(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の微小通路を有する体表面（３０）を通過して薬剤を送達するための装置であって、前記装置は、送達すべき薬剤を含み、体表面（３０）と微小通路（３１）に対して薬剤を伝達する関係に配置するように適合された薬剤貯蔵容器（４２）を含み、
前記装置は、伸張された体表面の部位を少なくとも部分的に囲む、対向する体表面にかみ合う部分（５６、５７、８６、８８、９２）を有する伸長装置を含み、体表面にかみ合う部分（５６、５７、８６、８８、９２）に関連する体表面伸張機構（７２、７３、７４、８２、８４）が、それを通して薬剤を送達する間に、少なくとも部分的に囲まれた体表面部位に、約０．０１〜約１０ＭＰａの張力をかけることを特徴とし、
該伸張装置が、体表面かみ合い第一部分（５６）及び体表面かみ合い第二部分（５７）、体表面（３０）を伸張するための手段（７２、７３、７４）、及び、該第一の部分（５６）と第二の部分（５７）との間に位置させられた貯蔵容器（４２）を有する、前記装置。
【請求項２】
該伸張装置が、体表面（３０）に吸引をかけるための装置（８２、８４）を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
体表面を伸張するための手段が、該第二の部分（５７）から該第一の部分（５６）を引き離すための手段（７２、７３、７４）を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
該貯蔵容器（４２）が、該第一及び／又は第二の部分（５６、５７）上の傾斜した表面（５０）と接触するくさび形状のハウジングを含み、ハウジング（６２）がその間に挿入されると、該第一及び第二の部分（５６、５７）が離れる、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
該貯蔵容器（４２）が、該部分（５６、５７）を離すために回転させられる、回転可能な（４４）ハウジング中に置かれる、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
該体表面かみ合い部分（５６、５７）が、微小通路（３１）の最も大きい寸法を横切る方向に体表面（３０）を伸張する、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
該微小通路（３１）が細長いマイクロスリットである、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
該第一及び第二の部分（５６、５７）を離した後、広げられた状態で伸張装置を保持するための保持部材（６４、６５）を更に含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
該伸張装置が下記を含む、請求項１に記載の装置；
拡張可能な部材（６４、６５）によって接続されている、一対の間隔をおいた部材（５６、５７）、
細長い、間隔をおいた部材（５６、５７）間に置かれた、薬剤貯蔵容器（４２）、及び、
間隔をおいた部材（５６、５７）間に挿入される横棒（４４）。
【請求項１０】
該貯蔵容器（４２）の体表面接触面（３７）が、体表面（３０）を貫通して、微小通路（３１）を形成する、複数の微小突起を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
該貯蔵容器が、ハウジング（６２）の体表面接触面（３７）から延びる複数の微小突起（３４）を有するハウジング（６２）中に置かれる、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
該体表面（３０）が、皮膚の角質層を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
該薬剤が、微小通路（３１）を有する伸張させられた体表面（３０）と薬剤伝達関係に位置した貯蔵容器（４２）から送達される、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
該伸張機構（７２、７３、７４、８２、８４）が、それを通して薬剤を送達する間に、少なくとも部分的に囲まれた体表面部位に、約０．０５〜約２ＭＰａの張力をかける、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
該装置が、微小突起（３４）が貫通する間も、体表面（３０）を伸張する、請求項１０に記載の装置。
【請求項１６】
該装置が、多方向に体表面（３０）を伸張する、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
伸張装置の該第一及び第二の部分（５６、５７）が、体表面（３０）と接触し、接着する、接着性表面（５８、５９）を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
該第一及び第二の部分（５６、５７）を離すためのバイアス部材（４８、４９）を更に含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
初めに、第一の位置に該第一及び第二の部分（５６、５７）を保持する保持器を更に有し、保持器を取り除いた際に、バイアス部材（４８、４９）が、第二の部分（５７）から第一の部分（５６）を離す、請求項１８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、経皮による薬剤の送達に関する。より詳細には、本発明は、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、及び、多糖類等の高分子薬剤の経皮による送達に関する。本発明は、経皮による送達の間、薬剤が経皮を還流するのを高めるために、体表面（例えば、皮膚）の最外層に穴をあけるための微小な突起（microprotrusion）を有する装置に関する。
【０００２】
（背景技術）
人体にペプチド及びタンパク質を皮膚を通して（percutaneous）又は経皮（transdermal）により送達することにおける関心は、増えつつある数の医療的に有用なペプチド及びタンパク質が、大量に、また純粋な形体で利用可能になるにつれて、成長し続けている。ペプチド及びタンパク質の経皮による送達は、依然として重大な問題に直面している。多くの例においては、皮膚を通るポリペプチドの送達又は還流速度が、高分子の経皮浸透率が低く、また皮膚へポリペプチドが結合するために、所望の治療効果を生じさせるのに充分ではない。加えて、ポリペプチド及びタンパク質は、ターゲット細胞に到達する前に、皮膚に浸透している間及びその後に容易に劣化させられる。同様に、多くの低分子量化合物の受動経皮還流は、余りに制限されて、治療に効果的ではない。
【０００３】
薬剤の経皮による送達を高める１つの方法は、「電気輸送（elecrotransport）」と呼ばれる、体表面を横切る電流をかけることによる。「電気輸送」は一般的には、皮膚、粘膜、爪等の体表面を通して、例えば薬物又は薬物前駆体等の有益な薬剤を通すことをさす。薬剤の輸送は、電位をかけることによって引き起こされるか、又は、高められ、それによって薬剤を送達するか又は送達を高める電流がかけられる。体表面を通る薬剤の電気輸送は、様々な方法によって達成され得る。１つの広く使用されている電気輸送法、即ちイオン導入法では、荷電されたイオンを電気的に誘導して輸送することを必要とする。電気浸透、即ち他のタイプの電気輸送法では、電場の影響下で膜を通して薬剤を有する溶媒を移動させることを必要とする。電気ポレーション（electroporation）、即ち更に他のタイプの電気輸送では、膜に高いボルト数の電気パルスをかけることによって形成される孔を通して、薬剤を通すことを必要とする。多くの例において、これらの1つ以上の方法は、異なる程度に同時に生じ得る。即ち、用語「電気輸送」は、薬剤が実際に輸送される特定の機構にかかわらず、少なくとも１種の荷電された薬剤又は荷電されていない薬剤、若しくは、それらの混合物の輸送を電気的に引き起こすか又は高めることを包含するように、本明細書中において最も広い可能性のある解釈が与えられる。電気輸送送達は一般的には、薬剤の送達を高め、また経皮による送達の間のポリペプチドの劣化を低下させる。
【０００４】
薬剤の還流を高める他の方法では、有益な薬剤、即ち皮膚透過性促進剤を用いて皮膚を前処理するか、又は、それと共に送達されることを必要とする。透過性促進剤物質は、薬剤が送達される体表面に適用された場合、薬剤の通過に対する体表面の電気抵抗を低下させること（即ち、経皮による電気輸送送達の間）、体表面の透過選択性及び／又は透過性を高めること、体表面を通る疎水性の通路を生じさせること、及び／又は、薬剤が劣化するのを低下させること等によって、それを通るその還流を高める。
【０００５】
経皮による還流を高めるために、皮膚を機械的に貫通させるか又は皮膚を機械的に粉砕する、多くの試みもなされており、例えばＧａｎｄｅｒｔｏｎ等に発行された米国特許第３８１４０９７号明細書、Ｇｒｏｓｓ等に発行された同第５２７９５４４号明細書、Ｌｅｅ等に発行された同第５２５００２３号明細書、Ｇｅｒｓｔｅｌ等に発行された同第３９６４４８２号明細書、Ｋｒａｖｉｔｚ等に発行されたロシア特許第２５６３７号公報、並びに、ＰＣＴ公報第ＷＯ９６／３７１５５号、ＷＯ９６／３７２５６号、ＷＯ９６／１７６４８号、ＷＯ９７／０３７１８号、ＷＯ９８／１１９３７号、ＷＯ９８／００１９３号、ＷＯ９７／４８４４０号、ＷＯ９７／４８４４１号、及び、ＷＯ９７／４８４４２号である。これらの装置では、皮膚の最外層（即ち、角質層）に孔をあけるための、様々な形状及び大きさの穿孔構成要素が使用される。これらの文献に開示される穿孔構成要素は一般的には、パッド又はシート等の薄い平らな部材から垂直に延びる。これらの装置の幾つかにおける穿孔構成要素は、非常に小さく、僅かに約２５〜４００μｍの大きさ（即ち、マイクロ刃長さ及び幅）、及び、僅かに約５〜５０μｍのマイクロ刃厚みを有するものもある。これらの小さい角質層穿孔／切削構成要素は、それを通って経皮により薬剤が送達されるのを高めるために、角質層に対応する小さいマイクロスリット／マイクロカットを作ることを意味する。多くの例において、角質層中のマイクロスリット／マイクロカットは、１５０μｍ未満の長さ、及び、それらの長さより実質的に小さい幅を有する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
人間の皮膚の場合、小さいマイクロスリット／マイクロカットが、皮膚の自然な治癒過程によって、素早くに閉塞され、密閉されることを、ここで見出した。或る例では、マイクロスリットによって与えられる、経皮による薬剤の還流の向上は、マイクロスリットを作って数時間以内に、完全に消される。従って、長期間に渡って（例えば、約１時間より長く）、薬剤を経皮により送達させるのを高めるために、皮膚の自然な治癒過程を防止し得るが、又は少なくとも遅らせ得る方法及び装置が要求されている。
【０００７】
本発明は、小さい皮膚貫通構成要素によって生じさせられた通路を維持及び／又は拡大するために、それを当てた部位の皮膚に張力をかけることによって、高くかつ持続し得る薬剤の還流を与えるものである。薬剤のこの高い還流は、皮膚に貫通構成要素を用いて体表面を貫通した後、約０．０１ＭＰａ〜約１０ＭＰａ、好ましくは約０．０５ＭＰａ〜約２ＭＰａの範囲の張力を皮膚にかけ、薬剤の送達の間、伸張された状態を維持することによって与えられる。本発明の装置を用いて体表面に張力をかけることによって、体表面の最外層に作られた通路が維持及び／又は拡大させられる。張力はまた、皮膚の自然な治癒過程によって引き起こされる通路の閉塞及び密閉を遅らせる。用語「張力をかける」及び「伸張する」は、穿孔された体表面に言及する際に、本明細書中では同義に使用される。
【０００８】
本発明の１つの見地において、皮膚穿孔装置は、複数の微小突起を用いて、皮膚の最外層、即ち角質層を貫通して、そこから薬物等の薬剤を導入、即ち送達し得る、マイクロスリット又はマイクロカットの形体の通路を形成する。本明細書で使用される通りの、用語「微小突起（microprotrusion）」は、典型的は５００μｍ未満の長さ、４００μｍ未満の幅、及び、５〜１００μｍの厚みを有する、非常に小さい皮膚に孔をあける構成要素をさし、これにより皮膚に対応する大きさのマイクロカット又はマイクロスリットが作られる。次いで、装置は、接着剤を有する等の、皮膚の表面に埋め込む伸張構成要素を使用し、皮膚伸張構成要素間の皮膚表面に張力を生じさせる様に、皮膚表面を横切る対峙する力を生じさせる。皮膚を張力がかかった状態に保持しながら、皮膚を通る通路は、処理中開いたまま保持されて、持続され得る、高い還流を助長する。特に電気輸送が、皮膚を通って持続して薬剤を送達するために使用される場合、伸張された皮膚により、向上した還流が与えられる。
【０００９】
本発明の他の見地において、装置は、使用の際に患者の皮膚及び比較的薄い可撓性のシートを伸張し、使用の際に穿孔され得る体表面と実質的に並行な関係に置かれ得るように合わせられている、皮膚埋め込み部分を有する拡張可能な装置を含む。シートは、体表面の最外層に、通路、即ちマイクロカット／マイクロスリットを形成するために、シートの体に隣接する側から延びる、複数の微小突起を有する。好ましくは、微小突起は、刃状の形状を有しており、拡張可能な装置は、微小突起の平面を横切る方向に、皮膚を伸張する様に合わせられている。
【００１０】
本発明の装置は、薬剤送達、特に経皮による薬物送達と共に使用され得る。本発明と共に使用される送達装置としては、限定されるものではないが、電気輸送装置、受動装置、浸透装置、及び、圧力で駆動させられる装置等が挙げられる。
【００１１】
本発明はまた、経皮による薬剤の送達の間、体組織の最外層（例えば、皮膚の角質層）中に通路を維持する方法も含む。この方法は、複数の微小突起で体表面を貫通して、体表面に通路を生じさせる工程、伸張装置と体表面を接触させる工程、及び、伸張装置を駆動させて、体表面を伸張して、通路の断面積を広げる工程を含む。
【００１２】
本発明の多くの目的及び利点は、添付の図面と共に本明細書を読むと、当業者には明らかであろう。尚、図面中、同じ参照番号は、同じ構成要素に適用される。
【００１３】
（本発明を実施するためのモード）
本発明のために各図面に説明されるそれぞれの実施態様は、通路３１が複数の微小突起３４で体表面に穿孔することによって形成された後、体表面又は皮膚３０を伸張する。皮膚を伸張する又は引張ることによって、通路は開いたまま維持され、好ましくは皮膚の通路３１の断面積を大きくする。この様に、本発明は、体表面の最外層に、微小突起を有する装置を用いて体表面を処理することによって、制限された深さまで、通路と呼ばれる小さいカット、スリット又は穴を作ることを必要とする。微小突起処理に続いて、処理された体表面は、予め決められた量の張力（即ち、応力）を受ける。皮膚は、皮膚伸張装置によって、１又はそれ以上の方向に伸張される。本発明による皮膚の伸張／引張り装置により、約０．０１ＭＰａ〜約１０ＭＰａ（ＭＰａ＝メガパスカル＝１×１０６パスカル）の範囲の予め決められた量の張力（即ち、応力）がかけられる。張力／応力の好ましい範囲は、約０．０５ＭＰａ〜約２ＭＰａである。与えられた張力から得られる皮膚のひずみ量は、患者の年齢、患者の体の適用位置、及び、引張る方向等の皮膚の特徴に依存して個々の間で変わる。それ故に、個々の特徴に合わせるために、本発明による皮膚引張り装置は好ましくは、一定のひずみ（strain）よりもむしろ一定の張力（応力）（tension（stress））を与えるように設計されている。一般的に、これらの応力又は張力範囲では、適用された皮膚のひずみは、約５〜６０％以内であり、最も好ましくは約１０〜５０％以内である。ひずみは、皮膚の単位長さ当たりの皮膚の伸びの量であり、伸張することによって生じさせられる皮膚の長さの変化を、伸張されていない状態での皮膚の長さによって割ったものとして定義される。皮膚のひずみは、下記方程式によって数学的に表される。
0004312407.tif 000002
（式中、
0004312407.tif 000003
は、伸張させられた状態での皮膚の試料の長さである。
0004312407.tif 000004
は、伸張されていない状態での皮膚の試料の長さである。）
皮膚を伸張することによって、より長い期間、通路は開いたままになる、即ち通路の閉塞は延期される。薬剤送達装置は、体表面の処理され、伸張された領域と接触して置かれて、それを通して薬剤が送達される。
【００１４】
本発明は、通路が作られた後、体表面の最外層を伸張することによって、薬剤の還流を向上させる。スリットの形状が細長い通路である場合、伸張方向は、体表面におけるスリットの断面積を大きくする様に、スリットの長さを横切る。環状の通路の場合、伸張方向は、環状の穴の断面積を大きくするために、好ましくは多方向である。他の形状通路の場合、伸張方向は、通路の断面積を大きくするために、必要に応じて、２方向であってもよいし、多方向であってもよい。本発明のそれぞれの実施態様では、皮膚は、穿孔後、又は、穿孔中及び穿孔後のいずれかに伸張される。複数の微小突起３４による貫通後、皮膚は、皮膚を伸張することによって生じさせられた張力がかかった状態に維持され、投与期間に渡って通路をあけたまま維持する。
【００１５】
図１、２及び４〜１３に示される、本発明の装置により、微小突起の貫通の後に、約０．０１〜約１０ＭＰａ、好ましくは約０．０５〜約２ＭＰａの範囲の張力（即ち、応力）が皮膚に与えられる。
【００１６】
図５は、摘出された哺乳類の皮膚上のインビトロ張力試験での、典型的な応力−ひずみ曲線を説明するものである。フェーズＩにおいて、低い荷重下で皮膚は急速に伸ばされる。フェーズＩＩでは、皮膚は急速に硬くされ、続いてフェーズＩＩＩで、皮膚は硬直挙動を有する。皮膚がフェーズＩＶに到達する程度まで引張られると、皮膚の引き裂き及び断裂が生じる。本発明による効果的な皮膚の伸張では、フェーズＩＶではなく、フェーズＩＩ又はＩＩＩのひずみが生じる程度に伸ばされるのが望ましい。しかしながら、図１５は、穿孔されていない皮膚での典型的な応力−ひずみ曲線を説明するものであり、この曲線は微小突起のアレイによって穿孔された皮膚では幾分変わり得る。
【００１７】
本発明の装置は、薬剤の経皮による投与において使用されるものである。用語「物質」、「薬剤」及び「薬物」は、交換して使用することができ、人間及び霊長類、鳥類、高価な家庭用動物、競技用動物又は家畜等の哺乳類において、局在化された又は体系的な効果を生じさせるための、若しくは、マウス、ラット、ギニアブタ等の実験用動物に投与するための、生理学的に又は薬理学的に活性な物質を広く包含する。
【００１８】
薬剤の透過に対する抵抗等の皮膚の主なバリア特性は、皮膚の最外層、即ち角質層に存する。表皮の内部分割、即ちバッキング層は一般的には、顆粒層、マルピギー層及び胚芽層と通常同定される３層を含む。これらの層を通って、薬剤を輸送又は吸収するのに対しては、本質的に殆ど又は全く抵抗がない。それ故に、経皮による還流を高めるために、本発明による体表面に通路を生じさせるのに使用される微小突起は、薬剤が皮膚を通って殆ど又は全く抵抗なく経皮により送達され得るために、角質層を貫通することのみが必要とされる。
【００１９】
本発明の実施態様は、体表面を穿孔するために複数の微小突起を利用する。好ましくは、微小突起は、薄い、弾力性のある膜又はシート３６の一表面から外側に延びる、複数の刃型の微小突起３４を有する、図６に示される通りの微小突起のアレイの形体である。図６の実施態様のシート３６は、患者の体表面３０に並行な主表面と、使用中、合わせられている。微笑突起３４は、シート３６の皮膚と最も近い末端から延びており、患者の体表面と垂直の、微小突起の刃の平面の表面と合わせられている。
【００２０】
装置の特に好ましい形状が、図１４に説明されており、微小突起装置２を形成するための、積み重なった複数の個々のシート部材３６を含む。使用の際、それぞれの薄いシート３６は、患者の体表面３０に垂直に合わせられる。シート３６はそれぞれ、体表面３０を貫通させるために、シート３６の体に最も近い末端３８から外側に延びるシート３６と同じ平面中に複数の微小突起３４を有する。シート部材３６のそれぞれは、ボルト１５が挿入される一対の穴１２、１３を有する。スペーサー（例えば、管）１７は、シート部材３６のそれぞれの近接する対の間に位置させられて、その間に空隙２７を形成している。間隔をおいたシート部材３６は、ボルト１５をシート部材及びスペーサー１７を通し、ボルトの末端上にナット１４を締めることによって、又は、他の公知の留め金具を使用することによって、ユニットとして共に保持される。空隙２７は、送達され得る有益な薬剤を含有するように合わせられた貯蔵容器マトリックス物質（例えば、ジェル）で充填されていてもよい。当業者は、管状の形状以外を有するスペーサー１７（例えば、正方形又は長方形のブロック）もまた、薬剤貯蔵容器４２（即ち、空隙２７に含有される薬剤貯蔵容器）と皮膚との間に空隙２７を与えるために使用され得ることを認識するであろう。更には、２つ以上のボルト１５の組み合わせ、若しくは、他の留めピンを、シート部材３６及びスペーサー１７を締めるために使用してもよい。
【００２１】
これらの２つの実施態様のいずれかは、それらが先行技術と比較して多くの利点を与えるために好ましいが、本発明は、他の公知の微小突起アレイ、例えば、Ｇｒｏｓｓ等に発行された米国特許第５２７９５４４号明細書、Ｇｅｒｓｔｅｌ等に発行された同第３９６４４８２号明細書、Ｌｅｅ等に発行された同第５２５００２３号明細書、ロシア特許第２５６３７号公報、Ｒｅｅｄ等に発行された米国特許第５３１２４５６号明細書に開示されるもの、並びに、ＰＣＴ公報第ＷＯ９７／４８４４０号、ＷＯ９６／３７２５６号、ＷＯ９７／０３７１８号、ＷＯ９８／１１９３７号、及び、ＷＯ９８／００１９３号に開示されるものを使用することができる。図１４に示されるシート部材は、代わりに、緩いスパイラル状に巻かれてもよいし、曲がりくねった形状に折りたたまれてもよい。代わりに、複数の円柱状のシート部材を、同心円に置いてもよい。
【００２２】
図６及び１４に示される微笑突起アレイの実施態様のいずれかは、患者の体表面を前処理するために使用され、次いで本発明の皮膚伸張及び薬物貯蔵装置が前処理された領域に当てられ得るように取り除かれる、別の装置で具現化されてもよい。他の前処理皮膚穿孔装置を、本発明と共に使用してもよい。例えば、Ｊａｎｇへ発行された米国特許第５６１１８０６号明細書に記載される装置は、ユニットとして回転動作のために組み合わせられる、複数の交互に置かれた針状ディスク及びスペーサーを含む。装置は、複数の割れ目を形成するために、皮膚上を転がされる。
【００２３】
図１及び２は、体表面中に予め形成された複数の通路３１を有する、体表面３０を伸張するための装置を説明するものである。通路３１は、図６又は１４に示される通りの微小突起３４で形成されてもよいし、例えば、Ｊａｎｇへ発行された米国特許第５６１１８０６号明細書に記載される通りの回転ツールを用いて形成されてもよい。装置１００は、拡張可能な構成要素７０及び７１によって共に保持された、一対の細長い対峙する皮膚伸張部材５６及び５７間に置かれる、薬剤送達貯蔵容器４２を有する（貯蔵容器４２が取り除かれ、割れ目３１を示す、図１参照）。図１にはっきりと示される通り、細長い部材５６及び５７は、部材５６及び５７の軸がスリット３１の長さ（即ち、長い方の大きさ）とほぼ並行である様に、配置させられている。細長い対峙する皮膚伸張部材５６及び５７は、皮膚かみ合い（engaging）表面５８及び５９、例えば、接着剤でコーティングされた表面５８及び５９を有し、それが体表面３０にかみ合い、接着する。一対の円柱状の構成要素７２及び７３は、それぞれ部材５６及び５７の皮膚と遠い側に取り付けられている。くさび７４は、矢印の方向に部材５６及び５７を移動させる、円柱状構成要素７２及び７３の間で、垂直に、即ち皮膚に向かって押し付けられる。部材５６及び５７の移動により、部材５６及び５７の間の体表面３０に横切る張力が生じ、図３に説明される通り、通路３１の断面積が大きくなり、薬剤の輸送のための空間が多く与えられる。ロック機構（図示せず）は、それらの移動した（即ち、皮膚が伸張された）位置における円柱状の構成要素７２及び７３の間の位置にくさびを固定する様に、装置１００内で与えられ得る。薬剤は、開いている通路３１を通って、貯蔵容器４２から輸送される。張力は、解放されてもよく、必要な場合には、経皮による薬剤送達の間、通路３１を再度開けるために、数回再度当ててもよい。同様に、くさび７４は、時間が経つに連れて皮膚の張力を徐々に高めるために、次の時間で更に挿入され得る。
【００２４】
図１に上手に説明されている通り、伸張され得る皮膚３０のある所定の領域では、拡張可能な皮膚伸張部材５６及び５７は、細長い形状であるのが好ましい、即ち、それらは部材５６及び５７を分ける距離よりもずっと大きい長さを有するのが好ましい。換言すると、皮膚伸張部材５６及び５７を分ける距離は、部材５６及び５７の長さと比較して小さい。この方法で、皮膚３０の比較的大きい面積が、図１及び２に示される矢印の方向に、部材５６及び５７の比較的小さい横方向の動きによって伸張され得る。この形状は、接着力がこの形状における単位面積当たり最も高いので、皮膚３０の表面に部材５６及び５７が接着するという観点から、同様に好ましい。
【００２５】
図４及び５に示される実施態様において、伸張装置１０１は、通路がカートリッジ４４上の微小突起３４を用いて生じさせられた後、体表面３０を伸張させるために、円柱状部材４８及び４９に収容されるバネ等の（図４及び５には図示せず）バイアス部材を使用する。拡張可能な装置１０１は、対峙する皮膚伸張部材５６及び５７の皮膚が接触する表面上に接着性コーティングを有する。接着性コーティングは、皮膚上に装置１０１を置く直前に取り除かれる剥離ライナー（図示せず）によって初めは保護されている。装置１０１の対峙する末端５６及び５７は、円柱状部材４８及び４９内に置かれるバイアス部材が圧縮される様に、保持物を用いて手動で又は機械的に初めは保持されている。患者が剥離ライナーを取り除き、皮膚表面３０の一部に装置１０１を当てると、その結果裏面の接着剤で、患者の皮膚表面３０に装置１０１が保持される。次いで、皮膚が接触する表面及び貯蔵容器４２上の微小突起３４のアレイを有するカチッとはめて装着できるカートリッジ４４は、２つの対峙する末端５６及び５７の間の開口にカチッとはめられて、その結果ハウジング４４のそれぞれの側の（図４に１つのみ示す）突起４１が、皮膚表面３０の最外層を微小突起３４が穿孔する様に、装置１０１のくぼみ６０（１つのみ示す）に固定される。次いで、患者が、装置１０１から使い捨ての保持物（図示せず）を取り除き、装置１０１が拡張して、皮膚を伸張するように圧縮されている、円柱状部材４８及び４９の内側のバイアス部材を解除する。
【００２６】
図で表されていない任意の実施態様において、カートリッジ４４の末端６２及び６３は、装置１０１において傾斜した表面に合うようにくさびを形成しており、その結果、カートリッジ４４が拡張可能な装置１０１にカチッとはめられると、微小突起３４によって体表面を貫通した後、末端６２及び６３は伸張された状態に皮膚を維持する。図６に見られる通り、スリット３１の長さ（即ち、長いほうの大きさ）を横切る（及びまた微小突起３４の平面を横切る）方向に体表面３０を伸張することによって、薬剤送達の間、スリット３１が開いたままに保持される。
【００２７】
図５及び６は、微小突起３４及び貯蔵容器４２の両方を有するカートリッジ４４中のスナップを用いて説明されている。微小突起３４及び貯蔵容器４２を有するカートリッジ４４が使用される場合、皮膚は、微小突起を当てる前に伸張されているのが好ましい。代わりに、皮膚は、伸張し、薬剤送達カートリッジを当てる前に、通路３１を形成する様に前処理されていてもよい。皮膚３０の伸張は、薬剤（例えば、薬物）投与期間中維持される。
【００２８】
図７〜９に説明される実施態様において、拡張可能な装置１０２は、患者によって手動で作動させられるが、これまでの実施態様に対して記載されるのと同様の操作特徴を本質的に保持する、即ち皮膚は穿孔後伸張される。この実施態様に関して、通路は、これまでに記載される前処理装置の１つを使用して、体表面に作られる。次いで、剥離ライナー５２が取り除かれて、装置１０２のそれぞれの末端５６及び５７の裏面に接着剤を晒し、装置を、患者の前処理された体表面上に置く。次いで、患者又は他の人が、約０．０１〜約１０ＭＰａ、好ましくは約０．０５〜約２ＭＰａの範囲の張力を皮膚に達成する予め決められた量、装置１０２の末端５６及び５７を広げることによって（図８に示される通り）、体表面３０を伸張する。拡張可能な装置１０２上のつめ車で動かされる側６４及び６５により、患者及び他の医療技術者が装置からその手を取り除いた後、装置がその拡張した位置を維持することができる。次いで、微小突起を持たないカチッとはめて装着できるカートリッジ４４を、これまでの実施態様に関して記載されるのと同様に、体表面に荷重を通常にかけながら、圧迫させる。カチッとはめて装着できるカートリッジハウジング４４が、任意のくさび形状を有する場合、次いで装置１０２へのハウジング４４の挿入が、予め決められた量の皮膚の伸張を達成するために使用され得る。カートリッジハウジング４４内のスナップは、経皮による薬物送達を与える、薬物含有貯蔵容器を有する。更なる通路を生じさせるために、体表面上の微小突起３４をカートリッジ４４が有することも、本発明の概念の範囲内である。
【００２９】
更なる代わりの実施態様によると、図１０及び１１に説明される伸張装置１０３は、約０．０１〜約１０ＭＰａ、好ましくは約０．０５〜約２ＭＰａの範囲の張力を皮膚に達成する予め決められた距離、対峙する末端５６及び５７を離すために、並行動作よりもむしろ、回転動作をしながら操作される。装置１０３は、装置１００〜１０２におけると同様の、その中に薬剤貯蔵容器を有する別々のカートリッジ４４を有するよりもむしろ、完全なユニットである。患者又は他の人は、通路を生じさせるために体表面３０に穿孔し、次いで装置１０３の裏面から剥離ライナー５２を取り除いて、それぞれの末端５６及び５７の皮膚と最も近い表面上に接着剤を晒し、患者の体表面３０上に装置１０３を置く。次いで、貯蔵容器ハウジング４４を回転させて、体表面３０と薬剤貯蔵容器（図示せず）を接触させ、その楕円形状により、拡張可能な装置１０３の末端５６及び５７を離すように力をかけて、前処理によって生じさせられた通路の長さを横切って体表面３０を伸張する。
【００３０】
本発明の第５の実施態様が、図１２に説明されている。この実施態様において、装置１０４は、吸引を引張るための管８２に接続される、平面図において長方形、正方形、円形、又は他の形状の吸引部材８０を有する。吸引部材８０は、吸引チャネル８４を有する。他方向に伸張するためには、吸引チャネル８４は、平面図で長方形、円形、長円形、又は他の形状を有する連続したチャネル又は実質的に連続したチャネルであり得る。単一方向に伸張するためには、２つの対峙した吸引チャネル８４が与えられ得る。吸引部材８０の外側端は、皮膚に対して高い摩擦係数を有することによって、皮膚をつかむ下側表面８６を有する。チャネル８４の内側端の下側表面８８は、内表面に対して皮膚が滑ることができる低い摩擦面を与えられるのが好ましい。非滑り面８６は接着剤であってもよいのに対して、滑り面８８は潤滑剤でコーティングされていてもよい。吸引が、吸引管８２にかけられると、低い圧力領域がチャネル８４内に与えられ、対峙する表面８８間の皮膚が伸張され、図１２に示される通り、チャネルに皮膚３０が引っ張られる。チャネル８４内にかけられる吸引量は、装置１０４の大きさに依存して変わるであろう。当業者は、約０．０１〜約１０ＭＰａ、好ましくは約０．０５〜約２ＭＰａの範囲の張力を皮膚に達成するのに必要な吸引量を決めることができる。皮膚は、伸張前又は後のいずれかに、微小突起３４のアレイで処理される。カートリッジ（図示せず）は、装置１０４の内部に挿入され、薬剤送達のために伸張された皮膚に対して置かれる。
【００３１】
本発明の第６の実施態様が、図１３に説明される。装置１０５は、皮膚表面３０に押し付けて、管状部材の中央の皮膚をドーム形状に形成させ、また引張られるようにする、下側端９２を有する管状部材９０を有する。皮膚の伸張又は引張る量は、管状部材９０にかけられる圧力の量によって制御され得る。部材９０にかけられ、手動でかけられる下向きの圧力によって達成される皮膚の張力の量は、変動し得り、約０．０１〜約１０ＭＰａの範囲の張力を皮膚に確実にするのが難しいので、手動でかけられる圧力はこの実施態様においては推奨されない。従って、この実施態様では、予め決められた下向き（即ち、皮膚に向かう）の力を管状部材９０にかけるための装置（図示せず）が、推奨される。皮膚と管状部材９０の下側端９２との間のずれを防止するために、接着剤等の非滑り面が使用され得る。次いで、微小突起３４のアレイを、皮膚を引張る前又は後に当てる。カートリッジ（図示せず）を、管状部材９０の中央に挿入し、広げられた通路を有する処理された皮膚に対して置いて、薬剤を送達させる。図１３に示される通りの装置１０５は、平面図で円柱、正方形、長方形、又はいずれの他の形状であってもよい。
【００３２】
図で表されていない本発明の第７の実施態様は、患者の手足（即ち、腕、足、又は指）の回りに、完全ではなく部分的に延びるように合わせられる弾性ストラップを含む。弾性ストラップは、各末端に接着剤がコーティングされており、その接着剤は手足の皮膚と接触して置かれ得るように合わせられている。伸張され得る手足の皮膚部位は、最初に確認されている。最初にストラップの片末端の接着剤ライナーを取り除き、伸張され得る皮膚部位に近接するストラップのその末端を接着することによって、ストラップは当てられる。次いで、弾性ストラップは、予め決められた量の伸び（即ち、約０．０１〜約１０ＭＰａ、好ましくは約０．０５〜約２ＭＰａの範囲の張力を皮膚に達成するのに充分な伸び）を有する条件で、手足の周りに伸ばされ、ストラップの他方の末端を、伸張され得る皮膚部位の対峙する側に近接して接着される。弾性ストラップの伸張により、ストラップの２つの接着された末端部間に位置する皮膚部位を伸張する。
【００３３】
何れかの実施態様の拡張可能な装置１００〜１０５は、限定されるものではないが、接着剤、テープ、ストラップ又は弾性包帯等の様々な方法で、体表面３０と接触して保持され得る。
【００３４】
好ましい実施態様において、微小突起３４は、図６及び１４に示される様なマイクロ刃である。図６に示される実施態様においては、シート部材３６は微小突起３４に近接する複数の開口４０を有するように形成され、皮膚から遠い側のカートリッジ４４内のシート３６上に位置させられた、薬剤貯蔵容器４２から薬剤を輸送することが可能である。この実施態様において、開口４０は、微小突起が示される通りシート部材３６の平面と実質的に垂直である位置に曲げられる前に、それぞれの微小突起３４に占有されていたシート部材３６の部分に対応する。
【００３５】
微小突起のアレイ、及び、貯蔵容器４２から体表面へ薬剤を送達するための接続媒体のための好ましい形状は、ＷＯ９７／４８４４０号、ＷＯ９７／４８４４１号、ＷＯ９７／４８４４２号及びＷＯ９８／２８０３７号各公報に詳細に記載されている。
【００３６】
本発明の様々な実施態様における微小突起３４のアレイは、異なる形状でついていてもよい。本発明は、如何なる公知の送達装置で使用されていもよく、特定の装置に限定されるものではない。本発明はこの点で如何なる方法にも限定されるものではないので、本発明は非常に様々な電気輸送装置と共に使用されてもよいことを、当業者は認識するであろう。例えば、本発明の装置は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等に発行された米国特許第５１４７２９６号明細書、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等に発行された同第５０８０６４６号明細書、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等に発行された同第５１６９３８２号明細書、Ｐｈｉｐｐｓ等に発行された同第５４２３７３９号明細書、Ｈａａｋ等に発行された同第５３８５５４３号明細書、Ｇｙｏｒｙ等に発行された同第５３１０４０４号明細書、及び、Ｇｙｏｒｙ等に発行された同第５１６９３８３号明細書、並びに、ＰＣＴ公報第ＷＯ９７／４８４４０号に開示される電気輸送装置と共に使用され得る。同様に、如何なる公知の受動経皮送達装置も、本発明はこの点で限定されるものではないので、本発明で使用し得る。例えば、本発明の装置は、Ｃａｍｐｂｅｌｌ等に発行された米国特許第４３７９４５４号明細書、Ｇａｌｅ等に発行された同第４５８８５８０号明細書、Ｃａｍｐｂｅｌｌ等に発行された同第４８３２９５３号明細書、Ｇａｌｅ等に発行された同第４６９８０６２号明細書、Ｃａｍｐｂｅｌ等に発行された同第４８６７９８２号明細書、及び、Ｈｕｎｔ等に発行された同第５２６８２０９号明細書、並びに、ＰＣＴ公報第ＷＯ９７／４８４４０号に開示される受動装置と共に使用され得る。本発明はこの点で特定の装置に限定されるものではないので、本発明はまた、非常に様々な浸透装置及び圧力で駆動させられる装置と共に使用されてもよいことを、当業者は認識するであろう。例えば、本発明の装置は、Ｐａｌｌ等に発行された米国特許第４３４０４８０号明細書、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等に発行された同第４６５５７６６号明細書、Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆ等に発行された同第４７５３６５１号明細書、Ｇｒｏｓｓ等に発行された同第５２７９５４４号明細書、及び、Ｇｒｏｓｓ等に発行された同第５２４２４０６号明細書に開示される浸透装置及び圧力で駆動させられる装置と共に使用され得る。
【００３７】
下記実施例は、経皮によるポリペプチドの還流を高める際の本発明の有用性を説明するものである。
【００３８】
（実施例）
この実験において、放射性同位元素を使って識別された合成モデルのデカペプチドを、微小突起のアレイを用いて穿孔することによって前処理された皮膚部位で、生きた毛のないギニアブタの皮膚を受動拡散することによって送達された。この実験の目的は、微小突起の前処理の後の皮膚の伸張により、インビボでの皮膚中の薬物の還流が向上したかどうかを測定することである。デカペプチドの分子量は１１４１ダルトンであり、水可溶性は広いｐＨ範囲に渡って５０ｍＭ以上であった。デカペプチドは、未処理の皮膚中ではほんの僅かの（即ち、０．１μｇ／ｃｍ2時未満）受動拡散還流しか示さないことが予め判っていた。
【００３９】
１２匹の毛のないギニアブタを、６匹ずつの２つのグループに分けた。第一のグループ（試験グループ）は、経皮によるデカペプチドの送達の間、張力がかかった状態の皮膚を有していた。第二のグループ（対照グループ）は、経皮によるデカペプチドの送達の間、通常のゆるんだ（即ち、張力なし）状態下の皮膚を有していた。両方のグループは、これまでの研究では、微小突起を当てる時の皮膚の伸張により、微小突起が皮膚によりに堅実に穿孔するようになることが示されているので、微小突起アレイが当てられる際には張力がかかった状態の皮膚部位を有していた。この研究で使用された微小突起アレイは、図６に示される通り、非常に多数の開口４０及び微小突起３４を有する、金属シート３６の形状を有していた。それぞれのアレイは、シートの平面にほぼ垂直に伸びる、ホトエッチングされ穴があけられた非常に複数の微小突起を有する、厚み０．０２５ｍｍ（１ｍｉｌ）のステンレススチール製シートであった。シートの面積は２ｃｍ2であり、７２個の開口と１４４個の微小突起を有していた。微小突起は、長さ５４５μｍの三角形であった。両グループにおいて（試験及び対照）、微小突起アレイが当てられると、一方の横腹の皮膚を、
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に手動で伸張した。２方向の伸張は、０．１〜１ＭＰａの間の張力を皮膚に達成するように見積もられた。皮膚部位上に、まず初めにフォーム両面接着リング（２ｃｍ2の中央の開口を有する、直径３．８ｃｍ、厚み０．１６ｃｍ）を当てることによって、微小突起アレイを皮膚上に位置させた。次に、微小突起アレイを、微小突起側を下にして、開口に置いた。次に、微小突起アレイの皮膚から遠い側を、バネを載せたアプリケーターを使用して突き刺した。微小突起による穿孔後に、手動でかけた伸張張力を解いた。
【００４０】
試験グループにおいては、接着リングを、その場に残し、伸張された形状で、薬物区画室（即ち、フォームリングおける薬物配合で満たされた開口）下に皮膚を保つ様にされた。微小突起アレイを取り除いた後、ヒドロキシエチルセルロースゲル１０ｍＭ（２％のＨＥＣ）中にトリチウム化されたデカペプチドからなる水溶液（ｐＨ６）を含有するヒドロゲルを、フォームリング中の開口に分散させ、プラスチック製のカバーを、薬物配合を密閉するために、リングの接着性の外側表面に当てた。
【００４１】
対照グループにおいては、微小突起アレイ及び両面接着性フォームリングを微小突起で穿孔した後に取り除き、伸張張力を解放させ、その通常のゆるんだ（即ち伸張されていない）状態まで皮膚を戻した。接着リングを、ゆるんだ状態の皮膚部位上に置き、同様の配合物を、フォームリング中の開口に分散させ、続いてフォームリングをプラスチック製のカバーを用いて密閉した。
【００４２】
動物の皮膚にデカペプチド配合物を塗工して１時間後及び２４時間後に、それぞれのグループから３匹の動物を取り出し、残渣の薬物を皮膚から洗浄した。これらの時間の間隔の間に浸透した薬物の量を、トリチウムの尿への分泌を測定することによって測定した（これまでの研究によって、毛のないギニアブタでは、静脈内に注射されたトリチウム化されたデカペプチドから誘導されるトリチウムの６５％が、尿に分泌されることが示されている）。結果（表１）から、受動経皮デカペプチド送達の間、伸張された状態にマイクロスリットの皮膚を保つことによって、２４時間までの間の数回の折り畳みによって送達されるデカペプチドの量が増加することが示される。
【００４３】
【表１】
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【００４４】
単位面積当たりの平均デカペプチド還流もまた、１時間及び２時間の期間の中間時点で計算された（即ち、０．５時間及び１１．５時間）。結果（表２）により、単位面積当たりの還流の低下は、皮膚を伸張していない場合と比較して皮膚を伸張している場合には少ないことが示されている。これらの結果は、微小突起による穿孔の後、及び、経皮による薬物送達の間に、皮膚を伸張することにより、皮膚のマイクロスリットの閉塞が遅れることを示唆している。
【００４５】
【表２】
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【００４６】
本発明は、精神又は本質的な特徴から逸脱しない限り、他の特定の形体で具体化されてもよいことを、当業者は認識するであろう。それ故に、現在開示されている実施態様は、全ての点において例示であり、限定されるものではないと考えられる。前述の説明よりもむしろ特許請求の範囲によって示される通りの本発明の概念、及び、それと同等の意味及び範囲内に入る全ての変更は、本明細書に包含されることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、複数のマイクロスリットを有する、皮膚に当てられる、本発明の皮膚伸張装置の上面図である。
【図２】  図２は、図１の線２−２に沿って取り除かれた、図１に示される装置の断面図である。
【図３】  図３は、本発明によって伸張されながらの、体表面に作られた通路の図式的上面図である。
【図４】  図４は、本発明による体表面伸張装置の第１の実施態様の斜視図である。
【図５】  図５は、図４の線５−５に沿って取り除かれた、図４に示される装置の断面図である。
【図６】  図６は、図４及び図５に示される装置の一部分の拡大斜視図である。
【図７】  図７は、本発明による体表面伸張装置の第２の実施態様の操作を説明するものである。
【図８】  図８は、本発明による体表面伸張装置の第２の実施態様の操作を説明するものである。
【図９】  図９は、本発明による体表面伸張装置の第２の実施態様の操作を説明するものである。
【図１０】  図１０は、本発明による体表面伸張装置の第３の実施態様の操作を説明するものである。
【図１１】  図１１は、本発明による体表面伸張装置の第３の実施態様の操作を説明するものである。
【図１２】  図１２は、本発明による体表面伸張装置の第４の実施態様の側断面図である。
【図１３】  図１３は、本発明による体表面伸張装置の第５の実施態様の側断面図である。
【図１４】  図１４は、本発明で使用され得る微小突起アレイの代わりの実施態様の分解された斜視図である。
【図１５】  図１５は、かけられた張力又は力対皮膚のひずみのグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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