【手続補正書】
【提出日】平成25年4月5日(2013.4.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質性分子であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子と、
（ｂ）該ＶＷＦ分子に結合した少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子と、を含み、
該タンパク質性分子が少なくとも１つの第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）分子に対する結合能を有し、該タンパク質性分子の生体内半減期が該ＶＷＦ分子の生体内半減期と比較して増大し、そして、該タンパク質性分子に結合した該ＦＶＩＩＩ分子の生体内半減期が、該タンパク質性分子とは結合していない該ＦＶＩＩＩ分子の生体内半減期と比較して増大する、タンパク質性分子。
【請求項２】
前記生理学的に許容可能なポリマー分子は、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリシアル酸（ＰＳＡ）およびヒアルロン酸からなる群から選択される、請求項１に記載のタンパク質性分子。
【請求項３】
前記タンパク質性分子の生体内半減期が前記ＶＷＦ分子の生体内半減期と比較して、少なくとも１．５倍増大する、請求項１または２に記載のタンパク質性分子。
【請求項４】
前記タンパク質性分子の生体内半減期が前記ＶＷＦ分子の生体内半減期と比較して、少なくとも２倍増大する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のタンパク質性分子。
【請求項５】
前記少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子が前記ＶＷＦの糖質残基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、または、リジン残基に結合している、請求項１〜４のいずれか１項に記載のタンパク質性分子。
【請求項６】
前記タンパク質性分子に含まれる前記ＶＷＦが、ＶＷＦの一次止血における、血小板上の受容体およびコラーゲンに対する結合の生物学的活性を保持する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のタンパク質性分子。
【請求項７】
前記タンパク質性分子に結合した場合、前記ＦＶＩＩＩ分子の生体内半減期が、該タンパク質性分子とは結合していないＦＶＩＩＩ分子の生体内半減期と比較して、少なくとも１．５倍増大する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のタンパク質性分子。
【請求項８】
前記タンパク質性分子に結合した場合、前記ＦＶＩＩＩ分子の生体内半減期が、該タンパク質性分子とは結合していないＦＶＩＩＩ分子の生体内半減期と比較して、少なくとも２倍増大する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のタンパク質性分子。
【請求項９】
前記ＶＷＦが組換え産物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のタンパク質性分子。
【請求項１０】
第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）およびＶＷＦのうちの少なくとも１つの機能的な欠陥または欠乏に関連した出血性障害を持つ哺乳動物の血液中でのＦＶＩＩＩおよびＶＷＦの生体内半減期を延長させるための組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１つのタンパク質性分子を含む、組成物。
【請求項１１】
第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）の機能的な欠陥または欠乏に関連した出血性障害を持つ哺乳動物の血液中でのＦＶＩＩＩの生体内半減期を延長させるための組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１つのタンパク質性分子を含む、組成物。
【請求項１２】
（ａ）ＦＶＩＩＩの機能的な欠陥または欠乏に関連した出血性障害を持つ哺乳動物の血液中でのＦＶＩＩＩの生体内半減期を延長させるため；または
（ｂ）ＦＶＩＩＩおよびＶＷＦのうちの少なくとも１つの機能的な欠陥に関連した出血性障害を持つ哺乳動物の血液中でのＦＶＩＩＩおよびＶＷＦの生体内半減期を延長させるため
の医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１つのタンパク質性分子の使用。
【請求項１３】
医薬品組成物であって、
請求項１〜９のいずれか１項に記載のタンパク質性分子の有効量と、
薬学的に許容可能な担体、希釈剤、塩、緩衝液および賦形剤からなる群から選択される一つ以上の化合物と、
を含む、医薬品組成物。
【請求項１４】
ＶＷＦ分子と、該ＶＷＦ分子上の少なくとも１つの一級アミノ基に共有結合したＰＥＧ部分とを含む、請求項１に記載のタンパク質性分子を形成するための方法であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子を提供するステップと、
（ｂ）該ＶＷＦ分子上の該一級アミノ基をＰＥＧ試薬と接触させるステップと、
（ｃ）該ＰＥＧ試薬を該ＶＷＦ上の該一級アミノ基に共有結合させることにより、該タンパク質性分子を形成させるステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
ＶＷＦ分子と、該ＶＷＦ分子に共有結合したＰＥＧ部分とを含む、請求項１に記載のタンパク質性分子を形成するための方法であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子を提供するステップと、
（ｂ）該ＶＷＦ分子上のＦＶＩＩＩ結合部位を第ＶＩＩＩ因子結合部位保護剤と接触させることにより、保護されたＦＶＩＩＩ結合部位を持つＶＷＦ分子を形成させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の該ＶＷＦ分子上の反応部位をＰＥＧ試薬と接触させるステップと、
（ｄ）該ＰＥＧ試薬を該ＶＷＦ分子に共有結合させるステップと、
（ｅ）該ＶＷＦ分子から該ＦＶＩＩＩ結合部位保護剤を分離することにより、該タンパク質性分子を形成させるステップと、
を含む、方法。
【請求項１６】
ＶＷＦ分子と、該ＶＷＦ分子に共有結合したＰＥＧ部分とを含む、請求項１に記載のタンパク質性分子を形成するための方法であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子を提供するステップと、
（ｂ）該ＶＷＦ分子をＰＥＧ試薬と接触させて溶液を形成するステップと、
（ｃ）該溶液を灌流チェンバーに入れ、蠕動ポンプの使用により該ＶＷＦ分子上に剪断応力を発生させるステップと、
（ｄ）該ＰＥＧ試薬を該ＶＷＦに共有結合させることにより、該タンパク質性分子を形成させるステップと、
を含む、方法。
【請求項１７】
ＶＷＦ分子と、該ＶＷＦ分子上の少なくとも１つの遊離または生成スルフヒドリル基に共有結合したＰＥＧ部分とを含む、請求項１に記載のタンパク質性分子を形成するための方法であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子を提供するステップと、
（ｂ）該ＶＷＦ分子上の該スルフヒドリル基を、マレイミド基含有ＰＥＧ試薬と接触させるステップと、
（ｃ）該ＰＥＧ試薬を該ＶＷＦ分子上の少なくとも１つのスルフヒドリル基に共有結合させることにより、該タンパク質性分子を形成させるステップと、
を含む、方法。
【請求項１８】
ＶＷＦ分子と、該ＶＷＦ分子上の少なくとも１つのカルボキシル基に共有結合したＰＥＧ部分とを含む、請求項１に記載のタンパク質性分子を形成するための方法であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子を提供するステップと、
（ｂ）該ＶＷＦ分子上のカルボキシル基を、アミノ基および水溶性カルボジイミドを含むＰＥＧ試薬と接触させてアミド結合を形成するステップと、
（ｃ）該ＰＥＧ部分を該ＶＷＦに共有結合させることにより、該タンパク質性分子を形成させるステップと、
を含む、方法。
【請求項１９】
ＶＷＦ分子と、該ＶＷＦ分子上の少なくとも１つの糖質残基に共有結合したＰＥＧ部分またはＰＳＡ部分とを含む、請求項１に記載のタンパク質性分子を形成するための方法であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子を提供するステップと、
（ｂ）該ＶＷＦ分子上の糖質残基を酸化するステップと、
（ｃ）該酸化した糖質残基を、ヒドラジド基含有ＰＥＧ試薬またはヒドラジド基含有ＰＳＡ試薬と接触させるステップと、
（ｄ）該ＰＥＧヒドラジド試薬または該ＰＳＡヒドラジド試薬を該ＶＷＦ上の少なくとも１つの糖質残基に共有結合させることにより、該タンパク質性分子を形成させるステップと
を含む、方法。
【請求項２０】
前記一級アミノ基が、前記ＶＷＦ分子のリジン残基上に含まれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記一級アミノ基が、前記ＶＷＦ分子のＮ末端上に含まれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＥＧ試薬が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド−エステル、ＰＥＧカーボネート、カルボキシル基含有ＰＥＧ、およびアルデヒド基含有ＰＥＧからなる群から選択される、請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記試薬が、ＰＥＧ−スクシンイミジルスクシネート、ＰＥＧ−スクシンイミジルグルタレート、ＰＥＧ−スクシンイミジルブタノエート、ＰＥＧ−スクシンイミジルヘキサノエート、分解性ＰＥＧ試薬、および、加水分解性ＰＥＧ試薬からなる群から選択されるＮ−ヒドロキシスクシンイミド−エステルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記試薬が、ｐ−ニトロフェニルカーボネートまたはスクシンイミジルカーボネートであるＰＥＧカーボネートである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記試薬が、水溶性カルボジイミドの使用によって一級アミノ基に連結することができるカルボキシル基を含むＰＥＧ、および、還元性アミノ化によって一級アミノ基に連結することができるＰＥＧプロピオンアルデヒドの群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記試薬が、加水分解感受性のエステルまたはアミド結合によって連結される加水分解性ＰＥＧ、および、ｍＰＥＧ−（カルボキシメチル）−３−ヒドロキシ−ブタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記第ＶＩＩＩ因子結合部位保護剤が親和性カラム上に含まれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
前記第ＶＩＩＩ因子結合部位保護剤が、第ＶＩＩＩ因子およびヘパリンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
ＶＷＦ分子と、該ＶＷＦ分子上の少なくとも１つのリジン残基に共有結合したポリシアル酸（ＰＳＡ）部分とを含む、請求項１に記載のタンパク質性分子を形成するための方法であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子を提供するステップと、
（ｂ）該ＶＷＦ分子をアルデヒド含有ＰＳＡ試薬と接触させるステップと、
（ｃ）溶液中で、該ＰＳＡを該ＶＷＦ上の少なくとも１つのリジン残基に共有結合させることにより、シッフ塩基を形成するステップと、
（ｄ）該溶液を還元剤と接触させて二級アミド結合を形成することにより、該タンパク質性分子を形成させるステップと
を含む、方法。
【請求項３０】
ＶＷＦ分子と、該ＶＷＦ分子に共有結合により架橋したポリシアル酸（ＰＳＡ）部分とを含む、請求項１に記載のタンパク質性分子を形成するための方法であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子を提供するステップと、
（ｂ）該ＶＷＦ分子を、ＰＳＡとグルタルアルデヒドとを含む溶液と接触させるステップと、
（ｃ）該ＰＳＡを該ＶＷＦに共有結合により架橋させることにより、該タンパク質性分子を形成させるステップと
を含む、方法。
【請求項３１】
ＶＷＦ分子と、該ＶＷＦ分子上の少なくとも１つのリジン残基に共有結合したヒアルロン酸（ＨＡ）部分とを含む、請求項１に記載のタンパク質性分子を形成するための方法であって、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子を提供するステップと、
（ｂ）ＨＡの溶液を酸化剤と接触させて活性化ＨＡを形成させるステップと、
（ｃ）該ＶＷＦ分子を該活性化ＨＡと接触させることにより、該タンパク質性分子を形成させるステップと
を含む、方法。
【請求項３２】
哺乳動物における第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）およびＶＷＦのうちの少なくとも１つの機能的な欠陥または欠乏に関連した出血性障害の、該哺乳動物の血液中での内因性ＦＶＩＩＩの生体内半減期を延長させることによる治療に使用するための、ＦＶＩＩＩに結合していないタンパク質性構築物であって、該タンパク質性構築物は、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、リストセチンコファクターアッセイまたはコラーゲン結合アッセイにおいて測定した場合にＶＷＦの生物学的活性を有するＶＷＦの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子と、
（ｂ）該ＶＷＦ分子に結合した少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子と、
を含み、
該構築物が該哺乳動物の内因性ＦＶＩＩＩ分子に対する結合能を有し、該哺乳動物に投与されると、該構築物の生体内半減期が該ＶＷＦ分子の生体内半減期と比較して増大し、そして、該構築物に結合した該内因性ＦＶＩＩＩ分子の生体内半減期が、ＶＷＦに結合しているが少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子には連結していない該ＦＶＩＩＩ分子の生体内半減期と比較して増大する、タンパク質性構築物。
【請求項３３】
哺乳動物における第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）およびＶＷＦのうちの少なくとも１つの機能的な欠陥または欠乏に関連した出血性障害の、該哺乳動物の血液中でのＦＶＩＩＩまたはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントの生体内半減期を延長させることによる治療に使用するための、ＦＶＩＩＩに結合していないタンパク質性構築物であって、該タンパク質性構築物は、
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、リストセチンコファクターアッセイまたはコラーゲン結合アッセイにおいて測定した場合にＶＷＦの生物学的活性を有するＶＷＦの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子と、
（ｂ）該ＶＷＦ分子に結合した少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子と、
を含み、
該哺乳動物に、少なくとも１つのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントの第一用量が投与され；該構築物が、投与されたＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントに対する結合能を有し、該哺乳動物に投与されると、該構築物の生体内半減期が該ＶＷＦ分子の生体内半減期と比較して増大し、そして、該構築物に結合した該投与されたＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントの生体内半減期が、ＶＷＦに結合しているが少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子には連結していない該ＦＶＩＩＩ分子または前駆体、サブユニットもしくはフラグメントの生体内半減期と比較して増大する、タンパク質性構築物。
【請求項３４】
哺乳動物における第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）およびＶＷＦのうちの少なくとも１つの機能的な欠陥または欠乏に関連した出血性障害の、該哺乳動物の血液中でのＦＶＩＩＩまたはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントの生体内半減期を延長させることによる治療に使用するための、ＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントであって、該哺乳動物に、ＦＶＩＩＩに結合していない、少なくとも１つのタンパク質性構築物の第一用量が投与され、該タンパク質性構築物が、以下：
（ａ）血漿フォンビルブラント因子（ＶＷＦ）、組換え型ＶＷＦ、リストセチンコファクターアッセイまたはコラーゲン結合アッセイにおいて測定した場合にＶＷＦの生物学的活性を有するＶＷＦの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント、ならびにそれらのダイマーおよびマルチマーからなる群から選択されるＶＷＦ分子と、
（ｂ）該ＶＷＦ分子に結合した少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子と、
を含み、
該構築物が、該投与されたＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントに対する結合能を有し、該哺乳動物に投与されると、該構築物の生体内半減期が該ＶＷＦ分子の生体内半減期と比較して増大し、そして、該構築物に結合した該投与されたＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントの生体内半減期が、ＶＷＦに結合しているが少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子には連結していない該ＦＶＩＩＩ分子または前駆体、サブユニットもしくはフラグメントの生体内半減期と比較して増大する、ＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。
【請求項３５】
前記ＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントが、前記タンパク質性構築物と同時に投与されるか、または、該タンパク質性構築物と同時に投与するためのものである、請求項３３に記載の使用のためのタンパク質性構築物、あるいは、請求項３４に記載の使用のためのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。
【請求項３６】
前記ＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントが、前記タンパク質性構築物の投与前または投与後に逐次投与されるか、または、該タンパク質性構築物の投与前または投与後に逐次投与するためのものである、請求項３３に記載の使用のためのタンパク質性構築物、あるいは、請求項３４に記載の使用のためのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子が前記ＶＷＦまたは前記ＶＷＦの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントの糖質残基に結合している、請求項３２または３３に記載の使用のためのタンパク質性構築物、あるいは、請求項３４に記載の使用のためのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマー分子が前記ＶＷＦまたは前記ＶＷＦの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントのリジン残基に結合している、請求項３２または３３に記載の使用のためのタンパク質性構築物、あるいは、請求項３４に記載の使用のためのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。
【請求項３９】
前記生理学的に許容可能なポリマー分子は、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファスファゼン、ポリオキサゾリン、およびポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）からなる群から選択される、請求項３２または３３に記載の使用のためのタンパク質性構築物、あるいは、請求項３４に記載の使用のためのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。
【請求項４０】
前記生理学的に許容可能なポリマー分子がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはその誘導体である、請求項３２または３３に記載の使用のためのタンパク質性構築物、あるいは、請求項３４に記載の使用のためのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。
【請求項４１】
前記生理学的に許容可能なポリマー分子がポリシアル酸（ＰＳＡ）またはその誘導体である、請求項３２または３３に記載の使用のためのタンパク質性構築物、あるいは、請求項３４に記載の使用のためのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。
【請求項４２】
前記構築物に含まれる前記ＶＷＦが、リストセチンコファクターアッセイまたはコラーゲン結合アッセイにおいて測定した場合に、ＶＷＦの生物学的活性を保持する、請求項３２または３３に記載の使用のためのタンパク質性構築物、あるいは、請求項３４に記載の使用のためのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。
【請求項４３】
前記ＶＷＦまたは前記ＶＷＦの前駆体、サブユニットもしくはフラグメントが組換え産物である、請求項３２または３３に記載の使用のためのタンパク質性構築物、あるいは、請求項３４に記載の使用のためのＦＶＩＩＩ分子またはＦＶＩＩＩの生物学的活性を有するＦＶＩＩＩの前駆体、サブユニットもしくはフラグメント。