【手続補正書】
【提出日】平成25年4月26日(2013.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 配列番号：９、１０、１９から２３、３２および３３から選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｌ１と、
(b) (1) 配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１、
(2) 配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２、
(3) 配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３、
(4) 配列番号：１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｌ２、および、
(5) 配列番号：１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｌ３
から選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つのＨＶＲとを含んでなる、ＣＤ２２に結合する抗体。
【請求項２】
配列番号：１０のコンセンサス配列に一致するアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｌ１を含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２、及び配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体が、
（ａ）ＨＶＲ-Ｌ１が配列番号：９を含み、さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１と、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２と、配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３とを含んでなる抗体；
（ｂ）ＨＶＲ-Ｌ１が配列番号：１９を含み、さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１と、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２と、配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３とを含んでなる抗体；
（ｃ）ＨＶＲ-Ｌ１が配列番号：２０を含み、さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１と、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２と、配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３とを含んでなる抗体；
（ｄ）ＨＶＲ-Ｌ１が配列番号：２１を含み、さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１と、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２と、配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３とを含んでなる抗体；
（ｅ）ＨＶＲ-Ｌ１が配列番号：２２を含み、さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１と、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２と、配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３とを含んでなる抗体；
（ｆ）ＨＶＲ-Ｌ１が配列番号：２３を含み、さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１と、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２と、配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３とを含んでなる抗体；
（ｇ）ＨＶＲ-Ｌ１が配列番号：３２を含み、さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１と、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２と、配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３とを含んでなる抗体；
（ｈ）ＨＶＲ-Ｌ１が配列番号：３３を含み、さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１と、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２と、配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３とを含んでなる抗体；及び
（ｉ）ＨＶＲ-Ｌ１が配列番号：１０を含み、さらに、配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１と、配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２と、配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３とを含んでなる抗体
からなる群から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
抗体が、
（ａ）配列番号：１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｌ１；
（ｂ）配列番号：１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｌ２；
（ｃ）配列番号：１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｌ３；
（ｄ）配列番号：２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ１；
（ｅ）配列番号：４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ２；及び
（ｆ）配列番号：６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ-Ｈ３
を含んでなる請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
さらに、ＶＨサブグループIIIコンセンサスフレームワークおよびＶＬサブグループIコンセンサスフレームワークから選択される少なくとも１つのフレームワークを含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項７】
抗体が、配列番号：１６から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含んでなるか、又は
配列番号：１７から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含んでなるか、又は
配列番号：１８から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
抗体が、配列番号：１、３、５及び７から選択される１つ、２つ、３つ又は４つのフレームワークアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含んでなるか、又は
配列番号：８、１１、１３及び１５から選択される１つ、２つ、３つ又は４つのフレームワークアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
配列番号：１６から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含んでなり、
さらに、配列番号：１７から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含んでなるか又は配列番号：１８から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
抗体が、
配列番号：８８から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖を含んでなる抗体；
配列番号：８７から選択されるアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖を含んでなる抗体；及び
配列番号：８８のアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号：８７のアミノ酸配列を有する軽鎖を含んでなる抗体から選択される、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
配列番号：１６のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変ドメインを含んでなる、ＣＤ２２に結合する抗体。
【請求項１２】
さらに、配列番号：１７のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含んでなるか、又は配列番号：１８のアミノ酸配列に少なくとも９０％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメインを含んでなる、請求項１１に記載の抗体。
【請求項１３】
抗体が、ハイブリドーマＡＴＣＣ受託番号 ＰＴＡ−７６２１(１０Ｆ４.４.１)によって産生される抗体の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含んでなる、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
抗体が、ハイブリドーマＡＴＣＣ受託番号 ＰＴＡ−７６２０(５Ｅ８.１.８)によって産生される抗体の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含んでなる抗体。
【請求項１５】
抗体がヒト化されている、請求項１又は１１に記載の抗体。
【請求項１６】
ＣＤ２２が哺乳類のＣＤ２２である、請求項１又は１１に記載の抗体。
【請求項１７】
ＣＤ２２が齧歯目のＣＤ２２および霊長類のＣＤ２２から選択される、請求項１６に記載の抗体。
【請求項１８】
ＣＤ２２がヒトのＣＤ２２である、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
請求項１又は１１に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１９に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項２１】
請求項２０に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２２】
宿主細胞が真核細胞である、請求項２１に記載の宿主細胞。
【請求項２３】
宿主細胞がＣＨＯ細胞である、請求項２２に記載の宿主細胞。
【請求項２４】
a) 抗体をコードするポリヌクレオチドの発現に適切な条件下で請求項２１に記載の宿主細胞を培養し、b) 抗体を単離することを含んでなる、抗ＣＤ２２抗体の作製方法。
【請求項２５】
ＣＤ２２が細胞の表面に発現される、請求項１５に記載の抗体。
【請求項２６】
細胞がＢ細胞である、請求項２５に記載の抗体。
【請求項２７】
抗体が配列番号：２７のアミノ酸２２−２４０のＣＤ２２の領域内のエピトープに結合する、請求項１、５、１１又は１２に記載の抗体。
【請求項２８】
Ｂ細胞がＢ細胞増殖性疾患と関係している、請求項２６に記載の抗体。
【請求項２９】
Ｂ細胞増殖性疾患が癌である、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
Ｂ細胞増殖性疾患が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、中悪性度ＮＨＬ、再発性中悪性度ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、抵抗性ＮＨＬ、抵抗性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、線毛細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３１】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項１、５、１１又は１２に記載の抗体。
【請求項３２】
抗体がＦａｂ、Ｆａｂ'-ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ又は(Ｆａｂ')２断片から選択される抗体断片である、請求項３１に記載の抗体。
【請求項３３】
抗体がヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項３１に記載の抗体。
【請求項３４】
抗体が、ＡＴＣＣ  ＰＴＡ-７６２１(１０Ｆ４.４.１)；ＡＴＣＣ  ＰＴＡ-７６２０(５Ｅ８.１.８)；及び、配列番号：８８の重鎖配列と配列番号：８７の軽鎖配列を含む抗体から選択した抗体と同じエピトープに結合する、請求項１、５、１１又は１２に記載の抗体。
【請求項３５】
ＣＤ２２への抗体の結合に許容される条件下で請求項１又は１１に記載の抗体に生体試料を接触させ、抗体とＣＤ２２との間で複合体が形成されるかどうかを検出することを含む、生体試料中のＣＤ２２の存在を検出する方法。
【請求項３６】
生体試料がＢ細胞増殖性疾患があると疑われる患者のものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｂ細胞増殖性疾患が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、中悪性度ＮＨＬ、再発性中悪性度ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、抵抗性ＮＨＬ、抵抗性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、線毛細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項３６に記載の抗体。
【請求項３８】
細胞障害性剤に共有結合的に付着した請求項１、５、１１又は１２に記載の抗体を含んでなるイムノコンジュゲート。
【請求項３９】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位体および核酸分解酵素から選択される、請求項３８に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４０】
イムノコンジュゲートが、式Ａｂ−(Ｌ−Ｄ)ｐを有し、
(a) Ａｂが請求項１又は１１に記載の抗体であり、
(b) Ｌがリンカーであり、
(c) Ｄが薬剤成分である、請求項７８に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４１】
Ｌは、６-マレイミドカプロイル(ＭＣ)、マレイミドプロパノイル(ＭＰ)、バリン−シトルリン(ｖａｌ−ｃｉｔ)、アラニン−フェニルアラニン(ａｌａ−ｐｈｅ)、ｐ-アミノベンジルオキシカルボンイル(ＰＡＢ)、Ｎ-スクシンイミジル４(２-ピリジルチオ)ペンタノエート(ＳＰＰ)、Ｎ-スクシンイミジル４-(Ｎ-マレイミドメチル)シクロヘキサン-１カルボキシレート(ＳＭＣＣ)、及びＮ-スクシンイミジル(４-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(ＳＩＡＢ)から選択される、請求項４０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４２】
Ａｂが請求項１に記載の抗体である場合に、Ｄがアウリスタチン類およびドロスタチン類から選択される、請求項４０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４３】
Ｄが以下の式ＤＥ又はＤＦの薬剤成分であり、
2013056896.tif 000001
2013056896.tif 000002
ここにおいて、Ｒ２およびＲ６は各々メチルであり、Ｒ３およびＲ４は各々イソプロピルであり、Ｒ７はｓｅｃ-ブチルであり、各々のＲ８はＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＨおよびＨから独立して選択され、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はアリールであり、Ｚは−Ｏ−又は−ＮＨであり、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は−(ＣＨ２)２−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ３であり、そしてＲ１８は−Ｃ(Ｒ８)２−Ｃ(Ｒ８)２−アリールであり、そして、
(d) ｐはおよそ１から８まで変動する、
請求項４２に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４４】
インビトロ又はインビボの細胞殺傷活性を有する、請求項３８に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４５】
リンカーが抗体上のチオール基によって抗体に付着されるか、又はプロテアーゼによって切断されるか、又はｐ-アミノベンジルユニットを含む、請求項４０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４６】
リンカーがｖａｌ−ｃｉｔジペプチド又は６-マレイミドカプロイルを含む、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４７】
薬剤がＭＭＡＥおよびＭＭＡＦから選択される、請求項４３に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４８】
Ａｂが請求項１１の抗体である場合に、リンカー、Ｌがプロテアーゼによって切断されるか、又はｐ-アミノベンジルユニットを含む、請求項４０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項４９】
Ｌがｖａｌ−ｃｉｔジペプチドを含むか、又は６-マレイミドカプロイル(ＭＣ)を含むか、又は６-マレイミドカプロイルとｐ-アミノベンジルユニットを含む、請求項４１に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５０】
ｐ-アミノベンジルユニットがｐ-アミノベンジルオキシカルボンイル(ＰＡＢ)を含む、請求項４８に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５１】
イムノコンジュゲートが式Ａｂ−(Ｌ−ＭＭＡＥ)ｐを有し、このときＬはリンカーであり、ｐは２から５まで変動する、請求項４０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５２】
Ｌがｖａｌ−ｃｉｔ、ＭＣ、ＰＡＢ又はＭＣ−ＰＡＢを含む、請求項５１に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５３】
イムノコンジュゲートが式Ａｂ−(Ｌ−ＭＭＡＦ)ｐを有し、このときＬはリンカーであり、ｐは２から５まで変動する、請求項４０に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５４】
Ｌがｖａｌ−ｃｉｔ、ＭＣ、ＰＡＢ、又はＭＣ−ＰＡＢを含む、請求項５３に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５５】
Ｄがメイタンシノイドである、請求項５３に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５６】
ＤがＤＭ１、ＤＭ３およびＤＭ４から選択される、請求項５５に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５７】
インビトロ又はインビボの細胞殺傷活性を有する、請求項５５に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５８】
リンカーが抗体上のチオール基によって抗体に付着されるか、又は、Ｎ-スクシンイミジル４-(２-ピリジルチオ)ペンタノエート(ＳＰＰ)、Ｎ-スクシンイミジル４-(Ｎ-マレイミドメチル)シクロヘキサン-１カルボキシレート(ＳＭＣＣ)、及びＮ-スクシンイミジル(４-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(ＳＩＡＢ)から選択される、請求項５５に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項５９】
薬剤がＤＭ１である、請求項５６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項６０】
ＬがＳＰＰ又はＳＭＣＣを含む、請求項５６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項６１】
ｐが２から４であるか、又は３から４である、請求項５６に記載のイムノコンジュゲート。
【請求項６２】
請求項３８、３９又は４０に記載のイムノコンジュゲートと薬学的に許容される担体を含有してなる製薬的組成物。
【請求項６３】
Ｂ細胞増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項６２に記載の製薬的組成物の有効量の使用。
【請求項６４】
Ｂ細胞増殖性疾患が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、中悪性度ＮＨＬ、再発性中悪性度ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、抵抗性ＮＨＬ、抵抗性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、線毛細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
Ｂ細胞増殖を阻害するための医薬の製造における、請求項４０に記載のイムノコンジュゲートの使用。
【請求項６６】
Ｂ細胞増殖性疾患が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、中悪性度ＮＨＬ、再発性中悪性度ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、抵抗性ＮＨＬ、抵抗性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、線毛細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
Ｂ細胞が異種移植片である、請求項６５に記載の使用。
【請求項６８】
抗体が０．６から１．０の範囲のチオール反応値を有する一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を含むシステイン改変抗体であり、該システイン改変抗体は、親抗体の一又は複数のアミノ酸残基をシステインに置換することを含む方法によって調製される、請求項１、５、１１又は１２に記載の抗体。
【請求項６９】
システイン改変抗体が親抗体よりもチオ反応性試薬との反応性が高い、請求項６８に記載のシステイン改変抗体。
【請求項７０】
前記方法が、チオール反応試薬とシステイン改変抗体を反応させることによってシステイン改変抗体のチオール反応性を決定することを更に含み、
該システイン改変抗体が親抗体よりもチオ反応性試薬との反応性が高い、請求項６８に記載のシステイン改変抗体。
【請求項７１】
一又は複数の遊離システインアミノ酸残基が軽鎖に位置する、請求項６８のシステイン改変抗体。
【請求項７２】
抗体が共有結合で細胞障害性剤に付着したシステイン改変抗体を含むイムノコンジュゲートである、請求項６８に記載のシステイン改変抗体。
【請求項７３】
細胞障害性剤が、毒素、化学療法剤、薬剤成分、抗生物質、放射性同位体および核酸分解酵素から選択される、請求項７２に記載のシステイン改変抗体。
【請求項７４】
抗体が、キャプチャ標識、検出標識又は固体担体に共有結合して付着される、請求項６８に記載のシステイン改変抗体。
【請求項７５】
抗体がビオチンキャプチャ標識に共有結合して付着される、請求項７４に記載のシステイン改変抗体。
【請求項７６】
抗体が蛍光色素検出標識に共有結合して付着される、請求項７４に記載のシステイン改変抗体。
【請求項７７】
蛍光色素が、フルオレセインタイプ、ローダミンタイプ、ダンシル、リサミン、シアニン、フィコエリトリン、テキサスレッドおよびこれらのアナログから選択される、請求項７６に記載のシステイン改変抗体。
【請求項７８】
抗体が３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔおよび２１３Ｂｉから選択される放射性核種検出標識に共有結合して付着される、請求項７４に記載のシステイン改変抗体。
【請求項７９】
抗体がキレートリガンドによって検出標識に共有結合により付着される、請求項７４に記載のシステイン改変抗体。
【請求項８０】
キレートリガンドがＤＯＴＡ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡおよびＴＥＴＡから選択される、請求項７９に記載のシステイン改変抗体。
【請求項８１】
アルブミン結合ペプチドを含む請求項１、５、１１又は１２に記載の抗体。
【請求項８２】
アルブミン結合ペプチドが配列番号：４２から４６の中から選択される、請求項８１に記載の抗体。
【請求項８３】
抗体がさらに、カバット番号付け慣例法による軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１６８および２０５、及びＥＵ番号付け慣例法による重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５および４００から選択される一又は複数の位置にシステインを含む、請求項１、５、１１又は１２に記載の抗体。
【請求項８４】
システインが軽鎖の位置２０５にあるか、又は重鎖の位置１１８にあるか、又は重鎖の位置４００にある、請求項８３に記載の抗体。
【請求項８５】
抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、請求項８３に記載の抗体。
【請求項８６】
抗体断片である、請求項８３に記載の抗体。
【請求項８７】
抗体断片がＦａｂ断片である、請求項８６に記載の抗体。
【請求項８８】
細菌内で又はＣＨＯ細胞内で産生される、請求項８３に記載の抗体。
【請求項８９】
ＣＤ２２タンパク質を含むことが予測される試料中のＣＤ２２タンパク質の存在を決定する方法であって、請求項８４に記載の抗体に該試料を曝し、該試料中の該ＣＤ２２タンパク質への該抗体の結合を決定することを含み、このとき該タンパク質に抗体が結合した場合に該試料中の該タンパク質の存在が示される方法。
【請求項９０】
前記試料が、前記ＣＤ２２タンパク質を発現することが予測される細胞を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記細胞がＢ細胞である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
抗体が、蛍光色素、放射性同位体、ビオチン又は金属-複合体形成リガンドから選択される標識に共有結合して付着される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
請求項８３に記載の抗ＣＤ２２抗体と薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項９４】
請求項８３に記載の抗体が、アウリスタチンないしはメイタンシノイドの薬剤成分に共有結合して付着され、その結果形成される、抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項９５】
抗体(Ａｂ)とアウリスタチン又はメイタンシノイドの薬剤成分(Ｄ)とを含んでなり、このとき該システイン改変抗体はリンカー成分(Ｌ)によって一又は複数の遊離したシステインアミノ酸を介してＤに付着しており、該化合物は以下の式Ｉを有し、
2013056896.tif 000003
ｐが１、２、３又は４である、
請求項９４に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項９６】
ｐが２である、請求項９５に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項９７】
Ｌが、以下の式を有し、
2013056896.tif 000004
ここで、
Ａはシステイン改変抗体(Ａｂ)のシステインチオールに共有結合して付着されるストレッチャーユニットであり、
ａは０又は１であり、
各々のＷはそれぞれアミノ酸ユニットであり、
ｗは０から１２まで変動する整数であり、
Ｙは薬剤成分に共有結合して付着されるスペーサーユニットであり、そして、ｙは０、１又は２である、
請求項９５に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項９８】
以下の式を有し、
2013056896.tif 000005
このときＰＡＢがパラ-アミノベンジルカルバモイルであり、Ｒ１７が、(ＣＨ２)ｒ、Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル、Ｏ−(ＣＨ２)ｒ、アリーレン、(ＣＨ２)ｒ−アリーレン、−アリーレン−(ＣＨ２)ｒ−、(ＣＨ２)ｒ−(Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル)、(Ｃ３−Ｃ８カルボサイクリル)−(ＣＨ２)ｒ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロサイクリル、(ＣＨ２)ｒ−(Ｃ３−Ｃ８ヘテロサイクリル)、−(Ｃ３−Ｃ８ヘテロサイクリル)−(ＣＨ２)ｒ−、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２)ｒ−、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ−、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ−ＣＨ２−、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ−、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ−ＣＨ２−、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ−、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒ−ＣＨ２−、及び−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｒＣ(Ｏ)ＮＲｂ(ＣＨ２)ｒ−から選択される二価のラジカルであり、ＲｂがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであり、そして、ｒはそれぞれ１から１０まで変動する整数である、請求項９７に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項９９】
ＷＷがバリン−シトルリンである、請求項９７に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１００】
Ｒ１７が(ＣＨ２)５又は(ＣＨ２)２である、請求項９７に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１０１】
以下の式を有する、請求項９７に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
2013056896.tif 000006
【請求項１０２】
Ｒ１７が(ＣＨ２)５又は(ＣＨ２)２である、請求項１０１に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１０３】
以下の式を有する、請求項９７に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
2013056896.tif 000007
【請求項１０４】
ＬがＳＭＣＣ、ＳＰＰ又はＢＭＰＥＯである、請求項９５に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１０５】
Ｄが以下の構造：
2013056896.tif 000008
［ここで波線はリンカーＬへの付着部位を示す］
を有するＭＭＡＥであるか、
以下の構造：
2013056896.tif 000009
[ここで波線はリンカーＬへの付着部位を示す]
を有するＭＭＡＦであるか、又は
以下の構造：
2013056896.tif 000010
[ここで波線はリンカーＬへの付着部位を示す]
を有するＤＭ１である、請求項９５に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１０６】
親抗ＣＤ２２抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体および抗体断片から選択される、請求項９４に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１０７】
抗体断片がＦａｂ断片である、請求項９４に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１０８】
以下の構造から選択される抗体-薬剤コンジュゲート化合物であって、
2013056896.tif 000011
2013056896.tif 000012
2013056896.tif 000013
2013056896.tif 000014
2013056896.tif 000015
このときＶａｌはバリンであり、Ｃｉｔはシトルリンであり、ｐは１、２、３又は４であり、そしてＡｂは請求項８３に記載の抗ＣＤ２２抗体である、抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１０９】
アウリスタチンがＭＭＡＥ又はＭＭＡＦである、請求項９４に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１１０】
ＬがＭＣ-ｖａｌ-ｃｉｔ-ＰＡＢ又はＭＣである、請求項９５に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物。
【請求項１１１】
Ｂ細胞を検出するためのアッセイであって、
(a) 細胞を請求項９４に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物に曝し、そして、
(b) 細胞への抗体-薬剤コンジュゲート化合物の結合の程度を決定する
ことを含むアッセイ。
【請求項１１２】
細胞培養物培地中の哺乳類の癌性Ｂ細胞を請求項９４に記載の抗体-薬剤コンジュゲート化合物によって処置することを含み、それによって癌性Ｂ細胞の増殖が抑制される、細胞の増殖を抑制する方法。
【請求項１１３】
請求項９４に記載の抗体−薬剤コンジュゲート化合物と薬学的に許容可能な希釈液、担体又は賦形剤を含有してなる製薬的製剤。
【請求項１１４】
患者の癌を治療するための医薬の製造における、請求項１１３に記載の製薬的製剤の使用。
【請求項１１５】
前記医薬は細胞障害性剤と組合わせて使用される、請求項１１４に記載の使用。
【請求項１１６】
請求項１１３に記載の製薬的製剤と、
容器と、
ＣＤ２２ポリペプチドの過剰発現に特徴がある癌を治療するために化合物が用いられうることを示しているパッケージ挿入物又はラベルとを具備する製造品。
【請求項１１７】
癌が、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、中悪性度ＮＨＬ、再発性中悪性度ＮＨＬ、再発性低悪性度ＮＨＬ、抵抗性ＮＨＬ、抵抗性低悪性度ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、小リンパ球性リンパ腫、白血病、線毛細胞白血病(ＨＣＬ)、急性リンパ球性白血病(ＡＬＬ)およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項１１４に記載の使用、又は請求項１１６に記載の製造品。
【請求項１１８】
抗体-薬剤コンジュゲート化合物の作製方法であって、請求項８３に記載の抗ＣＤ２２抗体(Ａｂ)とアウリスタチン又はメイタンシノイドの薬剤成分(Ｄ)とを含んでなり、このとき抗体はリンカー成分(Ｌ)によって一又は複数の改変したシステインアミノ酸を介してＤに付着しており、該化合物は以下の式Ｉを有し、
2013056896.tif 000016
このときｐは１、２、３又は４であり、
(a) 抗体の改変したシステイン基をリンカー試薬と反応させて、抗体-リンカー中間生成物Ａｂ−Ｌを形成させる工程と、
(b) Ａｂ−Ｌを活性化された薬剤成分Ｄと反応させ、それによって抗体-薬剤コンジュゲートが形成される工程
を含んでなるか、
または、
(c) 薬剤成分の求核基をリンカー試薬と反応させて、薬剤-リンカー中間生成物Ｄ−Ｌを形成する工程と、
(d) Ｄ−Ｌを抗体の改変されたシステイン基と反応させて、それによって抗体-薬剤コンジュゲートが形成される工程
を含んでなる方法。
【請求項１１９】
さらに、チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞において抗体を発現させる工程を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
さらに、発現された抗体を還元剤にて処理する工程を含んでなる、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
還元剤がＴＣＥＰおよびＤＴＴから選択される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
さらに、還元剤にて処理した後に、発現された抗体を酸化剤で処理する工程を含んでなる、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸および空気から選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
抗体が、配列番号：８８、９２又は９３のいずれか一から選択される重鎖配列か、あるいは配列番号：８７又は９１から選択される軽鎖配列を含む、請求項８３に記載の抗体。
【請求項１２５】
抗体が、
（ａ）配列番号：８７の軽鎖配列と配列番号：９２の重鎖配列を含む抗体；
（ｂ）配列番号：８７の軽鎖配列と配列番号：９３の重鎖配列を含む抗体；及び
（ｃ）配列番号：９１の軽鎖配列と配列番号：８８の重鎖配列を含む抗体からなる群から選択される、請求項８３に記載の抗体。
【請求項１２６】
ＣＤ２２へのイムノコンジュゲートの結合に許容される条件下で細胞を請求項４０に記載のイムノコンジュゲートに暴露することを含む、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、暴露はインビトロで実施される、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
「ＶＨサブグループIIIコンセンサスフレームワーク」は、上掲のKabat等の可変重鎖サブグループIIIのアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含有する。一実施態様では、ＶＨサブグループIIIコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列のそれぞれの少なくとも一部又は全部を含む。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (FR-H1, 配列番号:1)-HVR-H1-WVRQAPGKGLEWV (FR-H2, 配列番号:3)-HVR-H2-RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (FR-H3, 配列番号:5)-HVR-H3-WGQGTLVTVSS (FR-H4, 配列番号:7)
「ＶＬサブグループIコンセンサスフレームワーク」は、Kabat等の可変軽鎖κサブグループIのアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含んでなる。一実施態様では、ＶＨサブグループIコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列のそれぞれの少なくとも一部又は全部を含む。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (FR-L1, 配列番号:8)-HVR-L1-WYQQKPGKAPKLLIY (FR-L2, 配列番号:11)-HVR-L2-GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (FR-L3, 配列番号:13)-HVR-L3-FGQGTKVEIK (FR-L4, 配列番号:15)
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
いくつかの実施態様では、本発明は、以下に図示する重鎖可変ドメインを含む抗ＣＤ２２抗体を提供する。
2013056896.tif 000017
(ＨＶＲ残基を下線で示す)。
いくつかの実施態様では、重鎖ＨＶＲおよびＦＲ配列は以下を含む。
ＨＶＲ-Ｈ１(Gly Tyr Glu Phe Ser Arg Ser Trp Met Asn、配列番号：２)
ＨＶＲ-Ｈ２(Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Lys Phe Lys Gly、配列番号：４)
ＨＶＲ-Ｈ３(Asp Gly Ser Ser Trp Asp Trp Tyr Phe Asp Val、配列番号：６)
ＦＲ-Ｈ１(Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser、配列番号：１)
ＦＲ-Ｈ２(Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val、配列番号：３)
ＦＲ-Ｈ３(Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg、配列番号：５)
ＦＲ-Ｈ４(Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser、配列番号：７)
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
いくつかの実施態様では、本発明は、以下に示す軽鎖可変ドメインを含む抗ＣＤ２２抗体を提供する。
2013056896.tif 000018
(ＨＶＲ残基を下線で示し、位置Ｎ２８を太字で示す)
又は
2013056896.tif 000019
(ＨＶＲ残基を下線で示し、位置Ｎ２８Ｖを太字で示す)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
いくつかの実施態様では、軽鎖ＨＶＲ配列は以下を含む。  
ＨＶＲ-Ｌ１(Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Phe Leu Glu、配列番号：９)
ＨＶＲ-Ｌ１(Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Val Gly Asn Thr Phe Leu Glu、配列番号：１０)
ＨＶＲ-Ｌ１(Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ala Gly Asn Thr Phe Leu Glu、配列番号：１９)
ＨＶＲ-Ｌ１(Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Gln Gly Asn Thr Phe Leu Glu、配列番号：２０)
ＨＶＲ-Ｌ１(Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ser Gly Asn Thr Phe Leu Glu、配列番号：２１)
ＨＶＲ-Ｌ１(Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asp Gly Asn Thr Phe Leu Glu、配列番号：２２)
ＨＶＲ-Ｌ１(Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ile Gly Asn Thr Phe Leu Glu、配列番号：２３)
ＨＶＲ-Ｌ１(Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ile Gly Ala Thr Phe Leu Glu、配列番号：３２)
ＨＶＲ-Ｌ１(Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ile Gly Gln Thr Phe Leu Glu、配列番号：３３)
ＨＶＲ-Ｌ２(Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser、配列番号：１２)
ＨＶＲ-Ｌ３(Phe Gln Gly Ser Gln Phe Pro Tyr Thr、配列番号：１４)。
いくつかの実施態様では、軽鎖ＦＲ配列は以下を含む。
ＦＲ-Ｌ１(Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys、配列番号：８)；
ＦＲ-Ｌ２(Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr、配列番号：１１)；
ＦＲ-Ｌ３(Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys, SEQ ID NO: 13) FR-L4 (Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg、配列番号：１３)
ＦＲ-Ｌ４(Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys、配列番号：１５)
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2013056896000001.app