(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示されるレチノイン酸誘導体を有効成分として含有し、このレチノイン酸誘導体中に、ｔｒａｎｓ型の他にｃｉｓ型立体異性体を０．５質量％以上含むことを特徴とするきめの粗さ改善用外用剤。
【化１】
0004221547.tif 000055
［式中Ｒ1はアノメリック位以外で窒素原子と結合したグルコサミンよりアミノ基を除いたグルコサミン残基、Ｒ2は水素原子を示す。］
【請求項２】
上記式（Ｉ）で示されるレチノイン酸誘導体を有効成分として含有し、このレチノイン酸誘導体中に、ｔｒａｎｓ型の他にｃｉｓ型立体異性体を０．５質量％以上含むことを特徴とする美白用外用剤。
【請求項３】
上記式（Ｉ）で示されるレチノイン酸誘導体を有効成分として含有し、このレチノイン酸誘導体中に、ｔｒａｎｓ型の他にｃｉｓ型立体異性体を０．５質量％以上含むことを特徴とするシワ改善用外用剤。
【請求項４】
外用剤が、クリーム、乳液、化粧水、化粧ジェル、美容液、パック剤、又は貼付剤である請求項１、２又は３記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、製剤への配合性に優れたレチノイン酸類又はその誘導体において、荒れ肌やきめの粗さ、しわ、色素沈着など乾燥や紫外線、活性酸素ならびに老化による皮膚障害、乾癬や苔癬、魚鱗癬、角化症、ダリエ症などの皮膚角化異常症、膿疱症や座瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患、脱毛症、口腔粘膜の荒れや歯周病などの口腔疾患、ドライアイや網膜剥離、増殖性硝子体網膜症などの眼疾患、口腔乳頭腫や乳頭腫ウイルス関連疾患、消化器潰瘍などの腫瘍、カポジ肉腫などの悪性腫瘍、口腔白斑病や皮膚癌、乳癌、胃癌、白血病などの前癌症状ならびに癌、関節炎や大腸炎、腎炎などの炎症性疾患、紅斑性狼瘡や全身性エリスマトーデス、遅延型過敏症、臓器移植拒絶などの免疫性疾患、脂血症やアテローム性動脈硬化症などの循環器系疾患、子宮内膜過形成や良性前立腺肥大などの非悪性過増殖性疾患、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患、成長ホルモン分泌低下などの下垂体機能異常、創傷、アポトーシス調整異常などに関連する症状または疾患を予防または治療するための外用剤組成物、医薬品組成物または洗浄剤組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】
従来より、レチノイン酸をはじめとするレチノイドには、細胞の増殖と分化の制御、遺伝子発現の制御など多用な生理作用が知られている。今日までの様々な研究から、レチノイドには荒れ肌やきめの粗さ、しわ、色素沈着など乾燥や紫外線、活性酸素ならびに老化による皮膚障害、乾癬や苔癬、魚鱗癬、角化症、ダリエ症などの皮膚角化異常症、膿疱症や座瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患、脱毛症、口腔粘膜の荒れや歯周病などの口腔疾患、ドライアイや網膜剥離、増殖性硝子体網膜症などの眼疾患、口腔乳頭腫や乳頭腫ウイルス関連疾患、消化器潰瘍などの腫瘍、カポジ肉腫などの悪性腫瘍、口腔白斑病や皮膚癌、乳癌、胃癌、白血病などの前癌症状ならびに癌、関節炎や大腸炎、腎炎などの炎症性疾患、紅斑性狼瘡や全身性エリスマトーデス、遅延型過敏症、臓器移植拒絶などの免疫性疾患、脂血症やアテローム性動脈硬化症などの循環器系疾患、子宮内膜過形成や良性前立腺肥大などの非悪性過増殖性疾患、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患、成長ホルモン分泌低下などの下垂体機能異常、創傷、アポトーシス調整異常などに関連する症状または疾患の予防または治療に効果があることが報告されている（橋本祐一・首藤紘一編「レチノイド」講談社サイエンテフィク、特開昭４６−７１４号公報、特開昭６１−２７５２６５号公報、特開平１−５００１９０号公報、特開平２−１６７２２３号公報、特開平２−２６８１９３号公報、特開平４−２４４０７６号公報、特開平６−５６６２２号公報、特開平７−５０５８７１号公報、特開平８−９９８２１号公報、特開平８−３３３３１８号公報、特開平８−５０６８１６号公報、特開平９−１２５３８号公報、特表平９−５０３４９９号公報、特開平１１−３３５２８４号公報、特開２０００−１５４１５０号公報、特開表２０００−５０２７０７）。
また、レチノイドの作用発現は、レチノイドが細胞の核内に存在するレチノイン酸レセプターを介した遺伝子の転写に起因することも明らかになっている。
しかし、レチノイン酸には強い刺激性や催奇形性などの副作用や水に対する溶解性の悪さから、化粧料や医薬品への応用はごく限られたものでしかなかった。この問題点を解決するために様々なレチノイン酸誘導体やレチノイン酸レセプター作用物質の研究が行われてきた。これらの研究の中には、レチノイドによる刺激緩和を目的にレチノイン酸をアミド化した誘導体の報告もあるが（特開昭４６−７１４号公報）、水溶性が悪いため製品への応用は容易ではなかった。
水溶性を改善するためにレチノイン酸糖エステル（特表平９−５０３４９９号公報）やレチノールの配糖体（特開平１０−１５８２９０号公報）などが提案されているが、前者は加水分解を受け易く、後者は合成法が煩雑であり、ともに実使用には向かないものであった。レチノイン酸の糖アミド誘導体も開示されているが（特開平９−１２５３８号公報および特表平９−５０９６８０号公報、米国特許４５６５８６３号）、糖の結合部位がアノメリック位のため合成が煩雑となることや、構造中に芳香族環をもつことなどより、いずれも実用化が困難と考えられるものであった。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、アミノ糖類から誘導される特定の基をもつレチノイン酸類又はその誘導体が該レチノイン酸類の細胞賦活化やしわ改善効果などの効果を失うことなく水溶性、安定性ならびに皮膚刺激性において優れていることを見い出した（特願平１１−２４６０１１号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、レチノイン酸類又はその誘導体（以下、単に「レチノイン酸誘導体」と表わす）において、特に、ｃｉｓ型立体異性体を０．５質量％（以下、単に％と略す）以上を含有することにより製剤への配合性が向上することを特徴とした、荒れ肌やきめの粗さ、しわ、色素沈着など乾燥や紫外線、活性酸素ならびに老化による皮膚障害、乾癬や苔癬、魚鱗癬、角化症、ダリエ症などの皮膚角化異常症、膿疱症や座瘡、湿疹、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾患、脱毛症、口腔粘膜の荒れや歯周病などの口腔疾患、ドライアイや網膜剥離、増殖性硝子体網膜症などの眼疾患、口腔乳頭腫や乳頭腫ウイルス関連疾患、消化器潰瘍などの腫瘍、カポジ肉腫などの悪性腫瘍、口腔白斑病や皮膚癌、乳癌、胃癌、白血病などの前癌症状ならびに癌、関節炎や大腸炎、腎炎などの炎症性疾患、紅斑性狼瘡や全身性エリスマトーデス、遅延型過敏症、臓器移植拒絶などの免疫性疾患、脂血症やアテローム性動脈硬化症などの循環器系疾患、子宮内膜過形成や良性前立腺肥大などの非悪性過増殖性疾患、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患、成長ホルモン分泌低下などの下垂体機能異常、創傷、アポトーシス調整異常などに関連する症状または疾患を予防または治療するための外用剤組成物、医薬品組成物または洗浄剤組成物に関するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、アミノ糖類から誘導される特定の基をもつレチノイン酸誘導体が、水溶性や安定性の向上ばかりでなく、刺激性や催奇形性などの副作用もない化合物であることを見出した。特に、皮膚・頭髪に対する作用について鋭意研究を重ねた結果、紫外線照射モルモットにおける色素沈着改善効果、過酸化水素によるヒト皮膚由来線維芽細胞の酸化障害に対する抗酸化効果、ニキビ患者に対するニキビ治療効果、紫外線照射マウスによる皮膚のきめの粗さならびにしわ改善効果、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）による荒れ肌の改善効果、頭髪の成長促進効果を見い出した。
これらの発見は、本発明のレチノイン酸誘導体がレチノイドの効果を保持したまま、レチノイン酸の副作用や溶解性などの問題点を解決したレチノイン酸に代わる優れた化合物であることを示している。さらに、レチノイン酸誘導体中にｃｉｓ型立体異性体を０．５％以上含むことによって製剤への配合性に優れた外用剤組成物、医薬品組成物または洗浄剤組成物を見い出し本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。本発明は、式（Ｉ）で示されるレチノイン酸誘導体を有効成分として含有し、このレチノイン酸誘導体中に、ｔｒａｎｓ型の他にｃｉｓ型立体異性体を０．５質量％以上含むことを特徴とする、きめの粗さ改善用外用剤、美白用外用剤、シワ改善用外用剤である。
【０００６】
【化２】
0004221547.tif 000002
式中（Ｉ）では、Ｒ1はでアノメリック位以外で窒素原子と結合したグルコサミンよりアミノ基を除いたグルコサミン残基、Ｒ2は水素原子を示す。
【０００７】
式（Ｉ）で表わされるレチノイン酸誘導体は、Ｎ−レチノイルグルコサミンである。
【０００８】
また、レチノイン酸誘導体はそのレチノイド部分のｃｉｓ型立体異性体を０．５％以上含有すると製剤への溶解性が向上することも明らかとなった。このｃｉｓ型立体異性体としては、７−ｃｉｓ、９−ｃｉｓ、１１−ｃｉｓ、１３−ｃｉｓ、７，９−ｄｉ−ｃｉｓ、９，１３−ｄｉ−ｃｉｓ、１１，１３−ｄｉ−ｃｉｓ、７，９，１３−ｔｒｉ−ｃｉｓなどが少なくとも１種以上存在することが挙げられる。
【０００９】
本発明の組成物は、必須成分である式（Ｉ）で表わされるレチノイン酸誘導体を任意の濃度で配合できるが、通常、０．００１〜５％、好ましくは０．００５〜２％配合させるのがよい。
【００１０】
本発明の組成物には、式（Ｉ）のレチノイン酸誘導体の他に、任意の成分、例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、保湿剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤・散乱剤、ビタミン類、アミノ酸、色素、香料、精製水等を配合することができる。
また本発明の組成物は、クリーム、乳液、化粧水、美容液、パック剤、アンダーメークアップ、ファンデーション、ゼリー剤、ボディーソープ、シャンプー、リンス、整髪剤、育毛剤、歯磨、トローチ、台所用洗浄剤、ハンドソープ、洗顔剤、石鹸、拭き掃除用洗浄剤、衣料用洗浄剤、軟膏、点眼剤、錠剤、顆粒剤、注射液などの製品形態として用いることができる。
【００１１】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例表中の％は質量％である。
【００１２】
［試験例１］美白評価
有色モルモットの背部体毛をバリカン及びシェーバーで剃毛し、１日１回、週４回、合計８回の紫外線を照射することにより、各モルモットの背部に約２．２５ｃｍ２の範囲の色素沈着を４ヶ所作成した。各レチノイン酸誘導体０．０５％を含むエタノール／プロピレングリコール（７：３）溶液３０μＬを１日１回、週５回の割合で４週間塗布し、色素沈着の変化を目視にて評価した。色素沈着の評価は、著しく改善（◎）、改善（○）、やや改善（△）、不変（×）の４段階で行った。評価結果を表１に示す。なお、レチノイン酸誘導体未添加のものを比較例とした。
【００１３】
【表１】
0004221547.tif 000003
表１の結果より、本発明のレチノイン酸誘導体には優れた美白効果があることがわかった。また、ｔｒａｎｓ型立体異性体１００％よりもｃｉｓ型立体異性体を０．５％含むレチノイン酸誘導体の溶解性が優れていたため、以下の実施例には表１に示したｃｉｓ体／ｔａｒｎｓ体＝０．５／９９．５であるレチノイン酸誘導体を用いた。
【００１４】
［試験例２］酸化障害改善試験
ヒト皮膚由来線維芽細胞を用いて、酸化障害改善効果を評価した。線維芽細胞は１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法培地を用いて、５％ＣＯ2存在下、３７℃にて培養した。培養４日後にキサンチンとキサンチンオキシダーゼを各々、終濃度１００ｍｇ／ｍＬと１００ｕｎｉｔ／ｍＬになるように加えて２時間培養した。また、キサンチン、キサンチンオキシダーゼを加えないものをブランクとした。培養後、上記培地にて細胞を洗浄し、種々レチノイン酸誘導体を終濃度１μＭ添加した上記培地、もしくはコントロールとして未添加の培地に交換、更に１日培養した。線維芽細胞における酸化障害の測定は、プロコラーゲンＩ型Ｃ末端ペプチドに対する抗体を用いて、培養上清中に含まれるＩ型コラーゲンを指標にＥＬＩＳＡ法にて行った。各レチノイン酸誘導体による酸化障害の改善率は、コントロールのＩ型コラーゲン量を０、ブランクのＩ型コラーゲン量を１００としたときの比率で求めた。なお、培養上清を採取後、細胞数をアラマーブルー法にて測定し、上記処理した線維芽細胞の細胞数が減少していないことを確認した。評価結果を表２に示す。
【００１５】
【表２】
0004221547.tif 000004
以上の結果より、本発明のレチノイン酸誘導体には優れた酸化障害改善効果があることがわかった。
【００１６】
［試験例３］ニキビ改善評価
種々レチノイン酸誘導体を０．０５％配合した下記組成例に示すニキビ用美容液を調製した。対照としてレチノイン酸誘導体未添加の美容液を調製した。
＜ニキビ用美容液の組成＞
レチノイン酸誘導体                                      ０．０５％
ＰＯＥ（４０）硬化ひまし油                              ０．５
カルボキシビニルポリマー（分子量１００万〜１５０万）    ０．２
キサンタンガム                                          ０．２
１，３−ブチレングリコール                              ８．０
エタノール                                            １０．０
クエン酸ナトリウム                                      ０．３
メチルパラベン                                          ０．１
ローズ水                                                ０．５
トリイソプロパノールアミン                              ０．１
香料                                                    微量
精製水                                                バランス    
計                                                    １００．０
ニキビ患者２０名を被験者とし、顔面に各美容液を１日数回連続塗布し、１ヶ月後のニキビに対する治療効果を判定した。判定は、著しく改善（◎）、改善（○）、不変（△）、悪化（×）の４段階で行った。判定結果を表３に示す。
【００１７】
【表３】
0004221547.tif 000005
以上の結果より、本発明のレチノイン酸誘導体には優れたニキビ治療効果があることがわかった。
【００１８】
［試験例４］きめの粗さ改善試験
１群４匹のヘアレスマウス（ｈｏｓ：ＨＲ−１、１０週齢、雌）の背部皮膚に紫外線ＵＶＢを１日１回４０ｍＪ／ｃｍ２で週３回、６週間にわたり照射した。照射終了後、マウス背部に種々レチノイン酸誘導体０．０５％を含むエタノール／プロピレングリコール（７：３）溶液ならびにエタノール／プロピレングリコール（７：３）溶液１００μＬを１日１回、週５回の割合で４週間塗布した。試験開始時、ＵＶ照射後、ならびに塗布終了後にレプリカ剤（商品名ＳＩＬＦＬＯ；英国ＦＬＥＸＩＣＯ  ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴＳ  ＬＴＤ．社製）を用いてマウス背部皮膚のレプリカを採取した。対照として、ＵＶ非照射群（４匹）についても同様にレプリカを採取した。各レプリカはマクロレンズで拡大写真を撮影し、その写真を用いて「きめの粗さ」を評価した。きめの粗さは皮溝が３本以上会合する点を１交点とした「きめ交点数」で定義し、レプリカ写真上で１ｃｍ×１ｃｍの正方形内に存在するきめ交点数をカウントした。
各群についてきめ交点数の平均点を算出し、きめの改善率を式（２）により算出した評価結果を表４に示した。
表４の結果より、本発明のレチノイン酸誘導体にはきめの粗さを改善する優れた効果があることがわかった。
【００１９】
【数１】
0004221547.tif 000006
【００２０】
【表４】
0004221547.tif 000007
【００２１】
［試験例５］しわ改善試験
１群４匹のヘアレスマウス（ｈｏｓ：ＨＲ−１、１０週齢、雌）の背部皮膚に紫外線ＵＶＢを１日１回５０ｍＪ／ｃｍ２で週５回、１０週間にわたり照射した。照射終了後、マウス背部に種々レチノイン酸誘導体０．０５％を含むエタノール／プロピレングリコール（７：３）溶液１００μＬを１日１回、週５回の割合で８週間塗布した。８週間の塗布終了後、しわの程度を目視により判定した。対照として、エタノール／プロピレングリコール（７：３）溶液を塗布したコントロール群についても同様の評価を行った。
評価基準は以下の通りである。
評点０：多数の細かい筋が背部及び横腹にある。細かい筋は頭から尾の方向に走っている。この筋はマウスの動きにより見えたり消えたりする。
評点１：背骨に沿った全ての細かい筋が認められなくなる。わずかな浅い粗いしわが正中線に対して垂直に走っている。このしわはマウスの動きにより見えたり消えたりする。
評点２：全ての細かい筋が認められなくなる。多少粗いしわが正中線に対し垂直に走っている。このしわは固定されており、マウスの動きに依存しない。
評点３：全ての細かい筋が認められない。いくつかの深いしわが正中線に対して垂直に走っている。このしわは固定されており、マウスの動きに依存しない。各固体について０．５単位の評点で評価を行ない、各群について平均点を算出し、しわ改善率を式（３）により算出し、評価結果を表５に示した。
表５の結果より、本発明のレチノイン酸誘導体には優れたしわ改善効果があることがわかった。
【００２２】
【数２】
0004221547.tif 000008
【００２３】
【表５】
0004221547.tif 000009
【００２４】
［試験例６］荒れ肌改善試験
ヒト上腕部内側に１０％ＳＤＳ溶液を用いて人工的に荒れ肌を作製し、種々レチノイン酸誘導体を０．０５％配合した親水軟膏を１日２回塗布した。塗布３日後の荒れ肌改善度を、角質水分量の変化を指標として判定した。角質水分量はコンダクタンス（μＳ）として測定されるが、レチノイン酸誘導体未添加の親水軟膏を塗布した時のコンダクタンスを１００としたときの相対値を改善度とし評価結果を表６に示した。表６の結果より、本発明のレチノイン酸誘導体には優れた荒れ肌改善効果があることがわかった。
【００２５】
【表６】
0004221547.tif 000010
【００２６】
［試験例７］
種々のレチノイン酸誘導体を０．０５％配合した下記の組成例に示す育毛ローションを調製し、頭髪の成長促進作用を評価した。なお、レチノイン酸誘導体未配合の組成を比較例とした。
＜育毛ローションの組成＞
各レチノイン酸誘導体                        ０．０５％
パーム油トコトリエノール                    ０．５％
ポリビニルピロリドン                        １．０％
プロピレングリコール                        ２．０％
ＰＥＯ（２０）ステアリルアルコールエーテル  １．５％
９５％エタノール                            バランス    
計                                      １００．０％
【００２７】
＜評価方法＞
毛周期が休止期にある生後４９日齢のＣ３Ｈ／Ｈｅｓｌｃマウスの背部を、電気バリカン及び電気シェーバーを用い、皮膚を傷つけないように除毛し、１群３匹として実験に供した。翌日より除毛した背部に各レチノイン酸誘導体を配合した育毛ローションを０．１ｍＬずつ、１日１回塗布した。発毛効果は、除毛した面積に対する塗布開始後１５日目の発毛面積率を計算し、下記基準により評価した。結果を表７に示した。
＜評価基準＞
◎：発毛面積率が８０％以上
○：発毛面積率が６０％以上８０％未満
△：発毛面積率が４０％以上６０％未満
×：発毛面積率が４０％未満
表７の結果より、本発明のレチノイン酸誘導体には優れた頭髪成長促進作用があることがわかった。
【００２８】
【表７】
0004221547.tif 000011
【００２９】
[実施例１、参考例１〜４]
化粧水の実施例を表８に示す。いずれの化粧水においても、目的とするスキンケア効果について、高い効果が見られた。また、これらを公知の不織布に含浸し、パックとして用いても同様の高い効果が見られた。
【００３０】
【表８】
0004221547.tif 000012
【００３１】
［実施例２、参考例５〜８］
化粧ジェルの実施例を表９に示す。いずれの化粧ジェルにおいても、目的とするスキンケア効果について、高い効果が見られた。また、これらを公知の不織布に含浸し、パックとして用いても同様の高い効果が見られた。
【００３２】
【表９】
0004221547.tif 000013
【００３３】
［実施例３、参考例９〜１２］
化粧乳液の実施例を表１０に示す。いずれの化粧乳液においても、目的とするスキンケア効果について、高い効果が見られた。また、これらを公知の不織布に含浸し、パックとして用いても同様の高い効果が見られた。
【００３４】
【表１０】
0004221547.tif 000014
【００３５】
［参考例１３〜１７］
化粧クリームの実施例を表１１に示す。いずれの化粧クリームにおいても、目的とするスキンケア効果について、高い効果が見られた。
【００３６】
【表１１】
0004221547.tif 000015
【００３７】
［実施例４］
しわ改善化粧液
【表１２】
0004221547.tif 000016
この実施例４のしわ改善化粧液の外観は微白濁半透明の液体で粒子径は０．００５〜０．０２μｍであった。
【００３８】
［参考例１８］
抗酸化化粧液
【表１３】
0004221547.tif 000017
この参考例１８の抗酸化化粧液の外観は微白濁半透明の粘ちょうな液体で粒子径は０．００５〜０．０２μｍであった。
【００３９】
［実施例５］
しわ改善貼付剤
【表１４】
0004221547.tif 000018
実施例５の組成を常法によりニーダーでペースト状になるまで混合し、パック剤基剤を製造した。これを不織布上に均一に塗布し、ポリエチレンフィルムを施して、しわ改善貼付剤とした。
【００４０】
［参考例１９，２０］
ホディソープ
【表１５】
0004221547.tif 000019
【００４１】
［参考例２１〜２４］
シャンプー
【表１６】
0004221547.tif 000020
＊１  ライオン化学製  ＸＭ−５０３ＬＮ  または  レオガードＧＰ
または  ＵＣＣ社製  ポリマーＪＲ４００
【００４２】
［参考例２５〜２８］
リンス
【表１７】
0004221547.tif 000021
【００４３】
［参考例２９］
練歯磨
【表１８】
0004221547.tif 000022
【００４４】
［参考例３０］
練歯磨
【表１９】
0004221547.tif 000023
【００４５】
［参考例３１］
練歯磨
【表２０】
0004221547.tif 000024
【００４６】
［参考例３２］
液状歯磨
【表２１】
0004221547.tif 000025
【００４７】
［参考例３３］
洗口剤
【表２２】
0004221547.tif 000026
【００４８】
［参考例３４］
マウスウォッシュ
【表２３】
0004221547.tif 000027
【００４９】
［参考例３５］
トローチ
【表２４】
0004221547.tif 000028
【００５０】
［参考例３６〜４２、比較例１〜３］
台所用洗浄剤
表２５に示す処方で台所用洗浄剤を調製し、手肌に対するマイルド性評価（試験例８：洗浄剤モルモット皮膚刺激性試験、試験例９：洗浄剤ヒト肌荒れ試験）を行った。マイルド性の総合評価は、極めてマイルドである（◎）、マイルドである（○）、僅かにマイルドである（△）、マイルドでない（×）の４段階で評価した。その結果を表２５に示した。
［試験例８］洗浄剤モルモット皮膚刺激性試験
剃毛したモルモット（ハートレー系、７週齢、雌、Ｎ＝１０）の側腹部に２ｃｍ×２ｃｍ枠の塗布部位を左右２箇所ずつ設定（４箇所／匹）し、洗浄剤組成物の３０％水溶液、及び比較品を各枠に５０μＬずつ１日１回塗布した。３日間連続塗布後の皮膚刺激スコアを下記の評価基準（ドレイズ法）に従い、判定した。皮膚刺激スコアは紅斑および浮腫の合計点（８点満点）で表した。
＜皮膚刺激スコアの評価基準＞
［紅斑］
評点
０：紅斑なし
１：紅斑極く弱い
２：紅斑明瞭
３：紅斑中程度〜強度
４：紅斑極めて強度〜結痂
［浮腫］
評点
０：浮腫なし
１：浮腫形成極く軽度
２：浮腫形成軽度
３：浮腫形成中程度
４：浮腫形成強度
【００５１】
［試験例９］洗浄剤ヒト肌荒れ試験
洗浄剤組成物の６％水溶液、及び比較品を左右に割り付け、各々に手を３７℃、３０分間浸漬する操作を１日１回、連続４日間実施した。４日間浸漬終了後の肌荒れ（手荒れ）の程度を下記の評価基準に従い、判定した。試験は健常人２０名のパネラーにより行った。
＜肌荒れ（手荒れ）スコアの評価基準＞
０：肌荒れを認めない
１：僅かな肌荒れを認める
２：肌荒れを認める
３：ややひどい肌荒れを認める
４：ひどい肌荒れを認める
【００５２】
【表２５】
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表２５の結果から明かなように、本発明の洗浄剤組成物は手肌に対する刺激性、肌荒れ性が極めて低い、すなわち手肌に対してマイルドな洗浄剤組成物であることがわかった。
【００５３】
［参考例４３］
濃縮台所用洗浄剤
【表２６】
0004221547.tif 000030
【００５４】
［参考例４４］
ハンドソープ
【表２７】
0004221547.tif 000031
【００５５】
［参考例４５］
洗顔剤
【表２８】
0004221547.tif 000032
【００５６】
［参考例４６］
石鹸
【表２９】
0004221547.tif 000033
【００５７】
［参考例４７］
拭き掃除用洗浄剤
【表３０】
0004221547.tif 000034
【００５８】
［参考例４８］
衣料用洗浄剤
【表３１】
0004221547.tif 000035
【００５９】
［参考例４９］
養毛剤
【表３２】
0004221547.tif 000036
【００６０】
［参考例５０］
育毛スプレー
【表３３】
0004221547.tif 000037
【００６１】
［参考例５１］
育毛トニック
【表３４】
0004221547.tif 000038
【００６２】
［参考例５２］
育毛ヘアローション
【表３５】
0004221547.tif 000039
【００６３】
［参考例５３］
育毛ヘアローション
【表３６】
0004221547.tif 000040
【００６４】
［参考例５４］
育毛シャンプー
【表３７】
0004221547.tif 000041
【００６５】
［参考例５５］
育毛リンス
【表３８】
0004221547.tif 000042
【００６６】
［参考例５６］
養毛クリーム
【表３９】
0004221547.tif 000043
上記処方物Ａ，Ｂを７０℃でそれぞれ溶解し、ＢにＡを加えて均一に乳化した。更に冷却しながらＣを加えて育毛クリームを調製した。
【００６７】
［参考例５７］
育毛料
【表４０】
0004221547.tif 000044
【００６８】
［参考例５８］
育毛ヘアリキッド
【表４１】
0004221547.tif 000045
【００６９】
［参考例５９〜６３］
育毛料
【表４２】
0004221547.tif 000046
【００７０】
［参考例６４〜６８］
育毛料
【表４３】
0004221547.tif 000047
【００７１】
［参考例６９，７０］
育毛料
【表４４】
0004221547.tif 000048
【００７２】
［参考例７１〜７４］
軟膏
【表４５】
0004221547.tif 000049
【００７３】
［参考例７５〜７７］
点眼剤
【表４６】
0004221547.tif 000050
【００７４】
［参考例７８〜８０］
内服剤：散剤（１包１ｇ）
【表４７】
0004221547.tif 000051
【００７５】
［参考例８１〜８３］
内服剤：顆粒剤（１包１．５ｇ）
【表４８】
0004221547.tif 000052
腸溶性フィルムコーティング顆粒は、例えば、参考例８１〜８３などの顆粒にコーティング液（ＨＰ−５５  １０．７％、グリセリン脂肪酸エステル  ２．３％、タルク  ５．０％、エタノール  ３８．０％、ジクロルメタン  ４４．０％）をスプレーコーティングして調製した。
【００７６】
［参考例８４〜８６］
内服剤：錠剤（１錠１５０ｍｇ）
【表４９】
0004221547.tif 000053
直接粉末圧縮法により調製した。
【００７７】
［参考例８７〜８９］
内服剤：錠剤（１錠１００ｍｇ）
【表５０】
0004221547.tif 000054
湿式顆粒圧縮法（押出し造粒法）により調製した。
【００７８】
水溶性フィルムコーティング錠剤は、例えば、参考例８４〜８９などの錠剤にコーティング液（ヒドロキシプロピルセルロース  ４．０％、マクロゴール６０００  １．０％、酸化チタン  ０．３％、タルク  ０．５％、レーキ色素  ０．０５％、精製水  ９４．１５％）をスプレーコーティングして調製した。また、腸溶性フィルムコーティング錠剤は、例えば、参考例８４〜８９などの錠剤にコーティング液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５  ４１．０％、マクロゴール６０００  １．４％、タルク  ２．７％、精製水  ５４．９％）をスプレーコーティングして調製した。
【００７９】
溶解性の良好なｃｉｓ体／ｔｒａｎｓ体＝０．５／９９．５であるレチノイン酸誘導体を配合した上記実施例記載の組成物の配合性は良好であった。