(57)【要約】本発明は、一般式［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、ＡおよびＸは、本明細書中に記載するとおりである］を有する化合物、該化合物を包含する組成物、および該化合物の使用方法を提供する。【選択図】なし
2016518421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうるその塩：
【化１】
2016518421.tif 000230
［式中、
Ａは、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノにより置換されている、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニルフェニル−ＣｙＨ２ｙ−、チエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、ジオキソチエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、オキセタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、アミノオキセタン−３−イル−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−ＣｙＨ２ｙ−、トリフルオロメチル−ＣｙＨ２ｙ−アミノカルボニル−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−、
【化２】
2016518421.tif 000231
；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＳＯ２Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
【化３】
2016518421.tif 000232
である］；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＣＯＲ９［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）もしくはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）である］；または、−ＣｘＨ２ｘ−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−もしくは
【化４】
2016518421.tif 000233
であり、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、非置換またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルもしくはＣ１−６アルキルスルホニルにより置換されている、
【化５】
2016518421.tif 000234
を形成する］である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｗ１は、窒素または−ＣＲ１２［式中、Ｒ１２は水素またはハロゲンである］であり；
Ｗ２は、−ＣＨまたは窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素であり；但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３の１以下が窒素であり；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ａは、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはＣ１−６アルキルもしくはハロゲンにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニルフェニル−ＣｙＨ２ｙ−、チエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、ジオキソチエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、オキセタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、アミノオキセタン−３−イル−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−ＣｙＨ２ｙ−、トリフルオロメチル−ＣｙＨ２ｙ−アミノカルボニル−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−、
【化６】
2016518421.tif 000235
；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＳＯ２Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
【化７】
2016518421.tif 000236
である］；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＣＯＲ９［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）もしくはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）である］；または、−ＣｘＨ２ｘ−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−もしくは
【化８】
2016518421.tif 000237
であり、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、
【化９】
2016518421.tif 000238
を形成する］である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｗ１は、窒素または−ＣＲ１２［式中、Ｒ１２は水素またはハロゲンである］であり；
Ｗ２は、−ＣＨまたは窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素であり；但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３の１以下が窒素であり；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【請求項３】
請求項１もしくは２に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ａは、非置換またはメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはメチルもしくはクロロにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７は、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルエチルまたはメチルスルホニルプロピルである］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、アセチルアミノエチル、アセチルアミノスルホニルプロピル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル、アミノエチル、３−アミノオキセタン−３−イルメチル、アミノスルホニルプロピル、カルボキシエチル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルエチル、シクロプロピルスルホニルプロピル、ジメチルアミノスルホニルエチル、ジメチルアミノスルホニルプロピル、エトキシカルボニルエチル、エチルスルホニルエチル、エチルスルホニルプロピル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシカルボニルアミノプロピル、メトキシカルボニルプロピル、メチルアミノスルホニルプロピル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルフェニルメチル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホニルプロピル、オキセタン−３−イルエチル、オキセタン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルスルホニルプロピル、チエタン−３−イルエチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオキシプロピル、
【化１０】
2016518421.tif 000239
である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｗ１は、窒素、−ＣＨまたは−ＣＦであり；
Ｗ２は、−ＣＨまたは窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素である；但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３の１以下が窒素である］。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物
［式中、
Ａは、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはＣ１−６アルキルもしくはハロゲンにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニルフェニル−ＣｙＨ２ｙ−、チエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、ジオキソチエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、オキセタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、アミノオキセタン−３−イル−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−ＣｙＨ２ｙ−、トリフルオロメチル−ＣｙＨ２ｙ−アミノカルボニル−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−、
【化１１】
2016518421.tif 000240
；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＳＯ２Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
【化１２】
2016518421.tif 000241
である］；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＣＯＲ９［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）もしくはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）である］；または、−ＣｘＨ２ｘ−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−もしくは
【化１３】
2016518421.tif 000242
であり、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、
【化１４】
2016518421.tif 000243
を形成する］である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨであり；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物
［式中、
Ａは、非置換またはメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはメチルもしくはクロロにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７は、メチルスルホニルエチルまたはメチルスルホニルプロピルである］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、アセチルアミノエチル、アセチルアミノスルホニルプロピル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル、アミノエチル、３−アミノオキセタン−３−イルメチル、アミノスルホニルプロピル、カルボキシエチル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルエチル、シクロプロピルスルホニルプロピル、ジメチルアミノスルホニルエチル、ジメチルアミノスルホニルプロピル、エトキシカルボニルエチル、エチルスルホニルエチル、エチルスルホニルプロピル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシカルボニルアミノプロピル、メトキシカルボニルプロピル、メチルアミノスルホニルプロピル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルフェニルメチル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホニルプロピル、オキセタン−３−イルエチル、オキセタン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルスルホニルプロピル、チエタン−３−イルエチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオキシプロピル、
【化１５】
2016518421.tif 000244
である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、−ＣＨであり；
Ｗ３は、−ＣＨである］。
【請求項６】
請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物
［式中、
Ａは、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはＣ１−６アルキルもしくはハロゲンにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニルフェニル−ＣｙＨ２ｙ−、チエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、ジオキソチエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、オキセタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、アミノオキセタン−３−イル−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−ＣｙＨ２ｙ−、トリフルオロメチル−ＣｙＨ２ｙ−アミノカルボニル−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−、
【化１６】
2016518421.tif 000245
；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＳＯ２Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
【化１７】
2016518421.tif 000246
である］；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＣＯＲ９［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）もしくはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）である］；または、−ＣｘＨ２ｘ−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−もしくは
【化１８】
2016518421.tif 000247
であり、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、
【化１９】
2016518421.tif 000248
を形成する］である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨであり；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物
［式中、
Ａは、非置換またはメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはメチルもしくはクロロにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７は、メチルスルホニルエチルまたはメチルスルホニルプロピルである］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、アセチルアミノエチル、アセチルアミノスルホニルプロピル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル、アミノエチル、３−アミノオキセタン−３−イルメチル、アミノスルホニルプロピル、カルボキシエチル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルエチル、シクロプロピルスルホニルプロピル、ジメチルアミノスルホニルエチル、ジメチルアミノスルホニルプロピル、エトキシカルボニルエチル、エチルスルホニルエチル、エチルスルホニルプロピル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシカルボニルアミノプロピル、メトキシカルボニルプロピル、メチルアミノスルホニルプロピル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルフェニルメチル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホニルプロピル、オキセタン−３−イルエチル、オキセタン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルスルホニルプロピル、チエタン−３−イルエチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオキシプロピル、
【化２０】
2016518421.tif 000249
である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨである］。
【請求項８】
請求項１または２に記載の化合物
［式中、
Ａは、ハロゲンにより１回置換されている、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−またはアミノカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−である、
という条件が付く；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｗ１は、窒素または−ＣＲ１２［式中、Ｒ１２は、水素またはハロゲンである］であり；
Ｗ２は、−ＣＨであり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素であり；但し、Ｗ１およびＷ３が同時に窒素であることはなく；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【請求項９】
請求項１、２、３または８のいずれか一項に記載の化合物
［式中、
Ａは、
【化２１】
2016518421.tif 000250
であり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７は、エチルスルホニルエチルである］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピルまたはアミノカルボニルエチルである、
という条件が付く；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｗ１は、窒素、−ＣＨまたは−ＣＦであり；
Ｗ２は、−ＣＨであり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素であり；但し、Ｗ１およびＷ３が同時に窒素であることはない］。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物
１’−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−メトキシ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１’−（｛５−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−ブロモ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛４−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛７−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−エチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５，７−ジフルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５，６−ジフルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−メチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロブタン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’− インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−メチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロブタン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（シクロプロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド；
２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
エチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
エチル３−｛５−クロロ−７−フルオロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
Ｎ−［（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］アセトアミド；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸；
３−｛５−クロロ−７−フルオロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸；
メチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタノエート；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンアミド；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンアミド；
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
３−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（２−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［１−（２−アミノエチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−１−スルホンアミド；
１’−（｛１−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
Ｎ−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピル）スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）アセトアミド；
１’−［（５−クロロ−１−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）メタンスルホンアミド；
１−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）尿素；
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
メチル（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）カルバメート；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート；
１’−（｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−４’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
４’−クロロ−１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
４’−ブロモ−１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（シクロプロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５，７−ジクロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（オキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−７−フルオロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛１−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；および
１’−（｛１−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。
【請求項１１】
以下の反応を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の調製方法
（ａ）ホスフィン試薬およびアジドカルボニル試薬の存在下での式（Ａ）の化合物
【化２２】
2016518421.tif 000251
と
【化２３】
2016518421.tif 000252
；
（ｂ）塩基の存在下での式（Ｂ）の化合物
【化２４】
2016518421.tif 000253
と
【化２５】
2016518421.tif 000254
；
（ｃ）塩基の存在下での式（Ｃ）の化合物
【化２６】
2016518421.tif 000255
とＸ２−Ｒ１；
（ｄ）塩基の存在下での式（Ｄ）の化合物
【化２７】
2016518421.tif 000256
と塩化アシル；
（ｅ）塩基の存在下での式（Ｅ）の化合物
【化２８】
2016518421.tif 000257
；
（ｆ）式（Ｆ）の化合物
【化２９】
2016518421.tif 000258
と塩化チオニル；
（ｇ）Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下での、式（Ｆ）の化合物
【化３０】
2016518421.tif 000259
とスルホンアミド；
（ｈ）塩基の存在下での式（Ｇ）の化合物
【化３１】
2016518421.tif 000260
とイミダゾリジン−２，４−ジオン；
（ｊ）塩基の存在下での式（Ｇ）の化合物
【化３２】
2016518421.tif 000261
と（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール；
（ｋ）式（Ｊ）の化合物
【化３３】
2016518421.tif 000262
と塩酸塩またはトリフルオロ酢酸；
（ｌ）式（Ｋ）の化合物
【化３４】
2016518421.tif 000263
と濃硫酸；
（ｍ）式（Ｍ）の化合物
【化３５】
2016518421.tif 000264
とトリフルオロ酢酸；
（ｎ）塩基の存在下での式（Ｎ）の化合物
【化３６】
2016518421.tif 000265
とメタンスルホニルクロリド；
（ｏ）塩基の存在下での式（Ｎ）の化合物
【化３７】
2016518421.tif 000266
と無水酢酸または塩化アセチル；
（ｐ）塩基の存在下での式（Ｎ）の化合物
【化３８】
2016518421.tif 000267
とメチルカルボノクロリデート；
（ｑ）塩基の存在下での式（Ｎ）の化合物
【化３９】
2016518421.tif 000268
と２−ブロモエタノール；
（ｒ）酸の存在下での式（Ｎ）の化合物
【化４０】
2016518421.tif 000269
とカルバムイミドチオ酸メチル；
（ｓ）塩基の存在下での式（Ｐ）の化合物
【化４１】
2016518421.tif 000270
と
【化４２】
2016518421.tif 000271
；
（ｔ）式（Ｑ）の化合物
【化４３】
2016518421.tif 000272
とテトラブチルアンモニウムフルオリド；
これに関し、Ｒ１〜Ｒ６、Ｗ１〜Ｗ３、Ｘ、Ａ、ｘおよびｙは、請求項１〜１１のいずれか一項に定義したものであり；Ｘ２は、クロロ、ブロモ、ヨードまたは４−メチルベンゼンスルホネートであり；Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｌ２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｌ３は、クロロまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり；Ｌ７は、−ＣｘＨ２ｘであり；Ｌ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；または、Ｌ７およびＬ８は、それらが付着している窒素と一緒になって、
【化４４】
2016518421.tif 000273
を形成し；Ｌ１１は、−ＣｘＨ２ｘ−または−ＣｘＨ２ｘ−スルホニルであり；Ｌ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；または、Ｌ１１およびＬ１２は、それらが付着している窒素と一緒になって、
【化４５】
2016518421.tif 000274
を形成し；Ｌ１４は、
【化４６】
2016518421.tif 000275
であり；Ｌ１５は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｘＨｘ−またはＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨｘ−である。
【請求項１２】
治療的に活性な物質として用いるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性なキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項１４】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための医薬品の調製のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防方法であって、該方法が、有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に定義した化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
上記のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療および／または予防に有用な有機化合物、とりわけ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の処置に有用なＲＳＶ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科に属する。ヒトＲＳＶは、乳児および小児における急性上下気道感染症の主な原因である。ほぼすべての小児は３才までに少なくとも１回はＲＳＶに感染する。ＲＳＶに対するヒトの自然免疫は不完全である。健常な成人および年長児では、ＲＳＶ感染症は主として上気道症状に関連する。ＲＳＶ感染症の重症例はしばしば細気管支炎および肺炎を引き起こし、入院が必要になる。下気道感染症の高リスク因子としては、早産、先天性心臓疾患、慢性肺疾患、および免疫無防備状態が挙げられる。幼齢での重症感染症は、反復性喘鳴および喘息を引き起こす可能性がある。高齢者の場合、ＲＳＶ関連の致死率は、年齢が上がるほど高くなる。
【０００３】
ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質は、宿主細胞中へのウイルスの侵入をＧ表面糖タンパク質と一緒に媒介する、ウイルスエンベロープ上の表面糖タンパク質である。Ｆタンパク質は、ウイルスと宿主細胞の膜を融合させることによりウイルス侵入を開始し、続いて、感染細胞を隣接する非感染細胞に混ぜ合わせる(meld)ことにより、感染後のウイルスの拡散を促進して、特徴的な合胞体形成をもたらす。ウイルスの侵入および拡散を阻害することにより、本明細書中に記載する化学物質での処置は、呼吸器症状の持続期間および重症度、ならびにその結果生じる長期入院および合併症のリスクを低下させると予想される。また、家庭、養護施設および病院環境内で、個人が、合併症のリスクが高い可能性がある他の宿主にＲＳＶを伝染させる能力を、制限すると予想される。
【０００４】
サブユニットワクチンおよび弱毒化生ワクチンのアプローチに多くの試みがなされてきたにもかかわらず、ヒトでの使用に利用可能なＲＳＶワクチンはない。リバビリンのエアゾール形であるＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）は、ＲＳＶ感染症を処置するために承認されている唯一の抗ウイルス薬である。しかしながら、これは、効力が限定的で副作用が起こりうるため、臨床的にほとんど用いられていない。２つの市販の予防抗体が、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ（米国カリフォルニア州）により開発されている。
【０００５】
ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（商標名ＲｅｓｐｉＧａｍ）は、病院で毎月７５０ｍｇ／ｋｇ注入することにより投与されるポリクローナル高濃度ＲＳＶ中和抗体である（Ｗａｎｄｓｔｒａｔ  ＴＬ，Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９７年１月；３１（１）；８３−８）。その後、ＲＳＶ−ＩＧＩＶの使用は、パリビズマブ（商標名Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））により広く取って代わられた。パリビズマブは、ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質に対するヒト化モノクローナル抗体であり、１９９８年に高リスク乳児における予防用に承認された。ＲＳＶのシーズン期間中に月に１回１５ｍｇ／ｋｇを筋肉内投与すると、パリビズマブは、選択された乳児において、ＲＳＶ感染症により引き起こされる入院率を４５〜５５％低下させた（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９８年９月；１０２（３）：５３１−７；Ｆｅｌｔｅｓ  ＴＦ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１０月；１４３（４）：５３２−４０）。残念ながら、パリビズマブは、定着したＲＳＶ感染症の処置には効果がない。より新しい種類のモノクローナル抗体であるモタビズマブは、パリビズマブの潜在的な代替品として設計されたが、最近の第ＩＩＩ相臨床試験においてパリビズマブを超える追加的利益を示すことができなかった（Ｆｅｌｔｅｓ  ＴＦ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ．２０１１年８月；７０（２）：１８６−９１）。
【０００６】
いくつかの小分子ＲＳＶ阻害剤が発見されている。それらのうち、第Ｉ相または第ＩＩ相の臨床試験に達したものはほんの一部だけである。Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現在、英国のＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの系列企業）は、２０１０年２月までに幹細胞移植患者におけるヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤ＲＳＶ−６０４の５年間に
わたる第ＩＩ相試験を完了したが（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）、最終結果は公表されていない。他の小分子のほとんどは、さまざまな理由で保留されている。
【０００７】
ＲＳＶに対するＲＮＡｉ療法も十分に研究されている。ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国マサチューセッツ州）は、ＲＳＶ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡである。ＲＳＶの接種前２日間および接種後３日間投与した鼻内噴霧により、成人ボランティアの感染率が低下した（ＤｅＶｉｎｃｅｎｚｏ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５）。自然感染した肺移植患者を用いた他の第ＩＩ相の試験では、抗ウイルス効果の結論を得るには結果は不十分であったが、ある種の健康上の利益が観察されている（Ｚａｍｏｒａ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１１年２月１５日；１８３（４）：５３１−８）。同様の患者母集団におけるＡＬＮ−ＲＳＶ０１の追加的な第ＩＩｂ相臨床試験が継続中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９７年１月；３１（１）；８３−８
【非特許文献２】Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９８年９月；１０２（３）：５３１−７
【非特許文献３】Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１０月；１４３（４）：５３２−４０
【非特許文献４】Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ．２０１１年８月；７０（２）：１８６９−９１
【非特許文献５】ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
【非特許文献６】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５
【非特許文献７】Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１１年２月１５日；１８３（４）：５３１−８
【発明の概要】
【０００９】
それにもかかわらず、ＲＳＶ疾患のための安全で効果的な処置が緊急に必要とされている。
本発明の対象は、式Ｉの新規化合物、それらの製法、本発明に従った化合物に基づく医薬品、およびそれらの生産方法、ならびに、ＲＳＶ感染症の処置または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
本明細書で用いる場合、“Ｃ１−６アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１１】
“ＣｘＨ２ｘ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、２〜６個、とりわけ２〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基を意味する。特定の“ＣｘＨ２ｘ”基は、２〜６個、とりわけ２〜４個の炭素原子を含有する線状の飽和アルキル鎖である。
【００１２】
“ＣｙＨ２ｙ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基を意味する。特定の“ＣｙＨ２ｙ”基は、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状の飽和アルキル鎖である。
【００１３】
“シクロアルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、３〜７個の炭素原子、とりわけ３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどをさす。特定の“シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００１４】
“Ｃ１−６アルコキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基Ｃ１−６アルキル−Ｏ−［式中、“Ｃ１−６アルキル”は、先に定義した通りである］；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。特定の“Ｃ１−６アルコキシ”基は、メトキシおよびエトキシ、さらに特にメトキシである。
【００１５】
“シアノ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＣＮをさす。
“アミノ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨ−）または第三級アミノ
【００１６】
【化１】
2016518421.tif 000003
【００１７】
をさす。
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
【００１８】
“ヒドロキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＯＨをさす。
“カルボニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−をさす。
【００１９】
“スルホニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｓ（Ｏ）２−をさす。
“スルフィニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｓ（Ｏ）−をさす。
【００２０】
本発明に従った化合物は、その医薬的に許容しうる塩の形で存在することができる。“医薬的に許容しうる塩”という用語は、従来の酸付加塩または塩基付加塩であって、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適した非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成されるものをさす。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物から誘導されるもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための、医薬化合物から塩への化学修飾は、薬剤師に周知の技術である。それは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００，４，４２７−４３５；またはＡｎｓｅｌ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第６版（１９９５年），１９６頁および１４５６−１４５７頁に記載されている。特定のものは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
【００２１】
１またはいくつかのキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ化合物は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。とりわけ、結晶化により分離することができるジアステレオマー塩は、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。
ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉを有する新規化合物または医薬的に許容しうるその塩を提供する：
【００２２】
【化２】
2016518421.tif 000004
【００２３】
［式中、
Ａは、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノにより置換されている、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニルフェニル−ＣｙＨ２ｙ−、チエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、ジオキソチエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、オキセタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、アミノオキセタン−３−イル−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−ＣｙＨ２ｙ−、トリフルオロメチル−ＣｙＨ２ｙ−アミノカルボニル−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−、
【００２４】
【化３】
2016518421.tif 000005
【００２５】
；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＳＯ２Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
【００２６】
【化４】
2016518421.tif 000006
【００２７】
である］；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＣＯＲ９［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）もしくはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）である］；または、−ＣｘＨ２ｘ−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−もしくは
【００２８】
【化５】
2016518421.tif 000007
【００２９】
であり、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、非置換またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルもしくはＣ１−６アルキルスルホニルにより置換されている、
【００３０】
【化６】
2016518421.tif 000008
【００３１】
を形成する］である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｗ１は、窒素または−ＣＲ１２［式中、Ｒ１２は水素またはハロゲンである］であり；
Ｗ２は、−ＣＨまたは窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素であり；但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３の１以下が窒素であり；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【００３２】
本発明の他の態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ａは、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；または、非置換またはＣ１−６アルキルもしくはハロゲンにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニルフェニル−ＣｙＨ２ｙ−、チエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、ジオキソチエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、オキセタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、アミノオキセタン−３−イル−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−ＣｙＨ２ｙ−、トリフルオロメチル−ＣｙＨ２ｙ−アミノカルボニル−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−、
【００３３】
【化７】
2016518421.tif 000009
【００３４】
；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＳＯ２Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
【００３５】
【化８】
2016518421.tif 000010
【００３６】
である］；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＣＯＲ９［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）もしくはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）である］；または、−ＣｘＨ２ｘ−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−もしくは
【００３７】
【化９】
2016518421.tif 000011
【００３８】
であり、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、
【００３９】
【化１０】
2016518421.tif 000012
【００４０】
を形成する］である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｗ１は、窒素または−ＣＲ１２［式中、Ｒ１２は水素またはハロゲンである］であり；
Ｗ２は、−ＣＨまたは窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素であり；但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３の１以下が窒素であり；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【００４１】
本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である［式中、
Ａは、非置換またはメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはメチルもしくはクロロにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７は、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルエチルまたはメチルスルホニルプロピルである］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、アセチルアミノエチル、アセチルアミノスルホニルプロピル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル、アミノエチル、３−アミノオキセタン−３−イルメチル、アミノスルホニルプロピル、カルボキシエチル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルエチル、シクロプロピルスルホニルプロピル、ジメチルアミノスルホニルエチル、ジメチルアミノスルホニルプロピル、エトキシカルボニルエチル、エチルスルホニルエチル、エチルスルホニルプロピル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシカルボニルアミノプロピル、メトキシカルボニルプロピル、メチルアミノスルホニルプロピル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルフェニルメチル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホニルプロピル、オキセタン−３−イルエチル、オキセタン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルスルホニルプロピル、チエタン−３−イルエチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオキシプロピル、
【００４２】
【化１１−１】
2016518421.tif 000013
【００４３】
【化１１−２】
2016518421.tif 000014
【００４４】
である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｗ１は、窒素、−ＣＨまたは−ＣＦであり；
Ｗ２は、−ＣＨまたは窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素であり；但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３の１以下が窒素である］。
【００４５】
本発明の他の態様は、（ｉｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ａは、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはＣ１−６アルキルもしくはハロゲンにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニルフェニル−ＣｙＨ２ｙ−、チエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、ジオキソチエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、オキセタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、アミノオキセタン−３−イル−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−ＣｙＨ２ｙ−、トリフルオロメチル−ＣｙＨ２ｙ−アミノカルボニル−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−、
【００４６】
【化１２】
2016518421.tif 000015
【００４７】
；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＳＯ２Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
【００４８】
【化１３】
2016518421.tif 000016
【００４９】
である］；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＣＯＲ９［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）もしくはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）である］；または、−ＣｘＨ２ｘ−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−もしくは
【００５０】
【化１４】
2016518421.tif 000017
【００５１】
であり、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、
【００５２】
【化１５】
2016518421.tif 000018
【００５３】
を形成する］である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨであり；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【００５４】
本発明の他の態様は、（ｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ａは、非置換またはメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはメチルもしくはクロロにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７は、メチルスルホニルエチルまたはメチルスルホニルプロピルである］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、アセチルアミノエチル、アセチルアミノスルホニルプロピル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル、アミノエチル、３−アミノオキセタン−３−イルメチル、アミノスルホニルプロピル、カルボキシエチル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルエチル、シクロプロピルスルホニルプロピル、ジメチルアミノスルホニルエチル、ジメチルアミノスルホニルプロピル、エトキシカルボニルエチル、エチルスルホニルエチル、エチルスルホニルプロピル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシカルボニルアミノプロピル、メトキシカルボニルプロピル、メチルアミノスルホニルプロピル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルフェニルメチル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホニルプロピル、オキセタン−３−イルエチル、オキセタン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルスルホニルプロピル、チエタン−３−イルエチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオキシプロピル、
【００５５】
【化１６−１】
2016518421.tif 000019
【００５６】
【化１６−２】
2016518421.tif 000020
【００５７】
である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨである］。
【００５８】
本発明のさらに他の態様は、（ｖｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ａは、非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはＣ１−６アルキルもしくはハロゲンにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニルフェニル−ＣｙＨ２ｙ−、チエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、ジオキソチエタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、オキセタン−３−イル−ＣｙＨ２ｙ−、アミノオキセタン−３−イル−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルフィニル−ＣｙＨ２ｙ−、トリフルオロメチル−ＣｙＨ２ｙ−アミノカルボニル−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−、
【００５９】
【化１７】
2016518421.tif 000021
【００６０】
；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＳＯ２Ｒ８［式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、アミノ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、
【００６１】
【化１８】
2016518421.tif 000022
【００６２】
である］；または、−ＣｙＨ２ｙ−ＣＯＲ９［式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）もしくはＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）である］；または、−ＣｘＨ２ｘ−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−もしくは
【００６３】
【化１９】
2016518421.tif 000023
【００６４】
であり、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、
【００６５】
【化２０】
2016518421.tif 000024
【００６６】
を形成する］である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨであり；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【００６７】
本発明のさらに他の態様は、（ｖｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ａは、非置換またはメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはシアノにより１回もしくは２回置換されているフェニル；あるいは、非置換またはメチルもしくはクロロにより１回置換されているピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７は、メチルスルホニルエチルまたはメチルスルホニルプロピルである］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、アセチルアミノエチル、アセチルアミノスルホニルプロピル、４−アセチルピペラジン−１−イルエチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル、アミノエチル、３−アミノオキセタン−３−イルメチル、アミノスルホニルプロピル、カルボキシエチル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、シクロプロピルスルホニルエチル、シクロプロピルスルホニルプロピル、ジメチルアミノスルホニルエチル、ジメチルアミノスルホニルプロピル、エトキシカルボニルエチル、エチルスルホニルエチル、エチルスルホニルプロピル、ヒドロキシエチルアミノプロピル、ヒドロキシプロピル、メトキシカルボニルアミノプロピル、メトキシカルボニルプロピル、メチルアミノスルホニルプロピル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルホニルアミノ（メチル）カルボニルエチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルフェニルメチル、４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イルエチル、メチルスルホニルプロピル、オキセタン−３−イルエチル、オキセタン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルエチル、ピペラジン−１−イルスルホニルプロピル、チエタン−３−イルエチル、（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルオキシプロピル、
【００６８】
【化２１−１】
2016518421.tif 000025
【００６９】
【化２１−２】
2016518421.tif 000026
【００７０】
である、
という条件が付く；
Ｒ２およびＲ３は、同時に水素または重水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨである］。
【００７１】
本発明のさらに他の態様は、（ｖｉｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ａは、ハロゲンにより１回置換されている、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｘは、−ＣＨであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨであり；
ｙは１〜６である］。
【００７２】
本発明のさらに他の態様は、（ｉｘ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ａは、
【００７３】
【化２２】
2016518421.tif 000027
【００７４】
であり；
Ｘは、−ＣＨであり；
Ｒ１は、メチルスルホニルエチルまたはメチルスルホニルプロピルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し；
Ｒ６は、水素であり；
Ｗ１は、−ＣＨであり；
Ｗ２は、窒素であり；
Ｗ３は、−ＣＨである］。
【００７５】
本発明の他の態様は、（ｘ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ａは、ハロゲンにより１回置換されている、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７はＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−である］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−ＣｙＨ２ｙ−またはアミノカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−である、
という条件が付く；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
Ｗ１は、窒素または−ＣＲ１２［式中、Ｒ１２は、水素またはハロゲンである］であり；
Ｗ２は、−ＣＨであり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素であり；但し、Ｗ１およびＷ３が同時に窒素であることはなく；
ｘは２〜６であり；
ｙは１〜６である］。
【００７６】
本発明のさらに他の態様は、（ｘｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ａは、
【００７７】
【化２３】
2016518421.tif 000028
【００７８】
であり；
Ｘは、窒素、−ＣＨまたは−ＣＲ７であり；
但し、
Ｘが−ＣＲ７である場合、Ｒ１は水素であり［式中、Ｒ７は、エチルスルホニルエチルである］；
Ｘが窒素または−ＣＨである場合、Ｒ１は、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピルまたはアミノカルボニルエチルである、
という条件が付く；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｗ１は、窒素、−ＣＨまたは−ＣＦであり；
Ｗ２は、−ＣＨであり；
Ｗ３は、−ＣＨまたは窒素であり；但し、Ｗ１およびＷ３が同時に窒素であることはない］。
【００７９】
式Ｉの特定の化合物を、それらの活性データ、ＮＭＲデータおよびＭＳデータを含めて、以下の表１および２にまとめる。
【００８０】
【表１】
2016518421.tif 000029
【００８１】
【表２】
2016518421.tif 000030
【００８２】
【表３】
2016518421.tif 000031
【００８３】
【表４】
2016518421.tif 000032
【００８４】
【表５】
2016518421.tif 000033
【００８５】
【表６】
2016518421.tif 000034
【００８６】
【表７】
2016518421.tif 000035
【００８７】
【表８】
2016518421.tif 000036
【００８８】
【表９】
2016518421.tif 000037
【００８９】
【表１０】
2016518421.tif 000038
【００９０】
【表１１】
2016518421.tif 000039
【００９１】
【表１２】
2016518421.tif 000040
【００９２】
【表１３】
2016518421.tif 000041
【００９３】
【表１４】
2016518421.tif 000042
【００９４】
【表１５】
2016518421.tif 000043
【００９５】
【表１６】
2016518421.tif 000044
【００９６】
【表１７】
2016518421.tif 000045
【００９７】
【表１８】
2016518421.tif 000046
【００９８】
【表１９】
2016518421.tif 000047
【００９９】
【表２０】
2016518421.tif 000048
【０１００】
【表２１】
2016518421.tif 000049
【０１０１】
【表２２】
2016518421.tif 000050
【０１０２】
【表２３】
2016518421.tif 000051
【０１０３】
【表２４】
2016518421.tif 000052
【０１０４】
【表２５】
2016518421.tif 000053
【０１０５】
【表２６】
2016518421.tif 000054
【０１０６】
【表２７】
2016518421.tif 000055
【０１０７】
【表２８】
2016518421.tif 000056
【０１０８】
【表２９】
2016518421.tif 000057
【０１０９】
【表３０】
2016518421.tif 000058
【０１１０】
【表３１】
2016518421.tif 000059
【０１１１】
【表３２】
2016518421.tif 000060
【０１１２】
【表３３】
2016518421.tif 000061
【０１１３】
【表３４】
2016518421.tif 000062
【０１１４】
【表３５】
2016518421.tif 000063
【０１１５】
【表３６】
2016518421.tif 000064
【０１１６】
【表３７】
2016518421.tif 000065
【０１１７】
【表３８】
2016518421.tif 000066
【０１１８】
【表３９】
2016518421.tif 000067
【０１１９】
【表４０】
2016518421.tif 000068
【０１２０】
【表４１】
2016518421.tif 000069
【０１２１】
【表４２】
2016518421.tif 000070
【０１２２】
【表４３】
2016518421.tif 000071
【０１２３】
【表４４】
2016518421.tif 000072
【０１２４】
【表４５】
2016518421.tif 000073
【０１２５】
【表４６】
2016518421.tif 000074
【０１２６】
【表４７】
2016518421.tif 000075
【０１２７】
【表４８】
2016518421.tif 000076
【０１２８】
【表４９】
2016518421.tif 000077
【０１２９】
【表５０】
2016518421.tif 000078
【０１３０】
【表５１】
2016518421.tif 000079
【０１３１】
【表５２】
2016518421.tif 000080
【０１３２】
【表５３】
2016518421.tif 000081
【０１３３】
式Ｉのさらに特定の化合物としては、以下が挙げられる：
１’−（｛５−ブロモ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−メチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリ
ジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
エチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート；
エチル３−｛５−クロロ−７−フルオロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
メチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタノエート；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ
［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンアミド；
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
１’−［（５−クロロ−１−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）メタンスルホンアミド；
メチル（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）カルバメート；
１’−（｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−４’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’
−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（シクロプロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５，７−ジクロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（オキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；および
１’−（｛１−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。
【０１３４】
好ましい薬物動態を有する化合物は、有効かつ安全である可能性が高い。薬物は、中程度または低いクリアランスおよび長い半減期を有することが非常に重要である。これは、これにより、良好な経口バイオアベイラビリティおよび全身暴露における高度の暴露がもたらされるためである。化合物または薬物のクリアランスの低下および半減期の増大は、効力に必要な１日量を減少させる可能性があり、したがって、より良好な効力および安全性プロフィールを得ることができる。以下の実施例から、本発明の良好なＳＤＰＫプロファイリングが見いだされた：低用量における良好な暴露、より長いｔ  １／２（１時間を超える）、低〜中程度のクリアランスおよび良好なバイオアベイラビリティ（表３参照）。
【０１３５】
雄ＩＣＲマウスにおける単回投与ＰＫを実施して、それらの薬物動態学的特性を評価した。各化合物を、２群の動物に静脈内ボーラス（ＩＶ）または強制経口投与（ＰＯ）のいずれかにより投与した。経口投与用の動物は、投与前に一晩絶食させ、投与４時間後に飼料を再開した。ＩＶ群では投与後２分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間目に、ＰＯ群では投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間目に、二酸化炭素吸入により安楽死させた後、血液試料（約４００μＬ）を心穿刺により採集した。ナトリウムヘパリンを含有する管に血液試料を入れ、４℃において８０００ｒｐｍで６分間遠心分離して、試料から血漿を分離した。
【０１３６】
遠心分離後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳでの生物分析のために、得られた血漿を清浄な管に移した。薬物動態パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ５．２の非コンパートメントモジュール(non-compartmental module)を用いて算出した。
【０１３７】
【表５４】
2016518421.tif 000082
【０１３８】
上記表３において、略語は以下の意味を有する：
ＡＵＣ（０−ｔ）：  ０〜ｔ時間の曲線下面積；
ｔ１／２ｚ：  終末相半減期
ＣＬｚ：  クリアランス；
Ｆ：  バイオアベイラビリティ；
ＩＶ：  静脈内投与
ＰＯ：強制経口投与
ＮＡ：  該当なし
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発材料の合成に適したプロセスを、以下のスキームおよび実施例に提供する。すべての置換基、とりわけ、Ｒ１〜Ｒ６、Ｗ１〜Ｗ３、ＡおよびＸは、特記しない限り先に定義した通りである。さらに、明確に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
【０１３９】
化合物Ｉａａの一般的合成経路（スキーム１）
【０１４０】
【化２４】
2016518421.tif 000083
【０１４１】
目的化合物Ｉａａは、スキーム１に従って調製することができる。
ヒドロキシメチルインドールＩＶａは、Ｃ１−６アルキルエステルＩＩａの還元により調製することができる。転化は、０℃〜室温の温度において、Ｃ１−６アルキルエステルＩＩａをテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムまたは重水素化リチウムアルミニウムと数時間処理することにより実施することができる。
【０１４２】
スルホンＶＩａは、ヒドロキシメチルインドールＩＶａと（Ｃ１−６アルキルスルホニル）エテンＶａのカップリングにより調製することができる。該反応は、室温〜５０℃の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した有機溶媒中で、炭酸セシウムなどの適した塩基を用い、数時間にわたり実施することができる。
【０１４３】
中間体ＶＩＩａは、ヒドロキシＶＩａを塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドと処理することにより調製することができる。Ｌ３が塩化物である場合、反応は、室温〜６０℃の温度において、ヒドロキシＶＩａをジクロロメタン中で塩化チオニルと３０分〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。Ｌ３がメタンスルホネートである場合、反応は、０℃〜室温の温度において、ジクロロメタン中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ヒドロキシＶＩａをメタ
ンスルホニルクロリドと１〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
【０１４４】
目的化合物Ｉａａは、ヒドロキシＶＩａとアミドＩＩＩの光延反応により調製することができる。該反応は、室温〜８０℃において、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリルまたはトルエンなどの不活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジンまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのアジドカルボニル試薬の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１４５】
目的化合物Ｉａａは、中間体ＶＩＩａとアミドＩＩＩの反応により調製することもできる。該反応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０１４６】
化合物Ｉａｂの一般的合成経路（スキーム２）
【０１４７】
【化２５】
2016518421.tif 000084
【０１４８】
目的化合物Ｉａｂは、スキーム２に従って調製することができる。
Ｎ−置換インドールＶＩＩＩａは、ＩＩａとＶｂの反応により調製することができる。Ｘ１がクロロ、ブロモ、ヨードまたは４−メチルベンゼンスルホネートである場合、反応は、７０℃〜１００℃の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。Ｘ１がヒドロキシである場合、反応は、室温〜８０℃の温度において、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリルまたはトルエンなどの不活性有機溶媒中、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジンまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルア
ゾジカルボキサミドなどのアジドカルボニル試薬の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１４９】
ヒドロキシＶＩｂは、０℃〜室温の温度において、テトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムまたは重水素化リチウムアルミニウムの存在下で、Ｃ１−６アルキルエステルＶＩＩＩａを数時間にわたり還元することにより調製することができる。
【０１５０】
中間体ＶＩＩｂは、ヒドロキシＶＩｂを塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドと処理することにより調製することができる。Ｌ３がクロロである場合、反応は、室温〜６０℃の温度において、ヒドロキシＶＩａをジクロロメタン中の塩化チオニルと３０分〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。Ｌ３がメタンスルホネートである場合、反応は、０℃〜室温の温度において、ジクロロメタン中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ヒドロキシＶＩａをメタンスルホニルクロリドと１〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
【０１５１】
目的化合物Ｉａｂは、中間体ＶＩＩｂとアミドＩＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
化合物Ｉａｃの一般的合成経路（スキーム３）
【０１５２】
【化２６】
2016518421.tif 000085
【０１５３】
目的化合物Ｉａｃは、スキーム３に従って調製することができる。
Ｎ−保護インドールＩＸは、インドールＩＩａとベンゼンスルホニルクロリドの反応により調製することができる。反応は、０℃〜室温の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０１５４】
ヒドロキシＸａは、０℃〜室温の温度において、テトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムまたは重水素化リチウムアルミニウムの存在下で、エステルＩＸを数時間にわたり還元することにより調製することができる。
【０１５５】
塩化物ＸＩは、ヒドロキシＸａを塩化チオニルと処理することにより調製することができる。該反応は、室温〜６０℃の温度において、ジクロロメタン中で３０分〜数時間にわたり実施することができる。
【０１５６】
化合物ＸＩＩは、塩化物ＸＩとアミドＩＩＩの反応により調製することができる。該反
応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０１５７】
主要な中間体ＸＩＩＩａは、ベンゼンスルホニルＸＩＩの脱保護により調製することができる。該反応は、室温において、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１５８】
目的化合物Ｉａｃは、中間体ＸＩＩＩａと中間体Ｖｃの置換反応により調製することができる。該反応は、７０℃〜１００℃の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１５９】
化合物Ｉａｄの一般的合成経路（スキーム４）
【０１６０】
【化２７】
2016518421.tif 000086
【０１６１】
目的化合物Ｉａｄは、スキーム４に従って調製することができる。
シリルオキシＸＶは、ヒドロキシＩＶａとｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランの反応により調製することができる。反応は、室温において、ジクロロメタン中、イミダゾールの存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１６２】
Ｎ−置換インドールＸＶＩは、インドールＸＶと中間体Ｖｃの置換反応により調製することができる。反応は、７０℃〜１００℃の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１６３】
ヒドロキシＶＩｂは、シリルオキシＸＶＩの脱保護により調製することができる。反応は、室温において、シリルオキシＸＶＩをテトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフルオリドと数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
【０１６４】
目的化合物Ｉａｄは、ヒドロキシＶＩｂおよびアミドＩＩＩで開始して、スキーム３の化合物Ｉａｂと同様に調製することができる。
化合物ＩａｅおよびＩａｆの一般的合成経路（スキーム５）
【０１６５】
【化２８】
2016518421.tif 000087
【０１６６】
目的化合物ＩａｅおよびＩａｆは、スキーム５に従って調製することができる。
メチルスルファニルＸＶＩＩは、インドールＩＩａおよび臭化物Ｖｄを反応させた後、ナトリウムメタンチオラートと反応させることにより、調製することができる。インドールＩＩａと臭化物Ｖｄの反応は、５５℃〜８０℃の温度において、アセトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。臭化物とナトリウムメタンチオラートの反応は、室温において、エタノール中で数時間にわたり実施することができる。
【０１６７】
ヒドロキシメチルインドールＸＶＩＩＩは、０℃〜室温の温度において、テトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムまたは重水素化リチウムアルミニウムの存在下で、エステルＸＶＩＩを数時間にわたり還元することにより調製することができる。
【０１６８】
メチルスルホキシドＸＩＸは、ヒドロキシメチルインドールＸＶＩＩＩおよびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランを反応させた後、メチルスルファニルを酸化することにより、調製することができる。ヒドロキシＸＶＩＩＩとｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランの反応は、０℃〜室温の温度において、ジクロロメタン中、４−ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンの存在下、数時間にわたり実施することができる。その後、酸化反応を、室温において、ジクロロメタン中で３−クロロベンゼン−１−カルボペルオキソ酸を用いて、数時間にわたり実施することができる。トリフルオロアセチルスルホンイミドイルＸＸは、メチルスルホキシドＸＩＸとトリフルオロアセトアミドの反
応により調製することができる。該反応は、室温において、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、酸化マグネシウムおよび酢酸ロジウム（ＩＩ）の存在下で、数時間または一晩実施することができる。スルホンイミドイルＶＩｃは、５０℃〜８０℃の温度において、テトラヒドロフランとエタノールの混合物中、テトラブチルアザニウムフルオリド(tetrabutylazanium fluoride)および濃塩酸の存在下、トリフルオロアセチルスルホンイミドイルＸＸのトリフルオロアセチルおよびｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルを除去することにより、数時間または一晩かけて生じさせることができる。
【０１６９】
クロロメチルインドールＶＩＩｃは、ヒドロキシＶＩｃを塩化チオニルと反応させることにより調製することができる。該反応は、室温においてジクロロメタン中で数時間にわたり実施することができる。目的化合物Ｉａｅは、クロロメチルインドールＶＩＩｃおよびアミドＩＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０１７０】
目的化合物Ｉａｆは、スルホンイミドイル化合物Ｉａｅのアセチル化により調製することができる。該反応は、室温において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、スルホンイミドイルＩａｅを塩化アセチルと数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
【０１７１】
化合物Ｉａｈ、Ｉａｉ、ＩａｊおよびＩａｋの一般的合成経路（スキーム６）
【０１７２】
【化２９】
2016518421.tif 000088
【０１７３】
目的化合物Ｉａｈ、Ｉａｉ、ＩａｊおよびＩａｋは、スキーム６に従って調製することができる。
エステルＩａｇは、スキーム４に従って調製することができる。
【０１７４】
アミドＩａｈは、メタノールまたはエタノールなどの有機溶媒中、アンモニアの存在下、７０℃の温度での数日間にわたるエステルＩａｇのアンモノリシスにより、調製するこ
とができる。
【０１７５】
カルボン酸Ｉａｉは、エステルＩａｇの加水分解により調製することができる。該反応は、室温〜８０℃の温度において、テトラヒドロフランと水の混合物中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどの適した塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１７６】
メチルエステルＩａｊは、メタノール中でのカルボン酸Ｉａｉの反応により調製することができる。反応は、５０℃〜６０℃の温度において、メタノール中、塩化チオニルの存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１７７】
Ｎ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）Ｃ１−６アルキルアミドＩａｋは、カルボン酸ＩａｉとスルホンアミドＸＸＩの反応により調製することができる。反応は、室温において、ジクロロメタン中、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１７８】
化合物ＩａｍおよびＩａｎの一般的合成経路（スキーム７）
【０１７９】
【化３０】
2016518421.tif 000089
【０１８０】
目的化合物ＩａｍおよびＩａｎは、スキーム７に従って調製することができる。
ＸＩＩＩｂは、スキーム３のＸＩＩＩａと同様に調製することができる。
臭化物ＸＸＩＩは、ＸＩＩＩｂとジブロモアルカンＶｄとの反応により調製することができる。該反応は、６０℃〜８０℃の温度において、アセトニトリルまたはアセトンなどの有機溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの適した塩基の存在下で、数時間〜数日間にわたり実施することができる。
【０１８１】
目的化合物Ｉａｍは、臭化物ＸＸＩＩとイミダゾリジン−２，４−ジオンとの反応により調製することができる。該反応は、室温において、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはアセトンなどの有機溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムおよびフッ化テト
ラブチルアミンなどの適した塩基の存在下、数時間〜数日間にわたり実施することができる。
【０１８２】
目的化合物Ｉａｎは、臭化物ＸＸＩＩと（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールとの反応により調製することができる。該反応は、６０℃〜８０℃の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはアセトンなどの有機溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの適した塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０１８３】
化合物Ｉａｏの一般的合成経路（スキーム８）
【０１８４】
【化３１】
2016518421.tif 000090
【０１８５】
目的化合物Ｉａｏは、スキーム８に従って調製することができる。
ブロモＣ１−６アルキルインドールＸＸＩＩＩは、スキーム７の臭化物ＸＸＩＩと同様に、インドールＩＩｂとジブロモアルカンＶｄとの反応により調製することができる。
【０１８６】
（Ｃ１−６アルキルスルホニル）Ｃ１−６アルキルインドールＶＩＩＩｂは、臭化物ＸＸＩＩＩとＣ１−６アルキルスルフィン酸ナトリウムＸＸＩＶの反応により調製することができる。該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５０℃〜１００℃の温度において数時間にわたり実施することができる。
【０１８７】
ヒドロキシメチルインドールＶＩｄは、０℃〜室温の温度において、テトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムまたは重水素化リチウムアルミニウムの存在下で、エチルエステルＶＩＩＩｂを数時間にわたり還元することにより調製することができる。
【０１８８】
中間体ＶＩＩｄは、ヒドロキシＶＩｄを塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドと処理することにより調製することができる。Ｌ３がクロロである場合、反応は、室温〜６０℃の温度において、ヒドロキシＶＩｄをジクロロメタン中で塩化チオニルと３０分〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。Ｌ３がメタンスルホネートである場合、反応は、０℃〜室温の温度において、ジクロロメタン中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基中で、ヒドロキシＶＩｄをメタンスル
ホニルクロリドと１〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
【０１８９】
目的化合物Ｉａｏは、中間体ＶＩＩｄとアミドＩＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０１９０】
化合物Ｉａｐの一般的合成経路（スキーム９）
【０１９１】
【化３２】
2016518421.tif 000091
【０１９２】
目的化合物Ｉａｐは、スキーム９に従って調製することができる。
中間体ＸＸＶＩは、インドールＸＩＩＩｂとハロゲン化物Ｖｅの反応により調製することができる。該反応は、室温〜０℃の温度において、アセトン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適した塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０１９３】
目的化合物Ｉａｐは、化合物ＸＸＶＩのｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシレートの除去により調製することができる。転化は、室温において、ＸＸＶＩを、酢酸エチル中の塩酸塩またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と数時間にわたり処理することにより、達成することができる。
【０１９４】
化合物ＩａｒおよびＩａｓの一般的合成経路（スキーム１０）
【０１９５】
【化３３】
2016518421.tif 000092
【０１９６】
目的化合物ＩａｒおよびＩａｓは、スキーム１０に従って調製することができる。
Ｉａｑは、スキーム２のＩａｂと同様に調製することができる。
化合物Ｉａｓは、Ｌ９がＣ１−６アルキルでＬ１０がベンジルである場合、化合物Ｉａｑのベンジル基を除去することにより調製することができる。転化は、０℃において、Ｎ−ベンジルスルホンアミドＩａｑを濃硫酸と数分間〜１時間にわたり処理することにより、達成することができる。
【０１９７】
化合物Ｉａｒは、Ｌ９およびＬ１０が両方ともｐ−メトキシベンジルである場合、化合物Ｉａｑのｐ−メトキシベンジル基を除去することにより調製することができる。転化は、室温においてスルホンアミドＩａｑをトリフルオロ酢酸と数時間にわたり処理することにより、達成することができる。
【０１９８】
化合物Ｉａｕ、Ｉａｖ、Ｉａｗ、ＩａｘおよびＩａｙの一般的合成経路（スキーム１１）
【０１９９】
【化３４】
2016518421.tif 000093
【０２００】
【化３５】
2016518421.tif 000094
【０２０１】
目的化合物Ｉａｕ、Ｉａｖ、Ｉａｗ、ＩａｘおよびＩａｙは、スキーム１１に従って調製することができる。
アミンＩａｔは、スキーム９のアミンＩａｐと同様に、またはスキーム１０のスルホンアミドＩａｒおよびＩａｓと同様に調製することができる。
【０２０２】
化合物Ｉａｕは、アミンＩａｔおよびメタンスルホニルクロリドの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、トリエチルアミンなどの適した塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０２０３】
化合物Ｉａｖは、アミンＩａｔのアセチル化により調製することができる。該反応は、室温〜８０℃の温度において、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの適した塩基の存在下で、アミンＩａｔを無水酢酸または塩化アセチルと数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
【０２０４】
化合物Ｉａｗは、アミンＩａｔおよびメチルカルボノクロリデートの反応により調製することができる。該反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０２０５】
化合物Ｉａｘは、アミンＩａｔおよび２−ブロモエタノールの反応により調製することができる。該反応は、室温において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウムなどの適した塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０２０６】
化合物Ｉａｙは、アミンＩａｔおよびカルバムイミドチオ酸メチルの反応により調製することができる。該反応は、エタノールと水の混合物中、硫酸の存在下、７０℃〜１００℃の温度で一晩実施することができる。
【０２０７】
化合物Ｉｂａの一般的合成経路（スキーム１２）
【０２０８】
【化３６】
2016518421.tif 000095
【０２０９】
目的化合物Ｉｂａは、スキーム１２に従って調製することができる。
ヒドロキシＩａｚは、スキーム３の化合物Ｉａｃと同様に調製することができる。
イミダゾールＸＸＶＩＩは、ヒドロキシＩａｚとジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノンの反応により調製することができる。該反応は、室温において、テトラヒドロフラン中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間または一晩実施することができる。
【０２１０】
目的化合物Ｉｂａは、イミダゾールＸＸＶＩＩとトリフルオロエタンアミンの反応により調製することができる。該反応は、室温において、テトラヒドロフラン中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間または一晩実施することができる。
【０２１１】
化合物Ｉｂｂの一般的合成経路（スキーム１３）
【０２１２】
【化３７】
2016518421.tif 000096
【０２１３】
目的化合物Ｉｂｂは、スキーム１３に従って調製することができる。
ヒドロキシＸｂは、スキーム３のＸａと同様に調製することができる。
３−エテニルインドールＸＸＩＸは、ヒドロキシＸｂとエテンＸＸＶＩＩＩの反応を介して調製することができる。該反応は、１００℃〜１５０℃の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、アリルパラジウムクロリド二量体および酢酸ナトリウムの存在下で、マイクロ波照射下で１５分〜数時間にわたり実施することができる。
【０２１４】
３−エチルインドールＸＸＸは、３−エテニルインドールＸＸＩＸの還元により調製することができる。該反応は、０℃において、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化ニッケル（ＩＩ）の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０２１５】
中間体ＸＸＸＩは、ヒドロキシＸＸＸを塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドと処理することにより調製することができる。Ｌ３がクロロである場合、反応は、室温〜６０℃の温度において、ヒドロキシＸＸＸをジクロロメタン中で塩化チオニルと３０分〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。Ｌ３がメタンスルホネートである場合、反応は、０℃〜室温の温度において、ジクロロメタン中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ヒドロキシＸＸＸをメタンスルホニルクロリドと１〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
【０２１６】
目的化合物ＸＸＸＩＩは、中間体ＸＸＸＩとアミドＩＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０２１７】
目的化合物Ｉｂｂは、室温において、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液の存在下で、数時間にわたりＸＸＸＩＩのベンゼンスルホニルを除去することにより調製することができる。
化合物Ｉｂｃの一般的合成経路（スキーム１４）
【０２１８】
【化３８】
2016518421.tif 000097
【０２１９】
目的化合物Ｉｂｃは、スキーム１４に従って調製することができる。
３−（メチルスルファニル）プロパノイルインドールＸＸＸＩＩＩは、インドールＩＩａと塩化物Ｖｆの反応により調製することができる。該反応は、０℃において、１，２−ジクロロエタン中、三塩化鉄の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０２２０】
３−（メチルスルファニル）プロピルインドールＸＸＸＩＶは、３−（メチルスルファニル）プロピルＸＸＸＩＩＩを１−ヒドロキシ−３−（メチルスルファニル）プロピルに還元した後、ヒドロキシをトリエチルシラン中でトリフルオロ酢酸と処理することにより、調製することができる。該還元反応は、室温において、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。その後、３−（メチルスルファニル）プロピルインドールＸＸＸＩＶは、ヒドロキシをトリエチルシラン中でトリフルオロ酢酸と処理することにより発生させることができる。該反応は、０℃において数時間にわたり実施することができる。
【０２２１】
Ｎ−置換インドールＸＸＸＶは、インドールＸＸＸＩＶとベンゼンスルホニルクロリド
の反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０２２２】
ヒドロキシメチルインドールＸＸＸＶＩは、エステルＸＸＸＶの還元により調製することができる。還元反応は、０℃〜室温の温度において、エステルをテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムまたは重水素化リチウムアルミニウムと数時間または一晩処理することにより、実施することができる。
【０２２３】
メチルスルホンＸＸＸＶＩＩは、メチルスルファニルＸＸＸＶＩの酸化により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、メチルスルファニルＸＸＸＶＩをジクロロメタン中で３−クロロ−ペルオキシ安息香酸と数時間または一晩処理することにより、実施することができる。
【０２２４】
メタンスルホネートＸＸＸＶＩＩＩは、ヒドロキシＸＸＸＶＩＩとメタンスルホニルクロリドの反応により調製することができる。該反応は、０℃において、ジクロロメタン中、トリエチルアミンなどの適した塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０２２５】
中間体ＸＸＸＩＸは、メタンスルホネートＸＸＸＶＩＩＩおよびアミドＩＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０２２６】
目的化合物Ｉｂｃは、室温において、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液の存在下で、中間体ＸＸＸＩＸのベンゼンスルホニルを数時間または一晩かけて除去することにより、調製することができる。
【０２２７】
化合物Ｉｂｄの一般的合成経路（スキーム１５）
【０２２８】
【化３９】
2016518421.tif 000098
【０２２９】
目的化合物Ｉｂｄは、スキーム１５に従って調製することができる。
Ｎ−置換アニリンＸＬＩａは、ｏ−フルオロニトロベンゼンＸＬａまたはｏ−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートＸＬｂとアミンＶｇとの反応により調製することができる。該反応は、室温において、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミンまたはリン酸カリウムなどの適した塩基の存在下で、数時間〜数日間にわたり実施することができる。
【０２３０】
Ｎ−置換アニリンＸＬＩａは、ｏ−ニトロアニリンＸＬｃおよびｐ−メチルベンゼンスルホネートＶｈの反応により調製することもできる。該反応は、５０℃〜８０℃の温度において、アセトンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの適した塩基を用いて、テトラブチルアミンヨージドの存在下または非存在下で数時間〜数日間にわたり実施することができる。
【０２３１】
Ｎ−置換アニリンＸＬＩｂは、Ｎ−Ｂｏｃ保護ｏ−ニトロアニリンＸＬｄおよびｐ−メチルベンゼンスルホネートＶｈの反応により調製することができる。該反応は、５０℃〜８０℃の温度において、アセトンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの適した塩基を用いて、テトラブチルアミンヨージドの存在下または非存在下で数時間〜数日間にわたり実施することができる。
【０２３２】
ジアミンＸＬＩＩａおよびＸＬＩＩｂは、ｏ−ニトロアニリンＸＬＩａおよびｏ−ニトロアニリンＸＬＩｂを別個に還元することにより調製することができる。該反応は、室温〜８０℃の温度において、メタノールまたはエタノールなどの有機溶媒中、ラネーニッケルおよびヒドラジン水和物の存在下で、１０分間〜数時間にわたり実施することができる。
【０２３３】
２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＸＬＩＩＩａは、ジアミンＸＬＩＩａまたはＸＬＩＩｂとブロモ酢酸との反応により調製することができる。該反応は、１００℃〜１５０℃の温度において、４Ｎ〜１２Ｎの濃度の塩酸水溶液中で、数時間〜数日間にわたり実施することができる。
【０２３４】
２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＸＬＩＩＩａは、ジアミンＸＬＩＩａまたはＸＬＩＩｂを２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンと反応させることにより調製することもできる。該反応は、５０℃〜８０℃の温度において、４−メチルベンゼンスルホン酸の存在下または非存在下、エタノールを用いるか用いないで、ジアミンＸＬＩＩａまたはＸＬＩＩｂを２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンと数時間にわたり加熱することにより、実施することができる。該反応は、１００℃〜１２０℃の温度において、エタノールを用いるか用いないで、ジアミンＸＬＩＩａまたはＸＬＩＩｂと２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンとの混合物を、マイクロ波照射下で１〜数時間にわたり加熱することにより、実施することもできる。
【０２３５】
目的化合物Ｉｂｄは、２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＸＬＩＩＩａおよびアミドＩＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０２３６】
化合物Ｉｂｅの一般的合成経路（スキーム１６）
【０２３７】
【化４０】
2016518421.tif 000099
【０２３８】
目的化合物Ｉｂｅは、スキーム１６に従って調製することができる。
Ｎ−置換アニリンＸＬＩＶおよびｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＸＬＶは、（Ｃ１−６アルキルスルホニル）エテンＶａでのアニリンＸＬｃまたはＸＬｅのマイケル付加により調製することができる。このマイケル付加は、約８０℃において、アセトニトリルなどの有機溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、数時間または一晩実施することができる。
【０２３９】
ｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＸＬＶは、Ｎ−置換アニリンＸＬＩＶの硝化により調製することもできる。該転化は、０℃においてアニリンＸＬＩＶを硫酸および硝酸と１〜数時間にわたり処理することにより達成することができる。
【０２４０】
ジアミンＸＬＶＩは、ｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＸＬＩＩのニトロ基の還元により調製することができる。該反応は、室温〜８０℃の温度において、メタノールまたはエタノールなどの有機溶媒中、ラネーニッケルおよびヒドラジン水和物の存在下で、１０分間〜数時間にわたり実施することができる。
【０２４１】
２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＸＬＩＩＩｂは、ジアミンＸＬＶＩおよびブロモ酢酸の反応により調製することができる。該反応は、１００℃〜１５０℃の温度において、４Ｎ〜１２Ｎの濃度の塩酸水溶液中で、数時間〜数日間にわたり実施することができる。
【０２４２】
２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＸＬＩＩＩｂは、ジアミンＸＬＶＩと２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンとの反応により調製することもできる。該反応は、５０℃〜８０℃の温度において、４−メチルベンゼンスルホン酸の存在下または非存在下、エタノールを用いるか用いないで、ジアミンと２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンとの混合物を数時間にわたり加熱することにより、実施することができる。該反応は、１００℃〜１２０℃の温度において、エタノールを用いるか用いないで、ジアミンを、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンとマイクロ波照射下で１〜数時間にわたり加熱することにより、実施することもできる。
【０２４３】
目的化合物Ｉｂｅは、２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＸＬＩＩＩｂおよびアミドＩＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
【０２４４】
化合物Ｉｂｇの一般的合成経路（スキーム１７）
【０２４５】
【化４１】
2016518421.tif 000100
【０２４６】
目的化合物Ｉｂｇは、スキーム１７に従って調製することができる。化合物Ｉｂｆは、スキーム１５の化合物Ｉｂｄと同様に調製することができる。化合物Ｉｂｆを酸で処理すると目的化合物Ｉｂｇが生じる。該反応は、室温において、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
【０２４７】
本発明はまた、以下の反応を含む式Ｉの化合物の調製方法に関する
（ａ）ホスフィン試薬およびアジドカルボニル試薬の存在下での式（Ａ）の化合物
【０２４８】
【化４２】
2016518421.tif 000101
【０２４９】
と
【０２５０】
【化４３】
2016518421.tif 000102
【０２５１】
；
（ｂ）塩基の存在下での式（Ｂ）の化合物
【０２５２】
【化４４】
2016518421.tif 000103
【０２５３】
と
【０２５４】
【化４５】
2016518421.tif 000104
【０２５５】
；
（ｃ）塩基の存在下での式（Ｃ）の化合物
【０２５６】
【化４６】
2016518421.tif 000105
【０２５７】
とＸ２−Ｒ１；
（ｄ）塩基の存在下での式（Ｄ）の化合物
【０２５８】
【化４７】
2016518421.tif 000106
【０２５９】
と塩化アシル；
（ｅ）塩基の存在下での式（Ｅ）の化合物
【０２６０】
【化４８】
2016518421.tif 000107
【０２６１】
；
（ｆ）式（Ｆ）の化合物
【０２６２】
【化４９】
2016518421.tif 000108
【０２６３】
と塩化チオニル；
（ｇ）Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下での、式（Ｆ）の化合物
【０２６４】
【化５０】
2016518421.tif 000109
【０２６５】
とスルホンアミド；
（ｈ）塩基の存在下での式（Ｇ）の化合物
【０２６６】
【化５１】
2016518421.tif 000110
【０２６７】
とイミダゾリジン−２，４−ジオン；
（ｊ）塩基の存在下での式（Ｇ）の化合物
【０２６８】
【化５２】
2016518421.tif 000111
【０２６９】
と（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール；
（ｋ）式（Ｊ）の化合物
【０２７０】
【化５３】
2016518421.tif 000112
【０２７１】
と塩酸塩またはトリフルオロ酢酸；
（ｌ）式（Ｋ）の化合物
【０２７２】
【化５４】
2016518421.tif 000113
【０２７３】
と濃硫酸；
（ｍ）式（Ｍ）の化合物
【０２７４】
【化５５】
2016518421.tif 000114
【０２７５】
とトリフルオロ酢酸；
（ｎ）塩基の存在下での式（Ｎ）の化合物
【０２７６】
【化５６】
2016518421.tif 000115
【０２７７】
とメタンスルホニルクロリド；
（ｏ）塩基の存在下での式（Ｎ）の化合物
【０２７８】
【化５７】
2016518421.tif 000116
【０２７９】
と無水酢酸または塩化アセチル；
（ｐ）塩基の存在下での式（Ｎ）の化合物
【０２８０】
【化５８】
2016518421.tif 000117
【０２８１】
とメチルカルボノクロリデート；
（ｑ）塩基の存在下での式（Ｎ）の化合物
【０２８２】
【化５９】
2016518421.tif 000118
【０２８３】
と２−ブロモエタノール；
（ｒ）酸の存在下での式（Ｎ）の化合物
【０２８４】
【化６０】
2016518421.tif 000119
【０２８５】
とカルバムイミドチオ酸メチル；
（ｓ）塩基の存在下での式（Ｐ）の化合物
【０２８６】
【化６１】
2016518421.tif 000120
【０２８７】
と
【０２８８】
【化６２】
2016518421.tif 000121
【０２８９】
；
（ｔ）式（Ｑ）の化合物
【０２９０】
【化６３】
2016518421.tif 000122
【０２９１】
とテトラブチルアンモニウムフルオリド；
これに関し、Ｒ１〜Ｒ６、Ｗ１〜Ｗ３、Ｘ、Ａ、ｘおよびｙは、特記しない限り、先に定義したものであり；Ｘ２は、クロロ、ブロモ、ヨードまたは４−メチルベンゼンスルホネートであり；Ｌ１は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｌ２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｌ３は、クロロまたは−ＯＳＯ２ＣＨ３であり；Ｌ７は、−ＣｘＨ２ｘであり；Ｌ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；または、Ｌ７およびＬ８は、それらが付着している窒素と一緒になって、
【０２９２】
【化６４】
2016518421.tif 000123
【０２９３】
を形成し；Ｌ１１は、−ＣｘＨ２ｘ−または−ＣｘＨ２ｘ−スルホニルであり；Ｌ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；または、Ｌ１１およびＬ１２は、それらが付着している窒素と一緒になって、
【０２９４】
【化６５】
2016518421.tif 000124
【０２９５】
を形成し；Ｌ１４は、
【０２９６】
【化６６】
2016518421.tif 000125
【０２９７】
であり；Ｌ１５は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｘＨｘ−またはＣ１−６アルキルスルホニル−ＣｘＨｘ−である。
段階（ａ）において、ホスフィン試薬は、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリブ
チルホスフィンであることができ；アジドカルボニル試薬は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジンまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドであることができる。
【０２９８】
段階（ｂ）において、塩基は、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることができる。
段階（ｃ）、（ｈ）、（ｊ）、（ｑ）または（ｓ）において、塩基は、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであることができる。
【０２９９】
段階（ｄ）、（ｎ）、（ｐ）または（ｏ）において、塩基は、例えば、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンであることができる；
段階（ｅ）において、塩基は、例えば、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムであることができる。
【０３００】
段階（ｒ）において、酸は、例えば硫酸であることができる。
上記プロセスに従って製造された場合、式Ｉの化合物も本発明の対象である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として用いるための式Ｉの化合物に関連する。
【０３０１】
他の態様は、本発明の化合物および治療的に不活性なキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度において適切なｐＨおよび望ましい純度で、生理学的に許容しうるキャリヤー、すなわち、生薬の投与形態に採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないキャリヤーと一緒に混合することにより、配合することができる。配合物のｐＨは、おもに化合物の特定の用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲にあることが好ましい。一例では、式（Ｉ）の化合物を、ｐＨ５のアセテート緩衝液中で配合する。他の態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として、保存することができる。
【０３０２】
組成物を、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法で配合し、投与量に分け(dosed)、投与する(adminstered)。このコンテクストにおける考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用因子の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の“有効量”は、そのような考慮対象により影響を受けることになり、ＲＳＶ融合タンパク質の阻害に必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞または全体としての哺乳類に対し毒性を示す量より少ないことができる。
【０３０３】
一例において、非経口投与される本発明の化合物の１用量あたりの医薬的に有効な量は、１日あたり患者の体重１ｋｇにつき約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、約０．３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。他の態様において、錠剤およびカプセルなどの経口単位剤形は、約２５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有することが好ましい。
【０３０４】
本発明の化合物は、任意の適した手段、例えば、経口、局所（頬および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下および硬膜外および経鼻、および局所療法に望ましい場合は病巣内投与により、投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を包含する。
【０３０５】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与可能な形、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散物、懸濁液、シロップ、スプレー剤、座剤、ゲル、乳剤、パッチなどで、投与することができる。そのような組成物は、医薬品に慣例の成分、例えば、希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、および他の活性作用因子を含有することができる。
【０３０６】
典型的な配合物は、本発明の化合物とキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適したキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．フ
ィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．シカゴ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。見栄えの良い薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、該配合物は、１以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤も包含することができる。
【０３０７】
適した経口剤形の例は、約９０〜約３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜約４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜約３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合した約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分を最初に一緒に混合した後、ＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機材を用いて錠剤の形に圧縮することができる。エーロゾル配合物の例は、本発明の例えば５ｍｇ〜４００ｍｇの化合物を適した緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、望ましい場合は等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることにより、調製することができる。該溶液を、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過して、不純物および汚染物質を除去してもよい。
【０３０８】
したがって、一態様は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を含む、医薬組成物を包含する。他の態様には、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうるキャリヤーまたは賦形剤と一緒に含む、医薬組成物が包含される。
適応症および処置方法
本発明の化合物を利用して、ＲＳＶ融合タンパク質を阻害することができ、したがって、ウイルス細胞合胞体の機能を妨げることができる。したがって、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防に有用である。
【０３０９】
本発明は、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
ＲＳＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するために式Ｉの化合物を使用することは、本発明の対象である。
【０３１０】
本発明は、とりわけ、ＲＳＶ感染症の処置または予防のための医薬品の調製のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
他の態様は、ＲＳＶ感染症の処置を必要としている哺乳類におけるＲＳＶ感染症の処置または予防方法であって、該方法が、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記方法を包含する。
併用療法
本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防のために、他の抗ウイルス性成分と組み合わせて用いることができる。
【実施例】
【０３１１】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
本明細書で用いる略語は以下の通りである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル毎リットル
ＡＵＣ：曲線下面積
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０：ウイルスにより引き起こされるＣＰＥに対する最大保護効果の５０％が観察されるときの化合物の濃度
ｇ：グラム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＣＲ：インプリンティング制御領域
Ｊ：結合定数
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ロング株(LongStrain)：ＡＴＣＣからカタログ番号ＶＲ−２６で得られるＡ亜型ＲＳＶ株ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観測値
ＰＫ：薬物動態
ＳＤＰＫ：単回投与薬物動態
Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
δ：化学シフト
ｐｐｍ：百万部あたりの部数
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、以下の計測器のうち１つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー計測器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０〜５０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
【０３１２】
中間体および最終化合物は、Ｘ  ＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ  ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ  ３０×１００ｍｍ）カラムを用いて逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３１３】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｐｌａｔｅｆｏｒｍ  ＬＣ（ＷａｔｅｒｓＴＭ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−ＺＱ２０００）を用いて得た。標準的ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりである（実行時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【０３１４】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波で補助した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙで実施した。
【０３１５】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて得た。
空気に敏感な試薬が関与する反応はすべて、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、供給業者から受領したままで、さらに精製することなく用いた。
【０３１６】
以下の実施例は、上記スキームで概要を述べた一般的方法により調製した。それらは、本発明の意味を例示することを意図したものであるが、決して本発明の意味の範囲内の制限を示すものであるべきではない。 
調製例
実施例１−１
１’−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：１Ｈ−インドール−２−イルメタノールの調製
【０３１７】
【化６７】
2016518421.tif 000126
【０３１８】
０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しつつ滴下して加えた。その後、混合物の温度を室温まで自然に温め、該混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をメタノールで急冷した後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、１．５ｇの１Ｈ−インドール−２−イルメタノールを得た。
段階２：｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０３１９】
【化６８】
2016518421.tif 000127
【０３２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−２−イルメタノール（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の冷却混合物に、０℃の（メチルスルホニル）エテン（２９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を、攪拌しつつ５０℃で一晩加熱した。得られた混合物を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、１５０ｍｇの粗製｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを得た。
段階３：１’−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフェート（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、氷水浴中で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２６ｍｇの表題生成物を得た。
実施例１−２
１’−（｛５−メトキシ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−３
１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−４
１’−（｛５−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−５
１’−（｛５−ブロモ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−６
１’−（｛４−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−７
１’−（｛７−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−８
１’−（｛５−エチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−９
１’−（｛５，７−ジフルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１０
１’−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１１
１’−（｛５，６−ジフルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１２
１’−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１３
１’−（｛５−メチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例１−１４
１’−（｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１と同様に調製した。
実施例２−１
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０３２１】
【化６９】
2016518421.tif 000128
【０３２２】
｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１の｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールと同様に調製した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 302。
段階２：｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートの調製
【０３２３】
【化７０】
2016518421.tif 000129
【０３２４】
氷水浴中で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（２４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で１時間撹拌後、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、３０３ｍｇの｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートを褐色固体として得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階３：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネート（３０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１２８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で２時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１３０ｍｇの生成物を白色固体として得た。
実施例２−２
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−３  
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりにスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１に従って実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−４
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロブタン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよびスピロ［シクロブタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１に従って実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−５
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、（エチルスルホニル）エタンおよびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに（メチルスルホニル）エテンおよびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１に従って実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−６
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび（エチルスルホニル）エタンの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび（メチルスルホニル）エテンを用いることにより、スキーム１に従って実施例２−１と同様に調製した。
実施例２−７
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’− インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチルメタンスルホネートの調製
【０３２５】
【化７１】
2016518421.tif 000130
【０３２６】
｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチルメタンスルホネートを、エチル５−クロロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキシレートおよび（エチルスルホニル）エタンの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび（メチルスルホニル）エテンを用いることにより、実施例２−１の｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートと同様に調製した。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）−５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’− インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチルメタンスルホネート（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３０分間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例２−８
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりにスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１に従って実施例２−７と同様に調製した。
実施例２−９
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチルメタンスルホネートの調製
【０３２７】
【化７２】
2016518421.tif 000131
【０３２８】
｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチルメタンスルホネートを、メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いることにより、実施例２−１の｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートと同様に調製した。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチルメタンスルホネート（３７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、
６０℃で２時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１３０ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例３−１
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０３２９】
【化７３】
2016518421.tif 000132
【０３３０】
｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１の［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノールと同様に調製した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 288。
段階２：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドールの調製
【０３３１】
【化７４】
2016518421.tif 000133
【０３３２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（２３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．２ｍＬ）を滴下して加えた。室温で２時間撹拌後、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、粗製５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドールを褐色固体として得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階３：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１７ｍｇの表題生成物を得た。
実施例３−２
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロペンタン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりにスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１に従って実施例３−１と同様に調製した。
実施例３−３
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりにスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１に従って実施例３−１と同様に調製した。
実施例４−１
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：エチル５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【０３３３】
【化７５】
2016518421.tif 000134
【０３３４】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱攪拌した。反応混合物を水で希釈した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水洗した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶化して、３．０ｇのエチル５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを得た。
段階２：｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０３３５】
【化７６】
2016518421.tif 000135
【０３３６】
｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを、エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム１に従って実施例１−１の１Ｈ−インドール−２−イルメタノールと同様に調製した。
段階３：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドールの調製
【０３３７】
【化７７】
2016518421.tif 000136
【０３３８】
無水ジクロロメタン中の｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で塩化チオニル（４６５μＬ、６．３５ｍｍｏｌ）と２時間にわたり攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、９００ｍｇの５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドールを黄色固体として得た。これを、精製することなく次の段階に用いた。
段階４：１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール（９００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（４８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせた後、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２００ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例４−２
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−３
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−４
１’−（｛５−メチル−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメチル５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび２−（メチルスルホニル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−５
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−６
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−
ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−７
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−８
Ｎ−ベンジル−３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよびＮ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミドを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−９
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−
ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３３９】
【化７８】
2016518421.tif 000137
【０３４０】
５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドールと同様に調製した。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
氷水浴中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７８２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３６２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（２７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加後、温度をそのまま室温まで上昇させ、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例４−１０
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：エチルチエタン３−イリデンアセテートの調製
【０３４１】
【化７９】
2016518421.tif 000138
【０３４２】
ジクロロメタン（２８０ｍＬ）中のチエタン−３−オン（５．０ｇ、５６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−トリ（フェニル）ホスホルアニリデンアセテート（２１．７４ｇ、６２．４１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、７．８ｇのエチルチエタン３−イリデンアセテートを無色オイルとして得た。
段階２：エチルチエタン−３−イルアセテートの調製
【０３４３】
【化８０】
2016518421.tif 000139
【０３４４】
メタノール（２５０ｍＬ）中のエチルチエタン−３−イリデンアセテート（１０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１５．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃において水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ、３１６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、６００ｍｇのエチルチエタン−３−イルアセテートを得た。
段階３：２−（チエタン−３−イル）エタノールの調製
【０３４５】
【化８１】
2016518421.tif 000140
【０３４６】
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの冷却溶液（５．０ｍＬ、１Ｍ）に、０℃の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のエチルチエタン−３−イルアセテート（７８４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。温度をそのまま室温まで上昇させつつ、混合物を２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）の添加により反応物を急冷した。得られた混合物を１０分間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、４１０ｍｇの２−（チエタン−３−イル）エタノールを得た。
段階４：エチル５−クロロ−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０３４７】
【化８２】
2016518421.tif 000141
【０３４８】
窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（チエタン−３−イル）エタノール（２００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、トリス（ブチル）ホスフィン（６．８４ｇ、ヘキサン中１０％、３．３８ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８６０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。その後、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜２５％酢酸エチルで勾配溶離）により精製して、４００ｍｇのエチル５−クロロ−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを白色固体として得た。
段階５：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
【０３４９】
【化８３】
2016518421.tif 000142
【０３５０】
５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを、エチル５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドールと同様に調製した。
段階６：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−
ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの代わりに５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−９と同様に調製した。
実施例４−１１
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：エチル５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０３５１】
【化８４】
2016518421.tif 000143
【０３５２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃の３−クロロ安息香酸（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、純度７５％）を徐々に加えた。温度をそのまま室温まで自然に上昇させつつ、反応混合物を１時間攪拌した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、１８２ｍｇの粗製エチル５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを淡黄色半固体として得た。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、エチル５−クロロ−１−［２−（チエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１０と同様に調製した。
実施例４−１２
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロブタン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１−［３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよびスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート、３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートおよびスピロ［シクロブタン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−９と同様に調製した。
実施例４−１３
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−９と同様に調製した。
実施例４−１４
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（シクロプロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび２−（シクロプロピルスルホニル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−９と同様に調製した。
実施例４−１５
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０３５３】
【化８５】
2016518421.tif 000144
【０３５４】
５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを用いるこ
とにより、実施例４−１の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドールと同様に調製した。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−
ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。得られた混合物を、６０℃で２時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を固体として得た。
実施例４−１６
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ブタンを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１５と同様に調製した。
実施例５−１
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０３５５】
【化８６】
2016518421.tif 000145
【０３５６】
｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを、４−（メチルスルホニル）ブチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに３−（メチルスルフィニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−１の｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールと同様に調製した。
段階２：｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートの調製
【０３５７】
【化８７】
2016518421.tif 000146
【０３５８】
｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートを、｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの代わりに｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを用いることにより、スキーム２に従って実施例２−１の｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートと同様に調製した。
段階３：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートの代わりに｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例２−１と同様に調製した。
実施例５−２
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび３−（メチルスルフィニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび２−（メチルスルホニル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム２に従って実施例５−１と同様に調製した。
実施例６
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：メチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０３５９】
【化８８】
2016518421.tif 000147
【０３６０】
氷水浴中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（７．５６ｇ、３６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１．７ｇ、４３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の純度）の懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロリド（６．１ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を続いて氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過により収集し、これを石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥して、１１．６ｇの５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを淡白色固体として得た。
段階２：［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノールの調製
【０３６１】
【化８９】
2016518421.tif 000148
【０３６２】
０℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１１．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。室温で３時間撹拌後、得られた混合物をメタノールで急冷し、続いてセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、９．７ｇの生成物を褐色オイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 323。
段階３：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
【０３６３】
【化９０】
2016518421.tif 000149
【０３６４】
氷水浴中で、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（１．９３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化チオニル（２．７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で４時間撹拌後、混合物を減圧濃縮して、淡褐色固体を得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階４：１’−｛［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０３６５】
【化９１】
2016518421.tif 000150
【０３６６】
氷水浴中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（９６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．０４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を続いて氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次にジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶離）により精製して、６００ｍｇの１’−｛［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを褐色固体として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 465。
段階５：１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０３６７】
【化９２】
2016518421.tif 000151
【０３６８】
１’−｛［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍＬ、１．０Ｍ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×２）および水（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣を、さらに精製することなく次の段階に用いた。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 325。
段階６：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（エチルスルホニル）エテン（６３．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。得られた混合物を水で急冷した後、濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８．１ｍｇの表題生成物を無色オイルとして得た。
実施例７−１
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド
段階１：１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０３６９】
【化９３】
2016518421.tif 000152
【０３７０】
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、実施例６の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンと同様に調製した。
段階２：３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６ｍｇの表題生成物を得た。
実施例７−２
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例７−３
２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’− ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド
表題化合物を、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミドを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例７−４
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（モルホリン−４−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりに４−［（３−クロロプロピル）スルホニル］モルホリンを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例７−５
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりに１−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピロリジンを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例７−６
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（３−オキソピペラジン−１−イル）スルホニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりに４−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピペラジン−２−オンを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例７−７
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりに２−（２−ブロモエチル）−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシドを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例７−８
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）ブチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりに２−（４−ブロモブチル）−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシドを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例７−９
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりに４−（３−ブロモプロピル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例７−１０
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりに２−（３−ブロモプロピル）−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシドを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例８
１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０３７１】
【化９４】
2016518421.tif 000153
【０３７２】
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オンを、メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、実施例６の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンと同様に調製した。
段階２：１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２’（１’Ｈ）−オン（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（２１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。該溶液をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例９
１’−［｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０３７３】
【化９５】
2016518421.tif 000154
【０３７４】
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび水素化リチウムアルミニウムの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび重水素化リチウムアルミニウムを用いることにより、スキーム３の実施例６の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンと同様に調製した。
段階２：１’−［｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび（エチルスルホニル）エテンの代わりに１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび（メチルスルホニル）エタンを用いることにより、スキーム３に従って実施例６と同様に調製した。
実施例１０
１’−［｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりに１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）（２Ｈ２）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
実施例１１
エチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート
段階１：（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの調製
【０３７５】
【化９６】
2016518421.tif 000155
【０３７６】
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールを、１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、実施例１−１の１Ｈ−インドール−２−イルメタノールと同様に調製した。
段階２：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドールの調製
【０３７７】
【化９７】
2016518421.tif 000156
【０３７８】
氷浴中で、０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のイミダゾール（１．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた後、窒素雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．２６ｇ、１５．０ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。１５分間撹拌後、混合物を放置して室温まで温め、続いて室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、続いて水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％酢酸エチルで溶離）により精製して、２．０ｇの２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
段階３：エチル３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエートの調製
【０３７９】
【化９８】
2016518421.tif 000157
【０３８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（１．１８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン酸エチル（１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチルで勾配溶離）により精製して、１．３８ｇのエチル３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエートを白色固体として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 396。
段階４：エチル３−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエートの調製
【０３８１】
【化９９】
2016518421.tif 000158
【０３８２】
エチル３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエート（１．３８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ溶液（５ｍＬ）の混合物を、２５℃で４時間攪拌した。得られた混合物を、１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより急冷した。その後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、０．７ｇのエチル３−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエートを褐色固体として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 282。
段階５：エチル３−（５−クロロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエートの調製
【０３８３】
【化１００】
2016518421.tif 000159
【０３８４】
氷水浴中で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル３−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエート（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で３０分間撹拌後、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、７２０ｍｇのエチル３−（５−クロロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエートを褐色固体として得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階６：エチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエートの調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル３−（５−クロロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート（７２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で３０分にわたり加熱攪拌した。その後、混合物を濾過し、アセトニトリル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４８０ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例１２
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エタノールの調製
【０３８５】
【化１０１】
2016518421.tif 000160
【０３８６】
氷浴中で、ジクロロメタン中の２−（チエタン−３−イル）エタノール（６８２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に３−クロロ過安息香酸（２．８６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。温度をそのまま室温まで自然に上昇させつつ、混合物を２．５時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、８００ｍｇの粘性オイルを得た。
段階２：２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【０３８７】
【化１０２】
2016518421.tif 000161
【０３８８】
２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エタノール（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１９０．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の２０〜４０％酢酸エチルで勾配溶離）により精製して、１９０ｍｇの粘性オイルを得た。
段階３：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０３８９】
【化１０３】
2016518421.tif 000162
【０３９０】
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いることにより、実施例１１の２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドールと同様に調製した。
段階４：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０３９１】
【化１０４】
2016518421.tif 000163
【０３９２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１９０ｍｇ、０．６２５ｍｇ）、２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一晩加熱攪拌した。その後、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで勾配溶離）により精製して、２５０ｍｇの２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを褐色粘性物質として得た。
段階５：｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタノールの調製
【０３９３】
【化１０５】
2016518421.tif 000164
【０３９４】
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびエタノール中の１％の濃塩酸（２０ｍＬ）の混合物を、１時間にわたり加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、続いて減圧濃縮して、有機溶媒を除去した。残留する水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで勾配溶離）により精製して、９０ｍｇの｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタノールを得た。
段階６：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタノールの代わりに｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタノールを用いることにより、スキーム４に従って実施例４−１５と同様に調製した。
実施例１３
エチル３−｛５−クロロ−７−フルオロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート
段階１：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールの調製
【０３９５】
【化１０６】
2016518421.tif 000165
【０３９６】
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールを、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、実施例１１の２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドールと同様に調製した。
段階２：エチル３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエートの調製
【０３９７】
【化１０７】
2016518421.tif 000166
【０３９８】
室温において、２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２１．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物に、エチルプロプ−２−エノエート（６８．１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜４０％酢酸エチルで勾配溶離）により精製して、８０ｍｇのエチル３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエートを無色オイルとして得た。
段階３：エチル３−［５−クロロ−７−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエートの調製
【０３９９】
【化１０８】
2016518421.tif 000167
【０４００】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエート（４８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド（３ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで勾配溶離）により精製して、３５０ｍｇのエチル３−［５−クロロ−７−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエートを白色固体として得た。
段階４：エチル３−（５−クロロ−７−フルオロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエートの調製
【０４０１】
【化１０９】
2016518421.tif 000168
【０４０２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル３−［５−クロロ−７−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパノエート（３５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５５．２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてメタンスルホニルクロリド（２０１．６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で３０分間撹拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で急冷した。有機層を分離した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、粗製エチル３−（５−クロロ−７−フルオロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエートを得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階５：エチル３−｛５−クロロ−７−フルオロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエートの調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の段階４からのエチル３−（５−クロロ−７−フルオロ−２−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１６０．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、続いて８０℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで勾配溶離）により精製して、２７０ｍｇの表題生成物を褐色固体として得た。
実施例１４−１
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：エチル１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【０４０３】
【化１１０】
2016518421.tif 000169
【０４０４】
アセトン（５００ｍＬ）中のエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−プロパン（１８１ｇ、０．９０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９．６８ｇ、０．３６ｍｏｌ）の懸濁液を、１６時間にわたり加熱還流した。混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣を水（１０００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、３８．５ｇのエチル１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを得た。
段階２：エチル５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【０４０５】
【化１１１】
2016518421.tif 000170
【０４０６】
エタノール（５００ｍＬ）中のエチル１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３８．５ｇ、０．１１２ｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオラート（９．４ｇ、０．１３５ｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、３４．１ｇの粗製エチル５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを得た。これを、さらに精製することなく用いた。
段階３：｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０４０７】
【化１１２】
2016518421.tif 000171
【０４０８】
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（２．８９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）の冷却懸濁液に、０℃のエチル５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５．９ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。添加後、反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、反応物を、メタノールを徐々に加えることにより急冷した。その後、得られた混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１．７ｇの｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを得た。
段階４：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドールの調製
【０４０９】
【化１１３】
2016518421.tif 000172
【０４１０】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（５．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（３．２４ｇ、２２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分間撹拌後、得られた混合物を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。反応物をメタノール（３０ｍＬ）で急冷し、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチルで溶離）により精製して、５．７６ｇの２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。
段階５：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドールの調製
【０４１１】
【化１１４】
2016518421.tif 000173
【０４１２】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール（５．７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃の３−クロロベンゼン−１−カルボペルオキソ酸（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ、８５％）を数回に分けて加えた。その後、得られた混合物を自然に室温まで温め、続いて室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加により急冷した。分離した有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、４．１４ｇの２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドールを得た。
段階６：Ｎ−［｛３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０４１３】
【化１１５】
2016518421.tif 000174
【０４１４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−１Ｈ−インドール（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（４５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（３２０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）の懸濁液に、室温においてビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ３−ヨーダン（９６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチルで勾配溶離）により精製して、５１０ｍｇのＮ−［｛３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 511。
段階７：｛５−クロロ−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０４１５】
【化１１６】
2016518421.tif 000175
【０４１６】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ−［｛３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル｝（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール中の１％濃塩酸（５０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチルで勾配溶離）により精製して、２４０ｍｇの｛５−クロロ−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを得た。
段階８：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドールの調製
【０４１７】
【化１１７】
2016518421.tif 000176
【０４１８】
ジクロロメタン中の｛５−クロロ−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化チオニル（９６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、粗製５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドールを固体として得た。これを、さらに精製することなく次の反応に用いた。
段階９：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
氷水浴中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）プロピル］−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、続いてジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで勾配溶離）により精製して、表題生成物を得た。
実施例１４−２
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、１，３−ジブロモ−プロパンの代わりに１，２−ジブロモエタンを用いることにより、スキーム５に従って実施例１４−１と同様に調製した。
実施例１４−３
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび１，３−ジブロモ−プロパンの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび１，４−ジブロモブタンを用いることにより、スキーム５に従って実施例１４−１と同様に調製した。
実施例１４−４
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび１，３−ジブロモ−プロパンの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび１，２−ジブロモエタンを用いることにより、スキーム５に従って実施例１４−１と同様に調製した。
実施例１５
Ｎ−［（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）（メチル）オキシド−λ６−スルファニリデン］アセトアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１’−（｛５−クロロ−１−［２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた後、続いて塩化アシル（１８．９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃において約１時間撹拌後、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。その後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールで勾配溶離）により精製して、表題生成物を得た。
実施例１６−１
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２．０Ｎの水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ）の混合物を、２５℃で３時間攪拌した。得られた混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３８ｍｇの表題生成物を淡黄色固体として得た。
実施例１６−２
３−｛５−クロロ−７−フルオロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル３−｛５−クロロ−７−フルオロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において水酸化リチウム一水和物の水溶液（１０２．７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１ｍＬの水中）を加えた。４時間撹拌後、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、続いて水（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた水層を１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をメタノールと攪拌した。固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄した後、減圧乾燥して、１００ｍｇの表題生成物を淡黄色固体として得た。
実施例１７
メチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタノエート
段階１：エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタノエートの調製
【０４１９】
【化１１８】
2016518421.tif 000177
【０４２０】
エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタノエートを、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりにエチル４−ブロモブタノエートを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
段階２：４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸の調製
【０４２１】
【化１１９】
2016518421.tif 000178
【０４２２】
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸を、エチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエートの代わりにエチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタノエートを用いることにより、スキーム６に従って実施例１６−１と同様に調製した。
段階３：メチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタノエートの調製
氷水浴中で、メタノール（２０ｍＬ）中の４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸（４１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、５ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例１８−１
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンアミド
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエート（１９０ｍｇ、０．４５ｍｏｌ）およびメタノール中の７Ｎアンモニア溶液（５ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間にわたり加熱攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１６ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例１８−２
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンアミド
段階１：メチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエートの調製
【０４２３】
【化１２０】
2016518421.tif 000179
【０４２４】
メチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエートを、メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび（エチルスルホニル）エテンの代わりに、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよびメチルプロプ−２−エノエートを用いることにより、実施例６と同様に調製した。
段階２：３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンアミドの調製
表題化合物を、エチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエートの代わりにメチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエートを用いることにより、スキーム６に従って実施例１８−１と同様に調製した。
実施例１８−３
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド
表題化合物を、エチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパノエートの代わりにメチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタノエートを用いることにより、スキーム６に従って実施例１８−１と同様に調製した。
実施例１９−１
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（１２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。
実施例１９−２
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
表題化合物を、シクロプロパンスルホンアミドの代わりにＮ−メチル（シクロプロパン）メタンスルホンアミドを用いることにより、スキーム６に従って実施例１９−１と同様に調製した。
実施例１９−３
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド
表題化合物を、シクロプロパンスルホンアミドの代わりにＮ−メチルメタンスルホンアミドを用いることにより、スキーム６に従って実施例１９−１と同様に調製した。
実施例２０
３−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階１：１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０４２５】
【化１２１】
2016518421.tif 000180
【０４２６】
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム３に従って実施例６の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンと同様に調製した。
段階２：１’−｛［１−（２−ブロモエチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０４２７】
【化１２２】
2016518421.tif 000181
【０４２８】
アセトン（１００ｍＬ）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で９６時間攪拌した。該懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の３３％酢酸エチルで溶離）により精製して、０．２ｇの１’−｛［１−（２−ブロモエチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
段階３：３−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の１’−｛［１−（２−ブロモエチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、イミダゾリジン−２，４−ジオン（５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアザニウムフルオリド（３．２ｍｇ）および炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２．０ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２１
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：１’−｛［１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０４２９】
【化１２３】
2016518421.tif 000182
【０４３０】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−プロパン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間にわたり加熱攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の３３％酢酸エチルで溶離）により精製して、７０ｍｇの１’−｛［１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
段階２：１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の１’−｛［１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ）および（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間にわたり加熱攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２．０ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２２−１
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：エチル５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【０４３１】
【化１２４】
2016518421.tif 000183
【０４３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のエチル１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびエタンスルフィン酸ナトリウム（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の３３％酢酸エチルで溶離）により精製して、６８０ｍｇのエチル５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを得た。
段階２：｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０４３３】
【化１２５】
2016518421.tif 000184
【０４３４】
０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（９６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のスラリーに、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。０℃で１時間攪拌後、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を徐々に加えることにより反応物を急冷した。１０分間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加により混合物を塩基性化し、続いてセライトパッドに通して濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、４２０ｍｇの｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを得た。
段階３：｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートの調製
【０４３５】
【化１２６】
2016518421.tif 000185
【０４３６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてメタンスルホニルクロリド（２１９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水洗した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、４１５ｍｇの粗製｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートを得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階４：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネート（４１５ｍｇ、段階３からの粗生成物）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１，３，２λ５−ジアザホスフィナン−２−アミン（５２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３０分間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を水洗した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８０ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２２−２
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりにスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム８に従って実施例２２−１と同様に調製した。
実施例２２−３
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりにスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム８に従って実施例２２−１と同様に調製した。
実施例２３
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタノールの調製
【０４３７】
【化１２７】
2016518421.tif 000186
【０４３８】
｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタノールを、エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりにメチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いることにより、実施例２２−１の｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールと同様に調製した。
段階２：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
【０４３９】
【化１２８】
2016518421.tif 000187
【０４４０】
無水ジクロロメタン中の｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メタノール（４７４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化チオニル（１５５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。該溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、４２７ｍｇの５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色固体として得た。これを、精製することなく次の段階に用いた。
段階３：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
０℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［３−（エチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。温度を室温まで自然に上昇させつつ、反応混合物を３時間攪拌した。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３１８．６ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例２４−１
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【０４４１】
【化１２９】
2016518421.tif 000188
【０４４２】
アセトン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４８時間にわたり加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）により精製して、１３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃の酢酸エチル中の塩酸塩溶液（１００ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。分取ＨＰＬＣからの溶離液を組み合わせたものを減圧濃縮した後、重炭酸ナトリウムでｐＨ＞７に塩基性化した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、続いて減圧濃縮した。残渣に数滴のメタノールおよび１ｍＬの水を加えた後、凍結乾燥により乾燥して、１９．１ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２４−２
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【０４４３】
【化１３０】
2016518421.tif 000189
【０４４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−クロロプロピル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの１’−（｛５−クロロ−１−［３−（ピペラジン−１−イルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
実施例２４−３
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−５−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）スルホニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの調製
【０４４５】
【化１３１】
2016518421.tif 000190
【０４４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−５−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）スルホニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−５−［（３−クロロプロピル）スルホニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム３に従って実施例７−１と同様に調製した。
段階２：１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルスルホニル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−５−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）スルホニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム９に従って実施例２４−２と同様に調製した。
実施例２４−４
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（２−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【０４４７】
【化１３２】
2016518421.tif 000191
【０４４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。その後、１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（９６．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および他のバッチのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た。これを、精製することなく次の段階に用いた。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（２−オキソピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを用いることにより、スキーム９に従って実施例２４−２と同様に調製した。
実施例２４−５
１’−｛［１−（２−アミノエチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）カルバメートの調製
【０４４９】
【化１３３】
2016518421.tif 000192
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）カルバメートを、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートを用いることにより、スキーム３の実施例７−１と同様に調製した。
段階２：１’−｛［１−（２−アミノエチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）カルバメートを用いることにより、スキーム９に従って実施例２４−２と同様に調製した。
実施例２５−１
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
冷却した濃硫酸（２ｍＬ）を含有するフラスコに、０℃のＮ−ベンジル−３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した後、０℃の４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞７に塩基性化した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例２５−２
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド
段階１：Ｎ−ベンジル−３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミドの調製
【０４５１】
【化１３４】
2016518421.tif 000193
【０４５２】
Ｎ−ベンジル−３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミドを、メチル５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−８と同様に調製した。
段階２：３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミドの調製
表題化合物を、Ｎ−ベンジル−３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−ベンジル−３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミドを用いることにより、スキーム１０に従って実施例２５−１と同様に調製した。
実施例２５−３
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−１−スルホンアミド
段階１：３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドの調製
【０４５３】
【化１３５】
2016518421.tif 000194
【０４５４】
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドを、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドを用いることにより、スキーム２に従って実施例４−８と同様に調製した。
段階２：３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−１−スルホンアミドの調製
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を０℃において４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＞７に塩基性化した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例２６−１
１’−（｛１−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１’−（｛５−クロロ−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のトリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１６．１ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２６−２
Ｎ−［（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピル）スルホニル］アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１６．１ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２６−３
Ｎ−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１’−｛［１−（２−アミノエチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃の塩化アセチル（２３．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２７−１
１’−［（５−クロロ−１−｛２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１’−（｛５−クロロ−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のトリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５１０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８．６ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２７−２
Ｎ−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）メタンスルホンアミド
表題化合物を、１’−（｛５−クロロ−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに１’−｛［１−（２−アミノエチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１１に従って実施例２７−１と同様に調製した。
実施例２７−３
Ｎ−（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）メタンスルホンアミド
段階１：１’−｛［１−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０４５５】
【化１３６】
2016518421.tif 000195
【０４５６】
１’−｛［１−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメートを用いることにより、実施例２４−５と同様に調製した。
段階２：Ｎ−（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）メタンスルホンアミドの調製
表題化合物を、１’−（｛５−クロロ−１−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに１’−｛［１−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１１に従って実施例２７−１と同様に調製した。
実施例２８
１−（２−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝エチル）尿素
エタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物中の１’−｛［１−（２−アミノエチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、カルバムイミドチオ酸メチルおよび硫酸（９４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２９
１’−［（５−クロロ−１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１’−｛［１−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（２２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、７ｍｇの表題生成物を得た。
実施例３０
メチル（３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル）カルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１’−｛［１−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてメチルカルボノクロリデート（１８．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２２ｍｇの表題生成物を得た。
実施例３１
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメート
段階１：１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０４５７】
【化１３７】
2016518421.tif 000196
【０４５８】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン−１−オール（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間にわたり加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０〜４０％酢酸エチルで溶離）により精製して、５０ｍｇの１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
段階２：３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロピル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバメートの調製
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の１’−｛［５−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタノン（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの表題生成物を得た。
実施例３２−１
１’−（｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールの調製
【０４５９】
【化１３８】
2016518421.tif 000197
【０４６０】
［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールを、メチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの代わりにエチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いることにより、実施例６の［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノールと同様に調製した。
段階２：｛６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（エチルスルホニル）エテニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０４６１】
【化１３９】
2016518421.tif 000198
【０４６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中の［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（２．６８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、エタンスルホニル−エテン（１．５６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体（２２２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９８４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を照射して１３０℃で２５分間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、２．４ｇの｛６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（エチルスルホニル）エテニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを黄色固体として得た。
段階３：｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０４６３】
【化１４０】
2016518421.tif 000199
【０４６４】
氷浴中で、メタノール（１５０ｍＬ）中の塩化ニッケル（ＩＩ）（６８０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、該混合物にメタノール（５０ｍＬ）中の｛６−クロロ−３−［（Ｅ）−２−（エチルスルホニル）エテニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（２．３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。得られた混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（３９６ｍｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。その後、反応混合物を０℃で７時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で急冷した。混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、有機溶媒を除去した。残留水相をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、１．６８ｇの｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを黄色固体として得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 424。
段階４：｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートの調製
【０４６５】
【化１４１】
2016518421.tif 000200
【０４６６】
氷浴中で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（４４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で３時間攪拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、続いてジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、０．５ｇの｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートを淡黄色固体として得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階５：１’−（｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０４６７】
【化１４２】
2016518421.tif 000201
【０４６８】
アセトニトリル（８ｍＬ）中の｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネート（４１５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間加熱した。混合物を濾過した。濾液を減圧して、３６２ｍｇの１’−（｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを褐色固体として得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 584。
段階６：１’−（｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
１’−（｛６−クロロ−３−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１．０Ｍ、４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間攪拌した。その後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×３）および水（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６０ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例３２−２
１’−（｛６−クロロ−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、（エチルスルホニル）エタンおよびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに（メチルスルホニル）エテンおよびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１３に従って実施例３２−１と同様に調製した。
実施例３３
１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：エチル６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロパノイル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【０４６９】
【化１４３】
2016518421.tif 000202
【０４７０】
氷水浴中で、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の三塩化鉄（３．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−（メチルスルファニル）プロパノイルクロリド（２．７７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、０℃で混合物を１０分間攪拌した後、氷水浴中で該混合物に１，２−ジクロロ−エタン（５０ｍＬ）中のエチル６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した後、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、２．９ｇのエチル６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロパノイル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを淡黄色固体として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 326。
段階２：エチル６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【０４７１】
【化１４４】
2016518421.tif 000203
【０４７２】
メタノール（１００ｍＬ）中のエチル６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロパノイル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）により急冷した。有機溶媒を減圧濃縮により除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、２．５ｇの粗製エチル６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを白色固体として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 310。
段階３：エチル６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【０４７３】
【化１４５】
2016518421.tif 000204
【０４７４】
氷水浴中で、エチル６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３０ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を滴下して加えた。０℃で２時間攪拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、１．５ｇのエチル６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを白色固体として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 312。
段階４：エチル６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
【０４７５】
【化１４６】
2016518421.tif 000205
【０４７６】
氷水浴中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のエチル６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１．２６ｇ、４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．６２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で４時間攪拌した後、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過により収集し、これを石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥して、１．５ｇのエチル６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを淡白色固体として得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 452。
段階５：｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
【０４７７】
【化１４７】
2016518421.tif 000206
【０４７８】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．１８ｇ、４ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に、０℃のエチル６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（０．９０２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物をメタノールで急冷した。その後、得られた混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、０．５ｇの｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを褐色オイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 392。
段階６：｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール
【０４７９】
【化１４８】
2016518421.tif 000207
【０４８０】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（０．５５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）および水（３０ｍＬ×２）で連続して洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶離）により精製して、０．３２ｇの｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを無色オイルとして得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 424。
段階７：｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートの調製
【０４８１】
【化１４９】
2016518421.tif 000208
【０４８２】
氷水浴中で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（３２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で１時間攪拌後、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、続いてジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、３６３ｍｇの｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネートを淡黄色固体として得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階８：１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【０４８３】
【化１５０】
2016518421.tif 000209
【０４８４】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルメタンスルホネート（３６４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８５℃で２０分間加熱攪拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して、３００ｍｇの１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを褐色固体として得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 584。
段階９：１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×３）および水（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２５ｍｇの表題生成物を淡黄色固体として得た。
実施例３４−１
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロアニリンの調製
【０４８５】
【化１５１】
2016518421.tif 000210
【０４８６】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロアニリン（３．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、（メチルスルホニル）エテン（２．０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．７８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１．５時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜８％メタノールで溶離）により精製して、４．７０ｇの４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロアニリンを橙色固体として得た。
段階２：４−クロロ−Ｎ１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン
【０４８７】
【化１５２】
2016518421.tif 000211
【０４８８】
メタノール（２５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロアニリン（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（水中の懸濁液１．０ｇ）およびヒドラジン水和物（２ｍＬ、８５％水溶液）の混合物を、還流下で１．５時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と一緒に攪拌した後、濾過して、１．８ｇの４−クロロ−Ｎ１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミンを淡色固体として得た。
段階３：５-クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
【０４８９】
【化１５３】
2016518421.tif 000212
【０４９０】
４−クロロ−Ｎ１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の混合物を、５時間にわたり加熱還流した。その後、混合物を室温まで冷却し、続いて重炭酸ナトリウムで塩基性化した。該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、１．２４ｇの粗製５-クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを黄色半固体として得た。
段階４：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５-クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６２０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８０ｍｇの表題生成物を淡褐色固体として得た。
実施例３４−２
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−４’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、５-クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよびスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに５-クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび４’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１６に従って実施例３４−１と同様に調製した。
実施例３４−３
４’−クロロ−１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに４’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１６に従って実施例３４−１と同様に調製した。
実施例３４−４
４’−ブロモ−１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに４’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを用いることにより、スキーム１６に従って実施例３４−１と同様に調製した。
実施例３４−５
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、５-クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに５-クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いることにより、スキーム１６に従って実施例３４−１と同様に調製した。
実施例３５
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ニトロフェニル）カルバメートの調製
【０４９１】
【化１５４】
2016518421.tif 000213
【０４９２】
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の４−クロロアニリン（５．０ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１２．６５ｍｍｏｌ、５７．９４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間にわたり加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール（１５０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１２．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）と一緒に室温で２時間攪拌した。得られた混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、６．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ニトロフェニル）カルバメートを得た。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ニトロフェニル）［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］カルバメートの調製
【０４９３】
【化１５５】
2016518421.tif 000214
【０４９４】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ニトロフェニル）カルバメート（１７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアミンヨージド(tetrabutylamine iodide)（４０ｍｇ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を、還流下で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、２１３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ニトロフェニル）［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］カルバメートを得た。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−クロロフェニル）［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］カルバメートの調製
【０４９５】
【化１５６】
2016518421.tif 000215
【０４９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−クロロフェニル）［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］カルバメートを、４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロアニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−ニトロフェニル）［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］カルバメートを用いることにより、実施例３４−１の４−クロロ−Ｎ１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミンと同様に調製した。
段階４：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−クロロフェニル）［２−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）エチル］カルバメートを用いることにより、スキーム１５に従って実施例３４−１と同様に調製した。
実施例３６−１
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）プロピル］−２−ニトロアニリンの調製
【０４９７】
【化１５７】
2016518421.tif 000216
【０４９８】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロアニリン（３．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（５．５３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．７８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で一晩加熱攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜８％メタノールで溶離）により精製して、４．６０ｇの４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）プロピル］−２−ニトロアニリンを橙色固体として得た。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−ニトロアニリンの代わりに４−クロロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）プロピル］−２−ニトロアニリンを用いることにより、スキーム１５に従って実施例３４−１と同様に調製した。
実施例３６−２
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（シクロプロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−（メチルスルホニル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに３−（シクロプロピルスルホニル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを用いることにより、スキーム１５に従って実施例３６−１と同様に調製した。
実施例３７−１
１’−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリンの調製
【０４９９】
【化１５８】
2016518421.tif 000217
【０５００】
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロアニリン（５５ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、（メチルスルホニル）エテン（３６ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４３ｇ、７５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させた後、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の３３％酢酸エチルで溶離）により精製して、６６ｇの４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリンを得た。
段階２：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−６−ニトロアニリンの調製
【０５０１】
【化１５９】
2016518421.tif 000218
【０５０２】
硫酸（４００ｍＬ）を含有する三つ口ボトルに、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリン（５０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を０℃に冷却した後、硝酸（２１．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ、７０％ｗ／ｗ）を滴下して加えた。０℃で１時間攪拌後、混合物を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、続いて酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０〜３３％酢酸エチルで溶離）により精製して、２３．７ｍｇの４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−６−ニトロアニリンを得た。
段階３：５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０５０３】
【化１６０】
2016518421.tif 000219
【０５０４】
メタノール（５００ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−６−ニトロアニリン（２３ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、室温において、ラネーニッケル（５ｇ）で３０分間にわたり水素化した。得られた混合物をシリカゲルに通して濾過して、１４ｇの５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
段階４：５−クロロ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
【０５０５】
【化１６１】
2016518421.tif 000220
【０５０６】
５−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンゼン−１，２−ジアミン（１４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（３６．５ｇ、２６２ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１００ｍＬ）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水（８０ｇ）に注ぎ入れた後、重炭酸ナトリウムで中和した。沈殿物を濾過により収集した後、減圧乾燥して、１４．５ｇの５−クロロ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
段階５：１’−（｛５−クロロ−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７．１６ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌して透明溶液を得た。その後、この透明溶液を、０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１４．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液中に滴下して加えた。添加後、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（１５００ｍＬ）で希釈した後、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集した後、水（２０ｍＬ×３）およびメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄した。収集した固体を、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。該混合物を１０分間還流させ、濾過して、１１．５ｇの表題生成物を得た。
実施例３７−２
１’−（｛５，７−ジクロロ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、４−クロロ−２−フルオロアニリンの代わりに２，４−ジクロロアニリンを用いることにより、スキーム１６に従って実施例３７−１と同様に調製した。
実施例３８−１
１’−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アニリンの調製
【０５０７】
【化１６２】
2016518421.tif 000221
【０５０８】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のオキセタン−３−イルメタンアミン（２５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５０３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、３００ｍｇの４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アニリンを得た。
段階２：４−クロロ−Ｎ１−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０５０９】
【化１６３】
2016518421.tif 000222
【０５１０】
メタノール（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アニリン（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製して、２００ｍｇの４−クロロ−Ｎ１−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
段階３：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
【０５１１】
【化１６４】
2016518421.tif 000223
【０５１２】
エタノール（１０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ１−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（８００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたり加熱還流した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製して、２００ｍｇの５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。
段階４：１’−｛［５−クロロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１６５ｍｇの表題生成物を得た。
実施例３８−２
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（オキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：オキセタン−３−イリデンアセトニトリルの調製
【０５１３】
【化１６５】
2016518421.tif 000224
【０５１４】
氷水浴中で、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．５６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の冷却スラリーに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジエチル（シアノメチル）ホスホネート（２４．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。氷水浴中で、得られた混合物に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（１０．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温まで自然に温めた後、一晩攪拌した。得られた反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた後、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、７．０ｇのオキセタン−３−イリデンアセトニトリルを得た。
段階２：２−（オキセタン−３−イル）−エチルアミンの調製
【０５１５】
【化１６６】
2016518421.tif 000225
【０５１６】
オキセタン−３−イリデンアセトニトリル（３．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびメタノール中の７Ｎアンモニア（２００ｍＬ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素下で、炭素上の１０％パラジウム（６００ｍｇ）および酸化白金（ＩＶ）（６００ｍｇ）と一緒に一晩攪拌した。反応混合物をシリカパッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗製２−（オキセタン−３−イル）−エチルアミンを得た。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階３：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（オキセタン−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、オキセタン−３−イルメタンアミンの代わりに２−（オキセタン−３−イル）−エチルアミンを用いることにより、スキーム１５に従って実施例３８−１と同様に調製した。
実施例３８−３
１’−｛［５−クロロ−７−フルオロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アニリンの調製
【０５１７】
【化１６７】
2016518421.tif 000226
【０５１８】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のオキセタン−３−イルメタンアミン（１７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、純度９７％）、４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（６５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、１６５ｍｇの４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アニリンを得た。
段階２：１’−｛［５−クロロ−７−フルオロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アニリンの代わりに４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アニリンを用いることにより、スキーム１５に従って実施例３８−１と同様に調製した。
実施例３９−１
１’−（｛１−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：４−メトキシベンジル（３−｛［５−クロロ−２−｛２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］メチル｝オキセタン−３−イル）カルバメートの調製
【０５１９】
【化１６８】
2016518421.tif 000227
【０５２０】
４−メトキシベンジル（３−｛［５−クロロ−２−｛２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］メチル｝オキセタン−３−イル）カルバメートを、オキセタン−３−イルメタンアミンの代わりに４−メトキシベンジル［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］カルバメートを用いることにより、スキーム１５に従って実施例３８−１と同様に調製した。
段階２：１’−（｛１−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンジル（３−｛［５−クロロ−２−｛２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル］メチル｝オキセタン−３−イル）カルバメート（５７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２３０ｍｇの表題生成物を白色固体として得た。
実施例３９−２
１’−（｛１−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに４−クロロ−２−フルオロ−６−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを用いることにより、スキーム１７に従って実施例３９−１と同様に調製した。
生物学的実施例
実施例４０  ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ：
化合物の抗ＲＳＶ活性を測定するために、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において、１ウェルあたり６×１０３細胞を、９６ウェルプレートに播種する。翌日、細胞を、１ウェルあたり全体積２００μＬのハーフログの連続希釈化合物の存在下で、６日後に約８０〜９０％の細胞変性効果をもたらすのに十分なＲＳＶロング株（ＡＴＣＣ）に感染させる。６日後、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて細胞の生存力を評価する。４５０ｎｍでの吸光度および６３０ｎｍでの基準を測定して、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定する。
【０５２１】
本発明の化合物を、それらの抗ＲＳＶ活性および本明細書中に記載する活性化に関し試験した。実施例を上記アッセイで試験し、約０．０００１μＭ〜約１０μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の特定の化合物は、約０．０００１μＭ〜約１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の他の特定の化合物は、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。
【０５２２】
ＣＰＥアッセイの結果を表１に挙げる。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる。
【０５２３】
【表５５】
2016518421.tif 000228
【０５２４】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる。
【０５２５】
【表５６】
2016518421.tif 000229
【国際調査報告】
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2016518421.tif 000278
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2016518421.tif 000280