(57)【要約】  本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態の中から任意に選択される下記一般式（Ｉ）を有する化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。    【化１】2016518305.tif 000613【選択図】なし
2016518305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化１】
2016518305.tif 000609
（式中、
Ｘ１０は、ＮＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であるか、又は、
Ｒ１１とＲ１２とは共に３員〜７員の炭素環又は複素環を形成するように結合されていてもよく、
Ｒ１３は−Ｒ１６、又は−Ｘ１０−Ｒ１６であり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ１５は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又はＣ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ１６は、−（５〜２０の炭素原子を含有し、任意に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環を含有する、任意に置換された炭化水素基）であり、
Ｒ１７は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨであり、
Ｒ１８は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１７、−ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−ＮＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ＊は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜７シクロアルキルから独立して選択され、
ｑは０〜４であり、
ｒは１〜３であり、
前記アルキル基、アリール基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基は任意に１つ又は複数の置換基Ｒで置換されていてもよい。）
（但し、以下の化合物：
【化２】
2016518305.tif 000610
を除く）。
【請求項２】
Ｒ１３が−Ｒ１６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１３が−Ｘ１０−Ｒ１６であり、Ｘ１０がＮ（Ｒ１５）ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１及びＲ１２が−Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が−Ｈ、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１４が−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）又は−（任意に置換されたアリール）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１６が、下記：
【化３】
2016518305.tif 000611
（式中、
Ｘが不在、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ又はＯであり、
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＯ又はＳであり、
Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物と、任意に、１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含み、
但し、以下の化合物：
【化４】
2016518305.tif 000612
を除く、医薬組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を更に含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、
ヘルペスウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、又はフラビウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患の治療、改善又は予防のために使用されるものであり、
請求項１において除かれる前記化合物が除かれない、化合物。
【請求項１１】
ヘルペスウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、又はフラビウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、
それを必要とする患者に、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物を投与することを含み、
請求項１において除かれる前記化合物が除かれない、方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、
インフルエンザの治療、改善又は予防のために使用されるものであり、
請求項１において除かれる前記化合物が除かれない、化合物。
【請求項１３】
インフルエンザを治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物（但し、請求項１において除かれる前記化合物は除かれない）を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を、一般式（Ｉ）を有する化合物と同時に、それと順次に又はそれとは別々に投与する、請求項１０に記載の化合物又は請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記一般式（Ｉ）を有する化合物が、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて約４０μＭ未満のＩＣ５０を示す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な、一般式（Ｉ）：
【化１】
2016518305.tif 000003
を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物に関する。さらに、具体的な併用療法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
近年、世界的な公衆衛生へのインフルエンザウイルス感染による深刻な脅威が、第一に高病原性Ａ型鳥インフルエンザウイルスＨ５Ｎ１株の進行中のヒトへの伝播（感染したヒトにおける６３％の死亡率、http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/）、第二に２００９年の全世界に急速に蔓延した新規の流行性インフルエンザウイルス株Ａ／Ｈ１Ｎ１の予期せぬ出現（http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/）によって浮き彫りになっている。この新たなウイルス株は感染力が強いが、現在では概して比較的軽度の病気しか生じていないが、このウイルスの将来の進化は予測不可能である。はるかに深刻であるが、極めて説得力のあるシナリオでは、Ｈ５Ｎ１及び関連の高病原性鳥インフルエンザウイルスがヒト間でより容易に伝播し得るような突然変異を獲得するか、又は新たなＡ／Ｈ１Ｎ１が近年の多くの季節性Ｈ１Ｎ１株のように（非特許文献１、非特許文献２）、より病原性が強くなる場合があり、またオセルタミビル耐性を与えるには単一点突然変異のみで十分である（非特許文献３）。この場合、ワクチンの生成及び展開の遅延（Ａ／Ｈ１Ｎ１の比較的有利な場合で約６ヶ月であり、Ｈ５Ｎ１については依然として解決されていない問題である）が人々の生命に破滅的な影響をもたらし、社会的混乱を生じ得る。
【０００３】
新たなワクチンが利用可能となるまでの期間を埋めるため及び重症例を治療するため、並びにウイルス耐性の問題に対応するためには、より幅広い抗インフルエンザ薬の選択肢が必要とされることが広く認められている。したがってこの点からも、ノイラミニダーゼ阻害剤が利用可能となってから大手製薬会社の殆どが断念している新たな抗インフルエンザ薬の開発が最優先となっている。
【０００４】
抗ウイルス薬開発の格好の出発点は、必須ウイルスタンパク質の構造データである。このため、例えばインフルエンザウイルス表面抗原ノイラミニダーゼの結晶構造の決定（非特許文献４）は、ウイルス産生自体ではなく、細胞からのウイルスの放出を妨げる抗ウイルス活性を有するノイラミニダーゼ阻害剤の開発に直結した。これら及びそれらの誘導体は、その後抗インフルエンザ薬であるザナミビル（Glaxo）及びオセルタミビル（Roche）へと開発され、現在では起こり得る大流行に対する防御の第一線として多くの国々が備蓄している。しかしながら、これらの薬剤は臨床疾患の期間の短縮しかもたらさない。代替的には、他の認可された抗インフルエンザ薬群（例えばアマンタジン及びリマンタジン）が、細胞内のウイルス粒子の脱殻を妨げる、ウイルス膜中に位置するウイルスＭ２イオンチャネルタンパク質を標的としている。しかしながら、これらはその副作用及び耐性ウイルス突然変異体の急速な発生のために広くは使用されていない（非特許文献５）。加えて、リバビリン等のより非特異的な抗ウイルス薬が、インフルエンザ及び他のウイルス感染の治療に有効であることが示されている（非特許文献６）。しかしながらリバビリンは、おそらくは重い副作用のために少数の国でしか認可されていない（非特許文献７）。明らかに、好ましくは異なる標的に指向性を有する新たな抗ウイルス化合物が必要とされている。
【０００５】
インフルエンザウイルス及びトゴトウイルス及びイサウイルスはオルトミクソウイルス科に属し、とりわけハンタウイルス、ナイロウイルス、オルトブニヤウイルス及びフレボウイルスを含むブニヤウイルス科と同様にマイナス鎖ＲＮＡウイルスである。それらのゲノムは分節され、（ｉ）一本鎖マイナスセンスウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）のウイルスｍＲＮＡへの初期コピー（すなわち転写）及び（ｉｉ）ｖＲＮＡ複製を行う、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含むリボヌクレオタンパク質粒子となる。サブユニットＰＡ、ＰＢ１及びＰＢ２から構成される三量体複合体であるこの酵素は、ウイルスＲＮＡの複製及び転写に関与することから、ウイルスのライフサイクルの中心である。以前の研究では、ポリメラーゼの２つの主要ドメインである、ＰＢ２サブユニット中のｍＲＮＡキャップ結合ドメイン（非特許文献８）及びＰＡサブユニット中にあるエンドヌクレアーゼ活性部位（非特許文献９）の原子構造が同定され、これらの分子構造が特徴付けられた。これら２つの部位は、インフルエンザウイルス及びこの属の或る特定の他のウイルスファミリーによってウイルスｍＲＮＡを生成するために使用されるｍＲＮＡ転写を開始するのに使用される独特の「キャップスナッチング」様式に重要である。５’キャップは、メッセンジャーＲＮＡの５’末端に付加された修飾グアニンヌクレオチドである。５’キャップ（ＲＮＡキャップ又はＲＮＡ  ｍ７Ｇキャップとも呼ばれる）は、５’−５’−三リン酸結合により第１の転写ヌクレオチドに連結された末端の７−メチルグアノシン残基からなる。ウイルスポリメラーゼは、細胞ｍＲＮＡ分子の５’ＲＮＡキャップに結合し、１０〜１５ヌクレオチドストレッチと共にそのＲＮＡキャップを切断する。その後、キャップを有するＲＮＡ断片は、ウイルスｍＲＮＡの合成に対するプライマーとして働く（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。
【０００６】
ポリメラーゼ複合体は、それがウイルスｍＲＮＡの合成及びウイルス複製に必須であり、宿主細胞タンパク質に見られるものとは顕著に異なる可能性がある幾つかの機能的活性部位を含有することから、適切な抗ウイルス薬の標的であるようである（非特許文献５）。このため、例えば、ＰＢ１中のＰＡ結合ドメインに類似した２５アミノ酸ペプチドによるポリメラーゼサブユニットの集合を妨げることが試みられている（非特許文献１４）。さらに、ポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性が標的とされ、一連の４−置換２，４−ジオキソブタン酸化合物がインフルエンザウイルスにおけるこの活性の選択的阻害剤として同定された（非特許文献１５）。加えて、真菌種のデリツチア・コンファータスポラ（Delitschia confertaspora）の抽出物において同定された、置換２，６−ジケトピペラジンであるフルチミドは、インフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼを阻害することが示されている（非特許文献１６）。さらに、２’−デオキシ−２’−フルオログアノシン等のヌクレオシド類似体によってウイルス転写を妨げることが試みられている（非特許文献１７）。
【０００７】
特許文献１は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤とされる或る特定のピリドピラジン−及びピリミドピラジン−ジオンの化合物を開示する。その化合物は、ＨＩＶによる感染の予防及び治療、並びにＡＩＤＳの予防、発症の遅延及び治療に有用であると記載される。
【０００８】
特許文献２は、抗ウイルス効果を有する、とりわけインフルエンザウイルスに対して成長阻害活性を有すると記載される化合物を記載する。
【０００９】
特許文献３も抗ウイルス活性、特にインフルエンザウイルスに対して阻害活性を有するとされる化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８７７６６号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０３９１４１号
【特許文献３】欧州特許出願公開第２４４４４００号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041
【非特許文献２】Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5;360(10) pp 953-956)
【非特許文献３】Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939)
【非特許文献４】Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423
【非特許文献５】Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621
【非特許文献６】Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951
【非特許文献７】Furuta et al., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, p. 981-986
【非特許文献８】Guilligay et al., Nature Structural & Molecular Biology 2008; May;15(5): 500-506
【非特許文献９】Dias et al., Nature 2009, 458, 914-918
【非特許文献１０】Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858
【非特許文献１１】Kukkonen, S. K. et al (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556
【非特許文献１２】Leahy, M. B. et al, (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351
【非特許文献１３】Noah, D. L. et al., (2005), Adv. Virus Res., 65, pp. 121-145
【非特許文献１４】Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804
【非特許文献１５】Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837
【非特許文献１６】Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193
【非特許文献１７】Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の一目的は、ウイルス性疾患に対して有効であり、薬理学的特性が向上した更なる化合物を同定することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、第１の実施の形態では、本発明は一般式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【化２】
2016518305.tif 000004
【００１４】
本明細書全体を通して、「一般式（Ｉ）を有する化合物」という用語は、他に言及のない限り、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物を包含することが理解される。
【００１５】
本発明の更なる実施の形態は、一般式（Ｉ）を有する化合物と、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１６】
一般式（Ｉ）を有する化合物は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用である。      
【００１７】
驚いたことに、左の環に嵩高い基を有する本発明による化合物が、特許文献３に開示される化合物と比べて改良された特性を有することがわかった。特に、タンパク質との相互作用を最適化して、より良好な結合特性をもたらすことができた。さらに、嵩高い基のシフティングは、キラル中心及びｓｐ３からｓｐ２へのシフトによる平坦化に起因する問題を回避するはずである。また、追加の疎水性相互作用に重要なベクターは、安定化され、改良され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１９】
好ましくは、本明細書で使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Koelbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerlandに記載のように定義される。
【００２０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という語は（the word "comprise", and variations such as "comprises" and "comprising"）、提示の物（integer）若しくは工程又は物（integer）若しくは工程の群を含むが、任意の他の物（integer）若しくは工程又は物（integer）若しくは工程の群を除外しないことを意味するものと理解される。以下の節で本発明の種々の態様をより詳細に規定する。そのように規定される各々の態様は、そうではないという明白な指定のない限り、任意の他の態様（単数又は複数）と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であることが示される任意の特徴を、好ましい又は有利であることが示される任意の他の特徴（単数又は複数）と組み合わせることができる。
【００２１】
幾つかの文献が本明細書の文章全体を通して引用される。本明細書に引用される各々の文献（特許、特許出願、科学出版物、製造者の仕様書、使用説明書等の全てを含む）は、上記又は下記を問わず、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明のためにかかる開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものではない。
【００２２】
定義
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐炭素鎖を指す。
【００２３】
「シクロアルキル」という用語は環状の「アルキル」を表す。「シクロアルキル」という用語は二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。特に規定のない限り、シクロアルキル基は３個〜１２個の炭素原子を有し得る。
【００２４】
「Ｈａｌ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
【００２５】
「３員〜７員の炭素環又は複素環」は、環中の炭素原子が置き換わっていないか、又は環中の炭素原子の１つ若しくは複数が１個若しくは２個（３員環）、１個、２個若しくは３個（４員環）、１個、２個、３個若しくは４個（５員環）、又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環）、及び１個、２個、３個、４個、５個若しくは６個（７員環）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子で置き換わっている、３員、４員、５員、６員又は７員の環を表す。
【００２６】
「アリール」という用語は、好ましくは６個の炭素原子を含有する芳香族単環、１０個の炭素原子を含有する芳香族二環系又は１４個の炭素原子を含有する芳香族三環系を指す。例はフェニル、ナフチル又はアントラセニル、好ましくはフェニルである。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは環の１つ又は複数の炭素原子が１個、２個、３個若しくは４個（５員環の場合）又は１個、２個、３個、４個若しくは５個（６員環の場合）のＯ、Ｎ及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子によって置き換えられた５員又は６員の芳香環を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロール、ピロリジン、オキソラン、フラン、イミダゾリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン及びジオキソランが含まれる。
【００２８】
「５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する炭化水素基」という用語は、基が少なくとも１つの環を含有する限りにおいて５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及び２から選択される１個〜４個のヘテロ原子とを有する任意の基を指す。この用語は、その二環式、三環式及び多環式のものを含むことも意図する。２つ以上の環が存在する場合、それらは互いに分離していても、又は縮環していてもよい。環（複数の場合もあり）は炭素環又は複素環であり、飽和、不飽和又は芳香族であり得る。炭素原子及びヘテロ原子は全てが１つ若しくは複数の環中に存在していても、又は炭素原子及び／又はヘテロ原子の一部が環の外側、例えばリンカー基（−（ＣＨ２）ｐ−（ｐ＝１〜６）等）中に存在していてもよい。これらの基の例としては、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）が挙げられ、ここでアリール基は例えばフェニル、−（任意に置換されたビフェニル）、アダマンチル、−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−アリール、及びリンカーを有する対応する化合物であり得る。
【００２９】
化合物又は部分が「任意に置換された」と称される場合、それぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい１つ又は複数の指定の置換基を含み得る。
【００３０】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は本発明の化合物の塩を指す。好適な薬学的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩が挙げられる。さらに、化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び好適な有機リガンドと形成される塩（例えば、ハロゲン化物アニオン、水酸化物アニオン、カルボン酸アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、硝酸アニオン、アルキルスルホン酸アニオン及びアリールスルホン酸アニオン等の対アニオンを用いて形成されるアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン及びアミンカチオンの塩）を挙げることができる。薬学的に許容可能な塩の実例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycolylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)を参照されたい）。
【００３１】
本発明の化合物を結晶形態で提供する場合、その構造は溶媒分子を含有し得る。溶媒は通常は薬学的に許容可能な溶媒であり、とりわけ水（水和物）又は有機溶媒が含まれる。可能な溶媒和物の例としては、エタノール付加物及びイソプロパノール付加物（iso-propanolates）が挙げられる。
【００３２】
「コドラッグ」という用語は、共有化学結合を介して結合した２つ以上の治療化合物を指す。詳細な定義は、例えばN. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588に見ることができる。
【００３３】
「共結晶」という用語は、純粋形態の場合に全成分が周囲条件下で固体である複合成分結晶を指す。これらの成分は、標的分子又はイオン（すなわち本発明の化合物）及び１つ又は複数の中性分子共結晶形成剤（formers）の化学量論比又は非化学量論比で共存する。詳細な論考は例えば、Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446及びD. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264に見ることができる。
【００３４】
本発明の化合物はプロドラッグ、すなわちｉｎ  ｖｉｖｏで活性代謝産物へと代謝される化合物の形態でも提供され得る。好適なプロドラッグは例えばエステルである。好適な基の具体例は、とりわけ米国特許出願公開第２００７／００７２８３１号明細書の［００８２］〜［０１１８］段落に「プロドラッグ及び保護基（prodrugs and protecting groups）」という見出しで示される。プロドラッグの好ましい例としては、Ｒ１０がＰ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９又はＣ−Ｒ１９に置き換わった化合物が挙げられる。（式中、Ｒ１９はＣ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ５〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル（−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）ｎ（ｎ＝１〜３０）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及びＣ５〜１０アリール−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択される）。
【００３５】
Ｒ基はＨ、又はＣ１〜６アルキルである。
【００３６】
一般式（Ｉ）を有する化合物
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【化３】
2016518305.tif 000005
【００３７】
添付の特許請求の範囲では或る特定の条件が列挙される。いずれかの条件に含まれるいずれかの化合物が単独に又は他の化合物と組み合わせて、異なるカテゴリーの１つ又は複数の独立請求項において現段階で除かれていない場合であっても、そのカテゴリーの独立請求項から除外される場合もあることが理解される。除かれるもの（disclaimer）が薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態の化合物を包含することも理解される。
【００３８】
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物を提供し、式中、以下の定義が適用される。
【００３９】
Ｘ１０はＮＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；好ましくは、Ｘ１０はＮ（Ｒ１５）又はＮ（Ｒ１５）ＳＯ２であり；より好ましくは、Ｘ１０はＮ（Ｒ１５）ＳＯ２である。
【００４０】
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基である。好ましい実施形態では、Ｒ１０は−Ｈ、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）；より好ましくは−Ｈである。
【００４１】
Ｒ１１は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ１１は−Ｈである。
【００４２】
Ｒ１２は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり；好ましくは、Ｒ１２は−Ｈである。
【００４３】
１つの実施形態では、Ｒ１１とＲ１２とを結合させ、３員〜７員の炭素環又は複素環を形成することができる。
【００４４】
Ｒ１３は−Ｒ１６、又は−Ｘ１０−Ｒ１６である。１つの実施形態では、Ｒ１３は−Ｒ１６である。代替的な実施形態では、Ｒ１３は−Ｘ１０−Ｒ１６である。
【００４５】
Ｒ１４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり；好ましくは、Ｒ１４は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、又は−（任意に置換されたアリール）である。
【００４６】
Ｒ１５は−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）である。好ましい実施形態では、Ｒ１５は−Ｈ又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である。
【００４７】
Ｒ１６は−（５個〜２０個の炭素原子と、任意にＯ、Ｎ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも１つの環を含有する任意に置換された炭化水素基）である。好ましくは、少なくとも１つの環がアリール環又はヘテロアリール環等の芳香環である。
【００４８】
Ｒ１６は、５個〜２０個の炭素原子と、任意に１個〜４個のヘテロ原子とを含有し、少なくとも２つの環を含有する炭化水素基であることがより好ましく、上記炭化水素基は任意に置換されていてもよい。上記少なくとも２つの環の少なくとも１つは、アリール又はヘテロアリール環等の芳香族であることが更に好ましい。Ｒ１６の好ましい例は、下記のものからなる群から選択することができる。
【化４】
2016518305.tif 000006
【００４９】
Ｘは存在しないか、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ又はＯである。さらに、ＹはＣＨ２である。
【００５０】
代替的な実施形態では、ＸとＹとを結合させ、飽和していても又は飽和していなくてもよい３員〜８員の縮環、炭素環又は複素環を形成することができる。Ｘ−Ｙの具体例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−、及び−ＮＨ−が挙げられる。
【００５１】
ＺはＯ又はＳである。
【００５２】
Ｒは独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００５３】
Ｒ１７は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨであり；好ましくは、Ｒ１７は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルである。
【００５４】
Ｒ１８は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルである。
【００５５】
Ｒは独立して、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１７、−ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−ＮＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される。好ましくは、Ｒは−Ｈａｌ、−ＣＦ３、又は−ＣＮ；より好ましくは−Ｈａｌ、又は−ＣＦ３である。
【００５６】
Ｒ＊は独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。
【００５７】
ｑは０〜４である。
【００５８】
ｒは１〜３である。
【００５９】
アルキル基、アリ−ル基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基の任意の置換基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１７、−ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−ＮＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルを含む、１つ又は複数の置換基Ｒからなる群から選択される。アリ−ル基、炭化水素基及び／又はシクロアルキル基の任意の置換基は、−ハロゲン（好ましくはＦ）、−ＯＣＨ３又は−ＣＮであることが好ましい。アルキル基の任意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ１８Ｒ１８（式中、Ｒ１８は各々互いに独立して選択される）、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されることが好ましい。アルキル基の置換基は−ハロゲン、より好ましくはＦであることが好ましい。
【００６０】
本発明者らは、驚いたことに、嵩高い部分Ｒ１３を有する本発明の化合物は、それよりも小さい部分Ｒ１３を有する対応する化合物と比べて改良された薬理学的特性を有することを見出した。理論に束縛されることを望むものではないが、ウイルスポリメラーゼタンパク質は、結合のためのポケットを有し、本発明の化合物の嵩高い部分Ｒ１３がこのポケットの大部分を満たすと推測される。より大きな部分Ｒ１３は、メチル等のより小さい部分よりも、より疎水性の上記ポケットとの相互作用を与えることができると更に推測される。
【００６１】
本発明の化合物は、任意に１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体を含み得る医薬組成物の形態で患者に投与することができる。
【００６２】
本発明の化合物は、経口投与、直腸投与、胃内投与、頭蓋内投与及び非経口投与、例えば静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、皮内投与、皮下投与、並びに類似の投与経路を含む様々な既知の経路で投与することができる。経口投与、鼻腔内投与及び非経口投与が特に好ましい。投与経路に応じて異なる医薬配合物が必要とされ、その一部で本発明の化合物の例えば消化管における分解を防ぐ保護コーティングを薬物配合物に施す必要がある場合がある。
【００６３】
このため、本発明の化合物はシロップ、輸液若しくは注射液、噴霧剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ剤、リポソーム、坐剤、硬膏、絆創膏、徐放性カプセル（retard capsule）、粉末又は持続放出配合物として配合するのが好ましい。希釈剤は好ましくは水、緩衝液、緩衝塩溶液又は塩溶液であり、担体は好ましくはココアバター及びビテベソール（vitebesole）からなる群から選択される。
【００６４】
本発明の化合物の投与に特に好ましい医薬品形態は注射用途に好適な形態であり、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。いかなる場合も、最終の溶液又は分散液形態は滅菌され、流体でなくてはならない。通常は、かかる溶液又は分散液としては、例えば水緩衝水溶液、例えば生体適合性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリオール、それらの好適な混合物、界面活性剤又は植物油を含有する溶媒又は分散媒が挙げられる。本発明の化合物は、特に非経口投与用のリポソームへと配合することもできる。リポソームは、遊離薬物と比較して増大した循環血液中での半減期、及び封入された薬物の持続した、より均一な放出という利点をもたらす。
【００６５】
輸液又は注射液の滅菌は、抗菌剤又は抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸又はチメロサールのような防腐剤の添加を含むが、これに限定されない任意の回数の当該技術分野で認められている技法によって行うことができる。さらに、糖又は塩等の等張剤、特に塩化ナトリウムを輸液又は注射液に加えてもよい。
【００６６】
１つ又は幾つかの本発明の化合物を含有する滅菌注射液の作製は、適切な溶媒中の所要量のそれぞれの化合物と、必要に応じて上に列挙した様々な成分とを組み合わせた後、滅菌することによって行われる。滅菌粉末を得るために、上記の溶液を必要に応じて真空乾燥又は凍結乾燥させる。好ましい本発明の希釈剤は水、生理学的に許容可能な緩衝液、生理学的に許容可能な緩衝塩溶液又は塩溶液である。好ましい担体はココアバター及びビテベソールである。本発明の化合物の様々な医薬形態で使用することができる添加剤は、以下の非限定的なリストから選ぶことができる：
ａ）ラクトース、マンニトール、結晶ソルビトール、第二リン酸塩、リン酸カルシウム、糖、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、
ｂ）ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、硬化植物油、ロイシン、グリセリド及びフマル酸ステアリルナトリウム等の潤滑剤、
ｃ）デンプン、クロスカルメロース、メチルセルロースナトリウム、寒天、ベントナイト、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の崩壊剤。
【００６７】
一実施形態では、配合物は経口投与用であり、以下の成分の１つ若しくは複数又は全てを含む：α化デンプン、タルク、ポビドンＫ３０、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ゼラチン、二酸化チタン、ソルビトール、クエン酸一ナトリウム、キサンタンガム、二酸化チタン、香料、安息香酸ナトリウム及びサッカリンナトリウム。
【００６８】
本発明の化合物を鼻腔内投与する場合、好ましい実施形態では、化合物は乾燥粉末吸入剤又はエアゾール噴霧剤の形態で加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーから好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ（商標））若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ（商標））等のハイドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は別の好適な気体を用いて投与することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に含有し得る溶媒として例えばエタノールと噴射剤との混合物を用いて本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。
【００６９】
他の好適な添加剤は、American Pharmaceutical Association から出版されているHandbook of Pharmaceutical Excipients（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に見ることができる。
【００７０】
障害の重症度及び本発明の化合物の１つを用いて治療可能な特定のタイプ、並びに治療対象のそれぞれの患者、例えば患者の全身健康状態等に応じて、治療効果又は予防効果を発揮するのに異なる用量のそれぞれの化合物が必要とされることを理解されたい。適切な用量の決定は主治医の裁量による。本発明の治療用途又は予防用途における本発明の化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１ｇの活性成分（すなわち本発明の化合物）という範囲内にあると考えられる。しかしながら、本発明の好ましい用途では、本発明の化合物は、それを必要とする被験体に１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の量で投与される。本発明の化合物による治療期間は、治療対象の疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び特異的な応答に応じて異なる。予防用途又は治療用途の好ましい一実施形態では、疾患の重症度及び／又は保菌者との接触の程度に応じて、１日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇの化合物を成人に経口投与する。
【００７１】
当該技術分野で既知のように、所与の組成物の薬学的有効量も投与経路によって異なる。概して、投与が胃腸管を介する、例えば坐剤、直腸プローブ又は胃内プローブによるものである場合に所要量はより多く、投与経路が非経口経路、例えば静脈内経路である場合に所要量はより少ない。通常、本発明の化合物は、直腸投与又は胃内投与が用いられる場合に５０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与され、非経口投与が用いられる場合に１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲で投与される。鼻腔内投与については、１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）が想定される。
【００７２】
個体が本発明の化合物を用いて治療可能な疾患を発症するリスクがあることが知られる場合、生物学的に活性な血清又は本発明による医薬組成物の予防的投与が可能であり得る。これらの場合、それぞれの本発明の化合物を上に概説した好ましい用量及び特定の好ましい用量で毎日投与するのが好ましい。１日１回０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜１ｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）が好ましい。この投与は、それぞれのウイルス障害を発症するリスクが減少するまで継続することができる。しかしながら、殆どの場合、本発明の化合物は疾患／障害が診断されてから投与される。これらの場合、初回用量の本発明の化合物を１日１回、２回、３回又は４回投与することが好ましい。
【００７３】
本発明の化合物はウイルス性疾患の治療、改善又は予防に特に有用である。ウイルス性疾患のタイプは特に限定されない。起こり得るウイルス性疾患の例としては、ポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、パルボウイルス科、ヘパドナウイルス科、レオウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、ヘペウイルス科、カリシウイルス科、アストロウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、デルタウイルス、ボルナウイルス科のウイルス及びプリオンによって引き起こされるウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘルペスウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患、より好ましくはオルトミクソウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス性疾患である。
【００７４】
様々なウイルスの例を以下の表に示す。
【００７５】
【表１】
2016518305.tif 000007
2016518305.tif 000008
【００７６】
本発明の化合物はインフルエンザの治療に利用されるのが好ましい。本発明は、オルトミクソウイルス科に属する全てのウイルス属、具体的にはＡ型、Ｂ型、及びＣ型のインフルエンザウイルス、イサウイルス、及びトゴトウイルスを含む。本発明において、「インフルエンザ」の用語は、それらの様々な系統及び分離株を含むＡ型、Ｂ型及びＣ型のインフルエンザウイルス等の任意のインフルエンザウイルスによって引き起こされるインフルエンザを包含し、また、鳥インフルエンザ及び豚インフルエンザと一般的に呼ばれるＡ型インフルエンザウイルス株を含む。治療される被験体は、特に限定されず、鳥類及び哺乳動物（ヒトを含む）等の任意の脊椎動物であってもよい。
【００７７】
理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物は、エンドヌクレアーゼ活性、とりわけインフルエンザウイルスのエンドヌクレアーゼ活性を阻害することができると推測される。より具体的には、本発明の化合物は、エンドヌクレアーゼ活性を持ち、インフルエンザウイルスの複製に必須のインフルエンザウイルスＰＡタンパク質のＮ末端部分に直接干渉すると推測される。インフルエンザウイルスの複製は、細胞内の核内で起こる。そのため、ＰＡエンドヌクレアーゼ活性を阻害するように設計された化合物は、細胞膜及び核膜の両方を越えなければならず、その特性は、上記化合物のデザインされた物理化学的特性に強く依存する。本発明は、特許請求の範囲に記載される化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏエンドヌクレアーゼ阻害活性を有し、細胞系アッセイにおいてｉｎ  ｖｉｔｒｏで抗ウイルス活性を有することを示す。
【００７８】
上記式（Ｉ）を有する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのエンドヌクレアーゼ阻害活性の可能性のある測定は、本明細書で開示されるＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づくエンドヌクレアーゼ活性アッセイである。上記化合物は、ＦＲＥＴアッセイにおいて２５μＭで少なくとも約５０％の％減少を呈するのが好ましい。これに関連して、％減少は、非処理のサンプルと比較した、化合物処理によるインフルエンザウイルスエンドヌクレアーゼサブユニット（ＰＡ−Ｎｔｅｒ）によって切断された二重標識化ＲＮＡ基質の蛍光発光の増加として計測される初期反応速度（ｖ０）の％減少である。上記化合物は、このアッセイにおいて好ましくは約４０μＭ未満、より好ましくは約２０μＭ未満のＩＣ５０を呈する。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的又は生化学的な機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭの範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出された。
【００７９】
一般式（Ｉ）を有する化合物を、１つ又は複数の他の薬剤と組合せて使用することができる。他の薬剤の種類は特に限定されないが、治療される障害に依存する。他の薬剤は、ウイルス性疾患の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤であることが好ましく、インフルエンザウイルス感染によって引き起こされたインフルエンザ、及びウイルス性肺炎又は二次細菌性肺炎等のこのウイルス感染と関連する状態の治療、改善又は予防に有用な更なる薬剤、並びに悪寒、発熱、のどの痛み、筋肉痛、激しい頭痛、咳、脱力感及び疲労等の症状を治療する薬剤であることがより好ましい。さらに、一般式（Ｉ）を有する化合物を抗炎症剤と組合せて使用することができる。
【００８０】
以下の組合せの薬剤がとりわけ好適であると予想される。
（ｉ）エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤（とりわけインフルエンザを標的とする）との組合せ。エンドヌクレアーゼ阻害剤は特に限定されず、任意のエンドヌクレアーゼ阻害剤、とりわけ、任意のウイルスエンドヌクレアーゼ阻害剤であってもよい。好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、米国特許出願第６１／５５００４５号明細書（２０１１年１０月２１日付出願）、同第６１／６５０７１３号（２０１２年５月２３日付出願）、同第６１／６５０７２５号明細書（２０１２年５月２３日付出願）及び同第６１／６７９９６８号明細書（２０１２年８月６日付出願）に規定のものである。これらの出願の完全な開示は、引用することにより本明細書の一部をなす。とりわけ、これらの米国出願による化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに上記化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなす。
【００８１】
より好ましいエンドヌクレアーゼ阻害剤は、本出願と同日に出願され、それらの完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなす、代理人事件整理番号Ｕ２７９８ＵＳによる同時係属中の出願に規定の一般式（ＩＩ）を有する化合物、及び代理人事件整理番号Ｕ２７９９ＵＳによる同時係属出願に規定の一般式（Ｖ）を有する化合物である。特に、これらの化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、また上記化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなす。これらの化合物は、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、コドラッグ、共結晶、プロドラッグ、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい。
【００８２】
キャップ結合阻害剤は特に限定されず、任意のキャップ結合阻害剤、特に任意のウイルスキャップ結合阻害剤であり得る。好ましいキャップ結合阻害剤は、米国特許出願第６１／５５００５７号明細書（２０１１年１０月２１日付出願）に規定の一般式（ＩＩ）を有するもの及び／又は国際公開第２０１１／０００５６６号（その完全な開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示される化合物である。特に、米国特許出願第６１／５５００５７号明細書又は国際公開第２０１１／０００５６６号による化合物の一般式、様々な置換基の好ましい実施形態、並びに化合物の医学的有用性及び利点に関する全ての記載が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００８３】
認可されたインフルエンザ抗ウイルス剤（Ｍ２イオンチャネル阻害剤（アダマンタン）及びノイラミニダーゼ阻害剤（例えばオセルタミビル））の両方のクラスに対する幅広い耐性が、流行性ウイルス及び新たに出現する季節性インフルエンザ株の両方で生じており、これらの薬物の治療法における効用が限定されている。Ｍ２イオンチャネル阻害剤については、ウイルスの耐性頻度は２００３年から増え続けており、季節性インフルエンザＡ／Ｈ３Ｎ２については、アダマンタンは現在無効であるとみなされている。ほぼ全ての２００９  Ｈ１Ｎ１株及び季節性Ｈ３Ｎ２株がアダマンタン（リマンタジン及びアマンタジン）に対して耐性を有し、最も広く処方されているノイラミニダーゼ阻害剤（ＮＡＩ）であるオセルタミビルについては、ＷＨＯは、２００７年／２００８年のインフルエンザ流行期並びに南半球においては２００８年の第２四半期及び第３四半期に端を発するインフルエンザＡ／Ｈ１Ｎ１の耐性の重大な出現について報告している。更により深刻な数が２００８年の第４四半期（北半球）に公表されており、試験した全分離株の９５％がオセルタミビル感受性を示さなかった。現在、大半の国の政府がインフルエンザ大流行に対する対策計画の一環としてＮＡＩを備蓄していることを考えると、新たな有効な薬物に対する需要が著しく増大していることが明らかである。より有効な療法の必要性に取り組むために、作用機構の異なる抗ウイルス薬の二剤併用又は更には三剤併用を用いた予備研究が行われている。アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤の組合せがｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで分析され、極めて相乗的に作用することが見出されている。しかしながら、どちらのタイプの抗ウイルス剤についても耐性ウイルスが相当急速に出現し、この問題がこれらの確立された抗ウイルス薬を組み合わせることによっては対処できないことが知られている。
【００８４】
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼのキャップ結合部位及びエンドヌクレアーゼ活性部位に対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。これら２つの標的はポリメラーゼ複合体の異なるサブユニット内に位置するため、独自の薬物標的である。どちらの機能もウイルス転写に必須のいわゆる「キャップスナッチング」機構に必要とされることから、両方の機能の同時阻害が極めて相乗的に作用することが期待される。この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。
【００８５】
いずれの活性部位も全てのＡ型インフルエンザ株（例えば、鳥類及びヒト）の間で、またＢ型インフルエンザウイルスの間でも高度に保存され、したがって、この高度な配列保存が、これらの標的が急速な耐性ウイルス株の出現を引き起こす可能性が低いという知見を支持する。さらに、宿主タンパク質との密接な相互作用は、これらのウイルスタンパク質に突然変異を起こしにくくする。このため、エンドヌクレアーゼ阻害剤及びキャップ結合阻害剤は単独及び組合せで、ウイルス株に関わらず、季節性インフルエンザ及び流行性インフルエンザの両方に対抗するのに理想的な薬物候補である。
【００８６】
エンドヌクレアーゼ阻害剤とキャップ結合阻害剤との組合せ、又はエンドヌクレアーゼ活性部位及びキャップ結合ドメインの両方を標的とする二重特異性ポリメラーゼ阻害剤は、アダマンタン及びノイラミニダーゼ阻害剤に対して耐性を有するウイルス株に有効であり、さらに耐性株が出現しにくい点と、広範なウイルス株に対する活性という利点を組み合わせたものであり得る。
【００８７】
（ｉｉ）二剤併用療法又は多剤併用療法としての（好ましくはインフルエンザウイルス）ポリメラーゼ阻害剤との組合せに焦点を合わせた種々の抗ウイルス標的の阻害剤（特にインフルエンザウイルスを標的とする）の組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルスポリメラーゼに対する選択的阻害剤は、ウイルス複製サイクルを停止させることによってウイルス感染を大幅に軽減する。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００８８】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００８９】
通常は、ポリメラーゼ阻害剤の第１の群（例えばキャップ結合阻害剤及びエンドヌクレアーゼ阻害剤）から選択される少なくとも１つの化合物と、ポリメラーゼ阻害剤の第２の群から選択される少なくとも１つの化合物とを組み合わせる。
【００９０】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第１の群としては、一般式（Ｉ）を有する化合物が挙げられるが、これに限定されない。
【００９１】
このタイプの併用療法に使用することができるポリメラーゼ阻害剤の第２の群としては、２０１１年１０月２１日に出願された米国特許出願第６１／５５００４５号明細書に規定の一般式（Ｉ）を有する化合物、２０１１年１０月２１日に出願された米国特許出願第６１／５５００５７号明細書に規定の一般式（ＩＩ）を有する化合物、国際公開第２０１１／０００５６６号、国際公開第２０１０／１１０２３１号、国際公開第２０１０／１１０４０９号、国際公開第２００６／０３０８０７号又は米国特許第５，４７５，１０９号明細書に開示の化合物、並びにフルチミド及び類似体、ファビピラビル及び類似体、没食子酸エピガロカテキン及び類似体、並びにリバビリン等のヌクレオシド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
（ｉｉｉ）ポリメラーゼ阻害剤とノイラミニダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的、とりわけ（例えばウイルス）ノイラミニダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００９３】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００９４】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【００９５】
ノイラミニダーゼ阻害剤（特にインフルエンザノイラミニダーゼ阻害剤）は特に限定されない。例としては、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ＫＤＮ、ＤＡＮＡ、ＦＡＮＡ及びシクロペンタン誘導体が挙げられる。
【００９６】
（ｉｖ）ポリメラーゼ阻害剤とＭ２チャネル阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外抗ウイルス標的及び細胞質抗ウイルス標的、とりわけウイルスＭ２イオンチャネルの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【００９７】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【００９８】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのＭ２チャネル阻害剤とを組み合わせる。
【００９９】
Ｍ２チャネル阻害剤（特にインフルエンザＭ２チャネル阻害剤）は特に限定されない。例としては、アマンタジン及びリマンタジンが挙げられる。
【０１００】
（ｖ）ポリメラーゼ阻害剤とαグルコシダーゼ阻害剤との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の宿主細胞標的、とりわけαグルコシダーゼの阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【０１０１】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、ウイルスの複製と相互作用する細胞標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１０２】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つのαグルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせる。
【０１０３】
αグルコシダーゼ阻害剤は特に限定されない。例としては、Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34に記載の化合物が挙げられる。
【０１０４】
（ｖｉ）ポリメラーゼ阻害剤と他のインフルエンザ標的のリガンドとの組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と種々の細胞外、細胞質又は核の抗ウイルス標的の阻害剤との組合せは、極めて相乗的に作用することが期待される。これは、これらの異なるタイプの抗ウイルス薬が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すということに基づく。
【０１０５】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１０６】
通常は、上述のポリメラーゼ阻害剤の第１の群から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの別のインフルエンザ標的のリガンドとを組み合わせる。
【０１０７】
別のインフルエンザ標的のリガンドは特に限定されない。例としては、シアリダーゼ融合タンパク質に作用する化合物（例えばＦｌｕｄａｓｅ（ＤＡＳ１８１）、ｓｉＲＮＡ及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチド）、シグナル伝達阻害剤（例えば、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ、Ａｂｌキナーゼファミリー、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫシグナリングのＰＫＣａ媒介活性化）、及びインターフェロン（誘導因子）が挙げられる。
【０１０８】
（ｖｉｉ）（好ましくはインフルエンザ）ポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物（抗生物質、ＣＯＸ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、選択的ＣＯＸ−２阻害剤）のような抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド（特にＥＰ４リガンド）、ブラジキニンリガンド及び／又はカンナビノイドリガンド（例えばＣＢ２アゴニスト））との組合せ
インフルエンザウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ポリメラーゼの転写／複製活性を標的とする新規の薬物である。ウイルス細胞内標的に特異的に対処するポリメラーゼ阻害剤と、疾患の症状を最小限に抑えるアジュバントとして使用される化合物との組合せは、原因及び兆候となるウイルス感染の病理学的帰結に対処する。これらの異なるタイプの薬物が、組合せの抗ウイルス効果に有利かつ相乗的に作用する異なる薬物動態特性を要求する完全に異なる作用機構を示すため、この組合せは相乗的に作用することが期待される。
【０１０９】
この高効率の複合薬はより低い物質濃度、したがって向上した用量応答関係及びより良好な副作用プロファイルをもたらし得る。さらに、ポリメラーゼ阻害剤について上記された利点は、種々の抗ウイルス標的の阻害剤とポリメラーゼ阻害剤との組合せにも当てはまる。
【０１１０】
本発明の様々な変更形態及び変形形態が、本発明の範囲を逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は具体的な好ましい実施形態に関連して記載されるが、特許請求される本発明は、かかる具体的な実施形態に過度に限定されるものではないことを理解されたい。実際に、関連分野の当業者に明らかな記載の発明を実施する上での形態の様々な変更形態が、本発明に包含されることが意図される。
【０１１１】
以下の実施例は本発明の単なる例示であり、添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定すると何ら解釈されるものではない。
【実施例】
【０１１２】
ＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイ
インフルエンザエンドヌクレアーゼ活性を有するＡ型インフルエンザウイルス（ＩＡＶ）ＰＡ−Ｎｔｅｒ断片（アミノ酸１〜２０９）を、非特許文献９に記載のように生成及び精製した。タンパク質を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有する緩衝液に溶解し、アリコートを−２０℃で保管した。
【０１１３】
５’−ＦＡＭフルオロフォア及び３’−ＢＨＱ１クエンチャーを有する２０塩基の二重標識ＲＮＡオリゴを、ＰＡ−Ｎｔｅｒのエンドヌクレアーゼ活性によって切断される基質として使用した。ＲＮＡ基質の切断はフルオロフォアをクエンチャーから遊離させ、蛍光シグナルの増大をもたらす。
【０１１４】
全てのアッセイ成分を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ＰＡ−Ｎｔｅｒの最終濃度は０．５μＭであり、ＲＮＡ基質は１．６μＭであった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、概して２つの濃度又は０．５％の最終プレートウェルＤＭＳＯ濃度をもたらす濃度系列で試験した。化合物がその濃度で可溶性でない場合、それらを可溶性の最も高い濃度で試験した。
【０１１５】
５μｌの各化合物の希釈物を、白色の３８４ウェルマイクロタイタープレート（PerkinElmer）のウェルに８連で準備した。ＰＡ−Ｎｔｅｒ希釈物を添加した後、プレートを密閉し、室温で３０分間インキュベートし、続いてアッセイ緩衝液で希釈した１．６μＭ  ＲＮＡ基質を添加した。続いて、切断されたＲＮＡの蛍光シグナルの増大を、マイクロプレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＨＴ、Biotek）において励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３５ｎｍで測定した。反応速度読み取り間隔は感度３５で３５秒であった。２０分間にわたる蛍光シグナルデータを用いて、基質切断の初期速度（ｖ０）を算出した。最終の読み取りは非処理サンプルと比較した化合物で処理したサンプルのｖ０の減少％であった。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能又は生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度であり、最大１００μＭ〜少なくとも２ｎＭの範囲の所与の濃度系列での初期反応速度（ｖ０）から算出した。
【０１１６】
【表２】
2016518305.tif 000009
2016518305.tif 000010
2016518305.tif 000011
2016518305.tif 000012
【０１１７】
【化５】
2016518305.tif 000013
【０１１８】
（２）の調製：
【化６】
2016518305.tif 000014
シュウ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステル
エーテル（８０ｍＬ）中のメチルオキサリルクロリド（１）（５ｇ、４０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ピリジン（５．１ｍＬ、６３．９３ｍｍｏｌ）及びｔ−ブタノール（６．０７ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）の混合物を滴加し、その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後、その反応混合物を水（６０ｍＬ）で洗浄し、炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び水で飽和した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の油としてシュウ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステル（２）（４ｇ、６０．９４％）を得た。
【０１１９】
（３）の調製：
【化７】
2016518305.tif 000015
ベンジルオキシ−酢酸メチルエステル
メタノール（１００ｍＬ）中のベンジルオキシ−酢酸（５ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＳＯＣｌ２（２．６６ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で３０分撹拌し、最終的には室温にて２．５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色の粗油としてベンジルオキシ−酢酸メチルエステル（３）（４．９８ｇ）を得た。
【０１２０】
（４）の調製：
【化８】
2016518305.tif 000016
（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
０℃でｎ−ブチルリチウム（１７ｍＬ、ヘキサン中１．９Ｍ、３３．３３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．６６ｍＬ、３３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌することにより、リチウムジイソピロピルアミドを生成した。別々のフラスコにおいて、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のベンジルオキシ−酢酸メチルエステル（３）（４ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）とシュウ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステル（２）（５．３３ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）との混合物を−７８℃まで冷却し、その後、リチウムジイソプロピルアミドを−７８℃で添加した。上記混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を室温まで温め、室温で更に１時間撹拌した。反応の完了後、反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中２５％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを通し、粘稠な淡黄色に着色した油のケトエノール互変異性体及びケトン水和物として、（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（２．４ｇ、３５％）を得た。これらをすぐに次の工程に使用した。
【０１２１】
５−０１の合成：
【化９】
2016518305.tif 000017
【０１２２】
実験：
（１５）の調製：
【化１０】
2016518305.tif 000018
（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセトニトリル
トルエン及びエタノールの混合物（１：１、１５０ｍＬ）中の（２−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル（１３）（５ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で２−クロロフェニルボロン酸（１４）（６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（８．１ｇ、７６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素で３０分間パージングした。その後、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２８７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、更にもう１０分間脱気した。反応混合物を１０時間加熱還流した。反応の完了後、その反応物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中２％酢酸エチルを使用するシリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセトニトリル（１５）（４．９ｇ、８４．３６％）を得た。
【０１２３】
（１６）の調製：
【化１１】
2016518305.tif 000019
２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン
エタノール（２０ｍＬ）中の（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセトニトリル（１５）（２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水性ヒドロキシルアミン（５０％）（１．１６ｇ、１７．８）を添加した。その混合物を６０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮してオフホワイト色の固体として２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１６）（２．１ｇ、９１．７％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０１２４】
（１７）の調製：
【化１２】
2016518305.tif 000020
２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−アセチル−アセトアミジン
１０ｍＬの無水酢酸に２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（１６）（２ｇ、７．６９２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、上記混合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発させ、乾燥し、ヘキサン中２５％酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムを使用して精製し、オフホワイト色の固体として２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−アセチル−アセトアミジン（１７）（２ｇ、８５．８８％）を得た。
ＬＣＭＳ：３０２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
（５−０１）の調製：
【化１３】
2016518305.tif 000021
２−ビフェニル−２−イル−アセトアミジンアセテート塩
メタノール（１０ｍＬ）中の２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−Ｎ−アセチル−アセトアミジン（１７）（２ｇ、６．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２００ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。その混合物をバルーン圧により室温にて１８時間に亘り水素化した。反応の完了後、混合物を濾過し、蒸発させて白色固体として２−ビフェニル−２−イル−アセトアミジン酢酸塩（５−０１）（１．４ｇ、７８．４％）を得た。
ＬＣＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
５−０２の合成：
【化１４】
2016518305.tif 000022
【０１２７】
実験：
（５−０２）の調製：
【化１５】
2016518305.tif 000023
２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセトアミジンヒドロクロリド
乾燥トルエン（４０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．４ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁物に、５℃にてトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１３．２ｍＬ、２６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセトニトリル（１５）（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、その後、８０℃にて１４時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、白色固体の粗生成物（５−０２）（２ｇ、８０．９７％）として２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセトアミジン塩酸塩を得た。
ＬＣＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
（６−０１）の調製：
【化１６】
2016518305.tif 000024
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（６０ｍＬ）中の２−ビフェニル−２−イル−アセトアミジンアセテート塩（５−０１）（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（４．２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でナトリウムメトキシド（１．５ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、蒸発させ、水を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗抽出物を得て、これをヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、白色固体として５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−０１）（２．５ｇ、５７．６３％）を得た。
ＬＣＭＳ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
（６−０２）の調製：
【化１７】
2016518305.tif 000025
５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−０１）について記載された手法に従って、２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセトアミジン塩酸塩（５−０２）（５ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（９．４ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）から５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−０２）（５ｇ、５５．８％）を褐色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：５０３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
（７−０１）の調製：
【化１８】
2016518305.tif 000026
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフランと水との混合物（２：１、９０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−０１）（５ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．２ｇ、５３．４ｍｍｌ）を添加した。その混合物を１８時間還流した。反応の完了後、蒸発により可能な限りその体積を減少し、水を添加して、その混合物を酢酸エチルで洗浄して非酸性不純物を除去した。分離した水性部分を１（Ｎ）ＨＣｌで酸性化してｐＨを約５〜６とした。酸性化した水性部分をジクロロメタンで抽出して、白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（７−０１）（３ｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
（７−０２）の調製：
【化１９】
2016518305.tif 000027
５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（７−０２）（３ｇ、６７．５３％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（７−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−０２）（５ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
８の合成：
【化２０】
2016518305.tif 000028
【０１３３】
実験：
（８−ａ）の調製：
【化２１】
2016518305.tif 000029
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−メチルアミノ−エタノール（１８−ａ）（１０ｇ、１３３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（３０．８ｍｌ、１８６．３９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２０．０６ｇ、１３３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１６時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の液体として［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（８−ａ）（１８ｇ、７１．３９％）を得た。
【０１３４】
（８−ｂ）の調製：
【化２２】
2016518305.tif 000030
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８−ｂ）（２０ｇｍ、３７．４％）を、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（８−ａ）について記載された手法に従って、２−イソプロピルアミノ−エタノール（１８−ｂ）（２５ｇ、２４２．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２５．５ｇ、２４２．３１ｍｍｏｌ）から黄色液体として合成した。
【０１３５】
（９−０１）の調製：
【化２３】
2016518305.tif 000031
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド
ピリミジン（４０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（７−０１）（３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（８−ａ）（１．５１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−１０℃でＰＯＣｌ３（２ｍｌ、２１．８４ｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、氷冷水（３０ｍＬ）を０℃で反応混合物に添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで４回）した。分離した有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄、乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中４０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製して黄色の粘着性の塊として５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０１）（２．１ｇ、４９．４％）を得た。
ＬＣＭＳ：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
（９−０２）の調製：
【化２４】
2016518305.tif 000032
５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（７−０２）（３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（８−ａ）（１．３９ｇ、７．３９９ｍｍｏｌ）から黄色液体として５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０２）（２ｇ、４８．０９％）を合成した。
ＬＣＭＳ：６１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
（９−０３）の調製
【化２５】
2016518305.tif 000033
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（７−０１）（３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピルアミン（８−ｂ）（１．７３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）から暗色の液体として５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（９−０３）（１．７ｇ、３８．１６％）を合成した。
ＬＣＭＳ：６１１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
（９−０４）の調製：
【化２６】
2016518305.tif 000034
５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（７−０２）（３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピルアミン（８−ｂ）（１．６ｇ、７．３９９ｍｍｏｌ）から暗色の液体として５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（９−０４）（２．７４ｇ、６３．０３％）を合成した。
ＬＣＭＳ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
（１０−０１）の調製：
【化２７】
2016518305.tif 000035
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０１）（２．１ｇ、３．６０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（５．４ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を室温で６０分撹拌した。反応の完了後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、ヘキサン中６０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、柔らかい淡黄色の固体として５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０１）（９００ｍｇ、５３．３３％）を得た。
ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
（１０−０２）の調製：
【化２８】
2016518305.tif 000036
５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０２）（１ｇ、６１．３４％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０２）（２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）から黄色液体として合成した。
ＬＣＭＳ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
（１０−０３）の調製：
【化２９】
2016518305.tif 000037
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１０−０３）（６５０ｍｇ、４７％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（９−０３）（１．７ｇ、３８．１６ｍｍｏｌ）から黄色液体として合成した。
ＬＣＭＳ：４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
（１０−０４）の調製：
【化３０】
2016518305.tif 000038
５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１０−０４）（１．２ｇ、５３．９７％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（９−０４）（２．７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）から黄色液体として合成した。
ＬＣＭＳ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
（１１−０１）の調製：
【化３１】
2016518305.tif 000039
９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０１）（４００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（３３６．４６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１０分撹拌した。その後、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）（２５８．４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を更に２時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、白色の固体として９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０１）（２００ｍｇ、５１．９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
（１１−０２）の調製：
【化３２】
2016518305.tif 000040
９−ベンジルオキシ−６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０２）（２０１ｍｇ、５２．５％）を、９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０２）（４００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
（１１−０３）の調製：
【化３３】
2016518305.tif 000041
９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０３）（１１０ｍｇ、１７．５４％）を、９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１０−０３）（６５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
（１１−０４）の調製：
【化３４】
2016518305.tif 000042
９−ベンジルオキシ−６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
９−ベンジルオキシ−６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（１１−０４）（３５０ｍｇ、７２．４％）を、９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１０−０４）（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
（１２−０１）の調製：
【化３５】
2016518305.tif 000043
６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（６ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０１）（３５０ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物の体積を蒸発により減少し、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。その混合物を、ジクロロメタン中１０％メタノールで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗抽出物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム−メタノール）により精製して、オフホワイト色の固体として６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０１）（６８ｍｇ、２４．２５％）を得た。
ＬＣＭＳ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
（１２−０２）の調製：
【化３６】
2016518305.tif 000044
６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０２）（２１５ｍｇ、５８．５４％）を、６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０１）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０２）（４００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
（１２−０３）の調製：
【化３７】
2016518305.tif 000045
６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０３）（１７ｍｇ、１９％）を、６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０１）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０３）（１１０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
（１２−０４）の調製：
【化３８】
2016518305.tif 000046
６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０４）（１０７ｍｇ、３７．０７％）を、６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０１）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−６−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（１１−０４）（３５０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４２３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
３２−０１、３２−０２及び３２−０３の合成：
【化３９】
2016518305.tif 000047
【０１５２】
実験：
（２１−０１）の調製：
【化４０】
2016518305.tif 000048
１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％、１８．８ｇ、４７０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルスルホキシド：エーテル（３００ｍＬ、１：１）に溶解したフェニルアセトニトリル（１９−０１）（２５ｇ、２１３．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモ−ブタン（２０）（２５．５ｍＬ、２１３．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物を得て、これを、ヘキサン中３％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル（２１−０１）（３４ｇ、９２．９２％）を得た。
【０１５３】
（２１−０２）の調製：
【化４１】
2016518305.tif 000049
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（２１−０２）（３２．０１ｇ、９４％）を、１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル（２１−０１）について記載された手法に従って、（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリル（１９−０２）（２５ｇ、１６５．５６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモ−ブタン（２０）（１９．７ｍＬ、１６５．５６ｍｍｏｌ）から黄色液体として合成した。
【０１５４】
（２２−０１）の調製：
【化４２】
2016518305.tif 000050
１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド
ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中の１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル（２１−０１）（２３ｇｍ、１３４．５０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にジイソブチル水素化アルミニウム（トルエン中２５％、１９０．９ｍＬ、３３６．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。その混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムで反応をクエンチした。その混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、水及びブラインで洗浄して、分離した有機部分を乾燥し、蒸発させて、粗生成物として白色の固体の１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド（２２−０１）（２３ｇ）を得た。これを次の工程で直接使用した。
【０１５５】
（２２−０２）の調製：
【化４３】
2016518305.tif 000051
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２２−０２）（６６ｇ、９８．２３％）を、１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド（２２−０１）について記載された手法に従って、（４−クロロ−フェニル）−アセトニトリル（２１−０２）（６６ｇ、３２１．９５ｍｍｏｌ）から白色固体の粗生成物として合成した。
ＧＣＭＳ：２０８（Ｍ）。
【０１５６】
（２３−０１）の調製：
【化４４】
2016518305.tif 000052
（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノール
メタノール（３００ｍＬ）中の１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド２２−０１（２３ｇ、１３２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮａＢＨ４（１０．０４ｇ、２６４．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。その混合物を可能な限り濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中５％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノール（２３−０１）（４．５ｇ、１９．３５％）を得た。
【０１５７】
（２３−０２）の調製：
【化４５】
2016518305.tif 000053
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール（２３−０２）（２５ｇ、３７．５２％）を、（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノール（２３−０１）について記載された手法に従って、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２２−０２）（６６ｇ、３１７．３ｍｍｏｌ）から無色の液体として合成した。
【０１５８】
（２４−０１）の調製：
【化４６】
2016518305.tif 000054
メタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−フェニル−シクロペンチル）−メタノール（２３−０１）（９．１ｇｍ、５１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、冷却条件下でトリエチルアミン（１４．４ｍＬ、１０４．９６ｍｍｏｌ）を添加した後にメタンスルホニルクロリド（５．０９ｍｌ、６２．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をジクロロメタンで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物としてメタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステル（２４−０１）（１３ｇ）を得た。
【０１５９】
（２４−０２）の調製：
【化４７】
2016518305.tif 000055
メタンスルホン酸１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル
メタンスルホン酸１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２４−０２）（３２ｇ、９３．０８％）を、メタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステル（２４−０１）について記載された手法に従って、［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール（２３−０２）（２５ｇ、１１９．０４ｍｍｏｌ）から黄色液体の粗生成物として合成した。
ＧＣ−ＭＳ：１８５（Ｍ）。
【０１６０】
（２５−０１）の調製：
【化４８】
2016518305.tif 000056
（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステル（２４−０１）（６ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨウ化カリウム（３９２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（１．７３４ｇ、３５．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、混合物をセライトにより濾過した。濾過物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得て、これを、ヘキサン中１５％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、黄色の液体として（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトニトリル（２５−０１）（２．２５ｇ、５１．４％）を得た。
ＧＣＭＳ：１８５（Ｍ）。
【０１６１】
（２５−０２）の調製：
【化４９】
2016518305.tif 000057
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２５−０２）（１２ｇ、４９．１６％）を、１−フェニル−シクロペンチル）−アセトニトリル（２５−０１）について記載された手法に従って、メタンスルホン酸１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２４−０２）（３２ｇ、１１１．１１ｍｍｏｌ）から無色の液体として合成した。
ＧＣＭＳ：２１９（Ｍ）。
【０１６２】
（２６−０１）の調製：
【化５０】
2016518305.tif 000058
２−（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンＨＣｌ塩
２−（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンＨＣｌ塩（２６−０１）（４．２ｇ、７７．７％）を、２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセトアミジンヒドロクロリド（５−０２）について記載された手法に従って、（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトニトリル（２５−０１）（４．２ｇ、２２．７０３ｍｍｏｌ）から白色のゴム状固体の粗生成物として合成した。
ＬＣＭＳ：２０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
（２６−０２）の調製：
【化５１】
2016518305.tif 000059
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンＨＣｌ塩
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンＨＣｌ塩（２６−０２）（６ｇ、８０．２１％）を、２−（２’−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アセトアミジンヒドロクロリド（５−０２）について記載された手法に従って、［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２５−０２）（６ｇ、２７．３９ｍｍｏｌ）から白色のゴム状固体の粗生成物として合成した。
ＬＣＭＳ：２３６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
（２７−０１）の調製：
【化５２】
2016518305.tif 000060
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７−０１）（４．５ｇ、５１．８％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−０１）について記載された手法に従って、２−（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンＨＣｌ塩（２６−０１）（４．５ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（１０．２ｇ、３３．４１ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
（２７−０２）の調製：
【化５３】
2016518305.tif 000061
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７−０２）（１２ｇ、５５％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６−０１）について記載された手法に従って、［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２６−０２）（１２ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（２３．４９ｇ、７６．２７ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
（２８−０１）の調製：
【化５４】
2016518305.tif 000062
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８−０１）（２．７ｇ、６８．３３％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（７−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７−０１）（４．５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
（２８−０２）の調製：
【化５５】
2016518305.tif 000063
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２８−０２）（７．３ｇ、６８．６％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（７−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７−０２）（１２ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
（２９−０１）の調製：
【化５６】
2016518305.tif 000064
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（２９−０１）（１．０５ｇ、２７．２９％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８−０１）（２．７ｇ、６．６８３ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（８−ａ）（１．３８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）から黄色のゴム状液体として合成した。
ＬＣＭＳ：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
（２９−０２）の調製：
【化５７】
2016518305.tif 000065
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（２９−０２）（２ｇ、４７．８５％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２８−０２）（３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（８−ａ）からゴム状固体（１．４ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）として合成した。
ＬＣＭＳ：６１０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
（２９−０３）の調製：
【化５８】
2016518305.tif 000066
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２９−０３）（３．５ｇ、５５．８５％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（９−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２８−０２）（４．３ｇ、９．８１７ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８−ｂ）（２．３４ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）から無色のゴム状固体として合成した。
ＬＣＭＳ：６３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
（３０−０１）の調製：
【化５９】
2016518305.tif 000067
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３０−０１）（６００ｍｇ、７４．７５％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（２９−０１）（１．０ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
（３０−０２）の調製：
【化６０】
2016518305.tif 000068
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３０−０２）（１．１ｇ、６７．５３％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（２９−０２）（２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
（３０−０３）の調製：
【化６１】
2016518305.tif 000069
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（３０−０３）（２ｇ、６９．５７％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１０−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２９−０３）（３．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：５２４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
（３１−０１）の調製：
【化６２】
2016518305.tif 000070
９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３１−０１）（３００ｍｇ、５６．６９％）を、９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３０−０１）（５５０ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
（３１−０２）の調製：
【化６３】
2016518305.tif 000071
９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３１−０２）（５００ｍｇ、５１．８８％）を、９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３０−０２）（１ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
（３１−０３）の調製：
【化６４】
2016518305.tif 000072
９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３１−０３）（９００ｍｇ、４６．５１％）を、９−ベンジルオキシ−６−ビフェニル−２−イルメチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１−０１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（３０−０３）（２ｇ、３．８２４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣＭＳ：５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
（３２−０１）の調製：
【化６５】
2016518305.tif 000073
９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３２−０１）（１６４ｍｇ、６９％）を、６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０１）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３１−０１）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
（３２−０２）の調製：
【化６６】
2016518305.tif 000074
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３２−０２）（２９６ｍｇ、６６．３％）を、６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０１）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３１−０２）（５００ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
（３２−０３）の調製：
【化６７】
2016518305.tif 000075
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３２−０３）（４６５ｍｇ、６２．８％）を、６−ビフェニル−２−イルメチル−９−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２−０１）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３１−０３）（９００ｍｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として合成した。
ＬＣＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
３２−０４の合成：
【化６８】
2016518305.tif 000076
【０１８１】
実験：
（３２−０４）の調製：
【化６９】
2016518305.tif 000077
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３２−０３）（３５０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３５ｍｇの１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。室温にて９時間に亘り、バルーン圧によって水素化を行った。反応の完了後、その混合物をセライト床で濾過し、これをメタノールで洗浄した後、ジクロロメタン中１０％メタノールで洗浄した。濾過物を糊状の塊になるまで濃縮し、これをエーテルで洗浄した後、ペンタンで洗浄して、黄色の固体として９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３２−０４）（１７５ｍｇ、５４．５％）を得た。
ＬＣＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（３８）の調製：
６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（３８）
この調製に用いられる合成手法をスキーム７に概説する。
【化７０】
2016518305.tif 000078
【０１８３】
（３３）の調製：
【化７１】
2016518305.tif 000079
工程１：２−（１−フェニルエチルアミノ）エタノール
無水メタノール（２５ｍｌ）中のアセトフェノン（２．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）、２−アミノエタノール（３．０５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、当量：３．００）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６．１５ｇ、６．４１ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ、当量：１．３）の混合物を、窒素下、室温で４８時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（６３０ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）を０℃で添加し、得られた混合物を更に２時間撹拌した。その後、水（１ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチした。室温で２０分間撹拌を続けた後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。セライトのパッドで濾過した後、酢酸エチルで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その混合物を濃縮して２−（１−フェニルエチルアミノ）エタノール（油、２．７１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、９８．５％収率）を得た。
【０１８４】
（３４）の調製：
【化７２】
2016518305.tif 000080
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）エタンアミン
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の２−（１−フェニルエチルアミノ）エタノール（３３）（２．７１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（２．９７ｇ、４．０１ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ、当量：１．４）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、当量：１．１）を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌した後、それを水（２００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→１０％酢酸エチル−ヘキサン）に供して２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）エタンアミン（３４）（油、３．７５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、８１．８％収率）を得た。
【０１８５】
（３５）の調製：
【化７３】
2016518305.tif 000081
工程３：５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
ピリジン（２．００ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（２８−０２）（１７０ｍｇ、３８７μｍｏｌ、当量：１．００）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）エタンアミン（３４）（１０８ｍｇ、３８７μｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に−１０℃で（エチレングリコール−ドライアイス浴）ＰＯＣｌ３（１７８ｍｇ、１０８μｌ、１．１６ｍｍｏｌ、当量：３．００）を添加した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（０．５ｍｌ）でクエンチし、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配５％→３０％酢酸エチル−ヘキサン）に供して５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（３５）（２２０ｍｇ、３１４μｍｏｌ、８１．１％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０１。
【０１８６】
（３６）の調製：
【化７４】
2016518305.tif 000082
工程４：５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（３５）（２２０ｍｇ、３１４μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に室温でＨＣｌ（１Ｎ）（４７１μｌ、４７１μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→５％メタノール−ジクロロメタン）に供して５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（３６）（白色の泡沫、１６１．２ｍｇ、２７５μｍｏｌ、８７．６％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７
【０１８７】
（３７）の調製
【化７５】
2016518305.tif 000083
工程５：９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（３６）（１５８ｍｇ、２７０μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ、４０４μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。その反応混合物を１０分間撹拌した。その後、ＤＩＡＤ（８１．８ｍｇ、７８．６μｌ、４０４μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。反応混合物を１８時間加熱し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→５％メタノール−ジクロロメタン）に供して９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（３７）（無色の油、１２０ｍｇ、２１１μｍｏｌ、７８．４％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９。
【０１８８】
（３８）の調製：
【化７６】
2016518305.tif 000084
工程６：６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
メタノール（５ｍｌ）中の９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（３７）（７６ｍｇ、１３４μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液にＨＣｌ（濃縮）（１９５ｍｇ、１６３μｌ、５．３５ｍｍｏｌ、当量：４０）を添加し、７０℃で４８時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→５％メタノール−ジクロロメタン）に供してオフホワイト色の固体を得た。その固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（３８）（オフホワイト色の粉末、５１ｍｇ、１０７μｍｏｌ、７９．８％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，４Ｈ）１．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．９８（ｓ，１Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．５４（ｍ，９Ｈ）１２．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１８９】
（４５）の調製：
６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４５）
この調製に用いられる合成手法をスキーム８に概説する。
【化７７】
2016518305.tif 000085
【０１９０】
（３９）の調製：
【化７８】
2016518305.tif 000086
工程１：２−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の２−アミノエタノール（１０．１５ｇ、１０．０ｍｌ、１６６ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液を−３０℃まで冷却し、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２０．１ｇ、１６．１ｍｌ、１７９ｍｍｏｌ、当量：１．０８）を添加し、その後、分子篩（４Å、５ミクロン未満の粉末、活性化；２０．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加しながら撹拌した。その混合物を−３０℃で３時間撹拌した後、室温まで温め、終夜撹拌し続けた。その混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮して２−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン（３９）（油、１５．６０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、６０．５％収率）を得た。
【０１９１】
（４０）の調製：
【化７９】
2016518305.tif 000087
工程２：２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）エタノール
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２−メチル−２−（トリフルオロメチル）オキサゾリジン（３９）（５．５８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）の溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）（１８．０ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、１ｍｌの冷水で徐々にクエンチし、２０分間撹拌した。その後、１ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。３ｍｌの水を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。粒状塩を形成した。白色の固体を濾過して除き、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。混合物を濃縮し、粗生成物２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）エタノール（４０）（油、５．５０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、９７．３％収率）を得て、これをそのまま次の工程で使用した。
【０１９２】
（４１）の調製：
【化８０】
2016518305.tif 000088
工程３：Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）エタノール（４０）（５．５０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（６．３３ｇ、８．５６ｍｌ、４９．０ｍｍｏｌ、当量：１．４）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、当量：１．１）を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→１０％酢酸エチル−ヘキサン）に供してＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（４１）（油、３．５２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、３７．１％収率）を得た。
【０１９３】
（４２）の調製：
【化８１】
2016518305.tif 000089
工程４：５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）-メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
ピリジン（１．５ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（２８−０２）（１５０ｍｇ、３４２μｍｏｌ、当量：１．００）及びＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（４１）（１０２ｍｇ、３７６μｍｏｌ、当量：１．１）の溶液に−１０℃で（エチレングリコール−ドライアイス浴）でＰＯＣｌ３（１５７ｍｇ、９５．６μｌ、１．０３ｍｍｏｌ、当量：３．００）を添加した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。氷冷水を０℃で反応混合物に徐々に添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配５％→５０％酢酸エチル−ヘキサン）に供して５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４２）（油、１３８ｍｇ、１９９μｍｏｌ、５８．３％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９３。
【０１９４】
（４３）の調製：
【化８２】
2016518305.tif 000090
工程５：５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４２）（１３８ｍｇ、１９９μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に室温でＨＣｌ（１Ｎ）（２９９μｌ、２９９μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応混合物を４時間撹拌して１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→５％メタノール−ジクロロメタン）に供して５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４３）（白色の泡沫、１０２ｍｇ、１７６μｍｏｌ、８８．５％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９
【０１９５】
（４４）の調製：
【化８３】
2016518305.tif 000091
工程６：９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４３）（１０２ｍｇ、１７６μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン（６９．４ｍｇ、２６５μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、ＤＩＡＤ（５３．５ｍｇ、５１．５μｌ、２６５μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→５％メタノール−ジクロロメタン）に供して９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４４）（白色の泡沫、９０．８ｍｇ、１６２μｍｏｌ、９１．９％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１
【０１９６】
（４５）の調製：
【化８４】
2016518305.tif 000092
工程７：６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
メタノール（５ｍｌ）の９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４４）（９０．８ｍｇ、１６２μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液にＨＣｌ（濃縮）（２４０ｍｇ、０．２ｍｌ、６．５８ｍｍｏｌ、当量：４０．６）を添加し、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４５）（ピンク色の粉末、４０．１ｍｇ、８５．３μｍｏｌ、５２．６％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）１．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７４〜１．９７（ｍ，４Ｈ）２．１９〜２．３９（ｍ，２Ｈ）２．８３〜３．０３（ｍ，３Ｈ）３．１９〜３．２９（ｍ，１Ｈ）３．６５〜３．７７（ｍ，１Ｈ）５．２４（ｄｔ，Ｊ＝１５．２５，７．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３〜７．４２（ｍ，４Ｈ）１１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１９７】
（５０）の調製：
６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５０）
この調製に用いられる合成手法をスキーム９に概説する。
【化８５】
2016518305.tif 000093
【０１９８】
（４６）の調製：
【化８６】
2016518305.tif 000094
工程１  Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）アニリン
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−（フェニルアミノ）エタノール（１０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｇ、１７．８ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ、当量：１．４）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。得られた溶液を１６時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→１０％酢酸エチル−ヘキサン）に供してＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）アニリン（４６）（８．４５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、４６．１％収率）を得た。
【０１９９】
（４７）の調製：
【化８７】
2016518305.tif 000095
工程２：５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）-メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド
ピリジン（２．００ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（２８−０２）（２００ｍｇ、４５６μｍｏｌ、当量：１．００）及びＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）アニリン（４６）（１２６ｍｇ、５０１μｍｏｌ、当量：１．１）の溶液に−１０℃（エチレングリコール−ドライアイス浴）でＰＯＣｌ３（２１０ｍｇ、１２７μｌ、１．３７ｍｍｏｌ、当量：３．００）を添加した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物に０℃で氷冷水を徐々に添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配５％→３０％酢酸エチル−ヘキサン）に供して５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド（４７）（無色の油、２８７ｍｇ、４２７μｍｏｌ、９３．７％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３。
【０２００】
（４８）の調製：
【化８８】
2016518305.tif 000096
工程３：５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド（４７）（２８７ｍｇ、４２７μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に室温でＨＣｌ（１Ｎ）（６４０μｌ、６４０μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応混合物を６時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→５％メタノール−ジクロロメタン）に供して５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド（４８）（白色の泡沫、１７９ｍｇ、３２１μｍｏｌ、７５．１％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９。
【０２０１】
（４９）の調製：
【化８９】
2016518305.tif 000097
工程４：９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−フェニルピリミジン−４−カルボキサミド（４８）（１００．１ｍｇ、１７９μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン（７０．６ｍｇ、２６９μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、１０分間撹拌した。その後、ＤＩＡＤ（５４．４ｍｇ、５２．３μｌ、２６９μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０％→５％メタノール−ジクロロメタン）に供して９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４９）（白色の泡沫、８８．５ｍｇ、１６４μｍｏｌ、９１．４％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１
【０２０２】
（５０）の調製：
【化９０】
2016518305.tif 000098
工程５：６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
メタノール（５ｍｌ）中の９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４９）（８８．５ｍｇ、１６４μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液にＨＣｌ（濃縮）（２４０ｍｇ、０．２ｍｌ、６．５８ｍｍｏｌ、当量：４０．２）を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５０）（ピンク色の粉末、４８．２ｍｇ、１０７μｍｏｌ、６５．４％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  １．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７５〜１．９９（ｍ，４Ｈ）２．２１〜２．３９（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｓ，２Ｈ）３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２０〜７．５７（ｍ，９Ｈ）１２．９５〜１３．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０２０３】
（６０）の調製：
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１０に概説する：
【化９１】
2016518305.tif 000099
【０２０４】
（５１）の調製：
【化９２】
2016518305.tif 000100
工程１：２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（１９３ｍｌ）中のメチル２−メチル−２−フェニルプロパノエート（１０．８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）を０℃まで冷却し、５分間に亘りシリンジで水素化リチウムアルミニウム（３０．３ｍｌ、６０．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。その混合物を０℃で３時間撹拌し、２．３ｍｌの水を２分間に亘って添加した。その混合物を１０分間撹拌し、２．３ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、その混合物を５分間撹拌し（ゲルを形成）、７ｍｌの水を添加し、その混合物を１５分間撹拌し、セライトのパッドにより濾過した。セライトをエーテルで洗浄し、溶媒を真空下で除去して透明な油としてメチル−２−フェニル−プロパン−１−オール（５１）（９．０ｇ、９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．２３（ｓ，６Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．６６（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６〜７．５１（ｍ，５Ｈ）。
【０２０５】
（５２）の調製：
【化９３】
2016518305.tif 000101
工程２：２−メチル−２−フェニルプロピルメタンスルホネート
２−メチル−２−フェニルプロパン−１−オール（５１）（８．５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、当量：１．００）を０℃でジクロロメタン（９０．４ｍｌ）に撹拌し、３分間に亘りトリエチルアミン（６．８７ｇ、９．４６ｍｌ、６７．９ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加し、その後にメタンスルホニルクロリド（７．１３ｇ、４．８２ｍｌ、６２．２ｍｍｏｌ、当量：１．１）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷浴から移して室温まで温め、１５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して透明な油として２−メチル−２−フェニルプロピルメタンスルホネート（５２）（１２．０ｇ、９３％）を得た。
【０２０６】
（５３）の調製：
【化９４】
2016518305.tif 000102
工程３：３−メチル−３−フェニルブタンニトリル
２−メチル−２−フェニルプロピルメタンスルホネート（５２）（１２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０６ｍｌ）に撹拌し、シアン化ナトリウム（１０．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ、当量：４）を添加し、反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出し、エーテル、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム上で２０分間に亘り２％→１５％）を行って透明な油として３−メチル−３−フェニルブタンニトリル（５３）（４．８ｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，６Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）７．１１〜７．５３（ｍ，５Ｈ）。
【０２０７】
（５４）の調製：
【化９５】
2016518305.tif 000103
工程４：３−メチル−３−フェニルブタンイミドアミド
トルエン（５６．８ｍｌ）中の懸濁液の塩化アンモニウム（２．５２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、当量：３）を０℃まで冷却し、シリンジによってトリメチルアルミニウム（２３．６ｍｌ、４７．１ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、室温まで温め、室温で２．０時間撹拌した。その後、トルエンに溶解した３−メチル−３−フェニルブタンニトリル（５３）（２．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、当量：１．００）を２つの５ｍｌアリコートで添加した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した後、冷却した。ジクロロメタン中約１０ｇのシリカゲルを添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、焼結ガラス漏斗により濾過し、最小量のメタノールを含む固体パッドまで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物ではない３２５ｍｇの白色の固体を得た。フィルタからの固体を１：１ジクロロメタン／トルエン＝５０ｍｌ中に置いた。その後、５０グラムのシリカゲルを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗により濾過して乳白色の溶液を得て、フィルタをメタノールで４回洗浄した（合計約８０ｍｌ）。ロータリーエバポレーターで濾過物から溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥して白色の固体として３−メチル−３−フェニルブタンイミドアミドヒドロクロリド（５４）（３．０ｇ、９０％）を得た。
Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値１７６．２６、実測値１７７．１［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０２０８】
（５５）の調製：
【化９６】
2016518305.tif 000104
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキシレート
４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフマレート（４）（６５２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、当量：１．５）及び３−メチル−３−フェニルブタンイミドアミドヒドロクロリド（５４）（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、当量：１．００）をメタノール（７．２ｍｌ）に撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド（２２９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、当量：３）（粉末、Aldrich）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。上記反応混合物は懸濁液である。それを終夜撹拌した。５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、その混合物を水で希釈し、焼結ガラス漏斗により濾過した。固体を水で洗浄した。その固体を高真空下において乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキシレート（５５）と３−メチル−３−フェニルブタンイミドアミドの１：１の混合物として、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキシレート（２６０ｍｇ、２１％）を得た。その生成物を更に精製せずに使用した。
【０２０９】
（５６）の調製：
【化９７】
2016518305.tif 000105
工程６：５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキシレート（５５）（２６０ｍｇ、５９８μｍｏｌ、当量：１．００）をテトラヒドロフラン／水に撹拌した。水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、当量：５）を添加した。反応混合物を８５℃で７時間加熱し、冷却し、室温で１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを沈殿が形成されるまで添加した（約１０ｍｌ）。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して白色の固体として５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボン酸（５６）（１５５ｍｇ、６８％）を得た。
Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値３７８．４３、実測値３７９．３［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０２１０】
（５７）の調製：
【化９８】
2016518305.tif 000106
工程７：５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）プロパン−２−アミン（８ｂ）（９８．０ｍｇ、４５１μｍｏｌ、当量：１．１、前述の通り調製した）を５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボン酸（５６）（１５５ｍｇ、４１０μｍｏｌ、当量：１．００）に添加した後、ピリジン（２．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら−１０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ３（１８８ｍｇ、１１５μｌ、１．２３ｍｍｏｌ、当量：３）を滴加した後、反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、０℃まで温めて、１時間撹拌した。１０滴の水を０℃で添加し、反応混合物を５分間撹拌し、ロータリーエバポレーターで溶媒をほぼ乾燥するまで除去した。その混合物を１２ｇのシリカゲルカラムに置き、５％→５０％酢酸エチル／ヘキサンで２０分間に亘り溶離して５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５７）（６２ｍｇ、２６％）を得た。
＝Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ４Ｓｉ（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値５７７．８５、実測値５７８．５［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０２１１】
（５８）の調製：
【化９９】
2016518305.tif 000107
工程８：５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）-ピリミジン−４−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５７）（６２ｍｇ、１０７μｍｏｌ、当量：１．００）を撹拌し、ＨＣｌ（水溶液）（１６１μｌ、１６１μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。反応混合物を室温で３．０時間撹拌し、１６０μｌの１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ヘキサン／エーテル中でトリチュエーションを行い、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５８）（３２ｍｇ、６４％）を得た。
Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値＝４６３．５８、実測値４６４．４［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］、４８６．４［Ｍ＋Ｎａ，ＥＳ＋］。
【０２１２】
（５９）の調製：
【化１００】
2016518305.tif 000108
工程９：９−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−６−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（５．００ｍｌ）中の５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５８）（３５ｍｇ、７５．５μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン（２９．７ｍｇ、１１３μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２２．９ｍｇ、２２．０μｌ、１１３μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配２％→５％メタノール−ジクロロメタン）に供して９−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−６−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５９）（１８ｍｇ、５３．５％収率）を得た。
ｌａ＝Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値４４５．５７、実測値４４６．４［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０２１３】
（６０）の調製：
【化１０１】
2016518305.tif 000109
工程１０：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（２−メチル−２−フェニル−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（５．００ｍｌ）中の９−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−６−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５９）（１５ｍｇ、３３．７μｍｏｌ、当量：１．００）の撹拌した溶液にＨＣｌ（濃縮）（４９．１ｍｇ、４０．９μｌ、１．３５ｍｍｏｌ、当量：４０）を添加し、その混合物を７０℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、室温で終夜撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、これをジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジエチルエーテルで３回トリチュレートした。得られた白色の固体を乾燥して表題の化合物（６０）（６．１ｍｇ、５１％）を得た。
ｌａ＝Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）についてのＬＣ／ＭＳ算出値３５５．４４、実測値３５６．３［Ｍ＋Ｈ，ＥＳ＋］。
【０２１４】
実施例６６
６−（２，６−ジクロロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（６６）
この調製に用いられる合成手法をスキーム１１に概説する。
【化１０２】
2016518305.tif 000110
【０２１５】
（６１）の調製：
【化１０３】
2016518305.tif 000111
工程１：５−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトイミドアミドヒドロクロリド（０．２ｇ、８３５μｍｏｌ、当量：１．００）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフマレート（４）（３８６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、当量：１．５）をメタノール（６．００ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。その温度でナトリウムメトキシド（１４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。この温度のまま更に１５分後、得られた懸濁液を終夜室温まで温めた。
【０２１６】
その混合物を２ｍｌのメタノールで希釈し、０℃まで冷却した。１Ｍ  ＨＣｌを添加し、沈殿を形成した。およそ３０分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、少量のメタノール／水（９／１）で洗浄し、乾燥して白色の固体として５−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１）（０．２４５ｇ、５３１μｍｏｌ、６３．６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．４７（ｍ，６Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０２１７】
（６２）の調製：
【化１０４】
2016518305.tif 000112
工程２：５−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸
５−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１）（０．２４ｇ、５２０μｍｏｌ、当量：１．００）及びＬｉＯＨ（６２．３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、当量：５）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）／水（１．００ｍｌ）中で還流しながら終夜撹拌した。溶媒の大半を除去した。残渣を水に取り、酢酸エチルで１回抽出した。水層をＨＣｌ濃縮物で酸性化した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（６２）（０．２０２ｇ、４９８μｍｏｌ、９５．８％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１３．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．４６（ｍ，６Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０２１８】
（６３）の調製：
【化１０５】
2016518305.tif 000113
工程３：５−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
５−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（６２）（０．２ｇ、４９４μｍｏｌ、当量：１．００）及びＮ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）プロパン−２−アミン（１１８ｍｇ、５４３μｍｏｌ、当量：１．１）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、氷／ＮａＣｌ浴で冷却した。ＰＯＣｌ３（２２７ｍｇ、１３８μｌ、１．４８ｍｍｏｌ、当量：３）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物の撹拌を０℃にておよそ４０分間継続した。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った油をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル  ０％→  ５０％酢酸エチル）により精製した。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮した。残った油をヘキサンで処理し、再度濃縮して白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（６３）（０．１７ｇ、２８１μｍｏｌ、５７．０％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０４。
【０２１９】
（６４）の調製：
【化１０６】
2016518305.tif 000114
工程４：５−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（６３）（０．１７ｇ、２８１μｍｏｌ、当量：１．００）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（２１１μｌ、４２２μｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒の大半を除去した。残渣を酢酸エチルと１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分割した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残った油をトリチュレートし、エーテル／ヘキサンで数回濃縮して白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（６４）（０．１１３ｇ、２３０μｍｏｌ、８２．０％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９０。
【０２２０】
（６５）の調製：
【化１０７】
2016518305.tif 000115
工程５：９−ベンジルオキシ−６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
５−ベンジルオキシ−２−（２，６−ジクロロベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（６４）（０．１１ｇ、２２４μｍｏｌ、当量：１．００）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｐｈ３Ｐ（８８．３ｍｇ、３３６μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。無色透明な溶液を室温でおよそ１０分間撹拌した後、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）（７１．６ｍｇ、６８．９μｌ、３３６μｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。撹拌を室温で１時間継続した。溶媒を除去し、残った油をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  ０％→３％  メタノール）により精製した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーを繰り返して（１２ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル  ７％→５０％  酢酸エチル、その後、ジクロロメタン／メタノール  ０％→３％  メタノール）、白色の固体として９−ベンジルオキシ−６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（６５）（０．０４５ｇ、９５．３μｍｏｌ、４２．５％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７２。
【０２２１】
（６６）の調製：
【化１０８】
2016518305.tif 000116
工程６：６−（２，６−ジクロロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（６５）（０．０４ｇ、８４．７μｍｏｌ、当量：１．００）をメタノール（０．５ｍｌ）に懸濁し、ＨＣｌ濃縮物（６００ｍｇ、０．５ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ、当量：１９４）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒のほとんどを除去した。水性ＮａＨＣＯ３を徐々に添加した。減圧下で水を除去した。残渣をエタノールに取り、室温で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過物を濃縮乾固した。残った固体を逆相フラッシュクロマトグラフィー（１３ｇ  Ｃ１８、水／アセトニトリル  ０％→１００％  アセトニトリル）により精製した。画分を含有する生成物を合わせ、凍結乾燥して白色の固体として６−（２，６−ジクロロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（６６）（０．０１ｇ、３０．６％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）  δ：７．２８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．４１（ｍ，４Ｈ）、３．６４〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３［（Ｍ＋Ｈ）＋］についてのＬＣ／ＭＳ算出値３８２、実測値３８２。
【０２２２】
実施例７２
６−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１２に概説する。
【化１０９】
2016518305.tif 000117
【０２２３】
（６７）の調製：
【化１１０】
2016518305.tif 000118
工程１：５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（２−ブロモフェニル）アセトイミドアミドヒドロクロリド（２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、当量：１．００）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフマレート（４）（３．４４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、当量：１．３９）をメタノール（４０．０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。その温度でナトリウムメトキシド（１．３７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、当量：３）を添加した。この温度で更に１５分後、得られた懸濁液を終夜室温まで温めた。少量のメタノール（約５ｍｌ）を添加し、黄色の懸濁液を０℃まで冷却した。１Ｍ  ＨＣｌ（約５０ｍｌ）を添加すると、沈殿が形成された。その懸濁物を約２０分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水及び少量のメタノール／水（９／１）で洗浄し、乾燥してオフホワイト色の固体として５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、７１．２％収率）（６７）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６２〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０２２４】
（６８）の調製：
【化１１１】
2016518305.tif 000119
工程２：５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸
５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７）（２．６９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、当量：１．００）及びＬｉＯＨ（６８３ｍｇ、２８．５ｍｍｏｌ、当量：５）をテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）／水（９．００ｍｌ）中で、６時間に亘り還流下で撹拌し、室温で終夜撹拌し、更に３時間撹拌して還流した。その後、溶媒の大半を除去した。残った油を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を氷浴で冷却し、ＨＣｌ濃縮物で酸性化した。形成された沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して白色の固体として５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（６８）（２．１４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、９０．３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６０〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．４７（ｍ，７Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）。
【０２２５】
（６９）の調製：
【化１１２】
2016518305.tif 000120
工程３：５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
５−（ベンジルオキシ）−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（６８）（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、当量：１．００）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）プロパン−２−アミン（８ｂ）（５７６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、当量：１．１）を添加した。沈殿を形成し、粘稠なスラリーを生じた。更に５ｍｌのピリジンを添加して撹拌を容易にした。懸濁液を氷／ＮａＣｌ浴中で冷却した。ＰＯＣｌ３（１．１１ｇ、６７３μｌ、７．２２ｍｍｏｌ、当量：３）を滴加し、内部温度を０℃より低く維持した。添加を完了した後、混合物を０℃で４５分間撹拌した。氷で反応をクエンチし、有機溶媒の大半を除去した。残った水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残った油を少量のジクロロメタンに取り、セライトにより濾過した後、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル  ０％→５０％  酢酸エチル）により精製して淡褐色の油として５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（６９）（０．７５８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、５１．２％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１４／６１６。
【０２２６】
（７０）の調製：
【化１１３】
2016518305.tif 000121
工程４：５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（６９）（０．７５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、当量：１．００）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（９１５μｌ、１．８３ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、大半の溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと１Ｍ  ＮａＯＨとの間で分割した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残った褐色の油を酢酸エチル／エーテル中にトリチュレートした。固体を濾過により回収し、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥してオフホワイト色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（７０）（０．２１ｇ、４２０μｍｏｌ、３４．４％収率）を得た。また、母液は褐色の固体の純粋な生成物（０．４３ｇ、６８％収率）を示した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５００／５０２。
【０２２７】
（７１）の調製：
【化１１４】
2016518305.tif 000122
工程５：９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（７０）（０．２１ｇ、４２０μｍｏｌ、当量：１．００）及びＰｈ３Ｐ（１４３ｍｇ、５４６μｍｏｌ、当量：１．３）をジクロロメタン（５ｍｌ）中で室温にて約１５分間撹拌した。その後、ＤＩＡＤ（１１６ｍｇ、１１２μｌ、５４６μｍｏｌ、当量：１．３）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去した。残った材料をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５％→５０％、その後、ジクロロメタン／メタノール  ０％→４％  メタノール）により精製した。３００ｍｇの９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（７１）（約４０％純粋、約６０％収率）を淡黄色の固体として単離し、そのまま使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２／４８４。
【０２２８】
（７２）の調製：
【化１１５】
2016518305.tif 000123
工程６：６−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（７１）（０．１ｇ、２０７μｍｏｌ、当量：１．００、約４０％純粋）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（４７．５ｍｇ、２４９μｍｏｌ、当量：１．２）、Ｎａ２ＣＯ３（６５．９ｍｇ、６２２μｍｏｌ、当量：３）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．０ｍｇ、２０．７μｍｏｌ、当量：：０．１）をメタノール（０．９ｍｌ）／ジクロロメタン（３００μｌ）中でマイクロ波加熱装置（microwave）において１１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を終夜室温においた。上清をピペットで除き、濃縮してＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ  ＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール  ０％→５％  メタノール）により精製して淡黄色の固体として６−（３’，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（７２）（０．０１６ｇ、３１．４μｍｏｌ、１５．２％収率、９０％純粋）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５８。
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）  δ：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．８７〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２９】
実施例７３
６−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
【化１１６】
2016518305.tif 000124
表題の化合物を、実施例２として工程６に４−クロロフェニルボロン酸を用いて調製して、６−（４’−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（７３）（０．００５ｇ、１０．６μｍｏｌ、６．４％収率）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２４。
【０２３０】
実施例７４
６−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
【化１１７】
2016518305.tif 000125
表題の化合物を、実施例２として工程６に２，３−ジクロロフェニルボロン酸を用いて調製して、６−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（７４）（０．０１７ｇ、３３．４μｍｏｌ、１６．１％収率）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５８。
１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）  δ：７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、４．７８〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜４．１２（ｍ，３Ｈ）、３．８１〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３１】
実施例８１
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−ナフタレン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１３に概説する。
【化１１８】
2016518305.tif 000126
【０２３２】
（７５）の調製：
【化１１９】
2016518305.tif 000127
工程１：２−ナフタレン−１−イル−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン（５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に０℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の２−（ナフタレン−１−イル）アセトニトリル（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を、焼結漏斗により濾過する前に室温で０．５時間撹拌した。シリカゲルをエタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物（２ｇ、９１％）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８５．３。
【０２３３】
（７６）の調製：
【化１２０】
2016518305.tif 000128
工程２：５−ベンジルオキシ−２−ナフタレン−１−イルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水メタノール（６０ｍＬ）中の２−ナフタレン−１−イル−アセトアミジンヒドロクロリド（７５）（０．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でナトリウムメトキシド（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（Aldrich、２５％）を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、１８時間撹拌した。反応をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でクエンチした。混合物のｐＨを６〜７に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（７６）（１ｇ、５５％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．２。
【０２３４】
（７７）の調製：
【化１２１】
2016518305.tif 000129
工程３：５−ベンジルオキシ−２−ナフタレン−１−イルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ナフタレン−１−イルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６）（０．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．２ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。ＴＬＣ分析は反応の完了を示し、その混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで洗浄した。水性部分をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ３〜４まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色の固体として粗生成物（７７）（０．６９ｇ、９９％）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８７．２。
【０２３５】
（７８）の調製：
【化１２２】
2016518305.tif 000130
工程４：５−ベンジルオキシ−２−ナフタレン−１−イルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ピリジン（４０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ナフタレン−１−イルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（７７）（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−１０℃でＰＯＣｌ３（０．４３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→６０％酢酸エチル）により直接精製してオフホワイト色の固体として生成物（７８）（０．４５ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８６．３。
【０２３６】
（７９）の調製：
【化１２３】
2016518305.tif 000131
工程５：５−ベンジルオキシ−２−ナフタレン−１−イルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ナフタレン−１−イルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（７８）（０．４５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→８０％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（７９）（０．３６ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．２。
【０２３７】
（８０）の調製：
【化１２４】
2016518305.tif 000132
工程６：９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−ナフタレン−１−イルメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ナフタレン−１−イルメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（７９）（０．３６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．１５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル中０％→１０％メタノール）により精製して白色の固体として生成物（８０）（０．２３ｇ、６６％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５４．２。
【０２３８】
（８１）の調製：
【化１２５】
2016518305.tif 000133
工程７：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−ナフタレン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−ナフタレン−１−イルメチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（８０）（０．２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（３７％水溶液、３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ジクロロメタン中１０％メタノールによる抽出を２回行った。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン１０％→２０％メタノール）により精製して白色の固体として表題の化合物（８１）（０．１ｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６４．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．０６〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．００〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．０６〜１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０２３９】
実施例８９
６−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１４に概説する。
【化１２６】
2016518305.tif 000134
【０２４０】
（８２）の調製：
【化１２７】
2016518305.tif 000135
工程１  ２−ビフェニル−２−イル−プロピオニトリル
無水メタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、２４時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドにより濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％→３０％酢酸エチル）により精製して無色の油として生成物（８２）（１．８ｇ、８７％）を得た。
【０２４１】
（８３）の調製：
【化１２８】
2016518305.tif 000136
工程２：２−ビフェニル−２−イル−プロピオンアミジンヒドロクロリド
無水トルエン（４０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に０℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の２−ビフェニル−２−イル−プロピオニトリル（８２）（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物（８３）（２．３ｇ、１００％）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
【０２４２】
（８４）の調製
【化１２９】
2016518305.tif 000137
工程３：５−ベンジルオキシ−２−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水メタノール（４０ｍＬ）中の２−ビフェニル−２−イル−プロピオンアミジンヒドロクロリド（８３）（２．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（２．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でナトリウムメトキシド（５．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（Aldrich、２５％）を添加した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、１８時間撹拌した。反応をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でクエンチした。混合物のｐＨを６〜７に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（８４）（２．４ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８３．６。
【０２４３】
（８５）の調製：
【化１３０】
2016518305.tif 000138
工程４：５−ベンジルオキシ−２−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４）（２．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。ＴＬＣ分析は反応の完了を示した。混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色の泡沫として粗生成物（８５）（１．５ｇ、７１％）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
【０２４４】
（８６）の調製：
【化１３１】
2016518305.tif 000139
工程５：５−ベンジルオキシ−２−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ピリジン（４０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（８５）（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−１０℃でＰＯＣｌ３（０．４９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→６０％酢酸エチル）により直接精製して白色の泡沫として生成物（８６）（１．５ｇ、６８％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６２６．３。
【０２４５】
（８７）の調製：
【化１３２】
2016518305.tif 000140
工程６：５−ベンジルオキシ−２−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（８６）（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→８０％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（８７）（０．９ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２．２。
【０２４６】
（８８）の調製：
【化１３３】
2016518305.tif 000141
工程７：９−ベンジルオキシ−６−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（８７）（０．９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．３５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→１００％酢酸エチル）により精製して白色の泡沫として表題の化合物（８８）（０．２２ｇ、２５％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４．２。
【０２４７】
（８９）の調製：
【化１３４】
2016518305.tif 000142
工程８：６−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（１−ビフェニル−２−イル−エチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（８８）（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（３７％水溶液、６ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ジクロロメタン中１０％メタノールによる抽出を２回行った。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％→２０％メタノール）により精製して白色の固体として生成物（８９）（４５ｍｇ、２５％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０４．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．１０〜７．６９（ｍ，９Ｈ）、４．５２〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜４．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９４〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、０．９８〜１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０２４８】
実施例１００
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１５に概説する。
【化１３５】
2016518305.tif 000143
【０２４９】
９０の調製：
【化１３６】
2016518305.tif 000144
工程１：（４−ブロモ−チオフェン−３−イル）−メタノール
無水テトラヒドロフラン中の４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢＨ３・テトラヒドロフラン（２４３ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（Aldrich、１Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％→５０％酢酸エチル）により精製して無色の油として生成物（９０）（２．６ｇ、７８％）を得た。
【０２５０】
（９１）の調製：
【化１３７】
2016518305.tif 000145
工程２：３−ブロモ−４−クロロメチル−チオフェン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（４−ブロモチオフェン−３−イル）メタノール（９０）（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニッククロリド（methanesulfonic chloride）（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、室温まで２時間温め、その後、ＨＣｌ水溶液によりクエンチした。その混合物を水と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチル）により精製して無色の油として生成物（９１）（１ｇ、３５％）を得た。
【０２５１】
（９２）の調製：
【化１３８】
2016518305.tif 000146
工程３：（４−ブロモ−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル
無水ジメチルスルホキシド中の３−ブロモ−４−クロロメチル−チオフェン（９１）（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温でシアン化ナトリウムを添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物をエチルエーテルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％→４０％酢酸エチル）により精製して淡黄色の油として生成物（９２）（０．７ｇ、７３％）を得た。
【０２５２】
（９３）の調製：
【化１３９】
2016518305.tif 000147
工程４：（４−フェニル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル
無水メタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中の（４−ブロモ−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル（９２）（０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１８時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドにより濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％→３０％酢酸エチル）により精製して褐色の油として生成物（９３）（０．７ｇ、１００％）を得た。
【０２５３】
（９４）の調製：
【化１４０】
2016518305.tif 000148
工程５：２−（４−フェニル−チオフェン−３−イル）−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン（２０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に０℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、５．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（４−フェニル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリル（９３）（０．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に添加し、８０℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を室温で０．５時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物（９４）（０．９ｇ、１００％）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１７．１。
【０２５４】
（９５）の調製：
【化１４１】
2016518305.tif 000149
工程６：５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水メタノール（４０ｍＬ）中の２−（４−フェニル−チオフェン−３−イル）−アセトアミジンヒドロクロリド（９４）（０．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃にてナトリウムメトキシド（２．３ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（Aldrich、２５％）を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、１８時間撹拌した。反応をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でクエンチした。その混合物のｐＨを６〜７に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（９５）（０．９ｇ、５３％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７５．１。
【０２５５】
（９６）の調製：
【化１４２】
2016518305.tif 000150
工程７：５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５）（０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。ＴＬＣ分析は反応の完了を示し、混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した、水性部分をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ６〜７まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色の泡沫として粗生成物（９６）（０．３ｇ、３８％）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１９．１。
【０２５６】
（９７）の調製：
【化１４３】
2016518305.tif 000151
工程９：５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ピリジン（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（９６）（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−１０℃でＰＯＣｌ３（０．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→６０％酢酸エチル）により直接精製し、白色の固体として生成物（９７）（０．２２ｇ、５０％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１８．４。
【０２５７】
（９８）の調製：
【化１４４】
2016518305.tif 000152
工程１０：５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（９７）（０．２２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→８０％酢酸エチル）により精製し、白色の固体として生成物（９８）（０．１２ｇ、６７％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０４．２。
【０２５８】
（９９）の調製：
【化１４５】
2016518305.tif 000153
工程１１：９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（９８）（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．０４６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル中０％→１０％メタノール）により精製し、白色の泡沫として生成物（９９）（０．０８ｇ、６９％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．３。
【０２５９】
（１００）の調製：
【化１４６】
2016518305.tif 000154
工程１２：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（５ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（４−フェニル−チオフェン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（９９）（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（３７％水溶液、５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した後、濃縮乾固した。その残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。その混合物をジクロロメタン中１０％エタノールで２回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％→２０％メタノール）で精製し、白色の固体として表題の化合物（１００）（３５ｍｇ、５４％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９６．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．６９（ｍ，７Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．５２〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９８〜１．１１（ｍ，６Ｈ）
【０２６０】
実施例１０８
６−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１６に概説する。
【化１４７】
2016518305.tif 000155
【０２６１】
（１０１）の調製：
【化１４８】
2016518305.tif 000156
工程１：（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−アセトニトリル
無水メタノール（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中の（２−ヨード−フェニル）−アセトニトリル（Aldrich、２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrich、２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１８時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドで濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％→３０％酢酸エチル）により精製して、無色の油として生成物（１０１）（１．４ｇ、６２％）を得た。
【０２６２】
（１０２）の調製：
【化１４９】
2016518305.tif 000157
工程２：２−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン（５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．６２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−アセトニトリル（１０１）（０．８８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に添加し、８０℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を室温で０．５時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として粗生成物（１０２）（０．９４ｇ、１００％）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４７．２。
【０２６３】
（１０３）の調製：
【化１５０】
2016518305.tif 000158
工程３：５−ベンジルオキシ−２−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水メタノール（４０ｍＬ）中の２−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−アセトアミジンヒドロクロリド（１０２）（０．９４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でナトリウムメトキシド（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（Aldrich、２５％）を添加した。その反応混合物を室温まで徐々に温めて１８時間撹拌した。反応をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でクエンチした。その混合物のｐＨを６〜７に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（１０３）（１．２ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０５．２。
【０２６４】
（１０４）の調製：
【化１５１】
2016518305.tif 000159
工程４：５−ベンジルオキシ−２−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３）（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。ＴＬＣ分析は反応の完了を示し、その混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色の固体として粗生成物（１０４）（０．８５ｇ、７１％）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
【０２６５】
（１０５）の調製：
【化１５２】
2016518305.tif 000160
工程５：５−ベンジルオキシ−２−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ピリジン（２５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１０４）（０．８５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（０．６２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−１０℃でＰＯＣｌ３（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→６０％酢酸エチル）により直接精製して白色の泡沫として生成物（１０５）（０．７ｇ、５７％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６４８．３。
【０２６６】
（１０６）の調製：
【化１５３】
2016518305.tif 000161
工程６：５−ベンジルオキシ−２−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１０５）（０．７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→８０％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（１０６）（０．５７ｇ、９９％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４．２。
【０２６７】
（１０７）の調製：
【化１５４】
2016518305.tif 000162
工程７：９−ベンジルオキシ−６−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２’，３’−ジフルオロビフェニル−２−イルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１０６）（０．５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→１００％酢酸エチル）により精製して白色の泡沫として生成物（１０７）（０．３４ｇ、６２％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．２。
【０２６８】
（１０８）の調製：
【化１５５】
2016518305.tif 000163
工程８：６−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（２’，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１０７）（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（３７％水溶液、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、その混合物をジクロロメタン中１０％メタノールで２回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％→２０％メタノール）により精製して白色の固体として表題の化合物（１０８）（１５０ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２６．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．１６〜１２．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．５５（ｍ，７Ｈ）、４．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．７７〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０２６９】
実施例１１８及び１１９：
キラル９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン及びキラル９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１７に概説する。
【化１５６】
2016518305.tif 000164
【０２７０】
（１０９）の調製：
【化１５７】
2016518305.tif 000165
工程１：２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル
Joel R. Calvin et al Org. Lett. 2012, Vol 14, No. 4, 1038-1041により記載された手順に従った：
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（Aldrich、７．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に−２５℃でジイソプロピルエチルアミン（Aldrich、１４ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を−２５℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、１時間撹拌した。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。有機層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％→３０％酢酸エチル）により精製して無色の油として生成物（１０９）（１４ｇ、９７％）を得た。
【０２７１】
（１１０）の調製：
【化１５８】
2016518305.tif 000166
工程２：２−フェニル−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル
無水メタノール（４０ｍＬ）及びトルエン（８０ｍＬ）中の２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル（１０９）（１４ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（９．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（３３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を窒素で脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で加熱し、１８時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドにより濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％→３０％酢酸エチル）で精製して無色の油として生成物（１１０）（８．８ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０３．２。
【０２７２】
（１１１）の調製：
【化１５９】
2016518305.tif 000167
工程３：ラセミ（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
メタノール（１００ｍＬ）中の２−フェニル−シクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルエステル（１１０）（８．８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でＰｄ−Ｃ（Aldrich、１０％、４．４ｇ）を添加した。その混合物を、Parrにおいて４時間に亘り水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下で激しく振蕩した。その混合物をセライトのショートパッドにより濾過した。濾過物を濃縮して無色の油として粗生成物（１１１）（８．４ｇ、９５％）を得た。
【０２７３】
（１１２）の調製：
【化１６０】
2016518305.tif 000168
工程４：ラセミ（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンタンカルボキサミジンヒドロクロリド
無水トルエン（１００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（６．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に０℃にてトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、６１ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中のラセミ（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１１１）（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に添加し、その混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として粗生成物（１１２）（５．４ｇ、９８％）として得て、これを更に精製せずに直接使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８９．３。
【０２７４】
（１１３）の調製：
【化１６１】
2016518305.tif 000169
工程５：ラセミ５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水メタノール（１００ｍＬ）中のラセミ（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンタンカルボキサミジンヒドロクロリド（１１２）（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（４．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃にてナトリウムメトキシド（９．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（Aldrich、２５％）を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、１８時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で反応をクエンチした。混合物のｐＨを６〜７に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（１１３）（２．５ｇ、３９％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４７．２。
【０２７５】
（１１４）の調製：
【化１６２】
2016518305.tif 000170
工程６：ラセミ５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中のラセミ５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３）（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。ＴＬＣ分析は反応の完了を示し、混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ２〜３まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して白色の固体として粗生成物（１１４）（１．７５ｇ、８０％）を得て、これを更に精製せずに直接使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９１．２。
【０２７６】
（１１５）の調製：
【化１６３】
2016518305.tif 000171
工程７：ラセミ５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ピリジン（４０ｍＬ）中のラセミ５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１１４）（１．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（１．９５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−１０℃でＰＯＣｌ３（０．８４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％→６０％酢酸エチル）により直接精製して白色の固体として生成物（１１５）（１．８４ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０．３。
【０２７７】
（１１６）の調製：
【化１６４】
2016518305.tif 000172
工程８：ラセミ５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のラセミ５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１１５）（１．８４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→８０％酢酸エチル）により精製して白色の泡沫として生成物（１１６）（１．２ｇ、８１％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７６．２。
【０２７８】
（１１７）の調製：
【化１６５】
2016518305.tif 000173
工程９：ラセミ９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のラセミ５−ベンジルオキシ−６−オキソ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１１６）（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でトリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．４９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％→１００％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（１１７）（０．３ｇ、２６％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５８．２。
【０２７９】
（１１８）及び（１１９）の調製：
工程１０：キラル９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン及びキラル９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）中のラセミ９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１７）（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（３７％水溶液、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、濃縮乾固した。その残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、その混合物をジクロロメタン中１０％メタノールで２回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣を最初に逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水中５０％ＭｅＣＮ）により精製した後、キラルＳＦＣにより２つのエナンチオマーに分けた。
【０２８０】
キラル９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１８）：
【化１６６】
2016518305.tif 000174
白色固体（３７ｍｇ、１５％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、６．９５〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、３．８９〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、０．８６〜１．２７（ｍ，６Ｈ）
【０２８１】
キラル９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１１９）：
【化１６７】
2016518305.tif 000175
白色固体（４１ｍｇ、１７％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．０８〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、０．９１〜１．３６（ｍ，６Ｈ）
【０２８２】
実施例１２７
９−ヒドロキシ−６−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１７に概説する。
【化１６８】
2016518305.tif 000176
【０２８３】
（１２０）の調製：
【化１６９】
2016518305.tif 000177
工程１：３−インドール−１−イル−３−メチル−酪酸エチルエステル
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル３，３−ジメチルアクリレート（Aldrich、１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びインドール（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチル）により精製して白色の固体として生成物（１２０）（０．４ｇ、６４％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４６．２。
【０２８４】
（１２１）の調製：
【化１７０】
2016518305.tif 000178
工程２：３−インドール−１−イル−３−メチル−ブチルアミジン
無水トルエン（４０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．４４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、４．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の３−インドール−１−イル−３−メチル−酪酸エチルエステル（１２０）（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に添加し、８０℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、その混合物をクロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした。その混合物を室温で０．５時間撹拌した後、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％→１００％メタノール）により精製して褐色の固体として生成物（１２１）（０．４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１６．３。
【０２８５】
（１２２）の調製：
【化１７１】
2016518305.tif 000179
工程３：５−ベンジルオキシ−２−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水メタノール（４０ｍＬ）中の３−インドール−１−イル−３−メチル−ブチルアミジンヒドロクロリド（１２１）（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でナトリウムメトキシド（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（Aldrich、２５％）を添加した。その反応混合物を徐々に室温まで温め、１８時間撹拌した。反応をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でクエンチした。その混合物のｐＨを６〜７に調整した後、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチル）で精製し、白色の固体（０．１８ｇ、２４％）として生成物（１２２）を得た。
【０２８６】
（１２３）の調製：
【化１７２】
2016518305.tif 000180
工程４：５−ベンジルオキシ−２−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２）（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で４時間加熱した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。その混合物を小容量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。水性部分をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化した後、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体（０．１４ｇ、８８％）として粗生成物（１２３）を得て、これを更に精製することなく直接使用した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１８。
【０２８７】
（１２４）の調製：
【化１７３】
2016518305.tif 000181
工程５：５−ベンジルオキシ−２−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ピリジン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１２３）（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−１０℃でＰＯＣｌ３（０．０６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その混合物をシリカゲルのパッドに充填し、クロマトグラフィーにより直接精製し（ヘキサン中４０％→６０％酢酸エチル）、白色の固体として生成物（１２４）（０．１６ｇ、７７％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１７．３。
【０２８８】
（１２５）の調製：
【化１７４】
2016518305.tif 000182
工程６：５−ベンジルオキシ−２−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１２４）（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル中０％→１０％メタノール）により精製し、白色の固体として生成物（１２５）（９８ｍｇ、７５％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０３．２。
【０２８９】
（１２６）の調製：
【化１７５】
2016518305.tif 000183
工程７：９−ベンジルオキシ−６−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１２５）（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にトリフェニルホスフィン（５１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．０３８ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル中０％→１０％メタノール）により精製して白色の固体として生成物（１２６）（４３ｍｇ、４６％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８５．２。
【０２９０】
（１２７）の調製：
【化１７６】
2016518305.tif 000184
工程８：９−ヒドロキシ−６−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（１０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（２−インドール−１−イル−２−メチル−プロピル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２６）（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（３７％水溶液、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水−ＴＦＡ中２０％→５０％ＭｅＣＮ−ＴＦＡ）により精製して、オフホワイト色の固体のトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物（１２７）（２２ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．４３（ｓ，１Ｈ）、６．７４〜７．８６（ｍ，５Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．８１〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１１〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．９５〜１．０６（ｍ，６Ｈ）
【０２９１】
実施例１３５
６−（２，３−ジクロロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１８に概説する。
【化１７７】
2016518305.tif 000185
【０２９２】
（１２９）の調製：
【化１７８】
2016518305.tif 000186
工程１：２−（２，３−ジクロロフェニル）−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン（１２０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（４．２９ｇ、８０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に５℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、４１ｍＬ、８０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（２５ｍＬ）中の（２，３−ジクロロフェニル）−アセトニトリル（１２８）（５ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）の溶液を上記混合物に添加し、８０℃で１４時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌し、焼結漏斗により濾過した。シリカゲルをメタノールで洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮してオフホワイト色の固体として２−（２，３−ジクロロフェニル）−アセトアミジン塩酸塩（１２９）（５ｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ：２０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
（１３０）の調製：
【化１７９】
2016518305.tif 000187
工程２：５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（３００ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロフェニル）−アセトアミジン塩酸塩（１２９）（１０ｇ、４１．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（１９．３３ｇ、６２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でナトリウムメトキシド（６．７ｇ、１２５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、その反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、メタノールを蒸発させ、水を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製して褐色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０）（１０ｇ、５７．８％）を得た。
ＬＣＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
（１３１）の調製：
【化１８０】
2016518305.tif 000188
工程３：５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ−水の混合物（２：１、９０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０）（１０ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．５５ｇ、１０８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１８時間還流した。反応の完了後、蒸発によって可能な限り体積を減少し、水を添加して残渣を酢酸エチルで洗浄し、非酸性不純物を除去した。分離した水性部分を２（Ｎ）ＨＣｌで酸性化してｐＨをおよそ５〜６とした。酸性化した水性部分をジクロロメタンで抽出し、分離した有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（１３１）（７．５ｇ、８５．３２％）を得た。
ＬＣＭＳ：４０５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
（１３２）の調製：
【化１８１】
2016518305.tif 000189
工程４：５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（１３１）（５．５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．３６ｍＬ、５４．３２ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１７．３ｍＬ、２７．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（５．８９ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６５℃で４時間加熱した。反応の完了後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分を乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製し、淡黄色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１３２）（２．７ｇ、３２．８％）を得た。
ＬＣＭＳ：６０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
（１３３）の調製：
【化１８２】
2016518305.tif 000190
工程５：５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（１３２）（３ｇ、４．９６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で１（Ｎ）ＨＣｌ（７．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を質損で６０分間撹拌した。反応の完了後、その混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ヘキサン中６０％酢酸エチルを使用する順相シリカカラムにより精製し、白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イルメチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１３３）（１．７ｇ、６９．８％）を得た。
ＬＣＭＳ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
（１３４）の調製：
【化１８３】
2016518305.tif 000191
工程６：９−ベンジルオキシ−６−（２，３−ジクロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１３３）（２００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（１６１ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。その後、ＤＥＡＤ（１０６ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を更に２時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを使用する順相シリカカラムにより精製し、白色の固体として９−ベンジルオキシ−６−（２，３−ジクロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１３４）（７０ｍｇ、３６．３％）を得た。
ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
（１３５）の調製：
【化１８４】
2016518305.tif 000192
工程７：６−（２，３−ジクロロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（３ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（２，３−ジクロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１３４）（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。その混合物をジクロロメタン中の１０％メタノールで抽出し、有機部分を分離した。硫酸ナトリウムによる乾燥を行い、濃縮して粗生成物を得て、これをエーテルで洗浄した後にペンテンで洗浄し、褐色に着色した固体として６−（２，３−ジクロロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１３５）（３５ｍｇ、６１．７％）を得た。
ＬＣＭＳ：３８１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
実施例１４４
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム１９に概説する。
【化１８５】
2016518305.tif 000193
【０３００】
（１３７）の調製：
【化１８６】
2016518305.tif 000194
工程１：２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−アセトアミジン塩酸塩
無水トルエン（１００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（３．５８ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、３３．１８ｍＬ、６６．３７ｍｍｏｌ）を５℃で添加した後、その混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。トルエン（２５ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（１３６）（５ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に添加し、その混合物を、その後、８０℃で１４時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌し、焼結漏斗で濾過し、シリカゲルをメタノールで洗浄して、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して、白色の固体として、粗生成物である２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−アセトアミジン塩酸塩（１３７）（４ｇ、７４．３７％）を得た。
ＬＣＭＳ：２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
（１３８）の調製：
【化１８７】
2016518305.tif 000195
工程２：５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
黄色固体の５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８）（６．５ｇ、７２．３％）を、５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８）について記載された手法に従って、２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−アセトアミジンヒドロクロリド。（１３７）（５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（８．２８ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：５０３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
（１３９）の調製：
【化１８８】
2016518305.tif 000196
工程３：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎ−ブタノール：水（３：１、１２ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８）（３ｇ、５．９８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、フェニルボロン酸（１．０９６ｇ、８．９８２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４２７ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．４４ｇ、２０．９５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）２（２７５ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０時間還流した。反応の完了後、その混合物を蒸発させて粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを使用する順相シリカカラムにより精製し、オフホワイト色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９）（１．７ｇ、５６．９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
（１４０）の調製：
【化１８９】
2016518305.tif 000197
工程４：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
白色固体の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１４０）（７００ｍｇ、６５．６％）を、５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（１４０）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９）（１．２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：４４１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
（１４１）の調製：
【化１９０】
2016518305.tif 000198
工程５：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
黄色粘着性液体の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１４１）（５２０ｍｇ、５１．１５％）を、５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１４１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１４０）（７００ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（６８７ｍｇ、３．１６７ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：６４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
（１４２）の調製：
【化１９１】
2016518305.tif 000199
工程６：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシビフェニル−２−イル−メチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イル−メチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１４２）（２８０ｍｇ、６５．４２％）を、５−ベンジルオキシ−２−ビフェニル−２−イル−メチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（１４２）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１４１）（５２０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：５２６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
（１４３）の調製：
【化１９２】
2016518305.tif 000200
工程７：９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
白色固体の９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１４３）（３３ｍｇ、２９．６８％）を、９−ベンジルオキシ−６−（２，３−ジクロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１４３）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１４２）（１１５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
（１４４）の調製：
【化１９３】
2016518305.tif 000201
工程８：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
白色固体の９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１４４）（１８ｍｇ、２９．６９％）を、６−（２，３−ジクロロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１４４）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１４３）（８２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
実施例１４５
９−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２０に概説する。
【化１９４】
2016518305.tif 000202
【０３０９】
（１４５）の調製：
【化１９５】
2016518305.tif 000203
９−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１４５）（２３０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下、氷温でＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ、１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了に際し、その混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト色の固体として９−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１４５）（３２ｍｇ、１４．３９％）を得た。
ＬＣＭＳ：４０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例１５４
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２１に概説する。
【化１９６】
2016518305.tif 000204
【０３１１】
（１４７）の調製：
【化１９７】
2016518305.tif 000205
工程１：２−（２−ブロモ−フェニル）−アセトアミジンヒドロクロリド
白色固体の２−（２−ブロモ−フェニル）−アセトアミジンヒドロクロリド（１４７）（２０ｇ、７８．５８％）を、粗生成物の２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−アセトアミジンヒドロクロリド（１４７）について記載された手法に従って、（２−ブロモ−フェニル）−アセトニトリル（１４６）（５ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：２１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
（１４８）の調製：
【化１９８】
2016518305.tif 000206
工程２：５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０）について記載された手法に従って、２−（２−ブロモフェニル）−アセトアミジン塩酸塩（１４７）（１７．７６ｇ、７１．３２ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（３２．９５ｇ、１０６．９８ｍｍｏｌ）から褐色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４８）（２８ｇ、粗製物）を合成した。その生成物を精製せずに更なる合成に使用した。
【０３１３】
（１４９）の調製：
【化１９９】
2016518305.tif 000207
工程３：５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
褐色固体の５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（１４９）（１６．５ｇ、６８％）を、５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（１３１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４８）（３０ｇ、６３．６９ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：４１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
（１５０）の調製：
【化２００】
2016518305.tif 000208
工程４：５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
オフホワイト色の固体の５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１５０）（３８２ｍｇ、５１．６％）を、５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１３２）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（１４９）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（５２３．６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：６１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
（１５１）の調製：
【化２０１】
2016518305.tif 000209
工程５：５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
オフホワイト色の固体の５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１５１）（１．３ｇ、７２．５％）を、５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１３３）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１５０）（２．２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
（１５２）の調製：
【化２０２】
2016518305.tif 000210
工程６：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
オフホワイト色の固体の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１５２）（２５１ｍｇ、５６．０２％）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１５１）（４５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−ボロン酸（１６５．７８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
（１５３）の調製
【化２０３】
2016518305.tif 000211
工程７：９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
オフホワイト色の固体の９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１５３）（８３ｍｇ、５７．７３％）を、９−ベンジルオキシ−６−（２，３−ジクロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１３４）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１５２）（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
（１５４）の調製：
【化２０４】
2016518305.tif 000212
工程８：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
淡黄色の固体の９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１５４）（３０ｍｇ、１４．７７％）を、６−（２，３−ジクロロベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１３５）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１５３）（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：３９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
実施例１５７
６−（２−シクロヘキシル−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２２に概説する。
【化２０５】
2016518305.tif 000213
【０３２０】
（１５５）の調製：
【化２０６】
2016518305.tif 000214
５−ベンジルオキシ−２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
無色の粘着性液体の５−ベンジルオキシ−２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１５５）（２１０ｍｇ、４１．９％）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ビフェニル−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１５１）（５００ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキセンボロン酸（１８８．８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
（１５６）の調製：
【化２０７】
2016518305.tif 000215
９−ベンジルオキシ−６−（２−シクロヘキサ−１−エニル−ベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
オフホワイト色の固体の９−ベンジルオキシ−６−（２−シクロヘキサ−１−エニル−ベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１５６）（４２．５ｍｇ、４４．１５％）を、９−ベンジルオキシ−６−（２，３−ジクロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１３４）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−ベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１５５）（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
（１５７）の調製
【化２０８】
2016518305.tif 000216
６−（２−シクロへキシル−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（２０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（２−シクロヘキサ−１−エニル−ベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１５６）（１７０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）（１７０ｍｇ）を添加し、室温で２時間バルーン圧の下、水素化した。反応の完了後、その混合物をセライトパッドにより濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、オフホワイト色の固体として６−（２−シクロへキシル−ベンジル）−９ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１５７）（１１５ｍｇ、８２．７２％）を得た。
ＬＣＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
実施例１６８
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２３に概説する。
【化２０９】
2016518305.tif 000217
【０３２４】
（１５９）の調製：
【化２１０】
2016518305.tif 000218
工程１：（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル
トルエン（２５ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）の溶媒混合物中の（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（１５８）（１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（９２８ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をアルゴンにより脱気し、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を更に脱気した。その反応混合物を４時間還流（１１０℃）した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４５）を行った。触媒をセライト床により濾過して除き、酢酸エチルによる洗浄を行い（５０ｍＬで３回）、その混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュカラム（ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶離）により精製して、淡黄色の固体として（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（１５９）（９３０ｍｇ、９４．３４％）を得た。
ＬＣＭＳ：１９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
（１６０）の調製：
【化２１１】
2016518305.tif 000219
工程２：Ｎ−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミジン
エタノール（２５０ｍＬ）中の（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（１５９）（４．９ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＨ２ＯＨの５０％水溶液（３．４ｍＬ、５０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で１６時間加熱した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）を行った。エタノールを蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）し、乾燥し、濃縮して、黄色の固体としてＮ−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミジン（１６０）（５．３ｇ、９２．３３％、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ：２２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
（１６１）の調製：
【化２１２】
2016518305.tif 000220
工程３：２−（３−フェニルピリジン−２−イル）エタンイミドアミドアセテート
Ａｃ２Ｏ（３０ｍＬ）を室温でＮ−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミジン（１６０）（５．３ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）に添加した。紫色に着色した溶液が形成され、数時間後には暗褐色の溶液が形成され、これを室温で６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）を行った。冷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）し、有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュカラム（ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離）により精製して黄色の固体として２−（３−フェニルピリジン−２−イル）エタンイミドアミドアセテート（１６１）（２．７ｇ、４２．９４％純粋及び２ｇの混合物）を得た。
ＬＣＭＳ：２６９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
（１６２）の調製：
【化２１３】
2016518305.tif 000221
工程４：酢酸を含む２−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミジン
エタノール（１３５ｍＬ）中の（１６１）（２．７ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌し、脱気した溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２７０ｍｇ）を添加し、その混合物を室温でＨ２（水素バブラー）の下で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）を行った。反応混合物をセライトにより濾過し、ジクロロメタン中１０％メタノールで洗浄（１００ｍＬで５回）し、乾燥して濃縮した。黄色の固体をヘキサン中１０％酢酸エチルで洗浄（３０ｍＬで３回）し、オフホワイト色の固体として酢酸を含む純粋な２−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミジン（１６２）（１．７ｇ、６２．５％）を得た。
ＬＣＭＳ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
（１６３）の調製：
【化２１４】
2016518305.tif 000222
工程５：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５ｍＬ）中の２−（３−フェニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミジン（１６２）（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（５１１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でナトリウムメトキシド（１．３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温まで温めて、１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）を行った。反応の完了後、水で反応をクエンチし、メタノールを蒸発させて水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、分離した有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物を得て、これをコンビフラッシュカラム（ヘキサン中９０％酢酸エチルで溶離）により精製して、黄色の粘着性の生成物として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３）（２５０ｍｇ、４８．１％）を得た。
ＬＣＭＳ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
（１６４）の調製：
【化２１５】
2016518305.tif 000223
工程６：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（１３１）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３）（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１６４）（３７０ｍｇ、６９．９６％）を合成した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ＝０．１）を行った。
ＬＣＭＳ：４１４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
（１６５）の調製：
【化２１６】
2016518305.tif 000224
工程７：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１６４）（３７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（２９２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃まで冷却して、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中５０重量％）（１．８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ＝０．３）を行った。水（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃縮し、コンビフラッシュカラム（ＤＣＭ中２％→５％ＭｅＯＨで溶離）により精製して、黄色の粘着性の生成物として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１６５）（２００ｍｇ、３６．４６％）を得た。
ＬＣＭＳ：６１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
（１６６）の調製：
【化２１７】
2016518305.tif 000225
工程８：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−（２，３−ジクロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１３２）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（１６５）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から淡黄色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１６６）（１４０ｍｇ、８５．９３％）を合成した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ＝０．４）を行った。
ＬＣＭＳ：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
（１６７）の調製：
【化２１８】
2016518305.tif 000226
工程９：９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１６６）の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（６６ｍｇ、０．２５ｍＬ）及びＤＴＡＤ（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の透明な液体が形成され、これを２０分間超音波処理した。それを室温で２４時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール、Ｒｆ＝０．２）を行った。その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、分取薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン中５％メタノールの移動相）により精製し、黄色の粘着性の固体として純粋な９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６７）（１７ｍｇ、３５．２３％）を得た。
ＬＣＭＳ：４８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
（１６８）の調製：
【化２１９】
2016518305.tif 000227
工程１０：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
淡黄色の固体の９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６８）（１２ｍｇ、４０．９８％）を、９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６８）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（３−フェニル−ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６７）（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から合成した。
ＬＣＭＳ：３９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
実施例１６９（中間体）
９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２４に概説する。
【化２２０】
2016518305.tif 000228
【０３３５】
（１６９）の調製：
【化２２１】
2016518305.tif 000229
９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（１５１）（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（３１０．５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１０分間撹拌した。その後、ＤＥＡＤ（０．１８６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を更に２時間撹拌した。反応の完了後、その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、ジクロロメタン中２％メタノールを使用する順相シリカカラムを使用して精製し、白色の固体として９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１１２ｍｇ、２９％）を得た。
ＬＣＭＳ：４８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例１７１
６−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２５に概説する。
【化２２２】
2016518305.tif 000230
【０３３７】
（１７０）の調製
【化２２３】
2016518305.tif 000231
工程１：９−ベンジルオキシ−６−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル］メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ-［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５６．５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール（１０ｍｌ／１ｍｌ）の混合物中に懸濁し、アルゴン下で室温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．４ｍｇ、１２．４μｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３４２μｌ、６８４μｍｏｌ）で処理し、その後、その反応混合物を、９０℃で７時間加熱した。反応を水でクエンチし、その混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン（勾配：０％→１０％メタノール）を用いた２５ｇシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせて濃縮し、白色の固体として９−ベンジルオキシ−６−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル］メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．２０９９３。
【０３３８】
（１７１）の調製：
【化２２４】
2016518305.tif 000232
工程２：６−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール中（２０ｍｌ）の９−ベンジルオキシ−６−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル］メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１７０）（１６０ｍｇ）を、室温にて大気圧で２時間に亘り１０％Ｐｄ／Ｃ（２０．６ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過して除き、濾過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して淡黄色の泡沫として所望の生成物を得た（１１２ｍｇ）。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１６３１８。
【０３３９】
実施例１７２
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２６に概説する。
【化２２５】
2016518305.tif 000233
【０３４０】
（１７２）の調製
【化２２６】
2016518305.tif 000234
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシフェニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例１７０と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１２０ｍｇ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（４５．４ｍｇ）から表題の化合物（１７２）を調製した。生成物をカップリング反応（工程１）から直接得ることができた。白色の固体（２０ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０。
【０３４１】
実施例１７３
６−［［２−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２７に概説する。
【化２２７】
2016518305.tif 000235
【０３４２】
（１７３）の調製
【化２２８】
2016518305.tif 000236
６−［［２−（３−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例１７０と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ）及び３−フルオロフェニルボロン酸（５０ｍｇ）から表題の化合物（１７３）を調製した。生成物をカップリング反応（工程１）から直接得ることができた。白色の固体（２０ｍｇ）。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．１７２９４。
【０３４３】
実施例１７５
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−（４−イソプロピルフェニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２８に概説する。
【化２２９】
2016518305.tif 000237
【０３４４】
（１７４）の調製：
【化２３０】
2016518305.tif 000238
工程１：９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［［２−（４−イソプロピルフェニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７０）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ）及び４−イソプロピルフェニルボロン酸（５８．７ｍｇ）から白色の泡沫（１５０ｍｇ）として表題の化合物（１７４）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２２．２７６１９。
【０３４５】
（１７５）の調製：
工程２：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−（４−イソプロピルフェニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
所望の表題の化合物を、（１７１）に類似して９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［［２−（４−イソプロピルフェニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１７４）（８０ｍｇ）からオフホワイト色の固体（５７．２ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．２２９１０。
【０３４６】
実施例１７７
６−［［２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム２９に概説する。
【化２３１】
2016518305.tif 000239
【０３４７】
（１７６）の調製：
【化２３２】
2016518305.tif 000240
工程１：９−ベンジルオキシ−６−［［２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７０）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（５０ｍｇ）からオフホワイト色の固体（１２０ｍｇ）として表題の化合物（１７６）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８．２１９６。
【０３４８】
（１７７）の調製
【化２３３】
2016518305.tif 000241
工程２：６−［［２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７１）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［［２−（４−フルオロフェニル）フェニル］メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１２０ｍｇ）（１７６）から非晶質のオフホワイト色の固体として３４．２ｍｇの表題の化合物（１７７）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．１７３０３。
【０３４９】
実施例１７９
４−［２−［（９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）メチル］フェニル］ベンゾニトリル
この調製に用いられる合成手法をスキーム３０に概説する。
【化２３４】
2016518305.tif 000242
【０３５０】
（１７８）の調製
【化２３５】
2016518305.tif 000243
工程１：４−［２−［（９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−１，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）メチル］フェニル］ベンゾニトリル
実施例（１７０）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ）及び４−シアノフェニルボロン酸（５２．５ｍｇ）からオフホワイト色の固体（４５ｍｇ）として表題の化合物（１７８）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．２２４４。
【０３５１】
（１７９）の調製
【化２３６】
2016518305.tif 000244
工程２：４−［２−［（９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）メチル］フェニル］ベンゾニトリル
実施例（１７１）と類似の方法で、４−［２−［（９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−１，８−ジオキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）メチル］フェニル］（４０ｍｇ）（１７８）から非晶質の白色の固体として１１．４ｍｇの表題の化合物（１７９）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．１７７１９。
【０３５２】
実施例１８１
６−［［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム３１に概説する。
【化２３７】
2016518305.tif 000245
【０３５３】
（１８０）の調製
【化２３８】
2016518305.tif 000246
工程１：９−ベンジルオキシ−６−［［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７０）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ）及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（７４．３ｍｇ）から非晶質の淡黄色の固体（１４２ｍｇ）として表題の化合物（１８０）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６．２０４９。
【０３５４】
（１８１）の調製
【化２３９】
2016518305.tif 000247
工程２：６−［［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７１）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［［２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１８０）から非晶質の白色の固体として１８ｍｇの表題の化合物（１８１）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．１５９８６。
【０３５５】
実施例１８３
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム３２に概説する。
【化２４０】
2016518305.tif 000248
【０３５６】
（１８２）の調製
【化２４１】
2016518305.tif 000249
工程１：９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７０）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ）及び４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（６８ｍｇ）からオフホワイト色の固体（１５１ｍｇ）として表題の化合物（１８２）を得て、これを後の反応工程に直接使用した。
【０３５７】
（１８３）の調製
【化２４２】
2016518305.tif 000250
工程２：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７１）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１４０ｍｇ）（１８２）からオフホワイト色の固体として２２．８ｍｇの表題の化合物（１８３）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．１６９５６。
【０３５８】
実施例１８５
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム３３に概説する。
【化２４３】
2016518305.tif 000251
【０３５９】
（１８４）の調製
【化２４４】
2016518305.tif 000252
工程１：９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７０）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ）及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸（７３．６ｍｇ）から白色の固体（１５０ｍｇ）として表題の化合物（１８４）を得た。その粗生成物を次の反応工程に直接使用した。
【０３６０】
（１８５）の調製
【化２４５】
2016518305.tif 000253
工程２：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７１）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１５０ｍｇ）（１８４）からオフホワイト色の固体として９ｍｇの表題の化合物（１８５）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．１６４４０。
【０３６１】
実施例１８７
６−［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム３４に概説する。
【化２４６】
2016518305.tif 000254
【０３６２】
（１８６）の調製
【化２４７】
2016518305.tif 000255
工程１：６−［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メチル］−９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７０）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ）及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（５９．３ｍｇ）から表題の化合物（１８６）を得た。その粗製物質（１３０ｍｇ）を次の反応工程に直接使用した。
【０３６３】
（１８７）の調製
【化２４８】
2016518305.tif 000256
工程２：６−［［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７１）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１３０ｍｇ）（１８６）からオフホワイト色の固体として７ｍｇの表題の化合物（１８７）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．１７１５３。
【０３６４】
実施例１８９
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−（４−メチルスルファニルフェニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム３５に概説する。
【化２４９】
2016518305.tif 000257
【０３６５】
（１８８）の調製
【化２５０】
2016518305.tif 000258
工程１：９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［［２−（４−メチルスルファニルフェニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７０）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−６−［（２−ブロモフェニル）メチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６９）（１５０ｍｇ）及び４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（１１５ｍｇ）から淡黄色の固体（１５２ｍｇ）として表題の化合物（１８８）を得た。上記物質を後の反応工程に直接使用した。
【０３６６】
（１８９）の調製
【化２５１】
2016518305.tif 000259
工程２：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［［２−（４−メチルスルファニルフェニル）フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
実施例（１７１）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］メチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１００ｍｇ）（１８８）からオフホワイト色の固体として６８．４ｍｇの表題の化合物（１８９）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．１７０８。
【０３６７】
実施例１９６
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム３６に概説する。
【化２５２】
2016518305.tif 000260
【０３６８】
（１９１）の調製
【化２５３】
2016518305.tif 000261
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−カルボキシレート
実施例（１６３）と類似の方法で、ピリジン−２−カルボキシイミドアミドＨＣｌ（１９０）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフマレート（４）からオフホワイト色の固体として表題の化合物（１９１）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８．１１４。
【０３６９】
（１９２）の調製
【化２５４】
2016518305.tif 000262
工程２：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−カルボン酸
（１６４）と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１９１）から白色の固体として表題の化合物（１９２）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８．１１４。
【０３７０】
（１９３）の調製
【化２５５】
2016518305.tif 000263
工程３：５−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（１６５）と類似の方法で、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−カルボン酸（１９２）及びＮ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］プロパン−２−アミン（８ｂ）から白色の固体として表題の化合物（１９３）を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３．２７３９２。
【０３７１】
（１９４）の調製
【化２５６】
2016518305.tif 000264
工程４：５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（１６６）と類似の方法で、テトラヒドロフラン中１Ｍ  ＨＣｌで処理して、５−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド（１９３）から淡黄色の粘着性物質として表題の化合物を得た。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．１８８０。
【０３７２】
（１９５）の調製
【化２５７】
2016518305.tif 000265
工程５：９−ベンジルオキシ−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジル）−４，９ａ−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン
（１６７）と類似の方法で５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（２−ピリジル）ピリミジン−４−カルボキサミド（１９４）から淡黄色の粘着性物質として表題の化合物を調製した。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１７６９。
【０３７３】
（１９６）の調製
【化２５８】
2016518305.tif 000266
工程６：９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
（１６８）と類似の方法で、９−ベンジルオキシ−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（２−ピリジル）−４，９ａ−ジヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−オン（１９５）からオフホワイト色の固体として表題の化合物を調製した。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．１３０１３。
【０３７４】
実施例２０９
６−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム３７に概説する。
【化２５９】
2016518305.tif 000267
【０３７５】
（１９８）の調製：
【化２６０】
2016518305.tif 000268
工程１：１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル
ジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中のＮａＨ（パラフィン油中６０％ｗ／ｗの懸濁液）（１４．１９ｇ、３５４．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてジメチルスルホキシド−エーテル（１：１、６００ｍＬ）中に滴下して溶解することにより（２，５−ジクロロ−フェニル）−アセトニトリル（１９７）（３０ｇ、１６１．２５６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（１９．３４ｍＬ、１６１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィーを行った（ヘキサン中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）。反応の完了後、水（５００ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を乾燥し、蒸発させて粗残渣を得て、ヘキサン中２％→１０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル（順相、１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体として純物質（１９８）（２６．５ｇ、６８．４４％）を得た。
ＧＣＭＳ：２３９（Ｍ）。
【０３７６】
（１９９）の調製：
【化２６１】
2016518305.tif 000269
工程２：１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（１９８）（３２ｇ、１３３．８９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７０℃で１時間に亘りＤＩＢＡＬ（トルエン中２５％、１９１．０ｍＬ、ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ヘキサン中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．７）。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で非常に徐々にクエンチし、室温で１６時間撹拌した。それをＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗残渣を得て、これをヘキサン中２％→２０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して無色の液体として１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（１９９）（２５ｇ、７６．８％）を得た。
ＧＣＭＳ：２４２（Ｍ）
【０３７７】
（２００）の調製：
【化２６２】
2016518305.tif 000270
工程３：［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール
メタノール（３００ｍＬ）中の１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（１９９）（２５ｇ、１０３．３０５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（７．８１６ｇ、２０６．６１２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）を行った。反応の完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、減圧下で反応混合物からメタノールを除去し、残渣を水で希釈し、その混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をヘキサン中２％→１０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを用いて精製して無色の液体として［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−メタノール（２００）（２３ｇ、９０．８２％）を得た。
ＧＣＭＳ：２４４（Ｍ）。
【０３７８】
（２０１）の調製：
【化２６３】
2016518305.tif 000271
工程４：メタンスルホン酸１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチルエステル
無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−メタノール（２００）（２３ｇ、９５．０４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に無水トリエチルアミン（２６．４２ｍＬ、１９０．０８３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後、メシルクロリド（８．７８５ｍＬ、１１４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）を行った。反応の完了後、その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中２％→１０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体として純粋なメタンスルホン酸１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２０１）（２４ｇ、７８．１２％）を得た。
ＧＣＭＳ：３２２（Ｍ）。
【０３７９】
（２０２）の調製：
【化２６４】
2016518305.tif 000272
工程５：［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２０１）（２４ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＫＩ（１．２３７ｇ、７．４５３ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（５．４７８ｇ、１１１．８０１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１４０℃まで加熱し、５時間撹拌した。シリカＴＬＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）を行った。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中２％→１０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色の固体として純粋な［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２０２）（１０．５ｇ、５５．４３％）を得た。
ＧＣＭＳ：２５３（Ｍ）。
【０３８０】
（２０３）の調製：
【化２６５】
2016518305.tif 000273
工程６：２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンヒドロクロリド
トルエン（３０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．９３９ｇ、３５．５７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ；９．４８ｍＬ、１８．９７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、トルエン（２０ｍＬ）の［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２０２）の溶液を添加する前に、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後、それを１６時間に亘り８０℃まで加熱した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）を行った。冷却した反応混合物をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ；８ｇ）のスラリーに注いだ後、３０分間激しく撹拌した。その混合物を濾過して除き、ケーキをＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾過物を蒸発させ、粗残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１０％メタノールに取った。その混合物を３０分間撹拌した。懸濁した固体を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、真空で乾燥して白色の固体として２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンヒドロクロリド（２０３）（２．０ｇ、６２．２％）を得た。
ＬＣＭＳ：２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
（２０４）の調製：
【化２６６】
2016518305.tif 000274
工程７：５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５０ｍＬ）中の２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンヒドロクロリド（２＝３）（２．０、７．４０７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（３．４２２ｇ、１１．１１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮａＯＭｅ（メタノール中２５％；４．８ｍＬ）を０℃で滴加し、室温で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）を行った。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ；５ｍＬ）でクエンチし、メタノールを除去し、生成物を水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を乾燥し、生成物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中１０％→４０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用する順相シリカゲルカラムを使用して精製し、黄色の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４）（２．１ｇ、５３．５５％）を得た。
ＬＣＭＳ：５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
（２０５）の調製：
【化２６７】
2016518305.tif 000275
工程８：５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン−Ｈ２Ｏ（２：１）（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４）（２．０ｇ、３．７８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＬｉ（ＯＨ）・Ｈ２Ｏ（１．５９１ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）を添加した後、その反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル；Ｒｆ＝０．１）を行った。反応の完了後、揮発性物質を除去し、その反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨをｐＨ約７に調整した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮して白色の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２０５）（１．３ｇ、７２．５％）を得た。
ＬＣＭＳ：４７３．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３８３】
（２０６）の調製：
【化２６８】
2016518305.tif 000276
工程９：５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ピリジン（５．５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２０５）（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した白色の懸濁液に［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（３４４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃まで冷却し、同じ温度でＰＯＣｌ３（０．３ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル；Ｒｆ＝０．８）を行った。反応の完了後、氷冷水（３０ｍＬ）を反応混合物に０℃で添加し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（ｐＨ約８）を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで４回）し、有機部分を乾燥して濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュカラム（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチルで溶離）により精製して黄色の粘着性の塊として５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２０６）（２５０ｍｇ、３５．１８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
（２０７）の調製：
【化２６９】
2016518305.tif 000277
工程１０：５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
テトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２０６）（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で１（Ｎ）ＨＣｌ（１．９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル；Ｒｆ＝０．２）を行った。反応の完了後、その混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し（ｐＨ約８）、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュカラム（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離）により精製して白色の泡沫様の固体として５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２０７）（２００ｍｇ、９６．２６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
（２０８）の調製：
【化２７０】
2016518305.tif 000278
工程１１：９−ベンジルオキシ−６−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２０７）（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．０９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の透明な溶液を形成した５分後にそれが淡黄色の濁った溶液になった。その溶液を室温で２時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）を行った。その混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュカラム（ジクロロメタン中２％→５％メタノールで溶離）により精製して白色の粘着性の固体として９−ベンジルオキシ−６−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２０８）（４０ｍｇ、３３．０７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
（２０９）の調製：
【化２７１】
2016518305.tif 000279
工程１２：６−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
メタノール（５．５ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２０８）（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、その混合物を２０時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）を行った。メタノールを除去し、水を添加し、その混合物を固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化（ｐＨ約８）し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、有機部分を乾燥して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して淡褐色の固体として６−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２０９）（３２ｍｇ、１１．３４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
実施例２２２
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム３８に概説する。
【化２７２】
2016518305.tif 000280
【０３８８】
（２１１）の調製：
【化２７３】
2016518305.tif 000281
工程：１  １−ナフタレン−２−イル−シクロペンタンカルボニトリル
１−ナフタレン−２−イル−シクロペンタンカルボニトリル（２１１）（２５．０ｇ、７５．４６％）を、１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（１９８）について記載された手法に従って、ナフタレン−２−イル−アセトニトリル（２１０）（２５．０ｇ、１４９．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（１７．８ｍＬ、１４９．７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
【０３８９】
（２１２）の調製：
【化２７４】
2016518305.tif 000282
工程２：１−ナフタレン−２−イル−シクロペンタンカルバルデヒド
１−ナフタレン−２−イル−シクロペンタンカルバルデヒド（２１２）（２１．０ｇ、８２．７７％）を、１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（１９９）について記載された手法に従って、１−ナフタレン−２−イル−シクロペンタンカルボニトリル（２１１）（２５．０ｇ、１１３．１２ｍｍｏｌ）から無色の液体として合成した。
【０３９０】
（２１３）の調製：
【化２７５】
2016518305.tif 000283
工程３：（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチル）−メタノール
（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチル）−メタノール（２１３）（２２．０ｇ、粗製物）を、１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンタン−メタノール（２００）について記載された手法に従って、１−ナフタレン−２−イル−シクロペンタンカルバルデヒド（２１２）（２２．０ｇ、９８．２１ｍｍｏｌ）から無色の液体として合成した。
【０３９１】
（２１４）の調製：
【化２７６】
2016518305.tif 000284
工程４：メタンスルホン酸１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチルエステル
メタンスルホン酸１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチルエステル（２１４）（１６．０ｇ、５４．０％）を、メタンスルホン酸１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２０１）について記載された手法に従って、（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチル）−メタノール（２１３）（２２．０ｇ、９７．３４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
【０３９２】
（２１５）の調製：
【化２７７】
2016518305.tif 000285
工程５：（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル
（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル（２１５）（９．０ｇ、７２．６７％）を、［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２０２）について記載された手法に従って、メタンスルホン酸１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチルエステル（２１４）（１６．０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）から褐色固体として合成した。
【０３９３】
（２１６）の調製：
【化２７８】
2016518305.tif 000286
工程６：２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド
２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（２１６）（５．０ｇ、粗製物）を、２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンヒドロクロリド（２０３）のＨＣｌ塩について記載された手法に従って、（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル（２１５）（５．０ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：２５２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
（２１７）の調製：
【化２７９】
2016518305.tif 000287
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７）（４．０ｇ、４５．２％）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４）について記載された手法に従って、２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（２１６）（５．０ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
【０３９５】
（２１８）の調製：
【化２８０】
2016518305.tif 000288
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２１８）（３００．０ｍｇ、粗製物）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２０５）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７）（３００．０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
（２１９）の調製：
【化２８１】
2016518305.tif 000289
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２１９）（３００．０ｍｇ、２４．５％）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２０６）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２１８）（８５０．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（６１０．５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）から無色の液体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：６５４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
（２２０）の調製：
【化２８２】
2016518305.tif 000290
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）イソプロピルアミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２２０）（８０．０ｍｇ、粗製物）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２０７）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２１９）（３００．０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）から無色の液体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
（２２１）の調製：
【化２８３】
2016518305.tif 000291
９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２２１）（９０．０ｍｇ、４１．３３％）を、９−ベンジルオキシ−６−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２０８）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２２０）（２２５．０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：５２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
（２２２）の調製：
【化２８４】
2016518305.tif 000292
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２２２）（５０．０ｍｇ、４３．１２％）を、６−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２０９）について記載された手法に従って、９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−ナフタレン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２２１）（１４０．０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）から明るいピンク色の固体として合成した。
ＬＣ−ＭＳ：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
実施例２３５
４−［１−（９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル）−シクロペンチル］−ベンゾニトリル
この調製に用いられる合成手法をスキーム３９に概説する。
【化２８５】
2016518305.tif 000293
【０４０１】
（２２４）の調製：
【化２８６】
2016518305.tif 000294
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（２．５５ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液にＤＭＳＯ：エーテル（１：１）（５０ｍＬ）に溶解した４−ブロモフェニル−アセトニトリル（２２３）（５ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（３．０４ｍＬ、２５．５１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加し、その反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応の完了後、水（２０ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）をその混合物に添加し、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで２回）した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用する１００〜２００シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の結晶性の固体として１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（２２４）（５．７ｇ、８９％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：２５０（Ｍ＋）
【０４０２】
（２２５）の調製：
【化２８７】
2016518305.tif 000295
１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（２２４）（５．７ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（３３ｍＬ、５６．９６ｍｍｏｌ、トルエン中２５％）を徐々に添加した。その反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液（２０ｍＬ）を徐々に添加することにより反応をクエンチした。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を、ヘキサンを溶離液として使用する１００〜２００シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２２５）（４．７ｇ、８１％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：２５３（Ｍ＋）。
【０４０３】
（２２６）の調製：
【化２８８】
2016518305.tif 000296
［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール
メタノール（４００ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２２５）（５１．０ｇ、２０１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（１５．３１ｇ、４０２．９４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒を濃縮し、水で希釈し、粗生成物を酢酸エチルで抽出（３００ｍＬで２回）した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、次の工程での使用に十分純粋な［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール（２２６）（５０．８ｇ、９８％）を白色の固体として得た。
【０４０４】
（２２７）の調製：
【化２８９】
2016518305.tif 000297
メタンスルホン酸  １−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール（２２６）（４７．０ｇ、１８４．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（５１．３ｍＬ、３６８．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、メシルクロリド（１７．１ｍＬ、２２１．０３ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１時間撹拌した。水を添加して反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗製物を、ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離液として使用する１００〜２００シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてメタンスルホン酸１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２２７）（５２．８ｇ、８６％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：３３４（Ｍ＋）。
【０４０５】
（２２８）の調製：
【化２９０】
2016518305.tif 000298
［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２２７）（２０ｇ、６０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＫＩ（０．９９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（４．４１ｇ、９０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１４０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出（２５０ｍＬで２回）し、有機層を水及びブラインで洗浄した。その後、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離液として使用する１００〜２００シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の粘稠な液体として［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２２８）（１３．９ｇ、８７％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：２６４（Ｍ＋）。
【０４０６】
（２２９）の調製：
【化２９１】
2016518305.tif 000299
２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンのＨＣｌ塩
トルエン（３０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．２１ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でトリメチルアルミニウム（１．６４ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）の溶液を滴加し、トルエン（１０ｍＬ）中の［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２２８）（２．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する前に室温で２時間撹拌した。得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のシリカゲル（１０ｇ）のスラリーに注いだ後、３０分間激しく撹拌した。シリカゲルを濾過して除き、ケーキをＭｅＯＨですすいだ。溶媒を蒸発させ、粗製物をジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に取り、３０分間撹拌した。固体懸濁物を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過によりその固体を回収し、真空で乾燥して白色の固体として２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンのＨＣｌ塩（２２９）（１．７８ｇ、７４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
（２３０）の調製：
【化２９２】
2016518305.tif 000300
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンのＨＣｌ塩（２２９）（６．５ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（９．４７ｇ、３０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でナトリウムメトキシド（３．３２ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５％）を添加した。その後、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減らし、粗生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。有機部分を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発の後、粗生成物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離液として使用する１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体として５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０）（７．９ｇ、７１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５４１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
（２３１）の調製：
【化２９３】
2016518305.tif 000301
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０）（７．９ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．１５ｇ、１４６．４４ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６時間還流した。反応の完了後、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水（３０ｍＬ）を添加した。水溶液を濃ＨＣｌで０℃にて酸性化（ｐＨ５）して白色の固体を得て、これを濾過して除いた。固体の残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。乾燥後、白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２３１）（６．３ｇ、８９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
（２３２）の調製：
【化２９４】
2016518305.tif 000302
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ピリジン（２５ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２３１）（２．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（２．７ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−１０℃でＰＯＣｌ３（１．１６ｍＬ、１２．４１ｍｌ）を添加した。その反応混合物をこの温度で５時間撹拌した。反応の完了後、水で反応をクエンチし、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発後、粗生成物を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用する１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固体として５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２３２）（０．９ｇ、３２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６８４．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
（２３３）の調製：
【化２９５】
2016518305.tif 000303
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２３２）（１．０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＣｌ（３７％水溶液、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物を溶離液としてヘキサン中６０％酢酸エチル、その後ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを使用する１００〜２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２３３）（０．７ｇ、８４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
（２３４）の調製：
【化２９６】
2016518305.tif 000304
９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２３３）（０．７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．８０７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアジドカルボキシレート（０．５８ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を溶離液としてジクロロメタン中２％ＭｅＯＨを使用する１００〜２００シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２３４）（０．４０ｇ、５９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
（２３５）の調製：
【化２９７】
2016518305.tif 000305
４−［１−（９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル）−シクロペンチル］−ベンゾニトリル
密閉したチューブにおいて、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２３４）（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液をアルゴンにより１０分間パージした。この懸濁液にＺｎ（１．１８８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３．０２１ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７．０６７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．３２７ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、それを水で希釈して酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗製物を得て、これを、１０％アンモニアを含有するＤＣＭ中１０％メタノールを使用する順相シリカカラムにより精製し、オフホワイト色の固体として４−［１−（９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１，８−ジオキソ−１，３，４，８−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イルメチル）−シクロペンチル］−ベンゾニトリル（２３５）（４１ｍｇ、５５．５３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
実施例２４８
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４０に概説する。
【化２９８】
2016518305.tif 000306
【０４１４】
（２３７）の調製：
【化２９９】
2016518305.tif 000307
１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（８．１８ｇ、１３５．１３ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液にＤＭＳＯ：エーテル（１：１）（３００ｍＬ）に溶解した（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（２３６）（２５ｇ、１３５．１３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（１６ｍＬ、１３５．１３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加し、その反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）及び１０％ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を上記混合物に添加し、酢酸エチルで抽出（４００ｍＬで２回）した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、溶離液としてヘキサンを使用する１００〜２００シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（２３７）（２１ｇ、６５％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：２３９（Ｍ／Ｈ）。
【０４１５】
（２３８）の調製：
【化３００】
2016518305.tif 000308
１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（２３７）（２１ｇ、８７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＢＡＬ（１３０ｍＬ、２１９．６６ｍｍｏｌ、トルエン中２５％）を−７０℃で徐々に添加した。その反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の水溶液（１３０ｍＬ）を徐々に添加して反応をクエンチした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物をＤＣＭで抽出し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘキサンを使用する１００〜２００シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の液体として１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２３８）（１７ｇ、８０％）を得た。
【０４１６】
（２３９）の調製：
【化３０１】
2016518305.tif 000309
［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール
メタノール（２００ｍＬ）中の１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２３８）（１７．０ｇ、７０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（５．３３ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を濃縮し、粗生成物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出（３００ｍＬで２回）した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて白色の固体として［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール（２３９）（１５ｇ、９０％）を得て、これを更に精製せずに次の工程に使用した。
【０４１７】
（２４０）の調製：
【化３０２】
2016518305.tif 000310
メタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール（２３９）（１５ｇ、６１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（１７．１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した後、メシルクロリド（５．７ｍＬ、７３．７７ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、水を添加して反応をクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機部分を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、最後に濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘキサン中１０％酢酸エチルを使用する１００〜２００シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてメタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２４０）（１４ｇ、７０．６％）を得た。
【０４１８】
（２４１）の調製：
【化３０３】
2016518305.tif 000311
［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２４０）（７ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＫＩ（０．３６１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を１４０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出（３００ｍＬで２回）し、有機層を水及びブラインで洗浄した。その後、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗精製物を溶離液としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用する１００〜２００シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して無色の粘稠な液体として［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２４１）（３．３ｇ、６０％）を得た。
【０４１９】
（２４２）の調製：
【化３０４】
2016518305.tif 000312
２−（１−ｐ−トリル−シクロペンチル）−アセトアミジン（塩酸塩）
無水トルエン（３０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．３ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に０℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ溶液）を滴加し、０℃で１５分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２４１）（２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加し、８０℃で１６時間加熱し、その反応混合物を０℃まで冷却した。反応混合物をＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中のシリカゲル（４ｇ）のスラリーに注ぎ、０℃で３０分間激しく撹拌し、セライトにより固体を濾過して除き、メタノールで洗浄（１００ｍＬで５回）し、濾過物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨに粗製物を取り、３０分間撹拌した。固体を濾過により廃棄し、濾過物を濃縮した。粗製物をエーテルに懸濁し、固体を濾過により回収し、乾燥して淡黄色の固体として２−（１−ｐ−トリル−シクロペンチル）−アセトアミジン（塩酸塩）（２４２）（１．４ｇ、６５．５９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
（２４３）の調製：
【化３０５】
2016518305.tif 000313
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１０．６ｍＬ）中の２−（１−ｐ−トリル−シクロペンチル）−アセトアミジン（ＨＣｌ塩）（２４２）（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（９０７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％）（１．３ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した後、その反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）を行った。反応の完了後、水で反応をクエンチし、メタノールを蒸発させ、水（３０ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、分離した有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビフラッシュカラム（ヘキサン中９０％酢酸エチルで溶離）により精製してオフホワイト色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３）（３００ｍｇ、２８．９５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
（２４４）の調製：
【化３０６】
2016518305.tif 000314
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ−水の混合物（２：１、１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３）（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物（４７７ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流した。ごく薄い開始エステルが残った。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）を行った。揮発性物質を蒸発させ、水（１０ｍＬ）を添加し、水性部分を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで２回）し、酢酸エチル部分を捨て、水性部分を１（Ｎ）ＨＣｌで酸性化してｐＨをおよそ５〜６とした。酸性化した水性部分を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸（２４４）（２５０ｍｇ、９３．１３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
（２４５）の調製：
【化３０７】
2016518305.tif 000315
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２０６）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸（２４４）（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）から黄色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２４５）（１８７ｍｇ、５２．５５％）を合成した。
ＬＣＭＳ：６７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
（２４６）の調製：
【化３０８】
2016518305.tif 000316
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２０７）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２４５）（１８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１（Ｎ）ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）から白色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２４６）（１１０ｍｇ、７０．７９％）を合成した。
ＬＣＭＳ：５５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
（２４７）の調製：
【化３０９】
2016518305.tif 000317
９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−６−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２０８）について記載された手法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２４６）（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から白色の粘着性の固体として９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４７）（４０ｍｇ、４５．９３％）を合成した。シリカ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）を行った。
ＬＣＭＳ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
（２４８）の調製：
【化３１０】
2016518305.tif 000318
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４７）の撹拌し、脱気した溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ）を添加し、Ｈ２バルーン圧のもと２時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）を行った。Ｐｄ−Ｃを小さいセライト床により濾過し、エタノールで洗浄（２０ｍＬで５回）し、エタノールを蒸発させて、粗製物を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの移動相）により精製し、オフホワイト色の固体として９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４８）（８ｍｇ、２３．９８％）を得た。
ＬＣＭＳ：４５０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
実施例２６０
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４１に概説する。
【化３１１】
2016518305.tif 000319
【０４２７】
（２４９）の調製：
【化３１２】
2016518305.tif 000320
１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（６００．０ｍＬ）中のＮａＨ（４２．７ｇ、１０６７．０ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液に０℃でＤＭＳＯ：エーテル（１：１）（２００．０ｍＬ）に溶解したフェニルアセトニトリル（５０．０ｇ、４２６．８ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（５８．１ｍＬ、４２６．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加し、その反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応の完了後、その混合物に水及び１０％ＨＣｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。その後、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。その後、それを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンを使用する）により精製して無色の油として１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（２４９）（５２．０ｇ、６５．７６％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：１８５．０（ｍ／ｚ）。
【０４２８】
（２５０）の調製：
【化３１３】
2016518305.tif 000321
１−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド
ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）中の１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（２４９）（２０．０ｇ、１０７．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５３．５ｍＬ、２６９．８７ｍｍｏｌ、トルエン中２５％）を徐々に添加し、２時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウム四水和物水溶液を徐々に添加することによって反応をクエンチし、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、それをＤＣＭで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。それを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンを使用する）により精製して無色の油として１−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド（２５０）（１６．４８ｇ、８１．０９％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：１８８．０（ｍ／ｚ）。
【０４２９】
（２５１）の調製：
【化３１４】
2016518305.tif 000322
（１−フェニル−シクロへキシル）−メタノール
メタノール（２００．０ｍＬ）中の１−フェニル−シクロヘキサンカルバルデヒド（２５０）（１６．４ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４（６．６２ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。その後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、次の工程での使用に十分純粋な白色の固体として（１−フェニル−シクロへキシル）−メタノール（２５１）（１５．２ｇ、９１．７％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：１９０．０（ｍ／ｚ）。
【０４３０】
（２５２）の調製：
【化３１５】
2016518305.tif 000323
メタンスルホン酸１−フェニル−シクロへキシルメチルエステル
ジクロロメタン（２５０．０ｍＬ）中の（１−フェニル−シクロへキシル）−メタノール（２５１）（４３．０ｇ、２２５．９７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＥｔ３Ｎ（６３．０ｍＬ、４５１．９ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃でメシルクロリド（２１．０ｍＬ、２７１．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、水を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その後、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。それを順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチルを使用する）により精製して、白色の固体としてメタンスルホン酸１−フェニル−シクロへキシルメチルエステル（２５２）（４９．３ｇ、８１．０％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：２６８．０（ｍ／ｚ）。
【０４３１】
（２５３）の調製：
【化３１６】
2016518305.tif 000324
（１−フェニル−シクロへキシル）−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（１００．０ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−フェニル−シクロへキシルメチルエステル（２５２）（２０．０ｇ、７４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＫＩ（１．２４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（５．４８ｇ、１１１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄した。その後、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチルを使用する）により精製して無色の液体として（１−フェニル−シクロへキシル）−アセトニトリル（２５３）（２．４ｇ、１６．１％）を得た。
【０４３２】
（２５４）の調製：
【化３１７】
2016518305.tif 000325
２−（１−フェニル−シクロへキシル）−アセトアミジンのＨＣｌ塩
トルエン（２０．０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２．３４ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でトリメチルアルミニウム（３．１５ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ、トルエン中２Ｍ）の溶液を滴加した。その反応混合物を室温で温め、トルエン（１０．０ｍＬ）中の（１−フェニル−シクロへキシル）−アセトニトリル（２５３）（２．９ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する前に２時間撹拌した。得られた溶液を１６時間に亘り８０℃まで加熱した。冷却した反応混合物をＣＨＣｌ３（２０．０ｍＬ）中のシリカゲル（１０．０ｇ）のスラリーに注いだ後、３０分間激しく撹拌した。シリカゲルを濾過して除き、ケーキをＭｅＯＨですすいだ。溶媒を蒸発させ、粗製物をジクロロメタン（２００．０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨに取り、３０分間撹拌した。固体の懸濁物を濾過により除去し、濾過物を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過により回収し、真空で乾燥して白色の固体として２−（１−フェニル−シクロへキシル）−アセトアミジン（２５４）のＨＣｌ塩（２．５ｇ、６８．０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
（２５５）の調製：
【化３１８】
2016518305.tif 000326
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の２−（１−フェニル−シクロへキシル）−アセトアミジン（２５４）のＨＣｌ塩（２．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（９）（３．６６ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でナトリウムメトキシド（１．２８ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５％）を添加した。その後、その反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減らし、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、水及びブラインで洗浄した。その後、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用する）により精製して黄色がかった粘稠な液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５５）（３．２ｇ、８５．０％）を得て、これは、室温で維持した後に固体になった。
ＬＣ−ＭＳ：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
（２５６）の調製：
【化３１９】
2016518305.tif 000327
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５５）（２．５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．２１ｇ、５２．６７ｍｍｏｌ）の水溶液（３０．０ｍＬ）を添加し、１６時間還流した。反応の完了後、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水（１０．０ｍＬ）を添加した。水溶液を濃ＨＣｌ（ｐＨ＝５．０）で０℃にて酸性化して白色の固体を得て、これを濾過して除いた。その固体の残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。乾燥後、白色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２５６）を得た（１．６ｇ、７２．５８％）。
ＬＣ−ＭＳ：４１７．４（Ｍ−Ｈ）。
【０４３５】
（２５７）の調製：
【化３２０】
2016518305.tif 000328
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
無水ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２５６）（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（０．７８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にプロピルホスン酸無水物（０．７６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６５℃で４時間加熱した。反応の完了後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する）により精製して無色の液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２５７）（０．２５ｇ、３４．０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３６】
（２５８）の調製：
【化３２１】
2016518305.tif 000329
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２５７）（０．７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＨＣｌ（０．０６２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチルの後、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨを使用する）により精製して白色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２５８）（０．４３ｇ、７５．０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
（２５９）の調製：
【化３２２】
2016518305.tif 000330
９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
無水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２５８）（０．４３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．４５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物に室温でジエチルアジドカルボキシレート（０．３４ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨを使用する）により精製して白色の固体として９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２５９）（０．１８ｇ、４３．０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
（２６０）の調製：
【化３２３】
2016518305.tif 000331
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２５９）（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減らし、粗製物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発させた後、粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％ＭｅＯＨを使用する）により精製して白色の固体として９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−フェニル−シクロへキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２６０）（７０．０ｍｇ、４８．０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
実施例２７５
６−（４，４−ジフルオロ−１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４２に概説する。
【化３２４】
2016518305.tif 000332
【０４４０】
（２６２）の合成：
【化３２５】
2016518305.tif 000333
シアノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−酢酸エチルエステル
トルエン（５０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（２６１）（５．０ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）及びシアノ−酢酸エチルエステル（３．９９ｇ、３５．３１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に酢酸（０．３ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１２３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。ディーンスタークトラップ及び還流コンデンサを反応フラスコに取り付け、上記混合物を加熱して還流し、１６時間撹拌し、その反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出（２００ｍＬで２回）し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物の黄色の油をヘキサン中２０％酢酸エチルで再結晶化して淡黄色の固体として純粋なシアノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−酢酸エチルエステル（２６２）（３．２ｇ、３９．７８％）を得た。
ＬＣＭＳ；３３０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４４１】
（２６３）の合成：
【化３２６】
2016518305.tif 000334
シアノ−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＣｕＩ（５．６７ｇ、２９．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に−７８℃でフェニルリチウム（１．８Ｍジブチルエーテル）（３３．２ｍＬ、５９．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−３０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物に−７８℃で予め冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中のシアノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−酢酸エチルエステル（２６２）を添加し、得られた混合物を−３０℃で１時間撹拌した。反応をシリカＴＬＣ（Ｐ−アニスアルデヒド活性）によりモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をヘキサン中２％→１０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル（順相、１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して無色のゴム状の液体としてシアノ−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−酢酸エチルエステル（２６３）（３．８ｇ、５７．９１％）を得た。
ＬＣＭＳ：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
（２６４及び２６５）の合成：
【化３２７】
2016518305.tif 000335
（４−オキソ−１−フェニル−シクロへキシル）−アセトニトリル及び（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のシアノ−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−酢酸エチルエステル（２６３）（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（９１０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加し、密閉したチューブに取った。その後、反応混合物を１５０℃で３時間加熱し、［シリカＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．３（ｐ−アニスアルデヒド活性）］は、ケタール脱保護生成物と共に所望の生成物の形成を示した。反応物の塊に酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、ブラインで洗浄（２５ｍｌで３回）した。有機層を乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗混合物を得て、褐色の粘着性の液体として（４−オキソ−１−フェニル−シクロへキシル）−アセトニトリル（２６５）及び（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトニトリル（２６４）（４００ｍｇ、粗製物の混合物）の形成を示し、これを更に精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４４３】
（２６４）の合成：
【化３２８】
2016518305.tif 000336
（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトニトリル
ベンゼン（５０ｍＬ）中の（４−オキソ−１−フェニル−シクロへキシル）−アセトニトリル（２６５）及び（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトニトリル（２６４）（３５０ｍｇ、粗混合物）の撹拌した溶液に触媒量のＰＴＳＡ（３１．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及びエタンジオール（０．２８ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した［シリカＴＬＣ；酢酸エチル−ヘキサン＝１：４；Ｒｆ＝０．４（ｐ−アニスアルデヒド活性）］。反応物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄した。有機部分を乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これをヘキサン中５％→１０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル（順相、１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の液体として純粋な（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトニトリル（２６４）（０．２５ｇ、６０．３８％、二段階収率）を得た。
ＬＣＭＳ；２５８．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４４４】
（２６６）の合成：
【化３２９】
2016518305.tif 000337
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトアミジン
エタノール（３０ｍＬ）中の８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２６４）（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１．１ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間加熱した。シリカ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．１５）を行った。反応物の塊をｉｎ  ｖａｃｕｏで粗製物の塊に濃縮し、これをジエチルエーテルでトリチュレートしてオフホワイト色の固体として純粋なＮ−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトアミジン（２６６）（８５０ｍｇ、５０．２２％）を得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
（２６７）の合成：
【化３３０】
2016518305.tif 000338
（Ｚ）−（１−アミノ−２−｛８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝エチリデン）アミノアセテート
Ｎ−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトアミジン（２６６）（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した（ＴＬＣ、酢酸エチル：ヘキサン＝７：３／ＵＶ／ＳｉＯ２、Ｒｆ＝０．４）。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンとの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の粘着性の固体として純粋な（Ｚ）−（１−アミノ−２−｛８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝エチリデン）アミノ酢酸（２６７）（５８５ｍｇ、８５．１７％）を得た。
ＬＣＭＳ；３３３．３（Ｍ＋Ｈ）
【０４４６】
（２６８）の合成：
【化３３１】
2016518305.tif 000339
２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトアミジン；酢酸を含む化合物
メタノール中の（Ｚ）−（１−アミノ−２−｛８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル｝エチリデン）アミノアセテート（２６７）（１．４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に窒素雰囲気下でＰｄ−Ｃ（１０％）を添加し、その混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で２時間維持した（反応をＬＣＭＳによりモニターした）。反応物の塊を濾過し、濾過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粘着性の塊を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、白色の固体として純粋な２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトアミジン；酢酸を含む化合物（２６８）（１．２５ｇ、８８．７９％）を得た。
ＬＣＭＳ：２７５．３（Ｍ＋Ｈ）
【０４４７】
（２６９）の合成：
【化３３２】
2016518305.tif 000340
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１５ｍＬ）中の２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトアミジン；酢酸を含む化合物（２６８）（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（５５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した後、ＮａＯＭｅ（メタノール中２５％）（１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３、Ｒｆ＝０．６）を行った。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄（２０ｍＬで２回）し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗混合物を得て、これを、勾配溶離液（ヘキサン中３０％→５０％酢酸エチル）を使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して褐色の粘着性の塊として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６９）（５９０ｍｇ、７４．０９％）を得た。
ＬＣＭＳ：５３３．４（Ｍ＋Ｈ）
【０４４８】
（２７０）の合成：
【化３３３】
2016518305.tif 000341
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ−水（５：１、４８ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６９）（８５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６７０ｍｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間還流した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９、Ｒｆ＝０．１）を行った。反応混合物からＴＨＦをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、氷水中で冷却し、１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液で中和（ｐＨ約７）し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。合わせた有機部分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して黄色の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２７０）（７００ｍｇ、９２．０５％）を得た。
ＬＣＭＳ；４７７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０４４９】
（２７１）の合成：
【化３３４】
2016518305.tif 000342
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２７０）（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（４１１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間撹拌した（ＴＬＣ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１／ＵＶ／ＳｉＯ２、Ｒｆ＝０．６）。反応物の塊を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これを、勾配極性溶離液（ＤＣＭ中１％→２％ＭｅＯＨ）を使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して褐色の粘着性の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２７１）（６２０ｍｇ、７２．８５％）を得た。
ＬＣＭＳ；６７６．３（Ｍ＋Ｈ）
【０４５０】
（２７２）の合成：
【化３３５】
2016518305.tif 000343
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２７１）（５００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に２．１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液（６．０ｍＬ）を添加し、室温で７時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ；Ｒｆ＝０．２５）を行った。反応物の塊を真空内で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これをメタノールとＤＣＭとの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の粘着性の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２７２）（２５５ｍｇ、６６．６％）を得た。
ＬＣＭＳ；５１８．３（Ｍ＋Ｈ）
【０４５１】
（２７３）の合成：
【化３３６】
2016518305.tif 000344
９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（４−オキソ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２７２）（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＰＰｈ３（１５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した（シリカＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）。反応混合物を減圧下で濃縮した。勾配極性移動相（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として純粋な９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（４−オキソ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２７３）（１４０ｍｇ、７２．５３％）を得た。
ＬＣＭＳ；５００．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４５２】
（２７４）の合成：
【化３３７】
2016518305.tif 000345
９−ベンジルオキシ−６−（４，４−ジフルオロ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（４−オキソ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２７３）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（１２ｍＬ）中のジメチルアミノサルファートリフルオリド（０．１８ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）を行った。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭで抽出（４０ｍＬで２回）し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これをＤＣＭ中３％メタノールの展開溶液を使用する分取ＴＬＣ（シリカ）により精製して褐色の粘着性の固体として９−ベンジルオキシ−６−（４，４−ジフルオロ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２７４）（８０ｍｇ、混合物）を得た。ＬＣＭＳは混合物を示した。この混合物を用いて次の工程を進めた。
ＬＣＭＳ；５２２．０（Ｍ＋Ｈ）
【０４５３】
（２７５）の合成：
【化３３８】
2016518305.tif 000346
６−（４，４−ジフルオロ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
エタノール中の９−ベンジルオキシ−６−（４，４−ジフルオロ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２７４）の溶液をアルゴンにより脱気した後、アルゴン雰囲気下でＰｄ−Ｃ（１０％）を添加し、反応物をＨ２雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応物の塊をセライト床により濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗混合物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して褐色の粘着性の固体として純粋な６−（４，４−ジフルオロ−１−フェニル−シクロへキシルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２７５）［２０ｍｇ、１９．３％（２段階）］を得た。
ＬＣＭＳ；３３０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４５４】
実施例２８７〜３１５についての一般手法
合成手法をスキーム４３に概説する。
【化３３９】
2016518305.tif 000347
【０４５５】
（２７６）の合成：
【化３４０】
2016518305.tif 000348
１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％）（７．５ｇ、１８７．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＳＯ：エーテル（１２０ｍＬ、１：１）に溶解したフェニルアセトニトリル（１０ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（１８．４３ｇ、１８７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加し、同じ温度で３０分間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、分離した有機部分を水（１００ｍＬで３回）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビフラッシュカラム（ヘキサン中３％酢酸エチルで溶離）により精製して無色の液体として１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル（２７６）（１１．５ｇ、７８．６８％）を得た。
【０４５６】
（２７７）の合成：
【化３４１】
2016518305.tif 000349
１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド
ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の１−フェニル−シクロペンタンカルボニトリル（２７６）（１２．５ｇ、７３．００ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７８℃でＤＩＢＡＬ（トルエン中２５％）（１０４ｍL、１８２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（７５ｍＬ）で反応をクエンチし、室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ部分を分離し、水性部分をＤＣＭで再度抽出（１００ｍＬで１回）し、乾燥し、濃縮して、粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中５％酢酸エチルで溶離）により精製して無色の液体として１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド（２７７）（１１．４ｇ、８９．６３％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：１７４（ｍ／ｚ）。
【０４５７】
（２７８）の合成：
【化３４２】
2016518305.tif 000350
（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノール］
メタノール（１５０ｍＬ）中の１−フェニル−シクロペンタンカルバルデヒド（２７７）（１１．５ｇ、７１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でＮａＢＨ４を一部ずつ添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＭｅＯＨを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、分離した有機部分を乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中５％→１０％酢酸エチルで溶離）により精製して白色の固体として（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノール］（２７８）（１０ｇ、７９．０％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：１７６（ｍ／ｚ）。
【０４５８】
（２７９）の合成：
【化３４３】
2016518305.tif 000351
メタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステル
ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の（１−フェニル−シクロペンチル）−メタノール］（２７８）（１０ｇ、５６．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１３．４７ｍｍｏｌ）を添加した後、メシルクロリド（５．３ｍＬ、６８．０８ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、それをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機部分を乾燥し、濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルで溶離）により精製して黄色の半固体としてメタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステル（２７９）（１２ｇ、８３．１６％）を得た。
【０４５９】
（２８０）の合成：
【化３４４】
2016518305.tif 000352
（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（３６ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−フェニル−シクロペンチルメチルエステル（２７９）（１２ｇ、４７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＫＩ（７８４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（３．５ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃で４時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加した。酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を飽和硫酸第一鉄溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮し、粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡黄色の液体として（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトニトリル（２８０）（７ｇ、７９．９８％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：１８５（ｍ／ｚ）。
【０４６０】
（２８１）の合成：
【化３４５】
2016518305.tif 000353
２−（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン（５０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２ｇ、３７．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に５℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（１８．６ｍＬ、３７．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトニトリル（２８０）（２．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を反応物の塊に添加し、８０℃で１４時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム（８ｍＬ）中のシリカゲル（８ｇ）の懸濁液で０℃にて反応をクエンチし、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、短いセライト床により濾過し、メタノールで洗浄して、合わせた濾過物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨと共に撹拌し、濾過により白色の固体を廃棄し、濾過物を濃縮して黄色のゴム状の油として２−（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジン塩酸塩（２８１）２．５ｇ、９９．４％（粗収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２０３．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４６１】
（２８２）の合成：
【化３４６】
2016518305.tif 000354
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１０ｍＬ）中の２−（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジン塩酸塩（２８１）（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ペンタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（９７０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中２５％）（１．４ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温まで徐々に温め、１６時間撹拌した。反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応をクエンチし、メタノールを蒸発させて水（２０ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、分離した有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルで溶離）により精製して白色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８２）（２３０ｍｇ、２３．８２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
（２８３）の合成：
【化３４７】
2016518305.tif 000355
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ：水（２：１）（９０ｍＬ）の混合物中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８２）（１．６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物（２．９ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間還流した。反応の完了後、揮発性物質を蒸発させ、水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬで２回）して非酸性の不純物を除去した。分離した水性部分を１（Ｎ）ＨＣｌで酸性化し、ｐＨをおよそ５〜６とした。酸性化した水性部分を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで４回）し、乾燥し、濃縮して白色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８３）（７８０ｍｇ、５５．４４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
８（ｃ〜ｋ）の合成：
【化３４８】
2016518305.tif 000356
【０４６４】
（８ｃ）の合成：
【化３４９】
2016518305.tif 000357
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の２−アミノ−エタノール（５５ｇ、９００．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（２２０ｍＬ、１２６０．６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１３５．７ｇ、９００．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（５００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出した。分離した有機部分を水（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して淡黄色の油として２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（８ｃ）（１５７ｇ、９９．４４％）を得た。
【０４６５】
実施例２８７
２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４３及び４５に概説する。
【化３５０】
2016518305.tif 000358
【０４６６】
（８ｄ）の合成：
【化３５１】
2016518305.tif 000359
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミン
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（５００ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アセトアルデヒド（５５３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で３０分間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ３（３６０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を一部ずつ０℃で添加し、室温で２４時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出（３０ｍＬで３回）し、有機部分を濃縮し、乾燥して粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡黄色の液体として［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミン（８ｄ）（４００ｍｇ、２１．２％）を得た。
【０４６７】
（２８４）の合成：
【化３５２】
2016518305.tif 000360
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８３）（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミン（８ｄ）（３２９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を水（５０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製して黄色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド（２８４）（４３０ｍｇ、９６．３２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
（２８５）の合成：
【化３５３】
2016518305.tif 000361
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド（２８４）（４３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で１（Ｎ）ＨＣｌ（３．５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応の完了後、固体のＮａＨＣＯ３を添加し、ｐＨ約８まで塩基性化し、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、有機部分を乾燥し、濃縮して淡黄色の粘着性の塊として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２８５）（３００ｍｇ、８８．４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
（２８６）の合成：
【化３５４】
2016518305.tif 000362
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２８５）（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン（２４２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。それを減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム（酢酸エチル中でＴＰＰ−酸化物を溶離し、生成物をＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶離した）により精製した。それを分取ＴＬＣプレートにより再度精製して、微量のＴＰＰ−酸化物（移動相酢酸エチル）を除去し、白色の粘着性の固体として９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８６）（１８０ｍｇ、６２．３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
（２８７）の合成：
【化３５５】
2016518305.tif 000363
２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
エタノール（２０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８６）（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、Ｐｄ−Ｃ（１０％）（１５ｍｇ）を添加し、１時間に亘り水素化した。触媒を濾過して除き、エタノール（２０ｍＬで３回）、ＤＣＭ（１５ｍＬで２回）で洗浄し、合わせた溶媒を濃縮し、固体をｎ−ペンタンで洗浄して白色の固体として純粋な２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８７）（１４０ｍｇ、９６．２５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
実施例２９１
２−シクロペンチル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４３に概説する。
【０４７２】
（８ｅ）の合成：
【化３５６】
2016518305.tif 000364
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチル−アミン
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（１ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃で２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）アセトアルデヒド（２．３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌し、ＮａＢＨ４（９９５ｍｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を一部ずつ０℃で添加し、室温で２時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出（３０ｍＬで３回）し、有機部分を乾燥して濃縮し、粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルで溶離）により精製して黄色の油として［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチルアミン（８ｅ）（１．２ｇ、３７．４８％）を得た。
【０４７３】
（２８８）の合成：
【化３５７】
2016518305.tif 000365
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチル−アミド
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８３）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチル−アミン（８ｅ）（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌し、水（２５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を水（５０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡黄色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチル−アミド（２８８）（９７ｍｇ、６２．２８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６３０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
（２８９）の合成：
【化３５８】
2016518305.tif 000366
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロペンチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２８５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチル−アミド（２８８）（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から調製した。オフホワイト色の粘着性の固体（１８０ｍｇ、８７．８３％）。
ＬＣ−ＭＳ：５１６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
（２９０）の合成：
【化３５９】
2016518305.tif 000367
９−ベンジルオキシ−２−シクロペンチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロペンチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２８９）（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。オフホワイト色の粘着性の固体（８０ｍｇ、４７．３１％）。
ＬＣ−ＭＳ：４９８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７６】
（２９１）の合成：
【化３６０】
2016518305.tif 000368
２−シクロペンチル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８７）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−シクロペンチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２９０）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固体（１６ｍｇ、２４．４２％）。
ＬＣ−ＭＳ：４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
実施例２９５
２−シクロブチル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４３に概説する。
【０４７８】
（８ｆ）の合成：
【化３６１】
2016518305.tif 000369
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロブチル−アミン
この化合物を、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチル−アミン（８ｅ）と同じ方法に従って、シクロブチルアミン（１ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）アセトアルデヒド（２．６ｍｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）から黄色のゴム状の塊として調製した（４００ｍｇ、１２．２２％）。
【０４７９】
（２９２）の合成：
【化３６２】
2016518305.tif 000370
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロブチル−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８３）（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロブチル−アミン（８ｅ）（２０４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４２３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を水（５０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製して黄色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロブチル−アミド（２９２）（４２０ｍｇ、９１．９４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
（２９３）の合成：
【化３６３】
2016518305.tif 000371
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロブチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２８５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロブチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２９２）（４２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から調製した。白色の粘着性の固体（３４０ｍｇ、９９．３９％）。
ＬＣ−ＭＳ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
（２９４）の合成：
【化３６４】
2016518305.tif 000372
９−ベンジルオキシ−２−シクロブチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロブチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２９３）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固体（３５ｍｇ、３６．３％）。
ＬＣ−ＭＳ：４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
（２９５）の合成：
【化３６５】
2016518305.tif 000373
２−シクロブチル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８７）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−シクロブチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２９４）（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固体（４８ｍｇ、４２．１４％）。ＬＣ−ＭＳ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
実施例２９９
９−ヒドロキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４３に概説する。
【０４８４】
（８ｇ）の合成：
【化３６６】
2016518305.tif 000374
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミン
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（１ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（２．７ｍｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、反応混合物を冷却し、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３を一部ずつ添加し、室温で２時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出（３０ｍＬで３回）し、有機部分を濃縮し、乾燥し、コンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→５０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡黄色の油として［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミン（８ｇ）（１．５ｇ、４６．７１％）を得た。
【０４８５】
（２９６）の合成：
【化３６７】
2016518305.tif 000375
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８３）（１５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミン（８ｇ）（１０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を水（５０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製して黄色のゴム状の塊として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミド（２９６）（２４０ｍｇ、９９．４３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
（２９７）の合成：
【化３６８】
2016518305.tif 000376
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イル−アミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミド（２９６）（２４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＴＨＦ中の１（Ｍ）ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で６０分間撹拌した。反応の完了後、それを濃縮して、コンビ−フラッシュカラム（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離）により精製してオフホワイト色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イル−アミド（２９７）を得た（１５０ｍｇ、７６．６８％）。
ＬＣ−ＭＳ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
（２９８）の合成：
【化３６９】
2016518305.tif 000377
９−ベンジルオキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イル−アミド（２９７）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から調製した。オフホワイト色の固体（１１０ｍｇ、８０．６５％）。
ＬＣ−ＭＳ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
（２９９）の合成：
【化３７０】
2016518305.tif 000378
９−ヒドロキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８７）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２９８）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固体（８ｍｇ、９．８２％）。ＬＣ−ＭＳ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
実施例３０３
２−（２，２−ジメチル−プロピル）−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４３に概説する。
【０４９０】
（８ｈ）の合成：
【化３７１】
2016518305.tif 000379
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２，２−ジメチルプロピル）−アミン
この化合物を、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチル−アミン（８ｅ）と同じ方法に従って、２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒド（１ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（８ｃ）（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）から、無色の油として調製した（１．１ｇ、３８．６％）。
【０４９１】
（３００）の合成：
【化３７２】
2016518305.tif 000380
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８３）（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミン（８ｈ）（１６７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌し、水（７５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を水（５０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製してオフホワイト色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（３００）（３１０ｍｇ、８６．２７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６３２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
（３０１）の合成：
【化３７３】
2016518305.tif 000381
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，２−ジメチルプロピル）−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２８５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（２，２−ジメチルプロピル）−アミド（３００）（３５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。淡黄色の粘着性の固体（２７０ｍｇ、９４．０３％）。
ＬＣ−ＭＳ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
（３０２）の合成：
【化３７４】
2016518305.tif 000382
９−ベンジルオキシ−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３０１）（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。オフホワイト色の粘着性の固体（１２０ｍｇ、８８．８％）。
ＬＣ−ＭＳ：５００．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
（３０３）の合成：
【化３７５】
2016518305.tif 000383
２−（２，２−ジメチル−プロピル）−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８７）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３０２）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固体（３０ｍｇ、３０．５％）。
ＬＣ−ＭＳ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
実施例３０７
２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４３に概説する。
【０４９６】
（８ｉ）の合成：
【化３７６】
2016518305.tif 000384
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミン
この化合物を、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチル−アミン（８ｅ）と同じ方法に従って、シクロプロパンカルバルデヒド（３００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（８ｃ）（９７５ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）から調製した。無色の液体（２８０ｍｇ、２８．５１％）。
【０４９７】
（３０４）の合成：
【化３７７】
2016518305.tif 000385
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８３）（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミン（８ｉ）（１７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間撹拌し、水（７５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を水（５０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡黄色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド（３０４）（３８０ｍｇ、９９．８２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
（３０５）の合成：
【化３７８】
2016518305.tif 000386
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２８５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド（３０４）（３８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から調製した。淡黄色の粘着性の固体（３００ｍｇ、９６．９３％）。
ＬＣ−ＭＳ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
（３０６）の合成：
【化３７９】
2016518305.tif 000387
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３０５）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。無色の粘着性の固体（６５ｍｇ、４４．９５％）。
ＬＣ−ＭＳ：４８４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
（３０７）の合成：
【化３８０】
2016518305.tif 000388
２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８７）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３０６）（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固体（２０ｍｇ、１６％）。ＬＣ−ＭＳ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
実施例３１１
９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４３に概説する。
【０５０２】
（８ｊ）の合成：
【化３８１】
2016518305.tif 000389
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−オン（２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した溶液に２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（８ｃ）（２．５ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、反応混合物を冷却し、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（２．５ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、室温で２０時間撹拌し、水でクエンチし、ＭｅＯＨを除去し、ＤＣＭで抽出（３０ｍＬで３回）し、有機部分を濃縮し、乾燥し、コンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→５０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡黄色の油として［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（８ｊ）（２．５ｇ、４８．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０５０３】
（３０８）の合成：
【化３８２】
2016518305.tif 000390
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８３）（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（８ｊ）（５１３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、水（７５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を水（５０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製して無色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３０８）（５４０ｍｇ、８４．５３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
（３０９）の合成：
【化３８３】
2016518305.tif 000391
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２８５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３０８）（５４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固体（４００ｍｇ、８９．９９％）。
ＬＣ−ＭＳ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
（３１０）の合成：
【化３８４】
2016518305.tif 000392
９−ベンジルオキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３０９）（４４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固体（２６０ｍｇ、５６．１％）。
ＬＣ−ＭＳ：５１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
（３１１）の合成：
【化３８５】
2016518305.tif 000393
９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８７）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３１０）（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製した。白色の固体（１８０ｍｇ、９０．９６％）。
ＬＣ−ＭＳ：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
実施例３１５
２−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４３に概説する。
【０５０８】
（８ｋ）の合成：
【化３８６】
2016518305.tif 000394
［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン
この化合物を、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロペンチル−アミン（８ｅ）と同じ方法に従って、４−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（８ｃ）（１．８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。淡黄色の液体（８００ｍｇ、３５．０３％）。
ＬＣ−ＭＳ：２８３．８
【０５０９】
（３１２）の合成：
【化３８７】
2016518305.tif 000395
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２８３）（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（８ｋ）（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌した溶液にＴ３Ｐ（酢酸エチル５０重量％）（１．３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２０時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を水（５０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬで２回）洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製して無色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド（３１２）（９６ｍｇ、２３．１８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６６８．０（Ｍ−Ｈ）。
【０５１０】
（３１３）の合成：
【化３８８】
2016518305.tif 000396
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（２８５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド（３１２）（１４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製した。無色の粘着性の固体（１１６ｍｇ、９５．６６％）。
ＬＣ−ＭＳ：５５６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
（３１４）の合成：
【化３８９】
2016518305.tif 000397
９−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−ベンジル）−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３１３）（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。無色の粘着性の固体（４６ｍｇ、５２．２％）。
ＬＣ−ＭＳ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
（３１５）の合成：
【化３９０】
2016518305.tif 000398
２−（４−フルオロ−ベンジル）−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物を、２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２８７）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３１４）（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。この化合物を分取ＴＬＣプレート（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの移動相）により精製し、白色の固体として１５ｈを得た（８ｍｇ、２１．３３％）。
ＬＣ−ＭＳ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
実施例３１７〜３１５についての概略的手法
合成手法をスキーム４６に概説する。
【化３９１】
2016518305.tif 000399
【０５１４】
（３１７）の合成：
【化３９２】
2016518305.tif 000400
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％懸濁液）（１４．５ｇ、３６２．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＳＯ：エーテル（１：１；３００ｍＬ）に溶解した（４−クロロフェニル）アセトニトリル（３１６）（２５ｇ、１６４．９８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（３５．６ｇ、１６４．９８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加し、同じ温度で３０分間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、ＨＣｌ（１Ｎ；２５ｍＬ）、水（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、分離した有機部分を水（１００ｍＬで３回）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをシリカコンビフラッシュカラム（ヘキサン中３％→５％酢酸エチルを溶離液として使用）により精製して淡黄色の油として１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（３１７）（３３．９ｇ、  １００％）を得た。
【０５１５】
（３１８）の合成：
【化３９３】
2016518305.tif 000401
１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド
ＤＣＭ（２７０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（３１７）（２０ｇ、９７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５％）（１３８ｍＬ、２４３．０９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応の完了後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液（７５ｍＬ）で反応をクエンチ、室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ部分を分離し、水性部分をＤＣＭで再抽出（１００ｍＬで１回）し、合わせた有機部分を乾燥して濃縮した。得られた粗製物をシリカコンビフラッシュカラム（ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離液として使用）により精製して淡黄色の油として１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（３１８）（２０．２ｇ、１００％）を得た。
【０５１６】
（３１９）の合成：
【化３９４】
2016518305.tif 000402
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−メタノール
メタノール（２５０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（３１８）（１９ｇ、９１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮａＢＨ４（６．９ｇ、１８２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＭｅＯＨを除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカコンビフラッシュカラム（ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離液として使用）により精製して無色の油として［１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル］−メタノール（３１９）（１３．３ｇ、６９％）を得た。
ＧＣ−ＭＳ：２１０（Ｍ＋）。
【０５１７】
（３２０）の合成：
【化３９５】
2016518305.tif 000403
メタンスルホン酸１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチルメチルエステル
ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−シクロペンチル］−メタノール（３１９）（１２ｇ、５６．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１３．９０ｍｍｏｌ）を添加した後、メシルクロリド（５．３ｍＬ、６８．３４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を乾燥し、濃縮し、コンビフラッシュカラム（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡黄色の結晶性の固体としてメタンスルホン酸１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（３２０）（１４ｇ、８５％）を得た。
【０５１８】
（３２１）の合成：
【化３９６】
2016518305.tif 000404
［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（３２０）（１４ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＫＩ（８０５ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（３．６ｇ、７２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、冷水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、合わせた有機部分を飽和硫酸第一鉄溶液（１００ｍＬで２回）、水（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物をコンビフラッシュカラム（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルを溶離液として使用）により精製して淡黄色の液体として［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（３２１）（８．２ｇ、７７％）を得た。
【０５１９】
（３２２）の合成：
【化３９７】
2016518305.tif 000405
２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジン，ヒドロクロリド
トルエン（２００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（５．９ｇ、１１１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液にトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（５６ｍＬ、１１１．９６ｍｍｏｌ）を５℃で添加し、室温まで温めて２時間撹拌した。トルエン（２０ｍＬ）中の［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（３２１）（８．２ｇ、３７．３２ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応混合物に室温で添加し、８０℃で１４時間加熱した。反応の完了後、クロロホルム（３２ｍＬ）中のシリカゲル（３２ｇ）の懸濁液で０℃にて反応をクエンチし、クエンチした混合物を室温で３０分間撹拌し、セライトのパッドにより濾過した。残渣をメタノール（５０ｍＬで５回）で洗浄し、合わせた濾過物を濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨに撹拌し、得られた白色の懸濁した固体を濾過により廃棄し、濾過物を濃縮して黄色のゴム状の油として２−（１−フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジン，ヒドロクロリド（３２２）（７ｇ、７９％、粗製物）を得た。
【０５２０】
（３２３）の合成：
【化３９８】
2016518305.tif 000406
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２５ｍＬ）中の２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジン；ヒドロクロリド（３２２）（３．１ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に（Ｅ，Ｚ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（４．１９ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却した。その後、この反応混合物にＮａＯＭｅ（メタノール中２５％）（７．４ｍＬ、３４．０３ｍｍｏｌ）を添加し室温で１６時間撹拌した（ＴＬＣ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．５）。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これを、勾配極性移動相（ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて溶離するコンビフラッシュにより精製して淡褐色の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２３）（５．１ｇ、９１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５２１】
（３２４）の合成：
【化３９９】
2016518305.tif 000407
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（９０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２３）（４．８２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．０８６ｇ、９７．３７ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間加熱して還流した（反応をＬＣＭＳによりモニターした）。ＴＨＦをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。水層を（１Ｎ）ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。濾過により白色の固体を分離し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥して純粋な５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（３２４）（３．４７ｇ、８１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４３９．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５２２】
実施例３２８
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４６に概説する。
【０５２３】
（３２５）の合成：
【化４００】
2016518305.tif 000408
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（３２４）（１５０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミン（８ｄ）（１１０．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に取り、ＨＡＴＵ（１２３．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３２．５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．４）を行った。反応物に水（１０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１５ｍＬで２回）した。合わせた抽出物を水で洗浄（１０ｍＬで３回）し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を移動相としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００メッシュ〜２００メッシュ）により精製して黄色の粘着性の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド（３２５）（１２０ｍｇ、５５％）を得た。
【０５２４】
（３２６）の合成：
【化４０１】
2016518305.tif 000409
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ＴＨＦ中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド（３２５）（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で１（Ｎ）ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．４）を行った。反応の完了後、固体のＮａＨＣＯ３を反応混合物に添加し、ｐＨ約８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して褐色の粘着性の塊として５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３２６）を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ：５２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
（３２７）の合成：
【化４０２】
2016518305.tif 000410
９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３２６）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９０．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に室温で取り、ＤＩＡＤ（５２．３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、１時間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを使用する順相シリカカラムにより精製して黄色の粘着性の固体として９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３２７）（１３０ｍｇ、５６％；２段階）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５０４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５２６】
（３２８）の合成： 
【化４０３】
2016518305.tif 000411
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３２７）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１ｍＬ）中に取り、反応物にＨ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）を０℃で徐々に添加し、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（１５ｍＬで２回）し、合わせた抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固体として６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３２８）を得た（１４ｍｇ、５７％）。
ＬＣ−ＭＳ：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５２７】
実施例３３２
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４６に概説する。
【０５２８】
（３２９）の合成：
【化４０４】
2016518305.tif 000412
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（３２４）（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミン（８ｉ）（２７４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ）、２．３９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１／ＵＶ／ＳｉＯ２、Ｒｆ＝０．５）を行った。反応物の塊を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで３回）し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド（３２９）（６００ｍｇ）の粗製物の塊を得て、これを更に精製せずに次の工程で直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：６５０．４（Ｍ＋Ｈ）
【０５２９】
（３３０）の合成：
【化４０５】
2016518305.tif 000413
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド（３２９）（５８０ｍｇ、粗製物）の撹拌した溶液に室温で１（Ｎ）ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した（ＴＬＣ；１００％酢酸エチル／ＵＶ／ＳｉＯ２、Ｒｆ＝０．２）。ｉｎ  ｖａｃｕｏでＴＨＦを除去し、粗製物の塊を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥してｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンとの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製してオフホワイト色の粘着性の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３３０）（３９０ｍｇ、９４％２段階）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５３６．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５３０】
（３３１）の合成：
【化４０６】
2016518305.tif 000414
９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３３０）（３９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＰＰｈ３（２８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した（ＴＬＣ；酢酸エチル中５％メタノール／ＵＶ／ＳｉＯ２、Ｒｆ＝０．０５）。ＤＣＭをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、粗製物の塊をＤＣＭ中１％→５％メタノールの勾配溶離液を使用するシリカゲル（順相、１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の粘着性の固体として純粋な９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３３１）（２８０ｍｇ、７４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５３１】
（３３２）の合成 
【化４０７】
2016518305.tif 000415
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
酢酸（６．０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３３１）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＨ２ＳＯ４（０．０５ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した（ＴＬＣ；ＤＣＭ中５％メタノール／ＵＶ／ＳｉＯ２、Ｒｆ＝０．３）。Ｈ２ＳＯ４をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）した。有機部分を水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して帯褐色のゴム状の塊を得て、これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。５ｍＬのヘキサンをその溶液に添加し、現れた固体を沈殿させた。液相をデカンテーションにより除去し、固体をジエチルエーテル及びｎ−ペンタンでトリチュレートして淡褐色の固体として純粋な６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３３２）（８６ｍｇ、５２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４２７．８（Ｍ＋Ｈ）
【０５３２】
実施例３３６
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４６に概説する。
【０５３３】
（３３３）の合成：
【化４０８】
2016518305.tif 000416
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（３２４）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（８ｊ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に取り、ＨＡＴＵ（１９５．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１０．４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳによりモニターした）。反応物に水（１０ｍｌ）を添加し、５分間撹拌し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１５ｍｌで２回）した。合わせた抽出物を水で洗浄（１０ｍｌで３回）し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を移動相としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを使用する順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００メッシュ〜２００メッシュ）により精製して黄色の粘着性の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３３３）（１３０ｍｇ、５６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
（３３４）の合成：
【化４０９】
2016518305.tif 000417
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３３３）の撹拌した溶液に室温で１（Ｎ）ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２、Ｒｆ＝０．４）を行った。反応の完了後、固体のＮａＨＣＯ３を添加し、ｐＨ約８まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３３４）を得て、精製せずに次の工程に進んだ。
【０５３５】
（３３５）の合成：
【化４１０】
2016518305.tif 000418
９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３３４）（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンをＤＣＭ（３ｍｌ）に室温で取り、ＤＩＡＤを徐々に添加して１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．６）を行った。反応混合物にＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、それを水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機部分を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３３５）（５０ｍｇ、６０％；２段階収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５４８．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５３６】
（３３６）の調製：
【化４１１】
2016518305.tif 000419
６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１６２５２）
酢酸  （１ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３３５）の撹拌した溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．００１ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニターした）。反応の完了後、反応混合物から揮発性物質を除去し、氷冷水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨを８に調整）を添加した。クエンチした混合物を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで２回）した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた残渣をエーテル中１０％ＤＣＭで洗浄し、オフホワイト色の固体として６−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３３６）（１９ｍｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ：４５７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
実施例３３７〜３７３についての概略的手法
合成手法をスキーム４７に概説する。
【化４１２】
2016518305.tif 000420
【０５３８】
（３３８）の合成：
【化４１３】
2016518305.tif 000421
１−ナフタレン−１−イル−シクロペンタンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、５．２４ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でＤＭＳＯ−エーテル（１：１；１２０ｍＬ）に溶解したナフタレン−１−イル−アセトニトリル（３３７）（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモ−ブタン（１２．９１ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の混合物を滴加し、同じ温度で３０分間撹拌した後、室温で４時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ヘキサン中１０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６５）。反応物の塊をＨＣｌ［１（Ｎ）；２０ｍＬ］で０℃にてクエンチした。酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、水（５００ｍＬ）、ブライン（２００ｍｌで２回）洗浄し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これを勾配溶離液、すなわち酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な１−ナフタレン−１−イル−シクロペンタンカルボニトリル（３３８）（８．４ｇ、６３％）を得た。
【０５３９】
（３３９）の合成：
【化４１４】
2016518305.tif 000422
１−ナフタレン−１−イル−シクロペンタンカルバルデヒド
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１−ナフタレン−１−イル−シクロペンタンカルボニトリル（３３８）（１０．５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５％、６７．５ｍＬ、１１８．６ｍｍｏｌ）を滴加し、同じ温度で２時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ヘキサン中５％酢酸エチル；Ｒｆ＝０．６）。その反応物の塊を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（３５ｍＬ）でクエンチし、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をＤＣＭで洗浄し、有機相を分離し、水性部分をＤＣＭ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分を乾燥し、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して無色の粘着性の液体として純粋な１−ナフタレン−１−イル−シクロペンタンカルバルデヒド（３３９）（１０．４ｇ、９８％）を得た。
【０５４０】
（３４０）の合成：
【化４１５】
2016518305.tif 000423
（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチル）−メタノール
メタノール（１５０ｍＬ）中の１−ナフタレン−１−イル−シクロペンタンカルバルデヒド（３３９）（１０．ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（３．３７３ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ（８部）添加した。添加を完了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ヘキサン中１０％酢酸エチル；Ｒｆ＝０．３）。反応物の塊をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ｉｎ  ｖａｃｕｏで可能な限り濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで２回）した。有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチル）−メタノール（３４０）（８．７５ｇ、８７％）を得た。
【０５４１】
（３４１）の合成：
【化４１６】
2016518305.tif 000424
メタンスルホン酸１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチルエステル
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチル）−メタノール（３４０）（９．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１１．０ｍＬ、７９．５ｍＬ）を添加し、０℃まで冷却した。この反応混合物にメシルクロリドを添加し、室温で１８時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ヘキサン中１０％酢酸エチル；Ｒｆ＝０．２）。反応物の塊をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これを勾配溶離液、すなわち酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するコンビ−フラッシュにより精製して白色の固体として純粋なメタンスルホン酸１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチルエステル（３４１）（４．２５ｇ、３５％）を得た。
【０５４２】
（３４２）の合成：
【化４１７】
2016518305.tif 000425
（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチルエステル（３４１）（２．１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＫＩ（１１５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（５０７ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃で２時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ヘキサン中１０％酢酸エチル；Ｒｆ＝０．５）。反応物の塊を室温まで冷却し、ＦｅＳＯ４溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により分離し、酢酸エチルでよく洗浄した。二相性の層を分液漏斗に分けた。有機部分をブラインで洗浄（５０ｍＬで２回）し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これを勾配溶離液として酢酸エチル及びヘキサンの混合物を使用するコンビ−フラッシュにより精製して黄色のゴム状の液体として純粋な（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル（３４２）（７１０ｍｇ、４４％）を得た。
【０５４３】
（３４３）の合成：
【化４１８】
2016518305.tif 000426
２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミジン；ヒドロクロリド
無水トルエン（８０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２．６５９ｇ、４９．７２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に５℃でトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、２５．０ｍＬ、４９．７２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後、室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）中の（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル（３４２）（３．９ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応物の塊に添加し、８５℃で１８時間撹拌した（反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした）。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロホルム中のシリカゲルの懸濁液でクエンチした後、室温で０．５時間撹拌した。焼結漏斗により濾過し、残渣をメタノールでよく洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して粗製物の塊を得て、残渣にＤＣＭ中１０％メタノールを添加し、不溶性物質を再度濾過して除き、濾過物を真空内で濃縮して褐色の粘着性の塊として半純粋な２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミジン；ヒドロクロリド（３４３）（４．５ｇ）を得た。精製せずに次の工程に進めた。
ＬＣ−ＭＳ：２５２．６（Ｍ＋Ｈ）
【０５４４】
（３４４）の合成：
【化４１９】
2016518305.tif 000427
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（３０ｍＬ）中の２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミジン；ヒドロクロリド（３４３）（４．５ｇ、粗製物）の撹拌した溶液に（Ｅ，Ｚ）−２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（５．７５９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴で０℃まで冷却した。その後、この反応混合物にＮａＯＭｅ（メタノール中２５％、１０．１ｍＬ、４６．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ヘキサン中５０％酢酸エチル；Ｒｆ＝０．５）。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの勾配混合物により溶離するコンビフラッシュにより精製して褐色の粘着性の塊として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４４）（４．１ｇ、４８％、２段階）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１１．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５４５】
（３４５）の合成：
【化４２０】
2016518305.tif 000428
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４４）（３．９ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．２ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間に亘って加熱して還流し（反応をＬＣＭＳによりモニターした）、真空下でＴＨＦを反応混合物から除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄（５０ｍＬで２回）した後、１（Ｎ）ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。白色の固体を濾過により分離し、真空内で乾燥して白色の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３４５）（２．６５ｇ、７６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５５．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５４６】
実施例３４９
９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４７に概説する。
【０５４７】
（３４６）の合成：
【化４２１】
2016518305.tif 000429
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミド
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の‘５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３４５）（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（８ｃ）（１４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ヘキサン中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）。反応物の塊を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄（３０ｍＬで３回）し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの勾配溶離混合物を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミド（３４６）（３１５ｍｇ、９４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５４８】
（３４７）の合成：
【化４２２】
2016518305.tif 000430
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミド（３４６）（２９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で１（Ｎ）ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール／ＳｉＯ２／ＵＶ、Ｒｆ＝０．５）。ＴＨＦを真空内で除去し、得られた固体を焼結漏斗により濾過し、水、エーテルで洗浄し、真空内で乾燥して白色の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３４７）（１４０ｍｇ、５９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４９８．４（Ｍ＋Ｈ）
【０５４９】
（３４８）の調製：
【化４２３】
2016518305.tif 000431
９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３４７）（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液にＰＰｈ３（４４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、同じ温度で１５分間撹拌した。黄色は消えた（シリカＴＬＣ、酢酸エチル１００％；Ｒｆ＝０．２）。ＤＣＭを真空内で除去して９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４８）（６５０ｍｇ、粗製物）を得て、これを精製せずに直接次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：４８０．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５０】
（３４９）の合成
【化４２４】
2016518305.tif 000432
９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
エタノール（５０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４８）（６５０ｍｇ、粗製物）の溶液を窒素で脱気した後、Ｐｄ−Ｃ（１０％）（１００ｍｇ）を添加し、再び窒素で脱気した。その後、反応混合物をバルーン圧の水素雰囲気下で室温にて２５分間撹拌した（反応をＬＣＭＳによりモニターした）。その反応物の塊をセライト床により濾過し、濾過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粘着性の粗製物の塊を得た。粗製物の塊をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２０ｍＬ）を絶えず撹拌しながら滴加して沈殿した固体を得た。その固体をデカンテーションにより分離し、ジエチルエーテルでよく洗浄した後、ｎ−ペンタンで洗浄し、真空内で乾燥してオフホワイト色の固体として純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４９）（４８ｍｇ、４４％、二段階収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）
【０５５１】
実施例３５３
９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４７に概説する。
【０５５２】
（３５０）の合成：
【化４２５】
2016518305.tif 000433
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３４５）（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（８ａ）（１８７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ヘキサン中５０％酢酸エチル／ＳｉＯ２／ＵＶ、Ｒｆ＝０．６）。反応物の塊を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄（５０ｍＬで３回）し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶離溶媒として使用するコンビ−フラッシュにより精製して、淡黄色の粘着性の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（３５０）（３１０ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６２５．８（Ｍ＋Ｈ）
【０５５３】
（３５１）の調製：
【化４２６】
2016518305.tif 000434
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド
ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（３５０）（２８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に１（Ｎ）ＨＣｌ（６．０ｍＬ）を室温で添加し、同じ温度で１時間撹拌した（シリカＴＬＣ、ＤＣＭ中５％メタノール、Ｒｆ＝０．５）。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出（２５ｍＬで２回）した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して真空内で濃縮し、粗生成物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物の勾配溶離液を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３５１）（１４５ｍｇ、６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５４】
（３５２）の合成：
【化４２７】
2016518305.tif 000435
９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３５１）（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（１７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却した後、ＤＩＡＤ（０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１５分間撹拌した（シリカＴＬＣ、酢酸エチル中５％メタノール；Ｒｆ＝０．３）。ＤＣＭを真空内で除去し、粗製物の塊をヘキサン中５０％酢酸エチルの混合物から１００％酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲル（順相、１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の粘着性の固体として９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３５２）（８５ｍｇ、半純粋）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４９４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５５】
（３５３）の合成：（１６２５１）
【化４２８】
2016518305.tif 000436
９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物は、純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４９）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３５２）（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。収率は３５ｍｇ、５０％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５５６】
実施例３５７
２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４７に概説する。
【０５５７】
（３５４）の合成：
【化４２９】
2016518305.tif 000437
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド
この化合物は、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（３５０）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３４５）（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミン（８ｄ）（１７７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から調製した。収率は２７９ｍｇ、７８％（白色の粘着性塊）であった。
ＬＣ−ＭＳ：６５２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５５８】
（３５５）の合成：
【化４３０】
2016518305.tif 000438
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
この化合物は、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３５１）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド（３５４）（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から調製した。収率は１５０ｍｇ、６７％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：５３８．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５９】
（３５６）の合成：
【化４３１】
2016518305.tif 000439
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３５５）（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（３５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、同じ温度で１５分間撹拌した。黄色が消えた（シリカＴＬＣ、酢酸エチル中５％メタノール、Ｒｆ＝０．２）。ＤＣＭをｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、粗製物の塊をＤＣＭ中１％→５％メタノールの勾配溶離液混合物を使用するシリカゲル（順相、１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として純粋な９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３５６）（１０６ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１９．９（Ｍ＋Ｈ）
【０５６０】
（３５７）の合成：（１６２７１）
【化４３２】
2016518305.tif 000440
２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物は、純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４９）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３５６）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から調製した。収率は４０ｍｇ、５２％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：４２９．８（Ｍ＋Ｈ）
【０５６１】
実施例３６１
２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４７に概説する。
【０５６２】
（３５８）の合成：
【化４３３】
2016518305.tif 000441
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド
この化合物は、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（３５０）と同じ方法に従って、’５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３４５）（２２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミン（８ｉ）（１７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から調製した。収率は３０７ｍｇ、９３％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：６６６．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５６３】
（３５９）の合成：
【化４３４】
2016518305.tif 000442
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
この化合物は、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３５１）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド（３５８）（３５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から調製した。収率は２２５ｍｇ、７８％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：５５２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５６４】
（３６０）の合成：
【化４３５】
2016518305.tif 000443
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物は、９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３５２）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３５９）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。収率は９４ｍｇ、半純粋（白色の粘着性固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：５３４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５６５】
（３６１）の合成：（１６２５０）
【化４３６】
2016518305.tif 000444
２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物は、純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４９）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３６０）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製した。収率は４２ｍｇ、５１％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：４４４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５６６】
実施例３６５
９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４７に概説する。
【０５６７】
（３６２）の合成：
【化４３７】
2016518305.tif 000445
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミド
この化合物は、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（３５０）と同じ方法に従って、’５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３４５）（３２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミン（８ｇ）（２４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から調製した。収率は３４０ｍｇ、７１％（無色の粘着性塊）であった。
ＬＣ−ＭＳ：６６８．４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６８】
（３６３）の合成：
【化４３８】
2016518305.tif 000446
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イル−アミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミド（３６２）（２９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１．５時間撹拌した（シリカＴＬＣ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１／ＳｉＯ２／ＵＶ、Ｒｆ＝０．３）。ＴＨＦを真空内で除去し、粗製物の塊を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、真空内で濃縮して粗製物の塊を得て、これを酢酸エチルとヘキサンの勾配溶離液混合物を使用するコンビフラッシュにより精製して白色の固体として純粋な５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イル−アミド（３６３）（１７５ｍｇ、７３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５５４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５６９】
（３６４）の合成：
【化４３９】
2016518305.tif 000447
９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物は、純粋な９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３５６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イル−アミド（３６３）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。収率は１３１ｍｇ、９７％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：５３６．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５７０】
（３６５）の合成：（１６２７２）
【化４４０】
2016518305.tif 000448
９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
エタノール（６０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３６４）（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気した後、Ｐｄ−Ｃ（１０％）（４０ｍｇ）を添加し、再び窒素で脱気した。その後、反応混合物をバルーン圧の水素雰囲気下、室温で２５分間撹拌した。反応物の塊をセライト床により濾過し、濾過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粘着性の粗製物の塊を得て、これをＤＣＭ中３％メタノールの展開溶媒を使用する分取ＴＬＣプレートにより精製して、オフホワイト色の固体として純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−オキセタン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３６５）（３２ｍｇ、３１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５７１】
実施例３６９
９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４７に概説する。
【０５７２】
（３６６）の合成：
【化４４１】
2016518305.tif 000449
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
この化合物は、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（３５０）と同じ方法に従って、’５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３４５）（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（８ｊ）（２５７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）から調製した。収率は３２０ｍｇ、７０％（無色の粘着性塊）であった。
ＬＣ−ＭＳ：６９６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５７３】
（３６７）の合成：
【化４４２】
2016518305.tif 000450
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
この化合物は、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３５１）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３６６）（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製した。収率は１４０ｍｇ、５６％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：５８２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５７４】
（３６８）の合成：
【化４４３】
2016518305.tif 000451
９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物は、純粋な９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３５６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（３６７）（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から調製した。精製は勾配溶離液としてＤＣＭ中の１％→５％のメタノールを用いてシリカゲル（標準、１００メッシュ〜２００メッシュ）にて行った。収率は９６ｍｇ、９０％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：５３４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５７５】
（３６９）の合成：（１６２６１）
【化４４４】
2016518305.tif 000452
９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物は、純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４９）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３６８）（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製した。収率は５５ｍｇ、７７％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：４７３．８（Ｍ＋Ｈ）
【０５７６】
実施例３７３
２−ベンジル−９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４７に概説する。
【０５７７】
（３７０）の合成：
【化４４５】
2016518305.tif 000453
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンジル−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミド
この化合物は、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（３５０）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３４５）（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びベンジル−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミン（８ｌ）（２１９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から調製した。収率は３５８ｍｇ、９３％（無色の粘着性塊）であった。
ＬＣ−ＭＳ：７０２．４（Ｍ＋Ｈ）
【０５７８】
（３７１）の合成：
【化４４６】
2016518305.tif 000454
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
この化合物は、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３５１）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンジル−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミド（３７０）（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。収率は１９０ｍｇ、６０％（白色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：５８８．０（Ｍ＋Ｈ）
【０５７９】
（３７２）の合成：
【化４４７】
2016518305.tif 000455
２−ベンジル−９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物は、純粋な９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３６８）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３７１）（１５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製した。収率は１２２ｍｇ、混合物（白色の粘着性固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：５７０（Ｍ＋Ｈ）
【０５８０】
（３７３）の合成：（１６２７９）
【化４４８】
2016518305.tif 000456
２−ベンジル−９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この化合物は、純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４９）と同じ方法に従って、２−ベンジル−９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３７２）（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製した。収率は３５ｍｇ、４７％（淡褐色固体）であった。
ＬＣ−ＭＳ：４７９．９（Ｍ＋Ｈ）
【０５８１】
実施例３７４〜３９０についての概略的手法
合成手法をスキーム４８に概説する。
【化４４９】
2016518305.tif 000457
【０５８２】
（３７５）の調製：
【化４５０】
2016518305.tif 000458
２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン（１２０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（９．２４１ｇ、１６９．５６５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に５℃でトリメチルアルミニウム（２Ｍ）（４５．２３ｍＬ、９０．４３５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（３０ｍＬ）中の（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−アセトニトリル（３７４）（１３ｇ、５６．５２２ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応物の塊に添加し、８０℃で１４時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０．２）を行った。反応の完了後、クロロホルム（２００ｍＬ）中のシリカゲル（２０ｇ）の懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌し、濾過し、シリカゲルをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾過物を減圧下で濃縮して白色の固体として２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−アセトアミジンヒドロクロリド（３７５）（１４．０ｇ、８７．６８％）を得た。
ＬＣＭＳ：２４８．８（Ｍ＋Ｈ）
【０５８３】
（３７６）の調製：
【化４５１】
2016518305.tif 000459
５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１００ｍＬ）中２−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−アセトアミジンヒドロクロリド（３７５）（７ｇ、２４．８２３ｍｍｏｌ）及び２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（１１．４７ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮａＯＭｅ（１６．１ｍＬ）（メタノール中２５％）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．５）を行った。反応混合物を（１Ｎ）ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下でメタノールを除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２５０ｍＬで２回）した。合わせた有機部分を乾燥し、濃縮した。得られた粗製物を順相シリカ（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムにより精製して、白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７６）（６．０２ｇ、４７．９５％）を得た。
ＬＣＭＳ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８４】
（３７７）の調製：
【化４５２】
2016518305.tif 000460
５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ−水（１５：７、２２０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７６）（１４ｇ、２７．７２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．６４４ｇ、２７７．２２８）を添加し、１６時間還流した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１）を行った。反応の完了後、揮発性物質を除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、（１Ｎ）ＨＣｌで中和（ｐＨ７）し、濾過して得られた固体を乾燥して白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（３７７）（１１．８ｇ、９４．６５％）を得た。
ＬＣＭＳ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５８５】
（３７８）の調製：
【化４５３】
2016518305.tif 000461
５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（３７７）（４．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）（５．８ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に取った。その反応混合物に−１５℃で非常にゆっくりとピリジン（２．１５９ｍＬ、２６．７２６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＰＯＣｌ３（２．４５４ｍＬ、２６．７２６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。その反応物に２滴のＤＭＦを添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．５）を行った。反応の完了後、氷冷水（１５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（２５０ｍＬで２回）し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗残渣をカラム精製（順相シリカ１００メッシュ〜２００メッシュ）して無色のゴム状の液体として５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（３７８）（２．９ｇ、５０．１５％）を得た。
ＬＣＭＳ：６４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８６】
（３７９）の調製：
【化４５４】
2016518305.tif 000462
５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（３７８）（５．７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に（１Ｎ）ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．２）を行った。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを約８とし、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出（１５０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた残渣を順相シリカゲル（１００〜２００）上でカラムにより精製して白色の固体として５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（３７９）（４．０２ｇ、８５．４５％）を得た。
ＬＣＭＳ：５３３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８７】
（３８０）の調製：（１６２９１）
【化４５５】
2016518305.tif 000463
９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、５−ベンジルオキシ−２−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（３７９）（１．０ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（１．７１７ｇ、６．５５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃で１０時間に亘ってＤＩＡＤ（１．１１４、５．６１８ｍｍｏｌ）を添加した（０．１９Ｍ希釈：速度３ｍｌ／時間）後、反応をシリカＴＬＣによりモニターした。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．４）を行った。反応の完了後、５０ｍＬの水を添加し、ＤＣＭで抽出（１００ｍＬで２回）した後、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濃縮して得られた粗製物をカラム精製（アミン結合シリカを使用する）して白色の固体として９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８０）（０．４０６ｇ、４１．９５％）を得た。
ＬＣＭＳ：５１７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
実施例３８２
６−（５，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４８に概説する。
【０５８９】
（３８１）の調製：
【化４５６】
2016518305.tif 000464
９−ベンジルオキシ−６−（５，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
密閉したチューブにおいて、ジオキサン（３ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８０）（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に４−クロロフェニルボロン酸（２４．２４８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１Ｎ）［（６４．２７９ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）０．７ｍＬの水に溶解］を室温で添加し、反応物をアルゴンで３０分間脱気した。その反応物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．９１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１２．７２９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、更にもう１０分間脱気した。反応物の塊を８０℃で２０分間加熱した（反応をＬＣＭＳによりモニターした）。反応の完了後、濾過し、濾過物を水（５ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濃縮して得られた粗製物をカラム（固定相としてアミン結合シリカゲルを使用する）により精製して白色の固体として９−ベンジルオキシ−６−（５，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８１）（４２ｍｇ、４９．３９％）を得た。
ＬＣＭＳ：５４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
（３８２）の調製：（１６２４３）
【化４５７】
2016518305.tif 000465
６−（５，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
酢酸（１ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（５，４’−ジクロロビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（１０ａ）（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．００１ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した（反応をＬＣ／ＭＳによりモニターした）。上記反応混合物から揮発性物質を除去し、残渣を氷冷水（５ｍＬ）でクエンチした後、ＮａＨＣＯ３（ｐＨを８に調整）を添加し、その後、酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで２回）した後、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製してオフホワイト色の固体として６−（５，４’−ジクロロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（Ｐ０４６−０３−ＥＢ−０１）（１８．１ｍｇ、６１．７２％）を得た。
ＬＣＭＳ：４５７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
実施例３８４
６−（５−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４８に概説する。
【０５９２】
（３８３）の調製：
【化４５８】
2016518305.tif 000466
９−ベンジルオキシ−６−（５−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
密閉したチューブにおいて、ジオキサン（３ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８０）（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で３−フルオロフェニルボロン酸（２７．１３２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１Ｎ）［（８０．３４９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）１．０６ｍＬの水に溶解］を添加した。反応混合物を３０分間パージすることによりアルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．３９５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１５．９１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、更にもう１０分間脱気した。反応物の塊を８０℃で３０分間加熱した（ＬＣＭＳによりモニターした）。反応物を濾過し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム（アミン結合シリカゲルを使用する）により精製してオフホワイト色の固体として９−ベンジルオキシ−６−（５−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８３）（６５ｍｇ、６３．０４％）を得た。
ＬＣＭＳ：５３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
（３８４）の調製：（１６２６２）
【化４５９】
2016518305.tif 000467
６−（５−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
酢酸（１ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（５−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８３）（６０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．００１ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニターした）。その反応から揮発性物質を除去し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨを最大８まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで２回）し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製してオフホワイト色の固体として６−（５−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８４）（２０．０ｍｇ、４０．０６％）を得た。
ＬＣＭＳ：４４１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
実施例３８６
６−（５−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４８に概説する。
【０５９５】
（３８５）の調製：
【化４６０】
2016518305.tif 000468
９−ベンジルオキシ−６−（５−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
密閉したチューブにおいて、ジオキサン（３ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８０）（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（１８．９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１Ｎ）（５６．２４４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。それを０．８２ｍＬの水］に室温で溶解し、アルゴンで３０分間パージした。その反応物に、アルゴン下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５．６７６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１１．１３８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更にもう１０分間脱気し、８０℃で３０分間加熱した（ＬＣＭＳによりモニターした）。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾過物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム（アミン結合シリカゲルを使用する）により精製してオフホワイト色の固体として９−ベンジルオキシ−６−（５−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８５）（３２ｍｇ、４４．３４％）を得た。
ＬＣＭＳ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
（３８６）の調製：（１６２４２）
【化４６１】
2016518305.tif 000469
６−（５−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
酢酸（１ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（５−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８５）（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．００１ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニターした）。反応物より、揮発性物質を除去し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨを最大８まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで２回）し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製してオフホワイト色の固体として６−（５−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオール（３８６）（１１．２ｍｇ、４４．８６ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣＭＳ：４４１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
実施例３８８
６−（４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４８に概説する。
【０５９８】
（３８７）の調製：
【化４６２】
2016518305.tif 000470
６−（４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
密閉チューブにおいて、ジオキサン（４ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８０）（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にピリジン４−ボロン酸（２３．８２２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１Ｎ）［（８０．３４９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を添加した。それを０．８２ｍＬの水に室温で溶解し］、アルゴンで３０分間パージした。上記反応物にアルゴン下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．３９５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１５．９１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更にもう１０分間脱気し、８０℃で４時間加熱した（ＬＣＭＳによりモニターした）。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾過物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム（アミン結合シリカゲルを使用する）により精製してオフホワイト色の固体として９−ベンジルオキシ−６−（４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８７）（５１ｍｇ、５１．１％）を得た。
ＬＣＭＳ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
（３８８）の調製：（１６２７４）
【化４６３】
2016518305.tif 000471
６−（４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
酢酸（２ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８７）（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．００１ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニターした）。反応物から、揮発性物質を除去し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨを最大８まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで２回）し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製してオフホワイト色の固体として６−（４−クロロ−２−ピリジン−４−イル−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８８）（１４．３ｍｇ、３１．４５％）を得た。
ＬＣＭＳ：４２４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
実施例３９０
６−（４−クロロ−２−ピリジン−３−イル−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４８に概説する。
【０６０１】
（３８９）の調製：
【化４６４】
2016518305.tif 000472
９−ベンジルオキシ−６−（４−クロロ−２−ピリジン−３−イル−ベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
密閉したチューブにおいて、ジオキサン（３ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（２−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８０）（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にピリジン３−ボロン酸（２３．８２２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１Ｎ）［（８０．３４９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）１．２５ｍＬの水に溶解］を室温で添加し、アルゴンを３０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．３９５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１５．９１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、更にもう１０分間脱気を行った。反応物の塊を８０℃で４時間加熱した（ＬＣＭＳによりモニターした）。反応混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾過物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物をカラム（アミン結合シリカゲルを使用する）により精製してオフホワイト色の固体として９−ベンジルオキシ−６−（４−クロロ−２−ピリジン−３−イル−ベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８９）（５０ｍｇ、５０．１％）を得た。
ＬＣＭＳ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０２】
（３９０）の調製：（１６２７３）
【化４６５】
2016518305.tif 000473
６−（４−クロロ−２−ピリジン−３−イル−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
酢酸（２ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−６−（４−クロロ−２−ピリジン−３−イル−ベンジル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３８９）（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．００１ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニターした）。その混合物から揮発性物質を除去し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨを最大８まで調整した。クエンチした塊を酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで２回）し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製してオフホワイト色の固体として６−（４−クロロ−２−ピリジン−３−イル−ベンジル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３９０）（１２．０ｍｇ、３２．２６％）を得た。
ＬＣＭＳ：４２４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
実施例３９１〜４２８についての概略的手法
合成手法をスキーム４９に概説する。
【化４６６】
2016518305.tif 000474
【０６０４】
（３９２）の合成：
【化４６７】
2016518305.tif 000475
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセトニトリル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％）（３．７ｇ、９３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９１＝（５ｇ、４２．３３ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１０ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加し、同じ温度で３０分間撹拌した後、室温で６時間撹拌した（ＴＬＣ、ヘキサン中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）。反応の完了後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、ＴＨＦを除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、分離した有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物の塊を得て、これをコンビ−フラッシュ（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡褐色の固体としてピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセトニトリル（３）（４ｇ、６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：１５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０５】
（３９３）の合成：
【化４６８】
2016518305.tif 000476
１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンタンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％）（８．６ｇ、２１５．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＳＯ：エーテル（１８０ｍＬ、１：１）に溶解したピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセトニトリル（３９２）（１５．４ｇ、９８．０９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモ−ブタン（３１．７ｇ、１４７．１３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加し、同じ温度で３０分間撹拌した後、室温で２４時間撹拌した。（ＴＬＣ、ヘキサン中４０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）。反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（１００ｍＬで３回）し、分離した有機部分を水（１００ｍＬで３回）及びブライン（１００ｍＬで２回）洗浄し、有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルで溶離）により精製し、淡黄色の結晶性の固体として１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンタンカルボニトリル（３９３）（１８ｇ、８７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ）
【０６０６】
（３９４）の合成：
【化４６９】
2016518305.tif 000477
１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンタンカルボン酸
水（９０ｍＬ）中の１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンタンカルボニトリル（３９３）（６．２ｇ、２９．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４ｇ、３３４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流した（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）。それを０℃まで冷却し、水性部分をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ約３に酸性化し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体として１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンタンカルボン酸（３９４）（５．８ｇ、８６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）
【０６０７】
（３９５）の合成：
【化４７０】
2016518305.tif 000478
１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンタンカルボニルクロリド
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンタンカルボン酸（３９４）（１．２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にオキサリルクロリド（１ｍＬ、１１．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した後、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を滴加した。室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で濃縮して黄色の固体として１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンタンカルボニルクロリド（３９５）（１．３ｇ、１００％、粗製物）を得て、分析せずに直接次の工程に使用した。
【０６０８】
（３９６）の合成：
【化４７１】
2016518305.tif 000479
２−ジアゾ−１−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−エタノン
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンタンカルボニルクロリド（３９５）（１．２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃でエーテル（８０ｍＬ）中のジアゾメタン（標準的な条件に従って新たに合成した；ＮＭＵの形成によるメチルウレアから開始し、その後ＫＯＨ処理した）の溶液を滴加し、非常にゆっくりと撹拌を維持した。反応混合物を０℃で１時間置いた。（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）。揮発性物質を除去して粗製物を得て、粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製して黄色の粘着性の固体として２−ジアゾ−１−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−エタノン（３９６）（１．１ｇ、９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２５４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
（３９７）の合成：
【化４７２】
2016518305.tif 000480
（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−酢酸
ジオキサン：水（１０：１）（２７．５ｍＬ）中の２−ジアゾ−１−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−エタノン（３９６）（０．９５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に酢酸銀（３１９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）、セライト床上で濾過し、酢酸エチルで洗浄（２０ｍＬで３回）し、濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離）により精製して褐色の固体として（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−酢酸（３９７）（０．５ｇ、５４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０６１０】
（３９８）の合成：
【化４７３】
2016518305.tif 000481
２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミド
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−酢酸（３９７）（２．７ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．１６ｍｍｏｌ）を添加した後、（ＮＨ４）２ＣＯ３（５．２ｇ、３３．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．３ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）、水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２００ｍＬで２回）し、有機部分を水（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中３０％→４０％酢酸エチルで溶出）により精製し、黄色の固体として２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）アセトアミド（３９８）（１．７ｇ、６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２４４．１（Ｍ＋Ｈ）
【０６１１】
（３９９）の合成：
【化４７４】
2016518305.tif 000482
（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミド（３９８）（１．６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温で塩化シアヌル（７２８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）、冷水を添加し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで２回）し、水（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中１０％→２０％酢酸エチルで溶離）により精製し、淡黄色の粘稠な油として（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル（３９９）（８６１ｍｇ、５８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２２５．９（Ｍ＋Ｈ）
【０６１２】
（４００）の合成：
【化４７５】
2016518305.tif 000483
Ｎ−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミジン
エタノール（５０ｍＬ）中の（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル（３９９）（１．４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（４ｍＬ、６２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間加熱した。（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）。エタノールを蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の粘着性の固体として粗Ｎ−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミジン（４００）（１．８ｇ、１１２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２５８．９（Ｍ＋Ｈ）
【０６１３】
（４０１）の合成：
【化４７６】
2016518305.tif 000484
２−（１−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロペンチル）エタンイミドアミドアセテート
無水酢酸（１１．２ｍＬ、１１８．６１ｍｍｏｌ）をＮ−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミジン（４００）（１．８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３時間撹拌し、（ＴＬＣ、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）、水（５０ｍＬ）を添加し、固体のＮａＨＣＯ３により塩基性化（ｐＨ約８）し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中２０％→３０％酢酸エチルで溶離）により精製し、オフホワイト色の固体として２−（１−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロペンチル）エタンイミドアミドアセテート（４０１）（１．７ｇ、８１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３００．８（Ｍ＋Ｈ）
【０６１４】
（４０２）の合成：
【化４７７】
2016518305.tif 000485
２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミジン；酢酸を含む化合物
エタノール（２０ｍＬ）中の２−（１−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝シクロペンチル）エタンイミドアミドアセテート（４０１）（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌し、脱気した溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、室温でＨ２（水素−ブラッダー（hydrogen-bludder））の下、３０分間撹拌した。（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）。反応混合物をセライト床により濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄（５０ｍＬで５回）し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の固体として２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミジン；酢酸を含む化合物（４０２）（４３７ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２４３．０（Ｍ＋Ｈ）
【０６１５】
（４０３）の合成
【化４７８】
2016518305.tif 000486
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（８０ｍＬ）中の２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチル）−アセトアミジン；酢酸を含む化合物（４０２）（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ペンタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（９７８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中２５％）（１．７ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で徐々に温め、１６時間撹拌した。（ＴＬＣ、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）。反応の完了後、メタノールを蒸発させて粗製物を得て、これをコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中６０％→７０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡黄色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０３）（１ｇ、７５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
（４０４）の合成：
【化４７９】
2016518305.tif 000487
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ：水（２：１）（３０ｍＬ）の混合物中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０３）（９００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に水酸化リチウム一水和物（７５６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間還流した。（ＴＬＣ、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．１）。反応の完了後、揮発性物質を蒸発させ、水性部分を酢酸エチルで洗浄（３０ｍＬで３回）し、水溶液をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ約３に酸性化し、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬで３回）し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４０４）（５００ｍｇ、６２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
実施例４０８
９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４９に概説する。
【０６１８】
（４０５）の合成：
【化４８０】
2016518305.tif 000488
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４０４）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した後、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（８ａ）（３２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した（ＴＬＣ、酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）。水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）し、有機部分を水（１００ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗製物をコンビ−フラッシュカラム（ヘキサン中３０％→４０％酢酸エチルで溶離）により精製して淡黄色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（４０５）（３００ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６１６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
（４０６）の合成：
【化４８１】
2016518305.tif 000489
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（４０５）（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に１（Ｎ）ＨＣｌ（２．４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌し、完了後、ＴＨＦを除去し、反応混合物を固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化（ｐＨ約８）し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、有機部分を乾燥し、濃縮して粗製物を分取ＴＬＣ（酢酸エチルの移動相）により精製して淡黄色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（４０６）（２１０ｍｇ、８６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
（４０７）の合成：
【化４８２】
2016518305.tif 000490
９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（４０６）（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温でトリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＡＤ（０．２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。（ＴＬＣ、酢酸エチル中５％ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０．２）。それを減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取ＴＬＣプレート（酢酸エチル中５％ＭｅＯＨの移動相）により精製して白色の固体として９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０７）（６０ｍｇ、３０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
（４０８）の合成：（１６２８１）
【化４８３】
2016518305.tif 000491
９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
エタノール（１０ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０７）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、Ｐｄ−Ｃ（１０％）（６ｍｇ）を添加し、４０分間水素化した（水素ブラッダー）。（ＴＬＣ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）。触媒を濾過して除き、エタノール中１０％ＤＣＭで洗浄（２０ｍＬで３回）し、合わせた溶媒を濃縮し、粘着性の固体をペンタンで洗浄してオフホワイト色の固体として純粋な９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０８）（３８ｍｇ、７８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
実施例４１２
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４９に概説する。
【０６２３】
（４０９）の調製：
【化４８４】
2016518305.tif 000492
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（４０９）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（４０５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４０４）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（３６７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）（８ｂ）から調製し、オフホワイト色の粘着性の固体（２２０ｍｇ、６１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６４４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
（４１０）の合成：
【化４８５】
2016518305.tif 000493
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（４１０）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（４０６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（４０９）（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の粘着性固体（１１０ｍｇ、６１％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
（４１１）の合成：
【化４８６】
2016518305.tif 000494
９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４１１）を、９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０７）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（４１０）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体（４０ｍｇ、３８％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
（４１２）の合成：（１６２８２）
【化４８７】
2016518305.tif 000495
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４１２）を、９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０８）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４１１）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体（３０ｍｇ、９１％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：４２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２７】
実施例４１６
２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４９に概説する。
【０６２８】
（４１３）の合成：
【化４８８】
2016518305.tif 000496
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド（４１３）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（４０５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４０４）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミン（１３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（８ｉ）から調製して、オフホワイト色の粘着性固体（１８０ｍｇ、６１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
（４１４）の合成：
【化４８９】
2016518305.tif 000497
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４１４）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（４０６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド（４１３）（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から白色の粘着性固体（１４０ｍｇ、粗製物）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
（４１５）の合成：
【化４９０】
2016518305.tif 000498
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４１５）を、９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０７）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４１４）（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から白色固体（５６ｍｇ、４６％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５２４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
（４１６）の合成：（１６２８９）
【化４９１】
2016518305.tif 000499
２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４１６）を、９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０８）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４１５）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体（３６ｍｇ、８５％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
実施例４２０
２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４９に概説する。
【０６３３】
（４１７）の合成：
【化４９２】
2016518305.tif 000500
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド（４１７）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（４０５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４０４）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミン（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（８ｄ）から調製して、白色の粘着性固体（９６ｍｇ、４４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
（４１８）の合成：
【化４９３】
2016518305.tif 000501
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド（４１７）（９６ｍｇ、．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に室温でＴＨＦ（０．７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ  １（Ｍ）を添加し、１時間撹拌し、ＴＨＦを反応混合物から除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮してオフホワイト色の粘着性の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４１８）（６０ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
（４１９）の合成：
【化４９４】
2016518305.tif 000502
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４１９）を、９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０７）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４１８）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から白色の粘着性固体（４５ｍｇ、８０％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５１０．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
（４２０）の合成：（１６３０３）
【化４９５】
2016518305.tif 000503
２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４２０）を、９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０８）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４１９）（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体（３５ｍｇ、９４％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：４２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
実施例４２４
９−ヒドロキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４９に概説する。
【０６３８】
（４２１）の合成：
【化４９６】
2016518305.tif 000504
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミド（４２１）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（４０５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４０４）（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミン（９８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（８ｇ）から調製して、白色の粘着性固体（１８０ｍｇ、９７％、混合物）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
（４２２）の合成：
【化４９７】
2016518305.tif 000505
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イル−アミド（４２２）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４１８）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキセタン−３−イル−アミド（４２１）（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から淡褐色の粘着性固体（２２０ｍｇ、粗製物）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
（４２３）の合成：
【化４９８】
2016518305.tif 000506
９−ベンジルオキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４２３）を、９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０７）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−オキセタン−３−イル−アミド（４２２）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から白色の粘着性固体（１３ｍｇ、６％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｈ）
【０６４１】
（４２４）の合成：（１６２９７）
【化４９９】
2016518305.tif 000507
９−ヒドロキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ヒドロキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４２４）を、９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０８）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−オキセタン−３−イル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４２３）（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体（８ｍｇ、７４％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
実施例４２８
２−シクロブチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム４９に概説する。
【０６４３】
（４２５）の合成：
【化５００】
2016518305.tif 000508
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロブチル−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロブチル−アミド（４２５）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（４０５）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（８ｆ）（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロブチル−アミン（１０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から調製して、白色の粘着性固体（２００ｍｇ、９７％、非純粋）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：６５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
（４２６）の合成：
【化５０１】
2016518305.tif 000509
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロブチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロブチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４２６）を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４１８）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロブチル−アミド（４２５）（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から白色固体（１００ｍｇ、５９％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５４２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
（４２７）の合成：
【化５０２】
2016518305.tif 000510
９−ベンジルオキシ−２−シクロブチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
９−ベンジルオキシ−２−シクロブチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４２７）を、９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０７）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロブチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４２６）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体（６５ｍｇ、７５％）として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５２４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
（４２８）の合成：（１６３００）
【化５０３】
2016518305.tif 000511
２−シクロブチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
２−シクロブチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４２８）を、９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４０８）と同じ方法に従って、９−ベンジルオキシ−２−シクロブチル−６−（１−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４２７）（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）からオフホワイト色の固体（３７ｍｇ、８１％）として調製した。ＬＣ−ＭＳ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４７】
実施例４２９〜４５３についての概略的手法
合成手法をスキーム５０に概説する。
【化５０４】
2016518305.tif 000512
【０６４８】
（４３０）の調製：
【化５０５】
2016518305.tif 000513
１−ピリジン−２−イル−シクロペンタンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％）（０．７４５ｇ、１８．６４４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＳＯ−エーテル（１０ｍＬ、１：１）に溶解したピリジン−２−イル−アセトニトリル（４２９）（１ｇ、８．４７５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモ−ブタン（１．８３１ｇ、８．４７５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で滴加し、同じ温度で３０分間撹拌した後、室温で４時間撹拌した。反応の完了後（シリカＴＬＣによりモニターした、Ｒｆ＝０．４、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）、ＨＣｌ（１Ｎ；１０ｍＬ）で反応をクエンチした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して粗製物の塊を得て、これをコンビ−フラッシュにより精製して無色の液体として１−ピリジン−２−イル−シクロペンタンカルボニトリル（４３０）（１．２ｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：１７３．０（Ｍ＋Ｈ）
【０６４９】
（４３１）の調製：
【化５０６】
2016518305.tif 000514
１−ピリジン−２−イル−シクロペンタンカルボン酸
密閉したチューブに１−ピリジン−２−イル−シクロペンタンカルボニトリル（３）（１０ｇ、５８．１４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１２Ｎ；７０ｍＬ）を室温で取り、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒｆ＝０．１）を行った。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸し、残渣をエーテルでトリチュレートして白色の固体として１−ピリジン−２−イル−シクロペンタンカルボン酸（４３１）（１０．５ｇ、９４％）を得た。
ＬＣＭＳ：１９１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
（４３２）の調製：
【化５０７】
2016518305.tif 000515
（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチル）−メタノール
ＴＨＦ中の１−ピリジン−２−イル−シクロペンタンカルボン酸（４３１）（５ｇ、２６．１７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ）（５２．３６ｍＬ）を添加して１時間撹拌した後、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．５）を行った。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、反応物の塊を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出（２００ｍＬで２回）し、合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、得られた粗製物を溶離液としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチル）−メタノール（４３２）（１．８ｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ：１７７．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
（４３３）の調製：
【化５０８】
2016518305.tif 000516
メタンスルホン酸１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチル）−メタノール（４３２）（１．８ｇ、１０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃でＴＥＡ（２．８２７ｍＬ、２０．３３９ｍｍｏｌ）及びメシルクロリド（０．９４ｍＬ、１２．２０３ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で２時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．６）を行った。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出（７０ｍＬで２回）し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を溶離液としてヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体としてメタンスルホン酸１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチルエステル（４３３）（２．０５ｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ：２５５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
（４３４）の調製：
【化５０９】
2016518305.tif 000517
（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチルエステル（４３３）（２ｇ、７．８４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＫＩ（０．１３ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（０．７６９ｇ、１５．６８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４０℃で５時間の加熱に供した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（７０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して得られた粗製物を溶離液としてヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して無色の液体として（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル（４３４）（１．２ｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：１８６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５３】
（４３５）の調製：
【化５１０】
2016518305.tif 000518
２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド
無水トルエン（１５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．０５ｇ、１９．３５５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に５℃でトリメチルアルミニウム（２Ｍ）（５．２ｍＬ、１０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した後、室温まで温め、２時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）中の（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチル）−アセトニトリル（４３４）（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を上記反応物の塊に添加し、１００℃で１４時間撹拌した。反応の完了後、クロロホルム（３０ｍＬ）中のシリカゲル（５ｇ）の懸濁液で反応をクエンチし、反応混合物を室温で半時間撹拌した。それを焼結漏斗により濾過し、残渣（シリカゲル）をメタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾過物を濃縮し、得られた粗製物の塊をＤＣＭ（１００ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨと共に撹拌し、生成した懸濁液を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して白色の固体として２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４３５）（１．０５ｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ：２０３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
（４３６）の調製：
【化５１１】
2016518305.tif 000519
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１５ｍＬ）中の２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４３５）（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及び２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン二酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（４）（１．６３８ｇ、５．３１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮａＯＭｅ（メタノール中２５％）（２．３ｍＬ、１０．６３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ；５ｍＬ）でクエンチし、減圧下でメタノールを除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）した。合わせた有機部分を乾燥し、濃縮し、得られたものを、溶離液としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の粘着性の液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３６）（１．２ｇ、７３％）を得た。
ＬＣＭＳ：４６１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
（４３７）の調製：
【化５１２】
2016518305.tif 000520
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ−水（２：１；２４ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３６）（１．２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０９ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１）を行った。反応混合物から揮発性物質を除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、（１Ｎ）ＨＣｌ水溶液でｐＨを７に調整した。得られた沈殿を濾過し、乾燥した。得られた固体をエーテルでトリチュレートし、白色の固体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４３７）（９２０ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
実施例４４１
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５０に概説する。
【０６５７】
（４３８）の調製：
【化５１３】
2016518305.tif 000521
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４３７）（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５３．５ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）を添加した後、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．５）を行った。氷冷水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物を乾燥し、真空下で（under vacuo）濃縮し、得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中３０％→４０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して黄色のゴム状の液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（４３８）（１６０ｍｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ：６０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
（４３９）の調製：
【化５１４】
2016518305.tif 000522
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（４３８）（１５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応物から揮発性物質を除去し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３によりｐＨ８に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬで２回）し、その後、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中５０％→６０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粘着性の液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（４３９）（１００ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
（４４０）の調製：
【化５１５】
2016518305.tif 000523
９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（４３９）（７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＴＰＰ（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．０８４ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２）を行った。反応の完了後、水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出（３０ｍＬで２回）した後、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中７０％→８０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の粘着性の液体として９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４４０）（６０．０ｍｇ、９０．２％）を得た。
ＬＣＭＳ：４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６０】
（４４１）の調製：
【化５１６】
2016518305.tif 000524
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
エタノール（５ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４４０）（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＰｄ−Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気において、バルーン圧で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０．３）を行った。反応の完了後、反応混合物をセライト床により濾過し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてＤＣＭ中２％→５％ＭｅＯＨを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイト色の固体として９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４４１）（２６ｍｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
実施例４４５
９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５０に概説する。
【０６６２】
（４２２）の調製：
【化５１７】
2016518305.tif 000525
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４３７）（２００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．２４５ｍＬ、１．４８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８１．７ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミン（８ａ）を添加した後、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）を行った。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中３０％→４０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のゴム状の液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（４４２）（２２０ｍｇ、７７％）を得た。
ＬＣＭＳ：５７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６３】
（４４３）の調製：
【化５１８】
2016518305.tif 000526
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（４４２）（１８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物から揮発性物質を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを約８に調整し、クエンチした塊をＥｔＯＡｃで抽出（５０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中５０％→６０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（４４３）を得た。
ＬＣＭＳ：４６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
（４４４）の調製：
【化５１９】
2016518305.tif 000527
９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（４４３）（９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＴＰＰ（１７８．６４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．１１５ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中３％ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０．２）を行った。反応の完了後、水（５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出（３０ｍＬで２回）し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中６０％→７０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４４４）（７１ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６５】
（４４５）の調製：
【化５２０】
2016518305.tif 000528
９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
エタノール（５ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４４４）（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＰｄ−Ｃ（１０重量％；１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気において、バルーン圧で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０．３）を行った。反応の完了後、反応混合物をセライト床により濾過し、濃縮して得られた粗製物をヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、白色の固体として９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４４５）（３１ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
実施例４４９
２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５０に概説する。
【０６６７】
（４４６）の調製：
【化５２１】
2016518305.tif 000529
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４３７）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．１８４ｍＬ、１．１１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１１．２４ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミン（８ｉ）を添加した後、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．５）を行った。氷冷水（２５ｍＬ）で反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬで２回）し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中３０％→４０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状の液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド（４４６）（１９８ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：６１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
（４４７）の調製：
【化５２２】
2016518305.tif 000530
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル−アミド（４４６）（２００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に（１Ｎ）ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加し、それを室温で１時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを約８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬで２回）した後、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中５０％→６０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状の液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４４７）（１２３ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
（４４８）の調製：
【化５２３】
2016518305.tif 000531
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４４７）（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＴＰＰ（１４６．１３ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．０９４ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．２）を行った。反応の完了後、水（５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出（３０ｍＬで２回）し、乾燥し、濃縮して得られた粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中６０％→７０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体として９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４４８）（４５．０ｍｇ、５８％）を得た。
ＬＣＭＳ：４８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
（４４９）の調製：
【化５２４】
2016518305.tif 000532
２−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
エタノール（３ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピルメチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４４８）（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＰｄ−Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ）を添加した後、反応混合物を、水素雰囲気において、バルーン圧で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ＝０．３）を行った。反応の完了後、反応混合物をセライト床により濾過し、濃縮して得られた粗製物をヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、オフホワイト色の固体として９−ヒドロキシ−２−メチル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４４９）（２７ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ：３９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
実施例４５３
２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５０に概説する。
【０６７２】
（４５０）の調製：
【化５２５】
2016518305.tif 000533
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４３７）（１５０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（０．１８４ｍＬ、１．１１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１１．２４ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミン（粗製物）（８ｄ）（２３９ｍｇ）を添加した後、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．５）を行った。氷冷水（２５ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬで２回）し、有機部分を乾燥した後、濃縮し、粗製物を勾配極性移動相としてヘキサン中３０％→４０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粘着性の液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド（４５０）（１２０ｍｇ、５４％）を得た。
ＬＣＭＳ：６０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
（４５１）の調製：
【化５２６】
2016518305.tif 000534
５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−シクロプロピル−アミド（４５０）（１２０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に（１Ｎ）ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを約８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出（３０ｍＬで２回）し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を、勾配極性移動相としてヘキサン中５０％→６０％酢酸エチルを使用する順相シリカゲル（１００メッシュ〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のゴム状の液体として５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４５１）（８０ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣＭＳ：４８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
（４５２）の調製：
【化５２７】
2016518305.tif 000535
９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピル−（２−ヒドロキシエチル）−アミド（４５１）（８０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＴＰＰ（１５０．３３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．０９７ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。シリカ薄層クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２）を行った。反応の完了後、水（５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで抽出（２５ｍＬで２回）し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して黄色のゴム状の液体として粗９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４５２）（２７０ｍｇ、粗製物）を得た。
ＬＣＭＳ：４７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
（４５３）の調製：
【化５２８】
2016518305.tif 000536
２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン
酢酸（４ｍＬ）中の９−ベンジルオキシ−２−シクロプロピル−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４５２）（２５０ｍｇ、粗製物）の撹拌した溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．００１ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した（ＬＣＭＳによりモニターした）。揮発性物質を反応混合物から除去し、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを約８に調整し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出（４０ｍＬで２回）し、有機部分を乾燥し、濃縮して得られた粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固体として２−シクロプロピル−９−ヒドロキシ−６−（１−ピリジン−２−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（４５３）（１７．３ｍｇ、３０％２段階）を得た。
ＬＣＭＳ：３８０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
実施例４５４〜５０５についての概略的手法
合成手法をスキーム５１に概説する。
【化５２９】
2016518305.tif 000537
【０６７７】
実施例４６６
６−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５１に概説する。
【０６７８】
（４５５）の調製：
【化５３０】
2016518305.tif 000538
工程：１  １−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルボニトリル
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４５５）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（２３７）について記載された手法に従って、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（４５４）及び１，４−ジブロモブタンから合成した。
【０６７９】
（４５６）の調製：
【化５３１】
2016518305.tif 000539
工程２：１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルバルデヒド
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルバルデヒド（４５６）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２３８）について記載された手法に従って、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４５５）から無色の液体として合成した。
【０６８０】
（４５７）の調製：
【化５３２】
2016518305.tif 000540
工程３：（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メタノール
（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メタノール（４５７）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタン−メタノール（２３９）について記載された手法に従って、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルバルデヒド（４５６）から無色の液体として合成した。
【０６８１】
（４５８）の調製：
【化５３３】
2016518305.tif 000541
工程４：（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート
（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（４５８）を、メタルスルホン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２４０）について記載された手法に従って、（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メタノール（４５７）メタンスルホン酸から合成した。
【０６８２】
（４５９）の調製：
【化５３４】
2016518305.tif 000542
工程５：２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）アセトニトリル
２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（４５９）を、［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２４１）について記載された手法に従って、（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（４５８）から褐色固体として合成した。
【０６８３】
（４６０）の調製：
【化５３５】
2016518305.tif 000543
工程６：２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド
２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４６０）を、２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンヒドロクロリドのＨＣｌ塩（２４２）について記載された手法に従って、２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（４５９）から白色固体として合成した。
【０６８４】
（４６１）の調製：
【化５３６】
2016518305.tif 000544
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート（４６１）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３）について記載された手法に従って、２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４６０）から白色固体として合成した。
【０６８５】
（４６２）の調製：
【化５３７】
2016518305.tif 000545
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（４６２）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２４４）について記載された手法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート（４６１）から白色固体として合成した。
【０６８６】
（４６３）の調製：
【化５３８】
2016518305.tif 000546
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（４６３）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２４５）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（４６２）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）から合成した。
【０６８７】
（４６４）の調製：
【化５３９】
2016518305.tif 000547
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（４６４）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２４６）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（４６３）から合成した。
【０６８８】
（４６５）の調製：
【化５４０】
2016518305.tif 000548
９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４６５）を、９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４７）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（４６４）から白色固体として合成した。
【０６８９】
（４６６）の調製：
【化５４１】
2016518305.tif 000549
６−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
６−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４６６）を、６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４８）について記載された手法に従って、９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４６５）から白色固体として合成した。
【０６９０】
実施例４７９
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５１に概説する。
【０６９１】
（４６８）の調製：
【化５４２】
2016518305.tif 000550
工程：１  １−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルボニトリル
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４６８）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（２３７）について記載された手法に従って、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（４６７）及び１，４−ジブロモブタンから合成した。
【０６９２】
（４６９）の調製：
【化５４３】
2016518305.tif 000551
工程２：１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルバルデヒド
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルバルデヒド（４６９）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２３８）について記載された手法に従って、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４６８）から合成した。
【０６９３】
（４７０）の調製：
【化５４４】
2016518305.tif 000552
工程３：（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メタノール
（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メタノール（４７０）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタン−メタノール（２３９）について記載された手法に従って、１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンタンカルバルデヒド（４６９）から合成した。
【０６９４】
（４７１）の調製：
【化５４５】
2016518305.tif 000553
工程４：１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート
（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（４７１）を、メタルスルホン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２４０）について記載された手法に従って、（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メタノール（４７０）メタンスルホン酸から合成した。
【０６９５】
（４７２）の調製：
【化５４６】
2016518305.tif 000554
工程５：２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）アセトニトリル
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（４７１）を、［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２４１）について記載された手法に従って、（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（４７０）から合成した。
【０６９６】
（４７３）の調製：
【化５４７】
2016518305.tif 000555
工程６：２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４７３）を、２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンヒドロクロリドのＨＣｌ塩（２４２）について記載された手法に従って、２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（４７２）から合成した。
【０６９７】
（４７４）の調製：
【化５４８】
2016518305.tif 000556
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（４７４）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３）について記載された手法に従って、２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４７３）から白色固体として合成した。
【０６９８】
（４７５）の調製：
【化５４９】
2016518305.tif 000557
５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボン酸
５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボン酸（４７５）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２４４）について記載された手法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキシレート（４７４）から白色固体として合成した。
【０６９９】
（４７６）の調製：
【化５５０】
2016518305.tif 000558
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４７６）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２４５）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボン酸（４７５）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）から合成した。
【０７００】
（４７７）の調製：
【化５５１】
2016518305.tif 000559
５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４７７）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２４６）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４７６）から合成した。
【０７０１】
（４７８）の調製：
【化５５２】
2016518305.tif 000560
９−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−６−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
９−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−６−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４７８）を、９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４７）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（４７７）から白色固体として合成した。
【０７０２】
（４７９）の調製：
【化５５３】
2016518305.tif 000561
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４７９）を、６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４８）について記載された手法に従って、９−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−６−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４７８）から白色固体として合成した。
【０７０３】
実施例４９２
６−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５１に概説する。
【０７０４】
（４８１）の調製：
【化５５４】
2016518305.tif 000562
工程：１  １−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４８１）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（２３７）について記載された手法に従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル（４８０）及び１，４−ジブロモブタンから合成した。
【０７０５】
（４８２）の調製：
【化５５５】
2016518305.tif 000563
工程２：１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルバルデヒド
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルバルデヒド（４８２）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２３８）について記載された手法に従って、１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４８１）から合成した。
【０７０６】
（４８３）の調製：
【化５５６】
2016518305.tif 000564
工程３：（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メタノール
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メタノール（４８３）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタン−メタノール（２３９）について記載された手法に従って、１−（３，４−ジクロロフェニル）フェニル）シクロペンタンカルバルデヒド（４８２）から合成した。
【０７０７】
（４８４）の調製：
【化５５７】
2016518305.tif 000565
工程４：１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（４８４）を、メタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２４０）について記載された手法に従って、（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メタノール（４８３）から合成した。
【０７０８】
（４８５）の調製：
【化５５８】
2016518305.tif 000566
工程５：２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）アセトニトリル
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（４８５）を、［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２４１）について記載された手法に従って、（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（４８４）から合成した。
【０７０９】
（４８６）の調製：
【化５５９】
2016518305.tif 000567
工程６：２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４８６）を、２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンヒドロクロリドのＨＣｌ塩（２４２）について記載された手法に従って、２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（４８５）から合成した。
【０７１０】
（４８７）の調製：
【化５６０】
2016518305.tif 000568
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート（４８７）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３）について記載された手法に従って、２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４８６）から白色固体として合成した。
【０７１１】
（４８８）の調製：
【化５６１】
2016518305.tif 000569
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（４８８）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２４４）について記載された手法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート（４８７）から白色固体として合成した。
【０７１２】
（４８９）の調製：
【化５６２】
2016518305.tif 000570
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（４８９）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２４５）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（４８８）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）から合成した。
【０７１３】
（４９０）の調製：
【化５６３】
2016518305.tif 000571
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（４９０）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２４６）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（４８９）から合成した。
【０７１４】
（４９１）の調製：
【化５６４】
2016518305.tif 000572
９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４９１）を、９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４７）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（４９０）から白色固体として合成した。
【０７１５】
（４９２）の調製：
【化５６５】
2016518305.tif 000573
６−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
６−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４９２）を、６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４８）について記載された手法に従って、９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（４９１）から白色固体として合成した。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．１３５８
【０７１６】
実施例５０５
６−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５１に概説する。
【０７１７】
（４９４）の調製：
【化５６６】
2016518305.tif 000574
工程：１  １−（３−クロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル
１−（３−クロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４９４）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（２３７）について記載された手法に従って、２−（３−クロロフェニル）アセトニトリル（４９３）及び１，４−ジブロモブタンから合成した。
【０７１８】
（４９５）の調製：
【化５６７】
2016518305.tif 000575
工程２：１−（３−クロロフェニル）シクロペンタンカルバルデヒド
１−（３−クロロフェニル）シクロペンタンカルバルデヒド（４９５）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタンカルバルデヒド（２３８）について記載された手法に従って、１−（３−クロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリル（４９４）から合成した。
【０７１９】
（４９６）の調製：
【化５６８】
2016518305.tif 000576
工程３：（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メタノール
（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メタノール（４９６）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンタン−メタノール（２３９）について記載された手法に従って、１−（３−クロロフェニル）フェニル）シクロペンタンカルバルデヒド（４９５）から合成した。
【０７２０】
（４９７）の調製：
【化５６９】
2016518305.tif 000577
工程４：１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート
（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（４９７）を、メタンスルホン酸１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチルエステル（２４０）について記載された手法に従って、（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メタノール（４９６）から合成した。
【０７２１】
（４９８）の調製：
【化５７０】
2016518305.tif 000578
工程５：２−（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）アセトニトリル
２−（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（４９８）を、［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトニトリル（２４１）について記載された手法に従って、（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチルメタンスルホネート（４９７）から合成した。
【０７２２】
（４９９）の調製：
【化５７１】
2016518305.tif 000579
工程６：２−（１−（３−クロロフェニル）−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド
２−（１−（３−クロロフェニル）−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４９９）を、２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチル］−アセトアミジンヒドロクロリドのＨＣｌ塩（２４２）について記載された手法に従って、２−（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）アセトニトリル（４９８）から合成した。
【０７２３】
（５００）の調製：
【化５７２】
2016518305.tif 000580
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート（５００）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４３）について記載された手法に従って、２−（１−（３−クロロフェニル）−シクロペンチル）−アセトアミジンヒドロクロリド（４９９）から白色固体として合成した。
【０７２４】
（５０１）の調製：
【化５７３】
2016518305.tif 000581
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（５０１）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２４４）について記載された手法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシレート（５００）から白色固体として合成した。
【０７２５】
（５０２）の調製：
【化５７４】
2016518305.tif 000582
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（５０２）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミド（２４５）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（５０１）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）から合成した。
【０７２６】
（５０３）の調製：
【化５７５】
2016518305.tif 000583
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（５０３）を、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド（２４６）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（５０２）から合成した。
【０７２７】
（５０４）の調製：
【化５７６】
2016518305.tif 000584
９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５０４）を、９−ベンジルオキシ−６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４７）について記載された手法に従って、５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（３−）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−カルボキサミド（５０３）から白色固体として合成した。
【０７２８】
（５０５）の調製：
【化５７７】
2016518305.tif 000585
６−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
６−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５０５）を、６−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロペンチルメチル］−９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（２４８）について記載された手法に従って、９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（３−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−２−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５０４）から白色固体として合成した。
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．１７４０
【０７２９】
実施例５０９
２−ベンジル−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５２に概説する。
【化５７８】
2016518305.tif 000586
【０７３０】
（５０６）の合成：
【化５７９】
2016518305.tif 000587
Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（３５０）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（３２４）及びベンジル−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミン（８ｌ）から調製した。
【０７３１】
（５０７）の合成：
【化５８０】
2016518305.tif 000588
Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３５１）と同じ方法に従って、Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（５０６）から調製した。
【０７３２】
（５０８）の合成：
【化５８１】
2016518305.tif 000589
２−ベンジル−９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この化合物を、純粋な９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４８）と同じ方法に従って、Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５０７）から調製した。
【０７３３】
（５０９）の合成：（１６０４８）
【化５８２】
2016518305.tif 000590
２−ベンジル−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この化合物を、純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４９）と同じ方法に従って、２−ベンジル−９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５０８）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．６２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）１．７２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）２．２３〜２．３７（ｍ，４Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．８９（ｓ，２Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．３１（ｓ，８Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）７．１７〜７．４７（ｍ，９Ｈ）
ＬＣ／ＨＲ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．１７４３
【０７３４】
実施例５１３
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１−（ナフタレン−１−イル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５３に概説する。
【化５８３】
2016518305.tif 000591
【０７３５】
（５１０）の合成：
【化５８４】
2016518305.tif 000592
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（ナフタレン−１−イル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミド（３５０）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３４５）及び［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−イソプロピル−アミン（８ｂ）から調製した。
【０７３６】
（５１１）の合成：
【化５８５】
2016518305.tif 000593
５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（ナフタレン−１−イル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（３５１）と同じ方法に従って、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（ナフタレン−１−イル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５１０）から調製した。
【０７３７】
（５１２）の合成：
【化５８６】
2016518305.tif 000594
９−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−６−（（１−（ナフタレン−１−イル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この化合物を、純粋な９−ベンジルオキシ−２−メチル−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３５２）と同じ方法に従って、５−（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（（１−（ナフタレン−１−イル）シクロペンチル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５１１）から調製した。
【０７３８】
（５１３）の合成：
【化５８７】
2016518305.tif 000595
９−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−（（１−（ナフタレン−１−イル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この化合物を、純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４９）と同じ方法に従って、９−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−６−（（１−（ナフタレン−１−イル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５１２）から調製した。
橙色の泡沫：ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２
【０７３９】
実施例５１７
６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この調製に用いられる合成手法をスキーム５３に概説する。
【化５８８】
2016518305.tif 000596
【０７４０】
（５１４）の合成：
【化５８９】
2016518305.tif 000597
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
この化合物を、５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−アミド（３４６）と同じ方法に従って、５−ベンジルオキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（３２４）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン（８ｃ）から調製した。
【０７４１】
（５１５）の合成：
【化５９０】
2016518305.tif 000598
５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
この化合物を５−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド（３４７）と同じ方法に従って、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド（５１４）から調製した。
【０７４２】
（５１６）の合成：
【化５９１】
2016518305.tif 000599
９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この化合物を、純粋な９−ベンジルオキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４８）と同じ方法に従って、５−（ベンジルオキシ）−２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５１５）から調製した。
【０７４３】
（５１７）の合成：（１６２４６）
【化５９２】
2016518305.tif 000600
６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−９−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン
この化合物を、純粋な９−ヒドロキシ−６−（１−ナフタレン−１−イル−シクロペンチルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８−ジオン（３４９）と同じ方法に従って、９−（ベンジルオキシ）−６−（（１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ｃ］ピリミジン−１，８（２Ｈ）−ジオン（５１７）から調製した。
【化５９３】
2016518305.tif 000601
【０７４４】
【表３】
2016518305.tif 000602
2016518305.tif 000603
2016518305.tif 000604
2016518305.tif 000605
2016518305.tif 000606
2016518305.tif 000607
2016518305.tif 000608
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月30日(2015.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物：
【化１】
2016518305.tif 000614
（式中、
Ｘ１０は、ＮＲ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１５）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり、
Ｒ１０は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１１は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１２は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル基又は１つ若しくは複数のハロゲン原子により置換された−Ｃ１〜６アルキル基であるか、又は、
Ｒ１１とＲ１２とは共に３員〜７員の炭素環又は複素環を形成するように結合されていてもよく、
Ｒ１３は−Ｒ１６、又は−Ｘ１０−Ｒ１６であり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又は−Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ１５は、−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）、−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、−（任意に置換されたアリール）、Ｃ１〜４アルキル−（任意に置換されたＣ３〜７シクロアルキル）、又はＣ１〜４アルキル−（任意に置換されたアリール）であり、
Ｒ１６は、下記：
【化３】
2016518305.tif 000615
（式中、
Ｘが不在、ＣＨ２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ又はＯであり、
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＯ又はＳであり、
Ｒが、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される）から選択され、
Ｒ１７は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル又は（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＨであり、
Ｒ１８は−Ｈ、又は−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ＊＊は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｈａｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１７、−ＯＲ１７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、及び−ＮＲ１７−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択され、
Ｒ＊は、−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、及び−Ｃ３〜７シクロアルキルから独立して選択され、
ｑは０〜４であり、
ｒは１〜３であり、
Ｒ１４及びＲ１５における前記アルキル基、アリール基及び／又はシクロアルキル基は任意に１つ又は複数の置換基Ｒ＊＊で置換されていてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１３が−Ｒ１６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１３が−Ｘ１０−Ｒ１６であり、Ｘ１０がＮ（Ｒ１５）ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１及びＲ１２が−Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が−Ｈ、又は−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１４が−Ｈ、−（任意に置換されたＣ１〜６アルキル）又は−（任意に置換されたアリール）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物と、任意に、１つ又は複数の薬学的に許容可能な添加剤及び／又は担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を更に含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、
ヘルペスウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、又はフラビウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患の治療、改善又は予防のために使用されるものである、化合物。
【請求項１０】
ヘルペスウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブニヤウイルス科、アレナウイルス科、コロナウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科、又はフラビウイルス科によって引き起こされるウイルス性疾患を治療、改善又は予防する方法であって、
それを必要とする患者に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、任意に、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい化合物であって、
インフルエンザの治療、改善又は予防のために使用されるものである、化合物。
【請求項１２】
インフルエンザを治療、改善又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）を有し、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異生体、ラセミ体、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物の形態であってもよい有効量の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）を有する化合物とは異なるポリメラーゼ阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２チャネル阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、別のインフルエンザ標的のリガンド、抗生物質、抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＥＰリガンド、ブラジキニンリガンド、及びカンナビノイドリガンドからなる群から選択される少なくとも１種の更なる薬剤を、一般式（Ｉ）を有する化合物と同時に、それと順次に又はそれとは別々に投与する、請求項９に記載の化合物又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記一般式（Ｉ）を有する化合物が、本明細書に開示のＦＲＥＴエンドヌクレアーゼ活性アッセイにおいて約４０μＭ未満のＩＣ５０を示す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物又は方法。
【国際調査報告】
2016518305.tif 000616
2016518305.tif 000617