(57)【要約】  包装材料／マトリックスおよび少なくとも１つの揮発性活性化合物（単数または複数）を緩放出または持続放出するためのその作製方法が開示される。特定のプレポリマーから重合されたゲルマトリックスが提供され、場合によっては、重合時に開始剤が添加される。揮発性活性化合物は、分子封入剤中に封入されて、分子錯体の形となり、分子錯体はさらにゲルマトリックスに組み込まれる。また、ゲルマトリックスを調製する方法およびそれを使用する方法も提供される。2016518375.tif 000021
2016518375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲルマトリックスを調製する方法であって、
（ａ）揮発性活性化合物の分子錯体を含む活性成分を用意するステップと、
（ｂ）（ａ）の活性成分を封入するためにエチレン性不飽和基を架橋することによって重合可能なプレポリマーを生成し、それにより封入された活性成分を含むマトリックスを得るステップと
を含み、
溶媒と接触したとき、マトリックス中に封入されていない対照の分子錯体に比べて、揮発性活性化合物の持続放出が達成される、方法。
【請求項２】
前記揮発性活性化合物がシクロプロペン化合物を含み、前記分子錯体が分子封入剤により封入された前記シクロプロペン化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シクロプロペン化合物が、次式：、
【化６】
2016518375.tif 000017
（式中、Ｒは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはナフチル基であり、前記置換基は、独立して、ハロゲン、アルコキシ、または置換もしくは非置換フェノキシである）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、Ｃ１〜８アルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒが、メチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記シクロプロペン化合物が次式：
【化７】
2016518375.tif 000018
（式中、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはナフチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素である）である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記シクロプロペン化合物が、１−メチルシクロプロペン（１−ＭＣＰ）を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記分子封入剤が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはそれらの組合せを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記分子封入剤が、α−シクロデキストリンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記マトリックスに少なくとも１つの吸収剤ポリマーを添加するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記吸収剤ポリマーが、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、アクリル酸と無水マレイン酸とのコポリマー（ＡＡ−ＭＡコポリマー）、ポリ（アスパラギン酸）ナトリウム（ｓＰＡＳｐ）およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記重合可能なプレポリマーがアクリレート修飾ポリオールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリオールが、アクリル酸（ＡＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、またはそれらの組合せを使用して修飾される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＡＡとポリオールとのモル比が３：１から２０：１の間である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記活性成分の前記アクリレート修飾ポリオールに対する重量比率が０．１％から１０％の間である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
重合する前に少なくとも１つの開始剤を添加するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記開始剤が、アゾジイソブチロニトリル、ペルオキシ二炭酸ジイソプロピル、２’，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ペルオキシ二炭酸ジシクロヘキシル、２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパン酸）ジメチル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法に従って調製されたゲルマトリックス。
【請求項１９】
請求項１８に記載の前記ゲルマトリックスの、植物部位の成熟を遅延させる包装材料の製造における使用。
【請求項２０】
緩放出性包装材料／ゲルマトリックスを調製する方法であって、
（ａ）少なくとも１つのヒドロキシル基を有するポリオールとアクリル酸（ＡＡ）またはメタクリル酸（ＭＡＡ）を反応させることによってアクリレート修飾ポリオールを生成するステップと、
（ｂ）揮発性活性化合物の分子錯体を前記アクリレート修飾ポリオール中に分散させ、それにより前記分子錯体と前記アクリレート修飾ポリオールのスラリーを形成するステップと、
（ｃ）前記スラリーを熱または放射線によって重合させ網状マトリックスにするステップと
を含み、
溶媒と接触したとき、前記マトリックス中に封入されていない対照の分子錯体に比べて、前記揮発性活性化合物の持続放出が達成される、方法。
【請求項２１】
前記ステップ（ｂ）および（ｃ）が溶媒を含まない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記網状マトリックスがゲルの形態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記熱が５５℃から８５℃の間の温度におけるインキュベーションによって供給される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記インキュベーションの時間が４時間〜２４時間である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記揮発性活性化合物がシクロプロペン化合物を含み、前記分子錯体が分子封入剤により封入された前記シクロプロペン化合物を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記シクロプロペン化合物が、次式：
【化８】
2016518375.tif 000019
（式中、Ｒは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはナフチル基であり、前記置換基は、独立して、ハロゲン、アルコキシ、または置換もしくは非置換フェノキシである）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒが、Ｃ１〜８アルキルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒが、メチルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記シクロプロペン化合物が次式：
【化９】
2016518375.tif 000020
（式中、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはナフチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素である）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記シクロプロペン化合物が、１−メチルシクロプロペン（１−ＭＣＰ）を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記分子封入剤が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはそれらの組合せを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記分子封入剤が、α−シクロデキストリンを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記マトリックスに少なくとも１つの吸収剤ポリマーを添加するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記吸収剤ポリマーが、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、アクリル酸と無水マレイン酸とのコポリマー（ＡＡ−ＭＡコポリマー）、ポリ（アスパラギン酸）ナトリウム（ｓＰＡＳｐ）およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＡＡとポリオールとのモル比が３：１から２０：１の間である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
前記活性成分の前記アクリレート修飾ポリオールに対する重量比率が０．１％から１０％の間である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
重合する前に少なくとも１つの開始剤を添加するステップをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
前記開始剤が、アゾジイソブチロニトリル、ペルオキシ二炭酸ジイソプロピル、２’，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ペルオキシ二炭酸ジシクロヘキシル、２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパン酸）ジメチル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項２０に記載の方法に従って調製されたゲルマトリックス。
【請求項４０】
請求項３９に記載の前記ゲルマトリックスの、植物部位の成熟を遅延させる包装材料の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
エチレンは植物の成長、発達、老化、および環境ストレスの重要な調節物質であり、植物の成熟、花の老化、および落葉の関連過程に主に影響を及ぼす。エチレンは通常、環境ストレス下における植物の成長時に、または植物の保存および送達時に多量に生成される。したがって、果実や作物などの植物の収量を、収穫前の高温または乾燥によるストレスの下で低下させる恐れがある。野菜、果実、および花などの生鮮植物の収穫後の商業価値は、果実の成熟、花の老化、および早期落葉を早める過剰のエチレンガスによって低下する。
【０００２】
エチレンの有害作用を防止するために、１−メチルシクロプロペン（１−ＭＣＰ）を使用して、エチレン受容体を塞ぎ、したがって、エチレンの結合および作用誘導を抑制する。１−ＭＣＰの受容体への親和性は、エチレンの受容体への親和性より高い。１−ＭＣＰはまた、フィードバック阻害により一部の種における生合成にも影響を及ぼす。したがって、１−ＭＣＰは収穫後の鮮度保持および収穫前の植物保護のために広く使用されている。
【０００３】
しかし、１−ＭＣＰは高い化学活性をもつガスであるので、取扱いが困難である。この問題に対処するために、水中油型乳濁液で１−ＭＣＰガスを封入することに成功し、１−ＭＣＰガスが内部油相に溶解しているが、最終生成物の１−ＭＣＰ濃度は低い（＜５０ｐｐｍ）。
【０００４】
１−ＭＣＰは受容体部位におけるエチレン結合プロセスを妨害することによって、果実および野菜の貯蔵寿命を引き延ばすのに有効なエチレン阻害剤であるが、一部の種（例えば、カメラウキウム・ウンシナタム・シャウアー（Chamelaucium uncinatum Schauer）、つたばゼラニウム種（Pelargonium peltatum L.））の花器官をエチレンから４８〜９６時間保護することしかできない。その後、植物は、新しいエチレン受容体が再び生成するようになるのでエチレンに再び感受性を示すことになる。１−ＭＣＰでの再処理が必要であるが、輸出取扱い時には好都合ではない。したがって、１−ＭＣＰを含めて揮発性化合物の放出を引き延ばす送達システムが依然として求められている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、包装材料／マトリックス、および少なくとも１つの揮発性活性化合物（単数または複数）を緩放出または持続放出するためのそのような包装材料／マトリックスを作製する方法に関する。特定のプレポリマーから重合されたゲルマトリックスが提供され、場合によっては、開始剤が重合時に添加される。揮発性活性化合物は、分子封入剤中に封入されて、分子錯体の形となり、分子錯体は本明細書で提供されたゲルマトリックスにさらに組み込まれる。また、そのようなゲルマトリックスを調製する方法およびそのようなゲルマトリックスを使用する方法も提供される。
【０００６】
一態様において、ゲルマトリックス／包装材料を調製する方法が提供される。方法は、
（ａ）揮発性活性化合物の分子錯体を含む活性成分を用意するステップと、
（ｂ）（ａ）の活性成分を封入するためにエチレン性不飽和基を架橋することによって重合可能なプレポリマーを生成し、それにより封入された活性成分を含むマトリックスを得るステップと
を含み、
溶媒（例えば、水または水蒸気）と接触したときに、マトリックス中に封入されていない対照の分子錯体に比べて、揮発性活性化合物の持続放出が達成される。
【０００７】
一実施形態において、揮発性活性化合物はシクロプロペン化合物を含み、分子錯体は分子封入剤により封入されたシクロプロペン化合物を含む。さらなる実施形態において、シクロプロペン化合物は次式：
【０００８】
【化１】
2016518375.tif 000003
（式中、Ｒは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはナフチル基であり、置換基は、独立して、ハロゲン、アルコキシ、または置換もしくは非置換フェノキシである）である。別の実施形態において、ＲはＣ１〜８アルキルである。別の実施形態において、Ｒはメチルである。
【０００９】
別の実施形態において、シクロプロペン化合物は次式；
【００１０】
【化２】
2016518375.tif 000004
（式中、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはナフチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、水素である）である。別の実施形態において、シクロプロペン化合物は１−メチルシクロプロペン（１−ＭＣＰ）を含む。
【００１１】
一実施形態において、上記の実施形態のいずれにおいても、分子封入剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはそれらの組合せを含む。別の実施形態において、分子封入剤はα−シクロデキストリンを含む。
【００１２】
一実施形態において、方法は、マトリックスに少なくとも１つの吸収剤ポリマーを添加するステップをさらに含む。さらなる実施形態において、吸収剤ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、アクリル酸と無水マレイン酸とのコポリマー、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１３】
別の実施形態において、重合可能なプレポリマーはアクリレート修飾ポリオールを含む。さらなる実施形態において、重合可能なプレポリマーは（メタ）アクリル酸エステル化ポリオールを含む。別の実施形態において、重合可能なプレポリマーは、ポリエーテルポリオールを含む。別の実施形態において、ポリオールは、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、ポリオールは、アクリル酸（ＡＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、またはそれらの組合せを使用して修飾される。別の実施形態において、ＡＡとポリオールとのモル比は１：１から３０：１の間、３：１から２０：１の間、または５：１から１０：１の間である。別の実施形態において、活性成分のアクリレート修飾ポリオールに対する重量比率は０．０５％から２５％の間、０．１％から１０％の間、または１％から５％の間である。
【００１４】
一実施形態において、方法は、重合する前に少なくとも１つの開始剤を添加するステップをさらに含む。さらなる実施形態において、開始剤は、アゾジイソブチロニトリル、ペルオキシ二炭酸ジイソプロピル、２’，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ペルオキシ二炭酸ジシクロヘキシル、２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパン酸）ジメチル、およびそれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、溶媒は水または水分を含む。
【００１５】
一実施形態において、ゲルマトリックス／包装材料を熱重合する。別の実施形態において、放射線はゲルマトリックス／包装材料を重合するためには使用されない。別の実施形態において、ゲルマトリックスを既存のパッケージフィルム上に流延し、次いでゲルに重合して、コーティングを既存のパッケージフィルム上に形成する。別の実施形態において、既存のパッケージフィルムを使用せず、プレポリマーを別のパッケージフィルム／包装材料の支持なしに重合させゲルにする。さらなる実施形態において、プレポリマーを別のパッケージフィルム／包装材料の支持なしに重合させ包装材料にする。
【００１６】
一実施形態において、ステップ（ｂ）における揮発性活性化合物の損失は、２％未満、５％未満、１０％未満、２０％未満、または２５％未満である。別の実施形態において、ステップ（ｂ）における揮発性活性化合物の損失は、０．１％から２５％の間、１％から２０％の間、１．５％から１０％の間、または２％から５％の間である。
【００１７】
別の態様において、本明細書に開示される方法で調製された包装材料／ゲルマトリックスが提供される。別の態様において、本明細書で提供されたゲルマトリックスの、果実を含めて植物部位の成熟を遅延させる包装材料の製造における使用が提供される。別の態様において、植物または植物部位を処理する方法が提供される。方法は、前記植物または植物部位を本明細書に記載されるゲルマトリックス／包装材料と共に貯蔵するステップを含む。
【００１８】
別の態様において、緩放出性包装材料／ゲルマトリックスを調製する方法が提供される。方法は、
（ａ）少なくとも１つのヒドロキシル基を有するポリオールとアクリル酸（ＡＡ）またはメタクリル酸（ＭＡＡ）を反応させることによってアクリレート修飾ポリオールを生成するステップと、
（ｂ）揮発性活性化合物の分子錯体をアクリレート修飾ポリオール中に分散させ、それにより分子錯体とアクリレート修飾ポリオールのスラリーを形成するステップと、
（ｃ）スラリーを熱または放射線によって重合させ網状マトリックスにするステップと
を含み、
溶媒（例えば、水または水蒸気）と接触したとき、マトリックス中に封入されていない対照の分子錯体に比べて、揮発性活性化合物の持続放出が達成される。
【００１９】
一実施形態において、ステップ（ｂ）および（ｃ）は溶媒を含まない。別の実施形態において、網状マトリックスはゲルの形態である。別の実施形態において、熱は４５℃から１００℃の間、５５℃から８５℃の間、または６５℃から８０℃の間の温度におけるインキュベーションによって供給される。さらなる実施形態において、インキュベーションの時間は２時間〜４８時間、４時間〜２４時間、または８時間〜１６時間である。別の実施形態において、放射線には紫外（ＵＶ）線は含まれない。
【００２０】
一実施形態において、スラリーを既存のパッケージフィルム上に流延し、次いで重合させゲルにして、コーティングを既存のパッケージフィルム上に形成する。別の実施形態において、既存のパッケージフィルムを使用せず、スラリーを別のパッケージフィルム／包装材料の支持なしに重合させゲルにする。さらなる実施形態において、スラリーを別のパッケージフィルム／包装材料の支持なしに重合させ包装材料にする。
【００２１】
一実施形態において、揮発性活性化合物はシクロプロペン化合物を含み、分子錯体は分子封入剤により封入されたシクロプロペン化合物を含む。さらなる実施形態において、シクロプロペン化合物は次式：
【００２２】
【化３】
2016518375.tif 000005
（式中、Ｒは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはナフチル基であり、置換基は、独立して、ハロゲン、アルコキシ、または置換もしくは非置換フェノキシである）である。別の実施形態において、ＲはＣ１〜８アルキルである。別の実施形態において、Ｒはメチルである。
【００２３】
別の実施形態において、シクロプロペン化合物は次式：
【００２４】
【化４】
2016518375.tif 000006
（式中、Ｒ１は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはナフチル基であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素である）である。別の実施形態において、シクロプロペン化合物は１−メチルシクロプロペン（１−ＭＣＰ）を含む。
【００２５】
一実施形態において、上記の実施形態のいずれにおいても、分子封入剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはそれらの組合せを含む。別の実施形態において、分子封入剤はα−シクロデキストリンを含む。
【００２６】
一実施形態において、方法は、少なくとも１つの吸収剤ポリマーをマトリックスに添加するステップをさらに含む。さらなる実施形態において、吸収剤ポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、アクリル酸と無水マレイン酸とのコポリマー（ＡＡ−ＭＡコポリマー）、ポリ（アスパラギン酸）ナトリウム（ｓＰＡＳｐ）、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【００２７】
別の実施形態において、ポリオールは、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、ポリオールは、アクリル酸（ＡＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、またはそれらの組合せを使用して修飾される。別の実施形態において、ＡＡとポリオールとのモル比は１：１〜３０：１の間、３：１〜２０：１の間、または５：１〜１０：１の間である。別の実施形態において、活性成分のアクリレート修飾ポリオールに対する重量比率は０．０５％〜２５％の間、０．１％〜１０％の間、または１％〜５％の間である。
【００２８】
一実施形態において、方法は、重合する前に少なくとも１つの開始剤を添加するステップをさらに含む。さらなる実施形態において、開始剤は、アゾジイソブチロニトリル、ペルオキシ二炭酸ジイソプロピル、２’，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ペルオキシ二炭酸ジシクロヘキシル、２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパン酸）ジメチル、およびそれらの組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、溶媒は水または水分を含む。
【００２９】
一実施形態において、ステップ（ｂ）および／または（ｃ）における揮発性活性化合物の損失は、２％未満、５％未満、１０％未満、２０％未満、または２５％未満である。別の実施形態において、ステップ（ｂ）および／または（ｃ）における揮発性活性化合物の損失は、０．１％から２５％の間、１％から２０％の間、１．５％から１０％の間、または２％から５％の間である。
【００３０】
別の態様において、本明細書に開示される方法で調製された包装材料／ゲルマトリックスが提供される。別の態様において、提供されたゲルマトリックスの、果実を含めて植物部位の成熟を遅延させる包装材料の製造における使用が提供される。別の態様において、植物または植物部位を処理する方法が提供される。方法は、前記植物または植物部位を本明細書に記載されるゲルマトリックス／包装材料と共に貯蔵するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】アクリレート修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２の代表的な構造（ｍ≧３、ｎ≧３）を示す図である。
【図２Ａ】本発明のためにモノマーとして使用することができる様々なアクリレート修飾ポリオールを示す図である。図２Ａはポリエチレングリコール３５０モノアクリレート（ＭＰＥＧＭＡ）の代表的な構造を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂはアクリレート修飾ポリエチレングリコール４００（ＡＭ−ＰＥＧ）の代表的な構造を示す。
【図２Ｃ】図２Ｃはアクリレート修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ＲＡ  ６４０（ＡＭ−Ｖ６４０）の代表的な構造を示す。
【図３Ａ】本発明のために使用することができる様々な吸水剤ポリマーを示す図である。図３Ａはアクリル酸−無水マレイン酸コポリマー（ＡＡ−ＭＡコポリマー）の構造を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂはポリアスパラギン酸ナトリウム（ｓＰＡＳｐ）の構造を示す図である。
【図３Ｃ】図３Ｃはポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の構造を示す図である。
【図４】本発明のために使用することができる追加のモノマーまたは混合物を示す図である。
【図５】本発明のために使用することができる開始剤の代表的な構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
１−メチルシクロプロペン（１−ＭＣＰ）ガスは、エチレン受容体結合プロセスを妨害する化学物質である。受容体への１−ＭＣＰの親和性はエチレンの親和性より高い。鮮度管理において、１−ＭＣＰは非常に低い濃度（約１００ｐｐｂ）でさえエチレンを遮断するのに有効である。しかし、１−ＭＣＰは取扱いおよび貯蔵が困難なガスであり、また濃度１３，３００ｐｐｍを超えると燃えやすい。その結果、現在の農業用途において、１−ＭＣＰを通常α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）複合体などの分子包接複合体として安定化して、貯蔵および輸送時における取扱いを容易にする。活性成分１−ＭＣＰをα−ＣＤに閉じ込め、得られた結晶性複合体は高活性成分製品（High Active Ingredient Product（ＨＡＩＰ））と呼ばれることもある。ＨＡＩＰは典型的には１００〜１５０μｍの針状晶から構成されているが、必要に応じて３〜５μｍの微細粉末に空気粉砕することができる。ＨＡＩＰ製品は、防湿層で裏打ちされたシール容器の内側に周囲温度で１−ＭＣＰを損失することなく最長２年間貯蔵することができる。製品は１−ＭＣＰガス自体より用途に都合がよいものであるが、依然としていくつかの欠点がある。（１）製品は粉末の形であり、したがって、野外または閉鎖空間での取扱いが困難である点、および（２）水感受性であり、水と接触すると短時間内に１−ＭＣＰガスを完全に放出する点。水さらには水分と接触すると、１−ＭＣＰガスは、製品が野外で噴霧される機会を得る前に、ガスの大部分がタンクのヘッドスペースで失われることになるのでタンク使用と両立できない速度で早急に放出される。
【００３３】
一態様において、揮発性活性化合物の放出を引き延ばすための二重封入マトリックス中で調製された揮発性活性化合物（例えば、１−メチルシクロプロペンまたは１−ＭＣＰ）を含有する包装材料が提供される。包装材料は以下の方法で調製することができる。
（ａ）揮発性活性化合物の分子錯体（例えば、１−ＭＣＰとα−シクロデキストリンの分子錯体）を含む活性成分を用意するステップと、
（ｂ）（ａ）の活性成分を封入するためにエチレン性不飽和基を架橋することによって重合可能なプレポリマーを生成し、それにより封入された活性成分を含むマトリックスを得るステップと
を含み、
溶媒（例えば、水または水蒸気）と接触したとき、マトリックス中に封入されていない対照の分子錯体に比べて、揮発性活性化合物の持続放出が達成される。
【００３４】
一実施形態において、吸収剤ポリマー（例えば、ポリアクリル酸、ポリ（ビニルアルコール）、アクリル酸と無水マレイン酸とのコポリマー、またはポリアクリルアミド／ポリアクリルアミド）もマトリックスに組み入れて、揮発性活性化合物の放出を引き延ばすまたは減速することができる。一実施形態において、吸収剤ポリマーのアクリレート修飾ポリオールに対する重量比率は１％から２０％の間である。
【００３５】
別の実施形態において、重合可能なプレポリマーはアクリレート修飾ポリオールを含み、アクリレートとＤｏｗ市販ポリオールとの反応生成物とすることができる。さらなる実施形態において、重合可能なプレポリマーは、ポリエーテルポリオールを含めて（メタ）アクリル酸エステル化ポリオールを含む。別の実施形態において、活性成分はＤｏｗ市販品、例えばＳｍａｒｔＦｒｅｓｈ（商標）、ＨＡＩＰ、またはＥｔｈｙｌＢｌｏｃ（商標）とすることができる。別の実施形態において、溶媒は水または水蒸気水分を含む。別の実施形態において、ポリマーマトリックスはバルクゲル、粉末、またはフィルムペーストの形である。
【００３６】
別の態様において、揮発性活性化合物用の緩放出性包装材料／マトリックスを調製する方法であって、
（ａ）少なくとも１つのヒドロキシル基を有するポリオールとアクリル酸（ＡＡ）またはメタクリル酸（ＭＡＡ）を反応させることによってアクリレート修飾ポリオールを生成するステップと、
（ｂ）揮発性活性化合物の分子錯体（例えば、１−ＭＣＰとα−シクロデキストリン複合体の分子錯体）をアクリレート修飾ポリオール中に分散させ、それにより分子錯体とアクリレート修飾ポリオールのスラリーを形成するステップと、
（ｃ）スラリーを熱または放射線によって重合させ網状マトリックスにするステップと
を含み、
溶媒と接触したとき、マトリックス中に封入されていない対照の分子錯体に比べて、揮発性活性化合物の持続放出が達成される、方法が提供される。
【００３７】
一実施形態において、ステップ（ｂ）および（ｃ）は溶媒を含まない。別の実施形態において、網状マトリックスはゲルの形態である。別の実施形態において、熱は５５℃から８５℃の間の温度におけるインキュベーションによって供給される。さらなる実施形態において、インキュベーション時間は２時間〜４８時間である。別の実施形態において、放射線には紫外（ＵＶ）線は含まれない。
【００３８】
一実施形態において、スラリーを既存のパッケージフィルム（例えば、ポリエチレンまたはポリビニルアルコール）上に流延し、次いで重合させゲルにして、コーティングを既存のパッケージフィルム上に形成する。別の実施形態において、既存のパッケージフィルムを使用せず、スラリーを別のパッケージフィルム／包装材料の支持なしに重合させゲルにする。さらなる実施形態において、スラリーを別のパッケージフィルム／包装材料の支持なしに重合させ包装材料にする。
【００３９】
開示されたプロセスに基づいて調製された包装材料／マトリックスは以下の利点のうちの少なくとも１つを有することができる。（１）二重封入マトリックスの独特の構造によって、希釈時に初期の水の浸透が防止され、放出速度がより長い時間にわたって引き延ばされること、（２）以前の製剤に比べて最小の１−ＭＣＰ損失、および（３）最終生成物は使用の際に好都合であるように思われ、製剤は貯蔵および輸送が容易であること。
【００４０】
ＨＡＩＰは、本明細書に記載される網状マトリックス中に封入することができるエチレン阻害剤用の、例えばＳｍａｒｔＦｒｅｓｈ（商標）またはＥｔｈｙｌＢｌｏｃ（登録商標）他の活性複合体で置換することも可能である。
【００４１】
ポリオールはＤｏｗ製品であるＶｏｒａｎｏｌ  ３３２２に限定されない。他のＤｏｗ  Ｖｏｒａｎｏｌ製品もしくは関連したＤｏｗポリエーテルポリオールまたは異なる分子量を有するポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）もしくは異なる分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をポリオールとして使用することができる。
【００４２】
アクリル酸（ＡＡ）またはメタクリル酸（ＭＡＡ）を使用して、本明細書に記載されるポリオールによるＡＡまたはＭＡＡのエステル化を介してポリオールを修飾することができる。
【００４３】
他の代替架橋系を本発明のために使用することができる。例えば、エポキシ化ポリオールはジアミンと反応して、ポリマーゲルを形成することができる。他の例としては、イソシアネート修飾ポリオールがジアミンもしくはアミンと反応し、かつ／またはイソシアネート修飾ポリオールがクエン酸トリエチルと反応するポリマーゲルが挙げられる。
【００４４】
アクリル酸修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２の合成における一実施形態において、ＡＡとＶｏｒａｎｏｌ  ３３２２とのモル比は３：１〜２０：１に及ぶ可能性がある。ＨＡＩＰとアクリル酸修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２（ＡＭ−Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２）の分散系の組成物における別の実施形態において、ＨＡＩＰの濃度は０．１重量％〜１０重量％に及ぶ可能性がある。
【００４５】
追加のモノマーまたはそれらの混合物の例を図４に示す。いくつかの実施形態において、開始剤は重合時に使用される。さらなる実施形態において、開始剤は、アゾジイソブチロニトリル、ペルオキシ二炭酸ジイソプロピル、２’，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ペルオキシ二炭酸ジシクロヘキシル、２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパン酸）ジメチル、およびそれらの組合せからなる群（図５にも示す）から選択される。
【００４６】
一実施形態において、界面活性剤を重合時またはその前に使用することができる。適当な界面活性剤としては、例えばアニオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、およびそれらの混合物が挙げられる。いくつかの適当なアニオン界面活性剤としては、スルフェートおよびスルホネートが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適当な非イオン界面活性剤としては、脂肪アルコールのエトキシレート、脂肪酸のエトキシレート、ポリオキシエチレンとポリオレフィンのブロックコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書では、２５℃において水に溶解することができる材料の量が水１００グラム当たり１グラム以下である場合、その材料は非水溶性である。
【００４８】
本明細書では、粉末粒子の一群について言及されている場合、「粉末粒子の大部分または全部」という語句は、粉末粒子の一群の全重量に対して粉末粒子の５０重量％から１００重量％を意味する。
【００４９】
本明細書では、「溶媒化合物」は、１気圧における沸点が２０℃から２００℃の間であり、かつ１気圧において２０℃〜３０℃を含む温度範囲にわたって液体である化合物である。「溶媒」は溶媒化合物または溶媒の混合物とすることができる。非水性溶媒は、水を全く含まないまたは溶媒の重量に対して１０重量％以下の量の水しか含まない溶媒とすることができる。
【００５０】
本明細書では、「水性媒体」という語句は、２５℃において液体であり、かつ水性媒体の重量に対して７５重量％以上の水を含む組成物を指す。水性媒体に溶解している成分は水性媒体の一部であると考えられるが、水性媒体に溶解していない材料は水性媒体の一部であるとは考えられない。成分の個々の分子が液体全体にわたって分布しており、液体の分子と密接に接触している場合、その成分は液体に「溶解している」。
【００５１】
本明細書では、任意の比がＸ：１以上であるとされているとき、その比はＹ：１であることを意味し、ここで、ＹはＸ以上である。同様に、任意の比がＲ：１以下であるとされているとき、その比はＳ：１であることを意味し、ここで、ＳはＲ以下である。
【００５２】
本発明の実施には、１つまたは複数のシクロプロペン化合物の使用を伴う。本明細書では、シクロプロペン化合物は次式：
【００５３】
【化５】
2016518375.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈおよび次式：
−（Ｌ）ｎ−Ｚ
（ここで、ｎは０〜１２の整数である）の化学基からなる群から選択される）の任意の化合物である。Ｌはそれぞれ、２価の基である。適当なＬ基としては、例えばＨ、Ｂ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｓｉ、またはそれらの混合物から選択された１つまたは複数の原子を含む基が挙げられる。Ｌ基内の原子は単結合、二重結合、三重結合、またはそれらの混合物で互いに連結していてもよい。Ｌ基はそれぞれ、直鎖状、分枝状、環式、またはそれらの組合せであってもよい。いずれか１つのＲ基（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか１つ）において、ヘテロ原子の総数（すなわち、ＨでもＣでもない原子）は０〜６個である。独立して、いずれか１つのＲ基において、非水素原子の総数は５０個以下である。Ｚはそれぞれ、１価の基である。Ｚはそれぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、クロレート（chlorate）、ブロメート（bromate）、ヨーデート（iodate）、イソシアナト、イソシアニド、イソチオシアナト、ペンタフルオロチオ、および化学基Ｇからなる群から選択され、ここで、Ｇは３〜１４員環系である。
【００５４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４基は独立して、適当な基から選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つまたは複数として使用するのに適した基のうちには、例えば脂肪族基、脂肪族オキシ基、アルキルホスホナト基、脂環式基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルアミノ基、ヘテロ環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、シリル基、他の基、ならびにそれらの混合物および組合せがある。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つまたは複数として使用するのに適した基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５５】
適当なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４基のうちには、例えば脂肪族基がある。いくつかの適当な脂肪族基としては、例えばアルキル、アルケニル、およびアルキニル基が挙げられる。適当な脂肪族基は、直鎖状、分枝状、環式、またはそれらの組合せとすることができる。独立して、適当な脂肪族基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００５６】
本明細書では、興味深い化学基は、興味深い化学基の１個または複数の水素原子が置換基で置換されている場合「置換されている」といわれる。
【００５７】
また、適当なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４基のうちには、例えば、オキシ基、アミノ基、カルボニル基、またはスルホニル基が介在してシクロプロペン化合物に連結している置換ヘテロシクリル基および非置換ヘテロシクリル基もある。そのようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４基の例は、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ジヘテロシクリルアミノ、およびジヘテロシクリルアミノスルホニルである。
【００５８】
また、適当なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４基のうちには、例えば、オキシ基、アミノ基、カルボニル基、スルホニル基、チオアルキル基、またはアミノスルホニル基が介在してシクロプロペン化合物に連結している置換ヘテロ環基および非置換ヘテロ環基もある。そのようなＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４基の例は、ジヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールチオアルキル、およびジヘテロアリールアミノスルホニルである。
【００５９】
また、適当なＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４基のうちには、例えば水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、クロラト（chlorato）、ブロマト（bromato）、ヨーダト（iodato）、イソシアナト、イソシアニド、イソチオシアナト、ペンタフルオロチオ、アセトキシ、カルボエトキシ、シアナト、ニトラト、ニトリト、ペルクロラト、アレニル、ブチルメルカプト、ジエチルホスホナト、ジメチルフェニルシリル、イソキノリル、メルカプト、ナフチル、フェノキシ、フェニル、ピペリジノ、ピリジル、キノリル、トリエチルシリル、トリメチルシリル、およびそれらの置換類似体もある。
【００６０】
本明細書では、化学基Ｇは３〜１４員環系である。化学基Ｇとして適した環系は置換されていても置換されていなくてもよく、芳香族（例えば、フェニルおよびナフチルを含む）でも脂肪族（不飽和脂肪族、部分飽和脂肪族、または飽和脂肪族を含む）でもよく、かつ炭素環でもヘテロ環でもよい。ヘテロ環式Ｇ基のうち、いくつかの適当なヘテロ原子は例えば窒素、硫黄、酸素、およびそれらの組合せである。化学基Ｇとして適した環系は単環、二環、三環、多環、スピロ環、または縮合環とすることができる。二環、三環、または縮合環である適当な化学基Ｇ環系のうち、単一の化学基Ｇにおける様々な環はすべて同じタイプでもよく、または２つ以上のタイプでもよい（例えば、芳香環が脂肪族環と縮合していてもよい）。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１つまたは複数は、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、水素またはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、水素である。別の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、水素であり、シクロプロペン化合物は本明細書で１−メチルシクロプロペンまたは「１−ＭＣＰ」として知られている。
【００６２】
一実施形態において、１気圧における沸点が５０℃以下、２５℃以下、または１５℃以下であるシクロプロペン化合物を使用することができる。別の実施形態において、１気圧における沸点が−１００℃以上、−５０℃以上、−２５℃以上、または０℃以上であるシクロプロペン化合物を使用することができる。
【００６３】
本明細書に開示される組成物は少なくとも１つの分子封入剤を含む。好ましい実施形態において、少なくとも１つの分子封入剤は１つもしくは複数のシクロプロペン化合物または１つもしくは複数のシクロプロペン化合物の一部分を封入する。分子封入剤の分子中に封入されたシクロプロペン化合物分子またはシクロプロペン化合物分子の一部分を含む複合体は、本明細書で「シクロプロペン化合物複合体」または「シクロプロペン分子錯体」として知られている。
【００６４】
一実施形態において、包接複合体であるシクロプロペン化合物複合体が少なくとも１つ存在している。そのような包接複合体についてさらなる実施形態において、分子封入剤が空洞を形成し、シクロプロペン化合物またはシクロプロペン化合物の一部分がその空洞内に位置している。
【００６５】
そのような包接複合体について別の実施形態において、分子封入剤の空洞の内部は実質的に無極性もしくは疎水性またはその両方であり、シクロプロペン化合物（またはその空洞内に位置しているシクロプロペン化合物の一部分）も実質的に無極性もしくは疎水性またはその両方である。本発明は特定の理論または機序に限定されないが、そのような無極性のシクロプロペン化合物複合体においては、ファン・デル・ワールス力または疎水的相互作用、またはその両方によって、シクロプロペン化合物分子またはその一部分が分子封入剤の空洞内にとどまると考えられる。
【００６６】
分子封入剤の量は、分子封入剤のモル数とシクロプロペン化合物のモル数の比によって特徴付けできることが有益である。一実施形態において、分子封入剤のモル数とシクロプロペン化合物のモル数の比は０．１以上、０．２以上、０．５以上、または０．９以上とすることができる。別の実施形態において、分子封入剤のモル数とシクロプロペン化合物のモル数の比は１０以下、５以下、２以下、または１．５以下とすることができる。
【００６７】
適当な分子封入剤としては、例えば有機および無機の分子封入剤が挙げられる。適当な有機分子封入剤としては、例えば置換シクロデキストリン、非置換シクロデキストリン、およびクラウンエーテルが挙げられる。適当な無機分子封入剤としては、例えばゼオライトが挙げられる。適当な分子封入剤の混合物も適している。一実施形態において、分子封入剤はα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはそれらの組合せを含む。さらなる実施形態において、分子封入剤はα−シクロデキストリンを含む。
【００６８】
一実施形態において、複合体粉末は１００マイクロメートル以下、７５マイクロメートル以下、５０マイクロメートル以下、または２５マイクロメートル以下の中央粒径を有することができる。別の実施形態において、複合体粉末は１０マイクロメートル以下、７マイクロメートル以下、または５マイクロメートル以下の中央粒径を有することができる。別の実施形態において、複合体粉末は０．１マイクロメートル以上または０．３マイクロメートル以上の中央粒径を有することができる。中央粒径は、例えばＨｏｒｉｂａ  Ｃｏ．またはＭａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって製造された機器などの市販の機器を使用して、光回折により測定することができる。
【００６９】
別の実施形態において、複合体粉末は５：１以下、３：１以下、または２：１以下の中央アスペクト比を有することができる。好ましくないほど高い中央アスペクト比を有する複合体粉末が得られた場合、機械的手段、例えば粉砕を使用して、中央アスペクト比を望ましい値に下げてもよい。
【００７０】
スラリー中に供給されている担体組成物の量は、スラリー中のシクロプロペン化合物の濃度によって特徴付けることができる。一実施形態において、適当なスラリーでは、シクロプロペン化合物濃度がスラリー１リットル当たりのシクロプロペン化合物のミリグラム数の単位で２以上、５以上、または１０以上とすることができる。別の実施形態において、適当なスラリーでは、シクロプロペン化合物濃度がスラリー１リットル当たりのシクロプロペン化合物のミリグラム数の単位で１０００以下、５００以下、または２００以下とすることができる。
【００７１】
スラリーは、１種または複数の佐剤、例えば、限定されるものではないが、１つまたは複数の金属錯化剤、アルコール、エクステンダー、顔料、フィラー、結合剤、可塑剤、滑沢剤、湿潤剤、展着剤、分散剤、固着剤、接着剤、消泡剤、増粘剤、輸送剤、乳化剤もしくはそれらの混合物を場合によっては含んでもよい。当技術分野においてよく使用されるそのような佐剤の中には、John W. McCutcheon, Inc. publication Detergents and Emulsifiers, Annual, Allured Publishing Company, Ridgewood, N.J., U.S.A.に出てくるものもある。金属錯化剤を使用する場合その例としては、キレート剤が挙げられる。アルコールを使用する場合その例としては、４個以下の炭素原子を有するアルキルアルコールが挙げられる。
【００７２】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの揮発性活性化合物は、１つまたは複数の植物成長調節物質を含むことがある。本明細書では、「植物成長調節物質」という語句はエチレン、シクロプロペン、グリホセート、グルホシネート、および２，４−Ｄを包含するが、これらに限定されない。他の適当な植物成長調節物質は、参照によりその全体として組み込まれる国際公開第２００８／０７１７１４号（Ａ１）に開示されている。
［実施例］
【実施例１】
【００７３】
試料調製および試験
対照試験１：ＨＡＩＰ（１−ＭＣＰ／α−ＣＤ分子錯体）はＡｇｒｏＦｒｅｓｈ  Ｉｎｃ．から得られ、１−ＭＣＰは試料ＨＡＩＰの全重量に対して４．５重量％である。３つの実験を繰り返して、ＨＡＩＰの１−ＭＣＰ放出を、水中に浸漬することによって確認する。ＨＡＩＰ２０ミリグラムを、２５０ｍｌのヘッドスペースビン３本にそれぞれ添加する。水２ｍｌを注射器でビンに添加し、次いでビンを２時間機械的に振盪する。３本のビンそれぞれのヘッドスペースを２時間後に分析し、ヘッドスペース容量の約２５０μｌをサンプリングして、分析する。各サンプリングにおいて、ＨＡＩＰから放出された１−ＭＣＰの量を、ｃｉｓ−２−ブテンを内部標準として使用するガスクロマトグラフィーにより定量する。これらの３試料のデータを表１に示す。
【００７４】
【表１】
2016518375.tif 000008
【００７５】
対照試験２：飽和塩溶液を使用して、一定温度においてヘッドスペースビンの一定相対湿度をもたらす。例えば、飽和硝酸カリウム（ＫＮＯ３）溶液は、４℃においてヘッドスペースビンの湿度９５％をもたらす。飽和塩化カリウム（ＫＣｌ）溶液は、４℃においてヘッドスペースビンの湿度８８％をもたらす。
【００７６】
【表２】
2016518375.tif 000009
【００７７】
ＨＡＩＰ２０ｍｇをプラスチックで支持されているヘッドスペースビンの頂上部に配置する。ビンをセプタム付きのＭｉｎｉｎｅｒｔバルブで封止する。硝酸カリウム３ｍｌをビンに注入する。溶液が試料と直接接触しないように注意する。ビンを４℃の冷蔵庫に配置する。各ビンのヘッドスペースを、水を注入してから１、５、２４、９６、１６８、２６４、および３３６時間後に分析する。各分析用にヘッドスペース容量の約２５０μｌを取り出す。各サンプリングにおいて、１−ＭＣＰの量を、ｃｉｓ−２−ブテンを内部標準として使用するガスクロマトグラフィーにより定量する。表２に、１−ＭＣＰのヘッドスペース濃度および１−ＭＣＰの合計値に対する放出パーセントを示す。
【００７８】
対照試験３：ＨＡＩＰ  ２０ｍｇを５４℃のオーブンに１４日間配置する。次いで、エイジングしている試料を２５０ｍｌのヘッドスペースビンに添加する。水２ｍｌを注射器でビンに添加し、次いでビンを機械的振盪機に配置し、少なくとも２４時間激しく混合する。振盪した後、ヘッドスペースガス２５０μｌを２、２４時間にサンプリングし、ガスクロマトグラフィーで分析する。１−ＭＣＰのヘッドスペース濃度を、ｃｉｓ−２−ブテンを内部標準として定量する。エイジング後、７０％の１−ＭＣＰが依然として保持されていることが明らかになる。つまり、ＨＡＩＰではエイジング時に３０％の１−ＭＣＰを損失する恐れがある。
【実施例２】
【００７９】
追加の被験試料
試料２−１（被験試料）−アクリレート修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２の合成：Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２  ７５ｇおよびアクリル酸２４ｇを５００ｍｌの丸ビンに添加し、続いてトルエン１５０ｍｌを添加し、次いで阻害剤としてヒドロキノン０．５ｇ、および触媒としてｐ−トルエンスルホン酸２ｇも上記の溶液に添加する。水分離器であるディーン・スターク装置を丸ビンの頂上部に取り付けた後、トルエンを還流させる。混合物を、油浴に浸したポットにおいて磁気棒下で撹拌する。油の温度については、トルエンがディーン・スターク装置中に還流するまで約１３０℃に加熱する（トルエンの沸点は約１１０℃である）。はじめに、不透明溶液を還流させ、水分離器に回収する。次いで、相分離が集合管でも認められ、底部は水である。水を反応器に逆流させないように適時除去する。還流反応は２４時間継続することができる。
【００８０】
トルエンの大部分を回転蒸発下で除去する。ＤＩ水２０ｍｌを上記の粗溶液に添加し、激しく振盪する。炭酸ナトリウム２０ｇを添加し、依然として激しく振盪して、炭酸ナトリウムが未反応のアクリル酸と反応したことを確認する。その後、硫酸ナトリウム２０ｇを上記のスラリーに添加して、乾燥する。次いで、スラリーをしばらくの間維持すると、分離が起こった。
【００８１】
スラリーの上記の溶液を中性アルミナ酸化物が充填されているクロマトグラフィー分離により精製する。酢酸エチルを溶離液溶媒として使用する。濾液用の溶媒の大部分は回転蒸発下で除去される。微量の溶媒は、真空ポンプを使用することによって除去する。最終のアクリレート修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２が６０ｇ得られる。
【００８２】
ゲル製剤の合成：ＨＡＩＰ  ０．１ｇおよび２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＢＶＮ）０．１ｇをアクリレート修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２  ３ｇに添加する。混合物を機械的撹拌機により１５００ｒｐｍで十分にブレンドして、均質なスラリーを形成する。水分および水が全反応時において反応に関与しないように注意する。スラリーを７０℃の真空オーブン中で４時間反応させる。ゲル製剤を、ＩＫＡ（登録商標）Ａ１１  Ｂａｓｉｃ粉砕機で粉末に粉砕する。粉末の平均粒径は約１ｍｍである。
【００８３】
被験試料の完全放出：試料２−１  ２５０ｍｇを２５０ｍｌのヘッドスペースビンに添加する。ビンをセプタム付きのＭｉｎｎｅｒｔで封止する。水３ｍｌを注射器でビンに添加し、次いでビンを機械的振盪機に配置し、少なくとも２４時間激しく混合する。振盪した後、ヘッドスペースガス２５０μｌを１、２４時間にサンプリングし、ガスクロマトグラフィーで分析する。１−ＭＣＰのヘッドスペース濃度を、ｃｉｓ−２−ブテンを内部標準として使用して定量する。表３に、１−ＭＣＰのヘッドスペース濃度および１−ＭＣＰの合計値に対する放出パーセントのデータを示す。ゲル製剤の調製時にいくらかの１−ＭＣＰを損失する場合、水中に浸漬することによって放出される１−ＭＣＰは１００％ではない。
【００８４】
【表３】
2016518375.tif 000010
【００８５】
被験試料の緩放出：試料２−１  ２５０ｍｇをプラスチックで支持されているヘッドスペースビンの頂上部に配置する。ビンをセプタム付きのＭｉｎｎｅｒｔで封止する。硝酸カリウム（ＫＮＯ３）３ｍｌをビンに注入する。溶液が試料と直接接触しないように注意する。ビンを４℃の冷蔵庫に配置する。ビンのヘッドスペースガスを、水を注入してから２、５、２４、９６、１６８、２４０、および３３６時間後に分析する。各分析用にヘッドスペース容量の約２５０μｌを取り出す。各サンプリングにおいて、１−ＭＣＰの量を、ｃｉｓ−２−ブテンを内部標準として使用するガスクロマトグラフィーにより定量する。表４に、１−ＭＣＰのヘッドスペース濃度および１−ＭＣＰの合計値に対する放出パーセントを示す。
【００８６】
ゲル製剤の安定性：試料２−１  ２５０ｍｇを５４℃のオーブンに１４日間配置する。次いで、エイジング試料を２５０ｍｌのヘッドスペースビンに添加する。水３ｍｌを注射器でビンに添加し、次いでビンを機械的振盪機に配置し、少なくとも２４時間激しく混合する。振盪した後、ヘッドスペースガス２５０μｌをサンプリングし、ガスクロマトグラフィーで分析する。１−ＭＣＰのヘッドスペース濃度を、ｃｉｓ−２−ブテンを内部標準として定量する。表５に、５４℃での１４日の貯蔵時における１−ＭＣＰの損失を示す。
【００８７】
【表４】
2016518375.tif 000011
【００８８】
１−ＭＣＰはゲル製剤の調製時にわずかしか損失していない。１−ＭＣＰ放出を湿度約９０％において少なくとも１５日間に引き延ばすことができ、ときには１５日より後も１−ＭＣＰ放出を依然として観察することができる。その湿度における１−ＭＣＰの放出時間を調整するために、吸水剤ポリマーを使用することができる。５４℃のオーブン中で１４日間エイジングを行った後の試料は１−ＭＣＰ損失が約７％であることから、貯蔵安定性がよいことがわかる。したがって、エイジング後のＨＡＩＰは１−ＭＣＰ損失が３０％であるので、試料２−１は純粋なＨＡＩＰより貯蔵安定性がよい。
【００８９】
【表５】
2016518375.tif 000012
【実施例３】
【００９０】
異なるポリオールを使用した追加の被験試料
ポリエチレングリコール３５０モノアクリレート（ＭＰＥＧＭＡ）、アクリレート修飾ポリエチレングリコール４００（ＡＭ−ＰＥＧ）、およびアクリレート修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ＲＡ  ６４０（ＡＭ−Ｖ６４０）を含めて、異なる３つのアクリレート修飾ポリオールをモノマーとして使用する。これらの３つのモノマーの構造を図２Ａ−Ｃに示す。
【００９１】
ゲル製剤は本明細書に記載された異なるアクリレート修飾ポリオールを用いて合成／重合され、これらの３つのモノマーから合成されたゲル製剤はそれぞれＧＦ−ＭＰＥＧＭＡ、ＧＦ−（ＡＭ−ＰＥＧ）、およびＧＦ−（ＡＭ−Ｖ６４０）と呼ばれる。ゲル製剤のすべてについて、１−ＭＣＰ放出プロファイルは湿度９５％、４℃で実施される。表６に、１−ＭＣＰのヘッドスペース濃度およびこの実施例におけるアクリレート修飾ポリオールのすべてによって合成されたゲル製剤の合計値に対する１−ＭＣＰの放出パーセントを示す。
【００９２】
【表６】
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【００９３】
したがって、様々なアクリレート修飾ポリオールを原材料として使用して、ゲル製剤を合成することができる。１−ＭＣＰ放出を被験ゲル製剤のすべてについて引き延ばすことができる。しかし、３３６時間（１４日）で約３０％の１−ＭＣＰしか放出されず、アクリレート修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２で合成されたゲル製剤より低い放出に思われる。
【実施例４】
【００９４】
吸水剤ポリマーを含む被験試料
アクリル酸−無水マレイン酸コポリマー（ＡＡ−ＭＡコポリマー）、ポリ（アスパラギン酸）ナトリウム（ｓＰＡＳｐ）、およびポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）を含めて、３つの吸水剤ポリマーを添加剤として使用して、ゲル製剤の１−ＭＣＰの放出を向上させる。これらの３つの吸水剤ポリマーの構造を図３Ａ−Ｃに示す。
【００９５】
試料４−１：ＨＡＩＰ  ０．１ｇ、２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＢＶＮ）０．１ｇ、およびＡＡ−ＭＡコポリマー（ゲル製剤全体に対して５重量％）０．１５ｇをアクリレート修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２  ２．７ｇに添加する。混合物を機械的撹拌機により１５００ｒｐｍで十分にブレンドして、均質なスラリーを形成する。水分および水が全反応時において反応に関与しないように注意する。スラリーを７０℃の真空オーブン中で４時間反応させる。ゲル製剤が得られ、それをＩＫＡ（登録商標）Ａ１１  Ｂａｓｉｃ粉砕機で粉末に粉砕する。粉末の平均粒径は約１ｍｍである。２０重量％のＡＡ−ＭＡコポリマーを有するゲル製剤を上記の手順に従って合成する。それから製剤も粒径約１ｍｍの粉末に粉砕する。
【００９６】
【表７】
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【００９７】
飽和硝酸カリウム（ＫＮＯ３）３ｍｌを使用して、ヘッドスペースビンに４℃で湿度９５％をもたらす。５重量％および２０重量％のＡＡ−ＭＡコポリマーを含むゲル製剤について、４℃で湿度９５％における１−ＭＣＰ放出プロファイルを実施する。結果を表７に示す。
【実施例５】
【００９８】
吸水剤ポリマーを含む追加の被験試料
ＡＡ−ＭＡコポリマー、ｓＰＡＳｐおよびＰＶＡの３つの吸水剤ポリマーを添加剤として使用して、ゲル製剤の１−ＭＣＰの放出を向上させる。
【００９９】
試料５−１：ＨＡＩＰ  ０．１ｇ、２，２’−アゾビス−（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＢＶＮ）０．１ｇ、および吸水剤ポリマー（異なる３つの吸水剤ポリマーをそれぞれ添加剤として使用し、添加剤の含有量はゲル製剤全体に対して１０重量％に固定する）０．３ｇをアクリレート修飾Ｖｏｒａｎｏｌ  ３３２２  ２．５ｇに添加する。混合物を機械的撹拌機により１５００ｒｐｍで十分にブレンドして、均質なスラリーを形成する。水分および水が全反応時において反応に関与しないように注意する。スラリーを７０℃の真空オーブン中で４時間反応させる。ゲル製剤が得られ、それをＩＫＡ（登録商標）Ａ１１  Ｂａｓｉｃ粉砕機で粉末に粉砕する。粉末の平均粒径は約１ｍｍである。
【０１００】
【表８】
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【０１０１】
飽和塩化カリウム（ＫＣｌ）３ｍｌを使用して、ヘッドスペースビンに４℃で湿度８８％をもたらす。１０重量％の吸水剤ポリマー（ＡＡ−ＭＡコポリマー、ｓＰＡＳｐまたはＰＶＡ）を含むゲル製剤について、４℃で湿度８８％における１−ＭＣＰ放出プロファイルを実施する。結果を表８に示す。
【０１０２】
ゲル製剤の安定性：各粉末試料２５０ｍｇを５４℃のオーブンに１４日間配置する。次いで、エイジング試料を２５０ｍｌのヘッドスペースビンに添加する。水３ｍｌを注射器で各ビンに添加し、次いで各ビンを機械的振盪機に配置し、少なくとも２４時間激しく混合する。振盪した後、ヘッドスペースガス２５０μｌをサンプリングし、ガスクロマトグラフィーで分析する。１−ＭＣＰのヘッドスペース濃度を、ｃｉｓ−２−ブテンを内部標準として定量する。表９に、５４℃での１４日の貯蔵時における１−ＭＣＰの損失を示す。
【０１０３】
吸水剤ポリマーは、ゲル製剤中のポリマーまたはポリマー含有量に応じて１−ＭＣＰの放出プロファイルを変更することができる。１−ＭＣＰはいずれも、吸水剤ポリマーが含まれているか否かに関わらずゲル製剤の調製時に失われない。また、１０重量％の吸水剤ポリマーを組み込んでいるこれらのゲル製剤について、５４℃のオーブンで１４日エイジングを行った後１−ＭＣＰはわずかしか失われていない。
【０１０４】
【表９】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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