(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）粘度を調整することができる媒質に結晶させる物質を溶解し、
ｂ）ゲルの剪断速度１秒−１での見掛け粘度が２５〜９０Ｐａ．ｓの範囲になるまで媒質の粘度を調整するための手段を適用し、
ｃ）結晶を成長させ、
ｄ）流体の剪断速度１秒−１での見掛け粘度が２５Ｐａ．ｓ未満になるまで媒質の粘度を調整するための手段を適用し、
ｅ）結晶を回収する
ことを含んでなる、結晶化法。
【請求項２】
媒質の粘度を調整するための手段が、温度変化、超音波、チキソトロピー性、エレクトロ−レオロジー、機械的剪断、化学添加剤、またはｐＨ変化である、請求項１に記載の結晶化法。
【請求項３】
媒質の粘度を調整するための手段がｐＨ変化である、請求項２に記載の結晶化法。
【請求項４】
媒質がカーボマーの水溶液である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶化法。
【請求項５】
カーボマーがCarbopol 934ＴＭである、請求項４に記載の結晶化法。
【請求項６】
結晶させる物質が、吸入医薬組成物での使用に適する薬剤物質または薬剤粒子のキャリヤーである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶化法。
【請求項７】
結晶させる物質がラクトース、ラクトース一水和物、サルブタモールスルフェート、またはイプラトロピウムブロミドである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶化法。
【請求項８】
結晶を濾過収集によって回収する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の結晶化法。
【請求項９】
ａ）結晶させる物質を、粘度がｐＨ依存的である媒質の水溶液に溶解し、
ｂ）ゲルの剪断速度１秒−１での見掛け粘度が２５〜９０Ｐａ．ｓの範囲になるまで媒質のｐＨを調整し、
ｃ）結晶を成長させ、
ｄ）流体の剪断速度１秒−１での見掛け粘度が２５Ｐａ．ｓ未満になるまで媒質のｐＨを調整し、
ｅ）結晶を回収する
ことを含んでなる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶化法。
【請求項１０】
媒質がカーボマーの水溶液である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶させる物質がフルチカゾンプロピオネートまたはサルメテロールキシナフォエートである、請求項１または２に記載の結晶化法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法によって得られるラクトース一水和物結晶。
【請求項１３】
吸入用の粉末処方物に使用される、請求項１２に記載のラクトース一水和物結晶。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法によって得られるサルブタモールスルフェート、オキシトロピウムブロミド、またはイプラトロピウムブロミド結晶。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の方法によって得られるフルチカゾンプロピオネートまたはサルメテロールキシナフォエート結晶。
【請求項１６】
吸入用の粉末処方物に使用される、請求項１４に記載のサルブタモールスルフェート、オキシトロピウムブロミド、またはイプラトロピウムブロミド結晶。
【請求項１７】
吸入用の粉末処方物に使用される、請求項１５に記載のフルチカゾンプロピオネートまたはサルメテロールキシナフォエート結晶。
【請求項１８】
請求項１２に記載のラクトース一水和物結晶、および／または請求項１４に記載のサルブタモールスルフェートまたはイプラトロピウムブロミド結晶を含んでなる、吸入によって投与するための医薬処方物。
【請求項１９】
請求項１２に記載のラクトース一水和物結晶、および／または請求項１５に記載のフルチカゾンプロピオネートまたはサルメテロールキシナフォエート結晶を含んでなる、吸入によって投与するための医薬処方物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、表面平滑性、粒度(size)、形状、および結晶化度が制御された結晶の改良製造法に関する。本発明は、このような結晶を含んでなる組成物、および改良された医薬組成物を製造するためのある種の結晶の使用にも関する。
【０００２】
米国特許第５２５４３３０号明細書には、キャリヤー粒子の皺を減少させることにより、キャリヤー粒子を含んでなる組成物からの薬剤粒子の再分散が容易になることが開示されている。この文献には、粒状砂糖結晶（好ましいキャリヤー粒子）の製造法が記載されている。この方法は、少なくとも等容積の水不混和性有機溶媒と、所定量の水および有機溶媒のいずれとも混和性の溶媒を加えることによる飽和水溶液からの結晶化を包含する。溶媒混合物は、結晶化および結晶成長の期間中激しく攪拌するのが好ましい。しかしながら、この文献に忌諱されているキャリヤー粒子は、粒度が可変のものである（５〜１０００μｍ）。
【０００３】
溶液から物質を結晶させるには、一定攪拌を行って、ケーキ形成や他の非分散性凝集体の形成が起こらないようにするのが重要である。しかしながら、機械的攪拌は溶液にランダムなエネルギー変動(random energy fluctuation)を生じ、局部濃度の不均質分散を引起す可能性がある。こうした仮定は、過飽和溶液は容器の側面を軽く叩くだけで凝集を誘発することができるという減少によって支持される。機械的攪拌によって誘発された局部濃度の変動は、成長速度が主としてその周囲の溶液の過飽和状態に依存しているので、結晶の不均質成長を生じることがある。従って、不均質成長により、異なった粒度や不規則な形状の結晶が生成することになるが、これらはいずれも結晶化を攪拌下で行うときによく見られていることである。更に、機械的攪拌は、二次的凝集を誘発することが知られており、これは現存する結晶の存在下で起こるものである(Larson, Chem. Eng. Commun., 1981, 12: 161)。従って、結晶が一定攪拌下、懸濁液中で成長しているときには、追加の核が結晶粒度分布(crystal sizedistribution)に連続的に加えられることになる。核形成段階でも核の成長と直接競合して利用可能な過飽和を消耗させるので、新たに生成した結晶は以前から存在する結晶より小さな程度にしか成長しない。これにより、最終的な結晶の粒度分布が更に広くなる。従って、機械的攪拌では、小さな結晶が大きな部分を占める広い粒度分布を有する結晶がほとんど常に生成し、このことは、一定攪拌下で調整されるラクトースの粒度分布から確かめられる(Valle-Vega and Nickerson, J. Food Sci., 1977; 42; 1069-1072)。吸入エアゾール用のキャリヤー粒子としての使用を目的とするラクトース粒子の大半は６３〜９０μｍの粒度を有する必要があるので、ラクトース粒子の製造ではこのような粒度分布は避けるべきである。結晶の形状は、主として結晶を成長させた環境の過飽和によって決定される。過飽和状態に差があれば、様々な形状および表面の肌理のラクトース結晶が生成することが予想される。このような形態学的特性を有する結晶は、任意の付着薬剤粒子のキャリヤー粒子として用いるときには矛盾した行動が見られる。
【０００４】
機械的攪拌（または攪拌混合）では、存在している結晶同士、結晶と容器の壁、および結晶と任意の攪拌装置との間で衝突も起きる。衝突エネルギーは、小結晶片を砕き、それが次に懸濁液中に分散されることがある。砕かれた結晶部分は、新たな結晶が成長するための安定な胚として作用することがある。壊れた結晶表面上の砕かれた部位は、新たな結晶が成長するための核として作用することもある。新たな結晶が大きな結晶のあらゆる砕かれた部位から成長するものではないにしても、これらの砕けた面は不規則な成長をして、影響を受けた結晶の粒子形状および表面の肌理の不規則性が増加する。従って、十分に確定された形態学を有する結晶を生成させるには、攪拌手段の全くない静止状態にある系(undisturbed system)から結晶化を行うのが有利なことがある。
【０００５】
静止状態にある系で非分散性凝集体を全く形成することなく結晶を成長させるため、以前は結晶をゲルに懸濁させていた（Mullin著、結晶化(Crystallization) （第三版）、Butterworth-Heinemann Ltd.、オックスフォード、１９９３年）。ゲルは成長する結晶の保護障壁となり、結晶性分子を一様に拡散させることができる。ゲルは、溶液に外部から動揺を与えることなく、結晶が成長することができ、従って、機械的攪拌の使用に関連した主要な問題点の幾つかを解決することができる均質な環境を提供することが期待される。結晶は停滞した懸濁液中にあるので、個々の結晶は破損なしに成長して成熟する。この方法で調整した結晶は、機械的攪拌下で得たものと比較して、常により規則的形状と滑らかな表面を有する。従って、ゲルからの結晶化は、十分に確定した形態学を有する大きな単結晶を選るのに広く用いられてきた。更に、二次的核形成は、攪拌下での溶液の場合に比較して、ゲル中では遙かに少ない程度でしか起こらない。このような核形成が阻害されることにより、最終粒子の粒度分布を一層狭くすることができる。α−ラクトース一水和物の単結晶は、０．７％（ｗ／ｗ）寒天ゲル中で成長させた(Wong and Aulton, J. Pharm. Pharmacol., 1987; 39 (suppl.); 124P)。しかしながら、寒天は医薬用賦形剤ではないので、寒天ゲルの使用が吸入器用のキャリヤーとして用いるためのラクトース粒子の調製に適していることが分からないことがある。寒天は普通に用いられる有機溶媒のほとんどにも不溶性であり、このために結晶表面から吸着した寒天ゲルを除去することが非常に困難になる。
【０００６】
従って、結晶化の際に攪拌の手段を用いることなく結晶を成長させることができかつ結晶を多量に提供する方法が求められている。
【０００７】
意外なことには、本発明者らは、結晶化および結晶成長の際に機械的攪拌または攪拌混合を行うことなく結晶を調整することができる方法を見出した。このようにして得た結晶は、粒度および形状が大きく変動するという欠点を解決しており、表面平滑性および結晶化度が改良されており、細長い形状を有する。このような結晶が特に有利な分野、例えば吸入医薬処方物で用いられるキャリヤーおよび薬剤粒子、および塗料の添加剤がある。
【０００８】
本発明は、結晶化法であって、
ａ）粘度を調整することができる媒質に結晶させる物質を溶解し、
ｂ）剪断速度１秒−１での見掛け粘度が２５〜９０Ｐａ．ｓの範囲のゲルになるまで媒質の粘度を調整するための手段を適用し、
ｃ）結晶を成長させ、
ｄ）剪断速度１秒−１での見掛け粘度が２５Ｐａ．ｓ未満の流体になるまで媒質の粘度を調整するための手段を適用し、
ｅ）結晶を回収する
ことを含んでなる、結晶化法を提供する。
【０００９】
媒質の粘度を調整するための手段は、例えば温度変化、超音波、チキソトロピー性、エレクトロ−レオロジー（電流の負荷）、機械的剪断、化学添加剤（例えば、塩化ナトリウムまたはエタノール）、またはｐＨ変化である。好ましくは、媒質の粘度を調整するための手段は、ｐＨ変化である。
【００１０】
媒質は、ポリマーの水溶液または有機溶液の形態であることができる。好ましくは、媒質は、ポリマーの水溶液である。
【００１１】
結晶させる物質は、薬剤物質、化学中間体、賦形剤、例えば吸入医薬組成物で用いるのに適する薬剤粒子のキャリヤーであることができ、または例えば塗料用添加剤であることができる。好ましくは、結晶させる物質は、水溶性薬剤または薬学上許容可能なキャリヤーである。
【００１２】
結晶は、当該技術分野で知られている標準的手法によって取得することができる。例えば、結晶は、濾過、遠心分離によって回収することができ、または上清を傾瀉し、結晶を乾燥することによって回収することができる。
【００１３】
多数の医薬品、特に喘息のような呼吸器疾患の治療薬は、吸入によって投与される。この薬剤は標的器官に直接作用するので、非常に少量の活性成分を用いることによって、全身的吸収の結果として引起される可能性のある副作用を最小限に止めることができる。この投与経路の効果は、肺にとって利用可能な適当かつ調和した調剤の作成において見られる問題によって限定されている。現在利用可能な送出装置は、加圧計量投薬量吸入器、ネブライザー、および乾燥粉末吸入器である。
【００１４】
計量投薬量吸入器には、指導および吸入を良好に調整して一定投薬量を投与することが必要である。この調整は、患者によっては困難なことがある。ネブライザーは有効であるが、比較的高価であり、嵩張るものであるため、主として病因で使用される。様々な乾燥粉末吸入器が開発されており、乾燥粉末吸入器は薬剤粒子の微細な雲を生成するには、患者の吸入作用に依存しているので、計量投与量吸入器の使用に伴う調整の問題は適用されない。
【００１５】
吸入によって投与される薬剤は、肺への浸透を最大にするため、粒度を制御したもの、好ましくは直径が１〜１０μｍの範囲のものであるべきである。不運なことには、この粒度範囲の粉末、例えば超微粉砕粉末は、嵩容積が高くまた個々の粒子間の凝集力のため流動特性に極めて乏しい。これらの特性によって、医薬品粉末の製造の際に取扱いおよび計量が困難になり、最も重要なことには、粉末の吸入器への正確な調合に悪影響を及ぼす。乾燥粉末医薬処方物の流動性を改良するため、多くの提案が文献に報告されている。
【００１６】
英国特許第１５２０２４８号明細書には、吸入器のリザーバー内では十分な流動性を有するが、装置のマウスピースの動揺気流に導入されると内部凝集性が十分に低いため更に微細な粒子に分解する微細粉末状のナトリウムクロモグリケートの軟質ペレットの製造が記載されている。多数の他の公表特許出願明細書では、例えば英国特許第１４０２４２３号明細書では、キャリヤー材料の使用、例えば英国特許第１２４２２１１号明細書、英国特許第１３８１８７２号明細書、英国特許第１４１０５８８号明細書、英国特許第１４７８０２０号明細書および英国特許第１５７１６２９号明細書では、特に粒度が所定範囲内に入る粒子の粗めのキャリヤーが示唆されている。ＷＯ８７／０５２１３号明細書には、１種類以上の固形の水溶性希釈剤と滑沢剤との凝塊を含んでなるキャリヤーが記載されており、欧州特許第０２６０２４１号明細書には、脂質を基剤とする乾燥粉末組成物が記載されており、米国特許第５１４３１２６号明細書には、ホルモテロールおよびラクトースの流動性粒子凝集体の製造法が記載されている。不運なことには、薬剤および賦形剤の粒度および薬剤対賦形剤の比の選択には、計量のための適正な嵩および流動特性および吸入気流中の微粒子薬剤の所望な再分散性との間の妥協を伴う。
【００１７】
意外なことには、本発明の方法は、粒度および形状が制御され、表面平滑性および結晶化度が改良され、細長い形状を有する薬剤またはキャリヤーの結晶を生成するのに用いることかできる。このような結晶により、吸入用の組成物の処方の問題点の幾つかが解決される。
【００１８】
好ましい態様では、本発明は、結晶化法であって、
ａ）結晶させる物質を、粘度がｐＨによって変化する媒質の水溶液に溶解し、
ｂ）剪断速度１秒−１での見掛け粘度が２５〜９０Ｐａ．ｓの範囲のゲルになるまで媒質のｐＨを調整し、
ｃ）結晶を成長させ、
ｄ）剪断速度１秒−１での見掛け粘度が２５Ｐａ．ｓ未満の流体になるまで媒質のｐＨを調整し、
ｅ）結晶を回収する
ことを含んでなる、結晶化法を提供する。
【００１９】
好ましくは、結晶化させる物質は、乾燥粉末吸入器組成物でキャリヤーまたは薬剤として用いるのに適した材料である。好ましいキャリヤーとしては、マンニトール、アラビノース、キシリトールおよびデキストロースのような単糖類およびそれらの位置水和物、ラクトース、マルトースおよびスクロースのような二糖類、および澱粉、デキストリンおよびデキストランのような多糖類が挙げられる。更に好ましいキャリヤーは、グルコース、フルクトース、マンニトール、スクロースおよびラクトースのような粒状の結晶性糖を含んでなる。特に好ましいキャリヤーは、ラクトースおよびラクトース一水和物である。
【００２０】
好ましくは、キャリヤーの粒子の平均粒度は、質量によって分布したときには、５〜１０００μｍの範囲であり、更に好ましくは５０〜２５０μｍの範囲であり、最も好ましくは５０〜１００μｍの範囲である。典型的には、粒子の少なくとも９５％は、この範囲内に収まる粒度のものである。
【００２１】
本発明による粉末組成物で投与することができかつ本発明により結晶化させることもできる好ましい薬剤としては、吸入によって有用に送出される任意の薬剤、例えば鎮痛薬、例えばコデイン、ジヒドロモルフィン、エルゴットアミン、フェンタニルまたはモルフィン；狭心症製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えばクロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル；感染防止薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症薬、例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張薬、例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン；イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６［２−（２−ピリジニル）エトキシ）ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えばアミロリド；抗コリン作動薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネート、またはテオフィリン；および治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが挙げられる。場合によっては、薬剤を塩の形態で（例えば、アルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば水和物）として用い、薬剤の活性および／または安定性を最適にすることができる。
【００２２】
本発明による粉末組成物を用いて投与するための特に好ましい薬剤としては、吸入療法による喘息などの呼吸器疾患の治療に用いられる抗アレルギー薬、気管支拡張薬、および抗炎症性ステロイド、例えばクロモグリケート（例えば、ナトリウム塩として）、サルブタモール（例えば、遊離塩基として、または硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナフォエート塩として）、テルブタリン（硫酸塩として）、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、ベルコメタゾンジプロピオネート（例えば、一水和物として）、フルチカゾンプロピオネート、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６［２−（２−ピリジニル）エトキシ）ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノールが挙げられる。サルメテロール、サルブタモール、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒和物が、特に好ましい。最も好ましいものは、フルチカゾンプロピオネート、サルメテロールキシナフォエート、サルブタモールスルフェート、およびイプラトロピウムブロミドである。
【００２３】
乾燥粉末吸入処方物でキャリヤーとして用いることを目的とする結晶を調整するのに用いられる媒質は、少なくとも下記の基準に適合するのが好ましい。第一に、媒質は、内服用の医薬成分として用いるのに適当なものとする。第二に、この媒質は、好ましくは結晶表面から効率的に除去することができ、結晶の如何なる物理化学的特性にも影響を与えず、最も重要なことは、このような化合物を気道に導入する可能性を最小限にするものでなければならない。第三に、この媒質の粘稠性または粘度を制御して、結晶化の後に、結晶の形態学を変化させるような過酷な処理を行うことなく、結晶の大部分を回収することができる。
【００２４】
好ましくは、この媒質を含んでなるポリマーは、カーボマーである。カーボマーは、アルキルスクロースまたはペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋したポリアクリル酸ポリマーであり、上記の基準に適合する媒質を提供する。カーボマーは、医薬産業において、懸濁剤、乳化剤または錠剤結合剤として広汎に用いられてきた。カーボマーゲルは、粘膜粘着性薬剤放出処方物の生物粘着性ビヒクルとして、適用部位における薬剤の滞留を引き延ばすのにも用いられた。カーボマーゲルの粘度はポリマー濃度によって変化することが知られており(Barry and Meyer, Int. J. Pharm., 1979; 2; 1-25)、従って、結晶成長を実質的に阻害することなく結晶を懸濁することができる最小粘度を得ることができる。カーボマーの粘度は、溶液のｐＨ値と可逆的に変化する(Barry and Meyer, Int. J. Pharm., 1979; 2; 27-40)。カーボマーは水に分散して、低粘度の酸性コロイド溶液を形成し、これを中和すると、極めて粘稠なゲルを生成する。粘度はｐＨ６〜１１で最大に達するが、ｐＨが３未満または１２を上回る場合にはかなり減少する。従って、結晶化は、中和したカーボマーゲルで行うことができる。その後、ゲルを酸性にすることによって流体に転換し、結晶を容易に取得できるようにすることができる。結晶の表面から媒質を除去するためには、カーボマーが可溶性であるが、結晶は不溶性である溶媒が必要である。カーボマーはエタノールおよびグリセリンのいずれにも可溶性であるが、好ましい結晶であるラクトースはこれらの溶媒に不溶性である。従って、ラクトース結晶に吸着したカーボマー残渣は、結晶をエタノールまたはグリセリンで洗浄することによって結晶の形態学を実質的に変化させることなく容易に除去することができる。
【００２５】
媒質のｐＨは塩基水溶液を添加することによって調整することができ、例えば水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって上昇させることができ、または酸水溶液の添加によって低下させることができ、例えば塩酸を加えることによって低下させることができる。
【００２６】
最も好ましくは、媒質はCarbopol 934TMゲルである。好ましくは、ゲルは、濃度が少なくとも０．４％（ｗ／ｗ）のCarbopol 934TMの水性分散液である。好ましくは、Carbopol 934TMの濃度は、０．４〜０．８％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２７】
好ましくは、Carbopol 934TMゲルのｐＨは、最初にｐＨ６．５〜７．５の範囲になるように調整し、剪断速度１秒−１での見掛け粘度を２５〜９０Ｐａ．ｓの範囲とし、濃度によって変化する。好ましくは、ゲルは、この方法の段階ｂ）について０．１４〜２．８１Ｐａの範囲の静的降伏値(static yield value)を有し、５０〜１０００μｍの粒度範囲の結晶が沈降するのを防止する。
【００２８】
好ましくは、結晶成長の後、Carbopol 934TMゲルのｐＨをｐＨ３〜３．５の範囲になるように調整して、流体を提供する。好ましくは、この流体は、静的降伏値が＜０．１４Ｐａである。
【００２９】
当該技術分野で知られている方法によって測定することができる濃度およびｐＨパラメーターを有する他のカーボマーを本発明に用いることができることは、当業者によって理解されるであろう。
【００３０】
好ましくは、結晶成長は、結晶の大半が５０〜１２５μｍ、更に好ましくは６３〜９０μｍの範囲の粒度に成長するまで、光学顕微鏡を用いることなどによって観察する。
【００３１】
一つの態様では、本発明は、上記の方法によって調製した結晶を提供する。好ましくは、これらの結晶はラクトース一水和物結晶である。
【００３２】
媒質がカーボマーであるときには、好ましくは取得した結晶を、カーボマーは可溶性であるが、結晶は不溶性である溶媒、例えばエタノールまたはグリセリンで洗浄する。
【００３３】
もう一つの態様では、本発明は、上記の方法によって得ることができる結晶を提供する。好ましくは、これらの結晶はラクトース一水和物結晶である。
【００３４】
本発明の方法によって調製した結晶、例えばラクトース一水和物結晶は、一定攪拌法によって調製した結晶よりかなり高い平均伸び比(mean elongation ratio)および「表面因子」（表３参照）、および改良された結晶化度（表４参照）および流動性（斜面の角度がかなり小さい、表５参照）を有する。
【００３５】
従って、本発明の一態様では、伸び比が１．５８±０．３３であり、粒度が６３〜９０μｍの範囲のラクトース一水和物結晶が提供される。
【００３６】
意外なことには、伸び比が高い結晶は、吸入に適した粉末組成物でキャリヤー粒子として用いるときには、伸び比の低い結晶性キャリヤー粒子と比較して、担持される医薬品の微粒子画分（ＦＰＦ）が増加することを見出した（表６参照）。
【００３７】
従って、本発明は、薬剤微粒子画分が改良された吸入用の粉末処方物の製造において、キャリヤー粒子、好ましくはラクトース一水和物結晶であって、伸び比が１．５５〜２．２０の範囲であり、好ましくは１．６０〜２．１０の範囲のものの使用を提供する。
【００３８】
本発明によって調製した結晶を包含する伸張したキャリヤー粒子を用いて、有利な特性を有する吸入に適した医薬用粉末組成物の形成に用いることができる。このような組成物によって、薬剤粒子の再分散を改良することができる。
【００３９】
従って、本発明の一態様では、伸張したキャリヤー粒子、好ましくは伸張したラクトース一水和物結晶であって、好ましくは本発明の方法によって調製した伸張したラクトース一水和物結晶の形態のものを含んでなる医薬組成物が提供される。この組成物は、場合によっては他の薬学上許容可能な希釈剤またはキャリヤーを含んでなることもある。
【００４０】
好ましくは、医薬組成物は、伸び比が１．５５〜２．２０であり、好ましくは１．６０〜２．１０の範囲のラクトース一水和物結晶を含んでなる。
【００４１】
この医薬組成物は、有用なことには上記のような吸入による投与に適した任意の粒状薬剤を更に含んでなることができる。本発明による組成物は、所望ならば、２種類以上の活性成分を含むことができることを、当業者であれば理解されるであろう。薬剤は、上記の薬剤の適当な組合せから選択することができる。例えば、気管支拡張薬の適当な組合せとしては、エフェドリンとテオフィリン、フェノテロールとイプラトロピウム、およびイソエタリンとフェニレフリン処方物が挙げられる。
【００４２】
他の組成物は、サルブタモール（例えば、遊離塩基として、または硫酸塩として）、サルメテロール（例えば、キシナフォエート塩として）、またはイソプレナリンのような気管支拡張薬を、ベクロメタゾンエステル（例えば、ジプロピオネート）またはフルチカゾンエステル（例えば、プロピオネート）のような抗炎症性ステロイドと組み合わせたもの、または気管支拡張薬をクロモグリケート（例えば、ナトリウム塩）のような抗アレルギー薬と組み合わせたものを含むことができる。イソプレナリンとナトリウムクロモグリケート、サルメテロールとフルチカゾンプロピオネート、またはサルブタモールとベクロメタゾンジプロピオネートの組合せが得に好ましい。
【００４３】
最終粉末組成物は、所望ならば、キャリヤー粒子の重量に対して薬剤０．１〜９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜７５％（ｗ／ｗ）、特に１〜５０％（ｗ／ｗ）を含む。
【００４４】
キャリヤー粒子は、一旦形成されたならば、本発明による粉末組成物を調製するための常法を用いて、１種類以上の医薬品と、場合によっては１種類以上の通常の薬学上許容可能な成分と共に混合することができる。
【００４５】
本発明による組成物は、場合によっては希釈剤および風味料のような１種類以上の通常の薬学上許容可能な成分を含む。このような成分の粒度は、粉末組成物を投与するときに、好ましくはそれらが気管支系への吸入を実質的に妨げるようなもの、好ましくは５０〜１０００μｍの範囲のものである。
【００４６】
最終組成物は、所望ならば、医薬品０．１〜９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜２０％（ｗ／ｗ）、およびキャリヤー粒子１０〜９９．９％（ｗ／ｗ）、好ましくは５０〜９９％（ｗ／ｗ）を含む。
【００４７】
本発明による組成物は、好都合には複数回投与リザーバーのようなバルク保管容器へ、またはカプセル、カートリッジまたはブリスターパックのような単位投与量容器であって、英国特許第２０４１７６３号明細書、ＷＯ９１／１３６４６号明細書、英国特許第１５６１８３５号明細書、英国特許第２０６４３３６号明細書、英国特許第２１２９６９１号明細書または英国特許第２２４６２９９号明細書に記載されているような適当な吸入装置で用いられるものに充填することができる。本発明による組成物を含むこのような吸入器は新規なものであり、本発明のもう一つの態様を形成する。本発明の組成物は、組成物をバルク粉末容器から投与量計量キャビティーに容量などによって計量する複数回投与量リザーバー型吸入装置で用いるのに得に適している。複数回投与量リザーバー型吸入装置から正確に計量することができる粉末送出量の下限は、１００〜２００μｍの範囲である。従って、本発明の処方物は、効力が非常に高く従って低投与量である医薬品であって、複数回投与量リザーバー型装置で使用するには高比率の賦形剤を必要とするものには特に有利である。
【００４８】
乾燥粉末吸入器は、作動当たり固定単位投与量、例えば作動当たり１０〜５０００μg、好ましくは２５〜５００μgの範囲の医薬品を送出するように設計されている。
【００４９】
本発明の組成物の投与は、軽度、中度または重度で急性のまたは慢性の症状の治療に、または予防治療に示唆されることがある。投与される正確な投与量は、患者の年齢および状態、使用する特定の医薬、および投与の頻度によって変化し、最終的には担当医師の裁量によるものであることを理解されるであろう。医薬品の組合せを用いるときには、その組合せのそれぞれの成分の投与量は、一般にそれぞれの成分を単独で用いるときの使用量である。典型的には、投与は１回以上でよく、例えば１日当たり１〜８回であり、例えばそれぞれ１、２、３または４単位投与量である。
【００５０】
従って、例えば作動毎に２５μgのサルメテロール、１００μgのサルブタモール、２５、５０、１２５または２５０μgのフルチカゾンプロピオネート、または５０、１００、２００または２５０μgのベクロメタゾンジプロピオネートを送出することができる。
【００５１】
本発明は、更に医薬組成物の製造において、上記で定義したように、ラクトース一水和物結晶の使用を提供する。
【００５２】
本発明を、下記の例によって説明する。
【００５３】
例１
一定攪拌法を用いるラクトース一水和物結晶の調製
水溶液からの一段階結晶化  所定量のラクトース（LactochemTM、Borculo Whey Ltd.、チェスター、英国）を、８０℃で１００mlの蒸留水に溶解した。Whatman濾紙（＜０．４５μｍ）で濾過した後、溶液を氷槽または４０℃の水槽に入れておいた１５０mlガラスビーカーに移した。溶液を、容器の底から２cm上に設定した４枚羽根（１×３cm）攪拌機（Heidolph Overhead Stirrer、Fisons Laboratory Instruments、英国）で５００ｒｐｍで攪拌した。結晶化を所定時間継続した後、結晶を濾過し、それぞれ６０％（ｗ／ｗ）および無水エタノールで順次洗浄した。結晶を室温で一晩乾燥した後、７０℃の真空オーブンで３時間乾燥した。少量（約０．５ｇ）の試料をそれぞれのバッチから採取して粒度、形状および表面平滑性を測定した後、残りのラクトース結晶を６３μｍの篩の上に設置しておいた９０μｍ篩に入れた。次に、粒子を、結晶を破壊しないように手動でゆっくりと１時間篩に掛けた。粒子を、３粒度画分（＜６３、６３〜９０および＞９０μｍ）に分割し、個別に回収して、秤量した。このようにして得たラクトース結晶（バッチ１〜１１）を密封したバイアルに移し、更に検討を行うのに必要となるまでシリカゲル上でデシケーターに入れた。得られた試料を、下記の表１に示す。
【００５４】
水溶液からの二段階結晶化  LactochemTMラクトース（２００ｇ）を、約９０℃の蒸留水２００mlに溶解した。溶液（約３２０ml）を、Whatman濾紙（０．４５μｍ）で熱時濾過した。次に、これを５００mlガラスビーカーに移し、容器の底から２cm上に設定した４枚羽根（１×３cm）攪拌機で５００ｒｐｍで攪拌した。次いで、ラクトースを、室温で５００ｒｐｍでの一定攪拌下で２．５時間結晶化させた。結晶（Ａ）を濾過し、簿液をビーカーに戻し、更に１６時間結晶化を行い、結晶（Ｂ）を得た。バッチ（Ａ）および（Ｂ）を６０％（ｖ／ｖ）および無水エタノールでそれぞれ洗浄し、室温で一晩乾燥させた。ラクトース結晶を、６３μｍ篩の上に設置しておいた９０μｍ篩に入れた。次に、粒子を、結晶を破壊しないように手動でゆっくりと１時間篩に掛けた。バッチ（Ａ）を、粒度範囲がそれぞれ６３〜９０μｍおよび＜６３μｍのバッチ１３および１４に分類した。バッチ（Ｂ）を、粒度範囲がそれぞれ６３〜９０μｍおよび＜６３μｍのバッチ１５および１６に分類した。次に、結晶を７０℃の真空オーブンで３時間乾燥した。このようにして得たラクトース結晶（バッチ１３〜１６）を密封バイアルに移し、更に検討を行うのに必要となるまでシリカゲル上でデシケーターに入れた。得られた試料を、下記の表１ａに示す。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
【表２】
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【００５７】
例２
カーボマーゲルを用いるラクトース一水和物結晶の調製
所定量の蒸留水を、５００mlビーカーの底から２cm上に設定した４枚羽根（１×３cm）攪拌機で約５００ｒｐｍで攪拌した。平均分子量が約３，０００，０００のCarbopol 934TM（B F Goodrich Chemical Co.、クリーブランド、オハイオ、米国）の必要量を、渦流に加えた。総てのCarbopolが分散したならば、液を暗所に一晩放置して、ポリマーの溶解が最大になるようにした。低粘度の曇りのあるコロイド溶液が得られ、そのｐＨは約３．２であった。次に、LactochemTMラクトースの必要量をCarbopol溶液に高温（＜９０℃、最終ラクトース濃度に応じて）で５００ｒｐｍの一定攪拌下で溶解し、ｐＨ値が約２．５の濁りのある溶液を得た。次に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）をこの溶液に、約８００ｒｐｍで攪拌しながら滴加した。溶液の粘度および透明度はｐＨと共に増加し、ｐＨが約４．５で透明で均質なゲルとなった。その後、ミキサーは、ゲルを分散するには十分な馬力がないので、混合はスパーテルを用いて手動で継続した。中和剤（ＮａＯＨ）の添加を継続して、ｐＨ７となるようにした。次に、ゲルを３０００ｒｐｍで約１０分間遠心分離して、取込まれている気泡および不溶性粒子を除去した。最後に、ゲルを暗所に置き、結晶の大半が光学顕微鏡で判断して６３〜９０μｍの粒度範囲にまで成長させ、ゲルを塩酸（１Ｍ）でｐＨ３〜３．５に調整し、流体を得た。結晶を約１０分間沈澱させた。上清を傾瀉した後、結晶を常法通りに６０％エタノールで２回、無水エタノールで３回洗浄した。結晶を最後に室温で乾燥させた後、ラクトースの各バッチから少量の試料（約０．５ｇ）を採取し、残りのラクトース結晶を６３μｍの篩の上に設置しておいた９０μｍ篩に入れた。次に、粒子を、結晶を破壊しないように手動でゆっくりと１時間篩に掛けた。粒子を、３粒度画分（＜６３、６３〜９０および＞９０μｍ）に分割し、個別に回収して、秤量した。分類したラクトース結晶を、７０℃の真空オーブンで３時間乾燥した後、密封したバイアルに移し、次いでシリカゲル上でデシケーターに入れた。
【００５８】
Carbopol 934TMからラクトースの結晶化は、結晶化時間およびラクトースまたはCarbopolゲルの濃度を変化させることによる様々な条件下で行った（表２）。３バッチのラクトース結晶は、表２に示した７条件のそれぞれで調製したが、それぞれの場合に、３バッチを次に混合してラクトースの最終バッチを調製し、これをそれぞれＣａｒ１〜Ｃａｒ７と呼んだ。バッチＣａｒ１〜Ｃａｒ７の６３〜９０μｍ画分は、それぞれＣ１〜Ｃ７と命名した。バッチＣａｒ１からのラクトース結晶を更に画分＜６３；９０〜１２５および＞１２５μｍに分類し、これを次にそれぞれＣ８、Ｃ９およびＣ１０と呼んだ。バッチＣ７は、上記のように６０％（ｖ／ｖ）エタノールで予備洗浄せずに、１００％エタノールで直接洗浄した。
【００５９】
得られた試料を、下記の表２に示す。
【００６０】
【表３】
0004312380.tif 000004
【００６１】
例３
試料の形状因子（Ｓｃｉｒ）、伸び比（Ｅ）、および表面因子（Ｓｒｅｃ）は、下記の方法で計算した。
【００６２】
少量のラクトース粒子を、小さな刷毛を用いて顕微鏡用スライド上にまき散らし、粒子がばらばらに置かれるようにした。次に、スライドを光学顕微鏡(Labophot-2、Nikon、日本）に設置し、粒子の像をNikon製カメラを通してIBM製互換性コンピューターに移した。粒子像は、analySIS 2.0 （SIS Image Analysis GmbH、ドイツ）を用いて自動的に分析され、下記の既述語(descriptors)を用いてラクトース結晶の形態学を定量化した。
【００６３】
【数１】
0004312380.tif 000005
【００６４】
モニターに投影された総ての粒子を分析し、それぞれのバッチについて１００個を上回る粒子を測定した。
【００６５】
【表４】
0004312380.tif 000006
【００６６】
例４
結晶化度
ラクトースの様々なバッチに対するＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）パターンを得た（図１）。いずれのバッチも、α−ラクトース一水和物と同様なＸＲＰＤパターンを示した(Brittain et al., Pharm. Res., 1991, 8, 963-973およびSebhatu et al., Int. J. Pharm., 1994, 104, 135-144)。しかしながら、バッチが異なれば、ピーク強度も異なり、これらのラクトース結晶の結晶化度が異なることを示唆していた。
【００６７】
Ｘ線粉体回折法は、医薬の結晶化度の測定に広く用いられてきている（Suryanarayanan著、Brittain HG監修、医薬固形物の物理特性決定(Physical Characterisation of Pharmaceutical Solids)、Marcel Dekker、ニューヨーク、１９９５年、１８７〜２２２）。幾つかのＸＲＰＤ法は、粉体パターンから結晶強度と非晶質強度の区別および測定を含んでいるが(Nakai et al., Chem. Pharm. Bull., 30, 1982, 1811-1818)、他の方法ではフッ化リチウムのような内部標準を用いて薬剤の結晶化度を測定している。従って、図１のＸＲＰＤパターンでは、１００％非晶質ラクトースも内部標準も測定されないので、絶対的結晶化度を計算することはできない。しかしながら、結晶化度は積分強度（曲線の下の面積）またはピーク強度（高さ）の関数であるので、同じ結晶形態を有する異なる試料の相対結晶化度は、同一回折角におけるピーク強度によって比較することができる。相対結晶化度（ＲＤＣ）は、単一多形形態の所定の試料のピーク強度対最大可能応答を生じた同一多形体の別の標本のピーク強度の比として定義された(Ryan, J. Pharm. Sci., 75, 1986, 805-807)。ＲＤＣは、ラクトース結晶の様々なバッチの結晶化度の階級順位を決定するのに用いることができる。α−ラクトース一水和物に特徴的な２θ＝１２．５°、１６．５°、２３．８°および２７．５°における積分ピーク強度は、Ｘ線回折プロフィールの曲線の下の面積を測定することによって決定した。ＲＤＣは、バッチＣ７がＸ線回折の最大トレースを生じたので、各バッチの４個の積分ピーク強度の和をこのバッチの積分ピーク強度によって割ることによって計算した。表４から、結晶化度はバッチＣ７＞バッチＣ１＞LactochemTMラクトース＞バッチ１１＞バッチ１４の順に減少することが分かる。
【００６８】
【表５】
0004312380.tif 000007
【００６９】
Carbopol 934TMゲルから調製したラクトース結晶は、一定機械攪拌の条件下で結晶したラクトース粒子より高い結晶化度を有していた。
【００７０】
例５  流動性
ラクトース結晶の静止角（θｒ）は、直径が２．５３cmの平坦な基部上に置かれた銅管（２．６５cm×６．９０cm）中に結晶の試料を投入することによって測定した。粉末塊が約４cmの高さに達した後、粉末の添加を停止し、銅管を基部から垂直にゆっくり引き上げ、円錐形の粉末を形成した。塩水の高さを定規を用いて測定し、θｒを下式
【数２】
0004312380.tif 000008
（式中、
ｈｐは粉末塊の高さ（cm）であり、
ｒｂは基部の半径（cm）である）
として計算した。
【００７１】
ラクトース結晶のバッチについてのスライド角（θｓ）を、ラクトース結晶（約１０mg）をステンレススチール板（６．５５×７．００cm）上に置くことによって少なくとも３回測定した。板を、この板の下方に心棒を垂直上向きに回すことによって傾けた。粉末の大半が滑り始めたとき、傾斜面と水平基部との間の角度θｓを分度器から直接読取った。
【００７２】
結果を、表５に示す。
【表６】
0004312380.tif 000009
【００７３】
表５は、異なるバッチのラクトースは、静止角（θｒ）およびスライド角（θｓ）のいずれの角度も異なることを示している。バッチ１０および１１からのラクトース粒子は、他のバッチのラクトースより有意に（ｐ＜０．０１）小さな値のθｒおよびθｓを生じ、前者は後者より高い流動性を有することを示していた。バッチ１０および１１からのラクトース粒子の大半は、細長い直方体の形状を有していた。細長い粒子は、高多孔性のオープンパッキング(open packings)を形成することが知られている。流動状態では、このような粒子はその長軸を流れの方向にして配向し易く、このような配向を採れば、これらの粒子は一層等軸系の粒子より内部摩擦が少ない(Neumann, Adv. in Pharm. Sci., 2, 1967, 181-221)。バッチ１４および１６では、θｒが最大になり、これらの粒子は水平に対して９０°の角度まで面を傾けても滑り落ちず、これらの２バッチのラクトースは粘着性が高くかつ流動性に乏しいことを示している。このことは、粒度が小さな粉体は、その内部粘着性によりθｒが大きくなることが知られているので、バッチ１４および１６の平均直径（約６５μｍ）が他のバッチのラクトース（＞９０μｍ）と比較して小さいことによるものと考えられる(Neumann, Adv. in Pharm. Sci., 2, 1967, 181-221)。Carbopol 934ゲルから調製したラクトース粒子は、攪拌を用いて調製した結晶と比較してθｒ（４０〜４６°）およびθｓ（４０〜４８°）の値が一層安定しており、これはそれらの結晶形態学が一層効果的に制御されることによるものと考えられる。更に、Carbopol 934ゲルから調製した結晶は、他のバッチのラクトース（バッチ１〜８）よりθｓ値が有意に小さい（ｐ＜０．０１）ので、一定攪拌下で調製したバッチの大半より良好な流動性を有するものと思われる。静止角は、最小安定粒子によって決定されるが、スライド角は主として粉体の嵩についての平均的条件によって変化する点で、前者と後者は異なっている(Hiestand, J. Pharm. Sci., 55, 1966, 1325-1344)。従って、スライド角の方が、静止角よりも流動特性とより緊密に相関していると考えられる。
【００７４】
例６  様々なバッチのラクトース結晶からのサルブタモールスルフェートの沈着プロフィール
サルブタモールスルフェートとラクトースを、市販の「VentolinTM」処方物で用いられている比率に従って、１：６７．５（ｗ／ｗ）の比で混合した。真空オーブン中４０℃で１２時間乾燥した後、質量メジアン直径が２０μｍの超微粉サルブタモールスルフェート（Glaxo Wellcome Group Ltd.、ウェア、英国）（２５mg）を、スパーテル１杯分のラクトース結晶を加えておいた１０mlの栓付き試料バイアルに秤量した。バイアルの栓をして、Whirlymixer上に５秒間置いた。次に、（ブレンドの量と同量の）追加のラクトース粒子をバイアルに加え、ブレンドをWhirlymixer上で更に５秒間混合した。この工程を、総てのラクトース（１．７５０ｇ）がサルブタモールスルフェート／ラクトースブレンドに取込まれ、薬剤対キャリヤーの比が１：６７．５（ｗ／ｗ）となるまで繰返した。次に、栓をしたバイアルをTurbulaミキサー（Glen Creston Ltd.、ミドックス、英国）に入れて、３０分間混合した。次に、試料を、更に必要となるまで、シリカゲル上で真空デシケーター中に保管した。
【００７５】
１０個の試料を、それぞれのバッチから無作為に採取した。試料（約３３mg）を正確に秤量し、サルブタモールスルフェートの量をＨＰＬＣによって測定した。薬剤含量の変動係数を用いて、混合物の均質性を評価した。
【００７６】
硬質ゼラチンカプセル（サイズ３、RotacapsuleTM、Glaxo Wellcome Group Ltd.、ウェア、英国）に粉末混合物３３．０±１．５mgを充填し、各カプセルがVentolin RotacapTMに含まれる単位投与量である４８１±２２μgのサルブタモールスルフェートを含むようにした。充填は、手動で行った。
【００７７】
エチルパラベンを移動相に溶解し、４μg・ml−１の濃度の溶液を生成させた。
【００７８】
サルブタモールスルフェートの正確に秤量した量（２０．０mg）を１００ml容積測定フラスコに移し、内部標準溶液に溶解し、一定容積として０．２mg・ml−１サルブタモールスルフェートの濃度を得た（溶液Ａ）。溶液Ａの１０mlを別の１００ml容積測定フラスコにピペットで移し、内部標準溶液で一定容積に希釈して、２０μg・ml−１サルブタモールスルフェートを含む溶液（溶液Ｂ）を得た。
【００７９】
溶液Ｂの分量（０．２５、０．５０、１．００、２．００、３．００、４．００、５．００、６．００、７．００ml）を１０ml容積測定フラスコに採取し、内部標準溶液を用いて一定容積とし、それぞれ０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１０、１２および１４μg・ml−１の薬剤濃度を含む一連の標準溶液を得た。これらの標準溶液を用いて、薬剤対内部標準のピーク面積比に対する薬剤濃度の検量線を作成した。検量は毎日調製し、ｒ２＞０．９９である検量線を許容可能なものとした。
【００８０】
粉末混合物約３３mgを正確に秤量して、内部標準溶液に溶解した。溶液を水槽中で超音波処理を行った後、ミリポアフィルター（Whatman膜フィルター、０．４５μｍ、Whatman Lab. Division、ケント、英国）で濾過した。濾液３０μlをＨＰＬＣに注入した。ラクトースキャリヤーからの干渉は、見られなかった。サルブタモールスルフェートの濃度は、以前に作成した検量線を用いて補間法によって計算した。
【００８１】
内部標準（７ml）を含むＨＰＬＣ移動相を、ツインステージ液体インピンジャー(twin stage liquid impinger)の上部ステージに導入し、同じ溶媒３０mlを株ステージに導入した。試験を行うカプセルを、インピンジャーのスロートピースに取り付けた成形ゴムに適合させておいた市販の吸入器（RotahalerTM、Glaxo Wellcome、ウェア、英国、またはCyclohalerTM、Pharbita BV、オランダ）に入れた。組立体をチェックして、気密および直立していることが分かったならば、真空ポンプのスイッチを入れた。ポンプを５秒間作動させた後、投与量を放出した。投与量の放出の後６０±１１分−１に更に７秒間ポンプを作動した後、スイッチを切った。カプセルの殻を吸入装置から取り出し、６個のカプセルが同様にして作動されてしまうまで付着試験を繰返した。吸入器本体、カプセルの殻、およびマウスピースを内部標準を含む移動相で５回洗浄し、洗浄溶液を同じ溶媒で１００mlとした。このようにして得た試料を用いて、吸入装置に留まった薬剤の量を測定した。同じ方法を、ツインインピンジャーの上部および下部ステージの療法について行った。得られた総ての試料を、ＨＰＬＣを用いてサルブタモールスルフェートの濃度について分析した。
【００８２】
回収投与量（ＲＤ）は吸入装置、インピンジャーの上部および下部ステージで回収した薬剤の和であり、放出投与量（ＥＤ）は吸入装置から放出された薬剤の量、すなわちインピンジャーの上部および下部ステージで回収された薬剤の和であった。しかしながら、微粒子投与量（ＦＰＤ）は、ツインインピンジャーの上部ステージのカットオフ直径（６０ｌ・分−１の空気流速で６．４μｍ）より小さな直径を有するインピンジャーの下部ステージに付着した薬剤の量として定義された。微粒子画分（ＦＰＦ）は、微粒子投与量対回収投与量（ＦＰＦ％ＲＤ）または放出投与量（ＦＰＦ％ＥＤ）の比として計算された。薬剤の総回収率（％回収率）は、回収投与量対理論投与量の比によって評価し、後者はカプセル中のサルブタモールスルフェートの投与量であった。例えば、１カプセル中のサルブタモールスルフェートの理論投与量は４８１±２２μgであり、ラクトースとサルブタモールスルフェートのブレンドの充填重量（３３．０±１．５mg）と同等であった。
【００８３】
混合物は、均質であり、サルブタモールスルフェート含量の変動係数は２．２％未満（ｎ＝１０）であることが分かった。
【００８４】
表６における付着データーは、CyclohalerTMによる６０ｌ・分−１での作動当たり１カプセルとして計算した。サルブタモールスルフェートの回収投与量（ＲＤ）は、バッチ９のラクトースを含むブレンドについての３９１μgからバッチ１０のラクトースを含んでなるブレンドについての５０８μgまで変動し、％回収率８１．２〜１０５．５％に相当することが分かる。薬剤回収率は相応に満足なものであり、平均回収率は検討を行った８個の処方物の総てから９４．１％となった。吸入装置からの薬剤の放出は、バッチ９のラクトースを含むブレンドについての５５．６％からバッチ１０のラクトースを含むブレンドについての７０．８％までの範囲であり、平均薬剤放出率は６６．５％であり、薬剤の大部分（３３．５％ＲＤ）が吸入装置に留まったことを示していた。
【００８５】
バッチ９、１０、１１およびLactochemTMラクトースを含むブレンドは、サルブタモールスルフェートの同様な微粒子投与量（ＦＰＤ）を生成し、これはバッチ３、４または７のラクトースを含んでなるブレンドから得たものよりかなり高かった（ｐ＜０．０１）。バッチ９のラクトースを含むブレンドは、％ＲＤ（２５．６％）および％ＥＤ（４６．２％）のいずれに関してもＦＰＦは最高となり、これは、１２．６％ＲＤおよび１９．８％ＥＤであるバッチ３のラクトースを含む処方物のＦＰＦの２倍を上回った。これらのバッチのラクトース粒子は、動揺の粒度を有していたが、表面平滑性および粒子形状は異なった。総ての粉末は同一バッチのサルブタモールスルフェートを含んでいるので、ラクトースキャリヤー粒子の粒子形状および表面の肌理の差によって薬剤の付着の差を説明することができる。バッチ３または４のラクトースを含むブレンドを用いて得た薬剤のＦＰＦについての最低値は、これらのバッチの表面の肌理が最も粗く最小の細長い粒子形状を有することによる可能性がある。
【００８６】
【表７】
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【００８７】
表面平滑性および粒子の伸びは、以前にそれぞれ「表面因子」および伸び比という用語を用いて定量化した。図２および３は、相当するブレンドの薬剤ＦＰＦに対するラクトースキャリヤー粒子のこれらの形状および表面記述子を示す。
【００８８】
図２および３から、「表面因子」によって表されるラクトースキャリヤー粒子の表面平滑性が増加すると、一般に％ＲＤまたは％ＥＤに関してサルブタモールスルフェートのＦＰＦが増加することが分かる。興味深いことには、ラクトースキャリヤー粒子の伸び比が増加しても、サルブタモールスルフェートのＦＰＦが増加した（図３）。これらの結果は、表面平滑性は別として、キャリヤー粒子の伸びが薬剤のＦＰＦの決定に重要な役割を果たすこともあることを示唆している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  様々なバッチのラクトースについてのＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）。
【図２】  相当するブレンドの薬剤ＦＰＦに対するラクトースキャリヤー粒子のこれらの形状および表面記述子。
【図３】  相当するブレンドの薬剤ＦＰＦに対するラクトースキャリヤー粒子のこれらの形状および表面記述子。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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