【手続補正書】
【提出日】平成24年3月16日(2012.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−１８に結合することができるヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
抗体またはその抗原結合部分が、表面プラズモン共鳴により決定されたｋｏｆｆ速度定数が０．１ｓ−１以下でヒトＩＬ−１８から解離し、またはＩＣ５０  １×１０−６Ｍ以下でヒトＩＬ−１８活性を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体またはその抗原結合部分が、表面プラズモン共鳴により決定されたｋｏｆｆ速度定数が１×１０−２ｓ−１以下でヒトＩＬ−１８から解離し、またはＩＣ５０  １×１０−７Ｍ以下でヒトＩＬ−１８活性を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
抗体またはその抗原結合部分が、表面プラズモン共鳴により決定されたｋｏｆｆ速度定数が１×１０−３ｓ−１以下でヒトＩＬ−１８から解離し、またはＩＣ５０  １×１０−８Ｍ以下でヒトＩＬ−１８活性を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合部分が、表面プラズモン共鳴により決定されたｋｏｆｆ速度定数が１×１０−４ｓ−１以下でヒトＩＬ−１８から解離し、またはＩＣ５０  １×１０−９Ｍ以下でヒトＩＬ−１８活性を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
抗体またはその抗原結合部分が、表面プラズモン共鳴により決定されたｋｏｆｆ速度定数が１×１０−５ｓ−１以下でヒトＩＬ−１８から解離し、またはＩＣ５０  １×１０−１０Ｍ以下でヒトＩＬ−１８活性を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
抗体またはその抗原結合部分が、表面プラズモン共鳴により決定されたｋｏｆｆ速度定数が１×１０−６ｓ−１以下でヒトＩＬ−１８から解離し、またはＩＣ５０  １×１０−１１Ｍ以下でヒトＩＬ−１８活性を阻害する、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
配列番号１−３、３１−６１、７０および７１から成る群から選択されたアミノ酸配列を含む、ヒトＩＬ−１８のエピトープまたはその一部に結合する、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
抗体が中和抗体である、請求項８に記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
ヒトＩＬ−１８のエピトープに結合することができる少なくとも１つの可変部領域ＣＤＲを含む、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１１】
前記抗体またはその抗原結合部分が、修飾されていない抗体またはその抗原結合部分に比べてＩＬ−１８の結合または中和を改善する少なくとも１つのアミノ酸置換または挿入を含む、請求項１０に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１２】
前記可変部領域が、
配列番号９のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３２、Ｈ３３、またはＨ３５で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号９から変更された配列を有するＨ鎖ＣＤＲ１ドメインと、
配列番号１０のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｈ５２、Ｈ５２ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、またはＨ５８で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号１０から変更された配列を有するＨ鎖ＣＤＲ２ドメインと、
配列番号１１のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、またはＨ９８で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号１１から変更された配列を有するＨ鎖ＣＤＲ３ドメインと、
配列番号１２のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、またはＬ３４で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号１２から変更された配列を有するＬ鎖ＣＤＲ１ドメインと、
配列番号１３のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、またはＬ５５で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号１３から変更された配列を有するＬ鎖ＣＤＲ２ドメインと、
配列番号１４のアミノ酸配列、または場合によっては、Ｌ８９、Ｌ９０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４、Ｌ９５、Ｌ９５ａ、Ｌ９５ｂ、Ｌ９６、またはＬ９７で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号１４から変更された配列を有するＬ鎖ＣＤＲ３ドメインと
からなる群から選択されたＣＤＲドメインを含む、請求項１０に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１３】
配列番号１５、１６、１７、２６、２７および２９からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む可変部領域を有する、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１４】
配列番号１５のアミノ酸配列を含むＬ鎖可変部領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号１６または配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨ鎖可変部領域（ＨＣＶＲ）を有する、または（ｉｉ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＬ鎖可変部領域（ＬＣＶＲ）と、配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨ鎖可変部領域（ＨＣＶＲ）を有する，請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１５】
前記可変部領域が、
配列番号２０のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３２、Ｈ３３、またはＨ３５で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号２０から変更された配列を有するＨ鎖ＣＤＲ１ドメインと、
配列番号２１のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｈ５０、Ｈ５１、Ｈ５２、Ｈ５２ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、またはＨ５８で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号２１から変更された配列を有するＨ鎖ＣＤＲ２ドメインと、
配列番号２２のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｈ９６、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ９９、Ｈ１００、Ｈ１００ａ、Ｈ１０１、またはＨ１０２で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号２２から変更された配列を有するＨ鎖ＣＤＲ３ドメインと、
配列番号２３のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、またはＬ３４で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号２３から変更された配列を有するＬ鎖ＣＤＲ１ドメインと、
配列番号２４のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、またはＬ５５で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号２４から変更された配列を有するＬ鎖ＣＤＲ２ドメインと、
配列番号２５のアミノ酸配列、または場合によっては、位置Ｌ８９、Ｌ９０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４、Ｌ９５、Ｌ９５ａ、Ｌ９５ｂ、Ｌ９６、またはＬ９７で、少なくとも１つのアミノ酸置換によって配列番号２５から変更された配列を有するＬ鎖ＣＤＲ３ドメインと
からなる群から選択されたＣＤＲドメインを含む、請求項１０に記載の単離された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体ＣＤＲアミノ酸配列をコードする、単離された核酸。
【請求項１７】
組換え発現ベクターにある請求項１６に記載の単離された核酸。
【請求項１８】
内部に請求項１７に記載の組換え発現ベクターが導入された、宿主細胞。
【請求項１９】
ヒトＩＬ−１８に結合する抗体を合成する方法であって、ヒトＩＬ−１８に結合する抗体が細胞によって合成されるまで請求項１８に記載の宿主細胞を培地で培養することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合部分、および医薬品として許容される担体、および場合によっては、ＩＬ−１８活性が有害である障害を治療するための少なくとも１種の他の治療薬を含む医薬品組成物であって、
前記他の治療薬が、場合によっては、ヒトＩＬ−１２に結合することができる抗体またはそのフラグメント、メトトレキサート抗ＴＮＦ、コルチコステロイド、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、および非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される、前記医薬品組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の抗体を作製する方法であって、
ヒトＩＬ−１８のエピトープまたはその一部を含む抗原に、ヒトモノクローナル抗体レパートリーを曝露すること、および
ヒトＩＬ−１８のエピトープまたはその一部に結合するヒトモノクローナル抗体を抗体レパートリーから選択することを含む方法であって、
前記エピトープが、場合によっては、配列番号３および３３からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、前記方法。
【請求項２２】
抗体レパートリーが動物のｉｎ  ｖｉｖｏレパートリーであり、方法が、ヒトＩＬ−１８のエピトープまたはその一部を含む抗原で動物を免疫化することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ｉｎ  ｖｉｖｏレパートリーが、動物のゲノムに組み込まれた完全ヒト免疫グロブリンレパートリーである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗体レパートリーが組換え抗体ライブラリーであり、方法が、ヒトＩＬ−１８のエピトープまたはその一部を含む抗原でライブラリーをスクリーニングすることを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ヒトＩＬ−１８活性が阻害されるように、ヒトＩＬ−１８と請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分を接触させることを含む、ヒトＩＬ−１８活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するための方法。
【請求項２６】
ＩＬ−１８活性が害となる疾患に罹患した対象を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合部分の使用。
【請求項２７】
前記疾患が、慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、再活性化関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、強皮性皮膚炎、対宿主性移植片病、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム硬化症、汎発性血管内凝固症候群、川崎病、グレーヴズ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、慢性関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患の二次的な肺高血症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状疾患、甲状腺機能亢進、甲状腺腫自己免疫性甲状腺機能亢進（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎および白斑、急性肝臓疾患、慢性肝臓疾患、アレルギーおよび喘息、精神障害（例えばうつ病や精神分裂病）、Ｔｈ２型およびＴｈ１型媒介疾患を含む群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分が、第２の薬剤の前に、第２の薬剤と同時に、または第２の薬剤の後に投与され、第２の薬剤が、抗ＩＬ−１２抗体またはその抗原結合フラグメント、メトトレキサート、抗ＴＮＦ抗体またはその抗原結合フラグメント、コルチコステロイド、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、および非ステロイド系抗炎症薬からなる群から選択されるものである請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
生体試料中のヒトＩＬ−１８を検出するための方法であって、生体試料を請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分と接触させること、および生体試料中の前記抗体またはその抗原結合部分を検出することを含む方法。
【請求項３０】
前記抗体またはその抗原結合部分が、任意に酵素、補欠分子団、蛍光物質、ルミネッセント材料、放射性物質、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ストレプトアビジン、ビオチン、アビジン、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライド、フェイコエリトリン、ルミノール、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、３２Ｐ、３３Ｐおよび３Ｈで検出可能なように標識されている請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記生体試料が血清または血漿である請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
ＩＬ−１８活性の阻害における請求項１〜１５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分の効果を評価する方法であって、リポ多糖類に加えて前記抗体またはその抗原結合部分をヒトではない動物に投与すること、および前記動物におけるインターフェロンγ血清力価のレベルを監視することを含み、ここで、該インターフェロンγ血清力価の減少がＩＬ-１８活性の阻害の指標である方法。