(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004221294.tif 000004
（式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素または一部が水素化されていてもよいピリジンを、
Ｃ環は、置換基を有していてもよく、一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾールまたはイミダゾールを、
Ｗは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−ＮＨ−を、
Ｙは炭素原子または窒素原子を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−または窒素原子を、
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を、
意味する。）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする摂食亢進剤。
【請求項２】
Ｗが単結合である請求項１記載の摂食亢進剤。
【請求項３】
Ｚが−ＮＨ−であり、かつＹが炭素原子である請求項２記載の摂食亢進剤。
【請求項４】
Ｂ環が、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンである請求項１〜３のいずれか１項に記載の摂食亢進剤。
【請求項５】
Ｃ環が、置換基を有していてもよいピロールである請求項１〜４のいずれか１項に記載の摂食亢進剤。
【請求項６】
Ａ環が、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、Ｂ環が、置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃ環が、置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗが単結合であり、かつＺが−ＮＨ−である請求項１記載の摂食亢進剤。
【請求項７】
一般式（Ｉ）
【化２】
0004221294.tif 000005
（式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素または一部が水素化されていてもよいピリジンを、
Ｃ環は、置換基を有していてもよく、一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾールまたはイミダゾールを、
Ｗは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−ＮＨ−を、
Ｙは炭素原子または窒素原子を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−または窒素原子を、
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を、
意味する。）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする食欲不振症の治療剤。
【請求項８】
Ｗが単結合である請求項７記載の治療剤。
【請求項９】
Ｚが−ＮＨ−であり、かつＹが炭素原子である請求項８記載の治療剤。
【請求項１０】
Ｂ環が、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンである請求項７〜９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１１】
Ｃ環が、置換基を有していてもよいピロールである請求項７〜１０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１２】
Ａ環が、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、Ｂ環が、置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃ環が、置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗが単結合であり、かつＺが−ＮＨ−である請求項７記載の治療剤。
【請求項１３】
食欲不振症が、神経性食欲不振症、拒食性痩身症、ならびに、癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症からなる群から選ばれる疾患である請求項７〜１２のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１４】
食欲不振症が、癌性悪液質に伴う食欲不振症または痩身症であり、さらに抗癌剤を含む請求項１３記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は摂食亢進剤に関する。また、食欲不振症治療剤に関し、さらに詳しくは、神経性食欲不振症治療剤、拒食性痩身症治療剤ならびに癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症の治療剤に関する。
背景技術
食欲と摂食行動は種々の調節因子群が複雑に連動するネットワーク機構によって制御されており、その結果、一定の体内環境と体重が保たれている。しかし近年、小児および中高年で肥満が増加する一方、若年女性を中心に食欲不振を伴う痩せが増加しており、摂食調節機構の破綻が病態として広く認められるようになってきている。中でも神経性食欲不振症は年々増加の一途を辿り、今や社会的にも注目される疾患の一つと言える。本疾患の特徴は極端な食物摂取量の低下と、それにより正常体重の最低限の維持がままならぬようになることである。本症の患者は９割強が女性であり、死亡率は青年女性では上位を占める。成長上の問題ないし遺伝的要因に心理的な外傷（肥満の指摘など）あるいはストレスが加わって発症することから、主たる治療手段は入院行動療法に依るところが多い。
癌で死亡する患者の約８０％に認められる癌性悪液質では、随伴症状である食欲低下と痩身が担癌患者のクオリティオブライフ（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）を考える上で問題であり、摂食障害のメカニズムと治療戦略に関して以前にも増して研究が進められてきている。担癌に伴う食欲不振の原因はこれまで必ずしも明らかにはされていないが、「癌悪液質の原因物質＝食欲低下の誘導因子」との考えから、種々の代謝異常の原因物質（プロインフラマトリーサイトカイン（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ），神経内分泌ホルモン，神経伝達物質，エイコサノイド，腫瘍由来因子（ｔｕｍｏｒ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆａｃｔｏｒｓ）など）の関与が提唱されてきた。これまでの治療は輸液による強制的エネルギー補給が主であったが、これのみでは癌悪液質の病状が必ずしも改善されないことも知られている。最近の治療法の動向として、食欲低下や体重減少を認める担癌患者の食欲亢進のためにコルチコステロイドおよび合成プロゲステロン（酢酸メゲストロールや酢酸メドロキシプロゲステロン）を使用することが推奨されている例がある。ただし、どのように使用すれば最大効果が得られるかに関しては未だガイドラインが明示されておらず、今後の臨床試験の結果の分析が待たれるところである。さらに、神経ペプチドのアゴニストやアンタゴニスト、あるいはＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＲＰなどを標的とする薬剤などが開発され、現在治験段階にある［参考文献：日本臨床  Ｖｏｌ  ５９，Ｎｏ  ３，５１５−５２０（２００１）］。さらに、癌化学療法においては抗癌剤の併用が広く用いられていることから、癌性悪液質に伴う食欲不振および痩身の治療においても、既存抗癌剤との併用療法の可能性が考えられる。
このような状況下、摂食調節機構の詳細の解明は未だ研究の途上にあり、特に食欲不振症、痩身症に関して臨床上の問題点が十分に解決されるには至っていない。そのため、現在用いられている治療法にとどまらず、更なる改良法や新規治療法の開発が強く望まれている。
特開平７−１６５７０８、特開平８−２３１５０５および特開２０００−２４７９４９には本発明と同じスルホンアミド化合物やスルホン酸エステル化合物が開示されているが、摂食亢進作用に関する記載は一切ない。
発明の開示
本発明は、優れた摂食亢進作用を有する摂食亢進剤の提供を目的とする。また、摂食亢進作用に基づく、食欲不振症治療剤の提供を目的とする。
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、有用な摂食亢進剤を求めて鋭意研究を行ってきた結果、二環式ヘテロ環を有するスルホンアミド化合物およびスルホン酸エステル化合物が優れた摂食亢進作用を有し、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
0004221294.tif 000002
（式中、
Ａ環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、
Ｂ環は、置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環を、
Ｃ環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環を、
Ｗは単結合または−ＣＨ＝ＣＨ−を、
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）−または酸素原子を、
Ｙは炭素原子または窒素原子を、
Ｚは−Ｎ（Ｒ２）−または窒素原子を、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、
意味する。）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする摂食亢進剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする食欲不振症の治療剤を提供する。
一般式（Ｉ）において、Ｗは単結合であることが好ましく、さらに、ＸおよびＺがいずれも−ＮＨ−であり、かつＹが炭素原子であることが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｂ環は、置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンであることが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｃ環は、置換基を有していてもよいピロールであることが好ましい。
また、一般式（Ｉ）においては、Ａ環が置換基を有していてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼンであり、Ｃ環が置換基を有していてもよいピロールであり、Ｗが単結合であり、かつＸおよびＺがいずれも−ＮＨ−であることが好ましい。
食欲不振症としては、神経性食欲不振症、拒食性痩身症、ならびに、癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症が挙げられる。
食欲不振症が、癌性悪液質に伴う食欲不振症または痩身症である場合には、食欲不振症治療剤は、さらに抗癌剤を含むことが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環の意味する「置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子のうち少なくとも１個を含む芳香族ヘテロ環であり、当該環上には置換基１〜３個があってもよいものを示す。Ａ環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどがある。上記芳香環は置換基１〜３個を有していてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、シアノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン基、式−ａ−ｂ［式中、ａは単結合、−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｋ−または−Ｎ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｋ、−を、ｋは１〜５の整数を、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を、ｂは−ＣＨ２−ｄ（式中、ｄは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン基、水酸基、低級アルキルチオ基、シアノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｅ−ｆ［式中、ａは前記と同じ意味を、ｅは−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を、ｆは低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、−（ＣＨ２）ｍ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｍ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味を示し、Ｒ４は水素原子または低級アルキル基を、ｍは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−ｇ−ｈ［式中、ａは前記と同じ意味を示し、ｇは−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−を、ｈは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、−（ＣＨ２）ｎ−ｂまたは−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ｂ（式中、ｂは前記と同じ意味を示し、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を、ｎは１〜５の整数を意味する）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ６）−ｇ−ｉ［式中、ａおよびｇは前記と同じ意味を示し、Ｒ６は水素原子または低級アルキル基を、ｉは水素原子、低級アルコキシ基またはｆ（ｆは前記と同じ意味を示す）を意味する］で示される基、式−ａ−Ｎ（Ｒ７）−ｅ−ｆ（式中、ａ、ｅおよびｆは前記と同じ意味を示し、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、式−（ＣＨ２）ｐ−ｊ−（ＣＨ２）ｑ−ｂ（式中、ｊは酸素原子または硫黄原子を意味し、ｂは前記と同じ意味を示し、ｐおよびｑは同一または異なって１〜５の整数を意味する）、式−（ＣＨ２）ｕ−Ａｒ（式中、Ａｒは低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい、フェニル基またはヘテロアリール基を意味し、ｕは０または１〜５の整数を意味する）、式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｕ−Ａｒ（式中、Ａｒおよびｕは前記を意味する）、または式−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｕ−Ａｒ（式中、Ａｒおよびｕは前記を意味する）で示される基などを挙げることができる。
上記置換基例において、アミノ基が２個のアルキル基で置換されている場合には、これらのアルキル基が結合して５または６員環を形成していてもよい。また、Ａ環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素ヘテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、オキソ基またはチオキソ基の形になっていてもよい。
Ｂ環の意味する「置換基を有していてもよい、６員環式不飽和炭化水素またはヘテロ原子として窒素原子を１個含む不飽和６員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
Ｃ環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を１または２個含む５員ヘテロ環」とは、一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。
Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、オキソ基、式−Ｃ（Ｏ）−ｒ（式中、ｒは水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメチル基などを挙げることができる。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２ならびにＡ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。
Ａ環が有していてもよい置換基の定義中の低級シクロアルキル基は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
Ａ環、Ｂ環およびＣ環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。低級アルキルチオ基は、上記の低級アルキル基から誘導されるアルキルチオ基を意味する。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明における有効成分は一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体の塩をも包含する。酸との塩としては、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。
一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の具体例のリストを以下に示す。
化合物例１
Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物例２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物例３
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５
４−ブロモメチル−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例６
Ｎ−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン−７−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
化合物例７
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８
４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例９
４−［Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸
化合物例１０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
化合物例１１
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１２
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１３
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
化合物例１４
６−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例１５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルチオメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１６
３−クロロ−Ｎ−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１７
３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例１８
６−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例１９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
化合物例２０
３−クロロ−Ｎ−（８−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
化合物例２１
Ｎ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−スルファモイルベンゼンスルホンアミド
化合物例２２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルフィニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２５
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２６
４−アセトアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２７
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２８
４−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例２９
４−カルバモイル−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３０
Ｎ−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物例３１
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
化合物例３２
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３３
６−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例３４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルフィニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（２−スルファモイルエチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例３７
６−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例３８
４−アセトアミド−３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例３９
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−８−キノリンスルホンアミド
化合物例４０
５−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
化合物例４１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メトキシカルボニルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
化合物例４２
４−アセチル−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例４３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メトキシスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例４４
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−β−スチレンスルホンアミド
化合物例４５
３−クロロ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
化合物例４６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−イソプロピルアミノ−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例４７
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例４８
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−フランスルホンアミド
化合物例４９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
化合物例５０
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５１
３−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例５４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（１−ピロリジニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例５５
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−１−メチル−４−イミダゾールスルホンアミド
化合物例５６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例５７
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−メルカプト−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例５８
７−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
化合物例５９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−シクロプロピルアミノ−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例６０
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−５−メチル−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例６１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例６２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例６３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（スルファモイルメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例６４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−チオカルバモイルベンゼンスルホンアミド
化合物例６５
５−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ピリジンスルホンアミド
化合物例６６
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ナフタレンスルホンアミド
化合物例６７
Ｎ−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−クロロベンゼンスルホンアミド
化合物例６８
４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例６９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−エチルスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（エタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−［（２−シアノエチル）アミノ］−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例７２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７５
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７６
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
化合物例７７
Ｎ−（３，４−ジクロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（スルファモイルメチル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例７８
Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例７９
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−６−ヒドロキシ−３−ピリジンスルホンアミド
化合物例８１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）エチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例８２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８３
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例８４
３−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８５
４−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８６
４−［Ｎ−（２−ブロモエチル）スルファモイル］−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例８７
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例８８
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバモイル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例８９
４−アミジノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例９０
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例９１
３−（５−ブロモニコチンアミド）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物例９２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−（２−チアゾリル）スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
化合物例９３
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（５−メチル−３−ピリジンスルホンアミド）−２−チオフェンスルホンアミド
化合物例９４
３−シアノ−Ｎ−（３−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物（以下、「一般式（Ｉ）で示される化合物」ともいう）は種々の方法によって製造することができる。それらのうち代表的な方法は、特開平７−１６５７０８、特開平８−２３１５０５および特開２０００−２４７９４９に記載されている。
一般式（Ｉ）で示される化合物は優れた摂食亢進作用を有する。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物は、摂食亢進剤の有効成分として用いることができる。また、摂食亢進がその治療に有効な疾患の治療剤の有効成分として用いることができる。従って、本発明により、有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む摂食の亢進方法、および、有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、摂食亢進がその治療に有効な疾患の治療方法が提供される。また、本発明により、摂食亢進剤の製造における一般式（Ｉ）で示される化合物の使用、および、摂食亢進がその治療に有効な疾患の治療剤の製造における一般式（Ｉ）で示される化合物の使用が提供される。
本発明において「一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分とする」とは生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて一般式（Ｉ）で示される化合物を生成する化合物を含むことも包含する。
同様に、本発明において「一般式（Ｉ）で示される化合物を投与する」および「一般式（Ｉ）で示される化合物の使用」とは、それぞれ、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて一般式（Ｉ）で示される化合物を生成する化合物を投与すること、および、使用することも包含する。
本発明において、「治療」とは、疾患の症状を軽減することも包含する。
摂食亢進がその治療に有効な疾患の例としては、食欲不振症が挙げられる。食欲不振症の例としては、神経性食欲不振症治療剤、拒食性痩身症治療剤、癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、製剤化して用いてもよい。例えば、担体（医薬に用いる場合には、医薬的に許容可能な担体）との組成物とされていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物を医薬として使用する場合は、経口、または非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常、成人１日あたり１０〜６０００ｍｇ、好ましくは約５０〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜３０００ｍｇでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
食欲不振症が、癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症である場合には、食欲不振症治療剤は、抗癌剤をさらに含むことが好ましい。
抗癌剤の例としては、５−フルオロウラシル、シスプラチン、塩酸イリノテカン、パクリタキセル、エピルビシン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と、抗癌剤とは、混合されていてもよいし、あるいは、別個に収納されて一体に包装されていてもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と、抗癌剤とが投与される場合、同時に投与されてもよいし、いずれか一方を先に投与してもよい。
実施例
以下に薬理実験例により本発明で使用される化合物の効果を示す。
薬理実験例１  摂食亢進・体重増加作用
被験化合物を３．５％ジメチルスルホキシドと６．５％ツイーン８０を含む生理食塩水に懸濁し、ＢＤＦ１マウス（７週齢、雌）に１日１回所定量を１５日間（ｄａｙ０〜ｄａｙ１４）腹腔内投与した。対照群には３．５％ジメチルスルホキシドと６．５％ツイーン８０を含む生理食塩水を腹腔内投与した。投与は毎日昼間午後１時とし、投与直前に体重（ｄａｙ０〜ｄａｙ１５）および前日からの摂餌量（ｄａｙ１〜ｄａｙ１５）を測定した。実験は薬剤投与群、対照群ともに一群５匹で行った。化合物例１０、１７、５１、９４の化合物に関して、実験結果を図１、図２に示す。化合物例の番号は、前記リストにおけるものである（以下同じ）。実験結果から明らかなように、化合物例１０、１７、５１、９４の化合物の投与により体重および摂餌量が増加することが判明した。
薬理実験例２  ＧｅｎｅＣｈｉｐ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）による白色脂肪組織の遺伝子発現解析
化合物例１７の化合物を３．５％ジメチルスルホキシドと６．５％ツイーン８０を含む生理食塩水に懸濁し、ＢＤＦ１マウス（７週齢、雌）に１日１回２００ｍｇ／ｋｇを１５日間（ｄａｙ０〜ｄａｙ１４）腹腔内投与した。対照群には３．５％ジメチルスルホキシドと６．５％ツイーン８０を含む生理食塩水を腹腔内投与した。実験は薬剤投与群、対照群ともに一群５匹で行った。Ｄａｙ１５に薬剤投与群ならびに対照群のマウスから白色脂肪組織を回収し、ＧｅｎｅＣｈｉｐ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）Ｍｕｒｉｎｅ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｕ７４Ａを用いてｍＲＮＡの発現レベルを調べた。実験操作はＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌに従い、定量的解析はＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて行った。図３に実験期間中の薬剤投与群および対照群の体重および摂餌量の推移を示す。薬剤投与群と対照群の遺伝子発現パターンを比較した結果、食欲抑制に関与する因子あるいは癌悪液質のメディエーターとして報告されている複数の遺伝子産物のｍＲＮＡレベルが薬剤投与群で有意に抑制されていることが判明した。代表的な遺伝子について表１にまとめる。
0004221294.tif 000003
上記実験例から明らかなように、一般式（Ｉ）で示される化合物は優れた摂食亢進作用を有する。従って、食欲不振症治療剤として、神経性食欲不振症、拒食性痩身症、癌悪液質に伴う食欲不振症および痩身症などの治療に有用である。
また、化合物例１０、１７、５１および９４の化合物を、１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに１５日間連続投与しても、用量依存的な体重増加が認められ、このときの動物の状態は全く正常であり、毒性を示すような所見は認められず、一般式（Ｉ）で示される化合物は低毒性であると考えられる。
産業上の利用の可能性
摂食亢進剤および食欲不振症治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明において使用される化合物をマウスに投与した場合の、体重増加を示す図である。
図２は、本発明において使用される化合物をマウスに投与した場合の、摂餌量変化を示す図である。
図３は、化合物例１７の化合物をマウスに投与した場合の、体重増加を示す図である。
図４は、化合物例１７の化合物をマウスに投与した場合の、摂餌量変化を示す図である。
【図１】
0004221294.tif 000006
【図２】
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【図３】
0004221294.tif 000008
【図４】
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