(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
0004312405.tif 000055
［式中Ｓxは（−）ジアステレオマーである］
により示される化合物、もしくはその１つ以上の医薬的に許容される塩、水和物またはそれらの組み合わせを含む組成物であって、
式（Ｉｂ）
【化２】
0004312405.tif 000056
［式中、Ｓxは（−）ジアステレオマーである］
により示される化合物、もしくはその１つ以上の医薬的に許容される塩、水和物またはそれらの組み合わせを５％（ｗ／ｗ）未満で含む組成物。
【請求項２】
式（Ｉａ）により示される前記化合物が、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、もしくはその１つ以上の医薬的に許容される塩、水和物またはそれらの組合せであり、式（Ｉｂ）により示される前記化合物が、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、もしくはその１つ以上の医薬的に許容される塩、水和物またはそれらの組合せである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）により示される前記化合物は、一部または全部が、共結晶化されている請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）により示される化合物群から少なくとも１つ選択される化合物と金属カチオンとの塩を含む請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記金属カチオンがマグネシウムである請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬製剤。
【請求項７】
１投与単位あたり、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）により示される前記化合物、または、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）により示される前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはそれらの組み合わせを、約５ｍｇから約６０ｍｇの範囲内の量で有効成分として含み、カプセル剤または錠剤の形で経口投与に適合された単位投与形である請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
少なくとも１つのシクロデキストリンと配合された請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願に対する関連文献）
本出願は、２０００年３月７日に提出された米国特許出願第０９／５１９，９７６号の一部継続出願であり、請求項の各々は、１９９９年８月２６日に提出された米国特許仮出願第６０／１５０，８７８号に優先権があり、その開示は、引用することで本明細書の一部をなすものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、新規医薬活性化合物、それを包含する組成物、それの医薬製剤、それを調製する方法、およびそれを使用する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
胃酸分泌を阻害するために使用される種々の化合物は、当分野で知られており、そしてベンズイミダゾール置換化合物のクラスを包含し、その内の１つは、オメプラゾールである。オメプラゾールは、製剤プリロセック（登録商標）で最近、市販されている。特に、米国特許第４，２５５，４３１号では、主張によれば、オメプラゾールを包含するその米国特許第４，２５５，４３１号の特許で式（ＩＩＩ）によって一般に記述されるこのようなベンズイミダゾール置換化合物が開示されている。これらの化合物を調製する種々の方法も、その米国特許第４，２５５，４３１号の特許で開示されている。
【０００４】
欧州特許第０  １２４  ４９５号Ｂ１では、オメプラゾールの種々の塩、すなわち、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩を、塩を調製する方法と並んで含む欧州特許第０  １２４  ４９５号文献中の式（Ｉ）のアルカリ塩が開示されている。これらの塩の形成方法は、金属塩を用いて水酸化物、アルコキシドまたはアミン塩基または陽イオン交換を必要としてよい。
【０００５】
Ｅｒｌａｎｄｓｓｏｎ，Ｐ．らは、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、５３２巻、３０５〜３１９号（１９９０年）で、クロマトグラフィー技術を利用するオメプラゾールの（−）および（＋）エナンチオマーを分離することを開示している。この出版物で、分離は、セルロース基本のキラル相、例えば３−アミノプロピルシリカに被覆されたトリスフェニル−カルバモイルセルロースを用いた分取規模で行うことが開示されている。他のスキームおよび工程が、この分離に利用できることが分かる。
【０００６】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ９４／２７９８８号では、オメプラゾールの単一エナンチオマーの塩およびそれを調製する方法が開示されている。その方法は、この公開出願で規定される式（ＩＶ）によって示されるアシルオキシメチル置換ベンズイミダゾール化合物のジアステレオマー混合物の２つの立体異性体を分離すること、続いてアルカリ溶液中の各分離ジアステレオマーの加溶媒分解に関与する。単一エナンチオマーの塩が形成され、そしてオメプラゾールの単一エナンチオマーの塩の水性溶液を、中和剤で中和することによって単離される。
【０００７】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ９６／０２５３５号では、オメプラゾールの単一エナンチオマーまたはそのアルカリ塩のエナンチオ選択的合成の方法が開示されている。酸化剤およびチタニウム（ＩＶ）化合物を包含しうるキラルチタニウム複合体を使用する。
【０００８】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／５４１７１号では、オメプラゾールの（−）エナンチオマーのマグネシウム塩が開示されている。そのＰＣＴ公開公報ＷＯ９８／５４１７１号は、上記マグネシウム塩並びにマグネシウム塩を調製するための適切な中間体として使用しうる（−）オメプラゾールのカリウム塩を合成する方法も開示している。カリウム塩は、胃腸疾病を治療する上で有用であると教示される。
【０００９】
Ｂｒａｎｄｓｔｒｏｍに対する米国特許第５，３８６，０３２号では、塩化メチレン溶液中の５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメトル−２−ピリジニル）−メチル−チオ］−１Ｈベンズイミダゾールを、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることを包含するオメプラゾールを合成する改善方法が開示されている。
【００１０】
これらの文献に言及される通りオメプラゾール、それの塩、それのエナンチオマー、およびエナンチオマーの塩、並びにこれらの化合物を包含しうる製剤を調製する方法に関する教示は、全て、正確に測定されるべきオメプラゾール、参照化合物または参照技術を使用して首尾一貫して調製されるべき化合物の化学的構造に依る。より特定に、ベンズイミダゾール環上のメトキシ基は、オメプラゾールで、５の位置に存在すること、オメプラゾールのラセミ混合物および光学的に純粋な異性体が、エソメプラゾールまたはｓ−オメプラゾールと称されることが、文献で明解に明言された。出願人らは、現在、オメプラゾールの複雑さおよびそれの先に知見されず、そして未開示の属性の各々の相対的生物活性を予想外に知見した。さらに特別に、出願人らは、従来技術の方法が、先に教示された通りベンズイミダゾール環における５の位置にメトキシ基を有する単一化合物を生じもせず、そして従来技術の方法の全ても、首尾一貫した結果を生じないことを確認した。実際に、バルクの薬剤物質（それの固形状態で）と同じくらい従来的に称されるオメプラゾールは、６および５の位置でベンズイミダゾール環におけるメトキシ基を有する２つの医薬上活性な化合物の形態で存在することが知見された。さらに、出願人らは、各化合物が、２つの位置異性体および４つのジアステレオマーを有するように２つの化合物の各々でピリジン環平面に第二のキラル位置の存在を知見した。したがって、本発明は、これらの個々の化合物を、任意の塩、水和物、溶媒和物、それの組合せ、およびそれの多形、上記の組成物、および従来技術によって教示または示唆されないそのものを調製する方法、本発明の化合物、組成物および複合体の医薬製剤、およびそれを使用する方法を提供する。
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、一般に、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）によって表される化合物、部分的に、または全体的に、典型的に共結晶化される式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）によって表される化合物の組成物、１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはそのような化合物および組成物の組合せ、およびそれの複合体を提供する。上記の個々のジアステレオマー、およびこのようなジアステレオマーの組合せも提供される。本発明は、上記の組成物および医薬製剤も提供する。上記を調製する方法も、本発明によって提供される。
【００１２】
さらに特別には、本発明の知見は、新規化合物、特に、ベンズイミダゾール環上の６の位置にメトキシ部分を有する本発明の化合物、およびそれぞれ５および６の位置にメトキシ基を有する化合物を包含する組成物に関連する。個々の化合物が、固形状態で存在し、さらに、共結晶性形態であることは予想外である。上記異性体の比率は、操作され、そして無数の比率のこのような化合物のジアステレオマーを包含する新規化合物も提供される。これらの各々は、以下にさらに詳細に記述される。
【００１３】
本発明は、治療の必要な、特に胃酸関連疾病の処置の必要な哺乳動物に、本発明のこのような化合物、組成物および複合体を投与する方法をも提供する。
【００１４】
ここで使用される場合、語句、塩、溶媒和物、水和物および同等物の複数形は、２つの単数および複数、例えばその語句の単一塩、複数塩、単数溶媒和物、複数溶媒和物、単数水和物、複数水和物、および同等物、およびそれの組合せの両方に該当する。
【００１５】
本発明のこれらのおよび他の態様は、ここにいっそう詳細に規定される。
【００１６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、それの好ましい実施形態に関連してさらに詳細に以下に記述される。しかし、これらの実施形態は、本発明を例示するために規定され、そしてそれの制限として意図されず、そして本発明は、請求項によって定義される。
【００１７】
１つの態様で、本発明は、以下に規定される通り式（Ｉａ）によって表される化合物に関連する。出願人らは、固形状態で、この化合物が、従来技術によって教示または示唆されなかったことを予想外に知見した。さらに、この新たに知見された化合物が、固形状態で２つの固有のキラル位置：（１）スルホキシド基にキラル中心、および（２）このような化合物のピリジンの部分に配置されるキラル平面を有することが予想外に知見された。さらに特別に、Ｒ4がアルコキシ、または他の適切な置換基である場合、このような基は、Ｒ3およびＲ5が水素でない場合に、Ｒ3およびＲ5の位置に配置される２つの置換基の立体障害によってピリジン平面に概ね垂直な固定配置に固定される。固形状態でのこの置換基、好ましくはメトキシの固定された配向は、このような置換基、好ましくはこのような好ましいメトキシ基のメチル置換基の一部または全部が、非対称のピリジンキラル平面の上または下のいずれかに配置される、キラル平面を生じる。しかし、溶液では、Ｒ4ここで式ＩａおよびＩｂによって表される化合物のアルコキシ置換基は、このような配向に必然的には固定されない。
【００１８】
式（Ｉａ）によって表される化合物は以下の通りである：
【化８】
0004312405.tif 000002
（式中、
Ｓxは、ＳxaおよびＳxbによって表される少なくとも１つのジアステレオマーを包含するキラル硫黄原子を表し、Ｓxaは、（−）エナンチオマーであり、そしてＳxbは、（＋）エナンチオマーであり、
Ｒは、アルコキシであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロゲン、カルボアルコキシ、アルコキシおよびアルカノイルから構成される一群から選択され、
Ｒ2は、水素またはアルキルであり、および
Ｒ3、Ｒ4および  Ｒ5は、同じであっても、または異なっていてもよく、そして各々は、水素、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシから構成される一群から選択され、
そしてＲ4が、アルコキシであり、そしてＲ3またはＲ5のいずれも、水素でない場合、このようなアルコキシ基のアルキル置換基は、Ｒ4qおよびＲ4zによって表される少なくとも１つのエナンチオマーから構成される一群から選択され、Ｒ4qが、（−）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の上に存在し、そしてＲ4zが、（＋）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の下に存在する）
または式（Ｉａ）によって表される上記化合物（類）の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれの組合せである。
【００１９】
１つの実施形態では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の全ては、水素でない。別の実施形態では、Ｒ3、Ｒ4および  Ｒ5の内の２つは、水素である場合、第三のものは、メチルでない。式（Ｉａ）によって表される化合物は、固形状態で存在するのが好ましい。
【００２０】
語句「アルコキシ」は、好ましくは、５個までの炭素原子、さらに好ましくは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはイソプロポキシのような３個までの炭素原子を有するアルコキシ基に該当する。
【００２１】
語句「カルボアルコキシ」は、好ましくは、例えばカルボメトキシ、カルボエトキシ、カルｈボプロポキシ、およびカルボブトキシのような５個までの炭素原子を有するカルボアルコキシ基に該当する。
【００２２】
語句「アルコキシアルコキシ」は、好ましくは、例えばメトキシメトキシ、エトキシエトキシおよび同等物のような５個までの炭素原子を有するアルコキシアルコキシ基に該当する。メトキシエトキシおよび同等物は、この定義の下でも包含される。
【００２３】
語句「アルキル」は、好ましくは、７個までの炭素原子、より好ましくは４個までの炭素原子を有するアルキル基に該当し、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはイソブチルから選択されるのが好ましい。
【００２４】
語句「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードに該当する。
【００２５】
語句「アルカノイル」は、好ましくは、４個までの炭素原子を有するアルカノイル基に該当する。例としては、ホルミル、アセチル、およびプロピオニルが挙げられる。
【００２６】
好ましい実施形態では、Ｒは、メトキシであり、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、メチルであり、Ｒ4は、メトキシであり、そしてＲ5は、メチルである。
【００２７】
出願人らは、優先権が主張される仮出願を通して、Ｒ1置換基は、式（Ｉａ）によって表される化合物における４の位置にあると言及される。本出願の目的のために、ベンズイミダゾール環は、式（Ｉａ）の化合物のＲ1置換基が、６の位置に存在するように番号付けられる。番号付けにおけるこの変化の目的は、一般に許容される化学的命名法により確認すること、および先の出願またはここで記述される化合物の置換基の位置になんら負荷をしめさないことである。
【００２８】
本発明の種々の実施形態では、式（Ｉａ）によって表される化合物は、例えば：
（ａ）Ｓxa−Ｒ4q、
（ｂ）Ｓxa−Ｒ4z、
（ｃ）Ｓxb−Ｒ4q、および
（ｄ）Ｓxb−Ｒ4z、
を含む種々の個別のジアステレオマー、
【００２９】
または医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはそれらの組み合わせの形態で存在しうる。これらの記述は、この文書を通して種々の立体異性体（ジアステレオマー）の分化を可能にし、そして標準的化学命名法で以下のもの：
（ａ）Ｓxa−Ｒ4q、（Ｓ）−（Ｓ）、または（−）−（−）、
（ｂ）Ｓxa−Ｒ4z、（Ｓ）−（Ｒ）、または（−）−（＋）、
（ｃ）Ｓxb−Ｒ4q、（Ｒ）−（Ｓ）、または（＋）−（−）、および
（ｄ）Ｓxb−Ｒ4z、（Ｒ）−（Ｒ）、または（＋）−（＋）
を表すために提供される。
【００３０】
本発明の目的のために、語句「エナンチオマー」は、互いの非重ね合せ可能な鏡像であるジアステレオマー対に該当する。ここで引用される場合、語句「エナンチオマー対」は、ラセミ混合物を発生するエナンチオマーの対に該当する。エナンチオマー対の例としては、式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）の化合物の（１）Ｓ−ＳおよびＲ−Ｒおよび（２）Ｓ−ＲおよびＲ−Ｓが挙げられる。語句「（−）エナンチオマー」は、ジアステレオマーＳ−ＳまたはＳ−Ｒのいずれか、およびその対を包含しうる。語句「（＋）エナンチオマー」は、ジアステレオマーＲ−ＲまたはＲ−Ｓのいずれか、およびその対を包含しうる。
【００３１】
式（Ｉａ）によって表される化合物の種々の種の好ましい実施形態は、式（Ｉａｉ）、式（Ｉａｉｉ）、式（Ｉａｉｉｉ）、および式（Ｉａｉｖ）：
【化９】
0004312405.tif 000003
によって表される。
式中、Ｓxが、Ｓxa、または式（Ｉａｉ）によって表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである、
【化１０】
0004312405.tif 000004
式中、Ｓxが、Ｓxa、または式（Ｉａｉｉ）によって表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである、
【化１１】
0004312405.tif 000005
式中、Ｓxが、Ｓxb、または式（Ｉａｉｉｉ）によって表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである、および
【化１２】
0004312405.tif 000006
式中、Ｓxが、Ｓxb、または式（Ｉａｉｖ）によって表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。
【００３２】
上記化合物は、ここにいっそう詳細に規定されるものを含む種々の方法によってなされうる。他の方法も、使用されうる。
【００３３】
別の態様では、本発明は、ここに規定される式（Ｉａ）によって表される２つまたはそれ以上の化合物を包含する組成物に関する。特に、そしてここにさらに詳細に検討される通り、出願人らは、可変の比率の量で４つのジアステレオマーのいずれかの内の任意の組合せを提供する。
【化１３】
0004312405.tif 000007
式中：
Ｓxは、ＳxaおよびＳxbによって表されるエナンチオマーの内の少なくとも１つを包含するキラル硫黄原子を表し、Ｓxaは、（−）エナンチオマーであり、そしてＳxbは、（＋）エナンチオマーであり、
Ｒは、アルコキシであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロゲン、カルボアルコキシ、アルコキシおよびアルカノイルから構成される一群から選択され、
Ｒ2は、水素またはアルキルであり、および
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じであっても、または異なっていてもよく、そして各々は、水素、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシから構成される一群から選択され、
そしてＲ4が、アルコキシであり、そしてＲ3またはＲ5のいずれも、水素でない場合、このようなアルコキシ基のアルキル置換基は、Ｒ4qおよびＲ4zによって表される少なくとも１つのエナンチオマーから構成される一群から選択され、Ｒ4qが、（−）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の上に置かれており、そしてＲ4zが、（＋）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の下に置かれ、
または式（Ｉａ）で表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせを含む。
【００３４】
２つまたはそれ以上の化合物の組成物は、種々の量のエナンチオマーＳxa、Ｓxb、Ｒ4qおよびＲ4zを包含しうる。種々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを調製する方法は、ここに規定される。１つの実施形態では、例えば、式（Ｉａ）で表される化合物中のＳxaおよびＳxbで表されるジアステレオマーの各々は、ＳxaおよびＳxbの総計の総含有率が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように約０％（ｗ／ｗ）から約１００％（ｗ／ｗ）までの範囲で存在する。別の実施形態では、Ｒ4qおよびＲ4zで表されるエナンチオマーの各々は、Ｒ4qおよびＲ4zの総計の総含有率が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように約０％（ｗ／ｗ）から約１００％（ｗ／ｗ）までの範囲で存在する。
【００３５】
上記組成物で、少なくとも２つの化合物の各々は、同じであっても、または異なっていてもよい。式（Ｉａ）で表される化合物の個別のジアステレオマーまたはそれらの組み合わせの組合せの任意の数は、組成物中に存在しうる。このようなジアステレオマーの例は、以下の通り：Ｓxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、およびＳxb−Ｒ4z、であるか、または式（Ｉａ）で表される化合物の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。
【００３６】
種々の実施形態では、上記ジアステレオマーまたはそれらの組み合わせは、組成物がラセミ混合物を形成するような手段で存在しうる。他の実施形態では、上記ジアステレオマーまたはそれらの組み合わせは、組成物がラセミ混合物を形成しないような手段で存在しうる。
【００３７】
１つの実施形態では、組成物中の式（Ｉａ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、Ｓxa−Ｒ4qおよびＳxa−Ｒ4zまたは式（Ｉａ）で表される化合物の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。これらのジアステレオマーは、組成物が、ラセミ混合物を形成するような量で存在しうるか、または代わりに、これらのジアステレオマーは、ラセミ混合物を形成しないような量で存在しうる。別の実施形態では、Ｓxa−Ｒ4qおよびＳxa−Ｒ4zまたは式（Ｉａ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせを包含する組成物は、ジアステレオマーＳxa−Ｒ4qおよびＳxb−Ｒ4qを有する式（Ｉａ）で表される化合物を本質的に含まないでよい。この文書を通して個別のジアステレオマーに対する文献で使用される場合、語句「本質的に含まない」は、このような特定のジアステレオマーおよびジアステレオマー対を有する本発明の化合物を包含する組成物が、非特定のジアステレオマーおよび／またはジアステレオマー対を有する化合物の約５％濃度未満を含むことを意味する。１つの実施形態では、例えば、それらのジアステレオマー（Ｓxa−Ｒ4qおよびＳxa−Ｒ4z）を有する化合物は、Ｓxa−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4qのジアステレオマーを有する化合物を含まないか、またはいっそう典型的には、本質的に含まない結晶形態で一般に形成する。
【００３８】
別の実施形態では、組成物中の式（Ｉａ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、Ｓxa−Ｒ4qおよびＳxa−Ｒ4z、または式（Ｉａ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。この実施形態の１つの例では、上記組成物は、Ｓxb−Ｒ4qおよび／またはＳxb−Ｒ4zで表されるジアステレオマーを有する式（Ｉａ）で表される化合物を本質的に含まない。典型的には、この組成物は、以下に教示される技術を使用して、結晶、一般に微細結晶の組成物を形成しうる油の形態にある。このような微細結晶組成物は、種々の技術によって、典型的に明らかな困難を伴って、形成されうるが、しかし、以下に記述される通り、独立に、または好ましくは、インサイツで形成されうるこのような組成物の「塩」を形成することが好ましい。当分野における教示と対照的に、当業者に全般的に知られる方法は、本発明の化合物および組成物の塩を形成しうるか、またはできないが、しかし、実際に、ここに記述される先に未知で、そして未認識の複合体を形成しうる。ここに使用される場合、当分野でのそれの伝統的な意味に加えて、語句「塩」または「塩類」は、別にここに規定される場合を除き、このような複合体にも該当する。
【００３９】
別の実施形態では、組成物中の式（Ｉａ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、Ｓxb−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4q、または式（Ｉａ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。この実施形態の１つの例では、上記組成物は、Ｓxa−Ｒ4zおよび／またはＳxa−Ｒ4qで表されるジアステレオマーを有する式（Ｉａ）で表される化合物を本質的に含まない。さもなければ、このような組成物の塩も、以下に記述される通り、独立に、または好ましくは、インサイツで形成されうる。
【００４０】
別の実施形態では、組成物中の式（Ｉａ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、Ｓxa−Ｒ4q、または式（Ｉａ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。この実施形態の１つの例では、組成物は、光学的に純粋である。語句「光学的に純粋」は、当分野で一般に受け入れられる意味を示し、そして組成物の旋光に実質的に影響する他の化合物および／または不純物を本質的に含まないべき所定のまたは選択されたジアステレオマーおよび／またはジアステレオマー対をも包含する。この実施形態の別の例では、組成物は、ジアステレオマーＳxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4qおよびＳxb−Ｒ4zを有する式（Ｉａ）で表される化合物を本質的に含まない。
【００４１】
別の実施形態では、組成物中の式（Ｉａ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、Ｓxa−Ｒ4z、または式（Ｉａ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。この実施形態の１つの例では、組成物は、ここに定義される通り光学的に純粋である。この実施形態の別の例では、組成物は、ジアステレオマーＳxa−Ｒ4q、Ｓxb−Ｒ4q、およびＳxb−Ｒ4zを有する式（Ｉａ）で表される化合物を本質的に含まない。
【００４２】
別の実施形態では、組成物中の式（Ｉａ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、Ｓxb−Ｒ4q、または式（Ｉａ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。この実施形態の１つの例では、組成物は、ここに定義される通り光学的に純粋である。この実施形態の別の例では、組成物は、ジアステレオマーＳxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、およびＳxb−Ｒ4zを有する式（Ｉａ）で表される化合物を本質的に含まない。
【００４３】
別の実施形態では、組成物中の式（Ｉａ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、Ｓxb−Ｒ4z、または式（Ｉａ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。この実施形態の１つの例では、組成物は、光学的に純粋である。この実施形態の別の例では、組成物は、ジアステレオマーＳxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、およびＳxb−Ｒ4qを有する式（Ｉａ）で表される化合物を本質的に含まない。
【００４４】
Ｓxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、およびＳxb−Ｒ4zで表される個別のジアステレオマーの各々を包含する本発明の化合物は、このようなジアステレオマーの組合せを示す本発明の化合物より、以下に検討される疾病状態の予防および／または治療についての明らかに大きな生物活性を個別に提供しうる。
【００４５】
したがって、本発明の方法は、Ｓxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、またはＳxb−Ｒ4zを包含する個々のジアステレオマーを有する本発明の化合物または組成物、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせを包含する、毒性のない治療上有効な量の本発明の任意の組成物を処置の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、当分野で現在知られる通り、医薬上活性な化合物オメプラゾールおよびエソメプラゾールの改善された生物活性／効能（例えば、胃酸分泌の阻害、およびしたがって、ヒトを含む哺乳動物での胃酸撹乱の処置）を供する。さらに提供されるのは、本発明の化合物を本質的に含まない上記選択された個別のジアステレオマー対を有する本発明の上記化合物または複合体が、上記選択された個別のジアステレオマー以外のジアステレオマー対を有するような方法である。好ましいジアステレオマーは、Ｓxa−Ｒ4qであり、そして特に好ましいジアステレオマーは、Ｓxa−Ｒ4zである。
【００４６】
さらに、本発明は、胃酸分泌の阻害および、したがって胃酸疾病状態の処置の必要性のあるヒトを含む哺乳動物に、、Ｓxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、およびＳxb−Ｒ4zから構成される一群から選択される個別のジアステレオマーを有する本発明の化合物、組成物または複合体、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせを包含する本発明の任意の組成物を投与することを特徴とする、Ｓxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、またはＳxb−Ｒ4zを包含する２つまたはそれ以上のジアステレオマーを有する本発明の組成物の改善された生物活性／効能をも提供する。さらに、提供されるのは、本発明の上記化合物、組成物、または複合体が、上記選択された個別のジアステレオマー以外のジアステレオマーを有する本発明の化合物を本質的に含まない上記選択された個別のジアステレオマーを有するような方法である。
【００４７】
上記実施形態のいずれかで、上記化合物の各々が、特に示される場合を除き、同じであるかまたは異なっていてもよい、２つまたはそれ以上の化合物の各々は、好ましくは、（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、または（Ｉａｉｖ）で表される式の化合物である：
【化１４】
0004312405.tif 000008
式中、Ｓxが、Ｓxa、または式（Ｉａｉ）によって表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである、
【化１５】
0004312405.tif 000009
式中、Ｓxが、Ｓxa、または式（Ｉａｉｉ）によって表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである、
【化１６】
0004312405.tif 000010
式中、Ｓxが、Ｓxb、または式（Ｉａｉｉｉ）によって表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである、および
【化１７】
0004312405.tif 000011
式中、Ｓxが、Ｓxb、または式（Ｉａｉｖ）によって表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。式（Ｉａ）で表される化合物の他の種は、本発明の目的のために使用されうる。
【００４８】
本発明の個別の化合物として、または組成物および／または複合体中で式（Ｉａ）で表される化合物（類）、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせを包含する実施形態のいずれかは、部分的に、または全体的に結晶形態で典型的に存在する。
【００４９】
別の態様では、本発明は、その各々が部分的に、または全体的に結晶形態で存在しうる本発明の化合物、組成物または複合体のいずれかを包含する活性医薬成分（「ＡＰＩ」）の組成物をも提供する。都合よく、式（Ｉａ）で表される化合物を包含する各々のこのような組成物および／または複合体は、式（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、および（Ｉａｉｖ）で表される特定の化合物の任意の１つまたはそれ以上、または医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、多形、またはそれらの組み合わせを、結晶形態、不定形態、またはそれらの組み合わせでも含みうる。各々は、任意のこのようなＡＰＩ組成物についての塩基として使用されうる。
本発明は、同じであっても異なっていてもよく、式（Ｉｂ）：
【化１８】
0004312405.tif 000012
（式中、
Ｓxは、ＳxaおよびＳxbによって表される少なくとも１つのエナンチオマーを包含するキラル硫黄原子を表し、Ｓxaは、（−）エナンチオマーであり、そしてＳxbは、（＋）エナンチオマーである、
Ｒは、アルコキシであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロゲン、カルボアルコキシ、アルコキシおよびアルカノイルから構成される一群から選択され、
Ｒ2は、水素またはアルキルであり、および
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じであっても、または異なっていてもよく、そして各々は、水素、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシから構成される一群から選択され、
そしてＲ4が、アルコキシであり、そしてＲ3またはＲ5のいずれも、水素でない場合、このようなアルコキシ基のアルキル置換基は、Ｒ4qおよびＲ4zによって表される少なくとも１つのエナンチオマーから構成される一群から選択され、Ｒ4qが、（−）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の上に存在し、そしてＲ4zが、（＋）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の下に存在する）
で表される化合物、
または式（Ｉｂ）で表される上記化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、多形、またはそれらの組み合わせを本質的に含まない、式（Ｉａ）の２つまたはそれ以上の化合物を包含する、ここに規定される組成物のいずれかをも提供する。
【００５０】
本発明の目的のために、語句「純粋」は、式（Ｉｂ）で表される化合物を含む他の成分が、従来の技術によって検出可能な限度より全般的に低い量で存在する、好ましくは、式（Ｉａ）の化合物が、少なくとも約９７〜９８％純度（ｗ／ｗ）の量で存在するような量で存在するべき式（Ｉａ）の化合物に該当する。ここで使用される場合、式（Ｉｂ）の化合物の語句「本質的に含まない」は、このような組成物中の式（Ｉｂ）で表されるこのような化合物の約５％（ｗ／ｗ）」未満、より好ましくは約４％（ｗ／ｗ）以下である量で存在すべき式（Ｉａ）で表される化合物（類）に該当する。
【００５１】
別の態様では、そしてここにいっそう詳細に検討される通り、出願人らは、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物が、それらが、同じ結晶格子中に存在するような手段で典型的に形成される（すなわち、化合物は、部分的に、または全体的に、溶液から共結晶化する）ことを知見した。したがって、この態様では、本発明は、さらに、１対１の比率の分子：
（ａ）式（Ｉａ）：
【化１９】
0004312405.tif 000013
（式中：
Ｓxは、ＳxaおよびＳxbによって表される少なくとも１つのエナンチオマーを包含するキラル硫黄原子を表し、Ｓxaは、（−）エナンチオマーであり、そしてＳxbは、（＋）エナンチオマーであり、
Ｒは、アルコキシであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロゲン、カルボアルコキシ、アルコキシおよびアルカノイルから構成される一群から選択され、
Ｒ2は、水素またはアルキルであり、および
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じであっても、または異なっていてもよく、そして各々は、水素、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシから構成される一群から選択され、
そしてＲ4が、アルコキシであり、そしてＲ3またはＲ5のいずれも、水素でない場合、このようなアルコキシ基のアルキル置換基は、Ｒ4qおよびＲ4zによって表される少なくとも１つのエナンチオマーから構成される一群から選択され、Ｒ4qが、（−）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の上に存在し、そしてＲ4zが、（＋）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の下に存在する）で表される化合物、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、多形、またはそれらの組み合わせを、
（ｂ）式（Ｉｂ）、
【化２０】
0004312405.tif 000014
（式中：
Ｓxは、ＳxaおよびＳxbによって表される少なくとも１つのジアステレオマーを包含するキラル硫黄原子を表し、Ｓxaは、（−）エナンチオマーであり、そしてＳxbは、（＋）エナンチオマーであり、
Ｒは、アルコキシであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロゲン、カルボアルコキシ、アルコキシおよびアルカノイルから構成される一群から選択され、
Ｒ2は、水素またはアルキルであり、および
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じであっても、または異なっていてもよく、そして各々は、水素、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシから構成される一群から選択され、
そしてＲ4が、アルコキシであり、そしてＲ3またはＲ5のいずれも、水素でない場合、このようなアルコキシ基のアルキル置換基は、Ｒ4qおよびＲ4zによって表される少なくとも１つのエナンチオマーから構成される一群から選択され、Ｒ4qが、（−）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の上に存在し、そしてＲ4zが、（＋）エナンチオマーであり、そしてキラル平面の下に存在し、
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のＲが、各々、好ましくは同じアルコキシ置換基であり、および
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のＳx、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の各置換基は、好ましくは同じである）
で表される化合物、
または組成物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、多形、またはそれらの組み合わせ
と組合せて、そして好ましくは共結晶化させて包含する組成物に関する。式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物は、ピリジンエナンチオマーと比較的同じであっても、または異なっていてもよいが、しかし、スルホキシド・エナンチオマーと同じであるべきである。
【００５２】
上記組成物の内のいずれかは、種々の量の式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物を含みうる。別の実施形態では、例えば、組成物は、（ａ），（ｂ）、および（ｃ）によって明記される以下の比率で、同じであっても、または異なっていてもよい上記化合物を包含しうる：
（ａ）式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表されるこのような化合物の総含有率の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように、約１％（ｗ／ｗ）から約９９％（ｗ／ｗ）までの範囲内で存在する式（Ｉａ）で表される化合物、および約１％（ｗ／ｗ）から約９９％（ｗ／ｗ）までの範囲内で存在する式（Ｉｂ）で表される化合物。好ましい組成物は、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである式（Ｉａ）で表される化合物を包含し、そしてそれは、式（Ｉｂ）で表される化合物を本質的に含まない、
（ｂ）式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表されるこのような化合物の総含有率の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように、約９６％（ｗ／ｗ）から約９９〜１００％（ｗ／ｗ）までの範囲内で存在する式（Ｉａ）で表される化合物、および約０〜１％（ｗ／ｗ）から約４％（ｗ／ｗ）までの範囲内で存在する式（Ｉｂ）で表される化合物。この組成物についての好ましい（Ｉａ）化合物は、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであり、そして好ましい（Ｉｂ）化合物は、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、および
（ｃ）式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表されるこのような化合物の総含有率の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように、約１％（ｗ／ｗ）から約９１％（ｗ／ｗ）までの範囲内で存在する式（Ｉａ）で表される化合物、および約９％（ｗ／ｗ）から約９９％（ｗ／ｗ）までの範囲内で存在する式（Ｉｂ）で表される化合物。１つの好ましい組成物では、式（Ｉｂ）で表される化合物は、約１５％より大きな量で存在する。別の好ましい組成物では、式（Ｉｂ）で表される化合物は、約１８％に等しいか、またはより大きな量で存在する。このような組成物の各々で、好ましい（Ｉａ）化合物は、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであり、そして好ましい（Ｉｂ）化合物は、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。
【００５３】
上の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）で検討される上記実施形態の各々は、種々の組合せのジアステレオマーを含みうる。このようなジアステレオマーは、以下の通りである：（ａ）Ｓxa−Ｒ4q、（ｂ）Ｓxa−Ｒ4z、（ｃ）Ｓxb−Ｒ4qまたは（ｄ）Ｓxb−Ｒ4z、または式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。
【００５４】
上記組成物の実施形態の内のいずれかは、例えば、以下の通り、対（Ｉａｉ）−（Ｉｂｉ）、（Ｉａｉｉ）−（Ｉｂｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）−（Ｉｂｉｉｉ）、および（Ｉａｉｖ）−（Ｉｂｉｖ）の化合物を包含する：
【化２１】
0004312405.tif 000015
および
【化２２】
0004312405.tif 000016
（式中、各Ｓxは、Ｓxaである）
または組成物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせ、
【化２３】
0004312405.tif 000017
および
【化２４】
0004312405.tif 000018
（式中、各Ｓxは、Ｓxaである）
または組成物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせ、
【化２５】
0004312405.tif 000019
および
【化２６】
0004312405.tif 000020
（式中、各Ｓxは、Ｓxbである）
または組成物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせ、および
【化２７】
0004312405.tif 000021
および
【化２８】
0004312405.tif 000022
（式中、各Ｓxは、Ｓxbである）
または組成物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。
【００５５】
以下、化合物（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉａｉｖ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｂｉｉｉ）、および（Ｉｂｉｖ）は、上に表される構造によって定義される。
【００５６】
別の態様で、本発明は、化合物の各々が上に記述される通り式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される、２つまたはそれ以上の化合物、または式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせを包含する組成物を提供する。本発明の組成物および複合体で、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の各々は、同じであっても、異なっていてもよい。
【００５７】
上記組成物は、種々の量の式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物を包含しうる。別の実施形態では、例えば、組成物は、同じであっても、異なっていてもよい上記化合物を、上に規定される通り（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）で明記される以下の比率で包含しうる。
【００５８】
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する上記組成物は、種々の含有率のこれらの化合物を有利に包含しうる。１つの実施形態では、例えば、組成物の式（Ｉｂ）で表される化合物の含有率は、約４０％（ｗ／ｗ）未満であり、式（Ｉａ）で表される化合物の含有率は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表されるこのような化合物の総含有率の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいようである。別の実施形態では、上記組成物中の式（Ｉｂ）で表される化合物の含有率は、約９％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）までであり、そして式（Ｉａ）で表される化合物の含有率は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表されるこのような化合物の総含有率の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいようである。好ましくは、式（Ｉｂ）で表される化合物の上記含有率は、約１５％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）までであり、そしてさらに好ましくは、約１８％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）までである。
【００５９】
このような２つまたはそれ以上の化合物のこのような組成物は、種々の量のエナンチオマーＳxa、Ｓxb、Ｒ4q、およびＲ4zを含みうる。種々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを調製する方法は、ここに規定される。１つの実施形態では、例えば、式（Ｉａ）で表される化合物中のＳxaおよびＳxbで表されるエナンチオマーは、ＳxaおよびＳxbの総計の総含有率が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように、約０％（ｗ／ｗ）から約１００％（ｗ／ｗ）までの範囲内で存在する。別の実施形態では、Ｒ4qおよびＲ4zで表されるエナンチオマーの各々は、Ｒ4qおよびＲ4zの総計の総含有率が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように、約０％（ｗ／ｗ）から約１００％（ｗ／ｗ）までの範囲内で存在する。
【００６０】
このような組成物では、少なくとも２つの化合物の各々は、同じであっても、異なっていてもよい。あらゆる数の個別のジアステレオマーの組合せまたは式（Ｉａ）で表される化合物のそれらの組み合わせは、組成物で存在しうる。このようなジアステレオマーの例は、以下の通りである：Ｓxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、およびＳxb−Ｒ4z、または式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。
【００６１】
種々の実施形態で、上記ジアステレオマーまたはそれらの組み合わせは、組成物が、ラセミ混合物を形成するような手段で存在しうる。他の実施形態では、このようなジアステレオマーは、組成物が、ラセミ混合物を形成しないような手段で存在しうる。
【００６２】
別の実施形態では、上記組成物中に存在する式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のジアステレオマーは、例えば、以下の：（ａ）Ｓxa−Ｒ4qおよび（ｂ）Ｓxb−Ｒ4z、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせを包含しうる。この実施形態の１つの例では、組成物は、ラセミ混合物を形成する。この実施形態の別の例では、組成物は、ラセミ混合物を形成しない。この実施形態の別の例では、組成物は、Ｓxa−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4qで表されるジアステレオマーを有する化合物を本質的に含まない。
【００６３】
別の実施形態では、組成物中の式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、Ｓxa−Ｒ4qおよびＳxa−Ｒ4z、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。この実施形態の１つの例では、上記組成物は、Ｓxb−Ｒ4qおよび／またはＳxb−Ｒ4zで表されるジアステレオマーを有する式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物を本質的に含まない。通常は、この組成物は、以下に教示される技術を用いて、結晶、好ましくは微細結晶の組成物を形成しうる油の形態にある。そうでなければ、このような組成物の塩も、以下に記述される通り、独立に、または好ましくはインサイツに形成されうる。
【００６４】
別の実施形態では、上記組成物中に存在する式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のジアステレオマーとしては、以下：（ａ）Ｓxb−Ｒ4qおよび（ｂ）Ｓxa−Ｒ4z、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせが挙げられうる。この実施形態の１つの例では、各組成物中の各化合物におけるＳxaで表されるエナンチオマーは、ここで定義される通り光学的に純粋な形態で存在する。この実施形態の別の例では、組成物は、Ｓxa−Ｒ4qおよびＳxb−Ｒ4zで表されるジアステレオマーを有する化合物を本質的に含まない。種々のジアステレオマー成分を包含する上記組成物は、種々の量で存在しうる。上記実施形態の別の例では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のいずれかまたは両方についてのＲ4zで表されるエナンチオマーの含有率は、Ｒ4qおよびＲ4zで表されるこのようなエナンチオマーの総含有率の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物中で約５％（ｗ／ｗ）より大きく、そして約４９％（ｗ／ｗ）より小さく包含する。上記実施形態の別の例では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のいずれかまたは両方についてのＲ4zで表されるエナンチオマーの含有率は、Ｒ4qおよびＲ4zで表されるこのようなエナンチオマーの総含有率の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物中で約５１％（ｗ／ｗ）より大きく包含する。
【００６５】
別の実施形態では、上記組成物中に存在する式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のジアステレオマーは、以下：（ａ）Ｓxb−Ｒ4qおよび（ｂ）Ｓxb−Ｒ4z、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせが挙げられうる。この実施形態の１つの例では、各組成物中の各化合物におけるＳxbで表されるエナンチオマーは、ここで定義される通り光学的に純粋な形態で存在する。この実施形態の別の例では、組成物は、Ｓxa−Ｒ4qおよびＳxa−Ｒ4zで表されるジアステレオマーを有する化合物を本質的に含まない。種々のジアステレオマー成分を包含する上記組成物は、種々の量で存在しうる。上記実施形態の別の例では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のいずれかまたは両方についてのＲ4zで表されるエナンチオマーの含有率は、Ｒ4qおよびＲ4zで表されるこのようなエナンチオマーの総含有率の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物中で約５％（ｗ／ｗ）より大きく、そして約４９％（ｗ／ｗ）より小さく包含する。上記実施形態の別の例では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のいずれかまたは両方についてのＲ4zで表されるエナンチオマーの含有率は、Ｒ4qおよびＲ4zで表されるこのようなエナンチオマーの総含有率の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）に等しいように、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物中で約５１％（ｗ／ｗ）より大きく包含する。
【００６６】
上記組成物の別の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、各々、Ｓxa−Ｒ4q、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。本発明の組成物の種々の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物は、光学的に純粋な形態で存在でき、そして、語句光学的に純粋は、好ましくは、以下に定義される。この実施形態の別の例では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する組成物は、（ａ）Ｓxa−Ｒ4z、（ｂ）Ｓxb−Ｒ4q、および（ｃ）Ｓxb−Ｒ4zで表されるジアステレオマーの各々を包含するような化合物を本質的に含まない。
【００６７】
上記組成物の別の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、各々、Ｓxa−Ｒ4z、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。本発明の組成物の種々の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物は、光学的に純粋な形態で存在でき、そして、語句光学的に純粋は、好ましくは、以下に定義される。この実施形態の別の例では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する組成物は、（ａ）Ｓxa−Ｒ4q、（ｂ）Ｓxb−Ｒ4q、および（ｃ）Ｓxb−Ｒ4zで表されるジアステレオマーの各々を包含するような化合物を本質的に含まない。
【００６８】
上記組成物の別の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、各々、Ｓxb−Ｒ4q、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。本発明の組成物の種々の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物は、光学的に純粋な形態で存在でき、そして、語句光学的に純粋は、好ましくは、以下に定義される。この実施形態の別の例では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する組成物は、（ａ）Ｓxa−Ｒ4q、（ｂ）Ｓxa−Ｒ4zおよび（ｃ）Ｓxb−Ｒ4zで表されるジアステレオマーの各々を包含するような化合物を本質的に含まない。
【００６９】
上記組成物の別の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の各々のジアステレオマーは、各々が、Ｓxb−Ｒ4z、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。本発明の組成物の種々の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物は、光学的に純粋な形態で存在でき、そして、語句光学的に純粋は、好ましくは、以下に定義される。この実施形態の別の例では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する組成物は、（ａ）Ｓxa−Ｒ4q、（ｂ）Ｓxa−Ｒ4zおよび（ｃ）Ｓxb−Ｒ4qで表されるジアステレオマーの各々を包含するような化合物を本質的に含まない。
【００７０】
組成物の実施形態のいずれかは、例えば、対（Ｉａｉ）−（Ｉｂｉ）、（Ｉａｉｉ）−（Ｉｂｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）−（Ｉｂｉｉｉ）、および（Ｉａｉｖ）−（Ｉｂｉｖ）の化合物、またはここで先に規定される通り、１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせである。
【００７１】
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のいずれか、化合物（Ｉａｉ）−（Ｉｂｉ）、（Ｉａｉｉ）−（Ｉｂｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）−（Ｉｂｉｉｉ）、および（Ｉａｉｖ）−（Ｉｂｉｖ）の個々の種、そのジアステレオマー、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせを包含するこのような組成物の実施形態のいずれかは、結晶形態、不定形形態、またはそれらの組み合わせで存在しうる。
【００７２】
本発明は、上記組成物の実施形態のいずれかを包含する活性医薬成分（「ＡＰＩ」）の組成物も提供する。有益には、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する組成物のいずれかは、化合物（Ｉａｉ）−（Ｉｂｉ）、（Ｉａｉｉ）−（Ｉｂｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）−（Ｉｂｉｉｉ）、および（Ｉａｉｖ）−（Ｉｂｉｖ）で表される特定の組成物のいずれか、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、またはそれらの組み合わせをも包含でき、結晶形態、不定形形態、またはそれらの組み合わせであろうとなかろうと、任意のこのようなＡＰＩ組成物で使用できる。
【００７３】
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物は、種々の実施形態で記述される通りに調製されうる。さらに詳細には、その方法では、溶液中で化合物を形成することが記述されている。溶液中の式（Ｉａ）および／または式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のいずれかの化合物の存在は、対応する互変異体の形成を引起す。したがって、これらの方法では、本質的に、各一連の化合物を形成することが記述されている。しかし、本発明は、それらのそれぞれの固形状態で式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【００７４】
本発明の化合物は、多様な合成方法を使用することによって調製される。例えば、溶液からの６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（式（Ｉａ）で表される１つの化合物）および５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（式（Ｉｂ）で表される１つの化合物）の結晶化で、式（Ｉａ）で表される化合物の量は、とりわけ結晶化の速度によって明らかに変化する。したがって、そのような方法が、式（Ｉａ）で表される先に未知の化合物の量を調節するために適切に制御または定義されなかった、従来技術で教示されるのと同じ方法内でのわずかな変動は、式（Ｉｂ）で表される化合物に対して式（Ｉａ）で表される化合物の種々の比率を生じる。
【００７５】
したがって、従来技術で表されるこのような方法が使用される場合、先に未知の化合物の無視できるか、または痕跡の量が、ここに記述される通り形成される。例えば、直前の段落に言及される通りこのような組成物の調製において、先に未知のジアステレオマーＳxa−Ｒ4qおよびＳxa−Ｒ4zを有する化合物は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の変化し、そして相反する比率で形成される。さらに、痕跡定量で形成され、そして通常に、不定形形態であるのは、先に未知のジアステレオマーＳxa−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4qを有する式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物である。
【００７６】
さらに、従来技術の方法は、このような組成物の「塩」を形成する目的で使用される場合、むしろ広範な教示は、塩を生じうるが、しかし、ここに記述される新規複合体の形成をも生じうる。
【００７７】
したがって、「オメプラゾール」並びに「エソメプラゾール」（「オメプラゾール」の意図されるＳ−異性体）の調製についての従来技術で教示される方法は、定量の医薬上の活性を示すか、または本発明の医薬上活性な化合物の調製で中間体として使用されるか、またはインビボで活性な代謝産物に変換するプロドラッグとして仕様される先に未知で、そして未認識の化合物を提供する。さらに、多くのこのような方法は、従来技術で教示されることが意図される場合に、同じ結果をいつも決まっては提供しない。
【００７８】
本発明の化合物を調製する方法を記述する実施形態は、以下につづく。種々の実施形態では、Ｒ3またはＲ5のいずれも、Ｒ4がアルコキシである場合、水素でない。
【００７９】
１つの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：
【化２９】
0004312405.tif 000023
（式中、Ｒは、５または６の位置でアルコキシであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上に定義される意味を示す）
の化合物を酸化して、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を形成することによって形成されうる。硫黄原子のスルフィニル（Ｓ→Ｏ）への酸化は、通常は、硝酸、過酸化水素、過酸、ペレスター、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾール、ｔ−ブチルハイポクロライト、ジアゾビシクロ−［２，２，２］−オクタン・ブロミン複合体、ナトリウム・メタペリオデート、二酸化セレニウム、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸セリクアンモニウム、臭素、塩素、および塩化スルフィルから構成される一群から選択される酸化剤の存在下で起る。酸化は、通常、酸化剤が、酸化されるべき生成物に関連してある程度過剰に存在する溶媒中で起る。
【００８０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）：
【化３０】
0004312405.tif 000024
（式中、Ｒ、Ｒ1、およびＲ2は、ここに定義され、そしてＭは、カリウム、ナトリウムおよびリチウムから選択される金属である）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化３１】
0004312405.tif 000025
（式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上に示されるのと同じ意味を示し、そしてＺは、反応性エステル化ヒドロキシ基である）の化合物と反応させて、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を形成しうる。
【００８１】
別の実施形態では、式（Ｖ）：
【化３２】
0004312405.tif 000026
（式中、ＲおよびＲ1は、ここに定義され、そしてＺ1は、（＝Ｓ）または反応性エステル化ヒドロキシ基であり、Ｚ1が、（＝Ｓ）である場合、Ｚ2は、Ｈである）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化３３】
0004312405.tif 000027
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上に示されるのと同じ意味を示し、そしてＺ2は、反応性エステル化ヒドロキシ基またはＳＨである）の化合物と反応させて、上の式（ＩＩ）の中間体を形成し、そしてそれは、その後酸化されて、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００８２】
別の実施形態では、式（ＶＩＩ）：
【化３４】
0004312405.tif 000028
（式中、ＲおよびＲ1は、上に定義される）
の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化３５】
0004312405.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上で定義される）の化合物と反応させて、上の式（ＩＩ）の中間体を形成し、そしてそれは、その後酸化されて、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００８３】
上の反応で、Ｚ、Ｚ1およびＺ2は、強力な無機または有機酸でエステル化されたヒドロキシ基である反応性エステル化ヒドロキシ基、好ましくは塩化水素酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸、並びに硫酸または、強力な芳香族酸、例えばベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸のような強力な有機スルホン酸のようなヒドロハロゲン酸でありうる。出発材料は、知られているか、またはそれらが新規である場合、それ自身知られている方法によって得られうる。
【００８４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物は、塩化メチレン溶液中で式（ＩＩ）：
【化３６】
0004312405.tif 000030
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上で定義される意味を示す）の化合物を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによって形成されうる。反応は、実質的に一定なｐＨで行われるべきである。その後、反応産物を、塩基（例えば、ＮａＯＨ）で抽出し、そしてその水相を、有機相から分離する。アルキルホルメートを、水相に添加して、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の結晶化を生じる。
【００８５】
本発明は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の組成物を生成する方法も提供する。ここで検討される通り、出願人らは、組合せて式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物、および好ましくは、下に教示される技術にしたがって互いに関連する種々の量で部分的に、または全体的に結晶化された組成物を得ることが可能であることを予想外に知見した。
【００８６】
出願人らは、溶液ＮＭＲが、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の互変異体化を示すことを確認した。溶液ＮＭＲは、互変異体化が、およそ２：１の比率の式（Ｉａ）で表される化合物対式（Ｉｂ）で表される化合物で平衡に達することを示唆する。結晶化および単離により、式（Ｉａ）の化合物は、いっそう強く好ましい異性体であるようであり、最初に結晶化する。この平衡／結晶化方法は、式（Ｉａ）の化合物の固形（例えば、結晶性）異性体の優勢な単離を可能にする。溶液ＮＭＲ実験を通して、互変異体化の間のアミンプロトンの交換速度は、ｐＨ依存性でありうると思われる。例えば、少量の塩基の添加で、ＮＭＲでのプロトン交換速度は、遅いことが示され、そして２の固有のプロトンＮＭＲピークは、ベンズイミダゾール芳香族プロトンの各々について観察される。
【００８７】
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を包含する組成物を形成する方法は、特定の実施形態に関連してここに記述される。しかし、これらの実施形態からの変動は、本発明によって記述されるこれらの分離方法から逸脱することなく行われうる。
【００８８】
出願人らは、式（Ｉａ）および／または式（Ｉｂ）の化合物の組成物が、先行文献によって互いに示唆されない化合物の相対的比率で形成されうる。１つの実施形態では、その方法は、それの対応の異性体（式（Ｉｂ）の化合物）を実質的に含まない式（Ｉａ）で表されるこのような化合物を提供しうる。好ましくは、式（Ｉａ）で表される化合物は、約９６から約９９％（ｗ／ｗ）までの範囲にある量で存在する。その方法は、一般に、最初に、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の互変異体および溶媒を包含する溶液を提供することを包含する。溶媒の例としては、制限されないが、水性溶媒、好ましくは水およびアンモニアのような塩基化溶媒、または有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の例としては、制限されないが、ケトン（例えば、アセトン）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトニトリル／水）、アミン溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはピリジン）、アリール溶媒（例えば、トルエン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、水酸化アンモニウム、および硫黄含有溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））が挙げられる。上の混合物も使用されうる。
【００８９】
好ましくは、溶液は、飽和されている。結晶形成が達成されるまで、溶液を、ゆっくりと（好ましくは約３日から約７日まで）蒸散させ、そして式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される化合物は、通常は、同じ格子で共結晶化する。
【００９０】
有益には、共結晶形態で得ることができる式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の相対的量は、必然的に制限されずに、溶媒選択、湿度、温度、および蒸気拡散制御速度に関連する多数の変数の慎重な選択によって操作されうる。方法で使用するための溶媒の選択は、種々の考慮すべき事項によって決定されうる。例えば、理論に結び付けられることを意図しないが、ゆっくりとした蒸散溶媒（例えば、ＤＭＦ）および低温での溶媒の、または溶媒の制御された蒸散の使用が、結晶性格子中の式（Ｉａ）で表される化合物の高い含有率を示す結晶を生成し、そして好ましくは、式（Ｉａ）の化合物が、純粋であるか、またはここに定義される通り式（Ｉｂ）で表される化合物を本質的に含まないと思われる。他の実施形態では、例えば、塩化メチレン、エタノールおよびクロロホルムのような有機溶媒は、このような結晶性格子中で高い含有率の式（Ｉｂ）で表される化合物、通常には、約２０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）までの式（Ｉｂ）で表される化合物を有する結晶を得る能力がある。
【００９１】
全ての他の因子は、一致していながら、結晶化チャンバーに存在する湿度の含有率が、式（Ｉｂ）で表される化合物の含有率に直接的に比例すると思われる。チャンバー内の高いレベルの湿度は、結晶性格子で結晶化する式（Ｉｂ）で表される化合物の含有率を増大させる。
【００９２】
全ての他の因子は、一致していながら、温度は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物）のものが、形成されることに明かに影響するようには見えなかったが、このような結晶のサイズおよび透明度に影響する可能性がある。通常には、周囲温度より下の温度は、より大きなサイズおよびより優れた透明度を示す結晶を提供する。
【００９３】
結晶化（例えば、再結晶化）速度は、溶媒蒸散の速度によっても影響され、そして当分野で十分知られている方法を使用することによっても影響されうる。１つの実施形態では、周囲の環境に式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のサンプルをさらすことによって、蒸散の速度は、増大し、そして結晶格子中の式（Ｉｂ）で表されるこのような化合物の形成が増大するに違いない。対照的に、別の実施形態では、蒸散の速度を制御する（すなわち、減速させる）ことによって、再結晶化方法は、減速され、したがって、式（Ｉａ）で表されるこのような化合物の増加した量を得る。
【００９４】
したがって、だれもが、ここに規定される通り種々の加工変数を操作して、所望の通り式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される化合物（類）の含有率を得うる。例えば、１つの好ましい実施形態では、ＤＭＦを使用すること、減圧蒸散、湿度が減少されること、および温度が低下されること、式（Ｉａ）で表される化合物の含有率が高いことが、約９５から約１００％（ｗ／ｗ）までで得られる。高い含有率の式（Ｉｂ）で表される化合物を含む結晶は、クロロホルムまたは塩化メチレンを包含する溶媒、増大した蒸散および周囲温度を使用して生成されうる。
【００９５】
式（Ｉａ）の１つの化合物、そして特に、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの構造は、上記方法によって形成される単離結晶におけるｘ線単結晶分析によって確認された。
【００９６】
固形状態で式（Ｉａ）で表される化合物を得る上記方法（類）を使用することによって、ラセミ混合物として（−）および（＋）エナンチオマーを得て、そしてこれらのエナンチオマーは、ここに規定される通り種々の量のジアステレオマーを含む。１つの実施形態では、出願人らは、（−）および（＋）エナンチオマーが、それぞれＳxa−Ｒ4qおよびＳxb−Ｒ4zジアステレオマーとして優先的に存在しうることを知見した。理論に結び付けられることを意図しないが、この実施形態では、２つの分子（すなわち、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物）は、分子が、転化の中心を通して互いに関連し、そしてアミン水素からスルホキシド酸素までに結合する水素に連結される中心空隙群で共結晶化する。Ｒ4メトキシメチルは、架橋複合体の中心に向けられる。他のメトキシメチルが、おそらく、存在する領域での接触距離の実験は、共存する他のジアステレオマー（Ｓxa−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4q）についての格子内に適切な空間がないことを示す。この実施形態では、式（Ｉａ）で表される化合物は、約９９％（ｗ／ｗ）のＳxb−Ｒ4zおよびＳxa−Ｒ4qジアステレオマー、および例えば、一般に不定形形態でジアステレオマーＳxa−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4qを含みうる残りの含有率の他の成分を包含しうる。
【００９７】
上の実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の結晶化は、Ｓxa−Ｒ4qにＳxb−Ｒ4qジアステレオマーを、そしてＳxb−Ｒ4zジアステレオマーにＳxa−Ｒ4zジアステレオマーを押し付けるスルホキシドのキラル中心で、ビピリミダル転化平衡によって熱力学的に制御されると思われる。このような作用は、ｘ線結晶構造を試験すること、そしてより詳細には、結晶充填によって確認されうる。理論に結び付けられることを意図しないが、分子充填は、最近の結晶格子内に存在するべき他のジアステレオマーについての適切な領域を供しないと思われる。
【００９８】
上に記述される通り式（Ｉａ）の化合物を包含する組成物を得ることで、個々の（−）および（＋）エナンチオマーを分離する適切な技術を利用しうる。その後、（−）および（＋）エナンチオマー中のジアステレオマーを分離する適切な技術（例えば、順次記述されるものを含め）を利用しうる。式（Ｉａ）で表されるこのような化合物の（−）エナンチオマーに関して、多数の実施形態では、上記技術は、特に、式（Ｉａ）が、式（Ｉａｉ）および式（Ｉａｉｉ）の化合物で記述される特定の実施形態で、式（Ｉａ）の化合物の約９５％（ｗ／ｗ）のＳxa−Ｒ4qジアステレオマーおよび約５％（ｗ／ｗ）のＳxa−Ｒ4zジアステレオマーを得る能力がある。理論に結び付けられることを意図しないが、スルホキシドのキラル中心でのビピラミダル転化平衡が、式（Ｉａ）で表されるこのような化合物のＳxa−Ｒ4qジアステレオマーに、Ｓxb−Ｒ4qジアステレオマーを押し付けると思われる。さらに、ここに規定される分離技術によって分離される（＋）エナンチオマーの組成物は、優先的なＳxa−Ｒ4qジアステレオマーの形成（例えば、約９５％（ｗ／ｗ））に備える。Ｓxa−Ｒ4qジアステレオマーの形成に類似して、ビピラミダル転化平衡は、Ｓxb−Ｒ4zジアステレオマーにＳxa−Ｒ4zジアステレオマーを押し付けることを起すと思われる。代わりに、別の実施形態では、生合成分割法は、（−）エナンチオマーの組成物が、約５０％（ｗ／ｗ）のＳxa−Ｒ4qジアステレオマーおよび約５０％（ｗ／ｗ）のＳxa−Ｒ4zジアステレオマーを含むことを特徴とする（＋）エナンチオマーから分離されるべき（−）エナンチオマーに備える。同様に、この生物合成法によって分割される（＋）ジアステレオマーは、約５０％（ｗ／ｗ）のＳxb−Ｒ4qジアステレオマーおよび約５０％（ｗ／ｗ）のＳxb−Ｒ4zジアステレオマーを包含する。
【００９９】
上記技術は、上に規定される量で、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の金属イオン類似体を共結晶化するためにも使用できる。このような化合物（類）を再溶解させることは、特に限定されないが、ビピリジマル転化平衡速度、金属類似体を調製するために取られる時間、および類似体を結晶化するために取られる時間に依存すると思われる量で、ジアステレオマー成分Ｓxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、およびＳxb−Ｒ4zを発生するビピリジマル転化を開始すると思われる。これらの変数は、当業者によって操作されうることが認識されるべきである。好ましくは、４つのジアステレオマーの各々の範囲は、約６０：４０の比率から約１００：０の比率のエナンチオマーのＳxa−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4z類似体対Ｓxa−Ｒ4qおよびＳxa−Ｒ4z類似体の範囲に及びうる。
本発明は、固形状態で式（Ｉｂ）の化合物を形成する方法をも提供する。好ましい特定の実施形態では、方法は、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される選択化合物を含む組成物中の式（Ｉｂ）で表される選択化合物の濃度を増大することを包含する。その方法は、式（Ｉａ）および／または式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）のこのような化合物に、式（Ｉｂ）の化合物へのこのような化合物（類）の固形状態相形質転換、または少なくとも、出発物質に比較して増大した含有率の式（Ｉｂ）で表されるこのような化合物を可能にするのに十分な粉砕状態にかけることを包含する。好ましくは、式（Ｉａ）で表される化合物は、組成物中に存在し、そして上記方法は、組成物中に存在する式（Ｉｂ）で表される化合物の含有率を増加させる。この実施形態では、負荷段階の前に、その組成物が、ここに規定される量で式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を包含する他の例が、意図されることが認識されるべきではあるが、組成物は、式（Ｉｂ）に表される化合物を本質的に含まない式（Ｉａ）で表される化合物を含みうる。
【０１００】
分当たりの回転（ＲＰＭ）および負荷段階の長さのような種々の条件は、式（Ｉｂ）で表される化合物の量を決定する負荷段階の間に操作されうる。負荷段階は、約３５０ｒｐｍから約５００ｒｐｍまで、さらに好ましくは約３５０ｒｐｍから約４５０ｒｐｍまで、そして最も好ましくは約４５０ｒｐｍで行われるのが好ましい。負荷段階を行うために好ましい時間は、約５から約３０分まで、さらに好ましくは約１０から約３０分まで、そして最も好ましくは約１５分である。有益には、化合物は、この操作の間に分解されない。負荷段階は、固形材料に適切な粉砕エネルギーを使用する種々の機械によって行われうる。好ましくは、機械は、機械的粉砕機である。適切な粉砕機の例は、Ｗｈｉｔｔｌｅらに対する米国特許第５，７７３，１７３号に規定され、その開示は、引用することで本明細書の一部をなすものとする。誰もが、上に記述されるもの以外の実施形態を使用しうること、そして固形状態で式（Ｉｂ）のこのような化合物を形成する方法の範囲内になおあることが認識されるべきである。
【０１０１】
理論に結び付けられることを意図しないが、式（Ｉａ）のこのような化合物は、不定形含量をほとんど伴わない結晶性であると思われる。しかし、粉砕が、式（Ｉａ）の化合物、そして好ましい実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物を含む固形サンプルに使用される場合、サンプルの不定形特性における増加は、式（Ｉｂ）の化合物の量における増加を伴って生じると思われる。さらに、理論に結び付けられることを意図しないが、サンプルが、固形状態形質転換を受け、そして粉砕に続いて起るいっそう不定形な状態からいっそう結晶性の状態までの比較的短い時間をかけて、「再結晶化」または形質転換すると思われる。それにもかかわらず、順に複数の粉砕段階を行うこと（すなわち、粉砕、続いてゆるめ、続いて粉砕）によって、誰もが、調和していっそう不定形になり、そしてしたがって、少ない量の粉砕を受けたサンプルと反対に、多量の式（Ｉｂ）の化合物を包含する固形サンプルを得ることができる。
【０１０２】
上記方法は、種々の量の式（Ｉｂ）の化合物を提供しうる。
【０１０３】
式（Ｉｂ）の化合物の構造は、例えば、粉砕材料および未粉砕材料のＸ線粉末回折パターン、ラマン、ＦＴＩＲ、固形状態ＮＭＲ、および熱分析のような固形状態技術によって確認されうる。例えば、２つの粉末パターンの比較は、強度で固有の減少、ピークの広範化、および粉砕材料についての不定形特性における増加を示した。粉砕材料は、式（Ｉｂ）の化合物、例えば、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの開示されたいっそう不定形の特性といっそう一致する粉末パターンを示した。
【０１０４】
本発明は、以下に記述される通り医薬上許容しうる塩の形態で、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物をも提供する。上で記述される式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物の調製に類似して、溶液中の式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物の各々の塩を調製することで、溶液中で起る互変異体化のために両方の化合物の塩を調製することになる。したがって、これらの方法は、両方のファミリーの化合物の塩を調製することを記述する。
【０１０５】
方法条件および出発材料に依存して、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される化合物を調製する合成方法の最終産物は、通常、遊離塩基として得られる。塩基性、中性または混合塩は、溶媒和物、およびヘミ−、モノ−、セスキ−、テトラ、またはポリ水和物と同様に得られる。塩形成のために適切な塩基の例としては、他の型の金属を含む塩基が、使用されうることは、当業者に認識されているが、それに限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を含む化合物が挙げられる。無機塩基の例としては、それに限定されないが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および同等物が挙げられる。例えば、窒素含有成分の形態にある有機塩基も使用されうる。例示の窒素含有化合物としては、限定されないが、アンモニウム、有機アミン、および同等物が挙げられる。得られる遊離塩基は、有機または無機酸と塩を形成しうる。
【０１０６】
ここでいっそう詳細に検討される通り、金属水素化物、特に、水素化ナトリウムは、本発明の化合物の塩を調製する上で使用されるのが好ましい。従来的にこのような化合物の塩を調製するために有用であると考えられた他の方法は、このような塩の形成をいつも生じるのでなく、その代わりに、複合体形成を生じたことが出願人らによって知見された。したがって、これらの化合物の金属水素化物を使用してこのような塩を調製する方法は、従来技術によって示唆されない。
【０１０７】
酸付加塩は、本発明の化合物の酸不安定な特性のために形成することが困難でありうるが、しかし、化合物の安定性が増大するので、６．０より上のｐＨで形成されうる。このような塩を調製するのに適切な酸としては、それに限定されないが、ヒドロハロゲン酸、スルホン酸、ホスホン酸、硝酸および過塩素酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル酸（ａｎｔｒａｎｉｌｉｃ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸またはｐ−アミノサリチル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸またはスルファニル酸のような脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボキシまたはスルホン酸、メチオニン、トリプトファン、リシン、またはアルギニンが挙げられる。
【０１０８】
例えばピクラートのような新規化合物のこれらまたは他の塩は、得られる遊離塩基の精製剤として働きうる。塩基の塩は、形成され、溶液から分離され、そしてその後、遊離塩基は、より純粋な状態で新たな塩溶液から回収されうる。遊離塩基中の新たな化合物とそれらの塩との間の関係のため、対応の塩は、本発明の範囲内に含まれると理解される。
【０１０９】
塩は、種々の技術によって調製されうる。例えば、このような塩は、その化合物が、「酸性」プロトンを有する場合に有機化合物から調製されうる。プロトンは、例えば、陽イオンによって対抗される化合物の陰イオン種の形成に備える塩基の型によって除去されうる。２−ブタノン／トルエン混合物のようなアルコールまたは混合有機溶媒中に存在するアルカリまたはアルカリ性金属ヒドロキシドまたはアルカリ性金属アルコキシドのような極性のプロトン性環境を包含する実施形態では、塩への変換が、ｐＫａ差によって決定されうると思われる。種々の実施形態では、このような技術は、約６０から約７０％（ｗ／ｗ）までの範囲にあるＳxa−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4qで表されるジアステレオマーを有する本発明の化合物の塩を得る能力がある。
【０１１０】
式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される化合物の塩を調製する別の例は、極性の非プロトン性環境にこのような化合物をさらして、このような塩を形成すことを包含する。極性の非プロトン性環境の例としては、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中のアルカリまたはアルカリ性金属水素化物が挙げられる。理論に結び付けられることを意図しないが、極性の非プロトン性環境では、塩変換は、使用される有機化合物および塩基の両方の溶解性、および立体障害相互作用のような因子によって支配されうる。両方の型の反応（例えば、極性のプロトン性環境および極性の非プロトン性環境）は、塩を形成する上で使用されうるが、極性の非プロトン性環境で起る反応が好ましい。例えば、極性の非プロトン性環境を用いることで、約９０から約９５％（ｗ／ｗ）収量の本発明の化合物の塩および／または組成物を提供することが好ましい。種々のアルカリおよびアルカリ性金属塩は、上の方法を用いて行われうるが、本発明の化合物のナトリウムまたはマグネシウム塩を形成することが好ましい。
【０１１１】
通常には、鉱物油中で約５０％から約７０％までの好ましい濃度を示す濾過されたアルカリまたはアルカリ金属水素化物、好ましくは、水素化ナトリウムまたはマグネシウムの溶液は、このましくはインサイツで、適切な溶媒中の本発明の１つまたはそれ以上の選択化合物および／または組成物の溶液に添加され、そして約５から約３０分間攪拌される。必要であれば、生じる溶液を濾過し、そして生じる固形物を、通常周囲温度で、真空で乾燥させる。生じる粉末は、ここに規定される通り、または化学分野で通常に習熟した者に知られる通り再結晶化されうる。
【０１１２】
代わりに、所望の先に単離された本発明の化合物および／または組成物を、鉱物油中の約５０％から約７０％までの好ましい濃度を示す濾過アルカリまたはアルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウムまたはマグネシウムの溶液に添加し、通常、約５から約１５分間攪拌し、そして周囲温度に放置させる。本発明の結晶性塩が生じる。
【０１１３】
本発明の化合物および組成物の塩の調製のために水素化物を使用する方法の各々は、当分野で通常に使用および／または知られる方法と比較して、明らかに増加／改善した収量を生じうる。
【０１１４】
さらに、他の塩は、種々の反応から形成されうる。例えば、１つの実施形態では、複合体は、適切な技術、例えばイオン対抽出によって式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される化合物を、陽イオンＡz+と反応することによって形成されうる。上記実施形態では、Ａは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、チタニウム（４＋）、Ｎ+（Ｒ1）4、または：
【化３７】
0004312405.tif 000031
（式中、Ｒ1は、１から４個までの炭素原子を含むアルキル基であり、そしてｚは、１、２、または４である）
である。例えば、本発明のテトラブチルアンモニウム塩は、例えば、クロリドまたはヒドロキシドのような１つまたはそれ以上のテトラブチルアンモニウム化合物を含む水中にＡz+塩を溶解させ、続いて例えば、塩化メチレン相にテトラブチルアンモニウム塩の抽出、そしてテトラブチルアンモニウム塩の連続単離によって調製されうる。この手段では、他のテトラアルキルアンモニウム塩が調製されうる。
【０１１５】
１つの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物の塩は、陽イオンＡz+（式中、ｘは、１、２、または４である、およびＡは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、チタニウム（４＋）、Ｎ+（Ｒ1）4、または：
【化３８】
0004312405.tif 000032
（式中、Ｒ1は、１から４個までの炭素原子を含むアルキル基である）
である）を放出する能力のある式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物を塩基と反応させて、式（Ｉ’）：
【化３９】
0004312405.tif 000033
（式中、Ｒは、５−または６−位置でアルコキシである、Ｒ1は、水素、アルキル、ハロゲン、カルボアルコキシ、アルコキシ、およびアルカノイルから構成される一群から選択される、Ｒ2は、水素またはアルカリである、およびＲ3、Ｒ4およびＲ5は、同じであっても、異なっていてもよく、そして各々、水素、アルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシから構成される一群から選択され、そしてｚおよびＡz+は、上に定義される）
の塩を提供することによって形成されうる。
【０１１６】
１つの実施形態では、式（Ｉ’）のリチウム、カリウム、またはナトリウム塩は、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物を、水性または非水性溶媒中でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨで、または水性または非水性溶媒中でＬｉＯＲ1、ＬｉＮＨ2、ＬｉＮＲ12、ＮａＯＲ1、ＮａＮＨ2、ＮａＮＲ12、ＫＯＲ1、ＫＮＨ2、ＫＮＲ12（式中、Ｒ1は、上で定義される）で処理することによって調製されうる。マグネシウム、カルシウム、またはチタニウム塩は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、アルコール（アルコレートについての）のような非水性溶媒中、またはテトラヒドロフランのようなエーテル中のＭｇ（ＯＲ1）2、Ｃａ（ＯＲ1）2、ＣａＨ2、Ｔｉ（ＯＲ1）4またはＴｉＨ4で処理することによって調製されうる。
【０１１７】
別の例では、式（Ｉ’）（式中、Ａは、
【化４０】
0004312405.tif 000034
である）の化合物の塩は、本発明の化合物を、例えばアルコールのような溶媒中で溶解された式：
【化４１】
0004312405.tif 000035
の強塩基で処理することによって調製されうる。
【０１１８】
式（Ｉ’）で表される塩は、陽イオンを交換することによって同じ式の別の塩に変換されうる。最終産物として得られた出発材料および塩の両方は、十分に溶解性がある場合、このような交換は、その産物中に望まれる陽イオンで飽和された陽イオン交換樹脂を用いることによって行われうる。交換は、所望の塩の低い溶解性を利用することによっても行われうる。
【０１１９】
式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物と、Ａz+との反応は、イオン対抽出によっても行われうる。例えば、本発明のテトラブチルアンモニウム塩は、１つまたはそれ以上のテトラブチルアンモニウム化合物を含む水中にＮａ+塩を溶解させ、続いて塩化メチレン相にテトラブチルアンモニウム塩を抽出し、そしてテトラブチルアンモニウム塩を単離することによって調製されうる。この手段では、他のテトラアルキルアンモニウム塩が調製されうる。
【０１２０】
基Ｒ1の例示の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２１】
本発明の化合物のマグネシウム塩を形成する好ましい方法は、続く継続的段階：ａ）少なくとも１つの式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物またはその塩を、溶液中のマグネシウムアルコレートで処理すること、ｂ）その反応混合液から無機塩を分離すること、ｃ）このような式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）のマグネシウム塩を結晶化させること、ｄ）得られた結晶性マグネシウム塩を単離すること、そして都合により、ｅ）従来の方法を使用して結晶性マグネシウム塩を精製および乾燥させることによって特徴づけられる。
【０１２２】
マグネシウム塩を調製する方法は、以下の通り記述される：メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールのような低級アルコール、好ましくはメタノールは、約０℃と還流温度との間の温度で、秤量した量のマグネシウムを用いて、極性溶媒中で処理される。温度は、好ましくは、約１０℃と約４０℃との間である。溶液にマグネシウムを添加した後、温度は、第二段階で、約０℃と還流温度との間まで、好ましくは約２０℃から約５０℃までさらに上昇されうる。反応の終結の後、温度は、約０℃から約４０℃まで、好ましくは約１０℃から約２５℃までに低下される。その後、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物、またはその塩が、溶液に添加され、そして反応の終結後、混合液を、約−１０℃から約＋２０℃まで、好ましくは約−５℃から約＋５℃までに冷却される。その後、溶媒を、当初の容量の約４０から約６０％まで蒸散させ、そしてそれは、無機塩沈殿物を作る。沈殿物を、例えば、遠心分離または濾過によって、反応溶液から分離し、そして溶液を、約５℃から約３０℃までに加熱し、それ以降、溶液に、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物のマグネシウム結晶を種付けする。溶液の容量にほぼ等しい多量の水を、添加して結晶化を開始させる。溶液を、約−１０℃から約＋２０℃、好ましくは約０℃から約１０℃までに冷却して、結晶化を完了する。その後、結晶を、例えば、遠心分離または濾過によって母液から分離し、そして極性溶媒、好ましくは水性メタノールのような水性低級アルコールで洗浄する。最終的に、調製された結晶を、好ましくは減圧および加熱下で乾燥させる。
【０１２３】
マグネシウム塩は、種々の量の式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物を包含しうる。例えば、１つの実施形態では、マグネシウム塩組成物は、好ましくは、約３０％（ｗ／ｗ）までの式（Ｉｂ）の化合物、そしてさらに好ましくは、約２７％（ｗ／ｗ）までの式（Ｉｂ）の化合物を包含しうる。
【０１２４】
別の態様では、本発明は、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される化合物の複合体をも提供する。特に、本発明は、（ａ）式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される化合物を含むここに規定される組成物によって包含される２またはそれ以上の化合物、および少なくとも金属陽イオン、好ましくはアルカリまたはアルカリ金属陽イオンの１個の原子の複合体を含む組成物を提供する。他の陽イオンが使用されうるが、例示の金属陽イオンは、周期表のＩＡ、ＩＩＡおよびＩＩＩａ一群から選択される。好ましくは、組成物は、結晶性形態で存在する。ナトリウムおよびマグネシウムは、各々、好ましい陽イオンの例である。
【０１２５】
本発明のこのような組成物は、複合体を形成する上で通常に使用される溶媒（類）を使用しうる。好ましい実施形態では、このような組成物は、さらに、２種の溶媒を包含する。溶媒は、電子の対を供与する能力のあるものであり、例えば、アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびその混合物が挙げられる。本発明の複合体は、複合体を形成するのに使用されることが知られている材料、例えば制限なしに、上に記述されるもののような金属陽イオンのアルコキシドおよびヒドロキシドを使用して形成されうる。式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される２つまたはそれ以上の化合物は、同じであっても、または異なっていてもよく、そして４つのジアステレオマー配置（例えば、Ｓxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、およびＳxb−Ｒ4z）のいずれかの１つを示す化合物として存在しうる。
【０１２６】
一般的に、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物の複合体は、通常、そこに位置決めされた少なくとも１つの金属陽イオンを有する２つの化合物を含む。金属陽イオンは、種々の適切な孤立電子対または２つの化合物、すなわち、このような化合物に関する酸素および窒素原子における電子供与部位と結合する。種々の好ましい実施形態では、このような複合体は、通常、ここに規定される１つまたはそれ以上の溶媒から得られる少なくとも１つの「溶媒残渣」をも包含する。このような複合体では、溶媒残渣は、金属陽イオンに結合され、そして窒素は、化合物のベンズイミダゾール部分で存在する。適切な溶媒残渣の例としては、制限なしに、アルコキシド（例えば、低級（Ｃ1からＣ4まで）アルコキシド）が挙げられ、そしてエトキシドが好ましい。
【０１２７】
本発明の複合体での化合物に対する金属陽イオンの比率は、通常、化合物の特異的構造および金属陽イオンの原子価に依存する。溶媒残渣を使用する実施形態では、使用されるこのような残渣の量は、通常、上記因子、並びに使用される残渣の型に依存する。好ましい実施形態では、（１）それぞれ、化合物（Ｉａｉ）、（Ｉａｉｉ）、（Ｉａｉｉｉ）、（Ｉａｉｖ）、（Ｉｂｉ）、（Ｉｂｉｉ）、（Ｉｂｉｉｉ）、および式（Ｉｂｉｖ）のいずれかによって定義される場合の式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの組み合わせ、対（２）１つまたはそれ以上の金属陽イオン、対（３）溶媒残渣の比率は、通常、それぞれ、マグネシウムまたはナトリウムについて２．：１：４または２：２：２であり、そしてそうでなければ、それにそれぞれ、使用される金属陽イオンおよび化合物、および結晶充填力によって変化する。他の比率は、陽イオンの荷電、および複合体（複合体）の実施形態の型によって要求されうる。
【０１２８】
種々の実施形態では、その複合体を含む組成物は、ここで定義される通り、式（Ｉｂ）で表される化合物を本質的に含まない可能性がある。
これらの実施形態では、語句「本質的に含まない」は、好ましくは、少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）で表される化合物を含む金属陽イオンとしてナトリウムで形成されるこのような複合体に該当する。
【０１２９】
上に記述される複合体を含む組成物は、好ましくは、結晶性形態にある。
【０１３０】
特定の実施形態では、複合体を含む組成物は、式（Ｉａ）で表される化合物のジアステレオマーを、そして使用可能な場合、以前に規定された実施形態のいずれかによる式（Ｉｂ）で表される化合物を使用できる。１つの限定されない実施形態では、例えば、このような化合物の全ての総濃度の総計が、約１００％（ｗ／ｗ）であるように、ジアステレオマーＳxa−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4qの組合せを示す化合物の濃度は、組成物の約５０％（ｗ／ｗ）から約１００％（ｗ／ｗ）までであり、そしてジアステレオマーＳxa−Ｒ4qおよびＳxb−Ｒ4zを示す化合物の濃度は、組成物の約０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）までである。好ましくは、ジアステレオマー対Ｓxa−Ｒ4zおよびＳxa−Ｒ4qの組合せを示すこのような化合物の濃度は、約７０％より大きくない。
【０１３１】
その多形と共に式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の水和物および溶媒和物は、本発明によっても提供され、そして医薬分野の当業者に知れられる技術によって形成されうる。例としては、式（Ｉａ）で表される化合物を包含する任意の実施形態の溶媒和物は、公知技術によって調製されうる。溶媒和物を提供するのに使用される適切な溶媒は、当分野で公知であり、そして特定の実施形態によって変化しうる。例示の溶媒としては、制限なしに、メタノール、エタノールおよび同等物のようなアルコールが挙げられる。
【０１３２】
本発明は、分離形態で、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物のジアステレオマーＳxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、およびＳxa−Ｒ4zの各々、またはその対を提供する方法にも関する。好ましくは、種々の組合せでは、化合物（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の各ジアステレオマー対は、例えば少なくとも９５％（ｗ／ｗ）で、３つの他のジアステレオマー、またはそれらの組み合わせを本質的に含まない。
【０１３３】
ここに規定される通り、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物は、２つの固有の位置：（１）各スルホキシド基に配置される原子キラル中心（ジアステレオマー対名称で明記された第一の文字に関して）および（２）化合物上のピリジナル部分に配置される構造的キラル中心（すなわち、キラル平面）（ジアステレオマー対名称で明記される第二の文字に関して）でキラルを示すことが知見された。上記ジアステレオマー対の各々を分離する好ましい方法は、第一に、ここに規定されるものを含む化合物（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）を調製するのに使用される種々の材料の構造的キラル中心を分割することを包含する。例えば、出発ピリジン化合物は、ここに言及されるＲ4位置で分割されるか、選択的には、ピリジナル部分含有中間体の１つは、例えば式（ＩＩ）または（ＶＩＩＩ）で表されるチオール化合物のようなＲ4位置で分割されうる。この例では、チオール化合物の分離は、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物を最終的に形成する酸化の前に行われる。構造的キラル中心を分割する実際の技術は、種々の適切な方法によって行われうる。
【０１３４】
酸化に続いて、化合物（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）を調製する上で使用される材料は、その後、原子キラル中心で分割され、そして最終的に、化合物（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の分割ジアステレオマー対の各々を提供する。光学的に活性な溶媒からの再結晶化、微生物の使用、ジアステレオマーの異なる溶解性に基づいて分離されうる塩を形成する光学的に活性な酸との反応のようなあらゆる数の技術が、これらの化合物の原子キラル中心を分割するために使用されうる。適切な光学的に活性な酸は、例えば、Ｌ−およびＤ−形態の酒石酸、ジ−ｏ−トリル−酒石酸、リンゴ酸、マンデリン酸、カンファースルホン酸またはキナ酸である。
【０１３５】
１つの実施形態では、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物の原子キラル中心分割は、クロマトグラフィー技術によって得られうる。この方法に使用されうる材料は、シリカ含有材料（例えば、シリカまたは３−アミノプロピルシリカ）を含むカラムに被覆されたセルロース（例えば、トリフェニルカルバモイル−セルロース）が挙げられる。カラムは、例えば下降スラリー充填技術のような適切な技術を用いて、有機溶媒（例えば、メタノールまたは２−プロパノール）での懸濁によって調製されうる。
【０１３６】
この手段に使用するための可動相は、例えば、ｎ−ヘキサンおよびジエチルアミンを様々な比率で用いた種々の方法によって調製されうる。しかし、制限なしにアルコール（例えば、メタノール、エタノール）のような他の材料が、使用されうる。式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物は、適切な緩衝液（例えば、リン酸化合物）のような当分野で知られる他の成分といっしょに可動相で組合せうる。その後、可動相を、オペレーターによって設定されうる加工（例えば、温度、流れおよび圧力）条件下でカラムを通過させる。カラムから最初に溶出するジアステレオマーは、溶媒の蒸散によって単離されうる。ジアステレオマーは、公知分析的技術によって単離されることが考えられる。
【０１３７】
別の実施形態では、分割される原子キラル中心を有する式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物の形成は、酸化剤およびキラルチタニウム複合体を用いて、都合により、塩基の存在下で、式（Ｘ）：
【化４２】
0004312405.tif 000036
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上で定義され、そしてＲは、６−または５−位置に存在する）
によるプロキラル・スルフィドの有機溶媒中でキラル酸化を行うことによって形成されうる。
【０１３８】
例えば、ヒドロペルオキシド、さらに特に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはグメンヒドロペルオキシドのような多数の酸化剤が、使用されうる。
【０１３９】
反応に使用するのに適切なチタニウム複合体は、種々の方法を用いて調製されうる。１つの実施形態では、チタニウム複合体は、例えば、好ましくはチタニウム（ＩＶ）アルコキシド、のようなキラルリガンドおよびチタニウム（ＩＶ）化合物から、そして都合により水の存在下で調製される。特に好ましいチタニウム（ＩＶ）アルコキシドは、チタニウム（ＩＶ）イソペルオキシドまたはイソプロポキシドである。種々の量のキラルチタニウム複合体が、使用されうる。通常に、およそ約０．５当量より少ない量が好ましく、そして特に、好ましい量は、約０．０５から約０．３０当量までである。
【０１４０】
チタニウム複合体は、塩基の存在下で、四塩化チタニウムをキラルリガンドと反応させることによっても調製されうる。チタニウム複合体の調製に使用されるキラルリガンドは、通常、分岐または未分岐アルキルジオール、または芳香族ジオールである。好ましいキラルジオールは、例えば酒石酸のエステル、特に、（＋）−ジエチルＬ−タウトレートまたは（−）ジエチルＤ−タウトレートである。チタニウム複合体が、式（Ｘ）の化合物の存在下で調製されか、または式（Ｘ）の化合物の前に反応容器に添加されうることに注目すべきである。
【０１４１】
酸化は、塩基の存在下で行われることが好ましい。例えば、塩基は、限定されないが、炭酸水素、アミド、またはグアニジンまたはアミジンのようなアミンのような無機または有機塩基でありうる。他の塩基の例としては、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
【０１４２】
酸化は、通常、有機溶媒の存在下で行われる。溶媒は、適切な条件に関して選択されうる。適切な有機溶媒としては、それに限定されないが、トルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭酸ジエチル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、および同等物、およびそのブレンドおよび混合物が挙げられる。
【０１４３】
酸化は、周囲温度または周囲温度よりすこし上で、例えば、約２０℃と約４０℃の間で、有機溶媒で行われることが好ましい。反応時間は、反応が２０℃より下で行われる場合に長い可能性があると思われる。反応液の温度は、当業者の意図によって変化されうる。
【０１４４】
酸化反応の間の形成された生成物は、アンモニアまたは別のＮ含有塩基の水性溶液で抽出されて、不溶性チタニウム塩の沈殿および／または形成を避けうる。水相は、得られた混合液の有機相から分離され、そして単離水相は、ジアステレオマーのプロトン化を生じる中和剤の添加によって中和される。ジアステレオマーは、有機溶媒によって抽出されうる。それらは、有機または水性溶媒で結晶化もされ、そして化合物（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の所望の分割ジアステレオマーを生じうる。
【０１４５】
個々のジアステレオマーＳxa−Ｒ4q、Ｓxa−Ｒ4z、Ｓxb−Ｒ4q、およびＳxb−Ｒ4zを供する上記技術を使用することに加えて、これらの技術は、ここに規定される通りジアステレオマーの種々の組合せを提供するために使用され得て、そして制限されないが、他のジアステレオマーを本質的に含まないものが挙げられる。
【０１４６】
本発明は、ジアステレオマーの塩およびその対を調製する方法をも提供する。個々のジアステレオマーの塩および／またはその対を調製する好ましい方法は、キラル平面が、スルホキシド原子キラル中心の分割につづいて最初に分割される先行の区分の教示によってこれらのジアステレオマーを形成することに関与する。これらの分割ジアステレオマーの塩またはその対は、その後、種々の技術によって形成されうる。
【０１４７】
得られうるジアステレオマーの塩またはその対の例としては、それに制限されないが、アルカリおよびアルカリ金属塩が挙げられる。例の通り、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物の光学的に純粋なアルカリ塩を得るために、ここに記述される手段で得られるジアステレオマーは、（１）水性または非水性溶媒中の例えばＭ1+ＯＨ（式中、Ｍ1は、ナトリウム、アンモニウム、カリウム、またはリチウムである）のような塩基、（２）Ｍ1+ＯＨ2（式中、Ｍ1+は、上に定義され、そしてＲ2は、１個から４個の炭素原子を含むアルキル基である）、または（３）Ｍ1+ＮＨ2（式中、Ｍ1+は、上に定義される）で処理されうる。アルカリ塩の結晶性形態を得るために、２−ブタノンおよびトルエンの混合物のような非水性溶媒中の塩基Ｍ1+ＯＨの添加は、好ましい。
【０１４８】
式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物のジアステレオマーの光学的に純粋なアルカリ金属塩またはその対を得るために、光学的に純粋なアルカリ塩は、例えばＭ22+Ｃｌ2（式中、Ｍ22+は、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、バリウム、および同等類のようなアルカリ金属である）のような無機アルカリ金属塩の水性溶液と処理され、その結果、単一エナンチオマーのアルカリ金属塩は、沈殿される。光学的に純粋なアルカリ金属塩は、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物の単一エナンチオマーを、例えばアルコール（アルコレートについての）のような非水性溶媒中に、またはテトラヒドロフランのようなエーテル中で、Ｍ22+（ＯＲ3）2（式中で、Ｒ3は、１から４個までの炭素原子を含むアルキル基である）のような塩基で処理することによっても調製されうる。
【０１４９】
式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物のＳxa−Ｒ4qまたはＳxa−Ｒ4zジアステレオマーまたはその対のマグネシウム塩の調製のための好ましい実施形態は、ａ）適切な温度で、適切な時間、このような化合物の上記個々のジアステレオマーまたはその対のマグネシウム塩を、水で処理することを包含する。語句「適切な温度」は、これらの化合物のいずれかを分解することなく生成する出発材料の形質転換を誘導する温度を意味する。このような適切な温度の例としては、それに限定されないが、周囲温度が挙げられる。適切な時間によって、いずれかの化合物の任意の分解を引起すことなく、出発材料の生成物への高い変換を生じる、すなわち、優れた収量を生じる時間が意図される。この適切な時間は、当業者に十分に知られている方法で使用される温度によって変化する。温度を増加することによって、所望の変換を得るために少ない時間が要求される。水の量は、一般に、重要でないく、そして使用される方法条件に依存する。それ以降、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物ポリ水和物の上記ジアステレオマーまたはその対のマグネシウム塩は、例えば、濾過または遠心分離によって水性スラリーから分離され、そしてその後、一定重量に乾燥される。
【０１５０】
都合により、方法は、ｂ）ここで定義される式（ＩＩ）の酸化化合物を、都合により、塩基の存在下で、酸化剤およびキラルチタニウムで酸化することも包含しうる。酸化は、例えばトルエンまたはジクロロメタンのような有機溶媒で行われる。その後、粗生成物は、メタノール性水酸化カリウムまたはメタノール性カリウムメチレートのようなカリウム源との処理、続いて形成された塩の単離によって、対応のカリウム塩（または例えばカリウム塩の各々の発生のための置換としてナトリウム塩）に変換される。
【０１５１】
それ以降、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物のＳxa−Ｒ4qまたはＳxa−Ｒ4zジアステレオマーの生じたカリウム塩は、メタノールのような低級アルキルアルコール中で例えば硫酸マグネシウムのようなマグネシウム源で処理することによって、対抗のマグネシウム塩に変換される。溶液は、都合により濾過され、そして沈殿は、アセトンのような非溶解性溶媒の添加によって開始される。生成物を濾取し、そして都合により水で洗浄し、そしてさらに上のａ）で記述される通り加工される。代わりに、カリウム塩は、例えば水中の硫酸マグネシウムのようなマグネシウム源で処理され、そして式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物ポリ水和物のＳxa−Ｒ4qまたはＳxa−Ｒ4zジアステレオマーまたはその対のマグネシウム塩の単離、または対応するマグネシウム塩にカリウム塩を形質転換するための任意の他の従来技術が使用されうる。
【０１５２】
式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物のＳxa−Ｒ4qまたはＳxa−Ｒ4ジアステレオマーまたはその対のカリウム塩は、これらのジアステレオマーまたはその対のマグネシウム塩の調製における適切な中間体である。これらのジアステレオマーのカリウム塩は、ここに記述される種々の疾病、特に胃酸関連疾病の処置に使用されるべき医薬製剤で活性成分としても使用されうる。
【０１５３】
本発明のこのような異性体（「修飾オメプラゾール化合物」）の新規比を含めて、オメプラゾールＡＰＩの５−および６−メトキシ異性体の比率を確立および定量するために、ＦＴ−ラマン分光計（ＦＴ−ラマンアクセサリーを具備するニコレ・ネクサス（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ）６７０、１０６４ｎｍレーザー、およびステップアンドリピートサンプリング装置、ニコレ・インストルメンツ・コープ．（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐ．）、ウイスコンシン州マディソン）を用いたラマン分光写真法が、開発された。本発明の方法は、３つの段階で行われる：標準の調製、標準曲線の確立、およびサンプルの分析。
【０１５４】
通常には、最小限の４から５個の標準が調製される。本発明の方法で、ここに例１、１ａ、３６、３７、４１、および４４で規定される方法、加えて米国薬局方（ＵＳＰ）から購入した市販のオメプラゾールのサンプルを用いて、７つの標準が調製された。ＵＳＰ標準に加えて、５−メトキシ異性体濃度で、好ましくは純粋な形態で、非常に低い標準を使用することが必要であり、そしてその１つは、約４０％、および約５％から約２５％までの範囲をかけて分布される一連の少なくとも２つの他の標準の範囲内にあるような高い濃度の５−メトキシ異性体を示す。標準曲線を確立するために、各標準は、各標準標品について１５の複写物で、そして複写物当たり５００回スキャンで連続モードで操作し、許容しうるＳ／Ｎを生成するために装置のパラメーター下で、２ｃｍ‐1の分割、および約０．７ワットのレーザー電力を使用するステップアンドリピートサンプリング装置を用いて、少なくとも三重で行われる。
【０１５５】
「純粋な」６−メトキシ異性体以外の選択された標準の各々について、デコンボリューションアルゴリズム（自己フーリエデコンボリューション・ソフトウエアー、例えばニコレ・インシュトルメンツ・コーポレーションから得られるＴＱアナリスト（商標）（ＴＱ  ＡｎａｌｙｓｔTM）のような）を、約１３６５ｃｍ-1（５−メトキシ異性体）および１３５４ｃｍ-1（６−メトキシ異性体）でピークのピーク領域を解析するために使用される。純粋な６−メトキシ異性体（例１ａ）のみが、１３５４ｃｍ-1で単ピークを示し、そして６−メトキシ異性体％そのものは、１００％の濃度に設定される。このようなアルゴリズムを使用して、５−および６−メトキシ異性体の各標準の６−メトキシ異性体の領域率が、測定される。複写の各組についての標準偏差は、約０．７％未満であり、そして所定の標準の全スキャンおよび複写の平均についての平均標準偏差は、約０．７％未満であるか、または生じたデータは、調査されるべきである。
【０１５６】
例えば、ニコレのＴＱアナリスト（商標）のような部分最小平方フォーマットでラマンスペクトルを解析する能力のあるソフトウエアーのプログラムが、標準測定％６−メトキシ異性体値および所定の標準のスペクトルを使用して標準曲線を生じるために使用される。相関係数は、全ての標準のなかで約０．９８であるか、またはそれより上であるべきである。
【０１５７】
その後、各ＡＰＩサンプルを、サンプル調製当たり少なくとも５つの複写を伴う少なくとも三重の標品、およびサンプル当たり三重の標品を伴う複写当たり少なくとも１００回のスキャン以外は、標準を確立するために記述されるものに類似の方法を用いて分析する。上で言及された部分最小平方分析を用いて、％６−メトキシ異性体、およびしたがって、％５−メトキシ異性体が、各スキャンについて測定され、そして１５のスペクトルの平均が計算される。複写の各組についての標準偏差（ＳＤ）は、約１．０％未満であり、そして所定のサンプルの全てのスキャンおよび複写の平均標準偏差は、約１．０％未満である。標準偏差は、約１．０％より上である場合、結果は、調査されるべきである。高い標準偏差値は、少量のサンプル燃焼によって引起されうる変動性の指標である。これが疑われる場合、その標品は、再度行われるべきである。
【０１５８】
上に教示される方法を用いて、標準曲線を確立することから得られる結果は、以下の通りである：
【表１】
0004312405.tif 000037
【０１５９】
上に教示されるＡＰＩ定量法を使用して、３つの任意に選択されるオメプラゾールＡＰＩのロット（ニュージャージー州ラウエイのメルク・アンド・カンパニー（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から得た市販のＡＰＩロット）が、分析された。結果は、以下の通りである：
【表２】
0004312405.tif 000038
【０１６０】
上に記述される定量法を介してこれらのデータから得られる結果は、再度、オメプラゾールとして知られる化合物が、先に明示される通り５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールでないが、しかし、むしろ、オメプラゾールの唯一の米国調製業者から得た３つのロットのオメプラゾールＡＰＩと同様に、オメプラゾールについてのＵＳＰ標準を使用して、実際には、それぞれ、６−メトキシ異性体および５−メトキシ異性体の約９３．７±約２％の厳重に定義された比率で、（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであることを確認した。したがって、本発明は、純粋な６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６−メトキシ・オメプラゾール）を提供し、そしてそれは、ここに規定される比率で、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを本質的に含まず、そして方法および製剤は、さらにここに規定する。
【０１６１】
さらに、オメプラゾールＡＰＩの５−および６−メトキシ異性体の比率を確立する追加の方法は、ここに先に記述される定量的ＦＴ−ラマン法より正確さが低いかろうと、オメプラゾール薬剤製品中の５−および６−メトキシ異性体の比率と同様に、開発された。この方法は、ＦＴ−ラマン分光計（ＦＴ−ラマンアクセサリーを具備するニコレ・ネクサス６７０、１０６４ｎｍレーザー、およびステップアンドリピートサンプリング装置）も使用した。この方法も、３つの段階で行われる：標準の調製、標準曲線の確立、およびサンプルの分析。
【０１６２】
通常に、最小の４から５個の標準が調製される。ＡＰＩおよび薬剤製品分析についての本発明のＦＴ−ラマン法は、標準曲線を作成および確立するために、上に規定されるのと同じ方法を使用し、そして、いっそう定量的ＡＰＩ法について説明される方法が、製品、複写、および各標準の複写当たりのスキャンの数、分割、サンプリング装置、標準ピークのデコボリューション、ピーク領域の測定、および複写の各組の標準偏差、および所定の標準の全てのスキャンおよび複写の平均に関する場合の好ましい態様を含む。
【０１６３】
しかし、部分最小平方分析よりむしろ、ニコレのＴＱアナリスト（商標）のような修正された典型的最小平方フォーマットでラマンスペクトルを分析する能力のあるソフトウエアープログラムは、６−メトキシ異性体値の平均測定含有率および標準での所定のピークの対のピーク高さ比率を用いた標準曲線を作るために使用される。一般に、その方法は、６−メトキシ異性体（約１６２７ｃｍ‐1）に関連するピーク対適切な内部オメプラゾールバンド（約１５８７ｃｍ‐1）の比率によって行われる。この事象で、薬剤製品における医薬賦形剤から得られるマトリックスの存在および規模は、６−メトキシ異性体および／または好ましい内部オメプラゾールバンドに関連したピークの分割に影響し、例えば、それぞれ、約１５８７ｃｍ‐1および約１２０１ｃｍ‐1、およびそれぞれ約１１８５ｃｍ‐1および約１５１２ｃｍ‐1のような他の組のバンドが使用される。標準曲線の相関係数は、全ての標準のなかで約０．９５より上にある。
【０１６４】
オメプラゾールＡＰＩについては、各サンプルは、サンプル製品当たり少なくとも５つの複写および複写当たり少なくとも１００スキャンを伴う少なくとも三重標品を使用することが好ましい以外は、標準と同じ装置条件下で調製される。上で言及された修正典型的最小平方分析を用いて、６−メトキシ異性体含有率、したがって５−メトキシ異性体含有率は、各スキャンについて測定され、そして１５のスペクトルの平均が計算される。複写の各組についての標準偏差は、約２．０％未満であり、そして所定のサンプルの全ての走行および反復実験の平均標準偏差は、約２．０％未満であるか、またはサンプル走行は、調査されるべきである。
【０１６５】
オメプラゾール薬剤製品については、カプセル剤および錠剤は、類似に調製される。カプセル剤については、十分な量のカプセル剤、好ましくは約５〜１０のカプセルを開き、そしてオメプラゾールビーズを、適切な容器に空にする。容器を、穏やかに回転させて、適切な場合、種々のカプセル剤から得られるビーズまたは粉末を混合して、全般的に均質なブレンドを提供する。錠剤については、十分な量の錠剤、好ましくは約５〜１０の錠剤を、穏やかに粉砕（激しい粉砕は、オメプラゾール中の５−および６−メトキシ異性体の比率に影響する可能性がある）し、そして混練させて、粉砕材料の全般的に均質なブレンドを供する。
【０１６６】
各適切な複合サンプルは、賦形剤の存在について補償する適切なレーザーワット数に調節しながら標準と同じ装置条件下で分析される。ＦＴ−ラマン分析については、各サンプル調製（カプセル剤または錠剤から得られる複合）は、少なくとも３つの反復実験および反復実験当たり少なくとも５００スキャンを示す少なくとも三重標品を用いて行われる。修正された典型的最小平方分析を用いて、６−メトキシ異性体含有率、およびしたがって５−メトキシ異性体含有率は、各スキャンについて測定され、そして９つのスペクトルの平均を計算する。反復実験の各組の標準偏差は、約３．０％未満であり、そして所定のサンプルの全走行の平均標準偏差は、約３．０％未満であるか、またはサンプルは、調査されるべきである。
【０１６７】
ＡＰＩについて上で記述される部分最小平方法は、これの典型的最小平方法よりいっそう正確であり、５−および６−メトキシ異性体に関連するピークの解析は、両方の方法について同じもののままであり、したがって、個々を展開するために使用される標準曲線は、同じままである。典型的最小平方法を用いたＡＰＩサンプル分析から得られる結果は、部分最小平方法を用いて得られる結果よりわずかに低い傾向を示すが、しかしオメプラゾールＡＰＩサンプルの部分最小平方分析から得られるデータは、処方箋を介して市販のオメプラゾール薬剤製品（プリロセック（登録商標））中の５−および６−メトキシ異性体の比率を測定する全般的に定量的な方法についてのこの方法の妥当性を確認する。本発明の典型的最小平方法で使用される薬剤製品は、ニュージャージー州ラウェイのメルク・アンド・カンパニーによって供給される。
【０１６８】
先の部分最小平方中に使用されるオメプラゾールＡＰＩの３回の任意に選択されたロットのＡＰＩ分析から得られる結果は、典型的最小平方法を用いて計算され、以下の通りである：
【表３】
0004312405.tif 000039
【０１６９】
薬剤製品に対するこの伝統的最小平方分析の方法を用いた場合、オメプラゾールの５−および６−メトキシ異性体の比率が予想外に知見され、そしてしたがって、活性医薬成分（類）が、薬剤生成物（投与のための最終医薬製剤、好ましくは単位剤形で）の調製の間に複数の因子によって明らかに影響されうるので、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）で表される化合物について考えらえる。
【０１７０】
米国食品医薬品局によって登録され、そして米国で販売（プリロセック（登録商標））される唯一オメプラゾール薬剤製品に関して、ＡＰＩにおける６−および５−メトキシ異性体の比率は、通常、それぞれ、約９３：７（＋／−約２％）の比率から、約８６：１４（＋／−約３％）の比率まで移行する。機械的操作（例えば、粉砕または、潜在的には、激しい篩い）のような因子および特に、薬剤製品調製の間に一般に使用される湿式顆粒化方法の使用は、この明らかでそして予想外の移行に寄与したようである。したがって、同じ組成物中の高含有率の６−メトキシ異性体（純粋な６−メトキシ異性体が好ましい）を有する本発明のいっそう熱力学的に安定な化合物から、増加濃度の５−メトキシ異性体を有する本発明の熱力学的に安定性の低い化合物への移行は、薬剤成否の安定性および溶解プロファイルに影響を及ぼし得る。このような増加中の含有率のこのような５−メトキシ異性体を有するものがいっそう迅速な溶解を供するのに対して、このような高含有率のこのような６−メトキシ異性体を有する本発明の化合物および医薬製剤は、より安定性を供する。
【０１７１】
上に記述される伝統的な最小平方分析法を用いて、プリロセック（登録商標）薬剤製品についての結果は、以下の通りである：
【表４】
0004312405.tif 000040
【０１７２】
さらに、メルク・アンド・カンパニーから得られる上で言及されるオメプラゾールＡＰＩおよびマンニトールの均質な乾燥ブレンド医薬製剤は、剤形、好ましくはここに説明される通り腸溶性被覆されたカプセル剤当たり２０ｍｇの当量用量で調製された。上に言及されたＦＴ−ラマン分析法が、上に説明されるＡＰＩについての伝統的最小平方ＦＴ−ラマン分析法を用いて対応の活性医薬成分でのこのような化合物の比率と比較して、このような医薬製剤中の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール対５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの組成物の比率を測定するために使用された。ＡＰＩ中の２つの化合物の比率（それぞれ約９３〜９４％：６〜７％の６−メトキシ異性体対５−メトキシ異性体）は、乾燥ブレンド医薬製剤における６−メトキシ異性体対５−メトキシ異性体の組成物の比率と本質的に同じであることが予測外に知見された。これらのデータは、上に示される通り、このようなメルク・アンド・カンパニーのこのような組成物が、プリロセック（登録商標）薬剤製品として処方される場合に、オメプラゾールの６−メトキシ異性体の含有率が、明らかに減少し、そしてオメプラゾールの６−メトキシ異性体の含有率が、明らかに増加するので予想されなかった。
【０１７３】
したがって、ここに説明される通りオメプラゾールの高含有率の６−および５−メトキシ異性体の利益を活用し、そしてここに教示される単位剤形を含む、適切な薬剤製品中の本発明の組成物および複合体の所望の比率の６−および５−メトキシ異性体を維持するために、本発明は、さらに、式（Ｉａ）で表される少なくとも１つの化合物、および都合により、式（Ｉｂ）で表される少なくとも１つの化合物、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、または式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表されるそのような化合物の組合せ、および少なくとも１つの非水性医薬上許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤の毒性のない量の組成物を包含する医薬製剤を提供し、上記組成物中の式（Ｉａ）で表される上記化合物と、式（Ｉｂ）で表される上記化合物の比率は、活性医薬成分中の上記組成物中の式（Ｉａ）で表される上記化合物と、式（Ｉｂ）で表される上記化合物の比率が、上記医薬製剤で使用されるのと本質的に同じである。
【０１７４】
この内容で使用される場合、語句「本質的に同じ」は、それぞれ、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物の６−対５−メトキシ異性体の薬剤製品比率中の活性成分に対するＡＰＩが、＋／−５％点（ｗ／ｗ）以上まで変化しなかったことを意味する。例えば、約９５：５（ｗ／ｗ）の６−対５−メトキシ異性体比率を示すＡＰＩについては、対応する薬剤製品中の活性成分比率は、それぞれ約１００：０から約９０：１０（ｗ／ｗ）までである。
【０１７５】
通常の非水性担体、希釈剤、および賦形剤としては、例えばマンニトール、ラクトースおよび同等物が挙げられる。さらに、ここに教示される乾燥ブレンド製剤のいずれかは、都合により、当分野でよく知られている１つまたはそれ以上の安定化剤を包含しうる。好ましい安定化剤は、最終剤形の調製の前に、本発明の均質な乾燥ブレンド製剤で均質に混合されるペレット化した水酸化ナトリウムである。これらの乾燥ブレンド化医薬製剤の好ましい最終剤形（薬剤製品）は、好ましい単位剤形および投与強度を含むここに説明されるものである。
【０１７６】
式（Ｉａ）で表される好ましい化合物は、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを本質的に含まない純粋な形態での６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、およびここに教示されると同様に５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを有する組成物である。式（Ｉｂ）で表される好ましい化合物は、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。
【０１７７】
本発明は、さらに、上記の好ましい６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、約８３％（ｗ／ｗ）より少ない濃度で、上記組成物中に存在し、および別の好ましい実施形態では、約８９％（ｗ／ｗ）より大きな濃度で、各々は、このような６−メトキシ異性体およびこのような５−メトキシ異性体の総計が１００％に等しいように、対応する５−メトキシ異性体に関連する。
【０１７８】
さらに提供されるのは、少なくとも１つの非水性医薬上許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤と、活性医薬成分の上記組成物を乾燥混錬することを特徴とする、上記医薬製剤中で使用される活性医薬生物中の式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される上記化合物の比率と比較して、医薬製剤中の式（Ｉａ）で表される化合物、好ましくは６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、そして都合により、式（Ｉｂ）で表される化合物、好ましくは５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、または１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、溶媒和物、水和物、または式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表されるような化合物の組合せを包含する組成物の所望の活性成分比を本質的に維持する方法である。好ましい組成物および上記化合物の比は、薬剤製品について上で、そしてここで説明される通りである。
【０１７９】
本発明のこのような乾燥ブレンド医薬製剤を、特に単位剤形で、ここに記述される疾病状態を処置するために使用される。このように、本発明は、ここにさらに検討される通り、胃酸の阻害を介して胃酸関連疾病／疾病状態の処置（予防を含む）を必要とする被検者に、治療上有効な毒性のない量の前述の医薬製剤を投与することを特徴とする、被検者（例えば、哺乳動物、特にヒト）を治療する方法を提供する。活性成分としての好ましい化合物および組成物、単位剤形、および投与強度は、ここに説明される通りである。
【０１８０】
本発明は、本発明の少なくとも１つの活性医薬成分、および少なくとも１つの医薬上許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組み合わせを包含する他の医薬製剤をも包含し、その選択は、当業者に知られている。本発明の目的のために、語句「活性成分」は、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物、そのジアステレオマー、そのジアステレオマーの任意の組合せ、上記のいずれかの複合体、水和物、溶媒和物、および多形と共に、その医薬上許容しうる塩、並びにその組成物に言及する、ここに説明される実施形態のいずれかに該当する。他の実施形態でのそれらの使用が行われうるが、これらの活性医薬成分のいずれかのプロドラッグは、本発明の目的のためにも、最も好ましくは、上記プロドラッグが、インビボで医薬上活性部分に代謝される医薬製剤の部分として使用されうる。語句「活性成分」は、１つの実施形態では、少なくとも１つの医薬上許容しうる賦形剤で混錬するか、またはカプセル剤、サシェット、錠剤、バッカル錠、トローチ剤、ペーパー、または他の容器の形態でありうるこのような担体内に含まれる本発明の固形医薬組成物も包含する。賦形剤は、希釈剤として働く場合、活性成分についてのベヒクル、担体または媒体として作用する固形、半固形または液体材料でありうる。したがって、処方は、錠剤、丸剤、粉末、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、カプセル剤（例えば軟質および硬質ゼラチンカプセル剤のような）、坐剤、滅菌注射用溶液、および滅菌包装粉末の形態でありうる。
【０１８１】
適切な賦形剤の例としては、それに限定されないが、スターチ、アラビアゴム、カルシウムシリケート、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方は、さらに、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油のような滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエートのような防腐剤、甘味剤、または風味剤が挙げられうる。ポリオール、緩衝剤、および不活フィラーも、使用されうる。ポリオールの例としては、それに限定されないが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ショ糖、マルトース、グルコース、ラクトース、デキストロース、および同等物が挙げられる。適切な緩衝剤は、それに限定されないが、リン酸塩、クエン酸塩、タートレート、コハク酸塩および同等物を包含する。使用されうる他の不活フィラーは、当分野で知られ、そして種々の剤形の調製に有用であるものを包含する。所望の場合、固形医薬組成物は、膨張剤および／または顆粒化剤および同等物のような他の成分を包含しうる。本発明の組成物は、当分野でよく知られる手段を使用することによって患者に投与する後に、活性成分の素早い持続、または遅延放出を供するために処方される。
【０１８２】
上記処方が、非経口投与のために使用されるべき事例では、このような処方は、通常、製品が、意図される受容者の血液と好ましくは等張である活性成分を含む滅菌水性および非水性注射用溶液を包含する。これらの製品は、意図される受容者の血液との処方の等張性を妨げる抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および溶質を含有しうる。水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁化剤および粘度付与剤を包含しうる。処方は、単位用量または多用量容器例えば封印されたアンプルおよびバイアル中に存在しうる。即席の注射溶液および懸濁液は、先に記述される種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
【０１８３】
本発明の特定の実施形態では、活性成分は、経口投与のための投与単位の形態に作られうる。活性成分は、例えばラクトース、多糖、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固形の粉末になる担体、並びに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびポリエチレングリコールワックスのような減摩剤と混合されうる。その後、混合物を、錠剤に圧縮する。被覆錠剤が望ましい場合、上記調製コアは、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含みうる糖の濃縮溶液で、または揮発性有機溶媒、または溶媒の混合液で溶解されたラッカーで被覆されうる。このコーティングに、種々の染料を、様々の活性化合物を有するか、存在する様々の量の活性化合物を有する錠剤のなかで区別するために添加しうる。
【０１８４】
カプセルが活性成分および植物油またはポリエチレングリコールおよび同等物のような非水性の水ミセル化性材料の混合物を含む軟質ゼラチンカプセル剤が調製されうる。硬質ゼラチンカプセル剤は、例えばラクトース、多糖、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固形の粉末になる担体と組合せて、活性成分の顆粒を含有しうる。
【０１８５】
直腸投与のための投与単位は、中性脂肪塩基との混合物中に活性成分を含有しうる坐剤の形態で調製されるか、またはそれらは、植物油またはパラフィン油との混合物中に活性成分を含有しうるゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製されうる。
【０１８６】
経口投与のための液体製品は、有効成分、糖を含む溶液のようなシロップ剤または懸濁液、およびエタノール、水、グリセロール、およびプロピレングリコールの混合液の形態で調製されうる。所望の場合、このような液体製品は、着色剤、風味剤、およびサッカリンを含有しうる。カルボキシメチルセルロースのような粘度付与剤も使用されうる。
【０１８７】
注射による非経口投与のための溶液は、活性成分の水溶解性の医薬上許容しうる塩の水性溶液として調製されうる。これらの溶液は、安定化剤および／または緩衝剤も含有し得て、そして様々の投与単位のアンプルで調製されうる。
【０１８８】
経口用途のための錠剤は、他の技術も使用されうるが、通常、以下の手段で調製される。固形物質を、穏やかに、所望の粒子サイズまで粉砕または篩にかけ、そして結合剤を、適切な溶媒中で均質化および懸濁させた。有効成分および補助剤は、結合剤溶液と混合される。生じた混合物を、湿潤にして、均一な懸濁液を形成する。湿潤は、通常、粒子をわずかに凝集させ、そして生じたマスは、所望のサイズを示すステンレス鋼シーブを穏やかに通過させる。その後、混合物の層を、決定される時間の長さの間、制御された乾燥単位で乾燥させて、所望の粒子サイズおよび濃度に達する。乾燥混合物の顆粒を、穏やかに篩いにかけて、あらゆる粉末を除去する。この混合液に、崩壊、減摩および接着防止剤を添加する。最終的に、混合物を、適切な打ち抜きおよびダイを有する機械を用いて錠剤に圧縮し、所望の錠剤サイズを得る。機械の操作パラメーターは、当業者によって選択されうる。
【０１８９】
通常に、トローチ錠およびバッカ錠剤形の製品は、当業者に知られる方法によって調製される。
【０１９０】
特定の実施形態では、有効成分は、腸溶性コーティング層を含む１つまたはそれ以上の層に囲まれるコアに存在しうる。コアの形成に関して、活性成分は、通常、不活、好ましくは水溶性の、従来の医薬上許容しうる構成成分と混合されて、アルカリ性の反応、さもなければ不活性の物質（複数物質）との最終混合物中の好ましい濃度の活性成分を得、そしてそれは、水が、混合物の粒子に吸収されるときに、または水が、少量の混合物に添加されるときに、７のｐＨ未満、好ましくは８のｐＨ未満の活性化合物の各粒子の周りに「微細−ｐＨ」を作り出す。このような物質は、それに限定されないが、リン酸、炭酸、クエン酸、または他の適切な無機または有機の弱酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩、水酸化アルミニウム、カルシウム、および水酸化マグネシウムのような制酸製品で通常に使用される物質、酸化マグネシウムおよび例えばＡｌ2Ｏ3・６ＭｇＯＣＯ2・１２Ｈ2Ｏ（Ｍｇ6Ａｌ2（ＯＨ）16ＣＯ3４Ｈ2Ｏ）、ＭｇＯ・Ａｌ2Ｏ3、２ＳｉＯ2・ｎＨ2Ｏ（式中、ｎは、全数である必然的ではなく、そして２未満でありうる）のような複合物質、または類似の化合物、トリヒドロキシメチルアミノ−メタンまたは他の類似の医薬上許容しうるｐＨ緩衝物質のような有機ｐＨ−緩衝物質の中から選択されうる。粉末混合物中の安定化する高ｐＨ−値は、それに制限されないが、活性成分のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩のような活性化合物のアルカリで反応する塩を、単独で、または先に記述される通り従来の緩衝物質と組合せて、使用することによっても達成されうる。
【０１９１】
その後、粉末は、従来の製薬手段によって、小型ビーズ、すなわち、ペレットまたは錠剤に処方されうる。その後、ペレット、錠剤、またはゼラチンカプセル剤は、別の加工のためのコアとして使用されうる。
【０１９２】
活性成分を含む反応コアは、別の状況では、コーティング工程の間、または保存の間に活性化合物の分解／退色を引起す能力のある遊離カルボキシル基を含む腸溶性コーティング重合体（類）から分離されうる。予備被覆層（すなわち、分離／バリヤー層）は、コアに向けて外側から拡散する水素イオンは、コアから被覆物体の表面に向けて拡散する水素イオンと反応できるように、十分な緩衝液許容量を含むｐＨ緩衝ゾーンとしても働く。分離層のｐＨ緩衝特性は、上に記述される制酸処方で通常に知られる化合物の一群から選択される層物質に導入することによって、さらに強化されうる。分離層は、通常に、ｐＨ緩衝物質を都合により含む水溶性不活層から構成される。
【０１９３】
（複数の）分離層は、適切な被覆パンで従来の被覆手段および／または被覆溶液のための従来の有機溶媒によって、通常にはペレットまたは錠剤の形態で、コアに使用されうる。分離層についての材料は、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または同等物のようなフィルム被覆用途のために使用される医薬上許容しうる水溶性の不活化合物または重合体のなかから選択されうる。分離層の粘度付与剤は、当業者によって決定されうる。
【０１９４】
錠剤の場合に、コーティングを使用する別の方法は、乾式コーティング技術によって行われうる。第一に、活性成分を含む錠剤は、ここに記述される通り圧縮される。この錠剤の周りで、別の層が、適切な錠剤化技術機械を使用して圧縮される。外側の分離層は、水溶性で、または水中で医薬上許容しうる、迅速に崩壊する錠剤賦形剤を含む。従来の可塑剤、色素、チタン、ジオキシドタルク、および他の添加剤は、分離層に含まれうる。ゼラチンカプセル剤を包含する実施形態では、ゼラチンカプセル剤それ自身は、分離層として働く。
【０１９５】
腸溶性コーティング層は、通常、例えば水中および／または適切な有機溶媒中の重合体の溶液を使用して、パン被覆または流動化床コーティングのような従来のコーティング技術によって、重合体のラテックス懸濁液を使用することによって、予備被覆コアに塗布される。使用されうる腸溶性コーティング重合体としては、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、例えばエンドラジット（登録商標）Ｌ１２，５またはエンドラジットＬ１００（登録商標）（ドイツ、ダルムシュタット）のローム・ファルマ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ））の商標の下に知られる化合物のような共重合化メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、または他の類似の化合物が挙げられる。腸溶性コーティングは、アクアテリック（登録商標）（イリノイ州シカゴのＦＭＣコーポレーション）、エンドラジットＬ１００−５５（登録商標）（ドイツ、ダルムシュタットのローム・ファルマ）、コーティングＣＥ５１４２（ニュージャージー州マウント・オリーブのＢＡＳＦ）のような水基本の重合体分散を使用しても使用されうる。腸溶性コーティング層は、都合により、例えばセタノールのような医薬上許容しうる可塑剤、トリアセチン、例えばシトロフレックス（登録商標）（ニューヨーク州ニューヨークのファイザー）の商標下で知られるもののようなクエン酸エステル、フタル酸エステル、ジブチルコハク酸塩または類似の可塑剤を含有しうる。可塑剤の量は、通常、各腸溶性コーティング重合体（類）について最適化される。タルクのような分散剤、着色剤および色素は、腸溶性コーティング層でも包含されうる。
【０１９６】
したがって、上の実施形態によって記述される処方は、都合により、アルカリ性反応化合物と混合した、ここに記述される少なくとも１つの活性成分を含むコアを包含するか、またはコアは、少なくとも１つの活性成分、またはここに教示される通り１つまたはそれ以上のそのエナンチオマー、または都合により、アルカリ性反応化合物と混合した、１つまたはそれ以上の医薬上許容しうる塩、水和物、溶媒和物、多形、またはそれらの組み合わせを包含する。有効成分のアルカリ性反応コア材料および／またはアルカリ性塩は、活性成分の安定性を強力に増強することが分かった。水中に懸濁されるコアは、腸溶性コーティングのために使用される重合体が、ただ溶解性である溶液のものより高いｐＨを示す溶液または懸濁液を形成する。コアは、不活反応水溶性で、または腸溶性コーティングからコアを分離するｐＨ緩衝物質を含む、コーティングを迅速に崩壊する水で被覆されうる。この分離層なしに、胃液に対する耐性は、あまり少なすぎる可能性があり、および／または剤形の保存安定性は、受け容れられないほと低い。予備被覆剤形は、最終的に、酸媒体中で剤形を不溶性にさせるが、しかし迅速に崩壊／例えば小腸の近傍部分に存在する液体のような中性からアルカリ性の媒体中に溶解する腸溶性コーティングに被覆される。
【０１９７】
上の実施形態を包含する最終剤形は、腸溶性被覆錠剤またはカプセル剤でありうるか、または腸溶性被覆ペレットの場合には、硬質ゼラチンカプセル剤またはサシェットに分散されたペレット、または錠剤に処方されるペレットでありうるかのいずれかである。保存中の長期安定性は、活性成分（腸溶性被覆錠剤、カプセル剤またはペレット）を含む最終剤形の水分含量が低くあり続けられることが望みうる。結果として、腸溶被覆ペレットで充填される硬質ゼラチンカプセル剤を含む最終包装は、カプセル剤で充填した腸溶性被覆ペレットの水分含量が、ある程度のレベルを超過しないレベルに、ゼラチン殻の水分含量を減少する乾燥性の剤をも含む。
【０１９８】
したがって、本発明の化合物および組成物は、単位剤形で処方されることが好ましく、各々の投与量は、約５ｍｇから約６０ｍｇまでを含み、そしてより好ましくは、その量は、ここに説明される。語句「単位剤形」は、ヒト患者および他の哺乳動物についての分割できない投与量として適切なカプセルまたは錠剤のような物理的に個別の単位に該当し、各単位は、少なくとも１つの医薬上許容しうる担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組み合わせと関連して、所望の治療効果を生じるために計算された予め決定された量の１つまたはそれ以上の活性成分（類）を含む。一般に、このような単位剤形での活性成分（類）の好ましい投与量は、投与単位当たり約８ｍｇから約１０ｍｇまで、約１６ｍｇから約２０ｍｇ、そして約３２ｍｇから約４０ｍｇ、特に１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇである。
【０１９９】
別の態様では、本発明は、以前に定義される通り活性成分のいずれか、および少なくとも１つのシクロデキストリンを含む複合体を提供する。最も好ましくは、複合体は、封入複合体の形態である。ここに使用される通り、語句「活性成分」は、複合体、水和物、溶媒和物、および上のいずれかの多形と共に、式（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）の化合物（類）、そのジアステレオマー、そのジアステレオマーの任意の組合せ、並びにその任意の組成物、および上のいずれかの組合せで、その医薬上許容しうる塩に関してここに説明される実施形態のいずれかに該当する。本発明の目的のために、語句「シクロデキストリン」は、広範に意図されるものであり、そして制限なしに、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンを含める。シクロデキストリンの説明の例は、メルクインデックス、１２版（４５８頁）、１９９６年で提供される。当分野で知られる通り、シクロデキストリンは、通常、６、７、または８個のグルコース単位から構成される環状オリゴ糖である。グルコース単位は、α−１，４−グルコシド結合によって連結される。糖単位のキラル形成の結果として、すべての二次水酸基（例えば、Ｃ2およびＣ3）は、環の１つの側に配置される一方で、Ｃ6での全ての一次水酸基は、他の側に置かれる。結果として、外部力は、親水性であり、そしてシクロデキストリンを水溶性にする。対照的に、シクロデキストリンの洞は、それらが、原子Ｃ3、Ｃ5の水素により、そしてエーテル様酸素によって連結されるので、疎水性である。さらに、シクロデキストリンの定義の下に包含されるのは、シクロデキストリンの誘導体である。種々の実施形態では、個々のシクロデキストリン分子の１８から２４までの水酸基は、このような誘導体の合成についての出発点である。公知技術を用いて、メチル−、エチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシプロピル置換シクロデキストリンが利用されうる。
【０２００】
使用されうるシクロデキストリンの例としては、限定されないが、ヒドロプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、Ｇ２−α−シクロデキストリン、Ｇ２−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびメチル−β−シクロデキストリンが挙げられる。特に好ましいシクロデキストリンは、ヒドロプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である。シクロデキストリンの組合せは、本発明の目的のためにも使用されうる。任意の１つの論理に結合されることは意図されないが、水素および／またはファンデルワールス結合力が、シクロデキストリン環の外側に露出される分子の部分について存在すべき水素結合との複合体内の結合に起因すると思われる。結合する型および強度における理論は、文献で引証され、そして当業者に知られる。
【０２０１】
溶解剤としてのシクロデキストリンの使用は、通常、製薬分野で知られているが、シクロデキストリンに影響するものが、このような１つまたはそれ以上のシクロデキストリンを用いた活性成分（類）の生物利用性または他の生物学的特徴において示すことはほとんど知られていない。オメプラゾールＡＰＩへのシクロデキストリンの添加が、シクロデキストリンを包含しないオメプラゾール製剤に比較して、Ｃmaxおよびさらに重要には、ＡＵＣの両方を明らかに増加することが予想外に知見された。本発明の化合物のなかで安定性の特徴は、変化するが、しかし、このような化合物は、ここに教示される通りシクロデキストリンと処方される場合、改善された生物学的特徴を示すと思われる。
【０２０２】
したがって、本発明は、さらに、ここで上に定義される通り活性成分のいずれか、および少なくとも１つのシクロデキストリンを包含するものの組成物を含む。１つの実施形態では、シクロデキストリンおよび活性成分は、複合体の形態で存在しうる。別の実施形態では、シクロデキストリンは、遊離形態でありうる。
【０２０３】
別の態様では、本発明は、ここで上に規定される通り少なくとも１つの活性成分、少なくとも１つのシクロデキストリン、および少なくとも１つの医薬上許容しうる担体、希釈剤、または賦形剤を包含する医薬製剤を、好ましくは、単位用量形態で提供し、それの選択は、当分野に知られている。これらの医薬製剤は、ここに説明される特定の形態のいずれかで存在しうるか、または適切な場合、製薬分野で知られる通りである。特に好ましいのは、少なくとも１つの活性成分および少なくとも１つのシクロデキストリン、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む腸溶性被覆経口剤形である。上の処方は、制限されずに、親液化、スプレー乾燥、およびスプレー造粒を含めて、当分野で知られる技術を使用して調製されうる。処方では、活性成分およびシクロデキストリンが、封入複合体の形態で存在することが好ましい。
【０２０４】
１つの実施形態では、このような少なくとも１つのシクロデキストリンおよびこのような活性成分（類）を含む硬質および軟質カプセル剤は、発明の目的のために特に好ましい。これらの処方は、制限されないが、ここで上に記述されるもののような許容される成分（例えば、賦形剤、担体、および／または希釈剤）を用いて、当業者で知られる方法によって形成されうる。例としては、少なくとも１つの医薬上許容しうる毒性のない安定化剤は、使用されうる。このような十分に利用できる安定化剤は、当分野で十分に知られており、そして通常、約２００から約８，０００までの分子量を示すポリエチレングリコール（ＰＥＧ）として知られるファミリーによって表される。液体が、最終処方として望まれるか、または液体が、軟質カプセル剤、好ましくは軟質ゼラチンカプセル剤を充填するために使用される予定である場合、ＰＥＧの好ましい分子量範囲は、約２００から約６００までであり、そしてＰＥＧ４００は、特に好ましい。半固形が、特に、硬質カプセル剤、好ましくは硬質ゼラチンカプセル剤を充填するために好まれる場合、好ましいＰＥＧ分子量は、約３３５０である一方で、特に好ましい組合せは、カプセル充填特徴を改善するために、３３５０分子量ＰＥＧ、足す十分な４００分子量ＰＥＧを含む。高い分子量（例えば、３３５０）ＰＥＧを示す腸溶性被覆硬質ゼラチンカプセル剤が、好ましい。
【０２０５】
処方は、種々の量のシクロデキストリン、および活性成分を包含しうる。好ましくは、複合体は、約１：４から約１：２８まで、さらに好ましくは約１：４から約１：１０までの範囲にある活性成分対シクロデキストリンのモル比でこれらの成分を包含する。
【０２０６】
本発明は、各々はここで記述される通り、このような治療の必要な被検者に、治療上有効な量の少なくとも１つの活性成分、その処方、またはその単位用量形態を投与することを特徴とする、被検者（例えば、哺乳動物、特にヒト）を治療する方法をも提供する。活性成分（類）は、多数の障害を治療するために使用されうる。一般に、このような活性成分は、胃酸分泌を組成物対するために、そして哺乳動物、特にヒト、で胃酸関連疾病を予防および治療するために有用である。これらの疾病としては、それに限定されてはならないが、十二指腸潰瘍、エイチ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）、胃潰瘍、胃食道逆流疾病およびそれに関連する症状（例えば、胸やけ）、びらん性食道炎、病理学的過剰分泌症状（例えば、ゾリンジャー−エリソン症候群、内分泌アデノーマおよび全身性肥満）、胃炎、十二指腸炎が挙げられる。活性成分（類）は、胃酸阻害効果が望ましい（例えば、ＮＳＡＩＤ治療での患者に、非潰瘍形成異常を示す患者で）場合に、他の胃腸障害の処置のためにも使用されうる。活性成分（類）は、胃酸の酸吸引を前および後操作的に防止し、そしてストレス潰瘍を防止および治療するために、集約的手当の状況で患者に、急性上部胃腸出血を示す患者でも使用されうる。さらに、活性成分（類）は、乾癬の処置に、並びにヘリコバクターの感染およびそれに関連する疾病の処置に有用でありうる。活性成分（類）は、哺乳動物、および特にヒト、特にリゾチーム酵素に関与するものでの炎症症状の処置のためにも有用でありうる。
【０２０７】
ここで使用される場合、語句「治療」、またはその誘導体は、本発明の活性成分が、予防的に投与されるか、またはそのため本発明のこのような活性成分が、投与される疾病状態の発生に続く場合に、十二指腸潰瘍のような指定される疾病状態の部分的または完全な阻害を意図する。本発明の目的のために、「予防」は、他と同様に、ここに説明される障害のいずれかから哺乳動物を保護するための哺乳動物への活性成分（類）の投与に該当する。治療されうるこのような症状の他の例としては、リュウマチ様関節炎および痛風である。
【０２０８】
本発明によって防止または治療されうる他の障害は、精神分裂病、パーキンソン病における中枢性言語緩慢の症状、患者の眼における眼内圧の上昇、およびグラム陰性細菌（特に、微好気性細菌）、シー．ピロリ（Ｃ．ｐｙｌｏｒｉ）で表されるカンフィルバクター属（Ｃａｍｐｈｙｌｂａｃｔｅｒ）の細菌に関連した微生物感染が挙げられる。感染性疾病の処置は、限定されず、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラットを含む哺乳動物動物におけるこのような細菌のためであり、環境汚染の制御および阻害、感染防止用途は、本発明の理由で達成されうる。
【０２０９】
ここに開示される活性成分（類）は、以下の試験によって示されるのと同じくらい胃酸分泌阻害としての価値のある治療特性を保有する。胃酸分泌阻害特性を測定するために、従来の型および十二指腸瘻孔の胃酸瘻孔を伴う意識のあるイヌで実験を行い、後者のものは、活性成分（類）の直接十二指腸内投与のために使用される。絶食および水の欠乏の１８時間後、イヌに、６から７時間、ペンタガストリン（１〜４ナノモル／ｋｇ／時）の皮下注入を付与した。胃液は、継続的に３０分間サンプルで収集される。アリコート量の各サンプルを、自動滴定装置およびｐＨメーターを用いて滴定可能な酸濃度について、ｐＨ７まで０．１Ｎ  ＮａＯＨで滴定する。酸出力は、ミリモルＨ+／６０分として計算される。０．５％のメチルセルロースで懸濁された活性成分（類）は、ペンタガスチンに対する分泌応答が、安定なレベルに達するときに、４から２０ナノモル／ｋｇまでの用量で十二指腸で付与される。この実施形態は、ペンタガスチンの前に活性成分の投与によって予防のためにも使用されうる。
【０２１０】
通常の活性毎日用量の活性成分（類）は、例えば、各患者の個々の要求、投与の経路、およびその疾病のような種々の因子に依る。主治医は、彼または彼女がそのように望めば、これらおよび他の条件に基づいた投与速度を調節しうる。例として、適切な経口剤形は、１回の単回用量または等しく分割された用量で通常に投与される、約５から約３６０ｍｇまでの総毎日用量を包含しうる。より好ましい範囲は、約８ｍｇから約６０ｍｇ総毎日用量までであり、そして最も好ましい範囲は、約１０ｍｇから約４０ｍｇ総毎日用量までである。さらに、活性成分（類）は、溶液で投与され得て、そして例として、上に説明される毎日用量が、使用されうる。１つの実施形態では、活性成分（類）は、溶液が、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬまでの活性成分（類）を包含する、適切な量で、溶液に添加されうる。上に記述されるもの以外の毎日用量は、主治医によって認識される場合、被検者に投与されうる。好ましい活性成分は、ここに説明される通りのものである一方で、特に好ましい成分としては、例えば、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが挙げられ、純粋な形態で、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを本質的に含まず、上記６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが、上記組成物の約９６％から約１００％（ｗ／ｗ）までを包含することを特徴とする６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む組成物、および６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む組成物は、約９％、好ましくは１５％、そして最も好ましくは１８％（ｗ／ｗ）の上記組成物より多い量で存在する。下に説明される１つまたはそれ以上の活性成分の生物利用性を改善する方法については、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む組成物も、好ましい。さらに好ましいのは、特に、投与単位当たり約８ｍｇから約１０ｍｇまで、約１６ｍｇから約２０ｍｇまで、および約３２ｍｇから約４０ｍｇまでの総活性成分の量で、ここに教示される通りの単位投与形態である。
【０２１１】
別の態様では、本発明は、このような治療を必要とする被検者に、治療上有効な量の上に記述される通り少なくとも１つの活性成分、その組成物、またはその処方、および少なくとも１つのシクロデキストリンを投与することを特徴とする、被検者（例えば、哺乳動物、特にヒト）における本発明の１つまたはそれ以上の活性成分の生物利用性を改善する方法を提供する。この方法は、ここに説明される技術のいずれかによって行われ得て、そして制限なしに、列挙される投与形態のいずれかを、特に、ここに説明される単位投与で使用することを含む。本発明の目的のために、語句「生物利用性」は、時間をかけて全身的に利用できる活性成分の総量として定義される。生物利用性は、単独に、または従来のオメプラゾール製剤（例えば、プリロセック（登録商標））の投与の後の生物利用性と比較するかのいずれかで、本発明のこのような活性成分（類）の投与後の時間に対する総全身性活性成分濃度を測定することによって測定されうる。例として、改善された生物利用性は、曲線下領域（ＡＵＣ）として定義されうる。ＡＵＣは、多量−時間／体積の単位で、時間に対して全身性活性成分濃度の微分測定値である。活性成分用量の投与に続いて、活性成分で、体に残っているものはない時間に対する投与の時間から得られるＡＵＣは、活性成分か、またはある種の場合には、活性成分の代謝産物である活性分子に被検者をさらすした測定値である。好ましい実施形態では、この方法は、通常、従来のオメプラゾール製剤に比べて約２０％またはそれ以上のＡＵＣにおける増加を考慮する。別の実施形態では、方法は、従来のオメプラゾール製剤に比べて約２５％またはそれ以上の被検者のＣmaxにおける増加を考慮する。
以下の実施例は、本発明を例示することが意図され、そして本発明の範囲を限定するとは意図されない。実施例の目的のために、語句「（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール」は、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの組合せ、好ましくは（多量の不定形化合物と共に、またはなしに）共結晶化混合物に該当し、各々は、ここに決定および引用される通りである。
【０２１２】
例１
本質的に純粋な６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
およそ８５０ｍＬのメタノールを、スクリュー栓付きの１リットルのガラス製ボトルに入れた。溶液を、およそ１０．５ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを溶解することによって飽和し、そして生じた溶液を攪拌した。いったん溶液が飽和されると、追加の１７ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、飽和溶液に添加して、懸濁液を調製した。栓を密封し、そして飽和懸濁液を攪拌し、そして約４日間平衡にさせた。
【０２１３】
４日後、懸濁液を、紙フィルターを通して濾過し、そしてその後、少量のメタノールで洗浄した。上清を、１リットルのガラス製ボトルに戻し、そして追加の１０ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、その飽和溶液に添加した。手段を繰返して、追加のサンプルを調製した。全てのサンプルは、ラマン分光法によって、本質的に純粋な６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであることが示される。この手段は、エタノールを用いても首尾よく行われた。
【０２１４】
例１ａ
純粋な６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
３００ｍＬのメタノールを有するスクリュー栓を有する１０００ｍＬガラス製ボトルに、１．９３ｇの水酸化ナトリウムペレットを添加した。このようなペレットが溶解するまで、溶液を攪拌し、そして濃厚な懸濁液が形成されるまで、オメプラゾールＡＰＩを添加した。溶液に栓をし、そして周囲温度で、４日間、放置させ、その後、真空濾過および紙フィルターを用いて濾過した。生じた固形物を、３回の５０ｍＬ部分のメタノールで洗浄し、その後、周囲温度で、真空オーブンに入れて乾燥させた。２４時間乾燥させた後、標記化合物を取り出し、そして純度は、ＦＴ−ラマン分光法によって確認された。
【０２１５】
例２
本質的に遊離の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬビーカーに、３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、追加の（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。溶液をおよそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまで約０から５０％までの湿度範囲で、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（４〜６日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認され、そして約９６と９８％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約２と４％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことを示した。
【０２１６】
例３
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
例２で規定される手段は、エタノールが、ＤＭＦの代わりに溶媒として使用される以外は繰返され、そして生じた構造は、種々のＸ線結晶回折および／またはラマン分光法によって示されて、約８２と８５％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１５と１８％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む。
例４
【０２１７】
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール異性体の調製
５０ｍＬビーカーに、３０ｍＬのＤＭＦに約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、追加の（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。溶液をおよそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍ  ＰＴＦＥまたはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまで、周囲温度および約０から５０％までの湿度範囲で保存した（１〜２日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認された。生じた構造が、約９３％（ｗ／ｗ）の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約７％（ｗ／ｗ）の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むよう決定された。
【０２１８】
例５
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール異性体の調製
５０ｍＬビーカーに、３０ｍＬの塩化メチレンに約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、追加の（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。溶液をおよそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍ  ＰＴＦＥまたはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、ビーカーに入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまで、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（１〜２日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折および／またはラマン分光法によって確認された。生じた材料は、約８４と８８％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１２と１６％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むと決定された。
【０２１９】
例６
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール異性体の調製
５０ｍＬビーカーに、２５ｍＬのアセトンに約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、追加の（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。溶液をおよそ５分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍ  ＰＴＦＥまたはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、５０ｍＬビーカーに入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまで、周囲温度および約０から５０％までの湿度範囲で保存した（１〜２日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折および／またはラマン分光法によって確認された。生じた材料は、約８６％（ｗ／ｗ）の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１４％（ｗ／ｗ）の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むと決定された。
【０２２０】
例７
５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール異性体の調製
ＡＣＮ／水混合物が、アセトンの代わりに溶媒として使用された以外は、例６で説明された手段が繰返された。６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの類似の組成物が生じた。
【０２２１】
例８
５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール異性体の調製
ＡＣＮが、アセトンの代わりに溶媒として使用された以外は、例６で説明された手段が繰返された。６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの類似の組成物が生じた。
【０２２２】
例９
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール異性体の調製
４００ｍＬビーカーに、２００ｍＬのエタノールに約５ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを添加した。１．０ｍＬの水酸化アンモニウムを、この溶液に添加し、そして材料の懸濁液が形成されるまで、追加の（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。溶液をおよそ１０分間攪拌し、そしてその後、紙フィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、２つの別々の乾燥容器に入れ、そして結晶が形成するまで、周囲温度で、煙フードで保存した（１〜１２日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折によって確認された。生じた構造は、約８２％（ｗ／ｗ）の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１８％（ｗ／ｗ）の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むと決定された。
【０２２３】
例１０
５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６．２ｇ、０．０４９２モル）を、８．６のｐＨで溶媒として作用するＣＨ2Ｃｌ2を用いて、ｍ−クロロ安息香酸（１３．６ｇ、０．０５３７モル）と反応させる。緩衝液として作用するＫＨＣＯ3（５．６ｇ、０．０５６モル）の存在によって、ｐＨを維持する。添加の間、約０℃で温度を維持する。希釈ＮａＯＨを、１２より上にｐＨに添加し、そしてＣＨ2Ｃｌ2相を分離する。ジメチルホルムアミド（４．７ｇ）を、水相に負荷し、そしてｐＨを、９より上に維持し、その結果、（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの混合物である結晶が形成される。結晶を濾過し、そして約０℃の温度で、水およびメタノールで洗浄する。その後、洗浄結晶を、真空で乾燥させ、そして６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを優勢に含むことが分かる。
【０２２４】
例１１
６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の調製
１Ｌフラスコ中の２００ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）中の１０ｇ（２９ミリモル）の（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの攪拌懸濁液に、６ｍＬの５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を周囲温度で添加した。その混合液に、２００ｍＬのトルエンを添加した。およそ７分後、混合液は、透明溶液になった。そのおよそ２分後、混合液は、再度不透明になった。この混合液を、周囲温度で、一夜攪拌させた。翌朝、６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のいくつかの結晶を、添加して、種結晶として作用させた。数分内に、生成物が、沈殿し始めた。およそ１時間後、生成物は、セラミック製ブフナー漏斗上のフィルターペーパーを通して真空濾過することで単離し、そして２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。生じた固形物を、２４時間空気乾燥させた。
【０２２５】
例１２
６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の調製
２０ｍＬのメタノールを含むフラスコに、攪拌しながら、鉱物油に分散された５８０ｍｇ（１４．４８ミリモル）の６０％水素化ナトリウムをゆっくりと添加した。生じた曇った混合液を、ガラス繊維濾紙を通して真空濾過して、透明溶液を得た。この透明溶液に、攪拌しながら、５ｇ（１４．４８ミリモル）の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを添加した。攪拌のおよそ５分後、溶液は透明になった。攪拌を中止し、フラスコに覆いをし、そして取っておく。およそ５分後、結晶が形成し始めた。混合液を、一夜５℃−冷蔵庫に入れた。次の日に、固形物を、真空濾過によって単離して、白色結晶性粉末として、およそ５ｇの所望の生成物を得た。
【０２２６】
例１３
６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の調製
１００ｍＬビーカー中の５０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の５ｇ（１４．４８ミリモル）の（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの攪拌溶液に、周囲温度で、鉱物油に分散された５８０ｍｇ（１４．４８ミリモル）の６０％水素化ナトリウムをゆっくりと添加した。いったん全ての水素化ナトリウムが添加されると、混合液はさらに１０分間攪拌された。混合液は、セラミック製ブフナー漏斗上の濾紙を通して真空濾過した。２０ｍＬ部分の生じた溶液を、２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、５０ｍＬのトルエンで希釈し、そして２０℃で、減圧下で（２回）、続いて５０ｍＬのテトラヒドロフラン（１回）で濃縮した。生じた固形物を、真空で周囲温度で１８時間乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの結晶性粉末を得た。濾過し、飽和した溶液を、結晶か存在するまで、数日間、５℃冷蔵庫に入れることによって、メタノールから粉末を再結晶化させた。
【０２２７】
例１４
６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の調製
１００ｍＬビーカー中の５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の５ｇ（１４．４８ミリモル）の（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの攪拌溶液に、周囲温度で、鉱物油に分散された５８０ｍｇ（１４．４８ミリモル）の６０％水素化ナトリウムをゆっくりと添加した。いったん全ての水素化ナトリウムが添加されると、混合液を、さらに２０分間攪拌させた。固形物を、セラミック製ブフナー漏斗上の濾紙を通して真空濾過することによって単離し、そして少量のＴＨＦで洗浄した。固形物を、周囲温度で、真空で１８時間乾燥させて、４．８ｇ（９０％）の所望の生成物をオフホワイトの結晶性粉末として得た。結晶が存在するまで、数日間、５℃冷蔵庫に、濾過された飽和溶液を入れることによって、粉末を、１：１  メタノール：酢酸エチルから再結晶化させた。
【０２２８】
例１５
（−）（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の調製
５０ｍＬビーカー中の１５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１．５ｇ（４．３３ミリモル）の（−）−（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの攪拌溶液に、周囲温度で、鉱物油に分散された１７３ｍｇの６０％水素化ナトリウムをゆっくりと添加した。いったん全ての水素化ナトリウムが添加されると、混合液を、周囲温度で、４５分間攪拌させた。さらに１５ｍＬのＴＨＦを、混合液に添加し、そしてさらに２０分間攪拌させた。沈殿固形物を、セラミック製ブフナー漏斗上の濾紙を通して真空濾過することによって単離し、そして４０ｍＬのＴＨＦで洗浄し、そして周囲温度で、真空で、１８時間乾燥させて、１．３ｇ（８１％）の所望の生成物をオフホワイトの粉末として得た。
【０２２９】
例１６
（＋）−（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の調製
５０ｍＬビーカー中の６．５ｍＬのメチルエチル（ＭＥＫ）中の６５０ｍｇ（１．８９ミリモル）の（＋）−（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの攪拌溶液に、周囲温度で、０．３９ｍＬの５Ｍ水素化ナトリウムを添加した。その混合液に、１３ｍＬのトルエンを添加した。生じた混合液は、不透明であり、それでさらに６．５ｍＬのＭＥＫを添加し、そして混合液が、透明な黄色溶液になった。この混合液を、周囲温度で、一夜攪拌させた。次に朝に、数個の結晶の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を添加して、種結晶として作用させたが、しかし生成物の結晶は形成されなかった。乾燥窒素ガスの流れを、溶媒を除去し始めるために混合液中に吹き込んだ。およそ１０分後、生成物が沈殿した。固形物を、真空濾過によって単離し、そして少量のジメチルエーテルで洗浄した。その後、固形物を、真空デシケーターに入れて、エーテルの最後の痕跡を除去して、およそ５００ｍｇの所望の生成物をオフホワイトの粉末として得た。
【０２３０】
例１７
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩四水和物の調製
１．６５ｇの６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩を、３０ｍＬの水に溶解させた。攪拌溶液に、２０ｍＬの水に溶解させた０．４７ｇの塩化マグネシウムを添加した。塩化マグネシウムの添加のすぐ後に、白色粉末が沈殿した。懸濁液を、５分間攪拌させ、そしてその後、生成物を、真空濾過によって単離した。その後、固形物を、一夜真空デシケーターに入れて、所望の生成物を白色粉末として得た。粉末の小部分を、約７５ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解させ、濾過し、そして等量の水で希釈した。この溶液に、部分的に覆いかけ、そしてゆっくりと蒸散するまで放置した。およそ５日後、結晶を単離し、単結晶ｘ線回折によって分析し、そして所望の生成物として示された。
【０２３１】
例１８
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（−）エナンチオマーの混合物の調製
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．０ｇ、１２.１ミリモル）を、トルエン（１２ｍＬ）に懸濁させた。（−）ジエチルＤ−タートレート（０．１７ｍＬ、１．０ミリモル）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１５ｍＬ、０．５０ミリモル）を、５０℃で攪拌しながら添加した。混合液を、５０℃で、５０分間攪拌し、そしてその後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．５０ミリモル）を、約３０℃で添加した。その後、クメンヒドロペルオキシド（８３％、２．１ｍＬ、１１．９ミリモル）を添加し、そして混合液を、１５分間、３０℃で攪拌する。生じた混合液は、（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（−）エナンチオマーを含む。
【０２３２】
例１９
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（＋）エナンチオマーの混合物の調製
（＋）ジエチルＬ−タートレート（１．７１ｍＬ、１０ミリモル）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５ｍｌ、５ミリモル）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）で溶解させる。水（９０μｌ、５ミリモル）を、攪拌させながら添加し、そして生成物である混合物を、１時間、還流するまで加熱する。混合物を、室温に冷却する。その後、（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６５ｇ、５ミリモル）およびクメンヒドロペルオキシド（８０％、１．５ｇ、５．５ミリモル）を、室温で添加する。溶液を、室温で、９０分間攪拌する。最終生成物は、（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを提供する。
【０２３３】
例２０
（−）−（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・マグネシウム塩の調製
５０ｍＬのメタノールを含む窒素栓付きフラスコに、攪拌しながら、０．１１ｇ（４．５ミリモル）のマグネシウム金属を添加し、続いて結晶量（〜０．５ｍＬ）の塩化メチレンを添加した。この混合液を、５時間、４０℃に加熱し、その後、熱から取除き、周囲温度に冷却させた。濁った攪拌溶液に、およそ２ｇの（−）−（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを添加した。フラスコを、窒素で十分に栓をし、封印し、そして一夜周囲温度で攪拌させた。その後、およそ０．１ｍＬの水を、反応混合液に添加し、そして３０分間攪拌させて、無機マグネシウム塩を沈殿させた。その後、混合液を、真空濾過し、そして濾液を、減圧下で、およそ２０％の当初の容積に減少させた。その生じた溶液に、１００ｍＬのアセトンを攪拌しながら添加した。攪拌のおよそ５分後、沈殿が形成し始めた。混合液を、さらに３０分間攪拌させた。固形物を、真空濾過によって単離し、そしてある程度の新鮮アセトンで洗浄した。固形物を、空気乾燥させて、６４０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２３４】
例２１〜２９
５−および６−メトキシベンズイミダゾールの混合物からの６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
例３〜１０で形成される組成物は、例１で規定される手段にかけられる。その後、純粋な６−メトキシ化合物は、この手段から得られた。
【０２３５】
例３０〜３３
５−および６−メトキシベンズイミダゾールの混合物からの６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
例５〜１７および２０で形成される組成物は、例１で規定される手段にかけられる。その後、純粋な６−メトキシ化合物は、この手段から得られた。
【０２３６】
例３４
共結晶化５−および６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール異性体の含有率の測定
通常に、単結晶Ｘ線回折は、ＡＰＩ中の５−および６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール異性体の含有率を測定するために使用された。理論に結び付けられずに、結晶性材料は、結晶格子内の分子の原子からＸ線の分散の構築的および破壊的干渉により、Ｘ線を回折すると思われる。結晶により生じた回折点の強度および位置は、結晶の分子における原子の配置についての構造的情報を生じる能力がある。
【０２３７】
この例では、試験されるべき材料の単結晶を、ガラス繊維の末端に載せる。結晶を、特定の配向での回折計に配置する。回折点を測定し、その後、結晶を、次の位置まで回転させる。その後、数千の個々の回折点が、測定されそして記録されるまで、上の配列を繰返す。その後、回折点を、分析し、そしてデータを、段階的に調製して、分子の分子構造が特徴的に決定される原子密度地図を生じる。Ｘ線回折データは、オランダ国デルフトのノニウス・コーポレーションによって調製される市販のノニウスＣＡＤ４回折計またはノニウス・カッパＣＣＤ回折計のいずれかを使用して得られる。試験されたオメプラゾールＡＰＩの種々のバッチについて生じた回折データは、本薬剤の分子構造を示す。結晶格子が、ＡＰＩ内の６−および５−メトキシ異性体の種々の程度の障害を含むデータから決定された。２つの異性体は、単結晶格子内で共結晶化することが分かった。単格子内のこの共結晶化は、本発明の各異性体の量に関連する６つの独立の単位セルパラメーターのひずみを引起すと思われる。本発明の５−メトキシ異性体の正確な量は、データの最小平方の最小化によって測定された。本発明の５−メトキシ異性体の含有率に対するセル定数の直線回帰分析は、優れた修正計数を示した。
【０２３８】
この例では、化合物は、２つのジアステレオマー、すなわち、Ｓxa−Ｒ4qおよびＳxb−Ｒ4z誘導体を優先的に含むことが分かった。化合物が合成された手段が、対応のＳxaまたはＲ4zキラル中心でのＲ4qまたはＲ4qキラル平面の選択に対して非識別性であると思われるので、このような開示された作用は、予想されなかった。理論に結び付けられることを意図しないが、構造分析は、５−および６−メトキシ異性体が、転化の中心を通して結晶化し、そしてアミン水素からスルホキシド酸素までに結合する水素によって連結されることを示す。メトキシメチルは、架橋複合体の中心に向けられると思われる。さらに、理論に結び付けられないが、他のメトキシメチルが、存在しうる領域での接触距離の実験は、同時に存在すべき他のジアステレオマー（Ｓxa−Ｒ4zおよびＳxb−Ｒ4q）についての格子内の適切な空間であってはならないことを示す。メトキシの酸素原子は、オメプラゾールの隣の分子の４つの他の非水素原子からほんの約３．６Åを、そして２つの水素原子から３．２Åに配置されることが観察される。通常のファンデルワールス接触距離は、通常、非水素原子について約３．７Åである。
【０２３９】
例３５
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまでおよそ５０から９０％までの湿度範囲で、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（４〜７日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約８５と８９％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１１と１５％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４０】
例３６
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、３０ｍＬのアセトンに添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまでおよそ５０から９０％までの湿度範囲で、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（１〜２日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約７９と８２％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１８と２１％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４１】
例３７
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、３０ｍＬの塩化メチレンに添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまでおよそ５０から９０％までの湿度範囲で、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（１〜２日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約８１と８６％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１４と１９％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４２】
例３８
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、３０ｍＬのアセトニトリルに添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまでおよそ５０から９０％までの湿度範囲で、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（１〜２日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約８８と９２％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約８と１２％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４３】
例３９
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、３０ｍＬのメタノールに添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまでおよそ５０から９０％までの湿度範囲で、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（１〜３日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約８４と８６％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１４と１６％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４４】
例４０
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、１ｍＬの水酸化アンモニウムを含む３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまでおよそ５０から９０％までの湿度範囲で、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（２〜４日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約８８と９２％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約８と１２％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４５】
例４１
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、１ｍＬの水酸化アンモニウムを含む３０ｍＬのエタノールに添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまで、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（２〜６日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約８５と８８％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１２と１５％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４６】
例４２
本質的に遊離の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、１ｍＬの水酸化ナトリウムを含む３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまで０から５０％までの湿度範囲で、周囲条件（およそ２５℃）下で保存した（１〜４日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約９６と９８％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約２と４％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４７】
例４３
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、３０ｍＬの７５：２５混合物のエタノール：トルエンに添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまでおよそ５０から９０％までの湿度範囲で、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（４〜１２日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約８２と９０％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約１０と１８％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４８】
例４４
（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
５０ｍＬのビーカーに、約１ｇの（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、３０ｍＬのクロロホルムに添加した。材料の懸濁液が形成されるまで、さらに（５）６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、生じた溶液に添加した。その溶液を、およそ１０分間攪拌し、そしてその後、０．４５μｍポリ（テトラフルホロエチレン）（ＰＴＦＥ）またはナイロンフィルターを通して濾過した。生じた飽和溶液を、浅いペトリ皿に入れ、覆いをかけ、そして結晶が形成するまでおよそ５０から９０％までの湿度範囲で、冷蔵条件（およそ５℃）下で保存した（１〜２日の間）。標記化合物の同定は、単結晶ｘ線回折およびラマン分光法によって確認される。生じた材料は、約５０と６０％（ｗ／ｗ）の間の６−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および約４０と５０％（ｗ／ｗ）の間の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含むことが示された。
【０２４９】
例４５〜１１２
例４５〜１１２は、一般に、少なくとも１つの活性成分および少なくとも１つのシクロデキストリンを包含する本発明の処方に関連する。この例では、５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのバルク薬剤サンプルは、ユキファ，エス．エイ．（Ｕｑｕｉｆａ，Ｓ．Ａ．）、エスティーブ・キミカ，エス．エイ．（Ｅｓｔｅｖｅ  Ｑｕｉｍｉｃａ，Ｓ．Ａ．）、キプラ（Ｃｉｐｌａ）、レディー博士のラボラトリーズ，リミテッド．（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ‘ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）から供給される。溶解性研究は、上記材料の全てを使用して行われる。レディー博士のラボラトリーズ，リミテッド．から得られる５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いた、親液化が行われた。全ての臨床プロトタイプの調製を含めてユキファの材料を用いて、全ての他の研究が行われた。溶解性研究、親液化、スプレー乾燥を含む早期開発研究は、インディアナ州ハモンドで配置されるアマイゾ（Ａｍａｉｚｏ）から購入したエンカプシン（商標）（ＥｎｃａｐｓｉｎTM）のブランドのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）を活用した。ミシガン州エイドリアンのワッカー・バイオケム・コープ（Ｗａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ）から購入されたヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）は、全ての臨床プロトタイプの調製で使用された。
【０２５０】
所定容積の溶媒系に、公知マスの５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび／またはＨＰβＣＤを添加することにより、溶解性研究が行われた。溶解性は、５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが、完全に溶解する最大濃度として、観察によって測定された。さらに、設定されたモル比での５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびＨＰβＣＤの濃度は、沈殿が起るまで、段階下降手段で、調製された（２Ｎ  ＨＣｌを使用して）高いｐＨ（１Ｎ  ＮａＯＨで１２．２と同じくらい高く調節された）の系で溶解化された。
【０２５１】
さらに、以下の語句についての全般的定義、調製者、および調製者の位置が供される：
【表５】
0004312405.tif 000041
【０２５２】
例４５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む溶液の調製
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）および５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む溶液は、以下の通り調製された。３０ｇのＨＰβＣＤを秤量し、そして、そこに溶解する５０ｍＬの水に添加した。その後、５ｇの５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、シクロデキストリン溶液に添加した。５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの全てが、溶液中にある（およそのｐＨは、１１．７であった）まで、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加した。その後、１Ｍ塩酸溶液で、ｐＨを、１０．１に調製し、そして水を添加して、１００ｍＬの最終容積を達成した。５％（ｗ／ｖ）の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび３０％（ｗ／ｖ）のＨＰβＣＤで調製された生じた溶液は、以下の表で説明される通り、ほとんど退色せず、少なくとも６日間安定であることが分かった。
【表６】
0004312405.tif 000042
【０２５３】
例４６
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む溶液の親液化
親液化手段は、２００ｍＬの混合ＨＰβＣＤ／１７．５％（ｗ／ｖ）の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび１．６の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール対ＨＰβＣＤマス比の溶液を用いて行われた。
【０２５４】
例４７
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む溶液の親液化
親液化手段は、混合ＨＰβＣＤ／３％（ｗ／ｖ）の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび１：６．８の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール対ＨＰβＣＤマス比の１３４５ｍＬの溶液を用いて行われた。１９ｍＬの４０％のテトラエタノールアミン（ＴＥＡ）溶液中に５．１ｇの５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを溶解させ、その後、１３６１ｍＬのＨＰβＣＤの２．３％（ｗ／ｖ）溶液を添加することによって、溶液を調製した。
【０２５５】
例４８
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む溶液のスプレー乾燥
２０００ｍＬの５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびＨＰβＣＤの複合溶液を、混合ＨＰβＣＤ／１７．５％（ｗ／ｖ）の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および１：６の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール対ＨＰβＣＤマス比を用いて、例４５によって調製した。この溶液を、日本国トーキョウに位置するヤマダによって市販のスプレー乾燥機、モデルＧＢ−２１を用いてスプレー乾燥させた。
【０２５６】
例４９
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む溶液のスプレー造粒
２０００から６０００ｍＬまでの５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびＨＰβＣＤの複合溶液を、混合ＨＰβＣＤ／１７．５から３５．０％の範囲にある５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および１：６の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール対ＨＰβＣＤマス比を用いて、例４１によって調製した。この複雑溶液を、４０℃の製品温度および１１ｇ／分の当初のスプレー速度で、８時間の総スプレー時間で、メリーランド州コロンビアに位置されるニロ−アエロマティック（Ｎｉｒｏ−Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）によって市販のＭＰ−１マルチプロセッサー中でラクトース３１６上に頂上で噴霧した。
【０２５７】
例５０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む固形材料のコンパクト調製
例４６の親液化手段によって調製された固形複合材料は、種々の圧縮体を調製するために使用された。圧縮体を、およそ１０ｍｇ強度で調製した。賦形剤適合性研究は、複合型、塊状化剤（ラクトース対マンニトール）の型、錠剤サイズ（１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、および１６０ｍｇ）、およびコロイド性シリコンジオキシド（０％、０．５％、および１．０％）の濃度を含む独立の変数を示す機能性因子の設計として設定されるべき研究で行われた。７０ｍｇの複合材料を、塊状化剤として、２０％のアビシルＰＨ１０２（登録商標）、２．０％のアセスルフェーム−Ｋ、およびラクトース３１６または顆粒のマンニトールのいずれかを含む１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、および１６０ｍｇのコンパクトに圧縮した。コンパクトは、カボシルＬ９０（登録商標）を用いてまたはなしで調製された。これらの材料を篩いにかけ、混錬し、そしてドイツ国ベルリンのコルシュ・プレス・ＧｍｂＨによって市販のコルシュＰＨ１００錠剤プレス装置上で９／３２”の平面で、円滑な凹型代価を用いてコンパクトに圧縮し、手動で戻した。
【０２５８】
例５１
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む固形材料のコンパクト調製
例５０による手段は、例４７の親液化手段によって、固形複合材料を用いて繰返された。
【０２５９】
例５２〜７５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む固形材料の錠剤調製
１：６の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール対ＨＰβＣＤマス比で固形複合材料を用いて、これらの例を行った。３つのプロトタイプのコアを、ラクトースにスプレーされたもの、および親液化複合材料（ＴＥＡなしの複合体）の両方から得たおよそ１０ｍｇ強度の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールで調製した。この材料を、クアドロ・コミル（０．０２４インチ丸型スクリーン）で挽いて、そしてラクトース３１６またはアビセルＰＨ１０２のいずれか、アセスルフェーム−Ｋ（全ては、２０番スクリーンで予め篩いにかけられた）と合わせ、そして９分間（増圧器なしで３分、増圧器で３分、そして増圧器なしで３分）、４−クオートのｖ−ブレンダーで混錬した。ステアリン酸マグネシウムを、２０番スクリーンで篩いにかけ、ブレンドに加え、そして２分間混錬した。ブレンドを、コルシュＰＨ１００またはキーＤＢ−１６錠剤プレスに移し、そして９／３２インチ丸型平面／平面凹面型押を用いて、およそ８から１０ｋＰまでの標的硬度を示す１６０ｍｇの標的重量に圧縮した。コア錠剤の各々を、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）のカラム挿入物を有する、メリーランド州コロンビアに位置されるニロ−アエロマティック（Ｎｉｒｏ−Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）によって市販のＭＰ−１マルチプロセッサーを用いて被覆させた。錠剤を、オパドライ・クリアー（カラーコンＹＳ−１−７４７２）で下地被覆した。乾燥後、各コア・プロトタイプの一部を、エンドラジットＬ−３０Ｄ−５５またはアクアコートＣＰＤ−３０を含む溶液で被覆した。プロトタイプの配合物およびコーティング溶液は、前述の表で説明される。プロトタイプは、塊状化剤としてラクトース３１６を用いたラクトース複合体に噴霧したものから２０ｍｇ強度で調製された。錠剤を、上に記述される通り調製し、そしてオパドライ・ホワイト（登録商標）（カラーコンＹＳ−１−７００３）で下地被覆した。乾燥後、各コア・プロトタイプを、エンドラジットＬ−３０Ｄ−５５を含む溶液で被覆した。
【０２６０】
当初のプロトタイプについての安定性サンプル包装は、誘導封印およびポリエステルコイルを有するポリプロピレン製栓を有する、６０ｃｃ白色ＨＤＰＥビンに含まれる１０ｍｇおよび２０ｍｇの錠剤から構成される。ビンは、７５％相対湿度で４０℃で、６０％相対湿度で２５℃、および５℃で保存された。
【０２６１】
【表７】
0004312405.tif 000043
【０２６２】
【表８】
0004312405.tif 000044
【０２６３】
【表９】
0004312405.tif 000045
【０２６４】
【表１０】
0004312405.tif 000046
【０２６５】
例７６〜８０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む固形材料の臨床プロトタイプの調製
溶液中で５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（「活性成分」）を、ＨＰβＣＤと複合し、そして溶液をラクトースに噴霧することによって、臨床プロトタイプを調製した。その後、ラクトース材料での噴霧は、下の表に列記される賦形剤と混錬し、そしてコア錠剤に圧縮した。マス比の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール対ＨＰβＣＤは、下の表で説明される通り、それぞれ、１７０ｍｇから５５０ｍｇまでのコア錠剤重量で、１：４から１：２０までの範囲にあった。
【表１１】
0004312405.tif 000047
【０２６６】
全ての錠剤を、予備コートとして、オパドライ・ホワイトのコーティング溶液で、４．５％総固形重量増加まで被覆した。乾燥後、エンドラジットＬ３０またはＤ−５５コーティング溶液からの１０％総固形重量増加は、腸溶性コートとして使用された。
【０２６７】
臨床プロトコールについてのサンプル包装の安定性は、誘導封印およびポリエステルコイルを有するポリエチレンＣＲＣ栓を有する６０ｃｃ白色ＨＤＰＥビン中に含まれる２０ｍｇ錠剤から構成された。ビンは、７５％相対湿度で４０℃で、６０％相対湿度で３０℃、６０％相対湿度で２５℃で、および５℃で保存された。
【０２６８】
例８１〜８５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含む固形材料の臨床プロトタイプの調製
エンドラジットＦＳ３０Ｄ（先にエンドラジット製品４１１０Ｄとして知られる）コーティング溶液から得られる１５％総固形重量増加が、腸溶コートとして使用された以外は、例７６〜８０による手段を繰返した。
【０２６９】
例８６
溶解性評価
５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの溶解性を、水中のＨＰβＣＤ濃度の関数として評価した。５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、およそ０．３ｍｇ／ｍＬ（０．９ｍＭ）の水中で水溶性を示すことが分かった。一般に、活性成分の溶解性は、溶液ｐＨによって影響される。溶解性は、ＨＰβＣＤ濃度の関数として線状で増加することが分かった。
【０２７０】
例８７
溶解性評価
硼酸緩衝液（８のｐＨ）を伴う水が使用される以外は、例８６による手段が、繰返された。溶解性は、ＨＰβＣＤ濃度の関数として線状で増加することが分かった。
【０２７１】
例８８
溶解性評価
リン酸緩衝液（１１のｐＨ）を伴う水が使用される以外は、例８６による手段が、繰返された。溶解性は、ＨＰβＣＤ濃度の関数として線状で増加することが分かった。
【０２７２】
例８９〜９８
５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびＨＰβＣＤのプロトタイプ
１０ｍｇコアの５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（「活性成分」）のプロトタイプ配合物は、塊状化剤としてラクトースまたはアビセルのいずれかを使用して調製された。配合物は、「プロトタイプ配合物」の名の下で例５２〜７５で説明される表で表される。物理特性は、以下の表で表される。加工でなんら明らかな差異は、配合物のいずれかについて観察されなかった。全ての配合物は、およそ７ｋＰの堅さに圧縮され、約４．６％水分を含み、そして１１分未満で崩壊した。
【表１２】
0004312405.tif 000048
【０２７３】
例９５−１０１
５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびＨＰβＣＤのプロトタイプ
当初の２０ｍｇコアプロトタイプを、塊状化剤としてラクトースのみを用いて調製した。それら、８．７および１６．５ｋＰの平均硬度で圧縮した（およそ３０００ｌｂｓの圧縮力が要求された１６．５ｋＰ）。平均崩壊時間は、両方のプロトタイプについて８分未満であった。水分濃度は、下の表で説明される通り、５．１４％および５．６４％であることが分かった。
【０２７４】
腸溶コートとしてエンドラジットＬ３０Ｄ５５を有するオパドライ・ホワイト下地コートを、２０ｍｇ錠剤強度のために使用した。この系は、少なくとも１つまたはそれ以上の退色が示され、そして医療プロトタイプのために使用され得た。
【表１３】
0004312405.tif 000049
【０２７５】
例１０２〜１０６
５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびＨＰβＣＤのプロトタイプの溶解
例８１〜８５で説明される種々のプロトタイプの溶解が測定され、そして腸溶性被覆顆粒を含むカプセル剤の形態でプリロセック（登録商標）配合物に比較した。プリロセック配合物は、シクロデキストリンを含まなかった。溶解は、酸中で６０分間、続いてｐＨ７．４緩衝剤で６０分間行われた。１：４および１．５の５（６）−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール対ＨＰβＣＤのマス比を示す本発明のプロトタイプは、プリロセック（登録商標）配合物に匹敵する溶解作用を示した。
【０２７６】
例１０７〜１０９
生物利用性評価（Ｃmax、ＡＵＣ、およびＴmax）
正常な健全な被検者（研究当たり６名の被検者）で、絶食状態の生物利用性研究を行って、そして２方法の重複設計で、プリロセック（登録商標）に対する本発明の３つの配合物を比較する。全ての配合物を、一夜絶食直後に続く単回２０ｍｇ用量として投与する。血液を、研究の間、０．０、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０時間で収集し、そしてさらなる収集は、１０および１２時間で行われた。研究は、３つの２０ｍｇ錠剤をプリロセックと比較して行った。比較は、６つの異なる被検者から構成され、そして３つの処方は、１：６、１：６、１：１０の活性成分対ＨＰβＣＤマス比を含み、そして、それぞれ、エンドラジットＦＳ３０Ｄ、Ｌ３０Ｄ、およびＬ３０Ｄ（配合例Ａ、Ｂ、およびＣとしてそれぞれ明記される）のコーティングから構成される。本発明の配合例は、以下の表で規定される通り、一般に、革新者の配合例（すなわち、プリロセック）に関連する改善された生物利用性を示す。
【表１４】
0004312405.tif 000050
【０２７７】
例１１０〜１１２
生物利用性評価（Ｃmax、ＡＵＣ、およびＴmax）
これらの研究が、４７名の被検者で行われる以外は、例１０７〜１０９による手段を繰返した。研究当たり１５または１６名の被検者が、それぞれ、配合物Ｄ、ＥおよびＦとして明記される、１：４、１：１５、１：２０の活性成分対ＨＰβＣＤマス比を含む３つの２０ｍｇ錠剤の内の１つを受けた。全ての錠剤を、エウドラギットＬ３０Ｄで被覆した。Ａｌ４７被検者が、プリロシックを受けた。収集された血液は、１０および１２時間の印で行われなかった。
【０２７８】
本発明の配合物は、一般に、以下の表で規定されるとり、革新者の配合（すなわち、プリロセック）に比べ改善された生物利用性を示した。
【表１５】
0004312405.tif 000051
【０２７９】
詳細な説明で規定される通り例および実施形態は、例示の目的のみのためのものであって、請求項によって定義される通り本発明の範囲を限定しない。
【０２８０】
例１１３
腸溶性被覆錠剤
活性成分を使用する配合物は、以下の受容者について行われた。
【表１６】
0004312405.tif 000052
【０２８１】
ラルリル硫酸ナトリウムを、精製水に溶解させて、造粒液を形成する。コアを調製するために使用する他の乾式成分と共に、活性成分は、乾式で混合される。造粒液を、粉末混合物に添加し、そして生じたマスを捏ねて、そして適切な調和まで造粒した。
【０２８２】
湿式マスを、スクリーンを具備した押出機に通させる。押出物を、球形化装置で球形化させる。コア材料を、流動床乾燥機で乾燥させ、そして適切な粒子範囲に分級する。調製されたコア材料を、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含むヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を用いて、流動床装置中で分離層で覆う。
【０２８３】
腸溶性コーティング層を、流動床装置中のメタクリル酸共重合体、モノ−およびジグリセリド、トリエチルクエン酸塩、およびポリソルベートの水性分散から、分離層で覆われたペレットに噴霧する。
【０２８４】
腸溶性コーティング積層ペレット、微細結晶性セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートを混合し、そして回転打錠機を用いて、錠剤に圧縮する。
【０２８５】
例１１４
錠剤
錠剤を、以下の成分から形成する：
【表１７】
0004312405.tif 000053
【０２８６】
活性成分、ラクトース、ポリビニルピロリドン、および炭酸ナトリウムを均質化し、そしてメチルセルロースおよび滅菌水の添加によって造粒する。湿式マスを、３０分間、＋５０℃の入口空気温度を用いて、流動化床乾燥機で乾燥させる。その後、乾燥混合物を、０．５ｍｍの隙間を示すシーブを通させる。ステアリン酸マグネシウムと混合後、顆粒を、６ｍｍパンチを用いて打錠機械で錠剤化する。錠剤重量は、１００ｍｇである。錠剤は、都合により、例１１３で記述される通り、分離層および／または腸溶性コーティングで被覆してもよい。
【０２８７】
例１１５
カプセル剤
３０ｍｇの活性成分を含むカプセル剤を、以下の成分から調製する：
【表１８】
0004312405.tif 000054
【０２８８】
活性成分を、乾式成分と混合し、そしてリン酸水素ナトリウムの溶液で造粒した。湿式マスを、押出機を通させ、そして流動化床乾燥機で乾燥させる。生じたペレットを、カプセルに充填する。カプセルに充填される前に、ペレットは、特に、例１１４で記述される通り、分離層および／または腸溶性コーティングで被覆されうる。
【０２８９】
詳細な説明で説明された通り例および実施形態は、例示の目的であり、本発明の範囲を限定しない。