(57)【要約】ターゲット材料；該ターゲットに加速されたイオンおよび電子を供給する高エネルギーイオンおよび／または電子源；少なくとも該ターゲットに印加される電位であって、イオン化ガスに由来するイオンおよび／または電子を該ターゲットの表面に衝突させて該材料の原子を放出させる、電位；該イオンおよび電子の移動ならびに放出された原子に由来する粒子の核生成、形成および成長を制御する磁場を提供する、少なくとも1つの磁石；ならびに粒子を収集する粒子収集装置であって、基材および該基材上に配置されたポリマー官能化コーティングを含む収集装置（ここで、粒子は、該官能化コーティングの分子に衝突して該分子と結合を形成する）のうち1つまたは複数を含む、粒子官能化システムを記載する。官能化粒子を調製する方法、官能化粒子組成物、および官能化粒子を含むキットも記載する。2016518240.tif 000008
2016518240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、粒子官能化システム：
（a）ターゲット材料；
（b）該ターゲットにイオン化ガスを供給するガス源；
（c）少なくとも該ターゲットに印加される電位であって、該イオン化ガスに由来するイオンを該ターゲットの表面に衝突させて該材料の原子を放出させる、電位；
（d）該イオンおよび電子の移動ならびに該放出された原子に由来する粒子の核生成、形成および成長を制御する磁場を提供する、少なくとも1つの磁石；ならびに
（e）基材および該基材上に配置されたポリマー官能化コーティングを含む、粒子および粒子の集合体を収集する粒子収集装置であって、粒子が、該官能化コーティングの分子に衝突して該分子と結合を形成する、粒子収集装置。
【請求項２】
以下の工程を含む、官能化粒子を調製する方法：
（a）超高真空条件下でスパッタリングガスを粒子源内に導入する工程；
（b）ガスをイオン化する工程；
（c）ターゲットから原子を遊離させるために、該イオン化ガスを該ターゲット間の開口部におけるプラズマ領域中または該ターゲット中に通す工程であって、それによって、遊離した原子を含むガスが生成される、工程；
（d）粒子を生成させるために、該遊離した原子を含むガスを凝縮させる工程；
（e）基材および該基材上に配置されたポリマー官能化コーティングを含む収集装置上で該粒子を収集する工程であって、該粒子が該官能化コーティングの分子に衝突して該分子と結合を形成する、工程。
【請求項３】
工程（e）の収集された官能化粒子を乾燥させる工程をさらに含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
工程（e）で得られた収集された官能化粒子を洗浄する工程をさらに含み、それによって前記基材から該粒子が取り出される、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記基材を溶解させる工程をさらに含み、それによって該基材から官能化粒子を遊離させる、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
前記収集装置を加熱する工程をさらに含む、請求項2に記載の方法。
【請求項７】
基材、該基材の表面上の官能化ポリマー層、および磁性粒子を含む、乾燥形態の粒子組成物であって、該磁性粒子が、該ポリマー層中の分子に結合しておりかつ該基材の表面と着脱可能に結合している、粒子組成物。
【請求項８】
前記粒子が、FeCo、FeCo-FeCoO、FeCo-MgO、Fe-MgO、FeCo-ZnO、Fe-ZnO、FeZn、FeCo-Au、FeCo-Ag、FeCo-SiO2、FeCo-TiO2、Fe-Ag、Co-Au、C、およびFe-Au、Fe-TiO2、Fe5Si3、Fe3Si、Fe16N2、FeN、FeSi3-Au、Fe5Si3-SiO2、Fe5Si3-Au、Fe16N2-Fe(N)、Fe16C2、Fe16C2-Au、Fe16N2-Au、Fe16N2-Ag、Fe16N2-Al2O3、Fe16N2-TiO2、またはFe16N2-SiO2を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のシステム、方法、または組成物。
【請求項９】
前記官能化ポリマーが、ビニルポリマー、脂肪酸、ポリエーテル、ポリエステル、アクリルポリマー、および芳香族ポリマーから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載のシステム、方法、または組成物。
【請求項１０】
前記官能化ポリマーが、ヒドロキシル、カルボキシル、チオール、ホスファート、サルファート、スルフィド、およびアルデヒドから選択される官能基を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のシステム、方法、または組成物。
【請求項１１】
前記官能化ポリマーが第二の官能基を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のシステム、方法、または組成物。
【請求項１２】
前記第二の官能基が第一の官能基とは異なる、請求項11に記載のシステム、方法、または組成物。
【請求項１３】
前記第二の官能基が、ヒドロキシル、カルボキシル、チオール、ホスファート、サルファート、スルフィド、およびアルデヒドから独立して選択される、請求項11または12に記載のシステム、方法、または組成物。
【請求項１４】
前記第二の官能基に結合している化合物をさらに含む、請求項11〜13のいずれか記載の方法または組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、小分子、タンパク質、核酸、標的化リガンド、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、検出可能部分、生物活性剤、およびイメージング剤から選択される、請求項14に記載の方法または組成物。
【請求項１６】
乾燥形態の請求項7に記載の官能化粒子と、1種または複数種の分散用溶液、洗浄溶液、カップリング溶液、またはこれらのうちいずれか2つ以上の組み合わせとを含む、キット。
【請求項１７】
前記溶液が緩衝液である、請求項16に記載のキット。
【請求項１８】
水中または緩衝液中に分散している、請求項1に記載の官能化粒子の水性分散物。
【請求項１９】
請求項18の官能化粒子の水性分散物および1種または複数種のカップリング溶液を含む、キット。
【請求項２０】
前記官能化粒子にカップリングさせるための化合物をさらに含み、該化合物が、1種または複数種の小分子、タンパク質、核酸、標的化リガンド、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、検出可能部分、生物活性剤、およびイメージング剤から選択される、請求項16〜19のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２１】
磁石をさらに含む、請求項16〜20のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２２】
請求項9〜13のいずれか一項に記載の粒子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
前記粒子がナノ粒子を含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載のシステム、方法、組成物、またはキット。
【請求項２４】
前記粒子が磁性粒子を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載のシステム、方法、組成物、またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、2013年2月15日に出願された表題「NANOPARTICLE FUNCTIONALIZATION」の米国特許出願第61/765,444号の優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本明細書は、粒子に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
粒子は、とりわけ、工業、研究および医学において多くの用途を有する。粒子は、幾つかの物理的または化学的特性（例えば、体積または質量）に依拠し得る。粒子のサイズが縮小するにつれて、これらの特性はバルク金属と比較して変化する。粒子のサイズ、したがって表面積は、粒子を形成する材料の物理的、化学的および／または薬理学的特性に影響を与え得る。
【０００４】
この広範な活躍分野の範囲内で、マイクロまたはナノスケールサイズの粒子が様々な用途に有用である。ナノ粒子は、一般に、100nm未満の少なくとも1つの寸法の微細粒子を包含すると理解されるが、一方でマイクロ粒子は、一般に、0.1〜100μmの範囲のサイズの粒子を包含すると理解される。さらなる領域では、磁性材料から作られたナノ粒子が、生物医学、磁気共鳴イメージング（MRI）、細胞およびDNAの分離、薬物送達、遺伝子クローニング、癌治療用の温熱療法、ならびに磁気記録媒体のような多様な領域におけるそれらの有望な用途に起因して、種々の分野の研究者の間で関心が高まっている。
【０００５】
裸の金属粒子は、化学的に高い活性を有し、大気中で容易に酸化されて、磁性および／または分散性の喪失をもたらし得る。小さいサイズ、例えば10nm未満の粒子は、より活性な表面を有し、任意のマトリクス材料（例えば、それらの調製段階中にそれらの周囲にあるH2Oおよび／または化学物質）と容易に相互作用することもできる。それゆえ、凝集または沈降させることなく、長期にわたって金属粒子の安定性を維持することが重要な課題である。安定性は、金属粒子のほぼ全ての用途にとって必要不可欠な要件である。とりわけ、Fe、Co、Ni、Mn、Ti、Cr、Ca、Al、AgおよびZn等の純金属ならびにそれらの金属合金は、大気に対して非常に感受性が高い。したがって、純金属または合金の使用に関する重大な難題は、大気中での酸化に対するそれらの不安定性に起因し；さらに、酸化に対する感受性は、粒子が小さければ小さいほど高くなる。マイクロおよびナノスケール範囲の粒子は、長期間にわたって固有の不安定性を示す。そのような小さい粒子は、マイクロまたはナノサイズの粒子の高い表面積対体積比に伴うエネルギーを低下させるために、凝集体を形成する傾向がある。
【発明の概要】
【０００６】
概要
粒子官能化システム、官能化粒子を調製するための方法、そのような粒子を含む組成物、粒子を含むキット、およびその使用が本明細書に記載されている。粒子は金属粒子を含む。幾つかの実施において、金属粒子は磁性粒子である。本発明の原理に係る新規の官能化金属粒子は、他の金属粒子調製物と比較して改善された特性を示すことができる。特に、本発明の概念は、改善または増強された能力を粒子全体に提供するようなやり方で1種または複数種のポリマーで官能化された表面を有する金属コアを含む新規粒子を提供する。本発明の概念に従って調製された金属粒子は、様々な医療、工業および研究用途に使用され得る。
【０００７】
幾つかの局面において、粒子は、これらが生成される時に官能化され得、それにより粒子の表面での望ましくない反応を排除できる。例えば、粒子が真空または超高真空（UHV）環境で生成される場合、表面官能化は、その真空環境内でかつ粒子が真空の外部の環境条件に曝露される前に提供され得る。大気中で起こり得る酸化を最小化または回避できる。したがって、本発明の方法は、粒子の簡素化されたワンステップ官能化プロセスを提供できる。
【０００８】
実施は、以下の利点のいずれかまたは全てを提供できる。金属粒子の作製が改善され得る。粒子は、これらが作製される時に官能化され得る。不均一構造の粒子がより効率的に生成され得る。本発明の概念に係る官能化表面は、粒子表面の特性を変化または改善できる。幾つかの実施において、本発明の官能化表面は、他の作用物質、例えば、化学的部分または生物学的作用物質（小分子、タンパク質、核酸または細胞等）の固定化に有用なコーティングされた層を提供できる。本発明の原理に係る官能化粒子は、高い分散、高い反応性および容易な分離等の利点を提供できる。
【０００９】
第一の局面において、粒子官能化システムは、以下を含む：ターゲット材料；ターゲットにスパッタリングガスを供給するガス源；少なくともターゲットに印加される電位であって、イオン化ガスに由来するイオンをターゲットの表面に衝突させて、材料の原子を放出させる電位；イオンおよび電子の移動ならびに放出された原子に由来する粒子の核生成、形成および成長を制御する磁場を提供する少なくとも1つの磁石；ならびに調製されたままの状態の粒子を収集する粒子収集装置であって、基材および該基材上に配置されたポリマー官能化コーティングを含む収集装置（ここで、粒子は、コーティングに衝突し、官能化コーティングの分子と結合を形成する）。
【００１０】
実施は、以下の特徴のいずれかまたは全てを含み得る。粒子は金属粒子であり得る。粒子は、FeCo、FeCo-FeCoO、FeCo-Au、FeCo-Ag、FeCo-SiO2、FeCo-TiO2、Fe-Ag、Co-Au、C、およびFe-Au、Fe-TiO2、Fe5Si3、Fe3Si、Fe16N2、FeN、FeSi3-Au、Fe5Si3-SiO2、Fe5Si3-Au、Fe16N2-Fe(N)、Fe16C2、Fe16C2-Au、Fe16N2-Au、Fe16N2-Ag、Fe16N2-Al2O3、Fe16N2-TiO2、またはFe16N2-SiO2から構成され得る。官能化ポリマーは、ビニルポリマー、脂肪酸、ポリエーテル、ポリエステル、アクリルポリマー、および芳香族ポリマーから選択され得る。1つの態様において、官能化ポリマーは、ヒドロキシル（-OH）、カルボキシル（-COOH）、チオール（-SH）、ホスファート（-PO43-）、サルファート（-SO42-）、アルデヒド（-CHO）、およびスルフィド（S2-）から選択される官能基を含む、単官能性ポリマーである。別の態様において、官能化ポリマーは、第一の官能基および第二の官能基を含む二官能性ポリマーを含む。第二の官能基は、第一の官能基と同じでもよいし異なってもよい。第二の官能基は、ヒドロキシル（-OH）、カルボキシル（-COOH）、チオール（-SH）、ホスファート（-PO43-）、サルファート（-SO42-）、アルデヒド（-CHO）およびスルフィド（S2-）から独立して選択される。
【００１１】
別の局面において、官能化粒子を調製する方法は、以下の工程を含む：超高真空条件下でスパッタリングガス（例えば、Ar、Ne、Kr、および／またはHeとの混合物）を粒子源内に導入する工程；ガスをイオン化する工程；ターゲットから原子を遊離させるために、イオン化ガスを該ターゲット間の開口部におけるプラズマ領域中または該ターゲット中に通す工程であって、それによって、遊離した原子を含むプラズマが生成される、工程；粒子を生成させるために、遊離した原子を含むプラズマを凝縮させる工程；基材および当該基材上に配置されたポリマー官能化コーティングを含む収集装置上で粒子を収集する工程（ここで、粒子は、官能化コーティングの分子に衝突し、当該分子と結合を形成する）。
【００１２】
実施は、以下の特徴のいずれかまたは全てを含み得る。プロセスは、堆積した粒子を乾燥させる工程をさらに含んでもよく、それによって、乾燥形態の官能化金属粒子が生成される。幾つかの実施において、プロセスは、堆積した粒子を含有する支持体を好適な溶媒中に溶解させる工程をさらに含んでもよく、それによって、粒子が水または有機溶媒中に分散される。好適な有機溶媒は、支持体を構築するために使用される材料に基づいて選択され得る。例示的な有機溶媒は、非限定的に、クロロホルム、2-ブタノン、メタノール、エタノール、ベンゼンなどを含む。堆積した粒子を含有する支持体は、洗浄され、それによって収集装置から官能化粒子を遊離させることができる。
【００１３】
さらなる局面において、官能化粒子は、金属コアおよび（少なくとも1つのポリマーを含む）コーティング層を含み、ここで、ポリマーは、金属コアの表面に直接結合している。
【００１４】
さらなる局面において、官能化粒子は、複数の金属コア（または多くの金属コアのクラスター）および（少なくとも1つのポリマーを含む）コーティング層を含み、ここで、ポリマーは、複数の金属コアの表面に直接結合している。
【００１５】
実施は、以下の特徴のいずれかまたは全てを含み得る。金属コアは磁性粒子を含み得る。幾つかの局面において、金属コアは超常磁性粒子コアを含む。金属粒子のための例示的な材料は、以下のうちの1種または複数種を含み得る：鉄、ケイ素、窒素、炭素、および／またはコバルト。超常磁性粒子材料の例は、非限定的に、FeCo、FeCo-FeCoO、FeCo-Au、FeCo-Ag、FeCo-SiO2、FeCo-TiO2、Fe-Ag、Co-Au、C、およびFe-Au、Fe-TiO2、Fe5Si3、Fe3Si、Fe16N2、FeN、FeSi3-Au、Fe5Si3-SiO2、Fe5Si3-Au、Fe16N2-Fe(N)、Fe16C2、Fe16C2-Au、Fe16N2-Au、Fe16N2-Ag、Fe16N2-Al2O3、Fe16N2-TiO2、またはFe16N2-SiO2を含む。
【００１６】
粒子コアは、1種または複数種のポリマーのコーティングを備え得る。幾つかの局面において、ポリマーは、不活性および非毒性のポリマーを含む。例示的なポリマーは、非限定的に、ビニルポリマー、脂肪酸、ポリエーテル、ポリエステル、アクリルポリマー、および芳香族ポリマーを含む。
【００１７】
ポリマーは、粒子コアへの結合を容易にするための1種または複数種の官能基を含み得る。幾つかの局面において、第一の官能基は、粒子に電子を供与して、粒子表面と結合を形成することが可能な部分であり、それによってポリマーと粒子表面の間に結合を形成する。例えば、幾つかの態様において、ポリマーは、ヒドロキシル（-OH）、カルボキシル（-COOH）、チオール（-SH）、ホスファート（-PO43-）、サルファート（-SO42-）、アルデヒド（-CHO）、スルフィド（S2-）等の、金属粒子と結合可能な第一の官能基を含み得る。
【００１８】
任意で、ポリマーは、化合物を粒子に結合させることが可能な第二の官能基を含み得る。これらの局面によれば、官能化粒子は、選択した化合物を第二の官能基にカップリングさせることによって特定の用途に適合され得る、カスタマイズ可能な粒子を提供できる。したがって、特定の化合物の選択は、エンドユーザーに委ねられる。本発明の粒子に結合できる例示的な化合物は、非限定的に、小分子、タンパク質、核酸、標的化リガンド、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、検出可能部分、生物活性剤（例えば、薬物）、イメージング剤などを含み得る。
【００１９】
幾つかの態様において、官能化粒子は実質的に乾燥形態である。
【００２０】
追加の態様において、官能化粒子の水性分散物がさらに提供される。粒子は、所望に応じて、水中または緩衝液中に分散され得る。
【００２１】
なおさらなる態様において、乾燥形態の官能化金属粒子および／またはさらなる追加の成分（例えば、粒子を分散させるための溶媒、官能化粒子にカップリングされる追加の化合物、緩衝液、追加の試薬など）を含むキットが提供される。任意で、キットは、官能化金属粒子の分散物（分散物は、水性もしくは有機溶媒または緩衝液を含む）を含み得る。
【００２２】
さらなる態様において、乾燥形態の官能化粒子および／または粒子の集合体ならびに1種または複数種の追加の成分（例えば、粒子を分散させるための溶媒および／または官能化粒子にカップリングされる追加の化合物）を含むキットが提供される。粒子および／または粒子の集合体のサイズは、10nm〜数百ナノメートルまでの範囲でもあり得る。粒子および／または粒子のクラスターは、非磁性材料および／または磁性材料と非磁性材料との混合物でもあり得る。任意で、キットは、官能化粒子および／または粒子の集合体の分散物（分散物は、水性もしくは有機溶媒または緩衝液を含む）を含み得る。
【００２３】
幾つかの局面において、薬学的組成物は、官能化粒子および薬学的に許容される担体を含む。
【００２４】
1つまたは複数の実施の詳細は、添付の図面および以下の説明において述べられる。他の特徴および利点は、その説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】噴霧による粒子の官能化に使用され得るシステムの例を示す。
【図２】粒子の連続的または段階的インターバル収集・官能化に使用され得るシステムの例を示す。
【図３】図2のシステムの別の視点を示す。
【図４】クロロホルムでの洗浄によって収集基材から取り出された、オレイン酸で官能化されたFeCoナノ粒子の写真である。
【図５】ポリスチレンで官能化されたナノ粒子の概略図である。
【図６】ポリスチレンポリマーのエンタングルメント内の幾つかの鉄コバルトナノ粒子の透過型電子顕微鏡（TEM）画像である；スケール（左隅）は10nmである。
【図７】ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール（PEG）で官能化されたナノ粒子コアの概略図である。
【図８】図7に係る官能化超常磁性ナノ粒子のTEM画像である；スケール（左隅）は20nmである。
【図９】基材表面上の粒子のクラスター形成の概略図である。
【図１０】粒子が基材表面上に堆積する前の粒子集合体のクラスター形成の概略図である。
【００２６】
種々の図面における類似の符号は、類似の要素を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
本書類は、粒子の官能化のためのシステムおよび技術を記載する。本発明のシステムおよび技術は、大量生産用にスケール変更可能であり、幅広い様々な用途において直接使用され得るかまたはユーザーによってさらにカスタマイズされ得る官能化粒子を提供する。したがって、幾つかの実施において、官能化粒子は、裸の粒子または他の方法（真空条件の外部で行われるエマルション法またはカップリング法など）によって材料でコーティングされた粒子と比較して、増強または改善された特性を提供できることが企図される。他の実施において、官能化粒子は、エンドユーザーが特定の用途のために選択した追加の所望の化合物をカップリングさせるためのプラットフォームを提供できる、カスタマイズ可能なツールを提供する。
【００２８】
幾つかの実施において、粒子は、当該粒子が生成される時に官能化され得、それによって粒子と大気との間の有害な相互作用を排除できる。例えば、粒子が移動している時に、コーティング材料が噴霧されてミストまたはエアロゾルを形成することができ、そして、粒子が通過する時にコーティング材料の分子と反応できる。代替的に、最初に形成された粒子をコーティングするために、コーティング材料が同時スパッタリングされることもできる。例えば、ポリマーまたは他の化学物質が蒸発して、粒子を空中でコーティングできる。別の例として、コーティング材料は、真空スパッタリング環境内に位置している基材上に堆積し得る。これらの局面において、粒子は基材上に衝突させられ、それによってコーティング材料の分子と反応できる。
【００２９】
本発明の方法およびシステムは、サイズ、材料および形状の点で幅広い様々な粒子を生成するために使用され得る。幾つかの実施において、本発明の方法およびシステムは、ナノ粒子を生産するために使用され得る。用語「ナノ粒子」は、本明細書において、直径が約100nmより小さい微細粒子を表すために使用され、ここで、各ナノ粒子は、輸送特性ならびに物理的および化学的特性の点で1つの完全単位として振る舞う。ナノ粒子は、本発明の概念の多くの利点を例示するのに有用であるが、本発明の概念がナノスケール粒子の生成に限定されず、むしろ所望に応じて幅広い様々な粒子サイズに適用されることが容易に認識されるだろう。したがって、ナノ粒子の態様についての考察は、単に例示的なものであると解釈されるべきであり、本発明の概念の範囲を限定するものではない。
【００３０】
本発明の方法およびシステムは、金属粒子が真空環境（例えば、UHV）において生成され得る時に、これらの粒子を生産するのに特に有用であり得る。幾つかの局面において、本発明の方法およびシステムは、磁性粒子を形成するために使用され得る。なおさらなる態様において、本発明の方法およびシステムは、超常磁性粒子を形成するために使用され得る。
【００３１】
幾つかの局面において、粒子の形状は、所望の特徴を提供できる。粒子は、球状、棒状（ナノロッド）、立方形、および他の幾何学形状などの幅広い様々な形状で提供され得る。幾つかの実施において、かつ本明細書において例示されているように、粒子は、立方形状を備える。粒子はまた、面心結晶構造または体心結晶構造を備え得る。
【００３２】
概して、粒子生成プロセスは、以下のように進行され得る。ガス（例えば、供給されたスパッタリングガス）のイオン化によって生成され得るイオン（例えば、アルゴンイオン）の衝撃に起因して、1つまたは複数のターゲットからターゲット原子が放出され得る。スパッタリングされた原子は原子ガスを形成し、当該ガスが凝縮して粒子を形成する。形成された粒子は、キャリアガスと共に運ばれ、任意の好適な基材上に堆積し得る。任意で、1つまたは複数の磁石が各ターゲットの周囲に磁場を作り出し、粒子の形成を制御できる。キャリアガスはまた、冷却ガスとしても機能できる。より具体的には、システムは、1つまたは複数のスパッタリング源に基づく気相凝縮技術を使用して、金属含有粒子を非限定的に含む数種類の粒子を作製できる。幾つかの局面において、金属は、数例を挙げれば、鉄、コバルト、金、銀、ジルコニウムのいずれか１つであり得る。幾つかの実施において、気相凝縮技術は、数例を挙げれば、FeCo、FeCo-FeCoO、FeCo-MgO、Fe-MgO、FeCo-ZnO、Fe-ZnO、FeZn、FeCo-Au、FeCo-Ag、FeCo-SiO2、FeCo-TiO2、Fe-Ag、Co-Au、C、およびFe-Au、Fe-TiO2、Fe5Si3、Fe3Si、Fe16N2、FeN、FeSi3-Au、Fe5Si3-SiO2、Fe5Si3-Au、Fe16N2-Fe(N)、Fe16C2、Fe16C2-Au、Fe16N2-Au、Fe16N2-Ag、Fe16N2-Al2O3、Fe16N2-TiO2、またはFe16N2-SiO2などのヘテロ構造の粒子を作製するために使用できる。
【００３３】
本明細書には、本発明の概念を例示する目的で例示的な粒子堆積システムを記載している。しかしながら、官能化粒子が、他の類似の気相凝縮技術、または粒子生成技術（例えば、熱蒸発、イオンビームおよび／または電子ビーム）を使用して生成され得ることが容易に認識されるだろう。
【００３４】
図1は、噴霧によるナノ粒子の官能化に使用され得る、典型的なシステム100の断面図を示す。チャンバー102は、1つまたは複数のスパッタリングターゲット104を含む。ターゲットは、ガス注入口106からのスパッタリングガス（例えば、アルゴン）に接触され得る。幾つかの実施において、システムは、軟鉄リングおよび／またはコーン108を含み得る。チャンバーは、流体注入口110を通って提供される流体（例えば、水）によって冷却され得る。
【００３５】
稼働中、（例えば、Ar+イオンの）イオン電流112が生成され得る。結果として、核生成が、例えば、一般に領域114内で起こり得る。任意で、生成されたナノ粒子は、チャンバー102中、例えば、領域116中で成長できる。ナノ粒子は、例えば、1つまたは複数のオリフィス118を通って、チャンバー102の外へ排出され得る。
【００３６】
システム100は、ここではオリフィス118と関連して置かれている、1つまたは複数の噴霧器120を含み得る。噴霧器は、任意の好適な噴霧装置、例えば、加圧容器に接続されたノズルを含み得る。ここでは、1種または複数種の機能分子のミストが、1つまたは複数の注入口122を通って提供される。したがって、ナノ粒子は、生成された後にそれらの経路の幾つかまたは全てについて、ミスト（例えば、プラズマ）の中を通って移動できる。このことは、ナノ粒子とコーティング材料を互いに反応させて、ナノ粒子を官能化することを可能にする。例えば、ナノ粒子は、1つまたは複数の機能層でコーティングされ得る。ナノ粒子の移動は、一般に、例えば真空ポンプによって、ガスを排出口124から除去することによってもたらされ得る。
【００３７】
システム100は、ナノ粒子の幾つかまたは全てを受け取るための基材126を含み得る。ポリマー、金属、および／またはガラスを非限定的に含む、任意の好適な材料が基材に使用され得る。任意で、基材は、ナノ粒子をさらに修飾するための小分子または巨大分子を非限定的に含む、特定の材料でプレコーティングされ得る。したがって、表面修飾されたナノ粒子の層128が基材上に形成され得る。例えば、そのように堆積したナノ粒子は、ナノ粒子上に噴霧されるコーティング材料および／または基材126上に提供されるコーティング材料に応じて、特定の官能化を有し得る。
【００３８】
稼働中、ガス（例えば、アルゴン）がチャンバー102（例えば、真空チャンバー）中に導入され得る。ガスは、イオン化され、ターゲットの中空領域によって形成されるプラズマ領域（例えば、ナノ粒子形成領域）を通過できる。例えば、ガス中の正電荷のイオンは、ターゲットにおける負電位によって加速され、ターゲットの原子を弾き出し、原子ガスの形成へと導くことができる。次に、原子ガスは凝縮して、ナノ粒子を形成できる。ナノ粒子の核生成、形成および成長は、プラズマの熱環境中で行われ得る。「プラズマ」は、形成されたナノ粒子を含有するガスを指すことができる。磁場は、正電荷のイオンの移動ならびにナノ粒子の核生成、形成および成長を制御するのに役立ち得る。結果として、ターゲットの外側（例えばターゲットの排出口端）の腐食が最小限に抑えられる。
【００３９】
幾つかの実施において、磁場（またはH場）の強度は、970〜2000 Oeの範囲であってもよく、例えば、粒子の成長条件の要件に依存し得る。磁石の選択もまた、形成される粒子にとって望ましい粒子サイズに依存し得る。より長いターゲットは、結晶化時間を増加させ、より大きな粒子を生産できる。より厚い磁石は、成長時間を増加させ、より大きな粒子を生産できる。
【００４０】
図2は、ナノ粒子の連続的または段階的インターバル官能化に使用され得る、システム200の例を示す。上の例と同様に、システムは、ここで、チャンバー102およびスパッタリングターゲット104、注入口106および110、オリフィス118、ならびに任意で軟鉄リングおよび／またはコーン108を含む。稼働中、イオン電流112が生成され、領域114中での核生成および領域116中でのナノ粒子の成長へと導くことができる。
【００４１】
システム200において、基材202は、オリフィス118と関連して配列される。ナノ粒子の生成が始まる前に、基材は、少なくとも1つのコーティング層204でコーティングされる。コーティング層は、ナノ粒子上に官能化コーティングとして提供される1種または複数種のポリマーを含み得る。
【００４２】
幾つかの局面において、基材202は、生成されたナノ粒子の収集および官能化のための表面を提供する任意の好適な形態を有し得る。基材202は、システム200から容易に取り除かれる形態であり得る。基材202は、所望に応じて、剛性であっても柔軟性であってもよい。例えば、幾つかの局面において、基材202は、プレート、プラットフォーム、または他の平坦な表面を含み得る。他の局面において、柔軟性のある基材202が、テープ、膜、またはシートの形態で提供され得、ポリマーでコーティングされ得る。稼働中、システム200の外部環境にまだ曝露されていない生成されたナノ粒子206は、基材202上に収集され、収集されたナノ粒子208を形成する。例えば、収集は、基材202上の所望のコーティング材料204の薄膜の存在に起因して起こり得る。幾つかの実施において、粒子の単層堆積が得られる。幾つかの実施において、粒子の単層堆積および直接官能化が達成され得る。
【００４３】
したがって、基材202は、表面上にコーティング材料204を含む。コーティング材料204は、1種または複数種のポリマーを含み得る。幾つかの局面において、好適なポリマーは、不活性かつ／または非毒性である。ポリマーは、置換されていてもよいしまたは置換されていなくてもよい。ポリマーは、粒子表面に（任意で別の化合物に）結合するための1つまたは複数の官能基を含み得る。
【００４４】
2つ以上のポリマーがコーティング材料204中に含まれる場合、コーティングは混合マトリクスと称され得る。例えば、混合マトリクスは、非反応性ポリマーと混合された、ナノ粒子コアに結合するための官能化ポリマーを含み得る。これは、例えば、基材202上に提供される官能化ポリマーの量を希釈することが望まれる場合、および／または、非反応性ポリマーの存在が混合マトリクスの増強された特性、例えば溶解性（したがって、ナノ粒子上の改善されたコーティング）を提供できる場合に利点を提供できる。幾つかの実施において、混合マトリクスは、官能化粒子のサイズ成長の制御を増強できる。これらの局面において、混合マトリクスは、官能化粒子のシェル部分におけるポリマーの架橋を制限するのに役立つことができる。
【００４５】
本発明の概念に従って使用するための好適なポリマーは、粒子表面への結合のための官能基を含むかまたは含むように修飾され得る、事実上いかなるポリマーも含む。ポリマーは、粒子表面に所望の特徴、例えば、被覆（例えば、パッシベーション）の量、親水性または疎水性、表面電荷などを提供するように選択され得る。例示的なポリマーは、非限定的に、ビニルポリマー、脂肪酸、ポリエーテル、ポリエステル、アクリルポリマー、および芳香族ポリマーを含む。
【００４６】
例示的なビニルポリマーは、ポリスチレン（(C8H8)n）、ポリビニルアルコール（PVA、[CH2CH(OH)]n）、ポリエチレン（例えば、PEG(H-(O-CH2CH2)n-OH）またはポリエチレンイミン（PEI））、ポリ（メチリデンマロナート）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド（PVC）、ポリイソブチレン、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）、ポリスチレン、ポリビニルアセタート、ポリビニルスルフィドなどを含む。
【００４７】
好適な脂肪酸は、不飽和または飽和であり得る。例示的な不飽和脂肪酸は、非限定的に、オレイン酸、リノール酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸などを含む。例示的な飽和脂肪酸は、非限定的に、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸などを含む。
【００４８】
好適なポリエーテルは、例えば、PEG、ポリプロピレングリコール（PPG）、パラホルムアルデヒド、ポリテトラメチレングリコール（PTMG）、ポリテトラメチレンエーテルグリコール（PTMEG）、ポリオキシメチレン（POM）、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリオキシエチレン（POE）、ポリプロピレンオキシド（PPO）、ポリオキシプロピレン（POP）、ポリテトラヒドロフラン（PTHF）、または芳香族ポリエーテル（例えば、ポリフェニルエーテル（PPE）またはポリ（p-フェニレンオキシド）（PPO））を含み得る。
【００４９】
好適なポリエステルは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ε-カプロラクトン）、およびそれらのコポリマーを含む。
【００５０】
例示的なアクリルポリマーは、例えば、アクリラート、メタクリラート、アクリルアミド、アクリラート−アクリルアミド、およびアクリロイル基を含む任意の好適なポリマーを含み得る。
【００５１】
例示的な芳香族ポリマーは、ポリ（ピロール）、ポリ（アニリン）を含む。他の好適なポリマーは、ポリ（アルキルシアノアクリラート）を含む。
【００５２】
ブロックコポリマーもまた企図される。
【００５３】
幾つかの局面において、ポリマーは、粒子の表面と相互作用して結合を形成するように選択される官能基を含む。幾つかの実施において、第一の官能基は、粒子表面に電子を供与することが可能な部分であり、それによって、ポリマーと粒子表面の間に結合を形成する。例えば、幾つかの態様において、ポリマーは、ヒドロキシル（-OH）、カルボキシル（-COOH）、チオール（-SH）、ホスファート（-PO43-）、サルファート（-SO42-）、アルデヒド（-CHO）、スルフィド（S2-）などの第一の官能基を含んでもよく、その官能基が金属粒子と結合することが可能である。そのような官能基は、末端官能基または内部官能基であり得る。
【００５４】
幾つかの局面において、ポリマーは、第一の官能基および第二の官能基を含む二官能性ポリマーを含み得る。二官能性ポリマーは、ヘテロ二官能性（第一の官能基と第二の官能基は異なる）であり得る。これらの局面において、第二の官能基は、関心対象の化合物と相互作用するように選択され得る。任意で、ポリマーは、モノ二官能性（第一の官能基と第二の官能基は同じである）であり得る。これらの態様は、例えば、粒子コーティングの架橋が望まれる場合に有用であり得る。
【００５５】
ポリマー鎖の長さは、粒子に所望の特徴を提供するように選択され得る。ポリマー鎖は、短鎖または長鎖であり得る。ポリマーは、直鎖または分岐鎖であり得る。例えば、長鎖ポリマーは、互いに絡み合うことができる官能化コーティングを提供することが望まれる場合に使用され、それによってクラスター化された官能化粒子を提供できる。これらの局面の1つの例示は、実施例4に見いだされ得る。
【００５６】
稼働中、システム200の外部環境にまだ曝露されていない生成されたナノ粒子206は、特定の速度で基材202に向かって移動する。ナノ粒子206は、コーティング材料204に衝突して、コーティング材料中に少なくとも部分的に埋め込まれる。コーティング材料と接触すると、粒子表面は、コーティング材料の官能基と反応して、コーティング材料とナノ粒子表面との間に結合が形成される。
【００５７】
幾つかの実施において、例えば、ナノ粒子206は、FeCoを含み得る。FeCoナノ粒子が提供する本来の表面は、官能基（例えば、カルボキシル基および本明細書に記載されている他の基）と容易に反応して安定な結合を形成する。その結果、磁性コアおよび安定な官能化コーティングから構成される官能化ナノ粒子が形成される。したがって、官能化ナノ粒子は、官能化コーティングとは安定的に結合しているが、基材202とは着脱可能に結合している。着脱可能に結合しているとは、基材材料を洗浄するかまたは溶解させるような方法によって粒子を取り出すことができるように、粒子が基材表面上に配置されていることを意味する。官能化ナノ粒子は、その後、好適な溶媒中で基材202を溶解させることによって、または基材表面からナノ粒子を洗浄することによって、支持体から取り出され得る。
【００５８】
幾つかの実施において、金属粒子の表面の金属原子と、プレコーティングされた基材ポリマーまたは生体分子のHまたはNまたはPまたはCまたはFまたはSiまたはSまたはFまたはBまたはAlまたはGaまたはGeまたはZnまたはMg原子との間に共有結合が生じ得、当該共有結合は、それらの金属粒子が真空チャンバーの外に出された場合に当該金属粒子の酸化を阻害または抑制するだろう。
【００５９】
幾つかの実施において、粒子の表面の原子と、プレコーティングされた基材ポリマーまたは生体分子のOまたはSまたはFまたはClまたはLiまたはNaまたはKまたはBeまたはMgまたはCaまたはFe原子との間にイオン結合が生じ得、当該イオン結合は、それらの粒子が真空チャンバーの外に出された場合に当該粒子の特性の劣化を阻害または抑制するだろう。
【００６０】
さらなる態様において、プレコーティングされた基材ポリマーは、ファンデルワールス力によって、粒子に結合できる。
【００６１】
基材202上に提供されるコーティング材料204の厚さは、有効範囲内に収まるように制御され得る。例えば、ナノ粒子は、特定の速度でチャンバー102から排出され得る。コーティング材料204は、ナノ粒子表面とコーティング材料の支持体202の表面との間の反応を抑制または最小限に抑えるための十分な厚さを備えることができる。同時に、コーティング材料は、過剰のコーティング材料が利用されるほどの厚さであるべきではない。幾つかの局面において、過剰（未結合）のコーティング材料は、後の処理工程の間に、ナノ粒子の表面から洗浄されるべきである。
【００６２】
幾つかの実施において、基材204は、材料のロールを含む。例えば、ロールは、スプールから解かれることができ、新しい基材表面を連続的にナノ粒子の軌道に曝露することを可能にする。基材は、例えば、別のスプールに基材を連続的に巻き付けることによって解かれ得る。幾つかの実施において、基材は、新しい基材領域がナノ粒子に面するように送られる連続ループである。
【００６３】
図3は、図2のシステム200の別の視点を示す。ここで、チャンバー102はロードロックチャンバー300と接続して配置されており、当該ロードロックチャンバーは他方で電動式トランスファー302（例えば、回転シャフト）を有する。回転棒304は、電動式トランスファー302に接続され、ロードロックチャンバー300を通ってチャンバー102内まで延伸しており、そこでベアリング306を備える。例えば、ベアリングは、回転棒がいずれかの方向または両方向に回転できることを容易にする。
【００６４】
回転棒304上に、基材202を担持するスプールの1つが提供される。例えば、回転棒は、少なくとも部分的にスプール内へと軸方向に延伸し、そのスプールの回転を容易にできる。基材用の別のスプールは、回転を可能にする支持リール308を有する。例えば、電動式トランスファー302の駆動運動がスプールの1つに伝えられ得、次いで、基材の運動が支持リール308を回転させ得る。支持リールは、例えば、支持体用の固定具310を有し得る。
【００６５】
本発明の概念によれば、方法は、金属コアおよびコーティング層（コーティング層は、少なくとも1つのポリマーを含む）を有する官能化粒子を提供し、ここで、ポリマーは、金属コアの表面に直接結合している（例えば、共有結合、ファンデルワールス結合、またはイオン結合によって）。本明細書において使用される場合、用語「層」または「コーティング層」は、粒子表面の全体、または全体未満、一部にわたって、その目的とする用途に十分な寸法（例えば、厚さおよび面積）を有する、1種または複数種のコーティングされた材料の層を指す。幾つかの局面において、コーティング層は、粒子表面の、粒子の酸化を阻害または抑制するのに十分な部分に提供される。
【００６６】
幾つかの実施は、粒子を直接官能化するための方法およびプロセスを含む。例えば、ワンステッププロセスが、真空または超高真空（UHV）チャンバー内で行われ得る。そのような実施の原動力となる例について、粒子が溶液中に分散される必要のある種々の用途がある。そのような用途は、ほんの数例を挙げれば、生物医学、磁気共鳴イメージング（MRI）、温熱療法、バイオマーカーの検出、細胞分離、薬物送達、触媒作用、プラズモン共鳴および記録媒体を非限定的に含む。粒子の分散物の製造について、化学合成は比較的成熟した手法を確立しているが、物理的方法によって合成される粒子はない。
【００６７】
幾つかの異なる種類の粒子のいずれかが使用され得る。例には、金属粒子、磁性粒子、フェライト酸化物、金属合金および半導体が非限定的に含まれる。
【００６８】
例えば、真空環境中でのFeまたはFeCoを含有する粒子の生産は、酸素、窒素、または（当該粒子が真空から取り出されて大気に曝露される場合にその表面を汚染し得る）他の元素に高い親和性を有する粒子表面をもたらし得る。金属粒子の表面の状態は、これらが真空環境から取り出された後に徐々に変化する。粒子は、これらが水性環境に曝露された場合に凝集体または集塊を容易に形成する。粒子は、しばしば、高密度充填に起因して、真空中で凝集体を形成できる。そのような凝集体または集合体は、幾つかの用途においては望ましくない場合がある（例えば、選択したサイズの個々の粒子が用途に重要な場合、および／または粒子のサイズが用途に不可欠な場合）。
【００６９】
幾つかの実施において、本発明の概念は、官能化粒子集合体を形成するために使用され得る。これらの集合体は、真空環境内部に形成され得、1つの単位として官能化ポリマーでコーティングされ得る。そのような集合体は、例えば、より大きい全体的な粒子サイズを達成する、磁性を強める（磁性材料が使用される場合）、より多くの量の選択した化合物を提供するなどのために有利であり得る。
【００７０】
幾つかの態様において、粒子は、ひとたび収集基材と接触すると、粒子集合体を形成できる。これらの態様の1つの実施が図9に示されている。示されているように、生成された粒子930は、個々の単位として基材902に接近できる。基材902は、コーティング材料904（この場合、ヘテロ二官能性PEGであるカルボキシル-PEG-チオール）を備える。粒子がひとたび基材902と接触すると、これらは移動して、クラスターまたは集合体940を形成できる。例えば、粒子が基材に衝突するときに十分に熱いのであれば、粒子は収集装置上に移動して、粒子集合体を形成し得る。収集基材上での粒子集合体の形成に影響し得る要因は、例えば、粒子のエネルギー、ならびに基材表面上のポリマーの電荷および選択を含み得る。真空システムおよび／または粒子収集装置の温度は、所望に応じて、粒子集合体の形成を促進または妨害するように制御され得る。粒子集合体の形成に影響を与えるように操作され得るポリマーの特徴は、例えば、ポリマー分子のサイズ、ポリマーの温度感受性などを含み得る。
【００７１】
幾つかの実施において、粒子は、堆積プロセスの間に粒子集合体を形成できる。1つの態様が図10に示されている。示されているように、生成されたナノ粒子1030は、収集装置の基材1002と接触する前に、粒子集合体1040を形成できる。基材1002は、粒子集合体1040の官能化のためのコーティング材料1004（ここでは、ヘテロ二官能性PEGとして示されている）を含む。
【００７２】
これらの局面においては、形成された粒子集合体940および1040が、官能化コーティングと結合を形成して当該官能化コーティングにより官能化された状態となる。
【００７３】
幾つかの実施において、真空環境中で堆積源から堆積した粒子（例えば、金属粒子）が、その場で表面修飾され、収集され得る。例えば、修飾プロセスは、コーティング材料を噴霧して、分子の雲またはエアロゾルを形成することを伴うことができ、粒子がその中を通って移動しかつそれと反応する。別の例として、粒子は、所望のコーティング材料の薄膜でコーティングされた基材上に収集され得る。所望のコーティング材料の分子構造は、粒子の表面上の原子と共有結合する官能基を含有できる。コーティング材料は、ある用途に直接使用可能である表面を製造するための、1つまたは複数の追加の官能基を含有できる。金属粒子と結合を形成できる典型的な化学基は、非限定的に、COOHおよび-OHを含む。Au表面を有する粒子と結合を形成できる典型的な化学基は、非限定的に、-SHおよび-NH2を含む。
【００７４】
任意で、ポリマーは、化合物を粒子に結合させることが可能な第二の官能基を含み得る。これらの局面によれば、官能化粒子は、選択した化合物を第二の官能基にカップリングさせることによって特定の用途に適合され得る、カスタマイズ可能な磁性粒子を提供できる。したがって、特定の化合物の選択は、エンドユーザーに委ねられる。この第二の官能基に結合できる例示的な化合物は、非限定的に、小分子、タンパク質、核酸、標的化リガンド、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、検出可能部分、生物活性剤（例えば、薬物）、イメージング剤などを含み得る。官能化ポリマーによって提供される第二の官能基と反応性である（または反応するように修飾することが可能である）化合物が本発明の原理に従って使用され得る。
【００７５】
好適なイメージング剤は、非限定的に、PETイメージング用の放射性標識およびMRIイメージングに好適な診断薬（例えば、ガドリニウム）、クマリン-6、ローダミン誘導体、DSB5491、cy5.5、表面増強ラマン分光法（SERS）試薬（例えば、メルカプトピリジン）などを含む。
【００７６】
幾つかの実施において、官能化粒子は、視認可能なまたはそうでなければ検出可能な部分、例えば、発色団または発蛍光団にカップリングされ得る。
【００７７】
本明細書において使用される場合、用語「ペプチド」は、一連の2〜25個のアミノ酸またはペプチジル基を指す。
【００７８】
本明細書において使用される場合、「生物活性剤」は、動物（非限定的にヒトを含む）にインビボで投与された場合に生物学的効果を引き起こす合成物または天然物であり得る、無機分子または有機分子を指す。生物活性剤は、高分子（すなわち、少なくとも約1000Daの分子量を有する分子）、例えば、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸、脂質、多糖類もしくはそれらの組み合わせ；または有機分子もしくは無機分子を含む。例示的な生物活性剤は、以下に記載されている。生物活性剤の総合リストは、The Merck Index, Fourteenth Edition, Merck & Co. (2006) に見いだされ得る。
【００７９】
本発明の粒子は、非限定的に以下を含む1つまたは複数のクラスの範囲内にある1つまたは複数の生物活性剤を含み得る：ACE阻害剤、アクチン阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、降圧剤、抗ポリメラーゼ、分泌抑制剤、抗AIDS物質、抗生物質、抗癌物質、抗コリン作動薬、抗凝血剤、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮吐薬、抗真菌薬、抗菌薬、抗緑内障溶質（anti-glaucoma solutes）、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗炎症剤（例えば、NSAID）、代謝拮抗物質、抗有糸分裂薬、酸化防止剤、抗寄生虫薬および／または抗パーキンソン物質、抗増殖性薬（抗血管新生薬を含む）、抗原虫溶質（anti-protozoal solutes）、抗精神病物質、解熱剤、防腐剤、鎮痙薬、抗ウイルス薬、カルシウムチャネル遮断薬、細胞応答調節剤、キレート剤、化学療法剤、ドーパミン作動薬、細胞外マトリクス成分、線維素溶解薬、フリーラジカル捕捉剤、成長ホルモン拮抗剤、催眠剤、免疫調節剤（免疫抑制剤およびコルチコステロイドを含む）、免疫毒素、表面糖タンパク質受容体の阻害剤、微小管阻害剤、縮瞳薬、筋収縮剤、筋弛緩剤、神経毒、神経伝達物質、ポリヌクレオチドおよびその誘導体、オピオイド、光線力学療法薬、プロスタグランジン、リモデリング抑制剤、スタチン、ステロイド、血栓溶解薬、精神安定剤、血管拡張薬、ならびに血管攣縮阻害剤。
【００８０】
用語「抗菌剤」は、本明細書において使用される場合、抗生物質、防腐剤、消毒薬および他の合成分子、ならびにそれらの組み合わせを意味する。抗生物質のクラスは、テトラサイクリン、リファマイシン、マクロライド、ペニシリン、セファロスポリン、他のβ-ラクタム抗生物質、アミノグリコシド、クロラムフェニコール、スルホンアミド、グリコペプチド、キノロン、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、ムピロシン、ポリエン、アゾール、およびβ-ラクタム阻害剤を含む。使用され得る抗生物質の追加の例は、テイコプラニン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、スパルフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、クラブラン酸、イトラコナゾール、ケトコナゾール、およびナイスタチンを含む。
【００８１】
防腐剤は、例えば、微生物の活性を阻害するかまたは微生物を破壊することによって、微生物の成長または作用を一般には非特異的に抑制または停止させる物質として認識される。防腐剤の例は、銀スルファジアジン、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、第四級アンモニウム化合物、および塩素化合物を含む。防腐剤および消毒薬の追加の例は、チモール、α-テルピネオール、メチルイソチアゾロン、セチルピリジニウム、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、カチオン性ビグアニド（すなわち、クロルヘキシジン、シクロヘキシジン）、塩化メチレン、ヨウ素およびヨードフォア（すなわち、ポビドンヨード）、トリクロサン、フラン医薬製剤（すなわち、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン）、メテナミン、アルデヒド（グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド）ならびにアルコールを含む。防腐剤および消毒薬の他の例は、当業者であれば容易に思い浮かぶであろう。
【００８２】
抗ウイルス薬は、ウイルスの複製を破壊または抑制することが可能な物質である。抗ウイルス薬の例は、α-メチル-P-アダマンタンメチルアミン、ヒドロキシ−エトキシメチルグアニン、アダマンタンアミン、5-ヨード-2'-デオキシウリジン、トリフルオロチミジン、インターフェロン、およびアデニンアラビノシドを含む。
【００８３】
解熱剤は、熱を軽減または低下させることが可能な物質である。抗炎症剤は、炎症を中和または抑制することが可能な物質である。そのような薬剤の例は、アスピリン（サリチル酸）、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、サリチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナク、インドプロフェンおよびサリチルアミドナトリウムを含む。局所麻酔剤は、局所領域において麻酔効果を有する物質である。そのような麻酔剤の例は、プロカイン、リドカイン、テトラカインおよびジブカインを含む。
【００８４】
これらの局面において、本発明の概念は、カスタマイズ可能な官能化粒子を提供する。ユーザーは、任意の所望の化合物を官能化粒子にさらにカップリングさせることができる。例示的な化合物は、触媒活性種、種々の生物活性剤（例えば、薬物）、特異的結合部位、または他の官能基を含む。そのような化合物は、官能化粒子の最終用途に基づいて、ユーザーによって選択され得る。
【００８５】
幾つかの実施において、官能化粒子は、実質的に乾燥形態で提供され得る。例えば、本発明の概念は、基材、該基材の表面上のポリマー層、および該基材の表面と着脱可能に結合している粒子を含む、乾燥形態の粒子組成物を提供し、ここで、粒子は、ポリマー層内に存在するポリマー分子によって官能化されている。
【００８６】
「乾燥形態」とは、本質的に乾燥している、すなわち、水性組成物などの液体組成物中に溶解していない、官能化粒子の形態を意味する。しかしながら、乾燥形態は、官能化粒子が完全に乾燥している、すなわち、液体を完全に含有しないことを意味するわけではない。官能化粒子（または基材の表面上のポリマー層）は、周囲環境から少量の水を吸収し得る。したがって、乾燥形態の官能化粒子は、最大で10％（w/w）の水、例えば8％または6％または5％または4％または3％または2％または1％（w/w）の水を含有し得る。
【００８７】
乾燥形態は、所望の使用まで、適切な条件下（例えば、周囲条件）で長期間保存され得る。幾つかの実施において、乾燥形態の官能化粒子キットは、ボトル、バイアルまたはアンプルのような好適な容器中にて提供され得る。キットの他の任意の成分は、例えば、粒子を分散させるための、したがって水中または適切なpHの緩衝溶液中のいずれかの水性分散物をその場で調製するための水溶液、分散物の塗布または注入用のシリンジ、金属粒子の分離または単離用の磁石、後続の反応のための追加の試薬などを含み得る。
【００８８】
したがって、幾つかの態様において、以下の1つまたは複数を含むキットが提供される：乾燥形態の官能化粒子、1種または複数種の分散用溶液、洗浄溶液、カップリング溶液、シリンジ、磁石、および追加の試薬。幾つかの態様において、キットの溶液は、緩衝液である。例えば、以下の1つまたは複数を含む細胞分離用のキットが提供される：乾燥形態の官能化粒子、粒子を分散させるための水溶液、磁石、および細胞特異的な標的化リガンドのような追加の試薬。別の例では、以下の1つまたは複数を含むMRI用のキットが提供される：乾燥形態の官能化粒子、粒子を分散させるための水溶液、およびローディング試薬（例えば、脂質含有試薬）。
【００８９】
乾燥形態の粒子は、延長された安定性などの利点を提供できる。
【００９０】
幾つかの局面において、本発明の概念は、水中または好適なpH範囲の緩衝液中（例えば、約4.5〜約8の範囲、または約7.3〜7.4のpH範囲の生理学的緩衝液中）に分散された、官能化粒子の水性分散物を提供する。緩衝液の特定のpHは、粒子コア上に提供される官能化層および粒子の所望の用途（例えば、患者への投与、インビトロ分析法など）などの要因に基づいて決定され得る。
【００９１】
幾つかの局面によれば、官能化粒子の水性分散物は、基材を水または好適な溶媒に溶解させることによって得られる。基材の溶解後、官能化粒子は、官能化粒子から過剰の未結合ポリマーを除去するために、任意で洗浄され得る。
【００９２】
官能化粒子または官能化粒子を含む薬学的組成物を分散させる水溶液は、追加される成分が分散物に相溶性である限りその追加の成分を含み得、ここで、「相溶性」は、例えば、粒子の沈降を引き起こさないまたは粒子の集塊を引き起こさない成分であると理解されたい。
【００９３】
したがって、本発明の概念は、以下の1つまたは複数を含むキットを提供する：官能化粒子の分散物、化合物（例えば、小分子、タンパク質、核酸、標的化リガンド、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、検出可能部分、生物活性剤（例えば、薬物）、イメージング剤など）。
【００９４】
幾つかの態様において、キットは、官能化粒子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含み得る。幾つかの実施において、薬学的組成物および製剤は、薬学的に許容される添加剤（例えば、非限定的に、透過増強剤、キャリア化合物、緩衝液、安定剤、希釈剤または他の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤）の少なくとも1つをまた含み得る、無菌水溶液を含み得る。
【００９５】
本発明の概念に係る官能化粒子は、従前の方法に従って生産された金属粒子に勝る改善された安定性を提供できる。「安定性」は、本開示の内容において、種々の化学的および／または物理的方法によって決定され得、これは官能化粒子の有意な凝集または沈降の形成が観測されないことを意味するものと解されたい。幾つかの態様において、「安定性」は、小さいサイズ（例えば、ナノまたはマイクロ）の粒子の維持を対象にできる。
【００９６】
本発明の粒子および組成物は、薬学的組成物として製剤化され、ヒト患者のような哺乳動物宿主に、選択された投与経路（例えば、非経口的に、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路による）に適合する様々な形態で投与され得る。
【００９７】
幾つかの局面において、本発明の粒子は、不活性な希釈剤または担体のような薬学的に許容されるビヒクルと併用して全身投与され得る。加えて、粒子は、徐放性製剤および装置中にも組み込まれることもできる。
【００９８】
粒子はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内投与され得る。本発明の粒子の分散物は、水中で、任意で非毒性の界面活性剤または他の希釈剤と混合して調製され得る。分散物はまた、グリセロール、液体PEG、トリアセチンおよびそれらの混合物中ならびに油中で調製され得る。
【００９９】
本発明の粒子の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性とインビボ活性とを比較することによって決定され得る。マウス（または他の動物）における有効用量のヒトへの外挿法は当技術分野において公知である。例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。
【０１００】
なおさらなる実施において、キットは、MRIコントラストに有用な官能化ナノ粒子を含み得る。そのようなMRIコントラストキットは、例えば、乾燥形態のまたは分散物中の官能化粒子、ならびに1つまたは複数の任意の成分、例えば官能化粒子にカップリングさせるための化合物、MRIコントラストに有用な1つまたは複数の試薬（例えば、ローディング試薬および他の脂質含有試薬）、安定剤、希釈剤、および他の好適な試薬を含み得る。
【０１０１】
幾つかの実施は、以下の利点のいずれかまたは全てを提供できる。スパッタリング環境内での基材上のコーティング材料の薄膜は、堆積した粒子の表面を完全にコーティングするのに十分な備えを提供できる。真空システムから取り出す際に大気に曝露される場合、粒子の表面は不動態化され、大気との相互作用が低減または排除され得る。直接コーティングは、粒子の表面状態のさらなる変化を抑制できる。直接コーティングプロセスは、製造手順を簡略化し、中間プロセスの間の粒子の損失を回避し、かつ／または労力を節約できる。コーティング材料は、1つまたは複数の特定の用途にとって望ましい官能基で末端化された粒子の表面を製造できる。
【０１０２】
幾つかの実施は、真空チャンバー内での官能化ナノ粒子の後処理を伴ってもよい。この後処理の1つの例は、加熱された基材上に粒子を収集するか、または基材を間接的に加熱するための照射（例えば、ランプ）型加熱器を使用することによって、官能化粒子を加熱することである。それらの実施について、高温耐熱ポリマーコーティング（例えば、ポリウレタン、ポリエステル、およびエポキシ基含有ポリマー）が望まれ得る。幾つかの局面において、後処理プロセスは、粒子の性能および粒子とポリマーコーティングとの間の結合を改善することもできる。例えば、粒子の結晶性は、調製されたままの状態の非晶質粒子を加熱することによって改善されることもできる。別の例として、強磁性粒子も形成され得、これは、ポリマーマトリクス内の調製されたままの状態の超常磁性ナノ粒子をポストアニーリングした後、ポリマーマトリクス中によく分散され得る。別の例として、N結合部位を有するポリマー内で調製されたままの状態のFe粒子を加熱することによるポストアニーリングプロセスを介して、Fe-N結合が増強されることもできる。別の例として、調製されたままの状態の粒子の周囲にあるコーティングポリマーを改良するために、UV照射プロセスが使用されることもできる。幾つかの実施において、粒子が収集される間および／またはその後に官能化ポリマーを加熱することで、官能化層中に存在するポリマーを架橋できる。
【０１０３】
加えて、本発明の方法およびシステムは、粒子を拡大させること、粒子の表面化学を変化させること、および追加の化合物のための結合点を提供することができる。所望に応じて、長鎖ポリマーまたはデンドリマーを粒子表面に結合させて、粒子を凝集させることができる。
【０１０４】
本発明の概念に係る官能化粒子は、水性系における改善された溶解性、改善された安定性、低下した毒性、改善されたバイオアベイラビリティ（特に、治療薬を送達するために使用される場合）、および費用対効果の高い生産（より大きな工業スケールであっても）を提供できる。官能化粒子は、様々な生物活性剤（これは、生物活性剤（例えば、薬物）または他の物質を送達するためにさらに使用され得る）の患者体内の特定の位置への結合を可能にできる。したがって、新規官能化粒子は、他の金属含有粒子と比較して、低下した毒性および増強された生物学的効果を可能にする。
【０１０５】
幾つかの実施において、粒子は、スパッタリング以外の技術によって生成され得る。例えば、熱蒸発、イオンビーム、および／または電子ビーム源の使用によっても材料の原子を生成することができ、これが今度は粒子を形成できる。当業者であれば、本明細書に記載されている技術がこれらの他の粒子生成システムに適合され得ることを容易に認識するであろう。
【０１０６】
したがって、幾つかの実施において、粒子官能化システムは、以下を含む：加熱ステージ中の固体材料源；固体材料を蒸発させてそれによって材料の原子の放出を引き起こす、加熱ステージ；原子および電子の移動ならびに放出された原子に由来する粒子の核生成、形成および成長を制御する磁場を提供する、少なくとも1つの磁石；ならびに粒子および粒子の集合体を収集する粒子収集装置であって、基材および該基材上に配置されたポリマー官能化コーティングを含む収集装置（ここで、粒子は、官能化コーティングの分子に衝突し、当該分子と結合を形成する）。
【０１０７】
幾つかの実施において、粒子官能化システムは、以下を含む：固体材料源；電子ビーム源またはイオンビーム源のようなスタンドアロンエネルギー粒子源（ここで、エネルギー粒子源は、材料の原子の放出を引き起こす）；少なくともターゲットに印加される電位であって、イオン化ガスに由来するイオンをターゲットの表面に衝突させて、材料の原子を放出させる電位；イオンおよび電子の移動ならびに放出された原子に由来する粒子の核生成、形成および成長を制御する磁場を提供する、少なくとも1つの磁石；ならびに粒子および粒子の集合体を収集する粒子収集装置であって、基材および該基材上に配置されたポリマー官能化コーティングを含む収集装置（ここで、粒子は、官能化コーティングの分子に衝突し、かつ分子と結合を形成する）。
【実施例】
【０１０８】
官能化超常磁性ナノ粒子の合成
実施例1〜3では、PCT出願第PCT/US2012/021269号（"Nanoparticle Deposition Systems," Wang, et al.）に記載されているような堆積システムを使用して、ナノ粒子を生産した。
【０１０９】
実施例4〜5では、PCT出願第PCT/US2014/14264号（"Multi-Surface Nanoparticle Sources and Deposition Systems," Wang et al.）に記載されているような堆積システムを使用して、ナノ粒子を生産した。
【０１１０】
官能化超常磁性ナノ粒子の特性決定
グラファイトでコーティングした銅TEMグリッド上に乾燥試料を置いて透過型電子顕微鏡（TEM）測定を行うことによって、超常磁性ナノ粒子の内部構造を決定した。
【０１１１】
実施例4〜6では、X線光電子分光法／化学分析電子分光法（XPS/ESCA）によって、ナノ粒子構造および化学組成を特性決定した。Physical Electronics Instruments (PHI) Quantum 2000 X線光電子分光計でXPS分析を行った。単色化Al Kα線（1486.6eV）によって光子放出を刺激した。これらの方法は、およそ9nmの深さまでの元素および化学結合の定量的な計算を可能にした。
【０１１２】
実施例1. PVA膜内へのナノ粒子の堆積
本実施例における試料収集基材は、事前に形成されたPVA膜であった。スパッタリングシステムを使用して、流速20sccm（毎分標準立方センチメートル）、0.4アンペア（230ワット）、およびスパッタリング期間1分でナノ粒子を生成した。
【０１１３】
形成されたナノ粒子を、アルゴンガスによって収集チャンバー内に運び、表面上にPVA膜を有する基材上に堆積させた。十分な時間が経過した後、PVA膜と該PVA膜内に堆積したナノ粒子とを含有する基材を、真空チャンバーから取り出した。
【０１１４】
真空チャンバーから取り出したら、内部にナノ粒子が堆積したPVA膜を蒸留水に溶解させた。対照として、ナノ粒子を含有していないPVA膜も蒸留水に溶解させた。PVA膜を水に素早く溶解させ、およそ20分後に水に完全に溶解させた。PVA膜の溶解性は、膜内のナノ粒子の存在に影響されなかった。
【０１１５】
水に溶解させたら、得られた溶液のナノ粒子安定性を特性決定した。この安定性は、磁場に対する反応によっておよびナノ粒子が液柱内に懸濁されることができた期間によって特性決定された。膜内への堆積によってPVAで修飾されたナノ粒子は、液柱内に少なくとも60分間懸濁されたままであり、15分後加えられた永久磁石に対して反応性であり、溶解された後長期間にわたって磁場に対する反応性を保持した。超音波処理後、溶液は、依然として再分散され、かつ安定を維持することもできる。
【０１１６】
結果は、PVA膜が粒子を水中に移行させるための良好な媒体であり得ることを示した。PVA膜は、使用に便利であり、真空に適合性であり、かつ／または粒子溶液の良好な安定性を提供できる。必要であれば、PVA膜は、後続の官能化ナノ粒子と追加のリガンドとの反応を所望に応じて可能にする1種または複数種の官能基を含むように合成され得る。
【０１１７】
実施例2. オレイン酸膜内へのナノ粒子の堆積
実施例1に記載されているようなスパッタリングシステムを使用してナノ粒子を生成した。
【０１１８】
本実施例では、Mylar膜を基材として使用し、オレイン酸でコーティングした。Mylar膜支持体をコーティングする前に、支持体をエタノールおよびイソプロパノールを使用して洗浄し、その後乾燥させた。均一なコーティング厚を塗布するMayer棒を使用して、オレイン酸膜をMylar膜に塗布した。オレイン酸をイソプロパノール中に約0.1mg/mL〜約0.8mg/mLの濃度範囲で提供した。オレイン酸をイソプロパノールとの混合物として、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mLおよび0.8mg/mLの異なるオレイン酸濃度で塗布した。膜をMylar膜支持体に塗布した後、それを乾燥させた。
【０１１９】
次に、これらの試料は、流速20sccmのアルゴンガスでの総曝露時間1分のスパッタリングシステムを使用してそれらの中に堆積したナノ粒子を有していた。スパッタリング後、オレイン酸膜と該オレイン酸膜内に堆積したナノ粒子とを含有する基材を、真空チャンバーから取り出した。
【０１２０】
曝露後、クロロホルムを使用して、オレイン酸ナノ粒子層をMylar膜支持体から洗い出した。クロロホルム中での懸濁の結果を図4に示している。オレイン酸の構造は、ナノ粒子と共有結合が形成されることを可能にした。結果として、ナノ粒子は、溶媒中により長時間にわたって懸濁されたままであり、これらが堆積したオレイン酸の濃度に関して；0.5mg/mLオレイン酸では溶液中に最短時間残留したが、一方で0.8mg/mLオレイン酸では溶液中に最長時間残留した。図4の写真は、官能化ナノ粒子をクロロホルム溶液で洗浄した3時間後に撮影した。写真では、左端の0.1g/ml溶液から始まって、0.2mg/ml、0.3mg/ml、そして最後に右端の0.4mg/mlへと左から右へ濃度が増加する。3時間で見掛け上凝集がほとんどまたは全く観測されなかった。したがって、オレイン酸濃度が最大である試料は、より良好な集塊の抑制を示した。
【０１２１】
したがって、基材としてのMylar膜上にオレイン酸コーティングを使用することは、有機溶媒中へのナノ粒子の移行を可能にした。結果は、高濃度のオレイン酸および低濃度の粒子が、例えば30分間〜1時間にわたって、安定な溶液を提供できることを実証した。
【０１２２】
実施例3. 4分岐単官能性PEG膜内へのナノ粒子の堆積
ガラス支持体を基材として提供した。基材は、未修飾PEG MW2000と混合された、単官能性のカルボン酸で末端化された4分岐PEGの薄膜を備えた。
【０１２３】
基材を調製するために、ガラススライドを最初にエタノールおよびイソプロパノールで洗浄し、その後乾燥させた。0.2mlの量のPEG 2000溶液を、4アーム分岐PEG-COOH 0.8mlに加えた。溶液を、例えば振動することによって、均一に混合した。
【０１２４】
PEG溶液（400μl）を、スピンコーティング（4000rpmで30秒間）によってガラス基材に塗布した。分岐PEG：未分岐PEGの最終比率は、水中で4：1であった。塗布後、膜を乾燥させた。次に、コーティングした支持体を真空システム内に置き、堆積を流速20sccmのアルゴンガスで各25秒を3サイクル行った変更以外は実施例1に記載されているように、ナノ粒子を試料中に堆積させた。
【０１２５】
ナノ粒子の堆積が完了した後、試料を真空システムから取り出した。次に、蒸留水および超音波処理を使用して、ナノ粒子をガラス支持体から取り出した。取り出したら、ナノ粒子が溶媒（この場合、蒸留水）中にどれだけ長く懸濁されたままでいるかを決定することによって、ナノ粒子を特性決定した。未修飾ナノ粒子を対照として使用した。結果は、本ナノ粒子が、対照の場合の数分とは明らかに異なり、数時間懸濁されたままであったことを示した。ナノ粒子が凝集を開始する前に、これらが溶媒中におよそ30分間にわたって留まっていたことが観測された。
【０１２６】
試料を収集チャンバーから取り出す前に、基材をおよそ45℃の温度まで加熱することによって、基材をその場で加熱する効果を観測した。本実施例に記載されているように、蒸留水を使用してナノ粒子を基材から取り出した。清澄な溶液が形成され、これが数時間持続した。凝集が観測され、一晩かけて形成された。
【０１２７】
結果は、基材としてのガラス上に4アーム-PEG-COOHコーティングを使用することによって、粒子を水中に移行させることが可能であることを示した。高濃度の4アーム-PEG-COOHが使用され得る。-COOH基は、官能基であり、粒子を水中に移行させるのに有用であり得る。
【０１２８】
実施例4. カルボン酸で修飾されたポリスチレン膜内へのナノ粒子の堆積
本実施例における基材は、アルミニウム箔支持体上の単官能性のカルボン酸で修飾されたポリスチレンの薄膜を含んでいた。
【０１２９】
2-ブタノン中の40mg/mL濃度のポリマーをドライダウンすることによって、単官能性ポリスチレンを箔支持体に塗布した。次に、コーティングされた基材を、真空チャンバー内に置いた。
【０１３０】
スパッタリングシステムを使用して、流速305sccmのアルゴンガス、アルゴンガス圧12mTorr、スパッタリング電流0.6アンペア、およびスパッタリング期間5分でナノ粒子を生成させた。
【０１３１】
形成されたナノ粒子を、アルゴンガスによって運び、表面上に単官能性スチレン膜を有するアルミニウム基材上に堆積させた。十分な時間が経過した後、ポリスチレン膜と当該ポリマー膜内に堆積したナノ粒子とを含有する基材を、真空チャンバーから取り出した。
【０１３２】
試料をチャンバーから取り出し、2-ブタノン中に再懸濁させた。磁場を使用してナノ粒子を溶液から分離し、溶媒を除去することによって、この試料を繰り返し洗浄した。次に、溶媒をもう一度加え、磁石から離れたナノ粒子を再懸濁させた。この洗浄手順を3回行った。分析用試料を調製するために洗浄した後、溶媒中の試料をアルミニウム箔上に注ぎ、磁石を使用して溶媒から濃縮し、それから乾燥させた。
【０１３３】
試料をXPS/ESCAによって分析した。図5は、ポリスチレンで官能化されたナノ粒子コア502の概略図を示す。図に示すように、カルボキシル基は、ナノ粒子502の方向を向いている。鉄＋コバルト濃度と比較したカルボン酸基中の酸素濃度のXPS測定は、1個〜2個のカルボン酸間でポリスチレン分子が各鉄コバルトナノ粒子に結合していることを示唆した。本実施例において使用したポリスチレン分子は、200,000の繰り返しであり、約450nmの長さであることが推定された。粒子は立方形状を有すると示されているが、粒子は、球状などのような任意の好適な形状で提供され得る。
【０１３４】
この試料からの炭素-C1s-スペクトルは、主要な炭化水素ラインに基づくポリスチレンと一致した。C1sスペクトルはまた、ピークデコンボリューションによる4つのバンドと合致した非常に複雑なシェイクアップ構造を含んでいた。このスペクトル中のシェイクアップピークは、カルボキシル基と鉄コバルトナノ粒子との間の強い金属−リガンド結合を示した。デコンボリューションされたC1sスペクトルは、C-Oバンドおよびより小さいC=Oバンド（FeCoナノ粒子と反応したカルボキシル基を示す）を含んでいた。XPSピーク結合エネルギーはまた、ナノ粒子中のコバルトと鉄の両方が酸化されていることを示した。O1sスペクトルは、カルボン酸構造由来の酸素を示した。O1sピークの結合エネルギーおよびピーク構造は、FeCoナノ粒子に結合しているカルボキシル基に影響された。
【０１３５】
ポリスチレンに結合したFeCoナノ粒子の試料の元素組成を表1に示す。表2は、デコンボリューションによって決定されたC1sピークの分画濃度を示す。C-C,Hピークは、ポリスチレン骨格に由来した。C-Oは、カルボン酸基内のヒドロキシル基に由来し、C=Oは、カルボキシル基である。C1sピークのシェイクアップ構造は、より高い結合エネルギーにシフトした。
【０１３６】
表2では、C-Oの炭素濃度は、カルボン酸構造を考慮すればC=O中の炭素と等しいはずである。C=O関連炭素濃度のシェイクアップ構造へのシフトは、強いリガンド−金属結合にヒドロキシル基よりむしろカルボキシル基が関与したことを示唆している。
【０１３７】
鉄およびコバルトの低い測定濃度は、ナノ粒子の高密度のポリマー被覆およびおよそ6〜9nmの光子電子の脱出深さに起因する。
【０１３８】
（表１）原子濃度（％）
2016518240.tif 000003
【０１３９】
（表２）炭素の化学状態（全Cに対する％）
2016518240.tif 000004
【０１４０】
図6のTEM画像は、ポリスチレンポリマーのエンタングルメント内で磁気的に反応性であった幾つかのナノ粒子を示しているように思われる。粒子は402で示され、一方でより暗い領域（404）はより厚いポリマー領域を示す。撮像されたナノ粒子／ポリマー構造の直径は、およそ45nmであった。
【０１４１】
実施例5. ヘテロ二官能性カルボン酸−チオールPEG膜内へのナノ粒子の堆積
実施例4に記載されているようにUHVシステム内でナノ粒子を調製した。
【０１４２】
本実施例における基材は、アルミニウム箔支持体上のヘテロ二官能性カルボン酸チオールPEGの薄膜を含んでいた。メタノール中の20mg/mL濃度のポリマーをドライダウンすることによって、ヘテロ二官能性PEGを箔支持体に塗布した。次に、試料を真空チャンバー内に置き、流速305sccmのアルゴンガスで5分間、コーティングされた基材内にナノ粒子を堆積させた。
【０１４３】
試料をUHVチャンバーから取り出し、メタノール中に再懸濁させた。次に、磁場を使用してナノ粒子を溶液から分離し、溶媒を除去することによって、試料を繰り返し洗浄した。次に、溶媒をもう一度加え、磁石から離れたナノ粒子を再懸濁させた。この洗浄手順を3回行った。
【０１４４】
分析用試料を調製するために洗浄した後、溶媒中の試料をアルミニウム箔上に注ぎ、磁石を使用して溶媒から濃縮し、それから乾燥させた。
【０１４５】
試料をXPS/ESCAによって分析した。図7は、カルボキシル-PEG-チオールで官能化されたナノ粒子コアの概略図を示す。図に示すように、カルボキシル基は、ナノ粒子の方向を向いている。鉄＋コバルト濃度のXPS測定は、カルボキシル-PEG-チオール分子の高密度のコーティングが各鉄−コバルトナノ粒子に結合したことを示唆した。立体障害がさらなるPEG分子の結合を妨げている可能性がある。PEG分子は約5000の繰り返し単位を含有し、35nmの長さであることが推定された。ナノ粒子毎にグラム／グラム比で、およそ2900個のカルボキシル-PEG-チオール分子が利用可能であった。ナノ粒子へのPEGの結合は、カルボキシル基を介して起こった。
【０１４６】
FeCoナノ粒子-PEGのC1sスペクトルのデコンボリューションは、C-OピークがPEG骨格と一致して主要であったことを示した。チオール基に由来する小さなC-C,Hピークが観測され、より小さいC=Oバンドは結合したカルボン酸基に由来した。XPSピーク結合エネルギーは、ナノ粒子コア中のCoとFeの両方が酸化されていることを示した。
【０１４７】
O1sスペクトルは、PEG構造およびカルボン酸構造中の酸素を示した。O1s C=Oピークの結合エネルギーおよびピーク振幅は、FeCoナノ粒子に結合しているカルボキシル基に影響された。
【０１４８】
表3は、カルボン酸-PEG-チオールに結合したFeCoナノ粒子の試料の元素組成を示す。低濃度の鉄およびコバルトは、ナノ粒子の高密度のポリマー被覆があったことを実証した。
【０１４９】
表4において、C1sピークデコンボリューションは、主にPEG骨格に由来するC-C,HおよびC-Oを示した。ナノ粒子を覆う高密度のポリマー被覆およびおよそ6〜9nmの光子電子の脱出深さに起因して、この試料にはシェイクアップ構造が現れなかった可能性がある。少量の不純物は表に含めていない。
【０１５０】
硫黄のピークデコンボリューションは、スルフィド、チオールおよびサルファートとして特定された3種の化学形態を示しており、これはおそらくナノ粒子との幾つかの硫黄結合を示唆しているが；しかしながら、試料中におよそ0.8原子百分率でチオールが存在した。
【０１５１】
（表４）原子濃度（％）
2016518240.tif 000005
【０１５２】
（表５）炭素の化学状態（全Cに対する％）
2016518240.tif 000006
【０１５３】
（表６）硫黄の化学状態（全Sに対する％）
2016518240.tif 000007
【０１５４】
図8に示されているTEM画像は、磁気的に反応性であったFeCoナノ粒子上のPEGポリマーの高密度コーティングを示している。撮像されたナノ粒子−ポリマー構造の直径は、およそ85nmである。
【０１５５】
多数の実施が記載されている。それにもかかわらず、本開示の精神および範囲から逸脱することなく種々の修飾が行われ得ることが理解されるだろう。
【０１５６】
本明細書に記載されている態様は、包括的であって、開示されている形態そのものに限定されることを意図していない。むしろ、態様は、当業者が本明細書に記載されている原理および実施を認識および理解できるように選択および記載されている。本出願は、本主題の適合または変形を網羅することを意図する。
【０１５７】
本明細書において言及されている刊行物および特許は全て、参照によって、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的にかつ個別に示されたかのように同程度に本明細書に組み入れられる。本明細書に開示されている刊行物および特許は、それらの開示のためだけに提供される。本明細書において、いずれの刊行物および／または特許も先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
【０１５８】
本明細書および特許請求の範囲において、用語「〜を含む（including）」および「〜を含む（comprising）」は、制限のない用語であり、「非限定的に、〜を含む」を意味するものと解釈されるべきである。これらの用語は、より制限的な用語「〜から本質的になる」および「〜からなる」よりも広く、それゆえそれらを包含する。
【０１５９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含む。よって、用語「a」（または「an」）、「1つまたは複数の」および「少なくとも1つの」は、本明細書において互換的に使用され得る。
【図１】
2016518240.tif 000009
【図２】
2016518240.tif 000010
【図３】
2016518240.tif 000011
【図４】
2016518240.tif 000012
【図５】
2016518240.tif 000013
【図６】
2016518240.tif 000014
【図７】
2016518240.tif 000015
【図８】
2016518240.tif 000016
【図９】
2016518240.tif 000017
【図１０】
2016518240.tif 000018
【国際調査報告】
2016518240.tif 000019
2016518240.tif 000020
2016518240.tif 000021