(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004261639.tif 000026
〔式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２を表す。
Ａ、Ｂは、それぞれ独立して、次式で示される基
【化２】
0004261639.tif 000027
（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロアルキル基を表し、ｐは、０または１−６の整数、ｑは、０または１、ｒは、０または１−６の整数を表す。）を表す。
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９またはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）を表す。
ｌは、０または１を表す。
Ｄは、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいテトラヒドロナフチル基または置換基を有していてもよいインダニル基を表す。
Ｒ１１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６ハロアルキル基を表す。
ｍは、０または１−３の整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１１は、同一でも相異なっていてもよい。〕
で表されるフェニルイミダゾール化合物（但し、下記化合物を除く。）、
【化３】
0004261639.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩の１種もしくは２種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗高脂血症薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェニルイミダゾール化合物を有効成分として含有する抗高脂血症薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
心筋梗塞等の重篤な心疾患は、アテローム性動脈硬化症の主要因子である高脂血症によって誘発される。心筋梗塞の予防のためには高脂血症の治療が重要であり、優れた活性と安全性を有する抗高脂血症薬の開発が求められている。
【０００３】
かかる抗高脂血症薬の代表的な薬剤として、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ），シンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ），クロフィブレート系薬剤等が知られている。これらプラバスタチンやシンバスタチン等は、血中トリグリセライド及びコレステロールを低下させる薬剤であり、すでに、臨床の場で用いられている。
【０００４】
しかしながら、これらの薬剤は、血中トリグリセライドとコレステロールを同程度に強く低下させるものではない。従って、動脈硬化を原因とする虚血性心疾患，心筋梗塞，脳梗塞等の疾患の治療ならびに予防の見地から、血中トリグリセライドとコレステロールを同程度に強く低下させる薬剤の開発が特に注目されているが、いまだこれらを満足させる薬剤はない。
【０００５】
本発明に係わる化合物に類似の化合物としては、例えば、次のものが知られている。
（１）特開昭５５−６９５６７号公報には、下記の化合物（Ａ）
【０００６】
【化３】
0004261639.tif 000002
【０００７】
が、抗うつ剤として記載されている。
（２）特開平２−１９７８３９号公報には、下記の化合物（Ｂ）
【０００８】
【化４】
0004261639.tif 000003
【０００９】
が、有機着色物質の光褪色防止剤として記載されている。
（３）ＥＰ４５８０３７号公報には、下記の化合物（Ｃ）
【００１０】
【化５】
0004261639.tif 000004
【００１１】
が、血小板活性化因子阻害剤として記載されている。
（４）ＥＰ３２４３７７号公報には、下記の化合物（Ｄ）
【００１２】
【化６】
0004261639.tif 000005
【００１３】
が、降圧剤として記載されている。
（５）本発明者らによるＷＯ９５／２９１６３号公報には、化合物（Ｅ）
【００１４】
【化７】
0004261639.tif 000006
【００１５】
が、コレステロール生合成阻害活性を有することが記載されている。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた抗高脂血症作用、動脈硬化症の治療及び予防効果を有し、かつ、安全で副作用のない抗高脂血症薬を提供することを目的とする。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、従来の薬剤に比べて、血中トリグリセライドとコレステロールを同程度に強く低下させる化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１９】
【化８】
0004261639.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｒ1 は、水素原子またはＣ1-6 アルキル基を表す。
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ2 を表す。
Ａ，Ｂは、それぞれ、次の基
【００２１】
【化９】
0004261639.tif 000008
【００２２】
（ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ6 及びＲ7 は、それぞれ独立して、水素原子，シアノ基，ヒドロキシ基，ハロゲン原子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，Ｃ2-6 アルケニル基，Ｃ2-6 アルキニル基，Ｃ2-6 アルケニルオキシ基，Ｃ2-6 アルキニルオキシ基又はＣ3-6 シクロアルキル基を表し、Ｒ4 ，Ｒ5 は、それぞれ独立して、水素原子，Ｃ1-6 アルキル基またはＣ1-6 ハロアルキル基を表し、ｐは、０又は１−６の整数，ｑは、０又は１，ｒは、０又は１−６の整数を表す。）を表す。
【００２３】
Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2 ，ＮＲ8 ，Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ここで、Ｒ8 ，Ｒ9 及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表す。）を表す。
ｌは、０または１を表す。
Ｄは、置換基を有していてもよいフェニル基，置換基を有していてもよいナフチル基，置換基を有していてもよいテトラヒドロナフチル基又は置換基を有していてもよいインダニル基を表す。
Ｒ11は、ハロゲン原子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ基又はＣ1-6 ハロアルキル基を表す。
ｍは、０または１−３の整数を表す。また、ｍが２以上のとき、Ｒ11は、同一でも相異なっていてもよい。］
で表されるフェニルイミダゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくはもしくは２種以上を有効成分として含有することを特徴とする、抗高脂血症薬である。
【００２４】
前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ1 は、水素原子、又は、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ1-6 アルキル基を表す。
【００２５】
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ2 を表す。
Ａ，Ｂは、それぞれ次式で示される基、
【００２６】
【化１０】
0004261639.tif 000009
【００２７】
を表す。ここで、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ6 ，Ｒ7 は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、
塩素，フッ素，臭素，沃素等のハロゲン原子、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ1-6 アルキル基、
メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ等のＣ1-6 アルコキシ基、
エテニル，１−プロペニル，１−メチルビニル，アリル，１−メチルアリル，２−ブテニル等のＣ2-6 アルケニルル基、
エチニル，１−プロピニル，２−プロピニル等のＣ2-6 アルキニル基、
エテニルオキシ，１−プロペニルオキシ，１−メチルビニルオキシ，アリルオキシ，１−メチルアリルオキシ，２−ブテニルオキシ等のＣ2-6 アルケニルオキシ基、
エチニルオキシ，１−プロピニルオキシ，２−プロピニルオキシ等のＣ2-6 アルキニルオキシ基、及び、
シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等のＣ3-6 シクロアルキル基を表す。
【００２８】
Ｒ4 ，Ｒ5 は、それぞれ独立して、水素原子、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のＣ1-6 アルキル基、
クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等のＣ1-6 ハロアルキル基を表す。
Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2 ，ＮＲ8 ，Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ10Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ9 を表す。
【００２９】
ここで、Ｒ8 ，Ｒ9 及びＲ10は、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ1-6 アルキル基を表す。
【００３０】
Ｄは、ベンゼン環の任意の位置に置換基を有していてもよいフェニル基、ナフタレン環の任意の位置に置換基を有していてもよい、１−ナフチル、２−ナフチル等のナフチル基、テトラヒドロナフタレン環の任意の位置に置換基を有していてもよいテトラヒドロナフチル基又は置換基を有していてもよいインダニル基を表す。
【００３１】
前記置換基としては、ヒドロキシ基，カルボキシ基，ニトロ基，メルカプト基，ハロゲン原子，Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，Ｃ1-6 ハロアルキル基，Ｃ1-6 ハロアルコキシ基，Ｃ1-6 アルキルチオ基，Ｃ1-6 アルキルスルフィニル基，Ｃ1-6 アルキルスルホニル基，アミノ基，Ｃ1-6 アシルアミノ基，アミド基，ジＣ1-6 アルキルアミド基，Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基または置換されてもよいフェニル基等を例示することができる。
【００３２】
ここで、ハロゲン原子としては、塩素，フッ素，臭素，沃素等が挙げられ、Ｃ1-6 アルキル基としては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等が、Ｃ1-6 アルコキシ基としては、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ等が、Ｃ1-6 ハロアルキル基としては、クロロメチル，ジクロロメチル，トリクロロメチル，トリフルオロメチル，１−フルオロエチル，１，１−ジフルオロエチル，ペンタフルオロエチル等を挙げることができる。
【００３３】
Ｃ1-6 ハロアルコキシ基としては、クロロメトキシ，ジクロロメトキシ，トリクロロメトキシ，トリフルオロメトキシ，１−フルオロエトキシ，１，１−ジフルオロエトキシ，ペンタフルオロエトキシ等が、Ｃ1-6 アルキルチオ基としては、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ．イソプロピルチオ，ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等が、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロピルスルフィニル，イソプロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル，ｔ−ブチルスルフィニル等が、Ｃ1-6 アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，イソプロピルスルホニル，ブチルスルホニル，ｔ−ブチルスルホニル等を挙げることができる。
【００３４】
また、Ｃ1-6 アシルアミノ基としては、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ，ピバロイルアミノ等が、ジＣ1-6 アルキルアミド基としては、ジメチルアミド，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，エチルイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ，ジｔ−ブチルアミノ等が、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル等を挙げることができる。
【００３５】
これらフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基及びインダニル基は、同一又は相異なる複数の置換基を有していてもよい。
【００３６】
Ｒ11は、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子，
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のＣ1-6 アルキル基，
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ1-6 アルコキシ基、又は、
クロロメトキシ，ジクロロメトキシ，トリクロロメトキシ，トリフルオロメトキシ，１−フルオロエトキシ，１，１−ジフルオロエトキシ，ペンタフルオロエトキシトリフルオロメチル等のＣ1-6 ハロアルキル基を表す。
【００３７】
また、薬学的に許容される塩としては、一般式（１）で表される化合物の塩酸，硫酸，硝酸，燐酸等の無機酸の塩や、酢酸，プロピオン酸，乳酸，コハク酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，サリチル酸，ニコチン酸，ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
【００３８】
【発明の実施の形態】
前記一般式（１）で表される化合物の主な製造法を以下に説明する。
【００３９】
（製造法１）Ｘ＝Ｃ（＝Ｏ）の場合
【００４０】
【化１１】
0004261639.tif 000010
【００４１】
（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ1 ，Ｙ，ｌ，Ｒ11及びｍは、前記と同じ意味を表す。）
【００４２】
即ち、一般式（２）で示されるアミンと一般式（３）で示されるカルボン酸とを、常法により脱水縮合して、一般式（Ｉ−１）で示されるアミド誘導体を得る方法である。
【００４３】
この脱水縮合は、通常行われる方法により、好ましくは、縮合剤を用いる方法により行うことができる。
【００４４】
反応に用いることのできる縮合剤としては、特に限定はないが、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド，２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を挙げることができる。
【００４５】
また、この反応において、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させると、反応がより速やかに進行する。
【００４６】
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），１．４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等を用いることができる。反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは、０〜８０℃である。
（製造法２）
【００４７】
【化１２】
0004261639.tif 000011
【００４８】
（式中、Ａ’，Ｂ’及びＤ’は、ヒドロキシ基及びアミノ基ではないＡ，Ｂ及びＤをそれぞれ表し、Ｒ1 ，Ｘ，Ｙ，ｌ，Ｒ11及びｍは、前記と同じ意味を表す。）
【００４９】
一般式（Ｉ−２）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物を塩化チオニル，五塩化リン等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリドまたはスルホニルクロリド（５）に変換した後、このものを、不活性有機溶媒中、塩基存在下に、一般式（２）で表されるアミンと反応させることによって得ることができる。
【００５０】
この反応に用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル，ＴＨＦ，１．４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，ピリジン等を挙げることができる。
【００５１】
塩基としては、例えば、トリエチルアミン，ピリジン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のアミン類、炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは、０〜８０℃である。
【００５２】
一般式（３）及び一般式（４）で示される化合物は、文献記載の既知の方法、例えば、Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２６Ｂ，６１６−６１９（１９８７）等に記載される方法によって製造することができる。
【００５３】
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ及びＭＳ等から決定した。
【００５４】
（抗高脂血症薬）
本発明化合物は、抗高脂血症薬として有用であり、その投与方法は、一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容されている塩の純粋な形、あるいは類似の有用性を有する薬剤の投与様式として許容されている任意の様式で行うことができる。
【００５５】
例えば、経口，経鼻，非経口，局所，経皮または経直腸的に、固体，半固体，凍結乾燥粉末または液体の剤形、例えば、錠剤，坐薬，丸薬，軟質及び硬質カプセル，散薬，液剤，懸濁剤，エアゾル剤等として、好ましくは正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形として行うことができる。
【００５６】
一般的に、意図された投与様式に応じて、医薬として許容される組成物は、一般式（１）の化合物若しくはその医薬的に許容される塩の１種または２種以上を、１〜９９重量％、好ましくは５〜７５重量％含有し、残部は適当な医薬用賦形剤９９〜１重量％を含有する。
【００５７】
また、該組成物には、慣用の医薬用担体または賦形剤及び単独の又は活性成分の１種としての式（１）の化合物を含有させるが、さらに他の薬剤，製剤用成分，担体，アジュバント等を包含させることもできる。
【００５８】
好ましい投与経路は経口であり、処置される高脂血症の程度に応じて調整される簡便な１日投与量基準が用いられる。このような経口投与用の組成物は、一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種または２種以上、及び任意の通常用いられる、例えば、医薬用のマニトール，乳糖，デンプン，ゼラチン化デンプン，ステアリン酸マグネシウム，サッカリンナトリウム，タルク，セルロースエーテル誘導体，グルコース，ゼラチン，スクロース，クエン酸塩，没食子酸プロピル等の賦形剤を加えて形成される。
【００５９】
このような組成物は、液剤，懸濁剤，錠剤，丸剤，カプセル剤，散剤，持続放出製剤，坐剤等の形態で使用される。
【００６０】
また、このような組成物の場合は、例えば、乳糖，スクロース，リン酸二カルシウム等の希釈剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムまたはその誘導体等の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、例えば、デンプン，アラビアゴム，ポリビニルピロリドン，ゼラチン，セルロースエーテル誘導体等の結合剤を含有させることができる。
【００６１】
坐剤の場合には、体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコールまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ１０００（９６％）もしくはＰＥＧ４０００（４％）に、一般式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩０．５〜５０重量％を分散して製剤化することができる。
【００６２】
医薬として投与できる液体組成物の場合は、一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の１種または２種以上を、０．５〜５０重量％、及び任意の医薬アジュバントを、水，食塩水，デキストロース水溶液，グリセロール，エタノール等の担体中に、溶解、分散させる等の処理を行い、溶液または懸濁液の形態とすることによって製造することができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物には、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤，乳化剤，ｐＨ緩衝剤，抗酸化剤等、例えば、クエン酸，ソルビタンモノラウレート，トリエタノールアミンオレエート，ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。
【００６４】
このような剤形の実際の製造は、通常の方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０に教示される方法に従って行うことができる。
【００６５】
一般的に、一般式（１）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の１種または２種以上は、個人及び処置される高コレステロール血症によって特徴づけられる病的状態に依存して変動する治療有効量で投与される。
【００６６】
通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、式（１）の化合物約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍｇ／日であり、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．７ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、最も好ましくは、体重１ｋｇあたり約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／日である。例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、一般式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量範囲は、１日約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、好ましくは、１日約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、より好ましくは、１日約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００６７】
【実施例】
次に、製造例及び実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
【００６８】
製造例１
３−［３，５−ビス（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−２−プロペンアミド（化合物番号１−９９）の製造
【００６９】
【化１３】
0004261639.tif 000012
【００７０】
３，５−ビス（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ桂皮酸２．２１ｇ、４−アミノフェニルイミダゾール１．４１ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．７０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３６ｇ及びトリエチルアミン１．２５ｍｌをＤＭＦ１５ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取した。得られた結晶をクロロホルム−メタノールで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製して、目的物０．７２ｇを得た。ｍ．ｐ．２７０℃以上。
【００７１】
上記製造例を含め、本発明に係わる化合物の代表例を第１表に示した。
【００７２】
【表１０１】
0004261639.tif 000013
【００７３】
【表１０２】
0004261639.tif 000014
【００７４】
【表１０３】
0004261639.tif 000015
【００７５】
【表１０４】
0004261639.tif 000016
【００７６】
【表１０５】
0004261639.tif 000017
【００７７】
【表１０６】
0004261639.tif 000018
【００７８】
【表１０７】
0004261639.tif 000019
【００７９】
【表１０８】
0004261639.tif 000020
【００８０】
表中の化合物の 1Ｈ−ＮＭＲデータを次に示す。
ＮＭＲ−１（ｄ6-ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：7.10(s,1H),7.45-7.8(m,7H),7.95(d,2H),8.05(m,1H),8.10(d,1H),8.2(m,2H)
ＮＭＲ−２（ＣＤＣｌ3,δｐｐｍ）：1.2(t,3H),2.6(q,2H),6.95(s,1H),7.05(s,1H),7.25(d,2H),7.45-7.60(m,3H),7.80(d,2H),7.95(d,2H),8.80(s,1H)
ＮＭＲ−３（ＣＤＣｌ3,δｐｐｍ）：3.55(s,3H),7.15-7.35(m,11H),7.8(s,1H)
【００８１】
次に、本発明化合物の医薬製剤としての製造例を挙げる。
【００８２】
0004261639.tif 000021
【００８３】
上記組成になるように、前記第１表中の化合物番号１２０の化合物５０ｇ，乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ，ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤とした。
【００８４】
次に、本発明化合物が優れた薬理活性を有することを示す。
実施例１  コレステロール負荷ハムスターの血清脂質に及ぼす影響
１％コレステロール及び１０％やし油含有粉末飼料をシリアンハムスター（Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎ、雄、４週齢）に３週間自由摂取させた。
【００８５】
次に、０．１％塩酸溶液あるいは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０）溶液に試験化合物を溶解あるいは懸濁し、最終週に１日１回５日間経口投与した。対照群に対しては、上記溶媒を経口投与した。次いで、最終投与２〜４時間後にペントバルビタール麻酔下腹部大静脈より採血し、血清を分離した。
【００８６】
測定キットを用い、自動生化学測定装置で血清総コレステロール値及び血清トリグリセライド値を測定し、各群の測定値から下式に従い、血清脂質低下率を算出した。
【００８７】
【数１】
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その結果を第２表に示した。
【００８８】
【表２０１】
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【００８９】
【表２０２】
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【００９０】
【表２０３】
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【００９１】
実施例２  反復経口投与毒性
１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬＨＣＯ−６０）溶液に化合物番号１２０の化合物を懸濁し、１群６匹のラット（雄性ＳＤ系）に、１日量１００ｍｇ／ｋｇの割合で７日間経口投与した。その結果、死亡及びその他の毒性症状は、何ら観察されなかった。
【００９２】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明に係わる化合物は、血中脂質低下作用を有し、高脂血症，動脈硬化症，心筋梗塞，脳梗塞等の治療薬として有用である。