(57)【要約】本明細書において、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症、血小板血症、および本態性血小板血症を含めた骨髄増殖性障害または新生物を処置するための方法、組成物、およびキットが、提供される。本明細書において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、またはこれらの組合せを含めた有効量の１種、２種またはそれより多種の治療剤を使用することによって、過剰増殖性障害を処置するための方法、組成物、製造品、およびキットが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を含む、過剰増殖性障害を処置する方法。
【請求項２】
前記ＪＡＫ阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＮＳ０１８、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＬＰＧ０７８８、もしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＪＡＫ阻害剤が、１５〜３００ｍｇの用量で投与される、請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８���フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、１０ｍｇ〜３００ｍｇの用量で投与される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の治療剤をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ＪＡＫ阻害剤の前記投与が、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤の前記投与の前、それと併行、またはその後である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ＪＡＫ阻害剤および前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、経口的に投与される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記過剰増殖性障害が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される骨髄増殖性障害である、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記過剰増殖性障害が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬおよび胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）様ＤＬＢＣＬを含めたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択されるがんである、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、過剰増殖性障害の処置に対して耐性であるか、または再発する、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、ルクソリチニブの処置に対して耐性であるか、または再発する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、過剰増殖性障害について従前処置されていない、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
細胞と有効量のＪＡＫ阻害剤および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させる工程を含む、細胞生存率を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させる方法。
【請求項１５】
前記ＪＡＫ阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＮＳ０１８、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＬＰＧ０７８８、もしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、ＺＳＴＫ４７４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８���フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、請求項１４から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬおよび胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）様ＤＬＢＣＬを含めたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ならびに辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される過剰増殖性障害を有する被験体から単離される、請求項１４から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物およびラベルを含むキットであって、前記医薬組成物が、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、キット。
【請求項２０】
過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のための、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用。
【請求項２１】
ＪＡＫ阻害剤の使用をさらに含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、請求項２０から２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
前記過剰増殖性障害が、がんである、請求項２０から２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
請求項１、９から１３のいずれかに記載の処置する方法において使用するための、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤。
【請求項２５】
療法における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する生成物。
【請求項２６】
過剰増殖性障害の処置における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する生成物。
【請求項２７】
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、請求項２６に記載の生成物。
【請求項２８】
前記過剰増殖性障害が、がんである、請求項２６に記載の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本出願は、骨髄増殖性障害または新生物を処置するための治療および組成物を提供する。本出願はまた、組成物の調製のための方法、製造品、およびそのキットを提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
骨髄増殖性障害または新生物は、造血幹細胞における遺伝的欠陥によって引き起こされ、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現が結果として起こる（Ｔｅｆｆｅｒｉら）。ＭＰＮは、４つのサブタイプ：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）に分類し得る。骨髄増殖性障害の処置は、同種異系幹細胞移植を含む。移植手順は、先に骨髄機能廃絶化学療法があり、苛酷な処置に関連する帰結、例えば、移植片対宿主病をもたらす可能性があり、病期、年齢およびドナーの制限によって限定される。
【０００３】
２００５年に、キナーゼのＪＡＫファミリーのメンバーであるヤヌスキナーゼ２すなわちＪＡＫ２において変異ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆが同定された（Ｂａｘｔｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ、３６５巻：１０５４〜６１頁、２００５年；Ｊａｍｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、４３４巻：１１４４〜８頁、２００５年；Ｋｒａｌｏｖｉｃｓら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、３５２巻：１７７９〜９０頁、２００５年；Ｌｅｖｉｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、７巻：３８７〜９７頁；２００５年）。この変異は、ＪＡＫ２およびＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達を恒常的に活性化し、骨髄増殖性障害の抑制されない細胞増殖の特徴をもたらす。これはＰＶ、ＥＴ、およびＰＭＦのサブタイプにおいて見出される。真性赤血球増加症患者の約９９％、ならびに本態性血小板減少症患者および特発性骨髄線維症患者の約５０〜６０％は、変異ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを有する（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒら、Ｂｌｏｏｄ、１１８巻：１７２３〜３５頁、２０１１年）。
【０００４】
原発性骨髄線維症を処置するためのルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、骨髄線維症を処置するためのフェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、ならびにＰＶ／ＥＴ後の骨髄線維症を処置するためのＸＬ０１９、ＳＢ１５１８およびＡＺＤ１４８０を含めて骨髄増殖性新生物を処置するためにいくつかのＪＡＫ阻害剤が開発されてきた（Ｓｏｎｂｏｌ、Ｔｈｅｒ．  Ａｄｖ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．、４巻：１５〜３５頁、２０１３年）。ＪＡＫ阻害剤で処置された患者は、脾腫の縮小および／もしくは全身症状の臨床的改善を示す。しかし、特定の患者の貧血および血小板減少の状態は悪くなる。ＣＹＴ３８７（モメロチニブ）またはＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドは、貧血および／または脾臓反応の改善においてさらなる利益を提供する異なるクラスのＪＡＫ阻害剤である。これは現在、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、およびＰＶ／ＥＴ後を処置するために臨床治験中である。
【０００５】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は、特定の骨髄増殖性疾患において調節不全となっていることが示されている（Ｋａｍｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２３巻：８４９〜５６頁、２０１１年；Ｈｕａｎｇら、ＡＳＨ、２００９年、抄録１８９６号；Ｖａｎｎｕｃｃｈｉら、ＡＳＨ、２０１１年、抄録３８３５号；Ｋｈａｎら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２７巻：１８８２〜９０頁、２０１３年）。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究は、ＡＺＤ１４８０またはルクソリチニブと１０〜１４日間組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤であるＲＡＤ００１またはＰＰ２４２が、原発性骨髄線維症または真性赤血球増加症患者からのエリスロポエチン内在性赤血球系細胞のコロニー形成の低減をもたらしたことを示す（Ｂｏｇａｎｉら、ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  ８巻：ｅ５４８２６頁；２０１３年）。さらなるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＺＳＴＫ４７４、ＧＤＣ０９４１、もしくはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５と、またはＰＩ３Ｋγ阻害剤であるＬＹ２９４００２と組み合わせたＪＡＫ２阻害剤であるルクソリチニブもしくはＴＧ１０１３４８が、真性赤血球増加症患者からの細胞のコロニー形成の低減において相乗効果（すなわち、０．５未満の組合せインデックス）を有することを示した。しかし、ＪＡＫ２阻害剤であるルクソリチニブとＰＩ３Ｋδ阻害剤であるＩＣ８７１１４およびＴＧ１００１１５との組合せについて相乗効果は検出されなかった（Ｃｈｏｏｎｇら、ＡＳＨ、２０１２年）。骨髄増殖性疾患に対するＰＩ３Ｋアイソフォーム阻害剤、例えば、ＰＩ３Ｋδ阻害剤の効果についての報告は存在しない。
【０００６】
長期にわたるルクソリチニブ処置を受けてきた患者は、脾腫および／もしくは全身症状の緩やかな戻り、血液学的もしくは分子的寛解の欠乏、または臨床的改善の喪失によって示されるように、疾患の持続を一般に示すことが示される（Ｇｏｔｌｉｂ、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｓｔ、２０１２年１１月：１１）。
したがって、進行性または再発性疾患を含めた骨髄増殖性障害の有効な処置が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂａｘｔｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ、２００５年、３６５巻、ｐ．１０５４−６１
【非特許文献２】Ｊａｍｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００５年、４３４巻、ｐ．１１４４−８
【非特許文献３】Ｋｒａｌｏｖｉｃｓら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、２００５年、３５２巻、ｐ．１７７９−９０
【非特許文献４】Ｌｅｖｉｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２００５年、７巻、ｐ．３８７−９７
【非特許文献５】Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１年、１１８巻、ｐ．１７２３−３５
【非特許文献６】Ｓｏｎｂｏｌ、Ｔｈｅｒ．  Ａｄｖ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．、２０１３年、４巻、ｐ．１５−３５
【非特許文献７】Ｋａｍｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２０１１年、２３巻、ｐ．８４９−５６
【非特許文献８】Ｈｕａｎｇら、ＡＳＨ、２００９年、抄録１８９６号
【非特許文献９】Ｖａｎｎｕｃｃｈｉら、ＡＳＨ、２０１１年、抄録３８３５号
【非特許文献１０】Ｋｈａｎら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、２０１３年、２７巻、ｐ．１８８２−９０
【非特許文献１１】Ｂｏｇａｎｉら、ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ、２０１３年、８巻、ｐ．ｅ５４８２６
【非特許文献１２】Ｃｈｏｏｎｇら、ＡＳＨ、２０１２年
【非特許文献１３】Ｇｏｔｌｉｂ、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｓｔ、２０１２年１１月、１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
概要
本明細書において、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、またはこれらの組合せを含めた有効量の１種、２種またはそれより多種の治療剤を使用することによって、過剰増殖性障害を処置するための方法、組成物、製造品、およびキットが提供される。本明細書に記載の方法は、患者に治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む、骨髄増殖性障害についての処置を提供する。
【０００９】
本出願の一態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＮＳ０１８、もしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２阻害剤であるルクソリチニブである。他の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２阻害剤であるＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの態様において、ＪＡＫ阻害剤は、デセルノチニブ（またはＶＸ−５０９）、ＧＬＰＧ０６３４、もしくはＧＬＰＧ０７８８、または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００１０】
さらなる態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群から選択される。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるＰＩ３Ｋδ阻害剤である。このようなＰＩ３Ｋδ阻害剤は主に、（Ｓ）−エナンチオマーである。他の態様において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、または薬学的に許容されるその塩の群から選択される。
【００１１】
本出願の方法は、それを必要とする患者に、５０〜３５０ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、または１５０ｍｇ〜３００ｍｇの用量でＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド、または薬学的に許容されるその塩と共に投与することを含む。上記方法はまた、それを必要とする患者に、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、または２０ｍｇ〜１００ｍｇの用量で（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩と共に投与することを含む。さらに、上記方法は、それを必要とする患者に、１ｍｇ〜４００ｍｇ、２ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、または１０ｍｇ〜５０ｍｇの用量で（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩と共に投与することを含む。上記方法はまた、それを必要とする患者に、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、または２０ｍｇ〜１００ｍｇの用量で（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩と共に投与することを含む。上記方法はまた、それを必要とする患者に、５０ｍｇ〜４００ｍｇまたは５０ｍｇ〜１５０ｍｇの用量で（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたは（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと共に投与することを含む。ＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の前に、ＰＩ３Ｋ阻害剤と併行して、またはＰＩ３Ｋ阻害剤に続いて投与され得る。ＪＡＫ阻害剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態で経口的に１日１回または２回投与される。さらに、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態で経口的に１日１回または２回投与される。
【００１２】
骨髄増殖性疾患を処置する方法は、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ）阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の治療剤をさらに含む。さらなる方法は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋαを含めた）阻害剤、ＪＡＫ（ＪＡＫ１およびＪＡＫ２を含めた）阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ（ＢＲＤ４阻害剤を含めた）、ＬＯＸＬ（ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、もしくはＬＯＸＬ５を含めた）阻害剤、ＭＭＰ（ＭＭＰ２およびＭＭＰ９を含めた）阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＩＤＨ（ＩＤＨ１を含めた）阻害剤、ＡＳＫ（ＡＳＫ１を含めた）阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＤＤＲ（ＤＤＲ１およびＤＤＲ２を含めた）阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の治療剤を含む。いくつかの態様において、１種または複数種の治療剤は、Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される。
【００１３】
骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される。一態様において、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症（ＭＦ）である。
【００１４】
本出願の他の態様において、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、または本態性血小板血症（ＥＴ）からなる群から選択される骨髄増殖性障害を有する患者のための処置を提供する。患者は、骨髄増殖性障害の従前の処置を受け、かつ／もしくは骨髄増殖性障害の処置に対して疾患の持続を示しているか、または骨髄増殖性障害について従前処置されていない。本出願のさらなる態様において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される疾患を有する患者のための処置を提供する。
【００１５】
いくつかの他の態様において、細胞生存率を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させる方法を提供する。このような方法は、細胞と有効量のＪＡＫ阻害剤および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させることを含む。上記ＪＡＫ阻害剤は、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＮＳ０１８、もしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。また、上記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群から選択される。さらに、上記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾ���ン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩から選択される。上記方法は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａ��ｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される骨髄増殖性障害を有する被験体から単離した細胞を使用する。また、上記方法は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する被験体から単離した細胞を使用する。
【００１６】
いくつかの態様において、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
特定の態様において、医薬組成物およびラベルを含むキットを提供する。キットは、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が中に入っている。
【００１８】
一態様において、本出願は、骨髄増殖性障害を処置する方法において使用するためのＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を提供する。一態様において、本出願は、ＪＡＫ２阻害剤であるＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩を提供し、これは５０〜３５０ｍｇ；または１００〜２００ｍｇの用量で投与される。一態様において、本出願は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるＰＩ３Ｋδ阻害剤を提供する。さらなる態様において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は主に、（Ｓ）−エナンチオマーである。さらなる態様において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、または２５ｍｇ〜１５０ｍｇの用量で投与される。一態様において、骨髄増殖性疾患を処置する方法は、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の治療剤をさらに含む。一態様において、ＪＡＫ阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与の前である。別の態様において、ＪＡＫ阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与と併行する。別の態様において、ＪＡＫ阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与に続く。
【００１９】
特定の態様において、本出願は、過剰増殖性障害を処置する方法において使用するためのＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を提供する。いくつかの態様において、本出願は、過剰増殖性障害を処置する方法において使用するためのＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を提供する。さらなる態様において、本出願は、過剰増殖性障害を処置する方法において使用するためのＰＩ３Ｋ阻害剤を提供する。他の態様において、本出願は、過剰増殖性障害を処置する方法において使用するためのＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を提供する。一態様において、過剰増殖性障害は、骨髄増殖性障害である。他の態様において、過剰増殖性障害は、がんである。さらなる態様において、本出願は、過剰増殖性障害または新生物の処置において使用するためのＰＩ３Ｋ阻害剤を提供し、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と同時に、別々にまたは逐次的に投与される。
【００２０】
一態様において、過剰増殖性疾患を処置する方法は、治療有効量のＡｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せを投与することを含む。特定の態様において、１種または複数種の治療剤は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋαを含めた）阻害剤、ＪＡＫ（ＪＡＫ１およびＪＡＫ２を含めた）阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ（ＢＲＤ４阻害剤を含めた）、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、または任意のこれらの組合せから選択される。
【００２１】
いくつかの態様において、本出願は、骨髄増殖性障害を処置する方法において使用するためのＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を提供する。さらなる態様において、本出願は、骨髄増殖性障害を処置する方法において使用するためのＰＩ３Ｋ阻害剤を提供する。他の態様において、本出願は、骨髄増殖性障害を処置する方法において使用するためのＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を提供する。他の態様において、ＪＡＫ阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の投与の前である。一態様において、本出願は、ＪＡＫ２阻害剤であるＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；またはその薬学的に許容される塩酸塩を提供し、これは１００〜３００ｍｇの用量で投与される。さらなる態様において、本出願は、ＪＡＫ阻害剤であるルクソリチニブ、またはその薬学的に許容されるリン酸塩を提供し、これは１５〜２５ｍｇの用量で投与される。一態様において、本出願は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンからなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤を提供し、これは５０ｍｇ〜１５０ｍｇの用量で投与される。
【００２２】
一態様において、本出願は、骨髄増殖性疾患を処置する方法において使用するための２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容されるその塩およびルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を提供する。いくつかの態様において、本出願は、骨髄増殖性疾患を処置する方法において使用するための（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンおよびルクソリチニブ、またはその薬学的に許容されるリン酸塩を提供する。他の態様において、本出願は、骨髄増殖性疾患を処置する方法において使用するための（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンまたは薬学的に許容されるその塩およびＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドまたは薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの他の態様において、本出願は、骨髄増殖性疾患を処置する方法において使用するための（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンおよびＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドまたは薬学的に許容される塩酸塩を提供する。さらなる態様において、骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症、赤血球増加症または本態性血小板血症後の骨髄線維症から選択される。
【００２３】
一態様において、本出願は、長期にわたり（例えば、３〜６カ月、６カ月超、または１年超にわたり）ルクソリチニブを受けてきた被験体（例えば、ヒト）において、骨髄増殖性障害または新生物の処置において使用するためのＰＩ３Ｋ阻害剤を提供する。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンである。さらなる実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンである。さらなる態様において、本出願は、過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のためのＰＩ３Ｋ阻害剤の使用を提供する。他の態様において、本出願は、過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のためのＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の使用を提供する。さらなる態様において、本出願は、骨髄増殖性障害の処置のための医薬の製造のためのＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の使用を提供する。さらに別の態様において、本出願は、がんの処置のための医薬の製造のためのＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の使用を提供する。他の態様において、本出願は、骨髄増殖性障害の処置のための医薬の製造のためのＰＩ３Ｋ阻害剤の使用を提供する。一態様において、本出願は、骨髄増殖性障害または新生物の処置において使用するためのＰＩ３Ｋ阻害剤を提供し、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＪＡＫ阻害剤と同時に、別々に、または逐次的に投与される。
【００２４】
一態様において、本出願は、骨髄増殖性障害または新生物の処置において同時に、別々にまたは逐次使用するための組み合わせた調製物としてＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する生成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
以下の説明は、骨髄増殖性障害または新生物を処置するための例示的な方法、組成物、キットおよび製造品について記載する。このような記載は実施形態を例示するものであり、本開示の範囲を限定しない。
【００２６】
本出願は、１種または複数種の治療剤を投与することによって、被験体において過剰増殖性障害、例えば、がんおよび骨髄増殖性障害を処置する方法を提供する。骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）とも称される骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）は、造血（または初期骨髄系前駆細胞）幹細胞における変異によって引き起こされ、これは骨髄系細胞（例えば、骨髄）の過剰な産生、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現をもたらす。ＭＰＮは、とりわけ、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）、慢性好中球性白血病、骨髄異形成症候群、および全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含む。ＭＰＮ患者は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）をさらに発症し得、これは転帰不良と関連することが多い。現在のＭＰＮ治療は、長期間にわたり緩和ケアを提供することを目指している。
【００２７】
本明細書において提供する方法は、骨髄増殖性疾患を処置するための１種または複数種の治療剤を投与することによって骨髄増殖性疾患を処置する。ある特定の実施形態において、方法は、単一の治療剤を使用するか、または含む。他の実施形態において、方法は、２種または２種超の治療剤の組合せを使用するか、または含む。いくつかの実施形態において、Ｂ−細胞受容体（ＢＣＲ）が媒介するシグナル伝達、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が媒介するシグナル伝達経路、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）が媒介するシグナル伝達経路、または任意のこれらの組合せを阻害する治療剤または小分子阻害剤の組合せを投与することによって、骨髄増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【００２８】
治療剤は、それを必要とする被験体（例えば、ＭＰＮ患者）に投与したとき、所望の治療効果を提供する、化合物または生体分子（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、もしくはタンパク質）であり得る。例えば、治療剤は、疾患の機序または発症に直接的または間接的に関連するキナーゼを阻害する化合物である。本明細書において使用する場合、治療効果の増強またはその変形は、より少ないおよび／または低減した症状、より高い生存率、生存時間の延長、より短い処置期間、より低い薬物投薬量、分子および／または細胞応答の増加などを含めた、従前に観察されていない患者へのさらなる有益な効果または相乗効果を指す。
【００２９】
治療剤または阻害剤の組合せは、同じ経路の上流または下流の構成要素を標的とし得る。代わりに、治療剤または阻害剤の組合せは、二重または多重経路の異なる構成要素を標的とし得る。治療剤または阻害剤の組合せの使用は、単一の治療剤または阻害剤の使用と比較して治療効果を増強し得ると仮定される。
【００３０】
ＰＩ３ＫクラスＩは、４種のｐ１１０触媒サブユニットアイソフォームα、β、δ、およびγを有する。ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０デルタアイソフォームは、ＣＬＬを含めた多くのＢ細胞悪性腫瘍において過剰発現している。ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、ＢＣＲシグナル伝達、白血病細胞移動および微小環境に関連する分子経路を撹乱することによって、Ｂ細胞悪性腫瘍においてアポトーシスを促進することが示される。また、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、ＢＣＲに由来するＰＩ３Ｋシグナル伝達を阻害し、これはＡＫＴ活性化の阻害をもたらす。理論に束縛されるものではないが、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、ＪＡＫ−シグナル伝達経路におけるＪＡＫ２リン酸化を再感作または再活性化し、単一のＪＡＫ阻害剤、例えば、ルクソリチニブの使用からの薬物耐性または疾患の持続を克服することによって、従前の、併行する、またはそれに続くＭＰＮ治療に対する患者反応の増加をもたらし得る。代わりに、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δ阻害を標的とすることは、異常細胞の直接の破壊、または細胞生存、増殖、もしくは過剰増殖と関連するシグナル伝達経路に必要とされる微小環境シグナルの抑制をもたらし得る。本明細書に記載のように、ＰＩ３ＫδおよびＪＡＫを標的とするか、または阻害することは、過剰増殖性疾患の処置のための新規アプローチを提供する。
【００３１】
機序に関わらず、このような効果は、過剰増殖性疾患、例えば、がんおよびＭＰＮの処置において望ましい。これは、該処置が一般に長期間にわたって提供され（すなわち、長期治療）、薬物耐性または疾患の持続が長期治療の間に一般に観察されるからである。このように、２種、３種またはそれより多種の治療剤の組合せによる二重または多重阻害は、骨髄増殖性疾患における処置または治療効果を増強し得る。
【００３２】
本出願はまた、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＰＩ３Ｋδ阻害剤を含めた）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（ＪＡＫ２阻害剤を含めた）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、およびブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（ＢＲＤ）阻害剤（ＢＲＤ４阻害剤を含めた）を含めた１種または複数種の治療剤を含む、組成物（医薬組成物、製剤、または単位投薬量を含めた）、製造品およびキットを提供する。いくつかの実施形態において、１種または複数種の治療剤は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／または汎ＰＩ３Ｋを含めた）阻害剤、ＪＡＫ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２を含めた）阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ａ２Ｂ（アデノシンＡ２Ｂ受容体）阻害剤、ＡＣＫ（ＡＣＫ１を含めた活性化ＣＤＣキナーゼ）阻害剤、ＡＳＫ（ＡＳＫ１を含めたアポトーシスシグナル調節キナーゼ）阻害剤、オーロラキナーゼ、ＢＲＤ（ＢＲＤ４を含めたブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＣＡＫ（ＣＤＫ−活性化キナーゼ）阻害剤、ＣａＭＫ（カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（ＣＤＫ１、２、３、４、および／または６を含めたサイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＫ（ＣＫ１および／またはＣＫ２を含めたカゼインキナーゼ）阻害剤、ＤＤＲ（ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２を含めたジスコイジンドメイン受容体）阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）阻害剤、ＧＳＫ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ）阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＩＤＨ（ＩＤＨ１を含めたイソクエン酸デヒドロゲナーゼ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）阻害剤、ＬＯＸ（リジルオキシダーゼ）阻害剤、ＬＯＸＬ（ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５を含めたリジルオキシダーゼ様タンパク質）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ２および／またはＭＭＰ９を含めたＭＭＰ）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）阻害剤、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）阻害剤、ＰＬＫ（ＰＬＫ１、２、３を含めたＰｏｌｏ様キナーゼ）阻害剤、タンパク質キナーゼ（タンパク質キナーゼＡ、Ｂ、Ｃを含めたＰＫ）阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）阻害剤、ＳＴＡＴ（シグナル伝達および転写）阻害剤、ＴＢＫ（ＴＢＫ１を含めたセリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＴＫ（チロシンキナーゼ）阻害剤、ＴＰＬ２（セリン／トレオニンキナーゼ）阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、または任意のこれらの組合せから選択される。例として、治療剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、およびＪＡＫ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３３】
本出願に記載されているように、異常細胞または罹患した患者への（Ｓ）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、または（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを含めたＰＩ３Ｋδ阻害剤、およびＮ−（シアノメチル）−４−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドまたはルクソリチニブを含めたＪＡＫ阻害剤の投与は、それぞれのキナーゼ阻害剤単独の投与と比較して、予想外の治療効果の増強をもたらした。予想外の相乗効果には、これらに限定されないが、例えば、細胞生存率の減少、細胞死もしくはアポトーシスの増加、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路（ＡＫＴ、Ｓ６ＲＰ、ＥＲＫリン酸化を含めた）の阻害もしくは干渉の減少、ならびに／またはケモカイン（例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＬＬ４およびＣＬＬ２２）産生の低減、異常細胞もしくは罹患した患者におけるコロニー形成の低減が含まれる。また、予想外の効果には、これらに限定されないが、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ（ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５を含めた）ならびに／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路の阻害または干渉の増加、単剤処置の用量もしくは期間の減少が含まれてもよい。さらに、ＰＩ３ＫδおよびＪＡＫ阻害剤の両方の投与は、耐性が生じた異常細胞または従前の処置に対して疾患持続を示した患者の感受性または反応を予想外に回復させるか、または増加させた。
治療剤
【００３４】
本出願は、過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、直接的または間接的に、細胞増殖、増殖、またはアポトーシスに関連している一つまたは複数の標的を阻害する１種または複数種の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびその製造品を提供する。１種または複数種の治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブロモドメイン含有（ＢＲＤ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、または任意のこれらの組合せを標的とし、標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態において、治療剤は、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０デルタアイソフォーム（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。いくつかの実施形態において、治療剤は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ２阻害剤である。
【００３５】
ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含めたＪＡＫファミリーの一つまたは複数のメンバーと結合し、それを阻害する。例えば、ＪＡＫ阻害剤は、下に示す式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１】
2016537433.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｚは、ＮおよびＣＨから独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＣＦ３、Ｒ２ＯＲ２、ＣＮ、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、イミダゾリル、任意選択で置換されているピロリジニルおよびＣ１〜４アルキレン（炭素原子は、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１，１−ジオキシドで置換されているＮＲＹおよび／またはＯで任意選択で置換されている）、任意選択で置換されているピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、イミダゾリルまたは任意選択で置換されているピロリジニルから独立に選択され、
Ｒ２は、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
ＲＹは、Ｈまたは任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８は、ＲＸＣＮであり、
ＲＸは、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキレンであり、２個までの炭素原子は、ＣＯ、ＮＳＯ２Ｒ１、ＮＲＹ、ＣＯＮＲＹ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯで任意選択で置換することができ、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシである。
【００３６】
一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、以下の構造
【化２】
2016537433.tif 000003
を有する化合物Ａである。別の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、薬学的に許容されるその塩での化合物Ａである。
【００３７】
化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドによって言及され得る。ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブとも称される化合物Ａは、ＪＡＫ３と比較して、ＪＡＫ２およびＪＡＫ１に対する選択的阻害剤である。式Ｉの化合物および化合物Ａを合成する方法は、米国特許第８，４８６，９４１号に従前記載されている。この参照文献は、これにより参考として本明細書中にその全体が援用される。
【００３８】
さらなるＪＡＫ阻害剤には、これらに限定されないが、ルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。他のＪＡＫ阻害剤には、これらに限定されないが、デセルノチニブ（もしくはＶＸ−５０９）、ＧＬＰＧ０６３４、またはＧＬＰＧ０７８８、あるいは薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００３９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、または任意のこれらの組合せを含めたクラスＩ  ＰＩ３Ｋの一つまたは複数のアイソフォームを阻害する。例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、下に示すような式ＩＩの構造を有するＰＩ３Ｋδ阻害剤
【化３】
2016537433.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒは、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキルである）
る。
【００４０】
いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化４】
2016537433.tif 000005
を有する化合物Ｂである。
【００４１】
他の実施形態において、化合物Ｂは主に、以下の構造
【化５】
2016537433.tif 000006
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｂの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって言及され得る。
【００４２】
ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化６】
2016537433.tif 000007
を有する化合物Ｃである。
【００４３】
さらなる実施形態において、化合物Ｃは主に、以下の構造
【化７】
2016537433.tif 000008
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｃの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって言及され得る。
【００４４】
他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化８】
2016537433.tif 000009
を有する化合物Ｄ１である。
【００４５】
さらなる実施形態において、化合物Ｄ１は主に、以下の構造
【化９】
2016537433.tif 000010
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄ１の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００４６】
いくつかの他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化１０】
2016537433.tif 000011
を有する化合物Ｄ２である。
【００４７】
いくつかのさらなる実施形態において、化合物Ｄ２は主に、以下の構造
【化１１】
2016537433.tif 000012
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄ２の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００４８】
ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化１２】
2016537433.tif 000013
を有する化合物Ｄ３である。
【００４９】
特定のさらなる実施形態において、化合物Ｄ３は主に、以下の構造
【化１３】
2016537433.tif 000014
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄ３の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００５０】
他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化１４】
2016537433.tif 000015
を有する化合物Ｄ４である。
【００５１】
他のさらなる実施形態において、化合物Ｄ４は主に、以下の構造
【化１５】
2016537433.tif 000016
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄ４の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００５２】
いくつかの他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化１６】
2016537433.tif 000017
を有する化合物Ｄ５である。
【００５３】
さらなる実施形態において、化合物Ｄ５は主に、以下の構造
【化１７】
2016537433.tif 000018
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄ５の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００５４】
他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化１８】
2016537433.tif 000019
を有する化合物Ｄ６である。
【００５５】
さらなる実施形態において、化合物Ｄ６は主に、以下の構造
【化１９】
2016537433.tif 000020
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄ６の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００５６】
いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化２０】
2016537433.tif 000021
を有する化合物Ｄ７である。
【００５７】
さらなる実施形態において、化合物Ｄ７は主に、以下の構造
【化２１】
2016537433.tif 000022
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄ７の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００５８】
ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化２２】
2016537433.tif 000023
を有する化合物Ｄ８である。
【００５９】
特定のさらなる実施形態において、化合物Ｄ８は主に、以下の構造
【化２３】
2016537433.tif 000024
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄ８の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化２４】
2016537433.tif 000025
を有する化合物Ｄ９である。
【００６１】
いくつかの他の実施形態において、化合物Ｄ９は主に、以下の構造
【化２５】
2016537433.tif 000026
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄ９の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００６２】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、以下の構造
【化２６】
2016537433.tif 000027
を有する化合物Ｄである。
【００６３】
一実施形態において、化合物Ｄは主に、以下の構造
【化２７】
2016537433.tif 000028
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｄの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００６４】
さらなる実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化２８】
2016537433.tif 000029
を有する化合物Ｅ１である。
【００６５】
さらなる実施形態において、化合物Ｅ１は主に、以下の構造
【化２９】
2016537433.tif 000030
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｅ１の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化３０】
2016537433.tif 000031
を有する化合物Ｅ２である。
【００６７】
いくつかのさらなる実施形態において、化合物Ｅ２は主に、以下の構造
【化３１】
2016537433.tif 000032
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｅ２の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００６８】
ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化３２】
2016537433.tif 000033
を有する化合物Ｅ３である。
【００６９】
特定のさらなる実施形態において、化合物Ｅ３は主に、以下の構造
【化３３】
2016537433.tif 000034
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｅ３の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００７０】
いくつかの他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化３４】
2016537433.tif 000035
を有する化合物Ｅ４である。
【００７１】
さらなる実施形態において、化合物Ｅ４は主に、以下の構造
【化３５】
2016537433.tif 000036
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｅ４の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００７２】
ある特定の他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化３６】
2016537433.tif 000037
を有する化合物Ｅ５である。
【００７３】
さらなる実施形態において、化合物Ｅ５は主に、以下の構造
【化３７】
2016537433.tif 000038
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｅ５の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００７４】
また他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化３８】
2016537433.tif 000039
を有する化合物Ｅ６である。
【００７５】
またさらなる実施形態において、化合物Ｅ６は主に、以下の構造
【化３９】
2016537433.tif 000040
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｅ６の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００７６】
他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化４０】
2016537433.tif 000041
を有する化合物Ｅ７である。
【００７７】
他のさらなる実施形態において、化合物Ｅ７は主に、以下の構造
【化４１】
2016537433.tif 000042
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｅ７の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００７８】
別の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化４２】
2016537433.tif 000043
を有する化合物Ｅ８である。
【００７９】
さらなる実施形態において、化合物Ｅ８は主に、以下の構造
【化４３】
2016537433.tif 000044
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｅ８の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００８０】
いくつかの他の実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化４４】
2016537433.tif 000045
を有する化合物Ｅ９である。
【００８１】
さらなる実施形態において、化合物Ｅ９は主に、以下の構造
【化４５】
2016537433.tif 000046
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｅ９の（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルによって言及され得る。
【００８２】
また他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｅであり、その（Ｓ）−エナンチオマーは、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの化学名を有する。化合物Ｅの（Ｓ）エナンチオマーは、以下の構造
【化４６】
2016537433.tif 000047
を有する。
【００８３】
いくつかの他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、以下の構造
【化４７】
2016537433.tif 000048
を有する化合物Ｅである。
【００８４】
さらなる実施形態において、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、以下の構造
【化４８】
2016537433.tif 000049
を有する化合物Ｆである。
【００８５】
特定のさらなる実施形態において、化合物Ｆは主に、以下の構造
【化４９】
2016537433.tif 000050
を有するＳ−エナンチオマーである。化合物Ｆの（Ｓ）エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用した、その化合物名：（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンによって言及され得、米国特許第８，１９３，１８２号に従前記載されているように合成され得る。
【００８６】
化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較してＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δを選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥを合成する方法は、米国特許第７，９３２，２６０号、米国仮特許出願第６１／７４５，４３７号および同第６１／８３５，３３３号に従前記載されている。さらに、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、または化合物Ｅ９は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較してＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δを選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤であり、米国仮特許出願第６１／７４５，４３７号および同第６１／８３５，３３３号において従前記載されているように合成し得る。この参照文献は、参考として本明細書にその全体が援用される。
【００８７】
さらなるＰＩ３Ｋ阻害剤には、これらに限定されないが、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。
【００８８】
ＳＹＫ阻害剤には、これらに限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、Ｒ４０６（タマチニブ）、Ｒ７８８（ホスタマチニブ）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、もしくはＲ３４３、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。Ｋａｕｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６７巻（２０１３年）４３４〜４４６頁を参照されたい。一実施形態において、Ｓｙｋ阻害剤は、米国特許第８，４５０，３２１号に記載されているような６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンである。
【００８９】
化合物構造は、一般に認識される命名系および記号を使用して命名または同定し得ることを当業者は理解する。例として、化合物は、一般名、系統名または非系統名で命名または同定し得る。化学の技術分野で一般に認識される命名系および記号は、例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０、化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）ならびに国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）を含む。例えば、化合物Ａの化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ２．０を使用して、Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドと、またはＩＵＰＡＣを使用して、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドと称され得、化合物Ｂの化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ２．０を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと、またはＩＵＰＡＣを使用して、（５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン）と称され得る。
【００９０】
用語「選択的阻害剤」、「選択的に阻害する」またはこの変形は、ファミリーの少なくとも一つの他のメンバーまたはアイソフォームより効果的に、同じタンパク質ファミリー内のあるメンバーまたはアイソフォームを阻害する化合物または分子を指す。例えば、「ＰＩ３Ｋδ阻害剤」は、ＰＩ３Ｋファミリーの少なくとも一つの他の異性体より効果的に、ＰＩ３Ｋδアイソフォームを阻害する化合物を指し、「ＪＡＫ２阻害剤」は、ＪＡＫファミリーの少なくとも一つの他のメンバーより効果的に、ＪＡＫ２を阻害する化合物を指す。選択的阻害剤はまた、ファミリーの他のメンバーまたは異性体に対して活性であり得るが、同じ程度の阻害を達成するのにより高い濃度を必要とする。「選択的」をまた使用して、比較し得る化合物より、特定のタンパク質またはキナーゼを選択的に阻害する化合物を説明することができる。
【００９１】
用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。同様に、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００９２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００９３】
用語「任意選択で置換されている」は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）、ハロ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ３〜６シクロアルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ２〜６アルケニルオキシ、ハロＣ２〜６アルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロＣ１〜６アルキル、ニトロＣ２〜６アルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニルアミノ、Ｃ２〜６アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアミノアシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌａｍｉｎｏ  ａｃｙｌ）、Ｃ１〜６アルキルアシル、Ｃ２〜６アルケニルアシル、Ｃ２〜６アルキニルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル、Ｃ２〜６アルキルスルフェニル（ａｌｋｌｙｓｕｌｐｈｅｎｙｌ）、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、シアノなどから選択される１個または複数の基で置換されている基を指す。好ましい置換基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルフェニル、アリールスルホニルおよびシアノからなる群から選択される。
【００９４】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素の単一、多核、共役または縮合残基を指す。例には、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クアテルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンゾアントラセニル、ジベンゾアントラセニル（ｄｉｂｅｎｘａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）およびフェナントレニルが含まれる。
【００９５】
用語「不飽和Ｎ−含有５員または６員ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する不飽和環状炭化水素基を指す。適切なＮ−含有複素環基は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５員または６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリル；ならびに１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５員または６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリルまたはチアジアゾリルを含む。
【００９６】
本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物（例えば、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、および化合物Ｅ）またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用するか、または含み、ここで、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素原子は、重水素原子またはＤで置き換えられていてもよく、ここで、ｎは、分子中の水素原子の数である。他の実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、化合物Ｅ９またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用するか、または含み、ここで、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素原子は、重水素原子またはＤで置き換えられていてもよく、ここで、ｎは、分子中の水素原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増加させる可能性があり、したがって、哺乳動物に投与したとき、化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【００９７】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」とは、生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない材料を指し、例えば、材料は、任意の有意な望ましくない生物学的効果をもたらすことも、それが含有される組成物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用することもなく、患者に投与される医薬組成物中に組み込まれてもよい。薬学的に許容される担体または添加剤は好ましくは、毒物学的および製造試験の必要とされる標準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局によって用意されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。
【００９８】
「薬学的に許容される塩」は、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩を含む。塩の例は、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（例えば、酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、式中、ｎは、０〜４である）を含み得る。さらに、本明細書に記載されている化合物は、酸付加塩として得てもよく、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得てもよい。代わりに、生成物は遊離塩基であってよく、薬学的に許容される付加塩を含めた付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための一般に公知の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、該溶液を酸で処理することによって生成し得る。当業者であれば、無毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成法を認識する一実施形態において、化合物Ａは、薬学的に許容される塩酸塩で提示される。他の実施形態において、ルクソリチニブは、薬学的に許容されるリン酸塩で提示される。
【００９９】
「プロドラッグ」は、被験体に投与されたとき、例えば、プロドラッグの代謝処理によって化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥとなる、任意の化合物を含む。
【０１００】
「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。方法ならびに組成物（例えば、医薬組成物、製造品およびキットを含めた）において使用される化合物は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、または化合物Ｅの塩の溶媒和物を使用しても、含んでもよい。いくつかの実施形態において、溶媒は、化合物Ｆの水和物であり得る。一実施形態において、溶媒は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、または化合物Ｅの水和物であり得る。他の実施形態において、溶媒は、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、または化合物Ｅ９の水和物であり得る。
【０１０１】
提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅの光学異性体、ラセミ化合物、もしくは他のこれらの混合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用しても、含んでもよい。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得てもよい。ラセミ化合物の分割は、例えば、公知の方法、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーによって達成し得る。さらに、炭素−炭素二重結合を有する、ＺおよびＥ形態（もしくはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ形態）の化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、もしくはＥ、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物がまた提供される。提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、もしくはＥの任意の互変異性形態、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用しても、含んでもよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅのラセミ混合物、またはある鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の一つのエナンチオマーを含有する混合物を使用しても、含んでもよい。化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥの全てのこのような異性体形態は、あらゆる異性体形態が具体的かつ個々に一覧表示したのと同じように本明細書に含まれる。例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、または化合物Ｅは、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率のその（Ｓ）−エナンチオマーを有する。他の例において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Ｆのラセミ混合物、またはある鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の一つのエナンチオマーを含有する混合物を使用しても、含んでもよく、それは少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）のその（Ｓ）−エナンチオマーであり得る。他の実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、化合物Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、もしくはＥ９のラセミ混合物、またはある鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の一つのエナンチオマーを含有する混合物を使用しても、含んでもよい。化合物Ｄ１〜Ｄ９またはＥ１〜Ｅ９の全てのこのような異性体形態は、あらゆる異性体形態が具体的かつ個々に一覧表示したのと同じように本明細書に含まれる。例えば、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、または化合物Ｅ９は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率のその（Ｓ）−エナンチオマーを有する。
【０１０３】
例として、提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、（ｉ）化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩のある鏡像体過剰率の（Ｓ）−エナンチオマーを含有する混合物；および（ｉｉ）化合物Ａ、またはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を使用しても、含んでもよい。また、提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、（ｉ）化合物Ｆまたは薬学的に許容されるその塩のある鏡像体過剰率の（Ｓ）−エナンチオマーを含有する混合物；および（ｉｉ）化合物Ａ、またはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を使用しても、含んでもよい。さらに、提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、（ｉ）化合物Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、もしくはＥ９または薬学的に許容されるその塩のある鏡像体過剰率の（Ｓ）−エナンチオマーを含有する混合物；および（ｉｉ）化合物Ａ、またはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を使用しても、含んでもよい。いくつかの実施形態において、本明細書において提供する方法、組成物、キットおよび製造品は、ある鏡像体過剰率の（Ｓ）−エナンチオマーでの化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩、および化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、１種または複数種の治療剤は、様々な過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するために使用および／または開発されている阻害剤を含む。例示的な治療剤は、ＢＣＲ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、およびＪＡＫに関連する経路を阻害する化合物または分子、例えば、ＲＡＳ／ＲＡＦＭＥＫ／ＥＲＫ経路、ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、およびＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を阻害する剤を含む。ｍＴＯＲの阻害剤は、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス（またはデホロリムス）、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ２０１４、ＣＣ−２２３、ＲＡＤ００１、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ラパマイシン、Ｋｕ−００６３７９４、またはＰＰ２４２を含む。ＡＫＴの阻害剤は、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８およびＧＳＫ７９５を含む。ＭＥＫの阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−０３５９０１、ＡＺＤ６２４４、およびＣＩ−１０４０を含む。本出願はまた、他の阻害剤、例えば、ＣＤＫ阻害剤（ＡＴ−７５１９、ＳＮＳ−０３２）、ＪＮＫ阻害剤（ＣＣ−４０１）、ＭＡＰＫ阻害剤（ＶＸ−７０２、ＳＢ２０３５８０、ＳＢ２０２１９０）、Ｒａｆ阻害剤（ＰＬＸ４７２０）、ＲＯＣＫ阻害剤（Ｒｈｏ−１５）、Ｔｉｅ２阻害剤（ＡＭＧ−Ｔｉｅ２−１）を使用し、含む。本明細書に記載される場合、このような阻害剤は、標的（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタおよびガンマ）の全てのサブクラス（例えば、アイソフォームまたはメンバー）を阻害する化合物または剤、一つのサブクラスを主に阻害する化合物または剤、および全てのサブクラスのサブセットを阻害する化合物または剤を含む。
【０１０５】
本出願において、ＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＪＡＫ阻害剤を含めた１種または複数種の治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せと共に使用されても、組み合わせされてもよい。いくつかの実施形態において、１種または複数種の治療剤は、Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せである化合物または分子である。
【０１０６】
化学療法剤は、これらの作用機序によって、例えば、下記の群に分類し得る。代謝拮抗剤／抗がん剤、例えば、ピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビン、およびシタラビン）；プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび関連する阻害剤、天然物、例えば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）を含めた抗増殖性／有糸分裂阻害剤、ならびに微小管、例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ傷害剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ｃｙｔｏｘａｎ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、ｔａｘｏｌ、ｔａｘｏｔｅｒｅ、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それら自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を欠乏させるＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、ならびに（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼネス（ｔｒａｚｅｎｅｓ）−ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）；抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、例えば、葉酸類似体（メトトレキサート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン）；免疫抑制剤であるタクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および増殖因子阻害剤（血管内皮増殖因子阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘発剤（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、およびプレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ））；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発剤、毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼアクチベーター；ならびにクロマチン。
【０１０７】
本明細書において使用する場合、用語「化学療法剤」もしくは「化学療法薬」（または化学療法剤による処置の場合は「化学療法」）は、がんの処置において有用な任意の非タンパク性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することを意味する。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（ｔｍ））；アルキルスルホナート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパ；アルフレトアミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエミレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメミローロメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含めたエミルエルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメミルアメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含めた）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含めた）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含めた）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンｐｈｉＩ１（例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ、３３巻：１８３〜１８６頁（１９９４年）を参照されたい）；ジネミシンＡを含めたジネミシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（Ａｄｒａｍｙｃｉｎ（商標））（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含めた）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（ｒ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクオロトリエミルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオペタ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（ｒ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（ｒ）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（ｒ））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；バンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓ��ｉｎｅ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（ｒ））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセオロダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
【０１０８】
「化学療法剤」の定義に含まれるのはまた、腫瘍へのホルモン作用をレギュレートまたは阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）を含めた）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（ｒ））を含めた抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生をレギュレートする酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（ｒ））、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ（ｒ））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（ｒ））、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（ｒ））；ならびに抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロード（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリン；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体である。
【０１０９】
抗血管新生剤には、これらに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（ｒ）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（ｒ）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｒｎａｓｅ）−２の組織阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒ）−２、軟骨組織に由来する阻害剤、パクリタキセル、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えば、プロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、アルファ−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロンを含めたマトリックス代謝のモジュレーター；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−抗コラゲナーゼ−血清、アルファ（ａｌｐｂａ）−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）二ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルグボキシンアミノイミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、ＢＢ９４が含まれる。他の抗血管新生剤は、抗体、好ましくは、これらの血管新生増殖因子に対するモノクローナル抗体：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２を含む。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５巻：１３５９〜１３６４頁を参照されたい。
【０１１０】
抗線維化剤には、これらに限定されないが、化合物、例えば、ベータ−アミノプロピオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）、ならびにリジルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常な沈着と関連する疾患および状態の処置におけるこれらの使用に関するＰａｌｆｒｅｙｍａｎらに付与された１９９０年１０月２３日発行の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９６５，２８８号；様々な病理学的線維化状態の処置のためのＬＯＸを阻害する化合物に関するＫａｇａｎらに付与された１９９１年３月５日発行の「Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｕｓｉｎｇ  ａｄｊａｃｅｎｔｌｙ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ  ｄｉａｍｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」と題する米国特許第４，９９７，８５４号（これらは、参考として本明細書に援用される）に開示されている化合物が含まれる。さらなる例示的な阻害剤は、化合物、例えば、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンに関するＰａｌｆｒｅｙｍａｎらに付与された１９９０年７月２４日発行の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９４３，５９３号；ならびに、例えば、米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメチル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関する）；および米国特許出願第２００４／０２４８８７１号（これらは、参考として本明細書に援用される）に記載されている。例示的な抗線維化剤はまた、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、およびより特定すると、カルボニルと結合した後で、共鳴によって安定化する生成物を生成するもの、例えば、下記の第一級アミン：エミレネムアミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびこれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えば、ベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和または飽和ハロアミン、例えば、２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンを含む。また、抗線維化剤は、細胞を透過するか、または透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物は、間接的阻害剤、例えば、リジルオキシダーゼによるリジルおよびヒドロキシリジル残基の酸化的脱アミノ反応に起因するアルデヒド誘導体をブロックする化合物、例えば、チオールアミン、特に、Ｄ−ペニシラミン、またはその類似体、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｂｕｔａｎｅ  ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート三水和物を含む。
【０１１１】
免疫療法剤は、患者を処置するのに適した治療用抗体；例えば、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ズリゴツマブ、ズシギツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファリエツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ８を含むが、これらには限定されない。例示的な治療用抗体は、例えば、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子でさらに標識してもよく、それと組み合わせてもよい。
【０１１２】
一実施形態において、１種または複数種のさらなる治療剤は、ＰＩ３Ｋ、例えば、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋα、ＪＡＫ、例えば、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２、ＳＹＫ、ＢＴＫ、ＢＲＤ、例えば、ＢＲＤ４、リジルオキシダーゼタンパク質、リジルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、例えば、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、またはＬＯＸＬ５、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ１−１０、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２ｂ）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）、例えば、ＩＤＨ１、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、例えば、ＡＳＫ１、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、例えば、ＤＤＲ１およびＤＤＲ２、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）または任意のこれらの組合せに対する阻害剤であり得る。他の実施形態において、１種または複数種の治療剤は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／または汎ＰＩ３Ｋを含めた）阻害剤、ＪＡＫ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２を含めた）阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ａ２Ｂ（アデノシンＡ２Ｂ受容体）阻害剤、ＡＣＫ（ＡＣＫ１を含めた活性化ＣＤＣキナーゼ）阻害剤、ＡＳＫ（ＡＳＫ１を含めたアポトーシスシグナル調節キナーゼ）阻害剤、オーロラ（Ａｕｒｏａ）キナーゼ、ＢＲＤ（ＢＲＤ４を含めたブロモドメイン含有タンパク質）阻害剤、ＣＡＫ（ＣＤＫ−活性化キナーゼ）阻害剤、ＣａＭＫ（カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（ＣＤＫ１、２、３、４、および／または６を含めたサイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＫ（ＣＫ１および／またはＣＫ２を含めたカゼインキナーゼ）阻害剤、ＤＤＲ（ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２を含めたジスコイジンドメイン受容体）阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）阻害剤、ＧＳＫ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ）阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＩＤＨ（ＩＤＨ１を含めたイソクエン酸デヒドロゲナーゼ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）阻害剤、ＬＯＸ（リジルオキシダーゼ）阻害剤、ＬＯＸＬ（ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５を含めたリジルオキシダーゼ様タンパク質）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ２および／またはＭＭＰ９を含めたＭＭＰ）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）阻害剤、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）阻害剤、ＰＬＫ（ＰＬＫ１、２、３を含めたＰｏｌｏ様キナーゼ）阻害剤、タンパク質キナーゼ（タンパク質キナーゼＡ、Ｂ、Ｃを含めたＰＫ）阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）阻害剤、ＳＴＡＴ（シグナル伝達および転写）阻害剤、ＴＢＫ（ＴＢＫ１を含めたセリン／トレオニン−タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＴＫ（チロシンキナーゼ）阻害剤、ＴＰＬ２（セリン／トレオニンキナーゼ）阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＰＹ��阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、あるいは任意のこれらの組合せであり得る。
【０１１３】
他の実施形態において、１種または複数種の治療剤は、これらに限定されないが、化合物Ａ、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８を含めたＪＡＫ阻害剤；これらに限定されないが、ヘッジホッグ阻害剤（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、パノビノスタット）、チロシンキナーゼ阻害剤（レスタウルチニブ）を含めた骨髄線維症阻害剤；これらに限定されないが、ＵＳ２００９／０１４２３４５、ＵＳ２０１１／０２８７０１１、ＷＯ２０１３／０２７８０２、ＷＯ２０１３／０３４９３３、および米国仮特許出願第６１／７０５，０４４号に開示されているものを含めたジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤；これらに限定されないが、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５）、およびＷＯ２０１２／０２７７２１に記載されているものを含めたＭＭＰ９阻害剤；これらに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３に記載されている抗体を含めたＬＯＸＬ阻害剤；これらに限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３、ＷＯ２００９／０３５７９１およびＷＯ／２０１１／０９７５１３に記載されている抗体を含めたＬＯＸＬ２阻害剤；これらに限定されないが、ＷＯ２０１１／００８７０９およびＷＯ／２０１３／１１２７４１に記載されているものを含めたＡＳＫ１阻害剤；これらに限定されないが、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、米国特許第７，９３２，２６０号、米国仮特許出願第６１／７４５，４３７号および同第６１／８３５，３３３号に記載されている化合物、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３を含めたＰＩ３Ｋδ阻害剤；これらに限定されないが、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＴＧＸ２２１を含めたＰＩ３Ｋβ阻害剤；これらに限定されないが、ブパルリシブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９を含めたＰＩ３Ｋα阻害剤；これらに限定されないが、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＬＹ２９４００２、ＴＧ１００１１５を含めたＰＩ３Ｋγ阻害剤；これらに限定されないが、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＧＤＣ−０９４１を含めた汎ＰＩ３Ｋ阻害剤；これらに限定されないが、ＢＫＭ１２０、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニンを含めたさらなるＰＩ３Ｋ阻害剤；これらに限定されないが、イブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＯＮＯ−４０５９、ＣＣ−２９２を含めたＢＴＫ阻害剤；これらに限定されないが、タマチニブ（Ｒ４０６）、ホスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、または米国��許第８，４５０，３２１号に記載されているものを含めたＳＹＫ阻害剤；ＢＲＤ４阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、Ａ２ｂ阻害剤、または潜在ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化もしくは再活性化する剤、またはタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）アクチベーター、ロミデプシンまたはパノビノスタットである。別の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤には、これらに限定されないが、デセルノチニブ（もしくはＶＸ−５０９）、ＧＬＰＧ０６３４、またはＧＬＰＧ０７８８、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、ＭＰＮを処置するための方法、組成物、キット、および製造品は、ＪＡＫ阻害剤として、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩、またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩；ならびにＰＩ３Ｋδ阻害剤として、化合物Ｂもしくは薬学的に許容されるその塩、化合物Ｃもしくは薬学的に許容されるその塩、化合物Ｄもしくは薬学的に許容されるその塩、または化合物Ｅもしくは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含む。他の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩である。別の実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩である。さらなる実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩である。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｃまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｄまたは薬学的に許容されるその塩である。さらに別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ化合物は、化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩である。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｆまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、ＭＰＮを処置する方法、組成物、キット、および製造品は、ＪＡＫ阻害剤として、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩、またはルクソリチニブもしくは薬学的に許容されるその塩；ならびにＰＩ３Ｋδ阻害剤として、化合物Ｆもしくは薬学的に許容されるその塩、化合物Ｄ１〜Ｄ９もしくは薬学的に許容されるその塩、または化合物Ｅ１〜Ｅ９もしくは薬学的に許容されるその塩を使用するか、または含む。また他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ化合物は、化合物Ｆ、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、もしくは化合物Ｄ９、または薬学的に許容されるその塩である。ある特定の他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ化合物は、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、もしくは化合物Ｅ９、または薬学的に許容されるその塩である。
処置の方法
【０１１５】
本出願は、被験体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、およびＢＲＤ阻害剤を含めた阻害剤の１種または複数種を投与することを含む、被験体（例えば、ヒト）において過剰増殖性疾患を処置する方法を提供する。本出願はまた、被験体（例えば、ヒト）に上記１種または複数種の阻害剤を投与することを含む、被験体（例えば、ヒト）において過剰増殖性疾患を処置する方法において使用するための、治療有効量の、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、およびＢＲＤ阻害剤を含めた１種または複数種の阻害剤を提供する。一実施形態において、上記方法は、被験体（すなわち、ヒト）に治療有効量の、ＪＡＫ２阻害剤を含めたＪＡＫ阻害剤を投与することを含む。別の実施形態において、上記方法は、被験体（すなわち、ヒト）に治療有効量の、ＰＩ３Ｋδ阻害剤を含めたＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含む。さらなる実施形態において、上記方法は、被験体（すなわち、ヒト）に治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および治療有効量のさらなる治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態において、上記方法は、治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋδ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａもしくはルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｏｔｉｎｉｂ）、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅ、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥを投与することを含む。別の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。他の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量のルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥを投与することを含む。さらに別の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量のルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｏｔｉｎｉｂ）または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｂまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｆまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。いくつかの他の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｆまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。特定の他の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量のルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｆまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化��物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、もしくは化合物Ｄ９または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。他の実施形態において、上記方法は、ヒトに治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量の化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、もしくは化合物Ｅ９、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１１６】
患者は、従前の薬物療法を受けていても、受けていなくてもよい。一実施形態において、上記方法は、サリドマイドもしくはその誘導体、例えば、レナリドミド、または他のＪＡＫ阻害剤、例えば、ルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｏｔｉｎｉｂ）もしくはＴＧ１０１３４８で処置されてきたか、あるいは現在処置を受けている過剰増殖性疾患患者への処置または治療を提供する。ある特定の実施形態において、上記方法は、ＪＡＫ阻害剤を使用した従前の薬物処置を受けた患者を処置することを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、ある期間にわたってＪＡＫ阻害剤を使用した従前の薬物処置（すなわち、長期ＪＡＫ療法）を受けてきており、疾患の持続を示した患者を処置することを含む。長期にわたり（すなわち、３〜６カ月、６カ月超、または１年超にわたり）ルクソリチニブを受けてきた患者は一般に、疾患の持続を示す。本明細書において使用する場合、疾患の持続は、脾腫および／もしくは全身症状の緩やかな戻り、血液学的もしくは分子的寛解がないこと、または臨床的改善の喪失を示す患者を指す。
【０１１８】
過剰増殖性疾患は、がんおよび骨髄増殖性疾患、例えば、心臓、肺、胃腸、尿生殖路、肝臓、骨、神経系、婦人科、血液、皮膚、および副腎における細胞増殖性疾患を含む。
【０１１９】
骨髄増殖性疾患
骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）または骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）は、１種または複数種の骨髄性細胞の増加または過剰産生、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖因子依存性コロニー形成、骨髄細胞過形成、髄外造血、脾腫、肝腫大、ならびに血栓性および／または出血性素因を有する多能性造血幹細胞のクローン性障害の多様な群である。骨髄増殖性疾患（ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）または新生物には、これらに限定されないが、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、原因不明性（ａｇｎｏｎｅｉｃ）骨髄様化生（ＡＭＭ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成（ｍｙｅｌｏｄｉｓｐｌａｓｔｉｃ）症候群（ＭＤＳ）、および全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）が含まれる。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性疾患（ｍｙｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。ある特定の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）である。他の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症（ＥＴ）である。別の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
【０１２０】
慢性骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）は、成熟骨髄性細胞の過剰な産生によって特徴付けられる後天性骨髄障害である。これらの状態からの主要な病的状態は、血栓性−出血性合併症（動脈および静脈血栓症、大出血）ならびに急性白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への転換の結果として生じる。骨髄線維症は、造血幹細胞を変化させ、かつキナーゼが媒介するシグナル伝達プロセスにおける変化を生じさせる後天性変異に由来し、クローン骨髄増殖、骨髄線維症、および異常なサイトカイン発現をもたらす（Ｔｅｆｆｅｒｉら）。ＰＭＦは、欧州、オーストラリア、および米国において１００，０００人当たり０．４〜１．３人の発生率であるまれな疾患である。骨髄線維症はまた、ＰＶ（１０〜２０年後に被験体の１０〜２０％）およびＥＴ（被験体の２〜３％）を有する患者において起こり得、この場合、これはＥＴ／ＰＶ後のＭＦと称される。ＰＭＦにおける発症の機序は、造血幹細胞クローンの抑制されない増殖であり得、これは、無効な赤血球形成、非定型巨核球過形成、および未熟顆粒球と総顆粒球の比の増加をもたらす。クローン骨髄増殖は、骨髄線維症、ならびに脾臓、肝臓、および他の器官における髄外造血が特徴的に伴う。血液塗抹標本における髄外造血の他の特長は、涙滴状赤血球、有核赤血球、および骨髄未成熟を含む。さらなる臨床的特長は、著しい脾腫、進行性貧血、および全身症状を含む。
【０１２１】
骨髄増殖性新生物のリサーチおよび処置（ＩＷＧ−ＭＲＴ）のための国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）は、骨髄増殖性疾患および関連する状態を定義しており（Ｖａｎｎｕｃｃｈｉら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．、５９巻：１７１〜１９１頁、２００９年）、これを本出願において使用する。ＭＰＮまたはＰＭＦを示す患者は、ＩＷＧ−ＭＲＴ判断基準を使用して当技術分野で同定可能である。特定のＭＰＮの「危険性がある」被験体は、疾患の初期段階形態を有する被験体であり、例えば、その遺伝子マーカー、例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子を有する被験体を含み得、これはＰＶ（＞９５％）、ＥＴ（６０％）およびＰＭＦ（６０％）と関連する。さらに、被験体においてより初期段階形態の症状が既に顕在化する場合、被験体は特定のＭＰＮについて「危険性がある」と考えられる。例えば、ＭＰＮを示す被験体は、ＰＶ後およびＥＴ後の危険性があり、これらの両方はＭＰＮに続いて発生する。
【０１２２】
化合物ＡはＪＡＫ阻害剤であり、ＰＭＦを含めたＭＰＮ患者において改善された臨床反応を提供する。転帰の改善の一つは、貧血反応および／または脾臓反応の改善である。「貧血反応」とは、患者のヘモグロビンレベルが増加すること、または輸血依存性であった患者が輸血非依存性となることを意味する。望ましくは、最低８週間継続する２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビンの最小の増加が達成され、これは国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）判断基準の統一見解において特定されている改善のレベルである。しかし、ヘモグロビンの、相対的には小さいがまだ医学的に有意な増加もまた、用語「貧血反応」内であると考えられる。「脾臓反応」とは、身体診察中の従前に触診可能な脾臓の触診によって、または画像診断法によって評価される場合の、患者の脾臓のサイズの低減を意味する。ＩＷＧ判断基準の統一見解は、ベースライン（処置の前）において少なくとも１０ｃｍである脾臓の、またはベースラインにおいて５ｃｍ超で触診可能であるが触診不可能になる脾臓の触診可能な脾腫（脾臓拡大）における最低で５０％の低減があることを具体的に述べている。しかし、相対的に小さい低減もまた、用語「脾臓反応」の範囲内であると考えられる。
【０１２３】
本出願の一態様は、従前の薬物療法を受けているか、または現在薬物療法中である患者のための方法、組成物、およびキットを提供する。例として、患者は、多発性骨髄腫の処置において使用され、骨髄増殖性障害で苦しんでいる患者においていくらかの利益を示しているようである、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイドもしくはその誘導体で処置されてきているか、または現在処置されている。他の例において、患者はこれらに限定されないが、ＩＮＣＢ０１８４２４、ＴＧ１０１３４８、ルクソリチニブを含めた、化合物Ａ以外のＪＡＫ阻害剤で処置されてきているか、または処置を受けている。患者は、他のＪＡＫ２阻害剤の効果が患者において顕在化するのに十分であるように、本明細書において提供する組成物または処置に対してある時間枠内で、他のＪＡＫ２阻害剤による処置を受けているか、またはこのような薬物による処置を受けることとなる。一般に、ＩＮＣＢ０１８４２４は、５ｍｇ、ＢＩＤから２５ｍｇ、ＢＩＤまでの用量滴定により、１５ｍｇまたは２０ｍｇ、ＢＩＤの開始用量で投与される。ＴＧ１０１３４８は、６８０ｍｇ／日であると決定される最大耐用量（ＭＴＤ）で１日１回投与される。ルクソリチニブは、２０ｍｇ、１５ｍｇ、または５ｍｇの安定的な用量（血小板数をベースとする）でＢＩＤ投与される。
【０１２４】
特定の実施形態において、ＭＰＤ患者は薬物処置を受けておらず、すなわち、ナイーブである。ナイーブＭＰＤ患者は、本明細書に記載されている処置または治療をそれに続いて受けてよい。例えば、ナイーブＭＰＤ患者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、さらなる治療剤、または任意のこれらの組合せを受けてよい。
【０１２５】
本出願による処置または組成物を受けている患者は、患者が最初は、上で留意したマーカーの任意の一つまたは複数のレベルの上昇をベースとして選択されたとき、改善された反応を経験する。上昇したレベルは、正常な被験体におけるレベルよりも大きなレベルである。本明細書において使用する場合、所与のマーカーの「レベル」は、所与の患者において測定したレベルが、正常な被験体における対応するレベルと統計的に有意な程度に異なるとき、変化し、すなわち、上昇するかまたは低減すると考えられる。望ましくは、少なくとも０．０５または０．０５超の有意な、すなわち、より良好なｐ値を生じさせるのに十分な程度まで変化したマーカーレベルを示す患者は、本明細書に記載されている療法についての適切な候補である。実施形態において、ｐ値は、少なくとも０．０３、０．０２または０．０１であり、好ましい実施形態において、ｐ値は、少なくとも０．００９、０．００７、０．００５、０．００３、０．００１またはより良好である。所与のマーカーのレベルは、上で留意したマーカーの検出のために既に十分に確立されているアッセイを使用して決定することができる。実施形態において、患者候補からの生体試料、例えば、全血またはその画分、例えば、血漿または血清の試料を抽出することによってこれは達成される。次いで、試料を処理して、所望される場合には、目的のマーカーについて濃縮し、濃縮した試料または未希釈の試料を、例えば、マーカーに対する検出可能なリガンド、例えば、マーカーに選択的に結合する標識抗体を使用して評価する。次いで、試料中に存在するマーカーの量は、半定量的または定量的に決定して、値を得ることができ、これを次いで健康な被験体におけるこのマーカーについての正常なレベルである参照値と比較する。上で述べたように、少なくとも０．０５であるｐ値に到達するのに十分なマーカーレベルの差異は、マーカーの有意水準の変化を示し、そのマーカーの上昇したレベル（またはエオタキシンの場合は、減少したレベル）を示す患者は、本出願の方法、組成物、キットを使用して処置される候補である。
【０１２６】
また療法のための候補として適切であるのは、相対的に小さなサイズの脾臓を示す患者、ならびに上昇したレベルの循環または末梢芽細胞を示す患者を含めて、特定の臨床判断基準を満たす患者である。一実施形態において、選択した患者は、輸血依存性にまだ進行していない患者である。脾臓の拡大は、触診によって評価される。脾臓のサイズおよび容積はまた、画像診断法、例えば、超音波、ＣＴまたはＭＲＩによって測定することができる。正常な脾臓のサイズは、頭尾方向の長さが概ね１１．０ｃｍである。
【０１２７】
また療法のための候補として適切であるのは、より低い百分率の循環芽細胞を示す患者である。芽細胞は、末梢血ではなく骨髄中に通常見出される未熟前駆細胞である。これらは通常、成熟血液細胞を生じさせる。より低い百分率の循環芽細胞は、末梢血塗抹標本の細胞形態学的分析、ならびに多パラメーターフローサイトメトリーおよび免疫組織化学によって測定される。予後因子として、＞／＝１％芽細胞を使用する。
【０１２８】
別の態様において、本出願は、従前の療法を受け、準最適な反応を示す患者のための方法、組成物、およびキットを提供する。従前の薬物療法に対する準最適な反応は、無効な赤血球形成および骨髄線維症によって特性決定してもよく、髄外造血は、従前の薬物療法に対して非反応性または耐性である細胞のクローンの出現に一部起因する著しい肝脾腫によって顕在化する。ルクソリチニブを受けている患者は、ある期間後に耐性または無反応を示すことが示されてきた。このような疾患は、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、もしくは１２カ月または数年のルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｂ）処置の後に観察され得る。
【０１２９】
準最適な反応についての生物学的機序は不明である。ＪＡＫ２内の耐性の変異はＪＡＫ阻害剤に対する獲得耐性についての基礎として同定されてこなかったが、ヘテロ二量体のＪＡＫ−ＳＴＡＴ活性化は、疾患の持続の潜在的機序である。ＪＡＫ阻害剤持続性細胞はＪＡＫ阻害剤への曝露によって発生し得、このような細胞は、これらの薬物への進行中の曝露に応えてより低いアポトーシスを示し得る。これは、ＪＡＫ阻害剤によってもはや阻害されない持続性細胞においてＪＡＫ２リン酸化および下流のＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＭＡＰキナーゼシグナル伝達の再活性化を引き起こし得る。ＪＡＫファミリーメンバーであるＪＡＫ１およびＴＹＫ２は、持続性細胞中のＪＡＫ２と関連し、ＪＡＫ２の再活性化がもたらされる。
【０１３０】
持続現象は可逆的であり、ＪＡＫ阻害剤の退薬によって細胞は再感作されるか、または反応性となる。これらの再感作細胞は、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２およびＪＡＫ２の間の関連の喪失を示唆し、ＪＡＫ２活性化の喪失をもたらす。ＪＡＫ阻害剤持続のこの現象は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＭＰＮマウスモデルにおいて、およびルクソリチニブで処置された患者の一次試料において観察される。
【０１３１】
本出願は、ＰＩ３Ｋδアイソフォームが発現し、ＭＦ患者からの前駆細胞中のＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δ、およびγのうちの顕著なアイソフォーム（すなわち、最も高い発現レベル）を示す。さらに、本出願は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤が、ＭＦ患者からのＰＢＭＣにおいて基礎的（ＴＰＯ処置されていない）およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）処置されたＡＫＴ／Ｓ６ＲＰリン酸化（ｐ−ＡＫＴ／ｐ−Ｓ６ＲＰ）を阻害することを示した。ＭＦ患者は長期ルクソリチニブ療法を受けたか、またはルクソリチニブも他のＪＡＫ阻害剤も与えられていなかった（すなわち、ナイーブ）。トロンボポエチン（ＴＰＯ）によるＭＰＬ受容体の活性化によって、ＪＡＫ２は膜に動員され、これはＳＴＡＴ３／５、ＰＩ３ＫおよびＲＡＳを含めた下流シグナル伝達経路を活性化し、増殖、生存、代謝および細胞の運動性の増加をもたらすことが仮定される。原発性ＭＦ患者の約５０〜６０％は、シグナル伝達カスケードを恒常的に活性化する活性化ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を抱える。
【０１３２】
本出願によると、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤の組合せは、増強された治療反応（有益な効果または相乗効果を含めた）をもたらす。また、ＰＩ３ＫおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の併行的な標的化は、ＭＰＮを有する患者において有効性を最適化し、毒性を低減させる新規の治療的処置を表し得る。
がん
【０１３３】
本明細書に記載の方法を使用して、様々なタイプのがんを処置し得る。いくつかの実施形態において、がんは、再発性または難治性血液悪性腫瘍を含めた血液悪性腫瘍であり得る。本明細書に記載の方法を使用する処置の影響を受けやすいがんは、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫を含み得る。白血病は、例えば、リンパ球性白血病および慢性骨髄性（骨髄性）白血病を含み得る。リンパ腫は、例えば、リンパ組織および細網内皮系組織の悪性新生物、例えば、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、無痛性非ホジキンリンパ腫を含めた）、およびリンパ球性リンパ腫を含み得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。一実施形態において、がんは、微小残存病変（ＭＲＤ）である。一実施形態において、がんは、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬおよび胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）様ＤＬＢＣＬを含めたＤＬＢＣＬである。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、がんは、膵臓がん；膀胱がん；結腸直腸がん；転移性乳がんを含めた乳がん；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺がんを含めた前立腺がん；例えば、転移性腎細胞癌を含めた腎臓がん；肝細胞がん；例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、および肺の腺癌を含めた肺がん；例えば、進行性上皮がんまたは原発性腹膜がんを含めた卵巣がん；子宮頸がん；胃がん；食道がん；例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌を含めた頭頸部がん；黒色腫；転移性神経内分泌腫瘍を含めた神経内分泌がん；例えば、神経膠腫、未分化乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫を含めた脳腫瘍；骨がん；ならびに軟部組織肉腫からなる群から選択される固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、膵臓がんである。
【０１３６】
提供する処置の方法のいずれかを使用して、様々な段階のがんを処置し得る。例として、がんの段階には、これらに限定されないが、初期、進行、局所的進行、寛解、難治性、寛解後の再発生および進行性が含まれる。本出願に記載されているように、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の併行標的化（同時または逐次投与による）は、新規の治療的処置を提供し、患者反応を最適化し、かつ／または、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴもしくはＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のいずれか単独を標的とすることからの耐性もしくは再発を低減し得る。
被験体
【０１３７】
提供する処置の方法のいずれかを使用して、がんと診断されているか、またはがんを有すると疑われる被験体（例えば、ヒト）を処置し得る。本明細書において使用する場合、被験体は、例えば、ヒトを含めた哺乳動物を指す。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、被験体は、がんまたは過剰増殖性疾患と関連する一つまたは複数の症状を示すヒトであり得る。特定のものにおいて、被験体は、診断されているかまたは診断されていない、がんまたは過剰増殖性疾患の発症の危険性があるか、または遺伝的にもしくはその他の点（例えば、危険因子）でがんまたは過剰増殖性疾患を発症する素因があるヒトであり得る。本明細書において使用する場合、「危険性がある」被験体は、がんを発症する危険性のある被験体である。被験体は、検出可能な疾患を有してもよく、また有さなくてもよく、そして、本明細書に記載されている処置方法の前に検出可能な疾患を示してもよく、また示さなくてもよい。危険性がある被験体は、本明細書に記載されているがんの発生と相関する測定可能なパラメーターである一つまたは複数のいわゆる危険因子を有し得る。これらの危険因子の一つまたは複数を有する被験体は、これらの危険因子（複数可）を有さない個体より、がんを発症する高い可能性を有する。これらの危険因子は、例えば、年齢、性別、人種、食事、従前の病歴、前駆疾患の存在、遺伝子（例えば、遺伝性）の考慮、および環境曝露を含み得る。いくつかの実施形態において、がんの危険性がある被験体は、例えば、疾患を経験してきた親類を有する被験体、および危険性が遺伝子または生化学マーカーの分析によって決定される被験体を含む。
【０１３９】
さらに、被験体は、一つまたは複数の標準的治療、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術、またはこれらの組合せを受けているヒトであり得る。したがって、１種または複数種のキナーゼ阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはこれらの組合せの実施の前、間、または後に投与され得る。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも一つの化学療法による処置に対して実質的に難治性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方である、ヒトであり得る。実施形態のいくつかにおいて、被験体は、少なくとも二つ、少なくとも三つ、または少なくとも四つの化学療法による処置（標準的または実験的化学療法を含めた）に対して難治性である。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法による処置、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される、少なくとも一つ、少なくとも二つ、少なくとも三つ、または少なくとも四つの化学療法による処置（標準的または実験的化学療法を含めた）に対して難治性である。
【０１４２】
化学療法による処置の他の例（標準的または実験的化学療法を含めた）を以下に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ，  Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＬＬ」、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００６年、２８５〜２９４頁において概説されている。米国におけるリンパ腫の出現パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ，  Ｌ．Ｍ．ら、「Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｂｙ  ＷＨＯ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ、１９９２−２００１」、Ｂｌｏｏｄ、２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁においてプロファイルされている。
【０１４３】
リンパ腫または白血病を処置する免疫療法剤の例には、これらに限定されないが、リツキシマブ（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）、アレムツズマブ（例えば、Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシズマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、およびベルツズマブが含まれる。さらなる免疫療法剤は、個々の患者の腫瘍の遺伝子構造に基づいたがんワクチンを使用することを含み、例えば、リンパ腫ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。
【０１４４】
リンパ腫または白血病を処置するための化学療法薬剤の例には、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化二砒素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤であるＡＢＴ−２６３、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンディフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、アドリブラスチン）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）オバトクラキス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ）、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン���デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブプラスＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブプラスＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブプラスＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が含まれる。
【０１４５】
治療的処置は、幹細胞移植もしくは処置を伴う上記治療のいずれかで補足するまたはそれと合わせることができる。修正したアプローチの一例は、放射免疫療法であり、モノクローナル抗体を、放射性同位体粒子、例えば、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１と合わせる。併用療法の例には、これらに限定されないが、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、ＣＨＯＰを伴うＢｅｘｘａｒ（登録商標）が含まれる。
【０１４６】
他の治療手順には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートを伴う骨髄アブレーション、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで処置される末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、通常の手術、放射線療法、および骨髄非破壊的同種異系造血幹細胞移植が含まれる。
【０１４７】
このように、（ｉ）少なくとも一つの化学療法による処置に対して実質的に難治性であるか、（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉｉｉ）既存の長期ＭＰＮ療法に対して疾患の持続を示しているか、または任意のこれらの組合せである被験体を感作させる方法であり、この方法は、被験体に有効量のＪＡＫ阻害剤、および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。感作される被験体は、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の投与が関与する処置に対して反応性であるか、またはこのような処置への耐性を示したことのない被験体である。一態様において、ＪＡＫ阻害剤は、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、もしくはＥ、または薬学的に許容されるその塩である。特定の態様において、ＪＡＫ阻害剤は、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｆまたは薬学的に許容されるその塩である。他の態様において、ＪＡＫ阻害剤は、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、もしくはＥ９、または薬学的に許容されるその塩である。さらなる態様において、ＪＡＫ阻害剤は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂである。いくつかのさらなる態様において、ＪＡＫ阻害剤は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩酸塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂである。さらなる態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂである。いくつかのさらなる態様において、ＪＡＫ阻害剤は、ルクソリチニブまたはその薬学的に許容されるリン酸塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｂである。
【０１４８】
ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋδ阻害剤の投与が関与する処置はまた、化学療法による処置によるか、またはＪＡＫ阻害剤単独の投与による、死滅またはアポトーシスに対して、もしそうでなければ、耐性であるか、耐性を生じたか、または非反応性であり得る細胞を感作させるか、または当該細胞の感受性を回復させることができる。感作されているか、または感受性を回復した細胞は、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋδ阻害剤の投与が関与する処置に対して反応性である異常細胞である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の投与は、細胞生存率の低減のレベルを増加させることによって、このようなＭＦ細胞を感作させるか、またはその感受性を回復させる。ある特定の実施形態において、細胞生存率における低減のレベルは、ＪＡＫ阻害剤単独のみと接触するときと比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する。また、細胞生存率における低減のレベルは、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、１０％〜７０％、２０％〜９９％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２５％〜９５％、２５％〜９０％、２５％〜８０％、２５％〜７５％、または３０％〜９０％増加し得る。
処置
【０１４９】
本明細書において使用する場合、「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めて有益または所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、有益または所望の臨床結果は、下記の一つまたは複数を含み得る。（ｉ）疾患の結果として生ずる一つまたは複数の症状を減少させること；（ｉｉ）疾患の程度を減少させ、疾患を安定化させること（例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること）；（ｉｉｉ）疾患の広がり（例えば、転移）を予防するまたは遅延させること；（ｉｖ）疾患の出現または再発を予防するまたは遅延させること、疾患の進行を遅延または遅くすること；（ｖ）病態を寛解すること、（部分的であろうと全体的であろうと）疾患の寛解を提供すること、疾患を処置するのに必要とされる１種または複数種の他の医薬の用量を減少させること；（ｖｉ）疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および／あるいは（ｖｉｉ）生存を延長すること。
【０１５０】
ＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、およびＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、疾患の重症度を減少させる。また、ＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、およびＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、例えば、化合物Ｆ、化合物Ｄ１〜Ｄ９、もしくは化合物Ｅ１〜Ｄ９または薬学的に許容されるその塩の投与は、疾患の重症度を減少させる。疾患の重症度の減少は、本明細書に記載の方法によってケモカインレベル（例えば、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２２）により評価され得る。
【０１５１】
また、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を含めた１種または複数種の治療剤の投与は、がんまたは骨髄増殖性障害と関連する一つまたは複数の症状の重症度を、処置前の同じ被験体における対応する一つまたは複数の症状と比較して、またはこのような処置を受けていない他の被験体における対応する症状と比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％または約１００％のいずれかで低減し得る。
【０１５２】
本明細書において使用する場合、がんまたは骨髄増殖性疾患の発生を「遅延させる」とは、疾患の発生を延ばし、妨げ、遅くし、遅らせ、安定化し、かつ／または延期することを意味する。遅延は、病歴および／または処置される被験体に依存する様々な長さの期間の遅延であり得る。当業者には明らかなように、十分または有意な遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、事実上予防を包含することができる。がんまたは骨髄増殖性障害の発生を「遅延させる」方法は、この方法を使用しない場合と比較したとき、所与の時間枠における疾患発生の可能性を低減させ、かつ／または所与の時間枠において疾患の程度を低減させる方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の被験体を使用した臨床研究に基づく。疾患発生は、標準的な方法、例えば、通例の身体診察、採血、マンモグラフィー、画像法、または生検を使用して検出可能であり得る。発生はまた、最初は検出不能であり得る疾患の進行を指してもよく、出現、再発、および発症を含む。
【０１５３】
本明細書において提供する方法を使用して、がん細胞または骨髄増殖性疾患細胞の成長または増殖を処置し得る。例として、がん細胞は、造血起源のもの、骨髄性、赤血球系、巨核球系、または顆粒球、前駆細胞である。
【０１５４】
本明細書において、異常細胞において細胞生存率を検出可能な程度に減少させるのに十分な量でＪＡＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋδ阻害剤を投与することを含む、ヒトにおいて異常細胞の細胞生存率を減少させる方法もまた提供される。ヒトに投与した後、または異常細胞とＪＡＫ阻害剤および／もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させた後のがん細胞における細胞生存率は、阻害剤の非存在下での異常細胞における細胞生存率と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。さらに、ヒトに投与した後、またはがん細胞とＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋδ阻害剤とを接触させた後の異常細胞における細胞生存率は、阻害剤の非存在下でのがん細胞における細胞生存率と比較して、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％減少する。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、細胞生存率を測定し得る。例えば、がん細胞における細胞生存率は、適切な染料、色素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはバイオマーカーの使用を伴う、フローサイトメトリーまたは免疫ブロットによって決定される。
【０１５５】
本出願はまた、異常細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、および／またはＥＲＫリン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で、ＪＡＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤をヒトに投与することを含む、ヒトにおける異常細胞におけるＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、および／またはＥＲＫリン酸化を減少させる方法を提供する。例として、処置後の異常細胞におけるＡＫＴ、Ｓ６、および／またはＥＲＫリン酸化は、阻害剤の非存在下での異常細胞におけるＳ６リン酸化と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。さらに、ヒトに投与するか、またはがん細胞とＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させた後の、異常細胞におけるＡＫＴ、Ｓ６および／またはＥＲＫリン酸化は、阻害剤の非存在下での異常細胞におけるＡＫＴおよび／またはＳ６リン酸化と比較して、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％減少する。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、ＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、およびＥＲＫリン酸化を測定し得る。例えば、ＡＫＴリン酸化、Ｓ６リン酸化、および／またはＥＲＫリン酸化は、適切な染料、色素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはバイオマーカーの使用を伴う、フローサイトメトリーまたは免疫ブロットによって決定する。さらに、本出願は、異常細胞においてＳＴＡＴ３リン酸化および／またはＳＴＡＴ５リン酸化を検出可能な程度に減少させるのに十分な量で、ＪＡＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤をヒトに投与することを含む、ヒトにおける異常細胞においてＳＴＡＴ３リン酸化および／またはＳＴＡＴ５リン酸化を減少させる方法を提供する。例として、処置後の異常細胞におけるＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５リン酸化は、阻害剤の非存在下での異常細胞におけるＳ６リン酸化と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。さらに、ヒトに投与した後、またはがん細胞とＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させた後の、異常細胞におけるＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５リン酸化は、阻害剤の非存在下での異常細胞におけるＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５リン酸化と比較して、１０％〜９９％、１０％〜９０％、１０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜８０％、２０％〜７０％減少する。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、ＳＴＡＴ３リン酸化および／またはＳＴＡＴ５リン酸化を測定し得る。例えば、ＳＴＡＴ３リン酸化および／またはＳＴＡＴ５リン酸化は、適切な染料、色素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、またはバイオマーカーの使用を伴う、フローサイトメトリーまたは免疫ブロットによって決定される。
【０１５６】
本明細書において、試料とＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤とを試料中のケモカインの産生を検出可能な程度にするのに十分な量で接触させることを含む、試料中のケモカインの産生を減少させる方法もまた提供される。ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤との接触または投与の後のケモカインの産生または発現のレベルは、阻害剤の非存在下での細胞におけるものと比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少する。ケモカインには、これらに限定されないが、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２２、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、腫瘍壊死因子アルファ、ｃ−反応性（ｃｒｅａｔｉｖｅ）タンパク質、または任意のこれらの組合せが含まれる。当技術分野において公知の任意の適切な方法、技術およびアッセイを使用して、試料中のケモカインのレベルを決定し得る。例えば、免疫アッセイ（または免疫学的結合アッセイ）を使用して、試料中のケモカインレベルを定性的または定量的に分析し得る。適用可能な技術の全体的概要は、いくつかの容易に利用可能なマニュアル、例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（１９９９年）に見出すことができる。免疫アッセイは典型的には、選択したタンパク質または抗原に特異的に結合する抗体を使用する。抗体は、当業者には周知であるいくつかの手段のいずれかによって産生し得る。
【０１５７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの研究については、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｎｉｔｉｂ）の効果量は、実験条件によって調節され得る。同様に、化合物Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＦの効果量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの研究のための実験条件によって調節され得る。例えば、化合物は、０．００１μＭ、０．００２μＭ、０．００３μＭ、０．００４μＭ、０．００５μＭ、０．００６μＭ、０．００７μＭ、０．００８μＭ、０．００９μＭ、０．０１μＭ、０．０２μＭ、０．０３μＭ、０．０４μＭ、０．０５μＭ、０．０６μＭ、０．０７μＭ、０．０８μＭ、０．０９μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．７μＭ、０．８μＭ、０．９μＭ、１．０μＭ、１．５μＭ、２．０μＭ、２．５μＭ、３．０μＭ、３．５μＭ、４．０μＭ、５．０μＭ、６．０μＭ、７．０μＭ、８．０μＭ、９．０μＭ、または１０．０μＭの量で使用され得る。いくつかの研究において、化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの用量は、化合物の臨床用量に対応するように計算され得る。計算は、様々な要因、例えば、タンパク質結合および血漿濃度を考慮し得る。例として、約１ｎＭおよび約２０ｎＭのルクソリチニブのｉｎ−ｖｉｔｒｏでの用量は、ルクソリチニブ１５〜２５ｍｇを受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的Ｃ最少（すなわち、化合物の最小血漿濃度）、Ｃ最大（すなわち、化合物の最大血漿濃度）、Ｃ平均（すなわち、化合物の平均血漿濃度）に対応し得、約６９５ｎＭおよび約２７２ｎＭの化合物Ａのｉｎ−ｖｉｔｒｏでの用量は、化合物Ａを３００ｍｇで１日２回受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的Ｃ最大およびＣ平均に対応し得る。別の例において、約７４ｎＭ、約２００ｎＭ、および約４２１ｎＭの化合物Ｂのｉｎ−ｖｉｔｒｏでの用量は、化合物Ｂを１５０ｍｇで１日２回受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的Ｃ最少、Ｃ平均、およびＣ最大に対応し得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの用量は、アッセイ条件および他の計算因子によって異なってもよく、臨床用量は、疾患の徴候および患者の状態によって異なり得ることが理解される。
投薬レジメン、投与の順序、および投与経路
【０１５８】
本明細書において使用する場合、「治療有効量」は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴおよび／またはＰＩ３Ｋ経路をモジュレートし、それによって、適応症を患っている被験体（例えば、ヒト）を処置するか、または適応症の存在する症状を軽減するのに十分な量を意味する。治療有効量の決定は、特に、本明細書において提供される詳細な開示に鑑みて当業者の能力の範囲内である。治療有効量のＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅおよび薬学的に許容されるその塩は、（ｉ）異常細胞の数を低減させ；（ｉｉ）腫瘍のサイズを低減させ；（ｉｉｉ）末梢器官中への異常細胞の浸潤をある程度阻害し、遅らせ、遅くし、好ましくは停止させ；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（例えば、ある程度遅くし、好ましくは停止させ）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害し；（ｖｉ）腫瘍の出現および／または再発を予防するか、または遅延させ；かつ／あるいは（ｖｉｉ）がんまたは骨髄増殖性疾患と関連する症状の一つまたは複数をある程度軽減し得る。
【０１５９】
本出願による阻害剤の投薬レジメンは、適応症、投与経路、および状態の重症度によって、例えば、投与経路によって変わり得るが、適切な用量は、体重、体表面積、または器官のサイズによって計算することができる。最終の投薬レジメンは、薬物の作用を修飾する様々な要因、例えば、化合物の比活性、病態のアイデンティティーおよび重症度、患者の反応性、患者の年齢、状態、体重、性別、および食事、ならびに任意の感染症の重症度を考慮して、良好な医療行為に照らして主治医が決定する。考慮に入れることができるさらなる要因は、投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応感受性、および療法への許容度／反応を含む。本明細書において記述する製剤のいずれかが関与する処置に適した用量のさらなる精密化は、特に、開示されている投薬情報およびアッセイ、ならびにヒトの臨床治験において観察される薬物動態学的データに鑑みて、過度の実験なしに熟練した医師または実務者によって日常的に行われる。適当な用量は、用量反応データと一緒に、体液または他の試料中の薬剤の濃度を決定するための確立したアッセイの使用によって確認することができる。
【０１６０】
選択した製剤および投与経路は、個々の被験体、被験体において処置される状態の性質、および一般に、担当の実務家の判断に合わせ得る。例えば、本明細書に記載されている阻害剤の治療係数は、細胞をそういうものとして同定するマーカーを発現している異常細胞への標的とされる送達のための化合物を修飾または誘導体化することによって増強され得る。例えば、化合物は、がん細胞に対して選択的または特異的であるマーカーを認識する抗体に連結することができ、その結果、従前に記載されているように、化合物はその効果を局所的に発揮するように細胞の近傍に運ばれる。例えば、Ｐｉｅｔｅｒｓｚら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．、１２９巻：５７頁（１９９２年）；Ｔｒａｉｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１巻：２１２頁（１９９３年）；およびＲｏｗｌｉｎｓｏｎ−Ｂｕｓｚａら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、４巻：１１４２頁（１９９２年）を参照されたい。
投薬レジメン
【０１６１】
治療有効量のＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩、またはＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、もしくは化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩は、単一用量または複数用量で提供して、所望の処置の終点を達成し得る。本明細書において使用する場合、「用量」は、被験体（例えば、ヒト）が各回に摂取する活性成分（例えば、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、または薬学的に許容されるその塩）の総量を指す。
【０１６２】
本出願の化合物の例示的な用量は、約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約１５ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約３２５ｍｇ、または約３５０ｍｇ、または約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約４２５ｍｇ、または約４５０ｍｇ、または約４７５ｍｇ、または約５００ｍｇであり得る。本明細書において「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とする実施形態を含む（そして記載する）ことを理解すべきである。例えば、「約ｘ」に言及する記載は、「ｘ」それ自体の記載を含む。
【０１６３】
ＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩の用量のあらゆるバリエーションは、あらゆる組合せが個々に記載されているかのように、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅまたは薬学的に許容されるその塩の用量のあらゆるバリエーションと組み合わせられ得る。また、ＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩の用量のあらゆるバリエーションは、あらゆる組合せが個々に記載されているかのように、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、化合物Ｅ９、もしくは化合物Ｆ、または薬学的に許容されるその塩の用量のあらゆるバリエーションと組み合わせられ得る。例えば、１００ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与され得る。さらなる例において、２００ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与され得る。さらなる例として、３００ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与され得ることを含む。一実施形態において、２００ｍｇの化合物Ａおよび１００ｍｇの化合物Ｂ、または２００ｍｇの化合物Ａおよび１５０ｍｇの化合物Ｂは、方法または本出願において使用される。例えば、１５ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与され得る。さらなる例において、２０ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与され得る。さらなる例は、２５ｍｇ用量のＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、または４００ｍｇの用量で投与され得ることを含む。一実施形態において、１５ｍｇのルクソリチニブおよび１５０ｍｇの化合物Ｂ、２０ｍｇのルクソリチニブおよび１５０ｍｇの化合物Ｂ、または２５ｍｇのルクソリチニブおよび１５０ｍｇの化合物Ｂが、方法または本出願において使用される。さらなる実施形態において、１５ｍｇのルクソリチニブおよび１００ｍｇの化合物Ｂ、２０ｍｇのルクソリチニブおよび１００ｍｇの化合物Ｂ、または２５ｍｇのルクソリチニブおよび１００ｍｇの化合物Ｂは、方法または本出願において使用される。用量は、毎日１回または２回投与され得る。
【０１６４】
他の実施形態において、提供する方法は、臨床的有効性が達成される用量の阻害剤もしくは化合物を投与するか、または有効性を維持することができるレベルまで用量を一定量ずつ低減させることによって、被験体（例えば、ヒト）を処置し続けることを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供する方法は、被験体（例えば、ヒト）に２０ｍｇ〜２００ｍｇの最初の１日用量の化合物を投与し、上記用量を１日当たり５０ｍｇ〜４００ｍｇの総投薬量に少なくとも６日にわたり増加させることを含む。さらなる実施形態において、本明細書において提供する方法は、被験体（例えば、ヒト）に１ｍｇ〜４００ｍｇの最初の１日用量の化合物を投与し、上記用量を１日当たり１０ｍｇ〜８００ｍｇの総投薬量に少なくとも６日にわたり増加させることを含む。任意選択で、投薬量は、１日当たり約１５０〜７５０ｍｇにさらに増加させることができる。化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄおよび／もしくは化合物Ｅ、または薬学的に許容されるその塩の用量を、臨床的有効性が達成されるまで一定量ずつ増加させることができる。また、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、化合物Ｅ９、化合物Ｆ、ルクソリチニブ、または薬学的に許容されるその塩の用量を、臨床的有効性が達成されるまで一定量ずつ増加させることができる。約１０ｍｇ、２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの一定量を使用して、用量を増加させることができる。用量は、毎日、１日おき、１週間当たり２回、３回、４回、５回もしくは６回、または週１回増加させることができる。
【０１６５】
投薬の頻度は、投与する化合物の薬物動態パラメーターおよび投与経路によって決まる。ＪＡＫ阻害剤の投薬の頻度は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の投薬の頻度と同じであっても、異なってもよい。ＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回または１日２回投与される。また、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅまたは薬学的に許容されるその塩は、１日１回または１日２回投与される。さらに、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、化合物Ｅ９、もしくは化合物Ｆ、または薬学的に許容されるその塩は、１日１回または１日２回投与される。ＪＡＫ阻害剤の投与およびＰＩ３Ｋ阻害剤の投与は、一緒であっても、別々であってもよい。
【０１６６】
投薬の用量および頻度はまた、薬物動態学的および薬力学的、ならびに毒性および治療効率データによって決まる。例えば、本出願の化合物についての薬物動態学的および薬力学的情報は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの前臨床研究を通して集めることができ、後者は臨床治験の過程においてヒトにおいて確認される。したがって、治療有効用量は、最初は生化学的および／またはセルベースアッセイから推定することができる。次いで、投薬量を動物モデルにおいて配合して、ＰＩ３Ｋδおよび／または発現または活性をモジュレートする望ましい循環濃度範囲を達成することができる。ヒト研究が行われるにつれ、適当な投薬量レベルならびに様々な疾患および状態のための処置の期間に関してさらなる情報が明らかとなる。
【０１６７】
化合物Ａおよび化合物Ｂ、ならびにルクソリチニブおよび化合物Ｂの毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％において致死的である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物において標準的医薬手順によって決定することができる。毒性効果および治療効果の間の用量比は、「治療係数」であり、これは典型的には比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表される。大きな治療係数を示す化合物、すなわち、毒性用量が有効用量より実質的に高いものが好ましい。このような細胞培養アッセイおよびさらなる動物試験から得たデータは、ヒトへの使用のための投薬量範囲の配合において使用することができる。このような化合物の用量は好ましくは、毒性がほとんどないまたは毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に入る。
【０１６８】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅまたは薬学的に許容されるその塩は、摂食状態下で投与され得る。同様に、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、化合物Ｅ９、もしくは化合物Ｆ、または薬学的に許容されるその塩は、摂食状態下で投与され得る。摂食状態下という用語またはそのバリエーションは、化合物またはその医薬組成物が投与される前に、またはそれと同時に、固体もしくは液体形態での食物、または任意の適切な形態でのカロリーの消費または取込みを指す。化合物は、カロリー（例えば、食事）の消費の数分または数時間以内に被験体（例えば、ヒト）に投与され得る。例として、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋ阻害剤は、カロリーを消費した５〜１０分以内、約３０分以内、または約６０分以内に被験体（例えば、ヒト）に投与される。
投与の順序
【０１６９】
本出願による投与の順序はまた変わり得る。化合物は、逐次的に（例えば、逐次投与）または同時に（例えば、同時投与）投与され得る。例えば、ＪＡＫ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤の前に投与されるか、またはＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＪＡＫ阻害剤の前に投与される。また、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤は、同時に投与される。さらに、化合物の投与は、補足的用量と合わせることができる。
【０１７０】
逐次投与または逐次的に投与するとは、阻害剤、化合物、または薬物が数分、数時間、数日、または数週間の時間間隔で投与されることを意味する。化合物は、少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも６０分、または１日、２日、３日、４日、５日、６日、もしくは７日、または２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、もしくは８週間の時間間隔で投与され得る。逐次的に投与するとき、化合物または薬物は、２回または２回超の投与で投与されてもよく、化合物または薬物は、同じまたは異なるパッケージ中に入っていてもよい、別々の組成物中に含有される。
【０１７１】
同時投与または同時に投与するとは、阻害剤、化合物、または薬物が数分以下または数秒以下の時間間隔で投与されることを意味する。化合物は、約１５分以下、約１０分以下、約５分以下、または１分以下の時間間隔で投与される。同時に投与されるとき、阻害剤、化合物または薬物は、別々の組成物または同じ組成物中に含有される。
【０１７２】
ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋδ阻害剤の投与が予想外の相乗作用または相乗効果（複数可）を提供することを本出願は示す。本明細書において使用する場合、相乗作用または相乗効果は、一緒に使用した活性成分が、化合物を別々に使用することの結果として生じる効果の合計より大きいか、または化合物単独での結果として生じた相加効果より大きいときに、達成される効果を意味する。相乗効果は、活性成分が、（１）合わせた製剤において同時に共配合および投与または送達されるか；（２）別々の製剤として逐次的にまたは同時に送達されるか；あるいは（３）いくつかの他のレジメンによるときに達成され得る。ある特定の実施形態において、化合物が、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別々のシリンジでの異なる注射によって、逐次的に投与または送達されるときに相乗効果が達成され得る。
投与のモード
【０１７３】
本出願による化合物は、非経口および経腸技術を含めた任意の通常の方法によって投与され得る。非経口投与のモダリティは、組成物が胃腸管を通る以外の経路、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄内、筋内、関節内、くも膜下腔内、および脳室内の注射によって投与されるものを含む。経腸投与のモダリティは、例えば、経口、口腔内頬側、舌下、および直腸投与を含む。経上皮投与のモダリティは、例えば、経粘膜投与および経皮的投与を含む。経粘膜投与は、例えば、経腸投与、ならびに経鼻、吸入、および深い肺への投与；膣投与；ならびに口腔内頬側および舌下投与を含む。経皮的投与は、例えば、パッチおよびイオントフォレーシス装置、ならびにペースト剤、膏薬、または軟膏剤の局所適用を含めた、受動的または能動的な経皮的または皮膚を通してのモダリティを含む。非経口投与はまた、高圧技術、例えば、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）を使用して達成することができる。
【０１７４】
例として、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤は、経口的、静脈内または吸入によって独立に投与される。一実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの投薬量で経口的に１回または２回投与される。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの投薬量で経口的に１回または２回投与される。さらなる実施形態において、ＪＡＫ阻害剤（例えば、化合物Ａもしくはルクソリチニブまたは薬学的に許容されるその塩）は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの投薬量で経口的に１回または２回投与される。いくつかのさらなる実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｄ１、化合物Ｄ２、化合物Ｄ３、化合物Ｄ４、化合物Ｄ５、化合物Ｄ６、化合物Ｄ７、化合物Ｄ８、化合物Ｄ９、化合物Ｅ１、化合物Ｅ２、化合物Ｅ３、化合物Ｅ４、化合物Ｅ５、化合物Ｅ６、化合物Ｅ７、化合物Ｅ８、または化合物Ｅ９または薬学的に許容されるその塩）は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの投薬量で経口的に１回または２回投与される。
医薬組成物
【０１７５】
１種または複数種の治療剤、例えば、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋ阻害剤はそれぞれ、未希釈の化学物質として投与または提供することができるが、化合物を医薬組成物または製剤の形態で投与または提供することが典型的であり、好ましい。したがって、本出願内の化合物ならびに生体適合性医薬ビヒクル（例えば、担体、アジュバント、および／または添加剤）を含む医薬組成物が提供される。組成物は、唯一の活性剤（複数可）として、あるいは１種もしくは複数の薬学的に許容されるビヒクルと混合した他の剤、例えば、オリゴもしくはポリヌクレオチド、オリゴもしくはポリペプチド、薬物、またはホルモンと組み合わせて化合物を含むことができる。薬学的に許容されるビヒクルは、薬学的に許容される担体、アジュバントおよび／または添加剤を含んでもよく、他の成分は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でない限り、薬学的に許容されるとみなすことができる。
【０１７６】
化合物は、同じまたは別々の製剤中で投与され得る。医薬組成物は、本出願の活性成分または化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む。医薬組成物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．、１９９０年；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ．  ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ、編）に見出すことができる。本明細書に記載されている医薬組成物は、任意の通常の方法、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、溶融紡糸、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスを使用して製造することができる。最適な医薬製剤は、投与経路および所望の投薬量によって当業者が決定することができる。このような製剤は、投与した剤の物理的状態、安定性、ｉｎ  ｖｉｖｏでの放出速度、およびｉｎ  ｖｉｖｏでのクリアランス速度に影響を与えることができる。処置される状況によって、これらの医薬組成物を配合し、全身的または局所的に投与することができる。
【０１７７】
医薬組成物を配合して、例えば、不活性な固体賦形剤および充填剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた賦形剤、浸透増強剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含み得る、適切な薬学的に許容されるビヒクルを含有することができる。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでよく、薬学的に使用することができる調製物への化合物または活性成分の加工を促進する添加剤および助剤を任意選択で含むことができる。別の例において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでよく、薬学的に使用することができる調製物への化合物または活性成分の加工を促進する添加剤および助剤を任意選択で含むことができる。投与のモードは一般に、担体の性質を決定する。例えば、非経口投与のための製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与に適した担体は、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、および他の生理学的に適合性の溶液から選択することができる。一実施形態において、非経口投与のための担体は、生理学的に適合性の緩衝剤、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理学的に緩衝化された食塩水を含む。組織または細胞投与のために、透過される特定のバリアに適した浸透剤が、製剤において使用される。このような浸透剤は一般に、当技術分野において公知である。タンパク質を含む調製物について、製剤は、安定化材料、例えば、ポリオール（例えば、スクロース）および／または界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）などを含むことができる。
【０１７８】
代わりに、非経口使用のための製剤は、適当な油性注射用懸濁物として調製した懸濁物または分散物を含むことができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば、ゴマ油、および合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームを含む。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン、およびこれらの混合物を含有することができる。任意選択で、懸濁物はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能とするために化合物の溶解性を増加させる、適切な安定剤または剤を含有することができる。活性剤のｐＨ感受性である可溶化および／または持続放出を提供する水性ポリマー、例えば、メタクリルポリマー、例えば、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）から入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）シリーズはまた、コーティングまたはマトリックス構造として使用することができる。任意選択で乳化剤または分散剤（表面活性材料；界面活性剤）によって安定化した乳剤、例えば、水中油型および油中水型分散物をまた使用することができる。懸濁物は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｌｙｅｎｅ）ソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントガム、およびこれらの混合物を含有することができる。
【０１７９】
阻害剤または化合物を含有するリポソームをまた、非経口投与のために用いることができる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソーム形態の組成物はまた、他の成分、例えば、安定剤、保存剤、添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成の両方であるリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）を含む。リポソームを形成させる方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１４巻、３３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７６年）を参照されたい。
【０１８０】
経口投与のために配合された調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、エリキシル剤、懸濁物、または散剤の形態であり得る。例示するために、経口使用のための医薬調製物は、活性化合物と固体添加剤とを合わせ、このように得られた混合物を任意選択で粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後で、錠剤または糖衣錠コアを得るために顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。経口製剤は、非経口使用について記載されたものと同様のタイプの液体担体、例えば、緩衝化した水溶液、懸濁物などを用いることができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、経口製剤は、錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセル剤を含む。これらの調製物は、これらに限定されないが、（ｉ）賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、およびラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖；（ｉｉ）結合剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモなどからのデンプン；（ｉｉｉ）セルロース材料、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガム、例えば、アラビアゴムおよびトラガカントガム、およびタンパク質、例えば、ゼラチンおよびコラーゲン；（ｉｖ）崩壊剤または可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、または発泡性組成物；（ｖ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール；（ｖｉ）香味剤および甘味剤；（ｖｉｉ）例えば、生成物を同定するか、または活性化合物の量（投薬量）を特徴付ける、着色剤または顔料；ならびに（ｖｉｉｉ）他の成分、例えば、保存剤、安定剤、膨張剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩、および緩衝剤を含めた１種または複数種の添加剤を含有することができる。
【０１８２】
ゼラチンカプセル剤は、ゼラチンから作製された押込嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンおよびコーティング、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された軟質密閉カプセル剤を含み得る。押込嵌めカプセル剤は、充填剤、結合剤、滑沢剤、および／または安定剤などと混合した活性成分（複数可）を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、安定剤を伴って、または伴わずに、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。
【０１８３】
糖衣錠コアは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物をまた含有することができる適切なコーティング、例えば、濃縮された糖液と共に提供され得る。
製造品およびキット
【０１８４】
阻害剤または化合物を含む組成物（例えば、製剤および単位投薬量を含めた）は、調製し、適当な容器中に入れ、示した状態の処置のためのラベルを貼ることができる。したがって、化合物の単位剤形、および化合物の使用のための説明を含むラベルを含む、製造品、例えば、容器がまた提供される。いくつかの実施形態において、製造品は、（ｉ）ＪＡＫ阻害剤および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形；ならびに（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形を含む容器である。
【０１８５】
本明細書において使用する場合、「単位剤形」は、単位投薬量として適した物理的個別単位を指し、各単位は、薬学的に許容される担体中であり得る所定の量の活性成分、または化合物を含有する。単位剤形は、投与のモードによって変わり得ることを当業者は認識する。ヒト被験体のための例示的な単位投薬量レベルは、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇであり得る。ヒト被験体のための他の例示的な単位投薬量レベルは、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約１ｍｇ、または約２ｍｇ、または約５ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約１５ｍｇ、または約２０ｍｇであり得る。
【０１８６】
キットもまた企図される。例えば、キットは、化合物の単位剤形、および医学的状態の処置における組成物の使用のための説明を含む添付文書を含むことができる。いくつかの実施形態において、キットは、（ｉ）ＪＡＫ阻害剤および１種または複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形；ならびに（ｉｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤および１種または複数種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは添加剤の単位剤形を含む。例として、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤の両方のための単位剤形は、錠剤である。キットにおいて使用するための説明は、以下に限定されないが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性ＮＨＬ（ｉＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｂ細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）を含めた、がんまたは骨髄増殖性障害を処置するためのものであり得る。
【実施例】
【０１８７】
（実施例１）
ＰＩ３ＫアイソフォームおよびＡＫＴリン酸化に対する化合物Ｂの効果
クラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームの活性に対する化合物Ｂの効果は、定常状態濃度のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）でのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの生化学的酵素アッセイを使用して測定した。化合物Ｂは、上記のような（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンである。
【０１８８】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、３，４，５−イノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）分子の形成をモニターした。これは、３，４，５−イノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）分子がＧＲＰ−１プレクストリン相同性ドメインタンパク質への結合について蛍光標識したＰＩＰ３と競合したからである。結果は、化合物ＢがＰＩ３Ｋδに対する選択的阻害剤であったことを示す。ＰＩ３Ｋδに対する阻害は、ＰＩ３Ｋαと比較して４５０倍、ＰＩ３Ｋβと比較して２１０倍、およびＰＩ３Ｋγと比較して１１０倍であった。
【０１８９】
さらに、化合物Ｂを、ＴＰＯ活性化を伴うか、または伴わない、ＡＫＴおよびＳ６リン酸化のレベルを決定することによって、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に対する効果について検査した。２種の細胞系であるＴＰＯ活性化に対して感受性または反応性のＢａＦ３／ＭＰＬおよびＵＴ−７／ＴＰＯを使用した。細胞を、０．１μＭ、１．０μＭ、もしくは２．０μＭの化合物Ｂまたはビヒクル（ＲＰＭＩ中０．１％ＤＭＳＯ）で３７℃にて２時間処置する前に、０／１％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ中で２時間飢餓状態にした（すなわち、より少ないＦＢＳを有する培地上で増殖）。ＴＰＯにより活性化されるリン酸化を検査するために、次いで、細胞を、５０ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＴＰＯ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）で３７℃にて１０分間処置するか、または活性化した。ＴＰＯによる活性化または処置は、ＰＩ３Ｋ経路が骨髄線維症においてＴＰＯによって活性化するので、異常細胞における状態を反映し得る。化合物および／またはＴＰＯで処置した後、細胞を集め、溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）によって溶解させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ｐ−ＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３またはｐＳ６  Ｓｅｒ２３５／２３６（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に特異的な抗体を使用してウエスタンブロットによって分析した。処置された細胞におけるリン酸化レベルを計算し、処置されていない細胞（すなわち、陰性対照としてビヒクル）のリン酸化レベルと比較した。
【０１９０】
化合物Ｂで処置された細胞がＡＫＴ（ｐ−ＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３）およびＳ６（ｐ−Ｓ６ＲＰ  Ｓｅｒ２３５／２３６）リン酸化の低減を示したことを結果は示した。０．１μＭ、１．０μＭ、または２．０μＭの化合物ＢおよびＴＰＯで処置したＢａＦ３／ＭＰＬ細胞は、ビヒクルで処置された細胞におけるそれの、それぞれ、５１％、６４％、または６７％のｐ−ＡＫＴレベルの低減、およびそれぞれ、２４％、２７％、または４１％のｐ−Ｓ６レベルの低減を示した。さらに、０．１μＭ、１．０μＭ、または２．０μＭの化合物ＢおよびＴＰＯで処置したＵ７−７／ＴＰＯ細胞は、ビヒクルで処置されたそれと比較して、それぞれ、１１％、４４％、または５５％のｐ−ＡＫＴレベルの低減、およびそれぞれ、１３％、２８％、または４８％のＳ６レベルの低減を示した。
【０１９１】
（実施例２）
骨髄線維症患者からの前駆細胞中のＰＩ３Ｋアイソフォームの発現
ＰＩ３Ｋアイソフォーム発現を検査するために、健常人（被験体１〜２）から、および従前の処置を受けてこなかった骨髄線維症（ＭＦ）患者（すなわち、ナイーブ）（被験体３〜５）から、ルクソリチニブ（被験体６〜１０）または化合物Ａ（Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド）（被験体１１〜１３）を長期にわたり受けてきた骨髄線維症（ＭＦ）患者からの末梢血からＣＤ３４＋細胞を単離した。
【０１９２】
ＣＤ３４＋（ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９−／ＣＤ６６−）細胞を標識し、ＦＡＣＳＡｒｉａ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）によってソーティングした。細胞溶解物を、Ｐｅｇｇｙ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用したＳｉｍｐｌｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎによって分析し、ＡＵＣをプロットして、ＰＩ３Ｋアイソフォームのレベルを定量した。組換えＰＩ３Ｋタンパク質を陽性対照として使用し、ＧＡＰＤＨを使用して、アイソフォーム発現を総タンパク質に対して規準化した。
【０１９３】
研究の結果を表１において要約する。全ての試料（すなわち、健常人、処置されていないおよび処置されたＭＦ患者）の中では、４つのアイソフォームの中でＰＩ３Ｋδのレベルが最も高かった。
【０１９４】
【表１】
2016537433.tif 000051
【０１９５】
（実施例３）
骨髄線維症患者からの前駆細胞における細胞内シグナル伝達に対するＰＩ３Ｋ阻害剤の効果
この実施例において、ＰＢＭＣを、処置を受けたことのなかった骨髄線維症（ＭＦ）患者（すなわち、ナイーブ患者）またはルクソリチニブを受けていた（すなわち、ｒｕｘで処置された患者）骨髄線維症（ＭＦ）患者の全血から単離した。細胞を、０．０２μＭ、０．２μＭ、もしくは２．０μＭの化合物Ｂまたはビヒクル（０．１％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ中０．１％のＤＭＳＯ）で３７℃にて２時間処置した。次いで、細胞を固定し、透過処理し、ＦＡＣＳ分析のために染色した。ｐ−ＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３およびｐＳ６ＲＰ  Ｓｅｒ２３５／２３６に特異的な抗体を使用して、ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９／ＣＤ６６−（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でゲートされた細胞においてＡＫＴリン酸化（ｐ−ＡＫＴ）およびＳ６ＲＰリン酸化（ｐ−Ｓ６ＲＰ）を、フローサイトメトリーを使用して検出した。基礎的（すなわち、ＴＰＯで処置されていない）ＡＫＴおよびＳ６ＲＰリン酸化の百分率を、ビヒクル対照に対して規準化した（すなわち、表２に示す「ＴＰＯなし」値）。対応のある両側ｔ検定（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ｐ値を計算した。ｐ＜０．０５の値は、有意であると考えた。
【０１９６】
全ての被験体は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有した。ＴＰＯ活性化を伴わないＣＤ３４＋（ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９−／ＣＤ６６−）細胞におけるリン酸化の基礎的レベルを表２において要約し、ｐ値を表３において要約する。処置されていない前駆ＭＦ細胞と比較して、化合物Ｂで処置された細胞が低減したレベルのｐ−ＡＫＴ（表２）およびｐ−Ｓ６ＲＰ（データは示さず）を示したことを結果は示す。さらに、より高い濃度の化合物Ｂで処置された細胞ほど、より高いレベルの低減を示した。さらに、低減したリン酸化レベルまたはＰＩ３Ｋシグナル伝達は、化合物Ｅを受けたか、または受けなかったＭＦ患者からの細胞中で観察された。これは、化合物Ｂが、ナイーブであったか、または長期にわたりルクソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｎｉｂ）処置をされた骨髄線維症患者においてＰＩ３Ｋシグナル伝達への用量依存的な阻害を引き起こしたことを示唆する。
【０１９７】
【表２】
2016537433.tif 000052
【０１９８】
【表３】
2016537433.tif 000053
【０１９９】
また、ＰＢＭＣ細胞を、上記のように化合物ＢおよびＴＰＯで処置した。ＴＰＯで活性化したＡＫＴおよびＳ６ＲＰリン酸化の百分率を、ＴＰＯ処置されたビヒクルのそれに対して規準化した。ＴＰＯ処置した細胞のリン酸化レベルの百分率を表４に要約し、ｐ値を表５に要約する。ＴＰＯ処置を伴わない細胞と同様に、（ナイーブであるか、またはルクソリチニブを受けていない患者からの）化合物Ｂで処置した細胞は、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−Ｓ６ＲＰのレベルの低減を示した。また、ＰＩ３Ｋシグナル伝達への阻害は、化合物Ｂに対して用量依存的であった。
【０２００】
【表４】
2016537433.tif 000054
【０２０１】
【表５】
2016537433.tif 000055
【０２０２】
（実施例４）
ＡＫＴおよびＳ６ＰＲリン酸化に対する化合物ＣおよびＤの効果
同様の研究を、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物ＣおよびＤで行った。ＭＦ患者からのＰＢＭＣはルクソリチニブ（ｒｕｘ）を受けていたことがあり、ＭＦ患者は化合物Ａを受けていたことがあった。細胞を、化合物ＣまたはＤで、０ｎＭ、２０．０ｎＭ、２００．０ｎＭ、２０００．０ｎＭにて、３７℃にて２時間処置した。細胞をＴＰＯで１０分間処置した。基礎的ｐ−ＡＫＴおよびｐ−Ｓ６ＲＰレベルの百分率をビヒクル対照に対して規準化し、ＴＰＯ処置されたもののそれをＴＰＯ処置されたビヒクル対照に対して規準化した。ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物ＣおよびＤは、それぞれ、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの化学名を有した。
【０２０３】
ＴＰＯ処置されていない細胞およびＴＰＯ処置された細胞におけるこれらの効果を示す結果を、それぞれ、表６および７において要約する。化合物Ｂと同様に、化合物ＣおよびＤは、ＭＦ前駆細胞におけるＡＫＴおよびＳ６ＲＰのリン酸化レベルの低減によって示されるように、ＰＩ３Ｋδシグナル伝達を阻害した。また、より高い濃度の化合物ＣおよびＤが、ＡＫＴ／Ｓ６ＲＰリン酸化またはＰＩ３Ｋシグナル伝達においてより大きい低減をもたらしたので、化合物ＣおよびＤは、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−Ｓ６ＲＰを用量依存的な様式で阻害した。両方の化合物は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達またはＡＫＴ／Ｓ６ＲＰリン酸化において阻害または低減を引き起こした。
【０２０４】
【表６】
2016537433.tif 000056
【０２０５】
【表７】
2016537433.tif 000057
【０２０６】
（実施例５）
ＭＦ前駆細胞におけるＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＪＡＫ阻害剤の効果
この実施例において、細胞増殖およびアポトーシスに対するＰＩ３Ｋ阻害剤およびＪＡＫ２阻害剤の効果を検査した。細胞増殖に対する効果を測定するために、長期にわたりルクソリチニブを受けていたＭＦ患者の全血からＰＢＭＣを単離した。細胞を染色し、ＦＡＣＳＡｒｉａを使用したソーティングによってＣＤ３４＋細胞（ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９−／ＣＤ６６−）を単離した。９６ウェルプレート毎に約１０，０００個の細胞を、ＳｔｅｍＳｐａｎ  ＣＣ１１０サイトカインカクテル（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＳｔｅｍＳｐａｎ  ＳＦＥＭ  ＩＩ培地中に加えた。細胞を、１．０μＭの化合物Ｂ、０．５μＭのルクソリチニブ、１．０μＭの化合物Ｂおよび０．５μＭのルクソリチニブの組合せ、またはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）で処置した。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞増殖を測定した。化合物Ｂおよび／もしくはルクソリチニブ、またはビヒクルで処置された全ての被験体からの未加工データを一つに集め、対応のある両側ｔ検定（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用してｐ値について計算した。
【０２０７】
表８において示すように、化合物Ｂおよび／またはルクソリチニブで処置された細胞は、細胞生存率または細胞増殖の低減を示した。より高い百分率は、より多い生存細胞を示す。両方の化合物で処置された細胞は、最も高い阻害効果を有した。ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、化合物Ｂ）およびＪＡＫ阻害剤（例えば、ルクソリチニブ）の組合せが細胞阻害の増加をもたらしたことをこれは示唆する。各化合物単独対組合せについてｐ値を計算した。組合せと比較した化合物Ｂについてｐ＝０．０００１、および、組合せと比較したルクソリチニブについてｐ＝０．０００３。０．５未満のｐ値は有意であった。
【０２０８】
【表８】
2016537433.tif 000058
【０２０９】
アポトーシスを測定するために、長期にわたりルクソリチニブまたは化合物Ａを受けていたＭＦ患者からのＰＢＭＣを染色し、ＦＡＣＳＡｒｉａを使用したソーティングによってＣＤ３４＋細胞（ＣＤ３４＋／ＣＤ３−／ＣＤ１４−／ＣＤ１９−／ＣＤ６６−）について単離した。９６ウェル毎に約１０，０００個の細胞を、ＳｔｅｍＳｐａｎ  ＣＣ１１０サイトカインカクテル（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有するＳｔｅｍＳｐａｎ  ＳＦＥＭ  ＩＩ培地中に入れた。細胞、１．０μＭの化合物Ｂ、０．５μＭのルクソリチニブ、１．０μＭの化合物Ｂおよび０．５μＭのルクソリチニブの組合せ、またはビヒクル。７２時間後、細胞を７−ＡＡＤ／アネキシン−Ｖ（ＧｕａｖａＮｅｘｉｎ）で標識し、続いてＦＡＣＳ分析を行うことによって細胞死またはアポトーシスを測定した。各化合物単独対組合せについてｐ値を計算した。組合せと比較した化合物Ｂについてｐ＝０．０００１、および組合せと比較したルクソリチニブについてｐ＝０．０００１。０．５未満のｐ値は有意である。
【０２１０】
表９は、ルクソリチニブ処置されたＭＦ患者からのアネキシン−Ｖ陽性細胞の百分率を要約し、表１０は、化合物Ａで処置された患者（実施例２における被験体１０〜１２）からのアネキシン−Ｖ陽性細胞の百分率を要約する。アネキシン−Ｖはアポトーシス細胞を標識するので、より高い百分率は、より多いアポトーシス細胞、すなわち、細胞死の増加を示す。化合物Ｂまたはルクソリチニブで処置された（ルクソリチニブ処置されたＭＦ患者からの）細胞が、誘発されたアポトーシスを示し、両方の化合物で処置された細胞が、アポトーシスの最も高い誘発を示したことを結果は示す。
【０２１１】
【表９】
2016537433.tif 000059
【０２１２】
【表１０】
2016537433.tif 000060
【０２１３】
さらに、ＭＦ患者からの細胞を、化合物Ａと組み合わせて化合物Ｂ、Ｃ、またはＤで処置する。ＭＦ患者は、ナイーブであって（すなわち、いずれの処置を受けていない）も、ＪＡＫ阻害剤、例えば、ルクソリチニブまたは化合物Ａを受けていてもよい。処置した細胞の細胞生存率およびアポトーシスは、上記のように測定する。
【０２１４】
（実施例７）
ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤による併用処置
この研究は、原発性骨髄線維症、赤血球増加症または本態性血小板血症後の骨髄線維症を有する患者における化合物Ｂおよびルクソリチニブの併用処置の有効性および安全性を評価する。患者は、進行性もしくは再発性疾患、または臨床的最大許容ルクソリチニブ療法に対して疾患の持続を有し得る。進行性疾患を有する患者は、（ｉ）ＬＣＭの少なくとも５ｃｍ下で触診可能な新規脾腫の出現、（ｉｉ）５〜１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭの下の触診可能な距離の１００％超または１００％の増加、または（ｉｉｉ）＞１０ｃｍのベースライン脾腫についてＬＣＭの下の触診可能な距離の約５０％の増加を伴う。また、再発性疾患を有する患者は、（ｉ）ＣＲ、ＰＲ、もしくはＣＩ、または少なくとも１カ月間持続する貧血反応の喪失を達成した後で少なくともＣＩについて下記の判断基準、あるいは（ｉｉ）少なくとも１カ月間持続する脾臓反応の喪失を有する。また、疾患の持続は、下記の判断基準を満たす、ＦＤＡにより承認されたＪＡＫ阻害剤療法を受けている患者であると定義される。再発性疾患、安定的な疾患、または８週間からスクリーニングのための訪問まで持続する触診可能な脾腫（＞５ｃｍ）を伴う進行性疾患。
【０２１５】
患者は、２０ｍｇ、１５ｍｇ、または５ｍｇの安定的な用量（血小板数をベースとする）で経口的に１日２回８週間ルクソリチニブを投与され、その後、１００ｍｇの化合物Ｂを経口的に連続的な２８日サイクル（１サイクル＝２８日）で１日２回投与される。２サイクル後、患者は、１００ｍｇまたは１５０ｍｇの化合物Ｂを経口的に１日２回受け得る。患者は、事前の化合物Ｂの投与と同じ用量でルクソリチニブを経口的に１日２回受け続ける。研究の最低の持続期間は６カ月である。
【０２１６】
化合物Ｂの血漿濃度は、トラフ（すなわち、投与前）およびピーク（すなわち、投薬の１．５時間後）の時点において測定される。各サイクルの終わりに、反応速度、症状による負荷、骨髄線維症、および分子の反応について患者を各サイクルの終わりに評価する。反応速度は、骨髄線維症のリサーチおよび処置についての国際ワーキンググループによる判断基準に従って、安定的な疾患（臨床的改善、部分的改善、または完全な改善、脾臓反応、貧血反応、症状反応を含めた）より良好であると定義される。ＭＦが関連する症状による負荷は、骨髄増殖性新生物症状アセスメントフォームによって決定され、骨髄線維症は、ヨーロッパ線維症スコアリングシステムによって決定される。血液試料を使用して、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよび他のリン酸化シグナル伝達中間体（例えば、ＡＫＴ、Ｓ６、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＥＲＫ、ＮＦｋＢ）のリン酸化、遺伝子変異（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）、ならびに全身性サイトカインおよびケモカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−２、ＦＧＦ、ＭＩＰ１ｂ、ＴＮＦα、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３）のレベルを決定する。
【０２１７】
同様の研究を行って、原発性骨髄線維症、赤血球増加症または本態性血小板血症後の骨髄線維症を有する患者において化合物ＡおよびＢの併用処置の有効性および安全性を評価する。
【０２１８】
（実施例８）
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴ５経路に対するＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ阻害剤の効果
この研究において、長期にわたりルクソリチニブ処置を受けている５人のＭＦ患者（ｒｕｘ１〜ｒｕｘ５）からの全血からＰＢＭＣを単離した。細胞をビヒクル、ルクソリチニブ、および／または化合物Ｂのいずれかで２時間処置し、次いで、ＴＰＯ（５０ｎｇ／ｍＬ）で１０分間刺激した。１ｎＭまたは２０ｎＭの用量のルクソリチニブ、および４５ｎＭ、２００ｎＭ、または７００ｎＭの用量の化合物Ｂを使用した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの２０ｎＭおよび１ｎＭの用量は、ルクソリチニブ１５ｍｇを１日２回受けている患者におけるＣ最大およびＣ最少とそれぞれ対応し得る。
【０２１９】
次いで、処置した細胞を固定し、透過処理し、ＢＤ  ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアを使用して分析するＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒを使用してＦＡＣＳ分析のために染色した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の分析のために、ｐ−Ｓ６ＲＰに特異的である抗体を使用して、フローサイトメトリーを使用し、ＴＰＯで刺激したＣＤ３４＋（ＤＡＰＩ）／ＣＤ３−（ｐａｃｉｆｉｃ  ｂｌｕｅ）／ＣＤ１４−（ｐａｃｉｆｉｃ  ｂｌｕｅ）／ＣＤ１９−（ｐａｃｉｆｉｃ  ｂｌｕｅ）／ＣＤ６６−（ｐａｃｉｆｉｃ  ｂｌｕｅ）でゲートされたＣＤ３４細胞においてリン酸化Ｓ６ＲＰ（ｐ−Ｓ６ＲＰ）の割合を定量した。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ５経路については、ｐ−ＳＴＡＴ５に特異的である抗体を使用して、フローサイトメトリーを使用し、ＴＰＯで刺激したＣＤ３４＋（ＤＡＰＩ）／ＣＤ３−（ｐａｃｉｆｉｃ  ｂｌｕｅ）／ＣＤ１４−（ｐａｃｉｆｉｃ  ｂｌｕｅ）／ＣＤ１９−（ｐａｃｉｆｉｃ  ｂｌｕｅ）／ＣＤ６６−（ｐａｃｉｆｉｃ  ｂｌｕｅ）でゲートされたＣＤ３４細胞におけるリン酸化ＳＴＡＴ５（ｐ−ＳＴＡＴ５）の割合を定量した。ルクソリチニブ単独で処置した群とルクソリチニブおよび化合物Ｂの両方で処置した群とを比較することによって、ｐ値を決定した。結果を、表１１および１２において要約した。
【０２２０】
表１１において示すように、ビヒクルで処置された細胞のそれと比較して、４５ｎＭ、２００ｎＭ、または７００ｎＭの化合物Ｂで処置したＴＰＯで刺激した細胞において、ｐ−Ｓ６ＲＰレベルはそれぞれ４０％、５２％、または６０％減少した（すなわち、ｐ−Ｓ６ＲＰは阻害された）。１ｎＭのルクソリチニブ単独で処置された細胞において、ｐＳ６ＲＰレベルは阻害されなかった。また、２０ｎＭのルクソリチニブ単独で処置された細胞において、ｐ−Ｓ６ＲＰレベルは阻害されるか、または６９％低減した。２０ｎＭのルクソリチニブおよび４５ｎＭ、２００ｎＭ、または７００ｎＭの化合物Ｂで処置された細胞において、ｐ−Ｓ６ＲＰレベルは低減するか、またはそれぞれ、７８％、８２％、および８６％阻害された。表１２において示すように、ルクソリチニブおよび化合物Ｂの両方で処置された細胞のｐＳＴＡＴ５レベルは、ルクソリチニブまたは化合物Ｂ単独で処置された細胞のそれと比較して減少した。
【０２２１】
これらの結果は、長期にわたりルクソリチニブを受けてきたＭＦ患者への化合物Ｂの添加が、さらなる利益を提供し得ることを示唆する。これは、化合物Ｂが、ルクソリチニブがＣ最少（すなわち、１ｎＭ）であるとき、標的阻害を提供し、ルクソリチニブがＣ最大（すなわち、２０ｎＭ）であるとき標的カバレッジを増加し得るからである。
【０２２２】
【表１１】
2016537433.tif 000061
【０２２３】
【表１２】
2016537433.tif 000062
【０２２４】
（実施例９）
健常人およびＭＦ患者におけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路
この研究は、健常人（ｎ＝３）、ルクソリチニブを６カ月超受けていたＭＦ患者（ｒｕｘ−長期）（ｎ＝５）、および従前のルクソリチニブ処置を受けていないＭＦ患者（すなわち、ｒｕｘ−ナイーブ）（ｎ＝４）における、基礎的（すなわち、ＴＰＯ刺激なし）ならびにＴＰＯで刺激したｐ−ＡＫＴおよびｐ−Ｓ６ＲＰの未加工平均蛍光強度（ＭＦＩ）値を決定した。ＣＤ３４＋細胞を上記の同じ方法を使用して単離し、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ機器において光電子増倍管（ＰＭＴ）電圧でＦＡＣＳによって分析した。データはＢＤ  ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアによって分析した。非標識の細胞からのＭＦＩ値を、試料のＭＦＩ値から減算した。
【０２２５】
結果を表１３に示す。ｒｕｘ−ナイーブ患者および健常人と比較して、長期−ｒｕｘ患者は、基礎的（すなわち、ＴＰＯ刺激なし、または０ｎｇ／ｍＬのＴＰＯ）およびＴＰＯで刺激したｐ−Ｓ６ＲＰの両方について未加工ＭＦＩのレベルの増加を表した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路がルクソリチニブを長期にわたり受けているＭＦ患者において活性であることをこれは示唆する。ｒｕｘ−ナイーブ患者と比較して、長期−ｒｕｘ患者は、基礎的ｐ−Ｓ６ＲＰレベルの２倍の増加、およびＴＰＯで刺激したｐ−Ｓ６ＲＰレベルの２．９倍の増加を有した。また、ｒｕｘ−ナイーブ患者と比較して、長期−ｒｕｘ患者は、基礎的ｐ−ＡＫＴレベルの１．４倍の増加、およびＴＰＯで刺激したｐ−ＡＫＴレベルの１．５倍の増加を有した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路が長期−ｒｕｘ患者において活性化し得ることをこれは示唆する。
【０２２６】
【表１３】
2016537433.tif 000063
【０２２７】
（実施例１０）
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路に対するＰＩ３Ｋδ阻害剤および／またはＪＡＫ阻害剤の効果
この研究は、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞系におけるリン酸化ＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）（すなわち、ＳＴＡＴ３シグナル伝達）のレベルを検査した。非ホジキンリンパ腫の中で、ＤＬＢＣＬは、非常に不均一な疾患である。活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬおよびＧＣＢ−ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬのサブタイプである。ＳＴＡＴ３活性化の増加は、両方のサブタイプにおいて観察されることが多い。ｐＳＴＡＴ３の増加は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの約４７％およびＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ患者の約３０％において報告される（Ｂｌｏｏｄ、１１１巻：１５１５〜１５２３頁、２００８年；Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３１巻：４５２０〜４５２８頁、２０１３年）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路はＡＢＣ−ＤＬＢＣＬおよびＧＣＢ−ＤＬＢＣＬにおいて活性化し得ることをこれは示唆する。
【０２２８】
Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞を、０ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、３ｎｇ／ｍＬ、または１０ｎｇ／ｍＬのインターロイキン６（ＩＬ６）（群毎にｎ＝１）で４時間刺激し、ＳＴＡＴ３を活性化した（すなわち、ｐＳＴＡＴ３のレベルを増加させた）。細胞を収集し、溶解させ、ウエスタンブロットによって分析した。ｐＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）および総ＳＴＡＴ３に特異的な抗体を使用して、それぞれ、ｐＳＴＡＴ３および総ＳＴＡＴ３のレベルを検出した。未加工ｐＳＴＡＴ３レベルを、デンシトメトリーソフトウェア（Ｉｍａｇｅ  Ｓｔｕｄｉｏ）を使用して定量し、総ＳＴＡＴ３レベルに対して規準化した。
【０２２９】
ビヒクル対照（０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６）のそれと比較して、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞へのＩＬ６の添加は、ｐＳＴＡＴ３レベル（すなわち、ＳＴＡＴ３活性化）を２．８倍（１ｎｇ／ｍＬのＩＬ６）、３．８倍（３ｎｇ／ｍＬのＩＬ６）、および２．５倍（１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６）に増加させた。このアッセイにおいてＩＬ６によって誘発されるｐＳＴＡＴ３レベルの増加は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ患者において観察されるｐＳＴＡＴ３レベルの増加（すなわち、ＳＴＡＴ３活性化）に対応し得る（Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３１巻：４５２０〜４５２８頁、２０１３年）。
【０２３０】
次に、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞を、ＩＬ６（０ｎｇ／ｍＬもしくは３ｎｇ／ｍＬ）、化合物Ａ（０ｎＭ、１３６ｎＭ、２７２ｎＭ、もしくは６９５ｎＭ）、および／または化合物Ｂ（０ｎＭ、７４ｎＭ、２００ｎＭ、もしくは４２１ｎＭ）（群毎にｎ＝４）で９６時間処置した。このアッセイにおける用量は、臨床現場において使用されているものに対応し得る。７４ｎＭ、２００ｎＭ、および４２１ｎＭの化合物Ｂのｉｎ−ｖｉｔｒｏでの用量は、ＣＬＬ処置のために１５０ｍｇの化合物Ｂを１日２回受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的Ｃ最少、Ｃ平均、およびＣ最大に対応し得る。また、６９５ｎＭおよび２７２ｎＭの化合物Ａのｉｎ−ｖｉｔｒｏでの用量は、骨髄線維症処置のために３００ｍｇの化合物Ａを１日２回受けている患者において検出される、それぞれ、潜在的Ｃ最大およびＣ平均に対応し得る。さらに、１３６ｎＭの化合物Ａのｉｎ−ｖｉｔｒｏでの用量は、化合物Ａを３００ｍｇで１日１回受けている患者において検出される、潜在的Ｃ平均に対応し得る。
【０２３１】
細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定した。生存細胞の百分率を化合物Ａまたは化合物Ｂで処置されていない群に対して規準化し、標準偏差を計算した。結果を表１４において要約する。ＩＬ６で刺激されていない細胞と比較して、ＩＬ６で刺激された細胞は、化合物Ｂへの感受性の低減を示した。また、ＩＬ６、化合物Ａ、および化合物Ｂで処置された細胞において、ＩＬ６およびいずれかの化合物単独で処置された細胞と比較して細胞生存率は減少した。ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（例えば、化合物Ｂ）およびＪＡＫ阻害剤（例えば、化合物Ａ）の併用処置法が、ＤＬＢＣＬ患者、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬまたはＧＣＢ−ＤＬＢＣＬに潜在的な治療上の利点を提供し得ることをこれらの結果は示唆する。さらに、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（例えば、化合物Ｂ）およびＪＡＫ阻害剤（例えば、化合物Ａ）の併用療法は、既存の処置に対する耐性または再発を処置する、予防する、または遅延させることにおいて潜在的利益を提供し得る。
【０２３２】
【表１４】
2016537433.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月8日(2016.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む、過剰増殖性障害を処置するための組み合わせ物。
【請求項２】
前記ＪＡＫ阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＮＳ０１８、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＬＰＧ０７８８、もしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記ＪＡＫ阻害剤が、１５〜３００ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１から２のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８���フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、１０ｍｇ〜３００ｍｇの用量で投与されることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項６】
Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の治療剤をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記ＪＡＫ阻害剤が、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤の前記投与の前、それと併行、またはその後に投与されることを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記ＪＡＫ阻害剤および前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、経口的に投与されることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記過剰増殖性障害が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される骨髄増殖性障害である、請求項１から８のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記過剰増殖性障害が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬおよび胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）様ＤＬＢＣＬを含めたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択されるがんである、請求項１から８のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記患者が、過剰増殖性障害の処置に対して耐性であるか、または再発する、請求項１から１０のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記患者が、ルクソリチニブの処置に対して耐性であるか、または再発する、請求項１から１１のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記患者が、過剰増殖性障害について従前処置されていない、請求項１から１０のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
有効量のＪＡＫ阻害剤および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤とを含む、細胞生存率を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させるための組み合わせ物であって、前記細胞が、前記組み合わせ物と接触させられることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項１５】
前記ＪＡＫ阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＮＳ０１８、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＬＰＧ０７８８、もしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、ＺＳＴＫ４７４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８���フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、請求項１４から１５のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記細胞が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬおよび胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）様ＤＬＢＣＬを含めたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ならびに辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される過剰増殖性障害を有する被験体から単離される、請求項１４から１６のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物およびラベルを含むキットであって、前記医薬組成物が、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、キット。
【請求項２０】
過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のための、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用。
【請求項２１】
ＪＡＫ阻害剤の使用をさらに含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、請求項２０から２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
前記過剰増殖性障害が、がんである、請求項２０から２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
過剰増殖性障害の処置における使用のための組成物であって、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む、組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、ＪＡＫ阻害剤と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、請求項２４または２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記過剰増殖性障害が、がんである、請求項２４または２５に記載の組成物。
【請求項２８】
療法における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する生成物。
【請求項２９】
過剰増殖性障害の処置における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する生成物。
【請求項３０】
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、請求項２９に記載の生成物。
【請求項３１】
前記過剰増殖性障害が、がんである、請求項２９に記載の生成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
一態様において、本出願は、骨髄増殖性障害または新生物の処置において同時に、別々にまたは逐次使用するための組み合わせた調製物としてＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する生成物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
患者に治療有効量のＪＡＫ阻害剤および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を含む、過剰増殖性障害を処置する方法。
（項目２）
前記ＪＡＫ阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＮＳ０１８、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＬＰＧ０７８８、もしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＪＡＫ阻害剤が、１５〜３００ｍｇの用量で投与される、項目１から２のいずれかに記載の方法。
（項目４）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８���フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、１０ｍｇ〜３００ｍｇの用量で投与される、項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、または任意のこれらの組合せから選択される１種または複数種の治療剤をさらに含む、項目１から５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記ＪＡＫ阻害剤の前記投与が、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤の前記投与の前、それと併行、またはその後である、項目１から６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記ＪＡＫ阻害剤および前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、経口的に投与される、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記過剰増殖性障害が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される骨髄増殖性障害である、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記過剰増殖性障害が、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬおよび胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）様ＤＬＢＣＬを含めたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択されるがんである、項目１から８のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記患者が、過剰増殖性障害の処置に対して耐性であるか、または再発する、項目１から１０のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記患者が、ルクソリチニブの処置に対して耐性であるか、または再発する、項目１から１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記患者が、過剰増殖性障害について従前処置されていない、項目１から１０のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
細胞と有効量のＪＡＫ阻害剤および有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤とを接触させる工程を含む、細胞生存率を減少させるか、増殖を減少させるか、またはアポトーシスを増加させる方法。
（項目１５）
前記ＪＡＫ阻害剤が、ルクソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、デセルノチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＮＳ０１８、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＬＰＧ０７８８、もしくはＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド；または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、ＺＳＴＫ４７４、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８���フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２−シクロプロピルエチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５，８−ジクロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（５−クロロ−８−フルオロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６−ジフルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；または薬学的に許容されるその塩の群から選択される、項目１４から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記細胞が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｓｔｏｓｉｓ）（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、全身性マスト細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＭＣＤ）、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、無痛性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）−ＤＬＢＣＬおよび胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）様ＤＬＢＣＬを含めたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ならびに辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される過剰増殖性障害を有する被験体から単離される、項目１４から１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
（項目１９）
医薬組成物およびラベルを含むキットであって、前記医薬組成物が、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、および薬学的に許容される添加剤を含む、キット。
（項目２０）
過剰増殖性障害の処置のための医薬の製造のための、ＰＩ３Ｋ阻害剤の使用。
（項目２１）
ＪＡＫ阻害剤の使用をさらに含む、項目２０に記載の使用。
（項目２２）
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、項目２０から２１のいずれかに記載の使用。
（項目２３）
前記過剰増殖性障害が、がんである、項目２０から２１のいずれかに記載の使用。
（項目２４）
項目１、９から１３のいずれかに記載の処置する方法において使用するための、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤。
（項目２５）
療法における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する生成物。
（項目２６）
過剰増殖性障害の処置における同時、別々または逐次使用のための合わせた調製物としての、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する生成物。
（項目２７）
前記過剰増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、項目２６に記載の生成物。
（項目２８）
前記過剰増殖性障害が、がんである、項目２６に記載の生成物。
【国際調査報告】
2016537433.tif 000065
2016537433.tif 000066
2016537433.tif 000067
2016537433.tif 000068