(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体、またはエナンチオマー的に純粋若しくは濃縮された形態の下記の一般式（I’）の化合物であって、何れの形態においても遊離の塩基または塩の形態である、前記化合物：
0004215278.tif 000007
（式中、Zはグルコース残基またはグルクロニド残基であって、前記グルコース残基またはグルクロニド残基の１位の炭素が酸素原子を介して結合に関与している。）。
【請求項２】
ジアステレオマーの対の形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
塩が生理的に許容できる酸の塩の形態である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
4-[[3-[[4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]-ベンゼンカルボキシイミダミド-O-グルクロニド。
【請求項５】
4-[[3-[[4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]-ベンゼンカルボキシイミダミド-O-グルコース。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なピラノシド誘導体、その調製方法および医薬組成物における使用に関する。この新規なピラノシド誘導体は一般式（I）の、ラセミ体の形態、エナンチオマーとして純粋なまたは濃縮された形態（場合によってはジアステレオマーの１対としてでもよい）、遊離の塩基または塩の形、好ましくは生理学的に許容できる酸の塩の形で得られる。
0004215278.tif 000002
（式中、ｌ、ｍおよびｎは互いに独立に０、１、２、３および４から選ばれる整数を表し、ｌ＋ｍ＋ｎ≦４である。）
本発明による化合物は強力なLTB4-アンタゴニストである。特に、実施例１の化合物はin vivoでLTB4-アンタゴニスト化合物の代謝産物として得られ、レセプター結合実験においては1.0nMというKj値を有する。
分かってきたように、式Ｉの化合物は治療分野において多くの用途があることが特徴である。特にLTB4-レセプター-アンタゴニスト特性が重要な役割を演じる応用例には特に触れておく必要がある。具体的にはその例として、関節炎、喘息、慢性気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド消炎性剤によって誘導される胃又は腸疾患、嚢胞性繊維症、アルツハイマー病、急性循環不全（shock）、再灌流障害／虚血、アテローム性動脈硬化症、および多発性硬化症が挙げられる。
この新規な化合物は、（転移のような）細胞が血液中から脈管内皮を通って組織へ移行することが重要である疾患または状態、および、LTB4または（12-HEREのような）他の分子とLTB4-レセプターの組が細胞増殖に影響を与える（慢性骨髄性白血病のような）疾患または状態を治療するためにも用いられてよい。
この新規な化合物は他の活性な物質、例えば、前述のものに使用される物質、または例えば、抗アレルギー剤、分泌遮断剤（secretolytics）、β2-アドレナリン作動神経剤、吸入用ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、および／またはPAF-アンタゴニストと組み合わせて使用してもよい。これらは局所、経口、経皮、鼻腔内噴霧、または非経口的経路で投与されてよい。
この比活性はWO 93/16036（この内容は本明細書に含まれるものとする）15頁〜17頁に記載されているようなテストを用いて薬理的または生化学的に調べられることがある。
治療用または予防用量は個々の化合物の効力と患者の体重に依存するだけでなく、疾病の性質と重篤度に依存する。経口投与のためには、用量は10〜500mgであり、好ましくは20〜250mgである。吸入のためには約0.5〜25mg、好ましくは約2〜20mgの作用物質を患者に与える。
吸入液は一般に約0.5〜５％の作用物質を含む。この新規な化合物は通常の調製、例えば通常又はコーティング錠剤、カプセル、ドロップ、散薬、顆粒、溶液、エマルジョン、シロップ、吸入用エアロゾル、軟膏または坐薬として投与してもよい。
以下の実施例はこの調製物の可能な製剤方法のいくつかを示すものである。
製剤例
１．錠剤
成分：
本発明の活性物質      20重量部
ステアリン酸          ６重量部
グルコース            474重量部
これらの原材料を通常の方法で処理して500mgの重量の錠剤を成型する。所望であれば活性物質の含有量を増加または低減させてもよく、それに従ってグルコース含有量を低下または増加させる。
２．坐薬
成分：
本発明の活性物質                  100重量部
ラクトース（粉末化したもの）      45重量部
ココアバター                      1555重量部
これらの原材料を通常の方法で処理して1.7gの重量の坐薬を成型する。
３．吸入用の粉末
微粉にした活性物質粉末（式Ｉの化合物；粒子サイズ約0.5〜７μm）を5mgの量で、所望であれば微粉ラクトースを添加して硬質ゼラチンカプセルに充填する。この粉末は通常の吸入器、例えばDE-A 33 45 722（これは本明細書中に含まれるものとする）による吸入器から吸入される。
本発明の化合物はそれ自体は先行技術において知られた方法によって調製される。従って、下記の一般式Ｉの化合物は、4-[[3-[[4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]-ベンゼンカルボキシイミダミドと下記の一般式IIのグルコース誘導体と反応させることにより調製される。
0004215278.tif 000003
（式中ｌ、ｍおよびｎは本明細書中で前に定義したとおり）
0004215278.tif 000004
（式中、
ｎ＞０のときはカルボキシルキはＣ1〜4アルキルエステルの形で保護されていてもよく、ヒドロキシル基は脂肪族または芳香族カルボン酸のアシル基の形で保護されていてもよく、Ｘはフェノキシドから転換されるフェノキシド酸素で置換されていてもよい脱離基を示し、エステル基はけん化されていてもよい。）
本発明の化合物は保護されていてもよいグルコース誘導体（II）と上述のフェノールとからAg2OまたはCdCO3のような塩基性重金属化合物を用いてトルエンまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で調製することもできる。生成物からけん化によって保護基を除去してもよい。
化合物（I）は式（II）の誘導体と上述のフェノールから、例えば、BF3、AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4のようなルイス酸を用い、またはこれらのルイス酸のアルコキシ誘導体から、トルエン、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で調製することもできる。
さらに、本発明の化合物は保護されていてもよい誘導体（II）（式中、X=OH）と上述のフェノールとから、メタンスルホン酸またはテトラフルオロホウ酸のような酸触媒を用いて、または、例えばBF3、AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4のようなルイス酸を用いて、またはこれらのルイス酸のアルコキシ誘導体から、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アルキル置換芳香族炭化水素のような不活性溶媒中で、またはハロゲン化炭化水素中で調製してもよく、トルエンまたはジクロロメタン中で調製するのが好ましい。
上述の調製過程中のＣ1〜4アルキルは一般に１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝の炭化水素基を表し、１以上のハロゲン原子（フッ素が好ましい）で置換されていてもよく、互いに同一でも異なっていてもよい。例として以下の炭化水素基が含まれる：メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルおよび1,1-ジメチルエチル。
本発明の化合物は先行技術において知られている化合物から出発して、特に以下の実施例に記載した方法を用いて調製することができる。この方法の他の種々の実施態様は与えられた記載から当業者には明らかであろう。しかしながら、これらの実施例および関連する記載は単に説明のために提供されるものであり本発明を限定するものとみなしてはならない。
実施例
0004215278.tif 000005
4-[[3-[[4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]-ベンゼンカルボキシイミダミド-O-グルクロニド
1000mlのジメトキシエタン中37.8gの4-[[3-[[4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]-ベンゼンカルボキシイミダミドにナトリウムメトキシドの30％メタノール溶液を加え、混合物を10分間撹拌した。-10℃に冷却した後、32.4gのメチルアセトブロモ-α-D-グルクロネートを加え、混合物を48時間環境温度で撹拌した。水100ml中の3.5gのLiOH溶液を加えた後、この混合物を更に48時間撹拌し、環境温度にて減圧下で溶媒を蒸留した。残渣を200mlの溶離液Ｈに溶解し1)、水性相沈殿物を分離した。この物質を調製用薄層プレートを用いてクロマトグラフィーにかけ、メタノールで抽出し、水で結晶化させて単離した。収量：5.3g（Mp．205℃（分解））。
1) n-ブタノール36部、ギ酸15部、水15部、アセトン15部、クロロホルム５部を一緒に合わせ、激しく振盪し、３日後に水性相沈殿物を分離した。
0004215278.tif 000006
4-[[3-[[4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]-ベンゼンカルボキシイミダミド-O-グルコース
この化合物は実施例１の方法により、4-[[3-[[4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]-ベンゼンカルボキシイミダミドとテトラアセチルブロモグルコースから調製される。