(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３,５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン、その光学異性体およびその製薬上許容され得る塩からなる群から選択されるＣＢ１受容体アンタゴニストと、シブトラミン、その水和物またはその製薬上許容される塩の一つとの組合せ医薬。
【請求項２】
１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３,５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン、その光学異性体およびその製薬上許容され得る塩からなる群から選択されるＣＢ１受容体アンタゴニスト、および
シブトラミン、その水和物またはその製薬上許容される塩の一つを含む医薬組成物。
【請求項３】
さらに一つもしくはそれ以上の適合可能で且つ薬理学上許容され得る希釈剤および／またはアジュバンドを含む請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに他の製薬上適合可能で生理学上活性な生成物を含む請求項２または３記載の医薬組成物。
【請求項５】
肥満治療用医薬である請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項６】
食物消費を減少させるための医薬である請求項１記載の組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＣＢ１受容体アンタゴニストおよびシブトラミンの組合わせ、それらを含有する医薬組成物、および肥満の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＣＢ１受容体アンタゴニストは、食物摂取における効果およびそれらの食欲不振誘発剤としての使用が知られている(G. Colombo et al., Life Sciences, 63 (8), 113−117 (1998); J. Siamand et al., Behavioural Pharmacol., 9, 179−181 (1998))。
【０００３】
シブトラミン(BTS 54524; N−[1−[1−(4−クロロフェニル)シクロブチル]−3−メチルブチル]−N,N−ジメチルアミン; Meridia(R)、Reductil(R))、その水和物およびその製薬上許容され得る塩および特にその塩酸塩は、食物の摂取を減少させ、そして肥満の治療において使用される(WO 90/061110; D.H. Ryan et al., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H.C. Jackson et al., British Journal of Pharmacology, 121, 1758 (1997); G. Fanghanel et al., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G.A. Bray et al., Obes. Res., 7 (2), 189 (1999))。
【０００４】
今般、シブトラミン、その水和物およびその製薬上許容され得る塩とＣＢ１受容体アンタゴニストとの組合せは、食物消費の減少において相乗効果を呈し、従って肥満の治療における使用において相乗効果を示すことが見出された。
組合わせは、またいくつかのＣＢ１受容体アンタゴニストを含有することができる。
【０００５】
ＣＢ１受容体アンタゴニストのうちで特に、WO00/15609、WO01/64633 および WO01/64634に開示された下記の式（Ｉ）のアゼチジン誘導体、およびこれらの化合物の光学異性体、並びに、無機酸または有機酸とのそれらの製薬上許容され得る塩を使用することができる。
【化３】
0004221221.tif 000002
式中、
Ｒは、鎖 (Ａ)または（Ｂ）のいずれかを示し、
【化４】
0004221221.tif 000003
【０００６】
Ｒ1は、メチルまたはエチル基を示し、
Ｒ2は、フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族のいずれかを示し、これらの芳香族は、未置換であるかまたは１つまたはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、ヒドロキシル、−ＣＯＯＲ5、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ6Ｒ7、−Ｎ(ａｌｋ)ＣＯＯＲ8、シアノ、−ＣＯＮＨＲ9、−ＣＯ−ＮＲ16Ｒ17、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲ12Ｒ13またはアルキルチオアルキルで置換され、または、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリルイル、クロマニル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、 イソクロマニル、イソキノリル、ピリジル、キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、チアゾリルまたはチエニル環から選択されるヘテロ芳香族を示し、これらのヘテロ芳香族は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯＯＲ5、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ6Ｒ7、シアノ、−ＣＯＮＨＲ9、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルチオアルキルによって置換されることができ、
【０００７】
Ｒ3およびＲ4は同一または異なり、フェニル、ナフチルまたはインデニルから選択される芳香族を示し、 これらの芳香族は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ6Ｒ7、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7またはアルキルチオアルキルによって置換されたものであるか、またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルまたはチエニル環から選択されるヘテロ芳香族を示し、これらのヘテロ芳香族は未置換であるか、またはハロゲン、 アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルチオアルキルによって置換されたものであることができ、
【０００８】
Ｒ5は、場合により１つまたはそれ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ6およびＲ7は同一または異なり、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたはヒドロキシアルキル基を示すか、またはＲ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、３〜１０環員を有する単環または二環式のヘテロ環を形成し、場合により酸素、硫黄および窒素 から選択される他のヘテロ原子を含み、さらに場合により１つまたはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、 −ＣＳ−ＮＨａｌｋ、−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2基によって置換されたものであり、
Ｒ8は、アルキル基を示し、
【０００９】
Ｒ9は、水素原子またはアルキルのタイプの基またはジアルキルアミノによって置換されたアルキル、フェニル、シクロアルキル（場合により−ＣＯＯａｌｋによって置換された）を示し、または飽和または不飽和の、そして単環式または二環式の、３〜１０環員を有し、場合により、酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、さらに場合により１つまたはそれ以上のアルキル基によって置換されたヘテロ環基を示し、
Ｒ10およびＲ11は同一または異なり、水素原子またはアルキル基を示すものであるか、またはＲ10およびＲ11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、３〜１０環員を有する単環または二環式のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は場合により、酸素、硫黄および窒素から選択された他のヘテロ原子を含み、さらに場合によりアルキル基によって置換されたものであり、
【００１０】
Ｒ12およびＲ13は同一または異なり、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基を示すか、またはＲ12およびＲ13は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和の単環または二環式の３〜１０環員を有するヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は場合により、酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含み、さらに場合により、アルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋまたは−ＣＯａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基か、または飽和の、単環または二環式の、３〜１０環員を含み、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環で置換され、
【００１１】
Ｒ14およびＲ15は同一または異なり、水素原子またはアルキルもしくは−ＣＯＯａｌｋ基を示し、
Ｒ16およびＲ17は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、飽和の、単環式または二環式の、３〜１０環員を有し、場合により、酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し、
Ｒ′は、水素原子または−ＣＯ−ａｌｋ基を示し、
またはＲは、ＣＨＲ18基を示し、
Ｒ18は、−ＮＨＣＯＲ19 または−Ｎ(Ｒ20)−Ｙ−Ｒ21基を示し、
Ｙは、ＣＯまたはＳＯ2を示し、
【００１２】
Ｒ4およびＲ3は同一または異なり、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択される芳香族を示し、これらの芳香族は未置換であるか、または１つまたはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＨ22Ｒ23によって置換されたものであるか、またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、ピリミジニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族を示し、これらのヘテロ芳香族が未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、 アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルによって置換されるヘテロ環であることができ、
【００１３】
Ｒ19は、−ａｌｋ−ＳＯ2−Ｒ26基、−ａｌｋ−ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ26基、−ＳＯ2−Ｒ26によって置換されたＨｅｔ1基、または−ＳＯ2−Ｒ26または−ａｌｋ−ＳＯ2−Ｒ26によって置換されたフェニル基を示し、
Ｒ20は、水素原子またはアルキル基を示し、
Ｒ21は、フェニルアルキル、Ｈｅｔ1またはＡｒ1基を示し、
Ｒ22およびＲ23は同一または異なり、水素原子またはアルキル基を示すか、またはＲ22およびＲ23は、それが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環または二環式の、３〜１０環員を有するヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は場合により、酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含み、さらに、場合により１つまたはそれ以上のアルキルによって置換されたものであり、
【００１４】
Ｒ24およびＲ25は同一または異なり、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたはヒドロキシアルキル基を示すか、またはＲ24およびＲ25は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、単環または二環式の、３〜１０環員を有するヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は場合により、酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含み、さらに場合により１つまたはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、 オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2によって置換されたものであり、
【００１５】
Ｒ26は、アルキル、Ａｒ1またはＨｅｔ1基を示し、
Ａｒ1は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基を示し、これらの基は、場合により、１つまたはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ27Ｒ28、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ29Ｒ30、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ29Ｒ30、−ＮＲ29Ｒ30、アルキルチオアルキル、ホルミル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｈｅｔ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯＯａｌｋまたはＨｅｔによって置換されたものであるか、または２つの隣接した炭素原子上でジオキシメチレンによって置換されたものであり、
【００１６】
Ｈｅｔ1は、不飽和または飽和の、単環または二環式の、３〜１０環員を有するヘテロ環であって、さらに酸素、硫黄および窒素から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ環は、場合により１つまたはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ビニル、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソ、ヒドロキシル、ＯＣＦ3またはＣＦ3によって置換され、その窒素ヘテロ環は、場合によりそれらのＮ−酸化された形態であり、
【００１７】
Ｒ27およびＲ28は同一または異なり、水素原子またはアルキル基を示し、またはＲ27およびＲ28は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環または 二環式の、３〜１０環員を有するヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含み、さらに場合により１つまたはそれ以上のアルキル基によって置換されたものであり、
【００１８】
Ｒ29およびＲ30は同一または異なり、水素原子またはアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋもしくはヒドロキシアルキル基を示すか、またはＲ29およびＲ30は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、単環または二環式の、３〜１０環員を有するヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含み、さらに、場合により、１つまたはそれ以上のアルキル、−ＣＯａｌｋ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨａｌｋ、−ＣＳ−ＮＨａｌｋ、オキソ、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋまたは−ＣＯ−ＮＨ2基によって置換されたものであるか、
またはＲは、ＣＨＲ31を示すものであり、
【００１９】
Ｒ31は、−Ｎ(Ｒ32)Ｒ33、−Ｎ(Ｒ32)−ＣＯ−Ｒ33、または−Ｎ(Ｒ32)−ＳＯ2Ｒ34基を示し、
Ｒ4およびＲ3は同一または異なり、フェニル、ナフチルおよびインデニルから選択された芳香族を示し、これらの芳香族は、未置換であるか、または１つまたはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ａｌｋ−ＮＲ7Ｒ8によって置換されたものであるか、またはベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリル およびチエニル環から選択されるヘテロ芳香族を示し、これらのヘテロ芳香族は、未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ24Ｒ25、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ24Ｒ25、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルまたはヒドロキシアルキルによって置換されることができ、
【００２０】
Ｒ32は、−Ｃ(Ｒ35)(Ｒ36)−Ｈｅｔ2、−Ｈｅｔ2、−Ｃ(Ｒ35)(Ｒ36)−Ａｒ2、Ａｒ2、シクロアルキルまたはノルボルニル基を示し、
Ｒ33は、水素原子またはヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ22Ｒ23、アルコキシ、Ａｒ2、Ｈｅｔ2、−ＣＨ2Ａｒ2、−ＣＨ2Ｈｅｔ2またはアルキル基を示し、後者は、場合により１つまたはそれ以上のハロゲンによって置換されたものであり、
【００２１】
Ｒ34は、ヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ22Ｒ23、アルコキシ、Ａｒ2、Ｈｅｔ2、−ＣＨ2Ａｒ2、−ＣＨ2Ｈｅｔ2またはアルキル基を示し、後者は場合により１つまたはそれ以上のハロゲンによって置換されたものであり、
Ｒ35は、水素原子またはヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ22Ｒ23、アルコキシアルキル、Ａｒ2、Ｈｅｔ2、−ＣＨ2Ａｒ2、−ＣＨ2Ｈｅｔ2またはアルキル基を示し、後者は場合により１つまたはそれ以上のハロゲンによって置換されたものであり、
【００２２】
Ｒ36は、水素原子またはヒドロキシアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ａｌｋ−ＮＲ22Ｒ23、アルコキシアルキルまたはアルキル基を示し、後者は場合により１つまたはそれ以上のハロゲンによって置換されたものであり、
またはＲ35およびＲ36は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和の、３〜１０環員を有する単環または二環式の環を形成し、該環は場合により、酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含み、さらに、場合により、１つまたはそれ以上のアルキルによって置換されたものであり、
【００２３】
Ａｒ2は、フェニル、ナフチルまたはインデニル基を示し、これらの基は、場合により、１つまたはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ−ａｌｋ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯａｌｋ、−ＣＯＮＲ37Ｒ38、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ39Ｒ40、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ａｌｋ−ＮＲ39Ｒ40、−ＮＲ39Ｒ40、アルキルチオアルキル、ホルミル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｈｅｔ、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＨ−シクロアルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、−ＮＨＣＯａｌｋまたはＮＨＣＯＯａｌｋによって置換されたものであるか、または２つの隣接した炭素原子上でジオキシメチレンで置換されたものであり、
【００２４】
Ｈｅｔ2は、不飽和または飽和の、単環または二環式の、３〜１０環員を有するヘテロ環を示し、該ヘテロ環はさらに酸素、硫黄および窒素から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むものであり、場合により１つまたはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、オキソまたはヒドロキシルによって置換されたものであり、窒素含有ヘテロ環は、場合によりそのＮ−酸化された形態のものであり、
【００２５】
Ｒ37およびＲ38は同一または異なり、水素原子またはアルキル基を示すか、またはＲ37およびＲ38は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環または二環式の、３〜１０環員を有するヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は場合により、酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含み、さらに、場合により１つまたはそれ以上のアルキルによって置換されたものであり、
Ｒ39およびＲ40は同一または異なり、水素原子またはアルキル基を示し、またはＲ39およびＲ40は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環式または二環式の、３〜１０環員を有するヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含み、さらに場合により１つまたはそれ以上のアルキルによって置換されたものであり、
【００２６】
ａｌｋは、アルキルまたはアルキレン基を示し、
アルキル、アルキレン基および部分並びにアルコキシ基および部分は、直鎖または分枝鎖、さらに１〜６個の炭素原子を有し、またシクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する。
【００２７】
好ましいアゼチジン誘導体は、次のとおりである。
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−クロロフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(2,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(2,3−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−フルオロフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−ヨ−ドフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
【００２８】
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロ−メトキシフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロ−メチルフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジブロモフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メトキシカルボニルフェニル)−(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−シアノフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)−メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(ナフタ−1−イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００２９】
1−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]]アゼチジン、
(R)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
(S)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[[3,5−ビス(トリフルオロ−メチル)フェニル]メチルスルホニルメチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３０】
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３１】
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル]メチル]]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[[(R)−(4−クロロフェニル)[4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル]メチル]]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[[(S)−(4−クロロフェニル)[4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル]メチル]]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３２】
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)−フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)−フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル]メチル]]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[[(R)−(4−クロロフェニル)[4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル]メチル]]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[[(S)−(4−クロロフェニル)[4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル]メチル]]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−[ジ−n−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロ−フェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジ−n−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジ−n−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３３】
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３４】
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(R)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(S)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３５】
(S)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル]]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルスルファニルメチル)フェニル]](メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３６】
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−ヒドロキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(3−ピロリジニルフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−ヒドロキシメチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)[3−(N−ピペリジルカルバモイル)フェニル]メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３７】
1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(エチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[[3−[N−(4−メチルピペラジニル)カルバモイル]フェニル](メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[[3−(2,2−ジメチルカルボヒドラジド)フェニル](メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３８】
1−[ビス(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(p−トリル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(4−クロロフェニル)(4−ヒドロキシメチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−メチルアミノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(2−メトキシカルボニルチエン−5−イル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)(2−メトキシカルボニルチエン−5−イル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(2−イソブチルアミノカルボニルチエン−5−イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【００３９】
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3−メトキシカルボニルフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−3−オール、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(メチルスルホニル)(ピリジン−4−イル)メチル]アゼチジン−3−オール、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(メチルスルホニル)(ピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−オール、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(2−ジメチルアミノ−1−メチルエチル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(ピペリジン−1−イル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−イソブチルベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)ベンズアミド、
【００４０】
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)安息香酸N′−メチルヒドラジド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(2−メチルブチル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(2−フェニルプロピル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド、
【００４１】
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)ベンズアミド、
3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)−N−(2−エチルブチル)ベンズアミド、
4−[[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)ベンゾイルアミノ]メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
2−アミノ−1−[4−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン、
(2−[4−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル、
1−[4−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−(メチルアミノ)エタノン、
(2−[4−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル、
4−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボチオイック酸 N−メチルアミド、
4−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 N−メチルアミド、
4−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸メチルエステル、
【００４２】
1−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]−4−イソブチルピペラジン、
1−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]−4−エチルピペラジン、
4−アセチル−1−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン、
1−[4−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−ジメチルアミノエタノン、
1−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン、
4−[3−([1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン](メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
1−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
3−アセトキシ−1−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−4−[4−((4−クロロフェニル)[3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メタンスルホニル)メチレン]アゼチジン−1−イル]メチル)ベンズイル]モルホリン、
4−(4−[3−[(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イリデン)(メタンスルホニル)メチル]フェノキシ]ブチル)モルホリン、
【００４３】
4−(4−[3−[(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イリデン)(メタンスルホニル)メチル]フェノキシ]プロピル)モルホリン、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]チエン−2−イルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−4−メトキシフェニルスルホンアミド、
N−[4−(N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]スルファモイル)フェニル]アセトアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3イル]−4−メチルフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3,4−ジメトキシフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3−シアノフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−2,5−ジメトシフェニルスルホンアミド、
【００４４】
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]ナフタ−2−イルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]ナフタ−1−イルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3,4−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イルスルホンアミド、
N−[4−(N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]スルファモイル)−2−クロロフェニル]アセトアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]ピリド−3−イルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]キノール−8−イルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]フェニルスルホンアミド、
【００４５】
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル](フェニルメチル)スルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3,5−ジフルオロフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]ピリド−2−イルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル](3−フルオロ−5−ピロリジン−イルフェニル)スルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−メチル−4−フルオロフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−メチルキノール−8−イルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−メチルフェニルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−メチル(フェニルメチル)スルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3−スルファモイルフェニルスルホンアミド、
2−ベンゼンスルホニル−N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]アセトアミド、
【００４６】
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−2−(4−トルエン−4−スルホニル)アセトアミド、
(3−クロロ−4−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]アミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3−(2−フェニルエチレンスルホニル)プロピオンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−4−(メタンスルホニル)ベンズアミド、
(5−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシ)[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]アミド、
(5−メチルスルホニル−3−メチル−4−ビニルチオフェン−2−カルボキシ)[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]アミド、
(RS)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
(RS)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル]−3,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(6−クロロピリド−2−イル)メチルスルホンアミド、
【００４７】
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(6−エチルピリド−2−イル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(キノール−6−イル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(キノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(イソキノール−5−イル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(ピリド−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(ピリド−1−オキシド−3−イル)メチルスルホンアミド、
N−(1R,2S,4S)−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]メチルスルホンアミド、
N−(1R,2R,4S)−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(チアゾール−2−イル)メチルスルホンアミド、
【００４８】
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3−メトキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3−ヒドロキシフェニル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド、
エチルN−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(メチルスルホニル)−3−アミノベンゾエート、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(イソブチルピペリド−4−イル)メチルスルホンアミド、
N−ベンジル−N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]アミン、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3,5−ジフルオロベンジル)アミン、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3,5−ジフルオロベンジル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(ピリド−3−イルメチル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
【００４９】
(RS)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリド−3−イル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリド−3−イル)メチル]アゼチジン−3イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリド−3−イル)メチル]アゼチジン−3イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリド−4−イル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリド−4−イル)メチル]アゼチジン−3イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリド−4−イル)メチル]アゼチジン−3イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(RS)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(R)−N−[1−[(4−クロロフェニル)（ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル）−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
(S)−N−[1−[(4−クロロフェニル)(ピリミジン−5−イル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド、
N−[1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イル]−N−(3,5−ジフルオロフェニル)ベンジルスルホンアミド、
これらの光学異性体および無機酸または有機酸とのそれらの製薬上許容され得る塩。
【００５０】
そして、さらに好ましくは次のアゼチジン誘導体である。
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−3−オール、
3−アセトキシ−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]メチルスルホニルメチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
これらの光学異性体および無機酸または有機酸とのそれらの製薬上許容され得る塩。
【００５１】
アゼチジン誘導体の製薬上許容され得る塩の例としては、次の塩：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パーモエート、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、セオフィリン酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００５２】
本発明に係る組合わせて使用される他のＣＢ１受容体アンタゴニストには、例えば、EP576357、EP658546、EP656354、WO97/19063 および WO00/46209に開示されたピラゾール誘導体、WO96/02248に開示されたベンズチオフェンおよびベンゾフラン誘導体またはWO98/37061に開示されたアリールスルホンアミドがある。特にコードSR141716およびLY320135において知られた生成物が挙げられる。
【００５３】
食物摂取におけるシブトラミンおよびＣＢ１受容体アンタゴニストの組合わせの相乗効果は、次のプロトコールに従って決定される。
Iffa−Credo、France由来の７週齢の肥満症Fa／fa Zuckerラットがこの研究に使用された。ラットは、それぞれ１匹ずつケージに入れられ、毎日午前８時〜１０時の間に体重を計測された。また、食事の量も毎朝同時に計量される。この食物（M20、Pietrement、France）は毎日変えられて、ラットは２４時間自由に食物を得られる。全てのラットは、ビヒクル (ミグリオール812N および０.５％ メチルセルロース／０.２％ ポリソルビン酸８０) で１週間２連続投与を受ける。ラットは８日目からＣＢ１受容体アンタゴニスト（１−[ビス(４−クロロフェニル)メチル]−３−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン）またはシブトラミンをビヒクルにて経口投与される。（下記の表を参照せよ。）
【００５４】
シブトラミンは、０.５％メチルセルロース／０.２％ポリソルビン酸塩８０溶液に溶解して、用量３mg／kgで投与し、ＣＢ１受容体アンタゴニストはミグリオ−ル812N (Huels、Germany)に溶解して、用量０.６mg／kgで投与し、２つの生成物は１ml／kgの用量で投与される。各群は、１２〜１４動物からなる。下記の群が形成され、動物は５日間毎日２連続投与の速度で処置された。
【００５５】
【表１】
0004221221.tif 000004
【００５６】
各動物の食物摂取が、毎日測定された。その結果は５日間の間消費された食物の量の平均として示された。得られた結果を下記の表に示す。
【００５７】
【表２】
0004221221.tif 000005
【００５８】
この結果は、シブトラミンおよびＣＢ１受容体アンタゴニストの組合わせを摂取した動物における結果を示すもので、シブトラミン単独で、またはＣＢ１受容体アンタゴニスト単独のいずれかで処置された動物において、食物消費における減少が大変大きいことを示している。
化合物の組合わせは、経口、非経口、経皮または直腸を経て、同時または別々に、または時間をかけて実施することができる。
【００５９】
本発明は、シブトラミン、その水和物またはそれの製薬上許容され得る塩の組合わせからなる医薬組成物、および純粋な状態におけるＣＢ１受容体アンタゴニスト、または１つまたはそれ以上の適合可能且つ製薬上許容され得る希釈剤および／またはアジュバント、および／または場合により他の製薬上適合可能且つ製薬上活性な製造物の組合わせで、同時または分離して、または時間をかけて使用される。
【００６０】
経口投与のための固形の組成物としては、錠剤、ピル、粉剤（硬質ゼラチンカプセル、カシェ剤）または顆粒で使用することができる。これらの組成物において、活性な元素は、アルゴン蒸気下で、１つまたはそれ以上の不活性な希釈剤、例えばスターチ、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカによって混合される。また、これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば１つまたはそれ以上の潤滑油（例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、顔料、コーテイング（糖衣錠）または糖衣）を含むことができる。
【００６１】
経口投与のための液状組成物としては、不活性希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロール、植物油または液状パラフィンを含む、製薬上許容され得る溶液、懸濁液、乳剤、シロップおよびエリキシル剤を使用することができる。また、これらの組成物は、希釈物、例えば、湿潤剤、甘味料、濃厚剤、フレーバーまたは安定化剤以外の物質を含むことができる。
【００６２】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸濁液またはエマルジョンであることができる。溶媒またはビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル、または他の好適な有機溶媒を使用することができる。また、これらの組成物は、アジュバント、特に、湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定化剤を含むこともできる。滅菌は、いくつかの方法で、例えば、無菌濾過によって、組成物に滅菌剤を組み込むことによって、放射線によってまたは加熱によって実施することができる。また、それらは、滅菌水または他の注入可能な滅菌媒体における使用時に溶解可能である滅菌された固形組成物の形態で調製することができる。
【００６３】
直腸投与用の組成物は、活性生成物に加えて、賦形剤（例えば、ココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコール）を含む坐剤または直腸用カプセルである。
医薬組成物は、一般的に、０.５〜１０mgのシブトラミンおよび０.１〜２００mgのＣＢ１受容体アンタゴニストを含む。
本発明は、また、本発明に係わる組合わせを、同時にか、別々にか、または時間をかけて、患者に投与する、肥満の治療方法に関する。
用量は、処置期間および使用された投与ルートでの望ましい効果による。一般的に成人用の経口投与で１日当り１〜１５mgのシブトラミン、および成人用に経口投与で１日当り０.１０〜５００mgのＣＢ１受容体アンタゴニストである。
通常、医者は、年齢、体重、および治療される患者に特異的な他の要因に従って、適当な用量を決定する。