(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004390387.tif 000018
（式中、Ｒ２は炭素数１４以下の直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素数１４以下のシクロアルキル基、又はベンジル基を表し；Ｒ６はアミノ基を表し；Ｒ８は水酸基又はメルカプト基を表し；Ｒ９は置換もしくは非置換のベンジル基を表す。）
で示されるプリン誘導体もしくはその互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含むタイプ２ヘルパーＴ細胞選択的免疫応答抑制剤。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で示されるプリン誘導体もしくはその互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗アレルギー剤。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロヘキシル基又はベンジル基である請求項１又は２記載の剤。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ８が水酸基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ９が非置換のベンジル基、又はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アミノ基及び低級アルキル基から選択される置換基で置換されたベンジル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ９が非置換のベンジル基、又はハロゲン原子で置換されたベンジル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、プリン構造を有する化合物を有効成分とする医薬組成物に関し、具体的には、タイプ２ヘルパーＴ細胞（以下Ｔｈ２と略す）選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤に関する。更に詳しくは、前記化合物がＴｈ２側の免疫応答を抑制し、タイプ１ヘルパーＴ細胞（以下Ｔｈ１と略す）側の免疫応答を増強することにより、Ｔｈ２側の免疫応答の異常亢進に起因する疾患、即ち喘息、アレルギー性皮膚炎又はアレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患、あるいは全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患を効果的に治療又は予防することのできるタイプ２ヘルパーＴ細胞選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤に関する。
背景技術
免疫応答の中心的役割を担っているのはヘルパーＴ細胞であり、ヘルパーＴ細胞にはＴｈ１とＴｈ２の２種がある。Ｔｈ１の活性化に伴い産生されるサイトカインにはインターロイキン−２やインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などがあり、Ｔｈ２の活性化に伴い産生されるサイトカインにはインターロイキン−４（ＩＬ−４）やインターロイキン−５（ＩＬ−５）などがある。Ｔｈ１側サイトカインはマクロファージやナチュラルキラー細胞などの活性化を起こし、主にウイルス、バクテリアなどに対する感染防御などの細胞性免疫に関与している。一方、Ｔｈ２側サイトカインはＢ細胞からの抗体産生などの液性免疫に関与していることが知られている。特に、ＩＬ−４はＢ細胞にＩｇＥ抗体産生を誘導させるほか、Ｔｈ２細胞の分化増殖作用を有する。ＩＬ−５は好酸球の活性化、分化増殖、寿命延長などの作用を有し、アレルギー性炎症で重要な役割をはたしている。このようにアレルギー性炎症はＴｈ２側の免疫応答の異常亢進が原因と考えられ、実際にＩＬ−４、ＩＬ−５は喘息、アトピー性皮膚炎などの患者の患部においてその存在が確認されている。
従来、喘息、アトピー性皮膚炎などの治療には抗アレルギー剤が使用されてきたが、それはＴｈ２による免疫応答を抑制するものではなく、ヒスタミンなどアレルギー反応の下流の一部を抑制するのみであり、臨床効果は不十分である。結局これらの疾患に対しては、現在までのところ、ステロイドのみが有効である。しかしながら、ステロイドの長期投与は広範な副作用（糖尿病、感染症、副腎機能不全、ムーンフェイスなど）を引き起こすことが問題とされている。ステロイドはＴｈ１、Ｔｈ２の両方の免疫応答を抑制するため、免疫応答の低下に伴うウイルス感染に対する抵抗力低下が起こる。この欠点を克服する上では、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制するとともに、他方では、Ｔｈ１側の免疫応答を増強する薬剤ならばウイルスなどに対する感染防止という利点をも合わせ持つので、より好ましいといえる。
以上のことよりＩＦＮ−γなどの産生に代表されるＴｈ１側の免疫応答を増強し、ＩＬ−４，ＩＬ−５などの産生に代表されるＴｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤が開発できれば、アレルギー性疾患の有効かつ安全性の高い治療薬あるいは予防薬となると考えられる。
また、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患においてもＴｈ２側の免疫応答が異常亢進した状態と推定されており（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５，４０１，１９８５）、前記のようなＴｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤は、自己免疫疾患の治療薬となることが期待される。
発明の開示
前記状況に鑑み、本発明は、ＩＦＮ−γなどの産生に代表されるＴｈ１側の免疫応答を増強し、同時にＩＬ−４、ＩＬ−５などの産生に代表されるＴｈ２側の免疫応答を抑制することにより、Ｔｈ２側免疫応答の異常亢進によるアレルギー性疾患の治療に対して有用な治療薬を提供することを目的とする。
かかる背景から、本発明者らはＩＦＮ−γなどの産生に代表されるＴｈ１側の免疫応答を増強し、同時にＩＬ−４、ＩＬ−５などの産生に代表されるＴｈ２側の免疫応答を抑制する薬剤を開発すべく鋭意検討した結果、特定構造を有するプリン誘導体が、Ｔｈ１側の免疫応答を増強し、Ｔｈ２側の免疫応答を抑制する作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）：
0004390387.tif 000002
（式中、Ｒ２は水素原子又は炭素数１４以下の炭化水素基を表し、該炭化水素基中、プリン骨格に直接結合しない−ＣＨ２−及びプリン骨格に直接結合しない−ＣＨ３のＣＨ２はカルボニル基、スルホニル基、−Ｏ−又は−Ｓ−で置き換えられていてもよく、＝ＣＨ２は＝Ｏ又は＝Ｓで置き換えられていてもよく、またプリン骨格に直接結合しない−ＣＨ２−のＣ−Ｈ、プリン骨格に直接結合しない−ＣＨ３のＣ−Ｈ、プリン骨格に直接結合しない＞ＣＨ−のＣ−Ｈ、プリン骨格に直接結合しない＝ＣＨ−のＣ−Ｈ及び＝ＣＨ２のＣ−Ｈは、Ｎ、Ｃ−ハロゲン又はＣ−ＣＮで置き換えられていてもよく；Ｒ６は水酸基、アミノ基、又は炭素数１０以下の炭化水素基で一置換もしくは二置換されたアミノ基を表し；Ｒ８は水酸基、メルカプト基、炭素数１８以下のアシルオキシ基、炭素数１９以下の炭化水素基置換オキシカルボニルオキシ基を表し；Ｒ９は炭素数１４以下の炭化水素基を表し、該炭化水素基中、プリン骨格に直接結合しない−ＣＨ２−及びプリン骨格に直接結合しない−ＣＨ３のＣＨ２はカルボニル基、スルホニル基、−Ｏ−又は−Ｓ−で置き換えられていてもよく、＝ＣＨ２は＝Ｏ又は＝Ｓで置き換えられていてもよく、またプリン骨格に直接結合しない−ＣＨ２−のＣ−Ｈ、プリン骨格に直接結合しない−ＣＨ３のＣ−Ｈ、プリン骨格に直接結合しない＞ＣＨ−のＣ−Ｈ、プリン骨格に直接結合しない＝ＣＨ−のＣ−Ｈ、＝ＣＨ２のＣ−Ｈ及び≡ＣＨのＣ−Ｈは、Ｎ、Ｃ−ハロゲン又はＣ−ＣＮで置き換えられていてもよい。）
で示されるプリン誘導体もしくはその互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含むタイプ２ヘルパーＴ細胞選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤である。
本発明のタイプ２ヘルパーＴ細胞選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤は、具体的には、抗アレルギー剤として使用され、種々の要因によるアレルギー疾患の症状を緩和する目的、あるいは症状が現れるのを予防する目的で投与される医薬品である。具体的には、前記のアレルギー疾患としては、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息（アトピー性喘息、非アトピー性喘息）なども含まれ、これらの治療剤又は予防剤として利用され、更には、同様の不快な症状を表す、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として利用される。
本発明において有効成分として用いる一般式（Ｉ）で示されるプリン誘導体を更に詳細に説明する。
先ず、前記一般式（Ｉ）における炭化水素基とは、直鎖又は分岐を有する鎖式炭化水素基、側鎖のない又は側鎖のある単環式炭化水素基、側鎖のない又は側鎖のある多環式炭化水素基、側鎖のない又は側鎖のあるスピロ炭化水素基、側鎖のない又は側鎖のある環集合構造の炭化水素基、あるいは、前記の環式炭化水素基が置換した鎖式炭化水素基のいずれをも含む。また、飽和な炭化水素基及び不飽和な炭化水素基のいずれをも含むが、不飽和な炭化水素基において、Ｃ＝Ｃ＝Ｃのケチン構造を含む基は除く。直鎖又は分岐を有する鎖式炭化水素基としては、例えば、飽和な鎖式炭化水素基である、炭素数１以上の直鎖のアルキル基、炭素数３以上の分岐のアルキル基、不飽和な鎖式炭化水素基である、炭素数２以上の直鎖のアルケニル基、炭素数３以上の分岐のアルケニル基、炭素数３以上の直鎖のアルキニル基、炭素数４以上の分岐のアルキニル基、炭素数４以上の直鎖のアルカジエニル基、炭素数５以上の分岐のアルカジエニル基などを例示することができる。単環式炭化水素基としては、例えば、飽和な単環式炭化水素基である、炭素数３以上の側鎖のないシクロアルキル基、総炭素数４以上の側鎖のあるシクロアルキル基、不飽和な単環式炭化水素基である、炭素数４以上の側鎖のないシクロアルケニル基、総炭素数５以上の側鎖のあるシクロアルキニル基、炭素数５以上の側鎖のないシクロアルカジエニル基、総炭素数６以上の側鎖のあるシクロアルカジエニル基などを例示することができる。芳香族炭化水素基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、９−アントリル基など総炭素数６〜１４の側鎖のない芳香族基、総炭素数７以上の側鎖のある芳香族基、更には、環集合構造の炭化水素基でもある、炭素数１２のフェニルフェニル基、総炭素数１３以上の側鎖のあるフェニルフェニル基を例示することができる。多環式炭化水素基としては、炭素数６以上の側鎖のない縮合環式炭化水素基、総炭素数７以上の側鎖のある縮合環式炭化水素基、炭素数７以上の側鎖のない架橋環式炭化水素基、総炭素数８以上の側鎖のある架橋環式炭化水素基、総炭素数９以上の側鎖のないスピロ炭化水素基、総炭素数１０以上の側鎖のあるスピロ炭化水素基などを例示することができる。なお、前記の側鎖のない縮合環式炭化水素基において、縮合する環の一つがベンゼン環である場合、その総炭素数が９以上となるものを挙げることができ、前記の側鎖のある縮合理式炭化水素基において、縮合する環の一つがベンゼン環である場合、その総炭素数が１０以上となるものを挙げることができる。環集合構造の炭化水素基としては、総炭素数６以上の側鎖のないシクロアルキルシクロアルキル基、総炭素数７以上の側鎖のあるシクロアルキルシクロアルキル基、総炭素数６以上の側鎖のないシクロアルキリデンシクロアルキル基、総炭素数７以上の側鎖のあるシクロアルキリデンシクロアルキル基などを例示することができる。なお、これら環式炭化水素において、側鎖のあるとは、環上に鎖式炭化水素基が置換していることを意味する。上述する環式炭化水素基が置換した鎖式炭化水素基としては、総炭素数７以上の側鎖のない芳香族基で置換された直鎖のアルキル基、総炭素数８以上の側鎖のある芳香族基で置換された直鎖のアルキル基、総炭素数９以上の側鎖のない芳香族基で置換された分岐のアルキル基、総炭素数１０以上の側鎖のある芳香族基で置換された分岐のアルキル基、総炭素数８以上の側鎖のない芳香族基で置換された直鎖のアルケニル基、総炭素数９以上の側鎖のある芳香族基で置換された直鎖のアルケニル基、総炭素数９以上の側鎖のない芳香族基で置換された分岐のアルケニル基、総炭素数１０以上の側鎖のある芳香族基で置換された分岐のアルケニル基、総炭素数８以上の側鎖のない芳香族基で置換された直鎖のアルキニル基、総炭素数９以上の側鎖のある芳香族基で置換された直鎖のアルキニル基、総炭素数１０以上の側鎖のない芳香族基で置換された分岐のアルキニル基、総炭素数１１以上の側鎖のある芳香族基で置換された分岐のアルキニル基、総炭素数１０以上の側鎖のない芳香族基で置換された直鎖のアルカジエニル基、総炭素数１１以上の側鎖のある芳香族基で置換された直鎖のアルカジエニル基、総炭素数１１以上の側鎖のない芳香族基で置換された分岐のアルカジエニル基、総炭素数１２以上の側鎖のある芳香族基で置換された分岐のアルカジエニル基、総炭素数４以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された直鎖のアルキル基、総炭素数５以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された直鎖のアルキル基、総炭素数６以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された分岐のアルキル基、総炭素数７以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された分岐のアルキル基、総炭素数５以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された直鎖のアルケニル基、総炭素数６以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された直鎖のアルケニル基、総炭素数６以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された分岐のアルケニル基、総炭素数７以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された分岐のアルケニル基、総炭素数５以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された直鎖のアルキニル基、総炭素数６以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された直鎖のアルキニル基、総炭素数７以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された分岐のアルキニル基、総炭素数８以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された分岐のアルキニル基、総炭素数７以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された直鎖のアルカジエニル基、総炭素数８以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された直鎖のアルカジエニル基、総炭素数８以上の側鎖のないシクロアルキル基で置換された分岐のアルカジエニル基、総炭素数９以上の側鎖のあるシクロアルキル基で置換された分岐のアルカジエニル基などを例示することができる。
なお、以下では、側鎖のない芳香族基、側鎖のある芳香族基、及び、フェニルフェニル基又は側鎖のあるフェニルフェニル基などを併せて、アリール基と呼び、このアリール基で置換された直鎖又は分岐のアルキル基をアラルキル基と呼ぶ。他の環式炭化水素基に関しても、特に明記しない場合、環上に側鎖のないものとあるものを併せて指す場合には、単にシクロアルキル基等の名称を用いる。鎖式炭化水素基についても、直鎖のものと分岐のあるものを併せて指す場合には、単にアルキル基等の名称を用いる。
該炭化水素基中、−ＣＨ２−がカルボニル基、スルホニル基、−Ｏ−又は−Ｓ−で置き換えられると、それぞれケトン、スルホン、エーテル又はチオエーテルの構造が導入され、−ＣＨ３の−ＣＨ２−がカルボニル基、−Ｏ−又は−Ｓ−で置き換わると、それぞれホルミル基（アルデヒド）、水酸基又はメルカプト基に変わり、あるいは、末端の＝ＣＨ２が＝Ｏ又は＝Ｓに置き換わると、ケトン、チオケトンの構造が導入されることを意味し、また、−ＣＨ２−のＣ−ＨがＮに変わると、−ＮＨ−となり、＞ＣＨ−のＣ−ＨがＮに変わると、＞Ｎ−となり、＝ＣＨ−のＣ−ＨがＮに変わると、＝Ｎ−となり、末端の−ＣＨ３のＣ−ＨがＮに変わると、−ＮＨ２が導入され、＝ＣＨ２のＣ−ＨがＮに変わると、＝ＮＨとなり、Ｃ≡ＣＨのＣ−ＨがＮに置換されると、Ｃ≡Ｎ；シアノ基への変換となる。また、−ＣＨ３、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、≡ＣＨ又は＞ＣＨ−のＣ−ＨがＣ−ハロゲン又はＣ−ＣＮで置き換えられると、当該炭素上へハロゲノ基又はシアノ基を置換することになる。なお、炭素鎖中における−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎへの置き換えは、当該炭化水素基に対する、それぞれオキサ置換、チア置換、アザ置換に当たり、例えば、炭化水素環の環の骨格炭素で起こると、炭化水素環のそれぞれ含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素複素環への変換となる。該炭化水素基中、ＣＨ２及びＣ−Ｈにおける置き換えは、それぞれ独立に行われてよく、加えて、前記の置き換えを行った後、なお当該炭素上にＣＨ２又はＣ−Ｈが残存する際には、更に置き換えがなされてもよい。更には、前記の置き換えにより、−ＣＨ２−ＣＨ２−の−ＣＯ−Ｏ−；エステル構造や−ＣＯ−Ｓ−；チオエステル構造への変換など、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；炭酸エステル構造や−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；ウレア構造（ウレイレン基）への変換など、−ＣＨ２−ＣＨ３の−ＣＯ−Ｏ−Ｈ；カルボン酸構造、−ＣＯ−ＮＨ２；アミド構造や−ＳＯ２−ＮＨ２；スルホンアミド構造への変換などもなされる。なお、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指すが、特には、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
従って、前記一般式（Ｉ）においてＲ２又はＲ９で表される炭素数１４以下の炭化水素基としては、鎖式炭化水素基及び環式炭化水素基など環構造を有する炭化水素基のいずれをも選択でき、例えば、飽和鎖式炭化水素基である直鎖又は分岐のアルキル基、不飽和鎖式炭化水素基である直鎖又は分岐のアルケニル基、直鎖又は分岐のアルキニル基、直鎖又は分岐のアルカジエニル基など、飽和な環式炭化水素基であるシクロアルキル基、不飽和な環式炭化水素基であるシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、シクロアルカジエニル基など、芳香環式炭化水素基であるアリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基などが挙げられる。
更に詳しくいえば、直鎖又は分岐のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、２−メチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、メチルヘキシル基、メチルヘプチル基、メチルオクチル基、メチルノニル基、１，１−ジメチルエチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，６−ジメチルヘプチル基、３，７−ジメチルオクチル基、２−エチルヘキシル基など、シクロアルキルアルキル基としては、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など、シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など、ビシクロアルキル基としては、フルボルニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、アダマンチル基などが挙げられる。直鎖又は分岐のアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、クロチル基（２−ブテニル基）、イソプロペニル基（１−メチルビニル基）など、シクロアルケニル基又はシクロアルカジエニル基としては、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサンジエニル基などが挙げられる。直鎖又は分岐のアルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基などが挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、９−アントリル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、トリメチルフェニル基、エチルフェニル基、エチルメチルフェニル基、ジエチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基などが挙げられる。アラルキル基としては、例えばベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基（２−フェニルエチル基）、１−フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、メチルベンジル基、メチルフェネチル基、ジメチルベンジル基、ジメチルフェネチル基、トリメチルベンジル基、エチルベンジル基、ジエチルベンジル基などが挙げられる。アリールアルケニル基としては、例えばスチリル基、メチルスチリル基、エチルスチリル基、ジメチルスチリル基、３−フェニル−２−プロペニル基などが挙げられる。
Ｒ２又はＲ９で表される前記の炭化水素基中のＣＨ２がカルボニル基、スルホニル基、Ｏ又はＳで、又はＣ−ＨがＮ、Ｃ−ハロゲン又はＣ−ＣＮで置き換えられた基としては、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、チオエステル、アミド、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、スルホン、スルホンアミド、エーテル、チオエーテル、アミン、アルコール、チオール、ハロゲン、含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素複素環などの構造を一つ以上含む基が挙げられる。なお、含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素複素環とは、環式炭化水素基の環骨格の炭素がそれぞれ酸素、硫黄、窒素で置き換わるものを意味し、更には、これらヘテロ原子置換が二種以上ある複素環であってもよい。前記の置換を有する炭化水素基としては、例えば、ケトン構造のアセチルメチル基、スルホン構造のメタンスルホニルメチル基、エーテル構造のメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基、ブトキシエチル基、エトキシエトキシエチル基、チオエーテル構造のメチルチオメチル基、アミン構造のメチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、プロピルアミノメチル基、シクロペンチルアミノメチル基、エステル構造のメトキシカルボニルメチル基、アセトキシメチル基、アミド構造のアセチルアミノメチル基、アセチルアミノエチル基、含酸素複素環のテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリルエチル基、エーテル構造のメトキシフェニル基、チオエーテル構造のメチルチオフェニル基、ケトン構造のアセチルフェニル基、炭酸エステル構造のメトキシカルボニルオキシフェニル基、エトキシカルボニルオキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、エステル構造のメトキシカルボニルフェニル基、アセトキシフェニル基、メチルアミノカルボニルフェニル基、含酸素複素芳香環のフリル基、含硫黄複素芳香環のチエニル基、含窒素複素芳香環のピロリル基、ベンゾフラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリジルメチル基、フェノキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基、アルコール構造の２−ヒドロキシエチル基、チオール構造の２−メルカプトエチル基、アミン構造の２−アミノエチル基、２−クロロエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メルカプトプロピル基、３−メルカプトプロピル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基、２−クロロプロピル基、３−クロロプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２，３−ジメルカプトプロピル基、２，３−ジアミノプロピル基、２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、２−アミノブチル基、３−アミノブチル基、４−アミノブチル基、２−メルカプトブチル基、３−メルカプトブチル基、４−メルカプトブチル基、２−クロロブチル基、３−クロロブチル基、４−クロロブチル基、２，３−ジヒドロキシブチル基、２，４−ジヒドロキシブチル基、３，４−ジヒドロキシブチル基、２，３−ジアミノブチル基、２，４−ジアミノブチル基、３，４−ジアミノブチル基、２−アミノ−３−ヒドロキシブチル基、３−アミノ−２−ヒドロキシブチル基、２−アミノ−４−ヒドロキシブチル基、４−アミノ−２−ヒドロキシブチル基、３−アミノ−４−ヒドロキシブチル基、４−アミノ−３−ヒドロキシブチル基、２，３，４−トリヒドロキシブチル基、２，３，４−トリアミノブチル基、２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシブチル基、３−アミノ−２，４−ジヒドロキシブチル基、２，３−ジアミノ−４−ヒドロキシブチル基、４−アミノ−２，３−ジヒドロキシブチル基、３，４−ジアミノ−２−ヒドロキシブチル基、２−アミノ−３，４−ジヒドロキシブチル基、アミノスルホニルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、メルカプトフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、シアノフェニル基、ジヒドロキシフェニル基、ジアミノフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、ジブロモフェニル基、クロロフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、トリクロロフェニル基、フルオロメチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、アミノメチルフェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、ヒドロキシエチルフェニル基、アミノヒドロキシフェニル基、フルオロヒドロキシフェニル基、クロロヒドロキシフェニル基、ヒドロキシカルボニルフェニル基、アミノカルボニルフェニル基などが挙げられる。
前記一般式（Ｉ）において好ましいＲ２の一例としては、水素以外に、例えば、非置換又は置換を有する次の炭化水素基、直鎖又は分岐のアルキル基、直鎖又は分岐のアルケニル基、直鎖又は分岐のアルカジエニル基、特には、低級アルキル基では、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基など、あるいは、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アラルキル基、特には、アラルキル基では、非置換又は置換ベンジル基などが挙げられる。更には、前記ベンジル基のベンゼン環中のＣ−Ｈが窒素原子で置き換えられていてもよく、また環上の水素原子はアミノ基で置き換えられていてもよく、あるいは、環上の側鎖として、メチル基等が置換していてもよい。即ち、置換ベンジル基である、２−アミノベンジル基、３−アミノベンジル基、４−アミノベンジル基など、あるいは、非置換又は置換ベンジル基のベンゼン環中のＣ−Ｈが窒素原子で置き換えられたアザ置換の基である、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基等、その環上にメチル基等の側鎖を有する又はアミノ基などが置換されたているものも、Ｒ２として好ましいものである。
前記一般式（Ｉ）において好ましいＲ９の一例としては、非置換又は置換を有する次の炭化水素基、アルキル基、特には、低級アルキル基、アルケニル基、アルカジエニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基など、特に、アラルキル基においては、ベンジル基、置換ベンジル基が挙げられる。更には、前記ベンジル基の環中のＣ−Ｈが窒素原子で置き換えられていてもよく、また環上の水素原子はハロゲノ基（特にはクロロ基、ブロモ基、フルオロ基）、トリフルオロメチル基、アミノ基などで置き換えられていてもよく、メチル基などの低級アルキル基等を環上の側鎖として置換していてもよい。加えて、アラルキル基と類似している、芳香族性を示す含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素複素環により置換されたアルキル基及びその複素環上に更に置換基又は側鎖を有するものも好ましいものとなる。具体的には、置換ベンジル基の好ましい例としては、例えば２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、２−アミノベンジル基、３−アミノベンジル基、４−アミノベンジル基、２，３−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、４−アミノ−３−クロロベンジル基、３−アミノ−４−クロロベンジル基、４−アミノ−３−ブロモベンジル基、３−アミノ−４−ブロモベンジル基、非置換又は置換ベンジル基のベンゼン環中のＣ−Ｈが窒素原子で置き換えられたアザ置換の基である、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基などが挙げられる。また、芳香族性を示す含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素複素環により置換されたアルキル基及びその環上に更に置換基を有する基においては、該基を構成する芳香族性を示す含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素複素環として、一ヘテロ原子置換体である５員環のフラン環、チオフェン環、ピロール環、二ヘテロ原子置換体である５員環のオキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環、ピラゾール環など、６員環のベンゼン環における一アザ置換体であるピリジン環、二アザ置換体である、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環等、三アザ置換体であるトリアジン環類、これら単環のものが、更に前記の５員環又はベンゼン環やそのアザ置換された６員環と縮合し縮合二環系を形成するもの、例えば、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピロール環、ベンゾイミダゾール環などの５員環と６員環が縮合するもの、６員環同士が縮合した、ナフタレン環のアザ置換体にあたる、キノリン環、イソキノリン環、キノキサリン環等の種々のアザナフタレン環を挙げることができ、その他、環上に置換するオキソ基とともに芳香族環と類した共役系を形成する４Ｈ−ピラン−４−オン構造等、あるいは、１，４−ジチアナフタレン環等の系全体として芳香族環と類した共役系を形成する構造のものをも挙げることができる。これら芳香族性を示す含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素複素環により置換されたアルキル基において、非置換又は置換ベンジル基と類する構造、即ち、メチル基に前記芳香族性を示す含酸素複素環、含硫黄複素環、含窒素複素環、特には単環のものが置換するものは、非置換又は置換ベンジル基と同じくより好ましいものとみなせ、加えて、置換ベンジル基において好ましい置換基又は側鎖が、その環上に置換していてもよい。
Ｒ６で表される炭素数１０以下の炭化水素基で一置換又は二置換されたアミノ基における該炭化水素基は、上に述べた種々の炭化水素基のうち、炭素数が１０以下のものを意味する。Ｒ６で表される炭素数１０以下の炭化水素基で一置換されたアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フルボルニルアミノ基、ビシクロ［２．２．２］オクチルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、（メチルフェニル）アミノ基、（ジメチルフェニル）アミノ基、（エチルフェニル）アミノ基、ベンジルアミノ基、（メチルベンジル）アミノ基、（ジメチルベンジル）アミノ基、（エチルベンジル）アミノ基、フェネチルアミノ基などが挙げられ、炭素数１０以下の炭化水素基で二置換されたアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジアリルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジフェニルアミノ基、ビス（メチルフェニル）アミノ基、ジベンジルアミノ基、ビス（メチルベンジル）アミノ基、フェニルメチルアミノ基、ベンジルメチルアミノ基などが挙げられる。
Ｒ８で表される炭素数１８以下のアシルオキシ基は、上述の炭化水素基から選択される炭素数１７以下の炭化水素基又は水素がカルボニル基に置換してなるアシル基がオキシ基に置換したものを意味し、例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、デカノイルオキシ基、ウンデカノイルオキシ基、ドデカノイルオキシ基、トリデカノイルオキシ基、テトラデカノイルオキシ基、ペンタデカノイルオキシ基、ヘキサデカノイルオキシ基、ヘプタデカノイルオキシ基、オクタデカノイルオキシ基、２，２−ジメチルプロパノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メチルベンゾイルオキシ基、ジメチルベンゾイルオキシ基、トリメチルベンゾイルオキシ基、エチルベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ８で表される炭素数１９以下の炭化水素基置換オキシカルボニルオキシ基は、上述した種々の炭化水素基で炭素数１９以下のものがオキシカルボニルオキシ基に置換した基を意味し、例えばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチロキシカルボニルオキシ基、ヘキシロキシカルボニルオキシ基、ヘプチロキシカルボニルオキシ基、オクチロキシカルボニルオキシ基、イソプロピルオキシカルボニルオキシ基、イソブチルオキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、イソペンチルオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ８がアシルオキシ基又は炭化水素基置換オキシカルボニルオキシ基である化合物は、Ｒ８が水酸基である化合物のエステルに相当し、Ｒ８が水酸基である化合物の溶解性、吸収性、体内安定性の向上を目的としたプロドラッグ化合物に相当する。即ち、該エステルが生体内で代謝を受けると、活性本体であるＲ８が水酸基である化合物となる。
一般式（Ｉ）で示される化合物とその互変異性体は化学的に等価であり、本発明のプリン誘導体は該互変異性体も含む。例えば、Ｒ８が水酸基の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物は一般式（ＩＩ）：
0004390387.tif 000003
のヒドロキシ誘導体となるが、該誘導体の互変異性体として下記一般式（ＩＩＩ）：
0004390387.tif 000004
のオキソ誘導体がある。Ｒ６が水酸基の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物は下記一般式（ＩＶ）：
0004390387.tif 000005
のヒドロキシ誘導体となるが、該誘導体の互変異性体として下記一般式（Ｖ）：
0004390387.tif 000006
又は下記一般式（ＶＩ）：
0004390387.tif 000007
のオキソ誘導体がある。
本発明に用いるプリン誘導体において、好ましい態様の一例を示すと、Ｒ６にアミノ基、あるいは一置換又は二置換アミノ基を選択する、下記一般式（ＶＩＩ）：
0004390387.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ一般式（Ｉ）のＲ２、Ｒ８、Ｒ９と同義の基を表す。）、
一般式（ＶＩＩＩ）：
0004390387.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ一般式（Ｉ）のＲ２、Ｒ８、Ｒ９と同義の基を表し、Ｒ６１は、炭素数１０以下の炭化水素基を表す。）、
一般式（ＩＸ）：
0004390387.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ一般式（Ｉ）のＲ２、Ｒ８、Ｒ９と同義の基を表し、Ｒ６１、Ｒ６２は、それぞれ炭素数１０以下の炭化水素基を表す。）のいずれかで示されるアデニン誘導体が好ましい。特には、一般式（ＶＩＩ）で示されるものがより好ましい。一方、Ｒ８には、水酸基、あるいは、メルカプト基がより好ましく、特には、水酸基が更に好ましい。従って、一般式（Ｘ）：
0004390387.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ９は、それぞれ一般式（Ｉ）のＲ２、Ｒ９と同義の基を表す。）で示される８−ヒドロキシアデニン誘導体はより好ましい化合物である。但し、一般式（ＶＩＩ）において、Ｒ８にアシルオキシ基又は炭化水素基置換オキシカルボニルオキシ基を選択する化合物は、前記一般式（Ｘ）で示される化合物のプロドラッグ化したものに相当するので、その意味において遜色のない化合物と見なせる。
残るＲ２、Ｒ９については、その好ましい選択の一例を上に述べたが、Ｒ９においては、非置換又は置換のベンジル基を選択するとより好ましい。なお、Ｒ９の置換のベンジル基とは、該ベンゼン環の炭素が窒素で置き換わる窒素置換のものをも含み、環上の置換基としては、側鎖の鎖式炭化水素基及びそれから誘導される基として、先に説明したＣＨ２がカルボニル基、スルホニル基、Ｏ又はＳで、又はＣ−ＨがＮ、Ｃ−ハロゲン又はＣ−ＣＮで置き換えられることにより誘導される種々の構造、具体的には、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、チオエステル、アミド、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、スルホン、スルホンアミド、エーテル、チオエーテル、アミン、アルコール、チオール、ハロゲンなどの構造を持つものを含む。なかでも、上で例示した好ましい置換ベンジル基において見出される、ハロゲノ基（特には、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基）、アミノ基、ハロゲノ置換アルキル基はより好ましいものの一例である。
一方、Ｒ２においては、非置換又は置換のある次の炭化水素基；アルキル基、アルケニル基、アルカジエニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基がより好ましい。なお、前記の置換は、上で述べたケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステル、チオエステル、アミド、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、スルホン、スルホンアミド、エーテル、チオエーテル、アミン、アルコール、チオール、ハロゲンなどの構造、更には、芳香環の環骨格の炭素が窒素に置換されるものをも含む。なかでも、非置換又は置換のある低級アルキル基、非置換又は置換のあるベンジル基、非置換又は置換のあるシクロアルキルアルキル基が更に好ましい。
これらのプリン誘導体の製法を以下に詳述する。
（１）Ｒ８＝ＯＨあるいはＳＨの場合
ａ．９−置換−８−ヒドロキシアデニン誘導体あるいは９−置換−８−メルカプトアデニン誘導体の合成法概要（Ｓｃｈｅｍｅ  １）
Ｓｃｈｅｍｅ  １
0004390387.tif 000012
Ｒ２が水素原子、Ｒ６がＮＨ２の化合物に関しては、アデニンへ炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、Ｒ９を含む各種の置換ハライドＲ９−Ｘ（Ｘは、ハロゲンを示す。）を用いて９位を置換して９−置換アデニン誘導体へ導く。溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられるが、塩基に応じて適宜選択すればよく、反応温度は室温から８０℃位の範囲で行うことができる。この９−置換アデニン誘導体を酢酸ナトリウムなどの塩基存在下に臭素を反応させて９−置換−８−ブロモアデニン誘導体へ導く。溶媒は酢酸、クロロホルムなどが使用でき、反応温度は室温から１００℃位の範囲で行うことができる。次いでこの９−置換−８−ブロモアデニン誘導体を塩酸と反応させるとＲ８がＯＨの化合物、９−置換−８−ヒドロキシアデニン誘導体へ導くことができる。反応温度は室温から１００℃位の範囲で行うことができるが、好ましくは加熱条件下、即ち７０−１００℃の範囲で行う。
一方、９−置換−８−ブロモアデニン誘導体をＮａＳＨと反応させるとＲ８がＳＨの化合物、９−置換−８−メルカプトアデニン誘導体へ導くことができる。溶媒はメタノール、エタノールなどのアルコールが使用でき、反応温度は室温から溶媒が還流する温度で行うことができるが、好ましくは加熱条件下で行う。
ｂ．２，９−二置換−８−ヒドロキシアデニン誘導体あるいは２，９−二置換−８−メルカプトアデニン誘導体の合成法概要（Ｓｃｈｅｍｅ  ２）
Ｓｃｈｅｍｅ  ２
0004390387.tif 000013
Ｒ２に置換基を有する化合物に関しては、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドへ水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、Ｒ９を含む各種の置換ハライドＲ９−Ｘ（Ｘは、ハロゲンを示す。）を用いて１位を置換して１−置換−５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドへ導く。溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられるが、塩基に応じて適宜選択すればよく、反応温度は室温から８０℃位の範囲で行うことができる。この１−置換−５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドへＲ２を含むＲ２−ＣＯＯＥｔを反応させると、２，９−二置換ヒポキサンチン誘導体へ導くことができる。塩基としてはナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどを用い、溶媒はメタノール、エタノールなどのアルコールが用いられる。反応温度は室温から溶媒が還流する温度で行うことができるが、好ましくは加熱条件下で行う。
この２，９−二置換ヒポキサンチン誘導体を前記ａ．と同様にして８位をブロモ化、加水分解あるいはＮａＳＨと反応させれば、２，９位に置換基を持ち６位がＯＨの化合物、２，９−二置換−８−ヒドロキシヒポキサンチン誘導体あるいは２，９−二置換−８−メルカプトヒポキサンチン誘導体へ導くことができる。
一方、この２，９−二置換ヒポキサンチン誘導体へオキシ塩化リン、塩化スルホニル等のクロル化剤を反応させて２，９−二置換−６−クロロプリンへ導く。溶媒はクロロホルムなどが使用できるが無溶媒でも可能である。反応温度は室温から１００℃位の範囲で行うことができるが、好ましくは加熱条件下で行う。この２，９−二置換−６−クロロプリンへアンモニアあるいは各種一置換又は二置換アミンを反応させて、２，９−二置換アデニンあるいは２，９−置換−６Ｎ−置換アデニンへ導く。溶媒はエタノールなどのアルコールの他ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが使用できる。反応温度は室温から１００℃位の範囲で行うことができるが、好ましくは加熱条件下で行う。塩基は必要に応じてトリエチルアミンなどの第三級アミンを使用することができる。
この２，９−二置換アデニンあるいは２，９−置換−６Ｎ−置換アデニンへ前記ａ．と同様にして８位のブロモ化、加水分解あるいはＮａＳＨとの反応を行えば２，９位に置換基を持ち６位がアミノ基あるいは置換アミノ基の化合物；２，９−置換−８−ヒドロキシアデニン又は２，９−置換−８−メルカプトアデニンあるいは２，９−置換−６Ｎ−置換−８−ヒドロキシアデニン又は２，９−置換−６Ｎ−置換−８−メルカプトアデニンへ導ける。
ｃ．２．９−二置換−８−ヒドロキシアデニン誘導体あるいは２，９−二置換−８−メルカプトアデニン誘導体の合成法別法１概要（Ｓｃｈｅｍｅ  ３）
Ｓｃｈｅｍｅ  ３
0004390387.tif 000014
５−アミノ−４−シアノイミダゾールへＲ２を含むＲ２ＣＯＮＨ２を反応させると２−置換アデニンへ導くことができる。溶媒は必要なく加熱溶融させて反応を行い、反応温度は約１５０〜約２４０℃の高温下に反応を行うことが好ましい。この２−置換アデニンへ前記ｂ．と同様にして９位の置換、ブロモ化、加水分解あるいはＮａＳＨとの反応を行えば、２，９位に置換基を持ち６位がアミノ基の化合物へ導くことができる。
ｄ．２，９−二置換−８−ヒドロキシアデニン誘導体あるいは２，９−二置換−８−メルカプトアデニン誘導体の合成法別法２概要（Ｓｃｈｅｍｅ  ４）
Ｓｃｈｅｍｅ  ４
0004390387.tif 000015
更に、一般に知られている他のプリン環形成法を応用することもできる。例えば、Ｒ２を含むアミジンを出発原料としてマロノニトリルを反応させてピリミジン誘導体とし、硝酸ナトリウムあるいは混酸を反応させて該ピリミジンの５位にニトロ基を導入し、Ｐｄ／ＣあるいはＰｔ／Ｃ等で還元して該ニトロ基をアミノ基へと導く。この２−置換トリアミノピリミジンへオルトエステルを反応させて２−置換アデニンへ導くこともできる。以下の操作は前記ｂ．と同様である。
（２）Ｒ８＝アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基の場合
前記（１）に述べたＲ８＝ＯＨである化合物をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、Ｒ８のクロリドに相当するアシルクロリドあるいはクロロギ酸エステルＲ８−Ｃ１と反応させることにより得ることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は室温から８０℃位の範囲の温度で行うことができる。
以上のようにして得られるプリン誘導体（Ｉ）は、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩などの薬学的に許容される塩として用いることもできる。
本発明のタイプ２ヘルパーＴ細胞選択的免疫応答抑制剤及び免疫応答調節剤は、前記プリン誘導体がＴｈ２側の免疫応答を抑制し、タイプ１ヘルパーＴ細胞側の免疫応答を増強することにより、Ｔｈ２側の免疫応答の異常亢進に起因する疾患、即ち喘息、アレルギー性皮膚炎又はアレルギー性鼻炎などのアレルギー疾患、あるいは全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患に対して、効果的に症状を緩和する治療又は予防する目的で投与でき、かつ安全性も高い。
本発明の医薬組成物は錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。例えば、本発明の医薬組成物における有効成分のプリン誘導体とラクトース、澱粉などの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤とすることができる。本発明の医薬組成物の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものであるが、一般に経口剤においては、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲で、単回又は数回に分けて投与することができる。或いは、アレルギー性皮膚炎などの患部が表皮に局在する場合には、経皮吸収剤に適する態様の外用剤、例えば、軟膏剤等の形態で使用することもできる。また、気管支喘息やアレルギー性鼻炎などの場合も、患部に直接投与するエアゾール剤として使用することもできる。これら局所投与剤における用量は、用いる媒体に応じて適宜定めることができる。
例えば、外用剤として、アレルギー性皮膚炎などに用いられる経皮吸収剤、具体的には、軟膏剤の調製には下記する方法などが挙げられる。
水溶性軟膏剤
一般式（Ｉ）の化合物１．０ｇを小型攪拌混合機にとり、更に７０℃に加温した局方マクロゴール軟膏９９．０ｇを加え自然放冷しながら約３０分間混合し、一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として１％含有する軟膏を調製できる。
脂溶性軟膏剤
一般式（Ｉ）の化合物１．０ｇを乳鉢にとり、更に流動パラフィン１８．５ｇを加え約５分間十分に研和し懸濁液とする。次いで、この懸濁液と７０℃に加熱した白色ワセリン７２ｇ、サラシミツロウ８．５ｇを小型攪拌混合機にとり自然放冷しながら約３０分間混合し、一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として１％含有する軟膏を調製できる。
なお、一般式（Ｉ）のプリン誘導体を有効成分とする本発明の抗アレルギー剤は、種々の要因によるアレルギー疾患の症状を緩和する目的、あるいは症状が現れるのを予防する目的で投与される医薬品である。具体的には、前記のアレルギー疾患としては、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息（アトピー性喘息、非アトピー性喘息）なども含まれ、これらの治療剤又は予防剤として利用される。加えて、一般式（Ｉ）のプリン誘導体を有効成分とする本発明の免疫応答調節剤は、当該プリン誘導体が、タイプ２ヘルパーＴ細胞選択的な免疫応答、例えば、ＩＬ−４あるいはＩＬ−５の産生抑制剤であるとともに、タイプ１ヘルパーＴ細胞によるインターフェロン−γ産生促進剤であることを利用し、これらヘルパーＴ細胞の関与する免疫応答を好ましい状態に調節する薬剤である。例えば、前記のアレルギー疾患においては、その症状を直接緩和するのみでなく、しばしば併行しておこる各種のウイルス疾患を抑制することで、患者の負担を軽減することを目的とした総合的な治療に利用される。同様の不快な症状を表す、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患においても、タイプ２ヘルパーＴ細胞選択的な免疫応答を抑制することで、その対症療法に利用でき、特に、ヘルパーＴ細胞の関与する免疫応答を好ましい状態に調節することで、全般的な症状の軽減が図れる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例をあげて本発明の医薬組成物において有効成分として利用されるプリン誘導体及びその薬理効果を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシアデニン
８−ブロモ−９−ベンジルアデニン７６０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を濃塩酸に加え５時間還流加熱した。放冷後アンモニア水により中和し、析出した結晶を濾取することで標記化合物（５３４ｍｇ，収率８８．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：４．９１（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）
融点：２７８−２８０℃
Ａｎａｌ．：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ５Ｏとして
Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５９．７４，Ｈ：４．６０，Ｎ：２９．０３，Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：５９．５６，Ｈ：４．５４，Ｎ：２８．８４（％）
（実施例２）  ９−シクロペンチル−８−ヒドロキシアデニン
８−ブロモ−９−シクロペンチルアデニンより実施例１と同様の操作により標記化合物を得（収率６４％）、これをエタノールから再結晶した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｍ），６．３５（２Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）
融点：２２９−２３１℃
（実施例３）  ９−ブチル−８−ヒドロキシアデニン
８−ブロモ−９−ブチルアデニンより実施例１と同様の操作により標記化合物を得（収率６３％）、これをエタノールから再結晶した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３５（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
融点：２２２−２２４℃
Ａｎａｌ．：Ｃ９Ｈ１３Ｎ５Ｏとして
Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５２．１６，Ｈ：６．３２，Ｎ：３３．７９，Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：５２．０１，Ｈ：６．２６，Ｎ：３３．５９（％）
（実施例４）  ９−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシアデニン
８−ブロモ−９−（４−フルオロベンジル）アデニンより実施例１と同様の操作により標記化合物を得（収率８０％）、これをエタノールから再結晶した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：４．９７（２Ｈ，ｓ），６．４４（２Ｈ，ｓ），７．２３（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）
融点：２７０−２７２℃
Ａｎａｌ．：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ５ＯＦ・１／５Ｈ２Ｏとして
Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５４．８４，Ｈ：３．９９，Ｎ：２６．６４，Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：５４．９７，Ｈ：３．８７，Ｎ：２６．３８（％）
（実施例５）  ９−（２−フェニルエチル）−８−ヒドロキシアデニン
８−ブロモ−９−（２−フェニルエチル）アデニンより実施例１と同様の操作により標記化合物を得（収率８１％）、これをエタノールから再結晶した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．０８（２Ｈ，ｔ），４．０４（２Ｈ，ｔ），６．４７（２Ｈ，ｓ），７．２８（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
融点：２５６−２５８℃
Ｈｉｇｈ  Ｍａｓｓ：Ｃａｌｃｄ．２５５．１１２０，Ｆｏｕｎｄ  ２５５．１１１６
（実施例６）  ９−ベンジル−６−メチルアミノ−８−ヒドロキシプリン
８−ブロモ−９−ベンジル−６−メチルアミノプリンより実施例１と同様の操作により標記化合物を得た（収率５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．０３（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．３０（５Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ  Ｍａｓｓ：２５６（Ｍ＋Ｈ）
（実施例７）  ９−ベンジル−８−メルカプトアデニン
８−ブロモ−９−ベンジルアデニン９１０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、水硫化ナトリウム１．０８ｇをエタノール５０ｍｌに加え１２時間還流加熱した。溶媒を留去した後に蒸留水に溶解し、１Ｎ塩酸で中和し、析出した結晶を濾取することで標記化合物（７７０ｍｇ，収率９９％）を得た。
ＴＯＦ−ＭＳ：２５８（Ｍ＋Ｈ）
（実施例８）  ９−ベンジル−８−メトキシカルボニルオキシアデニン
９−ベンジル−８−ヒドロキシアデニン２４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン１１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。そこへクロロギ酸メチル１１３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。酢酸エチル及び水を５０ｍｌずつ加えて抽出し、有機層を減圧留去し、残渣にエーテル２０ｍｌを加えて結晶を濾取した（３００ｍｇ，収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：４．０６（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．３３（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
融点：３００℃以上
Ｈｉｇｈ  Ｍａｓｓ：Ｃａｌｃｄ．２９９．１０１８，Ｆｏｕｎｄ  ２９９．１００６
（実施例９）  ９−ベンジル−８−ベンジルオキシカルボニルオキシアデニン
Ｒ８に対応するアシル化剤として、クロロギ酸ベンジルを用い、実施例８と同様にして標記化合物を１００％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：５．０４（２Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），７．４１（１０Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
融点：３００℃以上
Ａｎａｌ．：Ｃ２０Ｈ１０Ｎ５Ｏ３・１／４Ｈ２Ｏとして
Ｃａｌｃｄ．Ｃ：６３．２３，Ｈ：４．６４，Ｎ：１８．４３，Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：６３．３８，Ｈ：４．６２，Ｎ：１８．３１（％）
（実施例１０）  ９−ベンジル−８−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシアデニン
Ｒ８に対応するアシル化剤としてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを用い、実施例８と同様にして標記化合物を１００％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．７３（９Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．３７（２Ｈ，ｓ），７．４５（５Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）
融点：２８７−２８９℃
Ａｎａｌ．：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３として
Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５９．８１，Ｈ：５．６１，Ｎ：２０．５２，Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：５９．７７，Ｈ：５．６４，Ｎ：２０．３５（％）
（実施例１１）  ９−ベンジル−８−アセトキシアデニン
Ｒ８に対応するアシル化剤としてアセチルクロリドを用い、実施例８と同様にして標記化合物を６０％の収率で調製した。
融点：１８９−１９１℃
Ａｎａｌ．：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ５Ｏ２・１／１０Ｈ２Ｏとして
Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５８．９８，Ｈ：４．６７，Ｎ：２４．５７，Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：５９．０６、Ｈ：４．６５，Ｎ：２４．３４（％）
（実施例１２）  ９−ベンジル−８−ベンゾイルオキシアデニン
Ｒ８に対応するアシル化剤としてベンゾイルクロリドを用い、実施例８と同様にして標記化合物を６７％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：５．０３（２Ｈ，ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
融点：２２７−２２９℃
Ａｎａｌ．：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ２として
Ｃａｌｃｄ．Ｃ：６６．０８，Ｈ：４．３８，Ｎ：２０．２８，Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：６５．９１，Ｈ：４．４１，Ｎ：２０．１２（％）
（実施例１３）  ９−ベンジル−８−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）アデニン
Ｒ８に対応するアシル化剤として２，２−ジメチルプロパノイルクロリドを用い、実施例８と同様にして標記化合物を３４％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５９（９Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ），７．４８（５Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
融点：２０２−２０４℃
（実施例１４）  ９−ベンジル−８−ペンタノイルオキシアデニン
Ｒ８に対応するアシル化剤としてペンタノイルクロリドを用い、実施例８と同様にして標記化合物を１００％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．３７（５Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
融点：１６３−１６５℃
Ｈｉｇｈ  Ｍａｓｓ：Ｃａｌｃｄ．３２５．１５３８，Ｆｏｕｎｄ  ３２５．１５２５
（実施例１５）  ９−ベンジル−８−オクタノイルオキシアデニン
Ｒ８に対応するアシル化剤としてオクタノイルクロリドを用い、実施例８と同様にして標記化合物を１００％の収率で調製した。
１Ｈ−Ｍ化（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２９（８Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
融点：２４８−２５０℃
Ａｎａｌ．：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・１／５Ｈ２Ｏとして
Ｃａｌｃｄ．Ｃ：６４．７４，Ｈ：６．９０，Ｎ：１８．８７，Ｆｏｕｎｄ  Ｃ：６４．５２，Ｈ：６．８８，Ｎ：１８．８４（％）
（実施例１６）  ９−ベンジル−８−オクタデカノイルオキシアデニン
Ｒ８に対応するアシル化剤としてオクタデカノイルクロリドを用い、実施例８と同様にして標記化合物を７１％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．２５（２８Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．４０（５Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
融点：１２８−１２９℃
Ｈｉｇｈ  Ｍａｓｓ：Ｃａｌｃｄ．５０７．３５７３，Ｆｏｕｎｄ  ５０７．３５５５
（実施例１７）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
２−メチルアデニン７０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌ及び水５ｍｌの混合溶媒に溶かした後に炭酸カリウム０．２６ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル０．５ｍｌ（約２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（溶出溶液ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜３０：１）、０．１２ｇの９−ベンジル−２−メチルアデニンを得た。
この９−ベンジル−２−メチルアデニン６０ｍｇ（０．２５ｍｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム０．２２ｇを酢酸５ｍｌに溶かした後に臭素０．２ｍｌを加えた。７０℃で４０分間加熱撹拌し、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出溶媒ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）、６０ｍｇの橙色固体を得た。得られた固体を濃塩酸５ｍｌに加えて３時間還流加熱した。放冷後アンモニア水でｐＨ８にし、析出した固体を吸引濾取し、水洗後に乾燥すると標記化合物１０ｍｇを得た。収率１６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．３６（２Ｈ，ｓ），７．２４〜７．３０（５Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２５６（Ｍ＋１）
（実施例１８）  ９−（ｍ−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
ｍ−クロロベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を６７％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３２（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．３８（２Ｈ，ｓ），７．１９〜７．３５（４Ｈ，ｍ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２９１（Ｍ＋１）
（実施例１９）  ９−ベンジル−８−メルカプト−２−メチルアデニン
９−ベンジル−８−ブロモ−２−メチルアデニンを用いて実施例７と同様の操作により標記化合物を８％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３６（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｓ），７．２７〜７．３１（５Ｈ，ｍ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ：２７２（Ｍ＋）
（実施例２０）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−ペンチルアデニン
４−アミノ−５−シアノイミダゾール１．０９ｇ（１１ｍｍｏｌ）及びヘキサンアミド４．３９ｇ（３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下２１０℃で１５時間加熱撹拌した。ＤＭＦ２００ｍｌ及び水５０ｍｌの混合溶媒を加え、ベンジルクロリド３．０ｍｌ及び炭酸カリウム３．００ｇを加え、７０℃で６時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出溶媒ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１）、得られた固体と酢酸ナトリウム５．００ｇを酢酸４０ｍｌに溶かした後に氷浴下、臭素２ｍｌを加えた。その後７０℃で６時間加熱撹拌した後に溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出溶媒ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）、得られた固体を濃塩酸２０ｍｌに加えて６時間還流加熱した。放冷後アンモニア水でｐＨ８にし、析出した固体を吸引濾取し、水洗後に乾燥すると標記化合物０．２５ｇを得た。収率８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２６（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．３４（２Ｈ，ｓ），７．２４〜７．２９（５Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３１２（Ｍ＋１）
（実施例２１）  ９−ベンジル−２−シクロヘキシル−８−ヒドロキシアデニン
シクロヘキサンカルボキサミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を１３％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１６〜１．８５（１１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｓ），７．２３〜７．３３（５Ｈ，ｍ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３２４（Ｍ＋１）
（実施例２２）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−プロピルアデニン
ブタンアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を６６％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｓ），７．２１〜７．３０（５Ｈ，ｍ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２８４（Ｍ＋１）
（実施例２３）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−フェニルアデニン
ベンズアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を１１％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：５．０１（２Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｓ），７．２３〜７．４４（８Ｈ，ｍ），８．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０、１．９Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３１８（Ｍ＋１）
（実施例２４）  ２，９−ジベンジル−８−ヒドロキシアデニン
２−フェニルアセトアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を５２％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．８８（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｓ），７．１６〜７．２８（１０Ｈ，ｍ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３２（Ｍ＋１）
（実施例２５）  ２−（１−アダマンチル）−９−ベンジル−８−ヒドロキシアデニン
１−アダマンタンカルボキサミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を６２％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．７０（６Ｈ，ｍ），１．９４（６Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．２３（２Ｈ，ｓ），７．２４〜７．３７（５Ｈ，ｍ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３７６（Ｍ＋１）
（実施例２６）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）アデニン
４−メチルベンズアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を３％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３４（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４９（２Ｈ，ｓ），７．２３〜７．４０（７Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３２（Ｍ＋１）
（実施例２７）  ９−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシアデニン
４−クロロベンズアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を８％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：５．０１（２Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｓ），７．２６〜７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）ＴＯＦ−ＭＳ：３５３（Ｍ＋１）
（実施例２８）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−イソブチルアデニン
３−メチルブタンアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を３４％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｓ），７．２４〜７．３１（５Ｈ，ｍ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２９８（Ｍ＋１）
（実施例２９）  ９−（２，４−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
２，４−ジクロロベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を３１％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２２（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３２５（Ｍ＋１）
（実施例３０）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルアデニン
ベンジルオキシアセトアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を６％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｓ），７．２２〜７．３３（５Ｈ，ｍ），１０．２１（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２７２（Ｍ＋１）
（実施例３１）  ９−イソブチル−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
イソブチルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を２０％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３０（２Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２２２（Ｍ＋１）
（実施例３２）  ９−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ヒドロキシアデニン
２，２−ジメチルプロパンアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を３％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２７（９Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．２５（２Ｈ，ｓ），７．２２〜７．３８（５Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２９８（Ｍ＋１）
（実施例３３）  ９−ベンジル−２−ヘプチル−８−ヒドロキシアデニン
オクタンアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を１９％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２２〜１．２４（８Ｈ，ｍ），１．６２〜１．６７（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ，），６．３３（２Ｈ，ｓ），７．２４〜７．２９（５Ｈ，ｍ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３４０（Ｍ＋１）
（実施例３４）  ９−（２−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
２−クロロベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を３０％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２８（３Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．２３〜７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２９１（Ｍ＋１）
（実施例３５）  ９−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
４−クロロベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を４２％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．３７（２Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２９１（Ｍ＋１）
（実施例３６）  ９−（３−ブロモベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
３−ブロモベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を５９％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３３（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｓ），７．１４〜７．３８（４Ｈ，ｍ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３５（Ｍ＋１）
（実施例３７）  ８−ヒドロキシ−２−メチル−９−（４−メチルベンジル）アデニン
４−メチルベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を６２％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．３８（２Ｈ，ｓ）、７．１４（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２７０（Ｍ＋１）
（実施例３８）  ８−ヒドロキシ−９−（４−メトキシベンジル）−２−メチルアデニン
４−メトキシベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を５２％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２８６（Ｍ＋１）
（実施例３９）  ９−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を５７％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２３（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３１２（Ｍ＋１）
（実施例４０）  ８−ヒドロキシ−２−メチル−９−（α−メチルベンジル）アデニン
α−メチルベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を６９％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９５（３Ｈ，ｄ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｍ），６．３９（２Ｈ，ｓ），７．２５〜７．３６（５Ｈ，ｍ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２７０（Ｍ＋１）
（実施例４１）  ８−ヒドロキシ−２−メチル−９−（１−ナフチルメチル）アデニン
１−ナフチルメチルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を５２％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２８（３Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｓ），７．２０〜８．０１（７Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３０６（Ｍ＋１）
（実施例４２）  ８−ヒドロキシ−２−メチル−９−（２−ナフチルメチル）アデニン
２−ナフチルメチルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を６７％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２９（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｓ），７．４９〜７．８８（７Ｈ，ｍ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３０６（Ｍ＋１）
（実施例４３）  ８−ヒドロキシ−２−メチル−９−（３−トリフルオロメチルベンジル）アデニン
３−トリフルオロメチルベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を７２％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２８（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．３８（２Ｈ，ｓ），７．５７〜７．７６（４Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３２４（Ｍ＋１）
（実施例４４）  ９−（２，３−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
２，３−ジクロロベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を６０％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２８（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３２５（Ｍ＋１）
（実施例４５）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−イソプロピルアデニン
２−メチルプロパンアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を１４％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．５１（６Ｈ，ｄ），２．１５（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｓ），７．４１（５Ｈ，ｍ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２８４（Ｍ＋１）
（実施例４６）  ８−ヒドロキシ−２−メチル−９−（３−ピリジルメチル）アデニン
３−ピリジルメチルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を２５％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３５（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２９〜７．７９（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２５６（Ｍ＋１）
（実施例４７）  ８−ヒドロキシ−２−メチル−９−（２−ピリジルメチル）アデニン
２−ピリジルメチルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を２４％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２５６（Ｍ＋１）
（実施例４８）  ８−ヒドロキシ−２−メチル−９−（４−ピリジルメチル）アデニン
４−ピリジルメチルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により標記化合物を３１％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３０（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），８．５４（２Ｈ，ｄ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２５６（Ｍ＋１）
（実施例４９）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アデニン
ニコチンアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を１１％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：４．８７（２Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｓ），７．２７〜７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３１８（Ｍ＋１）
（実施例５０）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（１−ナフチルメチル）アデニン
２−（ナフタレン−１−イル）アセトアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を２２％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．８９（２Ｈ，ｓ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｓ），７．１８〜８．０５（１２Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３８２（Ｍ＋１）
（実施例５１）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−ナフチルメチル）アデニン
２−（ナフタレン−２−イル）アセトアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を３４％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．９５（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．４１（２Ｈ，ｓ），７．４９〜７．９０（１２Ｈ，ｍ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３８２（Ｍ＋１）
（実施例５２）  ９−ベンジル−２−シクロプロピル−８−ヒドロキシアデニン
シクロプロパンカルボキサミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を９％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８４〜０．９６（４Ｈ，ｍ），１．９４〜１．９９（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，ｍ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２８２（Ｍ＋１）
（実施例５３）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルメチル）アデニン
２−（ピリジン−２−イル）アセトアミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を１６％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．７５（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．２８〜７．５９（６Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３３（Ｍ＋１）
（実施例５４）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（３−ピリジルメチル）アデニン
２−（ピリジン−３−イル）アセタミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を２１％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．８８（２Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｓ），６．４２（２Ｈ，ｓ），７．２０〜７．５５（８Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３３（Ｍ＋１）
（実施例５５）  ９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（４−ピリジルメチル）アデニン
２−（ピリジン−４−イル）アセタミドを用いて実施例２０と同様の操作により標記化合物を３２％の収率で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．９２（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．４１（２Ｈ，ｓ），７．１９〜７．５４（７Ｈ，ｍ），８．５２（２Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３３（Ｍ＋１）
（実施例５６）  ９−（４−アミノベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチルアデニン
４−ニトロベンジルクロリドを用いて実施例１７と同様の操作により９−（４−ニトロベンジル）−２−メチル−８−ヒドロキシアデニンを３６％の収率で調製した。この９−（４−ニトロベンジル）−２−メチル−８−ヒドロキシアデニン３００ｍｇ及び５％Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇを３０ｍｌのエタノールに加え、水素雰囲気下に室温で２４時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧留去すると標記化合物が７４％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３０（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．４１（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：２７１（Ｍ＋１）
（実施例５７）  感作脾臓細胞からのＴｈ２サイトカイン産生抑制作用
１）マウス感作脾細胞の調製
７週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスに１０μｇのオボアルブミン（ＯＶＡ）を吸着させた４ｍｇの水酸化アルミニウムゲル（１００μｌ）を腹腔内投与により免疫し、１４日後同剤で追加免疫した。追加免疫７日後に脾臓を摘出し、非働化牛胎児血清（１０％ｖ／ｖ）、２−メルカプトエタノール（５０μＭ）、ペニシリンＧ（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、細胞浮遊液を調製した。
２）抗原刺激によるサイトカインの産生
脾細胞浮遊液（５ｘ１０６  ｃｅｌｌｓ／２００μｌ／ｗｅｌｌ）にＯＶＡ（０．５ｍｇ／ｍｌ）及び所定濃度の試験化合物を溶解したジメチルスルホキシド溶液１／１０００量（ｖ／ｖ）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。３日後の培養上清中のサイトカインをＥＬＩＳＡ法により定量した。その際、Ｔｈ１型サイトカインとしてインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）を、Ｔｈ２型サイトカインとしてインターロイキン−４（ＩＬ−４）及びインターロイキン−５（ＩＬ−５）をそれぞれマウスＩＦＮ−γ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（アマシャム）、マウスＩＬ−４  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（アマシャム）、マウスＩＬ−５  ＥＬＩＳＡ  Ｍｉｎｉｋｉｔ（エンドジェン）で定量した。
試験化合物による細胞毒性の有無は、前記３日間培養した脾細胞の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩（ＭＴＳ）の生物還元能を指標にした。ＭＴＳの生物還元能は、Ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  ９６  ＡＱｕｅｏｕｓ  ｋｉｔ（プロメガ）を用いて測定した。結果を表１に示す。
0004390387.tif 000016
表１に示すように、本発明に利用されるプリン誘導体は用量依存的にＴｈ２側のサイトカインの産生を阻害し、Ｔｈ１側のサイトカインの産生は増加させることがわかる。また、各薬物とも表１に記載した範囲では細胞毒性は観察されなかった。
（実施例５８）  好酸球浸潤抑制作用
８週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスに１００μｇのＯＶＡを吸着させた１．６ｍｇの水酸化アルミニウムゲル（２００μｌ）を背部皮下投与により免疫し、７日後同剤で追加免疫した。追加免疫７日後に２００μｌの生理食塩水に溶解した１０μｇのＯＶＡを腹腔内投与した。腹腔内投与２日後に生理食塩水で腹腔浸潤細胞を回収した。回収した全細胞数及び好酸球数は、それぞれチュルク液及びヒンケルマン液による染色にて算定した。試験化合物は、ＯＶＡ腹腔内投与２時間前に経口投与した。
0004390387.tif 000017
表２に示されるとおり、本発明の医薬組成物における有効成分である一般式（Ｉ）で示されるプリン誘導体は、腹腔への浸潤好酸球の割合を低下させる活性を有する。
（実施例５９）  ２−ブチル−９−（ｐ−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシアデニン
実施例２０に記載の手法に準じて、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．３７（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．３８（４Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）
（実施例６０）  抗アレルギー作用
上に述べたタイプ２ヘルパーＴ細胞選択的免疫応答の抑制作用に由来し、アレルギー性疾患、特に、アレルギー性皮膚炎に対する治療・抑制剤として利用できることの検証を行った。アレルギー性皮膚炎のモデルとして、マウスＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）誘発接触性皮膚炎モデルを用い、本発明の医薬が、患部に直接塗布される軟膏剤として治療効果を発揮することを検証した。なお、対照化合物として、ＥＰ  １４５，３４０  Ａに記載される化合物、イミキモド（Ｒ−８３７；４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン）を用い、対比した。更に、参照として、ステロイド系薬剤のリンデロンＴＭ（ＲｉｎｄｅｒｏｎＴＭ）軟膏（塩野義）（０．１２％の吉草酸ベタメタゾン軟膏剤）を用いた。
マクロゴール軟膏の調製
約８０℃に加温した軟膏基剤（ＰＥＧ４００：ＰＥＧ４０００＝７：３）に被験化合物を１又は１０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように溶解し、室温で放冷固化させ、それぞれ０．１及び１％のマクロゴール軟膏とした。なお、対照化合物として用いるイミキモド（Ｒ−８３７）も同じく０．１及び１％のマクロゴール軟膏とした。
試験方法
７週齢のＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性）の剪毛した腹部に０．５％ＦＩＴＣのアセトン／フタル酸ジブチル（１：１）溶液０．２ｍｌを塗布して感作を行った。感作の７日後に０．５％ＦＩＴＣのアセトン／フタル酸ジブチル（１：１）溶液を左耳介の両側に１０μｌずつ（合計２０μｌ）塗布して惹起した。前記の惹起前と惹起の２４時間後に耳介の厚さを、マイクロメーターを用いて測定し、惹起前値との差を腫脹度とした。被験化合物のマクロゴール軟膏、及び参照とするリンデロンＴＭ軟膏（０．１２％の吉草酸ベタメタゾン）は、惹起の２時間前に左耳介の両側に５μｌずつ（合計１０μｌ）塗布した。なお、プラセボ群には、マクロゴール軟膏の基剤（ＰＥＧ４００：ＰＥＧ４０００＝７：３）を塗布した。
評価結果
本発明の軟膏剤の炎症抑制効果は、プラセボ群における腫脹度に対する抑制率として求めた。一例を示すと、実施例５９の化合物、２−ブチル−９−（ｐ−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシアデニンの０．１％及び１％軟膏投与群の抑制率はそれぞれ６７％、３３％であり、抑制効果は用量に対してベル型の依存性を示すものの、低用量で、高い抑制効果を示すことが確認された。
一方、対照化合物のＲ−８３７では、０．１％及び１％軟膏投与群の抑制率はそれぞれ５０％、６７％であった。また、リンデロンＴＭ軟膏投与群の抑制率は９４％であった。
以上の結果から、本発明の医薬は、経皮吸収されることが確認され、アレルギー性皮膚炎に対して、外用軟膏剤として投与して薬効を示すことが確認される。また、低い用量において、炎症抑制効果が高い点からも、反復的に使用され、持続的な治療効果を必要とする軟膏剤に適すると判断される。
産業上の利用の可能性
本発明の医薬組成物は、タイプ２ヘルパーＴ細胞の異常亢進による免疫応答な選択的に抑制する作用を有する。従って、本発明の医薬組成物は、タイプ２ヘルパーＴ細胞側のサイトカイン産生抑制作用を有し、かつタイプ１ヘルパーＴ細胞側のサイトカイン産生は亢進させる作用を有するため、タイプ２ヘルパーＴ細胞の異常亢進が症状を起こす原因の疾患、例えば喘息、アトピー性皮膚炎などの治療剤として有用である。