべてのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびにすべての幾何異性体の形態も意味するものとする。化合物(または不斉炭素について)の配置(シス、トランスあるいはRまたはS)について、具体的に言及されていない場合、その場合にはその異性体のいずれか一つ、あるいは複数の異性体の混合物が意図されるものである。製造方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。本発明の化合物および本明細書中で製造される中間体を製造するのに使用される方法は、すべて本発明の一部を構成するものと考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得る。本発明の化合物およびその塩は、水素原子がその分子の他の部分に転置され、その結果、該分子の原子間の化学結合が再構成される複数の互変異性体の形態で存在してもよい。互変異性体が存在する限り、そのあらゆる互変異性体の形態は本発明の範囲内に含まれると認識すべきである。
【００４０】
定義
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書において一の基または用語に付与される最初の定義は、別段の記載がない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々の基または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
【００４１】
当該分野にて使用される慣習によれば、
【化１６】
2016537366.tif 000018
は、反応基または置換基とコアまたは骨格構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式に使用される。
【００４２】
2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、一の置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合する。
【００４３】
本明細書で用いられるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C1-C6アルキル」は、1ないし6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。
【００４４】
「ハロアルキル」は、特定される数の炭素原子を有し、かつ1または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルまたはヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、特定される数の炭素原子を有し、かつ1または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする「フルオロアルキル」を包含する。
【００４５】
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素をいう。
【００４６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する上記のようなハロアルキル基を意味する。例えば、「C1-6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する上記のようなハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル-Ｓ-、ペンタフルオロエチル-Ｓ-等を意味する。
【００４７】
本明細書で用いられるように、「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」は、安定した3、4、5、6または7員の単環式または二環式炭化水素環、あるいは7、8、9、10、11、12または13員の二環式または三環式炭化水素環を意味し、そのいずれも飽和していても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、［2.2.2］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記されるように、架橋環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)も炭素環の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」、「炭素環式基」または「カルボサイクリル」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を含むことを意図とする。1または複数の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子と連結する場合に架橋環が生じる。好ましい架橋は、1または2個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環に示される置換基は、該架橋上に存在し得る。
【００４８】
「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などの環部分にて6ないし15個の炭素原子がある単環式、二環式、三環式の芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されてもよい。二環または三環であるアリール基は、少なくとも1つの全体として芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環または環は、芳香族であっても、非芳香族であってもよい。アリールが別の複素環式環で置換される場合、前記環は、炭素原子またはヘテロ原子を介してアリールと結合していてもよく、前記環は、その原子価が許す範囲で、順次、1または2個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００４９】
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキルスルホニル」なる語は、各々、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
【００５０】
「アルケニル」なる語は、2〜20個の炭素原子を、好ましくは2〜15個の炭素原子を、最も好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、1ないし4個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
【００５１】
「アルキニル」なる語は、2〜20個の炭素原子を、好ましくは2〜15個の炭素原子を、最も好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、1ないし4個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
【００５２】
「シクロアルキル」なる語は、好ましくは1ないし3個の環で、環当たり3ないし7個の炭素を含有する、所望により置換されてもよい飽和環式炭化水素環系をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルまたはアダマンチルが挙げられる。置換基の例として、上記の1または複数のアルキル基、あるいはアルキル置換基として上記の1または複数の基が挙げられる。従って、式Ｉの化合物において、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、さらに以下の環系：
【化１７】
2016537366.tif 000019
などが挙げられ、これは所望により、環のうちのいずれか利用できる原子にて置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化１８】
2016537366.tif 000020
が挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いられるように、「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素環式環」または「複素環式基」なる語は、飽和、一部が不飽和または完全に不飽和あるいは芳香族であり、炭素原子とN、OまたはSより独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子からなる安定した4員、5員、6員または7員の単環式、あるいは7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員または14員の二環式の複素環式環を意味し；上記の複素環式環は、複素環式環がベンゼン環に縮合したあらゆる二環式基も包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p)。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい(すなわち、NまたはNRであり、式中Rは水素であるか、定義されているならば別の置換基である)。複素環式環は、安定した構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子にて置換されていてもよい。複素環の窒素原子は所望により四級化されてもよい。複素環中のSおよびO原子の総数が1よりも大きい場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のSおよびO原子の総数は1を越えないことが好ましい。「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素環式環」または「複素環式基」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むことを意図とする。
【００５４】
複素環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ［2,3-b］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、 メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、 ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記した複素環を含有する縮合環またはスピロ化合物もこれらに含まれる。
【００５５】
好ましい5ないし10員の複素環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1Ｈ-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００５６】
好ましい5ないし6員の複素環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルまたはトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記した複素環を含有する縮合環またはスピロ化合物もこれに含まれる。
【００５７】
架橋環も複素環の定義に含まれる。架橋環は、1または複数の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が2個の隣接しない炭素または窒素原子と連結する場合に得られる。好ましい架橋として、以下に限定されないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および1個の炭素-窒素基の架橋が挙げられる。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、その環について示される置換基の架橋上に存在してもよい。
【００５８】
「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも1つの環に少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有する置換または置換されていない芳香族の5員または6員の単環式基、9員または10員の二環式基、および11ないし14員の三環式基をいい、前記ヘテロ原子を含有する環は、O、SまたはNより選択される1、2または3個のヘテロ原子を有することが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、但し各環のヘテロ原子の総数は4以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくともよい。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくともよい(すなわち、NまたはNRであって、ここでＲは水素であるか、定義されているならば別の置換基である)。窒素または硫黄のヘテロ原子は、所望により酸化されてもよく(すなわち、N→O；またはS(O)p)、窒素原子は所望により四級化されていてもよい。
【００５９】
二環または三環基であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全に芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環または環は芳香族であっても、芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか利用可能な窒素または炭素原子で結合されていてもよい。ヘテロアリール環系は、0、1、2または3個の置換基を含有してもよい。
【００６０】
単環式のヘテロアリール基の例としては、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
【００６１】
二環式のヘテロアリール基の例としては、例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
【００６２】
三環式のヘテロアリール基の例としては、例えば、カルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００６３】
「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄または窒素を含む。
【００６４】
本明細書にて言及されるように、「置換」なる語は、1または複数の水素原子が水素以外の基で置き換えられることを意味するが、但し正常な原子価が維持され、かつ前記置換が化合物の安定をもたらす場合である。置換基がケト(すなわち、＝O)である場合、その原子上の2個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族の基上には存在しない。環系(例えば、炭素環または複素環)が、カルボニル基または二重結合で置換されるとした場合に、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部として存在する(すなわち、環に含まれる)ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝NまたはN＝N)である。
【００６５】
化合物にいずれかの構成要素または式中に可変基が1つ以上存在する場合、各々その定義は、他のあらゆる場合におけるその定義とは各々独立したものである。すなわち、例えば、一の基が0〜3つのReで置換されることが示される場合、その場合は前記基が所望により3つまでのRe基で置換されていてもよく、Reは、各々Rｅの定義より独立して選択されることを意味する。また、置換基および可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが化合物の安定をもたらす場合にのみ可能となる。
【００６６】
有用性
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節するのに使用されてもよい。
【００６７】
出願人は、式(I)-(V)の化合物が、キナーゼ活性の調節、特にセリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害に付随する増殖性障害の症状を治療する際に特に有用であることを見出した。本発明の化合物は、キナーゼの異常活性に伴う増殖性障害の治療に用いることができる。本明細書で用いられるように、「治療する」および「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれかまたはその両方を含み、疾患または障害の発症を阻害または遅延させるように、症状または病態を完全または部分的に軽減するように、および／または疾患または障害および／またはその症状を緩和、改善、和らげるまたは治癒するように設計される手段を包含する。
【００６８】
従って、本発明の一の態様は、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせるのに有用な医薬の製造における式(I)-(V)の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。
【００６９】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる方法であって、かかる処理を必要とする動物に、有効量の上記される式(I)-(V)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【００７０】
上記される抗増殖性治療は、単独の治療剤として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物に加えて、1または複数の他の物質および／または治療剤を含んでもよい。かかる治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、または別々に投与することで達成されてもよい。本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性剤および放射線治療などの処置と組み合わせても有用であるかもしれない。併用製剤が適切でない場合、式(I)-(V)の化合物は、既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線治療などの含む処置と連続して使用されてもよい。
【００７１】
「抗癌」剤なる語は、癌の治療に有用である次の薬物：17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン・プロピオン酸塩、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル-テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、 エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス(登録商標)；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；VEGF阻害剤(例えば、抗VEGF抗体(アバスチン(登録商標)など))および低分子(例えば、ZD6474およびSU6668など)；バタラニブ、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632、およびCEP-7055；HERR1およびHER2阻害剤(例えば、抗HER2抗体(ハーセプチン(登録商標)を含む)；EGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ABX-EGF、EMD72000、11F8およびセツキシマブを含む)；Eg5阻害剤(例えば、SB-715992、SB-743921およびMKI-833など)；pan-Her阻害剤、例えばカネルチニブ、EKB−569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4およびGW-572016；Src阻害剤、例えば、GLEEVEC(登録商標)およびダサチニブ；カソデックス(登録商標)(ビカルタミド、アストラ・ゼネカ)、タモキシフェン；MEK-1キナーゼ阻害剤、MAPKキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤；PDGF阻害剤、例えばイマチニブ；抗血管形成剤および抗血管性剤(固形腫瘍への血液の流れを遮断し、癌細胞への栄養補給を絶つことで癌細胞を静止させる剤)；性腺摘除(アンドロゲン依存性癌を非増殖性とする)；非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達の阻害剤；チュブリン作動化剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、7-O-メチルチオメチルパクリタキセル、4-デスアセチル-4-メチルカルボナートパクリタキセル、3’-tert-ブチル-3’-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-デアセチル-3’-デフェニル-3’-N-デベンゾイル-4-O-メトキシカルボニル-パクリタキセル、C-4メチルカルボナートパクリタキセル、エポシロンA、エポシロンB、エポシロンC、エポシロンD、［1S-［1R＊,3R＊(E),7R＊,10S＊,11R＊,12R＊,16S＊］］-7-11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-［1-メチル-2-(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル］-4-アザ-17-オキサビシクロ［14.1.0］ヘプタデカン-5,9-ジオン(イキサベピロン)、［1S-［1R＊,3R＊(Ｅ),7R＊,10S＊,11R＊,12R＊,16S＊］］-3-［2-［2-(アミノメチル)-4-チアゾリル］-1-メチルエテニル］-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4-17-ジオキサビシクロ［14.1.0］-ヘプタデカン-5,9-ジオンならびにその誘導体；他のCDK阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン、エトポシド、VM-26；抗新生物酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、SN-38；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラスチン；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン性治療薬；ロイコボリン；テガフール；代謝拮抗剤、例えばプリンアンタゴニスト(例えば、6-チオグアニンおよび6-メルカプトプリン；グルタミンアンタゴニスト、例えば、DON(AT-125；d-オキソ-ノルロイシン)；リボヌクレオチドレダクターゼ��害剤；mTOR阻害剤；および造血成長因子を含有する既知の薬物、を含む。
【００７２】
さらなる細胞毒性剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ-アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
【００７３】
内科的腫瘍学の分野において、各々の癌患者を治療するために、異なる形態の治療を組み合わせて用いることが常道である。内科的腫瘍学において、本明細書にて特定される抗増殖性治療に加えて、癌患者を治療するその他のコンポーネントは、手術、放射線療法または化学療法であり得る。かかる化学療法は3種の主たるカテゴリー：
(i)本明細書にて上記される作用機序とは異なる機構で作用する血管形成阻害剤(例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン)；
(ii)細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、プロゲストゲン(例、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、アンチホルモン、アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン(例、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α-ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤(例、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および成長因子機能の阻害剤(かかる成長因子は、例えば、EGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を包含し、かかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えばアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)およびエルビタックス(登録商標)(セツキシマブ)；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する)；および
(iii)内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物およびその組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗薬、例、メトトレキセート、フルオロピリミジン、例、5-フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド)；介入性(intercalating)抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン-Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン)；白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)；アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンのようなビンカアルカロイド)およびタキソイド系、例えばタキソール(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(ドセタキセル)および新規な微小管剤、例、エポシロンアナログ(イキサベピロン)、ディスコデルモリドアナログおよびエリュテロビンアナログ；トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン)；細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドール)；生物学的応答調節物質およびプロテアソーム阻害剤、例えばベルケード(登録商標)(ボルテゾミブ)
に属する治療薬を含み得る。
【００７４】
上記されるように、本発明の式(I)-(V)の化合物はその抗増殖性作用に利点がある。本発明のかかる化合物は、癌、乾癬および関節リウマチを含めた広範囲の疾患の症状において有用であると考えられる。さらに具体的には、式(I)-(V)の化合物は、これらに限定されるものではないが、以下のような種々の癌の治療に有用である：
-癌、例えば前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌；
-中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、グリア芽腫および髄芽細胞腫；および
-その他の癌、例えばメラノーマおよび多発性骨髄腫。
【００７５】
一般に、細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特色とする疾患の経過、例えば良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療に有用である可能性のある可逆的細胞分裂停止剤として作用しうる。
【００７６】
式(I)-(V)の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ活性が生じる率が高い腫瘍、例えば前立腺、結腸、肺、脳、甲状腺および膵臓腫瘍の治療に特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫および小児肉腫の治療にて有用であり得る。本発明の化合物の組成物(または併用薬)を投与することで、哺乳動物の宿主における腫瘍の発症が減少する。
【００７７】
式(I)-(V)の化合物はまた、DYRK1a、CDKおよびGSK3βなどのキナーゼを介して作用するシグナル伝達経路とも関連しうる他の癌疾患(急性骨髄性白血病など)の治療に有用であり得る。本発明の組成物は上記した他の治療薬を含有してもよく、製剤処方の分野にて周知の技法などの方法に従って、慣習的な固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望とする投与方法に適する型の医薬用添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭等)を用いて処方されてもよい。
【００７８】
従って、本発明は、さらには、式(I)-(V)の1または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【００７９】
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な剤を、動物、特に哺乳動物にデリバリーするのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の権限の範囲内にある多数の要因に従って処方される。これらの要因として、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；該活性剤含有の組成物を投与する予定の対象；前記組成物の目的とする投与経路；および標的とする治療指数が挙げられる。医薬的に許容される担体として、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに固体および半固体の種々の剤形が挙げられる。かかる担体は、活性剤の他に、多種多様な成分および添加剤を包含でき、そのようなさらなる成分は様々な理由で、例えば、活性剤、結合剤の安定化等のために製剤に配合され、それらの理由は当業者に周知である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition(1985)に記載されており、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
【００８０】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口的使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルなどの形態であってもよい。経口的使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関する分野において知られる方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬学的に優れ、かつ味の良い製剤を提供するために甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群より選択される1または複数の剤を含有してもよい。
【００８１】
経口的使用のための製剤は、ハードゼラチンカプセルとして（ここで有効成分は、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、あるいはソフトゼラチンカプセルとして（ここで有効成分は、ポリエチレングリコールなどの水可溶性担体、または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される)製造されてもよい。
【００８２】
医薬組成物は、滅菌注射水溶液の形態であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用可能なものは水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム液である。滅菌注射製剤はまた、活性成分が油相に溶けている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合液に溶かしてもよい。次にその油性溶液を水とグリセロールの混合液に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンを形成してもよい。
【００８３】
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の血中濃度を一定に維持するために、その溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。かかる一定した濃度を維持するために、持続静脈内送達装置を用いてもよい。そのような装置の一例が、Deltec CADD-PLUS(登録商標)モデル5400静脈内ポンプである。
【００８４】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記されるそれらの適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて既知の方法に従い処方されてもよい。
【００８５】
式(I)-(V)の化合物は、治療されるべき症状に適するあらゆる手段によって投与され得るが、これは部位特異的治療の必要性あるいは送達されるべき薬物の量に依存する。別の送達方法も検討されるが、皮膚関連の疾患では、一般には局所投与が好ましく、癌性または前癌性症状では全身的治療が好ましい。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップを含む液体製剤などの形態にて経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏剤の形態にて局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入手段(例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液)などにより非経口的に；吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏などの形態にて局所的に；坐剤などの形態にて経直腸的に；あるいはリポソームを用いて送達されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。前記化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物で達成されてもよく、あるいは特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置で達成され得る。
【００８６】
局所投与用の典型的な組成物は、プラスチベース(ポリエチレンでゲル化された鉱油)などの局所用担体を含む。
【００８７】
経口投与用の典型的な組成物として、例えば、嵩を提供するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、あるいは甘味剤または香料(当該分野にて公知である添加剤等)を含有してもよい懸濁液；ならびに、例えば、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤(例えば、当該分野にて公知である添加剤等)を含有してもよい即時放出性錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤の形態で、舌下的に、および／またはバッカル投与により経口的に送達されてもよい。典型的な組成物は、マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤にはまた、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)および／または無水マレイン酸コポリマー(例えば、ガントレッツ(Gantrez)などの粘膜付着を補助する賦形剤；ならびにポリアクリル酸コポリマー(例えば、カルボポール934)などの放出を制御する剤が挙げられる。成型および使用を容易にするために、滑沢剤、流動促進剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が添加されてもよい。
【００８８】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物として、例えば、当該分野にて公知である添加物などの、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤または分散剤を含有し得る溶液が挙げられる。
【００８９】
非経口投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非毒性の非経口的に許容されるマンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの希釈液または溶媒、あるいは他の適切な分散剤、湿潤化剤または懸濁化剤(例えば、合成モノ-またはジ-グリセリド、またはオレイン酸などの脂肪酸を含む)を含有し得る注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
【００９０】
経直腸投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非刺激性の、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有してもよく、常温では固形物であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を放出する坐剤が挙げられる。
【００９１】
本発明に係る化合物がヒト対象に投与される場合、その一日の用量は、通常は、処方医師が決定するが、その用量は一般には個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重篤度に応じて変化する。哺乳動物では、その典型的な投与量は、一日につき、体重1ｋｇ当たり約0.05〜1000ｍｇ；1〜1000ｍｇ；1〜50ｍｇ；5〜250ｍｇ；250〜1000ｍｇの活性な化合物であり、かかる量が単回用量で、あるいは一日に付き1ないし4回などの個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、それらは、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種族、年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活、投与方法および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含めた種々の要素に依って変化することが理解されるであろう。治療に好ましい対象には、動物、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコ、ウマ等の人になれた動物などの哺乳類が挙げられる。かくして、「患者」なる語が本明細書で使用される場合、この用語は、タンパク質キナーゼ酵素レベルを仲介することで影響を受けるすべての対象、最も好ましくは哺乳動物を含むことが意図される。
【００９２】
もし固定用量として製剤するなら、そのような組み合わせ製剤は、上記に記載した用量域の範囲内で式(I)-(V)の化合物の投与量ならびに既知の抗癌剤／治療薬について承認されている用量域の範囲内で他の抗癌剤/治療剤を用い得る。組み合わせ製剤が不適切な場合には、式(I)-(V)の化合物と公知の抗癌剤/治療剤とを、例えば、同時にまたは連続して投与されてもよい。連続して投与するならば、本発明は、投与の順序になんら限定されない。例えば、式(I)-(V)の化合物は、既知の抗癌剤または治療剤の投与の前または後に投与され得る。
【００９３】
生物学的アッセイ
CK1εおよびCK1δキナーゼアッセイ
キナーゼアッセイを384ウェルのV底プレートにて行った。最終のアッセイ容量は30μlであり、これはアッセイバッファー(20mM HEPES pH7.4，30mM MgCl2，0.015% Brij35および4mM DTT)に、15μlの酵素、基質(蛍光標識されたペプチドFL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OHおよびATP)および試験化合物を添加して調製された。反応物を室温で22時間インキュベートし、35mM EDTA(45μl)を各サンプルに添加することで反応を終了させた。反応混合物を、リン酸化されていない基質とリン酸化された生成物を電気泳動により分離して、Caliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper, Hopkinton, MA)で分析した。阻害データを、10０％阻害の酵素不含コントロール反応と、0％阻害のビヒクルだけの反応とを比較することで算定した。このアッセイにおける試薬の最終濃度は、CK1εまたはCK1δについては200pM、ATPについては50μM、FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OHについては1.5μM、およびDMSOについては1.6％であった。用量応答曲線を作成し、50％のキナーゼ活性を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定した。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMに溶かして、11の濃度で評価した。IC50値を、非線形回帰分析により算出した。
以下の化合物は、上記アッセイにおいて測定した場合に、表Aに記載のIC50を有することが判明した。CK1εおよびCK1δに対するIC50値は、下記の通りである：A＝0.01〜10nM；B＝10.01〜100nM；C＝100.01〜2000nM。
【００９４】
表A
【表Ａ−１】
2016537366.tif 000021
【表Ａ−２】
2016537366.tif 000022
【表Ａ−３】
2016537366.tif 000023
【表Ａ−４】
2016537366.tif 000024
【表Ａ−５】
2016537366.tif 000025
【表Ａ−６】
2016537366.tif 000026
【表Ａ−７】
2016537366.tif 000027
【表Ａ−８】
2016537366.tif 000028
【表Ａ−９】
2016537366.tif 000029
【表Ａ−１０】
2016537366.tif 000030
【表Ａ−１１】
2016537366.tif 000031
【表Ａ−１２】
2016537366.tif 000032
【表Ａ−１３】
2016537366.tif 000033
【００９５】
製造方法
本発明の化合物は、様々な方法、例えば下記のスキームに示される方法などにより調製されてもよい。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者が容易に選択されうる。出発物質は、市販品として入手可能であるか、当業者が容易に調製しうる。これらのスキームは、例示であって、本明細書に開示される化合物を製造するのに当業者が用いる可能性のある技術を限定することを意味とするものではない。様々な方法は当業者には明らかである。さらに、その合成における様々な工程を、別の順番または順序で行い、目的とする化合物を得てもよい。本明細書に引用される文献は、すべて出典明示によりその内容がそのまま本明細書に組み込まれる。
【００９６】
一般に、反応操作を完了するのに要する時間は、好ましくは、HPLCまたはTLCなどの方法により、反応をモニタリングすることにより得られる情報を用いて、操作を行う者が判断するであろう。反応は、本発明にとって有用となるためには必ずしも完了に至る必要はない。本発明に使用される種々のヘテロサイクリルを調製する方法は、標準的な有機化学の引用文献、例えば、Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York (1984)、およびKatritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York (1996)に見ることができる。
【００９７】
別段の記載が無ければ、化合物の種々の置換基である：
HPLC方法：各実施例および中間体について報告された分析HPLC/LC-MS保持時間は、以下の一般的な分析HPLC/LC-MS方法のうちの1つを使用する：
方法A：SunFire C18(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 15分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 B：XBridge Phenyl(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 15分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 C：SunFire C18(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 23分；100% 溶媒A〜100% 溶媒Bおよび100% 溶媒Bを5分間保持；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 D：XBridge Phenyl(4.6 x 150) mm, 3.5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 23分；100%移動相 A〜100%移動相 Bおよび100% 溶媒Bを5分間保持；254 nmおよび220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 E：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm；流速 1.1 mL/分；グラジエント時間 3分；温度：50℃, 0% 溶媒B〜100% 溶媒B；220 nmでモニター(溶媒A：95% 水：5% アセトニトリル；10 mM NH4OAc；溶媒B：5% 水：95% アセトニトリル；10 mM NH4OAc).
方法 F：SunFire C 18(4.6 x 150) mm, 3.5μ column, 流速 1 mL/分；グラジエント時間 23分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nm〜220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法 G：XBridge Phenyl(4.6 x 150) mm, 3.5μ column, 流速 1 mL/分；グラジエント時間 23分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nm〜220 nmでモニター(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA).
方法H：Column：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 アセトニトリル:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：40℃；グラジエント：0% Bで0.5分間保持, 4分間かけて0〜100% B、その後100％Bで0.5分間保持；流速：1 mL/分.
方法 I：Column：Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7 μm 粒子；移動相 A：5:95 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 B：95:5 メタノール:水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：40℃；グラジエント：0% Bで0.5分間保持, 4分間かけて0〜100% B、その後100％Bで0.5分間保持；流速：0.5 mL/分.
方法 J：Column：Ascentis Express C18(50 x 4.6) mm, 2.7 μm, 流速 4 mL/分；グラジエント：4分間かけて0〜100%溶媒B；温度：50℃．220 nmでモニター［(溶媒A：95:05 水：CH3CN(10 mM NH4OAcを含む)ならびに溶媒B：05:95 水：CH3CN(10 mM NH4OAcを含む)］. 
方法 K：Column：Ascentis Express C18(50 x 4.6) mm, 2.7 μm, 流速 4 mL/分；グラジエント：4分間かけて0〜100%溶媒B；温度：50℃；220 nmでモニター［溶媒A：95:05 水：CH3CN(0.1% TFAを含む)および溶媒B：05:95 水：CH3CN(0.1% TFAを含む)］.
方法 L：Column：Ascentis Express C18(50 x 2.1) mm, 2.7 μm, 流速 1.1 mL/分；グラジエント：3分間かけて0〜100% 溶媒B；温度：50℃；220 nmでモニターする[(溶媒A：95:05 水：CH3CN(0.1% TFAを含む)ならびに溶媒B：05:95 水：CH3CN(0.1% TFAを含む) ].
方法 M：SunFire C18(4.6 x 150) mm, 5μ column；流速 1 mL/分；グラジエント時間 15分；10% 溶媒B〜100% 溶媒B；254 nmおよび220 nmでモニター[(溶媒A：5% アセトニトリル, 95% 水, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.05% TFA)].
【００９８】
略語
下記の略語が、本明細書において後記実施例およびそれ以外の部分に使用される：
2016537366.tif 000034
2016537366.tif 000035
【００９９】
【化１８】
2016537366.tif 000036
【０１００】
中間体1A：エチル 4-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
【化１９】
2016537366.tif 000037
ナトリウムエトキシド(351 mL, エタノール中で21%, 1629 mmol)の溶液に、0℃で窒素雰囲気下にて1-(4-フルオロフェニル)エタノン(150 g, 1086 mmol)/エタノール(100 mL)を加えて、得られる反応混合物を、RTで10分間攪拌した。シュウ酸ジエチル(156 mL, 1140 mmol)/エタノール(100 mL)を加えて、反応を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、1.5 N HClで酸性化して、固体を濾過して、濾液を水で希釈して、DCM(3 x 750 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体1A(180 g, 70%)を得て、これを、さらなる精製をせずに次工程に用いた。MS(ES)：m/z = 237 [M-H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 15.2(bs, 1H), 8.00 - 8.09(m, 2H), 7.15 - 7.25(m, 2H), 7.05(s, 1H), 4.42(q, J = 7.15 Hz, 2H), 1.43(t, J = 7.15 Hz, 3H).
【０１０１】
中間体1B：エチル 3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化２０】
2016537366.tif 000038
中間体1A(120 g, 504 mmol)/エタノール(1200 mL)の溶液に、ヒドラジン一水和物(25.7 mL, 529 mmol)をゆっくりと加えて、得られる反応混合物を、1時間還流した。反応混合物を、RTに冷却して、氷冷水に注ぎ入れて、得られた固体を、真空乾燥させて、中間体1B(80 g, 67%)を得た。MS(ES)：m/z = 235 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75(m, 2H), 7.12(m, 2H), 7.07(s, 1H), 4.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１０２】
中間体1C：エチル 1-(2-ブロモエチル)-3-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化２１】
2016537366.tif 000039
アセトニトリル(1400 mL)中の中間体1B(135 g, 576 mmol)および炭酸カリウム(159 g, 1153 mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(59.6 mL, 692 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、4時間還流した。アセトニトリルを、減圧除去して、残留物を水で希釈した。水層を、DCM(2 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、880 g REDISEP(登録商標)columnおよび溶離液として1% メタノール/クロロホルムを用いてISCOにより精製した。画分を合わせて、濃縮して、中間体1C(90 g, 45%)得た。MS(ES)：m/z = 343 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 - 7.97(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.24 - 7.30(m, 2H), 4.96(t, J = 6.34 Hz, 2H), 4.36(q, J = 7.11 Hz, 2H), 3.90(t, J = 6.34 Hz, 2H), 1.35(t, J = 7.12 Hz, 3H).
【０１０３】
中間体1D：5-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化２２】
2016537366.tif 000040
アセトニトリル(800 mL)中の中間体1C(80 g, 234 mmol)およびヨウ化カリウム(78 g, 469 mmol)の溶液に、ベンジルアミン(28.2 mL, 258 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。アセトニトリルを、減圧除去して、粗生成物を、水で希釈して、水層をDCM(3 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(120 g REDISEP(登録商標)column, 1〜2% メタノール/クロロホルムで溶出する)。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1D(35 g, 46%)を得た。MS(ES)：m/z = 322 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 - 7.83(m, 2H), 7.29 - 7.42(m, 5H), 7.14(s, 1H), 7.06 - 7.12(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.32 - 4.40(m, 2H), 3.63 - 3.75(m, 2H).
【０１０４】
中間体1E：5-ベンジル-2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化２３】
2016537366.tif 000041
中間体1D(23.00 g, 71.6 mmol)/THF(230 mL)の溶液に、N2下にて-10℃で、LAH(59.6 mL, 2.4 M 溶液/THF, 143 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水でクエンチして、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、濾液をクロロホルム(3 x 150 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル(2 x 150 mL)で磨砕して、得られる固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、中間体1E(17 g, 77%)を得た。MS(ES)：m/z = 308 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.67 - 7.82(m, 2H), 7.31 - 7.47(m, 5H), 7.01 - 7.14(m, 2H), 6.19(s, 1H), 4.22(t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 3.70(s, 2H), 2.97(t, J = 5.6 Hz, 2H).
【０１０５】
中間体1F：2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化２４】
2016537366.tif 000042
中間体1E(17 g, 55.3 mmol)/メタノール(170 mL)の脱気した溶液に、10% パラジウム炭素(2.94 g, 2.77 mmol)を加えて、H2周囲圧下にて3時間攪拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過し、メタノール(500 mL)で洗い、濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル(2 x 100 mL)で磨砕して、得られる固体を濾過して、ジエチルエーテル(200 mL)で洗い、真空乾燥させて、中間体1F(9 g, 75%)を得た。MS(ES)：m/z = 218 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.87(m, 2H), 7.13 - 7.28(m, 2H), 6.43(s, 1H), 4.02(t, J = 5.57 Hz, 2H), 3.94(s, 2H), 3.16(t, J = 5.57 Hz, 2H).
【０１０６】
中間体1G：tert-ブチル 2-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２５】
2016537366.tif 000043
DCM(80 mL)中の中間体1F(9.50 g, 43.7 mmol)およびトリエチルアミン(18.29 mL, 131 mmol)の攪拌した溶液に、Boc2O(19.09 g, 87 mmol)およびDMAP(0.534 g, 4.37 mmol)を加えて、反応混合物をRTで12時間攪拌した。DCMを、減圧除去して、残留物を、ISCOにより120 g REDISEP(登録商標)columnおよび溶離液として1〜2% メタノール/クロロホルムを用いて精製した。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1G(11 g, 79%)を得た。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 - 7.75(m, 2H), 7.02 - 7.12(m, 2H), 6.31(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.21(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.50(s, 9H).
【０１０７】
中間体1H：tert-ブチル 2-(3-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２６】
2016537366.tif 000044
中間体1G(5.0 g, 15.76 mmol)/ジクロロメタン(25 mL)の溶液に、NIS(5.32 g, 23.63 mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、溶媒として1〜2% メタノール/クロロホルムを用いる40 g シリカカラムを用いてISCOにより精製した。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1H(6 g, 86%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 444 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79(m, 2H), 7.11(m, 2H), 4.55(s, 2H), 4.20(t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.30 Hz, 2H), 1.52(s, 9H).
【０１０８】
中間体1I：tert-ブチル 3-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２７】
2016537366.tif 000045
中間体1H(6.0 g, 13.54 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、シアン化亜鉛(2.066 g, 17.60 mmol)および亜鉛(0.265 g, 4.06 mmol)を加えて、褐色懸濁液を得た。反応混合物を、窒素下にて15分間脱気して、Pd2(dba)3(0.620 g, 0.677 mmol)、dppf(0.750 g, 1.354 mmol)を加えて、90℃で18時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、アンモニア水(2 x 50 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製中間体1Iを褐色の粘性固体として得た。残留物を、3% MeOH/クロロホルムで溶出する40 g REDISEP(登録商標)シリカゲルカラムを用いるISCOにより精製した。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体1I(3 g, 64%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 343 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 - 7.94(m, 2H), 7.34 - 7.44(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.23(t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.87(t, J = 5.45 Hz, 2H), 1.46(s, 9H).
【０１０９】
中間体1J：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２８】
2016537366.tif 000046
中間体1I(3.0 g, 8.76 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、NaOH(10 mL, 10% NaOH 溶液, 25 mmol)およびH2O2(2.5 mL, H2O中で30% w/v, 22 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。メタノールを、反応混合物から除去して、残留物を、水(10 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(15 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製中間体1J(3 g, 95%)をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に用いた。MS(ES)：m/z = 361 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.71(m, 2H), 7.22 - 7.30(m, 2H), 6.94(bs, 1H), 4.75(s, 2H), 4.16(t, J = 5.40 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.36 Hz, 2H), 1.46(s, 9H).
【０１１０】
中間体1K：2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化２９】
2016537366.tif 000047
中間体1J(3.0 g, 8.32 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、0℃でTFA(10.26 mL, 133 mmol)を滴加して、室温で3時間攪拌した。揮発性物質を、除去して、残留物を、10% NaHCO3溶液でクエンチした。オフホワイト固体生成物1K(2 g, 92%)を、濾過して、真空乾燥させて、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 261 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66 - 7.73(m, 2H), 7.22 - 7.25(m, 2H), 7.21(bs, 1H), 7.20(bs, 1H), 3.98 - 4.05(m, 4H), 3.13(bs, 2H), 2.63(s, 1H).
【０１１１】
化合物1：N5-(tert-ブチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化３０】
2016537366.tif 000048
中間体1K(30 mg, 0.115 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、0℃でtert-ブチルイソシアネート(28.6 mg, 0.288 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を、褐色の半固体として得た。残留物を、アセトニトリルおよびメタノールの混合物に溶解して、分取HPLCにより精製した。目的の生成物を含有する画分(0.01 g, 24%)を合わせて、真空下にて乾燥させた。MS(ES)：m/z = 360 [M+H]+；HPLC保持時間 6.66分および6.14分(HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.25(bs, 1H), 6.98(bs, 1H), 6.26(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.11(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.29(s, 9H).
【０１１２】
表1に示した化合物は、1と同様にして、中間体1Kおよび種々のイソシアネートを用いて製造された。
【表１】
2016537366.tif 000049
【０１１３】
【化３１】
2016537366.tif 000050
【０１１４】
中間体4A：エチル 4-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
【化３２】
2016537366.tif 000051
ナトリウムエトキシド(123 g, 362 mmol)/エタノール(300 mL)の溶液に、0℃で、シュウ酸ジエチル(49.4 mL, 362 mmol)/エタノール(25 mL)溶液を加えて、得られる溶液を、10分間撹拌した。1-(3-フルオロフェニル)エタノン(50 g, 362 mmol)/エタノール(25 mL)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。エタノールを、減圧下にて留去して、得られた残留物を、氷冷水でクエンチして、褐色生成物を濾過した。この粗生成物を、220 g シリカゲルカラムおよび溶離液として20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製した。分画物を合わせて、濃縮して、中間体4A(62.5 g, 73%)を得た。MS(ES)：m/z = 239 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 15.13(bs, 1H), 7.77 - 7.83(m, 1H), 7.67 - 7.73(m, 1H), 7.51(td, J = 8.03, 5.48 Hz, 1H), 7.29 - 7.37(m, 1H), 7.28(s, 1H), 4.43(q, J = 7.18 Hz, 2H), 1.40 - 1.47(m, 3H).
【０１１５】
中間体4B：エチル 3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化３３】
2016537366.tif 000052
中間体4A(100 g, 420 mmol)/エタノール(250 mL)の溶液に、ヒドラジン(13.83 mL, 441 mmol)/エタノール(250 mL)を加えて、褐色溶液を得た。反応混合物を、80℃で2時間攪拌した。エタノールを、減圧除去して、残留物を水で希釈して、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 100 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。このようにして得た褐色固体を、溶離液として20% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製した。分画物を合わせて、濃縮して、中間体4B(85 g, 86%)を得た。MS(ES)：m/z = 233 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.06(bs, 1H), 7.68 - 7.75(m, 2H), 7.45 - 7.55(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.20(t, J = 7.53 Hz, 1H), 4.34(q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.03 Hz, 3H).
【０１１６】
中間体4C：エチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化３４】
2016537366.tif 000053
4B(12 g, 51.2 mmol)およびPPh3(20.16 g, 77 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、0℃で、DIAD(14.94 mL, 77 mmol)/THF(10 mL)を加えて、得られる反応混合物を、同じ温度で30分間攪拌した。tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(9.91 g, 61.5 mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を、反応混合物から減圧下に蒸発させて、得られる残留物を、氷でクエンチした。水層を、酢酸エチル(3 x 1000 mL)で抽出した。有機層を合わせて、1.5 N HCl(2 x 100 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これをISCOにより精製した(5:1 Hex/EtOAc；120 g column)。分画物を集めて、一緒に濃縮して、淡黄色固体4C(16 g, 83%)を得た。MS(ES)：m/z = 378 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.59(m, 1H), 7.48 - 7.54(m, 1H), 7.36(td, J = 8.03, 6.02 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.98 - 7.05(m, 1H), 6.32(bs, 1H), 4.98(quin, J = 6.27 Hz, 2H), 4.37(q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.64(d, J = 5.02 Hz, 2H), 1.39 - 1.41(m, 3H), 1.27(s, 9H).
【０１１７】
中間体4D：2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化３５】
2016537366.tif 000054
丸底フラスコ(250 mL)に、4C(14 g, 37.1 mmol)およびHCl/1,4-ジオキサン(185 mL, 185 mmol)を入れて、黄色溶液を得た。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、この残留物に、pHが8.0となるまで10% NaHCO3をゆっくり加えた。水層を、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水(2 x 100 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、目的の生成物4Dをオフホワイトの固体として得て、これを精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 231 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26(bs, 1 H), 7.70 - 7.75(m, 1H), 7.63 - 7.69(m, 1H), 7.47(td, J = 8.03, 6.53 Hz, 1H), 7.11 - 7.20(m, 1H), 4.32 - 4.40(m, 2H), 3.65(tt, J = 4.64, 3.14 Hz, 2H).
【０１１８】
中間体4E：2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化３６】
2016537366.tif 000055
中間体4D(4.5 g, 19.46 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、-10℃で、LAH(16.22 mL, THF中で2.4 M, 38.9 mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌して、0℃にて飽和NH4Clでクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 50 mL)、塩水で洗い、CELITE(登録商標)を通して濾過し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物4E(4 g, 90%)を、オフホワイトの固体として得て、これを精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 218 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.59(m, 1H), 7.50(ddd, J = 10.29, 2.55, 1.51 Hz, 1H), 7.35(td, J = 7.93, 6.04 Hz, 1H), 6.99(tdd, J = 8.40, 8.40, 2.64, 0.94 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.19(t, J = 5.67 Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 3.33 - 3.40(m, 2H).
【０１１９】
中間体4F：tert-ブチル 2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化３７】
2016537366.tif 000056
中間体4E(4.0 g, 20.71 mmol)/ジクロロメタン(150 mL)の溶液に、トリエチルアミン(7.70 mL, 55.2 mmol)およびDMAP(0.225 g, 1.841 mmol)を加えて、無色の溶液を得た。反応を、0℃に冷却して、次いでBoc2O(4.82 g, 22.10 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(100 mL)で希釈して、水(2 x 100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製化合物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、一緒に濃縮して、中間体4F(5 g, 86%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53(dt, J = 7.53, 1.25 Hz, 1H), 7.47(ddd, J = 10.54, 2.51, 1.51 Hz, 1H), 7.31 - 7.38(m, 1H), 6.95 - 7.03(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.22(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.51(s, 9H).
【０１２０】
中間体4G：tert-ブチル 2-(3-フルオロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化３８】
2016537366.tif 000057
中間体4F(5.0 g, 15.76 mmol)/ジクロロメタン(25 mL)の溶液に、NIS(5.32 g, 23.63 mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、中間体4G(6 g, 86%)を無色半固体として得て、これをいずれの精製もせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 444 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 - 7.66(m, 1H), 7.56(ddd, J = 10.04, 2.51, 1.51 Hz, 1H), 7.39(td, J = 8.03, 6.02 Hz, 1H), 7.04 - 7.10(m, 1H), 4.56(bs, 2H), 4.22(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.92(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.52(s, 9H).
【０１２１】
中間体4H：tert-ブチル 3-シアノ-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化３９】
2016537366.tif 000058
中間体4G(5.0 g, 11.28 mmol)/DMF(50 mL)の溶液に、シアン化亜鉛(1.722 g, 14.66 mmol)および亜鉛(0.221 g, 3.38 mmol)を加えて、褐色懸濁液を得た。反応混合物を、窒素下にて15分間脱気して、Pd2(dba)3(0.516 g, 0.564 mmol)およびdppf(0.625 g, 1.128 mmol)を加えた。反応混合物を、90℃で18時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、アンモニア水溶液(2 x 50 mL)、水でクエンチして、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を褐色の半固体として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、合わせて濃縮して、中間体4H(3 g, 78%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 343 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 - 7.78(m, 1H), 7.62 - 7.68(m, 1H), 7.43(td, J = 8.03, 5.52 Hz, 1H), 7.08 - 7.15(m, 1H), 4.82(s, 2H), 4.24(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.96(t, J = 5.27 Hz, 2H), 1.52(s, 9H).
【０１２２】
中間体4I：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化４０】
2016537366.tif 000059
中間体4H(3.0 g, 8.76 mmol)/MeOH(10 mL)の溶液に、NaOH(10 ml, 10% NaOH 溶液, 25 mmol)およびH2O2(2.5 mL, H2O中で30% w/v, 22 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。メタノールを、反応混合物から除去して、残留物を、水(10 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(15 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製中間体4I(3 g, 95%)をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 361 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.43 - 7.50(m, 2H), 7.32(bs, 1H), 7.18 - 7.24(m, 1H), 7.14(bs, 1H), 4.75(s, 2H), 4.17(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.41 - 1.49(m, 8H).
【０１２３】
中間体4J：2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化４１】
2016537366.tif 000060
中間体4I(3.0 g, 8.32 mmol)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、0℃で、TFA(10.26 mL, 133 mmol)を滴加して、室温で1時間攪拌した。TFAを、反応混合物から除去して、残留物を、10% NaHCO3溶液でクエンチした。固体を濾過して、中間体4J(2 g, 92%)をオフホワイトの固体として得て、これを精製せずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 261 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 - 7.57(m, 1H), 7.46 - 7.52(m, 1H), 7.40 - 7.46(m, 1H), 7.14 - 7.27(m, 2H), 7.08(bs, 1H), 4.03(d, J = 5.02 Hz, 4H), 3.13(d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.64(d, J = 6.02 Hz, 1H).
【０１２４】
化合物4：N5-(tert-ブチル)-2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化４２】
2016537366.tif 000061
中間体4J(50 mg, 0.192 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、0℃で、tert-ブチルイソシアネート(38 mg, 0.384 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で12時間攪拌して、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を、褐色の半固体として得た。残留物を、分取HPLCにより更に精製して、純粋な生成物4(40 mg, 57%)を、白色粉末として得た。MS(ES)：m/z = 360 [M+H]+；HPLC保持時間 7.35分および7.33分 (HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.54(m, 1H), 7.47 - 7.50(m, 1H), 7.44 - 7.46(m, 1H), 7.18 - 7.24(m, 1H), 4.74(s, 2H), 4.17(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.45 - 1.48(s, 9H).
【０１２５】
ウレアを合成するための一般方法
方法A:
中間体4J(30 mg, 0.115 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、対応するイソシアネート(0.288 mmol)を0℃で加えて、反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによりさらに精製した。
【０１２６】
方法B:
テトラヒドロフラン(3 mL)中の第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)の溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、30分間同じ温度で攪拌した。中間体4J(25 mg, 0.096 mmol)/THFを加えて、溶液を、室温で2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、分取HPLCにより更に精製した。
【０１２７】
方法C:
トルエン(3 mL)中の酸(0.192 mmol)およびTEA(0.288 mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.192 mmol)を加えて、無色の溶液を得た。反応混合物を、90℃で1.5時間攪拌して、RTに冷却した。中間体4J(25 mg, 0.096 mmol)/THFを加えて、反応混合物を、60℃で4時間攪拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、分取HPLCによりさらに精製した。
【０１２８】
方法D:
テトラヒドロフラン(3 mL)中の第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)の溶液に、0℃で、フェニルクロロホルメート(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で60分間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、形成したフェニルカルバメートを抽出して、中間体4J(25 mg, 0.096 mmol)/THFをこの抽出物に加えて、得られる溶液を、室温で2時間撹拌した。反応の進行を、TLCによりモニターした。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、分取HPLCにより精製した。
【０１２９】
表2に記載の化合物は、化合物4と同様に、化合物4Jを対応する試薬と反応させることにより合成された。
【表２】
2016537366.tif 000062
2016537366.tif 000063
2016537366.tif 000064
2016537366.tif 000065
2016537366.tif 000066
2016537366.tif 000067
2016537366.tif 000068
2016537366.tif 000069
2016537366.tif 000070
2016537366.tif 000071
2016537366.tif 000072
2016537366.tif 000073
2016537366.tif 000074
2016537366.tif 000075
2016537366.tif 000076
2016537366.tif 000077
2016537366.tif 000078
2016537366.tif 000079
2016537366.tif 000080
2016537366.tif 000081
2016537366.tif 000082
2016537366.tif 000083
2016537366.tif 000084
【０１３０】
【化４３】
2016537366.tif 000085
【０１３１】
中間体97A：tert-ブチル 4-(3-カルバモイル-2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化４４】
2016537366.tif 000086
THF(3 mL)中のtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(308 mg, 1.537 mmol)およびTEA(0.536 mL, 3.84 mmol)の溶液に、0℃でトリホスゲン(228 mg, 0.768 mmol)を加えて、30分間同じ温度で攪拌した。中間体4J(200 mg, 0.768 mmol)/THFの溶液を加えて、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、水層を、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、逆相HPLC方法を用いて精製して、中間体97A(300 mg, 80%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 487 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.55(m, 1H), 7.42 - 7.51(m, 2H), 7.35(bs, 1 H), 7.22(m, 1H), 7.15(bs, 1H), 6.70(d, J = 7.53 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.14(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89(m, 2H), 3.84(t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.65(m, 1H), 2.85-2.78(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.32(m, 2H).
【０１３２】
中間体97B：2-(3-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-4-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化４５】
2016537366.tif 000087
中間体97A(300 mg, 0.617 mmol)/DCM(3 mL)の溶液に、0℃でTFA(0.238 mL, 3.08 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる残留物を、10% NaHCO3溶液を用いてpH 〜8.0まで塩基性とした。水層を、DCM(3 x 5 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体97B(200 mg, 80%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 387 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50(bs, 1H), 7.46(m, 3H), 7.32(bs, 1H), 7.21(m, 1H), 7.11(bs, 1H), 6.86(d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 4.15(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.72(m, 1H), 3.27(s, 2H), 2.96(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.54(m, 2H).
【０１３３】
実施例97:
方法A(アミド):
【化４６】
2016537366.tif 000088
中間体97B(0.025 g, 0.065 mmol)/乾燥DMF(0.8mL)の溶液に、HATU(0.049 g, 0.129 mmol)およびDIPEA(0.034 mL, 0.194 mmol)を加えた。これに、酢酸(7 μL, 0.129 mmol) を加えて、反応を、RTで16時間攪拌した。反応を、TLCによりモニターして、これにより反応の完了が示された。DMFを、高真空下にて除去した。反応混合物を、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、DCM(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC精製により更に精製して、純粋な生成物97(9 mg, 32%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 429 [M+H]+；HPLC保持時間 10.76分および10.46分(HPLC方法CおよびD)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.56(m, 1H), 7.42 - 7.51(m, 2H), 7.34(br. s., 1H), 7.17 - 7.23(m, 1H), 7.14(br. s., 1H), 6.67 - 6.75(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.30(d, J = 13.05 Hz, 1H), 4.14(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.79(d, J = 14.56 Hz, 1H), 3.66 - 3.75(m, 1H), 3.08(t, J = 11.29 Hz, 1H), 2.57 - 2.67(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.72 - 1.86(m, 2H), 1.35 - 1.44(m, 1H), 1.27 - 1.34(m, 1H).
【０１３４】
方法B(スルホンアミド):
乾燥DCM(0.8 mL)中の中間体97B(0.025 g, 0.065 mmol)およびDIPEA(0.034 mL, 0.194 mmol)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.018 g, 0.129 mmol)を加えて、この反応を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、DCM(3 x 30 ml)で抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLC精製により更に精製した。
【０１３５】
方法C(還元的アミン化):
乾燥DCM(0.5 mL)およびメタノール(0.5 mL)中の中間体97B(0.025 g, 0.065 mmol)の溶液に、3,3,3-トリフルオロプロパナル(0.014 g, 0.129 mmol)を加えて、RTで30分間攪拌した。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.13 mg, 0.129 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌して、溶媒を、減圧除去した。残留物を、酢酸エチルと水の間に分割して、層を分離して、水層を、EtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLC精製により更に精製した。
【０１３６】
方法D(カルバメート):
工程1：ピリジン-2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)カーボネート：
ジ(ピリジン-2-イル)カーボネート(250 mg, 1.156 mmol)/DCM(5 mL)の溶液にDMAP(706 mg, 5.78 mmol)続いてDIPEA(0.202 mL, 1.156 mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(148 mg, 1.156 mmol)を加えた。反応混合物をRTで終夜攪拌して、濃縮して、粗生成物をさらなる精製をせずに次工程に用いた。
【０１３７】
工程2：97B(0.015g, 0.039 mmol)/DCM(1.500 mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(0.020 mL, 0.116 mmol)およびピリジン-2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)カーボネート(9.67 mg, 0.039 mmol)を加えて、得られる混合物を、25℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、得られる粗生成物を、分取HPLC精製により精製した。
【０１３８】
表3に記述した化合物は、化合物97と同様に、化合物97Bを、対応する酸、塩化スルホニルおよびアルデヒドと反応させることにより合成された。
【表３】
2016537366.tif 000089
2016537366.tif 000090
2016537366.tif 000091
【０１３９】
【化４７】
2016537366.tif 000092
【０１４０】
中間体104A：ジエチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソスクシネート
【化４８】
2016537366.tif 000093
ジエチルオキサロ酢酸ナトリウム塩(100 g, 476 mmol)/エタノール(250.00 mL)の溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(113 g, 952 mmol)を加えて、この反応を、室温で30分間攪拌した。酢酸(54.5 mL, 952 mmol)を、3時間かけてゆっくりと加えて、室温で24時間攪拌した。揮発性成分を、減圧下でエバポレートして、油状残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(750 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンにより溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104A(43 g, 30.8%)を得た。MS(ES)：m/z = 244 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84(s, 1H), 4.31(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18(q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.04(s, 3H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１４１】
中間体104B：ジエチル 1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化４９】
2016537366.tif 000094
104A(45 g, 185 mmol)/エタノール(150 mL)の攪拌した溶液に、N2H4・HCl(12.67 g, 185 mmol)を加えて、反応混合物をRTで終夜攪拌した。揮発性物質を、真空下にて蒸発させて、粗製残留物を、水に溶解して、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて濾過して、真空下にて蒸発させた。得られる粗生成物を、EtOAcおよびヘキサンを用いるISCOにより精製して、104B(21.00 g, 97 mmol, 52.4%)を得た。MS(ES)：m/z = 211 [M-H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22(s, 1H) 4.48(q, J = 7.11 Hz, 2H) 4.36(q, J = 7.18 Hz, 2H) 1.33 - 1.49(m, 6H).
【０１４２】
中間体104C：ジエチル 3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化５０】
2016537366.tif 000095
104B(19 g, 90 mmol)/DMF(50 mL)の攪拌した溶液に、NIS(30.2 g, 134 mmol)を加えて、反応混合物を、16時間115℃で攪拌した。LCMSにより、反応の完了が示された。DMFを、蒸発させて、粗生成物をEtOAcに溶解して、水、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥させて、濾過して、真空下にて蒸発させて、粗生成物を得て、これをEtOAcおよびヘキサン系を用いるISCOにより精製した。18〜20%EtOAc/ヘキサンにて集めた分画物を、蒸発させて、104C(12.5 g, 37.0 mmol, 41.3% 収率)を得た。MS(ES)：m/z = 338 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.25(bs, 1H), 4.27(m, 4H), 1.26(m, 6H).
【０１４３】
中間体104D：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化５１】
2016537366.tif 000096
-5℃で冷却した中間体104C(10.000 g, 29.6 mmol)/THF(100 mL)の攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(11.64 g, 44.4 mmol)およびDIAD(8.63 mL, 44.4 mmol)を滴加して、30分間同じ温度で攪拌した。tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(7.15 g, 44.4 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、-5℃で加えて、更に1.5時間攪拌した。揮発性物質を、真空下にて蒸発させて、粗製をシリカゲルクロマトグラフィー(120 g REDISEP(登録商標)column, 18% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104D(8.2 g, 57%)を得た。MS(ES)：m/z = 482 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.79(bs, 1H), 4.28 - 4.48(m, 6H), 3.58(d, J = 5.02 Hz, 2H), 1.43(s, 9H), 1.33 - 1.40(m, 6H).
【０１４４】
中間体104E：エチル 2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化５２】
2016537366.tif 000097
中間体104D(7 g, 14.54 mmol)を、HCl/ジオキサン(2.210 mL, 4M 溶液, 72.7 mmol)に溶解して、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。揮発性物質を、反応混合物から蒸発させて、残留物を、冷水に溶解して、固体NaHCO3(pH = 8〜9)を加えて塩基性とした。水層を、DCM(4 x 25 mL)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、60℃で2時間真空下にて蒸発させて、104E(4.750 g, 14.17 mmol, 97%)を得た。MS(ES)：m/z = 336 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43(bs, 1H), 4.31 - 4.37(m, 2H), 4.24(q, J = 7.11 Hz, 2H), 3.56 - 3.62(m, 2H), 1.27(t, J = 7.09 Hz, 3H).
【０１４５】
中間体104F：エチル 2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化５３】
2016537366.tif 000098
中間体104E(5 g, 14.92 mmol)/THF(200 mL)の攪拌した溶液に、室温でボランジメチルスルフィド錯体(15 mL, 158 mmol)を滴加した。得られる混合物を、RTで18時間攪拌した。反応混合物を、エタノール(100 mL)でゆっくりとクエンチして、70℃で4時間攪拌した。揮発性物質を、真空下に蒸留して、粗生成物を、溶離液としてメタノール(2%)/クロロホルムを用いるISCOにより精製して、104F(2.9 g, 60%)を得た。MS(ES)：m/z = 321 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.25 - 4.34(m, 2H), 4.22(s, 2H), 4.12(t, J = 5.46 Hz, 2H), 3.20 - 3.28(m, 2H), 1.38(td, J = 7.12, 1.69 Hz, 3H).
【０１４６】
中間体104G：エチル 5-(tert-ブチルカルバモイル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化５４】
2016537366.tif 000099
中間体104F(2.4 g, 7.47 mmol)/THF(20 mL)の攪拌した溶液に、2-イソシアナト-2-メチルプロパン(0.741 g, 7.47 mmol)を加えて、反応混合物を、1.5時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 28% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104G(2.2 g, 70%)を得た。MS(ES)：m/z = 421 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.25(s, 1 H), 4.72(s, 2H), 4.25(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10(t, J = 5.24 Hz, 2H), 3.75(m, 2H), 1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H) 1.28(s, 9H).
【０１４７】
中間体104H：5-(tert-ブチルカルバモイル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化５５】
2016537366.tif 000100
EtOH(10 mL)およびTHF(5 mL)中の中間体104G(2.1 g, 5.00 mmol)の攪拌した溶液に、水酸化リチウム(0.718 g, 30.0 mmol)/水(1 mL)溶液を加えて、RTで5時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、粗生成物を水に溶解して、0℃で1.5 N HClを用いて酸性とした。得られる沈殿物を、濾過して、真空乾燥させて、中間体104H(1.8 g, 81%)を得た。MS(ES)：m/z = 393 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.09(t, J = 5.26 Hz, 2H), 3.74(t, J = 5.26, 2H), 1.28(s, 9H).
【０１４８】
中間体4I：N5-(tert-ブチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化５６】
2016537366.tif 000101
中間体104H(1.800 g, 4.59 mmol)/DMF(20 mL)の攪拌した溶液に、塩化アンモニウム(1.473 g, 27.5 mmol)、HATU(3.49 g, 9.18 mmol)およびDIPEA(3.21 mL, 18.36 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、3時間RTで攪拌した。DMFを、反応混合物から蒸発させて、水を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を合わせて、冷水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空下にて濃縮して、粗生成物を得て、これを溶離液として70% 酢酸エチル/ヘキサンを用いるISCOにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体104I(1.5 g, 85%)を得た。MS(ES)：m/z = 392 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37(bs, 1H), 6.86(bs, 1H), 6.24(s, 1H), 4.67(s, 2H), 4.07(t, J = 5.31 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.31 Hz, 2H), 1.20(s, 9H).
【０１４９】
化合物104：N5-(tert-ブチル)-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化５７】
2016537366.tif 000102
1,4-ジオキサン(2 mL)および水(0.20 mL)中の104I(200 mg, 0.511 mmol)および(3-クロロフェニル)ボロン酸(160 mg, 1.022 mmol)の攪拌した溶液に、二塩基リン酸カリウム塩(267 mg, 1.534 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素で脱気して、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(29.2 mg, 0.036 mmol)を加えて、80℃で5時間攪拌した。反応の進行を、LCMSによりモニターした。反応混合物を、水(15 mL)で希釈して、水層を酢酸エチル(3 x 15 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い(2 x 25 mL)、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製して、化合物104(0.125 g, 65%)を得た。MS(ES)：m/z = 376 [M+H]+；HPLC保持時間 8.11分および8.47分 (HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72(dd, J = 3.45, 0.69 Hz, 1H), 7.65(dt, J = 6.71, 1.88 Hz, 1H), 7.43(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.28(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.13(t, J = 5.30 Hz, 2H), 3.81(t, J = 5.33 Hz, 2H), 1.28(s, 9H).
【０１５０】
表4に記述された化合物は、化合物104と同様に、化合物104Iを対応するボロン酸と反応させることにより合成された。
【表４】
2016537366.tif 000103
2016537366.tif 000104
2016537366.tif 000105
2016537366.tif 000106
2016537366.tif 000107
2016537366.tif 000108
2016537366.tif 000109
2016537366.tif 000110
2016537366.tif 000111
2016537366.tif 000112
2016537366.tif 000113
2016537366.tif 000114
2016537366.tif 000115
【０１５１】
【化５８】
2016537366.tif 000116
【０１５２】
中間体156A：5-tert-ブチル 3-エチル 2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化５９】
2016537366.tif 000117
104F(0.7 g, 2.180 mmol)/ジクロロメタン(10 mL)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.912 mL, 6.54 mmol)およびBoc2O(0.952 g, 4.36 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、RTで終夜攪拌して、反応の進行を、LCMSによりモニターした。反応混合物を、ジクロロメタン(20 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチル(9:1)混合溶液を用いるISCOにより精製した(24 g シリカゲルカラム)。画分を、集めて、濃縮して、中間体156A(800 mg, 87%)を得た。MS(ES)：m/z = 422 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86(s, 2H), 4.32(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20(m, 2H), 3.87(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.50(s, 9H), 1.38(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１５３】
中間体156B：5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化６０】
2016537366.tif 000118
156A(0.80 g, 1.899 mmol)/メタノール(7 mL)の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム(0.760 g, 1.899 mmol)/水(3 mL)を加えた。得られる反応混合物を、RTで6時間攪拌した。メタノールを、減圧除去して、水層を、1.5 N HCl 溶液を用いて酸性にした。水層を、ジクロロメタン(3 x 25 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、目的の中間体156B(700 mg, 94%)を得た。MS(ES)：m/z = 394 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.89(s, 2H), 4.22(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.51(s, 9H).
【０１５４】
中間体156C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化６１】
2016537366.tif 000119
156B(0.700 g, 1.780 mmol)および塩化アンモニウム(0.190 g, 3.56 mmol)/DMF(7 mL) の攪拌した溶液に、HATU(1.354 g, 3.56 mmol)およびDIPEA(0.933 mL, 5.34 mmol)を加えた。得られる反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応混合物を、水(20 mL)で希釈して、水層を酢酸エチル(2 x 30 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ISCO(24 g シリカゲルカラム)により精製して、2% メタノール/クロロホルムを溶離液として用いて、純粋な中間体156C(670 mg, 96%)を得た。MS(ES)：m/z = [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38(bs, 1H), 6.86(bs, 1H), 4.72(s, 2H), 4.12(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43(s, 9H).
【０１５５】
中間体156D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化６２】
2016537366.tif 000120
1,4-ジオキサン(5 mL)および水(1 mL)中の中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および(3-クロロフェニル)ボロン酸(399 mg, 2.55 mmol)の攪拌した溶液に、リン酸カリウム塩三塩基(666 mg, 3.82 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(52.1 mg, 0.064 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(20 mL)で希釈して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、2% メタノール/クロロホルムを用いるISCOにより精製して(24 g シリカカラム)、分画物を集めて、濃縮して、中間体156D(380 mg, 79%)を得た。MS(ES)：m/z = 377 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60(s, 1H), 7.46(m, 3H), 5.32(bs, 2H), 4.97(s, 2H), 4.21(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94(t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.29(s, 9H).
【０１５６】
中間体156E：2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化６３】
2016537366.tif 000121
156D(350 mg, 0.929 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、0℃でTFA(2 mL)を滴加して、反応混合物をRTで終夜攪拌した。TFAおよびDCMを、減圧除去して、粗生成物を、飽和水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性として、得られる固体を濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、156E(250 mg, 97%)を得た。MS(ES)：m/z = 277 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 - 7.73(m, 1H), 7.65(dt, J = 7.04, 1.72 Hz, 1H), 7.37 - 7.45(m, 2H), 7.20(bs, 1H), 7.10(bs, 1H), 4.00 - 4.05(m, 4H), 3.12(d, J = 4.83 Hz, 2H), 2.63(s, 1H).
【０１５７】
化合物156：2-(3-クロロフェニル)-N5-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化６４】
2016537366.tif 000122
窒素下にて3,4-ジフルオロアニリン(23.33 mg, 0.181 mmol)/DCM(2 mL)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.025 mL, 0.181 mmol)を加えて、反応混合物を、0℃に冷却して、トリホスゲン(26.8 mg, 0.090 mmol)/DCM(1 mL)を加えて、同じ温度で10分間攪拌した。156E(25 mg, 0.090 mmol)/DMF(1 mL)の溶液を滴加して、得られる反応混合物をRTで終夜攪拌した。それを、水で希釈して、水層を酢酸エチル (3 x 10 mL) で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製して、純粋な生成物156(10 mg, 25%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 432 [M+H]+；HPLC保持時間 9.92分および8.82分(HPLC方法AおよびB)；1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68 - 7.71(m, 1H), 7.60(ddd, J = 5.32, 3.47, 1.63 Hz, 1H), 7.48 - 7.53(m, 1H), 7.44 - 7.48(m, 2H), 7.16 - 7.20(m, 2H), 5.01(s, 2H), 4.31(t, J = 5.40 Hz, 2H), 4.08(t, J = 5.40 Hz, 2H).
【０１５８】
ウレア合成のための一般方法：
方法A:
中間体156E(30 mg, 0.115 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、0℃で対応するイソシアネート(0.288 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(2 x 5 mL)、塩水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製した。
【０１５９】
方法B:
第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)/テトラヒドロフラン(3 mL)の溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、30分間、同じ温度で攪拌した。中間体156E(25 mg, 0.096 mmol)/DMFを加えて、溶液をRTで2時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによりさらに精製した。
【０１６０】
方法C:
第一級アミン(0.192 mmol)およびトリエチルアミン(0.480 mmol)/テトラヒドロフラン(3 mL)の溶液に、0℃で、フェニルクロロホルメート(0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、60分間RTで攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、形成したフェニルカルバメートを抽出して、中間体156E(25 mg, 0.096 mmol)/THFを抽出物に加えて、得られる溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3(2 x 5 mL)、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより更に精製した。
【０１６１】
表5に記述された化合物は、化合物156と同様に、化合物156Eを対応する試薬と反応させることにより合成された。
【表５】
2016537366.tif 000123
2016537366.tif 000124
2016537366.tif 000125
2016537366.tif 000126
2016537366.tif 000127
【０１６２】
【化６５】
2016537366.tif 000128
【０１６３】
中間体172A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化６６】
2016537366.tif 000129
1,4-ジオキサン(75 mL)および水(7.5 mL)中の中間体156C(5 g, 12.7 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(3.33 g, 19.12 mmol)の攪拌した溶液に、K3PO4(8.12 g, 38.2 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.521 g, 0.637 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(75 mL)で希釈して、EtOAc (3 x 75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。分画物を集めて、濃縮して、中間体172A(4.2 g, 78%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 395 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.87(m, 1H), 7.63 - 7.72(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.15 - 7.37(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.80 - 3.88(m, 2H), 1.45(s, 9H).
【０１６４】
中間体172B：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化６７】
2016537366.tif 000130
中間体172A(4.2 g, 10.64 mmol)/DCM(15 mL)の攪拌した溶液に、0℃でTFA(12.29 mL, 160 mmol)を滴加して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を、飽和NaOH水溶液で塩基性として、10分間攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、172B(2.8 g, 87%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 295 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86(dd, J = 7.53, 2.01 Hz, 1H), 7.69(ddd, J = 8.66, 4.89, 2.01 Hz, 1H), 7.44(t, J = 8.78 Hz, 1H), 7.11 - 7.20(m, 2H), 3.99 - 4.04(m, 4H), 3.12(d, J = 6.02 Hz, 2H), 2.62(s, 1H).
【０１６５】
化合物172：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化６８】
2016537366.tif 000131
中間体172B(0.20 g, 0.679 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.117 g, 0.814 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで14時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物172(147 mg, 50%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間 8.99分および8.73分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 439 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45(br. s., 1H), 7.85(m, 1H), 7.65 - 7.76(m, 5H), 7.44 - 7.57(m, 1H), 7.38(br. s., 1H), 7.16(br. s., 1H), 4.92(s, 2H), 4.26(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.52 Hz, 2H).
【０１６６】
表6に示された化合物は、化合物172と同様に、中間体172Bを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で製造されたものとカップリングさせることにより製造された。
【表６】
2016537366.tif 000132
2016537366.tif 000133
2016537366.tif 000134
2016537366.tif 000135
2016537366.tif 000136
2016537366.tif 000137
2016537366.tif 000138
2016537366.tif 000139
【０１６７】
【化６９】
2016537366.tif 000140
【０１６８】
中間体205A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化７０】
2016537366.tif 000141
1,4-ジオキサン(150 mL)および水(10 mL)中の中間体156C(9 g, 23 mmol)、(3,4-ジクロロフェニル)ボロン酸(6.57 g, 34.4 mmol)の攪拌した溶液に、K3PO4(14.61 g, 68.8 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で15分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.124 g, 1.377 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(300 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、濃縮して、中間体205A(8 g, 85%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 411.0 [M+1]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 7.87(m, 1H), 7.69 - 7.64(m, 2H), 7.44 - 7.18(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.17(t, 2H), 3.84(t, 2H), 1.45(s, 9H).
【０１６９】
中間体205B：2-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化７１】
2016537366.tif 000142
205A(9 g, 21.88 mmol)/DCM(20 mL)の攪拌した溶液に、0℃でTFA(15 mL, 21.88 mmol)を滴加して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗生成物を、10% NaOH水溶液を用いて塩基性として、10分間攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、205B(5.2 g, 76%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 311.0 [M+1]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.32 - 7.09(m, 2H), 4.02(s, 4H), 3.12(br. s., 2H), 2.70 - 2.58(m, 1H).
【０１７０】
化合物205：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化７２】
2016537366.tif 000143
中間体205B(0.20 g, 0.643 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.111 g, 0.771 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで14時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物205(135 mg, 46%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間 9.44分および9.06分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 405 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.50(br. s., 1H), 7.91(s, 1H), 7.65 - 7.75(m, 6H), 7.25 - 7.45(d, 2H), 4.92(s, 2H), 4.26(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.52 Hz, 2H).
【０１７１】
表7に示された化合物は、化合物205と同様にして、中間体205Bを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各々アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表７】
2016537366.tif 000144
2016537366.tif 000145
【０１７２】
【化７３】
2016537366.tif 000146
【０１７３】
中間体215A：2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化７４】
2016537366.tif 000147
1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン(1.5 g, 7.16 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.182 g, 8.59 mmol)/ジオキサン(5 mL)の溶液に、KOAc(2.109 g, 21.49 mmol)を加えて、反応混合物を、N2ガスで15分間脱気した。Pd2(PPh3)2Cl2(0.302 g, 0.430 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃で加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 1% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体215A(1.3 g, 71%)を、無色液体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59(td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 1.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34(ddd, J = 1.0, 2.5, 8.5 Hz, 1H), 1.31(s, 12H).
【０１７４】
中間体215B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化７５】
2016537366.tif 000148
中間体156C(1 g, 2.55 mmol)、中間体215A(981 mg, 3.82 mmol)/1,4-ジオキサン(20 mL)の攪拌した溶液に、K3PO4(1624 mg, 7.65 mmol)/水(1.0 mL)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(125 mg, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、水(25 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 70% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。分画物を集めて、濃縮して、中間体215B(850 mg, 84%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 575 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47(m, 1H), 7.47 - 7.32(m, 3H), 4.74(s, 2H), 4.18(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.45(s, 9H).
【０１７５】
中間体215C：2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化７６】
2016537366.tif 000149
中間体215B(850 mg, 2.153 mmol)/DCM(7 mL)の溶液に、TFA(5 mL)を0℃で加えて、得られる溶液をRTに昇温させて、2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、Et2Oで磨砕した。分離した固体生成物を、RTで、10% NaOH水溶液で処理して、2時間激しく攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、トルエンと共に共沸させて、中間体215C(500 mg, 79%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 295.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63(t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50(m, 1H), 7.40(td, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.27(br. s., 2H), 4.07 - 3.99(m, 4H), 3.13(q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68 - 2.60(m, 1H).
【０１７６】
化合物215：2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化７７】
2016537366.tif 000150
中間体215C(30 mg, 0.102 mmol)/DMSO(1 mL)の溶液に、フェニル(4-シアノ-3-フルオロフェニル)カルバメート(39.1 mg, 0.153 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、固体生成物を濾過して、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物215をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間 9.31分および9.25分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 457 [M+H]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62(s, 1H), 7.75 - 7.84(m, 1H), 7.70(dd, J = 12.80, 1.76 Hz, 1H), 7.62(t, J = 1.51 Hz, 1H), 7.31 - 7.56(m, 5H), 4.92(s, 2H), 4.27(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【０１７７】
表8に示された化合物は、化合物215と同様に、中間体215Cを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは種々の容易に利用可能なイソシアネートと反応させることにより製造される。
【表８】
2016537366.tif 000151
2016537366.tif 000152
【０１７８】
【化７８】
2016537366.tif 000153
【０１７９】
中間体223A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化７９】
2016537366.tif 000154
中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および(3-フルオロ-5-メチルフェニル)ボロン酸(294 mg, 1.912 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、K3PO4(812 mg, 3.82 mmol)/水(1 mL)を加えて、反応混合物を、N2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2(62.5 mg, 0.076 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃で加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体223A(0.4 g, 84%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 375.2 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34(d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.21(m, 1H), 7.15 - 7.07(m, 1H), 7.07 - 7.00(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.15(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88 - 3.80(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.45(s, 9H).
【０１８０】
中間体223B：2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化８０】
2016537366.tif 000155
中間体223A(400 mg, 1.068 mmol)/DCM(4 mL)の溶液に、0℃でTFA(2.5 mL)を加えて、得られる溶液をRTに昇温させて、2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗生成物を、Et2O(2 x 20 mL)で磨砕した。TFA塩を、10% NaOH水溶液に懸濁して、RTで2時間激しく攪拌した。分離した固体生成物を、濾過して、水で洗い、トルエンと共沸させて、中間体223B(0.210 g, 71%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 275.1 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38(br. s., 1H), 7.42(br. s., 1H), 7.33(s, 1H), 7.24(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 4.36(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36(s, 3H).
【０１８１】
化合物223：2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-N5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化８１】
2016537366.tif 000156
4-(トリフルオロメチル)アニリン(29.0 mg, 0.180 mmol)およびTEA(0.063 mL, 0.449 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、0℃でトリホスゲン(26.7 mg, 0.090 mmol)を加えて、得られる溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。中間体223B(25 mg, 0.090 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物223(22 mg, 51%)を白色固体として得た。HPLC保持時間 1.65分(方法E)。MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30(s, 1H), 7.67 - 7.74(m, 2H), 7.59 - 7.66(m, 2H), 7.36(s, 2H), 7.28(d, J = 10.04 Hz, 1H), 7.13(br. s., 1H), 7.04(d, J = 9.54 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 4.24(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.30-2.35(s, 3H).
【０１８２】
表9に示される化合物は、化合物223と同様に、中間体223Bを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは容易に利用可能な/その場で製造されたイソシアネートと反応させることにより製造される。
【表９】
2016537366.tif 000157
2016537366.tif 000158
【０１８３】
【化８２】
2016537366.tif 000159
【０１８４】
中間体231A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化８３】
2016537366.tif 000160
中間体156C(1.0 g, 2.55 mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.604 g, 3.82 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、K3PO4(1.624 g, 7.65 mmol)/水(2 mL)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.125 g, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、5時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体231A(0.6 g, 62%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 379 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(ddd, J = 12.30, 8.03, 1.76 Hz, 1H), 7.42 - 7.58(m, 2H), 7.30(br. s., 1H), 7.16(br. s., 1H), 4.74(s, 2H), 4.11 - 4.22(m, 2H), 3.85(d, J = 5.52 Hz, 2H), 1.46(s, 9).
【０１８５】
中間体231B：2-(3,4-ジフルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化８４】
2016537366.tif 000161
中間体231A(0.5 g, 1.321 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、0℃で、TFA(0.509 mL, 6.61 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで3時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去し、残留物を、10％NaOH溶液(10 mL)に懸濁して、30分間攪拌した。固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、ジエチルエーテルで洗い、乾燥させて、中間体231B(0.32 g, 87%)を得た。MS(ES)：m/z = 279 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(ddd, J = 12.28, 7.93, 2.08 Hz, 1H), 7.39 - 7.60(m, 1H), 6.99 - 7.31(m, 1H), 3.94 - 4.07(m, 2H), 3.26 - 3.53(m, 4H), 3.11(q, J = 5.67 Hz, 1H).
【０１８６】
化合物231：2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化８５】
2016537366.tif 000162
4-(トリフルオロメチル)アニリン(29.0 mg, 0.180 mmol)およびTEA(0.063 mL, 0.449 mmol)/THF(3 mL)の溶液に、0℃でトリホスゲン(26.7 mg, 0.090 mmol)を加えて、得られる溶液を、同じ温度で30分間攪拌した。中間体231B(25 mg, 0.090 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、10% NaHCO3水溶液、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物231(21 mg, 50%)を白色固体として得た。HPLC保持時間は1.58分である(方法 E)。MS(ES)：m/z = 466 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31(s, 1H), 7.66 - 7.78(m, 3H), 7.62(s, 2H), 7.44 - 7.59(m, 2H), 7.37(br. s., 1H), 7.20(br. s., 1H), 4.92(s, 2H), 4.25(d, J = 10.54 Hz, 2H), 4.01(d, J = 10.54 Hz, 2H).
【０１８７】
表10に示される化合物は、化合物231と同様に、中間体231Bを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは個々のイソシアネートからその場で製造されたものと、カップリングさせることにより製造された。
【表１０】
2016537366.tif 000163
2016537366.tif 000164
【０１８８】
【化８６】
2016537366.tif 000165
【０１８９】
中間体239A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化８７】
2016537366.tif 000166
中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸(294 mg, 1.912 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、K3PO4(812 mg, 3.82 mmol)/水(0.4 mL)を加えて、反応混合物を、N2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2(62.5 mg, 0.076 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に加熱して、14時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体239A(0.44 g, 92%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47(ddd, J = 2.3, 5.4, 8.2 Hz, 1H), 7.24(br. s., 1H), 7.22 - 7.13(m, 1H), 6.88(br. s., 1H), 4.73(s, 2H), 4.14(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.26(d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.45(s, 9H).
【０１９０】
中間体239B：2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化８８】
2016537366.tif 000167
中間体239A(440 mg, 1.175 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、0℃でTFA(4 mL)を加えて、得られる溶液をRTに昇温させて、2時間攪拌した。揮発性物質を、圧力下にて除去して、残留物を、Et2O(2 x 20 mL)で磨砕した。固体化合物を、10% NaOH水溶液に懸濁して、RTで2時間激しく撹拌した。固体を、濾過して、水で洗い、トルエンと共沸させて、中間体239B(0.250 g, 77%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 275.2 [M+H]+. 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.56(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49(ddd, J = 2.3, 5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.08(m, 2H), 6.85(br. s., 1H), 4.06 - 3.95(m, 4H), 3.11(d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.62(br. s., 1H), 2.25(d, J = 1.5 Hz, 3H).
【０１９１】
化合物239：N5-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化８９】
2016537366.tif 000168
中間体239B(30 mg, 0.109 mmol)/DMSO(1 mL)の攪拌した溶液に、フェニル(4-シアノ-3-メチルフェニル)カルバメート(41.4 mg, 0.164 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、固体生成物を分離して、単離し、逆相分取HPLCにより精製して、化合物239(23 mg, 48%)を、白色固体として得た。HPLC保持時間は、8.47分および8.96分(方法AおよびB各々)である。MS(ES)：m/z = 433 [M+H]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.65(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.57(s, 2H), 7.45 - 7.53(m, 2H), 7.30(br. s., 1H), 7.14 - 7.23(m, 1H), 6.91(br. s., 1H), 4.90(s, 2H), 4.22(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.00(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.40 - 2.47(m, 3H), 2.27(d, J = 1.51 Hz, 3H).
【０１９２】
表11に示される化合物は、化合物239と同様に、中間体239Bを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは容易に利用可能な/その場(in situ)で生成したイソシアネートと反応させることにより製造された。
【表１１】
2016537366.tif 000169
2016537366.tif 000170
2016537366.tif 000171
【０１９３】
【化９０】
2016537366.tif 000172
【０１９４】
中間体249A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化９１】
2016537366.tif 000173
1,4-ジオキサン(15 mL)および水(1.5 mL)中の中間体156C(1 g, 2.55 mmol)の溶液に、(3-クロロ-4-メチルフェニル)ボロン酸(0.652 g, 3.82 mmol)、K3PO4(1.624 g, 7.65 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.125 g, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、5時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、CELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物を水で希釈して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物249A(0.68 g, 70%)を淡褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 391 [M+1]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.51(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34 - 7.26(m, 1H), 7.16 - 7.06(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.35(s, 3H), 1.45(s, 9H).
【０１９５】
中間体249B：2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化９２】
2016537366.tif 000174
中間体249A(680 mg, 1.740 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、0℃でTFA(2.011 mL, 26.1 mmol)を滴加して、得られる溶液をRTに昇温させて、4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、0℃で20% NaOH水溶液に懸濁させて、RTで2時間撹拌した。固体を分離しして、濾過して、乾燥させて、中間体249B(450 mg, 87%)を灰色固体として得た。MS(ES)：m/z = 291 [M+1]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 6.97(m, 2H), 4.06 - 3.91(m, 4H), 3.12(br. s., 2H), 2.69 - 2.58(m, 1H), 2.35(s, 3H).
【０１９６】
化合物249：2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N5-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化９３】
2016537366.tif 000175
中間体249B(30 mg, 0.103 mmol)/DMSO(3 mL)の攪拌した溶液に、フェニル(4-シアノ-3-メチルフェニル)カルバメート(31.2 mg, 0.124 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで8時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、激しく5分間攪拌して、粗生成物を分離して、濾過して、真空下にて乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物249 (25.97 mg, 56%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間 8.79分および9.72分(方法BおよびAの各々)。MS(ES)：m/z = 449 [M+1]+；1H NMR：(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.71(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.53 Hz, 1H), 
7.45 - 7.59(m, 3H), 7.30 - 7.44(m, 2H), 7.14(br. s., 1H), 4.90(s, 2H), 4.24(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.00(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.31 - 2.39(m, 3H).
【０１９７】
表12に示される化合物は、化合物249と同様に、中間体249Bを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは容易に利用可能な/その場で生成されたイソシアネートと反応させることにより製造された。
【０１９８】
【表１２】
2016537366.tif 000176
2016537366.tif 000177
【０１９９】
【化９４】
2016537366.tif 000178
【０２００】
中間体258A：3-クロロ-4-シクロプロピルアニリン
【化９５】
2016537366.tif 000179
4-ブロモ-3-クロロアニリン(3 g, 14.53 mmol)およびシクロプロピルボロン酸(1.872 g, 21.80 mmol)/1,4-ジオキサン(30 mL)の溶液に、Na2CO3(4.62 g, 43.6 mmol)/水(0.4 mL)を加えて、反応混合物を、N2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.187 g, 1.453 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 70% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体258A(1.2 g, 49%)を、無色半固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.60(m, 1H), 6.43(dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 1.90(tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 0.87 - 0.81(m, 2H), 0.53 - 0.48(m, 2H).
【０２０１】
中間体258B：2-クロロ-1-シクロプロピル-4-ヨードベンゼン
【化９６】
2016537366.tif 000180
258A(1 g, 5.97 mmol)/6N HCl(5 mL)の溶液に、NaNO2(0.453 g, 6.56 mmol)/水(1 mL)を0℃で加えて、反応混合物を、同じ温度で45分間攪拌した。KI(1.981 g, 11.93 mmol)を加えて、この反応混合物を、0℃でさらに15分間撹拌した。反応混合物を、RTまで温めて、Et2O(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHSO3水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体258B(1.3 g, 78%)を、褐色半固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.79(m, 1H), 2.09(tt, J = 5.4, 8.4 Hz, 1H), 1.04 - 0.98(m, 2H), 0.72 - 0.66(m, 2H).
【０２０２】
中間体258C：2-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化９７】
2016537366.tif 000181
ジオキサン(20 mL)中の中間体258B(1.3 g, 4.67 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.422 g, 5.60 mmol)の溶液に、KOAc(1.374 g, 14.00 mmol)を加えて、反応混合物を、N2ガスで15分間脱気した。PdCl2(PPh3)2(0.197 g, 0.280 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃に加熱して、12h攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 8% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体258C(1.2 g, 92%)を、無色半固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 - 7.58(m, 1H), 7.53 - 7.48(m, 1H), 7.02(d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.19(tt, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 1.17(s, 12H), 1.08 - 1.02(m, 2H), 0.76 - 0.70(m, 2H).
【０２０３】
中間体258D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化９８】
2016537366.tif 000182
1,4-ジオキサン(3 mL)中の中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および258C(533 mg, 1.912 mmol)の溶液に、K3PO4(812 mg, 3.82 mmol)/水(0.4 mL)を加えて、反応混合物を、N2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)CH2Cl2付加物(62.5 mg, 0.076 mmol)を加えて、反応混合物を、85℃に加熱して12時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 60% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体258D(350 mg, 66%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 417.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.09(m, 2H), 7.06(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.15(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.87 - 3.81(m, 2H), 2.21 - 2.12(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.06 - 1.00(m, 2H), 0.77 - 0.71(m, 2H).
【０２０４】
中間体258E：2-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA塩
【化９９】
2016537366.tif 000183
中間体258D(350 mg, 0.840 mmol)/DCM(7 mL)の溶液に、0℃でTFA(5 mL)を加えて、得られる溶液を、RTに温めて、2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物をEt2Oで磨砕して、中間体258EのTFA塩(300 mg, 83%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 317.2 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.43(br. s., 1H), 7.68(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.15(br. s., 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 4.40 - 4.32(m, 2H), 3.69(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.22 - 2.12(m, 1H), 1.08 - 1.00(m, 2H), 0.78 - 0.70(m, 2H).
【０２０５】
化合物258：2-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１００】
2016537366.tif 000184
中間体258E(80 mg, 0.186 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、TEA(0.259 mL, 1.857 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで30分間攪拌した。4-イソシアナトベンゾニトリル(26.8 mg, 0.186 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで14時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物258(0.02 g, 22%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間1.571分および1.556分(方法JおよびK各々)。MS(ES)：m/z = 461.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39(s, 1H), 7.62 - 7.80(m, 5H), 7.52 - 7.59(m, 1H), 7.37(br. s., 1H), 7.17(br. s., 1H), 7.06(d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 4.24(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.00(t, J = 5.27 Hz, 2H), 2.17(ddd, J = 13.55, 8.28, 5.27 Hz, 1H), 0.93 - 1.10(m, 2H), 0.66 - 0.82(m, 2H).
【０２０６】
【化１０１】
2016537366.tif 000185
【０２０７】
中間体259A：2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
【化１０２】
2016537366.tif 000186
5-ブロモ-1,3-ジクロロ-2-フルオロベンゼン(1.5 g, 6.15 mmol)/1,4-ジオキサン(3.0 mL)の攪拌した溶液に、B2Pin2(2.343 g, 9.23 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.301 g, 0.369 mmol)、KOAc(1.509 g, 15.38 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で10分間脱気した。反応混合物を、次いで100℃に加熱して、4時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24g REDISEP(登録商標)column, 3% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体259A(1.3 g, 72%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71(d, J = 6.53 Hz, 2H), 1.29 - 1.32(m, 12H).
【０２０８】
中間体259B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１０３】
2016537366.tif 000187
中間体156C(1.2 g, 3.06 mmol)/1,4-ジオキサン(10.0 mL)の攪拌した懸濁液に、中間体259A(1.335 g, 4.59 mmol)、K3PO4(1.948 g, 9.18 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.150 g, 0.184 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、8時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(20 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24g REDISEP(登録商標)column, 60% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体259B(1.1 g, 80%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 429 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85(d, J = 6.53 Hz, 2H), 7.35(br. s., 2H), 4.75(s, 2H), 4.17(t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.52 Hz, 2H), 1.45(s, 9H).
【０２０９】
中間体259C：2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化１０４】
2016537366.tif 000188
中間体259B(1.1 g, 2.56 mmol)/DCM(5.0 mL)の溶液に、TFA(10 mL, 130 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで3時間攪拌した。揮発物質を、減圧下にて除去した。残留物を、飽和NaHCO3水溶液に加えて、1時間攪拌した。固体を濾過して、真空乾燥させて、中間体259C(0.75 g, 89%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 329 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(d, J = 6.53 Hz, 2H), 7.27(br. s., 2H), 3.95 - 4.13(m, 4H), 3.13(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.68(br. s., 1H).
.
【０２１０】
化合物259：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１０５】
2016537366.tif 000189
中間体259C(0.1 g, 0.304 mmol)/THF(2 mL)の溶液に、TEA(0.085 mL, 0.608 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで30分間攪拌した。4-イソシアナトベンゾニトリル(0.053 g, 0.365 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物259(0.02 g, 22%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間10.01分および9.05分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 473 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39(s, 1H), 7.88(d, J = 6.53 Hz, 2H), 7.63 - 7.76(m, 4H), 7.26 - 7.51(m, 2H), 4.93(s, 2H), 4.26(t, J = 5.52 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.52 Hz, 2H).
【０２１１】
表13に示される化合物は、化合物259と同様に、中間体259Cを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリン類からその場で生成されたものとカップリングさせることにより製造された。
【表１３】
2016537366.tif 000190
【０２１２】
【化１０６】
2016537366.tif 000191
【０２１３】
中間体265A：3-ブロモ-5-クロロ-N,N-ジメチルアニリン
【化１０７】
2016537366.tif 000192
3-ブロモ-5-クロロアニリン(0.3 g, 1.453 mmol)/アセトニトリル(5.0 mL)の攪拌した溶液に、RTで、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.082 mL, 14.53 mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.274 g, 4.36 mmol)を加えた。10分かけて酢酸(0.3 mL, 5.24 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間撹拌した。反応混合物に、10% NaOH水溶液を加えて、酢酸エチル(2 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体265A(0.25 g, 73%)を、淡黄色固体として得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.83(t, J = 1.70 Hz, 1H), 6.68 - 6.72(m, 1H), 6.56 - 6.60(m, 1H), 2.96(s, 6H).
【０２１４】
中間体265B：3-クロロ-N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
【化１０８】
2016537366.tif 000193
中間体265A(0.25 g, 1.066 mmol)/1,4-ジオキサン(8 mL)の攪拌した溶液に、B2Pin2(0.677 g, 2.67 mmol)、KOAc(0.262 g, 2.67 mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2付加物(0.052 g, 0.064 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。反応混合物を、次いで90℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、酢酸エチル(3 x 15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 2% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体265B(0.26 g, 87%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 200 [M-82)]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.11(d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.01(d, J = 2.01 Hz, 1H), 6.70 - 6.78(m, 1H), 2.96(s, 6H), 1.31 - 1.35(m, 12H).
【０２１５】
中間体265C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１０９】
2016537366.tif 000194
中間体156C(1.0 g, 2.55 mmol)/1,4-ジオキサン(20.0 mL)の攪拌した懸濁液に、中間体265B(1.077 g, 3.82 mmol)、K3PO4(1.624 g, 7.65 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.125 g, 0.153 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間窒素でパージした。反応混合物を、次いで80℃に加熱して、8時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 1% MeOH/クロロホルムで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体265C(0.55 g, 51%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 420 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.35(m, 1H), 6.87 - 7.01(m, 3H), 6.71(t, J = 2.01 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 4.15(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.84(t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.93(s, 6H), 1.46(s, 9H).
【０２１６】
中間体265D：2-(3-クロロ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化１１０】
2016537366.tif 000195
中間体265C(0.55 g, 1.310 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、0℃でTFA(2.027 mL, 26.3 mmol)を滴加して、得られる溶液をRTに昇温させて、4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物に飽和NaHCO3水溶液を0℃で加えて、RTで1時間撹拌した。分離した固体を、濾過して、乾燥させて、中間体265D(0.24 g, 57%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 320 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20(br. s., 1H), 6.86 - 7.04(m, 3H), 6.68(t, J = 2.01 Hz, 1H), 3.88 - 4.04(m, 4H), 3.12(d, J = 4.02 Hz, 2H), 2.93(s, 6 H) 2.50(br. s, 1H).
【０２１７】
化合物265：2-(3-クロロ-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１１１】
2016537366.tif 000196
化合物265を、化合物259の製造と類似した合成手順を用いて、中間体265Dから合成した。HPLC保持時間8.19分および8.53分(方法AおよびB各々)。MS(ES)：m/z = 464 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 7.79 - 7.62(m, 4H), 7.37(br. s., 1H), 7.07 - 6.89(m, 3H), 6.72(t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 4.24(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.06 - 3.94(m, 2H), 3.01 - 2.86(s, 6H).
【０２１８】
表14に示される化合物は、化合物265と同様に、中間体265Dを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で製造されたものとカップリングさせることにより製造される。
【表１４】
2016537366.tif 000197
【０２１９】
【化１１２】
2016537366.tif 000198
【０２２０】
中間体270A：2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化１１３】
2016537366.tif 000199
中間体156C(1.500 g, 3.82 mmol)/DCM(15 mL)の攪拌した溶液に、TFA(8 mL)をRTでゆっくりと加えて、反応混合物を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、10% NaOH水溶液で希釈して、形成された固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空乾燥させて、中間体270A(0.95 g, 85%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 293 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23(br. s., 1H), 6.78(br. s., 1H), 4.02(d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.97(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.06(q, J = 5.0 Hz, 2H), 2.59(t, J = 5.5 Hz, 1H).
【０２２１】
中間体270B：N5-(4-シアノフェニル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１１４】
2016537366.tif 000200
中間体270A(2.5 g, 6.16 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、4-シアノフェニルイソシアネート(1.065 g, 7.39 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、DCM(50 ml)に溶解して、飽和NaHCO3水溶液、NaHCO3、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル(3 x 50 mL)で磨砕した。固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、ヘキサンで洗い、中間体270B(2.5 g, 93%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 437 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36(s, 1H), 7.59 - 7.77(m, 4H), 7.43(br. s., 1H), 6.89(br. s., 1H), 4.90(s, 2H), 4.21(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.95(d, J = 5.52 Hz, 2H).
【０２２２】
化合物270：2-(5-クロロピリジン-3-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１１５】
2016537366.tif 000201
中間体270B(40 mg, 0.092 mmol)、3-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(32.9 mg, 0.138 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)の溶液に、K3PO4(58.4 mg, 0.275 mmol)/水(0.5 ml)を加えて、得られる反応混合物を、N2で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.49 mg, 5.50 μmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、5時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、粗製化合物を得て、これを分取HPLCにより精製して、化合物270(20 mg, 51%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は、7.01分および6.85分である(方法AおよびB)。MS(ES)：m/z = 422 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.80(d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.63(d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.15(t, J = 2.01 Hz, 1H), 7.71(q, J = 9.04 Hz, 4H), 7.37(br. s., 2H), 4.95(s, 2H), 4.29(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【０２２３】
表15に示される化合物は、化合物270と同様に、中間体270Bを種々の容易に利用可能なボロン酸と鈴木カップリングさせることにより製造された。
【表１５】
2016537366.tif 000202
2016537366.tif 000203
2016537366.tif 000204
2016537366.tif 000205
2016537366.tif 000206
【０２２４】
【化１１６】
2016537366.tif 000207
【０２２５】
中間体292A：3-クロロ-2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【化１１７】
2016537366.tif 000208
5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロピリジン(0.5 g, 2.376 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.724 g, 2.85 mmol)およびKOAc(0.350 g, 3.56 mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.097 g, 0.119 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で3時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、残留物を、n-ヘキサンで磨砕して、中間体292A(0.5 g, 82%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 176 [M-84]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 - 8.39(m, 1H), 8.17 - 8.26(m, 1H), 1.32(s, 12H). 
【０２２６】
中間体292B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１１８】
2016537366.tif 000209
中間体156C(0.2 g, 0.510 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、水(2 mL)中の中間体292A(0.197 g, 0.765 mmol)およびK3PO4(0.325 g, 1.53 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、N2で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.025 g, 0.031 mmol)を加えて、反応混合物を、次いで80℃に加熱して、5時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜2% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体292B(0.15 g, 74%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 396 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 - 8.47(m, 2H), 7.29(br. s., 2H), 4.79(s, 2H), 4.15 - 4.27(m, 2H), 3.86(d, J = 5.52 Hz, 2H), 1.44(s, 9H).
【０２２７】
中間体292C：2-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化１１９】
2016537366.tif 000210
中間体292B(0.15 g, 0.379 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、0℃で、TFA(0.146 mL, 1.895 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで3時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、10% NaOH水溶液で処理した。固体を濾過して、ヘキサンで洗い、真空で乾燥させて、中間体292C(0.1 g, 94%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 296 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 - 8.51(m, 2H), 7.05-7.30(br. s, 2H), 3.96 - 4.16(m, 4H), 3.14(d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.61 - 2.74(m, 1H).
【０２２８】
化合物292：2-(5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イル)-N5-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１２０】
2016537366.tif 000211
中間体292C(20 mg, 0.067)および中間体フェニル(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバメート(24.86 mg, 0.081 mmol)/DMSO(3 mL)の溶液を、RTで6時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、沈殿した固体を、濾過して、乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(4 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% MeOH/DCMのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物292(12 mg, 32%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 439 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60(br s, 1H), 8.37 - 8.47(m, 2H), 8.16(d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.93 - 7.99(m, 1H), 7.24 - 7.43(br s, 2H), 4.98(s, 2H), 4.25 - 4.33(m, 2H), 4.04(d, J = 5.52 Hz, 2H).
【０２２９】
表16に示される化合物は、化合物292と同様に、中間体292Cを、各々アニリン類フェニルカルバメートまたは容易に利用可能な/その場で生成されたイソシアネートと反応させることにより製造された。
【表１６】
2016537366.tif 000212
【０２３０】
【化１２１】
2016537366.tif 000213
【０２３１】
中間体297A：2,3-ジクロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
【化１２２】
2016537366.tif 000214
5-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン(0.25 g, 1.102 mmol)/DMF(3 mL)の溶液に、KOAc(0.324 g, 3.31 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.336 g, 1.322 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、N2で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.048 g, 0.066 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水で希釈して、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜10%のEtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体297A(0.08 g, 25%)を得た。MS(ES)：m/z = 272.4 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69(d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.17(s, 12H).
【０２３２】
中間体297B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１２３】
2016537366.tif 000215
中間体156C(0.1 g, 0.255 mmol)および中間体297A(0.070 g, 0.255 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)を、Na2CO3(0.081 g, 0.765 mmol)/水(0.5 mL)の攪拌した溶液に加えて、反応混合物を、N2ガスで5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.015 g, 0.013 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃に加熱して、15時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜60%EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体297B(0.05 g, 43%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 412.1 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.66 - 7.52(m, 1H), 7.34(br. s., 1H), 4.77(s, 2H), 4.20(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.43(s, 9H).
【０２３３】
中間体297C：2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA
【化１２４】
2016537366.tif 000216
中間体297B(0.35 g, 0.849 mmol)/DCM(15 mL)の溶液を、TFA(0.327 mL, 4.24 mmol)に加えて、得られる溶液をRTで1時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、反応混合物をジエチルエーテルで磨砕して、中間体297C(0.3 g, 91%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 312.0 [M+H]+.
【０２３４】
中間体297：N5-(4-シアノフェニル)-2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１２５】
2016537366.tif 000217
中間体297C(0.05 g, 0.082 mmol)および4-イソシアナトベンゾニトリル(0.012 g, 0.082 mmol)/THF(1 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.034 mL, 0.246 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで18時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物297(0.006 g, 16%)を、オフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は、1.357分および1.365分である(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 456.1 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40(s, 1H), 8.64(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.63(m, 4H), 7.43(br. s., 1H), 7.33(br. s., 1H), 4.94(s, 2H), 4.28(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.3 Hz, 2H).
【０２３５】
表17に示される化合物は、化合物297と同様に、中間体297Cを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で生成されたものとカップリングすることにより製造された。
【表１７】
2016537366.tif 000218
【０２３６】
【化１２６】
2016537366.tif 000219
【０２３７】
中間体299A：N5-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１２７】
2016537366.tif 000220
中間体270A(350 mg,1.198 mmol)/THF(20 mL)の溶液に、TEA(0.501 mL, 3.59 mmol)、1,2-ジクロロ-4-イソシアナトベンゼン(270 mg, 1.438 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残留物を、酢酸エチル(50 mL)に溶解して、飽和NaHCO3水溶液、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル(3 x 50 mL)で磨砕して、固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、ヘキサンで洗い、中間体299A(350 mg 59%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 477.8 [M-H]-；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17(s, 1H), 7.81(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.41(m, 3H), 6.90(br. s., 1H), 4.89(s, 2H), 4.24 - 4.15(m, 2H), 3.92(t, J = 5.3 Hz, 2H).  
【０２３８】
化合物299：2-(5-クロロピリジン-3-イル)-N5-(3,4-ジクロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１２８】
2016537366.tif 000221
1,4-ジオキサン(1.5 mL)中の中間体299A(40 mg, 0.083 mmol)および(5-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(19.67 mg, 0.125 mmol)の溶液に、K3PO4(53.1 mg, 0.250 mmol)/水(0.5 mL)を加えて、得られる反応混合物を、N2で5分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(3.4 mg, 4.17 μmol)を加えて、反応混合物を80℃に加熱して、5時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して得た。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物299(18 mg, 46%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間は、1.357分および1.365分(方法JおよびK各々)である。MS(ES)：m/z = 464.8 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.80(d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.58(d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.19(t, J = 2.26 Hz, 1H), 7.74(d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.27 - 7.48(m, 2H), 5.02(s, 2H), 4.29 - 4.40(m, 2H), 4.09(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【０２３９】
表18に示される化合物は、化合物299と同様に、中間体299Aを、種々の容易に利用可能なボロン酸とカップリングさせることにより製造された。
【表１８】
2016537366.tif 000222
【０２４０】
【化１２９】
2016537366.tif 000223
【０２４１】
中間体304A：5-ブロモ-4-クロロ-2-ヒドラジニルピリジン
【化１３０】
2016537366.tif 000224
2,5-ジブロモ-3-クロロピリジン(0.5 g, 1.843 mmol)/ピリジン(2.5 mL)の攪拌した溶液に、ヒドラジン水和物(0.099 mL, 2.027 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に16時間加熱した。反応混合物を濃縮して、トルエンで共沸させて、中間体304A(0.4 g, 87%)を黄色固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 224[M+2]+.
【０２４２】
中間体304B：6-ブロモ-8-クロロ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化１３１】
2016537366.tif 000225
中間体304A(0.9 g, 4.05 mmol)/酢酸(10 mL, 175 mmol)の溶液を、110℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 3〜8% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体304B(0.3 g, 27%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 248 [M+2]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.80(d, J = 1.5 Hz, 1H), 
2.70 - 2.68(m, 3H).
【０２４３】
中間体304C：8-クロロ-3-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化１３２】
2016537366.tif 000226
中間体304B(0.5 g, 2.028 mmol)/ジオキサン(10 mL)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.030 g, 4.06 mmol)、KOAc(0.597 g, 6.09 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、N2で5分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.083 g, 0.101 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、4時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体304C(0.5 g, 70%)を褐色油状物として得て、これを更なる精製をせずに鈴木カップリングに用いた。
【０２４４】
中間体304D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(8-クロロ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１３３】
2016537366.tif 000227
ジオキサン(2 mL)中の中間体156C(0.5 g, 1.275 mmol)および中間体304C(1.123 g, 3.82 mmol)の溶液に、K3PO4(0.812 g, 3.82 mmol)/水(0.5 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、N2で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.078 g, 0.096 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、CELITE(登録商標)をとおして濾過した。濾液を、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 60〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体304D(0.160 g, 23%)を褐色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 430[M-H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70(d, J  =1.1 Hz, 1H), 7.72(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.80(s, 2H), 4.20(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.67(m, 3H), 1.45(s, 9H).
【０２４５】
中間体304E：2-(8-クロロ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド HCl塩
【化１３４】
2016537366.tif 000228
4M HCl/ジオキサン(3 mL, 0.787 mmol)の中間体304D(0.34 g, 0.787 mmol)溶液を、RTで3時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物をジエチルエーテルで磨砕して、中間体304E(0.14 g, 48%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 332[M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.00(br. s., 2H), 8.73(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.73(d, J =1.5 Hz, 1H), 4.60(br. s., 2H), 4.44(t, J =5.5 Hz, 2H), 3.75 - 3.63(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.67(m, 3H).
【０２４６】
化合物304：2-(8-クロロ-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１３５】
2016537366.tif 000229
中間体304E(0.05 g, 0.151 mmol)/THF(1 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.22 g, 0.151 mmol)続いてTEA(0.063 mL, 0.452 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間撹拌した。反応混合物を、水(2 mL)でクエンチして、真空で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物304(2 mg, 3%)を、白色固体として得た。HPLC保持時間 1.03分および1.02分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 476 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42(s, 1H), 8.72(d, J =1.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.65(m, 5H), 7.46 - 7.15(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.28(t, J =5.3 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.72(s, 3H).
【０２４７】
表19に示される化合物は、中間体304Eを、化合物304と同様に、各アニリンからその場で製造されたイソシアネートとカップリングすることにより製造された。
【表１９】
2016537366.tif 000230
【０２４８】
【化１３６】
2016537366.tif 000231
【０２４９】
中間体306A：6-ブロモ-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化１３７】
2016537366.tif 000232
中間体304A(4 g, 17.98 mmol)/酢酸ジエトキシメチル(20 mL, 17.98 mmol)の溶液を、RTで16時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を、真空下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 0〜7% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体306A(1.4 g, 30%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 232 [M=H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28(s, 1H), 8.93(d, J =1.51 Hz, 1H), 7.86(d, J =1.00 Hz, 1H).
【０２５０】
中間体306B：8-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化１３８】
2016537366.tif 000233
中間体306A(0.5 g, 2.151 mmol)/ジオキサン(2 mL)の攪拌した溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.092 g, 4.30 mmol)、KOAc(0.633 g, 6.45 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で5分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.088 g, 0.108 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、4時間撹拌した。反応混合物を、RTに冷却して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、CELITE(登録商標)パッドを酢酸エチル(100 mL)で洗った。濾液を、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、粗製中間体306B(200 mg, 40%)を得て、これを精製せずに鈴木カップリングに使用した。
【０２５１】
中間体306C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１３９】
2016537366.tif 000234
中間体306Cを、中間体304Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体306Bから合成した。MS(ES)：m/z = 418 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46(s, 1H), 8.93(d, J =1.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.18(m, 2H), 4.79(s, 2H), 4.19(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86(t, J = 1.0 Hz, 2H) 1.43(s, 9H).
【０２５２】
中間体306D：2-(8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA塩
【化１４０】
2016537366.tif 000235
中間体306Dを、中間体304Eの製造と類似した合成手順を用いて、中間体306Cから合成した。MS(ES)：m/z = 318 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07(br. s., 2H), 9.47(s, 1H), 8.96(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.77(d, J =1.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.22(m, 2H), 4.58(br. s., 2H), 4.44(t, J =5.5 Hz, 2H), 3.68(t, J =5.5 Hz, 2H).
【０２５３】
化合物306：2-(8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１４１】
2016537366.tif 000236
化合物306を、化合物304の製造と類似した合成手順を用いて、中間体306Dから合成した。HPLC保持時間 0.98分および1.01分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.95(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.78(d, J =1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.65(m, 4H), 7.41 - 7.21(m, 2H), 4.95(s, 2H), 4.28(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.5 Hz, 2H).
【０２５４】
表20に示された化合物は、化合物306と同様に、中間体306Dを、各アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表２０】
2016537366.tif 000237
【０２５５】
【化１４２】
2016537366.tif 000238
【０２５６】
中間体308A：(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタノール
【化１４３】
2016537366.tif 000239
2,5-ジブロモ-3-クロロピリジン(3.0 g, 11.06 mmol)/トルエン(5 mL)の溶液を、N2下にて-78℃に冷却した。この溶液に、n-BuLi(8.29 mL, 13.27 mmol)を滴加して、2時間-78℃で撹拌して、DMF(1.712 mL, 22.11 mmol)を加えた。反応混合物を、RTに昇温させた。この反応混合物に、MeOH(3 mL)およびNaBH4(0.418 g, 11.06 mmol)を加えて、RTで30分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜10% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体308A(2.6 g, 53%)を淡黄色結晶物質として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66(d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 5.33(d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.61(s, 2H).
【０２５７】
中間体308B：(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネート
【化１４４】
2016537366.tif 000240
中間体308A(150 mg, 0.674 mmol)/DCM(3 mL)の冷却溶液に、5℃で、TEA(94 μL, 0.674 mmol)を加えて、その後塩化メタンスルホニル(54.4 μL, 0.674 mmol)をゆっくりと加えた。得られる反応混合物を、2時間同じ温度で撹拌した。反応混合物を、DCM(20 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、真空下にて蒸発させた。粗製中間体308B(2.7 g, 100%)を、いずれの精製もせずに次の変換に用いた。MS(ES)：m/z = 302.4 [M+H]+.
【０２５８】
中間体308C：(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メタンアミン
【化１４５】
2016537366.tif 000241
中間体308B(2.7 g, 5.84 mmol)/IPA(50 mL)の溶液を、NH3ガスで飽和して、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。揮発性物質を、真空下にて除去して、粗生成物を、n-ヘキサンで磨砕して、中間体308C(1.0 g, 77%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 223.4. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80(d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.08 - 8.65(m, 1H), 6.82(br. s., 2H), 4.27(s, 2H).
【０２５９】
中間体308D：N-((5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)メチル)ホルムアミド
【化１４６】
2016537366.tif 000242
中間体308C(600 mg, 1.896 mmol)/ギ酸(10 mL, 9.48 mmol)の溶液を、100℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、pHを、25% 水酸化アンモニウム水溶液を、慎重にゆっくりと加えることによって、pH8に調整した。反応混合物を、水で希釈して、水層を、ジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を真空下にて濃縮して、中間体308D(300 mg, 63%)を得た。粗生成物を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 251.3 [M+H]+.
【０２６０】
中間体308E：6-ブロモ-8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン
【化１４７】
2016537366.tif 000243
中間体308D(300 mg, 1.202 mmol)/トルエン(5 mL)の溶液に、ホスホリルトリクロリド(1073 mg, 7 mmol)をゆっくりと加えて、反応混合物を100℃に加熱して、4時間撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、氷冷水で慎重にクエンチした。反応混合物のpHを、25% 水酸化アンモニウム水溶液を用いて、pH9に調整して、ジクロロメタン(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜6% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体308E(110 mg, 40%)を褐色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 233.3 [M+H]+.
【０２６１】
中間体308F：8-クロロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン
【化１４８】
2016537366.tif 000244
中間体308E(50 mg, 0.216 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、KOAc(63.6 mg, 0.648 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(65.8 mg, 0.259 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で5分間パージした。Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(9.48 mg, 0.013 mmol)を加えて、反応混合物を90℃に加熱して、18時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、粗製中間体308F(50 mg, 70%)を得て、これを更なる精製をせずに鈴木カップリングに用いた。
【０２６２】
中間体308G：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１４９】
2016537366.tif 000245
中間体156C(20 mg, 0.051 mmol)および中間体308F(78 mg, 0.056 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、Na2CO3(16.21 mg, 0.153 mmol)/水(1 mL)の溶液を加えて、得られる溶液を、N2ガスで5分間パージした。Pd(PPh3)4(2.95 mg, 2.55 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃に加熱して、18時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜6% MeOH/CHCl3のグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体308G(20 mg, 7%)を得る。MS(ES)：m/z = 417.5 [M+H]+.
【０２６３】
化合物308：2-(8-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１５０】
2016537366.tif 000246
中間体308G(30 mg, 5.04 mmol)/DCM(2 mL)の溶液に、ゆっくりとTFA(0.776 μL, 10.08 mmol)を加えて、2時間攪拌した。揮発性物質を、真空下にて蒸発させて、残留物をTHF(2 mL)に溶解した。4-イソシアナトベンゾニトリル(0.726 mg, 5.04 μmol)およびTEA(1.404 μl, 10.08 μmol)を加えて、反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、EtOAc(3 x 5 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を蒸発させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物308(21 mg, 41%)を淡黄色固体として得た。HPLC保持時間は、2.063分および1.801分であった(方法EおよびL各々)；MS(ES)：m/z = 461.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.62 - 7.77(m, 5H), 7.18 - 7.25(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.94(s, 2H), 4.26(t, J = 5.05 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.21 Hz, 2H).
【０２６４】
【化１５１】
2016537366.tif 000247
【０２６５】
中間体309A：4-ブロモ-2-クロロ-6-ニトロフェノール
【化１５２】
2016537366.tif 000248
4-ブロモ-2-クロロフェノール(15.0 g, 72.3 mmol)/酢酸(60 mL)の攪拌した溶液に、15分間かけてHNO3(9.23 mL, 145 mmol)をゆっくりと加えて、反応混合物を、RTで1時間攪拌した。反応を、氷冷水でクエンチして、淡黄色固体を、濾過して、乾燥させた。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体309A(16.2 g, 89%)を淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 250 [M-1]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.43(br. s., 1H), 8.05-8.12(m, 2H).
【０２６６】
中間体309B：2-アミノ-4-ブロモ-6-クロロフェノール
【化１５３】
2016537366.tif 000249
中間体309A(10 g, 21.79 mmol)/EtOH(80.0 mL)の攪拌した溶液に、飽和NH4Cl水溶液(80 mL, 218 mmol)、続いて鉄粉(9.73 g, 174 mmol)を加えた。得られる懸濁液を、80℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を濃縮した。反応混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体309B(3.02 g, 62%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 221 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00(br. s., 1H), 6.50 - 6.76(m, 2H), 5.21(br. s., 2H).
【０２６７】
中間体309C：5-ブロモ-7-クロロベンゾ[d]オキサゾール
【化１５４】
2016537366.tif 000250
中間体309B(0.7 g, 3.15 mmol)/トリエチルオルトホルメート(14.0 ml, 84 mmol)の懸濁液を、140℃で3時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/ヘキサンのグラジエントにより溶出)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体309C(0.55 g, 75%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 233 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93(s, 1H), 8.10(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.51 Hz, 1H).
【０２６８】
中間体309D：7-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール
【化１５５】
2016537366.tif 000251
中間体309C(0.7 g, 3.01 mmol)/1,4-ジオキサン(8.0 mL)の攪拌した溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.147 g, 4.52 mmol)およびKOAc(0.739 g, 7.53 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.148 g, 0.181 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体309D(0.71 g, 84%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 279 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92(s, 1H), 7.94 - 8.00(m, 1H), 7.71(s, 1H), 1.33(s, 12H).
【０２６９】
中間体309E：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１５６】
2016537366.tif 000252
中間体309D(0.7 g, 1.785 mmol)/1,4-ジオキサン(2.0 mL)の攪拌した懸濁液に、中間体156C(1.247 g, 4.46 mmol)、K3PO4(2.68 mL, 5.35 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.087 g, 0.107 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、8時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、酢酸エチル(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24 g REDISEP(登録商標)column, 0〜1% MeOH/クロロホルムのグラジエントにて溶出する)、中間体309E(0.31 g, 97%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 418 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90(s, 1H), 8.01(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.11-7.35(m, 2H), 4.73(s, 2H), 4.14(t, J = 5.29 Hz, 2H), 3.84-3.86(t, 2H), 1.45(s, 9H).
【０２７０】
中間体309F：2-(7-クロロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化１５７】
2016537366.tif 000253
中間体309E(0.3 g, 0.718 mmol)/DCM(3.0 mL)の攪拌した溶液に、TFA(3.0 mL, 38.9 mmol)を加えて、RTで16時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、飽和NaHCO3水溶液をゆっくりと加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を、水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮して、中間体309Fを得た(0.08 g, 35%)を褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89(s, 1H), 8.05(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.85(d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.01 - 7.32(m, 2H), 3.93 - 4.10(m, 4H), 3.14(d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.64(br. s., 1H).
【０２７１】
化合物309：2-(7-クロロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１５８】
2016537366.tif 000254
中間体309F(0.035 g, 0.110 mmol)/THF(3.0 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.015 mL, 0.110 mmol)、次いで4-イソシアナトベンゾニトリル(0.019 g, 0.132 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物309(4.5 mg, 8%)を淡黄色固体として得た。HPLC保持時間1.14分および1.12分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.04(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.61 - 7.76(m, 4H), 7.11 - 7.45(m, 2H), 4.94(s, 2H), 4.28(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【０２７２】
表21に示される化合物は、化合物309と同様に、中間体309Fを、各アニリンからその場で生成されたイソシアネートとカップリングすることにより製造された。
【表２１】
2016537366.tif 000255
【０２７３】
【化１５９】
2016537366.tif 000256
【０２７４】
中間体311A：5-ブロモ-7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール
【化１６０】
2016537366.tif 000257
2-アミノ-4-ブロモ-6-クロロフェノール(1.0 g, 4.50 mmol)/トリエチルオルトアセテート(0.829 mL, 4.50 mmol)の攪拌した溶液を、140℃まで加熱して、3時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(25 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体311A(0.85g, 77%)を褐色固体として得た。MS(ES)：m/z = 246 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93(d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 2.67(s, 3H).
【０２７５】
中間体311B：7-クロロ-2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール
【化１６１】
2016537366.tif 000258
中間体311Bを、中間体309Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体311Aから合成した。MS(ES)：m/z = 212 [M-82)]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72(d, J = 7.03 Hz, 2H), 2.04(s, 3H), 1.31 - 1.38(m, 12H).
【０２７６】
中間体311C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１６２】
2016537366.tif 000259
中間体311Cを、中間体309Eの製造と類似した合成手順を用いて、中間体311Bおよび156Cから合成した。MS(ES)：m/z = 432 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.72(d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.04 - 7.40(m, 2H), 4.76(s, 2H), 4.18(t, J = 5.27 Hz, 2H), 3.85(t, J  5.52 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 1.46(s, 9H).
【０２７７】
中間体311D：2-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化１６３】
2016537366.tif 000260
中間体311Dを、中間体309Fの製造と類似した合成手順を用いて、中間体311Cから合成した。MS(ES)：m/z = 332 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(d, J = 1.13 Hz, 1H) 7.74(s, 1H), 6.95 - 7.30(m, 2H), 3.95 - 4.09(m, 4H), 3.13(t, J = 5.10 Hz, 2H), 2.62(s, 3H).
【０２７８】
化合物311：2-(7-クロロ-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１６４】
2016537366.tif 000261
中間体311D(0.03 g, 0.090 mmol)/DMSO(1.0 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.016 g, 0.109 mmol)を加えて、得られる溶液を、80℃に加熱して、2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(10 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、化合物311(9.2 mg, 21%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間8.08分および7.98分(各々方法AおよびB)。MS(ES)：m/z = 476 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.66 - 7.77(m, 5H), 7.09 - 7.45(m, 2H), 4.93(s, 2H), 4.27(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.27 Hz, 2H) 2.5(s, 3H).
【０２７９】
表22に示される化合物は、化合物311と同様に、中間体311Dを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表２２】
2016537366.tif 000262
【０２８０】
【化１６５】
2016537366.tif 000263
中間体315A：5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド
【化１６６】
2016537366.tif 000264
4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロベンゼン(5.000 g, 23.87 mmol)/THF(50 mL)の溶液に、LDA(17.90 mL, 35.8 mmol, THF中で1M)を-78℃で滴加して、反応混合物を、同じ温度で45分間攪拌した。DMF(2.218 mL, 28.6 mmol)を加えて、反応混合物を、RTまで温めて、3時間攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液でクエンチして、EtOAc(3 x 75 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40g REDISEP(登録商標)column, 0〜20% EtOAc/石油エーテルのグラジエントで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体315A(3.5 g, 70%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.10(d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H).
【０２８１】
中間体315B：5-ブロモ-7-クロロ-1H-インダゾール
【化１６７】
2016537366.tif 000265
中間体315A(3.00 g, 12.63 mmol)/DMSO(30 mL)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.2 mL, 25.5 mmol)を加えて、得られる溶液を110℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、氷冷水で希釈して、形成した固体を濾過して、真空乾燥させて、中間体315B(1.5 g, 55%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 231 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.80(br. s., 1H), 8.19(s, 1H), 8.02(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65(d, J = 1.5 Hz, 1H).
【０２８２】
中間体315C：7-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化１６８】
2016537366.tif 000266
DMF(8 mL)中で中間体315B(0.8g, 3.46 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.053 g, 4.15 mmol)の溶液に、KOAc(1.018 g, 10.37 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.169 g, 0.207 mmol)を加えて、得られる反応混合物を110℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体315C(0.7 g, 65%)を褐色液体として得た。粗生成物を、精製せずに鈴木カップリングに用いた。MS(ES)：m/z = 279 [M+H]+.
【０２８３】
中間体315D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１６９】
2016537366.tif 000267
DMF(5 mL)およびH2O(0.5 mL)中の中間体156C(500 mg, 1.275 mmol)および中間体315C(462 mg, 1.657 mmol)の溶液に、Na2CO3(405 mg, 3.82 mmol)を加えて、反応混合物を、N2ガスで10分間パージした。Pd(PPh3)4(73.7 mg, 0.064 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、100℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、水(50 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% MeOH/クロロホルムのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体315D(0.3g, 55%)を、黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 417 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.66(s, 1H), 8.26(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.71(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.26(br. s., 1H), 7.02(br. s., 1H), 4.76(s, 2H), 4.17(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.42(s, 9H).
【０２８４】
中間体315E：2-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化１７０】
2016537366.tif 000268
中間体315Eを、中間体309Fの製造と類似した合成手順を用いて、中間体315Dから合成した。MS(ES)：m/z = 317 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.6(s, 1H), 8.28(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 - 8.20(s, 1H), 7.82(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17(br. s., 1H), 6.96(br. s., 1H), 4.65(s, 2H), 4.02(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73(t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.26(br. s., 1H).
【０２８５】
化合物315：2-(7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１７１】
2016537366.tif 000269
化合物315を、化合物309の製造と類似した合成手順を用いて、中間体315Eから製造した。HPLC保持時間 7.266分および6.71分(方法AおよびB各々). MS(ES)：m/z = 461.2 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.05(d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.65 - 7.76(m, 5H), 7.33(br. s., 1H), 7.06(br. s., 1H), 4.93(s, 2H), 4.26(t, J = 5.27 Hz, 2H), 4.02(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【０２８６】
表23に示される化合物は、化合物315と同様に、中間体315Eを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは各アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表２３】
2016537366.tif 000270
【化１７２】
2016537366.tif 000271
【０２８７】
中間体318A：5-ブロモ-7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール
【化１７３】
2016537366.tif 000272
DMSO(15 mL)中の中間体315B(1.500g, 6.48 mmol)およびK2CO3(4.48 g, 32.4 mmol)の溶液に、MeI(0.486 mL, 7.78 mmol)をRTで加えて、得られる反応混合物を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水で希釈して、形成した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空下にて乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40g REDISEP(登録商標)column, 0〜5% EtOAc/石油エーテルのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体318A(0.85 g, 50%)を、黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12(s, 1H), 8.01(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.31(s, 3H).
【０２８８】
中間体318B：7-クロロ-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化１７４】
2016537366.tif 000273
中間体318A(0.85g, 3.46 mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.055 g, 4.15 mmol)/DMF(8 mL)の溶液に、KOAc(1.018 g, 10.37 mmol)を加えて、反応混合物をN2で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.113 g, 0.138 mmol)を加えて、得られる反応混合物を110℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体318B(0.75g 75%)を褐色液体として得た。粗生成物を、精製せずに鈴木カップリングに用いた。MS(ES)：m/z = 293 [M+H]+.
【０２８９】
中間体318C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１７５】
2016537366.tif 000274
中間体318Cを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体318Bから合成した。MS(ES)：m/z = 431.6 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21(s, 1H), 8.04(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.34(s, 3H), 4.18(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86(t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.46(s, 9H).
【０２９０】
中間体318D：2-(7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化１７６】
2016537366.tif 000275
中間体318Dを、中間体309Fの製造と類似した合成手順を用いて、中間体318Cから合成した。MS(ES)：m/z = 331[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19(s, 1H), 8.06(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21(br. s., 1H), 7.04(br. s., 1H), 4.33(s, 3H), 4.07 - 3.99(m, 4H), 3.16 - 3.12(m, 2H), 2.65(t, J = 5.8 Hz, 1H).
【０２９１】
化合物318：2-(7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１７７】
2016537366.tif 000276
化合物318を、化合物309の製造と類似した合成手順を用いて、中間体318Dから合成した。HPLC保持時間15.26分および15.76分(方法CおよびD各々)。MS(ES)：m/z = 475[M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.64 - 7.77(m, 5H), 7.34(br. s., 1H), 7.10(br. s., 1H), 4.93(s, 2H), 4.34(s, 3H), 4.26(t, J =5.27 Hz, 2H), 3.80(t, J = 5.27 Hz, 2H).
【０２９２】
表24に示される化合物は、化合物318と同様に、中間体318Dを、各アニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表２４】
2016537366.tif 000277
【０２９３】
【化１７８】
2016537366.tif 000278
【０２９４】
中間体320A：5-ブロモ-7-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール
【化１７９】
2016537366.tif 000279
1-(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロフェニル)エタノン(4.0g, 15.91 mmol)/DMSO(40 mL) の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.998 mL, 31.8 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、氷冷水で希釈して、固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空乾燥させて、中間体320A(3.1 g, 75%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) ppm δ 10.19(br. s., 1H), 7.75(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44(m, 1H), 2.58(s, 3H).
【０２９５】
中間体320B：7-クロロ-3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化１８０】
2016537366.tif 000280
DMF(10 mL)中の中間体320A(1.0 g, 4.07 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.345 g, 5.30 mmol)の溶液に、KOAc(1.199 g, 12.22 mmol)を加えて、反応混合物を、N2で10分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.200 g, 0.244 mmol)を加えて、反応混合物を、100℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、水(50 mL)で希釈して、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体320B(0.8 g, 67%)を褐色粘性液体として得て、粗生成物を、精製せずに鈴木カップリングに用いた。MS(ES)：m/z = 293 [M+H]+.
【０２９６】
中間体320C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１８１】
2016537366.tif 000281
中間体320Cを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体320Bから合成した。MS(ES)：m/z = 431 [M+H]+；1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.25(br. s., 1H), 7.83(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29(br. s., 1H), 6.97(br. s., 1H), 5.01(s, 2H), 4.25(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.98(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.54(s, 9H).
【０２９７】
中間体320D：2-(7-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化１８２】
2016537366.tif 000282
中間体320Dを、中間体309Fの製造と類似した合成手順を用いて、中間体320Cから合成した。MS(ES)：m/z = 331 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) ppm 13.22(br. s., 1H), 7.98(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.20(br. s., 1H), 6.95(br. s., 1H), 4.08 - 3.94(m, 4H), 3.13(d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.59(m, 1H), 2.4(s, 3H).
【０２９８】
化合物320：2-(7-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１８３】
2016537366.tif 000283
化合物320を、中間体292の製造と類似した合成手順を用いて、中間体320Dから合成した。HPLC保持時間1.21分および1.27分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 475.2 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.24(s, 1H), 9.41(s, 1H), 7.98(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.63(m, 5H), 7.36(br. s., 1H), 7.03(br. s., 1H), 4.92(s, 2H), 4.25(t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.4(s, 3H).
【０２９９】
表25に示される化合物は、化合物320と同様に、中間体320Dを各アニリンのフェニルカルバメートと反応させることにより製造された。
【表２５】
2016537366.tif 000284
【０３００】
【化１８４】
2016537366.tif 000285
【０３０１】
中間体322A：5-ブロモ-7-クロロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール
【化１８５】
2016537366.tif 000286
中間体320A(2.00 g, 8.15 mmol)およびK2CO3(3.38 g, 24.44 mmol)/DMSO(20 mL)の溶液に、0℃でヨウ化メチル(1.528 mL, 24.44 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、氷冷水で希釈して、形成した固体を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空下にて乾燥させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40g REDISEP(登録商標)column, 25%〜 EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出して、主要なアイソマーを単離する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体322A(1.1g, 47%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.67(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.31(s, 3H), 2.51(s, 3H).
【０３０２】
中間体322B：7-クロロ-1,3-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化１８６】
2016537366.tif 000287
DMF(12 mL)中の中間体322A(1.2 g, 4.62 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.53 g, 6.01 mmol)の溶液に、KOAc(1.361 g,13.87 mmol)を加えて、反応混合物を、N2ガスで0分間パージした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.227 g, 0.277 mmol)を加えて、反応混合物を110℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、EtOAcで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、中間体322B(1.0 g, 70%)を、褐色液体として得た。
MS(ES)：m/z = 307 [M+H]+.
【０３０３】
中間体322C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(7-クロロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１８７】
2016537366.tif 000288
中間体322Cを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体322Bから合成した。MS(ES)：m/z = 445 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32(s, 1H), 7.70(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02(br. s., 1H), 6.89(br. s., 1H), 4.25(s, 3H), 4.16(t, J = 6 Hz, 2H), 3.85(t, J = 6 Hz, 2H), 2.47(s, 3H).
【０３０４】
中間体322D：2-(7-クロロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, HCl
【化１８８】
2016537366.tif 000289
中間体322Dを、中間体304Eの製造と類似した合成手順を用いて、中間体322Cから合成した。MS(ES)：m/z = 335 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.06(br. s., 1H), 4.55(s., 2H), 4.42(t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.25(s, 3H), 3.67(m, 3H), 2.46(s, 3H).
【０３０５】
化合物322：2-(7-クロロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(4-シアノフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１８９】
2016537366.tif 000290
化合物322を、化合物292の製造と類似した合成手順を用いて、中間体322Dから合成した。MS(ES)：m/z = 489.3 [M+H]+；HPLC保持時間1.37分および1.42分(方法EおよびL各々)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42(s, 1H), 7.99(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.64(m, 5H), 7.39(br. s., 1H), 7.08(br. s., 1H), 4.93(s, 2H), 4.28 - 4.26(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.24(s, 3H), 4.02(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.48(s, 3H).
【０３０６】
【化１９０】
2016537366.tif 000291
【０３０７】
中間体323A：6-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール
【化１９１】
2016537366.tif 000292
4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(0.1 g, 0.452 mmol)/DMSO(0.5 mL)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.023 g, 0.452 mmol)を加えて、得られる溶液を、100℃に加熱して、18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、水で希釈した。分離した固体を、濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、中間体323A(0.065 g, 60%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 214.9 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.53(br. s., 1H), 8.22(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.17(d, J = 9.4 Hz, 1H).
【０３０８】
中間体323B：4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化１９２】
2016537366.tif 000293
中間体323Bを、中間体297Aの製造と類似した合成手順を用いて、中間体323Aから合成した。MS(ES)：m/z = 181.0 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.53(br. s., 1H), 8.22(s, 1H), 7.69(s, 1H), 6.99(d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.32(s, 12H).
【０３０９】
中間体323C：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１９３】
2016537366.tif 000294
中間体323Cを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体323Bから合成した。MS(ES)：m/z = 401.2 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86(br. s., 1H), 8.19(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.36(br. s., 1H), 7.20 - 7.16(m, 2H), 4.75(s, 2H), 4.18(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.77(m, 2H), 1.54(s, 9H).
【０３１０】
中間体323D：2-(4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA
【化１９４】
2016537366.tif 000295
中間体323Dを、中間体297Cの製造と類似した合成手順を用いて、中間体323Cから合成した。MS(ES)：m/z = 301.0 [M+H]+.
【０３１１】
化合物323：N5-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-1H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化１９５】
2016537366.tif 000296
中間体323D(0.05 g, 0.121 mmol)/DMSO(1 mL)の攪拌した溶液に、フェニル(3-クロロ-4-シアノフェニル)カルバメート(0.033 g, 0.121 mmol)、TEA(0.050 mL, 0.362 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで12時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、分離した固体を、濾過して、乾燥させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物323(2 mg, 4%)を得た。保持時間は、1.271分および1.265分であった(方法EおよびL各々)：MS(ES)：m/z = 478.8 [M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.49(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.64 - 7.60(m, 1H), 7.21(d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.93(s, 2H), 4.28(s, 2H), 4.02(s, 2H).
【０３１２】
表26に示された化合物は、化合物323と同様に、中間体323Dを各アニリン類のフェニルカルバメートと反応させることにより製造された。
【表２６】
2016537366.tif 000297
【０３１３】
【化１９６】
2016537366.tif 000298
【０３１４】
中間体326Aおよび326B：6-ブロモ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール(326A)および6-ブロモ-4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール(326B)
【化１９７】
2016537366.tif 000299
中間体323A(0.25 g, 1.163 mmol)/DMSO(3 mL)の溶液に、K2CO3(0.321 g, 2.325 mmol)、次いでMeI(0.087 mL, 1.395 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで3時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチして、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて撹拌して、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 0〜10% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。種々の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体326A(0.15 g, 54%)および中間体326B(0.075 g, 27%)を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6, 326A) δ ppm 8.19(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.19(dd, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H), 4.05(s, 3H). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 326B) δ ppm 8.61(s, 1H), 7.74(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 1.3, 9.8 Hz, 1H), 4.18(s, 3H).
【０３１５】
中間体326C：4-フルオロ-1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【化１９８】
2016537366.tif 000300
中間体326Cを、中間体297Aの製造と類似した合成手順を用いて、中間体326Aから合成した。MS(ES)：m/z = 277.1 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.04(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.13(s, 3H), 1.34(s, 12H).
【０３１６】
中間体326D：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化１９９】
2016537366.tif 000301
中間体326Dを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体326Cから合成した。MS(ES)：m/z = 415.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.09(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.04(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.99(s, 2H), 4.28 - 4.19(m, 2H), 4.10(s, 3H), 4.01 - 3.90(m, 2H), 1.52(s, 9H).
【０３１７】
中間体326E：2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA
【化２００】
2016537366.tif 000302
中間体326Eを、中間体297Cの製造と類似した合成手順を用いて、中間体326Dから合成した。MS(ES)：m/z = 315.1[M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46(br. s., 1H), 8.21(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.34(br. s., 1H), 7.21 - 7.14(m, 1H), 7.05(br. s., 1H), 4.60(s, 2H), 4.41(t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10(s, 3H), 3.73(t, J = 5.8 Hz, 2H).
【０３１８】
化合物326：N5-(4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２０１】
2016537366.tif 000303
THF(1 mL)中の中間体326E(0.04 g, 0.093 mmol)および4-イソシアナトベンゾニトリル(0.013 g, 0.093 mmol)の攪拌した溶液に、TEA(0.039 mL, 0.280 mmol)を加えて、得られる溶液を、70℃に加熱して、3時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物326(0.011 g, 26%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 459.2 [M+H]+；HPLC保持時間は1.768分および1.777分である(方法EおよびL各々)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.75 - 7.66(m, 4H), 7.39(br. s., 1H), 7.21(dd, J = 1.0, 11.5 Hz, 1H), 7.11(br. s., 1H), 4.95(s, 2H), 4.28(t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.09(s, 3 H), 4.04 - 3.98(m, 2H).
【０３１９】
表27に示される化合物は、化合物326と同様に、中間体326Eを、各アニリンからその場で製造されたイソシアネートとカップリングすることにより製造された。
【表２７】
2016537366.tif 000304
【０３２０】
【化２０２】
2016537366.tif 000305
【０３２１】
中間体328A：4-フルオロ-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール
【化２０３】
2016537366.tif 000306
中間体328Aを、中間体297Aの製造と類似した合成手順を用いて、中間体326Bから合成した。MS(ES)：m/z = 277.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56(s, 1H), 7.79(s, 1H), 6.88(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.22(s, 3H), 1.32(s, 12H). 
【０３２２】
中間体328B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２０４】
2016537366.tif 000307
中間体328Bを、中間体315Dの製造と類似した合成手順を用いて、中間体328Aから合成した。MS(ES)：m/z = 415.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.06(s, 1H), 7.72(s, 1H), 6.88(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.97(m, 2H), 4.27(s, 2H), 4.25 - 4.20(m, 3H), 4.00 - 3.89(m, 2H), 1.52(s, 9H).
【０３２３】
中間体328C：2-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド TFA
【化２０５】
2016537366.tif 000308
中間体328Cを、中間体297Cの製造と類似した合成手順を用いて、中間体328Bから合成した。MS(ES)：m/z = 315.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52 - 9.32(m, 1H), 8.58(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.15 - 6.97(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.21(s, 3H), 3.72(s, 2H).
【０３２４】
中間体328：N5-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-2-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２０６】
2016537366.tif 000309
化合物328を、化合物326の製造と類似した合成手順を用いて、中間体328Cから合成した。HPLC保持時間は、1.653分および1.653分である(各々方法HおよびI)。MS(ES)：m/z = 459.0 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.78 - 7.66(m, 5H), 7.38(br. s., 1H), 7.10(dd, J = 1.0, 11.5 Hz, 2H), 4.92(s, 2H), 4.27(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.20(s, 3H), 4.02(t, J = 5.3 Hz, 2H).
【０３２５】
【化２０７】
2016537366.tif 000310
【０３２６】
中間体329A：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化２０８】
2016537366.tif 000311
PPh3(12.41 g, 47.3 mmol)/THF(100 mL)の攪拌した懸濁液に、DIAD(9.20 mL, 47.3 mmol)を-10℃で加えて、0℃で0.5時間撹拌した。中間体104C(8.0 g, 23.66 mmol)をTHF(10 mL)中の溶液として、0℃で加えて、RTで45分間撹拌した。反応混合物を、0℃に再度冷却して、tert-ブチル(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(5.39 g, 30.8 mmol)を、THF溶液(10 mL)として加えて、この混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(100 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、カップリング試薬から生じた不純物が夾雑した中間体329A(7.0 g)を褐色液体として得た。MS(ES)：m/z = 496 [M+H]+. 粗製中間体を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。
【０３２７】
中間体329B：エチル 2-ヨード-6-メチル-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２０９】
2016537366.tif 000312
中間体329A(7.0 g, 14.13 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の攪拌した溶液に、4M HCl/ジオキサン(25 mL, 100 mmol)を加えて、溶液をRTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をEtOA(20 mL)で希釈した。EtOAc溶液を、水、NaHCO3の飽和水溶液および塩水を用いて連続的に洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。得られた残留物を、ROTAVAOR(登録商標)内で60℃にて5時間加熱した。固体生成物を、エーテルで洗い、中間体329B(4.0 g, 87%)を得た。MS(ES)：m/z = 350 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49(s, 1H), 4.27 - 4.49(m, 1H), 4.11 - 4.26(m, 2H), 4.03(d, J = 11.71 Hz, 2H), 1.06 - 1.39(m, 6H).
【０３２８】
中間体329C：エチル 2-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２１０】
2016537366.tif 000313
中間体329B(4.0 g, 11.46 mmol)/THF(40 mL)の溶液に、BH3・THF(40.1 mL, 80 mmol, THF中で1M)を加えて、反応混合物を、70℃で16時間攪拌した。エタノール(10 mL)を加えて、反応混合物を、1時間還流加熱した。反応混合物を、濃縮して、中間体329C(1.9 g, 40% 収率)を、淡褐色液体として得た。MS(ES)：m/z = 336 [M+H]+. 粗製化合物を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。
【０３２９】
中間体329D：5-tert-ブチル 3-エチル2-ヨード-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化２１１】
2016537366.tif 000314
中間体329C(0.81 g, 2.417 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.404 mL, 2.90 mmol)に続いてBoc2O(0.617 mL, 2.66 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。次いでDCM(10 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 1% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体329D(0.7 g, 67%)を、無色半固体として得た。MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.07(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.69(br. s., 1H), 4.39(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.06 - 4.28(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.23 - 1.34(m, 3H), 1.08(d, J = 7.03 Hz, 3H).
【０３３０】
中間体329E：5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化２１２】
2016537366.tif 000315
中間体329D(0.85 g, 1.953 mmol)/EtOH(2.0 mL)の攪拌した溶液に、NaOH(0.391 g, 9.76 mmol)/水(1.0 mL)の溶液を加えて、得られる溶液をRTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、1N HCl水溶液(5 mL)を加えて酸性とし、これを10分間攪拌した。生成した沈殿物を、濾過して、乾燥させて、中間体329E(0.65 g, 82%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 408 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.05(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.67(br. s., 1H), 4.36(d, J = 18.13 Hz, 1H), 4.13 - 4.25(m, 1H), 3.93 - 4.13(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.08(t, J = 6.99 Hz, 3H).
【０３３１】
中間体329F：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２１３】
2016537366.tif 000316
中間体329E(0.65 g, 1.596 mmol)/DMF(3.0 mL)の攪拌した溶液に、NH4Cl(0.427 g, 7.98 mmol)、HATU(1.214 g, 3.19 mmol)およびDIPEA(0.836 mL, 4.79 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで3時間攪拌した。それを、酢酸エチル(10 mL)で希釈して、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体329F(0.38 g, 59%)を無色液体として得た。MS(ES)：m/z = 407 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.79 - 7.56(m, 2H), 5.01(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.66(br. s., 1H), 4.39(d, J = 18.13 Hz, 1H), 3.96 - 4.20(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.07(d, J = 6.80 Hz, 3H).
【０３３２】
中間体329G：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２１４】
2016537366.tif 000317
中間体329F(0.32 g, 0.788 mmol)/1,4-ジオキサン(8.0 mL)の攪拌した懸濁液に、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.179 g, 1.024 mmol)、K3PO4(1.292 g, 2.58 mmol) を加えて、フラスコの内容物を、N2で10分間パージした。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.042 g, 0.052 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、酢酸エチル(10 mL)で希釈して、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体329G(0.27 g, 84%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 408 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.92(m, 1H), 7.71(ddd, J = 8.69, 4.91, 2.27 Hz, 1H), 7.46(d, J = 17.75 Hz, 1H), 7.24 - 7.38(m, 2H), 4.99(d, J = 17.75 Hz, 1H), 4.72(br. s., 1H), 4.44(d, J = 17.75 Hz, 1H), 4.08 - 4.28(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.15(s, 3H).
【０３３３】
中間体329H：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, TFA
【化２１５】
2016537366.tif 000318
中間体329G(0.09 g, 0.220 mmol)/DCM(3.0 mL)の攪拌した溶液に、TFA(0.017 mL, 0.220 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで2時間攪拌した。次いで、それを濃縮して、残留物をヘキサンで磨砕して、中間体329H(0.1 g)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 308(M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.85(m, 1H), 7.64 - 7.71(m, 1H), 7.40 - 7.55(m, 2H), 7.13 - 7.27(m, 1H), 4.71(d, J = 16.06 Hz, 1H) 4.53(dd, J = 13.55, 4.02 Hz, 2H), 3.90 - 4.11(m, 2H), 1.40(d, J = 6.53 Hz, 3H).
【０３３４】
化合物329および330：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２１６】
2016537366.tif 000319
化合物329および330を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体329Hから合成した。個々のアイソマーを、キラルSFC精製により分離した(Column：CHIRALCEL(登録商標) OD-H(4.6 x 250) mm, 5μ, 流速 4 ml/分；アイソクラティック：40%, 移動相 B. 温度：264 nm時の周囲環境(移動相 A：CO2, 移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：98 bar, 希釈液：メタノール).
化合物329：(経過時間 2.52分)；MS(ES)：m/z = 453 [M+H]+. HPLC保持時間 9.24分および8.72分(方法AおよびB各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33(s, 1H), 7.84 - 7.98(m, 1H), 7.63 - 7.76(m, 5H), 7.25 - 7.50(m, 3H), 5.27(s, 1H), 4.86 - 5.00(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.08 - 4.32(m, 2H), 1.23(s, 3H). 
化合物330：(経過時間 3.42分)；MS(ES)：m/z = 453 [M+H]+.HPLC保持時間 9.25分および8.74分(方法AおよびB各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33(s, 1H), 7.84 - 7.98(m, 1H), 7.63 - 7.76(m, 5H), 7.25 - 7.50(m, 3H), 5.27(s, 1H), 4.86 - 5.00(m, 1H), 4.60(s, 1H), 4.08 - 4.32(m, 2H), 1.23(s, 3H).
【０３３５】
化合物331および332：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２１７】
2016537366.tif 000320
化合物331および332を、化合物330の製造と類似した合成手順を用いて、3,4-ジクロロボロン酸との鈴木カップリング、その後のN-Boc基の脱保護、4-イソシアナトベンゾニトリルとのウレア形成を行い中間体329Fから合成した。個々のアイソマーを、キラルSFC精製により分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：40%移動相 B. 温度：264 nm時の周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/IPA), 背圧：100 bar, 希釈液：イソプロパノール)。
化合物331：(経過時間 3.94分)；MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+. HPLC保持時間 8.66分および9.26 分(方法BおよびM各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33(s, 1H), 7.66 - 7.79(m, 6H), 7.41 - 7.49(m, 3H), 7.33(br. s., 1H), 5.25(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.91 - 4.99(m, 1H), 4.57(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.18 - 4.33(m, 2H), 1.19 - 1.27(m, 3H).
化合物332：(経過時間 11.35分)；MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+. HPLC保持時間 8.66分および9.26 分(方法BおよびM各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33(s, 1H), 7.66 - 7.79(m, 6H), 7.41 - 7.49(m, 3H), 7.33(br. s., 1H), 5.25(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.91 - 4.99(m, 1H), 4.57(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.18 - 4.33(m, 2H), 1.19 - 1.27(m, 3H).
【０３３６】
化合物333および334：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２１８】
2016537366.tif 000321
化合物333および334を、化合物330の製造と類似した合成手順を用いて、3,4-ジクロロボロン酸との鈴木カップリング、その後のN-Boc基の脱保護、4-イソシアナトベンゾニトリルとのウレア形成を行い中間体329Fから合成した。個々のアイソマーを、キラルSFC分離により分離した(Column：CHIRALCEL(登録商標) OJH(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：30%移動相 B. 温度：263 nmにて周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈液：メタノール)。
化合物333：(経過時間 3.53分)；MS(ES)：m/z = 469 [M+H]+. HPLC保持時間 9.27分および10.05分(方法BおよびAの各々)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.95(d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.64 - 7.76(m, 6H), 7.42(br. s., 2H), 5.24(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.88 - 5.00(m, 1H), 4.57(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.12 - 4.32(m, 2H), 1.18 - 1.24(m, 3H).
化合物334：(経過時間 4.15分)；MS(ES)：m/z = 469 [M+H]+. HPLC保持時間 9.27分および10.05分(方法BおよびAの各々). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.95(d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.64 - 7.76(m, 6H), 7.42(br. s., 2H), 5.24(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.88 - 5.00(m, 1H), 4.57(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.12 - 4.32(m, 2H), 1.18 - 1.24(m, 3H).
【０３３７】
【化２１９】
2016537366.tif 000322
【０３３８】
中間体335A：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3,3-トリフルオロプロピル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化２２０】
2016537366.tif 000323
PPh3(3.10 g, 11.83 mmol)/THF(50 mL)の攪拌した溶液に、0℃でDIAD(2.300 mL, 11.83 mmol)を加えて、この混合物を15分間攪拌して、中間体104C(2 g, 5.92 mmol)/THF(10 mL)を添加して、15分間攪拌した。tert-ブチル(1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(1.763 g, 7.69 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、次いで加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れて、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 10% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335A(3 g, 88%)を油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.84(m, 1H), 4.87 - 4.80(m, 1H), 4.79 - 4.67(m, 1H), 4.40 - 4.31(m, 3H), 4.30 - 4.21(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.30 - 1.25(m, 6H).
【０３３９】
中間体335B：エチル 2-ヨード-4-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２２１】
2016537366.tif 000324
中間体335A(3 g, 5.46 mmol)を、4M HCl/1,4-ジオキサン(50 mL)に溶解して、RTで2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧除去して、粗製残留物を、EtOAc(250 mL)に溶解して、NaHCO3水溶液で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、EtOHに溶解して(25 mL)、60℃で16時間攪拌した。エタノールを、減圧除去して、得られる残留物を、ヘキサンと共に15分間攪拌した。磨砕した固体を、濾過して、乾燥させて、中間体335B(0.96 g, 41.4%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 404.0 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.73(m, 2H), 4.71 - 4.60(m, 1H), 4.34 - 4.20(m, 2H), 1.32 - 1.23(m, 3H).
【０３４０】
中間体335C：エチル 2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２２２】
2016537366.tif 000325
中間体335B(0.1 g, 0.248 mmol)/THF(1 mL)の攪拌した溶液に、BH3・DMS錯体(0.236 mL, 2.481 mmol)を、窒素下にて加えて、反応混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、次いで0℃に冷却して、メタノール(1 mL)でクエンチして、15分間RTで攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 25% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335C(0.025 g, 25%)を白色固体として得た。MS(ES):-m/z = 390.4 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.37 - 4.27(m, 2H), 4.22(q, J = 7.4 Hz, 3H), 4.12 - 4.00(m, 3H), 1.33 - 1.26(m, 3H).
【０３４１】
中間体335D：5-tert-ブチル 3-エチル 2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化２２３】
2016537366.tif 000326
中間体335C(0.025 g, 0.064 mmol)/DCM(5 mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.027 mL, 0.193 mmol)およびDMAP(0.785 mg, 6.42 μmol)、続いてBoc2O(0.018 mL, 0.077 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで12時間攪拌した。次いで、反応混合物を、DCM(20 mL)で希釈して、水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335D(0.025 g, 76%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 490.4 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.55 - 5.38(m, 1H), 5.18 - 5.08(m, 1H), 4.54(br. s., 3H), 4.24(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 1.31(t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０３４２】
中間体335E：5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化２２４】
2016537366.tif 000327
エタノール(2 mL)および水(2 mL)中の中間体335D(0.22 g, 0.450 mmol)の溶液に、NaOH(0.036 g, 0.899 mmol)を加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物のpHを、1.5N HClの水溶液を用いて、pH2に調整して、EtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体335E(0.12 g, 55%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 462.4 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.4(br, s., 1H), 5.55 - 5.38(m, 1H), 5.18 - 5.08(m, 1H), 4.54(m, 3H), 1.48(s, 9H).
【０３４３】
中間体335F：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２２５】
2016537366.tif 000328
中間体335E(0.12 g, 0.260 mmol)/DMF(1 mL)の溶液に、窒素下にてNH4Cl(0.028 g, 0.520 mmol)、HATU(0.099 g, 0.260 mmol)およびDIPEA(0.136 mL, 0.781 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れて、水層を、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 3% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335F(0.07 g, 50%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 460.9 [M+H]+.
【０３４４】
中間体335G：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２２６】
2016537366.tif 000329
中間体335F(0.35 g, 0.761 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.215 g, 0.837 mmol)/DMF(2 mL)の溶液に、Na2CO3(0.242 g, 2.282 mmol)/水(1 mL)の溶液を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.044 g, 0.038 mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、100℃で18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体335G(0.25 g, 68%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 464.5 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 7.82(m, 1H), 7.73 - 7.67(m, 1H), 7.65 - 7.52(m, 1H), 7.51 - 7.44(m, 1H), 7.41 - 7.21(m, 2H), 5.17 - 5.05(m, 1H), 4.65 - 4.48(m, 3H), 1.50(s, 9H).
【０３４５】
中間体335H：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド・TFA
【化２２７】
2016537366.tif 000330
中間体335G(0.3 g, 0.648 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、窒素下にて、TFA(0.499 mL, 6.48 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体335H(0.21 g, 54%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 363.4 [M+H]+.
【０３４６】
化合物335および336：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２２８】
2016537366.tif 000331
化合物335および336を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体335Hから合成した。個々のアイソマーを、分取キラルSFC精製により分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：30%移動相 B. 温度：267 nmで周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈液：メタノール).
化合物335(19 mg, 24%)；(経過時間 2.65分)；MS(ES)：m/z = 507.0 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.85 - 7.90(m, 1H), 7.76(br. s., 2H), 7.64 - 7.73(m, 3H), 7.41 - 7.52(m, 2H), 7.31(br. s., 1H), 5.80(br. s., 1H), 5.35(d, J = 17.07 Hz, 1H), 4.78(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.62(br. s., 2H).
化合物336(23 mg, 29%)；(経過時間 5.43分)；MS(ES)：m/z = 507.0 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.85 - 7.90(m, 1H), 7.76(br. s., 2H), 7.64 - 7.73(m, 3H), 7.41 - 7.52(m, 2H), 7.31(br. s., 1H), 5.80(br. s., 1H), 5.35(d, J = 17.07 Hz, 1H), 4.78(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.62(br. s., 2H).
【０３４７】
化合物337および338：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２２９】
2016537366.tif 000332
化合物337および338を、化合物335の製造と類似した合成手順を用いて、3-クロロボロン酸を用いる鈴木カップリング、その後N-Boc基の脱保護、4-イソシアナトベンゾニトリルとのウレア形成を行い、中間体335Fから合成した。個々のアイソマーを、分取キラルSFCにより分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：40%移動相 B. 温度：267 nmでの周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈液：メタノール. 
化合物337：(経過時間 1.65分)；MS(ES)：m/z = 489.5 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.82 - 7.64(m, 6H), 7.49 - 7.43(m, 3H), 7.30(br. s., 1H), 5.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.33(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.79(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.63(br. s., 2H). 
化合物338：(経過時間 5.11分)：MS(ES)：m/z = 489.5 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.82 - 7.64(m, 6H), 7.49 - 7.43(m, 3H), 7.30(br. s., 1H), 5.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.33(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.79(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.63(br. s., 2H).
【０３４８】
化合物339および340：N5-(4-シアノフェニル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２３０】
2016537366.tif 000333
化合物339および340を、化合物335の製造と類似した合成手順を用いて、3,4-ジクロロボロン酸との鈴木カップリング、その後のN-Boc基の脱保護、4-イソシアナトベンゾニトリルとのウレア形成を行い中間体335Fから合成した。個々のアイソマーを、分取キラルSFCにより分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(250 x 4.6) mm, 5μ, 流速 3 ml/分；アイソクラティック：40%；移動相 B. 温度：267 nmで周囲環境(移動相 A：CO2,移動相 B：0.3% ジエチルアミン/メタノール), 背圧：100 bar, 希釈液：メタノール.
化合物339：(経過時間 1.79分)；MS(ES)：m/z = 523.5 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83 - 7.75(m, 2H), 7.73 - 7.66(m, 4H), 7.48(br. s., 1H), 7.38(br. s., 1H), 5.82(br. s., 1H), 5.34(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.79(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.64(br. s., 2H).
化合物340：(経過時間 3.38分)；MS(ES)：m/z = 523.5 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83 - 7.75(m, 2H), 7.73 - 7.66(m, 4H), 7.48(br. s., 1H), 7.38(br. s., 1H), 5.82(br. s., 1H), 5.34(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.79(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.64(br. s., 2H).
【０３４９】
【化２３１】
2016537366.tif 000334
【０３５０】
中間体341A：tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)カルバメート
【化２３２】
2016537366.tif 000335
tert-ブチル(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(6.5 g, 64.3 mmol)/DCM(10.0 mL)の攪拌した溶液に、TEA(10.75 mL, 77 mmol)、続いてBoc2O(16.41 mL, 70.7 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物をDCM(50 mL)で抽出した。有機層を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体341A(6.2 g, 48%)を無色液体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.47(d, J = 7.03 Hz, 1H), 4.45 - 4.58(m, 1H), 3.38 - 3.45(m, 2H), 2.98(br. s., 1H), 1.31 - 1.47(m, 9H), 0.76 - 0.89(m, 1H), 0.34 - 0.45(m, 1H), 0.18 - 0.32(m, 2H), 0.07 - 0.15(m, 1H).
【０３５１】
中間体341B：ジエチル 1-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルエチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化２３３】
2016537366.tif 000336
-10℃まで冷却したPPh3(15.52 g, 59.2 mmol)/THF(40.0 mL)の攪拌した溶液に、DIAD(11.50 mL, 59.2 mmol)を加えて、得られる溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。中間体104C(10 g, 29.6 mmol)を、THF溶液(10 mL)として加えて、0℃でRTにて45分間撹拌した。中間体341Aの溶液(7.74 g, 38.5 mmol)/THF(10 mL)を、0℃で加えて、反応混合物を、RTで16 時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(50 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、カップリング試薬から生じた不純物(8.01 g, 84%)と共に中間体341Bを得た；粗製物質を、さらなる精製をせずに次工程に用いた。MS(ES)：m/z = 522 [M+H]+.
【０３５２】
中間体341C：エチル 6-シクロプロピル-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２３４】
2016537366.tif 000337
中間体341B(8.0 g, 15.34 mmol)/1,4-ジオキサン(10.0 mL)の攪拌した溶液に、4 M HCl/ジオキサン(40.0 mL, 160 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、EtOAc(50 mL)で希釈した。有機層を、水、NaHCO3の飽和水溶液および塩水で順に洗い、次いで Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残留物を、60℃で5時間 ROTAVAPOR(登録商標)において加熱した。固体生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体341C(1.6 g, 28%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 376 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67(d, J = 2.27 Hz, 1H), 4.47(dd, J = 13.22, 4.53 Hz, 1H), 4.17 - 4.33(m, 3H), 3.15(d, J = 9.07 Hz, 1H), 1.28(s, 3H), 0.90(d, J = 8.69 Hz, 1H), 0.40 - 0.54(m, 2H), 0.20 - 0.37(m, 2H).
【０３５３】
中間体341D：エチル 6-シクロプロピル-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２３５】
2016537366.tif 000338
中間体341C(1.3 g, 3.47 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、BH3・THF(6.06 mL, 12.13 mmol, THF中で1M)を加えて、得られる溶液を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を、エタノール(10 mL)でクエンチして、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して、粗製中間体341D(1.2 g)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 362 [M+H]+.
【０３５４】
中間体341E：5-tert-ブチル 3-エチル 6-シクロプロピル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化２３６】
2016537366.tif 000339
中間体341D(1.2 g, 3.32 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、TEA(0.556 mL, 3.99 mmol)、次いでBoc2O(0.849 mL, 3.65 mmol)を加えて、溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、DCM(15 mL)で希釈して、有機層を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 25% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体341E(0.85 g, 55%)を、無色半固体として得た。MS(ES)：m/z = 462 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.13(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.48(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.13 - 4.31(m, 4H), 3.84(br. s., 1H), 1.38 - 1.47(m, 9H), 1.31(s, 3H), 0.84 - 0.96(m, 1H), 0.46(d, J = 8.31 Hz, 2H), 0.38(d, J = 4.91 Hz, 2H).
【０３５５】
中間体341F：5-(tert-ブトキシカルボニル)-6-シクロプロピル-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化２３７】
2016537366.tif 000340
エタノール(2 mL)および水(1 mL)中の中間体341E(0.85 g, 1.843 mmol)の攪拌した溶液に、NaOH(0.369 g, 9.21 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで10時間攪拌した。反応混合物を、DCM(10 mL)で希釈して、1N HCl水溶液、水および塩水にて順に洗った。次いで、有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体341F(0.75 g, 94%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 434 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.6(br. s., 1H), 5.11(d, J = 18.89 Hz, 1H), 4.45(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.16 - 4.25(m, 2H), 3.82(br. s., 1H), 1.43(s, 9H), 0.82 - 0.96(m, 1H), 0.47(d, J = 7.93 Hz, 2H), 0.35(dd, J = 6.80, 4.91 Hz, 2H).
【０３５６】
中間体341G：tert-ブチル 3-カルバモイル-6-シクロプロピル-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２３８】
2016537366.tif 000341
中間体341F(0.75 g, 1.731 mmol)/DMF(4.0 mL)の攪拌した溶液に、NH4Cl(0.463 g, 8.66 mmol)、HATU(1.316 g, 3.46 mmol)およびDIPEA(1.512 mL, 8.66 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10 mL)、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 65% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体341G(0.51 g, 68%)を、無色液体として得た。MS(ES)：m/z = 433 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.83 - 7.50(m, 2H), 5.07(d, J = 18.13 Hz, 1H), 4.50(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.20(d, J = 2.27 Hz, 2H), 3.84(br. s., 1H), 1.43(s, 9H), 0.89(d, J = 9.82 Hz, 1H), 0.47(d, J = 7.93 Hz, 2H), 0.27 - 0.40(m, 2H).
【０３５７】
中間体341H：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２３９】
2016537366.tif 000342
中間体341G(0.47 g, 1.087 mmol)/1,4-ジオキサン(5 mL)の攪拌した懸濁液に、K3PO4(1.631 mL, 3.26 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.246 g, 1.414 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間窒素でパージした。次いで、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.053 g, 0.065 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、6時間攪拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を酢酸エチル(10 mL)で希釈して、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する）。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体341H(0.4 g, 85%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 7.95(m, 1H), 7.66 - 7.77(m, 1H), 7.47(t, J=9.07 Hz, 1H), 7.20 - 7.39(m, 2H), 5.05(d, J = 17.37 Hz, 1H), 4.55(d, J = 17.37 Hz, 1H), 4.24(br. s., 2H), 3.89(br. s., 1H), 1.45(s, 9H), 0.87 - 1.05(m, 1H), 0.31 - 0.55(m, 4H).
【０３５８】
中間体341I：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化２４０】
2016537366.tif 000343
中間体341H(0.43 g, 0.989 mmol)/DCM(8.0 mL)の攪拌した溶液に、TFA(4.0 mL, 51.9 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、DCM(10 mL)で抽出して、水、飽和NaHCO3水溶液および塩水で順に洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、中間体341Iを、オフホワイト(0.3 g, 67%)の固体として得た。MS(ES)：m/z = 335 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.91(m, 1H), 7.64 - 7.70(m, 1H), 7.35 - 7.50(m, 1H), 7.02 - 7.29(m, 2H), 4.12 - 4.25(m, 2H), 3.93(d, J = 16.56 Hz, 1H), 3.68 - 3.81(m, 2H), 2.40(br. s., 1H), 0.82 - 0.98(m, 1H), 0.48(d, J = 8.03 Hz, 2H), 0.37(d, J = 5.02 Hz, 2H).
【０３５９】
化合物341および342：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-N5-(3,3-ジフルオロ-1-メチルシクロブチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【０３６０】
2016537366.tif 000344
化合物341および342を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体341Iから合成した。個々のアイソマーを、分取キラルSFC精製により分離した(Column：CHIRALPAK(登録商標) IC(4.6 x 250) mm, 5μ, 流速：4 ml/分；アイソクラティック：35%；移動相 B. 温度：267 nmでの周囲環境(移動相 A：CO2, 移動相 B：0.2% ジエチルアミン/メタノール).
化合物341：5.26分で経過時間；HPLC保持時間10.33分および9.39分(方法MおよびB)。MS(ES)：m/z = 479 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31(s, 1H), 7.91(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.69 - 7.76(m, 3H), 7.61 - 7.67(m, 2H), 7.33 - 7.51(m, 3H), 5.26(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.73(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.31(d, J = 2.51 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.54 Hz, 1H), 1.04 - 1.15(m, 1H), 0.35 - 0.61(m, 4H). 
化合物342：9.02分で経過時間；HPLC保持時間10.33分および9.39分(方法MおよびB)。MS(ES)：m/z = 479 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31(s, 1H), 7.91(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.69 - 7.76(m, 3H), 7.61 - 7.67(m, 2H), 7.33 - 7.51(m, 3H), 5.26(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.73(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.31(d, J = 2.51 Hz, 2H), 4.11(d, J = 9.54 Hz, 1H), 1.04 - 1.15(m, 1H), 0.35 - 0.61(m, 4H).
【０３６１】
【化２４１】
2016537366.tif 000345
【０３６２】
中間体343A：ジエチル 1-((1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)メチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化２４２】
2016537366.tif 000346
0℃に冷却したPPh3(15.52 g, 59.2 mmol)/THF(80.0 mL)の攪拌した溶液に、DIAD(11.50 mL, 59.2 mmol)を加えて、得られる溶液を、0℃で0.5時間攪拌した。THF溶液(20 mL)としての中間体104C(8.00 g, 23.66 mmol)を、0℃で加えて、RTで45分間撹拌した。tert-ブチル(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カルバメート(5.32 g, 28.4 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、0℃で加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、水(250 mL)で希釈して、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体343A(10 g, 85%)を、淡黄色液体として得た。MS(ES)：m/z = 508 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.45(s, 2H), 4.41 - 4.25(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.40 - 1.30(m, 4H), 1.24(s, 3H), 1.03 - 0.94(m, 2H), 0.90 - 0.78(m, 2H).
【０３６３】
中間体343B：エチル 2'-ヨード-4'-オキソ-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキシレート
【化２４３】
2016537366.tif 000347
中間体343A(2.1 g, 4.14 mmol)/1,4-ジオキサン(10.0 mL)の攪拌した溶液に、4M HCl/ジオキサン(10 mL, 41 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、EtOAc(50 mL)で希釈した。有機層を、水、NaHCO3の飽和水溶液および塩水で連続的に洗い、その後Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残留物を、60℃で5時間ROTAVAPOR(登録商標)内で加熱した。固体生成物を、ジエチルエーテルで磨砕して、中間体343B(1.1 g, 60%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 362 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.93(s, 1H), 4.41(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 - 0.85(m, 4H).
【０３６４】
中間体343C：エチル 2'-ヨード-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキシレート
【化２４４】
2016537366.tif 000348
中間体343B(1.1 g, 3.05 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、BH3・DMS(0.578 mL, 6.09 mmol, 2M)を加えて、得られる溶液を、40℃で18時間攪拌した。反応混合物を、RTに冷却して、エタノール(10 mL)でクエンチして、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24g REDISEP(登録商標)column, 2% MeOH/CHCl3で溶出する）。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体343C(0.7 g, 66%)を、粘性固体として得た。MS(ES)：m/z = 348 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.41(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92(s, 1H), 1.38(m, 4H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90(m, 2H), 0.68(m, 2H).
【０３６５】
中間体343D：5'-tert-ブチル 3'-エチル 2'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(7'H)-ジカルボキシレート
【化２４５】
2016537366.tif 000349
中間体343C(0.70 g, 2.016 mmol)/DCM(10.0 mL)の溶液に、TEA(0.281 mL, 2.016 mmol)、次いでBoc2O(0.702 mL, 3.02 mmol)を加えて、溶液をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、DCM(25 mL)で希釈して、有機層を、水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/石油エーテルで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体343D(0.6 g, 67%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 448 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.88(br. s., 2H), 4.33(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03(br. s., 2H), 1.48(m, 9H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17(m, 2H), 0.97 - 0.85(m, 2H).
【０３６６】
中間体343E：5'-(tert-ブトキシカルボニル)-2'-ヨード-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ [シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボン酸
【化２４６】
2016537366.tif 000350
エタノール(10 mL)および水(1 mL)中の中間体343D(0.500 g, 1.118 mmol)の攪拌した溶液に、NaOH(0.369 g, 9.21 mmol)を加えて、得られる溶液をRTで12時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、残留物を、1.5N HClの水溶液で酸性化した。分離した固体生成物を、ブフナー漏斗を通して濾過して、真空乾燥させて、中間体343E(0.43 g, 90%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 420 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.19(br. s., 1H), 4.92(br. s., 2H), 4.06(br. s., 2H), 1.48(s, 9H), 1.19(br. s., 2H), 1.01 - 0.83(m, 2H).
【０３６７】
中間体343F：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-ヨード-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(7'H)-カルボキシレート
【化２４７】
2016537366.tif 000351
中間体343E(0.43 g, 1.026 mmol)/DMF(4 mL)の攪拌した溶液に、NH4Cl(0.274 g, 5.13 mmol)、HATU(0.780 g, 2.051 mmol)およびDIPEA(0.537 mL, 3.08 mmol)を加えて、得られる溶液を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、水(50 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルで磨砕して、濾過して、乾燥させて、中間体343Fを、オフホワイトの固体として得た(0.4 g, 89%)。MS(ES)：m/z = 419 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.56(br. s., 1H), 5.54(br. s., 1H), 4.96(br. s., 2H), 4.04(br. s., 2H), 1.44(s, 9H), 1.18(m, 2H), 0.97 - 0.84(m, 2H).
【０３６８】
中間体343G：tert-ブチル 3'-カルバモイル-2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-5'(7'H)-カルボキシレート
【化２４８】
2016537366.tif 000352
中間体343F(0.400 g, 0.956 mmol)/1,4-ジオキサン(5 mL)の攪拌した懸濁液に、K3PO4(0.500 g, 2.80 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.250 g, 1.435 mmol)を加えて、反応混合物を、10分間窒素でパージした。次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.047 g, 0.057 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、12時間攪拌した。反応混合物を、水(25 mL)で希釈して、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(24g REDISEP(登録商標)column, 3% MeOH/CHCl3で溶出する)、生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体343G(0.29 g, 70%)を、淡黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 421 [M+H]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.69(dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.50(ddd, J = 8.5, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.15(m, 1H), 5.34(br. s., 2H), 4.97(br. s., 2H), 4.05(br. s., 2H), 1.44(s, 9H), 1.22 -1.24(m, 2H), 1.02 - 0.79(m, 2H).
【０３６９】
中間体343H：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5',7'-ジヒドロ-4'H-スピロ[シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3'-カルボキサミド
【化２４９】
2016537366.tif 000353
中間体343G(0.29 g, 0.689 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、TFA(3 mL)を加えて、得られる溶液を、RTで2時間攪拌した。揮発物質を、減圧下にて除去した。残留物を、10% NaHCO3水溶液で塩基性として、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮して、中間体343H(0.2 g, 85%)を黄色固体として得た。MS(ES)：m/z = 321 [M+H]+；1H NMR(300MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.71(dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.51(ddd, J = 8.3, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.11(m, 1H), 5.33(br. s., 2H), 4.40(s, 2H), 4.03(s, 2H), 1.02 - 0.88(m, 2H), 0.80 - 0.59(m, 2H).
【０３７０】
化合物343：2'-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5'-(4-シアノフェニル)-4'H-スピロ [シクロプロパン-1,6'-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-3',5'(7'H)-ジカルボキサミド
【化２５０】
2016537366.tif 000354
化合物343を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体343Hから合成した。HPLC保持時間 9.16分および8.83分(方法AおよびB)。MS(ES)：m/z = 465 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11(s, 1H), 7.86(dd, J = 7.31, 2.16 Hz, 1H), 7.66 - 7.73(m, 5H), 7.45(t, J = 9 Hz, 1H), 7.35(br.s, 1H), 7.23(br.s, 1H), 4.92(br.s, 2H), 4.25(br.s, 2H), 1.16(s, 4H).
【０３７１】
表28に示される化合物は、化合物343と同様に、中間体343Hを、種々の容易に利用可能なイソシアネートまたは個々のアニリンからその場で製造されたものとカップリングすることにより製造された。
【表２８】
2016537366.tif 000355
【０３７２】
【化２５１】
2016537366.tif 000356
【０３７３】
中間体346A：ジエチル 1-((3-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-4-イル)メチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化２５２】
2016537366.tif 000357
トリフェニルホスフィン(5.84 g, 22.25 mmol)/THF(20 mL)の攪拌した溶液に、0℃でDIAD(4.50 g 22.25 mmol)を滴加して、得られる溶液を15分間攪拌した。中間体104C(3.0 g, 8.90 mmol)/THF(20 mL)を、0℃でゆっくりと加えて、室温で45分間攪拌した。中間体tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(2.470 g, 10.68 mmol)/THF(20 mL)を0℃で加えて、得られる溶液を、室温で終夜攪拌した。揮発性物質を、減圧下にて除去して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 10〜13% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346A(3.5 g, 58.5%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 552 [M+H]+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.53 - 4.18(m, 6H), 3.96 - 3.82(m, 2H), 1.50 - 1.21(m, 21H).
【０３７４】
中間体346B：エチル 6-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２５３】
2016537366.tif 000358
中間体346A(3.3 g, 5.99 mmol)/ジオキサン(10 mL)の溶液に、4M HCl/ジオキサン(5 mL, 5.99 mmol)を加えて、得られる反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、10% 炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性として、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、60℃でロータリーエバポレーターを用いてゆっくりと濃縮して(2〜3 h)、中間体346B(1.6 g, 67.4%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 366 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43(d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.14(t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.41(m, 1H), 4.37 - 4.30(m, 1H), 4.25(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.75(m, 1H), 3.54 - 3.47(m, 1H), 3.36(s, 1H), 1.28(t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３７５】
中間体346C：エチル 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２５４】
2016537366.tif 000359
中間体346B(1.2 g, 3.29 mmol)/DCM(12 mL)の溶液に、イミダゾール(0.336 g, 4.93 mmol)、TBDMS-Cl(0.644 g, 4.27 mmol)、DMAP(0.028 g, 0.23 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、DCM(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346C(1.1 g, 69%)を得た。MS(ES)：m/z = 480.2 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.45(m, 1H), 4.35(dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.18(m, 2H), 3.86 - 3.79(m, 1H), 3.71(dd, J = 4.0, 10.5 Hz, 1H), 3.55(dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 1H), 1.27(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 - 0.75(m, 9H), -0.02(d, J = 1.0 Hz, 6H).
【０３７６】
中間体346D：エチル 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２５５】
2016537366.tif 000360
中間体346C(1.2 g, 2.503 mmol)/THF(120 ml)の溶液に、溶媒不含ボランジメチルスルフィド錯体(0.713 mL, 7.51 mmol)を滴加して、得られる溶液を、40℃で36時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、エタノール(10 mL)を滴加した。反応混合物を、70℃で1時間攪拌して、濃縮して、中間体346D(1.23 g, 95%)を白色半固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 466 [M+H]+.
【０３７７】
中間体346E：エチル 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-((4-シアノフェニル)カルバモイル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２５６】
2016537366.tif 000361
中間体346D(1.2 g, 2.58 mmol)/THF(12 ml)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.446 g, 3.09 mmol)を加えて、溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40 g REDISEP(登録商標)column, 16% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体346E(0.6 g, 38%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 610 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32(s, 1H), 7.75 - 7.63(m, 4H), 5.24(d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.77(m, 1H), 4.47(d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.35(d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.22(m, 2H), 3.73 - 3.64(m, 2H), 1.31(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 - 0.71(m, 9H), -0.04(m, 6H).
【０３７８】
中間体346F：5-((4-シアノフェニル)カルバモイル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化２５７】
2016537366.tif 000362
THF(10 mL)および水(5 ml)中の中間体346E(0.7 g, 1.148 mmol)の溶液に、LiOH(0.083 g, 3.45 mmol)を加えて、この反応物質を、RTで24時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた；この残留物を、水(10 mL)で希釈して、1.0 N HCl水溶液で中和した。分離した固体生成物を、濾過して、乾燥させて、中間体346F(0.4 g, 74%)をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに次工程に使用した。MS(ES)：m/z = 468 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35-12.80(br, 1H), 9.33(s, 1H), 7.69 - 7.74(m, 2H), 7.62 - 7.68(m, 2H), 5.20 - 5.30(m, 1H), 5.10 - 5.19(m, 1H), 4.72(d, J = 4.53 Hz, 1H), 4.46(d, J = 18.51 Hz, 1H), 4.27 - 4.38(m, 2H), 3.40 - 3.48(m, 2H).
【０３７９】
中間体346G：N5-(4-シアノフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２５８】
2016537366.tif 000363
中間体346F(0.12 g, 0.257 mmol)/乾燥DMF(3 mL)の溶液に、HATU(0.195 g, 0.512 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(224 μL, 1.128 mmol)および塩化アンモニウム(0.0687 g, 1.128 mmol)を加えて、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、完全に乾燥させて、粗生成物を、酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を分離して、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 3〜5% メタノール/クロロホルムで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、中間体346G(0.08 g, 67%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 467 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29(s, 1H), 7.69 - 7.74(m, 2H), 7.63 - 7.69(m, 2H), 7.37 - 7.48(m, 1H), 6.93(br. s., 1H), 5.22(d, J = 18.07 Hz, 1H), 5.13(t, J = 5.27 Hz, 1H), 4.72(d, J = 4.52 Hz, 1H), 4.51(d, J = 18.57 Hz, 1H), 4.31 - 4.38(m, 1H), 4.20 - 4.28(m, 1H), 3.43(t, J = 6.02 Hz, 2H).
【０３８０】
化合物346：2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２５９】
2016537366.tif 000364
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(0.5 mL)中の、中間体346G(0.07 g, 0.15 mmol)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.0393 g, 0.225 mmol)およびK3PO4(0.096, 0.45 mmol)の溶液を、窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.36 mg, 9.01 μmol)を加えて、反応混合物を、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を、酢酸エチルと水との間に分割した。有機層を、分離して、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を濃縮した。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、346(20 mg, 30%)をオフホワイトの固体として得た。HPLC保持時間8.10分および7.95分(方法AおよびB)；MS(ES)：m/z = 469 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35(br. s., 1H), 7.90(dd, J = 7.28, 2.26 Hz, 1H), 7.66 - 7.76(m, 5 H), 7.45 - 7.51(m, 1H), 7.30 - 7.43(m, 2H), 5.20(d, J = 17.57 Hz, 2H), 4.80(d, J = 5.02 Hz, 1H), 4.54(d, J = 17.57 Hz, 1H), 4.36 - 4.42(m, 1H), 4.24 - 4.31(m, 1H), 3.50(d, J = 6.02 Hz, 2H).
【０３８１】
【化２６０】
2016537366.tif 000365
【０３８２】
中間体347A：ジエチル 1-((3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート
【化２６１】
2016537366.tif 000366
PPh3(2.72 g, 10.35 mmol)/THF(10 mL)の溶液に、0℃で、DIAD(2.013 mL, 10.35 mmol) を滴加して、15分間攪拌した。中間体104C(1.4 g, 4.14 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、上記反応混合物に加えて、0℃で45分間を攪拌した。tert-ブチル((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)カルバメート(1.683 g, 8.28 mmol)/THF(10 mL)の溶液を、0℃で滴加して、反応混合物をRTで12時間攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮して、粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(24 g REDISEP(登録商標)column, 30% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体347A(1.7 g, 81%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 522 [M-H]+；粗生成物を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
【０３８３】
中間体347B：(5aS,8aR)-エチル 2-ヨード-4-オキソ-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２６２】
2016537366.tif 000367
中間体347A(6.0 g, 11.5 mmol)/ジオキサン(20 mL)の氷冷溶液に、4M HCl /ジオキサン溶液(100 mL, 11.47 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで4時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物のpHを、10% NaHCO3水溶液を用いてpH 8に調整して、混合物を、RTで30分間攪拌して、次いでこれをEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、真空下にて60℃で6時間保持して、中間体347B(2.1 g, 48%)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 378 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67(d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.11 - 5.04(m, 1H), 4.45(dq, J = 4.0, 6.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.12(m, 4H), 4.04 - 3.94(m, 1H), 3.57(dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.22(m, 3H).
【０３８４】
中間体347C：(5aS,8aR)-エチル 2-ヨード-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシレート
【化２６３】
2016537366.tif 000368
中間体347B(0.5 g, 1.33 mmol)/THF(1 mL)の攪拌した溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(0.378 mL, 3.98 mmol)を加えて、反応混合物を40℃で16時間攪拌した。追加の量のボランジメチルスルフィド錯体(0.126 mL, 1.326 mmol)を加えて、反応混合物を、さらに16時間攪拌した。この反応を、エタノール(3 mL)を加えてクエンチさせて、この溶液を2時間還流加熱した。反応混合物を濃縮して、粗製中間体347Cをオフホワイトの半固体として得て、これをそのままさらなる精製を行なわずに次工程に使用した。
【０３８５】
中間体347D：(5aS,8aR)-5-tert-ブチル 3-エチル 2-ヨード-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキシレート
【化２６４】
2016537366.tif 000369
中間体347C(1.0 g, 2.75 mmol)/DCM(10 mL)の攪拌した溶液に、TEA(1.151 mL, 8.26 mmol)を加えて、10分間攪拌して、その後Boc2O(0.767 mL, 3.30 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで16時間攪拌して、この時点でそれを水(50 mL)で希釈して、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 50% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体347D(0.56, 44% 収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 464 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.30(d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.88(dd, J = 3.0, 7.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.36(m, 1H), 4.33 - 4.14(m, 2H), 4.13 - 4.00(m, 1H), 3.98 - 3.86(m, 1H), 3.82 - 3.71(m, 1H), 1.49 - 1.39(m, 9H), 1.35 - 1.25(m, 3H).
【０３８６】
中間体347E：(5aS,8aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
【化２６５】
2016537366.tif 000370
中間体347D(0.85 g, 1.835 mmol)/THF(5 mL)の攪拌した溶液に、NaOH(0.220 g, 5.50 mmol)/水(4 mL)の溶液を加えて、反応混合物を70℃に16時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物のpHを、クエン酸水溶液を用いて4〜5に調整した。形成した沈殿物を、濾過して、n-ヘキサンで洗い、乾燥させて、中間体347E(0.48 g, 51%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 434 [M-H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 - 12.67(m, 1H), 5.30(d, J = 18.5 Hz, 2H), 4.87(dd, J = 3.4, 6.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.32(m, 1H), 4.12 - 4.04(m, 1H), 3.98 - 3.90(m, 1H), 3.89 - 3.82(m, 1H), 3.80 - 3.69(m, 1H), 1.43(s, 9H).
【０３８７】
中間体347F：(5aS,8aR)-tert-ブチル 3-カルバモイル-2-ヨード-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２６６】
2016537366.tif 000371
中間体347E(0.480 g, 1.103 mmol)/DMF(10 mL)の攪拌した溶液に、RTで、DIPEA(0.963 mL, 5.51 mmol)、HATU(0.839 g, 2.206 mmol)およびNH4Cl(0.295 g, 5.51 mmol)を加えた。12時間攪拌した後に、反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、中間体347F(0.39 g, 74%)を淡黄色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 435 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95(s, 2H), 5.30 - 5.13(m, 2H), 4.86(dd, J =3.4, 7.6 Hz, 1H), 4.38(d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.14 - 4.03(m, 1H), 3.98 - 3.82(m, 2H), 3.75(dd, J =6.6, 9.3 Hz, 1H), 1.43(s, 9H).
【０３８８】
中間体347G：(5aS,8aR)-tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２６７】
2016537366.tif 000372
ジオキサン(2 mL)中の中間体347F(0.370 g, 0.852 mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.297 g, 1.704 mmol)の攪拌した溶液に、K3PO4(0.543 g, 2.56 mmol)/水(0.5 mL)の溶液を加えて、反応混合物を10分間窒素でパージした。次いでPdCl2(dppf)CH2Cl2(0.052 g, 0.064 mmol)を加えて、反応混合物を、80℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(12 g REDISEP(登録商標)column, 4% MeOH/CHCl3で溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体347G(0.270 g, 54%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES)：m/z = 437 [M+H]+.
【０３８９】
中間体347H：(5aS,8aR)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5,5a,6,8,8a-ヘキサヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド HCl
【化２６８】
2016537366.tif 000373
中間体347G(0.2 g, 0.458 mmol)/ジオキサン(1 mL)の攪拌した溶液に、HCl/ジオキサン溶液(2 mL, 8.0 mmol, 4 M)を加えた。RTで2時間攪拌した後に、反応混合物を、濃縮して、粗生成物を、ヘキサンで磨砕して、中間体347H(0.17 g, 71%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES):-m/z = 337 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90(ddd, J = 1.8, 7.5, 14.3 Hz, 1H), 7.80-7.68(m, 2H), 7.54 - 7.47(m, 1H), 7.38(dd, J = 8.3, 9.8 Hz, 1H), 5.10(br. s., 1H), 4.63(br. s., 1H), 4.56(s, 2H), 4.20 - 3.98(m, 4H), 3.57(s, 1H).
【０３９０】
化合物347：(5aS,8aR)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロフロ[3,4-e]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２６９】
2016537366.tif 000374
化合物347を、化合物297の製造と類似した合成手順を用いて、中間体347Hから合成した。HPLC保持時間1.51分および1.51分(方法EおよびL各々)。MS(ES)：m/z = 481 [M+H]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.52(s, 1H), 7.90(dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.69(m, 3H), 7.67 - 7.61(m, 2H), 7.48(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.33(m, 2H), 5.50(q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.93(dd, J = 3.0, 7.0 Hz, 1H), 4.54(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.22(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.96(m, 2H), 3.89(dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H).
【０３９１】
表29に示される化合物は、化合物347と同様に、347Fを、種々のボロン酸とカップリングさせ、N-Boc基の脱保護、次いで4-イソシアナトベンゾニトリルとをカップリングすることにより製造された。
【表２９】
2016537366.tif 000375
【０３９２】
【化２７０】
2016537366.tif 000376
【０３９３】
中間体A1A：tert-ブチル(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバメート
【化２７１】
2016537366.tif 000377
上記中間体を、米国公報第2006/69156 A1(2006)に報告された特許文献の方法に従って合成した。
3-アミノプロパン-1,2-ジオール(10.0 g, 110 mmol)/MeOH(407 mL)の溶液に、Boc2O(35.9 g, 165 mmol)およびTEA(55 mL, 395 mmol)を加えて、反応混合物を、50℃で20分間加熱して、その後室温で12時間撹拌した。次いで、反応を、減圧濃縮して、残留物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 5% MeOH/DCMで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1A(20.14 g, 96%)を、無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.61(br. s., 1H), 4.63(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.47(t, J=5.6 Hz, 1H), 3.45(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.23(m, 2H), 3.09 - 2.98(m, 1H), 2.85(d, J=6.6 Hz, 1H), 1.38(s, 9H).
【０３９４】
中間体A1B：tert-ブチル(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ヒドロキシプロピル)カルバメート
【化２７２】
2016537366.tif 000378
上記中間体を、米国公報第2003/187026 A1(2003)に報告された特許文献の方法に従って合成した。
中間体A1A(20.14 g, 105 mmol)/DCM(168 mL)の溶液に、TEA(17.62 mL, 126 mmol)、TBSCl(18.00 g, 116 mmol)およびDMAP(0.515 g, 4.21 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、次いでDCM(100 mL)で希釈して、有機層を、水(3 x 100 mL)、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(330 g REDISEP(登録商標)column, 0〜30% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1B(24.46 g, 76%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.58(br. s., 1H), 4.69(d, J=4.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.42(m, 3H), 1.37(s, 9H), 0.92 - 0.82(m, 9H).
【０３９５】
中間体A1C：エチル 4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート
【化２７３】
2016537366.tif 000379
1-(3-クロロフェニル)エタノン(16.79 mL, 129 mmol)およびシュウ酸ジエチル(18.05 mL, 136 mmol)/DMF(78.0 mL)の氷冷溶液に、NaH(6.09 g, 155 mmol, 60% 分散/鉱油)を30分かけて滴加して、得られる混合物を、その温度で20分間撹拌して、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、1N HCl水溶液でpH 〜4-5まで酸性化した。混合物を、さらに大量の水で希釈した。水層を、EtOAc(4x100 mL)で抽出して、有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィー(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1C(27.1 g, 84%)を固体として得た。MS(ES)：m/z = 277.10 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.86(m, 1H), 7.60(ddd, J=8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 4.43(q, J=7.3 Hz, 2H), 1.44(t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３９６】
中間体A1D：エチル 3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化２７４】
2016537366.tif 000380
中間体A1C(14.57 g, 57.2 mmol)/EtOH(191 mL)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(5.57 mL, 57.2 mmol, 64% 溶液)を加えて、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。この反応混合物は時間と共に均質となり、その後固体が析出した。粘性沈殿物を濾去した。フィルターケーキを、少量のEtOHで洗い、生成物を白色固体として得た。濾液を、乾燥するまでロータリーエバポレーターに付して、粗生成物を黄色固体として得た。それを、最少量のEtOHまたはMeCNに懸濁させて、濾去して、さらに生成物を得た。濾液をロータリーエバポレーターにより処理して、乾燥させて、得られる固体をEtOHまたはMeCNに懸濁して、2〜3回繰り返して、各濾過サイクル中に白色生成物をさらに得る。固体を合わせて、3時間真空乾燥させて、中間体A1D(10.9 g, 76%)を得た。MS(ES)：m/z = 273 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.91(br. s., 1H), 7.97(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.33(m, 4H), 4.34(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.34(t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３９７】
中間体A1E：エチル 3-(3-クロロフェニル)-1-(2,2,3,3,11,11-ヘキサメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-6-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
【化２７５】
2016537366.tif 000381
中間体A1D(7.0 g, 27.9 mmol)およびPPh3(10.99 g, 41.9 mmol)/THF(112 mL)の氷冷懸濁液に、DIAD(8.57 mL, 41.9 mmol)/THF溶液(15 mL)を加えた。反応混合物は直ぐに均質となった。それを、同じ温度で30分間攪拌して、その後、中間体A1B(10.24 g, 33.5 mmol)/THF溶液(15 mL)を加えた。得られる反応混合物を、室温で2時間撹拌して、次いでEtOAc(150 mL)で希釈した。有機層を、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、粗製油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(220 g REDISEP(登録商標)column, 0〜15% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1E(12.5 g, 83%)を粘性シロップとして得た。MS(ES)：m/z = 438.1 [M-Boc]+；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97(s, 1H), 7.91 - 7.83(m, 1H), 7.53 - 7.37(m, 3H), 7.01(s, 1H), 5.54(br. s., 1H), 4.32(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.94(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.48(s, 1H), 3.39(d, J=7.5 Hz, 1H), 1.41 - 1.29(m, 12H), 0.74(s, 9H).
【０３９８】
中間体A1F：エチル 1-(1-アミノ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート, 2 HCl
【化２７６】
2016537366.tif 000382
中間体A1E(21.0 g, 39 mmol)/1,4-ジオキサン(156 mL)の溶液に、HCl(166 mL, 663 mmol, 1,4-ジオキサン中で4M)の溶液を加えて、反応混合物を室温で12時間攪拌した。生成した白色沈殿物を、濾去して、フィルターケーキを少量のジオキサンで洗った。固体を、真空で4時間乾燥させて、中間体A1F(11.9 g, 77%)をビスHCl塩として得た。MS(ES)：m/z = 324.0 [M+H]+.
【０３９９】
中間体A1G：2-(3-クロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化２７７】
2016537366.tif 000383
中間体A1F(5.23 g, 13.18 mmol)/EtOH(132 mL)の懸濁液に、NH4OH(171 mL, 1318 mmol) を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。混合物は直ぐに均質となり、白色沈殿物が一晩で形成した。固体を濾去して、濾液を減圧下にて濃縮して、さらなる生成物を得た。白色固体を合わせて、終夜乾燥させて、中間体A1G(3.5 g, 96%)を得た。MS(ES)：m/z = 278.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22(br. s., 1H), 7.94(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.38(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.07(br. s., 1H), 5.29(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.42(m, 1H), 3.86 - 3.71(m, 3H), 3.65(dt, J=13.4, 4.1 Hz, 1H).
【０４００】
中間体A1H：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
【化２７８】
2016537366.tif 000384
中間体A1G(4.365 g, 15.72 mmol)/DMF(157 mL)の溶液に、イミダゾール(1.380 g, 20.28 mmol)およびTBSCl(2.84 g, 18.86 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。大部分のDMFを、減圧下にて濃縮して、残留物を水で希釈して、白色沈殿物を生成させた。この固体を濾去して、フィルターケーキを、4時間真空乾燥させて、中間体A1H(5.1 g, 83%)を得た。MS(ES)：m/z = 392.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21(br. s., 1H), 7.94(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.37(m, 2H), 7.35(s, 1H), 4.58(br. s., 1H), 4.09 - 3.92(m, 2H), 3.63(s, 1H), 0.91 - 0.79(m, 9H).
【０４０１】
中間体A1I：(2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)メタノール
【化２７９】
2016537366.tif 000385
中間体A1H(4.945 g, 12.61 mmol)/THF(126 mL)の溶液に、-15℃で1MのLAH/THF(31.5 mL, 31.5 mmol)溶液を滴加して、反応混合物をその温度で3時間攪拌した。LC-MSにより、主な未反応の出発物質が示される。このようにして、さらなる1M LAH 溶液/THF(6.31 mL, 6.31 mmol, 0.5 当量)を、-15℃で滴加して、RMを、室温まで徐々に昇温させて、さらに16時間攪拌した。反応混合物を、-15℃で、H2O(31.5 mL)、NaOH(15% 水溶液, 31.5 mL)およびH2O(92 mL)を連続添加して注意深くクエンチした。スラリーを、次いで室温で、〜30分間攪拌して、次いで無水MgSO4を添加する。混合物を、15分間さらに攪拌して、次いで無機物質を濾去した。フィルターケーキを、THF(150 mL)で洗った。二相の濾液を、減圧下にて濃縮して、THFを除去する。残留水層を、DCM(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、TBSが切断された中間体A1I(3.1 g, 93%)を僅かに濁った黄色粘性固体として得た。MS(ES)：m/z = 264.0 [M+H]+.
【０４０２】
中間体A1J：7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
【化２８０】
2016537366.tif 000386
中間体A1I(2.37 g, 8.97 mmol)/DCM(90 mL)の溶液に、TBSCl(2.57 g, 17.05 mmol)、DMAP(0.164 g, 1.346 mmol)およびTEA(3.75 mL, 26.9 mmol)を加えて、反応混合物を室温で6時間攪拌した。次いで、それを飽和NaHCO3水溶液で希釈して、2層を分離した。水層を、DCM(2x50 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、油状物として得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 40〜65% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1J(3.194 g, 94%)を、無色油状物として得た。MS(ES)：m/z = 378.1 [M+H]+.
【０４０３】
中間体A1K：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２８１】
2016537366.tif 000387
中間体A1J(3.194 g, 8.45 mmol)/DCM(85 mL)の溶液に、Boc2O(2.213 g, 10.14 mmol)、DMAP(0.103 g, 0.845 mmol)およびTEA(3.53 mL, 25.4 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、それを、飽和NaHCO3水溶液でクエンチして、2層を分離した。水層を、DCM(2x50 mL)で逆抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥して、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 20% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1K(3.392 g, 84%)を油状物として得た。MS(ES)：m/z = 478.08 [M+H]+.
【０４０４】
中間体A1L：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-3-ヨード-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２８２】
2016537366.tif 000388
DCM(37.8 mL)およびMeOH(9.46 mL)中の中間体A1K(3.392 g, 7.09 mmol)の溶液に、NIS(7.66 g, 34.1 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで2時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下にて濃縮して、固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(120 g REDISEP(登録商標)column, 10〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1L(4.28 g,＞99%)を半固体として得た。MS(ES)：m/z = 604.08 [M+H]+.
【０４０５】
中間体A1M：tert-ブチル 7-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(3-クロロフェニル)-3-シアノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２８３】
2016537366.tif 000389
中間体A1L(1.0 g, 1.656 mmol)/DMF(16.56 mL)の溶液に、CuCN(0.371 g, 4.14 mmol)を加えて、反応混合物を、油浴内の密封管中において120℃で16時間加熱した。無機物を、次いで濾去して、フィルターケーキをEtOAcで洗った。濾液を合わせて、減圧下にて濃縮して、粗製残留物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 10〜15% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1M(0.425 g, 51%)を油状物として得た。MS(ES)：m/z = 504.08 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 - 7.78(m, 2H), 7.69 - 7.50(m, 2H), 4.88(d, J=17.6 Hz, 1H), 4.71(d, J=17.6 Hz, 1H), 4.48(br. s., 1H), 4.13(br. s., 1H), 4.00 - 3.91(m, 2H), 3.81(br. s., 1H), 1.53 - 1.43(m, 9H), 0.88 - 0.77(m, 9H).
【０４０６】
中間体A1N：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２８４】
2016537366.tif 000390
中間体A1M(1.4 g, 2.78 mmol)/DMSO(27 mL)の溶液に、5M KOH(2.78 mL, 13.91 mmol)水溶液およびH2O2(5.68 mL, 55.7 mmol, H2O中の30% w/v)を加えて、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、それを大量の水で希釈して、水相を、EtOAc(3x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(80 g REDISEP(登録商標)column, 100% EtOAcで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、TBSが切断された中間体A1N(0.95 g, 84%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 407 [M+H]+.
【０４０７】
中間体A1O：2-(3-クロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
【化２８５】
2016537366.tif 000391
中間体A1N(0.17 g, 0.418 mmol)/DCM(4.18 mL)の溶液に、TFA(0.644 mL, 8.36 mmol)を加えて、反応混合物を1時間室温で攪拌した。次いで揮発性物質を、減圧下でエバポレートして、残留物を、飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基性とした。2層を分離して、水層をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて濾過して、減圧濃縮して、粗製固体を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(25 g REDISEP(登録商標)column, 35% MeOH/DCMで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A1O(0.073 g, 57%)を白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 307 [M+H]+.
【０４０８】
化合物A1：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２８６】
2016537366.tif 000392
中間体A1O(0.027 g, 0.088 mmol)/DMF(1.76 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.019 g, 0.132 mmol)およびTEA(0.037 mL, 0.264 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、濾去して、濾液を、分取LC/MSにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物A1(0.029 g, 70%)を得た。MS(ES)：m/z = 451 [M+H]+；HPLC保持時間 1.41分および2.16分(HPLC方法HおよびI)；1H NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 - 7.69(m, 3H), 7.69 - 7.60(m, 3H), 7.50 - 7.40(m, 2H), 7.38(br. s., 1H), 7.23(br. s., 1H), 4.99 - 4.84(m, 2H), 4.38 - 4.28(m, 1H), 4.12 - 4.01(m, 2H), 3.96 - 3.87(m, 1H), 3.81(dd, J=11.0, 7.3 Hz, 1H), 1.91(s, 1H).
【０４０９】
表30に記述された化合物は、中間体A1Oを対応するアニリンと反応させることにより合成された。
【表３０】
2016537366.tif 000393
【０４１０】
【化２８７】
2016537366.tif 000394
【０４１１】
中間体A5A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２８８】
2016537366.tif 000395
-78℃に冷却した中間体A1N(0.15 g, 0.369 mmol)/DCM(4.92 mL)の懸濁液に、DAST(0.073 mL, 0.553 mmol)を加えた。反応混合物はすぐに均質となった。反応物質を、室温で2時間撹拌した。それを、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。有機層を、分離して、水層をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(25 g REDISEP(登録商標)column, 55% EtOAc/ヘキサンで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A5A(0.054 g, 35.8%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 409 [M+H]+.
【０４１２】
中間体A5B：2-(3-クロロフェニル)-7-(フルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド, 2 TFA
【化２８９】
2016537366.tif 000396
中間体A5A(0.054 g, 0.132 mmol)/DCM(1.321 mL)の溶液に、TFA(0.102 mL, 1.321 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、減圧下にて濃縮して、残留物を得た。残留物を、真空乾燥させて、中間体A5B(0.071 g,＞ 99%)をビスTFA塩として得た。MS(ES)：m/z = 309.0 [M+H]+.
【０４１３】
化合物A5：2-(3-クロロフェニル)-N5-(4-シアノフェニル)-7-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3,5(4H)-ジカルボキサミド
【化２９０】
2016537366.tif 000397
中間体A5B(0.035 g, 0.065 mmol)/DMF(0.65 mL)の溶液に、4-イソシアナトベンゾニトリル(0.019 g, 0.130 mmol)およびDIPEA(0.057 mL, 0.326 mmol)を加えて、反応混合物を、1時間室温で攪拌した。混合物を濾去して、濾液を、分取LC/MSにより精製した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、化合物A5(0.017 g, 59%)を得た。MS(ES)：m/z = 453.30 [M+H]+；HPLC保持時間 1.44分および2.31分 (HPLC方法HおよびI)；1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73(d, J=7.6 Hz, 3H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 3H), 7.51 - 7.38(m, 3H), 7.31(br. s., 1H), 5.08(d, J=5.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.86(m, 3H), 4.81(d, J=7.9 Hz, 1H), 4.70(br. s., 1H), 4.65(br. s., 1H), 4.18(d, J=10.1 Hz, 1H), 4.04(dd, J=14.0, 6.4 Hz, 1H).
【０４１４】
表31に記述された化合物は、中間体A5Bを対応する試薬と反応させることにより合成された。
【表３１】
2016537366.tif 000398
2016537366.tif 000399
【０４１５】
【化２９１】
2016537366.tif 000400
【０４１６】
中間体A12A：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-ホルミル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【化２９２】
2016537366.tif 000401
中間体A1N(0.2 g, 0.492 mmol)/DCM(4.92 mL)の懸濁液に、デス・マーチンペルヨージナン(0.271 g, 0.639 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで16時間攪拌した。次いで、混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。2層を分離して、水層をDCM(2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥させて、濾過して、濾液を減圧下にて濃縮して、油状物を得た。それを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(40 g REDISEP(登録商標)column, 75% EtOAc/ヘキサン〜100% EtOAcのグラジエントで溶出する)。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発させて、中間体A12A(0.054 g, 35.8%)を、白色固体として得た。MS(ES)：m/z = 409 [M+H]+；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.75(s, 1H), 7.65 - 7.54(m, 1H), 7.54 - 7.33(m, 4H), 5.50(br. s., 1H), 4.96(d, J=16.8 Hz, 2H), 4.77(br. s., 1H), 4.59(d, J=16.1 Hz, 1H), 3.65(d, J=12.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.37(m, 9H).
【０４１７】
中間体A12B：tert-ブチル 3-カルバモイル-2-(3-クロロフェニル)-7-(ジフルオロメチル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
【賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㈱⡁⸰〱‵Ⱨ〠㈮㤵洠潭⥬䐯䵃㈨㔮‹䱭꺁뫦늶臣膀莄臣膀䅄呓〨ㄮ㌰洠ⱌ〠㜮㠷洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣鎁臣趏뿥銂胣亁䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붣鋥뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀꒱苣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣䒒䵃㈨ㅸ‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닦뚊觧銂뻥龁胣鶁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣⢂㔲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔵胣㚜┵䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽ㅁ䈲苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈴‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䌲볯㊚⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫㜭⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣ⲉ㈠吠䅆戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰〴㰳愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽ㅁ䌲苣膀룤鎖뷤䆓䈵릂苣벃菣㎠⤹臣貐꟦ꮁ胣궸雩鎽ㅁ䈲苣咒䅆臣趏뿥閁臣ꚁ郥邈臣龁胣궸雩鎽ㅁ䌲〨〮㤲朠‬〲⤥苣膀菣릂䙔ꦡ臣貐臣袂臣ꮁꇨꪁ臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈳‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉㅁ骼ⴲ㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䆩㈱苣膀賥袐觧䆩ꢁ郥颧臣膀룤鎖뷤䆓㈱銂ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣ꢁ臣趏뿥ꮁ苣誂郥邈臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㜴⸱㠰嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐⁃뿤膌駦鎖⸱㠴裥誁苣뎁⸲㔳裥⢆偈䍌蒐胣릖돦䢕臣袂臣䦳鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸷㘹猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‸‭⸷〷洨‬䠳Ⱙ㜠㘮⠷Ɽ䨠㠽㔮䠠ⱺ㌠⥈‬⸷㐵ⴠ㜠㐮⠲Ɑ㌠⥈‬⸷㔳戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸶㔵戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸵㘱搨‬㵊㜱ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌹戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㈸搨‬㵊㜱㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴〵搨Ɽ䨠ㄽ⸴ⰳ㌠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㌹ⴠ㌠㜮⠹Ɑㄠ⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㌱骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ⠨ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣궂苣⦷菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓丱〨㌮朠‬⸰㌷‷浭汯⼩䍄⡍⸷㜳洠⥌臣랰蛥뢇뿦늶臣膀䕔⡁⸰㈱″䱭‬⸰㠸‵浭汯銂諥袁臣膀곦蒁臣ꦡ賥ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣⢫⸰㘰″䱭‬⸰ㄸ‱浭汯銂믦ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣螝룤ꪁ迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿苣膀곦蒁臣产䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붣鋥뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣芀꒱苣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣䒒䵃㈨ㅸ‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣릲諧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔷鲀㔸‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㌱⡁⸰〲‸Ⱨ㔠⸸┲銂胣붙觨ꆳ鳦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㠴‵䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䈳볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫㜭ꆃ菣ꮃ㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㌱⡁⸰㠰朠‬⸰㘱‵浭汯⼩䡔⡆⸳〳洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣ㆁ⁍楌瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂启䙈ㄨ㘮〵洠ⱌㄠ㘮〵洠潭⥬臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ믦ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣㊒駦鎖铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鶁苣銂胣뒰臣躅蟩ꮁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣䒁䵃㌨ㅸ‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닦뚊觧銂뻥龁胣鶁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨‵⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㔠┰䔠佴捁颃苣떂菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㌱⡂⸰㔰″Ⱨ㠠┱銂胣붙觨ꆳ鳦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㤳⸱‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䌳볯㊚⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫㜭ꆃ菣ꮃ㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃‬′䙔㱁牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㌱銂胣궸雩鎽㕁ꢁ郥颧臣膀룤鎖뷤䆓㌱銂䙔ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂郥邈臣龁胣궸雩鎽ㅁ䌳〨〮‷Ⱨ볯㦞┹銂胣鎃苣咹䅆ꇥꢁ郥颁꟦ꮁꇨꪁ臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㤲‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉㅁ骼ⴲ㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ菣膃菣ⶫⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉㅁ銂胣隌郥ꦉ㕁臣貐꟦ꮁ胣궸雩鎽ㅁ䌳苣㒒ꒂ苣랂苣誃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣袐裦鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㔳〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㠴裥誁苣뎁⸲ㄴ裥⢆郥薀雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㤠㌮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㜷ⴠ㜠㔮⠹Ɑ㘠⥈‬⸷㤴ⴠ㜠㐮⠱Ɑ㈠⥈‬⸷㠳戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㈲戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㜹搨‬㵊㜱ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㘸搨‬㵊㜱ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌵ⴠ㐠㌮⠸Ɑㄠ⥈‬⸴ㄱ搨Ɽ䨠ㄽ⸳ⰷ㌠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㈷搨Ɽ䨠ㄽ⸴ⰲ㘠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㤸猨‬䠱Ⱙ㈠㜮⠳ⱳㄠ⥈‬⸱㤴搨‬㵊⸶‴穈‬䠳⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䄴볯뢂苣膃菣₫ⴱ㈨㈬㌬㌬ㄬⰱㄱ颃苣떂菣膃菣ⶫⴹ苣궂苣ⶽⰴ〱뢂苣궂苣ⶵⴸ苣뚂㌭랂菣覃菣ꮂ菣ⶳⴶ苣ꮃ⴩ⴳ菣벃菣ⶉ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭㔬뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ 吠䙈ㄨ⸴㤷洠⥌룤꺁룤鎖뷤㆓㐰⡃⸱‰Ⱨ㈠㤮‶浭汯膀룤鎖뷤䆓䈱ㄨㄮ″Ⱨ㌠㜮‰浭汯膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⢳⸰㠷朠‬⸲㘹洠潭⥬臣袂臣咳䅅〨㐮‱䱭‬⸲㘹洠潭⥬臣뚺뛦銂胣め蓢ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣鶁苣ꮁ呄䅂⡄⸰‷Ⱨ㈠㤮‶浭汯銂諥袁臣芀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ㘱駦鎖铦貋臣ꚁ胣鶁臣貾냦誁苣뎁瑅䅏ꞁ룥袇臣龁胣㊂뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䖁佴捁㈨砠㈠‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣릲諧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〸朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀㔱‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㐱⡁⸱′Ⱨ㘠┵銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㘠㠴ㄮ嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䈴볯ꢂ菣ꮃ㜠⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ菣벃菣ⶉⴴ苣궂苣ⶽⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽ㅁ䄴㈨⸱‵Ⱨ㌠⸴‴浭汯⼩䍄⡍㐳‴䱭꺁뫦늶臣膀䙔⡁㜴㜮洠ⱌ㘠㤱洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣㒧芙雩ꪔ详鞁臣芀迦몙胦ꦉ돨銂胣ꆬ臣ꞁ룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣芀뻥ꎁ臣膀껦馕觧銂胣䖁佴⡈㔷洠⥌臣뒛軦뮧臣ꢁ苣膀臣貂臣뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ㔨ㄸ洠ⱌ㐠㜴洠潭ⱬ㌠┰愠⹱銂諥袁臣芀닦뾮觧貁鯧邁臣龔裦鞁臣芀铦貋苣膀껥ꦸ臣ㆧ駦鎖뛧醁臣芀铧邈臣龁鯥鎽苣뺿軥鞁臣芀菣ꎂ菣뾂菣놂菣궂苣膀냥辇臣䖮佴ꞁ뿦蒁臣芀뿦늶苣袐苣鮁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ菩蚈髧ꮁ苣邃菣것菣袃臣ꚁ胣閁苣ꪁ苣袲껦ꦉ苣龔裦閁臣龁胣鎁臣몛뷤銂胣肜裥꺁菣ꎂ菣뾂菣놂菣궂臣袐苣鮁臣膀ꋩ뺹臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㐱⡂㠱朠‬ㄷ㘮⤥苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㘳⸵‸䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䌴볯ꢂ菣ꮃ㜠⠭⠨整瑲隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣膃菣⦫㈭ꢃ菣覃㐭ꪂ苣붂㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㐱⡂㘱㜮‹Ⱨ㐠⸶‰浭汯⼩䵄⡆㌲‰䱭꺁뫦늶臣膀䉔䍓⡬⸸㈳朠‬㔵㈮洠潭⥬胣ꆬ臣ꞁ苣龃菣뺂菣ꮃ㐨㜮‰Ⱨ㘠⸹‰浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ胣뺹蟧閁臣ꚁ胣议闧ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁臣膀䍄⡍′⁸〲‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣릲諧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨㌩〳朠‬〱胣㖜┵䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽ㅁ䌴ㄨ‶Ⱨ㜠⸲┶銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㤷㤮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐱骼ⴵ整瑲隃菣ꮃ㌠ꢂ菣ꮃ㜠⠭⠨整瑲隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣膃菣⦫㈭ꢃ菣覃㐭ꪂ苣붂㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄴ㰴愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽ㅁ䌴ㄨ⸱㐷朠‬㐲㐮‹浭汯⼩菣ꮃ苣뎃ㄨ㠸洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣䒁䅍⡐⸴㤴朠‬㘳㜮洠潭⥬胣ꆬ臣ꞁ潂㱣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㘨㐮‱Ⱨ㈠⸹‴浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣㚁莄臣ㆧ駦鎖胣鶁臣貾껥ꦸ臣ㆧ芙雩膀닦뒵룤ꞁ諥놆臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鶁苣銂뿦꺸臣ꚁ胣뺹蟧閁臣ꚁ胣몛뷤议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁刨䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙㈲‰Ⱨ㔠胣㊜┵䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽ㅁ䐴ㄨ⸳‷Ⱨ㤠┶銂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㠵⸰‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䔴볯㖚琭牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣膃菣₫ⴷ⠨琨牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ菣벃菣ⶉⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㐱⡄⸱‰Ⱨㄠ㜮㘲洠潭⥬启䙈㐨㌮‱䱭꺁ㄭ莄臣뚺뛦ꮁ胣厁偕剅䠭䑙䥒䕄뮙賩蚕꣦⦙㈨〮‷䱭‬⸲㜰‱浭汯‬䡔궸臣ㆧ⥍苣㎒蚈臣醁臣뒻諥鞁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣め蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀臣貂苣膀곦蒁臣뒰臣꾂苣뎃菣鞁臣膀瑅䅏⡣′⁸㔲洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣莿룧鞁臣膀菩蚈苩莅룤鎖뷤銂돦ꮲ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㘠㐰ㄮ‵䵛丫嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮臣貂苣뒛臣讂닧붣苣鮁臣ꮁ곦ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†㜭莄臣誸꣨궸雩鎽䐯䵃鲀‸䱭꺁뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣랂菣뎃〨㠮‵䱭‬⸵㠱洠潭⥬胣ꆬ臣ꞁ䙂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣侻瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨㘮‵䱭‬⸵㠱洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀臣꺁룦ꚺ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣鶁臣龁苣膀鯦ꪁ苣袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꦃ菣⢳⸰㔸′䱭‬⸵㠱洠潭⥬臣袂臣䊳㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃䕏㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸰㔶‶䱭‬⸵㠱洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣ⶁ㠷蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁뛧醁臣芀迥鲿苣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣膀꒱苣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣䒒䵃㈨砠ㄠ‵䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣릲諧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〸朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀㔱‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㐱⡅⸰㈴朠‬㌴⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㔠㘶ㄮ‵䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䘴볯㖚⠭整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⴷ銃菣궃苣랂菣膃菣⦫㈭ꢃ菣覃㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄴ㰶愯㰾䐯噉ਾ ꢂ苣躃菣ꮃ㈨⸶‸䱭誁苣뎁䡔⡆㌵㘮洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㐱⡅〱〮朠‬㜱㘮‸浭汯꺁뫦늶臣膀楌䡏㘨〮‵Ⱨ㈠㠴洠潭⥬뒰ㄨ⸷㘸洠⥌臣뢇뿦늶苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㠴駦鎖铦貋臣龁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ胣뒰胦议闧ꦉ苣䖒㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾臣붊蟥鞁臣芀瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢꒱苣膀믥蒣臣ꚁ胣뒰뇥銂胣ㆁ⁎䍈뒰뫦늶臣炧㵈뺁臣뢅胦隌臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鶁苣銂䍄⡍‴⁸〵洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣莿룧鞁臣膀䉔몟臣ꆄ臣뚊藦ꞁ룤鎖뷤䆓㐱⡆⸶㜸朠‬㈹⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㘴ㄮ嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䜴볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㜭⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ菣벃菣ⶉⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄴ㰷愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽ㅁ䘴㘨㠮‷Ⱨㄠ⸶㌲洠潭⥬䐯䙍㈨⸷‱䱭꺁뫦늶臣膀䥄䕐⡁ㄱ㌮‴䱭‬㐶㤮洠潭⥬臣袂臣䢳呁⡕㈱㌮‴Ⱨ㌠⸲‵浭汯銂諥袁臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣㎧蚈雩ꪔ详鞁臣膀곦蒁臣产㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾⡬⸳㜴朠‬㐶㤮洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣ꖁ臣龁胣鶁苣銂胣뒰㈨〵洠⥌臣貸蟩鞁臣膀䍄⡍″⁸〷洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣Ꞥ蟩꺁냦膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣릲諧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㔠‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㥁⡇⸶㔷朠‬㠹⤥苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈴⸳‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䠴볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ銃菣궃苣랂菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䴲䬠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢佐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢냦뚺뛦⢲㠱ㄮ′䱭‬㘳㈮洠潭⥬臣袂臣ㆳ㐬뢂苣궂苣뎃ㄨㄲ洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㐱⡇⸵‱Ⱨㄠ⸲㠰洠潭⥬臣袂臣⢳ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩⢸⸳㘱朠‬㠱ㄮ′浭汯꺁蓨鞰臣龁뫦늶臣膀摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨灰⥦〨㠮㐸朠‬⸱〲‸浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣㖁裥鎖蛥ꚺ蓨鞰臣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ닦뒵蛥ꮁ臣蒁臣蚯냥ꆮ蛥ꮁ臣蒁臣㢦莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂胣뮁臣뺹蟧馁苣뺁臣鮸鳥莿룧鞁臣膀껦馕觧銂胣䒁䵃臣袂臣뒰臣꺁雩ꮁ裥늉臣ꚁ胣㊁뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂䍄⡍′⁸〴洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣莿룧鞁臣膀닦뚊觧銂뻥龁胣鶁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁ㄨ〲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔶胣㦜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽ㅁ䠴㔨〮‸Ⱨ볯㦞┹銂럦邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈴⸵′嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐱骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㜭莄臣궸雩鎽ㅁ䠴ㄨ㠮‴Ⱨ㐠㌮″浭汯⼩䍄⡍㌴㌮洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣䒁十⡔⸰㜵洠ⱌ㐠㌮″浭汯銂믦ꂊ臣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖铦貋臣龁胣鶁苣銂ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂䍄⡍′⁸〲洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀鯥鎽苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱㄠ鲀㔵‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㐱⡉⸰㘵朠‬〳㈮⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㜲㈮†䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽ㅁ䨴볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㐱⡉⸰′Ⱨ〠㐮㘶洠潭⥬䐯䵃㐨㘮‶䱭꺁뫦늶臣膀䙔⡁⸰㈷洠ⱌ㤠㌮′浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀迦몙胦ꦉ돨銂鋨몙臣鮁臣膀껦馕觧銂胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁꇥ몟胦ꢁ臣ꚁ胣㖁‥敍䡏䐯䵃㌨砠ㄠ‰䱭뚺뛦ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽ㅁ䨴〨ㄮ‵Ⱨㄠ〰⤥苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㜲㈮†䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉㅁ誁苣뎁ㅁ骼㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㌨꾂菣궃㐭랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ⴴ苣龃菣ⶎⴲ苣궃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ〨〮㜴朠‬⸰〳‶浭汯誁苣뎁䕔⡁⸰㠰‵䱭‬⸰ㄶ′浭汯⼩䡔⡆⸳‴䱭꺁뫦늶苣膀菣ꪃ菣릂苣뎃〨〮㐳朠‬⸰ㄱ‵浭汯⼩䡔⡆⸳‴䱭랰蛥뚺뛦ꮁ믦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣膀臣꺁룦ꚺ臣㎧蚈雩馶뛧鞁뛧醁臣膀臣꺁뻥궸雩鎽ㅁ䨴〨〮‵Ⱨ〠ㄮ㌵洠潭⥬䐯䙍ㄨ㜮洠⥌臣뚺뛦銂諥袁臣芀뻥覂苣讂迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣膀룦Ꞝ룤ꞁ苣邃菣것菣袃臣ꚁ胣议闧ꦉ苣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㐱臣袂臣䆳㔱臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣讀胣꺁苣誃菣膃苣麃菣䆼㐱臣袂臣䆳㔱苣膀䡃剉䱁䅐⡋駧늌闥馨䤩⁁裥随挠汯浵⡮〳砠㈠〵 浭‬‵볎⁭潣畬湭‬꟧開鯧₸〴‥敍䡏䌯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⰾ貃鳥₧㔱‰慢Ⱳꦸ뫥₦㔳蓢ⲃ膵胩₟〷〮洠⽌裥Ⲇㄠ蚈雩膀苣ꢔ臣讂苣ꦃ菣厫䍆닧붣臣袂苣蚈鯩鞁臣芀㘲‵浮臣ꚁ噕臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀賥袐觧䆩㐱匨⴩苣ꒂ苣麃菣꾁胣㞁㈮蚈臣뚺蟥鞁ㄨ⸲′杭‬〱┰攠ⱥ躏軧㶇ㄠ⸵㠷⤥胣隌郥ꦉㅁ⠵⥒ꊂ苣붂菣벃臣膀⸸ㄶ裥ꮁ뫦몇臣龁ㄨ⸳‴杭‬〱┰攠ⱥ躏軧㶇ㄠ⸷㌳⤥胣䶂骼⽭⁺‽〵⸵″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼偈䍌뿤膌駦鎖ㄠ㜮蚈臣袂臣㊳㘮蚈蒐胣릖돦䢕臣袂臣䦳鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸷㈹ⴠ㜠㠮⠰Ɑ㌠⥈‬⸷㔷ⴠ㜠㘮⠶Ɑㄠ⥈‬⸷㤵搨‬㵊⸹′穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠹ⱴ䨠㤽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷ㄳ戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸵㈰ⴠ㐠㤮⠲Ɑ㈠⥈‬⸴〹搨‬㵊㌱㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴〸搨‬㵊⸹‹穈‬䠱Ⱙ㐠㘮⠹牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠㘮⠵牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠ㄮ⠷摤‬㵊㐱㌮‬⸴‴穈‬䠱Ⱙ㐠〮⠵摤‬㵊㐱ㄮ‬⸶‸穈‬䠱⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ㈳臣風뿨閁苣龁賥袐觧꾁胣궸雩鎽ㅁ䨴苣뺯뿥馁苣ꊂ菣ꪃ菣ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂郥邈臣貂臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㠱骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㠱銂胣궸雩鎽ㅁ䌲臣袐裦꺁臣膂臣膀苣궂菣ꂃ〴臣몤臣貂臣袐裦讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀룤鎖뷤䆓㐱讁苣袐裦鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㔴〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㠱臣袂臣䆳㤱볯⢚⥓中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䆩㠱臣袂臣䆳㤱臣ꦃ苣龃럦袐觧銂胣隌郥ꦉㅁ誁苣뎁ㅁ⠵苣궂菣ꂃ㈴ꢁ郥颧臣膀룤鎖뷤䆓㠱銂ⴴ苣龃菣ⶎⴲ苣궃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣袐裦鞁臣芀胥薀臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃ㅁ誁苣뎁ㅁ銂胣䎁䥈䅒偌䭁뮙賩蚕꣦⦙十蚈迥ₖ潣畬湭㈨‱⁸㔲⤰洠Ɑㄠ‰볎⁭潣畬湭‬뫦銪㩁⸰┱뢂苣膃菣ꊂ菣뎃颃菣뾂菣ⲳ뚺ꫥ䊒볯㆚〰‥瑅䡏‬雩讧‥骼〳‬苣ꒂ苣꾂菣蚃苣莃苣ⲯ㌠蚈雩膀뗦龀ㄠ⸵‰䱭蚈胣銂铧蒁苣궂菣ꮃ䙓뺲ꏨꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣㊂㐵渠ꮁ臣喦ꞁ菣讃苣벃臣龁胣隌郥ꦉㅁ⠸⥓ꊂ苣붂菣벃臣膀ㄲ〮㈱裥⢆〱㐮洠Ⱨㄠ〰‥敥‬迥螎‽㈱㘮┵ꮁ뫦몇臣貂胣䆁㤱刨⴩苣ꒂ苣麃菣꾁胣ㆁ⸱〰蚈ㄨ⸰‶杭‬〱┰攠ⱥ躏軧㶇ㄠ⸲㘷⤥臣뚺蟥閁苣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈵⸳″䵛䠭㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼偈䍌뿤膌駦鎖ㄠ㜮蚈臣袂臣㊳㜮蚈蒐胣릖돦䢕臣袂臣䦳鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸷㌹ⴠ㜠㠮⠰Ɑ㌠⥈‬⸷㤶搨‬㵊⸴‸穈‬䠱Ⱙ㜠㘮⠰Ɽ䨠㠽ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㔵ⴠ㜠㐮⠴Ɑ㈠⥈‬⸷〴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸵㠱搨‬㵊㜱㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌹戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㈸搨‬㵊㘱㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴ㄵ搨‬㵊ㄱ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㠸搨‬㵊㌱㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㤳戨⹲猠Ⱞㄠ⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ㎨ꮁ꣨낿臣貂臣隌郥ꦉ臣膀賥袐觧䆩㠱臣袂臣䆳㤱臣貐꟦ꮁ胣궸雩鎽ㅁ䌸苣뺯뿥馁苣ꚩ雨ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂郥邈臣貂臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㈴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㉁䄴볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷꊃ菣鮃菣躃菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㠱⡁⸰㜱朠‬⸰〴′浭汯⼩䍄⡍⸵㘳洠⥌臣袂臣䶳佥⡈⸲㠶洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣ꊃ菣鮃菣뎃〨〮㠸洠ⱌㄠ〮㔰洠潭⥬胣ꆬ臣ꞁ苣ꊂ菣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ〨〮㘷朠‬⸱ㄲ洠潭⥬臣袂臣랰藩뢅〨〮㌲洠ⱌ〠㐮㈰洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣㢧駦鎖铦貋臣龁胣鶁苣銂胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣㊁뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂䍄⡍′⁸〱洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣릲諧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〴胣㚜┰䔠佴捁䐯䵃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㐲⡁⸰㠰‶Ⱨ㐠⸳┳銂苣閃菣꾃苣袃돦ꮲ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㐹ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐲骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣ⲉ㈠吠䅆戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㌴㰰愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㉁䄴〨〮㘸朠‬⸰㜱‴浭汯⼩䍄⡍⸱㐷洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅆〨ㄮ㐳洠ⱌㄠ㜮ㄴ洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀芙雩꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鶁苣銂뿦꺸臣ꚁ胣鮸鳥뺹蟧閁臣ꚁ胣鞲ꏨ궸雩鎽㉁䈴〨ㄮ㔰朠‬볯㦞┹銂菣릂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㐹〮ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㐲臣袂臣䆳㔲볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷꊃ菣鮃菣躃菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㐲⡂⸰㔰‴Ⱨ〠〮㜸洠潭⥬䐯䙍〨㠮‷䱭꺁뫦늶臣膀䥄䕐⡁⸰㤰‱䱭‬⸰㈵‱浭汯膀곦蒁臣㒧ꒂ苣랂苣誃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ〨〮㠳朠‬⸰㘲‰浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀臣貂苣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㐲臣袂臣䆳㔲臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣讀胣꺁苣誃菣膃苣麃菣䆼㐲臣袂臣䆳㔲苣膀䡃剉䱁䕃⡌駧늌闥馨 䑏瀠敲慰慲楴敶挠汯浵⡮ㄲ砠㈠〵 浭‬〱츠涼挠汯浵Ɱ뚺ꫥ䆒볯゚ㄮ‥苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⾳菣鞃苣뎃‬뫦銪骼〱┰䔠佴ⱈ讖꟥▋䈠볯㊚ⰵꊂ苣붂苣ꦃ菣ꎂ菣꾂‬뗦龀ㄠ⸵‰䱭蚈臣㎧蚈雩膀苣ꢔ臣讂苣ꦃ菣厫䍆닧붣臣袂苣蚈鯩鞁臣芀㔲‴浮臣ꚁ噕臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀賥袐觧䆩㐲匨⴩苣ꒂ苣麃菣꾁胣㊁⸵㈰′裥ꮁ뫦몇臣⢗⸹‷杭‬〱┰攠ⱥ躏軧㶇〲㔮┶膀賥袐觧䆩㔲刨⴩苣ꒂ苣麃菣꾁胣ㆁ⸸㔰‴裥ꮁ뫦몇臣龁㜨㘮洠Ⱨㄠ〰‥敥‬迥螎‽㔱㤮┴芀卍볯涚稯㴠㔠㠳㈮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㜵裥誁苣뎁⸲㘴裥⢆郥薀雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㠮⠵摤‬㵊⸷ⰳㄠ㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠷ⴠ㜠㘮⠴Ɑ㔠⥈‬⸷㠴琨‬㵊⸹‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠱牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠵牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠㈮⠰Ɽ䨠ㄽ⸷′穈‬䠱Ⱙ㐠㜮⠱Ɽ䨠ㄽ⸶‹穈‬䠱Ⱙ㐠㘮‱‭⸴〵洨‬䠱Ⱙ㐠㐮⠵Ɽ䨠ㄽ⸴‷穈‬䠱Ⱙ㌠㠮‵‭⸳ㄷ洨‬䠱Ⱙ㌠㔮⠵牢‮⹳‬䠴Ⱙ㈠㠮″‭⸲㐷洨‬䠲Ⱙ㈠㘮‴‭⸲㈵洨‬䠳Ⱙ㈠㌮‸‭⸲㔲洨‬䠲⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㌴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㉁䄶볯㖚⠭整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴷ苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㐱⡈⸲‰Ⱨ㐠㜮‱浭汯⼩䵄⡆㜴ㄮ洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣Ꚃ菣뢂苣궃菣벃菣⢈㈱㐮‰Ⱨ㌠⸳‰浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㒧芙雩ꪔ详鞁臣芀臣貂苣ꆬ臣ꞁ胣뒰㈨〵洠⥌臣貸蟩鞁臣膀瑅䅏⡣″⁸〵洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닧붣룤鎖뷤䆓㘲⡁⸱㜴朠‬ㄷ㈮⤥苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㌴⸹″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㉁䈶볯㖚琭牥⵴菣膃菣₫ⴷ菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰵ⠷䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䍄⡍㘱㜮‵䱭誁苣뎁敍䡏ㄨ⸶㔷洠⥌룤꺁닧붣룤鎖뷤䆓㘲⡁⸱㜴朠‬⸳㔳洠潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣咁卍뢂苣뺂菣뾂菣⢳⸵㈰洠ⱌㄠ⸰㔰洠潭ⱬ㈠⁍䡔뚺뛦⦲苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ럦袐觧銂胣莿룧鞁臣膀룦Ꞝ룤ꮁ臣뺹蟧閁臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔴胣㖜┵䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㉁䈶〨㤮朠‬㤵㐮⤥苣붙觨麝뗧뚙鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠ㄵ㌮†䵛䠭㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㉁䌶볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㜭莄臣궸雩鎽㉁䈶〨㤮朠‬⸱㤹‰浭汯⼩䡔⡆㤱㤮‰䱭꺁뫦늶臣膀蟨隌菣膃菣麃苣趃苣Ꚃ菣⢠⸳㈳洠ⱌ㤠㤮‵浭汯颃苣떂菣궸臣㎧⥍臣뚺뛦銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀뻥薀臣꒮룦ꮁ裥钁臣鮁臣膀㘱駦鎖铦貋臣龁胣鶁苣銂胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾꺁ꏩ貒냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣㊁뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䖁佴捁㈨砠㘠‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닦뚊觧銂뻥龁胣鶁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㠨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㘠鲀〷‥瑅䅏⽣䍄꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㉁䌶〨㠮‴Ⱨ㤠┳銂胣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂卅骼⽭⁺‽㔴⸳㠰†䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㉁䐶볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㌴㰶愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㉁䌶〨㐮‵Ⱨ〠‮㤹‴浭汯⼩䍄⡍〱〮洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅆ㄨ㔮″䱭‬㤱㠮‷浭汯 苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣膀룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룤貒臣ꚁ胣㖁‥敍䡏䐯䵃㌨砠㈠‰䱭뚺뛦ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㘲⡄⸰㐳朠‬㘹⤥苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣⢂卅骼⽭⁺‽㜳⸵㈰†䵛丫嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㘲臣袂臣䆳㜲볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘲⡄⸰㔰朠‬⸰㐱′浭汯膀ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫⸰㔰‱Ⱨ〠㌮㐵洠潭⥬臣袂臣䒳偉䅅〨〮㜸洠ⱌ〠㐮㘹洠潭⥬䐯䙍ㄨ㐮′䱭꺁뫦늶苣膀껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㘲臣袂臣䆳㜲臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣讀胣꺁苣誃菣膃苣麃菣䆼㘲臣袂臣䆳㜲苣膀䡃剉䱁䅐⡋駧늌闥馨 䅉瀠敲慰慲楴敶挠汯浵⡮〳砠㈠〵 浭‬‵볎⁭潣畬湭‬꟧開鯧骼〴‥敍䡏䌯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⰾ貃鳥ㆧ〵戠牡‬룦ꚺ㔳蓢ⲃ膵胩₟〷〮洠⽌裥ꞁ㘱裥鎖胣銂铧蒁苣궂菣ꮃ䙓蚈鯩ꮁ苣誂裥ꊛ臣龁胣㊂㔶渠ꮁ臣喦ꞁ菣讃苣벃臣龁胣隌郥ꦉ㉁⠶⥓ꊂ苣붂菣벃臣㖯㜮蚈臣뚺蟥鞁ㄨ⸳‵杭‬〱┰攠ⱥ躏軧㶇㠱㔮┹膀賥袐觧䆩㜲刨⴩苣ꒂ苣麃菣꾁胣ㆁ⸱㌴裥ꮁ뫦몇臣龁ㄨ⸳‶杭‬〱┰攠ⱥ躏軧㶇ㄠ⸹㈱⤥胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㤴⸷‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼偈䍌뿤膌駦鎖ㄠ㔮蚈臣袂臣㊳㐮蚈릖돦䢕臣袂臣䦳臣蒐胣⦅볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㠮⠷Ɽ䨠㜽㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠷ⴠ㜠㘮⠲Ɑ㔠⥈‬⸷㤴琨‬㵊⸹‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠳牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠸牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠〮⠲Ɽ䨠ㄽ⸶‹穈‬䠱Ⱙ㐠㠮⠳Ɽ䨠ㄽ⸶‹穈‬䠱Ⱙ㐠㐮⠳摤‬㵊㌱㤮‬⸳‷穈‬䠱Ⱙ㐠㈮⠶ⱴ䨠㌽㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳ㄷ搨Ɽ䨠ㄽ⸴ⰱ㐠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㜳搨‬㵊⸵‱穈‬䠱Ⱙㄠ㌮⠲ⱳ㌠⥈‬⸱㠰猨‬䠳⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㌴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㉁䈸볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯灵ⴾ蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ䠲钃菣뎃㐭ꒂ菣⦫㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㜬뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣ⲉ㈠吠䅆戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ 䐠䙍㈨㌮‵䱭궸臣궸雩鎽㉁䄶〨ㄮ㌰朠‬⸰㌲‵浭汯膀菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴴ苣龃菣膀䍈⡬⸰㌱朠‬⸰㌹‹浭汯膀䅈啔〨ㄮ‸Ⱨ〠㐮㤶洠潭⥬臣袂臣䒳偉䅅〨ㄮ㐶洠ⱌ〠㤮㤳洠潭⥬臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ㘱駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀냦ꞁ룥袇臣ꚁ胣䖁佴捁㌨砠ㄠ‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀냦膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤ꊂ菣覃㉁䄸苣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㔠㐴ㄮ嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾鞲铧邈觧銂胣뺲ꏨ銂臣骁臣膀潂몟臣놄뿤랭苣財臣ꎁ臣芀戼㹲 궸雩鎽㉁䄸䐯䵃㈨洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅆〨㈮‷䱭‬⸳㈵洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀芙雩꒮룦ꞁ铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣膀매ꖇ臣鮁臣膀닧붣룤鎖뷤䆓㠲⡂⸰㔱朠麼㤹⤥苣鎃苣咹䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈴⸲‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㉁誁苣뎁㉁骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹰⠭菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳⰵ⠷䠴⴩牴ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㉁䈸〨〮㔶朠‬⸰〱‰浭汯⼩䵄⡆⸱‰䱭꺁뫦늶臣膀䥄䕐⡁⸰㠰‷䱭‬⸰〵‰浭汯膀곦蒁臣㒧ꒂ苣랂苣誃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ〨〮㘳朠‬⸰㔲‰浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀臣貂苣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㠲臣袂臣䆳㤲臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣讀胣꺁苣誃菣膃苣麃菣䆼㠲臣袂臣䆳㤲苣膀䡃剉䱁䅐⡋駧늌闥馨 䅉瀠敲慰慲楴敶挠汯浵⡮〳砠㈠〵 浭‬‵볎⁭潣畬湭‬꟧開鯧骼㔴‥敍䡏䌯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⰾꦸ뫥㎦莄‬뗦龀㜠⸰‰䱭蚈臣㊧蚈雩膀苣ꢔ臣讂苣ꦃ菣厫䍆裥ꊛ臣袂苣蚈鯩鞁臣芀噕臣袂苣㊊㘶渠ꞁ菣讃苣벃臣龁胣隌郥ꦉ㉁⠸⥓ꊂ苣붂菣벃臣㖯㐮蚈臣뚺蟥鞁㔨ㄮ洠Ⱨㄠ〰‥敥‬迥螎‽⸸㈹⤥胣隌郥ꦉ㉁⠹⥒ꊂ苣붂菣벃臣ㆯ⸷㌴裥ꮁ뫦몇臣龁㔨〮洠Ⱨㄠ〰‥敥‬迥螎‽⸸┳芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㔠㘶㌮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩㆓㘮蚈臣袂臣㊳ㄮ蚈蒐胣릖돦䢕臣袂臣䦳鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸸㈵搨‬㵊⸷‷穈‬䠱Ⱙ㜠㠮⠲摤‬㵊⸷ⰳㄠ㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐷ⴠ㜠㔮⠷Ɑ㔠⥈‬⸷㜴琨‬㵊⸹‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠰牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠷牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠ㄮ⠹Ɽ䨠ㄽ⸷′穈‬䠱Ⱙ㐠㤮⠷牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠㜮⠶Ɽ䨠ㄽ⸷′穈‬䠱Ⱙ㐠㔮′‭⸴㠳洨‬䠱Ⱙ㌠㤮⠷Ɽ䨠ㄽ⸰″穈‬䠱Ⱙ㌠㠮‴‭⸳㜷洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‵‭⸳〶洨‬䠲Ⱙ㌠㐮⠱牢‮⹳‬䠱Ⱙ㌠㌮‷‭⸳㜲洨‬䠱Ⱙ㌠㈮‷‭⸳㐱洨‬䠱Ⱙㄠ㜮⠰Ɽ䨠ㄽ⸲‵穈‬䠱Ⱙㄠ㔮⠸Ɽ䨠ㄽ⸲‵穈‬䠱Ⱙㄠ㔮‰‭⸱㠲洨‬䠲⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁䌰볯㊚⠭ⰳⴴ苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤鎖뷤䆓〳銂胣궸雩鎽ㅁ䨴臣貐꟦ꮁ胣궸雩鎽ㅁ䜴苣㎒㐬뢂苣궃菣閃苣讃菣鲃菣뎃藩ꢁ藥骁苣莃菣ꪃ菣낂臣鮁臣膀곦蒁臣릂苣벃菣㒠ꮁ꣨낿臣貂臣袐裦讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㌴ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩〳臣袂臣䆳ㄳ볯亚猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㈭⠭ⰳⴴ苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐴㰳愯㰾䐯噉ਾ†䵄⡆⸱㘴洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓〳⡃⸰㔰朠‬⸰㐱‶浭汯膀ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫⸰㔰′Ⱨ〠㌮㐶洠潭⥬臣袂臣䒳偉䅅〨〮㘷洠ⱌ〠㐮㜳洠潭⥬臣뚺뛦銂胣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ㍁誁苣뎁㍁꺁菣뮂菣랷郥ꦉ苣鞾臣芀胥薀臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃㍁誁苣뎁㍁銂胣궂菣ꮃ䙓뺲ꏨꮁ苣誂裥ꊛ臣龁볯䎚䥈䅒偌䭁뮙賩蚕꣦⦙䤠⁁牰灥牡瑡癩⁥潣畬湭㌨‰⁸㔲⤰洠Ɑ㔠츠涼挠汯浵Ɱㄠ蚈雩ꞁ뗦龀〷〮洠⽌裥鮼꟧開鯧骼〴‥敍䡏䌯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⰾꦸ뫥骼㔳蓢ⲃ貃鳥₧㔱‰慢Ⱳ㈠㔶渠ꮁ臣喦ꞁ菣讃苣벃‬菨Ꞝ볯㆚〵戠牡胣隌郥ꦉ㍁⠰⥓ꊂ苣붂菣벃臣膀⸹㌲裥ꮁ뫦몇臣⢗㐱㐮洠Ⱨㄠ〰‥敥‬迥螎‽〲㈮┸膀賥袐觧䆩ㄳ刨⴩苣ꒂ苣麃菣꾁胣ㆁ⸲㤸裥ꮁ뫦몇臣讂ㄨ⸴‰杭‬〱┰攠ⱥ躏軧㶇ㄠ⸹㈷⤥胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㠴⸷″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼偈䍌뿤膌駦鎖⸱㈶裥誁苣뎁⸲㤴蚈릖돦䢕臣袂臣䦳臣蒐胣⦅볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㠮⠹ⱳㄠ⥈‬⸷㜷ⴠ㜠㔮⠹Ɑ㘠⥈‬⸷㈴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㠳戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸵㘰搨‬㵊⸵‹穈‬䠱Ⱙ㔠〮′‭⸴ㄹ洨‬䠳Ⱙ㐠㠮⠸Ɽ䨠ㄽ⸲‱穈‬䠱Ⱙ㐠㜮⠸Ɽ䨠ㄽ⸰″穈‬䠱Ⱙ㐠㘮⠸牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠㘮⠳牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠㈮‰‭⸴ㄱ洨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‱‭⸴㄰洨‬䠱⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁䌲볯㊚⠭ⰳⴴ苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ菣膃菣ⶫⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ룤鎖뷤䆓㈳銂胣궸雩鎽ㅁ䌳릂苣벃菣㒠⤱臣붣胩ꮁꇩ벼臣龁郥邈触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䄰臣覂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㔲ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㈳臣袂臣䆳㌳볯亚猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭整瑲隃菣ꮃ⴩ⴲ㌨㐬뢂苣궃菣閃苣讃菣⦫㜭ꆃ菣ꮃ㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䵄⡆⸱㐵洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㈳⡃⸰㔰朠‬⸰㔱‴浭汯膀ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫⸰㔰‷Ⱨ〠㌮㐸洠潭⥬臣袂臣䒳偉䅅〨〮‸䱭‬⸰㘴‱浭汯꺁뫦늶苣膀껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㈳臣袂臣䆳㌳臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣讀胣꺁苣誃菣膃苣麃菣䆼㈳臣袂臣䆳㌳苣膀苣ꦃ菣厫䍆닧붣臣袂苣蚈鯩鞁臣㪟䡃剉䱁䅐⡋駧늌闥馨 䑁瀠敲慰慲楴敶挠汯浵⡮ㄲ砠㈠〵 浭‬〱츠涼挠汯浵Ɱ뚺ꫥ䆒볯゚ㄮ‥苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⾳菣鞃苣뎃‬뫦銪骼〱┰䔠佴ⱈ讖꟥▋䈠볯㖚〮‬苣ꒂ苣꾂菣蚃苣莃苣ⲯ膵胩㆟⸵‰䱭蚈臣㞧蚈雩芀㔲‴浮臣ꚁ噕臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀賥袐觧䆩㈳臣⢮⥓ꊂ苣붂菣벃臣膀㠳㠮㌳裥ꮁ뫦몇臣⢗㠱㜮洠Ⱨㄠ〰‥敥‬迥螎‽㔲㤮⤥胣隌郥ꦉ㍁꺁刨⴩苣ꒂ苣麃菣꾁胣㒁⸸㤴裥ꮁ뫦몇臣龁ㄨ⸸″杭‬〱┰攠ⱥ躏軧㶇㈠⸵┴芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㤶㌮볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㜮‹‭⸷㈶洨‬䠶Ⱙ㜠㐮⠳牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㌮⠳牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠㤮⠹Ɽ䨠ㄽ⸷′穈‬䠱Ⱙ㐠㠮⠶Ɽ䨠ㄽ⸶‹穈‬䠱Ⱙ㐠㔮‴‭⸴〴洨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ⠲摤‬㵊㌱㤮‬⸳‷穈‬䠱Ⱙ㌠㜮⠲摤‬㵊㐱ㄮ‬⸶‸穈‬䠱Ⱙ㌠㌮⠸Ɽ䨠㐽㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱〵搨‬㵊⸶′穈‬䠳⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁䐴볯㊚⠭ⰳⴴ苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽㍁䐴苣膀룤鎖뷤䆓㘲⡄苣궂菣ꂃ㔴꺁ꏨꂀ臣麡볤鞁臣袐裦讉ꃩ銂铧蒁臣膀룤鎖뷤䆓〳讁苣袐裦鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㤶ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㐳臣袂臣䆳㔳볯亚猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㈭⠭ⰳⴴ苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䆩㐳臣袂臣䆳㔳臣ꦃ苣龃럦袐觧銂胣隌郥ꦉ㉁誁苣뎁㉁⠷苣궂菣ꂃ㔴ꢁ郥颧臣膀룤鎖뷤䆓㐳銂ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂郥邈臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㐳臣袂臣䆳㔳臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣讀胣꺁苣誃菣膃苣麃菣₼㍁誁苣뎁㍁銂苣ꦃ菣厫䍆裥ꊛ臣袂苣蚈鯩鞁臣骼䡃剉䱁䅐⡋駧늌闥馨 䅉瀠敲慰慲楴敶挠汯浵⡮〳砠㈠〵 浭‬‵볎⁭潣畬湭‬꟧開鯧骼〴‥敍䡏䌯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⰾꦸ뫥㎦莄‬菨Ꞝ㔱‰慢Ⱳ膵胩₟〷〮洠⽌裥ꞁ㔲裥鎖胣㊂㔶渠ꮁ臣喦ꞁ菣讃苣벃臣龁胣隌郥ꦉ㍁⠴⥓ꊂ苣붂菣벃臣膀⸷㔴裥ꮁ뫦몇臣⢗㌱㐮洠Ⱨㄠ〰‥敥‬迥螎‽㤱㈮┸膀賥袐觧䆩㔳刨⴩苣ꒂ苣麃菣꾁胣ㆁ⸸㜵裥ꮁ뫦몇臣龁ㄨ⸲‸杭‬〱┰攠ⱥ躏軧㶇ㄠ⸸ㄴ⤥胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽ㄵ⸳″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼偈䍌뿤膌駦鎖ㄠ㘮蚈臣袂臣㊳㔮蚈蒐胣릖돦䢕臣袂臣䦳鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸷〹猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‷‭⸷㤵洨‬䠷Ⱙ㜠㐮⠳牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㌮⠶牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠〮⠱Ɽ䨠ㄽ⸶‹穈‬䠱Ⱙ㐠㠮⠱Ɽ䨠ㄽ⸷′穈‬䠱Ⱙ㐠㐮⠳Ɽ䨠ㄽ⸴″穈‬䠱Ⱙ㐠㈮⠷牢‮⹳‬䠱Ⱙ㌠㘮⠹Ɽ䨠㤽㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㈳猨‬䠳Ⱙㄠㄮ″‭⸱㐰洨‬䠳⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁䄶볯⢚⥚ㄭ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰴⴴ苣ꢂ菣궂苣⶷ⴳ菣覃菣궂苣隃苣⶿ⴲ苣뎃ㄭꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㜭莄臣ㆮ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꢂ苣躃菣⢳㘱㈮‵Ⱨ㤠‴浭汯꺁뫦늶臣袂臣ꢂ菣ꮃ㈠㈬뢂苣袃苣랂苣뮂菣벃菣⢈〲㜮″䱭‬ㄱ″浭汯⼩䡔⡆㤳′䱭ꮁ胣䲁䅄뫦늶㔨⸱‸䱭‬〱‴浭汯‬䡔궸臣㊧⥍苣뒻諥鞁臣芀뻥覂苣讂迥鲿럦袐觧銂胣邾胣ꮁ껥ꦸ臣낈臩閁臣ꚁ胣ㆁ芙雩ꪔ详鞁뛧醁臣芀迥鲿苣膀냦ꞁ藦趇臣꾂苣뎃菣鞁臣膀瑅䅏ꞁ룥袇臣龁胣㊂뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂瑅䅏⡣′⁸㔱‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닧붣닦뚊觧銂뻥龁胣鶁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁ㄨ〵‰⁧潃浭摯瑩⁹潣畬湭‬〱‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䄶㤨㤮‷Ⱨ㌠┵銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㈠㜵嬠ⵍ䕏嵴猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘳骼ⴳ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭苣ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㍁䄶ㄨ⸹㜳朠‬㐶〮洠潭⥬䔯佴⡈㈱‸䱭꺁뫦늶臣膀菣覃菣뢂菣뒰鋥ꦉ㐨㤮洠ⱌ㘠⸴‰浭汯‬㐶‥뫦늶銂諥袁臣膀臣꺁迥鲿苣膀껥ꦸ臣㊧駦鎖铦貋臣骶臣龁胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣膀룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂胣뒰臣䖨佴捁臣꺁雩ꮁ裥늉臣龁胣㊂뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䖁佴捁㈨砠㈠〰洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ릲諧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㌳‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㊜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䈶ㄨ⸷㠰朠‬㤸⤥苣膀믩邤觨랂菣莃菣ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣꾁뻥ꮁ鯥隌臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㔲″䵛伭瑅㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㜸搨Ɽ䨠㜽〮‬⸲″穈‬䠱Ⱙ㜠㘮⠸摤Ɽ䨠㠽㔮‬⸴ⰶ㈠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤱琨‬㵊⸸‷穈‬䠱Ⱙ㘠㔮⠷ⱳㄠ⥈‬⸵㔷猨‬䠱Ⱙ㌠㜮‶‭⸳㜵洨‬䠴Ⱙㄠ㌮‵‭⸱㐲洨‬䠷⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁䌶볯㊚⠭ⴳ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭苣ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†莄臣궸雩鎽㍁䈶ㄨ㈮‱Ⱨ㐠〮‴浭汯⼩䵄⡆〱㈮′䱭꺁뫦늶臣膀䡎䑍⡓⸴㐲洠ⱌ㐠㈮‴浭汯‬䡔궸臣ㆧ⥍臣뚺뛦銂諥袁臣膀迥鲿苣膀臣꺁룦ꚺ臣㎧蚈雩릒详鞁뛧醁臣膀곦蒁臣㊧꾂菣궃苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫⸰㠲″䱭‬⸴㐴洠潭⥬苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣讂럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣鶁苣銂胣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾뒰뫦늶苣뮷諥鞁臣膀냦꒱苣膀瑅䅏ꞁ諦몇臣龁㌨砠㈠‵䱭芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ릲諧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㈠┰䔠佴捁颃苣떂菣⦳胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䌶ㄨ〮朠‬㌷㌮⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㠳㈮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘳骼ⴱ㌨⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ뢂苣袃苣랂菣膃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⴳ菣覃菣궂苣랂苣궃菣뾂菣ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ ⴠ㠷蓢ꞁ룤鎖뷤䆓㘳⡃⸰‵Ⱨㄠ㐮〸洠潭⥬启䙈㜨㐮‰䱭꺁뫦늶臣膀菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣⢠⸰㈹‵䱭‬⸱㠴洠潭ⱬ뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣궸臣ㆧ㘮⥍臣뚺뛦銂諥袁臣膀臣꺁迥鲿觧銂胣鶁臣ꦸ뫥ꞁ芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣㊁⠭菣궃菣ꆃ菣ꮃꪂ苣랂菣뎃〨ㄮ㔲洠ⱌㄠ㐮‸浭汯⼩䡔⡆′䱭꺁뫦늶苣뒻諥鞁臣芀迥鲿觧銂胣ⶁ㠷蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀蟨隌菣膃菣麃苣趃苣Ꚃ菣꺁뫦늶〨㐮㌹洠ⱌㄠ㐮‸浭汯‬苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ룤ꞁ䴳銂胣ⶁ㠷蓢ꞁ諥袁臣膀뻥覂苣讂迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꮁ飦ꦸ臣鮁臣芀㘱駦鎖뻥ꮁ胣趏뿥ꦉ苣膀ꏩ貒䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢汃냦뚺뛦銂諥袁臣꾂苣뎃菣鞁臣膀꒱苣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣膀瑅䅏⡣′⁸〲洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닧붣닦뚊觧銂뻥龁胣鶁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㊜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䐶〨ㄮ㜹朠‬㌳㠮⤥苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㤳⸴‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁䔶볯㆚⠭ⴳ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭苣ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㌭ꪂ苣붂苣꾂菣隃苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘳⡄⸴‶Ⱨㄠ⸱㠶洠潭⥬䐯䵃㔨⸸‴䱭꺁뫦늶臣膀菣릂菣麃菣膃菣骃菣ꢃ菣뢂菣뎃㜨㐮″Ⱨㄠ⸷㈵洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀臣貂苣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣袂臣붣鋥鲺ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣뮷諥鞁臣膀苣ꢂ菣膃臣龁胣㊂뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂䍄⡍′⁸〷洠⥌臣붊蟥鞁臣膀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ릲諧ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈲‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㆜┵䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䔶㌨㤮‸Ⱨ㠠┷銂蓧늉苣궃菣鞃臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㈹ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘳骼ⴱ㌨⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ뢂苣袃苣랂菣膃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⰳⴳ苣閃菣ꪂ菣랂苣궃菣뾂菣ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔴㰶愯㰾䐯噉ਾ 〠蓢ꞁ룤鎖뷤䆓㘳⡅⸳㠹朠‬〱ㄮ‶浭汯⼩䍄⡍㜶㜮洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣䒁十⡔⸴㌰洠ⱌ㌠⸰‵浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ㠱駦鎖铦貋臣龁胣鶁苣銂胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣㊁뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂䍄⡍′⁸〶洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닧붣닦뚊觧銂뻥龁胣鶁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨〲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〱胣㆜┵䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䘶㌨〮㔷朠‬㌷㈮⤥苣ꆷ믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽ㄴ⸴㜱嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘳骼ㄨ⠭ⴳ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭苣ꢂ菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㌭㌬뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣隃菣ꮃꆃ苣뎃苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†莄臣䶮佥⡈㐷㌮洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㘳⡆⸳㜰‵Ⱨ㜠㐮″浭汯誁苣뎁ꇥ隌苣邃菣袃䤨⥉㈨㤮‶Ⱨ㈠⸲㤲洠潭⥬臣뢇뿦늶臣膀慎䡂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㈨㠮‱Ⱨ㜠⸴″浭汯銂苣ꎁ臣誂臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣膀臣邁臣銻觨ꮁꓥ늉臣膀뿦鞁臣겂苣꺁駧龔臣뎦꿥閁苣龁胣趏뿥ꦉ苣膀닦뒵臣誁臣ꚁ〵蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣膀곦蒁臣꒮룦ꞁ㘱駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀곦蒁臣䎧䱅呉⡅駧늌闥馨鞃菣낂苣骀臣ꚁ뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂뻥龁胣鎁臣议闧ꦉ苣䒒䵃臣뢇뿦鞁臣膀뿦뮎臣龁胣뺿뛦銂胣莿룧鞁臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㘠鲀㔷‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㘳⡇⸱‱Ⱨ㌠⸵┴銂胣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㘸搨Ɽ䨠㜽㈮‬⸲‱穈‬䠱Ⱙ㜠㘮⠵摤Ɽ䨠㠽㘮‬⸴ⰶ㈠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜱琨‬㵊⸸‷穈‬䠱Ⱙ㘠㜮⠰ⱳㄠ⥈‬⸵ㄶ猨‬䠱Ⱙ㌠㜮‵‭⸳㔴洨‬䠷Ⱙ㌠㈮⠱ⱳ㈠⥈‬⸳㄰搨摤‬㵊㔱㐮‬㌱ㄮ‬⸴‹穈‬䠲Ⱙㄠ㈮⠷ⱴ䨠㜽〮䠠ⱺ㘠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘳骼✲⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰳⴳ苣閃菣ꪂ菣ⶭ✶ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣隃苣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔴㰸愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㍁䜶ㄨ〮㜱朠‬⸲㌴‴浭汯⼩䡔⡆㐲㌮‴䱭꺁뫦늶臣膀뿦䢃汃〨㘮‱䱭‬⸷〳洠潭⥬냦뚺뛦銂諥袁臣芀닦뾮觧貁뷥邈臣ꚁ胣趏뿥꾁뛧骶臣膀껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣膀냦Ꞁ껦馕觧銂胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁꇥ몟胦ꢁ臣ꚁ胣䖁佴捁㌨砠㈠‵䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ궸雩鎽㍁䠶〨㜮‹Ⱨㄠ〰⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㘲〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘳骼✲⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰳⴳ苣閃菣ꪂ菣ⶭ✵㘬ⴧ苣銃菣궃㐭䠧릂菣궃嬠苣꾂菣隃苣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ 䔠佴⡈㐲㈮‵䱭誁苣뎁䡔⡆㐲㈮‵䱭궸臣궸雩鎽㍁䠶〨㜮‹Ⱨ㈠㐮㔲洠潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣亁䉡㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾⸰㔴‹Ⱨㄠ⸲㌱洠潭⥬苣꒮룦ꞁ諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂㘱駦鎖铦貋臣龁胣鶁苣銂胣뒰臣貸蟩鞁臣膀䍄⡍″⁸㔲洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鶁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁ㄨ′⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㔠鲀〱┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䤶〨ㄮ㤳朠‬㜱㐮┹銂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈳⸸‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁䨶볯璚牥⵴菣膃菣₫✲⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰳⴳ苣閃菣ꪂ菣ⶭ✴ⵈ苣钃菣₭랂苣궃菣뾂菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘴㰰愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㍁䤶〨ㄮ㜳朠‬⸰ㄴ‸浭汯⼩䍄⡍⸴㠱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅅〨ㄮ㔷洠ⱌㄠ㈮㐵洠潭⥬胣䒁䅍⡐⸵ㄱ洠Ⱨ〠〮㈴洠潭⥬臣袂臣䊳捯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏⸰〱‹Ⱨ〠㔮㈰洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒芙雩ꪔ详鞁臣芀臣貂苣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶苣ꂊ臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣鎁臣㊮뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣䒒䵃㈨砠ㄠ‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣芀臣貂苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬ㄲ‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣뚺蟥讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㘳⡊⸰㐱朠‬㠷⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㠲ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘳骼整瑲隃菣ꮃ㈠ⴧ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㌭㌬뢂菣ꮃ苣궃㌭ⴧ菣벃菣ⶉ✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣隃苣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳㔭⠧✶⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘳⡊⸰㐱朠‬⸰㈳‷浭汯⼩䍄⡍⸲㈶洠⥌臣袂臣䶳佥⡈⸰㔶‴䱭꺁뫦늶臣膀䥎⡓⸰㈲‱Ⱨ〠㤮㈸洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣骶臣龁胣鶁苣銂胣ꆬ臣ꞁ룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㠱‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䬶〨ㄮ㤷朠‬〱┰銂胣붙觨ꆳ鳦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㔵⸴‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁䰶볯璚牥⵴菣膃菣₫✲⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✳랂苣躃㌭㌬뢂菣ꮃ苣궃㐭䠧릂菣궃랂苣궃菣뾂菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘴㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㍁䬶〨ㄮ㠴朠‬⸰㘲‷浭汯⼩䵄⡆⸵㔳洠⥌臣놄냦鞁臣뚺뛦ꮁ胣랂苣뎃賥薊䤨⠩⸰㘰‱Ⱨ〠㘮㠶洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣膀蛥ꚺ㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ蚈雩놄냦鞁臣膀곦蒁臣릲뗦궸臣蚯냥ꆮ蛥ꮁ臣蒁臣ㆦ〲蓢ꞁ〲駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닧붣껦馕觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〳‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䰶〨〮㔹朠‬㈵㔮┹銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㜴⸸″嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾ਠ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘳骼整瑲隃菣ꮃ㌠ⴧ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭ⴧ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㌭㌬뢂菣ꮃ苣궃㐭䠧릂菣궃랂苣궃菣뾂菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㍁䰶〨〮㔹朠‬⸰ㄲ‰浭汯⼩䵄体㈨ㄮ洠⥌臣랰蛥뚺뛦ꮁ胣㖁⁍佋뒰뫦늶〨㈮‱䱭‬⸱㐰‹浭汯銂諥袁臣膀곦蒁臣㎧┰䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뒰뫦늶〨㐮㤲洠ⱌ㐠㈮‰浭汯銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鶁苣銂냦ꞁ룥袇臣ꚁ胣䖁佴捁㈨砠ㄠ‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀믩늉닦뚊觧銂뻥龁胣鶁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁ㄨ′⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㌠┰䔠佴捁䐯䵃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䴶〨〮㌷朠‬㌷㤮⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠ㄷㄮ†䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁丶볯㊚ⴧ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㌭㌬뢂菣ꮃ苣궃㔭Ⱗ✶뢂菣覃菣ⶭ✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣隃苣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳㌭ⴧ苣ꮃ菣궂苣龃菣ⲉ吠䅆戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 궸雩鎽㍁䴶〨〮㌷朠‬⸰㔱‵浭汯⼩䍄⡍⸱㔵洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅆〨㈮‴䱭‬⸳〱洠潭⥬銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁뛧醁臣芀臣貂苣膀곦蒁臣뺹蟧뚊藦뺁臣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂胣㊁蚈雩龜ꧧ뺹蟧閁臣ꚁ胣鞲ꏨ궸雩鎽㍁丶〨〮㌷朠麼㤹⤥苣ꊃ菣咎䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㘳볯㊚ⴧ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰ⴧ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰳⴳ苣閃菣ꪂ菣ⶭ✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣隃苣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳㌭Ⱗ✵㘨䠧⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘴㰵愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㍁丶〨〮㜳朠‬⸰㜰‶浭汯誁苣뎁䥄䕐⡁⸰㘰‷䱭‬⸰㠳′浭汯⼩䵄⡆⸱‰䱭 臣뚺뛦ꮁ胣㒁ꒂ苣랂苣誃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ〨〮㈲朠‬⸰㔱″浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁뛧醁臣芀곦蒁臣膀臣貂苣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ㍁⠶㘱㤮洠Ⱨ㐠⸲┶銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽ㄵ⸵″嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㤸裥誁苣뎁⸲㜷裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㠮⠹Ɽ䨠㔽㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜷ⴠ㜠㘮⠸Ɑ㌠⥈‬⸷㔶搨‬㵊⸸‸穈‬䠲Ⱙ㜠㔮‴‭⸷㤳洨‬䠲Ⱙ㜠㌮⠲牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠〮⠱ⱳ㈠⥈‬⸴㐲ⴠ㐠ㄮ⠶Ɑㄠ⥈‬⸴㐱猨‬䠲Ⱙ㌠㐮⠰Ɽ䨠ㄽ⸴‷穈‬䠲Ⱙ㌠ㄮ′‭⸲㤹洨‬䠲⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㍁䄷볯뢂琭牥⵴菣膃菣⢫ⴳ菣궃菣ⶢⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘴㰷愯㰾䐯噉ਾ 㐠ꊂ菣躃㈭隃菣ꊃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫⸴㠶朠‬㌲㜮‵浭汯⼩䡔⡆〶洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅅㘨㘮′䱭‬㜴㔮洠潭⥬胣䒁䅍⡐⸰㤲‰Ⱨ㈠㌮㔷洠潭⥬臣袂臣䊳䍏ꆄ냦ꦉ㔨㘮″䱭‬㐲㈮″浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鶁苣銂뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〸朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀㔱‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㜳⡁⸳‸Ⱨ㐠⸰┳銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈴⸰‸䵛丫嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㜠㜮‱‭⸷㌵洨‬䠲Ⱙ㜠㔮⠰Ɽ䨠ㄽ㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㠴猨‬㠱⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㜳骼ⴴ苣龃菣ⶎⴲ菣ꮃ菣ꪃ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘴㰸愯㰾䐯噉ਾ 邃苣ꊂ菣ꮁ胣궸雩鎽㍁䄷㌨〰洠Ⱨ〠㜮㔵洠潭⥬胣ꊃ菣鮃菣뎃ㄨ㈳洠Ⱨㄠ㔮〱洠潭⥬胣誃菣ꪃ苣ꂃ琠牥⵴菣袃苣랂菣⢉〱‹杭‬⸱㌱″浭汯膀摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㤶㈮洠Ⱨ〠〮㘷洠潭⥬胣墁湡側潨⡳㜸洠Ⱨ〠ㄮㄵ洠潭⥬臣袂臣뢂苣궂苣뎃㠨洠⥌苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀蚈雩銪듧ꞁ菣벃苣鞁臣膀臣龁苣視苣龁胣鶁苣銂胣ㆁ㔰蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䒳䵃臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䒁䵃臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣芀닧붣觧ꪳ苣膀䍄⡍㔱洠⥌臣뚺꟨鞁臣膀䙔⡁″䱭ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣芵ꓥꪔ详鞁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀〲‥敍䡏䌯䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ룥袇臣ꚁ胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦銂铧蒁臣躅蟩ꮁ苣ꢂ菣膃臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〳胣㢜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㍁䈷㘨′杭‬〴㔮⤥苣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㈠㐰ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㜳骼ⴴ苣龃菣ⶎⴲ苣꾂菣鞃菣钃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘴㰹愯㰾䐯噉ਾ 麃苣꾂菣ꊳ铧邃苣ꊂ菣ꮁ胣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃菣뢅㐨ㄴ洠Ⱨ㔠ㄮ‴浭汯膀룤鎖뷤䆓㜳⡁ㄵ‰杭‬⸱㠲‴浭汯膀䡔⡆‸䱭膀䴲냦뢅賥ꮂ菣Ꚃ菣뒰뫦늶㈨㔮‷䱭‬⸵㐱洠潭⥬臣袂臣傳⡤桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢⥐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ㄨ㠴洠Ⱨ〠ㄮ㠲洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ臣㎧裥鎖菣벃苣鞁臣膀菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣ㆦ〰蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䒳䵃臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣膀䍄ꞁ麛믤誸諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂胣莿룧鞁臣膀닧붣룤鎖뷤䆓㜳銂뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣讂닧붣苣鮁臣ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†닧붣룤鎖뷤䆓㜳⽃䍄⡍㔱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅆㘨洠⥌苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣芵ꓥꪔ详鞁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㜳⡄㐸洠Ⱨ㐠⸱┴銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㔱⸹′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾ 듎瀠浰㜠㈮⠲Ɽ䨠㠽㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㐵搨‬㵊⸱‵穈‬䠱Ⱙ㘠㌮⠹摤‬㵊⸸ⰰㄠ㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱ㄹⴠㄠ㜮⠴Ɑㄠ⥈‬⸱㘰ⴠ〠㤮⠴Ɑ㈠⥈‬⸰〸ⴠ〠㘮⠳Ɑ㈠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㜳볯㊚⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴴ苣ꊂ菣ⶎⴳ菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†莄臣랆跥鞁臣袃菣鮃苣늂菣⢳㔲洠Ⱨ〠〮㐸洠潭⥬启䙈㈨洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣궸雩鎽㍁䈷㌨‵杭‬⸰㜱′浭汯誁苣뎁䕔⡁⸰㤰‶䱭‬⸰㠶‹浭汯⼩䡔⡆′䱭꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣뢇뿦늶苣膀莄臣㎧蚈雩ꪔ详鞁臣膀곦蒁臣膀룤鎖뷤㆓㘵⡅㈴㤮洠Ⱨ〠ㄮ㔵洠潭⥬䐯䙍ㄨ洠⥌꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣芵ꓥꪔ详鞁臣膀귧辇菩꺁냦誁苣뎁䍄ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䒁䵃臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ돨銂뻥ꚁ胣鎁苣銂裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀鯧蒚臣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣龜ꧧ뺹蟧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ㍁⠷⸸′杭‬⸹┴銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽〵⸶″䵛䠫猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㜵裥誁苣뎁⸲㜱裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㤠〮⠹ⱳㄠ⥈‬⸷㌷猨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠶Ɽ䨠㜽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐵搨‬㵊⸸‸穈‬䠱Ⱙ㜠㔮‰‭⸷㈴洨‬䠲Ⱙ㜠㌮⠹牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠰牢‮⹳‬䠱Ⱙ㘠㤮⠰ⱳㄠ⥈‬⸶㐸搨‬㵊⸸‸穈‬䠱Ⱙ㐠㤮⠱ⱳ㈠⥈‬⸴㔲戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸴㄰戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸳㌷戨⹲猠Ⱞ㐠⥈‬⸳㠲洨Ⱞ㌠⥈‬⸳㐳戨⹲猠Ⱞㄠ⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ㎨ꮁ꣨낿臣貂臣隌郥ꦉ臣膀賥袐觧䆩㜳臣貐꟦ꮁ胣궸雩鎽㔱䔶苣뺯뿥馁苣ꊂ菣뎃臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣袐裦閁苣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜴㰲愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ㎨ꮁ꣨낿臣貂臣隌郥ꦉ臣膀賥袐觧䆩㜳臣貐꟦ꮁ胣궸雩鎽㜱䈲苣뺯뿥馁苣ꊂ菣뎃臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣袐裦閁苣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜴㰴愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ㎨ꮁ꣨낿臣貂臣隌郥ꦉ臣膀賥袐觧䆩㜳臣貐꟦ꮁ胣궸雩鎽㠱䄵苣뺯뿥馁苣ꊂ菣뎃臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣袐裦閁苣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㙁䄰볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴵ苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜴㰷愯㰾䐯噉ਾ 邃苣ꊂ菣ꮁ胣⢁ⴳ苣궃菣ⶭⴵ苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩⢸ㄶ洠Ⱨ〠㌮㐰洠潭⥬胣궸雩鎽㔱䌶ㄨ㤱洠Ⱨ〠㌮㐰洠潭⥬胣㊁⁍㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵倾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵뒰뫦늶〨㐮‶䱭‬⸰ㄹ″浭汯膀苣ꪂ苣떂菣⢳‶䱭誁苣뎁摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨灰⥦㈨⸲㜲洠Ⱨ〠〮〳洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ臣ㆧ裥鎖菣벃苣鞁臣膀곦蒁臣㢧莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䒳䵃臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣䒒䵃臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㈠鲀〸‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓〶⡁㈶洠Ⱨ㐠⸰┵銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈴⸱′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤ 듎瀠浰㜠ㄮ⠶ⱴ䨠ㄽ㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〰搨‬㵊⸱‸穈‬䠲Ⱙ㐠㤮⠹ⱳ㈠⥈‬⸴㌲琨‬㵊⸵″穈‬䠲Ⱙ㐠〮⠷ⱱ䨠㜽〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㘹琨‬㵊⸵″穈‬䠲Ⱙㄠ㔮⠳ⱳ㤠⥈‬⸱㐴琨‬㵊⸷‰穈‬䠳⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㙁骼ⴲ㌨꾂菣궃㔭ꢂ菣궂苣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓〶⡁〶洠Ⱨ〠ㄮ㌴洠潭⥬䐯䵃ㄨ‰䱭꺁뫦늶臣膀䙔⡁‱䱭‬㈱㤮‸浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ꆬ臣ꞁ呒臣芵ꓥꪔ详鞁臣膀迦몙胦ꦉ돨銂駩뮎臣ꚁ胣鞲ꏨ궸雩鎽㙁䈰苣咒䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꆬ臣ꞁ胣咁䅆ꇥ銂胣䒁䙍ㄨ洠⥌臣뚺꟨鞁臣膀䥄䕐⡁⸰㄰‸䱭‬⸰ㄱ‵浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂苣랷郥ꦉ苣膀蚈雩ꪔ详鞁臣膀ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫⸸㤲洠Ⱨ〠〮㜵洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀芙雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥ꮁ胣鶁苣銂뿦躁臣ꚁ胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣龁胣꺛髧꺁铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鳧목매ꖇ臣鮁臣膀賥袐觧䆩〶㔨㠮洠Ⱨ㈠⸱┷銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㘴⸳″䵛䠭㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼偈䍌뿤膌駦鎖ㄠ㜮蚈臣袂臣㊳㔮蚈⠠偈䍌雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢⤩츠₴灰⁭⸷㠷ⴠ㜠㘮⠴Ɑ㐠⥈‬⸷㤲猨‬䠲Ⱙ㜠㈮⠲ⱳ㈠⥈‬⸷㄰猨‬䠱Ⱙ㐠㤮⠰ⱳ㈠⥈‬⸴㔲戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸴㜰焨‬㵊⸷‰穈‬䠲Ⱙ㐠〮⠰牢‮⹳‬䠲Ⱙ㌠㌮⠷Ɽ䨠㠽㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㠱搨‬㵊⸴‴穈‬䠱Ⱙㄠ㌮⠴ⱴ䨠㘽㠮䠠ⱺ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩ㄶ볯亚猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴵ苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜴㰹愯㰾䐯噉ਾ 袃菣鮃苣늂菣⢳㌲ㄮ″杭‬⸰㜰‸浭汯⼩䡔⡆‴䱭꺁뫦늶臣膀莄臣膀ⴴ苣龃菣ⶎⴲ苣궃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃㄨ⸱㤸洠Ⱨ〠〮㠷洠潭⥬臣袂臣咳䅅〨〮㌴洠ⱌ〠㌮㈱洠潭⥬启䙈ㄨ洠⥌臣뚺뛦銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣め蓢ꞁ〳裥鎖铦貋臣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ룤鎖뷤䆓〶⡂㔲洠Ⱨ〠〮㠷洠潭⥬䐯䙍ㄨ䴠⥌臣뚺뛦銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂芙雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥ꮁ胣鶁苣銂뿦躁臣ꚁ胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣龁胣꺛髧꺁铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鳧목매ꖇ臣鮁臣膀賥袐觧䆩ㄶ㈨⸶‵杭‬㠶ㄮ⤥苣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㜹㌮嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㈷裥誁苣뎁⸲㈶裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㤠㔮⠷ⱳㄠ⥈‬⸷ㄹ搨‬㵊⸱‸穈‬䠱Ⱙ㜠㠮⠵Ɽ䨠㠽㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄶ搨Ɽ䨠㠽㠮‬⸱‸穈‬䠱Ⱙ㜠㈮⠹ⱳㄠ⥈‬⸷㜲ⴠ㜠ㄮ⠵Ɑ㈠⥈‬⸷㠰ⴠ㘠㤮⠵Ɑㄠ⥈‬⸴ㄹ猨‬䠲Ⱙ㐠㐮‴‭⸴ㄲ洨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‵‭⸳㈹洨‬䠴Ⱙㄠ㌮⠴ⱴ䨠㜽〮䠠ⱺ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㈶볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䆩㈶苣膀賥袐觧䆩〶臣貐꟦ꮁ胣놄뿤랭臣貂臣䆟㈶銂ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣ꢁ迥鲿臣鮁臣袐裦鞁臣芀賥袐觧銂裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㌳㌮嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㔶裥誁苣뎁⸲ㄵ裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾ 듎瀠浰㜠㜮‸‭⸷㤵洨‬䠴Ⱙ㜠㔮⠱ⱳㄠ⥈‬⸷㘴猨‬䠱Ⱙ㜠㌮⠸牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠷ⱳㄠ⥈‬⸷ㄲ戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴〹猨‬䠲Ⱙ㐠㈮⠴牢‮⹳‬䠲Ⱙ㐠〮⠱牢‮⹳‬䠲Ⱙ㈠㌮⠴ⱳ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㌶볯亚猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴵ菣膃菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䆩㌶苣膀賥袐觧䆩ㄶ臣貐꟦ꮁ胣놄뿤랭臣貂臣䆟㈶銂ⴴ苣龃菣ⶎⴲ苣궃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣꺁迥鲿臣袂苣袐裦鞁臣芀賥袐觧銂裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㜶㈮嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸲㜰裥誁苣뎁⸲ㄷ裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㤠㔮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷ㄹ猨‬䠱Ⱙ㜠㠮⠵Ɽ䨠㠽㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄶ搨‬㵊⸸‸穈‬䠱Ⱙ㜠㔮⠱ⱳㄠ⥈‬⸷㜴猨‬䠱Ⱙ㜠㐮⠰牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㠱戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴ㄹ猨‬䠲Ⱙ㐠㈮⠵ⱴ䨠㔽〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴㜰ⴠ㌠㤮⠳Ɑ㈠⥈‬⸲㔳猨‬䠳⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㙁䄴볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤㆓㈷⡁〷‰杭‬⸲㜳‵浭汯⼩뿦䢃汃㘨洠⥌냦뚺뛦꺁蟦膿뛦銂胣ㆁ〰蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣膀뫦늶臣ꪁ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣랆跥鞁臣膀丱丠佡ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣傁㝈臣鞁臣芀뻥覂苣讂닦뾮觧銂胣뺿臩ꮁ苣誂鯩膂臣膀냦ꞁ듦蒁胣龜ꧧꞁ매ꖇ臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㐶⡁㔲‰杭‬㔳㘮⤥苣붙觨覲鳦ꦉ臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㈠㘹〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐶骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭⠭㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠴㰴愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁䄴㠨‰杭‬⸰㤱‵浭汯⼩䵄⡆″䱭꺁뫦늶臣膀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨〮㠶洠ⱌ〠㌮ㄹ洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣랷郥ꦉ苣膀蚈雩ꪔ详鞁臣膀ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫㠲ㄮ洠Ⱨ〠ㄮ㔹洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣㊧駦鎖铦貋臣ꚁ胣鎁臣貾臣貂苣뺿臩鞁臣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀鯧蒚臣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣龜ꧧ뺹蟧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㠲⡂〵洠Ⱨ㔠┸銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㐴⸰‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㙁骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫中ⴳ菣膃菣ⶫⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠴㰵愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁䈴㈨‵杭‬⸰㐰‵浭汯⼩䵄⡆‱䱭꺁뫦늶臣膀菣膃菣ꊂ菣뎃䍈ꦡ㘨ㄮ‰杭‬⸰㤰‰浭汯膀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨〮㈳洠ⱌ〠ㄮㄸ洠潭⥬臣袂臣䢳呁⡕㐳㌮洠Ⱨ〠〮〹洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣㒧駦鎖铦貋臣ꚁ胣鎁臣貾臣鶁苣銂뿦躁臣ꚁ胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣龁胣꺛髧꺁铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鳧목매ꖇ臣鮁臣膀賥袐觧䆩㐶ㄨ‰杭‬㠴㤮⤥苣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠ㄵ㐮嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㔵裥誁苣뎁⸲㌴裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㠮‷‭⸷㜷洨‬䠲Ⱙ㜠㜮‷‭⸷㤵洨‬䠶Ⱙ㜠㐮⠷ⱴ䨠㤽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㠸猨‬䠲Ⱙ㐠㈮⠵牢‮⹳‬䠲Ⱙ㐠〮⠱牢‮⹳‬䠲Ⱙ㌠㌮⠵ⱳ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㔶볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ⴾ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠴㰶愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ㙁銂胣隌郥ꦉ㙁ꢁ郥颧臣膀룤鎖뷤䆓㐶銂苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣袐裦鞁臣芀賥袐觧銂裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㜷㐮嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩㆓㘮蚈臣袂臣㊳㔮蚈䠨䱐릖돦䢕臣袂臣䦳鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸹ㄴ猨‬䠱Ⱙ㠠〮⠲Ɽ䨠㌽㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠷搨‬㵊⸷″穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‵‭⸷㤵洨‬䠵Ⱙ㜠㐮⠷ⱴ䨠㤽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㐸猨‬䠲Ⱙ㐠㈮⠴牢‮⹳‬䠲Ⱙ㐠〮⠰牢‮⹳‬䠲Ⱙ㈠㜮⠹Ɽ䨠㌽㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸰㠶搨‬㵊⸵‵穈‬䠲Ⱙ〠㐮⠶牢‮⹳‬䠲⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㙁䈶볯ꆃ菣ꮃ㐠⠭琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎㌭銃菣궃苣랂菣뾂菣ꢂ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠴㰸愯㰾䐯噉ਾ 䴠佥⡈㔱‰䱭誁苣뎁䵄⡆′䱭궸臣㒮ꊂ菣躃㌭銃菣궃苣랂菣뾂菣뢅ㄨ⸷‸Ⱨㄠ㤴洠潭⥬臣뢇뿦늶臣膀莄臣膀体汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨⸳㤹洠ⱌ㌠㤲洠潭⥬苣뒻諥込雦讁苣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧꾁胣邾胣ꮁ胩躘臣뚺뛦ꢁ臣ꎁ臣芀臣貂苣劒ꞁ〳裥鎖铦貋臣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ〶蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁뺁臣랆跥鞁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪂ苣떂菣⢳㔱‰䱭ꮁ蟦膿臣ꚁ胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃꇥ꺁ꏩ貒냦뚺뛦⢲㐷㜮洠ⱌㄠ㤴洠潭⥬臣ꂊ臣龁胣䊂䍏ꆄ냦ꦉ㐨⸱‶䱭‬㜱‹浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ뗧鲤铦貋臣ꚁ胣鎁臣貾胣鶁苣銂귧辇菩꺁냦誁苣뎁瑅䅏ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣㊁鯥ꖻ룤䖊佴捁臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㌳‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㌠鲀〷‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣龁芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㘶⡂㔲朠‬ꖷ꣧ꮁ꿥鞁臣㞦⸱┷銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㐠㈮′‭⸴㐰洨‬䠱Ⱙ㌠㜮⠴ⱳ㌠⥈‬⸳ㄵ搨‬㵊⸷‵穈‬䠱Ⱙ㌠㈮‰‭⸳㠰洨‬䠱Ⱙ㈠㔮‷‭⸲㠴洨‬䠲Ⱙㄠ㔮′‭⸱〴洨‬䠹⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㙁䌶볯璚牥⵴菣膃菣⢫ⰲⴴ苣銃菣궃苣랂菣膃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠴㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁䈶㈨‵Ⱨㄠ㜰洠潭⥬뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣⢫〲‰䱭誁苣뎁敍䡏㜨㔮‹䱭‬㠱‸浭汯꺁뫦늶臣膀莄臣膀楌䡂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㌨㔮‰Ⱨㄠㄶ洠潭⥬苣膀闦麛臣蚈臣ꚁ藦趇臣ꂊ臣龁胣趏뿥銂胣劁ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣膀〶蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿苣膀敍䡏臣躅蟩ꮁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣覭蟩ꢃ臣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾뒰뫦늶臣袂臣䖳佴捁臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣膀麛믤誸瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㘶⡃㤱朠‬㘸⤥苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀臣貂苣膀臣覂臣讂닧붣苣鮁臣ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㐠〮″‭⸳㜷洨‬䠳Ⱙ㌠㌮⠰摤Ɽ䨠ㄽ⸴ⰱ㘠ㄮ‬⸳‱穈‬䠱Ⱙ㌠㈮′‭⸳㌰洨‬䠱Ⱙㄠ㜮‸‭⸱㔶洨‬䠲Ⱙㄠ㐮⠶ⱳ㤠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘶骼整瑲隃菣ꮃ㐨⠭琨牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂⴩ⴲ菣覃菣궂苣隃菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘶⡃〱朠‬㠴㜮洠潭⥬臣袂臣咳䅅㈨㔮‵䱭‬㠱㌮‰浭汯⼩䍄⡍〸洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁卂䌭⡬⸸㠰朠‬㌵㘮洠潭⥬臣袂臣䒳䅍⡐⸰㘰‰Ⱨ〠㐮㜸洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣鶁苣銂呒臣㒧駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀귧辇菩꺁냦誁苣뎁瑅䅏ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣㊁鯥ꖻ룤䖊佴捁臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〱胣㖜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㙁䐶ㄨ′Ⱨ㜠┷銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㌠㤮‹‭⸳㈷洨‬䠳Ⱙ㌠㐮‱‭⸳㈲洨‬䠱Ⱙ㌠㈮′‭⸳㌰洨‬䠱Ⱙㄠ㜮‸‭⸱〶洨‬䠲Ⱙㄠ㐮⠶ⱳ㤠⥈‬⸰㘹ⴠ〠㠮⠴Ɑ㤠⥈‬⸰㤱ⴠ〠〮⠶Ɑ㘠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘶骼苣膃菣₫ⴴ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㈭㐬뢂苣궂苣隃苣躃苣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘶銂胣궸雩鎽ㅁꢁ郥颧臣膀ⴱ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣뾂菣뎃苣랂菣Ꚃ藩뢂苣膃菣ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㜲⸳‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸸〱搨Ɽ䨠㘽㤮‬⸲‱穈‬䠱Ⱙ㜠㤮⠳摤Ɽ䨠㠽㠮‬⸴ⰵ㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘳ⴠ㜠㈮⠰Ɑㄠ⥈‬⸷㌱ⴠ㘠㤮⠵Ɑㄠ⥈‬⸴㐴焨‬㵊⸷″穈‬䠲Ⱙㄠ㐮⠵ⱴ䨠㜽㈮䠠ⱺ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘶骼苣膃菣₫ⴳ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㤴㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁䘶苣膀룤鎖뷤䆓䐱臣貐꟦ꮁ胣궸雩鎽㙁䔶苣銃菣ꦃ苣뎃냦貒觧ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㘲⸹‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷ㄹ搨Ɽ䨠㜽〮‬⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㜮⠰摤Ɽ䨠㠽㔮‬⸴ⰵ㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈲琨‬㵊⸸‷穈‬䠱Ⱙ㜠ㄮ⠱ⱳㄠ⥈‬⸴㔴焨‬㵊⸷′穈‬䠲Ⱙㄠ㐮⠴ⱴ䨠㜽㈮䠠ⱺ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘶骼苣膃菣₫ⴳ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ⠭ⰲⰲⰳⰳ㈱ㄬⴲ菣궂苣ꆃ菣ꮃㄭⴰ苣궂苣ⶽⰴㄱ뢂苣궂苣ⶵⴹ苣뚂㌭랂菣袃菣螃苣뎃㜭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁䘶ㄨ⸰‷Ⱨ㐠‰浭汯⼩䡔⡆〱‰䱭꺁뫦늶臣膀莄臣膀룤鎖뷤䆓㘶⡄㔱㈮‵Ⱨ㐠‸浭汯膀䕔⡁⸵‶䱭‬〴洠潭⥬胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃ㄨ⸰‵Ⱨ㐠‰浭汯誁苣뎁呄䅂⡄⸹㜱朠‬〴洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣㊧駦鎖铦貋臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䖳佴捁臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣膀麛믤誸瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㌨〳朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〱胣㒜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㙁䜶ㄨ⸶‵Ⱨ㜠┳銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㤵⸲″䵛丫嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘶骼苣膃菣₫ⴱㄨꊂ菣躃㐭銃菣궃苣랂菣뾂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴳ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃鎃苣䢹汃ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘶⡇⸶‱Ⱨㄠ⸰〷洠潭⥬䐯䍍ㄨ〲洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣㒁⁍䍈뚺뛦⾲苣ꪂ苣떂菣⢳〱㜮‰䱭‬㈴㠮洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣芵ꓥ릒详鞁臣芀닦뾮臣龁룤鎖뷤䆓㘶銂胣뺿迥鞁臣芀臣貂苣膀臣覂臣讂닧붣苣鮁臣ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㔳⸶‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㙁䤶볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㐭㔨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘶⡈⸴〲朠‬〱㜮洠潭⥬ꢂ苣躃菣ꮃ㠨‰䱭꺁蟦膿뛦ꮁ胣㎁┰臣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ냦뚺뛦⢲〸洠ⱌ㌠㤶‷浭汯銂諥袁臣芀臣貂苣膀呒臣㊧駦鎖铦貋臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀鯥鎽苣膀苣随臣ꚁ胣뒰臣鞴臣膀매ꖇ臣鮁臣芀닧붣룤鎖뷤䆓㘶銂胣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂臣骁臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠〱〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㠠㈮⠷牢‮⹳‬䠱Ⱙ㠠〮⠷摤‬㵊⸷ⰳ㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤸搨摤‬㵊⸸ⰷ㐠㠮‬⸲‱穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠸ⱴ䨠㤽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐳猨‬䠱Ⱙ㐠㜮⠴ⱴ䨠㔽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㜶ⴠ㐠㐮⠷Ɑㄠ⥈‬⸳㤷搨摤‬㵊㌱㌮‬⸴ⰴ㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㘶ⴠ㌠㔮⠵Ɑ㈠⥈‬⸳〵搨摤‬㵊㌱㐮‬⸵ⰶ㌠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㜱搨Ɽ䨠ㄽ⸳ⰸ㘠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㌰ⴠㄠ㠮⠱Ɑㄠ⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘶骼ⴷ㈨⠭琨牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂ꢂ菣ꮃ⴩ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㐭㔨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䍄⡍〳‰䱭誁苣뎁䵄⡆㔱洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㘶꺁蟦膿뛦ꮁ胣咁䅅ㄨ⸰〸洠ⱌ㜠‷浭汯膀䉔ⵓ汃㤨㌮‴Ⱨ㘠⸲‰浭汯誁苣뎁䵄偁〨㌮㘱朠‬⸲㠵洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣뢇뿦늶苣膀呒臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䒳䵃臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣膀䍄ꞁ麛믤誸諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㌨〳朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〴‥瑅䅏⽣䵄꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㙁䨶ㄨ⸷‸Ⱨ㠠┱銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㐴⸶′䵛丫嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷ㄹ搨Ɽ䨠㜽㈮‬⸲‱穈‬䠱Ⱙ㜠㘮⠶摤Ɽ䨠㠽㘮‬⸴ⰶ㈠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜲ⴠ㜠ㄮ⠰Ɑ㈠⥈‬⸶㔲戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㠷ⴠ㐠㔮⠱Ɑㄠ⥈‬⸴㈰ⴠ㌠㜮⠹Ɑ㌠⥈‬⸳㈷搨摤‬㵊㌱ㄮ‬⸵ⰵ㌠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㜴ⴠ㈠㈮⠳Ɑㄠ⥈‬⸲㌲ⴠㄠ㤮⠶Ɑㄠ⥈‬⸱〰ⴠ〠㠮⠸Ɑ㤠⥈‬⸰㠱ⴠ〠〮⠵Ɑ㘠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘶骼整瑲隃菣ꮃ㜠⠭ⴲ⠨整瑲隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷苣膃菣⦫㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴴ苣궂苣ⶽⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㤴㰷愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁䨶ㄨ⸳㐶朠‬㈳㈮洠潭⥬袃菣ꢂ菣⢳㈱‰䱭꺁蟦膿뛦ꮁ胣䒁䅍⡐⸵〹朠‬㠴㌮洠潭⥬臣袂臣䊳䍏ꆄ냦ꦉ㠨㤮‶䱭‬㠳㘮洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣ㆧ駦鎖铦貋臣讂臣膀臣貂臣㖯裥貾臣辀飦ꪁ뫦늶臣ꪁ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〴‥瑅䅏⽣䍄꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㙁䬶ㄨ⸷‸Ⱨ㠠┱銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈵⸴‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷〹搨Ɽ䨠㜽〮‬⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮⠶摤Ɽ䨠㠽㔮‬⸴ⰶ㈠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤲猨‬䠱Ⱙ㜠㈮‵‭⸷㌰洨‬䠲Ⱙ㐠㠮‴‭⸴㌶洨‬䠱Ⱙ㐠㌮‸‭⸴㠱洨‬䠲Ⱙ㐠〮‵‭⸳㤷洨‬䠲Ⱙ㈠㔮‱‭⸲㐲洨‬䠱Ⱙ㈠〮⠳瑤Ɽ䨠ㄽ⸴ⰴ㜠㈮‬⸲″穈‬䠱Ⱙㄠ㘮⠱ⱳ㤠⥈‬⸰㔹猨‬䠹Ⱙ〠ㄮ⠴ⱳ㌠⥈‬⸰㈱猨‬䠳⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㙁䰶볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴷ㈨⠭琨牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂ꢂ菣ꮃ⴩ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘶⡋⸱‵Ⱨ㈠㠮‶浭汯⼩䡔⡆㔱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣㊁⁍䡂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣䶻㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾启䙈㐨㈮‹䱭‬⸸㤵洠潭⥬臣뚺뛦銂껥ꦸ臣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣㒁駦鎖苩膵諥놆臣ꚁ胣め蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣鶁苣銂胣䶁佥ꞁ돦辄럦辁苣ꢂ菣膃臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣覭蟩ꢃ臣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾뒰뫦늶臣袂臣䖳佴捁臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣㊁鯥ꖻ룤䖊佴捁臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㙁䰶ㄨ㈮朠‬㈸⤥苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂臣骁臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㔠〱㌮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘶骼整瑲隃菣ꮃ㜠⠭ⴲ⠨整瑲隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷苣膃菣⦫㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴳ菣벃菣ⶉⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㤴㰹愯㰾䐯噉ਾ 䐠䍍㈨‵䱭誁苣뎁敍䡏ㄨ‰䱭궸臣궸雩鎽㙁䰶㌨㔮″Ⱨ㘠㤮′浭汯꺁뫦늶臣膀䥎⡓⸱㘸‸Ⱨ㠠㌮‰浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〸朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀㔲‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㘶⡍″Ⱨ㜠┶銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㌶⸶′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㙁丶볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴷ㈨⠭琨牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂ꢂ菣ꮃ⴩ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㌭랂苣躃㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘶⡍″Ⱨ㐠㜮′浭汯⼩䵄⡆㈱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣랂苣뎃賥薊䤨⠩⸱㔰‶Ⱨㄠ⸱㤷洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ臣㊧裥鎖菣벃苣鞁臣膀㈱莄臣芵ꓥꂊ蛧鞁臣芀臣貂苣膀呒臣랆跥鞁臣膀瑅䅏ꞁ룥袇臣ꚁ胣䎁䱅呉醃菣覃뮙賩蚕꣦⦙苣骀臣龁胣閃苣ꮃ苣벃苣벃苣銂胣䖁佴捁臣鞴臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〸朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀㔳‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤㚓丶ㄨ㈮朠‬㠴⤥苣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㔠㜵㈮嬠⭍慎㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㙁伶볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘶⡎⸱′Ⱨ㈠㈮㈴洠潭⥬ꢂ苣躃菣ꮃㄨ‰䱭誁苣뎁䡔⡆〱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣㖁⁍냦뢅賥ꮂ菣Ꚃ菣뒰뫦늶㈨㈮㈴洠ⱌㄠ⸱ㄲ洠潭⥬臣袂臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸴㠵洠ⱌ㐠⸴‸浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ뗧鲤铦貋臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䖳佴捁臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣膀麛믤誸瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂胣莿룧鞁臣膀뻥覂苣龁닧붣룤鎖뷤䆓㘶⡏㈸‰杭‬㌸⤥苣膀苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣讂닧붣苣鮁臣ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㌴⸹‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㙁倶볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃‬䙔ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰〵㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁伶㤨‵杭‬⸰ㄲ‶浭汯⼩䍄⡍〱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅆ㄨ洠⥌苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣㚧駦鎖铦貋臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㘶꺁䙔ꦡ苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂臣骁臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㤳ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㘶臣袂臣䆳㜶볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘶⡐㔳洠Ⱨ〠〮㌹洠潭⥬䐯䙍ㄨ洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣銃菣벃菣莃菣ꦡ鿥⢺⸰㌰″䱭‬⸰㠱‷浭汯銂諥袁臣芀뻥覂苣讂럦袐觧銂胣㖁裥鎖铦貋臣ꚁ胣鶁臣貾ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫㈲㌮‴杭‬⸰㔱‵浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣ㆧ駦鎖铦貋臣ꚁ胣鎁臣貾臣膀臣貂苣뺿臩鞁臣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㘶臣袂臣䆳㜶臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣ꦃ苣龃뷤銂胣蚈迥厖䍆苣ꢔ臣讂苣ꦃ菣蚈鯩ꮁ믤鞁臣膀苣誃菣膃苣麃菣䆼㘶鶿賦芙雩ₓㄱ㐮蚈‬ㄱ㤮洠Ⱨ㈠⸳┹誁苣뎁苣誃菣膃苣麃菣䆼㜶鶿賦芙雩ₓ㌱ㄮ蚈‬㈱㠮洠Ⱨ㈠⸵┷銂뻥龁胣궂菣ꮃ偈䍌돦骼䅉倠敲慰慲楴敶䌠汯浵⁮〳砠㈠〵洠Ɑ㔠츠涼볯뮧该뢛볯㎚┰䴠佥⽈佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢‬㌱‰慢鮼뗦龀볯㞚‰䱭蚈臣ㆧ蚈雩鮼卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠ㄸ㔮嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㈳裥誁苣뎁卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㌸㔮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰鶿賦芙雩ₓ⸲㈲裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㠮⠵Ɽ䨠㘽㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤷ⴠ㜠㔮⠷Ɑ㔠⥈‬⸷㠴琨‬㵊⸹‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠰牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠶牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠〮⠴Ɑㄠ⥈‬⸴〸搨‬㵊㜱㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㠴搨‬㵊⸳‷穈‬䠱Ⱙ㐠㈮‱‭⸴㔰洨‬䠱Ⱙ㌠㤮⠰Ɽ䨠ㄽ⸰″穈‬䠱Ⱙ㌠㘮⠹Ɽ䨠㐽㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㔱ⴠ㈠ㄮ⠹Ɑㄠ⥈‬⸱ㄹⴠㄠ㜮⠸Ɑㄠ⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㠶骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭ⴲ⠨菣膃菣릂菣鮃菣ꮃꪂ苣랂ꢂ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰〵㰵愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁伸㔨〰洠Ⱨㄠㄮ㤳洠潭⥬䐯䵃ㄨ′䱭꺁뫦늶臣膀莄臣銪듧许臣ꚁ胣咁䅅〨㈮㘰洠ⱌㄠ㐮ㄸ洠潭⥬臣袂臣䶳䍳⡬⸰〱‷䱭‬⸱㘳‷浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣め蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥鶁苣銂귧辇菩꺁냦誁苣뎁䍄ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䒁䵃臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔳胣㢜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㙁䄸㌨〸洠Ⱨ㘠┵銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽ㄵ⸷‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㠶搨Ɽ䨠㜽〮‬⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠹摤Ɽ䨠㠽㔮‬⸴ⰵ㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈳ⴠ㜠ㄮ⠹Ɑㄠ⥈‬⸵㤱搨‬㵊㘱㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌷搨‬㵊㠱㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㈵琨‬㵊⸶‰穈‬䠳Ⱙ㐠㌮‱‭⸴㘱洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‶‭⸳㤵洨‬䠱Ⱙ㌠〮⠹ⱳ㌠⥈‬⸲〵ⴠ㈠㌮⠲Ɑㄠ⥈‬⸲㈳ⴠ㈠ㄮ⠴Ɑㄠ⥈‬⸱㘵ⴠㄠ㐮⠷Ɑ㤠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㠶骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭ꢂ菣ꮃ㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㠶⡁〲‰杭‬⸰㠳‷浭汯⼩䡔⡆‶䱭꺁뫦늶臣膀莄臣膀ꫧꂴ룤ꮁ臣膀䴱匠偕剅䠭䑙䥒䕄뮙賩蚕꣦⦙ㄨ㤮㐳洠ⱌㄠ㤮㐳洠潭⥬臣咮䙈뫦늶苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣ㆧ駦鎖铦貋臣ꚁ胣鶁臣貾臣貂苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뻥覂苣讂럦袐觧銂胣䖁佴捁臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔳胣㢜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㙁䈸ㄨ㠲洠朠‬㠷⤥苣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㌲ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㠶骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭ꢂ菣ꮃ㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃‬䙔ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰〵㰷愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁䈸ㄨ〶洠Ⱨ〠㌮㠷洠潭⥬䐯䵃㈨‰䱭꺁뫦늶臣膀䙔⡁′䱭銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㠶꺁䙔ꦡ苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂臣骁臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㌲ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㠶臣袂臣䆳㤶볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ苣膃菣ⶫⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰〵㰸愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁䌸㐨‰杭‬⸰㤰′浭汯⼩䵄⡆‱䱭꺁뫦늶臣膀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨〮㐶洠ⱌ〠㌮㘶洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣랷郥ꦉ苣膀蚈雩ꪔ详鞁臣膀ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫㌱㈮‰杭‬⸰㤰′浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣ㆧ駦鎖铦貋臣ꚁ胣鶁臣貾臣貂苣뺿臩鞁臣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㠶臣袂臣䆳㤶臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣ꦃ苣龃뷤銂胣蚈迥厖䍆苣ꢔ臣讂苣ꦃ菣蚈鯩ꮁ믤鞁臣膀苣誃菣膃苣麃菣䆼㠶鶿賦芙雩ₓ㠱㤮裥Ⲇ㤠㜮洠Ⱨ㈠⸲┷誁苣뎁苣誃菣膃苣麃菣䆼㤶鶿賦芙雩ₓ㌲㤮裥Ⲇㄠ⸰‱杭‬㌲㘮⤥苣鞾臣芀苣ꦃ菣䢫䱐閳볯䎚汯浵骼䡃剉䱁䅐⡋駧늌闥馨 䑏†ㄲ砠㈠〵洠Ɑㄠ‰볎鮼꟧開鯧₸骼⸰┱뢂苣膃菣ꊂ菣뎃颃菣뾂菣鮼꟧開鯧₸骼苣뾂菣벃菣鮼苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯㎚蚈臣醁臣㊦┰胣㆜〰‥ꞁ뿤膌볯膵胩骼㔱洠⽌裥鮼卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㔶㔮嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㤶裥誁苣뎁卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㜶㔮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰鶿賦芙雩ₓ⸲㠵裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㠮⠵Ɽ䨠㜽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤷ⴠ㜠㔮⠸Ɑ㔠⥈‬⸷㜴琨‬㵊⸹′穈‬䠱Ⱙ㜠㌮⠹牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠵牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠〮⠱Ɽ䨠ㄽ⸶‹穈‬䠱Ⱙ㐠㠮⠸Ɽ䨠ㄽ⸶‹穈‬䠱Ⱙ㐠㈮⠸牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠〮⠴摤‬㵊㌱㠮‬⸵‰穈‬䠱Ⱙ㌠㤮‷‭⸳㔸洨‬䠱Ⱙ㌠㐮″‭⸳㤲洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ′‭⸱㘹洨‬䠱Ⱙㄠ㠮‰‭⸱㜶洨‬䠱⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㝁䄰볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰〵㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㙁䄸ㄨ〷洠Ⱨ〠㌮㤲洠潭⥬䴯佥⡈‵䱭꺁뫦늶臣膀㔲‥菣袃菣Ꚃ菣ꆃ菣궂苣覃뫦늶䴯佥⡈㈴‶杭‬⸱㜹″浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ뗧鲤铦貋臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䒳䵃臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂䍄ꞁ麛믤誸諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㌠鲀〸‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓〷⡁㈱‰杭‬ㄸ⤥苣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㌵ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㜠㜮‷‭⸷㐶洨‬䠱Ⱙ㜠㔮‵‭⸷㐴洨‬䠱Ⱙ㜠㌮‴‭⸷㘱洨‬䠱Ⱙ㔠㐮‴‭⸵㜲洨‬䠱Ⱙ㐠㜮⠹Ɽ䨠ㄽ⸷‸穈‬䠱Ⱙ㐠㔮‶‭⸴㤳洨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‴‭⸴㐰洨‬䠱Ⱙ㌠㜮⠴摤‬㵊㌱㠮‬⸳‸穈‬䠱Ⱙ㌠㘮⠲ⱴ䨠㘽ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㤳猨‬䠳Ⱙ㈠㐮‵‭⸲㔲洨‬䠱Ⱙㄠ㤮⠸摤ⱴ䨠ㄽ⸴ⰳ㠠㔮‬⸵‸穈‬䠱Ⱙㄠ㔮‹‭⸱㠴洨‬䠹⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㝁䈰볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣ⲉ吠䅆ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓〷⡁㈱‰杭‬⸰㘲‵浭汯⼩䍄⡍㔱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅆ㄨ洠⥌苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣㚧駦鎖铦貋臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓〷꺁䙔ꦡ苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂臣骁臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㌵〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩〷臣袂臣䆳ㄷ볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㝁䈰㌨‵杭‬⸰㜰‵浭汯⼩䵄⡆‱䱭꺁뫦늶臣膀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨〮㘲洠ⱌ〠ㄮ〵洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣랷郥ꦉ苣膀蚈雩ꪔ详鞁臣膀ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫㘱㈮‱杭‬⸰ㄱ′浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂呒臣ㆧ駦鎖铦貋臣ꚁ胣鶁臣貾뿦躁臣ꚁ胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣隌郥ꦉ㝁誁苣뎁㝁꺁菣뮂菣랷郥ꦉ苣鞾臣芀菣뮂菣鎽苣膀裥随䙓銂铧蒁苣궂菣ꮃ裥ꊛ臣颻臣ꚁ胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃㝁⠰뿤膌駦鎖㌠⸵蚈‬⸷′杭‬㤱㌮⤥臣袂臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃㝁⠱뿤膌駦鎖㌠⸹蚈‬⸷‵杭‬〲ㄮ⤥苣鞾臣芀苣ꦃ菣䢫䱐閳볯䎚汯浵骼䡃剉䱁䅐⡋駧늌闥馨䤩ⵃ⁈㌠‰⁸㔲‰浭‬‵볎鮼꟧開鯧骼〲‥敍䡏䌯㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⰾㄠ〵戠牡볯膵胩骼〷洠⽌裥ꞁ㈴裥鎖볯䶛⡓卅骼⽭⁺‽㤴⸵‵䵛䠭㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼偈䍌뿤膌駦鎖ㄠ㘮蚈誁苣뎁卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㜹㔮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰鶿賦芙雩ₓ⸲㠴裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾ 듎瀠浰㜠㠮⠵Ɽ䨠㜽㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘸ⴠ㜠㘮⠶Ɑ㔠⥈‬⸷㠴琨‬㵊⸹‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠰牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠶牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠〮⠲Ɽ䨠ㄽ⸷′穈‬䠱Ⱙ㐠㠮⠵Ɽ䨠ㄽ⸶‹穈‬䠱Ⱙ㐠㐮⠴Ɽ䨠㌽㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㘰搨Ɽ䨠ㄽ⸴ⰱ㐠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳ㄹ搨‬㵊ㄱ〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㘵琨‬㵊⸵‹穈‬䠲Ⱙ㌠㈮⠸ⱳ㌠⥈‬⸲㌲搨Ɽ䨠ㄽ⸳ⰸ㔠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲〰ⴠㄠ㠮⠲Ɑㄠ⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㈷骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭ⴲ袃苣ꮃ苣궂苣⦷苣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘶⡏⸰㘷朠‬⸱㌷′浭汯⼩䍄⡍〳洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅅〨㐮㌸洠ⱌ㌠㐮‶浭汯膀獔汃〨㈮〲洠ⱌ㈠〮㠷洠潭⥬臣袂臣䒳䅍⡐〱㔮‸杭‬⸰㠰‷浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂呒臣芵ꓥꪔ详鞁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔳胣㢜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䄲〨㜮‶Ⱨ㜠┶銂뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㤵⸳‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㔸ⴠ㜠㜮⠸Ɑ㈠⥈‬⸷㐶搨Ɽ䨠㜽〮‬⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠶摤Ɽ䨠㠽㔮‬⸴ⰵ㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤳ⴠ㜠ㄮ⠸Ɑ㌠⥈‬⸵㈱戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㌷搨‬㵊㠱㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㈳琨‬㵊⸶″穈‬䠲Ⱙ㐠〮⠶摤‬㵊㐱ㄮ‬⸳‵穈‬䠱Ⱙ㌠㘮⠷Ɽ䨠ㄽ⸲‰穈‬䠱Ⱙ㈠㐮⠵ⱳ㌠⥈‬⸲ㄴⴠ㈠㈮⠹Ɑㄠ⥈‬⸲㤱ⴠ㈠〮⠸Ɑㄠ⥈‬⸱㤵ⴠㄠ㐮⠴Ɑ㤠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㈷骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭ⴲ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㈷⡁㘲‰杭‬⸰㌴‸浭汯⼩䡔⡆㔱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣め蓢ꞁ胣銪듧许臣ꚁ胣ㆁ⁍菣莃賥蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣⾠䡔꺁뫦늶〨㔮㘲洠ⱌ〠㔮㘲洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣劒ꞁ뗧鲤铦貋臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㌠鲀〸‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㈷⡂㐱‰杭‬㈷⤥苣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠ㄴㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㈷骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭ⴲ菣ꮃ苣궃苣膃菣⦫㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃吠䅆ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㈷⡂㐱‰杭‬⸰ㄳ‸浭汯⼩䍄⡍〱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅆ㄨ洠⥌苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣㚧駦鎖铦貋臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㈷꺁䙔ꦡ苣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂臣骁臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠ㄴㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㈷臣袂臣䆳㌷볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ㈨閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㝁䌲㐨‰杭‬⸰㠰‸浭汯⼩䵄⡆‱䱭꺁뫦늶臣膀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨〮〳洠ⱌ〠ㄮ㌷洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣랷郥ꦉ苣膀蚈雩ꪔ详鞁臣膀곦蒁臣㒧ꒂ苣랂苣誃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃㄨ⸹㈰洠Ⱨ〠ㄮ㈳洠潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥뺿臩鞁臣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㈷臣袂臣䆳㌷臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣ꦃ苣龃뷤銂胣蚈迥厖䍆苣ꢔ臣讂苣ꦃ菣蚈鯩ꮁ믤鞁臣膀苣誃菣膃苣麃菣䆼㈷鶿賦芙雩ₓ㐱㘮裥Ⲇㄠ⸲″杭‬㠲㠮⤥臣袂臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃㝁⠳뿤膌駦鎖ㄠ⸸蚈‬ㄱㄮ洠Ⱨ㈠┶銂뻥龁胣궂菣ꮃ偈䍌돦骼潃畬湭볯䎚䥈䅒偌䭁뮙賩蚕꣦⦙䍉䠭‬〳砠㈠〵洠Ɑ㔠츠涼볯뮧该뢛볯㎚┰䴠佥⽈佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢‬㔱‰慢鮼뗦龀볯ₚ〷洠⽌裥ꞁ㈲蚈雩鮼卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㌸㔮嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱ㄶ裥誁苣뎁卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㔸㔮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰鶿賦芙雩ₓ⸲㘴裥⢆偈䍌雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㠮⠵Ɽ䨠㜽㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤷ⴠ㜠㔮⠸Ɑ㔠⥈‬⸷㠴琨‬㵊⸹‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮⠱牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㈮⠶牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠〮⠰Ɽ䨠ㄽ⸷′穈‬䠱Ⱙ㐠㤮⠱Ɽ䨠ㄽ⸷′穈‬䠱Ⱙ㐠㜮⠸摤‬㵊㈱㔮‬⸵‹穈‬䠱Ⱙ㐠㘮⠷摤‬㵊㈱㔮‬⸵‵穈‬䠱Ⱙ㐠㔮⠲牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠〮‷‭⸳㌹洨‬䠲Ⱙ㈠㐮‵‭⸲㠲洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮ⠴Ɽ䨠㘽㘮䠠ⱺㄠ⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐷骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭ⴲ苣ꊂ菣ꢂ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㝁䄲ㄨ〸洠Ⱨ〠㌮㐰洠潭⥬䐯卍⡏′䱭꺁뫦늶臣膀菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣벃苣覃ㄨ⸱ㄲ洠Ⱨ〠〮〳洠潭⥬臣袂臣랂苣뎃賥誃菣ꪃ苣ꂃ㜨⸴‴杭‬⸱ㄵ‸浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣㢁莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁臣膀呒臣랆跥鞁臣芀臣貂苣膀귧辇菩꺁냦誁苣뎁䍄ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䒁䵃臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔳胣㢜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䄴㠨‰杭‬㤵⤥苣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㠴ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐷骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭ⴲ苣ꊂ菣ꢂ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣ⲉ吠䅆ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㐷⡁〸洠Ⱨ〠ㄮ㤷洠潭⥬䐯䵃ㄨ‰䱭꺁뫦늶臣膀䙔⡁‱䱭‬㈱㤮‸浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䈴臣咮䅆ꇥ銂뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣讂닧붣苣鮁臣ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㐳⸸‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㝁誁苣뎁㝁骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭ⴲ苣ꊂ菣ꢂ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄵ㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㝁䈴㐨‰杭‬⸰㠰‷浭汯⼩䵄⡆‱䱭꺁뫦늶臣膀菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨〮〳洠ⱌ〠ㄮ㌷洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣랷郥ꦉ苣膀蚈雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥㒌ꒂ苣랂苣誃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃㄨ⸸㌷洠Ⱨ〠ㄮ〳洠潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥뺿臩鞁臣膀裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賥袐觧䆩㐷臣袂臣䆳㔷臣ꦃ苣龃럦袐觧銂뻥龁胣ꦃ苣龃뷤銂胣蚈迥厖䍆苣ꢔ臣讂苣ꦃ菣蚈鯩ꮁ믤鞁臣膀苣誃菣膃苣麃菣䆼㐷鶿賦芙雩ₓ㠴〮裥Ⲇ㔠洠Ⱨㄠ⸱┷誁苣뎁苣誃菣膃苣麃菣䆼㔷鶿賦芙雩ₓ〵㤮裥Ⲇ㔠㔮洠Ⱨㄠ⸲┹銂뻥龁胣궂菣ꮃ偈䍌돦骼潃畬湭볯䎚䥈䅒偌䭁뮙賩蚕꣦⦙䍉䠭‬〳砠㈠〵洠Ɑ㔠츠涼볯뮧该뢛볯㊚┰䴠佥⽈佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢‬㔱‰慢鮼뗦龀볯㞚‰䱭蚈臣㚧蚈雩鮼卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠〹㔮嬠ⵍ嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱㜴裥誁苣뎁卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㈹㔮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰鶿賦芙雩ₓ⸲㜲裥₆䠨䱐릖돦䢕臣袂臣䦳鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸷㜸搨‬㵊⸷″穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‰‭⸷㠵洨‬䠵Ⱙ㜠㐮⠸ⱴ䨠㤽㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㐲戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸵㌰搨‬㵊㜱㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㜸搨‬㵊㜱㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㐴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㜰搨Ɽ䨠ㄽ⸳ⰴ㐠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳ㄹ搨‬㵊ㄱ㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㤷戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸲㈲搨Ɽ䨠ㄽ⸳ⰸ㜠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲ㄱ搨Ɽ䨠ㄽ⸳ⰸ㘠㠮䠠ⱺㄠ⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘷骼苣膃菣₫ⴳ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ⠭ⰲⰲⰳⰳㄱㄬⴱ菣궂苣ꆃ菣ꮃ㤭ꪂ苣붂㐭ㄬⴰ苣ꪂ苣떂㠭ꊂ苣ⶶⴳ苣ꦃ菣螃苣뎃㘭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㈵㰱愯㰾䐯噉ਾ 袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃㈨㤮″Ⱨㄠ⸱㘱洠潭⥬苣ꖅ苣龁菣ꦃ苣뎂臣膀苣鞃苣ꂃ臣讓苣鞁臣膀매ꖇꫧꂴ鯩늛냦ꞁ菣벃苣鞁臣膀苣ꪃ菣뢂臣袂苣咊䙈㈨‰䱭銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂莄臣랆跥鞁臣芀곦ꮁ胣䒁䅉⡄⸲㜱‰䱭‬ㄱㄮ‶浭汯銂胣랂菣뎃苣讁苣ꂊ臣ꚁ胣颲胦꺁믩붙觨뚺뛦ꢁ臣ꎁ臣芀룤鎖뷤䆓䈱㌨㈮‸Ⱨㄠ⸰㌷洠潭⥬启䙈㔨〮洠⥌苣膀냦랆뫦늶臣ꂊ臣龁胣ㆂ蚈뻥ꮁ胣钃菣뺂菣ꮃ䈴㈨〮‱Ⱨ㠠㔮‸浭汯銂胣咁䙈뫦늶㔨〮洠⥌臣鞁臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ돨銂胣ꆬ臣ꞁ呒臣螘룦閁臣龁胣ㆂ芙雩貾臣膀迥鲿럦袐觧銂胣䖁佴捁ㄨ〵洠⥌臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닧붣닦뚊觧銂뻥龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈲‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㆜┵䔠佴捁颃苣떂菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㘷⡁⸴‵Ⱨ㠠┰銂닧Ꞁ苣궃菣鞃臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㔠㈲〮‹䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㤴ⴠ㜠㘮⠰′ⱈ洠Ⱙ㜠㌮′‭⸷ㄴㄨ䠠‬⥭‬⸷㈱ㄨ䠠‬⥳‬⸶㤹ⴠ㜠〮⠷‱ⱈ洠Ⱙ㔠㔮′‭⸵㐶ㄨ䠠‬⥭‬⸴㈹ⴠ㔠〮⠷‱ⱈ洠Ⱙ㐠㌮⠷′ⱈ焠‬㵊⸷㠲䠠⥺‬⸳㜹㈨䠠‬Ɽ䨠㘽㔮″穈Ⱙ㌠㘮‷‭⸳㌸㈨䠠‬⥭‬⸱㜳ⴠㄠ㔮⠰‹ⱈ洠Ⱙ〠㜮‵‭⸰㘸㤨䠠‬⥭‬⸰㐰ⴠ〠ㄮ⠱′ⱈ洠Ⱙⴠ⸰㈱ⴠ〠〮⠰‶ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㝁䈶볯ꢂ菣ꮃㄠ⠭ⴱ苣龃菣ⶎⴳ菣覃菣궂苣鞃菣醃菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴳ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㝁䄶㐨㌮‵Ⱨ㠠㌮‴浭汯⼩䍄⡍〵洠⥌臣랰蛥뚺뛦ꮁ胣㒁⁍䍈⽬ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣뚺뛦⢲㈱㔮洠ⱌ㔠⸰‰浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ芙雩릒详鞁臣芀铧邈臣龁駧늉닦뾮觧銂뿦뮎臣ꚁ胣閃苣ꮃ苣벃苣벃苣銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴臣龁胣몛뷤銂胣ㆁ芙雩龜ꧧ뺹蟧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䈶苣䢒汃ꇥ⢩⸲㘵朠麼㠹⤥臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㠰〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸸㐰ㄨ䠠‬牢‮⹳Ⱙ㜠㜮′‭⸷〸ㄨ䠠‬⥭‬⸷㐴ⴠ㜠㔮⠴‱ⱈ洠Ⱙ㜠ㄮ″‭⸷㌲ㄨ䠠‬⥭‬⸵㘴ⴠ㔠㔮⠸‱ⱈ洠Ⱙ㔠㈮⠴‱ⱈ戠⹲猠⤮‬⸴㔳㈨䠠‬ⱱ䨠㜽ㄮ‱穈Ⱙ㌠㔮‸‭⸳〸㌨䠠‬⥭‬⸳〴ㄨ䠠‬Ɽ䨠ㄽ⸱㤲䠠⥺‬⸱ㄳⴠㄠ㐮⠰′ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㝁䌶볯㊚⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ銃菣궃苣랂菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㐭㔨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘷⡂⸲㘵朠‬⸸㐳洠潭⥬䔯佴⡈〵洠⥌臣뢇뿦늶臣膀䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䡏㌨⸲‵䱭‬㌳‴浭汯‬〴眠╴銂諥袁臣芀闦銧뻥ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ臣螝룤ꢁ臣誂胣뚺뛦銂呒臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀닧붣迥鲿럦袐觧銂胣龜ꧧ莿룧鞁臣膀瑅䅏ꞁ룥袇臣龁胣뒰뫦늶苣膀⸱䴰䠠汃냦뚺뛦銂铧蒁臣炦⁈㜽臣궸鋥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀곦蒁臣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䌶㈨ㄮ朠‬㘹⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㈠ㄶ㤮‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㜠㐮‹‭⸷ㄶ㈨䠠‬⥭‬⸷㘳ⴠ㜠㐮⠵‱ⱈ洠Ⱙ㜠ㄮ‶‭⸷ㄲㄨ䠠‬⥳‬⸷㘰ㄨ䠠‬摴Ɽ䨠㠽㐮ⰱ㠠㐮ⰱ㈠㔮ⰱㄠ〮‰穈Ⱙ㘠㈮⠸‱ⱈ戠⹲猠⤮‬⸴㘵ⴠ㐠㘮⠷‱ⱈ洠Ⱙ㐠〮‷‭⸴㌲㈨䠠‬⥭‬⸳㈷ⴠ㌠㠮⠵′ⱈ洠Ⱙ㌠ㄮ‴‭⸳㜳ㄨ䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘷骼ⴷ⠨琨牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㐭㔨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘷⡃ㄱ㔮朠‬㐴ㄮ洠潭⥬䐯䙍ㄨ〲洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣ꒂ菣肃苣벃菣⢫⸳㘶朠‬㌵㠮洠潭⥬臣袂臣咳卂汃㜨㘮‴Ⱨ㔠⸰‷浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ㐱駦鎖铦貋臣龁胣뚺뛦銂胣莿룧鞁臣膀닧붣觧ꪳ苣膀귧辇菩꺁냦誁苣뎁䍄⡍㔲‰䱭郥薀ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁臣膀냦ꞁ闦麛믤誸듦蒁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䐶ㄨ⸳㜵朠‬㈸⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㔷㤮‵䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㜠㔮′‭⸷㌶ㄨ䠠‬⥭‬⸷㔳ⴠ㜠㐮⠶‱ⱈ洠Ⱙ㜠ㄮ″‭⸷〲ㄨ䠠‬⥭‬⸶㤹ⴠ㜠ㄮ⠱‱ⱈ洠Ⱙ㘠〮‱‭⸶㔲ㄨ䠠‬⥭‬⸴㠴ⴠ㐠㘮⠲‱ⱈ洠Ⱙ㐠ㄮ⠰‱ⱈ搠Ɽ䨠ㄽ⸰㐰‬⸴㜲䠠⥺‬⸳㐸ⴠ㐠〮⠳″ⱈ洠Ⱙ〠㤮‰‭⸰㌹㤨䠠‬⥭‬⸰㜰ⴠ〠ㄮ⠲‶ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㝁䔶볯⢚ⴲ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㜭ꒂ菣⦫菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ㄭ莄臣랆跥鞁臣궸雩鎽㝁䐶㔨ㄮ㈶朠‬㌱㜮‵浭汯⼩䡔⡆㈱‵䱭꺁뫦늶臣膀䴱䰠䡁启䙈㌨⸸‵䱭‬㠳㔮洠潭⥬뫦늶苣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣邾胣ꮁ껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁臣膀鯦ꮁ㠱駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㌨⸸‵䱭膀慎䡏ㄨ┵뒰뫦늶‬㠳㔮洠⥌臣袂臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏ㄱ‴䱭銂胣ⶁ㔱蓢ꞁꃩꆬ藦趇臣뮷諥鞁臣膀苣ꢂ菣膃臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣릂菣ꪃ菣銂胣劁ꞁ〳裥鎖铦貋臣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣ㆁ蚈雩ꪔ详鞁臣膀곦蒁臣ꆄꧦꦉ苣뺿軥鞁臣芀菣ꎂ菣뾂菣놂菣궂苣膀䍄⡍㔱‰䱭ꞁ듦ꎁ臣芀뫤뢛胦꺁뿦늶苣膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣ꚁ胣咁䙈苣꒙軥鞁臣芀냦꒱苣膀곦蒁臣䒧䵃㌨㕸‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䔶㌨㐮‱Ⱨ볯㦞┸銂駧늉닧Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㈠㜴㤮‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㜠㔮⠵‱ⱈ搠ⱴ䨠㜽㠮ⰴㄠㄮ‰穈Ⱙ㜠㐮⠸‱ⱈ搠摤‬㵊〱ㄮⰶ㈠㔮ⰱㄠ㘮″穈Ⱙ㜠㌮‱‭⸷〴ㄨ䠠‬⥭‬⸶㘹ⴠ㜠〮⠴‱ⱈ洠Ⱙ㘠㌮⠲‱ⱈ猠Ⱙ㐠㈮‶‭⸴㔳ㄨ䠠‬⥭‬⸴㜰ⴠ㐠ㄮ⠵′ⱈ洠Ⱙ㐠〮‱‭⸴㜰ㄨ䠠‬⥭‬⸳ㄹⴠ㌠㤮⠸‱ⱈ洠Ⱙ㌠㐮⠱‱ⱈ搠Ɽ䨠ㄽ⸳〳‬⸴㜷䠠⥺‬⸳㈱ㄨ䠠‬摤‬㵊㌱ㄮⰸ㜠ㄮ‵穈⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㝁䘶볯㞚⠭⠨整瑲隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣膃菣⦫㈭⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰴⰵⰶⴷ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ળ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖 궸雩鎽㝁䔶㌨㐮‱Ⱨㄠ⸳㤷洠潭⥬苣ꖅ苣龁菣ꦃ苣뎂臣膀䵄偁〨〮㐸朠‬⸰㤶‰浭汯誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃㈨㌮㜰洠ⱌㄠ⸶㔵洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀䍄⡍㈱‵䱭ꮁ뫦ꎧ臣ꚁ胣肜뗧蒚臣咫卂汃㈨㈮㘸朠‬㔱ㄮ‷浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ꆬ臣ꞁ㈲蓢ꞁ㘱駦鎖鋦貋臣ꚁ胣鎁臣貾臣랷郥ꦉ苣互䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붣鋥뒰뫦늶臣貸蟩鞁臣膀꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦뢛苣膀䍄⡍′⁸〵洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀럦蒻觨릲諧ꦉ苣鞾臣芀닧붣룤鎖뷤䆓㘷⡆⸵㈱朠‬㈹⤥臣膀〹‥듧讲臣芁苣鎁臣貁裥誂胣뒛臣讂닧붣苣財臣辂臣ꮁ潂ⵣ蓧뒰觧銂铧蒁臣ꊂ菣뎃뿤랭苣財臣ꎁ臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠ㄶ㤮‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㝁䜶볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴷ⠨琨牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘷⡆⸴㌳朠‬ㄱ㤮‸浭汯⼩䍄⡍〱‰䱭꺁뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃㘨㘮‸䱭‬㜴㤮洠潭⥬臣袂臣䒳䅍⡐⸰㜰″Ⱨ〠㔮㤹洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣ꆄ觨뚺뛦ꮁ胣ꆬ臣ꞁ苣ⶸ整瑲隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣⢈⸳㈹朠‬㜱㤮‷浭汯銂諥袁苣ꢁ胣겂苣貁駧龔臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀㈲蓢ꞁ㐲駦鎖鋦貋臣ꚁ胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣꒱苣蚈臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䒁䵃臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣뒰胣骶臣ꚁꇥ뒰臣鞴臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龜ꧧ莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㈠┰䔠佴捁颃苣떂菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㘷⡇⸴㜸朠‬㠸⤥苣膀蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㘴⸱㜷嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㔴ⴠ㜠㔮⠸‱ⱈ洠Ⱙ㜠㌮⠵‱ⱈ琠Ɽ䨠㠽〮ⰳ㘠〮′穈Ⱙ㘠㤮‵‭⸷㔰ㄨ䠠‬⥭‬⸶㤲ⴠ㘠㌮⠹‱ⱈ洠Ⱙ㐠㔮‵‭⸴㤷㈨䠠‬⥭‬⸴㌳ㄨ䠠‬牢‮⹳Ⱙ㐠〮‶‭⸴㈲㈨䠠‬⥭‬⸳㐷ⴠ㐠〮⠳′ⱈ洠Ⱙㄠ㐮‹‭⸱㐵㤨䠠‬⥭‬⸰㌸ⴠ〠㤮⠵‹ⱈ洠Ⱙⴠ⸰㄰ⴠ〠ㄮ⠴‶ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㝁䠶볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴷ⠨琨牥⵴菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃꪂ苣랂ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㌭ꢃ菣覃㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†䍄⡍㘵洠⥌臣袂臣䶳佥⡈㐱洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㘷⡇⸴㜸朠‬〱㘮洠潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣亁卉㜨ㄮ′Ⱨ㌠⸱‶浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ〹裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣뚺뛦銂胣鮸鳥莿룧鞁臣膀뗨늉닦뚊觧銂뻥龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㎜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䠶㔨㜮‰Ⱨ㤠┲銂닧ꂨ胦몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㠵⸷㔹嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㔶ㄨ䠠‬煤‬㵊⸷㠷‬⸰㐸䠠⥺‬⸷㐵ⴠ㜠㘮⠰‱ⱈ洠Ⱙ㜠㌮‶‭⸷㐴ㄨ䠠‬⥭‬⸷㠰ㄨ䠠‬摴Ɽ䨠㠽㐮ⰴ㠠㐮ⰴ㈠㔮ⰷ〠㠮‸穈Ⱙ㐠㔮‰‭⸴ㄷㄨ䠠‬⥭‬⸴ㄴⴠ㐠㐮⠹‱ⱈ洠Ⱙ㐠〮′‭⸴〴㌨䠠‬⥭‬⸳㌸ⴠ㌠㤮⠹‱ⱈ洠Ⱙ㌠㜮‵‭⸳㈸ㄨ䠠‬⥭‬⸱㌵㠨䠠‬⥳‬⸰㐸ⴠ〠㤮⠳〱䠠‬⥭‬〭〮‱‭⸰㔱㘨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘷骼整瑲隃菣ꮃ㜠⠭⠨整瑲隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣궂苣⦷菣膃菣⦫㈭⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴳ苣ꊂ菣ⶎⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ 蒂뗦뎂菣螃菣떂菣銂若袁臣閃菣릂苣ꮁ胣궸雩鎽㝁䠶㌨㠮‴Ⱨ㘠㔮‴浭汯銂藥貂臣膀䵄⡆㌴㘮洠⥌臣袂臣랂苣뎃賥薊䤨⠩⸱㘴″Ⱨㄠ⸶㐳洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣螝룤ꪁ迥鲿럦袐觧銂胣ㆁ〰蓢ꮁ㠱駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣랆跥鞁臣膀뫦늶苣膀䕃䥌䕔菣莃菣⢉駧늌闥馨銂胩鞁臣뺿臩鞁臣芀菣ꎂ菣뾂菣놂菣궂苣膀瑅䅏ꞁ듦ꎁ臣芀뿦늶苣膀룦Ꞝ룤ꮁ臣莿룧鞁臣膀닧붣迥鲿럦袐觧銂胣鞚럧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〸朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〳‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㘷⡉⸱㐴‱Ⱨ㐠┵銂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㌴⸱‰䵛䠫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ瑏畂㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㈶ⴠ㜠㠮⠳′ⱈ洠Ⱙ㜠㌮‹‭⸷ㄵㄨ䠠‬⥭‬⸷㠰ⴠ㜠ㄮ⠹‱ⱈ洠Ⱙ㐠㘮‷‭⸴㘹㈨䠠‬⥭‬⸴㐳ㄨ䠠‬牢‮⹳Ⱙ㌠㠮‴‭⸴㤱㐨䠠‬⥭‬⸱㜴ⴠㄠ㔮⠴‹ⱈ洠Ⱙ〠㜮‹‭⸰ㄹ㤨䠠‬⥭‬〭〮′‭⸰〱㘨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘷骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㌵㰰愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㝁䤶ㄨ㐮‴Ⱨ㈠㤮‶浭汯⼩䵄体㈨‰䱭꺁냦랆뫦늶臣膀䴵䬠䡏냦뚺뛦⢲⸲㘹洠ⱌㄠ⸴‸浭汯誁苣뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㘨〮‵䱭‬㤵㈮洠潭ⱬ㌠┰眠瘯⼠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣㊁莄臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀곦蒁臣膀귧辇菩꺁냦誁苣뎁瑅䅏銂裥늉臣ꚁ胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦뢛苣䖒佴捁臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ胣붙觨몛뷤銂뻥龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㜠鲀〱┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䨶〨㤮㜹朠‬㈵⤥苣膀苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣ꮐ苣ꂁ駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㈱㤮‶䵛丫嵡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘷骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴷ閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘷⡊㌱⸱‵杭‬⸰㌳‷浭汯⼩䍄⡍⸵‵䱭꺁蟦膿뛦銂胣ⶁ㠷蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣䒂十⡔⸰㘰‷䱭‬⸰〵‵浭汯銂胣뚺뛦ꮁ믦ꂊ臣ꚁ胣鎁苣銂곦蒁臣膀呒臣螘룦閁臣龁胣劂ꞁ芙雩릒详貾臣膀臣꺁迥鲿苣膀莄臣产䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붣鋥뒰뫦늶臣ꂊ臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣龁胣㊂뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䒁䵃㌨ㅸ‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣鮸鳥莿룧鞁臣膀ꧦ늉닦뚊觧銂뻥龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔷‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䬶㔨⸲‸杭‬〴⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㌹〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㘷臣袂臣䆳㜷볯亚猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㈭⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㌵㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㝁䬶〨〮㌵朠‬⸰㌱‵浭汯⼩䍄⡍⸳‰䱭꺁뫦늶臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅〨ㄮ㌰洠ⱌㄠ㌮㘴洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀곦蒁臣劧ꞁ芙雩릒详鞁臣膀迦몙胦ꦉ돨銂駩뮎臣ꚁ胣鞲ꏨ鎃苣咹䅆ꇥ銂뻥龁胣㲂牢ਾ†䙔ꦡ苣膀곦蒁臣䒧䙍ㄨ㌮洠⥌臣뚺꟨鞁臣膀䥄䕐⡁⸰ㄱ‷䱭‬⸰㜶″浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂苣랷郥ꦉ苣膀蚈雩ꪔ详鞁臣膀ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫⸰㌰‹Ⱨ〠㈮㤶洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥銂胣㊁駦鎖鋦貋臣ꚁ胣鶁臣貾뿦躁臣ꚁ胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣龁胣꺛髧꺁铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣膀裥随䙓銂铧蒁苣궂菣ꮃ裥ꊛ臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣龁볯䎚䥈䅒偌䭁뮙賩蚕꣦⦙䅉䠭‬〳砠㈠〵洠Ɑ㔠츠涼㈠┰䴠佥骼〸‥佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣袂苣뚺蟥膀㔱邃菣ꮃ臣袂臣㎳莄臣㞧‰䱭蚈胣肜裥ꮁ뫦몇臣讂苣誃菣膃苣麃菣Ⲽ爠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢㴠㈠″裥骼賥袐觧⢩⥓䄭㘷〨〮㘱‶Ⱨ㈠┸誁苣뎁곧㊬臣뚺蟥馁苣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃‬㱲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵‾‽㔳蚈볯隌郥ꦉ刨⴩㝁⠷⸰㈰㜰朠‬㐳⤥苣膀臣꺁苣蚁臣鞁臣蚈鯩鞁臣芀卍䔨⥓‬⽭⁺‽㌴⸷‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼偈䍌뿤膌駦鎖ㄠ㐮蚈臣袂臣㊳ㄮ蚈蒐胣릖돦䢕臣袂臣䦳⸩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㘨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㘮′‭⸷㐷㐨䠠‬⥭‬⸷㔳ⴠ㜠㔮⠷‴ⱈ洠Ⱙ㜠ㄮ‷‭⸷㌳㈨䠠‬⥭‬⸴㜷ⴠ㔠ㄮ⠱‴ⱈ洠Ⱙ㐠㔮‹‭⸴㈷ㄨ䠠‬⥭‬⸴㠱ㄨ䠠‬Ɽ䨠ㄽ⸳㐹䠠⥺‬⸴㐰ㄨ䠠‬摤‬㵊㐱ㄮⰲ㘠㐮′穈⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㌵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㝁䄸볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ⠨ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣궂苣⦷菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘷⡊㐱⸸′杭‬⸰㠳‰浭汯⼩䍄⡍⸳‸䱭꺁냦랆蟦膿뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸰㘰″䱭‬⸰㔴‶浭汯膀뛧蒁臣ꦡ賥ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣⢫⸰㌰′䱭‬⸰ㄴ‸浭汯銂믦ꂊ臣龁胣鞾苣貂苣螝돨趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣螘룦閁臣ꚁ胣뒛臣㊫駦鎖鋦貋臣骶臣龁胣鎁臣趏뿥銂胣ꆬ臣ꞁ慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵꺁ꏩ貒냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣㊂뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂䍄⡍砲〱洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣ꆄ觨릲諧ꦉ苣鞾臣芀닧붣迥鲿럦袐觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨‴⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㘠鲀㔸‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㠷⡁⸰㤰㠴朠‬㌳⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㠶㤮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㠷骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭ꆃ菣ꮃ㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㠷⡁⸰㤰㠴朠‬⸰〲′浭汯⼩䡔⡆⸲‰䱭꺁뫦늶臣膀呒臣膀楌瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂启䙈㈨〮′䱭‬⸲㈰洠潭⥬臣ㆮ⁍뫦늶苣뒻諥鞁臣膀迥鲿럦袐觧銂胣㊁駦鎖铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥銂胣亁䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붣鋥뒰뫦늶臣ꢳ蓦놷臣꾂苣뎃菣鞁臣芀鳦龩鯧銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣䒒䵃臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꆷ믩늉닦뚊觧銂뻥龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〵胣㦜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㝁䈸〨〮㤲朠‬ㄸ⤥苣膀駧늉돦ꮜ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㔷〮‸䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㝁誁苣뎁㝁骼㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴲ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭ꆃ菣ꮃ㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䆩㠷臣袂臣䆳㤷苣膀賥袐觧䆩㘷臣袂臣䆳㜷臣貐꟦ꮁ胣놄뿤랭臣龁㝁䈸苣膀ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣ꢁ迥鲿臣鮁臣袐裦鞁臣芀賥袐觧銂胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣蚈迥䢖䱐銂铧蒁苣궂菣ꮃ裥ꊛ臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣龁볯䎚䥈䅒䍌䱅뮙賩蚕꣦⦙䩏‬ㄲ砠㈠〵洠Ɑㄠ‰볎⁭㔶‥⸰┱뢂苣膃菣ꊂ菣뎃颃菣뾂菣骼㔱洠⽌裥ꮁ臣㎦┵䔠佴ꞁ뫦몇臣龁胣肜裥ꮁ뫦몇臣讂苣誃菣膃苣麃菣Ⲽ爠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢㴠ㄠ⸲″裥骼賥袐觧⢩⥓䄭㠷〨〮㤰朠‬㈳⤥臣袂臣견ꮁ뫦몇臣讂苣誃菣膃苣麃菣Ⲽ爠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢㴠㈠⸲′裥骼賥袐觧⢩⥒䄭㤷〨〮㤰朠‬㈳⤥苣膀臣꺁苣蚁臣鞁臣蚈鯩鞁臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㤱ㄮ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩㆓㐮蚈臣袂臣㊳㈮蚈蒐胣릖돦䢕臣袂臣䦳鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸷㘶ⴠ㜠㜮⠵‴ⱈ洠Ⱙ㜠㌮‴‭⸷㔵㐨䠠‬⥭‬⸷㘱ⴠ㜠㈮⠵′ⱈ洠Ⱙ㐠㠮′‭⸵㈰㈨䠠‬⥭‬⸴〴ⴠ㐠㐮⠹‱ⱈ洠Ⱙ㐠〮‹‭⸴㜱ㄨ䠠‬⥭‬⸳㜶ⴠ㌠㜮⠴‱ⱈ洠Ⱙㄠ㐮⠹″ⱈ搠‬㵊⸶〶䠠⥺ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓〸骼ⴱ苣龃菣ⶎⰳⴳ苣ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ⶳⴲ苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†呒臣蚯雩ꂊ鳥ꆮ臣膀ⴲ琨牥⵴菣膃菣⦫苣궂苣ꦃ菣⢳⸱‰Ⱨ㤠㤮‸浭汯誁苣뎁苣뎃菣讃苣⾢菣뾂菣벃菣⢫丷⠩⸴㠲洠ⱌ㌠⸰‰浭汯銂諥袁臣芀迥鲿껥ꢙ臣떁臣銂臣ꚁ胣㞁莄臣㒧駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣랆跥鞁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ궸雩鎽㡁䄰〨㤮㠶‬㌸‥迥螎銂胣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂臣骁臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴䴰穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㌠ㄮ‵‭⸲㠸洨‬䠱Ⱙ㈠㘮‶‭⸲㘴洨‬䠱Ⱙ㈠㐮′‭⸲ㄲ洨‬䠱Ⱙ〠㠮‸‭⸰㌷洨‬䠹⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䈰볯璚牥⵴菣膃菣⢫ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⰳⴳ苣ꆃ菣ꮃ菣膃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㌵㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䄰〨㠮㈱朠‬⸶㌹洠潭⥬䐯䵃㈨‰䱭꺁뫦늶臣膀䕔⡁⸲ㄴ‴䱭‬㜱㌮′浭汯膀䵄偁〨〮㈴朠‬⸰㐳‶浭汯誁苣뎁苣ⶸ整瑲隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣⢈⸲㘲‸Ⱨㄠ⸰㤳洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀뗧鲤呒臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣䖁佴捁㔨〰洠⥌臣貸蟩鞁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀매ꖇ臣鮁臣⢦杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㠨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㎜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓〸⡂⸱′Ⱨ㠠┰躏軧⦇苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴䴰穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㐠〮‷‭⸳㌹洨‬䠱Ⱙ㌠㤮′‭⸳〸洨‬䠱Ⱙ㌠㘮⠲摤‬㵊〱㌮‬⸷‸穈‬䠱Ⱙㄠ㐮⠶ⱳ㤠⥈‬⸰㜸猨‬䠹⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐵㰰愯㰾䐯噉ਾ궸雩鎽㡁䌰볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴷ琨牥⵴菣膃菣⦫㌭ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓〸銂胣궸雩鎽ㅁ꺁ꏨꂀ臣ꢔ臣龁苣袃菣蚃苣벃臣貐꟦꺁郥邈苣袃菣蚃苣벃苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁릂苣벃菣㒠ꮁꛦ겪臣貂苣⦋胣肜裥꺁菣蒃菣隃苣莃菣ꪃ菣낂迥鲿臣誁臣讂룤鎖뷤䆓䈱臣ꎻ臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䈰苣뾽铧鞁臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㐠ㄵ嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩〸臣袂臣䆳ㄸ볯㞚⠭整瑲隃菣ꮃ⴩ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓〸⡃⸰〳‵Ⱨ〠㘮㘷洠潭⥬䐯䵃㈨‰䱭꺁뫦늶臣膀䙔⡁⸰ㄳ″䱭‬⸴㘰洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣鞾苣貂苣뚺뛦銂呒臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁迥鲿觧銂胣鮸鳥莿룧鞁臣膀뻥覂苣龁닧붣菣릂䙔ꦡ臣芁苣궸雩鎽㡁䐰〨㌮㐱朠麼㠹‥迥螎銂胣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦趏뿥ꮁ뷤ꢔ臣龁胣궸雩鎽㡁䐰〨〮‵Ⱨ〠ㄮ㌴洠潭⥬䐯䙍㈨洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣劁ꞁ胣銪듧许臣ꚁ䥄䕐⡁⸰㈱‴䱭‬⸰ㄷ″浭汯誁苣뎁ⰲⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣⢫⸰㐰‱Ⱨ〠㈮㔸洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣뺿臩鞁臣膀뿦꺸臣龁胣鞲ꏨꦉ돨銂胣蚈迥䢖䱐銂믤鞁臣뺲ꏨ鞁臣芀鯧蒚臣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣ꂁ뿥뢒駧ꮁ苣誂매ꖇ臣鮁臣膀菣뮂菣龔裦ꦉ苣鞾臣芀賥袐觧銂胣蚈迥䢖䱐銂铧蒁苣궂菣ꮃ裥ꊛ臣袂苣膀臣覂臣뺲ꏨ鞁臣骼䡃剉䱁䅐⡋駧늌闥馨 十‬ㄲ砠㈠〵洠Ɑㄠ‰볎⁭潣畬湭‬〸‥菣鞃苣뎃〨ㄮ‥苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銂郥肂ꞁ뫦몇臣讂볯㆚‵䱭蚈臣ꚁ〲‥瑅䡏‬㔲‴浮臣喧ꮁ苣誂菣讃苣벃臣讂胣肜裥ꮁ뫦몇臣讂苣誃菣膃苣麃菣Ⲽ爠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢㴠ㄠ⸰蚈볯⢚⥓䄭〸臣袂臣견ꮁ뫦몇臣讂苣誃菣膃苣麃菣Ⲽ爠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢㴠ㄠ⸷蚈볯⢚⥒䄭ㄸ苣膀臣꺁苣蚁臣鞁臣蚈鯩鞁臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㐠㔹嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯鶿賦芙雩㶓ㄠ㤮誁苣뎁⸲㘸裥⢆郥薀雦閳誁苣뎁⥉胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸷ㄸⴠ㜠㠮⠸‱ⱈ洠Ⱙ㜠㘮‱‭⸷㜷㘨䠠‬⥭‬⸷㜴ㄨ䠠‬ⱴ䨠㠽㤮‹穈Ⱙ㜠㈮‰‭⸷㔴㈨䠠‬⥭‬⸵㜰ⴠ㔠ㄮ⠸‱ⱈ洠Ⱙ㐠㜮‱‭⸴㐸ㄨ䠠‬⥭‬⸴㌵ⴠ㐠㘮⠴‱ⱈ洠Ⱙ㐠ㄮ⠷‱ⱈ戠⹲猠⤮‬⸰㐹ⴠㄠ〮⠷‹ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䄲볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ苣붂菣궃菣ꮃ㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㈸銂胣궸雩鎽㡁䌰臣붣胩ꮁ铧蒁臣릂菣ꦃ菣뢂菣ꮁꇩ벼臣龁郥邈苣袃菣蚃苣벃苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣궸雩鎽㡁䈰臣麡볤鞁臣ꊂ菣躃苣ꮃ苣벃菣銂胣㊁⠭苣붂鞃菣钃菣⦫苣궂苣ꦃ菣銂铧蒁臣讖꟥鞁臣붣胩鞁臣膀鳦鶈臣龃菣躃菣ꮂ菣鞃菣뎃苣趏뿥ꮁ臣蒁臣궸雩鎽ㅁꮁ믤袁臣뾽铧鞁臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㐠㜳嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㈸臣袂臣䆳㌸볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ苣붂菣궃菣ꮃ㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭㔬㐨⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䆩㈸臣袂臣䆳㌸苣膀賥袐觧䆩〸臣袂臣䆳ㄸ臣貐꟦ꮁ胣궸雩鎽㡁䈲苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣蚈迥䢖䱐讁苣鞾苣貂臣ꦃ苣龃賥袐觧銂胣閁苣ꮁ胣蚈迥䢖䱐銂铧蒁苣궂菣ꮃ裥ꊛ臣覂닧붣臣龁볯䎚䥈䅒偌䭁뮙賩蚕꣦⦙䄠ⱄ㈠‱⁸㔲‰浭‬〱츠涼挠汯浵Ɱㄠ‵䱭蚈臣ꚁ〸‥菣鞃苣뎃〨ㄮ‥苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銂郥肂骼〲‥瑅䡏臣뚺蟥鞁臣芀鳦鶈臣뚺蟥馁苣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃‬㱲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵‾‽㠱㐮裥骼匨⴩㡁誁苣뎁곧㊬臣뚺蟥馁苣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃‬㱲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵‾‽㔲ㄮ裥骼刨⴩㡁銂胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ裥ꊛ臣龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽㠴‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼뿤膌駦鎖‽⸱㐷誁苣뎁㈠㠮′裥⢆郥薀雦閳誁苣뎁⥉胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸷㠷ⴠ㜠㤮⠰‱ⱈ洠Ⱙ㜠㘮‱‭⸷㘷㔨䠠‬⥭‬⸷㜴ㄨ䠠‬ⱴ䨠㠽㤮‹穈Ⱙ㜠ㄮ‴‭⸷㌴㈨䠠‬⥭‬⸴㈸ⴠ㔠〮⠳′ⱈ洠Ⱙ㐠ㄮ‶‭⸴㐲ㄨ䠠‬⥭‬⸴㈱ㄨ䠠‬摤‬㵊㐱ㄮⰲ㐠㤮‵穈Ⱙ㌠㜮′‭⸳㐸ㄨ䠠‬⥭‬⸲〴ㄨ䠠‬煤‬㵊㌱ㄮⰱ㘠㔮‱穈Ⱙㄠ〮⠱″ⱈ搠‬㵊⸶㜹䠠⥺‬⸰〸ⴠ〠㤮⠲″ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䄴볯㆚ㄬㄬ袃菣閃菣ꪂ菣ⶭⴳ⠨ⴴ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃꊂ菣躃鞃菣醃菣ⶳⴲ苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†諥Ꞝ铧ꆮ蛥ꞁ胣㊁⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣궂苣ꦃ菣⢳⸲〰朠‬㜱㠮洠潭⥬ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣⢫〲洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣⢁ⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꆃ苣뎃苣龃菣⢳⸷㔳朠‬㌵㔮洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥릮駥ꮁ臣龁苣視苣ꚁ胣㢁莄臣㎧駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〸朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〶‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀触鮜臣뮔裥銂胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㐸⡁⸳‱Ⱨ㜠┱躏軧⦇苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㈠㜸嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴䴰穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㜠㈮‹‭⸷㜱洨‬䠲Ⱙ㘠㠮⠷Ɽ䨠㠽㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㔲戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㐰琨Ɽ䨠㜽㠮‬⸳″穈‬䠱Ⱙ㌠㜮⠲ⱳ㌠⥈‬⸳㘶搨‬㵊⸱‸穈‬䠲Ⱙ㈠㜮‴‭⸲㔵洨‬䠲Ⱙ㈠〮⠸牢‮⹳‬䠱⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䈴볯㎚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㔭ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ 䔠佴⡈〱洠⥌臣袂臣咳䙈㈨‰䱭궸臣궸雩鎽㙁䘶㔨〮朠‬㠱㘮洠潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣劁ꞁ胣䲁佩⡈⸵㔳朠‬㈲″浭汯⼩냦⢴⸶㜶洠⥌臣뚺뛦銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣膀뻥覂苣讂껦馕觧銂胣뒰㈨〰洠⥌臣뚺꟨鞁臣膀苣벃菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣莿䍈뒰뫦늶苣ꢔ臣ꚁ䡰ꮁ藩Ꞁ賥鞁臣芀냦꒱苣膀瑅䅏⡣″⁸〲洰⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣뺹蟧閁臣ꚁ䴨卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㐸⡂⸳㈰朠‬㜶㐮‥迥螎銂뻥讂胣龔裦ꦉ苣膀臣覂臣讂닧붣苣鮁臣ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽㐲‱䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䌴볯㎚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫中⠭ⰳⰳⴳ菣ꪃ菣ꮃ苣궃㈭銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㔭ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㐵㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䈴〨㠮朠‬⸳㈳洠潭⥬ㄯ㐬뢂苣궂苣뎃臣뚺뛦ꮁ胣㖁莄臣ꂊ蛧鞁臣膀䑃⡉⸰㤵″Ⱨ㌠㘮‶浭汯銂諥袁臣芀迥鲿苣膀〳裥鎖諥놆臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䄴〨㤮ㄱ朠‬⸳㘶洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀臣覂臣㎫蚈雩㖓莄臣ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣뒰臣貸蟩鞁臣膀呒臣랆跥鞁臣膀瑅䅏⡣砳〱‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀매ꖇ臣鮁臣⢦杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〸朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〳‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䌴ㄨ〮㔱朠‬㐶㜮‥迥螎銂뻥龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽㜴′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䐴볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫㜭⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㐭㔨⥈ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⢳⸰㌷″Ⱨ㈠㠮‰浭汯⼩䡔⡆〳洠⥌臣랰蛥ꪔ详뚺뛦ꮁ胣䒁䅉⡄⸰㐵‴䱭‬⸲〸洠潭⥬苣ꂊ臣ꚁ胣颲胦꺁믩붙觨뚺뛦銂뻥龁胣ㆂ蚈뻥膀룤鎖뷤䆓㐸⡃⸱㄰‵Ⱨ㈠ㄮㄵ洠潭⥬启䙈㔨〮洠⥌臣뚺뛦銂諥袁臣芀곦蒁臣趏뿥銂胣劁뺁臣ꦸ苣ꚁ胣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣䖁佴捁㈨〰洠⥌臣貸蟩鞁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀매ꖇ臣鮁臣⢦杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀鳧목뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ蒻觨릲諧ꦉ苣膀䥂呏䝁⡅駧늌闥馨꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㠨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㒜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䐴〨㘮㐱朠‬㈶㠮‥迥螎銂뻥龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽㔴‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴⸷㠸搨Ɽ䨠㜽〮‬⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮⠶摤Ɽ䨠㠽㘮‬⸴ⰶ㈠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄳⴠ㜠ㄮ⠴Ɑ㐠⥈‬⸶㐹ⴠ㘠㠮⠵Ɑ㈠⥈‬⸵㄰ⴠ㐠㠮⠹Ɑㄠ⥈‬⸴㈷猨‬䠲Ⱙ㐠〮‶‭⸳㘹洨‬䠱Ⱙ㌠㠮‵‭⸳㐷洨‬䠴⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䔴볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠴䠵⴩苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㔨洠⥌臣袂臣뒰〨㔮㘵洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㐸⡄⸰〴‵Ⱨ〠㠮㈹洠潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣劁ꞁ胣䎁乁ㄨ㤮㜵朠‬⸳㜵洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣㊧芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣莿룧鞁臣膀껦馕觧銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁臣膀〳ㅸ〰洠⁭员剅䅒뮙賩蚕꣦⦙挠汯浵鮼〲裥鎖臣鎖胣㎁鲀〱┰䈠臣뚺蟥鞁臣⢟뫦銪骼〹‥냦Ⲵㄠ┰ꆃ苣躃菣ꮃ‬⸰┱吠䅆볯뚺ꫥ䊒볯㆚┰뒰‬〹‥菣뾂菣벃菣ⲫ〠ㄮ‥䙔⥁苣ꢔ臣讂胩뢛裥随偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀뿥膦臣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㐸⡅⸰‱Ⱨ㌠┴躏軧⦇苣鞾苣芀卍䔨⥓洠稯㴠㌠㐳嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐸骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔵㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䔴〨ㄮ朠‬⸰〳‰浭汯⼩蓧뒰䡔⡆〱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣め蓢ꞁ胣銪듧许臣ꚁ胣䲁䡁뫦늶〨ㄮ〸洠ⱌ〠㌮〶洠潭ⱬ吠䙈룤ꞁ䴲銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꮁ飦ꦸ臣鮁臣膀芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣め蓢ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣뒛臣覭蟩꺁裥꺁䅌銂諥袁臣膀뫦늶苣膀呒臣ꞁ飦ꦸ臣鮁臣膀芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣め蓢ꮁ蛥랆跥鞁臣膀ꏩ貒菣랂苣ꮃꇥ뒰뫦늶苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣뚺뛦銂瑅䅏⡣砳ꞁ諦몇臣ꚁ胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀매ꖇ臣鮁臣⢦杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〸‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䘴〨〮‶Ⱨ㘠┳躏軧ⲇㄠ┵臣놄苣궃菣꾉铧邈觧貁ꓥ醛臣ꚁ臣龁銂뻥龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽㈳‰䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䜴볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㐸⡆⸰㘰朠‬⸰㠱‸浭汯⼩䍄⡍〱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣咁䅅〨〮㔶洠ⱌ〠㐮㤶洠潭⥬胣䒁䅍⡐⸱㐱‶杭‬⸹㠳츠涼汯誁苣뎁潂㱣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾〨〮ㄶ朠‬⸰㠲′浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂뗧鲤呒臣ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣䖁佴捁㌨〰洠⥌臣貸蟩鞁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀매ꖇ臣鮁臣⢦杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨‴⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㎜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㐸⡇⸰㔰‵Ⱨ㜠┰躏軧⦇苣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㐠〲嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐸骼整瑲隃菣ꮃ㈠⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴳ菣벃菣ⶉⴷ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔵㰴愯㰾䐯噉ਾ 㐠ㄺ臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〱洠⥌臣袂臣䶳佥⡈⸲‵䱭랷郥늶룤꺁룤鎖뷤䆓㐸⡇⸰㔰‵Ⱨ〠ㄮㄳ洠潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣亁卉〨〮㠸朠‬⸰㤳″浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꞁ铦貋臣龁胣㦂蚈뻥ꮁ胣ꖈ臣亮卉귧辇苣ꂊ臣ꚁ胣鞾苣貂苣뚺뛦銂胣芵ꓥ劜ꞁ铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨‴⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㎜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㐸⡈⸰㔰‹Ⱨ㠠┳躏軧⦇苣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㔠㘴嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐸骼整瑲隃菣ꮃ㈠⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴷ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䠴〨ㄮ㔱朠‬⸰㐲‵浭汯⼩䵄⡆〲洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣䎁䍵⡎⸰㔰‵Ⱨ〠㘮㌱洠潭⥬銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣蚯냥ꆮ蛥ꮁ臣蒁臣膀㈱莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣䎁䱅呉醃菣覃뮙賩蚕꣦⦙苣骀臣ꚁ뿦躁臣ꚁ胣閃苣ꮃ苣벃苣벃苣銂胣䖁佴捁臣鞴臣膀뿦늶苣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧붣迥鲿럦袐觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨‴⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㒜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㐸⡉⸰㜰‵Ⱨ㠠┳躏軧⦇苣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㌠㤶嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐸骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㐸⡉⸰㘰‱Ⱨ〠ㄮ㜳洠潭⥬䔯佴⡈〱洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣劁ꞁ胣㖁⁍佋뒰뫦늶〨ㄮ㜳洠ⱌ〠㘮㘸洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀莄臣랆跥鞁臣膀臩뢅賥뒰듧⢠⸰㠲‰䱭‬⸲㐷洠潭ⱬ䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢궸臣㎧┰眠瘯銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣螘룦閁臣ꚁ胣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ胣鞾苣貂苣议闧ꦉ苣䖒佴捁臣貸蟩鞁臣芀뫦늶苣膀냦膀ꇥ뒰臣鞴臣膀곦蒁臣뺹蟧閁臣ꚁ䴨卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾胣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〲‥敍䡏䐯䵃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣龁芀触鮜臣뮔裥銂胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㐸⡊⸰㐰‶Ⱨ㜠┲躏軧⦇苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㐠㌶嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㐸骼ⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㐭㔬㘬㜬蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣떂菣覃‬䙔㱁牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㐸⡊⸰㐱‱Ⱨ〠㌮㔰洠潭⥬䐯䵃ㄨ‰䱭꺁뫦늶臣膀䙔⡁⸰㐱‱䱭‬⸱㈸‸浭汯 苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀뗧鲤呒臣ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨ궸雩鎽㡁䬴〨ㄮ㔴朠‬⸰〳‴浭汯‬〱┰躏軧⦇苣鞾臣芀迥螎臣骮蟩蒚臣芁苣ꢁ胨袁臣膀铧邈觧銂胣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ銂臣骁臣鶁臣뺁臣뾽铧鞁臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㌠㌶嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㐸臣袂臣䆳㔸볯㊚⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵ⴾ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴷ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⰳ⠵䠴⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㔵㰸愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䬴〨〮㘳朠‬⸰㤰‹浭汯⼩䵄⡆′䱭꺁뫦늶臣膀呒臣膀ꫧꂴ룤ꮁ臣膀䥄䕐⡁⸰㠰‷䱭‬⸰㤴‶浭汯誁苣뎁ⴲ苣붂苣ꊂ菣袃㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃〨〮㤲朠‬⸰㤱‹浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ㆁ駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀뿦躁臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀닧붣觧ꪳ苣膀裥随偈䍌苣讻臣ꚁ닧붣臣龁胣꺛髧꺁铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀臩莿鋨몙臣袂苣뺹蟧閁臣ꚁ胣ꦃ苣龃铧邈觧銂뻥龁胣隌郥ꦉ苣膀裥随偈䍌볯䎻䥈䅒䍌䱅뮙賩蚕꣦⦙传⁄ㄲ砠㈠〵浭‬〱볎⁭潣畬湭‬㔱洠⽌裥ꮁ臣₦㔸‥菣鞃苣뎃〨ㄮ‥苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銂郥肂骼㔱‥瑅䡏臣뚺蟥Ⲻ唠ꮁ苣誂㔲‴浮臣ꊃ菣뾂菣馁苣붼苣ꢔ臣讂苣ꦃ菣蚈鯩ꮁ苣誂胣閁苣ꮁ닧붣臣龁胣肜裥ꮁ뫦몇臣讂苣誃菣膃苣麃菣Ⲽ爠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢㴠㈠⸹蚈볯⢚⥓䄭㐸臣袂臣견ꮁ뫦몇臣讂苣誃菣膃苣麃菣Ⲽ爠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰琾⼼畳㹢㴠㌠⸸‵裥骼刨⴩㡁銂胣鎁臣袂臣ꮁ臣ꚁ裥ꊛ臣龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽〵‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼뿤膌駦鎖‽⸱㐷臣袂臣㊳㤮蚈蒐胣릖돦䢕臣袂臣䦳芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸷㤷ⴠ㜠㠮⠶‱ⱈ洠Ⱙ㜠㜮‰‭⸷㔷㈨䠠‬⥭‬⸷㠶ㄨ䠠‬摴‬㵊⸵ㄴ‬⸲㠳䠠⥺‬⸷㐶㈨䠠‬Ɽ䨠㠽㠮‰穈Ⱙ㜠㌮‶‭⸷㜵㌨䠠‬⥭‬⸷㔳ⴠ㜠㌮⠷‱ⱈ洠Ⱙ㔠㔮⠰‱ⱈ戠⹲猠⤮‬⸵㤳ㄨ䠠‬Ɽ䨠ㄽ⸷′穈Ⱙ㐠㠮⠶‱ⱈ搠‬㵊㐱㌮䠠⥺‬⸴㌶ⴠ㐠㜮⠵‱ⱈ洠Ⱙ㌠㜮⠶‱ⱈ搠‬㵊㐱㜮䠠⥺ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘸骼整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫㈭㐬뢂苣궂苣隃苣躃苣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꫧꂴ鯩늛냦许臣ꚁ胣㎁ⴧ苣궃菣ꊂ苣袃菣Ꞃ菣뎃ㄨ〮㔱洠ⱌ㜠㠮′浭汯⼩蓧뒰苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ㔨‰䱭꺁뫦늶苣膀㜭莄臣ㆫ蚈雩랆跥鞁臣膀⸱‰⁍䡌䑍⡓⸸〶洠ⱌ㠠㘮‰浭汯⼩䡔뚺뛦銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀苣躃菣벃菣貁뷥邈臣膀㜭莄臣ꚁ㔴裥鎖铦貋臣ꚁ胣鎁臣貾臣뢂琭牥⵴菣膃菣ꪂ苣떂菣벃菣⢈⸱㤸‸Ⱨ㤠㌮‸浭汯銂麛裥ꢁ臣ꚁ諥袁臣芀럦蒻觨趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣螘룦閁臣ꚁ胣ㆁ芙雩ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣膀髦醷觨꺁뫦늶苣膀⸱‰⁍䍈뒰뫦늶㔨‰䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣㊂뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣㊁鯥ꖻ룤䖊佴捁臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣馩觨꺁닦뚊觧銂뻥龁胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㊜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䄶㈨ㄮ‷Ⱨ㤠┸銂럦蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㜠㤮‴‭⸷㤹ㄨ䠠‬⥭‬⸷㘸ㄨ䠠‬瑤‬㵊⸷㠷‬⸱㠳䠠⥺‬⸷㠵ㄨ䠠‬摤Ɽ䨠㜽㤮ⰷ㈠㈮ⰰㄠㄮ″穈Ⱙ㜠㐮″‭⸷㤴ㄨ䠠‬⥭‬⸶㐹ⴠ㘠㤮⠹‱ⱈ洠Ⱙㄠ㔮‸‭⸱㌶㤨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘸骼整瑲隃菣ꮃ㌠⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䄶㈨ㄮ‷Ⱨ㜠㘮‸浭汯⼩苣뾂菣벃菣⢫〸洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣銃菣ꦃ苣뎃냦貒觧⢩⸰㜴‱䱭‬⸷㠶洠潭ⱬ㠠趇蟩▏銂諥袁臣芀뫦늶苣膀呒臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣芀鯧蒚臣钃菣뺂菣ꮃ臣ꢁ껦ꦁꓥ鮏臣貂臣讁臣龁臣膂胣鎁臣芙苧ꞁ藩뢅㔨洠⥌苣ꂊ臣ꚁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀〶蓢ꮁ㐲駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀瑅䅏⡣〱‰䱭ꞁ룥袇臣ꚁ胣亁䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붣鋥뒰뫦늶苣뮷諥鞁臣꾂苣뎃菣鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀ꇥ뒰㈨ㅸ〰洠⥌臣鞴臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龜ꧧ莿룧鞁臣芀닧붣迥鲿럦袐觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㠨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㚜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䈶ㄨ㠮′Ⱨ㠠┳銂믩늉뗧뚙鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭㌱㜮‰‭㐱ㄮ⠵‱ⱈ洠Ⱙ㜠㤮⠳‱ⱈ琠‬㵊⸱㘷䠠⥺‬⸷㌸ㄨ䠠‬Ɽ䨠㜽㈮‸穈Ⱙ㜠㈮′‭⸷㌵㌨䠠‬⥭‬⸱ㄵⴠㄠ㔮⠹‹ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䌶볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ랂苣躃菣膃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䈶ㄨ㠮′Ⱨ㘠㔮″浭汯⼩䵄⡆㔱洠⥌臣랰蛥뚺뛦銂藥貂臣閃菣릂苣ꮁ胣㊁〮䴠丠䡡䑍⽓䡔⡆⸳㌴洠ⱌ㘠㠮‶浭汯뚺뛦銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀蚈雩ꪔ详鞁臣膀곦ꮁ냦뒵苣随苣隤臣ꚁ胣꾂菣궃苣뮂菣讃菣ꪃ菣⢫⸰㔴‶䱭‬⸷㤱洠潭⥬苣鞾臣膀臣貂苣䎒䱅呉⡅駧늌闥馨ꮂ菣ꂃ苣骀臣ꚁ胣亁䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢苣趏뿥랷郥ꦉ臣ꂊ臣龁胣趏뿥銂胣劁ꮁ飦ꦸ臣鮁臣膀臣覂臣ㆫ芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿苣膀䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢汃臣붣鋥뒰뫦늶ㄨ洠⥌苣ꂊ臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣龁胣趏뿥銂胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䖳佴捁臣貸蟩鞁臣膀뻥覂苣讂럦袐觧銂胣ㆁ蚈雩鞁臣讁苣ꢁ铦貋臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀鳧목뿦꺸臣ꚁ胣馩觨꺁鯥鎽苣鞾臣膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㠨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㖜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䌶ㄨ㠮‷Ⱨ㤠┰銂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㘲⸱ㄹ嬠⭍㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾伭䉴嵵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㠷ⴠ㜠㠮⠳‱ⱈ洠Ⱙ㜠㘮‶‭⸷㌷ㄨ䠠‬⥭‬⸷ㄳⴠ㜠㐮⠰′ⱈ洠Ⱙ㜠〮‸‭⸷㔱ㄨ䠠‬⥭‬⸵〵ⴠ㔠㘮⠰′ⱈ洠Ⱙㄠ㔮‹‭⸱㤶㤨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘸骼整瑲隃菣ꮃ㌠⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫ㄭ⠭ⴱ苣ꊂ菣랂苣궃菣궃菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㔭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘸⡃⸱㜸朠‬⸵㠸洠潭⥬臣袂臣ㆳ隃菣ꊃ㈭꾂菣궃苣뾂菣⢳⸰㐸‴䱭‬⸷㘳洠潭⥬䐯䙍㈨‰䱭꺁냦랆뫦늶臣膀慎⡈⸰㠵‸Ⱨㄠ⸴ㄷ洠潭⥬㘨┰蚈闦⾣觩릲銂냥辇臣ꒁ諥袁臣芀럦膿뫦늶苣膀呒臣蚂臣辁苣ꢁ飦ꦸ臣鮁臣膀㘱駦鎖铦貋臣ꚁ胣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾뒰뫦늶ㄨ‰䱭꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀곦蒁臣膀럦袐觧銂胣ㆁ蚈雩鞁臣讁苣ꢁ铦貋臣ꚁ胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䖳佴捁㈨〵洠⁌郥薀ꮁ裥늉臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀鳧목뿦꺸臣ꚁ胣馩觨꺁닦뚊觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〸朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭〠胣㖜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䐶ㄨ〮′Ⱨ㔠┰銂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㠲⸷㘹嬠⭍㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾伭䉴嵵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㠷ⴠ㜠㠮⠲‱ⱈ洠Ⱙ㜠㘮‴‭⸷㠶ㄨ䠠‬⥭‬⸷㌳ⴠ㜠㌮⠷′ⱈ洠Ⱙ㜠ㄮ⠱‱ⱈ猠Ⱙㄠ㘮⠷‹ⱈ猠Ⱙㄠ㘮⠴′ⱈ猠Ⱙㄠ㔮‴‭⸱㠵㈨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘸骼整瑲隃菣ꮃㄠ⠭ⴱꊂ菣躃菣膃菣⦫苣꾂菣鞃菣钃菣⦫㌭⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘵㰴愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䐶〨㈮ㄱ朠‬⸰ㄶ″浭汯⼩敍䡏ㄨ‵䱭꺁뫦늶臣膀ꇥ隌苣邃菣袃䤨⥉〨㈮㤳朠‬⸱㌸‸浭汯銂諥袁臣芀飦ꮴ觨뚺뛦銂胣め蓢ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣蚂臣辁苣ꢁ냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠⸰㌲′Ⱨ㘠ㄮ″浭汯銂돦辄럦辁럦ꂊ臣龁胣ꪔ详꺁뻥ꮁ胣め蓢ꞁ〱裥鎖胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀〵蓢ꮁ룦膂臣芀芙雩ꪔ详鞁臣貾臣膀迥鲿觧銂胣劁ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣螝룤ꪁ럦袐觧銂胣䎁䱅呉⡅駧늌闥馨꺁苣ꞃ菣袃菣莃菣ꮁ蟩꒱臣龁胣뺿뛦銂胣䖁佴捁臣袂臣ㆳ⁍䍈뒰뫦늶ㄨ〰洠⥌臣貸蟩鞁臣芀藩Ꞁ냦뚺뛦꾁胣鎁臣뎂菣ꮃ菣ꦡ늉ꫨ꾁胣鞚ꓨ늉臣覂럦蒁ꇦ늉臣覤賥鞁臣⦟苣ꢅ臣뚺꟨鞁臣芀냦꒱臣炮銂胣ㆁ〮䴠丠佡뒰뫦늶苣ꢔ臣ꚁ䡰㴠㜠臣뾪闦鞁臣芀곦蒁臣膀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦뢛苣膀瑅䅏ꞁ諦몇臣龁㌨⥸胣覜ꧦ뢛苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龜ꧧ莿룧鞁臣膀닧붣룤鎖뷤䆓㘸⡅⸰ㄲ″Ⱨㄠ〰⤥苣릲諧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㜲⸳‹䵛䠫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ瑏畂㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㜠㜮‴‭⸷㔸ㄨ䠠‬⥭‬⸷㤵ⴠ㜠㘮⠹‱ⱈ洠Ⱙ㜠㈮‱‭⸷㐳ㄨ䠠‬⥭‬⸶㠹ⴠ㜠〮⠶‱ⱈ洠Ⱙ㌠〮⠶′ⱈ猠Ⱙㄠ㔮‴‭⸱㌶㤨䠠‬⥭‬⸱㤲ⴠㄠ㐮⠲‴ⱈ洠Ⱙㄠ〮‸‭⸱㘱㈨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘸骼✲⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫㔭Ⱗ✶뢂菣覃菣ⶭ✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣鞃菣醃菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✴ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘸⡅⸰ㄲ″Ⱨ〠㘮㈱洠潭⥬䔯佴⡈⸵‰䱭꺁뫦늶臣膀냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣⢠⸰㔹‴䱭‬㐲㔮洠潭ⱬ㐠‰瑷⤥苣ꂊ臣龁胣뚺뛦銂胣劁ꞁ㠱駦鎖铦貋臣龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ胣䖁佴捁臣貸蟩鞁臣芀냦뚺뛦銂胣ㆁ⁍䍈뒰뫦늶苣ꢔ臣ꚁ胣炁⁈㜽臣궸鋥鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣膀麛믤誸瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㘸⡆⸰ㄱ‸Ⱨ㘠┹銂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㜲⸳‹䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㜠㠮‰‭⸷㐸ㄨ䠠‬⥭‬⸷㔶ㄨ䠠‬瑤‬㵊⸷㐳‬⸱㜴䠠⥺‬⸷㠲ⴠ㜠㌮⠷′ⱈ洠Ⱙ㜠ㄮ‵‭⸷㤱ㄨ䠠‬⥭‬⸶㤵ㄨ䠠‬牢‮⹳Ⱙ㌠㘮‸‭⸳㐷㈨䠠‬⥭‬⸱ㄷⴠㄠ㜮⠷′ⱈ洠Ⱙㄠ〮‸‭⸱㔱㈨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘸骼✲⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫㔭Ⱗ✶뢂菣覃菣ⶭ✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣鞃菣醃菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㱝牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣궸雩鎽㡁䘶〨ㄮ㘶朠‬⸰〶‶浭汯⼩蓧뒰䡔⡆⸶‱䱭꺁뫦늶苣膀㔭蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣ㆂ〮䴠䰠䡁ㄨ㐮㘵洠ⱌㄠ㐮㘵洠潭⥬启䙈臣뚺뛦銂믦ꂊ臣龁胣략돦貁귦鎂臣讁苣膀냦뒵苣隤臣龁胣趏뿥銂胣ꆬ臣ꞁ胣劁ꮁ飦ꦸ臣鮁臣膀鯦ꮁ㠱駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀莄臣랆跥鞁臣膀㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ㔮洠⥌胣ㆁ┵丠佡뒰뫦늶ㄨ㔮洠⥌臣袂臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏⸴‵䱭銂ꃩꆬ럦ꂊ臣ꚁ胣躅蟩ꮁ苣ꢂ菣膃臣龁胣랆跥뒵苣隤臣ꚁ胣貺鯧Ꞁ럦袐觧銂胣劁ꞁ〳裥鎖铦貋臣龁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵銂胣랷郥ꦉ臣ꂊ臣ꚁ胣ㆁ蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ꆬ臣ꞁ胣䎁䱅呉⡅駧늌闥馨醃菣覃苣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣閃苣ꮃ苣벃苣벃苣銂胣䒁䵃㈨㉸‰䱭ꞁ듦ꎁ臣芀뿦늶臣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂胣䒁䵃㈨砠㔠‰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龜ꧧ莿룧鞁臣膀럦醷觨릲諧ꦉ苣鞾臣芀닧붣迥鲿럦袐觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㔠鲀〱┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䜶〨ㄮ㔱朠‬㌷⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㈠〶〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘸骼整瑲隃菣ꮃ㈠ⴧ㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣鞃菣醃菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘵㰷愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䜶〨ㄮ㔷朠‬⸰㜶‴浭汯⼩䍄⡍‴䱭꺁뫦늶苣ꖅ苣龁菣ꒂ苣ꮃ臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨㌮㘷洠ⱌ㈠㜮‰浭汯誁苣뎁䵄偁㐨ㄮ′杭‬⸰㌰‴浭汯銂諥袁臣芀뻥覂苣讂뫦늶臣膀苣ⶸ整瑲隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣⢈㈲‱杭‬⸱㄰‱浭汯銂諥袁臣芀呒臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣貾臣膀臣꺁迥鲿苣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶㈨‰䱭銂諥袁臣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂䍄ꞁ麛믤誸듦ꎁ臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆬ臣ꞁꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龜ꧧ莿룧鞁臣芀닧붣迥鲿럦袐觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㒜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䠶〨㈮〴朠‬㤹⤥苣膀蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㘳⸰㠰嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㔷ㄨ䠠‬ⱴ䨠ㄽ㜮‶穈Ⱙ㜠㘮⠱‱ⱈ搠‬㵊⸷㌵䠠⥺‬⸷ㄲⴠ㜠㌮⠴′ⱈ洠Ⱙ㘠㌮⠵‱ⱈ猠Ⱙ㐠㠮⠰′ⱈ戠⹲猠⤮‬⸳ㄸ㈨䠠‬⥳‬⸱㌶ⴠㄠ㘮⠹′ⱈ洠Ⱙㄠ㔮‰‭⸱㐵㤨䠠‬⥭‬⸰㔹ⴠㄠ〮⠸′ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䤶볯璚牥⵴菣膃菣₫✲⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫㌭ⴧ菣벃菣ⶉ✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣鞃菣醃菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㘵㰸愯㰾䐯噉ਾ 䐠䵃㔨㐮洠⥌臣袂臣䶳佥⡈⸱‴䱭궸臣궸雩鎽㡁䠶㈨ㄴ洠Ⱨ〠㘮〷洠潭⥬臣ꪔ详뚺뛦ꮁ胣劁ꞁ胣亁卉㐨㈵洠Ⱨ㈠〮㤰洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣ㆂ駦鎖뻥ꮁ胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣膀룦Ꞝ駩뮎臣ꚁ胣꒵觨릲諧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀㔲‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㘸⡉⸰㜲‰Ⱨ㠠┳銂胣붙觨ꆳ鳦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㠴⸵‸䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㜠㜮‸‭⸷㈸ㄨ䠠‬⥭‬⸷㌷ㄨ䠠‬瑤‬㵊⸶㤵‬⸱㠹䠠⥺‬⸷㈳ⴠ㜠㌮⠷′ⱈ洠Ⱙ㐠㔮‹‭⸴㘷㈨䠠‬⥭‬⸳㈸㈨䠠‬牢‮⹳Ⱙㄠ㘮⠵′ⱈ猠Ⱙㄠ㔮⠲‹ⱈ猠Ⱙㄠ〮⠴′ⱈ戠⹲猠⤮ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘸骼整瑲隃菣ꮃ㜠ⴧ㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✸랂苣躃ㄭ䠧릂菣궃랂苣궃菣궃菣뎃ㄭ㐬ⴧ菣궃菣宭ⰱⴲ뇎钃菣뢂菣嶳㈭⠧✳⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘸⡉㘲⸷‴杭‬⸰㔵‰浭汯銂藥貂臣閃菣릂苣ꮁ胣傁⡤桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢⥐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㘨⸳‶杭‬⸰㔰‵浭汯膀苣랂苣躃뫤鮉㜨⸱‱杭‬⸰〶‶浭汯誁苣뎁뫤鮉㜨㈮‰杭‬⸰ㄱ‰浭汯銂諥袁臣芀臣꺁菣ꦃ苣뎂苣膀苣鞃苣ꂃ臣ꚁ꿥視臣膀蛥릮觧銂胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣㖧裥鎖蓨鞰臣龁胣䒂䙍㈨㐮洠⥌苣ꂊ臣ꚁ胣蒻觨뚺뛦銂臣覂臣㖫裥鎖蓨鞰臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀〸蓢ꮁ諥놆臣龁胣㊂駦鎖뻥ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀귧辇菩꺁냦誁苣뎁瑅䅏ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰鯧銂瑅䅏⡣″⁸〵洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀鳧목뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔲胣㚜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䨶〨ㄮ㘸朠‬㘸⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㔸〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㤸ㄨ䠠‬Ɽ䨠ㄽ〮‰穈Ⱙ㜠㠮‱‭⸷㘸ㄨ䠠‬⥭‬⸷㤲ⴠ㜠㐮⠰′ⱈ洠Ⱙ㐠㤮⠲′ⱈ戠⹲猠⤮‬⸳㐸㈨䠠‬⥳‬⸱㘶ⴠㄠ㜮⠱′ⱈ洠Ⱙㄠ㔮⠲‹ⱈ猠Ⱙㄠㄮ⠰′ⱈ搠‬㵊⸲ㄵ䠠⥺ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㘸骼整瑲隃菣ꮃ㠠ⴧ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㜭ⴧ㌨꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✱ⵈ苣钃菣₭랂苣궃菣궃菣뎃ㄭ㐬ⴧ菣궃菣宭ⰱⴲ뇎钃菣뢂菣嶳㈭⠧✳⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㘸⡊⸰㐱‵Ⱨ〠㌮㜷洠潭⥬䐯卍⡏′䱭꺁뫦늶臣膀呒臣膀䴵䬠䡏냦뚺뛦⢲⸰㠳洠ⱌㄠ㠮㐸洠潭⥬胣ꆬ臣ꞁ〳眠╴䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뚺뛦⢲⸰㜷洠ⱌ〠㜮㐵洠潭⥬苣뒻諥鞁臣芀迥鲿觧銂胣劁ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥랷郥ꦉ苣覭蟩ꢃ臣䖮佴捁臣袂臣뒰臣鎖臣蚈觥鞁臣芀鳦龩鯧銂胣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣膀麛믤誸瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣ꚁ胣붙觨몛뷤銂뻥龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬㔷胣㆜〰‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㘸⡋⸰ㄱ‷Ⱨ㐠┲銂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽〴⸳㠰嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸸㜶㈨䠠‬牢‮⹳Ⱙ㜠㌮‵‭⸷㠵㐨䠠‬⥭‬⸵ㄳⴠ㘠〮⠳′ⱈ洠Ⱙ㐠㤮‶‭⸵㔱㈨䠠‬⥭‬⸳㈸㈨䠠‬⥳‬⸱㤵ⴠㄠ㘮⠹′ⱈ洠Ⱙㄠ㐮′‭⸱㜵㤨䠠‬⥭‬⸰㐹ⴠㄠㄮ⠷′ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㡁骼✲⠭ⴳ苣궃菣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰ⴧ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣鞃菣醃菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✳㔬⠧✶⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䆩㘸苣膀賥袐觧䆩㘷臣貐꟦ꮁ胣놄뿤랭臣貂臣䆟㘸銂ⴴ苣붂苣ꊂ菣袃菣뎃苣讃菣ꪃ菣ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂郥邈臣龁胣龔裦ꦉ〨〮㈲‴Ⱨ㔠┴銂胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣龁볯䶚⡓卅骼⽭⁺‽㐴⸷′嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱〸裥誁苣뎁⸲〶裥⢆雦閳誁苣뎁蒐胣⦅볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㤠㌮⠵‱ⱈ猠Ⱙ㜠㔮‶‭⸷㜷㘨䠠‬⥭‬⸷㔳ⴠ㜠㐮⠶′ⱈ洠Ⱙ㜠㈮⠳‱ⱈ戠⹲猠⤮‬⸵㌰㈨䠠‬⥳‬⸳㔹ⴠ㐠〮⠶′ⱈ洠Ⱙㄠ㐮′‭⸱㌵㈨䠠‬⥭‬⸱〱ⴠㄠㄮ⠹′ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䄷볯ꢂ菣ꮃㄠ⠭苣ꊂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴳ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜵㰳愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽䈴㜨〮朠‬㤲㤮洠潭⥬䐯䙍㐨‵䱭꺁냦랆뫦늶臣膀楌䵈卄뫦늶㌨⸱‴䱭‬ㄳ㐮洠潭ⱬ吠䙈룤ꞁ䴱銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀蚈雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥랰뗦銂ꓥ鞁臣芀ⴲ苣궃菣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ㈨㐮㈸朠‬㈳㤮洠潭⥬苣膀迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁臣芀迥鲿觧ꪳ苣膀呒臣螘룦閁臣ꚁ胣ㆁ芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁迥鲿苣膀ꏩ貒䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢汃냦뚺뛦⢲‱䱭銂諥袁臣꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿觧銂胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䖳佴捁臣貸蟩鞁臣膀뻥覂苣讂럦袐觧銂胣ㆁ蚈雩鞁臣讁苣ꢁ铦貋臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀鳧목뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㒜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㜸⡁⸶㔱朠‬㔷⤥苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽㜲‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䈷볯ꢂ菣ꮃㄠ⠭ⴱ苣ꊂ菣랂苣궃菣궃菣ꮃ⴩ⴳ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜵㰴愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䄷㌨㜮‵Ⱨㄠ⸳㈷洠潭⥬臣袂臣ㆳ隃菣ꊃ㈭꾂菣궃苣뾂菣⢳⸲㘳′Ⱨㄠ⸶㜴洠潭⥬䐯䙍㐨‰䱭꺁냦랆뫦늶臣膀慎⡈⸱㜳′Ⱨ㌠⸴″浭汯⠩〶‥裥ꎕ놉닦⦹苣醰蟩骁臣ꂊ臣龁胣膿臣龁뫦늶苣膀呒臣蚂臣辁苣ꢁ飦ꦸ臣鮁臣膀㘱駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥銂胣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾뒰뫦늶ㄨ‰䱭銂럦ꂊ臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣龁胣랷郥ꦉ苣膀냦ꢁ瑅䅏ꢁ臣鎖臣蚈觥鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀ꇥ뒰臣鞴臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龜ꧧ莿룧鞁臣芀닧붣ꧦ늉닦뚊觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㠨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㒜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㜸⡂⸰ㄵ朠‬㈱⤥苣膀믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㌠〰嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㜸骼✲⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✵㘬ⴧ苣銃菣궃㐭䠧릂菣궃랂苣궃菣궃菣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳㐭ⴧ苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜵㰵愯㰾䐯噉ਾ 䴠佥⡈〵洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㜸⡂⸰‴Ⱨㄠ㌮㘳洠潭⥬臣袂臣ꦡ賥뎂菣ꮃ菣⢈䥉⠩⸰㈵‱Ⱨ㐠〮‱浭汯꺁냦랆뫦늶臣膀냦ꂴ賥鮃苣ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠⸰〵‶Ⱨㄠ⸳㘳洠潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣芀뫦늶臣膀뿦鞁臣겂苣꺁駧龔苣뒼臣膀鯧邁臣銻觨ꮁꓥ隌臣龁胣趏뿥銂胣㖁莄臣㊫駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀䕃䥌䕔뮙賩蚕꣦⦙苣骀臣ꚁ뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〴‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㜸⡃⸰㘱朠‬㜴⤥苣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㈠㠵嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㜸骼✲⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✵㘬ⴧ苣銃菣궃㐭䠧릂菣궃랂苣궃菣궃菣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜵㰶愯㰾䐯噉ਾ 銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣膀룤鎖뷤䆓㜸⡃⸰㘱朠‬⸰㈶′浭汯⼩䡔⡆〱洠⥌臣ꪔ详鞁臣뚺뛦ꮁ胣ⶁ〱蓢ꞁ胣ㆁ〮䴠䰠䡁启䙈臣뚺뛦⢲⸱㜸洠ⱌㄠ㠮‷浭汯銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀苣ꎁ臣誂臣动ꮁ裥钁臣鮁臣膀뗧鲤铦貋臣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ〵蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀莄臣蚂臣辁苣ꢁꏩ貒菣랂苣ꮃꇥ뒰뫦늶苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鎁臣趏뿥銂苣ꢂ菣膃臣龁胣랷郥ꦉ苣膀䍄ꞁ룥袇臣ꚁ胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣䒒䵃㈨ㅸ〰洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣뺹蟧閁臣ꚁ䴨卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䐷〨ㄮ‴Ⱨ㤠┳躏軧⦇苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀铧邈觧銂胣閁苣ꪁ苣뺲ꏨꪁ臣ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽㐲‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䔷볯璚牥⵴菣膃菣₫✲⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣鞃菣醃菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜵㰷愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䐷〨ㄮ‴Ⱨ〠㔮㔷洠潭⥬䴯佥⡈‵䱭꺁뫦늶臣膀䕔⡁⸰㠲‹䱭‬⸲㜰′浭汯誁苣뎁苣ⶸ整瑲隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣⢈⸰㠱‸Ⱨ〠㠮㌶洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣뚺뛦銂胣芵ꓥ劜ꞁ鋦貋臣龁胣鶁苣銂뿦꺸臣ꚁ胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨‴⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㎜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㜸⡅⸰㔱‶Ⱨ㜠┹躏軧⦇苣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㌠㐴嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㜸骼整瑲隃菣ꮃ㈠ⴧ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㌭ⴧ菣벃菣ⶉ✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣鞃菣醃菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜵㰸愯㰾䐯噉ਾ 䐠䵃㔨洠⥌臣袂臣䶳佥⡈⸱㔲洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㜸⡅⸰㔱‶Ⱨ〠㐮㐵洠潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣亁卉〨㌮㜰朠‬⸱㘳″浭汯銂諥袁臣膀迥鲿럦袐觧銂呒臣릒详鞁臣芀〹裥鎖铦貋臣龁뻥ꮁ胣뚺뛦銂胣龜ꧧ莿룧鞁臣膀뗨늉닦뚊觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〳‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䘷〨ㄮ‴Ⱨ㘠┶躏軧⦇苣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㐠〷嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㜸骼整瑲隃菣ꮃ㌠ⴧ苣ꊂ菣ⶎ✲⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✴ⵈ苣钃菣宭苣꾂菣鞃菣醃菣ⶳⰱ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㜵㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䘷〨ㄮ‴Ⱨ〠㈮㠹洠潭⥬䐯䙍ㄨ‰䱭꺁뫦늶臣膀苣ꊂ菣隌諩⢅⥉〨〮㜶朠‬⸰㐷‶浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣蚯냥ꆮ蛥ꮁ臣蒁臣ㆦ〲蓢ꞁ㘱駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀呒臣랆跥鞁臣膀뿦躁臣龁胣閃苣ꮃ苣벃苣벃苣銂胣䖁佴捁臣鞴臣膀뿦늶苣袐苣鮁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〴‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䜷〨〮ㄹ朠‬㌸‥迥螎銂뻥龁胣₂卍䔨⥓洠稯㴠㌠㤶嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㜸骼整瑲隃菣ꮃ㌠ⴧ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭ⴧ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㐭䠧릂菣궃랂苣궃菣궃菣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳㔭⠧✶⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㜸⡇⸰㤰‱Ⱨ〠㈮㜴洠潭⥬䔯佴⡈〲洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣劁ꞁ胣䮁䡏〨㈮㜴洠ⱌㄠ㈮㔳洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀莄臣랆跥鞁臣膀臩뢅賥뒰듧⢠⸰〵‵䱭‬⸴㐹洠潭ⱬ㌠‰瑷⤥苣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣劁ꮁ飦ꦸ臣鮁臣膀뗧鲤铦貋臣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣议闧ꦉ苣䖒佴捁臣뚺꟨鞁臣芀鳦龩鯧銂胣뒰胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆬ臣ꞁ매ꖇ臣鮁臣⢦杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬鲀〲‥敍䡏䐯䵃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣龁芀触鮜臣뮔裥銂胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㜸⡈⸰㜰‵Ⱨ㜠┹躏軧⦇苣鞾臣芀卍䔨⥓洠稯㴠㌠㜸嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㜸骼✲⠭ⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✵㘬ⴧ苣銃菣궃㐭䠧릂菣궃랂苣궃菣궃菣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳㌭ⴧ苣ꮃ菣궂苣龃菣ⲉ吠䅆戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠵㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䠷〨〮㔸朠‬⸰㈲‰浭汯⼩䍄⡍‵䱭꺁뫦늶臣膀呒臣膀䙔⡁⸰㠰‵䱭‬⸱〱‰浭汯銂諥袁臣膀럦袐觧銂뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤䆓㜸꺁䙔ꦡ〨〮㌶朠‬⸰㈲‰浭汯麼㠹‥迥螎銂뻥讂胣躏蟩貁껥辇髧ꞁ臣讂臣꺻껥鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣膀닧붣苣鮁臣ꮁ臣꺁臣뺁뷤ꢔ臣龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽㠲‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ㡁骼㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵✾⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㈭ⴧ㌨閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㐭䠧릂菣궃랂苣궃菣궃菣뎃ㄭ㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳㌭Ⱗ✵㘨䠧⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠵㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䤷〨〮㔵朠‬⸰㤱′浭汯⼩䵄⡆′䱭꺁뫦늶臣膀呒臣膀ꫧꂴ룤ꮁ臣膀䥄䕐⡁⸰㘱‸䱭‬⸰㘹‱浭汯誁苣뎁ⴲ苣붂苣ꊂ菣袃㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃〨〮㔵朠‬⸰㠳‴浭汯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣ㆁ駦鎖铦貋臣龁胣鞲ꏨꦉ돨銂胣蚈迥䢖䱐銂믤鞁臣뺲ꏨ鞁臣芀鯧蒚臣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣隌郥ꦉ㡁⠷⸸‴杭‬〱‥迥螎銂뻥龁胣䶂⡓卅 ⽭⁺‽㌴⸱′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼뿤膌駦鎖ㄽ㜮誁苣뎁⸲ㄵ裥⢆郥薀雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㤠㌮⠶ⱳㄠ⥈‬⸷㠷ⴠ㜠㘮⠴Ɑ㐠⥈‬⸷㐵ⴠ㜠㌮⠴Ɑ㐠⥈‬⸷〲琨‬㵊⸷‰穈‬䠲Ⱙ㔠〮⠴ⱳ㈠⥈‬⸴㈰猨‬䠲Ⱙㄠ㔮″‭⸱㌴洨‬䠲Ⱙㄠ㈮‱‭⸱〱洨‬䠲Ⱙㄠ㈮‱‭⸱〱洨‬䠲⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䄸볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㜭鮃菣龃菣ⶫⴲ菣벃菣ⶉⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠵㰴愯㰾䐯噉ਾ ꆄ냦䒴䵃㔨〮洠⥌룤꺁룤鎖뷤䆓㐱⡇⸰㈴‱Ⱨ〠㤮㜹洠潭⥬臣袂臣亳䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㠨‴杭‬⸰㤹‷浭汯꺁蟦膿뛦銂胣낕裥鎖㌭莄臣랆跥鞁臣膀菣릂菣麃菣膃菣骃菣ꢃ菣뢂菣뎃〨㔮㠰朠‬⸱㤱‷浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥銂胣ⶁ〳蓢ꞁ芙雩궶賦鞁臣膀臣꺁뻥膀臣꺁룦ꚺ苣邾胣ꮁ㈲蓢ꮁ룤銁臣芀㠱駦鎖铦貋臣貾臣膀臣꺁迥鲿苣膀䍄誁苣뎁ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣蚈鯩鞁臣膀냦뢛苣膀䍄⡍砳〱洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣ꚁ뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〵胣㆜〰‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㠸⡁⸰〲‰Ⱨ㐠┷銂胣붙觨ꆳ鳦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㘳⸴‹䵛䠫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ瑏畂㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㤠㘮′‭⸹㠷ㄨ䠠‬⥭‬⸵ㄸⴠ㘠㠮⠳′ⱈ洠Ⱙ㐠㐮‹‭⸵㔵㐨䠠‬⥭‬⸳㠵ㄨ䠠‬Ɽ䨠ㄽ⸱〸䠠⥺‬⸱㤳ⴠㄠ㔮⠰‹ⱈ洠⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䈸볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㜭㜬鎃苣⢹菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ菣벃菣ⶉⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠵㰵愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䄸〨㈮〰朠‬⸰㜴‶浭汯⼩敍䡏㐨〮洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣劁ꞁ胣䶁佥⡈‱䱭궸臣㢧┵䬠䡏냦뚺뛦⢲⸲㠳‰䱭‬⸴㘷洠潭⥬臣袂臣㎳┷眠眯菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃냦뚺뛦⢲⸰㠸‶䱭‬ㄱ㤮‰浭汯銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀呒臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥膀臣꺁럦袐觧銂귧辇菩꺁瑅䅏誁苣뎁냦ꮁ裥늉臣龁胣覜ꧦ뢛苣蚈鯩鞁臣膀냦꒱苣㊒鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂胣袐苣鮁臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀닧붣닎銃菣궃苣랂苣ꮃ菣銃菣궸雩鎽苣鞾臣芀닧붣觧ꪳ苣膀敍䡏㈨〮洠⥌臣뚺臣鞁臣膀慎䡂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨〮㘳朠‬⸰㔹′浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣劂ꞁ芙雩릒详鞁臣貾臣膀迥鲿럦袐觧銂胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䖳佴捁臣蚈觥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰鯧銂胣䖁佴捁臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀닧붣蓧늉닦뚊觧銂뻥龁胣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㔠鲀〱┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䈸〨〮㘹朠‬㔴⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㜹〮嬠⭍㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾伭䉴嵵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸶㤲ⴠ㘠㠮⠷‱ⱈ洠Ⱙ㔠㠮‴‭⸶㐳ㄨ䠠‬⥭‬⸴㔸ⴠ㔠〮⠳′ⱈ洠Ⱙ㌠㜮′‭⸳㜹㔨䠠‬⥭‬⸳㠵㈨䠠‬牢‮⹳Ⱙㄠ㐮′‭⸱㈵㤨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㠸骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴷ銃菣궃苣랂菣膃菣⦫㈭ꢃ菣覃㜭⠭袃苣ꮃ苣궂苣⦷菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㠸⡂⸰㤰‵Ⱨ〠㈮〱洠潭⥬臣袂臣뢅賥뢂菣膃菣릂苣⢺⸰㈰ㄶ朠‬⸰〱‵浭汯⼩䍄⡍⸱‰䱭꺁铦貋뫦늶臣膀呒臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃〨〮㤲洠ⱌ〠㈮〱洠潭⥬胣鶁臣貾⵰菣ꮃ苣뎃ꇥ隌苣ꮃ菣讃菣⢫⸰㐰‰Ⱨ〠㈮〱洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣㊂芙雩貾臣膀迥鲿觧ꪳ苣膀뿦躁臣ꚁ胣莿룧鞁臣芀닧붣迥鲿럦袐觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㈨‴⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㔠鲀〱┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䌸〨〮㌳朠‬㘲⤥苣膀駧늉돦ꮜ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㔠〵㤮嬠⭍㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾伭䉴嵵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㠸骼整瑲隃菣ꮃ㌠ⴧ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭ⴧ菣벃菣ⶉ✴ⵈ苣钃菣宭苣궂苣뾂菣ⶳⰳ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭⠧✶⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㠸⡃⸰㌰″Ⱨ〠〮㐵洠潭⥬启䙈ㄨ〮洠⥌臣랰蛥뚺뛦ꮁ胣亁䡡〨〮㔰朠‬⸰㌱‶浭汯‬〶‥裥ꎕ놉닦⦹苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀莄臣㎧蚈雩ꪔ详鞁臣貾臣膀臣꺁럦袐觧銂〵蓢ꮁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿苣膀呒臣랆跥鞁臣膀瑅䅏ꞁ룥袇臣ꚁ胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾꺁ꏩ貒냦뚺뛦ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰鯧銂胣䖁佴ꞁ麛諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣袐苣鮁臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣鮸鳥莿룧鞁臣膀닦뚊觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㈱朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〵胣㆜〰‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㠸⡄⸰㄰‸Ⱨ㜠┶銂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㜳⸹‰䵛䠫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ瑏畂㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㐨〰䴠穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㘠㐮″‭⸶〹ㄨ䠠‬⥭‬⸵㠳ⴠ㔠㜮⠰‱ⱈ洠Ⱙ㔠ㄮ‹‭⸵㤲㈨䠠‬⥭‬⸴㜸ⴠ㐠㤮⠹′ⱈ洠Ⱙ㐠㘮⠱′ⱈ搠‬㵊⸶㠷䠠⥺‬⸴㜰ⴠ㐠㈮⠳′ⱈ洠Ⱙㄠ㐮‱‭⸱㔵㤨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㠸骼整瑲隃菣ꮃ㌠ⴧ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭ⴧ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㐭䠧릂菣궃ꪂ苣뮂苣뎃㌭㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㠵㰸愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䐸〨〮㠱朠‬⸰㐰‱浭汯銂藥貂臣ꪔ详銣믤趁諥Ꞝ铧邃苣ꊂ菣ꮁ胣⢁ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ鲃菣뎃藩⢸〱㠮洠Ⱨ〠〮㈶洠潭⥬臣袂臣傳䍤㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾灤晰⠩⸳㌰洠Ⱨ㐠ㄮ‵볎潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥邃苣ꊂ菣ꮁ鏨銂臣ꚁ胣뺹蟧亥猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣㖧裥鎖菣벃苣鞁臣芀蓧뒰ⰱⴴ苣ꪂ苣떂菣⢳⸱‰䱭誁苣뎁䴲䬠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢佐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢냦뚺뛦⢲⸰㘰′䱭‬⸰㈱‴浭汯銂諥袁臣芀뻥覂苣讂뗨늉苣ꦃ菣벃苣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵낛鯥鞰룤ꮁ臣㢦莄臣ꞁ㠱駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥銂胣劁ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣뒰㔨‰䱭銂럦ꂊ臣ꚁ苣ꢂ菣膃臣ꚁ胣ꆬ臣ꞁ䍄ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ뢛苣蚈鯩鞁臣膀냦뢛苣膀麛믤誸裥꺁䍄ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇥ뒰뫦늶臣鞴臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龜ꧧ莿룧鞁臣膀蓧늉닦뚊觧銂뻥龁胣鎁苣銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁ㄨ′⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㌠鲀〱┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䔸〨〮㜱朠‬㐸⤥苣膀駧늉돦ꮜ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㜳〮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㠸볯㊚ⴧ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫中猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹰ⴧ㐨랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ⴩✴ⵈ苣钃菣宭苣궂苣뾂菣ⶳⰳ✷钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃ⵝ✳㔬⠧✶⥈뢂苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧䆩㠸苣膀賥袐觧䆩㘷臣貐꟦ꮁ胣놄뿤랭臣貂臣䆟㠸銂胣㒁ꒂ苣랂苣誃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣袐裦鞁臣芀铧邈觧銂胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㠴⸰‹䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵鮼偈䍌뿤膌駦鎖ㄠ㔮蚈臣袂臣㊳㠮蚈蒐胣릖돦䢕臣袂臣䦳鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸷㈹ㄨ䠠‬Ɽ䨠㜽㌮‴穈Ⱙ㜠㘮″‭⸷㤷㔨䠠‬⥭‬⸷ㄵㄨ䠠‬ⱴ䨠㠽㤮‹穈Ⱙ㜠㈮″‭⸷㜴㈨䠠‬⥭‬⸵㐰ⴠ㔠ㄮ⠴′ⱈ洠Ⱙ㐠㠮‶‭⸴㤹㈨䠠‬⥭‬⸴㐶ⴠ㐠㜮⠳′ⱈ洠Ⱙ㐠㈮‶‭⸴㐴㈨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㤸骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭㜬鎃苣⢹菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩ⰶⴷ苣銃菣궃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠵䠴⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㤵㰱愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽ㅁ䠴〨㐮㔲朠‬⸱〰‵浭汯⼩敍䡏㔨〮洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣劁ꞁ胣䶁佥⡈‱䱭궸臣㢮┵†佋뒰뫦늶㔨〮″䱭‬〱〮‵浭汯誁苣뎁㜳‥⽷鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣뒰뫦늶ㄨ㠮ㄷ洠ⱌ㈠⸵‱浭汯銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀呒臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣膀臣꺁뻥膀臣꺁럦袐觧銂胣覭蟩ꢃ臣䖮佴捁臣뒰臣蚈觥鞁臣芀鳦龩鯧銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰뇥銂麛믤誸諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀닧붣닎銃菣궃苣랂苣ꮃ菣銃菣궸雩鎽苣鞾臣芀닧붣觧ꪳ苣膀敍䡏㈨〮洠⥌臣뚺꟨鞁臣膀慎䡂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨〮㘷朠‬⸲㄰‰浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣劂ꞁ芙雩릒详貾臣膀迥鲿럦袐觧銂胣覭蟩ꢃ臣뒰臣袂臣䖳佴捁臣蚈觥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣뒰鯧銂胣䖁佴捁臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀닧붣蓧늉닦뚊觧銂뻥龁胣鞲铧邈觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ㘠鲀〱┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䄹〨㈮〱朠‬㘴⤥苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㌠㤹〮嬠⭍㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾伭䉴嵵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴灰⁭⸷㐶ㄨ䠠‬摤Ɽ䨠㜽㠮ⰴ㜠〮ⰹ㈠ㄮ″穈Ⱙ㜠㐮‰‭⸷㈵ㄨ䠠‬⥭‬⸷㌲ⴠ㜠㌮⠲′ⱈ洠Ⱙ㔠㌮″‭⸵ㄶㄨ䠠‬⥭‬⸴㜹㈨䠠‬⥳‬⸴〷ⴠ㐠㠮⠲‱ⱈ洠Ⱙ㌠㜮‰‭⸴㘰㘨䠠‬⥭‬⸳㘲ⴠ㌠㔮⠲′ⱈ洠Ⱙㄠ㔮‰‭⸱㘵㤨䠠‬⥭ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룤鎖뷤䆓㤸骼整瑲隃菣ꮃ㌠ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭㜬鎃苣⢹袃苣ꮃ苣궂苣⦷菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㤸⡁⸰ㄲ‰Ⱨ〠㐮㈶洠潭⥬启䙈㔨〮洠⥌臣랰蛥뚺뛦ꮁ胣亁䡡〨〮㌷‹Ⱨ〠㈮〱洠潭ⱬ㘠┰蚈闦⾣觩릲銂냥辇臣ꒁ諥袁臣芀〱裥貾臣膀⵰菣ꮃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣⢉⸰㘲‴Ⱨㄠ㌮㔸洠潭⥬启䙈臣뚺뛦銂胣め蓢ꞁ믦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣趏뿥ꦉ苣膀㈲蓢ꮁ飦ꦸ臣鮁臣芀㠱駦鎖뻥ꮁ胣鎁臣趏뿥銂胣め蓢ꞁ胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾꺁ꏩ貒냦뚺뛦銂铧蒁臣꾂苣뎃菣鞁臣膀瑅䅏ꞁ룥袇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀裥ꊛ臣ꚁ胣뒰鯧銂胣䖁佴捁臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀蓧늉닦뚊觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟〴朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〴胣㆜〰‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃臣낂菣뢂苣뎃菣ꞁ뫦몇臣讂芀铧邈觧銂郥覜臣讂铧蚈苣袐苣鮁臣膀鋨몙臣鮁臣膀룤鎖뷤䆓㤸⡂⸰㠱″Ⱨ㔠┲銂胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽〷⸷′䵛䠫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ瑏畂㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䌹볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴷꊂ苣覃菣膃菣⦫㌭ꮂ菣邃菣ꒂ菣ⶫⴲ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㜭⠭袃苣ꮃ苣궂苣⦷菣膃菣⦫㘭㜬뢂菣覃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꦃ苣뎃㔭㐨⥈ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㔰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤䆓㤸⡂⸰㤰′Ⱨ〠ㄮㄲ洠潭⥬䐯䙍㈨〮洠⥌臣뚺뛦ꮁ胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣뢂菣⢉⸹〴洠Ⱨ〠ㄮ㔴洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀〸蓢ꞁ㠱駦鎖胣鶁臣貾〱莄臣㊧芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂胣劁ꮁ蛥뒍臣ꚁ胣鎽蟩ꢃ臣䖮佴捁臣袂臣뒰臣꒱雩ꮁ裥늉臣龁胣뒰뇥銂胣䖁佴捁臣㊧鯥ꖻ룤붊蟥鞁臣膀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ胣ꦡ냦ꞁ듦蒁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀뿦躁臣ꚁ胣莿룧鞁臣膀뻥覂苣龁닧붣觧ꪳ苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁㐨‰⁧䕒䥄䕓⡐駧늌闥馨挩汯浵Ɱ〠胣㎜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䌹〨〮㤲朠‬㠳⤥苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㜵⸸‱䵛䠫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ⵏ瑏畂㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽㡁䐹볯璚牥⵴菣膃菣₫ⴱ苣뮂菣ꮃ㌭ⴧ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ㈭ⴧ㌨꾂菣궃㐭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㐭䠧릂菣궃ꊂ苣膃苣뎃㌭㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ✵㘨䠧⴩苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㤵㰴愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽㡁䌹㈨‹杭‬⸰㐰‶浭汯⼩䡔꺁뫦늶臣膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⢳㌱㈮‰杭‬⸰㔰‰浭汯誁苣뎁냦⢴⸰㈸‴볎ⱌ〠〮㘴洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣劂ꞁ㠱駦鎖铦貋臣龁뻥ꮁ胣ꒂ菣躃菣릂菣ꦃ菣뢁臣貮藥ꮁꓥ鮏臣貂臣芀苣龃菣鮃苣鮃菣뎃臣ꂊ냦蚈꟨꾁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䡏〨〮〳洠ⱌ〠㈮㤲洠潭ⱬ㐠‰瑷⤥苣ꢔ臣ꚁ呒臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣钁裦閁苣龁胣㊂駦鎖铦貋臣龁뻥ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀〴蓢ꮁ芙雩ꂊ蛧鞁臣膀臣꺁뻥ꮁ迦몙胦ꦉ돨銂룦Ꞝ駩뮎臣龁胣궸雩鎽臣鞲ꏨꊂ苣膃苣뎃苣膀곦蒁臣뺲ꏨ銂臣骁臣ꊂ苣ꮃ賥鞁臣芀닧붣닦뚊觧銂胣䒁䵃臣뚺꟨鞁臣⢦⸰〵洠⥌胣咁䅅〨〮㐲洠ⱌ〠ㄮ㐷洠潭⥬臣袂臣ㆳ〮ꦡ賥ꊂ苣膃菣⢫⸰㘰‵䱭‬⸰㘰‵浭汯⼩䍄꺁뫦늶臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁迥鲿뫦늶苣膀呒臣ㆧ駦鎖铦貋臣ꚁ胣鶁臣貾迥鲿럦袐觧銂胣鎽蟩ꢃ臣䖮佴捁臣袂臣뒰臣貸蟩鞁臣膀냦뢛苣膀瑅䅏ꞁ麛믤誸諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣鮸鳥许臣ꚁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣⢟㐲朠删䑅卉偅뮙賩蚕꣦⦙潣畬湭‬〲胣㦜┰䔠佴捁颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥馁苣⦋胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣뮔裥銂郥辂臣ꚁ胣뢒駧閁臣ꚁ胣궸雩鎽㡁䐹〨〮㈱‵Ⱨ㌠럥讨藥鎽臣㒧┸銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨⥓볯涚稯㴠㐠㈲ㄮ嬠⭍㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾伭䉴嵵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧䆩㤸볯㆚ꊂ苣膃菣ⶫ✲⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩㱎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯灵✾⠭ⴴ苣ꊂ菣閃苣讃菣⦫㐭䠧릂菣궃ꊂ苣膃苣뎃㌭㜬ⴧ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣嶳㌭Ⱗ✵㘨䠧⴩苣ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰㤵㰵愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ㡁銂胣隌郥ꦉ㝁ꢁ郥颧臣膀蓨鶿귨閁苣龁㡁䐹苣㊒ꒂ苣랂苣誃菣ⶈⴲ菣膃菣鞃菣醃菣ꢁ迥鲿臣鮁臣袐裦鞁臣芀铧邈觧銂胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣龁胣䶂⡓卅骼⽭⁺‽㈵⸲‵嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰볯䢛䱐鶿賦芙雩ₓ⸱ㄳ裥誁苣뎁⸲㈲裥⢆郥薀雦閳誁苣뎁⥉볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㔨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㜠㠮‵‭⸷㌹ㄨ䠠‬⥭‬⸷㌶ⴠ㜠㜮⠸‵ⱈ洠Ⱙ㜠㌮‹‭⸷㘵㈨䠠‬⥭‬⸷ㄲⴠ㜠㌮⠸‱ⱈ洠Ⱙ㐠㠮‹‭⸵㌰㈨䠠‬⥭‬⸴㔵ⴠ㐠㘮⠴‱ⱈ洠Ⱙ㐠㌮⠹‱ⱈ搠‬㵊⸸〸䠠⥺‬⸴〲ⴠ㐠㌮⠴″ⱈ洠Ⱙ㐠〮‹‭⸴㠱ㄨ䠠‬⥭‬⸱㠸㌨䠠‬⥳ਮ⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㘰㤰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳㘳⸶楴≦㈾㄰㔶㜳㘳⸶楴쉦゠〰ㄶ㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㘶琮晩㸢〲㘱㌵㌷㘶琮晩ꃂ〰㘰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬