【手続補正書】
【提出日】平成25年10月18日(2013.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＳＨ受容体に対する免疫反応に関連する自己免疫疾患に罹患している疑いがある対象者、こうした疾患を起こしやすい対象者、こうした疾患を有する対象者、又はこうした疾患から回復中の対象者から取得した体液試料中のＴＳＨ受容体に対する自己抗体をスクリーニングする方法であって、
（ａ）結合分子の一つ以上のペアを提供するステップであって、
当該結合ペアの第一の分子は、（ｉ）ＴＳＨ受容体と反応するヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片、又は（ｉｉ）ＴＳＨ受容体との結合について、前記ヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその断片と競合する、ＴＳＨ受容体の更なる抗体若しくはその断片を含み、
当該結合ペアの当該第一の分子は、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも１５単位の、ＴＳＨ受容体でコーティングされた管を使用して決定されたＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性を有し、
当該結合ペアの第二の分子は、全長ＴＳＨ受容体、１以上のＴＳＨ受容体のエピトープ、又は１以上のＴＳＨ受容体のエピトープを含むポリペプチドであり、
（ｂ）当該結合ペアの当該第二の分子が、（ｉ）当該試料中に存在するＴＳＨ受容体に対する自己抗体、或いは（ｉｉ）前記ヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片、又は前記ＴＳＨ受容体の更なる抗体若しくはその断片と相互作用できるように、結合分子の当該一つ以上のペアに当該試料を接触させるステップと、
（ｃ）当該結合ペアの当該第二の分子と当該試料中に存在する当該自己抗体との前記相互作用をモニタリングし、これにより、当該試料中のＴＳＨ受容体に対する当該自己抗体の存在の示度を提供するステップと、を備える方法。
【請求項２】
前記ステップ（ａ）における前記結合分子の相互作用は、０．４Ｕ／Ｌの国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２に本質的に対応する当該試料における自己抗体力価が検出できるものである、請求項１記載のＴＳＨ受容体に対する自己抗体をスクリーニングする方法。
【請求項３】
ＴＳＨ及び関連リガンドの生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）アッセイを行う方法であって、
（ａ）ＴＳＨ又は関連リガンドを含有する疑いがある試料又は含有する試料を提供するステップと、
（ｂ）結合分子の一つ以上のペアを提供するステップであって、
当該結合ペアの第一の分子は、（ｉ）ＴＳＨ受容体と反応するヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片、又は（ｉｉ）ＴＳＨ受容体との結合について、前記ヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその断片と競合する、更なる抗体若しくはその断片を含み、
前記結合ペアの第一の分子は、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも１５単位の、ＴＳＨ受容体でコーティングされた管を使用して決定されたＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性を有し、
当該結合ペアの第二の分子は、前記抗体若しくはその断片、又は前記更なる抗体若しくはその断片が相互作用する結合領域を含み、
（ｃ）当該結合ペアの当該第二の分子が（ｉ）当該試料中に存在するＴＳＨ又は関連リガンド、或いは（ｉｉ）前記ヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片、又は前記ＴＳＨ受容体の更なる抗体若しくはその断片と相互作用できるように、結合分子の当該一つ以上のペアに当該試料を接触させるステップと、
（ｄ）当該結合ペアの当該第二の分子と当該試料中に存在するＴＳＨ又は関連リガンドとの前記相互作用をモニタリングし、これにより、当該試料中のＴＳＨ又は関連リガンドの存在の示度を提供するステップと、を備える方法。
【請求項４】
ＴＳＨ受容体の更なる抗体又はその断片を特定する方法であって、更なる抗体又はその断片は、ＴＳＨ受容体との結合が可能で、ＴＳＨ受容体との結合について、ＴＳＨ受容体と反応するヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片と競合し、
（ａ）結合分子の一つ以上のペアを提供するステップであって、
当該結合ペアの第一の分子は、（ｉ）ＴＳＨ受容体のヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその断片を含み、
前記結合ペアの第一の分子は、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも１５単位の、ＴＳＨ受容体でコーティングされた管を使用して決定されたＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性を有し、
当該結合ペアの第二の分子は、前記抗体若しくはその断片、又は前記更なる抗体若しくはその断片が相互作用する結合領域を含み、
（ｂ）アッセイの対象となる更なる結合対象を、ＴＳＨ受容体との結合について（ａ）の当該結合ペアの当該第一の分子と競合するＴＳＨ受容体の潜在的な更なる抗体として提供するステップと、
（ｃ）（ａ）の当該結合ペアの当該第二の分子が（ｉ）（ｂ）の当該更なる結合分子、或いは（ｉｉ）（ａ）の当該結合ペアの当該第一の分子と相互作用できるように、（ｂ）の当該更なる結合分子を（ａ）の結合分子の当該一つ以上のペアに接触させるステップと、
（ｄ）（ａ）の当該結合ペアの当該第二の分子と（ｂ）の当該更なる結合分子との相互作用をモニタリングし、これにより、（ｂ）の当該更なる結合分子がＴＳＨ受容体との結合について（ａ）の当該結合ペアの当該第一の分子と競合するかのアッセイを行うステップと、を備える方法。
【請求項５】
ＴＳＨ受容体に対する免疫反応に関連する自己免疫疾患に罹患している疑いがある対象者、こうした疾患を起こしやすい対象者、こうした疾患を有する対象者、又はこうした疾患から回復中の対象者から取得した体液試料中のＴＳＨ受容体に対する自己抗体をスクリーニングするキットであって、
（ａ）結合分子の一つ以上のペアを備え、
当該結合ペアの第一の分子は、（ｉ）ＴＳＨ受容体と反応するヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はＴＳＨ受容体との反応性を有するその１以上の断片、又は（ｉｉ）ＴＳＨ受容体との結合について、前記ヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその断片と競合する、更なる抗体若しくはその断片を含み、
前記結合ペアの第一の分子は、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも１５単位の、ＴＳＨ受容体でコーティングされた管を使用して決定されたＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性を有し、
当該結合ペアの第二の分子は、前記抗体若しくはその断片又は前記更なる抗体若しくはその断片が相互作用する結合領域を含み、
（ｂ）当該結合ペアの当該第二の分子が、（ｉ）当該試料中に存在するＴＳＨ受容体に対する自己抗体、或いは（ｉｉ）前記ヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片、又は前記ＴＳＨ受容体の更なる抗体若しくはその断片と相互作用できるように、当該対象者からの当該体液試料を結合分子の当該一つ以上のペアに接触させる手段と、
（ｃ）当該結合ペアの当該第二の分子と当該試料中に存在する当該自己抗体との前記相互作用をモニタリングし、これにより、当該試料中のＴＳＨ受容体に対する当該自己抗体の存在の示度を提供する手段と、を備えるキット。
【請求項６】
前記結合ペアの前記第一及び第二の分子の相互作用は、０．４Ｕ／Ｌの国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２に本質的に対応する当該試料における自己抗体力価が検出できるものである、請求項５記載のキット。
【請求項７】
ＴＳＨ受容体に対する免疫反応に関連する自己免疫疾患に罹患している疑いがある対象者、こうした疾患を起こしやすい対象者、こうした疾患を有する対象者、又はこうした疾患から回復中の対象者から取得した体液試料中のＴＳＨ受容体に対する自己抗体をスクリーニングするキットであって、
（ａ）結合分子の一つ以上のペアを備え、
当該結合ペアの第一の分子は、１０１０モル−１以上のＴＳＨ受容体に対する親和性を有する、ＴＳＨ受容体のヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその断片を含み、
当該結合ペアの第一の分子は、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも１５単位の、ＴＳＨ受容体でコーティングされた管を使用して決定されたＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性を有し、
当該結合ペアの第二の分子は、全長ＴＳＨ受容体、全長ＴＳＨ受容体のエピトープ、又は全長ＴＳＨ受容体の１以上のエピトープを含むポリペプチドを含み、当該結合分子の前記相互作用は、０．４Ｕ／Ｌの国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２に本質的に対応する当該試料における自己抗体力価が検出できるようなものであり、更に、
（ｂ）当該結合ペアの当該第二の分子が、（ｉ）当該試料中に存在するＴＳＨ受容体に対する自己抗体、或いは（ｉｉ）当該ＴＳＨ受容体の抗体と相互作用できるように、当該対象者からの当該体液試料を結合分子の当該一つ以上のペアに接触させる手段と、
（ｃ）当該結合ペアの当該第二の分子と当該試料中に存在する当該自己抗体との前記相互作用をモニタリングし、これにより、当該試料中のＴＳＨ受容体に対する当該自己抗体の存在の示度を提供する手段と、を備えるキット。
【請求項８】
ＴＳＨ又は関連リガンドのアッセイを行うキットであって、
（ａ）結合分子の一つ以上のペアを備え、
当該結合ペアの第一の分子は、（ｉ）ＴＳＨ受容体と反応するヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片、又は（ｉｉ）ＴＳＨ受容体との結合について、前記ヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその断片と競合する、ＴＳＨ受容体の更なる抗体若しくはその断片、を含み、
前記結合ペアの第一の分子は、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも１５単位の、ＴＳＨ受容体でコーティングされた管を使用して決定されたＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性を有し、
当該結合ペアの第二の分子は、前記抗体若しくはその断片、又は前記更なる抗体若しくはその断片が相互作用する結合領域を含み、更に、
（ｂ）当該結合ペアの当該第二の分子が、（ｉ）当該試料中に存在するＴＳＨ又は関連リガンド、或いは（ｉｉ）ヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片、又は前記ＴＳＨ受容体の更なる抗体若しくはその断片と相互作用できるように、ＴＳＨ又は関連リガンドを含有する疑いがある試料又は含有する試料を、結合分子の当該一つ以上のペアに接触させる手段と、
（ｃ）当該結合ペアの当該第二の分子と当該試料中に存在するＴＳＨ又は関連リガンドとの前記相互作用をモニタリングし、これにより、当該試料中のＴＳＨ又は関連リガンドの存在の示度を提供するステップと、を備えるキット。
【請求項９】
ＴＳＨ受容体の更なる抗体又はその断片を特定するキットであって、前記更なる抗体又はその断片は、ＴＳＨ受容体との結合が可能で、ＴＳＨ受容体との結合について、ＴＳＨ受容体と反応するヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片と競合し、
（ａ）結合分子の一つ以上のペアを備え、
当該結合ペアの第一の分子は、ＴＳＨ受容体と反応するヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片を含み、
前記第一の分子は、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも１５単位の、ＴＳＨ受容体でコーティングされた管を使用して決定されたＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性を有し、
当該結合ペアの第二の分子は、前記抗体若しくはその断片又は前記更なる抗体若しくはその断片が相互作用する結合領域を含み、
（ｂ）ＴＳＨ受容体との結合について（ａ）の前記結合ペアの前記第一の分子と競合する、潜在的なＴＳＨ受容体の更なる抗体としてアッセイの対象となる更なる結合対象に、（ａ）の結合分子の当該一つ以上のペアを接触させ、（ａ）の当該結合ペアの当該第二の分子が（ｉ）当該更なる結合分子、或いは（ｉｉ）（ａ）の当該結合ペアの当該第一の分子と相互作用できるようにする手段と、
（ｃ）（ａ）の当該結合ペアの当該第二の分子と当該更なる結合分子との相互作用をモニタリングし、これにより、当該更なる結合分子がＴＳＨ受容体との結合について（ａ）の当該結合ペアの当該第一の分子と競合するかのアッセイを行う手段と、
を備えるキット。
【請求項１０】
前記ヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片は、ＴＳＨ受容体と結合するＴＳＨの阻害と、ＴＳＨ受容体を発現する細胞によるｃＡＭＰ生成の刺激とについて、患者の血清ＴＳＨ受容体自己抗体の特徴を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法又は請求項５〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１１】
前記ヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片は、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも１５単位の、ＴＳＨ受容体でコーティングされた管を使用して決定されたＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性により特徴付けられるか、又は前記ＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性が、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも約１２０単位である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法又は請求項５〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１２】
前記ヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片は、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも約３０単位である、１細胞当たり約５０，０００ヒトＴＳＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞によるｃＡＭＰの生成に関する刺激活性により特徴付けられるか、又は前記１細胞当たり約５０，０００のヒトＴＳＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞によるｃＡＭＰの生成に関する刺激活性が、１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも約２４０単位である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法又は請求項５〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１３】
前記ヒトモノクローナル若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片は、
（ｉ）１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも約３０単位の、ＴＳＨ受容体でコーティングされた管を使用して決定されたＴＳＨ受容体への１２５Ｉ標識ＴＳＨ結合に関する阻害活性；及び
（ｉｉ）１ｍｇ当たり国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２少なくとも約５０単位である、１細胞当たり約５０，０００ヒトＴＳＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞によるｃＡＭＰの生成に関する刺激活性；
により特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法又は請求項５〜９のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１４】
前記更なる抗体又はそのフラグメントは、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載のヒトモノクローナル又は組み換え抗体のために定義された特性を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法又は請求項５〜９のいずれかに記載のキット。
【請求項１５】
ＴＳＨ受容体に対する免疫反応に関連する自己免疫疾患に罹患している疑いがある対象者、こうした疾患を起こしやすい対象者、こうした疾患を有する対象者、又はこうした疾患から回復中の対象者から取得した体液試料中のＴＳＨ受容体に対する自己抗体を検出するための、請求項１又は請求項１０〜１３のいずれか１項により定義されたヒトモノクローナル抗体若しくは組み換え抗体又はその１以上の断片、又は更なる抗体若しくはその断片の使用であって、
前記抗体若しくは更なる抗体又はその断片とＴＳＨ受容体との相互作用は、０．４Ｕ／Ｌの国際標準ＮＩＢＳＣ９０／６７２に本質的に対応する当該試料における自己抗体力価が検出できるものである、使用。