(57)【要約】本発明は、目的の分析物、例えば、グルコース又はカリウムに曝露されると色の変化を示すケモクロミック材料を含む医療器具、例えば、シリンジ又はカテーテル、及びこの医療器具を用いて体液、例えば、血液又は尿中の分析物を検出する方法に関する。ケモクロミック材料は、屈折率が異なる第１及び第２のポリマーブロックを有するブロックコポリマーを含むことができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
体液に曝露されるように構成された医療器具であって、前記体液中に存在する分析物に曝露されることによって色の変化を示すケモクロミック材料を含む医療器具。
【請求項２】
前記ケモクロミック材料が、ポリマー性のケモクロミック材料である請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記ケモクロミック材料が、屈折率が異なる第１及び第２のポリマーブロックを有するブロックコポリマーを含む請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】
前記ケモクロミック材料が、陰イオン感受性材料及び陽イオン感受性材料から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項５】
前記ケモクロミック材料が、前記分析物に結合するように選択的である結合基を含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項６】
前記ケモクロミック材料が、ブロックコポリマー及び前記ブロックコポリマーに共有結合する結合基を含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項７】
前記ケモクロミック材料が、前記医療器具の体液接触面上に存在する請求項１〜６のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項８】
前記ケモクロミック材料が、前記医療器具の体液接触面上に設けられたケモクロミック層の形態である請求項１〜６のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項９】
ルーメン形成要素を備え、前記ケモクロミック材料が、前記ルーメン形成要素の内部のルーメン形成面上に設けられている請求項１〜６のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項１０】
前記ルーメン形成要素が透明である請求項９に記載の医療器具。
【請求項１１】
前記分析物が、グルコース及びカリウムから選択される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項１２】
尿に接触する医療器具である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項１３】
血液に接触する医療器具である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項１４】
カテーテル、シリンジ、及び体液保存容器から選択される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項１５】
前記色の変化が可逆的である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医療器具。
【請求項１６】
分析物を検出する方法であって、（ａ）前記分析物に曝露されることによって色の変化を示すケモクロミック材料を含む医療器具を、前記分析物の存在について試験される体液に接触させるステップ、及び（ｂ）前記ケモクロミック材料の色の変化があれば、前記色の変化を観察するステップを含む方法。
【請求項１７】
前記ケモクロミック材料が、屈折率が異なる第１及び第２のポリマーブロックを有するブロックコポリマーを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ケモクロミック材料が、陰イオン感受性材料及び陽イオン感受性材料から選択される請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ケモクロミック材料が、前記分析物に結合するように選択的である結合基を含む請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記体液が、尿及び血液から選択される請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、目的の分析物に対する曝露により、色の変化を示す医療器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
体液は、例えば、様々な疾患及び状態の診断及び治療、並びに薬物使用の検出などを含む様々な目的のために、内因性及び外因性の両方の様々な物質（本明細書では「分析物」と呼ぶ）について一般的に分析される。
【０００３】
一部の分析では、目的の分析物の正確な量（例えば、濃度）を決定することが望ましい。別の分析では、目的の分析物が、任意の検出可能な量で存在するか否か、又は特定の閾値の量を超えて存在するか否かを単に決定するのが望ましい。例えば、体液の分析は、特定の分析物のレベルが特定のレベルを超えて又は所望の範囲を外れて患者の健康に悪影響を及ぼし得るリスクがある場合は、しばしば、病院又は臨床環境で行われる。
【０００４】
しかしながら、病院又は臨床環境で分析物を監視するための現在の多くの既知のシステムは、結果を得るのが遅れるという問題があり、患者の健康が脅かされる恐れがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
目的の分析物への曝露により色の変化を示す医療器具に関する本発明により、現在の技術における上記及び他の欠点に対処される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの態様では、本発明は、体液に曝露されるように構成された医療器具に関し、この医療器具は、体液中に存在する分析物への曝露によって、色の変化を示すケモクロミック材料を含む。
【０００７】
別の態様では、本発明は、分析物を検出する方法に関し、この方法は、（ａ）分析物に曝露されると色の変化を示すケモクロミック材料を含む医療器具を、分析物の存在について試験される体液に接触させるステップ、及び（ｂ）ケモクロミック材料の色の変化があれば、その色の変化を観察するステップを含む。
【０００８】
本発明の利点は、色を変化させる技術に基づいて目的の分析物の存在について迅速なフィードバックを行う医療器具を提供できることである。
本発明の別の利点は、色が変化するポリマー技術を利用して特定の疾患又は状態を即座に示す医療器具を提供できることである。
【０００９】
当業者であれば、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を読めば、本発明のこれら及び他の態様、実施形態、及び利点が直ちに明らかなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】本発明の一実施形態によるフォーリカテーテルの概略斜視図である。
【図１Ｂ】本発明の一実施形態による、図１ＡのＢ−Ｂ線に沿った概略断面図である。
【図２】本発明の代替の実施形態による、図１ＡのＢ−Ｂ線に沿った概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の様々な態様及び実施形態の以下の詳細な説明を読めば、本発明をより詳細に理解することができる。以下の本発明の詳細な説明は、例示することが目的であり、本発明を限定することではない。
【００１２】
既に述べたように、本発明は、目的の分析物に曝露されると色の変化を示す医療器具に関する。この作用は、本開示の医療器具にケモクロミック材料を設けることによって達成される。本明細書で使用される「ケモクロミック材料」とは、このケモクロミック材料が反応する化学種（例えば、分析物）に曝露されると色が現れる又は色が変化する物質である。典型的には、目的の分析物は、検出可能な色の変化が起こる前に特定の閾値濃度を超える。
【００１３】
特定の実施形態では、本開示に使用されるケモクロミック材料は、ブロックコポリマーを含むポリマーから形成される。
本明細書で使用される「ポリマー」とは、一般的にはモノマーと呼ばれる１つ以上の構成単位の複数のコピーを含む分子のことである。ポリマーは、例えば、線状構造、環構造、及び分岐構造から選択することができる多数の構造を取ることができる。分岐構造は、他にもあるが特に、星型構造（例えば、１つの分岐点から３つ以上の鎖が伸びている構造）及び櫛形構造（例えば、主鎖及び複数の側鎖を有する構造）を含む。本明細書で使用される「ホモポリマー」とは、単一構成単位の複数のコピーを含むポリマーのことである。本明細書で使用される「コポリマー」とは、少なくとも２つの異なる構成単位の複数のコピーを含むポリマー、例えば、ランダムコポリマー、統計的コポリマー、勾配コポリマー、周期コポリマー（例えば、交互コポリマー）、及びブロックコポリマーを含むポリマーのことである。
【００１４】
本明細書で使用される「ブロックコポリマー」とは、例えば、構成単位（即ち、モノマー）が１つのポリマーブロックに見られ、別のポリマーブロックに見られないため、化学組成が異なる２つ以上のポリマーブロックを含むコポリマーのことである。本明細書で使用される「ポリマーブロック」とは、ブロックポリマーの一部を形成する構成単位のグループ（例えば、５〜１０、１０〜２５、２５〜５０、５０〜１００、１００〜２５０、２５０〜５００、５００〜１０００以上の単位）である。ポリマーブロックは、分岐又は非分岐とすることができる。ポリマーブロックは、単一型の構成単位（本明細書では、「ホモポリマーブロック」とも呼ばれる）又は２つ以上の異なる型の構成単位（本明細書では、「コポリマーブロック」とも呼ばれる）を含むことができ、これらは、例えば、周期分布（例えば、交互分布）、ランダム分布、統計的分布、又は勾配分布で提供することができる。所与のブロックコポリマーの異なるポリマーブロックは、典型的には、互いに混合せず、かつ固形形態にある場合は異なる相（又は「相ドメイン」）に分離する。各相ドメインに関連した要素の形状、サイズ、及び間隔は、他にも因子はあるが特に、相ドメインを形成するために使用される処理技術、ポリマーブロックの全体のサイズ（分子量）、及び（各相ドメインの相対体積に影響を与える）互いに対する異なるポリマーブロックのサイズを含む多数の因子によって制御することができる。
【００１５】
本開示による医療器具を使用して、例えば、他にもあるが特に、様々な疾患及び状態の診断、様々な疾患及び状態の治療、並びに薬物の検出を含む様々な目的のために目的の分析物を検出することができる。
【００１６】
従って、目的の分析物は、無機物質、有機物質（例えば、小分子及びポリマー有機化合物を含む）、及び非イオン性物質、イオン性物質（例えば、陰イオン性物質、陽イオン性物質、及び双性イオン性物質）などを含む広範囲の内因性物質及び外因性物質を含む。潜在的に検出可能な目的の分析物には、体液中に存在する分析物が含まれる。
【００１７】
本明細書による医療器具は、体液、例えば、他にもあるが特に、血液、尿、及び胃液に接触するように構成された医療器具を含む。本開示による医療器具の特定の例として、他にも多数あるが特に、尿道カテーテル、尿貯蔵バッグ、静脈カテーテル、動脈カテーテル、末梢から中心静脈まで挿入するカテーテル（ＰＩＣＳ）、透析カテーテル、硬膜外カテーテル、排液カテーテル、カテーテルチューブ、収集バッグを含むカテーテル収集容器、血液ポンプ、血液ろ過装置、二方コック、流体管理マニホールド、排液チューブ、排液バッグ、病人用便器、シリンジ、グルコース測定器、心嚢ドレナージ／吸引装置、経腸栄養装置、気管装置、心室補助装置、血液貯蔵バッグ、採血システム、スワンガンツカテーテル、胚移植カテーテル、臍帯カテーテル、トーイボーストアダプタ、クイントンカテーテル、子宮内カテーテル、体外腎臓補助装置、肺補助装置、移植片、包帯、創傷包帯、人工歯根、整形外科用インプラント、体液を輸送又は保存するために使用される格納容器、及び実験器具、例えば、分析トレイ、試験管、遠心分離管、培養皿、フラスコが挙げられる。
【００１８】
特定の一例として、典型的には採血に使用されるシリンジは、ケモクロミックとすることができ、従って、シリンジが血液で満たされたときに単に色の変化を観察することにより、分析物の存在についての兆候（例えば、分析物の最小検出レベルよりも上）を示す。医療器具の別の特定の例は、小さいウェルが形成された分析トレイである。これらのウェルは、典型的には流体で満たされ、高度な実験装置、例えば、質量分析計によって現場外で試験される。分析トレイをケモクロミックとすると、流体ウェルが満たされたときにトレイの材料の色の変化を単純に観察することによって正／負又は真／偽を読み取ることができ、従って、即時に目で識別できる表示となる。医療器具の別の特定の例として、カテーテルの外部（即ち、体内に挿入されていないカテーテルの部分）をケモクロミックにすることができ、これにより、医療従事者が分析物の検出時の色の変化を観察することができる。
【００１９】
本開示による医療器具は、医療従事者によって定期的に（例えば、１日に１回、１日に２回など）チェックすることができる医療器具、及び医療従事者に、他の可能性もあるが特に、進行中の問題を警告することができるリアルタイムの結果を可能にする医療器具を含む。
【００２０】
ケモクロミック材料は、様々な方法で本開示の医療器具に含めることができる。例えば、医療器具全体をケモクロミックにしても良く、又は（医療器具の構成要素を含む）医療器具の一部のみをケモクロミックにしても良い。医療器具又はその一部をケモクロミック材料から完全に形成しても良く、又は、他の可能性もあるが特に、下側の材料の上に配設されたケモクロミック材料の層を含んでも良い。
【００２１】
本開示に使用されるケモクロミック材料は、光と相互作用を行い、屈折率の異なる第１及び第２の構成要素を含む周期的な（例えば、多層）ナノ構造を有するケモクロミック材料を含み、これらの構成要素の光との相互作用が、目的の分析物との接触によって変更される。様々な実施形態では、これらの材料は、ポリマーを含み、かつ多層（「層状」とも呼ばれる）形態を有する。例えば、上記のように、ブロックコポリマーは、各ポリマーブロックの相対サイズを含む様々な因子によって多種多様な形態に相分離することが知られている。例えば、ほぼ等しいサイズの２つのブロックを含むブロックコポリマーは、層状形態を示すことが知られている。層状構造における２つのブロックの屈折率に十分な差異が存在する場合は、層間の間隔によって決まる特定の波長の光が材料によって反射され得る。
【００２２】
ケモクロミック材料は、共有結合及び非共有結合を含む、目的の分析物との多種多様な化学反応に基づいて、色の変化を受け得る。例えば、分析物は、１つ以上の様々な非共有結合機構によってケモクロミック材料に結合することができ、このような非共有結合機構は、例えば、他にもあるが特に、ファンデルワールス力、疎水性相互作用、及び／又は静電相互作用（例えば、電荷−電荷相互作用、電荷−双極子相互作用、及び水素結合を含む双極子−双極子相互作用）に基づいたものを含む。非共有相互作用の一部の特定の例として、π−πスタッキング、複数の水素結合の形成に基づいた結合（例えば、ポリヌクレオチドハイブリダイゼーションなど）、錯体及び／又は配位結合の形成に基づいた結合（例えば、金属イオンのキレート化など）、抗体−ハプテン相互作用と呼ばれることもある抗体−抗原相互作用に基づいた結合、タンパク質−小分子相互作用（例えば、アビジン／ストレプトアビジン−ビオチン結合）、タンパク質−タンパク質相互作用、及び血漿−タンパク質相互作用などが挙げられる。本開示に使用されるケモクロミック材料は、１つ以上のこれらの相互作用に基づいて開発することができる。
【００２３】
ケモクロミック材料の特定の例として、２つのポリマーブロック、具体的にはポリスチレンブロックとポリ−２−ビニル−ピリジンブロックの交互層から形成された自己集合ブロックコポリマー薄膜が開発された。層の厚さ及びその屈折率によって、どのような色の光が薄膜によって反射されるかが決まる。ポリ−２−ビニル−ピリジン層の厚さが、ｐＨ及び塩濃度の変化に伴って変更され、これにより即時観察可能な色の変化が起こる。Ｙ・カン（Ｙ．Ｋａｎｇ）ら著、ネイチャー・マテリアルズ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）、２００７年、第６巻、ｐ．９５７〜９６０及びＭＩＴテック・トーク（ＭＩＴ  Ｔｅｃｈ  Ｔａｌｋ）、２００７年１０月２４日、第５２巻、第６号、ｐ．４を参照されたい。また、ポリスチレン−ｂ−ポリ（２−ビニルピリジン）ブロックコポリマーの透明膜が、様々な陰イオンに曝露されたときに、青色（チオシアン酸塩）、緑色（ヨウ素）、黄色（硝酸塩）、オレンジ色（臭素）、及び赤色（塩素）を含む様々な色を示した、「フォトニックゲルは色鮮やかなセンサである（Ｐｈｏｔｏｎｉｃ  ｇｅｌｓ  ａｒｅ  ｃｏｌｏｒｆｕｌ  ｓｅｎｓｏｒｓ）」、ＰＨＹＳｏｒｇ．ｃｏｍ、２０１２年１０月１０日、ｐ．１〜３も参照されたい。さらに、疎水性ブロック及び親水性／光電子分解質ブロックを含むブロックコポリマー、例えば、ポリスチレン−ｂ−ポリ（２−ビニルピリジン）を利用することができ、ポリ（２−ビニルピリジン）層が１−ブロモエタン溶液で四級化される、ホ・サン・リム（Ｈｏ  Ｓｕｎ  Ｌｉｍ）著、「対イオン交換による同調可能なフルカラーブロックコポリマーフォトニックゲルの動的膨張（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｔｕｎａｂｌｅ  Ｆｕｌｌ−Ｃｏｌｏｒ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃ  Ｇｅｌｓ  ｖｉａ  Ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ）」、ＡＣＳナノ（ＡＣＳ  Ｎａｎｏ）、２０１２年、第６巻、第１０号、ｐ．８９３３〜８９３９を参照されたい。ブロックコポリマーが暴露される対陰イオンの水和性によって、ブロックコポリマー層状構造の選択的な膨張が、青色から赤色の波長へのフォトニックストップバンドの高い同調性をもたらす。
【００２４】
前述のブロックコポリマーが、疎水性ブロック（例えば、ポリスチレン）及び陽イオン性親水性ブロック（例えば、ポリ−２−ビニルピリジン）を含むブロックコポリマーをベースとしていることを述べたが、他にもあるが特に、疎水性ブロック及び陰イオン性親水性ブロックを含むブロックコポリマー並びに疎水性ブロック及び非陰イオン性親水性ブロックを含む他の疎水性／親水性ブロックコポリマーも本開示での使用が考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、上記の陰イオン交換機構に類似して、疎水性ブロック及び陰イオン性親水性ブロックを含むブロックコポリマーが、陽イオン交換に基づいて溶液中の陽イオンに反応することができると考えられる。
【００２５】
選択的な結合を促進するために、例えば、結合基を有する化合物をケモクロミック材料（例えば、ブロックコポリマー）と混合することによって、又はケモクロミック材料（例えば、ブロックコポリマー）を結合基で官能化することによって、所与の分析物に特異的である結合基をケモクロミック材料に含めることができる。特定の一例として、ポリスチレン−ｂ−ポリ（２−ビニルピリジン）ブロックコポリマーは、２−（ブロモメチル）フェニルボロン酸で化学的に官能化することができ、かつ水性媒体に曝露されたときに目に見える色を示す薄膜に導入することができる。Ｏ．Ｂ．アユブ（Ｏ．Ｂ．Ａｙｙｕｂ）ら著、バイオセンサーズ・アンド・バイオエレクトロニクス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）、２０１１年、第２８巻、ｐ．３４９〜３５４を参照されたい。２−（ブロモメチル）フェニルボロン酸の官能性により、グルコースに可逆的に結合することができ、これにより、ポリマーが、グルコースに曝露されたときに色が変化する。
【００２６】
図１Ａは、本開示の一実施形態によるフォーリカテーテルの斜視図である。このカテーテルは、基端部１４及び先端部（又はチップ）１６を有するカテーテル本体を備える。このカテーテルはまた、カテーテルチューブ１２、バルーン１８、膨張ルーメン２０、及び排液ルーメン２２も備える。バルーン１８は、患者に挿入するために収縮される。バルーン１８は、先端部１６の近傍に配設されている。膨張ルーメン２０は、カテーテル内を基端部１４からバルーン１８まで延び、かつバルーン１８の膨張及び収縮のためにバルーン１８に流体連通している。先端部１６は、患者の膀胱からの尿の排出を促進するために排液ルーメン２２に流体連通した開口２６を備える。排液ルーメン２２は、カテーテル内を基端部１４から開口まで延びている。図示されている実施形態では、カテーテルチューブの基端部分１２ｃは、目的の分析物に曝露されたときに基端部分１２ｃの色が変化するように色素生成特性を有している。
【００２７】
図１Ｂは、図１Ａの色素生成部分１２ｃの範囲内のＢ−Ｂ線に沿った断面図であり、外壁材料１２ｏ、膨張ルーメン２０、排液ルーメン２２、膨張ルーメン２０と排液ルーメン２２とを分離している内壁材料１２ｉ、及び外壁１２ｏの内面に配設された色素生成材料の層１５を例示している。色素生成層１５で色の変化が観察されるようにするために、外壁１２ｏは、少なくとも部分的に透明であるのが好ましい。
【００２８】
もちろん、他の断面構造も可能である。例えば、図２は、図１Ａの色素生成部分１２ｃの範囲内のＢ−Ｂ線に沿った別の断面図である。図２は、壁材料１２ｗ、膨張ルーメン２０、排液ルーメン２２、及び排液ルーメン２２に接触した壁材料１２ｗの内面に配設された色素生成材料の層１５を示している。上記のように、色素生成層１５で色の変化が観察されるようにするために、壁材料１２ｗは、少なくとも部分的に透明であるのが好ましい。
【００２９】
図面では、カテーテルチューブの部分１２ｃが色素生成特性を有しているが、カテーテルの他の部分に色素生成特性を付与しても良いことは明らかである。さらに、図示されていない他の構成要素、例えば、活栓、尿バッグなどに色素生成特性を付与することができる。
【００３０】
特定の一実施形態では、色素生成部分１２ｃは、所定の閾値レベルの陽イオン性分析物、特にカリウムに曝露されると色が変化するように構成されている。このために、部分１２ｃ（又は他の部分）の範囲内の排液ルーメン１６の壁に存在する、カリウムに反応する色素生成材料１５、例えば、疎水性ブロックと陰イオン性親水性ブロックを含むブロックコポリマーを設けることができる。カリウムレベルは、腎機能及び副腎機能の重要な指標である。カリウムレベルはまた、薬剤、例えば、利尿薬で治療されている人及び腎臓透析を受けている人にとっても重要である。カリウムレベルはまた、（例えば、癌治療の結果としての）過剰な細胞溶解の存在の監視にも有用である。
【００３１】
別の特定の実施形態では、色素生成部分１２ｃは、（例えば、状態、例えば、高い尿糖レベルに関連した糖尿病に連動する）所定の閾値レベルのグルコースに曝露されたときに色が変化するように構成されている。このために、部分１２ｃ（又は他の部分）の範囲内の排液ルーメン１６の壁に存在する色素生成材料１５は、グルコースが色素生成材料に選択的に結合するようにグルコースに特異的に結合する結合基を有することが好ましい。特定の一例として、このために、疎水性ブロック及び親水性ブロックを含むブロックコポリマー、例えば、ポリスチレン−ｂ−ポリ（２−ビニルピリジン）ブロックコポリマーは、グルコースに選択的に結合する物質、例えば、２−（ブロモメチル）フェニルボロン酸で化学的に官能化することができる。
【００３２】
別の特定の実施形態では、色素生成部分１２ｃは、所定の閾値レベルの陰イオン性分析物に曝露されたときに色が変化するように構成されている。このために、部分１２ｃ（又は他の部分）の範囲内の排液ルーメン１６の壁に存在する陰イオン交換に反応する色素生成材料１５が設けられることが好ましい。特定の一例として、疎水性ブロック及び陽イオン性親水性ブロックを含むブロックコポリマー、例えば、ポリスチレン−ｂ−ポリ（２−ビニルピリジン）ブロックコポリマーを利用することができ、このブロックコポリマーは、異なる陰イオンによって様々な色に変化することが知られている。
【００３３】
様々な実施形態が、本明細書に具体的に例示され、記載されているが、本発明の改良形態及び変更形態が上記の教示によって包含され、かつ本発明の趣旨及び意図する範囲から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲に含まれることを理解されたい。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2016518152.tif 000008
2016518152.tif 000009
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