(57)【要約】  本特許出願は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤を含む医薬組成物に関する。具体的には、本特許出願は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとしてのチエノピリミジンジオンと鎮痛剤とを含む医薬組成物；及び被験体における疼痛を治療するためのかかる組成物の使用を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート；及びこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される一過性受容器電位アンキリン−１（「ＴＲＰＡ１」）アンタゴニスト化合物と、（ｉｉ）鎮痛剤とを含む医薬組成物であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び前記鎮痛剤が、約１：０．００１〜約１：８００の重量比で存在することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．０１〜約１：６００である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの前記鎮痛剤に対する重量比が、鎮痛について相乗的であり、且つ約１：０．０１〜約１：２５０である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記鎮痛剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ニメスリド、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、イミプラミン、ブプロピオン、レフェタミン、メチルフェニデート、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン  ベンラファキシン  パロキセチン、シタロプラム、チザイジン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、及びこれらの塩からなる群から選択される請求項１から３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記鎮痛剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン  ベンラファキシン、及びこれらの塩からなる群から選択される請求項１から３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（「化合物Ｉ」）及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかであり、前記鎮痛剤が、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、又はこれらの塩である請求項１から３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ｉ）治療的に有効な量の化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかと；（ｉｉ）デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩から選択される鎮痛剤とを含む医薬組成物であって、前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．００１〜約１：５００であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．０１〜約１：２５０である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．０３〜約１：１００である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記鎮痛剤が、デュロキセチン及びその塩のいずれかであり、前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記デュロキセチン及びその塩のいずれかに対する重量比が、約１：１〜約１：８０である請求項７から９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記デュロキセチン及びその塩のいずれかに対する重量比が、約１：３０〜約１：５０である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記鎮痛剤が、プレガバリン及びその塩のいずれかであり、前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記プレガバリン及びその塩のいずれかに対する重量比が、約１：０．１〜約１：５０である請求項７から９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記プレガバリン及びその塩のいずれかに対する重量比が、約１：１〜約１：１０である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記鎮痛剤が、ガバペンチン及びその塩のいずれかであり、前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記ガバペンチン及びその塩のいずれかに対する重量比が、約１：０．０５〜約１：２５である請求項７から９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記ガバペンチン及びその塩のいずれかに対する重量比が、約１：１〜約１：１０である請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかが、約０．７ｍｇ〜約１，４００ｍｇ存在する請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかが、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ存在する請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかが、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ存在する請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかが、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ存在する請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ビーズ剤、ペレット剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、又はドライシロップ剤の形態である請求項１から１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
錠剤又はカプセル剤の形態である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要としている被験体に投与することを含むことを特徴とする、前記被験体における疼痛を治療する方法。
【請求項２３】
前記疼痛が、神経因性疼痛である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経因性疼痛が、末梢性ニューロパシー、糖尿病性末梢性ニューロパシー（ＤＰＮ）、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷痛、線維筋痛症、多発性硬化症痛、虚血痛、慢性筋骨格痛、化学療法誘導性末梢性ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、血管炎性ニューロパシー  機械的痛覚過敏、及び冷アロディニアを含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
被験体における疼痛を治療するための請求項１から２１のいずれかに記載の医薬組成物の調製における、化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかと、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される鎮痛剤との使用。
【請求項２６】
前記疼痛が、神経因性疼痛である請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記神経因性疼痛が、末梢性ニューロパシー、糖尿病性末梢性ニューロパシー（ＤＰＮ）、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷痛、線維筋痛症、多発性硬化症痛、虚血痛、慢性筋骨格痛、化学療法誘導性末梢性ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、血管炎性ニューロパシー  機械的痛覚過敏、及び冷アロディニアを含む請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
鎮痛剤をＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド及びその塩のいずれかと組み合わせて、それを必要としている被験体に投与することを含むことを特徴とする、前記被験体における前記鎮痛剤の鎮痛活性を強化する方法。
【請求項２９】
前記鎮痛剤が、ナプロキセン、メロキシカム、パラセタモール、デュロキセチン、プレガバリン、及びジクロフェナク、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、並びにこれらの塩類からなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド及びその塩のいずれかの前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．００１〜約１：２５である請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権書類）
本特許出願は、２０１３年１０月１５日に出願された印国仮特許出願第３２４７／ＭＵＭ／２０１３号に対する優先権を主張し、その全文を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容器電位アンキリン−１（「ＴＲＰＡ１」）アンタゴニストと鎮痛剤とを含む医薬組成物に関する。具体的には、本特許出願は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとしてのチエノピリミジンジオン化合物と鎮痛剤とを含む医薬組成物；及び被験体における疼痛を治療するためのかかる組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、現実の又は知覚された組織損傷によって誘起される不快な感覚、感情的経験、及び認知的経験の複雑な一群であると説明され、特定の自律反応、心理学的反応、及び行動的反応によって顕在化し、多発している疾患である。神経生物学的見地から、疼痛は、３つの異なる側面を有すると考えられている。第１に、有害な又は侵害性の刺激との接触を検出し、最小化するために欠かすことのできない早期警告生理学的保護システムであり、「侵害受容性疼痛」と呼ばれる疼痛である。第２に、組織傷害又は感染によって免疫系が活性化されることにより主に引き起こされる、不可避の組織損傷後の感覚感受性を高めることによる適応性且つ保護的な疼痛であって、通常、「炎症性疼痛」と呼ばれる疼痛である。第３の種類は、神経系の異常な作用に起因する保護的ではなく非適応性の疼痛であって、一般的に、「病理学的疼痛」と呼ばれる疼痛である。この病理学的疼痛は、何らかの障害の症状ではなく、神経系の疾患状態であると考えられており、神経系の損傷後（神経因性疼痛）又はかかる損傷若しくは炎症が生じていない状況（機能障害性疼痛、例えば、線維筋痛症、過敏性腸症候群、顎関節疾患、間質性膀胱炎、及び実質的に疼痛は存在するが、侵害性の刺激物質は存在せず、また、末梢炎症病理が最小限／全く存在しない他の症候群）で生じ得る。
【０００４】
神経因性疼痛は、体性感覚系に影響を及ぼす損傷又は疾患によって引き起こされる疼痛である。神経因性疼痛は、感覚異常と呼ばれる異常な感覚、及び通常無痛刺激によって生じる疼痛（アロディニア）に関連している場合がある。神経因性疼痛は、末梢神経系又は中枢神経系（脳及び脊髄）の障害に起因する場合もある。したがって、神経因性疼痛は、末梢神経因性疼痛、中枢神経因性疼痛、又は混合性（末梢及び中枢）神経因性疼痛に分けることができる。神経因性疼痛の幾つかの治療選択肢としては、抗鬱剤（例えば、三環系及び選択的セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ））、抗痙攣剤（例えば、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、及びオキシカルバゼピン）、及び局所リドカインが挙げられる。オピオイド鎮痛剤及びトラマドールは、有用な剤であると認められているが、一般的に、第一選択治療としてはそれ程推奨されていない。
【０００５】
鎮痛剤は、疼痛を緩和して無痛を実現するために用いられる薬の群を含む。鎮痛薬は、末梢及び中枢神経系において様々な方法で作用する。鎮痛剤は、アセトアミノフェン（パラセタモールとも呼ばれる）；酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を主に阻害し、次いで、プロスタグランジンの合成を低減する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、選択性セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＥＲＩ）、三環系抗鬱剤等の疼痛の低減を支援する補助医薬等の様々な薬を含む。鎮痛剤の例としては、アセトアミノフェン、アスピリン、ジフルニサル、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブテン（ｆｅｎｂｕｔｅｎ）、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、メフェナム酸、トルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ニメスリド、リコフェノール（ｌｉｃｏｆｅｎｏｌｅ）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、チオコルチコシド、デュロキセチン、ミルナシプラン、アミトリプチレン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｅｎｅ）、デシプラミン、イミプラミン、ブプロピオン、レフェタミン、メチルフェニデート、プレガバリン、パロキセチン、シタロプラム、クロニジン、グアンファシン、チザイジン（ｔｉｚａｉｄｉｎｅ）モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、又はこれらの塩類が挙げられる。
【０００６】
アセトアミノフェン徐放性錠剤（ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）、ＭｃＮｅｉｌ  Ｃｏｎｓにより販売）は、軽度〜中度の疼痛の管理、補助的オピオイド鎮痛剤と共に中度〜重度の疼痛の管理、及び解熱に適応がある。
【０００７】
イブプロフェンは、経口錠剤（３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、及び８００ｍｇ）及び懸濁剤（１００ｍｇ／５ｍＬ）として入手可能であり、軽度〜中度の疼痛の管理、及びオピオイド鎮痛剤の補助薬として中度〜重度の疼痛の管理に用いられる。
【０００８】
ナプロキセンは、ナプロキセン素錠（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）錠剤（２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、及び５００ｍｇ）；ＥＣ−ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）遅延放出錠剤（３７５ｍｇ及び５００ｍｇ）、及び懸濁剤（１２５ｍｇ／５ｍＬ）の形態で、また、ナトリウム塩（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）錠剤（２２５ｍｇ）及びＡＮＡＰＲＯＸ  ＤＳ（登録商標）（５００ｍｇ））及び経口懸濁形態（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））として入手可能である。ナプロキセンは、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、及び若年性関節炎の徴候及び症状の緩和に適応がある。
【０００９】
ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）−ＸＲ  １００ｍｇ徐放性錠剤）は、骨関節炎及び関節リウマチの徴候及び症状の緩和に適応がある。
【００１０】
メロキシカム（ＭＯＢＩＣ（登録商標）錠剤７．５ｍｇ又は１５ｍｇ）及び懸濁剤（７．５ｍｇ／５ｍＬ）。メロキシカムは、骨関節炎、関節炎、及び２歳以上の患者における小関節型又は多関節型の若年性関節炎の徴候及び症状の緩和について認可されている。
【００１１】
大鬱病性障害（ＭＤＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療、糖尿病性末梢性ニューロパシー（ＤＰＮＰ）に関連する神経因性疼痛、慢性筋骨格痛、及び線維筋痛症の管理のためのデュロキセチン塩酸塩（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標）２０ｍｇ、３０ｍｇ、及び６０ｍｇカプセル）。
【００１２】
プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡカプセル（２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、及び３００ｍｇ）及び液剤（２０ｍｇ／ｍＬ））は、糖尿病性末梢性ニューロパシー（ＤＰＮ）に関連する神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症の管理、及び部分てんかん発作の治療に適応がある。
【００１３】
ガバペンチンは、ＮＥＵＲＯＮＴＩＮカプセル（１００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇ）、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ錠剤（６００ｍｇ又は８００ｍｇ）；及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ経口液剤（５ｍＬ当たりガバペンチン２５０ｍｇ）として入手可能である。ガバペンチンは、ヘルペス後神経痛の管理及び部分てんかん発作の治療に適応がある。
【００１４】
チオコルチコシドは、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、及び１６ｍｇの用量で、骨格筋弛緩薬、抗炎症薬、鎮痛薬、及び麻酔薬として処方される。
【００１５】
ＴＲＰＡ１は、侵害受容性ニューロンで発現すると考えられている。神経系の侵害受容性ニューロンは、末梢損傷を感知し、疼痛シグナルを伝達する。ＴＲＰＡ１受容体は、それぞれカラシ及びニンニクの抽出物中の辛味成分であるイソチオシアン酸アリル（ＡＩＴＣ）及びアリシン；並びにアクロレイン等のα，β−不飽和アルデヒドを含む、疼痛を引き起こす多数の刺激物質によって活性化される。ＴＲＰＡ１チャネルは、チャネルタンパク質のＮ末端細胞質ドメイン内のシステイン及びリシン残基の共有結合性修飾を伴う異常な機序を通して疼痛経路が活性化される主な分子部位である。したがって、ＴＲＰＡ１調節因子は、疼痛の軽減に大きく関与している。
【００１６】
特許文献１〜１７には、様々な一過性受容器電位（「ＴＲＰ」）受容体調節因子が記載されている。
【００１７】
使用が簡便であり且つ有効な疼痛の治療法、及び更には疼痛緩和組成物が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５５０５４号
【特許文献２】国際公開第２００５／０８９２０６号
【特許文献３】国際公開第２００７／０７３５０５号
【特許文献４】国際公開第２００８／０９４９０９９号
【特許文献５】国際公開第２００９／０８９０８２号
【特許文献６】国際公開第２００９／００２９３３号
【特許文献７】国際公開第２００９／１５８７１９号
【特許文献８】国際公開第２００９／１４４５４８号
【特許文献９】国際公開第２０１０／００４３９０号
【特許文献１０】国際公開第２０１０／１０９２８７号
【特許文献１１】国際公開第２０１０／１０９３３４号
【特許文献１２】国際公開第２０１０／１０９３２９号
【特許文献１３】国際公開第２０１０／１０９３２８号
【特許文献１４】国際公開第２０１０／１２５４６９号
【特許文献１５】国際公開第２０１０／００４３９０号
【特許文献１６】国際公開第２０１１／０４３９５４号
【特許文献１７】国際公開第２０１０／１４１８０５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと鎮痛剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２０】
同一出願人による国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０００９３０号（「’９３０出願」、国際公開第２０１０／１０９３３４号として公開）には、ＴＲＰＡ１調節因子として特定のチエノピリミジンジオン化合物が開示されている。
【００２１】
特に、’９３０出願には、ＴＲＰＡ１アンタゴニストＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（以後「化合物Ｉ」）又はその薬学的に許容し得る塩が開示されている。化合物Ｉは、そのカリウム塩の形態が好ましい。
【００２２】
別の同一出願人による国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／００３２２４号（「’２２４出願」、国際公開第２０１２／０８５６６２号として公開）にも、ＴＲＰＡ１調節因子として特定のチエノピリミジンジオン化合物が開示されている。
【００２３】
特に、’２２４出願には、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート（以後「化合物ＩＩ」）又はその薬学的に許容し得る塩が開示されている。化合物Ｉは、そのナトリウム塩の形態が好ましい。
【００２４】
特に、’２２４出願には、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト［４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル２水素ホスフェート（以後「化合物ＩＩＩ」）又はその薬学的に許容し得る塩も開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
ある実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと（ｂ）鎮痛剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明の鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、アスピリン、ジフルニサル、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブテン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、メフェナム酸、トルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ニメスリド、リコフェノール、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、チオコルチコシド、デュロキセチン、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、イミプラミン、ブプロピオン、レフェタミン、メチルフェニデート、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン  ベンラファキシン  パロキセチン、シタロプラム、クロニジン、グアンファシン、チザイジン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン等、及びこれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ニメスリド、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、イミプラミン、ブプロピオン、レフェタミン、メチルフェニデート、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン  ベンラファキシン  パロキセチン、シタロプラム、チザイジン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、及びこれらの塩から選択される。より好ましくは、鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、及びこれらの塩が挙げられる。
【００２７】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、疼痛を治療するために被験体に投与される。
【００２８】
本発明の状況では、疼痛としては、急性疼痛、慢性疼痛、軽度の疼痛、中度の疼痛、重度の疼痛、筋骨格痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、炎症性疼痛、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛（例えば、急性腰痛）、内臓痛、癌痛、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、急性外傷、化学療法誘導性単ニューロパシー疼痛状態、多発ニューロパシー疼痛状態（例えば、糖尿病性末梢性ニューロパシー及び化学療法誘導性ニューロパシー）、自律神経ニューロパシー疼痛状態、末梢神経系（ＰＮＳ）病変又は中枢神経系（ＣＮＳ）の病変又は疾患に関連する疼痛状態、首、腰、若しくは坐骨神経痛型の多発神経根症、馬尾症候群、梨状筋症候群、対麻痺、四肢麻痺、様々な感染症、化学損傷、放射線被曝、基礎疾患、又は欠乏症状態（例えば、脚気、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下症、ポルフィリン症、癌、ＨＩＶ、多発性硬化症等の自己免疫疾患、及び脊髄損傷、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、卒中後痛、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍）を基礎とする様々な多発性神経炎状態に関連する疼痛状態、筋肉痛、疝痛に起因する疼痛、及び関連痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
ある実施形態では、本発明は、（ａ）治療的に有効な量の化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと（ｂ）鎮痛剤とを含む医薬組成物であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び前記鎮痛剤が、約１：０．０００１〜約１：６，０００の重量比で存在する医薬組成物に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの鎮痛剤に対する重量比は、約１：０．００１〜約１：８００又は約１：０．０１〜約１：６００である。
【００３０】
この実施形態の別の態様では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される。より好ましくは、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩からなる群から選択される。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと（ｂ）鎮痛剤とを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び前記鎮痛剤は、この組み合わせの鎮痛作用が成分の鎮痛作用の合計を上回るような鎮痛相乗効果比で存在する。好ましくは、化合物Ｉ又はその塩の鎮痛剤に対する鎮痛相乗効果比は、約１：０．０１〜約１：２５０、より好ましくは約１：０．０３〜約１：２０である。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、疼痛を治療するために被験体に投与される。この実施形態の１つの態様では、疼痛は、神経因性疼痛、内臓痛、癌痛、卒中痛、及び炎症性疼痛を含む。
【００３３】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストの治療的に有効な量は、約０．７ｍｇ〜約１，４００ｍｇ、又は好ましくは約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００３４】
この実施形態の１つの態様では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される。より好ましくは、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩からなる群から選択される。
【００３５】
ある態様では、本発明は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストの鎮痛剤に対する重量比に関する。本発明の状況では、医薬組成物は、様々な重量比のＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤を含む。以下の表は、かかる重量比の一部を示す。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのアセトアミノフェンに対する重量比は、約１：０．０１〜約１：６，０００、又は約１：０．１〜約１：８００、又は約１：１〜約１：４００である。
【００３８】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのナプロキセンに対する重量比は、約１：０．００１〜約１：２，０００、又は約１：０．０１〜約１：１，０００、又は約１：０．１〜約１：２００である。
【００３９】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのイブプロフェンに対する重量比は、約１：０．００１〜約１：５，０００、又は約１：０．０１〜約１：１，０００、又は約１：０．１〜約１：４００である。
【００４０】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのジクロフェナクに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１，０００、又は約１：０．００１〜約１：５００、又は約１：０．０１〜約１：１００である。
【００４１】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのメロキシカムに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１００、又は約１：０．００５〜約１：５０、又は約１：０．０１〜約１：１０である。
【００４２】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのデュロキセチンに対する重量比は、約１：０．０００５〜約１：５００、又は約１：０．００１〜約１：２５０、又は約１：０．０１〜約１：１００である。
【００４３】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのプレガバリンに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１，０００、又は約１：０．００１〜約１：５００、又は約１：０．０１〜約１：１５０である。
【００４４】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのガバペンチンに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：２００、又は約１：０．００１〜約１：１００、又は約１：０．０１〜約１：５０である。
【００４５】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのチオコルチコシドに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１，０００、又は約１：０．００５〜約１：５００、又は約１：０．００１〜約１：１００である。
【００４６】
１つの実施形態では、本発明は、（ｉ）治療的に有効な量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩と、（ｉｉ）アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される鎮痛剤とを含む、被験体における疼痛を治療するための医薬組成物であって、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩及び前記鎮痛剤が、約１：０．００００１〜約１：５００、又は約１：０．０００１〜約１：２５０、又は約１：０．００１〜約１：１００の重量比で存在する医薬組成物に関する。
【００４７】
１つの実施形態では、本発明は、（ｉ）治療的に有効な量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩と、（ｉｉ）アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される鎮痛剤とを含む、被験体における神経因性疼痛を治療するための医薬組成物であって、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩及び前記鎮痛剤が、約１：０．００００１〜約１：５００、又は約１：０．０００１〜約１：２５０、又は約１：０．００１〜約１：１００の重量比で存在する医薬組成物に関する。
【００４８】
この実施形態の好ましい態様では、鎮痛剤は、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩を含む。
【００４９】
本発明の状況における神経因性疼痛は、末梢性ニューロパシー、糖尿病性末梢性ニューロパシー（ＤＰＮ）、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷痛、線維筋痛症、多発性硬化症痛、虚血痛、慢性筋骨格痛、化学療法誘導性末梢性ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、血管炎性ニューロパシー  機械的痛覚過敏、及び冷アロディニアを含む。
【００５０】
１つの実施形態では、本発明は、（ｉ）治療的に有効な量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩と、（ｉｉ）デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩から選択される鎮痛剤とを含む、被験体における神経因性疼痛を治療するための医薬組成物であって、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩の前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．００１〜約１：２５である医薬組成物に関する。
【００５１】
この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩の鎮痛剤に対する重量比は、約１：０．０１〜約１：１０である。別の態様では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩の鎮痛剤に対する重量比は、約１：０．０３〜約１：８である。
【００５２】
この実施形態の１つの態様では、鎮痛剤は、デュロキセチン又はその塩であり、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩のデュロキセチン又はその塩に対する重量比は、約１：０．０００５〜約１：５００、又は約１：０．００１〜約１：２５０、又は約１：０．０１〜約１：５０である。
【００５３】
この実施形態の別の態様では、鎮痛剤は、プレガバリン又はその塩であり、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩のプレガバリン又はその塩に対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１，０００、又は約１：０．００１〜約１：１００、又は約１：０．０１〜約１：５０である。
【００５４】
この実施形態の更に別の態様では、鎮痛剤は、ガバペンチン又はその塩であり、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩のガバペンチン又はその塩に対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１００、又は約１：０．００２５〜約１：５０、又は約１：０．０１〜約１：１０である。
【００５５】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要としている被験体において経口経路によって投与される。
【００５６】
経口投与用医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤（「ビーズ剤」又は「粒剤」又は「ペレット剤」と同義）、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、ドライシロップ剤等の様々な形態であってよい。好ましい実施形態では、経口投与用医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤の形態である。
【００５７】
本発明の状況では、医薬組成物は、１日１回投与してもよく、１日２回／３回／４回、分割量で投与してもよい。好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩は、それを必要としている被験体に１日１回又は１日２回経口投与してよい。
【００５８】
更なる実施形態では、本発明は、被験体の疼痛を治療する方法であって、本明細書に記載する通り、本発明の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法に関する。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要としている被験体の疼痛を治療する方法であって、本明細書に記載する通り、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと鎮痛剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法に関する。
【００６０】
１つの実施形態では、本発明は、鎮痛剤の鎮痛活性を強化する方法であって、前記鎮痛剤を化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと併用投与することを含む方法に関する。好ましい態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩である。別の好ましい態様では、鎮痛剤は、ナプロキセン、メロキシカム、パラセタモール、デュロキセチン、プレガバリン、及びジクロフェナク、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、並びにこれらの塩類からなる群から選択される。更に好ましい態様では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩の鎮痛剤に対する重量比は、約１：０．００１〜約１：２５、又は１：０．０１〜約１：１０、又は好ましくは約１：０．０３〜約１：８である。
【００６１】
この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩、及び鎮痛剤は、治療的に有効な量で存在する。好ましくは、化合物は、化合物Ｉである。
【００６２】
１つの実施形態では、本発明は、被験体における疼痛を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される鎮痛剤との使用に関する。この実施形態の好ましい態様では、疼痛は、神経因性疼痛である。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１は、雄ＳＤラットのフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）誘導性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）、ジクロフェナクナトリウム（６ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図２】図２は、雄ＳＤラットのフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）誘導性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）、ジクロフェナクナトリウム（８ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図３】図３は、雄ＳＤラットのフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）誘導性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）、ナプロキセン（３ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図４】図４は、雄ＳＤラットのフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）誘導性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）、ナプロキセン（５ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図５】図５は、健常雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの炎症モデルのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）骨関節炎モデルにおける、化合物Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）、ナプロキセン（１０ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図６】図６は、健常雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの炎症モデルのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）骨関節炎モデルにおける、化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）、メロキシカム（０．５ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図７】図７は、健常雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの炎症モデルのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）骨関節炎モデルにおける、化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）、パラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図８】図８は、健常雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの炎症モデルのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）骨関節炎モデルにおける、化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）、チオコルチコシド（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図９】図９は、雄ＳＤラットのロータロッド試験における運動協調性に対する、化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）、チオコルチコシド（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図１０】図１０は、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットのストレプトゾトシン誘導性糖尿病性末梢性ニューロパシー痛覚過敏における、化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン塩酸塩（ＨＣｌ）（３ｍｇ／ｋｇ）の効果を表す棒グラフである。
【図１１】図１１は、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットのストレプトゾトシン誘導性糖尿病性末梢性ニューロパシー痛覚過敏における、化合物Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン塩酸塩（ＨＣｌ）（１０ｍｇ／ｋｇ）の効果を表す棒グラフである。
【図１２】図１２は、糖尿病雄ＳＤラットの慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）誘導性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉカリウム塩（３ｍｇ／ｋｇ）、プレガバリン（１ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図１３】図１３は、雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）、ジクロフェナクナトリウム（６ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図１４】図１４は、雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）、ナプロキセン（３ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図１５】図１５は、雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）、メロキシカム（０．５ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図１６】図１６は、雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）、パラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図１７】図１７は、雄ＳＤラットのストレプトゾシン（ＳＴＺ）誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩ（０．０４ｍｇ／ｋｇ）、デュロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図１８】図１８は、雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）、チオコルチコシド（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図１９】図１９は、雄ＳＤラットのロータロッド試験における運動協調性に対する、チオコルチコシド（０．０１ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図２０】図２０は、雄ＳＤラットの脊髄神経結紮（ＳＮＬ）誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）、プレガバリン（１ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図２１】図２１は、雄ＳＤラットのＦＤＡ誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩＩ（０．０３９ｍｇ／ｋｇ）、ジクロフェナクナトリウム（６ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図２２】図２２は、雄ＳＤラットのＦＤＡ誘導性熱痛覚過敏に対する、化合物ＩＩＩ（０．０３９ｍｇ／ｋｇ）、ジクロフェナクナトリウム（６ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図２３】図２３は、雄ＳＤラットのＦＤＡ誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩＩ（０．０３９ｍｇ／ｋｇ）、ナプロキセン（３ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図２４】図２４は、雄ＳＤラットのＳＴＺ誘導性機械的痛覚過敏に対する、化合物ＩＩＩ（０．０４ｍｇ／ｋｇ）、デュロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【図２５】図２５は、雄ＳＤラットのＭＩＡ誘導性穿刺アロディニアに対する、化合物ＩＩＩ（０．１３２ｍｇ／ｋｇ）、ナプロキセン（３．０ｍｇ／ｋｇ）、及びこれらの組み合わせの効果を表す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと鎮痛剤とを含む医薬組成物に関する。
【００６５】
同一出願人による国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０００９３０号（「’９３０号出願」、国際公開第２０１０／１０９３３４号として公開）には、ＴＲＰＡ１調節因子として特定のチエノピリミジンジオン化合物が開示されている。
【００６６】
特に’９３０号出願には、ＴＲＰＡ１アンタゴニストＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（以後「化合物Ｉ」）又はその薬学的に許容し得る塩が開示されている。化合物Ｉは、そのカリウム塩の形態が好ましい。
【００６７】
同一出願人による別の国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／００３２２４号（「’２２４号出願」、国際公開第２０１２／０８５６６２号として公開）にも、ＴＲＰＡ１調節因子として特定のチエノピリミジンジオン化合物が開示されている。
【００６８】
特に、’２２４号出願には、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート（以後「化合物ＩＩ」）又はその薬学的に許容し得る塩が開示されている。化合物Ｉは、そのナトリウム塩の形態が好ましい。
【００６９】
特に、’２２４号出願には、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト［４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル２水素ホスフェート（以後「化合物ＩＩＩ」）又はその薬学的に許容し得る塩も開示されている。
【００７０】
定義
本明細書で使用する用語を以下の通り定義する。本願に記載する定義と本願が優先権を主張する仮出願に記載されている定義とが矛盾している場合、本願における定義がその用語の意味において優先されるものとする。
【００７１】
用語「有効量」又は「治療的に有効な量」とは、呼吸器疾患を治療するために被験体に投与したとき、前記被験体において意図する治療効果を生じさせる活性成分の量を意味する。本明細書に記載する通り、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト（好ましくは、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニスト）の有効量は、約０．７ｍｇ〜約１，４００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇである。アセトアミノフェン又はその塩の治療的に有効な量は、約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、好ましくは約６００ｍｇ〜約３，９００ｍｇ、より好ましくは約６５０ｍｇ〜約３，５００ｍｇの量で存在する。好ましくは、１日当たりに投与されるアセトアミノフェン又はその塩の個別有効性成分含量は、３５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，３００ｍｇ、１，９５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，６００ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，２５０ｍｇ、３，９００ｍｇ、又は４，０００ｍｇである。ナプロキセン又はその塩の治療的に有効な量は、約２００ｍｇ〜約１，０００、好ましくは約２５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、より好ましくは約３７５ｍｇ〜約７５０ｍｇの量で存在する。好ましくは、１日当たりに投与されるナプロキセン又はその塩の個別有効性成分含量は、２５０ｍｇ又は２７５ｍｇ又は３７５ｍｇ又は５００ｍｇ又は５５０ｍｇ又は７５０ｍｇ又は１，０００ｍｇである。イブプロフェン又はその塩の治療的に有効な量は、約３００ｍｇ〜約３，２００ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、より好ましくは約４００ｍｇ〜約２，４００ｍｇの量で存在する。好ましくは、１日当たりに投与されるイブプロフェン又はその塩の個別有効性成分含量は、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１，２００ｍｇ、１，６００ｍｇ、２，４００ｍｇ、又は３，２００ｍｇである。ジクロフェナク又はその塩の治療的に有効な量は、約１５ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する。好ましくは、１日当たりに投与されるジクロフェナク又はその塩の個別有効性成分含量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇである。メロキシカム又はその塩の治療的に有効な量は、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、好ましくは約１．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約２ｍｇ〜約７．５ｍｇの量で存在する。好ましくは、１日当たりに投与されるメロキシカム又はその塩の個別有効性成分含量は、１．５ｍｇ、３．０ｍｇ、４．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７．５ｍｇ、９．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、又は１５．０ｍｇである。デュロキセチン又はその塩の治療的に有効な量は、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、好ましくは約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約２０ｍｇ〜約９０ｍｇの量で存在する。好ましくは、１日当たりに投与されるデュロキセチン又はその塩の個別有効性成分含量は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、又は１２０ｍｇである。プレガバリン又はその塩の治療的に有効な量は、約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜約４００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇ〜約３００ｍｇの量で存在する。好ましくは、１日当たりに投与されるプレガバリン又はその塩の個別有効性成分含量は、２５ｍｇ又は５０ｍｇ又は７５ｍｇ又は１００ｍｇ又は１２５ｍｇ又は１５０ｍｇ又は１７５ｍｇ又は２００ｍｇ又は２２５ｍｇ又は２５０ｍｇ又は３００ｍｇ又は４００ｍｇ又は４５０ｍｇ又は５００ｍｇ又は６００ｍｇである。ガバペンチン又はその塩の治療的に有効な量は、約３００ｍｇ〜約３，６００ｍｇ、好ましくは約６００ｍｇ〜約１，８００ｍｇ、より好ましくは約９００ｍｇ〜約１，２００ｍｇである。好ましくは、１日当たりに投与されるガバペンチン又はその塩の個別有効性成分含量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１，２００ｍｇ、１，８００ｍｇ、２，４００ｍｇ、３，０００ｍｇ  ３，６００ｍｇである。チオコルチコシド又はその塩の治療的に有効な量は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１．５ｍｇ〜約１６ｍｇ、より好ましくは約２ｍｇ〜約８ｍｇの量で存在する。好ましくは、１日当たりに投与されるチオコルチコシド又はその塩の個別有効性成分含量は、２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、又は１６ｍｇである。治療上有効な範囲の活性物質を上記の通り投与するが、この段落の定義の範囲内であれば、より多量又はより少量を除外するものではない。
【００７２】
用語「活性成分」（「活性物」又は「活性物質」又は「薬物」と互換的に用いられる）は、本明細書で使用するとき、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、鎮痛剤、又はその薬学的に許容し得る塩を含む。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（以後「化合物Ｉ」）若しくはその薬学的に許容し得る塩、又は４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート（以後「化合物ＩＩ」）、又は［４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル２水素ホスフェート（以後「化合物ＩＩＩ」）である。鎮痛剤は、好ましくは、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、プレガバリン、チオコルチコシド、及びこれらの塩である。
【００７３】
「塩」又は「薬学的に許容し得る塩」とは、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応無しにヒト及び下級動物の組織と接触させるのに好適であり、合理的なベネフィットリスク比に見合い、且つ意図する用途について有効である塩類及びエステル類を意味する。例示的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸菌、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、プロピオン酸塩、酢酸塩、及びラウリル硫酸塩が挙げられる。例示的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、及びマグネシウム塩が挙げられる。
【００７４】
用語「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用するとき、ＴＲＰＡ１受容体、或いは哺乳類におけるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）及びリポキシゲナーゼ経路、プロスタグランジン合成、オピオイド受容体、セロトニン及びノルエピネフリン受容体、α−２アドレナリン受容体の調節が挙げられるが、これらに限定されない様々な機序によって、又はこれらのうちの２つの組み合わせによって作用する鎮痛剤によって調節される疾患の予防、緩和、防止、寛解、又は抑制も網羅する。
【００７５】
「疼痛」としては、急性疼痛、慢性疼痛、軽度の疼痛、中度の疼痛、重度の疼痛、筋骨格痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、炎症性疼痛、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛（例えば、急性腰痛）、内臓痛、癌痛、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、急性外傷、化学療法誘導性単ニューロパシー疼痛状態、多発ニューロパシー疼痛状態（例えば、糖尿病性末梢性ニューロパシー及び化学療法誘導性ニューロパシー）、自律神経ニューロパシー疼痛状態、末梢神経系（ＰＮＳ）病変又は中枢神経系（ＣＮＳ）の病変又は疾患に関連する疼痛状態、首、腰、若しくは坐骨神経痛型の多発神経根症、馬尾症候群、梨状筋症候群、対麻痺、四肢麻痺、様々な感染症、化学損傷、放射線被曝、基礎疾患、又は欠乏症状態（例えば、脚気、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下症、ポルフィリン症、癌、ＨＩＶ、多発性硬化症等の自己免疫疾患、及び脊髄損傷、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、卒中後痛、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍）を基礎とする様々な多発性神経炎状態に関連する疼痛状態、筋肉痛、疝痛に起因する疼痛、及び関連痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
用語「被験体」とは、ヒト等の哺乳類、並びに家畜（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）及び非家畜（例えば、野生動物）等の他の動物を含む。好ましくは、被験体は、ヒトである。
【００７７】
「薬学的に許容し得る賦形剤」とは、活性物質以外の医薬組成物の成分のいずれかであって、監督官庁によって承認されているか又はヒト若しくは動物での使用が一般的に安全であると認められているものを意味する。
【００７８】
末梢性炎症は、一次侵害受容性ニューロンを感作することにより、アラキドン酸系プロスタグランジン代謝物及びその侵害受容器（ＧＰＣＲ）を通して痛覚過敏の原因となる。また、一過性受容器電位（ＴＲＰ）系リガンド開口型イオンチャネルは、様々なポリモーダルな侵害性刺激に応答する感覚神経で発現することが知られている。
【００７９】
真性糖尿病によって引き起こされる酸化的ストレスは、慢性末梢性感覚ニューロパシー痛の発現に関連している。感覚神経で発現することが知られている一過性受容器電位（ＴＲＰ）系リガンド開口型イオンチャネルは、様々なポリモーダルな侵害性刺激に応答する。酸化的ストレスの公知の内因性生成物である４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）は、最近、ＴＲＰＡ１受容体チャネルの活性化を通して疼痛及び神経性炎症を引き起こすことが示された。
【００８０】
しかし、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤というこれら２つの分類の薬物の治療成績は、ある程度類似しているが、作用機序は、大きく異なっている可能性があるので、疼痛の治療におけるこれらの組み合わせの治療効果は、全く予測できない。具体的には、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと鎮痛剤との組み合わせの治療効果は、全く予測できない。
【００８１】
医薬組成物
本発明の発明者らは、驚くべきことに、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤を含む医薬組成物が、疼痛の治療においてより有効であり、著しい相乗効果を示し、且つ疼痛の治療について両活性物質単独（個々に投与したとき）と比べて、より優れた治療的価値をもたらすことを見出した。
【００８２】
ある実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストと鎮痛剤とを含む医薬組成物に関する。
【００８３】
ある実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと；（ｂ）鎮痛剤とを含む医薬組成物に関する。
【００８４】
本発明の鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、アスピリン、ジフルニサル、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブテン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、メフェナム酸、トルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ニメスリド、リコフェノール、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、チオコルチコシド、デュロキセチン、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、イミプラミン、ブプロピオン、レフェタミン、メチルフェニデート、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン  ベンラファキシン  パロキセチン、シタロプラム、クロニジン、グアンファシン、チザイジン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン等、及びこれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、メフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ニメスリド、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、イミプラミン、ブプロピオン、レフェタミン、メチルフェニデート、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン  ベンラファキシン  パロキセチン、シタロプラム、チザイジン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、及びこれらの塩から選択される。より好ましくは、鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン  ベンラファキシン、及びこれらの塩が挙げられる。
【００８５】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、疼痛を治療するために被験体に投与される。
【００８６】
ある実施形態では、本発明は、（ａ）化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと；（ｂ）鎮痛剤とを含む医薬組成物であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び前記鎮痛剤が、約１：０．０００１〜約１：６，０００の重量比で存在する医薬組成物に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤は、約１：０．００１〜約１：８００、又は約１：０．０１〜約１：６００の重量比で存在する。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤は、約１：０．１〜約１：３００、又は約１：１〜約１：５０の重量比で存在する。
【００８７】
この実施形態の１つの態様では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される。より好ましくは、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩からなる群から選択される。
【００８８】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、疼痛を治療するために被験体に投与される。
【００８９】
この実施形態の１つの態様では、疼痛は、神経因性疼痛、内臓痛、癌痛、卒中痛、及び炎症性疼痛を含む。
【００９０】
ある実施形態では、本発明は、治療的に有効な量の化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと鎮痛剤とを含む医薬組成物であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び前記鎮痛剤が、約１：０．０００１〜約１：６，０００の重量比で存在する医薬組成物に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤は、約１：０．００１〜約１：８００、又は約１：０．０１〜約１：６００の重量比で存在する。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤は、約１：０．１〜約１：３００、又は約１：１〜約１：５０の重量比で存在する。
【００９１】
この実施形態の１つの態様では、本発明の医薬組成物は、疼痛を治療するために被験体に投与される。好ましくは、疼痛は、神経因性疼痛、内臓痛、癌痛、卒中痛、及び炎症性疼痛を含む。
【００９２】
治療的に有効な量の化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストは、約０．７ｍｇ〜約１，４００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在する。
【００９３】
この実施形態の１つの態様では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される。より好ましくは、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩からなる群から選択される。
【００９４】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと；（ｂ）鎮痛剤とを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び前記鎮痛剤は、この組み合わせの鎮痛活性が成分の鎮痛活性の合計を上回るような鎮痛相乗効果比で存在する。好ましくは、化合物Ｉ又はその塩と鎮痛剤との鎮痛相乗効果比は、約１：０．０１〜約１：２５０、より好ましくは約１：０．０３〜約１：２０である。
【００９５】
ある態様では、本発明は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストの鎮痛剤に対する重量比に関する。
【００９６】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのアセトアミノフェンに対する重量比は、約１：０．０１〜約１：６，０００、又は約１：０．１〜約１：８００、又は約１：１〜約１：４００である。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びアセトアミノフェンの重量比は、約１：１０〜約１：１００、又は約１：２０〜約１：５０である。
【００９７】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのナプロキセンに対する重量比は、約１：０．００１〜約１：２，０００、又は約１：０．０１〜約１：１，０００、又は約１：０．１〜約１：２００である。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びナプロキセンは、約１：１〜約１：１００、又は約１：１０〜約１：４０である。
【００９８】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのイブプロフェンに対する重量比は、約１：０．００１〜約１：５，０００、又は約１：０．０１〜約１：１，０００、又は約１：０．１〜約１：４００である。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びイブプロフェンの重量比は、約１：１〜約１：１００、又は約１：１０〜約１：５０である。
【００９９】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのジクロフェナクに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１，０００、又は約１：０．００１〜約１：５００、又は約１：０．０１〜約１：１００である。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びジクロフェナクの重量比は、約１：１〜約１：７０、又は約１：２０〜約１：５０である。
【０１００】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのメロキシカムに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１００、又は約１：０．００５〜約１：５０、又は約１：０．０１〜約１：１０である。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びメロキシカムの重量比は、約１：０．０５〜約１：５である。
【０１０１】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのデュロキセチンに対する重量比は、約１：０．０００５〜約１：５００、又は約１：０．００１〜約１：２５０、又は約１：０．０１〜約１：１００である。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びデュロキセチンの重量比は、約１：１〜約１：８０、又は約１：３０〜約１：５０である。
【０１０２】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのプレガバリンに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１，０００、又は約１：０．００１〜約１：５００、又は約１：０．０１〜約１：１５０である。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びプレガバリンの重量比は、約１：０．１〜約１：５０、又は約１：１〜約１：１０である。
【０１０３】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのガバペンチンに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：２００、又は約１：０．００１〜約１：１００、又は約１：０．０１〜約１：５０である。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びガバペンチンの重量比は、約１：０．０５〜約１：２５、又は約１：１〜約１：１０である。
【０１０４】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストのチオコルチコシドに対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１，０００、又は約１：０．００５〜約１：５００、又は約１：０．００１〜約１：１００である。この実施形態の更なる態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びガバペンチンの重量比は、約１：０．０５〜約１：５０、又は約１：１〜約１：１０である。
【０１０５】
１つの実施形態では、本発明は、（ｉ）治療的に有効な量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩と；（ｉｉ）アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される鎮痛剤とを含む、被験体における疼痛を治療するための医薬組成物であって、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩及び前記鎮痛剤が、約１：０．００００１〜約１：５００、又は約１：０．０００１〜約１：２５０、又は約１：０．００１〜約１：１００の重量比で存在する医薬組成物に関する。
【０１０６】
この実施形態の別の態様では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン  ベンラファキシン、及びこれらの塩を含む。この実施形態の好ましい態様では、鎮痛剤は、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩を含む。
【０１０７】
１つの実施形態では、本発明は、（ｉ）治療的に有効な量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩と：（ｉｉ）アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される鎮痛剤とを含む、被験体における神経因性疼痛を治療するための医薬組成物であって、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩及び前記鎮痛剤が、約１：０．００００１〜約１：５００、又は約１：０．０００１〜約１：２５０、又は約１：０．００１〜約１：１００の重量比で存在する医薬組成物に関する。
【０１０８】
この実施形態の更に好ましい態様では、鎮痛剤は、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩を含む。
【０１０９】
本発明の状況における神経因性疼痛は、末梢性ニューロパシー、糖尿病性末梢性ニューロパシー（ＤＰＮ）、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷痛、線維筋痛症、多発性硬化症痛、虚血痛、慢性筋骨格痛、化学療法誘導性末梢性ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、血管炎性ニューロパシー  機械的痛覚過敏、及び冷アロディニアを含む。
【０１１０】
１つの実施形態では、本発明は、（ｉ）治療的に有効な量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩と；（ｉｉ）デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩から選択される鎮痛剤とを含む、被験体における神経因性疼痛を治療するための医薬組成物であって、前記化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩の前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．００１〜約１：２５である医薬組成物に関する。
【０１１１】
この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩の鎮痛剤に対する重量比は、約１：０．００１〜約１：１０である。別の態様では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩の鎮痛剤に対する重量比は、約１：０．０３〜約１：８である。
【０１１２】
この実施形態の１つの態様では、鎮痛剤は、デュロキセチン又はその塩であり、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩のデュロキセチン又はその塩に対する重量比は、約１：０．０００５〜約１：５００、又は約１：０．００１〜約１：２５０、又は約１：０．０１〜約１：５０である。
【０１１３】
この実施形態の別の態様では、鎮痛剤は、プレガバリン又はその塩であり、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩のプレガバリン又はその塩に対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１，０００、又は約１：０．００１〜約１：１００、又は約１：０．０１〜約１：５０である。
【０１１４】
この実施形態の更に別の態様では、鎮痛剤は、ガバペンチン又はその塩であり、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩のガバペンチン又はその塩に対する重量比は、約１：０．０００１〜約１：１００、又は約１：０．００２５〜約１：５０、又は約１：０．０１〜約１：１０である。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、任意で、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含んでよい。
【０１１６】
本明細書に記載する医薬組成物では、活性成分は、単一剤型（即ち、両活性成分が共存する固定用量製剤）の形態であってもよく、１日１回又は１日２回若しくは３回若しくは４回、それぞれ個々の剤型ではあるが、同じ治療処理、プログラム、又はレジメンの一部として別々に製剤化される分割量であってもよい。
【０１１７】
更なる実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤の固定用量組み合わせ製剤の形態である医薬組成物に関する。
【０１１８】
或いは、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤の別々の製剤を含むキットの形態である医薬組成物に関する。前記別々の製剤は、同じ経路によって投与されるか、又は別々に、同時に、若しくは逐次、異なる経路によって投与され、逐次投与は、短間隔で又は長間隔で行われる。逐次投与の場合、期間は、１０分間〜１２時間であってよい。
【０１１９】
本明細書で企図される通り、活性成分は、単一剤型で一緒に投与してもよく、異なる剤型で投与してもよい。活性成分は、同時に投与してもよく、短間隔で又は長間隔で投与してもよい。例えば、１つの薬物を朝投与し、第２の薬物を夕方投与する。組み合わせ物は、予防的に用いてもよく、症状が発現した後で用いてもよい。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、経口、経鼻、気管内、非経口、経皮、経粘膜、吸入、又は医師若しくは医療供給者が適切であると判定することができる任意の他の経路によって投与してよい。好ましくは、投与経路は、経口である。
【０１２１】
好ましい実施形態では、両活性成分、即ち、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤は、同じ経路（例えば、両活性物質を経口経路又は局所経路によって投与）又は異なる経路（例えば、一方の活性物質を経口経路、他方の活性物質を局所経路によって投与）によって投与するのに好適な医薬組成物として製剤化される。
【０１２２】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、それを必要としている被験体において経口経路によって投与される。
【０１２３】
経口投与用医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤（「ビーズ剤」又は「粒剤」又は「ペレット剤」と同義）、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、ドライシロップ剤等の様々な形態であってよい。好ましい実施形態では、経口投与用医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤の形態である。
【０１２４】
カプセル剤は、活性成分を含有する顆粒／ペレット／粒子／ミニ錠剤／ミニカプセルを含み得る。医薬組成物に配合し得る活性剤の量は、約１％ｗ／ｗ〜約９８％ｗ／ｗ、又は約５％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗであってよい。
【０１２５】
上述の通り、医薬組成物は、希釈剤、滑剤及び滑沢剤、保存剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤／増粘剤、界面活性剤、溶媒等のうちの１以上が挙げられるが、これらに限定されない、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む。
【０１２６】
本発明の状況では、医薬組成物は、１日１回投与してもよく、１日２回／３回／４回、分割量で投与してもよい。好ましくは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩は、１日１回又は１日２回、それを必要としている被験体に経口投与してよい。
【０１２７】
更なる実施形態では、本発明は、被験体における疼痛を治療する方法であって、本発明の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法に関する。
【０１２８】
特定の実施形態では、本発明は、それを必要としている被験体における疼痛を治療する方法であって、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと鎮痛剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法に関する。
【０１２９】
１つの実施形態では、本発明は、鎮痛剤の鎮痛活性を強化する方法であって、前記鎮痛剤を化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと併用投与することを含む方法に関する。好ましい態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩である。別の好ましい態様では、鎮痛剤は、ナプロキセン、メロキシカム、パラセタモール、デュロキセチン、プレガバリン、及びジクロフェナク、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、並びにこれらの塩類からなる群から選択される。更に好ましい態様では、化合物Ｉ又はその薬学的に許容し得る塩の鎮痛剤に対する重量比は、約１：０．００１〜約１：２５又は１：０．０１〜約１：１０、又は好ましくは約１：０．０３〜約１：８である。
【０１３０】
この実施形態の１つの態様では、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩及び鎮痛剤は、治療的に有効な量で存在する。好ましくは、化合物は、化合物Ｉである。
【０１３１】
この実施形態の別の態様では、疼痛は、神経因性疼痛である。更なる態様では、神経因性疼痛は、末梢性ニューロパシー、糖尿病性末梢性ニューロパシー（ＤＰＮ）、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷痛、線維筋痛症、多発性硬化症痛、虚血痛、慢性筋骨格痛、化学療法誘導性末梢性ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、血管炎性ニューロパシー  機械的痛覚過敏、及び冷アロディニアを含む。
【０１３２】
１つの実施形態では、本発明は、被験体における疼痛を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、チオコルチコシド、及びこれらの塩からなる群から選択される鎮痛剤との使用に関する。この実施形態の好ましい態様では、疼痛は、神経因性疼痛である。更なる態様では、神経因性疼痛は、末梢性ニューロパシー、糖尿病性末梢性ニューロパシー（ＤＰＮ）、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷痛、線維筋痛症、多発性硬化症痛、虚血痛、慢性筋骨格痛、化学療法誘導性末梢性ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、血管炎性ニューロパシー  機械的痛覚過敏、及び冷アロディニアを含む。
【０１３３】
疼痛関連疾患のための薬物候補の治療効果を評価するために、疼痛の炎症性疾患、神経損傷、及び中枢損傷モデル等の様々な動物モデルを用いてよい。各モデルは、疼痛疾患の多くの特徴の臨床的所見、並びに関節リウマチ及び骨関節炎関連疼痛状態、糖尿病性ニューロパシー、単ニューロパシーの神経損傷モデル、化学療法及び免疫療法関連疼痛状態等のヒト症状を反映している。これらモデルは全て、ヒト患者集団と特定の挙動機構、細胞機構、生化学機構、及び分子機構を比較することができるようになっている。
【０１３４】
急性疼痛の特徴を最も良く表すモデルは、ホットプレート試験、テールフリック試験、及び肢加圧試験等の急性試験である。長期間刺激試験を用いる、持続性疼痛用に用いられるモデルも僅かに存在する。これら試験は、熱／赤外線照射、様々な刺激物質の存在下における侵害性の圧力又はピンチ、或いは通常皮内又は腹腔内に投与される侵害刺激としての外因性化学剤を用いる。したがって、刺激物質又は外因性化学剤に対する応答から、試験の結果マーカーとして機能するスコアが計算される。
【０１３５】
慢性炎症性疼痛モデルは、尿酸結晶、フロイントアジュバント、カプサイシン、又はカラギーナンの関節内投与を用いる。ラットにおけるかかる長期持続性疼痛は、ヒトの関節痛をモデル化し、炎症性疼痛のために患者が一般的に用いているＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤を含む様々なＮＳＡＩＤの安全性及び有効性を調べるために用いられている。腹腔内／肢の皮内に注射するために最も一般的に用いられている剤は、ホルマリン（３７％ホルムアルデヒド溶液）である。用いられる他の剤は、高張生理食塩水、フロイントアジュバント、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、又はカプサイシンである。剤の腹腔内注射は、腹部収縮、全身運動、腹筋捻転、並びに運動活動及び協調性の低下を特徴とする、げっ歯類における常同行動を誘発する。一般的に「ライジング試験」と呼ばれるこの試験では、前記行動は反射性であると考えられ、内臓の化学受容器に関連する腹痛又は内臓痛の証拠である。
【０１３６】
ある実施形態では、本発明は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、鎮痛剤と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を調製する方法であって、固定用量組み合わせ製剤の形態である方法に関する。前記方法は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニストを鎮痛剤と混合することを含む。或いは、前記方法は、互いに緊密に接触しないように、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、又はこれらの薬学的に許容し得る塩から選択されるＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び鎮痛剤を製剤化することを含む。鎮痛剤は、好ましくは、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、チオコルチコシド、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン  ベンラファキシン、及びこれらの塩から選択される。
【０１３７】
医薬組成物を作製する方法は、例えば、（１）活性成分の片方又は両方（合わせて又は別々に）を薬学的に許容し得る担体と共に造粒して顆粒を得ることと、（２）前記顆粒を経口投与に好適な剤型に変換することとを含む。医薬組成物の調製に含まれる典型的なプロセスは、混合、篩過、可溶化、分散、造粒、潤滑、圧縮、コーティング等の様々な単位操作を含む。これらプロセスは、当業者によって企図される通り、医薬組成物を調製するために本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
本明細書に開示する実施形態に対して様々な変更を行ってよいことが理解される。したがって、上記記載は、限定ではなく、単に好ましい実施形態の例示と解釈すべきである。当業者は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなしに他の構成及び方法を実施することができる。
【０１３９】
本願に引用する全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により本明細書に援用されると具体的に且つ個々に示されているかのように、参照により本明細書に援用される。
【０１４０】
以下の実施例は、当業者が本発明を実施できるようにするために提供するものであり、本発明の単なる例示である。実施例が、本発明の範囲を限定すると読み取るべきではない。
【実施例】
【０１４１】
実施例１：雄ＳＤラットのフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）誘導性炎症性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉ、ジクロフェナクナトリウム、及びこれらの組み合わせの効果。
材料：鉱油及びマンニドモノオレエートに乳化させた、加熱殺菌及び乾燥結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７ＲＡ株）１ｍｇ／ｍＬを含有するＦＣＡ；雄ＳＤラット（体重：１７０ｇ〜２２０ｇ）；肢加圧無痛覚計（３７２１５，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）；化合物Ｉカリウム塩；及びジクロフェナクナトリウム。
【０１４２】
ラットの炎症性疼痛／痛覚過敏のＦＣＡ誘導モデルにおける化合物Ｉカリウム塩及びジクロフェナクナトリウムに基づく組み合わせ効果のインビボスクリーニングを、Ｗａｌｋｅｒ  ＫＭ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ  ２００３，３０４：５６−６２に記載の変法に従って行った。また、化合物のスクリーニングは、当業者に公知の幾つかの他の方法、手順、又はモデルによって行うこともできる。
【０１４３】
漸増圧（ｇ）刺激に対する左後肢の未処理引っ込め反射閾値を、無痛覚計を用いてラットで測定した。ＦＣＡをラットの左肢足蹠に注射（３０μＬ）して、炎症性痛覚過敏を誘導した。後肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、機械的痛覚過敏（ＦＣＡ注射の２４時間後）を評価した。動物を表１に従ってグループ分けした。
【０１４４】
ラットに、ビヒクル、ジクロフェナクナトリウム、化合物Ｉカリウム塩、及び組み合わせ（ジクロフェナクナトリウム＋化合物Ｉカリウム塩）を経口投与した。雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉカリウム塩、ジクロフェナクナトリウム、及びこれらの組み合わせの効果を、くさび形プローブを備えるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｔｏ肢加圧無痛覚計（３７２１５，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）を用いて評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に、投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。標準的な手順に従って機械的痛覚過敏の回復率（％）を算出した。
【０１４５】
化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）及びジクロフェナクナトリウム（６ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、試験の全過程に亘って痛覚過敏を最高２１％及び１５％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。しかし、化合物Ｉとジクロフェナクナトリウムとの組み合わせでは、驚くべきことに、図１に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて優れた効果が生じた。前記組み合わせは、この試験において痛覚過敏を最高７９％回復させた。
【０１４６】
【表２】
2016537322.tif 000004
【０１４７】
別の実験では、下記の通り異なる用量の両薬物でこの組み合わせ試験を行った。動物を表２に従ってグループ分けした。
【０１４８】
【表３】
2016537322.tif 000005
【０１４９】
化合物Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）及びジクロフェナクナトリウム（８ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高１５％及び３９％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。しかし、化合物Ｉとジクロフェナクナトリウムとの組み合わせでは、図２に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高７７％回復した。
【０１５０】
実施例２：ＳＤラットのＦＣＡ誘導炎症性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉ、ナプロキセン、及びこれらの組み合わせの効果。
実施例１に記載の方法に従って動物試験を行った。雄ＳＤラットを表３に従ってグループ分けした。
【０１５１】
【表４】
2016537322.tif 000006
【０１５２】
化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）及びナプロキセン（３ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高２５％及び２３％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。しかし、化合物Ｉとナプロキセンとの組み合わせでは、図３に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて、試験の全過程に亘って著しい相乗効果（痛覚過敏を最高７５％回復）が生じた。
【０１５３】
別の実験では、表４に記載の以下の群についても試験を行った。
【０１５４】
【表５】
2016537322.tif 000007
【０１５５】
化合物Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）及びナプロキセン（５ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高１０％及び３２％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物Ｉとナプロキセンとの組み合わせでは、図４に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて、試験の全過程に亘って有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高８８％回復した。
【０１５６】
実施例３：健常雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの炎症モデルのヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）骨関節炎モデルにおける、化合物Ｉ、ナプロキセン、及びこれらの組み合わせの効果。
インキャパシタンスメータ（ＩＩＴＣ  Ｉｎｃ）を用いて両後肢（未処理）による基本荷重を記録した後、ラットを２％イソフルラン及びＯ２混合物で一時的に麻酔し、左膝の膝蓋内靭帯を通してＭＩＡを関節内（ｉ．ａ．）注射（５０μＬ中ラット１頭当たり５ｍｇ）した（Ｃｏｍｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。ＭＩＡを０．９％滅菌生理食塩水に溶解させ、２６  １／２ゲージの針を用いて投与した。反対側の膝に、０．９％滅菌生理食塩水５０μＬを関節内注射した。両後肢による荷重を測定することによって、ＭＩＡ注射の２０時間後に同側肢における荷重不足を評価した。
【０１５７】
実験日（ＭＩＡ注射の２０時間後）に、ラットを投与前荷重不足について評価して、ＭＩＡの効果を評価した。無作為化後にラットを再度グループ分けした後、両後肢において投与前及び投与後の荷重不足を評価した。ラットに、ビヒクル、ナプロキセン、化合物Ｉカリウム塩、及び組み合わせ（ナプロキセン＋化合物Ｉ−同時）を経口投与した。各肢にかかる動物の重量を記録するためにラットの各後肢が別々のトランスデューザパッドに載るように設計されたパースペックス製チャンバを備えるインキャパシタンスメータ（ＩＩＴＣ  Ｉｎｃ．）を用いて、雄ＳＤラットのＭＩＡ−骨関節炎誘導性荷重不足における化合物Ｉ、ナプロキセン、及びこれらの組み合わせの効果を評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に投与後荷重を測定した。標準的な手順に従って荷重不足の回復率％を算出した。雄ＳＤラットを表５に従ってグループ分けした。
【０１５８】
【表６】
2016537322.tif 000008
【０１５９】
化合物Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）及びナプロキセン（１０ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、荷重不足を最高８％及び３９％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物Ｉとナプロキセンとの組み合わせでは、図５に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせは、荷重不足を最高７２％回復させた。
【０１６０】
実施例４：雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導炎症性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉ、メロキシカム、及びこれらの組み合わせの効果。
実施例１に記載の方法に従って動物試験を行った。雄ＳＤラットを表６に従ってグループ分けした。
【０１６１】
【表７】
2016537322.tif 000009
【０１６２】
化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）及びナプロキセン（０．５ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高２１％及び２１％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。驚くべきことに、化合物Ｉとメロキシカムとの組み合わせでは、図６に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じることが見出された。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高７９％回復した。
【０１６３】
実施例５：雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導炎症性機械的痛覚過敏における、化合物Ｉ、パラセタモール、及びこれらの組み合わせの効果。
実施例１に記載の方法に従って動物試験を行った。雄ＳＤラットを表７に従ってグループ分けした。
【０１６４】
【表８】
2016537322.tif 000010
【０１６５】
化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）及びパラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高２５％及び２８％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物Ｉとパラセタモールとの組み合わせでは、図７に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて優れた相乗効果（痛覚過敏を最高７８％回復）が生じた。
【０１６６】
実施例６：健常雄ＳＤラットの炎症性疼痛のＦＣＡモデルにおける、化合物Ｉ及びチオコルチコシドの組み合わせの効果。
実施例１に記載の方法に従って動物試験を行った。雄ＳＤラットを表８に従ってグループ分けした。
【０１６７】
【表９】
2016537322.tif 000011
【０１６８】
化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）及びチオコルチコシド（０．０１ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高１７％及び１５％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。しかし、化合物Ｉとチオコルチコシドとの組み合わせでは、図８に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高７３％回復した。更に、選択された用量のチオコルチコシドのみ及び化合物Ｉとの組み合わせは、図９に示す通り、運動障害を全く生じさせなかった
【０１６９】
実施例７：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットのストレプトゾトシン誘導糖尿病性末梢性ニューロパシー痛覚過敏における、化合物Ｉ及びデュロキセチン塩酸塩（ＨＣｌ）の組み合わせ効果の試験。
ラットのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導性神経因性痛覚過敏は、ヒト患者における糖尿病性有痛性ニューロパシーについて見込みのある治療法をスクリーニングするためのモデルである。新たに調製した冷クエン酸バッファ（０．１Ｍ、ｐＨ４．４）にストレプトゾトシンを溶解させた。ストレプトゾトシンの単回腹腔内注射（Ｓｉｇｍａ、５５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）によって、一晩絶食させた雄ＳＤラット（体重：２５０ｇ〜３００ｇ）において糖尿病を誘導した。血糖値計（Ｃｏｎｔｏｒ  ＴＳ，Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｄｉａ）を用いてＳＴＺ注射の１週間後に血糖値をアッセイし、＞２６０ｍｇ／ｄＬの血糖値を示した動物を糖尿病とみなし、試験に含めた。実験日（ＳＴＺ注射後１３日目）、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ肢加圧無痛覚計を用いてラットを機械的痛覚過敏について評価した。動物の体重を量り、表９に記載の通りグループ分けした。
【０１７０】
後肢引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏を評価した。ラットにビヒクル、デュロキセチン塩酸塩、化合物Ｉカリウム塩、及び組み合わせ（デュロキセチン＋化合物Ｉ）を経口投与した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。標準的な手順に従って機械的痛覚過敏の回復率（％）を算出した。
【０１７１】
【表１０】
2016537322.tif 000012
【０１７２】
化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、試験の全過程に亘って痛覚過敏を最高２６％及び２３％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。しかし、化合物Ｉとデュロキセチン塩酸塩との組み合わせでは、驚くべきことに、図１０に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて相乗効果（痛覚過敏を最高７１％回復）が生じた。
【０１７３】
別の実験セットにおいて、動物の体重を量り、表１０に記載の通りグループ分けした。
【０１７４】
【表１１】
2016537322.tif 000013
【０１７５】
化合物Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン塩酸塩（１０ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高１０％及び３５％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物Ｉとデュロキセチン塩酸塩との組み合わせでは、図１１に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高８３％回復した。
【０１７６】
実施例８：慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）誘導性神経因性疼痛における、化合物Ｉカリウム塩及びプレガバリンの組み合わせ効果試験。
この実験の目的は、雄ＳＤラットのＣＣＩ誘導性神経因性痛覚過敏における化合物Ｉ及びプレガバリンの組み合わせ効果を試験することであった。体重１８０ｇ〜２２０ｇの雄ＳＤラットを表１１に従ってグループ分けした。ケタミン／キシラジン（４０／５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いてラットに麻酔し、小さく切開して大腿中央部で左座骨神経を露出させた。共通座骨神経の分岐後の座骨神経の周囲を１ｍｍ間隔で４本の４−０クロミックカットグットで緩く結紮した。６日間〜７日間後、くさび形プローブを備えるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｔｏ無痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて漸増圧（ｇ）刺激に対する左肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、機械的痛覚過敏を評価した。
【０１７７】
後肢引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏を評価した。ラットにビヒクル、プレガバリン、化合物Ｉカリウム塩、及び組み合わせ（プレガバリン＋化合物Ｉ）を経口投与した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。標準的な手順に従って機械的痛覚過敏の回復率（％）を算出した。
【０１７８】
【表１２】
2016537322.tif 000014
【０１７９】
化合物Ｉ（３ｍｇ／ｋｇ）及びプレガバリン（１ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高２２％及び１４％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。驚くべきことに、化合物Ｉとプレガバリンとの組み合わせでは、図１２に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高７２％回復した。
【０１８０】
実施例９：雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩ二ナトリウム塩、ジクロフェナクナトリウム、及びこれらの組み合わせの効果。
漸増圧（ｇ）刺激に対する左後肢の未処理引っ込め反射閾値を、無痛覚計を用いてラットで測定した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）をラットの左肢足蹠に注射（３０μＬ）して、炎症性痛覚過敏を誘導した。後肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏（ＦＣＡ注射の２４時間後）を評価した。ラットに、ビヒクル、ジクロフェナクナトリウム、化合物ＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（ジクロフェナクナトリウム＋化合物ＩＩ−同時）を経口投与した。雄ＳＤラットにおけるＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩ、ジクロフェナクナトリウム、及びこれらの組み合わせの効果を、くさび形プローブを備えるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｔｏ肢加圧無痛覚計（３７２１５，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）を用いて評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に、投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。機械的痛覚過敏の回復率％を算出した。動物の体重を量り、表１２に記載の通りグループ分けした。
【０１８１】
【表１３】
2016537322.tif 000015
【０１８２】
化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）及びジクロフェナクナトリウム（６ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高２１％及び１４％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩとジクロフェナクナトリウムとの組み合わせでは、図１３に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高９３％回復した。
【０１８３】
実施例１０：雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩ二ナトリウム塩、ナプロキセン、及びこれらの組み合わせの効果。
漸増圧（ｇ）刺激に対する左後肢の未処理引っ込め反射閾値を、無痛覚計を用いてラットで測定した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）をラットの左肢足蹠に注射（３０μＬ）して、炎症性痛覚過敏を誘導した。後肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏（ＦＣＡ注射の２４時間後）を評価した。ラットに、ビヒクル、ナプロキセン、化合物ＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（ナプロキセン＋化合物ＩＩ−同時）を経口投与した。雄ＳＤラットにおけるＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩ、ナプロキセン、及びこれらの組み合わせの効果を、くさび形プローブを備えるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｔｏ肢加圧無痛覚計（３７２１５，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）を用いて評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に、投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。機械的痛覚過敏の回復率％を算出した。動物の体重を量り、表１３に記載の通りグループ分けした。
【０１８４】
【表１４】
2016537322.tif 000016
【０１８５】
化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）及びナプロキセン（３ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高２２％及び１８％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩとナプロキセンとの組み合わせでは、図１４に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高７８％回復した。
【０１８６】
実施例１１：雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩ二ナトリウム塩、メロキシカム、及びこれらの組み合わせの効果。
漸増圧（ｇ）刺激に対する左後肢の未処理引っ込め反射閾値を、無痛覚計を用いてラットで測定した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）をラットの左肢足蹠に注射（３０μＬ）して、炎症性痛覚過敏を誘導した。後肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏（ＦＣＡ注射の２４時間後）を評価した。ラットに、ビヒクル、メロキシカム、化合物ＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（メロキシカム＋化合物ＩＩ−同時）を経口投与した。雄ＳＤラットにおけるＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩ、メロキシカム、及びこれらの組み合わせの効果を、くさび形プローブを備えるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｔｏ肢加圧無痛覚計（３７２１５，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）を用いて評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に、投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。機械的痛覚過敏の回復率％を算出した。動物の体重を量り、表１４に記載の通りグループ分けした。
【０１８７】
【表１５】
2016537322.tif 000017
【０１８８】
化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）及びメロキシカム（０．５ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高１４％及び１９％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩとメロキシカムとの組み合わせでは、図１５に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高８７％回復した。
【０１８９】
実施例１２：雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩ二ナトリウム塩、パラセタモール、及びこれらの組み合わせの効果。
漸増圧（ｇ）刺激に対する左後肢の未処理引っ込め反射閾値を、無痛覚計を用いてラットで測定した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）をラットの左肢足蹠に注射（３０μＬ）して、炎症性痛覚過敏を誘導した。後肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏（ＦＣＡ注射の２４時間後）を評価した。ラットに、ビヒクル、パラセタモール、化合物ＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（パラセタモール＋化合物ＩＩ−同時）を経口投与した。雄ＳＤラットにおけるＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩ、パラセタモール、及びこれらの組み合わせの効果を、くさび形プローブを備えるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｔｏ肢加圧無痛覚計（３７２１５，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）を用いて評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に、投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。機械的痛覚過敏の回復率％を算出した。動物の体重を量り、表１５に記載の通りグループ分けした。
【０１９０】
【表１６】
2016537322.tif 000018
【０１９１】
化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）及びパラセタモール（６０ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高２２％及び１７％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩとパラセタモールとの組み合わせでは、図１６に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高８１％回復した。
【０１９２】
実施例１３：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットのストレプトゾトシン誘導糖尿病性末梢性ニューロパシー痛覚過敏における、様々な用量の化合物Ｉ及びデュロキセチンの組み合わせ効果の試験。
ラットのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導性神経因性痛覚過敏は、ヒト患者における糖尿病性有痛性ニューロパシーについて見込みのある治療法をスクリーニングするためのモデルである。新たに調製した冷クエン酸バッファ（０．１Ｍ、ｐＨ４．４）にストレプトゾトシンを溶解させた。ストレプトゾトシンの単回腹腔内注射（Ｓｉｇｍａ、５５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）によって、一晩絶食させた雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて糖尿病を誘導した。血糖値計（Ｃｏｎｔｏｒ  ＴＳ，Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｄｉａ）を用いてＳＴＺ注射の１週間後に血糖値をアッセイし、＞２６０ｍｇ／ｄＬの血糖値を示した動物を糖尿病とみなした。実験日（ＳＴＺ注射後１３日目）、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ肢加圧無痛覚計を用いてラットを機械的痛覚過敏について評価した。
【０１９３】
後肢引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏を評価した。ラットにビヒクル、様々な用量のデュロキセチン塩酸塩、化合物Ｉ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（デュロキセチン＋化合物ＩＩ−同時）を経口投与した。経口投与の１時間後、２時間後、及び４時間後に投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。標準的な手順に従って機械的痛覚過敏の回復率（％）を算出した。動物の体重を量り、表１６に記載の通りグループ分けした。
【０１９４】
【表１７】
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【０１９５】
化合物ＩＩ（０．０４ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高１３％及び１７％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩとデュロキセチン塩酸塩との組み合わせでは、図１７に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高８４％回復した。
【０１９６】
実施例１４：健常雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）モデルにおける、化合物ＩＩ及びチオコルチコシドの組み合わせ効果の試験。
漸増圧（ｇ）刺激に対する左後肢の未処理引っ込め反射閾値を、無痛覚計を用いてラットで測定した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）をラットの左肢足蹠に注射（３０μＬ）して、炎症性痛覚過敏を誘導した。後肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏（ＦＣＡ注射の２４時間後）を評価した。ラットに、ビヒクル、チオコルチコシド、化合物ＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（チオコルチコシド＋化合物ＩＩ−同時）を経口投与した。雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩ、チオコルチコシド、及びこれらの組み合わせの効果を、くさび形プローブを備えるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｔｏ肢加圧無痛覚計（３７２１５，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）を用いて評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に、投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。標準的な手順に従って、機械的痛覚過敏の回復率％を算出した。動物の体重を量り、表１７に記載の通りグループ分けした。
【０１９７】
【表１８】
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【０１９８】
化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）及びチオコルチコシド（０．０１ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高１４％及び１４％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩとチオコルチコシドとの組み合わせでは、図１８に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高９６％回復した。
【０１９９】
更に、選択された用量の化合物ＩＩ、チオコルチコシド、及びこれらの組み合わせ（ｎ＝８）は、図１９に示す通り、運動障害を全く生じさせなかった。
【０２００】
実施例１５：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの脊髄神経結紮（ＳＮＬ）損傷誘導性神経因性痛覚過敏における化合物ＩＩ及びプレガバリンの組み合わせ効果の試験。
ラットにおける脊髄神経結紮（ＳＮＬ）損傷は、このＣｈｕｎｇのモデルにおいて神経因性機械的痛覚過敏を誘導する。ケタミン／キシラジン（４０／５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を用いてラットに麻酔し、正中線の５ｍｍ〜６ｍｍ側方且つ下部腰椎及び頭側仙骨の上方の腰部脊柱領域を長手方向に２ｃｍ〜３ｃｍ切開し、左側傍脊柱筋群を露出させた。Ｌ６横突起を露出させるために鈍端鋏を用いて傍脊柱筋群を分離した。鈍端鋏を用いてＬ６横突起を切断して、左のＬ５脊髄神経を見えるようにした。神経から接着組織を剥がし、７．０絹縫合糸（ＥＰ１．５，Ｐｅａｒｓａｌｌｓ  Ｌｔｄ）（Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，ＵＫ）を用いてきつく結紮した。筋肉及び皮膚を縫合して創傷を閉じ、完全に治癒するまでポビドンヨード溶液を毎日塗布した。また、手術後最初の３日間は、手術を受けた動物に非経口抗生物質（ＣＩＬＡＮＥＭ−イミペネムとシラスタチンとの組み合わせ、１０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ）処理も行った。７日間ホームケージで動物を回復させた（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，１９９２）。くさび形プローブを備える無痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて漸増圧（ｇ）刺激に対する後肢引っ込め反射を測定することによって、機械的痛覚過敏を評価した。
【０２０１】
後肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏を評価した。ラットに、ビヒクル、プレガバリン、化合物ＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（プレガバリン＋化合物ＩＩ−同時）を経口投与した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に、投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。標準的な手順に従って機械的痛覚過敏の回復率％を算出した。動物の体重を量り、表１８に記載の通りグループ分けした。
【０２０２】
【表１９】
2016537322.tif 000021
【０２０３】
化合物ＩＩ（０．１３ｍｇ／ｋｇ）及びプレガバリン（１ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高１８％及び２０％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩとプレガバリンとの組み合わせでは、図２０に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高８８％回復した。
【０２０４】
実施例１６：健常雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）モデルにおける、化合物ＩＩＩ及びジクロフェナクナトリウムの組み合わせ効果の試験。
漸増圧（ｇ）刺激に対する左後肢の未処理引っ込め反射閾値を、無痛覚計を用いてラットで測定した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）をラットの左肢足蹠に注射（３０μＬ／１００μＬ）して、それぞれ、機械的／熱痛覚過敏を誘導した。後肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的／熱痛覚過敏（ＦＣＡ注射の２４時間後）を評価した。ラットに、ビヒクル、ジクロフェナクナトリウム、化合物ＩＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（ジクロフェナクナトリウム＋化合物ＩＩＩ−同時）を経口投与した。雄ＳＤラットにおけるＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩＩ、ジクロフェナクナトリウム、及びこれらの組み合わせの効果を、くさび形プローブを備えるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｔｏ肢加圧無痛覚計（３７２１５，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）又は赤外線刺激源を備えるハーグリーブス装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を用いて評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に、投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。機械的／熱痛覚過敏の回復率％を算出した。動物の体重を量り、表１９に記載の通りグループ分けした。
【０２０５】
【表２０】
2016537322.tif 000022
【０２０６】
化合物ＩＩＩ（０．０３９ｍｇ／ｋｇ）及びジクロフェナクナトリウム（６ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、機械的痛覚過敏を最高１７％及び２３％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩＩとジクロフェナクナトリウムとの組み合わせでは、図２１に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、機械的痛覚過敏が最高７７％回復した。
【０２０７】
化合物ＩＩＩ（０．０３９ｍｇ／ｋｇ）及びジクロフェナクナトリウム（６ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、熱痛覚過敏を最高２２％及び２７％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩＩとジクロフェナクナトリウムとの組み合わせでは、図２２に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、熱痛覚過敏が最高６８％回復した。
【０２０８】
実施例１７：雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導炎症性機械的痛覚過敏における、化合物ＩＩＩ二ナトリウム塩、ナプロキセン、及びこれらの組み合わせの効果。
漸増圧（ｇ）刺激に対する左後肢の未処理引っ込め反射閾値を、無痛覚計を用いてラットで測定した。フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）をラットの左肢足蹠に注射（３０μＬ／１００μＬ）して、それぞれ、機械的痛覚過敏を誘導した。後肢の引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏（ＦＣＡ注射の２４時間後）を評価した。ラットに、ビヒクル、ナプロキセン、化合物ＩＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（ナプロキセン＋化合物ＩＩＩ−同時）を経口投与した。雄ＳＤラットのＦＣＡ誘導性炎症性機械的痛覚過敏における化合物ＩＩＩ、ナプロキセン、及びこれらの組み合わせの効果を、くさび形プローブを備えるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｔｏ肢加圧無痛覚計（３７２１５，Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）又は赤外線刺激源を備えるハーグリーブス装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を用いて評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に、投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。機械的痛覚過敏の回復率％を算出した。動物の体重を量り、表２０に記載の通りグループ分けした。
【０２０９】
【表２１】
2016537322.tif 000023
【０２１０】
化合物ＩＩＩ（０．０３９ｍｇ／ｋｇ）及びナプロキセン（３ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、機械的痛覚過敏を最高１７％及び１７％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩＩとナプロキセンとの組み合わせでは、図２３に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、機械的痛覚過敏が最高７１％回復した。
【０２１１】
実施例１８：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットのストレプトゾトシン誘導糖尿病性末梢性ニューロパシー痛覚過敏における化合物ＩＩＩ及びデュロキセチンの組み合わせ効果の試験。
ラットのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導性神経因性痛覚過敏は、ヒト患者における糖尿病性有痛性ニューロパシーについて見込みのある治療法をスクリーニングするためのモデルである。新たに調製した冷クエン酸バッファ（０．１Ｍ、ｐＨ４．４）にストレプトゾトシンを溶解させた。ストレプトゾトシンの単回腹腔内注射（Ｓｉｇｍａ、５５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ）によって、一晩絶食させた雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて糖尿病を誘導した。血糖値計（Ｃｏｎｔｏｒ  ＴＳ，Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｄｉａ）を用いてＳＴＺ注射の１週間後に血糖値をアッセイし、＞２６０ｍｇ／ｄＬの血糖値を示した動物を糖尿病とみなした。実験日（ＳＴＺ注射後１３日目）、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ肢加圧無痛覚計を用いてラットを機械的痛覚過敏について評価した。
【０２１２】
後肢引っ込め反射閾値を測定することによって、薬物の投与前及び投与後に機械的痛覚過敏を評価した。ラットにビヒクル、様々な用量のデュロキセチン塩酸塩、化合物ＩＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（デュロキセチン＋化合物ＩＩＩ）を経口投与した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。標準的な手順に従って機械的痛覚過敏の回復率（％）を算出した。動物の体重を量り、表２１に記載の通りグループ分けした。
【０２１３】
【表２２】
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【０２１４】
化合物ＩＩＩ（０．０４ｍｇ／ｋｇ）及びデュロキセチン塩酸塩（３ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、痛覚過敏を最高１９％及び２０％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩＩとデュロキセチン塩酸塩との組み合わせでは、図２４に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせでは、痛覚過敏が最高８０％回復した。
【０２１５】
実施例１９：健常雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの炎症性疼痛のヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）骨関節炎モデルにおける、化合物ＩＩＩ及びナプロキセンの組み合わせの効果の試験。
動的フォンフリー触覚計を用いてラットにおいて漸増圧（ｇ）刺激に対する左後肢の未処理引っ込め反射閾値を記録した後、ラットを２％イソフルラン及びＯ２混合物で一時的に麻酔し、左膝の膝蓋内靭帯を通してＭＩＡを関節内（ｉ．ａ．）注射（５０μＬ中ラット１頭当たり５ｍｇ）した（Ｃｏｍｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。ＭＩＡを０．９％滅菌生理食塩水に溶解させ、２６  １／２ゲージの針を用いて投与した。反対側の膝に、０．９％滅菌生理食塩水５０μＬを関節内注射した。実験日（ＭＩＡ注射の２０時間後）に、ラットを投与前機械的穿刺アロディニアについて評価して、ＭＩＡの効果を評価した。無作為化後にラットを再度グループ分けした後、両後肢において投与前及び投与後の機械的アロディニアを評価した。ラットに、ビヒクル、ナプロキセン、化合物ＩＩＩ二ナトリウム塩、及び組み合わせ（ナプロキセン＋化合物ＩＩＩ−同時）を経口投与した。雄ＳＤラットのＭＩＡ−骨関節炎誘導性機械的アロディニアにおける化合物ＩＩＩ、ナプロキセン、及びこれらの組み合わせの効果を、肢の足蹠面をステンレス鋼のメッシュの下から評価できるように、フィラメント圧力刺激（力：０ｇ〜５０ｇ、６秒ランプ）及びプレキシガラスチャンバを備える動的フォンフリー触覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を用いて評価した。経口投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、及び４時間後に機械的アロディニアに対する投与後の肢引っ込め反射閾値を測定した。標準的な手順に従って穿刺アロディニアの回復率％を算出した。動物の体重を量り、表２２に記載の通りグループ分けした。
【０２１６】
【表２３】
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【０２１７】
化合物ＩＩＩ（０．１３２ｍｇ／ｋｇ）及びナプロキセン（３ｍｇ／ｋｇ）では、それぞれ、機械的穿刺アロディニアを最高１９％及び１８％回復させるという中等度の効果しか生じなかった。化合物ＩＩＩとナプロキセンとの組み合わせでは、図２５に示す通り、個々の剤の効果の合計に比べて有意に優れた効果（相乗効果）が生じた。前記組み合わせは、機械的アロディニアを最高７８％回復させた。
【図１】
2016537322.tif 000026
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2016537322.tif 000033
【図９】
2016537322.tif 000034
【図１０】
2016537322.tif 000035
【図１１】
2016537322.tif 000036
【図１２】
2016537322.tif 000037
【図１３】
2016537322.tif 000038
【図１４】
2016537322.tif 000039
【図１５】
2016537322.tif 000040
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年5月25日(2016.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル２水素ホスフェート；及びこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される一過性受容器電位アンキリン−１（「ＴＲＰＡ１」）アンタゴニスト化合物と、（ｉｉ）鎮痛剤とを含む医薬組成物であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及び前記鎮痛剤が、約１：０．００１〜約１：８００の重量比で存在することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．０１〜約１：６００である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記鎮痛剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、メロキシカム、デュロキセチン、チオコルチコシド、ミルナシプラン、アミトリプチレン、デシプラミン、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ベンラファキシン、及びこれらの塩からなる群から選択される請求項１から２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（「化合物Ｉ」）及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかであり、前記鎮痛剤が、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、又はこれらの塩である請求項１から２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
（ｉ）治療的に有効な量の化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかと；（ｉｉ）デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチン、及びこれらの塩から選択される鎮痛剤とを含む医薬組成物であって、前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．００１〜約１：５００であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記鎮痛剤に対する重量比が、約１：０．０１〜約１：２５０である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記鎮痛剤が、デュロキセチン及びその塩のいずれかであり、前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記デュロキセチン及びその塩のいずれかに対する重量比が、約１：１〜約１：８０である請求項５から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記鎮痛剤が、プレガバリン及びその塩のいずれかであり、前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記プレガバリン及びその塩のいずれかに対する重量比が、約１：０．１〜約１：５０である請求項５から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記鎮痛剤が、ガバペンチン及びその塩のいずれかであり、前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかの前記ガバペンチン及びその塩のいずれかに対する重量比が、約１：０．０５〜約１：２５である請求項５から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかが、約０．７ｍｇ〜約１，４００ｍｇ存在する請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物Ｉ及びその薬学的に許容し得る塩のいずれかが、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ存在する請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ビーズ剤、ペレット剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、又はドライシロップ剤の形態である請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛の治療のために被験体に投与される請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疼痛が、神経因性疼痛である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記神経因性疼痛が、末梢性ニューロパシー、糖尿病性末梢性ニューロパシー（ＤＰＮ）、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷痛、線維筋痛症、多発性硬化症痛、虚血痛、慢性筋骨格痛、化学療法誘導性末梢性ニューロパシー、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）、血管炎性ニューロパシー  機械的痛覚過敏、及び冷アロディニアを含む請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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