(57)【要約】  一般式（１）に表される化合物の作用を高め、肺炎、膣炎に有効な医薬組成物を提供する。次に示す一般式（１）に表される化合物と、クロタミトンとを含有することを特徴とする、膣炎または肺炎用の医薬組成物。2016518306.tif 000026
2016518306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次に示す一般式（１）に表される化合物と、クロタミトンとを含有することを特徴とする、膣炎または肺炎用の医薬組成物。
【化１】
2016518306.tif 000024
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ１とＲ２とは同時に水素原子であることはないものとする。）
【請求項２】
一般式（１）に表される化合物がルリコナゾールであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【化２】
2016518306.tif 000025
【請求項３】
膣炎または肺炎の病原体がトリコモナスを含むものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
坐剤または錠剤の形態であることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、膣炎、肺炎の処置に好適な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
膣炎は、近年ＳＴＤ絡みで罹患者が増えており、クラミジア膣炎などについては、都内のある保健所における定点調査では、約７割が病原体を有していたとの報告もある（例えば、非特許文献１を参照）。クラミジア膣炎と並んで、トリコモナス膣炎もＳＴＤに分類され、不純異性行為の増加に伴い、同様に増加していると言われている。クラミジア膣炎については、テトラサイクリンやマクロライド系の抗生物質が有効であるのに対し、トリコモナス膣炎については、治療薬はメトロニダゾールのみであり、且つ、メトロニダゾールの経口投与は、膣炎に対して奏効率は低く、特に膣内の虫体の駆除は困難である。したがって、膣錠に頼らざるを得ないが、膣錠においては、外陰唇部の虫体の駆除には有効性は低いと言われている。この意味で、トリコモナス膣炎に有効な治療手段は求められているにもかかわらず、得られていないのが現状であった。
【０００３】
更に、近年、トリコモナス膣炎においては、カンジダ或いはアスペルギルスと言った真菌の共存が多いことが確認されており（例えば、非特許文献２、非特許文献３を参照）、トリコモナス膣炎が治癒しても、カンジダ膣炎或いはアスペルギルス膣炎が新たに生じてくることも少なくなかった。即ち、トリコモナス膣炎と共に、真菌性の膣炎も同時に治療できる薬剤が求められているにもかかわらず、得られていない現状も存在した。本発明者らの経験においても、臨床分離した１４３株のトリコモナス・バージナリスの内、７１株において、カンジダ・アルビカンスの共存が認められた。言い換えれば、膣炎において、５割方のトリコモナスがカンジダと共存、言い換えれば、多重感染していたことになる。
【０００４】
一方、肺炎については、主たるものとしては、インフルエンザなどに伴う、肺炎球菌によるものがその大半を占めるが、癌化学療法による免疫の低下、或いはエイズの発症による免疫の低下から、カンジダやアスペルギルスなどによる真菌性の肺炎が近年急増している。また、近年ＳＴＤ絡みで、特殊な異性行為に伴う、クラミジア肺炎、或いは、トリコモナス肺炎罹患者が増えている。クラミジア肺炎については、テトラサイクリンやマクロライド系の抗生物質が有効であるのに対し、トリコモナス肺炎については、治療薬はメトロニダゾールのみであり、且つ、メトロニダゾールについては、これに対する耐性株がトリコモナスにおいても認められている(例えば、非特許文献４を参照)。この意味で、トリコモナス肺炎に有効な治療手段は求められているにもかかわらず、得られていないのが現状であった。
【０００５】
また、カンジダやアスペルギルスを原因菌とする肺炎においては、膣炎同様トリコモナスとの多重感染が観測され（例えば、非特許文献２、３を参照）、この多重感染が治療を困難にしていることも、膣炎と同様であった。
【０００６】
他方、ラノコナゾール或いはルリコナゾールのような一般式（１）に表される化合物は、抗真菌作用を有することが知られており（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）、ラノコナゾールとリゾチーム或いはクロトリマゾールとを組み合わせてカンジダ膣炎の治療に用いることは知られていた（例えば、特許文献４）。しかしながら、トリコモナスやクラミジアに対する作用は知られておらず、加えて、これらの化合物には水溶性に乏しい問題が存し、それ故、患部において対象病原体への作用が制限される恐れが存しており、これを改善する手段の開発が求められていた。クロタミトンとの関係では、
皮膚外用剤においてルリコナゾールとクロタミトンを併用することによりルリコナゾールの光学異性化が抑制されることは知られている（例えば、特許文献５を参照）。しかしながら、クロタミトンのトリコモナスに対しての一般式（１）に表される化合物の効果を高める作用が存することは知られていなかった。
【０００７】
【化１】
2016518306.tif 000003
【０００８】
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ１とＲ２とは同時に水素原子であることはないものとする。）
【０００９】
【化２】
2016518306.tif 000004
【００１０】
【化３】
2016518306.tif 000005
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】東京都感染症情報センターホームページ、[online]、インターネット<URL：http://idsc.tokyo-eiken.go.jp/diseases/sti/>
【非特許文献２】Zdrodowska-Stefanow B, Klosowska WM, Ostaszewska-Puchalska I, Bulhak-Koziol V, Kotowicz B ;”Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis infection in women with urogenital diseases.” Adv Med Sci. 2006;51:250-3.
【非特許文献３】Mittal A, Rastogi S, Reddy BS, Verma S, Salhan S, Gupta E; “Enhanced immunocompetent cells in chlamydial cervicitis.” J Reprod Med. 2004 ;49(8):671-7
【非特許文献４】Pal C, Bandyopadhyay U.;” Redox-active antiparasitic drugs” Antioxid Redox Signal. 2012 ;17(4):555-82
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特表２００４−５２１１０２号公報
【特許文献２】特表２００２−５１４１６５号公報
【特許文献３】特表２００３−５２７３０８号公報
【特許文献４】特開平０８−１９８７７３号公報
【特許文献５】ＷＯ２００７／１０２２４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、上記一般式（１）に表される化合物の作用を高め、肺炎、膣炎に有効な医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、上記一般式（１）に表される化合物を有効成分とし、肺炎、膣炎に有効な医薬組成物を求めた結果、かかる化合物がカンジダ、アスペルギルスに対してのみならず、トリコモナスやクラミジアに対しても有効であり、これらの化合物をクロタミトンと共に製剤化した場合、その作用が著しく向上することを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【００１５】
＜１＞  上記一般式（１）に表される化合物と、クロタミトンとを含有することを特徴とする、膣炎または肺炎用の医薬組成物。
＜２＞  一般式（１）に表される化合物がルリコナゾールであることを特徴とする、＜１＞に記載の医薬組成物。
＜３＞  膣炎または肺炎の病原体がトリコモナスを含むものであることを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞  坐剤または錠剤の形態であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、上記一般式（１）に表される化合物の作用を高め、肺炎、膣炎に有効な医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（１）本発明の医薬組成物の必須成分である一般式（１）に表される化合物
本発明の医薬組成物は、膣炎、肺炎の処置用の組成物であって、上記一般式（１）に表される化合物を含有することを特徴とする。
一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２で表される基は、水素原子又はハロゲン原子である。ただし、Ｒ１とＲ２とは同時に水素原子ではない。当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが好適に例示できる。Ｒ１及びＲ２で表される基としては、水素原子乃至は塩素原子が特に好ましい。。一般式（１）で表される化
合物のうち、特に好ましいものは、ルリコナゾール（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃｌ；（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル）とラノコナゾール（Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｃｌ；４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン−１−イミダゾリルアセトニトリル）であり、ルリコナゾールが特に好ましい。かかる化合物は、抗真菌作用、抗トリコモナス作用、抗クラミジア作用を有し、一成分で多重感染による肺炎、膣炎を処置することが出来る。これらの作用を後記試験例に示す。
【００１８】
かかる化合物は、例えば、特開昭６０−２１８３８７号に記載されている方法に従って合成することができる。即ち、１−シアノメチルイミダゾールと２硫化炭素とを反応させ、（ＩＩＩ）の化合物を得、これと脱離基を有する一般式（ＩＩ）の化合物と反応させることにより、かかる一般式（１）に表される化合物を得ることができる。かかる脱離基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子等が好適に例示できる。
【００１９】
【化４】
2016518306.tif 000006
【００２０】
但し、式中Ｙ、Ｙ’は脱離基を表し、Ｍはアルカリ金属を表す。
【００２１】
本発明の医薬組成物において、一般式（１）に表される化合物は、０．１〜１０質量％含有されることが好ましく、０．５〜５質量％含有されることがより好ましい。これは、少なすぎると、患部への分布が不均一になる場合があり、多すぎると投与部位で結晶化し、効果をそこなう場合が存するためである。
【００２２】
（２）本発明の医薬組成物の必須成分であるクロタミトン
本発明の医薬組成物は、クロタミトンを含有することを特徴とする。かかる成分は、一般式（１）の化合物のトリコモナスなどの原虫である病原体への作用を増強する作用を有する。かかる効果は、一般式（１）に表される化合物の病原体への配向を改善するものと考えられる。かかる作用を発現するためには、クロタミトンは本発明の医薬組成物において０．１〜５０質量％含有されることが好ましく、１〜１０質量％含有されることがより好ましい。また、一般式（１）の化合物に対しては、０．５〜１５質量倍含有させることが好ましく、１〜１０質量倍含有させることがより好ましい。これは少なすぎると増強効果を発現しない場合が存し、多すぎると製剤化が困難になる場合が存するからである。
【００２３】
（３）本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は前記必須成分を含有し、膣炎または肺炎の処置用であることを特徴とする。ここで処置とは、感染状態を治療し、症状を軽減させること、感染の危険のあ
る場合に感染することを防ぐこと、少なくとも１種類の病原体に感染した場合において、多重感染を防ぐこと等を含む。特に一般式（１）に表される化合物は、カンジダ、アスペルギルスなどの真菌類に加え、トリコモナスなどの原虫、クラミジアなどの細胞内寄生体に対しても治療効果を有するので、この様な病原体による感染症や、多重感染症に適用されることが好ましい。特に、これまで打つ手の少なかった真菌と原虫の多重感染、真菌と細胞内寄生体の多重感染、原虫と細胞内寄生体の多重感染、真菌と原虫と細胞内寄生体の多重感染にも有効に作用するので好ましい。勿論、真菌、原虫或いは細胞内寄生体の単純感染にも有効である。
【００２４】
すなわち、本発明の医薬組成物は、細胞内寄生体、原虫及び／又は真菌等を病原体とする膣炎及び肺炎（例えば、細胞内寄生体、原虫及び／又は真菌等を病原体とすると診断された膣炎及び肺炎）を適用疾患とすることができる。
ここで、本発明の医薬組成物は、一般式（１）の化合物の、トリコモナスなどの原虫への作用を増強する作用を有することから、病原体にトリコモナスを含む膣炎及び肺炎に好ましく適用することができる。
「本発明の、病原体にトリコモナスを含む膣炎及び肺炎用医薬組成物」は、原虫を病原体とする膣炎及び肺炎、並びに、原虫と細胞内寄生体及び／又は真菌を病原体とする膣炎及び肺炎に適用することができる。また、原虫と細胞内寄生体及び／又は真菌の共存若しくは原虫の二次感染等が多い現状から、真菌及び／又は細胞内寄生体を病原体とする膣炎及び肺炎に対し「本発明の、病原体にトリコモナスを含む膣炎及び肺炎用医薬組成物」を適用することも、潜在的な原虫感染抑制及び二次感染予防という観点から好ましい。また、このような目的で、真菌及び／又は細胞内寄生体を病原体とする膣炎及び肺炎に適用することも、本発明の範囲に包含される。
【００２５】
本発明の医薬組成物の投与経路としては、インハレーションによる投与、膣内投与、直腸内投与、経口投与、血管内投与などが好ましく例示でき、中でも、膣内投与、直腸内投与が特に好ましい。
【００２６】
この様な投与のための剤形としては、例えば、坐剤、錠剤、注射剤、顆粒剤などが好適に例示でき、坐剤、錠剤がより好ましく例示でき、特に坐剤が好ましい。かかる製剤の製造は、前記必須成分と、基剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、分散剤、乳化剤、希釈剤、矯味矯臭剤、着色剤、被覆剤等の製剤上の成分とを常法に従って処理することによればよい。本発明の医薬組成物における好ましい投与量は、剤形、患者の年齢、体重、性別などによって異なるが、一般式（１）の化合物量に換算して、１日１人あたり、１０〜５０００ｍｇが好ましい。投与は１日１回乃至は数回に分けて行うことが好ましい。以下に、坐剤、錠剤の製造方法について詳細に述べる。
【００２７】
坐剤は、油性剤剤、水性坐剤何れも適用可能である。油性坐剤であれば、例えば、ウイテプゾールHシリーズ、Wシリーズ、Sシリーズ、Eシリーズ（いずれもCremer Oleo & Sasol社製）、ファーマゾールAシリーズ、Bシリーズ、Nシリーズ（いずれも日油株式会社製），イソカカオMシリーズ（いずれも花王株式会社製）などのハードファットに、必要に応じ、ワセリン或いは流動パラフィン、オリーブ油等のオイルを加えて、融点を調整して基剤を調製し、これに一般式（１）に表される化合物をクロタミトンに溶解させたものを分散させて加熱軟化状態で型に充填し、成形すればよい。水性坐剤であれば、平均分子量の異なるポリエチレングリコールを加熱混合し、硬度を調整し、これに一般式（１）に表される化合物をクロタミトンに溶解させたものを分散させて加熱軟化状態で型に充填し、成形すればよい。融点は膣坐剤であれば３３〜３６℃に、直腸坐剤であれば３５〜３９℃に調整することが好ましい。
【００２８】
錠剤は、乳糖、澱粉、カルメロース、クロスカルメロースなどの賦形剤と、ヒドロキシ
プロピルセルロース、アラビアガム、キサンタンガムなどの結合剤とを混合し、これに一般式（１）に表される化合物をクロタミトンに溶解したものを、コーティングし、打錠し、所望により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖などで被覆することにより調製できる。また、発泡錠剤とする場合は、さらに、発泡基剤が用いられ、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の塩基成分、およびクエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、アミノ酸等の酸成分が用いられる。
【実施例】
【００２９】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３０】
＜試験例１＞
＜真菌に対する作用＞
Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性を調べた。即ち、０．１６５Ｍモルホリノプロパンスルホン酸で緩衝化したＢＰＭＩ １６４０（ｐＨ７．０）を用いたミクロ液体希釈法（薬剤２倍希釈系列）により最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。試験菌酵母細胞懸濁液（１〜５×１０３ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）１００μＬ及び予め各化合物を添加しておいた培地１００μＬを平底マイクロカルチャープレートの各穴に分注し、３５℃にて４８時間培養後、６３０ｎｍで各穴の培養濁度を測定し、対照培養の菌の発育（懸濁液として測定）に対して８０％の発育阻害を示した化合物の最小濃度をもって最小発育阻止濃度（ＭＩＣ；μｇ／ｍＬ）とした。結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
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【００３２】
＜試験例２＞
＜トリコモナスに対する作用＞
ルリコナゾール及びラノコナゾールについて、トリコモナス・バージナリスに対する効果を調べた。即ち、臨床分離したトリコモナス・バージナリスを、ニュートラルレッドがマーカーとして入っている、富士薬品工業株式会社製のトリコモナス培地Ｆ（６．５ｍＬ
チューブ入り）に５×１０６個播種し、７２時間前培養した。トリコモナスが生育し、酸の産生が活発になり、ニュートラルレッドが黄色に変わったのを確認した上で、これをトリコモナス培地Ｆに１００μＬずつ加え、これに試験液０．５ｍＬを更に加えた。この時、前培養の液における、虫体数は１．５×１０５個／ｍLであった。対照としてはベヒ
クル０．５ｍＬを加えた。ベヒクルとしては１０％メタノールsaline溶液を用いた。この結果、ルリコナゾールのＭＩＣは３．２μｇ／ｍＬであり、ラノコナゾールのそれは、ＭＩＣは６．４μｇ／ｍＬであることが判明した。
【００３３】
＜試験例３＞
＜クラミジアに対する作用＞
クラミジア・トラコマチス（Ｄ／ＵＷ３／Ｃｘ）を用いて抗細胞内寄生体作用を調べた。即ち、クラミジア・トラコマチスをヒーラ２２９細胞を宿主として、ルリコナゾール８
〜６４μｇ／ｍＬの２倍希釈系列の存在下で培養した。培地は、１μｇ／ｍＬシクロヘキサミド添加、８％熱非働化ＦＢＳ加ＭＥＭを用い、３７℃５％炭酸ガス下で７２時間培養した。培養後、ＦＩＴＣ標識抗クラミジアモノクローナル抗体「クラミジアキットＦ」（デンカ生研）でクラミジア抱合体をアップルグリーンに蛍光染色し、蛍光顕微鏡で観察を行った。アップルグリーンの蛍光色が全く認められなくなった濃度を以てＭＩＣとした。ルリコナゾールのクラミジア・トリコマチスに対するＭＩＣは３２μｇ／ｍＬであった。
【００３４】
＜実施例１＞
＜クロタミトンのルリコナゾールに対する効果＞
トリコモナス・バージナリス（臨床分離株）を用いクロタミトンのルリコナゾールに対する効果を検討した。ルリコナゾールをクロタミトンと共に１０％エタノール溶液０．５ｍＬに溶かし、「トリコモナス培地Ｆ」（富士製薬株式会社製）に加え、１×１０５個／ｍＬのトリコモナス・バージナリスの培養液１００μＬを加え、３７℃で７２時間培養し、氷水で５分間冷却した後、血球計測板にて培地のトリコモナス・バージナリスを計数した。結果を表２に示す。これより、クロタミトンの共存によりルリコナゾールの抗トリコモナス効果が増強されていることが判る。
【００３５】
【表２】
2016518306.tif 000008
【００３６】
＜実施例２＞
＜クロタミトンのラノコナゾールに対する効果＞
実施例１と同様に、クロタミトンのラノコナゾールに対する効果を検討した。結果を表３に示す。これより、クロタミトンの共存によりラノコナゾールの抗トリコモナス効果が増強されていることが判る。
【００３７】
【表３】
2016518306.tif 000009
【００３８】
＜実施例３＞
下記に示す処方に従って、膣坐剤を作製した。即ち、イの成分を加熱溶解し、これにロの成分を加熱溶解したものを攪拌下徐々に加え分散させ、６０℃まで攪拌冷却し、型に流
し込み、自然冷却させ、固化させて膣坐剤を得た。
【００３９】
【表４】
2016518306.tif 000010
【００４０】
＜実施例４＞
実施例３と同様に、下記の処方に従って膣坐剤を調製した。
【００４１】
【表５】
2016518306.tif 000011
【００４２】
＜実施例５＞
実施例３と同様に下記処方に従って、直腸坐剤を作製した。
【００４３】
【表６】
2016518306.tif 000012
【００４４】
＜実施例６＞
実施例３と同様に下記処方に従って、直腸坐剤を作製した。
【００４５】
【表７】
2016518306.tif 000013
【００４６】
＜実施例７＞
次に示す処方に従って、錠剤を調製した。即ち、イの成分を良く混合し、これに可溶化したロの成分を噴霧して被覆し、これにハの成分を混合し、加湿造粒して、４０℃で送風乾燥し、顆粒を作製し、これを打錠して錠剤を得た。このものは膣錠、経口錠として好適であった。
【００４７】
【表８】
2016518306.tif 000014
【００４８】
＜実施例８＞
実施例７と同様に錠剤を作製した。
【００４９】
【表９】
2016518306.tif 000015
【００５０】
＜実施例９＞
実施例３と同様に、下記の処方に従って膣坐剤を調製した。
【００５１】
【表１０】
2016518306.tif 000016
【００５２】
＜実施例１０＞
実施例３と同様に、下記の処方に従って膣坐剤を調製した。
【００５３】
【表１１】
2016518306.tif 000017
【００５４】
＜実施例１１＞
実施例３と同様に下記処方に従って、膣坐剤を調製した。
【００５５】
【表１２】
2016518306.tif 000018
【００５６】
＜実施例１２＞
実施例３と同様に下記処方に従って、膣坐剤を調製した。
【００５７】
【表１３】
2016518306.tif 000019
【００５８】
＜実施例１３＞
実施例３と同様に下記処方に従って、膣坐剤を調製した。
【００５９】
【表１４】
2016518306.tif 000020
【００６０】
＜実施例１４＞
実施例３と同様に下記処方に従って、膣坐剤を調製した。
【００６１】
【表１５】
2016518306.tif 000021
【００６２】
＜実施例１５＞
次に示す処方から成る錠剤を直接打錠法により製錠し、発泡錠剤を得た。このものは膣錠として好適であった。
【００６３】
【表１６】
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【００６４】
＜実施例１６＞
実施例１１と同様に錠剤を調製した。
【００６５】
【表１７】
2016518306.tif 000023
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明は医薬に応用できる。
【国際調査報告】
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2016518306.tif 000028
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