(57)【要約】本明細書に提供されるのは、基部に取り付けられた微小突起等の複数の溶解性微細構造物を備える、微細構造アレイである。複数の微細構造物は、生体適合性かつ水溶性マトリクス内に活性剤を含み、水溶性マトリクスは、好ましくは、多糖類ポリマーおよび糖アルコールを含み、基部は、典型的には、非水溶性マトリクスを含む。複数の微細構造物、被験体の皮膚の穿通の際に、活性剤を送達するために溶解を受ける。また、提供されるのは、他の特徴の中でもとりわけ、乾燥および液体形態における、関連微細構造物調合物、前述の微細構造アレイを調製するための方法、および被験体の皮膚への本明細書に提供されるような微細構造アレイの適用によって活性剤を投与するための方法である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ほぼ平面の基部と、複数の生体分解性微細構造物とを備える、微細構造アレイであって、各微細構造物は、該基部への取付点と、被験体の皮膚を穿通するための遠位先端とを有し、
（ｉ）該複数の微細構造物は、生体適合性かつ水溶性マトリクス内に活性剤を含み、該生体適合性かつ水溶性マトリクスは、親水性ポリマーと、糖アルコールとを含み、
（ｉｉ）該基部は、生体適合性非水溶性ポリマーマトリクスを含み、
該微細構造物は、該被験体の皮膚の穿通の際に、溶解を受け、それによって、該活性剤を送達する、微細構造アレイ。
【請求項２】
前記ポリマーは、多糖類、変性セルロース、ビニルアミドポリマー、ビニルアルコールポリマー、１，２−エポキシドポリマー、またはそのコポリマーから選択される、請求項１に記載の微細構造アレイ。
【請求項３】
前記多糖類は、グルカンまたは化学修飾グルカンである、請求項２に記載の微細構造アレイ。
【請求項４】
前記多糖類は、デキストランまたは化学修飾スターチである、請求項２に記載の微細構造アレイ。
【請求項５】
前記多糖類は、カルボキシメチルスターチおよびヒドロキシアルキルスターチから選択される、化学修飾スターチである、請求項４に記載の微細構造アレイ。
【請求項６】
前記ヒドロキシアルキルスターチは、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）またはヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）である、請求項５に記載の微細構造アレイ。
【請求項７】
前記化学修飾スターチは、０．８０〜０．４０の範囲の置換度を有する、請求項５または６に記載の微細構造アレイ。
【請求項８】
前記糖アルコールは、グリセロール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、ラクチトール、エリトリトール、グリセロール、マルチトール、スクロース、およびトレハロースから成る群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の微細構造アレイ。
【請求項９】
前記多糖類は、デキストランであって、前記糖アルコールは、ソルビトールである、請求項４に記載の微細構造アレイ。
【請求項１０】
前記多糖類は、ヒドロキシエチルスターチであって、前記糖アルコールは、ソルビトールである、請求項６に記載の微細構造アレイ。
【請求項１１】
前記生体適合性かつ水溶性マトリクスはさらに、１つまたはそれより多くの賦形剤または補助剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の微細構造アレイ。
【請求項１２】
前記活性剤を含む生体適合性かつ水溶性マトリクスは、約０．０５％〜約２０重量％の範囲の活性剤濃度で、水性緩衝液に溶解すると、５℃で少なくとも７日間、該活性剤が安定であることをさらに特徴とする、請求項９または請求項１０に記載の微細構造アレイ。
【請求項１３】
前記複数の微細構造物は、約０．１〜５０重量％（固体）活性剤、約２０〜９５重量％（固体）多糖類、および約５〜５０重量％（固体）糖アルコールを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の微細構造アレイ。
【請求項１４】
複数の溶解性微細構造物を形成するために好適な液体調合物であって、活性剤、多糖類、および糖アルコールを緩衝液中に備え、前記液体調合物は、約１〜３０重量％多糖類、約１〜３０重量％糖アルコール、および約０．０５〜２０重量％活性剤を含む、液体調合物。
【請求項１５】
前記多糖類は、デキストランまたは化学修飾スターチである、請求項１４に記載の液体調合物。
【請求項１６】
前記多糖類は、カルボキシメチルスターチまたはヒドロキシアルキルスターチのいずれかである、化学修飾スターチである、請求項１５に記載の液体調合物。
【請求項１７】
前記ヒドロキシアルキルスターチは、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）またはヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）のいずれかである、請求項１６に記載の液体調合物。
【請求項１８】
前記ヒドロキシアルキルスターチは、０．８０〜０．４０の範囲の置換度を有する、請求項１７に記載の液体調合物。
【請求項１９】
前記糖アルコールは、グリセロール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、ラクチトール、エリトリトール、マルトトリイトール、スクロース、およびトレハロースから成る群から選択される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項２０】
（ｉ）前記多糖類は、デキストランであって、前記糖アルコールは、ソルビトールである、または（ｉｉ）該多糖類は、ヒドロキシエチルスターチであって、該糖アルコールは、ソルビトールである、請求項１４に記載の液体調合物。
【請求項２１】
１つまたはそれより多くの賦形剤または補助剤をさらに含む、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の液体調合物。
【請求項２２】
請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の液体調合物の乾燥形態。
【請求項２３】
微細構造アレイを作製する方法であって、
（ｉ）活性剤、親水性ポリマー、および糖アルコールを緩衝液中に含む、液体調合物を提供するステップであって、該液体調合物は、約１〜３０重量％親水性ポリマー、約５〜５０重量％糖アルコール、および約０．１〜５０重量％活性剤を含む、ステップと、
（ｉｉ）（ｉ）からの該液体調合物を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注し、該微細構造のキャビティを充填し、調合物が充填された成形型を形成するステップと、
（ｉｉｉ）該調合物が充填された成形型を乾燥させるステップと、
（ｉｖ）裏材層を（ｉｉｉ）からの乾燥された該成形型上に配置し、それによって、該裏材層は、該微細構造のキャビティのそれぞれへの取付点を有する基部を形成し、成形された微細構造アレイを提供するステップと、
（ｖ）（ｉｖ）からの該微細構造アレイを該成形型から除去するステップと、
を含む、方法。
【請求項２４】
前記親水性ポリマーは、多糖類、変性セルロース、ビニルアミドポリマー、ビニルアルコールポリマー、１，２−エポキシドポリマー、およびコポリマーから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記裏材層を裏材基材にはりつけるステップをさらに含む、請求項２３または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記分注するステップに続いて、過剰液体調合物が、前記成形型の表面から除去される、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記液体調合物は、溶液または懸濁液である、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記微細構造のキャビティは、加圧によって充填される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記液体調合物は、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の液体調合物である、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
活性剤を哺乳類被験体に経皮的に投与する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の微細構造アレイを該被験体の皮膚の中に挿入するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願番号６１／８００，５４３への利益を主張し、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は、概して、微細構造物のアレイを使用して治療剤を経皮的に投与するための送達システム、組成物、および方法、ならびにその関連特徴に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
微小針のアレイは、１９７０年代、皮膚を通して薬物を送達する方法として提案された。微微小針または微細構造アレイは、通常の経皮的投与が不適正である状況において、ヒト皮膚および他の生物学的膜を通して、またはその中に、薬物の通過を促進することができる。微細構造アレイはまた、間質液等の生物学的膜の近傍に見出される流体をサンプリングし、次いで、バイオマーカーの存在に関して試験されるためにも使用されることができる。
【０００４】
近年、その普及を財政的に実行可能にする方法で微細構造アレイを製造することがより実行可能となりつつある。米国特許第６，４５１，２４０号は、微小針アレイを製造するいくつかの方法を開示している。アレイが、十分に安価である場合、例えば、使い捨てデバイスとして市販されてもよい。使い捨てデバイスは、デバイスの完全性が前の使用によって損なわれている可能性を回避し、各使用後、デバイスを再滅菌し、デバイスを制御された保管状態に維持する潜在性必要性を回避するために、再使用可能なデバイスより好ましくあり得る。さらに、微細構造アレイは、針および冷蔵保管の必要性が排除されるため、発展途上国における使用にも有利である。
シリコンまたは金属を使用して微小針アレイを加工する初期研究にもかかわらず、金属またはシリコンベースのアレイよりポリマーに有意な利点がある。ポリマー微小針アレイを製造する方法は、米国特許第６，４５１，２４０号に説明されている一方、主に、生体分解性ポリマーから調製されるアレイもまた、説明されている。例えば、米国特許第６，９４５，９５２号ならびに米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号および第２００５／０１９７３０８号を参照されたい。ポリグリコール酸（ＰＧＡ）から作製される、例証的微小針アレイの加工の詳細な説明は、Ｊｕｎｇ−ＨｗａｎＰａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ：    Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ，  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ．ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１０４：５１〜６６（２００５）において見出される。微小針アレイを介したワクチン送達は、例えば、米国特許出願公開第２００９／０１５５３３０号に説明されており、参照することによって本明細書に組み込まれる。溶解微小突起アレイもまた、その中に説明されている。
治療剤の微小針支援経皮的送達は、かなり最近の技術的発展である。現在、製造および貯蔵時ならびに投与の際の良好な調合物安定性（活性剤効能の維持を含む）を提供しながら、皮膚を介して、活性剤、小分子薬物、ならびにタンパク質およびペプチド等のより大きい分子を効果的に送達し、それによって、従来の液体ベースの針ベースの方法の関連付けられた不快感、不便、または化学不安定性を伴わずに、治療用上および／または免疫原的有効量の活性剤を便宜的に送達するための改良された調合物および微小突起アレイの必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，４５１，２４０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，９４５，９５２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０１９７３０８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００９／０１５５３３０号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊｕｎｇ−ＨｗａｎＰａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ：    Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ，  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ，  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ．ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１０４：５１〜６６（２００５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
簡単な要旨
以下に説明および図示される以下の側面および実施形態は、例示かつ例証であることを意味し、いかようにも範囲の限定として意図されない。
【０００８】
第１の側面では、本明細書に提供されるのは、ほぼ平面の基部と、複数の微細構造物とを備える、微細構造物のアレイであって、アレイは、少なくとも１つの活性剤を含む。
【０００９】
より具体的には、提供されるのは、ほぼ平面の基部と、複数の溶解性微細構造物とを備える、微細構造アレイであって、各微細構造物は、基部への取付点と、被験体の皮膚を穿通するための遠位先端とを有し、（ｉ）複数の微細構造物は、生体適合性かつ水溶性マトリクス内に活性剤を含み、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、多糖類ポリマーおよび糖アルコールを含み、（ｉｉ）基部は、生体適合性非水溶性ポリマーマトリクスを含み、微細構造物または少なくともその一部は、被験体の皮膚の穿通の際に、溶解を受け、それによって、活性剤を送達する。
【００１０】
微細構造アレイの一実施形態では、多糖類は、グルカンまたは化学修飾グルカンである。
【００１１】
さらに別の実施形態では、多糖類は、α−グルカンまたは化学修飾α−グルカンである。
【００１２】
さらに特定の実施形態では、多糖類は、デキストランまたはカルボキシメチル（ＣＭ）スターチまたはヒドロキシアルキルスターチ等の化学修飾スターチである。例示的ヒドロキシアルキルスターチとして、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）またはヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）が挙げられる。さらなる実施形態では、化学修飾スターチは、約０．８０〜０．４０の範囲の置換度を有する。
【００１３】
糖アルコールを対象とするある実施形態では、糖アルコールは、グリセロール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、ラクチトール、エリトリトール、グリセロール、およびマルチトールから成る群から選択される。さらに別の実施形態では、糖アルコールは、ソルビトールである。
【００１４】
微細構造アレイの具体的かつ好ましい実施形態では、多糖類は、デキストランであって、糖アルコールは、ソルビトールである。
【００１５】
微細構造アレイのさらに別の具体的かつ好ましい実施形態では、多糖類は、ヒドロキシエチルスターチであって、糖アルコールは、ソルビトールである。
【００１６】
さらに付加的実施形態では、生体適合性かつ水溶性マトリクスはさらに、１つまたはそれより多くの賦形剤または補助剤を含む。関連実施形態では、１つまたはそれより多くの賦形剤は、界面活性剤である。
【００１７】
さらなる実施形態では、本明細書に提供されるような微細構造アレイは、活性剤を含む生体適合性かつ水溶性マトリクスを特徴とし、これは、約０．１％〜約７重量％の範囲の活性剤濃度で水性緩衝液に溶解すると、５℃で少なくとも７日間、活性剤が安定であることをさらに特徴とする。すなわち、乾燥に応じて、活性剤を含む生体適合性かつ水溶性マトリクスの形成をもたらす、液体調合物は、前述のような活性剤に対して溶液相安定性を呈する。
【００１８】
固体微細構造アレイのより具体的実施形態では、複数の微細構造物は、約１〜１５重量％（固体）活性剤、約４０〜７５重量％（固体）多糖類、および約２５〜４０重量％（固体）糖アルコールを含む。
【００１９】
第２の側面では、本明細書に提供されるのは、複数の溶解性微細構造物を形成するために好適な液体調合物であって、液体調合物は、活性剤、多糖類、および糖アルコールを緩衝液中に備える。前述に関連する特定の実施形態では、液体調合物は、約３〜２０重量％多糖類、約１〜１５重量％糖アルコール、および約０．０５〜５重量％活性剤を含む。
【００２０】
第２の側面（すなわち、乾燥に応じて、生体適合性、水溶性、活性剤を含むマトリクスを形成する、液体調合物）に関連する１つまたはそれより多くの実施形態では、多糖類、糖アルコール、および付加的随意の賦形剤は、第１の側面に関連する実施形態に前述の通りである。
【００２１】
さらに別の第３の側面では、本明細書に提供されるのは、乾燥形態における前述のような液体調合物である。
【００２２】
第４の側面では、提供されるのは、微細構造アレイを作製する方法である。本方法は、以下のステップ、すなわち、（ｉ）活性剤、多糖類、および糖アルコールを緩衝液中に含む、液体調合物を提供するステップであって、液体調合物は、約３〜２０重量％多糖類、約１〜１５重量％糖アルコール、および約０．０５〜５重量％活性剤を含む、ステップと、（ｉｉ）（ｉ）からの液体調合物を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注し、微細構造のキャビティを充填し、調合物が充填された成形型を形成するステップと、（ｉｉｉ）調合物が充填された成形型を乾燥させるステップと、（ｉｖ）裏材層を（ｉｉｉ）から乾燥された成形型上に配置し、それによって、裏材層は、微細構造のキャビティのそれぞれへの取付点を有する基部を形成し、成形された微細構造アレイを提供するステップと、（ｖ）（ｉｖ）からの微細構造アレイを成形型から除去するステップとを含む。
【００２３】
前述に関連するある実施形態では、本方法はさらに、裏材層を裏材基材にはりつけるステップを含む。例示的裏材基材は、例えば、ポリカーボネートフィルム内に通気性の不織布の感圧式接着剤および紫外線硬化接着剤を含む。
【００２４】
本方法に関連するさらなる実施形態では、分注するステップに続いて、過剰液体調合物が、成形型の表面から除去される。
【００２５】
第５の側面では、提供されるのは、活性剤を哺乳類被験体に経皮的に投与する方法であって、本明細書に記載される特徴を有する微細構造アレイを被験体の皮膚の中に挿入するステップを含む。
【００２６】
投与する方法に関連するある実施形態では、微細構造アレイは、ほぼ平面の基部と、複数の溶解性微細構造物とを備え、各微細構造物は、基部への取付点と、被験体の皮膚を穿通するための遠位先端とを有する。複数の微細構造物は、生体適合性かつ水溶性マトリクス内に活性剤を含み、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、多糖類ポリマーおよび糖アルコールを含み、基部は、生体適合性非水溶性ポリマーマトリクスを含み、微細構造物は、被験体の皮膚の穿通の際に、溶解を受け、それによって、活性剤を送達する。
【００２７】
本微細構造物、アレイ、方法、および同等物の付加的実施形態は、以下の説明、図面、実施例、および請求項から明白となるであろう。理解され得るように、前述および以下の説明から、本明細書に説明されるあらゆる特徴およびそのような特徴の２つまたはそれより多くのあらゆる組み合わせは、そのような組み合わせ内に含まれる特徴が、相互に矛盾しないことを前提として、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴または特徴の組み合わせは、本発明の任意の実施形態から具体的に除外されてもよい。
【００２８】
本発明の付加的側面および利点は、特に、付随の実施例および図面と併せて検討されるとき、以下の説明および請求項で明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、皮膚への適用前（左手側）および後（右手側）における、本明細書に提供されるような例示的微細構造アレイの略図である。微細構造物は、皮膚の角質層障壁層を穿通し、活性剤等の治療剤の送達を促進可能である。示される微細構造アレイは、生体分解性先端または微細構造物部分（薬物が装填された先端として示される）と、裏材（また、本明細書では、基部と称される）層とから成る。微細構造物の遠位部分は、水溶性かつ生体適合性マトリクス内に乾燥された活性剤を含有する。先端部分を接続および支持する、裏材層は、典型的には、非水溶性かつ生体適合性マトリクスから成る。皮膚の中に挿入されると、活性剤が装填された先端は、溶解し、活性剤を皮膚の中に放出する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な説明
微細構造アレイ、活性剤調合物、および関連方法の種々の側面が、以下により完全に説明される。そのような側面は、しかしながら、多くの異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に対する限定として解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が、網羅的かつ完全であって、その範囲を当業者に完全に伝達するために提供される。
【００３１】
本開示の実践は、別様に示されない限り、技術分野の範囲内において、化学、生化学、および薬学の従来の方法を採用するであろう。そのような技法は、文献に完全に説明されている。例えば、Ａ．Ｌ．  Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．（最新添付））、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，  Ｉｎｃ．（最新添付））、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（最新添付））、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，（第２０版）、  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｊ．  Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｈａｒｄｍａｎ，  Ｌ．  Ｌ．  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  Ａ．  Ｇｉｌｍａｎ（第１０版）を参照されたい。
【００３２】
値の範囲が、提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値およびその記載の範囲内の任意の他の記載または介在値が、本開示内に包含されることが意図される。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載される場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍもまた、１μｍを上回るまたはそれと等しい値の範囲および８μｍ未満またはそれと等しい値の範囲とともに明示的に開示されることが意図される。
【００３３】
定義
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に別様に示されない限り、複数参照も含む。したがって、例えば、「ポリマー」という言及は、単一ポリマーならびに２つまたはそれより多くの同一または異なるポリマーを含み、「賦形剤」という言及は、単一賦形剤ならびに２つまたはそれより多くの同一または異なる賦形剤を含む等となる。
【００３４】
本発明の説明および請求項では、以下の専門用語が、以下に説明される定義に従って使用される。
【００３５】
「生体分解性」は、酵素的、非酵素的、または両方で分解し、通常の代謝経路によって排除され得る、生体適合性および／また毒性学的に安全な副産物を産生する、自然または合成材料を指す。
【００３６】
「疎水性ポリマー」は、本明細書で使用されるように、水性媒質中で不溶性または難容性である、ポリマーを指す。「親水性ポリマー」は、本明細書で使用されるように、水性媒質中で可溶性または実質的に可溶性である、ポリマーを指す。
【００３７】
用語「微小突出部」、「微小突起」、「微細構造物」、または「微小針」は、本明細書では同じ意味で使用され、角質層または他の生物学的膜の少なくとも一部を穿通または穿刺するように適合された要素を指す。例えば、例証的微細構造物は、本明細書に提供されるものに加え、米国特許第６，２１９，５７４号に説明されるような微小ブレード、米国特許第６，６５２，４７８号に説明されるような縁付き微小針、ならびに米国特許公開第Ｕ．Ｓ．２００８／０２６９６８５号および第Ｕ．Ｓ．２００９／０１５５３３０号に説明されるような微小突出部を含んでもよい。
【００３８】
「随意」または「随意に」は、続いて説明される状況が、説明がその状況が生じる事例と、その状況が生じない事例とを含むように、生じてもよく、またはそうでなくてもよいことを意味する。
【００３９】
「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ全体的または完全に、例えば、ある所与の量の９０％またはそれより多いことを意味する。
【００４０】
「経皮的」は、局所的および／または全身性療法のために、皮膚の中へのおよび／またはそれを通した薬剤の送達を指す。本発明の同一原理は、口、胃腸管、血液脳関門の内部を覆うもの、あるいは外科手術の間あるいは腹腔鏡検査または内視鏡検査等の手技の間、暴露される、もしくはアクセス可能である、他の身体組織または器官もしくは生物学的膜等の他の生物学的膜を通した投与に適用される。
【００４１】
「水溶性」である材料は、材料が、性質上、実質的に、水性である、皮膚または他の膜の中に、その内部、または下方に溶解するように、水性溶媒中において可溶性または実質的に可溶性であると定義され得る。
【００４２】
概要
本開示は、少なくとも部分的に、例えば、活性剤を経皮的に投与するための微細構造アレイにおいて使用するための活性剤を含む、生体適合性かつ水溶性マトリクスを調製する際に使用するための成分の好ましい組み合わせの発見を対象とする。より具体的には、発明者らは、活性剤を乾燥形態で備える生体適合性かつ水溶性マトリクスを形成するために、多糖類ポリマーおよび糖アルコールの組み合わせを開発した。ソルビトール等の糖アルコールは、本調合物内で二重の役割を保有する。より具体的には、糖アルコールは、活性剤成分（タンパク質、ペプチド、ポリヌクレオチド、小分子薬物等）を、特に、乾燥された状態において安定化させるように機能し、加えて、多糖類成分を可塑化するように機能する。多糖類および糖アルコールの組み合わせは、微細構造アレイにおいて使用するために、特に、微細構造物自体において使用するために、生体適合性かつ水溶性マトリクスを形成するために使用されるとき、液体および乾燥形態の両方において、活性剤を安定化させるだけではなく（化学完全性および活性剤効能の維持の観点から）また、良好な機械的性能および良好な貯蔵安定性も同様に有する微細構造アレイをもたらす、改良されたマトリクスを提供する。最後に、本明細書に提供される例示的調合物および微細構造アレイによって実証されるように、一般に、組み合わせは、活性剤を経皮的に投与し、筋内注射によって得られるものに少なくとも等しい治療応答を達成するために効果的であることができる。ここで、前述が、以下の項においてより詳細に説明される。
【００４３】
微細構造アレイ
微細構造アレイ組成物
本明細書に提供される調合物および方法と併用するために好適な微細構造アレイの一般的特徴は、米国特許公開第２００８／０２６９６８５号、米国特許公開第２００９／０１５５３３０号、米国特許公開第２０１１／０００６４５８号、および米国特許公開第２０１１／０２７６０２８号に詳細に説明されており、その内容全体は、明示的に参照することによって本明細書に組み込まれる。好ましくは、微細構造アレイは、ほぼ平面の基部を備え、基部に取り付けられるのは、複数の溶解性微細構造物であって、それぞれ、基部への取付点と、被験体の皮膚を穿通するための遠位先端とを有する。例えば、図１を参照されたい。
【００４４】
典型的には、微細構造物の少なくとも一部は、生体分解性、生体侵食性、生体吸収性および／または生体適合性ポリマーマトリクス、好ましくは、生体適合性かつ水溶性マトリクスから形成される。マトリクスにおいて使用するために好適な生体適合性、生体分解性、生体吸収性および／または生体侵食性ポリマーとして、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステルエラストマー、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエステルアミド、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−ＰＬＡのブロックコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＣＬ、ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ−ＰＣＬ、エチレングリコール−プロピレングリコール−エチレングリコールのコポリマー（ＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧ、商標名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標））、デキストラン、ヘタスターチ、テトラスターチ、またはペンタスターチ等のヒドロキシエチルスターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ  ＣＭＣ）、熱感受性ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリホスファゼン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、他の多糖類、多価アルコール、ゼラチン、アルギン酸塩、キトサン、ヒアルロン酸およびその誘導体、コラーゲンおよびその誘導体、ポリウレタン、ならびにこれらのポリマーのコポリマーおよび混成物が挙げられる。
【００４５】
好ましくは、微細構造物の少なくとも一部は、１つまたはそれより多くの親水性水溶性ポリマーを含む、生体適合性かつ水溶性マトリクスを含む。１つまたはそれより多くの実施形態では、微細構造物の全体部分が、生体適合性かつ水溶性マトリクスを含む。好ましい親水性水溶性ポリマーとして、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、ＰＬＧＡおよびＰＥＧのブロックコポリマー、および同等物が挙げられる。特に、好ましいポリマーは、多糖類である。本微細構造物調合物において使用するために好ましい多糖類は、グルカン、すなわち、グリコシド結合によって結合されるＤ−グルコースモノマーから成る多糖類である。グルカンは、デキストラン、グリコーゲン、プルラン、スターチ、およびその化学修飾バージョン等のα−グルカンであってもよい。代替として、グルカンは、セルロース、カードラン、ラミナリン、クリソラミナリン、プロイラン、ザイモサン、および同等物、ならびにその化学修飾バージョン等のβ−グルカンであってもよく、水溶性多糖類が、特に、好ましい。前述に関して、いくつかの化学修飾のいずれかが、可能性として考えられるが、最も典型的には、化学修飾多糖類は、概して、ヒドロキシアルキル修飾またはカルボキシメチル（ＣＭ）修飾されたものである。ヒドロキシアルキル修飾多糖類は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、またはヒドロキシプロピル基と置換されたものを含み、置換度は、概して、約０．１〜約０．８、または好ましくは、約０．４〜０．８０の範囲である。すなわち、置換度は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、および０．８、または前述の値のうちの任意の２つの間の任意の範囲から選択されてもよい。好ましい多糖類は、デキストランならびにカルボキシメチルスターチおよびヒドロキシアルキルスターチ（例えば、ヒドロキシエチルスターチ）等の化学修飾スターチである。本調合物および微細構造アレイにおいて使用するために好適な市販のヒドロキシエチルスターチとして、ヘタスターチ（モル置換約０．７５）およびテトラスターチ（モル置換約０．４）が挙げられる。一実施形態では、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、その唯一のポリマー成分として、前述のような多糖類を含む。さらに別の実施形態では、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、その唯一のポリマー成分として、デキストランまたはヒドロキシエチルスターチのいずれかである、多糖類を含む。
【００４６】
概して、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、乾燥された状態における、約３５〜８０重量％ポリマー、例えば、多糖類、または約４０〜７５重量％ポリマー、例えば、多糖類、または約４５〜７０重量％ポリマー、例えば、多糖類を含む。例えば、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、乾燥された状態において、約３５〜８０重量％の多糖類（例えば、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、またはさらに８０重量％、または前述の値の任意の２つの任意の２つ内にある下位範囲）、または約４０〜７５重量％多糖類、または約４０〜７０重量％多糖類を含んでもよく、多糖類は、デキストランおよびカルボキシメチルスターチおよびヒドロキシアルキルスターチ（例えば、ヒドロキシエチルスターチ）等の化学修飾スターチから選択される。前述の関連実施形態では、前述のような多糖類は、生体適合性かつ水溶性マトリクスの唯一のポリマー成分である。
【００４７】
対応する液体調合物、すなわち、微細構造アレイ層を調製するためのものでは、重量％ポリマー、例えば、多糖類は、典型的には、液体調合物内の成分の識別に応じて、約２〜３０重量％（例えば、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、または３０重量％、または前述の値の任意の２つにある下位範囲）、または好ましくは、約３〜２０重量％、またはさらに４〜１８重量％の範囲である。
【００４８】
典型的には、微小突起アレイは、１つまたはそれより多くの糖類を含み、微小突起アレイの生体分解性または可溶性が、１つまたはそれより多くの糖類の含有によって促進される。例示的糖類として、ブドウ糖、果糖、ガラクトース、麦芽糖、マルツロース、イソマルツロース、マンノース、乳糖、ラクツロース、蔗糖、およびトレハロースが挙げられる。好ましいのは、糖アルコール、例えば、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、ガラクチトール、およびエリトリトールである。シクロデキストリンもまた、有利には、微小針アレイにおいて使用されることができ、例えば、α、β、およびγシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびメチル−β−シクロデキストリンである。特に、好ましいのは、糖アルコール、好ましくは、非環式多価直鎖糖アルコールであって、前述のような多糖類と組み合わせられると、多糖類ポリマー成分に及ぼす可塑化様効果を呈することによって、乾燥された状態において、活性剤成分（例えば、核酸、ヌクレオチド、ペプチド、およびタンパク質またはタンパク質断片）を安定化させ、微小突起の機械的特性を向上させるために、特に、効果的であると考えられる。この点において、特に、好ましい糖アルコールの１つは、ソルビトールである。
【００４９】
概して、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、乾燥された状態において、約２０〜６０重量％糖アルコール、例えば、ソルビトール等の直鎖糖アルコール、または好ましくは、約２５〜５０重量％糖アルコール、またはさらに約２５〜４０重量％糖アルコールを含む。対応する液体調合物、すなわち、微細構造アレイ層を調製するためのものでは、重量％糖アルコールは、約０．５〜約２０重量％、好ましくは、約１〜１５重量％、またはさらに約１〜１２重量％の範囲である。
【００５０】
微細構造アレイの生体分解性はまた、架橋結合ＰＶＰ、スターチグリコール酸ナトリウム、架橋結合ポリアクリル酸、クロスカルメロースナトリウム、セルロース、天然および合成ガム、多糖類、またはアルギン酸塩等の水膨張性ポリマーの含有によって促進されてもよい。
【００５１】
多層アレイでは、生体分解性を促進する、糖類および他のポリマーは、ある実施形態では、微小突起を包含する層または複数の層内に位置してもよい。微小突起層（すなわち、複数の微細構造物）のための成分の好ましい組み合わせは、多糖類および糖アルコールのものである。実施例として、デキストランとソルビトール等の糖アルコールまたはヒドロキシエチルスターチとソルビトール等の糖アルコールが挙げられる。１つまたはそれより多くの実施形態では、複数の微細構造物は、生体適合性かつ水溶性マトリクス内に活性剤を含み、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、多糖類および糖アルコールを含み、多糖類は、唯一のポリマー成分であって、糖アルコールは、唯一の糖類または修飾糖類成分（ポリマー成分または糖アルコールとして分類され得る任意の活性剤を除く）である。しかしながら、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、１つまたはそれより多くの界面活性剤またはキレート剤または他の添加剤等、必要に応じて、付加的調合物添加剤を含んでもよい。ある事例では、界面活性剤の含有は、表面張力を改変し、液体調合物内の活性剤の疎水性相互作用を低減するために有利であり得る。概して、そのような添加剤は、生体適合性かつ水溶性マトリクス内に微量で、例えば、約２０重量％未満の固体調合物中の重量％で存在する。固体調合物中のそのような添加剤のための例証的範囲は、添加剤および活性剤成分の性質に応じて、約０．０５％〜約２０重量％、または約０．５％〜約１８％、または約０．０５％〜約１５重量％である。例示的添加剤（以下により詳細に説明される）として、補助剤、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０等のポリソルベート等の界面活性剤、およびＥＤＴＡ等のキレート剤が挙げられる。
【００５２】
採用されるポリマーは、多様な範囲の分子量を保有してもよい。採用されるポリマーは、典型的には、その分子量が、実際には、重量平均分子量であるように、多分散性である。ポリマーは、例えば、少なくとも約１キロダルトン、少なくとも約５キロダルトン、少なくとも約１０キロダルトン、少なくとも約２０キロダルトン、少なくとも約３０キロダルトン、少なくとも約５０キロダルトン、または少なくとも約１００キロダルトン、またはそれより大きい分子量を有してもよい。生体分解性微細構造物の場合、ポリマーの選択に応じて、より低い分子量を有する１つまたはそれより多くのポリマーを含む、生体分解性部分を有することが望ましくあり得る。ポリマー内の強度−分子量関係は、典型的には、より低い分子量を伴うポリマーが、より低い強度を呈し、より高い生体分解性を呈する傾向を有し、したがって、そのより低い機械的強度に起因して、壊れる可能性が高いような反比例関係である。一実施形態では、少なくとも遠位層は、より低い分子量、例えば、約１００キロダルトン未満を有する、少なくとも１つのポリマーを含む。別の実施形態では、少なくとも遠位層は、約８０キロダルトン未満の分子量を有する、ポリマーを含む。
【００５３】
例示的調合物は、溶解性微細構造物の生体適合性かつ水溶性マトリクスが、以下の範囲：約１〜１，０００ｋＤａ、約５〜８００ｋＤａ、または約１５〜７００ｋＤａのうちの１つ内にある平均分子量を有する、前述のようなポリマーを含むものを包含する。例えば、デキストラン等の多糖類の場合、例証的平均分子量として、１ｋＤ、４０ｋＤ、６０ｋＤ、および７０ｋＤが挙げられる。ヒドロキシエチルスターチまたはＨＥＳの場合、例証的平均分子量は、約６００，０００ｋＤであって、ヒドロキシエチルスターチの分子量は、典型的には、約２０ｋＤ〜約２，５００ｋＤの範囲である。ヒドロキシエチルスターチのための例示的分子量範囲の１つは、約４５０ｋＤ〜約８００ｋＤである。生体適合性かつ水溶性マトリクスを調製するための例証的多糖類として、デキストラン４０、デキストラン６０、デキストラン７０、テトラスターチ、およびヘタスターチが挙げられる。
【００５４】
本明細書に提供される微細構造物調合物は、例えば、微細構造物を調製するための、乾燥形態、例えば、微細構造物自体、および液体形態の両方における調合物を包含することを意味する。概して、液体調合物は、水性溶媒または緩衝液中に前述のような成分を含む。例示的緩衝液として、リン酸緩衝生理食塩水およびヒスチジンが挙げられる。
【００５５】
遠位層（すなわち、微細構造物または微小針層）は、より低い分子量を有する１つまたはそれより多くのポリマーを含んでもよい一方、近位層および／または基材または基部は、より高い分子量を有するポリマーを含んでもよい。遠位および／または近位部分のためのポリマーは、少なくとも部分的に、ポリマーの分子量に基づいて選択され、投与に応じて、微細構造物の少なくとも一部の分離または取り外しを促進してもよい。
【００５６】
概して、アレイ内に集合を形成する微細構造物の数は、少なくとも約５０、好ましくは、少なくとも約１００、少なくとも約５００、少なくとも約１０００、少なくとも約１４００、少なくとも約１６００、または少なくとも約２０００である。例えば、アレイ内の微細構造物の数は、約１０００〜約４０００、または約２０００〜約４０００、または約２０００〜約３５００、または約２２００〜約３２００の範囲であってもよい。微細構造物の面積密度、その小サイズを前提として、特に、大きくなくてもよいが、例えば、ｃｍ２あたりの微細構造物の数は、少なくとも約５０、少なくとも約２５０、少なくとも約５００、少なくとも約７５０、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、または少なくとも約３０００であってもよい。
【００５７】
アレイ自体は、いくつかの形状のいずれかを保有するが、アレイは、概して、直径約５ミリメートル〜約２５ミリメートル、または約７〜約２０ミリメートル、または約８〜約１６ミリメートルを保有するように定寸される。例示的直径として、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５ミリメートルが挙げられる。
【００５８】
微小針および他の突出部のサイズは、製造技術および精密な用途に応じる。しかしながら、一般に、実際使用される微細構造物および他の微小突出部は、少なくとも約２０〜約１０００ミクロン、より好ましくは、約５０〜約７５０ミクロン、最も好ましくは、約１００〜約５００ミクロンの高さを有することが予期され得る。具体的であるが非限定的実施形態では、微細構造物は、少なくとも約１００μｍ、少なくとも約１５０μｍ、少なくとも約２００μｍ、少なくとも約２５０μｍ、または少なくとも約３００μｍの高さを有する。一般に、また、微小突起は、高さわずか約１ｍｍ、わずか約５００μｍ、わずか約３００μｍ、またはある場合には、わずか約２００μｍまたは１５０μｍを有することが好ましい。概して、微小突出部は、少なくとも部分的に、被験体、例えば、哺乳類被験体へのいくつかの好適な適用点、例えば、大腿部、臀部、腕、または胴体において、皮膚の角質層を通して穿通するために十分な長さである。微小突起は、縦横比少なくとも３：１（高さ対基部における直径）、少なくとも約２：１、または少なくとも約１：１を有してもよい。
【００５９】
微小突起は、限定ではないが多角形または円筒形を含む、任意の好適な形状を保有してもよい。特定の実施形態として、４面角錐を含む、角錐、漏斗形状、円筒形、漏斗先端および円筒形基部を有する漏斗および円筒形形状の組み合わせ、ならびに多角形底部、例えば、六角形または菱形形状を伴う円錐形が挙げられる。他の可能性として考えられる微小突起形状は、例えば、米国公開特許出願第２００４／００８７９９２号に示される。微小突起は、ある場合には、基部に向かってより厚くなる形状を有してもよく、例えば、略漏斗の外観を有する、またはより一般的には、微小突起の直径が微小突起遠位端まで距離に伴って線形より急遷移する、微小突起である。多角形微小突起はまた、基部に向かってより厚くなる、あるいは半径または直径が微小突起遠位端までの距離に伴って急遷移する、形状を有してもよいことが理解されるであろう。微小突起が、基部に向かってより厚くなる場合、「土台」と呼ばれる、基部に隣接する微小突起の一部は、皮膚を穿通しないように設計されてもよい。
【００６０】
１つまたはそれより多くの実施形態では、微細構造物は、鋭的点または先端を有する。約５μｍまたは２μｍ未満の先端直径が、望ましくあり得る。約１．５μｍ未満の先端直径も、約１μｍ未満の先端直径と同様に好ましい。
【００６１】
微小突起は、典型的には、約０〜５００μｍ離間される。具体的であるが、非限定的実施形態では、微小突起は、約０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、または約５００μｍ離間される。微小突起間の空間は、微小突起の基部から（基部間）または先端から（先端間）測定されてもよい。
【００６２】
さらなる実施形態では、微小突起の少なくとも一部は、微小突起アレイから着脱可能である。着脱可能微小突起アレイは、米国特許公開第２００９／０１５５３３０号および米国特許出願第６１／７４５，５１３号に説明されており、それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる。着脱可能微小突起アレイは、限定ではないが、アレイが複数の層から成る層状アプローチ、およびアレイの基部に取り付けられた微小突起が他の層より容易に分解可能である、面積を含む層を含む、いくつかのアプローチによって遂行されてもよい。
【００６３】
微小突起を取り外す潜在的利点の１つは、鋭利物の廃棄要件の排除である一方、別の利点は、針刺し傷害の排除である。加えて、微小突起の取り外しは、有利には、実質的に、微小突起を伴わない、またはその先端が生体分解性に起因して鈍的となる、微小突起を伴う基材または基部が、皮膚を穿通しないであろうため、乱用、例えば、針共有が低減または排除されることである。微小突起を取り外す別の利点は、薬物を多量に含む先端が、皮膚の中に溶解され、投与後全くまたは殆ど薬物がアレイ内に残らないため、薬物乱用が回避されることである。
【００６４】
代替として、均質材料から作製されるアレイが採用されてもよく、材料は、より低いｐＨでより容易に分解可能である。そのような材料から作製されるアレイは、皮膚の表面により近接する、これらが、微小突起の遠位端より低いｐＨにあるため、取付点近傍でより容易に分解する傾向となるであろう。（皮膚の表面のｐＨは、概して、さらに内方の皮膚のもより低く、ｐＨは、例えば、表面上では、約４．５であって、内方では、約６．５〜７．５である）。
【００６５】
その溶解度がｐＨに依存する、材料は、例えば、純水中では不溶性であるが、酸性または塩基性ｐＨ環境内では溶解することができる。そのような材料または材料の組み合わせを使用することによって、アレイは、皮膚表面（ｐＨ約４．５）または皮膚の内側において、異なって生分解するように作製されることができる。前者の実施形態では、アレイ全体が、生分解することができる一方、後者では、アレイの微小突起部分は、生分解し、基部基材が、除去および廃棄されることを可能にするであろう。好ましい実施形態では、微細構造アレイが、後者に対応し、アレイの微小突起部分は、活性剤の投与に応じて溶解または生分解し、基部基材が除去および廃棄されることを可能にする。
【００６６】
その水性媒体中の分解性がｐＨに依存する、材料は、例えば、医薬品調合物において広く使用されている、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の下でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａによって販売されているアクリルコポリマーを利用することによって作製されてもよい。ｐＨ依存溶解度を伴う材料のさらなる実施例は、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ｐＨ依存溶解度を伴う材料は、例えば、経口投薬形態における腸溶性コーティングとして使用するために開発されている。例えば、米国特許第５，９００，２５２号およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０年第１８版）を参照されたい。
【００６７】
また、ある事例では、本明細書に提供される微小突起アレイが、多糖類等のポリマー、糖アルコール、および活性剤を含む、生体適合性かつ水溶性マトリクス層に加え、１つまたはそれより多くの付加的層を備えることが望ましくあり得る。複数の層を伴うアレイが望ましくあり得る、いくつかの理由がある。例えば、多くの場合、微小突起アレイ全体積と比較して、微小突起自体が、活性剤等のより高い濃度の活性成分を保有することが望ましい。これは、例えば、微小突起が、多くの場合、より含水環境において、アレイの基部より高速に溶解することが予期され得るためである。さらに、アレイ用途のためのいくつかのプロトコルでは、アレイは、短時間の間、残されてもよく、その間、本質的に、微小突起のみ、実質的程度まで溶解することができる。より高い濃度の活性を突起自体内に設ける望ましさは、特に、活性がコストがかかるとき顕著となる。突起自体内でより高い濃度の活性を達成する方法は、微小突起または実質的割合の微小突起を含む、第１の活性含有層と、基部または実質的割合の基部を含む、低またはゼロ濃度の活性を伴う第２の層とを有することである。
【００６８】
概して、２つまたはそれより多くの異なる層、すなわち、複数の微細構造物または突起を備える層と、微細構造物を支持する、基部または裏材層とを備える、好ましい微細構造アレイ構成では、基部層は、生体適合性非水溶性マトリクスを含む。いったん微細構造アレイが、皮膚を穿通すると、微細構造物溶解は、それによって、活性剤を経皮的に送達する。基部層は、好ましくは、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエーテルエステルエラストマー、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリエステルアミド、およびそのコポリマーを含む、いくつかの生体適合性非水溶性ポリマーのいずれかを含む。例証的ポリマーとして、ポリアクリレート、セルロース、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）が挙げられる。例示的裏材または基部層として、ポリ−乳酸−ポリ−グリコリド（ＰＬＧＡ７５／２５）が挙げられる。例えば、実施例４を参照されたい。
【００６９】
活性剤
前述のように、本明細書に提供される溶解性微細構造物の少なくとも一部は、生体適合性かつ水溶性ポリマーマトリクスおよび活性剤を含む。
【００７０】
微細構造物は、１つまたはそれより多くの活性剤を含んでもよい。１つまたはそれより多くの実施形態では、微細構造物の少なくとも一部は、随意に、１つまたはそれより多くの活性剤を含有し得る、コーティングを含んでもよい。
【００７１】
一実施形態では、微小突起アレイ内の活性剤は、例えば、ワクチンとして使用するための１つまたはそれより多くのタンパク質またはペプチドである。これらの薬剤として、例えば、炭疽菌、ジフテリア、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、ｂ型インフルエンザ菌、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、日本脳炎、ライム病、はしか、髄膜炎菌および肺炎球菌疾患、おたふくかぜ、百日咳、ポリオ、狂犬病、ロタウイルス、風疹、帯状疱疹、天然痘、破傷風、結核、腸チフス、水痘、および黄熱に対する使用のために米国で承認されているものが挙げられ得る。活性剤は、弱毒生または死滅細菌、弱毒生ウイルス、サブユニットワクチン、結合型ワクチン、合成ワクチン、ウイルスベクター、多糖類ワクチン、およびＤＮＡワクチンを含んでもよい。炭疽菌ワクチンの中でも、特定の選好が、ＰＡ（防御抗原）、特に、組み換え生成された（ｒＰＡ、すなわち、組み換え防御抗原）である、防御抗原を含む、ワクチンに与えられる。別の実施形態では、活性剤は、組み換えヒト副甲状腺ホルモン（１〜３４）を含む、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）等のホルモンである。
【００７２】
付加的薬剤として、トリ（流行性）インフルエンザウイルス、カンピロバクター、クラミジア、ボツリヌス菌、クロストリジウム−ディフィシレ、デング熱ウイルス、大腸菌、エボラウイルス、エプスタイン・バーウイルス、分類不能インフルエンザ菌、Ｃ型肝炎、Ｅ型肝炎、帯状疱疹を含むヘルペスウイルス、ＨＩＶ、リーシュマニアおよびマラリア原虫、Ｂ群髄膜炎菌、ニコチン、パラインフルエンザ、ブタクサアレルゲン、呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ）、リフトバレー熱ウイルス、ＳＡＲＳに関連するコロナウイルス、赤痢菌、黄色ブドウ球菌、Ａ群連鎖球菌（ＧＡＳ）、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）、ダニ媒介性脳炎、ベネズエラウマ脳炎、およびウエストナイルウイルスを対象とするものが挙げられる。
【００７３】
ワクチンの普及に起因して、ワクチンの安定性は、特定の症状に対して、複数のタイプのワクチン間の選択肢が存在するとき、重要な考慮点となる。例えば、活性剤が熱に敏感である事例では、多くの場合、「コールドチェーン」と称される、ワクチンのための温度制御されたサプライチェーンを維持することが必要である。ワクチンのためのコールドチェーンは、一般に、ワクチンを２〜８℃に維持することを標的とする。これは、高温気候の貧困の国々では、特定の難点を呈する。したがって、多くのワクチンにとって、微小突起アレイの固体状態調合物は、対応する液体ワクチンの向上された安定性および容易な取扱を提供する。
【００７４】
微細構造アレイはまた、例えば、補助剤、防腐剤、小分子安定剤、界面活性剤、および同等物を含む、生体適合性かつ水溶性マトリクス内に含有するための付加的賦形剤を含んでもよい。補助剤として、例えば、アルミニウム塩を伴う、または伴わない、合成デオキシオリゴヌクレオチド（ＯＤＮ）が挙げられる。ワクチン補助剤として使用されるアルミニウム塩として、とりわけ、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、および硫酸カリウムアルミニウムが挙げられる。
【００７５】
概して、常時ではないが、微小突起アレイ内の重量あたり活性剤濃度は、皮膚の中への微小突起の挿入に応じて、より高い濃度の活性剤が個人に提示されることを可能にするため、比較的に高いことが望ましい。アレイ（生体適合性かつ水溶性マトリクス）を形成する固体中の例証的濃度は、以下の通りである：少なくとも約０．１％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、１５％または２０重量％活性剤、例えば、ワクチン。より好ましくは、微細構造物突起を形成する生体適合性かつ水溶性マトリクス中の重量％固体は、約１〜１５％活性剤の範囲である。すなわち、複数の固体微小突起中の例示的重量あたり％活性剤、例えば、ワクチンは、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、および１５％、またはそれを上回って含む。対応する液体調合物の場合、活性剤の量は、概して、約０．０５重量％〜約１０重量％活性剤、または好ましくは、約０．５重量％〜約５重量％活性剤の範囲となるであろう。
【００７６】
身体に送達される用量は、大多数の個人において実質的治療用および／または免疫応答を引き出すために適切なものである。一般に、望ましい用量は、少なくとも約０．１μｇ／ｃｍ２、少なくとも約０．５μｇ／ｃｍ２、少なくとも約１μｇ／ｃｍ２、少なくとも約２μｇ／ｃｍ２、少なくとも約５μｇ／ｃｍ２、または少なくとも約１０μｇ／ｃｍ２である。
【００７７】
代替として、活性剤用量は、他の経路によって、例えば、筋内から送達される用量の割合として測定されてもよい。例えば、他の経路によって送達される用量、例えば、用量送達される筋内から送達される用量の少なくとも約１％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、または少なくとも約２００％の用量を送達することが望ましくあり得る。代替として、わずか他の経路によって送達される用量の約２００％、わずか約１５０％、わずか約１００％、わずか約７５％、わずか約５０％、わずか約２５％、わずか約１０％、またはわずか約１％を送達することが望ましくあり得る。従来の経皮的パッチと同様に、微小突起アレイによる用量送達（ＤＤＥ）は、微小突起アレイの総活性剤含有量未満であってもよい。例えば、実施例９を参照されたい。
【００７８】
微小突起アレイの製造
本明細書に提供されるような微小突起アレイは、米国仮特許出願第６０／１９２３，８６１号および第６０／１９２５，４６２号（米国特許出願第１２／１１４８，１８０号の優先権書類）に説明される２層アレイの加工のための技法を採用することによって加工されることができる。概して、本明細書に提供されるような微細構造アレイは、（ｉ）活性剤、多糖類、および糖アルコールを含む液体調合物を緩衝液に提供するステップと、（ｉｉ）（ｉ）からの液体調合物を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注し、微細構造のキャビティを充填し、調合物が充填された成形型を形成するステップと、（ｉｉｉ）調合物が充填された成形型を乾燥させるステップと、（ｉｖ）裏材層を（ｉｉｉ）から乾燥された成形型上に配置し、それによって、裏材層は、微細構造のキャビティのそれぞれへの取付点を有する基部を形成し、成形された微細構造アレイを提供するステップと、（ｖ）（ｉｖ）からの微細構造アレイを成形型から除去するステップとによって調製される。
【００７９】
本方法の特定の実施形態では、溶液または懸濁液であり得る、液体調合物は、約３〜２０重量％多糖類、約１〜１５重量％糖アルコール、および約０．０５〜５重量％活性剤を含むが、特定の量は、適時、変動してもよい。例証的調合物は、付随の実施例に提供され、以下に簡単に説明される。例えば、所望の微細構造アレイを調製するための液体調合物は、デキストランまたはヒドロキシアルキルスターチ等の約３〜２０重量％多糖類成分、ソルビトール等の約１〜１５％糖アルコール、およびワクチン等の約０．０５〜５重量％活性剤を含有する。代替として、所望の微細構造アレイを調製するための液体調合物は、デキストランまたはヒドロキシアルキルスターチ等の約５〜１５重量％多糖類成分、ソルビトール等の約３〜１２％糖アルコール、およびワクチン等の約０．０５〜５重量％活性剤を含有する。液体調合物は、随意に、１つまたはそれより多くの界面活性剤またはキレート剤または他の添加剤等、必要に応じて、少量の付加的調合物添加剤を含有してもよい。
【００８０】
実施例１は、活性剤、すなわち、ワクチンを含有する例証的液体調合物を提供する。例証的調合物は、以下の通りである：（１）デキストラン、１４重量％；ソルビトール、７重量％、０．６％活性剤；（２）デキストラン、１０．５重量％；ソルビトール、５重量％、０．６％活性剤；（３）デキストラン、１０．５重量％；ソルビトール、５重量％、１．１％活性剤；（４）デキストラン、７重量％；ソルビトール、３重量％、０．６％活性剤；（５）デキストラン、７重量％；ソルビトール、７重量％、０．６％活性剤；（６）デキストラン、１４重量％；ソルビトール、３重量％、０．６％活性剤；（７）ヒドロキシエチルスターチ、１４重量％；ソルビトール、７重量％、０．６％活性剤；（８）ヒドロキシエチルスターチ、１０．５重量％；ソルビトール、５重量％、０．６％活性剤；（９）ヒドロキシエチルスターチ、１０．５重量％；ソルビトール、５重量％、１．１％活性剤；（１０）ヒドロキシエチルスターチ、７重量％；ソルビトール、３重量％、０．６％活性剤；（１１）ヒドロキシエチルスターチ、７重量％；ソルビトール、７重量％、０．６％活性剤；および（１２）ヒドロキシエチルスターチ、１４重量％；ソルビトール、３重量％、０．６％活性剤。活性剤の生体活性は、４時間、１日、２日、または７日の時間周期、すなわち、微細構造アレイ加工プロセスを網羅するために十分かつ最小限の持続時間の間、５℃または２５℃のいずれかで貯蔵される液体調合物中に維持される。活性剤粒子サイズの維持／安定性を考慮して、約１４重量％未満の多糖類濃度を有する調合物は、説明される条件下、良好な粒子サイズ安定性を示す。
【００８１】
実施例２は、活性剤、すなわち、ワクチン、増強剤、または補助剤、または活性剤および増強剤の組み合わせとともに、デキストランおよびヒドロキシエチルスターチから選択される多糖類とソルビトールとを含有する、付加的例証的液体組成物をリン酸緩衝生理食塩水中に提供する。表２に詳細に説明されるような液体調合物は、７〜１７重量％デキストランまたはヒドロキシエチルスターチ、３〜９重量％ソルビトール、０．７５重量％活性剤、および少量の例示的界面活性剤である、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０を０．０２重量％含有する。表３における例証的液体調合物は、約７〜１４重量％デキストランまたはヒドロキシエチルスターチ、および約３〜９重量％糖アルコールである、ソルビトールを含有する。付加的構成要素は、約２．３５重量％増強剤、少量（０．０２重量％）の界面活性剤（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、および少量の０．３重量％のＥＤＴＡを含む。表４に提供されるような例証的先端内薬物液体調合物は、約９重量％多糖類（デキストランまたはヒドロキシエチルスターチ）、約５重量％ソルビトール、および０．８５重量％活性剤を含有する。付加的調合物構成要素は、増強剤および少量の界面活性剤ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０を含む。これらの代表的液体調合物は、少なくとも４８時間、５℃で安定し、さらに、微細構造アレイを調製するためのこれら等の液体調合物の好適性を例証する。
【００８２】
実施例４は、活性剤、例えば、抗原の組み合わせを含有する付加的例示的液体調合物を提供する。これらの液体調合物は、デキストランまたはヒドロキシエチルスターチのいずれか、ソルビトール、および活性剤の組み合わせを含む。少量の界面活性剤もまた、調合物に含まれる。液体調合物は、５℃で少なくとも７日間および２５℃で少なくとも２日間安定する。
【００８３】
微細構造アレイを調製する方法に戻ると、微小突出部または微小突起のアレイは、概して、（ａ）微小突出部のネガ型に対応するキャビティを伴う成形型を提供するステップと、（ｂ）生体適合性かつ水溶性マトリクスを形成するために好適な成分である、活性剤と、溶媒とを含む、溶液を、成形型の上部に流延するステップと、（ｃ）溶媒を除去するステップと、（ｄ）結果として生じるアレイを成形型から離型させるステップとによって形成される。
【００８４】
異なる幾何学形状を有する、微細構造アレイツールが、ネガ型成形型（概して、必ずしも、ポリジメチルシリコーンを使用しない）を作製するために使用されることができる。付加的ネガ型成形型材料として、ポリウレタン、セラミック材料、ろう、および同等物が挙げられる。本成形型は、次いで、オリジナルツールの幾何学形状を複製する、微細構造アレイ（ＭＳＡ）を加工するために使用される。一例示的ツールは、微小突起高さ２００μｍ、基部幅７０μｍ、および突起／突起間隔２００μｍを伴う、菱形形状を保有する。
【００８５】
活性剤を含有する微細構造アレイは、概して、以下のように調製されることができる。水性溶媒または緩衝液中の、例えば、概して、多糖類および糖アルコールを含む、前述のような液体活性剤調合物と、随意に、他の賦形剤、補助剤、または添加剤が、成形型の中に導入される。成形型は、次いで、圧縮、加圧、および同等物等、いくつかの好適な技法のいずれかを使用して充填される。拭き取り後、成形型内に含有される液体調合物は、例えば、粘度、固体含有量、液体調合物と成形型との間の表面相互作用等、個別の液体調合物の生理化学特性に応じて、１つまたは２つの一次乾燥ステップのいずれかにおいて乾燥される。１ステップ一次乾燥では、成形型内に含有される液体調合物は、水分を除去するために、直接、約２５℃〜約４０℃の範囲の温度のインキュベータ炉内に配置される。１ステップ乾燥は、２０分〜数時間のいずれかで生じることができる。２ステップ乾燥プロセスでは、第１のステップは、低速乾燥ステップであり、液体調合物が充填された成形型は、最初に、例えば、室温で約１分〜６０分、７５〜９０％ＲＨの湿度を伴う制御された湿度チャンバ内に配置された後、２０分〜数時間、成形型を約２５℃〜約４０℃の範囲の温度のインキュベータ炉内に配置する。
【００８６】
乾燥に続いて、裏材層が、次いで、乾燥された調合物含有成形型上に流延され、それによって、複数の微小突起に取り付けられる。好ましくは、微小突起の構成要素（すなわち、生体適合性かつ水溶性マトリクスの構成要素）は、裏材層内で使用される溶媒中では可溶性ではない。概して、裏材層を流延する際に使用される溶媒は、アセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、および同等物等の有機溶媒である。裏材層は、典型的には、最初に、制御された気流を用いて、ある時間周期、例えば、約１５分〜２時間、圧縮された乾燥空気（ＣＤＡ）ボックス内で乾燥された後、例えば、約３０〜９０分間、３５℃〜８０℃の範囲の温度の対流炉内で乾燥される。裏材基材が、次いで、随意に、裏材または基部層上に配置される。裏材基材材料は、例えば、ポリカーボネートフィルム内の通気性不織布感圧式接着剤または紫外線硬化接着剤であることができるが、多くのタイプの材料が、使用されることができる。
【００８７】
成形型からの除去に続いて、微細構造アレイは、典型的には、適切に定寸された区分にダイカットされ、次いで、最終乾燥ステップを受け、残留湿気を乾燥された活性剤含有調合物から、残留溶媒を裏材層から除去してもよい。最終乾燥ステップは、真空下で（約０．０５ｔｏｒｒ）室温またはそれより高い、例えば、３５℃で、数時間の長時間の間、行われてもよい。
【００８８】
所望に応じて、微細構造アレイは、次いで、好ましくは、気密パッケージング内に、集合的に、または個々にのいずれかで、パッケージ化または密閉されることができる。パッケージ化された微細構造アレイはまた、乾燥剤を含んでもよい。本明細書に提供されるような微細構造アレイはまた、キットの一部として提供されてもよく、キットはまた、アプリケータデバイスを含んでもよい。
【００８９】
本開示による例示的微細構造アレイの調製は、実施例６、７、および８に説明される。概して、複数の微細構造物は、約１〜１５重量％（固体）活性剤、約４０〜７５重量％（固体）多糖類、および約２５〜４０重量％（固体）糖アルコールを含む。より具体的には、複数の微細構造物は、ワクチン等の約１〜１５重量％（固体）活性剤、デキストランまたはヒドロキシアルキルスターチ等の約４０〜７５重量％（固体）多糖類、およびソルビトール等の約２５〜４０重量％（固体）糖アルコールを含んでもよい。代替として、複数の微細構造物は、ワクチン等の約２〜１２重量％（固体）活性剤、デキストランまたはヒドロキシアルキルスターチ等の約４５〜７５重量％（固体）多糖類、およびソルビトール等の約２５〜４０重量％（固体）糖アルコールを含んでもよい。説明される活性薬剤を含む微小球体アレイは、治療応答に基づいて、良好な機械的性能、良好な活性剤安定性、ならびに良好な性能を保有する。
【００９０】
微細構造アレイの特性
本微細構造アレイは、液体および乾燥形態の両方における、その中に含有される活性剤を安定化させ（化学完全性および活性剤効能の維持の観点から）、加えて、良好な機械的性能および良好な貯蔵安定性を有する微細構造アレイをもたらす、溶解生体適合性かつ水溶性マトリクスを含む。
【００９１】
本開示による例示的微細構造アレイは、製造の間および貯蔵時の両方において、有利な活性剤安定性を実証した。例えば、生体適合性かつ水溶性マトリクスを含む、活性剤は、約０．１％〜約７重量％の範囲の活性剤濃度において水性緩衝液中で溶解されると、活性剤粒子サイズ、化学完全性、および活性剤効能の維持のうちの１つまたはそれより多くのものによって測定されるように、５℃で少なくとも７日間、活性剤が安定であることをさらに特徴とする。実施例１、２、および３に示されるように、微細構造アレイを調製するために使用される液体調合物は、製造プロセスの間、活性剤の完全性を維持するために十分に安定した。さらに、例示的乾燥された微細構造アレイは、長期間（すなわち、少なくとも３ヶ月）、良好な室温貯蔵安定性を保有することが見出された。例えば、実施例１０を参照されたい。最後に、本明細書に提供されるような微細構造アレイを介した例示的活性剤の経皮的投与から生じる免疫原性応答は、筋内投与された液体活性剤に関して観察された応答と少なくとも同程度に良好であった（実施例１１）。したがって、前述は、本明細書に提供される微細構造アレイ、関連調合物、および方法の有利な特徴を支持する。
【００９２】
使用方法
本明細書に説明される方法、キット、微細構造アレイ、ならびに関連デバイスおよび調合物は、活性剤をヒトまたは動物被験体に経皮的に投与するために使用される。
【００９３】
説明される微細構造アレイは、例えば、アレイを皮膚の中に圧入することによって、皮膚に手動で適用されてもよい。より好ましくは、アプリケータが、皮膚へおよびそれを通した微細構造アレイの適用を補助するための機構を提供するために使用される。好ましいタイプのアプリケータは、ばね荷重機構を有し、それによって、ばね内に貯蔵されるエネルギーによって、アレイを皮膚の中に駆動させるものである。好適かつ例証的アプリケータとして、米国特許公開第２０１１／０２７６０２７号に説明され、全体として本明細書に組み込まれるものが挙げられる。例えば、例示的アプリケータは、典型的には、プランジャまたはピストンを含み、微細構造アレイは、プランジャの遠位端に位置付けられ、アクチュエータ（または、作動部材）は、それによって、プランジャを解放するように作動される。プランジャは、典型的には、解放されるまで、拘束または抑制位置に保持される。プランジャの解放に応じて、プランジャは、次いで、皮膚に衝打し、それによって、微細構造アレイが、皮膚表面を穿刺または断裂させることを可能にする。微細構造アレイの残りの部分は、自動的に、または手動で、プランジャ遠位端から除去されてもよい。
【００９４】
関連側面および実施形態
（１）第１の側面、すなわち、側面１では、提供されるのは、ほぼ平面の基部と、複数の生体分解性微細構造物とを備える、微細構造アレイであって、各微細構造物は、基部への取付点と、被験体の皮膚を穿通するための遠位先端とを有し、（ｉ）複数の微細構造物は、生体適合性かつ水溶性マトリクス内に活性剤を含み、生体適合性かつ水溶性マトリクスは、親水性ポリマーと、糖アルコールとを含み、（ｉｉ）基部は、生体適合性非水溶性ポリマーマトリクスを含み、微細構造物は、被験体の皮膚の穿通の際に、溶解を受け、それによって、活性剤を送達する。
【００９５】
（２）実施形態１．側面１に関連する第１の実施形態では、提供されるのは、側面１の微細構造アレイであって、ポリマーは、多糖類、変性セルロース、ビニルアミドポリマー、ビニルアルコールポリマー、１，２−エポキシドポリマー、またはそのコポリマーから選択される。
【００９６】
（３）実施形態２。第１の実施形態に関連する第２の実施形態では、多糖類は、微細構造アレイ内のグルカンまたは化学修飾グルカンである。
【００９７】
（４）実施形態３．第３の実施形態では、多糖類は、α−グルカンまたは化学修飾α−グルカンである。
【００９８】
（５）実施形態４．第１の実施形態に関連する第４の実施形態では、多糖類は、微細構造アレイ内のデキストランまたは化学修飾スターチである。
【００９９】
（６）実施形態５．実施形態３に関連する第５の実施形態では、微細構造アレイ内の多糖類には、カルボキシメチルスターチおよびヒドロキシアルキルスターチから選択される、化学修飾スターチがある。
【０１００】
（７）実施形態６．実施形態５の微細構造アレイに関連する第６の実施形態では、ヒドロキシアルキルスターチは、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）またはヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）である。
【０１０１】
（８）実施形態７．実施形態５および６に関連する第７の実施形態では、化学修飾スターチは、０．８０〜０．４０の範囲の置換度を有する。
【０１０２】
（９）実施形態８．微細構造アレイを対象とする前述の実施形態のいずれかに関連する第８の実施形態では、糖アルコールは、グリセロール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、ラクチトール、エリトリトール、グリセロール、マルチトール、スクロース、およびトレハロースから成る群から選択される。
【０１０３】
（１０）実施形態９．実施形態１の微細構造アレイの第９の実施形態では、多糖類は、デキストランであって、糖アルコールは、ソルビトールである。
【０１０４】
（１１）実施形態１０．実施形態１の微細構造アレイの第１０の実施形態では、多糖類は、ヒドロキシエチルスターチであって、糖アルコールは、ソルビトールである。
【０１０５】
（１２）実施形態１１．第１１の実施形態では、提供されるのは、側面１または前述の実施形態のいずれかに記載の微細構造アレイであって、生体適合性かつ水溶性マトリクスはさらに、１つまたはそれより多くの賦形剤または補助剤を含む。
【０１０６】
（１３）実施形態１２．実施形態１１に関連する第１２の実施形態では、１つまたはそれより多くの賦形剤は、界面活性剤を含む。
【０１０７】
（１４）実施形態１３．実施形態９または１０に関連する第１３の実施形態では、活性剤を含む生体適合性かつ水溶性マトリクスは、約０．０５％〜約２０重量％の範囲の活性剤濃度において、水性緩衝液に溶解すると、５℃で少なくとも７日間、活性剤が安定であることをさらに特徴とする。
【０１０８】
（１５）実施形態１４．第１４の実施形態では、提供されるのは、側面１または前述の実施形態１〜１３のいずれかに記載の微細構造アレイであって、複数の微細構造物は、約０．１〜５０重量％（固体）活性剤、約２０〜９５重量％（固体）多糖類、および約５〜５０重量％（固体）糖アルコールを含む。
【０１０９】
（１６）第２の側面では、提供されるのは、複数の溶解性微細構造物を形成するために好適な液体調合物である。液体調合物は、緩衝液中に活性剤、多糖類、および糖アルコールを含み、液体調合物は、約１〜３０重量％多糖類、約１〜３０重量％糖アルコール、および約０．０５〜２０重量％活性剤を含む。
【０１１０】
（１７）第２の側面に関連する第１の実施形態では、多糖類は、デキストランまたは化学修飾スターチである。
【０１１１】
（１８）第２の側面に関連する第２の実施形態では、多糖類は、カルボキシメチルスターチまたはヒドロキシアルキルスターチのいずれかである、化学修飾スターチである。
【０１１２】
（１９）第２の側面に関連する第３の実施形態では、ヒドロキシアルキルスターチは、ヒドロキシエチルスターチ（ＨＥＳ）またはヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ）のいずれかである。
【０１１３】
（２０）第２の側面の第３の実施形態に関連する第４の実施形態では、ヒドロキシアルキルスターチは、０．８０〜０．４０の範囲の置換度を有する。
【０１１４】
（２１）第２の側面または第２の側面を対象とする第１から第４の実施形態のいずれかに関連する第５の実施形態では、糖アルコールは、グリセロール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、ラクチトール、エリトリトール（ｅｒｔｙｔｈｒｉｔｏｌ）、マルトトリイトール、スクロース、およびトレハロースから成る群から選択される。
【０１１５】
（２２）第２の側面に関連する第６の実施形態では、多糖類は、デキストランであって、糖アルコールは、ソルビトールである。
【０１１６】
（２３）第２の側面に関連する第７の実施形態では、多糖類は、ヒドロキシエチルスターチであって、糖アルコールは、ソルビトールである。
【０１１７】
（２４）第２の側面およびそれに関連する前述の実施形態のいずれかに関連する第８の実施形態では、液体調合物は、１つまたはそれより多くの賦形剤または補助剤を含む。
【０１１８】
（２５）前述の第８の実施形態に関連する第９の実施形態では、１つまたはそれより多くの賦形剤は、界面活性剤を含む。
【０１１９】
（２６）第１０の実施形態では、提供されるのは、乾燥形態における関連実施形態１〜９のいずれかの第２の側面に記載の液体調合物である。
【０１２０】
（２７）第３の側面では、提供されるのは、微細構造アレイを作製する方法である。本方法は、（ｉ）活性剤、親水性ポリマー、および糖アルコールを緩衝液中に含む、液体調合物を提供するステップであって、液体調合物は、約１〜３０重量％親水性ポリマー、約５〜５０重量％糖アルコール、および約０．１〜５０重量％活性剤を含む、ステップと、（ｉｉ）（ｉ）からの液体調合物を微細構造のキャビティの配列を有する成形型に分注し、微細構造のキャビティを充填し、調合物が充填された成形型を形成するステップと、（ｉｉｉ）調合物が充填された成形型を乾燥させるステップと、（ｉｖ）裏材層を（ｉｉｉ）から乾燥された成形型上に配置し、それによって、裏材層は、微細構造のキャビティのそれぞれへの取付点を有する基部を形成し、成形された微細構造アレイを提供するステップと、（ｖ）（ｉｖ）からの微細構造アレイを成形型から除去するステップとを含む。
【０１２１】
（２８）第３の側面に関連する第１の実施形態では、親水性ポリマーは、多糖類、変性セルロース、ビニルアミドポリマー、ビニルアルコールポリマー、１，２−エポキシドポリマー、およびコポリマーから選択される。
【０１２２】
（２９）第３の側面に関連する第２の実施形態では、本方法はさらに、裏材層を裏材基材にはりつけるステップを含む。
【０１２３】
（３０）第３の側面に関連する第３の実施形態では、裏材基材は、通気性不織布感圧式接着剤である。
【０１２４】
（３１）第３の側面に関連する第４の実施形態では、裏材基材は、ポリカーボネートフィルム内の紫外線硬化接着剤である。
【０１２５】
（３２）第３の側面に関連する第５の実施形態では、裏材基材は、ポリマーまたは金属から形成される。
【０１２６】
（３３）第３の側面または前述の第１から第５の実施形態のいずれかに関連する第６の実施形態では、分注するステップに続いて、過剰液体調合物が、成形型の表面から除去される。
【０１２７】
（３４）第３の側面または関連実施形態１から６のいずれかに関連する第７の実施形態では、液体調合物は、溶液または懸濁液である。
【０１２８】
（３５）第３の側面または関連実施形態１から７のいずれかに関連する第８の実施形態では、微細構造のキャビティは、加圧によって充填される。
【０１２９】
（３６）第３の側面に関連する第９の実施形態では、液体調合物は、第２の側面または第２の側面に関連する実施形態１〜９のいずれかに記載の液体調合物である。
【０１３０】
（３７）第４の側面では、提供されるのは、第１の側面またはその関連実施形態のいずれかに記載の微細構造アレイを被験体の皮膚の中に挿入するステップを含む、活性剤を哺乳類被験体に経皮的に投与する方法である。
【実施例】
【０１３１】
以下の実施例は、性質上、例証であって、いかようにも限定と意図されない。数字（例えば、量、温度等）に関して正確度を確実にするための努力がなされているが、ある程度の誤差および逸脱が、考慮されるべきである。別様に示されない限り、部は、重量部であって、温度は、℃であって、圧力は、大気圧またはその近傍である。
略語
ＡＰＩ              活性医薬成分
ＨＰＬＣ            高性能液体クロマトグラフィ
ＭＳＡ              微細構造アレイ
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ    ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＳＥＣ              サイズ排除クロマトグラフィ
ＳＰＥ              皮膚穿通効率
ＴＤＳ              経皮的送達システム
ＤＳＬ              動的光散乱
ＩＭ                筋内
【０１３２】
（実施例１）
活性剤を含有する液体調合物
ワクチンを含有する活性剤原液が、ヒスチジン緩衝液中に、デキストラン７０（医薬グレード、ＭＷ７０，０００）およびヘタスターチ（ヒドロキシエチルスターチ、モル置換約０．７５（すなわち、約７５ヒドロキシエチル基／１００グルコースユニット））から選択される多糖類と、ソルビトールとを含有する液体溶液に添加され、結果として生じる溶液は、優しく混合される。液体調合物は、使用に先立って、５℃で貯蔵される。調合物は、以下の表１に要約されるように調製される。
【０１３３】
液体調合物中の活性剤の安定性は、動的光散乱およびＳＤＳ−ＰＡＧＥによって判定される粒子サイズに基づいて評価される。
表１
活性剤を含有する液体調合物
【表１】
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【０１３４】
全液体調合物中の活性剤濃度は、本研究の場合、５ｍｇ／ｍＬに維持される。液体調合物は、５℃または２５℃で貯蔵され、調合物中の活性剤は、４時間、１、２、および７日目に分析される。
【０１３５】
類似調合物からのＳＤＳ−ＰＡＧＥ結果は、液体調合物と未希釈活性剤との間に差異を示さなかった。付加的帯域は、観察されず、活性剤が調合物中で安定することを示した。
【０１３６】
活性剤粒子サイズは、低（７％）多糖類濃度を有するデキストランおよびヒドロキシエチルスターチ調合物の両方において安定する。活性剤粒子サイズは、５℃で最大７日間または２５℃で４時間、貯蔵された全調合物中で安定する。中多糖類濃度（１０．５％）を有する調合物は、５℃で７日間および２５℃で４時間、良好な粒子サイズ安定性を示す。活性剤粒子サイズは、２５℃で１日またはより長い間貯蔵される高多糖類濃度（１４％）を有する調合物中で増加する。ソルビトール成分は、活性剤粒子サイズにほとんど影響を及ぼさないと考えられる。
【０１３７】
液体調合物は、５℃で少なくとも７日間および２５℃で少なくとも４時間、すなわち、加工プロセスを網羅するために十分かつ最小限の持続時間の間、安定する。すなわち、活性剤完全性およびそのインビトロ効能は、加工プロセスの間、維持され、微細構造アレイを調製するためのプロセスのロバスト性を実証する。
【０１３８】
（実施例２）
多糖類を含有する液体調合物
活性剤、増強剤、または補助剤、または活性剤および増強剤の組み合わせが、随意に、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート）またはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等の付加的添加剤／賦形剤を含有する、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）中に、デキストラン７０（医薬グレード、ＭＷ７０，０００）およびヘタスターチ（ヒドロキシエチルスターチ、モル置換約０．７５（すなわち、約７５ヒドロキシエチル基／１００グルコースユニット））から選択される多糖類と、ソルビトールとを含有する液体溶液に添加される。調合物は、下の表２、３、および４に要約されるように調製される。液体調合物中の活性剤の安定性は、ＳＥＣ−ＨＰＬＣによって評価される。増強剤の安定性は、ＲＰ−ＨＰＬＣによって評価される。
【０１３９】
活性剤または増強剤を含有する調合物は、５℃で少なくとも４８時間安定する。
表２
活性剤を含有する液体調合物
【表２】
2016518868.tif 000004
表３
増強剤を含有する液体調合物
【表３】
2016518868.tif 000005
表４
活性剤／増強剤組み合わせを伴う液体ＤＩＴ調合物の実施例
【表４】
2016518868.tif 000006
【０１４０】
（実施例３）
複数の活性剤を含有する液体調合物
活性剤が、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．８）中に、デキストラン７０（医薬グレード、ＭＷ７０，０００）およびヘタスターチ（ヒドロキシエチルスターチ、モル置換約０．７５（すなわち、約７５ヒドロキシエチル基／１００グルコースユニット））から選択される多糖類と、ソルビトールと、界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０を含有する液体溶液に添加される。調合物は、下の表５に要約されるように調製される。
【０１４１】
液体調合物中の活性剤の安定性は、ＳＲＩＤ（一元放射免疫拡散）アッセイによって評価される。液体調合物は、５℃で少なくとも７日間および２５℃で少なくとも２日間安定すると判定される。
表５
液体調合物の実施例
【表５】
2016518868.tif 000007
【０１４２】
（実施例４）
裏材層：液体調合物
例証的ポリマー溶液が、微細構造アレイの裏材層を流延するために調製された。ポリマー溶液は、室温において、ポリマーを溶媒または溶媒混合物中に溶解させることによって調製された。例示的裏材層調合物は、表６に提供される。
表６
裏材層のための液体調合物の実施例
【表６】
2016518868.tif 000008
【０１４３】
（実施例５）
微細構造アレイ加工
裏材基材
裏材基材は、裏材層とアプリケータデバイスを接続するために使用されてもよい。例示的裏材基材は、とりわけ、（ｉ）裏材層の上部に配置される、通気性の不織布の感圧式接着剤と、（ｉｉ）裏材層上に流延され、ＵＶによって硬化される、ＵＶ−硬化性接着剤とを含む。
【０１４４】
ツール
異なる幾何学形状を伴う微細構造アレイツールが、ネガ型成形型（概して、ポリジメチルシリコーンを使用する）を作製するために使用されることができる。本成形型は、次いで、オリジナルツールの幾何学形状を複製する、微細構造アレイ（ＭＳＡ）を加工するために使用される。これらの実施例において使用される一例示的ツールは、微小突起高さ２００μｍ、基部幅７０μｍ、および突起／突起間隔２００μｍを伴う菱形形状を保有する。
【０１４５】
加工
本明細書に説明されるような活性剤を含有する微細構造アレイは、概して、以下に記載のように加工される。約５５μｌの液体活性剤調合物が、シリコーン成形型の中に導入され、１８×１８ｍｍガラスカバースリップで被覆され、１分間、５０ｐｓｉで加圧され、過剰調合物を除去するために拭き取られる。代替として、約７５μｌの液体調合物が、シリコーン成形型の中に流延され、２２×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、１分間、５０ｐｓｉで加圧され、拭き取られる。
【０１４６】
拭き取り後、成形型内に含有される液体調合物は、例えば、粘度、固体含有量、液体調合物と成形型との間の表面相互作用等の個別の液体調合物の生理化学特性に応じて、１つまたは２つのいずれかの一次乾燥ステップにおいて乾燥される。１ステップ一次乾燥では、成形型内に含有される液体調合物は、水分を除去するために、約３０分間、直接、３２℃のインキュベータ炉内に配置される。２ステップ乾燥が行われるとき、第１のステップは、低速乾燥ステップであって、液体調合物が充填された成形型が、最初に、室温において、１〜３０分間、８５％ＲＨの湿度を伴う制御された湿度チャンバ内に配置される。成形型は、次いで、約３０分間、３２℃のインキュベータ炉内に配置される。
【０１４７】
乾燥に続いて、裏材層が、次いで、乾燥された調合物含有成形型上に流延され、それによって、複数の微小突起に取り付けられる。裏材層は、最初に、３０分間、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気（ＣＤＡ）ボックス内で、次いで、３０〜９０分間、４５℃の対流炉内で乾燥される。裏材基材は、次いで、裏材層上に配置される。
【０１４８】
成形型からの除去に続いて、微細構造アレイは、１１ｍｍ（１ｃｍ２）または１４ｍｍ（２ｃｍ２）区分のいずれかにダイカットされ、次いで、最終乾燥ステップを受け、乾燥された活性剤含有調合物からの残留湿気と、裏材層から残留溶媒とを除去する。最終乾燥ステップは、一晩、３５℃の真空下で（約０．０５ｔｏｒｒ）行われる。微細構造アレイは、個々に、ポリフォイルパウチ内に密閉される。
【０１４９】
（実施例６）
微細構造アレイ加工
活性剤が、乾燥の間、影響されないことを確実にするために、液体活性剤含有調合物は、ＭＳＡ加工プロセスをシミュレートした乾燥条件を使用して、薄い固体フィルムに乾燥される。固体フィルム内の活性剤の完全性は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＤＬＳを使用して特性評価される。固体フィルムから再構成された活性剤の生体活性は、ＥＬＩＳＡを用いてアッセイされる。
【０１５０】
液体調合物または固体フィルムのいずれか中の活性剤と活性剤基準との間に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥパターンの差異は存在しない。調合物Ｇ１および調合物Ｇ２の両方における活性剤は、したがって、乾燥プロセスによって悪影響を受けない。さらに、粒子サイズ評価およびインビトロ効能アッセイからの結果は全て、乾燥プロセスが、活性剤調合物Ｇ１およびＧ２によって良好に耐えられていることを示す。
【０１５１】
活性剤含有微細構造アレイは、以下に説明されるように、加工される。表１からの約５５μｌの液体調合物Ａ３またはＡ９が、シリコーン成形型の中に流延され、１８×１８ｍｍガラスカバースリップで被覆され、１分間、５０ｐｓｉで加圧され、拭き取られる。代替として、約７５μｌの液体調合物が、シリコーン成形型の中に流延され、２２×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、１分間、５０ｐｓｉで加圧され、拭き取られる。拭き取り後、成形型内に含有される液体調合物は、２つの一次乾燥ステップにおいて乾燥される。充填された成形型は、室温において、１〜３０分間、制御された湿度チャンバ（８５％ＲＨ）内に配置された後、約３０分間、３２℃のインキュベータ炉内に配置される。調合物Ｆ２に対応する裏材層が、活性剤調合物含有成形型上に流延され、微小突起に接続する。裏材層は、最初に、３０分間、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気（ＣＤＡ）ボックス内で乾燥された後、３０〜９０分間、４５℃の対流炉内で乾燥される。通気性の不織布の感圧式接着剤が、次いで、裏材層の上部に配置される。乾燥されるＭＳＡは、次いで、成形型から除去され、１または２ｃｍ２サイズにダイカットされる。さらに乾燥は、一晩、３５℃の真空下で（約０．０５ｔｏｒｒ）行われ、乾燥されたＭＳＡは、個々に、ポリフォイルパウチ内に密閉される。
【０１５２】
活性剤が、５ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．８）中のＭＳＡから抽出される。具体的には、活性剤は、低速攪拌器上において、室温で約３０分間、１ｃｍ２面積のＭＳＡを２００μＬまたは１．５ｃｍ２面積を３００μＬの５ｍＭヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．８）に浸漬させることによって抽出される。液体抽出物中の活性剤含有量は、修正されたローリー法を使用して判定される。ＭＳＡの含有量分析は、ＳＥＣ−ＨＰＬＣを使用して行われる。
【０１５３】
乾燥された組成物の組成は、表７に要約される。
表７
活性剤乾燥ＭＳＡ調合物
【表７】
2016518868.tif 000009
【０１５４】
ＭＳＡ微小突起は、切除されたブタ皮膚中で急速に溶解する。微細構造アレイ内の活性剤濃度は、ＳＥＣ−ＨＰＬＣによって測定され、約１５〜２１μｇ／ｃｍ２である。
【０１５５】
以下に説明されるこれらおよび付加的データに基づいて、本明細書に提供されるような調合物を含む活性剤含有ＭＳＡは、治療応答に基づいて、良好な機械的性能、良好な活性剤安定性、ならびに良好な性能を保有する。
【０１５６】
（実施例７）
随意に、第２の薬剤と組み合わせられた活性剤微細構造アレイの加工
前述の表２および３に説明されるように、約５５μｌの液体調合物Ｂ５（活性剤）またはＤ１（活性剤および第２の薬剤の組み合わせ）が、シリコーン成形型に添加され、１８×１８ｍｍガラスカバースリップで被覆され、１分間、５０ｐｓｉで加圧され、拭き取られる。代替として、約７５μＬの液体調合物が、シリコーン成形型の中に流延され、２２×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、１分間、５０ｐｓｉで加圧され、拭き取られる。拭き取り後、成形型調合物内の液体は、２つの一次乾燥ステップにおいて乾燥される。液体調合物を含有する成形型は、室温で、１〜３０分間、制御された湿度チャンバ（８５％ＲＨ）内に配置された後、約３０分間、３２℃のインキュベータ炉内で乾燥された。裏材調合物Ｆ２（表６）に対応する裏材層が、活性剤調合物含有成形型上に流延され、微小突起に接続する。裏材層は、最初に、３０分間、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気（ＣＤＡ）ボックス内で乾燥された後、３０〜９０分間、４５℃の対流炉内で乾燥された。ＵＶ接着剤は、次いで、裏材層の上部に配置され、５ｍｉｌポリカーボネート（ＰＣ）フィルムで被覆され、接着剤を拡散させた後、ＵＶ融合システムを使用して硬化された。ＵＶ硬化用量は、１．６Ｊ／ｃｍ２である。硬化後、ＰＣ上に活性剤含有微小突起層／ＰＬＧＡ／ＵＶ接着剤裏材層を含む、ＭＳＡが、成形型から除去され、１〜２ｃｍ２区分にダイカットされる。ＭＳＡは、次いで、最終乾燥ステップを受け、微小突起層からの湿気と、裏材層からの残留溶媒とを完全に除去する。最終乾燥は、一晩、３５℃の真空下で（約０．０５ｔｏｒｒ）行われる。ＭＳＡは、個々に、ポリフォイルパウチ内に密閉される。活性剤または活性剤と第２の薬剤の組み合わせの例証的乾燥された組成物（すなわち、固体ＭＳＡを形成するもの）は、表８に要約される。
【０１５７】
最終ＭＳＡ中の活性剤濃度を判定するために、活性剤が、５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）中のＭＳＡから抽出される。ＭＳＡ中の活性剤は、ＳＥＣ−ＨＰＬＣによって測定される。ＭＳＡ中の活性剤／第２の薬剤装填量は、第２の薬剤に関してＵＶによって測定され、活性剤装填量は、調合物中の２つの成分の比率に基づいて推定されることができる。ＭＳＡ中の活性剤は、約１６μｇ／ｃｍ２であって、組み合わせられた薬剤を伴うＭＳＡ中の第２の薬剤装填は、約５５μｇ／ｃｍ２である。
表８
例示的固体組成物ＭＳＡｘ
【表８】
2016518868.tif 000010
【０１５８】
（実施例８）
活性剤含有微細構造アレイの加工
前述の表４に説明されるような約５５μｌの液体調合物Ｅ１またはＥ３が、シリコーン成形型に添加され、１８×１８ｍｍガラスカバースリップで被覆され、１分間、５０ｐｓｉで加圧され、拭き取られる。代替として、約７５μＬの液体調合物が、シリコーン成形型の中に流延され、２２×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、１分間、５０ｐｓｉで加圧され、拭き取られる。拭き取り後、成形型調合物中の液体は、２つの一次乾燥ステップにおいて乾燥される。液体調合物を含有する成形型は、１〜３０分間、室温で、制御された湿度チャンバ（８５％ＲＨ）内に配置された後、約３０分間、３２℃のインキュベータ炉内で乾燥される。裏材調合物Ｆ２（表６）に対応する裏材層が、活性剤調合物含有成形型上に流延され、微小突起を接続する。裏材層は、最初に、３０分間、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気（ＣＤＡ）ボックス内で乾燥された後、３０〜９０分間、４５℃の対流炉内で乾燥される。ＵＶ接着剤が、次いで、裏材層の上部に配置され、５ＭＩＬポリカーボネート（ＰＣ）フィルムで被覆され、接着剤を拡散させた後、ＵＶ融合システムを使用して硬化される。ＵＶ硬化用量は、１．６Ｊ／ｃｍ２である。硬化後、ＰＣ上に活性含有微小突起層／ＰＬＧＡ／ＵＶ接着剤裏材層を備えるＭＳＡは、成形型から除去され、１〜２ｃｍ２区分にダイカットされる。ＭＳＡは、次いで、最終乾燥ステップを受け、微小突起層からの湿気と、裏材層からの残留溶媒を完全に除去する。最終乾燥は、一晩、３５℃の真空下で（約０．０５ｔｏｒｒ）行われる。ＭＳＡは、個々に、ポリフォイルパウチ内に密閉される。例証的乾燥された調合物（すなわち、固体ＭＳＡを形成するもの）は、表９に要約される。
【０１５９】
最終ＭＳＡ中の活性剤装填量を判定するために、活性剤が、リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）中のＭＳＡから抽出される。ＭＳＡ中の薬剤装填率は、ＳＲＩＤによって測定される。表９は、ＭＳＡに関する濃度を要約する。
表９
例示的固体組成物
【表９】
2016518868.tif 000011
表１０
ＭＳＡ中の活性剤装填率（ＳＲＩＤ判定）
【表１０】
2016518868.tif 000012
【０１６０】
（実施例９）
インビトロ皮膚穿通効率および明白用量送達効率
全厚のブタの皮膚が、腹部から切除され、次いで、切り取られ、剛毛を除去するために剃毛される。前述のように調製されたＭＳＡは、アプリケータを使用して、剃毛された皮膚部位に適用され、各微小突起の少なくとも一部を皮膚の中に挿入するために好適な力を印加し、約５〜１５分の範囲の時間周期の間、手で原位置に保持される。適用部位は、微細構造アレイ穿通を視覚化するために、染料で染色され、撮影される。穿通は、コンピュータベースの画像分析プログラムを使用して定量化される。皮膚穿通効率（ＳＰＥ）が、次いで、以下のように、ＭＳＡに関して予期される微細構造物の理論的数字に基づいて計算される。
％ＳＰＥ＝１００×（穿通数／微細構造物数）
【０１６１】
インビトロＳＰＥ試験後、ＭＳＡ中に残っている残留活性剤が、約３０分間、使用されたＭＳＡを水性抽出媒体中に浸漬することによって抽出された後、好適な分析方法、例えば、ＳＥＣ−ＨＰＬＣを使用して、抽出物の分析を行った。単位あたり見掛け送達用量および送達効率が、以下の式を用いて計算される。
見掛け送達用量＝初期薬物装填量−残留薬物
％薬物送達効率＝１００×見掛け送達用量／初期薬物装填量
【０１６２】
実施例６に説明されるようなＭＳＡ、すなわち、調合物Ｇ１に関するＳＰＥは、８０％を上回る。
【０１６３】
（実施例１０）
加工の間および貯蔵時のＭＳＡ中の活性剤安定性
ＭＳＡの加工の間の活性剤安定性が、種々の加工ステップの間にサンプルを採取し、活性剤純度（「プロセス中安定性」）を分析することによって監視される。
【０１６４】
貯蔵寿命安定性の場合、活性剤含有ＭＳＡは、異なる貯蔵条件で貯蔵される。例えば、５℃、２５℃／６５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨ。所定の時間点において、サンプルは、純度に関して分析される。
【０１６５】
異なる分析方法が、採用される活性剤の安定性を特性評価するために使用される。すなわち、粒子サイズ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ＳＥＣ−ＨＰＬＣ、およびインビトロ効能またはＳＲＩＤアッセイ方法が、活性剤の安定性を監視するために使用される。
【０１６６】
調合物Ｇ１中に活性剤を含有するＭＳＡは、５°または２５℃で少なくとも３ヶ月安定する。
【０１６７】
（実施例１１）
ＭＳＡを使用して経皮的に投与される活性剤のインビボ免疫原性研究
ＭＳＡによって投与される活性剤のインビボ免疫原性が、ブタにおいて評価される。全ての動物は、活性剤のＩＭ注射で準備刺激される。ＭＳＡ中に含有される活性剤が、次いで、追加刺激として使用される。ＭＳＡ投与活性剤の追加刺激応答は、活性剤のＩＭ注射に基づく追加刺激と比較される。ＭＳＡによって投与される活性剤からの追加刺激応答は、ＩＭ液体注射と少なくとも同程度に良好である。
【０１６８】
活性剤のインビボ免疫原性が、無毛モルモットブタにおいて評価される。ＩＭ注射活性剤／増強剤（補助剤）液体が、対照として使用される。全群は、活性剤が３回投与される。すなわち、準備刺激／追加刺激／追加刺激である。ＭＳＡを介して送達される活性剤は、ＩＭ注射と等しいまたはより優れた性能を示す。しかしながら、応答の質は、ＩＭよりＭＳＡ投与を用いた方がはるかに優れている。
【０１６９】
いくつかの例示的側面および実施形態が、前述されたが、当業者は、ある修正、順列、追加、およびその部分的組み合わせを認識するであろう。したがって、以下の添付の請求項および以下に導入される請求項は、その真の精神および範囲内である、全てのそのような修正、順列、追加、および部分的組み合わせを含むものと解釈されることが意図される。
【０１７０】
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。しかしながら、明示的定義を含有する特許、特許出願、または刊行物が、参照することによって組み込まれる場合、それらの明示的定義は、それらが見出される、組み込まれる特許、特許出願、または刊行物に適用されものであって、必ずしも、本願、特に、本願の請求項の文章に適用されるものではなく、その場合、本明細書に提供される定義は、優先することが意味されることを理解されたい。
【図１】
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【国際調査報告】
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