(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、その医薬上許される塩、そのＮ−オキサイド、その水和物またはその溶媒和物。
0004312829.tif 000032
（式中、
0004312829.tif 000033
はフェニルであり、かつＸ5、Ｘ5’及びＨＲ2Ｎ−で置換された炭素は環状アミノ−アルキレン置換基に対してフェニル基の３位に結合されており、
Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ1は水素、Ｒ3Ｓ（Ｏ）p-またはＲ3Ｒ4ＮＳ（Ｏ）p-であり、
Ｒ2は水素であり、または一緒にされたＸ5及びＸ5’が＝ＮＲ5である場合、Ｒ2は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ3は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたは置換されていてもよい２−フェネテニルであり、または一緒にされたＲ及びＲ3が５員〜７員環を形成し、かつ
Ｒ4は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、またはＲ3及びＲ4が結合されている窒素と一緒にされたＲ3及びＲ4は置換されていてもよい４員〜７員複素環を形成し、
Ｘ1及びＸ1’は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルから独立に選ばれ、または一緒にされたＸ1及びＸ1’はオキソを形成し、
Ｘ2及びＸ2’は水素であり、または一緒にされてオキソを形成し、
Ｘ3は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｘ4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｘ5及びＸ5’は水素であり、または一緒にされて＝ＮＲ5であり、
Ｒ5は水素、Ｒ6Ｏ2Ｃ−、Ｒ6Ｏ−、シアノ、Ｒ6ＣＯ−、置換されていてもよい低級アルキル、ニトロまたはＹ1’Ｙ2’Ｎ−であり、
Ｙ1’及びＹ2’は独立に水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｘ6及びＸ6’は独立に水素、Ｒ7Ｒ8Ｎ−、Ｒ9Ｏ−、Ｒ7Ｒ8ＮＣＯ−、Ｒ7Ｒ8ＮＳＯ2−、Ｒ9ＣＯ−、ハロ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ6は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ7及びＲ8は独立に水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、またはＲ7及びＲ8の一方が水素であり、かつＲ7及びＲ8の他方がＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−または低級アシルであり、
Ｒ9は水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級アシルまたはＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−であり、
Ｒ10は水素、置換されていてもよい低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、または
ｐは１または２である）
【請求項２】
式Ｉの化合物、その医薬上許される塩、そのＮ−オキサイド、その水和物またはその溶媒和物。
0004312829.tif 000034
（式中、置換された
0004312829.tif 000035
成分は式
0004312829.tif 000036
を有し、
Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ1は水素、Ｒ3Ｓ（Ｏ）p-またはＲ3Ｒ4ＮＳ（Ｏ）p-であり、
Ｒ3は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたは置換されていてもよい２−フェネテニルであり、または一緒にされたＲ及びＲ3が５員〜７員環を形成し、かつ
Ｒ4は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、またはＲ3及びＲ4が結合されている窒素と一緒にされたＲ3及びＲ4は置換されていてもよい４員〜７員複素環を形成し、
Ｘ1及びＸ1’は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルから独立に選ばれ、または一緒にされたＸ1及びＸ1’はオキソを形成し、
Ｘ2及びＸ2’は水素であり、または一緒にされてオキソを形成し、
Ｘ3は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｘ4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、または
ｐは１または２である）
【請求項３】
式Ｉの化合物、その医薬上許される塩、そのＮ−オキサイド、その水和物またはその溶媒和物。
0004312829.tif 000037
（式中、
0004312829.tif 000038
はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ1は水素、Ｒ3Ｓ（Ｏ）p-またはＲ3Ｒ4ＮＳ（Ｏ）p-であり、
Ｒ2は水素であり、または一緒にされたＸ5及びＸ5’が＝ＮＲ5である場合、Ｒ2は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ3は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたは置換されていてもよい２−フェネテニルであり、または一緒にされたＲ及びＲ3が５員〜７員環を形成し、かつ
Ｒ4は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、またはＲ3及びＲ4が結合されている窒素と一緒にされたＲ3及びＲ4は置換されていてもよい４員〜７員複素環を形成し、
Ｘ1は水素であり、かつＸ1’はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリールであり、または一緒にされたＸ1及びＸ1’はオキソを形成し、
Ｘ2及びＸ2’は水素であり、または一緒にされてオキソを形成し、
Ｘ3は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｘ4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｘ5及びＸ5’は水素であり、または一緒にされて＝ＮＲ5であり、
Ｒ5は水素、Ｒ6Ｏ2Ｃ−、Ｒ6Ｏ−、シアノ、Ｒ6ＣＯ−、置換されていてもよい低級アルキル、ニトロまたはＹ1’Ｙ2’Ｎ−であり、
Ｙ1’及びＹ2’は独立に水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｘ6及びＸ6’は独立に水素、Ｒ7Ｒ8Ｎ−、Ｒ9Ｏ−、Ｒ7Ｒ8ＮＣＯ−、Ｒ7Ｒ8ＮＳＯ2−、Ｒ9ＣＯ−、ハロ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ6は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ7及びＲ8は独立に水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、またはＲ7及びＲ8の一方が水素であり、かつＲ7及びＲ8の他方がＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−または低級アシルであり、
Ｒ9は水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級アシルまたはＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−であり、
Ｒ10は水素、置換されていてもよい低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、または
ｐは１または２である）
【請求項４】
式Ｉの化合物、その医薬上許される塩、そのＮ−オキサイド、その水和物またはその溶媒和物。
0004312829.tif 000039
（式中、
0004312829.tif 000040
はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ1は水素、Ｒ3Ｓ（Ｏ）p-またはＲ3Ｒ4ＮＳ（Ｏ）p-であり、
Ｒ2は水素であり、または一緒にされたＸ5及びＸ5’が＝ＮＲ5である場合、Ｒ2は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ3は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたは置換されていてもよい２−フェネテニルであり、または一緒にされたＲ及びＲ3が５員〜７員環を形成し、かつ
Ｒ4は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、またはＲ3及びＲ4が結合されている窒素と一緒にされたＲ3及びＲ4は置換されていてもよい４員〜７員複素環を形成し、
Ｘ1及びＸ1’は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルから独立に選ばれ、または一緒にされたＸ1及びＸ1’はオキソを形成し、
Ｘ2及びＸ2’は水素であり、または一緒にされてオキソを形成し、
Ｘ3は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｘ4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｘ5及びＸ5’は水素であり、または一緒にされて＝ＮＲ5であり、
Ｒ5は水素、Ｒ6Ｏ2Ｃ−、Ｒ6Ｏ−、シアノ、Ｒ6ＣＯ−、置換されていてもよい低級アルキル、ニトロまたはＹ1’Ｙ2’Ｎ−であり、
Ｙ1’及びＹ2’は独立に水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｘ6及びＸ6’の一つは水素、Ｒ7Ｒ8Ｎ−、Ｒ9Ｏ−、Ｒ7Ｒ8ＮＣＯ−、Ｒ7Ｒ8ＮＳＯ2−、Ｒ9ＣＯ−、ハロ、シアノまたはニトロであり、かつＸ6及びＸ6’の他の一つは
0004312829.tif 000041
部分に対しパラ位のアミノであり、
Ｒ6は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ7及びＲ8は独立に水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、またはＲ7及びＲ8の一方が水素であり、かつＲ7及びＲ8の他方がＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−または低級アシルであり、
Ｒ9は水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級アシルまたはＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−であり、
Ｒ10は水素、置換されていてもよい低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、または
ｐは１または２である）
【請求項５】
３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
５−ピリド−２−イルチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−アミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）アセトアミドビストリフルオロアセテート、
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
３’−メチル−ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート、
キノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンズアミジン二塩酸塩、
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−｛（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンズアミジントリフルオロアセテート、
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート、
｛４−（アミノイミノメチル）−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−（６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）チオフェン−３−イルメチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（４−（６−ニトロ−２−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート。
【請求項６】
式
0004312829.tif 000042
の化合物。
（式中、Ｒは水素、メチル、アラルキル、ヘテロアラルキル、HO2CCH2-、HOC（O）CH2-、H2NC（O）CH2-、（アラルキル）HNC（O）CH2-または（ヘテロアラルキル）HNC（O）CH2-であり、Ｘ6が水素またはアミノであり、かつＲ1が下記の式の基から選ばれる）
0004312829.tif 000043
0004312829.tif 000044
0004312829.tif 000045
0004312829.tif 000046
0004312829.tif 000047
【請求項７】
式
0004312829.tif 000048
の化合物。
（式中、Ｒは水素、メチル、アラルキル、ヘテロアラルキル、HO2CCH2-、HOC（O）CH2-、H2NC（O）CH2-、（アラルキル）HNC（O）CH2-または（ヘテロアラルキル）HNC（O）CH2-であり、かつＲ1が下記の式の基から選ばれる）
0004312829.tif 000049
0004312829.tif 000050
0004312829.tif 000051
0004312829.tif 000052
【請求項８】
式Ｉの化合物、その医薬上許される塩、そのＮ−オキサイド、その水和物またはその溶媒和物、及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
0004312829.tif 000053
（式中、
0004312829.tif 000054
はフェニルであり、
Ｒは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ1はＲ3Ｓ（Ｏ）2-であり、
Ｒ2は水素であり、または一緒にされたＸ5及びＸ5’が＝ＮＲ5である場合、Ｒ2は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ3はピリジル基により置換されたチオフェン、又は、ナフタレンであり、
Ｘ1及びＸ1’は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルから独立に選ばれ、または一緒にされたＸ1及びＸ1’はオキソを形成し、
Ｘ2及びＸ2’は水素であり、または一緒にされてオキソを形成し、
Ｘ3は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｘ4は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアラルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｘ5及びＸ5’は水素であり、または一緒にされて＝ＮＲ5であり、
Ｒ5は水素、Ｒ6Ｏ2Ｃ−、Ｒ6Ｏ−、シアノ、Ｒ6ＣＯ−、置換されていてもよい低級アルキル、ニトロまたはＹ1’Ｙ2’Ｎ−であり、
Ｙ1’及びＹ2’は独立に水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｘ6及びＸ6’は独立に水素、Ｒ7Ｒ8Ｎ−、Ｒ9Ｏ−、Ｒ7Ｒ8ＮＣＯ−、Ｒ7Ｒ8ＮＳＯ2−、Ｒ9ＣＯ−、ハロ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ6は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアラルキルもしくは置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ7及びＲ8は独立に水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、またはＲ7及びＲ8の一方が水素であり、かつＲ7及びＲ8の他方がＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−または低級アシルであり、
Ｒ9は水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級アシルまたはＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−であり、
Ｒ10は水素、置換されていてもよい低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり、
ｍは１であり、
ｎは１である）
【請求項９】
「静脈血管系における病的血栓形成」、「動脈血管系における異常な血栓形成」、「急性心筋梗塞」、「不安定なアンギーナ」、「血栓塞栓症」、「血栓溶解療法、経皮管腔内外の冠血管形成、一過性虚血発作、卒中、間欠跛行または冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植と関連する急性血管閉鎖」、「血管管腔狭化」、「腹部、膝及び腰部の手術後に最下部の静脈中で生じる病的血栓形成」または「敗血症性ショック、或る種のウイルス感染症もしくは癌中に、血管系中で生じる全身性の播種血管内凝固障害」の症状を回復させることができる、請求の範囲第８項に記載の医薬組成物を含む治療剤。
【発明の詳細な説明】
この出願は1995年６月７日に出願された米国特許出願第08/481,024号の一部継続出願である。
発明の分野
式Ｉの化合物は有益な薬理活性を示し、それ故、医薬組成物に混入され、或る種の内科疾患を患っている患者の治療に使用される。更に詳しくは、それらはXa因子インヒビターである。本発明は式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む組成物、及びそれらの使用に関するものであり、これらはXa因子のインヒビターの投与により回復し得る症状を患っており、またはその症状にかかりやすい患者の治療のためである。
Xa因子は凝固カスケードにおける最後から２番目の酵素である。遊離Xa因子及びプロトロンビナーゼ複合体（Xa因子、Va因子、カルシウム及びリン脂質）中に集合されたXa因子の両方が式Ｉの化合物により抑制される。Xa因子抑制はインヒビターと酵素の間の直接の複合体形成により得られ、それ故、血漿コファクター抗トロンビンIIIとは独立である。有効なXa因子抑制は化合物を経口投与、連続静脈内注入、巨丸剤静脈内投与またはその他の非経口経路により投与することにより得られ、その結果、それはプロトロンビンからのトロンビンのXa因子誘導形成を阻止するという所望の効果を得る。
血液凝固阻止薬療法は静脈及び動脈の両方の血管系の種々の血栓性症状の治療及び予防に指示される。動脈系では、異常な血栓形成は主として冠血管系、脳血管系及び末梢血管系の動脈と関連している。これらの血管の血栓閉塞と関連する疾患として、主に急性心筋梗塞（AMI）、不安定なアンギーナ、血栓塞栓症、血栓溶解療法と関連する急性血管閉鎖及び経皮管腔内外の（transluminal）冠血管形成（PTCA）、一過性虚血発作、卒中、間欠跛行及び冠動脈（CABG）または末梢動脈のバイパス移植が挙げられる。慢性血液凝固阻止薬療法はまたPTCA及びCABG後にしばしば生じる血管管腔狭化（再狭窄）を防止し、また長期血液透析患者の血管接近開通性の管理に有益であるかもしれない。静脈血管系に関して、病的血栓形成は腹部、膝及び腰部の手術後に最下部の静脈中で頻繁に生じる（深部静脈血栓症、DVT）。更に、DVTは患者に肺血栓症の高いリスクの素因を与える。全身性の播種血管内凝固障害（DIC）は敗血症性ショック、或る種のウイルス感染症及び癌中に両方の血管系中で普通に生じる。この症状は幾つかの臓器系の微小血管系中の寿命を短くする血栓の形成をもたらす凝固因子及びそれらの血漿インヒビターの迅速な消費を特徴とする。上記の指示は可能な臨床状況（この場合、血液凝固阻止薬療法が保証される）の全部ではないが、一部を含む。当業者は急性または慢性の予防血液凝固阻止薬療法を必要とする状況を良く知っている。
発明の要約
本発明は、Xa因子の活性を抑制することにより変調し得る生理障害を患っている患者を治療するための下記の式Ｉの化合物、その医薬上許される塩、そのＮ−オキサイド、その水和物またはその溶媒和物の医薬上の使用に関するものであり、この場合、式Ｉは以下のとおりである。
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0004312829.tif 000003
はフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、
Ｒは水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ1は水素、Ｒ3Ｓ（Ｏ）p-またはＲ3Ｒ4ＮＳ（Ｏ）p-であり、
Ｒ2は水素であり、または一緒にされたＸ5及びＸ5’が＝ＮＲ5である場合、Ｒ2は水素、必要により置換されていてもよい低級アルキル、必要により置換されていてもよいアラルキルまたは必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ3は必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいシクロアルキル、必要により置換されていてもよい複素環、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル、必要により置換されていてもよいアラルケニルまたは必要により置換されていてもよいヘテロアラルケニルであり、または一緒にされたＲ及びＲ3が５員〜７員環を形成し、かつ
Ｒ4は必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいシクロアルキルまたは必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいアラルキルもしくは必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、またはＲ3及びＲ4が結合されている窒素と一緒にされたＲ3及びＲ4は必要により置換されていてもよい４員〜７員複素環を形成し、
Ｘ1及びＸ１’は水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルから独立に選ばれ、または一緒にされたＸ1及びＸ1’はオキソを形成し、
Ｘ2及びＸ2’は水素であり、または一緒にされてオキソを形成し、
Ｘ3は水素、ヒドロキシ、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいアラルキルまたは必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、または一緒にされたＸ3とＸ1及びＸ1’の一つは４員〜７員環を形成し、
Ｘ4は水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアラルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｘ5及びＸ5’は水素であり、または一緒にされて＝ＮＲ5であり、
Ｒ5は水素、Ｒ6Ｏ2Ｃ−、Ｒ6Ｏ−、シアノ、Ｒ6ＣＯ−、必要により置換されていてもよい低級アルキル、ニトロまたはＹ1’Ｙ2’Ｎ−であり、
Ｙ1’及びＹ2’は独立に水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｘ6及びＸ6’は独立に水素、Ｒ7Ｒ8Ｎ−、Ｒ9Ｏ−、Ｒ7Ｒ8ＮＣＯ−、Ｒ7Ｒ8ＮＳＯ2−、Ｒ9ＣＯ−、ハロ、シアノまたはニトロであり、
Ｒ6は水素、必要により置換されていてもよい低級アルキルまたは必要により置換されていてもよいアラルキルもしくは必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Ｒ7及びＲ8は独立に水素または必要により置換されていてもよい低級アルキルであり、またはＲ7及びＲ8の一方が水素であり、かつＲ7及びＲ8の他方がＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−または低級アシルであり、
Ｒ9は水素、必要により置換されていてもよい低級アルキル、低級アシルまたはＲ10（Ｏ）ＣＣＨ2−であり、
Ｒ10は水素、必要により置換されていてもよい低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは１、２または３であり、または
ｐは１または２である。
発明の詳細な説明
先に使用され、また本発明の説明中に使用される以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有するものと理解されるべきである。
定義
“患者”はヒト及びその他の哺乳類の両方を含む。
“アルキル”は鎖中に約１〜約20個の炭素原子を有する直鎖または分岐であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖中に１〜約12個の炭素原子を有する。分岐は、一つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合されていることを意味する。“低級アルキル”は直鎖または分岐であってもよい鎖中の約１〜約４個の炭素原子を意味する。アルキルは同じであってもよく、また異なっていてもよい一つ以上の“アルキル置換基”で置換されていてもよく、これらの置換基として、ハロ、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルまたはＹ1’Ｙ2’ＮＣＯ−（式中、Ｙ1’及びＹ2’は独立に水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）が挙げられる。例示のアルキル基として、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、ピリジルメチルオキシカルボニルメチルが挙げられる。
“シクロアルキル”は約３〜約10個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。例示の単環式シクロアルキル環として、シクロペンチル、フルオロシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。そのシクロアルキル基は必要により部分不飽和であってもよく、または一つ以上のハロ、メチレン（H2C=）、アルキル、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールにより必要により置換されていてもよい。例示の多環式シクロアルキル環として、１−デカリン、アダマント−（１−または２−）イル及びノルボルニルが挙げられる。
“複素環”は約３〜約10個の環原子の非芳香族単環式または多環式の環系を意味する。好ましい環は約５〜約６個の環原子を含み、その環原子の一つは酸素、窒素または硫黄である。複素環は必要により部分不飽和であってもよく、または一つ以上のアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールにより必要により置換されていてもよい。例示の単環式環として、ピロリジル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。また、複素環のチオ部分または窒素部分は必要により相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキサイドに酸化されてもよい。
“アリール”は約６〜約10個の炭素原子を含む芳香族炭素環基を意味する。例示のアリールとして、フェニルもしくはナフチル、または一つ以上のアリール基置換基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）で置換されたフェニルまたは置換されたナフチルが挙げられ、“アリール基置換基”として、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル、縮合複素環、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−またはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1及びＹ2は独立に水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、または一緒にされたＹ1、Ｙ2及びＮが複素環を形成する）が挙げられる。アリール基置換基は本明細書に定義されたとおりである。好ましいアリール基は必要により置換されていてもよいフェニルまたは必要により置換されていてもよいナフチルである。好ましいアリール基置換基として、水素、アルキル、ヒドロキシ、アシル、アリールアロイル、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、アルコキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、Ｙ1’Ｙ2’Ｎ−、Ｙ1’Ｙ2’ＮＣＯ−またはＹ1’Ｙ2’ＮＳＯ2−（式中、Ｙ1’及びＹ2’は独立に水素、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）が挙げられる。好ましいフェニル基置換基はアリールオキシ及びアリールであり、また好ましいナフチル基置換基はニトロ、アルコキシ及びアミノである。
“ヘテロアリール”は、環系中の炭素原子の一つ以上が炭素以外の一つ以上の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄である約５員〜約10員の芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。また、“ヘテロアリール”は上記の“アリール基置換基”の一つ以上により置換されていてもよい。例示のヘテロアリール基として、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾール［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル及びイソキノリニルが挙げられる。Ｒ置換基中の好ましいヘテロアリール基として、ベンゾチエニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル及びキノリニルが挙げられ、これらの全てが必要により置換されていてもよい。
0004312829.tif 000004
が単環式ヘテロアリールである場合、好ましいヘテロアリールとして、チエニル、ピリジル及びフラニルが挙げられる。
“アラルキル”は、そのアリール及びアルキルが前記のとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含む。例示のアラルキル基として、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレンメチルが挙げられる。
“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール及びアルキルが前記のとおりであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル部分を含む。例示のヘテロアラルキル基はチエニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラジニルを含んでもよい。
“アラルケニル”は、アリール及びアルケニルが前記のとおりであるアリール−アルケニル基を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル部分を含む。例示のアラルケニル基は２−フェネテニルである。
“ヘテロアラルケニル”は、ヘテロアリール及びアルケニルが前記のとおりであるヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル部分を含む。例示のヘテロアラルケニル基はチエニル、ピリジル、イミダゾリル及びピラジルを含んでもよい。
“ヒドロキシアルキル”は、アルキルが前記のとおりであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。例示のヒドロキシアルキル基として、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
“アシル”は、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル基が前記のとおりであるアルキル−ＣＯ−基を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含む。例示のアシル基として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル及びパルミトイルが挙げられる。
“アロイル”は、そのアルキル基が前記のとおりであるアリール−ＣＯ−基を意味する。例示の基として、ベンゾイル並びに１−及び２−ナフトイルが挙げられる。
“アルコキシ”は、そのアルキル基が前記のとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。例示のアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが挙げられる。
“アリールオキシ”は、そのアリール基が前記のとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。例示のアリールオキシ基として、フェノキシ及びナフトキシが挙げられる。
“アラルキルオキシ”は、そのアラルキル基が前記のとおりであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。例示のアラルキルオキシ基として、ベンジルオキシ及び１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。
“アルキルチオ”は、そのアルキル基が前記のとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。例示のアルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ及びヘプチルチオが挙げられる。
“アリールチオ”は、そのアリール基が前記のとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。例示のアリールチオ基として、フェニルチオ及びナフチルチオが挙げられる。
“アラルキルチオ”は、そのアラルキル基が前記のとおりであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。例示のアラルキルチオ基はベンジルチオである。
“Ｙ3Ｙ4Ｎ−”は、Ｙ3及びＹ4が前記のとおりである置換または未置換のアミノ基を意味する。例示の基として、アミノ（Ｈ2Ｎ−）、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。
“アルコキシカルボニル”はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示のアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられる。
“アリールオキシカルボニル”はアリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示のアリールオキシカルボニル基として、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが挙げられる。
“アラルコキシカルボニル”はアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示のアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
“Ｙ3Ｙ4ＮＣＯ−”は、Ｙ3及びＹ4が前記のとおりである置換または未置換のカルバモイル基を意味する。例示の基はカルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−）及びジメチルアミノカルバモイル（Me2ＮＣＯ−）である。
“Ｙ3Ｙ4ＮＳＯ2−”は、Ｙ3及びＹ4が前記のとおりである置換または未置換のスルファモイル基を意味する。例示の基はアミノスルファモイル（Ｈ2ＮＳＯ2−）及びジメチルアミノスルファモイル（Me2ＮＳＯ2−）である。
“アシルアミノ”は、アシルが本明細書に定義されたとおりであるアシル−ＮＨ−基である。
“アロイルアミノ”は、アロイルが本明細書に定義されたとおりであるアロイル−ＮＨ−基である。
“アルキルスルホニル”はアルキル−ＳＯ2−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである基である。
“アルキルスルフィニル”はアルキル−ＳＯ−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである基である。
“アリールスルホニル”はアリール−ＳＯ2−基を意味する。
“アリールスルフィニル”はアリール−ＳＯ−基を意味する。
“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロまたはクロロが更に好ましい。
好ましい実施態様
本発明の好ましい実施態様は治療有効量の式Ｉの化合物を投与することによりXa因子の活性を抑制することにより変調し得る生理障害を患っている患者の治療方法である。
本発明の好ましい化合物局面は、Ｒ3が必要により置換されていてもよいフェニル、必要により置換されていてもよいナフチル、必要により置換されていてもよいチエニルまたは必要により置換されていてもよいベンゾチエニルである式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、ｎが１であり、かつｍが１である式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、一緒にされたＸ2及びＸ2’がオキソである式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｘ1、Ｘ1’、Ｘ3及びＸ4が水素である式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、一緒にされたＸ5及びＸ5’が＝ＮＨである式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、一緒にされたＸ5及びＸ5’が＝ＮＲ5（式中、Ｒ5はＲ6Ｏ2Ｃ−である）である式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、
0004312829.tif 000005
がフェニルであり、その炭素がＸ5、Ｘ5’で置換され、かつＨＲ2Ｎ−がそのフェニルの３位に結合されている式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、
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の基である式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｒが水素、メチル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ＨＯ2ＣＣＨ2−、ＨＯ（Ｏ）ＣＨ2−、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2−、（アラルキル）ＨＮＣ（Ｏ）ＣＨ2−または（ヘテロアラルキル）ＨＮＣ（Ｏ）ＣＨ2−である式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｘ1が水素であり、かつＸ1’がカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリールであり、または一緒にされたＸ1及びＸ1’がオキソを形成する式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｒ1がＲ3ＳＯ2−である式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｒ1がＲ3Ｒ4ＮＳＯ2−である式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい化合物局面は、Ｘ6及びＸ6’の一つが
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部分に対しパラ位のアミノである請求の範囲第１項に記載の化合物である。
本発明の種は
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−５−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
ナフタレン−１−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
５−ピリド−２−イルチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−エトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−アミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［４−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−アミノメチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート、
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート、
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソアゼパン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート、
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
９，１０−ジオキソ−８ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロアントラセン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
８−クロロ−７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［４−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
ナフト（２，３−ｄ）−（１，３）ジオキソール−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
６−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート、
７−メチルナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−エチルナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
５−クロロ−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
７−メチルアミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル−７−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル−７−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミド二塩酸塩、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（４−ニトロベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（４−アミノベンジル）アミドビストリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（３−ニトロベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（３−アミノベンジル）アミドビストリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（２−ニトロベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
３−［２−オキソ−３（Ｓ）−（２−フェニルエテンスルホニルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート、
３−［２−オキソ−３（Ｓ）−（２−フェニルエタンスルホニルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート、
［イミノ−（３−｛３−［７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル］フェニル）メチル］カルバミン酸エチルエステル、
３−［２−オキソ−３（Ｓ）−｛２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エタンスルホニルアミノ｝−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート、
２’−メトキシビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−３−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
イソキノリニル−５−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）べンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
２，４−ジアミノキナゾリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝エチルアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−フルオロベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（４−メチルベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−メチルベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−イルメチルアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−フェニルアリル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−メチルベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（２−フルオロベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
２−フルオロビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート、
３−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］プロピオンアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−エチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ｐ−トルイルエチル）アセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）アセトアミドビストリフルオロアセテート、
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−メチルアミドトリフルオロアセテート、
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝ベンジルアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−２−シクロプロピルフェネチルアミドトリフルオロアセテート、
３’−メチル−ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
３−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート、
３−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−２−メチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−アゼチジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−アゼチジン−３−（Ｓ）−イル｝ベンジルアミドトリフルオロアセテート、
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（２−メトキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（３−メトキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（４−メトキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（ピリジン−３−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（ピリジン−４−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート、
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（２−ヒドロキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（ピラゾール−３−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート、
キノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
４−ピリジン−４−イルベンゼンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（チオフェン−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート、
４−ピリジン−３−イルベンゼンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
Ｎ−メチルピリド−４−イルフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
２−メトキシキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
４−（Ｎ−オキシドピリジン−３−イル）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
４−フェノキシベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（チオフェン−３−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート、
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（メトキシアミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート、
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（シアノアミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート、
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（ヒドロキシアミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−メチルアミドトリフルオロアセテート、
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンズアミジン二塩酸塩、
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルメチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンズアミジントリフルオロアセテート、
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛３−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−（Ｓ）−イルメチル｝フェニル）アセトアミドトリフルオロアセテート、
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート、
３−アミノ−５−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート、
｛４−（アミノイミノメチル）−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
｛４−（アミノイミノメチル）−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸トリフルオロアセテート、
２−クロロ−６−ニトロフェノキシベンゼンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−３−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（メタンスルホニル）−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（メタンスルホニル）（ナフタレン−２−イル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［［１−（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［［１−（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］酢酸メチルエステル、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドビストリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−（６−アミノ−５−クロロ−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（６−アミノ−５−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−（６−アミノナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジン二塩酸塩、
５−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
［アミノ−（４−｛３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−イル）メチレン］カルバミン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−Ｎ−ヒドロキシカルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
２−｛［１−（２−カルバムイミドイルピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ｝アセトアミドトリフルオロアセテート、
２−｛［１−（２−カルバムイミドイル−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ｝−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−３−イルメチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−３−イルメチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（４−（６−ニトロ−２−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝−フラン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、及び
４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝フラン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
からなる群から選ばれる。
好ましい化合物として、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート、
３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
５−ピリド−２−イルチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
７−アミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート、
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート、
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）アセトアミドビストリフルオロアセテート、
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
３’−メチル−ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
３−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート、
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（ピリジン−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート、
キノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンズアミジン二塩酸塩、
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル−メチルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンズアミジントリフルオロアセテート、
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート、
｛４−（アミノイミノメチル）−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
［アミノ−（４−｛３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−イル）メチレン］カルバミン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−（６−アミノ−５−クロロ−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート、
４−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、
２−｛［１−（２−カルバムイミドイル−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ｝−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート、
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−３−イルメチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート、及び
４−｛３−（Ｓ）−［（４−（６−ニトロ−２−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
から実質的になる群が挙げられる。
式Ｉの化合物は既知の方法（これは従来使用され、または文献に記載された方法を意味する）の適用または採用により調製し得る。
式Ｉの化合物
0004312829.tif 000008
（式中、Ar1、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ5’、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつＸ1及びＸ1’は水素であり、かつ一緒にされたＸ2及びＸ2’はオキソである）
を調製するための本発明の調製実施態様は、
式IIの化合物
0004312829.tif 000009
（式中、Ｘ3、Ｘ4及びｍは先に定義されたとおりであり、かつＰ1はアルキル、アラルキル、またはアリールであり、かつＰ2は（アルキル、アラルキル、またはアリール）カーバメートである）
を、約０℃〜約100℃の温度でメタノールの如きアルコール性溶媒中の式III
0004312829.tif 000010
（式中、Ar1、Ｘ6、Ｘ6’及びｎは先に定義されたとおりである）
のシアノ（フェニル又はヘテロアリール）アルキルアミン及びイミン還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物を使用する還元アミン化または、例えば、パラジウムを使用する接触水素化により反応させて式IVにより表される環状構造を得ることにより調製し得る。
0004312829.tif 000011
（式中、Ar1、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつＸ1及びＸ1’は水素であり、一緒にされたＸ2及びＸ2’はオキソであり、かつＰ2は（アルキル、アラルキル、またはアリール）カーバメートである）次いでＰ2基がカーバメートについて知られている適当な脱ブロッキング操作、例えば、強酸、強塩基または接触水素化により除去されて式Ｖの化合物を得る。
0004312829.tif 000012
（式中、Ar1、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつＸ1及びＸ1’は水素であり、かつ一緒にされたＸ2及びＸ2’はオキソである）
次いで式Ｖの化合物のアミンが、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテルまたはアセトニトリル中で約０℃〜約100℃の温度で活性剤、例えば、ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下または不在下でトリアルキルアミンの如き塩基を使用して、式VIaまたはVIb
0004312829.tif 000013
（式中、Ｒ3、Ｒ4、及びｐは先に定義されたとおりであり、かつHaloはクロロの如きハロゲンである）
により表される群のいずれかにカップリングされて式VIIaまたはVIIbの化合物を得る。
0004312829.tif 000014
（式中、Ar1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ、ｎ及びｐは先に定義されたとおりであり、かつＸ1及びＸ1’は水素であり、かつ一緒にされたＸ2及びＸ2’はオキソである）
式VIIaまたはVIIbにより表される化合物は塩化水素（ガス）で飽和されたエタノールの如きアルコール性溶媒の使用により相当するイミデートエステルに変換し得る。次いで得られる生成物がアンモニアで飽和されたメタノールの如きアルコール性溶媒に溶解されて、式Ｉの化合物（式中、一緒にされたＸ5及びＸ5’は＝ＮＨである）を得る。また、式VIIの化合物は硫化水素で飽和されたトリエチルアミンの如き三級アミン塩基を含むピリジンの溶液に約０℃〜約60℃の温度で溶解し得る。次いで得られる生成物がアセトンの如き有機溶媒に溶解され、０℃〜約80℃の温度でヨウ化メチルの如きアルキルアライドと反応させられる。次いで得られる生成物がメタノールの如きアルコール性溶媒に溶解され、酢酸アンモニウムと反応させられて、式Ｉの化合物（式中、一緒にされたＸ5及びＸ5’は＝ＮＨである）を得る。
Ｘ1及びＸ1’がＯであり、かつＸ2及びＸ2’が水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルから独立に選ばれる場合、式Ｉの化合物が式VIIIの化合物
0004312829.tif 000015
（式中、Ｘ3、Ｘ4及びｍは先に定義されたとおりであり、Ｘ2”は水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつＰ1はアルキル、アラルキル、またはアリールであり、かつＰ2は（アルキル、アラルキル、またはアリール）カーバメートである）
で開始して調製でき、その化合物を式IIの化合物と式IIIの化合物の反応に似た様式で上記式IIIの化合物と反応させることにより調製し得る。式VIIIの化合物と式IIIの化合物の反応の生成物は式IVの化合物（式中、Ar1、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつ一緒にされたＸ1及びＸ1’はオキソであり、Ｘ2及びＸ2’の一方は水素であり、またＸ2及びＸ2’の他方は水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつＰ2は（アルキル、アラルキル、またはアリール）カーバメートである）を生じる。次いで式IVのその化合物は式Ｖの化合物に変換され、次いで式IVの化合物から式Ｖの化合物（これは次いで式VIIaまたはVIIbの化合物に変換される）への変換について示された操作と同様の操作で式VIIa及びVIIbの化合物（式中、Ar1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ、ｎ及びｐは先に定義されたとおりであり、かつＸ1及びＸ1’はオキソであり、かつＸ2及びＸ2’の一方は水素であり、またＸ2及びＸ2’の他方は水素、必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアリール、必要により置換されていてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアリール、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキル、またはヒドロキシアルキルである）に変換し得る。
また、式Ｖの化合物及び式IVの化合物は以下のようにして式Ｉの化合物に変換し得る。式IVの化合物または式Ｖの化合物はHClで飽和されたエタノールの如きアルコール性溶媒で処理される。次いで得られる生成物がアンモニアで飽和されたメタノールの如きアルコール性溶媒で処理されて、夫々式IXまたはＸの化合物を得る。
0004312829.tif 000016
（式中、Ar1、Ｘ1、Ｘ1’、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、Ｐ2、ｍ及びｎは先に定義されたとおりである）
次いで式IXの化合物は上記の適当な脱ブロッキング操作により式Ｘの化合物に変換し得る。次いで式Ｘの化合物はエタノールまたはジメチルホルムアミドの如き有機溶媒に溶解され、式VIaまたはVIbの化合物がスルホニルクロリドを含むDMAPの如き活性剤の存在下または不在下で約０℃〜約100℃の温度で添加されて式Ｉにより表される化合物を得る。
以下の式の化合物
0004312829.tif 000017
は、式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物の組合せを表し、式中、Ａｒ1、Ｘ1、Ｘ1’、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ及びｎは、上記に記載の通りであり、かつＰ2””は、水素又は（アルキル、アラルキル又はアリール）カーバメートである。
また、式Ｉの化合物は式XI
0004312829.tif 000018
（式中、Ｘ1、Ｘ1’、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ及びＰ2は先に定義されたとおりである）
で開始して調製し得る。式XIの化合物は約-78℃〜約25℃の温度でテトラヒドロフランの如き不活性有機溶媒に溶解される。その溶液に、強塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミンが添加され、続いて式XIIの化合物
0004312829.tif 000019
（式中、Ｘ6、Ｘ6’及びｎは先に定義されたとおりであり、かつhaloはクロロ、ブロモまたはヨードの如きハロゲンである）
が添加されて式IVの化合物を得、次いでこれが上記のようにして式Ｉの化合物に変換される。
式Ｉの化合物（式中、Ｒは水素以外である）は式VIIaまたはVIIbの化合物で開始して調製し得る。式VIIaまたはVIIbの化合物は約０℃〜約100℃の温度でテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドの如き不活性有機溶媒中に溶解し得る。得られる溶液に、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの如き塩基及び式XIIIの化合物が添加される。
Ｒ−Halo      XIII
（式中、Ｒは水素を除いて先に定義されたとおりであり、かつhaloはクロロまたはブロモの如きハロゲンである）
この調製の生成物は式XIVの化合物である。
0004312829.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ1’、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつＲは必要により置換されていてもよいアルキル、必要により置換されていてもよいアラルキル、必要により置換されていてもよいヘテロアラルキルまたはヒドロキシアルキルである）
次いで式XIVの化合物は上記のようにして式Ｉの化合物（これは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2部分を含む）に変換される。
また、式XIVの化合物はHClで飽和されたエタノールの如きアルコール性溶媒で処理し得る。次いで得られる生成物がアルキルアミン、ヒドラジンまたはアルコキシアミンで飽和されたメタノールの如きアルコール性溶媒で処理されて式Ｉの化合物（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｘ2、Ｘ2’、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ6’、ｍ及びｎは先に定義されたとおりであり、一緒にされたＸ5及びＸ5’は＝ＮＲ5であり、Ｒ2及びＲ5は独立に水素またはアルキルであり、またはＲ2またはＲ5の一方が水素である場合には、Ｒ2またはＲ5の他方はアルコキシまたはアミノであってもよい）を得る。式Ｉの化合物（式中、一緒にされたＸ5及びＸ5’は＝ＮＲ5であり、かつＲ5はニトロである）は式Ｉの化合物（式中、一緒にされたＸ5及びＸ5’は＝ＮＲ5であり、かつＲ5は水素である）の化合物の通常のニトロ化反応により調製し得る。
式Ｉの化合物（式中、一緒にされたＸ5及びＸ5’は＝ＮＲ5であり、かつＲ5はＲ6Ｏ2Ｃ、Ｒ6ＣＯまたはシアノである）は式Ｉの化合物（式中、一緒にされたＸ5及びＸ5’は＝ＮＲ5（式中、Ｒ5は水素である）である）から調製し得る。例えば、アミジン種が塩化メチレンまたはジメチルホルムアミドの如き適当な溶媒中でトリアルキルアミンの如き塩基の存在下でアルキルクロロホルメートで処理されて式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はＲ6Ｏ2Ｃである）を得る。同様に、アミジンがトリアルキルアミンの如き塩基の存在下で塩化アシルの如きアシル化種で処理されて式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はＲ6ＣＯである）を得る。また、Ｒ5がシアノである化合物は適当なアルコール性溶媒中でシアン化臭素及びトリアルキルアミンによるアミジンの処理により調製し得る。
式Ｉの化合物（式中、Ｘ5及びＸ5’は水素である）はメタノールの如き適当な溶媒中でロジウムまたはアルミナの如き触媒の存在下で水素化を使用して式VIIa、VIIbまたはXIVの化合物の還元により調製し得る。また、この変換はジイソブチルアルミニウムヒドリドの如き水素化物試薬を使用して行われて、式Ｉの化合物（式中、Ｘ5及びＸ5’は水素である）を得てもよい。
本発明の化合物は遊離塩基もしくは酸の形態またはこれらの医薬上許される塩の形態で有益である。全ての形態が本発明の範囲内にある。
本発明の化合物が塩基性部分で置換されている場合、酸付加塩が生成され、単に使用に都合の良い形態である。また実際に、本来、塩形態の使用は遊離塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を調製するのに使用し得る酸は、遊離塩基と合わされる時に医薬上許される塩、即ち、陰イオンが塩の医薬上の投薬量で患者に無毒性であり、その結果、遊離塩基に固有のXa因子の活性に対する有益な抑制効果が陰イオンに起因する副作用により損なわれないような塩を生成する酸を含むことが好ましい。前記塩基性化合物の医薬上許される塩が好ましいが、たとえ特別な塩それ自体が中間体生成物としてのみ所望されるとしても、例えば、その塩が精製、及び同定の目的のためだけに生成される場合、またはそれがイオン交換操作により医薬上許される塩を調製する際に中間体として使用される場合に、全ての酸付加塩が遊離塩基形態の源として有益である。本発明の範囲内の医薬上許される塩は下記の酸から誘導される塩である。鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸、並びに有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、等。相当する酸付加塩は下記の塩を含む。ハロゲン水素酸塩、例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファメート、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロネート、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、メシレート、イセチオネート及びジ−ｐ−トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート及びキナ酸塩の夫々。
本発明の更に別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は既知の方法の適用または採用により遊離塩基と適当な酸の反応により調製される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含む水性溶液もしくは水性−アルコール性溶液またはその他の好適な溶媒に溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、または遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応させることにより調製され、その場合、塩が直接分離し、またはその溶液の濃縮により得られる。
本発明の化合物は既知の方法の適用または採用により酸付加塩から再生し得る。例えば、本発明の親化合物はアルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液による処理によりそれらの酸付加塩から再生し得る。
本発明の化合物が酸性部分で置換されている場合、塩基付加塩が生成でき、使用に単に都合のよい形態である。実際に、塩の使用は遊離酸形態の使用と本来同等である。塩基付加塩を調製するのに使用し得る塩基は、遊離酸と合わされる時に、医薬上許される塩、即ち、陽イオンが塩の医薬上の投薬量で動物生物に無毒性であり、その結果、遊離酸に固有のXa因子の活性に対する有益な抑制効果が陽イオンに起因する副作用により損なわれないような塩を生成する塩基を含むことが好ましい。本発明の範囲内の、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩を含む、医薬上許される塩は下記の塩基から誘導される塩である。水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、等。
本発明の化合物の金属塩は水性溶媒または有機溶媒中の選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または同様の反応性化合物をその化合物の遊離酸形態と接触させることにより得られる。使用される水性溶媒は水であってもよく、またはそれは水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えば、メタノールまたはエタノール、ケトン、例えば、アセトン、脂肪族エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、またはエステル、例えば、酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は周囲温度で通常行われるが、それらは所望により加熱により行われてもよい。
本発明の化合物のアミン塩は水性溶媒または有機溶媒中のアミンをその化合物の遊離酸形態と接触させることにより得られる。好適な水性溶媒として、水及び水とアルコール、例えば、メタノールまたはエタノール、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、またはケトン、例えば、アセトンとの混合物が挙げられる。アミノ酸塩が同様に調製し得る。
本発明の化合物の塩基付加塩は既知の方法の適用または採用により塩から再生し得る。例えば、本発明の親化合物は酸、例えば、塩酸による処理によりそれらの塩基付加塩から再生し得る。
また、本発明の塩形態は四級化窒素を有する化合物を含む。四級化塩は、例えば、化合物中のsp3またはsp2混成窒素のアルキル化によるような方法により生成される。
当業者に自明であるように、本発明の化合物の幾つかは安定な塩を生成しない。しかしながら、酸付加塩は窒素含有ヘテロアリール基を有する本発明の化合物によりおそらく生成され、かつ／またはその化合物が置換基としてアミノ基を含む場合に生成される。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸性の不安定な基がない塩である。
活性化合物としてそれ自体で有益であるだけでなく、本発明の化合物の塩は、例えば、当業者に公知の技術により塩と親化合物、副生物及び／または出発物質の間の溶解度の差の利用により、化合物の精製の目的に有益である。
本発明の化合物は不斉中心を含んでもよい。これらの不斉中心は独立にＲ配置またはＳ配置であってもよい。また、式Ｉの或る化合物は幾何異性を示し得ることが当業者に明らかであろう。幾何異性体はアルケニル部分またはジアゼニル（アゾ）部分を有する本発明の化合物のシス形態及びトランス形態を含む。本発明は個々の幾何異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物を含む。
このような異性体は既知の方法、例えば、クロマトグラフィー技術及び再結晶技術の適用または採用によりそれらの混合物から分離でき、またはそれらは、例えば、本明細書に記載された方法の適用または採用によりそれらの中間体の適当な異性体から別々に調製される。
出発物質及び中間体は既知の方法、例えば、参考例に記載された方法またはそれらの明らかな化学均等物の適用または採用により調製される。
更に、本発明が本発明の化合物の調製を示す下記の実施例により例示されるが、これらにより限定されない。
核磁気共鳴スペクトル（NMR）において、化学シフトはテトラメチルシランに対しppmで表される。略号は下記の意味を有する。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｂ＝ブロード、ｂｓ＝ブロード一重線、ｑ＝四重線、ＡＢ＝ＡＢパターン。
実施例１
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  Boc-L-Asp（H）-OBn
Boc-L-Asp-OBn（15g、46.4ミリモル）をTHF 50mlに溶解し、-10℃に冷却する。その溶液をＮ−メチルモルホリン（4.9g、48.7ミリモル）で処理し、５分間攪拌する。その溶液に、イソブチルクロロホルメート（6.3g、46.4ミリモル）を滴下して添加する。添加が完結した後、その溶液を１時間攪拌し、セライトのパッドで濾過する。回収した溶液を-10℃に冷却する。その溶液に、水50mLに前もって溶解したホウ水素化ナトリウム（2.63g、70ミリモル）を添加する。その溶液を２多分間攪拌する。その溶液を分離ロートに注ぎ、EtOAc 800mLで希釈する。有機層を水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を-78℃のCH2Cl2250mL中の塩化オキサリル（CH2Cl2中2M溶液30mL、60ミリモル）、及びメチルスルホキシド（7.25g、92.8ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を40分間にわたって-78℃で攪拌し、次いでトリエチルアミン（14g、140ミリモル）を添加する。その反応混合物を-78℃で１時間攪拌し、次いで室温で30分間攪拌する。その溶液を20％クエン酸／水溶液200mLに注ぐ。得られる混合物を分離ロートに注ぎ、層を分離する。有機層を水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離する。生成物アルデヒド（12g、39ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.68（s,1H）,7.32（m,4H）,5.42（bs,1H）,5.16（s,2H）,4.62（m,2H）,3.05（ddd,2H）,1.40（s,9H）.
B.［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert-ブチルエステル
メタノール75mLに溶解したBoc-L-Asp（H）-OBn（13.5g、44ミリモル）の溶液にｍ−シアノベンジルアミン塩酸塩（7.4g、44ミリモル）及びトリエチルアミン（4.7g、46ミリモル）を添加する。その溶液を30分間攪拌する。この時間の後、MeOH 30mL中のシアノホウ水素化ナトリウム（3g、48.4ミリモル）及び塩化亜鉛（3.3g、24.2ミリモル）の溶液を添加する。その混合物を更に２時間攪拌する。この時間の後、1NのNaOH20mL及び水100mLを添加し、得られる混合物を濃縮する。残渣を水100mL及びEtOAc 800mLで処理する。その溶液をセライトのパッドで濾過し、分離ロートに注ぎ、層を分離する。有機層を1NのHCl、10％Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2〜40％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物（9.1g、29ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.55（m,4H）,5.18（bs,1H）,4.47（AB,2H）,4.18（dd,1H）,3.21（m,2H）,2.60（m,1H）,1.88（m,1H）,1.42（s,9H）.
C.  ３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
０℃のEtOAc 150mL中の［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert-ブチルエステル（9.1g、29ミリモル）の溶液に、HClガスを10分間吹き込む。この時間の後、その溶液を４時間攪拌する。次いでその溶液を濃縮して標題化合物（7.3g、29ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.71（bs,3H）,7.85（m,2H）,7.70（m,2H）,4.58（AB,2H）,4.13（m,1H）,3.32（m,2H）,2.44（m,1H）,2.18（m,1H）.
D.  ナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.4g、1.6ミリモル）をCH2Cl210mL中で懸濁させる。その溶液に、トリエチルアミン（0.49g、4.8ミリモル）、続いて２−ナフタレンスルホニルクロリド（0.4g、1.8ミリモル）を添加する。２時間攪拌した後、その溶液をCH2Cl2で希釈する。その溶液を1NのHCl、10％のNa2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をエーテルですり砕いて標題化合物（0.46g、1.13ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.56（d,1H）,8.32（d,1H）,8.20（m,3H）,8.09（m,1H）,7.93（d,1H）,7.74（m,3H）,7.48（d,2H）,4.38（AB,2H）,4.17（m,1H）,3.05（m,2H）,2.02（m,1H）,1.57（m,1H）.
E.  ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
ナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.46g、1.13ミリモル）をエタノール50mLに溶解する。その溶液を０℃に冷却し、HClガスを10分間にわたって溶液に吹き込む。氷浴を除去し、反応混合物を室温で６時間攪拌する。この時間後に、溶液を濃縮する。残渣をメタノール50mLに溶解する。その溶液を０℃に冷却し、アンモニアガスを10分間にわたって溶液に吹き込む。反応混合物を24時間攪拌する。この時間の後に、溶液を濃縮する。残渣をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物（0.33g、0.61ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.14（bs,2H）,8.50（s,1H）,8.28（d,1H）,8.13（m,3H）,8.04（d,1H）,7.91（d,1H）,7.80（m,3H）,7.62（d,2H）,4.42（AB,2H）,4.18（m,1H）,3.10（m,2H）,2.00（m,1H）,1.57（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=423.元素分析、H2O 1.5モルを含むとして計算値C=51.15%,H=4.65%,N=9.94%,実測値C=51.16%,H=4.19%,N=9.61%.
実施例２
ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  Boc-Acp（OBn）-H
Bcc-L-Asp-OBnに代えてBoc-Acp（OBn）-OHを使用して、標題化合物を実施例１、パートＡのようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.67（s,1H）,7.32（m,5H）,5.60（bs,1H）,5.12（AB,2H）,4.40（m,1H）,3.94（AB,1H）,3.72（AB,1H）,1.41（s,9H）.
B.  ［１−（３−シアノベンジル）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert-ブチルエステル
Boc-Asp（H）-OBnに代えてBoc-Acp（OBn）-Hを使用して、標題化合物を実施例１、パートＢのようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.65（d,1H）,7.61（s,1H）,7.52（m,2H）,4.82（bs,1H）,4.51（s,2H）,4.22（m,1H）,3.53（q,1H）,3.16（dd,1H）,2.83（AB,1H）,2.33（AB,1H）,1.40（s,9H）.
C.  ３−（３−アミノ−５−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert-ブチルエステルに代えて［１−（３−シアノベンジル）−５−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert-ブチルエステルを使用して標題化合物を実施例１、パートＣのようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.5（bs,3H）,7.72（m,2H）,7.61（m,1H）,7.55（m,1H）,4.46（AB,2H）,3.89（m,1H）,3.57（q,1H）,3.30（dd,1H）,2.78（AB,1H）,2.42（AB,1H）.
D.  ジベンゾフラン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−５−オキソピロリジン−３−イル］アミド
２−ナフタレンスルホニルクロリドに代えて２−ジベンゾフランスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして３−（３−アミノ−５−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をCH2Cl2から５％MeOH/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.45（d,1H）,7.91（m,2H）,7.61（m,2H）,7.58（d,1H）,7.44（m,5H）,5.55（m,1H）,4.42（AB,2H）,4.09（m,1H）,3.50（dd,1H）,3.21（dd,1H）,2.62（dd,1H）,2.29（dd,1H）.
E.  ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
硫化水素ガスを10:1のピリジン／トリエチルアミン10mL中のジベンゾフラン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−５−オキソピロリジン−３−イル］アミド（0.44g、0.99ミリモル）の溶液に吹き込む。淡緑色の溶液を18時間の期間にわたって攪拌した後、その反応混合物を減圧で濃縮する。残渣をEtOAc及び0.5NのHC1溶液中で希釈する。層を分離し、有機層を飽和NaClで洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗チオアミドを得る。アセトン20mL中のチオアミドの溶液に、ヨウ化メチル（2mL、32ミリモル）を添加する。得られる混合物を１時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、減圧で濃縮して粗チオイミデートヒドロヨージドを得る。MeOH20mL中のチオイミデートヒドロヨージドの溶液に、酢酸アンモニウム（0.3g、3.89ミリモル）を添加する。得られる混合物を3.5時間にわたって還流下に加熱し、室温に冷却し、減圧で濃縮して粗アミジン塩を得る。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物（0.21g、0.36ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（s,4H）,8.64（s,1H）,8.24（d,1H）,8.13（d,1H）,7.91（m,2H）,7.84（d,1H）,7.60（m,6H）,4.39（AB,2H）,3.91（m,1H）,3.41（dd,1H）,3.08（dd,1H）,2.46（dd,1H）,2.13（dd,1H）.FAB MS,［M+H］+=463.元素分析、H2O 2.3モルを含むとして計算値:C=50.50%,H=4.51%,N=9.06%;実測値C=50.49%,H=3.66%,N=8.61％.
実施例３
トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  トルエン−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
２−ナフタレンスルホニルクロリドに代えてトルエンスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）d8.08（d,1H）,7.78（m,3H）,7.62（s,1H）,7.51（d,2H）,7.33（d,2H）,4.40（AB,2H）,4.05（m,1H）,3.05（m,2H）,2.36（s,3H）,1.97（m,1H）,1.57（m,1H）.
B.  トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
出発物質としてトルエン−４−スルホン酸［１−［３−（シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥのようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）d9.27（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.03（d,1H）,7.79（d,2H）,7.68（m,1H）,7.59（m,4H）,7.40（d,2H）,4.44（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.08（m,1H）,2.38（s,3H）,2.04（m,1H）,1.58,（m,1H）FAB MS,［M+H］+=355.元素分析、H2O 1.25モルを含むとして計算値:C=48.23%,H=4.59%,N=10.39%,実測値C=48.15%,H=4.59%,N=10.39%.
実施例４
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
CH2Cl2中の塩化スルフリルの1Mの溶液（14.1mL、14.1ミリモル）を０℃に冷却する。その溶液に、トリエチルアミン（0.71g、7.1ミリモル）を滴下して添加する。次いで１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（0.94g、7.1ミリモル）を滴下して添加する。氷浴を除去し、その溶液を２時間攪拌する。その溶液をCH2Cl2で希釈し、氷浴に注ぐ。層を分離する。有機層を1NのHC1及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。CH2Cl210mLに溶解した粗残渣に、３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.5g、２ミリモル）を添加する。トリエチルアミン（0.4g、４ミリモル）を添加し、その混合物を16時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHCl、10％のNa2CO3及び飽和NaClで洗浄する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜15％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物（0.15g、0.36ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.62（m,1H）,7.58（d,2H）,7.18（m,4H）,7.09（m,2H）,5.10（bs,1H）,4.46（AB,2H）,4.08（m,1H）,3.65（m,2H）,3.22（m,2H）,3.02（m,2H）,2.61（m,1H）,2.05（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=411.
B.  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
出発物質として３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥに記載されたようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.13（bs,2H）,7.86（d,1H）,7.66（m,2H）,7.52（m,2H）,7.14（m,4H）,4.47（AB,2H）,4.33（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.43（m,2H）,3.18（m,2H）,2.88（m,2H）,2.30（m,1H）,1.77（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=428.元素分析、H2O ２モルを含むとして計算値:C=47.83%,H=5.24%,N=12.13%,実測値C=47.43%,H=4.88%,N=11.63%.
実施例５
３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ３’−メトキシ−ビフェニル−４−ブロミド
３−ブロモアニソール（3.5g、18.7ミリモル）をTHF 40mLに溶解し、-78℃に冷却する。その溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの2.5Mの溶液（7.5mL、18.7ミリモル）を滴下して添加する。10分後に、エーテル中の塩化亜鉛の溶液（20mL、19.6ミリモル）を添加し、冷却浴を除去する。その反応混合物を室温で２時間攪拌する。この時間の後に、THF 10mL中の４−ヨードブロモベンゼン（5.6g、19.6ミリモル）及びPd（Ph3P）4（1.1g、１ミリモル）の溶液を反応フラスコに添加する。その溶液を２時間攪拌し、水100mLに注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層を水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％CH2Cl2/ヘキサン〜20％CH2Cl2/ヘキサンで溶離して標題化合物（1.5g、5.7ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）d7.55（d,2H）,7.43（m,2H）,7.32（m,1H）,7.12（m,1H）,7.07（m,1H）,6.87（dd,1H）,3.79（s,3H）.
FAB MS,［M+H］+=262.
B.  ３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド
３’−メトキシ−ビフェニル−４−ブロミド（1.5g、57ミリモル）をTHF 20mLに溶解し、-78℃に冷却する。その溶液に、THF中のｎ−ブチルリチウムの2.5Mの溶液（2.3mL、5.7ミリモル）を添加する。その反応混合物を15分間攪拌し、次いでカニューレにより-78℃のエーテル40mL中の凝縮二酸化硫黄ガスの溶液（10mL）に移す。その溶液を30分間攪拌し、室温に温め、次いで減圧で濃縮する。得られる残渣をエーテルですり砕いてリチウムビアリールスルフィネート1gを固体として得る。固体をヘキサン15mL中で懸濁させ、０℃に冷却する。その懸濁液に、CH2Cl2中の塩化スルフリルの1Mの溶液（4.2mL、4.2ミリモル）を添加する。０℃で１時間後に、得られる溶液を濃縮する。残渣をヘキサンですり砕いて標題化合物（0.6g、2.25ミリモル）を固体として得る。
FAB MS,［M+H］+=267.
C.  ３’−メトキシビフェニル−４−スルホン酸［１−３−（シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
２−ナフタレンスルホニルクロリドに代えて３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤに記載されたようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.95（d,1H）,7.72（m,2H）,7.52（m,1H）,7.40（m,5H）,7.16（d,1H）,7.10（d,1H）,6.95（d,1H）,5.33（bs,1H）,4.43（AB,2H）,3.88（s,3H）,3.81（m,1H）,3.24（m,2H）,2.64（m,1H）2.07（m,1H）.
D.  ３’−メトキシビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
出発物質として３’−メトキシビフェニル−４−スルホン酸［１−３−（シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥに記載されたようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.05（bs,2H）,8.20（d,1H）,7.90（m,4H）,7.71（m,2H）,7.55（m,2H）,7.40（m,2H）,7.28（m,2H）,6.99（d,1H）,4.43（AB,2H）,4.18（m,1H）,3.82（s,3H）,3.12（m,1H）,2.05（m,1H）,1.62（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=479.元素分析、H2O １モルを含むとして計算値:C=53.11%,H=4.79%,N=9.18%,実測値C=53.31%,H=4.51%,N=9.15%.
実施例６
ナフタレン−１−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ナフタレン−１−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
２−ナフタレンスルホニルクロリドに代えて１−ナフタレンスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤに記載されたようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.67（d,1H）,8.28（d,1H）,8.06（d,1H）,7.96（d,1H）,7.67（m,2H）,7.55（m,2H）,7.38（m,2H）,7.19（s,1H）,5.52（bs,1H）,4.37（AB,2H）,3.75（m,1H）,3.14（m,2H）,2.40（m,1H）,1.97（m,1H）.
B.  ナフタレン−１−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
出発物質としてナフタレン−１−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥに記載されたようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.13（bs,2H）,8.65（d,1H）,8.51（d,1H）,8.32（d,1H）,8.22（d,1H）,8.09（d,1H）,7.64（m,5H）,7.50（m,3H）,4.40（AB,2H）,4.17（m,1H）,3.07（m,1H）,1.89（m,1H）,1.53（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=423.元素分析、H2O １モルを含むとして計算値:C=51.98%,H=4.54%,N=10.10%,実測値C=52.20%,H=4.17%,N=9.73%.
実施例７
５−ピリド−２−イルチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ５−ピリド−２−イルチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
２−ナフタレンスルホニルクロリドに代えて５−ピリド−２−イルチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤに記載されたようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.62（m,1H）,7.78（m,1H）,7.69（m,1H）,7.58（m,2H）,7.50（d,1H）,7.46（m,2H）,7.20（m,2H）,5.43（bs,1H）,4.42（AB,2H）,3.98（m,1H）,3.26（m,2H）,2.68（m,1H）,2.15（m,1H）.
B.  ５−ピリド−２−イルチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
出発物質として５−ピリド−２−イルチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥに記載されたようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.32（bs,2H）,9.13（bs,2H）,8.56（d,1H）,8.49（d,1H）,8.04（d,1H）,7.89（m,3H）,7.58（m,4H）,7.38（m,1H）,4.46（AB,2H）,4.23（m,1H）,3.16（m,2H）,2.16（m,1H）,1.70（m,1H）.
FAB MS,［M+H］+=456.元素分析、計算値:C=43.93%,H=3.39%,N=10.24%,実測値C=44.04%,H=3.43%,N=10.26%.
実施例８
ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
２−ナフタレンスルホニルクロリドに代えてビフェニル−４−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤに記載されたようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.14（s,1H）,7.95（d,1H）,7.82（d,1H）,7.64（m,5H）,7.47（m,6H）,5.42（bs,1H）,4.42（AB,2H）,3.82（m,1H）,3.22（m,1H）,2.62（m,1H）,2.13（m,1H）.
B.  ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
出発物質としてビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥに記載されたようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.31（bs,2H）,9.14（bs,2H）,8.22（d,1H）,7.91（m,6H）,7.60（m,8H）,4.45（AB,2H）,4.16（m,1H）,3.12（m,1H）,2.07（m,1H）,1.65（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=449.元素分析、H2O 0.25モルを含むとして計算値:C=55.07%,H=4.53%,N=9.88%,実測値=55.12%,H=4.41%,N=10.05%.
実施例９
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
2:1のH2O/エタノール150mL中の７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（15g、60.9ミリモル）の懸濁液に、固体NaOH（2.68g、67ミリモル）を室温で添加する。均一溶液が生成するまで、その混合物を攪拌し、次いでジメチル硫酸（6.34mL、67ミリモル）を添加する。沈殿が最終的に生成し、その混合物を16時間の期間にわたって攪拌する。粗混合物を減圧で濃縮し、残渣を無水EtOH100mL中で２時間にわたってスラリーとして攪拌する。沈殿を濾過し、乾燥させる。固体を２時間にわたって95％のEtOH100mL中で還流下に加熱し、室温に冷却し、濾過し、乾燥させて粗７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩12.6gを得る。オキシ塩化リン20mL及び五塩化リン（13.2g、63.2ミリモル）中のそのスルホン酸ナトリウム塩（12.6g、48.6ミリモル）の混合物を、均一溶液が生成するまで60℃に徐々に加熱し、次いで４時間にわたって120℃で加熱する。得られる混合物を氷浴中で冷却し、氷／氷水の混合物を攪拌しながら徐々に添加する。その混合物を水で希釈し、CHCl3（2x100mL）で抽出する。合わせた有機層を水、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaClで連続して洗浄する。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗油10gを得る。粗生成物を５％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（3.8g、14.8ミリモル）を白色の結晶性固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.49（d,1H）,7.96（d,1H）,7.85（d,2H）,7.39（dd,1H）,7.29（d,1H）,3.99（s,3H）.EI MS,［M］+=256.
また、８−クロロ−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド（1.49g、5.12ミリモル）を上記操作から少量の副生物として単離する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.95（d,1H）,8.01（d,1H）,7.90（d,2H）,7.55（d,1H）,4.09（s,3H）.EI MS,［M］+=290.
B.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサン溶液ですり砕いて標題化合物をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（d,1H）,7.91（d,1H）,7.81（d,1H）,7.73（dd,1H）,7.59（m,1H）,7.42（m,3H）,7.30（dd,1H）,7.25（m,1H）,5.39（d,1H）,4.45（AB,2H）,3.92（s,3H）,3.75（m,1H）,3.20（m,2H）,2.60（m,1H）,2.10（m,1H）.
C.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドをEtOH/CH2Cl2の2:1混合物10mLに溶解し、実施例１、パートＥのようにして標題化合物に変換する。そのイミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間にわたって起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.41（bs,2H）,9.29（bs,2H）,8.33（d,1H）,8.19（d,1H）,7.96（d,1H）,7.87（d,1H）,7.68（dd,1H）,7.64（m,1H）,7.50（m,4H）,7.27（dd,1H）,4.36（AB,2H）,4.16（dd,1H）,3.48（s,3H）,3.04（m,2H）,1.93（m,1H）,1.59（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=453.元素分析、H2O 1.7モルを含むとして計算値:C=50.28%,H=4.79%,N=9.38%;実測値C=50.27%,H=4.14%,N=9.07%.
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｒ）−イル｝アミドトリフルオロアセテートを上記のようにして７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−（３Ｒ）−イル｝アミドから調製する。
実施例10
７−エトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−エトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
鉱油中の水素化ナトリウム（0.74g、18.45ミリモル）の60％分散液をヘキサンで２回洗浄し、DMF 35mL中に懸濁させる。この混合物に、室温のDMF 50mL中の７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（2.5g、10.1ミリモル）を添加ロートにより徐々に添加する。その反応混合物を75分間攪拌し、その時間中に温和な発泡が観察される（H2発生）。その混合物をブロモエタン（2.42mL、32.5ミリモル）で処理し、室温で16時間攪拌する。少量の氷を添加して過剰のNaHを分解し、得られる混合物を減圧で濃縮する。残渣をアセトン中で懸濁させ、減圧で２回濃縮し、次いで高真空下で乾燥させる。固体をアセトン中に懸濁させ、濾過し、乾燥させて粗７−エトキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩をベージュ色の固体として得る。塩化チオニル10mL中のそのスルホン酸ナトリウム塩（3.77g）の混合物を80℃で２時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣をEtOAc中で希釈し、水（2x）、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaClで連続して洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の粗油2.65gを得る。粗生成物を10％EtOAc/ヘキサン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（1.67g、6.17ミリモル）を淡黄色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.46（s,1H）,7.97（d,1H）,7.85（d,1H）,7.84（d,1H）,7.38（dd,1H）,7.28（s,1H）,4.19（q,2H）,1.50（t,3H）.
B.  ７−エトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−エトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサン溶液ですり砕いて標題化合物をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3+DMSO-d6,300MHz）δ8.27（d,1H）,7.80（d,1H）,7.67（m,2H）,7.47（m,1H）,7.41（bs,1H）,7.34（d,2H）,7.17（m,3H）,4.34（AB,2H）,4.06（q,2H）,3.87（m,1H）,3.04（m,2H）,2.25（m,1H）,1.81（m,1H）,1.39（t,3H）.
C.  ７−エトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
７−エトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドをEtOH/CH2Cl2の2:1混合物10mLに溶解し、実施例１、パートＥのようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で48時間の期間に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.41（bs,2H）,9.33（bs,2H）,8.37（d,1H）,8.24（d,1H）,8.02（d,1H）,7.94（d,1H）,7.73（dd,1H）,7.70（d,1H）,7.56（m,4H）,7.32（dd,1H）,4.43（AB,2H）,4.17（q,2H）,4.15（m,1H）,3.10（m,2H）,2.00（m,1H）,1.59（m,1H）,1.40（t,3H）.FAB MS,［M+H］+=467.元素分析、H2O 1.9モルを含むとして計算値:C=50.91%,H=5.04%,N=9.13%;実測値C=50.92%,H=4.44%,N=8.57%.
実施例11
５−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ５−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
標題化合物を実施例９、パートＡのようにして６−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩から調製する。粗生成物混合物を５％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を少量の副生物として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.57（d,1H）,8.42（d,1H）,8.05（dd,1H）,8.00（d,1H）,7.50（d,1H）,4.10（s,3H）.
B.  ５−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
５−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をEtOAcですり砕いて標題化合物をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.44（d,1H）,8.38（d,1H）,7.98（dd,1H）,7.91（d,1H）,7.60（m,1H）,7.42（m,4H）,5.51（d,1H）,4.45（AB,2H）,4.09（s,3H）,3.80（m,1H）,3.20（m,2H）,2.60（m,1H）,2.10（m,1H）.
C.  ５−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
５−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドをEtOH/CH2Cl2の2:1混合物10mLに溶解し、実施例１、パートＥのようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で16時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で24時間の期間に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.52（d,1H）,8.29（d,1H）,8.23（d,1H）,8.21（d,1H）,7.98（dd,1H）,7.71（d,1H）,7.67（d,1H）,7.58（d,1H）,7.54（bs,1H）,7.52（d,1H）,4.41（AB,2H）,4.16（m,1H）,4.04（s,3H）,3.09（m,2H）,2.01（m,1H）,1.59（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=487.元素分析、H2O 1.5モルを含むとして計算値:C=47.88%,H=4.32%,N=8.93%;実測値C=47.88%,H=3.88%,N=8.48%.
実施例12
５−クロロ−６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ５−クロロ−６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
実施例９、パートＡのようにして、標題化合物を６，７−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩半水和物から調製する。粗生成物混合物を５％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を少量の副生物として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.48（d,1H）,8.38（d,1H）,7.45（dd,1H）,7.30（s,1H）,4.05（s,3H）,4.00（s,3H）.
B.  ５−クロロ−６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
５−クロロ−６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をEtOAcですり砕いて標題化合物をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.49（d,1H）,8.25（d,1H）,7.86（dd,1H）,7.55（m,1H）,7.40（m,3H）,7.20（s,1H）,5.89（m,1H）,4.44（AB,2H）,4.03（s,3H）,4.00（s,3H）,3.86（m,1H）,3.20（m,2H）,2.59（m,1H）,2.07（m,1H）.
C.  ５−クロロ−６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
５−クロロ−６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドをEtOH/CH2Cl2の2:1混合物10mLに溶解し、実施例１、パートＥのようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で24時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で24時間の期間に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.12（bs,2H）,8.43（d,1H）,8.30（d,1H）,8.19（d,1H）,7.87（dd,1H）,7.73（s,1H）,7.67（m,1H）,7.55（m,3H）,4.41（AB,2H）,4.14（m,1H）,3.97（s,3H）,3.89（s,3H）,3.08（m,2H）,1.99（m,1H）,1.60（m,1H）.ISP MS,［M+H］+=517.元素分析、H2O 1.5モルを含むとして計算値:C=47.38%,H=3.91%,N=8.14%;実測値C=47.40%,H=4.05%,N=8.22%.
実施例13
ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ジベンゾフラン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
２−ジベンゾフランスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をEtOAcですり砕いて標題化合物をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.59（d.1H）,8.04（dd,1H）,7.95（d,1H）,7.64（d,1H）,7.60（m,1H）,7.52（m,2H）,7.40（m,5H）,4.42（AB,2H）,3.89（m,1H）,3.19（m,2H）,2.57（m,1H）,2.08（m,1H）.
B.  ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
ジベンゾフラン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドをEtOH/CH2Cl2の2:1混合物10mLに溶解し、実施例１、パートＥのようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で24時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で40時間の期間に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.12（bs,2H）,8.72（d,1H）,8.30（d,1H）,8.22（d,1H）,8.04（dd,1H）,7.92（d,1H）,7.79（d,1H）,7.67（m,1H）,7.61（m,2H）,7.56（m,1H）,7.55（bs,1H）,7.48（m,1H）,4.42（AB,2H）,4.19（m,1H）,3.10（m,2H）,2.04（m,1H）,1.61（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=463.元素分析、H2O 1.3モルを含むとして計算値:C=51.97%,H=4.31%,N=9.32%;実測値C=51.99%,H=3.76%,N=9.00%.
実施例14
７−アミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）べンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
A.  Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニルクロリド
水70mL中の７−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（3g、12.2ミリモル）の懸濁液に、室温で固体NaOH（0.98g、24ミリモル）を添加する。その混合物を30分間攪拌し、次いでベンジルクロロホルメート（3.43mL、24ミリモル）を添加する。得られる混合物を16時間の期間にわたって攪拌する。粗生成物を実施例９、パートＡのようにして処理して粗Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩4.18gを得る。塩化チオニル12mL中のそのスルホン酸ナトリウム塩（4.18g、11ミリモル）の混合物を80℃で３時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、水（2x）、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaClで連続して洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得る。粗生成物を10％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（1.76g、4.68ミリモル）をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,8.12（s,1H）,7.88（d,1H）,7.80（d,2H）,7.60（dd,1H）,7.34（m,5H）,7.27（s,1H）,5.21（s,2H）.
B.  Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてＮ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.31（s,1H）,8.03（s,1H）,7.71（m,3H）,7.55（m,2H）,7.40（m,9H）,5.78（s,1H）,5.25（d,1H）,5.21（d,1H）,4.41（AB,2H）,3.85（m,1H）,3.15（m,2H）,2.53（m,1H）,2.02（m,1H）.
C.  ７−アミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドをEtOH/CH2Cl2の2:1混合物10mLに溶解し、実施例１、パートＥのようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.20（bs,2H）,8.11（d,1H）,8.08（s,1H）,7.82（d,1H）,7.72（d,1H）,7.67（m,1H）,7.55（m,3H）,7.48（dd,1H）,7.13（dd,1H）,7.00（d,1H）,5.11（bs,3H）,4.42（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.06（m,2H）,1.94（m,1H）,1.56（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=438.元素分析、H2O 0.8モルを含むとして計算値:C=45.96%,H=3.94%,N=10.31%;実測値C=45.97%,H=4.02%,N=10.41%.
実施例15
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［４−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ［１−（４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
ｍ−シアノベンジルアミン塩酸塩に代えてｐ−シアノベンジルアミン塩酸塩を使用して、標題化合物を実施例１、パートＢのようにしてBoc-L-Asp（H）-OBnから調製する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2〜40％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.62（d,2H）,7.31（d,2H）,5.15（bs,1H）,4.53（AB,2H）,4.21（m,1H）,3.24（m,2H）,2.61（m,1H）,1.90（m,1H）,1.46（s,9H）.
B.  ４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
実施例１、パートＣに記載されたようにして、標題化合物を［１−（４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステルから白色の固体として調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.65（bs,3H）,7.81（d,2H）,7.49（d,2H）,4.54（AB,2H）,4.08（m,1H）,3.30（m,2H）,2.40（m,1H）,2.01（m,1H）.
C.  ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
実施例１、パートＤのようにして、標題化合物を４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をEtOAcですり砕いて標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.50（s,1H）,8.00（m,2H）,7.93（m,3H）,7.65（m,5H）,7.28（m,1H）,4.45（AB,2H）,3.80（m,1H）,3.20（m,2H）,2.55（m,1H）,2.11（m,1H）.
D.  ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［４−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
ナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドをEtOH/CH2Cl2の2:1混合物10mLに溶解し、実施例１、パートＥのようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で48時間の期間に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.49（d,1H）,8.30（d,1H）,8.12（d,1H）,8.11（d,1H）,8.03（d,1H）,7.88（dd,1H）,7.74（d,2H）,7.68（m,2H）,7.40（d,2H）,4.44（AB,2H）,4.17（m,1H）,3.07（m,2H）,2.01（m,1H）,1.58（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=423.元素分析、H2O 1.4モルを含むとして計算値:C=51.32%,H=4.63%,N=9.97%,実測値C=51.32%,H=4.36%,N=9.78%.
実施例16
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−アミノメチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドトリフルオロアセテート
7NのNH3/MeOH10mL中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.12g、0.27ミリモル）の溶液に、アルミナ粉末の５％ロジウムの触媒量を添加する。得られる混合物を３時間にわたって50p.s.i.でパール装置で室温で水素化する。粗混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOH（2x10mL）で洗浄し、減圧で濃縮する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.39（d,1H）,8.21（d,1H）,8.13（bs,3H）,8.01（d,1H）,7.93（d,1H）,7.71（dd,1H）,7.55（d,1H）,7.32（m,3H）,7.20（m,2H）,4.30（AB,2H）,4.10（m,1H）,4.00（m,2H）,3.90（s,3H）,3.03（m,2H）,1.96（m,1H）,1.55（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=440.
実施例17
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
A.  ナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド
ナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.3g、0.74ミリモル）をTHF/DMFの8:1混合物９mlに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中60％の分散液30mg、0.75ミリモル）を添加し、その溶液を15分間攪拌する。その混合物に、ヨウ化メチル（0.33g、2.34ミリモル）を添加する。冷却浴を除去し、その溶液を室温で２時間攪拌する。その溶液を分離ロートに注ぎ、EtOAc 100mLで希釈する。有機層を1NのHClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物（0.23g、0.52ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.52（s,1H）,8.00（m,4H）,7.62（m,4H）,7.48（m,3H）,4.95（m,1H）,4.45（AB,2H）,3.20（m,1H）,2.80（s,3H）,2.37（m,1H）,2.05（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=420.
B.  ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
出発物質としてナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥに記載されたようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9,30（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.52（s,1H）,8.15（m,3H）,7.85（d,1H）,7.68（m,3H）,7.55（m,3H）,4.98（m,1H）,4.42（AB,2H）,3.15（m,2H）,2.69（s,3H）,2.02（m,1H）,1.82（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=437.元素分析、H2O ２モルを含むとして計算値:C=51.19%,H=4.985%,N=9.55%,実測値C=51.01%,H=4.35%,N=9.10%.
実施例18
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
A.  ナフタレン−２−スルホン酸-N-Boc-3-（S）-アミノピロリジン
N-Boc-3-アミノピロリジン（1.09g、5.83ミリモル）をCH2Cl230mLに溶解する。その溶液に、トリエチルアミン（0.61g、6.02ミリモル）、続いて２−ナフタレンスルホニルクロリド（1.32g、5.83ミリモル）を添加する。その反応混合物を４時間攪拌する。粗混合物をEtOAc 150mLで希釈し、1NのHCl、10％のNa2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（2.19g、5.8ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.42（s,1H）,7.95（m,4H）,7.66（m,3H）,5.03（bs,1H）,3.88（m,1H）,3.30（m,2H）,3.10（m,1H）,1.95（m,2H）,1.45（s,9H）.
B.  ナフタレン−２−スルホン酸−ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミドトリフルオロアセテート
ナフタレン−２−スルホン酸-N-Boc-3-（S）-アミノピロリジン（1.8g、4.78ミリモル）をCH2Cl250mLに溶解する。トリフルオロ酢酸（8mL）を滴下して添加する。その反応混合物を16時間攪拌する。その溶液を減圧で濃縮し、次いでトルエンから再度濃縮して標題化合物（1.8g、4.64ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl2,300MHz）δ9.10（bs,1H）,8.82（bs,1H）,8.39（s,1H）,7.90（m,3H）,7.78（d,1H）,7.61（m,3H）,4.00（bs,1H）,3.51（m,2H）,3.38（m,2H）,2.05（m,2H）.
C.  ナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
ナフタレン−２−スルホン酸−ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミドトリフルオロアセテート（0.52g、1.34ミリモル）をDMF ７mlに溶解する。トリエチルアミン（0.16g、1.6ミリモル）を添加し、反応混合物を０℃に冷却する。α−ブロモ−ｍ−トルイルニトリル（0.25g、1.27ミリモル）を添加し、混合物を室温に温め、２時間攪拌する。その反応混合物をEtOAc 150mLで希釈し、その溶液を1NのHCl、10％のNa2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、50％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物（0.2g、0.51ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.40（s,1H）,7.95（m,3H）,7.80（d,1H）,7.64（m,2H）,7.50（m,3H）,7.31（m,1H）,5.04（d,1H）,3.92（m,1H）,3,05（q,2H）,2.70（m,1H）,2.40（m,2H）,2.18（m,2H）,1.59（m,1H）.
D.  ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
出発物質としてナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、実施例１、パートＥのようにして、標題化合物を調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ10.6（bs,1H）,9.32（bs,3H）,8.45（s,1H）,8.14（m,2H）,8.05（d,1H）,7.72（m,9H）,3.85（m,1H）,3.65（AB,2H）,3.25（m,4H）,1.95（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=409.元素分析、H2O 1.25モルを含むとして計算値:C=47.39%,H=4.36%,N=8.50%,実測値C=47.12%,H=3.97%,N=8.50%.
実施例19
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  N-Boc-Asp-（ｍ−シアノベンジルアミン）-OBn
Boc-Asp-OBn（3.23g、10ミリモル）をTHF 100mLに溶解する。トリエチルアミン（2.53g、25ミリモル）を添加し、続いてｍ−シアノベンジルアミン塩酸塩（1.75g、10.4ミリモル）を添加する。その反応混合物を-10℃に冷却し、BOP試薬（4.42g、10ミリモル）を添加する。その混合物を16時間攪拌する。粗混合物をEtOAc 200mLで希釈し、1NのHCl、10％のNa2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物（3.4g、7.8ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.48（m,9H）,7.00（bs,1H）,5.68（bs,1H）,5.15（AB,2H）,4.60（m,2H）,4.35（dd,1H）,3.12（dd,1H）,2.75（dd,1H）,1.45（s,9H）.
B.  ［１−（３−シアノベンジル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
N-Boc-Asp-（ｍ−シアノベンジルアミン）-OBn（1g、2.08ミリモル）をTHF 20mLに溶解し、-78℃に冷却する。THF中のリチウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液（4.8mL、4.8ミリモル）を滴下して添加する。その混合物を20分間攪拌し、飽和NH4Cl 20mLを添加する。その溶液をEtOAcで抽出し、次いで1NのHCl、10％のNa2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物（0.65g、1.8ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.71（s,1H）,7.58（m,2H）,7.41（m,1H）,5.12（bs,1H）,4.75（AB,2H）,4.20（m,1H）,3.10（dd,1H）,2.89（dd,1H）,1.45（s,9H）.
C.  ３−（３−（Ｓ）−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
出発物質として１−（３−シアノベンジル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例１、パートＣのようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.85（bs,2H）,7.60（m,4H）,4.68（AB,2H）,4.45（m,1H）,3.12（dd,1H）,2.80（dd,1H）.
D.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
３−（３−（Ｓ）−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩及び７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.31（s,1H）,7.91（d,1H）,7.81（d,1H）,7.70（d,1H）,7.56（m,2H）,7.35（m,2H）,7.21（m,2H）,5.39（bs,1H）,4.62（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.92（s,3H）,3.15（dd,1H）,2.90（dd,1H）.
E.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥのようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.18（bs,2H）,8.42（d,1H）,8.39（s,1H）,8.05（d,1H）,7.95（d,1H）,7.70（m,3H）,7.48（m,3H）,7.37（d,1H）,4.68（m,3H）,3.89（s,3H）,2.80（dd,1H）,2.32（dd,1H）FAB MS,［M+H］+=467.元素分析、H2O 1.75モルを含むとして計算値:C=49.06%,H=4.36%,N=9.15%,実測値C=48.99%,H=4.17%,N=8.98%.
実施例20
ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ３−［（N-Boc）−３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
Ｎ−α-Boc-L-オルニチン（1.5g、6.45ミリモル）及び３−シアノベンズアルデヒド（0.42g、3.23ミリモル）の混合物をMeOH20mL中で懸濁させる。MeOH５ml中の無水塩化亜鉛（0.24g、1.79ミリモル）及びシアノホウ水素化ナトリウム（0.22g、3.5ミリモル）の溶液を添加する。その混合物を室温で16時間攪拌する。この時間後に、1NのNaOH20mLを添加する。その溶液を濃縮し、残渣をEtOAcと水の間に分配する。有機層を飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ−α−Boc−Ｎ−δ−（３−シアノベンジル）−Ｌ−オルニチンを得る。粗残渣の一部（0.75g、2.16ミリモル）、BOP試薬（1.05g、2.38ミリモル）及び炭酸水素カリウム（1.08g、10.8ミリモル）をDMF 20mLに溶解する。その反応混合物を16時間攪拌し、次いでEtOAc 300mLで希釈する。有機層を1NのHCl、10％Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、15％EtOAc/CH2Cl2〜35％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物（0.26g、0.76ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.49（m,4H）,5.50（bs,1H）,4.59（s,2H）,4.08（m,1H）,3.21（m,2H）,2.48（m,1H）,1.89（m,2H）,1.62（m,1H）,1.45（s,9H）.
B.  ナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピペリジン−３−イル］アミド
３−［（N-Boc）−３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（0.25g、0.76ミリモル）をCH2Cl2５mlに溶解する。その溶液に、トリフルオロ酢酸１mlを添加する。その混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣をトルエンから再度濃縮して３−（３−アミノ−２−オキソピペリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（0.23g、0.76ミリモル）を固体として得る。次いで粗生成物を実施例１、パートＤのようにして処理して標題化合物を得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.49（s,1H）,7.94（m,4H）,7.51（m,6H）,6.10（s,1H）,4.47（AB,2H）,3.56（m,1H）,3.20（m,2H）,2.52（m,1H）,1.83（m,3H）.
C.  ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピペリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
出発物質としてナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピペリジン−３−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥのようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.19（bs,2H）,8.48（s,1H）,8.04（m,4H）,7.90（d,1H）,7.60（m,6H）,4.48（s,2H）,3.95（m,1H）,3.18（s,2H）,1.86（m,1H）,1.69（m,3H）.FAB MS,［M+H］+=437.元素分析、H2O １モルを含むとして計算値:C=52.81%,H=4.79%,N=9.84%,実測値C=52.85%,H=4.77%,N=9.15%.
実施例21
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソアゼパン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  Ｌ−（−）−α−Boc−アミノ−ε−カプロラクタム
Ｌ−（−）−アミノ−ε−カプロラクタム（5g、39ミリモル）及びトリエチルアミン（4.9g、49ミリモル）をCH2Cl2100mLに溶解する。その溶液に、Boc酸無水物（8.5g、39ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（0.1g）を添加する。その反応混合物を室温で16時間攪拌する。この時間後に、その溶液を1NのHCl、10％Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（6.23g、27ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ6.15（bs,1H）,5.90（bs,1H）,4.24（m,1H）,3.21（m,2H）,2.05（m,2H）,1.79（m,2H）,1.45（m,11H）.
B.  ［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼパン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｌ−（−）−α−Boc−アミノ−ε−カプロラクタム（1.07g、4.7ミリモル）をTHF 45mLに溶解し、０℃に冷却する。その溶液に、THF中のリチウムヘキサメチルジシラジドの1Mの溶液（4.7mL、4.7ミリモル）を添加する。混合物を０℃で30分間攪拌する。得られる溶液に、α−ブロモ−ｍ−トルイルニトリル（0.9g、4.7ミリモル）を添加する。その反応混合物を４時間攪拌する。その溶液をEtOAc100mLで希釈し、1NのHCl、10％Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物（1.05g、3.1ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.45（m,4H）,5.95（d,1H）,4.85（AB,1H）,4.35（AB,1H）,4.40（m,1H）,3.48（m,1H）,3.15（dd,1H）,2.05（m,1H）,1.90（m,1H）,1.70（m,2H）,1.49（m,1H）,1.45（s,9H）,1.20（m,1H）.
C.  ３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソアゼパン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
出発物質として［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼパン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例１、パートＣのようにして調製する。
EI MS,［M］+=243.
D.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼパン−３−（Ｓ）−イル］アミド
出発物質として３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソアゼパン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩及び７−メトキシナフタレンスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＤのようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.32（s,1H）,7.88（m,2H）,7.68（d,1H）,7.29（m,3H）,7.08（m,1H）,6.96（m,1H）,6.35（d,1H）,4.80（AB,1H）,4.10（AB,1H）,4.00（m,1H）,3.92（s,3H）,3.19（m,1H）,3.05（m,1H）,2.18（m,1H）,1.95（m,1H）,1.65（m,2H）,1.18（m,3H）.
E.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソアゼパン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼパン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥのようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.08（bs,2H）,8.32（s,1H）,7.95（m,2H）,7.79（d,1H）,7.62（m,3H）,7.60（d,1H）,7.32（m,2H）,7.10（d,1H）,4.13（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.40（m,1H）,3.15（m,1H）,1.79（m,3H）,1.51（m,3H）,1.12（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=481.元素分析、H2O 0.5モルを含むとして計算値:C=53.73%,H=5.01%,N=9.28%,実測値C=53.77%,H=4.86%,N=9.26%.
実施例22
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド
出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例17、パートＡのようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.44（d,1H）,7.92（d,1H）,7.82（m,2H）,7.61（m,1H）,7.47（m,3H）,7.28（m,2H）,4.97（m,1H）,4.53（AB,1H）,4.39（AB,1H）,3.96（s,3H）,3.13（m,2H）,2.83（s,3H）,2.36（m,1H）,2.37（m,1H）,2.06（m,1H）.
B.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
出発物質として７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを使用して、標題化合物を実施例１、パートＥに記載されたようにして調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.07（bs,2H）,8.38（s,1H）,8.01（d,1H）,7.93（s,1H）,7.68（m,2H）,7.54（m,4H）,7.33（d,1H）,4.90（m,1H）,4.40（AB,2H）,3.88（s,3H）,3.12（m,2H）,2.66（s,3H）,1.98（m,1H）,1.75（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=467.元素分析、H2O 2.5モルを含むとして計算値:C=49.92%,H=5.16%,N=8.96%,実測値C=50.03%,H=4.56%,N=8.70%.
実施例23
３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
A.  （２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF 0.5L中の（Ｓ）−Boc−ジアミノ酪酸（25g、115ミリモル）、トリエチルアミン（35g、344ミリモル）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（19.3g、143ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（27.4g、143ミリモル）を添加する。その溶液を15分間にわたって60℃に加熱する。白色の沈殿が生成し、その溶液を４時間にわたって60℃に保つ。この時間後に、溶液を濾過し、回収した液体を濃縮する。粗生成物を１％MeOH/CH2Cl2〜３％MeOH/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（19.6g、98ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ6.17（bs,1H）,5.08（bs,1H）,4.12（m,1H）,3.33（m,2H）,2.65（m,1H）,2.00（m,1H）,1.42（s,9H）.
B.  ［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
０℃のTHF/DMF（10:1）225mL中の（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（9g、45ミリモル）及びα−ブロモ−ｍ−トルイルニトリル（9.3g、47ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウムの60％の鉱油分散物（1.8g、46ミリモル）を添加する。その反応混合物を0.5時間にわたって０℃で攪拌し、次いで周囲温度に温める。３時間後に、反応混合物を飽和NH4Clの添加により反応停止し、EtOAcで希釈する。層を分離する。有機層を1NのHCl、H2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサン〜40％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物（12.7g、40ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.55（m,4H）,5.18（bs,1H）,4.47（AB,2H）,4.18（dd,1H）,3.21（m,2H）,2.60（m,1H）,1.42（s,9H）.
C.  ３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
０℃のEtOAc 150mL中の［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（9.1g、29ミリモル）の溶液に、HClガスを10分間吹き込む。この時間後に、その溶液を４時間攪拌する。次いでその溶液を濃縮して標題化合物（7.3g、29ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.71（bs,3H）,7.85（m,2H）,7.70（m,2H）,4.58（AB,2H）,4.13（m,1H）,3.32（m,2H）,2.44（m,1H）,2.18（m,1H）.
実施例24
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
2:1のH2O/エタノール40mL中の６−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（5g、20.3ミリモル）の懸濁液に、室温で固体NaOH（0.89g、22.3ミリモル）を添加する。得られる黒色の混合物を、均一な溶液が生成するまで攪拌し、次いでジメチル硫酸（2.11mL、22.3ミリモル）を添加する。その混合物を16時間の期間にわたって攪拌し、沈殿が最終的に生成する。粗混合物を減圧で濃縮し、残渣を無水EtOH70mL中でスラリーとして攪拌する。沈殿を濾過し、乾燥させる。その固体を2.5時間にわたって95％EtOH100mL中で還流下に加熱し、室温に冷却し、濾過し、乾燥させて粗６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩3.31gを得る。オキシ塩化リン5.3mL及び五塩化リン（3.44g、16.5ミリモル）中のそのスルホン酸ナトリウム塩（3.31g、12.7ミリモル）の混合物を、均一な溶液が生成するまで60℃に徐々に加熱し、次いで124℃で４時間加熱する。得られる混合物を室温で一夜攪拌し、次いで氷／氷水の混合物に徐々に添加する。その混合物を水で希釈し、CHCl3で抽出する。合わせた有機層を水及び飽和NaHCO3溶液で連続して洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物4gを得る。粗生成物を10％EtOAc/ヘキサン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（1.51g、5.88ミリモル）を結晶性固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.50（d,1H）,7.91（m,3H）,7.31（d,1H）,7.21（d,1H）,3.99（s,3H）.EI MS,［M］+=256.
B.  ６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド
３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.20g、0.79ミリモル）をCH2Cl210mL中で懸濁させる。その溶液に、トリエチルアミン（0.24g、2.37ミリモル）、続いて６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド（0.25g、0.99ミリモル）を添加する。1.5時間攪拌した後、その溶液をEtOAcで希釈し、1NのHCl水溶液、水、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、これを20％EtOAc/CH2Cl2〜50％EtOAc/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.18g、0.41ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.40（s,1H）,7.90（m,3H）,7.59（m,1H）,7.46（m,3H）,7.29（m,1H）,7.20（d,1H）,5.40（d,1H）,4.40（s,2H）,3.99（s,3H）,3.75（m,1H）,3.20（m,2H）,2.60（m,1H）,2.13（m,1H）.
C.  ６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.18g、0.41ミリモル）をEtOH/CH2Cl2の2:1混合物10mLに溶解する。その溶液を０℃に冷却し、HClガスを10分間にわたってその溶液に吹き込む。氷浴を除去し、反応混合物を室温で18時間攪拌する。この時間後に、溶液を濃縮し、乾燥するまで高真空下でポンプで吸引する。残渣をメタノール10mLに溶解し、０℃に冷却し、アンモニアガスを10分間にわたってその溶液に吹き込む。その反応混合物を室温で42時間攪拌する。この時間後に、溶液を濃縮し、残渣をRP-HPLCにより精製し、30分の期間にわたって10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離する。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物（0.11g、0.19ミリモル）を無定形の白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.40（s,1H）,8.19（d,1H）,8.04（d,1H）,8.00（d,1H）,7.82（dd,1H）,7.68（m,1H）,7.55（m,3H）,7.45（d,1H）,7.30（dd,1H）,4.42（AB,2H）,4.15（m,1H）,3.91（s,3H）,3.09（m,2H）,1.99（m,1H）,1.58（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=453.元素分析、H2O 2.5モルを含むとして計算値:C=50.60%,H=5.13%,N=9.45%;実測値C=50.66%,H=4.28%,N=9.13%.
実施例25
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
A.  ６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.24g、0.55ミリモル）をTHF/DMFの8:1混合物５mlに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中60％の分散液24mg、0.61ミリモル）を添加し、その溶液を15分間攪拌する。その混合物に、ヨウ化メチル（0.15g、1.10ミリモル）を添加する。冷却浴を除去し、溶液を室温で２時間攪拌する。その溶液を分離ロートに注ぎ、EtOAc 100mLで希釈する。有機層を1NのHCl、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、25％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物（0.23g、0.51ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.45（s,1H）,7.87（m,3H）,7.59（m,4H）,7.20（m,2H）,4.95（m,1H）,4.44（AB,2H）,3.95（s,3H）,3.21（m,2H）,2.80（s,3H）,2.40（m,1H）,2.09（m,1H）.
B.  ６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
出発物質として６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.17（bs,2H）,8.43（d,1H）,8.06（d,1H）,7.99（d,1H）,7.81（dd,1H）,7.70（m,1H）,7.58（m,3H）,7.46（d,1H）,7.30（dd,1H）,4.92（m,1H）,4.43（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.17（m,2H）,2.67（s,3H）,2.00（m,1H）,1.79（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=467.元素分析、H2O 1.8モルを含むとして計算値:C=50.91%,H=5.04%,N=9.13%,実測値C=50.92%,H=4.55%,N=8.83%.
実施例26
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステル
DMF（6mL）中の実施例24パートＢに記載されたようにして調製された６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.33g、0.76ミリモル）及びｔ−ブチルブロモアセテート（0.15g、0.77ミリモル）の溶液に、K2CO3（0.21g、1.5ミリモル）を添加する。その反応混合物を３時間攪拌する。この時間の後に、反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈する。層を分離する。有機層をH2O及び飽和NaClで洗浄する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.42g、0.76ミリモル）を白色のフォームとして得る。
B.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステルをCH2Cl2/トリフルオロ酢酸（5:1）25mLに溶解する。３時間後に、その溶液を濃縮して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.39（s,1H）,7.85（m,3H）,7.60（d,1H）,7.49（m,3H）,7.19（m,2H）,4.77（t,1H）,4.51（AB,2H）,4.02（m,1H）,3.92（s,3H）,3.82（m,1H）,3.28（m,2H）,2.39（m,1H）,2.11（m,1H）.
C.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミド
DMF ８m1中の２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸（0.41g、0.83ミリモル）、トリエチルアミン（0.28g、2.8ミリモル）及びフェネチルアミン（0.28g、2.8ミリモル）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.37g、0.83ミリモル）を添加する。その溶液を16時間攪拌する。この時間の後に、その溶液をEtOAcで希釈する。有機層を1NのHCl、10％Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物（0.40g、0.70ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,7.86（m,4H）,7.51（m,4H）,7.19（m,6H）,4.58（AB,1H）,4.38（m,3H）,3.91（m,3H）,3.78（AB,2H）,3.29（m,4H）,2.62（m,2H）,2.21（m,2H）.
D.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,4H）,8.48（s,1H）,8.19（m,1H）,8.00（m,2H）,7.88（m,1H）,7.69（m,1H）,7.54（m,3H）,7.42（m,1H）,7.18（m,5H）,4.80（t,1H）,4.41（m,2H）,3.89（m,4H）,3.56（m,1H）,3.18（m,4H）,2.62（m,2H）,2.01（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=614.元素分析、H2O 2.25モルを含むとして計算値C=54.90%,H=4.79%,N=9.01%,実測値C=54.72%,H=5.31%,N=9.12%.
実施例27
９，10−ジオキソ−８ａ，９，10，10ａ−テトラヒドロアントラセン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  アントラキノン−２−スルホニルクロリド
オキシ塩化リン6.4mL及び五塩化リン（4.12g、19.8ミリモル）中のアントラキノン−２−スルホン酸ナトリウム塩（5g、15.2ミリモル）の混合物を、均一な溶液が生成するまで60℃に徐々に加熱し、次いで120℃で４時間加熱する。得られる混合物を氷浴中で冷却し、氷／氷水の混合物を攪拌しながら徐々に添加する。その混合物を水で希釈し、CHCl3で２回抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO3及び飽和NaCl溶液で連続して洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物スルホニルクロリド4.50gを得、これはその後の反応に使用するのに充分な純度である。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.99（d,1H）,8.58（d,1H）,8.39（m,3H）,7.90（m,2H）.EI MS,［M］+=306.
B.  ９，10−ジオキソ−８ａ，９，10，10ａ−テトラヒドロアントラセン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてアントラキノン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を20％EtOAc/CH2Cl2〜40％EtOAc/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.82（d,1H）,8.41（d,1H）,8.30（m,3H）,7.85（m,2H）,7.58（d,1H）,7.47（m,3H）,6.20（bs,1H）,4.50（AB,2H）,4.03（m,1H）,3.29（m,2H）,2.69（m,1H）,2.15（m,1H）.
C.  ９，10−ジオキソ−８ａ，９，10，10ａ−テトラヒドロアントラセン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
実施例24、パートＣに記載されたようにして、９，10−ジオキソ−８ａ，９，10，10ａ−テトラヒドロアントラセン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.05（bs,2H）,8.63（d,1H）,8.59（d,1H）,8.32（m,2H）,8.20（m,2H）,7.94（m,2H）,7.61（m,1H）,7.50（m,3H）,4.36（AB,2H）,4.21（m,1H）,3.08（m,2H）,2.09（m,1H）,1.60（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=503.元素分析、H2O 1.8モルを含むとして計算値:C=51.78%,H=4.14%,N=8.63%,実測値C=51.79%,H=3.82%,N=8.28%.
実施例28
８−クロロ−７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ８−クロロ−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
６−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩に代えて７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（15g、60.9ミリモル）を使用して、標題化合物を実施例24、パートＡに記載されたようにして調製する。得られた粗７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（12.6）を過剰のオキシ塩化リン及び五塩化リンの存在下で同様に塩素化する。粗生成物（10g）を５％％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（1.49g、5.12ミリモル）を少量成分として固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.95（d,1H）,8.01（d,1H）,7.90（d,2H）,7.55（d,1H）,4.09（s,3H）.EI MS,［M］+=290.
また、７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド（3.80g、14.8ミリモル）を上記操作からの主要成分として白色の結晶性固体として単離する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.49（d,1H）,7.96（d,1H）,7.85（d,2H）,7.39（dd,1H）,7.29（d,1H）,3.99（s,3H）.EI MS,［M］+=256.
B.  ８−クロロ−７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて８−クロロ−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサンからすり砕いて標題化合物をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.81（s,1H）,8.00（d,1H）,7.86（m,2H）,7.59（m,1H）,7.45（m,4H）,5.49（s,1H）,4.47（s,2H）,4.10（s,3H）,3.81（m,1H）,3.22（m,2H）,2.65（m,1H）,2.10（m,1H）.
C.  ８−クロロ−７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
８−クロロ−７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを、実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.35（bs,2H）,9.30（bs,2H）,8.60（s,1H）,8.41（d,1H）,8.15（d,1H）,8.10（d,1H）,7.81（dd,1H）,7.76（d,1H）,7.68（m,1H）,7.55（m,3H）,4.41（AB,2H）,4.21（m,1H）,4.08（s,3H）,3.10（m,2H）,2.00（m,1H）,1.60（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=487.元素分析、H2O １モルを含むとして計算値:C=48.54%,H=4.23%,N=9.06%;実測値C=48.53%,H=4.08%,N=8.72%.
実施例29
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［４−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  Boc-L-Asp（H）-OBn
Boc-L-Asp-OBn（15g、46.4ミリモル）をTHF 50mlに溶解し、-10℃に冷却する。その溶液をＮ−メチルモルホリン（4.9g、48.7ミリモル）で処理し、５分間攪拌する。その溶液に、イソブチルクロロホルメート（6.3g、46.4ミリモル）を滴下して添加する。添加が完結した後、その溶液を１分間攪拌し、セライトのパッドで濾過する。回収した溶液を-10℃に冷却する。その溶液に、水50mLに前もって溶解したホウ水素化ナトリウム（2.63g、70ミリモル）を添加する。その溶液を２分間攪拌する。その溶液を分離ロートに注ぎ、EtOAc 800mLで希釈する。有機層を水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣を-78℃のCH2Cl2250mL中の塩化オキサリル（CH2Cl2中2M溶液30mL、60ミリモル）、及びメチルスルホキシド（7.25g、92.8ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を40分間にわたって-78℃で攪拌し、次いでトリエチルアミン（14g、140ミリモル）を添加する。その反応混合物を-78℃で１時間攪拌し、次いで室温で30分間攪拌する。その溶液を20％クエン酸／水溶液200mLに注ぐ。得られる混合物を分離ロートに注ぎ、層を分離する。有機層を水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離する。生成物アルデヒド（12g、39ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.68（s,1H）,7.32（m,4H）,5.42（bs,1H）,5.16（s,2H）,4.62（m,2H）,3.05（ddd,2H）,1.40（s,9H）.
B.［１−（４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert-ブチルエステル
メタノール30mLに溶解したBoc-L-Asp（H）-OBn（1.82g、5.93ミリモル）の溶液にｐ−シアノベンジルアミン塩酸塩（1g、5.93ミリモル）及びトリエチルアミン（0.66g、6.52ミリモル）を添加する。その溶液を45分間攪拌する。この時間の後、MeOH６mL中のシアノホウ水素化ナトリウム（0.41g、6.52ミリモル）及び塩化亜鉛（0.41g、３ミリモル）の溶液を添加する。その混合物を更に1.5時間攪拌する。この時間の後、0.5NのNaOH５mL及び水10mLを添加し、得られる混合物を濃縮する。残渣を水40mL及びEtOAc 300mLで処理する。その溶液をセライトのパッドで濾過し、分離ロートに注ぎ、層を分離する。有機層を1NのHCl、10％Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜35％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物（0.67g、2.12ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.62（d,2H）,7.31（d,2H）,5.15（bs,1H）,4.53（AB,2H）,4.21（m,1H）,3.24（m,2H）,2.61（m,1H）,1.90（m,1H）,1.46（s,9H）.
C.  ４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
標題化合物を実施例23、パートＣに記載されたようにして［１−（４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert-ブチルエステルから白色の固体として調製する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.65（bs,3H）,7.81（d,2H）,7.49（d,2H）,4.54（AB,2H）,4.08（m,1H）,3.30（m,2H）,2.40（m,1H）,2.01（m,1H）.
D.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢに記載されたようにして４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をEtOAcからすり砕いて標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.36（s,1H）,7.93（d,1H）,7.81（d,1H）,7.75（dd,1H）,7.60（d,2H）,7.31（dd,1H）,7.25（m,3H）,5.38（s,1H）,4.45（AB,2H）,3.93（s,3H）,3.74（m,1H）,3.20（m,2H）,2.61（m,1H）,2.10（m,1H）.
E.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［４−（アミノイミノメチル）ベンジル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.22（bs,2H）,9.18（bs,2H）,8.31（s,1H）,8.20（d,1H）,7.96（d,1H）,7.86（d,1H）,7.70（d,2H）,7.66（dd,1H）,7.49（d,1H）,7.34（d,2H）,7.28（dd,1H）,4.38（AB,2H）,4.10（m,1H）,3.82（s,3H）,3.03（m,2H）,1.96（m,1H）,1.52（m,1H）.ISP MS,［M+H］+=453.元素分析、H2O 1.2モルを含むとして計算値:C=51.09%,H=4.69%,N=9.53%,実測値C=51.09%,H=4.35%,N=9.31%.
実施例30
６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
６−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩に代えて６，７−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩半水和物を使用して、標題化合物を実施例24、パートＡのようにして調製する。粗生成物混合物を10％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を主要成分として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.45（d,1H）,7.89（s,2H）,7.29（d,1H）,7.20（s,1H）,4.09（s,3H）,4.07（s,3H）.EI MS,［M］+=286.
B.  ６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を50％EtOAc/CH2Cl2中でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.31（d,1H）,7.81（m,2H）,7.59（m,1H）,7.45（m,3H）,7.20（d,2H）,5.39（d,1H）,4.48（AB,2H）,4.07（s,3H）,4.06（s,3H）,3.75（m,1H）,3.20（m,2H）,2.60（m,1H）,2.10（m,1H）.
C.  ６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.12（bs,2H）,8.28（d,1H）,8.09（d,1H）,7.90（d,1H）,7.67（m,2H）,7.52（m,4H）,7.40（s,1H）,4.40（AB,2H）,4.10（m,1H）,3.90（s,3H）,3.91（s,3H）,3.05（m,2H）,1.92（m,1H）,1.53（m,1H）.ISP MS,［M+H］+=483.元素分析、H2O 1.75モルを含むとして計算値:C=49.72%,H=4.89%,N=8.92%;実測値C=49.72%,H=4.41%,N=8.68%.
実施例31
ナフト（２，３−ｄ）−（１，３）ジオキソール−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ナフト（２，３−ｄ）−（１，３）ジオキソール−６−スルホニルクロリド
DMF 40mL中の６，７−ジメトキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（5g、18.4ミリモル）の溶液に、室温でフッ化セシウム（14g、92.1ミリモル）を添加する。ジブロモメタン（2.29mL、20.3ミリモル）を添加し、得られた混合物を３時間にわたって120℃で加熱し、次いで室温に冷却する。一夜攪拌した後に沈殿を生成する。氷と水の混合物を添加し、得られた混合物をアセトン（100mL）で希釈する。粗混合物を減圧で濃縮し、アセトンとの共沸を２回繰り返して全てのDMFを除去する。粗残渣をアセトン中で攪拌してスラリーを生成し、固体を濾過し、乾燥させる。粗固体を1NのNaOH溶液40mLに溶解し、沈殿を生成するまで95％（約100mL）を添加し、固体を濾過し、乾燥させて粗ナフト（２，３−ｄ）−（１，３）ジオキソール−６−スルホン酸ナトリウム塩1.49gを得る。その粗スルホン酸ナトリウム塩（1.49g、5.27ミリモル）を実施例24、パートＡに記載されたようにして過剰のオキシ塩化リン及び五塩化リンの存在下で塩素化して粗標題化合物を得る。この生成物はその後の反応に使用するのに充分な純度である。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.37（s,1H）,7.82（m,2H）,7.26（s,1H）,7.19（s,1H）,6.16（s,2H）.
B.  ナフト（２，３−ｄ）−（１，３）ジオキソール−６−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてナフト（２，３−ｄ）−（１，３）ジオキソール−６−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をCH2Cl2からすり砕いて標題化合物をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.30（s,1H）,8.14（d,1H）,7.89（d,1H）,7.72（m,1H）,7.62（m,2H）,7.52（m,3H）,7.45（s,1H）,6.20（s,2H）,4.40（AB,2H）,4.15（m,1H）,3.07（m,2H）,1.98（m,1H）,1.57（m,1H）.
C.  ナフト（２，３−ｄ）−（１，３）ジオキソール−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
ナフト（２，３−ｄ）−（１，３）ジオキソール−６−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.30（s,1H）,8.15（d,1H）,7.90（d,1H）,7.70（m,2H）,7.58（m,4H）,7.45（s,1H）,6.20（s,2H）,4.41（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.10（m,2H）,1.99（m,1H）,1.56（m,1H）.ISP MS,［M+H］+=467.元素分析、H2O 1.8モルを含むとして計算値:C=49.02%,H=4.37%,N=9.15%;実測値C=49.04%,H=3.98%,N=8.85%.
実施例32
７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
鉱油中の水素化ナトリウム（0.37g、9.22ミリモル）の60％分散液をヘキサンで２回洗浄し、DMF 40mL中に懸濁させる。この混合物に、室温のDMF 25mL中の７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（1.25g、5.08ミリモル）を添加ロートにより徐々に添加する。その反応混合物を２時間攪拌し、その時間中に温和な発泡が観察される（H2発生）。その混合物をベンジルブロミド（1.5mL、12.6ミリモル）で処理し、室温で18時間攪拌する。氷を添加して過剰のNaHを分解し、得られる混合物を減圧で濃縮する。残渣をアセトン中で懸濁させ減圧で２回濃縮し、次いで高真空下で乾燥させる。固体をアセトン中に懸濁させ、濾過し、乾燥させて粗７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩をベージュ色の固体として得る。塩化チオニル８mL中のそのスルホン酸ナトリウム塩（2.47g）の混合物を80℃で４時間加熱する。一滴のDMFを添加し、激しい発泡を生じ、その混合物を更に30分間加熱する。その混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣をEtOAc中で希釈し、水（2x）、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaClで連続して洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物をベージュ色の固体（1.26g、3.78ミリモル）として得る。粗生成物はその後の反応に使用するのに充分な純度である。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.46（s,1H）,7.97（d,1H）,7.83（m,2H）,7.45（m,6H）,7.33（d,1H）,5.28（s,2H）.
B.  ７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.39（s,1H）,7.86（d,1H）,7.77（m,2H）,7.52（m,1H）,7.40（m,9H）,7.30（d,1H）,5.72（s,1H）,5.16（s,2H）,4.40（s,2H）,3.80（m,1H）,3.15（m,2H）,2.51（m,1H）,2.02（m,1H）.
C.  ７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
硫化水素ガスをピリジン／トリエチルアミンの10:1混合物10mL中の７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.32g、0.63ミリモル）の溶液に５分間吹き込む。淡緑色の溶液を18時間の期間にわたって攪拌した後、その反応混合物を減圧で濃縮する。残渣をアセトン中で希釈し、濃縮して粗チオアミドを得る。アセトン20mL中のチオアミドの溶液に、ヨウ化メチル（２mL、32ミリモル）を添加する。得られる混合物を２時間にわたって還流下に加熱し、室温に冷却し、減圧で濃縮して粗チオイミデートヒドロヨージドを得る。MeOH20mL中のチオイミデートヒドロヨージドの溶液に、酢酸アンモニウム（0.24g、3.17ミリモル）を添加する。得られる混合物を３時間にわたって還流下に加熱し、室温に冷却し、一夜攪拌する。得られる混合物を減圧で濃縮して粗アミジン塩を得る。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物（0.05g、0.08ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.03（bs,2H）,8.35（s,1H）,8.21（d,1H）,8.01（d,1H）,7.95（d,1H）,7.71（dd,1H）,7.65（m,2H）,7.51（m,5H）,7.40（m,4H）,5.24（s,2H）,4.41（AB,2H）,4.18（m,1H）,3.08（m,2H）,1.98（m,1H）,1.59（m,1H）.ISP MS,［M+H］+=529.
実施例33
７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で42時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.08（bs,2H）,8.26（s,1H）,8.19（d,1H）,7.95（d,1H）,7.89（d,1H）,7.65（m,2H）,7.54（m,3H）,7.30（d,1H）,7.25（dd,1H）,4.44（AB,2H）,4.15（m,1H）,3.10（m,2H）,2.00（m,1H）,1.59（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=439.元素分析、H2O 2.6モルを含むとして計算値:C=48.13%,H=4.74%,N=9.35%;実測値C=48.14%,H=4.08%,N=9.32%.
実施例34
６−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ６−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩に代えて６−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩を使用して、標題化合物を実施例32、パートＡに記載されたようにして調製する。得られた粗６−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩を同様に過剰の塩化チオニル及び３滴のDMFで塩素化する。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサンからすり砕いて標題化合物を得、これはその後の反応に使用するのに充分な純度である。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.50（d,1H）,7.91（m,3H）,7.46（m,2H）,7.40（m,4H）,7.30（d,1H）,5.22（s,2H）.
B.  ６−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて６−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.39（s,1H）,7.88（d,1H）,7.84（m,2H）,7.58（m,1H）,7.42（m,8H）,7.35（dd,1H）,7.25（d,1H）,5.52（s,1H）,5.21（s,2H）,4.43（s,2H）,3.75（m,1H）,3.20（m,2H）,2.60（m,1H）,2.08（m,1H）.
C.  ６−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
６−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.33（bs,2H）,9.29（bs,2H）,8.33（d,1H）,8.11（d,1H）,7.96（d,1H）,7.85（d,1H）,7.74（dd,1H）,7,69（m,1H）,7.54（m,3H）,7.20（m,2H）,4.41（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.07（m,2H）,1.96（m,1H）,1.57（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=439.元素分析、H2O 2.2モルを含むとして計算値:C=48.6%,H=4.67%,N=9.45%;実測値C=48.63%,H=4.14%,N=9.52%.
実施例35
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をEtOAcからすり砕いて標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.82（d,1H）,7.78（d,1H）,7.60（m,1H）,7.45（m,4H）,5.59（bs,1H）,4.50（s,2H）,3.91（m,1H）,3.25（m,2H）,2.75（s,3H）,2.65（m,1H）,2.11（m,1H）.
B.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で20時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で22時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.32（bs,2H）,9.21（bs,2H）,8.76（d,1H）,8.09（d,1H）,8.04（d,1H）,7.68（m,1H）,7.53（m,4H）,4.41（AB,2H）,4.20（m,1H）,3.11（m,2H）,2.63（s,3H）,2.09（m,1H）,1.67（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=477.元素分析、H2O 1.7モルを含むとして計算値:C=44.37%,H=4.13%,N=9.00%;実測値C=44.37%,H=4.03%,N=8.66%.
実施例36
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
A.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド
出発物質として５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物を２％EtOAc/CH2Cl2〜10％EtOAc/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.81（s,1H）,7.76（d,1H）,7.60（m,1H）,7.45（m,4H）,4.92（m,1H）,4.43（AB,2H）,3.23（m,2H）,2.90（s,3H）,2.72（s,3H）,2.41（m,1H）,2.09（m,1H）.
B.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で24時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で３日間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.31（bs,2H）,9.19（bs,2H）,8.11（d,1H）,8,08（d,1H）,7.68（m,1H）,7.56（m,4H）,4.94（m,1H）,4.42（AB,2H）,3.19（m,2H）,2.78（s,3H）,2.66（s,3H）,2.10（m,1H）,1.97（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=491.元素分析、H2O 0.9モルを含むとして計算値:C=46.43%,H=4.18%,N=9.02%;実測値C=46.42%,H=4.06%,N=8.90%.
実施例37
７−メチルナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ２−メトキシ−７−トリフルオロメタンスルホニルナフタレン
０℃のCH2Cl2150mL中の７−メトキシ−２−ナフトール（5g、28.7ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（5.95g、58.8ミリモル）、トリフルオロメタン無水スルホン酸（10.1g、35.6ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.36g、2.94ミリモル）を添加する。その褐色の溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで減圧で濃縮してCH2Cl2の殆どを除去する。残渣をEtOAcで希釈し、1NのHCl水溶液、水、10％Na2CO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、これを２％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（8.44g、27.5ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.90（d,1H）,7.78（d,1H）,7.65（d,1H）,7.22（m,2H）,7.15（d,1H）,3.95（s,3H）.
B.  ２−メトキシ−７−メチルナフタレン
２−メトキシ−７−トリフルオロメタンスルホニルナフタレン（10g、32.6ミリモル）をDMF 300mLに溶解し、塩化リチウム（7.20g、170ミリモル）及びテトラメチルスズ（12.4g、69.3ミリモル）で処理する。ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（1.44g、２ミリモル）を添加し、得られた不均一混合物を80℃で18時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を水洗し、層を分離する。水層をEtOAcで２回抽出し、合わせた有機層を水及び飽和NaCl液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、これを２％EtOAc/ヘキサン〜５％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（5.34g、31ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.69（m,2H）,7.52（s,1H）,7.19（d,1H）,7.10（m,2H）,3.93（s,3H）,2.50（s,3H）.
C.  ７−メチル−２−ナフトール
48％のHBr水溶液90mL中の２−メトキシ−７−メチルナフタレン（5.30g、30.8ミリモル）の懸濁液を２時間の期間にわたって還流下に加熱する。得られる混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和NaHCO3溶液で部分中和する。水性混合物をEtOAcで２回抽出し、合わせた有機層を水、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、これを５％EtOAc/ヘキサン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（3.05g、19.3ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.69（m,2H）,7.47（s,1H）,7.18（m,1H）,7.03（m,2H）,5.01（m,1H）,2.50（s,3H）.
D.  ７−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルナフタレン
７−メチル−２−ナフトール（3.05g、19.3ミリモル）を実施例37、パートＡに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物を２％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（4.74g、16.3ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.89（d,1H）,7.80（d,1H）,7.69（m,2H）,7.40（m,1H）,7.30（m,1H）,2.59（s,3H）.
E.  ７−メチル−２−トリメチルスタニルナフタレン
７−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルナフタレン（1.50g、5.17ミリモル）をｐ−ジオキサン30mLに溶解し、塩化リチウム（0.66g、15.5ミリモル）及びヘキサメチルジスズ（1.86g、5.68ミリモル）で処理する。ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（0.30g、0.26ミリモル）を添加し、得られる不均一な混合物を１時間にわたって還流下に加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、10％NH4OH溶液及びCH2Cl2で希釈し、45分間攪拌する。層を分離し、水層をCH2Cl2で２回抽出する。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、これを２％EtOAc/ヘキサン〜５％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.60g、1.97ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.90（s,1H）,7.75（d,1H）,7.70（d,1H）,7.60（s,1H）,7.51（d,1H）,7.30（d,1H）,2.54（s,3H）,0.34（m,9H）.
F.  ７−メチルナフタレン−２−スルホニルクロリド
-78℃のTHF 13mL中の７−メチル−２−トリメチルスタニルナフタレン（0.60g、1.97ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6Mの溶液1.40mL、2.24ミリモル）を添加する。その反応混合物を-78℃で５分間攪拌し、次いで30分の期間にわたって０℃に温める。その混合物を再度-78℃に冷却し、その溶液を-78℃のTHF 20mL中に凝縮SO2（g）10mLを含むフラスコにカニューレにより移す。その溶液を-78℃で10分間攪拌し、次いで周囲温度で２時間攪拌する。この時点で、反応混合物を減圧で濃縮し、Et2Oですり砕き、濾過する。固体をヘキサン８m1中で懸濁させ、０℃に冷却し、塩化スルフリル（CH2Cl2中1Mの溶液1.70mL、1.70ミリモル）で処理する。得られる溶液を15分間攪拌し、次いで濃縮する。粗残渣を10％EtOAc/ヘキサン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.23g、0.96ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.51（s,1H）,8.01（d,1H）,7.92 dd,1H）,7.89（d,1H）,7.80（s,1H）,7.58（d,1H）,2.58（s,3H）.
G.  ７−メチルナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて７−メチルナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサンからすり砕いて標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,1H）,7.96（s,1H）,7.81（m,2H）,7.76（s,1H）,7.58（m,1H）,7.46（m,4H）,5.50（bs,1H）,4.47（s,2H）,3.79（m,1H）,3.20（m,2H）,2.59（m,1H）,2.55（s,3H）,2.10（m,1H）.
H.  ７−メチルナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
７−メチルナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.32（bs,2H）,9.28（bs,2H）,8.38（s,1H）,8.26（d,1H）,8.05（d,1H）,7.93（d,1H）,7.88（s,1H）,7.79（dd,1H）,7.65（m,1H）,7.52（m,4H）,4.41（AB,2H）,4.16（m,1H）,3.08（m,2H）,2.49（s,3H）,1.97（m,1H）,1.56（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=437.元素分析、H2O 1.7モルを含むとして計算値:C=51.71%,H=4.92%,N=9.65%;実測値C=51.70%,H=4.66%,N=9.41%.
実施例38
７−エチルナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ２−メトキシ−７−トリメチルスタニルナフタレン
７−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルナフタレンに代えて２−メトキシ−７−トリフルオロエタンスルホニルナフタレンを使用して、標題化合物を実施例37、パートＥに記載されたようにして調製する。粗生成物を２％EtOAc/ヘキサン〜５％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.89（s,1H）,7.70（m,2H）,7.43（d,1H）,7.35（s,1H）,7.12（m,1H）,3.91（s,3H）,0.39（m,9H）.
B.  ２−メトキシ−７−エチルナフタレン
-78℃のTHF 24mL中の２−メトキシ−７−トリメチルスタニルナフタレン（1.61g、3.60ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6Mの溶液2.80mL、4.48ミリモル）を添加する。その反応混合物を-78℃で５分間攪拌し、次いで30分の期間にわたって０℃に温める。その混合物を再度-78℃に冷却し、ブロモエタン（1.46g、13.4ミリモル）を添加する。その溶液を-78℃で10分間攪拌し、次いで周囲温度で４時間攪拌する。この時点で、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止し、EtOAcで希釈し、層を分離する。有機層を1NのHCl水溶液、水、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを２％EtOAc/ヘキサン〜５％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して主成分としての標題化合物と少量成分としての２−メトキシナフタレンの3.5:1混合物（0.56g、3.01ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.72（m,2H）,7.54（s,1H）,7.32（s,1H）,7.11（d,1H）,7.08（s,1H）,3.90（s,3H）,2.80（q,2H）,1.31（t,3H）.
C.  ７−エチルナフタレン−２−スルホニルクロリド
２−メトキシ−７−メチルナフタレンに代えて、２−メトキシ−７−エチルナフタレンと２−メトキシナフタレンの3.5:1混合物を使用して、７−エチル−２−ナフトールとナフトールの混合物を実施例37、パートＣに記載されたようにして調製する。脱メチル化粗生成物を５％EtOAc/ヘキサン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより部分精製する。７−エチル−２−ナフトール混合物を実施例37、パートＡに記載されたようにして７−エチル−２−トリフルオロメタンスルホニルナフタレンに変換する。粗トリフレート化物質を２％EtOAc/ヘキサン〜５％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより部分精製する。次いで粗７−エチル−２−トリフルオロメタンスルホニルナフタレンを実施例37、パートＥに記載されたようにして７−エチル−２−トリメチルスタニルナフタレンに変換する。スタニル化生成物を２％EtOAc/ヘキサン〜５％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより部分精製する。７−メチル−２−トリメチルスタニルナフタレンに代えて７−エチル−２−トリメチルスタニルナフタレンを、THFに代えてEt2Oを使用して、７−エチル−２−トリメチルスタニルナフタレンを実施例37、パートＦに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗混合物を５％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.54（s,1H）,8.01（d,1H）,7.90（m,1H）,7.87（s,1H）,7.81（s,1H）,7.61（d,1H）,2.88（q,2H）,1.35（t,3H）.
D.  ７−エチルナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて７−エチルナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサンからすり砕いて標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,1H）,7.96（d,1H）,7.85（m,2H）,7.75（s,1H）,7.55（m,2H）,7.45（m,3H）,5.42（s,1H）,4.46（AB,2H）,3.76（m,1H）,3.20（m,2H）,2.85（q,2H）,2.60（m,1H）,2.10（m,1H）,1.39（t,3H）.
E.  ７−エチルナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
７−エチルナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で３日間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.20（bs,2H）,8.40（s,1H）,8.25（d,1H）,8.07（d,1H）,7.97（d,1H）,7.90（s,1H）,7.80（dd,1H）,7.68（m,1H）,7.55（m,4H）,4.43（AB,2H）,4.16（m,1H）,3.10（m,2H）,2.80（q,2H）,1.97（m,1H）,1.59（m,1H）,1.30（t,3H）.FAB MS,［M+H］+=451.元素分析、H2O 1.6モルを含むとして計算値:C=52.67%,H=5.13%,N=9.45%;実測値C=52.65%,H=4.60%,N=9.17%.
実施例39
５−クロロ−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
A.  Ｎ−Cbz−５−クロロ−６−アミノナフタレン−２−スルホニルクロリド
水70mL中の６−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（3g、12.2ミリモル）の懸濁液に、固体NaOH（1.01g、25ミリモル）を室温で添加する。その混合物を１時間攪拌し、次いでベンジルクロロホルメート（3.43mL、24ミリモル）を添加する。得られる混合物を16時間の期間にわたって攪拌する。粗生成物を実施例24、パートＡのようにして処理して粗Ｎ−CBz−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩4.70gを得る。塩化チオニル15mL中のそのスルホン酸ナトリウム塩（2.3g、6.10ミリモル）の混合物を80℃で５時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、水（2x）、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaClで連続して洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得る。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサンからすり砕いて標題化合物（0.50g、1.33ミリモル）をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.75（d,1H）,8.60（d,1H）,8.39（d,1H）,8.09（dd,1H）,8.00（d,1H）,7.68（d,1H）,7.46（m,5H）,5.30（s,2H）.
B.  Ｎ−Cbz−５−クロロ−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてＮ−Cbz−５−クロロ−６−アミノナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.49（d,1H）,8.41（s,1H）,8.15（d,1H）,7.99（d,1H）,7.80（d,1H）,7.60（s,1H）,7.45（m,9H）,6.30（d,1H）,5.29（s,2H）,4.45（s,2H）,3.97（m,1H）,3.20（m,2H）,2.55（m,1H）,2.06（m,1H）.
C.  ５−クロロ−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
Ｎ−Cbz−５−クロロ−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で３日間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.25（d,1H）,8.09（d,1H）,7.95（d,1H）,7.81（m,2H）,7.65（m,1H）,7.50（m,3H）,7.20（d,1H）,4.40（AB,2H）,4.10（m,1H）,3.06（m,2H）,1.95（m,1H）,1.52（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=472.
実施例40
７−メチルアミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
A.  Ｎ−Cbz−７−メチルアミノナフタレン−２−スルホニルクロリド
６−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩に代えて７−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（3g、12.2ミリモル）を使用して、Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩を実施例39、パートＡに記載されたようにして調製する。鉱油中の水素化ナトリウムの60％分散物（0.21g、5.27ミリモル）をヘキサンで２回洗浄し、DMF 20mL中に懸濁させ、得られる懸濁液を０℃に冷却する。この混合物に、DMF 15mL中の粗Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（1g、2.64ミリモル）を添加する。その反応混合物を０℃で10分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（0.49mL、7.92ミリモル）で処理する。得られる混合物を一夜攪拌しながら室温に温める。その反応混合物を実施例32、パートＡで使用したのと同様の操作に従って処理して粗Ｎ−Cbz−７−メチルアミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（0.88g）をベージュ色の固体として得る。そのスルホン酸ナトリウム塩の混合物（0.88g、2.23ミリモル）を実施例32、パートＡに記載されたようにして塩素化する。粗生成物を10％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.38g、0.97ミリモル）をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.55（d,1H）,7.98（m,3H）,7.84（s,1H）,7.75（d,1H）,7.38（m,5H）,5.25（s,2H）,3.50（s,3H）.
B.  Ｎ−Cbz−７−メチルアミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてＮ−Cbz−７−メチルアミノナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,1H）,7.97（d,1H）,7.87（m,2H）,7.80（s,1H）,7.60（m,2H）,7.45（m,3H）,7.38（m,5H）,5.53（bs,1H）,5.21（s,2H）,4.43（s,2H）,3.79（m,1H）,3.45（s,3H）,3.20（m,2H）,2.60（m,1H）,2.10（m,1H）.
C.  ７−メチルアミノナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
Ｎ−Cbz−７−メチルアミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で48時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で３日間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.08（bs,2H）,8.11（s,1H）,8.08（d,1H）,7.80（d,1H）,7.70（d,1H）,7.68（m,1H）,7.54（m,3H）,7.45（dd,1H）,7.08（dd,1H）,6.80（d,1H）,4.42（AB,2H）,4.10（m,1H）,3.05（m,2H）,2.77（s,3H）,1.93（m,1H）,1.51（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=452.元素分析、H2O 0.9モルを含むとして計算値:C=46.64%,H=4.17%,N=10.07%;実測値C=46.63%,H=4.10%,N=10.13%.
実施例41
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
A.  ２−トリフルオロメチルアセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロリド
標題化合物をJ.Med.Chem.,23,837（1980）（これは参考として本明細書に含まれる）に記載された操作に従って調製する。得られた粗残渣をEt2Oですり砕いて生成物を得、これはその後の反応に使用するのに充分な純度である。
1H NMR（CDCl30 300MHz）δ7.90（m,2H）,7.49（m,1H）,4.90（s,2H）,3.95（m,2H）,3.10（m,2H）.
B.  ２−トリフルオロメチルアセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて２−トリフルオロメチルアセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.79（m,2H）,7.63（m,1H）,7.50（m,3H）,7.39（m,1H）,5.50（bs,1H）,4.90（AB,2H）,4.49（AB,2H）,3.91（m,2H）,3.79（m,1H）,3.25（dd,2H）,3.05（m,2H）,2.60（m,1H）,2.10（m,1H）.
C.  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド
EtOH６ml中の２−トリフルオロメチルアセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.50g、0.99ミリモル）の溶液に、H2O ６ml中の炭酸ナトリウム（0.56g、5.27ミリモル）の溶液を添加する。その溶液を室温で５時間攪拌する。この時間後に、その溶液を減圧で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、H2O及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（0.29g、0.71ミリモル）をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.68（d,1H）,7.60（m,2H）,7.49（m,3H）,7.28（m,1H）,4.50（s,2H）,4.10（s,2H）,3.75（m,1H）,3.20（m,4H）,2.90（m,2H）,2.60（m,1H）,2.10（m,1H）.
D.  ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
CH2Cl210mL中の１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.29g、0.71ミリモル）の溶液に、37％のホルムアルデヒド水溶液0.27mLを添加する。その溶液を室温で１時間攪拌する。この時間後に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（0.05g、0.22ミリモル）を添加し、得られる混合物を18時間攪拌する。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.16g、0.71ミリモル）を固体として得る。次いで粗メチル化物質を実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が２時間にわたって還流下で加熱した後に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.34（bs,2H）,9.31（bs,2H）,8.26（d,1H）,7.75（m,3H）,7.57（m,3H）,7.49（d,1H）,4.60（s,1H）,4.45（s,2H）,4.40（m,1H）,4.15（m,1H）,3.40（m,2H）,3.15（m,4H）,2.95（s,3H）,2.10（m,1H）,1.62（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=442.元素分析、H2O 2.2モルを含むとして計算値:C=44.03%,H=4.75%,N=9.87%;実測値C=44.03%,H=4.28%,N=9.96%.
実施例42
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミド二塩酸塩
A.  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド
出発物質として２−トリフルオロメチルアセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、２−トリフルオロメチルアセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗物質を25％EtOAc/CH2Cl2中でカラムクロマトグラフィーにより精製してメチル化生成物を固体として得る。出発物質として２−トリフルオロメチルアセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを使用して、標題化合物を実施例41、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物を50％EtOAc/CH2Cl2からすり砕いて標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.71（dd,1H）,7.62（m,2H）,7.50（m,3H）,7.25（s,1H）,4.90（m,1H）,4.47（AB,2H）,4.10（s,2H）,3.20（m,4H）,2.90（m,2H）,2.79（s,3H）,2.36（m,1H）,2.05（m,1H）.
B.  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミド二塩酸塩
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が1.5時間にわたって還流下で加熱した後に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O〜60％CH3CN/H2Oの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.69（bs,2H）,9.46（bs,2H）,9.20（bs,2H）,7.78（s,1H）,7.73（m,2H）,7.60（m,3H）,7.44（d,1H）,4.89（m,1H）,4.44（AB,2H）,4.32（s,2H）,3.32（m,2H）,3.18（m,2H）,3.09（m,2H）,2.64（s,3H）,2.03（m,1H）,1.80（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=442.
実施例43
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（４−ニトロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をEtOAcからすり砕いて標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（d,1H）,7.91（d,1H）,7.81（d,1H）,7.73（dd,1H）,7.59（m,1H）,7.42（m,3H）,7.30（dd,1H）,7.25（m,1H）,5.39（d,1H）,4.45（AB,2H）,3.92（s,3H）,3.75（m,1H）,3.20（m,2H）,2.60（m,1H）,2.10（m,1H）.
B.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（４−ニトロベンジル）アミド
出発物質としての７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド及びヨウ化メチルに代えてのｐ−ニトロベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサン中でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.31（s,1H）,8.10（m,2H）,7.91（d,1H）,7.84（d,1H）,7.81（d,1H）,7.60（m,3H）,7.50（s,1H）,7.45（d,2H）,7.31（m,1H）,7.19（d,1H）,4.65（AB,2H）,4.50（m,1H）,4.38（AB,2H）,3.97（s,3H）,3.17（m,2H）,2.41（m,1H）,1.99（m,1H）.
C.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（４−ニトロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（４−ニトロベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が１時間にわたって還流下で加熱した後に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を無定形の白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.25（bs,2H）,8.38（s,1H）,8.13（d,2H）,8.04（d,1H）,7.96（d,1H）,7.80（dd,1H）,7.70（m,3H）,7.55（m,4H）,7.34（dd,1H）,4.94（m,1H）,4.50（AB,2H）,4.36（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.16（m,1H）,3.07（m,1H）,2.15（m,1H）,1.74（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=588.元素分析、H2O 1.2モルを含むとして計算値:C=53.14%,H=4.52%,N=9.68%;実測値C=53.14%,H=4.24%,N=9.42%.
実施例44
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（４−アミノベンジル）アミドビストリフルオロアセテート
MeOH10mL中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（４−ニトロベンジル）アミド（0.23g、0.33ミリモル）の溶液に、触媒量の10％パラジウム／活性炭を添加する。不均一な混合物をH2のバルーンのもとに18時間にわたって室温で水素化する。粗混合物をMeOHで希釈し、セライトのパッドで濾過し、MeOH（2x10mL）で洗浄し、減圧で濃縮する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物（0.11g、0.14ミリモル）を無定形の白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.06（bs,2H）,8.44（s,1H）,8.03（d,1H）,7.96（d,1H）,7.82（dd,1H）,7.68（d,1H）,7.56（m,3H）,7.51（d,1H）,7.35（dd,1H）,7.12（d,2H）,6.72（d,2H）,4.71（m,1H）,4.39（AB,2H）,4.26（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.10（m,1H）,2.95（m,1H）,2.10（m,1H）,1.70（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=558.元素分析、H2O 1.2モルを含むとして計算値:C=50.61%,H=4.42%,N=8.68%;実測値C=50.61%,H=4.25%,N=8.64%.
実施例45
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（３−ニトロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−ニトロベンジル）アミド
出発物質としての７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド及びヨウ化メチルに代えてのｍ−ニトロベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2中でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.34（s,1H）,8.17（s,1H）,8.02（d,1H）,7.90（d,1H）,7.72（m,3H）,7.60（m,1H）,7.45（m,4H）,7.29（m,1H）,7.19（d,1H）,4.70（m,1H）,4.52（AB,2H）,4.46（AB,2H）,3.94（s,3H）,3.17（m,2H）,2.41（m,1H）,2.00（m,1H）.
B.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（３−ニトロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−ニトロベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で３日間の期間にわたって生成する。アミジン生成が２時間にわたって還流下で加熱した後に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を無定形の白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.18（bs,2H）,8.39（s,1H）,8.33（s,1H）,8.03（m,2H）,7.97（d,1H）,7.86（d,1H）,7.79（d,1H）,7.67（d,1H）,7.55（m,5H）,7.36（dd,1H）,4.92（m,1H）,4.50（AB,2H）,4.37（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.15（m,2H）,2.15（m,1H）,1.80（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=588.元素分析、H2O 0.8モルを含むとして計算値:C=53.74%,H=4.44%,N=9.79%;実測値C=53.73%,H=4.12%,N=9.54%.
実施例46
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（３−アミノベンジル）アミドビストリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（３−ニトロベンジル）アミドを実施例44、パートＡに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.19（bs,2H）,8.46（s,1H）,8.04（d,1H）,7.97（d,1H）,7.82（d,1H）,7.68（d,1H）,7.57（m,3H）,7.50（d,1H）,7.36（dd,1H）,7.12（m,1H）,7.04（bs,1H）,6.82（m,2H）,4.80（m,1H）,4.35（AB,2H）,4.34（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.11（m,1H）,2.95（m,1H）,2.15（m,1H）,1.70（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=558.
実施例47
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（２−ニトロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（２−ニトロベンジル）アミド
出発物質としての７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド及びヨウ化メチルに代えてのｏ−ニトロベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサンからすり砕いて標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,8.12（d,1H）,7.94（d,1H）,7.89（m,2H）,7.79（d,1H）,7.58（m,2H）,7.44（m,3H）,7.35（m,1H）,7.29（dd,1H）,7.23（d,1H）,4.81（AB,2H）,4.65（m,1H）,4.42（AB,2H）,3.94（s,3H）,3.17（m,2H）,2.39（m,1H）,2.05（m,1H）.
B.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（２−ニトロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（２−ニトロベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で５時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が２時間にわたって還流下で加熱した後に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を無定形の白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.27（bs,2H）,9.19（bs,2H）,8.43（s,1H）,8.05（m,3H）,7.96（d,1H）,7.82（d,1H）,7.71（m,1H）,7.65（m,1H）,7.52（m,5H）,7.34（dd,1H）,4.91（m,1H）,4.73（AB,2H）,4.36（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.18（m,1H）,3.09（m,1H）,2.25（m,1H）,1.82（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=588.元素分析、H2O 1.7モルを含むとして計算値:C=52.52%,H=4.59%,N=9.57%;実測値C=52.53%,H=4.21%,N=9.24%.
実施例48
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（２−アミノベンジル）アミドビストリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（２−ニトロベンジル）アミドを実施例44、パートＡに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.12（bs,2H）,8.45（s,1H）,8.04（d,1H）,7.96（d,1H）,7.83（d,1H）,7.68（d,1H）,7.55（m,4H）,7.36（d,1H）,6.98（m,2H）,6.65（d,1H）,6.47（m,1H）,4.79（m,1H）,4.33（AB,2H）,4.32（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.10（m,1H）,2.85（m,1H）,2.15（m,1H）,1.69（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=558.
実施例49
３−［２−オキソ−３（Ｓ）−（２−フェニルエテンスルホニルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート
A.  ２−フェニルエテンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてトランス−β−スチレンスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を50％EtOAc/ヘキサンからすり砕いて標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.60（m,1H）,7.48（m,9H）,6.93（d,1H）,5.35（d,1H）,4.51（AB,2H）,4.04（m,1H）,3.27（m,2H）,2.65（m,1H）,2.12（m,1H）.
B.  ３−［２−オキソ−３（Ｓ）−（２−フェニルエテンスルホニルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート
２−フェニルエテンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で18時間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.35（bs,2H）,9.20（bs,2H）,7.90（d,1H）,7.70（m,3H）,7.60（m,3H）,7.48（m,3H）,7.35（m,2H）,4.50（s,2H）,4.18（m,1H）,3.20（m,2H）,2.39（m,1H）,1.88（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=399.元素分析、H2O 1.3モルを含むとして計算値:C=49.35%,H=4.81%,N=10.46%,実測値C=49.35%,H=4.35%,N=10.28%.
実施例50
３−［２−オキソ−３（Ｓ）−（２−フェニルエタンスルホニルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート
A.  ２−フェニルエタンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］アミド
２−フェニルエテンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］アミドを実施例44、パートＡに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.59（d,1H）,7.52（s,1H）,7.46（m,2H）,7.28（m,5H）,5.54（d,1H）,4.45（AB,2H）,4.25（m,1H）,3.50（m,2H）,3.25（m,4H）,2.59（m,1H）,2.00（m,1H）.
B.  ３−［２−オキソ−３（Ｓ）−（２−フェニルエタンスルホニルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジントリフルオロアセテート
２−フェニルエタンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が室温で３日間の期間で起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.32（bs,2H）,9.22（bs,2H）,7.85（d,1H）,7.70（m,1H）,7.60（m,3H）,7.30（m,4H）,7.23（m,1H）,4.49（AB,2H）,4.25（m,1H）,3.45（m,2H）,3.21（m,3H）,2.98（m,1H）,2.40（m,1H）,1.89（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=401.
実施例51
［イミノ−（３−｛３−［７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル］フェニル）メチル］カルバミン酸エチルエステル
CH2Cl280mL及びDMF ５ml中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート（4.85g、8.5ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルピペリジン（2.93g、29.5ミリモル）、続いてエチルクロロホルメート（0.93g、8.5ミリモル）を添加する。1.5時間後に、その溶液をEtOAcで希釈する。その溶液をH2O、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％CH2Cl2/EtOAc〜30％CH2Cl2/EtOAcの勾配で溶離して標題化合物（3g、5.6ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.02（bs,2H）,8.79（s,1H）,8.02（d,1H）,7.93（d,1H）,7.81（d,1H）,7.76（s,1H）,7.70（d,1H）,7.56（s,1H）,7.37（m,3H）,4.90（t,1H）,4.36（AB,2H）,4.00（m,3H）,3.87（s,3H）,3.11（m,2H）,2.66（s,3H）,1.94（m,1H）,1.70（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=539.元素分析、H2O 0.5モルを含むとして計算値:C=59.22%,H=5.71%,N=10.23%,実測値C=59.24%,H=5.90%,N=9.78%.
実施例52
３−［２−オキソ−３（Ｓ）−｛２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エタンスルホニルアミノ｝−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート
A.  エテンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて２−クロロエタンスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を10％EtOAc/CH2Cl2〜40％EtOAc/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.62（d,1H）,7.51（m,3H）,6.70（m,1H）,6.42（d,1H）,6.03（d,1H）,5,20（bs,1H）,4.52（AB,2H）,3.99（m,1H）,3.25（m,2H）,2.62（m,1H）,2.08（m,1H）.
B.  ３−［２−オキソ−３（Ｓ）−｛２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エタンスルホニルアミノ｝−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート
THF/CH2Cl2の1:1混合物20mL中のエテンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］アミド（0.20g、0.64ミリモル）の溶液に、４−アミノピリジン（0.20g、0.64ミリモル）を添加する。その混合物を室温で18時間攪拌し、次いで３時間にわたって還流下に加熱する。その反応混合物を冷却し、減圧で濃縮する。粗２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エタンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。イミデート中間体を室温で18時間の期間にわたって生成する。アミジン生成が４時間にわたって還流下で加熱した後に起こった。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、２％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜50％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.47（bs,2H）,9.36（bs,2H）,8.20（m,3H）,8.14（m,1H）,8.10（s,1H）,7.71（m,1H）,7.63（s,1H）,7.59（d,2H）,6.80（m,1H）,4.61（m,2H）,4.50（AB,2H）,4.27（m,1H）,3.80（m,2H）,3.23（m,2H）,2.40（m,1H）,1.80（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=417.元素分析、H2O 2.5モルを含むとして計算値:C=40.06%,H=4.53%,N=12.19%,実測値C=40.06%,H=3.68%,N=11.73%.
実施例53
２’−メトキシビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ４−（２−メトキシフェニル）−ブロモベンゼン
-7℃のTHF 40mL中の２−ブロモアニソール（3.5g、18.7ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（THF中1.6Mの溶液11.7mL、18.7ミリモル）を添加する。その溶液を15分間攪拌する。この時間の後に、ZnCl2（Et2O中1Mの溶液20mL、20ミリモル）を添加する。その溶液を周囲温度に温め、３時間攪拌する。この時間の後に、THF 30mL中の４−ヨードブロモベンゼン（5.6g、19.8ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（0）（1.1g、１ミリモル）の溶液を添加する。その反応混合物を16時間攪拌する。この時間の後に、その溶液をH2O 100mLに注ぐ。その溶液をEtOAcで希釈する。有機層を2NのNH4OH、H2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％CH2Cl2／ヘキサン〜20％CH2Cl2／ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物（2.61g、10ミリモル）を結晶性固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.62（d,2H）,7.51（d,2H）,7.38（m,2H）,7.08（m,2H）,3.85（s,3H）.
B.  ２’−メトキシビフェニル−４−スルホニルクロリド
-78℃のTHF 15mL中の４−（２−メトキシフェニル）−ブロモベンゼン（0.82g、3.2ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6Mの溶液２ml、3.2ミリモル）を添加する。30分後に、その溶液を-78℃のEt2O 40mL中にS02 10mLを含むフラスコに移す。その溶液を-78℃で30分間攪拌し、次いで周囲温度で２時間攪拌する。この時間の後に、その溶液を濃縮する。残渣をヘキサン20mLに溶解する。その溶液を０℃に冷却し、塩化スルフリル（CH2Cl2中1Mの溶液3.2mL）を添加する。その溶液を１時間攪拌する。この時間の後に、その溶液を濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物（0.34g、2.6ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.07（d,2H）,7.81（d,2H）,7.44（m,2H）,7.02（m,2H）,3.88（s,3H）.
C.  ２’−メトキシビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて２’−メトキシビフェニル−４−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.95（m,2H）,7.48（d,7H）,7.08（m,2H）,5.51（bs,1H）,4.50（AB,2H）,3.88（s,3H）,3.26（m,2H）,2.62（m,1H）,2.19（m,1H）.
D.  ２’−メトキシビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
２’−メトキシビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.31（bs,4H）,8.21（d,1H）,7.90（m,2H）,7.61（m,3H）,7.41（m,2H）,7.35（m,2H）,7.12（m,3H）,4.45（AB,2H）,4.18（m,1H）,3.76（s,3H）,3.15（m,2H）,2.15（m,1H）,1.68（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=479.
実施例54
５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−３−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−３−スルホニルクロリド
５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−３−スルホン酸ナトリウム塩（1g、3.68ミリモル）を塩化チオニル５ml中で懸濁させる。DMF（２滴）を添加し、その溶液を30分間にわたって60℃に加熱する。この時間後に、その反応混合物を濃縮する。残渣をCH2Cl2ですり砕き、得られる固体を濾別する。回収した有機溶液を濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物（0.60g、2.3ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.51（s,1H）,8.12（d,1H）,8.00（d,1H）,7.78（d,1H）,7.37（d,1H）,3.12（m,2H）,2.98（m,2H）,1.98（m,4H）.
B.  ５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−３−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−３−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2〜30％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,8.19（d,1H）,7.89（m,1H）,7.70（m,1H）,7.56（m,1H）,7.39（m,4H）,5.45（bs,1H）,4.42（AB,2H）,3.76（t,1H）,3.19（m,4H）,2.99（m,2H）,2.58（m,1H）,1.94（m,5H）.
C.  ５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−３−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−３−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.31（bs,2H）,9.03（bs,2H）,8.41（s,1H）,8.22（dd,2H）,7.89 m,1H）,7.63（m,4H）,7.39（d,1H）,4.44（AB,2H）,4.19（m,1H）,3.12（m,4H）,2.91（m,2H）,1.88（m,5H）,1.58（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=477.元素分析、H2O 2.50モルを含むとして計算値C=52.91%,H=5.39%,N=8.81%実測値C=52.67%,H=4.77%,N=8.41%.
実施例55
イソキノリン−５−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
A.  イソキノリン−５−スルホニルクロリド
５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレン−３−スルホン酸ナトリウム塩に代えてイソキノリン−５−スルホン酸を使用して、標題化合物を実施例54、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をEt2Oですり砕くことにより精製して生成物を白色の固体として得る。
EI MS,［M］+=227.
B.  イソキノリン−５−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてイソキノリン−５−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％MeOH/CH2Cl2〜４％MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.38（s,1H）,8.81（d,1H）,8.49（m,2H）,8.22（d,1H）,7.70（m,1H）,7.56（m,1H）,7.41（m,3H）,5.77（bs,1H）,4.41（AB,2H）,3.84（t,1H）,3.17（dd,2H）,2.50（m,1H）,1.95（m,1H）.
C.  イソキノリン−５−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
イソキノリン−５−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（D2O,300MHz）δ9.74（s,1H）,8.92（d,1H）,8.77（d,1H）,8.63（m,2H）,8.00（t,1H）,7.57（m,1H）,7.42（m,3H）,4.28（m,3H）,3.15,（m,2H）,2.13（m,1H）,1.66（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=424.元素分析、H2O ２モルを含むとして計算値C=43.67%,H=3.96%,N=10.19%,実測値C=43.59%,H=3.34%,N=9.95%.
実施例56
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ５−クロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.61（m,1H）,7.47（m,4H）,7.00（m,1H）,5.41（bs,1H）,4.50（AB,2H）,3.89（m,1H）,3.24（m,2H）,2.62（m,1H）,2.11（m,1H）.
B.  ５−クロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.31（bs,2H）,9.12（bs,2H）,8.60（d,1H）,7.68（m,1H）,7.56（m,3H）,7.21（m,1H）,4.43（AB,2H）,4.20（AB,2H）,3.18（m,2H）,2.19（m,1H）,1.69（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=413.元素分析、H2O 0.75モルを含むとして計算値C=40.0%,H=3.64%,N=10.37%,実測値C=40.04%,H=3.64%,N=10.05%.
実施例57
２，４−ジアミノキナゾリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ２，４−ジアミノキナゾリン−６−スルホニルクロリド硫酸塩
Ｈ2Ｏ１５０ｍｌ中の２，４−ジアミノキナゾリン（2.3g、14.1ミリモル）の熱溶液に、濃硫酸２mlを添加する。全ての固体が溶解するまで、その溶液を更に加熱する。次いでその溶液を周囲温度に冷却し、固体が生成する。固体を濾別する。次いで固体を０℃に冷却し、クロロ硫酸３ml中のNaCl 0.1gの懸濁液を滴下して添加する。得られる溶液を３時間にわたって150℃に加熱する。この時間後に、その溶液を氷水50mLに注ぐ。得られる固体を濾過により回収し、減圧で乾燥させる。標題化合物（3.2g、９ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ12.50（bs,2H）,9.15（bs,1H）,8.78（bs,1H）,8.52（s,1H）,7.98（d,1H）,7.41（d,1H）.
B.  ２，４−ジアミノキナゾリン−６−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
H2O ８ml中の３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.50g、２ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.7g、７ミリモル）を添加する。10分間攪拌した後、２，４−ジアミノ−キナゾリン−６−スルホニルクロリド硫酸塩（0.71g、２ミリモル）を添加する。その溶液を１時間還流させる。この時間後に、その溶液を周囲温度に冷却する。その溶液を濾過する。回収した固体を減圧で乾燥させて標題化合物（0.22g、0.5ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.48（s,1H）,7.92（m,1H）,7.80（m,1H）,7.60（m,1H）,7.51（m,2H）,7.18（d,1H）,6.37（bs,1H）,4.35（AB,2H）,4.08（m,1H）,3.05（m,2H）,1.98（m,1H）,1.52（m,1H）.
C.  ２，４−ジアミノキナゾリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
２，４−ジアミノキナゾリン−６−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（D2O,300MHz）δ8.41（s,1H）,8.08（d,1H）,7.55（m,1H）,7.43（m,4H）,4.32（AB,2H）,4.15（m,1H）,3.13（m,2H）,2.12（m,1H）,1.63（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=455.元素分析、H2O 0.50モルを含むとして計算値C=38.77%,H=3.25%,N=13.91%,実測値C=38.78%,H=3.23%,N=13.92%.
実施例58
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝エチルアミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］エチルアミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及びヨウ化エチルを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、15％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.46（s,1H）,7.92（m,2H）,7.81（s,1H）,7.50（m,4H）,7.28（m,1H）,4.59（m,2H）,4.39（m,1H）,3.92（s,3H）,3.26（m,3H）,2.49（m,1H）,2.23（m,1H）,1.22（m,3H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝エチルアミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］エチルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ10.24（bs,2H）,8.48（s,1H）,7.99（m,1H）,7.90（m,1H）,7.79（m,1H）,7.53（m,4H）,7.26（m,1H）,5.08（d,1H）,4.29（m,1H）,4.08（m,1H）,3.92（s,3H）,3.38（m,2H）,3.20（m,1H）,2.51（m,2H）,1.15（m,3H）.FAB MS,［M+H］+=481.元素分析、H2O 1.75モルを含むとして計算値C=50.39%,H=4.72%,N=8.40%,実測値C=49.99%,H=4.69%,N=8.12%.
実施例59
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−フルオロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（３−フルオロベンジル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び３−フルオロベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、40％EtOAc/ヘキサン〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.45（s,1H）,7.92（m,2H）,7.80（d,1H）,7.60（m,1H）,7.49（m,3H）,7.25（m,3H）,7.17（m,2H）,6.92（m,1H）,4.62（m,3H）,4.31（m,2H）,3.96（s,3H）,3.05（m,2H）,2.30（m,1H）,1.97（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−フルオロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（３−フルオロベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.25（bs,4H）,8.41（s,1H）,7.99（m,2H）,7.79（m,1H）,7.69（m,1H）,7.51（m,4H）,7.24（m,4H）,7.04（m,1H）,4.80（m,1H）,4.38（m,4H）,3.88（s,3H）,3.08（m 2H）,2.12（m,1H）,1.71（m,1H）,FAB MS,［M+H］+=561.元素分析、H2O 0.25モルを含むとして計算値C=56.60%,H=4.53%,N=8.25%,実測値C=56.54%,H=4.48%,N=8.18%.
実施例60
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（４−メチルベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（４−メチルベンジル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び４−メチルベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、40％EtOAc/ヘキサン〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.43（s,1H）,7.92（m,2H）,7.78（d,1H）,7.57（m,1H）,7.43（m,3H）,7.22（m,5H）,7.04（m,2H）,4.56（m,3H）,4.28（m,2H）,3.92（s,3H）,2.99（m,2H）,2.27（m,4H）,1.99（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（４−メチルベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（４−メチルベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.11（bs,2H）,8.40（s,1H）,7.98（m,2H）,7.81（d,1H）,7.65（m,1H）,7.51（m,4H）,7.32（m,1H）,7.19（m,3H）,7.05（d,2H）,4.75（t,1H）,4.45（m,2H）,4.25（m,2H）,3.89（s,3H）,3.06（m,1H）,2.95（m,1H）,2.11（s,3H）,2.10（m,1H）,1.64（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=557.元素分析、H2O ２モルを含むとして計算値C=56.08%,H=5.28%,N=7.93%,実測値C=56.00%,H=4.69%,N=7.73%.
実施例61
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−メチルベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−メチルベンジル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び３−メチルベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、40％EtOAc/ヘキサン〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.44（s,1H）,7.92（m,2H）,7.78（d,1H）,7.58（m,1H）,7.42（m,3H）,7.23（m,2H）,7.09（m,5H）,4.55（m,3H）,4.28（m,2H）,3.92（s,3H）,3.02（m,2H）,2.25（m,4H）,1.95（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−メチルベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−メチルベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.19（bs,2H）,8.42（s,1H）,7.98（m,2H）,7.82（d,1H）,7.66（m,1H）,7.51（m,4H）,7.32（m,1H）,7.06（m,4H）,4.76（t,1H）,4.34（m,4H）,3.89（s,3H）,3.14（m,1H）,2.95（m,1H）,2.14（s,3H）,2.10（m,1H）,1.68（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=557.元素分析、H2O 1.25モルを含むとして計算値C=57.18%,H=5.16%,N=8.08%,実測値C=57.35%,H=4.78%,N=7.98%.
実施例62
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−イルメチルアミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ナフタレン−２−イルメチルアミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び２−ブロモ−メチルナフタレンを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、40％EtOAc/ヘキサン〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,1H）,7.92（m,2H）,7.73（m,5H）,7.38（m,9H）,4.81（AB,1H）,4.64（t,1H）,4.51（m,2H）,4.31（AB,1H）,3.91（s,3H）,2.95（m,2H）,2.24（m,1H）,1.99（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−イルメチルアミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ナフタレン−２−イルメチルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.31（bs,2H）,9.20（bs,2H）,8.40（s,1H）,7.97（m,2H）,7.79（m,3H）,7.65（m,1H）,7.48（m,10H）,4.88（t,1H）,4.69（m,1H）,4.40（m,3H）,3.89（s,3H）,3.09（m,1H）,2.91（m,1H）,2.13（m,1H）,1.71（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=593.元素分析、H2O 0.75モルを含むとして計算値C=60.17%,H=4.63%,N=7.63%,実測値C=60.03%,H=4.83%,N=7.78%.
実施例63
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−フェニルアリル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−フェニルアリル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及びシンナミルブロミドを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.44（s,1H）,7.90（m,2H）,7.79（d,1H）,7.50（m,5H）,7.28（m,6H）,6.43（d,1H）,6.20（m,1H）,4.71（t,1H）,4.40（AB,2H）,4.01（m,2H）,3.91（s,3H）,3.17（m,2H）,2.48（m,1H）,2.31（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−フェニルアリル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−フェニルアリル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.06（bs,2H）,8.41（s,1H）,7.95（m,2H）,7.79（m,1H）,7.61（m,2H）,7.45（m,3H）,7.29（m,6H）,6.50（d,1H）,6.18（m,1H）,4.85（t,1H）,4.36（AB,2H）,4.01（m,1H）,3.88（m,1H）,3.84（s,3H）,3.14（m,2H）,2.91（m,1H）,2.15（m,1H）,1.98（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=569.元素分析、H2O 1.75モルを含むとして計算値C=57.18%,H=5.15%,N=7.84%,実測値C=57.10%,H=5.15%,N=7.58%.
実施例64
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−メチルベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−メチルベンジル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び２−ブロモメチルナフタレンを使用して、標題化合物を実施例26、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/CH2Cl2〜10％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.45（s,1H）,7.92（m,2H）,7.80（d,1H）,7.58（m,1H）,7.45（m,2H）,7.31（m,4H）,7.12（m,3H）,4.71（m,1H）,4.49（m,2H）,4.31（AB,2H）,3.95（s,3H）,2.98（m,2H）,2.29（s,3H）,2.28（m,1H）,1.95（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（３−メチルベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−メチルベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.25（bs,2H）,9.14（bs,2H）,8.41（s,1H）,8.00（m,1H）,7.92（m,1H）,7.81（m,1H）,7.65（m,1H）,7.51（m,4H）,7.32（m,2H）,7.08（m,3H）,4.72（t,1H）,4.55（m,1H）,4.28（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.09（m,1H）,2.90（m,1H）,2.21（s,3H）,2.15（m,1H）,1.64（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=557.元素分析、H2O 1.75モルを含むとして計算値C=56.44%,H=5.24%,N=7.98%,実測値C=56.39%,H=4.69%,N=7.69%.
実施例65
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（２−フルオロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（２−フルオロベンジル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び２−フルオロベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例26、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/CH2Cl2〜10％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.50（s,1H）,7.93（m,2H）,7.80（m,1H）,7.61（m,2H）,7.48（m,2H）,7.32（m,5H）,7.12（m,1H）,6.98（m,1H）,4.58（m,4H）,4.28（m,1H）,3.92（s,3H）,3.09（m,2H）,2.31（s,1H）,2.04（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（２−フルオロベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（２−フルオロベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,4H）,8.42（s,1H）,7.95（m,2H）,7.79（m,1H）,7.55（m,6H）,7.31（m,2H）,7.11（m,2H）,4.85（t,1H）,4.48（m,4H）,3.89（s,3H）,3.08（m,2H）,2.15（m,1H）,1.72（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=561.元素分析、H2O 2.50モルを含むとして計算値C=53.40%,H=4.92%,N=7.78%,実測値C=53.55%,H=4.28%,N=7.42%.
実施例66
２−フルオロビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−フルオロビフェニル−４−スルホニルクロリド
-78℃のTHF 50mL中の４−ブロモ−２−フルオロビフェニル（2.54g、10.1ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6Mの溶液16.3mL、10.1ミリモル）を添加する。0.5時間後に、その溶液を-78℃のEt2O 10mL中のSO2 10mLの溶液に添加する。その溶液を周囲温度に温め、更に１時間攪拌する。その溶液を濃縮する。得られる固体をヘキサン40mL中で懸濁させ、０℃に冷却する。その懸濁液に、スルホニルクロリド（CH2Cl2中1Mの溶液10mL、10ミリモル）を添加する。その溶液を周囲温度に温める。１時間後に、その溶液を濃縮する。得られる残渣をヘキサンですり砕く。その溶液を濾過し、回収溶媒を濃縮する。得られる固体をヘキサンで再結晶して標題化合物（0.6g、2.2ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.88（m,2H）,7.68（m,1H）,7.52（m,5H）.
B.  ２−フルオロビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて２−フルオロビフェニル−４−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、15％EtOAc/CH2Cl2〜30％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.70（m,2H）,7.49（m,10H）,5.57（bs,1H）,4.48（m,3H）,3.88（m,1H）,3.21（m,2H）,2.60（m,1H）,2.07（m,1H）.
C.  ２−フルオロビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
２−フルオロビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド及びヨウ化メチルを使用して、標題化合物を実施例26、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.70（m,2H）,7.51（m,10H）,4.93（t,1H）,4.55（AB,2H）,3.28（m,2H）,2.81（s,3H）,2.42（m,1H）,2.08（m,1H）.
D.  ２−フルオロビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
２−フルオロビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.39（bs,2H）,9.14（bs,2H）,7.79（m,3H）,7.55（m,9H）,4.95（t,1H）,4.43（AB,2H）,3.20（m,2H）,2.72（s,3H）,2.10（m,1H）,1.93（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=481.
実施例67
３−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］プロピオンアミドトリフルオロアセテート
A.  ３−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
DMF 10mL中の実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.82g、1.9ミリモル）の溶液に、K2CO3（0.52g、3.8ミリモル）及びｔ−ブチルアクリレート（0.48g、3.8ミリモル）を添加する。その溶液を60℃に加熱し、24時間攪拌する。この時間の後に、その溶液を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈する。その溶液を1NのHCl及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。標題化合物（0.64g、11ミリモル）を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,1H）,7.89（m,2H）,7.80（m,1H）,7.56（m,4H）,7.23（m,2H）,4.71（t,1H）,4.50（AB,2H）,3.92（s,3H）,3.63（m,4H）,3.37（m,1H）,3.36（m,4H）,2.78（m,2H）,2.41（m,1H）,2.20（m,1H）1.42（s,9H）.
B.  ３−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−プロピオン酸
３−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステルを実施例43、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,1H）,7.89（d,1H）,7.80（m,2H）,7.56（m,4H）,7.22（m,2H）,4.74（t,1H）,4.50（AB,2H）,3.92（s,3H）,3.56（m,1H）,3.37（m,1H）,3.22（m,2H）,2.89（m,2H）,2.39（m,2H）,2.10（m,1H）.
C.  ３−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］プロピオンアミド
-20℃のTHF 10mL中の３−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−プロピオン酸（0.51g、１ミリモル）及びトリエチルアミン（0.12g、1.2ミリモル）の溶液に、エチルクロロホルメート（0.11g、１ミリモル）を添加する。その溶液を15分間攪拌する。この時間の後に、14.8Nの水酸化アンモニウム（0.1mL、1.5ミリモル）を添加する。その溶液を周囲温度に温める。その反応液を16時間攪拌する。この時間の後に、その溶液をEtOAcで希釈する。有機層を1NのHCl、10％Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。標題化合物（0.39g、0.77ミリモル）を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,1H）,7.85（m,2H）,7.50（m,4H）,7.26（m,3H）,5.94（bs,1H）,5.34（bs,1H）,4.75（t,1H）,4.45（AB,2H）,3.92（s,3H）,3.51（m,1H）,3.40（m,1H）,3,19（m,2H）,2.78（m,2H）,2.32（m,1H）,2.09（m,1H）.
D.  ３−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］プロピオンアミドトリフルオロアセテート
３−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］プロピオンアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,8.98（bs,2H）,8.42（s,1H）,8.00（m,2H）,7.73（m,2H）,7.58（m,4H）,7.38（m,2H）,6.82（m,1H）,4.80（t,1H）,4.42（AB,4H）,3.88（s,3H）,3.22（m,4H）,2.52（m,2H）,2.12（m,1H）,1.81（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=678.元素分析、H2O 2.25モルを含むとして計算値C=49.59%,H=5.13%,N=10.33%,実測値C=49.59%,H=4.71%,N=10.01%.
実施例68
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝ナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.47（s,1H）,7.92（m,4H）,7.61（m,3H）,7.42（m,3H）,5.45（bs,1H）,4.42（AB,2H）,3.78（m,1H）,3.18（m,2H）,2.57（m,1H）,2.08（m,1H）.
B.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステル
６−メトキシ−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えてナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例26、パートＡのようにして調製する。標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.52（s,1H）,7.92（m,3H）,7.81（d,1H）,7.61（m,3H）,7.42（m,3H）,4.61（t,1H）,4.42（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.78（m,1H）,3.21（m,2H）,2.60（m,1H）,2.41（m,1H）,1.42（s,9H）.
C.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例26、パートＢのようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8,49（s,1H）,7.96（m,2H）,7.62（m,3H）,7.49（m,3H）,7.20（m,2H）,5.61（bs,1H）,4.78（t,1H）,4.50（AB,2H）,3.90（AB,2H）,3.29（m,2H）,2.41（m,1H）,2.11（m,1H）.
D.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.48（s,1H）,7.93（m,4H）,7.58（m,6H）,7.16（m,5H）,5,61（bs,1H）,4.58（m,1H）,4.40（m,2H）,3.80（AB,2H）,3.27（m,4H）,2.63（m,2H）,2.21（m,2H）.
E.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝ナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.31（bs,2H）,9.23（bs,2H）,8.52（s,1H）,8.05（m,5H）,7.59（m,6H）,7.20（m,4H）,7.38（m,2H）,4.85（t,1H）,4.42（AB,4H）,3.70（m,3H）,3.18（m,4H）,2.59（m,2H）,2.05（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=584.元素分析、H2O 1.75モルを含むとして計算値C=56.00%,H=5.18%,N=9.60%,実測値C=56.15%,H=4.84%,N=9.27%.
実施例69
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ビフェニル−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてビフェニル−４−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.96（m,2H）,7.76（m,3H）,7.61（m,4H）,7.49（m,5H）,5.35（bs,1H）,4.45（AB,2H）,3.79（m,1H）,3.22（m,2H）,2.60（m,1H）,2.10（m,1H）.
B.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステル
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えてビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例26、パートＡのようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.06（m,2H）,7.66（m,2H）,7.52（m,4H）,7.31（m,5H）,4.45（m,3H）,4.08（AB,1H）,3.79（AB,1H）,3.18（m,2H）,2.52（m,1H）,2.31（m,1H）,1.41（s,9H）.
C.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例26、パートＢのようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.92（m,2H）,7.74（m,3H）,7.52（m,8H）,7.21（m,1H）,4.61（t,1H）,4.52（AB,2H）,3.91（AB,2H）,3.30（m,2H）,2.48（m,1H）,2.09（m,1H）.
D.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.94（m,3H）,7.71（m,3H）,7.50（m,7H）,7.20（m,5H）,4.61（m,1H）,4.44（m,3H）,3.78（AB,2H）,3.30（m,3H）,2.71（m,3H）,2.24（m,2H）.
E.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.51（m,1H）,8.00（m,2H）,7.82（m,2H）,7.68（m,5H）,7.45（m,3H）,7.19（m,5H）,4.68（m,2H）,4.39（m,1H）,3.82（AB,2H）,2.70（m,3H）,2.32（m,1H）,2.15（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=610
実施例70
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステル
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＡに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,2H）,7.81（m,3H）,7.50（m,1H）,7.44（m,3H）,7.22（m,2H）,4.61（t,1H）,4.42（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.74（AB,1H）,3.20（m,2H）,2.58（m,1H）,2.41（m,1H）,1.42（s,9H）.
B.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例26、パートＢに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.45（bs,1H）,8.41（s,2H）,7.91（d,1H）,7.80（d,1H）,7.71（m,1H）,7.62（m,1H）,7.59（m,3H）,7.20（m,1H）,4.81（t,1H）,4.50（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.89（AB,2H）,3.28（m,2H）,2.41（m,1H）,2.16（m,1H）.
C.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.35（m,1H）,8.14（m,2H）,7.82（m,4H）,7.53（m,5H）,7.21（m,4H）,5.71（bs,1H）,4.58（AB,1H）,4.42（m,2H）,3.91（s,3H）,3.80（AB,2H）,3.31（m,4H）,2.69（m,2H）,2.29（m,1H）,2.14（m,1H）.
D.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.31（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.43（s,1H）,8.22（m,1H）,8.02（m,2H）,7.74（m,2H）,7.58（m,2H）,7.21（m,5H）,4.80（t,1H）,4.44（AB,2H）,3.85（s,3H）,3.84（m,1H）,3.58（m,1H）,3.21（m,2H）,2.64（m,2H）,2.15（m,1H）,1.99（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=614.元素分析、H2O 2.50モルを含むとして計算値C=54.40%,H=5.35%,N=9.06%,実測値C=56.26%,H=4.87%,N=8.69%.
実施例71
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−エチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−エチルアセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて実施例70、パートＢのようにして調製された２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用し、フェネチルアミンに代えてエチルアミン塩酸塩を使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.39（s,1H）,7.91（m,1H）,7.81（m,2H）,7.55（m,3H）,7.29（m,4H）,5.71（bs,1H）,4.50（m,3H）,3.93（s,3H）,3.80（AB,2H）,3.21（m,4H）,2.31（m,2H）,0.90（m,3H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−エチルアセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−エチルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.00（bs,2H）,8.42（s,1H）,8.11（m,1H）,8.01（m,2H）,7.78（m,1H）,7.68（m,1H）,7.52（m,3H）,7.33（m,1H）,4.80（t,1H）,4.44（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.71（AB,2H）,3.19（m,2H）,3.02（m,2H）,2.09（m,2H）,0.90（m,3H）.FAB MS,［M+H］+=538.元素分析、H2O 2.25モルを含むとして計算値C=50.32%,H=5.31%,N=10.12%,実測値C=50.21%,H=4.59%,N=9.60％.
実施例72
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて実施例70、パートＢのようにして調製された２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用し、フェネチルアミンに代えてジメチルアミン塩酸塩を使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.49（s,1H）,7.88（m,1H）,7.78（m,1H）,7.45（m,5H）,7.30（m,3H）,4.60（m,2H）,4.32（m,1H）,4.20（m,2H）,3.92（s,3H）,3.15（m,2H）,3.00（s,3H）,2.91（s,3H）,2.28（m,2H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.22（bs,2H）,9.02（bs,2H）,8.43（s,1H）,7.92（m,2H）,7.78（d,1H）,7.65（m,1H）,7.51（m,4H）,7.32（m,1H）,7.33（m,1H）,4.71（t,1H）,4.38（m,3H）,3.91（m,1H）,3.90（s,3H）,3.12（m,2H）,2.98（s,3H）,2.78（s,3H）,2.18（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=538.元素分析、H2O 2.25モルを含むとして計算値C=50.32%,H=5.2%,N=10.12%,実測値C=50.38%,H=4.66%,N=9.65%.
実施例73
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて実施例70、パートＢのようにして調製された２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用し、フェネチルアミンに代えてベンジルアミンを使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.42（m,2H）,7.79（m,4H）,7.60（m,4H）,7.21（m,5H）,5.53（bs,1H）,4.53（m,2H）,4.32（m,2H）,3.91（s,3H）,3.87（m,2H）,3.26（m,2H）,2.32（m,1H）,2.16（m,1H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.27（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.63（m,1H）,8.43（s,1H）,7.96（m,2H）,7.73（m,2H）,7.58（m,4H）,7.32（m,1H）,7.24（m,4H）,4.83（t,1H）,4.52（AB,2H）,4.30（m,2H）,3.89（s,3H）,3.85（AB,2H）,3.17（m,2H）,2.10（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=600.元素分析、H2O 2.25モルを含むとして計算値C=54.14%,H=5.15%,N=9.29%,実測値C=54.29%,H=4.73%,N=9.01%.
実施例74
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ｐ−トルイルエチル）アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ｐ−トルイルエチル）アセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて実施例70、パートＢのようにして調製された２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用し、フェネチルアミンに代えて２−ｐ−トルイルエチルアミンを使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.40（s,1H）,7.81（m,3H）,7.56（m,4H）,7.28（m,2H）,7.01（m,5H）,4.50（AB,1H）,4.41（m,3H）,3.91（s,3H）,3.76（AB,2H）,3.28（m,4H）,2.60（m,2H）,2.30（m,1H）,2.29（s,3H）,2.18（m,1H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ｐ−トルイルエチル）アセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−２−ｐ−トルイルエチルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.34（bs,2H）,9.28（bs,2H）,8.42（m,1H）,8.21（m,1H）,8.05（m,1H）,7.95（m,1H）,7.77（m,1H）,7.68（m,1H）,7.57（m,1H）,7.31（m,1H）,7.05（m,4H）,4.79（t,1H）,4.50（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.73（AB,2H）,3.14（m,4H）,2.55（m,2H）,2.21（s,3H）,2.03（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=628.
実施例75
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）アセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて実施例70、パートＢのようにして調製された２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用し、フェネチルアミンに代えて３−フェニル−プロピルアミンを使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.36（s,1H）,7.93（m,1H）,7.80（m,3H）,7.50（m,3H）,7.21（m,5H）,7.08（m,2H）,4.55（AB,2H）,4.41（m,2H）,3.92（s,3H）,3.82（AB,2H）,3.33（m,1H）,3.25（m,1H）,3.09（m,2H）,2.48（m,2H）,2.39（m,1H）,2.29（m,1H）,1.56（m,2H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）アセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−３−フェニルプロピルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.05（bs,2H）,8.42（s,1H）,8.18（m,1H）,8.01（d,1H）,7.92（d,1H）,7.75（d,1H）,7.68（m,1H）,7.58（m,4H）,7.33（dd,1H）,7.23（m,2H）,7.15（m,2H）,4.85（t,1H）,4.43（AB,2H）,3.85（s,3H）,3.73（AB,2H）,3.13（m,2H）,3.00（m,2H）,2.53（m,2H）,2.10（m,2H）,1.60（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=628.元素分析、H2O 2.25モルを含むとして計算値C=55.27%,H=5.48%,N=8,98%,実測値C=55.27%,H=4.87%,N=8.64%.
実施例76
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて実施例70、パートＢのようにして調製された２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用し、フェネチルアミンに代えて４−メチルベンジルアミンを使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.35（s,1H）,8.15（m,1H）,7.76（m,2H）,7.51（m,5H）,7.29（m,3H）,6.98（m,2H）,4.52（m,3H）,4.26（m,2H）,3.92（s,3H）,3.82（AB,2H）,3.21（m,2H）,2.28（m,2H）,2.27（s,3H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（４−メチルベンジル）アセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−４−メチルベンジルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.24（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.58（m,1H）,8.42（s,1H）,7.95（m,2H）,7.72（m,2H）,7.51（m,3H）,7.33（dd,1H）,7.05（m,4H）,4.73（t,1H）,4.40（AB,2H）,4.19（m,2H）,3.88（s,3H）,3.81（AB,2H）,3.14（m,2H）,2.24（s,3H）,2.06（m,2H）.
FAB MS,［M+H］+=614.
実施例77
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて実施例70、パートＢのようにして調製された２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用し、フェネチルアミンに代えて２−（３−フルオロフェニル）エチルアミンを使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,7.98（m,1H）,7.89（m,1H）,7.78（m,1H）,7.54（m,3H）,7.25（m,4H）,6.87（m,3H）,4.62（AB,1H）,4.38（m,3H）,3.94（s,3H）,3.75（AB,2H）,3.31（m,4H）,2.68（m,2H）,2.31（m,1H）,2.17（m,1H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−２−（３−フルオロフェニル）エチルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.42（s,1H）,8.21（m,1H）,7.99（m,2H）,7.72（m,2H）,7.56（m,3H）,7.30（m,2H）,7.02（m,3H）,4.81（t,1H）,4.44（AB,2H）,3.99（m,1H）,3.95（s,3H）,3.60（AB,1H）,3.28（m,2H）,3.13（m,2H）,2.72（m,2H）,2.04（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=632.元素分析、計算値C=51.69%,H=4.22%,N=8.13%,実測値C=52.19%,H=4.52%,N=8.36%.
実施例78
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて実施例70、パートＢのようにして調製された２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用し、フェネチルアミンに代えて２−アミノインダンを使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.35（s,1H）,8.14（m,1H）,7.75（m,3H）,7.54（m,4H）,7.21（m,5H）,4.66（AB,1H）,4.42（m,3H）,3.92（s,3H）,3.83（AB,2H）,3.35（m,1H）,3.18（m,1H）,2.94（m,1H）,2.75（m,1H）,2.37（m,3H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドトリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−インダン−２−イルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.190（bs,2H）,8.40（m,2H）,7.95（m,2H）,7.70（m,2H）,7.54（m,3H）,7.33（dd,1H）,7.11（m,4H）,5.08（t,1H）,4.44（AB,2H）,4.36（m,1H）,3.91（m,2H）,3.87（s,3H）,3.19（m,2H）,3.08（m,2H）,2.62（m,2H）,2.10（m,2H）.
FAB MS,［M+H］+=626.元素分析、H2O １モルを含むとして計算値C=52.35%,H=4.51%,N=8.03%,実測値C=52.40%,H=4.81%,N=8.19%.
実施例79
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）アセトアミドビストリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）アセトアミド
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸に代えて実施例70、パートＢのようにして調製された２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用し、フェネチルアミンに代えて３−（２−エチルアミノ）−ピリジンを使用して、標題化合物を実施例26、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.40（m,3H）,7.90（m,1H）,7.76（m,2H）,7.52（m,3H）,7.25（m,4H）,4.59（AB,1H）,4.41（m,2H）,3.95（s,3H）,3.75（AB,2H）,3.30（m,4H）,2.68（m,2H）,2.21（m,2H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）アセトアミドビストリフルオロアセテート
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−２−ピリジン−３−イルエチルアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.40（bs,2H）,9.30（bs,2H）,9.13（bs,1H）,8.39（s,1H）,8.27（m,2H）,7.95（m,2H）,7.69（m,2H）,7.54（m,5H）,7.30（dd,1H）,4.80（t,1H）,4.40（AB,2H）,3.87（s,4H）,3.73（AB,2H）,3.40（m,2H）,3.12（m,2H）,2.88（m,2H）,2.46（m,2H）,1.99（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=615.元素分析、H2O ３モルを含むとして計算値C=48.21%,H=4.72%,N=9.37%,実測値C=48.28%,H=4.23%,N=8.82%.
実施例80
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.52（m,1H）,7.42（m,4H）,5.78（bs,1H）,4.50（AB,2H）,3.91（dd,1H）,3.24（dd,2H）,2.61（m,1H）,2.10（m,1H）.
B.  ４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.05（bs,2H）,8.78（s,1H）,8.72（s,1H）,7.62（m,1H）,7.51（m,3H）,4.38（AB,2H）,4.19（dd,1H）,3.08（m,2H）,2.20（m,1H）,1.71（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=447.元素分析、H2O 0.50モルを含むとして計算値C=37.90%,H=3.18%,N=9.82%,実測値C=37.84%,H=3.20%,N=9.69%.
実施例81
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
A.  ４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド
実施例80、パートＡに記載されたようにして調製された４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及びヨウ化メチルを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、15％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.58（m,2H）,7.40（m,3H）,4.82（t,1H）,4.41（AB,2H）,3.21（m,2H）,2.82（s,3H）,2.38（m,1H）,2.04（m,1H）.
B.  ４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.15（bs,2H）,7.90（s,1H）,7.62（m,1H）,7.51（m,3H）,4.85（t,1H）,4.41（AB,1H）,3.18（m,2H）,2.77（s,3H）,2.15（m,1H）,1.96（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=461.元素分析、H2O 1.25モルを含むとして計算値C=38.17%,H=3.62%,N=9.37%,実測値C=38.18%,H=3.19%,N=9.06%.
実施例82
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝ベンジルアミドトリフルオロアセテート
A.  ４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミド
実施例80、パートＡに記載されたようにして調製された４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及びヨウ化ベンジルを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサン〜40％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.61（m,2H）,7.49（m,3H）,7.35（m,5H）,4.54（m,3H）,4.32（AB,2H）,3.03（m,2H）,2.18（m,1H）,1.88（m,1H）.
B.  ４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝ベンジルアミドトリフルオロアセテート
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,9.03（bs,2H）,7.94（s,1H）,7.63（m,4H）,7.30（m,5H）,4.81（t,1H）,4.40（AB,1H）,4.20（AB,2H）,3.10（m,2H）,2.99（m,1H）,2.12（m,1H）,1.69（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=539.元素分析、H2O 1.75モルを含むとして計算値C=43.96%,H=3.91%,N=8.20%,実測値C=44.11%,H=3.49%,N=7.96%.
実施例83
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−２−シクロプロピルフェネチルアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−シクロプロピルフェネチルブロミド
THF 35mL中の１−フェニル−１−シクロプロパンメタノール（1g、6.8ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（1.7g、7.1ミリモル）及び四臭化炭素（2.34g、7.1ミリモル）を添加する。その溶液を周囲温度で５時間攪拌する。この時間の後に、その溶液をEt2O 100mLで希釈する。その反応混合物を濾過し、回収した溶液を濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンで溶離して標題化合物（1g、4.4ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.36（m,3H）,7.25（m,1H）,3.62（s,2H）,1.12（m,2H）,1.00（m,2H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−２−シクロプロピルフェネチルアミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び２−シクロプロピルフェネチルブロミドを使用して標題化合物を実施例26、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサン〜40％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.29（s,1H）,7.72（m,3H）,7.52（m,3H）,7.46（m,1H）,7.28（m,1H）,7.17（m,1H）,7.05（m,1H）,4.55（AB,1H）,4.32（m,2H）,3.95（s,3H）,3.50（AB,2H）,3.14（m,1H）,3.05（m,1H）,2.08（m,2H）,0.78（m,4H）.
C.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（２−シクロプロピルフェネチル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］｝（２−シクロプロピルフェネチル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.08（bs,2H）,8.26（s,1H）,7.78（m,2H）,7.62（m,1H）,7.53（m,4H）,7.44（m,1H）,7.30（dd,1H）,7.17（m,2H）,7.05（m,3H）,4.58（t,1H）,4.33（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.78（m,1H）,3.42（m,1H）,3.08（m,2H）,1.95（m,1H）,1.78（m,1H）,0.88（m,1H）,0.71（m,3H）.FAB MS,［M+H］+=583.元素分析、過剰のTFA 0.5モル及びH2O 0.5ミリモルを含むとして計算値C=56.69%,H=4.82%,N=7.35%,実測値C=56.83%,H=4.94%,N=7.46%.
実施例84
３’−メチル−ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ４−（３−メチルフェニル）−ブロモベンゼン
２−ブロモアニソールに代えて３−ブロモトルエンを使用して、標題化合物を実施例53、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンで溶離して標題化合物を結晶性固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.55（m,2H）,7.40（m,2H）,7.31（m,3H）,7.18（m,1H）,2.39（s,3H）.
B.  ３’−メチルビフェニル−４−スルホニルクロリド
４−（２−メトキシフェニル）−ブロモベンゼンに代えて４−（２−メチルフェニル）−ブロモベンゼンを使用して、標題化合物を実施例53、パートＢに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色の固体として得る。
EI MS,［M］+=266.
C.  ３’−メチルビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、15％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.98（m,2H）,7.70（m,2H）,7.58（m,1H）,7.40（m,1H）,7.21（m,1H）,5.32（bs,1H）4.42（AB,2H）,3.78（t,3H）,3.18（m,2H）,2.60（m,1H）,2.41（s,3H）,2.09（m,1H）.
D.  ３’−メチル−ビフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
３’−メチルビフェニル−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.27（bs,2H）,9.09（bs,2H）,8.18（d,1H）,7.86（m,4H）,7.62（m,1H）,7.50（m,5H）,7.33（m,1H）,7.19（m,1H）,4.41（AB,2H）,4.11（m,1H）,3.10（m,2H）,2.32（s,3H）,2.04（m,1H）,1.58（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=463.元素分析、H2O ２ミリモルを含むとして計算値C=52.94%,H=5.10%,N=9.15%,実測値C=53.04%,H=4.80%,N=8.93%.
実施例85
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−アセトアミド
３−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−プロピオン酸に代えて２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−酢酸を使用して、標題化合物を実施例67、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物（0.39g、0.77ミリモル）を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,7.88（m,2H）,7.77（m,2H）,7.53（m,4H）,7.28（m,1H）,7.22（m,1H）,5.34（bs,1H）,4.61（m,2H）,4.46（AB,1H）,3.93（s,3H）,3.75（m,2H）,3.28（m,2H）,2.39（m,1H）,2.21（m,1H）.
B.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル］アセトアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.29（bs,2H）,8.98（bs,2H）,8.42（s,1H）,8.03（d,1H）,7.97（d,1H）,7.78（d,1H）,7.65（m,1H）,7.55（m,5H）,7.31（dd,1H）,7.19（m,1H）,4.84（t,1H）,4.42（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.52（m,1H）,3.41（m,2H）,3.15（m,1H）,2.26（m,1H）,2.00（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=510.
実施例86
２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−２−メチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−２−メチル酢酸ｔ−ブチルエステル
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用し、ｔ−ブチル−ブロモアセテートに代えてα−ブロモ−ｔ−ブチルプロピオン酸を使用して、標題化合物を実施例26、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離する。得られた２種の化合物、高いｒｆスポット（少量）及び低いｒｆスポット（多量）は鏡像体上純粋であり、アセトアミドの炭素でジアステレオマーである。絶対立体化学を測定しないが、夫々のジアステレオマーを以下のようにして処理する。これらの化合物を白色のフォームとして得る。
低いｒｆスポット（主生成物）
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.48（s,1H）,7.95（dd,1H）,7.86（d,1H）,7.78（d,1H）,7.58（m,3H）,7.44（d,1H）,7.19（m,2H）,4.51（AB,2H）,4.30（t,1H）,4.05（m,1H）,3.93（s,3H）,3.36（m,1H）,3,18（m,1H）,2.64（m,1H）,1.33（d,3H）,1.29（s,3H）.
高いｒｆスポット（少量成分）
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.60（s,1H）,8.21（d,1H）,7.83（d,1H）,7.79（d,1H）,7.51（m,2H）,7.24（m,2H）,4.82（AB,1H）,4.32（m,2H）,4.14（m,1H）,3.91（s,3H）,3.39（m,1H）,3.19（m,1H）,2.50（m,1H）,1.48（s,3H）,1.14（s,9H）.
B.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−２−メチル酢酸
出発物質として２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−２−メチル酢酸ｔ−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例26、パートＢに記載されたようにして調製する。
実施例86、パートＡからの主生成物
FAB MS,［M+H］+=508.
実施例86、パートＡからの少量生成物
FAB MS,［M+H］+=508.
C.  ２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−６−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−２−メチルアセトアミド
３−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−プロピオン酸に代えて２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−Ｎ−２−メチル酢酸を使用して、標題化合物を実施例67、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
実施例86、パートＢからの主生成物
FAB MS,［M+H］+=507.
実施例86、パートＢからの少量生成物
FAB MS,［M+H］+=507.
D.  ２−［｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−３−イル｝−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−２−メチルアセトアミドトリフルオロアセテート
２−［｛１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−２−メチルアセトアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
実施例86、パートＣからの主生成物
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.21（bs,2H）,8.90（bs,2H）,8.48（s,1H）,7.96（m,3H）,7.55（m,5H）,7.30（m,1H）,7.18（m,1H）,7.00（m,1H）,4.58（m,2H）,4.47（m,1H）,4.07（m,1H）,3.91（s,3H）,3.26（m,2H）,2.48（m,2H）,1.18（d,3H）.FAB MS,［M+H］+=524.
実施例86、パートＣからの少量生成物
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.21（bs,2H）,8.90（bs,2H）,8.48（s,1H）,8,35（m,1H）,8.05（m,1H）,7.90（m,3H）,7.72（m,4H）,7.36（dd,1H）,7.20（m,1H）,4.71（AB,1H）,4.46（m,2H）,4.05（m,1H）,3.85（s,3H）,3.40（m,2H）,2.52（m,1H）,2.32（m,1H）,1.21（d,3H）.FAB MS,［M+H］+=524.
実施例87
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−（３−アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソアゼチジン−３（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  （２−オキサアゼチジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
H2O:t-BuOH（2:1）75mL中のBoc−Ｌ−セリン（10.3g、50ミリモル）の溶液に、メトキシアミン塩酸塩（23g、75ミリモル）及び１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（9.6g、50ミリモル）を添加する。２時間後に、その溶液をNaClで飽和する。その溶液をEtOAcで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗物質をピリジン50mLに溶解し、０℃に冷却する。その溶液に、メタンスルホニルクロリド（7.44g、65ミリモル）を添加する。１時間後に、その溶液を冷1N HCl水溶液100mLに注ぐ。その溶液をEtOAcで希釈する。層を分離し、有機層を1N HCl、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗物質をアセトン50mLに溶解し、還流下にアセトン900mL中のK2CO3（20.7g、150ミリモル）の溶液に滴下して添加する。１時間後に、その溶液を周囲温度に冷却する。その溶液をセライトで濾過する。回収した有機溶液を1N HCl、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる固体をTHF 20mLに溶解し、-78℃でナトリウム（2.6g、113ミリモル）を含むアンモニア溶液に滴下して添加する。青色が消えた後、その溶液を更に10分間攪拌する。その反応混合物に、NH4Cl（13.4g、250ミリモル）を添加し、その溶液を周囲温度に温める。その溶液を濾過する。回収した溶液を濃縮する。得られる残渣をEtOAcで再結晶して標題化合物（2g、11ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（d6-アセトン,300MHz）δ6.96（bs,1H）,6.63（bs,12H）,4.81（bs,1H）,3.40（m,1H）,3.21（m,1H）,1.40（s,9H）.
B.  ［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼチジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルに代えて（２−オキソアゼチジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例23、パートＢに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2〜30％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.59（m,2H）,7.41（m,2H）,5.18（bs,1H）,4.72（m,1H）,4.41（AB,2H）,3.41（m,1H）,3.23（m,1H）,1.41（s,9H）.
C.  ３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソアゼチジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
出発物質として［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼチジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例23、パートＣに記載されたようにして調製する。
EI MS,［M］+=187.
D.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼチジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソアゼチジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩に代えて３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソアゼチジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩を使用し、６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2〜30％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.31（s,1H）,7.89（d,1H）,7.78（d,1H）,7.66（m,2H）,7.61（d,3H）,7.55（m,2H）,7.26（m,1H）,5.76（d,1H）,5.02（m,1H）,3.91（s,3H）,3.42（m,1H）,3.15（dd,1H）.
E.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−（３−アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソアゼチジン−３（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼチジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.22（bs,2H）,8.90（bs,2H）,8.71（d,1H）,8.30（s,3H）,8.05（d,1H）,7.91（d,1H）,7.62（m,2H）,7.51（m,4H）,7.31（dd,1H）,4.66（m,1H）,4.31（AB,2H）,3.87（s,3H）,3.25（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=439.
実施例88
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソアゼチジン−３−（Ｓ）−イル｝ベンジルアミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼチジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミド
実施例65、パートＤに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼチジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及びベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例25、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、30％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.39（s,1H）,7.93（d,1H）,7.79（m,2H）,7.59（d,1H）,7.44（m,2H）,7.29（m,9H）,5.08（m,1H）,4.29（m,4H）,3.89（s,3H）,3.23（m,1H）,2.87（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソアゼチジン−３（Ｓ）−イル｝ベンジルアミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソアゼチジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.27（bs,2H）,8.99（bs,2H）,8.42（s,3H）,8.05（d,1H）,7.95（d,1H）,7.73（d,1H）,7.66（d,1H）,7.53（m,3H）,7.42（m,1H）,7.23（m,6H）,5.30（m,1H）,4.35（AB,2H）,4.28（AB,2H）,3.29（m,1H）,2.83（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=529.
実施例89
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのように３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、70％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.60（m,3H）,7.48（m,2H）,7.45（d,1H）,7.22（d,1H）,5.20（d,1H）,4.46（AB,2H）,3.72（m,1H）,3.21（m,2H）,2.85（m,4H）,2.60（m,1H）,1.82（m,4H）.
B.  ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝アミドトリフルオロアセテート
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.31（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.05（bs,1H）,7.69（m,1H）,7.55（m,5H）,7.25（m,1H）,4.46（AB,2H）,4.08（m,1H）,3.12（m,2H）,2.78（m,4H）,2.02（m,1H）,1.76（m,1H）,1.60（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=427.元素分析、H2O 1.375ミリモルを含むとして計算値C=50.99%,H=5.30%,N=9.91%,実測値C=50.98%,H=4.93%,N=9.62%.
実施例90
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（２−メトキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（２−メトキシベンジル）アミド
アセトン20mL中の実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.12g、0.26ミリモル）の溶液に、K2CO3（0.07g、0.53ミリモル）、２−メトキシベンジルクロリド（0.09g、0.28ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（0.02g、0.05ミリモル）を添加する。得られる混合物を48時間攪拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、H2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３％MeOH/CH2Cl2で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.50（s,1H）,7.98（dd,1H）,7.90（d,1H）,7.80（d,1H）,7.55（m,2H）,7.45（m,3H）,7.20（m,3H）,6.90（m,1H）,6.75（d,1H）,4.63（m,1H）,4.44（AB,2H）,4.43（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.71（s,3H）,3.09（m,2H）,2.30（m,1H）,2.10（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（２−メトキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（２−メトキシベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.02（bs,2H）,8.42（s,1H）,8.00（d,1H）,7.95（d,1H）,7.83（dd,1H）,7.65（d,1H）,7.45（m,5H）,7.34（dd,1H）,7.20（m,1H）,6.90（m,2H）,4.82（m,1H）,4.30（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.70（s,3H）,3.15（m,1H）,3.05（m,1H）,2.26（m,1H）,1.70（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=573.元素分析、H2O 1.5ミリモルを含むとして計算値C=54.91%,H=4.54%,N=7.53%,実測値C=54.97%,H=4.63%,N=7.49%.
実施例91
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（３−メトキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−メトキシベンジル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び３−メトキシベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例68、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、50％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.43（s,1H）,7.91（m,2H）,7.75（d,1H）,7.40（m,4H）,7.20（m,2H）,7.13（m,1H）,6.92（bs,1H）,6.82（d,1H）,6.70（d,1H）,4.60（m,1H）,4.45（AB,2H）,4.40（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.65（s,3H）,3.00（m,2H）,2.28（m,1H）,2.00（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（３−メトキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−メトキシベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.45（s,1H）,8.05（d,1H）,7.95（d,1H）,7.85（d,1H）,7.67（d,1H）,7.52（m,4H）,7.40（dd,1H）,7.19（m,1H）,6.90（m,2H）,6.78（dd,1H）,4.75（m,1H）,4.35（m,4H）,3.90（s,3H）,3.62（s,3H）,3.12（m,1H）,3.00（m,1H）,2.19（m,1H）,1.78（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=573.元素分析、H2O 0.675ミリモルを含むとして計算値C=56.72%,H=4.95%,N=8.02%,実測値C=56.72%,H=5.08%,N=7.95%.
実施例92
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（４−メトキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（４−メトキシベンジル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び４−メトキシベンジルクロリドを使用して、標題化合物を実施例90、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、50％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,7.90（m,2H）,7.80（d,1H）,7.50（m,1H）,7.40（m,2H）,7.27（m,1H）,6.70（d,2H）,6.60（d,2H）,4.50（m,1H）,4.45（AB,2H）,4.40（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.65（s,3H）,3.00（m,2H）,2.30（m,1H）,2.00（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（４−メトキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（４−メトキシベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.05（bs,2H）,8.33（s,1H）,8.02（d,1H）,7.95（d,1H）,7.80（dd,1H）,7.70（d,1H）,7.55（m,4H）,7.35（dd,1H）,7.20（d,2H）,6.80（d,2H）,4.70（m,1H）,4.35（AB,2H）,3.85（s,3H）,3.70（s,3H）,3.10（m,1H）,2.95（m,1H）,2.10（m,1H）,1.70（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=573.元素分析、過剰のTFA 0.5ミリモルを含むとして計算値C=54.91%,H=4.54%,N=7.53%,実測値C=55.04%,H=4.39%,N=7.64%.
実施例93
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（ピリジン−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（ピリジン−２−イルメチル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及びピリジン−２−イルメチルクロリドを使用して、標題化合物を実施例90、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％MeOHc/CH2Cl2で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.45（s,1H）,7.91（s,1H）,7.80（d,1H）,7.50（m,4H）,7.20（m,7H）,4.70（m,1H）,4.50（m,4H）,3.91（s,3H）,3.10（m,2H）,2.25（m,1H）,2.00（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（ピリジン−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（ピリジン−２−イルメチル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.50（s,1H）,8.15（d,1H）,7.90（s,2H）,7.80（m,2H）,7.70（m,2H）,7.45（m,2H）,7.25（m,3H）,7.15（m,1H）,5.10（m,1H）,4.55（AB,2H）,4.30（AB,2H）,3.91（s,3H）,3.10（m,1H）,2.95（m,1H）,2.25（m,1H）,1.95（m,1H,1.90（bs,4H）.FAB MS,［M+H］+=544元素分析、H2O 0.35ミリモルを含むとして計算値C=56.08%,H=4.66%,N=10.55%,実測値C=56.07%,H=5.23%,N=10.50%.
実施例94
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（ピリジン−３−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（ピリジン−３−イルメチル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及びピリジン−３−イルメチルブロミドを使用して、標題化合物を実施例90、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％MeOHc/CH2Cl2で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.50（m,1H）,8.40（m,1H）,7.90（m,3H）,7.82（d,1H）,7.60（m,1H）,7.48（dd,1H）,7.45（s,1H）,7.23（m,5H）,4.60（m,1H）,4.50（AB,2H）,4.45（AB,2H）,3.91（s,3H）,3.10（m,2H）,2.30（m,1H）,1.97（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（ピリジン−３−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（ピリジン−３−イルメチル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.00（bs,2H）,8.75（s,1H）,8.60（m,1H）,8.48（s,1H）,8.15（d,1H）,8.05（d,1H）,8.00（d,1H）,7.82（dd,1H）,7.65（d,1H）,7.55（m,5H）,7.38（dd,1H）,7.20（m,1H）,4.95（m,1H）,4.50（s,2H）,4.40（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.10（m,2H）,2.10（m,1H）,1.75（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=544.
実施例95
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（ピリジン−４−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（ピリジン−４−イルメチル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及びピリジン−４−イルメチルクロリドを使用して、標題化合物を実施例90、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％MeOHc/CH2Cl2で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.52（d,2H）,8.40（s,1H）,7.90（m,2H）,7.80（d,1H）,7.60（m,1H）,7.48（d,1H）,7.40（d,1H）,7.30（m,5H）,4.60（m,1H）,4.45（m,4H）,3.95（s,3H）,3.10（m,2H）,2.30（m,1H）,1.97（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−４−イル｝−（ピリジン−４−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（ピリジン−４−イルメチル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.25（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.70（d,1H）,8.45（s,1H）,8.08（d,1H）,8.00（d,1H）,7.95（d,2H）,7.80（dd,1H）,7.65（m,1H）,7.53（m,4H）,7.40（dd,1H）,4.97（m,1H）,4.60（AB,2H）,4.38（AB,2H）,3.98（s,3H）,3.10（m,2H）,2.10（m,1H）,1.70（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=544.元素分析、H2O 1.275ミリモルを含むとして計算値C=46.26%,H=3.83%,N=7.71%,実測値C=46.27%,H=3.93%,N=7.61%.
実施例96
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及び１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルクロリドを使用して、標題化合物を実施例90、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％MeOHc/CH2Cl2で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.88（s,1H）,7.77（d,1H）,7.65（dd,2H）,7.50（s,1H）,7.40（m,2H）,7.28（m,1H）,7.19（m,4H）,7.10（d,1H）,7.00（dd,2H）,6.82（s,1H）,5.20（AB,2H）,4.70（m,1H）,4.55（AB,2H）,4.20（AB,2H）,3.75（s,3H）,2.95（m,1H）,1.90（m,1H）.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−４−イル｝−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.10（bs,2H）,8.30（s,1H）,8.05（d,1H）,8.00（d,1H）,7.65（m,14H）,5.50（s,2H）,5.10（m,1H）,4.75（AB,2H）,4.45（AB,2H）,3.95（s,3H）,3.10（m,2H）,2.05（m,1H）,1.80（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=623.元素分析、H2O 2.5ミリモルを含むとして計算値C=50.11%,H=4.26%,N=8.99%,実測値C=50.34%,H=4.08%,N=8.60%.
実施例97
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブロモベンゼン
２−ブロモアニソールに代えて１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して、標題化合物を実施例53、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％MeOH/CH2Cl2で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
EI MS,［M]+=237.
B.  （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン−４−スルホニルクロリド
出発物質として４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ブロモベンゼンを使用して、標題化合物を実施例53、パートＢに記載されたようにして調製する。
EI MS,［M］+=256.
C.  （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン−４−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのように３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％MeOH/CH2Cl2で溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.60（m,3H）,7.45（m,5H）,7.15（s,1H）,6.98（s,1H）,4.48（AB,2H）,3.95（s,3H）,3.75（m,1H）,3.20（m,2H）,2.60（m,1H）,2.00（m,1H）.
D.  （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,8.89（bs,2H）,8.70（d,1H）,7.90（m,1H）,7.69（m,4H）,7.55（m,5H）,4.45（s,2H）,4.10（m,1H）,3.90（s,3H）,3.20（m,2H）,2.20（m,1H）,1.80（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=453.元素分析、H2O 0.8ミリモルを含むとして計算値C=44.93%,H=4.00%,N=12.09%,実測値C=45.02%,H=4.04%,N=11.79%.
実施例98
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシトルエン
CH2Cl220mL中の３−ヒドロキシトルエン（2g、8.5ミリモル）の溶液に、DBU（3.32mL、22.2ミリモル）及び１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルクロリド（3.07g、20.34ミリモル）を添加する。1.5時間後に、その溶液をEtOAcで希釈する。有機溶液を1NのHCl、10％Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物（4.1g、18.5ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.10（dd,1H）,6.70（d,1H）,6.65（s,1H）,6.63（d,1H）,2.30（s,3H）,1.00（s,9H）,0.20（s,6H）.
B.  α−ブロモ−ｍ−３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシトルエン
CCl4 40mL中の３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシトルエン（1g、4.5ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（0.92g、5.17ミリモル）及びベンゾイルペルオキシド（0.16g、0.45ミリモル）を添加する。その溶液を加熱して、還流させる。16時間後に、その溶液をEtOAcで希釈する。有機溶液を1NのHCl、10％Na2CO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。標題化合物（1.33g、4.4ミリモル）を油として得る。EI MS,［M］+=301.
C.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−ヒドロキシベンジル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド、及びα−ブロモ−ｍ−３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシトルエンを使用して、標題化合物を実施例90、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、45％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.45（s,1H）,7.90（s,1H）,7.80（m,1H）,7.58（m,3H）,7.45（m,3H）,7.15（m,1H）,6.90（m,1H）,6.72（dd,1H）,5.60（bs,1H）,4.65（m,1H）,4.62（AB,2H）,4.30（s,2H）,3.90（s,3H）,3.05（m,2H）,2.30（m,1H）,2.00（m,1H）.
D.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−ヒドロキシベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.00（bs,2H）,8.45（s,1H）,8.00（d,1H）,7.95（d,1H）,7.85（dd,1H）,7.65（d,1H）,7.50（m,4H）,7.35（dd,1H）,7.02（m,1H）,6.80（bs,1H）,6.65（m,2H）,4.75（m,1H）,4.37（AB,2H）,4.30（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.15（m,1H）,2.95（m,1H）,2.10（m,1H）,1.70（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=559.元素分析、過剰のTFA0.5ミリモルを含むとして計算値C=54.32%,H=4.35%,N=7.68%,実測値C=54.53%,H=4.56%,N=7.82%.
実施例99
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（２−ヒドロキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシトルエン
３−ヒドロキシトルエンに代えて２−ヒドロキシトルエンを使用して、標題化合物を実施例76、パートＡのようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.14（d,1H）,7.08（m,1H）,6.85（m,1H）,6.75（d,1H）,2.20（s,3H）,1.00（s,9H）,0.20（s,6H）.
B.  α−ブロモ−ｍ−２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシトルエン
３−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシトルエンに代えて２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシトルエンを使用して、標題化合物を実施例98、パートＢのようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.30（dd,1H）,7.19（m,1H）,6.90（m,1H）,6.80（d,1H）,4.50（s,2H）,1.05（s,9H）,0.30（s,6H）.
C.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシベンジル）アミド
アセトン20mL中の実施例43、パートＡのようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.20g、0.46ミリモル）の溶液に、α−ブロモ−ｍ−２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシトルエン（0.145g、0.48ミリモル）及びK2CO3（0.13g、0.92ミリモル）を添加する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、40％EtOAc/ヘキサン〜80％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物（0.20g、0.37ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.80（m,3H）,7.45（m,4H）,7.20（m,1H）,7.10（m,1H）,6.95（m,1H）,6.70（m,1H）,6.50（d,1H）,4.90（m,1H）,4.40（m,4H）,3.90（s,3H）,3.10（m,2H）,2.30（m,1H）,2.00（m,1H）.
D.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（２−ヒドロキシベンジル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（２−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシベンジル）アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,8.95（bs,2H）,8.45（s,1H）,8.05（d,1H）,7.95（d,1H）,7.85（dd,1H）,7.68（dd,1H）,7.55（m,4H）,7.38（m,2H）,7.05（m,2H）,6.75（m,2H）,4.80（m,1H）,4.35（bs,2H）,4.30（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.15（m,1H）,3.00（m,1H）,2.20（m,1H）,1.95（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=559.元素分析、過剰のTFA 0.5ミリモルを含むとして計算値C=53.66%,H=4.43%,N=7.53%,実測値C=53.94%,H=4.43%,N=7.59%.
実施例100
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（ピラゾール−３−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
A.  Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピラゾール−３−イルメチルブロミド
３−メチルピラゾール（2.04g、2.49ミリモル）を窒素雰囲気下でアセトニトリル25mLに溶解し、氷浴中で冷却し、BOC酸無水物（6.5g、2.98ミリモル）、続いてDMAP（0.303g、2.48ミリモル）で処理する。その反応液を約２時間にわたって室温に温め、酢酸エチルで希釈する。有機層を1NのHCl、飽和NaHCO3及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルピラゾール（2.5g、13.7ミリモル）、EI MS,［Ｍ］+=182を得る。この物質の一部（1g、5.8ミリモル）をCCl4（20mL）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.47g、8.26ミリモル）及びベンゾイルペルオキシド（0.2g、0.83ミリモル）で処理し、加熱して還流させる。４時間後、その溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣を10％EtOAc/ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて標題化合物（0.74g、2.85ミリモル）、EI MS,［Ｍ］+=259/261を得る。
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピラゾール−３−イルメチル）アミド
還流アセトン（25mL）中の６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.30g、0.69ミリモル）の溶液を実施例90、パートＡに記載されたようにしてＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピラゾール−３−イルメチルブロミド（0.28g、1.07ミリモル）で処理する。クロマトグラフィー（50％EtOAc/ヘキサン〜60％EtOAc/ヘキサン）で精製して標題化合物を白色の固体（0.37g、0.6ミリモル）として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.50（s,1H）,7.90-8.02（m,3H）,7.79（d,1H）,7.46-1.60（m,4H）,7.30（dd,1H）,7.27（s,1H）,6.50（d,1H）,4.62（t,1H）,4.47（AB,2H）,4.45（AB,2H）,3.94（s,3H）,3.24（m,1H）,3.14（m,1H）,2.26（m,2H）,1.63（s,9H）.FAB MS［M+H］+=616.
C.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（ピラゾール−３−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝−ピラゾール−３−イルメチル）アミド（0.37g、0.6ミリモル）を実施例32、パートCに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をメタノール性HClでその塩酸塩に変換し、次いでRP-HPLCにより精製し、５％  CH3CN/H2O〜50％CH3CN/H2Oの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.045g、0.08ミリモル）として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.35（bs,2H）,9.07（bs,2H）,8.46（s,1H）,8.03（d,1H）,7.98（d,1H）,7.72（d,1H）,7.58（d,1H）,7.55-7.64（m,5H）,7.36（dd,1H）,6.12（s,1H）,4.80（t,1H）,4.40（two AB,4H）,3.90（s,3H）,3.14（m,1H）,3.03（m,1H）,2.12（m,1H）,1.69（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=533.元素分析、H2O 1.6ミリモルを含むとして計算値:C=54.24%,H=5.43%,N=14.06%,実測値C=54.22%,H=5.19%,N=13.74%.
実施例101
キノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  キノリン−６−スルホニルクロリド
標題化合物を実施例53、パートＢに記載されたようにして６−ブロモキノリンから調製する。固体生成物を回収し、多量のヘキサン及びエーテルで洗浄し、更に精製しないで使用する。
EI MS,［M］+=227.
B.  キノリン−６−スルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド
３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.32g、1.26ミリモル）をCH3CN15mL中で懸濁させる。その溶液に、トリエチルアミン（0.384g、3.78ミリモル）、続いてキノリン−６−スルホニルクロリド（0.25g、0.99ミリモル）を添加する。1.5時間攪拌した後、その溶液をEtOAcで希釈し、0.1NのHCl水溶液、水及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（４％MeOH/CH2Cl2）により精製して標題化合物（0.146g、0.36ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.04（d,1H）,8.53（s,1H）,8.30（d,1H）,8.24（m,2H）,7.48-7.55（m,5H）,6.46（brs,1H）,5.29（s,1H）,4.45（AB,2H）,3.98（t,1H）,3.75（m,1H）,3.20（m,2H）,2.56（m,1H）,2.06（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=407.
また、少量成分を単離する。２−ｎ−ブチルキノリン−６−スルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド（0.056g、0.12ミリモル）;FAB MS,［M=H］+=463
C.  キノリン−６−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
キノリン−６−スルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド（0.146g、0.36ミリモル）を実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、35分間にわたってH2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.050g、0.077ミリモル）として得ただけでなく、未反応の出発物質（0.10g、0.25ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.05-9.10（m,3H）,8.61（d,1H）,8.58（s,1H）,8.40（d,1H）,8.16（AB,2H）,7.65-7.72（m,2H）,7.50-7.60（m,3H）,4.42（AB,2H）,4.20（q,1H）,3.09（m,2H）,2.03（m,1H）,1.60（m,1H）.イオン噴霧MS,［M+H］+=424.元素分析、H2O ２モルを含むとして計算値:C=43.67%,H=3.96%,N=10.19%;実測値C=43.87%,H=3.63%,N=10.08%
実施例102
４−ピリジン−４−イルベンゼンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
A.  ４−（ピリジン−４−イル）−ブロモベンゼン
４−ブロモピリジン塩酸塩を飽和NaHCO3溶液で遊離塩基にし、塩化メチレンで抽出する。その有機溶液を室温で濃縮し、更に精製しないで直ちに使用する。得られた固体の一部（3g、19ミリモル）を実施例53、パートＡに記載されたようにしてｎ−ブチルリチウム（THF中1.6Mの溶液14.25mL、22.8ミリモル）及び４−ヨードブロモベンゼン（5.39g、19ミリモル）で処理する。粗生成物をクロマトグラフィー（30％EtOAc/ヘキサン〜60％EtOAc/ヘキサン）により精製して標題化合物（2.59g、11.06ミリモル）を得る。
EI MS,［M］+=233/235.
B.  ４−ピリジン−４−イルベンゼンスルホニルクロリド
ｔ−ブチルリチウム２当量を使用して出発陰イオンを生成する以外は、実施例53、パートＢに記載されたようにして、標題化合物を４−（ピリジン−４−イル）−ブロモベンゼンから調製する。固体粗生成物を多量のヘキサン及びエーテルで洗浄することにより精製する。EI MS,［M］+=253。そして更に精製しないで使用する。
C.  ４−ピリジン−４−イルベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて４−ピリジン−４−イルベンゼンスルホニルクロリド（0.50g、1.98ミリモル）を使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.2g、0.79ミリモル）から調製する。粗生成物をクロマトグラフィー（2.5〜５％MeOH/CH2Cl2）により精製して白色の固体（0.25g、0.58ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.78（m,2H）,8.11（d,2H）,7.66（m,2H）,7.47-7.58（m,5H）,5.48（s,1H）,4.50（AB,2H）,3.88（t,1H）,3.29（dd,2H）,2.58（m,1H）,2.17（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=433.
D.  ４−ピリジン−４−イルベンゼンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
４−ピリジン−４−イルベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.14g、0.32ミリモル）を実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、５％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜40％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.132g、0.19ミリモル）として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28 bs,2H）,9.13（bs,2H）,8.80（bs,1H）,8.33（m,1H）,7.97（m,5H）,7.62（m,1H）,7.51（m,3H）,4.40（m,2H）,4.15（m,1H）,3.10（m,2H）,2.05（m,1H）,1.60（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=450.元素分析、計算値C=47.86%,H=3.72%,N=10.34%,実測値C=47.94%,H=3.84%,N=10.40%.
実施例103
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（チオフェン−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（チオフェン−２−イルメチル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.100g、0.23ミリモル）、及びチオフェン−２−イルメチルブロミド（0.10g、0.56ミリモル）を使用して、標題化合物を実施例90、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をヘキサン／エーテルですり砕き、更に精製しないで使用する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.49（s,1H）,7.93（bs 2H）,7.70（d,1H）,7.50（m,3H）,7.28（m,3H）,7.10（d,1H）,6.90（m,2H）,4.65（m,3H）,4.45（AB,2H）,3.93（s,3H）,3.09（m,2H）,2.28（m,1H）,2.04（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=532.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（チオフェン−２−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（チオフェン−２−イルメチル）アミド（0.12g、0.23ミリモル）を実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.045g、0.064ミリモル）として得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.49（s,1H）,7.95（d,1H）,7.87（m,2H）,7.62（m,4H）,7.43（d,1H）,7.31（m,2H）,6.96（m,1H）,6.85（m,1H）,4.66（m,4H）,3.92（s,3H）,3.23（m,2H）,2.23（m,1H）,2.05（m,1H）.
FAB MS,［M+H］+=549.元素分析、H2O ２ミリモルを含むとして計算値C=51.57%,H=4.76%,N=8.02%,実測値C=51.70%,H=4.41%,N=7.79%.
実施例104
４−ピリジン−３−イルベンゼンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
A.  ４−（ピリジン−３−イル）−ブロモベンゼン
３−ブロモピリジン（6g、38ミリモル）を実施例53、パートＡに記載されたようにしてｎ−ブチルリチウム（THF中1.6Mの溶液28.5mL、45.6ミリモル）及びヨードブロモベンゼン（8.96g、31.7ミリモル）で処理する。粗生成物をクロマトグラフィー（30％EtOAc/ヘキサン）により精製して標題化合物（3.5g、14.9ミリモル）を得る。
EI MS,［M］+=233/235.
B.  ４−ピリジン−３−イルベンゼンスルホニルクロリド
ｔ−ブチルリチウム２当量を使用して出発陰イオンを生成する以外は、実施例53、パートＢに記載されたようにして、標題化合物を４−（ピリジン−３−イル）−ブロモベンゼン（1.75g、7.5ミリモル）から調製する。粗生成物を多量のヘキサン、続いて熱した無水CH2Cl2で洗浄することにより精製し、更に精製しないで使用する（1.98g、7.8ミリモル）。EI MS,［M］+=253。
C.  ４−ピリジン−３−イルベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて４−ピリジン−３−イルベンゼンスルホニルクロリド（0.57g、2.4ミリモル）を使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのようにして３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.3g、1.2ミリモル）から調製する。粗生成物をクロマトグラフィー（2.5％MeOH/CH2Cl2〜５％MeOH/CH2Cl2）により精製して白色の固体（0.08g、0.18ミリモル）を得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.85（bs,2H）,8.57（bs,2H）,8.16（d,1H）,7.94（AB,4H）,7.46-7.65（m,5H）,4.44（AB,2H）,4.23（t,1H）,3.20（m,2H）,2.33（m,1H）,1.87（m,1H）.
D.  ４−ピリジン−３−イルベンゼンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
４−ピリジン−３−イルベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.08g、0.18ミリモル）を実施例24、パートＣに記載されたようにして４−ピリジン−３−イルベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテートに変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.016g、0.024ミリモル）として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.27（bs,2H）,9.05（bs,2H）,8.23（m,2H）,7.93（m,4H）,7.62（m,2H）,7.51（m,3H）,4.40（m,2H）,4.15（m,1H）,3.10（m,2H）,2.05（m,1H）,1.60（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=450.
実施例105
Ｎ−メチルピリド−４−イルフェニル−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
実施例80、パートＣに記載されたようにして調製されたピリド−４−イルベンゼンスルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド（0.25g、0.58ミリモル）を実施例32、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を黄色の固体（0.055、0.08ミリモル）として得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.42,8.98（AB,4H）,8.16（s,4H）7.56-7.73（m,3H）,7.59（s,1H）,4.50（AB,2H）,4.43（s,3H）,4.27（t,1H）,3.26（m,2H）,2.33（m,1H）,1.80（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=464.
実施例106
２−メトキシキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ２−メトキシキノリン−７−スルホニルクロリド
７−ブロモ−２−メトキシキノリン（1.75g、7.5ミリモル）を実施例53、パートＢに記載されたようにして処理する。固体粗生成物を回収し、ヘキサンで洗浄し、更に精製しないで使用する（0.66g、2.6ミリモル）。
EI MS,［M］+=257.
B.  ２−メトキシキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて２−メトキシキノリン−７−スルホニルクロリド（0.30g、1.16ミリモル）を使用して、実施例24、パートＢに記載されたようにして標題化合物を３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.305、1.2ミリモル）から調製する。クロマトグラフィー（CH2Cl2〜３％MeOH/CH2Cl2）後に、２−メトキシキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドを固体（0.27g、0.62ミリモル）として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.43（m,2H）,8.03（d,2H）,7.80-7.91（m,2H）,7.58（d,1H）,7.43（m,3H）,7.06（d,1H）,5.43（s,1H）,4.43（s,2H）,4.08（s,3H）,3.80（t,1H）,3.20（dd,2H）,2.62（m,1H）,2.10（m,1H）.EI MS,［M］+=436.
C.  −メトキシキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−メチルアミド
アセトンを無水DMF（4mL）に代え、触媒量のtert−ブチルアンモニウムヨージドを添加する以外は実施例90、パートＡに記載されたようにして、２−メトキシキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミド（0.15g、0.35ミリモル）を標題化合物（0.157g、0.35ミリモル）に変換する。
EI MS,［M］+=450.
D.  ２−メトキシキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
２−メトキシキノリン−７−スルホン酸｛１−［３−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−メチルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.038g、0.065ミリモル）として得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.35（s,1H）,8.25（d,1H）,7.98（d,3H）,7.84（dd,1H）,7.69（m,1H）,7.50-7.68（m,3H）,7.10（s,1H）,5.0（t,1H）,4.53（AB,2H）,4.08（s,3H）,3.30（m,2H）,2.80（s,3H）,2.15（m,1H）,1.93（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=468.元素分析、TFA 1.5ミリモル及びH2O 0.5ミリモルを含むとして計算値:C=48.2%,H=4.28%,N=10.81%,実測値C=48.16%,H=4.37%,N=10.67%.
実施例107
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
A.  ４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ブロモベンゼン
実施例53、パートＡに記載されたようにして、２−ブロモ−６−メトキシピリジン（3g、17ミリモル）をｎ−ブチルリチウム（THF中1.6Mの溶液10.6mL、17ミリモル）及び４−ヨードブロモベンゼン（4.8g、17ミリモル）で処理する。粗生成物をクロマトグラフィー（５％EtOAc/ヘキサン）により精製して標題化合物（2g、7.6ミリモル）を得る。
EI MS,［M］+=263/265.
B.  ４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリド
実施例53、パートＢに記載されたようにして、標題化合物を４−（ピリジン−４−イル）−ブロモベンゼン（1.92g、7.5ミリモル）から調製する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを得る。
EI MS,［M］+=283.
C.  ４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（0.63g、2.2ミリモル）を使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのように３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.59g、2.3ミリモル）から調製する。粗生成物（1.1g、2.4ミリモル）を更に精製しないで使用する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.20（d,2H）,7.98（d,2H）,7.66（t,1H）,7.57（m,1H）,7.35-7.45（m,4H）,6.88（d,1H）,7.07（dd,1H）,5.36（bs,1H）,4.45（s,2H）,3.78（t,1H）,3.21（m,2H）,2.61（m,1H）,2.10（m,1H）.
D.  ４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドビストリフルオロアセテート
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼン−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.26g、0.57ミリモル）を実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.168g、0.24ミリモル）として得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.25（m,2H）,7.05（m,3H）,7.97（m,2H）,7.72（m,2H）,7.54（m,4H）,6.78（d,1H）,4.51（AB,2H）,4.20（t,1H）,4.00（s,3H）,3.22（m,2H）,2.29（m,1H）,1.78（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=480
実施例108
４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ブロモベンゼン
ブロモフェノール（3.74g、22ミリモル）を約１時間にわたって50％水酸化ナトリウム溶液（16mL）とともに攪拌し、次いでヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド（3.25g、6.4ミリモル）、２，３−ジクロロ−ピリジン（3.2g、21.6ミリモル）及びトルエン（15mL）で処理する。その混合物を18時間にわたって100℃に加熱し、冷却し、酢酸エチル及び水で希釈する。有機層を分離し、希薄なNaOH及び飽和NaClで洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（５％EtOAc/ヘキサン）にかけて、標題化合物（4.4g、15ミリモル）を得る。
EI MS,［M］+=285.
B.  ４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ブロモベンゼン（2g、7.03ミリモル）を実施例53、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。ガム状の固体である粗生成物をクロマトグラフィー（CH2Cl2）により精製して４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（0.76g、2.5ミリモル）を得る。EI MS,［M］+=303.
C.  ４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのように３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩から調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.07（d,1H）,7.96（d,2H）,7.82（d,1H）,7.58（m,1H）,7.46（m,3H）,7.32（d,2H）,7.07（dd,1H）,5.35（s,1H）,4.46（s,2H）,3.78（t,1H）,3.21（dd,2H）,2.58（m,1H）,2.08（m,1H）.
D.  ４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.47g、0.97ミリモル）を実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、15％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜70％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.4g、0.64ミリモル）として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.15（bs,2H）,8.16（d,1H）,8.05（m,2H）,7.85（m,2H）,7.62（m,1H）,7.51（m,3H）,7.30（m,2H）,7.22（m,1H）,4.41（AB,2H）,4.13（m,1H）,3.08（m,2H）,2.04（m,1H）,1.60（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=500.元素分析、H2O 0.5ミリモルを含むとして計算値:C=48.20%,H=3.88%,N=11.24%,実測値C=48.23%,H=3.56%,N=10.97%.
実施例109
４−（Ｎ−オキサイドピリジン−３−イル）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ４−（Ｎ−オキサイドピリジン−３−イル）ベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
４−ピリジン−３−イルベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.125g、0.29ミリモル）を20時間にわたってクロロホルム（4mL）中でｍ−クロロ過安息香酸（0.55g、3.2ミリモル）で処理する。その反応液を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濃縮して４−（Ｎ−オキサイドピリジン−３−イル）ベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.12g、0.27ミリモル）を得る。粗生成物を更に精製しないで使用する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.50（bs,1H）,8.28（d,1H）,8.06（d,2H）,7.68（d,2H）,7.36-7.60（m,5H）,6.00（m,1H）,4.46（AB,2H）,3.90（m,1H）,3.25（m,2H）,2.60（m,1H）,2.08（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=449.
B.  ４−（Ｎ−オキサイドピリジン−３−イル）ベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
４−（Ｎ−オキサイドピリジン−３−イル）ベンゼン−４−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.12g、0.27ミリモル）を実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.045g、0.07ミリモル）として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.00（bs,2H）,8.62（m,1H）,8.38（m,2H）,7.94（m,4H）,7.65（m,2H）,7.50（m,4H）,4.40（AB,2H）,4.13（m,1H）,3.10（m,2H）,2.05（m,1H）,1.59（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=466.
実施例110
４−フェノキシベンゼン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
A.  ４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド
４−（フェノキシ）ブロモベンゼン（6g、24ミリモル）を実施例53、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。最終懸濁液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（２％エーテル/ヘキサン）により精製して４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（3.92g、14.6ミリモル）を得る。
EI MS,［M］+=468.
B.  ４−フェノキシベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
６−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（0.38g、1.41ミリモル）を使用して、標題化合物を実施例24、パートＢのように３−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（0.35g、1.39ミリモル）から調製する。通常に処理し、クロマトグラフィーにかけて４−フェノキシベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.37g、0.83ミリモル）を得た。粗生成物をヘキサン/エーテルですり砕き、更に精製しないで使用する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.86（d,2H）,7.63（d,1H）,7.40-7.50（m,5H）,7.22（t,1H）,7.09（t,4H）,5.24（s,1H）,4.47（AB,2H）,3.77（t,1H）,3.20（dd,2H）,2.58（m,1H）,2.09（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=447.
C.  ４−フェノキシベンゼンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート
４−フェノキシベンゼンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.37g、0.83ミリモル）を実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、25％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.25g、0.426ミリモル）として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ7.78（d,2H）,7.55-7.75（m,4H）,7.40（t,2H）,7.23（t,1H）,7.07（m,4H）,4.42（AB,2H）,4.14（t,1H）,3.25（m,2H）,2.25（m,1H）,1.87（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=465.元素分析、TFA １ミリモル及びH2O 0.5ミリモルを含むとして計算値:C=53.15%,H=4.46%,N=9.50%,実測値C=53.10%,H=4.21%,N=9.40%.
実施例111
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（チオフェン−３−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（チオフェン−３−イルメチル）アミド
実施例43、パートＡに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.193g、0.44ミリモル）、及びチオフェン−３−イルメチルブロミド（0.30g、1.68ミリモル）を使用して、標題化合物を実施例90、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物をヘキサン/エーテルですり砕、更に精製しないで使用する（0.25g、0.48ミリモル）。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.45（s,1H）,7.94（AB,2H）,7.80（d,1H）,7.06（d,1H）,7.40-7.65（m,2H）,7.18-7.32（m,4H）,7.05-7.13（m,2H）,4.4-4.6（m,3H）,4.38（AB,2H）,3.93（s,3H）,3.07（m,2H）,2.27（m,1H）,1.99（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=532.
B.  ７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−３（Ｓ）−ピロリジン−３−イル｝（チオフェン−３−イルメチル）アミドトリフルオロアセテート
７−メトキシ−２−ナフタレンスルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（チオフェン−３−イルメチル）アミド（0.25g、0.48ミリモル）を実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.150g、0.218ミリモル）として得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.48（s,1H）,7.97（d,1H）,7.88（m,2H）,7.6-7.72（m,4H）,7.43（d,1H）,7.30（m,2H）,7.24（bs,1H）,6.98（d,1H）,4.69（t,1H）,4.52（AB,2H）,4.45（AB,2H）3.93（s,3H）,3.22（m,2H）,2.23（m,1H）,2.02（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=549.元素分析、H2O １ミリモルを含むとして計算値C=52.93%,H=4.59%,N=8.23%,実測値C=52.68%,H=4,51%,N=7.97%.
実施例112
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−メチルアミドトリフルオロアセテート
実施例25、パートＡに記載されたようにして調製された６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド（0.096g、0.21ミリモル）をEtOH/CH2Cl2の2:1混合物15mLに溶解する。その溶液を０℃に冷却し、HClガスを10分間にわたってその溶液に吹き込む。氷浴を除去し、反応混合物を室温で18時間攪拌する。この時間後に、その溶液を濃縮し、乾燥するまで高真空下でポンプ吸引する。残渣をエタノール10mLに溶解し、メトキシアミン塩酸塩（0.18g、2.14ミリモル）及びトリエチルアミン（0.24g、2.38ミリモル）で処理する。反応混合物を室温で24時間攪拌し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0.25％MeOH/CH2Cl2〜１％MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離する。適当な生成物フラクションを回収し、濃縮し、TFA塩に変換して標題化合物（0.41g、0.19ミリモル）を無定形の白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.39（s,1H）,7.89（d,1H）,7.78（m,2H）,7.58（m,2H）,7.30（m,4H）,6.20（bs,2H）,4.88（t,1H）,4.42（AB,2H）,3.92（m,3H）,3.90（m,3H）,3.21（m,2H）,2.75（m,3H）,2.22（m,1H）,1.95（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=497.元素分析、H2O 1.7ミリモルを含むとして計算値C=50.57%,H=5.09%,N=8.74%,実測値C=50.58%,H=4.55%,N=8.29%.
実施例113
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（シアノアミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝メチルアミドトリフルオロアセテート
実施例25、パートＢに記載されたようにして調製された６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−［３−（アミノイミノメチルベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.2g、0.4ミリモル）をエタノール（10mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.202g、２ミリモル）及び臭化シアン（5Mの溶液0.4mL、２ミリモル）で48時間にわたって滴下して処理する。その溶液を試薬の添加中冷却する。完結後（TLC分析）、その溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（５％MeOH/CH2Cl2）、続いてRP-HPLCにより精製し、20％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離する。標題化合物を白色の固体（0.043g、0.086ミリモル）として単離する。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.42（s,1H）,7.97（d,1H）,7.85（d,1H）,7.72（m,3H）,7.42（m,3H）,7.30（d,1H）,5.00（m,1H）,4.48（AB,2H）,3.92（s,3H）,3.24（m,2H）,2.10（m,1H）,1.85（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=492元素分析、H2O 0.6ミリモルを含むとして計算値C=59.77%,H=5.26%,N=13.94%,実測値C=59.75%,H=4.96%,N=13.84%.
実施例114
６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（ヒドロキシアミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−メチルアミドトリフルオロアセテート
実施例25、パートＡに記載されたようにして調製された６−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド（0.10g、0.22ミリモル）をメタノール（10mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.078g、1.1ミリモル）及びK2CO3（0.154g、1.1ミリモル）で処理し、18時間にわたって加熱、還流させる。その溶液を冷却し、濃縮し、残渣をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離する。標題化合物を白色の固体（0.080g、0.126ミリモル）として単離する。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.46（s,1H）,8.05（d,1H）,7.90（d,1H）,7.78（dd,1H）,7.62（m,3H）,7.58（m,1H）,7.50（m,1H）,7.38（dd,1H）,5.00（t,1H）,4.58（s,2H）,3.95（s,3H）,3.30（m,2H）,2.70（s,3H）,2.20（m,1H）,1.95（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=483.元素分析、H2O 2.1ミリモルを含むとして計算値C=48.22%,H=4.90%,N=8.83%,実測値C=48.86%,H=4.30%,N=8.61%.
実施例115
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジン二塩酸塩
A.  ４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル
EtOH100mL中の３−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（2g、12.3ミリモル）の溶液に、SnCl2（13.9g、61.7ミリモル）を添加する。得られた溶液を還流させる。２時間後、その溶液を周囲温度に冷却する。その溶液を氷水150mLに注ぐ。その溶液のpHを飽和NaHCO3の溶液で>7に調節する。その溶液をEtOAcで希釈し、得られる混合物をセライトで濾過する。濾過した溶液を分離する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（1.57g、8.7ミリモル）をオフホワイトの固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.30（m,2H）,6.63（d,1H）,4.10（bs,2H）,2.15（m,2H）.EI MS,［M］+=132.
B.  ４−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル
トルエン75mL中の４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（1.2g、9.08ミリモル）の溶液に、ベンゾフェノン（1.74g、9.53ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（0.43g、2.1ミリモル）を添加する。その反応器にディーン−スタークトラップを取付け、その溶液を加熱、還流させる。24時間後に、その溶液を周囲温度に冷却する。溶液を濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離する。標題化合物（2.43g、8.2ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.80（m,2H）,7.40（m,6H）,7.30（s,1H）,7.15（d,1H）,7.05（bs,2H）,6.50（d,1H）,2.20（s,3H）.EI MS,［M］+=296.
C.  ４−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−３−ブロモメチルベンゾニトリル
CCl440mL中の４−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（1.36g、4.27ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（0.84g、4.7ミリモル）及びベンゾイルペルオキシド（0.22g、0.64ミリモル）を添加する。その溶液を16時間還流させる。その溶液を周囲温度に冷却する。その溶液をCH2Cl2で希釈する。その溶液を1NのNaOH及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離する。標題化合物（0.91g、2.43ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.80（m,2H）,7.60（d,1H）,7.35（m,8H）,7.15（dd,1H）,6.35（d,1H）,4.55（s,2H）.EI MS,［M］+=374.
D.  ｛１−［２−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノ−ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
α−ブロモ−ｍ−トルイルニトリルに代えて４−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−３−ブロモメチルベンゾニトリルを使用して、標題化合物を実施例23、パートＢに記載されたようにして調製する。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、30％EtOAc/ヘキサン〜40％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離する。標題化合物を黄色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.70（bs,2H）,7.40（s,1H）,7.38（bs,6H）,7.30（d,1H）,7.15（bs,2H）,6.48（d,1H）,5.00（d,1H,4.45（AB,2H）,4.15（m,1H）,3.30（m,2H）,2.61（m,1H）,1.90（m,1H）,1.45（s,9H）.
E.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミド
塩化水素ガスを０℃で５分間にわたってEtOAc 75mL中の｛１−［２−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノ−ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.70g、1.42ミリモル）の溶液に吹き込む。１時間後、その溶液を濃縮する。得られる残渣をCH3CN 50mLに溶解する。その溶液に、トリエチルアミン（0.79mL、5.68ミリモル）及び７−メトキシナフタレンスルホニルクロリド（0.38g、1.49ミリモル）を添加する。５時間後、その反応混合物をEtOAcで希釈する。得られる溶液を飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％CH3OH/CH2Cl2で溶離する。標題化合物（0.60g,1.21ミリモル）を黄色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.30（s,1H）,7.90（d,1H）,7.80（d,1H）,7.70（d,1H）,7.35（m,4H）,6.55（d,1H）,5.25（d,1H）,4.90（s,2H）,4.30（AB,2H）,3.95（s,3H）,3.75（m,1H）,3.20（m,2H）,2.55（m,1H）,2.00（m,1H）.
F.  ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジン二塩酸塩
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O〜60％CH3CN/H2Oの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.80（bs,2H）,8.45（bs,2H）,8.35（s,1H）,8.10（d,1H）,8.00（d,1H）,7.90（d,1H）,7.70（dd,1H）,7.50（m,2H）,7.40（d,1H）,7.35（dd,1H）,6.70（d,1H）,6.20（bs,2H）,4.15（AB,2H）,4.10（m,1H）,3.90（s,3H）,3.12（m,2H）,1.98（m,1H）,1.55（m,1H）.元素分析、H2O ２ミリモルを含むとして計算値C=47.92%,H=5.42%,N=12.15%,実測値C=48.00%,H=5.27%,N=12.29%.
実施例116
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−｛（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート
A.  ｛１−［２−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノ−ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
０℃のDMF ８ml中の｛１−［２−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.94g、7.98ミリモル）の溶液に、NaHの60％鉱油分散液（0.35g、8.77ミリモル）を添加する。20分後に、ヨウ化メチル（0.99mL、15.9ミリモル）を添加する。２時間後、その溶液を飽和NH4Cl及びEtOAcで希釈する。層を分離する。有機層をH2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、30％EtOAc/ヘキサン〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離する。標題化合物（3.72g、7.31ミリモル）を黄色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.70（bs,2H）,7.45（m,8H）,7.10（bs,2H）,6.45（dd,1H）,4.70（m,1H）,4.49（AB,2H）,3.30（m,2H）,2.83（s,3H）,2.35（m,1H）,2.10（m,1H）,1.50（s,9H）.FAB MS,［M+H］+=509.
B.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］メチルアミド
｛１−［２−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノ−ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルに代えて｛１−［２−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノ−ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例115、パートＥに記載されたようにして調製する。標題化合物を黄色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,7.87（d,1H）,7.78（d,1H）,7.72（dd,1H）,7.32（dd,1H）,7.30（dd,1H）,7.28（d,1H）,7.23（dd,1H）,6.55（d,1H）,4.98（s,2H）,4.25（AB,2H）,4.15（m,1H）,3.98（s,3H）,3.20（m,2H）,2.70（s,3H）,1.95（m,1H）.
C.  ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−｛（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］メチルアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.90（bs,2H）,8.75（bs,2H）,8.40（s,1H）,8.050（d,1H）,7.95（d,1H）,7.70（dd,1H）,7.60（d,1H）,7.55（dd,1H）,7.48（d,1H）,7.39（dd,1H）,6.70（d,1H）,6.00（bs,1H）,4.98（m,1H）,4.20（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.15（m,2H）,2.67（s,3H）,2.05（m,1H）,1.70（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=482.元素分析、H2O 1.3ミリモルを含むとして計算値C=50.49%,H=4.98%,N=11.32%,実測値C=50.50%,H=4.50%,N=10.99%.
実施例117
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛３−［７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−（Ｓ）−イルメチル｝フェニル）アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  Ｎ−（４−シアノ−２−｛３−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝フェニル）アセトアミド
CH2Cl225mL中の実施例116、パートＢに記載されたようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］メチルアミド（0.28g、0.61ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.25mL、1.81ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（0.01g、0.061ミリモル）及び塩化アシル（0.43g、6.05ミリモル）を添加する。その溶液を60℃に加熱する。16時間後、その溶液を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈する。その溶液を飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2で溶離する。標題化合物（0.232g、0.49ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.50（s,1H）,8.50（d,1H）,8.30（s,1H）,7.89（d,1H）,7.80（d,1H）,7.76（dd,1H）,7.60（d,1H）,7.40（d,1H）,7.20（m,2H）,4.90（m,1H）,4.30（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.30（m,2H）,2.75（s,3H）,2.35（m,1H）,2.05（m,1H）,1.90（s,3H）.
B.  Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛３−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−（Ｓ）−イルメチル｝フェニル）アセトアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−（４−シアノ−２−｛３−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝フェニル）アセトアミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.70（s,1H）,9.23（bs,2H）,9.00（bs,1H）,8.40（s,1H）,8.00（d,1H）,7.98（d,1H）,7.70（m,2H）,7.60（m,2H）,7.35（dd,1H）,4.97（m,1H）,4.40（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.20（m,2H）,2.68（s,3H）,2.10（m,1H）,2.00（s,3H）,1.80（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=524.元素分析、H2O 1.5ミリモルを含むとして計算値C=50.60%,H=5.00%,N=10.54%,実測値C=50.48%,H=4.61%,N=10.17%.
実施例118
４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート
A.  ４−tert−ブチルベンゼン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミド
７−メトキシナフタレンスルホニルクロリドに代えて４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例115、パートＥに記載されたようにして調製する。標題化合物を黄色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.80（d,2H）,7.55（d,2H）,7.35（dd,1H）,7.25（d,1H）,6.60（d,1H）,5.15（s,1H）,4.90（s,2H）,4.28（AB,2H）,3.75（m,1H）,3.20（m,2H）,2.55（m,1H）,2.03（m,1H）,1.30（s,9H）.
B.  ４−アミノ−３−［３−（Ｓ）−（４−tert−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジントリフルオロアセテート
４−tert−ブチルベンゼン−２−スルホン酸［１−（２−アミノ−５−シアノ−ベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.80（s,1H）,8.30（bs,2H）,8.05（d,1H）,7.80（d,2H）,7.60（d,2H）,7.50（d,1H）,7.40（s,1H）,6.70（d,1H）,6.20（bs,2H）,4.20（AB,2H）,4.10（m,1H）,3.15（m,2H）,2.05（m,1H）,1.50（m,1H）,1.25（s,9H）.FAB MS,［M+H］+=444.元素分析、過剰のTFA0.5ミリモルを含むとして計算値C=48.86%,H=5.00%,N=11.39%,実測値C=49.10%,H=5.21%,N=11.56%.
実施例119
３−アミノ−５−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート
A.  ３−アミノ−５−メチルベンゾニトリル
出発物質として３−メチル−５−ニトロベンゾニトリルを使用して、標題化合物を実施例115、パートＡに記載されたようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ6.83（s,1H）,6.70（s,1H）,6.68（s,1H）,3.70（bs,2H）,2.30（s,3H）.
B.  ３−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−メチルベンゾニトリル
４−アミノ−３−メチルベンゾニトリルに代えて３−アミノ−５−メチルベンゾニトリルを使用して、標題化合物を実施例115、パートＢに記載されたようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.73（d,2H）,7.45（m,2H）,7.30（m,4H）,7.05（dd,2H）,7.00（s,1H）,6.78（s,2H）,6.71（s,1H）,2.20（s,3H）.
EI MS,［M］+=296.
C.  ３−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−ブロモメチルベンゾニトリル
出発物質として３−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−メチルベンゾニトリルを使用して、標題化合物を実施例115、パートＣに記載されたようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.75（d,2H）,7.50（m,1H）,7.40（m,2H）,7.30（m,4H）,7.05（m,2H）,6.95（s,1H）,6.89（s,1H）,4.30（s,2H）.
EI MS,［M］+=374.
D.  ｛１−［３−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノ−ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステル
α−ブロモ−ｍ−トルイルニトリルに代えて３−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−ブロモメチルベンゾニトリルを使用して、標題化合物を実施例23、パートＢに記載されたようにして調製する。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、30％EtOAc/ヘキサン〜40％EtOAc/ヘキサンで溶離する。標題化合物を黄色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.75（d,2H）,7.50（m,1H）,7.40（m,2H）,7.30（m,4H）,7.10（m,1H）,6.95（s,1H）,6.65（s,1H）,5.10（bs,1H）,4.30（AB,2H）,4.05（m,1H）,3.85（m,2H）,2.55（m,1H）,1.75（m,1H）,1.40（s,9H）.EI MS,［M］+=495.
E.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−ベンゾヒドリリデニルアミノ−５−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル］アミド
｛１−［２−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルに代えて｛１−［３−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例115、パートＥのようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.35（s,1H）,7.90（d,1H）,7.80（d,1H）,7.75（dd,1H）,7.70（d,2H）,7.50（m,1H）,7.40（m,2H）,7.25（m,5H）,7.00（m,4H）,6.55（s,1H）,5.25（s,1H）,4.25（AB,2H）,3.95（s,3H）,3.65（m,1H）,2.80（m,2H）,2.45（m,1H）,1.95（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=615
F.  ３−アミノ−５−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル−メチル］ベンゾアミジンビストリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−ベンゾヒドリリデニルアミノ−５−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミドを実施例24、パートＣに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.15（s,1H）,9.00（bs,2H）,8.35（s,1H）,8.20（d,1H）,8.05（d,1H）,7.95（d,1H）,7.70（dd,1H）,7.60（d,1H）,7.20（dd,1H）,6.70（s,1H）,6.65（s,1H）,6.60（s,1H）,5.80（bs,2H）,4.20（AB,2H）,4.10（m,1H）,3.90（s,3H）,3.00（m,2H）,2.00（m,1H）,1.50（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=468.元素分析、過剰のTFA １ミリモルを含むとして計算値C=43.02%,H=3.49%,N=8.65%,実測値C=43.51%,H=3.82%,N=8.89%.
実施例120
｛４−（アミノイミノメチル）−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート
A.  ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル
-78℃のTHF 225mL中の４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（7.07g、36.1ミリモル）の溶液に、ペンタン中のtert−ブチルリチウムの1.7Mの溶液（45.6mL、77.6ミリモル）を添加する。５分後に、CuBr・SMe2（15.9g、77.6ミリモル）を添加する。得られる溶液を10分間攪拌し、次いでO2を30分間にわたってその反応混合物に徐々に吹き込む。この時間後に、その溶液を周囲温度に温める。その溶液を16時間攪拌する。次いでその溶液をH2O 100mLに注ぐ。その溶液をEtOAcで希釈する。層を分離する。有機層を飽和（NH4）2SO4溶液で洗浄する。次いで有機層を10NのNaOHで抽出する。回収した塩基性水層を6NのHClでpH6に酸性にする。次いでその溶液をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.00（s,1H）,7.45（s,1H）,7.40（d,1H）,6.80（d,1H）,2.26（s,3H）.EI MS,［M］+=133.
B.  （４−シアノ−２−メチルフェノキシ）酢酸メチルエステル
メチルブロモアセテート（0.56mL、5.92ミリモル）をDMF 30mL中のフェノール（0.70g、5.29ミリモル）、K2CO3（1.6g、11.6ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（0.57g、1.53ミリモル）の溶液に添加する。得られる溶液を16時間にわたって80℃に加熱する。次いでその溶液を周囲温度に冷却する。その溶液をEtOAcで希釈する。得られる溶液をH2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/ヘキサン〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物（1.4g、0.8ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.45（m,2H）,6.70（d,1H）,4.68（s,2H）,3.80（s,2H）,2.25（s,3H）.EI MS,［M]+=205.
C.  （２−ブロモメチル−４−シアノフェノキシ）酢酸メチルエステル
４−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−３−メチルベンゾニトリルに代えて（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）酢酸メチルエステルを使用して、標題化合物を実施例115、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.65（d,1H）,7.55（dd,1H）,6.80（d,1H）,4.80（s,2H）,4.55（s,2H）,3.80（s,3H）.EI MS,［M］+=283.
D.  ［２−（３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）−４−シアノ−フェノキシ］酢酸メチルエステル
α−ｍ−トルイルニトリルに代えて（２−ブロモメチル−４−シアノフェノキシ）酢酸メチルエステルを使用して、標題化合物を実施例23、パートＢに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.55（m,2H）,6.78（d,1H）,5.10（bs,1H）,4.70（s,2H）,4.55（AB,2H）,4.15（m,1H）,3.80（s,3H）,3.20（m,2H）,2.60（s,2H）,1.90（m,1H）,1.58（s,9H）.
E.  ｛４−シアノ−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸メチルエステル
｛１−［２−（ベンゾヒドリリデニルアミノ）−５−シアノベンジル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸tert−ブチルエステルに代えて（２−ブロモメチル−４−シアノフェノキシ）酢酸メチルエステルを使用して、標題化合物を実施例115、パートＥに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.35（s,1H）,7.90（d,1H）,7.75（dd,1H）,7.55（dd,1H）,7.42（d,1H）,7.30（dd,1H）,7.20（m,1H）,6.70（d,1H）,5.40（d,1H）,4.65（s,2H）,3.95（s,3H）,3.70（m,1H）,3.20（m,2H）,2.50（m,1H）,2.05（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=524.
F.  ｛４−（アミノイミノメチル）−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート
７−ベンジルオキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（３−シアノベンジル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて｛４−シアノ−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸メチルエステルを使用して、標題化合物を実施例32、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.00（bs,4H）,8.30（s,1H）,7.97（d,1H）,7.90（d,1H）,7.65（m,2H）,7.50（s,1H）,7.37（s,1H）,7.25（dd,1H）,7.10（d,1H）,4.95（AB,2H）,4.30（AB,2H）,4.05（m,1H）,3.80（s,3H）,3.60（s,3H）,3.15（m,2H）,1.95（m,1H）,1.55（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=541.元素分析、H2O 3.4ミリモルを含むとして計算値C=46.98%,H=5.04%,N=7.83%,実測値C=46.99%,H=4.84%,N=8.10%.
実施例121
｛４−（アミノイミノメチル）−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸トリフルオロアセテート
EtOH２mL中の実施例120、パートＦに記載されたようにして調製された｛４−（アミノイミノメチル）−２−［３−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フェノキシ｝酢酸メチルエステルトリフルオロアセテート（0.1g、0.18ミリモル）の溶液に、10NのNaOH（0.05mL）を添加する。その溶液を５時間攪拌する。この時間後に、その溶液を濃縮する。残渣をH2O ２mlに溶解し、1NのHClを使用してpHを３に調節する。生成する固体を濾過により回収する。固体をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離する。適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物（0.05g、0.7ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.10（bs,2H）,8.70（bs,2H）,8.35（s,1H）,8.15（d,1H）,8.00（d,1H）,7.90（d,1H）,7.70（m,2H）,7.50（s,1H）,7.45（s,1H）,7.30（m,1H）,7.10（m,1H）,4.85（s,1H）,4.30（AB,2H）,4.05（m,1H）,3.80（s,3H）,3.10（m,2H）,1.95（m,1H）,1.55（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=527.元素分析、計算値C=46.16%,H=3.74%,N=7.42%,実測値C=45.98%,H=3.87%,N=7.75%.
実施例122
４−（３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩
A.  ５−ヨードチオフェン−３−カルボキシアルデヒド
CCl480mL及びH2O 60mL中のチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（36g、321ミリモル）の溶液に、酢酸160mL中の濃硫酸2.5mLを添加する。得られる溶液に、HIO3（14g、80ミリモル）及びI2（38g、150ミリモル）を添加する。その溶液を６時間還流させる。この時間後に、その反応液を周囲温度に冷却し、CHCl3 200mLを添加する。層を分離する。H2O層をCHCl3で抽出する。有機層を合わせ、0.5MのNa2S2O3、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％EtOAc/ヘキサン〜５％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物（20g、84ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.78（s,1H）,8.10（s,1H）,7.69（s,1H）.
B.  （５−ヨードチオフェン−３−イル）メタノール
THF 800mL中の５−ヨードチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（42g、176ミリモル）の溶液に、NaBH4（7g、185ミリモル）を添加する。１時間後に、その反応を飽和NH4Cl 100mlの添加により停止する。得られる溶液をEtOAc １リットルで希釈する。層を分離する。有機層をH2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。標題化合物（42g、175ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.18（s,2H）,4.63（s,2H）,1.92（bs,1H）.
C.  ４−ヒドロキシメチルチオフェン−２−カルボニトリル
DMF 150mL中の（５−ヨードチオフェン−３−イル）メタノール（42g、176ミリモル）の溶液に、Zn（CN）2（12.4g、106ミリモル）及びPd（PPh3）4（8.13g、7.04ミリモル）を添加する。その溶液を80℃に加熱する。６時間後、その溶液をEtOAc ３リットルで希釈する。得られる溶液を1NのNH4OH、H2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物（10g、72ミリモル）を透明な油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.59（s,1H）,7.46（s,1H）,4.67（s,2H）,2.42（bs,1H）.
D.  ４−ブロモメチルチオフェン−２−カルボニトリル
THF 360mL中の４−ヒドロキシメチルチオフェン−２−カルボニトリル（10g、72ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（18.3g、76ミリモル）及びCBr4（25g、76ミリモル）を添加する。３時間後、その溶液を濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物（14g、69ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.62（s,1H）,7.49（s,1H）,4.42（s,2H）.
E.  （２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−Boc−ジアミノ酪酸（25g、115ミリモル）、トリエチルアミン（35g、344ミリモル）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（19.3g、143ミリモル）をTHF 300mLに溶解する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（27.4g、143ミリモル）をその溶液に添加する。溶液を15分間にわたって60℃に加熱する。白色の沈殿が生成し、その溶液を60℃で４時間保つ。この時間後に、その溶液を濾過し、回収した液体を濃縮する。粗生成物を１％MeOH/CH2Cl2〜３％MeOH/CH2Cl2の勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（19.6g、98ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ6.17（bs,1H）,5.08（bs,1H）,4.12（m,1H）,3.33（m,2H）,2.65（m,1H）,2.00（m,1H）,1.42（s,9H）.
F.  ［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
０℃のTHF:DMF（10:1）80mL中の（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.2g、16ミリモル）の溶液に、４−ブロモメチルチオフェン−２−カルボニトリル（3.23g、16ミリモル）及び水素化ナトリウム（60％）（0.67g、16.8ミリモル）を添加する。添加後、その溶液を周囲温度に温める。２時間後、その溶液を飽和NH4Clの添加により反応停止する。その溶液をH2O及びEtOAcで希釈する。層を分離する。有機層をH2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2〜30％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物（4g、13.8ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.51（s,1H）,7.45（s,1H）,5.12（bs,1H）,4.42（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.27（m,2H）,2.58（m,1H）,1.93（m,1H）,1.42（s,9H）.
G.  ４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩
［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（4g、13.8ミリモル）をHClガスで飽和したEtOAc 100mLに０℃で添加する。３時間後、その溶液を濃縮する。標題化合物（3.3g、13.5ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.61（bs,3H）,7.96（s,1H）,7.82（s,1H）,5.12（bs,1H）,4.42（AB,2H）,4.00（m,1H）,3.27（m,2H）,2.31（m,1H）,2.03（m,1H）.
実施例123
５−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩
A.  （５−ブロモチオフェン−３−イル）メタノール
THF 250mL中の５−ブロモチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（15g、79ミリモル）の溶液に、NaBH4（3g、86ミリモル）を添加する。１時間後に、その反応を飽和NH4Cl 100mLの添加により停止する。得られる溶液をEt2Oで希釈する。層を分離する。有機層をH2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/ヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物（13.7g、71ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ6.91（d,1H）,6.74（d,1H）,4.72（s,2H）,2.16（bs,1H）.
B.  ５−ヒドロキシメチルチオフェン−２−カルボニトリル
出発物質として（５−ブロモチオフェン−３−イル）メタノールを使用して、標題化合物を実施例122、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を透明な油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.52（d,1H）,6.97（d,1H）,4.87（s,2H）,2.26（bs,1H）.
C.  ５−ブロモメチルチオフェン−２−カルボニトリル
出発物質として５−ヒドロキシメチルチオフェン−２−カルボニトリルを使用して、標題化合物を実施例122、パートＤに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/ヘキサン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.49（d,1H）,7.09（d,1H）,4.66（s,2H）.
D.  ［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−ブロモメチルチオフェン−２−カルボニトリルに代えて５−ブロモメチルチオフェン−２−カルボニトリルを使用して、標題化合物を実施例122、パートＦに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜30％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.51（d,1H）,6.98（d,1H）,5.09（bs,1H）,4.64（AB,2H）,4.17（m,1H）,3.30（m,2H）,2.62（m,1H）,1.93（m,1H）,1.43（s,9H）.
E.  ５−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩
出発物質として［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例122、パートＧに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.59（bs,3H）,7.90（d,1H）,7.62（d,1H）,5.10（bs,1H）,4.63（AB,2H）,4.10（m,1H）,3.25（m,2H）,2.28（m,1H）,2.05（m,1H）.
実施例124
５−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル塩酸塩
A.  （４−ブロモチオフェン−２−イル）メタノール
出発物質として４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを使用して、標題化合物を実施例123、パートＡに記載されたようにして調製する。標題化合物を透明な油として得る。
EI MS,［M］+=192.
B.  ５−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボニトリル
出発物質として（４−ブロモチオフェン−２−イル）メタノールを使用して、標題化合物を実施例122、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサン〜40％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を透明な油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.83（s,1H）,7.12（s,1H）,4.80（AB,2H）,2.27（bs,1H）.EI MS,［M］+=139.
C.  ５−ブロモメチルチオフェン−３−カルボニトリル
出発物質として５−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボニトリルを使用して、標題化合物を実施例122、パートＤに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/ヘキサン〜15％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.91（d,1H）,7.27（d,1H）,4.65（s,2H）.
D.  ［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−ブロモメチルチオフェン−２−カルボニトリルに代えて５−ブロモメチルチオフェン−３−カルボニトリルを使用して、標題化合物を実施例122、パートＦに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2〜40％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.86（s,1H）,7.14（s,1H）,5.09（bs,1H）,4.62（AB,2H）,4.16（m,1H）,3.30（m,2H）,2.62（m,1H）,1.90（m,1H）,1.42（s,9H）.
E.  ５−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル塩酸塩
出発物質として［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例122、パートＧに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.72（bs,3H）,7.81（s,1H）,7.35（s,1H）,5.10（bs,1H）,4.63（AB,2H）,4.40（m,1H）,3.38（m,2H）,2.62（m,1H）,2.50（m,1H）.
実施例125
４−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩
2:1のH2O/エタノール150mL中の７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（10g、40.2ミリモル）の懸濁液に、室温で固体NaOH（1.79g、44.7ミリモル）を添加する。均一な溶液が生成するまでその混合物を攪拌し、次いでジメチル硫酸（4.23mL、44.7ミリモル）を添加する。沈殿が最終的に生成し、その混合物を16時間の期間にわたって攪拌する。粗混合物を減圧で濃縮し、残渣を２時間にわたって無水EtOH100ml中でスラリーとして攪拌する。沈殿を濾過し、乾燥させる。その固体を２時間にわたって95％EtOH100mL中で還流下に加熱し、室温に冷却し、濾過し、乾燥させて標題化合物8.12gを得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.07（s,1H）,7.78（m,2H）,7.54（dd,1H）,7.38（s,1H）,7.14（dd,1H）,3.86（s,3H）
B.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド
塩化チオニル80mL中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（8.12g、31.1ミリモル）の混合物を３時間にわたって80℃で加熱する。二三滴のDMFを添加し、激しい発泡が生じ、その混合物を更に1.5時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣をEtOAc中で希釈し、水（2x）、1NのHCl溶液及び飽和NaClで連続して洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物（5.2g、20.2ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.49（d,1H）,7.96（d,1H）,7.85（d,2H）,7.39（dd,1H）,7.29（d,1H）,3.99（s,3H）.EI MS,［M］+=256.
C.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
CH2Cl210mL中の実施例122のようにして調製された４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩（0.43g、1.8ミリモル）の溶液に、７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド（0.51g、２ミリモル）及びトリエチルアミン（0.55g、5.4ミリモル）を添加する。16時間後に、その溶液をEtOAc及びH2Oで希釈する。層を分離する。有機層を1NのHCl溶液、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物（0.50g、1.22ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.32（s,1H）,7.90（d,1H）,7.82（d,1H）,7.73（dd,1H）,7.42（s,1H）,7.36（s,1H）,7.30（dd,1H）,7.26（m,1H）,5.33（bs,1H）,4.29（AB,2H）,3.95（s,3H）,3.70（m,1H）,3.22（m,2H）,2.61（m,lH）,2.08（m,1H）.
D.  ４−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
０℃のEtOAc:CH2Cl2（2:1）20mL中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.3g、0.73ミリモル）の溶液に、５分間にわたってHClガスを吹き込む。５時間後、その溶液を濃縮する。得られる残渣をMeOH20mLに溶解し、０℃に冷却する。アンモニアガスを５分間にわたってその溶液に吹き込む。この時間の後に、その溶液を３時間にわたって50℃に加熱する。次いでその溶液を濃縮する。得られる粗物質をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物（0.13g、0.23ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.07（bs,2H）,8.33（bs,1H）,8.16（d,1H）,7.98（d,1H）,7.91（d,1H）,7.82（s,1H）,7.69（dd,1H）,7.53（s,1H）,7.30（dd,1H）,4.31（AB,2H）,4.08（m,1H）,3.87（s,3H）,3.06（m,2H）,3.06（m,2H）,1.95（m,1H）,1.55.FAB MS,［M+H］+=458.元素分析、H2O １ミリモル及び過剰のTFA 1.5ミリモルを含むとして計算値C=45.64%,H=4.07%,N=8.87%,実測値C=45.88%,H=3.97%,N=9.12%.
実施例126
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド
DMF 16mL中の実施例125、パートＣのようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（2.36g、5.35ミリモル）の溶液に、MeI（1.14g、8.03ミリモル）及びK2CO3（1.11g、8.03ミリモル）を添加する。16時間後に、その溶液をEtOAc及びH2Oで希釈する。層を分離する。有機層をH2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する．粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜15％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物（2.30g、5.05ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.40（s,1H）,7.91（d,1H）,7.82（s,1H）,7.78（s,1H）,7.46（s,1H）,7.39（s,1H）,7.27（m,2H）,4.88（t,1H）,4.40（AB,2H）,3.95（s,3H）,3.26（m,2H）,2.80（s,3H）,2.38（m,1H）,2.05（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.24（bs,2H）,8.97（bs,2H）,8.39（s,1H）,8.02（d,1H）,7.95（d,1H）,7.91（s,1H）,7.80（s,1H）,7.68（dd,1H）,7.55（s,1H）,7.32（dd,1H）,4.86（t,1H）,4.37（AB,2H）,3.87（s,3H）,3.46（m,1H）,3.14（m,1H）,2.46（s,3H）,1.95（m,1H）,1.74（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=473.元素分析、H2O 1.5ミリモルを含むとして計算値C=46.98%,H=4.60%,N=9.13%,実測値C=46.86%,H=3.97%,N=4.29%.
実施例127
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステル
MeIに代えてtert−ブチルブロモアセテートを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.42（s,1H）,7.78（m,3H）,7.48（s,1H）,7.39（s,1H）,7.25（m,2H）,4.52（t,1H）,4.40（AB,2H）,4.22（AB,2H）,3.95（s,3H）,3.26（m,2H）,2.52（m,1H）,2.42（m,1H）,1.43（s,9H）.
B.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸
CH2Cl215mL中の２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステル（0.40g、0.72ミリモル）の溶液に、TFA ５mlを添加する。２時間後、その溶液を濃縮して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.36（s,1H）,7.91（d,1H）,7.80（d,1H）,7.68（d,1H）,7.50（s,2H）,7.31（m,1H）,7.25（m,1H）,7.14（m,1H）,4.73（t,1H）,4.47（s,2H）,3.95（s,3H）,3.92（AB,2H）,3.32（m,2H）,2.42（m,1H）,2.13（m,1H）.
C.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミド
-15℃のTHF 6ml中の２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸（0.40g、0.80ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.10g、0.96ミリモル）及びエチルクロロホルメート（0.09g、0.84ミリモル）を添加する。その溶液を１時間攪拌する。この時間後に、NH4OH（0.07mL、0.90ミリモル）を添加し、その溶液を周囲温度に温める。16時間後に、その溶液をEtOAcで希釈する。その溶液を1NのHCl、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。標題化合物（0.28g、0.56ミリモル）を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,7.88（m,3H）,7.38（m,4H）,4.51（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.95（s,3H）,3.78（AB,2H）,3.26（m,2H）,2.32（m,2H）.
D.  ２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.23（bs,2H）,8.91（bs,2H）,8.41（s,1H）,7.92（m,3H）,7.78（m,2H）,7.58（m,2H）,7.32（dd,1H）,7.20（m,1H）,4.78（t,1H）,4.38（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.67（AB,12H）,3.18（m,2H）,2.04（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=516.
実施例128
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミド
MeIに代えてベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製し、標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.44（s,1H）,8.00（s,1H）,7.91（m,1H）,7.79（d,1H）,7.53（d,1H）,7.23（m,8H）4.52（m,3H）,4.36（AB,2H）,3.95（s,3H）,3.08（dd,2H）,2.28（m,1H）,2.05（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.22（bs,2H）,9.08（bs,2H）,8.41（s,1H）,8.00（d,1H）,7.96（d,1H）,7.87（s,1H）,7.80（m,2H）,7.52（s,1H）,7.21（m,6H）,4.71（t,1H）,4.40（AB,2H）,4.24（AB,2H）,3.88（s,3H）,3.11（m,1H）,2.93（m,1H）,2.12（m,1H）,1.62（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=549元素分析、計算値C=54.37%,H=4.41%,N=8.45%,実測値C=53.80%,H=4.45%,N=8.11%
実施例129
４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例125、パートＣのようにして調製し、標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.89（m,2H）,7.43（m,3H）,5.69（bs,1H）,4.42（s,2H）,3.90（m,1H）,3.26（m,2H）,2.70（s,3H）,2.62（m,1H）,1.89（m,1H）.
B.  ４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.21（bs,2H）,8.87（bs,2H）,8.69（d,1H）,8.04（m,2H）,7.80（m,2H）,7.54（d,1H）,4.31（AB,2H）,4.12（m,1H）,3.11（m,2H）,2.58（s,3H）,2.03（m,1H）,1.60（m,1H）.
FAB MS,［M+H］+=483.
実施例130
５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−３−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩に代えて実施例124のようにして調製された５−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−３−カルボニトリル塩酸塩を使用して、標題化合物を実施例125、パートＣのようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
FAB MS,［M+H］+=442.
B.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/CH2Cl2〜15％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,1H）,8.00（m,1H）,7.90（d,1H）,7.82（s,1H）,7.76（m,2H）,7.24（m,2H）,7.10（s,1H）,4.92（t,1H）,4.58（AB,2H）,3.91（s,3H）,3.29（m,2H）,2.73（s,3H）,2.37（m,1H）,2.03（m,1H）.
C.  ５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−３−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.88（bs,4H）,8.41（s,1H）,8.35（s,1H）,8.00（d,1H）,7.92（d,1H）,7.68（dd,1H）,7.57（s,1H）,7.48（s,1H）,7.32（dd,1H）,4.82（t,1H）,4.50（AB,2H）,3.88（s,3H）,3.21（m,2H）,2.63（s,3H）,2.00（m,1H）,1.72（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=473.元素分析、H2O 0.75ミリモルを含むとして計算値C=50.57%,H=5.11%,N=10.72%,Cl=6.78%,実測値C=50.52%,H=4.96%,N=10.46%,Cl=6.91%.
実施例131
４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ベンジルアミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて実施例129、パートＡのようにして調製された５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用し、MeIに代えてベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、40％EtOAc/ヘキサン〜50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.82（s,1H）,7.75（d,2H）,7.43（dd,2H）,7.40（s,1H）,7.32（m,2H）,7.28（m,2H）,4.88（AB,1H）,4.64（t,1H）,4.38（AB,2H）,4.22（AB,1H）,3.06（m,1H）,2.90（m,1H）,2.71（s,3H）,2.28（m,1H）,1.81（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ベンジルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.30（bs,2H）,9.25（bs,2H）,8.05（s,1H）,8.03（s,1H）,7.82（s,1H）,7.80（s,1H）,7.55（dd,1H）,7.28（m,2H）,7.21（m,3H）,4.82（t,1H）,4.62（AB,1H）,4.25（AB,2H）,4.20（AB,1H）,3.13（m,1H）,2.91（m,1H）,2.60（s,3H）,2.15（m,1H）,1.62（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=573.元素分析、計算値C=48.94%,H=3.81%,N=8.15%,実測値C=48.60%,H=3.71%,N=7.90%.
実施例132
４−｛３−（Ｓ）−［（メタンスルホニル）−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  メタンスルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてメタンスルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例125、パートＣのようにして調製し、標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.52（s,1H）,7.43（s,1H）,5.10（bs,1H）,4.44（AB,2H）,4.18（m,1H）,3.39（m,2H）,3.15（s,3H）,2.60（m,1H）,2.00（m,1H）.
B.  メタンスルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−フェニルプロピル）アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えてメタンスルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用し、MeIに代えてフェネチルブロミドを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製し、標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.48（s,1H）,7.40（s,1H）,7.23（m,5H）,4.52（AB,1H）,4.30（m,1H）,4.26（AB,1H）,3.22（m,4H）,3.12（s,3H）,2.63（m,2H）,2.15（m,2H）,1.94（m,2H）.
C.  ４−｛３−（Ｓ）−［（メタンスルホニル）−（３−フェニルプロピル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
メタンスルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（３−フェニルプロピル）アミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.28（bs,2H）,9.07（bs,2H）,7.90（m,1H）,7.85（m,1H）,7.23（m,2H）,7.15（m,3H）,4.55（t,1H）,4.40（AB,2H）,3.20（m,3H）,3.12（s,3H）,3.07（m,1H）,2.56（m,2H）,2.31（m,1H）,1.91（m,3H）.FAB MS,［M+H］+=435.
実施例133
４−｛３−（Ｓ）−［（メタンスルホニル）（ナフタレン−２−イル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  メタンスルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（ナフタレン−２−イル）アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて実施例132、パートＡのようにして調製されたメタンスルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用し、MeIに代えて２−ナフチルブロミドを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製し、標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.79（m,4H）,7.50（m,5H）,4.70（m,1H）,4.53（m,2H）,4.40（m,1H）,4.32（m,1H）,3.26（s,3H）,3.04（m,2H）,2.00（m,2H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（メタンスルホニル）（ナフタレン−２−イル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
メタンスルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（ナフタレン−２−イル）アミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.25（bs,2H）,9.12（bs,2H）,7.86（m,5H）,7.49（m,4H）,4.70（m,2H）,4.36（m,3H）,3.23（s,3H）,3.02（m,2H）,2.10（m,1H）,1.71（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=457.
実施例134
４−｛３−（Ｓ）−［（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例125、パートＣのようにして調製し、標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.62（m,1H）,7.45（m,4H）,5.52（s,1H）,4.49（s,2H）,3.92（m,1H）,3.26（m,2H）,2.61（m,1H）,2.08（m,2H）.
B.  ４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用し、MeIに代えてベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製し、標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.61（s,1H）,7.46（m,2H）,7.32（m,2H）,7.26（m,3H）,4.56（m,2H）,4.40（t,1H）,4.37（AB,2H）,3.04（m,2H）,2.15（m,1H）,1.90（m,2H）.
C.  ４−｛３−（Ｓ）−［（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.21（bs,2H）,9.00（bs,2H）,7.92（m,1H）,7.89（m,4H）,7.81（m,1H）,7.26（m,5H）,4.76（m,1H）,4.58（m,1H）,4.32（AB,2H）,4.19（m,1H）,3.11（m,1H）,3.00（m,1H）,2.10（m,1H）,1.62（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=543.元素分析、計算値C=42.01%,H=3.22%,N=8.52%,実測値C=41.73%,H=3.23%,N=8.29%.
実施例135
４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ベンジルアミドを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製し、標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.79（m,2H）,7.42（m,3H）,4.87（t,1H）,4.40（AB,2H）,3.26（m,2H）,2.88（s,2H）,2.70（s,3H）,2.41（m,1H）,2.05（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.21（bs,2H）,8.85（bs,2H）,8.10（m,2H）,7.91（s,1H）,7.81（s,1H）,7.60（m,1H）,4.88（t,1H）,4.37（AB,2H）,3.21（m,2H）,2.75（s,3H）,2.65（s,3H）,2.09（m,1H）,1.92（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=497.
実施例136
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミド
NH4OHに代えてフェネチルアミンを使用して、標題化合物を実施例127、パートＣのようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,7.89（m,1H）,7.78（m,1H）,7.55（s,1H）,7.21（m,6H）,4.47（AB,2H）,4.30（m,1H）,3.92（s,3H）,3.76（AB,2H）,3.31（m,2H）,2.61（m,2H）,2.28（m,1H）.
B.  ２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.21（bs,2H）,8.99（bs,2H）,8.41（s,1H）,8.15（m,1H）,7.95（m,2H）,7.78（m,2H）,7.55（m,1H）,7.35（m,1H）,7.18（m,5H）,4.78（t,1H）,4.38（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.86（m,1H）,3.62（m,3H）,3.18（m,2H）,2.51（m,2H）,2.02（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=620.
実施例137
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステル
MeIに代えてtert−ブチルブロモアセテートを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.60（s,1H）,7.49（s,1H）,7.42（s,1H）,4.42（m,3H）,3.89（AB,2H）,3.72（m,1H）,3.27（m,2H）,2.55（m,1H）,2.34（m,1H）,1.44（s,9H）.
B.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ］酢酸
CH2Cl215mL中の２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステル（0.40g、0.72ミリモル）の溶液に、TFA５mLを添加する。２時間後に、その溶液を濃縮して標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.98（s,1H）,7.89（s,1H）,7.81（s,1H）,4.80（t,1H）,4.32（AB,2H）,3.88（AB,2H）,3.19（m,2H）,2.22（m,1H）,2.08（m,1H）.
C.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミド
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸に代えて２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ］酢酸を使用し、NH4OHに代えてフェネチルアミンを使用して、標題化合物を実施例127、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.50（m,3H）,7.25（m,5H）,4.45（AB,2H）,4.40（t,1H）,3.86（AB,2H）,3.39（m,1H）,3.22（m,1H）,2.42（m,1H）,2.22（m,1H）.
D.  ２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（４，５−ジクロロチオフェン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.22（bs,2H）,9.11（bs,2H）,8.56（m,1H）,7.92（s,1H）,7.89（s,1H）,7.78（s,1H）,7.26（m,4H）,4.79（t,1H）,4.39（m,2H）,3.89（AB,2H）,3.18（m,2H）,2.28（m,1H）,2.10（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=600.元素分析、計算値C=41.50%,H=3.48%,N=9.68%,実測直C=41.48%,H=3.21%,N=8.68.
実施例138
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミド
NH4OHに代えてベンジルアミンを使用して、標題化合物を実施例127、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.35（s,1H）,7.76（m,2H）,7.49（m,1H）,7.23（m,9H）,4.40（m,5H）,3.94（s,3H）,3.86（AB,2H）,3.36（m,1H）,3.24（m,1H）,2.31（m,2H）.
B.  ２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.80（m,1H）,8.42（s,1H）,7.87（m,5H）,7.36（m,2H）,7.20（m,5H）,4.82（m,1H）,4.50（AB,2H）,4.32（m,2H）,3.92（m,5H）,3.30（m,2H）,2.30（m,1H）,2.05（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=606
実施例139
２−［［１−（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステル
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用し、MeIに代えてtert−ブチルブロモアセテートを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製し、標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.42（s,1H）,7.82（m,4H）,7.27（m,2H）,7.15（s,1H）,4.66（m,1H）,4.15（m,1H）,3.92（s,3H）,3.68（m,1H）,3.28（m,2H）,2.56（m,1H）,2.40（m,1H）,1.41（s,9H）.
B.  ２−［［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸
２−［［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステルを使用して、標題化合物を実施例127、パートＢに記載されたようにして調製する。
FAB MS，［M+H］+=500.
C.  ２−［［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミド
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸に代えて２−［［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸を使用して、標題化合物を実施例127、パートＣに記載されたようにして調製する。標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.35（s,1H）,7.80（m,5H）,7.28（m,2H）,5.42（m,1H）,4.64（m,3H）,3.94（s,3H）,3.72（AB,2H）,3.36（AB,2H）,2.35（m,1H）,2.16（m,1H）.
D.  ２−［［１−（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート
２−［［１−（４−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−ベンジルアセトアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O〜80％CH3CN/H2Oの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.11（bs,4H）,8.48（m,2H）,7.98（m,2H）,7.74（m,1H）,7.54（m,3H）,7.35（m,1H）,7.21（m,1H）,4.79（t,1H）,4.53（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.64（AB,2H）,3.21（m,2H）,2.04（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=516.元素分析、H2O 1.75ミリモルを含むとして計算値C=47.34%,H=5.10%,N=12.00%,Cl=6.08%,実測値C=47.30%,H=4.82%,N=11.75,Cl=6.02%.
実施例140
２−［［１−（４−カルバムイミドイルチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］酢酸メチルエステル
A.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］酢酸メチルエステル
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用し、MeIに代えてメチル−ブロモアセテートを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのように調製し、標題化合物を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.80（s,1H）,7.76（d,1H）,7.45（m,2H）,7.39（s,1H）,4.64（t,1H）,4.40（m,2H）,4.18（m,2H）,3.52（s,3H）,3.33（m,2H）,2.69（s,3H）,2.55（m,1H）,2.38（m,1H）.
B.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］酢酸メチルエステル
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）アミノ］酢酸メチルエステルを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.18（bs,2H）,8.06（m,2H）,7.90（s,2H）,7.81（s,1H）,7.60（m,1H）,4.75（t,1H）,4.30（AB,2H）,4.01（AB,2H）,3.58（s,3H）,3.20（m,2H）,2.62（s,3H）,2.28（m,1H）,2.07（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=555.
実施例141
４−｛３−（Ｓ）−［（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート
A.  Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩
水200mL中の７−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（10.1g、41.2ミリモル）の懸濁液に、室温で固体NaOH（3.29g、82.4ミリモル）を添加する。その混合物を１時間攪拌し、次いでベンジルクロロホルメート（11.8mL、82.4ミリモル）を添加する。沈殿が30分後に生成し、得られる混合物を18時間の期間にわたって攪拌する。粗混合物を減圧で濃縮し、残渣を２時間にわたって無水EtOH100mL中でスラリーとして攪拌する。沈殿を濾過し、乾燥させる。その固体を２時間にわたって95％のEtOH100mL中で還流下に加熱し、室温に冷却し、濾過し、乾燥させて標題化合物15.4gを得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.06（s,1H）,7.97（s,1H）,7.82（d,1H）,7.77（d,1H）,7.61（dd,1H）,7.58（dd,1H）,7.41（m,5H）,5.18（s,2H）.
B.  Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニルクロリド
Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（15.4g、40.7ミリモル）を実施例125、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をヘキサン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（5g、13.3ミリモル）をベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,8.12（s,1H）,7.88（d,1H）,7.80（d,2H）,7.60（dd,1H）,7.34（m,5H）,7.27（s,1H）,5.21（s,2H）.
C.  Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてＮ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例125、パートＣに記載されたようにして４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.68（s,1H）,8.28（s,1H）,7.71（m,2H）,7.61（m,2H）,7.45（d,1H）,7.35（m,7H）,6.05（d,1H）,5.20（AB,2H）,4.35（AB,2H）,3.86（m,1H）,3.14（m,2H）,2.47（m,1H）,1.99（m,1H）.
D.  Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミド
Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.56g、1.01ミリモル）をDMF 10mLに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中60％の分散液42mg、1.06ミリモル）を添加し、その溶液を20分間攪拌する。その混合物に、ベンジルブロミド（0.18g、1.06ミリモル）を添加する。反応混合物を０℃で20分間攪拌し、次いで室温で1.5時間攪拌する。その溶液を分離ロートに注ぎ、EtOAc 100mLで希釈する。有機層を水、1NのHCl及び飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、25％EtOAc/CH2Cl2〜50％EtOAc/CH2Clの勾配で溶離して標題化合物（0.34g、0.53ミリモル）を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.39（s,1H）,8.08（s,1H）,7.86（d,1H）,7.78（d,1H）,7.74（s,1H）,7.60（d,1H）,7.37（m,8H）,7.25（m,5H）,5.19（AB,2H）,4.52（m,1H）,4.39（AB,2H）,4.34（AB,2H）,2.92（m,2H）,2.16（m,1H）,1.87（m,1H）.
E.  ４−｛３−（Ｓ）−［（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート
Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］ベンジルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.04（bs,2H）,8.14（s,1H）,7.81（m,3H）,7.73（d,1H）,7.55（dd,1H）,7.32（m,2H）,7.25（m,3H）,7.11（dd,1H）,7.01（s,1H）,4.73（m,1H）,4.35（AB,2H）,4.29（AB,2H）,3.13（m,1H）,2.94（m,1H）,2.08（m,1H）,1.63（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=534.元素分析、H2O 0.4モルを含むとして計算値C=48.42%,H=3.91%,N=9.11%;実測値C=48.42%,H=4.06%,N=9.11%.
実施例142
４−｛３−（Ｓ）−［（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート
A.  Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド
ベンジルブロミドに代えてヨウ化メチルを使用して、標題化合物を実施例141、パートＤに記載されたようにしてＮ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドから調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.38（s,1H）,8.08（s,1H）,7.85（d,1H）,7.80（dd,1H）,7.77（d,1H）,7.40（m,8H）,7.21（s,1H）,5.24（AB,2H）,4.87（m,1H）,4.35（AB,2H）,3.22（m,2H）,2.79（s,3H）,2.35（m,1H）,2.05（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート
Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.01（bs,2H）,8.07（s,1H）,7.90（s,1H）,7.82（d,1H）,7.80（s,1H）,7.73（d,1H）,7.43（d,1H）,7.12（dd,1H）,7.01（s,1H）,4.86（m,1H）,4.37（AB,2H）,3.15（m,2H）,2.64（s,3H）,1.95（m,1H）,1.74（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=458.元素分析、計算値C=43.80%,H=3.68%,N=10.21%;実測値C=43.40%,H=3.75%,N=10.00%.
実施例143
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドビストリフルオロアセテート
A.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステル
ベンジルブロミドに代えてtert−ブチルブロモアセテートを使用して、標題化合物を実施例141、パートＤに記載されたようにしてＮ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドから調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/CH2Cl2〜10％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.45（s,1H）,8.10（s,1H）,7.87（m,2H）,7.80（d,1H）,7.55（dd,1H）,7.45（m,7H）,7.01（m,1H）,5.30（s,2H）,4.55（m,1H）,4.40（AB,2H）,3.92（AB,2H）,3.32（m,1H）,3.21（m,1H）,2.60（m,1H）,2.45（m,1H）,1.50（s,9H）.
B.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステルを実施例127、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。生成物をトルエン／CH2Cl2と共沸させて白色のフォームを得、これを次の工程に直接使用する。
FAB MS,［M+H］+=619.
C.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミド
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸に代えて２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸を使用して、標題化合物を実施例127、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％MeOH/50％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.40（s,1H）,8.09（s,1H）,7.82（m,2H）,7.75（m,2H）,7.60（dd,1H）,7.50（m,2H）,7.38（m,6H）,5.63（bs,1H）,5.25（s,2H）,4.51（s,1H）,4.43（AB,2H）,3.77（AB,2H）,3.38（m,1H）,3.25（m,1H）,2.39（m,1H）,2.21（m,1H）.
D.  ２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（７−アミノナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドビストリフルオロアセテート
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.00（bs,2H）,8.12（s,1H）,7.92（s,1H）,7.82（d,1H）,7.81（s,1H）,7.73（d,1H）,7.58（s,1H）,7.48（dd,1H）,7.24（s,1H）,7.13（dd,1H）,7.01（s,1H）,4.78（m,1H）,4.38（AB,2H）,3.64（AB,2H）,3.20（m,2H）,2.09（m,1H）,1.97（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=501.
実施例144
４−［３−（Ｓ）−（６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  Ｎ−Cbz−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩
７−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩に代えて６−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩を使用して、標題化合物を実施例141、パートＡに記載されたようにして調製する。粗生成物を95％EtOHから単離する。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.06（m,2H）,7.88（d,1H）,7.72（d,1H）,7.66（d,1H）,7.55（dd,1H）,7.41（m,5H）,5.19（s,2H）.
B.  Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド及びＮ−Cbz−６−アミノナフタレン−２−スルホニルクロリド
Ｎ−Cbz−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩を実施例125、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗混合物をヘキサン〜10％EtOAc/ヘキサンの勾配でカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ−Cbz−６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリドを主成分としてベージュ色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.71（d,1H）,8.59（s,1H）,8.38（d,1H）,8.09（dd,1H）,7.96（d,1H）,7.65（s,1H）,7.41（m,5H）,5.30（s,2H）.
EI MS,［M］+=409.
また、Ｎ−Cbz−６−アミノナフタレン−２−スルホニルクロリドを上記操作から少量成分として固体として単離する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.52（s,1H）,8.23（m,1H）,7.96（m,3H）,7.55（dd,1H）,7.43（m,5H）,7.01（s,1H）,5.30（s,2H）.FAB MS,［M+H］+=376.
C.  Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてＮ−Cbz−６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例125、パートＣに記載されたようにして４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をEtOAcから濃縮して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.61（d,1H）,8.44（s,1H）,8.29（d,1H）,7.96（dd,1H）,7.90（d,1H）,7.60（s,1H）,7.43（m,6H）,7.39（d,1H）,5.55（s,1H）,5.29（s,2H）,4.42（AB,2H）,3.78（m,1H）,3.25（m,2H）,2.60（m,1H）,2.09（m,1H）.
D.  ４−［３−（Ｓ）−（６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O〜60％CH3CN/H2Oの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.25（bs,2H）,9.13（bs,2H）,8.25（dd,1H）,8.07（d,1H）,7.95（d,1H）,7.86（s,1H）,7.83（dd,1H）,7.80（m,2H）,7.22（d,1H）,4.34（AB,2H）,4.05（m,1H）,3.09（m,2H）,1.97（m,1H）,1.55（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=478.元素分析、H2O 1.3モルを含むとして計算値C=42.20%,H=3.78%,N=11.18%;実測値C=42.20%,H=3.36%,N=10.70%.
実施例145
４−｛３−（Ｓ）−［（６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
ベンジルブロミドに代えてヨウ化メチルを使用して、標題化合物を実施例141、パートＤに記載されたようにしてＮ−Cbz−６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドから調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）8.60（d,1H）,8.49（d,1H）,8.25（d,1H）,8.05（dd,1H）,7.95（d,1H）,7.60（s,1H）,7.44（m,7H）,5.30（s,2H）,4.93（m,1H）,4.40（AB,2H）,3.30（m,2H）,2.80（s,3H）,2.40（m,1H）,2.08（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.26（bs,2H）,9.06（bs,2H）,8.29（s,1H）,7.94（d,1H）,7.90（s,1H）,7.84（d,1H）,7.81（d,1H）,7.79（s,1H）,7.23（d,1H）,4.85（m,1H）,4.36（AB,2H）,3.13（m,2H）,2.63（s,3H）,1.97（m,1H）,1.73（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=492.元素分析、H2O 1.3モルを含むとして計算値C=43.89%,H=4.10%,N=11.13%;実測値C=43.90%,H=3.71%,N=10.62%.
実施例146
２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（６−アミノ−５−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステル
ベンジルブロミドに代えてtert−ブチルブロモアセテートを使用して、標題化合物を実施例141、パートＤに記載されたようにしてＮ−Cbz−６−アミノ−５−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドから調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/CH2Cl2〜10％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を固体として得る。
存在する回転異性体に関する1H NMR（CDCl3,300MHz）：δ8.63-8.40（m,2H）,8.30-7.75（m,3H）,7.60-7.30（m,5H）,7.28-7.12（m,2H）,5.31-5.08（m,2H）,4.89-3.62（m,6H）,3.30（m,1H）,3.22（m,1H）,2.60（m,1H）,2.42（m,1H）,1.47（s,9H）.
B.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステルを実施例127、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。生成物をトルエンと共沸させてフォームを得、これを次の工程に直接使用する。
C.  ２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミド
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸に代えて２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸を使用して、標題化合物を実施例127、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、50％EtOAc/CH2Cl2〜２％MeOH/50％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.63（d,1H）,8.46（s,1H）,8.30（d,1H）,8.04（d,1H）,7.93（d,1H）,7.86（s,1H）,7.60（s,1H）,7.54（m,2H）,7.42（m,5H）,5.37（s,1H）,5.27（s,2H）,4.52（m,1H）,4.50（AB,2H）,3.78（AB,2H）,3.42（m,1H）,3.32（m,1H）,2.50（m,1H）,2.35（m,1H）.
D.  ２−［［１−（５−カルバムイミドイルチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（６−アミノ−５−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドトリフルオロアセテート
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］（Ｎ−Cbz−６−アミノ−５−クロロナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜60％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.25（bs,2H）,8.95（bs,2H）,8.32（s,1H）,7.93（d,1H）,7.91（s,1H）,7.86（d,1H）,7.80（m,2H）,7.56（s,1H）,7.22（m,2H）,6.28（bs,2H）,4.75（m,1H）,4.34（AB,2H）,3.62（AB,2H）,3.16（m,2H）,2.07（m,1H）,1.95（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=615.
実施例147
４−［３−（Ｓ）−（６−アミノナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジン二塩酸塩
A.  Ｎ−Cbz−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えてＮ−Cbz−６−アミノナフタレン−２−スルホニルクロリドを使用して、標題化合物を実施例125、パートＣに記載されたようにして４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.34（s,1H）,8.04（s,1H）,7.80（d,1H）,7.77（d,1H）,7.70（d,1H）,7.50（s,1H）,7.47（d,1H）,7.40（m,7H）,5.98（d,1H）,5.23（s,2H）,4.40（AB,2H）,3.82（m,1H）,3.25（m,2H）,2.58（m,1H）,2.08（m,1H）.
B.  ４−［３−（Ｓ）−（６−アミノナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン二塩酸塩
Ｎ−Cbz−６−アミノナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O〜80％CH3CN/H2Oの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.32（bs,2H）,8.99（bs,2H）,8.15（s,1H）,7.99（d,1H）,7.86（m,2H）,7.76（d,1H）,7.62（m,2H）,7.03（dd,1H）,6.86（s,1H）,4.35（AB,2H）,4.03（m,1H）,3.10（m,2H）,1.90（m,1H）,1,53（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=444.
実施例148
５−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩に代えて実施例123のようにして調製された５−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩を使用して、標題化合物を実施例125、パートＣのようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜20％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.36（s,1H）,7.89（d,1H）,7.75（m,2H）,7.43（d,1H）,7.30（m,1H）,7.22（m,2H）,6.90（d,1H）,5.44（bs,1H）,4.59（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.74（m,1H）,3.28（m,2H）,2.61（m,1H）,2.10（m,1H）.
B.  ５−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.41（s,1H）,7.96（d,1H）,7.87（d,1H）,7.74（m,1H）,7.40（d,1H）,7.31（dd,1H）,7.18（d,1H）,4.64（s,2H）,4.10（t,1H）,3.91（s,3H）,3.28（m,2H）,2.21（m,1H）,1.76（m,1H）.
FAB MS,［M+H］+=459.
実施例149
５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.41（s,1H）,7.91（d,1H）,7.78（dd,2H）,7.46（m,1H）,7.25（m,3H）,6.93（d,1H）,4.91（t,1H）,4.60（AB,2H）,3.92（s,3H）,3.31（m,2H）,2.74（s,3H）,2.36（m,1H）,2.03（m,1H）.
B.  ５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.20（bs,2H）,8.82（bs,2H）,8.38（s,1H）,8.04（d,1H）,7.96（d,1H）,7.83（d,1H）,7.69（dd,1H）,7.57（d,1H）,7.34（dd,1H）,7.21（d,1H）,4.83（t,1H）,4.61（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.19（m,2H）,2.62（s,3H）,2.04（m,1H）,1.82（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=473.
実施例150
５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ベンジルアミド
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて実施例148、パートＡのようにして調製された７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用し、ヨウ化メチルに代えてベンジルブロミドを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡのようにして調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.43（s,1H）,7.92（m,2H）,7.80（d,1H）,7.47（m,1H）,7.31（m,3H）,7.22（m,4H）,6.93（d,1H）,4.55（m,4H）,4.26（m,1H）,3.93（s,3H）,3.12（m,2H）,2.28（m,1H）,1.96（m,1H）.
B.  ５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ベンジルアミドを実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.22（bs,2H）,9.05（bs,2H）,8.42（s,1H）,8.05（d,1H）,7.96（d,1H）,7.88（d,1H）,7.80（m,1H）,7.53（s,1H）,7.28（m,6H）,7.15（d,1H）,4.72（t,1H）,4.52（m,3H）,4.19（m,1H）,3.88（s,3H）,3.14（m,1H）,3.05（m,1H）,2.13（m,1H）,1.74（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=549.
実施例151
［アミノ−（４−｛３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−イル）メチレン］カルバミン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
A.  ［アミノ−（４−｛３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−イル）メチレン］カルバミン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
０℃のCH2Cl212mL及びDMFｌmL中の４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート（0.7g、1.2ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルピペリジン（0.42g、4.2ミリモル）及びメチルクロロホルメート（0.12g、1.26ミリモル）を添加する。0.5時間後に、その溶液をEtOAcで希釈する。有機溶液をH2O及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.58（bs,2H）,8.39（s,1H）,8.05（d,1H）,7.96（d,1H）,7.82（d,1H）,7.74（s,1H）,7.68（d,1H）,7.58（d,1H）,7.35（dd,1H）,7.15（d,1H）,4.86（t,1H）,4.32（AB,2H）,3.86（s,3H）,3.66（s,3H）,3.13（m,2H）,2.64（s,3H）,1.96（m,1H）,1.71（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=531.元素分析、H2O 1.75ミリモルを含むとして計算値C=46.22%,H=4.54%,N=8.29%,実測値C=46.00%,H=4.02%,N=7.93%.
実施例152
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−Ｎ−ヒドロキシカルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−Ｎ−ヒドロキシカルボキシアミジントリフルオロアセテート
EtOH10mL中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］メチルアミド（0.48g、１ミリモル）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.11g、1.54ミリモル）及びトリエチルアミン（0.25g、2.5ミリモル）を添加する。その溶液を加熱して還流させる。１時間後に、その溶液を濃縮する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.49（s,1H）,7.84（d,1H）,7.76（m,2H）,7.60（s,1H）,7.35（s,1H）,7.28（m,1H）,7.20（m,1H）,6.75（bs,2H）,4.96（t,1H）,4.87（bs,1H）,4.40（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.23（m,2H）,2.77（s,3H）,2.28（m,1H）,1.93（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=489.元素分析、H2O 1.75ミリモルを含むとして計算値C=45.64%,H=4.53%,N=8.84%,実測値C=45.33%,H=4.05%,N=8.36%.
実施例153
４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート
A.  ２−シアノ−４−［｛（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ｝メチル］ピリジン
標題化合物をJ.Heterocyclic Chem. 30, 631（1993）に記載された操作に従って調製する。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％EtOAc/ヘキサン〜20％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物を黄色の油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.66（d,1H）,7.69（s,1H）,7.48（m,1H）,4.80（s,2H）,1.00（s,9H）,0.19（s,6H）.
B.  ２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン
無水MeOH200mL中の２−シアノ−４−［｛（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ｝メチル］ピリジン（10.1g、40.5ミリモル）の溶液を18時間の期間にわたってダウエックス-50W- Ｈ+イオン交換樹脂（前もってMeOHで洗浄した）12gとともに攪拌する。この時間後に、その混合物を濾過し、MeOHで２回洗浄する。合わせた濾液を減圧で濃縮する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、50％EtOAc/ヘキサンで溶離して標題化合物（4.82g、35.9ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.70（m,1H）,7.75（s,1H）,7.55（d,1H）,4.87（d,2H）,2.31（bs,1H）.
C.  ２−シアノ−４−（ブロモメチル）ピリジン
臭素（6.88g、43.1ミリモル）を０℃のCH2Cl2280mL中のトリフェニルホスフィン（11.3g、43.1ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その混合物を０℃で30分間攪拌する。この時点で、２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン（4.82g、35.9ミリモル）を添加し、得られる混合物を室温で２時間攪拌する。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水（2x）及び飽和NaCl溶液で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/ヘキサン〜30％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して標題化合物（6.40g、32.5ミリモル）を油として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.75（d,1H）,7.79（s,1H）,7.60（d,1H）,4.49（s,2H）.
D.  ［１−（２−シアノ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−ブロモメチルチオフェン−２−カルボニトリルに代えて２−シアノ−４−（ブロモメチル）ピリジンを使用して、標題化合物を実施例122、パートＦに記載されたようにして（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、25％EtOAc/CH2Cl2〜50％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.69（d,1H）,7.70（s,1H）,7.46（d,1H）,5.42（bs,1H）,4.57（AB,2H）,4.22（m,1H）,3.35（m,2H）,2.62（m,1H）,2.10（m,1H）,1.50（s,9H）.
E.  ４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテート
CH2Cl250mL中の［１−（２−シアノ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.34g、10.6ミリモル）の溶液に、TFA５mLを添加する。その反応混合物を18時間攪拌し、次いで濃縮して標題化合物（3.40g、10.3ミリモル）を白色のフォームとして得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ7.90（d,1H）,7.70（bs,3H）,7.09（s,1H）,6.80（m,1H）,3.78（AB,2H）,3.35（m,1H）,2.55（m,2H）,1.62（m,1H）,1.20（m,1H）.
実施例154
４−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩に代えて４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテートを使用して、標題化合物を実施例125、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、25％EtOAc/CH2Cl2〜50％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.60（d,1H）,8.37（s,1H）,7.84（d,1H）,7.75（m,2H）,7.50（s,1H）,7.30（dd,1H）,7.26（dd,1H）,7.22（m,1H）,6.12（d,1H）,4.47（AB,2H）,3.96（m,1H）,3.90（s,3H）,3.22（m,2H）,2.52（m,1H）,2.10（m,1H）.
B.  ４−［３−（Ｓ）−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
硫化水素ガスをピリジン／トリエチルアミンの10:1混合物10mL中の７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.22g、0.50ミリモル）の溶液に５分間にわたって吹き込む。淡緑色の溶液を18時間の期間にわたって攪拌した後、その反応混合物を減圧で濃縮する。残渣をアセトン中で希釈し、濃縮して粗チオアミドを得る。アセトン10mL中のチオアミドの溶液に、ヨードメタン（１ml、16ミリモル）を添加する。得られた混合物を１時間にわたって還流下に加熱し、室温に冷却し、減圧で濃縮して粗チオイミデートヒドロヨージドを得る。MeOH10mL中のチオイミデートヒドロヨージドの溶液に、酢酸アンモニウム（0.15g、1.9ミリモル）を添加する。得られた混合物を２時間にわたって還流下で加熱し、室温に冷却し、一夜攪拌する。得られた混合物を減圧で濃縮して粗アミジン塩を得る。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、15％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物（0.10g、0.18ミリモル）を白色の無定形固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.51（bs,2H）,9.40（bs,2H）,8.73（d,1H）,8.37（s,1H）,8.25（d,1H）,8.02（d,1H）,7.92（m,2H）,7.72（dd,1H）,7.58（d,1H）,7.53（s,1H）,7.32（dd,1H）,4.49（AB,2H）,4.18（m,1H）,3.86（s,3H）,3.15（m,2H）,2.02（m,1H）,1.64（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=454.
実施例155
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ベンジルアミド
Ｎ−Cbz−７−アミノナフタレン−２−スルホン酸−［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドに代えて７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを使用して、標題化合物を実施例141、パートＤに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2〜３％MeOH/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.66（d,1H）,8.48（s,1H）,7.98（m,2H）,7.80（d,1H）,7.53（s,1H）,7.41（d,1H）,7.29（m,7H）,4.47（AB,2H）,4.45（AB,2H）,4.45（m,1H）,3.94（s,3H）,3.11（m,2H）,2.30（m,1H）,2.19（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）ベンジルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−ベンジルアミドを実施例154、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.50（bs,2H）,9.29（bs,2H）,8.75（d,1H）,8.48（s,1H）,8.02（d,1H）,7.96（d,1H）,7.93（s,1H）,7.83（dd,1H）,7.56（m,2H）,7.35（m,3H）,7.29（m,3H）,4.84（m,1H）,4.44（AB,2H）,4.42（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.20（m,1H）,3.05（m,1H）,2.19（m,1H）,1.80（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=544.
実施例156
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
ベンジルブロミドに代えてヨウ化メチルを使用して、標題化合物を実施例141、パートＤに記載されたようにして７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドから調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、20％EtOAc/CH2Cl2〜40％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.65（d,1H）,8.41（s,1H）,7.90（d,1H）,7.79（m,2H）,7.53（s,1H）,7.37（m,1H）,7.29（m,2H）,4.97（m,1H）,4.47（AB,2H）,3.93（s,3H）,3.29（m,2H）,2.83（s,3H）,2.40（m,1H）,2.10（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを実施例154、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.54（bs,2H）,9.31（bs,2H）,8.74（d,1H）,8.40（s,1H）,8.04（d,1H）,7.97（s,1H）,7.95（d,1H）,7.70（dd,1H）,7.59（m,2H）,7.37（m,1H）,4.99（m,1H）,4.50（AB,2H）,3.89（s,3H）,3.24（m,2H）,2.71（s,3H）,2.05（m,1H）,1.88（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=468.
実施例157
４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩に代えて４−（３−（Ｓ）−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロアセテートを使用し、７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリドに代えて５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを用いて、標題化合物を実施例125、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、25％EtOAc/CH2Cl2〜50％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.67（d,1H）,7.82（s,1H）,7.76（d,1H）,7.51（s,1H）,7.48（dd,1H）,7.32（d,1H）,5.65（d,1H）,4.49（AB,2H）,4.00（m,1H）,3.29（m,2H）,2.71（s,3H）,2.66（m,1H）,2.19（m,1H）.
B.  ４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを実施例154、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.51（bs,2H）,9.42（bs,2H）,8.78（d,1H）,8.76（s,1H）,8.09（d,1H）,8.05（s,1H）,7.94（s,1H）,7.59（s,1H）,7.57（d,1H）,4.50（AB,2H）,4.27（m,1H）,3.17（m,2H）,2.63（s,3H）,2.10（m,1H）,1.72（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=478.元素分析、H2O 1.4モルを含むとして計算値C=42.81%,H=3.89%,N=11.35%;実測値C=42.82%,H=3.30%,N=10.84%.
実施例158
４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミド
ベンジルブロミドに代えてヨウ化メチルを使用して、標題化合物を実施例141、パートＤに記載されたようにして５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドから調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.66（d,1H）,7.80（s,1H）,7.74（d,1H）,7.53（s,1H）,7.43（dd,1H）,7.35（d,1H）,4.95（m,1H）,4.47（AB,2H）,3.29（m,2H）,2.91（s,3H）,2.70（s,3H）,2.41（m,1H）,2.15（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）メチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−メチルアミドを実施例154、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.52（bs,2H）,9.34（bs,2H）,8.74（d,1H）,8.08（m,2H）,7.95（s,1H）,7.63（s,1H）,7.61（dd,1H）,4.99（m,1H）,4.50（AB,2H）,3.31（m,1H）,3.21（m,1H）,2.80（s,3H）,2.66（s,3H）,2.14（m,1H）,2.03（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=493.
実施例159
２−｛［１−（２−カルバムイミドイルピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ｝アセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステル
ベンジルブロミドに代えてtert−ブチルブロモアセテートを使用して、標題化合物を実施例141、パートＤに記載されたようにして７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−シアノ−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドから調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.66（d,1H）,8.44（s,1H）,7.90（d,1H）,7.85（d,1H）,7.79（d,1H）,7.58（s,1H）,7.42（d,1H）,7.29（dd,1H）,7.28（m,1H）,4.56（m,1H）,4.49（AB,2H）,3.99（AB,2H）,3.94（s,3H）,3.31（m,2H）,2.63（m,1H）,2.54（m,1H）,1.43（s,9H）.
B.  ２−［［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸
２−［［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸tert−ブチルエステルを実施例127、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。生成物をトルエンとともに共沸して白色のフォームを得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ9.61（bs,1H）,8.70（d,1H）,8.39（s,1H）,7.90（d,1H）,7.79（d,1H）,7.70（d,1H）,7.68（s,1H）,7.51（m,1H）,7.30（m,1H）,7.20（d,1H）,4.80（m,1H）,4.59（AB,2H）,4.01（s,2H）,3.95（s,3H）,3.40（m,2H）,2.48（m,1H）,2.31（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=495.
C.  ２−［［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミド
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸に代えて２−［［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸を使用して、標題化合物を実施例127、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をEtOAcから濃縮して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.73（d,1H）,8.40（s,1H）,7.91（d,1H）,7.80（m,2H）,7.69（s,1H）,7.50（d,1H）,7.32（m,1H）,7.29（m,1H）,5.45（bs,2H）,4.58（m,1H）,4.57（AB,2H）,3.98（s,3H）,3.82（AB,2H）,3.40（m,1H）,3.32（m,1H）,2.51（m,1H）,2.42（m,1H）.
D.  ２−｛［１−（２−カルバムイミドイル−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ｝アセトアミドトリフルオロアセテート
２−［［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］アセトアミドを実施例154、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.52（bs,2H）,9.33（bs,2H）,8.75（d,1H）,8.45（s,1H）,8.04（d,1H）,7.99（s,1H）,7.95（d,1H）,7.77（d,1H）,7.64（d,1H）,7.58（bs,2H）,7.35（dd,1H）,7.25（s,1H）,4.88（m,1H）,4.50（AB,2H）,3.90（s,3H）,3.73（AB,2H）,3.25（m,2H）,2.11（m,2H）.FAB MS,［M+H］+=511.
実施例160
２−｛［１−（２−カルバムイミドイル−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ｝−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
A.  ２−［［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミド
２−［［１−（５−シアノチオフェン−３−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸に代えて２−［［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］酢酸を使用して、NH4OHに代えてフェネチルアミンを用いて、標題化合物を標題化合物を実施例127、パートＣに記載されたようにして調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、50％EtOAc/CH2Cl2〜２％MeOH//50％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.70（d,1H）,8.39（s,1H）,7.89（d,1H）,7.80（d,1H）,7.69（s,1H）,7.50（d,1H）,7.25（m,7H）,7.11（d,1H）,4.55（AB,2H）,4.31（bs,1H）,3.94（m,1H）,3.90（s,3H）,3.81（AB,2H）,3.38（m,2H）,3.26（m,2H）,2.65（m,2H）,2.35（m,1H）,1.85（m,1H）.
B.  ２−｛［１−（２−カルバムイミドイル−ピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ｝−Ｎ−フェネチルアセトアミドトリフルオロアセテート
２−［［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）アミノ］−Ｎ−フェネチルアセトアミドを実施例154、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.52（bs,2H）,9.37（bs,2H）,8.75（d,1H）,8.44（s,1H）,8.19（m,1H）,8.03（d,1H）,7.99（s,1H）,7.97（d,1H）,7.77（dd,1H）,7.65（d,1H）,7.57（s,1H）,7.36（dd,1H）,7.25（m,2H）,7.19（m,3H）,4.88（m,1H）,4.51（AB,2H）,3.88（s,3H）,3.79（AB,2H）,3.22（m,4H）,2.64（m,2H）,2.18（m,1H）,2.09（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=615.
実施例161
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−３−イルメチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］チオフェン−３−イルメチルアミド
ベンジルブロミドに代えて３−ブロモメチルチオフェンを使用して、標題化合物を実施例141、パートＤに記載されたようにして７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドから調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2〜25％EtOAc/CH2Cl2の勾配で溶離して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.65（d,1H）,8.47（s,1H）,7.95（m,2H）,7.80（d,1H）,7.57（s,1H）,7.43（d,1H）,7.25（m,4H）,7.08（d,1H）,4.49（AB,2H）,4.45（m,3H）,3.94（s,3H）,3.19（m,2H）,2.34（m,1H）,2.20（m,1H）.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−３−イルメチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝ピリジン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノピリジン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］チオフェン−３−イルメチルアミドを実施例154、パートＢに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.43（bs,2H）,9.17（bs,2H）,8.66（d,1H）,8.35（s,1H）,7.94（d,1H）,7.88（s,1H）,7.87（d,1H）,7.73（d,1H）,7.51（d,1H）,7.45（s,1H）,7.34（m,1H）,7.29（m,2H）,6.92（d,1H）,4.70（m,1H）,4.34（s,2H）,4.30（AB,2H）,3.80（s,3H）,3.12（m,1H）,3.00（m,1H）,2.10（m,1H）,1.77（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=550.
実施例162
４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）チオフェン−３−イルメチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノチオフェン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］チオフェン−３−イルメチルアミド
ヨウ化メチルに代えて３−ブロモメチルチオフェンを使用して、標題化合物を実施例126、パートＡに記載されたようにして７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−シアノチオフェン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.51g、1.16ミリモル）から調製する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、60％EtOAc/ヘキサンで溶離して７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノチオフェン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］チオフェン−３−イルメチルアミドを白色の固体（0.18g、0.33ミリモル）として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.44（s,1H）,7.93（m,2H）,7.78（d,1H）,7.46（d,1H）,7.24（m,3H）,7.13（s,4H）,7.05（d,1H）,4.2-4.6（2AB,4H）,4.44（t,1H）,3.72（s,3H）,3.12（m,2H）,2.25（m,1H）,2.05（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=538.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニル）チオフェン−３−イルメチルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸−［１−（２−シアノチオフェン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］チオフェン−３−イルメチルアミド（0.18g、0.33ミリモル）を実施例125、パートＤに記載されたようにして変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、25％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.083g、0.12ミリモル）として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.43（s,1H）,7.92（d,1H）,7.83（m,4H）,7.39（s,1H）,7.28（m,2H）,7.17（s 1H）,6.97（d,1H）,4.64（t 1H）,4.43（2 AB,4H）,3.92（s,3H）,3.18（m,2H）,2.22（m,1H）,1.96（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=555.元素分析、H2O １モルを含むとして計算値:C=48.97%,H=4.26%,N=8.16%;実測値C=48.80%,H=4.34%,N=7.88%
実施例163
４−｛３−（Ｓ）−［（４−（６−ニトロ−２−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ４−｛３−（Ｓ）−［（４−（６−ニトロ−２−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボノニトリル
４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニトリル塩酸塩（0.36g、1.4ミリモル）、及び４−（６−ニトロ−２−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（0.63g、1.8ミリモル）及びトリエチルアミン（0.57g、5.7ミリモル）から実施例125、パートＣに記載されたようにして４−｛３−（Ｓ）−［（４−（６−ニトロ−２−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボノニトリルを調製する。18時間後に、その溶液をCH2Cl2及び0.5NのHClで希釈する。層を分離する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をエーテルですり砕いて標題化合物（0.72g、1.35ミリモル）を白色のフォームとして得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.03（d,1H）,7.91（二つのd,3H）,7.69（s,1H）,7.63（s,1H）,7.53（dd,1H）7.02（d,2H）,4.42（AB,2H）,4.11（t,1H）,3.23（m,2H）,2.23（m,1H）,1.71（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=533;535.
B.  ４−｛３−（Ｓ）−［（４−（６−ニトロ−２−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
４−｛３−（Ｓ）−［（４−（６−ニトロ−２−クロロフェノキシ）ベンゼンスルホニル）アミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝チオフェン−２−カルボノニトリル（0.408g、0.75ミリモル）を実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物を反復RP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離する。適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.22g、0.33ミリモル）として得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ8.04（d,1H）,7.92（two d,3H）,7.86（s,1H）,7.78（s,1H）,7.56（dd,1H）7.02（d,2H）,4.46（AB,2H）,4.10（t,1H）,3.28（m,2H）,2.24（m,1H）,1.85（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=550;552.
実施例164
５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝フラン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ５−ブロモメチルフラン−２−カルボノニトリル
５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボノニトリル（1.12g、9.1ミリモル）をTHF（75mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（2.9g、11.06ミリモル）、四臭化炭素（3.78g、11.4ミリモル）で処理し、室温で18時間攪拌する。通常に処理して標題化合物（1.45g、7.8ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.04（d,2H）,6.50（d,1H）,4.43（s,2H）.
B.  ５−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニトリル塩酸塩
THF:DMF（5:1）80mL中の（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.56g、7.8ミリモル）の溶液を実施例122、パートＦに記載されたようにして５−ブロモメチルフラン−２−カルボニトリル（3.23g、16ミリモル）及び水素化ナトリウム（60％）（0.32g、８ミリモル）で処理する。添加後、その溶液を周囲温度に温める。５時間後、その溶液を飽和NH4Clの添加により反応停止する。その溶液をEtOAcで希釈し、H2O（3x）及び飽和NaClで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、40％EtOAc/ヘキサン〜80％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離して［１−（５−シアノフラン−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（2.38g、7.8ミリモル）を白色の固体として得る。この物質の一部（1.28g、4.2ミリモル）を実施例122、パートＧに記載されたようにして処理して標題化合物（1.1g、4.55ミリモル）を得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.73（bs,3H）,7.45（d,1H）,6.73（d,1H）,4.50（s,2H）,3.95（m,1H）,3.30（m,2H）,2.31（m,1H）,1.98（m,1H）.EI MS,M+=205.
C.  ７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−シアノフラン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］−アミド
実施例125、パートＣに記載されたようにして、５−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニトリル塩酸塩（1.1g、4.55ミリモル）、及び７−メトキシナフタレン−２−スルホニルクロリド（1.52g、5.9ミリモル）から７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−シアノフラン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミドを調製する。16時間後に、その溶液をCH2Cl2で希釈する。有機層を0.5NのHCl、水及び飽和NaClで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、10％EtOAc/CH2Cl2で溶離して標題化合物（0.88g、2.07ミリモル）を白色の固体として得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ8.33（s,1H）,7.86（d,1H）,7.74（m,2H）,7.27（dd,1H）,7.22（d,1H）,6.97（d,1H）,6.35（d,1H）,5.61（d,1H）,4.40（AB,2H）,3.93（s,3H）,3.73（m,1H）,3.28（m,2H）,2.57（m,1H）,2.08（m,1H）.EI MS,［M］+=425.
D.  ５−｛３−（Ｓ）−［（７−メトキシナフタレン−２−スルホニルアミノ］−２−オキソピロリジン−１−イルメチル｝フラン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸［１−（２−シアノフラン−５−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.355g、0.83ミリモル）を実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、10％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜100％CH3CNの勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.365g、0.625ミリモル）として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ8.40（s,1H）,7.94（d,1H）,7.87（d,1H）,7.74（dd,1H）,7.48（d,1H）,7.38（d,1H）,7.28（dd,1H）,6.64（d,1H）,4.53（AB,2H）,4.14（t,1H）,3.93（s,3H）,3.28（m,2H）,2.12（m,1H）,1.74（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=443.元素分析、H2O 1.5モルを含むとして計算値C=47.34%,H=4.49%,N=9.61%;実測値C=47.25%,H=4.05%,N=9.13%.
実施例165
４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フラン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
A.  ４−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボニトリル
-78℃のTHF（150mL）中のフラン−３−イルメタノール（9.68g、98.7ミリモル）の溶液を１時間にわたってｎ−ブチルリチウム（1.6Mの溶液65mL）で処理し、続いて４時間にわたってｓ−ブチルリチウム（1.3Mの溶液86mL）で処理する。THF（250mL）中のヨウ素（29g、114ミリモル）の溶液を添加し、その溶液を室温に徐々に温めた。一夜攪拌した後、その反応混合物をエーテルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、濃縮する。クロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標題化合物をフラン−３−イルメタノールで汚染された暗赤色の油（13.7g、61.2ミリモル）として得た。この物質を実施例122、パートＣに記載されたようにして処理する。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（30〜40％）でクロマトグラフィーにかけて純粋な標題化合物（1.25g、10.1ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.53（s,1H）,7.14（s,1H）,4.56（s,2H）;EI MS,M+=123.
B.  ３−ブロモメチルフラン−５−カルボニトリル
４−ヒドロキシメチルチオフェン−２−カルボニトリルを４−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボニトリル（1.24g、10.1ミリモル）で置換する以外は、実施例122、パートＤに記載されたようにして、標題化合物を調製して（0.78g、3.9ミリモル）を得る。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.59（s,1H）,7.12（s,1H）,4.30（s,2H）;EI MS,M+=185/187.
C.  ３−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニトリル
THF/DMF（5:1）40mL中の（２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.78g、3.9ミリモル）を実施例122、パートＦに記載されたようにして３−ブロモメチルフラン−５−カルボニトリル（0.73g、3.9ミリモル）及び水素化ナトリウム（60％）（0.10g、4.2ミリモル）で処理する。添加後、その溶液を周囲温度に温める。通常に処理し、続いてクロマトグラフィー（５−10％MeOH/CH2Cl2）にかけて［１−（２−シアノフラン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.05g、7.8ミリモル）を白色の固体として得る。この物質をトリメチルシリルヨージド（0.844g、4.22ミリモル）で処理し、アンバーライト（OH）樹脂で遊離塩基として標題化合物（0.926g、4.51ミリモル）を得る。
1H NMR（CD3OD,300MHz）δ7.80（s,1H）,7.28（s,1H）,4.36（AB,2H）,3.72（t,1H）,3.38（m,2H）,2.43（m,1H）,1.80（m,1H）.
D.  ５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−シアノフラン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（0.39g、1.39ミリモル）及び３−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニトリル（0.25g、1.22ミリモル）を使用して、実施例125、パートＣのようにして標題化合物（0.25g、0.56ミリモル）を調製する。
1H NMR（CDCl3,300MHz）δ7.78（s,1H）,7.73（d,1H）,7.49（s,3H）,7.45（d,1H）,5.78（bs,1H）,4.28（s,2H）,3.87（m,1H）,3.23（m,2H）,2.66（s,3H）,2.55（m,1H）,2.05（m,1H）.
E.  ４−［３−（Ｓ）−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イルメチル］フラン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２−シアノフラン−４−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル］アミド（0.24g、0.53ミリモル）を実施例125、パートＤに記載されたようにして標題化合物に変換する。粗生成物をRP-HPLCにより精製し、20％CH3CN/H2O（0.1％TFA）〜80％CH3CN/H2O（0.1％TFA）の勾配で溶離し、適当な生成物フラクションを凍結乾燥して標題化合物を白色の固体（0.12g、0.2ミリモル）として得る。
1H NMR（DMSO-d6,300MHz）δ9.21（bs,2H）,9.10（bs,2H）8.68（d,1H）,8.09（m,3H）,7.54（m 2H）,4.19（AB,2H）,4.14（m,1H）,3.15（m,2H）,2.60（s,3H）,2.02（m,1H）,1.63（m,1H）.FAB MS,［M+H］+=467.元素分析、H2O 1.5モルを含むとして計算値C=41.48%,H=3.81%,N=9.21%;実測値C=41.51%,H=3.41%,N=8.84%.
上記操作に従って調製されたその他の化合物は下記の式により包含される化合物を含む。
0004312829.tif 000021
式中、Ｒは水素、メチル、アラルキル、ヘテロアラルキル、HO2CCH2-、HOC（O）CH2-、H2NC（O）CH2-、（アラルキル）HNC（O）CH2-または（ヘテロアラルキル）HNC（O）CH2-であり、Ｘ6は水素またはアミノであり、かつＲ1は下記の式の群から選ばれる。
0004312829.tif 000022
0004312829.tif 000023
0004312829.tif 000024
0004312829.tif 000025
上記操作に従って調製されたその他の化合物は、下記の式により包含される化合物を含む。
0004312829.tif 000026
（式中、Ｒは水素、メチル、アラルキル、ヘテロアラルキル、HO2CCH2-、HOC（O）CH2-、H2NC（O）CH2-、（アラルキル）HNC（O）CH2-または（ヘテロアラルキル）HNC（O）CH2-であり、かつＲ1は下記の式の群から選ばれる）
0004312829.tif 000027
0004312829.tif 000028
0004312829.tif 000029
0004312829.tif 000030
0004312829.tif 000031
本明細書に記載された分子は凝固カスケード中の最後から２番目の酵素を抑制し、Xa因子の活性を調節するそれらの能力のために血液凝固を抑制する。遊離Xa因子及びプロトロンビナーゼ複合体（Xa因子、Va因子、カルシウム及びリン脂質）中に集合されたXa因子の両方が式Ｉの化合物により抑制される。Xa因子活性の抑制はインヒビターと酵素の間の直接の複合体形成により得られ、それ故、血漿コファクター抗トロンビンIIIとは独立である。Xa因子活性の有効な抑制は化合物を経口投与、連続静脈内注入、巨丸剤静脈内投与またはその他の非経口経路により投与することにより得られ、その結果、それはプロトロンビンからのトロンビンのXa因子誘導形成の活性を阻止するという所望の効果を奏する。
血液凝固阻止薬療法は静脈及び動脈の両方の血管系の種々の血栓性症状の治療及び予防に指示される。動脈系では、異常な血栓形成は主として冠血管系、脳血管系及び末梢血管系の動脈と関連している。これらの血管の血栓閉塞と関連する疾患として、主に急性心筋梗塞（AMI）、不安定なアンギーナ、血栓塞栓症、血栓溶解療法と関連する急性血管閉鎖及び経皮管腔内外の冠血管形成（PTCA）、一過性虚血発作、卒中、間欠跛行及び冠動脈（CABG）または末梢動脈のバイパス移植が挙げられる。慢性血液凝固阻止薬療法はまたPTCA及びCABG後にしばしば生じる血管管腔狭化（再狭窄）を防止し、また長期血液透析患者の血管接近開通性の管理に有益であるかもしれない。静脈血管系に関して、病的血栓形成は腹部、膝及び腰部の手術後に最下部の静脈中で頻繁に生じる（深部静脈血栓症、DVT）。更に、DVTは患者に肺血栓症の高いリスクの素因を与える。全身性の播種血管内凝固障害（DIC）は敗血症性ショック、或る種のウイルス感染症及び癌中に両方の血管系中で普通に生じる。この症状は幾つかの臓器系の微小血管系中の寿命を短くする血栓の形成をもたらす凝固因子及びそれらの血漿インヒビターの迅速な消費を特徴とする。上記の指示は可能な臨床状況（この場合、血液凝固阻止薬療法が保証される）の全部ではないが、一部を含む。当業者は急性または慢性の予防血液凝固阻止薬療法を必要とする状況を良く知っている。
これらの化合物は単独で使用されてもよく、またはその他の診断薬、血液凝固阻止薬、抗血小板物質または血栓溶解薬と組み合わせて使用されてもよい。例えば、通常のヘパリン、低分子量ヘパリン、直接のトロンビンインヒビター（例えば、ヒルジン）、アスピリン、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ及び／または組織プラスミノーゲンアクチベーターと一緒のXa因子の活性のインヒビターの補助投与は大きな抗血栓性または血栓溶解性の効力または有効性をもたらし得る。本明細書に記載された化合物は種々の動物、例えば、ヒトを含む霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ラット及びマウスの血栓性合併症を治療するのに投与し得る。Xa因子の抑制は血栓性症状を有する個体の血液凝固阻止薬療法に有益であるだけでなく、血液凝固の抑制が必要とされる場合、例えば、貯蔵された全血の凝固を防止し、また試験または貯蔵のためにその他の生物学的サンプルの凝固を阻止するような時にいつでも有益である。こうして、Xa因子活性のインヒビターはXa因子を含む媒体またはXa因子を含むと疑われている媒体（血液凝固が抑制されることが所望される）に添加または接触し得る。
血液凝固阻止薬療法におけるそれらの使用に加えて、Xa因子活性のインヒビターはトロンビンの発生が病的役割を果たすと考えられたその他の生理状態の治療または予防に実用性があり得る。例えば、トロンビンは細胞表面トロンビンレセプターの特異的開裂及び活性化により多くの異なる細胞型を調節するその能力のために関節炎、癌、アテローム硬化症及びハルツハイマー病の如き慢性疾患及び変性疾患の罹病率及び死亡率に寄与し得るものと提案されていた。Xa因子活性の抑制はトロンビン発生を有効に阻止し、それ故、種々の細胞型に対するトロンビンの病的作用を中和するであろう。
本発明の更に別の特徴によれば、Xa因子活性のインヒビターの投与により回復し得る生理症状、例えば、前記症状を患い、またはそれにかかりやすい患者の治療方法が提供され、その方法は治療有効量の式Iの化合物または式Iの化合物を含む組成物の患者への投与を含む。“有効量”はXa因子の活性を抑制し、こうして所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。
また、本発明は医薬上許される担体または被覆物と混在して少なくとも一種の式Iの化合物を含む医薬製剤をその範囲内に含む。
実際に、本発明の化合物は一般に非経口、静脈内、皮下、筋肉内、結腸、鼻内、腹腔内、直腸または経口で投与し得る。
本発明の生成物は最も適した経路による投与を可能にする形態で提供でき、また本発明はヒトまたは家畜の医療用に適している本発明の少なくとも一種の生成物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は一種以上の医薬上許されるアジュバントまたは賦形剤を使用して通常の方法で調製し得る。アジュバントとして、特に、希釈剤、無菌の水性媒体及び種々の無毒性の有機溶媒が挙げられる。組成物は錠剤、ピル、グラニュール、粉末、水溶液または懸濁液、注射液、エリキシル剤またはシロップの形態で提供でき、また医薬上許される製剤を得るために甘味料、香辛料、着色剤、または安定剤を含む群から選ばれた一種以上の薬剤を含むことができる。
ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の含量は一般に生成物の溶解性及び化学的性質、投与の特別な様式並びに医薬慣例で観察される規定に従って決められる。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き滑剤と組み合わされた賦形剤、例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及び崩壊剤、例えば、澱粉、アルギン酸及び或る種の複雑なケイ酸塩が錠剤を調製するのに使用し得る。カプセルを調製するために、ラクトース及び高分子量のポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液が使用される場合、それらは乳化剤または懸濁を促進する薬剤を含むことができる。また、希釈剤、例えば、蔗糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルムまたはこれらの混合物が使用し得る。
非経口投与について、植物油、例えば、ゴマ油、落花生油もしくはオリーブ油、または水性有機溶液、例えば、水とプロピレングリコール、注射可能な有機エステル、例えば、エチルオレエート、並びに医薬上許される塩の無菌の水性溶液中の本発明の生成物のエマルション、懸濁液または溶液が使用される。本発明の生成物の塩の溶液は筋肉内注射または皮下注射による投与に特に有益である。また、純粋な蒸留水中に塩の溶液を含む水性溶液が静脈内投与に使用し得る。但し、それらのpHが適切に調節され、それらが正しく緩衝され、充分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張性にされ、かつそれらが加熱、照射またはミクロフィルトレーションにより滅菌されることを条件とする。
本発明の化合物を含む好適な組成物は通常の手段により調製し得る。例えば、本発明の化合物はネブライザーまたは懸濁液もしくは溶液用のエアゾール中の使用に適した担体中に溶解または懸濁されてもよく、または乾燥粉末吸入装置中の使用に適した固体担体に吸収または吸着されてもよい。
直腸投与用の固形組成物は、既知の方法に従って製剤化され、少なくとも一種の式Ｉの化合物を含む座薬を含む。
本発明の組成物中の活性成分の％は変化されてもよく、それは好適な投薬量が得られたような割合を構成することが必要である。明らかに、幾つかの単位投薬形態がほぼ同時に投与されてもよい。使用される投薬量は医師により決められ、所望の治療効果、投与の経路及び治療の期間、及び患者の症状に依存する。成人の場合、投薬量は一般に吸入によると毎日体重１kg当たり約0.01〜約100mg、好ましくは約0.01〜約10mgであり、経口投与によると毎日体重１kg当たり約0.01〜約100mg、好ましくは約0.1〜70mg、更に特別に0.5〜10mg、また静脈内投与によると毎日体重１kg当たり約0.01〜約50mg、好ましくは約0.01〜10mgである。夫々の特別な場合に、投薬量は治療される患者に特有の因子、例えば、年齢、体重、健康の全般の状態及び医療製品の効力に影響し得るその他の特徴に従って決められるであろう。
本発明の生成物は、所望の治療効果を得るために頻繁に必要に応じて投与されてもよい。或る患者は高投薬量または低投薬量で迅速に応答することがあり、また極めて弱い維持投薬量が適切と判明することがある。その他の患者について、夫々の特別な生理的要求に従って毎日１〜４回の投薬の割合で長期治療を有することが必要なことがある。一般に、活性生成物は毎日１〜４回経口投与し得る。その他の患者については、毎日１回または２回以下の投薬を処方することが必要であることは言うまでもないであろう。
本発明の範囲内の化合物は文献に記載された試験に従って顕著な薬理活性を示し、その試験結果はヒト及びその他の哺乳類における薬理活性と相関関係があると考えられる。下記の薬理試験結果は本発明の化合物の典型的な特徴である。
Xa因子インヒビター：酵素アッセイ方法
患者への挿入のためのXa因子プログラムに使用される化合物の活性を評価するのに使用される方法を記載する下記の節を参照のこと。
酵素アッセイ：
Xa因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲンアクチベーター（t-PA）、ウロキナーゼ−プラスミノーゲンアクチベーター（u-PA）、プラスミン及び活性化プロテインＣのインヒビターとして作用する本発明の化合物の能力を、精製酵素を使用して酵素活性の50％損失をもたらすインヒビターの濃度（IC50）を測定することにより評価する。
全ての酵素アッセイを、１nMの最終酵素濃度を使用して96ウェルミクロタイタプレート中で室温で行う。Xa因子及びトロンビンの濃度を活性部位滴定により測定し、全てのその他の酵素の濃度は製造業者により供給されたタンパク質濃度に基く。本発明の化合物をDMSOに溶解し、それらの夫々の緩衝液で希釈し、1.25％の最高の最終DMSO濃度で分析する。化合物希釈液を、緩衝液及び酵素を含み、５〜30分にわたって予備平衡にされたウェルに添加する。酵素反応を基質の添加により開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解により発生した着色をVmaxミクロプレートリーダー（Molecular Devices）で405nmで５分間にわたって連続的に監視する。これらの条件下で、10％未満の基質を全てのアッセイに使用する。測定された初期速度を使用して対照速度の50％低下をもたらすインヒビターの量（IC50）を計算する。次いで見掛Ki値を、競合抑制速度論を仮定するCheng-Prusoff式（IC50=Ki［1+［S］/km］）に従って測定する。
例えば、５−ピリド−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸｛１−［３−アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテートは100nMのKi値を有する。
例えば、７−メトキシナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−アミノイミノメチル）ベンジル］−２−オキソピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテートは35nMのKi値を有する。
追加のin vitroアッセイが正常なヒト血漿中の本発明の化合物の効力を評価するのに使用し得る。活性化された部分トロンボプラスチン時間は、Xa因子のin situ発生、プロトロンビナーゼ複合体へのその集合及びトロンビン及びフィブリンのその後の発生（これは最終的にアッセイ終点として血餅の形成を生じる）に頼る血漿ベースの凝固アッセイである。このアッセイは普通に使用される血液凝固阻止薬ヘパリン並びに臨床評価を受ける直接作用の抗トロンビン薬の半ビボの効果を監視するのに現在臨床上使用される。それ故、このin vitroアッセイにおける活性はin vivo血液凝固阻止薬活性についての代理マーカーと考えられる。
ヒト血漿ベースの凝固アッセイ
活性化部分トロンボプラスチン凝固時間をMLA Electra 800装置で２回反復で測定する。容積100μlのクエン酸処理した正常なヒトのプールした血漿（George King Biomedical）を、Tris/NaCl緩衝液（pH7.5）中に本発明の化合物100μlを含むキュベットに添加し、その装置に入れる。３分間のウォーミング期間後に、装置が活性化セファロプラスチン試薬（アクチン、Dade）100μl、続いて0.035MのCaCl2100μlを自動的に添加して凝固反応を開始する。血餅形成を分光測光で測定し、秒数を測定する。化合物の効力を、本発明の化合物の不在下でヒト血漿で測定した対照凝固時間の２倍になるのに必要とされる濃度として定量する。
また、本発明の化合物は、急性血管血栓症の二つの良く確立された動物実験モデルでそれらのin vivo抗血栓効能について評価し得る。頸静脈血栓症のウサギモデル及び頸動脈血栓症のラットモデルを使用してヒト静脈血栓症及び動脈血栓症の異なる動物モデルパラダイムでこれらの化合物の抗血栓活性を示す。
in vivoウサギ静脈血栓症モデル実験
これはヘパリンを含む幾つかの血液凝固阻止薬に感受性であると文献で立証され、示されているフィブリンに富む静脈血栓症の良く特性決定されたモデルである（Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor（TFPI 1-161）in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J.Holst, B.Lindblad,D.Bergqvist,O.Nordfang,P.B.Ostergaard,J.G.L.Petersen,G.Nielsen and U.Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219（1994）。このモデルを利用する目的は、頸静脈中の損傷及び部分鬱血の部位でin vivoで発生した静脈トロンビ（血餅）の形成を阻止する化合物の能力を評価することである。
体重1.5-2kgの雄及び雌のニュージーランド白ウサギを１ml/kg（i.m.）の容積の35mg/kgのケタミン及び5mg/kgのキシラジンで麻酔する。右頸静脈に麻酔薬（約0.5ml/時間の流量でケタミン／キシラジン17/2.5mg/kg/時間）の注入のためにカニューレを入れる。右頸動脈に動脈血圧を記録し、血液サンプルを回収するためのカニューレを入れる。体温をGAYMAT T-PUMPで39℃に保つ。左外部頸静脈を分離し、血管の露出された２〜３cmに沿った全ての側分岐を縛る。内部頸静脈に普通の頸静脈の分岐の直ぐに上にカニューレを入れ、カニューレの先端を普通の頸静脈に直ぐに近位に進める。静脈の１cmセグメントを非外傷血管クランプで分離し、静脈のまわりの結紮を最も遠位のクランプの直ぐに下で18Gニードルで縛ることにより相対的な狭窄を形成する。これは外傷部位で減少された流れ及び部分鬱血の領域を生じる。分離されたセグメントを内部頸静脈中のカニューレにより食塩水で２〜３回軽度にすすぐ。その後、分離されたセグメントに５分間にわたって0.5％のポリエチレンエーテル（W-1）0.5mLを入れる。W-1はセグメントの内皮細胞ライニングを分断し、こうして血餅形成を開始するためのトロンボゲン形成表面を与える洗剤である。５分間後に、W-1をセグメントから取り出し、再度セグメントを食塩水で２〜３回軽度にすすぐ。次いで血管クランプを除去し、血管のこの部分中の血流を回復する。血餅形成を30分間にわたって形成、成長させ、その後に静脈を狭窄結紮の直ぐ下で切断し、血流について検査する（血流の不在は完全閉塞と記録される）。次いで静脈の分離されたセグメントを結紮し、形成された血餅を除去し、計量する（湿潤重量）。最終血餅重量に関する試験薬の効果を一次終点として使用する。動物を更に30分間管理して血液凝固阻止の最終の薬物速度論的測定を得る。薬剤投与をW-1による血管外傷の15分前に開始し、血餅形成及び成熟の期間中続ける。三つの血液サンプル（３ml ea.）を鬱血パラメーターの評価のために得る。一つはW-1の投与の直前のサンプルであり、第二のサンプルは血管クランプの除去の30分後のサンプルであり、第三のサンプルは実験の終了時のサンプルである。抗血栓効力をビヒクル処理対照動物に対し本発明の化合物で処理された製剤における最終血餅重量の減少として表す。
in vivoラット動脈血栓症モデル実験
血小板に富む動脈血栓症に対するXa因子インヒビターの抗血栓効力は、良く特性決定されたラット頸動脈FeCl2誘発血栓症モデルを使用して評価し得る（Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis,W.A.SchumacheR, C.L.Heran, T.E.Steinbacher, S.Youssef and M.L.Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533（1993）; Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D.Kurtz, B.W.Main, and G.E.Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280（1990）; The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J.Broersma, L.W.Kutcher and E.F.Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412（1991）。このモデルはヘパリン及び直接作用性トロンビンインヒビターを含む種々の薬剤の抗血栓能を評価するのに広く使用される。
体重375-450gのSDラットをナトリウムペントバルビタール（50mg/kg i.p.）で麻酔する。許容レベルの麻酔に達した後、首の腹側表面を剃り、無菌手術に用意する。心電図電極を接続し、リードIIを実験中監視する。右大腿静脈及び動脈に、夫々、本発明の化合物の投与用及び血液サンプルを得、血圧を監視するためのPE-50管を入れる。中央線切開を首の腹側表面で行う。気管を露出させ、PE-240管を挿管して気道開通性を確保する。右頸動脈を分離し、二つのシルク縫合糸を血管のまわりに置いて器具使用を容易にする。電磁流プローブ（0.95-1.0mmルーメン）を血管のまわりに置いて血流を測定する。プローブに遠位に、パラフィルムの4x4mmストリップを血管の下に置いてそれを周囲の筋肉床から分離する。基準血流測定をした後、35％のFeCl2中で前もって飽和させた濾紙の2x5mmストリップを10分間にわたってプローブから下流の血管の上に置き、次いで除去する。FeCl2は動脈の下にあるセグメントに拡散し、内皮脱落を生じて、急性血栓形成をもたらすものと考えられる。FeCl2浸軟濾紙の適用後に、血圧、頸動脈血流及び心拍数を60分間の観察期間にわたって監視する。血管の閉塞（ゼロの血流の到達と定義される）後、または効力が維持される場合には濾紙適用の60分後に、動脈を外傷の近位及び遠位で結紮し、血管を切除する。血栓を除去し、直ちに計量し、研究の一次終点として記録する。
手術器具使用後に、対照血液サンプル（B1）を取り出す。全ての血液サンプルを動脈カテーテルから回収し、クエン酸ナトリウムと混合して凝固を阻止する。夫々の血液サンプル後に、カテーテルを0.9％の食塩水0.5mlでフラッシする。本発明の化合物をFeCl2適用の５分前に開始して静脈内投与（i.v.）する。FeCl2適用と頸動脈血流が０に達した時間の間の時間を閉塞までの時間（TTO）として記録する。60分以内に閉塞しなかった血管について、TTOを60分の値に指定する。FeCl2適用の５分後に、第二の血液サンプルを取り出す（B2）。FeCl2露出の10分後に、濾紙を血管から除去し、動物を実験の残りについて監視する。ゼロ血流の血液に達した後、第三のサンプルを取り出し（B3）、血餅を除去し、計量する。テンプレート出血時間測定を前肢足パッドで行うと同時に、血液サンプルを得る。活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）及びプロトロンビン時間からなる凝固プロフィールを全ての血液サンプルで行う。幾つかの場合、本発明の化合物は経口投与し得る。通常の技術を使用して、ラットを手で拘束し、18ゲージ湾曲投薬ニードル（5ml/kgの容積）を使用して胃内栄養により化合物を投与する。胃内投与の15分後に、動物を麻酔し、前記のようにして器具使用する。次いで実験を上記プロトコルに従って行う。
本発明は、その精神または必須要件から逸脱しないでその他の特別な形態で具体化し得る。