(57)【要約】脂肪酸を含む経口投与可能な組成物が提供され、該脂肪酸はω3脂肪酸、その塩または誘導体を含む。本組成物は、脂質異常、心血管、CNS、炎症性、および他の疾患/状態、またはそれらの危険因子の処置または予防のために使用することができる。本発明は、ω3脂肪酸組成物に関し、かつ、冠動脈心疾患（CHD）、血管疾患、動脈硬化性疾患、または関連状態に関連する症状を処置し、該症状を予防し、該症状の発生を減少させ、かつ該症状を改善する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象におけるMACEの発生、冠動脈心疾患、血管疾患、ならびに／または動脈硬化性疾患に関連する症状を処置、予防、ならびに／または軽減および改善する方法であって、脂肪酸を含む組成物を該対象に投与する段階を含み、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサペンタエン酸（DPA）を含み、かつドコサヘキサエン酸DHA対EPA（DHA：EPA）の比が1：10未満でありかつDHA対DPA（DHA：DPA）の比が2：1未満である、方法。
【請求項２】
前記対象が、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、末梢動脈疾患（PAD）、亜急性心筋梗塞（心筋梗塞後）、急性冠症候群（ACS）、ST部分上昇を伴わないACS（NSTEMI）、ST部分上昇を伴うACS（STEMI）、心不全、心不整脈、心不整脈に関連する血液凝固状態、高血圧症、凝固関連障害、腎症、腎障害、透析療法を必要とする腎機能不全、透析療法無しの腎機能不全、網膜症、認知障害、認知症、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される別の病的状態にも罹患している、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
DHA：EPAの比が1：20未満である、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
DHA：DPAの比が1：1未満である、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
EPA対DPA（EPA：DPA）の比が30：1〜1：1である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
DHA：EPAの比が1：10未満である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、DHAを脂肪酸の総量の5%未満の量で含む、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、EPAを脂肪酸の総量の約80%〜約90%の量で含む、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、DPAを脂肪酸の総量の約5%〜約15%の量で含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、DPA遊離脂肪酸またはDPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、EPA遊離脂肪酸またはEPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
それを必要とする対象におけるMACEの発生、冠動脈心疾患、血管疾患、ならびに／または動脈硬化性疾患に関連する症状を処置、予防、ならびに／または軽減および改善する方法であって、エイコサペンタエン酸（EPA）を約750 mg/g〜約950 mg/gの量で含む組成物を、該対象に投与する段階を含み、
かつ、該組成物が、脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、
かつ、DHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、方法。
【請求項１３】
前記対象が、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、末梢動脈疾患（PAD）、亜急性心筋梗塞（心筋梗塞後）、急性冠症候群（ACS）、ST部分上昇を伴わないACS（NSTEMI）、ST部分上昇を伴うACS（STEMI）、心不全、心不整脈、心不整脈に関連する血液凝固状態、高血圧症、凝固関連障害、腎症、腎障害、透析療法を必要とする腎機能不全、透析療法無しの腎機能不全、網膜症、認知障害、認知症、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される別の病的状態にも罹患している、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、エイコサペンタエン酸（EPA）を約800 mg/g〜約900 mg/gの量で含み、
かつ、該組成物が、脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、
かつ、DHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、エイコサペンタエン酸（EPA）を約830 mg/g〜約870 mg/gの量で含み、
かつ、該組成物が、脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、
かつ、DHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、ドコサペンタエン酸（DPA）を約60 mg/g〜約120 mg/gの量で含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、ドコサペンタエン酸（DPA）を約70 mg/g〜約100 mg/gの量で含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象におけるMACEの発生、冠動脈心疾患、血管疾患、ならびに／または動脈硬化性疾患に関連する症状を処置、予防、ならびに／または軽減および改善する方法であって、
- 脂肪酸の総量の約70%〜約95%の量のエイコサペンタエン酸（EPA）、および
- ドコサペンタエン酸（DPA）
を含む組成物を、該対象に投与する段階を含み、
該組成物が、脂肪酸の総量の5%以下のドコサヘキサエン酸（DHA）を含み、かつ
DHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、方法。
【請求項１９】
前記対象が、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、末梢動脈疾患（PAD）、亜急性心筋梗塞（心筋梗塞後）、急性冠症候群（ACS）、ST部分上昇を伴わないACS（NSTEMI）、ST部分上昇を伴うACS（STEMI）、心不全、心不整脈、心不整脈に関連する血液凝固状態、高血圧症、凝固関連障害、腎症、腎障害、透析療法を必要とする腎機能不全、透析療法無しの腎機能不全、網膜症、認知障害、認知症、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される別の病的状態にも罹患している、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、エイコサペンタエン酸（EPA）を脂肪酸の総量の約80%〜約90%の量で含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、エイコサペンタエン酸（EPA）を脂肪酸の総量の約82%〜約88%の量で含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、ドコサペンタエン酸（DPA）を脂肪酸の総量の約5%〜約15%の量で含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、ドコサペンタエン酸（DPA）を脂肪酸の総量の約6%〜約12%の量で含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、EPA遊離脂肪酸またはEPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２５】
それを必要とする対象におけるMACEの発生、冠動脈心疾患、血管疾患、ならびに／または動脈硬化性疾患に関連する症状を処置、予防、ならびに／または軽減および改善する方法であって、約1000 mg〜約5000 mgの一日用量でエイコサペンタエン酸（EPA）を含みかつドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）をさらに含む組成物を、該対象に投与する段階を含み、
該組成物が、脂肪酸の総量の5%以下のDHAを含み、かつDHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、方法。
【請求項２６】
前記対象が、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、末梢動脈疾患（PAD）、亜急性心筋梗塞（心筋梗塞後）、急性冠症候群（ACS）、ST部分上昇を伴わないACS（NSTEMI）、ST部分上昇を伴うACS（STEMI）、心不全、心不整脈、心不整脈に関連する血液凝固状態、高血圧症、凝固関連障害、腎症、腎障害、透析療法を必要とする腎機能不全、透析療法無しの腎機能不全、網膜症、認知障害、認知症、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される別の病的状態にも罹患している、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、エイコサペンタエン酸（EPA）を、約1735mg〜約1855mg、約2520mg〜約2780mg、および約3360mg〜約3710mgからなる群より選択される一日用量で含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が、エイコサペンタエン酸（EPA）を、約1750mg〜約1950mg、約1800mg〜約2000mg、約2650mg〜約2950mg、および約3500mg〜約3900mgからなる群より選択される一日用量で含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、エイコサペンタエン酸（EPA）を、約1900mg〜約2100mg、約2700mg〜約3300mg、および約3700mg〜約4300mgからなる群より選択される一日用量で含む、請求項25に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、EPA遊離脂肪酸またはEPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、請求項25に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が、DPA遊離脂肪酸またはDPAの塩、エステル、もしくは誘導体を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３２】
それを必要とする対象におけるMACEの発生、冠動脈心疾患、血管疾患、ならびに／または動脈硬化性疾患に関連する症状を処置、予防、ならびに／または軽減および改善する方法であって、組成物を該対象に投与する段階を含み、該組成物がエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサペンタエン酸（DPA）を含み、EPAおよびDPAの量が脂肪酸の総量の約55重量%またはそれ以上であり、かつDHA：DPAの比が1：1以下である、方法。
【請求項３３】
前記対象が、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、末梢動脈疾患（PAD）、亜急性心筋梗塞（心筋梗塞後）、急性冠症候群（ACS）、ST部分上昇を伴わないACS（NSTEMI）、ST部分上昇を伴うACS（STEMI）、心不全、心不整脈、心不整脈に関連する血液凝固状態、高血圧症、凝固関連障害、腎症、腎障害、透析療法を必要とする腎機能不全、透析療法無しの腎機能不全、網膜症、認知障害、認知症、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される別の病的状態にも罹患している、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、約120 mg/日〜約150 mg/日の一日用量を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、約150 mg/日〜約200 mg/日のDPAの一日用量を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が、約200 mg/日〜約250 mg/日のDPAの一日用量を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物が、約250 mg/日〜約300 mg/日のDPAの一日用量を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物が、約300 mg/日〜約400 mg/日のDPAの一日用量を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物が、約400 mg/日〜約600 mg/日のDPAの一日用量を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物が、約600 mg/日〜約1000 mg/日のDPAの一日用量を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項４１】
前記組成物がエイコサペンタエン酸（EPA）をさらに含み、かつEPAおよびDPAの量が、脂肪酸の総量の約55重量%またはそれ以上であり、かつDHA：DPAの比が1：1以下である、請求項32に記載の方法。
【請求項４２】
EPAおよびDPAの量が、脂肪酸の総量の約60重量%またはそれ以上、約65重量%またはそれ以上、約70重量%またはそれ以上、約75重量%またはそれ以上、約80重量%またはそれ以上、約85重量%またはそれ以上、および約90重量%またはそれ以上からなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が、脂肪酸の総量の6%以下の量でω6脂肪酸をさらに含む、請求項32に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が、該組成物中に存在する脂肪酸の約30重量%以下のドコサヘキサエン酸（DHA）を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が、該組成物中に存在する脂肪酸の約10重量%以下のドコサヘキサエン酸（DHA）を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物が、該組成物中に存在する脂肪酸の約5重量%以下のドコサヘキサエン酸（DHA）を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が、エチルエステルの形態でDPAを含む、請求項32に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が、遊離脂肪酸の形態でDPAを含む、請求項32に記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物がドコサヘキサエン酸（DHA）をさらに含み、かつDHA：DPAの比が2：1以下である、請求項32に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物がドコサヘキサエン酸（DHA）をさらに含み、かつDHA：DPAの比が1：1以下である、請求項32に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物がドコサヘキサエン酸（DHA）をさらに含み、かつDHA：DPAの比が1：2以下である、請求項32に記載の方法。
【請求項５２】
前記組成物がドコサヘキサエン酸（DHA）をさらに含み、かつDHA：DPAの比が1：4以下である、請求項32に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が、該組成物中に存在する脂肪酸の少なくとも約6重量%のドコサペンタエン酸（DPA）を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物が、該組成物中に存在する脂肪酸の少なくとも約20重量%のドコサペンタエン酸（DPA）を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項５５】
前記組成物が、該組成物中に存在する脂肪酸の少なくとも約50重量%のドコサペンタエン酸（DPA）を含む、請求項32に記載の方法。
【請求項５６】
それを必要とする対象におけるMACEの発生、冠動脈心疾患、血管疾患、ならびに／または動脈硬化性疾患に関連する症状を処置、予防、ならびに／または軽減および改善する方法であって、脂肪酸の総量の約50%〜約80%の量でドコサペンタエン酸（DPA）、脂肪酸の総量の約25%〜約40%の量でドコサヘキサエン酸（DHA）、および任意で脂肪酸の総量の約10%の量でエイコサペンタエン酸（EPA）を含む組成物を、該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項５７】
前記対象が、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、末梢動脈疾患（PAD）、亜急性心筋梗塞（心筋梗塞後）、急性冠症候群（ACS）、ST部分上昇を伴わないACS（NSTEMI）、ST部分上昇を伴うACS（STEMI）、心不全、心不整脈、心不整脈に関連する血液凝固状態、高血圧症、凝固関連障害、腎症、腎障害、透析療法を必要とする腎機能不全、透析療法無しの腎機能不全、網膜症、認知障害、認知症、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される別の病的状態にも罹患している、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が、脂肪酸の総量の約50%〜75%の量でドコサペンタエン酸（DPA）を含む、請求項56に記載の方法。
【請求項５９】
前記組成物が、脂肪酸の総量の約50%〜65%の量でドコサペンタエン酸（DPA）を含む、請求項56に記載の方法。
【請求項６０】
前記組成物が、脂肪酸の総量の約25%〜約35%の量でドコサヘキサエン酸（DHA）を含む、請求項56に記載の方法。
【請求項６１】
前記組成物が、脂肪酸の総量の約30%〜約35%の量でドコサヘキサエン酸（DHA）を含む、請求項56に記載の方法。
【請求項６２】
前記組成物が、脂肪酸の総量の約8%未満の量でエイコサペンタエン酸（EPA）を含む、請求項56に記載の方法。
【請求項６３】
前記組成物が、脂肪酸の総量の約5%未満の量でエイコサペンタエン酸（EPA）を含む、請求項56に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2013年3月13日出願の米国仮特許出願第61/780,948号の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ω3脂肪酸組成物に関し、かつ、冠動脈心疾患（CHD）、血管疾患、動脈硬化性疾患、または関連状態に関連する症状を処置し、該症状を予防し、該症状の発生を減少させ、かつ該症状を改善する方法に関する。本発明はまた、心イベントおよび／または心血管イベントおよび／または血管イベントまたは症状の処置および／または予防および／または軽減のための方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
魚油とも一般的に呼ばれている海産油（marine oil）は、脂質代謝を制御することがわかっている2つの主要なω3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）の優れた原料である。ω3脂肪酸は、心血管疾患、特に軽度高血圧症、高トリグリセリド血症の危険因子に対して、および凝固第VII因子リン脂質複合体活性に対して有利な効果を示すことがわかっている。ω3脂肪酸は、血清トリグリセリド（TG）を低下させ、血清HDLコレステロールを増加させ、収縮期血圧および拡張期血圧ならびに脈拍数を低下させ、血液凝固第VII因子-リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、ω3脂肪酸は重度の副作用を生じさせることなく十分に耐容性を示すと考えられる。
【０００４】
直下の表は、最も一般的なω3脂肪酸を、それらの3文字略記号を含めて列挙している。本出願では、別途指示がない限り、いずれかの3文字略語の使用はω3脂肪酸を指すものとする（例えばDPAまたはDPA 22:5（n-3）またはDPA 22:5-n3またはDPA 22:5n3またはDPA-n3はいずれもドコサペンタエン酸のω3異性体を意味する）。
2016518315.tif 000002
【０００５】
ω3脂肪酸の一形態は、DHAエチルエステル、EPAエチルエステル、および他のω3脂肪酸のエチルエステルを含有する魚油からのω3長鎖多価不飽和脂肪酸の濃縮物（LOVAZA（登録商標）についてUSP35に記載）であり、商標OMACOR（登録商標）およびLOVAZA（登録商標）として販売されている。そのような形態のω3脂肪酸は、その少なくとも80%がEPA+DHA（1.2：1比）である少なくとも90%のω3脂肪酸を含み、例えば米国特許第5,502,077号（特許文献1）、同第5,656,667号（特許文献2）、および同第5,698,594号（特許文献3）に記載されている。LOVAZA（登録商標）（ω3酸エチルエステル）は、TGレベル500mg/dLまたはそれ以上を有している高トリグリセリド血症患者の処置に必要である。
【０００６】
別の形態のω3脂肪酸濃縮物は脂質異常症の処置用に商標EPADEL（登録商標）として販売されている。この製品は、EPADEL（登録商標）の大規模成績調査に関して報告しているLancet （Vol.369；March 31, 2007；1090-1098（非特許文献1））において98% EPAエチルエステルとして記載されている。EPADEL（登録商標）は、1%未満のEPA以外の脂肪酸を含有することが公知である。
【０００７】
EPADEL（登録商標）と同様に、別の形態のω3脂肪酸濃縮物もほぼ完全にEPAエチルエステルからなり、開発段階名称AMR101または商品名VASCEPA（登録商標）として公知である。この製品は米国特許出願第2010/0278879号（特許文献4）に、少なくとも95%のEPA（企業のリリースおよび参照文献では通常、97%または少なくとも96%と言われる）および1%未満の任意の他の脂肪酸を含むものとして記載されている。AMR101は以前、ハンチントン病の処置に関して開発中であったが、第III相臨床開発に失敗した。続いてAMR101を高トリグリセリド血症および混合型脂質異常症に関する開発プログラムに加えた。
【０００８】
約75%のDHAおよびEPAを遊離脂肪酸として含有する魚油からのω3長鎖多価不飽和脂肪酸のさらに別の濃縮物は、開発段階名称EPANOVA（商標）として公知である。この製品は、約55%のEPAおよび20%のDHAを含むものとして記載されている。EPANOVA（商標）は以前、クローン病の処置に関して開発中であったが、第III相臨床開発に失敗した。続いてEPANOVA（商標）を高トリグリセリド血症および混合型脂質異常症に関する開発プログラムに加えた。
【０００９】
一般に、ω3脂肪酸組成物のバイオアベイラビリティーおよび治療効果は用量依存的であり、すなわち、用量が多いほど治療効果およびバイオアベイラビリティーが高くなる。しかし、特定の各ω3脂肪酸組成物の効果は異なることがあり、したがって、所与の用量での1つの組成物の治療効果のレベルを、同一または同様の用量での他のω3脂肪酸組成物の治療効果のレベルから必ずしも推量することはできない。
【００１０】
ω3脂肪酸は、「必須脂肪酸」であることが公知である。ヒトには2系列の必須脂肪酸（EFA）がある。それらは、哺乳動物中で新規に合成できないことから「必須」と呼ばれる。ヒトにおいて、これらの脂肪酸は系列内で相互変換することができるが、ω6（n-6）系列をω3系列に変換することはできず、ω3（n-3）系列をω6系列に変換することもできない。食事中の主要EFAはω6系列のリノール酸、およびω3系列のα-リノレン酸である。しかし、これらの「親」EFAの生物学的効果の大部分を実行するには、それらを他の長鎖脂肪酸に代謝しなければならない。おそらく各脂肪酸は体内で特定の役割を有する。科学文献は、n-6系列において特に重要なのがジホモγリノレン酸（DGLA、20:3-n6）およびアラキドン酸（ARA、20:4-n6）であるが、その一方でn-3系列において特に重要なのがエイコサペンタエン酸（EPA、20:5-n3）およびドコサヘキサエン酸（DHA、22:6-n3）であることを示唆している。
【００１１】
米国特許第6,479,544号（特許文献5）に記載されている発明においては、ARAが望ましくないというよりもむしろ非常に望ましく、ARAをEPAとの組み合わせで投与することが有用であり得ることがわかっている。この特許の付与された特許請求の範囲に記載の通り、この発明は、エイコサペンタエン酸または任意の適切な誘導体（以下まとめてEPAと呼ぶ）およびアラキドン酸（ARA）を含有する、薬学的製剤を提供する。ARAはその前駆体DGLAまたはGLAのうち1つまたは複数で置き換えてもよい。この参照文献においては、EPA対ARAの比は好ましくは1：1〜20：1である。
【００１２】
特許出願PCT/GB 2004/000242（特許文献6）では、95%超のEPAおよび2%未満のDHAを含む製剤での乾癬の処置または予防が記載されている。この発明の別の態様では、EPAはDPAで置き換えられる。
【００１３】
特許出願PCT/NL 2006/050291（特許文献7）（WO/2007/058538（特許文献8）、GB 0301701.9）（特許文献9）では、腸管バリアの完全性を改善することでバリア機能を改善し、腸の成熟を刺激しかつ／または腸管バリアの透過性を減少させるための、不消化オリゴ糖とARA、EPA、DA、およびそれらの組み合わせなどの長鎖多価不飽和脂肪酸との組み合わせが記載されている。
【００１４】
Lindeborgら（Prostag Leukotr Ess, 2013, 88:313-319（非特許文献2））では、ヒトにおけるドコサペンタエン酸（DPA）およびエイコサペンタエン酸（EPA）の食後代謝を評価する試験が開示されている。
【００１５】
Holubら（Lipids, 2011, 46:399-407（非特許文献3））では、ラットの肝臓、心臓、および腎臓中の血清脂質および組織脂質クラスのレベルならびにそれらの脂肪酸組成に対するドコサペンタエン酸（DPA）の経口補充の効果を評価する試験が開示されている。
【００１６】
心血管疾患には多数の問題が含まれており、その中の多くはアテローム性動脈硬化症と呼ばれる過程に関連している。アテローム性動脈硬化症は、動脈の壁にプラークが堆積する際に発生する状態である。この堆積は動脈を狭くし、血液を流れにくくする。血栓が形成された場合、血流がとまる可能性がある。凝血が生ずるならば、それは血流を止めることができる。これは、心筋梗塞、脳卒中、心不全、不整脈、弁機能障害および死等の状態またはイベントを引き起こす原因となり得る。
【００１７】
本明細書において引用されるすべての参照文献はそれらの全体が参照により組み入れられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第5,502,077号
【特許文献２】米国特許第5,656,667号
【特許文献３】米国特許第5,698,594号
【特許文献４】米国特許出願第2010/0278879号
【特許文献５】米国特許第6,479,544号
【特許文献６】PCT/GB 2004/000242
【特許文献７】PCT/NL 2006/050291
【特許文献８】WO/2007/058538
【特許文献９】GB 0301701.9
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Lancet, Vol.369；March 31, 2007；1090-1098
【非特許文献２】Lindeborg et al. , Prostag Leukotr Ess, 2013, 88:313-319
【非特許文献３】Holub et al., Lipids, 2011, 46:399-407
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、ω3脂肪酸組成物およびこれら組成物を投与する方法を提供する。
【００２１】
本発明は、脂肪酸を含む薬学的組成物であって、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサペンタエン酸（DPA）、およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含み、DHA対EPA（DHA：EPA）の比が1：10未満であり、かつDHA対DPA（DHA：DPA）の比が2：1未満である、薬学的組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、脂肪酸の総量の約70%〜約95%の量のエイコサペンタエン酸（EPA）、およびドコサペンタエン酸（DPA）を含む、薬学的組成物であって、脂肪酸の総量の5%以下のドコサヘキサエン酸（DHA）含み、かつDHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物を提供する。
【００２３】
本発明は、約750 mg/g〜約950 mg/gの量のエイコサペンタエン酸（EPA）、およびドコサペンタエン酸（DPA）を含む、薬学的組成物を含む薬学的組成物であって、脂肪酸の総量の5%以下のDHA含み、かつDHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物を提供する。
【００２４】
本発明は、約1000 mg〜約5000 mgの一日用量でエイコサペンタエン酸（EPA）を含み、かつドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）をさらに含む薬学的組成物であって、脂肪酸の総量の5%以下のDHA含み、かつDHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物を提供する。
【００２５】
本発明は、エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサペンタエン酸（DPA）を含む、薬学的組成物であって、EPAおよびDPAの量が、脂肪酸の総量の約55重量%またはそれ以上であり、かつDHA：DPAの比が1：1以下である、薬学的組成物を提供する。
【００２６】
本発明は、脂肪酸の総量の約50%〜約80%の量でドコサペンタエン酸（DPA）、脂肪酸の総量の約25%〜約40%の量でドコサヘキサエン酸（DHA）、および任意で脂肪酸の総量の約10%の量でエイコサペンタエン酸（EPA）を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２７】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、ヘンエイコサペンタエン酸（HPA）、アラキドン酸（ARA）、およびω6-ドコサペンタエン酸（n-6 DPA）、テトラコサペンタエン酸（TPA）、ならびに／またはγ-リノレン酸（GLA）等のさらなる脂肪酸を含む。
【００２８】
本発明は、組成物を投与する段階を含む方法を提供する。本発明は、冠動脈心疾患（CHD）、血管疾患、動脈硬化性疾患、または関連状態に関連する症状を処置し、該症状を予防し、該症状の発生を減少させ、かつ該症状を改善する方法であって、それを必要とする対象に本発明の組成物を投与する段階を含む、方法を提供する。本発明はまた、それを必要とする対象、例えば、血管／心血管疾患もしくは状態に罹患しやすいかもしくは罹患した対象、血管／心血管イベントを起こす危険のある対象、または血管／心血管疾患もしくは状態の処置を必要とする対象に、有効量のそのような組成物を投与することによる患者の処置方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、脂肪酸を含み、脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）、ドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）、およびドコサヘキサエン酸（DHA；C22:6-n3）を含み、DHA対EPA（DHA：EPA）の比が1：20未満であり、かつDHA対DPA（DHA：DPA）の比が2：1未満である、経口投与可能な組成物を提供する。
【００３０】
本発明は、脂肪酸を含み、脂肪酸の少なくとも50重量%がω3脂肪酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、ω3脂肪酸がエイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含み、かつドコサヘキサエン酸DHA対EPA（DHA：EPA）の比が1：10未満であり、かつDHA対DPA（DHA：DPA）の比が2：1未満である、薬学的組成物、ならびに、本組成物を用いる方法を提供する。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の約70%〜約95%の量でEPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の約5%未満のDHAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の約5%〜約15%の量でDPAを含む。いくつかの態様では、EPA対DPA（EPA：DPA）の比は約1：1未満である。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の少なくとも1%の量でヘンエイコサペンタエン酸（HPA）をさらに含む。
【００３１】
本発明は、脂肪酸の総量の約70%〜約95%の量のエイコサペンタエン酸（EPA）、およびドコサペンタエン酸（DPA）を含む、薬学的組成物であって、脂肪酸の総量の5%以下のドコサヘキサエン酸（DHA）を含み、かつDHA：DPAの比が1：1以下である、薬学的組成物、ならびに、本組成物を用いる方法を提供する。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の約5%〜約15%の量でDPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の少なくとも1%の量でヘンエイコサペンタエン酸（HPA）をさらに含む。いくつかの態様では、EPA対DPA（EPA：DPA）の比は約1：1未満である。いくつかの態様では、DHA：EPAの比は約1：10未満である。
【００３２】
本発明は、約750 mg/g〜約950 mg/gの量のエイコサペンタエン酸（EPA）、およびドコサペンタエン酸（DPA）を含む、薬学的組成物を含む薬学的組成物であって、脂肪酸の総量の5%以下のDHA含み、かつDHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物、ならびに、該組成物を用いる方法を提供する。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の約5%〜約15%の量でDPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の少なくとも1%の量でヘンエイコサペンタエン酸（HPA）をさらに含む。いくつかの態様では、EPA対DPA（EPA：DPA）の比は約1：1未満である。いくつかの態様では、DHA：EPAの比は約1：1未満である。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の少なくとも1%の量でヘンエイコサペンタエン酸（HPA）をさらに含む。
【００３３】
本発明は、約1000 mg〜約5000 mgの一日用量でエイコサペンタエン酸（EPA）を含み、かつドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）をさらに含む薬学的組成物であって、脂肪酸の総量の5%以下のDHA含み、かつDHA：DPAの比が1：1であるかまたはそれを下回る、薬学的組成物、ならびに、該組成物を用いる方法を提供する。いくつかの態様では、DHA：EPAの比は約1：10未満である。いくつかの態様では、EPA：DPAの比は約1：1未満である。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の少なくとも1%の量でヘンエイコサペンタエン酸（HPA）をさらに含む。
【００３４】
本発明は、エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサペンタエン酸（DPA）を含む、薬学的組成物であって、EPAおよびDPAの量が、脂肪酸の総量の約55重量%またはそれ以上であり、かつDHA：DPAの比が1：1以下である、薬学的組成物、ならびに、該組成物を用いる方法を提供する。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の約30%未満の量でドコサヘキサエン酸（DHA）を含む。いくつかの態様では、本組成物は、約120 mg/日よりも多いDPAの一日用量を含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の6%以下の量でω6脂肪酸を含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の少なくとも6%の量でDPAを含む。
【００３５】
本発明は、脂肪酸の総量の約50%〜約80%の量でドコサペンタエン酸（DPA）、脂肪酸の総量の約25%〜約40%の量でドコサヘキサエン酸（DHA）、および任意で脂肪酸の総量の約10%未満の量でエイコサペンタエン酸（EPA）を含む、薬学的組成物、ならびに、該組成物を用いる方法を提供する。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の約50%〜75%、あるいは約50%〜約70%、あるいは約50%〜約65%、またはあるいは約50%〜約60%の量でドコサペンタエン酸（DPA）を含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の約25%〜約38%、あるいは約25%〜約35%、あるいは約30%〜約35%の量でドコサヘキサエン酸（DHA）を含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の約9%未満、あるいは約8%未満、あるいは約7%未満、あるいは約6%未満、あるいは約5%未満の量でエイコサペンタエン酸（EPA）を含む。
【００３６】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、脂肪酸の総量の少なくとも50%、あるいは少なくとも55%、あるいは少なくとも60%、あるいは少なくとも65%、あるいは少なくとも70%、あるいは少なくとも75%、あるいは少なくとも80%、あるいは少なくとも85%、あるいは少なくとも95%のω3脂肪酸、最も好ましくは少なくとも90%のω3脂肪酸を含む。いくつかの態様では、本組成物は、脂肪酸の総量の少なくとも92%〜約99%、あるいは約93%〜約98%、あるいは約94%〜約98%のω3脂肪酸を含む。
【００３７】
他の態様では、EPAおよびDPAは合わせて本発明の組成物中に総脂肪酸の約55%〜約100%、あるいは脂肪酸の総量の約60%〜約100%、あるいは約65%〜約100%、あるいは約70%〜約100%、あるいは約75%〜約100%、あるいは約80%〜約100%、あるいは約85%〜約95%、あるいは約85%〜約100%、あるいは約85%〜約97%、あるいは約88%〜約95%、あるいは約88%〜約97%、あるいは約88%〜約100%、あるいは約90%〜約95%、あるいは約90%〜約97%、あるいは約90%〜約100%、あるいは約95%〜約100%、あるいは約97%〜約100%で存在する。
【００３８】
本発明の組成物は、EPA+DPA一日量基準で、好ましくは100mg〜10,100mg/日、あるいは200mg〜8,100mg/日、あるいは300mg〜6,100mg/日、あるいは400mg〜5,100mg/日、あるいは500mg〜4,100mg/日の用量で提供され得る。いくつかの態様では、EPA+HPA+DPA一日量基準で、好ましくは100mg〜10,100mg/日、あるいは200mg〜8,100mg/日、あるいは300mg〜6,100mg/日、あるいは400mg〜5,100mg/日、あるいは500mg〜4,100mg/日の用量で提供され得る。いくつかの態様では、ω3-ペンタエン酸一日量基準で、本発明の方法および組成物は、好ましくは100mg〜10,100mg/日、あるいは200mg〜8,100mg/日、あるいは300mg〜6,100mg/日、あるいは400mg〜5,100mg/日、あるいは500mg〜4,100mg/日の用量で提供され得る。
【００３９】
EPAおよびDPAなどの脂肪酸は、遊離脂肪酸形態で、または塩、エステル、もしくは誘導体として存在し得る。脂肪酸は好ましくは、トリグリセリド、エステル（エチルエステルなど）、または遊離脂肪酸として構成される。有用であり得る脂肪酸の他の形態としては、脂肪酸（EPAおよび／もしくはDPAなど）の代謝、または体液中、組織中、もしくは臓器中への脂肪酸（EPAおよび／もしくはDPAなど）の取り込みを生じさせ得る、任意の種類の塩、任意の種類のエステル、アミド、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、リン脂質、または任意の他の形態が挙げられる。
【００４０】
ω3脂肪酸は、脂肪酸鎖に含まれる二重結合の数によって群分けすることができる。例えば、ヘキサデカトリエン酸（HTA）、α-リノレン酸（ALA）、およびエイコサトリエン酸（ETE）は、ω3-トリエン酸であり、ステアリドン酸（SDA）およびエイコサテトラエン酸（ETA）はω3-テトラエン酸であり、EPA、ヘンエイコサペンタエン酸（HPA）、DPA、およびテトラコサペンタエン酸（TPA）は、ω3-ペンタエン酸であり、DHAおよびテトラコサヘキサエン酸（THA）はω3-ヘキサエン酸である。いくつかの好ましい態様では、ω3-ペンタエン酸という用語は、少なくとも1：25の比、より好ましくは少なくとも1：50の比、より好ましくは少なくとも1：75の比、より好ましくは少なくとも1：100の比、より好ましくは少なくとも1：125の比、より好ましくは少なくとも1：150の比、より好ましくは少なくとも1：200の比の、少なくとも2つのω3ペンタエン酸の混合物を意味する。いくつかの態様では、この比は、混合物中の最も劣勢なω3ペンタエン酸対混合物中の最も優勢なω3ペンタエン酸の比を意味する。
【００４１】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、EPA、HPA、DPA、およびTPA、または、EPAおよびDPAを含むか、あるいは、本発明の組成物は、EPA、HPA、およびDPAを含む。
【００４２】
いくつかの態様では、本発明の組成物中のω3-ペンタエン酸は、99.5%以下、あるいは99%以下；あるいは98.5%以下；あるいは98%以下；あるいは97.5%以下；あるいは96%以下；あるいは95%以下；あるいは94%以下；あるいは93%以下；あるいは92%以下；あるいは91%以下；あるいは90%以下；あるいは88%以下；あるいは85%以下；あるいは80%以下；あるいは75%以下；あるいは70%以下；あるいは65%以下；あるいは60%以下；あるいは55%以下；あるいは50%以下；あるいは45%以下；あるいは40%以下；あるいは30%以下の単一のω3-ペンタエン酸を含む。
【００４３】
いくつかの態様では、本発明の組成物において、少なくとも10重量%、あるいは少なくとも20重量%、あるいは少なくとも25重量%、あるいは少なくとも35重量%、あるいは少なくとも50重量%、あるいは少なくとも60重量%、あるいは少なくとも65重量%、あるいは少なくとも70重量%、あるいは少なくとも75重量%の脂肪酸がω3-ペンタエン酸、その塩、エステル、または誘導体を含む。
【００４４】
いくつかの態様では、有意な量のω3-ペンタエン酸、またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルが、本発明の方法において用いられ得る。いくつかの態様では、本組成物および本方法は、1日当たり少なくとも100 mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも200mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも300mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも700mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも1900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも2900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも3900mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4100mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも4500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも5500mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも6000mgのω3-ペンタエン酸、あるいは1日当たり少なくとも6100mg のω3-ペンタエン酸、またはそれらのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含む。
【００４５】
いくつかの態様では、本組成物は、ω3-ペンタエン酸（N3-5エン酸FA（N3-5enoicFA））の量と比較してDHA：N3-5エン酸FA比が、15：1以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは12：1以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは10：1以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは8：1以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは5：1以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは3：1以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは2：1以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは1：1以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは1：2以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは1：3以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは1：5以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは1：8以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは1：10以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは1：15以下のDHA：N3-5エン酸FAに、あるいは1：20以下のDHA：N3-5エン酸FAの相対量になるよう、DHAを提供する。
【００４６】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の少なくとも0.01%のHPA、または少なくとも0.05%のHPA、または少なくとも0.10%のHPA、または少なくとも0.15%のHPA、または少なくとも0.2%のHPA、または少なくとも0.3%のHPA、または少なくとも0.4%のHPA、または少なくとも0.5%のHPA、または少なくとも0.75%のHPA、または少なくとも1%のHPA、または少なくとも1.5%のHPA、または少なくとも2%のHPA、または少なくとも2.5%のHPA、または少なくとも3%のHPA、または少なくとも3.5%のHPA、または少なくとも4%のHPA、または少なくとも4.5%のHPA、または少なくとも5%のHPA、または少なくとも6%のHPA、または少なくとも7%のHPAを含むか、あるいは、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の少なくとも9%のHPAを含む。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の20%以下のHPA、または15%以下のHPA、または12%以下のHPA、または10%以下のHPA、または8%以下のHPA、または7%以下のHPA、または6%以下のHPA、または5%以下のHPA、または4%以下のHPA、または3%以下のHPA、または2%以下のHPA、または1.5%以下のHPAを含むか、あるいは、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の少なくとも1%のHPAを含む。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の総脂肪酸の1%〜20%のHPAを含む。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中の脂肪酸の総量に対して約1%〜約6%のHPA、または約2%〜約5%のHPA、または約3%〜約4%のHPAを含む。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約10mg/g〜約50mg/gのHPA、または約15mg/g〜約45mg/g、または約20mg/g〜約40mg/g、または約25mg/g〜約35mg/g、または約30mg/gのHPAを含む。
【００４７】
いくつかの態様では、本発明は、有意な量のω3ヘンエイコサペンタエン酸（HPA）またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含む、組成物および方法を提供する。いくつかの態様では、本処置方法は、それを必要とする対象に、1日当たり少なくとも10mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも15mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも20mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも25mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも30 mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも40mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも50mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも60mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも70mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも80mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも90mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも100mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも120mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも150mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも160mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも180mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも200mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも250mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも300mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも350mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも400mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも500mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも600mgのHPA、あるいは1日当たり少なくとも800mgのHPA3、またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルの用量を提供し得る。
【００４８】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、10%以下、または9%以下、または8%以下、または7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.5%以下、または1.25%以下、または1%以下、または0.75%以下、または0.5%以下、または0.4%以下、または0.3%以下、または0.2%以下の、ω3-ペンタエン酸ではないω3脂肪酸を含むか、あるいは、本発明の組成物は、0.1%以下の、ω3-ペンタエン酸ではないω3脂肪酸を含む。
【００４９】
本発明の態様では、本組成物は、EPAおよびDPAを99：1〜1：99 EPA：DPA、または90：1〜1：90、または60：1〜1：60、または60：1〜1：20、または60：1〜1：4、または40：1〜1：20、または30：1〜1：20、または30：1〜1：10、または30：1〜1：5、または40：1〜1：4、または30：1〜1：4、または30：1〜1：2、または30：1〜1：1、または30：1〜2：1、または30：1〜5：1、または20：1〜1：20、または20：1〜1：10、または20：1〜1：5、または20：1〜1：2、または20：1〜1：1、または20：1〜2：1、または20：1〜5：1、または20：1〜10：1、または20：1〜10：1、または30：1〜10：1、または60：1〜10：1のEPA：DPA比で含むか、あるいはEPAおよびDPAを40：1〜10：1のEPA：DPA比で含む。いくつかの態様では、EPA：DPAの比は1：1を上回り、好ましくは2：1を上回り、より好ましくは5：1を上回る。いくつかの態様では、EPA：DPAの比は、1：1〜25：1、好ましくは5：1〜20：1、より好ましくは8：1〜15：1、さらに好ましくは9：1〜13：1、いっそう好ましくは約10：1〜11：1、最も好ましくは約10：1である。
【００５０】
本発明のいくつかの態様では、本組成物は、EPAを組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して55%〜95%の量で含むか、あるいは組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して60%〜95%、または65%〜95%、または70%〜95%、または75%〜95%、または90%〜95%、または80%〜95%、または90%〜95%、または55%〜90%、または60%〜90%、または65%〜90%、または70%〜90%、または75%〜90%、または80%〜90%、または85%〜90%、または55%〜92%、または60%〜92%、または65%〜92%、または70%〜92%、または75%〜92%、または80%〜92%、または85%〜92%、または55%〜93%、または60%〜93%、または65%〜93%、または70%〜93%、または75%〜93%、または80%〜93%、または85%〜93%、または85%超、または85%超、または85%〜95%のEPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して約70%〜約95%、80%〜約90%、または約81%〜約88%、または約82%〜約88%、または約83%〜約87%、または約84%〜約86%、または約85%のEPAを含む。いくつかの態様では、本組成物は、約750mg/g〜約950mg/g、または約800mg/g〜約900mg/g、または約830mg/g〜約870mg/g、または約840mg/g〜約870mg/g、または845mg/g〜約865mg/g、または846mg/g〜約860mg/g、または847mg/g〜約859mg/g、または約848mg/g〜約858mg/g、または約849mg/g〜約857mg/g、または約850mg/g〜約856mg/g、または約851mg/g〜約855mg/g、または約852mg/g〜約854mg/g、または約853mg/gのEPAを含む。
【００５１】
本発明の組成物は、EPA一日量基準で好ましくは100mg〜10,000mg/日、または200mg〜8,000mg/日、または300mg〜6,000mg/日、または400mg〜5,000mg/日、または500mg〜4,000mg/日の用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物および方法は、約1000mg/日〜約5000mg/日、または約1200mg/日〜約3000mg/日、または約1500mg/日〜約2500mg/日、または1600mg/日〜約1950mg/日、または約1735mg/日〜約1855mg/日、または約1740mg/日〜約1840mg/日、または約1745mg/日〜約1820mg/日、または約1750mg/日〜約1800mg/日、または約1755mg/日〜約1790mg/日、または約1760mg/日〜約1780mg/日、または約1770mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約2300mg/日〜約3000mg/日、または約2400mg/日〜約2800mg/日、または約2520mg/日〜約2780mg/日、または約2600mg/日〜約2700mg/日、または約2610mg/日〜約2680mg/日、または約2620mg/日〜約2670mg/日、または約2630mg/日〜約2665mg/日、または約2640mg/日〜約2660mg/日、または約2650mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約3200mg/日〜約3900mg/日、または3300mg/日〜約3800mg/日、または3360mg/日〜約3710mg/日、または約3400mg/日〜約3700mg/日、または約3450mg/日〜約3650mg/日、または約3500mg/日〜約3600mg/日、または約3530mg/日〜約3580mg/日、または約3540mg/日〜約3560mg/日、または約3550mg/日のEPAの用量で提供される。
【００５２】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、約1650mg/日〜約2050mg/日、または約1700mg/日〜約2000mg/日、または約1750mg/日〜約1950mg/日、または約1775mg/日〜約1925mg/日、または約1800mg/日〜約1900mg/日、または約1800mg/日〜約2000mg/日、または約1820mg/日〜約1880mg/日、または約1830mg/日〜約1870mg/日、または約1840mg/日〜約1860mg/日、または約1850mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約2500mg/日〜約3100mg/日、または約2600mg/日〜約2000mg/日、または約2650mg/日〜約2950mg/日、または約2700mg/日〜約2900mg/日、または約2725mg/日〜約2875mg/日、または約2750mg/日〜約2850mg/日、または約2780mg/日〜約2820mg/日、または約2790mg/日〜約2810mg/日、または約2800mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約3300mg/日〜約4000mg/日、または約3400mg/日〜約3900mg/日、または約3500mg/日〜約3900mg/日、または約3550mg/日〜約3850mg/日、または約3600mg/日〜約3800mg/日、または約3650mg/日〜約3750mg/日、または約3680mg/日〜約3725mg/日、または約3690mg/日〜約3710mg/日、または約3700mg/日のEPAの用量で提供される。
【００５３】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、約1500mg/日〜約2500mg/日、または約1750mg/日〜約2300mg/日、または約1800mg/日〜約2200mg/日、または約1900mg/日〜約2100mg/日、または約1950mg/日〜約2050mg/日、または約1975mg/日〜約2025mg/日、または約2000mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約2500mg/日〜約3500mg/日、または約2700mg/日〜約3300mg/日、または約2750mg/日〜約3300mg/日、または約2800mg/日〜約3200mg/日、または約2900mg/日〜約3100mg/日、または約2950mg/日〜約3050mg/日、または約2975mg/日〜約3025mg/日、または約3000mg/日のEPAの用量で提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物は、約3500mg/日〜約4500mg/日、または約3700mg/日〜約4300mg/日、または約3750mg/日〜約4300mg/日、または約3800mg/日〜約4200mg/日、または約3900mg/日〜約4100mg/日、または約3950mg/日〜約4050mg/日、または約3975mg/日〜約4025mg/日、または約4000mg/日のEPAの用量で提供される。
【００５４】
本発明の他の態様では、本組成物は、DPAを、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して1%〜99%、または組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して1%〜95%、またはその代わりに1%〜90%、または1%〜85%、または1%〜80%、または1%〜75%、または1%〜70%、または1%〜65%、または1%〜60%、または1%〜55%、または1%〜50%、または1%〜45%、または1%〜40%、または1%〜35%、または1%〜30%、または1%〜25%、または1%〜20%、または1%〜15%、または1%〜10%、または1%〜5%、または2%〜99%、または2%〜95%、または2%〜90%、または2%〜85%、または2%〜80%、または2%〜75%、または2%〜70%、または2%〜65%、または2%〜60%、または2%〜55%、または2%〜50%、または2%〜45%、または2%〜40%、または2%〜35%、または2%〜30%、または2%〜25%、または2%〜20%、または2%〜15%、または2%〜10%、または2%〜5%、または3%〜99%、または3%〜95%、または3%〜90%、または3%〜85%、または3%〜80%、または3%〜75%、または3%〜70%、または3%〜65%、または3%〜60%、または3%〜55%、または3%〜50%、または3%〜45%、または3%〜40%、または3%〜35%、または3%〜30%、または3%〜25%、または3%〜20%、または3%〜15%、または3%〜10%、または3%〜5%、または4%〜99%、または4%〜95%、または4%〜90%、または4%〜85%、または4%〜80%、または4%〜75%、または4%〜70%、または4%〜65%、または4%〜60%、または4%〜55%、または4%〜50%、または4%〜45%、または4%〜40%、または4%〜35%、または4%〜30%、または4%〜25%、または4%〜20%、または4%〜15%、または4%〜10%、または4%〜5%、または5%〜99%、または5%〜95%、または5%〜90%、または5%〜85%、または5%〜80%、または5%〜75%、または5%〜70%、または5%〜65%、または5%〜60%、または5%〜55%、または5%〜50%、または5%〜45%、または5%〜40%、または5%〜35%、または5%〜30%、または5%〜25%、または5%〜20%、または5%〜15%、または5%〜12%、または5%〜10%、または6%〜99%、または6%〜95%、または6%〜90%、または6%〜85%、または6%〜80%、または6%〜75%、または6%〜70%、または6%〜65%、または6%〜60%、または6%〜55%、または6%〜50%、または6%〜45%、または6%〜40%、または6%〜35%、または6%〜30%、または6%〜25%、または6%〜20%、または6%〜15%、または6%〜12%、または6%〜11%、または6%〜10%、または7%〜99%、または7%〜95%、または7%〜90%、または7%〜85%、または7%〜80%、または7%〜75%、または7%〜70%、または7%〜65%、または7%〜60%、または7%〜55%、または7%〜50%、または7%〜45%、または7%〜40%、または7%〜35%、または7%〜30%、または7%〜25%、または7%〜20%、または7%〜15%、または7%〜12%、または7%〜11%、または7%〜10%、または8%〜99%、または8%〜95%、または8%〜90%、または8%〜85%、または8%〜80%、または8%〜75%、または8%〜70%、または8%〜65%、または8%〜60%、または8%〜55%、または8%〜50%、または8%〜45%、または8%〜40%、または8%〜35%、または8%〜30%、または8%〜25%、または8%〜20%、または8%〜15%、または8%〜12%、または9%〜95%、または9%〜90%、または9%〜85%、または9%〜80%、または9%〜75%、または9%〜70%、または9%〜65%、または9%〜60%、または9%〜55%、または9%〜50%、または9%〜45%、または9%〜40%、または9%〜35%、または9%〜30%、または9%〜25%、または9%〜20%、または9%〜15%、または9%〜12%の量で含む。いくつかの態様では、本組成物は、ドコサペンタエン酸（DPA）を組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して約5%〜約15%、または約6%〜約12%、または約7%〜約11%、または約8%〜約10%の量で含む。いくつかの代替態様では、本組成物は、少なくと���約4%、または少なくとも約5%、または少なくとも約6%、または少なくとも約7%、または少なくとも約8%、または少なくとも約9%、または少なくとも約10%、または少なくとも約15%、または少なくとも約20%、または少なくとも約25%、または少なくとも約30%、または少なくとも約35%、または少なくとも約40%、または少なくとも約45%、または少なくとも約50%、または少なくとも約55%、または少なくとも約60%、または少なくとも約65%、または少なくとも約70%、または少なくとも約75%、または少なくとも約80%、または少なくとも約85%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%のドコサペンタエン酸（DPA）を含む。
【００５５】
いくつかの態様では、本組成物は、約60 mg/g〜約120 mg/g、あるいは約70 mg/g〜約100 mg/g, 75 mg/g〜約90 mg/g、あるいは約77 mg/g〜約85 mg/g、あるいは約78 mg/g〜約84 mg/g、あるいは約79 mg/g〜約83 mg/g、あるいは約80 mg/g〜約82 mg/g、あるいは約81 mg/g〜約82 mg/gの量でドコサペンタエン酸（DPA）を含む。いくつかの態様では、本組成物は、少なくとも約20 mg/日、あるいは少なくとも約25 mg/日、あるいは少なくとも約30 mg/日、あるいは少なくとも約40 mg/日、あるいは少なくとも約50 mg/日、あるいは少なくとも約60 mg/日、あるいは少なくとも約70 mg/日、あるいは少なくとも約75 mg/日、あるいは少なくとも約80 mg/日、あるいは少なくとも約90 mg/d日、あるいは少なくとも約100 mg/日、あるいは少なくとも約120 mg/日、あるいは少なくとも約150 mg/日、あるいは少なくとも約160 mg/日、あるいは少なくとも約180 mg/日、あるいは少なくとも約200 mg/日、あるいは少なくとも約250 mg/日、あるいは少なくとも約300 mg/日、あるいは少なくとも約350 mg/日、あるいは少なくとも約400 mg/日、あるいは少なくとも約500 mg/日、あるいは少なくとも約600 mg/日、あるいは少なくとも約800 mg/日、あるいは少なくとも約1000 mg/日、あるいは少なくとも約1200 mg/日、あるいは少なくとも約1500 mg/日、あるいは少なくとも約2000 mg/日、あるいは少なくとも約3000 mg/日、あるいは少なくとも約3500 mg/日、あるいは少なくとも約4000 mg/日、あるいは少なくとも約4250 mg/日の一日用量でドコサペンタエン酸（DPA）を含む。いくつかの態様では、本組成物は、約120 mg/日〜約150 mg/日、あるいは約150 mg/日〜約200 mg/日、あるいは約200 mg/日〜約250 mg/日、あるいは約250 mg/日〜約300 mg/日、あるいは約300 mg/日〜約400 mg/日、あるいは約400 mg/日〜約600 mg/日、あるいは約600 mg/日〜約1000 mg/日の一日用量でDPAを含む。いくつかの態様では、本処置方法は、1日当たり少なくとも約1 mg/kgのドコサペンタエン酸（DPA）、あるいは1日当たり少なくとも約2 mg/kgのDPA、あるいは1日当たり少なくとも約3 mg/kgのDPA、あるいは1日当たり少なくとも約4 mg/kgのDPA、あるいは1日当たり少なくとも約6 mg/kgのDPA、あるいは1日当たり少なくとも約8 mg/kgのDPA、あるいは1日当たり少なくとも約10 mg/kgのDPA、あるいは1日当たり少なくとも約20 mg/kgのDPA、あるいは1日当たり少なくとも約30 mg/kgのDPA、、あるいは1日当たり少なくとも約40 mg/kgのDPA、、あるいは1日当たり少なくとも約50 mg/kgのDPA、、あるいは1日当たり少なくとも約75 mg/kgのDPA、あるいは1日当たり少なくとも約100 mg/kgのDPAの用量を提供する。
【００５６】
いくつかの態様では、EPAに比べて相対的に少量のドコサヘキサエン酸（DHA）が存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、1：1以下のDHA：EPA、または1：2以下、または1：3以下、または1：4以下、または1：5以下のDHA：EPA、または1：6以下のDHA：EPA、または1：7以下のDHA：EPA、または1：8以下のDHA：EPA、または1：9以下のDHA：EPA、または1：10以下のDHA：EPA、または1：12以下のDHA：EPA、または1：15以下のDHA：EPA、または1：20以下のDHA：EPA、または1：25以下のDHA：EPA、または1：30以下のDHA：EPA、または1：40以下のDHA：EPA、または1：50以下のDHA：EPA、または1：75以下のDHA：EPA、または1：90以下のDHA：EPA、または1：99以下のDHA：EPAを含む。あるいは、DHAは、本発明の組成物中にEPAの量に対して1%未満の比の相対量で存在し得る。あるいは、ドコサヘキサエン酸（DHA）は、本発明の組成物中にDHA：EPA比1：99未満で存在し得る。
【００５７】
いくつかの態様では、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して相対的に少量のドコサヘキサエン酸（DHA）が存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して、30%以下のDHA、または20%以下のDHA、または15%以下のDHA、または12%以下のDHA、または10%以下のDHA、または9%以下のDHA、または8%以下のDHA、または7%以下のDHA、または6%以下のDHA、または5%以下のDHA、または4%以下のDHA、または3%以下のDHA、または2%以下のDHA、または1%以下のDHAを含む。いくつかの態様では、本組成物および本方法は、全一日量として1500mg未満のDHA、あるいは1200mg未満のDHA、あるいは1000mg未満のDHA、あるいは800mg未満のDHA、あるいは700mg未満のDHA、あるいは600mg未満のDHA、あるいは500mg未満のDHA、あるいは400mg未満のDHA、あるいは350mg未満のDHA、あるいは300mg未満のDHA、あるいは250mg未満のDHA、あるいは200mg未満のDHA、あるいは150mg未満のDHA、あるいは120mg未満のDHA、あるいは100mg未満のDHA、あるいは80mg未満のDHA、あるいは60mg未満のDHA、あるいは40mg未満のDHA、あるいは30mg未満のDHA、あるいは25mg未満のDHA、あるいは20mg未満のDHA、またはそのグリセリンエステルもしくはエチルエステルを含む。
【００５８】
いくつかの態様では、本組成物は、約5mg/g〜約20mg/g、または約8mg/g〜約18mg/g、または約9mg/g〜約15mg/g、または約10mg/g〜約14mg/g、または約11mg/g〜約13mg/g、または約12mg/g〜約13mg/gのドコサヘキサエン酸（DHA）を含む。
【００５９】
いくつかの態様では、EPA：HPAの比は、約1500：1〜25：1、または1000：1〜50：1、または800：1〜60：1、または500：1〜60：1、または250：1〜75：1、およびまたは100：1〜80：1である。いくつかの好ましい態様では、EPA：HPAの比は約85：1である。いくつかの好ましい態様では、EPA：HPAの比は約30：1である。いくつかの態様では、DPA：HPAの比は、約250：1〜1：1、または200：1〜2：1、または150：1〜3：1、または100：1〜4：1、または50：1〜5：1、または25：1〜6：1、または10：1〜7：1である。いくつかの好ましい態様では、DPA：HPAの比は約8：1である。いくつかの態様では、DPA：HPAの比は約3：0である。
【００６０】
他の態様では、DPAに比べて相対的に少量のDHAが存在する。これらの態様では、本発明の組成物は、15：1以下のDHA：DPA、または12：1以下のDHA：DPA、または10：1以下のDHA：DPA、または8：1以下のDHA：DPA、または5：1以下のDHA：DPA、または4：1以下のDHA：DPA、または3：1以下のDHA：DPA、または2：1以下のDHA：DPA、または1：1以下のDHA：DPA、または1：2以下のDHA：DPA、または1：3以下のDHA：DPA、または1：4以下のDHA：DPA、または1：5以下のDHA：DPA、または1：6以下のDHA：DPA、または1：7以下のDHA：DPA、または1：8以下のDHA：DPA、または1：10以下のDHA：DPA、または1：12以下のDHA：DPA、または1：15以下のDHA：DPA、または1：20以下のDHA：DPA、または1：25以下のDHA：DPA、または1：50以下のDHA：DPA、または1：75以下のDHA：DPA、または1：90以下のDHA：DPA、または1：95以下のDHA：DPA、または1：100以下のDHA：DPAを含む。いくつかの態様では、DHA：DPAの比は好ましくは2：1未満である。
【００６１】
他の態様では、HPAに比べて相対的に少量のDHAが存在する。これらの態様では、本発明の組成物は、15：1以下のDHA：HPA、または12：1以下のDHA：HPA、または10：1以下のDHA：HPA、または8：1以下のDHA：HPA、または5：1以下のDHA：HPA、または3：1以下のDHA：HPA、または2：1以下のDHA：HPA、または1：1以下のDHA：HPA、または1：2以下のDHA：HPA、または1：3以下のDHA：HPA、または1：5以下のDHA：HPA、または1：8以下のDHA：HPA、または1：10以下のDHA：HPA、または1：15以下のDHA：HPA、または1：20以下のDHA：HPA、または1：25以下のDHA：HPA、または1：50以下のDHA：HPA、または1：75以下のDHA：HPA、または1：90以下のDHA：HPA、または1：95以下のDHA：HPA、または1：100以下のDHA：HPAを含む。
【００６２】
さらに他の態様では、本発明の組成物は、脂肪酸の総量に対して10%以下のω6脂肪酸、または本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して9%以下、または8%以下、または7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のω6脂肪酸を含む。
【００６３】
ω6脂肪酸としてはリノール酸（LA；C18:2-n6）；γ-リノレン酸（GLA；C18:3-n6）；エイコサジエン酸（C20:2-n6）；ジホモγ-リノレン酸（DGLA；C20:3-n6）；アラキドン酸（ARA；C20:4-n6）；およびω6ドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n6）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６４】
さらなる態様では、本発明の組成物は、ω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して10%以下のω6脂肪酸、または本発明の組成物が含むω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して9%以下、または8%以下、または7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のω6脂肪酸を含む。
【００６５】
さらに他の態様では、本発明の組成物は、ω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して8%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）、または本発明の組成物が含むω3脂肪酸とω6脂肪酸の総量に対して7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）を含む。
【００６６】
いくつかの態様では、EPA、ETA、HPA、およびDPA以外の総計で（あるいは非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸の総計として示す）、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して相対的に少量のω3脂肪酸が存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して総計で、20%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または15%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または12%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または10%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または8%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または7%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または6%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または5%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または4%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または3%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または2%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸、または1%以下の非EPA、非ETA、非HPA、および非DPAのω3脂肪酸を含む。
【００６７】
いくつかの態様では、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して相対的に少量のALA、SDA、およびDHAの合計が存在すると同時に、大量のEPA、DPA-n3、HPA、およびETAの合計が存在する。いくつかの態様では、本発明の組成物は、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して20%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または15%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または12%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または10%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または8%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または7%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または6%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または5%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または4%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または3%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または2%以下のALA、SDA、およびDHAの合計、または1%以下のALA、SDA、およびDHAの合計を含むと同時に、組成物中に存在する脂肪酸の総量に対して40%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または50%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または60%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または70%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または75%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または80%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または85%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または95%超のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または80%〜98%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または80%〜96%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または85%〜98%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または85%〜96%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜98%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜97%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜96%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計、または90%〜95%のEPA、DPAn-3、HPA、およびETAの合計を含有する。
【００６８】
さらなる態様では、本発明の組成物は、脂肪酸の総量に対して8%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）、または本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して7%以下、または6%以下、または5%以下、または4.5%以下、または4%以下、または3.5%以下、または3%以下、または2.5%以下、または2%以下、または1.7%以下、または1.5%以下、または1.2%以下、または1%以下、または0.5%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）を含む。
【００６９】
他の態様では、本発明の組成物は、本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して2.5%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）、0.4%以下のω6-ドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n6）、および0.2%以下のγ-リノレン酸（GLA；C18:3-n6）を含む。
【００７０】
さらなる態様は、本発明の組成物が含む脂肪酸の総量に対して2.5%以下のアラキドン酸（ARA；C20:4-n6）、0.3%以下のω6ドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n6）、および0.1%以下のγ-リノレン酸（GLA；C18:3-n6）を含む脂肪酸組成物を提供する。
【００７１】
いくつかの態様では、本発明の組成物はTPAを少なくとも0.05%の濃度でさらに含む。いくつかの態様では、TPA濃度は約0.01%〜約5%、または約0.05%〜約2%、または約0.1%〜約1%、または約0.2%〜約0.8%、または約0.4%〜約0.6%、または約0.5%である。
【００７２】
本発明の組成物は一般的な栄養補助食品として摂取してもよい。
【００７３】
さらに他の態様では、本発明の製剤の有効成分は、EPAおよびDPAまたはそれらの前駆体（エチルエステル、トリグリセリド、または任意の他の薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体）から本質的に完全になる。その場合、大量ではない量（好ましくは15%未満、または12%未満、または10%未満、または9%未満、または8%未満、または7%未満、または6%未満、または5%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.25%未満）の任意の他の脂肪酸が存在する。
【００７４】
さらなる態様では、本発明の製剤の有効成分は、ω3-ペンタエン酸またはその前駆体（エチルエステル、トリグリセリド、または任意の他の薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体）から本質的に完全になる。その場合、大量ではない量（好ましくは15%未満、または12%未満、または10%未満、または9%未満、または4%未満、または4%未満、または4%未満、または4%未満、または4%未満、または3%未満、または2%未満、または1%未満、または0.5%未満、または0.25%未満）の任意の他の脂肪酸が存在する。
【００７５】
脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸に関して重量/重量、モル/モル、またはクロマトグラフィー面積パーセント基準で決定され、ω3脂肪酸濃縮物に関する欧州薬局方モノグラフ、ω3酸エチルエステル90%に関する欧州薬局方モノグラフ、もしくは欧州薬局方モノグラフ方法2.4.29、魚油栄養補助食品に関するUSPモノグラフ、USP 35ω3酸エチルエステル（LOVAZA（登録商標））モノグラフに開示されるなどの方法、または任意の本質的に等価の方法によって（ガスクロマトグラフィーによってであろうと、HPLCによってであろうと、FPLCによってであろうと、もしくは任意の他のクロマトグラフィー方法によってであろうと）決定される。
【００７６】
いくつかの態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、特定の種類の脂肪酸エチルエステルとして、組成物中に存在するすべての脂肪酸エチルエステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えば遊離脂肪酸；モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７７】
他の態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、特定の種類の遊離脂肪酸として、組成物中に存在するすべての遊離脂肪酸の百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えば脂肪酸エチルエステル；モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７８】
さらに他の態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、特定の種類のグリセリン脂肪酸エステルとして、組成物中に存在するすべてのグリセリン脂肪酸エステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から例えば脂肪酸エチルエステル；遊離脂肪酸；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００７９】
さらなる態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、グリセリンとのジ脂肪酸またはトリ脂肪酸エステルとして、組成物中に存在するすべてのグリセリンジおよびトリ脂肪酸エステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えばグリセリンモノ脂肪酸エステル；脂肪酸エチルエステル；遊離脂肪酸；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００８０】
さらに他の態様では、脂肪酸の百分率は、組成物中に存在するすべての脂肪酸の百分率として決定されるのではなく、グリセリンとのトリ脂肪酸エステルとして、組成物中に存在するすべてのグリセリントリ脂肪酸エステルの百分率として決定され、したがって脂肪酸の百分率の決定から、例えばグリセリンのモノおよびジ脂肪酸エステル；脂肪酸エチルエステル；遊離脂肪酸；あるいはリン脂質（ホスファチジルセリンもしくはホスファチジルコリンなど）またはポリソルベート（Tween 80、Tween 20、もしくはポリソルベート40など）中に存在する脂肪酸などの存在する脂肪酸が排除される。
【００８１】
EPA、HPA、DPA、またはω3-ペンタエン酸は、植物種子油、藻類もしくは真菌からの微生物油、または魚もしくは他の海洋動物からの海産油を含む、任意の適切な原料に由来し得る。特定の種が、DPAを含有する油、例えばアザラシ油の特に優れた原料である。それらは、本発明に求められる純度要件に適合する場合は天然油の形態で使用してもよいか、または、本発明の脂肪酸組成物を含有する生成物を生じさせるように精製してもよい。
【００８２】
本発明の組成物は一連の方法によって生成することができる。そのような方法としては、ショートパス蒸留を含む蒸留；尿素析出；酵素変換濃縮；通常のクロマトグラフィー；HPLC/FPLC；超臨界二酸化炭素抽出；超臨界二酸化炭素クロマトグラフィー；擬似移動床式クロマトグラフィー；超臨界二酸化炭素疑似移動床式クロマトグラフィー；またはヨードラクトン化などの化学変換法を挙げることができる。そのような方法は、ω3脂肪酸を精製および単離する技術分野の当業者に一般に公知である。
【００８３】
通常、原料油の天然トリグリセリド分子中で一緒に共有結合した他の脂肪酸からω3脂肪酸を分離するために、ω3脂肪酸濃縮／精製過程を、海産油原料（粗魚油など）が含む脂肪酸をエタノールでエステル化する（これにより脂肪酸エチルエステルを形成する）ことによって開始する。続いて、この材料を1回または数回蒸留することで60%〜70%超のω3酸エチルエステル濃度を得ることができる。あるいは、酵素濃縮、尿素析出、または超臨界抽出を単独でまたは蒸留との組み合わせで使用することで70%〜90%超のω3レベルに到達することができる。単一のω3脂肪酸の高度に純粋な濃縮物を調製するためには、通常はクロマトグラフィー、超臨界クロマトグラフィー、疑似移動床式クロマトグラフィー、超臨界疑似移動床式クロマトグラフィー、またはヨードラクトン化などの化学変換法などの方法が、ETA、EPA、HPA、DPA、TPA、またはDHAなどの単一のω3脂肪酸の50%超、または60%超、または70%超、または80%超、または90%超、または95%超のレベルに到達する上で最も実用的である。
【００８４】
当業者であれば、上記の方法に基づいて所望に応じて特定のω3脂肪酸組成物を調製するのに適した過程を設計することができるであろう。そのような過程は、入手可能な魚油原料および他の海産油中の天然に発生する長鎖C18、C20、C21、およびC22脂肪酸の間の相対比率に影響し得るほど柔軟性がある。それによって、個々のω3脂肪酸の濃縮が提供されるだけでなく、それらの間の比も、自然界における変動が引き起こす変動のパターン内にとどまる。しかし、好適な方法は、天然に変動し得る時々の極端な変動を補正する。したがって、当業者は、一定かつ所定の組成を有する生成物を作製することができるであろう。
【００８５】
EPAは、魚油または他の海産油中で相対的に豊富であり、そのような魚油または海産油から濃縮技術および精製技術の適用によって相対的に容易に得ることができる。DPAおよびHPAははるかに低い濃度で存在する。本発明の組成物を調製するために、DPAまたはHPAを魚油または他の海産油から、上記で言及した方法に従って、単独でまたはDPAとEPAおよび／もしくはHPAとの組み合わせで濃縮および精製することができる。あるいは、DPAまたはHPAを高純度EPA濃縮物から、分子のカルボキシル側での2個または1個の水素飽和炭素によるEPA脂肪酸鎖の伸長（C2伸長またはC1伸長）（例えばKuklev DV and Smith WL in Chem Phys Lipids, 2006；144（2）： 172-177に記載の方法と同様の方法、または同等の結果を伴う代替方法による）によって化学的に調製することができる。別の代替アプローチでは、高純度EPA濃縮物を、上記の方法と同様のEPAのC2伸長（またはC1伸長）のための方法を使用してDPA（またはHPA）に部分変換することで、本発明の組成物またはその中間体を直接得ることができる。
【００８６】
一度、1つまたは複数の所望の脂肪酸を含有する油を得て必要に応じて精製すると、これらの油を所望の相対量のEPA、DPA、HPA、DHA、TPA、他のω3脂肪酸、およびω6脂肪酸が得られるようにブレンドすることで、上記で詳述した本発明の組成物を得ることができる。
【００８７】
魚油は農薬、塩素化または臭素化炭化水素、重金属、コレステロール、およびビタミンなどの副生成物および混入物を含有することもある。濃縮物の生成中に、これらの成分の濃度は未処理魚油に比べて有意に減少する。そのような減少は、いくつかのまたは特定のω3脂肪酸を濃縮することで他の化合物を除去するための精製方法の性質およびそれらの能力に固有のものである。
【００８８】
組成中に60%超のω3脂肪酸を含むトリグリセリドは、エチルエステルおよびグリセリンから、周知の、公開の、または代替の化学合成手順または酵素手順によって生成することができる。遊離酸はエチルエステルから周知の加水分解手順またはけん化手順によって生成することができる。エチルエステルをトリグリセリド、遊離脂肪酸、および脂肪酸を含む他の分子形態に変換するための方法は、ω3脂肪酸を1つの形態から別の形態に化学的または酵素的に変換する技術分野の当業者に一般に公知である。
【００８９】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、哺乳動物におけるEPA、HPA、DPA、DHA、EPA+DHA、EPA+DPA、もしくはEPA+HPA+DPAの合計、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の改善されたバイオアベイラビリティーが示すように、改善された薬理学的特徴を有する。バイオアベイラビリティーを決定するための主要なパラメータは、治療用化合物またはその代謝産物の最大濃度（Cmax）；投与から最大濃度までの時間（Tmax）；および時間濃度曲線下面積（area under the concentration curve over time）（AUC）である。そのようなパラメータは単一用量または複数用量投与レジメンに基づいて決定することができる。哺乳動物において比較バイオアベイラビリティーを決定するための方法は当業者に一般に公知である。
【００９０】
対象へのω3脂肪酸組成物またはω3脂肪酸製剤の投与中の食事条件が、ω3脂肪酸の吸収およびバイオアベイラビリティーに特に重要であり得る。通常考慮される食事条件は、絶食（処置投与前8〜12時間および処置投与後2〜3時間は全く食事なし）；低脂肪食（通常は15〜30分の範囲の処置投与の直前もしくは直後に通常は25グラム未満の脂肪[350〜600Kcal]を含有する食事を消費）；または高脂肪食（通常は15〜30分の範囲の処置投与の直前もしくは直後に40グラム〜75グラムの脂肪[700〜1000Kcal]を含有する食事を消費）である。
【００９１】
本発明のいくつかの態様では、血液中、血清中、または血漿中のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸の最大濃度に到達する時間（Tmax）によって測定されるように、本発明の組成物はより速やかに吸収される。本発明の好ましい態様では、高脂肪食投与条件下でのTmaxは、8時間未満、または6時間未満、または約5時間、または4時間もしくはそれ未満である。本発明の他の好ましい態様では、低脂肪食投与条件下でのTmaxは、8時間未満、または6時間未満、または約5時間、または4時間もしくはそれ未満である。本発明のさらに他の好ましい態様では、絶食投与条件下でのTmaxは、8時間未満、または6時間未満、または約5時間、または4時間もしくはそれ未満である。
【００９２】
本発明のさらに他の態様では、高脂肪食投与条件下、低脂肪食投与条件下、および絶食投与条件下で、EPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmaxは、AMR101の場合のEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、総ω3-ペンタエン酸、または総ω3脂肪酸についてのTmaxまたはそれ未満である。最後に、本発明の他の態様では、低脂肪食、絶食、またはその両方の投与条件下で、EPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmaxは、AMR101の場合のEPA+DHAおよびEPA、DPA、DHA、EPA+DPA、EPA+DHA、または総ω3脂肪酸についてのTmax未満である。
【００９３】
いくつかの態様では、上記の基準となる比較基準製造物またはその実質的に等価な形態に比べて改善された上記のバイオアベイラビリティーの特徴は本発明による製剤の単一用量投与時に明らかになり、一方、他の態様では、改善された上記のバイオアベイラビリティーの特徴は複数用量投与後に明らかになる。
【００９４】
別の態様では、本発明の組成物は先行技術において公知の他のω3組成物（LOVAZA（登録商標）、EPANOVA（商標）、またはVASCEPA（登録商標）など）よりも強力かつ有効である。
【００９５】
製剤は、上記摂取量を1回の用量で与えるための単一の一日量調製物であってもよく、好都合な分割用量、例えば、それぞれが300〜1500mgのEPA、EPA+DPA、EPA+DPA+HPA、またはω-3ペンタエン酸を本発明において具現化される任意の形態で含有する、2個〜4個の軟ゼラチンまたは他の剤形で形成される一日量であってもよい。
【００９６】
例えば調製物を口当たりの良いものにするために、香味料または乳化剤が含まれてもよい。他の従来の添加剤、希釈剤、および賦形剤が存在してもよい。経口摂取用調製物は、カプセル剤、乾燥散剤、錠剤、溶液剤、油剤、乳剤の形態、または任意の他の適切な形態であり得る。カプセル剤は、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、寒天カプセル剤、または任意の他の適切なカプセル剤であり得る。
【００９７】
上記で言及したものを含む任意の疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造における本発明の製剤の使用が本明細書に含まれる。
【００９８】
ω3脂肪酸組成物は、純粋な形態で投与されるかまたは大豆油中もしくはトウモロコシ油中などの植物油に懸濁されている、αトコフェロールなどの化学抗酸化物質を含んでもよい。
【００９９】
次に混合脂肪酸組成物を経口投与経路、経腸投与経路、非経口投与経路、直腸投与経路、膣内投与経路、経皮投与経路、または他の投与経路のための任意の適切な剤形に組み込むことができる。軟もしくは硬ゼラチンカプセル、香味付き混合油、乳化剤または他の液体形態、およびマイクロカプセル化粉末または他の乾燥形態ビヒクルはいずれも、生成物を投与する適切な方法である。
【０１００】
当技術分野において公知の通り、ω3脂肪酸組成物を含有する製剤化された最終薬物製造物は、それを必要とする哺乳動物または患者に、カプセル剤で、錠剤で、飲料中に分散可能な散剤で、または、別の固体経口剤形で、液剤で、軟ゲルカプセル剤で、もしくはカプセル中の経口液剤などの他の好都合な剤形で投与することができる。いくつかの態様では、カプセル剤は硬ゼラチンを含む。組み合わせ生成物は、注射または注入に好適な液体に含まれてもよい。
【０１０１】
例示的な薬学グレードの完成した剤形： （a）遊離脂肪酸としてのEPA 20部と遊離脂肪酸としてのDPA 1部との混合物500mgまたは1000mgをそれぞれ含有する軟または硬ゼラチンカプセル剤；（b）EPAおよびDPA遊離脂肪酸がエチルエステルなどの任意の他の適切な生体同化性（bioassimilable）形態の脂肪酸で置き換えられているが、（a）と同様；（c）材料が、散剤として使用可能または錠剤に圧縮可能なマイクロカプセル化粉末の形態であるが、（a）〜（b）と同様。そのような散剤は当業者に公知の種々の技術によって調製することができる。（d）製剤が、口当たりの良い経口投与のために適切に香味を付けられた液剤または乳剤であるが、（a）〜（b）と同様；（e）材料が、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用に適した薬学的に許容されるビヒクルに製剤化されるが、（a）〜（b）と同様。
【０１０２】
本発明のω3組成物は、1つまたは複数の薬学的非有効成分（本明細書においては「賦形剤」としても一般的に公知である）の組み合わせと共に投与してもよい。非有効成分は、例えば有効成分を、可溶化するのに、懸濁させるのに、増粘するのに、希釈するのに、乳化するのに、安定化するのに、保存するのに、保護するのに、着色するのに、香味付けするのに、かつ、使用のために安全であり、好都合であり、そうでなければ許容される、適用可能かつ効果的な調製物にするのに役立つ。したがって、非有効成分としてはコロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、およびキサンタンガムを挙げることができる。
【０１０３】
本明細書において使用される「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は以下のうちいずれかを含む： 第1のAPIおよび任意的な他の成分が可溶化剤（例えば薬学的に許容される溶媒もしくは溶媒混合物）に完全に溶解している、室温近くで透明な液体形態のままである溶液；懸濁液；油；または第1のAPIおよび任意的な他の成分が可溶化剤（乳濁液、クリームなど）に完全にもしくは部分的に溶解している、半固体。
【０１０４】
本明細書において使用される「薬学グレードの完成した剤形」は、例えばヒト対象または動物対象への投与に好適であり、かつ規制当局に許容される内容物の均一性を有する、単位剤形として解釈することができる。例えば、内容物の均一性に関するUSPの要件に基づけば、薬学グレードの完成した剤形は所望の用量の85%〜115%の範囲内のAPIの量、および6.0%未満または6.0%のRSDを有するべきである。さらに、薬学グレードの完成した剤形は、室温（約23℃〜27℃、好ましくは約25℃）および相対湿度60%で保管される際に薬学的に許容される期間、好ましくは少なくとも6ヶ月間、または少なくとも1年間、または少なくとも2年間安定でなければならない（すなわち「有効期間」を有さなければならない）。通常、安定性は、成分の物理的外観および／または化学的改質によって、ICHガイドラインにおいて文書化された基準を含む薬学分野において周知の基準に従って決定される。
【０１０５】
ω3脂肪酸剤形は、αトコフェロールなどの化学抗酸化物質、大豆油および部分硬化植物油などの油、ならびにヤシ油、レシチン、およびその混合物などの潤滑剤を含んでもよい。
【０１０６】
本発明の組成物は、それを必要とする対象、例えば、疾患もしくは状態に罹患しやすいかもしくは罹患した対象、または疾患もしくは状態の処置を必要とする対象に、有効量のそのような組成物を投与することにより患者の処置に使用することができる。本発明は、本発明の組成物のいずれかを投与する段階を含む、疾患または状態に関連する症状、病変、またはイベントを処置、予防、および軽減させる方法を提供する。本発明は、冠動脈心疾患（CHD）、血管疾患、動脈硬化性疾患または関連状態に関連する症状を処置し、該症状を予防し、該症状の発生を減少させ、かつ該症状を軽減する方法を提供する。本発明は、また、血管関連の疾患または状態に関連する症状、病変、またはイベントを処置する、該症状、該病変、または該イベントを予防する、該症状、該病変、または該イベントの発生を減少させる、および該症状、該病変、または該イベントを軽減する方法も提供する。血管疾患の例としては、以下が挙げられるがそれに限定されない：アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症に関連するアテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症もしくは混合型脂質異常症、冠動脈心疾患（CHD）、血管疾患、末梢動脈疾患（PAD）、心不全、心不整脈、心不整脈に関連する血液凝固状態、高血圧症、（手術後深部静脈血栓症または他の高リスクの血栓症状態を含むがこれらに限定されない）凝固関連障害、腎症および他の腎臓病、腎障害、網膜症、認知障害、認知症（虚血性認知症および血管性認知症を含むがこれらに限定されない）、およびメタボリックシンドローム。本発明の組成物は、対象またはそれを必要とする対象、例えば、血管／心血管疾患もしくは状態に罹患しやすいかもしくは罹患した対象、血管／心血管イベントを起こす危険のある対象、または血管／心血管疾患もしくは状態の処置を必要とする対象に、有効量のそのような組成物を投与することにより、患者の処置に使用することができる。
【０１０７】
哺乳動物におけるそのような心血管疾患／心血管状態の決定およびイベント／症状の予防、ならびに処置および予防効果／治療効果を判定するための方法は、当業者に一般に公知である。
【０１０８】
本発明の組成物の対象への投与または本発明の組成物での対象の処置は、以下を含むがこれらに限定されない有意な臨床的改善をもたらす。いくつかの態様では、本発明は、死の予防（死亡、心血管死亡、および心臓死を引き起こ全てのものなどを含む）のため、心イベントもしくは症状、および／または心血管イベントもしくは症状、および／または血管イベントもしくは症状の処置および／または予防のために提供される。いくつかの態様では、本発明は、また、このようなイベントに関連する症状の軽減または寛解だけでなく、このようなイベントの数または頻度を減少させるために提供される。血管イベント、心血管イベントおよび／または心イベントとしては、としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：心血管イベントによる死（心血管死亡および心臓死などを含む）、突然心臓死、心筋梗塞（致死的または非致死的）、虚血性心発作、虚血性発作、狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈血行再建、ステント留置による冠動脈血行再建、頸動脈血行再建、ステント留置による頸動脈血行再建、末梢動脈血行再建、ステント留置による末梢動脈血行再建、主要冠動脈イベント、冠動脈バイパス術、他の血管移植、動脈瘤の処置、プラーク破綻、および心血管イベントによる入院（狭心症、急性狭心症および不安定狭心症などを含む）。心血管イベントおよび／または心イベントは、また、当業者によってそのようなカテゴリーに入るとみなされる他のイベントも含んでもよい。研究のエンドポイントは、上記に直接記載した個々のイベントまたはいくつかのイベントの複合を含み得る（後者に関して、主要心血管イベント（Major Adverse Cardiovascular Events）またはMACEがよく使用される）。
【０１０９】
いくつかの態様では、本発明は、アテローム性動脈硬化症の過程を遅らせる方法を提供するか、またはアテローム生成疾患（atherogenic disease）の存在に応答して血管治癒の過程を改善する。このような遅延または治癒は、特定の血管部位での狭窄および／または再狭窄の経時的な減少、動脈壁の内中膜複合体厚（IMT）の経時的な減少またはより小さい増加、狭窄または血餅発達を伴う血管部位における経時的な管腔サイズの拡大および／または血管径の拡大によって実証され得る。このような遅延または治癒は、血管内超音波（IVUS）法、X線撮影法、心エコー検査、放射線医学的方法、非侵襲的超音波法、断層撮影法、磁気共鳴干渉（MRI）法、または他の許容される方法によって決定され得る。他の態様では、このような遅延または改善された治癒は、血管壁における泡沫細胞の存在の減少または原線維組織の減少などの血管壁組成によって実証され得る。さらに他の態様では、このような血管治癒の改善は、血管壁における炎症マーカーの改善または血管組織の特定タイプの染色によって実証される。
【０１１０】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、血小板とその断片（血小板マイクロパーティクルとしても公知である）との比率を差次的に改変し得る。このような断片は全体として評価してもよく、断片の下位分類として調査および記述してもよい。
【０１１１】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、血小板およびその断片の表面電荷を静止状態（非活性化血小板）または活性化状態で差次的に改変し得る。
【０１１２】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、凝固カスケードに影響を与え、凝固時間もしくは出血時間または血小板凝集時間および血小板凝集密度を差次的に改変し得る。
【０１１３】
本発明の組成物は、いずれの対象に対しても有用であり得、それらは、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、フレドリクソン脂質異常症（Frederickson dyslipidemia）、および他の共存疾患の治療を受けている、または治療を必要とする対象などが挙げられるがこれらに限定されない、特定の患者集団において特に有用であり得る。本発明は、以前に心血管イベントを有したことのない対象、または以前に1種または複数の処置心血管イベントを有したことのある対象の処置方法のために提供される。いくつかの態様では、本発明の組成物で処置されたか、または本発明の組成物を投与された対象は、それらの脂質異常症のプロフィールに基づいて選択される。対象は、以下のカテゴリーから処置／投与のために選択され得る：高トリグリセリド血症（例えば、TG≧750mg/dL、TG≧500mg/dL、TG≧200mg/dL、TG≧150mg/dL、TG500-2000mg/dL、TG500-1500mg/dL、TG750-2000mg/dL、TG750-1500mg/dL、TG200-499mg/dL、TG300-499mg/dL、TG350-499mg/dL、TG300-750mg/dL、TG300-700mg/dL、TG200-499mg/dL、またはTG150-199mg/dL）；高コレステロール血症（例えば、LDL-C＜70mg/dL、LDL-C≧70mg/dL、LDL-C≧100mg/dL、LDL-C≧130/dL、LDL-C≧160mg/dL、LDL-C≧190mg/dL、LDL-C 70-100mg/dL、LDL-C 100-130mg/dL、LDL-C 130-160mg/dL、LDL-C 160-190mg/dL、LDL-C 130-190mg/dL、LDL-C 100-160mg/dL、LDL-C 70-130mg/dL、LDL-C 70-160mg/dL、LDL-C 100-190mg/dL、LDL-C 70-190mg/dL、NON-HDL-C＜100mg/dL、NON-HDL-C≧100mg/dL、NON-HDL-C≧130mg/dL、NON-HDL-C≧160/dL、NON-HDL-C≧190mg/dL、NON-HDL-C 100-130mg/dL、NON-HDL-C 130-160mg/dL、NON-HDL-C 160-190mg/dL、NON-HDL-C 130-190mg/dL、NON-HDL-C 100-160mg/dL、またはNON-HDL-C 100-190mg/dL）；またはフレドリクソン脂質異常症の型（I型、IIa型、IIb型、III型、IV型またはV型）。いくつかの態様では、本発明の組成物で処置されたか、または本発明の組成物を投与された対象は、特定の共存疾患の存在に基づいて選択される。このような共存疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：腎疾患、腎症、IgA腎症、腎障害、腎不全症（また、腎不全（または腎機能不全)、透析療法を必要とする腎機能不全、透析療法無しの腎機能不全、慢性鎮痛薬性腎炎、多発性嚢胞腎疾患、蛋白尿、高血圧、血栓性微小血管障害、腎不全症（急性腎不全、慢性腎不全）、尿毒症性心膜炎、尿毒症、腎動脈狭窄症、腎虚血、高血圧性腎症、腎血管性高血圧、腎臓骨形成異常症、腎下垂症、腎臓皮質壊死、糸球体炎、メタボリックシンドローム、糖尿病、または糖尿病前症。いくつかの態様では、本発明の組成物を投与する方法は、心臓障害、冠動脈虚血、心代償不全、または心臓障害を伴う糖尿病性の病変を有する対象、ならびに以前に心筋梗塞、脳卒中、亜急性心筋梗塞（心筋梗塞後）、急性冠症候群（ACS）、ST部分上昇を伴わないACS（NSTEMI）、ST部分上昇を伴うACS（STEMI）、または任意の他の主要心血管イベントにかかった対象において有用である。
【０１１４】
いくつかの態様では、本発明の組成物での処置は、このような共存疾患の臨床改善をもたらす。いくつかの態様では、本発明の組成物での投与は、臨床改善を達成するためおよび／または治療目標に達するために必要な時間を削減し得る。いくつかの態様では、組成物の投与は、糸球体濾過率、血清クレアチニン、血清尿素、血清リン酸塩値、血清カリウム値、収縮期もしくは拡張期血圧、透析療法への進行、腎不全症への進行、腎臓移植の必要性への進行、空腹時血清グルコース値、食後の血清グルコース値、血清フルクトサミン値、治療的なインシュリン利用、糖尿病への進行、低グルコースイベント（hypo-glucose events）、高グルコースイベント（hyper-glucose events）またはヘモグロビンA1C等が挙げられるがこれらに限定されない、臨床的指標における臨床改善をもたらす。
【０１１５】
本発明の組成物は、1種または複数の他の治療剤と共投与され得る。いくつかの態様では、本発明の組成物の対象への投与または処置がもたらす臨床的利点は、他の治療剤との同時使用または併用で改善され得る。このよう同時処置または配合剤の併用処置（fixed combination treatments）の例としては、以下の1種または複数での同時投与が挙げられ得る：HMGCoA還元酵素阻害剤（「スタチン」）、抗血小板薬（アスピリンまたはクロピドグレル等）、抗凝固薬（ワルファリン等）、抗高血圧薬（利尿薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体（ARB）アンタゴニスト）、または心疾患のための他の処置。
【０１１６】
本発明はまた、1つまたは複数のHMG-CoA還元酵素阻害剤(「スタチン」)と本発明のω3脂肪酸組成物とを含む薬学的組成物、例えば単位剤形も提供する。いくつかの態様では、本発明は、スタチンと本発明の組成物との両方を含む多剤混合薬（a fixed dose combination product）を提供する。本発明は、現在公知または将来公知のスタチンを、安全であると一般に認識される量で包含し得る。現在、7つのスタチン、すなわちアトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、およびシンバスタチンが広範に使用可能である。第8のスタチンであるセリバスタチンは、これを書いている時点で米国市場から排除されている。しかし、当業者であれば、セリバスタチンが、特定の処置レジメンにおいて安全かつ有効であると判定される場合、セリバスタチンを本発明のいくつかの態様との組み合わせで使用可能であることを認識できよう。このようなスタチンは一般的な一日量で典型的に使用され、その一日量としてはロバスタチン10mg、20mg、40mg；プラバスタチン10mg、20mg、40mg、80mg；シンバスタチン5mg、10mg、20mg、40mg、80mg；フルバスタチン20mg、40mg、80mg; アトルバスタチン10mg、20mg、40mg、80mg；ロスバスタチン5mg、10mg、20mg、40mg; およびピタバスタチン1mg、2mg、4mg、8mgが挙げられるがそれらに限定されない。通常、スタチンの効果は用量依存的であり、すなわち、用量が多いほど治療効果が高くなる。しかしながら、各スタチンの効果は異なっており、したがって、1つのスタチンの治療効果のレベルは他のスタチンの治療効果のレベルに必ずしも直接相関し得るわけではない。例えば、バイオアベイラビリティーはスタチンの間で大きく異なる。具体的には、シンバスタチンのバイオアベイラビリティーが5%未満であるが、その一方でフルバスタチンのバイオアベイラビリティーが約24%であることがわかっている。スタチンはロバスタチンの約30%からフルバスタチンの98%までの範囲の割合で吸収される。初回通過代謝がプラバスタチンを除くすべてのスタチンにおいて生じる。また、プラバスタチンは、タンパク質結合性が90%超である他のタンパク質に比べて最もタンパク質結合性が低いスタチンである(約50%)。したがって、スタチンは互いに異なった特性を有する。各スタチンまたは複数のスタチンを包含する本発明の組み合わせ生成物も独特なものである。処置方法は、一般的な用量または代替用量の1種または複数のスタチンの投与と本発明の組成物の投与とを組み合わせたものである。
【実施例】
【０１１７】
実施例1
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE（90% EPAエチルエステル）およびMAXOMEGA DPA95 FFA（EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸）を98：2の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea（MEGAPEX）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表1に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 89.10%、DPA 1.95%、HPA 0.19%、ω3-ペンタエン酸 91.24%、DHA 0.01%未満、ω3-ペンタエン酸 91.24%、全ω3脂肪酸 93.09%、ARA 3.15%、およびω6脂肪酸 3.57%（すべて面積%）を含む。
【０１１８】
（表１）実施例1による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016518315.tif 000003
【０１１９】
実施例2
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE（90% EPAエチルエステル）およびMAXOMEGA DPA95 FFA（EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸）を96：4の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea（MEGAPEX）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表2に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 87.28%、DPA 3.89%、HPA 0.18%、ω3-ペンタエン酸91.35%、DHA 0.01%未満、全ω3脂肪酸93.17%、およびω6脂肪酸3.49%（すべて面積%）を含む。
【０１２０】
（表２）実施例2による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016518315.tif 000004
【０１２１】
実施例3
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE（90% EPAエチルエステル）およびMAXOMEGA DPA95 FFA（EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸）を94：6の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea（MEGAPEX）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表3に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 85.46%、DPA 5.84%、HPA 0.18%、ω3-ペンタエン酸91.48%、DHA 0.01%未満、全ω3脂肪酸93.26%、ARA 3.02%、およびω6脂肪酸3.42%（すべて面積%）を含む。
【０１２２】
（表３）実施例3による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016518315.tif 000005
【０１２３】
実施例4
それぞれエチルエステルに変換された中間体MEGAPEX E90D00EE（90% EPAエチルエステル）およびMAXOMEGA DPA95 FFA（EPAエチルエステル濃縮物から生成された≧95% DPA合成脂肪酸）を75：25の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はChemport Korea（MEGAPEX）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表4に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 68.10%、DPA 24.32%、HPA 0.19%、ω3-ペンタエン酸92.65%、DHA 0.01%未満、全ω3脂肪酸94.07%、ARA 2.41%、およびω6脂肪酸2.73%（すべて面積%）を含む。
【０１２４】
（表４）実施例4による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016518315.tif 000006
【０１２５】
実施例5
それぞれエチルエステルに変換された中間体KD-PharmaKD-PUR 900EEおよびMAXOMEGA DPA95 FFAを60：40の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はドイツのKD-Pharma（KD-Pharma）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表5に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 55.74%、DPA 39.26%、HPA 2.39%、ω3-ペンタエン酸97.44%、および全ω3脂肪酸98.06%（すべて面積%）を含む。
【０１２６】
（表５）実施例5による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016518315.tif 000007
【０１２７】
実施例6
それぞれエチルエステルに変換された中間体KD-PUR 900EE KD-PharmaおよびMAXOMEGA DPA95 FFAを96：4の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。これらの中間体はドイツのKD-Pharma（KD-Pharma）および英国スコットランドのEquateq Ltd（MAXOMEGA）によって調製されかつ市販されていた。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を以下の表6に列挙する。得られた新規組成物は、EPA 89.27%、DPA 4.45%、HPA 3.82%、ω3-ペンタエン酸97.54%、および全ω3脂肪酸98.54%（すべて面積%）を含む。
【０１２８】
（表６）実施例6による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016518315.tif 000008
【０１２９】
実施例7
それぞれエチルエステルに変換された中間体KD-PUR 910EE KD-PharmaおよびDPA95 FFAを91.8：8.2の比で混合および均質化することで、本発明による組成物を調製する。出発中間体中および得られた新規組成物中に存在する脂肪酸の相対量を、以下の表7に列挙する。
【０１３０】
（表７）実施例7による中間体および新規組成物の脂肪酸組成（面積%）
2016518315.tif 000009
【０１３１】
実施例8
実施例4のエチルエステル組成物は、以下の「EEからFFAへの変換方法」に従って、本質的に同じ脂肪酸組成を有する遊離脂肪酸組成物に変換することができる。この方法は、記載の条件下にて適切な量の時間で行う場合には、脂肪酸の種類、飽和度、または長さに関して区別はない。
【０１３２】
EEからFFAへの変換方法
1. 脂肪酸エチルエステル（FAEE GMP、約3mmol/g）油を窒素雰囲気下の密閉式の加熱/冷却された反応室（好ましくは圧力制御付き）に入れ、攪拌下で50〜60℃に加熱する。
2. 2M NaOH水溶液をしっかりと攪拌しながら添加することで相混合を確実にし（推定2〜3×FAEE w/w）、エチルエステルが存在しなくなるまで攪拌する（推定2〜4時間）。エチルエステルの存在をTLC（ヘキサン/EtOAc 9：1）およびEP GC法によって実験室規模で/製造中に試験して、GMP下での反応完了を確認する。
3. 冷却下で（混合物を70℃未満に維持）、わずかに酸性（pH約3〜4）になるまで6M HCl水溶液を添加する（推定1時間未満）。過剰な発泡を防ぐために圧力を制御することが必要であり得る。次に攪拌を停止し、時間をおくことで相を分離させ、水相を下部から除去する（油を酸素から保護したまま維持し、窒素雰囲気ブランケットを適用する）。
4. 脱塩水（推定2〜3×FAEE w/w）を添加し、しっかりと攪拌しながらNaClおよびエタノールを油から洗い流す（推定約1時間）。攪拌を停止し、時間をおくことで相を分離させ、水相を下部から除去する（油を酸素から保護したまま維持し、窒素雰囲気ブランケットを適用する）。
5. 工程4を数回（約2回）繰り返してエタノールおよびNaClを除去する。
6. 水および残留エタノールを除去し[製造過程の制御を決定]、真空圧10〜50mbarを印加しながら油を攪拌することによるUSP残留溶媒法（目標値： エタノール100ppm未満）（溶媒トラップを用いる）によってGMP下で確認し、水/エタノール目標値を達成するまで油を加熱する（70〜80℃）（推定2〜4時間）。
7. 抗酸化物質（すなわちα-D-トコフェロール、USP、目標値4mg/g）および/または他の賦形剤を添加する。
8. すべての試薬および賦形剤はUSPグレードである。
【０１３３】
実施例9
実施例3のエチルエステル組成物は、上記の「EEからFFAへの変換方法」に従って、本質的に同じ脂肪酸組成を有する遊離脂肪酸組成物に変換される。この方法は、記載の条件下にて適切な量の時間で行う場合には、脂肪酸の種類、飽和度、または長さに関して区別はない。
【０１３４】
実施例10
実施例6のエチルエステル組成物は、上記の「EEからFFAへの変換方法」に従って、本質的に同じ脂肪酸組成を有する遊離脂肪酸組成物に変換される。この方法は、記載の条件下にて適切な量の時間で行う場合には、脂肪酸の種類、飽和度、または長さに関して区別はない。
【０１３５】
実施例11
実施例4の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物（トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成；トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする）の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、カナダのAccucapsによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は約1.08グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸エチルエステルの用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１３６】
実施例12
実施例9の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物（トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成；トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする）の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、ノースカロライナ州ハイポイントのBannerによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は約1.09グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸の用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１３７】
実施例13
実施例5の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物（トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成；トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする）の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、フロリダ州セントピーターズバーグによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は約1.05グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸エチルエステルの用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１３８】
実施例14
実施例10の組成物を軟ゼラチンカプセル剤に製剤化する。カプセル化の前に、実施例4の組成物に対する抗酸化物質調製物（トウモロコシ油1リットル中α-D-トコフェロール4000mgで構成；トウモロコシ油はω3が低量のトリグリセリドとする）の添加を、実施例4の油組成物100リットル中にこの抗酸化物質調製物100mLを混合し、均質化した後、徹底的に均質化することで行う。得られたカプセル化前調合油はα-D-トコフェロール約4mg/グラムを含有する。続いて、ノースカロライナ州ハイポイントのBannerによって魚油のために通常使用される一般的方法に従って、または任意の他の文書化された実用可能なカプセル化方法によって、ロゴが印刷された軟ゼラチンカプセル中に調合油がカプセル化される。油の充填質量は1.06グラム/カプセルであり、これによりカプセル1個当たり約1000mgのω3-ペンタエン酸の用量が提供される。最後に、カプセル剤を誘導シールおよびチャイルドレジスタントキャップ付きのHDPEボトル中にボトル詰めする。
【０１３９】
実施例15
患者は血管疾患と診断されている。そこで、患者に対して実施例10、11、12、または13によるカプセル化組成物のうち1つによる毎日の処置を開始することができる。1日当たり4個のカプセルをこの患者に投与する（4g/日）。
【０１４０】
実施例16
患者を実施例15と同様に処置する。処置によってMACEの発生の有意な減少がもたらされる。
【０１４１】
実施例17
以下は本発明の好ましい態様の例である。
2016518315.tif 000010
2016518315.tif 000011
【０１４２】
組成物1aおよび1bにおいて、EPA：HPA比は13〜190であり、EPA：DPA比は8〜15であり、HPA：DPA比は0.05〜1であり、DPA：DHA比は2.4超、好ましくは4超、より好ましくは6超、最も好ましくは10超であり、EPA：DHA比は、32超、好ましくは38超、より好ましくは80超、最も好ましくは95超である。EPA、HPA、DPA、およびDHAは、グリセリド（トリグリセリドなど）、エステル（エチルエステルなど）、または遊離脂肪酸として構成され得る。
【０１４３】
実施例18
以下は本発明の好ましい態様の一例である。
2016518315.tif 000012
【０１４４】
組成物2において、EPA：HPA比は0.25〜12であり、DPA：EPA比は13〜63であり、DPA：HPA比は13〜190であり、DPA：DHA比は、32超、好ましくは38超、より好ましくは80超、最も好ましくは95超であり、EPA：DHA比は、00.6超、好ましくは1.5超、より好ましくは2.4超、最も好ましくは6超である。EPA、HPA、DPA、およびDHAは、グリセリド（トリグリセリドなど）、エステル（エチルエステルなど）、または遊離脂肪酸として構成され得る。
【０１４５】
実施例19
以下は本発明の態様の一例である。
2016518315.tif 000013
【０１４６】
DPAは、グリセリド（トリグリセリドなど）、エステル（エチルエステルなど）、または遊離脂肪酸として構成され得る。
【０１４７】
実施例20
以下は本発明の態様の一例である。
2016518315.tif 000014
【０１４８】
実施例21
2M水酸化ナトリウム35mlを含有する95%エタノール/水150ml中でDPAエチルエステル（SE-133-III）1gとEPAエチルエステル914mg/g（KD Pharma FM13001）10gとを組み合わせることで、DPAおよびEPAの混合物を調製した。この反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。Tlc分析はエチルエステルから対応する酸への変換完了を示した。反応混合物を氷浴中で冷却し、6N塩酸で酸性化し、ロータリーエバポレーター上で減圧濃縮した。水および酢酸エチルを添加し、相を分離し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で減圧濃縮乾固させた。収量： 9.83g。次に実施例8に記載の通りにエチルエステル混合物を遊離脂肪酸に変換した。
【０１４９】
このエチルエステル組成物の代表的試料を、温度プログラミングを使用する30メートル×0.25mm Restek Stabilワックスカラムによる毛管ガスクロマトグラフィーによって、スプリット注入を使用して分析した。
【０１５０】
本発明の態様の説明
1. 少なくとも50%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
2. 少なくとも60%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
3. 少なくとも70%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
4. 少なくとも75%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
5. 少なくとも80%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
6. 少なくとも85%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
7. 少なくとも90%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
8. 少なくとも95%のω3脂肪酸、その塩または誘導体を含むが、エイコサペンタエン酸（EPA；C20:5-n3）およびドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含み、かつEPA：DHA比が20：1よりも大きい、脂肪酸組成物。
9. 少なくとも2%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
10. 少なくとも4%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
11. 少なくとも5%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
12. 少なくとも6%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
13. 少なくとも7%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
14. 少なくとも8%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
15. 少なくとも10%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
16. 少なくとも12%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
17. 少なくとも15%のドコサペンタエン酸（DPA；C22:5-n3）を含む、好ましい態様1〜8の1つに記載の組成物。
18. 95%以下のEPAを含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
19. 10%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
20. 7%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
21. 5%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
22. 3%以下のω6脂肪酸を含む、好ましい態様1〜17の1つに記載の組成物。
23. 5%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
24. 4%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
25. 3%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
26. 2%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
27. 1%以下のアラキドン酸（C22:4-n6）を含む、好ましい態様1〜22の1つに記載の組成物。
28. ヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）も含む、好ましい態様1〜27の一つに記載の組成物。
29. 少なくとも0.01%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
30. 少なくとも0.1%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
31. 少なくとも0.3%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
32. 少なくとも0.5%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
33. 少なくとも1%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
34. 少なくとも2%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
35. 少なくとも3%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
36. 少なくとも4%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の1つに記載の組成物。
37. 少なくとも5%のヘンエイコサペンタエン酸（C21:5-n3）を含む、好ましい態様1〜27の一つに記載の組成物。
38. ω3ペンタエン酸ではない5%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の一つに記載の組成物。
39. ω3ペンタエン酸ではない4%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
40. ω3ペンタエン酸ではない3%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
41. ω3ペンタエン酸ではない2%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
42. ω3ペンタエン酸ではない1.5%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
43. ω3ペンタエン酸ではない1.25%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
44. ω3ペンタエン酸ではない1%以下のω3脂肪酸を含む、好ましい態様1〜37の1つに記載の組成物。
45. 前記EPA：DPA比が99：1〜1：99である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
46. 前記EPA：DPA比が60：1〜1：60である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
47. 前記EPA：DPA比が50：1〜1：10である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
48. 前記EPA：DPA比が40：1〜1：3である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
49. 前記EPA：DPA比が40：1〜1：2である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
50. 前記EPA：DPA比が40：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
51. 前記EPA：DPA比が30：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
52. 前記EPA：DPA比が20：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
53. 前記EPA：DPA比が10：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
54. 前記EPA：DPA比が5：1〜1：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
55. 前記EPA：DPA比が10：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
56. 前記EPA：DPA比が20：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
57. 前記EPA：DPA比が30：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
58. 前記EPA：DPA比が40：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
59. 前記EPA：DPA比が50：1〜2：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
60. 前記EPA：DPA比が10：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
61. 前記EPA：DPA比が20：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
62. 前記EPA：DPA比が30：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
63. 前記EPA：DPA比が40：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
64. 前記EPA：DPA比が50：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
65. 前記EPA：DPA比が60：1〜3：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
66. 前記EPA：DPA比が10：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
67. 前記EPA：DPA比が20：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
68. 前記EPA：DPA比が30：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
69. 前記EPA：DPA比が40：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
70. 前記EPA：DPA比が50：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
71. 前記EPA：DPA比が60：1〜5：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
72. 前記EPA：DPA比が20：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
73. 前記EPA：DPA比が30：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
74. 前記EPA：DPA比が40：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
75. 前記EPA：DPA比が50：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
76. 前記EPA：DPA比が60：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
77. 前記EPA：DPA比が100：1〜10：1である、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
78. 55%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
79. 60%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
80. 65%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
81. 70%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
82. 75%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
83. 80%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
84. 85%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
85. 90%〜95%のEPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
86. 1%〜3%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
87. 1%〜5%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
88. 2%〜10%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
89. 3%〜20%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
90. 3%〜30%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
91. 3%〜50%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
92. 3%〜75%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
93. 3%〜90%のDPAを含む、好ましい態様1〜44の1つに記載の組成物。
94. 脂肪酸がエチルエステルとして存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
95. 脂肪酸が遊離脂肪酸として存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
96. 脂肪酸が、ジグリセリド形態のエステルとして存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
97. 脂肪酸が、トリグリセリド形態のエステルとして存在する、好ましい態様1〜93の1つに記載の脂肪酸組成物。
98. 前記組成物の脂肪酸を酸化から保護するのに十分な濃度で好適な抗酸化物質も含む、好ましい態様94〜97の1つに記載の脂肪酸組成物。
99. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が100〜10,000mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤。
100. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が250〜1,250mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤または剤形。
101. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が500〜1,100mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤または剤形。
102. エイコサペンタエン酸とドコサペンタエン酸の量が100〜10,000mgの量で存在する、好ましい態様94〜98に記載の組成物の1つを含む薬学的に好適な製剤または剤形。
103. 一日量100〜10,000mgでの対象に対する好ましい態様94〜102の1つに記載の製剤または剤形の投与方法または処置方法。
104. 一日量500〜5,000mgでの対象に対する好ましい態様94〜102の1つに記載の製剤または剤形の投与方法または処置方法。
105. 一日量1,500〜4,100mgでの対象に対する好ましい態様94〜102の1つに記載の製剤または剤形の投与方法または処置方法。
106. 前記対象が、非常に高いトリグリセリドを有している（500mg/dLまたは500mg/dL超）と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
107. 前記対象が、高いトリグリセリドを有している（200mg/dLまたは200mg/dL超、但し500mg/dL未満）と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
108. 前記対象が、スタチンでの処置を既に受けておりその後に高いトリグリセリドを有している（200mg/dLまたは200mg/dL超、但し500mg/dL未満）と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
109. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよびLDLコレステロール 190mg/dLまたは190mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
110. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 190mg/dLまたは190mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
111. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよび非HDLコレステロール 200mg/dLまたは200mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
112. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 200mg/dLまたは200mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
113. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよびLDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
114. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
115. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよび非HDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
116. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 160mg/dLまたは160mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
117. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよびLDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
118. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよびLDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
119. 前記対象が、TG 200〜499mg/dLおよび非HDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
120. 前記対象が、TG 300〜700mg/dLおよび非HDLコレステロール 130mg/dLまたは130mg/dL超を有している混合型脂質異常症と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
121. 前記対象が、心血管イベントの危険性が実質的に増大していると診断/評価された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
122. 前記対象が、糖尿病と診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
123. 前記対象が、前糖尿病またはメタボリックシンドロームと診断された患者である、好ましい態様103〜105に記載の処置方法。
124. 処置によって血中、血清、または血漿のトリグリセリドレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
125. 処置によって血中、血清、または血漿のトリグリセリドレベルの有意な減少が生じるが、血中、血清、または血漿のLDLコレステロールレベルが有意に増加しない、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
126. 処置によって血中、血清、または血漿の総コレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
127. 処置によって血中、血清、または血漿の非HDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
128. 処置によって血中、血清、または血漿のLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
129. 処置によって血中、血清、または血漿のVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
130. 処置によって血中、血清、または血漿のVLDLコレステロールレベルの有意な減少が生じるが、血中、血清、または血漿のLDLコレステロールレベルが有意に増加しない、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
131. 処置によって血中、血清、または血漿のapo-Bレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
132. 処置によって血中、血清、または血漿のapo-C-IIIレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
133. 処置によって血中、血清、または血漿のLP-PLA2レベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
134. 処置によって血中、血清、または血漿のhs-CRPレベルの有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
135. 処置によって血中、血清、または血漿のHDLコレステロールレベルの有意な増加が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
136. 処置によって血中、血清、または血漿のapo-Aレベルの有意な増加が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
137. 処置によって、特定の心血管イベントに罹患する危険性の有意な減少が生じる、好ましい態様103〜123の1つに記載の処置方法。
138. EPA対DPA（EPA：DPA）の比が15：1〜8：1である、請求項1に記載の組成物。
139. 脂肪酸を含む経口投与可能な組成物であって、該脂肪酸の少なくとも50重量%がω3-ペンタエン酸、その塩、エステル、または誘導体を含み、該組成物が、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサペンタエン酸（DPA）、およびドコサヘキサエン酸（DHA）を含み、かつDHA対EPA（DHA：EPA）の比が1：20未満であり、かつDHA対DPA（DHA：DPA）の比が2：1未満である、組成物。
【国際調査報告】
2016518315.tif 000015