(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
0004234905.tif 000005
（式中、Ｒは直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、アスタリスクを付した炭素原子は不斉炭素原子を示す）で表わされるＳ−アルキルシステインの製造方法であって、次式（ＩＩ）
【化２】
0004234905.tif 000006
（式中、Ｒ1は水素原子、直鎖若しくは分岐のＣ1〜Ｃ6脂肪族アシル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を示し、それらに含まれるアルキル部分は、置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい直鎖若しくは分岐のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換されていてもよいベンジル基を表わし、アスタリスクを付した炭素原子は上記と同義である）で表わされる化合物を、適切な有機又は無機塩基の存在下、次式（ＩＩＩ）
【化３】
0004234905.tif 000007
（式中、Ｒは前記と同義である）で表わされるジアルキルカーボネートで処理し、そしてＲ1とＲ2の一方又は両方が水素以外の場合は、任意に加水分解を行なうことを特徴とするＳ−アルキルシステインの製造方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩＩ）で表わされる化合物がジメチルカーボネート又はジエチルカーボネートである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と前記式（ＩＩ）で表わされる化合物を０．５：１〜４：１のモル比で用いる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と前記式（ＩＩ）で表わされる化合物を１．５：１〜２．５：１のモル比で用いる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
塩基と式（ＩＩ）で表わされる化合物を１：１〜５：１のモル比で用いる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩基と式（ＩＩ）で表わされる化合物を２：１〜３：１のモル比で用いる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基が式ＲＯＮａで表わされるアルコキシドである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
塩基がナトリウムメトキシドである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
溶媒が低級アルコールである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒がメタノールである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）中、Ｒ1が直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6脂肪族アシル基である化合物の反応を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）中、Ｒ1がアセチル基である化合物の反応を含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
適切な有機又は無機塩基の存在下で、Ｎ−アセチル−システインをジメチルカーボネートで処理し、次いでＮ−アセチル基を加水分解するＳ−メチルシステインの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｓ−アルキルシステインの製造方法に関し、より詳細には、システインのメルカプト基をアルキル化することによってＳ−アルキルシステインを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
Ｓ−アルキルシステインは公知の化合物で、多くの文献に記載されている。
例えば、Ｓ−メチルシステインはＷＯ９７／１４４３０（ファルマシア・アンド・アップジョン社）において、ペプチドやタンパク質の抗酸化剤として権利請求されており、またはＳ−メチルシステインは肝臓疾患の治療に用いられている〔ケミカルアブストラクト１０６，１６９０５４ｐ（１９８７年）〕。米国特許第３９４０５４２号（Ｏｒｅａｌ  Ｓ．Ａ．）では、Ｓ−メチルシステインが経口抗脂漏剤として用いられている。
ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）らは、Ｓ−エチルシステインが抗結核剤として用いられることを記載している［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，３８６０（１９５４年）］。
又、Ｓ−アルキルシステインは薬理活性を有する化合物群の製造用の合成中間体として用いることもできる。
特に、Ｓ−メチルシステインは、例えば抗高血圧剤(ＥＰ２６６９５０−ファイザー社、ＥＰ２５４０３２−シェーリング社)、抗ウイルス剤(米国特許第５６４４０２８号−ジャパンエナジーコーポレーション)、抗血栓剤(ＷＯ９５／２８４２０−コルバスインターナショナル社)、又はメタロプロテアーゼ阻害剤（ＷＯ９６／１１２０９−カイロサイエンス社）の合成に用いられる。
【０００３】
Ｓ−アルキルシステインの製造方法に関し、数種類の方法が文献に記載されている。
これらの中で、システインのメルカプト基をアルキル化する方法が特に注目される。
例えば、Ｄ．Ｈ．ホワン（Ｈｗａｎｇ）らは、Ｌ−システイン塩酸塩をヨウ化メチルとナトリウムエトキシドでメチル化してＳ−メチル−Ｌ−システインを製造する方法を記載しており、ここで前記ナトリウムエトキシドは、アルコール溶媒中で金属ナトリウムとエタノールとからその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生成させている［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１２６４（１９８５年）］。
【０００４】
Ｍ．フランケル（Ｆｒａｎｋｅｌ）らは、水性アルコール溶媒中、塩基として作用する水酸化ナトリウムと、メチル化試薬として作用するヨウ化メチルの存在下で、Ｌ−システインをＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応によりＳ−メチル化する方法を記載している［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３９０（１９６０年）］。
別法としてはＨ．ザハン（Ｚａｈａｎ）らが、エタノール中でヨウ化メチルと炭酸水素ナトリウムを用いてメチル化反応を実施する方法を記載している［ケミカルアブストラクト、４９、６８３４ｅ］。
【０００５】
しかしながら、ヨウ化メチルは毒性が強く、高価で、しかも処理から出る廃水中に、廃棄するのが難しい元素状のヨウ素を生成するため、大規模用途に最適な試薬とは言い難い。
【０００６】
Ｍ．Ｄ．アムストロング（Ａｍｓｔｒｏｎｇ）らによる類似の合成方法では、Ｌ−シスチンを金属ナトリウムと液体アンモニアで還元してｉｎ ｓｉｔｕでＬ−システインを調製し、そのＬ−システインを臭化エチルにてＳ−エチル化することによりＳ−エチル−Ｌ−システインを調製している［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１６，７４９（１９５１年）］。この方法は、毒性の強いアルキル化試薬を使用することに加え、液体アンモニアを安全に保管し使用するための特殊な工程と設備を要するので、工業的な観点からは前述した方法よりも不利であることは明らかである。
【０００７】
文献に記載されている他の方法は、他のメチル化試薬を用いている。
例えば、フォン・デュ・ヴィニョー（Ｖ．Ｄｕ  Ｖｉｇｎｅａｕｄ）らは、水酸化バリウムの存在下で硫酸ジメチルを使用する方法を記載しているが［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１０５，４８１（１９３４年）］、硫酸ジメチルも同様に毒性が高い。Ｋ．ヤマウチ（Ｙａｍａｕｃｈｉ）［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１１９９（１９７７年）］は、ｐＨ８のリン酸トリメチル水溶液を使用する方法を記載しているが、このアルキル化試薬も、吸入、皮膚接触、経口摂取すると有毒であるうえに、この合成法では基質の一部がラセミ化（７．５％）してしまう。
【０００８】
Ｓ−アルキルシステインの合成法を記載した文献のほとんどは、非常に厳しい反応条件を用いず、許容可能な時間内でアルキル化反応を終了させるために、化学量論量を超えるアルキル化試薬を用いている。
【０００９】
上述した方法に共通する欠点は、かなりの量の塩、例えばヨウ化物や硫酸塩が生成することである。そのヨウ化物や硫酸塩は反応そのものに由来するものと、最終処理段階における過剰のアルキル化試薬の分解に由来するものとがある。従って、非常に溶解性の高いＳ−メチルシステイン等のＳ−アルキルシステインを水性溶媒から単離することはとりわけ面倒で、収率が不十分になる場合もある。
【００１０】
さほど一般的なメチル化試薬ではないが、化学式ＲＭｅ2ＳＩで表わされるスルホニウム塩を用い、システインをＳ−メチル化してＳ−メチルシステインを調製する方法をＫ．ヤマウチ（Ｙａｍａｕｃｈｉ）が記載している［Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ.Ｉ，１９４１（１９８３年）］。このアルキル化試薬は簡単な熱分解操作と塩素化された溶媒による抽出で容易に除去できるが、市販されていないため実用性の観点から注目されてない。
【００１１】
よってこれらのアルキル化試薬は、高い毒性または危険性を有し、高価で、また反応溶媒中に相当な量の塩の生成が不可避であるため、最終水溶性生成物を単離するための工程が複雑となる。さらに排水の廃棄が困難なうえ、基質の部分的なラセミ化を伴い、ある種の試薬は市場で入手するのが難しい。これらの理由から、文献に記載されているＳ−アルキルシステインの製造方法を工業規模に応用することが困難になっている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らの知る限りでは、ジアルキルカーボネートを用いてＳ−アルキル化反応によりＳ−アルキルシステインを製造する方法はどの文献にも記載されていない。
本発明者らは、無害で、入手しやすく且つ安価な試薬を用い、ラセミ化が起こらない反応条件下でシステインをＳ−アルキル化してＳ−アルキルシステインを製造する、とりわけ工業規模に適用するのに適した製造方法を見出した。
【００１３】
よって本発明は、次式（Ｉ）
【００１４】
【化４】
0004234905.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｒは直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、アスタリスク（星印）を付した炭素原子は不斉炭素原子を示す）で表わされるＳ−アルキルシステインの製造方法であって、次式（ＩＩ）
【００１６】
【化５】
0004234905.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｒ1は水素原子、直鎖若しくは分岐のＣ1〜Ｃ6脂肪族アシル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を示し、それらに含まれるアルキル部分は、置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい直鎖若しくは分岐のＣ1〜Ｃ6アルキル基又は置換されていてもよいベンジル基を示し、アスタリスクを付した炭素原子は上記と同義である）で表わされる化合物を、適切な有機若しくは無機塩基の存在下、次式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化６】
0004234905.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒは前記と同義である）で表わされるジアルキルカーボネートで処理し、そして、Ｒ1とＲ2の一方又は両方が水素以外である場合は、任意に加水分解を行うことを特徴とするＳ−アルキルシステインの製造方法を提供するものである。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明に係る方法は容易に実施することができ、有毒な試薬を用いることなく、出発化合物である式（ＩＩ）の化合物に対し良好な収率で式（Ｉ）で表わされるＳ−アルキルシステインを得ることができる。
【００２１】
本発明に係る方法におけるアルキル化反応は、式（ＩＩ）で表わされる化合物と、式（ＩＩＩ）で表わされるジアルキルカーボネートとを反応させることにより実施される。
【００２２】
式（ＩＩ）で表わされる出発化合物は公知の化合物で、市販されているか、或いは、例えばＭ．Ｄ．アムストロング（Ａｍｓｔｒｏｎｇ）らの方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１６，７４９（１９５１年）］に従って容易に製造できる。
【００２３】
式（ＩＩ）におけるＲ1とＲ2が水素以外である場合は、従来法に従い、対応するシステインのアミノ基とカルボキシル基を保護することにより、式（ＩＩ）で表わされる出発化合物を調製することができる。
【００２４】
式（ＩＩ）で表わされる化合物のＲ1とＲ2は、本発明に係る方法の反応条件に適合するものであれば、当業者が従来よく用いているアミノ基とカルボキシル基の保護基の中から選択して用いた保護基であることができる。
【００２５】
カルボキシル基の保護基として好ましいものとしては、置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコールのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ―プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ―ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、イソペンチルエステル、ｔｅｒｔ−ペンチルエステル、ｎｅｏ−ペンチルエステル、シクロペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル又はベンジルエステルが挙げられる。
【００２６】
アミノ基の保護基である各種Ｒ1の中で好ましいものは、式Ｒ3ＣＯ−で表わされるアシル基（式中、Ｒ3は水素基、直鎖若しくは分岐のＣ1〜Ｃ5アルキル基又は置換されていてもよいアリール基であって、例えばホルミル基、アセチル基又はベンゾイル基）と、Ｒ4ＯＣＯ―で表わされるカルバメート（式中、Ｒ4は直鎖若しくは分岐のＣ1〜Ｃ4アルキル基又は置換されていてもよいアリール基で、例えばメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基）である。
【００２７】
本発明方法では、式（ＩＩ）の化合物のＲ2が水素で、Ｒ1が水素以外であることが好ましく、Ｒ2が水素でＲ1がアセチル基であることがより好ましい
【００２８】
有機化学における保護基の使用、特にカルボキシル基とアミノ基の保護および脱保護に通常用いられる実験条件の一般的参照のために、セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ）とピーター・ジー．エム．・ワッツ（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，第二版（１９９１年）を参照されたい。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ1が水素である場合、そのアミノ基に鉱酸、好ましくは塩酸を作用させて塩の形態にすることができる。
【００３０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばジメチルカーボネートやジエチルカーボネート等のジアルキルカーボネートを表わす。式（ＩＩＩ）で表わされるジアルキルカーボネートは公知の化合物で、市販されている。
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物はモル比ＩＩＩ：ＩＩが０．５：１〜４：１として使用するのが好ましい。より好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物のモル比は１．５：１〜２．５：１である。
【００３２】
アルキル化反応は、アルキルアミン、アリールアミン、塩基性窒素含有芳香族化合物等の有機塩基、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物若しくは炭酸塩等の無機塩基、又は例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属のアルコキシド等の有機金属誘導体の存在下で、塩基性媒質中で行なう。
【００３３】
好ましい塩基の例として、式ＲＯＮａで表わされるナトリウムアルコキシド（式中、Ｒは上記と同義）が挙げられる。
【００３４】
アルコキシドの残基Ｒは、反応に用いられる式（ＩＩＩ）で表わされるジアルキルカーボネートの残基Ｒと同じであることが好ましく、例えばジメチルカーボネートでメチル化する場合にはナトリウムメトキシドを選択するのが好ましい。
【００３５】
式ＲＯＮａで表わされるアルコキシドは、任意に、金属ナトリウムと、対応するアルコールＲＯＨとを反応させてｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。
【００３６】
塩基と式（ＩＩ）で表わされる化合物のモル比は、出発物質である式（ＩＩ）で表わされる化合物中の、塩を形成することのできる基の数によって異なるが、その比は１：１〜５：１であることが好ましい。その比が２：１〜３：１であることがより好ましい。
【００３７】
更に、アルキル化反応は、任意に少量の水の存在下で、好適な有機溶媒の存在下で行なわれる。有機溶媒の例としては、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロエタン等の塩素含有溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；トリエチルアミン、ピリジン等の脂肪族、芳香族又はヘテロ芳香族アミン；酢酸エチル等のエステル；アセトンやメチルエチルケトン等のケトン；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等の双極性非プロトン溶媒；ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート等のジアルキルカーボネート；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール；又はこれらの混合物が挙げられる。実用性を考慮すると低級アルコールを用いることが好ましい。
【００３８】
特に、アルキル化反応に用いるジアルキルカーボネートと同じアルキル残基Ｒを有するアルコールが好ましい。例えば、ジメチルカーボネートを用いて式（ＩＩ）で表わされる化合物をメチル化する場合は、メタノール中で反応を行なうことが好ましい。
【００３９】
反応温度は一般に室温から反応混合物の還流温度の間であるが、還流温度が好ましい。
【００４０】
本発明方法は、出発物質である式（ＩＩ）で表わされる化合物がジスルフィドに酸化されるのを防止するために不活性雰囲気中で実施されることが好ましい。
【００４１】
式（Ｉ）で表わされる化合物と式（ＩＩ）で表わされる化合物は不斉炭素原子を有する。本発明方法は、出発物質として式（ＩＩ）で表わされるＬ−またはＤ−システインを出発物質として用いて実施することができ、キラル中心に対するラセミ化が顕著に起こることなく式（Ｉ）で表わされるＳ−アルキルシステインを得ることができる。
【００４２】
本発明方法によれば、式（Ｉ）で表わされる最終化合物は、式（ＩＩ）で表わされる出発化合物をアルキル化し、そしてＲ1とＲ2とが水素以外である場合は次いで保護基を除去することにより製造される。脱保護反応は、化合物の光学的純度を確実に保存する手順を用いて行なわれる。
【００４３】
本発明方法は、Ｓ−メチルシステイン又はＳ−エチルシステインの製造に用いることが好ましく、Ｓ−メチル−Ｌ−システインの製造に用いることがより好ましい。
【００４４】
本発明の方法の実用上好ましい実施態様によれば、室温の不活性雰囲気下で、式（ＩＩ）で表わされる化合物（Ｒ1はアセチル基、Ｒ2は水素）を、ナトリウムアルコキシドとジアルキルカーボネートのアルコール溶液中に、該溶液を攪拌しながら加える。次いで反応混合物を反応が終了するに必要な時間、還流温度で加熱した後、室温に冷却して、鉱酸で適切に処理する。水相から適切な有機溶媒で抽出することによって、保護基を有する式（Ｉ）で表わされる化合物が得られる。続いて、従来法に従って脱保護反応を行うと、式（Ｉ）で表わされる最終化合物を得る。
【００４５】
本発明方法は適用が容易で、穏やかな反応条件下でも式（Ｉ）で表わされるＳ−アルキルシステインを高収率で得ることができる。
【００４６】
本発明方法による注目すべき利点は、従来用いられてきたヨウ化アルキルや硫酸アルキル等のアルキル化試薬の代わりにジアルキルカーボネートを使用することにある。前記のアルキル化試薬は毒性が強いため、工業的に使用する場合特別な配慮とコストのかかる安全対策を要するのに対し、ジアルキルカーボネートは無毒で取り扱いが容易な試薬である。更に、ヨウ化アルキルや硫酸アルキルを使用する方法では、最終生成物は相当な量の、対応する塩との混合物として得られ、上述したようにそれらは本来溶解特性を有するため、精製工程が非常に困難である。
【００４７】
それとは対照的に、本発明方法ではジアルキルカーボネートをアルキル化試薬として用いるため、酸性媒質中で最終処理を行なう際に、唯一の副生成物として無水炭酸塩が生成する。この反応媒質中で生成する塩は、本方法に使用する塩基と酸のみから生成するものであって、アルキル化試薬の分解で生成するものではない。
【００４８】
従って、適切な酸性化媒質を選択することによって生成する塩の量が大幅に低減されるだけでなく、好ましくない塩の生成を避けることができ、化学量論量を超える量の試薬が用いられた場合でも精製操作が容易になる。
【００４９】
更に、本発明の方法において、式（ＩＩ）で表わされる化合物の単一の立体異性体形態のものを出発物質として用いると顕著なラセミ化が起こらず、光学純度の高い式（Ｉ）で表わされる化合物が得られる。
【００５０】
【実施例】
以下、本発明の実施例に基づいて説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５１】
実施例１
Ｌ−システインからＳ−メチル−Ｌ−システインの製造
機械式攪拌器、温度計および還流冷却器を取り付けた容量２Ｌの二重ジャケット反応容器を窒素雰囲気に保ち、室温で、メタノール（７００ｇ）とＬ−システインヒドロクロリド一水和物（１７５.５ｇ；１ｍｏｌ）を仕込んだ。
混合物を攪拌して溶解した後、濃度３０％ｗ／ｗのナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５４０ｇ；３ｍｏｌ）を１５分間で滴下した。温度は自然に昇温させた。溶液の滴下中に固体が析出した。
得られた懸濁液にジメチルカーボネート（１８０ｇ；２ｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で２４時間加熱した。
２０〜３０℃に冷却した後、無水炭酸塩の生成を抑制し、そして温度を４０℃未満に保ちながら、３２％ｗ／ｗ塩酸水溶液（２３０ｇ；２ｍｏｌ）を滴下した。
滴下終了後、反応混合物中の溶媒を減圧留去し、粗生成物（３２０ｇ）を得た。
得られた固体を氷酢酸（１３００ｇ）に加え、得られた懸濁液を攪拌しながら９０〜１００℃で約１時間保持した。
不溶の固体を９０〜１００℃でろ過により除去し、フィルタを９０〜１００℃に予熱した氷酢酸（８０ｇ）で洗浄した。
ろ液を減圧濃縮し、得られた固体残渣（２９０ｇ）にメタノール（１０００ｇ）を加えた。生成した懸濁液を室温で２時間攪拌した後、ろ過した。固体をメタノール（１５０ｇ）で２回洗浄し、湿った生成物（１３０ｇ）を得、そして４０℃で１６時間減圧乾燥し、乾燥Ｓ−メチル−Ｌ−システイン（７６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ法（内部標準：ジメチルスルホキシド）：純度約９２％
モル収率（Ｌ−システインに対し）：約５２％
この生成物は、塩化ナトリウムから、酢酸での処理を繰り返すことにより精製可能である。
【００５２】
実施例２
Ｎ−アセチル−Ｌ−システインからＮ−アセチル−Ｓ−メチル−Ｌ−システインの製造
機械式攪拌器、温度計および還流冷却器を取り付けた容量１．５Ｌの二重ジャケット反応容器を窒素雰囲気に保ち、室温で、３０％ｗ／ｗのナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３６０ｇ；２ｍｏｌ）とジメチルカーボネート（１８０ｇ；２ｍｏｌ）を仕込んだ。この溶液に、室温で攪拌しながら、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（１６３ｇ；１ｍｏｌ）を加え、添加中に自然に昇温させた。得られた溶液を１時間還流温度で加熱した後、２５〜３０℃に冷却した。
反応混合物に、水（５００ｇ）を一度に加え、得られた溶液に３２％ｗ／ｗの塩酸（２３０ｇ；２ｍｏｌ）を無水炭酸塩の生成を抑制する速度で徐々に加えた。
得られた溶液を約５０〜６０℃に加熱し、残留溶液が約６５０ｍｌになるまで減圧濃縮した。
残留溶液を２０〜３０℃に冷却し、酢酸エチル（５００ｇ）で抽出し、水相を酢酸エチル（２×２５０ｇ）で再度抽出した。
有機相を合一して最高温度７０℃で減圧濃縮し、酢酸エチル含量が５％未満の油状残渣（１８４ｇ）を得た。この残渣はそのまま次のステップに使用できる。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ法：純度約９５％（内部標準：ジメチルスルホキシド）
モル収率：約９８％。
【００５４】
機械的攪拌器、温度計、還流冷却器および滴下漏斗を取り付けた容量１Ｌの二重ジャケット反応容器を窒素雰囲気下に保ち、４８％ｗ／ｗの臭化水素酸（３３８ｇ；２ｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を１０５±５℃で約３時間加熱した後、温度を６０〜７０℃で溶解が完了するまで加熱して調製した、水（９０ｇ）中のＮ−アセチル−Ｓ−メチル−Ｌ−システイン溶液（約９５％ｗ／ｗ、１８４ｇ；１ｍｏｌ）を加えた。
添加終了後、溶液を１０５℃で１時間保持した。
溶液を３０〜４０℃に冷却し、温度を６０〜７０℃未満に保ちながら、３０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液（２７０ｇ；２ｍｏｌ）を滴下した。
得られた溶液にＬ４Ｓコール（coal；２ｇ）とセライト（６ｇ）を、６０〜７０℃で１５分間攪拌しながら加えた。
混合物をろ過し、反応容器とフィルタを水（２０ｍｌ）で洗浄した。
得られた水溶液を、内部温度６０〜７０℃で攪拌可能な粘稠物が得られるまで減圧濃縮し、残留容積約２２０ｍｌを得た。
この混合物を約６０℃で攪拌しながらメタノール（５８０ｇ）を加えると析出物が生成した。混合物を２０℃で２時間冷却し、更にその２時間後にろ過した。
得られた固体をメタノール（４０ｇ）で２回洗浄し、湿った生成物（１５１ｇ）を得た。この生成物を４０〜５０℃で１６時間減圧乾燥し、Ｓ−メチル−Ｌ−システイン（１０９ｇ）を得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ法：純度８４％（内部標準：ジメチルスルホキシド）
臭化物（銀滴定）：１５％
【００５６】
次いで固体をメタノール（３００ｍｌ）に懸濁し、窒素雰囲気下、還流温度で１時間加熱した。
得られた混合物を２０℃で２時間冷却し、同温で更に２時間保持した後、ろ過した。
得られた固体をメタノール（１５ｇ）で２回洗浄し、湿った生成物（９４ｇ）を４０〜５０℃で１６時間減圧乾燥し、高純度のＳ−メチル−Ｌ−システイン（８８ｇ）を得た。
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ法：純度９９％（内部標準：ジメチルスルホキシド）
臭化物（銀滴定）：０．２％
［α］20D＝−２９．７°（Ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）
モル収率（出発物質であるＮアセチル−Ｌ−システインから計算）：６４．５％
【００５８】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の製造方法は、安定で安価で取り扱いが容易で、且つ市販されており、無毒で、反応終了後に酸で容易に分解することが可能で除去も容易な試薬を用いることにより、特に工業規模での応用に適するものである。