【手続補正書】
【提出日】平成25年2月20日(2013.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
前記一般式（１）〜（６）に表される化合物が、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜６の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
【化７】
2011178763.tif 000001
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）（７）
【化８】
2011178763.tif 000002
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）（８）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
＜７＞前記一般式（１）〜（６）に表される化合物が、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れか一項に記載のメラニン産生抑制剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
【化７】
2011178763.tif 000003
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）（７）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【化８】
2011178763.tif 000004
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）（８）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
ここで前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に付いて述べれば、式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基を表し、より好ましいものとしては、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ１及びＲ２のフェニル基上の置換位置に付いては、特段の限定はないが、好ましくは、Ｒ３を含む置換基に対しメタ位及びパラ位が好適に例示出来る。前記Ｒ３は、炭素数１〜１２、より好ましくは、炭素数５〜９の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例をあげれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、ノニル基が好適に例示出来、これらの内、ペンチル基、ノニル基が特に好ましい。前記m及びnは、１〜３の整数を表す。より好ましくは、m＝２及びn＝１の場合が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物、並びに、前記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式（５）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（６）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）〜（６）に表される化合物の内、特に好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有し、色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化等に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れる。さらに、天然物中に存在する化合物であり、安全性にも優れる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ６は、炭素数１〜１２、より好ましくは、炭素数５〜９の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、ペンチル基、ノニル基が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、前記一般式（３）及び前記一般式（４）に含まれない化合物の具体例を挙げれば、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヘキセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−へプテン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−オクテン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ノネン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ウンデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ドデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−トリデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ペンタデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヘキサデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヘプタデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヘキセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−へプテン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オクテン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ノネン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−デセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ウンデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ドデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−トリデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ペンタデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヘキサデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヘプタデセン−５−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（３）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有し、色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化等に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れる。さらに、天然物中に存在する化合物であり、安全性にも優れる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ８は、炭素数１〜１２、より好ましくは、炭素数５〜９の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、ペンチル基、ノニル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（４）表される化合物に含まれない化合物の具体例を挙げれば、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヘキセン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−へプテン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−オクテン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ノネン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−デセン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ウンデセン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ドデセン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−トリデセン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ペンタデセン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヘキサデセン−５−オン、１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヘプタデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−ヘキセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−へプテン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−オクテン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−ノネン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−デセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−ウンデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−ドデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−トリデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−ペンタデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−ヘキサデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−プロピルオキシフェニル）−３−ヘプタデセン−５−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、より好ましいものを挙げれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有し、色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化等に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れる。さらに、天然物中に存在する化合物であり、安全性にも優れる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ９は、炭素数１〜１２、より好ましくは、炭素数５〜９の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、ペンチル基、ノニル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヘキセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−へプテン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オクテン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ノネン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ウンデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ドデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−トリデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ペンタデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヘキサデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヘプタデセン−５−オンその異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有し、色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化等に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れる。さらに、天然物中に存在する化合物であり、安全性にも優れる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ１２は、炭素数１〜１２、より好ましくは、炭素数５〜９の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、ペンチル基、ノニル基が好適に例示出来る。前記ｍは、１〜３の整数を表し、より好ましくは、m＝２の場合が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、前記一般式（６）に含まれない化合物を具体的に例示すれば、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ペンテン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヘキセン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−へプテン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−オクテン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ノネン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−デセン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ウンデセン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ドデセン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−トリデセン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−テトラデセン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ペンタデセン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ヘキサデセン−４−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヘキセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−へプテン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−オクテン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ノネン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ウンデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ドデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−トリデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ペンタデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヘキサデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−オクタデセン−５−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−へプテン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−オクテン−６−オン、１−��３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−ノネン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−デセン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−ウンデセン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−ドデセン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−トリデセン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−テトラデセン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−ペンタデセン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−ヘキサデセン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−オクタデセン−６−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４−ノナデセン−６−オン、１−（３、４−ジメトキシフェニル）−２−ペンテン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヘキセン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−へプテン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オクテン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ノネン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−デセン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ウンデセン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ドデセン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−トリデセン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−テトラデセン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ペンタデセン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヘキサデセン−４−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヘキセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−へプテン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オクテン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ノネン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−デセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ウンデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ドデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−トリデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ペンタデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヘキサデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オクタデセン−５−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−へプテン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オクテン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ノネン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−デセン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ウンデセン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ドデセン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−トリデセン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−テトラデセン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ペンタデセン−６−オン、��−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ヘキサデセン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オクタデセン−６−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−ノナデセン−６−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有し、色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化等に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れる。さらに、天然物中に存在する化合物であり、安全性にも優れる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
ここで前記一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１３は、炭素数１〜１２、より好ましくは、炭素数５〜９の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、ペンチル基、ノニル基が好適に例示出来る。前記mは、１〜３の整数を表し、より好ましくは、m＝２の場合が好適に例示出来る。前記一般式（６）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ペンテン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヘキセン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−へプテン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−オクテン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ノネン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−デセン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ウンデセン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ドデセン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−トリデセン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−テトラデセン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ペンタデセン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヘキサデセン−４−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヘキセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−へプテン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オクテン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ノネン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ウンデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ドデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−トリデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ペンタデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヘキサデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−オクタデセン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−へプテン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−オクテン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ノネン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−デセン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ウンデセン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ドデ���ン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−トリデセン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−テトラデセン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ペンタデセン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ヘキサデセン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−オクタデセン−６−オン、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−ノナデセン−６−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。かかる化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有し、色素沈着予防又は改善作用を発揮する。また、かかる化合物は、製剤化等に使用される極性又は非極性溶媒への溶解性、製剤中の安定性に優れ、製剤化が容易であるほか、皮膚貯留性に優れる。さらに、天然物中に存在する化合物であり、安全性にも優れる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明の前記一般式（１）〜（６）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるメラニン産生抑制剤は、単純な化学物質、植物由来の抽出物が好適に例示出来、かかる化合物を唯１種のみ含有することも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。ここで、植物由来の抽出物とは、植物抽出物自体、植物抽出物を分画、精製した分画、植物抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。かかる成分の内、好ましいものとしては、ショウガ科ショウガ属に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、ショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。ショウガ科ショウガ属ショウガは、熱帯アジア原産の世界中で栽培される多年草であり、日本においては、静岡、愛知、岡山等で食用又は生薬等として生産されており、生薬又は抽出物等の形態で市販されている。このため、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有するショウガ科ショウガ属ショウガより得られる抽出物は、日本において生育し、販売されているショウガの根茎（ショウキョウ）を溶媒抽出により得ることも出来る。本発明のショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）より得られる植物抽出物の製造方法を示す。本抽出物は、ショウガZingiber officinale Roscoe( Zingiberaceae ) の根茎をエタノ−ルに浸漬し製造した。具体的には、ショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）を粗末にしたもの２００ｇに、希釈したエタノ−ル（３７〜５０vol％）約６００ｍLを加え、時々かき混ぜながら可溶性成分が充分に溶けるまで放置し、布ごしし、残留物を希釈したエタノ−ル（３７〜５０vol％）少量で洗い、圧搾し、浸出液及び洗液をあわせ、２日間放置し、濾過し、さらに希釈したエタノ−ル（３７〜５０vol％）を加え、本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物 全量１０００ｍLを製造した。本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、上記の製造例に記載の方法に準じ製造することも出来るし、丸善株式会社、一丸ファルコス株式会社などにより市販されている抽出物を購入し、使用することも出来る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
前記抽出溶媒としては、ショウガ科に属する植物に含有される脂溶性成分を溶解することが出来る溶媒であれば、特段の限定なく適応することが出来、特に好ましくは、脂質可溶性溶媒である、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル類、１，３−ブタンジオ−ル、ポリプロピレングリコ−ルなどの多価アルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル類、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素類等から選択される１種乃至は２種以上が好適に例示出来る。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
＜製造例１： 本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物の製造方法、及び、化合物１及び化合物２の単離精製方法＞
本発明のショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）より得られる植物抽出物の製造方法を示す。本抽出物は、ショウガZingiber officinale Roscoe( Zingiberaceae ) の根茎をエタノ−ルに浸漬し製造した。具体的には、ショウガ科ショウガ属ショウガ（ショウキョウ）を粗末にしたもの２００ｇに、希釈したエタノ−ル（３７〜５０vol％）約６００ｍLを加え、時々かき混ぜながら可溶性成分が充分に溶けるまで放置し、布ごしし、残留物を希釈したエタノ−ル（３７〜５０vol％）少量で洗い、圧搾し、浸出液及び洗液をあわせ、２日間放置し、濾過し、さらに希釈したエタノ−ル（３７〜５０vol％）を加え、本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物 全量１０００ｍLを製造した。本発明のショウガ科ショウガ属ショウガより得られる植物抽出物は、上記の製造例に記載の方法に準じ製造することも出来るし、丸善株式会社、一丸ファルコス株式会社などにより市販されている抽出物を購入し、使用することも出来る。
前記一般式（１）に表される化合物の内、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）の単離精製を行った。即ち、市販のショウキョウ（乾燥品、刻み、株式会社ウチダ和漢薬）１．８（ｋｇ）を９（Ｌ）のメタノ−ル中で２時間加熱還流抽出を２回行い、濾過後２回分の濾液をあわせたものを、減圧下濃縮・乾燥し、ショウキョウメタノ−ルエキス１５９ｇを得た。ショウキョウメタノ−ルエキス１５９（ｇ）を１０％の水を含んだメタノ−ル溶液に溶解させ、ｎ−ヘキサンで液液分配抽出を行い、得られたｎ−ヘキサン画分を減圧下濃縮・乾燥し、ｎ−ヘキサンエキス６１．８（ｇ）を得た。ショウキョウｎ−ヘキサンエキス６１．８（ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル：Fuji Silysia PSQ１００Ｂ、６００ｇ）に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液の比率を変えながら溶出させ，２８のフラクションに分画した。この内、２０番目のフラクション４（ｇ）をさらにTSK-gel ODS-80Ts（東ソ−株式会社製）カラムを装着した分取ＨＰＬＣにて分画・精製を行い、化合物１（１３ｍｇ）及び化合物２（２８ｍｇ）を得た。化合物１及び化合物２の化学構造は、１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲを測定した後、得られたNMRスペクトルデ−タの解析を行い、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）、及び、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）であることを確認した。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
【化９】
2011178763.tif 000005
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−デセン−５−オン（６−イソショウガオ−ル 化合物１）（７）
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
【化１０】
2011178763.tif 000006
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−テトラデセン−５−オン（１０−イソショウガオ−ル 化合物２）（８）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
＜試験例２： ヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果＞
前記実施例に従い製造された化粧料１〜３、比較例１及び２の化粧料を用いて、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラーの上腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け、３ヶ所ずつ合計６ヶ所設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。照射終了後１日より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表７に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜３及び比較例１は色素沈着抑制効果を示すことが分かる。また、化粧料１〜３の色素沈着抑制効果は、アルブチンを配合した比較例１に比べ優れていた。これは、化粧料１〜３に含有される前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩のメラニン産生抑制作用によると考えられる。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
＜製造例４： 本発明のメラニン産生抑制剤を含有する健康食品の製造＞
表８に示す処方に従い、健康食品１を作製した。即ち、処方成分を１０重量部の水と共に転動相造粒（不二パウダル株式会社製「ニュ−マルメライザ−」）し、打錠して錠剤状の健康食品を得た。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。本健康食品は、優れたメラニン産生抑制効果を示していた。