(57)【要約】  本発明は二糖中間体及びその合成方法に関し、化学製薬分野に属し、より具体的には、ヘパリン、ヘパリノイド化合物を化学合成するための重要中間体である二糖フラグメントの調製方法に関する。本発明は新規の二糖中間体及び三種類の二糖中間体の合成方法を開示し、即ち、活性化剤の存在下で式（４）の化合物と異なるアノマー炭素で保護されたグルコピラノースとを反応させて二糖中間体を得る。本発明の技術案は、合成原料が簡単に入手しやすく、反応条件が温和で、工業的生産に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）：
【化１】
2016537349.tif 000038
〔式中、Ｒはアルカノイル基又はアロイル基から選択され、好ましくは、Ｒはアセチル基又はベンゾイル基から選択され、同一分子式におけるＲは同じ又は異なる基を表し；好ましくは、Ｒは同じ基を表し、さらに好ましくは、Ｒはベンゾイル基である。〕
で表される化合物。
【請求項２】
ヘパリン、ヘパリノイド化合物の中間体を調製するための化合物であって、ヘパリノイド化合物は、ヘパリン五糖であることが好ましく、ヘパリン五糖は、フォンダパリヌクスナトリウムであることが好ましい、請求項１に記載の式（２）で表される化合物。
【請求項３】
式（３）の化合物と式（４）の化合物とを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式（２）の化合物を得る
【化２】
2016537349.tif 000039
〔式中、Ｒはアルカノイル基又はアロイル基から選択され、好ましくは、Ｒはアセチル基又はベンゾイル基から選択され、同一分子式におけるＲは同じ又は異なる基を表し；好ましくは、Ｒは同じ基を表し、さらに好ましくは、Ｒはベンゾイル基である。〕、式（２）で表される化合物の調製方法。
【請求項４】
式（３）の化合物におけるアノマー炭素の立体配置はα又はβ或いはそれらの混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記活性化剤は好ましくは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホン酸から選択される一種以上である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
グリコシル化反応は溶剤の存在下で行われ、前記溶剤は好ましくは、酢酸エチル、酢酸メチル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびトルエンから選択される一種或いはそれらの任意の混合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式（５）の化合物と式（４）の化合物とを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式（２）の化合物を得る、式（２）で表される化合物の調製方法。
【化３】
2016537349.tif 000040
〔式中、Ｒはアルカノイル基又はアロイル基から選択され、好ましくは、Ｒはアセチル基又はベンゾイル基から選択され、同一分子式におけるＲは同じ又は異なる基を表し；好ましくは、Ｒは同じ基を表し、さらに好ましくは、Ｒはベンゾイル基である。〕
【請求項８】
式（５）の化合物におけるアノマー炭素の立体配置はα又はβ或いはそれらの任意の混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記活性化剤は好ましくは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸銀、臭化亜鉛およびピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される一種以上である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
グリコシル化反応は溶剤の存在下で行われ、前記溶剤は好ましくは、酢酸エチル、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびトルエンから選択される一種或いはそれらの任意の混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式（６）の化合物と式（４）の化合物とを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式（２）の化合物を得る、式（２）で表される化合物の調製方法。
【化４】
2016537349.tif 000041
〔式中、Ｒはアルカノイル基又はアロイル基から選択され、好ましくは、Ｒはアセチル基又はベンゾイル基から選択され、同一分子式におけるＲは同じ又は異なる基を表し、好ましくは、Ｒは同じ基を表し、Ｒ２はアルキル基又はアリール基から選択され、好ましくは、Ｒ２はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、フェニル基又はｐ−メチルフェニル基であり、さらに好ましくは、Ｒはベンゾイル基である。〕
【請求項１２】
式（６）の化合物におけるアノマー炭素の立体配置はα又はβ又はそれらの任意の混合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記活性化剤はΝ−ヨードスクシンイミド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、Ν−ブロモスクシンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジメチルメチルチオスルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩、ヨードニウムジコリジンペルクロラート又はヨードニウムジコリジントリフルオロメタンスルホン酸塩から選択される一種以上である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
グリコシル化反応は溶剤の存在下で行われ、前記溶剤は酢酸エチル、酢酸メチル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびトルエンから選択される一種或いはそれらの任意の混合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
式（２）の化合物を加水分解反応させ、式（７）の化合物を得る、式（７）で表される化合物の調製方法。
【化５】
2016537349.tif 000042
【請求項１６】
前記式（２）の化合物は下記式（１）の化合物から選択される、請求項１５に記載の方法。
【化６】
2016537349.tif 000043
【請求項１７】
請求項１又は２に記載の化合物のヘパリン、ヘパリノイド化合物の調製における使用。
【請求項１８】
前記ヘパリノイド化合物はヘパリン五糖である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記ヘパリン五糖はフォンダパリヌクスナトリウムである、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学製薬分野に関し、具体的には、ヘパリン、ヘパリノイド化合物を化学合成するための二糖フラグメント中間体及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フォンダパリヌクスナトリウム（Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ  Ｓｏｄｉｕｍ）は、人工的に合成された初めてのトロンビンＸａ因子選択的阻害剤であり、２００１年に抗凝血薬として市販され、化学名は、メチルＯ−（２−デオキシ−２−スルファミド−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−Ｏ−（２−デオキシ−２−スルファミド−３，６−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸）−（１→４）−２−デオキシ−スルファミド−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシドデカナトリウム塩であり、分子量が１７２８で、その化学構造は式８：
【０００３】
【化１】
2016537349.tif 000002
【０００４】
に示される。
【０００５】
フォンダパリヌクスナトリウムの構造は以下の特徴を有する：フォンダパリヌクスナトリウムが互いに異なる五つの単糖フラグメントをα又はβグリコシド結合によって順に連結されてなり、フォンダパリヌクスナトリウムを構成する五つの単糖フラグメントは、右から左の順に、それぞれアルファベットＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥで表され、ここで、フラグメントＡ、Ｃ及びＥがグルコサミン誘導体であり、フラグメントＢがイズロン酸誘導体であり、フラグメントＤがグルクロン酸誘導体であるという特徴がある。フォンダパリヌクスナトリウムの構造において、遊離のヒドロキシ基、硫酸化されたヒドロキシ基及び硫酸化されたアミノ基が存在しているので、その合成デザインにおける好適な保護基の使用については、以下の要求を満たすように考慮しなければならない：（１）グリコシド結合の形成反応過程において、保護基は、位置選択性および立体選択性の点で、正確なグリコシド結合の形成に有利となるべきである；（２）保護基は、必要とされる位置で硫酸化が起こり且つ他のヒドロキシ基が硫酸化されないように選択されるべきである；（３）該化合物の合成経路が非常に長いので、保護基の選択が、反応効率の向上、特にグルコシル化の選択性および収率に有利となるようにすべきである。従来の技術においては、フォンダパリヌクスナトリウムの合成工程は長く、操作が複雑で、全収率が低く、工業的規模の生産に不利であった。
【０００６】
フォンダパリヌクスナトリウムの全合成過程において、ＤＣ二糖フラグメントの合成は特に困難である。ＤフラグメントとＣフラグメントを連結するグリコシド結合配置はβ配置であるが、ＤフラグメントとＣフラグメントとを連結するグリコシル化反応を行う時に立体選択性の問題があり、この反応はαグリコシル化生成物及びβグリコシル化生成物を同時に生成する可能性があり、反応収率が低くなる結果となり、生成物の分離精製も困難である。１９８４年に、Ｓｉｎａｙら（Ｓｉｎａｙ，Ｐ．；Ｊａｃｑｕｉｎｅｔ，Ｊ．；Ｐｅｉｔｔｏｕ，Ｍ．；Ｄｕｃｈａｕｓｓｏｙ，Ｐ．；Ｌｅｄｅｒｍａｎ，Ｉ．；Ｃｈｏａｙ，Ｊ．Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｈｅｐａｒｉｎ  ｐｅｎｔａｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｈａｖｉｎｇ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ．III，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，１３２，  Ｃ５−Ｃ９）は、式１６の化合物と式１７の化合物とを原料として用いて高価な銀塩の作用下でＤＣ二糖フラグメント中間体である式１８の化合物を合成することを報告しているが、該グリコシル化反応の条件は厳しく、反応は６日間が必要で、収率がわずか５０％であり、生成物の分離精製が困難で、そして式１６の化合物を原料とした合成は１４工程の化学反応が必要である。米国特許ＵＳ４８１８８１６にも同様の結果が記載されている。
【０００７】
【化２】
2016537349.tif 000003
【０００８】
１９８６年に、Ｋｒｅｕｚｅｒら（Ｋｒｅｕｚｅｒ，Ｍ．；Ｔｈｉｅｍ，Ｊ．Ａｕｆｂａｕ  ｖｏｎ  ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｎ  ｍｉｔ  ｇｌｙｃｏｓｙｌｆｌｕｏｒｉｄｅｎ  ｕｎｔｅｒ  ｌｅｗｉｓｓａｕｒｅ−ｋａｔａｌｙｓｅ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８６，１４９，３４７−３６１）はフッ化グリコシドである式１９の化合物と式４の化合物とを用いて当量の四フッ化チタンの作用下でグリコシル化反応を行ってＤＣ二糖フラグメント中間体である式１２の化合物を合成することを報告しているが、収率がわずか６６％のみで、そして該反応は高価で、比較的毒性の高いフッ素含有試薬を多く使用する必要がある。
【０００９】
【化３】
2016537349.tif 000004
【００１０】
１９９１年に、Ｄｕｃｈａｕｓｓｏｙら（Ｄｕｃｈａｕｓｓｏｙ，Ｐ．；Ｌｅｉ，Ｐ．Ｓ．；Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ｍ．；Ｓｙｎａｙ，Ｐ．；Ｌｏｒｍｅａｕ，Ｊ．Ｃ．；Ｃｈｏａｙ，Ｊ．Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  III  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｍｕｃｏｓａ  ｈｅｐａｒｉｎ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，  ９９−１０２）は式２０の化合物と式４の化合物とを用いて高価な銀塩の作用下でＤＣ二糖フラグメント中間体である式２１化合物を合成することを報告しているが、そのグリコシル化反応の条件は厳しく、収率が５１％のみで、そして反応における立体選択性α／β比が１／１２で、生成物の分離精製が困難である。
【００１１】
【化４】
2016537349.tif 000005
【００１２】
１９９１年に、Ｐｅｔｉｔｏｕら（Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ｍ．；Ｊａｕｒａｎｄ，Ｇ．；Ｄｅｒｒｉｅｎ，Ｍ．；Ｄｕｃｈａｕｓｓｏｙ，Ｐ．；Ｃｈｏａｙ，Ｊ．Ａ  ｎｅｗ，ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ，  ｈｅｐａｒｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｎｔａｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｆｏｒ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｉｎｓｔｅａｄ  ｏｆ  ａ  ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，９５−９８）は既存のβ配置グリコシド結合により連結されたセロビオースを利用して官能基及び保護基変換を行い、二糖フラグメント中間体を合成することが報告されるが、その合成経路が長く、合計収率が低い。米国特許ＵＳ７５４１４４５には、２−O−ベンゾイルグルクロン酸メチル誘導体とＣフラグメントを用いてグリコシル化反応を行い、ベンゾイル基の隣接基関与効果によりグリコシル化反応を制御し、ＤＣ二糖フラグメントにおけるβ配置グリコシド結合を構築し、その後、二糖フラグメントにおける２−O−ベンゾイルグルクロン酸メチル誘導体を３段階の化学反応により２−Ｏ−ベンジルグルクロン酸メチル誘導体に変換することが記載されるが、これらの変換は、多くの反応工程を増加させ、工業的生産に多くの困難をもたらす。
【００１３】
１９９５年に、Ｂｕｄｅｓｉｎｓｋｙら（Ｂｕｄｅｓｉｎｓｋｙ，Ｍ．；Ｃｅｒｎｙ，Ｍ．；Ｃｅｒｎｙ，Ｉ．；Ｓａｍｅｋ，Ｓ．；Ｔｒｎｋａ，Ｔ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  １，６；２，３−ａｎｄ  １，６；３，４−ｄｉａｎｈｙｄｒｏ−β−Ｄ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  １Ｈ  ａｎｄ  １３Ｃ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，６０，３１１−３２３）はブロモグリコシドである式２２の化合物と式４の化合物とを用いてグリコシル化反応を行い、ＤＣ二糖フラグメントである式１２化合物を合成することが報告されるが、該反応は、グリコシル化反応の活性化剤として高価な銀塩を大量に使用する必要がある。
【００１４】
【化５】
2016537349.tif 000006
【００１５】
１９９８年に、Ｃａｒｍｅｌｉｔａら（Ｋａｓｕｙａ，Ｍ．Ｃ．；Ｈａｔａｎａｋａ，Ｋ．；Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｃｙｃｌｉｃ  ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ｂｒａｎｃｈｉｎｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，９７１９−９７２２）は式２３の化合物と式４の化合物とを用いてグリコシル化反応を行い、式２３の化合物の２位ヒドロキシ基の保護基はベンジル基であるので、得られた生成物はα配置生成物である式２４化合物とβ配置生成物である式２５の化合物との混合物であり、それらの比は２０：８０である。β配置生成物である式２５の化合物がＤＣ二糖フラグメント中間体の合成に用いられるが、上記α／β混合物の分離精製が困難であるので、該方法による大量生産は困難である。
【００１６】
【化６】
2016537349.tif 000007
【００１７】
中国発明特許出願番号がＣＮ２０１１８００４７９３９．８の文献には、式２６の化合物と式４の化合物とを用いたグリコシル化反応において、ＤＣ二糖フラグメント中間体である式２７の化合物を合成することが開示されるが、該反応原料である式２６の化合物の合成経路が長く、高価で毒性の高い試薬を使用する必要があり、そしてアセタール保護基がグリコシル化反応における酸性活性化剤に対する安定性が悪く、従って、グリコシル化反応の反応収率が低く、再現性が悪い。
【００１８】
【化７】
2016537349.tif 000008
【００１９】
以上のことから、従来のＤＣ二糖中間体の合成方法は、反応工程が多く、用いられる試薬が高価で、毒性が高く、反応収率が低く、分離精製が困難で、コストが高く、大規模な調製に多くの困難をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】中国特許出願第ＣＮ２０１１８００４７９３９．８号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｓｉｎａｙ，Ｐ．；Ｊａｃｑｕｉｎｅｔ，Ｊ．；Ｐｅｉｔｔｏｕ，Ｍ．；Ｄｕｃｈａｕｓｓｏｙ，Ｐ．；Ｌｅｄｅｒｍａｎ，Ｉ．；Ｃｈｏａｙ，Ｊ．Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｈｅｐａｒｉｎ  ｐｅｎｔａｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｈａｖｉｎｇ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ．III，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，１３２，  Ｃ５−Ｃ９
【非特許文献２】Ｋｒｅｕｚｅｒ，Ｍ．；Ｔｈｉｅｍ，Ｊ．Ａｕｆｂａｕ  ｖｏｎ  ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｎ  ｍｉｔ  ｇｌｙｃｏｓｙｌｆｌｕｏｒｉｄｅｎ  ｕｎｔｅｒ  ｌｅｗｉｓｓａｕｒｅ−ｋａｔａｌｙｓｅ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８６，１４９，３４７−３６１
【非特許文献３】Ｄｕｃｈａｕｓｓｏｙ，Ｐ．；Ｌｅｉ，Ｐ．Ｓ．；Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ｍ．；Ｓｙｎａｙ，Ｐ．；Ｌｏｒｍｅａｕ，Ｊ．Ｃ．；Ｃｈｏａｙ，Ｊ．Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  III  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｍｕｃｏｓａ  ｈｅｐａｒｉｎ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，  ９９−１０２
【非特許文献４】Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ｍ．；Ｊａｕｒａｎｄ，Ｇ．；Ｄｅｒｒｉｅｎ，Ｍ．；Ｄｕｃｈａｕｓｓｏｙ，Ｐ．；Ｃｈｏａｙ，Ｊ．Ａ  ｎｅｗ，ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ，  ｈｅｐａｒｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｎｔａｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｆｏｒ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｉｎｓｔｅａｄ  ｏｆ  ａ  ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，９５−９８
【非特許文献５】Ｂｕｄｅｓｉｎｓｋｙ，Ｍ．；Ｃｅｒｎｙ，Ｍ．；Ｃｅｒｎｙ，Ｉ．；Ｓａｍｅｋ，Ｓ．；Ｔｒｎｋａ，Ｔ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  １，６；２，３−ａｎｄ  １，６；３，４−ｄｉａｎｈｙｄｒｏ−β−Ｄ−ｈｅｘｏｐｙｒａｎｏｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  １Ｈ  ａｎｄ  １３Ｃ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，６０，３１１−３２３
【非特許文献６】Ｋａｓｕｙａ，Ｍ．Ｃ．；Ｈａｔａｎａｋａ，Ｋ．；Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｃｙｃｌｉｃ  ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ｂｒａｎｃｈｉｎｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，９７１９−９７２２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の目的の一つは以下に示すＤＣ二糖中間体である式の２化合物を提供することである。
【００２３】
【化８】
2016537349.tif 000009
【００２４】
ここで、Ｒはアルカノイル基又はアロイル基から選択され、同一分子式におけるＲは同じ又は異なる基を表し；
好ましくは、Ｒは同じ基を表し；
より好ましくは、Ｒはアセチル基又はベンゾイル基から選択され；
さらに好ましくは、Ｒはベンゾイル基から選択される。
【００２５】
本発明のもう一つの目的は以下の三つの方法を含む式（２）の化合物の調製方法を提供することである。
【００２６】
方法１：式（３）の化合物と式（４）の化合物とを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式（２）の化合物を得た。
【００２７】
【化９】
2016537349.tif 000010
【００２８】
ここで、Ｒはアルカノイル基又はアロイル基から選択され、好ましくは、Ｒはアセチル基又はベンゾイル基から選択され、同一分子式におけるＲは同じ又は異なる基を表し；好ましくは、Ｒは同じ基を表し、さらに好ましくは、Ｒはベンゾイル基である。
【００２９】
ここで、式（３）の化合物におけるアノマー炭素の立体配置はα又はβ或いはそれらの混合物である。
【００３０】
1つの実施形態において、前記活性化剤は好ましくは、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホン酸から選択される一種以上である。
【００３１】
1つの実施形態において、前記グリコシル化反応は溶剤の存在下で行われ、前記溶剤は好ましくは、酢酸エチル、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンから選択される一種或いはそれらの任意の混合物である。
【００３２】
方法２：式（５）の化合物と式（４）の化合物とを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式（２）の化合物を得た。
【００３３】
【化１０】
2016537349.tif 000011
【００３４】
ここで、Ｒはアルカノイル基又はアロイル基から選択され、好ましくは、Ｒはアセチル基又はベンゾイル基から選択され、同一分子式におけるＲは同じ又は異なる基を表し；好ましくは、Ｒは同じ基を表し、さらに好ましくは、Ｒはベンゾイル基である。
【００３５】
ここで、式（５）の化合物におけるアノマー炭素の立体配置はα又はβ或いはそれらの任意の混合物である。
【００３６】
1つの実施形態において、前記活性化剤は好ましくは、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸銀、臭化亜鉛又はピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される一種以上である。
【００３７】
1つの実施形態において、前記グリコシル化反応は溶剤の存在下で行われ、前記溶剤は好ましくは、酢酸エチル、酢酸メチル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンから選択される一種或いはそれらの任意の混合物である。
【００３８】
方法３：式（６）の化合物と式（４）の化合物とを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式（２）の化合物を得た。
【００３９】
【化１１】
2016537349.tif 000012
【００４０】
ここで、Ｒはアルカノイル基又はアロイル基から選択され、好ましくは、Ｒはアセチル基又はベンゾイル基から選択され、同一分子式におけるＲは同じ又は異なる基を表し、好ましくは、Ｒは同じ基を表し、Ｒ２はアルキル基又はアリール基から選択され、好ましくは、Ｒ２はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、フェニル基又はｐ−メチルフェニル基であり、さらに好ましくは、Ｒはベンゾイル基である。
【００４１】
ここで、式（６）の化合物におけるアノマー炭素の立体配置はα又はβ又はそれらの任意の混合物である。
【００４２】
1つの実施形態において、前記活性化剤はΝ−ヨードスクシンイミド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、Ν−ブロモスクシンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジメチルメチルチオスルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩、ヨードニウムジコリジンペルクロラート又はヨードニウムジコリジントリフルオロメタンスルホン酸塩から選択される一種以上である。
【００４３】
1つの実施形態において、前記グリコシル化反応は溶剤の存在下で行われ、前記溶剤は酢酸エチル、酢酸メチル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンから選択される一種或いはそれらの任意の混合物である。
【００４４】
１つの好ましい実施形態において、本発明は以下に示すＤＣ二糖中間体である式１の化合物、即ち１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを提供する。
【００４５】
【化１２】
2016537349.tif 000013
【００４６】
本発明はさらに、式９の化合物であるペンタ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルコピラノースと式４の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースとを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式１の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得る、式１の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製方法を提供する。
【００４７】
【化１３】
2016537349.tif 000014
【００４８】
該反応は溶剤の存在下で行われ、酢酸エチル、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン、トルエンのうちの一種或いはそれらの混合溶剤で行われることができる。前記活性化剤は三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホン酸から選択される一種又は複数種である。
【００４９】
ここで、式９の化合物であるペンタ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルコピラノースは文献（Ｂａｒｒｉｅｎｔｏｓ，Ａ．Ｇ．；Ｆｕｅｎｔｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｒｏｊａｓ，Ｔ．Ｃ．；Ｆｅｒｎaｎｄｅｚ，Ａ．；Ｐｅｎａｄeｓ，Ｓ．Ｇｏｌｄ  ｇｌｙｃｏｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ−ｌｉｋｅ  ｓｕｒｆａｃｅｓ  ａｓ  ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｄｓ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００３，９，１９０９−１９２１）に記載の方法を参考にして調製でき、式４の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースは（Ｇａｎｇｕｌｉ，Ａ．Ｒ．Ｓ．；Ｃｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｋ．α：β  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ，  ４−ｍｅｔｈｙｌ  ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ  ｏｆ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌ  ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｉｔｏｂｉｏｓｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００５，１６，４１１−４２４）に記載の方法を参考にして調製できる。
【００５０】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明はさらに、式１０の化合物である２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデートと式４の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式１の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得る、式１の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースのもう１つの調製方法を提供する。
【００５１】
【化１４】
2016537349.tif 000015
【００５２】
該反応は溶剤の存在下で行われ、酢酸エチル、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンのうちの一種或いはそれらの混合溶剤で行うことができる。前記活性化剤は三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸銀、臭化亜鉛又はピリジンｐ−トルエンスルホネートから選択される一種又は複数種である。
【００５３】
ここで、式１０の化合物である２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデートは文献（Ｂａｒｒｉｅｎｔｏｓ，Ａ．Ｇ．；Ｆｕｅｎｔｅ，Ｊ．Ｍ．；Ｒｏｊａｓ，Ｔ．Ｃ．；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ａ．；Ｐｅｎａｄｅｓ，Ｓ．Ｇｏｌｄ  ｇｌｙｃｏｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ−ｌｉｋｅ  ｓｕｒｆａｃｅｓ  ａｓ  ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｄｓ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２００３，９，１９０９−１９２１；  Ｍｂａｄｕｇｈａ，Ｂ．Ｎ．Ａ．；  Ｍｅｎｇｅｒ，Ｆ．Ｍ．Ｓｕｇａｒ／ｓｔｅｒｏｉｄ／ｓｕｇａｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｓｕｇａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００３，  ５，  ４０４１−４０４４；Ｅｋｈｏｌｍ，Ｆ．Ｓ．；Ｅｋｌｕｎｄ，Ｐ．；Ｌｅｉｎｏ，Ｒ．Ａ  ｓｈｏｒｔ  ｓｅｍｉ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＮＭＲ−ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ｌｉｇｎａｎ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ｍａｔａｉｒｅｓｉｎｏｌ  ４，４′−ｄｉ−Ｏ−β−Ｄ−ｄｉｇｌｕｃｏｓｉｄｅ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，３４５，１９６３−１９６７）に記載の方法を参考にして調製できる。
【００５４】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明はさらに、式１１の化合物と式４の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースとを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式１の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得る、式１の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製方法を提供する。
【００５５】
【化１５】
2016537349.tif 000016
【００５６】
ここで、式１１化合物においてＲ２はアルキル基又はアリール基から選択され、Ｒ２は好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基などから選択される。
【００５７】
該反応は溶剤の存在下で行われ、酢酸エチル、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンのうちの一種或いはそれらの混合溶剤で行うことができる。前記活性化剤はＮ−ヨードスクシンイミド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジメチルメチルチオスルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩、ヨードニウムジコリジンペルクロラート又はヨードニウムジコリジントリフルオロメタンスルホン酸塩から選択される一種又は複数種である。
【００５８】
ここで、式１１の化合物は文献（Ｂａｌａｖｏｉｎｅ，Ｇ．；Ｂｅｒｔｅｉｎａ，Ｓ．；Ｇｒｅｆ，Ａ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｊ．；Ｌｕｂｉｎｅａｕ，Ａ．Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｇｌｙｃｏｓｙｌ  ｄｏｎｏｒｓ  ｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  ｐａｒｔ  １：  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏｗａｒｄ  ｓｉｍｐｌｅ  ａｌｃｏｈｏｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，１４，１２１７−１２３６；Ｓａｉｌ，Ｄ．；Ｋｏｖａｃ，Ｐ．Ｂｅｎｚｏｙｌａｔｅｄ  ｅｔｈｙｌ  １−ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ：ｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｐｅｒ−Ｏ−ｂｅｎｚｏｙｌａｔｅｄ  ｓｕｇａｒｓ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１２，３５７，４７−５２）に記載の方法を参考にして調製できる。
【００５９】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明はさらに、式１の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースをアルカリ試薬の作用下で加水分解反応させ、四つのベンゾイルを脱保護し、式７の化合物を得る、式７の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製方法を提供する。
【００６０】
【化１６】
2016537349.tif 000017
【００６１】
ここで、アルカリ試薬は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド 、トリエチルアミン、アンモニア、ヒドラジンから選択され、反応溶剤は水、メタノール、エタノール又はそれらの混合物から選択される。
【００６２】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明はさらに、式１３の化合物であるペンタ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−グルコピラノースと式４の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースとを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式１２の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得る、式１２の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製方法を提供する。
【００６３】
【化１７】
2016537349.tif 000018
【００６４】
該反応は溶剤の存在下で行われ、酢酸エチル、酢酸メチル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンのうちの一種或いはそれらの混合溶剤で行われることができる。前記活性化剤は三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸銀、臭化亜鉛又はピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される一種又は複数種である。
【００６５】
ここで、式１３の化合物であるペンタ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−グルコピラノースは文献（Ｓｕｄｉｂｙａ，Ｈ．Ｇ．；Ｍａ，Ｊ．；Ｄｏｎｇ，Ｘ．；Ｎｇ，Ｓ．；Ｌｉ，Ｌ．．Ｊ．；Ｌｉｕ，Ｘ．Ｗ．；Ｃｈｅｎ，Ｐ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｉｎｇ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ  ｃａｒｂｏｎ−ｎａｎｏｔｕｂｅ−ｎｅｔｗｏｒｋ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｗｉｔｈ  ｌｉｖｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｄｅｔｅｃｔ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００９，４８，２７２３−２７２６）に記載の方法を参考にして調製できる。
【００６６】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明はさらに、式１４の化合物である２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデートと式４の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースとを活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式１２の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得る、式１２の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製方法を提供する。
【００６７】
【化１８】
2016537349.tif 000019
【００６８】
該反応は、溶剤の存在下で行われ、酢酸エチル、酢酸メチル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンのうちの一種或いはそれらの混合溶剤で行うことができる。前記活性化剤は三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸銀、臭化亜鉛又はピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される一種又は複数種である。
【００６９】
ここで、式１４の化合物である２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデートは文献（Ｂａｎ，Ｌ．；Ｍｒｋｓｉｃｈ，Ｍ．Ｏｎ−ｃｈｉｐ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｌａｂｅｌ−ｆｒｅｅ  ａｓｓａｙｓ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｒｒａｙｓ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８，４７，３３９６−３３９９；Ｂｌａｔｔｎｅｒ，Ｒ．；Ｆｕｒｎｅａｕｘ，Ｒ．Ｈ．；Ｐａｋｕｌｓｋｉ，Ｚ．１，３−Ｄｉｄｅｏｘｙｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ−３−ｙｌ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ  ｏｆ  β−（１→３）−  ａｎｄ  β−（１→６）−ｌｉｎｋｅｄ  ｇｌｕｃｏ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，３４１，２１１５−２１２５）に記載の方法を参考にして調製できる。
【００７０】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明はさらに、式１５の化合物と式４の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースとを用いて活性化剤の存在下でグリコシル化反応させ、式１２の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースを得る、式１２の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製方法を提供する。
【００７１】
【化１９】
2016537349.tif 000020
【００７２】
ここで、式１５の化合物においてＲ２はアルキル基又はアリール基から選択され、Ｒ２は好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基などから選択される。
【００７３】
該反応は溶剤の存在下で行われ、酢酸エチル、酢酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンのうちの一種或いはそれらの混合溶剤で行われることができる。前記活性化剤はＮ−ヨードスクシンイミド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジメチルメチルチオスルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩、ヨードニウムジコリジンペルクロラート又はヨードニウムジコリジントリフルオロメタンスルホン酸塩から選択される一種又は複数種である。
【００７４】
式１５の化合物は文献（Ｚｈａｎｇ，Ｆ．；Ｚｈａｎｇ，Ｗ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．；Ｌｉｕ，Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａ  ｌｉｇｈｔ−ｆｌｕｏｒｏｕｓ  ｇｌｙｃｏｓｙｌ  ｄｏｎｏｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，７４，２５９４−２５９７；Ｈｏｕｄｉｅｒ，Ｓ．；Ｖｏｔｔｅｒｏ，Ｐ．Ｊ．Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｅｎｚｙｌａｔｅｄ  ｃｙｃｌｏｉｓｏｍａｌｔｏｔｅｔｒａｏｓｅ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，２４８，３７７−３８４）に記載の方法を参考にして調製できる。
【００７５】
式７の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース及び式１２の化合物である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースは文献（Ｂｏｅｃｋｅｌ，Ｃ．Ａ．Ａ．；Ｂｅｅｔｚ，Ｔ．；Ｖｏｓ，Ｊ．Ｎ．；Ｊｏｎｇ，Ａ．Ｊ．Ｍ．；Ａｅｌｓｔ，Ｓ．Ｆ．Ｖ．；Ｂｏｓｃｈ，Ｒ．Ｈ．；Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ｊ．Ｍ．Ｒ．；Ｖｌｕｇｔ，Ｆ．Ａ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｐｅｎｔａｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ  ＩＩＩ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｒｉｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５，４，２９３−３２１；Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ｍ．；Ｊａｕｒａｎｄ，Ｇ．；Ｄｅｒｒｉｅｎ，Ｍ．；Ｄｕｃｈａｕｓｓｏｙ，Ｐ．；Ｃｈｏａｙ，Ｊ．Ａ  ｎｅｗ，ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ，  ｈｅｐａｒｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｎｔａｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｆｏｒ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｉｎｓｔｅａｄ  ｏｆ  ａ  ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，９５−９８；Ｂｏｅｃｋｅｌ，Ｃ．Ａ．Ａ．；Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ｍ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９３，３２，１６７１−１６９０．）に記載の方法を参考にしてフォンダパリヌクスナトリウムなどのヘパリノイド化合物の合成に適用でき、化学変換の過程は以下の通りである。
【００７６】
【化２０】
2016537349.tif 000021
【００７７】
本発明はＤＣ二糖中間体及びその調製方法を提供すると同時に、該二糖中間体のヘパリン、ヘパリノイド化合物の調製への応用も提供する。
【００７８】
本発明に記載のヘパリノイド化合物はヘパリン五糖などを含めたヘパリノイド構造を有する一群の化合物である。
【００７９】
好ましくは、前記ヘパリノイド化合物はヘパリン五糖である。
【００８０】
さらに好ましくは、前記ヘパリン五糖はフォンダパリヌクスナトリウムである。
【００８１】
本発明の技術手段は、以下の利点の少なくとも一つを有する：
本発明は、従来技術の欠点及び短所を克服し、反応条件が温和で、用いられる試薬が安価で、毒性が低い；そして本発明に用いられるグリコシル化反応の収率は高く、立体選択性が良く、反応生成物は全て単一のβ配置生成物であり、α配置生成物の生成物が見られず、その分離精製も再結晶により行われてもよい；本発明のプロセス経路は簡単であり、操作過程が簡単で、コストが低く、中間体は、再結晶法により精製することができ、工業的規模の調製に適する。式１２の化合物を合成する反応は、立体選択性が高く、分離精製が簡単で、既存の文献に開示された方法よりも良い；式１の化合物を合成する反応は、立体選択性が高く、後処理が簡単で、収率が高い。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
実施例１：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【００８３】
【化２１】
2016537349.tif 000022
【００８４】
ペンタ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−グルコピラノース４．６ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース１．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、−２０℃まで降温させ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル１．９ｍｌを加え、その後、反応系を自然に室温まで昇温させ、反応が完了するまで攪拌し、少量のトリエチルアミンを加えて反応をクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース２．１ｇを得た。収率は６４％であった。
【００８５】
【数１】
2016537349.tif 000023
【００８６】
実施例２：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【００８７】
【化２２】
2016537349.tif 000024
【００８８】
ペンタ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルコピラノース７．３ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース１．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、−２０℃まで降温させ、三フッ化ホウ素エチルエーテル１．３ｍｌを加え、その後、反応系を自然に室温まで昇温させ、反応が完了するまで攪拌し、少量のトリエチルアミンを加えて反応をクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース２．４ｇを得た。収率は４７％であった。
【００８９】
【数２】
2016537349.tif 000025
【００９０】
実施例３：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【００９１】
【化２３】
2016537349.tif 000026
【００９２】
ｐ−メチルフェニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシド３．５ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース１．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、４オングストロームモレキュラーシーブ５．０ｇを加えた。反応溶液を−３０℃に冷却させ、ヨードスクシンイミド１．７ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸０．０７ｍｌを加え、０℃まで自然に昇温させて反応させた。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、有機相を１．０Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース２．７ｇを得た。収率は８２％であった。
【００９３】
実施例４：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【００９４】
【化２４】
2016537349.tif 000027
【００９５】
ｐ−メチルフェニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシド３．８ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース１．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、４オングストロームモレキュラーシーブ５．０ｇを加えた。反応溶液を−３０℃まで冷却させ、ヨードスクシンイミド３．１ｇ及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート０．２５ｍｌを加え、０℃まで自然に昇温させて反応した。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、有機相を１．０Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース３．０ｇを得た。収率は９１％であった。
【００９６】
実施例５：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【００９７】
【化２５】
2016537349.tif 000028
【００９８】
ｐ−メチルフェニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシド５．８ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース１．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、４オングストロームモレキュラーシーブ５．０ｇを加えた。反応溶液を−３０℃まで冷却させ、ヨードスクシンイミド１．７ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸０．０７ｍｌを加え、０℃まで自然に昇温させて反応させた。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、有機相を１．０Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース４．６ｇを得た。収率は９２％であった。
【００９９】
実施例６：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【０１００】
【化２６】
2016537349.tif 000029
【０１０１】
ｐ−メチルフェニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシド２．９ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース０．５４ｇをトルエン９０ｍｌに溶解させ、４オングストロームモレキュラーシーブ３．０ｇを加えた。反応溶液を−３０℃まで冷却させ、ヨードスクシンイミド１．７ｇ及びトリフルオロメタンスルホン酸０．０７ｍｌを加え、０℃まで自然に昇温させて反応した。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、有機相を１．０Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース２．１ｇを得た。収率は７８％であった。
【０１０２】
実施例７：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【０１０３】
【化２７】
2016537349.tif 000030
【０１０４】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−グルコピラノシドトリクロロアセトニトリルイミデート５．９ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース１．２ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた。反応溶液を−２０℃まで冷却させ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル１．４８ｍｌを加えた。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、有機相を１．０Μチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース３．５ｇを得た。収率は８９％であった。
【０１０５】
実施例８：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【０１０６】
【化２８】
2016537349.tif 000031
【０１０７】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−グルコピラノシジルトリクロロアセトイミデート３．２ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース０．８５ｇをアセトニトリル７０ｍｌに溶解させた。反応溶液を−２０℃まで冷却させ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル０．７ｍｌを加えた。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、有機相を１．０Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース１．７３ｇを得た。収率は６２％であった。
【０１０８】
実施例９：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【０１０９】
【化２９】
2016537349.tif 000032
【０１１０】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α／β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトニトリルイミデート５．９ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース１．２ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させ、４オングストロームモレキュラーシーブ５．０ｇを加えた。反応溶液を−２０℃まで冷却させ、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート０．２５ｍｌを加えた。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、有機相を１．０Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース３．４ｇを得た。収率は８６％であった。
【０１１１】
実施例１０：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【０１１２】
【化３０】
2016537349.tif 000033
【０１１３】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルコピラノシジルトリクロロアセトニトリルイミデート５．０ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース０．６５ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた。反応溶液を−２０℃まで冷却させ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル０．８３ｍｌを加えた。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、有機相を１．０Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース２．９ｇを得た。収率は８９％であった。
【０１１４】
実施例１１：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【０１１５】
【化３１】
2016537349.tif 000034
【０１１６】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α／β−Ｄ−グルコピラノシジルトリクロロアセトニトリルイミデート７．０ｇ及び１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース１．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた。反応溶液を−２０℃まで冷却させ、トリフルオロメタンスルホン酸を０．２ｇ加えた。反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース４．３ｇを得た。収率は８６％であった。
【０１１７】
実施例１２：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【０１１８】
【化３２】
2016537349.tif 000035
【０１１９】
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース１．０ｇを無水メタノール２０ｍｌと混合し、ナトリウムメトキシド０．０４ｇを加え、反応が完了するまで室温で攪拌した。希塩酸を加えて反応をクエンチし、減圧濃縮した。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース０．３９ｇを得た。収率は９２％であった。
【０１２０】
【数３】
2016537349.tif 000036
【０１２１】
実施例１３：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノースの調製
【０１２２】
【化３３】
2016537349.tif 000037
【０１２３】
１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース１．０ｇを無水メタノール１０ｍｌとテトラヒドロフラン１０ｍｌとの混合溶液に溶解させ、１．０Μ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、反応が完了するまで攪拌した。希塩酸を加えて反応をクエンチし、減圧濃縮した。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、製品である１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−О−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−マンノピラノース０．３５ｇを得た。収率は８３％であった。
【国際調査報告】
2016537349.tif 000044
2016537349.tif 000045
2016537349.tif 000046
2016537349.tif 000047