(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体または該誘導体の生理学的に認容される塩に関する。本発明は、このようなアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体を含む医薬組成物、ならびに治療目的のためのこのようなアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体の使用に関する。アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体はＧｌｙＴ１阻害剤である。2016537323.tif 000145
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016537323.tif 000139
［式中、
Ａは、５または６員環であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ７−または結合であり；
Ａ１は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ８−または結合であり；
ｎ１は、０、１、２または３であり；
ｎ２は、０、１、２または３であり；
Ｘ１は、＞Ｎ−または＞ＣＨ−であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、ＯＨ  Ｃ１−Ｃ６−アルコキシもしくはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであり、または２個の基Ｒ６がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２がこれらが結合しているＡの環原子と一緒になって５もしくは６員環を形成しており；
Ａ２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ９−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、または２個の基Ｒ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｙ１は、結合または任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯもしくは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルであり；または
Ｒ４ａは、Ｙ１中の炭素原子に結合している任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯもしくはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルであり；または
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、一緒になって任意に置換されているＣ２−Ｃ６−アルキレンであり、Ｃ２−Ｃ６−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子もしくは−ＮＲ１０により置き換えられていてよく；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ１１ａ−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ１１ｂ−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルであり；または
Ｒ８、Ｒ１は、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１１ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１１ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しており、もしくは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ２−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子もしくは−ＮＲ１４−により置き換えられていてよく；
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しており、もしくは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ２−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子もしくは−ＮＲ１５−により置き換えられていてよく；
Ｒ１４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。］
の化合物または生理学的に認容されるこの塩。
【請求項２】
Ａが、ベンゼン環または以下の５もしくは６員複素環
【化２】
2016537323.tif 000140
からなる群から選択される環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが結合であり、およびＡ１が結合である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−ＮＲ８−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎ１とｎ２のうち少なくとも一方が１、２または３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎ１＋ｎ２の和が２、３または４である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が＞Ｎ−であり、ｎ１が１であり、およびｎ２が１であり；またはＸ１が＞ＣＨ−であり、ｎ１が１であり、およびｎ２が１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、または２個の基Ｒ６がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成している、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化３】
2016537323.tif 000141
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から１０のいずれか一項に定義される通りである。］
を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が水素またはハロゲンである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式
【化４】
2016537323.tif 000142
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から１２のいずれかに定義される通りである。］
の１つを有する、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ２が−Ｏ−である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化５】
2016537323.tif 000143
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、独立してＲ３の意味を有し、およびＡ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から１５のいずれか一項に定義される通りである。］
を有する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ１が結合である、請求項１から１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルである、請求項１から１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが、一緒になって任意に置換されているＣ２−Ｃ６−アルキレンであり、Ｃ２−Ｃ６−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は酸素原子により置き換えられていてよい、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ３が結合である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２ａが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１２ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、任意に置換されているアリールである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式
【化６】
2016537323.tif 000144
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ａ２、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１から２３のいずれか一項に定義される通りであり；および
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅは、独立して、水素、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。］
を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８が水素である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａがベンゼン環であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが−ＮＲ８−であり；
ｎ１が１であり；
ｎ２が１であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｘ１が−＞Ｎ−または＞ＣＨ−であり；
Ｒ２が水素またはハロゲンであり；
Ａ２が−Ｏ−であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｙ１が結合であり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルであり；
Ｒ４ｂが、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；または
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが、一緒になってＣ２−Ｃ６−アルキレンであり；
Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が任意に置換されているフェニルであり；
Ｒ８が水素であり；
Ｒ１２ａが水素であり；および
Ｒ１２ｂが水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｎ−［１−［３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−クロマン−６−イル］アゼチジン−３−イル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−７−フルオロクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−７−フルオロクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−７−フルオロクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピリダジン−３−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（−４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド；
トランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
トランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド；
トランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
トランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド；
トランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド；
トランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタン−スルホンアミド；
シス−１−（４−ベンジル−７−フルオロ−６−（３−（５−フルオロピリジン−３−スルホンアミド）アゼチジン−１−イル）クロマン−３−イル）アゼチジン−１−イウム（Ｅ）−３−カルボキシアクリレート；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（プロピルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（ジエチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド；
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド；および
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（シクロブチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
である、請求項１に記載の化合物または生理学的に認容されるこの塩。
【請求項２９】
治療における使用のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
担体および請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与を含む、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害を必要とする哺乳動物においてグリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害する方法。
【請求項３２】
グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、神経障害もしくは精神障害または疼痛の治療を必要とする哺乳動物患者において神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法。
【請求項３４】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法における使用のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
障害が、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に関連する、請求項３０から３５のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３７】
神経障害が、認知障害、例えば、認知症、認知機能障害、注意欠陥障害である、請求項３０から３６のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３８】
注意欠陥障害が、多動性を伴う注意欠陥障害である、請求項３７に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３９】
精神障害が、不安障害、気分障害、例えば、鬱病、双極性障害、統合失調症、または精神病性障害である、請求項３０から３５のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、このようなアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体を含む医薬組成物、および治療目的のためのこのようなアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体の使用に関する。アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体は、ＧｌｙＴ１阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸経路の機能障害は、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の疾患状態、例えば、限定されるものではないが、統合失調症、認知障害、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病および双極性障害への関わりが示されている。動物モデルにおける数多くの研究により、統合失調症のＮＭＤＡ機能低下仮説が裏付けられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストであるグリシンの利用能を変えることにより調節することができる。グリシンのシナプス濃度増加がグルタミン酸の不存在下ではＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないことから、この手法はＮＭＤＡ受容体の活性依存性活性化の維持という非常に重要な利点を有する。シナプスグルタミン酸レベルは高アフィニティ輸送機序により厳重に維持されることから、グリシン部位の活性化増加によってのみ、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分が高められる。
【０００４】
２種の特異的グリシントランスポーターＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が同定されており、タウリン、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミンおよびオーファントランスポーターを含むＮａ／Ｃｌ依存性の神経伝達物質トランスポーターファミリーに属することが示されている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２は、異なる種から単離されており、アミノ酸レベルにおいて５０％のみの同一性を有することが示されている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２はまた、哺乳動物中枢神経系において異なる発現パターンを有し、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹および小脳内で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域内だけでなく前脳領域、例えば、皮質、海馬、隔膜および視床内にも存在する。細胞レベルにおいて、ＧｌｙＴ２はラット脊髄におけるグリシン作動性神経終末により発現されることが報告されている一方、ＧｌｙＴ１はグリア細胞により優先的に発現されると考えられている。これらの発現の研究により、ＧｌｙＴ２は主としてグリシン作動性シナプスにおけるグリシン取り込みを担う一方、ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍でのグリシン濃度のモニタリングに関与することが示唆されている。最近のラットにおける機能試験により、強力な阻害剤（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）−サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断により、ラットにおけるＮＭＤＡ受容体活性およびＮＭＤＡ受容体依存性長期増強が強化されることが示されている。
【０００５】
それぞれが脳および末梢組織内で固有の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと命名されたＧｌｙＴ１の３種の変種の存在が、分子クローニングによりさらに明らかになっている。これらの変種は、ディファレンシャルスプライシングおよびエキソン利用により生じ、これらのＮ末端領域が異なる。
【０００６】
統合失調症患者の症候改善におけるＧｌｙＴ１阻害剤サルコシンの有益な効果を示す臨床報告と併せて前脳領域内でのＧｌｙＴ１の生理的効果から、選択的ＧｌｙＴ１阻害剤が新たなクラスの抗精神病薬を代表するものであることが示唆される。
【０００７】
グリシントランスポーター阻害剤は当分野において既に公知であり、例えば下記のものがある：
【０００８】
【化１】
2016537323.tif 000002
2016537323.tif 000003
2016537323.tif 000004
2016537323.tif 000005
2016537323.tif 000006
（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３；Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４；Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６も参照のこと）。
【０００９】
さらなるグリシントランスポーター阻害剤は以下の文献で知られている。
【００１０】
ＷＯ２００９０２４６１１には、式：
【００１１】
【化２】
2016537323.tif 000007
の４−ベンジルアミノキノリンが記載されている。
【００１２】
ＷＯ２００９１２１８７２には、式：
【００１３】
【化３】
2016537323.tif 000008
のテトラヒドロイソキノリンが記載されている。
【００１４】
ＷＯ２０１００９２１８０には、式：
【００１５】
【化４】
2016537323.tif 000009
のアミノテトラリン誘導体が記載されている。
【００１６】
ＷＯ２０１００９２１８１には、式：
【００１７】
【化５】
2016537323.tif 000010
の複素環式化合物が記載されている。
【００１８】
ＷＯ２０１２０２０１３１には、式：
【００１９】
【化６】
2016537323.tif 000011
のアミノインダン誘導体が記載されている。
【００２０】
ＷＯ２０１２０２０１３０には、式：
【００２１】
【化７】
2016537323.tif 000012
のフェノ（ｐｈｅｎ）アルキルアミン誘導体が記載されている。
【００２２】
ＷＯ２０１２０２０１３３には、式：
【００２３】
【化８】
2016537323.tif 000013
のテトラリン誘導体およびインダン誘導体が記載されている。
【００２４】
ＷＯ２０１２１５２９１５には、式：
【００２５】
【化９】
2016537323.tif 000014
のベンゾアゼピン誘導体が記載されている。
【００２６】
ＷＯ２０１２０２０１３４には、式：
【００２７】
【化１０】
2016537323.tif 000015
のフェノアルキルアミン誘導体が記載されている。
【００２８】
ＷＯ２０１３０２０９３０には、式：
【００２９】
【化１１】
2016537323.tif 000016
が記載されている。
【００３０】
ＷＯ２０１３０７２５２０には、式：
【００３１】
【化１２】
2016537323.tif 000017
のＮ置換アミノベンゾシクロヘプテン誘導体、アミノテトラリン誘導体、アミノインダン誘導体およびフェノアルキルアミン誘導体が記載されている。
【００３２】
ＷＯ２０１３１２０８３５には、式
【００３３】
【化１３】
2016537323.tif 000018
のイソインドリン誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／２６３６４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１６９１９７号明細書
【特許文献３】欧州特許第１２８４２５７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００３／０５３９４２号
【特許文献５】国際公開第２００４／０９６７６１号
【特許文献６】国際公開第２００３／０３１４３５号
【特許文献７】独国特許出願公開第１０３１５５７０号明細書
【特許文献８】国際公開第２００３／０５５４７８号
【特許文献９】国際公開第２００４／１１３２８０号
【特許文献１０】国際公開第２００４／１１２７８７号
【特許文献１１】国際公開第２００４／１１３３０１号
【特許文献１２】国際公開第２００５／０４９０２３号
【特許文献１３】国際公開第２００３／０８９４１１号
【特許文献１４】国際公開第２００４／０１３１００号
【特許文献１５】国際公開第２００４／０１３１０１号
【特許文献１６】国際公開第２００５／０３７７８３号
【特許文献１７】国際公開第２００５／０３７７９２号
【特許文献１８】国際公開第２００５／０３７７８１号
【特許文献１９】国際公開第２００５／０３７７８２号
【特許文献２０】国際公開第２００５／０３７７８５号
【特許文献２１】国際公開第２００４／０７２０３４号
【特許文献２２】国際公開第２００５／０１４５６３号
【特許文献２３】国際公開第２００５／０２３２６０号
【特許文献２４】国際公開第２００５／０２３２６１号
【特許文献２５】国際公開第２００５／０４０１６６号
【特許文献２６】国際公開第２００５／０５８８８２号
【特許文献２７】国際公開第２００５／０５８８８５号
【特許文献２８】国際公開第２００５／０５８３１７号
【特許文献２９】国際公開第２００５／０４６６０１号
【特許文献３０】国際公開第２００３／０８７０８６号
【特許文献３１】国際公開第２００３／０７６４２０号
【特許文献３２】国際公開第２００４／０２２５２８号
【特許文献３３】国際公開第２００９／０２４６１１号
【特許文献３４】国際公開第２００９／１２１８７２号
【特許文献３５】国際公開第２０１０／０９２１８０号
【特許文献３６】国際公開第２０１０／０９２１８１号
【特許文献３７】国際公開第２０１２／０２０１３１号
【特許文献３８】国際公開第２０１２／０２０１３０号
【特許文献３９】国際公開第２０１２／０２０１３３号
【特許文献４０】国際公開第２０１２／１５２９１５号
【特許文献４１】国際公開第２０１２／０２０１３４号
【特許文献４２】国際公開第２０１３／０２０９３０号
【特許文献４３】国際公開第２０１３／０７２５２０号
【特許文献４４】国際公開第２０１３／１２０８３５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
本発明の目的の１つは、さらなるグリシントランスポーター阻害剤を提供することであった。本発明のさらなる目的は、高い安定性と高アフィニティを併せ持つグリシントランスポーター阻害剤を提供することであった。本発明のさらなる目的は、有利な排出特性示すグリシントランスポーター阻害剤を提供することであった。本発明のさらなる目的は、高い安定性および高アフィニティとともに有利な排出特性を併せ持つグリシントランスポーター阻害剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）
【００３７】
【化１４】
2016537323.tif 000019
［式中、
Ａは、５または６員環であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（任意に置換されているアリールアルキル）アミノアルキル、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されているアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アリールカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノアルコキシ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、（アリールアルキル）スルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキルチオ、アルキルアミノ、（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジアルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ７−または結合であり；
Ａ１は、任意に置換されているアルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ８−または結合であり；
ｎ１は、０、１、２または３であり；
ｎ２は、０、１、２または３であり；
Ｘ１は、＞Ｎ−または＞ＣＨ−であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＣＮ、ヒドロキシ、アルコキシもしくはハロゲン化アルコキシであり、または２個の基Ｒ６がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、任意に置換されているアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２がこれらが結合しているＡの環原子と一緒になって５もしくは６員環を形成しており；
Ａ２は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ９−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシであり、または２個の基Ｒ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｙ１は、結合または任意に置換されているアルキレンであり；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、−ＣＨ２ＣＮ、アリールアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯもしくは任意に置換されているヘテロシクリルであり；または
Ｒ４ａは、Ｙ１中の炭素原子に結合している任意に置換されているアルキレンであり；
Ｒ４ｂは、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、一緒になって任意に置換されているアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子もしくは−ＮＲ１０により置き換えられていてよく；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ１１ａ−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ１１ｂ−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキルまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、任意に置換されているアリールアルキルまたはヘテロシクリルであり；または
Ｒ８、Ｒ１は、一緒になってアルキレンであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１１ａは、水素またはアルキルであり；
Ｒ１１ｂは、水素またはアルキルであり；
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されているアリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素もしくはアルキルであり、または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しており、もしくは任意に置換されているアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子もしくは−ＮＲ１４−により置き換えられていてよく；
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されているアリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素またはアルキルであり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しており、または任意に置換されているアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子もしくは−ＮＲ１５−により置き換えられていてよく；
Ｒ１４は、水素またはアルキルであり；および
Ｒ１５は、水素またはアルキルである。］
のアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体または該誘導体の生理学的に認容される塩に関する。
【００３８】
従って、アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体という用語は、特に、アミノクロマン（Ａ２が−Ｏ−である。）、チオクロマン（Ａ２が−Ｓ−である。）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ａ２が−ＮＲ９−である。）ならびにクロマン、チオクロマンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンのベンゼン環が５または６員環複素環により置き換えられている縮合テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランおよびテトラヒドロピリジンを示すために本明細書において使用される。
【００３９】
式（Ｉ）の前記化合物、即ち、式（Ｉ）のアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体ならびに該誘導体の生理学的に認容される塩はグリシントランスポーター阻害剤であり、従って医薬として有用である。式（Ｉ）の化合物は高い代謝安定性と高アフィニティを併せ持つ。式（Ｉ）の化合物は、経口バイオアベイラビリティの向上および／または脳内利用能の増大をもたらし得る有利な排出特性を示すものである。式（Ｉ）の化合物は高い代謝安定性および高アフィニティとともに有利な排出特性を併せ持つ。
【００４０】
従って、本発明はさらに、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
本発明はさらに、担体および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００４２】
特に、前記化合物、即ちアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体およびこの生理学的に認容される塩は、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤である。
【００４３】
従って、本発明はさらに、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害する方法に関する。
【００４５】
グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。
【００４６】
従って、本発明はさらに、神経障害または精神障害の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
本発明はさらに、疼痛の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明はまた、神経障害または精神障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応する前記障害を治療する方法に関する。本発明はまた、疼痛を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応する疼痛を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
発明の詳細な記述
所与の構成の式（Ｉ）のアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばこれらの誘導体が１つ以上の不斉中心、多置換の環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異性体として存在し得る場合、エナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を使用することも可能であるが、好ましくは式（Ｉ）の化合物および／またはこれらの塩のそれぞれの本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体を使用することも可能である。
【００５０】
一実施形態によれば、本発明の化合物のエナンチオマーは、以下の式：
【００５１】
【化１５】
2016537323.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ａ、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。］を有する。
【００５２】
別の実施形態によれば、本発明の化合物のエナンチオマーは、以下の式：
【００５３】
【化１６】
2016537323.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ａ、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。］を有する。
【００５４】
一実施形態によれば、本発明の化合物のエナンチオマーは、以下の式：
【００５５】
【化１７】
2016537323.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ａ、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。］を有する。
【００５６】
別の実施形態によれば、本発明の化合物のエナンチオマーは、以下の式：
【００５７】
【化１８】
2016537323.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ａ、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。］を有する。
【００５８】
式（Ｉ）のアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体の生理学的に認容される塩は、特に生理学的に認容される酸との酸付加塩である。好適な生理学的に認容される有機および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、脂環式スルホン酸、例えば、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸、芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸、２から１０個の炭素原子を有するジおよびトリカルボン酸ならびにヒドロキシカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸ならびに安息香酸である。他の利用可能な酸は、例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，ｐａｇｅｓ  ２２４  ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。アミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体の生理学的に認容される塩はまた、生理学的に認容されるアニオンとアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体との塩であって、１個または１個より多くの窒素原子が例えばアルキル残基（例えば、メチルまたはエチル）で４級化されている塩も含む。
【００５９】
本発明はさらに、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体により置き換えられ（例えば、水素が重水素により、１２Ｃが１３Ｃにより、１４Ｎが１５Ｎにより、１６Ｏが１８Ｏにより置き換えられ）、好ましくは、水素原子の少なくとも１個が重水素原子により置き換えられた上記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
むろん、このような化合物は、この天然に生じ、従って化合物（Ｉ）中にいずれにしても存在するそれぞれの同位体よりも多くのそれぞれの同位体を含有する。
【００６１】
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個以上多い追加の中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価により化合物のインビボ代謝運命および重水素化されていない親化合物の代謝経路を調査するための医薬研究において使用されている（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。それというのも、患者に投与されるインビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物は、毒性または発癌性を示すことが証明されているからである（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【００６２】
重原子の取り込み、特に水素を重水素に置換することにより、薬物の薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合、重要でない。
【００６３】
薬物の安定な同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、ｐＫａおよび脂質溶解度を変え得る。これらの変化は、体内の通路に沿って異なる段階において薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【００６４】
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合、薬物代謝により大きい同位体効果が生じ得る。安定な同位体標識分子の物理学的特性の一部は、未標識の分子の特性と異なる一方、化学および生物学的特性は同一であり、１つの重要な例外があり：重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との同一結合よりも強い。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子についてより緩慢に進行する。Ｃ−Ｄ結合の破壊を伴う反応は、Ｃ−Ｈ結合の破壊を伴う同様の反応よりも最大７００パーセント緩慢であり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝をもたらす段階のいずれにも関与しない場合、薬物挙動を変えるいかなる効果も存在し得ない。重水素が薬物代謝に関与する部位において配置されている場合、同位体効果は、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。通常、混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化による脂肪族Ｃ−Ｈ結合の開裂がいつ生じても、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝部位における重水素の取り込みがこの速度を、重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により産生される別の代謝物が主要な経路である代謝スイッチングと呼ばれる過程になる時点に遅延させることを理解することも重要である。
【００６５】
重水素トレーサー、例えば、数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合においては繰り返して、全ての年齢の健常なヒト、例えば、新生児および妊婦においても使用され、事故は報告されていない（例えば、Ｐｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、例えば、本発明の化合物の代謝の間に放出される任意の重水素は、健康上のリスクを引き起こさないことは明白である。
【００６６】
哺乳動物における水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常、約１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の最大約１５％を重水素により置き換えることは、哺乳動物、例えば、齧歯類およびイヌ科において行われ、数日から数週間の期間、維持されており、最少の有害作用が観察されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。通常、２０％超のより高い重水素濃度が、動物において毒性を示し得る。しかしながら、１５％−２３％ほどの高いヒト体液中水素の重水素による急性置き換えは、毒性を惹起しないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【００６７】
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％まで含む。
【００６８】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換のための異なる容量を有する。ある水素原子は、生理学的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置き換えられる場合、これらの原子は患者への投与後にプロトンを容易に交換することが予期される。ある水素原子は、重水素酸、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用により重水素原子と交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に種々の組合せで取り込まれ得る。ある水素原子は、重水素原子と容易に交換可能ではない。しかしながら、残留位置における重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発材料または中間体の使用により取り込まれ得る。
【００６９】
本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載の公知の方法を使用することにより調製することができる。このような方法は、本明細書に明示の化合物を合成するために対応する重水素化および任意に他の同位体含有試薬ならびに／もしくは中間体を利用し、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野において公知の標準的合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許番号７５３８１８９；同７５３４８１４；同７５３１６８５；同７５２８１３１；同７５２１４２１；同７５１４０６８；同７５１１０１３；および米国特許出願公開番号２００９０１３７４５７；同２００９０１３１４８５；同２００９０１３１３６３；同２００９０１１８２３８；同２００９０１１１８４０；同２００９０１０５３３８；同２００９０１０５３０７；同２００９０１０５１４７；同２００９００９３４２２；同２００９００８８４１６；同２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７０】
可変要素の上記定義において挙げた有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員の個別の列挙についての総称である。Ｃｎ−Ｃｍという接頭語は、各場合において、この基における可能な炭素原子数を示す。Ｍｎ−Ｍｍという接頭語は、各場合において、この基における可能な環形成原子（環員）の数を示す。
【００７１】
別段の断りがない限り、「置換されている」という用語は、ある基が、本発明の特定の実施形態によればハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、（ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン化−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−アリールスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ３−Ｃ６−アリールアミノスルホニル、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルアミノスルホニル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノならびにＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（アリールおよびヘテロシクリルは置換されていなくてよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されていてよい。）からなる群から独立して選択される１、２または３個、特に１個の置換基により置換されていることを意味する。
【００７２】
ハロゲンという用語は、各場合において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を示す。
【００７３】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。アルキル基の例は、メチル、Ｃ２−Ｃ４−アルキル、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ１−Ｃ２−アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらにｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００７４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例は、メチル、本明細書に挙げられているＣ２−Ｃ４−アルキル、さらにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【００７５】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、水素原子の少なくとも１個、例えば、１、２、３、４個または全てが、１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている、１から６個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、（Ｒ）−１−ハロゲノエチル、（Ｓ）−１−ハロゲノエチル、２−ハロゲノエチル、１，１−ジハロゲノエチル、２，２−ジハロゲノエチル、２，２，２−トリハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピル、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピル、２−ハロゲノプロピル、３−ハロゲノプロピル、１，１−ジハロゲノプロピル、２，２−ジハロゲノプロピル、３，３−ジハロゲノプロピル、３，３，３−トリハロゲノプロピル、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチル、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノブチル、（Ｓ）−１−ハロゲノブチル、２−ハロゲノブチル、３−ハロゲノブチル、４−ハロゲノブチル、１，１−ジハロゲノブチル、２，２−ジハロゲノブチル、３，３−ジハロゲノブチル、４，４−ジハロゲノブチル、４，４，４−トリハロゲノブチルなどにおけるものである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えば、トリフルオロメチルを含む。
【００７６】
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子が３から１２個の炭素原子を有する脂環式基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルにより置き換えられている、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。
【００７７】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ６−Ｃ１２−アリールにより置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ベンジルにおけるものである。
【００７８】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１または２個の水素原子が１または２個のヒドロキシル基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルにおけるものである。
【００７９】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１または２個の水素原子が１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有する１または２個のアルコキシ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メトキシメチル、（Ｒ）−１−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシプロピル、（Ｓ）−１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−メトキシブチル、（Ｓ）−１−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシブチル、４−メトキシブチル、エトキシメチル、（Ｒ）−１−エトキシエチル、（Ｓ）−１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、（Ｒ）−１−エトキシプロピル、（Ｓ）−１−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−エトキシブチル、（Ｓ）−１−エトキシブチル、２−エトキシブチル、３−エトキシブチル、４−エトキシブチルにおけるものである。
【００８０】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルにおけるものである。
【００８１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソ−プロピルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノメチル、２−ブチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルにおけるものである。
【００８２】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノメチルにおけるものである。
【００８３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルカルボニルアミノメチル、２−ブチルカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチルにおけるものである。
【００８４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノカルボニルアミノメチル、エチルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、２−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルにおけるものである。
【００８５】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルアミノｎ−プロピルにおけるものである。
【００８６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、ｎ−プロピルスルホニルアミノメチル、イソ−プロピルスルホニルアミノメチル、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル、２−ブチルスルホニルアミノメチル、イソ−ブチルスルホニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチルにおけるものである。
【００８７】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ基により、特に（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）アミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ベンジルアミノメチルにおけるものである。
【００８８】
Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルにより置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、Ｎ−ピロリジニルメチル、Ｎ−ピペリジニルメチル、Ｎ−モルホリニルメチルにおけるものである。
【００８９】
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有する脂環式基である。特に、３から６個の炭素原子が環状構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成している。環状構造は、置換されていなくてもよく、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは１個以上のメチル基を担持していてもよい。
【００９０】
カルボニルは、＞Ｃ＝Ｏである。
【００９１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバロイルを含む。
【００９２】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルである。例は、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルを含む。さらなる例は、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イルカルボニルである。
【００９３】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はベンゾイルを含む。
【００９４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを含む。
【００９５】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである。
【００９６】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、フェノキシカルボニルを含む。
【００９７】
シアノは、−Ｃ≡Ｎである。
【００９８】
アミノカルボニルは、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【００９９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメチルアミノカルボニルを含む。
【０１００】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なる水素原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルである。
【０１０１】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はフェニルアミノカルボニルを含む。
【０１０２】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、ビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などである。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルは、特に、アリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブタ−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルである。
【０１０３】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、２−プロピン−１−イル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−２−イルなどである。Ｃ３−Ｃ５−アルキニルは、特に、２−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イルである。
【０１０４】
Ｃ１−Ｃ４−アルキレンは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基である。例はメチレンおよびエチレンを含む。さらなる例はプロピレンである。
【０１０５】
Ｃ２−Ｃ６−アルキレンは、２から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基である。例はエチレンを含む。さらなる例はプロピレンである。
【０１０６】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニレン基である。
【０１０７】
Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニレン基である。例は、プロピニレンを含む。
【０１０８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールは、６から１２員、特に６から１０員の芳香族環式基である。例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【０１０９】
Ｃ３−Ｃ１２−アリーレンは、ジアリール基である。例は、フェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンを含む。
【０１１０】
ヒドロキシは−ＯＨである。
【０１１１】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、Ｒが１から６個、特に１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ（２−メチルプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシを含む。
【０１１２】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基、例えば、ハロゲノメトキシ、ジハロゲノメトキシ、トリハロゲノメトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノエトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノエトキシ、２−ハロゲノエトキシ、１，１−ジハロゲノエトキシ、２，２−ジハロゲノエトキシ、２，２，２−トリハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロポキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロポキシ、２−ハロゲノプロポキシ、３−ハロゲノプロポキシ、１，１−ジハロゲノプロポキシ、２，２−ジハロゲノプロポキシ、３，３−ジハロゲノプロポキシ、３，３，３−トリハロゲノプロポキシ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エトキシ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノブトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノブトキシ、２−ハロゲノブトキシ、３−ハロゲノブトキシ、４−ハロゲノブトキシ、１，１−ジハロゲノブトキシ、２，２−ジハロゲノブトキシ、３，３−ジハロゲノブトキシ、４，４−ジハロゲノブトキシ、４，４，４−トリハロゲノブトキシなどにおけるものである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシを含む。
【０１１３】
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシは、１または２個の水素原子がヒドロキシにより置き換えられている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、１−メチル−２−ヒドロキシエトキシなどを含む。
【０１１４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１または２個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する１または２個のアルコキシ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどを含む。
【０１１５】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−アミノエトキシを含む。
【０１１６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルアミノメトキシ、エチルアミノメトキシ、ｎ−プロピルアミノメトキシ、イソ−プロピルアミノメトキシ、ｎ−ブチルアミノメトキシ、２−ブチルアミノメトキシ、イソ−ブチルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシを含む。
【０１１７】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシを含む。
【０１１８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルカルボニルアミノメトキシ、エチルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−ブチルカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−（メチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【０１１９】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンゾイルアミノ）エトキシを含む。
【０１２０】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルコキシ基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルコキシカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシカルボニルアミノメトキシ、エトキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【０１２１】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、ビニルオキシ、アリルオキシ（２−プロペン−１−イルオキシ）、１−プロペン−１−イルオキシ、２−プロペン−２−イルオキシ、メタリルオキシ（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルオキシは、特に、アリルオキシ、１−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ、３−ブテン−１−イルオキシ、メタリルオキシ、２−ペンテン−１−イルオキシ、３−ペンテン−１−イルオキシ、４−ペンテン−１−イルオキシ、１−メチルブタ−２−エン−１−イルオキシまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルオキシである。
【０１２２】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ベンジルオキシを含む。
【０１２３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（エチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−［（２−メチルプロピル）スルホニルアミノ］エトキシを含む。
【０１２４】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基がハロゲン化されている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１２５】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（フェニルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（ナフチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１２６】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ基により、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）スルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンジルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１２７】
Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ピリジン−３−イル−スルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１２８】
Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ、２−（Ｎ−モルホリニル）エトキシおよび２−（Ｎ−イミダゾリル）エトキシを含む。
【０１２９】
Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキソは、Ｒが本明細書に定義の１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基である式−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メチレンジオキソを含む。
【０１３０】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個、特に６個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、フェノキシを含む。
【０１３１】
Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルオキシは、式Ｒ−Ｏ−の基であって、式中、Ｒが、３から１２個、特に３から７個の本明細書に定義の通りの環形成原子（環員）を有するＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル基である基である。例はピリジン−２−イルオキシを含む。
【０１３２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１３３】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、ハロゲノメチルチオ、ジハロゲノメチルチオ、トリハロゲノメチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノエチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノエチルチオ、２−ハロゲノエチルチオ、１，１−ジハロゲノエチルチオ、２，２−ジハロゲノエチルチオ、２，２，２−トリハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピルチオ、２−ハロゲノプロピルチオ、３−ハロゲノプロピルチオ、１，１−ジハロゲノプロピルチオ、２，２−ジハロゲノプロピルチオ、３，３−ジハロゲノプロピルチオ、３，３，３−トリハロゲノプロピルチオ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチルチオ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノブチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノブチルチオ、２−ハロゲノブチルチオ、３−ハロゲノブチルチオ、４−ハロゲノブチルチオ、１，１−ジハロゲノブチルチオ、２，２−ジハロゲノブチルチオ、３，３−ジハロゲノブチルチオ、４，４−ジハロゲノブチルチオ、４，４，４−トリハロゲノブチルチオなどを含む。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、例えばトリフルオロメチルチオを含む。
【０１３４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１３５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１３６】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。
【０１３７】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、フェニルスルホニルを含む。
【０１３８】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）スルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、特にＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ベンジルスルホニルを含む。
【０１３９】
Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルスルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルである式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１４０】
アミノスルホニルは、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−ブチルアミノスルホニル、イソ−ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルを含む。
【０１４２】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、ＲおよびＲ’が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ’Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルを含む。
【０１４３】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノスルホニルは、Ｒが６から１２個、好ましくは６個の炭素原子を有する本明細書に定義のアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１４４】
アミノはＮＨ２である。
【０１４５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。
【０１４６】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１４７】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、ＲおよびＲ’が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ’Ｎ−の基である。例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノを含む。
【０１４８】
ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１４９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、アセトアミド（メチルカルボニルアミノ）、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド（イソプロピルカルボニルアミノ）、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどを含む。
【０１５０】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである。
【０１５１】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、フェニルカルボニルアミノを含む。
【０１５２】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、ビニルアミノ、アリルアミノ（２−プロペン−１−イルアミノ）、１−プロペン−１−イルアミノ、２−プロペン−２−イルアミノ、メタリルアミノ（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルアミノは特に、アリルアミノ、１−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノ、２−ブテン−１−イルアミノ、３−ブテン−１−イルアミノ、メタリルアミノ、２−ペンテン−１−イルアミノ、３−ペンテン−１−イルアミノ、４−ペンテン−１−イルアミノ、１−メチルブタ−２−エン−１−イルアミノまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルアミノを含む。
【０１５３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−ブチルスルホニルアミノ、イソ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノを含む。
【０１５４】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノである。
【０１５５】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、フェニルスルホニルアミノを含む。
【０１５６】
ニトロは−ＮＯ２である。
【０１５７】
Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルは、３から１２員の複素環基、例えば、一般に３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、一般に５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および一般に５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基（ヘタリール）である。複素環基は、炭素原子（Ｃ−結合）または窒素原子（Ｎ−結合）を介して結合していてよい。好ましい複素環基は、環員原子としての１個の窒素原子、ならびに互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される環員としての１、２または３個のさらなるヘテロ原子を任意に含む。同様に好ましい複素環基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される環員としての１個のヘテロ原子、ならびに環員としての１、２または３個のさらなる窒素原子を任意に含む。
【０１５８】
Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルの例は、
Ｃ−またはＮ−結合の３−４員飽和環、例えば、
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル；
Ｃ−結合の５員飽和環、例えば、
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル；
Ｃ−結合の６員飽和環、例えば、
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員飽和環、例えば、
テトラヒドロピロール−１−イル（ピロリジン−１−イル）、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員飽和環、例えば、
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル（ピペラジン−１−イル）、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル（モルホリン−１−イル）、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル；
Ｃ−結合の５員部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロ−チエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル；
Ｃ−結合の６員部分不飽和環、例えば、
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル−、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラ−ヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員部分不飽和環、例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル；
Ｃ−結合の５員ヘテロ芳香環、例えば、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル；
Ｃ−結合の６員のヘテロ芳香環、例えば、
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル（４−ピリジル）、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル；
Ｎ−結合の５員のヘテロ芳香環、例えば、
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルを含む。
【０１５９】
ヘテロシクリルはまた、上記の５もしくは６員複素環の１個およびさらなる縮環している飽和もしくは不飽和もしくは芳香族炭素環、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン環、またはさらなる縮環している５もしくは６員複素環（この複素環は飽和もしくは不飽和または芳香族である。）を含む二環式複素環を含む。これらの複素環は、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む。縮環しているシクロアルケニル環を含む５または６員ヘテロ芳香族化合物の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
【０１６０】
Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロアリーレンは、ジヘテロアリール基である。例は、ピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンを含む。
【０１６１】
化合物のグリシントランスポーター１阻害能に関して、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ａ、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、特に、単独または組み合わせて用いられる場合、本明細書に開示の式（Ｉ）または任意の他の式の化合物の特定の実施形態を表す以下の意味を有する。
【０１６２】
前記式（Ｉ）において、１個または１個より多くの置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６および１個または１個より多くの置換基
【０１６３】
【化１９】
2016537323.tif 000024
が存在し得る。
【０１６４】
さらに特定すると、最大３個の置換基Ｒ２、最大４個の置換基Ｒ３、および最大６個の置換基Ｒ６が存在し得る。好ましくは、１個の置換基
【０１６５】
【化２０】
2016537323.tif 000025
および１、２または３個の置換基Ｒ２が存在する。従って、式（Ｉ）は以下の通り示すことができる：
【０１６６】
【化２１】
2016537323.tif 000026
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３およびＲ５は本明細書に定義の通りであり、ａは１、２または３であり、ｂは１、２、３または４であり、ｃは１であり、およびｄは１、２、３、４、５または６である。］。１個より多くの基Ｒ２が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。１個より多くの基Ｒ３が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。１個より多くの基Ｒ６が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。一実施形態によれば、ａが１であり、ｂが１または２であり、ｃが１であり、およびｄが１または２である。
【０１６７】
以下のものにおいて、基
【０１６８】
【化２２】
2016537323.tif 000027
はまた、Ｒとも称される。
【０１６９】
Ａは、Ａが縮合しているテトラヒドロピラン部分、テトラヒドロチオピラン部分およびテトラヒドロピリジン部分に由来する２個の炭素原子を含む５または６員環である。Ａは、同素環または複素環であり得る。環は、飽和、不飽和の非芳香族または芳香族であり得る。特定の実施形態によれば、Ａはベンゼン環である。複素環として、Ａは、互いに独立してＮ、ＳおよびＯから選択される環員原子としての１、２または３個のヘテロ原子を含み得る。好ましい複素環は、環員原子としての１個の窒素原子、ならびに互いに独立してＯ、ＳおよびＮから選択される環員としての１または２個のさらなるヘテロ原子を任意に含有する。同様に好ましい複素環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される環員原子としての１個のヘテロ原子、ならびに環員原子としての１または２個のさらなる窒素原子を任意に含む。特定の実施形態によれば、Ａは、以下の５または６員複素環：
【０１７０】
【化２３】
2016537323.tif 000028
2016537323.tif 000029
前記式において、水素原子は示されていない。このことは、遊離原子価の炭素または窒素原子が水素原子、ＲまたはＲ２に結合していてよいことを例示することを意味する。従って、ＲおよびＲ２は、環Ａの任意の位置におけるＣ−またはＮ−結合であり得る。
【０１７１】
当業者は、上記環の一部を異なる構造を用いて、例えば、上記以外の位置を有する水素原子、例えば、以下の構造：
【０１７２】
【化２４】
2016537323.tif 000030
に挙げられるものを用いて表すことができることを認識する。
【０１７３】
好ましくは、Ａは、以下の５または６員複素環：
【０１７４】
【化２５】
2016537323.tif 000031
からなる群から選択される複素環である。
【０１７５】
環Ａが５員複素環である場合、Ｒは、Ｇ１またはＧ２、特にＧ２に結合していることが好ましい：
【０１７６】
【化２６】
2016537323.tif 000032
前記式において、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、独立して、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−Ｎ＝、−ＮＨ−、ＳまたはＯであり、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３のうち少なくとも１個は−ＣＨ＝または−ＣＨ２−であり、点線は単結合または二重結合を表し、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。
【０１７７】
環Ａが６員複素環である場合、Ｒは、Ｇ１またはＧ２、特にＧ２に結合していることが好ましい：
【０１７８】
【化２７】
2016537323.tif 000033
前記式において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、独立して、−ＣＨ＝、−ＣＨ２−、−Ｎ＝、−ＮＨ−、ＳまたはＯであり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４のうち少なくとも１個は−ＣＨ＝または−ＣＨ２−であり、点線は単結合または二重結合を表し、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。
【０１７９】
以下の部分構造を有する複素環化合物が好ましい：
【０１８０】
【化２８】
2016537323.tif 000034
【０１８１】
以下の部分構造を有する複素環化合物が特に好ましい：
【０１８２】
【化２９】
2016537323.tif 000035
前記式において、ＲおよびＲ２は、本明細書に定義の通りである。１個超の基Ｒ２が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。
【０１８３】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロパ−１−イル、３−クロロプロパ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロパ−１，２−エン−１−イル）、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−メチルフェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、２−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−ピロリジニル、１−メチル−ピロール−３−イル、２−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾール−３−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１、２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、フラン−３−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−３−イル、３−メチル−ピペリジニル、チオフェン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イルまたはモルホリン−４−イル）である。
【０１８４】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロパ−１−イル、３−クロロプロパ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロパ−１，２−エン−１−イル）、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、２−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−ピロリジニル、フラン−３−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−３−イル、３−メチル−ピペリジニル、チオフェン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イルまたはモルホリン−４−イル）である。
【０１８５】
より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ブチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロブチル）、または任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、２−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−オキセタニル、１−メチル−ピロール−３−イル、フラン−３−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−３−イル、３−メチル−ピペリジニル、チオフェン−２−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、もしくはモルホリン−４−イル）である。
【０１８６】
特定の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ブチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、またはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロブチル）である。
【０１８７】
Ｒ１に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、モルホリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルまたはナフチルを含む。同じことが、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールに当てはまる。
【０１８８】
Ｒ１に関連して、置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリニルまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル、例えば、ピリジル、チエニル、ジアゾリル、キノリニル、フラニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、ピロリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリル（このようなＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルのさらなる例である。）を含む。同じことが、置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルに当てはまる。
【０１８９】
Ｗは−ＮＲ７−または結合である。Ｙは−ＮＲ８−または結合である。一実施形態によれば、Ｗは−ＮＲ７−であり、およびＹは結合である。代替的な実施形態によれば、Ｗは結合であり、およびＹは−ＮＲ８−である。さらなる代替的な実施形態によれば、特にＲ１が窒素結合基、例えば、窒素結合ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルまたはモルホリニルである場合、Ｗは結合であり、およびＹは結合である。
【０１９０】
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−である。一実施形態によれば、特にＹが−ＮＲ８−である場合、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−である。好ましい実施形態によれば、−Ｑ−Ｙ−が−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ８−である。
【０１９１】
特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ８−、−ＮＲ７−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。さらなる特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−ＣＯ−ＮＲ８−または−ＮＲ７−ＣＯ−である。
【０１９２】
Ａ１は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合である。Ａ１に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。好ましくは、Ａ１は結合である。Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、Ｗは好ましくは−ＮＲ７−である。
【０１９３】
特定の実施形態によれば、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１９４】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｗが結合であり、およびＡ１が結合である。
【０１９５】
添え字ｎ１は０、１、２または３である。好ましくは、ｎ１は１、２または３である。特に、ｎ１は１または２である。
【０１９６】
添え字ｎ２は０、１、２または３である。好ましくは、ｎ２は１、２または３である。特に、ｎ２は１または２である。
【０１９７】
特定の実施形態によれば、ｎ１とｎ２のうち少なくとも一方が１、２または３である。
【０１９８】
環状部分の以下の例は、ｎ１とｎ２の組合せを示す：
【０１９９】
【化３０】
2016537323.tif 000036
［式中、Ｘ１およびＲ６は、本明細書に定義の通りである。］
【０２００】
さらなる特定の実施形態によれば、ｎ１とｎ２の和は２、３または４である。
【０２０１】
さらなる特定の実施形態によれば、ｎ１とｎ２の組合せは、ｎ１＝１、ｎ２＝１；ｎ１＝１、ｎ２＝２；ｎ１＝２、ｎ２＝１；ｎ１＝２、ｎ２＝２；ｎ１＝１、ｎ２＝３；またはｎ１＝３、ｎ２＝１を含む。
【０２０２】
一実施形態によれば、Ｘ１は＞Ｎ−である。代替的な実施形態によれば、Ｘ１は＞ＣＨ−である。
【０２０３】
環状部分の以下の例は、ｎ１、ｎ２およびＸ１の好ましい組合せを示す：
【０２０４】
【化３１】
2016537323.tif 000037
［式中、Ｒ６は本明細書に定義の通りである。］
【０２０５】
ｎ１、ｎ２およびＸ１のより好ましい組合せは、
ｎ１が１であり、ｎ２が１であり、およびＸ１が−＞Ｎ−である；ｎ１が１であり、ｎ２が１であり、およびＸ１が＞ＣＨ−である；ｎ１が１であり、ｎ２が２であり、およびＸ１が−＞Ｎ−である；ｎ１が１であり、ｎ２が２であり、およびＸ１が＞ＣＨ−である；ｎ１が２であり、ｎ２が１であり、およびＸ１が−＞Ｎ−である；ｎ１が２であり、ｎ２が１であり、およびＸ１が＞ＣＨ−である；ｎ１が２であり、ｎ２が２であり、およびＸ１が−＞Ｎ−である、ｎ１が２であり、ｎ２が２であり、およびＸ１が＞ＣＨ−である；ｎ１が１であり、ｎ２が３であり、およびＸ１が−＞Ｎ−である；ｎ１が１であり、ｎ２が３であり、およびＸ１が＞ＣＨ−である；ｎ１が３であり、ｎ２が１であり、およびＸ１が−＞Ｎ−である；またはｎ１が３であり、ｎ２が１であり、およびＸ１が＞ＣＨ−である環状部分を含む。
【０２０６】
従って、環状部分は、以下の式：
【０２０７】
【化３２】
2016537323.tif 000038
［式中、Ｒ６は本明細書に定義の通りである。］
によって示すことができる。
【０２０８】
ｎ１、ｎ２およびＸ１の特に好ましい組合せは、ｎ１が１であり、ｎ２が１であり、およびＸ１が−＞Ｎ−（アゼチジニル）である部分；またはｎ１が１であり、ｎ２が１であり、およびＸ１が＞ＣＨ−（シクロブチル）である部分を含む。
【０２０９】
環状部分上の置換基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−と−Ａは、以下の式によって示すようにシス配置またはトランス配置であり得る：
【０２１０】
【化３３】
2016537323.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１およびＡは、本明細書に定義の通りである。］
【０２１１】
特定の実施形態によれば、置換基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−と−Ａはトランス配置である。
【０２１２】
式（Ｉ）において、１個または１個より多くの基Ｒ６が存在し得る。さらに特定すると、最大６個の基Ｒ６が存在し得る。好ましくは、最大４個の基Ｒ６が存在し得る。特に、１または２個の基Ｒ６が存在し得る。１個より多くの基Ｒ６が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。従って、本発明の化合物は、以下の式：
【０２１３】
【化３４】
2016537323.tif 000040
［式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅは、独立してＲ６について示した意味の１つを有し、および、Ａ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、Ｘ１、ｎ１、ｎ２、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである（Ｘ１は＞Ｎ−または＞ＣＲ６ｆ−であり、およびＲ６ｆはＲ６について示した意味の１つを有する。）］により表すことができる。
【０２１４】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、以下の式：
【０２１５】
【化３５】
2016537323.tif 000041
［式中、Ｒ６ｅは、Ｒ６について示した意味の１つを有し、およびＡ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、Ｘ１、ｎ１、ｎ２、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。］を有する。
【０２１６】
Ｒ６は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、１，１，１−トリフルオロメタ−１−イル）、−ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである。
【０２１７】
代替的な実施形態によれば、２個のＲ６がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成してよい。
【０２１８】
環状部分の以下の例は、２個のＲ６がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しているｎ１、ｎ２およびＲ６の組合せを示す：
【０２１９】
【化３６】
2016537323.tif 000042
【０２２０】
環状部分の以下の例は、２個のＲ６がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しているｎ１、ｎ２およびＲ６の特定の組合せを示す：
【０２２１】
【化３７】
2016537323.tif 000043
【０２２２】
環状部分の以下の例は、２個のＲ６がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しているｎ１、ｎ２、Ｘ１およびＲ６の好ましい組合せを示す。
【０２２３】
【化３８】
2016537323.tif 000044
好ましくは、Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル（例えば、メチル、エチル）である。特に、Ｒ６は水素である。
【０２２４】
Ａがベンゼン環である場合、基
【０２２５】
【化３９】
2016537323.tif 000045
は、原則として、本発明の化合物の骨格の５、６、７または８位に結合していてよい：
【０２２６】
【化４０】
2016537323.tif 000046
前記式において、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、Ｘ１、ｎ１、ｎ２、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。
【０２２７】
基
【０２２８】
【化４１】
2016537323.tif 000047
を５、６、７位に有する本発明の化合物が好ましい。
【０２２９】
特に好ましいのは、基
【０２３０】
【化４２】
2016537323.tif 000048
を６位に有する本発明の化合物である。
【０２３１】
基
【０２３２】
【化４３】
2016537323.tif 000049
に加え、本発明の化合物は、環Ａに結合している１個または１個より多くのさらなる置換基を有し得る。従って、これらの位置において、本発明の化合物の骨格は、１個または１個より多くの基Ｒ２により置換されていてよい。１個より多くの基Ｒ２が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。特に、本発明の化合物の骨格は、Ａがベンゼン環である場合、５、６、７および／または８位において１個または１個より多くの基Ｒ２により置換されていてよい。従って、本発明の化合物は、以下の式：
【０２３３】
【化４４】
2016537323.tif 000050
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、独立してＲ２について示した意味の１つを有し、およびＲ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、Ｘ１、ｎ１、ｎ２、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。］の１つにより表すことができる。
【０２３４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えばフッ素）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２は、これらが結合しているＡの環原子と一緒になって、５または６員環を形成している。
【０２３５】
２個の基Ｒ２により形成されている任意に置換されている５または６員環は、これらが結合しているＡの環原子と一緒になって、例えば、ベンゼン環である。
【０２３６】
Ｒ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０２３７】
Ｒ２に関連して、置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルを含む。
【０２３８】
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、ＣＮまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシである。特に、Ｒ２は水素またはハロゲン（例えば、フッ素）である。
【０２３９】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、以下の式：
【０２４０】
【化４５】
2016537323.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３およびＲ５は、本明細書に定義の通りである。］の１つを有する。
【０２４１】
Ａ２は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ９−である。好ましい実施形態によれば、Ａ２は−Ｏ−である。
【０２４２】
２、３および／または４位において、本発明の化合物は１個または１個より多くの基Ｒ３により置換されていてよい。１個より多くの基Ｒ３が存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。従って、本発明の化合物は、以下の式：
【０２４３】
【化４６】
2016537323.tif 000052
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄは、独立してＲ３について示した意味の１つを有し、およびＡ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。］により表すことができる。
【０２４４】
特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、以下の式：
【０２４５】
【化４７】
2016537323.tif 000053
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｄは、独立してＲ３の意味を有し、およびＡ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである。］の１つを有する。
【０２４６】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであり、または２個の基Ｒ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成している。
【０２４７】
好ましくは、Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）である。特に、Ｒ３は水素である。
【０２４８】
Ｙ１は結合または任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレンもしくは１，２−エチレン）である。Ｙ１に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。特に、Ｙ１は結合である。
【０２４９】
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、ベンジル）、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルもしくはイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルカルボニルもしくは１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０２５０】
Ｒ４ａに関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、特に、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルを含む。
【０２５１】
Ｒ４ａに関連して、置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルは、特に、１個以上の置換基Ｒ４ｇおよび／またはＲ４ｂ’により置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルを含む。従って、本発明の化合物は、以下の式：
【０２５２】
【化４８】
2016537323.tif 000054
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１，Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３およびＲ５は本明細書に定義の通りであり、
Ｒ４ｂ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、シアノ；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、
Ｒ４ｇは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、
添え字ｑは１、２または３であり；および特に、ｑは１または２であり、
添え字ｒは１、２または３であり；および特に、ｒは１または２であり、
Ｘ４は、−Ｏ−、−ＮＲ１７−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または結合であり、および好ましくは、Ｘ４は−Ｏ−または結合であり、ならびに
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである。］により表すことができる。好ましくは、Ｒ１７は水素である。
【０２５３】
ｑとｒの特定の組合せは、ｑが１であり、およびｒが１である部分またはｑが２であり、およびｒが１である部分を含む。
【０２５４】
ｑ、ｒおよびＸ４の特定の組合せは、ｑが１であり、ｒが１であり、およびＸ４が−Ｏ−（オキセタニル）である部分；ｑが１であり、ｒが１であり、およびＸ４が結合（シクロプロピル）である部分；またはｑが２であり、ｒが１であり、およびＸ４が結合（シクロブチル）である部分を含む。
【０２５５】
好ましい実施形態によれば、Ｒ４ｂ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０２５６】
特定の実施形態によれば、Ｒ４ｂ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−アリール、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０２５７】
好ましい実施形態によれば、Ｒ４ｇは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、シアノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０２５８】
特定の実施形態によれば、Ｒ４ｇは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−アリール、シアノまたはＣ６−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシである。
【０２５９】
Ｒ４ｇが電子求引性基である場合が特に好ましい。
【０２６０】
Ｒ４ａに関連して、置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルは、特に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリニルまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、特にＣ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【０２６１】
好ましくは、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−ブタ−４−イルもしくは２−メチル−プロパ−３−イル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピル−エタ−２−イル、１−シクロペンチル−エタ−２−イルもしくはシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、ベンジル）、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルもしくはイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニルもしくはトリフルオロメチルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０２６２】
より好ましくは、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−ブタ−４−イルもしくは２−メチル−プロパ−３−イル）、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピル−エタ−２−イル、１−シクロペンチル−エタ−２−イルもしくはシクロヘキシルメチル）またはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０２６３】
特に、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−ブタ−４−イルもしくは２−メチル−プロパ−３−イル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピル−エタ−２−イル、１−シクロペンチル−エタ−２−イルもしくはシクロヘキシルメチル）または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）である。
【０２６４】
または、Ｒ４ａは、Ｙ１中の炭素原子に結合している任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）である。Ｒ４ａに関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。特に、Ｒ４ａは、Ｙ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレンまたは１，２−エチレン）であり、Ｙ１は、Ｒ４ａとＹ１の少なくとも一部がＲ４ａとＹ１が結合している窒素原子と一緒になって、特に、４、５または６個の環員原子（該窒素原子を含む。）を有するＮ含有複素環を形成しているような任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）である。このような環を有する本発明の誘導体は、以下の部分構造：
【０２６５】
【化４９】
2016537323.tif 000055
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りであり、ｓは０、１または２であり、およびｔは０、１、２または３である。］により表すことができる。ｓとｔの特定の組合せは、ｓ＝１、ｔ＝１；ｓ＝０、ｔ＝１；ｓ＝１、ｔ＝２；およびｓ＝０、ｔ＝２を含む。
【０２６６】
Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチルである。）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルである。
【０２６７】
好ましくは、Ｒ４ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。特に、Ｒ４ｂは水素である。
【０２６８】
または、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、一緒になって任意に置換されているＣ２−Ｃ６−アルキレン（例えば、１，４−ブチレン、１，３−プロピレン、２−フルオロ−ブタ−１，４−イレン、１−オキソ−ブタ−１，４−イレン、２−メチル−１，３−プロピレン、２，２−ジメチル−１，３−プロピレンまたは２−メチル−２−ヒドロキシ−１，３−プロピレン）であり、Ｃ２−Ｃ６−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）または−ＮＲ１０により置き換えられていてよい。
【０２６９】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂに関連して、置換されているＣ２−Ｃ６−アルキレンは、特に、１個以上の置換基Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄおよび／またはＲ４ｅにより置換されているＣ２−Ｃ６−アルキレンを含む。
【０２７０】
従って、本発明の化合物は、以下の式：
【０２７１】
【化５０】
2016537323.tif 000056
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲ５は本明細書に定義の通りであり、
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは水素であり、またはＲ４ｃ、Ｒ４ｄは、一緒になって１、２または３個の置換基Ｒ４ｆにより任意に置換されているＣ１−Ｃ５−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ５−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子もしくは−ＮＲ１８−により置き換えられていてよく、
Ｒ４ｅは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり；および特に、Ｒ４ｅは水素であり、
ｔは０、１、２または３であり；および特定の実施形態によれば、ｔは１であり、ならびに
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである。］により表すことができる。好ましくは、Ｒ１８は水素である。
【０２７２】
Ｒ４ａおよびＲ４ｅに関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えばフェニルを含む。同じことが、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールに当てはまる。
【０２７３】
特定の実施形態によれば、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、一緒になって１、２または３個の置換基Ｒ４ｆにより任意に置換されているＣ１−Ｃ５−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ５−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１８−により置き換えられていてよい。
【０２７４】
Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄに関連して、置換されているＣ１−Ｃ５−アルキレンは、特に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルオキシまたは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル、より好ましくは、水素、ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アリール、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基（Ｒ４ｆ）により任意に置換されているＣ１−Ｃ５−アルキレンを含む。
【０２７５】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、これらが結合している炭素原子（１個または複数）と一緒になって３、４、５または６員環、例えば、式：
【０２７６】
【化５１】
2016537323.tif 000057
［式中、ｔは本明細書に定義の通りであり、ならびにｕは０、１、２または３であり、ならびにＲ４ｅおよびＲ４ｆは、本明細書に定義の通りである。］によって構成された環を形成している。
【０２７７】
ｕとｔの特定の組合せはｔ＝１およびｕ＝０を含む。
【０２７８】
前記式において、１個または１個より多くの基Ｒ４ｅおよび／またはＲ４ｆが存在し得る。さらに特定すると、最大３個の基Ｒ４ｅおよび／または最大３個の基Ｒ４ｆが存在し得る。好ましくは、１個の基Ｒ４ｅおよび／または１個の基Ｒ４ｆが存在する。従って、前記式はまた、以下の通り示すことができる：
【０２７９】
【化５２】
2016537323.tif 000058
前記式において、ｅは１、２または３であり、およびｆは１、２または３であり、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、ｔおよびｕは本明細書に定義の通りである。１個より多くの基Ｒ４ｅが存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。１個より多くの基Ｒ４ｆが存在する場合、これらの基は同一または異なる基であり得る。
【０２８０】
二環式部分の以下の例は、本発明の化合物におけるｔ、ｕおよびＲ４ｅ、Ｒ４ｆの特定の組合せを示す：
【０２８１】
【化５３】
2016537323.tif 000059
2016537323.tif 000060
［式中、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆは本明細書に定義の通りであり、特にともに水素である。
【０２８２】
以下の二環式部分：
【０２８３】
【化５４】
2016537323.tif 000061
［式中、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆは本明細書に定義の通りであり、特にともに水素である。］を有する本発明の化合物が特に好ましい。
【０２８４】
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ１１ａ−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合である。特に、Ｘ２は結合でない。好ましくは、Ｘ２は＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０２８５】
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ１１ｂ−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合である。好ましくは、Ｘ３は結合である。
【０２８６】
従って、Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり、およびＸ３が結合であれば好ましい。
【０２８７】
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２８８】
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１３ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２８９】
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａに関連して、置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルは、特に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルを含む。
【０２９０】
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａに関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０２９１】
Ｒ１２ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１２ｂは水素である。
【０２９２】
Ｒ１３ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１３ｂは水素である。
【０２９３】
または、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂ、もしくはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成しており、または好ましくは、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり、Ｃ２−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子もしくは−ＮＲ１４−により置き換えられていてよい。
【０２９４】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂ、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂに関連して、置換されているＣ２−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ２−Ｃ４−アルキレンを含む。
【０２９５】
特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１２ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはＲ１３ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１３ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２９６】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａは、水素であり、およびＲ１２ｂは水素であり、またはＲ１３ａは、水素であり、およびＲ１３ｂは水素である。
【０２９７】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、一緒になって、任意に置換されている１，３−プロピレンであり、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、一緒になって、任意に置換されている１，３−プロピレンである。
【０２９８】
Ｒ５は、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル；３−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである。）、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）または任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルである。
【０２９９】
Ｒ５に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、特に、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルを含む。
【０３００】
Ｒ５に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０３０１】
Ｒ５に関連して、置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルを含む。
【０３０２】
Ｒ５に関連して、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルは、特に、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロアリールである。
【０３０３】
好ましくは、Ｒ５は、特に、式：
【０３０４】
【化５５】
2016537323.tif 000062
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３は本明細書に定義の通りであり、および
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅは、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルである。］の化合物におけるような任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールである。好ましくは、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅは、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【０３０５】
Ｒ５が、特に、式：
【０３０６】
【化５６】
2016537323.tif 000063
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ｒ６、ｎ１、ｎ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３は本明細書に定義の通りであり、および
Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅは、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルである。］の化合物におけるような任意に置換されているＭ６−Ｍ１２−ヘテロアリールである場合もまた好ましい。好ましくは、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅは、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【０３０７】
特定の実施形態によれば、本発明は、式：
【０３０８】
【化５７】
2016537323.tif 000064
［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ２、Ａ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５は本明細書に定義の通りであり、Ｒ５は、好ましくは、本明細書に開示の任意に置換されているアリール、特に、任意に置換されているフェニルまたは任意に置換されているヘテロアリール、特に、任意に置換されているピリジニルである。］の化合物に関する。
【０３０９】
Ｒ５またはＲ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅに関して、置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルは、特に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリニルまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、特にＣ１−Ｃ４−アルキルを含む。
【０３１０】
特定の実施形態によれば、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅは水素であり、およびＲ１６ｃは水素とは異なる（パラ一置換）。
【０３１１】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅは水素であり、およびＲ１６ｂは水素とは異なる（メタ一置換）。
【０３１２】
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅに関して、Ｍ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルは、特に、モルホリニル、イミダゾリルおよびピラゾリルを含む。
【０３１３】
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０３１４】
Ｒ８は、水素  Ｒ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−アゼチジニル）である。好ましくは、Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。特に、Ｒ８は水素である。
【０３１５】
特定の実施形態によれば、Ｒ８およびＲ１は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）であり、従ってＲ８およびＲ１は、Ｒ１が結合しているＱ中の原子およびＲ８が結合している窒素原子と一緒になって、特に、（窒素原子およびＱを含む。）４、５または６環員原子を有する複素環を形成している。ＷおよびＡ１が両方とも結合であれば、このような環は、以下の部分構造：
【０３１６】
【化５８】
2016537323.tif 000065
［式中、Ｑは、本明細書に定義の通りであり（例えば、Ｓ（Ｏ）２）、およびｎは、０、１、２、３または４である。］により表すことができる。
【０３１７】
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特に、Ｒ９は水素である。
【０３１８】
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１０は水素である。
【０３１９】
Ｒ１１ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１１ａは水素である。
【０３２０】
Ｒ１１ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１１ｂは水素である。
【０３２１】
Ｒ１４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１４は水素である。
【０３２２】
Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１５は水素である。
【０３２３】
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１８は水素である。
【０３２４】
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１８は水素である。
【０３２５】
本発明の化合物の特定の実施形態は、
Ａがベンゼン環であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロパ−１−イル、３−クロロプロパ−１−イルもしくは３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロパ−１，２−エン−１−イル）、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、３−メチルフェニル）、または任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、２−Ｆ−ピリジン−３−イル、５−Ｆ−ピリジン−３イル、ピリダジン−３−イル、１−メチル−ピロール−３イル、２−チエニル、３−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、３−フラニル、５−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル、１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１，３−ジメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１、２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−ピロリジニル、３−オキセナチル（ｏｘｅｎａｔｙｌ）、３−メチル−ピペリジニル、４−モルホリニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）であり；
Ｗが結合またはＮＲ７であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＹがＮＲ８または結合であり；
ｎ１が１または２であり；
ｎ２が１または２であり；
Ｒ６が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）であり、または２個の基Ｒ６がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｘ１が、＞Ｎ−または＞ＣＨ−であり；
Ｒ２が、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）または−ＣＮであり；
Ａ２が−Ｏ−であり；
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｙ１が、結合または置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン、１，２−エチレン）であり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−ブタ−４−イル、２−メチル−プロパ−３−イル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピルエタ−２−イル、１−シクロペンチルエタ−２−イル、シクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル）、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）もしくは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル、３−シアノ−３−オキセタニル）であり；または
Ｒ４ａが、Ｙ１中の炭素原子に結合している任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン）であり；
Ｒ４ｂが、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル）であり；または
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが、一緒になって任意に置換されているＣ２−Ｃ６−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、２−メチル−１，３−プロピレン、２，２−ジメチル−１，３−プロピレン、２−メチル−２−ヒドロキシ−１，３−プロピレン、２−フルオロ−ブタ−１，４−イレン、１−オキソ−ブタ−１，４−イレン、−ＣＨ２−シクロプロパ−１，２−イレン−ＣＨ２−）であり、Ｃ２−Ｃ６−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）により置き換えられていてよく；
Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が、任意に置換されているフェニル（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル）または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）であり；
Ｒ７が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）またはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；または
Ｒ８、Ｒ１が、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり；
Ｒ１２ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ１２ｂが水素であり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、一緒になって任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）である場合に得られる。
【０３２６】
本発明の化合物のさらなる特定の実施形態は、
Ａがベンゼン環であり、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、エチル、ｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）もしくは任意に置換されているＭ３−Ｍ１２−ヘテロシクリル（例えば、３  例えば、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−Ｆ−ピリジン−３−イル、５−Ｆ−ピリジン−３イル、ピリダジン−３−イル）であり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ＹがＮＲ８であり；
ｎ１が１であり；
ｎ２が１であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｘ１が＞Ｎ−または＞ＣＨ−であり；
Ｒ２が水素またはハロゲン（例えば、フッ素）であり；
Ａ２が−Ｏ−であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｙ１が結合であり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）またはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロブチル）であり；
Ｒ４ｂが、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、エチル）であり；または
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが、一緒になってＣ２−Ｃ６−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり；
Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が任意に置換されているフェニル（例えば、フェニル）であり；
Ｒ８が水素であり、または
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素である場合に得られる。
【０３２７】
本発明のさらなる特定の化合物は、以下の表１から２４に列挙した式（Ｉｄ）の個々のアミノクロマン誘導体、アミノチオクロマン誘導体およびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体ならびに該誘導体の生理学的に認容される塩である：
【０３２８】
【化５９】
2016537323.tif 000066
【０３２９】
表１
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が水素であり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３０】
表２
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−Ｆであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３１】
表３
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−Ｃｌであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３２】
表４
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−ＣＦ３であり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３３】
表５
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が４−Ｆであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３４】
表６
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が４−Ｃｌであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３５】
表７
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が５−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が水素であり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３６】
表８
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が５−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−Ｆであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３７】
表９
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が５−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−Ｃｌであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３８】
表１０
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が５−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−ＣＦ３であり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３３９】
表１１
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が５−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が４−Ｆであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４０】
表１２
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が５−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が４−Ｃｌであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４１】
表１３
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が水素であり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４２】
表１４
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−Ｆであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４３】
表１５
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−Ｃｌであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４４】
表１６
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−ＣＦ３であり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４５】
表１７
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が４−Ｆであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、ｎ１、ｎ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４６】
表１８
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が４−Ｃｌであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４７】
表１９
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が８−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が水素であり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４８】
表２０
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が８−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−Ｆであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、ｎ１、ｎ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３４９】
表２１
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が８−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−Ｃｌであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３５０】
表２２
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が８−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が３−ＣＦ３であり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３５１】
表２３
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が８−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が４−Ｆであり、および化合物のＲ１、−Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３５２】
表２４
Ｒ６が本明細書に定義の通りであり、特にＨを表し、−Ａ２−が本明細書に定義の通りであり、特に−Ｏ−を表し、−Ｙ１−が本明細書に定義の通りであり、特に結合を表し、Ｒ２が８−Ｆであり、Ｒ３が本明細書に定義の通りであり、特に水素を表し、Ｒ１６が４−Ｃｌであり、および化合物のＲ１、Ｘ１−、ｎ１、ｎ２、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組合せが各場合において、表Ａの１つの行（Ａ−１からＡ−８８）に対応する式（Ｉａ）の化合物。
【０３５３】
【表１】
2016537323.tif 000067
2016537323.tif 000068
2016537323.tif 000069
2016537323.tif 000070
2016537323.tif 000071
2016537323.tif 000072
2016537323.tif 000073
2016537323.tif 000074
2016537323.tif 000075
2016537323.tif 000076
2016537323.tif 000077
2016537323.tif 000078
2016537323.tif 000079
【０３５４】
本発明のなおさらなる特定の化合物は、調製実施例に開示の化合物ならびに該化合物の生理学的に認容される塩である。これらの化合物は、各調製実施例について、例示化合物ならびに対応する遊離塩基および遊離塩基の任意の他の生理学的に認容される塩（例示化合物が塩である場合）、または遊離塩基の任意の生理学的に認容される塩（例示化合物が遊離塩基である場合）を含む。これらの化合物はさらに、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体および前記化合物の任意の他の異性体形態を含み、これらは明示的または暗示的に開示される。
【０３５５】
式（Ｉ）の化合物は、当分野において周知の方法と同様の方法により調製することができる。式（Ｉ）の化合物の好適な調製方法を以下のスキームに概説する。
【０３５６】
スキーム１に示される方法は、Ｘ４が−Ｏ−である一般式５のアミノクロマンを得るのに有用である。
【０３５７】
【化６０】
2016537323.tif 000080
【０３５８】
スキーム１に示される通り、一般式１の化合物は、対応するヒドロキシルアミン２に転換することができる（例えば、ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌの存在下で）。ヒドロキシル基は脱離基（例えば、トシルまたはメシル）に変換され、一般式３の化合物がもたらされ得る。化合物３は、塩基（例えば、ＮａＯＥｔ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２１７８）の存在下で容易にネバー転位を受け、続いて適切な保護基Ｌ２（例えば、Ｌ２＝ＣＯＯＥｔ）での保護により一般式５の化合物が生じ得る。
【０３５９】
スキーム１において、可変要素Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義の通りであり、およびＬ１は適切な保護基である（例えば、Ｌ１＝Ｍｅ）。
【０３６０】
一般式１の化合物はまた、一般的なバルクケミカルからスキーム２に記載の通りにして容易に入手可能である。スキーム２に示される方法は、Ｘ４が−Ｏ−であり、およびＬ１が適切な保護基である（例えば、Ｌ１＝Ｍｅ）一般式１のアミノクロマンを得るのに有用である。
【０３６１】
【化６１】
2016537323.tif 000081
【０３６２】
一般式１−１のフェノールを１−２のような３−ハロゲン化カルボン酸と塩基の存在下で文献に記載の通りにして反応させると（例えば、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，３９３）、一般式１−３の化合物が生じ得る。酸の存在下では、これらの化合物はアシル化反応を受けて一般式１の化合物を形成する（例えば、ポリリン酸、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，３９３）。
【０３６３】
スキーム３に示される方法は、Ｘ１が＞Ｎ−であり、Ｘ４が−Ｏ−であり、Ｙが−ＮＲ８−であり、およびＱが−Ｓ（Ｏ）２−であるアミノクロマンを得るのに有用である。
【０３６４】
【化６２】
2016537323.tif 000082
【０３６５】
一般式５のアミノクロマンをグリニャール試薬と反応させると一般式６のアルコールが生じ得る。酸（例えば、水性塩酸）の存在下では、このアルコールは脱離を受け、一般式７の対応するアルケンになる。７の型の化合物の還元（例えば、酸（例えば、ギ酸アンモニウム）の存在下でＨ２およびＰｄ／Ｃを用いた水素化により）は一般式８のアミノクロマンをもたらす。遊離フェノール９は保護基Ｌ１の除去によって得ることができる（例えば、Ｌ１＝Ｍｅの場合、化合物８を三臭化ホウ素で処理することにより）。一般式９のフェノールはトリフルオロメタンスルホン酸無水物または２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジンの存在下でトリフレート１０に転換することができる。文献（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１１，２，２７−５０）に記載されるように、トリフレート１０は、パラジウム源（例えば、酢酸Ｐｄ（ＩＩ））、配位子（例えば、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で環状アミンによるブッフバルト・ハートウィッグアミノ化を受け、一般式１１の化合物をもたらし得る。トリフレート１０に代えて、対応するノナフレートまたは臭化物を使用して化合物１１を調製することができる。酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはギ酸）の存在下でのＢｏｃ基の脱保護は一般式１２の化合物をもたらす。塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはピリジン）の存在下での塩化スルホニルでの処理は化合物１３をもたらす。保護基Ｌ２の脱保護（例えば、Ｌ２＝エチルカルバメートの場合、エタノール性水酸化カリウム）は一般式１４の遊離アミンをもたらす。対応するケトンもしくはアルデヒドを用いた還元試薬（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸）の存在下での還元的アミノ化またはアミド形成後、その後の還元は、一般式１５の対応する高級アルキル化アミンをもたらす。化合物１３のエチルカルバメート（Ｌ３）の還元（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用）は直接、Ｒ４ａ＝メチルおよびＲ４ｂ＝水素またはその逆の一般式１５の化合物をもたらす。
【０３６６】
スキーム３において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ２、Ｘ３、ｎ１およびｎ２は本明細書に定義の通りであり、ならびにＬ１およびＬ２は適切な保護基である（例えば、Ｌ１＝Ｍｅ、およびＬ２＝ＣＯＯＥｔ）。
【０３６７】
スキーム４に示される方法は、Ｘ１が−ＣＨ−であり、Ｙが−ＮＲ８−であり、およびＱが−Ｓ（Ｏ）２−であるアミノクロマンを得るのに有用である。
【０３６８】
【化６３】
2016537323.tif 000083
【０３６９】
一般式１０のトリフレートを、亜鉛およびパラジウム（例えば、亜鉛、ＴＭＳＣｌ、１，２−ジブロモエタン、Ｐｄ（ｄｂａ）２、およびｄｐｐｆ）の存在下で対応するヨウ化アルキルと反応させると根岸カップリング（Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００４，５７，１０７）を受けて一般式１６の化合物をもたらす。または、トリフレート１０と対応するホウ素試薬（ボロン酸、エステルまたはトリフルオロボレート）との、パラジウム源（例えば、パラジウムジベンジリジンアセトン）、配位子（例えば、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル）および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下での鈴木カップリングは一般式１６の化合物をもたらす。酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはギ酸）の存在下でのＢｏｃ基の脱保護は一般式１７の化合物をもたらす。塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはピリジン）の存在下での塩化スルホニルでの処理は化合物１８をもたらす。保護基Ｌ３の脱保護（例えば、Ｌ３＝エチルカルバメートの場合、エタノール性水酸化カリウム）は一般式１９の遊離アミンをもたらす。対応するケトンもしくはアルデヒドを用いた還元試薬（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸）の存在下での還元的アミノ化またはアミド形成後、その後の還元は、一般式２０の対応する高級アルキル化アミンをもたらす。化合物１８のエチルカルバメート（Ｌ３）の還元（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用）は直接、Ｒ４ａ＝メチルおよびＲ４ｂ＝水素またはその逆の一般式２０の化合物をもたらす。
【０３７０】
スキーム４において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ２、Ｘ３、ｎ１およびｎ２は本明細書に定義の通りであり、ならびにＬ３は適切な保護基である（例えば、Ｌ３＝ＣＯＯＥｔ）。
【０３７１】
式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター、特にグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）の活性を阻害することができる。
【０３７２】
グリシントランスポーター活性、特にＧｌｙＴ１活性の阻害としての本発明による化合物の有用性は、当分野において公知の方法により実証することができる。例えば、ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、グリシン取り込みおよび式（Ｉ）の化合物によるこの阻害（ＩＣ５０）を計測するために使用することができる。
【０３７３】
式（Ｉ）の化合物の中でも、低濃度において有効な阻害を達成する化合物が好ましい。特に、ＩＣ５０＜１μＭｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μＭｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μＭｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μＭｏｌのレベルにおいてグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）を阻害する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０３７４】
式（Ｉ）の化合物は高アフィニティと高い代謝安定性を併せ持つ。
【０３７５】
化合物の代謝安定性は、例えば、この化合物の溶液を特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）由来の肝臓ミクロソームとともにインキュベートし、この条件下での化合物の半減期を調べることにより測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。これに関連して、観察された長い半減期から、該化合物の代謝安定性が改善されていると結論づけることができる。ヒト肝臓ミクロソームの存在下での安定性は、ヒトの肝臓での該化合物の代謝分解を予測することが可能になるため、特に重要である。従って、代謝安定性（肝臓ミクロソーム試験で測定）の増大を有する化合物はまた、おそらく肝臓内でよりゆっくり分解される。肝臓内での代謝分解が遅いほど、体内において該化合物のより高い濃度および／またはより長期持続性の濃度（活性レベル）をもたらし得、この結果、本発明の化合物の排泄半減期が長くなる。増大した活性レベルおよび／またはより長期持続性の活性レベルは、治療的処置において該化合物のより良好な活性をもたらし得る。また、改善された代謝安定性は、経口投与後に増大したバイオアベイラビリティをもたらし得、これは、該化合物が、腸での吸収後、あまり肝臓内での代謝分解（いわゆる初回通過効果）に供されないためである。化合物の増大した濃度（活性レベル）による増大した経口バイオアベイラビリティは、経口投与後の該化合物のより良好な活性をもたらし得る。
【０３７６】
式（Ｉ）の化合物の中でも、ヒト肝臓ミクロソームに対して良好から中程度の代謝安定性を示すものが特に好ましい。特に、ｍＣｌｉｎｔ，ｕ＜５００Ｌ／時／ｋｇのレベル、より好ましくはｍＣｌｉｎｔ，ｕ＜１００Ｌ／時／ｋｇのレベル、特に好ましくはｍＣｌｉｎｔ，ｕ＜５０Ｌ／時／ｋｇのレベル、および最も好ましくはｍＣｌｉｎｔ，ｕ＜５Ｌ／時／ｋｇのレベルのミクロソームクリアランスを示す式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０３７７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、向上した経口バイオアベイラビリティおよび／または増大した脳内利用能をもたらし得る有利な排出特性を示す。特定の実施形態によれば、本発明の化合物は高アフィニティおよび高い代謝安定性とともに有利な排出特性を併せ持つ。
【０３７８】
化合物の排出特性は周知のアッセイ（例えば、Ｃａｃｏ−２、ＭＤＣＫアッセイ）において測定することができる。
【０３７９】
従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
【０３８０】
従って、本発明はまた、不活性担体および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０３８１】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害方法に関する。
【０３８２】
ＮＭＤＡ受容体は、広範なＣＮＳ過程における中心であり、ヒトまたは他の種の種々の疾患におけるこの役割が記載されている。ＧｌｙＴ１阻害剤は、シナプスからのグリシンの脱離を遅延させ、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。次にこの上昇によりＮＭＤＡ受容体上のグリシン結合部位の占有率が増加し、この占有率の増加によりシナプス前終末からのグルタミン酸放出後のＮＭＤＡ受容体活性化が増加する。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。さらに、グリシンＡ受容体は、ヒトまたは他の種の種々の疾患において役割を担う。グリシン輸送の阻害による細胞外グリシン濃度の増加により、グリシンＡ受容体の活性を高めることができる。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用である。
【０３８３】
従って、本発明はさらに、神経障害または精神障害を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、および対応する前記障害の治療方法に関する。
【０３８４】
特定の実施形態によれば、障害は、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に関連する。
【０３８５】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、以下の病態または疾患の１種以上：統合失調症または精神病性障害、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期性精神病性障害、共有性精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害および薬物誘発性精神病性障害、例えば、統合失調症ならびに他の精神病の陽性および陰性の両方の症候；認知障害、例えば、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般身体疾患または薬物乱用に関連するもの）；譫妄、健忘障害または認知機能障害、例えば、加齢性認知機能低下；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス症、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般身体疾患による不安；物質関連障害および常習行為（例えば、物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害；物質、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の耐容性、依存性または物質からの離脱）；肥満、神経性過食症および強迫過食症；双極性障害、気分障害、例えば、鬱病性障害；鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、一般身体疾患による気分障害および物質誘発性気分障害；学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）および行為障害；運動障害、例えば、無動症および無動性硬直症候群（例えば、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症コンプレックスおよび大脳基底核石灰化）、薬剤誘発性パーキンソン症候群（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘性発急性静坐不能症、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦）、ジルドラトゥレット症候群、てんかん、筋痙攣、および筋痙縮または衰弱に関連する障害、例えば、振戦；ジスキネジア［例えば、振戦（例えば、静止時振戦、姿勢振戦および意図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複雑チックおよび症候性チック）、およびジストニア（例えば、全身性ジストニア、例えば、特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニア、ならびに限局性ジストニア、例えば、眼瞼痙攣、口顎部ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニア）］；尿失禁；神経損傷、例えば、眼損傷、網膜症または眼球の黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および難聴、ならびに脳浮腫；嘔吐；ならびに睡眠障害、例えば、不眠症およびナルコレプシーである。
【０３８６】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、疼痛、特に慢性疼痛、特に神経因性疼痛である。
【０３８７】
疼痛は、急性疼痛および慢性疼痛として分類することができる。急性疼痛および慢性疼痛は、これらの病因、病態生理、診断および治療が異なる。
【０３８８】
急性疼痛は、組織傷害後に起こり、自己終息的であり、進行する組織損傷に対する警告として機能し、組織修復後に通常軽減する。軽度不安とは別に、急性疼痛に関連するごく小さい生理学的症候が存在する。急性疼痛は本来、侵害受容性であり、Ａ−デルタおよびＣ−ポリモーダル疼痛受容体の化学的、機械的および熱的刺激後に起こる。
【０３８９】
他方、慢性疼痛は、保護的生物学的機能を提供しない。慢性疼痛は、組織損傷の症候ではなく、これ自体疾患である。慢性疼痛は重篤であり、自己終息的でなく、数年持続することがあり、最初の傷害から数十年間持続することもある。慢性疼痛は、複数の治療投与計画に対して無反応性であり得る。慢性疼痛に関連する生理学的症候は、慢性不安、恐怖、鬱、不眠および社会的相互作用の障害を含む。慢性非悪性疼痛は、主として本来神経因性であり、末梢または中枢神経系に対する損傷を含む。
【０３９０】
急性疼痛および慢性疼痛は、異なる神経生理学的過程により惹起され、従って、異なるタイプの治療に応答する傾向がある。急性疼痛は本来、体性または内臓性であり得る。体性疼痛は、はっきりと局在化される一定の疼痛である傾向があり、激痛、疼く痛み、拍動痛またはさしこみ痛と説明される。他方、内臓痛は本来、分布が不明確で、発作的な傾向があり、通常、本来は深部痛、疼く痛み、締めつけ痛または仙痛と説明される。急性疼痛の例は、術後疼痛、外傷に関連する疼痛および関節痛を含む。急性疼痛は、通常、オピオイドまたは非ステロイド抗炎症薬による治療に応答する。
【０３９１】
慢性疼痛は本来、急性疼痛とは対照的に、灼熱痛、電気痛、ひりひりする痛みおよび刺痛と説明される。慢性疼痛は、発生が継続的または発作的であり得る。慢性疼痛の特徴は、慢性異痛および痛覚過敏である。異痛は、有痛性応答を通常誘発しない刺激、例えば、軽い接触から生じる疼痛である。痛覚過敏は、通常有痛性の刺激に対する感受性の増加である。一次的痛覚過敏は、傷害領域内で直ちに起こる。二次的痛覚過敏は、傷害部を包囲する未損傷領域内で起こる。慢性疼痛の例は、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害から生じる疼痛、術後疼痛、慢性疲労症候群疼痛、緊張型頭痛、機械的神経傷害から生じる疼痛および疾患、例えば、癌、代謝疾患、向神経性ウイルス疾患、神経毒性、炎症、多発性硬化症に関連する激痛またはストレスもしくは鬱病の結果として生じ、もしくはこれらに関連する任意の疼痛を含む。
【０３９２】
オピオイドは、安価で有効であるが、この使用により深刻で潜在的に生命を脅かす副作用、特に呼吸抑制および筋硬直が起こる。さらに、投与することができるオピオイドの用量は、吐き気、嘔吐、便秘、心因性掻痒症および尿閉により制限され、これらの窮迫性副作用を罹患するよりも最適以下の疼痛制御を受けることを患者に選択させることが多い。さらに、これらの副作用は、入院の延長を患者に要求させることが多い。オピオイドは、高度に依存性であり、多くの地域において指定薬物である。
【０３９３】
式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、双極性障害、鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥／多動障害、チック障害、例えば、トゥレット障害、不安障害、例えば、恐怖症および心的外傷後ストレス障害、認知症に関連する認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴ならびに聴覚障害および難聴の治療において特に有用であり、特に重要である。
【０３９４】
特定の認知障害は、認知症、譫妄、健忘障害および認知機能障害、例えば、加齢性認識機能低下である。
【０３９５】
特定の不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作である。
【０３９６】
特定の統合失調症または精神病は、妄想症、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘発性精神病性障害である。
【０３９７】
式（Ｉ）の化合物により治療することができる特定の神経障害は、特に、認知障害、例えば、認知症、認知機能障害、注意欠陥多動障害を含む。
【０３９８】
式（Ｉ）の化合物により治療することができる特定の精神障害は、特に、不安障害、気分障害、例えば、鬱病または双極性障害、統合失調症、精神病性障害を含む。
【０３９９】
治療の文脈の範囲内で、式（Ｉ）の化合物の本発明による使用は、方法を含む。この方法においては、基本的に医薬上および動物薬上の実務に従って配合された１種以上の化合物または式（Ｉ）の化合物の有効量を、治療すべき個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与する。このような治療が適応となるか否か、およびどの形態で治療を行うべきかは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症候および／または機能障害、特定の徴候、症候および／または機能異常を発症するリスク、ならびに他の要因を考慮する医学的評価（診断）に供する。
【０４００】
基本的に、治療は、適宜に他の薬物または薬物含有製剤と一緒に、またはこれらと交互に１日１回投与または１日繰り返し投与により行う。
【０４０１】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトを治療するための医薬組成物の製造に関する。従って、式（Ｉ）の化合物は、不活性担体（例えば、医薬的に許容される賦形剤）を少なくとも１種の本発明による化合物および適宜他の薬物と一緒に含む医薬組成物の形態で慣用的に投与される。これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与または鼻腔内投与することができる。
【０４０２】
好適な医薬配合物の例は、固体医薬形態、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルムコーティング錠、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル剤、例えば、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、坐剤または膣医薬形態、半固体医薬形態、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ヒドロゲル、ペースト剤もしくは硬膏剤、さらに液体医薬形態、例えば、液剤、乳濁液剤、特に水中油型乳濁液剤、懸濁液剤、例えば、ローション剤、注射製剤および注入製剤、ならびに点眼剤および点耳剤である。埋込型放出デバイスも、本発明による阻害剤を投与するために使用することができる。さらに、リポソームまたはミクロスフィアも使用することができる。
【０４０３】
組成物を生産する場合、本発明による化合物は、必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）と混合し、または必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）により希釈される。担体（賦形剤）は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体または液体の材料であり得る。
【０４０４】
好適な担体（賦形剤）は、専門家の医学研究書に列挙されている。さらに、配合物は、医薬的に許容される補助物質、例えば、湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化剤（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および過脂肪化剤（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；軟膏剤、クリーム剤またはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤用基剤；錠剤補助剤、例えば、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤またはコーティング；噴射剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ；可塑剤および白色鉱油を含み得る。この点に関して配合物は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９６に記載の通り、専門家の知識に基づくものである。
【０４０５】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤との組合せにも好適であり得る。
【０４０６】
従って、本発明はまた：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を１種以上のさらなる治療剤と含む組合せ；
ｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防するための医薬品の製造における上記ｉ）に定義の組合せの使用；
ｉｖ）本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防における使用のための上記ｉ）に記載の組合せ；
ｖ）式（Ｉ）の化合物を含む第１剤形および同時治療的投与のための１種以上のさらなる治療剤をそれぞれ含む１種以上のさらなる剤形を含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療における使用のためのキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）治療における使用のための上記ｉ）に定義の組合せ；
ｖｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せの有効量を投与することを含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防する方法；
ｖｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防のための上記ｉ）に定義の組合せを提供する。
【０４０７】
本発明の組合せ治療物は、補助投与することができる。補助投与は、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における成分のそれぞれの同一または重複投与を意味する。２種以上の治療剤の治療的投与のこの投与計画は、一般的に、当業者および本明細書により補助治療的投与と称され；アドオン治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種のさらなる治療剤を別々であるが同一または重複の治療的投与を受ける全ての治療投与計画は、本発明の範囲内である。本明細書に記載の補助治療的投与の一実施形態において、患者は、典型的には、成分の１種以上の一定期間の治療的投与により安定し、次いで別の成分の投与を受ける。
【０４０８】
本発明の組合せ治療物は、同時に投与することもできる。同時投与は、同時に投与される、両方の成分を含み、もしくは含有する単一の医薬組成物もしくはデバイスの形態において、または成分の１種をそれぞれ含む別々の組成物もしくはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される治療投与計画を意味する。同時組合せのための別々の個々の成分のこのような組合せは、キット・オブ・パーツの形態で提供することができる。
【０４０９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０４１０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病剤の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０４１１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の抗精神病剤と組み合わせた同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の抗精神病剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の抗精神病剤の組合せを提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０４１２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０４１３】
抗精神病剤は、定型抗精神病剤と非定型抗精神病剤の両方を含む。本発明において有用な抗精神病剤の例は、限定されるものではないが、ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール；フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン系、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンゾイソオキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンゾイソチアゾリルピペラジン系；トリアジン系、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン系、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン系、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するこれらの誘導体を含む。
【０４１４】
選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下の通りである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を使用することができる。他の抗精神病薬は、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンを含む。
【０４１５】
さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０４１６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０４１７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０４１８】
本発明において有用な神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが、コリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性またはムスカリン性アセチルコリン受容体、ＮＭＤＡ受容体、アミロイド形成、ミトコンドリア機能障害、カルパイン活性関連疾患、神経炎症、腫瘍壊死因子受容体、ＮＦ−カッパＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体ガンマ、アポリポタンパク質Ｅ変種４（ＡｐｏＥ４）、ＨＰＡ系増加関連疾患、てんかん性放電、血管機能障害、血管危険因子および酸化的ストレスを標的とする薬剤を含む。
【０４１９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンを含む。
【０４２０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＮＭＤＡ受容体標的薬剤は、例えば、メマンチンを含む。
【０４２１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＨＰＡ系活性の増加に影響を及ぼす好適な薬剤は、例えば、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはＶ１ｂアンタゴニストを含む。
【０４２２】
従って、さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０４２３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０４２４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物および疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物および疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０４２５】
本発明において有用な疼痛の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが：ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）、抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピンおよびガバペンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、抗鬱薬、カンナビノイドおよび局所麻酔薬を含む。
【０４２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な薬剤は、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パラセタモール、トラマドール、メタドン、ベンラファキシン、イミプラミン、デュロキセチン、ブプロピオン、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリジン、フェンタニル、パレコキシブ、ネホパム、レミフェンタニル、ペチジン、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ナルブフィン、スフェンタニル、ペチジン、ジアモルフィンおよびブトルファノールを含む。
【０４２７】
有利には、本発明による化合物を、１種以上の他の治療剤、例えば、抗鬱剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ドーパミン作動性抗鬱薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに向知性薬と併用することができることは当業者により認識される。
【０４２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
【０４２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを含む。
【０４３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
【０４３１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＮＲＩは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを含む。
【０４３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な三環系抗鬱薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを含む。
【０４３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なドーパミン作動性抗鬱薬は、ブプロピオンおよびアミネプチンを含む。
【０４３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムを含む。
【０４３５】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０４３６】
化合物を、一般にＣ１８−材料上の高速勾配におけるＨＰＬＣ−ＭＳを介して記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）により特性決定した。
【０４３７】
調製実施例
［実施例１］１：Ｎ−［１−［３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−クロマン−６−イル］アゼチジン−３−イル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０４３８】
【化６４】
2016537323.tif 000084
【０４３９】
１．１  ６−メトキシクロマン−４−オンオキシム
【０４４０】
【化６５】
2016537323.tif 000085
６−メトキシクロマン−４−オン５．２ｇ（２９．２ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．５３ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム２．９９ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）（１０ｍｌの水中に溶解）を添加した。混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、濃縮した。残留物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に溶解させた。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製生成物５．６ｇ（２９．４ｍｍｏｌ、定量的）を得、この生成物を直接、次の工程において使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９４  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３の計算値＝１９３．
【０４４１】
１．２  ６−メトキシクロマン−４−オン  Ｏ−トシル  オキシム
【０４４２】
【化６６】
2016537323.tif 000086
６−メトキシクロマン−４−オンオキシム５．６８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾燥ピリジン中にアルゴン雰囲気下で溶解させた。０℃で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド６．０５ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）を小分けにして４０分間にわたり添加した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、室温に加温しておき、一晩撹拌した。混合物を２６０ｍｌの氷水に注入し、撹拌し、懸濁液を濾過した。固体残留物を少量の冷水（２回）および冷エタノール（１回）で洗浄し、乾燥させ、所望生成物８．９６ｇ（２５．８ｍｍｏｌ、８８％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４８  Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５Ｓの計算値＝３４７．
【０４４３】
１．３  ３−アミノ−６−メトキシクロマン−４−オン塩酸塩
【０４４４】
【化６７】
2016537323.tif 000087
ナトリウムエトキシド（１０．５ｍｌ、２８．１ｍｍｏｌ、エタノール中２１％）の溶液に窒素雰囲気下で０℃で、（Ｚ）−６−メトキシクロマン−４−オンＯ−トシルオキシム８．９６ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）のトルエン中懸濁液を添加した。混合物を一晩撹拌し、ゆっくりと室温に加温しておいた。懸濁液を濾過し、エーテルですすぎ洗浄した。塩化水素の水溶液（２Ｎ）９５ｍｌ（１９０ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、室温で２時間撹拌した。懸濁液を１５０ｍｌの水で希釈し、相を分離した。有機相を塩化水素水溶液（２回、２０〜３０ｍｌ、１Ｎ）および水（１回、３０ｍｌ）により抽出した。合わせた水性層をエーテル（１回）で洗浄した。水相を少量の活性炭とともに撹拌し、濾過し、結晶性の沈殿物が観察されるまで濃縮し、容量が１／５になった。混合物を０℃に冷却し、結晶性の物質を濾別し、少量の冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。濾液もまた真空中で濃縮した。粗製の所望生成物を合わせて３．６７ｇ（１５．９８ｍｍｏｌ、６２％）得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９４  Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３の計算値＝１９３．
【０４４５】
１．４  エチル  ６−メトキシ−４−オキソクロマン−３−イルカルバメート
【０４４６】
【化６８】
2016537323.tif 000088
６−メトキシ−４−オキソクロマン−３−アミニウムクロリド２．８２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン中に溶解させ、氷浴で０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミンおよびエチルカルボノクロリデート（ｃａｒｂｏｎｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）を添加した。混合物を室温に加温しておき、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２回）および水（１回）で洗浄した。有機相を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗製物質３．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ、定量的）を生じさせた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６５  Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ５の計算値＝２６６．
【０４４７】
１．５  エチル  ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−３−イルカルバメート
【０４４８】
【化６９】
2016537323.tif 000089
ベンジルマグネシウムクロリド２６．４ｍｌ（５２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で氷浴で０℃に冷却し、１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解させたエチル  ６−メトキシ−４−オキソクロマン−３−イルカルバメート３．５ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却浴を外し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。透明な溶液が得られるまで水を添加した。相を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗製物質６．８７ｇ（９．１ｍｍｏｌ、定量的）を生じさせた。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３８０  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５の計算値＝３５７．
【０４４９】
１．６  エチル  ４−ベンジリデン−６−メトキシクロマン−３−イルカルバメート
【０４５０】
【化７０】
2016537323.tif 000090
エチル  ４−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メトキシクロマン−３−イルカルバメート６．８７ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を８０ｍｌの半濃縮水性塩酸に添加し、１００℃で２．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水で希釈した。ｐＨ＞１０になるまで水酸化ナトリウム（５０％水溶液）を注意深く添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）により抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製物質５．７ｇを生じさせた。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望生成物３．１ｇ（９．１ｍｍｏｌ、７３％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３９  Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ４の計算値＝３４０．
【０４５１】
１．７  エチル  ４−ベンジル−６−メトキシクロマン−３−イルカルバメート
【０４５２】
【化７１】
2016537323.tif 000091
エチル  ４−ベンジリデン−６−メトキシクロマン−３−イルカルバメート３．１ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ  ９１０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２０ｍｌの水中に溶解させたギ酸アンモニウム５．８ｇ（９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に加温しておき、１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨ／水で洗浄した。濾液を真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去した。この水性濃縮物を酢酸エチル（２回）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製生成物（シス：トランス約７：１）３．２ｇ（９．３ｍｍｏｌ、定量的）をもたらした。シス異性体は高温ヘプタンからの晶出によって濃縮（約２６：１）することができる。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４２  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４の計算値＝３４１．
【０４５３】
１．８  エチル  ４−ベンジル−６−ヒドロキシクロマン−３−イルカルバメート
【０４５４】
【化７２】
2016537323.tif 000092
エチル  ４−ベンジル−６−メトキシクロマン−３−イルカルバメート３．１９ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で９０ｍｌのメチレンジクロリド中に溶解させた。０℃で、三臭化ホウ素２８．０ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ、メチレンジクロリド中１Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をメチレンジクロリドにより抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製生成物３．０ｇ（９．２ｍｍｏｌ、９９％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２８  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４の計算値＝３２７．
【０４５５】
１．９  シス−３−アミノ−４−ベンジルクロマン−６−オールおよびトランス−３−アミノ−４−ベンジルクロマン−６−オール
【０４５６】
【化７３】
2016537323.tif 000093
エチル  ４−ベンジル−６−ヒドロキシクロマン−３−イルカルバメート２．３ｇ（７．０ｍｍｏｌ）をエタノール性ＫＯＨ（２０％）中に溶解させ、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水で２回洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シス異性体１．１１ｇ（４．３４ｍｍｏｌ、６２％）およびトランス異性体０．２５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ、１４％）をもたらした。
シス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５６  Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２の計算値＝２５５．
トランス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５６  Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２の計算値＝２５５．
【０４５７】
１．１０  シス−３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−オール
【０４５８】
【化７４】
2016537323.tif 000094
シス−３−アミノ−４−ベンジルクロマン−６−オール０．９ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン０．３６ｍＬ（３．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン１．９ｍＬ（１０．８８ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのアセトニトリルと合わせ、１３０℃でマイクロ波中で（ＣＥＭ）３時間撹拌した。さらに７５μＬの１，３−ジブロモプロパンおよび０．５ｍＬのＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを反応混合物（褐色溶液）に添加し、１３０℃でマイクロ波中で（ＣＥＭ）さらに１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して乾固させ、１ｇの粗製物質をもたらした。この物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望生成物０．６ｇ（２．０１ｍｍｏｌ、５６％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９６  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２の計算値＝２９５．
【０４５９】
１．１１  シス−３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０４６０】
【化７５】
2016537323.tif 000095
シス−３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−オール０．６ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を窒素下で塩化メチレン中に溶解させ、ピリジン０．５ｍＬ（６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴で０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．２ｍＬ（２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を冷却下で１時間撹拌した。反応混合物をビカーボネート水溶液によりクエンチし、水相を分離し、塩化メチレンにより１回抽出した。合わせた有機層を水（２回）および塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して乾固させ、０．８ｇの粗製物質をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４Ｓの計算値＝４２８．
【０４６１】
１．１２  シス−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート
【０４６２】
【化７６】
2016537323.tif 000096
シス−３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート０．２ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を窒素下でトルエン中に溶解させ、この溶液に酢酸Ｐｄ（ＩＩ）０．０１ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ｘ−Ｐｈｏｓ）０．０５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．３５ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１５℃で１５分間撹拌した。次いで、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−イウムクロリド０．０９ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温で放冷し、溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．１５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ、９３％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５０  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３の計算値＝４４９．
【０４６３】
１．１３  シス−１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−アミン
【０４６４】
【化７７】
2016537323.tif 000097
シス−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート０．１５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に溶解させ、トリフルオロ酢酸０．２５ｍＬ（３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中に溶解させ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。水層を分離し、ｐＨ８に達するまで重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、塩化メチレン（３回）により抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製物質０．１０ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５０  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏの計算値＝３４９．
【０４６５】
１．１４  シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０４６６】
【化７８】
2016537323.tif 000098
１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−アミン０．０５ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン０．０５ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド０．０３ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望生成物０．０６ｇ（０．１１ｍｍｏｌ、８１％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９４  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値＝３４９．
【０４６７】
［実施例２］：シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド
【０４６８】
【化７９】
2016537323.tif 000099
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミドを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４２  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４４１．
【０４６９】
［実施例３］：シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０４７０】
【化８０】
2016537323.tif 000100
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５６  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４５５．
【０４７１】
［実施例４］：シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【０４７２】
【化８１】
2016537323.tif 000101
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタン−スルホンアミドを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６８  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４６７．
【０４７３】
［実施例５］：シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０４７４】
【化８２】
2016537323.tif 000102
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９４  Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値＝４９３．
【０４７５】
［実施例６］：シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド
【０４７６】
【化８３】
2016537323.tif 000103
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミドを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９５  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値＝４９４．
【０４７７】
［実施例７］：シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−７−フルオロクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド
【０４７８】
【化８４】
2016537323.tif 000104
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−７−フルオロクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミドを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２７  Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３Ｓの計算値＝５２６．
【０４７９】
［実施例８］：シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−７−フルオロクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−スルホンアミド
【０４８０】
【化８５】
2016537323.tif 000105
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−７−フルオロクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−スルホンアミドを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２７  Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝５２６．
【０４８１】
［実施例９］：シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−７−フルオロクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピリダジン−３−スルホンアミド
【０４８２】
【化８６】
2016537323.tif 000106
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−７−フルオロクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）ピリダジン−３−スルホンアミドを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１０  Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値＝５０９．
【０４８３】
［実施例１０］：シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−スルホンアミド
【０４８４】
【化８７】
2016537323.tif 000107
シス−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−スルホンアミドを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０９  Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０８．
【０４８５】
［実施例１１］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０４８６】
【化８８】
2016537323.tif 000108
【０４８７】
１１．１  シス−４−ベンジル−３−（（エトキシカルボニル）アミノ）クロマン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０４８８】
【化８９】
2016537323.tif 000109
シス−４−ベンジル−３−（（エトキシカルボニル）アミノ）クロマン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを、シス−エチル  ４−ベンジル−６−ヒドロキシクロマン−３−イルカルバメート（  ［実施例１］、１．８）から出発して調製した。４−ベンジル−３−（（エトキシカルボニル）アミノ）クロマン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート４．９ｇ（１４．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で塩化メチレン中に溶解させ、ピリジン３．０ｍＬ（３７．４ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴で０℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（塩化メチレン中１Ｍ）１６．５ｍＬ（１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を冷却下で０．５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、相を分離し、水相を塩化メチレンにより１回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して乾固させ、粗製生成物６．６ｇ（１４．３７ｍｍｏｌ、９６％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６０  Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ６Ｓの計算値＝４５９．
【０４８９】
１１．２  シス−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−３−（（エトキシカルボニル）アミノ）クロマン−６−イルカルバメート
【０４９０】
【化９０】
2016537323.tif 000110
シス−４−ベンジル−３−（（エトキシカルボニル）アミノ）クロマン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート６．０ｇ（１３．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でトルエン中に溶解させ、この溶液に酢酸Ｐｄ（ＩＩ）０．４４ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン１．８７ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム１０．６４ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１５℃で１５分間撹拌した。次いで、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン−１−イウムクロリドを添加し、反応混合物を１１５℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望生成物７．８ｇ（１２．１５ｍｍｏｌ、９３％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ５の計算値＝４８１．
【０４９１】
１１．３  シス−エチル（−６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−３−イル）カルバメート
【０４９２】
【化９１】
2016537323.tif 000111
シス−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−４−ベンジル−３−（（エトキシカルボニル）アミノ）クロマン−６−イルカルバメート７．８ｇ（１２．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に溶解させ、トリフルオロ酢酸９．０ｍＬ（１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。有機層を水でさらに３回洗浄した。合わせた水層に、ｐＨ８に達するまで重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、塩化メチレン（３回）により抽出した。合わせたメチレンジクロリド抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４．３３ｇ（１１．３５ｍｍｏｌ、９３％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５の計算値＝３８１．
【０４９３】
１１．４  シス−エチル（−４−ベンジル−６−（３−（プロピルスルホンアミド）アゼチジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート
【０４９４】
【化９２】
2016537323.tif 000112
シス−エチル（−６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−４−ベンジルクロマン−３−イル）カルバメート１．５ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）をメチレンジクロリド中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン１．２ｇ（９．８３ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−スルホニルクロリド０．６０ｍＬ（５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水で２回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望生成物１．７４ｇ（３．５７ｍｍｏｌ、９１％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８２  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値＝３８１．
【０４９５】
１１．５  シス−エチル（−４−ベンジル−６−（３−（プロピルスルホンアミド）アゼチジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート
【０４９６】
【化９３】
2016537323.tif 000113
シス−エチル（−４−ベンジル−６−（３−（プロピルスルホンアミド）アゼチジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート１．７４ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン中に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）１８ｍＬ（１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰分の水素化アルミニウムリチウムをメタノールによりクエンチし、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。得られた混合物をセライトによって濾過した。濾液：水性層を分離し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望生成物１．４２ｇ（３．３２ｍｍｏｌ、９３％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３０  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４２９．
【０４９７】
［実施例１２］：シス−Ｎ−（１−（−４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド
【０４９８】
【化９４】
2016537323.tif 000114
シス−Ｎ−（１−（−４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミドを、実施例１１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１６  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４１５．
【０４９９】
［実施例１３］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【０５００】
【化９５】
2016537323.tif 000115
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミドを、実施例１１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４２  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４４１．
【０５０１】
［実施例１４］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミド
【０５０２】
【化９６】
2016537323.tif 000116
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）エタンスルホンアミドを、実施例１１と同様に調製した。
１４ａ．シス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３４  Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４３３．
１４ｂ．トランス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３４  Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４３３．
【０５０３】
［実施例１５］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０５０４】
【化９７】
2016537323.tif 000117
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドを、実施例１１と同様に調製した。
１５ａ．シス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８６  Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値＝４８５．
１５ｂ．トランス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８６  Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値＝４８５．
【０５０５】
［実施例１６］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０５０６】
【化９８】
2016537323.tif 000118
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例１１と同様に調製した。
１６ａ．シス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４８  Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４４７．
１６ｂ．トランス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４８  Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４４７．
【０５０７】
［実施例１７］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０５０８】
【化９９】
2016537323.tif 000119
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを、実施例１１と同様に調製した。
１７ａ．シス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８６  Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値＝４８５．
１７ｂ．トランス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８６  Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値＝４８５．
【０５０９】
［実施例１８］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミド
【０５１０】
【化１００】
2016537323.tif 000120
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−スルホンアミドを、実施例１１と同様に調製した。
１８ａ．シス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３Ｓの計算値＝４８６．
１８ｂ．トランス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３Ｓの計算値＝４８６．
【０５１１】
［実施例１９］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【０５１２】
【化１０１】
2016537323.tif 000121
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミドを、実施例１１と同様に調製した。
１９ａ．シス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６０  Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４５９．
１９ｂ．トランス異性体：ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６０  Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４５９．
【０５１３】
［実施例２０］：シス−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０５１４】
【化１０２】
2016537323.tif 000122
シス−エチル（−４−ベンジル−６−（３−（プロピルスルホンアミド）アゼチジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート（  ［実施例１１］、１１．４）０．０４ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール性水酸化カリウム溶液（２０％）中に溶解させ、９０℃でマイクロ波中で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水で２回洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望生成物０．０３ｇ（０．０６ｍｍｏｌ、８２％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１６  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４１５．
【０５１５】
［実施例２１］：シス−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタン−スルホンアミド
【０５１６】
【化１０３】
2016537323.tif 000123
シス−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミドを、実施例２０と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２８  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４２７．
【０５１７】
［実施例２２］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド−異性体１
【０５１８】
【化１０４】
2016537323.tif 000124
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例１１で得られたラセミ混合物をＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ｎ−ヘプタン  エタノール  ６５：３５＋０．１％トリエチルアミン）上でのキラルクロマトグラフィーにより分離し、異性体を第１の溶出ピークとして単離することにより調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３０  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４２９．
【０５１９】
［実施例２３］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド−異性体２
【０５２０】
【化１０５】
2016537323.tif 000125
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例１１で得られたラセミ混合物をＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ｎ−ヘプタン  エタノール  ６５：３５＋０．１％トリエチルアミン）上でのキラルクロマトグラフィーにより分離し、異性体を第２の溶出ピークとして単離することにより調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３０  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４２９．
【０５２１】
［実施例２４］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド−異性体１
【０５２２】
【化１０６】
2016537323.tif 000126
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタン−スルホンアミドを、実施例１３で得られたラセミ混合物をＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ｎ−ヘプタン  エタノール  ６５：３５＋０．１％トリエチルアミン）上でのキラルクロマトグラフィーにより分離し、異性体を第１の溶出ピークとして単離することにより調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４２  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４４１．
【０５２３】
［実施例２５］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド−異性体２
【０５２４】
【化１０７】
2016537323.tif 000127
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピルメタン−スルホンアミドを、実施例１３で得られたラセミ混合物をＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ｎ−ヘプタン  エタノール  ６５：３５＋０．１％トリエチルアミン）上でのキラルクロマトグラフィーにより分離し、異性体を第２の溶出ピークとして単離することにより調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４２  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４４１．
【０５２５】
［実施例２６］：シス−１−（４−ベンジル−７−フルオロ−６−（３−（５−フルオロピリジン−３−スルホンアミド）アゼチジン−１−イル）クロマン−３−イル）アゼチジン−１−イウム（Ｅ）−３−カルボキシアクリレート
【０５２６】
【化１０８】
2016537323.tif 000128
シス−１−（４−ベンジル−７−フルオロ−６−（３−（５−フルオロピリジン−３−スルホンアミド）アゼチジン−１−イル）クロマン−３−イル）アゼチジン−１−イウム（Ｅ）−３−カルボキシアクリレートを、実施例１と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２７  Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝５２６．
【０５２７】
［実施例２７］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド−異性体１
【０５２８】
【化１０９】
2016537323.tif 000129
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例１６で得られたラセミ混合物をＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ｎ−ヘプタン  エタノール  ７０：３０＋０．１％トリエチルアミン）上でのキラルクロマトグラフィーにより分離し、異性体を第１の溶出ピークとして単離することにより調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４８  Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４２９．
【０５２９】
［実施例２８］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド−異性体２
【０５３０】
【化１１０】
2016537323.tif 000130
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−７−フルオロ−３−（メチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例１１で得られたラセミ混合物をＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ｎ−ヘプタン  エタノール  ６５：３５＋０．１％トリエチルアミン）上でのキラルクロマトグラフィーにより分離し、異性体を第２の溶出ピークとして単離することにより調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４８  Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値＝４２９．
【０５３１】
［実施例２９］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（プロピルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０５３２】
【化１１１】
2016537323.tif 000131
シス−Ｎ−（１−（３−アミノ−４−ベンジルクロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド０．１７ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をプロピオンアルデヒド０．０３ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）と２０ｍＬのジクロロエチレン中の氷酢酸０．０２ｍＬ（０．４１ｍｏｌ）の存在下で反応させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０３ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノール中に溶解させ、添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、１５分間撹拌し、次いで、これをジクロロメチレンで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望生成物０．０９ｇ（０．１９ｍｍｏｌ、４７％）をもたらした。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５８  Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４５７．
【０５３３】
［実施例３０］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（ジエチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０５３４】
【化１１２】
2016537323.tif 000132
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（ジエチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例２９と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７２  Ｃ２６Ｈ３７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４７１．
【０５３５】
［実施例３１］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０５３６】
【化１１３】
2016537323.tif 000133
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例２９と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７０  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４６９．
【０５３７】
［実施例３２］：シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（シクロブチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【０５３８】
【化１１４】
2016537323.tif 000134
シス−Ｎ−（１−（４−ベンジル−３−（シクロブチルアミノ）クロマン−６−イル）アゼチジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例２９と同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７０  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値＝４６９．
【０５３９】
生物学的試験
１．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞中への［３Ｈ］−グリシン取り込み：
ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔシンチレーションマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で２００００個の細胞／ウェルにおいて蒔き、２４時間培養してサブコンフルエントとした。グリシン取り込みアッセイのため、培養培地を吸引し、５ｍＭのＬ−アラニン（Ｍｅｒｃｋ＃１００７）を有するＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、＃１４０２５−０５０）１００μｌにより細胞を１回洗浄した。８０μｌのＨＢＳＳ緩衝液を添加し、次いで１０μｌの阻害剤またはビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）および１０μｌの［３Ｈ］−グリシン（ＴＲＫ７１、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して最終濃度２００ｎＭとしてグリシン取り込みを開始した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に入れ、最大３時間の間、固相シンチレーション分光測定により連続的にカウントした。１０μＭのＯｒｇ２４５９８の存在下で、非特異的取り込みを測定した。６０分から１２０分の間の［３Ｈ］−グリシン組み込みの線形増加の範囲内での測定を使用する４パラメーターロジスティック非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）により、ＩＣ５０の計算を行った。
【０５４０】
２．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞膜を使用する放射性リガンド結合アッセイ
Ｍｅｚｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７４：１７０５−１７１５，２００８に記載の通り、ヒトＧｌｙＴ１ｃトランスポーターを発現する膜への放射性リガンド結合を測定した。
【０５４１】
実施例に開示の化合物について、以下の結果を得た：
【０５４２】
【表２】
2016537323.tif 000135
2016537323.tif 000136
【０５４３】
３．代謝安定性
代謝安定性を以下のようにして測定した：
０．５μＭの試験物質をヒト肝臓ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と一緒にマイクロタイタープレート内のｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウムバッファー中で３７℃で５分間プレインキュベートした。反応を、ＮＡＤＰＨ（１．０ｍＭ）を添加することにより開始した。０、５、１０、１５、２０および３０分後、反応を停止させ、アセトニトリル／メタノール１：１からなり、０．２μＭのカルブタミドを含む２倍量のクエンチ溶液で冷却した。試料を、解析するまで凍結させた。未分解試験物質の残留濃度をＬＣ  ＭＳＭＳによって測定した。半減期（Ｔ１／２）を試験物質のシグナル／単位時間のプロットの勾配から求め、一次速度論と仮定して経時的な化合物濃度の低下から試験物質の半減期を計算することができるようにした。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌｉｎｔ）を以下のようにして計算した：ｍＣｌｉｎｔ＝（（ｌｎ（２）／ｔ  １／２）／ミクロソームタンパク質濃度（ｍｇ／ｍｌ））＊１０００（単位はｕＬ／分／ｍｇとなる。）。スケールド（ｓｃａｌｅｄ）クリアランス（ｍＣｌｉｎ＿ｓｃａｌｅｄ）を、ｍＣＬｉｎｔ＿ｓｃａｌｅｄ＝ｍ  ＣＬｉｎｔ＊（ミクロソーム内収率（ｍｇ／ｋｇ  ＢＷ））／１００００００＊６０として計算した（単位はＬ／時／ｋｇとなる。）。ミクロソーム内収率は、使用されるミクロソームの具体的な詳細によって規定される。計算は、参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ  ２７．Ｎ  １１，１３５０−１３５９に修正を加えて行った。
【０５４４】
実施例に開示した化合物で以下の結果が得られた：
【０５４５】
【表３】
2016537323.tif 000137
2016537323.tif 000138
【０５４６】
４．メイディン・ダービー・イヌ腎臓ＩＩ型細胞を用いた排出比の測定
双方向輸送実験を、多剤耐性タンパク質１（ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ）を過剰発現するメイディン・ダービー・イヌ腎臓ＩＩ型細胞において行い、化合物が潜在的Ｐ−ｇｐ基質であるかを評価した。
【０５４７】
化合物をＨＢＳＳ−ｐＨ７．４（ハンクス平衡塩類溶液）中１μＭで、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ  ９６−Ｃｅｌｌポリカーボネートフィルター上で増殖させたＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞の頂端側または側底側のいずれかの単層に添加した。試料を頂端側および側底側の両方から時間点０、および３７Ｃで１時間のインキュベーション後に収集し、化合物濃度をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定し、次いで、透過係数を両方の輸送方向において求めた。続いて、透過係数から排出比を計算した。
【国際調査報告】
2016537323.tif 000146
2016537323.tif 000147