(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物であって、
【化１】
0004390453.tif 000039
の残基を示し、
Ｒ４＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ＯＨ，Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ＮＨ２であり；
Ｒ２が化学式
【化２】
0004390453.tif 000040
の残基を示し、
Ｒ５＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ＣＦ３，ＣＯＯＲ９，
Ｒ６＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ＣＦ３，ＣＯＯＲ９，
Ｒ７＝アルキル（Ｃ１−Ｃ３），シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６），
Ｒ８＝アルキル（Ｃ１−Ｃ３），シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６），
Ｒ９＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），
Ｒ１０＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ベンジル
Ｒ１１＝Ｈ，ＳＯ２Ｍｅ，ＣＯ２Ｍｅであり；
Ｒ３が化学式
【化３】
0004390453.tif 000041
の残基を示し、
Ｒ１２＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），アセチルであるもの、およびその医薬的に受容可能な塩類。
【請求項２】
化学式Ｉの化合物であって、Ｒ２が
【化４】
0004390453.tif 000042
から選ばれる群を示す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が
【化５】
0004390453.tif 000043
から選ばれる群を示す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
上記化合物が
Ｎ’−ヒドロキシ−３−｛［１−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ］メチル｝ベンゼンカルボキシミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（｛２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］−１−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジノ｝メチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
イミノ［３−（｛２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］−１−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジノ｝メチル）フェニル］メタンアミニウムクロリド
Ｎ’−ヒドロキシ−３−｛［１−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ］メチル｝ベンゼンカルボシミドアミド
イミノ（３−｛［１−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（｛２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］−１−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジノ｝メチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
イミノ［３−（｛２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］−１−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジノ｝メチル）フェニル］メタンアミニウムクロリド
３−｛［１−（１−アゼパニルカルボニル）−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ」メチル｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
（３−［｛１−（１−アゼパニルカルボニル）−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ｝メチル］フェニル）（イミノ）メタンアミニウムクロリド
３−（｛１−（１−アゼパニルカルボニル）−２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］ヒドラジノ｝メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
［３−（｛１−（１−アゼパニルカルボニル）−２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］ヒドラジノ｝メチル）フェニル］（イミノ）メタンアミニウムクロリドからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に基づく化学式Ｉの化合物を含有する医薬。
【請求項６】
化学式（ＩＩ）の３−シアノベンズアルデヒド
【化６】
0004390453.tif 000044
これを、触媒下の水素化により、もしくはＮａＣＮＢＨ３により、還元させて、化学式（Ｖ）に転化させ、
【化７】
0004390453.tif 000045
これを、「ワンポット」にて、トリホスゲン、およびＲ５およびＲ６が化学式（Ｉ）と同様の意味を示す化学式（ＶＩ）のアミンと反応させ、
【化８】
0004390453.tif 000046
Ｒ２が化学式（Ｉ）と同様の意味を示す化合物（ＸＩ）とし、
【化９】
0004390453.tif 000047
化合物（ＸＩ）の保護ＢＯＣ基を室温でＨＯＡｃ中でＨＣｌ（ｇ）にて除去し、Ｒ２が化学式（Ｉ）と同様の意味を示す化合物（ＸＩＩ）を得、
【化１０】
0004390453.tif 000048
化合物（ＸＩＩ）を、芳香族スルホニルクロリドと反応させて、Ｒ２およびＲ３が化学式（Ｉ）と同様の意味を示す化合物（ＸＩＩＩ）とし、
【化１１】
0004390453.tif 000049
次いで、化学式（Ｉ）
【化１２】
0004390453.tif 000050
の化合物に転化させることを特徴とする請求項１に基づく化学式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
トロンビン、並びにフィブリン及びトロンビンの形成を阻害する薬剤の製造における請求項１の化学式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
請求項１の化学式Ｉの化合物、および医学的に受容可能な補助物質を含む医薬組成物。
【請求項９】
ヒトおよびその他の哺乳類においてトロンビンを阻害するための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトおよびその他の哺乳類の血液中のフィブリンおよびトロンビンの形成を阻害するための請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は、製薬産業の分野に属し、新規アザフェニルアラニン誘導体、これを調製する方法、およびこれを含む医薬組成物に関する。新規アザフェニルアラニン誘導体は、酵素活性（セリンプロテアーゼ）および抗凝血作用を有している。
【０００１】
〔技術上の課題〕
抗凝血活性を有し、経口あるいは非経口のどちらで投与してもよく、高度に選択的で、毒性の低い新しい医薬製品は、常に要求されている。近年、この分野では、低分子量トロンビン阻害物質がより重要なものとなってきている。
【０００２】
〔従来技術〕
セリンプロテアーゼとしてのトロンビンは、凝血作用および血栓症の発症において鍵となる酵素の一つである（Ｅｄｉｔ，Ｊ．Ｆ．；Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｐ．；Ｎｏｂｌｅ，Ｓ．；Ａｓｈｔｏｎ，Ｊ．；Ｇｏｌｉｎｏ，Ｐ．；ＭｃＮａｒｄ，Ｊ．；Ｂｕｊａ，Ｌ．Ｍ．；Ｗｉｌｌｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９，８４，１８）。
【０００３】
トロンビンのセリンプロテアーゼおよびセリンの結晶構造は知られている（Ｂｏｄｅ，Ｗ．；Ｔｕｒｋ，Ｄ．；Ｋａｒｓｈｉｋｏｖ，Ａ．Ｊ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９２，１，４２６）。
【０００４】
現在使用されている抗凝血薬剤は毒性を有し、有効性が限られていた。低分子量トロンビン阻害物質は、選択的な有効性を持つことが予想され、経口投与にて使用できる。可逆的および非可逆的トロンビン拮抗薬剤がある（Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｓ．Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ１９９５，１，４４１，Ｄａｓ，Ｊ．；Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｓ．Ｄ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３，９９９，Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｓ．Ｄ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  １９９５，６，５１１，Ｂｒｅｚｎｉｋ，Ｍ．；Ｐｅｅａｒ，Ｓ．，Ｆａｒｍ．Ｖｅｓｔｎ．１９９７，４８，５４５，Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．Ｊ．；Ｎａｙｌｏｒ−Ｏｌｓｅｎ，Ａ．Ｍ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，５，２８９，Ｒｅｗｉｎｋｅｌ，Ｊ．Ｂ．Ｍ．；Ａｄａｎｇ，Ａ．Ｅ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，１０４３，Ｗｉｌｅｙ，Ｍ．Ｒ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．Ｊ．；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９７，７，１２６５，Ｍｅｎｅａｒ，Ｋ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，５，４５７。
【０００５】
可逆的トロンビン拮抗剤の大部分は、ペプチド模倣して改変された（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ）構造Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇから得られるものである。この改変は、化学的安定性、選択性および有効性を得るためになされる。
【０００６】
日本及びアメリカ合衆国で用いられる有効成分は、アルガトロバンである（Ｋｉｋｕｍｏｔｏ，Ｒ．；Ｔａｍａｏ，Ｙ．；Ｔｅｚｕｋａ，Ｔ．；Ｔｏｎｏｍｕｒａ，Ｓ．；Ｈａｒａ，Ｈ．，Ｎｉｎｏｍｉｙａ，Ｋ．；Ｈｉｊｉｋａｔａ，Ａ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８４，２３，８５）。
【０００７】
アミジノフェニルアラニン誘導体およびアミノピリジルアラニン誘導体は選択的抗血栓症活性を有している（Ｄａｎｉｌｅｗｉｃｚ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．ＷＯ  ９５／１３２７４（１９９５））。
【０００８】
アミジノピペリジンＰ１基を、弱い塩基性２−アミノ−６−メチルピリジン構造に取り替えることで、選択的および効果的で、経口投与が可能なトロンビン阻害物質が得られている（Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，８，８１７）。
【０００９】
ＳＩ２００２５には、アザフェニルアラニンの誘導体である、トロンビン阻害物質が記載されている。
【００１０】
したがって、本発明は、この従来技術が直面している課題を克服することを目的としている。
〔実施例を含む技術上の課題の解決手段の記載〕
上記課題は、例えば請求項１により特定される化合物、および請求項６により特定される方法、同様に請求項８により特定される医薬組成物により解決される。
【００１１】
本発明は、特に、一般式（Ｉ）の新規アザフェニルアラニン誘導体およびその類似物であって、
【００１２】
【化１３】
0004390453.tif 000002
【００１３】
の残基を示し、
ここで、Ｒ４＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ＯＨ，Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ＮＨ２であり；
Ｒ２が化学式
【００１４】
【化１４】
0004390453.tif 000003
【００１５】
の残基を示し、
ここで、Ｒ５＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ＣＦ３，ＣＯＯＲ９，
Ｒ６＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ＣＦ３，ＣＯＯＲ９，
Ｒ７＝アルキル（Ｃ１−Ｃ３），シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６），
Ｒ８＝アルキル（Ｃ１−Ｃ３），シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６），
Ｒ９＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），
Ｒ１０＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），ベンジル
Ｒ１１＝Ｈ，ＳＯ２Ｍｅ，ＣＯ２Ｍｅであり；
Ｒ３が化学式
【００１６】
【化１５】
0004390453.tif 000004
【００１７】
の残基を示し、
Ｒ１２＝Ｈ，アルキル（Ｃ１−Ｃ３），アセチル
であるもの、およびその医薬的に受容可能な塩類に関する。
【００１８】
ＳＩ２００２５に記載された化合物と比べ、本発明の化合物は活性が高い。特許ＳＩ２００２５にかかる化合物ａのＫｉトロンビン（μＭ）は０．０３２であり、本発明にかかる化合物ｂのＫｉトロンビン（μＭ）は０．００５である。
【００１９】
【化１６】
0004390453.tif 000005
【００２０】
本発明は、特に一般式（Ｉ）のアザフェニルアラニン誘導体及びその類似物の調製方法にも関連している。
【００２１】
これらは、以下のように調製されるのが好ましい：
ａ）化学式（ＩＩ）の３−シアノベンズアルデヒド
【００２２】
【化１７】
0004390453.tif 000006
【００２３】
これを、触媒による水素化により、もしくはＮａＣＮＢＨ３により還元させて、化合物（Ｖ）に転化させ、
【００２４】
【化１８】
0004390453.tif 000007
【００２５】
これを、「ワンポット」反応にて、トリホスゲン、およびＲ５およびＲ６が化学式（Ｉ）と同様の意味を示す化学式（ＶＩ）のアミンと反応させ、
【００２６】
【化１９】
0004390453.tif 000008
【００２７】
Ｒ２が化学式（Ｉ）と同様の意味を示す化合物（ＸＩ）とする。
【００２８】
【化２０】
0004390453.tif 000009
【００２９】
化合物（ＸＩ）における保護ＢＯＣ基は、室温にてＨＯＡｃ中ＨＣｌ（ｇ）により除去され、Ｒ２が化学式（Ｉ）と同様の意味を示す化合物（ＸＩＩ）を得る。
【００３０】
【化２１】
0004390453.tif 000010
【００３１】
これを、芳香族スルホニルクロリドと反応させ、Ｒ２およびＲ３が化学式（Ｉ）と同様の意味を示す化合物（ＸＩＩＩ）にする。
【００３２】
【化２２】
0004390453.tif 000011
【００３３】
これは、例えばヒドロキシルアミンと、例えば−エタノールのような無水アルコールもしくは例えばＨＣｌ（ｇ）のような無機酸と、例えば、酢酸アンモニウムとを加えて、化合物（ＸＩＩＩ）を転化させることで達成でき、これにより化合物（Ｉ）を得られる。化合物（ＸＩＩＩ）がヒドロキシルアミンと無水アルコール中で反応したとき、Ｒ４はＯＨ基を意味し、化合物（ＸＩＩＩ）がＨＣｌ（ｇ）および酢酸アンモニウムと反応した後は、Ｒ４は水素を意味する。
【００３４】
特に指示がない限りは、出発の化合物は、文献に記載された方法に従って調製される；例えば、化学式ＩＶの化合物については、Ａ．Ｆａｓｓｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２０３−３２１５に記載された方法に従う。
【００３５】
本発明は、さらに化学式Ｉの化合物の、治療の活性を持つ化合物としての使用に関する。新規化合物は、好ましくはトロンビン阻害物質である。これらはトロンビンおよびフィブリン形成を阻害する。これらは、種々の血栓症の型を治療するあるいは阻止するのに有用である。種々の血栓症の型は：（ｉ）静脈血栓塞栓症は血管内に血栓が形成されることによる（静脈血栓症）もので、後天的な（長期のベット療養、手術、けが、悪性腫瘍、妊娠および産後、あるいは先天的な（自然の凝血阻害物質の欠損症）危険因子に関連し、また分離した血栓による肺動脈の閉塞あるいは塞栓（肺塞栓症）に関連している。（ｉｉ）心臓血栓塞栓症は心臓に血栓が形成されることによるもので、心不整脈、心臓弁異常、人工心臓弁、もしくは心臓病に関連し、また分離した血栓による末梢動脈の塞栓症、最も一般的には脳での塞栓症（虚血性脳卒中）に関連する。（ｉｉｉ）動脈血栓塞栓症は、動脈の潜在的なアテローム硬化の過程を原因とし、動脈を閉塞あるいは塞栓し、心筋虚血（狭心症、急性冠状動脈症候群）または心筋死細胞（心筋梗塞）、末梢動脈の閉塞あるいは塞栓（虚血性末梢動脈病）、そして上記過程の後の血管における動脈の閉塞あるいは塞栓（経腔的冠動脈形成の後の再閉塞または再狭窄、末梢血管の経皮的経腔的血管形成の後の再閉塞または再狭窄）を引き起こす。そして、（ｉｖ）数多くの状況において、（例えば、妊娠中の併合症において、転移性の（ｍｅｔａｓｔａｚｉｎｇ）悪性腫瘍において、広範囲なけがにおいて、細菌性敗血症において）血栓形成活性化により血管システムに広範囲に血栓を形成する（播種性血管内凝固症候群）。
【００３６】
本発明の化合物は、最近の心筋梗塞の血栓溶解療法と組み合わせてもよく、経皮的経腔的血管形成を受ける不安定な狭心症の患者においてはアスピリンと共に、血栓症の患者にはヘパリン誘導による血小板減少と共に、補助的療法として用いてもよい。
【００３７】
本発明の化合物は、さらに非生物的な表面（人工血管、血管ステント、人工心臓弁、人工循環システム、血液透析）と接触する凝血を防ぐために用いられてもよく、体外ではテストまたは保存のための生物サンプルの凝血を防ぐために用いてもよい。
【００３８】
本発明は、特に化学式Ｉの化合物を含む医薬組成物にも関連する。これは、注射剤として、もしくは経口処方で処方できる。この活性医薬成分は、投与の意図された形式に関して、適した標準的添加物と複合しても構わない。この医薬組成物は、標準的な手順に従って調製すればよい。上記調製品は、調節されたあるいは持続的に活性成分を放出するような方法で処方すればよい。服用量、頻度、および投与の形態は種々の要素によって決まり、また、これらは個々の活性成分およびその薬物動態的パラメータ、および患者の治療の必要性によって決まる。
【００３９】
［プロティナーゼ阻害を測定するインビトロアッセイ］
（凝血アッセイ）
トロンビン阻害物質の抗凝血作用はトロンビン時間（ＴＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）、およびプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイにより測定された。阻害物質は、正常な集められたヒト血漿に、種々の濃度の範囲で添加され、凝固は自動凝固測定器（Ｆｉｂｒｉｎｔｉｍｅｒ，Ｄａｄｅ／Ｂｅｈｒｉｎｇ）により記録した。凝血時間を２倍にする阻害物質の濃度を各アッセイにより測定した。
【００４０】
１．トロンビン時間（ＴＴ）
ａ）方法の原理
血漿サンプルでは、トロンビンがフィブリノゲンをフィブリンに転化させ、凝血が形成される。この凝血形成の時間が測定された。トロンビン時間は、フィブリン重合障害、またはトロンビン阻害物質の存在によって長くなる。
【００４１】
ｂ）試薬
トロンビン（テストトロンビン試薬、１．５ＩＵ／ｍＬ，Ｄａｄｅ／Ｂｅｈｒｉｎｇ）：凍結乾燥ウシトロンビンを、５ｍＬのＨＥＰＥＳ（２５ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ７．４）に溶かした。試薬はアッセイに先立って３７℃に温められた。
【００４２】
正常な集められた血漿：１１人の見かけ上健康な志願者から静脈血液を集め（０．１１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸ナトリウム溶液１に対し、血液９の割合）、すぐに２０００×ｇでの遠心を、４℃で３０分行う。血漿を取り出し、溜められ、使用されるまで−７０℃にて一定分量で保存する。
【００４３】
阻害物質：ＤＭＳＯ（１０ｍＭストックソルーション）に溶かし、蒸留水にて希釈し、試験用溶液とした（最高濃度１００μＭ）。
【００４４】
ｃ）方法
阻害物質（２．５μＭから１００μＭまでの濃度の１０μＬ試験用溶液）および集められた血漿（９０μＬ）を３７℃で５分保温し、トロンビン（２００μＬ）を加えた。凝血形成は凝固測定器にて２回繰り返して測定された。
【００４５】
２．活性部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）
ａ）方法の原理
血漿を、適量のリン脂質および表面活性剤とともに保温し、内因的凝血経路の因子を活性化する。カルシウムイオンの添加により凝血の作用を引き起こす。フィブリン凝固を形成する時間を測定した。ａＰＴＴは内因的凝血経路での凝血障害のためのスクリーニングテストとして用いた。これは、内因的凝血因子欠損または阻害因子の存在により長くなる。
【００４６】
ｂ）試薬
パソロムチン（Ｐａｔｈｒｏｍｔｉｎ）ＳＬ（Ｄａｄｅ／Ｂｅｈｒｉｎｇ）：二酸化ケイ素粒子、植物リン脂質、塩化ナトリウム（２．４ｇ／Ｌ），Ｈｅｐｅｓ（１４．３ｇ／Ｌ，ｐＨ７．６），アジ化ナトリウム（＜１ｇ／Ｌ）。試薬は室温（１５−２５℃）にて使用された。
【００４７】
塩化カルシウム溶液：０．０２５ｍｏｌ／Ｌ、３７℃に昇温。
【００４８】
正常な集められた血漿：１１人の見かけ上健康な志願者から静脈血液を集め（０．１１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸ナトリウム溶液１に血液９の割合）、すぐに２０００×ｇでの遠心を、４℃で３０分行う。血漿を取り出し、溜められ、使用されるまで−７０℃にて一定分量で保存する。
【００４９】
阻害物質：ＤＭＳＯ（１０ｍＭストックソルーション）に溶かし、蒸留水にて希釈し、試験用溶液とした（最高濃度１００μＭ）。
【００５０】
ｃ）方法
阻害物質（５μＭから１００μＭまでの濃度の１０μＬ試験用溶液）および集められた血漿（９０μＬ）を３７℃で５分保温した。パソロムチン（１００μＬ）を加え、サンプルを３７℃でさらに２分間保温した。塩化カルシウム（１００μＬ）を加えることで、凝血作用を引き起こし、凝血形成は凝固測定器にて２回繰り返して測定された。
【００５１】
３．プロトロンビン時間（ＰＴ）
ａ）方法の原理
適量のトロンボプラスチンとカルシウムとを血漿サンプルに加え、フィブリン凝固形成の時間を測定した。ＰＴは、迅速で感度の良い、外因的経路の凝血障害のスクリーニングテストである。これは、経口抗凝血治療を導入および観察するのに適しており、これにより、凝血因子の遺伝的または後天的な欠損を診断する、および肝臓病における肝臓の合成機能をチェックできる。ＰＴは外因的凝血因子の欠損や阻害物質の存在により長くなる。
【００５２】
ｂ）試薬
トロンボプラスチン（トロンボレル（Ｔｈｒｏｍｂｏｒｅｌ）  Ｓ，  Ｄａｄｅ／Ｂｅｈｒｉｎｇ）：４ｍＬの蒸留水に溶かした。使用に先立って、少なくとも３０分間、試薬を３７℃にした。
【００５３】
正常的な集められた血漿：１１人の見かけ上健康な志願者から静脈血液を集め（０．１１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸ナトリウム溶液１に血液９の割合）、すぐに２０００×ｇでの遠心を、４℃で３０分行う。血漿を取り出し、集められ、使用されるまで−７０℃にて一定分量で保存する。
【００５４】
阻害物質：ＤＭＳＯ（１０ｍＭストックソルーション）に溶かし、蒸留水にて希釈し、試験用溶液とした（最高濃度１００μＭ）。
【００５５】
ｃ）方法
阻害物質（５μＭから１００μＭまでの濃度の１０μＬ試験用溶液）および集められた血漿（９０μＬ）を３７℃で５分保温し、そして、トロンボレルＳ（２００μＬ）を加えた。凝血形成は凝固測定器にて２回繰り返して測定された。
【００５６】
（酵素アッセイ）
化合物の酵素阻害作用は阻害定数Ｋｉの決定により確認される。これは、酵素−阻害物質複合体の解離の度合いを示している。解離定数が低いと、阻害物質が高い有効性を示すことを意味する。Ｋｉは、酵素が、酵素による加水分解を受けて発色する特異的発色基質と反応する間に決定できる。分光光度法により時間ごとの反応を記録し、Ｋｉは動態学的パラメーター（Ｖｍａｘ，Ｋｍ，反応率）から計算される。
【００５７】
１．トロンビンＫｉの決定
ａ）方法の原理
化合物のヒトトロンビン触媒活性の阻害物質としての能力は、Ｋｉの決定により評価された。
【００５８】
ｂ）試薬
バッファー．ＨＢＳＡ，ｐＨ７．５（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン）
基質（Ｓ−２２３８：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ  ＨＣｌ，２５ｍｇ；発色物質）：蒸留水に１ｍＭ濃度となるように溶かす。（Ｋｍは２．６μｍ）
ヒトトロンビン（３０８ＮＩＨ；Ｓｉｇｍａ）：生理食塩水に溶かし、２０ＮＩＨ／ｍＬのストックソルーションを得る。
【００５９】
阻害物質：ＤＭＳＯに溶かし（１０ｍＭストックソルーション）、蒸留水に希釈し、試験用試薬とした（ＤＭＳＯの最高最終濃度は３％）。
【００６０】
ｃ）方法
５０μＬバッファー、５０μＬ阻害物質を、水に加えたもの（最終濃度は１０から１００μＭ）、および５０μＬトロンビン（０．５ＮＩＨ  Ｕ／ｍＬ  ｆ．ｃ．）の混合液を、室温で１５分保温した。反応は、５０μＬのＳ−２２３８（２０μＭもしくは４０μＭ  ｆ．ｃ．）で開始し、各サンプルの４０５ｎｍ（２５℃で）における吸光度はマイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｓｕｎｒｉｓｅ）を用いて、１５分の間１０秒ごとに測定され、３回繰り返された。
【００６１】
トロンビン活性は、速度グラフの線部分における吸光度の変化から決定された。Ｋｉは、ＫｉをＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）とするチェンとプルソフ（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｓｏｆ）（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９７３）にしたがって計算された。基質のＫｍは、Ｋｍ付近の少なくとも６つの異なる基質濃度の試験条件において決定され、非線形回帰プログラムカーブエキスパートで算出された。
【００６２】
２．トリプシンＫｉの決定
ａ）原理
化合物のトリプシン触媒活性の阻害物質として働く能力は、Ｋｉを決定することにより評価された。
【００６３】
ｂ）試薬
バッファー．ＨＢＳＡ，ｐＨ７．５（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン）
基質（Ｓ−２２２２：Ｎ−ｂｅｎｚｏｙｌ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ  ＨＣｌ，２５ｍｇ；発色物質）：蒸留水に２ｍＭ濃度となるように溶かす。（Ｋｍは２１μＭ）
トリプシン（６０００Ｅ／ｍｇプロット；Ｓｉｇｍａ）：蒸留水に溶かし、３００Ｅ／ｍＬのストックソルーションを得る。
【００６４】
阻害物質：ＤＭＳＯに溶かし（１０ｍＭストックソルーション）、蒸留水に希釈し、試験用試薬とした（ＤＭＳＯの最高最終濃度は１０％）。
【００６５】
ｃ）方法
５０μＬバッファー、５０μＬ試験化合物を水に加えたもの（最終濃度は５０から３００μＭ）、および５０μＬトリプシン（３ｍＥ／ｍＬ  ｆ．ｃ．）を、室温で１５分保温した。反応は、５０μＬのＳ−２２２２（５０μＭもしくは１００μＭ  ｆ．ｃ．）で開始し、各サンプルの４０５ｎｍ（２５℃で）における吸光度はマイクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｓｕｎｒｉｓｅ）を用いて、１５分の間１０秒ごとに測定して、３回繰り返した。
【００６６】
トリプシン活性は、速度グラフの線部分における吸光度の変化から決定された。Ｋｉは、ＫｉをＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）とするチェンとプルソフ（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９７３）にしたがって計算された。基質のＫｍは、Ｋｍ付近の少なくとも６つの異なる基質濃度の試験条件において決定され、非線形回帰プログラムカーブエキスパートで算出された。
【００６７】
３．トロンビン選択性
トリプシンのような他のセリンプロテアーゼを、適切な発色基質とともに用いることで、トロンビンに対する阻害物質の選択性が決定された。阻害物質の選択性は、トロンビンのＫｉに対するトリプシンのＫｉの比率として表される。
【００６８】
［インビボアッセイ］
１．鬱血誘導性凝血
（方法の原理）
静脈血栓形成モデルのラットにおいて、血栓形成誘発（０．０４５ｎｇ／ｋｇの組織因子）と鬱血とを組み合わせ、化合物の血栓形成への影響の能力をテストした。
【００６９】
（方法）
Ｖｏｇｅｌらによる記載（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｒｅｓ．，  １９８９，  ５４，  ３９９−４１０）  にしたがって、鬱血と凝固性亢進との組み合わせによる血栓形成を誘導した。オスのスプレーグドーリーラット（２５０−３００ｇ）をペントバルビトン（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔｏｎｅ）ナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）により麻酔した。動物の腹部を外科的に切開し、慎重に解剖した後、大静脈を露出させ、周辺の組織から離れるように切開する。生理食塩水、もしくは種々の化合物を、血栓症誘発の５分前に静脈に投与した。下大静脈には０．７ｃｍ離れた２つのゆるい縫合を施し、全ての平行する血管を結紮した。ヒト組織因子（０．０４５ｎｇ／ｋｇを静脈に）を注入し、陰茎背静脈に注入した。注入終了から１０秒後、上記２つを、初めに基部側を、それから末端部側を締める事で、鬱血を起こさせた。腹腔は暫定的に閉じられ、鬱血は２０分間維持された。それから、腹腔を再び切開し、結紮した部分を長軸方向に開いて、形成された血栓を取り出し、洗浄して、濾紙ににじませ、６０℃にて一晩乾燥して、重量を測った。これらの実験条件において、対照血栓重量は、５．５±０．１ｍｇ（ｎ＝１５）であった。
【００７０】
２．出血時間
（方法の原理）
選択された化合物による治療に関連した出血に伴う危険性は、出血の実験モデル：ラットの尾の切断：を用いて決定された。
【００７１】
（方法）
出血時間は、フェノバルビタール麻酔されたラット（３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）の尾の先から２ｍｍを切断することで決定された。化合物は、静脈に、指示された投与量で、尾切断の５分前に投与された。血液は１５秒ごとに慎重に濾紙に染み込ませた。１分以上血液の染みがこれ以上観察されない場合に、止血されたとみなした。
【００７２】
〔実施例〕
本発明は、さらに以下の実施例を用いて説明されるが、これに限定されるものではない。
【００７３】
〔実施例１〕
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−１−ヒドラジンカルボキシレート
【００７４】
【化２３】
0004390453.tif 000012
【００７５】
トリホスゲン（２．２９６ｇ）を１５ｍｌ無水ジクロロメタンに溶かし、−５℃に冷やした。アルゴン雰囲気下で攪拌する間、２５ｍｌのジクロロメタン中の、Ｎ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−２−［（３−シアノフェニル）メチル］ヒドラジン（３．８３３ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０４０ｍｌ）溶液を滴状に加えた。添加後、反応混合液をさらに５分間攪拌し、２５ｍｌジクロロメタン中の、４−メチルピペリジン（１．８３６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルチラミン（４．０４０ｍｌ）の混合液を、ここで一度に添加し、さらに２０分間室温にて攪拌した。溶媒は減圧中で蒸発させ、残渣を５０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、２５ｍｌの５％クエン酸、２５ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液、および２５ｍｌのブラインで洗浄した。有機相（ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｈａｓｅ）はＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。
【００７６】
生成した混合物を２０ｍｌのジエチルエーテルに懸濁し、５ｍｌのヘキサンを加えた。沈殿は吸引により濾過された。
【００７７】
収率：１．７５６ｇ（３０．４％）
融解範囲：１４７−１５０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２７５．０，２９２２．７，２２２９．３，１７２２．３，１６３２．３，１４９７．３，１４４５．５，１３６７．６，１２５２．９，１１５７．０，９７９．２，８０５．１，７３６．２，５７３．７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６））：δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｄ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９０−１．０５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，５），１．３５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．４５−１．６０（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３’，５’），２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，６），３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２’，６’），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ５），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ６），７．９３−８．０５（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ２，４），１１．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏ３の分子量：計算値：３７２；実測値（ｆｏｕｎｄ）：３７３（ＭＨ＋）
〔実施例２〕
２−（３−シアノベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジニウムクロリド
【００７８】
【化２４】
0004390453.tif 000013
【００７９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジンカルボキシレート（１．１７３ｍｇ）を３０ｍｌの氷酢酸に溶かし、ＨＣｌガスを上記溶液に通して２０分間泡立たせた。反応の進行は、ＴＬＣにより観察された。氷酢酸はロタベイパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発させ、ジエチルエーテルを油性生成物に注いだ。液体相は除去され、生成した沈殿を５０℃で乾燥して、ＮａＯＨで２４時間乾燥させた。
【００８０】
収率：混合物の０．８７５ｇ（％）
融解範囲：１７０−１７３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４１７．８，２９３４．６，２６６４．１，２２２７．３，１７１１．６，１６４１．３，１４３３．７，１４０２．３，１２４９．６，１１３２．０，１０１７．８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９９−１．１６（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，５），１．５２−１．７１（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３’，５’），２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，６），３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２’，６’），４．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．５９−７．６９（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ４，５），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ２，６）
Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏの分子量：計算値：２９４．７８；実測値（ｆｏｕｎｄ）：２９５（ＭＨ＋）
〔実施例３〕
Ｎ’−（３−シアノベンジル）−Ｎ’−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジド（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ）
【００８１】
【化２５】
0004390453.tif 000014
【００８２】
２−（３−シアノベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジン（０．８７０ｇ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、−５℃に冷やした。攪拌する間、１．１９０ｍｌのトリエチルアミンと０．６４０ｇのナフタレン−２−スルホニルクロリドを添加した。反応混合液は、−５℃で３０分間、さらに室温で２４時間攪拌した。減圧環境で溶媒を蒸発させ、１００ｍｌの酢酸エチルを残渣に加えた。分液ロートにて、５０ｍｌの水、５０ｍｌの１０％クエン酸、および５０ｍｌブラインで２回洗浄した。有機相（ｏｒｇａｎｉｃ  ｐｈａｓｅ）はＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。生成物をジエチルエーテルに懸濁し、沈殿は吸引により濾過された。次いで、沈殿はエタノールから再結晶化し、結晶は吸引によりろ過された。
【００８３】
収率：０．４６４ｇ（３５．６％）
融解範囲：９２−９５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９１．７，２９３１．６，２２２１．０，１６８０．５，１４３３．５，１３３３．１，１１６８．８，８５７．９，７４９．４，６９２．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６））：δ（ｐｐｍ）：０．１０−０．３５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，３’，５，５’），０．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３），１．２２−１．３２（ｍ，３Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，３’，４，４’，５，５’），２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，２’），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ６，６’），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，２’，６，６’），４，３８（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ５，６），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ２），７．６３−７．８０（ｍ，４Ｈ，Ｂｎ−Ｈ４  ｉｎ  Ｎｆ−Ｈ３，６，７），８．０２−８．１８（ｍ，３Ｈ，Ｎｆ−Ｈ４，５，８），８．４３（ｓ，１Ｈ，Ｎｆ−Ｈ１）９．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。２つの信号セット（Ｔｗｏ  ｓｅｔｓ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌｓ）
Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの分子量：計算値：４６２．６；実測値（ｆｏｕｎｄ）：４６３（ＭＨ＋）
〔実施例４〕
Ｎ’−ヒドロキシ−３−［｛１−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ］メチル｝ベンゼンカルボキシミドアミド（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｅ）
【００８４】
【化２６】
0004390453.tif 000015
【００８５】
Ｎ’−（３−シアノベンジル）−Ｎ’−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジド（０．２２３ｇ）を、アルゴン雰囲気下で２０ｍｌの無水エタノールに懸濁し、０．０３２ｇのヒドロキシアミンを添加した。反応混合液を２４時間、還流の温度に熱し、減圧環境で濃縮した。生成生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製され（溶出剤：クロロホルム／メタノール＝９／１）、白色結晶を得た。
【００８６】
収率：０．２１５ｇ（３８％）
融解範囲：１６９−１７３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３６５．８，３１９４．６，２９４３．８，２８６４．７，１６５２．６，１４４７．５，１３３２．２，１１６９．３，１０７６．１，７５６．２，７００．３，５５３．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：０．０１−０．３６（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，５），０．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ３），１．１５−１．２７（ｍ，３Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，４，５），２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２），２．５６−２．７５（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ６），３．４５−３．６３（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，６），４，３５（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，Ｂｎ−Ｈ４），７．２５−７．４０（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ５），７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ２，６），７．６３−７．８１（ｍ，３Ｈ，Ｎｆ−Ｈ３，６，７），８．０２−８．１９（ｍ，３Ｈ，Ｎｆ−Ｈ４，５，８），８．４６（ｓ，１Ｈ，Ｎｆ−Ｈ１），９．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．７８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
Ｃ２５Ｈ３０Ｎ５Ｏ４Ｓの分子量：計算値：４９５．６；実測値（ｆｏｕｎｄ）：４９６（ＭＨ＋）
〔実施例５〕
イミノ（３−｛［１−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ］メチル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
【００８７】
【化２７】
0004390453.tif 000016
【００８８】
Ｎ’−（３−シアノベンジル）−Ｎ’−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジド（０．２００ｇ）を、１０ｍｌのエタノールに懸濁し、アイスバスにて冷やし、ＨＣｌを懸濁液に３０分間泡立てた。混合液は室温で４時間攪拌し、溶液は減圧下に蒸発された。固体残渣はイソプロピルエーテルにて洗浄され、吸引により濾過された。生成された沈殿は１０ｍｌエタノールに溶かし、酢酸アンモニウム（０．０９２ｇ）を加えた。生成された混合液を室温で２０時間攪拌し、この溶液に３０分間ＨＣｌを通した。２４時間後白色の沈殿が形成され、吸引により濾過された。
【００８９】
収率：５０．４ｍｇ（５２％）
融解範囲：１４８−１５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３９６．１，３１０１．７，２９４５．８，１６６９．１，１４３５．８，１３３５．９，１１６５．９，１０７２．４，７４９．４，６６８．４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：０．０１−０．４０（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，５），０．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ３），１．１５−１．２９（ｍ，３Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，４，５），２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２），２．５６−２．７５（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ６），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，６），４．４１（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，Ｂｎ−Ｈ４），７．２５−７．４０（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ５），７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ２，６），７．６３−７．８１（ｍ，３Ｈ，Ｎｆ−Ｈ３，６，７），８．０２−８．１９（ｍ，３Ｈ，Ｎｆ−Ｈ４，５，８），８．４６（ｓ，１Ｈ，Ｎｆ−Ｈ１），９．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（フリーベース）の分子量：計算値：４６５．５７；実測値（ｆｏｕｎｄ）：４６６（ＭＨ＋）
〔実施例６〕
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジリデン）−１−ヒドラジンカルボキシレート
【００９０】
【化２８】
0004390453.tif 000017
【００９１】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁された３−シアノベンズアルデヒド（４０．０ｍｍｏｌ）を、攪拌したｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（ｂｕｔｙｌｃａｒｂａｚａｔｅ）（４０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に添加した。混合物は還流の温度に加熱され、４時間後、ＥｔＯＨを減圧下で一部蒸発させた。水（１００ｍＬ）を加え、沈殿生成物は濾過により集められて、ジエチルエーテルにて洗浄されてｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジリデン）−１−ヒドラジンカルボキシレートの白色固体を得た。
【００９２】
収率：７７％
融解範囲：１１５−１５８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９７，２９７７，２２３２，１７０３，１５３０，１４７７，１３７６，１２４８，１１６０，１０６１，９４１，８６５ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝２４６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：１．５５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ−Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），７．９３（ｍ，３Ｈ，Ｂｎ−Ｈ  ｉｎ  ＣＨ），８．２４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
元素分析：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ，６３．６６；Ｈ，６．１６；Ｎ，１７．１３，実測値（ｆｏｕｎｄ）Ｃ，６３．３８；Ｈ，６．１８；Ｎ，１７．０９
〔実施例７〕
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジル）−１−ヒドラジンカルボキシレート
【００９３】
【化２９】
0004390453.tif 000018
【００９４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジリデン）−１−ヒドラジンカルボキシレート（６０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｗ／ｗ％）を添加した。混合液は６時間水素化された。触媒は濾過除去され、濾液は減圧環境で濃縮され、油状のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジル）−１−ヒドラジンカルボキシレートを得た。これを、一晩結晶化した。
【００９５】
収率：９５％
融解範囲：７５−８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６８，２９８０，２２２６，１６７９，１４８２，１３６６，１２８６，１１６６，７９３ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝２４８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：１．４７（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ−Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．１２−７．４１（ｍ，４Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），
元素分析：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，７．００；Ｎ，１６．６９，実測値（ｆｏｕｎｄ）Ｃ，６１．９０；Ｈ，７．２２；Ｎ，１６．６９
〔実施例８〕
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジル）−２−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−１−ヒドラジンカルボキシレート
【００９６】
【化３０】
0004390453.tif 000019
【００９７】
生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジル）−１−ヒドラジンカルボキシレート、および２−メチルピペリジンから、実施例１に記載の手順を用いて得た。
【００９８】
収率：４２％
ＭＰ：油
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７１，２９４１，２２３０，１７２５，１６４４，１４２８ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝３７３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．４５−１．７９（ｍ，５Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），２．９７−３．１０（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），７．５６−７．６７（ｍ，３Ｈ，Ｂｎ−Ｈ）
〔実施例９〕
２−（３−シアノベンジル）−２−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジニウムクロリド
【００９９】
【化３１】
0004390453.tif 000020
【０１００】
生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジル）−２−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−１−ヒドラジンカルボキシレートから、実施例２に記載の手順を用いて得た。
【０１０１】
収率：９１％
ＭＰ：１３５−１３７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９，２９４９，２２２９，２７０８，２２３０，１６９４，１５２６，１４２０ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝２７３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），１．５２−１．７９（ｍ，５Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），４．２５−４．３８８（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，３Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），９．６０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）
〔実施例１０〕
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−アゼパニルカルボニル（ａｚｅｐａｎｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）−２−（３−シアノベンジル）−１−ヒドラジンカルボキシレート
【０１０２】
【化３２】
0004390453.tif 000021
【０１０３】
生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−シアノベンジル）−１−ヒドラジンカルボキシレートとアゼパン（ａｚｅｐａｎｅ）から、実施例１に記載の手順を用いて得た。
【０１０４】
収率：６３％
ＭＰ：油
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８７，２９２５，２２２３，１７２６，１６３４ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝３７３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．５３−１．６２（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ４，５），１．６９−１．８０（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，６），３．３９−３．４６（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，７），４．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），７．５６−７．６９（ｍ，３Ｈ，Ｂｎ−Ｈ）
〔実施例１１〕
２−（１−アゼパニルカルボニル）−２−（３−シアノベンジル）ヒドラジニウムクロリド
【０１０５】
【化３３】
0004390453.tif 000022
【０１０６】
生成物は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−アゼパニルカルボニル）−２−（３−シアノベンジル）−１−ヒドラジンカルボキシレートから、実施例２に記載の手順を用いて得た。
【０１０７】
収率：６６％
ＭＰ：油
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２６，２７０２，２２３０，１７０３，１５２１ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝２７３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：１．５３−１．６４（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ４，５），１．６５−１．８１（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，６），３．３８−３．４６（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，７），４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．４８−７．６４（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），７．６９−７．８０（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），９．６０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）
〔実施例１２〕
Ｎ’−（３−シアノベンジル）−Ｎ’−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジド
【０１０８】
【化３４】
0004390453.tif 000023
【０１０９】
生成物は、２−（３−シアノベンジル）−２−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジニウムクロリド、およびナフタレン−２−スルホニルクロリドから、実施例３に記載の手順を用いて得た。
【０１１０】
収率：１４％
ＭＰ：１１６−１１９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）３２３１，２９４３，２２２７，１６５３ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝２７３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：０．３５−０．５５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），０．７５−０．９０（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），１．０３−１．４５（ｍ，６Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ  ｉｎ  ＣＨ３），２．５４−２．７０  ｉｎ  ２．７５−２．９５（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ）３．５０−３．７５  ｉｎ  ３．７５−４．００（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），４．３１（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），７．３５−７．７０（ｍ，７Ｈ，Ｂｎ−Ｈ  ｉｎ  Ｎｐｈ−Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），７．８６−８．００（ｍ，３Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），（２つの信号セット）
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，５．６７；Ｎ，１２．１１，実測値（ｆｏｕｎｄ）：Ｃ，６５．０７；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．９３
〔実施例１３〕
Ｎ’−ヒドロキシ−３−｛［１−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ］メチル｝ベンゼンカルボキシミドアミド
【０１１１】
【化３５】
0004390453.tif 000024
【０１１２】
生成物は、Ｎ’−（３−シアノベンジル）−Ｎ’−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジドから、実施例４に記載の手順を用いて得た。
【０１１３】
収率：４８％
ＭＰ：１０１−１０３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：＝３３７０，２９３２，１６５１ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝４９６
〔実施例１４〕
Ｎ’−（３−シアノベンジル）−６−メトキシ−Ｎ’−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジド
【０１１４】
【化３６】
0004390453.tif 000025
【０１１５】
生成物は、２−（３−シアノベンジル）−２−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジニウムクロリド、および６−メトキシ−２−ナフタレンスルホニルクロリドから、実施例３に記載の手順を用いて得た。
【０１１６】
収率：２６％
ＭＰ：１６９−１７３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７２，２９３４，２２２９，１６７１，１６２３ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝４９３２７３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：０．４７−０．６０（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），０．７９−０．９２（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），１．１２−１．５０（ｍ，６Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ  ｉｎ  ＣＨ３），２．５０−２．７５  ｉｎ  ２．８０−３．１５（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．５５−３．７６  ｉｎ  ３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．９５  ８ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；２．５５−２．７４（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．３２（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，５Ｈ，Ｂｎ−ＨおよびＮｐｈ−Ｈ），７．７５−７．８８（ｍ，３Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，Ｎｐｈ−Ｈ）
〔実施例１５〕
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（｛２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］−１−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジノ｝メチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【０１１７】
【化３７】
0004390453.tif 000026
【０１１８】
生成物は、Ｎ’−（３−シアノベンジル）−６−メトキシ−Ｎ’−［（２−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジドから、実施例４に記載の手順を用いて得た。
【０１１９】
収率：４５％
ＭＰ：１７２−１７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６８，２９３７，１６４７，１１６０ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝５２６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：０．３５−０．５０（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），０．７９−１．００（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），１．１２−１．５０（ｍ，６Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ  ｉｎ  ＣＨ３），２．４０−２．７５  ｉｎ  ２．８０−３．００（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．５５−３．７６  ｉｎ  ３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；４．３５（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），５．０４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１５−７．６５（ｍ，６Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ  ｉｎ  Ｂｎ−Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，３Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ）
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓ・ＥｔＯＨの計算値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，６．５２；Ｎ，１２．２５，実測値（ｆｏｕｎｄ）：Ｃ，５９．４１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１２．０９
〔実施例１６〕
Ｎ’−（３−シアノベンジル）−６−メトキシ−Ｎ’−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジド
【０１２０】
【化３８】
0004390453.tif 000027
【０１２１】
生成物は、２−（３−シアノベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジニウムクロリドから、実施例３に記載の手順を用いて得た。
【０１２２】
収率：５０％
ＭＰ：１６９−１７３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１６８，２９３２，２２３２，１６７１ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝４９３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．１５−０．４０（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），０．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３），１．２５−１．３９（ｍ，３Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），２．５５−２．７４（ｍ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．３２（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ，Ｂｎ−ＨおよびＮｐｈ−Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，Ｂｎ−Ｈ），７．６０−７．７６（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−ＨおよびＮｐｈ−Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，Ｎｐｈ−Ｈ１），９．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
〔実施例１７〕
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（｛２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］−１−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジノ｝メチル）ベンゼンカルボキシミドアミド
【０１２３】
【化３９】
0004390453.tif 000028
【０１２４】
生成物は、Ｎ’−（３−シアノベンジル）−６−メトキシ−Ｎ’−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジドから、実施例４に記載の手順を用いて得た。
【０１２５】
収率：３６％
ＭＰ：１５４−１５６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７３，３３６５，２９５０，１６４６ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝５２６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：０．３０（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），０．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３），１．２６（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），２．６３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．７４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．３４（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）７．１７−７．３５（ｍ，４Ｈ，Ｎｐｈ−ＨおよびＢｎ−Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，４Ｈ，Ｂｎ−ＨおよびＮｐｈ−Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
〔実施例１８〕
イミノ［３−（｛２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］−１−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジノ｝メチル）フェニル］メタンアミニウムクロリド
【０１２６】
【化４０】
0004390453.tif 000029
【０１２７】
生成物は、Ｎ’−（３−シアノベンジル）−６−メトキシ−Ｎ’−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−ナフタレンスルホノヒドラジドから、実施例５に記載の手順を用いて得た。
【０１２８】
収率：２６％
ＭＰ：１５１−１５４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０５４，１６７７，１６２４ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝５１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：０．２８（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），０．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３），１．２７（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．６６（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），７．１６−７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ２，６），７．７３−７．８７（ｍ，４Ｈ，Ｂｎ−Ｈ５およびＮｐｈ−Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ４），８．７８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），８．１６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）
〔実施例１９〕
Ｎ’−（１−アゼパニルカルボニル）−Ｎ’−（３−シアノベンジル）−２−ナフタレンスルホノヒドラジド
【０１２９】
【化４１】
0004390453.tif 000030
【０１３０】
生成物は、Ｎ’−（１−アゼパニルカルボニル）−Ｎ’−（３−シアノベンジル）−２−ナフタレンスルホノヒドラジド、およびナフタレン−２−スルホニルクロリドから、実施例３に記載の手順を用いて得た。
【０１３１】
収率：４３％
ＭＰ：１２８−１３０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１９０，２９４２，２２２３，１６７４ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝４６３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６３−１．４０（ｍ，８Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，４，５，６），２．９０−３．２０（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，７）４．３５（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），７．４５−５．５５（ｍ，２Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ  ｉｎ  Ｂｎ−Ｈ），７．５０−７．７５（ｍ，５Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ  ｉｎ  Ｂｎ−Ｈ），８．０２−８．１５（ｍ，３Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
元素分析：ｚａ  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，５．６７；Ｎ，１２．１１，実測値（ｆｏｕｎｄ）：Ｃ，６４．６５；Ｈ，５．７８；Ｎ，１２．１０
〔実施例２０〕
３−｛［１−（１−アゼパニルカルボニル）−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ］メチル｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【０１３２】
【化４２】
0004390453.tif 000031
【０１３３】
生成物は、Ｎ’−（１−アゼパニルカルボニル）−Ｎ’−（３−シアノベンジル）−２−ナフタレンスルホノヒドラジドから、実施例４に記載の手順を用いて得た。
【０１３４】
収率：７９％
ＭＰ：１５２−１５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５，２９２４，１６４６ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝４９６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６５−１．４０（ｍ，８Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，４，５，６），２．９０−３．２０（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，７），４．３４（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２）５．８７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．４５−５．５５（ｍ，２Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ  ｉｎ  Ｂｎ−Ｈ），７．５０−７．７５（ｍ，５Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ  ｉｎ  Ｂｎ−Ｈ），８．０２−８．１５（ｍ，３Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），９．３５（ｂｒｄ，１Ｈ，ＮＨ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）
〔実施例２１〕
（３−［｛１−（１−アゼパニルカルボニル）−２−（２−ナフチルスルホニル）ヒドラジノ］メチル｝フェニル）（イミノ）メタンアミニウムクロリド
【０１３５】
【化４３】
0004390453.tif 000032
【０１３６】
生成物は、Ｎ’−（１−アゼパニルカルボニル）−Ｎ’−（３−シアノベンジル）−２−ナフタレンスルホノヒドラジドから、実施例５に記載の手順を用いて得た。
【０１３７】
収率：３６％
ＭＰ：１５１−１５４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７４，３０５４，２９２６，１６５４，１４２０，１１６０ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝４８０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６０−１．４５（ｍ，８Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，４，５，６），２．９０−３．２０（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，７），４．４０（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），７．４４（ｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ２，６），７．６２−７．８０（ｍ，５Ｈ，Ｂｎ−Ｈ３，５ｉｎ  Ｎｐｈ−Ｈ）８．０２−８．１８（ｍ，３Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），９．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
〔実施例２２〕
Ｎ’−（１−アゼパニルカルボニル）−Ｎ’−（３−シアノベンジル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホノヒドラジド
【０１３８】
【化４４】
0004390453.tif 000033
【０１３９】
生成物は、２−（３−シアノベンジル）−２−［（４−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］ヒドラジニウムクロリドから、実施例３に記載の手順を用いて得た。
【０１４０】
収率：１５％
ＭＰ：１２８−１３０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１６９，２９３９，２２２９，１６７０ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝４９３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６５−１．５０（ｍ，８Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，４，５，６），２．８５−３．２０（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，７），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）４．３５（ｂｒｄ，２Ｈ，ＣＨ２），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ，Ｂｎ−Ｈ  ｉｎ  Ｎｐｈ−Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，Ｎｐｈ−Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，Ｎｐｈ−Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，Ｎｐｈ−Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
元素分析：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，６．１１；Ｎ，１１．３３，実測値（ｆｏｕｎｄ）：Ｃ，６３．２６；Ｈ，５．８７；Ｎ，１１．０６
〔実施例２３〕
３−（｛１−（１−アゼパニルカルボニル）−２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］ヒドラジノ｝メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【０１４１】
【化４５】
0004390453.tif 000034
【０１４２】
生成物は、Ｎ’−（１−アゼパニルカルボニル）−Ｎ’−（３−シアノベンジル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホノヒドラジドから、実施例４に記載の手順を用いて得た。
【０１４３】
収率：２４％
ＭＰ：１７３−１７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５９，３３６８，２９３２，１６４８ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝５２６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：０．６５−１．５０（ｍ，８Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，４，５，６），２．８５−３．２０（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，７），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）４．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９５，（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ，Ｂｎ−Ｈ），７．４２−７．５２（ｍ，３Ｈ，Ｂｎ−Ｈ  ｉｎ  Ｎｐｈ−Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，２Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，６．３０；Ｎ，１３．２７，実測値（ｆｏｕｎｄ）：Ｃ，５９．６８；Ｈ，６．１６；Ｎ，１２．８８
〔実施例２４〕
［３−（｛１−（１−アゼパニルカルボニル）−２−［（６−メトキシ−２−ナフチル）スルホニル］ヒドラジノ｝メチル）フェニル］（イミノ）メタンアミニウムクロリド
【０１４４】
【化４６】
0004390453.tif 000035
【０１４５】
生成物は、Ｎ’−（１−アゼパニルカルボニル）−Ｎ’−（３−シアノベンジル）−６−メトキシ−２−ナフタレンスルホノヒドラジドから、実施例５に記載の手順を用いて得た。
【０１４６】
収率：２１％
ＭＰ：１５１−１５４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０５７，２９２９，１６７７，１６２３，１４７４，１１５７ｃｍ−１
ＭＳ（ＦＡＢ）：ＭＨ＋＝５１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：０．６５−１．４０（ｍ，８Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ３，４，５，６），２．９５−３．２０（ｍ，４Ｈ，Ｐｉｐ−Ｈ２，７），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）４．３５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．４４（ｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，２Ｈ，Ｂｎ−Ｈ２，６），７．６２−７．８０（ｍ，５Ｈ，Ｂｎ−Ｈ３，５  ｉｎ  Ｎｐｈ−Ｈ），８．０２−８．１８（ｍ，３Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ，Ｎｐｈ−Ｈ），９．０３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），９．３５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）
選択された化合物の生物学的インビトロテストの結果
【０１４７】
【表１】
0004390453.tif 000036
【０１４８】
【表２】
0004390453.tif 000037
【０１４９】
〔実施例２７〕
選択された化合物の生物学的インビトロテストの結果
【０１５０】
【表３】
0004390453.tif 000038