(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004226818.tif 000134
（式中、
Ｒ１は、アントラセニル、フルオレニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、又はイソキサゾリルであり、それらの基の何れかはＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されてよく、又はＲ１はフェニル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、フェニル、チエニル、フリル、又はナフチルは、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され、そのようないずれの基のアリール部分も任意に置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ４は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ７，及びＮ（Ｒ７）２からなる群から選択され；そして
Ｒ５は、Ｆ，ＯＲ６，ＳＲ７，Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され、
但し、Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく、そして各出現におけるＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ６がフェニルの場合は置換されているか；又はＲ４とＲ５は共にＦでない）
の化合物又はその薬学上受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ４がＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＯＲ６である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がアリール又はヘテロアリールである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロアリール基がピリジル、キノリル、又はイソキノリルであり、その何れかは任意に置換されていてよい、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｎが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がベンゾチエニル、ジベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、及びピリジルからなる群から選択され、それらの基の何れかは任意に置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＨ，Ｃ１−６アルキル、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、及びＣ６−１０アリールからなる群から選択され、それらの基の何れかは任意に置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
≦−０．６又は≧０であるｌｏｇ  Ｐ値を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化２】
0004226818.tif 000135
（式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリール基はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され、そのようないずれの基のアリール部分もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、そのようないずれの基のアリール又はヘテロアリール部分もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ４は、ＯＲ８であるが、但し、Ｒ８は少なくとも一つのクロロ、ニトロ、又はフルオロ置換基で置換されたフェニル；又はヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されてよく；そして
Ｒ５は、ＯＲ６であり、但し、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよい）
の化合物又は薬学上受容可能な塩。
【請求項１３】
塩である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＨである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが２である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がフェニル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフリル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ピリジル、及びビフェニルからなる群から選択され、それらの基の何れかは任意に置換されていてよい、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＨ，Ｃ１−６アルキル、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、及びＣ６−１０アリールからなる群から選択され、それらの基の何れかは任意に置換されていてよい、請求項１２記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩ）：
【化３】
0004226818.tif 000136
（式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール、ナフチル、アントラセニル、又はフルオレニルであり、但し、ヘテロアリール、ナフチル、アントラセニル、又はフルオレニルはＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｙは、Ｏ，ＮＲ７，又はＳであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ７，及びＯＲ６からなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｆ，ＯＲ６，ＳＲ７，及びＮ（Ｒ７）２からなる群から選択され、
但し、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく、そして
各出現におけるＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ４とＲ５は共にＦでない）
の化合物又は薬学上受容可能な塩。
【請求項１９】
ＹがＮＲ７である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ＹがＮＨである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
アリール又はヘテロアリールが、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アシル、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から別個に選択される１つから３つの置換基により置換されている、請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、Ｃｌ，ＮＯ２，及びＦからなる群から別個に選択される１つから３つの置換基により置換されている、請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
ヘテロアリールが、Ｃｌ，ＮＯ２，及びＦからなる群から別個に選択される１つから３つの置換基により置換されている、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ）：
【化４】
0004226818.tif 000137
（式中、
Ｒ１は、アントラセニル、フルオレニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、又はイソキサゾリルであり、それらの基の何れかはＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されてよく、又はＲ１はフェニル、チエニル、フリル、又はナフチルであり、フェニル、チエニル、フリル、又はナフチルは、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ４は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ７，及びＮ（Ｒ７）２からなる群から選択され；そして
Ｒ５は、Ｆ，ＯＲ６，ＳＲ７，及びＮ（Ｒ７）２からなる群から選択され、
但し、Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく、そして各出現におけるＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ６がフェニルの場合は置換されているか；又はＲ４とＲ５は共にＦでないか；又はさらにＲ２とＲ３が共にＨであり、Ｒ４がＯＨであり、そしてＲ５が４−ニトロフェノキシである場合、Ｒ１は５−ジメチルアミノ−１−ナフチルでない）
の化合物又は薬学上受容可能な塩；及び
薬学上受容可能な担体又は希釈剤
を含む薬学組成物。
【請求項２５】
式（Ｉ）：
【化５】
0004226818.tif 000138
（式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールはＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され、そのようないずれの基のアリール部分もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ４は、ＯＲ８であるが、但し、Ｒ８は少なくとも一つのクロロ、ニトロ、又はフルオロ置換基で置換されたフェニル；ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されてよく；そして
Ｒ５は、ＯＲ６であり、但し、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリールもＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
但し、Ｒ２とＲ３が共にＨであり、Ｒ５がＯＨであり、そしてＲ４が４−ニトロフェノキシである場合、Ｒ１は５−ジメチルアミノ−１−ナフチルでない）
の化合物又は薬学上受容可能な塩；及び
薬学上受容可能な担体又は希釈剤
を含む薬学組成物。
【請求項２６】
式（ＩＩ）：
【化６】
0004226818.tif 000139
（式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールはＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｙは、Ｏ，ＮＲ７，又はＳであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ７，Ｎ（Ｒ７）２，及びびＯＲ６からなる群から別個に選択され、
但し、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく、そして各出現におけるＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ４とＲ５は共にＦでないか又はＲ４とＲ５は共にＯＨでない）
の化合物又は薬学上受容可能な塩；及び
薬学上受容可能な担体又は希釈剤
を含む薬学組成物。
【請求項２７】
抗生物質をさらに含む、請求項２４−２６の何れか１項記載の薬学組成物。
【請求項２８】
抗生物質がβ−ラクタム抗生物質である、請求項２７記載の薬学組成物。
【請求項２９】
式（Ｉ）：
【化７】
0004226818.tif 000140
（式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリール基はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され、但し、そのような基のアリール部分はＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基もＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ｒ５は、ＯＲ６であり、Ｒ６はアリール、ピリジル、キノリル、イソキノリルからなる群から選択され、そのような基のいずれもＣ１−６アルキル、ハロ、ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、（Ｃ６−１０）アリールカルバモイル、（Ｃ１−６）アルカンアシルアミノ、（Ｃ６−１０）アレンアシルアミノ、（Ｃ１−６）アルカンスルフォニル、（Ｃ１−６）アルカンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アレンスルフォニル、（Ｃ６−１０）アレンスルフォンアミド、（Ｃ６−１０）アル（Ｃ１−６）アルキルスルフォンアミド、Ｃ１−６アルキルカルボニル、（Ｃ１−６）アシルオキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド及びニトロからなる群から選択される１つから３つの置換基により任意に置換されていてよく；
但し、Ｒ６がフェニルの場合は置換されており；そしてさらにＲ２とＲ３が共にＨであり、Ｒ５が４−ニトロフェノキシの場合、Ｒ１は５−ジメチルアミノ−１−ナフチルではない）
の化合物又はその薬学上受容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ１が任意に置換されたベンゾチエニルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
非ヒト哺乳動物において細菌の成長を阻害するための、請求項１、１２、１８又は２９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
アリール又はヘテロアリール基が、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から別個に選択される１つから３つの置換基により任意に置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６が、Ｃｌ，ＮＯ２，及びＦからなる群から別個に選択される１つから３つの置換基により任意に置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
ヘテロアリール基が、Ｃｌ，ＮＯ２，及びＦからなる群から別個に選択される１つから３つの置換基により任意に置換された、請求項３２記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、細菌の抗生物質耐性に関する。より特定すれば、本発明は、細菌の抗生物質耐性を圧倒する組成物及び方法に関する。
【０００２】
関連技術の簡単な概要
細菌の抗生物質耐性は近代のヘルスケアに対してのもっとも重大な脅威の一つになった。Ｃｏｈｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１０５１−１０５５（１９９２）は、耐性菌により引き起こされる感染が頻繁に長い入院、高い死亡率及び治療費の増大をもたらすことを開示する。Ｎｅｕ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１０６４−１０７３（１９９２）は、新規な抗生物質の要求が継続することになるが、それは細菌が新規な作用薬をすぐに無能にさせる耐性を発揮する重大な能力を有するためであることを開示する。
【０００３】
現在の危機は、細菌の耐性に必須の機構を解明するための様々な努力を刺激してきた。Ｃｏｕｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１：２９７−３４９（１９９４）は、ペニシリンとセファロスポリンの広範囲の使用が、多数の現在使用される抗生物質に共通のβ−ラクタムの加水分解を触媒する細菌の酵素のファミリーであるβ−ラクタマーゼの出現をもたらしたと教示する。より最近、Ｄｕｄｌｅｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １５：９Ｓ−１４Ｓ（１９９５）は、β−ラクタマーゼにより媒介される耐性が、細菌の抗生物質耐性の発揮の中心において決定的な側面であることを開示する。
【０００４】
β−ラクタマーゼ阻害剤の開発を通してこの問題に接近する試みは、成功を制限していた。Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１２：２２７−２３２（１９９１）は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  Ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓの代謝産物である、最初の臨床上有用なβ−ラクタマーゼ阻害剤であるクラブラン酸の開発を論じる。Ｃｏｕｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ（前記）は、現在利用可能な、２つの半合成阻害剤、スルバクタム及びタゾバクタムを開示する。Ｃｏｕｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ（前記）は、β−ラクタマーゼ感受性抗生物質との組み合わせにおいて、β−ラクタマーゼ阻害剤がβ−ラクタマーゼ酵素により抗生物質不活性化を妨害し、それにより、β−ラクタマーゼ生産菌に対して協同効果を生じることも教示する。
【０００５】
Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５（９）：１７８３−１７８８（１９９７）は、β−ラクタマーゼ酵素がホスホン酸モノエステルにより阻害されることを開示する。Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．は、良好な阻害活性がアミド側鎖を有する化合物により達成されるが、そのような化合物は加水分解不安定性の欠点をもつことを教示する。Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．は、ベンジルスルフォンアミドメチルホスホン酸モノエステルが良好な加水分解安定性を呈するが、相当するベンジルアミドメチルホスホン酸モノエステルよりも、β−ラクタマーゼ酵素に対して顕著に弱い能力であることも開示する。Ｄｒｙｊａｎｓｋｉ  ａｎｄ  Ｐｒａｔｔ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：３５６９−３５７５（１９９５）は、ｐ−ニトロフェニル［（ダンシルアミド）メチル］ホスホン酸が逆にＰ９９β−ラクタマーゼ酵素を不活性化することを教示し、そして該酵素の第２の結合部位へのリガンドの相互作用を研究するための機械作用探針としてのその使用を記載する。
【０００６】
ほんのわずかなβ−ラクタマーゼの利用性は、しかしながら、様々な新規かつ異なる阻害剤が必要になったために、β−ラクタマーゼの一定に増大した多様性に逆らうのには不十分である。よって、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を同定する可能性に関する要求が存在する。完全な合成阻害剤の開発はこの要求に合わせることを助長する。
【０００７】
発明の簡単な概要
本発明は新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供するが、天然生成物及び現在利用可能な半合成β−ラクタマーゼ阻害剤に構造上関連性がなく、そしてβ−ラクタムファーマコフォアを必要としない。
【０００８】
第１の側面において、本発明は、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。本発明の一つの態様において、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化４】
0004226818.tif 000002
【００１０】
（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールは任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基も任意に置換されていてよく；
Ｒ4は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ7，及びＮ（Ｒ7）2からなる群から選択され；そして Ｒ5は、Ｆ，ＯＲ6，ＳＲ7，Ｎ（Ｒ7）2からなる群から選択され、 但し、Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分も任意に置換されていてよく、そして各出現におけるＲ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ4とＲ5は共にＦでなく、さらにＲ2とＲ3が共にＨであり、Ｒ4がＯＨであり、そしてＲ5が４−ニトロフェノキシである場合、Ｒ1は５−ジメチルアミノ−１−ナフチルでない）
の化合物又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩である。
【００１１】
別の態様において、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、
式（Ｉ）：
【００１２】
【化５】
0004226818.tif 000003
【００１３】
（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールは任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され、そのようないずれの基のアリール部分も任意に置換されていてよく；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基も任意に置換されていてよく；
Ｒ4は、ＯＲ8であるが、但し、Ｒ8は少なくとも一つのクロロ、ニトロ、又はフルオロ置換基で置換されたフェニル；ヘテロアリール；及び置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；そしてＲ5は、ＯＲ6であり、但し、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリールも任意に置換されていてよい）
の化合物又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩である。
【００１４】
さらに別の態様において、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【００１５】
【化６】
0004226818.tif 000004
【００１６】
（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールは任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｙは、Ｏ，ＮＲ７，又はＳであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基も任意に置換されていてよく；
Ｒ4とＲ5は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ7，Ｎ（Ｒ7）2及びＯＲ6からなる群から選択され、但し、 Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分も任意に置換されていてよく、そして各出現におけるＲ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ4とＲ5は共にＦでないか又は共にＯＨでない）
の化合物又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩である。
【００１７】
第２の側面において、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩、及び薬学上受容可能な担体又は希釈剤を含む薬学組成物を提供する。
【００１８】
第３の側面において、本発明は、細菌の成長を阻害する方法を提供し、そのような方法は、細菌細胞培養物又は細菌感染細胞培養物、組織、又は生物に、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む。
【００１９】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、細菌の抗生物質耐性に関する。より特定すれば、本発明は、細菌の抗生物質耐性を圧倒する組成物及び方法に関する。この明細書において認識された特許及び公開は、この分野における知見を示し、そしてそれらの全体に関して引用により本明細書に編入される。矛盾する場合、本開示が優勢である。
【００２０】
本発明は新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供するが、天然生成物及び現在利用可能な半合成β−ラクタマーゼ阻害剤に構造上関連性がなく、そしてβ−ラクタムファーマコフォアを必要としない。これらの新規な阻害剤の特定の態様は、細菌のＤＤ−ペプチダーゼを結合するかもしれず、即ち、β−ラクタマーゼ阻害剤として並びに抗生物質として作用する可能性があるかもしれない。
【００２１】
Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５（９）：１７８３−１７８８（１９９７）、及びＤｒｙｊａｎｓｋｉ  ａｎｄ  Ｐｒａｔｔ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：３５６９−３５７５（１９９５）は、β−ラクタマーゼ酵素が４−ニトロフェニルＮ−（フェニルメチルスルフォニル）アミノメチルホスホン酸及びｐ−ニトロ−フェニル［（ダンシルアミド）メチル］ホスホン酸各々により不活性化されることを教示する。これらの酵素阻害活性にも拘わらず、しかしながら、どの化合物も、抗生物質と共に細菌感染細胞培養物に投与した時に、協同効果を生じるのに有効でない（表１、化合物１及び７２を参照）。対照的に、本発明の発明者らは、アリール−及び（ヘテロアリール）−スルフォンアミドメチルホスホン酸モノエステルが、インビトロにおいて酵素活性を阻害すると共に細胞培養物中において抗生物質の能力も増強することを、驚くことに発見した。
【００２２】
本発明のために、以下の定義が使用される：
本明細書において使用されるとおり、用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、β−ラクタマーゼ活性を阻害することができる、本明細書において定義した構造を有する化合物であることを特定するのに使用される。β−ラクタマーゼを阻害することは、クラスＡ，Ｂ，Ｃ又はＤのβ−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。好ましくは、抗微生物の適用のためには、そのような阻害は１００マイクログラム／ｍＬより下、より好ましくは３０マイクログラム／ｍＬより下、そしてもっとも好ましくは１０マイクログラム／ｍＬより下の５０％阻害濃度であるべきである。用語「クラスＡ」、「クラスＢ」、「クラスＣ」、及び「クラスＤ」のβ−ラクタマーゼは、当業者には理解され、そしてＷａｌｅｙ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ，Ｐａｇｅ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８の記載において見いだすことができる。
【００２３】
本発明のいくつかの態様において、β−ラクタマーゼ阻害剤は細菌の細胞壁結合酵素を阻害することにより抗生物質として作用することができてもよい。即ち、用語β−ラクタマーゼは、そのような二重作用性阻害剤を包含することを意図する。特定の好ましい態様において、β−ラクタマーゼ阻害剤は、Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン−カルボキシペプチダーゼ／トランスペプチダーゼ（以後ＤＤ−ペプチダーゼ）を阻害することができてよい。用語「ＤＤ−ペプチダーゼ」は、その通常の意味において、細菌の細胞壁生合成に関与するペニシリン結合性蛋白質を意味するのに使用される（例えば、Ｇｈｙｓｅｎ，Ｐｒｏｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２８：６７−９５（１９８７）を参照）。特定の好ましい態様において、阻害されるかもしれないＤ−アラニル−Ｄ−アラニン−カルボキシペプチダーゼ／トランスペプチダーゼは、ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓのＲ６１  ＤＤ−ペプチダーゼである。この酵素は細菌のシグナルペプチダーゼによる活性部位機構の保存性を有する（例えば、Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ４：１３３−１５４（１９９８）；Ｄａｌｂｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６：１１２９−１１３６（１９９７）を参照）。よって、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は細菌のシグナルペプチダーゼの阻害が可能であってもよいかもしれない。
【００２４】
本明細書にて使用されるとおり、用語「β−ラクタマーゼ」は、β−ラクタム抗生物質を不活性化することができる蛋白質を意味する。一つの好ましい態様において、β−ラクタマーゼはβ−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素である。特定の好ましい態様において、β−ラクタマーゼは微生物のものである。特定の他の好ましい態様において、β−ラクタマーゼはセリンβ−ラクタマーゼである。そのような好ましいβ−ラクタマーゼの例はよく知られており、例えばＷａｌｅｙ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ，Ｐａｇｅ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８において開示される。特に好ましい態様において、β−ラクタマーゼはＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  Ｐ９９（以後Ｐ９９β−ラクタマーゼ）のクラスＣのβ−ラクタマーゼ、又はＴＥＭ−２プラスミドのクラスＡのβ−ラクタマーゼ（以後ＴＥＭβ−ラクタマーゼ）である。
【００２５】
本明細書にて使用されるとおり、用語「生物」は、あらゆる多細胞生物を意味する。好ましくは、上記生物は、動物、より好ましくは哺乳類、そしてもっとも好ましくはヒトである。
【００２６】
本明細書にて用いられる用語「アルキル」は、１から１２の炭素原子、好ましくは１−８の炭素原子、より好ましくは１−６の炭素原子を有する直鎖及び分枝脂肪族の基を意味し、一つ、二つ又は三つの置換基で任意に置換されていてよい。他に特定しなければ、上記アルキル基は飽和、未飽和、又は部分的に未飽和であってよい。本明細書にて使用されるとおり、よって、用語「アルキル」は、アルケニル及びアルキニル基、並びに飽和したアルキル基を含むことを特に意図する。好ましいアルキル基は、限定ではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、イソブチル、ペンチルヘキシル、ビニル、アリル、イソブテニル、エチニル、及びプロピニルを含む。
【００２７】
本明細書において用いられるとおり、「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリール、又は複素環基は、１から約４の間、好ましくは１から約３の間、より好ましくは１又は２の非水素置換基を有するものである。適切な置換基は、限定ではないが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルフォニル、アレンスルフォニル、アルカンスルフォンアミド、アレンスルフォンアミド、アラルキルスルフォンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、及びウレイド基を含む。
【００２８】
本明細書において用いられるとおり、用語「シクロアルキル」は、３から１２、好ましくは３から８の炭素の飽和及び部分的に未飽和の環状炭化水素基を含み、但し、上記シクロアルキル基は付加的に任意に置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基は、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキシニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
【００２９】
「アリール」基は、一つから三つの芳香族基を含むＣ6−Ｃ14芳香族モイエティであり、任意に置換されていてよい。好ましくは、アリール基はＣ6−Ｃ10のアリール基である。好ましいアリール基は、限定ではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフルオレニルを含む。「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、各々は別個に任意に置換されているか又は未置換であってよい。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ1-6アルキル（Ｃ6-10）アリールであり、限定ではないが、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含む。「アルカリル」又は「アルキルアリール」は、一つ又は複数の置換基を有するアリール基である。アルカリル基の例は、限定ではないが、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、第三級−ブチルフェニル、及びメチルナフチルを含む。
【００３０】
「複素環」基は、約３から約８の原子を有する環状構造であって、但し一つ又は複数の原子が、Ｎ，Ｏ，及びＳからなる群から選択される。複素環基は、炭素上でオキソ又は上記置換基の一つにより任意に置換されてよい。複素環基は、窒素上でアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アリールスルフォニル、アリールカルボニル、アリールスルフォニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、又はイオウ上でオキソ又は低級アルキルで置換されていてもよい。好ましい複素環基は、限定ではないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノイル、及びモルホリノを含む。
【００３１】
特定の好ましい態様において、複素環基はヘテロアリール基である。本明細書にて使用されるとおり、用語「ヘテロアリール」は、５から１４の環原子、好ましくは５、６、９、又は１０の環状原子；環状アレイに共通の６、１０、又は１４のπ電子；及び炭素原子に加えてＮ，Ｏ，及びＳからなる群から選択される一つから約三つのヘテロ原子を有する基を意味する。好ましいヘテロアリール基は、限定ではないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、及びイソキサゾリルを含む。
【００３２】
特定の他の好ましい態様において、複素環基は、アリール又はヘテロアリール基に融合される。そのような融合したヘテロアリールの例は、限定ではないが。テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランを含む。
【００３３】
本明細書にて用いられるとおり、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を意味する。
本明細書にて用いられるとおり、用語「アリール」は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を意味する。
【００３４】
用語「アシルアミノ」は、窒素原子に付加されたアミド基を意味する。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子に付加されたアミド基を意味する。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、付加的に置換されてよい。用語「スルフォンアミド」は、イオウ又は窒素原子の何れかにより付加されたスルフォンアミド置換基を意味する。用語「アミノ」は、ＮＨ2，アルキルアミノ、アリールアミノ、及び環状アミノ基を含むことを意味する。
【００３５】
本明細書にて用いられる用語「ウレイド」は、置換されたか又は未置換の尿素モイエティを意味する。
【００３６】
化合物
第１の側面において、本発明は、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。本発明の一つの態様において、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、式（Ｉ）：
【００３７】
【化７】
0004226818.tif 000005
【００３８】
（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールは任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基も任意に置換されていてよく；
Ｒ4は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ7，及びＮ（Ｒ7）2からなる群から選択され；そして Ｒ5は、Ｆ，ＯＲ6，ＳＲ7，Ｎ（Ｒ7）2からなる群から選択され、 但し、Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分も任意に置換されていてよく、そして各出現におけるＲ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ4とＲ5は共にＦでなく、そしてさらにＲ2とＲ3が共にＨであり、Ｒ4がＯＨであり、そしてＲ5が４−ニトロフェノキシである場合、Ｒ1は５−ジメチルアミノ−１−ナフチルでない）
の化合物又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩である。
【００３９】
別の態様において、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、
式（Ｉ）：
【００４０】
【化８】
0004226818.tif 000006
【００４１】
（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールは任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｙは、Ｏ，ＮＲ７，又はＳであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基も任意に置換されていてよく；
Ｒ4は、ＯＲ8であるが、但し、Ｒ8は少なくとも一つのクロロ、ニトロ、又はフルオロ置換基で置換されたフェニル；ヘテロアリール；及び置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；そしてＲ5は、ＯＲ6であり、但し、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリールも任意に置換されていてよい）
の化合物又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩である。
【００４２】
さらに別の態様において、新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【００４３】
【化９】
0004226818.tif 000007
【００４４】
（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールは任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基も任意に置換されていてよく；
Ｒ4とＲ5は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ7，Ｎ（Ｒ7）2及びＯＲ6からなる群から選択され、但し、 Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分も任意に置換されていてよく、そして各出現におけるＲ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ4とＲ5は共にＦでないか又は共にＯＨでない）
の化合物又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩である。
【００４５】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物に関しては、以下の好ましい値が適用可能である：
特定の好ましい態様において、Ｒ1は、Ｃ6-14アリール、より好ましくはＣ6-10アリール、もっとも好ましくはフェニル又はナフチルであり、何れかが置換されていてよい。特定の他の態様において、Ｒ1は、ヘテロアリール又は未置換のヘテロアリールである。好ましくは、ヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、及びチアゾリルからなる群から選択される。特定の特に好ましい態様において、ヘテロアリール基は、チエニル又はベンゾチエニルである。
【００４６】
置換されたアリール又はヘテロアリール基は、一つ又は複数、好ましくは一つから約三つ、より好ましくは一つ又は二つの置換基を有し、好ましくは、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル；ハロ、好ましくはＣｌ，Ｂｒ，又はＦ；ハロアルキル、好ましくは（ハロ）1-5（Ｃ1-6）アルキル、より好ましくは（ハロ）1-5（Ｃ1-3）アルキル、そしてもっとも好ましくはＣＦ3；Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、又はベンジルオキシ；Ｃ6-10アリールオキシ、好ましくはフェノキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル、好ましくはＣ1-3アルコキシカルボニル、もっとも好ましくはカルボメトキシ又はカルボエトキシ；Ｃ6-10アルコキシ、好ましくはフェニル；（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-6）アルキル、好ましくは（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル；ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、好ましくはヒドロキシ（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはヒドロキシメチル；アミノ（Ｃ1-6）アルキル、好ましくはアミノ（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはアミノメチル；（Ｃ1-6）アルキルアミノ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、又はプロピルアミノ；ジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ又はジエチルアミノ；（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル、好ましくはメチルカルバモイル、又はベンジルカルバモイル；（Ｃ6-10）アリールカルバモイル、好ましくはフェニルカルバモイル；（Ｃ1-6）アルカンアシルアミノ、好ましくはアセチルアミノ；（Ｃ6-10）アレンアシルアミノ、好ましくはベンゾイルアミノ；（Ｃ1-6）アルカンスルフォニル、好ましくはメタンスルフォニル；（Ｃ1-6）アルカンスルフォンアミド、好ましくはメタンスルフォンアミド；（Ｃ6-10）アレンスルフォニル、好ましくはベンゼンスルフォニル又はトルエンスルフォニル；（Ｃ6-10）アレンスルフォンアミド、好ましくはベンゼンスルフォニル又はトルエンスルフォニル；（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-6）アルキルスルフォンアミド、好ましくはベンジルスルフォンアミド；Ｃ1-6アルキルカルボニル、好ましくはＣ1-3アルキルカルボニル、より好ましくはアセチル；（Ｃ1-6）アシルオキシ、好ましくはアセトキシ；シアノ；アミノ；カルボキシ；ヒドロキシ；ウレイド；及びニトロからなる群から選択される。
【００４７】
好ましくは、ｎは１又は２である。より好ましくは、ｎは２である。
Ｒ2は、Ｈ；Ｃ1-8アルキル、好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキル；Ｃ3-8シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル；（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-6）アルキル、好ましくは（Ｃ6-10）アルキル、好ましくは（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはベンジル；及びＣ6-10アリール、好ましくはフェニルからなる群から選択され；何れの基も任意に置換されてよい。より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ，メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル又はベンジルの一つである。もっとも好ましくは、Ｒ2はＨである。
【００４８】
Ｒ3は、好ましくは、Ｈ；Ｃ1-8アルキル、好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキル；Ｃ3-8シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル；（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-6）アルキル、好ましくは（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはベンジル；一つ又は複数、好ましくは一つから約三つ、より好ましくは一つ又は二つのＮ，Ｏ，又はＳからなる群から別個に選択される環状原子を有する複素環；複素環（Ｃ1-6）アルキル、好ましくは複素環（Ｃ1-3）アルキル；及びＣ6-10アリール、好ましくはフェニルからなる群から選択され；何れの基も任意に置換されてよい。より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ，メチル、エチル、プロピル、イソプロピルイソブチル、ブチリル、フェニル、又はベンジルの一つである。
【００４９】
特定の他の好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3は、それらが付加することにより窒素含有複素環を形成する炭素及び窒素原子と一緒になる。好ましくは、複素環は、４−から７−員環、より好ましくは５−又は６−員環である。
【００５０】
特定の好ましい態様において、Ｒ4は好ましくはＯＨである。特定の他の好ましい態様において、Ｒ4はＯＲ8であり、但し、Ｒ8は、好ましくは、フェニル又はヘテロアリールからなる群から選択され、各々は任意に置換されていてよい。Ｒ8がフェニルの場合、当該フェニル基は、好ましくは、少なくとも一つのエステル、アミド、クロロ、ニトロ、又はフルオロ置換基；より好ましくは、少なくとも一つのクロロ、ニトロ、又はフルオロ置換基；そしてもっとも好ましくは、少なくとも一つのニトロ置換基で置換される。
【００５１】
Ｒ5は、Ｆ，ＯＲ6，ＳＲ7，Ｎ（Ｒ7）2からなる群から選択され、Ｒ6及びＲ7は以下に定義されるとおりである。より好ましくは、Ｒ5はＦ又はＯＲ6である。特定の特に好ましい態様において、Ｒ5は良好な脱離基である。脱離基の能力は当業者には理解され、そしてＭａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８５，ｐｐ３１０−３１６に一般的な記載がある。本発明のこの態様による化合物は、酵素上の求核性残基、例えばセリンによる攻撃に供され、該酵素の不可逆な不活性化をもたらす。
【００５２】
Ｒ6は、好ましくは、Ｃ1-8アルキル、好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキル；Ｃ3-8シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロフェニル、又はシクロヘキシル；（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-6）アルキル、好ましくは（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはベンジル；一つ又は複数、好ましくは一つから約三つ、より好ましくは一つ又は二つのＮ，Ｏ，又はＳからなる群から別個に選択される環状原子を有する複素環；複素環（Ｃ1-6）アルキル、好ましくは複素環（Ｃ1-3）アルキル；及びＣ6-10アリール、好ましくはフェニルからなる群から選択され；何れの基も任意に置換されてよい。好ましくは、複素環基はヘテロアリールである。
【００５３】
より好ましくは、Ｒ6はＣ6-10アリール又はヘテロアリールであり、各々は一つから約三つの、より好ましくは一つ又は二つの置換基により任意に置換されていてよく、好ましくは、Ｃ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキル；ハロ、好ましくはＣｌ，Ｂｒ，又はＦ；ハロアルキル、好ましくは（ハロ）1-5（Ｃ1-6）アルキル、より好ましくは（ハロ）1-5（Ｃ1-3）アルキル、及びもっとも好ましくはＣＦ3；Ｃ1-6アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、又はベンジルオキシ；Ｃ6-10アリールオキシ、好ましくはフェノキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル、好ましくはＣ1-3アルコキシカルボニル、もっとも好ましくはカルボメトキシ又はカルボエトキシ；Ｃ6-10アリール、好ましくはフェニル；（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-6）アルキル、好ましくは（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル；ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、好ましくはヒドロキシ（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはヒドロキシメチル；アミノ（Ｃ1-6）アルキル、好ましくはアミノ（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはアミノメチル；（Ｃ1-6）アルカンスルフォニル、好ましくはメタンスルフォニル；（Ｃ1-6）アルカンスルフォンアミド、好ましくはメタンスルフォンアミド；（Ｃ6-10）アレンスルフォニル、好ましくはベンゼンスルフォニル又はトルエンスルフォニル；（Ｃ6-10）アレンスルフォンアミド、好ましくはベンジルスルフォンアミド；Ｃ1-6アルキルカルバモイル、好ましくはメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、又はベンジルカルバモイル；Ｃ6-10アリールカルバモイル、好ましくはベンジルカルバモイル；（Ｃ1-6）アルカン−アシルアミノ、好ましくはアセチルアミノ；（Ｃ6-10）アレンアシルアミノ、好ましくはベンジオルアミノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル、好ましくはＣ1-3アルキルカルボニル、より好ましくはアセチル；シアノ；アミノ；カルボキシ；ヒドロキシ；及びニトロからなる群から選択される。
【００５４】
もっとも好ましくは、Ｒ6は、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ；ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル；ニトロ；シアノ；アシル；カルボキシ；及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される一つ又は複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリール基である。より好ましくは、上記アリール又はヘテロアリール基は、一つ又は複数のクロロ、フルオロ、又はニトロ置換基を有する。もっとも好ましくは、Ｒ6は、ニトロフェニルペンタフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、ピリジル、クロロピリジル、イソキノリル、及びキノリルからなる群から選択される。
【００５５】
Ｒ7は、好ましくは、Ｈ；Ｃ1-8アルキル、好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキル；Ｃ3-8シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロフェニル、又はシクロヘキシル；（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-6）アルキル、好ましくは（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-3）アルキル、より好ましくはベンジル；及びＣ6-10）アリール、好ましくはフェニルからなる群から選択され；何れも任意に置換されていてよい。
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物に関しては、ＹはＯ，ＮＲ7，又はＳである。好ましくは、ＹがＮＲ7であり、但し、Ｒ7は上記の定義のとおりである。特定の特に好ましい態様において、ＹはＮＨである。
【００５７】
本発明の発明者らは、β−ラクタマーゼ阻害剤の親水性（ｌｏｇ  Ｐとして測定された）とそれらの生物学上の効果（実施例において記載されるとおりの協同効果として表現される）の間の相関を発見した。上記相関（図１を参照）はＶの形状の曲線であり、その点が約０．４のｌｏｇ  Ｐ値においてｘ軸を横切り、そしてそのアームが−．４から＋０．６に拡大する。構造−活性の関係におけるこの観察された傾向に基づき、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、高い負又は正のｌｏｇ  Ｐ値を有する。好ましくは、上記阻害剤に関するｌｏｇ  Ｐは≦−０．６又は≧０、より好ましくは≦−１又は≧０．２、さらにより好ましくは≦−１．２又は≧０．４、そしてもっとも好ましくは≦−１．４又は≧０．６である。Ｎｉｋａｉｄｏ  ａｎｄ  Ｖａａｒａ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４９，１−３２（１９８５）、及びＬｉｖｅｒｍｏｒｅ，Ｓｃａｄ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，Ｓｕｐｐｌ．７４，１５−２２（１９９１）は、親水性及び細胞透過性が抗微生物剤の挙動を支配することを教示する。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは一酸（ｍｏｎｏａｃｉｄｓ）（Ｒ4＝ＯＨ）である。特定の好ましい態様において、β−ラクタマーゼ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物の塩であり、該塩は式（Ｉ）の化合物を塩基で処理してホスホン酸水素原子を除去することにより形成される。式（Ｉ）の化合物の脱プロトン化に使用してよい塩基の非限定例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムである。好ましくは、それにより導入されるカウンターイオンは薬学上受容可能なカウンターイオンであり、限定ではないが、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、又はアンモニウムを含む。
【００５９】
Ｒ3＝Ｈの式（Ｉ）の化合物は、スキム１に描写された一般的合成経路に従う特に好ましい態様にて製造することができる。即ち、ブロモメチルフタルイミドの亜燐酸塩、例えばトリエチルホスファイトとのアルブーゾフ反応が、好ましくは上昇温度、例えば１４５℃にて、溶剤、例えばキシレン中で実施されて、フタルイミドメチルホスホン酸ＩＩＩを提供する。ＩＩＩのヒドラジン、例えばメチルヒドラジンによるアルコール溶剤、例えばメタノール中での処理は、フタルイミドをもたらして、アミノメチルホスホン酸ＩＶを提供する。ＩＶの、一般式Ｖのスルフォニルクロリド、スルフィニルクロリド、又はスルフェニルクロリドによる、有機溶剤、例えばメチレンクロリド中での、そして塩基、例えばトリエチルアミン存在下での処理は、Ｎ−スルフォニル、Ｎ−スルフィニル、又はＮ−スルフェニル−アミノメチルホスホン酸ＶＩを提供する。ＶＩの、シリルハライド、例えばトリメチルシリルハライドとの室温においての溶剤、例えばメチレンクロリドによる処理は、ホスホン酸エステルの分割をもたらし、ホスホン酸ＶＩＩを提供する。ピリジン中でのＶＩＩのトリクロロアセトニトリルによるインサイチュの活性化、続く１００℃におけるアリール又はヘテロアリールアルコール、例えばフェノール又は置換されたフェノールによる処理は、アリール又はヘテロアリールホスホン酸を提供する。水性塩基、例えば重炭酸ナトリウムによる処理は、次にナトリウム塩ＶＩＩＩを提供するが、式（Ｉ）の化合物に相当し、但し、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈである。
スキム１
【００６０】
【化１０】
0004226818.tif 000008
【００６１】
特定の他の好ましい態様において、式ＸＩＶの（スルフォンアミド）メチルホスホン酸をスキム２に例示された手法に従い製造してよい。即ち、式ＩＸのスルフォニルクロリドを水酸化アンモニウムで処理することにより、式Ｘの相当するスルフォンアミドを生成する。亜燐酸塩、例えばトリエチルホスファイト存在下での、Ｘのパラホルムアルデヒドによる処理は式ＸＩのホスホン酸ジエステルを提供する。ＸＩのシリルハライド、例えばトリメチルシリルブロミドによる処理により脱保護がもたらされてＸＩＩを生じるが、ピリジン中のオリクロロアセトニトリルによる処理、続く上記のような、アリール又はヘテロアリールアルコールによる処理によりＸＩＶに変換してよい。あるいは、ＸＩＩの、塩素化剤、例えばスルフリルクロリド又はチオニルクロリドによる処理、続くアリール又は変換アリールアルコールによる処理は、ジエステルＸＩＩＩを提供するが、液を用いた処理によりモノ脱保護されてＶＩＩＩを提供する。
スキム２
【００６２】
【化１１】
0004226818.tif 000009
【００６３】
Ｒ3が水素ではない式（Ｉ）の化合物をスキム３に描写された合成経路に従い合成する。即ち、アセチルクロリド及び亜燐酸塩、例えばジエチルホスファイト存在下でのスルフォンアミドＸのアルデヒドによる処理は、α−置換された（スルフォンアミド）メチルホスホン酸エステルＸＶを提供する。残りの工程は、上記スキム１及び２に従う上記方法に関して記載された工程に類するように実施して、塩ＸＶＩＩを提供するが、Ｒ3が水素でない式（Ｉ）の化合物に相当する。
スキム３
【００６４】
【化１２】
0004226818.tif 000010
【００６５】
Ｒ4がＦである式（Ｉ）の化合物をスキム４に概説した合成経路に従い製造する。即ち、ホスホン酸ＶＩＩを塩素化剤、例えばスルフリルクロリド又はチオニルクロリドで処理することにより、ジクロロホスフィンオキシドＸＩＸを生成するが、単離することなしに、次にテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理する。塩基を用いた処置は次に塩ＸＸを生じ、Ｒ4がＦである式（Ｉ）の化合物に相当する。
スキム４
【００６６】
【化１３】
0004226818.tif 000011
【００６７】
Ｒ2が水素ではない式（Ｉ）の化合物をスキム５に描写された合成経路に従い製造してよい。即ち、Ｎ−スルフォニル−，Ｎ−スルフィニル−、又はＮ−スルフェニル−アミノメチルホスホン酸ＶＩを、塩基、例えば炭酸セシウム存在下でアルキルハライドで処理することにより、Ｎ−アルキル化誘導体ＸＸＩを提供する。上記のような脱保護及びモノエステル化は、次に、Ｎ，Ｎ−二置換化合物ＸＸＩＩＩを提供する。
スキム５
【００６８】
【化１４】
0004226818.tif 000012
【００６９】
薬学組成物
第２の側面において、本発明は、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤及び薬学上受容可能な担体又は希釈剤を含む薬学組成物を提供する。本発明の一つの態様において、上記薬学組成物は、式（Ｉ）：
【００７０】
【化１５】
0004226818.tif 000013
【００７１】
のβ−ラクタマーゼ阻害剤又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩
（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールは任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基も任意に置換されていてよく；
Ｒ4は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ7，及びＮ（Ｒ7）2からなる群から選択され；そして
Ｒ5は、Ｆ，ＯＲ6，ＳＲ7，Ｎ（Ｒ7）2からなる群から選択され、
但し、Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分も任意に置換されていてよく、そして各出現におけるＲ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ4とＲ5が共にＦでない場合、さらにＲ1が５−ジメチルアミノ−１−ナフチルでない場合、Ｒ2とＲ3が共にＨならば、Ｒ4はＯＨであり、そしてＲ5は４−ニトロフェノキシである）；及び
薬学上受容可能な担体又は希釈剤である。
【００７２】
別の態様において、上記薬剤組成物は、
式（Ｉ）：
【００７３】
【化１６】
0004226818.tif 000014
【００７４】
のβ−ラクタマーゼ阻害剤又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩
（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールは任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基も任意に置換されていてよく；
Ｒ4は、ＯＲ8であるが、但し、Ｒ8は少なくとも一つのクロロ、ニトロ、又はフルオロ置換基で置換されたフェニル；ヘテロアリール；及び置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；そして
Ｒ5は、ＯＲ6であり、但し、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリールも任意に置換されていてよい）及び
薬学上受容可能な担体又は希釈剤である。
【００７５】
さらに別の態様において、上記薬剤組成物は、式（ＩＩ）：
【００７６】
【化１７】
0004226818.tif 000015
【００７７】
のβ−ラクタマーゼ阻害剤又はそのプロドラッグ又は薬学上受容可能な塩
（式中、
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、但し、アリール又はヘテロアリールは任意に置換されていてよく；
ｎは、０、１、また２であり；
Ｙは、Ｏ，ＮＲ７，又はＳであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、及び（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、いずれの基も任意に置換されていてよく；
Ｒ4とＲ5は、ＯＨ，Ｆ，ＳＲ7，Ｎ（Ｒ7）2及びＯＲ6からなる群から選択され、但し、 Ｒ6は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、そのような基のいずれのアリール又はヘテロアリール部分も任意に置換されていてよく、そして各出現におけるＲ7は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、及びアリールからなる群から選択され；
但し、Ｒ4とＲ5は共にＦでないか又は共にＯＨでない）及び
薬学上受容可能な担体又は希釈剤である。
【００７８】
Ｒ1−Ｒ8の好ましい値は、本発明の第１の側面に関して上記のとおりである。本明細書にて用いられるとおり、用語「プロドラッグ」は、誘導体のその結果の生物形質転換産物が活性な薬剤であるような、薬学上受容可能な誘導体、例えばエステル類及びアミド類を意味する。プロドラッグは、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎｓ，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，ｐ．１３−１５に一般的に記載されており、その全体を引用することにより本明細書に編入する。本発明の化合物は、当業界でよく知られた任意の方法により製剤化してよく、そして任意の経路により投与してよく、限定ではないが、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻内、気管内、又は直腸内を含む。特定の特に好ましい態様において、本発明の化合物は病院内のセッティングにおいて静脈内投与される。特定の他の好ましい態様において、投与は経口経路によることが好ましい。
【００７９】
上記担体の特徴は投与経路に依存することになる。本明細書にて使用されるとおり、用語「薬学上受容可能な」は、活性成分の生物学上の活性の有効性に干渉しない非毒性物質を意味する。用語「生理学上受容可能な」は、生物学上の系、例えば細胞、細胞培養物、組織、又は生物に適合可能な非毒性物質を意味する。即ち、本発明による組成物及び方法は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及び当業界でよく知られた他の物質を含んでよい。本発明の薬学組成物は、他の活性因子及び／又はβ−ラクタマーゼ及び／又はＤＤ−ペプチダーゼの阻害を増強する因子も含んでよい。
【００８０】
細菌の成長の阻害
第３の側面において、本発明は細菌の成長を阻害する方法を提供し、そのような方法は、細菌細胞培養物、又は細菌感染細胞培養物、組織、又は生物に、本発明の第１の側面に関して上記定義された式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む。
【００８１】
好ましくは、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与により阻害される細菌は、β−ラクタム抗生物質に耐性の細菌である。より好ましくは、阻害される細菌は、β−ラクタム抗生物質に対して高い耐性のβ−ラクタマーゼ陽性株である。用語「耐性」及び「高い耐性」は、当業者にはよく理解される（例えば、Ｐａｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３８：７６７−７７２（１９９４）；Ｈａｎａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０：１１２０−１１２６（１９９５）を参照）。好ましくは、「高い耐性」の細菌株は、メチシリンのＭＨＣが＞１００μｇ／ｍＬの株である。好ましくは、「わずかに耐性」な細菌株は、メチシリンのＭＨＣが＞２５μｇ／ｍＬの株である。
【００８２】
本発明のこの側面による方法は、様々なコンテクストにて細菌の成長を阻害するのに有用である。特定の好ましい態様において、本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ耐性細菌の成長を妨害するように実験細胞培養物にインビトロ投与される。特定の他の好ましい態様において、本発明の化合物はベンジル−ラクタム耐性細菌の成長をインビボにおいて妨害するためにヒトを含む動物に投与される。本発明のこの態様による方法は、治療上有効な期間にわたって治療上有効な量の本発明によるβ−ラクタマーゼ阻害剤を、ヒトを含む動物に対して投与することを含む。好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤は本発明の第２の側面による薬学組成物の形態で投与される。
【００８３】
用語「治療上有効な量」及び「治療上有効な期間」は、意味のある患者の利益、即ち、細菌感染に付随した症状の回復、及び／又は細菌の薬剤耐性を示すのに有効な用量及び時間における公知の処理を示すために使用される。好ましくは、そのような投与は非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻内、気管内、又は直腸内であるべきである。全身性投与の場合、治療用組成物は、少なくとも約１００マイクログラム／ｍＬ、より好ましくは約１ミリグラム／ｍＬ、そしてさらにより好ましくは約１０ミリグラム／ｍＬの阻害剤の血液レベルを達成するのに十分な用量にて投与することが好ましい。局所投与のためには、これによりはるかに低い濃度で有効かもしれず、そしてはるかに高い濃度で寛容になるかもしれない。
【００８４】
本発明のこの側面による方法の特定の好ましい態様において、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は抗生物質と共に同時投与される。好ましくは、そのような同時投与は協同効果を生じる。本明細書にて用いられるとおり、用語「協同」及び「協同効果」は、２つ又は複数の薬剤を同時投与した場合に生じる効果が化合物を個々に投与した場合に生じる効果に基づいて予測されるよりも高いことを示す。理論に拘束されることを意図しないが、本発明の発明者らは、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤がβ−ラクタム抗生物質の分解を妨害するように作用して、それによりそれらの効能を増強し、そして協同効果を生じるのであると信じる。本発明の特に好ましい態様においては、よって、同時投与される抗生物質はβ−ラクタム抗生物質である。この発明のために、用語「同時投与」は、同時又は連続投与を示すために使用される。
【００８５】
協同は、β−ラクタマーゼ阻害剤の不在下で試験された抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）の、β−ラクタマーゼ阻害剤の存在下で試験された同じ抗生物質のＭＩＣに対する比として表現してよい。一（１）の比は、β−ラクタマーゼ阻害剤が抗生物質の能力に対して効果を有さないことを示す。一（１）より大きい比は、β−ラクタマーゼ阻害剤が抗生物質と同時投与された場合に協同効果を生じることを示す。好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤は少なくとも約２、好ましくは約４、そしてさらにより好ましくは約８において協同効果を生じる。もっとも好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤は少なくとも約１６の協同比を生じる。
【００８６】
特定の他の好ましい態様において、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、それ自身で抗生物質活性を有し、そして即ち単独で投与できる可能性があるか、又はβ−ラクタム抗生物質又は他のあらゆる種類の抗生物質と共に同時投与することができる。
【００８７】
用語「抗生物質」は、本明細書においては、微生物の生存性を低下させるか、又は微生物の成長又は再生を阻害する化合物又は組成物を記載するのに使用される。「成長又は再生を阻害する」は、全細胞死におけるように、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、そしてもっとも好ましくは無限に世代循環時間を増加させることを意味する。本開示において使用されるとおり、抗生物質は、抗微生物、細菌発育阻止、又は殺菌剤を含むことをさらに意図する。本発明のこの側面に有用な抗生物質の非限定例は、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルフォンアミド、マクロライド、テトラサイクリン、リンコシド、キノロン、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、及びその他を含む。用語「β−ラクタム抗生物質」は、β−ラクタム機能性を含む抗生物質の特性を有する化合物を呼ぶために使用される。本発明のこの側面に有用なβ−ラクタム抗生物質の非限定例は、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムを含む。
【００８８】
以下の実施例は、本発明の特に好ましい態様をさらに例示することを意図しており、そして発明の範囲を限定することを意図しない。
【００８９】
実施例１：［（４−フルオロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（３０）
【００９０】
【化１８】
0004226818.tif 000016
【００９１】
工程１．ジメチル（フタルイミドメチル）ホスホン酸（ｉｉ）．
Ｎ−（ブロモメチル）フタルイミド（ｉ）（１０．４３ｇ，４３．４６ｍｍｏｌ）とトリメチルホスファイト（５．９３ｇ，４７．８０ｍｍｏｌ）の混合物を還流しながらキシレン（２０ｍＬ）中で６時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷やして、濃縮した。ＣＨＣｌ3ヘキサンからの結晶化は（ｉｉ）（７．６０ｇ，６５％）を白色固体として与えた：
【００９２】
【表１】
0004226818.tif 000017
【００９３】
工程２．［（４−フルオロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（３５）．
フタルイミド（ｉｉ）（１．５０ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ3ＯＨ（１５ｍＬ）溶液をヒドラジドモノヒドレート（０．２９ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温において３．５日撹拌した。白色のフタリルヒドラジド沈殿物を濾過して、濾過物を２０℃より低い温度にて濃縮することにより、ジメチルアミノメチルホスホン酸（ｉｉｉ）をパールイエローオイルとして提供した。精製することなしに、化合物（ｉｉｉ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そしてＮ−メチルモルフォリン（０．８４ｍＬ，７．３６ｍｍｏｌ）及びｐ−フルオロベンゼンスルフォニルクロリド（１．４３ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで２時間温め、そして１６時間撹拌した。上記反応混合物を次にＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し（２Ｘ２５ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ中の４％ＣＨ3ＯＨで溶出）による精製は、３５（０．５８ｇ，３５％）を白色固体として提供した：
【００９４】
【表２】
0004226818.tif 000018
【００９５】
工程３．［（４−フルオロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（ｉｖ）．
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のジエステル３５（０．５８ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）とブロモメチルシラン（１．５ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温において５時間撹拌して、濃縮した。その結果の残留物を無水ＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解して、室温において２０分間撹拌した。不溶物を濾過して、濾過物を濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2による粉砕による精製は、ホスホン酸（ｉｖ）（０．５１ｇ，９７％）を白色固体として提供した。
【００９６】
【表３】
0004226818.tif 000019
【００９７】
工程４．［（４−フルオロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（３０）．
化合物（ｉｖ）（５２．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（２８．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、及びＣＣｌ3ＣＮ（１００μｌ，１．００ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃においてピリジン中で加熱した。６時間後に、上記反応混合物を室温に冷やして、次に濃縮した。残留物を、１Ｎ  ＮａＨＣＯ3（０．６ｍＬ）を含むＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（５ｍＬＸ２）、そして水層を凍結乾燥させた。逆相予備ＴＬＣ（Ｃ18-シリカゲル、Ｈ2Ｏ中２０％ＣＨ3ＣＮ）による精製はモノホスホン酸ナトリウム塩３０（３０ｍｇ，３８％）を白色のふわふわした固体を提供した：
【００９８】
【表４】
0004226818.tif 000020
【００９９】
実施例２：［（ベンジルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、ベンジルスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１００】
【表５】
0004226818.tif 000021
【０１０１】
実施例３：［（４−フルオロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（２）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１０２】
【表６】
0004226818.tif 000022
【０１０３】
実施例４：［（４−クロロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（３）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−クロロベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１０４】
【表７】
0004226818.tif 000023
【０１０５】
実施例５：［（２−ナフチルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（４）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−ナフチルスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１０６】
【表８】
0004226818.tif 000024
【０１０７】
実施例６：［（４−メトキシベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（５）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−メトキシベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１０８】
【表９】
0004226818.tif 000025
【０１０９】
実施例７：［（４−トルイルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（６）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−トルイルスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１１０】
【表１０】
0004226818.tif 000026
【０１１１】
実施例８：［（ベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（７）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、ベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１１２】
【表１１】
0004226818.tif 000027
【０１１３】
実施例９：［（４−フルオロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジル）エステルナトリウム塩（８）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、３−ヒドロキシピリジンを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１１４】
【表１２】
0004226818.tif 000028
【０１１５】
実施例１０：［（３，４−ジクロロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（９）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、３，４−ジクロロベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１１６】
【表１３】
0004226818.tif 000029
【０１１７】
実施例１１：［（１−ナフチルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１０）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、１−ナフチルスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１１８】
【表１４】
0004226818.tif 000030
【０１１９】
実施例１２：［（４−フルオロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（８−キノリニル）エステルナトリウム塩（１１）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、８−ヒドロキシルキノリンを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１２０】
【表１５】
0004226818.tif 000031
【０１２１】
実施例１３：［（４−ニトロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１２）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−ニトロベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１２２】
【表１６】
0004226818.tif 000032
【０１２３】
実施例１４：［（２−ニトロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１３）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−ニトロベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１２４】
【表１７】
0004226818.tif 000033
【０１２５】
実施例１５：［（２，５−ジクロロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１４）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２，５−ジクロロベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１２６】
【表１８】
0004226818.tif 000034
【０１２７】
実施例１６：［（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１５）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−チオフェンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１２８】
【表１９】
0004226818.tif 000035
【０１２９】
実施例１７：［（４−第三級−ブチルベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１６）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−第三級−ブチルベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１３０】
【表２０】
0004226818.tif 000036
【０１３１】
実施例１８：［（４−トリフルオロメチルベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１７）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−トリフルオロメチルベンゼンスルフォニルを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１３２】
【表２１】
0004226818.tif 000037
【０１３３】
実施例１９：［（２，４−ジニトロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１８）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２，４−ジニトロベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１３４】
【表２２】
0004226818.tif 000038
【０１３５】
実施例２０：［（８−キノリルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（１９）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、８−キノリルベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１３６】
【表２３】
0004226818.tif 000039
【０１３７】
実施例２１：［（２，４，６−トリメチルベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（２１）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２，４，６−トリメチルベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１３８】
【表２４】
0004226818.tif 000040
【０１３９】
実施例２２：［（４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（２２）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１４０】
【表２５】
0004226818.tif 000041
【０１４１】
実施例２３：［（２−ブロモベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（２３）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−ブロモベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１４２】
【表２６】
0004226818.tif 000042
【０１４３】
実施例２４：［（３−ピリジンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（２４）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、３−ピリジンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１４４】
【表２７】
0004226818.tif 000043
【０１４５】
実施例２５：［（３−ピリジンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ピリジニル）エステルナトリウム塩（２５）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、３−ピリジンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして３−ヒドロキシピリジンを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１４６】
【表２８】
0004226818.tif 000044
【０１４７】
実施例２６：［（３−ジベンゾフランスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（２７）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、３−ジベンゾフランスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１４８】
【表２９】
0004226818.tif 000045
【０１４９】
実施例２７：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エステルナトリウム塩（２８）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−チオフェンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして２，４，６−トリフルオロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１５０】
【表３０】
0004226818.tif 000046
【０１５１】
実施例２８：［（２−ピリジンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（３１）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−ピリジンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１５２】
【表３１】
0004226818.tif 000047
【０１５３】
実施例２９：［（２−ピリジンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（３２）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−ピリジンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１５４】
【表３２】
0004226818.tif 000048
【０１５５】
実施例３０：［（５−イソキノリンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（３３）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、５−イソキノリンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１５６】
【表３３】
0004226818.tif 000049
【０１５７】
実施例３１：［（２−ピリジンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（３４）．
実施例１、工程２−３に記載されたのと類似の手法に従い、２−ピリジンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１５８】
【表３４】
0004226818.tif 000050
【０１５９】
実施例３２：［（５−イソキノリンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（３６）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、５−イソキノリンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１６０】
【表３５】
0004226818.tif 000051
【０１６１】
実施例３３：［（４−フルオロベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−ブロモピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（３７）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１６２】
【表３６】
0004226818.tif 000052
【０１６３】
実施例３４：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（３８）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−チオフェンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１６４】
【表３７】
0004226818.tif 000053
【０１６５】
実施例３５：［（４−フェニルベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（３９）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−フェニルベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−ニトロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１６６】
【表３８】
0004226818.tif 000054
【０１６７】
実施例３６：［（４−フェニルベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（４０）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、４−フェニルベンゼンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１６８】
【表３９】
0004226818.tif 000055
【０１６９】
実施例３７：［（５−ブロモ−２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（４１）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、５−ブロモ−２−チオフェンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１７０】
【表４０】
0004226818.tif 000056
【０１７１】
実施例３８：［（５−ブロモ−２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（４２）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、５−ブロモ−２−チオフェンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１７２】
【表４１】
0004226818.tif 000057
【０１７３】
実施例３９：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（４３）．
実施例１、工程２−３に記載されたのと類似の手法に従い、２−チオフェンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１７４】
【表４２】
0004226818.tif 000058
【０１７５】
実施例４０：［（５−ブロモ−２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（５８）．
実施例１、工程２−３に記載されたのと類似の手法に従い、５−ブロモ−２−チオフェンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１７６】
【表４３】
0004226818.tif 000059
【０１７７】
実施例４１：［（３（Ｎ−フェニルカルバモイルアミノ）−スルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（５９）．
実施例１，工程２−３に記載されたのと類似の手法に従い、３−（Ｎ−フェニルカルバモイルアミノ）−スルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１７８】
【表４４】
0004226818.tif 000060
【０１７９】
実施例４２：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−クロロフェニル）エステルアアンモニウム塩（６１）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、２−チオフェンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして４−クロロフェノールを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１８０】
【表４５】
0004226818.tif 000061
【０１８１】
実施例４３：［（３−（Ｎ−フェニルカルバモイルアミノ）ベンゼンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（７０）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、（Ｎ−フェニルカルバモイルアミノ）スルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１８２】
【表４６】
0004226818.tif 000062
【０１８３】
実施例４４：［（５−ブロモ−２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（５−クロロピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（７１）．
実施例１に記載されたのと類似の手法に従い、５−ブロモ−２−チオフェンスルフォニルクロリドを、工程２の４−フルオロベンゼンスルフォニルクロリドの代わりに用い、そして５−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを、工程４の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンの代わりに用い、表題の化合物を得た：
【０１８４】
【表４７】
0004226818.tif 000063
【０１８５】
実施例４５：フェニルスルフォニルヒドラジニル−モノ−（４−ニトロフェニル）−ホスフォンアミド（１８９）．
５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のベンゼンスルフォニルヒドラジド（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．２７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のｐ−ニトロフェニルホスホリルジクロリド（０．７５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて添加した。添加の終了後、溶液を室温にして、撹拌をさらに４時間続けた。最後に、１Ｎ  ＮａＯＨ（９ｍＬ）を撹拌しながら加えた。揮発性物質を除去し、そして残りの水性溶液を凍結乾燥した。その結果の粗生成物は８５％より高い純度であったが、しかし最終精製は、水／アセトニトリル勾配を使用したＳＭＴ  Ｃ１８カラム上の予備ＨＰＬＣにより実施した。同じ条件下の分析用ＨＰＬＣは上記生成物が一つのピークであったことを示した（＞９５％純粋）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δH８．１（ｄ，２Ｈ，ｐ−ニトロフェノール），７．４−７．６５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ，ｐ−ニトロフェノール）；31Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ）δP０．０８（ｓ）．
【０１８６】
実施例４６：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）−メチル］−ホスホン酸モノ−（３−クロロフェニル）エステルアンモニウム塩（４８）．
【０１８７】
【化１９】
0004226818.tif 000064
【０１８８】
工程１：チオフェンスルフォンアミド（ｖｉ）．
０℃において、水酸化アンモニウムの濃縮溶液（５０ｍＬ，１．３５ｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）中の２−チオフェンスルフォニルクロリド（５０ｇ，０．２７ｍｏｌ）の溶液に添加した。上記混合物を室温において一晩撹拌し、そしてアイスバス中で冷やして、ＨＣｌの濃縮溶液をｐＨが７に達するまで加えた。その結果の溶液を酢酸エチルにより抽出し、そして化合された有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮することにより、褐色の固体４５ｇを提供した。メチレンクロリド−ヘキサン（１：１）を用いた粉砕により表題の化合物を提供した：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δH７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８９】
工程２：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］ホスホン酸ジメチルエステル（ｖｉｉ）．
メタノール（５ｍＬ）中の２−チオフェンスルフォンアミド（ｖｉ）（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のナトリウムメトキシドとパラフォルムアルデヒド（２００ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃において１時間加熱し、そして次に均一な溶液を冷やし、そしてトリメチルホスファイト（０．８ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物をさらに１時間５５℃において加熱した後に、上記反応混合物を冷やして濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解して、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム；１：１９で溶出）による精製は、（ｖｉｉ）（６００ｍｇ，３４％）を無色の固体として生じさせた：31Ｐ  ＮＭＲ：（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δP２３．７。相当するＮ−メチル化化合物、［（２−チオフェンスルフォニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（２３４ｍｇ，１３％）も無色の固体として単離された：13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δC３６．７，４４．６（ｄ，Ｊ＝１６５Ｈｚ），５３．２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１２７．６，１３２．４，１３２．６，１３５．７。
【０１９０】
工程３：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（４３）．
ジメチルエステル（ｖｉｉ）を実施例１、工程３の手法に従いブロモトリメチルシランで処理して、表題の化合物を提供した：
【０１９１】
【表４８】
0004226818.tif 000065
【０１９２】
工程４：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸ジ−（３−クロロフェニル）エステル（ｖｉｉｉ）．
−４５℃のピリジン（８ｍＬ）中の３−クロロフェノール（７００μＬ，６．６ｍｍｏｌ）溶液に、チオニルクロリド（２３０μＬ，３．２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を−４５℃において撹拌し、そして次にピリジン（５ｍＬ）中のホスホン酸（２００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。上記反応混合物を周囲温度にて一晩温めて、上記溶液を次に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解して、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン；１：１で溶出）により精製して、ジエステル（ｖｉｉｉ）（８６ｍｇ，２３％）を無色の固体として生じさせた：
【０１９３】
【表４９】
0004226818.tif 000066
【０１９４】
工程５：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−クロロフェニル）エステルアンモニウム塩（４８）．
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のジエステル（ｖｉｉｉ）（８６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（７２０μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）と水（４ｍＬ）を加えた。３時間後に、上記溶液を中和して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃縮された水酸化アンモニウム；８．２：２：０．２５で溶出）により精製して、表題の化合物（２８ｍｇ，４０％）を無色の固体として提供した：
【０１９５】
【表５０】
0004226818.tif 000067
【０１９６】
実施例４７：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ジメチルアミノ）フェニル）エステルアンモニウム塩（７８）．
実施例１、工程４に記載された手法に従い、ホスホン酸４３を３−（ジメチルアミノ）フェノールで処理した。アンモニウム塩をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃縮された水酸化アンモニウム；８．２：２：０．２５で溶出）により精製し、次に凍結乾燥することにより、表題の化合物を提供した：
【０１９７】
【表５１】
0004226818.tif 000068
【０１９８】
実施例４８：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（ベンジル）エステルアンモニウム塩（７９）．
実施例１、工程４に記載された手法に従い、ホスホン酸４３をベンジルアルコールで処理した。アンモニウム塩をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃縮された水酸化アンモニウム；８．２：２：０．２５で溶出）により精製し、次に凍結乾燥することにより、表題の化合物を提供した：
【０１９９】
【表５２】
0004226818.tif 000069
【０２００】
実施例４９：［（２−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−メチルエステルアンモニウム塩（８０）．
実施例４６、工程５に記載された手法に従い、ジエステル（ｖｉｉ）を水酸化ナトリウムで処理して、表題の化合物を生成した：
【０２０１】
【表５３】
0004226818.tif 000070
【０２０２】
実施例５０：［（３−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（ｉｘ）．
実施例４６、工程１−３に記載されたのと類似の手法に従い、３−チオフェンスルフォニルクロリドを用いて出発して、表題の化合物を生成した：
【０２０３】
【表５４】
0004226818.tif 000071
【０２０４】
実施例５１：［（３−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ（３−ピリジル）エステルナトリウム塩（５５）．
ホスホン酸化合物（ｉｘ）を実施例１、工程４に記載された手法に従い、３−ヒドロキシピリジンデ処理して、表題の化合物を生成した：
【０２０５】
【表５５】
0004226818.tif 000072
【０２０６】
実施例５２：［（３−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロ−３−ピリジル）エステルナトリウム塩（５６）．
ホスホン酸化合物（ｉｘ）を実施例１、工程４に記載された手法に従い、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンで処理して、表題の化合物を生成した：
【０２０７】
【表５６】
0004226818.tif 000073
【０２０８】
実施例５３：［（３−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（５７）．
ホスホン酸化合物（ｉｘ）を実施例１、工程４に記載された手法に従い、４−ニトロフェノールで処理して、表題の化合物を生成した：
【０２０９】
【表５７】
0004226818.tif 000074
【０２１０】
実施例５４：［（３−チオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（６９）．
ホスホン酸化合物（ｉｘ）を実施例１、工程４に記載された手法に従い、２−フルオロ−４−ニトロフェノールで処理して、表題の化合物を生成した：
【０２１１】
【表５８】
0004226818.tif 000075
【０２１２】
実施例５５：［（３−フリルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ントロフェニル）エステルナトリウム塩（７４）．
工程１：３−フリルスルフォンアミド（ｘ）
３−フリルスルフォニルクロリドを実施例４６、工程１に記載された手法に従いアンモニアで処理して、表題の化合物を生成した。
工程２：［（３−フリルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（７３）．
実施例４６、工程２及び３に記載された手法に従い、３−フリルスルフォンアミド（ｘ）をパラホルムアルデヒドとトリメチルホスファイトで処理し、次にブロモメチルシランで処理して、表題の化合物を生成した：
【０２１３】
【表５９】
0004226818.tif 000076
【０２１４】
工程３：［（３−フリルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（７４）．
実施例１、工程４に記載された手法に従い、化合物７３をＣＣｌ3ＣＮ存在下で４−ニトロフェノールで処理して、表題の化合物を生成した：
【０２１５】
【表６０】
0004226818.tif 000077
【０２１６】
実施例５６：［（３−フリルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（７５）．
実施例１、工程４に記載された手法に従い、化合物７３をＣＣｌ3ＣＮ存在下で２−フルオロ−４−ニトロフェノールで処理して、表題の化合物を生成した：
【０２１７】
【表６１】
0004226818.tif 000078
【０２１８】
実施例５７：［（３−フリルスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルナトリウム塩（７６）．
実施例１、工程４に記載された手法に従い、化合物７３をＣＣｌ3ＣＮ存在下で２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンで処理して、表題の化合物を生成した：
【０２１９】
【表６２】
0004226818.tif 000079
【０２２０】
実施例５８：［（２−ベンゾチオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（７７）．
工程１：２−ベンゾチオフェンスルフォンアミド
２−ベンゾチオフェンスルフォンアミドの製造は報告された手法（Ｓ．Ｌ．Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，２５４８）を用いて行った。
【０２２１】
工程２：［（２−ベンゾチオフェンスルフォニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（７７）．
実施例４６、工程２及び３に記載された手法に従い、２−ベンゾチオフェンスルフォンアミドをパラホルムアルデヒドとトリメチルホスファイトで処理し、次にブロモメチルシランで処理した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：濃縮された水酸化アンモニウム；７：３．５：０．５で溶出）により精製し、次に凍結乾燥することにより、表題の化合物を提供した：
【０２２２】
【表６３】
0004226818.tif 000080
【０２２３】
実施例５９：［（２−チオフェンスルフォニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（４７）．
工程１：［（２−チオフェンスルフォニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−ホスホン酸（ｘｉ）．
０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中の［（２−チオフェンスルフォニルＮ−メチルアミノ）−メチル］−ホスホン酸ジエステル（実施例４６、工程２に記載されたとおりに得られた）（１８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりとブロモトリメチルシラン（１９０μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応物を徐々に室温まで温め、そして一晩撹拌した。上記反応混合物を再び濃縮し、残留物をジクロロメタンに再溶解して、そして上記溶液を再び濃縮した。メタノール（１０ｍＬ）を上記残留物に加え、そして溶液を室温において３０分間撹拌した。上記溶液を次に濾過して、濃縮した。油性の残留物を１：１エーテル−ヘキサンで粉砕して、オレンジの固体を濾過により回収した。オレンジの固体をジクロロメタン（３ｍＬ）中で沸騰させ、冷やし、そして濾過することにより、表題の化合物を無色の固体として生じさせた：
【０２２４】
【表６４】
0004226818.tif 000081
【０２２５】
工程２：［（２−チオフェンスルフォニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（４７）．
実施例１、工程４に記載された手法に従い、化合物（ｘｉ）を４−ニトロフェノールで処理した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃縮された水酸化アンモニウム；８：２：０．２５で溶出）により精製し、アンモニウム塩４７を無色の固体として提供した（４３％）：
【０２２６】
【表６５】
0004226818.tif 000082
【０２２７】
実施例６０：［２−フェニル−１−（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）−エチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（４４）．
【０２２８】
【化２０】
0004226818.tif 000083
【０２２９】
工程１：［２−フェニル−１−（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）−エチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
アセチルクロリド（５ｍＬ）中のスルフォンアミド（ｖｉ）（５００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ゆっくりとジエチルホスファイト（４００μＬ；０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応物を０℃に冷やして、次にフェニルアセトアルデヒドを滴下により加えた。上記反応物をゆっくりと周囲温度まで温めて、６時間後に均一な溶液を濃縮した。残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で濃縮して、次に連続して水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。化合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルーヘキサン；３：２）により初めて精製した。フラッシュクロマトグラフィーによる第２の精製（アセトン−ヘキサン３：７）により、ジエチルホスホネート（ｘｉｉ）（４３７ｍｇ，３５％）を無色の固体として生じさせた；
【０２３０】
【表６６】
0004226818.tif 000084
【０２３１】
工程２：［２−フェニル−１−（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）−エチル］−ホスホン酸（ｘｉｉｉ）．
０℃のジクロロメタン（８ｍＬ）中のジエチルホスホネート（ｘｉｉ）（７４５ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりとブロモトリメチルシラン（２ｍＬ；１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応物をゆっくりと室温まで与え、そして次の日に上記溶液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解して、蒸発させ、そして上記プロセスをもう一度繰り返した。メタノール（１０ｍＬ）を残留物に加え、そして上記溶液を室温において３０分間撹拌し、次に上記溶液を濾過して濃縮した。油性残留物を１：１エーテル−ヘキサンで粉砕して、オレンジの固体を濾過により回収した。最後に、オレンジの固体をジクロロメタン（５ｍＬ）中で沸騰させ、冷やし、そして濾過することにより、純粋なホスホン酸（ｘｉｉｉ）（５１２ｍｇ，８０％）を無色固体として生じさせた：
【０２３２】
【表６７】
0004226818.tif 000085
【０２３３】
工程３：［２−フェニル−１−（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）−エチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（４４）．
ホスホン酸（ｘｉｉｉ）（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）と昇華させた４−ニトロフェノール（２４ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を含む密封されたチューブに、ピリジン（０．７ｍＬ）とトリクロロアセトニトリル（１００μＬ；１．０ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃縮された水酸化アンモニウム；８：２：０．２５）により精製して、アンモニウム塩４４（３６．４ｍｇ，５２％）を無色の固体として生じさせた：
【０２３４】
【表６８】
0004226818.tif 000086
【０２３５】
実施例６１：［２−メチル−１−（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）−プロピル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（５２）．
表題の化合物を実施例６０、工程１−３に記載された３段階の手法に従い合成したが、イソブチルアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドの代わりに用いた。モノエステル５２を無色の固体として単離した（３段階で１３％）：
【０２３６】
【表６９】
0004226818.tif 000087
【０２３７】
実施例６２：［フェニル−（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）−メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（５３）．
表題の化合物を実施例６０、工程１−３に記載された３段階の手法に従い合成したが、ベンズアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドの代わりに用いた。モノエステル５３を無色の固体として単離した（３段階で８％）：
【０２３８】
【表７０】
0004226818.tif 000088
【０２３９】
実施例６３：［２−フェニル−１−（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）−エチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルアンモニウム塩（４６）．
ホスホン酸（ｘｉｉｉ）（１３４ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−３−ピリジノール（６０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を含む密封されたチューブに、ピリジン（１．９ｍＬ）とトリクロロアセトニトリル（２７０μＬ；２．７ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応物を１０５℃まで６時間加熱して、次に冷やして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃縮された水酸化アンモニウム；９：２：０．１）により精製して、アンモニウム塩４６（１００ｍｇ，５４％）を無色の固体として生じさせた：
【０２４０】
【表７１】
0004226818.tif 000089
【０２４１】
実施例６４：［２−メチル−１−（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）−プロピル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルアンモニウム塩（５４）．
実施例６３に記載されたのと同じ手法に従うが、実施例６１に由来するホスホン酸をホスホン酸（ｘｉｉｉ）の代わりに用いて、表題の化合物を得た。モノエステル５４を無色の固体として単離した（３７％収量）：
【０２４２】
【表７２】
0004226818.tif 000090
【０２４３】
実施例６５：［フェニル−（チオフェン−２−スルフォニルアミノ）−メチル］−ホスホン酸モノ−（２−クロロピリジン−３−イル）エステルアンモニウム塩（６０）．
実施例６３に記載されたのと同じ手法に従うが、実施例６２に由来するホスホン酸をホスホン酸（ｘｉｉｉ）の代わりに用いて、表題の化合物を得た。モノエステル６０を無色の固体として単離した（５０％収量）：
【０２４４】
【表７３】
0004226818.tif 000091
【０２４５】
実施例６６：［（２−ベンゾチオフェンスルフォニル−Ｎ−メチルアミノ）−メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（１４２）．
【０２４６】
【化２１】
0004226818.tif 000092
【０２４７】
工程１：［（２−ベンゾチオフェンスルフォニル−Ｎ−メチルアミノ）−メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル（ｘｉｖ）．
２９０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の［（２−ベンゾチオフェンスルフォニルアミノ）−メチル］−ホスホン酸ジメチルエステル、３８０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の無水炭酸セシウム、０．１１ｍＬ（１．１６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル及び５ｍＬの無水ＤＭＦからなる反応混合物を１６時間室温において撹拌した。反応完了後に、ＤＭＦを真空中で蒸発させ、そして残留物を１５ｍＬの水に懸濁して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させることにより、油性の残留物を提供し、シリカゲルカラム上で、溶出液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３）、次にジクロロメタン／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いてクロマトグラフィーを行うことにより、表題の化合物を黄色のオイルとして生じさせた（１９０ｍｇ，６３％）：
【０２４８】
【表７４】
0004226818.tif 000093
【０２４９】
工程２：［（２−ベンゾチオフェンスルフォニル−Ｎ−メチルアミノ）−メチル］−ホスホン酸（ｘｖ）
０℃の無水ジクロロメタン１０ｍＬ中の５５０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の化合物（ｘｉｖ）の溶液に、０．４９ｍＬのブロモトリメチルシランを加えた。上記混合物を室温まで温めて、一晩置いた。ジクロロメタンを蒸発させ；油性の残留物を別の１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、濾過し、再び蒸発させ、そして１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。上記メタノール溶液を室温にて３０分間撹拌し、蒸発させ、そして残留物を混合エーテル／ヘキサンで粉砕することにより、白色の結晶生成物を形成させ、濾過により分離した（３９０ｍｇ，７０％）：
【０２５０】
【表７５】
0004226818.tif 000094
【０２５１】
工程３：［（２−ベンゾチオフェンスルフォニル−Ｎ−メチルアミノ）−メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（１４２）
５００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の（ｘｖ）、２６５ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロフェノール、１．１ｍＬ（１１ｍｍｏｌ）のトリクロロアセトニトリル、及び５ｍＬの無水ピリジンからなる反応混合物を密封したチューブ内で５時間１０５−１１０℃において撹拌した。反応の完了後に、ピリジンを真空中で蒸発させ、油性の残留物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行い、クロロホルム／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９：２：０．１）で溶出して、６２０ｍｇ（８７％）の表題の化合物を青白い結晶物質として生じた：
【０２５２】
【表７６】
0004226818.tif 000095
【０２５３】
実施例６７：［（２−ベンゾチオフェンスルフォニル−Ｎ−エチルアミノ）−メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（１４４）
表題の化合物を実施例６６、工程１−３からの手法に従い、但しヨウ化エチルをアルキル化剤として用いて６２％の収量にて製造した：
【０２５４】
【表７７】
0004226818.tif 000096
【０２５５】
実施例６８：［（２−ベンゾチオフェンスルフォニル−Ｎ−ベンジルアミノ）−メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（１４５）
表題の化合物を実施例６６、工程１−３からの手法に従い、但し臭化ベンジルをアルキル化剤として用いて５８％の収量にて製造した：
【０２５６】
【表７８】
0004226818.tif 000097
【０２５７】
実施例６９：［（２−ベンゾチオフェンスルフォニル−Ｎ−フェニルアチルアミノ）−メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（１４３）
表題の化合物を実施例６６、工程１−３からの手法に従い、但し２−ブロモエチルベンゼンをアルキル化剤として用いて５５％の収量にて製造した：
【０２５８】
【表７９】
0004226818.tif 000098
【０２５９】
実施例７０：（５，８−ジクロロベンゾチオフェン−２−スルフォニル）アミノメチルホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（１２８）
【０２６０】
【化２２】
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【０２６１】
工程１：２，２−ジエトキシエチル２，５−ジクロロフェニルスルフィド（ｘｖｉ）．
窒素雰囲気下で、２５０−ｍＬの丸底フラスコ中の１４０ｍＬアセトン中の２，５−ジクロロベンゼンチオール（２５ｇ，１３９ｍｍｏｌ）に、２１ｇ（１５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、次に２２ｍＬ（１４６ｍｍｏｌ）のジエチルアセタルを加えた。上記混合物を一晩室温にて撹拌し、次に濾過し、アセトンで回収された固体を洗浄し、そして濾過物を濃縮した。水を上記濃縮濾過物に加え、そして水層を酢酸エチルで３回抽出した。化合した有機層を０．５Ｍ  ＫＯＨ，水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。表題の化合物が黄色の油分として得られた：
【０２６２】
【表８０】
0004226818.tif 000100
【０２６３】
工程２：５，８−ジクロロベンゾチオフェン（ｘｖｉｉ）．
無水クロロベンゼン（２５０ｍＬ）を、コンデンサー、追加のファンネル、及び磁気撹拌棒を装着した５００ｍＬの三つ又フラスコに入れた。上記の装置を窒素で洗い流し、そしてポリホスホン酸（４０ｇ）を加えた。上記混合物を１２５℃において加熱し、そして２５ｍＬのクロロベンゼン中の２，２−ジエトキシエチル２，５−ジクロフェニルスルフィド（２４ｇ，８２ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。その結果の混合物を一晩ｓｉｒさせた。上記反応混合物を室温まで冷却し、そして有機層をポリホスホン酸から分離した。残余のポリホスホン酸を水で分解し、そしてその結果の水層をクロロホルムで２回洗浄した。化合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５％酢酸エチル：９５％ヘキサンの混合物で溶出して、１．５ｇ（９９％）の５，８−ジクロロベンゾチオフェンを明るい黄色の固体として得た：
【０２６４】
【表８１】
0004226818.tif 000101
【０２６５】
工程３：５，８−ジクロロベンゾチオフェン−２−スルフォンアミド（ｘｖｉｉｉ）．
窒素雰囲気下で、２５０−ｍＬ丸底フラスコ中の−７８℃の５０ｍＬのＴＨＦ中の５，８−ジクロロベンゾチオフェン（６．５８ｇ，３２ｍｍｏｌ）に、ペンタン（１６ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液をゆっくりと加えた。３０分後、上記混合物が酸性になるまで、二酸化硫黄ガスを上記溶液上に泡立たせた。ヘキサンを加え、そして上記混合物を室温に温めた。スルフィン酸塩を濾過により回収して一晩高真空下で乾燥させた。
【０２６６】
窒素雰囲気下で、２５０−ｍＬの丸底フラスコ中の０℃の６０ｍＬジクロロメタン中の上記スルフィン酸塩（８．８８ｇ，３２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−クロロ−サクシニミド（６．２９ｇ，４７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、上記混合物を４５分かけて室温まで与えた。懸濁液をセライトで濾過して、濾過物を濃縮することにより、９．６５ｇ（１００％）の相当するスルフォニルクロリドを得た。この物質を５０ｍＬのアセトンに加えて、０℃に冷却し、そして１０ｍＬの水酸化アンモニウムを加えた。１５分後、上記混合物を４５分かけて室温まで温め、そして上記溶剤を蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで３回洗浄した。化合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。表題の化合物が白色の固体として得られた（６．４５ｇ，７０％）：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δH８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，２Ｈ）。
【０２６７】
工程４：（５，８−ジクロロベンゾチオフェン−２−スルフォニル）アミノメチルホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルアンモニウム塩（１２８）．
化合物１２８を実施例４６、工程２及び３、及び実施例１、工程４に記載されたのと類似の手法により製造した：
【０２６８】
【表８２】
0004226818.tif 000102
【０２６９】
実施例７１：ＩＣ50の測定
市販の基質、ニトロセリンに対する酵素活性を様々な阻害剤濃度の存在下で測定した。Ｐ９９β−ラクタマーゼ（１ｍｇ／ｍＬ）を２０ｍＭのＭＯＰＳバッファーｐＨ７．５０に溶解して、０．１％ＢＳＡを含む同じバッファーで２００倍に希釈した。ニトロセリンはｐＨ７．５において２０ｍＭのＭＯＰＳバッファー中で１００μＭ保存溶液として保存した。試験化合物の保存溶液をｐＨ７．５において１０ｍＭ  ＭＯＰＳ中に調製した（約１ｍｇ／ｍＬ）。
【０２７０】
典型的なアッセイは、３００μＬの１００μＭニトロセリン、ｘμＬの阻害剤試験化合物、１１０−ｘμＬのＭＯＰＳ、及び１０μＬのＰ９９β−ラクタマーゼを含んだ。２５℃における反応後に、４８２ｎｍにおいて分光分析した。ＩＣ50値は初期速度対阻害剤濃度の用量応答プロットから測定した。
【０２７１】
ＴＥＭ  Ｒ＋及びＬ−１β−ラクタマーゼをＰ９９β−ラクタマーゼに関する上記のとおりにアッセイした。
β−ラクタマーゼ濃度阻害を示す本発明の試験化合物を用いた代表的な結果を表１及び２に示す。
【０２７２】
実施例７２：β−ラクタマーゼ存在及び不在下での抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定
【０２７３】
原理
増大する数の生物が、β−ラクタム抗生物質、いわゆるβ−ラクタマーゼの作用を阻害する酵素を生産する。β−ラクタマーゼ抗生物質の「強さ」は、それを、細菌の酵素β−ラクタマーゼを阻害する化合物と対合させることにより改良することができる。最小阻害濃度（ＭＩＣ）試験は、目に見える細菌の成長が起らない抗生物質の最小濃度を決定する。この試験は、抗生物質のみの存在下での細菌の成長（対照）と抗生物質と新規（試験）化合物の両者の存在下での細菌の成長の間の比較がなされることを許容する。
【０２７４】
必要な材料
β−ラクタマーゼ陽性株
β−ラクタム抗生物質
β−ラクタマーゼ阻害剤化合物
適当な細菌成長培地
β−ラクタマーゼ陽性株
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ［ＡＴＣＣ＃５１９８３］
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ［ＭＧＨ＊ＭＡ＃５０８４８］
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ［ＡＴＣＣ＃４９７５７］
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ［ＡＴＣＣ＃２３３５５］
Ｈａｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ［ＡＴＣＣ＃４３１６３］
β−ラクタム抗生物質
ピペラシリン                                      ３３３ｍｇ／ｍＬ
ＴＡＺＯＣＩＮTM（ピペラシリン＋タゾバクタム）    ３０８ｍｇ／ｍＬ
チカルシリン                                      ５００ｍｇ／ｍＬ
ＴＩＭＥＮＴＩＮTM（チカルシリン＋クラブラン酸）  ５００ｍｇ／ｍＬ
セフォキシチン                                    ３３３ｍｇ／ｍＬ
セフトリアクソン                                  ２５０ｍｇ／ｍＬ
調製：ＭＨＢ（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｈ  Ｂｒｏｔｈ）に溶解
実行希釈：０．０６ｍｇ／ｍＬから４．２２ｍｇ／ｍＬ
β−ラクタマーゼ阻害剤化合物（試験化合物）
調製：ＭＨＢ又はＤＭＳＯに溶解
保存溶液：２ｍｇ／ｍＬ
実行希釈：１，１０，１００μｇ／ｍＬ
培養培地
ＭＨＢ：Ｍｕｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｈ  Ｂｒｏｔｈ
ＨＴＭ：Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｂｒｏｔｈ
出所：Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ
保存：４℃
血液アガー（一般の培養プレートで調製）
チョコレートアガー（プレート＋Ｈ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに必要な附属因子で調製）
出所：Ｏｘｏｉｄ
保存：４℃
【０２７５】
アッセイ手法
凍結させた細菌の保存物を室温に戻して、数滴のドロップを適当なプレート上に置いた；チョコレートアガーはＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのために使用し、血液アガーをその他全てのために使用した。上記プレートを一晩３７℃において空気中でインキュベートしたが、但しＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅはＣＯ2インキュベーター中でインキュベートした。上記培養物を次の日に継代培養して、継代培養物を再び一晩インキュベートした。
【０２７６】
滅菌ループを３コロニーに触れさせ、１ｍＬのＭｕｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＭＨＢ）を接種するのに使用した。上記細菌の溶液を１８．８倍希釈した（３５５μＬのブロス中の２０μＬの細菌溶液）。５μＬのその結果の接種溶液は約４Ｘ１０4ＣＦＵ／ｍＬを含んだ。接種物の確認は１００μＬの５０００倍希釈を提供するように連続希釈を作成することにより実施し、それら全てをのちに適当なプレート上にプレートした。３７℃において一晩インキュベート後に、上記プレートは７５−１５０のコロニーを有した。
【０２７７】
９６ウエルのマイクロタイタープレートの各ウエルにおいて、５μＬの接種物、９０μＬの抗生物質希釈物、及び５μＬの試験化合物（試験化合物不在下の抗生物質のＭＩＣの測定に関しては媒体）を混合した。各プレートは細菌接種物を含まない２つのウエル（陰性対照）及び試験化合物及び抗生物質を含まない２つのウエル（陽性対照）を含んだ。上記プレートを覆い、そして緩やかな撹拌を伴い１６−２０時間３７℃において空気中で（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに関してはＣＯ2）インキュベートした。細菌の成長は以下のとおりにスコアした：
裸眼に可視（ＯＤ＜０．０５）                        陰性
僅かに可視（ＯＤ＞０．０５だが陽性対照の＜５０％）  プラス／マイナス
容易に可視（典型的にＯＤ＞０．１０）                プラス
豊富な成長（ＯＤ＞０．３）                          プラス−プラス
成長を完全に阻害する抗生物質の最小希釈として定義された最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、抗生物質のみに関して、及び各試験化合物の存在下での抗生物質に関して測定した。いくつかの場合、試験化合物存在下でのＭＩＣの測定は、上記試験化合物の一つより多い濃度において実施した。
【０２７８】
代表的なデータを表１及び２に示す。新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤の影響は、β−ラクタマーゼ阻害剤試験化合物の特定の濃度の存在下で測定されたＭＩＣに対してのβ−ラクタマーゼ阻害剤の不在下で測定されたＭＩＣの比として表現される。１の値は、β−ラクタマーゼ阻害剤が抗生物質の能力に影響を有さなかったことを示し、正の正数はβ−ラクタマーゼ阻害剤が抗生物質と共に投与された場合に協同効果を生じること、即ち、その存在よりも試験化合物の不在下での可視の細菌成長を完全に阻害するためには、高い濃度の抗生物質が必要であることを示す。
表１：
【０２７９】
【表８３】
0004226818.tif 000103
【０２８０】
【表８４】
0004226818.tif 000104
【０２８１】
【表８５】
0004226818.tif 000105
【０２８２】
【表８６】
0004226818.tif 000106
【０２８３】
【表８７】
0004226818.tif 000107
【０２８４】
【表８８】
0004226818.tif 000108
【０２８５】
【表８９】
0004226818.tif 000109
【０２８６】
【表９０】
0004226818.tif 000110
【０２８７】
【表９１】
0004226818.tif 000111
【０２８８】
【表９２】
0004226818.tif 000112
【０２８９】
【表９３】
0004226818.tif 000113
【０２９０】
【表９４】
0004226818.tif 000114
【０２９１】
【表９５】
0004226818.tif 000115
【０２９２】
【表９６】
0004226818.tif 000116
【０２９３】
【表９７】
0004226818.tif 000117
【０２９４】
【表９８】
0004226818.tif 000118
【０２９５】
【表９９】
0004226818.tif 000119
【０２９６】
【表１００】
0004226818.tif 000120
【０２９７】
【表１０１】
0004226818.tif 000121
【０２９８】
【表１０２】
0004226818.tif 000122
【０２９９】
【表１０３】
0004226818.tif 000123
【０３００】
【表１０４】
0004226818.tif 000124
【０３０１】
【表１０５】
0004226818.tif 000125
【０３０２】
【表１０６】
0004226818.tif 000126
【０３０３】
【表１０７】
0004226818.tif 000127
【０３０４】
【表１０８】
0004226818.tif 000128
【０３０５】
【表１０９】
0004226818.tif 000129
【０３０６】
【表１１０】
0004226818.tif 000130
【０３０７】
【表１１１】
0004226818.tif 000131
【０３０８】
実施例７３：高い耐性のβ−ラクタマーゼ陽性細菌株に対して試験した場合のβ−ラクタマーゼ阻害剤の協同効果
実施例７２に記載されたのと同一の手法に従い、β−ラクタマーゼ阻害剤を、β−ラクタム抗生物質に極めて高い耐性のβ−ラクタマーゼ陽性細菌株に対する抗生物質の効果を増強させるそれらの能力について試験した。代表的な結果を表３に示す。
【０３０９】
高い耐性のβ−ラクタマーゼ陽性株
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃｅａｅ（弱められた）
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｏｇｉｎｏｓａ［ＡＴＣＣ＃１２４７０−耐性］
Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ［ＡＴＣＣ＃１２９６８−耐性］
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｏｇｉｎｏｓａ［ＡＴＣＣ＃９８０４３０１０−中度の耐性］
Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ［ＡＴＣＣ＃９８０４３０２９−中度の耐性］
これらのアッセイにおける細菌のβ−ラクタマーゼ活性の阻害の成功は動物及びヒトにおける成功の予言であることが期待される。インビトロ試験により同定されたβ−ラクタマーゼ阻害剤の臨床開発の成功の例としては、例えば、Ｄｉ  Ｍｏｄｕｇｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  １：２６−３９（１９９９）；Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３１  Ｓｕｐｐｌ．Ａ：１−８（１９９３）を参照されたい。
【０３１０】
【表１１２】
0004226818.tif 000132
【０３１１】
【表１１３】
0004226818.tif 000133
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、ｌｏｇ  Ｐの函数としてのβ−ラクタマーゼ阻害剤の協同効果のグラフによるプロットである。実施例において、協同は定義され、そしてその測定法は提供される。
【図１】
0004226818.tif 000141