【手続補正書】
【提出日】平成24年3月13日(2012.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−１８への結合能を有する抗原結合ドメインを含む結合タンパク質であって、
前記抗原結合ドメインが、少なくとも１個のＣＤＲを含み、
前記ＣＤＲが、
ＣＤＲ−Ｈ１：Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号４２）
［上記配列において、
Ｘ１はＳ、Ｎ、Ｈ、ＲまたはＹであり；
Ｘ２はＹ、Ｇ、Ｒ、ＳまたはＣであり；
Ｘ３はＷ、Ｇ、Ｙ、Ｄ、Ｓ、ＶまたはＩであり；
Ｘ４はＩ、Ｈ、Ｗ、Ｙ、Ｍ、ＬまたはＤであり；
Ｘ５はＧ、Ｙ、Ｓ、ＮまたはＨであり；
Ｘ６はＷであるか非存在であり；
Ｘ７はＴ、Ｓ、Ｇであるか非存在である。］；
ＣＤＲ−Ｈ２：Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号４３）
［上記配列において、
Ｘ１はＦ、Ｙ、Ｈ、ＳまたはＶであり；
Ｘ２はＩまたはＦであり；
Ｘ３はＹ、ＳまたはＷであり；
Ｘ４はＰ、ＹまたはＳであり；
Ｘ５はＧ、Ｓ、ＲまたはＤであり；
Ｘ６はＤまたはＧであり；
Ｘ７はＳ、Ｔ、ＧまたはＲであり；
Ｘ８はＥ、Ｔ，ＩまたはＮであり；
Ｘ９はＴ、Ｙ、Ｎ，Ｉ、ＫまたはＨであり；
Ｘ１０はＲ、ＹまたはＳであり；
Ｘ１１はＹ、ＮまたはＳであり；
Ｘ１２はＳ、Ｐ、ＡまたはＶであり；
Ｘ１３はＰ、ＳまたはＤであり；
Ｘ１４はＴ、ＬまたはＳであり；
Ｘ１５はＦ、ＫまたはＶであり；
Ｘ１６はＱ、ＳまたはＫであり；
Ｘ１７はＧであるか非存在である。］；
ＣＤＲ−Ｈ３：Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８（配列番号４４）
［上記配列において、
Ｘ１はＶ、Ｄ、Ｅ、ＳまたはＣであり；
Ｘ２はＧ、Ｒ、Ｄ、Ｓ、Ｋ、Ｌ、ＹまたはＡであり；
Ｘ３はＳ、Ｇ、ＹまたはＲであり；
Ｘ４はＧ、Ｓ、Ｙ、Ｎ、ＴまたはＤであり；
Ｘ５はＷ、Ｓ、Ａ、Ｇ、ＹまたはＴであり；
Ｘ６はＹ、Ｇ、Ｓ、Ｆ、ＷまたはＮであり；
Ｘ７はＰ、Ｓ、Ｆ、Ｙ、Ｖ、Ｇ、ＷまたはＶであり；
Ｘ８はＹ、Ｆ、Ｄ、Ｐ、Ｍ、ＩまたはＮであり；
Ｘ９はＴ、Ｗ、Ｄ、Ｌ、Ｙ、Ｅ、Ｐ、ＦまたはＧであり；
Ｘ１０はＦ、Ｄ、Ｙ、Ｈ、Ｖ、Ｙであるか非存在であり；
Ｘ１１はＤ、Ｙ、Ｆ、Ｌであるか非存在であり；
Ｘ１２はＩ、Ｄ、Ｙであるか非存在であり；
Ｘ１３はＹであるか非存在であり；
Ｘ１４はＹであるか非存在であり；
Ｘ１５はＧであるか非存在であり；
Ｘ１６はＭであるか非存在であり；
Ｘ１７はＤであるか非存在であり；
Ｘ１８はＶであるか非存在である。］；
ＣＤＲ−Ｌ１：Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７（配列番号４５）
［上記配列において、
Ｘ１はＲまたはＫであり；
Ｘ２はＡ、ＧまたはＳであり；
Ｘ３はＳであり；
Ｘ４はＥ、Ｒ、ＱまたはＨであり；
Ｘ５はＳ、Ｉ、ＴまたはＮであり；
Ｘ６はＩ、Ｖ、ＬまたはＦであり；
Ｘ７はＳ、Ｇ、Ｌ、ＮまたはＲであり；
Ｘ８はＳ、Ｇ、Ｙ、Ｒ、Ｎ、ＨまたはＤであり；
Ｘ９はＮ、Ｇ、Ｙ、ＲまたはＳであり；
Ｘ１０はＬ、Ｙ、ＳまたはＤであり；
Ｘ１１はＡ、Ｌ、Ｎ、Ｖ、ＧまたはＤであり；
Ｘ１２はＡ、Ｎ、Ｅ、Ｋ、Ｇであるか非存在であり；
Ｘ１３はＫ、Ｔ、Ｎであるか非存在であり；
Ｘ１４はＮ、Ｙ、Ｔであるか非存在であり；
Ｘ１５はＹ、Ｌであるか非存在であり；
Ｘ１６はＬ、Ｃ、Ｙであるか非存在であり；
Ｘ１７はＡ、Ｄであるか非存在である。］；
ＣＤＲ−Ｌ２：Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７（配列番号４６）
［上記配列において、
Ｘ１はＴ、Ｇ、Ｓ、ＷまたはＥであり；
Ｘ２はＡ、Ｖ、Ｔ、ＩまたはＬであり；
Ｘ３はＳまたはＦであり；
Ｘ４はＴ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、ＲまたはＹであり；
Ｘ５はＲまたはＬであり；
Ｘ６はＡ、Ｑ、ＥまたはＦであり；
Ｘ７はＴまたはＳである。］；および
ＣＤＲ−Ｌ３：Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０（配列番号４７）
［上記式において
Ｘ１はＱまたはＭであり；
Ｘ２はＱ、ＨまたはＹであり；
Ｘ３はＹ、Ｎ、Ｇ、ＳまたはＲであり；
Ｘ４はＮ、Ｈ、Ｙ、Ｄ、Ｇ、Ｖ、ＬまたはＩであり；
Ｘ５はＮ、Ｇ、Ｉ、Ｙ、Ｓ、Ｑ、ＦまたはＥであり；
Ｘ６はＷ、Ｓ、Ｔ、Ｌ、ＩまたはＦであり；
Ｘ７はＰ、Ｌ、Ｔ、ＤまたはＩであり；
Ｘ８はＳ、Ｌ、Ｐ、Ｃ、Ｗ、ＩまたはＦであり；
Ｘ９はＩ、Ｔ、Ｓであるか非存在であり；
Ｘ１０はＴであるか非存在である。］
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；および
前記少なくとも１個のＣＤＲが、場合によっては、
配列番号６の残基３１〜３５；配列番号６の残基５０〜６６；配列番号６の残基９９〜１１０；
配列番号７の残基２４〜３４；配列番号７の残基５０〜５６；配列番号７の残基８９〜９８；
配列番号８の残基３１〜３７；配列番号８の残基５２〜６７；配列番号８の残基１００〜１１０；
配列番号９の残基２４〜３５；配列番号９の残基２１〜２７；配列番号９の残基９０〜９８；
配列番号１０の残基３１〜３５；配列番号１０の残基５０〜６５；配列番号１０の残基９８〜１０７；
配列番号１１の残基２４〜３４；配列番号１１の残基５０〜５６；配列番号１１の残基８９〜９７；
配列番号１２の残基３１〜３７；配列番号１２の残基５２〜６７；配列番号１２の残基１００〜１０８；
配列番号１３の残基２４〜３５；配列番号１３の残基５１〜５７；配列番号１３の残基９０〜９８；
配列番号１４の残基３１〜３５；配列番号１４の残基５０〜６６；配列番号１４の残基９９〜１１１；
配列番号１５の残基２４〜４０；配列番号１５の残基５６〜６２；配列番号１５の残基９５〜１０３；
配列番号１６の残基３１〜３７；配列番号１６の残基５２〜６７；配列番号１６の残基１００〜１０９；
配列番号１７の残基２４〜３５；配列番号１７の残基５１〜５７；配列番号１７の残基９０〜９８；
配列番号１８の残基３１〜３５；配列番号１８の残基２０〜３６；配列番号１８の残基９９〜１０８；
配列番号１９の残基２４〜３４；配列番号１９の残基５０〜５６；配列番号１９の残基８９〜９７；
配列番号２０の残基３１〜３５；配列番号２０の残基５２〜６７；配列番号２０の残基１００〜１０８；
配列番号２１の残基２４〜３５；配列番号２１の残基５１〜５７；配列番号２１の残基９０〜９８；
配列番号２２の残基３１〜３５；配列番号２２の残基５０〜６６；配列番号２２の残基９９〜１１６；
配列番号２３の残基２４〜３９；配列番号２３の残基５５〜６１；配列番号２３の残基９４〜１０２；
配列番号２４の残基３１〜３７；配列番号２４の残基５２〜６７；配列番号２４の残基１００〜１０９；
配列番号２５の残基２４〜３５；配列番号２５の残基５１〜５７；配列番号２５の残基９０〜９８；
配列番号２６の残基３１〜３７；配列番号２６の残基５２〜６７；配列番号２６の残基１００〜１０９；
配列番号２７の残基２４〜３５；配列番号２７の残基５１〜５７；配列番号２７の残基９０〜９８；
配列番号２８の残基３１〜３７；配列番号２８の残基５２〜６７；配列番号２８の残基１００〜１０８；
配列番号２９の残基２４〜３５；配列番号２９の残基５１〜５７；配列番号２９の残基９０〜９８；
配列番号３０の残基３１〜３７；配列番号３０の残基５２〜６７；配列番号３０の残基９９〜１０９；
配列番号３１の残基２４〜３５；配列番号３１の残基５１〜５７；配列番号３１の残基９０〜９８；
配列番号３２の残基３１〜３７；配列番号３２の残基５２〜６７；配列番号３２の残基１００〜１０９；
配列番号３３の残基２４〜３５；配列番号３３の残基５１〜５７；配列番号３３の残基９０〜９８；
配列番号３４の残基３１〜３７；配列番号３４の残基５２〜６７；配列番号３４の残基１００〜１０８；
配列番号３５の残基２４〜３５；配列番号３５の残基５１〜５７；配列番号３５の残基９０〜９８；
配列番号３６の残基３１〜３５；配列番号３６の残基５０〜６６；配列番号３６の残基９９〜１１６；
配列番号３７の残基２４〜３９；配列番号３７の残基５５〜６１；配列番号３７の残基９４〜１０２；
配列番号３８の残基３１〜３５；配列番号３８の残基５０〜６６；配列番号３８の残基９９〜１０８；
配列番号３９の残基２４〜３５；配列番号３９の残基５１〜５７；配列番号３９の残基９０〜９８；
配列番号４０の残基３１〜３７；配列番号４０の残基５２〜６７；配列番号４０の残基９７〜１０９；
配列番号４１の残基２４〜４０；配列番号４１の残基５６〜６２；配列番号４１の残基９５〜１０３
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記結合タンパク質。
【請求項２】
前記結合タンパク質が少なくとも３個のＣＤＲを含む請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３】
請求項１または２に記載の結合タンパク質であって、
前記抗原結合ドメインは、（ｉ）ＶＨを含み、ここで、ＶＨは、場合によっては、配列番号６；配列番号８；配列番号１０；配列番号１２；配列番号１４；配列番号１６；配列番号１８；配列番号２０；配列番号２２；配列番号２４；配列番号２６；配列番号２８；配列番号３０；配列番号３２；配列番号３４；配列番号３６；配列番号３８；および配列番号４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；及び／又は
（ｉｉ）ＶＬを含み、ここで、ＶＬは、場合によっては、配列番号７；配列番号９；配列番号１１；配列番号１３；配列番号１５；配列番号１７；配列番号１９；配列番号２１；配列番号２３；配列番号２５；配列番号２７；配列番号２９；配列番号３１；配列番号３３；配列番号３５；配列番号３７；配列番号３９；および配列番号４１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記結合タンパク質。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結合タンパク質であって、
（ｉ）ヒトＩｇＭ定常ドメイン；ヒトＩｇＧ１定常ドメインであって、但し、ヒトＩｇＧ１定常ドメインは、場合によっては、配列番号２および配列番号３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むもの；ヒトＩｇＧ２定常ドメイン；ヒトＩｇＧ３定常ドメイン；ヒトＩｇＧ４定常ドメイン；ヒトＩｇＥ定常ドメインおよびヒトＩｇＡ定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含み、及び／又は
（ｉｉ）ヒトＩｇカッパ定常ドメイン、但し、ヒトＩｇカッパ定常ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む；およびヒトＩｇラムダ定常ドメインであって、但し、ヒトＩｇラムダ定常ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含むもの、からなる群から選択される軽鎖免疫グロブリン定常ドメインをさらに含む前記結合タンパク質。
【請求項５】
前記結合タンパク質が、免疫グロブリン分子；ｓｃＦｖ；モノクローナル抗体；ヒト抗体；キメラ抗体；ヒト化抗体；単一ドメイン抗体；Ｆａｂ断片；Ｆａｂ′断片；Ｆ（ａｂ′）２；Ｆｖ；およびジスルフィド連結Ｆｖからなる群から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の結合タンパク質。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれかに記載の結合タンパク質を含む、中和結合タンパク質であって、ＩＬ−１８を中和する能力を有する前記中和結合タンパク質。
【請求項７】
前記中和結合タンパク質が、ＩＬ−１８がその受容体に結合する能力を弱める請求項６に記載の中和結合タンパク質。
【請求項８】
前記ＩＬ−１８が、プロ−ヒトＩＬ−１８；成熟−ヒトＩＬ−１８および切断形ヒトＩＬ−１８からなる群から選択される請求項６または７に記載の中和結合タンパク質。
【請求項９】
前記中和結合タンパク質が、Ｔｈ１調節；Ｔｈ２調節；Ｎｋ調節；好中球調節；単球−マクロファージ系統調節；好中球調節；好酸球調節；Ｂ−細胞調節；サイトカイン調節；ケモカイン調節；接着分子調節；および細胞動員調節からなる群から選択される１以上のＩＬ−１８生理活性を低下させる能力を有する請求項６〜８のいずれか１項に記載の中和結合タンパク質。
【請求項１０】
前記中和結合タンパク質が、（ｉ）最大で約１０−７Ｍ；最大で約１０−８Ｍ；最大で約１０−９Ｍ；最大で約１０−１０Ｍ；最大で約１０−１１Ｍ；最大で約１０−１２Ｍ；および最大で１０−１３Ｍからなる群から選択される解離定数（ＫＤ）を有する；
（ｉｉ）少なくとも約１０２Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０３Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０４Ｍ−１ｓ−１；少なくとも約１０５Ｍ−１ｓ−１；および少なくとも約１０６Ｍ−１ｓ−１からなる群から選択されるオン速度を有する；及び／又は
（ｉｉｉ）最大で約１０−３ｓ−１；最大で約１０−４ｓ−１；最大で約１０−５ｓ−１；および最大で約１０−６ｓ−１からなる群から選択されるオフ速度を有する、請求項６〜９のいずれ１項に記載の中和結合タンパク質。
【請求項１１】
結合タンパク質が検出可能な標識とコンジュゲート形成している、請求項１ないし５のいずれかに記載の結合タンパク質を含む結合タンパク質であって、
前記検出可能な標識が、場合によっては、放射能標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生体発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択され、
前記放射能標識は、場合によっては、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏまたは１５３Ｓｍからなる群から選択される前記標識結合タンパク質。
【請求項１２】
結合タンパク質が治療薬または細胞傷害薬とコンジュゲート形成している、請求項１ないし６のいずれかに記載の結合タンパク質を含む複合結合タンパク質であって、
前記治療薬または細胞傷害薬が、場合によっては、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗生物質、成長因子、サイトカイン、血管新生阻害剤、有糸分裂阻害剤、サントラサイクリン、毒物およびアポトーシス剤からなる群から選択される前記複合結合タンパク質。
【請求項１３】
請求項１ないし６のいずれかに記載の結合タンパク質のアミノ酸配列をコードする単離核酸。
【請求項１４】
請求項１３に記載の単離核酸を含むベクターであって、ｐｃＤＮＡ、ｐＴＴ、ｐＴＴ３、ｐＥＦＢＯＳ、ｐＢＶ、ｐＪＶおよびｐＢＪからなる群から選択される前記ベクター。
【請求項１５】
請求項１４に記載のベクターを有する宿主細胞であって、
前記宿主細胞が、場合によっては、原核細胞および真核細胞から成る群から選択され、
前記真核細胞が、場合によっては、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択され、
前記動物細胞が、場合によっては、哺乳動物細胞、トリ細胞および昆虫細胞からなる群から選択される前記宿主細胞。
【請求項１６】
前記宿主細胞が、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、サッカロミセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）細胞および昆虫Ｓｆ９細胞から成る群から選択される請求項１５に記載の宿主細胞。
【請求項１７】
ヒトＩＬ−１８に結合する結合タンパク質を生産する上で十分な条件下で培地にて請求項１５〜１６のいずれか１項に記載の宿主細胞を培養する段階を有する、ヒトＩＬ−１８に結合する結合タンパク質の生産方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法に従って生産される結合タンパク質。
【請求項１９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合タンパク質を含む結晶化結合タンパク質であって、
（ｉ）前記結合タンパク質が結晶として存在し、前記結晶が、場合によっては、担体を含まない医薬徐放性結晶であり；
（ｉｉ）前記結合タンパク質が、場合によっては、前記結合タンパク質の可溶性対応物よりインビボで長い半減期を有し；
（ｉｉｉ）前記結合タンパク質が、場合によっては、生理活性を保持している前記結晶化結合タンパク質。
【請求項２０】
組成物が、
（ａ）請求項１９に記載の結晶化結合タンパク質および成分を含む製剤ならびに
（ｂ）少なくとも１種類のポリマー担体
を含む結合タンパク質の放出用の組成物であって、
前記ポリマー担体が、場合によっては、ポリ（アクリル酸）、ポリ（シアノアクリレート）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（デプシペプチド）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）またはＰＬＧＡ、ポリ（ｂ−ヒドロキシブチレート）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）；ポリ（エチレングリコール）、ポリ（（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ［（有機）ホスファゼン］、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギン酸化合物、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖類、グリカミノグリカン類、硫酸化多糖類、混合物およびこれらのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを含み、
前記成分が、場合によっては、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される前記組成物。
【請求項２１】
哺乳動物を治療する薬剤を製造するための請求項２０に記載の組成物の使用。
【請求項２２】
対象遺伝子の遺伝子発現を調節する方法であって、
（ａ）ＩＬ−１８調節剤を提供する段階および
（ｂ）前記調節剤を細胞に接触させる段階
を有し；
前記対象遺伝子が、ジーンバンク識別番号：ＮＭ＿０００３８９、ＮＭ＿００２１９８、ＮＭ＿００２１６３、ＮＭ＿００６１４４、ＮＭ＿００６５１５、ＮＭ＿００７１８５、ＮＭ＿００２２８８、ＮＭ＿００３６６１、ＮＭ＿０２１９５８、ＮＭ＿００１３３５、Ｈｓ．３８２００６、ＮＭ＿０２０１２５、ＮＭ＿００７２１０、ＮＭ＿０２１７９８、ＮＭ＿０１３３２４、Ｍ１１３１３、Ｄ８８１５２、ＮＭ＿００１１０３、Ｕ３７５１９、ＮＭ＿０００６９７、Ｊ０３６００、ＮＭ＿０１４５７８、Ｓ６６７９３、Ｕ４７０５４、Ｌ１９８７１、Ｍ８１１８１、ＮＭ＿００１１８８、Ｕ１５４６０、ＮＭ＿０１４４１７、Ｚ２３１１５、ＮＭ＿００１７１３、Ｕ４５８７８、Ｕ３７５４６、Ｕ７２６４９、Ｕ４９１８７、Ｊ０３５０７、Ｕ５０３６０、ＸＭ＿０７１８６６、ＮＭ＿００５６２３、Ｚ３２７６５、Ｚ１１６９７、ＸＭ＿０７１８６６、Ｕ５１０９６、Ｍ８３６６７、Ｄ８７４６９、Ｌ０７７６５、Ｕ６６４６８、Ｘ１４８３０、Ｌ２９２１７、Ｘ１５８８０、ＮＭ＿００１８５１、Ｍ２７６９１、Ｍ３７４３５、Ｘ１３５８９、Ｘ１６８６６、Ｘ５９１３１、ＮＭ＿００４３９３、Ｕ７３３２８、Ｌ１９２６７、Ｕ５３４４５、Ｘ６８２７７、Ｕ４８８０７、ＮＭ＿００１９５０、Ｕ８７２６９、Ｍ５７７３０、Ｘ５２５４１、Ｊ０４０７６、Ｘ６３７４１、Ｌ０７０７７、Ｍ６２８３１、Ｍ６０８３０、Ｕ５３７８６、ＮＭ＿００１９８８、ＮＭ＿０００１４１、Ｍ２３６６８、Ｕ６００６２、ＮＭ＿０００１４１、Ｕ４９９７３、Ｕ８９９９５、Ｕ２７３２６、Ａ２８１０２、Ｍ２５６６７、Ｌ３４３５７、Ｕ１９５２３、Ｌ０１４０６、Ｕ０３４８６、Ｘ６８２８５、Ｚ１８８５９、Ｄ４９９５８、Ｄ４３７７２、ＡＣ００００９９、Ｍ５７７３１、Ｘ５３８００、Ｍ９１０３６、Ｄ１６５８３、Ｘ６４８７７、Ｘ５８４３１、Ｍ１６９３７、ＮＭ＿０１４４６８、Ｘ９２８１４、Ｌ１９３１４、Ｍ２６６６５、Ｄ１０９９５、Ｌ４１１４７、Ｍ２４２８３、Ｓ８１９１４、Ｊ０３１７１、Ｊ００２１９、ＮＭ＿０００６１９、ＮＭ＿０００５８５、Ｕ３１６２８、Ｘ０４５００、Ｍ２７４９２、Ｘ０１０５７、Ｍ２６０６２、Ｙ０００８１、Ｙ００７８７、Ｚ３１６９５、Ｘ０６２５６、Ｘ５７２０６、Ｕ２０７３４、ＮＭ＿０１４８７９、Ｄ３１７６２、Ｄ４２０３８、ＮＭ＿００５５５１、ＮＭ＿０１４８４６、Ｘ０６１８２、ＮＭ＿００５５５１、Ｘ００７７３０、Ｍ１３９５５、Ｍ５７７１０、Ｓ８３３６２、ＮＭ＿００２３１４、ＮＭ＿００５５６９、Ｕ４９９５７、Ｕ８９９２２、Ｘ１４００８、Ｕ５９９１４、Ｄ１４４９７、Ｘ５９７２７、ＮＭ＿０００４２９、Ｕ４３９４４、Ｘ７２７５５、ＮＭ＿０２１２３０、ＮＭ＿００５９５１、Ｘ７８７１０、Ｘ７０９９１、Ｍ３２０１１、Ｓ７７７６３、Ｍ５８６０３、Ｓ７６６３８、Ｍ６９０４３、Ｕ９１６１６、Ｄ８６４２５、Ｌ１３７４０、Ｕ４４８４８、Ｕ７９２５１、Ｍ２７２８８、ＡＦ０００２３４、Ｄ５０６４０、Ｌ２０９７１、Ｌ１０３４３、Ｕ７７７３５、ＮＭ＿００３５７９、Ｕ１７０３４、ＡＢ０００５８４、Ｘ６３１３１、Ｄ１１４２８、ＮＭ＿０３２９４０、ＮＭ＿００５０３５、ＮＭ＿００３５７９、Ｍ１８２５５、Ｌ０１０８７、Ｄ３８１２８、Ｙ１０３７５、Ｄ１５０４９、Ｍ３１１６６、Ｕ５９８７７、ＮＭ＿００３５７９、Ｕ６４６７５、Ｓ５７１５３、ＮＭ＿００２９０３、ＮＧ＿００００１３、Ｘ７５０４２、Ｍ８３２２１、ＮＭ＿０００５３７、Ｕ２２３１４、Ｓ５９０４９、Ｕ７０４２６、Ｕ２２３７７、Ｕ３８４８０、Ｌ１０３３８、Ｍ２３１７８、Ｍ６９２０３、ＮＭ＿００５４０９、Ｄ７９２０６、ＮＭ＿００５０６５、ＮＭ＿００４１８６、Ｊ０３７６４、ＮＭ＿００６８０２、Ｄ８９０７７、ＮＭ＿００３０３７、Ｍ９１４６３、Ｄ８２３２６、Ｌ０５５６８、Ｕ９６０９４、Ｘ８３３０１、Ｄ２１２６７、Ｌ３１５２９、Ｍ６２８００、ＮＭ＿０２１０１４、Ｚ３５０９３、ＮＭ＿００５８１６、Ｌ２５４４４、Ｍ９５７８７、ＮＭ＿００５４２１、Ｌ４７３４５、Ｍ５７７３２、ＮＭ＿００３２０５、Ｍ９６９５６、Ｕ１９８７８、Ｍ９２３５７、Ｍ５９４６５、Ｘ８３４９０、Ｕ３７５１８、ＮＭ＿００３２９４、Ｕ１９２６１、Ｕ７８７９８、Ｓ６９７９０、Ｕ５３４７６、Ｌ１５３０９、Ｕ７８７２２、Ｘ５７８０９、Ｕ７９２４９、ＡＢ０００４６４、Ｘ７７７４４、Ｕ７９２４８、ＡＩ４２０１２９、ＨＧ２９８１−ＨＴ３１２７、ＨＧ３５４８−ＨＴ３７４９、ＨＧ８７０−ＨＴ８７０、ＨＧ４３３３−ＨＴ４６０３、ＨＧ３１１１−ＨＴ３２８７、ＨＧ４５９３−ＨＴ４９９８、ＨＧ９６１−ＨＴ９６１、ＨＧ１８７７−ＨＴ１９１７、ＨＧ３１１５−ＨＴ３２９１、ＨＧ４１１５−ＨＴ４３８５およびＨＧ３９２５−ＨＴ４１９５からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２３】
前記調節剤が、拮抗薬、ＩＬ−１８および請求項１から１０のいずれか一項に記載の結合タンパク質からなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の結合タンパク質および製薬上許容される担体を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、場合によっては、ＩＬ−１８活性が有害である障害の治療用の少なくとも１種類の別の治療薬をさらに含み、
前記別の薬剤が、場合によっては、血管新生阻害薬；キナーゼ阻害薬；同時刺激分子遮断薬；接着分子遮断薬；抗サイトカイン抗体またはそれの機能性断片；メトトレキセート；コルチコステロイド類；シクロスポリン；ラパマイシン；ＦＫ５０６；および非ステロイド系抗炎症剤からなる群から選択される前記医薬組成物。
【請求項２５】
ヒトＩＬ−１８を請求項１から６のいずれか一項に記載の結合タンパク質と接触させることで、ヒトＩＬ−１８活性を低下させるようにする段階を有する、インビトロにおけるヒトＩＬ−１８活性の低減方法。
【請求項２６】
ヒトＩＬ−１８活性が有害である疾患を患うヒト被験者でのヒトＩＬ−１８活性を減少する薬剤を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の結合タンパク質の使用。
【請求項２７】
ヒトＩＬ−１８活性が有害である疾患または障害の被験者を治療する薬剤を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の結合タンパク質の使用。
【請求項２８】
前記疾患が、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、強皮性皮膚炎、対宿主性移植片病、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム硬化症、汎発性血管内凝固症候群、川崎病、グレーヴズ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、トキシックショク症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、慢性関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患の二次的な肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発肝臓損傷、胆汁鬱帯、特異体質性肝臓疾患、薬物誘発肝炎、非アルコール性脂肪肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群溶連菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例：抑鬱および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型介在疾患、急性および慢性疼痛ならびに癌からなる群から選択される請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
ＩＬ−１８活性が有害である障害を患う被験者を治療する薬剤を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の結合タンパク質の使用であって、
前記薬剤は、第２の薬剤の投与の前、投与と同時、または投与の後に、投与されるためのものであり、
前記第２の薬剤が、ヒトＩＬ−１２への結合能を有する抗体またはその断片、メトトレキセート；ヒトＴＮＦへの結合能を有する抗体またはその断片；コルチコステロイド類、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６および非ステロイド系抗炎症剤からなる群から選択される前記使用。
【請求項３０】
中和結合タンパク質が成熟ヒトＩＬ−１８への結合能を有するが、プロ−ヒトＩＬ−１８には特異的に結合せず；中和結合タンパク質がヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびＣＤＲ移植抗体からなる群から選択される中和結合タンパク質。
【請求項３１】
前記結合タンパク質が成熟ヒトＩＬ−１８への結合能を有するが、プロ−ヒトＩＬ−１８には特異的に結合しない請求項１に記載の結合タンパク質。
【請求項３２】
ヒトＩＬ−１８と結合および中和する能力を有する中和結合タンパク質であって、
前記中和結合タンパク質がヒトＩＬ−１８との結合に関して１２５−２Ｈ抗体と競合する能力を有し；中和結合タンパク質がヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびＣＤＲ移植抗体からなる群から選択される前記中和結合タンパク質。
【請求項３３】
前記結合タンパク質が、ヒトＩＬ−１８への結合に関して１２５−２Ｈ抗体と競合する能力を有する請求項１に記載の結合タンパク質、
【請求項３４】
ヒトＩＬ−１８と結合および中和する能力を有する中和結合タンパク質であって、
前記中和結合タンパク質が、ヒトＩＬ−１８への結合に関して、１２５−２Ｈ抗体、２．５（Ｅ）ｍｇ１抗体および／またはＩＬ−１８ＢＰと競合する能力を持たず；中和結合タンパク質がヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体およびＣＤＲ移植抗体からなる群から選択される前記中和結合タンパク質。
【請求項３５】
前記結合タンパク質が、ヒトＩＬ−１８への結合に関して、１２５−２Ｈ抗体、２．５（Ｅ）ｍｇ１抗体およびＩＬ−１８ＢＰからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質と競合する能力を持たない請求項１に記載の結合タンパク質。