(57)【要約】  本発明は、腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体および薬学的に許容される低粘度油性成分を含む消化酵素組成物に関する。本消化酵素組成物の調製方法は、腸溶コーティングした消化酵素製品を投与可能な栄養媒体および薬学的に許容される低粘度油性成分に添加する工程を含む。本発明は、膵外分泌不全に関連する病気に罹患している患者の治療方法であって、当該患者に治療的有効用量の本消化酵素組成物を栄養管により投与する工程を含む方法をさらに提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体、薬学的に許容される低粘度油性成分を含む消化酵素組成物。
【請求項２】
前記腸溶コーティングした消化酵素製品は、腸溶性ポリマー層を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記腸溶コーティングした消化酵素は腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品は、多粒子状の製品である、請求項１、２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記多粒子状の製品は、ビーズ、粉末、顆粒、錠剤、球体、ミニ錠剤、マイクロ錠剤、微粒子、小球体、マイクロカプセルまたはマイクロペレットの形態である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記腸溶性ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸／コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーおよびメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）からなる群から選択される、請求項２、３、４または５に記載の組成物。
【請求項７】
前記消化酵素製品は治療的有効量である、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の組成物。
【請求項８】
前記投与可能な栄養媒体は、投与可能な栄養媒体、栄養製剤、柔らかい食物である、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記投与可能な栄養媒体はベビーフードである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記低粘度油性成分は、植物油、合成油および脂肪酸またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記植物油は、ヒマワリ油、オリーブ油、エキストラバージンオリーブ油、麦芽油、肝油、ルリチシャ油、胡麻油、大豆油、落花生油（arachis oil）、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、ヤシ油、菜種油、胡麻油、落花生油（peanut oil）、サフラワー油、甘扁桃油および杏仁油またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記柔らかい食物は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約２０ｍＬの量でそれぞれ添加される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記柔らかい食物は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ粒子当たり約５ｍＬ〜約１０ｍＬの量でそれぞれ添加される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記低粘度油性成分は、投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で添加される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体、薬学的に許容される低粘度油性成分を混合する工程を含む、請求項１に記載の消化酵素組成物の調製方法。
【請求項１６】
前記腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を、連続的に容器に添加して混合し、次いで前記組成物を注射器に入れるか、あるいは、それらを部分的に容器に添加して混合し、部分的に注射器に添加し、次いでそれらを前記注射器内で一緒に混合するか、あるいは、それらを直接注射器に添加してその中で混合する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１）腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を容器に添加する工程と、２）投与可能な栄養媒体を注射筒に入れた後、前記パンクレリパーゼ粒子、次いで低粘度油性成分を入れる工程と、３）前記注射器を上下に激しく振盪させて、前記パンクレリパーゼ粒子を得られた組成物中に分散させる工程と、４）過剰な空気を注射器から除去する工程とを含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
１）投与可能な栄養媒体を注射器に入れる工程と、２）そこに腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を添加する工程と、３）そこに前記低粘度油性成分を添加する工程と、４）前記注射器を振盪させて、前記パンクレリパーゼ粒子を得られた組成物中に分散させる工程と、５）過剰な空気を注射器から除去する工程とを含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の消化酵素組成物を必要としている小児または成人の患者治療方法であって、前記患者に前記消化酵素組成物を経腸投与する工程を含む方法。
【請求項２０】
前記消化酵素製品は、約５，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上の治療的有効量の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品であり、投与可能な栄養媒体は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼの前記パンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１５ｍＬの量でそれぞれ存在し、低粘度油性成分は、前記投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で存在し、かつ経腸投与で使用されるＧ管は、少なくとも約１８Ｆｒの内径を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記消化酵素製品は、約１０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上の治療的有効量の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品であり、前記投与可能な栄養媒体は、５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼの前記パンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１５ｍＬの量でそれぞれ存在し、前記低粘度油性成分は、投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で存在し、前記経腸投与で使用される前記Ｇ管は、少なくとも約１８Ｆｒの内径を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与可能な栄養媒体は柔らかい食物であり、前記低粘度油性成分は植物油である、請求項１９、２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与可能な栄養媒体はベビーフードであり、前記低粘度油性成分はヒマワリ種子油である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年８月９日に出願された米国仮特許出願第６１／８６４，３１４号の３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく利益を主張するものであり、その開示内容全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体および薬学的に許容される低粘度油性成分を含む消化酵素組成物に関する。本消化酵素組成物の調製方法は、腸溶コーティングした消化酵素製品を投与可能な栄養媒体および薬学的に許容される低粘度油性成分に添加する工程を含む。本発明は、膵外分泌不全に関連する病気に罹患している患者の治療方法であって、当該患者に治療的有効用量の本消化酵素組成物を栄養管により投与する工程を含む方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００３】
患者への適切な投薬は、医療分野では重要な関心事項である。特に乳幼児、小児および高齢の患者ならびに時として成人集団においても、薬の投与および投与方法は、大きな問題を提起することが多い。当該技術分野でよく知られているように、薬は、多くの形態（例えば、液体、固体および固体を液体に入れた組み合わせ）で提供され、多くの方法（例えば、経口、注射、経皮）で患者に送達される。それにも関わらず、それらの有効性およびそれらの使用における患者服薬遵守を向上させるために、膵酵素サプリメント製剤を最適化することがなお求められている。従って、膵外分泌不全（ＥＰＩ）に罹患している患者において問題になっていることは、膵酵素サプリメントを最低用量で最も効果的にし、かつ明確に定義された安全性プロファイルを有する方法である。
【０００４】
ＦＤＡにより２００，０００超の米国人が罹患していると推定されている膵外分泌不全（ＥＰＩ）の場合、膵臓によって分泌される消化酵素の不足により個体が食物を適切に消化することができないという生理的障害が生じる。この消化酵素の不足により栄養素の消化不良や吸収不良などの障害が生じ、それにより栄養不良や、それに関連し、かつその結果生じる他の望ましくない生理的状態が引き起こされる。これらの障害は、嚢胞性線維症（ＣＦ）ならびに膵臓癌、膵切除および膵炎などの膵臓の外分泌機能を損なう他の病気に罹患している人々にはよく生じるものである。栄養不良は、特に乳幼児およびＣＦ患者の場合、治療せずに放置すると命を脅かすものとなり得る。この障害により、成長が損なわれ、免疫反応が低下し、かつ平均寿命が短くなることがある。
【０００５】
パンクレリパーゼ酵素および他の膵酵素製品（ＰＥＰ）などの消化酵素を投与して、ＥＰＩを少なくとも部分的に治療することができる。消化酵素の投与により、患者は食物をより効果的に消化することができる。
【０００６】
ＥＰＩを治療するために使用されるパンクレリパーゼ酵素は、とりわけ、エラスターゼ、ホスホリパーゼおよびコレステラーゼなどの他の酵素ならびにそれらの各種捕因子および補酵素と共に、主に３種類の酵素クラス、すなわち、リパーゼ、アミラーゼおよびプロテアーゼからなる組み合わせであり、酵素製品のレベルまたは効力は一覧に記載されている。これらの酵素は、膵臓で自然に産生され、脂肪、タンパク質および炭水化物の消化において重要である。これらの酵素は、脂肪のグリセリンおよび脂肪酸への加水分解、澱粉のデキストリンおよび糖への加水分解、そしてタンパク質のアミノ酸および誘導物質への加水分解を触媒する。しかし、消化は、正しい消化機能および全範囲の消化産物の産生に寄与する多くの他の酵素および基質が関わる複雑なプロセスである。
【０００７】
パンクレリパーゼ酵素は典型的に、ブタの膵腺から調製される。他のパンクレリパーゼ源としては、ウシの膵腺または膵液が挙げられる。パンクレリパーゼ酵素の天然の哺乳類源により、ヒトの膵臓によって分泌されるものに類似した酵素組成物を含む製品が得られる。例えば、米国特許第６０５１２２０号、米国特許出願公開第２００４／００５７９４４号、米国特許出願公開第２００１／００４６４９３号および国際公開第２００６０４４５２９号に記載されているものなど、他の非哺乳類源も使用することができる。
【０００８】
膵酵素は、ほぼ中性で僅かにアルカリ性の条件下で最適な活性を示す。胃の条件下では、膵酵素は、生物活性の低下が生じた場合に、不活性化されることがある。吸収不良の治療で重要な膵臓リパーゼは、胃の不活性化に対して特に敏感である。従って、通常は、リパーゼ活性を監視して、リパーゼを含有する酵素組成物の安定性を決定する。
【０００９】
パンクレリパーゼ酵素などの消化酵素を含有する組成物は、カプセル剤（Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）、Ｃｒｅｏｎ（登録商標））、錠剤（Ｖｉｏｋａｃｅ（商標）、Ｖｉｏｋａｓｅ（登録商標））および顆粒剤の形態で、経口投与のために開発されている。但し、患者がカプセルを飲み込むことができない場合、各カプセルを開けて、内容物を少量の食物、通常は柔らかい酸性の食物（市販されているアップルソースなどの）の上に振りかけて、患者にスプーンで経口投与することができる。あるいは、乳幼児や小児には、投与しやすくする媒体に懸濁させたその内容物を含む注射器装置を用いて、そのような薬を経口投与してもよい。
【００１０】
ＥＰＩ関連疾患を有する小児および成人の患者を含む一部の患者、より詳細には、消化酵素を経口摂取できない患者に対しては、胃および空腸の栄養管などの、より小型の内腔を有する経腸栄養管を含む経腸管を通して食事を与える必要があることも認識されている。
【００１１】
経腸栄養は、口（経口胃管すなわちＯＧ）、鼻（経鼻胃管すなわちＮＧ）、胃（胃瘻管すなわちＧＴ）、腸（空腸瘻管すなわちＪＴ）を通して与えることができる。それらを使用して、夜間の睡眠時または日中に、カロリーおよび栄養素を送達することができる。経鼻胃栄養管すなわち「ＮＧ管」は、鼻から食道を通して胃の中に通す。他方、胃瘻栄養管すなわち「Ｇ管」は、腹部の小さい切開部を通して胃の中に直接挿入するものであり、慢性的な体重減少を示し、かつ長期間の経腸栄養を必要とする嚢胞性線維症患者などの多くの患者に対する標準療法になりつつある。栄養管の配置は、全体的な患者の健康状態および年齢、病気の重症度、配置期間、管の種類、配置手段、患者の快適さ、合併症の緩和、感染の可能性、金銭的配慮、利用能、アクセスおよび使用などの様々な条件によって決まる。従って、そのような用途のために多くの大きさの様々な管が利用可能である。
【００１２】
経腸栄養の短期間の利点としては、即時的な体重増加およびエネルギー増加が挙げられる。長期間の利点としては、体脂肪の増加、無駄のない筋肉量、力の増加、免疫系の強化、肺感染時の体重減少の低下、体重制御に対する意識の増加、および数多くの他の利点が挙げられる。
【００１３】
しかし、粒子状の消化酵素の経腸投与では、投与可能な栄養媒体を添加した場合であっても、それに関する準備および管理上の問題が存在する。問題の１つは、消化酵素を投与可能な栄養媒体との混合物として投与した際に、どのように投与可能な栄養媒体の中でそれに敏感な成分に確実にそれらの酵素活性を効果的に与えるかということ、および消化酵素粒子による経腸管の閉塞を未然に防ぐことである。錠剤形態の消化酵素製品の使用も、同じ理由で問題を有している。また、詰まりや粘着なしに、例えば、注射器の出口を通し、かつＧ管の内腔を通した経腸投与による消化酵素の一貫した完全な送達を保証するために、利用可能な安定かつ均質な組成物を有することも必須である。そのような投与手順は、いくつかの因子、特に、消化酵素の量、酵素粒子の寸法および形状による影響を受ける。投与可能な栄養媒体、管の特性（内径）、消化酵素組成物の調製および送達手順も重要な因子である。
【００１４】
経腸投与時の問題を回避するために、高力価よりも低用量力価が通常好ましい。スケーラビリティは考慮されておらず、提案されている手順は、好ましくは、最小の直径および最長の瘻長を有する管（管の内径および長さ）を用いて、パンクレリパーゼ粒子をベビーフードと共に投与することを目的としている。事実、栄養管を用いる投与では、低用量の酵素カプセルのみが推奨されている。４，０００ＩＵ（ＵＳＰ法）リパーゼ（Ｐａｎｃｒｅｃａｒｂ（登録商標）ＭＳ４）の用量が、１４フレンチ（Ｆｒ）の栄養管を用いるＧ管を通して、アップルソースと組み合わせて投与されている。Ｃｒｅｏｎ（登録商標）の１２，０００リパーゼ単位カプセルの含有量が、それを１５ｍＬの高粘度媒体に混合した後に、１６Ｆｒまたは１８Ｆｒ（管の種類に応じる）の大きさのＧ管を通して投与されたという報告もある(Shlieout et al, Clin Drug Investig, 31, 7, el-e7, 2011)。一部のパンクレリパーゼ製品では、ビーズの寸法／形状および／または量により適切な経腸投与ができない。管の詰まりは、経腸投与において治療的に許容されない大きな問題をなお残している。
【００１５】
上記低用量力価のスケーラビリティが問題となっているため、好適な直径を有する栄養管を用いる高用量力価の投与は報告されていない。栄養管の妨害（粘着、詰まり／閉塞）のリスクおよびペレットの損傷（ペレットの完全性は、胃抵抗性（腸溶性）およびリパーゼ活性を確保するために重要である）を回避することは、より大型または不均一な寸法あるいは広い粒径範囲を有するビーズについて解決されていない問題である。
【００１６】
上記を考慮すると、異なる人々が異なる機器で施用することができる、消化酵素製品を経腸投与するための迅速かつ実用的で有効な方法は存在しない。さらに、有効成分の損傷および経腸栄養管の閉塞を生じることなく、経腸投与によって大きな寸法を有する高用量力価の消化酵素粒子を経腸投与するのに適した手順は存在しない。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体および薬学的に許容される低粘度油性成分を含む消化酵素組成物に関する。本消化酵素組成物の調製方法は、腸溶コーティングした消化酵素製品を投与可能な栄養媒体および薬学的に許容される低粘度油性成分に添加する工程を含む。本発明は、膵外分泌不全に関連する病気に罹患している患者の治療方法であって、当該患者に治療的有効用量の本消化酵素組成物を栄養管および投与可能な栄養媒体により投与する工程を含む方法をさらに提供する。
【００１８】
本発明の一態様によれば、本消化酵素組成物は、腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体、薬学的に許容される低粘度油性成分を含む。一実施形態では、腸溶コーティングした消化酵素製品は、腸溶性ポリマー層を有する。一実施形態では、腸溶コーティングした消化酵素は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品である。一実施形態では、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品は、多粒子状の製品である。多粒子状の製品は、ビーズ、粉末、顆粒、錠剤、球体、ミニ錠剤、マイクロ錠剤、微粒子、小球体、マイクロカプセルまたはマイクロペレットの形態である。
【００１９】
一実施形態では、腸溶性ポリマーは、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸／コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、メタクリル酸メチルコポリマー、およびメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、およびメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）からなる群から選択される。一実施形態では、消化酵素製品は、治療的有効量である。
【００２０】
一実施形態では、投与可能な栄養媒体は、投与可能な栄養媒体、栄養製剤、柔らかい食物である。別の実施形態では、投与可能な栄養媒体はベビーフードである。
【００２１】
一実施形態では、低粘度油性成分は、植物油、合成油および脂肪酸またはそれらの混合物からなる群から選択される。植物油は、ヒマワリ油、オリーブ油、エキストラバージンオリーブ油、麦芽油、肝油、ルリチシャ油、胡麻油、大豆油、落花生油（arachis oil）、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、ヤシ油、菜種油、胡麻油、落花生油（peanut oil）、サフラワー油、甘扁桃油および杏仁油またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２２】
一実施形態では、柔らかい食物を、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約２０ｍＬの量でそれぞれ添加する。別の実施形態では、柔らかい食物を、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ粒子当たり約５ｍＬ〜約１０ｍＬの量でそれぞれ添加する。一実施形態では、低粘度油性成分を、投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で添加する。
【００２３】
本発明の別の態様によれば、本消化酵素組成物の調製方法が提供される。本方法は、腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体、薬学的に許容される低粘度油性成分を混合する工程を含む。腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を容器に連続的に添加して混合し、次いで、本組成物を注射器に入れるか、あるいは、それらを容器に部分的に添加して混合し、部分的に注射器に添加し、次いで、注射器の中でそれらを混合するか、あるいは、それらを直接注射器に添加してその中で混合する。本方法は、１）腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を容器に添加する工程と、２）投与可能な栄養媒体を注射筒に入れた後、パンクレリパーゼ粒子、次いで低粘度油性成分を入れる工程と、３）注射器を上下に激しく振盪させて、パンクレリパーゼ粒子を得られた組成物中に分散させる工程と、４）過剰な空気を注射器から除去する工程とをさらに含む。
【００２４】
本方法は、１）投与可能な栄養媒体を注射器に入れる工程と、２）そこに腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を添加する工程と、３）そこに低粘度油性成分を添加する工程と、４）注射器を振盪させて、パンクレリパーゼ粒子を得られた組成物中に分散させる工程と、５）過剰な空気を注射器から除去する工程とをさらに含む。
【００２５】
本発明のさらに別の態様によれば、本消化酵素組成物を必要としている小児または成人の患者の治療方法が提供される。本方法は、当該患者に、腸溶コーティングした消化酵素製品、投与可能な栄養媒体、薬学的に許容される低粘度油性成分を含む本消化酵素組成物を経腸投与する工程を含む。
【００２６】
一実施形態では、消化酵素製品は、約５，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上の治療的有効量の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品であり、投与可能な栄養媒体は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１５ｍＬの量でそれぞれ存在し、低粘度油性成分は、投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で存在し、かつ経腸投与で使用されるＧ管は、少なくとも約１８Ｆｒの内径を有する。
【００２７】
一実施形態では、消化酵素製品は、約１０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上の治療的有効量の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品であり、投与可能な栄養媒体は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１５ｍＬの量でそれぞれ存在し、低粘度油性成分は、投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で存在し、経腸投与で使用されるＧ管は、少なくとも約１８Ｆｒの内径を有する。
【００２８】
一実施形態では、投与可能な栄養媒体は柔らかい食物であり、低粘度油性成分は植物油である。別の実施形態では、投与可能な栄養媒体はベビーフードであり、低粘度油性成分はヒマワリ種子油である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の一実施形態は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品である消化酵素製品である。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、多粒子状の腸溶コーティングした消化酵素製品である。
【００３１】
本発明は、詰まりや粘着あるいはビーズの損傷または腸溶コーティングの完全性の喪失を生じさせることなく、注射器の出口を通し、かつ管の内腔を通したパンクレリパーゼビーズの一貫した完全な送達を保証するのに適した大きさおよび種類の適当な注射器および管を通して、異なる投与可能な栄養媒体の存在下で、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を直接投与するための信頼性のある手順を確立する。
【００３２】
多粒子は、ビーズ、粉末、顆粒、錠剤、球体、ミニ錠剤、マイクロ錠剤、微粒子、小球体、マイクロカプセルまたはマイクロペレットの形態であってもよい。本発明に従って使用される消化酵素製品は、錠剤、カプセル、顆粒または小袋などのあらゆる好適な剤形であってもよい。
【００３３】
本発明に係る有用な消化酵素製品は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ酵素粒子を含有する。
【００３４】
「腸溶コーティングした」という用語は、酵素粒子の周囲に腸溶性ポリマー層が存在することと同じ意味である。腸溶性ポリマーは、消化酵素を胃の環境から保護するポリマーである。腸溶性ポリマーまたはｐＨ依存性水溶性ポリマーの例は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸／コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、メタクリル酸メチルコポリマー、およびメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー（１：１）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５など）である。
【００３５】
市場で入手可能なそのような腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ酵素製品の例としては、Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）およびＵｌｔｒｅｓａ（登録商標）が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される「消化酵素」という用語は、生物が摂取または吸収することができるように食物の成分を分解する消化管内の酵素を意味する。消化酵素の非限定的な例としては、パンクレリパーゼ酵素（パンクレリパーゼまたはパンクレアチンともいう）、リパーゼ、補リパーゼ、トリプシン、キモトリプシン、キモトリプシンＢ、パンクレアトペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カルボキシペプチダーゼＢ、グリセリンエステルヒドロラーゼ、ホスホリパーゼ、ステロールエステルヒドロラーゼ、エラスターゼ、キニノゲナーゼ、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、α−アミラーゼ、パパイン、キモパパイン、グルテナーゼ、ブロメライン、フィシン、β−アミラーゼ、セルラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ラクターゼ、スクラーゼ、イソマルターゼおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される「膵酵素」という用語は、膵臓分泌物中に存在する酵素の種類のうちのいずれか１つ、例えば、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼまたはそれらの混合物あるいはパンクレアチンなどの酵素活性を有する膵臓由来のあらゆる抽出物を指す。
【００３８】
「パンクレリパーゼ酵素」または「パンクレリパーゼ」または「パンクレアチン」という用語は、アミラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼ酵素などのいくつかの種類の酵素の混合物を意味する。パンクレリパーゼ酵素は、例えば、Nordmark Arzneimittel社またはScientific Protein Laboratories社から市販されている。
【００３９】
「ＡＰＩ」という用語は、「消化酵素」または「パンクレリパーゼ酵素」または「パンクレアチン」または「パンクレリパーゼ」を意味するように本明細書で使用される。
【００４０】
「リパーゼ」という用語は、脂質のグリセリンおよび単純な脂肪酸への加水分解を触媒する酵素を意味する。本発明に適したリパーゼの例としては、限定されるものではないが動物リパーゼ（例えば、ブタリパーゼ）、細菌リパーゼ（例えば、シュードモナス属リパーゼおよび／またはバークホルデリア属リパーゼ）、真菌リパーゼ、植物リパーゼ、組換えリパーゼ（例えば、細菌、酵母、真菌、植物、昆虫または哺乳類宿主細胞のいずれか１つから選択される好適な宿主細胞による組換えＤＮＡ技術により培養下で生成されたもの、あるいは、天然に生じる配列と相同または実質的に同一のアミノ酸配列を含む組換えリパーゼ、天然に生じるリパーゼをコードする核酸と相同または実質的に同一の核酸によってコードされたリパーゼなど）、合成のリパーゼ、化学修飾されたリパーゼ、およびそれらの混合物が挙げられる。「脂質」という用語は、脂肪、蝋、ステロール、脂溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫ）、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質などの天然に生じる分子を広く含む。
【００４１】
「アミラーゼ」という用語は、澱粉を分解するグリコシドヒドロラーゼ酵素、例えば、α−アミラーゼ、β−アミラーゼ、γ−アミラーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、唾液アミラーゼ（例えば、プチアリン）などを指す。本発明での使用に適したアミラーゼとしては、限定されるものではないが、動物アミラーゼ、細菌アミラーゼ、真菌アミラーゼ（例えば、アスペルギルス属アミラーゼ、例えば、ニホンコウジカビアミラーゼ）、植物アミラーゼ、組換えアミラーゼ（例えば、細菌、酵母、真菌、植物、昆虫または哺乳類宿主細胞のいずれか１つから選択される好適な宿主細胞による組換えＤＮＡ技術により培養下で生成されたもの、あるいは、天然に生じる配列と相同または実質的に同一のアミノ酸配列を含む組換えアミラーゼ、天然に生じるアミラーゼをコードする核酸と相同または実質的に同一の核酸によってコードされたアミラーゼなど）、化学修飾されたアミラーゼ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００４２】
「プロテアーゼ」という用語は一般に、タンパク質のアミノ酸間のペプチド結合を切断する酵素（例えば、プロテイナーゼ、ペプチダーゼまたはタンパク分解酵素）を指す。プロテアーゼは一般に、それらの触媒型、例えば、アスパラギン酸ペプチダーゼ、システイン（チオール）ペプチダーゼ、メタロペプチダーゼ、セリンペプチダーゼ、トレオニンペプチダーゼ、アルカリ性もしくは半アルカリ性プロテアーゼ、中性ペプチダーゼおよび触媒機序が不明のペプチダーゼによって同定される。本発明での使用に適したプロテアーゼの非限定的な例としては、セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ（例えば、プラスメプシン）、メタロプロテアーゼおよびグルタミン酸プロテアーゼが挙げられる。また、本発明での使用に適したプロテアーゼとしては、限定されるものではないが、動物プロテアーゼ、細菌プロテアーゼ、真菌プロテアーゼ（例えば、アスペルギルス・メレウス（Aspergillus melleus）プロテアーゼ）、植物プロテアーゼ、組換えプロテアーゼ（例えば、細菌、酵母、真菌、植物、昆虫または哺乳類宿主細胞のいずれか１つから選択される好適な宿主細胞による組換えＤＮＡ技術により培養下で生成されたもの、あるいは、天然に生じる配列と相同または実質的に同一のアミノ酸配列を含む組換えプロテアーゼ、天然に生じるプロテアーゼをコードする核酸と相同または実質的に同一の核酸によってコードされたプロテアーゼなど）、化学修飾されたプロテアーゼ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
本発明の組成物のパンクレリパーゼ酵素は、１種以上のリパーゼ（すなわち、１種のリパーゼまたは２種以上のリパーゼ）、１種以上のアミラーゼ（すなわち、１種のアミラーゼまたは２種以上のアミラーゼ）、１種以上のプロテアーゼ（すなわち、１種のプロテアーゼまたは２種以上のプロテアーゼ）を含むことができ、異なる組み合わせおよび比を有するこれらの酵素の混合物である。
【００４４】
本発明に有用な組成物におけるリパーゼ活性は、約６５０〜約４５，０００ＩＵ（ＵＳＰ）、約６７５〜約８２５ＩＵ、約２，５００〜約２８，０００ＩＵ（ＵＳＰ）、約２，７００〜約３，３００ＩＵ、約４，５００〜約５，５００ＩＵ、約８，０００〜約１１，０００ＩＵ、約１３，５００〜約１６，５００ＩＵ、約１８，０００〜約２２，０００ＩＵ、約２２，５００〜約２７，５００ＩＵ、約３６，０００〜約４４，０００ＩＵおよびそれらの間の全範囲および部分範囲であってもよい。また、リパーゼ活性は、約５，０００ＰｈＥｕｒリパーゼ単位〜約３０，０００ＰｈＥｕｒリパーゼ単位の範囲であってもよく、約５，０００、約１０，０００、約１２，５００、約１５，０００、約２０，０００、約３０，０００または約４０，０００ＰｈＥｕｒリパーゼ単位であってもよい。
【００４５】
本組成物におけるアミラーゼ活性は、約１，６００〜約６，５７５ＩＵ（ＵＳＰ）、約６，０００〜約２２５，０００ＩＵ、例えば、約６，４００〜約２６，３００ＩＵ、約１０，７００〜約４３，８００ＩＵ、約２１，５００〜約８７，５００ＩＵ、約３２，１００〜約１３１，３００ＩＵ、約４２，９００〜約１７５，０００ＩＵ、約５３，６００〜約２１８，７００ＩＵおよびそれらの間の全範囲および部分範囲であってもよい。
【００４６】
本組成物におけるプロテアーゼ活性は、約１，２５０〜約３，８５０ＩＵ（ＵＳＰ）、約５，０００〜約１３０，０００ＩＵ、例えば、約５，０００〜約１５，４００ＩＵ、約８，４００〜約２５，７００ＩＵ、約１６，８００〜約５１，３００ＩＵ、約２５，０００〜約７７，０００ＩＵ、約３３，５００〜約１０２，８００ＩＵ、約４１，８００ＩＵ〜約１２８，３００ＩＵおよびそれらの間の全範囲および部分範囲であってもよい。
【００４７】
リパーゼ活性は、約６７５〜約８２５ＩＵ（ＵＳＰ）の範囲であってもよく、アミラーゼ活性は、約１，６００〜約６，５７５ＩＵの範囲であってもよく、プロテアーゼ活性は、約１，２５０〜約３，８５０ＩＵ（ＵＳＰ）の範囲であってもよい。リパーゼ活性は、約２，７００〜約３，３００ＩＵの範囲であってもよく、アミラーゼ活性は、約６，４００〜約２６，３００ＩＵの範囲であってもよく、プロテアーゼ活性は、約５，０００〜約１５，４００ＩＵ（ＵＳＰ）の範囲であってもよい。リパーゼ活性は、約４，５００〜約５，５００ＩＵの範囲であってもよく、アミラーゼ活性は、約１０，７００〜約４３，８００ＩＵの範囲であってもよく、プロテアーゼ活性は、約８，４００〜約２５，７００ＩＵ（ＵＳＰ）の範囲であってもよい。リパーゼ活性は、約９，０００〜約１１，０００ＩＵの範囲であってもよく、アミラーゼ活性は、約２１，５００〜約８７，５００ＩＵの範囲であってもよく、プロテアーゼ活性は、約１６，８００〜約５１，３００ＩＵ（ＵＳＰ）の範囲であってもよい。リパーゼ活性は、約１３，５００〜約１６，５００ＩＵの範囲であってもよく、アミラーゼ活性は、約３２，１００〜約１３１，３００ＩＵの範囲であってもよく、プロテアーゼ活性は、約２５，０００〜約７７，０００ＩＵ（ＵＳＰ）の範囲であってもよい。リパーゼ活性は、約１８，０００〜約２２，０００ＩＵの範囲であってもよく、アミラーゼ活性は、約４２，９００〜約１７５，０００ＩＵの範囲であってもよく、プロテアーゼ活性は、約３３，５００〜約１０２，６００ＩＵ（ＵＳＰ）の範囲であってもよい。リパーゼ活性は、約２２，０００〜約２７，５００ＩＵの範囲であってもよく、アミラーゼ活性は、約５３，６００〜約２１８，７００ＩＵの範囲であってもよく、プロテアーゼ活性は、約４１，８００ＩＵ〜約１２８，３００ＩＵ（ＵＳＰ）の範囲であってもよい。
【００４８】
本発明の一実施形態では、上に列挙した活性の一部を含む単一の単位を使用することができる。本発明では、有効量のパンクレリパーゼ酵素を使用して本組成物を調製し、前記有効量の酵素は、全部で約３，０００、約４，０００、約４，２００、約５，０００、約６，０００、約８０００、約１０，０００、約１０，４４０、約１０，５００、約１３，８００、約１５，０００、約１６，０００、約１６，８００、１６，８００、約２０，０００、約２０，８８０、約２１，０００、約２４，０００または２５，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ単位またはその倍数あるいは約５，０００、約１２，５００または約３０，０００ＰｈＥｕｒリパーゼ単位またはその倍数であってもよい。
【００４９】
本発明の一実施形態は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子、投与可能な栄養媒体および薬学的に許容される低粘度油性成分を含む消化酵素組成物である。
【００５０】
本発明に係る別の実施形態は、高粘度を有する投与可能な栄養媒体に関する。そのような栄養媒体により、ビーズを適切に懸濁し、それにより、管の詰まりに繋がり得る沈降を生じることなく、Ｇ管全体を通って目的とする作用部位に到着させることができる。
【００５１】
本発明に係る別の実施形態は、僅かに酸性の投与可能な栄養媒体である。当該栄養媒体は、腸溶コーティングの潜在的破壊、酵素の早期放出および／または酵素活性の喪失を回避するために、５未満のｐＨを有する。当該栄養媒体は、消化酵素製品に適合可能である。その粘度は、パンクレリパーゼ粒子の懸濁を可能にすると共に、注射器への充填およびそこからの排出を保証するのに適している。当該栄養媒体は、乳幼児および小児を含む全ての種類の患者への投与に適しており、Ｇ管の開存性に影響を与えない。
【００５２】
本発明に係る投与可能な栄養媒体は、栄養製剤、またはベビーフードなどの柔らかい食物であってもよい。
【００５３】
栄養製剤は、成人または小児または乳幼児に適したものであればよい。栄養製剤は、炭水化物、脂質、タンパク質（すなわち、加水分解された形態であってもよい高分子成分）の混合物である特定の量の栄養素を含有する。栄養製剤は、微量元素および繊維などの他の成分をさらに含んでいてもよい。一般に使用される経腸製剤としては、ポリマー製剤または他の特殊な製剤が挙げられる。ミルクをベースとするかラクトースを含まない市販の製剤などのポリマー製剤が市販されており、一般に、完全にバランスのとれた食事を提供する。特殊な製剤としては、複合タンパク質の消化が難しい患者に使用される加水分解されたタンパク質または時としてアミノ酸製剤が挙げられる。
【００５４】
市販の液体の成人／小児用経腸製剤の例は、Ｐｅｐｔａｍｅｎ（登録商標）Ｊｕｎｉｏｒ１、Ｐｅｐｔａｍｅｎ（登録商標）Ｊｕｎｉｏｒ１．５、Ｅｎｓｕｒｅ（登録商標）Ｐｌｕｓである。市販の乳幼児用製剤の例は、Ｈｕｍａｎａ（登録商標）１、Ｎｅｏｌａｔｔｅ（登録商標）１およびＮｅｏｌａｔｔｅ（登録商標）２である。
【００５５】
柔らかい食物は、適切な投与可能な栄養媒体である。柔らかい食物は、市場で容易に入手可能であり、かつ乳幼児および小児におけるＰＥＲＴ（膵酵素補充療法）を行うために一般に使用される（特にアップルソース）という利点を与える。貯蔵すると、柔らかい食物は、２つ以上の相（１つの上側液体相および１つの下側粘性相など）に分離するものであってはならない。また、柔らかい食物は、均質でなければならず、すなわち、Ｇ管を詰まらせる可能性のあるあらゆる小さい果物（リンゴ）片を含んではならず、粘度、流動性および均質性は、重要な特性である。柔らかい食物は、高粘度を有し、かつ僅かに酸性である。
【００５６】
本発明の一実施形態では、投与可能な栄養媒体は、柔らかい食物である。本発明に係る一実施形態では、柔らかい食物は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ当たり約２ｍＬ〜約２０ｍＬ（例えば、約２、約５、約１０、約１５または約２０ｍＬ）、より詳細には約２ｍＬ〜約１５ｍＬ、さらに詳細には約２ｍＬ〜約１０ｍＬの量でそれぞれ存在する。本発明の一実施形態では、柔らかい食物は、約２ｍＬ〜約１５ｍＬ（例えば、２０，０００〜４０，０００リパーゼＩＵ（ＦＩＰ）当たり約２、約５、約１０、約１５ｍＬ）の量でそれぞれ存在する。
【００５７】
柔らかい食物の例は、果物のジャムを元にしたソースである。柔らかい食物の他の例は、アップルソース、アップルソース第３段階フード、リンゴ／バナナ第３段階フード、モモ第３段階フード、一般的なアップルソース、バナナソース、バナナ第１段階フード、ナシ第１段階フード、アップルソース第１段階フード、リンゴ／バナナ／モモ第３段階フードから選択される。
【００５８】
低粘度油性成分は、植物油、合成油および脂肪酸またはそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５９】
植物油は、ヒマワリ油、オリーブ油、エキストラバージンオリーブ油、麦芽油、タラ肝油、ルリチシャ油、胡麻油、大豆油、落花生油（arachis oil）、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、ヤシ油、菜種油、胡麻油、落花生油（peanut oil）、サフラワー油、甘扁桃油および杏仁油またはそれらの混合物から選択される。
【００６０】
合成油は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ジ（カプリル／カプリン酸）プロピレングリコール、ベヘン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリル、（カプリル酸／カプリン酸）ヤシアルキル、ラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、ヤシ脂肪酸グリセリル、ジ（カプリル酸／カプリン酸）ブチレングリコール、水素化された植物油、および精製された植物油またはそれらの混合物から選択される。
【００６１】
脂肪酸は、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１およびＣ２２脂肪酸またはそれらの混合物から選択される。
【００６２】
低粘度油性成分は、好適な治療用量力価をどんなリスクもなく投与することができる量で柔らかい食物と共に存在する。低粘度油性成分は、約５ｍＬの柔らかい食物当たり約１．２ｍＬ〜約１０ｍＬ（約１／４〜約１ティースプーン）の量でそれぞれ存在する。低粘度油性成分の好ましい量は、約１．２ｍＬ〜約５ｍＬ、より詳細には約５ｍＬである。
【００６３】
本発明の一実施形態では、低粘度油性成分は植物油である。
【００６４】
特定の実施形態では、植物油はヒマワリ油である。
【００６５】
本発明の一実施形態は、腸溶コーティングした消化酵素製品が、多粒子状の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品であり、投与可能な栄養媒体が、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約２０ｍＬの量でそれぞれ存在し、かつ低粘度油性成分が、投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で存在することを特徴とする消化酵素組成物である。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、腸溶コーティングした消化酵素製品が、多粒子状の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品であり、投与可能な栄養媒体が、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約１０ｍＬ〜約２０ｍＬの量でそれぞれ存在し、かつ低粘度油性成分が、投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で存在することを特徴とする消化酵素組成物である。
【００６７】
本発明のさらに別の実施形態は、腸溶コーティングした消化酵素製品が、多粒子状の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品であり、投与可能な栄養媒体が、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１０ｍＬの量でそれぞれ存在し、かつ低粘度油性成分が、投与可能な栄養媒体の約５％、約１０％、約２０または約２５％体積／体積の量で存在することを特徴とする消化酵素組成物である。
【００６８】
本発明の好ましい特定の実施形態は、腸溶コーティングした消化酵素製品が、多粒子状の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品であり、投与可能な栄養媒体が、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約５ｍＬ〜約１０ｍＬの量でそれぞれ存在する柔らかい食物（ベビーフードなど）であり、低粘度油性成分が、投与可能な栄養媒体の約５％、約１０％、約２０％または約２５％体積／体積の量の植物油（ヒマワリ種子油など）であることを特徴とする消化酵素組成物である。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ酵素製品、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を混合して本消化酵素組成物を得る工程を含む、本消化酵素組成物の調製方法である。
【００７０】
本発明のさらに別の実施形態は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ酵素製品、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を混合して、本消化酵素組成物を均質な分散体として得る工程を含む、均質な分散体であることを特徴とする本消化酵素組成物の調製方法である。
【００７１】
多粒子状の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を含む本消化酵素組成物の調製方法は、成分を混合するために非特定の順序で行う。消化酵素製品（パンクレリパーゼ粒子など）を投与可能な栄養媒体と混合して、より詳細には均質な混合物を形成し、次いで、低粘度油性成分をそれと混合するか、あるいは、投与可能な栄養媒体を低粘度油性成分と混合して、より詳細には乳濁液を形成し、次いで、消化酵素製品（パンクレリパーゼ粒子など）をそれと混合してもよい。
【００７２】
注射器および管を通して経腸的に送達される消化酵素組成物の量は、添加順序とは無関係に常に一定である。本発明の一実施形態では、本消化酵素組成物の成分の組み合わせおよびそれらの混合を別個のカップまたは容器で行い、次いで、混合物を経腸投与することができる。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、本消化酵素組成物の成分の組み合わせおよびそれらの混合を、別個のカップまたは容器で部分的に行い（第１の工程）、かつ注射器内で部分的に行う（第２の工程）。次いで、第１の工程の混合物を注射器に入れ、注射器内で既に調製されている第２の工程の混合物と混合する。
【００７４】
本発明のさらなる実施形態では、本消化酵素組成物の成分の組み合わせおよび混合を全て直接注射器内で行う。従って、混合工程を手で行うか、あるいは注射器を激しく振盪させることにより行う。いずれの場合も、添加および混合工程の間に、用量の損失が生じないことが重要である。
【００７５】
一実施形態では、本発明の消化酵素組成物の調製は、以下の工程を含む。
【００７６】
方法Ａ：１）腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を含む剤形（カプセルなど）を開いて、そのビーズを容器に入れる工程、２）パンクレリパーゼ粒子を注射筒に入れる工程、３）適当な体積の投与可能な栄養媒体を吸引しながら注射器に添加する工程、４）低粘度油性成分を吸引によって添加する工程、および５）注射器の先端を（指などで）覆い、注射器を振盪させて本組成物を均質化する工程。
【００７７】
方法Ｂ：１）投与可能な栄養媒体を容器（薬用カップまたは小型のボウルなど）に入れる工程、２）腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を投与可能な栄養媒体の中に添加する工程、３）当該粒子と投与可能な栄養媒体との混合物を手で撹拌して、より詳細には均質な懸濁液を得る工程、および４）低粘度油性成分を添加し、混合物を手で撹拌して本組成物を得る工程。
【００７８】
方法Ｃ：１）腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を容器（小型のカップまたはボウル）に添加する工程、２）投与可能な栄養媒体を注射筒に入れ、次いでパンクレリパーゼ粒子、次いで低粘度油性成分を入れる工程、３）注射器を上下に激しく振盪させて、パンクレリパーゼ粒子を得られた組成物中に分散させる工程、および４）過剰な空気を注射器から除去する工程。
【００７９】
より具体的には、方法Ｃは、１）腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品の１つの剤形を開いて、パンクレリパーゼ粒子を容器（小型のカップまたはボウルなど）に入れる工程と、２）注射器からプランジャーを抜き出し、注射器の先端を（指などで）覆い、投与可能な栄養媒体を注射筒に入れた後、パンクレリパーゼ粒子、次いで低粘度油性成分を入れる工程と、３）プランジャーを再度取り付けて、注射器の先端を上方に傾ける工程と、４）その先端を（指などで）覆い、注射器を上下に激しく振盪させて、パンクレリパーゼ粒子を分散させる工程と、５）過剰な空気を注射器から除去する工程とを含む。
【００８０】
あるいは、方法Ｃは、１）投与可能な栄養媒体を注射器に入れる工程と、２）そこに腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子を添加する工程と、３）低粘度油性成分を添加する工程と、４）注射器を振盪させて、パンクレリパーゼ粒子を得られた組成物中に分散させる工程と、５）過剰な空気を注射器から除去する工程とを含む。
【００８１】
より具体的には、他の方法Ｃは、１）注射器からプランジャーを抜き出し、注射器の先端を覆い、投与可能な栄養媒体を注射筒に入れる工程と、２）１種のパンクレリパーゼ製品のパンクレリパーゼ粒子を添加する工程と、３）低粘度油性成分を添加する工程と、４）プランジャーを再度取り付け、注射器の先端を上方に傾ける工程と、５）その先端を覆い、注射器を上下に激しく振盪させて、パンクレリパーゼ粒子を分散させる工程と、６）過剰な空気を注射器から除去する工程とを含む。
【００８２】
本消化酵素組成物の調製方法の一実施形態では、投与可能な栄養媒体、消化酵素製品（例えば、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子）、次いで、低粘度油性成分の順序で成分を添加する。添加および混合は、直接注射器の中で行うことが好ましい（方法Ｃ）。この方法は、単純で容易に再現可能であり、用量を失うリスクは非常に少ない。
【００８３】
投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分中に分散させたパンクレリパーゼ酵素の均質な分散体は、安定な組成物であり、当該酵素は、その活性を保持し、かつ投与の間に酵素の分解が生じることはない。
【００８４】
このパンクレリパーゼ酵素は、小児および成人の患者において損なわれた胃腸機能の栄養管理のために使用し、投与期間の間に著しく明らかな相分離を生じさせることなく、注射器によって栄養Ｇ管の中に投与するのに適している。この手法を用いて、異なる用量力価ならびび粒径寸法および形状を有する広範囲のパンクレリパーゼ製品を使用することができる。
【００８５】
腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品、投与可能な栄養媒体および薬学的に許容される低粘度油性成分を含む本発明の消化酵素組成物は、乳幼児、小児、成人および高齢の患者またはＥＰＩに罹患している他の患者への投与に適しており、これにより慎重に、かつ用量を制御しながら、薬を分注することができる。
【００８６】
本発明は、小児または成人の患者への本発明の消化酵素組成物の経腸投与方法も包含する。本方法は、上記のような本組成物の調製工程（直接注射器の中で調製するか、あるいは別個の容器の中で混合した後、注射筒に入れて調製する工程）、次いで、混合物全体が送達されるまで一定に押しながら本組成物（酵素粒子および投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分）を栄養管に注入する工程も含む。注入後、適当な体積の投与可能な栄養媒体（例えば、投与可能な栄養媒体と同じ体積）または水をさらに使用して、管を「洗浄」してもよく、全てのパンクレリパーゼビーズが洗い流され、かつ総用量が投与されたことを確認してもよい。本方法は、１）これらの成分を容器に添加して混合した後、それを注射器に入れるか、あるいは、これらの成分を直接注射器に添加して混合することにより、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を混合する工程と、２）パンクレリパーゼ組成物（酵素粒子および投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分）を一定に押しながら注射器から栄養管に注入する工程と、３）注射器および管を投与可能な栄養媒体または水で洗い流す工程とを含む。
【００８７】
本発明に係る投与方法の一実施形態では、本組成物は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品（多粒子状である）、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を含み、ここでは、パンクレリパーゼ製品は、約５，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上の治療的有効量であり、投与可能な栄養媒体は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１５ｍＬの量でそれぞれ存在し、低粘度油性成分は、投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で存在し、かつＧ管は、約１８Ｆｒ以上の内径を有する。
【００８８】
本発明に係る投与方法の一実施形態では、本消化酵素組成物は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品（多粒子状である）、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を含み、ここでは、パンクレリパーゼ製品は、約１０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上（より高い酵素活性）の治療的有効量で存在し、投与可能な栄養媒体は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１５ｍＬの量でそれぞれ存在し、低粘度油性成分は、投与可能な栄養媒体の約５％〜約２５％体積／体積の量で存在し、かつＧ管は、約１８Ｆｒ以上の内径を有する。
【００８９】
本発明に係る投与方法の別の実施形態では、本消化酵素組成物は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品（多粒子状である）、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を含み、ここでは、パンクレリパーゼ製品は、約５，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上（より多くのリパーゼ単位）の治療的有効量であり、投与可能な栄養媒体は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１０ｍＬの量でそれぞれ存在し、低粘度油性成分は、投与可能な栄養媒体の約５％、約１０％または約２５％体積／体積の量で存在し、かつＧ管は、約１８Ｆｒ以上の内径を有する。
【００９０】
本発明に係る投与方法の別の実施形態では、本消化酵素組成物は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品（多粒子状である）、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を含み、ここでは、パンクレリパーゼ製品は、約１０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上の治療的有効量であり、投与可能な栄養媒体は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１０ｍＬの量でそれぞれ存在し、低粘度油性成分は、投与可能な栄養媒体の約５％、約１０％または約２５％体積／体積の量で存在し、かつＧ管は、約１８Ｆｒ以上の内径を有する。
【００９１】
本発明に係る投与方法の別の実施形態では、本消化酵素組成物は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品（多粒子状である）、柔らかい食物（ベビーフードなど）および植物油（ヒマワリ種子油など）を含み、ここでは、パンクレリパーゼ製品は、約５，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上の治療的有効量であり、柔らかい食物は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１０ｍＬの量でそれぞれ存在し、植物油は、投与可能な栄養媒体の約５％、約１０％または約２５％体積／体積の量で存在し、かつＧ管は、約１８Ｆｒ以上の内径を有する。
【００９２】
本発明に係る投与方法の別の実施形態では、本組成物は、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品（多粒子状である）、柔らかい食物（ベビーフードなど）および植物油（ヒマワリ種子油など）を含み、ここでは、パンクレリパーゼ製品は、約１０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ超の治療的有効量であり、柔らかい食物は、約５，０００〜約２０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼのパンクレリパーゼ製品当たり約２ｍＬ〜約１０ｍＬの量でそれぞれ存在し、植物油は、投与可能な栄養媒体の約５％、約１０％または約２５％体積／体積の量で存在し、かつＧ管は、約１８Ｆｒ以上の内径を有する。
【００９３】
本発明は、胃瘻管または経鼻胃管による腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ粒子の投与に適した信頼性のある手順について記載し、詰まりや粘着を生じさせることなく、管の開存性を保ちながら、管の内腔を通した用量の一貫した送達を保証する。新生児から小児、そして成人までの患者に応じて選択された異なる管を通して投与を行う。本明細書に示されている直径サイズを用いた試験の成功は、記載されている投与手順を用いた場合に、異なる種類および／または異なる製造業者の直径管の使用が実行可能であることを示している。
【００９４】
本発明の本方法では、腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分を含む本消化酵素組成物は、酵素活性に関して非常に安定している。
【００９５】
上記説明および以下の実験箇所から、本発明により、いくつかの重要な利点が得られることが分かる。本発明は、目盛り付きの管により治療用量の多粒子状パンクレリパーゼ製品の投与を完了させるための、単純かつ素早い方法を提供する。本発明は、そのような方法を用いて、本消化酵素組成物の投与時の管の詰まり、投与時の本消化酵素組成物の粘着、本消化酵素組成物中の消化酵素製品成分の腸溶コーティング完全性の損傷または損失が投与中に生じるのを未然に防ぐ。リパーゼ活性は、パンクレリパーゼ酵素を投与可能な栄養媒体に添加した後も維持され、本組成物において安定なままであり、脂肪分解は効果的に達成される。
【００９６】
実験
【００９７】
材料
パンクレリパーゼ酵素製品：マイクロ錠剤Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）５，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ／ｃｐｓ（寸法：９４．８％が１．１８ｍｍ超から２．３６ｍｍ未満を有する）、ミニ錠剤Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）１０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ／ｃｐｓ、マイクロ錠剤Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）１０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ／ｃｐｓ、Ｋｒｅｏｎ（登録商標）４０，０００ＩＵ（ＦＩＰ）リパーゼ／ｃｐｓおよびＣｒｅｏｎ（登録商標）２４，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ／ｃｐｓ、Ｐａｎｚｙｔｒａｔ（登録商標）４０，０００ＩＵ（ＦＩＰ）リパーゼ／ｃｐｓ、ミニ錠剤Ｕｌｔｒｅｓａ（登録商標）１３，８００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ／ｃｐｓ（寸法：約２．０ｍｍ×２．０ｍｍ）。
【００９８】
投与可能な栄養媒体：アップルソース（Ｂｅｅｃｈ−Ｎｕｔ）、アップルソース第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、リンゴ／バナナ第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、モモ第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、一般的なアップルソース（Ｍｏｔｔ’ｓ（登録商標））、バナナ（Ｂｅｅｃｈ−Ｎｕｔ）、グラニースミス味アップルソース（Ｍｏｔｔ’ｓ（登録商標））、バナナ第１段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、ナシ第１段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、アップルソース第１段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、リンゴ／バナナ／モモ第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））。アップルソース（Ｂｅｅｃｈ−Ｎｕｔ）、アップルソース第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、リンゴ／バナナ／モモ第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、バナナ第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））は、中度の粘度、非常に高い均質性および非常に高い流動性を有する。アップルソース（Ｂｅｅｃｈ−Ｎｕｔ）、バナナ（Ｂｅｅｃｈ−Ｎｕｔ）、バナナ第１段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、ナシ第１段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、アップルソース第１段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））は、高粘度、非常に高い均質性および高い流動性を有する。一般的なアップルソース（Ｍｏｔｔ’ｓ（登録商標））、バナナ（Ｂｅｅｃｈ−Ｎｕｔ）、グラニースミス味アップルソース（Ｍｏｔｔ’ｓ（登録商標））は、非常に高い粘度、中度の均質性を有し、かつ果物残留物および中度の流動性を有する。
【００９９】
低粘度油性成分：ヒマワリ油、エキストラバージンオリーブ油または菜種油。
【０１００】
方法
脂肪分解活性。使用される基質（オリーブ油）中のエステル型脂肪酸の加水分解により形成される遊離脂肪酸のｐＨスタット法による滴定に基づく、パンクレリパーゼ酵素ＵＳＰモノグラフに記載されているリパーゼアッセイの概要手順に基づく方法を用いて、測定を行う。この方法は、以下の原理に基づいている。リパーゼは、トリグリセリドの加水分解を触媒し、これにより遊離脂肪酸（ＦＦＡ）が形成される。時間により形成されたＦＦＡの滴定により、リパーゼの酵素活性を決定し、これを、単位：１Ｕ＝毎分１マイクロモルのＦＦＡの形成として表すことができる。固定値と比較してｐＨ値が変化した場合にＮａＯＨ（滴定液）の添加を行う実験システムによって一定のｐＨ値を維持することにより、反応が生じる（ｐＨスタット法）。時間により添加される滴定液の量は、トリグリセリドに対するリパーゼ作用により形成されるＦＦＡの量に対応する。曲線の傾斜｛添加される滴定液＝ｆ（体積（ｍＬ）／時間（分））｝から、リパーゼ酵素活性が得られる。
【０１０１】
２段階溶出、すなわち、酵素を含まない８００ｍＬのｐＨ１．２の緩衝液での１時間の酸段階と、８００ｍＬのｐＨ６．０の緩衝液における３０分の段階とを用いて、溶出試験を行う。理論上のリパーゼ濃度は、１４ＩＵ（ＵＳＰ）／ｍＬに等しい。上記試験を用いて、リパーゼ活性を測定する。
【０１０２】
試料調製手順の評価は、以下の試験を含む。
−  目視観察により、Ｇ管の詰まりや粘着の評価を行う．
−  目視検査により、パンクレリパーゼ粒子の残留がないこと、および注入した材料の回収の完全性を確認することにより、開存性の評価を行う
−  ブランクと比較して、プランジャーに定常圧力をかけた後に食物塊が管全体を通過するのに要した時間を記録することにより、流速の評価を行う
−  Ｇ管を通過したパンクレリパーゼ粒子の数を測定することにより、送達完全性の評価を行う
−  目視検査により、溶出試験（上記を参照）に従って、放出されたリパーゼ活性の割合（％）で、回収されたビーズ腸溶コーティングの完全性を評価する
【０１０３】
機器
選択されるＧ管は、市場で入手可能であり、かつ、一般に臨床診療で使用される管であり、異なる種類、瘻長および外径を使用する。それらは、外径が１６、１８、２０ＦｒのＫｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｋ（登録商標）ＭＩＣ（登録商標）Ｂｏｌｕｓ、外径が１６、１８、２０ＦｒのＢａｒｄ（登録商標）Ｔｒｉ−Ｆｕｎｎｅｌ、瘻長が１．７、３．０、５．０ｃｍ、外径が１６、１８、２０Ｆｒ（１８Ｆｒ＝６ｍｍ、すなわち、１Ｆｒはちょうど１／３ミリメートルである。ＳＩ単位では、１Ｆｒは３．３３３×１０−４メートルである）のＫｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｋ（登録商標）ＭＩＣ−ＫＥＹ（登録商標）、外径が１６、１８、２０ＦｒのＢａｒｄ（登録商標）Ｔｒｉ−Ｆｕｎｎｅｌ、瘻長が１．７、３．０、４．４（１６Ｆｒの場合）および１．７、３．０、５．０ｃｍ（１８Ｆｒの場合）、外径が１６、１８ＦｒのＭｉｎｉＯＮＥ（登録商標）、瘻長が１．７、３．４、４．４（１８および２４Ｆｒの場合）、１．５、２．７、４．３（２８Ｆｒの場合）、外径が１８ＦｒのＢａｒｄ（登録商標）Ｂｕｔｔｏｎである。
【０１０４】
使用される注射器は、Ｇ管ＭＩＣ−ＫＥＹ（登録商標）キット内の３５ｍＬカテーテルチップ注射器Ｋｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｋ（登録商標）、および１０ｍＬのスリップチップＴｅｒｕｍｏ（登録商標）である。
【実施例】
【０１０５】
実施例１：柔らかい食物の存在下でのパンクレリパーゼ粒子の安定性
【０１０６】
投与可能な栄養媒体との接触が腸溶コーティング（完全性）に有害でないことを保証するために、柔らかい食物の存在下でパンクレリパーゼ粒子（Ｕｌｔｒｅｓａ（登録商標）１３，８００ＩＵ（ＵＳＰ）／ｃｐｓ）の安定性を評価した。１つのＵｌｔｒｅｓａカプセル（１３，８００ＩＵ（ＵＳＰ）／ｃｐｓ）を２０ｍＬの柔らかい食物中に６０分間懸濁させた。この試料に対して溶出試験を行い、結果（Ｕｌｔｒｅｓａ（登録商標）ミニ錠剤から放出されたリパーゼ／リパーゼ活性の割合（％））を以下に報告する。
【表１】
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【０１０７】
柔らかい食物は、腸溶コーティングとは相互作用しなかった（Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）パンクレリパーゼ粒子についても同じことが確認された）。事実、溶出データは、遅延放出製剤に関するＵＳＰ＜７１１＞表４限界の溶出限界に従っている。従って、これらの柔らかい食物は、腸溶コーティングを有するパンクレリパーゼ粒子と組み合わせて安全に使用することができる。
【０１０８】
実施例２：パンクレリパーゼ粒子を含有する組成物の調製およびＧ管投与
【０１０９】
用量力価５，０００ＩＵ（ＵＳＰ）（Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）微小錠剤）（試料Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ８〜Ｃ９、Ａ１〜Ａ３）の２つのカプセルに対応する量で、２４，０００ＩＵ（ＵＳＰ）（試料Ｃ６〜Ｃ７）に対応する量のＣｒｅｏｎ（登録商標）と共に、パンクレリパーゼ粒子のＧ管投与のための組成物を調製した。これらを以下の方法（方法Ｃ）で調製した。上記用量力価のパンクレリパーゼビーズに対応する量を取り、それらの粒子を小型のカップに入れ、選択した注射器からプランジャーを抜き出し、注射器の先端を自分の指で覆い、適当な体積の投与可能な栄養媒体を注射筒に入れ、次いで、パンクレリパーゼ粒子および低粘度油性成分（試験がその存在を要件とする場合）を添加し、プランジャーを再度取り付け、注射器の先端を上方に傾け、先端を自分の指で覆い、適当な時間にわたって注射器を上下に激しく振盪させて粒子を分散させ、過剰な空気を注射器から除去し、混合物が全て送出されるまで一定に押しながら、パンクレリパーゼと投与可能な栄養媒体との混合物を栄養管に注入する。
【０１１０】
低粘度油性成分の存在下で、試料Ａ１〜Ａ３を調製した。ヒマワリ種子油を、アップルソース第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））（ベビーフード）体積の５％、１０％および２５％ｖ／ｖ（体積／体積）の量で添加した。比較のために試料Ｃ１〜Ｃ５を調製した。試料Ｃ１〜Ｃ４は、低粘度油性成分を有さず、試料Ｃ８およびＣ９は、高粘性成分（マヨネーズ、Ｈｅｌｌｍａｎｎ（登録商標）’ｓＬｉｇｈｔ）を低粘度油性成分と同じ量（５、１０、２５％のマヨネーズ体積／柔らかい食物の体積）で含有し、Ｃ９にはベビーフードは含まれていなかった。
【０１１１】
Secure LokＧ管システム（１４、１６および２０Ｆｒ）と組み合わせたＫｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｋ（登録商標）ＭＩＣ−ＫＥＹ（登録商標）またはＫｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｋ（登録商標）ＭＩＣ（登録商標）Ｂｏｌｕｓ（１６、１８および２０Ｆｒ）を用いて、最終混合物（パンクレリパーゼ粒子およびベビーフードおよび低粘度油性成分）に対して試験を行った。
【表２】
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【０１１２】
瘻長：１．７ｃｍ、３５ｍＬ注射器カテーテルチップ、柔らかい食物１（ＳＦ１）：アップルソース第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、柔らかい食物２（ＳＦ２）：アップルソース第１段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））、柔らかい食物３（ＳＦ３）：アップルソース（Ｍｏｔｔ’ｓ（登録商標））、＊投与時に注射器により高い圧力をかける、Ｃ１〜Ｃ５は、Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）粒子を含有し、Ｃ６〜Ｃ７は、Ｃｒｅｏｎ（登録商標）顆粒を含有する。
【表３】
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【０１１３】
試料Ｃ１〜Ｃ４（低粘度油性成分の添加なし）は、恐らく凝集現象により、異なる直径を有するＧ管において詰まりを生じた。マヨネーズとは異なり、ヒマワリ種子油により、Ｇ管開存性について良好な結果および好適な中度の粘度が得られた。マヨネーズの存在下で、当該製剤は、非常に粘性が高く、注射器の中への吸引が非常に困難であった。これは、ベビーフードの種類またはマヨネーズ比とは無関係に生じた。さらに、マヨネーズは、管壁に張り付いたままであり、そのため、開存性に悪影響を及ぼし、従って、栄養管を通した投与での使用には適していなかった。
【０１１４】
１８ＦｒのＧ管（ＭＩＣ（登録商標）Ｂｏｌｕｓ）を用いて試験した全ての比（ｖ／ｖ）において、低粘度油性成分を含有する本組成物の全用量の送達が達成された。特定の形状を有する一部の投与システム（Ｓｅｃｕｒ−Ｌｏｋ（登録商標）システムなど）は、粒子のある種の無秩序配置を生じさせ、それにより、Ｇ管の詰まりを生じさせ得るＧ管の入口近くでの粒子の潜在的な旋回運動が原因で、油性添加剤を用いてマイクロ錠剤を送達するのに常に最適なものにはなり得なかった。Ｇ管内の強い背圧により、Ｓｅｃｕｒ−Ｌｏｋ（登録商標）アダプタにおいても詰まりが生じることがあった。
【０１１５】
実施例３：パンクレリパーゼ粒子を含有する組成物の調製およびＧ管投与
【０１１６】
先の例とは異なり、柔らかい食物（１０ｍＬ）のみと混合したパンクレリパーゼマイクロ錠剤（Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標））の投与前に、１ｍＬのヒマワリ種子油でＧ管の洗い流しを行った。得られた結果は、Ａ２およびＡ３と同じであった。
【０１１７】
実施例４：パンクレリパーゼ粒子を含有する組成物の調製およびＧ管投与
【０１１８】
実施例２と同様の方法Ｃを用いて、本発明に係る組成物試料（Ａ４〜Ａ６）および比較試料（Ｃ１０〜Ｃ１３）を調製した。パンクレリパーゼ粒子は、Ｕｌｔｒｅｓａ（登録商標）ミニ錠剤すなわち１３，８００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼを含む剤形であった。パンクレリパーゼ粒子Ｕｌｔｒｅｓａ（登録商標）ミニ錠剤を用い、ＭＩＣ（登録商標）ＢｏｌｕｓまたはＢａｒｄ（登録商標）Ｔｒｉ−ＦｕｎｎｅｌＧ管と組み合わせた３５ｍＬ注射器カテーテルチップを用いて、投与試験を行った。アップルソース第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））およびバナナ第３段階フード（Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））を使用した。
【表４】
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【０１１９】
１３，８００ＩＵ（ＵＳＰ）の量のＵｌｔｒｅｓａミニ錠剤（低粘度油性成分なし、試料Ｃ１０〜１２）単独は、２０ＦｒのＧ管により送達可能であり、柔らかい食物に添加された５％（体積／体積）のヒマワリ種子油の存在下での当該ミニ錠剤（試料Ａ４〜Ａ６）は、１８Ｆｒ以上のＧ管を用いて送達可能であった。低粘度油性成分を用ることにより、柔らかい食物に低粘度油性成分を添加しない場合に使用しなければならないもの（すなわち２０Ｆｒ）よりも小さい直径（すなわち１８Ｆｒ）を用いて、これらの送達を行うことができた。
【０１２０】
実施例５：パンクレリパーゼ粒子を含有する組成物の調製およびＧ管投与
【０１２１】
先に記載した方法Ｃを用いて、異なる組成物の調製を行った。低粘度油性成分および５ｍＬのベビーフード（アップルソース第３段階フード、Ｇｅｒｂｅｒ（登録商標））と共に、所与の量のパンクレアチン粒子（ミニ錠剤、微小錠剤、顆粒、Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）：５０００ＩＵ（ＵＳＰ）／ｃｐｓ（微小錠剤）および１０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）／ｃｐｓ（ミニ錠剤）Ｃｒｅｏｎ（登録商標）２４，０００またはＫｒｅｏｎ（登録商標）４０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）／ｃｐｓ、Ｐａｎｚｙｔｒａｔ（登録商標）：４０，０００ＩＵ（ＦＩＰ）／ｃｐｓ）を注射器に添加して、これらの試料を調製した。次いで、注射器を振盪させ、その内容物をＧ管（Ｋｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｋ（登録商標）ＭＩＣ（登録商標）Ｂｏｌｕｓ（１６および１８Ｆｒ）およびＢａｒｄ（登録商標）Ｔｒｉ−Ｆｕｎｎｅｌ）（１８Ｆｒ）に注入した。投与後、５ｍＬのベビーフードおよび１０ｍＬの蒸留水を注射器およびＧ管に入れて用量投与を完了し、次いで、洗い流してあらゆる残留材料を回収した。異なる低粘度油性成分（ヒマワリ油、エキストラバージンオリーブ油、菜種油）を異なる量（１／４〜１／２および１ティースプーン）で添加した。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【０１２２】
Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）製品では、この低粘度油性成分の添加により、ベビーフードと一緒に投与する場合に、詰まりを有するというリスクを全く伴うことなく、１８Ｆｒの直径を有するＧ管を用いて全ての異なる種類の製品（ミニ錠剤１０，０００ＵＳＰ／ｃｐｓ、マイクロ錠剤５，０００〜１０，０００ＵＳＰ／ｃｐｓ）の投与を完了することができた。
【０１２３】
Ｇ管内への送達前に油性媒体を本組成物に添加する場合、半分の用量力価のＫｒｅｏｎ（登録商標）（４０，０００ＩＵ（ＦＩＰ）／ｃｐｓ）（その顆粒は、Ｚｅｎｐｅｐ（登録商標）またはＰａｎｚｙｔｒａｔ（登録商標）よりも小さい寸法を有する）を、１６Ｆｒの管（Ｋｉｍｂｅｒｌｙ−Ｃｌａｒｋ（登録商標）ＭＩＣ（登録商標）ＢｏｌｕｓおよびＢａｒｄ（登録商標）Ｔｒｉ−Ｆｕｎｎｅｌ）を通して移送することができた。Ｃｒｅｏｎ（登録商標）２４，０００ＩＵ（ＵＳＰ）／ｃｐｓ（重量平均含有量は４５０ｍｇである）を用いた場合、詰まり作用は、生じなかった。すなわち、１６Ｆｒの管を使用する場合、詰まりまたは粘着が観察されず、全ての種類の低粘度油性成分が同様に良好に機能した。Ｋｒｅｏｎ（登録商標）／Ｃｒｅｏｎ（登録商標）製品では、低粘度油性成分の使用により、Ｓｈｌｉｅｏｕｔ（２０１１年）によって報告されたものと比較して、より少ない量のベビーフードと共に、より高量（２倍の量）を投与するという利点が得られた。
【０１２４】
Ｐａｎｚｙｔｒａｔ４０，０００ＩＵ（ＦＩＰ）／ｃｐｓは、Ｋｒｅｏｎ（登録商標）とは異なり、高い平均含有重量（約４００ｍｇ）も有し、粒子は、より大きな寸法および不規則形状を有していた。従って、ここでは、詰まりではなく、主に管の閉塞が観察された（低粘度油性成分の非存在下）。これは、目視検査で確認された。低粘度油性成分（１／２ティースプーン）の存在下で２０，０００ＩＵ（ＦＩＰ）に対応する量の投与により、その用量の放出が可能であり、詰まりを全く生じさせないことが保証された。
【０１２５】
Ｕｌｔｒｅｓａ（登録商標）ミニ錠剤では、低粘度油性成分の添加により、より小さい直径（２０Ｆｒの代わりに１８Ｆｒ）を有するＧ管を用いて、本組成物を投与することもできた。
【０１２６】
上記から、本明細書には、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分の存在下で、パンクレリパーゼ粒子（異なる市販の消化酵素製品のもの）を経腸投与するという利点が明らかに示されている。市場にある異なる製品は、異なる重量を有し、その粒子／顆粒は、臨床診療において経腸投与を扱いにくくする様々な寸法および形状を有する。本発明の組成物により、市販の製品においてこのような大きなばらつきを有するという問題を解決し、かつより高い用量力価を投与するこもできる。
【０１２７】
本明細書には、投与可能な栄養媒体および低粘度油性成分の存在下で、約１８ＦｒのＧ管用いて、約１０，０００ＩＵ（ＵＳＰ）リパーゼ以上の用量力価を有する異なる市販の多粒子状の腸溶コーティングしたパンクレリパーゼ製品（それらの粒子寸法および形状とは無関係）の経腸投与を常に安全に行うことができることも示されている。
【国際調査報告】
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