(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の薬学的に活性な薬剤、シクロデキストリン、および防腐有効量の、ホウ酸と、コカミドプロピルプロピレングリコール−ジモニウムクロライドホスフェート；ボラゲアミドプロピルホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライド；ココホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライドおよびポリクアテルニウム（polyquaternium）-1ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される防腐剤化合物との組み合わせを含む水性薬学的組成物。
【請求項２】
前記ポリマー性４級アンモニウム化合物がポリクアテルニウム（polyquaternium）-1である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記防腐剤化合物の濃度が0.001〜３％（w/w）である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記防腐剤化合物の濃度が0.001〜0.1％（w/w）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記防腐剤化合物が、コカミドプロピルプロピレングリコール−ジモニウムクロライドホスフェート；ボラゲアミドプロピルホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライド；およびココホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライドからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記防腐剤化合物の濃度が0.01〜２％（w/w）である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ホウ酸の濃度が0.3〜５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記シクロデキストリンの濃度が0.5〜20％（w/w）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記シクロデキストリンがヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
治療有効量の薬学的に活性な薬剤およびシクロデキストリンを含有する水性薬学的組成物を防腐する方法であって、防腐有効量の、ホウ酸と、コカミドプロピルプロピレングリコール−ジモニウムクロライドホスフェート；ボラゲアミドプロピルホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライド；ココホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライドおよびポリクアテルニウム（polyquaternium）-1ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される防腐剤化合物との組み合わせを添加する工程を包含する、方法。
【請求項１１】
前記防腐剤化合物がポリクアテルニウム（polyquaternium）-1である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記防腐剤化合物が、コカミドプロピルプロピレングリコール−ジモニウムクロライドホスフェート；ボラゲアミドプロピルホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライド；およびココホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライドからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記シクロデキストリンの濃度が0.5〜20％（w/w）である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、一般に、水性薬学的組成物の抗微生物防腐に関する。特に、本発明は、シクロデキストリンを含有する薬学的組成物の抗微生物防腐に関する。
２．関連技術の説明
シクロデキストリンは、薬学的処方物における多くの用途を有することが知られている。例えば、シクロデキストリンは、不溶性または溶解性に乏しい薬物化合物の溶解性を増大させ、薬学的処方物中で化学的に不安定な薬物の安定性を増大させ、そして快適さを増大させるかまたは活性薬物の味覚を遮蔽することが知られている。米国特許第4,727,064号（Pitha）およびEP0149197B1（Janssen Pharmaceutica N.V.）を参照のこと。
毒性を低下させるかまたは溶解性を増大させるために、シクロデキストリンを誘導体化する多くの試みがなされている。例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、親化合物であるβ−シクロデキストリンと比較して、比較的低い毒性および高い水溶性を有することが示された誘導体である。β−シクロデキストリンのヒドロキシ−プロピル誘導体に加えて、多くの他のシクロデキストリン誘導体が公知である。例えば、米国特許第5,376,645号（Stellaら）および第4,870,060号（Muller）を参照のこと。
代表的には、多回用量薬学的製品は、開封後および使用中に無菌性を維持するために、防腐剤を含有する。シクロデキストリン含有処方物の抗微生物防腐は、現在の特別な問題を提示し得る。例えば、Loftssonら、Drug Development and Industrial Pharmacy、18(13)、1477-1484(1992)は、数種の一般的に使用される防腐剤と２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPβCD）との間の相互作用を研究している。Loftssonらは、相互作用が以下の２要素であったことを報告する：（i）防腐剤分子は、シクロデキストリンキャビティから薬物分子を追い出し、その結果、シクロデキストリンの可溶化効果を低下させ得る；および（ii）防腐剤の抗微生物活性は、防腐剤−シクロデキストリン包接複合体の形成により低下し得る。特に、Loftssonらは、クロロブタノール、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが、試験したHPβCD溶液中でほとんどまたは全く防腐活性を有しないことを報告する。さらに、Loftssonらは、ベンザルコニウムクロライド（微生物Ps. aeruginosaを可能な限り排除する）およびグルコン酸クロルヘキシジンが、顕著な防腐活性を有したことを見出した。対照的に、Simpson、FEMS Microbiology Letters、90、197-200(1992)は、シクロデキストリンが特定の４級アンモニウム化合物の抗微生物活性を不活化し得ることを報告する。水溶液中での短鎖アルキルアンモニウム塩とシクロデキストリンとの相互作用に関するMiyajimaら、Chem. Pharm. Bull.、35(1)、389-393(1987)もまた参照のこと。これは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンが、それぞれｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−デシルより長いアルキル基を有するアルキルアンモニウム塩と複合体を形成すると結論付けた。
ベンザルコニウムクロライド（BAC）は、眼用薬物調製物用の最も一般的な防腐剤である。アメリカ薬局方XIXにおいて規定されるように、BACは、アルキル鎖を有するアルキルベンジルメチル−アンモニウムクロライド混合物またはn-C8H17から始まり、C10-、C12-、C14-、およびC16-アルキル鎖のより高度のホモログを通じて拡張するホモログである。しかし、BACと共にシクロデキストリンを含有する薬学的処方物を防腐する本発明者らの試みにおいて、本発明者らは、BACを非毒性レベルで使用すると、シクロデキストリン−防腐剤相互作用が、BACの防腐効力を顕著に低下させるかまたは不活化し得ることを見出している。
EP0119737A2（Takeda Chem. Ind., Ltd.）は、活性成分、シクロデキストリンおよび防腐剤としてのフェノール誘導体を含有する水性薬学的組成物を開示する。フェノール誘導体は、以下の式を有し：
0004215277.tif 000002
ここでＲはアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｎは０〜２の整数であり、そしてｍは１〜３の整数である。この文献によれば、シクロデキストリンおよびパラベン防腐剤（メチル−、エチル−、プロピル−、およびブチルパラベン）を含有する処方物は、防腐剤の抗微生物活性の顕著な低下を被り、一方、シクロデキストリンおよび上記式を有するフェノール誘導体を含有する処方物は、防腐剤の抗微生物活性の顕著な低下を被らなかった。
JP60149530A（Takeda Chem. Ind., Ltd.）は、主要薬剤およびシクロデキストリンの水性組成物を開示する。この組成物は、防腐剤として以下の式のクロルヘキシジン誘導体を含有し：
0004215277.tif 000003
ここで、Ａは［独立して］置換または非置換フェニルであり；ｎは３〜９であり；そしてポリメチレン鎖は、酸素原子または芳香族環により割り込まれ（interrupt）得る。
JP01016728A（Santen Seiyaku KK）は、薬物、シクロデキストリンおよび防腐剤としてのカチオン性界面活性剤を含有する防腐水性調製物を開示する。シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を添加することにより、通常特定の薬物と非相溶性のカチオン性界面活性剤が組み合わせられ得る。開示されるカチオン性界面活性剤は、ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライドまたはクロロヘキシジングルコネートである。開示される薬物は、ヒアルロン酸ナトリウム、塩酸ピロルカルピン、リゾチーム（lysosyme）クロライド、Na2硫酸コンドロイチン、グリチルレチネート、ピレノキシン、クロモグリク酸ナトリウム、およびジメチルイソプロピルアズレン硫酸ナトリウムを含む。
JP6016547A（Wakamoto Pharm. Co. Ltd.）は、ジクロフェナクナトリウムおよび水溶性シクロデキストリン化合物を含有する点眼組成物を開示する。この文献は、これらの組成物が、カチオン性界面活性剤としてベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライドおよびクロルヘキシジングルコネート；パラベンとしてメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン；ならびにアルコールとしてフェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコールを用いて防腐され得ることもまた開示する。
それらの抗微生物防腐効力が、シクロデキストリン、ベンジルまたはフェニルエチルアルコールおよびパラベンとの相互作用により顕著に低下しないとしても、防腐剤は、細胞毒性、蒸発損失、快適性および／または安定性の問題を呈し得る。シクロデキストリンを含有する薬学的処方物を有効に防腐し得る他の化合物または系が望まれる。
発明の要旨
本発明によれば、薬学的に活性な化合物およびシクロデキストリンを含有する水性薬学的組成物が、ホウ酸と、C16ベンザルコニウムハライド化合物、ポリマー性４級アンモニウム化合物、および４級アンモニウムアルキレングリコールリン脂質誘導体からなる群より選択される１つ以上の化合物との組み合わせを含む防腐剤系を用いて防腐され得る。
従って、本発明は、薬学的に活性な薬物化合物、シクロデキストリン、および上記のように選択される防腐剤系を含有する水性組成物に関する。本発明はまた、シクロデキストリンを含有する水性薬学的組成物の防腐方法に関する。この方法は、組成物に上記のタイプの防腐剤系を添加する工程を包含する。
とりわけ、本発明は、BACとは異なり、C16ベンザルコニウムハライド化合物、ポリマー性４級アンモニウム化合物、および４級アンモニウムアルキレングリコールリン脂質誘導体が、それらの抗微生物防腐活性を顕著に低下させるかまたは除去するようにシクロデキストリンと相互作用しないという発見に基づく。
発明の詳細な説明
本発明の水性組成物は、薬学的に活性な薬物化合物、シクロデキストリン、および防腐剤系を含有する。この防腐剤系は、ホウ酸と、C16ベンザルコニウムハライド化合物、ポリマー性４級アンモニウム化合物、および４級アンモニウムアルキレングリコールリン脂質誘導体からなる群より選択される１つ以上の化合物との組み合わせを含む。
本発明の組成物に有用なC16ベンザルコニウムハライド化合物は、以下の構造を有する：
0004215277.tif 000004
ここで、ＸはCl、Br、IまたはFである。これらの化合物は、当該分野で公知であり、市販されているかまたは公知の方法を用いて調製され得る。最も好ましいC16ベンザルコニウムハライド化合物は、C16ベンザルコニウムクロライドである。C16ベンザルコニウムハライド化合物は、代表的には、本発明の組成物において、約0.001〜１％、好ましくは約0.01〜0.5％の量で使用される。本発明の組成物中のC16ベンザルコニウムハライド化合物の最も好ましい濃度は、約0.02％である。（特に指示しない限り、本明細書中で言及するすべての百分率はw/w基準である）。
本発明の組成物に有用なポリマー性４級アンモニウム化合物は、抗微生物効果を有し、薬学的に受容可能であるものである。最も好ましいポリマー性アンモニウム化合物は、polyquaternium-1として公知のもの、さもなければPolyquad▲Ｒ▼またはOnamer M▲Ｒ▼として公知のものであり、これらは2,000〜30,000の間の数平均分子量を有する。好ましくは、polyquaternium-1の数平均分子量は、3,000〜14,000の間である。
ポリマー性４級アンモニウム化合物は、一般に、本発明の組成物において、約0.001〜約３％、好ましくは約0.001〜約0.1％の量で使用される。ポリマー性４級アンモニウム化合物の最も好ましい濃度は、約0.01％である。
本発明の組成物に有用な４級アンモニウムアルキレングリコールリン脂質誘導体は、以下の構造を有するものを含む：
0004215277.tif 000005
ここで、a＋bは３であり；R1はC8-C22アルキルまたはアルケンであり；ＸはNH、O、またはCH2であり；R2はC2-C6アルキルであり；各R3は、独立して、C1-C12アルキルまたはアルケンであり；そしてＹは存在しないかあるいはC1-C6アルキルまたはアルケンである。上記構造の酸形態に加えて、酸形態の薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内である。このような塩の例としては、上記構造の塩化ナトリウム塩、塩化カリウム塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウム塩を含む。以下の合成リン脂質が好ましい：コカミドプロピルプロピレングリコール−ジモニウムクロライドホスフェート（R1がココナッツ油脂肪酸アルキル混合物であり；ＸがNHであり；R2がプロピルであり；R3がメチルであり；そしてＹがCH2である塩化ナトリウム塩）；ボラゲ（borage）アミドプロピルホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライド（R1がboraginaceae油脂肪酸アルキル混合物であり；ＸがNHであり；R2がプロピルであり；R3がメチルであり；そしてＹがCH2である塩化ナトリウム塩）；およびココホスファチジルプロピレングリコール−ジモニウムクロライド（R1がココナッツ油脂肪酸アルキル混合物であり；Ｘが0であり；R2がプロピルであり；R3がメチルであり；そしてＹがCH2である塩化ナトリウム塩）。上記のリン脂質化合物は、公知の技術を用いて合成され得る。３つの好ましいリン脂質は、例えば、MONA Industries, Patterson, New Jerseyから市販されている。
本発明の組成物中の４級アンモニウムアルキレングリコールリン脂質誘導体の量は、約0.01〜約２％、好ましくは約0.03〜1.5％の範囲であり得る。これらの範囲の上限に達する濃度が、敏感な組織との接触の意図される組成物（例えば、局所投与可能な眼用処方物）に使用される場合、組成物の快適性は低下され得、そしてさらなる快適性を増大させる成分（例えば、眼用産業において代表的な軟化剤：ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールなど）が必要となり得る。
本発明の組成物に使用されるホウ酸は、ホウ酸だけでなく、その薬学的に受容可能な酸付加塩を含む。従って、本明細書中で使用されるように、「ホウ酸」は、ホウ酸およびその薬学的に受容可能な酸付加塩をいう。一般に、約0.3〜約５％の量のホウ酸が、本発明の組成物に使用される。約0.3〜約3.0％の使用が好ましく、約0.5〜約2.0％の使用が最も好ましい。
本発明の組成物に使用される適切なシクロデキストリンは、薬学的に受容可能なシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体を含む。非イオン性シクロデキストリンが好ましい。アルキル誘導体（例えば、ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリン）が最も好ましい。一般に、本発明の組成物中に存在するシクロデキストリンの濃度は、約0.5〜約20％、好ましくは約１〜約10％の範囲である。
任意の薬学的薬剤（特に、正に荷電した薬剤および荷電していない薬剤の両方（負に荷電した薬剤は、正に荷電した防腐剤成分と望ましくない複合体を形成し得る））が、本発明の組成物中に含まれ得る。例えば、本発明の組成物に取り入れられ得る薬学的薬剤としては、以下のタイプの薬物のラセミ形態およびエナンチオマー形態ならびに薬学的に受容可能な塩、アミド、エステルおよびプロドラッグが挙げられるがこれらに限定されない：アドレノコルチコイド；グルココルチコイド；抗凝固剤；鎮痙薬；抗鬱薬；抗糖尿病薬；抗ヒスタミン薬；鬱血除去薬；抗甲状腺剤；抗ムスカリン薬など。炭酸脱水酵素インヒビター、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体のような抗緑内障剤；アリール−またはヘテロアリール−アルカン酸（例えば、ジクロフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、スプロフェン、ケトロラク、インドメタシンおよびケトプロフェン）に分類されるものを含むがこれらに限定されない抗炎症剤；スルファセタミドナトリウム、ペニシリンおよびセファロスポリンのような抗菌剤および抗感染剤；フェニレフリン、ヒドロキシアンフェタミン、トロピカミドのような散瞳剤および毛様体筋麻痺剤；およびナトリウムフルオレセインのような診断剤を含む眼用薬剤が好ましい。薬学的薬剤の組み合わせもまた、本発明の組成物に使用され得る。
本発明の水性組成物は、さらに他の薬学的に受容可能な成分を含み得る。例えば、快適性を増強する薬剤（comfort enhancing agent）、緩衝剤、界面活性剤、等張剤、抗酸化剤、キレート化剤、結合剤、錯体化剤、および粘性改変剤（物理的または化学的刺激（例えば、pH、イオン濃度および／または温度の変化）に曝されるとゾル−ゲル転移を行うポリマーを含む）が、所望であれば、または必要に応じて本発明の組成物に添加され得る。
本発明の組成物は、当該分野で公知の技術に従って処方され得、そして種々の方法で投与され得る。例えば、本発明の組成物は、非経口、経口、または局所投与用に処方され得る。局所投与可能な眼用組成物が好ましい。
以下の実施例は、本発明のさらなる種々の局面を例示するために提供され、本発明の範囲をいかなるようにも限定することを意図しない。
実施例１
以下の処方物を調製した。以下の表１において、「BAC」はベンザルコニウムクロライドを意味する。「C12BAC」は、ベンザルコニウムクロライドのC12ホモログ（ドデシルベンザルコニウムクロライド）を意味する。「C14BAC」は、ベンザルコニウムクロライドのC14ホモログ（テトラデシルベンザルコニウムクロライド）を意味する。「C16BAC」は、ベンザルコニウムクロライドのC16ホモログ（ヘキサデシルベンザルコニウムクロライド）を意味する。「HPβCD」は、ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリンを意味する。
0004215277.tif 000006
0004215277.tif 000007
実施例２
上記表１に示すスプロフェン処方物に加えて、以下の表２に示すベタキソロール処方物もまた調製した。
0004215277.tif 000008
実施例３
実施例１および２の組成物の抗微生物防腐有効性を、アメリカ薬局方（USP）およびヨーロッパ薬局方（Ph.Eur.）に記載の方法に従って微生物誘発試験を用いて決定した。サンプルを、公知のレベルのグラム陽性（Staphyl-ococcus aureus ATCC 6538）およびグラム陰性（Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027およびEscherichia coli ATCC 8739）植物（vegetative）バクテリア、酵母（Candida albicans ATCC 10231）およびかび（Aspergillus niger ATCC 16404）で接種し、そして特定の間隔でサンプリングし、抗微生物防腐剤系が、処方物中に意図的に導入された微生物を死滅させ得るかまたはその繁殖を阻害し得るかどうかを決定した。本発明の組成物が眼用調製物に限定されないという事実にも関わらず、眼用調製物に対するUSPおよび／またはPh.Eur.防腐効力標準を、試験組成物の抗微生物活性を比較する目的のために使用した。表３に示すように、短縮時間プルスケジュール（abbreviated time pull schedule）を使用した。集めたデータに基づいて、合格／不合格判定の見積もりを、それぞれの微生物集団におけるlog減少と表３に示す標準とを比較することにより行った。
0004215277.tif 000009
実施例１の処方物についての防腐剤効力の結果を、以下の表４に示し、実施例２の処方物についての結果を以下の表５に示す。
0004215277.tif 000010
0004215277.tif 000011
表４に示すように、HPβCD、ならびにホウ酸と、C16ベンザルコニウムハライド化合物、ポリマー性４級アンモニウム化合物、およびアルキルアミノプロピレングリコールリン脂質化合物からなる群より選択される防腐剤化合物とを含む防腐剤系を含む処方物（処方物D、E、K、L、P、Q、およびR）は、HPβCD、ホウ酸、および他の防腐剤（例えば、BAC、C12-またはC14-ベンザルコニウムクロライドなど）を含む処方物（処方物A、B、C、F、J、M、N、およびO）と比較して、優れた防腐剤効力を有する。処方物G、HおよびI（これらはすべてホウ酸およびBACを含む）もまた、防腐剤効力アッセイにおいて十分に作用を発揮したが、これらの処方物はHPβCDを含んでいなかった。
表５に示すように、処方物AA（防腐剤系はpolyquaternium-1およびホウ酸である）は、処方物AB（防腐剤系はホウ酸およびBACである）と比較して優れた防腐剤効力を有する。処方物AC（防腐剤系はホウ酸およびコカミドプロピルPG-ジモニウムクロライドホスフェートである）は、防腐剤効力標準を満足しなかったが、表４の処方物PおよびQ（異なる活性であるが同じ防腐剤系を含む）は、効力標準を満足し得た。
本発明は、特定の好ましい実施態様を参照して記載されるが、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、その他の特定の形態または変形に具体化され得ることが理解されるべきである。それゆえ、上記実施態様は、すべての局面において例示的であり、限定的ではないと考えられ、本発明の範囲は、前述の記載よりもむしろ添付の請求の範囲により示される。