(57)【要約】本発明は、化合物、その組成物、およびその使用方法を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５０８】
2016518316.tif 000582
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化５０９】
2016518316.tif 000583
、または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
環Ａは
【化５１０】
2016518316.tif 000584
であり、ここでＹ１はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１はＣＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａは
【化５１１】
2016518316.tif 000585
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ２はＣＲ’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２はＣＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ２は独立して、−Ｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ２は独立して
【化５１２】
2016518316.tif 000586
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって：
【化５１３】
2016518316.tif 000587
を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｔは共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉ−ａ：
【化５１４】
2016518316.tif 000588
の、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
式Ｉ−ａａ：
【化５１５】
2016518316.tif 000589
の、請求項２０に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２２】
式Ｉ−ｂ：
【化５１６】
2016518316.tif 000590
の、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２３】
式Ｉ−ｂｂ：
【化５１７】
2016518316.tif 000591
の、請求項２２に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
式Ｉ−ｃ：
【化５１８】
2016518316.tif 000592
の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ−ｃにおいて、
環Ａは
【化５１９】
2016518316.tif 000593
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
【化５２０】
2016518316.tif 000594
【化５２１】
2016518316.tif 000595
【化５２２】
2016518316.tif 000596
【化５２３】
2016518316.tif 000597
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩ：
【化５２４】
2016518316.tif 000598
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩにおいて：
環Ｂは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化５２５】
2016518316.tif 000599
、または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンを形成し；
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−であり；
ただし、Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＣＨであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲａの各々が水素であり；そしてＴが共有結合である場合、（Ｒ２）ｑのうちの少なくとも１個は水素以外である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
環Ｂは
【化５２６】
2016518316.tif 000600
であり、ここでＹ１はＣＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ｂは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙ１はＮである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙ１はＣＲ２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
環Ｂは
【化５２７】
2016518316.tif 000601
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙ２はＮである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙ２はＣＲ’である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙ２はＣＨである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
各Ｒ２は独立して、−Ｒである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３８】
各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３９】
各Ｒ２は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４０】
各Ｒ２は独立して、
【化５２８】
2016518316.tif 000602
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６は水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ７は水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６は水素であり、そしてＲ７は水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンを形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ８は水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ９は水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ９は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを形成する、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｔは共有結合である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項５４】
式ＩＩ−ａ：
【化５２９】
2016518316.tif 000603
の、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５５】
式ＩＩ−ｂ：
【化５３０】
2016518316.tif 000604
の、請求項２６に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５６】
式ＩＩ−ｃ：
【化５３１】
2016518316.tif 000605
の、請求項２６に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５７】
式ＩＩ−ｄ：
【化５３２】
2016518316.tif 000606
の、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩ−ｄにおいて
環Ｂは
【化５３３】
2016518316.tif 000607
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５８】
式ＩＩ−ｄ：
【化５３４】
2016518316.tif 000608
の、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩ−ｄにおいて
環Ｂは
【化５３５】
2016518316.tif 000609
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５９】
【化５３６】
2016518316.tif 000610
【化５３７】
2016518316.tif 000611
【化５３８】
2016518316.tif 000612
【化５３９】
2016518316.tif 000613
【化５４０】
2016518316.tif 000614
【化５４１】
2016518316.tif 000615
から選択される、請求項２６に記載の化合物。            
【請求項６０】
式ＩＩ−ｅ：
【化５４２】
2016518316.tif 000616
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩ−ｅにおいて：
環Ｂ’は、
【化５４３】
2016518316.tif 000617
；または必要に応じて置換された基であり、該基は、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンまたはＣ２〜６アルケニレンを形成し；
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６１】
環Ｂ’は
【化５４４】
2016518316.tif 000618
であり、ここでＹ１はＣＨである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
環Ｂ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
環Ｂ’は
【化５４５】
2016518316.tif 000619
である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｙ２はＮである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｙ２はＣＲ’である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｙ２はＣＨである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
各Ｒ２は独立して、−Ｒである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７１】
各Ｒ２は独立して、
【化５４６】
2016518316.tif 000620
である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ６は水素であり、そしてＲ７は水素である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンを形成する、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルケニレンを形成する、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ８は水素であり、そしてＲ９は水素である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７６】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｔは共有結合である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項６０に記載の化合物。
【請求項７９】
式ＩＩ−ｅｅ：
【化５４７】
2016518316.tif 000621
の、請求項６０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８０】
【化５４８】
2016518316.tif 000622
【化５４９】
2016518316.tif 000623
から選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項８１】
式ＩＩＩ：
【化５５０】
2016518316.tif 000624
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩＩにおいて：
環Ｃは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化５５１】
2016518316.tif 000625
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｃ’は
【化５５２】
2016518316.tif 000626
であるか、または存在せず；
ここで環Ｃ’が存在しない場合、Ｔはベンゾ環に、Ｓに対してパラで結合し；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８２】
環Ｃは
【化５５３】
2016518316.tif 000627
であり、ここでＹ１はＣＨである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
環Ｃは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｙ１はＮである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｙ１はＣＲ２である、請求項８１に記載の化合物。        
【請求項８６】
Ｒ２は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
環Ｃは
【化５５４】
2016518316.tif 000628
である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８８】
環Ｃ’は
【化５５５】
2016518316.tif 000629
である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｙ２はＮである、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｙ２はＣＲ’である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９１】
環Ｃ’は存在しない、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９２】
各Ｒ２は独立して、−Ｒである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９３】
各Ｒ２は、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９４】
各Ｒ２は
【化５５６】
2016518316.tif 000630
である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ５は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ５はメチルである、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｔは共有結合である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項１０１】
式ＩＩＩ−ａ：
【化５５７】
2016518316.tif 000631
の、請求項８１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０２】
式ＩＩＩ−ａａ：
【化５５８】
2016518316.tif 000632
の、請求項１０１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０３】
式ＩＩＩ−ｂ：
【化５５９】
2016518316.tif 000633
の、請求項８１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０４】
式ＩＩＩ−ｂｂ：
【化５６０】
2016518316.tif 000634
の、請求項１０３に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０５】
式ＩＩＩ−ｃ：
【化５６１】
2016518316.tif 000635
の、請求項８１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩＩ−ｃにおいて、
環Ｃは
【化５６２】
2016518316.tif 000636
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０６】
式ＩＩＩ−ｃ：
【化５６３】
2016518316.tif 000637
の、請求項８１に記載の化合物；またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩＩ−ｃにおいて、
環Ｃは
【化５６４】
2016518316.tif 000638
である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０７】
【化５６５】
2016518316.tif 000639
【化５６６】
2016518316.tif 000640
【化５６７】
2016518316.tif 000641
【化５６８】
2016518316.tif 000642
【化５６９】
2016518316.tif 000643
【化５７０】
2016518316.tif 000644
【化５７１】
2016518316.tif 000645
から選択される、請求項８１に記載の化合物。
【請求項１０８】
式ＩＩＩ−ｄ：
【化５７２】
2016518316.tif 000646
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩＩ−ｄにおいて：
環Ｃ”は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化５７３】
2016518316.tif 000647
、または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０９】
環Ｃ”は
【化５７４】
2016518316.tif 000648
であり、ここでＹ１はＣＨである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
環Ｃ”は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｙ１はＮである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｙ１はＣＲ２である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ２は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
環Ｃ”は
【化５７５】
2016518316.tif 000649
【化５７６】
2016518316.tif 000650
である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｙ２はＮである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｙ２はＣＲ’である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１７】
各Ｒ２は独立して、−Ｒである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１８】
各Ｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１９】
各Ｒ２は
【化５７７】
2016518316.tif 000651
である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ５は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ５はメチルである、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２３】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｔは共有結合である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１２６】
【化５７８】
2016518316.tif 000652
から選択される、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１２７】
式ＩＶ：
【化５７９】
2016518316.tif 000653
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＶにおいて：
環Ｄは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｅは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２８】
環Ｄは、必要に応じて置換された、縮合したイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、またはキノキサリニルである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
環Ｄは
【化５８０】
2016518316.tif 000654
である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３０】
環Ｅは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３１】
環Ｅは
【化５８１】
2016518316.tif 000655
【化５８２】
2016518316.tif 000656
である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｙ１はＮである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｙ１はＣＲ２である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｙ１はＣＨである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３５】
各Ｒ２は独立して、−Ｒである、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３６】
各Ｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３７】
各Ｒ２は
【化５８３】
2016518316.tif 000657
である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３８】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｔは共有結合である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１４１】
式ＩＶ−ａ
【化５８４】
2016518316.tif 000658
の、請求項１２７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４２】
【化５８５】
2016518316.tif 000659
【化５８６】
2016518316.tif 000660
から選択される、請求項１２７に記載の化合物。
【請求項１４３】
式ＩＶ−ｂ：
【化５８７】
2016518316.tif 000661
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＶ−ｂにおいて：
環Ｄは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｅは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｒ１は弾頭であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４４】
環Ｄは、必要に応じて置換された、縮合したイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、またはキノキサリニルである、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
環Ｄは
【化５８８】
2016518316.tif 000662
である、請求項１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
環Ｅは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４７】
環Ｅは
【化５８９】
2016518316.tif 000663
である、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
各Ｒ２は独立して、−Ｒである、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４９】
各Ｒ２は、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１５０】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１５１】
【化５９０】
2016518316.tif 000664
から選択される、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５２】
式Ｖ：
【化５９１】
2016518316.tif 000665
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｖにおいて：
環Ｆは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５３】
環Ｆは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５４】
環Ｆは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５５】
環Ｆは
【化５９２】
2016518316.tif 000666
【化５９３】
2016518316.tif 000667
である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｒ２は−Ｒである、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、直鎖もしくは分枝鎖のヘキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｒ２は
【化５９４】
2016518316.tif 000668
である、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ１０は水素であり、そしてＲ１１は水素である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｔは共有結合である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｔは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１６６】
式Ｖ−ａ：
【化５９５】
2016518316.tif 000669
の、請求項１５２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６７】
式Ｖ−ｂ：
【化５９６】
2016518316.tif 000670
の、請求項１５２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６８】
【化５９７】
2016518316.tif 000671
【化５９８】
2016518316.tif 000672
【化５９９】
2016518316.tif 000673
【化６００】
2016518316.tif 000674
【化６０１】
2016518316.tif 000675
から選択される、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１６９】
式Ｖ−ｃ：
【化６０２】
2016518316.tif 000676
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｖ−ｃにおいて：
環Ｆ’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１０は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７０】
環Ｆは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７１】
環Ｆは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７２】
環Ｆは
【化６０３】
2016518316.tif 000677
である、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ２は−Ｒである、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、直鎖もしくは分枝鎖のヘキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ２は
【化６０４】
2016518316.tif 000678
である、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１７３に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｙ２はＮである、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｙ２は、ＣＲ’であり、そしてＲ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項１７７に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ１０は水素であり、そしてＲ１１は水素である、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する、請求項１７６に記載の化合物。
【請求項１７８】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｔは共有結合である、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｔは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１８１】
式Ｖ−ｃｃ：
【化６０５】
2016518316.tif 000679
の、請求項１６９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８２】
【化６０６】
2016518316.tif 000680
から選択される、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１８３】
式ＶＩ：
【化６０７】
2016518316.tif 000681
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＶＩにおいて：
環Ｇは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか；
あるいは環Ｇは存在せず、そしてＲ１はＴに結合しており；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８４】
環Ｇは、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８５】
環Ｇは：
【化６０８】
2016518316.tif 000682
【化６０９】
2016518316.tif 000683
である、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ２は−Ｒである、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ１２は水素である、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ１２は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１９０】
Ｒ１２は
【化６１０】
2016518316.tif 000684
である、請求項１８９に記載の化合物。
【請求項１９１】
各Ｒａは独立して、水素である、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１９２】
Ｔは共有結合である、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１９３】
Ｔは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１９４】
式ＶＩ−ａ：
【化６１１】
2016518316.tif 000685
の、請求項１８３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９５】
式ＶＩ−ｂ：
【化６１２】
2016518316.tif 000686
の、請求項１８３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９６】
【化６１３】
2016518316.tif 000687
【化６１４】
2016518316.tif 000688
から選択される、請求項１８３に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１個〜４個の基で置換されており、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、および１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９８】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、および１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９９】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｙは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられている、請求項２００に記載の化合物。
【請求項２０２】
Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ここでＲは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そしてＹは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項２００に記載の化合物。
【請求項２０３】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−である、請求項２０２に記載の化合物。
【請求項２０４】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０５】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、および１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｙは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項２０５に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−である、請求項２０５に記載の化合物。
【請求項２０８】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、および１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０９】
Ｙは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１０】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり；そして
Ｙは、以下の（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここで該環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する飽和５員〜６員複素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｖｉ）
【化６１５】
2016518316.tif 000689
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；
（ｘ）
【化６１６】
2016518316.tif 000690
；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｘｉｉ）
【化６１７】
2016518316.tif 000691
；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｘｉｖ）
【化６１８】
2016518316.tif 000692
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここで該環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｘｖｉ）
【化６１９】
2016518316.tif 000693
；
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの
から選択され；ここで
各Ｒ基は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、および１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１１】
Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−である、請求項２１０に記載の化合物。
【請求項２１２】
Ｌは共有結合である、請求項２１１に記載の化合物。
【請求項２１３】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｙは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、および１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１４】
Ｙは：
【化６２０】
2016518316.tif 000694
【化６２１】
2016518316.tif 000695
【化６２２】
2016518316.tif 000696
【化６２３】
2016518316.tif 000697
から選択され、ここで各Ｒｅは独立して、ハロゲンから選択される、請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、および１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１５】
Ｒ１は：
【化６２４】
2016518316.tif 000698
【化６２５】
2016518316.tif 000699
【化６２６】
2016518316.tif 000700
【化６２７】
2016518316.tif 000701
【化６２８】
2016518316.tif 000702
から選択され、ここで各Ｒｅは独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮ、またはオキソである、請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、および１８３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１６】
請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、および１８３のいずれか１項に記載の化合物、ならびに薬学的に受容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含む、組成物。
【請求項２１７】
システイン残基Ｃｙｓ１４０を有するＭＫ２キナーゼを含む結合体であって、該Ｃｙｓ１４０は、阻害剤に不可逆的に共有結合しており、その結果、該キナーゼの阻害が維持される、結合体。
【請求項２１８】
前記結合体は、式Ａ：
Ｃｙｓ１４０−モディファイア−阻害剤部分
Ａ
の結合体であり、式Ａにおいて：
該モディファイアは、弾頭基と、前記ＭＫ２キナーゼのＣｙｓ１４０との共有結合から生じる二価の基であり；
該弾頭基は、Ｃｙｓ１４０に共有結合することが可能な官能基であり；そして
該阻害剤部分は、該ＭＫ２キナーゼの活性部位に結合する部分である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２１９】
前記阻害剤部分は、式Ｉ−ｉ：
【化６２９】
2016518316.tif 000703
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化６３０】
2016518316.tif 000704
、または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２０】
前記阻害剤部分は、式ＩＩ−ｉ：
【化６３１】
2016518316.tif 000705
の阻害剤部分であり、式ＩＩ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ｂは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化６３２】
2016518316.tif 000706
、または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンを形成し；
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２１】
前記阻害剤部分は、式ＩＩ−ｅ−ｉ：
【化６３３】
2016518316.tif 000707
の阻害剤部分であり、式ＩＩ−ｅ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ｂ’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化６３４】
2016518316.tif 000708
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンまたはＣ２〜６アルケニレンを形成し；
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２２】
前記阻害剤部分は、式ＩＩＩ−ｉ：
【化６３５】
2016518316.tif 000709
の阻害剤部分であり、式ＩＩＩ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ｃは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化６３６】
2016518316.tif 000710
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
環Ｃ’は
【化６３７】
2016518316.tif 000711
であるか、または存在せず；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
ここで環Ａが存在しない場合、Ｔはベンゾ環に、Ｓに対してパラで結合し；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２３】
前記阻害剤部分は、式ＩＩＩ−ｄ−ｉ：
【化６３８】
2016518316.tif 000712
の阻害剤部分であり、式ＩＩＩ−ｄ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ｃ”は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化６３９】
2016518316.tif 000713
、または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２４】
前記阻害剤部分は、式ＩＶ−ｉ：
【化６４０】
2016518316.tif 000714
の阻害剤部分であり、式ＩＶ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ｄは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｅは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、必要に応じて橋架けした３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２５】
前記阻害剤部分は、式ＩＶ−ｂ−ｉ：
【化６４１】
2016518316.tif 000715
の阻害剤部分であり、式ＩＶ−ｂ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ｄは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｅは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であるか；
あるいはＲ２は、該波状結合およびこれらが結合している原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２６】
前記阻害剤部分は、式Ｖ−ｉ：
【化６４２】
2016518316.tif 000716
の阻害剤部分であり、式Ｖ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ｆは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２７】
前記阻害剤部分は、式Ｖ−ｃ−ｉ：
【化６４３】
2016518316.tif 000717
の阻害剤部分であり、式Ｖ−ｃ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ｆ’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１０は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２８】
前記阻害剤部分は、式ＶＩ−ｉ：
【化６４４】
2016518316.tif 000718
の阻害剤部分であり、式ＶＩ−ｉにおいて、該波状結合は、前記モディファイアを介してのシステインへの結合点を示し；
環Ｇは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか；
あるいは環Ｇは存在せず、そして波状結合はＴに結合しており；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２２９】
Ｃｙｓ１４０のスルフヒドリル基に結合している前記モディファイアは：
【化６４５】
2016518316.tif 000719
【化６４６】
2016518316.tif 000720
【化６４７】
2016518316.tif 000721
から選択される、請求項２１８に記載の結合体。
【請求項２３０】
ＭＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該生物学的サンプルを、請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、または１８３のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２３１】
ＭＫ２キナーゼ、またはその変異体の活性を、患者において阻害する方法であって、該患者に、請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、または１８３のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３２】
前記ＭＫ２キナーゼまたはその変異体の活性が不可逆的に阻害される、請求項２３１に記載の方法。
【請求項２３３】
前記ＭＫ２キナーゼまたはその変異体の活性が、ＭＫ２のＣｙｓ１４０を共有結合により修飾することによって不可逆的に阻害される、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
ＭＫ２により媒介される障害、疾患、または状態の処置を必要とする患者において、ＭＫ２により媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、または１８３のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３５】
前記障害、疾患、または状態は、自己免疫障害、慢性もしくは急性の炎症性障害、自己炎症性障害、新形成、心臓血管疾患または脳血管疾患である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記障害は、大腸炎、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、新生児期発症多臓器系炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病性網膜症、スティル病、多発性硬化症、脈管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸促迫症候群、滲出型および萎縮型の加齢黄斑変性、自己免疫性溶血症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣機能不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、反応性関節炎、強直性脊椎炎、シリコーン移植物関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群、白斑、自己免疫疾患の続発性血液学的発現、薬剤誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ＨＷ関連自己免疫症候群またはギラン−バレー病である、請求項２３５に記載の方法。
【請求項２３７】
前記障害は、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、内毒素誘導性中毒性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、高酸素症誘導性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脈管炎、対宿主性移植片病、同種移植拒絶、早期移植拒絶、再灌流障害、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、膵臓炎、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後の外傷、組織傷害、外傷性脳損傷、肝炎、腸炎、静脈洞炎、ブドウ膜炎、眼の炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発性筋痛、肺炎または気管支炎である、請求項２３５に記載の方法。
【請求項２３８】
前記障害は、新脈管形成、多発性骨髄腫、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞腫、リンパ腫、ホジキン病、骨のがん、口腔／咽頭のがん、食道のがん、喉頭のがん、胃のがん、腸管のがん、結腸のがん、直腸のがん、肺のがん、肝臓のがん、膵臓のがん、神経のがん、脳のがん、頭部および頚部のがん、咽喉のがん、卵巣のがん、子宮のがん、前立腺のがん、精巣のがん、膀胱のがん、腎臓のがん、乳房のがん、胆嚢のがん、子宮頚部のがん、甲状腺のがん、前立腺のがん；白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫  骨髄腫、バーキットリンパ腫；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群および前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がんおよびカポージ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黒色腫、皮膚がん、奇形腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、転移性障害または骨障害である、請求項２３５に記載の方法。
【請求項２３９】
前記障害は、アテローム性動脈硬化症、アテローム性冠動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、移植心冠動脈病変、脳卒中；炎症成分もしくはアポトーシス成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄外傷、ニューロン虚血または末梢神経障害である、請求項２３５に記載の方法。
【請求項２４０】
（ａ）少なくとも１用量の請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、または１８３のいずれか１項に記載の化合物を投与された患者から得られた、１つまたは１つより多くの組織、細胞型、またはその溶解産物を提供する工程；
（ｂ）該組織、細胞型、またはその溶解産物を、検出可能部分につなぎ止められてプローブ化合物を形成している請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、または１８３のいずれか１項に記載の化合物と接触させて、該組織、細胞型、またはその溶解産物に存在する少なくとも１つのプロテインキナーゼを共有結合により修飾する工程；および
（ｃ）該プローブ化合物によって共有結合により修飾された該プロテインキナーゼの量を測定して、該プローブ化合物による該プロテインキナーゼの占有率と比較した場合の、請求項１、２６、６０、８１、１０８、１２７、１４３、１５２、１６９、または１８３のいずれか１項に記載の該化合物による該プロテインキナーゼの占有率を決定する工程
を包含する方法。
【請求項２４１】
前記プロテインキナーゼの占有率を増大させるように前記化合物の用量を調節する工程をさらに包含する、請求項２４０に記載の方法。
【請求項２４２】
前記プロテインキナーゼの占有率を低下させるように前記化合物の用量を調節する工程をさらに包含する、請求項２４１に記載の方法。
【請求項２４３】
前記測定する工程が、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、またはＥＬＩＳＡのうちの１つによって行われる、請求項２４２に記載の方法。
【請求項２４４】
式Ｉ−ｐ：
【化６４８】
2016518316.tif 000722
の化合物であって、式Ｉ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化６４９】
2016518316.tif 000723
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物。
【請求項２４５】
式ＩＩ−ｐ：
【化６５０】
2016518316.tif 000724
の化合物であって、式ＩＩ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ｂは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化６５１】
2016518316.tif 000725
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンを形成し；
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物。
【請求項２４６】
式ＩＩ−ｅ−ｐ：
【化６５２】
2016518316.tif 000726
の化合物であって、式ＩＩ−ｅ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ｂ’は
【化６５３】
2016518316.tif 000727
、または必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンまたはＣ２〜６アルケニレンを形成し；
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物。
【請求項２４７】
式ＩＩＩ−ｐ：
【化６５４】
2016518316.tif 000728
の化合物であって、式ＩＩＩ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ｃは、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化６５５】
2016518316.tif 000729
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｃ’は
【化６５６】
2016518316.tif 000730
であるか、または存在せず；
ここで環Ｃ’が存在しない場合、Ｔはベンゾ環に、Ｓに対してパラで結合し；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物。
【請求項２４８】
式ＩＩＩ−ｄ−ｐ：
【化６５７】
2016518316.tif 000731
の化合物であって、式ＩＩＩ−ｄ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ｃ”は、必要に応じて置換された基であり、該基は、
【化６５８】
2016518316.tif 000732
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物。
【請求項２４９】
式ＩＶ−ｐ：
【化６５９】
2016518316.tif 000733
の化合物であって、式ＩＶ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ｄは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｅは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、必要に応じて橋架けした３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物。
【請求項２５０】
式ＩＶ−ｂ−ｐ：
【化６６０】
2016518316.tif 000734
の化合物であって、式ＩＶ−ｂ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ｄは、必要に応じて置換された基であり、該基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｅは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；そして
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である、
化合物。
【請求項２５１】
式Ｖ−ｐ：
【化６６１】
2016518316.tif 000735
の化合物であって、式Ｖ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ｆは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｒ１は弾頭であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物。
【請求項２５２】
式Ｖ−ｃ−ｐ：
【化６６２】
2016518316.tif 000736
の化合物であって、式Ｖ−ｃ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ｆ’は、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｒ１は弾頭であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１０は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物。
【請求項２５３】
式ＶＩ−ｐ：
【化６６３】
2016518316.tif 000737
の化合物であって、式ＶＩ−ｐにおいて：
ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；
ＲＰは、検出可能部分であり；
環Ｇは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか；
あるいは環Ｇは存在せず、そしてＲ１はＴに結合しており；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である、
化合物。
【請求項２５４】
ＴＰは：
【化６６４】
2016518316.tif 000738
から選択される、請求項２４５〜２５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５５】
ＲＰはビオチンである、請求項２４５〜２５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５６】
ＲＰはビオチンスルホキシドである、請求項２４５〜２５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５７】
ＲＰは放射性同位体である、請求項２４５〜２５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５８】
ＲＰは蛍光標識である、請求項２４５〜２５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５９】
【化６６５】
2016518316.tif 000739
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６１／７９４，３１０号（２０１３年３月１５日出願）に対する優先権を主張する。この米国仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、ＭＫ２キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および前記組成物を様々な障害の治療において使用する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新規な治療薬の探求は、疾患に関係する酵素および他の生体分子の構造の理解が進むことによって、最近著しく助長されている。広範囲な研究対象となっている酵素の１つの重要な部類がプロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する。その構造および触媒的機能を保持していることから、プロテインキナーゼは共通する先祖遺伝子から発生していると考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似した２５０〜３００個のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって複数のファミリーに分類することができる。
【０００４】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２またはＭＫ２）は、複数のｐ３８  ＭＡＰＫ依存細胞応答を媒介する。ＭＫ２は、多くの急性および慢性の炎症性疾患（例えば、関節リウマチおよび炎症性腸疾患）に関与するサイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦａ）、インターロイキン６（Ｉｌ−６）およびインターフェロンγ（ＩＦＮｇ））の産生の、重要な細胞内調節因子である。ＭＫ２は、刺激されていない細胞の核内に存在し、そして刺激されると細胞質に転座し、そしてツベリンおよびＨＳＰ２７をリン酸化して活性化させる。ＭＫ２はまた、心不全、脳虚血損傷、ストレス抵抗の調節およびＴＮＦクァドラチュア（ＴＮＦ−ｑｕａｄｒａｔｕｒｅ）の産生に関与する。（Ｄｅａｋら，ＥＭＢＯ．１７：４４２６−４４４１（１９９８）；Ｓｈｉら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８３：１５１９−１５３６（２００２）；Ｓｔａｋｌａｔｖａｌａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４：３７２−３７７（２００４）、およびＳｈｉｒｏｔｏら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３８：９３−９７（２００５）を参照のこと）。
多くの疾患が、上記したようなプロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に関係する。これらの疾患には、これらに限定されないが、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経系疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すことが依然として必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｄｅａｋら，ＥＭＢＯ．１７：４４２６−４４４１（１９９８）
【非特許文献２】Ｓｈｉら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８３：１５１９−１５３６（２００２）
【非特許文献３】Ｓｔａｋｌａｔｖａｌａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４：３７２−３７７（２００４）
【非特許文献４】Ｓｈｉｒｏｔｏら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３８：９３−９７（２００５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＭＫ２の阻害剤として有効であることが、現在見出されている。このような化合物は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＶ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、およびＶＩ：
【化１】
2016518316.tif 000002
【化２】
2016518316.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで環Ａ、環Ｂ、環Ｂ’、環Ｃ、環Ｃ’、環Ｃ”、環Ｄ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｆ’、環Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｙ１、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、上記式に関して、本明細書中の実施形態で定義および記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基である。
【０００７】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。
【０００８】
本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１。質量修飾アッセイによる共有結合修飾評価。
【００１０】
【図２】図２。パネルＡは、処理されていないＭＫ２タンパク質のトリプシン消化から得られたペプチドフィンガープリントを示し、そしてパネルＢは、化合物ＩＩ−２０で処理されたＭＫ２のフィンガープリントを示す。
【００１１】
【図３】図３。パネルＡは、ＣＹＳ１４０を含む非修飾ペプチド（アセトアミドでアルキル化された）のＭＳ／ＭＳを示す。パネルＢは、化合物ＩＩ−２０によって修飾されたペプチドのＭＳ／ＭＳを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的な説明
特定の実施形態において、本発明は、ＭＫ２およびその結合体の不可逆的阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書中に記載される式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【００１３】
２．化合物および定義：
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄの元素周期表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．  Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１４】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「炭素環式」、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも称する）を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「炭素環式」（または「脂環式」もしくは「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖状もしくは分岐状の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびその組合せ、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、用語「橋架けした二環式」とは、少なくとも１個の橋を有する、飽和または部分不飽和の任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２個の橋頭を接続する、複数の原子の非分枝鎖、または１個の原子もしくは原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３個または３個より多くの骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、橋架けした二環式基は、７個〜１２個の環原子、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような橋架けした二環式基は、当該分野において周知であり、そして以下に記載される基が挙げられ、ここで各基は、その分子の残部に、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において結合する。他に特定されない限り、橋架けした二環式基は、脂肪族基について記載されたような１個または１個より多くの置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、橋架けした二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な橋架けした二環式としては：
【化３】
2016518316.tif 000004
が挙げられる。
【００１６】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１７】
「低級ハロアルキル」という用語は、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。
【００１８】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む）の１つまたは複数を意味する。
【００１９】
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２０】
本明細書で用いる「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）の飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような直鎖状または分岐状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００２１】
「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。
【００２２】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、その１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。
【００２３】
本明細書で用いる「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：
【化４】
2016518316.tif 000005
の二価のシクロプロピル基を指す。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２５】
単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５〜１４の環員を有しており、その環系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系中の各環が３〜７環員を含む単環式または二環式の環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いることができる。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、芳香環系を指し、そして例示的な基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含み、１つまたは複数の置換基を担持していてよい。本明細書で用いるような、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香環と縮合している基も、やはり「アリール」という用語の範囲に含まれる。
【００２６】
「ヘテロアリール」、および単独か、またはより大きな部分の一部として用いる「ヘテロアル−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；かつ環状配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、複素芳香環が１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環と縮合しており、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含む。例示的な基には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Η）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語（これらの用語のいずれも、必要に応じて置換された環を含む）と互換的に用いることができる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロアリール部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。
【００２７】
本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環」という用語は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１個もしくは複数、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な５〜７員単環式または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子の関連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは部分的に不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの）であってよい。
【００２８】
複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合していてよく、その環原子のいずれかは必要に応じて置換されていてよい。このような飽和しているかまたは部分的に不飽和の複素環ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロシクリル部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書で用いる「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール部分は含まないものとする。
【００３０】
本明細書で記載するように、本発明の化合物は「必要に応じて置換された」部分を含むことができる。一般に、「置換（された）」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行してもしなくても、指定された部分の１つまたは複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（された）」は、その構造から明白であるか明白ではないかのいずれかである、１個または１個より多くの水素に適用される。
【化５】
2016518316.tif 000006
別段の表示のない限り、「必要に応じて置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有することができ、所与の任意の構造において２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基はその位置毎に同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、特定の実施形態では、回収、精製および本明細書で開示する目的の１つまたは複数での使用のための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３１】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、各Ｒ○は、以下に定義するように置換されていてよく、それは独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ○はそれらの介在原子と一緒になって、以下に定義するように置換されていてよい窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００３２】
Ｒ○（または、２つの独立に出現するＲ○がそれらの介在原子と一緒になって、形成された環）上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００３３】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、以下の：＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適切な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。
【００３４】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ；各Ｒ†は独立に、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ†はそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００３６】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。
【００３７】
本明細書で用いる「薬学的に受容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に受容可能な塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に受容可能な非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３８】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。他の薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００３９】
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的）混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体が富化された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素で置き換えていることを含み、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、本発明による治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物の弾頭部分Ｒ１は、１個または複数の重水素原子を含む。
【００４０】
本明細書で用いる「不可逆性」または「不可逆的阻害剤」という用語は、実質的に非可逆的な仕方でキナーゼと共有結合的に結合することができる阻害剤（すなわちある化合物）を指す。すなわち、可逆的阻害剤はキナーゼと結合することができ（しかし、一般にそれと共有結合を形成することはできない）、したがって、キナーゼから解離されることができるが、不可逆的阻害剤は、共有結合がいったん形成されたら、キナーゼと実質的に結合したままとなる。不可逆的阻害剤は通常時間依存性を示し、それによって、阻害剤が酵素と接触している時間と共に阻害の度合いが増大する。特定の実施形態において、不可逆的阻害剤は、一旦共有結合の形成が起こると、キナーゼに実質的に結合したままであり、そしてそのタンパク質の寿命より長い期間にわたって、結合したままである。
【００４１】
ある化合物が不可逆的阻害剤として作用するかどうかを特定する方法は当業者に公知である。このような方法には、これらに限定されないが、キナーゼでの化合物の阻害プロファイルの酵素動力学的解析、阻害剤化合物の存在下で修飾されたタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト」実験としても公知の不連続曝露、および酵素の共有結合性修飾を示すための放射性標識阻害剤などの標識化の使用、ならびに当業者に公知の他の方法が含まれる。
【００４２】
当業者は、特定の反応性官能基が「弾頭」として作用することができることを理解されよう。本明細書で用いる「弾頭」または「弾頭基」という用語は、本発明の化合物上に存在する官能基であって、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基（システイン、リシン、ヒスチジン、または共有結合的に修飾することができる他の残基など）と共有結合し、それによってタンパク質を不可逆的に阻害することができる官能基を指す。本明細書で定義し説明する−Ｌ−Ｙ基が、タンパク質を共有結合的かつ不可逆的に阻害するためのこのような弾頭基を提供することを理解されよう。特定の例において、「プロ弾頭基（ｐｒｏ−ｗａｒｈｅａｄ  ｇｒｏｕｐ）」が、弾頭基の代わりに使用され得る。このようなプロ弾頭基は、インビボまたはインビトロで、弾頭基に転換する。
【００４３】
本明細書で用いる「阻害剤」という用語は、測定可能な親和力で標的プロテインキナーゼと結合する、かつ／またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。特定の実施形態において、阻害剤は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有し；特定の実施形態において、阻害剤は、１０１〜５００ｎＭのＩＣ５０を有し；特定の実施形態において、阻害剤は、５０１〜９９９ｎＭのＩＣ５０を有し；特定の実施形態において、阻害剤は、１０００ｎＭ以上のＩＣ５０を有する。特定の実施形態において、阻害剤は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０を有し；特定の実施形態において、阻害剤は、１０１〜５００ｎＭのＥＣ５０を有し；特定の実施形態において、阻害剤は、５０１〜９９９ｎＭのＥＣ５０を有し；特定の実施形態において、阻害剤は、１０００ｎＭ以上のＥＣ５０を有する。
【００４４】
本明細書で用いる「測定可能な親和力」および「測定可能な程度に阻害する（ｍｅａｓｕｒａｂｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、およびキナーゼを含むサンプルと、前記化合物およびその組成物の非存在下でキナーゼを含む対応するサンプルとの間のキナーゼの活性の測定可能な変化を意味する。
【００４５】
本発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、製造を可能にするために充分な安定性を有し、そして本明細書中に詳述される目的（例えば、被験体への治療用投与もしくは予防用投与）のために有用であるために充分な期間にわたってその化合物の一体性を維持する、化合物をいう。
【００４６】
本明細書中の可変物の任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙される基の任意の単一の基または組み合わせとしての、その可変物の定義を含む。本明細書中の可変物についてのある実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、または他の任意の実施形態またはその一部との組み合わせとしての、その実施形態を包含する。
【００４７】
３．例示的な実施形態の説明
本明細書中に記載されるように、本発明は、ＭＫ２キナーゼの不可逆的阻害剤を提供する。本発明の化合物は、本明細書中に記載されるような弾頭基（Ｒ１で表される）を含む。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、このようなＲ１基、すなわち弾頭基は、ＭＫ２キナーゼの結合ドメインの主要なシステイン残基に共有結合するために、特に適切であると考えられる。当業者は、ＭＫ２キナーゼおよびその変異体が、システイン残基をその結合ドメインに有することを理解する。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、弾頭基の、目的のシステインへの近接は、この弾頭基によるこのシステインの共有結合修飾を容易にすると考えられる。
【００４８】
目的のシステイン残基はまた、目的のシステインを含む標的のアミノ酸配列の識別部分によって、記載され得る。従って、特定の実施形態において、ＭＫ２のＣｙｓ１４０は、Ｃｙｓ１４０が、ＭＫ２のアミノ酸配列内に包埋されたシステインであることを特徴とする：
【化５Ａ】
2016518316.tif 000007
【００４９】
Ｃｙｓ１４０は、以下の略記されたアミノ酸配列中に、より明瞭に与えられる：
【化５Ｂ】
2016518316.tif 000008
【００５０】
配列番号１と２との両方において、システイン１４０は、下線付きの太字として強調されている。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、弾頭基を含み、提供される化合物がＭＫ２のＣｙｓ１４０を共有結合により修飾することを特徴とする。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、弾頭基を含み、化合物が、ＭＫ２のＣｙｓ１４０の標的を共有結合により修飾し、これによって、このキナーゼを不可逆的に阻害することを特徴とする。
【００５３】
従って、いくつかの実施形態において、このＲ１弾頭基は、以下で定義および記載されるような−Ｌ−Ｙ部分が、システイン残基に共有結合し、これによって、この酵素を不可逆的に阻害することが可能であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、このシステイン残基は、ＭＫ２のＣｙｓ１４０である。当業者は、本明細書中で定義されるような種々の弾頭基が、このような共有結合に適していることを認識する。このようなＲ１基としては、本明細書中に記載され、そして以下に図示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
１つの局面によれば、本発明は、式Ｉ
【化６】
2016518316.tif 000009
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、
【化７】
2016518316.tif 000010
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基（ｗａｒｈｅａｄ  ｇｒｏｕｐ）であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ４は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ａが５員環または６員環である場合、Ｒ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子の、隣の原子に結合する（すなわち、環Ａがフェニルである場合、Ｒ１はメタ位に結合する）か、またはＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合する（すなわち、環Ａがフェニルである場合、Ｒ１はオルト位に結合する）。
【００５６】
いくつかの実施形態において、環Ａは
【化８】
2016518316.tif 000011
であり、ここでＲ１、Ｙ１、Ｒ２、およびｑの各々は、上で定義され、本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、環Ａは
【化９】
2016518316.tif 000012
であり、ここでＹ１はＣＨである（すなわち、環Ａはフェニルである）。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＮである。
【００５７】
特定の実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【００５８】
種々の実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【００５９】
特定の実施形態において、環Ａは
【化１０】
2016518316.tif 000013
【化１１】
2016518316.tif 000014
である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下の表１に記載されるものから選択される。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は水素である。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、−ＣＦ３である。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｙ２はＮである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’である。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は水素である。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲは、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【００６９】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、水素である。
【００７０】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【００７１】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００７２】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【００７３】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである
【００７４】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化１２】
2016518316.tif 000015
である。
【００７５】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化１３】
2016518316.tif 000016
である。
【００７６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００７７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、以下の表１に記載されるものから選択される。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下の表１に記載されるものから選択される。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、以下の表１に記載されるものから選択される。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、またはキサンテニルを形成する。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって：
【化１４】
2016518316.tif 000017
を形成する。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって：
【化１５】
2016518316.tif 000018
を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ３とＲ４とによって形成される環は、以下の表１に記載されるものから選択される。
【００８６】
特定の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。特定の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、各Ｒａは、以下の表１に記載されるものから選択される。
【００８７】
種々の実施形態において、Ｔは共有結合である。
【００８８】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【００８９】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｔは、以下の表１に記載されるものから選択される。
【００９０】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａ：
【化１６】
2016518316.tif 000019
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００９１】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａａ：
【化１７】
2016518316.tif 000020
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ａａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００９２】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂ：
【化１８】
2016518316.tif 000021
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００９３】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂｂ：
【化１９】
2016518316.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｂｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【００９４】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｃ：
【化２０】
2016518316.tif 000023
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｃにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりであり、そして環Ａは、
【化２１】
2016518316.tif 000024
である。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、以下の表１に記載されるものから選択される化合物を提供する：
【表１−１】
2016518316.tif 000025
【表１−２】
2016518316.tif 000026
【表１−３】
2016518316.tif 000027
【表１−４】
2016518316.tif 000028
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００９７】
化合物がラセミ体と指定される場合、そのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの各々もまた、このような構造によって想定および包含される。
【００９８】
別の局面によれば、本発明は、式ＩＩ：
【化２２】
2016518316.tif 000029
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩにおいて：
環Ｂは、必要に応じて置換された基であり、この基は、
【化２３】
2016518316.tif 000030
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンを形成し；
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−であり；
ただし、Ｙ１がＣＨであり；Ｙ２がＣＨであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲａの各々が水素であり；そしてＴが共有結合である場合、（Ｒ２）ｑのうちの少なくとも１個は水素以外である。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ｂが５員環または６員環である場合、Ｒ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子の、隣の原子に結合する（すなわち、環Ｂがフェニルである場合、Ｒ１はメタ位に結合する）か、またはＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合する（すなわち、環Ｂがフェニルである場合、Ｒ１はオルト位に結合する）。
【０１００】
いくつかの実施形態において、環Ｂは
【化２４】
2016518316.tif 000031
であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｙ１、およびｑの各々は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、環Ｂは
【化２５】
2016518316.tif 000032
であり、ここでＹ１はＣＨである（すなわち、環Ｂはフェニルである）。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＮである。
【０１０１】
特定の実施形態において、環Ｂは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０１０２】
種々の実施形態において、環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は水素である。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２はハロである。特定の実施形態において、Ｒ２はＦである。
【０１０７】
特定の実施形態において、環Ｂは
【化２６】
2016518316.tif 000033
【化２７】
2016518316.tif 000034
である。
【０１０８】
特定の実施形態において、環Ｂは
【化２８】
2016518316.tif 000035
である。
特定の実施形態において、環Ｂは
【化２９】
2016518316.tif 000036
である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、環Ｂは、以下の表２に記載されるものから選択される。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｙ２はＮである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’である。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は水素である。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１１４】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、水素である。
【０１１５】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【０１１６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０１１７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０１１８】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである。
【０１１９】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化３０】
2016518316.tif 000037
である。
【０１２０】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化３１】
2016518316.tif 000038
である。
【０１２１】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、各Ｒ２は、以下の表２に記載されるものから選択される。
【０１２２】
種々の実施形態において、Ｒ６は水素である。種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１２３】
種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換された独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ６は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下の表２に記載されるものから選択される。
【０１２４】
種々の実施形態において、Ｒ７は水素である。種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１２５】
種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換された独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ７は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、以下の表２に記載されるものから選択される。
【０１２６】
種々の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンを形成する。
【０１２７】
種々の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２アルキレンを形成する。
【０１２８】
種々の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ３アルキレンを形成する。
【０１２９】
種々の実施形態において、Ｒ８は水素である。種々の実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１３０】
種々の実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。種々の実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ８は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ８は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、以下の表２に記載されるものから選択される。
【０１３１】
種々の実施形態において、Ｒ９は水素である。種々の実施形態において、Ｒ９は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１３２】
種々の実施形態において、Ｒ９は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。種々の実施形態において、Ｒ９は、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、Ｒ９は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ９は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ９は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、以下の表２に記載されるものから選択される。
【０１３３】
種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する。
【０１３４】
種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する。
【０１３５】
種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。
【０１３６】
種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを形成する。
【０１３７】
種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１３８】
種々の実施形態において、Ｔは共有結合である。
【０１３９】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１４０】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｔは、以下の表２に記載されるものから選択される。
【０１４１】
種々の実施形態において、本発明は、ＩＩ−ａ：
【化３２】
2016518316.tif 000039
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＩＩ−ａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１４２】
種々の実施形態において、本発明は、ＩＩ−ｂ：
【化３３】
2016518316.tif 000040
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＩＩ−ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１４３】
種々の実施形態において、本発明は、ＩＩ−ｃ：
【化３４】
2016518316.tif 000041
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＩＩ−ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１４４】
種々の実施形態において、本発明は、ＩＩ−ｄ：
【化３５】
2016518316.tif 000042
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＩＩ−ｄにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりであり、そして環Ｂは
【化３６】
2016518316.tif 000043
である。
【０１４５】
種々の実施形態において、本発明は、ＩＩ−ｄ：
【化３７】
2016518316.tif 000044
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＩＩ−ｄにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりであり、そして環Ｂは
【化３８】
2016518316.tif 000045
である。
【０１４６】
特定の実施形態において、本発明は、表２に記載されるものから選択される化合物を提供する：
【表２−１】
2016518316.tif 000046
【表２−２】
2016518316.tif 000047
【表２−３】
2016518316.tif 000048
【表２−４】
2016518316.tif 000049
【表２−５】
2016518316.tif 000050
【表２−６】
2016518316.tif 000051
【表２−７】
2016518316.tif 000052
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表２に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１４８】
別の局面において、本発明は、式ＩＩ−ｅ：
【化３９】
2016518316.tif 000053
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−ｅにおいて：
環Ｂ’は、
【化４０】
2016518316.tif 000054
；または必要に応じて置換された基であり、この基は、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか；あるいは
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンまたはＣ２〜６アルケニレンを形成し；
Ｒ８は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ９は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ｂ’が５員環または６員環である場合、Ｒ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子の、隣の原子に結合する（すなわち、環Ｂ’がフェニルである場合、Ｒ１はメタ位に結合する）か、またはＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合する（すなわち、環Ｂ’がフェニルである場合、Ｒ１はオルト位に結合する）。
【０１５０】
特定の実施形態において、環Ｂ’は
【化４１】
2016518316.tif 000055
であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｙ１、およびｑの各々は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。種々の実施形態において、環Ｂ’は
【化４２】
2016518316.tif 000056
であり；ここでＹ１はＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＮである。
【０１５１】
種々の実施形態において、環Ｂ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０１５２】
種々の実施形態において、環Ｂ’は、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。
【０１５３】
種々の実施形態において、環Ｂ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１５４】
種々の実施形態において、環Ｂ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０１５５】
種々の実施形態において、環Ｂ’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０１５６】
特定の実施形態において、環Ｂ’は
【化４３】
2016518316.tif 000057
である。
【０１５７】
種々の実施形態において、環Ｂ’は
【化４４】
2016518316.tif 000058
である。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、環Ｂ’は、以下の表３に記載されるものから選択される。
【０１５９】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は水素である。
【０１６０】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１６１】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０１６２】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、水素である。
【０１６３】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【０１６４】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０１６５】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０１６６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである。
【０１６７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化４５】
2016518316.tif 000059
である。
【０１６８】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、各Ｒ２は、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１６９】
種々の実施形態において、Ｒ６は水素である。種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１７０】
種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ６は、必要に応じて置換された独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ６は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下の表３に記載されるものから選択される。
【０１７１】
種々の実施形態において、Ｒ７は水素である。種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１７２】
種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ７は、必要に応じて置換された独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ７は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、以下の表３に記載されるものから選択される。
【０１７３】
種々の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレンを形成する。
【０１７４】
種々の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２アルキレンを形成する。
【０１７５】
種々の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ３アルキレンを形成する。
【０１７６】
種々の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２〜６アルケニレンを形成する。
【０１７７】
種々の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ２アルケニレンを形成する。
【０１７８】
種々の実施形態において、Ｒ６とＲ７とは一緒になって、Ｃ３アルケニレンを形成する。
【０１７９】
種々の実施形態において、Ｒ８は水素である。種々の実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１８０】
種々の実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。種々の実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ８は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ８は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、以下の表３に記載されるものから選択される。
【０１８１】
種々の実施形態において、Ｒ９は水素である。種々の実施形態において、Ｒ９は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０１８２】
種々の実施形態において、Ｒ９は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。種々の実施形態において、Ｒ９は、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、Ｒ９は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ９は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、Ｒ９は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、以下の表３に記載されるものから選択される。
【０１８３】
種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する。
【０１８４】
種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する。
【０１８５】
種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。
【０１８６】
種々の実施形態において、Ｒ８とＲ９とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを形成する。
【０１８７】
種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１８８】
種々の実施形態において、Ｔは共有結合である。
【０１８９】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１９０】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｔは、以下の表３に記載されるものから選択される。
【０１９１】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ｅの化合物を提供し、式ＩＩ−ｅにおいて、部分
【化４６】
2016518316.tif 000060
は、以下の構造：
【化４７】
2016518316.tif 000061
【化４８】
2016518316.tif 000062
のうちのいずれか１個から選択される。
【０１９２】
種々の実施形態において、本発明は、ＩＩ−ｅｅ：
【化４９】
2016518316.tif 000063
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＩＩ−ｅｅにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１９３】
特定の実施形態において、本発明は、以下の表３に記載されるものから選択される化合物を提供する：
【表３−１】
2016518316.tif 000064
【表３−２】
2016518316.tif 000065
【表３−３】
2016518316.tif 000066
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表３に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１９５】
別の局面において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化５０】
2016518316.tif 000067
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩにおいて：
環Ｃは、必要に応じて置換された基であり、この基は、
【化５１】
2016518316.tif 000068
または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか；あるいは
環Ｃ’は
【化５２】
2016518316.tif 000069
であるか、または存在せず；
ここで環Ｃ’が存在しない場合、Ｔはベンゾ環に、Ｓに対してパラで結合し；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０１９６】
特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ｃが５員環または６員環である場合、Ｒ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子の、隣の原子に結合する（すなわち、環Ｃがフェニルである場合、Ｒ１はメタ位に結合する）か、またはＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合する（すなわち、環Ｃがフェニルである場合、Ｒ１はオルト位に結合する）。
【０１９７】
特定の実施形態において、環Ｃは
【化５３】
2016518316.tif 000070
であり、ここでＹ１はＣＨである（すなわち、フェニル）。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＮである。
【０１９８】
特定の実施形態において、環Ｃは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０１９９】
種々の実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０２００】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮである。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２である。
【０２０１】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は水素である。
【０２０２】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０２０３】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２０４】
特定の実施形態において、環Ｃは
【化５４】
2016518316.tif 000071
である。
【０２０５】
特定の実施形態において、環Ｃは
【化５５】
2016518316.tif 000072
である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、環Ｃは、以下の表４に記載されるものから選択される。
【０２０７】
特定の実施形態において、環Ｃ’は
【化５６】
2016518316.tif 000073
である。
【０２０８】
特定の実施形態において、Ｙ２はＮである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’である。
【０２０９】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は水素である。
【０２１０】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０２１１】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２１２】
特定の実施形態において、環Ｃ’は存在しない。
【０２１３】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、水素である。
【０２１４】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【０２１５】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０２１６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０２１７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである。
【０２１８】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化５７】
2016518316.tif 000074
である。
【０２１９】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０２２０】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、以下の表４に記載されるものから選択される。
【０２２１】
特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０２２２】
特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０２２３】
特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換された独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換された独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２２４】
特定の実施形態において、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下の表４に記載されるものから選択される。
【０２２５】
種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、以下の表４に記載されるものから選択される。
【０２２６】
種々の実施形態において、Ｔは共有結合である。
【０２２７】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０２２８】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｔは、以下の表４に記載されるものから選択される。
【０２２９】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、式ＩＩＩにおいて、部分
【化５８】
2016518316.tif 000075
は、以下の構造：
【化５９】
2016518316.tif 000076
のうちのいずれか１個から選択される。
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ａ：
【化６０】
2016518316.tif 000077
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０２３０】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ａａ：
【化６１】
2016518316.tif 000078
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ａａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｙ１、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０２３１】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ｂ：
【化６２】
2016518316.tif 000079
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０２３２】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ｂｂ：
【化６３】
2016518316.tif 000080
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ｂｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０２３３】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ｃ：
【化６４】
2016518316.tif 000081
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ｃにおいて、環Ｃ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりであり、ここで：
環Ｃは
【化６５】
2016518316.tif 000082
である。
【０２３４】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−ｃ：
【化６６】
2016518316.tif 000083
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ｃにおいて、環Ｃ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりであり、ここで：
環Ｃは
【化６７】
2016518316.tif 000084
である。
【０２３５】
特定の実施形態において、本発明は、表４に記載されるものから選択される化合物を提供する：
【表４−１】
2016518316.tif 000085
【表４−２】
2016518316.tif 000086
【表４−３】
2016518316.tif 000087
【表４−４】
2016518316.tif 000088
【表４−５】
2016518316.tif 000089
【表４−６】
2016518316.tif 000090
【表４−７】
2016518316.tif 000091
【表４−８】
2016518316.tif 000092
【表４−９】
2016518316.tif 000093
【表４−１０】
2016518316.tif 000094
【表４−１１】
2016518316.tif 000095
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表４に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０２３７】
特定の局面において、本発明は、式ＩＩＩ−ｄ：
【化６８】
2016518316.tif 000096
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ｄにおいて：
環Ｃ”は、必要に応じて置換された基であり、この基は、
【化６９】
2016518316.tif 000097
、または３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０２３８】
特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ｃ”が５員環または６員環である場合、Ｒ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子の、隣の原子に結合する（すなわち、環Ｃ”がフェニルである場合、Ｒ１はメタ位に結合する）か、またはＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合する（すなわち、環Ｃ’がフェニルである場合、Ｒ１はオルト位に結合する）。
【０２３９】
特定の実施形態において、環Ｃ”は
【化７０】
2016518316.tif 000098
であり、ここでＹ１はＣＨである（すなわち、フェニル）。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＮである。
【０２４０】
特定の実施形態において、環Ｃ”は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０２４１】
種々の実施形態において、環Ｃ”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０２４２】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＣＲ２は水素である。
【０２４３】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０２４４】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２であり、ここでＲ２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２４５】
特定の実施形態において、環Ｃ”は
【化７１】
2016518316.tif 000099
【化７２】
2016518316.tif 000100
である。
【０２４６】
特定の実施形態において、環Ｃ”は
【化７３】
2016518316.tif 000101
である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、環Ｃ”は、以下の表５に記載されるものから選択される。
【０２４８】
特定の実施形態において、Ｙ２はＮである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’である。
【０２４９】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は水素である。
【０２５０】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０２５１】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、ここでＲ’は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２５２】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、水素である。
【０２５３】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【０２５４】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０２５５】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである。
【０２５６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化７４】
2016518316.tif 000102
である。
【０２５７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０２５８】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、以下の表５に記載されるものから選択される。
【０２５９】
特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０２６０】
特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０２６１】
特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換された独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換された独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２６２】
特定の実施形態において、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下の表５に記載されるものから選択される。
【０２６３】
種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０２６４】
種々の実施形態において、Ｔは共有結合である。
【０２６５】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０２６６】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｔは、以下の表５に記載されるものから選択される。
【０２６７】
特定の実施形態において、本発明は、表５に記載されるものから選択される化合物を提供する：
【表５】
2016518316.tif 000103
【０２６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表５に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０２６９】
別の局面において、本発明は、式ＩＶ：
【化７６】
2016518316.tif 000104
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶにおいて：
環Ｄは、必要に応じて置換された基であり、この基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｅは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、必要に応じて橋架けした３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｙ１は、ＣＲ２またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０２７０】
特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭であり、ここでＲ１は、オルト位またはメタ位にある。いくつかの実施形態において、Ｒ１は弾頭であり、ここでＲ１はオルト位にある。いくつかの実施形態において、Ｒ１は弾頭であり、ここでＲ１はメタ位にある。
【０２７１】
特定の実施形態において、環Ｄは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する必要に応じて置換された縮合５員〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０２７２】
特定の実施形態において、環Ｄは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する必要に応じて置換された縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０２７３】
特定の実施形態において、環Ｄは、必要に応じて置換された、縮合したイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、またはキノキサリニルである。
【０２７４】
特定の実施形態において、環Ｄは
【化７７】
2016518316.tif 000105
である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、以下の表６に記載されるものから選択される。
【０２７５】
種々の実施形態において、環Ｅは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【０２７６】
種々の実施形態において、環Ｅは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。
【０２７７】
種々の実施形態において、環Ｅは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０２７８】
種々の実施形態において、環Ｅは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０２７９】
種々の実施形態において、環Ｅは、必要に応じて置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０２８０】
特定の実施形態において、環Ｅは
【化７８】
2016518316.tif 000106
である。
【０２８１】
種々の実施形態において、環Ｅは
【化７９】
2016518316.tif 000107
である。いくつかの実施形態において、環Ｅは、以下の表６に記載されるものから選択される。
【０２８２】
種々の実施形態において、Ｙ１はＣＲ２である。種々の実施形態において、Ｙ１はＮである。種々の実施形態において、Ｙ１はＣＨである。
【０２８３】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、水素である。
【０２８４】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【０２８５】
特定の実施形態において、各Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０２８６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである。
【０２８７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化８０】
2016518316.tif 000108
である。
【０２８８】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０２８９】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、以下の表６に記載されるものから選択される。
【０２９０】
種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、以下の表６に記載されるものから選択される。
【０２９１】
種々の実施形態において、Ｔは共有結合である。
【０２９２】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０２９３】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｔは、以下の表６に記載されるものから選択される。
【０２９４】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＶ−ａ：
【化８１】
2016518316.tif 000109
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ−ａにおいて、環Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０２９５】
特定の実施形態において、本発明は、表６に記載されるものから選択される化合物を提供する：
【表６】
2016518316.tif 000110
。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表６に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０２９７】
特定の局面において、本発明は、式ＩＶ−ｂ：
【化８２】
2016518316.tif 000111
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ−ｂにおいて：
環Ｄは、必要に応じて置換された基であり、この基は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
環Ｅは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；そして
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０２９８】
特定の実施形態において、環Ｄは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する必要に応じて置換された縮合５員〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【０２９９】
特定の実施形態において、環Ｄは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を有する必要に応じて置換された縮合した４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０３００】
特定の実施形態において、環Ｄは、必要に応じて置換された、縮合したイミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、またはキノキサリニルである。
【０３０１】
特定の実施形態において、環Ｄは
【化８３】
2016518316.tif 000112
である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、以下の表７に記載されるものから選択される。
【０３０２】
種々の実施形態において、環Ｅは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【０３０３】
種々の実施形態において、環Ｅは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。
【０３０４】
種々の実施形態において、環Ｅは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０３０５】
種々の実施形態において、環Ｅは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０３０６】
種々の実施形態において、環Ｅは、必要に応じて置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０３０７】
種々の実施形態において、環Ｅは
【化８４】
2016518316.tif 000113
である。
【０３０８】
種々の実施形態において、環Ｅは
【化８５】
2016518316.tif 000114
である。いくつかの実施形態において、環Ｅは、以下の表７に記載されるものから選択される。
【０３０９】
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０３１０】
特定の実施形態において、Ｒ２は−Ｒである。
【０３１１】
特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０３１２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである。
【０３１３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０３１４】
特定の実施形態において、Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は、以下の表７に記載されるものから選択される。
【０３１５】
種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒａは、以下の表７に記載されるものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、表７に記載されるものから選択される化合物を提供する。
【表７】
2016518316.tif 000115
。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表７に示される式ＩＶ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０３１７】
特定の局面において、本発明は、式Ｖ：
【化８６】
2016518316.tif 000116
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖにおいて：
環Ｆは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１０は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０３１８】
特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ｆが５員環または６員環である場合、Ｒ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子の、隣の原子に結合する（すなわち、環Ｆがフェニルである場合、Ｒ１はメタ位に結合する）か、またはＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合する（すなわち、環Ｆがフェニルである場合、Ｒ１はオルト位に結合する）。
【０３１９】
種々の実施形態において、環Ｆは、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、環Ｆは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、環Ｆは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、環Ｆは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０３２０】
特定の実施形態において、環Ｆは、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０３２１】
種々の実施形態において、環Ｆは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０３２２】
特定の実施形態において、環Ｆは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、およびオキサゾリルから選択される。
【０３２３】
特定の実施形態において、環Ｆは、本明細書中で定義されるように置換される。
【０３２４】
特定の実施形態において、環Ｆは
【化８７】
2016518316.tif 000117
である。
【０３２５】
例示的な環Ｆの基が、以下に記載される：
【化８８】
2016518316.tif 000118
【化８９】
2016518316.tif 000119
。いくつかの実施形態において、環Ｆは、以下の表８に記載されるものから選択される。
【０３２６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は水素である。
【０３２７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【０３２８】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、または直鎖もしくは分枝鎖のヘキシルである。種々の実施形態において、各Ｒ２は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０３２９】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０３３０】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化９０】
2016518316.tif 000120
である。
【０３３１】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０３３２】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ２はＯＣＨ３である。
【０３３３】
特定の実施形態において、Ｒ１０は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、以下の表８に記載されるものから選択される。
【０３３４】
特定の実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１０は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１０は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、以下の表８に記載されるものから選択される。
【０３３５】
特定の実施形態において、Ｒ１１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１１は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０３３６】
特定の実施形態において、Ｒ１１は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１１は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１１は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１１は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１１は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、以下の表８に記載されるものから選択される。
【０３３７】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。
【０３３８】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環を形成する。
【０３３９】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する。
【０３４０】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。
【０３４１】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成する。
【０３４２】
種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、以下の表８に記載されるものから選択される。
【０３４３】
種々の実施形態において、Ｔは共有結合である。
【０３４４】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０３４５】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｔは、以下の表８に記載されるものから選択される。
【０３４６】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物を提供し、式Ｖにおいて、部分
【化９１】
2016518316.tif 000121
は、以下の構造：
【化９２】
2016518316.tif 000122
のうちのいずれか１個から選択される。
【０３４７】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｖ−ａ：
【化９３】
2016518316.tif 000123
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ａにおいて、環Ｆ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０３４８】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｖ−ｂ：
【化９４】
2016518316.tif 000124
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ｂにおいて、環Ｆ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０３４９】
特定の実施形態において、本発明は、表８に記載されるものから選択される化合物を提供する：
【表８−１】
2016518316.tif 000125
【表８−２】
2016518316.tif 000126
【表８−３】
2016518316.tif 000127
【表８−４】
2016518316.tif 000128
【表８−５】
2016518316.tif 000129
【表８−６】
2016518316.tif 000130
【表８−７】
2016518316.tif 000131
【表８−８】
2016518316.tif 000132
【０３５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表８に示される式Ｖの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０３５１】
化合物がラセミ体と指定される場合、そのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの各々もまた、このような構造によって想定および包含される。
【０３５２】
特定の局面において、本発明は、式Ｖ−ｃ：
【化９５】
2016518316.tif 000133
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ｃにおいて：
環Ｆ’は、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１０は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１１は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；
あるいはＲ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；
ｎは、１または２であり；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０３５３】
特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ｆ’が５員環または６員環である場合、Ｒ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子の、隣の原子に結合する（すなわち、環Ｆ’がフェニルである場合、Ｒ１はメタ位に結合する）か、またはＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合する（すなわち、環Ｆ’がフェニルである場合、Ｒ１はオルト位に結合する）。
【０３５４】
種々の実施形態において、環Ｆは、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、環Ｆは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、環Ｆは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、環Ｆは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０３５５】
特定の実施形態において、環Ｆは、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【０３５６】
種々の実施形態において、環Ｆは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０３５７】
特定の実施形態において、環Ｆは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、およびオキサゾリルから選択される。
【０３５８】
特定の実施形態において、環Ｆは、本明細書中で定義されるように置換される。
【０３５９】
特定の実施形態において、環Ｆは
【化９６】
2016518316.tif 000134
【化９７】
2016518316.tif 000135
である。
【０３６０】
例示的な環Ｆの基が、以下に記載される：
【化９８】
2016518316.tif 000136
。いくつかの実施形態において、環Ｆは、以下の表９に記載されるものから選択される。
【０３６１】
特定の実施形態において、各Ｒ２は水素である。
【０３６２】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【０３６３】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、または直鎖もしくは分枝鎖のヘキシルである。種々の実施形態において、各Ｒ２は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【０３６４】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０３６５】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、
【化９９】
2016518316.tif 000137
である。
【０３６６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０３６７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ２はＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、以下の表９に記載されるものから選択される。
【０３６８】
特定の実施形態において、Ｙ２はＮである。特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ’であり、そしてＲ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０３６９】
特定の実施形態において、Ｒ１０は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０３７０】
特定の実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１０は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１０は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１０は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、以下の表９に記載されるものから選択される。
【０３７１】
特定の実施形態において、Ｒ１１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１１は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０３７２】
特定の実施形態において、Ｒ１１は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１１は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１１は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１１は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１１は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、以下の表９に記載されるものから選択される。
【０３７３】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を形成する。
【０３７４】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環を形成する。
【０３７５】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成する。
【０３７６】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。
【０３７７】
種々の実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成する。
【０３７８】
種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、以下の表９に記載されるものから選択される。
【０３７９】
種々の実施形態において、Ｔは共有結合である。
【０３８０】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０３８１】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｔは、以下の表９に記載されるものから選択される。
【０３８２】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｖ−ｃｃ：
【化１００】
2016518316.tif 000138
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ｃｃにおいて、環Ｆ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０３８３】
特定の実施形態において、本発明は、表９に記載されるものから選択される化合物を提供する：
【表９】
2016518316.tif 000139
【０３８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表９に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０３８５】
特定の局面において、本発明は、式ＶＩ：
【化１０１】
2016518316.tif 000140
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩにおいて：
環Ｇは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか；
あるいは環Ｇは存在せず、そしてＲ１はＴに結合しており；
Ｙ２は、ＣＲ’またはＮであり；
各Ｒ’は独立して、水素、ハロ、または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり；
ｑは０〜６であり；
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒａは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そして
Ｔは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０３８６】
特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ｇが５員環または６員環である場合、Ｒ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子の、隣の原子に結合する（すなわち、環Ｇがフェニルである場合、Ｒ１はメタ位に結合する）か、またはＲ１は、Ｔが結合している原子に隣接する原子に結合する（すなわち、環Ｇがフェニルである場合、Ｒ１はオルト位に結合する）。
【０３８７】
種々の実施形態において、環Ｇは、必要に応じて置換されたフェニルである。種々の実施形態において、環Ｇは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。種々の実施形態において、環Ｇは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。種々の実施形態において、環Ｇは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０３８８】
種々の実施形態において、環Ｇは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０３８９】
特定の実施形態において、環Ｇは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、およびオキサゾリルから選択される。
【０３９０】
特定の実施形態において、環Ｇは、本明細書中で定義されるように置換される。
【０３９１】
例示的な環Ｇの基が、以下に記載される：
【化１０２】
2016518316.tif 000141
【０３９２】
例示的な環Ｇの基が、以下に記載される：
【化１０３】
2016518316.tif 000142
【０３９３】
いくつかの実施形態において、環Ｇは、以下の表１０に記載されるものから選択される。
【０３９４】
特定の実施形態において、環Ｇは存在しない。
【０３９５】
特定の実施形態において、各Ｒ２は水素である。
【０３９６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｒである。
【０３９７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【０３９８】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、またはピロリニルである。
【０３９９】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、または直鎖もしくは分枝鎖のヘキシルである。
【０４００】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【０４０１】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ２は独立して、以下の表１０に記載されるものから選択される。
【０４０２】
特定の実施形態において、Ｒ１２は水素である。
【０４０３】
特定の実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される。
【０４０４】
特定の実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｒ１２は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【０４０５】
特定の実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、直鎖もしくは分枝鎖のブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、または直鎖もしくは分枝鎖のヘキシルである。
【０４０６】
特定の実施形態において、Ｒ１２は
【化１０４】
2016518316.tif 000143
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、以下の表１０に記載されるものから選択される。
【０４０７】
種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、水素である。種々の実施形態において、各Ｒａは独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、以下の表１０に記載されるものから選択される。
【０４０８】
種々の実施形態において、Ｔは共有結合である。
【０４０９】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−である。
【０４１０】
種々の実施形態において、Ｔは、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｔは、以下の表１０に記載されるものから選択される。
【０４１１】
種々の実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ａ：
【化１０５】
2016518316.tif 000144
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ−ａにおいて、環Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０４１２】
種々の実施形態において、本発明は、式ＶＩ−ｂ：
【化１０６】
2016518316.tif 000145
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ−ｂにおいて、環Ｇ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０４１３】
特定の実施形態において、本発明は、表１０に記載されるものから選択される化合物を提供する：
【表１０−１】
2016518316.tif 000146
【表１０−２】
2016518316.tif 000147
【０４１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１０に示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０４１５】
特定の実施形態において、本発明は、
【化１０７】
2016518316.tif 000148
から選択される化合物を提供する。
【０４１６】
上で一般的に定義されたように、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＶ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、およびＶＩのＲ１基は弾頭基である。特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０４１７】
特定の実施形態において、Ｌは共有結合である。
【０４１８】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。
【０４１９】
特定の実施形態において、Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−である。
【０４２０】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも２個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【０４２１】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられており、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられており、そしてＬの少なくとも２個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０４２３】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０４２５】
上記のように、特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有する。当業者は、このような二重結合が炭化水素鎖骨格内に存在してもよく、このような骨格鎖に対して「エキソ」であり、従ってアルキリデン基を形成してもよいことを認識する。例として、アルキリデン分枝鎖を有するこのようなＬ基としては、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。従って、いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有する。例示的なＬ基としては、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。
【０４２６】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０４２７】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられている。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０４２９】
特定の実施形態において、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり、ここで各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０４３０】
特定の実施形態において、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有する。特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｏ−によって置き換えられている。
【０４３２】
例示的なＬ基としては、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【０４３３】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置き換えられている。例示的なＬ基としては、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−が挙げられる。
【０４３４】
上で一般的に定義されたように、Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１〜４のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはＣ１〜６脂肪族から選択され、ここでＱは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＺは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０４３５】
特定の実施形態において、Ｙは水素である。
【０４３６】
特定の実施形態において、Ｙは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｙは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態において、Ｙは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニルである。いくつかの実施形態において、ＹはＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態において、ＹはＣ２〜４アルキニルである。
【０４３７】
他の実施形態において、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキルである。このようなＹ基としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＮＯ２が挙げられる。
【０４３８】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する置換された３員〜６員の単環式環であり、ここでＹは、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であり、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような環は、エポキシド環およびオキセタン環であり、ここで各環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０４４０】
他の実施形態において、Ｙは、酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換された５員〜６員の複素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。このような環としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられ、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは
【化１０８】
2016518316.tif 000149
であり、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙはピペラジンである。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、Ｙは、飽和３員〜６員炭素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは
【化１０９】
2016518316.tif 000150
であり、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、必要に応じてハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２で置換されている、シクロプロピルである。
【０４４２】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、部分不飽和３員〜６員炭素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｙは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは
【化１１０】
2016518316.tif 000151
であり、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０４４４】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは：
【化１１１】
2016518316.tif 000152
から選択され、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０４４５】
特定の実施形態において、Ｙは、０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、Ｙは：
【化１１２】
2016518316.tif 000153
から選択され、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０４４７】
他の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和環もしくはアリール環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような環は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾール、およびオキサジアゾールであり、ここで各環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは：
【化１１３】
2016518316.tif 000154
から選択され、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０４４８】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。別の局面において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する９員〜１０員の二価の、部分不飽和もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような二環式環としては、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾールが挙げられ、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０４４９】
上で一般的に定義されたように、各Ｒｅ基は独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここでＱは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＺは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０４５０】
特定の実施形態において、Ｒｅは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、またはＣＮである。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、ここでＱは共有結合であり、そしてＺは水素である（すなわち、Ｒｅは水素である）。他の実施形態において、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、ここでＱは、二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。他の実施形態において、Ｑは、少なくとも１個の二重結合を有する二価のＣ２〜６の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。特定の実施形態において、Ｒｅ基のＺ部分は水素である。いくつかの実施形態において、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０４５２】
特定の実施形態において、各Ｒｅは独立して、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【０４５３】
特定の実施形態において、Ｒｅは、適切な脱離基、すなわち、求核置換に供される基である。「適切な脱離」とは、入ってくる所望の化学部分（例えば、目的のシステインのチオール部分）によって容易に置き換えられる、化学基である。適切な脱離基は当該分野において周知であり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第５版，  ｐｐ．  ３５１−３５７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎ．Ｙ．を参照のこと。このような脱離基としては、ハロゲン部分、アルコキシ部分、スルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアルキルスルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアルケニルスルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアリールスルホニルオキシ部分、アシルオキシ部分、およびジアゾニウム部分が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
【０４５４】
特定の実施形態において、−Ｌ−Ｙの以下の実施形態および組み合わせが適用される：
（ａ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｂ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｃ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｄ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｅ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｆ）Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ここでＲは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｇ）Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｈ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｉ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じて独立して置き換えられており、そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｊ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｋ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｌ）Ｌは共有結合であり、そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化１１４】
2016518316.tif 000155
であって、各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、この環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化１１５】
2016518316.tif 000156
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化１１６】
2016518316.tif 000157
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化１１７】
2016518316.tif 000158
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化１１８】
2016518316.tif 000159
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｍ）Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化１１９】
2016518316.tif 000160
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化１２０】
2016518316.tif 000161
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化１２１】
2016518316.tif 000162
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化１２２】
2016518316.tif 000163
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化１２３】
2016518316.tif 000164
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｎ）Ｌは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化１２４】
2016518316.tif 000165
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化１２５】
2016518316.tif 000166
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化１２６】
2016518316.tif 000167
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化１２７】
2016518316.tif 000168
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化１２８】
2016518316.tif 000169
【化１２９】
2016518316.tif 000170
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｏ）Ｌは、二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり；そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する飽和５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化１３０】
2016518316.tif 000171
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化１３１】
2016518316.tif 000172
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化１３２】
2016518316.tif 000173
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化１３３】
2016518316.tif 000174
であって、各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されているもの、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化１３４】
2016518316.tif 000175
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｐ）Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−であり；そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化１３５】
2016518316.tif 000176
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化１３６】
2016518316.tif 000177
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化１３７】
2016518316.tif 000178
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化１３８】
2016518316.tif 000179
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化１３９】
2016518316.tif 000180
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される。
（ｑ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの２個もしくは３個のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
（ｒ）Ｌ−Ｙは、インビトロまたはインビボで不可逆的な弾頭に転換される「プロ弾頭」である。特定の実施形態において、Ｌ−Ｙは
【化１４０】
2016518316.tif 000181
であり、ここでＬＧは、当業者によって理解されるような脱離基である。特定の実施形態において、Ｌ−Ｙは
【化１４１】
2016518316.tif 000182
であり、ここでＲは、上記および本明細書中で定義および記載されるとおりである。特定の実施形態において、この「プロ弾頭」は、以下：
【化１４２】
2016518316.tif 000183
に従って、弾頭基（例えば、アクリルアミド基）に転換される。
このような「プロ弾頭」は、任意のα，β不飽和系、例えば、
【化１４３】
2016518316.tif 000184
に適用可能である。
【０４５５】
特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｙは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０４５６】
特定の実施形態において、Ｒ１弾頭基のＹ基は、以下の表１１に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。
【表１１−１】
2016518316.tif 000185
【表１１−２】
2016518316.tif 000186
【表１１−３】
2016518316.tif 000187
【表１１−４】
2016518316.tif 000188
ここで各Ｒｅは独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮ、またはオキソである。
【０４５７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨ（イソプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、６〜１２原子長である。特定の実施形態において、Ｒ１は、６〜９原子長である。特定の実施形態において、Ｒ１は、１０〜１２原子長である。特定の実施形態において、Ｒ１は、少なくとも８原子長である。
【０４５９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０４６０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、以下の表１２に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。
【表１２−１】
2016518316.tif 000189
【表１２−２】
2016518316.tif 000190
【表１２−３】
2016518316.tif 000191
【表１２−４】
2016518316.tif 000192
【表１２−５】
2016518316.tif 000193
【表１２−６】
2016518316.tif 000194
【表１２−７】
2016518316.tif 000195
【表１２−８】
2016518316.tif 000196
ここで各Ｒｅは独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮ、またはオキソである。
【０４６１】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化１４４】
2016518316.tif 000197
【化１４５】
2016518316.tif 000198
【化１４６】
2016518316.tif 000199
から選択される。
【０４６２】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化１４７】
2016518316.tif 000200
【化１４８】
2016518316.tif 000201
から選択される。
【０４６３】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化１４９】
2016518316.tif 000202
から選択される。
【０４６４】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化１５０】
2016518316.tif 000203
【化１５１】
2016518316.tif 000204
から選択される。
【０４６５】
特定の実施形態において、本発明は、システイン残基Ｃｙｓ１４０を有するＭＫ２キナーゼを含む結合体を提供し、ここでこのＣｙｓＸは、阻害剤に不可逆的に共有結合しており、その結果、このキナーゼの阻害が維持される。
【０４６６】
特定の実施形態において、本発明は、式Ａ：
Ｃｙｓ１４０−モディファイア−阻害剤部分
Ａ
の結合体を提供し、式Ａにおいて：
Ｃｙｓ１４０は、ＭＫ２のＣｙｓ１４０であり；
モディファイアは、弾頭基と、ＭＫ２キナーゼのＣｙｓ１４０との共有結合から生じる二価の基であり；
この弾頭基は、Ｃｙｓ１４０に共有結合することが可能な官能基であり；そして
この阻害剤部分は、ＭＫ２キナーゼの活性部位に結合する部分である。
【０４６７】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｉ：
【化１５２】
2016518316.tif 000205
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式Ｉ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、上記式Ｉについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４６８】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＩＩ−ｉ：
【化１５３】
2016518316.tif 000206
の阻害剤部分であり、式ＩＩ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式ＩＩ−ｉの環Ｂ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｙ２、Ｔおよびｑの各々は、上記式ＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４６９】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＩＩ−ｅ−ｉ：
【化１５４】
2016518316.tif 000207
の阻害剤部分であり、式ＩＩ−ｅ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式ＩＩ−ｅ−ｉの環Ｂ’、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｙ２、Ｔおよびｑの各々は、上記式ＩＩ−ｅについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４７０】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＩＩＩ−ｉ：
【化１５５】
2016518316.tif 000208
の阻害剤部分であり、式ＩＩＩ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式ＩＩＩ−ｉの環Ｃ、環Ｃ’、Ｒ２、Ｒ５、Ｒａ、Ｔ、およびｑの各々は、上記式ＩＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４７１】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＩＩＩ−ｄ−ｉ：
【化１５６】
2016518316.tif 000209
の阻害剤部分であり、式ＩＩＩ−ｄ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式ＩＩＩ−ｄ−ｉの環Ｃ”、Ｒ２、Ｒ５、Ｒａ、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、上記式ＩＩＩ−ｄについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４７２】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＩＶ−ｉ：
【化１５７】
2016518316.tif 000210
の阻害剤部分であり、式ＩＶ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式ＩＶ−ｉの環Ｄ、環Ｅ、Ｒ２、Ｒａ、Ｙ１、Ｔおよびｑの各々は、上記式ＩＶについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４７３】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＩＶ−ｂ−ｉ：
【化１５８】
2016518316.tif 000211
の阻害剤部分であり、式ＩＶ−ｂ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式ＩＶ−ｂ−ｉの環Ｄ、環Ｅ、Ｒ２、Ｔおよびｑの各々は、上記式ＩＶ−ｂについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４７４】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｖ−ｉ：
【化１５９】
2016518316.tif 000212
の阻害剤部分であり、式Ｖ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式Ｖ−ｉの環Ｆ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｔ、ｎおよびｑの各々は、上記式Ｖについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４７５】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｖ−ｃ−ｉ：
【化１６０】
2016518316.tif 000213
の阻害剤部分であり、式Ｖ−ｃ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式Ｖ−ｃ−ｉの環Ｆ’、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｙ２、Ｔ、ｎ、およびｑの各々は、上記式Ｖ−ｃについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４７６】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＶＩ−ｉ：
【化１６１】
2016518316.tif 000214
の阻害剤部分であり、式ＶＩ−ｉにおいて、この波状結合は、モディファイアを介する結合体ＡのＣｙｓ１４０への結合点を示し、そして式ＶＩ−ｉの環Ｇ、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒａ、Ｙ２、Ｔおよびｑ各々は、上記式ＶＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４７７】
特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【化１６２】
2016518316.tif 000215
【化１６３】
2016518316.tif 000216
【化１６４】
2016518316.tif 000217
のいずれかの結合体を提供し、ここで上記式に関するＣｙｓ１４０、モディファイア、環、Ｒ基、Ｙ基、Ｔ、およびｑの各々は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ｅ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＶ、ＩＶ−ｂ、Ｖ、Ｖ−ｃ、およびＶＩについて、本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０４７８】
他の実施形態において、上記結合体のいずれかのモディファイア部分は、以下の表１３に記載されるものから選択される。例示的なモディファイアとしては、表１１または表１２に見られる弾頭部分と、ＭＫ２キナーゼのＣｙｓ１４０との共有結合から生じる、任意の二価の基がさらに挙げられる。以下の例示的なモディファイアは、ＭＫ２キナーゼの
【化１６５】
2016518316.tif 000218
のスルフヒドリルに結合するように示されていることが、理解される。
【表１３−１】
2016518316.tif 000219
【表１３−２】
2016518316.tif 000220
【表１３−３】
2016518316.tif 000221
【表１３−４】
2016518316.tif 000222
【０４７９】
４．使用、製剤化および投与
薬学的に受容可能な組成物
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＭＫ２またはその変異体の少なくとも１つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＭＫ２またはその変異体を、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために製剤化する。
【０４８０】
本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０４８１】
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、それを用いて製剤化される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性キャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０４８２】
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与して、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物あるいは阻害剤として活性な代謝産物またはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０４８３】
本明細書で用いる「阻害剤として活性な代謝産物またはその残基」という用語は、代謝産物またはその残基がＭＫ２またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
【０４８４】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。
【０４８５】
そのために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な剤形の調製で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤を製剤化のために使用することができる。
【０４８６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアには、ラクトースやトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。
【０４８７】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０４８８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として容易に調製される。
【０４８９】
下部腸管のための局所使用は、直腸坐剤製剤化（上記参照）または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。
【０４９０】
局所使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。適切なキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０４９１】
眼での使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を用いてかまたは用いずに、等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の液剤として製剤化することができる。あるいは、眼での使用のために、薬学的に受容可能な組成物を、ワセリンなどの軟膏剤で製剤化することができる。
【０４９２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。このような組成物は、製剤製剤化技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０４９３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に製剤化することが最も好ましい。このような製剤は、食物と一緒に投与されても、食物と一緒に投与されなくてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。
【０４９４】
キャリア材料と混合して単一剤形の組成物を得ることができる本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受け入れる患者に投与されるように製剤化すべきである。
【０４９５】
特定の任意の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに担当医の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存する。
【０４９６】
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、１つまたは複数の酵素のキナーゼ活性を阻害するのに有用である。
【０４９７】
本明細書中に記載される化合物および組成物によって阻害されるキナーゼであって、本明細書中に記載される方法が有用であるキナーゼの例は、ＭＫ２またはその変異体である。
【０４９８】
本発明において利用される化合物の、ＭＫ２キナーゼまたはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロで、インビボで、または細胞系統において、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化ＭＫ２キナーゼまたはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、試験化合物がＭＫ２に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に試験化合物を放射線標識し、この試験化合物／ＭＫ２複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の活性は、既知の放射性リガンドと結合したＭＫ２キナーゼと一緒に試験化合物がインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。本発明において、ＭＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０４９９】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、弾頭部分を含む提供される化合物は、本明細書中の式のいずれかのＲ１部分が非弾頭基であるかまたは完全に存在しない（すなわち、水素である）対応する化合物と比較して、ＭＫ２またはその変異体の阻害においてより有効であると考えられる。例えば、本明細書中の式のいずれかの化合物は、本明細書中の式のいずれかのＲ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない対応する化合物と比較して、ＭＫ２またはその変異体の阻害においてより効果的である。
【０５００】
上で開示されるような、弾頭部分を含む提供される化合物は、本明細書中の式のいずれかのＲ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない対応する化合物よりも、ＭＫ２またはその変異体に対するＩＣ５０に関してより強力である。このような比較効力は、標準的な時間依存性アッセイ法（例えば、下記実施例の節に詳細に記載されるもの）によって決定され得る。特定の実施形態において、本明細書中の式のいずれかの化合物は、Ｒ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない、本明細書中の式のいずれかの対応する化合物よりも、測定可能なほどより強力である。いくつかの実施形態において、本明細書中の式のいずれかの化合物は、測定可能なほどより強力であり、ここでこのような効力は、式のＲ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない、本明細書中の式のいずれかの対応する化合物の、約１分後、約２分後、約５分後、約１０分後、約２０分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約８時間後、約１２時間後、約１６時間後、約２４時間後、または約４８時間後に観察される。いくつかの実施形態において、本明細書中の式のいずれかの化合物は、Ｒ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない、本明細書中の式のいずれかの対応する化合物よりも、約１．５倍、約２倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、または約１０００倍でさえものいずれかで、より強力である。
【０５０１】
ＭＫ２キナーゼ
ＭＡＰキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２は、ヒトにおいてＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子によりコードされる酵素である。この遺伝子は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼファミリーのメンバーをコードする。このキナーゼは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼによる直接のリン酸化によって調節される。ｐ３８  ＭＡＰキナーゼと結合すると、このキナーゼは、多くの細胞プロセス（ストレスおよび炎症応答、核外輸送、遺伝子発現調節ならびに細胞増殖が挙げられる）に関与することが公知である。熱ショックタンパク質ＨＳＰ２７は、インビボにおいてこのキナーゼの基質のうちの１つであることが示された。２つの異なるアイソフォームをコードする２つの転写バリアントが、この遺伝子について見出されている。
【０５０２】
ＭＫ２は、Ｎ末端プロリンリッチドメイン、触媒ドメイン、自己阻害ドメインならびにＣ末端の核外輸送シグナル（ＮＥＳ）および核局在シグナル（ＮＬＳ）からなる、マルチドメインタンパク質である。ヒトＭＫ２の２つのアイソフォームが特徴付けられている。一方のアイソフォームは、４００個のアミノ酸からなり、そして他方のアイソフォームは、３７０個の残基からなり、これは、Ｃ末端ＮＬＳを欠くスプライスバリアントであると考えられる。ＭＫ２は、細胞の核内に位置し、そしてｐ３８による結合およびリン酸化の際に、ＭＫ２  ＮＥＳは機能的になり、そして両方のキナーゼが、細胞質の核から同時に輸送される。興味深いことに、このＭＫ２／ｐ３８複合体の輸送は、触媒的に活性なＭＫ２を必要としない。なぜなら、活性部位変異体であるＡｓｐ２０７Ａｌａが、依然としてこの細胞質に輸送されるからである。残基Ｔ２２２、Ｓ２７２およびＴ３３４上のｐ３８によるヒトＭＫ２のリン酸化は、その自己阻害ドメインのコンホメーション変化を誘導し、これによって、基質結合のための活性部位を露出させることによって、この酵素を活性化させると考えられる。マウスＭＫ２における２つの自己阻害ドメイン残基Ｗ３３２ＡおよびＫ３２６Ｅの変異は、基礎活性の増大を実証し、そして自己阻害ドメインのＣ末端欠質は、この酵素を構成的に活性にし、ＭＫ２活性の阻害におけるこのドメインの役割についてのさらなる証拠を提供する。
【０５０３】
用語「ＭＫ２により媒介される疾患」または「ＭＫ２により媒介される状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＭＫ２プロテインキナーゼが役割を果たすことが既知であるかまたは疑われる、任意の疾患または他の有害状態を意味する。このような状態としては、炎症性障害、関節炎、虚血／再灌流が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０４】
本明細書中に提供される式のいずれかの化合物によって処置される、ＭＫ２キナーゼに関連する障害としては、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、疼痛、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、線維性疾患、代謝性障害、がん、新形成、白血病、およびリンパ腫などが挙げられる。
【０５０５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、自己免疫障害、慢性および／または急性の炎症性障害、ならびに／あるいは自己炎症性障害に罹患している、処置の必要がある患者を処置するために使用される。例示的な障害としては：大腸炎、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症症候群、新生児期発症多臓器系炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、痛風、強直性脊椎炎、肝臓線維症、突発性肺線維症、腎症、サルコイドーシス、強皮症、アナフィラキシー、潰瘍性大腸炎、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病性網膜症、スティル病、多発性硬化症、脈管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸促迫症候群、滲出型および萎縮型の加齢黄斑変性、自己免疫性溶血症候群（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣機能不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、反応性関節炎、強直性脊椎炎、シリコーン移植物関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症など）、白斑、自己免疫疾患の続発性血液学的発現（例えば、貧血など）、薬剤誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ＨＷ関連自己免疫症候群ならびにギラン−バレー病（Ｇｕｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）が挙げられる。
【０５０６】
例示的な炎症性障害としては、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、内毒素誘導性中毒性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、高酸素症誘導性炎症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脈管炎、対宿主性移植片反応（すなわち、対宿主性移植片病）、同種移植拒絶（例えば、急性同種移植拒絶、および慢性同種移植拒絶）、早期移植拒絶（例えば、急性同種移植拒絶）、再灌流障害、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、膵臓炎、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後の外傷、組織傷害、外傷性脳損傷、肝炎、腸炎、静脈洞炎、ブドウ膜炎、眼の炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発性筋痛、肺炎ならびに気管支炎が挙げられる。
【０５０７】
例示的な線維性疾患および／または代謝性障害としては、肥満症、ステロイド耐性、グルコース不耐性、代謝症候群が挙げられる。
【０５０８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法は、処置の必要があり、新形成を罹患している患者を処置するために使用され得る。例示的な状態としては、新脈管形成、多発性骨髄腫、白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、肥満細胞腫、リンパ腫、ホジキン病、骨のがん、口腔／咽頭のがん、食道のがん、喉頭のがん、胃のがん、腸管のがん、結腸のがん、直腸のがん、肺のがん、肝臓のがん、膵臓のがん、神経のがん、脳のがん、頭部および頚部のがん、咽喉のがん、卵巣のがん、子宮のがん、前立腺のがん、精巣のがん、膀胱のがん、腎臓のがん、乳房のがん、胆嚢のがん、子宮頚部のがん、甲状腺のがん、前立腺のがん（扁平上皮癌が挙げられる）；白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、マントル細胞リンパ腫  骨髄腫、およびバーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群および前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞がんおよびカポージ肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黒色腫、皮膚がん、奇形腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、転移性障害および骨の障害が挙げられる。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、この疾患は、心臓血管疾患または脳血管疾患であり、そして例示的な障害としては、アテローム性動脈硬化症、アテローム性冠動脈の再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、移植心冠動脈病変（ｃａｒｄｉａｃ−ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）および脳卒中；炎症成分もしくはアポトーシス成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄外傷、ニューロン虚血ならびに末梢神経障害が挙げられる。
【０５１０】
本明細書で用いる「臨床薬物耐性」という用語は、薬物標的における変異の結果としての薬物療法に対する薬物標的の感受性の損失を指す。
【０５１１】
本明細書で用いる「耐性」という用語は、標的タンパク質をコード化する野生型核酸配列および／または標的のタンパク質配列の変化であって、阻害剤の標的タンパク質に対する阻害効果を低減させるかまたは終わらせる変化を指す。
【０５１２】
本明細書で用いる「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で説明するような疾患または障害あるいは１つまたは複数のその症状の発症を逆転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施される。他の実施形態では、処置は、症状がまだ無いうちに施される。例えば、処置は、症状の発症前にその病気にかかりやすい個体に（例えば、病歴に照らして、かつ／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）施される。例えばその再発を防止するまたは遅延させるために、症状が解消した後も処置が続行される。
【０５１３】
本発明の方法による化合物および組成物は、上に与えられた障害を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、具体的な薬剤、その投与方式などによって対象毎に変わることになる。発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で製剤化する。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適した物理的に離散した薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生命体のための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。
【０５１４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤または滴下剤（ｄｒｏｐ））、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
【０５１５】
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などを含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０５１６】
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
【０５１７】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【０５１８】
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性媒体に溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０５１９】
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる。
【０５２０】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能な不活性な賦形剤またはキャリア、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０５２１】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含むことができ、また、必要に応じて遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
【０５２２】
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは必要に応じて乳白剤を含むことができ、また、必要に応じて遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを放出するか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０５２３】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物のフラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０５２４】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０５２５】
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＭＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生物学的サンプルにおけるＭＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０５２６】
本明細書で用いる「生物学的サンプル」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
【０５２７】
生物学的サンプルにおけるＭＫ２またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例は、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的サンプルの保管および生物学的アッセイを含む。
【０５２８】
本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０５２９】
別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＭＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者においてＭＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、処置の必要がある患者において、ＭＫ２キナーゼまたはその変異体によって媒介される障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
【０５３０】
治療を受ける具体的な状態または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療薬も本発明の組成物中に存在していてよい。本明細書で用いる、特定の疾患または状態を治療するために通常投与される追加の治療薬は、「治療を受ける疾患または状態に適切である」ことが公知であるものである。
【０５３１】
本発明の化合物またはその医薬組成物は、人工器官、人工弁、代用血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療用具をコーティングするための組成物中に混ぜ込むこともできる。例えば、再狭窄（損傷後、血管壁が再度狭まること）を克服するために血管ステントが使用される。しかし、ステントまたは他の埋め込み型用具を使用する患者は、血栓形成または血小板活性化の危険を冒すことになる。キナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、これらの望ましくない影響を防止するかまたはそれを緩和することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋め込み型用具は本発明の別の実施形態である。
【０５３２】
５．プローブ化合物
特定の局面において、本発明の化合物は、検出可能部分につなぎ止められて、プローブ化合物を形成する。１つの局面において、本発明のプローブ化合物は、本明細書中に記載されるような任意の式の不可逆的プロテインキナーゼ阻害剤、検出可能部分、およびこの阻害剤をこの検出可能部分に結合させるつなぎ止め部分を含む。
【０５３３】
いくつかの実施形態において、本発明のこのようなプローブ化合物は、検出可能部分ＲＰに、二価のつなぎ止め部分−ＴＰ−によってつなぎ止められている、本明細書中に記載されるような任意の式の提供される化合物を含む。このつなぎ止め部分は、Ｒ１を介して本発明の化合物に結合する。当業者は、つなぎ止め部分がＲ１に結合するとき、Ｒ１は、Ｒ１’と表される二価の弾頭基であることを理解する。特定の実施形態において、提供されるプローブ化合物は、以下の式：
【化１６６】
2016518316.tif 000223
【化１６７】
2016518316.tif 000224
のいずれかから選択され、ここで上記式に関して、環Ａ、環Ｂ、環Ｂ’、環Ｃ、環Ｃ’、環Ｃ”、環Ｄ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｆ’、環Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒａ、Ｙ１、Ｙ２、Ｔ、およびｑの各々は、本明細書中の実施形態で定義および記載されるとおりであり、ＴＰは二価のつなぎ止め部分であり；そしてＲＰは検出可能部分である。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、一次標識または二次標識から選択される検出可能部分である。特定の実施形態では、ＲＰは、蛍光標識（例えば、蛍光染料またはフルオロフォア）、質量タグ（ｍａｓｓ−ｔａｇ）、化学発光基、発色団、高電子密度基またはエネルギー移動剤から選択される検出可能部分である。
【０５３５】
本明細書で用いる「検出可能部分」という用語は、「標識」および「リポーター」という用語と互換的に使用され、検出することができる任意の部分、例えば一次標識および二次標識に関係する。検出可能部分の存在は、検討中の系の検出可能部分を定量化する（絶対的、概略的または相対的に）方法を用いて測定することができる。いくつかの実施形態では、このような方法は当業者に周知であり、それらには、リポーター部分（例えば、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、他の分子と共有結合的に結合するかまたは非共有結合的に相互作用する基、光ケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標識および上記の任意の組合せ）を定量化する任意の方法が含まれる。
【０５３６】
放射性同位元素（例えば、三重水素、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ）、質量タグなどの一次標識は、安定な同位元素（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏ、１５Ｎ、１９Ｆおよび１２７Ｉ）、陽電子放出同位元素（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１２４Ｉおよび１５Ｏ）および蛍光標識であり、これらは、さらに修飾することなく検出可能なシグナル発生型リポーター基である。検出可能部分は、で分析される。例示的な方法は、蛍光発光、陽電子放出型断層撮影、ＳＰＥＣＴ医用画像法、化学発光、電子スピン共鳴、紫外線／可視吸光度スペクトル、質量分析、核磁気共鳴、磁気共鳴、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィー、シンチレーション計数法、ホスホイメージング法および電気化学的方法である。
【０５３７】
本明細書で用いる「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルを生成するのに第２の中間体の存在を必要とするビオチンや様々なタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンについては、その二次中間体はストレプトアビジン−酵素複合体を含む。抗原標識については、二次中間体は抗体−酵素複合体を含む。非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の過程でエネルギーを別の基に移動させ、第２の基が検出されるシグナルを生成するので、いくつかの蛍光基は二次標識として作用する。
【０５３８】
本明細書で用いる「蛍光標識」、「蛍光染料」および「フルオロフォア」という用語は、所定の励起波長で光エネルギーを吸収し、別の波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例には、これらに限定されないが：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ  Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ  Ｇｒｅｅｎ  ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＭ、Ｌｙｓｏ���ｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンおよびＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰが含まれる。
【０５３９】
本明細書で用いる「質量タグ」という用語は、質量分析（ＭＳ）検出技術を用いてその質量によって独自の検出可能部分を指す。質量タグの例には、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびその誘導体などのエレクトロフォア（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅ）放出タグが含まれる。これらの質量タグの合成および有用性については、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例には、これらに限定されないが、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、様々な長さおよび塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴサッカリドおよび様々な長さとモノマー組成の他の合成ポリマーが含まれる。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の中性のものおよび荷電したもの両方の多種多様の有機分子（生体分子または合成化合物）も質量タグとして使用される。安定した同位元素（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１５Ｎ）も質量タグとして使用される。
【０５４０】
本明細書で用いる「化学発光基」という用語は、化学反応の結果として熱を加えることなく光を放出する基を指す。一例として、ルミノール（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン）は、塩基および金属触媒の存在下で、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）のような酸化剤と反応して励起状態の生成物（３−アミノフタレート、３−ＡＰＡ）を生成する。
【０５４１】
本明細書で用いる「発色団」という用語は、可視波長、ＵＶ波長またはＩＲ波長の光を吸収する分子を指す。
【０５４２】
本明細書で用いる「染料」という用語は、発色団を含む可溶性の着色物質を指す。
【０５４３】
本明細書で用いる「高電子密度基」という用語は、電子ビームを浴びたとき電子を散乱させる基を指す。このような基には、これらに限定されないが、モリブデン酸アンモニウム、次硝酸ビスマス、ヨウ化カドミウム、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサメチレンテトラミン、無水三塩化インジウム、硝酸ランタン、酢酸鉛三水和物、クエン酸鉛三水和物、硝酸鉛、過ヨウ素酸、リンモリブデン酸、リンタングステン酸、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、「強い」プロテイン銀（Ａｇアッセイ：８．０〜８．５％）、テトラフェニルポルフィン銀（Ｓ−ＴＰＰＳ）、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジド（ＴＳＣ）、酢酸ウラニル、硝酸ウラニルおよび硫酸バナジルが含まれる。
【０５４４】
本明細書で用いる「エネルギー移動剤」という用語は、別の分子にエネルギーを供与するかそれからエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、それによって蛍光供与体分子の励起状態エネルギーが非放射活性的に非励起受容体分子へ移動し、次いで、より長い波長で供与されたエネルギーを蛍光的に発する双極子−双極子結合過程である。
【０５４５】
本明細書で用いる「重原子を組み込んでいる部分」という用語は、一般に炭素より重い原子のイオンを組み込んでいる基を指す。いくつかの実施形態では、このようなイオンまたは原子には、これらに限定されないが、ケイ素、タングステン、金、鉛およびウランが含まれる。
【０５４６】
本明細書で用いる「光親和性標識」という用語は、光に曝露されると、ある分子（それに対して標識が親和力を有する）と結合を形成する基を有する標識を指す。
【０５４７】
本明細書で用いる「光ケージ部分」という用語は、特定の波長で照射すると共有結合的または非共有結合的に他のイオンまたは分子と結合する基を指す。
【０５４８】
本明細書で用いる「光異性化性部分」という用語は、光を照射すると、１つの異性体から別の異性体に変化する基を指す。
【０５４９】
本明細書で用いる「放射性部分」という用語は、その原子核が、自然発生的にα粒子、β粒子またはγ粒子などの放射線を発する基を指す；ここで、α粒子はヘリウムの原子核であり、β粒子は電子であり、γ粒子は高エネルギー光子である。
【０５５０】
本明細書で用いる「スピン標識」という用語は、いくつかの実施形態では電子スピン共鳴分光法によって検出され、他の実施形態では別の分子と結合する不対電子スピン（すなわち、安定なパラ磁性基）を示す原子または原子のグループを含む分子を指す。このようなスピン−標識分子には、これらに限定されないが、ニトリルラジカルおよびニトロキシドが含まれ、いくつかの実施形態では、それらは一重スピン標識または二重スピン標識である。
【０５５１】
本明細書で用いる「量子ドット」という用語は、いくつかの実施形態では、近赤外で検出され、著しく高い量子収量を有する（すなわち、弱い照射で非常に高い輝度をもたらす）コロイド状半導体ナノ結晶を指す。
【０５５２】
当業者は、検出可能部分が適切な置換基を介して提供化合物と結合することを理解されよう。本明細書で用いる「適切な置換基」という用語は、検出可能部分と共有結合的に結合する部分を指す。このような部分は当業者に周知であり、これらには、若干挙げると、例えばカルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含む基が含まれる。このような部分は、提供化合物と直接結合していても、また、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などのつなぎ止め部分を介していてもよいことを理解されよう。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、検出可能部分は、提供化合物とクリック化学によって結合する。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下、アルキンとのアジドの１，３−付加環化によって結合する。クリック化学を用いる方法は当業界で公知であり、それらには、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２年、４１巻、２５９６〜９９頁およびＳｕｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２００６年、１７巻、５２〜５７頁に記載されているものが含まれる。いくつかの実施形態では、クリックレディ（ｃｌｉｃｋ  ｒｅａｄｙ）阻害剤部分が提供され、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分と反応する。本明細書で用いる「クリックレディ」という用語は、クリック化学反応で使用するためのアジドまたはアルキンを含む部分を指す。いくつかの実施形態では、クリックレディ阻害剤部分はアジドを含む。特定の実施形態では、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分は、銅を用いないクリック化学反応において使用するための歪みシクロオクチンを含む（例えば、Ｂａｓｋｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２００７年、１０４巻、１６７９３〜１６７９７頁に記載されている方法を用いて）。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、その検出可能部分ＲＰは、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体もしくは抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、共有結合的にまたは非共有結合的に他の分子と相互作用する基、光ケージ部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標識またはその組合せから選択される。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、ＲＰはビオチンまたはその類似体である。特定の実施形態では、ＲＰはビオチンである。他の特定の実施形態では、ＲＰはビオチンスルホキシドである。
【０５５６】
他の実施形態では、ＲＰはフルオロフォアである。他の実施形態では、フルオロフォアは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ  Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ  Ｇｒｅｅｎ  ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＭ、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンまたはＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰから選択される。
【０５５７】
上で一般的に述べたように、提供されるプローブ化合物は、不可逆的阻害剤を検出可能部分と結合させるつなぎ止め部分−ＴＰ−を含む。本明細書で用いる「つなぎ止める」または「つなぎ止め部分」という用語は、任意の二価の化学スペーサーを指す。例示的なつなぎ止め部分は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアミド部分、エーテル部分、ケトン部分、エステル部分、必要に応じて置換されたカルバメート部分、必要に応じて置換されたヒドラゾン部分、必要に応じて置換されたヒドラジン部分、必要に応じて置換されたオキシム部分、ジスルフィド部分、必要に応じて置換されたイミン部分、必要に応じて置換されたスルホンアミド部分、スルホン部分、スルホキシド部分、チオエーテル部分またはその任意の組合せである。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分は必要に応じて置換された複素環である。他の実施形態では、複素環は、アジリジン、オキシラン、エピスルフィド、アゼチジン、オキセタン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキシレン、チアゾール、イオチアゾール、ジチオラン、フラン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピリジン、ピラン、チアピラン（ｔｈｉａｐｙｒａｎｅ）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサジン、チアジン、ジチアンおよびジオキサンから選択される。いくつかの実施形態では、複素環はピペラジンである。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２で必要に応じて置換されている。他の実施形態では、水溶性ポリマーはＰＥＧ基である。
【０５５９】
他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分とプロテインキナーゼ阻害剤部分との間に十分な空間的隔たりを提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分は安定である。さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分の応答に実質的に影響を及ぼさない。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、プローブ化合物に化学的安定性を提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分はプローブ化合物に十分な溶解性を提供する。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーなどのつなぎ止め部分−ＴＰ−は一方の末端で、提供される不可逆的阻害剤と結合し、他方の末端で検出可能部分Ｒｔと結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、提供される不可逆的阻害剤の官能基または置換基を介して結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、リポーター部分の官能基または置換基を介して結合する。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−ＴＰ−に使用するための親水性ポリマーの例には、これらに限定されないが：ポリアルキルエーテルおよびアルコキシで封鎖されたその類似体（例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン／プロピレングリコール、およびメトキシまたはエトキシで封鎖されたその類似体、ポリオキシエチレングリコール、後者はポリエチレングリコールすなわちＰＥＧとしても公知である）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルキルエーテル；ポリオキサゾリン、ポリアルキルオキサゾリンおよびポリヒドロキシアルキルオキサゾリン；ポリアクリルアミド、ポリアルキルアクリルアミドおよびポリヒドロキシアルキルアクリルアミド（例えば、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体）；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリシアル酸およびその類似体、親水性ペプチド配列；デキストランおよびデキストラン誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキストランを含むポリサッカリドおよびその誘導体；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース；キチンおよびその誘導体、例えばキトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン；ヒアルロン酸およびその誘導体；でんぷん；アルギン酸塩；コンドロイチン硫酸；アルブミン；プルランおよびカルボキシメチルプルラン；ポリアミノ酸およびその誘導体、例えばポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルトアミド；無水マレイン酸コポリマー、例えば：スチレン無水マレイン酸コポリマー、ジビニルエチルエーテル無水マレイン酸コポリマー；ポリビニルアルコール；そのコポリマー、そのターポリマー、その混合物ならびに上記化合物の誘導体が含まれる。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、任意の構造形態である。例示的な形態は、線状、フォーク状または分岐状である。他の実施形態では、多官能性ポリマー誘導体には、これらに限定されないが、２つの末端を有し、それぞれの末端が同じかまたは異なる官能基と結合した線状ポリマーが含まれる。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）部分を含む。他の実施形態では、そのポリマーの分子量は、広い範囲にわたる。例示的な範囲は、約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａまたはそれ以上である。さらに他の実施形態では、ポリマーの分子量は、約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａ、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約９００Ｄａ、約８００Ｄａ、約７００Ｄａ、約６００Ｄａ、約５００Ｄａ、約４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａおよび約１００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１００Ｄａ〜５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約５，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１０，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は分岐ポリマーである。他の実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａである。例示的な範囲は、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、約３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａおよび約１，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。実質的に水溶性の骨格鎖についての上記リストは決して包括的なものではなく単に例示のためであり、いくつかの実施形態では、上記した品質を有するポリマー材料は、本明細書で説明する方法および組成物で使用するのに適している。
【０５６３】
当業者は、−ＴＰ−ＲＰが本明細書中の式の化合物に結合する場合を理解する。
【０５６４】
特定の実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１６８】
2016518316.tif 000225
のうちの１つを有する。
【０５６５】
いくつかの実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１６９】
2016518316.tif 000226
を有する。
【０５６６】
他の実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１７０】
2016518316.tif 000227
を有する。
【０５６７】
特定の他の実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１７１】
2016518316.tif 000228
を有する。
【０５６８】
なお他の実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１７２】
2016518316.tif 000229
を有する。
【０５６９】
いくつかの実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１７３】
2016518316.tif 000230
を有する。
【０５７０】
いくつかの実施形態において、−ＴＰ−ＲＰは、以下の構造：
【化１７４】
2016518316.tif 000231
のものである。
【０５７１】
他の実施形態において、−ＴＰ−ＲＰは、以下の構造：
【化１７５】
2016518316.tif 000232
のものである。
【０５７２】
特定の実施形態において、−ＴＰ−ＲＰは、以下の構造：
【化１７６】
2016518316.tif 000233
のものである。
【０５７３】
いくつかの実施形態において、プローブ化合物は、本明細書中に記載される任意の化合物から誘導される。
【０５７４】
特定の実施形態では、プローブ化合物は以下の構造のうちの１つである：
【化１７７】
2016518316.tif 000234
【０５７５】
多くの−ＴＰ−ＲＰ試薬が市販されていることを理解されよう。例えば、多くのビオチン化試薬は、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手することができ、様々なつなぎ止め部分の長さを有する。このような試薬にはＮＨＳ−ＰＥＧ４−ビオチンやＮＨＳ−ＰＥＧ１２−ビオチンが含まれる。
【０５７６】
いくつかの実施形態では、上記に例示したのと類似のプローブ構造は、本明細書で説明するクリックレディ阻害剤部分およびクリックレディ−ＴＰ−ＲＰ部分を用いて調製される。
【０５７７】
いくつかの実施形態では、提供されるプローブ化合物は、プロテインキナーゼのリン酸化された立体配座を共有結合的に修飾する。一態様では、プロテインキナーゼのリン酸化された立体配座は、プロテインキナーゼの活性形態かまたはその不活性形態である。特定の実施形態では、プロテインキナーゼのリン酸化された立体配座は前記キナーゼの活性形態である。特定の実施形態では、プローブ化合物は細胞透過性である。
【０５７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者における、提供される不可逆的阻害剤（すなわち、本明細書中に与えられる式のいずれかの化合物）によるプロテインキナーゼの占有率を測定する方法であって、少なくとも１用量の前記不可逆的阻害剤の化合物を投与された患者から得られる１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供するステップと、前記組織、細胞型またはその溶解物をプローブ化合物と接触させて前記溶解物中に存在する少なくとも１つのプロテインキナーゼを共有結合的に修飾させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に修飾された前記前記プロテインキナーゼの量を測定し、前記化合物による前記プロテインキナーゼの占有率を前記プローブ化合物による前記プロテインキナーゼの占有率と比較して判定するステップとを含む方法を提供する。特定の実施形態では、上記方法は、プロテインキナーゼの占有率が増大するように、本明細書中に与えられる式の化合物の用量を調節するステップをさらに含む。特定の他の実施形態では、上記方法は、プロテインキナーゼの占有率が減少するように、本明細書中に与えられる式の化合物の用量を調節するステップをさらに含む。
【０５７９】
本明細書で用いる「占有率」または「占有する」という用語は、プロテインキナーゼが、提供される共有結合阻害剤化合物によって修飾されたその度合いを指す。当業者は、所望のプロテインキナーゼ有効占有率が達成される最も少ない用量を投与することが望ましいことを理解されよう。
【０５８０】
いくつかの実施形態では、修飾されるプロテインキナーゼはＭＫ２である。
【０５８１】
いくつかの実施形態では、プローブ化合物は不可逆的阻害剤（このプローブ化合物について占有率が判定される）を構成する。
【０５８２】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の効力を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与するステップと、提供されるプローブ化合物を、哺乳動物から単離された組織もしくは細胞またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を測定するステップと、その検出可能部分の活性を標準品のそれと比較するステップを含む方法を提供する。
【０５８３】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の薬物動態を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与するステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を、哺乳動物から単離された１つまたは複数の細胞型またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を、阻害剤の投与に続いて異なる時点で測定するステップを含む方法を提供する。
【０５８４】
さらに他の実施形態では、本発明は、前記プロテインキナーゼを本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでプロテインキナーゼを標識化する方法を提供する。一実施形態では、その接触させるステップは、プロテインキナーゼを、本明細書で提供するプローブ化合物でインキュベートするステップを含む。
【０５８５】
特定の実施形態では、本発明は、プロテインキナーゼを発現する１つまたは複数の細胞または組織あるいはその溶解物を本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでプロテインキナーゼを標識化する方法を提供する。
【０５８６】
特定の他の実施形態では、本発明は、本明細書で説明するプローブ化合物で標識化されたプロテインキナーゼを含むタンパク質を、電気泳動法により分離し、蛍光発光法によりプローブ化合物を検出することを含む、標識化されたプロテインキナーゼを検出する方法を提供する。
【０５８７】
いくつかの実施形態では、本発明は、インビトロで、提供される不可逆的阻害剤の薬物動態を評価する方法であって、提供される不可逆的阻害剤を標的プロテインキナーゼでインキュベートするステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を標的プロテインキナーゼに添加するステップと、プローブ化合物により修飾された標的の量を判定するステップを含む方法を提供する。
【０５８８】
特定の実施形態では、そのプローブ化合物を、アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジンまたはカプトアビジンと結合させることによって検出する。
【０５８９】
いくつかの実施形態では、そのプローブをウエスタンブロット法で検出する。他の実施形態では、プローブをＥＬＩＳＡ法で検出する。特定の実施形態では、プローブをフローサイトメトリーで検出する。
【０５９０】
他の実施形態では、本発明は、カイノーム（ｋｉｎｏｍｅ）を不可逆的阻害剤でプローブする方法であって、１つまたは複数の細胞型またはその溶解物をビオチン化プローブ化合物でインキュベートしてビオチン部分で修飾されたタンパク質を産生させるステップと、タンパク質を消化するステップと、アビジンまたはその類似体で捕獲するステップと、多次元ＬＣ−ＭＳ−ＭＳを実施してプローブ化合物で修飾されたプロテインキナーゼおよび前記キナーゼの付加部位を特定するステップを含む方法を提供する。
【０５９１】
特定の実施形態では、本発明は、細胞中のタンパク質合成を測定する方法であって、細胞を、標的タンパク質の不可逆的阻害剤でインキュベートするステップと、特定の時点で細胞の溶解物を生成させるステップと、前記細胞溶解物を本発明のプローブ化合物でインキュベートして長期間にわたって遊離タンパク質の出現を測定するステップ含む方法を提供する。
【０５９２】
他の実施形態では、本発明は、標的プロテインキナーゼの占有率を最大化するために、哺乳動物における投薬スケジュールを決定するための方法であって、本明細書中に与えられる式のいずれかの提供される不可逆的阻害剤を投与された哺乳動物から単離された１つまたは複数の細胞型またはその溶解物（例えば、哺乳動物からの脾細胞、末梢Ｂ細胞、全血、リンパ、腸組織または他の組織より得られた）をアッセイするステップを含み、そのアッセイするステップが、前記１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供されるプローブ化合物と接触させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に修飾されたプロテインキナーゼの量を測定するステップ含む方法を提供する。
【０５９３】
例示
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を以下の基本手順に従って調製する。この基本的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の基本的方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれの下位の部類および種に適用できることを理解されよう。
【０５９４】
本発明のエナンチオ富化された化合物を、キラル出発物質を使用してエナンチオ富化された形態で調製したか、またはラセミ体の出発物質での反応後にキラルクロマトグラフィーを使用して分離した。ラセミ体またはジアステレオマー混合物として調製された化合物について、単一の異性体は、キラル出発物質を使用すること、またはキラルクロマトグラフィーを行うことのいずれかによって、光学的に純粋な形態で調製され得る。
【０５９５】
以下の実施例において利用される化合物番号は、上で与えられた表に記載される化合物番号に対応する。
【実施例】
【０５９６】
実施例１
化合物Ｉ−５
Ｎ−（２−（（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（ラセミ体）
【化１７８】
2016518316.tif 000235
以下に記載した通りのスキーム、ステップおよび中間体に従って表題化合物を調製した。
【化１７９】
2016518316.tif 000236
【化１８０】
2016518316.tif 000237
【０５９７】
中間体８の合成は、実施例２に詳細に提供されている。
【０５９８】
工程１：
（２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４）。９，１１−ジオキソ−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８（実施例２に記載されるように調製した）（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノンＩＮＴ−２７（４６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これに、酢酸アンモニウム（６０８ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４（３８０ｍｇ，２９％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ７Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５３．３。
【０５９９】
工程２：
２’−（２−（２−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５）。２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４（３００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（２．０ｍＬ）中の溶液に、２−ニトロアニリンＩＮＴ−２８（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１９ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素で１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素で再度１０分間脱気した。得られた混合物を９０℃で７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに吸着させ、そしてクロロホルム中２％のメタノールで溶出して、１５（１８０ｍｇ，５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７００．３。
【０６００】
工程３：
ｔｅｒｔ−ブチル−２’−（２−（２−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（１６）。２’−（２−（２−ニトロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５（１３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の（３：１）１，４−ジオキサン：水（２ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（９７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、そしてその濾液を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６（６０ｍｇ，４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：６７０．４。
【０６０１】
工程４：
２’−（２−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７）。２’−（２−（２−アミノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６（６５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして−７８℃まで冷却し、次いで塩化アクリロイル（８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１７（６０ｍｇ，８５％）を褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７２４．３。
【０６０２】
工程５：
１７（６０ｍｇ）の１：１のＤＣＭ−ＴＦＡ中の溶液を室温で１時間撹拌し、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−５をオフホワイトの固体として得た：６．５ｍｇ，１２％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５５−３．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３−５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１．７，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１−６．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１０．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６−８．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４２．６。
【０６０３】
実施例２
化合物Ｉ−６
３−アクリルアミド−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ラセミ体）
【化１８１】
2016518316.tif 000238
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化１８２】
2016518316.tif 000239
【０６０４】
工程１：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（１）。ピペリジン−３−カルボン酸（５０．０ｇ，３８７．５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（４６４．０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（４６４．０ｍＬ）を０℃で添加し、そして１０分間撹拌し、その後、Ｂｏｃ−無水物（１４３．６ｇ，６５９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで１ＮのＨＣｌで中和した。観察された固体を濾過し、そして乾燥させて、１（８６．０ｇ，９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ３．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １２．２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６０５】
工程２：
３−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸１（５０．０ｇ，２１８．０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（４４．１ｇ，４３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、イソブチルクロロホルメート（５９６．０ｇ，４３７．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を０℃まで冷却し、その後、ＮＨ４ＯＨを添加した。観察された固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２（４０．０ｇ，８０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０６０６】
工程３：
３−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）。ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−３−カルバモイル２（１．０ｇ，４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３．１ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリフルオロ酢酸無水物（４．１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を飽和重炭酸塩溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、３（８００ｍｇ，８７％）を濃厚な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．８４  （ｂｒｓ，  ４Ｈ）。
【０６０７】
工程４：
３−シアノピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（４）。３−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３（２５．０ｇ，１１９．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の溶液に、メチルクロロホルメート（１６．８ｇ，１７８．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、その後、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（１９．８ｇ，３５７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間、そして室温でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（１７．０ｇ，５３％）を褐色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３８  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。ＧＣＭＳ：２６８．１。
【０６０８】
工程５：
３−（アミノメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（５）。３−シアノピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４（６．０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ−ニッケル（６．０ｇ）を添加した。得られた混合物を７０ｐｓｉの水素下で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を中性アルミナカラムにより精製して、５（４．２ｇ，６９％）を濃厚な褐色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．３  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０６０９】
工程６：
３−（（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）メチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（６）。３−（アミノメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５（４．４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド（２．８ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（６０．０ｍＬ）中の溶液混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．１ｇ，８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（７０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、６（７．０ｇ，９５％）を濃厚な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５８  （ｂｒｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｂｒｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ６．１  （ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＝Ｈ）：４５３．３。
【０６１０】
工程７：
３−（（３−エトキシ−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）プロパンアミド）メチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（７）。３−（（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）メチル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６（１５．０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（６．７ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルクロリド（５．９ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。その有機相を飽和重炭酸塩溶液（１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物７（１０．０ｇ，５４％）を濃厚な液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６２  （ｂｒｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８５−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０６１１】
工程８：
９，１１−ジオキソ−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８）。金属ナトリウム（８００ｍｇ）を、新たに蒸留したエタノール（４８ｍＬ）に溶解させ、そして得られたナトリウムエトキシド溶液をトルエン（４８ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−３−（（３−エトキシ−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）プロパンアミド）メチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート７（４．２ｇ，７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた褐色固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を９０℃で３６時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕して、化合物８（１．３ｇ，３８％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．８  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．７１−４．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０６１２】
工程９：
ｔｅｒｔ−ブチル−２’−（２−クロロピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート（９）。９，１１−ジオキソ−８−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル８（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノンＩＮＴ−４０（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これに、酢酸アンモニウム（４９９ｍｇ，６ｍｍｏｌ）および酢酸（２５０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９（３５０ｍｇ，２７％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ７Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．５  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５３．３。
【０６１３】
工程１０：
２’−（２−（３−ニトロベンズアミド）ピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０）。ｔｅｒｔ−ブチル−２’−（２−クロロピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレート９（８５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンズアミドＩＮＴ−２１（１００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（９２７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間脱気した。この混合物に、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに１５分間再度脱気した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０（７５０ｍｇ，８５％）を褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７２７．４。
【０６１４】
工程１１：
２’−（２−（３−アミノベンズアミド）ピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）。ニトロ化合物１０（１．０ｅｑ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ中の溶液に、Ｚｎ粉末（８．０ｅｑ）を添加し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（８．０ｅｑ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、所望のアミノ化合物１１を得た：ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：６９７．３。
【０６１５】
工程１２：
２’−（２−（３−アクリルアミドベンズアミド）ピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）。アミン１１（０．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２を得た：ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７５１．３。
【０６１６】
工程１３：
化合物１２のジクロロメタン中の溶液に、トリフルオロ酢酸（過剰）を０℃で添加し、そして室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、そして得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ−６を得た：オフホワイトの固体，１０．０ｍｇ，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．９３−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．０，  １３．５，  １Ｈ），  ３．０２−３．１０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．６，  １３．０，  １Ｈ），  ３．３２−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  １Ｈ），  ５．８３−５．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ９．０，  １Ｈ），  ６．４５−６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  １Ｈ），  ７．８２−７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：４６９．５。
【０６１７】
実施例３
化合物Ｉ−１
３−アクリルアミド−４−メトキシ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ラセミ体）
【化１８３】
2016518316.tif 000240
表題化合物Ｉ−１を、実施例２に記載されるように、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング（工程１０）において第一級アミドＩＮＴ−２５をＩＮＴ−２１の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，３５ｍｇ，３０％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６５−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４１−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７３−５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８−６．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４−８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．５２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：４９９．６。
【０６１８】
実施例４
化合物Ｉ−４
２−アクリルアミド−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ラセミ体）
【化１８４】
2016518316.tif 000241
表題化合物Ｉ−４を、実施例２に記載されるように、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング（工程１０）において第一級アミドＩＮＴ−２２をＩＮＴ−２１の代わりに用いることによって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６９−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ２Ｈ），  ２．０９−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７３−５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １０．２，  １Ｈ），  ６．１９−６．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １７．０，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．０，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  ５．３，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３，  １Ｈ），  ８．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  １Ｈ），  １０．５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４７１．２。
【０６１９】
実施例５
化合物Ｉ−７
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（ラセミ体）
【化１８５】
2016518316.tif 000242
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化１８６】
2016518316.tif 000243
【０６２０】
工程１：
２’−（２−（３−アクリルアミド−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８）：２’−（２−クロロピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４（実施例１に記載されるように調製した）（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の（３：１）の１，４−ジオキサン：水（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミドＩＮＴ−３（１７５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１９１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして再度１０分間脱気した。この反応混合物を９０℃で６時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製化合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１８（５０ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７８３．５。
【０６２１】
工程２：
２’−（２−（３−アクリルアミド−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１８（５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に２〜３回蒸留した。その残渣をジエチルエーテルで摩砕して、Ｉ−７（２８．０ｍｇ，６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝１１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝１．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１．９，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３−６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６−８．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５０３．３。
【０６２２】
実施例６
化合物Ｉ−１０
Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（ラセミ体）
【化１８７】
2016518316.tif 000244
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化１８８】
2016518316.tif 000245
【０６２３】
工程１：
２’−（２−（３−アクリルアミド−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）。実施例２から得られた２’−（２−クロロピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９（７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させ、そしてＮ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（ＩＮＴ−８，１７４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）で１０５℃で５時間処理した。出発物質の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１３を黄色固体として得た（３０ｍｇ，３２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：８０４．６。
【０６２４】
工程２：
３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−２’−（２−（３−アクリルアミド−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボキシレートをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で０℃で処理し、そして室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、そして得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−１０を黄色ガム状固体として得た（８．０ｍｇ，４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９７−２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９０−５．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８−６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４−６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：５２４．６。
【０６２５】
実施例７
化合物Ｉ−３
３−アクリルアミド−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ラセミ体）
【化１８９】
2016518316.tif 000246
表題化合物Ｉ−３を、実施例６に記載されるように、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応（工程１）においてボロネートエステルＩＮＴ−３をＩＮＴ−８の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，２７ｍｇ，２４％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．７０−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７５−５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４−６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５−８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０３−９．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：５００．６。
【０６２６】
実施例８
化合物Ｉ−８
３−アクリルアミド−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ラセミ体）
【化１９０】
2016518316.tif 000247
表題化合物Ｉ−８を、実施例６に記載されるように、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応（工程１）において第一級アミドＩＮＴ−６をＩＮＴ−８の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，２８ｍｇ，２６％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．９３−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７−５．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６−６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０２−８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４−８．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：４４４．５。
【０６２７】
実施例９
化合物Ｉ−９
３−アクリルアミド−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ラセミ体）
【化１９１】
2016518316.tif 000248
表題化合物Ｉ−９を、実施例６に記載されるように、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応（工程１）において第一級アミドＩＮＴ−２６をＩＮＴ−８の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，２１ｍｇ，１９％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６５−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２−５．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０−６．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３−６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５−８．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６４−８．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：４９４．７。
【０６２８】
実施例１０
化合物Ｉ−２３
３−アクリルアミド−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（ラセミ体）
【化１９２】
2016518316.tif 000249
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化１９３】
2016518316.tif 000250
【０６２９】
工程１：
３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１）：３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ中の溶液に、Ｚｎ粉末（１．３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮＨ４Ｃｌ（１．０６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１（６８０ｍｇ，７８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．４９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２８  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０６３０】
工程２：
３−アクリルアミド−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド：３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（６７０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＨＦ（２：１，５．０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７７６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２７３ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２（７００ｍｇ，８４％）をオフホワイトの固体として得た。δ  ５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．０  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０６３１】
工程３：
２’−（２−（３−アクリルアミド−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）ピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）：実施例２から得られた、２’−（２−クロロピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３８．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、３−アクリルアミド−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、炭酸セシウム（２１８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を窒素下で２０分間脱気した。この反応混合物をマイクロ波条件下１５０℃で１時間加熱した。この反応の完了後、固体懸濁物を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、３（４８ｍｇ，１６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：８３３．３。
【０６３２】
工程４：
３−アクリルアミド−Ｎ−（４−（４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（４８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、過剰なトリフルオロ酢酸を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に蒸留した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９．０ｍｇ，２８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ：δ  １．６１−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２−８．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：５５３．５。
【０６３３】
実施例１１
化合物Ｉ−２４
３−アクリルアミド−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（ラセミ体）
【化１９４】
2016518316.tif 000251
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化１９５】
2016518316.tif 000252
【０６３４】
工程１：
３−アミノ−４−フルオロベンズアミド（１）：３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩．ＨＣｌ（１．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．４ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応の完了後、氷冷水をこの反応混合物に添加し、そしてその水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１（６００ｍｇ，６１％）を橙赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．２４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０６３５】
工程２：
３−アクリルアミド−４−フルオロベンズアミド（２）：３−アミノ−４−フルオロベンズアミド（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２６５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、２（３０８ｍｇ，４５％）を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．０  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２０９．２。
【０６３６】
工程３：
２’−（２−（３−アクリルアミド−４−フルオロベンズアミド）ピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）：実施例２から得られた２’−（２−クロロピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および３−アクリルアミド−４−フルオロベンズアミド２（１０４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、炭酸セシウム（２２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を窒素下で２０分間脱気した。この反応混合物をマイクロ波条件下１５０℃で１時間加熱した。この反応の完了後、その固体懸濁物を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そしてさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：７６９．３。
【０６３７】
工程４：
３−アクリルアミド−４−フルオロ−Ｎ−（４−（４’−オキソ−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−２’−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド：２’−（２−（３−アクリルアミド−４−フルオロベンズアミド）ピリジン−４−イル）−４’−オキソ−５’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［ピペリジン−３，７’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，粗製）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の過剰なトリフルオロ酢酸で０℃で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてジクロロメタンと一緒に蒸留した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ，２工程後に１５％，淡黄色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．９３−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４８−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６−５．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７−６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７７−８．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：４８７．２。
【０６３８】
実施例１２
化合物ＩＩ−７
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（１１’−メチル−７’−オキソ−５’，６’，７’，８’，１０’，１１’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−２’−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１９６】
2016518316.tif 000253
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化１９７】
2016518316.tif 000254
中間体１２の合成は、実施例１４に詳細に提供されている。
【０６３９】
工程１：
２’−クロロ−１１’−メチル−５’，６’，１０’，１１’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−７’（８’Ｈ）−オン（１３）：実施例１４から得られた１２（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＫＨＭＤＳ（２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、そして１０分間撹拌した。これに、ヨウ化メチルの溶液（１４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣにより精製して、１３（２０．０ｍｇ，６４．５％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１４．２。
【０６４０】
工程２：
化合物１３（０．１６ｍｍｏｌ）のプロナン−１−オール（ｐｒｏｎａｎｅ−１−ｏｌ）（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アリールボロン酸エステル（ＩＮＴ−３，０．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７ｍｍｏｌ）、および０．５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、その後、窒素下で２０分間脱気した。得られた混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに５分間脱気した。この反応混合物に、マイクロ波条件下（１５０℃，２００Ｗ）で２０分間照射した。この反応の完了後、形成した固体を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。この粗製固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、ＩＩ−７を黄色固体として得た（４．５ｍｇ，１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８１−５．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４９９．３。
【０６４１】
実施例１３
化合物ＩＩ−１０
Ｎ−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１９８】
2016518316.tif 000255
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化１９９】
2016518316.tif 000256
中間体６の合成は、実施例２１に詳細に与えられている。
【０６４２】
工程１：
（３−（２−アクリルアミド−４−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）フェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）：実施例２１から得られた化合物６（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のプロナン−１−オール（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３−（２−アクリルアミド−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−４４，２４０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、および０．５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、そして窒素下で２０分間脱気した。得られた混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに５分間脱気した。この反応混合物に、マイクロ波条件下（１５０℃，２００Ｗ）で２０分間照射した。この反応の完了後、形成した固体を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物１を得た：黄色固体，４２．０ｍｇ，３０％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２−２．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１２−３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５５８．３。
【０６４３】
工程２：
化合物１（４２ｍｇ）のＤＣＭ中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を室温で４時間撹拌した。この反応物を減圧で濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＩＩ−１０を黄色固体として得た（１９ｍｇ）：ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５８．３。
【０６４４】
実施例１４
化合物ＩＩ−１２
２’−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５’，６’，１０’，１１’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−７’（８’Ｈ）−オン
【化２００】
2016518316.tif 000257
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化２０１】
2016518316.tif 000258
【０６４５】
工程１：
１−（ジベンジルアミノ）シクロプロパンカルボン酸ベンジル（１）：１−アミノシクロプロパンカルボン酸（１０．０ｇ，９９．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３９．４ｇ，２８５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４１．０ｍＬ，３４６．０ｂｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間加熱還流した。反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１（３０ｇ，７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６６−０．７２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０３−１．０６  （ｑ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．２６  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．３４−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０６４６】
工程２：
１−（ジベンジルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（２）：安息香酸１−（ジベンジルアミノ）シクロプロパンカルボン酸無水物（２５．０ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ／水（５００ｍＬ，１：１：１）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１００．０ｇ，１３４７．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０時間加熱還流した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を水で希釈し、そして酢酸で酸性にした（ｐＨ約６）。得られた固体を濾過し、水、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、化合物２（１８．０ｇ，９５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．５９−０．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．１５−７．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２２−７．２６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６４７】
工程３：
１−（ジベンジルアミノ）シクロプロパンカルボン酸メチル（３）：１−（ジベンジルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（２１．０ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６３．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３１．０ｇ，２２４．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１１．６ｍＬ，１８７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物３（２２．０ｇ，９９％）を無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６９−０．７２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０−１．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ２．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２３−７．２７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０６４８】
工程４：
（１−（ジベンジルアミノ）シクロプロピル）メタノール（４）：メチル−１−（ジベンジルアミノ）シクロプロパンカルボキシレート（２０．０ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬＡＨ（５．６ｇ，２０３．４ｍｍｏｌ）を０℃で１かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、その固体を濾過し、そしてその濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物４（１８．０ｇ，９９％）を無色液体として得た。
【０６４９】
工程５：
メタンスルホン酸（１−（ジベンジルアミノ）シクロプロピル）メチル（５）：（１−（ジベンジルアミノ）シクロプロピル）メタノール（１０．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２０．０ｍＬ，１３７．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３．７ｍＬ，４７．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃で添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物５（１４．０ｇ，６１％）を淡黄色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．５２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．１１−７．４４  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０６５０】
工程６：
２−（１−（ジベンジルアミノ）シクロプロピル）アセトニトリル（６）：（１−（ジベンジルアミノ）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１４．０ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）中の溶液に、１８−クラウン−６−エーテル（５５０ｍｇ）およびシアン化ナトリウム（５．３ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６（３．８ｇ，３４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．６１−０．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．２２−７．２８  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０６５１】
工程７：
２−（１−（ジベンジルアミノ）シクロプロピル）酢酸メチル（７）：２−（１−（ジベンジルアミノ）シクロプロピル）アセトニトリル（３．８ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０．０ｍＬ）中の溶液を無水ＨＣｌガスで飽和させた。この反応混合物を１６時間静置した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗製物質を水中で１５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物７（４．０ｇ，９４％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．５１−０．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．２３−７．３４  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０６５２】
工程８：
２−（１−アミノシクロプロピル）酢酸メチル（８）：酢酸２−（１−（ジベンジルアミノ）シクロプロピル）（４．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をメタノール−ＨＣｌ（２０．０ｍＬ）で処理し、そして減圧下で濃縮乾固させた。得られたガム状液体をメタノール（１００．０ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。得られた混合物を水素圧下で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させて、化合物８（ＨＣｌ塩，２．０ｇ，９３％）を薄褐色のガム状液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．７７  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．６７  （ｂｒｓ，  ３Ｈ）。
【０６５３】
工程９：
３−（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（９）：２−（１−アミノシクロプロピル）酢酸メチル（２．０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ，３６．３ｍｍｏｌ）およびクロロホルミル酢酸（１．５ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を、３０％のアセトン／ヘキサンを使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９（１．３ｇ，４４％）を薄黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ  ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６５４】
工程１０：
５，７−ジオキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸メチル（１０）：金属ナトリウム（４３５．０ｍｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のメタノール（８．０ｍＬ）中の溶液に、３−（１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロパン酸エチル（１．３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２６．０ｍＬ）中の溶液を室温で滴下により添加した。得られた混合物を８５℃で２時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄した。その水層を３ＮのＨＣｌで酸性にし（ｐＨ約４〜５）、そして濃縮乾固させた。黄色の粗製化合物１０（１．５ｇ，９６％）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ０．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．２５  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０６５５】
工程１１：
４−アザスピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（１１）：５，７−ジオキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸メチル（１．５ｇ）のアセトニトリル（４５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中の溶液を２時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣を１０％のメタノール／酢酸エチルに溶解させ、そして濾過した。その濾液を水で洗浄し、そしてその有機層を減圧下で濃縮して、化合物１１（５０ｍｇ，５％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２６  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。
【０６５６】
工程１２：
２’−クロロ−５’，６’，１０’，１１’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−７’（８’Ｈ）−オン（１２）：６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オン（２．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のメタノール（７０．０ｍＬ）中の溶液に、４−アザスピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオン（１．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６８０．０ｍｇ，８．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１０分間撹拌した。この反応混合物に、酢酸アンモニウム（１．３ｇ，１６．６０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をシリカ（１００〜２００メッシュ）に吸着させ、そして３％のメタノール／ＤＣＭを使用することによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた薄褐色固体をクロロホルムで洗浄して、化合物１２（４２０ｍｇ，１５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６５−０．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２−０．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６５７】
工程１３：
５０ｍｇの中間体１２を、ｎ−プロパノール中のアリールアクリルアミド含有ピナコールボロネートＩＮＴ−１（２ｅｑ）、ｓａｔ．炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）で処理し次いでＮ２で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｏ％）、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（３０ｍｏｌ％）およびＴＰＰ（１ｅｑ）を添加し、そしてマイクロ波中１４０Ｃで２０分間加熱した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示した。この反応混合物を減圧で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗製生成物をＰＲＥＰ  ＨＰＬＣにより精製して、ＩＩ−１２を黄色固体，５．０ｍｇ，８％（２工程後）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６８−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３−．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ２Ｈ），  ５．８４−５．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９  ａｎｄ  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９−６．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９  ａｎｄ  １６．６，  １Ｈ），  ６．７９−６．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝８．６，  １Ｈ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９  ａｎｄ  ８．５，  １Ｈ），  ７．８４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６５８】
実施例１５
化合物ＩＩ−５
Ｎ−（２−メトキシ−５−（７’−オキソ−５’，６’，７’，８’，１０’，１１’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−２’−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２０２】
2016518316.tif 000259
表題化合物ＩＩ−５を、実施例１４に記載されるように、工程１３においてボロン酸エステルＩＮＴ−５をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：（１．２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ９．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４４２．４。
【０６５９】
実施例１６
化合物ＩＩ−６
Ｎ−（２−フルオロ−５−（７’−オキソ−５’，６’，７’，８’，１０’，１１’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−２’−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２０３】
2016518316.tif 000260
表題化合物ＩＩ−６を、実施例１４に記載されるように、工程１３においてボロン酸エステルＩＮＴ−６をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：（１．２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２９．３。
【０６６０】
実施例１７
化合物ＩＩ−
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（７’−オキソ−５’，６’，７’，８’，１０’，１１’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−２’−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２０４】
2016518316.tif 000261
表題化合物ＩＩ−８を、実施例１４に記載されるように、工程１３においてボロン酸エステルＩＮＴ−４をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，８．０ｍｇ，８％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６８−０．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ２Ｈ），  ５．７５−５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７  ａｎｄ  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  ａｎｄ  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８６．２。
【０６６１】
実施例１８
化合物ＩＩ−９
２’−（１−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５’，６’，１０’，１１’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−７’（８’Ｈ）−オン
【化２０５】
2016518316.tif 000262
表題化合物ＩＩ−９を、実施例１４に記載されるように、工程１３においてボロン酸エステルＩＮＴ−２をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，５．０ｍｇ，９％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７１−０．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８９−５．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１．９  ａｎｄ  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０−６．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９  ａｎｄ  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．５  ａｎｄ  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  １２．２  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５４．５。
【０６６２】
実施例１９
化合物ＩＩ−１１
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（７’−オキソ−５’，６’，７’，８’，１０’，１１’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−２’−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２０６】
2016518316.tif 000263
表題化合物ＩＩ−１１を、実施例１４に記載されるように、工程１３においてボロン酸エステルＩＮＴ−３をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，４．０ｍｇ，４％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７１−０．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝１１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６−３．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ａｎｄ  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７−６．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  ａｎｄ  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  １２．３  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８５．３。
【０６６３】
実施例２０
化合物ＩＩ−２７
Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（７’−オキソ−５’，６’，７’，８’，１０’，１１’−ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン］−２’−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２０７】
2016518316.tif 000264
表題化合物ＩＩ−２７を、実施例１４に記載されるように、工程１３においてボロン酸エステルＩＮＴ−８をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ３．３０  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．７５  （ｍ，  ４  Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：５０９．１。
【０６６４】
実施例２１
化合物ＩＩ−２０
２−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７（６Ｈ）−オン
【化２０８】
2016518316.tif 000265
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化２０９】
2016518316.tif 000266
【０６６５】
工程１：
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−オール（１）。３−ヒドロキシ−イソキノリン（１０．０ｇ，６９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ２（２．０ｇ）を添加し、そして６５℃まで水素雰囲気下で１６時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその歴を減圧下で最小量（３０．０ｍＬ）まで濃縮した。この溶液を水で希釈し、そして重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。次いで、その水層を１０％のメタノール／ジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製固体をジエチルエーテルで洗浄して、化合物１（４．５ｇ，４４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６６６】
工程２：
３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン（２）。密封チューブに入れた５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−オール（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）で処理し、そして得られた懸濁物を１７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を氷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質を、５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（８５０ｍｇ，３８％）を薄黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６６７】
工程３：
（Ｅ）−３−クロロ−７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オンオキシム（３）。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の懸濁物に、３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン（１．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を１０分間かけて滴下により添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をｎ−ペンタンで洗浄して、化合物３（１．２ｇ，４２％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６６８】
工程４：
３−クロロ−７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オン（４）。（Ｅ）−３−クロロ−７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オンオキシム（１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１５．０ｍＬ）を添加し、そして１時間加熱還流した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製物質を、５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４（９５０ｍｇ，８６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６６９】
工程５：
６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オン（５）。３−クロロ−７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オン（９５０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０．０ｍＬ）中の溶液に、臭素（０．２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）および水性ＨＢｒ（０．４ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ，水中４７％）を添加し、そして室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗製物質をｎ−ペンタンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、化合物５（１．２ｇ，９２％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６７０】
工程６：
２−クロロ−７−オキソ−７，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−８（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）。６−ブロモ−３−クロロ−７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オン（１．３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして２加熱還流した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、さらに２時間加熱還流した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をクロロホルムに溶解させた。得られた固溶体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、３％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６（４５０ｍｇ，２４％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．８３−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．１４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６７１】
工程７：
６（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ−１（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２ｍｇ，０．００２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後に、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、そして２つの層を分離した。その有機層を濃縮し、そしてＥｔ２Ｏで摩砕して、粗製のＢｏｃ−保護生成物を得た。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてこの粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘ，２５０×２１．４ｍｍ）により精製して、表題化合物ＩＩ−２０をＴＦＡ塩として得た：黄色固体，１０．０ｍｇ，９％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８３−５．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８−６．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８−６．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１−７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １１．９  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３５．２。
【０６７２】
実施例２２
化合物ＩＩ−１
Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２１０】
2016518316.tif 000267
表題化合物ＩＩ−１を、実施例２１に記載されるように、工程７においてボロン酸エステルＩＮＴ−８をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．５，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ３．３０  （ｍ，  １９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８３．３。
【０６７３】
実施例２３
化合物ＩＩ−２
Ｎ−（２−メトキシ−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２１１】
2016518316.tif 000268
表題化合物ＩＩ−２を、実施例２１に記載されるように、工程７においてボロン酸エステルＩＮＴ−７をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７  −  ２．９５  （ｍ，  ８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１５．３。
【０６７４】
実施例２４
化合物ＩＩ−３
Ｎ−（２−フルオロ−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２１２】
2016518316.tif 000269
表題化合物ＩＩ−３を、実施例２１に記載されるように、工程７においてボロン酸エステルＩＮＴ−６をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（７．４ｍｇ，２工程について３２％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．９５  （ｍ，  ８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４０３．２。
【０６７５】
実施例２５
化合物ＩＩ−４
Ｎ−（２−メトキシ−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２１３】
2016518316.tif 000270
表題化合物ＩＩ−４を、実施例２１に記載されるように、工程７においてボロン酸エステルＩＮＴ−５をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（７．７ｍｇ，２工程について１１％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７  −  ２．９５  （ｍ，  ８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１６．２。
【０６７６】
実施例２６
化合物ＩＩ−１４
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２１４】
2016518316.tif 000271
表題化合物ＩＩ−１４を、実施例２１に記載されるように、工程７においてボロン酸エステルＩＮＴ−４をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た：黄色固体，２０．０ｍｇ，３２％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．８９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７３−５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，１９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．０  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋：４６０．２。
【０６７７】
実施例２７
化合物ＩＩ−１６
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２１５】
2016518316.tif 000272
表題化合物ＩＩ−１６を、実施例２１に記載されるように、工程７においてボロン酸エステルＩＮＴ−３をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た：黄色固体，１５．０ｍｇ，２４％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１  ．９  ，  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９  （ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４５９．２。
【０６７８】
実施例２８
化合物ＩＩ−１８
２−（１−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７（６Ｈ）−オン
【化２１６】
2016518316.tif 000273
表題化合物ＩＩ−１８を、実施例２１に記載されるように、工程７においてボロン酸エステルＩＮＴ−２をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た：黄色固体，２５．０ｍｇ，６０％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ２．９５−２．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９４−５．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７９，  １０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７５，  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２８．２。
【０６７９】
実施例２９
化合物ＩＩ−２５
２−（２−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化２１７】
2016518316.tif 000274
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化２１８】
2016518316.tif 000275
【０６８０】
工程１：
２−ブロモ−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノンＩＮＴ−２７（１９０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２５０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水でクエンチした。その固体懸濁物を濾過し、そして集めた固体をジエチルエーテルで洗浄し、その後、減圧下で乾燥させて、化合物１（６０ｍｇ，２１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１−８．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ３０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３４９．１。
【０６８１】
工程２：
化合物１（０．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、エタノール（１．２ｍＬ）、ボロネートエステル（ＩＮＴ−１，０．３ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム（２．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を窒素下で１０分間脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間脱気し、次いで９０℃で６時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２を得た：淡黄色固体，５０ｍｇ，８８％。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：５００．２。
【０６８２】
工程３：
化合物２のジクロロメタン中の溶液に、トリフルオロ酢酸（過剰）を０℃で添加し、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、そして得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕した。得られた固体をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＩＩ−２５を黄色固体として得た（７ｍｇ，１８％）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８３−５．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９−６．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．７，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９−６．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０−８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４−８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４０２．２。
【０６８３】
実施例３０
化合物ＩＩ−２１
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２１９】
2016518316.tif 000276
表題化合物ＩＩ−２１を、実施例２９に記載されるように、工程２においてボロン酸エステルＩＮＴ−４をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，３．５ｍｇ，４３％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７２−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５−６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  １２．０  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３５．２。
【０６８４】
実施例３１
化合物ＩＩ−２２
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２２０】
2016518316.tif 000277
表題化合物ＩＩ−２２を、実施例２９に記載されるように、工程２においてボロン酸エステルＩＮＴ−３をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，５ｍｇ，６１％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２−６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１−８．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  １２．０６  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３４．２。
【０６８５】
実施例３２
化合物ＩＩ−２３
２−（２−（１−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化２２１】
2016518316.tif 000278
表題化合物ＩＩ−２３を、実施例２９に記載されるように、工程２においてボロン酸エステルＩＮＴ−２をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：オフホワイトの固体，３ｍｇ，２工程にわたり３％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８６−５．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０−６．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．８，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９７（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １２．０（ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４０３．２。
【０６８６】
実施例３３
化合物ＩＩ−２４
２−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７（６Ｈ）−オン
【化２２２】
2016518316.tif 000279
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化２２３】
2016518316.tif 000280
【０６８７】
工程１：
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１）。２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０．０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（２９．４ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）および尿素（４．６ｇ，７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。得られた固体をジエチルエーテルの冷溶液で洗浄して、１（６．０ｇ，６１％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．４４  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：１６５．２。
【０６８８】
工程２：
２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（２）。５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８．０ｇ）をオキシ塩化リン（４０ｍＬ）で処理し、そして１２０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで過剰なオキシ塩化リンを減圧下で留去した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。次いで、その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、その後、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２（４．０ｇ，５７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １．８（ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．７３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２０３．１。
【０６８９】
工程３：
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（３）。２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（４．０ｇ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）および亜鉛（４．０ｇ）を添加し、そして得られた混合物を一晩加熱還流した。セライトで濾過した後に、その有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、３（２．５ｇ，７５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１６９．１。
【０６９０】
工程４：
（Ｅ）−２−クロロ−６，７−ジヒドロキナゾリン−８（５Ｈ）−オンオキシム（４）。２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（５００ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯｔＢｕ（６６０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を添加し、その後、亜硝酸ｔ−ブチル（１．５ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４（２１０ｍｇ，３６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：１９８．０。
【０６９１】
工程５：
２−クロロ−６，７−ジヒドロキナゾリン−８（５Ｈ）−オン（５）。（Ｅ）−２−クロロ−６，７−ジヒドロキナゾリン−８（５Ｈ）−オンオキシム（１００ｍｇ）のアセトン：水（５：１，１０ｍＬ）中の溶液に、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、そして８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水（２０ｍｌ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ約９まで塩基性にした。その水層を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５（７０．０ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６９２】
工程６：
７−ブロモ−２−クロロ−６，７−ジヒドロキナゾリン−８（５Ｈ）−オン（６）。２−クロロ−６，７−ジヒドロキナゾリン−８（５Ｈ）−オン（２６０ｍｇ，１．４２８ｍｍｏｌ）のｃｏｎｃ．ＨＣｌ（６．０ｍＬ）中の溶液に、臭素のｃｏｎｃ．ＨＣｌ中の溶液を滴下により添加し、そして３５℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層を減圧下で濃縮して、粗製の６（２３０．０ｍｇ，６２％）を黄色固体として得た。この化合物は不安定であったので、粗製物質をそのまま次の工程に使用した。
【０６９３】
工程７：
２−クロロ−７−オキソ−７，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−８（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物（７）。７−ブロモ−２−クロロ−６，７−ジヒドロキナゾリン−８（５Ｈ）−オン（２３０ｍｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ，１．３４２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７３ｍｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣を酢酸エチルに溶解させた。その有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７（１８０ｍｇ，７５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝１９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０  （ｓ，  １Ｈ），  １２．５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０６９４】
工程８：
２−（４−アクリロイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−７−オキソ−７，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−８（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８）。７（１．０ｅｑｕｉｖ）のｎ−プロナノール（ｎ−ｐｒｏｎａｎｏｌ）（２．０ｍＬ／５０ｍｇの７）中の溶液に、１−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オンＩＮＴ−１（２．０ｅｑｕｉｖ）、トリフェニルホスフィン（１．０ｅｑｕｉｖ）および０．５ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液を添加した。得られた溶液を窒素で２０分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（０．３ｅｑｕｉｖ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応混合物を窒素でさらに５分間脱気した。次いで、この反応混合物をマイクロ波下（１３０℃，２００Ｗ）で２０分間照射した。この反応混合物を濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製固体（８）をジエチルエーテルで洗浄し、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６９５】
工程９：
Ｂｏｃ−化合物８のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、そして室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物ＩＩ−２４を淡黄色固体，５．０ｍｇ，１５％として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，５．８２−５．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８−６．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６−６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １６．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２−８．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．０  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２８．２。
【０６９６】
実施例３４
化合物ＩＩ−１７
２−（１−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−７（６Ｈ）−オン
【化２２４】
2016518316.tif 000281
表題化合物ＩＩ−１７を、実施例３３に記載されるように、工程８においてボロン酸エステルＩＮＴ−２をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：オフホワイトの固体，１１ｍｇ，３０％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．０，  ２１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８６−５．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９−６．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．９，  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．０  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２９．２。
【０６９７】
実施例３５
化合物ＩＩ−１３
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−２−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２２５】
2016518316.tif 000282
表題化合物ＩＩ−１３を、実施例３３に記載されるように、工程８においてボロン酸エステルＩＮＴ−４をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，８．０ｍｇ，１９％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９３−２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．７３−５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  １２．０３  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４６１．２。
【０６９８】
実施例３６
化合物ＩＩ−１５
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［３，２−ｈ］キナゾリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２２６】
2016518316.tif 000283
表題化合物ＩＩ−１５を、実施例３３に記載されるように、工程８においてボロン酸エステルＩＮＴ−３をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製した：黄色固体，４．０ｍｇ，１１％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｔ  ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７−３．７５  （ｔ  ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７２−５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０−６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２９  （ｓ，  １Ｈ），  １２  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ−Ｈ）：４５８．２。
【０６９９】
実施例３７
化合物ＩＩ−２６
Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（７−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化２２７】
2016518316.tif 000284
表題化合物ＩＩ−３０を、実施例２１に記載されるように、工程７においてボロン酸エステルＩＮＴ−９をＩＮＴ−１の代わりに用いることによって調製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．０，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ３．８０  （ｍ，  １９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４８４．２。
【０７００】
実施例３８
化合物ＩＩ−ｅ−３
Ｎ−（２−フルオロ−５−（７−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【化２２８】
2016518316.tif 000285
表題化合物を、以下に記載されるスキーム、工程、および中間体に従って調製した。
【化２２９】
2016518316.tif 000286
【０７０１】
工程１：
２−クロロ−８，９−ジヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７（１０Ｈ）−オン（１）：
３−クロロ−５−アミノイソキノリン（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および１，３−シクロペンタンジオン（８０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてロタベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。この反応混合物を１２０℃で２５分間加熱し、次いで乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、そしてアルゴンで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（３３４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌をさらに１時間続けた。この反応の完了後（ＴＬＣによる）、この反応混合物を室温にし、そして水（５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１（５０ｍｇ，３５％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  １３．１２  （ｂｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５７．２。
【０７０２】
工程２：
２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−８，９−ジヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７（１０Ｈ）−オン（２）：２−クロロ−８，９−ジヒドロシクロペンタ［４，５］ピロロ［２，３−ｆ］イソキノリン−７（１０Ｈ）−オン１（３００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、不活性雰囲気下で２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンＩＮＴ−４１（４１６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）および２Ｎの炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）を室温で添加し、そしてアルゴン下で２０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）をこの反応塊に添加し、そしてアルゴンで２０分間パージし、マイクロ波下で１６０℃まで加熱し、そして４５分間撹拌した。ＴＬＣによれば、出発物質が消費されなかったので、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１３８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を再度この反応塊に添加し、そして１６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトパッドで濾過し、そして揮発性物質を減圧下でエバポレートした。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２（６０ｍｇ，１６％）を緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  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