(57)【要約】  本発明は、一般式（１）によるペルヒドロキノキサリン化合物、医薬、特に鎮痛剤、止痒剤および抗炎症剤としてのこの化合物の使用、ならびにこの化合物の調製に関する。2016518435.tif 000133
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示されている一般式（１）によるペルヒドロキノキサリン化合物、またはこの溶媒和物もしくは水和物、または医薬として許容されるこれらの塩
【化１】
2016518435.tif 000132
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；（ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）；
Ｃ１−Ｃ６−アルキルを有するフェニルアルキル（フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基によって置換され得る。）；
Ｃ１−Ｃ１０−アシル；ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基は、Ｃ１−Ｃ６−アシル基であり、フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリール；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールアルキル（アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールアシル（アシル基は、Ｃ１−Ｃ６−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、および／またはＳＯ２ＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−Ｃ６−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ６−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共に置換または無置換の飽和環を形成してもよい。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；ＣＯＯ（アリール）；ＣＯＯ（ベンジル）；ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｋは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０、１、２、３または４である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０、１、２、３または４である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）（ｎは、０、１、２、３または４である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ（ｑは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）（ｒは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｔは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２（ｕは、０、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは、０、１、２、３または４である。）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、０、１、２、３または４であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アシルである。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ｘは、０、１、２または３であり、ｙは、０、１、２または３である。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０、１、２または３である。）；ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０、１、２または３であり、ヘテロシクリル残基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ６−アルコキシを含む群から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２またはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（アルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）
を含む群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、各場合において同一であるまたは互いに独立しており、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルを含む群から選択される、
または
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員から８員の飽和もしくは不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）、
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得るフェニルを含む基（置換基は、環を形成してもよい。）；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）
から選択される。］。
【請求項２】
一般式（１）において、
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３−アルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
ベンジル；
Ｃ１−Ｃ４−アシル；Ｃ（Ｏ）Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル；環内にＮＨまたはＯを含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、フェニル基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアルキル（アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ４−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共にハロゲン置換されているまたは無置換の飽和環を形成してもよい。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＣＯＯ（ベンジル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０または１である。）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｋは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０または１である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｎは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ（ｑは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｒは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｔは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（ｕは、０または１である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、０または１であり、Ｒ’は、Ｈまたはアセチルである。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ｘは、０または１であり、ｙは、０または１である。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０または１である。）、ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０または１であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳであり、ヘテロシクリル残基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ３−アルコキシを含む群から選択される、１つ以上の同一である置換基または異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２もしくはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を含む群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３が、同一でありまたは異なり、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む群から選択される、
または
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員の飽和または一不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）、
Ｚが、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得るフェニル（２つのＯＨ置換基は、エーテル架橋により連結されて環を形成してもよく、または２つのＣ１−Ｃ３−アルキル基は連結されて飽和環を形成してもよい。）；および
ＮおよびＳからなる群から選択される、１個のヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）を含む群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（１）において、
Ｒ１が、
環内にＮＨまたはＯを含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、フェニル基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２の１つ以上により置換されている。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２の１つ以上により置換されている。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ４−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共にハロゲン置換されているまたは無置換の飽和環を形成する。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；ＣＯＯ（ベンジル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｋは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０または１である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｎは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｔは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（ｕは、０または１である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、１であり、Ｒ’はＨまたはアセチルである。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０または１である。）；ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０または１であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳであり、ヘテロシクリル残基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ３−アルコキシを含む群から選択される、１つ以上の同一であるまたは異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２もしくはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、同一でありまたは異なり、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む群から選択される、
または
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員の飽和または一不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）、
Ｚが、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得るフェニル（２つのＯＨ置換基は、エーテル架橋により連結されて環を形成してもよく、または２つのＣ１−Ｃ３−アルキル基は連結されて飽和環を形成してもよい。）を含む群から選択される；および
ＮおよびＳからなる群から選択される、１個のヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）を含む群から選択される、
請求項１および／または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（１）において、
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３−アルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
ベンジル；
Ｃ１−Ｃ４−アシル；Ｃ（Ｏ）Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル；環内にＮＨまたはＯを含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、フェニル基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアルキル（アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ４−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共にハロゲン置換されているまたは無置換の飽和環を形成してもよい。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＣＯＯ（ベンジル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｋは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０または１である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｎは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ（ｑは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｒは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｔは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（ｕは、０または１である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、０または１であり、Ｒ’は、Ｈまたはアセチルである。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ｘは、０または１であり、ｙは、０または１である。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０または１である。）；ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０または１であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳであり、ヘテロシクリル残基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ３−アルコキシを含む群から選択される、１つ以上の同一である置換基または異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２もしくはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を含む群から選択され、
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している窒素と一緒になって、６員の一不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）のうちの１つ以上により置換されてもよい。）、
Ｚが、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得るフェニル（２つのＯＨ置換基は、エーテル架橋により連結されて環を形成してもよく、または２つのＣ１−Ｃ３−アルキル基は連結されて飽和環を形成してもよい。）；および
ＮおよびＳからなる群から選択される、１個のヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）を含む群から選択される、
請求項１および／または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（１）において、
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３−アルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
ベンジル；
Ｃ１−Ｃ４−アシル；Ｃ（Ｏ）Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル；環内にＮＨまたはＯを含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、フェニル基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアルキル（アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ４−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共にハロゲン置換されているまたは無置換の飽和環を形成してもよい。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＣＯＯ（ベンジル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｋは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０または１である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｎは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ（ｑは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｒは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｔは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（ｕは、０または１である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、０または１であり、Ｒ’は、Ｈまたはアセチルである。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ｘは、０または１であり、ｙは、０または１である。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０または１である。）；ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０または１であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳであり、ヘテロシクリル残基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ３−アルコキシを含む群から選択される、１つ以上の同一である置換基または異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２もしくはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を含む群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３が、同一でありまたは異なり、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む群から選択される、
または
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員の飽和または一不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）、
Ｚが、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２のうちの１つ以上により場合によって置換されているテトラヒドロナフチル残基または２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル残基のどちらかである、
請求項１および／または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から５の一項に記載の化合物。
【請求項７】
疼痛関連性疾患、そう痒関連性疾患および／または炎症性疾患を含む群から選択される、疾患を治療的処置および／または予防的処置する、請求項６に記載の医薬として使用するための化合物。
【請求項８】
疼痛関連性疾患が、背痛、顔面痛、頭痛、偏頭痛、関節痛、筋肉痛症候群、炎症性疼痛関連性疾患、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、末梢神経損傷、内臓痛、腹痛、月経症状、腎臓結石および胆石疼痛、そう痒、がんおよび腫瘍疼痛、交感神経痛、術後疼痛、外傷後疼痛、痛覚過敏および／または炎症性疼痛を含む群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬として使用するための化合物。
【請求項９】
炎症性疾患が、消化管の炎症性疾患、特に、クローン病および／もしくは潰瘍性大腸炎、胆嚢の炎症を伴う急性または慢性炎症性変化、炎症性偽ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫症、すい臓炎、盲腸炎などの炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化による心血管炎症、虚血、再狭窄および／もしくは脈管炎、敗血症、敗血症、アレルギー、喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、外陰腟炎、ならびに／または脳、皮膚、毛嚢、尿生殖路および眼の炎症性疾患、静脈洞炎、腱鞘炎、滑液包炎、腱炎、外側上顆炎、癒着性関節包炎、骨髄炎、変形性関節炎症、眼炎症、耳炎症および／または自己免疫炎症を含む群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬として使用するための化合物。
【請求項１０】
そう痒関連性疾患が、そう痒、乾癬、乾癬性関節炎、接触性皮膚炎、アトピー性湿疹、強皮症および他の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、じんましん、扁平苔癬、リンパ腫および／もしくはアレルギー性疾患を含む群から選択される、または脂肪細胞の関与により特徴づけられることを特徴とする、請求項７に記載の医薬として使用するための化合物。
【請求項１１】
低ナトリウム血症、浮腫、腸閉塞、咳、緑内障、多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病を治療的および／または予防的に処置する、請求項６に記載の医薬として使用するための化合物。
【請求項１２】
請求項１から５の一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはこの溶媒和物もしくは水和物、または医薬として許容されるこれらの塩を含む、医薬。
【請求項１３】
ナロキソン、ナルトレキソン、シプロジム、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン  ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソンおよび／もしくはケチルシクラゾシンを含む群から好ましくは選択される少なくとも１種のオピオイド受容体アンタゴニスト、ならびに／またはヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート  フルニゾリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドおよび／もしくはヒドロコルチゾン−１７−ブチレートからなる群から好ましくは選択されるステロイド系抗炎症薬、ならびに／またはアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナクおよび／もしくはナプロキセンからなる群から好ましくは選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびに／またはトラマドール、ペチジン、コデイン、ピリトラミド、モルフィン、レボメタドン、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニルおよび／もしくはスフェンタニルを含む群から好ましくは選択されるオピオイド受容体アゴニスト、ならびに／または抗生剤をさらに含む、請求項１２に記載の、医薬。
【請求項１４】
請求項１から５の一項に記載の、一般式（１）による化合物の調製方法であって、以下のステップ
ａ）  ５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールを塩基の存在下、保護剤Ｘ−ＰＧと反応させて、アルコール官能基に保護基ＰＧを導入するステップ（式中、Ｘは適切な脱離基である。）、
ｂ）  ステップａ）において得られたＰＧ保護５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールを、ピラジン環の立体選択的還元下で触媒的に水素化して、ＰＧ保護ｃｉｓ−ｃｉｓ  ５−ヒドロキシ−デカヒドロキノキサリンを得るステップ、
ｃ）  ステップｂ）において得られたＰＧ保護ｃｉｓ−ｃｉｓ  ５−ヒドロキシ−デカヒドロキノキサリンを試薬Ｘ−Ｒ１と反応させて、ｃｉｓ−ｃｉｓ  ５−ヒドロキシ−デカヒドロキノキサリンの１−Ｎ原子において置換基Ｒ１を位置選択的に導入するステップ（式中、Ｘは適切な脱離基である。）、
ｄ）  ステップｃ）において得られた生成物中のＰＧ保護ヒドロキシ基を脱保護して、対応するα，β−アミノアルコールをもたらすステップ、
ｅ）  ステップｄ）において得られたα，β−アミノアルコールを、塩基の存在下、塩化スルフリルと反応させて、対応する１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシドをもたらすステップ、
ｆ）  ステップｅ）において得られた１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシドをアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させ、次いで、酸により処理することにより、ステレオジェン中心の反転下で残基−ＮＲ２Ｒ３を導入し、ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ  ５−アミノ−オクタヒドロキノキサリンをもたらすステップ、
ｇ）  ステップｆ）において得られたｃｉｓ，ｔｒａｎｓ  ５−アミノ−オクタヒドロキノキサリンを、４位におけるアシル化において、活性化したカルボン酸誘導体ＺＣＨ２ＣＯＹ（式中、Ｙは適切な脱離基である。）、好ましくは酸塩化物Ｚ−ＣＨ２ＣＯＣｌと反応させて、式（１）の化合物をこの鏡像異性体と一緒にもたらすステップ、
ｈ）  場合によって、この鏡像異性体から式（１）の化合物を分離するステップ、および
ｉ）  場合によって、ステップｇ）またはステップｈ）において得られた式（１）の化合物を、対応する酸と反応させることにより、医薬として許容される塩に変換するステップ、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１５】
ステップａ）の前に、以下の反応ステップ（ａ１）および（ａ２）を実施するステップ
（ａ１）酸化剤により５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールを酸化して、対応するケトンとし、
（ａ２）ステップ（ａ１）において得られたケトンに、水素化剤およびキラル触媒を使用する不斉水素移動反応を施し、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールをもたらし、
ステップ（ａ２）において得られた（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールに反応ステップａ）からｉ）を施し、
鏡像異性的に純粋な形態の式（１）の化合物をもたらすステップ、
をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、鎮痛剤、止痒剤および抗炎症剤として使用するための、ペルヒドロキノキサリン誘導体、およびペルヒドロキノキサリン誘導体を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛の処置は、医学において非常に重要である。鎮痛剤は、一般に、オピオイド受容体を活性化することにより作用する。すなわち、モルフィンなどの従来のオピオイド系は、これらの強力な鎮痛作用のために、臨床的な疼痛療法において使用されることが多い、オピオイド鎮痛剤である。これらはμ受容体を活性化する。しかし、こうした疼痛療法の望ましくない副作用は、時として、呼吸抑制、嘔吐および徐脈などの深刻な中枢媒介性副作用である。精神依存性（ｐｓｙｃｈｏ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ）となる可能性が、さらなる欠点である。
【０００３】
疼痛および炎症、ならびに疼痛および炎症に伴う疾患の多数のタイプに鑑みると、これらの症状を処置するための新規な活性剤が強く必要とされている。
【０００４】
ＷＯ２００９／０８０７４５は、鎮痛剤として有用なペルヒドロキノキサリン誘導体に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／０８０７４５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、特に、疼痛、そう痒および炎症に対処するための、医薬活性化合物として使用することができる、新規な化合物を提供する目的に基づくものであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、以下に示されている一般式（Ｉ）によるペルヒドロキノキサリン化合物
【０００８】
【化１】
2016518435.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０−アルキル；Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル；（ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）；
Ｃ１−Ｃ６−アルキルを有するフェニルアルキル（フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基によって置換され得る。）；
Ｃ１−Ｃ１０−アシル；ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基は、Ｃ１−Ｃ６−アシル基であり、フェニル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリール；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールアルキル（アルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールアシル（アシル基は、Ｃ１−Ｃ６−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、および／またはＳＯ２ＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−Ｃ６−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ６−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共に置換または無置換の飽和環を形成してもよい。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；ＣＯＯ（アリール）；ＣＯＯ（ベンジル）；ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｋは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０、１、２、３または４である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０、１、２、３または４である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）（ｎは、０、１、２、３または４である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ（ｑは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）（ｒは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｔは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２（ｕは、０、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは、０、１、２、３または４である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、０、１、２、３または４であり、Ｒ’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アシルである。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ｘは、０、１、２または３であり、ｙは、０、１、２または３である。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０、１、２または３である。）；ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０、１、２または３であり、ヘテロシクリル残基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ６−アルコキシを含む群から選択される１つ以上の同一であるまたは異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２またはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（アルキル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）
を含む群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、各場合において同一であるまたは互いに独立しており、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルを含む群から選択される、
または
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員から８員の飽和もしくは不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）、
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得るフェニルを含む基（置換基は、環を形成してもよい。）；
Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＯＨ、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（アリール）、ＳＯ２ＮＨ（フェニル）および／またはＳＯ２ＮＨ（ヘテロアリール）を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）
から選択される。］
またはこの溶媒和物もしくは水和物、または医薬として許容されるこれらの塩の提供により達成される。
【０００９】
本発明による式（１）のペルヒドロキノキサリン化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法に従って、命名される。さらに、式（１）の化合物の立体化学は、ＣＩＰ命名法（カーン−インゴールド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）に従い、基Ｒ１が最も高い優先順位を有する限り、（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）として特定され得る。あるいは、ＩＵＰＡＣ下でのＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｚ部位の優先順位がＲ１の優先順位よりも高い場合、この立体化学は（４ａＳ，８Ｓ，８ａＲ）として定義される。以下の一般的な記載において、反対の定義がなんら存在しない場合、一般の式（１）の化合物の立体化学が、言及される場合はいつでも、基Ｒ１が最も高い優先順位を有し、したがって、（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）の定義が該当すると見なされる。したがって、式（１）の化合物の鏡像異性体は、（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）体と呼ばれる。
【００１０】
予想外なことに、本発明による化合物は、改善された鎮痛作用、止痒作用、および抗炎症作用を有することが見いだされた。本発明による化合物の特別な利点は、本化合物が、主に末梢系において鎮痛作用を有するということである。
【００１１】
特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明による化合物のペルヒドロキノキサリン環構造だけではなく、特に、式（１）に示されているペルヒドロキノキサリン環構造における特定の立体化学が、この化合物の有利な特性にかなり影響を及ぼすと思われる。特に、本発明による化合物は、κオピオイド受容体アゴニストとして作用することが示された。この作用が、医薬品の有効性の一因になると思われる。
【００１２】
本発明による化合物の利点の１つは、これらの化合物がκオピオイド受容体に対して高い親和力を有しており、この親和力は、ＷＯ２００９／０８０７４５により観測された親和力よりもかなり高いことである。κオピオイド受容体への結合の高い選択性の利点は、中枢媒介性副作用がまったく起こらない、または穏やかにしか起こらないという点で実現され得る。κオピオイド受容体への結合の高い選択性の特別な利点は、精神依存性のリスクを低減することができるという点で実現され得る。
【００１３】
本発明の文脈において、特に明記しない限り、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式ヘテロアリールを意味するものとして理解すべきである。
【００１４】
好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリジニル、ピロリル、カルバゾリル、インドリル、イソインドリル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエニルおよび／またはベンゾチエニルを含む群から選択される。
【００１５】
本発明による用語「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル」は、特に明記しない限り、メチル、エチル、ｎ−／ｉ−プロピル、ｎ−／ｉ−／ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよび／またはデシルを含む群から好ましくは選択される、直鎖、分岐または環式アルキル基を含む。
【００１６】
本発明による用語「ヘテロシクリル」は、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを含む群から選択される、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、３個から１０個の炭素原子を有する、飽和の、一不飽和または二不飽和な環式アルキル基を含む。
【００１７】
本発明によるＣ１−Ｃ６−アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、直鎖または分岐プロポキシおよび／またはブトキシを含む群から好ましくは選択される。
【００１８】
本発明による用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、フッ素または塩素が好ましく、特に塩素が好ましい。
【００１９】
本発明による用語「アリール」は、６個から２０個の炭素原子を有する芳香族基を含み、好ましくは、フェニル、ナフチル、インデニルおよびビフェニルを含む。用語「アリール」は炭素環も含む。
【００２０】
本発明の文脈において、特に示されない場合、用語「アシル」は「Ｃ１−Ｃ１０−アシル」を意味し、すなわち、基ＨＣ（Ｏ）−（ホルミル）および（Ｃ１−Ｃ９）−Ｃ（Ｏ）−を含み、ここで、（Ｃ１−Ｃ９）は、直鎖、分岐または環式アルキル基またはアルケニル基を意味する。ＨＣ（Ｏ）−（ホルミル）およびＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−（アセチル）が好ましい。
【００２１】
式（１）の化合物の好ましい実施形態において、残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、独立請求項２から５において定義されている通りである。
【００２２】
一般式（１）による化合物において、好ましくは、
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３−アルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
ベンジル；
Ｃ１−Ｃ４−アシル；Ｃ（Ｏ）Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル；環内にＮＨまたはＯを含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、フェニル基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアルキル（アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ４−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共にハロゲン置換されているまたは無置換の飽和環を形成してもよい。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＣＯＯ（ベンジル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｋは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０または１である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｎは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ（ｑは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｒは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｔは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（ｕは、０または１である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、０または１であり、Ｒ’は、Ｈまたはアセチルである。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ｘは、０または１であり、ｙは、０または１である。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０または１である。）；ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０または１であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳであり、ヘテロシクリル残基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ３−アルコキシを含む群から選択される、１つ以上の同一である置換基または異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２もしくはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を含む群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、同一でありまたは異なり、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む群から選択される、
または
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員の飽和または一不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）、
Ｚは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得るフェニル（２つのＯＨ置換基は、エーテル架橋により連結されて環を形成してもよく、または２つのＣ１−Ｃ３−アルキル基は連結されて飽和環を形成してもよい。）；および
ＮおよびＳからなる群から選択される、１個のヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）を含む群から選択される。
【００２３】
一般式（１）による化合物において、さらに好ましくは：
Ｒ１は、
環内にＮＨまたはＯを含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、フェニル基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２の１つ以上により置換されている。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２の１つ以上により置換されている。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ４−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共にハロゲン置換されているまたは無置換の飽和環を形成する。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；ＣＯＯ（ベンジル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｋは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０または１である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｎは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｔは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（ｕは、０または１である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、１であり、Ｒ’はＨまたはアセチルである。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０または１である。）；ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０または１であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳであり、ヘテロシクリル残基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ３−アルコキシを含む群から選択される、１つ以上の同一であるまたは異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２もしくはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、同一でありまたは異なり、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む群から選択される、
または
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員の飽和または一不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）、
Ｚは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得るフェニル（２つのＯＨ置換基は、エーテル架橋により連結されて環を形成してもよく、または２つのＣ１−Ｃ３−アルキル基は連結されて飽和環を形成してもよい。）を含む群から選択される；および
ＮおよびＳからなる群から選択される、１個のヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）を含む群から選択される。
【００２４】
一般式（１）による化合物において、特に好ましくは：
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３−アルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
ベンジル；
Ｃ１−Ｃ４−アシル；Ｃ（Ｏ）Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル；環内にＮＨまたはＯを含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、フェニル基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアルキル（アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ４−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共にハロゲン置換されているまたは無置換の飽和環を形成してもよい。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＣＯＯ（ベンジル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｋは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０または１である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｎは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ（ｑは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｒは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｔは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（ｕは、０または１である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、０または１であり、Ｒ’は、Ｈまたはアセチルである。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ｘは、０または１であり、ｙは、０または１である。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０または１である。）；ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０または１であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳであり、ヘテロシクリル残基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ３−アルコキシを含む群から選択される、１つ以上の同一である置換基または異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２もしくはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を含む群から選択され、
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、６員の一不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキルのうちの１つ以上により置換され得る。）、
Ｚは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得るフェニル（２つのＯＨ置換基は、エーテル架橋により連結されて環を形成してもよく、または２つのＣ１−Ｃ３−アルキル基は連結されて飽和環を形成してもよい。）；および
ＮおよびＳからなる群から選択される、１個のヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２を含む群から選択される、１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）を含む群から選択される。
【００２５】
一般式（１）による化合物において、特に好ましくは：
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ３−アルキル；ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
ベンジル；
Ｃ１−Ｃ４−アシル；Ｃ（Ｏ）Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル；環内にＮＨまたはＯを含有するヘテロシクリルアシル；フェニルアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、フェニル基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアルキル（アルキル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールアシル（アシル基はＣ１−アシル基であり、ヘテロアリール基は、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）およびＣＯＮＨ２を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）；
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する単環式（ヘテロアリール）アルケニルアシル（アシル基は、Ｃ１−アシル基であり、アルケニル基はＣ２−Ｃ４−アルケニル基である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（２つのアルキル基は、Ｎ原子と共にハロゲン置換されているまたは無置換の飽和環を形成してもよい。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）；Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＣＯＯ（ベンジル）；
（ＣＨ２）ｇ−ＣＯＯＨ（ｇは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｈ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）（ｈは、１、２、３または４である。）；（ＣＨ２）ｉ−ＣＯＮＨ２（ｉは、１、２、３または４である。）；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＨ（ｊは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｋは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＮＨ２（ｌは、０または１である。）；
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ（ｍは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｎは、０または１である。）；ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｐは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＨ（ｑは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｒは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ｓは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（ｔは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２（ｕは、０または１である。）；
Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２（ｖは、０または１である。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｗ−ＯＲ’（ｗは、０または１であり、Ｒ’は、Ｈまたはアセチルである。）；Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）ＮＨ２（ｘは、０または１であり、ｙは、０または１である。）；
ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）；ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリール（ｚは、０または１である。）；ＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリル（ａは、０または１であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎおよび／またはＳであり、ヘテロシクリル残基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、オキソおよび／またはＣ１−Ｃ３−アルコキシを含む群から選択される、１つ以上の同一である置換基または異なる置換基により置換されていてもよい。）；ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２もしくはＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよび／またはＯＨにより置換され得る。）；ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）；ＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を含む群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、同一でありまたは異なり、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルを含む群から選択される、
または
Ｒ２とＲ３は、これらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員の飽和または一不飽和なＮ−複素環を形成し（このＮ−複素環は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよび／またはＯ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む群から選択される１つ以上の同一である基または異なる基により置換され得る。）、
Ｚは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３およびＮＯ２のうちの１つ以上により場合によって置換されているテトラヒドロナフチル残基または２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル残基のどちらかである。
【００２６】
本発明による特に好ましい基Ｒ１は以下の通り
【００２７】
【化２】
2016518435.tif 000004
2016518435.tif 000005
である。
【００２８】
本発明による特に好ましい基ＮＲ２Ｒ３は以下の通り
【００２９】
【化３】
2016518435.tif 000006
である。
【００３０】
本発明による特に好ましい基Ｚは以下の通り
【００３１】
【化４】
2016518435.tif 000007
である。
【００３２】
特定の理論に拘束されないが、本発明による化合物の作用は、特に構造要素Ｒ１と組み合わせたペルヒドロキノキサリン基の立体作用だけではなく、式（１）において示されている化合物の特定のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ立体化学および（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）体にもさらに一層、基づいていると思われる。この適用の生物的アッセイの項目が参照される。
【００３３】
本発明による化合物はさらに、これらの酸もしくはこれらの塩基の形態、またはこれらの塩、特に生理学的に許容される塩の形態、またはこれらの溶媒和物、特にこれらの水和物の形態で使用され得る。
【００３４】
医薬として許容される塩は、塩基付加塩とすることができる。これらは、本発明による化合物の、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基との塩、またはモノ、ジもしくはトリエタノールアミンなどの有機塩基との塩を含む。
【００３５】
特に、塩酸、硫酸もしくはリン酸などの無機酸、または適切な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、またはアミノ酸との酸付加塩が、さらに有利に使用され得る。
【００３６】
本発明による化合物の医薬として許容される塩は、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、メタン酸塩、酢酸塩、プロプリオネート（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩および／またはアミノ酸、好ましくはタンパク質構成アミノ酸の塩を含む群から選択される。
【００３７】
本発明による化合物は、医薬として使用するのに好適である。これらの化合物は、鎮痛作用、解熱作用、止痒作用、抗炎症作用および／または鎮痙作用を有することができる。
【００３８】
好ましい実施形態において、本化合物の利点の１つは、これらの化合物が血液脳関門をごくわずかの程度しか通過しない点である。これにより、本発明による化合物は、特に、抹消作用性の鎮痛剤および抗炎症剤として使用可能なものにすることができる。
【００３９】
有利な実施形態において、本発明による化合物は、特に、疼痛もしくはそう痒関連性疾患、および／または炎症性疾患を含む群から選択される疾患の治療的および／または予防的処置、診断および／または治療のために使用することができる。
【００４０】
本発明はまた、疼痛もしくはそう痒関連性疾患、および／または炎症性疾患を含む群から選択される疾患を治療的および／または予防的に処置する医薬を調製するための、本発明による化合物の使用を提供する。
【００４１】
本発明による化合物は、この化合物単独で、または疼痛もしくはそう痒関連性疾患、および／または炎症性疾患を含む群から選択される疾患の処置のための公知の物質と組み合わせて使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は、末梢の鎮痛剤または抗炎症剤として使用される。
【００４２】
疼痛関連性疾患は、背痛、顔面痛、頭痛、偏頭痛、関節痛、筋肉痛症候群、炎症性疼痛関連性疾患、神経障害性疼痛、末梢性疼痛、末梢神経損傷、内臓痛、腹痛、月経症状、腎臓結石および胆石疼痛、そう痒、がんおよび腫瘍疼痛、交感神経痛、術後疼痛、外傷後疼痛（ｐｏｓｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｐａｉｎ）、痛覚過敏および／または炎症性疼痛を含む群から選択される。
【００４３】
炎症性疾患は、消化管の炎症性疾患、特に、クローン病および／もしくは潰瘍性大腸炎、胆嚢の炎症を伴う急性または慢性炎症性変化、炎症性偽ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫症、すい臓炎、盲腸炎などの炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化（ａｒｔｈｅｒｅｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）による心血管炎症、虚血、再狭窄および／もしくは脈管炎、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ）、アレルギー、喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、外陰腟炎（すべての原因）、ならびに／または脳、皮膚、毛嚢、尿生殖路および眼の炎症性疾患を含む群から選択される。さらなる炎症性疾患は、静脈洞炎、腱鞘炎、滑液包炎、腱炎、外側上顆炎、癒着性関節包炎、骨髄炎、変形性関節炎症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、眼炎症、耳炎症および自己免疫炎症を含む。
【００４４】
そう痒（痒）は、疼痛刺激の１つのタイプとして従来、経験される、皮膚治療における頻度の高い症状である。かゆみの感覚は、罹患領域を引っ掻きたいという欲求を引き起こす。引っ掻くことにより損傷を受けた皮膚はさらに、感染性の病原菌に良好な栄養媒体を供給し、引っ掻いて露出した（ｓｃｒａｔｃｈｅｄ−ｏｐｅｎ）皮膚領域の炎症は珍しいものではない。皮膚および毛髪のそう痒性疾患は、そう痒、乾癬、乾癬性関節炎、接触性皮膚炎、アトピー性湿疹、強皮症および他の線維性疾患、全身性エリテマトーデス、じんましん、扁平苔癬、リンパ腫および／もしくはアレルギー性疾患を含む群から選択される、または脂肪細胞の関与により特徴づけられるものである。
【００４５】
本発明の意味における疾患は、低ナトリウム血症、浮腫、腸閉塞、咳、緑内障、ＭＳ（多発性硬化症）、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの他の疾患も含む。
【００４６】
疼痛もしくはそう痒関連性疾患および／または炎症性疾患に関与する器官は、特に、いわゆるバリア器官、すなわち消化管、皮膚、肺、尿生殖路、脳、耳鼻咽喉道、歯、骨、肝臓、ならびに毛髪である。本発明の特に好ましい実施形態は、バリア器官の疾患の処置に関する。
【００４７】
消化管の疾患は、過敏性腸症候群、胃病変、消化性潰瘍、消化粘膜への外因性および内因性損傷、消化管の機能不全、特に腸における腺腫、ならびに／または若年性ポリープを含む群から選択される。
【００４８】
肺の疾患（呼吸器疾患）は、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性肺疾患、拘束性肺疾患、上気道感染症、下気道感染症などの気道感染症、悪性腫瘍および良性腫瘍、胸腔疾患、肺血管疾患、ならびに新生児疾患を含む。
【００４９】
尿生殖路の疾患は、鎮痛薬腎症、膀胱がん、膀胱ヘルニア（膀胱の脱落）、末期腎不全（ＥＳＲＤ）、糸球体腎炎、糸球体硬化症、グッドパスチャー症候群、血尿（尿中の血液）、溶血性尿毒症症候群、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）腎障害、勃起不全／勃起機能不全、間質性膀胱炎、腎臓がん、腎臓結石、腎臓移植、男性不妊、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、ペーロニー病および多発性嚢胞腎を含む。
【００５０】
本発明の化合物により処置され得るさらなる疾患は、参照により本明細書に組み込んでいるＵＳ２０１１／０２１２８８２Ａ１に記載されている。
【００５１】
本発明による化合物のさらなる利点は、呼吸抑制、嘔吐、徐脈または便秘などの中枢媒介性副作用がまったく起こらない、または穏やかにしか起こり得ないということに起因する。
【００５２】
本発明による化合物は、好ましくは、陶酔作用を示さないという特別な利点がある。したがって、本発明による化合物の投与は、比較的穏やかな精神依存性をもたらす、または精神依存性をまったくもたらさない。これにより、本発明による化合物を、比較的長い期間にわたり投与することができることが可能になる。例えば、長期間投与、特に毎日の投与が可能になる。
【００５３】
本発明による化合物はさらに、局部麻酔剤として好適となり得る。例えば、本発明による化合物は、蚊咬傷などの虫さされ、または火傷の疼痛を緩和するのに好適となり得る。
【００５４】
本発明による化合物またはこれらを含有する組成物は、全身または局所投与され得る。好ましくは、本発明による化合物または組成物は、特に、クリーム剤、軟膏剤、プラスター剤またはチンキ剤の形態で、局所投与される。
【００５５】
本発明の文脈において、用語「予防的処置」は、特に、本発明による化合物が、疾患の症状が発生する前、または疾患のリスクが存在する前に、投与され得るという意味として理解される。
【００５６】
本発明による医薬はさらに、ナロキソン、ナルトレキソン、シプロジム、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン  ナルメフェン、ナロルフィン、ナルブフィン、ナロキソナジン、メチルナルトレキソンおよび／もしくはケチルシクラゾシン（ｋｅｔｙｌｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）を含む群から好ましくは選択される少なくとも１種のオピオイド受容体アンタゴニスト、ならびに／またはヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート  フルニゾリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニドおよび／もしくはヒドロコルチゾン−１７−ブチレートからなる群から好ましくは選択されるステロイド系抗炎症薬、ならびに／またはアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナクおよび／もしくはナプロキセンからなる群から好ましくは選択される非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ならびに／またはトラマドール、ペチジン、コデイン、ピリトラミド、モルフィン、レボメタドン、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、および／もしくはスフェンタニルを含む群から好ましくは選択されるオピオイド受容体アゴニスト、ならびに／または抗生剤をさらに含むことができる。
【００５７】
本発明による化合物は、従来の方法、例えば、経口、経皮、鼻内、経粘膜、肺内、経腸、口腔内、直腸内、尿道内、耳内、吸入により、注射により、例えば、静脈内、非経腸的、腹腔内、皮内、皮下および／もしくは筋肉内、ならびに／または例えば身体の疼痛領域に局部的に、投与され得る。経口投与が特に好ましい。
【００５８】
本発明による化合物は、例えば、注射溶液剤、ドロップ剤、ジュース剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤、座剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、エマルション剤、エアゾール剤の形態、または多粒子形態、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態の、少なくとも１種の担体用物質または補助物質と一緒にした、好適な剤形にすることによる医薬の調製に特に使用され得る。
【００５９】
遅延放出による医薬剤形（徐放製剤）が、本発明による化合物の経口投与にさらに好ましい。遅延放出性を有する製剤の例は、徐放性マトリックス錠剤、多層錠剤（例えば、これらの錠剤のコーティングは、シェラックをベースとするコーティング剤などの、胃液に耐性を示すよう構成され得る。）、生体分解性ポリマー、例えばポリ（乳酸）ポリマーを使用する、徐放性カプセル剤または製剤である。
【００６０】
担体物質、充填剤、溶媒、希釈剤、湿潤剤、乳化剤、色素、保存剤、崩壊剤、滑沢剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、香料、および／または結合剤を含む群から好ましくは選択される、従来の生理学的に許容される医薬用補助物質が、本医薬の調製に使用され得る。
【００６１】
本発明による化合物は、以下のステップ
ａ）  ５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールを塩基の存在下、保護剤Ｘ−ＰＧと反応させて、アルコール官能基に保護基ＰＧを導入するステップ（式中、Ｘは適切な脱離基である。）、
ｂ）  ステップａ）において得られたＰＧ保護５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールを、ピラジン環の立体選択的還元下で触媒的に水素化して、ＰＧ保護ｃｉｓ−ｃｉｓ  ５−ヒドロキシ−デカヒドロキノキサリンを得るステップ、
ｃ）  ステップｂ）において得られたＰＧ保護ｃｉｓ−ｃｉｓ  ５−ヒドロキシ−デカヒドロキノキサリンを試薬Ｘ−Ｒ１と反応させて、ｃｉｓ−ｃｉｓ  ５−ヒドロキシ−デカヒドロキノキサリンの１−Ｎ原子において置換基Ｒ１を位置選択的に導入するステップ（式中、Ｘは適切な脱離基である。）、
ｄ）  ステップｃ）において得られた生成物中のＰＧ保護ヒドロキシ基を脱保護して、対応するα，β−アミノアルコールをもたらすステップ、
ｅ）  ステップｄ）において得られたα，β−アミノアルコールを、塩基の存在下、塩化スルフリルと反応させて、対応する１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシドをもたらすステップ、
ｆ）  ステップｅ）において得られた１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシドをアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させ、次いで、酸により処理することにより、ステレオジェン中心の反転下で残基−ＮＲ２Ｒ３を導入し、ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ  ５−アミノ−オクタヒドロキノキサリンをもたらすステップ、および
ｇ）  ステップｆ）において得られたｃｉｓ，ｔｒａｎｓ  ５−アミノ−オクタヒドロキノキサリンを、４位におけるアシル化において、活性化したカルボン酸誘導体ＺＣＨ２ＣＯＹ（式中、Ｙは適切な脱離基である。）、好ましくは酸塩化物Ｚ−ＣＨ２ＣＯＣｌと反応させて、式（１）の化合物をもたらすステップ、
を含む方法により調製され得る。
【００６２】
この反応（以下の反応スキーム１０において、より詳細に示されている。）により、２つの鏡像異性体を含むラセミ体が形成される。すなわち、式（１）の（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）体の他に、鏡像異性体（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）も得られる。本発明の好ましい実施形態において、本方法は、式（１）の化合物をこの鏡像異性体（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）から分離するステップをさらに含む。
【００６３】
鏡像異性体の分離は、公知の方法、特に、クロマトグラフィー法により、好ましくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）またはカラムクロマトグラフィーまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）により、さらにより好ましくは、キラルクロマトグラフィー法、特にキラル高速液体クロマトグラフィーにより行われ得る。
【００６４】
鏡像異性体の分離はまた、有機酸のラセミ混合物と酸の純粋な鏡像異性体との反応により行われ得る。形成したジアステレオマー塩は、分別結晶化により分離され得る。ラセミ体の分割は、該ラセミ体と鏡像異性的に純粋な酸との反応により好ましくは行われる。次に、分離は、分別再結晶化またはクロマトグラフィー法により行われ、これらの方法は組み合わせることができ、数回行うことができる。
【００６５】
式（１）の化合物は、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールに反応ステップａ）からｇ）を施した場合、上記の方法により、鏡像異性的に純粋な（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）体で得ることができる。（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールは、
（ａ１）酸化剤により５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールを酸化して、対応するケトンにするステップ、
（ａ２）ステップ（ａ１）において得られたケトンに、水素化剤およびキラル触媒を使用する不斉水素移動反応を施し、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールをもたらすステップ、
よる本発明に従って得ることができる。
【００６６】
この反応は、以下の反応スキーム１１においてより詳細に示されている。
【００６７】
配位子として鏡像異性体の（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンまたは鏡像異性体の（Ｓ）−Ｍｅ−ＣＢＳ−オキサゾボロリジンを有するジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマーが、キラル触媒として使用され得る。
【００６８】
最後に、得られた式（１）の化合物は、一般的な方法で、対応する酸との反応により医薬として許容される塩に変換され得る。
【００６９】
以下において、本発明による式（１）の化合物、および関連する参照化合物の調製が、より詳細に記載されている。
【００７０】
スキームにおいて、以下の調製および実施例、様々な試薬の記号および略語は、以下の意味を有する。
Ａｌｌｏｃ      アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ      ベンジル
Ｃｂｚ      ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＥＡ      エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ      ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅｅ      鏡像異性体過剰率
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｈ      時間
ＨＯＡｃ      酢酸
ｍ／ｚ      質量対電荷比
ｍＣＰＢＡ      ３−クロロ過安息香酸
ｍｉｎ      分
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｐ      融点
ＭＷ        分子量
ＰＧ      保護基
Ｐｈ      フェニル
ＲＴ      室温
Ｔ      温度
ＴＢＤＭＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ      トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ｔＲ（ｍｉｎ）      ＨＰＬＣ保持時間
【００７１】
【化５】
2016518435.tif 000008
【００７２】
ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ立体化学を有する、場合によって置換されているペルヒドロキノキサリンは、反応スキーム１において示されている通りに得ることができる。ダブルヘンリー反応において、メタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウムなどの触媒を使用して、水性グルタルアルデヒドをニトロメタンと反応させて、環式ニトロジオールとすることができる。水中でのベンジルアミンとの反応によりニトロジアミンが得られ、このニトロジアミンを続いて、メタノールのような適切な溶媒中、ラネーニッケル触媒作用下で、水素により還元してシクロヘキサントリアミンにすることができる。メタノールなどの溶媒中、還流条件下、シュウ酸ジメチルとの反応により、キノキサリンジオンが得られる。エキソ環式アミンの選択的脱ベンジル化反応は、メタノールのような溶媒中で還流条件下、ギ酸アンモニウムおよびチャコール担持パラジウムとの反応により達成することができる。残基Ｒ２およびＲ３は、ＭｅＣＮのような溶媒中、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下、高温でのアルキル化反応により導入され得る。Ｒ２がＲ３と同一の化合物を合成する場合、例えば、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルのような試薬が使用され得る。Ｒ２とＲ３が、これらが結合している窒素と一緒になって、３から８員の飽和Ｎ−複素環を形成する化合物は、１，４−ジヨードブタン、１，４−ジブロモ−２−ヒドロキシブタンおよび１，５−ジヨードペンタンなどの、場合によって置換されているアルキレンジハロゲン化物を適用して得ることができる。ＴＨＦのような不活性溶媒中、低温において、アルミニウムトリ（テトラヒドリドアルミネート）により還元すると、場合によって置換されているペルヒドロキノキサリンになる。置換基Ｚ−ＣＨ２ＣＯは、ＤＣＭなどの溶媒中、対応する酸塩化物との反応により導入され得る。最後に、第２のベンジル保護基は、触媒的水素化条件下で除去され得る。置換基Ｒ１は、反応スキーム８において記載されている通りに導入され得る。
【００７３】
【化６】
2016518435.tif 000009
【００７４】
反応スキーム２に図示されている通り、エタノール中で、３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミンと水性グリオキサールとの環化は、５−ニトロキノキサリンを生じ、このキノキサリンは続いて、エタノールなどの溶媒中、チャコール担持パラジウムのような触媒の存在下で水素化され得る。こうして得られた５−アミノキノキサゾリンは、例えば、Ｒ２がＲ３と同一である化合物を合成する場合、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルによりアルキル化され得る。Ｒ２とＲ３が、これらが結合している窒素と一緒になって、３から８員の飽和Ｎ−複素環を形成する化合物は、１，４−ジヨードブタン、１，４−ジブロモ−２−ヒドロキシブタンおよび１，５−ジヨードペンタンなどの、場合によって置換されているアルキレンジハロゲン化物を適用して得ることができる。アルキル化反応は、ＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下、ＭｅＣＮなどの溶媒中で行うことができる。エタノールのような溶媒中、ラネーニッケルのような触媒および水酸化カリウムなどの塩基の存在下での選択的水素化は、場合によって置換されている１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−アミンを生じ、このアミンは、ＤＣＭのような溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下でクロロギ酸メチルと立体選択的に反応させることができる。続いて、トリフルオロ酢酸のような溶媒中、例えばＰｔＯ２などの触媒の存在下で、フェニル環は水素化され得る。ペルヒドロキノキサゾリンは、３つのジアステレオマーの混合物として得られる。ｃｉｓ，ｃｉｓ異性体は、カラムクロマトグラフィー後に直接単離され得る。その他の２つの異性体（ｔｒａｎｓ，ｃｉｓおよびｃｉｓ，ｔｒａｎｓ）は、Ｚ−ＣＨ２ＣＯＣｌによるアシル化の後に分離される（反応スキーム３を参照されたい。）。
【００７５】
【化７】
2016518435.tif 000010
【００７６】
場合によって置換されている、メチル５−アミノオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートは、ＤＩＥＡなどの塩基の存在を含むまたは含まないＤＣＭのような溶媒中、酸塩化物Ｚ−ＣＨ２ＣＯＣｌにより４位においてアシル化され得る。
【００７７】
ｔｒａｎｓ，ｃｉｓおよびｃｉｓ，ｔｒａｎｓ異性体の混合物が、出発原料として使用される場合、ジアステレオマー生成物は、アシル化工程に従って分離され得る。
【００７８】
【化８】
2016518435.tif 000011
【００７９】
場合によって置換されているペルヒドロキノキサゾリンに至る代替的な反応経路は、反応スキーム４に示されている。５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンは、四塩化炭素のような不活性溶媒中、ＮＢＳおよび過酸化ベンゾイルによるベンジル位においてブロモ化され得る。ＭｅＣＮのような溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、その後のアミンＨＮＲ２Ｒ３との反応は、場合によって置換されている５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−アミンを生じる。トリフルオロ酢酸のような溶媒中、ＰｔＯ２のような触媒の存在下で、ピラジン環の水素化が行われ得る。こうして得られたペルヒドロキノキサゾリンは、ＤＣＭなどの溶媒中、ＴＥＡのような塩基の存在下、Ｂｏｃ２Ｏにより１位において選択的にＢｏｃ保護され得る。ＤＩＥＡなどの塩基の存在を含むまたは含まないＤＣＭのような溶媒中、酸塩化物Ｚ−ＣＨ２ＣＯＣｌによる４位におけるアシル化は、ｃｉｓ，ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ異性体を生じ、これらの異性体は、カラムクロマトグラフィーにより分離され得る。
【００８０】
【化９】
2016518435.tif 000012
【００８１】
場合によって置換されているＢｏｃ−保護ペルヒドロキノキサゾリンは、ＤＣＭ中、トリフルオロ酢酸により脱保護され得る。あるいは、ジオキサン、ジエチルエーテルおよびＴＨＦのような適切な溶媒中で、ＨＣｌなどの試薬が適用され得る。
【００８２】
【化１０】
2016518435.tif 000013
【００８３】
場合によって置換されているＣｂｚ保護ペルヒドロキノキサゾリンは、ＴＨＦまたは酢酸エチルのような適切な溶媒中、チャコール担持パラジウムなどの触媒の存在下での水素化により脱保護され得る。あるいは、非保護化合物は、チオアニソールなどの試薬の存在下、トリフルオロ酢酸のような酸との反応により得ることができる。
【００８４】
【化１１】
2016518435.tif 000014
【００８５】
場合によって置換されているベンジル保護ペルヒドロキノキサゾリンは、ＴＨＦおよび水性塩酸の混合物のような適切な溶媒中、チャコール担持パラジウムなどの触媒の存在下での水素化により脱保護され得る。
【００８６】
【化１２】
2016518435.tif 000015
【００８７】
反応スキーム１および５−７において記載されている通りに得られる、場合によって置換されている［８−アミノオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］エタノンは、反応スキーム８において示されている通りに、Ｒ１を導入するために様々な試薬と反応させることができる。
【００８８】
塩基を含有するまたは不含のＤＣＭのような不活性溶媒中、場合によって置換されている酸塩化物との反応は、Ｒ１がＣ１−Ｃ１０−アシル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアシル、フェニルアシル、ヘテロアリールアシル、Ｃ（Ｏ）ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）およびＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）から選択される、化合物が生じる。残基Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯＨは、ＤＭＡＰなどの触媒の存在下、ＤＣＭのような不活性溶媒中、環式酸無水物との反応により導入され得る。
【００８９】
Ｒ１がＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、ＣＯＯ（アリール）およびＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）から選択されるカーバメートは、出発原料をＤＣＭなどの不活性溶媒中、対応する場合によって置換されている、クロロギ酸アルキル、クロロギ酸アリールおよびクロロギ酸シクロアルキルと反応させることにより得ることができる。ＤＣＭなどの溶媒中での場合によって置換されている［８−アミノオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］エタノンと場合によって置換されている塩化カルバモイルとの反応は、ウレアであるＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）２を生じる。あるいは、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）であるウレアは、対応するイソシアネートを使用しても得ることができる。
【００９０】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニルアルキルおよびヘテロアリールアルキルを表す化合物は、２つの異なる方法を使用して得ることができる。対応する場合によって置換されているアルデヒドに、場合によって置換されている［８−アミノオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］エタノンとの還元的アミノ化反応が施され、アルキル化化合物が生じ得る。この反応は、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中、濃酢酸によるｐＨ調整をしながら、ＮａＢＨ３ＣＮのような還元剤の存在下で行われる。あるいは、上記の残基は、場合によって置換されている、適切なＣ１−Ｃ１０アルキルハロゲン化物、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルハロゲン化物、フェニルアルキルハロゲン化物およびヘテロアリールアルキルハロゲン化物を使用するアルキル化反応においても導入され得る。アルキル化反応は、ＭｅＣＮのような溶媒中、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下、またはＤＣＭもしくはクロロホルムのような溶媒中、ＤＩＥＡなどの塩基の存在下で行われ得る。
【００９１】
塩基を含むまたは含まないＤＣＭのような不活性溶媒中、場合によって置換されている塩化スルホニルとの反応は、Ｒ１がそれぞれＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２−（ＣＨ２）ｚ−ヘテロアリールおよびＳＯ２（ＣＨ２）ａ−ヘテロシクリルから選択される化合物が生じる。
【００９２】
塩基を含むまたは含まないＤＣＭなどの溶媒中、場合によって置換されている［８−アミノオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル］エタノンと場合によって置換されている塩化スルファモイルとの反応は、Ｒ１がそれぞれＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）およびＳＯ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）から選択される化合物が生じる。
【００９３】
ＮＲ２Ｒ３が官能基を含有する場合、これらは、Ｒ１が導入される前に保護され、その後の反応工程において脱保護され得る。例えば、ヒドロキシル基は酢酸塩として保護され得る。
【００９４】
【化１３】
2016518435.tif 000016
【００９５】
Ｒ１がそれぞれ、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｈＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）およびＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）である、場合によって置換されているペルヒドロキノキサゾリンは、反応スキーム９において示されている通り、水のような溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基との反応により、対応する酸に変換され得る。
【００９６】
【化１４】
2016518435.tif 000017
【００９７】
ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ立体化学を有する、場合によって置換されているペルヒドロキノキサリンは、反応スキーム１０において示されている通りに得ることができる。５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンは、ＤＣＭのような溶媒中、メタ−クロロ過安息香酸などの過酸により酸化されて、対応するＮ−オキシドを生じる。ＤＣＭのような溶媒中でのトリフルオロ酢酸無水物などの試薬によるアシル化、それに続いて、水とＤＣＭとの混合物中での水酸化リチウムのような塩基による処理により、ラセミ体の５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールが生じる。ベンジル位のアルコール官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）は、ＤＣＭなどの溶媒中、２，６−ルチジンのような塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのＸ−ＰＧ試薬との反応により嵩高いＰＧ保護基により保護され得る。ピラジン環の立体選択的な還元は、酢酸とメタノールとの混合物などの溶媒中、二酸化白金のような触媒の存在下、５ｂａｒの水素により保護５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールを水素化することにより達成され得る。ｃｉｓ，ｃｉｓ立体配置を有する生成物である、Ｏ保護（４ａＳＲ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−デカヒドロキノキサリンだけが得られる。様々な置換基Ｒ１は、Ｏ保護（４ａＳＲ，５ＲＳ，８ａＳＲ）−５−ヒドロキシ−デカヒドロキノキサリンを、トリエチルアミンなどの塩基を含むまたは含まない、ＤＣＭまたはＴＨＦのような不活性溶媒中で試薬Ｘ−Ｒ１と反応させることにより、位置選択的に導入され得る。続いて、このヒドロキシ基が脱保護される。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基は、例えば、メタノールのような溶媒中、高温でフッ化アンモニウムなどの試薬と反応させることにより除去され得る。こうして得られたα，β−アミノアルコールは、ＤＣＭなどの不活性溶媒中、低温でトリエチルアミンのような塩基の存在下で塩化スルフリルと反応させると、対応する１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシドを生じる。残基−ＮＲ２Ｒ３は、アセトニトリルのような溶媒中、高温で場合によって置換されている１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシドをアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させて、次いで水性塩酸などの酸により処理することにより導入され得る。この反応は、ステレオジェン中心の反転下で起こる。したがって、ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ置換を有する化合物である、場合によって置換されている（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−アミノ−オクタヒドロキノキサリンだけが得られる。４位におけるアシル化は、ＤＩＥＡなどの塩基の存在を含むまたは含まないＤＣＭのような溶媒中、場合によって置換されている（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−５−アミノ−オクタヒドロキノキサリンを酸塩化物Ｚ−ＣＨ２ＣＯＣｌと反応させることにより実施され得る。目的化合物は、このまま使用することができ、またはＤＣＭのような適切な溶媒中、遊離塩基を対応する酸、例えばジエチルエーテル中の塩化水素と反応させることにより、塩酸塩などの医薬として許容される塩に変換され得る。
【００９８】
Ｒ１は、保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ベンジル、アリル、Ａｌｌｏｃ基とすることができ、これらの基は、ＰＧに対して垂直にあり、残基の−ＮＲ２Ｒ３および−ＣＯＣＨ２Ｚが一旦導入されると、開裂され得る。上記の通りに、試薬Ｘ−Ｒ１とのその後の反応は、目的化合物を生じる。
【００９９】
【化１５】
2016518435.tif 000018
【０１００】
鏡像異性的に純粋な、ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ立体化学を有する、場合によって置換されている（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−オクタヒドロキノキサリンは、反応スキーム１１において示されている通りに得ることができる。ラセミ５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールは、含水ＤＣＭのような適切な溶媒中、デス−マーチンペルヨージナンなどの試薬により酸化されて、対応するケトンなり得る。続いて、このケトンが、ＤＭＦ中、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンおよびギ酸トリエチルアンモニウムを用いる不斉水素移動反応が施されると、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オールを生じる。あるいは、この反応はＴＨＦのような溶媒中、（Ｓ）−Ｍｅ−ＣＢＳ−オキサゾボロリジンの存在下、ボランＤＭＳ錯体またはボランＴＨＦ錯体を使用して行われ得る。以下の工程はすべて、ラセミ体に関して、上記の通り行われる。
【実施例】
【０１０１】
以下は、反応スキーム１から１１による本発明の詳細な実施例の調製、およびこれらの分析を記載する。
【０１０２】
分析用ＬＣ−ＭＳ
分析条件のまとめ：
ＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００；バイナリーポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１２Ａ；デガッサー；オートサンプラー；カラムヒータ
検出器ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１５Ｄ、２１０ｎｍおよび２２０−３２０ｎｍ
ＭＳＤシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｇ６１３０Ｂ  ＥＳＩ（ポジティブ／ネガティブ）質量範囲：１００−８００
【０１０３】
方法Ａ１：
カラムＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）；温度：３５℃；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、グラジエント：ｔ０＝２％Ａ、ｔ３．５ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ６ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：２分間；溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸；２２０および２２０−３２０ｎｍ
【０１０４】
方法Ａ２：
カラムＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）；温度：３５℃；流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、グラジエント：ｔ０＝２％Ａ、ｔ３．５ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ６ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：２分間；溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸；２２０および２２０−３２０ｎｍ
【０１０５】
方法Ａ３：
カラムＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）（Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；温度：３５℃；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、グラジエント：ｔ０＝５％Ａ、ｔ１＝５％Ａ、ｔ１０ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ１５ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：５分間；溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸；２２０−３２０ｎｍ
【０１０６】
方法Ｂ１：
カラムＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）；温度：２５℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、グラジエント：ｔ０＝２％Ａ、ｔ３．５ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ６ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：２ｍｉｎ、溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋アセトニトリル中５％の１０ｍＭ（水中）炭酸水素アンモニウム、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）；２２０−３２０ｎｍ
【０１０７】
方法Ｂ２：
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）；温度：２５℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、グラジエント：ｔ０＝２％Ａ、ｔ３．５ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ６ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：２ｍｉｎ、溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋アセトニトリル中５％の１０ｍＭ（水中）炭酸水素アンモニウム、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）；２２０ｎｍ
【０１０８】
方法Ｂ３：
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）；温度：２５℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、グラジエント：ｔ０＝２％Ａ、ｔ３．５ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ６ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：２ｍｉｎ、溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋アセトニトリル中５％の１０ｍＭ（水中）炭酸水素アンモニウム、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）；２１０ｎｍ
【０１０９】
方法Ｂ４：
カラムＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）カラム（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）；温度：２５℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、グラジエント：ｔ０＝２％Ａ、ｔ３．５ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ６ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：２ｍｉｎ、溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋アセトニトリル中５％の１０ｍＭ（水中）炭酸水素アンモニウム、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）；２２０−３２０ｎｍ
【０１１０】
方法Ｂ５：
カラムＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）カラム（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）；温度：２５℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、グラジエント：ｔ０＝２％Ａ、ｔ３．５ｍｉｎ＝９８％Ａ、ｔ６ｍｉｎ＝９８％Ａ；後時間：２ｍｉｎ、溶離液Ａ：９５％アセトニトリル＋アセトニトリル中５％の１０ｍＭ（水中）炭酸水素アンモニウム、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）；２２０ｎｍ
【０１１１】
メチル４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート塩酸塩などの、本発明の化合物のすべてのジアステレオ異性体の構造は、１Ｈ、ＣＯＳＹ、ＮＯＥＳＹ、ＨＭＢＣおよびＨＳＱＣ  ＮＭＲ実験を使用して帰属した。
【０１１２】
本発明の他の実施例すべての構造は、１Ｈ  ＮＭＲ実験により確認した。
【０１１３】
本発明により得られた化合物は、以下の表１および２にまとめられている。
【０１１４】
【表１】
2016518435.tif 000019
2016518435.tif 000020
2016518435.tif 000021
2016518435.tif 000022
2016518435.tif 000023
2016518435.tif 000024
2016518435.tif 000025
2016518435.tif 000026
2016518435.tif 000027
2016518435.tif 000028
【０１１５】
【表２】
2016518435.tif 000029
2016518435.tif 000030
2016518435.tif 000031
2016518435.tif 000032
2016518435.tif 000033
2016518435.tif 000034
2016518435.tif 000035
2016518435.tif 000036
【０１１６】
以下の実施例は、本発明を例示するために提示されたものであり、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【０１１７】
参照化合物ＢからＤの合成：
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジオール
【０１１８】
【化１６】
2016518435.tif 000037
【０１１９】
２ｌフラスコ中に、グルタルアルデヒドの２５％水（１８２ｍｌ）中溶液をメタノール（６００ｍｌ）と混合した。この反応混合物を０−５℃に冷却し、ニトロメタン（３９．４ｍｌ）を加えた。２Ｍ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）を滴下して加えた。冷却浴を除き、この反応混合物をＲＴで４時間、撹拌した。この反応混合物を強酸性陽イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ１２０  Ｈ樹脂）により「中和」（ｐＨは約５．３５に到達した。）し、２０分間、撹拌した。この樹脂をろ別し、ＭｅＯＨにより洗浄した。このろ液を真空で溶媒蒸発させた。この残留物にＥｔＯＨ（１００ｍｌ）およびトルエン（２５０ｍｌ）を加えた。この混合物を真空で溶媒蒸発させた。固体残留物を熱ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、直ちにトルエン（２５０ｍｌ）を加えた。生成物が沈殿し、ろ別した。真空で乾燥後、４４．９９ｇの生成物が得られた。
【０１２０】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−Ｎ１，Ｎ３−ジベンジル−２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジアミン
【０１２１】
【化１７】
2016518435.tif 000038
【０１２２】
２５０ｍｌフラスコにおいて、ベンジルアミン（２．６２ｍｌ）を水（６０ｍｌ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジオール（１．９３ｇ）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。エマルションが得られた。この反応混合物をＲＴで週末にかけて撹拌した。週末にかけて、油状物がフラスコの表面に固化した。この固体をスパチュラにより砕き、２時間、粉砕した。この沈殿物をろ別し、熱ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）から再結晶すると、２．９８ｇの生成物が得られた。
【０１２３】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−Ｎ１，Ｎ３−ジベンジルシクロヘキサン−１，２，３−トリアミン
【０１２４】
【化１８】
2016518435.tif 000039
【０１２５】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−Ｎ１，Ｎ３−ジベンジル−２−ニトロシクロヘキサン−１，３−ジアミン（２．９８ｇ）のメタノール（２２ｍｌ）中溶液に、少なくとも１５分間、Ｎ２を流した。水中のラネーニッケルの５０％スラリー（４．５１ｍｌ）を加えた。窒素をＨ２により置きかえ、この反応混合物を１ｂａｒのＨ２雰囲気下で２０時間、撹拌した。この反応混合物を珪藻土上でろ過し、真空で溶媒蒸発させると、２．５０ｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０１２６】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）ヘキサヒドロキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１２７】
【化１９】
2016518435.tif 000040
【０１２８】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−Ｎ１，Ｎ３−ジベンジルシクロヘキサン−１，２，３−トリアミン（２．５ｇ）およびシュウ酸ジメチル（０．９５４ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を、還流条件下で２４時間、維持した。この反応混合物を真空で溶媒蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３×）と共蒸発させた。これにより、２．９ｇの黄茶色固体残留物が得られた。この残留物を６０ｍｌの沸騰ＥｔＯＡｃにより粉砕した。この混合物を冷却して、真空で一部溶媒蒸発させた。オフホワイト色の沈殿物をろ別し、真空で乾燥すると、２．０５ｇの生成物が得られた。
【０１２９】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−５−アミノ−１−ベンジルオクタヒドロキノキサリン−２，３−ジオン
【０１３０】
【化２０】
2016518435.tif 000041
【０１３１】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）ヘキサヒドロキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２．０５ｇ）およびギ酸アンモニウム（３．５６ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）中懸濁液に、メタノール（３０ｍｌ）中の炭素担持パラジウム（０．２１０ｇ）を注意深く加えた。この反応混合物を還流温度で２時間、撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、珪藻土上でろ過して残留物をＭｅＯＨにより完全に洗浄した。このろ液を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。この溶液を０．１Ｎ  ＮａＯＨ（水性、３×）およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮すると１．１ｇの白色泡状物が得られた。
【０１３２】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−５−アミノ−１−ベンジルオクタヒドロキノキサリン−２，３−ジオン
【０１３３】
【化２１】
2016518435.tif 000042
【０１３４】
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の１．１０ｇの（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−５−アミノ−１−ベンジルオクタヒドロキノキサリン−２，３−ジオンおよび炭酸水素ナトリウム（２．２９９ｇ）からなる混合物に、１，４−ジヨードブタン（２．１２３ｍｌ）を加えた。この混合物を還流条件下で、４０ｈ維持し、珪藻土上でろ過して、真空で溶媒蒸発させた。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ（水性）により３回、抽出した。水層を合わせ、２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）によりｐＨを８に調整した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。１．１８ｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０１３５】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）デカヒドロキノキサリン
【０１３６】
【化２２】
2016518435.tif 000043
【０１３７】
窒素雰囲気下、０℃において、塩化アルミニウム（０．８２０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した。濁りのない無色溶液を０℃で５ｍｉｎ、撹拌し、ＴＨＦ中の２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウム（７．７７ｍｌ）を滴下して加えた。この反応混合物をＲＴで２０ｍｉｎ撹拌した。この反応混合物は濁りがなく、無色のままであった。次に、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−５−アミノ−１−ベンジルオクタヒドロキノキサリン−２，３−ジオンを乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解し、Ａｌ（ＡｌＨ４）３の撹拌混合物に０℃で加えた。この反応混合物を０℃で６０ｍｉｎ、撹拌し、この時間の間に、この反応混合物は、わずかに濁った。この反応混合物をＲＴで２０ｍｉｎ、撹拌し、その後、氷／水浴により冷却して、２Ｎ  ＮａＯＨ（水性、４０ｍｌ）を注意深く加えた。アルカリ性の水層を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により抽出（５×）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して、真空で溶媒蒸発させた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ（ＮＨ３））により精製した。
【０１３８】
１−（（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−４−ベンジル−８−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン
【０１３９】
【化２３】
2016518435.tif 000044
【０１４０】
（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）デカヒドロキノキサリン（３２５ｍｇ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中溶液に、塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（２９１ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ撹拌した。次に、２Ｎ  ＮａＯＨ（水性、３５ｍｌ）を加え、この反応混合物をＲＴで２時間、激しく撹拌した。相を分離した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（水性）により３回、抽出した。２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により酸性水相のｐＨをｐＨ８に調整し、続いてＣＨ２Ｃｌ２により抽出（３×）した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、４９７ｍｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０１４１】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−８−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【０１４２】
【化２４】
2016518435.tif 000045
【０１４３】
脱気した（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）デカヒドロキノキサリン（４８８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ中の３６％塩酸（１０ｍｌ）、続いて１０％活性炭担持パラジウム（１９７ｍｇ）を加えた。Ｎ２雰囲気をＨ２により置きかえ、この反応混合物を１ｂａｒのＨ２雰囲気下で３ｈ、撹拌した。この反応混合物を珪藻土上でろ過し、有機溶媒を真空で蒸発させた。２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により酸性水層をｐＨ８に調整し、この水層をＣＨ２Ｃｌ２により抽出（３×）した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、３８６ｍｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０１４４】
参照化合物Ｂ
【０１４５】
【化２５】
2016518435.tif 000046
【０１４６】
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−８−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロ−キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（３５１ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、クロロギ酸メチル（０．０８６ｍｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、４３７ｍｇのオフホワイト色粉末が得られた。
【０１４７】
参照化合物ＣおよびＤ
【０１４８】
【化２６】
2016518435.tif 000047
【０１４９】
参照化合物Ｂ（２３５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）により洗浄した。相分離器を使用して、この有機相を集め、真空で溶媒蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏと共蒸発させると、２０５ｍｇの遊離塩基が白色泡状物として得られた。これらの鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣ（ヘプタン：ｉＰｒＯＨ８５：１５（０．４％ジエチルアミン））により分離した。フラクションを真空で溶媒蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２と３回共蒸発させ、続いてＥｔ２Ｏと共蒸発（３×）させた。これにより、短い方の保持時間を有する鏡像異性体の無色泡状油状物が７１ｍｇ得られ、長い方の保持時間を有する鏡像異性体の泡状油状物が６２ｍｇ得られた。どちらの鏡像異性体も、ＨＣｌ塩（Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを使用する。）に変換して戻した。これにより、（キラル−ＬＣにおいて最初に溶出する鏡像異性体から得られた）７３ｍｇの参照化合物Ｃ、および（２番目に溶出した鏡像異性体から得られた）７０ｍｇの参照化合物Ｄが得られた。
【０１５０】
参照化合物Ｅの合成
（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン
【０１５１】
【化２７】
2016518435.tif 000048
【０１５２】
５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（１５ｇ）およびＮＢＳ（１９．９０ｇ）の四塩化炭素（５００ｍｌ）中溶液に、過酸化ベンゾイル（７５％、残りは水、０．２７１ｇ）を加えた。この反応混合物を還流条件下で一晩、維持し、珪藻土上でろ過して真空で溶媒蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。重力カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１２．３ｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０１５３】
（Ｒ，Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン
【０１５４】
【化２８】
2016518435.tif 000049
【０１５５】
（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（１２．３ｇ）およびピロリジン（５．９２ｍｌ）のアセトニトリル（１２０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（９．９７ｇ）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、真空で溶媒蒸発させた。この残留物を水／ＥｔＯＡｃに再溶解した。相を分離して有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１−４％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、９．３ｇの生成物が得られた。
【０１５６】
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−５−（ピロリジン−１−イル）デカヒドロキノキサリン
【０１５７】
【化２９】
2016518435.tif 000050
【０１５８】
窒素を流した（Ｒ，Ｓ）−５−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（２．５ｇ）のトリフルオロ酢酸（９０ｍｌ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）を加えた。窒素を水素雰囲気（１ｂａｒ）により置きかえ、この反応混合物をＲＴで撹拌した。完結に到達するまで、ＧＣＭＳによりこの反応をモニタリングしながら、雰囲気を新しい水素により数回置きかえた。この反応混合物を蒸発乾固し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発させた。この残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）中で１時間、撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。この残留物をＭｅＣＮに再溶解し、この後、白色沈殿物をろ別して廃棄した。このろ液を真空で溶媒蒸発させた。これにより、２．５５ｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０１５９】
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１６０】
【化３０】
2016518435.tif 000051
【０１６１】
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−５−（ピロリジン−１−イル）デカヒドロキノキサリン（２．５５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．９２ｇ）を加えた。この反応混合物をＲＴで２０時間、撹拌し、真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９８：２、ニンヒドリン）により精製した。これにより、８４％純度の生成物が１．１５ｇ、および９０％純度の生成物が４６０ｍｇ得られた（ＧＣＭＳ）。１．１５ｇの回分を重力カラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、９６％純度の生成物が６４０ｍｇ得られた（ＧＣＭＳ）。
【０１６２】
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロ−キノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１６３】
【化３１】
2016518435.tif 000052
【０１６４】
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６４０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．５３１ｍｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に、塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（５５５ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）および水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ（ＮＨ３））により精製した。これにより、８５０ｍｇの生成物が得られた。ＬＣＭＳ分析により、この生成物はジアステレオ異性体の混合物からなることが分かった。この回分をさらに分取ＬＣＭＳにより精製すると、４７５ｍｇの生成物が得られた。
【０１６５】
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロ−キノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１６６】
【化３２】
2016518435.tif 000053
【０１６７】
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４７５ｍｇ）のジクロロメタン（２．２５ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３４ｍｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで３０ｍｉｎ撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させると、３６４ｍｇの生成物が得られた。
【０１６８】
参照化合物Ｅ
【０１６９】
【化３３】
2016518435.tif 000054
【０１７０】
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（８−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（３６４ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、クロロギ酸メチル（０．０８９ｍｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液および水により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、３６０ｍｇの生成物が得られた。この回分のうち、２３ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を加えて、この物質をこのＨＣｌ塩に変換した。この混合物を真空で濃縮し、２回、Ｅｔ２Ｏと共蒸発させた。この残留物を減圧下、４０℃で乾燥した。
【０１７１】
実施例１および８９ならびに参照化合物Ａ、ＦおよびＧの合成：
５−ニトロキノキサリン
【０１７２】
【化３４】
2016518435.tif 000055
【０１７３】
３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（２５ｇ）およびグリオキサール溶液（水中、４０ｗｔ％、５６．０ｍｌ）のエタノール（９６％、４００ｍｌ）中溶液を、還流条件下で２時間維持した。この反応混合物を真空で濃縮し、水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出（３×）した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。粗生成物を重力カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、２：３）により精製すると、２６．２２ｇの生成物が得られた。
【０１７４】
キノキサリン−５−アミン
【０１７５】
【化３５】
2016518435.tif 000056
【０１７６】
５−ニトロキノキサリン（１．００ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）中溶液をＮ２により脱気し、パラジウム（活性炭上に１０％担持、０．０６１ｇ）を加えた。Ｎ２雰囲気をＨ２により置きかえ、この反応混合物を１ｂａｒのＨ２雰囲気下、ＲＴで一晩、撹拌した。この反応混合物を珪藻土上でろ過して、真空で溶媒蒸発させた。これにより、８４５ｍｇの粗生成物が得られ、この粗生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０１７７】
５−（ピロリジン−１−イル）キノキサリン
【０１７８】
【化３６】
2016518435.tif 000057
【０１７９】
キノキサリン−５−アミン（１１．７ｇ）の乾燥アセトニトリル（１１７０ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（４６．０ｇ）および１，４−ジヨードブタン（４２．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を還流条件下で４０ｈ維持した。この反応混合物を珪藻土上でろ過して、真空で濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）溶液により２回、抽出した。５Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により水層のｐＨをｐＨ８−１０に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出（３×）した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。この残留物をＥｔＯＨに溶解し、暗色不純物をろ過により除去した。このろ液を真空で溶媒蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から２％ＭｅＯＨ）により精製すると、４．１６ｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０１８０】
５−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
【０１８１】
【化３７】
2016518435.tif 000058
【０１８２】
ラネーニッケル（水中の５０％スラリー、過剰）をＥｔＯＨにより洗浄することによって活性化し、窒素を流した５−（ピロリジン−１−イル）キノキサリン（４．１６ｇ）および水酸化カリウム（０．２７６ｇ）のエタノール（７５ｍｌ）中溶液に加えた。窒素雰囲気をＨ２により置きかえ、この混合物を１ｂａｒのＨ２雰囲気（風船）下、ＲＴで２１時間、撹拌した。この反応混合物をＮ２により脱気し、珪藻土上でろ過した。このろ液を真空で溶媒蒸発させて、Ｅｔ２Ｏに再溶解した。ろ過により塩を除去し、このろ液を真空で溶媒蒸発させた。これにより、４．１ｇの生成物が得られた。
【０１８３】
メチル５−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１８４】
【化３８】
2016518435.tif 000059
【０１８５】
氷／水により冷却した５−（ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（４．１６ｇ）およびトリエチルアミン（３．７０ｍｌ）のジクロロメタン（２８５ｍｌ）中溶液に、クロロギ酸メチル（３．１７ｍｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。この反応混合物をＲＴで３日間、撹拌した。この反応混合物にジクロロメタン（５ｍｌ）中のクロロギ酸メチル（０．７９３ｍｌ）を加え、撹拌を４ｈ継続した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４．５５ｇの生成物が得られた。
【０１８６】
（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１８７】
【化３９】
2016518435.tif 000060
【０１８８】
窒素下、メチル５−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中溶液に酸化白金（ＩＶ）（０．２６１ｇ）を加えた。１ｂａｒのＨ２雰囲気下、この混合物をＲＴで４ｈ、撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈して、濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、ろ過して１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、８００ｍｇの粗生成物が得られた。ＧＣＭＳ分析は、１％の出発原料、５１％のメチル（４ａＳＲ，８ａＲＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの存在、およびメチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの質量を有する２つのピーク（１０％および３０％）を示した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液２−８−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、最初に３００ｍｇの純粋なメチル（４ａＳＲ，８ａＲＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、次に、メチル（４ａＳＲ，８ａＲＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートと２つの異性体であるメチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＧＣＭＳにおいて短い方の保持時間を有する主要異性体＝（ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート）との混合物として８５ｍｇ、およびたった１つの異性体としてメチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（長い方の保持時間）が１０５ｍｇ得られた。メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの８５ｍｇの回分を次の工程に使用した。
【０１８９】
［実施例１］
【０１９０】
【化４０】
2016518435.tif 000061
【０１９１】
（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０７１ｍｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（１０７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。この混合物をＲＴで３日間、撹拌した。この混合物を水により加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１−２％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、８２ｍｇの粗生成物が得られた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液（１％の７Ｎ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）／ＣＨ２Ｃｌ２）により２回目の精製を行い、７ｍｇの生成物が得られ、この生成物をこのＨＣｌ塩に変換した。こうして、実施例１が８ｍｇ得られた。
【０１９２】
メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１９３】
【化４１】
2016518435.tif 000062
【０１９４】
窒素下、メチル５−（ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ）の脱気したトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中溶液に酸化白金（ＩＶ）（０．５２１ｇ）を加え、この混合物を１ｂａｒのＨ２雰囲気下、ＲＴで３ｈ撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈して、ろ過し、濃縮した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮すると、２．１ｇの粗生成物が得られた。ＧＣＭＳ分析は、６５％の（４ａＳＲ，８ａＲＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの質量を有する２つのピーク（２％および１７％）の存在を示した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液５−５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、
・（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７２ｍｇ）（一番短い保持時間を有する異性体）：
【０１９５】
【化４２】
2016518435.tif 000063
【０１９６】
・（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよびメチル（４ａＳＲ，８ａＲＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５４ｍｇ）：
【０１９７】
【化４３】
2016518435.tif 000064
【０１９８】
・（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、メチル（４ａＳＲ，８ａＲＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよび（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２５ｍｇ）：
【０１９９】
【化４４】
2016518435.tif 000065
【０２００】
・（ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２７０ｍｇ）（最も長い保持時間を有する異性体）：
【０２０１】
【化４５】
2016518435.tif 000066
【０２０２】
・（ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよびメチル（４ａＳＲ，８ａＲＳ）−オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ）：
【０２０３】
【化４６】
2016518435.tif 000067
が得られた。
【０２０４】
実施例８９および参照化合物Ａ
【０２０５】
【化４７】
2016518435.tif 000068
【０２０６】
（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（６７．７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により加水分解した。この混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液１％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、５０ｍｇの実施例１が得られた。この回分を別の回分と混合（全量で８０ｍｇ）し、キラル分取ＨＰＬＣにより精製すると、一方の鏡像異性体が３０ｍｇ、他方の鏡像異性体が２５ｍｇ、および原料の（ｓｔａｒｔｉｎｇ）ラセミ混合物が１０ｍｇ得られた。対応するＨＣｌ塩に変換すると、２５ｍｇの参照化合物Ａ（鏡像異性体１）および２０ｍｇの実施例８９（鏡像異性体２）が得られた。
【０２０７】
参照化合物ＦおよびＧ
【０２０８】
【化４８】
2016518435.tif 000069
【０２０９】
（ｔｒａｎｓ，ｃｉｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよび（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ）−メチル５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（１５７ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により加水分解した。この混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液１％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、粗生成物（１２５ｍｇ）が参照化合物Ｅ、実施例１ならびに参照化合物ＦおよびＧ（ラセミ体）（保持時間の長い順）の混合物として得られた。ＬＣＭＳの分割実験により、参照化合物ＦおよびＧ（ラセミ体）は、新しいジアステレオ異性体であることが確認された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液０．１−０．５％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、４６ｍｇが実施例１および参照化合物ＦおよびＧ（ラセミ体）の混合物として得られた。キラル分取ＨＰＬＣにより精製し、濃縮してＥｔ２Ｏに希釈し、ろ過して濃縮した後に、４つのフラクションが得られた（保持時間の長い順）：
・参照化合物Ｆ
・参照化合物Ｇ（参照化合物Ａがいくらか含有）
・参照化合物Ａ
・実施例８９
参照化合物ＦおよびＧは、対応するＨＣｌ塩に変換した。
【０２１０】
共通中間体：
５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン１−オキシド
【０２１１】
【化４９】
2016518435.tif 000070
【０２１２】
５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（２５０ｇ）をジクロロメタン（３ｌ）に溶解した。この溶液を窒素下に置き、３℃まで冷却して、３−クロロ過安息香酸（７７％、４８２ｇ）を、９０ｍｉｎの時間をかけて、少しずつ加えた。添加中、この反応混合物を５℃以下に維持した。添加が完了すると、この反応混合物は、濁った白色スラリーに変わり、次に、この反応混合物を一晩（１８時間の反応時間）、周囲Ｔにゆっくりと到達させた。２０ｍｉｎの時間で、撹拌した上記の反応混合物に、１７℃で、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性、８８４ｍｌ）を滴下して加えた。この反応混合物からの試料を、湿潤（水分）過酸化物ストリップ（ｓｔｒｉｐ）を用いて、過酸化物を検査した。次に、上記の撹拌した反応混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｌ）を３０ｍｉｎの時間で加え、この混合物を、これ以上のガスが反応混合物から発生しなくなるまで、さらに３０ｍｉｎ撹拌した。有機層を２つの部分に分け、これらの部分の両方を飽和ＮａＨＣＯ３（水性、５００ｍｌ）により抽出した。この反応混合物からの水層をＣＨ２Ｃｌ２（１ｌ）により３回、抽出し、各ＣＨ２Ｃｌ２層を飽和ＮａＨＣＯ３（水性、３００ｍｌ）により洗浄した。すべてのＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。残留物からの試料を、過酸化物の検査（ＣＨ２Ｃｌ２中の試料、湿潤過酸化物ストリップ）を行った。この残留物をＥｔ２Ｏおよびヘプタンと共蒸発させた。これにより、粗生成物（２２６．８ｇ）が得られた。
【０２１３】
この粗生成物を乳鉢および乳棒により砕き、ヘプタン（４８０ｍｌ）中で２時間、粉砕した。この生成物をろ別してヘプタン（２００ｍｌ）により洗浄し、５０℃、真空で乾燥（回転式蒸発器）した。これにより、１８７．３ｇのＮ−オキシドが得られた。
【０２１４】
（Ｒ，Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オール
【０２１５】
【化５０】
2016518435.tif 000071
【０２１６】
５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン１−オキシド（２６４．４ｇ）をジクロロメタン（２６４４ｍｌ）に溶解し、フラスコを窒素下に置き、０℃まで冷却し、温度を５℃未満に維持しながら、トリフルオロ酢酸無水物（１１０９ｇ）を１００ｍｉｎの時間で、滴下して加えた。次に、反応混合物下の冷却浴を、ゆっくりと１８℃に到達させた。この反応混合物を１８℃（周囲Ｔ）で１７ｈ、撹拌した。この反応混合物を真空で溶媒蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２によりストリッピング処理した。これにより、６３３ｇの残留物（ＴＦＡエステル中間体のＴＦＡ塩）が得られた。この残留物をジクロロメタン（２６４４ｍｌ）に溶解し、アセトンドライアイス浴により温度を２０℃未満に維持しながら、２Ｎ  水酸化リチウム一水和物の水溶液（１７６１ｍｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を周囲Ｔで１ｈ、撹拌した。この反応混合物を珪藻土および砂の層上でろ過した。このろ液を１９℃で一晩、静置した。このろ液に飽和水性ＮａＣｌ（１．５ｌ）を加え、この層を１０ｍｉｎ撹拌し、次に、３０ｍｉｎ休止した。下側のＣＨ２Ｃｌ２層（約２．５ｌ）を分液漏斗により分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、１３８．６ｇの黒色油状物が得られ、この油状物はゆっくりと固化した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｌ）により３回、抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、４５．０ｇの黒色油状物が得られ、この油状物はゆっくりと固化した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｌ）により４回、抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、４５．６ｇの黒色油状物が得られ、この油状物はゆっくりと固化した。３回分の回分を合わせて、このまま次の工程に使用した。
【０２１７】
（Ｒ，Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン
【０２１８】
【化５１】
2016518435.tif 000072
【０２１９】
（Ｒ，Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オール（９．６３ｇ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。２，６−ルチジン（８．９６ｍｌ）を加え、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１７．６７ｍｌ）を１０分間かけて滴下添加した。撹拌を０℃で３時間、継続した。この反応混合物を３００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３（水性）により洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した（２，６−ルチジンは、外部オイルポンプによる濃縮により除去した。）。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅ（３０ｇ）上に覆い、溶離液としてヘプタン中の１０％−３０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物（１１．６ｇ）が濁りのない茶色油状物として得られた。
【０２２０】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デカヒドロキノキサリン
【０２２１】
【化５２】
2016518435.tif 000073
【０２２２】
窒素を流した（Ｒ，Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（１１．６ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１．９９２ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中スラリーを加えた。この反応混合物を５ｂａｒのＨ２圧（ガラス製水素化用オートクレーブ中）下に置き、５０℃で６８時間、撹拌した。ＧＣＭＳ分析は、出発原料が３９％、および所望の生成物が５３％であることを示した。この（窒素を流した）反応混合物に、酸化白金（ＩＶ）（１．４９４ｇ）（１０ｍｌのＭｅＯＨ中のスラリーとして）を加えた。この反応を５ｂａｒのＨ２圧下、および５０℃でさらに２２時間、継続し、その後、ＧＣＭＳ分析により、出発原料が１５％残存していることが示された。ここで再度、酸化白金（ＩＶ）（２８０ｍｇ）（３ｍｌのＭｅＯＨ中のスラリーとして）を加え、この反応を５ｂａｒのＨ２圧下に置き、５０℃で２３時間、撹拌し、その後、ＧＣＭＳ分析により、変換が完了したことが示された。この反応混合物を珪藻土上でろ過し、ろ液を真空で溶媒蒸発させた。これにより、１１．３ｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０２２３】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２２４】
【化５３】
2016518435.tif 000074
【０２２５】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デカヒドロキノキサリン（１１．３ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．５７ｇ）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。１８ｈ後、この反応混合物を１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、１５０ｍｌの水（２×）により洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１３．９ｇの生成物が得られた。
【０２２６】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２２７】
【化５４】
2016518435.tif 000075
【０２２８】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．９ｇ）のメタノール（３５０ｍｌ）中溶液に、フッ化アンモニウム（２０．８４ｇ）を加えた。この溶液を還流条件下で２０時間、維持した。この反応混合物に３５０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）を加え（ｐＨ＞１０）、その後、ＭｅＯＨを真空で蒸発させた。アルカリ性水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた（ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発させた（１×）。）。これにより１０ｇの粗生成物が得られ、この粗生成物を重力カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。これにより、７．４７ｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（６ａＳＲ，９ａＲＳ，９ｂＳＲ）オクタヒドロ−６Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【０２３０】
【化５５】
2016518435.tif 000076
【０２３１】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．４７ｇ）およびトリエチルアミン（１１．１８ｍｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中溶液に、０℃で塩化スルフリル（２．６０ｍｌ）のジクロロメタン（１２５ｍｌ）中溶液を加えた。この反応混合物をゆっくりとＲＴに到達させて、２０ｈ撹拌した。この反応混合物を１５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３（水性）および１００ｍｌの水により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより８．６４ｇの粗生成物が得られ、この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に３０％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製すると、５．５３ｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０２３２】
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２３３】
【化５６】
2016518435.tif 000077
【０２３４】
無水アセトニトリル（５０ｍｌ）中の、（３１ＲＳ，６ａＲＳ，９ａＳＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３１Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］−キノキサリン−６（６ａＨ）−カルボキシレート２，２−ジオキシド（１．９１ｇ）およびピロリジン（１．４７８ｍｌ）からなる混合物を、７０℃で２２時間、撹拌した。この反応混合物を真空で溶媒蒸発させ、トルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発（過剰のピロリジンの除去）させた。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２にとり、５０ｍｌの１０％クエン酸（水性）を加え、この混合物を２ｍｉｎ震とうし、この後、層を分離した。１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により酸性水層を塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出（２×５０ｍｌ）した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、１．９２ｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０２３５】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−１−ベンジル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デカヒドロキノキサリン
【０２３６】
【化５７】
2016518435.tif 000078
【０２３７】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デカヒドロキノキサリン（３．０ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（３．０７ｇ）および臭化ベンジル（１．３９３ｍｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌した。この反応混合物を真空で溶媒蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）により精製すると、２．６５ｇの生成物が得られた。
【０２３８】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−１−ベンジルデカヒドロキノキサリン−５−オール
【０２３９】
【化５８】
2016518435.tif 000079
【０２４０】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−１−ベンジル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デカヒドロキノキサリン（２．６５ｇ）のメタノール（格別に乾燥、８０ｍｌ）中溶液に、フッ化アンモニウム（４．０８ｇ）を加えた。この反応混合物を還流条件下で２０ｈ維持した。飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）を加え、この混合物を真空で溶媒蒸発させた（ＭｅＯＨと共蒸発（４×））。この固体残留物を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により粉砕（３×）した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２のろ液をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。これにより、１．８１ｇの生成物が得られた。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２と１回、共蒸発させてＥｔ２Ｏを除去し、このまま、その後の工程に使用した。
【０２４１】
（６ａＳＲ，９ａＲＳ，９ｂＳＲ）−６−ベンジルオクタヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン２，２−ジオキシド
【０２４２】
【化５９】
2016518435.tif 000080
【０２４３】
この反応は、暗所で行った。ｃｉｓ，ｃｉｓ−１−ベンジルデカヒドロキノキサリン−５−オール（１．８ｇ）およびトリエチルアミン（３．０５ｍｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に、０℃で塩化スルフリル（０．５９１ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。この溶液を０℃で１ｈ、およびＲＴで４ｈ撹拌した。この混合物を３５℃である程度濃縮してろ過し、直ちにフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１）により精製すると、４４２ｍｇの生成物が得られ、この生成物を直ちに、次の工程に使用した。
【０２４４】
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）デカヒドロキノキサリン
【０２４５】
【化６０】
2016518435.tif 000081
【０２４６】
（３１ＲＳ，６ａＲＳ，９ａＳＲ）−６−ベンジルオクタヒドロ−３１Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン２，２−ジオキシド（４４２ｍｇ）の無水アセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液にピロリジン（０．５８９ｍｌ）を加え、この溶液を７０℃で２０ｈ撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、１０ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ（水性）を加え、この混合物を５０℃で１ｈ撹拌した。酸性水相をＥｔ２Ｏにより洗浄し、２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により塩基性にした。この塩基性水層をジクロロメタンにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮すると、粗生成物が得られた。この残留物をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、ろ過してろ液を濃縮すると、３６０ｍｇの生成物が得られ、この生成物をこのまま、次の工程に使用した。
【０２４７】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２４８】
【化６１】
2016518435.tif 000082
【０２４９】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）デカヒドロキノキサリン（２００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．１１０ｍｌ）を加え、この反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をヘプタン中で粉砕し、ろ過して濃縮すると、１８１ｍｇの生成物が得られた。
【０２５０】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−ベンジル５−ヒドロキシオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２５１】
【化６２】
2016518435.tif 000083
【０２５２】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１８１ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のメタノール（格別に乾燥、５ｍｌ）中溶液にフッ化アンモニウム（２４９ｍｇ）を加え、この混合物を還流条件下、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２にとり、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）を加えた。震とう後、二相の混合物を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２にとり、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮すると、１１０ｍｇの生成物が得られた。
【０２５３】
ベンジル（６ａＳＲ，９ａＲＳ，９ｂＳＲ）オクタヒドロ−６Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【０２５４】
【化６３】
2016518435.tif 000084
【０２５５】
ｃｉｓ，ｃｉｓ−ベンジル５−ヒドロキシオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１５８ｍｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、０℃で塩化スルフリル（０．０３２ｍｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。この溶液を０℃で１ｈ、およびＲＴで１ｈ撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、水により加水分解して、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１）により精製すると、３５ｍｇの生成物が得られた。
【０２５６】
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２５７】
【化６４】
2016518435.tif 000085
【０２５８】
（３１ＲＳ，６ａＲＳ，９ａＳＲ）−ベンジルヘキサヒドロ−３１Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン−６（６ａＨ）−カルボキシレート２，２−ジオキシド（３５ｍｇ）の無水アセトニトリル（１ｍｌ）中溶液に、ピロリジン（０．０２４ｍｌ）を加え、この溶液を７０℃で２０ｈ撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２にとり、（完全に震とうした後）１０％クエン酸水溶液により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、３４ｍｇの生成物が得られた。
【０２５９】
７，８−ジヒドロキノキサリン−５（６Ｈ）−オン
【０２６０】
【化６５】
2016518435.tif 000086
【０２６１】
粗製５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オール（１８３．６ｇ、５０％）のジクロロメタン（２０００ｍｌ）中溶液を５℃に冷却し、温度を５℃から１０℃の間に維持して、デス−マーチンペルヨージナン（固体）（２９８ｇ）を、１５ｍｉｎの時間で小分けにしてゆっくりと加えた。次に、水（１２．６６ｇ）とジクロロメタン（４０００ｍｌ）との混合物を、温度を５−１０℃の間に維持して、３０ｍｉｎで滴下して加えた。冷却浴における温度をゆっくりと周囲Ｔに到達させた。この反応物を周囲Ｔで一晩（１６ｈ）撹拌した。この反応物に、メタノール（１２４ｍｌ）を滴下して加え、この反応混合物をＲＴで０．５ｈ撹拌した。この反応混合物を１ｋｇのシリカプラグ上でろ過した（約２リットル）。フィルターをＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ（５×１ｌ）により洗浄した。このろ液を一緒にして、真空で溶媒蒸発させた。この粗製物質を重力カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
【０２６２】
（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オール
【０２６３】
【化６６】
2016518435.tif 000087
【０２６４】
７，８−ジヒドロキノキサリン−５（６Ｈ）−オン（１０６．９ｇ）、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２．２０９ｇ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２．６４ｇ）を２ｌの３つ口フラスコに入れた。このフラスコを窒素下に置いた。次に、窒素を流したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ｍｌ）を加え、続いて、ギ酸トリエチルアンモニウム２：５（７４．９ｇ）を滴下添加した。この反応混合物を２０℃（周囲Ｔ）で４時間、撹拌し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、１２９．９ｇの粗生成物が得られた。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）に溶解してろ過した（１ｃｍの砂およびシリカ（１２５ｇ）を有する、１ｌのＰ３ガラスフィルター）。このシリカにＥｔＯＡｃを（３×、各５００ｍｌ）流し、このろ液を真空で溶媒蒸発させた（ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発、１×）。これにより、鏡像異性体過剰率９８．４％（Ｒ）の粗生成物が１１５．８ｇ得られた。この物質を、このまま次の工程に使用した。
【０２６５】
（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン
【０２６６】
【化６７】
2016518435.tif 000088
【０２６７】
窒素下、（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−オール（１１５．８ｇ、８６％）および２，６−ルチジン（８５ｇ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）中溶液を５−１０℃に冷却した。この反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２１０ｇ）を、温度を１０℃未満に維持しながら、２０ｍｉｎで滴下して加えた。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３により２回、洗浄（各２５０ｍｌ）し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。この粗生成物を重力カラムクロマトグラフィー（カラム径１６ｃｍ、１．５ｋｇのシリカ、溶離液、ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。これにより、生成物が濁りのない茶色の液状油状物として得られた。
【０２６８】
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−デカヒドロキノキサリン酢酸塩
【０２６９】
【化６８】
2016518435.tif 000089
【０２７０】
この実験は、５ｂａｒの水素雰囲気下、４リットルのオートクレーブにおいて５０℃で行った。（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン（２０４．５ｇ）のメタノール（１．５ｌ）中溶液に、酢酸（０．０４５ｌ）および酸化白金（ＩＶ）（８．７８ｇ）を加えた。この反応混合物に、水素を撹拌しないで２回流し、撹拌しながら１回流し、次に、５ｂａｒの水素雰囲気下に置いた。この反応混合物を４５−６０ｍｉｎで５０℃にした。この時間の間、圧力を５ｂａｒの水素圧（急速な水素消費）に維持した。５０℃において、さらに６０分間経過した後、この反応混合物は５ｂａｒの水素圧のままであった。この反応混合物を５０℃でさらに６０ｍｉｎ、撹拌した。次に、この反応混合物に窒素を流して、珪藻土上でろ過し、真空である程度溶媒蒸発させ、窒素下、１８℃で一晩、保管した。この反応混合物をさらに真空で溶媒蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発させた。これにより、粗生成物（２５４．０ｇ）が濁りのない茶色ゲル状物として得られた。この生成物を、このまま次の工程に使用した。
【０２７１】
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２７２】
【化６９】
2016518435.tif 000090
【０２７３】
この実験は、窒素雰囲気下、磁気撹拌子を備えた、４リットルの３つ口フラスコにおいて実施した。氷／水冷した（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−デカヒドロキノキサリン酢酸塩（２５３ｇ、９７％）のジクロロメタン（１１２５ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１１７ｍｌ）を滴下して加え、クロロギ酸メチル（５７．５ｍｌ）のジクロロメタン（１２５ｍｌ）中溶液も滴下して加えた。この反応混合物をＲＴで１時間、撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１２５０ｍｌ）および水（５００ｍｌ）により洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、粗生成物（２４５．１）が濁りのない茶色油状物が得られた。この生成物を、このまま次の工程に使用した。
【０２７４】
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−メチル−５−ヒドロキシオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２７５】
【化７０】
2016518435.tif 000091
【０２７６】
この実験は、窒素雰囲気下、磁気撹拌子および水冷却器を備えた、４ｌの３つ口フラスコにおいて実施した。窒素雰囲気下、（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタヒドロ−キノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２４５．１ｇ）のメタノール（２５００ｍｌ）中溶液に、フッ化アンモニウム（３９２ｇ）を加えた。この反応混合物を還流条件下で４０時間、維持した。この反応混合物に飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１ｌ）を加え、この反応混合物を真空で溶媒蒸発させた。この粘ちょうな固体残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて撹拌し、塩をろ別した。これを、各１ｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて４回、繰り返した。このろ液を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で溶媒蒸発させると、粗生成物（７６．７ｇ）が得られた。この塩に、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５００ｍｌ）を加えると、ほとんど直後に、茶色の油状有機生成物が水性懸濁液上に浮遊した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出（４×５００ｍｌ）した。合わせた層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で溶媒蒸発させると、２回目の回分の粗生成物（８６．２ｇ）が得られた。これら２回分の回分を合わせ、真空でさらに乾燥すると、１４９．６ｇの生成物が得られた。
【０２７７】
メチル（６ａＳ，９ａＲ，９ｂＳ）オクタヒドロ−６Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【０２７８】
【化７１】
2016518435.tif 000092
【０２７９】
この実験は、窒素雰囲気下、磁気撹拌器およびデジタル温度計を備えた、４ｌの３つ口フラスコにおいて実施した。氷−水冷した（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−メチル−５−ヒドロキシオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１４９．６ｇ、８０％）およびトリエチルアミン（２３３ｍｌ）のジクロロメタン（１５００ｍｌ）中溶液に、反応フラスコ内の温度が６℃を超えない速度で、塩化スルフリル（５４．２ｍｌ）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。６０ｍｉｎ後、この添加が完了し、冷却浴を周囲Ｔに到達させながら、この反応混合物を撹拌したままにした。１６ｈ後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液（５００ｍｌの水中の飽和水性ＮａＨＣＯ３５００ｍｌ）により３回、洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、１６９ｇの粗生成物が得られた。この物質をカラムクロマトグラフィー（２．５ｋｇシリカ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）によりさらに精製すると、生成物（１０２．２ｇ）が得られた。
【０２８０】
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２８１】
【化７２】
2016518435.tif 000093
【０２８２】
実験は、窒素下、磁気撹拌器、デジタル温度計および水冷却器を取り付けた１ｌの３つ口フラスコにおいて実施した。アセトニトリル（無水）（２５０ｍｌ）中の（３１Ｓ，６ａＳ，９ａＲ）−メチルヘキサヒドロ−３１Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン−６（６ａＨ）−カルボキシレート２，２−ジオキシド（５０ｇ）およびピロリジン（７４．３ｍｌ）からなる混合物を、８０℃で１８時間、還流した。この反応混合物を真空で溶媒蒸発させた（トルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発させた。）。この残留物（濁りのない茶色油状物）を１Ｎ  水性ＨＣｌ（５００ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（各２５０ｍｌ）により２回、洗浄した。２Ｎ  水性ＮａＯＨ（約２５０ｍｌ）により酸性水層をアルカリ性にし、茶色のアルカリ性水層をＥｔ２Ｏ（各５００ｍｌ）により３回、抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で溶媒蒸発させると、粗生成物（３７．１ｇ）が得られた。この濁りのない茶色のアルカリ性水層をＥｔ２Ｏ（各５００ｍｌ）により２回、抽出した。Ｅｔ２Ｏ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、２回目の回分の生成物（４．３ｇ）が得られた。次に、この濁りのない茶色のアルカリ性水層をＮａＣｌにより飽和させ、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍｌ）により抽出した。Ｅｔ２Ｏ層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、３回目の回分の生成物（１．６ｇ）が得られた。これら３回分の回分をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して混合し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、４４．７ｇの生成物が得られた。
【０２８３】
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２８４】
【化７３】
2016518435.tif 000094
【０２８５】
氷／水冷した（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）デカ−ヒドロキノキサリン酢酸塩（９．８２４ｇ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（３．４６ｇ）を滴下して加え、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５４ｇ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液を滴下添加した。この反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌し、水により洗浄（２×）した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。この粗製物質を重力カラムクロマトグラフィー（０−２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１１．２２ｇの生成物が得られた。
【０２８６】
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２８７】
【化７４】
2016518435.tif 000095
【０２８８】
窒素雰囲気下、（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２ｇ）のメタノール（１２５ｍｌ）中溶液に、フッ化アンモニウム（１７．０２ｇ）を加えた。この反応混合物を還流条件下で２３時間、維持した。反応混合物をＲＴまで冷却し、ろ過した。このろ液を真空で濃縮し、６０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）を加え、微量のＭｅＯＨを真空で除去した。この水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出（４×３０ｍｌ）した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。この粗生成物（７．８ｇ）を、このまま次の工程に使用した。
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（６ａＳ，９ａＲ，９ｂＳ）オクタヒドロ−６Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン−６−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【０２９０】
【化７５】
2016518435.tif 000096
【０２９１】
氷／水冷した（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシオクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６．０５ｇ）およびトリエチルアミン（７．１６ｇ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に、反応フラスコ内の温度が６℃を超えない速度で、塩化スルフリル（３．８２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を滴下して加えた。添加が完了すると、冷却浴をＲＴに到達させながら、この反応混合物を撹拌したままにした。この反応混合物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の水溶液（３５ｍｌの水中の飽和ＮａＨＣＯ３（水性）を３５ｍｌ）により洗浄（３×）した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。この生成物は黄色油状物（３．７ｇ）として得られ、この油状物を静置すると、固化した。
【０２９２】
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０２９３】
【化７６】
2016518435.tif 000097
【０２９４】
（３１Ｓ，６ａＳ，９ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−３１Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン−６（６ａＨ）−カルボキシレート２，２−ジオキシド（１．５９ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に、（Ｓ）−３−ピロリジノール（２．１７５ｇ）および炭酸カリウム（０．１３８ｇ）を加え、この溶液を７０℃で２日間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、Ｅｔ２Ｏに再懸濁して、１０％クエン酸（水性）により抽出した。酸性水層をＥｔ２Ｏにより洗浄し、２Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により塩基性にした。この塩基性水層をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で脱水して、濃縮すると２．１ｇの粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１−５％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、１．６１ｇの生成物が黄色油状物として得られ、この油状物を静置すると、固化した。
【０２９５】
塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル
【０２９６】
【化７７】
2016518435.tif 000098
【０２９７】
３，４−ジクロロフェニル酢酸（４００ｍｇ）の乾燥ジエチルエーテル（１２ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒）および塩化オキサリル（０．１８４ｍｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌し、濃縮してジクロロメタン（２×）と共蒸発させると、塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルが得られた。この生成物を、このまま次の工程に使用した。
【０２９８】
実施例１５の合成：
［実施例１５］
【０２９９】
【化７８】
2016518435.tif 000099
【０３００】
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−１−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）デカヒドロキノキサリン（３６０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に、ＲＴで塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（４０３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、この反応混合物をＲＴで一晩、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、水により加水分解した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（水性）により、水層を塩基性にした。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２／３−１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、４６０ｍｇの生成物が得られた。
【０３０１】
実施例１６の合成：
［実施例１６］
【０３０２】
【化７９】
2016518435.tif 000100
【０３０３】
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−ベンジル−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、ＲＴで塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（３１．２ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、水により加水分解した。この水層を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（水性）により塩基性にして、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２／５−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、次いでＥｔ２Ｏで粉砕すると、最終生成物が得られた。
【０３０４】
実施例２４の合成：
［実施例２４］
【０３０５】
【化８０】
2016518435.tif 000101
【０３０６】
（４ａＲＳ，５ＳＲ，８ａＳＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．９２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１２４ｍｌ）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）中溶液に、塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（２．０８０ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中溶液を３０−４５ｍｉｎで加えた。この反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により洗浄（２×５０ｍｌ）した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３））により精製した。
【０３０７】
実施例３９の合成
［実施例３９（調製１）］
【０３０８】
【化８１】
2016518435.tif 000102
【０３０９】
実施例２４（５２７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３５８ｍｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物を真空で溶媒蒸発させ、トルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発（２×）させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水性）および水により洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。
【０３１０】
［実施例３９（調製２）］
【０３１１】
【化８２】
2016518435.tif 000103
【０３１２】
脱気した実施例１５（３８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中溶液に、濃ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の３６％、８ｍｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（１５０ｍｇ）を加えた。この混合物を、Ｈ２雰囲気（風船、１ｂａｒ）下、ＲＴで４ｈ撹拌した。追加の１０％活性炭担持パラジウム（１５０ｍｇ）を加え、撹拌を１ｂａｒのＨ２雰囲気下、１ｈ継続した。この混合物をろ過し、ある程度濃縮してＴＨＦを除去した。酸性水層をＥｔ２Ｏにより洗浄し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）により塩基性にしてＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１３】
実施例８９の合成
［実施例８９（遊離塩基）］
【０３１４】
【化８３】
2016518435.tif 000104
【０３１５】
この実験は、窒素雰囲気下、デジタル温度計および磁気撹拌子を備えた、２ｌの３つ口反応フラスコにおいて実施した。この反応を氷−水浴において冷却した。（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３６．５ｇ、９３％）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（３５．８ｇ、９５％）のジクロロメタン（３６５ｍｌ）中溶液を、０−２℃の間の温度を維持しながら、１０５ｍｉｎの時間で、滴下して加えた。添加が完了すると、反応混合物を０−３℃でさらに３０ｍｉｎ撹拌し、次に、冷却浴を取り除いて、この反応混合物を周囲Ｔでさらに３０ｍｉｎ撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  水性ＮａＯＨ（各２５０ｍｌ）により２回、洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。これにより、５６．８ｇの粗生成物が得られた。この粗生成物（５５．８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、重力カラムクロマトグラフィー（２ｋｇのシリカゲル、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３が、ＣＨ２Ｃｌ２中で０．５％から１％までのグラジエント）によりさらに精製した。これにより、３回分の回分の生成物が得られた。４．３ｇ（約９０％純度ＬＣ−ＭＳ）、４．４ｇ（＞９５％純度ＬＣ−ＭＳ）および４３．４ｇ（＞９５％純度ＬＣ−ＭＳ）。
主要回分の純度は、９８．８％（キラルＬＣ）および９７．６％ｅｅ（Ｒ）であった。
【０３１６】
［実施例８９（塩）］
【０３１７】
【化８４】
2016518435.tif 000105
【０３１８】
この実験は、窒素雰囲気下、磁気撹拌子を備えた、１ｌの反応フラスコにおいて実施した。（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−メチル４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−５−（ピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、氷／水浴により冷却して、塩酸（１Ｎのジエチルエーテル溶液（５０ｍｌ））を加えた。この混合物を１５ｍｉｎ撹拌し、次に、真空で溶媒蒸発させた。この残留物は、スパチュラにより微細固体に砕き、Ｅｔ２Ｏと２回、共蒸発させて、次に、この粉末をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）において３０ｍｉｎ粉砕した。Ｅｔ２Ｏをデカンテーションし、残留物を回転式蒸発器において、５０℃で少なくとも８ｈ、真空で乾燥し、周囲Ｔで真空（回転式ベーンポンプ）下、＞９６時間、乾燥した。回転式蒸発器の５００ｍｌのフラスコにおいて、無水エタノール（１２０ｍｌ）にこの生成物を４０℃で溶解した。すべての物質が溶解（約１０ｍｉｎ後）すると、真空を適用し、この混合物を濃縮乾固すると、黄色泡状物が得られた。３段式膜ポンプを回転式蒸発器に取り付け、この物質を、固体を中間程度に磨砕しながら、１ｈさらに乾燥した。この物質を脱塩水（１５０ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥すると、９９．０％の純度（キラルＬＣ）および９８．０％ｅｅ（Ｒ）を有する、オフホワイトの粉末（１１．７ｇ）が得られた。
【０３１９】
実施例９０の合成
中間体９０ａ）：
【０３２０】
【化８５】
2016518435.tif 000106
【０３２１】
（３１Ｓ，６ａＳ，９ａＲ）−メチルヘキサヒドロ−３１Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［３，４，５−デ］キノキサリン−６（６ａＨ）−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２５０ｍｇ）および炭酸カリウム（２５．０１ｍｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（１．３５７ｍｌ）を加えた。この溶液を密封バイアル中、７０℃で２４ｈ撹拌し、この後、この反応混合物を一晩で、ＲＴまで冷却した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃにより希釈して１０％クエン酸（水性）により洗浄した。この水相を１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）により塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して、真空で濃縮すると、３６４ｍｇの生成物が黄色油状物として得られた。この生成物を、このまま次の工程に使用した。
【０３２２】
［実施例９０（遊離塩基）］
【０３２３】
【化８６】
2016518435.tif 000107
【０３２４】
中間体９０ａ）（２１８ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の塩化２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル（２４３ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＲＴで４日間、撹拌した。この反応混合物をＣＨ２ＣＨ２により希釈し、０．５Ｍ  ＮａＯＨ（水性）により加水分解し、５分間撹拌して層を分離した。有機層を真空で濃縮すると、粗生成物が茶色油状物として得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、生成物が黄色油状物として得られた。
【０３２５】
［実施例９０（塩）］
【０３２６】
【化８７】
2016518435.tif 000108
【０３２７】
実施例９０（遊離塩基）（８５ｍｇ）をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥すると、綿状の白色固体が得られ、この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。過剰量のＥｔ２Ｏ（１Ｎ）中のＨＣｌを加え、この混合物を真空で濃縮すると、ＨＣｌ塩が得られた。この化合物をＥｔ２Ｏに再懸濁し、溶媒をデカンテーションして、生成物を真空ストーブ中、４０℃で一晩乾燥して、ＨＣｌ塩としての生成物にした。
【０３２８】
実施例１２４の合成
中間体１２４ａ）：
【０３２９】
【化８８】
2016518435.tif 000109
【０３３０】
塩化２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル（２０７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、室温で（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オクタヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を加えた。この反応混合物をＲＴで３ｈ撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）により希釈し、０．５Ｍ  ＮａＯＨ（水性、１０ｍｌ）により加水分解して、ｐＨ約１２に到達させた。水相を分離して、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により２回、抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、真空で溶媒蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５−５．０％ＭｅＯＨ）により精製すると、２１７ｍｇの生成物が得られた。
【０３３１】
中間体１２４ｂ）：
【０３３２】
【化８９】
2016518435.tif 000110
【０３３３】
中間体１２４ａ）（２１７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物をＲＴで９０ｍｉｎ撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、ＲＴでの撹拌を１６時間、継続した。この反応混合物を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性、１０ｍｌ）およびブラインにより洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を蒸発させると１８１ｍｇの生成物が得られ、この生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３３４】
［実施例１２４］
【０３３５】
【化９０】
2016518435.tif 000111
【０３３６】
ネジ式キャップ付きバイアル中で、塩化メタンスルホニル（４８．６ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。周囲温度において、中間体１２４ｂ）（１８０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＲＴで４５ｍｉｎ撹拌した。トリエチルアミン（８４μｌ）を加え、この反応混合物をＲＴでさらなる時間、撹拌した。この反応混合物に、追加量の塩化メタンスルホニル（２９．６ｍｇ）を加え、この混合物をＲＴでさらに３０ｍｉｎ撹拌した。この粗製反応混合物を濃縮乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、水性、１０ｍｌ）により洗浄した。水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により２回、抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥してろ過し、溶媒を蒸発させた。粗製物質の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨ）によって行い、次いで、分取ＬＣにより精製し、生成物を得た。
【０３３７】
生物的アッセイ
Ａ．  κオピオイド受容体結合アッセイ（ラット膜調製物）
試験品のκ受容体親和力は、放射性リガンド［３Ｈ］Ｕ−６９，５９３を用いた比較実験において決定した。モルモットの脳から調製した膜ホモジネートを、受容体物質として使用した。非特異的結合は、大過剰量の非トリチウム化Ｕ−６９，５９３（１０μＭ）の存在下で決定した（例えば、Ｓｉｅｂｅｒｔ  Ｄ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４年；４３巻：５３−５６頁、Ｎａｙｌｏｒ、Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年；３６巻：２０７５−２０８３頁、およびＫｒａｃｈｔ、Ｄ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０年；８巻：２１２−２２５頁を参照されたい。）。
【０３３８】
データ分析：
実験はすべて、標準９６ウェルマルチプレート（Ｄｉａｇｏｎａｌ）を使用して、３連で実施した。ＩＣ５０値は、６種の濃度の試験化合物を用いた比較実験において決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）というプログラムを用いて、非線形回帰分析により算出した。Ｋｉ値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｃｈｅｎｇ、Ｙ．−Ｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３年；２２巻：３０９９−３１０８頁）に従い算出した。Ｋｉ値は、３回の独立実験からの平均値±ＳＥＭとして与えられる。
【０３３９】
Ｂ．  κオピオイド受容体結合アッセイ（ＨＥＫ−２９３細胞膜調製物）
改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）において、ＨＥＫ−２９３細胞中で発現するヒトオピエートκ受容体を使用する。３０μｇの一定分量を、０．６ｎＭ［３Ｈ］ジプレノルフィンと２５℃で６０分間、インキュベートする。非特異的結合は、１０μＭナロキソンの存在下において見積もる。膜をろ過して洗浄し、次にこのフィルターを計数して、特異的に結合した［３Ｈ］ジプレノルフィンを決定した。試験化合物は、様々な濃度においてスクリーニングする（例えば、Ｍａｇｕｉｒｅ、Ｐ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２年；２１３巻：２１９−２２５頁を参照されたい。）。
【０３４０】
Ｃ．  κオピオイド受容体機能アッセイ（ＧＴＰγＳ結合）
ＨＥＫ−２９３細胞において安定的に発現したヒト組換えオピエートκ受容体を使用する。試験化合物および／またはビヒクルは、膜（０．０５７ｍｇ／ｍｌ）、および改変ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）緩衝液中の３ｍＭ  ＧＤＰと共に、２５℃で２０分間、予備インキュベートし、次にＳＰＡビーズを３０℃でさらに６０分間、加えた。さらに３０分間のインキュベート時間、反応を０．３ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳにより開始する。試験化合物により誘発された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の、１０μＭのＵ−６９５９３応答に対する５０％またはこれ以上（＞５０％）の増加は、オピエートκ受容体アゴニスト活性がある可能性があることを示す。化合物は様々な濃度でスクリーニングする。
【０３４１】
【表３】
2016518435.tif 000112
2016518435.tif 000113
2016518435.tif 000114
【０３４２】
【表４】
2016518435.tif 000115
2016518435.tif 000116
2016518435.tif 000117
【０３４３】
【表５】
2016518435.tif 000118
2016518435.tif 000119
【０３４４】
表４におけるデータは、ＷＯ２００９／０８０７４５に由来する３つの参照化合物を除くすべてが、１μＭ未満のＥＣ５０値を示すカッパオピオイド受容体の機能アゴニストであることを示している。カルボキシレート官能基（Ｔ、ＡＤおよびＡＥ）を有する化合物は、１μＭにおいてカッパオピオイド受容体の活性化がまったくない、または少ししかないことを示している。表４からの参照化合物と、表５に示されているコア構造の同じ修飾物を有する本発明からの実施例とを直接比較することにより、新規合成された化合物すべてが、カッパ受容体ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、より低いＥＣ５０を有することがはっきりと分かる。実施例１５、４８、５２および４９は、ＷＯ２００９／０８０７４５からのアナログと比較すると、４分の１から８分の１という低いＥＣ５０を示す。他のアナログのすべてについて、この差異は一層大きい（１４分の１から２３５分の１）。実施例３７は、２２ｎＭのＥＣ５０でカッパオピオイド受容体を活性化する一方、この対応物である参照化合物ＡＤはＥＣ５０＞１μＭを示す。ＷＯ２００９／０８０７４５と比べると、より高いＥＣ５０を有する、本発明による単一化合物は存在しない。したがって、本発明の式（１）による化合物（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳの立体化学を有する。）は、改善されており、予期しない技術的効果をもたらす。
【０３４５】
【表６】
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【０３４６】
【表７】
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【０３４７】
Ｄ．  遅延型過敏反応のオキサゾロンモデルに関連する、そう痒のインビボモデル
マウスにおける引っ掻き活性は、試験化合物の局所施用後に測定する。耳の厚さを測定し、組織学的パラメータを決定する（例えば、Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｇ．Ｒ．Ａｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｒｅｇｉｓｔｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：ｕｓｅ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０００年；４４巻：４５３−４５９頁、およびＧｉｊｂｅｌｓ  Ｍ．Ｊ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（ｃｐｄｍ／ｃｐｄｍ）．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００年；９巻：３５１−３５８頁を参照されたい。）。
【０３４８】
実施例８９による処置により、ビヒクル処置動物と比べると、耳の厚さが加速的に低下した。引っ掻き事象の数は、有意に低減した。実施例８９の抗炎症特性は、組織学的に確認された。実施例８９による処置により、表皮厚、炎症性浸潤および表皮浮腫が軽減した（半定量的解析）。
【０３４９】
Ｅ．  慢性オキサゾロン誘発性耳炎症のインビボモデル
マウスに、初期感作後、オキサゾロンを数回、接種させた。試験化合物の局所施用による処置期間の間、耳の厚さを毎日測定する（例えば、Ｏｔｔｏｓｅｎ  Ｅ．Ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年；４６巻：５６５１−５６６２頁を参照されたい。）。検討の終了時に、耳の重量を求める。耳は、組織学的に、および免疫蛍光法により特徴づける。遺伝子発現を定量化した（ＲＴ−ｑＰＣＲ）。
【０３５０】
実施例８９による処置により、ビヒクル対照と比べて、用量依存的に耳の厚さが低下した。実施例８９の抗炎症特性は、組織学的に確認された。実施例８９による処置により、表皮厚、炎症性浸潤および表皮浮腫が軽減した（半定量的解析）。
【０３５１】
同様の結果が、マウスを実施例１１２、１１８、１２２、１２５または１４５により処置した場合に得られた。
【０３５２】
肥満細胞（ＣＤ１１７、ＦｃεＲＩ）およびニューロパイル（ｎｅｕｒｏｐｈｉｌｅ）（ミエロペルオキシダーゼ）に対する炎症性浸潤のマーカー、および接着分子（ＣＤ２６Ｅ、ＩＣＡＭ−１）のマーカーである炎症誘発性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦ−αのｍＲＮＡ発現は、実施例８９により処置したマウスにおいて下方調節された。免疫組織化学により、炎症性浸潤（ＣＤ１１７＋肥満細胞およびＧｒ−１＋好中球）の用量依存的軽減が示された。
【０３５３】
Ｆ．  局所アラキドン酸誘発性耳炎症のマウスモデル
アセトン中のアラキドン酸をマウスの右耳の前面および後面に局所施用する。アラキドン酸の３０分前および１５分後に、試験物質を同様に施用する。耳の腫れを、アラキドン酸施用の１時間後に測定する。アラキドン酸施用後１ｈ、引っ掻き活性をモニタリングする。耳の重量および組織学パラメータを、本検討の終わりに決定する（例えば、Ｃｈａｎｇ  Ｊ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７年；１４２巻：１９７−２０５頁を参照されたい。）。
【０３５４】
実施例８９による処置（局所およびｓ．ｃ．）により、ビヒクル対照の場合に観察された耳の厚さの増加が予防された。引っ掻き活性は有意に低下した。どちらの効果も用量依存的である。
【０３５５】
同様の結果が、マウスを実施例９７により処置した場合に得られた。
【０３５６】
それぞれ、実施例８１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２５および１４５による処置（局所）により、ビヒクル対照の場合に観察された耳の厚さの増加が用量依存的に予防された。
【０３５７】
Ｇ．  マウスにおける酢酸誘発性ライジングアッセイ
内臓痛または化学痛に対する鎮痛活性は、酢酸のｉ．ｐ．注射の施用前に、試験化合物を施用することによって評価する。酢酸に反応する際に起こるライジング反応の数を数える（例えば、Ｂａｒｂｅｒ  Ａ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１９９２年；１２巻：５２５−６２頁およびＲａｍａｂａｄｒａｎ  Ｋ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９８６年、３巻：２６３−２７０頁を参照されたい。）。
【０３５８】
実施例８９による処置（ｓ．ｃ．）は、ライジング反応数の有意な用量依存的低下をもたらした。同様の効果が、実施例９６および９７の場合に観察された。
【０３５９】
Ｈ．  ラットにおけるＵＶＢ誘発性炎症性疼痛
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、左後脚にＵＶＢ照射の単回曝露を受けた。デジタル式ランダルセリット装置（ｄＲＳ）を使用して、機械的痛覚過敏を評価する。足底試験装置（ｐｌａｎｔａｒ  ｔｅｓｔ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）を使用して、熱的痛覚過敏を評価する（例えば、Ｄａｖｉｅｓ  Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００５年；１４８巻：１６１−１６６頁、Ｂｉｓｈｏｐ  Ｔ．Ｐａｉｎ２００７年；１３１巻：７０−８２頁、およびＧｒａｈａｍ  Ｉ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４年；１２２巻：１８３−１８９頁を参照されたい。）。
【０３６０】
実施例８９による処置（ｓ．ｃ．）は、熱的痛覚過敏の有意な用量依存的軽減をもたらした。
【０３６１】
Ｉ．  マウスにおける脈管炎モデル
Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、ＬＰＳの皮内注射を受けた。翌日、ＴＮＦ−αの皮内注射により、脈管炎を誘発させる。さらに、エバンスブルーを注射する。ＴＮＦ−αの注射の２４時間後、マウスを犠牲にする。耳の厚さを測定し、点状出血を計数することにより、脈管炎の程度を評価する。耳組織におけるエバンスブルーの含有量は、血管浸透性に関するマーカーである。耳を組織学、ＦＡＣＳおよびＲＴ−ｑＰＣＲにより分析する。
【０３６２】
実施例８９による処置は、耳の厚さの低下および点状出血数の減少をもたらした。組織構造において、炎症性浸潤の軽減が見られた。この観察された効果は、用量依存的であった。
【０３６３】
Ｊ．  マウスにおけるイミクイモド誘発性乾癬
局所用イミクイモドの施用を、８日間、毎日行うことにより、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける乾癬を誘発させる。動物は、試験品（局所または全身）により処置する。引っ掻きをモニタリングした。９日目に、皮膚の表現型を特徴づける。皮膚を組織学的に分析する。リンパ節をフローサイトメトリーおよびＲＴ−ｑＰＣＲにより分析する。
【０３６４】
実施例８９による処置（それぞれ、ｓ．ｃ．またはｉ．ｖ．）は、ビヒクル対照と比べて、表皮突起のサイズ低下をもたらした。さらに、処置マウスにおいて、引っ掻き数がより少なかった。
【０３６５】
Ｋ．  マウスにおけるＤＳＳ誘発性大腸炎
７日間、飲料水中の２．５％硫酸デキストラン（ＤＳＳ）によりＣ５７ＢＬ／６マウスを処置することによって、大腸炎を誘発させる。マウスは、試験品により処理する。重量を毎日モニタリングする。８日目に、マウスを犠牲にする。便潜血反応試験を行う。結腸のサイズを測定する。大腸炎は、Ｈ＆Ｅ染色における点数システムを使用して決定する。
【０３６６】
実施例８９による処置により、ビヒクル対照と比べて、重量喪失が低下した。ＤＳＳにより誘発される結腸のサイズ低下が、処置マウスにおいて正常化した。
【０３６７】
Ｌ．  クロロキン誘発性引っ掻きに及ぼす効果
吻側背部におけるクロロキン（１００μｇ／１０μｌ）のｉ．ｄ．注射の１０ｍｉｎ前に、化合物を５μｌの体積で髄膜下注射する。頬へのｉ．ｄ．注射の後、マウスを透明なガラス製床板を有する領域に置き、３０ｍｉｎ、下方からビデオ撮影する。ビデオ撮影は、盲検研究者により再吟味され、この盲検研究者が、後脚を引っ掻く発作（ｂｏｕｔ）の数を数える。
【０３６８】
実施例８１および１１４による処置は、クロロキンにより引き起こされる引っ掻きを有意に阻害した。
【０３６９】
Ｍ．  薬物動態研究、臨床的徴候の評価
Ｗｉｓｔａｒラットに、試験品を静脈内投与する。投与の１５分後および１ｈ後、血液試料を採取する。試験品の投与の１ｈ後、灌流した脳を採集する。脳および血漿での濃度を測定する。投与の１５分後、および１ｈ後、臨床的徴候をモニタリングする。
【０３７０】
Ｎ．  ｈＥＲＧ阻害アッセイ
安定的に横断切除したＨＥＫ−２９３細胞において、ｈＥＲＧ末尾電流に及ぼす、試験品の効果を評価する（例えば、Ｚｈｏｕ  Ｚ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．１９９８年；７４巻：２３０−２４１頁を参照されたい。）。
【０３７１】
医薬組成物の実施例
【０３７２】
【表８】
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【０３７３】
【表９】
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【０３７４】
組成物実施例１０７：
本発明の化合物の経口用組成物の具体的な実施形態として、１９ｍｇの実施例１０７を十分に微粉砕したラクトースと共に製剤化して、全量５８０から５９０ｍｇを得て、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０３７５】
組成物実施例１１９：
本発明の化合物の経口用組成物の別の具体的な実施形態として、２３ｍｇの実施例１１９を十分に微粉砕したラクトースと共に製剤化して、全量５８０から５９０ｍｇを得て、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【国際調査報告】
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