(57)【要約】本発明は、二環式複素環、及び１つ以上のＦＧＦＲ酵素の抑制剤であり、癌などのＦＧＦＲ関連疾患の治療に有用である当該二環式複素環の医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016518372.tif 000104
［式中、
ＷはＮＲ９、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１である；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される；
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
ここで、ＷがＮＲ９である場合、Ｒ６はＨ以外である；
Ｒ６ａはそれぞれＣｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７ａはそれぞれＣｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ９ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９ａはそれぞれＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ１０ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１０ａはそれぞれＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルはそれぞれＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルはＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
ＲＡはそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルはそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３はそれぞれＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれがハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてもよい；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びシクロプロピルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ及びＲｄもそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ１及びＲｄ１もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ２及びＲｄ２もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ３及びＲｄ３もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ４及びＲｄ４もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ５及びＲｄ５もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲｂ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される；
Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルはＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ６及びＲｄ６もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換：基で置換されていてもよい；
Ｒｅ６はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2016518372.tif 000105
［式中、
ＷはＮＲ９、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１である；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される；
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
ここで、ＷがＮＲ９である場合、Ｒ６はＨ以外である；
Ｒ６ａはそれぞれＣｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルはそれぞれＣｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルはそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７ａはそれぞれＣｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルはそれぞれＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルはそれぞれＲ９ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９ａはそれぞれＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルはそれぞれＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれＲ１０ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１０ａはそれぞれＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルはそれぞれＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルはＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
ＲＡはそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルはそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３はそれぞれＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてもよい；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びシクロプロピルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ及びＲｄもそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ１及びＲｄ１もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ２及びＲｄ２もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ３及びＲｄ３もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ４及びＲｄ４もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ５及びＲｄ５もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールはハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲｂ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される；
Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルはＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ６及びＲｄ６もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これはＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒｅ６はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ＷがＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
ＷがＮＲ９である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ９がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ９がＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ９ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ９がＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれハロ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ９がフェニル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ベンジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、シクロペンチル、またはシクロプロピルメチルであり、それぞれがＦ及びメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ＷがＣＲ１０Ｒ１１である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれＣ１−６アルキルである、請求項１〜３及び１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれメチルである、請求項１〜３及び１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６もしくは７員シクロアルキル基または４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルがＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜３及び１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する、請求項１〜３及び１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する、請求項１〜３及び１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２がハロである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２がフルオロである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ４がＯＲａ１である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４がメトキシである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ５がハロである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ５がフルオロである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６がＨであり、ＷがＣＲ１０Ｒ１１である、請求項１〜３及び１０〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ６がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ６がクロロ、メチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ６がメチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ６がメチルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ６が、Ｒ６ａから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨ、２−ヒドロキシプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、３−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、メチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−フェニルエチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルエチル、及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルから独立して選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ７及びＲ８のうちの１つがＨである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３８】
式ＩＩａ：
【化３】
2016518372.tif 000106
で示される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ２がハロである、請求項３８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ２がフルオロである、請求項３８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ５がハロである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ５がフルオロである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ６がクロロ、メチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４８】
Ｒ６がメチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４９】
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、請求項３８〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ９がメチルである、請求項３８〜４８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５１】
式ＩＩｂ：
【化４】
2016518372.tif 000107
で示される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５２】
Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項５１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５３】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項５１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５４】
Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項５１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５５】
Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２であり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項５１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５６】
Ｒ６がクロロ、メチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項５１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５７】
Ｒ６がメチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項５１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５８】
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、請求項５１〜５７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５９】
Ｒ９がメチルである、請求項５１〜５７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６０】
式ＩＩＩａ：
【化５】
2016518372.tif 000108
で示される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６１】
Ｒ２がハロである、請求項６０に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６２】
Ｒ２がフルオロである、請求項６０に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６３】
Ｒ５がハロである、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６４】
Ｒ５がフルオロである、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６５】
Ｒ６がＨである、請求項６０〜６４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６６】
Ｒ１０及びＲ１１がともにＣ１−６アルキルである、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６７】
Ｒ１０及びＲ１１がともにメチルである、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６８】
Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６もしくは７員シクロアルキル基または４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルがＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６９】
Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７０】
Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７１】
Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７２】
Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨ、２−ヒドロキシプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、３−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、メチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−フェニルエチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルエチル、及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルから独立して選択される、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７３】
Ｒ７及びＲ８のうちの１つがＨである、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７４】
Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨである、請求項６０〜７０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７５】
式ＩＩＩｂ：
【化６】
2016518372.tif 000109
で示される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７６】
Ｒ６がＨである、請求項７５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７７】
Ｒ１０及びＲ１１がともにＣ１−６アルキルである、請求項７５または７６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７８】
Ｒ１０及びＲ１１がともにメチルである、請求項７５または７６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７９】
Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６もしくは７員シクロアルキル基または４、５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルがＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項７５または７６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８０】
Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する、請求項７５または７６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８１】
Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する、請求項７５または７６に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８２】
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−フェニルエチル−３，４−ジヒドロピリド−［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−８−ベンジル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；及び
６−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物または前記のいずれかの化合物の医薬上許容される塩。
【請求項８３】
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン；
６’−アミノ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（メチルアミノ）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン；
（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
メチル２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イルカルバメート；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−フルオロフェニルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
６’−（シクロペンチルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−フェニルエチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
６’−（シクロヘキシルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
６’−（シクロプロピルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
６’−（シクロブチルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
メチル［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］カルバメート；
７−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル；
７−アミノ−１−シクロペンチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル；
７−アミノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル；
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル；及び
７−アミノ−８−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物または前記のいずれかの化合物の医薬上許容される塩。
【請求項８４】
請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８５】
ＦＧＦＲ酵素を請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、前記ＦＧＦＲ酵素を抑制する方法。
【請求項８６】
請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項８７】
前記癌が膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵癌、甲状腺癌、皮膚癌．白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の骨髄増殖性疾患を治療する方法。
【請求項８９】
前記骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症から選択される、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の骨格または軟骨細胞障害を治療する方法。
【請求項９１】
前記骨格または軟骨細胞障害が軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症（ＴＤ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症候群から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者の低リン血性障害を治療する方法。
【請求項９３】
前記低リン血性障害がＸ連鎖性低リン血性くる病、常染色体劣性低リン血性くる病、常染色体優性低リン血性くる病、または腫瘍性骨軟化症である、請求項９２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式複素環、及び１つ以上のＦＧＦＲ酵素の抑制剤であり、癌などのＦＧＦＲ関連疾患の治療に有用である当該二環式複素環の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）配位子に結合する受容体チロシンキナーゼである。配位子を結合することができ、組織発達、血管新生、創傷治癒、及び代謝調節を含む多くの生理学的過程の調節に関与する４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１〜４）が存在する。配位子に結合すると、受容体は二量体化及びリン酸化され、タンパク質キナーゼ活性を刺激し、多くの細胞内ドッキングタンパク質を動員する。これらの相互反応は、細胞成長、増殖及び生存に取って重要であるＲａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ、及びホスホリパーゼＣを含む細胞内シグナリング経路のアレイの活性化を促進する（非特許文献１）。ＦＧＦ配位子またはＦＧＦＲの過剰発現またはＦＧＦＲの活性化突然変異のいずれかによるこの経路の異所性活性化が腫瘍発達、進行、及び従来の癌治療への抵抗につながる可能性がある。ヒト癌では、配位子−非依存性受容体活性化につながる遺伝子増幅、染色体転座及び体突然変異を含む遺伝子変性が記載されている。数千の腫瘍試料の大量ＤＮＡシーケンシングはＦＧＦＲ経路の成分がヒト癌で最も突然変異の頻度が多いものの１つであることを明らかにした。これらの活性化突然変異の多くは骨格異形成症候群につながる生殖細胞突然変異と同一である。ヒト疾患で異所性配位子−依存性シグナリングをもたらす機序には、より多くの乱交雑配位子結合能力を有する受容体をもたらすＦＧＦの過剰発現及びＦＧＦＲスプライシングの変化が挙げられる（非特許文献２；非特許文献３）。したがって、ＦＧＦＲを標的にする抑制剤の開発がＦＧＦまたはＦＧＦＲ活性を高めた疾患の臨床的治療に有用である可能性がある。
【０００３】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与している癌型としては、癌腫（例えば、膀胱、乳房、子宮頸、大腸、子宮内膜、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物、及びワルデンシュトレームマクログロブリン症）；及び他の新生物（例えば、膠芽腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍形成新生物での役割に加えて、ほかにもＦＧＦＲ活性化が、これらに限定されないが、軟骨無形成症及び頭蓋骨癒合症候群を含む骨格及び軟骨細胞障害に関与している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００５
【非特許文献２】Ｋｎｉｇｈｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｏｋ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０
【非特許文献３】Ｔｕｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌及び他の疾患の治療のための新しい薬剤の開発が継続的に必要であり、本明細書に記載したＦＧＦＲ抑制剤がこの必要性に応えるのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は成分変量が本明細書に明示されている式Ｉまたはその医薬上許容される塩を有するＦＧＦＲの抑制剤を対象とする。
【化１】
2016518372.tif 000002
【０００７】
本発明は、さらに式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の化合物、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を対象とする。
【０００８】
本発明は、さらにＦＧＦＲ酵素を化合物式Ｉ、またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、ＦＧＦＲ酵素を抑制する方法を対象とする。
【０００９】
本発明は、さらに式Ｉ、またはその医薬上許容される塩の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、ＦＧＦＲ酵素の異常活性または発現に関連する疾患を治療する方法を対象とする。
【００１０】
本発明は、さらにＦＧＦＲ酵素の異常活性または発現に関連する疾患を治療するのに用いるための式Ｉの化合物を対象とする。
【００１１】
本発明は、さらに薬剤治療に用いるための医薬の調製に式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００１２】
本発明は式Ｉまたはその医薬上許容される塩を有するＦＧＦＲの抑制剤を対象とする。
【化２】
2016518372.tif 000003
式中、
ＷはＮＲ９、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１である；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される；
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
ここで、ＷがＮＲ９である場合、Ｒ６はＨ以外である；
Ｒ６ａはそれぞれＣｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７ａはそれぞれＣｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ９ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９ａはそれぞれＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ１０ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１０ａはそれぞれＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルがＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
ＲＡはそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３はそれぞれＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれがハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてもよい；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びシクロプロピルがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ及びＲｄもそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ１及びＲｄ１もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ２及びＲｄ２もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ３及びＲｄ３もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ４及びＲｄ４もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ５及びＲｄ５もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲｂ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される；
Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルがＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ６及びＲｄ６もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；及び
Ｒｅ６はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから独立して選択される。
【００１３】
本発明は式Ｉまたはその医薬上許容される塩を有するＦＧＦＲの抑制剤を対象とする。
【化３】
2016518372.tif 000004
式中、
ＷはＮＲ９、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１である；
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５はそれぞれＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロプロピル、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される；
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ６はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
ここで、ＷがＮＲ９である場合、Ｒ６はＨ以外である；
Ｒ６ａはそれぞれＣｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７及びＲ８はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ７ａはそれぞれＣｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ９ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ９ａはそれぞれＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）Ｒｂ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ１０ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１０ａはそれぞれＣｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルがそれぞれＣｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルがＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
ＲＡはそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３はそれぞれＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、それぞれがハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてもよい；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びシクロプロピルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びシクロプロピルがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、及びＲｄ５はそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ及びＲｄもそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ１及びＲｄ１もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ２及びＲｄ２もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ３及びＲｄ３もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ４及びＲｄ４もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ５及びＲｄ５もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールがハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
Ｒｅ、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、及びＲｅ５はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲｂ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、及びＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される；
Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、及びＲｄ６はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、及びＣ２−４アルキニルがＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；
またはいずれのＲｃ６及びＲｄ６もそれらが結合するＮ原子とともに４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；及び
Ｒｅ６はそれぞれＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣＮから独立して選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＷがＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＷがＮＲ９である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９がＣ１−６アルキルである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９がメチルである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９がＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ９ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９がＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、前記Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、及び（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれハロ及びＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９がフェニル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ベンジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、シクロペンチル、またはシクロプロピルメチルであり、それぞれがＦ及びメチルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＷがＣＲ１０Ｒ１１である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれＣ１−６アルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれメチルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルがＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がメチルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２がハロである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２がフルオロである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３がＨである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がＯＲａ１である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４がメトキシである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がハロである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５がフルオロである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＨである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＨであり、ＷがＣＲ１０Ｒ１１である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がクロロ、メチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がメチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がメチルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６がＲ６ａから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨ、２−ヒドロキシプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、３−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、メチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−フェニルエチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルエチル、及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルから独立して選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８のうちの１つがＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩａを有する。
【化４】
2016518372.tif 000005
【００５１】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ２がハロである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ２がフルオロである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ５がハロである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ５がフルオロである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５６】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ６がクロロ、メチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ６がメチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ９がＣ１−６アルキルである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩａを有し、Ｒ９がメチルである。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩｂを有する。
【化５】
2016518372.tif 000006
【００６４】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ６がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ６がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、６員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＯＲａ２である；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、及び６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれＲ６ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ６がクロロ、メチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ６がメチル、エチル、ＣＮ、エトキシ、メトキシエトキシ、フェノキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、フェネチル、２−フェニルビニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−ピリジル、４−ピリジル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、または１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ９がＣ１−６アルキルである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩｂを有し、Ｒ９がメチルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩａを有する。
【化６】
2016518372.tif 000007
【００７３】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ２がハロである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ２がフルオロである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ５がハロである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ５がフルオロである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ６がＨである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ１０及びＲ１１がともにＣ１−６アルキルである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ１０及びＲ１１がともにメチルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルがＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
【００８１】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルがそれぞれＲ７ａから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨ、２−ヒドロキシプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、３−フルオロフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、メチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１−フェニルエチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−モルホリノ−４−イルエチル、ピリジン−２−イルメチル、Ｎ−メチルピペラジン−１−イルエチル、及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルから独立して選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ７及びＲ８のうちの１つがＨである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩａを有し、Ｒ７及びＲ８がそれぞれＨである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物が式ＩＩＩｂを有する。
【化７】
2016518372.tif 000008
【００８８】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ６がＨである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ１０及びＲ１１がともにＣ１−６アルキルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ１０及びＲ１１がともにメチル（ｍｅｔｈｙ）である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基または４、５、６または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれＣｙ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキルがＣｙ３、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい；
【００９２】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともに３、４、５、６または７員シクロアルキル基を形成する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、化合物が式ＩＩＩｂを有し、Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合する炭素原子とともにシクロプロピル基を形成する。
【００９４】
さらにこのほか、単一の実施形態と組み合わせて、明確さのために個々の実施形態の文脈に記載した本発明の特定の特徴を提供することができると理解される。反対に、このほか、別にまたは任意の好適な副組合せに、簡潔のため単一の実施形態の文脈に記載した本発明のさまざまな特徴を提供することができる。
【００９５】
本明細書のさまざまな箇所に、群または範囲に分けて本発明の化合物の置換基を開示する。本発明はこのような群及び範囲の員のそれぞれ及び個々の副組み合わせを含むことを特に意図する。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」はメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを特に意図する。
【００９６】
本明細書のさまざまな箇所に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル環を記載する。特に指示がない限り、原子価が許す限り任意の環員で分子の残基にこれらの環を結合することができる。例えば、用語「ピリジン環」または「ピリジニル」は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル環を意味することができる。
【００９７】
用語「ｎ員」はｎが整数であり、典型的に環形成原子の数がｎである部分の環形成原子の数を示す。例えば、ピペリジニルが６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルが５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルが６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンが１０員シクロアルキル基の例である。
【００９８】
１回以上変数が現れる本発明の化合物では、それぞれ変数は、変数を定義する基から独立して選択され、異なる部分とすることができる。例えば、同時に同じ化合物に存在する２個のＲ基を有する構造が記載される場合、２個のＲ基は、Ｒを定義した基から独立して選択され、異なる部分を表すことができる。
【００９９】
本明細書で用いられる場合、語句「置換されていてもよい」とは非置換または置換を意味する。
【０１００】
本明細書で用いられる場合、用語「置換」は水素原子が非水素基に置換されることを意味する。得られた原子の置換が原子価によって制限されると理解しなければならない。
【０１０１】
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃｉ−ｊ」は、ｉ及びｊが整数であり、化学基と組み合わせて用いられ、ｉ−ｊが範囲を定義して化学基の炭素原子の数の範囲を示す。例えば、Ｃ１−６アルキルは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【０１０２】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、直鎖または分枝鎖とすることができる飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基がメチル、エチル、またはプロピルである。
【０１０３】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は２〜６または２〜４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は２〜６または２〜４個の炭素原子を含有する。
【０１０５】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロがＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロがＦである。
【０１０６】
本明細書で用いられる場合、用語「ハロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、最大原子価のハロゲン原子置換基を有するアルキル基を意味する、同じものまたは異なるもののいずれかとすることができる。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子がフルオロ原子である。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としてはＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が挙げられる。
【０１０７】
本明細書で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｏ−アルキルの基を意味する。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１０８】
本明細書で用いられる場合、「ハロアルコキシ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｏ−（ハロアルキル）の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例が−ＯＣＦ３である。
【０１０９】
本明細書で用いられる場合、「アミノ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、ＮＨ２を意味する。
【０１１０】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−ＮＨ（アルキル）の基を意味する。いくつかの実施形態では、当該アルキルアミノ基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としてはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えば、ｎ−プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ）等が挙げられる。
【０１１１】
本明細書で用いられる場合、用語「ジアルキルアミノ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｎ（アルキル）２の基を意味する。ジアルキルアミノ基の例としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ（例えば、ジ（ｎ−プロピル）アミノ及びジ（イソプロピル）アミノ）等が挙げられる。いくつかの実施形態では、当該アルキル基がそれぞれ独立して１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１１２】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキルチオ」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式−Ｓ−アルキルの基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基が１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１１３】
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基には単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合、橋かけ、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。このほか、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体、またはピリドシクロペンタンまたはシクロヘキサンの誘導体に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分が含まれる。任意でオキソによってシクロアルキル基の環形成炭素原子を置換することができる。シクロアルキル基にはこのほか、シクロアルキリデンが含まれる。用語「シクロアルキル」にはこのほか、橋頭シクロアルキル基（例えば、少なくとも１個の橋頭炭素、例えば、アダマンタン−１−イル（ａｄｍａｎｔａｎ−１−ｙｌ）を含有する非芳香族環状炭化水素部分）及びスピロシクロアルキル基（例えば、単一の炭素原子で縮合した少なくとも２個の環、例えば、スピロ［２．５］オクタン等を含有する非芳香族炭化水素部分）が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が３〜１０個の環員、または３〜７個の環員、または３〜６個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基がＣ３−７単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１１４】
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式シクロアルキル−アルキル−の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分が３〜１０個の環員または３〜７個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分が単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル部分がＣ３−７単環式シクロアルキル基である。
【０１１５】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、非芳香族環または環系を意味し、任意で環構造の一部として１個以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を含有することができ、窒素、硫黄、酸素及びリンから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基には単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合、橋かけ、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。このほか、ヘテロシクロアルキルの定義には非芳香族ヘテロシクロアルキル環、例えば、１、２、３、４−テトラヒドロ−キノリン等に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分が含まれる。ヘテロシクロアルキル基にはこのほか、橋頭ヘテロシクロアルキル基（例えば、少なくとも１個の橋頭原子を含有するヘテロシクロアルキル部分、例えば、アザアダマンタン−１−イル（ａｚａａｄｍａｎｔａｎ−１−ｙｌ）等）及びスピロヘテロシクロアルキル基（例えば、単一の原子で縮合した少なくとも２個の環を含有するヘテロシクロアルキル部分、例えば、［１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−Ｎ−イル］等）を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が３〜１０個の環形成原子、４〜１０個の環形成原子、または３〜８個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環（単数または複数）の炭素原子またはヘテロ原子を酸化してカルボニル、Ｎ−オキシド、またはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができる、または窒素原子を四級化することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分がＣ２−７単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基がモルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。
【０１１６】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式ヘテロシクロアルキル−アルキル−の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分が３〜１０個の環員、４〜１０個の環員、または３〜７個の環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基が単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分が単環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分がＣ２−７単環式ヘテロシクロアルキル基である。
【０１１７】
本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、単環式または多環式（例えば、２個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分、例えば、これらに限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、等を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基が６〜１０個の炭素原子または６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基が単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリール基がフェニルまたはナフチルである。
【０１１８】
本明細書で用いられる場合、用語「アリールアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式アリール−アルキル−の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、アリール部分がフェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基が単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリールアルキル基がベンジルである。
【０１１９】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、単環式または多環式（例えば、２または３個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を意味し、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１個以上のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。環の芳香族の性質が維持されるのであれば、ヘテロアリール基の環（単数または複数）の炭素原子またはヘテロ原子を酸化してカルボニル、Ｎ−オキシド、またはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができる、または窒素原子を四級化することができる。１つの実施形態では、ヘテロアリール基が３〜１０個の員ヘテロアリール基である。もう１つの実施形態では、ヘテロアリール基が４〜１０個の員ヘテロアリール基である。もう１つの実施形態では、ヘテロアリール基が３〜７個の員ヘテロアリール基である。もう１つの実施形態では、ヘテロアリール基が５〜６個の員ヘテロアリール基である。
【０１２０】
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、式ヘテロアリール−アルキル−の基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分が１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキル部分がメチレンである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分が窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。
【０１２１】
本明細書に記載した化合物は、非対称性（例えば、１個以上のキラル中心を有する）とすることができる。特に示されない限り、全立体異性体、例えば、光学異性体及びジアステレオマーが意図される。光学活性またはラセミ形態に、非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物を単離することができる。光学不活性の出発物質から光学活性形態を調製する方法が当技術分野に知られており、例えば、ラセミ混合物の溶解または立体選択的合成によるものである。このほか、本明細書に記載した化合物にオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体を存在させることができ、このような安定異性体のいずれも本発明に含まれる。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体を記載し、異性体の混合物または単離した異性体形態として単離することができる。
【０１２２】
当技術分野に知られる多くの方法の任意のものによって化合物のラセミ混合物の溶解を実施することができる。この方法の例には光学活性、塩形成有機酸であるキラル溶解酸を用いる分別再結晶が含まれる。分別再結晶の方法のための好適な溶解剤は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはさまざまな光学活性カンホスルホン酸のＤ及びＬ形態である。分別結晶の方法に好適な他の溶解剤としてはメチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等の立体異性的に純粋な形態が挙げられる。
【０１２３】
このほか、光学活性溶解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を詰めたカラム上での溶離によってラセミ混合物の溶解を実施することができる。当業者によって好適な溶離溶媒組成物を決定することができる。
【０１２４】
本発明の化合物にはこのほか、互変異性形態が含まれる。互変異性形態はプロトンの同時移動とともに隣接した二重結合と単一の結合の交換から生じる。互変異性形態には同じ経験式及び総電荷を有する異性プロトン付加状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトン放出互変異性体の例としては、ケトン−エノールペア、アミド−イミド酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、エナミン−イミンペア、及びプロトンが複素環式系の２以上の位置を占めることができる環状形態が挙げられ、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、及び１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールである。しかるべき置換によって互変異性形態を平衡状態にする、または立体的に１つの形態に閉じ込めることができる。
【０１２５】
本発明の化合物にはこのほか、中間体または最終化合物に生じる原子の全同位体が含まれる。同位体には原子量が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウム及びジュウテリウムが含まれる。
【０１２６】
用語「化合物」は、本明細書で用いられる場合、示した構造の全立体異性体、幾何異性体（ｉｏｓｏｍｅｒｓ）、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。
【０１２７】
全化合物、及びその医薬上許容される塩は、他の物質、例えば、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物の形態で）とともにみつけることができる、または単離することができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩が、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物がそれが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的に分離では、例えば、本発明の化合物で富化した組成物を含むことができる。実質的に分離では、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物及びその塩を単離する方法は当技術分野で通常のものである。
【０１２９】
語句「医薬上許容される」は本明細書に用いられる、正常な医学的判断の範囲内で、合理的利益／リスク比に見合って、過剰毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに好適である、化合物、物質、組成物、及び／または投与形態を意味する。
【０１３０】
本発明にはこのほか、本明細書に記載した化合物の医薬上許容される塩が含まれる。「医薬上許容される塩」は、本明細書で用いられる場合、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって改質される、開示した化合物の誘導体を意味する。医薬上許容される塩の例としては、塩基性残基の無機または有機酸塩、例えば、アミン；酸性残基のアルカリまたは有機塩、例えば、カルボン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、水または有機溶媒またはこの２つの混合物中で理論量のしかるべき塩基または酸とこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることによって、このような塩を調製することができる；有機溶媒は一般的に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒質が好ましい。好適な塩のリストがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，１９８５、ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）に見つけられ、それぞれが参照により本明細書に全体として組み込まれる。
【０１３１】
本明細書に以下の略名を用いることができる：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（標準大気圧（単数または複数））；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算された）；ｄ（ダブレット）；ｄｄ（ダブレットのダブレット）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム（単数または複数））；ｈ（時間（単数または複数））；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ｍ（多重項）；Ｍ（モル）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム（単数または複数））；ｍｉｎ．（分（単数または複数））；ｍＬ（ミリリットル（単数または複数））；ｍｍｏｌ（ミリモル（単数または複数））；Ｎ（ノルマル）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｄ（パラジウム）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモル）；ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル），ＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重項）；ｔ（トリプレットまたは第３級）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（第３級）；ｔｔ（トリプレットのトリプレット）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム（単数または複数））；μＬ（マイクロリットル（単数または複数））；μＭ（マイクロモル）；ｗｔ％（重量百分率）。
【０１３２】
合成
【０１３３】
公知の有機合成技術を用いて本発明の化合物（その塩を含む）を調製することができ、任意の多くの可能な合成経路に従って合成することができる。
【０１３４】
容易に有機合成の当業者によって選択することができる好適な溶媒で本発明の化合物を調製するための反応を引き起こすことができる。好適な溶媒は、反応が引き起こされる温度で、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸騰温度の範囲とすることができる温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に反応しないものにすることができる。１つの溶媒または１つ以上の溶媒の混合物で特定の反応を引き起こすことができる。特定の反応ステップに応じて、当業者が特定の反応ステップのための好適な溶媒を選択することができる。
【０１３５】
本発明の化合物の調製ではさまざまな化学基の保護及び脱保護と関与させることができる。当業者が、保護及び脱保護の必要性、ならびにしかるべき保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に見つけることができ、参照により本明細書に全体として組み込まれる。
【０１３６】
当技術分野に知られる任意の好適な方法に従って反応を監視することができる。例えば、分光手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度測定法（例えば、ＵＶ−可視）または質量分析、またはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーによって生成物の形成を監視することができる。
【０１３７】
語句、「周囲温度」、「室温」、及び「ｒ．ｔ．」は、本明細書で用いられる場合、当技術分野で理解され、一般的に温度、例えば、反応温度、すなわち、およそ反応が引き起こされる室温、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を意味する。
【０１３８】
文献で知られている多くの予備的経路に従って本発明の化合物を調製することができる。以下のスキームに本発明の化合物を調製するための合成方法の例が提供される。
【０１３９】
スキーム１に示した方法によって一連の式１０の二環式尿素誘導体を調製することができる。好適なアミンＲ９ＮＨ２をエステル１で処理することによってアミノエステル２を調製することができる。得られたエステル２はアルデヒド３を生じさせるために還元−酸化シーケンスに供される。還元剤の例としてはＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）、Ｓｕｐｅｒ−Ｈ（リチウムトリエチルボロヒドリド）等が挙げられる；及び酸化剤の例としてはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、ＭｎＯ２、Ｓｗｅｒｎ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ等が挙げられる。還元的アミノ化によりアルデヒド３及びアニリン４をカップリングすることによってアニリン化合物５を合成する。その後、トリホスゲンまたは等価物、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン等で、式６の二環式尿素誘導体を生じさせる、ジアミノ化合物５の環化を引き起こすことができる。パラジウム触媒の助けでクロリドを４−メトキシベンジルアミン（ＰＭＢ−ＮＨ２）で置換し、その後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でＰＭＢ（４−メトキシベンジル）基を脱保護し、アミノピリジン化合物８を生成することができる。さらに生成するためにしかるべきハロゲン化試薬、例えば、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）等でピリジン環をハロゲン化して、ハロゲンを導入することができる。化合物１０を生じさせるために、これらに限定されないが、鈴木カップリング、スティレカップリング、根岸（Ｎｅｉｇｉｓｈｉ）カップリング、薗頭カップリング等及び銅触媒ウルマンカップリングを含む、パラジウム触媒カップリングにより種々の基を付加することができる。
スキーム１
【化８】
2016518372.tif 000009
【０１４０】
スキーム２に示した方法によって一連の式１３のアニリン誘導体を調製することができる。パラジウム触媒の存在下でクロリド６をＲ８−ＮＨ２で置換し、アミノピリジン化合物１１を生成することができる。さらに生成するためにしかるべきハロゲン化試薬、例えば、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳ等でピリジン環をハロゲン化して化合物１２を生成することができる。例えば、鈴木カップリング、スティレカップリング、根岸カップリング、薗頭カップリング等または銅触媒ウルマンカップリングによって、化合物１２をパラジウム触媒カップリングさせて化合物１３を生じさせることができる。
スキーム２
【化９】
2016518372.tif 000010
【０１４１】
スキーム３に示した手順に従って、一連のアニリン誘導体１４を調製することができる。化合物１５のフッ素をベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）で置換すると、好適なナトリウムアルコキシド（ＮａＯＲ、式中Ｒがアルキルである）と反応させることによってビス−エーテルに転換し、続いて鹸化によって酸１７を生成することができる、アニリン１６が生成される。安息香酸１７の脱炭酸によって化合物１８を得て、続いて水素化によって保護基を除去し、アニリン１４を生じさせることができる。
スキーム３
【化１０】
2016518372.tif 000011
【０１４２】
スキーム４に化合物８の別の合成を示す。エステル１が還元、酸化されて対応するアルデヒド１９となる。このアルデヒドをアニリン４で還元的アミノ化しアニリン２０を生じさせ、パラジウム触媒アミノ化に供して中間生成物アニリン５を生成することができる。アニリン５から化合物８の合成はスキーム１に記載した同じ手順に従う。
スキーム４
【化１１】
2016518372.tif 000012
【０１４３】
スキーム５に示した方法によって一連の式２６の化合物を調製することができる。パラジウム−触媒ブッフバルト−ハートウィッグ−型反応または銅−媒介ウルマン−型及びＣｈａｎ−Ｌａｍ−型Ｎ−アリル化反応を用いて化合物２２及び２３からラクタム２４を調製することができる。塩基、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル中のＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３で化合物２４を処理し、続いてハロゲン化物Ｒ１０Ｘ及び／またはＲ１１Ｘ（Ｘがハロ、例えば、ＣｌまたはＢｒである）を添加することによってα−置換ラクタム２５を得ることができる。試薬、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘａｎｔｐｈｏｓ／Ｃｓ２ＣＯ３またはＰｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰ／ＮａＯｔＢｕ等を用いて、ブッフバルト−ハートウィッグアミノ化条件下で、クロリド２５を対応するアミノピリジン２６に転換することができる。
スキーム５
【化１２】
2016518372.tif 000013
【０１４４】
スキーム６に示した方法によって一連の式３４の化合物を調製することができる。クロリドをアルミン酸ナトリウムと選択的に置換させることによってエステル２７を調製することができる。得られたエステル２７はアルデヒド２８を生じさせるために還元−酸化シーケンスに供される。還元剤の例としてはＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）、Ｓｕｐｅｒ−Ｈ（リチウムトリエチルボロヒドリド）等が挙げられる；及び酸化剤の例としてはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、ＭｎＯ２、Ｓｗｅｒｎ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ等が挙げられる。還元的アミノ化によりアルデヒド２８及びアニリン４をカップリングすることによってアニリン化合物２９を合成する。その後、二塩化パラジウムによるアリル基の除去後に、トリホスゲンまたはその等価物、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン等でアミノヒドロキシル中間生成物の環化を引き起こし、式３０の二環式カルバメート誘導体を生じさせることができる。カルバメート３０から化合物３４の合成はスキーム１に記載した同じ手順に従う。
スキーム６
【化１３】
2016518372.tif 000014
【０１４５】
スキーム７に化合物２６の別の合成を示す。エステル１が還元されて対応するアルデヒド１９となる。その後、アルデヒド１９をアニリン４で還元的アミノ化化合物２０を生じさせ、ＴＨＦ中にＮａＨの存在下でエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエートで処理し、中間生成物アニリン３５を生成することができる。その後、強塩基、例えば、これらに限定されないが、ＤＭＦ中にＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３で続いて、酸、例えば、ＨＣｌ媒介脱炭酸で化合物３５を処理することによって、ラクタム２４を調製することができる。好適な塩基、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル中のＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３で化合物２４を処理し、続いてハロゲン化物Ｒ１０Ｘ及び／またはＲ１１Ｘ（Ｘがハロ、例えば、ＣｌまたはＢｒである）を添加することによってα−置換ラクタム２５を得ることができる。試薬、例えば、これらに限定されないが、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘａｎｔｐｈｏｓ／Ｃｓ２ＣＯ３またはＰｄ（ＯＡｃ）２／ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ／ＮａＯｔＢｕ等を用いて、ブッフバルト−ハートウィッグアミノ化条件下で、クロリド２５を対応するアミノピリジン２６に転換することができる。
スキーム７
【化１４】
2016518372.tif 000015
【０１４６】
使用方法
本発明の化合物は１つ以上のＦＧＦＲ酵素の活性を抑制することができる。例えば、本発明の化合物を用いて、細胞、個体、または患者に抑制する量の本発明の化合物を投与することによって酵素の抑制の必要な細胞または個体もしくは患者のＦＧＦＲ酵素の活性を抑制することができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４のうちの１つ以上の抑制剤である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３のそれぞれを抑制する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は１つ以上のＦＧＦＲ酵素に選択的である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はＶＥＧＦＲ２より１つ以上のＦＧＦＲ酵素に選択的である。いくつかの実施形態では、選択度は２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、５０倍以上、または１００倍以上である。
【０１４８】
本発明の化合物は、ＦＧＦＲ抑制剤として、ＦＧＦＲ酵素またはＦＧＦＲ配位子の異常発現または活性に関連するさまざまな疾患の治療に有用である。
【０１４９】
例えば、本発明の化合物は癌の治療に有用である。癌の例としては、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、小腸の癌、結腸癌、直腸癌、肛門の癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌（例えば、喉頭、下咽頭、鼻咽頭部、咽頭口腔部、口唇、及び口の癌）、腎臓癌、肝臓癌（例えば、原発性肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌腫、小細胞性及び非小細胞性癌腫、気管支癌腫、気管支腺腫、胸膜芽細胞腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌腫）、胃癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、扁平細胞癌腫、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌）、及び脳癌（例えば、星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上皮腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍）が挙げられる。
【０１５０】
さらに癌の例としては白血病またはリンパ腫などの造血器悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症）、ワルデンシュトレームマクログロブリン症、有毛細胞リンパ腫、慢性脊髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が挙げられる。
【０１５１】
本発明の化合物で治療可能な他の癌としては腫瘍眼球、膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫が挙げられる。
【０１５２】
腫瘍形成新生物に加えて、本発明の化合物は、これらに限定されないが、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症（ＴＤ）（臨床的形態ＴＤＩ及びＴＤＩＩ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、ファイファー症候群、及び頭蓋骨癒合症候群を含む骨格及び軟骨細胞障害の治療に有用である可能性がある。
【０１５３】
本発明の化合物はこのほか、例えば、Ｘ−連鎖性低リン血性くる病、常染色体劣性低リン血性くる病、常染色体優性低リン血性くる病、及び腫瘍性骨軟化症を含む、低リン血性障害の治療に有用である可能性がある。
【０１５４】
本発明の化合物はさらに、例えば、疾患症状または障害が線維組織増殖を特徴とする線維性疾患の治療に有用である可能性がある。線維性疾患例としては肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身線維症、リウマチ様関節炎、及び創傷治癒が挙げられる。
【０１５５】
本発明の化合物はこのほか、乾癬、ケロイド、水疱性皮膚障害、アテローム動脈硬化、再狭窄、メサンギウム細胞増殖障害、糸球体症、糖尿病性腎障害、腎臓疾患、及び良性前立腺過形成の治療に有用である可能性がある。
【０１５６】
本発明の化合物はこのほか、例えば、加齢黄斑変性症、ドライ型黄斑変性症、虚血性網膜静脈閉塞症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、及び未熟児の網膜症を含むさまざまな眼球疾患に有用である可能性がある。
【０１５７】
本発明の化合物はこのほか、腫瘍転移の抑制に有用である可能性がある。
【０１５８】
本明細書で用いられる場合、用語「細胞」はｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにある細胞を意味する。いくつかの実施形態では、ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞は生物体例えば、哺乳動物から切除した組織試料の一部とすることができる。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ細胞は細胞培養内の細胞とすることができる。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ細胞は生物体、例えば、哺乳動物内に生きている細胞である。
【０１５９】
本明細書で用いられる場合、用語「接触させること」はｉｎ  ｖｉｖｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系で示した部分を引き合わせることを意味する。例えば、ＦＧＦＲ酵素を本発明の化合物と「接触させること」には個体または患者、例えば、ＦＧＦＲを有するヒトに本発明の化合物を投与すること、ならびに、例えば、ＦＧＦＲ酵素を含有する細胞の配合物または精製した配合物を含有する試料に本発明の化合物を導入することが含まれる。
【０１６０】
本明細書で用いられる場合、用語「個体」または「患者」は、交換可能に用いられ、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長動物、及び最も好ましくはヒトを含む任意の動物を意味する。
【０１６１】
本明細書で用いられる場合、語句「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める、組織、系、動物、個体またはヒトの生体応答または薬物応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【０１６２】
本明細書で用いられる場合用語「治療する」または「治療」は、１）疾患を予防すること；例えば、疾患、病態または障害に罹患しやすくなっているが疾患の病状または症状をまだ経験しないまたは示さない可能性がある個体の疾患、病態または障害を予防すること；２）疾患を抑制すること；例えば、疾患、病態または障害の病状または症状を経験している、または示している個体の疾患、病態または障害を抑制すること（すなわち、さらに病状及び／または症状の発現を押える）、または３）疾患を改善させること；例えば、疾患、病態または障害の病状または症状を経験している、または示している個体の疾患、病態または障害を改善させること（すなわち、病状及び／または症状を逆転させること）を意味する。
【０１６３】
治療法の組み合わせ
ＦＧＦＲ−関連疾患、障害または病態の治療のために、本発明の化合物と組み合わせて、１つ以上の追加の薬剤または治療方法、例えば、抗−ウイルス剤、化学療法剤または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗−腫瘍及び抗−ウイルスワクチン、サイトカイン治療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ等）、及び／またはチロシンキナーゼ抑制剤を用いることができる。単一の投与形態で本化合物とこの薬剤を混合することができる、または分離投与形態として同時にまたは連続的にこの薬剤を投与することができる。
【０１６４】
本発明の化合物と組み合わせての使用に考えられる好適な抗−ウイルス剤には、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素抑制剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ抑制剤及び他の抗−ウイルス薬剤を含むことができる。
【０１６５】
好適なＮＲＴＩの例としては、ジドプジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；アバカビル（１５９２Ｕ８９）；アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；β−Ｌ−ＦＤ４（このほか、β−Ｌ−Ｄ４Ｃと呼ばれる及びβ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと称される）；ＤＡＰＤ、（（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）；及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的で好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；及び（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが挙げられる。典型的で好適なプロテアーゼ抑制剤としては、サクイナビル（Ｒｏ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ネルフィナビル（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９が挙げられる。他の抗−ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド及びＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。
【０１６６】
癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせての使用に好適な薬剤としては、化学療法剤、標的癌治療、免疫療法または放射線治療が挙げられる。乳癌及び他の腫瘍の治療のために抗−ホルモン剤と組み合わせて、この発明の化合物を効果的なものとすることができる。好適な例は、これらに限定されないが、タモキシフェン及びトレミフェンを含む抗−エストロジェン剤、これらに限定されないが、レトロゾール、アナストロゾール及びエキセメスタンを含むアロマターゼ抑制剤、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール）、及びエストロジェン受容体拮抗薬（例えば、フルベストラント）である。前立腺及び他の癌の治療に用いられる好適な抗−ホルモン剤はこのほか、本発明の化合物と混合することができる。これらには、これらに限定されないが、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミを含む抗−アンドロゲンド、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似化合物、ＬＨＲＨ拮抗薬（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）及びアンドロゲン産生を抑制する薬剤（例えば、アビラテロン）が挙げられる。
【０１６７】
特に標的治療法への初期抵抗または獲得抵抗を発達させた患者の膜受容体キナーゼに対して、他の薬剤とまたは連続して他の薬剤と本発明の化合物を混合することができる。これらの治療薬剤には、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１またはＦｌｔ−３に対する抑制剤または抗体、及び癌−関連融合タンパク質キナーゼ、例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ及びＥＭＬ４−Ａｌｋに対する抑制剤または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する抑制剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する抑制剤としては、これらに限定されないが、ダコミチニブ、アファチニブ、ラパチニブ及びネラチニブが挙げられる。ＥＧＦＲに対する抗体としては、これらに限定されないが、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブが挙げられる。ＦＧＦＲ抑制剤と組み合わせてｃ−Ｍｅｔの抑制剤を用いることができる。これとしてはオナルツズマブ、チバンチニブ、及びＩＮＣ−２８０が挙げられる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ−Ａｂｌ）に対する薬剤としてはイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対する薬剤としてはクリゾチニブが挙げられる。
【０１６８】
血管新生抑制剤がＦＧＦＲ抑制剤と組み合わせていくつかの腫瘍に有効である可能性がある。これとしてはＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ抑制剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの抑制剤及び他の抗−血管新生抑制剤としては、これらに限定されないが、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セディラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられる。
【０１６９】
癌では細胞内シグナリング経路の活性化が頻繁であり、効果を高め、抵抗を減少させるためにこれらの経路の成分を標的にする薬剤を受容体を標的にする薬剤と混合した。本発明の化合物と混合することができる薬剤の例としてはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の抑制剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の抑制剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の抑制剤、及びタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の抑制剤が挙げられる。
【０１７０】
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤としては、これらに限定されないが、トピララリシブ（ｔｏｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、イデラリシブ、ブパルリシブが挙げられる。ＦＧＦＲ抑制剤とｍＴＯＲの抑制剤、例えば、ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスを混合することができる。他の好適な例としては、これらに限定されないが、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ抑制剤）及びトラメチニブ、セルメチニブ及びＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ抑制剤）が挙げられる。このほか、本発明の化合物と１つ以上のＪＡＫｓ（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣｓ（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）の抑制剤を混合することができる。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ抑制剤はＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりＪＡＫ１に選択的である。
【０１７１】
本発明の化合物と組み合わせて使用される他の好適な薬剤としては、化学療法の組み合わせ、例えば、肺癌及び他の固形腫瘍に用いられる白金系ダブレット（シスプラチンまたはカルボプラチンの他にゲムシタビン；シスプラチンまたはカルボプラチンの他にドセタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチンの他にパクリタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチンの他にペメトレキセド）またはゲムシタビンの他にパクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））が挙げられる。
【０１７２】
好適な化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤（これらに制限されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼン）例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（（商標）を含む）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。
【０１７３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される他の好適な薬剤としては、任意で、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどの他の化学療法薬剤とともに、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン及びタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ  ｒｅｇｉｍｅｎ」；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドが挙げられる。このほか、本発明に従って、サイトカイン、例えば、インターフェロンα、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含む免疫療法薬剤と化合物を混合することができる。
【０１７４】
好適な化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、代謝拮抗剤（これらに制限されないが、葉酸拮抗薬、ピリミジン拮抗薬、プリン類似化合物及びアデノシンデアミナーゼ抑制剤を含む）、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、及びゲムシタビンが挙げられる。
【０１７５】
さらに好適な化学療法薬または他の抗癌剤としては、例えば、特定の天然物及びその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルピシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、及びテニポシドが挙げられる。
【０１７６】
他の細胞毒性物質としては、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、及びドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が挙げられる。
【０１７７】
このほか、好適な細胞毒性物質は、例えば、エポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ抑制剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金錯体化合物、例えば、シス−プラチン及びカルボプラチン；生体応答調節療法；成長抑制剤；抗ホルモン治療薬剤；ロイコボリン；テガフール；及び造血成長因子である。
【０１７８】
他の抗癌剤（単数または複数）としては、抗体治療薬、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン）、抗共刺激分子抗体、例えば、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ及びＰＤ−１、または抗サイトカイン抗体（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β等）挙げられる。
【０１７９】
このほか、他の抗癌剤としては、免疫細胞移動を阻害するもの、例えば、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含む抗ケモカイン受容体拮抗薬が挙げられる。
【０１８０】
このほか、他の抗癌剤としては、免疫系を増大するもの、例えば、免疫補助剤またはＴ細胞移入療法が挙げられる。
【０１８１】
抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組換えウイルスが挙げられる。
【０１８２】
これらの化学療法薬のほとんどを安全及び効果的に投与する方法が当業者に知られている。また、その投与が標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法薬の投与が「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ）に記載されており、その開示が全体として記載されるように参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
薬剤配合物及び投与形態
【０１８４】
薬剤として用いられる場合、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、及び少なくとも１つの医薬上許容される担体の組み合わせを意味する、医薬組成物の形態で本発明の化合物を投与することができる。薬剤技術分野によく知られる方法でこれらの組成物を調製することができ、局所治療または全身治療が好ましいかどうか、及び治療する領域に応じて、種々の経路によってこれらの組成物を投与することができる。投与は、局所（経眼投与及び経鼻腔内、経腟及び経直腸を含む経粘膜投与を含む）、経肺（例えば、ネブライザーを含む、粉末またはエーロゾルの吸入または吹入による；気管、鼻腔内、表皮及び経皮）、経眼、経口または非経口投与とすることができる。経眼投与の方法としては、局所投与（点眼剤）、バルーンカテーテルまたは外科的に結膜嚢に入れた眼科用インサートによる結膜下、眼球周囲または硝子体内注入または導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注入または輸血；または頭蓋内、例えば、脊椎腔内または心室内、投与が挙げられる。非経口投与は、単一のボーラス投与の形態とすることができる、または、例えば、持続注入ポンプによるものとすることができる。局所投与の医薬組成物及び配合物としては、経皮パッチ、軟膏、ローション剤、クリーム、ゲル、点滴剤、座薬、スプレー、液体及び粉末を挙げることができる。従来の薬剤担体、水性、粉末または油状塩基、増粘剤等が、必要なもの、または好ましいものとなる可能性がある。
【０１８５】
このほか、本発明には、有効成分として、１つ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて１つ以上の本発明の前記化合物を含有する医薬組成物が含まれる。本発明の組成物を生成するには、典型的には有効成分を賦形剤と混合する、賦形剤によって希釈する、または、例えば、カプセル、薬袋、紙、または他の容器の形態で、このような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、固体、半固体、または液体物質とすることができ、有効成分のビヒクル、担体または媒質としての役割を果たす。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、薬袋、カシェ、エリキジール剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エーロゾル（固体としてまたは液体媒質中に）、軟膏、（例えば、活性化合物の最大１０重量％を含有する）、ソフト及びハードゼラチンカプセル、座薬、滅菌注入可能溶液、及び滅菌パッケージ粉末の形態とすることができる。
【０１８６】
配合物を調製するには、他の材料と混合する前に活性化合物を製粉機にかけ、しかるべき粒子の大きさにすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、製粉機にかけ、粒子大きさを２００メッシュ未満とすることができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製粉機にかけることによって粒子の大きさを調節して実質的に配合物中に均等分布、例えば、約４０メッシュとすることができる。
【０１８７】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、カルシウムホスフェート、アルギニット、トラガカントゴム、ゼラチン、カルシウムシリケート、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。配合物は、追加的に、潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；浸潤剤；乳化剤及び懸濁剤；保存薬剤、例えば、メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；及び香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、患者に投与した後に有効成分の急速、持続または遅延放出をもたらすように、当技術分野に知られる方法を用いることによって調剤することができる。
【０１８８】
組成物は、それぞれ用量が有効成分の約５〜約１００ｍｇ、さらに通常は約１０〜約３０ｍｇを含有する、単位投与形態で、調剤することができる。用語「単位投与形態」は、ヒト被験者及び他の哺乳動物の単一用量として好適な物理的に個別単位を意味し、それぞれ単位が好適な薬剤賦形剤と共同して所望の治療効果を生むように計算した所定の量の活性物質を含有する。
【０１８９】
活性化合物は、広い用量範囲にわたって効果的なものとすることができ、一般的に薬剤的に効果的な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、治療する病態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、及び個々の患者の反応、患者の症状の重症度等を含む、関係する環境に従って、医師によって決定されると理解される。
【０１９０】
固体組成物、例えば、錠剤を調製するには、薬剤賦形剤と主な有効成分を混合し、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体の事前配合組成物を形成する。これらの事前配合組成物を均一と呼ぶ場合、有効成分は典型的に組成物全体にわたって均等に分散しており、組成物は均一に効果的な単位投与形態、例えば、錠剤、丸剤及びカプセルに容易にさらに分けることができる。この固体事前配合物は、その後、例えば、本発明の有効成分の０．１〜約５００ｍｇを含有する、前記に記載した型の単位投与形態にさらに分けられる。
【０１９１】
本発明の錠剤または丸剤は、被覆して、またはそうでない場合は調合して、作用が長くなるという利点を生じさせる投与形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内用量及び外用量成分を含むことができ、後者は前者を覆うものという形態である。この２つの成分は、胃での分解を阻止し、内成分が完全な状態のままで十二指腸に入る、または放出を遅らせることを可能にする、腸内層によって分離することができる。このような腸内層または被覆物には、種々の物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸、及びセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質とポリマー酸の混合物が含まれる。
【０１９２】
経口投与または注入によるために本発明の化合物及び組成物を組み入れることができる液体形態としては、水溶液、好適に味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、及び味をつけた乳濁液食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココヤシ油、または落花生油、ならびにエリキジール剤及びほぼ同等の薬剤ビヒクルが挙げられる。
【０１９３】
吸入または吹入のための組成物としては、医薬上許容される、水性または有機溶媒の溶液及び懸濁液、またはこれらの混合物、及び粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、前記に記載した好適な医薬上許容される賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。不活性ガスの使用によって組成物を霧状にすることができる。噴霧器具から直接霧状にした溶液を吸うことができる、あるいはフェイスマスクテントまたは間欠陽圧呼吸機械に噴霧器具を取り付けることができる。しかるべき方法で配合物を送出する器具から経口または経鼻で溶液、懸濁液、または粉末組成物を投与することができる。
【０１９４】
患者に投与される化合物または組成物の量は、何を投与するか、投与の目的、例えば、予防法または治療法、患者の病態、投与の方法等に応じて変わる。治療用途では、治療する、または少なくとも部分的に疾患の症状及びその合併症の進行を押えるのに十分な量で既に疾患にかかっている患者に組成物を投与することができる。効果的な用量は、治療される疾患の状態ならびに因子、例えば、疾患の重症度、年齢、体重及び患者の一般的な状態等に応じた担当臨床医の判断に依存する。
【０１９５】
患者に投与される組成物は、前記に記載した医薬組成物の形態とすることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができる、または滅菌濾過することができる。水溶液はそのまま使用するためにパッケージする、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のｐＨは、典型的に３〜１１、より好ましくは５〜９及び最も好ましくは７〜８である。前記の賦形剤、担体、または安定剤のうちの特定のものを使用すると薬剤塩が形成されると理解される。
【０１９６】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療するための特定の使用、化合物の投与の方法、患者の健康及び病態、及び処方医の判断に従って、変えることができる。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与の経路を含む多くの因子に応じて変えることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために化合物の約０．１〜約１０％ｗ／ｖを含有する生理緩衝水溶液中に提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり、約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、疾患または障害の進行の型及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的効果、賦形剤の配合、及びその投与経路のような変化するものに依存しやすい。効果的な用量は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたは動物モデル試験系から得た用量−反応曲線から推定することができる。
【０１９７】
本発明の化合物はこのほか、任意の薬剤、例えば、抗−ウイルス薬剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗−炎症剤等を含む１つ以上の追加の有効成分と組み合わせて調剤することができる。
【０１９８】
標識化合物及びアッセイ法
本発明のもう１つの態様は、本発明の蛍光染料、スピンラベル、重金属または放射線−標識化合物に関する。これは、ヒトを含む組織試料中のＦＧＦＲ酵素を局所にとどめる及びＦＧＦＲ酵素の量を計るために、及びＦＧＦＲ酵素配位子標識化合物の抑制結合によって識別するために、画像化だけではなく、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏともにアッセイに有用である。したがって、本発明には、このような標識化合物を含有するＦＧＦＲ酵素アッセイが含まれる。
【０１９９】
さらに本発明には、本発明の同位体−標識化合物が含まれる。「同位体」または「放射線−標識」化合物が本発明の化合物であり、１つ以上の原子が典型的に自然にみられる（すなわち、自然に生じる）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換される、または置換される。本発明の化合物に組み入れることができる好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、２Ｈ（このほか、ジュウテリウムをＤと記載する）、３Ｈ（このほか、トリチウムをＴと記載する）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられる。インスタント放射線−標識化合物に組み入れる放射性核種は、その放射線−標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏＦＧＦＲ酵素標識及び競合アッセイには、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み入れる化合物が一般的に最も有用である。放射線−画像化用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
【０２００】
「放射線−標識」または「標識化合物」が少なくとも１つの放射性核種を組み入れた化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０２０１】
本発明の化合物に、有機化合物に放射線−同位体を組み入れる合成方法を適用でき、当技術分野によく知られている。
【０２０２】
化合物を識別する／評価するためにスクリーニングアッセイに本発明の放射線−標識化合物を用いることができる。一般的な期間で、本発明の放射線−標識化合物がＦＧＦＲ酵素に結合することを減らす能力について、新たに合成した、または識別した化合物（すなわち、試験化合物）を評価することができる。したがって、ＦＧＦＲ酵素に結合するために放射線−標識化合物と競合する、試験化合物の能力は、その結合親和力と直接相互に関係がある。
【０２０３】
キット
このほか、本発明には、例えば、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器を含む、ＦＧＦＲ−関連疾患または障害、肥満、糖尿病及び本明細書に記載した他の疾患の治療または予防に有用な薬剤キットが含まれる。このようなキットはさらに、必要な場合、当業者に容易に明らかであるように、１つ以上のさまざまな従来の薬剤キットコンポーネント、例えば、１つ以上の医薬上許容される担体を有する容器、追加の容器、等を含むことができる。このほか、挿入物またはラベルとして、投与する成分の量、投与のガイドライン、及び／または成分を混合するガイドラインを示す指示書をキットに含めることができる。
【０２０４】
特定の実施例によって本発明をさらに詳細に記載する。以下の実施例は目的の説明のために提供され、いかなる方法でも本発明を制限することを意図しない。当業者は、さまざまな重要でないパラメーターを変化させ、または修正しても本質的に同じ結果を得ることができると容易に認識するであろう。実施例の化合物は以下に記載したように１つ以上のＦＧＦＲの抑制剤であるとわかった。
【発明を実施するための形態】
【０２０５】
実施例
以下に本発明の化合物の実験手順を提供する。Ｗａｔｅｒｓ質量指向分留システムでいくつかの調製した化合物の予備的ＬＣ−ＭＳ精製を実施した。これらのシステムの操作のための基本的な装置セットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウエアは、文献に詳細に記載されている。例えば、「Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；「Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；ａｎｄ  「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照。典型的には純度チェックのために以下の条件下で分離した化合物を分析的液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）にかけた。：測定器；Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８５μｍ、２．１ｘ５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水に０．０２５％ＴＦＡ及び移動相Ｂ：アセトニトリルに０．０２５％ＴＦＡ；３分間に流量率１．５ｍＬ／分で勾配２％〜８０％のＢ。
【０２０６】
このほか、実施例に示したように分取スケール上で、ＭＳ検出器またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）を有する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によっていくつかの調製した化合物を分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は以下のとおりである。
【０２０７】
ｐＨ＝２精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水に０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及び移動相Ｂ：アセトニトリルに０．１％ＴＦＡ、で溶離する；流量率は３０ｍＬ／分であり、文献［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照。］に記載されたようにＣｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、それぞれ化合物について分離勾配を最適化した。典型的には、３０ｘ１００ｍｍカラムで用いられた流量率は６０ｍＬ／分であった。
【０２０８】
ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８５μｍ、１９ｘ１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水に０．１５％ＮＨ４ＯＨ及び移動相Ｂ：アセトニトリルに０．１５％ＮＨ４ＯＨ、で溶離する；流量率は３０ｍＬ／分であり、文献［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照。］に記載されたようにＣｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを用いて、それぞれ化合物について分離勾配を最適化した。典型的には、３０ｘ１００ｍｍカラムで用いられた流量率は６０ｍＬ／分であった。
【０２０９】
実施例１
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５】
2016518372.tif 000016
【０２１０】
ステップ１：エチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチネート
【化１６】
2016518372.tif 000017
【０２１１】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−カルベトキシピリジン（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、Ａｒｋから購入した、カタログ番号ＡＫ−２５９３３）の溶液に０℃でメチルアミン（８．５２ｍＬ、ＥｔＯＨ中に８．０Ｍ、６８．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で６時間、得られた溶液を撹拌し、その後、真空で濃縮した。粗残留物をさらに精製しないで直接次のステップに移した。ＬＣ−ＭＳによってＣ９Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：２１５．１が計算され；２１５．１が判明した。
【０２１２】
ステップ２：６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド
【化１７】
2016518372.tif 000018
【０２１３】
塩化メチレン（４００ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチネート（１１．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムを添加した。室温で６時間、得られた混合物を撹拌し、その後、ロッシェル塩の溶液によって反応を停止した。１２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で水溶液を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、粗アルコールを生じさせた。ＬＣ−ＭＳによってＣ７Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：１７３．０が計算され；１７３．０が判明した。
【０２１４】
塩化メチレン（３００ｍＬ）中の粗アルコールの溶液に炭酸水素ナトリウム（４２ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（４２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、得られた混合物を撹拌し、その後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ｓａｔ．ａｑ、１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．ａｑ、１００ｍＬ）で反応を停止した。１２時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で水相を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、アルデヒド（６．２ｇ、２つのステップで８０％収率）を生じさせた。ＬＣ−ＭＳによってＣ７Ｈ８ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：１７１．０が計算され；１７１．０が判明した。
【０２１５】
ステップ３：２−クロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン
【化１８】
2016518372.tif 000019
【０２１６】
トリフルオロ酢酸（７．９ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（ＣＡＳ＃６５１７３４−５４−２、ＬａｋｅＳｔａｒ  Ｔｅｃｈ、ＬＳＰ−２１０Ｃ、Ｌｏｔ：１３２−１１０−０５：１．０７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２分間、混合物を撹拌し、その後、塩化メチレン（８．０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（メチルアミノ）−ニコチンアルデヒド（０．９７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。室温で一晩、反応混合物を撹拌し、その後、過剰トリフルオロ酢酸を除去するために真空で濃縮した。ＮａＨＣＯ３溶液によって残留物を中和した。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で水相を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、アニリン（１．３６ｇ、６８％）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１５Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３４４．１が計算され；３４４．１が判明した。
【０２１７】
ステップ４：７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９】
2016518372.tif 000020
【０２１８】
０℃でＴＨＦ（６．０ｍＬ）中のジアニリン（２０６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（７０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、０℃で得られた混合物を撹拌し、その後、炭酸ナトリウムで反応を停止した。ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で水相を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、尿素（１９０ｍｇ、９０％）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１６Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３７０．１が計算され；３７０．１が判明した。
【０２１９】
ステップ５：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２０】
2016518372.tif 000021
【０２２０】
１００℃で１２時間、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の４−メトキシベンジルアミン（２．６５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、アニリンが生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４７１．２が計算され；４７１．２が判明した。
【０２２１】
ステップ６：７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２１】
2016518372.tif 000022
【０２２２】
８５℃で３時間、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱し、その後、真空で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で水相を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、アニリン（０．５５ｇ、６７％）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３５１．１が計算され；３５１．１が判明した。
【０２２３】
ステップ７：７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２２】
2016518372.tif 000023
【０２２４】
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、得られた混合物を撹拌し、その後、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、ブロミドが生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１６Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４２９．１が計算され；４２９．１が判明した。
【０２２５】
ステップ８：７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中の７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３４．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＺｎＭｅ２（トルエン、０．１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ中の２．０Ｍ溶液、）を添加した。１時間、１１０℃で、得られた混合物を撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製し、そのＴＦＡ塩として生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３６５．１が計算され；３６５．１が判明した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７３（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【０２２６】
実施例２
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２３】
2016518372.tif 000024
【０２２７】
ジメチル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号２２０８０９）を用いて実施例１に記載した同じ方法によって、この化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３７９．１が計算され；３７９．１が判明した。
【０２２８】
実施例３
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル
【化２４】
2016518372.tif 000025
【０２２９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（８．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間、１８０℃で、得られた混合物を撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製し、生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３７６．１が計算され；３７６．１が判明した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．５３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【０２３０】
実施例４
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−エトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２５】
2016518372.tif 000026
【０２３１】
エタノール（１．０ｍＬ）中の７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）の溶液に銅（１０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１０．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。１５０℃で３時間、得られた混合物を加熱し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳによってＣ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３９５．１が計算され；３９５．１が判明した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３４ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３２】
実施例５
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（２−メトキシエトキシ）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２６】
2016518372.tif 000027
【０２３３】
エタノールの代わりに２−メトキシエタノールを用いて実施例４に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４２４．２が計算され；４２４．１が判明した。
【０２３４】
実施例６
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２７】
2016518372.tif 000028
【０２３５】
エタノールの代わりに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（Ｏａｋｗｏｏｄから購入した、カタログ番号０２１２９０）を用いて実施例４に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４９３．２が計算され；４９３．２が判明した。
【０２３６】
実施例７
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−フェノキシ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２８】
2016518372.tif 000029
【０２３７】
エタノールの代わりにフェノールを用いて実施例４に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４４３．１が計算され；４４３．１が判明した。
【０２３８】
実施例８
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２９】
2016518372.tif 000030
【０２３９】
１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）／水（０．１５ｍＬ）中に７−アミノ−８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップ７：９．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（６．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号５９５３１４）の溶液に炭酸カリウム（８．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間、１１０℃で、得られた混合物を撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製し、そのＴＦＡ塩として生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４３１．２が計算され；４３１．１が判明した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、２．６７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【０２４０】
実施例９
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2016518372.tif 000031
【０２４１】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから購入した、カタログ番号ＢＢ−８８１７）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４４３．２が計算され；４４３．１が判明した。
【０２４２】
実施例１０
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１】
2016518372.tif 000032
【０２４３】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｓｙｎｔｅｃｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎから購入した、カタログ番号ＢＨ−３０１２）の代わりに２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノールを用いて実施例８に記載した同じ方法によって、この化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４６１．２が計算され；４６１．２が判明した。
【０２４４】
実施例１１
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３２】
2016518372.tif 000033
【０２４５】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに｛１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから購入した、カタログ番号ＢＢ−６００７）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。反応の完了後、ＴＦＡ（４ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：５００．２が計算され；５００．１が判明した。
【０２４６】
実施例１２
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３３】
2016518372.tif 000034
【０２４７】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号５２５０５７）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４１７．１が計算され；４１７．１が判明した。
【０２４８】
実施例１３
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３４】
2016518372.tif 000035
【０２４９】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅＣｏｒｐ．から購入した、カタログ番号４００３２１３）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４３１．２が計算され；４３１．１が判明した。
【０２５０】
実施例１４
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３５】
2016518372.tif 000036
【０２５１】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりにフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号２０００９）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４２７．２が計算され；４２７．１が判明した。
【０２５２】
実施例１５
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2016518372.tif 000037
【０２５３】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−フルオロフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号４１７５５６）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４４５．１が計算され；４４５．１が判明した。
【０２５４】
実施例１６
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３７】
2016518372.tif 000038
【０２５５】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−ピリジルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号５１２１２５）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４２８．１が計算され；４２８．１が判明した。
【０２５６】
実施例１７
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３８】
2016518372.tif 000039
【０２５７】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ピリジルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号６３４４９２）を用いて実施例８に記載した同じ方法によってこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４２８．１が計算され；４２８．１が判明した。
【０２５８】
実施例１８
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３９】
2016518372.tif 000040
【０２５９】
実施例２に記載した同じ方法によって（Ｅ）−２−フェニルビニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号４７３７９０）とブロミド（実施例１、ステップ７）の鈴木カップリングによりこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４５３．２が計算され；４５３．１が判明した。
【０２６０】
実施例１９
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−フェニルエチル−３，４−ジヒドロピリド−［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化４０】
2016518372.tif 000041
【０２６１】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ）の溶液にチャコール（１０．０ｍｇ）上でパラジウムを添加した。Ｈ２雰囲気下で２時間反応を継続させ、その後、それを濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４５５．２が計算され；４５５．１が判明した。
【０２６２】
実施例２０
７−アミノ−８−ベンジル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化４１】
2016518372.tif 000042
【０２６３】
実施例２に記載した同じ方法によって、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｒｋから購入した、カタログ番号ＡＫ−２３８８１）とブロミド（実施例１、ステップ７）の鈴木カップリングによりこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４４１．１が計算され；４４１．１が判明した。
【０２６４】
実施例２１
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化４２】
2016518372.tif 000043
【０２６５】
実施例２に記載した同じ方法によって、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した、カタログ番号７２１３５２）とブロミド（実施例１、ステップ７）の鈴木カップリングによりこの化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳによってＣ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４３３．２が計算され；４３３．１が判明した。
【０２６６】
実施例２２
６−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン
【化４３】
2016518372.tif 000044
【０２６７】
ステップ１  ６−クロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン
【化４４】
2016518372.tif 000045
【０２６８】
連続的に室温で、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）中の６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（Ａｎｉｃｈｅｍから、ｃａｔ＃ＮＣ１４８５、２５０．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を撹拌したスラリーに、炭酸カリウム（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７７．９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２．１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、及び３，５−ジメトキシブロモベンゼン（４４６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、９０℃でＮ２の雰囲気下で得られた混合物を加熱した。１５時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。ＭｇＳＯ４上で混合した有機層を乾燥させ、その後、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ＤＣＭ中に０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（１２０ｍｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３１９．１が計算され；３１９．１が判明した。
【０２６９】
ステップ２  ６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン
【化４５】
2016518372.tif 000046
【０２７０】
連続的に室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１０９．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応混合物の反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。ＭｇＳＯ４上で混合した有機層を乾燥させ、その後、濃縮し、精製なしで直接次のステップで用いられる粗生成物（１１０ｍｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３４７．１が計算され；３４７．１が判明した。
【０２７１】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチル［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート
【化４６】
2016518372.tif 000047
【０２７２】
９０℃でＮ２の雰囲気下で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルカルバメート（４０．５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９３．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を撹拌した混合物を加熱した。１２時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。ＭｇＳＯ４上で混合した有機層を乾燥させ、その後、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ＤＣＭ中に０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（２２ｍｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４２８．２が計算され；４２８．２が判明した。
【０２７３】
ステップ４  ６−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン
０℃でアセトニトリル（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル］カルバメート（２２．０ｍｇ、０．０５１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（５４．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、室温まで得られた混合物を温めた。３時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。ＭｇＳＯ４上で混合した有機層を乾燥させ、乾燥状態まで濃縮し、その後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）／メチレンクロリド（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解した。１時間後に、減圧下で揮発物を除去し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶離する、３０ｍＬ／分の流量率で）で残留物を精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（２．０ｍｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３６４．１が計算され；３６４．２が判明した。
【０２７４】
実施例２３
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
【化４７】
2016518372.tif 000048
【０２７５】
ステップ１：４，６−ジクロロニコチンアルデヒド
【化４８】
2016518372.tif 000049
【０２７６】
−７８℃で、塩化メチレン（１００．０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−カルベトキシピリジン（ＡｒｋＰｈａｒｍ、ｃａｔ＃ＡＫ−２５９３３：１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に塩化メチレン（５０．０ｍＬ、１．０Ｍ、５０．０ｍｍｏｌ）中にジイソブチルアルミニウム水素化の溶液を滴下添加した。２時間後に、ロッシェル塩の飽和溶液で反応を停止した。１２時間撹拌後、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で水溶液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で混合した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、さらに精製しないで次のステップに用いられる粗アルデヒド（７．５１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ６Ｈ４Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚが計算され：１７６．０；１７６．０が判明した。
【０２７７】
ステップ２：Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
【化４９】
2016518372.tif 000050
【０２７８】
室温で、塩化メチレン（６０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（ＣＡＳ＃６５１７３４−５４−２、ＬａｋｅＳｔａｒＴｅｃｈ、ＬＳＰ−２１０Ｃ、Ｌｏｔ：１３２−１１０−０５：９．０３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（８．００ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１時間後に、真空で揮発物を除去し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で得られた混合物を抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ヘキサン中に０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（１５．０ｇ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３４９．０が計算され；３４９．１が判明した。
【０２７９】
ステップ３：エチル３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート
【化５０】
2016518372.tif 000051
【０２８０】
室温で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（３．５０ｇ、１０．０．ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＮａＨ（鉱油中に６０％ｗ／ｗ、４２１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、エチルマロニルクロリド（１．９２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらに１時間後に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ヘキサン中に０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（４．２０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４６３．１が計算され；４６３．１が判明した。
【０２８１】
ステップ４：６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート
【化５１】
2016518372.tif 000052
【０２８２】
室温でＤＭＦ（１５．ｍＬ）中にエチル３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（１．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＮａＨ（鉱油中に６０％ｗ／ｗ、３３７ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、１１０℃まで得られた混合物を温めた。５時間後に、室温まで反応混合物を冷却し、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物を形成した。濾過後、真空で固体を乾燥させ、さらに精製しないで次のステップに用いられる粗環化生成物（０．９５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４２７．１が計算され；４２７．０が判明した。
【０２８３】
ステップ５：６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン
【化５２】
2016518372.tif 000053
【０２８４】
室温で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に水素クロリド（ジオキサン中に４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃まで得られた混合物を温めた。１００℃で４時間撹拌後、周囲温度まで反応混合物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応を停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ＤＣＭ中に０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（０．７５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１６Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３５５．１が計算され；３５５．１が判明した。
【０２８５】
ステップ６：６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
【化５３】
2016518372.tif 000054
【０２８６】
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に連続的に炭酸セシウム（３．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロ−エタン（７０１μＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応混合物の反応を停止し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で残留物を精製し（ヘキサン中に０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離する）、所望の生成物（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）が生じた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１８Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３８１．１が計算され；３８１．１が判明した。
【０２８７】
ステップ７：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
室温で、１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中の６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（２５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）及び２−モルホリノエタンアミン（２１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に連続的にジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ＃７１８７４２：７０．５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２９．５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で得られた混合物をパージし、その後、１１０℃まで加熱した。１１０℃で４５分間撹拌後、周囲温度まで反応混合物を冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶離する、６０ｍＬ／分の流量率で）で精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（１５０ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：４７５．２が計算され；４７５．２が判明した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｂｒ、４Ｈ）、３．６５（ｂｒ、２Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ、６Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４．０Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８８】
実施例２４
６’−アミノ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化５４】
2016518372.tif 000055
【０２８９】
室温で、トルエン（５ｍＬ）中の６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（実施例２３、ステップ６：２４８ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（１６４μＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に連続的に（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４０．６ｍｇ、０．０６５１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３．９ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で得られた混合物をパージし、９０℃まで加熱した。２時間９０℃で撹拌後、周囲温度まで反応混合物を冷却し、真空で揮発物を除去した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に残留物を溶解し、その後、水中塩化水素の溶液（１．０Ｍ、６５０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶離する、６０ｍＬ／分の流量率で）で残留物を精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（２０２ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３６２．１が計算され；３６２．１が判明した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９０】
実施例２５
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（メチルアミノ）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
【化５５】
2016518372.tif 000056
【０２９１】
室温で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（実施例２３、ステップ６：９０．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルカルバメート（８９．５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に連続的にジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ｃａｔ＃７１８７４２：２４．４ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２．４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（１０．２ｍｇ、０．０４５５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で得られた混合物をパージし、９０℃まで加熱した。４５分９０℃で撹拌後、周囲温度まで反応混合物を冷却し、真空で揮発物を除去した。ＤＣＭ（１ｍＬ）に残留物を溶解し、その後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配で溶離する、６０ｍＬ／分の流量率で）で粗原料を精製し、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（３２ｍｇ）が得られた。ＬＣ−ＭＳによってＣ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ：３７６．１が計算され；３７６．２が判明した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、）、２．９０（ｓ、３Ｈ）１．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、５．０Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９２】
実施例２６
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
【化５６】
2016518372.tif 000057
【０２９３】
２−モルホリノエタンアミンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４６．２が計算され；４４６．２が判明した。
【０２９４】
実施例２７
【０２９５】
（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化５７】
2016518372.tif 000058
【０２９６】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２０．２が計算され；４２０．２が判明した。
【０２９７】
実施例２８
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化５８】
2016518372.tif 000059
【０２９８】
２−モルホリノエタンアミンの代わりにピリジン−２−イルメタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５３．２が計算され；４５３．２が判明した。
【０２９９】
実施例２９
【０３００】
（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化５９】
2016518372.tif 000060
【０３０１】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３２．２が計算され；：４３２．２が判明した。
【０３０２】
実施例３０
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化６０】
2016518372.tif 000061
【０３０３】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８８．２が計算され；４８８．２が判明した。
【０３０４】
実施例３１
メチル２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イルカルバメート
【化６１】
2016518372.tif 000062
【０３０５】
２−モルホリノエタンアミンの代わりにメチルカルバメートで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２０．１が計算され；４２０．１が判明した。
【０３０６】
実施例３２
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−３−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化６２】
2016518372.tif 000063
【０３０７】
２−モルホリノエタンアミンの代わりにピリジン−３−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３９．２が計算され；４３９．２が判明した。
【０３０８】
実施例３３
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−フルオロフェニルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化６３】
2016518372.tif 000064
【０３０９】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに３−フルオロアニリンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２が計算され；４５６．２が判明した。
【０３１０】
実施例３４
６’−（シクロペンチルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化６４】
2016518372.tif 000065
【０３１１】
２−モルホリノエタンアミンの代わりにシクロペンタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３０．２が計算され；４３０．２が判明した。
【０３１２】
実施例３５
（Ｓ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化６５】
2016518372.tif 000066
【０３１３】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４６．２が計算され；４４６．２が判明した。
【０３１４】
実施例３６
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化６６】
2016518372.tif 000067
【０３１５】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．２が計算され；４４２．２が判明した。
【０３１６】
実施例３７
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化６７】
2016518372.tif 000068
【０３１７】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２が計算され；４５６．２が判明した。
【０３１８】
実施例３８
【０３１９】
（Ｒ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−フェニルエチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化６８】
2016518372.tif 000069
【０３２０】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６６．２が計算され；４６６．２が判明した。
【０３２１】
実施例３９
６’−（シクロヘキシルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化６９】
2016518372.tif 000070
【０３２２】
２−モルホリノエタンアミンの代わりにシクロヘキサンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４４．２が計算され；４４４．２が判明した。
【０３２３】
実施例４０
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化７０】
2016518372.tif 000071
【０３２４】
２−モルホリノエタンアミンの代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサノールで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６０．２が計算され；４６０．２が判明した。
【０３２５】
実施例４１
６’−（シクロプロピルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化７１】
2016518372.tif 000072
【０３２６】
２−モルホリノエタンアミンの代わりにシクロプロパンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０２．２が計算され；４０２．２が判明した。
【０３２７】
実施例４２
６’−（シクロブチルアミノ）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化７２】
2016518372.tif 000073
【０３２８】
２−モルホリノエタンアミンの代わりにシクロブチルアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１６．２が計算され；４１６．２が判明した。
【０３２９】
実施例４３
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化７３】
2016518372.tif 000074
【０３３０】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに３，３−ジフルオロシクロブタンアミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５２．２が計算され；４５２．２が判明した。
【０３３１】
実施例４４
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化７４】
2016518372.tif 000075
【０３３２】
２−モルホリノエタンアミンの代わりに１−メチルピペリジン−４−アミンで実施例２３、ステップ７に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５９．２が計算され；４５９．２が判明した。
【０３３３】
実施例４５
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化７５】
2016518372.tif 000076
【０３３４】
ステップ１：（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノール
【化７６】
2016518372.tif 000077
【０３３５】
−７８℃で塩化メチレン（３０ｍＬ）中にエチル４，６−ジクロロ−５−メチルニコチネート（１．７５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ、ｃａｔ＃ＡＫ１２１７９５）を撹拌した溶液にジイソブチルアルミニウム水素化（トルエン中１．０Ｍ、１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で２時間、得られた混合物を撹拌し、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応を停止した。室温まで混合物を温め、その後、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中にＭｅＯＨ（０〜５％）で溶離して、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物（０．８０ｇ、５６％）が生じた。ＬＣＭＳによってＣ７Ｈ８Ｃｌ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１９２．０が計算され；１９２．０が判明した。
【０３３６】
ステップ２：Ｎ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
【化７７】
2016518372.tif 000078
【０３３７】
０℃で、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノール（０．８０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．４２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで得られた混合物を温め、２時間撹拌し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応を停止した。ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で混合物を抽出した。ブラインで混合した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ）に残留物を溶解し、その後、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（０．７９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩、混合物を撹拌した。室温まで反応混合物を冷却し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応を停止し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。ヘキサン中に酢酸エチル（０〜２５％）で溶離して、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物（１．５ｇ、９９％）が生じた。ＬＣＭＳによってＣ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６３．０が計算され；３６３．０が判明した。
【０３３８】
ステップ３：４−クロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリジン−２−アミン
【化７８】
2016518372.tif 000079
【０３３９】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ベンゼンメタンアミン、４−メトキシ−（１．１ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０９３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、その後、１５０℃までを加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、濾過及び減圧下で濃縮した。ヘキサン中に酢酸エチル（０〜２５％）で溶離して、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、所望の生成物（１．０ｇ、５２％）が生じた。ＬＣＭＳによってＣ２３Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６４．２が計算され；４６４．１が判明した。
【０３４０】
ステップ４：５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリジン−２，４−ジアミン
【化７９】
2016518372.tif 000080
【０３４１】
１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリジン−２−アミン（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．６ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．４ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に２−フルオロアニリン（１１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素で得られた混合物をパージしその後、１５０℃までを加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、濾過及び減圧下で濃縮した。さらに精製しないで次のステップに残留物を用いた。ＬＣＭＳによってＣ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３９．２が計算され；５３９．２が判明した。
【０３４２】
ステップ５：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−７−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−８−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８０】
2016518372.tif 000081
【０３４３】
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中にステップ４からの粗生成物及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間得られた混合物を撹拌し、その後、２ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。３０℃で１時間混合物を撹拌し、その後、室温まで冷却し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ブラインで混合した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。さらに精製しないで次のステップに残留物を用いた。ＬＣＭＳによってＣ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５６５．２が計算され；５６５．２が判明した。
【０３４４】
ステップ６：７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−メチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１ｍＬのＴＦＡにステップ５からの粗生成物を溶解し、８５℃で３時間反応混合物を撹拌した。室温まで混合物を冷却し、真空で濃縮した。アセトニトリルに残留物を溶解し、その後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物が生じた。ＬＣＭＳによってＣ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４５．１が計算され；４４５．２が判明した。
【０３４５】
実施例４６
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８１】
2016518372.tif 000082
【０３４６】
ステップ４の２−フルオロアニリンの代わりに２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ｃａｔ＃ＯＲ−５１０３）で実施例４５に記載した手順に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３３．２が計算され；４３３．２が判明した。
【０３４７】
実施例４７
７−アミノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−メチル−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８２】
2016518372.tif 000083
【０３４８】
ステップ４の２−フルオロアニリンの代わりに１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンヒドロクロリド（Ｊ＆Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ、Ｃａｔ＃６８Ｒ０１６６）で実施例４５に記載した手順に類似の手順を用いてこの化合物を調製した。ＬＣＭＳによってＣ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４５．２が計算され；４４５．１が判明した。
【０３４９】
実施例４８
メチル［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］カルバメート
【化８３】
2016518372.tif 000084
【０３５０】
ステップ１：［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイルクロリド
【化８４】
2016518372.tif 000085
【０３５１】
０℃で、塩化メチレン（３０ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（実施例４５、ステップ２：１．２５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（０．６１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（８４０μＬ、１０．ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間、反応混合物を撹拌し、その後、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。その後、塩化メチレンで水溶液を抽出した。水、ブラインで、混合した有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮し、さらに精製しないで次のステップに用いられる所望の生成物（１．４５ｇ、９９％）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ１６Ｈ１４Ｃｌ３Ｆ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２５．０が計算され；４２５．０が判明した。
【０３５２】
ステップ２：Ｎ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−メチル尿素
【化８５】
2016518372.tif 000086
【０３５３】
塩化メチレン（６ｍＬ）中の［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイルクロリド（１．４５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間、得られた混合物を撹拌し、その後、濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を精製し、所望の生成物（１．３５ｇ、９４％）が得られた。ＬＣＭＳによってＣ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２０．１が計算され；４２０．０が判明した。
【０３５４】
ステップ３：７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，８−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
2016518372.tif 000087
【０３５５】
１１０℃で、一晩、反応バイアルでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−メチル尿素（０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。室温まで冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で混合物反応を停止し、酢酸エチルで抽出し臣芀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ럦袐臣龁諦몇觧銂듦蒵臣膀臣꺁뻥膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꞁ껦馕觧銂닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯閼볯螽胣鞼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꎼ뷯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯鎼볯钼볯醼臣ꒈ飦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯鞼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰〰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꮃ苣뎃볯钼뷯겼볯궸臣鞼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼볯颼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼뷯趽뷯貽볯膀菣뎃苣閃苣躃菣ꒂ菣뎃볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯銈볯貼볯馀裢鎃菣閃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣閼裥鎖ꫧꂴ臣醃菣뢂臣龁胣馼볯莄臣銼駦鎖胣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣鶁臣貾胣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꞁ껦馕觧銂닧붣臣膀룤鎖铧邈觧袼볯醼볯趽뷯覼臣鞾苣貂臣芀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼룤ꮁ룤鎖铧邈觧銂뫦ꎧ臣膀臣꺁뻥膀ꇥ隌냦ꂴ볯뒰臣醼볯膀볯躼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣鎼駦鎖胣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣鶁臣貾胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯閼볯趽뷯覼臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯鎼볯閼볯醼臣袨껧閁苣鮼볯隼볯躼볯貁裥躘臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼菣膃菣뮼볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼룤ꮁ볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣꾂菣궃鿨뢅菣膃菣袼볯颼볎볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볯캐겼胣醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ룤ꦙ胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣鶁臣貾胣莿룧鞁臣芀胩뢛볯낼볯ꎼ볯邽볯鶼볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣袂臣ꚁ껦馕觧銂닧붣臣膀볯ꚼ볯ꦡ臣鞁臣肉鳦꺁铧邈觧貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯钼볯鎼볯醼臣ꒈ飦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯钽胣ꪼ볯颼볯銼볯骽胣醼볯覼胣钼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣隼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯邽뷯趽胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤钼볯㲙牢ਾ†볯銈苣龃菣銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰〰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閼裢鮃菣龃菣讃苣膃菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰㤰㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 蒂뗦ꞁ볯芙雩膀菣궃菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣鎼볯躼뷯趽뷯貽볯誏臣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊂ苣蚃菣袃볯钼볯邼뷯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂諥놆臣龁胣鶁臣貾胣꒮룦뺁臣鶁苣銂蛥뒍臣膀뿦꺸臣膀臣覂臣뺲ꏨ鞁臣蒁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ铧蒁苣貂苣袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣螃菣覼菣궃菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽볯貁뻥覂苣龁胣馼볯莄臣膀ꇥ隌菣릂菣ꪃ菣袼볯邼뷯膀볯隼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯螽胣隼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯醼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꪃ菣뎃볯麃菣躃菣袃菣ꮃ볯銼볯邼뷯膀볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣뒻룤뮷諥鞁臣芀볯閼蓢ꞁ볯ꖗ雩膀뻥覂苣龁럦袐觧銂鋦貋臣膀臣꺁뻥膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀껥ꦸ臣醼駦鎖胣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣鶁臣貾胣뒰볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣꒮룦ꞁ臣覂臣醼駦鎖胣랷郥ꦉ苣릒详鞁臣芀ꇥ隌菣膃菣뎃臣랷郥ꦉ苣붊蟥鞁臣芀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ럦袐臣龁鳦龩뇥銂듦蒵臣膀臣꺁뻥膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꞁ껦馕觧銂닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯醼볯钼볯螽胣钼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯鎼볯骼듎볯邼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼뷯邽뷯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯銼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯銈뷯뮼볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯讃苣膃菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰㤰㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꒮룦ꞁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯膀볯邼뷯趽뷯貽볯궸臣誃菣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ苣뮂菣궂苣鲃菣较苣覃菣ꒂ菣袼볯躼볯螽胣閼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁꇥ隌菣膃菣뎃볯銼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꊂ菣ꪃ菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣閼裥鎖껥ꦸ臣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣鶁臣貾胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼뷯겼볯궸臣銼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꮃ菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯邼볯閼볯螽胣銼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣醼駦鎖胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣궸鋥鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ諦몇臣龁胣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣랷郥鞁臣覜ꧦ꒱苣鞴뗦鞁胣鶁臣貾胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯鞼뷯膀볯鎼볯覼臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯鎼볯钼볯邼臣袨껧閁苣鮼볯鞼볯躼볯貁裥躘臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣꾂菣ꪃ菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰㤰㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 邼蓢ꞁ胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼뷯겼볯궸臣銼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯銈뷯뮼볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ뷯銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯颼볯邼뷯螽胣銼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣袃菣鮃苣늂菣袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣骶臣ꚁ菣ꪃ苣뎃볯閼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯莄臣醼駦鎖胣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣鶁臣貾胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ룥袇臣膀볯꺼†볯ꎼ뷯뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣鶁臣貾胣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ럦袐觧銂諦몇臣龁胣뒰迥뎁菣ꦃ苣뎃臣膀럦袐臣龁鳦龩뇥銂듦蒵臣膀臣꺁뻥膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣閁苣ꮁ닧붣臣ꪁ臣ꞁ곦꺁苣蚃菣鞃臣ꢔ臣覂苣讂触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯颼볯螽胣颼볯薼볯貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯钼볯閼볯颼臣ꒈ飦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯꺼胢銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢꺼裢뮼볯钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰㤰㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼룤꺁볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣꾂菣ꪃ菣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣ꊂ菣뎃볯颼볯馼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯캐겼胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩膀뻥覂苣龁뫦늶苣릒详鞁胣鶁臣貾胣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣醼볯₮ꢼ볯貽냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣隃菣ꒂ菣ꞁ鳦龩뇥銂듦蒵臣膀臣꺁뻥膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣芀臣覂臣뺲ꏨ鞁臣蒁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ껦馕觧銂铧蒁臣芀볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯钼볯醼볯醼臣袨껧閁苣鮼볯鞼볯躼볯貁裥躘臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈苣궃菣銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰〰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼룤꺁苣蚃菣鞃볯讁苣꺁닧龔裦ꦉ迥뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧覽苣ꂊ蛧鞁胣肸駦膀苩膵臣鮁胣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀臣꺁뻥膀볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀臣꺁뻥膀뿦꺸臣龁胣閁苣ꮁ닧붣臣ꪁ臣ꞁ곦꺁苣蚃菣鞃臣议闧ꦉ苣ꢔ臣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꎼ뷯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯钼볯钼볯鞼臣ꒈ飦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼볯醼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼苣閃苣讃菣ꆃ菣것菣覼裢ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰㤰㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 袃菣ꢂ菣袼볯趽볯覼룤ꮁ苣蚃菣鞃볯讁苣꺁닧龔裦ꦉ胣鎃苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯늼볯銈볯讼볯銈볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯銈볯貼볯馀裢鎃菣閃菣ꮃ볯閼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣袼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣뎃苣閃苣躃菣ꒂ菣뎃볯銼볯躼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂鳧목臣鞁胣鶁臣貾胣銪듧銂藥ꮡ臣龁胣馼볯莄臣ꞁ뻥覂苣龁럦袐觧銂諥놆臣膀볯芙雩膀鋦貋臣龁胣꒮룦뺁臣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣鶁臣貾胣뒰臣貸蟩鞁胣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀럦袐臣龁諦몇觧銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣鶁臣貾胣莿룧鞁臣芀볯鲀볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣ꞁ뫦ꊛ臣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꞁ껦馕觧銂닧붣臣膀믩늉鯥鎽臣鞁臣肉鳦꺁铧邈觧袼볯鎼뷯螽볯貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯閼볯邼볯邼臣ꒈ飦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鞼볯鞼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼臣릂菣莃菣隼臣覂臣龔裦ꦉ苣뚺꟨鞁胣鶁臣貾胣뒰룤醼볯邼볯ꦡ賥뒰듧袼볯躼볯隼뷯겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣銼駦鎖胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣鶁臣貾胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯銼胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯뒼볯ꆼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ触鮜臣龔裦ꦉ臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯钼볯隼볯銼臣袨껧閁苣鮼볯醼볯躼볯貁裥躘臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤閼볯㲐牢ਾ†볯銈苣龃菣銈볯銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰㤰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼臣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣ꊂ菣뎃臣ꎻ苣誂臣랂苣궃菣뎃苣뎃苣龃菣ꞁ껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼臣龁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ臣꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯钼볯邼볯銼臣ꒈ飦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼戼㹲 鞼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼裢뮼볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰㤰㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼臣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣ꊂ菣뎃臣ꎻ苣誂臣醼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃볯ꆼ뷯钽뷯뒼뷯莽뷯膀뷯膽뷯莼볯겼볯邼볯鎼볯鎼볯ꞁ껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼臣龁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ臣꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯钼볯隼볯邼臣ꒈ飦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼戼㹲 鞼裢ꊂ菣躃裢醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰〰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯꺁苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣꺁믤辂苣ꮁ볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣ꞁ껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼臣龁触蚠臣麡볤꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ臣꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯钼볯颼볯醼臣ꒈ飦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鎼戼㹲 鞼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰㤰㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯鞼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰〱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 馼볯莄臣肸駦膀볯貼볯銈苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣꾂菣ꪃ菣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣ꮃ苣궃裢馃菣벂菣ꊂ菣뎃볯馼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯캒겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀臣꺁뻥膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣馼볯莄臣钼駦鎖胣랷郥ꦉ苣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍뻥膀럦袐觧銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꞁ껦馕觧銂닧붣臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯鎼볯趽뷯膀볯邼볯覼臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼臣袂臣ꚁ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯貽볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯钼볯閼볯醼臣袨껧閁苣鮼볯鞼볯躼볯貁裥躘臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲龮雦设볯馼胣릂菣莃菣隼胣鞼臣風볨鞁臣节臣ꢁ臣벁郥颁鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣覂臣꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣ꎁ臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯钼볯閼볯馼臣ꒈ飦鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯钼戼㹲 鞼裢ꊂ菣躃裢颼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼볯钼裢뢂菣覃菣钃菣覃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰㄰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼볯閼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯龮雦设볯膀苣蚃菣鞃볯骼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣꺼裢꾂菣궃苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣醼駦鎖胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣릒详鞁胣鶁臣貾胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뷯ꢼ볯膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦讼볯ꚼ볯覼臣袂臣ꚁ臣貂苣뺲ꏨ鞁胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ触鮜臣龔裦ꦉ臣龔臣龁胣겼볯銈볯뎼臣袂臣ꚁ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯貽볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰뷯込뷯骼볯颼볯躼볯貁꣨鞮臣貂볯鎼볯閼볯醼臣ꒈ飦鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼볯캉鞼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣銼볯覼胣鞼볯邼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽胣銼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼뷯邽뷯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯㲡牢ਾ†볯Ꞽ볯늼藩ꂴ髧ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†铧邈觧ꊽ苣鲤鿧馁苣龁苣ꮁ볯늼볯뒼룦骮苣ꢔ臣ꚁ菣鞃菣覃菣뎃藩隌苣겸껥馁苣떅듧ꊂ菣뮂苣ꞁ胣设ꓧ鞁臣隌郥ꦉ臣醊裥ꒉ諥鮊苣겸껥鞁臣芀胩骶髧ꮁ볯궼볯꾼룤ꮁ諦뚈觥銂룥袇臣膀볯颼볯銈苣Ꞃ菣鞃菣벃菣꺁苣Ꞃ菣ꮁ껥辇볯躼볯캕겼苣뮧该鞁臣芀볯Ꞽ볯늼볯ꮁ臣蒁臣꾁胣鞃菣벃菣ꮁ苣莃苣ꒂ럧鶡뛦袼볯邼뷯궼臣ꢼ볯낼볯뎼胣醼볯趽볯꺁볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯膀볯躼볯醼볯뒼뷯薽뷯躽裢銼볯膀볯趽볯꺁볯뒼볯膀뷯ꢼ볯躼볯覼룤ꮁ룥袇臣龁껥辇볯邼볎볯꺁볯Ꞽ볯늼볯떅듧袼볯覽뷯貽뷯邽뷯銽뷯覼苣뮷諥鞁胣閼胣醼볯蚈雩膀菣것苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀菣것菣袃룤ꮁ臣讁苣릁臣뺯藧袼藩ꂴ臣鞁胣誏臣醊裥ꒉ苣覜臣ꪁ臣떅듧覼苣ꮐ苣龁胣Ꚃ苣ꮃ臣ꊂ菣뮂苣ꦷꇨ늶룤ꮁ菣ꪂ菣뎃賥ꖼ볯ꖼ볯ꖼ볯ꖼ볯꒼볯ꚼ볯랼볯ꖼ菣鞃菣覃鿥ꪳ볯超裥ꪕ迥骼볯覼迥뎁볯뒼볯袼臣貂臣貂臣肜뗧莿뫥閼볯邼뷯궼迥뎁볯钼볯캐궼볯銂郥覜臣讂볯邼볎볯뚺뛦銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ苣莃苣ꒂ苣讖꟥鞁臣芀볯閼蓢ꞁ볯芙雩膀菣것菣袃苣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣醼볯캐겼볯Ꚃ苣ꮃ臣꾂苣뎃菣뚺뛦袼볯邼뷯궼菣ꪃ苣膀볯閼볯趽볯꺼뷯ꎼ뷯膀볯躼볯趽뷯込뷯겼볯뎼볯膀뷯ꢼ볯躼볯鮼볯躼볯閼뷯궼†볯閽裢鞊뷤낼볯銼볯誏臣醼볯邼뷯궼†볯낼볯銈볯钽뷯薽뷯钽뷯隽뷯蒽뷯躽臣낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽†볯膽뷯莽뷯ꚩ雨銂鳦馁苣鎼볯趽볯ꖼ볯뒼볯覼臣뮷諥ꞁ迥鲿苣芵苣覂臣龁胣蒴볯芙雩鞃菣벃菣銂맥ꆡ臣鮁胣鶁臣貾胣낼뷯薽뷯膽볯钽뷯銽菣것菣袃菣벃菣벃볯ꊼ볯Ꞽ†볯膽뷯钽뷯莽뷯覼룤ꞁ苣Ꞃ菣銂뗨뮟臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†藩ꂴ迥뎁볯뒼볯莿뫥꾁胣ꚼ볯ꚼ볯醼臣꾁臣貂臣貂胣邼볯邼볯躽볯誏臣銼볯邼볎볯膀迥뎁볯Ꞽ볯늼볯ꞁ臣鶁苣麁苣膀볯躼볯醼뷯궼迥뎁볯邼볯캐궼臣覤臣ꚁ胣覭뻤ꆝ믤许臣ꚼ볯ꚼ볯醼迥뎁볯Ꞽ볯늼볯銂룦骮臣龁胣떅듧꾁볯覽뷯貽뷯邽뷯銽뷯뺁臣꾁볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽臣覂돨ꖅ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†뷯銽뷯鎽뷯鎼苣ꢔ臣ꚁ菣벃苣銂裥邞臣龁胣꾏ꓥ뺋藩꺁苣낂菣ꒂ菣ꢔ蟩趏뿥릖꣧込臣螃菣뾂苣袐苣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뻥龁胣림볯肜냥ꒀ볯袼鳦Ꞥ胥銈鳦辰胥覼볯袼볯讼볯邼볯袼볯겼뷯螽볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銈볯覼볯銃菣뺋藩覼볯袼볯貁뿦ꚺ臣뺯闦ꞁ臣誂胣림臣趏뿥ꞁ臣讂볯芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯캑궼믤许臣隌郥ꦉ臣뮴胦ꢁ胨袁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀觥風臣風볨鞁臣ꊂ菣뮂苣ꮁ뻥ꎁ臣膀볯Ꞽ볯늼볯膀볯Ꞽ볯늼볯膀迥뎁볯Ꞽ볯늼볯蚁臣꺁볯ꒁ믤誸臣醊裥ꒉ臣芁苣ꢁ苣讁臣龁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢菣벃苣貁믤许臣ꢡ볯ꮁ迦鮾臣貂苣芀꣨랏胣讼胣꾁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯邼볯躽볯ꪜ뫦ꞁ臣讂臣ꢁ苣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯㲑牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰㄰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ醼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰㄰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤ꊼ戼㹲 ꚼ볯ꚼ볯내菨鞢껦込铧颭苣莃苣ꒂ戼㹲 龔귥螎苣莃苣ꒂ苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设臣隌郥ꦉ臣膀铧颭苣몤臣ꚁ臣讂볯Ꞽ볯늼臣鶾귥馁苣내菨꺁胣邈闩銂諦뚈臣讂菨鮊苣겸껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀껥ꢅ闩銃菣ꚼ볯ꚼ볯鎼苣뎂菣覃臣讂菣ꦃ苣龃菣銂鳦馁苣麃苣릂†菣궃볯₢ꊼ뷯込볯鎼듧麃볯꒼뷯閽뷯鎽뷯袽뷯₅뎼뷯趽뷯貽뷯躽뷯₇隽뷯躽†볯覽뷯銽뷯辽뷯螽뷯躽뷯鎽뷯薽뷯₎閽뷯蒽†볯薽뷯貽뷯閽뷯钽뷯銽뷯躽臣覂뻥龁볯꺁껥骮臣龁菣ꦃ菣릂菣Ꞃ苣랂菣뎃臣袂臣ꚁ菣袃볯Ꞽ볯늼볯銂臩낉駧뺏臣讂뗧鮏臣내菨뮳뗧銂雩몙臣龁胣颃菣ꪃ菣誏臣ꚼ볯ꚼ볯꺁귥ꢜ룤ꞁ菣궃菣ꒂ苣뎃諦鞊迥뎁ꋥ隮臣龁苣ꮁ胩骶髧ꮁ듧麃苣뢁諦鞁臣芀跥肸臣내菨꾂菣벃菣貁跥ꊛ臣貂胣ꚼ볯ꚼ볯鎼臣龩菨蒚駧뺏臣릉뻥ꖁ臣覂苣讂胣鎁臣ꊼ뷯込볯鎼裢ꚼ볯ꚼ볯鎼苣궃菣뎃臣내菨鞢껦ꊂ菣뮂苣ꮁ铧蒁苣貂胣隌郥ꦉ臣내菨鞢껦込铧颭苣醊裥馁苣붃諥ꮁ臣蒁臣鲤鿦閁苣讂胣ꊼ뷯込볯鎼裢ꚼ볯ꚼ볯鎼듧麃臣膀볯薼볯ꊼ볯膀볯邼뷯螽볯趽볯꺁菣醃菣뎃迥뎁볯躽뷯込뷯겼臣ꚼ볯ꚼ볯銂郥覜臣讂볯낼볯ꦼ볯隼볯邼ꫥꪳ臣鎼볯邼볯내菨込苣Ꞃ菣ꞁ볯隼苣Ꞃ菣膀믩늉듧麃鿥誤菣것菣袃臣ꖎ꣧閁苣讂胣내菨꾁볯邼볎볯꺁볯邼볯莿뫥銂볯閼뷯궼臣꒼볯궼볯覃菣袃臣覂臣股룦銂곦辁ꫥꪳ臣貸蟩鞁臣覼鳦芵껥辇볯邼볯캐겼볯Ꚃ苣ꮃ臣ꎀ뛧蒚臣貸蟩鞁臣隌郥ꦉ臣ꚇ郧閁苣龁胣鞼볯芙雩꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣내菨꺁볯뒼볯莿뫥銂룦骮臣讂볯薽뷯貽†볯覽뷯薽뷯ₒꞼ뷯辽볯뮙賩蚕꣦覼ꧨ겖볯낼뷯辽뷯薽뷯膽†볯辽뷯邽뷯銽뷯钽뷯辽뷯覼볯邼볯캐겼苣鶁苣麁苣꺁苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣讂胣꾌苣랷臣鞁臣貁苣銼볯蚈臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀菣것菣袃菣벃菣벃룤ꞁ駧覅苣궪苣芀駧覅ꇨ몤臣꒼볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣ꚇ郧閁苣讂꿥ꞅ苣Ꞃ菣ꮁ꿦设臣讂菣벃苣뎃菣醊裥ꮁꓥ鮏臣貂胣꾏ꓥ뺋藩꺁苣낂菣ꒂ菣ꢔ蟩趏뿥릖꣧込臣螃菣뾂苣袐苣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣ꢔ臣ꚁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣袨껧馁苣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯邼볎볯ꖻ룤꺁賥袐觧꾁듦Ꞁ臣莀臣覂苣讂胣ꮼ볯뎼裢醼볯袼ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ胣ꚼ볯ꚼ볯鎼믨Ꞻ볯膀볯뒼볯醼볯袼蛨놃駧膀볯Ꞽ볯늼볯躁觥몙迧覼胣ꮼ뷯钽뷯ꦼ볯ꦼ볯莃駧膀볯Ꞽ볯늼볯몁볤邭ꋥ薹볯膀迥뎁볯銈볯閼볯醼볯몂胣ꚼ볯ꚼ볯醼臩鶼귥鞢맥覼苣ꮐ苣꺨胣꺁藨趘黥銂ꓧ馁듧麃돧놵臣뮁臣貐臣鞢껦ꊂ菣뮂苣ꮁ铧蒁苣貂苣芀臣辁臣讁臣龮꣩ꞁ臣膀볯뒼볯ꚩ雨膀볯薽뷯貽†볯覽뷯薽뷯馼볯袼駧늌闥馨볯ꆼ볯閽뷯辽뷯鎽†볯躽뷯뎼뷯貽뷯钽뷯辽뷯ꚩ雨袼볯銽뷯趽뷯螽뷯₁ꎼ뷯銽뷯辽뷯膽뷯覽뷯躽볯貁鳦芵뿦ꚺ볯鎼볯캓螽볯趽볯꺁볯薽뷯貽†볯覽뷯薽뷯ₒꞼ뷯辽臣뒠触ꮁ럦ꂊ臣貂胣鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣誸臣钼볯邼볯隼볯邼뷯趽臣궪臣貂苣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯캕궼믤许臣隌郥ꦉ臣뮴胦ꢁ胨袁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯㲣牢ਾ†듧麃돧ꚼ볯ꚼ볯ꪃ菣뢅賥ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†볯Ꞽ볯늼菣뎃藩隌臣릉껥꺁藥ꮖ苣莃苣ꒂ苣ꢔ臣ꚁ胣ꊖ胩貁臣讂듧麃돧놵볯ꊼ뷯込볯鎼裢ꚼ볯ꚼ볯鎼胣ꮼ볯뎼裢醼볯膀볯뒼볯醼볯膀볯膽뷯辽볯ꦼ볯膀볯銈볯閼볯醼駧내菨뮳뗧誏臣ꢼ볯뚼볯ꎼ듧麃돧놵볯꺁볯Ꞽ볯늼菣뎃藩隌臣몟臣辁賥袐觧꺁諦뚈諥鲞苣閩뻤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀듧麃돧놵臣鲿臣ꚁ볯鲀볯颼駦鎖苩莅ꇨ薸볯邼볯閼볯覼迥뎁볯Ꞽ볯醼臣ꪁ臣릟鳥ꞁ듧麃苣ꊣꓩꮁ臣趁胣鶁臣貾胣醼胣钼駦鎖臣뺁臣뺁臣莿뫥꺁胥薀臣醊裥ꒉ臣ꚇ郧馁苣芀臣辁臣讁臣내菨뮳뗧膀뻤袁臣膀볯膽볯ꚼ볯銈볯Ꞽ볯늼볯誏臣ꮼ볯뎼裢醼볯ꞁ臣膀볯邼裥鎖胣颃菣ꪃ菣袼볯邼볎뷯込뷯겼볯誏臣ꚼ볯ꚼ볯袼볯邼뷯螽볯趽볯覼臣내菨銂裥肿臣讂胣钼蓢ꞁ胣鞃菣蚃苣벃苣誏臣鮃苣閃苣뾂菣벂諦뚈觥뮼볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯袼뷯ꢼ볯躼볯覼胣醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣醼볯閼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣醼볯薼苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣醼볯뒼뷯覽뷯辽뷯₎뢼裢醼볯邼胣醼뷯궼†苣ꮃ菣邃菣뢂菣뢅菣袃菣Ꚃ菣膀볯趽볯₭閃菣隌菣袃菣Ꚃ菣膀苣鞃菣膃菣뎃볯銼볎뷯込뷯겼볯膀菣ꒂ菣鞃菣뎃볯銼볎뷯込뷯겼볯膀菣鞃苣뾂菣뎃볯袼볯캒螽볯趽볯覼胣誏臣閃菣隌菣Ꞃ菣ꮃ菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯醼뷯궼볯붼苣覜臣讂뫦ꎧ럧鶡뛦ꮁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꢅ듧麃苣뎃菣꾂돨붊蟥ꦉ苣뾪ꏨ馁苣芀볯邼裥鎖胣醼볯貼볯邼볯颽뷯ꞁ臩莿裥ꊛ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ苣뎃菣꾂돨붊蟥ꦉ臣覂듧麃ꃧ螉苣随苣꒙臣膀볯ꎼ볯袼菣랂菣뎂菣뎃藩覼菣ꒂ苣궃菣것菣袃苣莃苣ꒂꧨ겖볯뒼뷯薽뷯趽뷯₏뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ蟩銂꣨讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꢂ苣뾂菣隃菣莃菣閳胣떅듧銈뗧袐藥ꮖ苣莃苣ꒂ볯ꖼ볯ꦼ볯ꆼ볯뺁臣꾁菣벃菣뮳藥ꮖ苣莃苣ꒂ볯겼뷯趽뷯躽뷯颽볯銂郥肂藥ꮖ苣莃苣ꒂ苣ꢔ臣ꚁ胣뾂菣醃苣ꪳ諦몇觧꺁볯Ꞽ볯늼迥릮뷤꺁菣뎃藩隌苣몱껥馁苣芀菣뎃藩隌볯Ꞽ볯늼볯꺁ꓦ몇臣꾁胣芸단꺁볯겼볯뎼볯궂菣袃볯閽뷯뎼뷯钽†볯ꎼ†볯閽뷯膽뷯₎낼뷯辽뷯邽뷯辽裢ꚼ볯ꚼ†볯銼뇎볯겼볯뎼볯ꊂ菣뮂苣袼볯蚼볯뮳胣龃菣ꊂ菣ꪃ苣膀菣趃苣뾂럥覼苣ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꊂ菣뮂苣ꮼ뷯钽뷯ꦼ볯ꦼ臣꾁胣莿뫥蒯鯥꺁ꧨ鎨賥袐觧銂귥ꢜ臣鮁臣膀臣龁臣颭鳥閁臣ꪁ臣ꞁ胣邼볯銼볯ꚼ볯뎼ꏨ뎶볯鎽뷯辽뷯薽鿥난볯閼볯貼볯邼볯내菨込苣Ꞃ菣込볯邼볯캐겼뷥龁苣覼臣내菨銂볯隼裢Ꚃ苣ꮃ맥閺뗧钹鿥誤닦芙菣것菣袃볯ꎼ뷯銽뷯覽뷯螽胣뎂菣讃菣낂胣讃菣벃菣벃苣麷볯ꮁ菣것菣袃臣膀볯芙雩膀볯鞼蓢ꞁ胣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯邼볯캐겼臣躽룦낼볯뎼苣뮷諥鞁臣膀苣莃苣ꒂ苣鲁귦鞁胣ꂁ뿥蚈鯩馁苣芀볯邼裥鎖胣뾹臣龁냦꺁룤ꞁ胣鞃菣蚃苣벃苣醊裥ꒉ볯ꎼ뷯貽뷯覽뷯莽뷯薽뷯膀볯閼볯閼볯钼볯覼迥뎁볯궼볯ꚼ볯뎼뷯螽뷯膽胣莼볯鞼볯銼볯覼苣覜臣讂듧麃뫦ꎧ럧鶡뛦袼뷯薽뷯貽†볯覽뷯躽뷯貽뷯躽뷯膀볯馼볯邼볯覼臣鞴뗦鞁臣내菨銂뫦ꎧ臣讂胣銈볯邼蓢ꞁ듧麃뫦ꎧ뛦銂蟥邵臣鮁胣鶁臣貾胣꒼뷯辽볯薽뷯ₔꦼ볯₣ꢼ뷯趽뷯躽†볯袽뷯鎽뷯袽뷯銈볯Ꞽ볯₦늼볯캒ꖼ볯ꦼ볯ꆼ苣莃苣ꒂ苣莃菣ꞁ苣ꪃ苣벃菣銂ꧨ鎨臣龁胣Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄邽뷯覽뷯趽볯銂铧蒁臣螃菣뾂苣蚈黦鞁臣芀迥覤该超臣랂苣ꊃ苣覃铧辇迥鲿雦讨볥ꮁ菣벃苣銂郥辂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꪃ菣뢅賥ꚼ볯ꚼ볯鎼臣鲤蟥ꮁ臣膀菣벃菣뮳藥ꮖ苣莃苣ꒂ苣讖駧鞁臣芀諦銈菣袃볯Ꞽ볯늼볯麃苣릂뷯ꆼ뷯袼볯蚼볯뮳胣莽뷯钽볯궼볯ꊼ볯隼볯醼볯銂볯閽뷯覽뷯薽뷯궼볯Ꞽ뷯貽뷯颽菣ꒂ苣궃苣閃苣ꊂ胣芽뷯膽뷯₄銽뷯螽뷯辽뷯銼볯ꮁ뗧袐臣膀跦覍諦鎽臣鞁臣ꢔ臣龁胣麃菣膃苣Ꞃ菣蒵맧릟ꓩ鞃菣벃菣ꮁ볯뒼裢醼볯銼듧麃苣ꖎ꣧鞁胣鞼볯薼黨袐臣ꞁ鿥誤臣龁胣낼볯뎼臣내菨銂듦蒵臣膀볯낼볯ꦼ볯邼볯閼볯ꚼ볯뎼臣醼볯芙雩膀ꏩ鎤臣誁臣龁胣醼볯躽뷯込뷯겼菣袃볯Ꞽ볯醼迥뎁볯邼볎뷯込뷯겼菣醃菣뎃臣醼볯蚈雩몈뿦鞁臣貾胣醼볯캐겼臣醼볯뢼뿦ꚺ臣ꎀ뛧蒚臣貸蟩鞁臣隌郥ꦉ臣醼駦鎖胣鎼볯莄臣膀볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣내菨銂蟥蚐臣龁胣躽룦낼볯뎼臣내菨銂듦蒵臣膀듧麃諦몇럧鶡뛦袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽볯ꞁ뫦ꎧ臣膀臩莿裥ꊛ臣龁胣蚈黦뺁臣銈볯邼蓢ꞁ룤蒾臣銂蟥邵臣鮁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꊂ菣뮂苣ꞁ臣膀苣莃苣ꒂ룥袇觥ꞁ볯骼볯邼臣내菨뚺꟨늶苣貸蟩鞁胣銼駦鎖胣꒮룦ꞁ菣것菣袃苣Ꞃ菣ꮂ菣誸臣馼볯銈苣Ꞃ菣閃苣ꮃ苣벃菣것菣袃臣閍跦鞊뷤銈뗧袐菣벃菣ꢁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀鳧목菣讃菣벃菣覃苣ꢔ臣ꚁ볯麛菣것菣袃苣鞴뗦鞁胣꾌苣랷臣鞁臣貁苣꒮룦ꞁ볯芙雩膀諦銈菣릂菣銈볯Ꞽ볯₦볯醼裢钼볯림볯閼볯込볯隼볯钼볯Ꚃ苣꺂菣ꪃ苣궃菣誃菣鞊뷤袼볯蚼볯뮳†뷯膽뷯莼볯ꚼ볯銼볯閼볯ꢁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀볯麛菣것菣袃苣鞴뗦馁苣芀룥袇臣龁菣鶃菣뾂菣鞊뷤膀菣꺂諦銈苣떂苣銈볯낼볯邵郥鞊뷤袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽†볯膽뷯躼볯겼볯ꊼ볯邼볯銼볯銂럦ꂊ臣膀賦誂럦鲁臣ꪁ臣覂볯邼裥鎖胣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣鎼鯥鞃菣벃菣銂듦蒵臣讂胣꒮룦ꞁ볯蚈雩膀賦誂럦鲁臣ꪁ臣覂듦蒵럧鶡뛦ꮁ菣벃菣銂蟦膿臣鮁胣鶁臣貾胣늂菣袃苣莃菣ꎂ菣낂볯閼볯邼胣醼볯閼볯邼胣ꚩ雦鎽臣誂볯邼苣馃菣袃苣낕臣讂苣蚁臣궨껥鞁臣겼뷯趽뷯躽뷯颽볯邼볯겸껥ꢙ苣궪苣芀菣벃苣꾁胣뎹鷥趛藥랼뫥袼볯ꚼ볯覼臣鞁臣ꢡ臣貂苣芀蟥蚐臣龁ꧨ首臣隌郥ꦉ臣궼볯ꦼ苣꒼볯뎼볯뺯藧꺁볯ꚼ볯ꒀ臣늉苣膀菣벃苣뎃菣醊裥銂뇦骮臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣ꢔ臣ꚁ꣨鞮臣貂苣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯캑궼믤许臣隌郥ꦉ臣뮴胦ꢁ胨袁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯㲤牢ਾ†볯Ꞽ볯늼듧麃돧랂苣誃菣뎃苣ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†볯Ꞽ볯늼臣뮴胦隌臣袂苣ꖼ뷯讽苣뎃菣꾂돨貁菣뎃藩隌臣貂苣芀볯薽뷯貽뷯馀볯銽뷯₋ꢼ볯늼볯袼鷥肸駦鎖裥ꎧ鯨覅볯ꊂ菣뮂苣袼볯覽뷯ꊼ뷯辽볯銂铧蒁臣붣胩薀臣鞃菣袃苣ꮃ臣鎾臣ꚁ뷯ꖼ뷯讽臣鲤蟥銂菣讃苣벃臣讂胣ꮼ볯뎼裢醼볯내菨貁볯躼볯閼볯ꚼ볯뎼苣覜臣讂볯낼볯ꦼ鿥난臣钼볯貼볯邼볯내菨込苣Ꞃ菣ꞁ볯隼裢Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣ꖎ꣧閁苣膀볯ꖗ雩膀ꏩ鎤臣誁臣貂苣芀鿥난苣뢐볥鞁胣내菨銂볯邼볎볯꺁볯뢼뿦ꚺ苣袼볯趽볯꺁볯뎼볯꾼菣莃菣讁苣꺁ꇨ薸苣ꂬ臣銪돨ꞁ룥袇臣龁볯肜뗧릮蟩鎼볯캐겼볯Ꚃ苣ꮃ臣ꎀ뛧蒚臣貸蟩鞁臣隌郥ꦉ臣뮲駧鞁胣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀볯邼볎볯꺁菣醃菣뎃볯醼볯邼볎뷯込뷯겼볯誏臣ꚼ볯ꚼ볯袼볯邼뷯螽볯趽볯覼苣鶁苣麁苣꺁苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ듧麃苣몈뿦鞁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀뫦ꎧ뻥膀볯颼볯銈苣Ꞃ菣궃菣鲃菣ꖃ菣ꂃ菣것菣袃臣내菨붊蟥ꦉ臣ꊂ菣뎂菣袃苣뮧该鞁胣钼볎볯꺁ꓦ몇ꧨ겖苣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ껥ꦸ臣鎼駦鎖胣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ꢼ볯늼볯꺁臣膂臣궨껥鞁臣芁苣낼뷯薽뷯膽볯钽뷯銽룦骮駥誸臣鞃菣벃菣銂ꫨ肂胣馨뫦隌鯨覅ꇨ몤臣膀볯궼볯꾼臣袂臣ꚁ닦芙臣貂苣뺯藧Ꚃ苣ꮃ臣钯뻤馁苣醃菣뮂菣袃諦뚈臣覤迦閁苣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣ꢔ臣ꚁ꣨鞮臣貂苣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯캑궼믤许臣隌郥ꦉ臣뮴胦ꢁ胨袁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯㲥牢ਾ†볯ꖼ볯ꚼ볯銼苣誃菣벂苣莃苣ꒂ戼㹲銼볯莄臣醼駦鎖胣銻觨鎼볯钼苣Ꞃ菣鶃菣릂菣것菣鞃菣벃菣ꞁ볯邼볎볯떅듧꺁迥鲿臣략臣讂胣Ꚃ苣ꮃ臣꒼볯뎼볯궸臣邼볯颼볎볯꺁ꧨ鎨賥袐觧銂苧ꢜ臣鮁苣芀苣莃苣ꒂ럧鶡뛦꾁胣閼볯趽볯袃菣릂胣邽볯鞼볯閼胣邼볯邼볯薼볯鞽뷯薽뷯銈볯邼胣醼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯膀볯趽볯₭꒼볯뒼胣邼볯閼볎볯鎃苣膃菣銈꣦颭볯놼볯꒼볯낼볯Ꞽ볯림볯ꖼ볯겼볯骃菣膃菣몟돨袼藩鞈闧랏볯醼볯膀볯趽볯₭ꆼ볯낼胣誏臣邼볯醼뷯궼藩ꂴ볯궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽苣뾂菣낂闧랏볯钼裢隼볯邼볯銂郥覜臣讂胣銼볯閼뷯궼†볯ꆼ볯ꎼ볯₥뎼뷯銽뷯邽뷯膽뷯覽뷯覽뷯₎뎼뷯銽뷯貽뷯螽뷯钽볯뮙賩蚕꣦覼†볯낼볯袼볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯ꮂ苣궃苣ꪕ迥ꎼ볯醼볯邼裢醼볯邼볯誏臣钼볯閼뷯궼†볯ꆼ볯ꎼ볯₥ꖼ뷯銈볯醼볯銼볯鞊菣릂菣膃菣랂菣袼볯림볯邼볯鞊뷤袼볯薽뷯讽뷯躽볯貽뷯薽뷯ꮂ苣궃苣ꪕ迥ꆼ볯邼볯隼볯覼臣銼볯캐겼臥ꊭ럧鶡뛦袼볯邼뷯궼菣ꪃ苣膀뷯ꢼ볯鞼볯颼胣醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽胣邼볯閼뷯螽볯趽볯€ꊼ볯ꆼ胣钼볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣趏뿥銂臥ꊭ臣讂胣꒮룦ꞁ볯邼裥꺁苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣낼뷯薽뷯膽볯钽뷯銽†볯뎼菣것菣袃菣벃菣벃볯ꊼ볯Ꞽ†볯膽뷯钽뷯莽뷯覼룤ꞁ菣것菣袃苣궪苣芀볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯銂铧蒁臣覤该超臣랂苣ꊃ苣覃铧辇迥鲿雦讨볥ꮁ菣벃苣銂郥辂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣袨껧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵貁볯캑궼믤许臣隌郥ꦉ臣뮴胦ꢁ胨袁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣龁ꓥ뒛臣ꂊ臣ꚁ胣겜駧躘臣閁臣隁臣ꪁꓥ뒛臣膀觥風臣겪飦讁苣鎽ꗦ薀臣躘苣讁臣ꪁ苣芀臣꺁苣蚁臣覤鯦꾁臣꺁臣讁胣뮷믤鞁臣讫뇦薠臣蒯鯥薆臣芁苣鎁臣銂蓦뎛臣讂胣겜蟥颡臣風볨鞁臣膀藥릉꣨膀觧놨蟥颡迥뎁蟥袉觧銂郥肂迥ꞅ臣鶁苣麁苣貁藥鎽臣鞁臣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣벾臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀藩鞈ꇨ醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦⸢㈯㄰㔶㠱㜳⼲⸲㄰㔶㠱㜳䔲〫㔱㈯㄰㔶㠱㜳〲〰〰⸱灡≰㈾㄰㔶㠱㜳〲〰〰⸱灡㱰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰ㄱ㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰㄰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰ㄱ㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰㄰㌱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㠱㜳⸲楴≦㈾㄰㔶㠱㜳⸲楴쉦゠〰ㄱ㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩㸢〲㘱ㄵ㌸㈷琮晩ꃂ〰㄰㔱⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬