(57)【要約】      （修正有）【課題】容器内への酸素の流入を抑制できる液体包装体を提供する。【解決手段】本考案の液体包装体１は、液体容器組立体９と、液体容器組立体を内部に収容し、密閉状態を維持する、酸素遮断性の袋７とを備え、液体容器組立体は、ガラス製の容器２と、容器に充填された液体３と、容器の口部を封止するゴム栓４とを有し、袋は、透明かつ自立型であり、酸素透過度が１ｍＬ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下である。【選択図】図１
0003223227.tif 000002
【実用新案登録請求の範囲】
【請求項１】
液体容器組立体と、
前記液体容器組立体を内部に収容し、密閉状態を維持する、酸素遮断性の袋と、
を備え、
前記液体容器組立体は、
ガラス製の容器と、
前記容器に充填された液体と、
前記容器の口部を封止するゴム栓と、
を有し、
前記袋は、透明かつ自立型であり、酸素透過度が１ｍＬ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下である、液体包装体。
【請求項２】
前記容器は、透明バイアル容器である、請求項１に記載の液体包装体。
【請求項３】
前記袋の内部、かつ、前記容器の外部に配置された、脱酸素剤を、さらに備えた、請求項１又は２に記載の液体包装体。
【請求項４】
前記脱酸素剤は、前記容器の底部の下に配置されている、請求項３に記載の液体包装体。
【請求項５】
前記液体は、酸素感受性薬剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体包装体。
【請求項６】
前記液体は、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体包装体。
【考案の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本考案は、液体包装体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、容器に液体を充填し、当該容器の口部をゴム栓で封止してなる、液体包装体がある（例えば、特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１０―２３４８１９号公報
【考案の概要】
【考案が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上述のような液体包装体においては、ゴム栓を介して容器内に微量の酸素が流入するおそれがあるため、仮に容器内の液体が酸素と反応しやすいものである場合に、容器内の液体が、ゴム栓を介して容器内に流入する酸素と反応するのを十分に抑制できないおそれがあった。
【０００５】
本考案は、容器内への酸素の流入を抑制できる液体包装体を、提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本考案の液体包装体は、
液体容器組立体と、
前記液体容器組立体を内部に収容し、密閉状態を維持する、酸素遮断性の袋と、
を備え、
前記液体容器組立体は、
ガラス製の容器と、
前記容器に充填された液体と、
前記容器の口部を封止するゴム栓と、
を有し、
前記袋は、透明かつ自立型であり、酸素透過度が１ｍＬ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下である。
【０００７】
本考案の液体包装体において、
前記容器は、透明バイアル容器であると、好適である。
【０００８】
本考案の液体包装体において、
前記袋の内部、かつ、前記容器の外部に配置された、脱酸素剤を、さらに備えていると、好適である。
【０００９】
本考案の液体包装体において、
前記脱酸素剤は、前記容器の底部の下に配置されていると、好適である。
【００１０】
本考案の液体包装体において、
前記液体は、酸素感受性薬剤であると、好適である。
【００１１】
本考案の液体包装体において、
前記液体は、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液であると、好適である。
【考案の効果】
【００１２】
本考案によれば、容器内への酸素の流入を抑制できる液体包装体を、提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本考案の一実施形態に係る液体包装体を、斜め上から見た状態で示す、斜視図である。
【図２】図１の液体包装体を、正面から見た状態で示す、正面図である。
【図３】図１の袋を、単独で、斜め上から見た状態で示す、斜視図である。
【図４】図３の袋を、斜め下から見た状態で示す、斜視図である。
【図５】図１の液体容器組立体の上部を示す、縦断面図である。
【考案を実施するための形態】
【００１４】
本考案の液体包装体は、任意の液体に用いられてよいが、酸素と反応しやすい液体（例えば、酸素感受性薬剤）に用いられると特に好適であり、かつ／又は、注射用溶液に用いられると特に好適である。
以下、本考案に係る液体包装体の実施形態について、図面を参照しながら例示説明する。
各図において共通する構成要素には同一の符号を付している。
【００１５】
図１〜図５は、本考案の一実施形態に係る液体包装体１を説明するための図面である。図１及び図２は、本実施形態の液体包装体１を示している。図１及び図２に示すように、本実施形態の液体包装体１は、液体容器組立体９と、液体容器組立体９を内部に収容する袋７と、脱酸素剤８と、を備えている。ただし、液体包装体１は、脱酸素剤８を備えていなくてもよい。
【００１６】
図３及び図４は、袋７を単独で示している。図５は、液体容器組立体９の上部の縦断面を示している。
袋７は、液体容器組立体９を内部に収容した状態で、密閉状態を維持するように構成されている。ここで、袋７が、液体容器組立体９を内部に収容した状態で、「密閉状態を維持する」とは、すなわち、袋７が、開口を有しておらず、閉鎖した内部空間Ｓを区画しており、液体容器組立体９が袋７の内部空間Ｓ内に収容されていることを指す。
また、袋７は、酸素遮断性を有している。ここで、袋７が「酸素遮断性を有している」とは、すなわち、袋７の酸素透過度が低いことを指しており、具体的には、袋７の酸素透過度が１ｍＬ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下であることを指している。なお、「袋７の酸素透過度」とは、具体的に、袋７を構成するフィルムの酸素透過度を指す。
【００１７】
本実施形態において、液体容器組立体９は、容器２と、容器２に充填された液体３と、容器２の口部２１（図２、図５）を封止するゴム栓４と、金属キャップ５と、上キャップ６と、を有している。ただし、液体容器組立体９は、金属キャップ５と、上キャップ６とを、有していなくてもよい。
【００１８】
液体３は、本例において、注射用溶液である。また、液体３は、本例において、酸素と反応しやすいものであり、具体的には、酸素感受性薬剤である。ここで、「酸素感受性」とは、酸素と反応しやすいことを意味する。より具体的に、液体３は、本例において、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液である。ペメトレキセドは、抗癌剤である。ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液については、後にさらに詳しく説明する。
液体３は、本例のようにペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液であると好適であるが、それ以外の酸素感受性薬剤（例えば、エダラボン）でもよく、また、酸素感受性薬剤でなくてもよい。また、液体３は、本例のように酸素と反応しやすいものであると好適であるが、酸素と反応しやすいものでなくてもよい。また、液体３は、本例のように注射用溶液であると好適であるが、その他の用途の溶液であってもよい。
【００１９】
図２及び図５に示すように、容器２は、上下方向に延びる筒状（図の例では円筒状）の周壁部２３と、周壁部２３の下側の開放端面を塞ぐ底部２２と、周壁部２３の上端から上側に延びるとともに筒状（図の例では円筒状）をなす口部２１と、からなる。口部２１は、本例において、周壁部２３よりも小径である。口部２１は、その内周面によって、容器２の内部と外部とを連通させる孔２１ｈを区画している。
なお、本明細書において、「上下方向」とは、液体包装体１の容器２の中心軸線に平行な方向を指し、「上」とは、容器２の中心軸線方向における口部２１側を指し、「下」とは、容器２の中心軸線方向における底部２２側を指す。なお、液体包装体１は、保管される間、容器２の中心軸線方向が鉛直方向に平行となり、かつ、容器２の口部２１が容器２の底部２２に対し鉛直方向の上側に位置するように、指向されると好適である。ただし、液体包装体１は、保管される間、これとは異なる向きに指向されてもよい。
【００２０】
図５に示すように、本例において、ゴム栓４は、容器２の口部２１の上に位置し、口部２１の孔２１ｈを塞ぐ、封止部４１と、封止部４１から下側へ延在し、容器２の口部２１の内周面と係合する、脚部４２と、を有している。ただし、ゴム栓４は、容器２の口部２１を封止するものであれば、任意の構成を有していてよい。例えば、ゴム栓４は、脚部４２を有していなくてもよい。
ゴム栓４により、液体３が容器２の外に漏れるのを防止できる。また、ゴム栓４により、菌が容器２内に入るのを抑制できる。このことは、特に、液体３が本例のように注射用溶液である場合に好適なことである。
本例のように液体３が注射用溶液である場合、ゴム栓４は、医療用ゴム栓であると好適である。
【００２１】
図５に示すように、金属キャップ５は、ゴム栓４と容器２の口部２１との周りに加締められている。これにより、ゴム栓４と容器２の口部２１との間をさらに確実に流体密状態に維持でき、また、容器２内に菌が入るのをさらに抑制できる。金属キャップ５は、例えば、アルミニウム製であると好適である。
上キャップ６は、金属キャップ５の上から嵌め込まれている。上キャップ６は、例えば、樹脂製であると好適である。
【００２２】
ここで、本実施形態の効果について説明する。
まず、本実施形態によれば、液体包装体１が、液体容器組立体９に加えて、液体容器組立体９を内部に収容し、密閉状態を維持する、酸素遮断性の袋７を有している。これにより、仮に液体包装体１が酸素遮断性の袋７を備えていない場合に比べて、ゴム栓４を介した容器２内への酸素の流入を抑制できる。よって、例えば本例のように容器２内の液体３が酸素と反応しやすいものである場合に、容器２内の液体３が酸素と反応することを抑制できる。ひいては、液体３の保存安定性を向上できる。
なお、本例の液体３としての、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液は、酸素と非常に反応しやすいものである。ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液は、酸素と反応すると、変色（無色透明な状態から着色状態に変化）したり、不純物（類縁物質）を生成したりする。本考案者らは、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液が充填された容器の口部をゴム栓で封止してなる液体容器組立体のみからなる液体包装体の場合、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液が、ゴム栓を介して容器内に流入する微量な酸素と反応し、変色したり不純物を生成したりするおそれがあることを、新たに見出した。そして、この知見に基づき、本考案者らは、液体容器組立体９を酸素遮断性の袋７で覆うことにより、ゴム栓４を介した容器２内への酸素の流入を効果的に抑制でき、ひいては、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液が酸素と反応して変色したり不純物を生成したりするおそれを効果的に低減できることを、新たに見出し、本考案をするに至ったのである。
また、本実施形態によれば、液体包装体１が、液体容器組立体９を内部に収容する袋７を有しているので、仮に液体包装体１が横転又は落下しても、袋７がクッション機能を発揮するので、容器２が破損しにくい。また、仮に容器２が破損しても、容器２が袋７で覆われていることにより、容器２の破片や液体３が飛散するのを抑制できる。このことは、本例のように、液体３が、抗癌剤等の、一般的に触れると良くないとされるものである場合に、特に好適なことである。
【００２３】
袋７の酸素透過度は、上述のとおり１ｍＬ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下であり、袋７の酸素遮断性を向上させる観点から、好ましくは０．５ｍＬ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下であり、さらに好ましくは０．２ｍＬ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下である。
袋７を構成するフィルムの材料としては、例えば、アルミ箔、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン、エチレン・ビニルアルコール共重合体、無機蒸着フィルム（例として、アルミナ蒸着ポリエチレンテレフタレート、シリカ蒸着ポリエチレンテレフタレート等）のうちの少なくとも１つが好適である。袋７を構成するフィルムは、積層構造からなるものでもよいし、あるいは、単層構造からなるものでもよい。例えば、袋７を構成するフィルムは、蒸着ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の層とナイロン（ＯＮＹ）の層と直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）の層との積層構造からなるものとすることができる。
【００２４】
袋７は、図１〜図４の例のように、透明である。これにより、液体包装体１の保管期間中等において、袋７の内部を外から視認することができる。特に、容器２が透明である場合には、袋７の外から容器２の内部を視認することができ、ひいては、容器２内の液体３に異常（変色や不純物の生成等）が生じていないか等を確認することができる。このような観点から、容器２も、透明であると、好適である。ただし、容器２は、半透明であってもよいし非透明であってもよい。
また、視認性を向上させる観点から、袋７は、無色透明であると、より好適である。酸素遮断性があり、かつ透明なフィルムの材料としては、例えば、ナイロン、ポリ塩化ビニリデン、エチレン・ビニルアルコール共重合体、無機蒸着フィルム（例として、アルミナ蒸着ポリエチレンテレフタレート、シリカ蒸着ポリエチレンテレフタレート等）のうちの少なくとも1つが好適であり、より好適なのは、アルミナ蒸着ポリエチレンテレフタレートである。同様に、容器２も、無色透明であると、より好適である。ただし、袋７や容器２は、それぞれ、有色であってもよい。
【００２５】
袋７は、図１〜図４の例のように、自立型である。これにより、液体包装体１（ひいては液体容器組立体９）の横転を抑制でき、液体容器組立体９の姿勢を、容器２の底部２２が下側、容器２の口部２１が上側になるように、維持しやすくなる。よって、液体包装体１の保管がしやすくなる。また、液体包装体１の保管期間中等において、容器２内の液体３とゴム栓４とを非接触状態に維持することができるので、液体３とゴム栓４とが接触することにより生じ得る弊害（液体３の変性やゴム栓４の劣化等）を、抑制できる。
袋７を自立型とするための具体的な構成は、任意でよい。袋７が自立型の場合、袋７は、図１〜図４の例のように、容器２の周壁部２３を覆う側壁部７１ｗと、容器２の底部２２を下から支持する底壁部７２ｗと、を有し、少なくとも側壁部７１ｗ及び底壁部７２ｗによって、閉鎖した内部空間Ｓを区画すると、好適である。
より具体的に、図１〜図４の例において、袋７は、一対の側フィルム７１と、折り目７２ｖに沿って２つ折りされた状態で当該一対の側フィルム７１の下部どうしの間に配置された底フィルム７２とが、互いに一部分で熱溶着されてなる。袋７は、熱溶着されてなるシール部７３として、一対の側フィルム７１の上端部どうしが熱溶着されてなる上シール部７３ｕと、一対の側フィルム７１の左右両側の側端部どうしが熱溶着されてなる一対の側シール部７３ｓと、側フィルム７１の下端部と底フィルム７２の外周端部とが環状に熱溶着されてなる底シール部７３ｂと、を有している。側フィルム７１のうち、シール部７３よりも内側（内周側）の部分が、側壁部７１ｗであり、底フィルム７２のうち、シール部７３よりも内側（内周側）の部分が、底壁部７２ｗである。底シール部７３ｂは、底壁部７２ｗの外周端に沿って環状に形成されているとともに、底壁部７２ｗの外周端から下側へ延在している。本例においては、底シール部７３ｂが、その下の面（図示せず）と接触し、袋７を安定的に自立させるべく脚として機能する。
なお、自立型の袋の底シール部７３ｂが脚として機能し、液体容器組立体９が接地しない態様が好ましい。すなわち、液体容器組立体９が、底シール部７３ｂを介して配置されることで、当該液体容器包装体１が高所より落下した場合に、前記底シール部７３ｂがクッション機能を発揮して、容器２の破損を防止できることから好適である。
ただし、上述のように、袋７は、本例とは異なる任意の構成によって自立型とされてもよい。例えば、袋７は、底壁部７２ｗがその下の面（図示せず）と接触し、脚として機能するように構成されていてもよい。その場合、袋７は、底シール部７３ｂを有していなくてもよい。また、袋７は、側壁部７１ｗの上端部に、底壁部７２ｗと対向する上壁部を有していてもよい。また、袋７は、閉鎖した内部空間Ｓを区画できる限り、シール部７３を、任意の位置に有してよく、また、シール部７３を有していなくてもよい。
【００２６】
容器２は、本例において、ガラス製のバイアルとして構成されている。  容器２の形状は任意であり、例えば、容器２は、バイアル以外にも、シリンジとして構成されてもよい。ただし、容器２は、本例のようにバイアルとして構成されていると好適である。
容器２を構成し得るガラスとしては、例えばソーダライムガラス、ホウケイ酸ガラス等が挙げられる。
ガラス製の容器２は、ガラス成分（ケイ素）の溶出が抑制されたものであると好適であり、具体的には、水を充填し、封をした状態で、１２１℃で高圧蒸気滅菌処理を１時間行った後に水へ溶出するケイ素が１ｐｐｍ以下であることが好ましい。このことは、容器２内の液体３がペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液である場合に、特に好適である。ペメトレキセドは、二価金属イオンと錯体を形成し、不溶性微粒子を形成するためである。このようなケイ素の溶出が抑制されたガラス製の容器２としては、ガラス成分の溶出抑制等の目的に応じて表面処理されたものを用いることが好ましい。このような観点から、容器２は、ガラス製のバイアルとして構成される場合、例えば、ＶＩＳＴバイアル（大和特殊硝子（株）製）、ＶＩＡＬＥＸ（ニプロ（株）製）、ｔｙｐｅ１  ｐｌｕｓ（ＳＣＨＯＴＴ（株）製）などであると好適である。特に、容器２は、シリカで内面処理したホウケイ酸ガラスバイアルであることが好ましい。シリカで内面処理されたバイアルの例として、シリコートバイアル（不二硝子（株）製）が挙げられる。
【００２７】
容器２内への酸素の流入を抑制する観点から、ゴム栓４は、酸素遮断性が高い（すなわち、酸素透過量が低い）ものであることが好ましく、また、酸素透過量について温度依存性が低いことが好ましい。
具体的に、ゴム栓４は、６０℃で２週間の保存中にゴム栓４を通して容器２内へ透過する酸素の量が、０．００１３ｍｍｏｌ以下であるように構成されていると好適であり、０．００１０ｍｍｏｌ以下であるように構成されているとより好適であり、０．０００８ｍｍｏｌ以下であるように構成されているとさらに好適である。
ここで、ゴム栓４の酸素透過量は、以下の方法に従い算出する。
（ゴム栓４の酸素透過量）（ｍｍｏｌ）＝酸素増加量（体積％）÷１００×（容器２内の空隙容積）（ｍＬ）÷（０．０８２×（２７３＋温度（℃）））
酸素増加量（体積％）＝（６０℃で２週間保存後の空隙酸素濃度）（体積％）−（製造直後の空隙酸素濃度）（体積％）
ゴム栓４を構成するゴムとしては、任意でよいが、ブチルゴムが好ましく、フッ素樹脂によりラミネートされたブチルゴムがより好ましい。例えば、大協精工（株）製のＤ７１３及び／又はＤ７７７のフッ素樹脂により両面又は片面がラミネートされたゴムが好ましい。
ゴム栓４は、厚みが大きくなるほど、酸素透過量が低下する。ゴム栓４の接液する部分の最小の厚さは、１．５ｍｍ以上であると好適であり、２ｍｍ以上であるとより好適である。
また、ゴム栓４は、接液部分の面積が小さくなるほど、酸素透過量が低下する。ゴム栓の接液部分の面積は、容器２の口部２１の内径に依存するため、容器２の口部２１の内径が小さいほどゴム栓４の接液部分の面積が小さくなり、酸素透過量は低下する。従って、容器２の口部２１の内径は、２０ｍｍ以下が好ましく、１５ｍｍ以下がより好ましい。
【００２８】
図１及び図２に示す例のように、液体包装体１は、袋７の内部、かつ、容器２の外部に配置された、脱酸素剤８を、さらに備えていると、好適である。脱酸素剤８は、酸素を吸収する機能を有する。液体包装体１が脱酸素剤８を備えることにより、袋７の内部の酸素が脱酸素剤８により吸収されるため、容器２内への酸素の流入をさらに抑制でき、安定性をさらに向上させることができる。
【００２９】
脱酸素剤８としては、鉄系のもの、あるいは、非鉄系のものが挙げられる。鉄系の脱酸素剤８としては、例えば、鉄系自力反応型の脱酸素剤である、三菱ガス化学（株）製のエージレスＳ，ＳＰ、ＺＰ、Ｚ−ＰＫＣ、ＺＪ−ＰＴ、日本化薬フードテクノ（株）製のモデュランＳなどが挙げられる。
【００３０】
脱酸素剤８は、図１及び図２に示す例のように、容器２の底部２２の下に配置されていると、好適である。これにより、液体容器組立体９が脱酸素剤８を台座とすることで、袋７内の液体容器組立体９の設置が安定化する。また、脱酸素剤８が座布団のようなクッションとして機能するので、液体包装体１の落下時等において容器２の破損を抑制できる。
【００３１】
なお、容器２内の液体３が酸素と反応するのを抑制する観点から、容器２内の空隙（ヘッドスペース）の酸素濃度は、低いほうが好ましい。このような観点から、容器２内の空隙の酸素濃度は、１．０体積％以下であることが好ましく、０．５体積％以下であることがさらに好ましい。このことは、例えば、容器２内の空隙に、窒素やアルゴン等の不活性ガスを充填することで、達成することができる。
同様に、容器２内への酸素の流入を抑制する観点から、袋７の内部空間Ｓの酸素濃度は、低いほうが好ましい。このような観点から、袋７の内部空間Ｓの酸素濃度は、１．０体積％以下であることが好ましく、０．５体積％以下であることがさらに好ましい。このことは、例えば、上述のように、袋７の内部、かつ、容器２の外部に、脱酸素剤８を配置することで、達成することができる。
なお、容器２内の空隙の酸素濃度や、袋７の内部空間Ｓの酸素濃度は、酸素センサーを用いた酸素濃度測定器（例えば、ニードル式酸素センサーを接続した酸素濃度計（ＭｉｃｒｏｘＴＸ３、製造元：ＰｒｅＳｅｎｓ社））により測定することができる。
【００３２】
以下、液体３の一例としての、ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液について、さらに詳しく説明する。
ペメトレキセドは、代謝拮抗性抗腫瘍剤の有効成分として用いられている、化学名でＮ−［４−［２−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］Ｌ−グルタミン酸であり、その薬学的に許容できるその塩である。
ペメトレキセド２ナトリウムは、水溶液中において速やかに酸素による酸化反応を受けてしまい、類縁物質が生成してしまうため、一般的には凍結乾燥製剤として医療機関に提供されている。しかしながら、ペメトレキセド２ナトリウムを液体３として提供することで、医療機関における投与時の作業簡便化への要求に応えることができる。
前記薬学的に許容できる塩とは、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、モノエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、置換ピリジニウム塩などの医薬的に許容し得るアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩などが挙げられる。ナトリウム塩を用いることが好ましく、２ナトリウム塩であることが好ましい。すなわち、本考案において、ペメトレキセド２ナトリウム塩を用いることが好ましい。前記ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩は、無水物又は水和物や溶媒和物であっても良い。水和物としては２．５水和物や７水和物が知られており、特に限定なく用いることができる。
【００３３】
ペメトレキセドの濃度は５ｍｇ／ｍＬ以上で５０ｍｇ／ｍＬ以下に設定することが好ましい。より好ましくは、ペメトレキセド濃度として１０ｍｇ／ｍＬ以上で４０ｍｇ／ｍＬ以下である。
【００３４】
ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液は、溶媒を用いて調製されるとよい。該溶媒としては、非経口投与用溶媒として許容されるものであれば特に限定されずに用いることができる。例えば、水、エタノール、ポリソルベート８０、マクロゴール類、グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上の混合溶媒であっても良い。溶媒としては、非経口投与可能な品質であることが好ましい。特に好ましい溶媒としては、水を主成分とする含水溶媒である。溶媒として水のみを用いる態様であっても良い。
【００３５】
ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液は、医薬品として認容される添加剤を含んでいても良い。特に非経口投与が可能なものであれば、特に限定されず用いることが出来る。添加剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、安定化剤を含んでいても良い。
抗酸化剤とは、有効成分の酸化による分解を抑制するために用いられる添加剤である。例えば、アスコルビン酸、システイン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、クエン酸、チオグリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、メチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエンなどがあげられる。
緩衝剤とは、ｐＨを一定に保つために使用される添加剤である。例えば、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩などが用いられる。
ｐＨ調節剤とは、設定したｐＨの範囲内にするために、使用される添加剤である。例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸やその塩、リン酸やその塩、クエン酸やその塩、酒石酸やその塩などが用いられる。
等張化剤とは、血清の浸透圧に近づけるために使用される添加剤である。例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、グリセリン、果糖、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、ニコチンアミド、ブドウ糖、精製白糖、マンニトール、マクロゴールなどがあげられる。
キレート剤とは、金属イオンと錯体を形成することで、金属イオンの存在による分解を間接的に抑制する添加剤である。例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、クエン酸やその塩、酒石酸やその塩、グルコン酸やその塩などがあげられる。
安定化剤は、有効成分の分解抑制、粒子の安定化等種々の目的に応じて使用される。例えば、アセチルトリプトファン、アラニン、アルギニンやその塩、アルブミン、安息香酸やその塩、イノシトール、エタノール、ヒスチジンやその塩、果糖、カルジアミドナトリウム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、キシリトール、グリシン、グルタミン酸やその塩、クレアチニン、リン酸二水素ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジエタノールアミン、ジエチレントリアミン五酢酸、シスチン、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カルシウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、ゼラチン、ソルビタン酸脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、チオシアン酸カリウム、デキストラン、糖酸カルシウム、トリエタノールアミン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホシレート、ニコチン酸アミド、乳酸、乳糖、尿素、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、氷酢酸、ブチルヒドロキシアニソール、プロピレングリコール、ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、マクロゴール類、マルトース、ピロリン酸ナトリウム、マレイン酸、リン酸やその塩、メグルミン、メタスルホ安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、リジン塩酸塩、硫酸マグネシウムなどがあげられる。
ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩を含有する溶液は、酸化を受けやすい有効成分を用いた溶液製剤であることから、抗酸化剤を含有することが好ましい。
【００３６】
本考案の液体包装体は保存安定性に優れ、特に酸素感受性薬剤を有効成分とする液体医薬製剤として有用である。具体的には、ペメトレキセド２ナトリウムの水溶液をガラスバイアルに充填して封止した液体製剤の場合、アルミナ蒸着ＰＥＴ／ＯＮＹ／ＬＬＤＰＥ製の袋（酸素透過度が０．２ｍＬ／ｍ2／２４ｈｒ・ａｔｍ）に脱酸素剤とともに封止した医薬製剤包装体は、２５℃保存において１．５年以上で類縁物質の生成が抑制され、該溶液の着色は認められなかった。また、その保存安定性効果は、４０℃／６カ月、６０℃／１カ月でも同様の保存安定性が確認できた。
これに対し、酸素遮断性の袋で包装していない裸バイアル製剤の場合、４０℃保存条件において、３カ月で類縁物質の顕著な増加と共に、溶液の着色が認められた。また、２５℃では９カ月で類縁物質の顕著な増加と共に、溶液の着色が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本考案の液体包装体は、任意の液体に用いられてよいが、酸素と反応しやすい液体（例えば、酸素感受性薬剤）に用いられると特に好適であり、かつ／又は、注射用溶液に用いられると特に好適である。
【符号の説明】
【００３８】
１  液体包装体
２  容器
２１  口部
２１ｈ  孔
２２  底部
２３  周壁部
３  液体
４  ゴム栓
４１  封止部
４２  脚部
５  金属キャップ
６  上キャップ
７  袋
７１  側フィルム
７１ｗ  側壁部
７２  底フィルム
７２ｗ  底壁部
７２ｖ  折り目
７３  シール部
７３ｓ  側シール部
７３ｂ  底シール部
７３ｕ  上シール部
７Ｓ  内部空間
８  脱酸素剤
９  液体容器組立体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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