【手続補正書】
【提出日】平成25年10月4日(2013.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンに複合した、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む抗体薬物複合体であって、ＰＣ−３細胞とＣ４−２またはＬＮＣａＰ細胞との間の細胞選択性が少なくとも２５０であり、２、３または４分子のモノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンが、前記抗体またはその抗原結合断片に複合している、前記抗体薬物複合体。
【請求項２】
抗体または抗原結合断片が、
（ａ）ＰＳＭＡ、
（ｂ）ＰＳＭＡの細胞外ドメイン、または
（ｃ）ＰＳＡＭの立体構造エピトープ
に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項３】
抗体が、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026ならびに、
（ａ）配列番号：２および３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、
（ｂ）配列番号：８および９で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖、または
（ｃ）配列番号：１４および１８で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、
（ｄ）配列番号：１６および２０で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域
を含む抗体からなる群から選択される抗体をコードするヌクレオチド配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％相同であるヌクレオチド配列を含む核酸分子でコードされる、請求項１または２に記載の抗体薬物複合体。
【請求項４】
抗体またはその抗原結合断片が、AB-PG1-XG1-006、AB-PG1-XG1-026またはその抗原結合断片である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号：２および３で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号：８および９で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体およびその抗原結合断片、
（ｂ）配列番号：２で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号：８で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体およびその抗原結合断片、
（ｃ）配列番号：３で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖、および、配列番号：９で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖を含む抗体およびその抗原結合断片、
（ｄ）配列番号：１４および１８で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号：１６および２０で規定されるヌクレオチド配列からなる群から選択される１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体およびその抗原結合断片、
（ｅ）配列番号：１４で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号：１６で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体およびその抗原結合断片、
（ｆ）配列番号：１８で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる重鎖可変領域、および、配列番号：２０で規定されるヌクレオチド配列の１つまたは複数のコード領域を含む核酸分子でコードされる軽鎖可変領域を含む抗体およびその抗原結合断片、
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項６】
抗体またはその抗原結合断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥであるか、またはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤまたはＩｇＥの免疫グロブリン定常領域および／または可変領域を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項７】
抗体がモノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、組み換え抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体または多特異性抗体である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項８】
抗原結合断片が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、またはＣＲＤ３含有断片である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項９】
ＰＣ−３細胞とＣ４−２またはＬＮＣａＰ細胞との間の選択性が少なくとも５００、１０００、２５００、６０００または１３，０００である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１０】
モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンが、抗体またはその抗原結合断片に、式：
−Ａｎ−Ｙｍ−Ｚｍ−Ｘｎ−Ｗｎ−
式中、Ａはカルボン酸アシル単位であり、Ｙはアミノ酸であり、Ｚはアミノ酸であり、ＸおよびＷはそれぞれ自壊的スペーサーであり、それぞれのｎは０または１の整数であり、それぞれのｍは０または１、２、３、４、５または６の整数である、
で表される化合物とともに複合している、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１１】
Ａが
（ａ）
【化１】
2013100314.tif 000001
式中、ｑは１〜１０である、
（ｂ）４−（Ｎ−スクシンイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボニル、
（ｃ）ｍ−スクシンイミドベンゾイル、
（ｄ）４−（ｐ−スクシンイミドフェニル）−ブチリル、
（ｅ）４−（２−アセトアミド）ベンゾイル、
（ｆ）３−チオプロピオニル、
（ｇ）４−（１−チオエチル）−ベンゾイル、
（ｈ）６−（３−チオプロピオニルアミド）−ヘキサノイル、または
（ｉ）マレイミドカプロイル
である、請求項１０に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１２】
Ｙが、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンまたはプロリンである、請求項１０または１１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１３】
Ｚが、リジン、アセチルまたはホルミルで保護されたリジン、アルギニン、トシル基またはニトロ基で保護されたアルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アセチルまたはホルミルで保護されたオルニチン、またはシトルリンである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１４】
Ｙｍ−Ｚｍがバリン−シトルリンである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１５】
Ｙｍ−Ｚｍがプロテアーゼで選択的に切断可能なタンパク質配列である、１０〜１３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１６】
Ｘが、
（ａ）式
【化２】
2013100314.tif 000002
式中、ＴはＯ、Ｎ、またはＳである、
を有する化合物、
（ｂ）式
−ＨＮ−Ｒ１−ＣＯＴ
式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ＴはＯ、ＮまたはＳである、
を有する化合物、
（ｃ）式
【化３】
2013100314.tif 000003
式中、ＴはＯ、Ｎ、またはＳであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルである、
を有する化合物、
（ｄ）ｐ−アミノベンジルカルバモイルオキシ、
（ｅ）ｐ−アミノベンジルアルコール、
（ｆ）ｐ−アミノベンジルカルバメート、
（ｇ）ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル、または
（ｈ）γ−アミノ酪酸、α，α−ジメチルγ−アミノ酪酸もしくはβ，β−ジメチルγ−アミノ酪酸
である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１７】
Ｗが
【化４】
2013100314.tif 000004
式中ＴはＯ、ＳまたはＮである、
である、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１８】
それぞれのｍおよびそれぞれのｎが０である、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項１９】
ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−００６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−００６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−００６−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニン、ＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルカルバメート−モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはＡＢ−ＰＧ１−ＸＧ１−０２６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルカルバメート−モノメチルアウリスタチンフェニルアラニンである、請求項１に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２０】
抗体薬物複合体が腫瘍細胞、好ましくは前立腺腫瘍細胞に結合する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２１】
抗体薬物複合体が腫瘍の新生脈管系の内皮細胞に結合する、ＰＳＭＡに結合するために細胞溶解を必要としない、細胞周期停止を誘導する、および／またはＰＳＭＡ発現細胞の増殖を阻害する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２２】
抗体薬物複合体が
（ａ）１×１０−１０Ｍ未満、１×１０−１１Ｍ未満もしくは１×１０−１２Ｍ未満、
（ｂ）１１〜２０８×１０−１２Ｍ、４２〜２０８×１０−１２Ｍ、６０〜２０８×１０−１２Ｍもしくは６５〜２０８×１０−１２Ｍ、または
（ｃ）１１×１０−１２Ｍ、４２×１０−１２Ｍ、６０×１０−１２Ｍもしくは８３×１０−１２Ｍ
のＩＣ５０でＰＳＭＡ発現細胞の特異的細胞殺滅を媒介する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２３】
６ｍｇ／ｋｇの用量でのｑ４ｄ×６の投与計画でマウスへ投与した場合に、抗体薬物複合体が少なくとも２０％、３０％、４０％または５０％の治癒率をもたらす、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２４】
標識、好ましくは、蛍光標識、酵素標識、放射性標識、核磁気共鳴活性標識、発光性標識または発色性標識に結合している、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２５】
凍結乾燥形態または水性形態で包装された、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２６】
滅菌形態である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体。
【請求項２７】
（ａ）請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体、および、薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤もしくは安定化剤、または
（ｂ）２つまたは３つ以上の異なる請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体の組み合わせ、および、薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤または安定化剤
を含む、組成物。
【請求項２８】
抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせをさらに含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
抗癌剤が細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせ、好ましくはドセタキセルである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせである、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
免疫刺激剤が、インターロイキン−２、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
コルチコステロイドがプレドニゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の１つまたは２つ以上の抗体薬物複合体と、１つまたは２つ以上の非複合抗ＰＳＭＡ抗体とを含む組成物。
【請求項３４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、ＰＳＭＡ発現細胞の増殖を阻害する方法に用いる組成物であって、前記方法が、ＰＳＭＡ発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させることを含む、前記組成物。
【請求項３５】
ＰＳＭＡ発現細胞が、前立腺腫瘍細胞、非前立腺腫瘍の新生脈管系の細胞、アンドロゲン依存性細胞またはアンドロゲン非依存性細胞である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
方法が、ＰＳＭＡ発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ＰＳＭＡ発現細胞の増殖を阻害するためのex vivoにおける方法であって、
ＰＳＭＡ発現細胞と、ＰＳＭＡ発現細胞の増殖を阻害するのに有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体とを接触させること
を含む、前記方法。
【請求項３８】
ＰＳＭＡ発現細胞が前立腺腫瘍細胞、非前立腺腫瘍の新生脈管系の細胞、アンドロゲン依存性細胞またはアンドロゲン非依存性細胞である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＰＳＭＡ発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、ＰＳＭＡ発現細胞において細胞周期停止をもたらす方法に用いる組成物であって、前記方法が、ＰＳＭＡ発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させることを含む、前記組成物。
【請求項４１】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、癌、任意に前立腺癌または非前立腺癌を処置する方法に用いる組成物であって、該非前立腺癌が、任意に、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、肉腫、乳癌、脳腫瘍、神経内分泌癌、結腸癌、精巣癌または黒色腫である、前記組成物。
【請求項４２】
方法が、癌を処置する他の治療剤を併用投与することを含み、該併用投与が抗体薬物複合体の投与前、投与中または投与後になされる、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
他の治療剤が、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調整剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
抗癌剤が、細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせ、好ましくはドセタキセルである、請求項３６もしくは４３に記載の組成物、または請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせである、請求項３６もしくは４３に記載の組成物、または請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
免疫刺激剤が、インターロイキン−２、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項３６もしくは４３に記載の組成物、または請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
コルチコステロイドがプレドニゾンまたはヒドロコルチゾンである、請求項３６もしくは４３に記載の組成物、または請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
治療剤がワクチン、好ましくはＰＳＭＡに対して免疫するワクチンである、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４９】
方法が、さらなる他の治療剤、好ましくはプレドニゾンを投与することを含む、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の抗体薬物複合体を含む、腫瘍の増殖を阻害する方法に用いる組成物であって、前記方法が、腫瘍の新生脈管系のＰＳＭＡ発現細胞と抗体薬物複合体とを接触させ、これにより、腫瘍増殖を阻害することを含む、前記組成物。
【請求項５１】
方法が、ＰＳＭＡ発現細胞と、抗癌剤、免疫刺激剤、免疫調製剤、コルチコステロイドまたはその組み合わせとを接触させることをさらに含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
（ａ）抗癌剤が、細胞毒性剤、腫瘍新生脈管系に作用する薬剤またはその組み合わせであり、
（ｂ）免疫調整剤が、サイトカイン、ケモカイン、アジュバントまたはその組み合わせであり、および／または
（ｃ）免疫刺激剤が、インターロイキン−２、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子−α、免疫刺激性オリゴヌクレオチドまたはその組み合わせである、請求項５１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
１つの態様において、カルボン酸アシル単位"Ａｎ"は、抗体またはその抗原結合断片に、抗体またはその抗原結合断片由来の硫黄原子を介して連結している：
【化１】
2013100314.tif 000005
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
本明細書中で用いる、寄託されたハイブリドーマまたはプラスミドの名称は、抗体の名称と相互的に用いてもよい。名称が抗体を称することを意図するか、または抗体をコードするまたは産生するプラスミドまたはハイブリドーマを称するかは、それぞれ、当業者には明らかである。さらに、抗体の名称は、表１で示す名称の短縮形であってもよい。例えば、抗体AB-PG1-XG1-006は、AB-PG1-XG1-006、PG1-XG1-006、XG1-006、006、などと称してもよい。もう１つの例として、抗体の名称Abgenix 4.232.3は、Abgenix 4.232.3、4.232.3、4.232.1、4.232、などと称してもよい。抗体の名称における変化形の全ては、同じ抗体を称するものであり、異なるものを称するものではないことを意図する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
ＣＤＲ、特にＣＤＲ３領域、そしてより特別には重鎖ＣＤＲ３は、抗体の特異性に寄与する。これらのＣＤＲ領域、特にＣＤＲ３領域は、抗体に抗原特異性を賦与するため、これらの領域を、他の抗体または抗原結合断片に組み込み、抗体またはペプチドに同一の抗原特異性を賦与することができる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨ、は、別々の遺伝子によりコードされるが、それらを、組換え手法を用い、ＶＬおよびＶＨ領域が対となり一価の分子を形成する単一のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）として知られる；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426；およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照）として作製することを可能とする合成リンカーにより結合することができる。かかる一本鎖抗体もまた、抗体の「抗原結合断片」の用語の範疇に包含されることを意図する。これらの抗体断片は、従来の手順、例えば本明細書中に引用文献として組み入れる、J. Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp 98-118 (N. Y. Academic Press 1983)において記載されるタンパク質分解断片化手順などの従来の手順を用いて、ならびに当業者に公知の他の技術により得られる。断片は、インタクト抗体と同様の方法で、有用性についてスクリーニングする。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
抗体は、いくつかの態様において、ＰＳＭＡ発現細胞の細胞溶解を推進する。細胞溶解は補体媒介性であってもよく、またはエフェクター細胞により媒介されてもよい。１つの態様において、細胞溶解を、生体、例えば哺乳類において実行することができ、そして、生細胞は腫瘍細胞である。抗体またはその抗原結合断片で標的化できる腫瘍の例は、前立腺、膀胱、膵臓、肺、大腸および腎臓癌、黒色腫および肉腫などの、ＰＳＭＡを発現する任意の腫瘍を含む（これはＰＳＭＡを発現する新生脈管系を有する腫瘍を含む）。１つの態様において、腫瘍細胞は前立腺癌細胞である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
本発明のＡＤＣは、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに複合した抗体またはその抗原結合断片を含む。抗体またはその抗原結合断片は、いくつかの態様において、ＭＭＡＥまたはＭＭＡＦに、以下の式（式１）で表される化合物と共に複合することができる。（式１）：−Ａｎ−Ｙｍ−Ｚｍ−Ｘｎ−Ｗｎ−、式中、Ａはカルボン酸アシル単位であり；Ｙはアミノ酸であり；Ｚはアミノ酸であり；ＸおよびＷはそれぞれ自壊的スペーサーであり；ｎは０または１の整数であり；およびｍは０あるいは１、２、３、４、５または６の整数である。本発明の複合体は、いくつかの態様において、式（式２）で表される。（式２）：Ｌ−｛Ａｎ−Ｙｍ−Ｚｍ−Ｘｎ−Ｗｎ−Ｄ｝ｐ、式中ＬはＰＳＭＡに結合する抗体またはその抗原結合断片であり、ＤはＭＭＡＥまたはＭＭＡＦであり、およびｐは１、２、３、４、５、６、７または８の整数である。他の構成要素は上記のとおりである。１つの態様において、カルボン酸アシル単位「Ａｎ」は、抗体または抗原結合断片に由来する硫黄原子を介して抗体または抗原結合断片に結合する：
【化７】
2013100314.tif 000006
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
塩は親化合物の所望の生物学的活性を保ち、いかなる好ましくない毒物学的効果も示さない（例えば、Berge, S.M., et al. (1977) J Pharm. Sci. 66: 1-19を参照のこと）。かかる塩の例は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など、ならびに非毒性有機酸、例えば脂肪酸、モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などに由来するものを含む。塩基付加塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カルシウム、マグネシウム、カルシウムなど、ならびに、非毒性有機アミン類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、チオロプロカイン(chioroprocaine)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどに由来するものを含む。