(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0004390460.tif 000024
［式中、Ａは、下記式（５）
【化２】
−アリーレン基−O−低級アルキレン基−ａ2            （５）
（ここで低級アルキレン基は、炭素数１乃至７の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、
（i）ａ2は、
２．下記式（７）
【化３】
0004390460.tif 000025
（ここでＲ3，Ｒ4は互いに独立して水素原子、又は炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味する。）で表される基を意味し、
（ii）アリーレン基は、2,6-ナフタレンジイル基を意味する。）
で表される基を意味し、
Ｂ1は
（I）水素原子、
（II）炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルキル基、又は
（III）下記式（９）
【化４】
0004390460.tif 000026
（ここでｂ1は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルキル基、又は炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味し、
Ｂ2は
（I）水素原子、
（II）炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルキル基、又は
（III）下記式（１０）
【化５】
0004390460.tif 000027
（ここでｂ2は、水素原子、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルキル基、又は炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。]
で表される化合物、又は医学的に許容し得るその塩化合物。
【請求項２】
以下の化合物群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩化合物；
[5-[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5-[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル、
[5-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル、
[5-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル、
[5-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、及び
[5-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物、又は医薬的に許容し得るその塩化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項４】
血栓溶解剤である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗血栓剤である請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、プラスミノーゲンアクチベータ（ＰＡ）活性促進作用及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）阻害活性作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用なオキサゾール誘導体及びそれを有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血栓を溶解させるためには、ＰＡ類を投与する療法、すなわち血栓溶解療法（線溶療法）が、現在広く実施されている。線溶系の活性化は、血液線溶系調節因子の前駆体であるプラスミノーゲンをＰＡがプラスミンに活性化することによって開始され、生じたプラスミンが酵素作用を発現して血栓の構成成分であるフィブリンを分解することによって血栓溶解が進行する。
現在、この線溶療法に使用される血栓溶解剤として、ウロキナーゼ（ＵＫ）、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）などの生体内物質、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、スタフィロキナーゼ（ＳＡＫ）などの菌体産生物質およびそれらの遺伝子組換え体等が知られている。しかし、これら既存の血栓溶解薬はすべて蛋白製剤であるため、血中半減期が短く、速やかに肝臓で代謝され、また、生体内に阻害因子が存在するため、血栓の生じている局所に於いて血栓溶解作用を発現させるためには大量投与を必要とされる。臨床に於いて、投与量が多いほど再潅流率が高いことが報告されているが、このような血栓溶解剤の一過性の大量投与は、全身的に血栓溶解活性を著しく高め、血栓塞栓部位を開通させることが期待される一方、副作用として重篤な出血症状が認められるという問題を抱えている。又、これらの血栓溶解剤の大量投与により一時的に塞栓部位を開通させても、再閉塞を生じ易いことが大きな問題となっている。
最近ＰＡの強力なインヒビターであるタイプ１プラスミノーゲンアクチベータインヒビター（ＰＡＩ−１）の活性を阻害するベンゾチオフェン誘導体（特許文献１）、ジケトピペラジン誘導体（特許文献２）やＰＡＩ−１の生産を抑制するプロスタグランジン化合物（特許文献３）、2,5-ピロリジンジオン誘導体（特許文献４）、3-ブテン酸誘導体（特許文献５）等が開発され、血栓に関連して起こる疾患の予防、もしくは治療薬としての研究が行われているが、未だ開発途上である。また、これらの公知化合物には本発明化合物の特徴の一つであるオキサゾール骨格を有するものはない。
【０００３】
【特許文献１】
特開２００１−１２２８７６号公報
【特許文献２】
国際公開第９５／２１８３２号パンフレット
【特許文献３】
特開２０００−１１９１８３号公報
【特許文献４】
特開平７−１４９６４３号公報
【特許文献５】
特開平７−１６５５７４号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたＰＡ活性促進作用とＰＡＩ−１阻害活性作用を有し、経口投与が可能な血栓溶解剤、抗血栓剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ＰＡの強力なインヒビターであるＰＡＩ−１を阻害することにより、ＰＡの活性を維持し、血栓症又は再閉塞の発生率を減少させることができるという点に着目し、鋭意研究した結果、下記オキサゾール誘導体、又はその医薬的に許容しうる塩化合物が上記目的に適合することを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【化１１】
0004390460.tif 000002
［式中、
Ａは、
（I）下記式（２）
【化１２】
−低級アルキレン基−ａ1                              （２）
（ここでａ1は
１．下記式（３）
【化１３】
0004390460.tif 000003
（ここでＲ1は水素、低級アルキル基を意味する。）で表される基
２．下記式（４）
【化１４】
0004390460.tif 000004
で表される基
を意味する。）
で表される基
（II）下記式（５）
【化１５】
−アリーレン基−O−低級アルキレン基−ａ2            （５）
（ここで
（i）ａ2は、
１．下記式（６）
【化１６】
0004390460.tif 000005
（ここでＲ2は水素、低級アルキル基を意味する。）で表される基
２．下記式（７）
【化１７】
0004390460.tif 000006
（ここでＲ3，Ｒ4は互いに独立して水素、低級アルキル基を意味する。）で表される基
３．下記式（８）
【化１８】
0004390460.tif 000007
で表される基
（ii）アリーレン基は、1,4-フェニレン基、2,6-ナフタレンジイル基を意味する。）
で表される基
Ｂ1は
（I）水素
（II）低級アルキル基
（III）下記式（９）
【化１９】
0004390460.tif 000008
（ここでｂ1は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基を意味する。）で表される基
Ｂ2は
（I）水素
（II）低級アルキル基
（III）下記式（１０）
【化２０】
0004390460.tif 000009
（ここでｂ2は、水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基を意味する。）で表される基
（但し、以下の化合物
[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸 メチルエステル、
[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸
を除く。）
を意味する。］
で表される化合物、又は医学的に許容し得るその塩化合物に関する。
更に本発明は、前記式（１）で表される化合物、又は医学的に許容し得るその塩化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書に於いて、「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基及びtert−ブチル基等を挙げることが出来る。「低級アルキレン基」とは、炭素数１乃至７の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、メチレン基、エタンジイル基、プロパンジイル基、ブタンジイル基、ペンタンジイル基、ヘキサンジイル基、ヘプタンジイル基等がこれらに該当する。「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基及びtert−ブトキシ基等を挙げることが出来る。
【０００８】
本発明の前記式（１）で表わされる化合物は、医薬的に許容し得る塩であってもよい。医薬的に許容し得る塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩が挙げられる。具体的には、酸付加塩としては、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩；グリシン、リジン等のアミノ酸付加塩が挙げられる。金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩としてはアンモニウム等の塩が挙げられる。有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられる。
【０００９】
本発明では、以下の化合物群から選ばれる化合物、又は医薬的に許容し得るその塩化合物が好ましい具体例である；
[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸  エチル  エステル、
[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸、
4-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ブタン酸  エチルエステル、
4-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ブタン酸、
6-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル、
6-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸、
6-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
8-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]オクタン酸  メチル  エステル、
8-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]オクタン酸、
[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]酢酸  エチル  エステル、
[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]酢酸、
6-[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル、
6-[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]ヘキサン酸、
6-[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸  エチルエステル、
[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸、
6-[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸エチル  エステル、
6-[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸、
6-[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド、
[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸  エチル  エステル、
[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸、
6-[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル、
6-[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸、
6-[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ] -N-ヒドロキシヘキサンアミド、
[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル、
[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
6-[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
[5-[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル、
[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
6-[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル、
6-[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
[5-[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル、
[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸エチル  エステル、
[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
4-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル、
4-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
6-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル、
6-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
[5-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル、
[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
6-[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル、
6-[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル、
[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
4-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル、
4-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
6-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル、
6-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
[5-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル、
[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
4-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル、
4-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
6-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル、
6-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
[5-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル、
4-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル、
4-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
6-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸エチル  エステル、
6-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
[5-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル、
[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
4-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル、
4-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
6-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
[5-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸、
4-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸、
6-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸、
[5-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸、
4,5-ジフェニル-2-オキサゾールブタン酸  エチル  エステル、
4,5-ジフェニル-2-オキサゾールブタン酸、
4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサン酸、
N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド。
【００１０】
本発明の前記式（１）で表わされる化合物はいずれも公知の方法により製造することができる。以下に、これらの化合物の代表的製造方法を示す。
【００１１】
オキサゾール誘導体はスキームＡに従って得られる。
【化２１】
0004390460.tif 000010
［ここでＰ，Ｔ1，Ｔ2は前記式（１）に於けるＡ，Ｂ1，Ｂ2自体
又はこれに変換しうる基を、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味する。］
【００１２】
式(Ａ1)で示されるカルボン酸と式(Ａ2)で示されるα-ハロケトン体を、適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下で反応させ、得られる式(Ａ3)で示されるエステル体を、酢酸中、窒素供給源、例えば尿素、酢酸アンモニウム等と加熱する事により式(Ａ4)で示されるオキサゾールが得られる（参考文献：Heterocyclic Compounds, Wiley & Sons,Inc.,5,302-323）。
式(Ａ3)で示されるエステル体は、式(Ａ5)で示される酸ハロゲン化体を、ピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式(Ａ6)で示されるα-ヒドロキシケトン体と室温〜１００℃で反応させる事によっても得られる。
また、式(Ａ4)で示されるオキサゾールは、式(Ａ5)で示される酸ハロゲン化体を、ピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式(Ａ7)で示されるα-アミノケトン体と室温〜１００℃で反応させ、得られる式(Ａ8)で示されるアミド体を、五塩化リン等の脱水剤存在下、加熱する事によっても得られる。
【００１３】
あるいは、式(Ａ9)で示される酸アミドと式(Ａ10)で示されるα-ハロケトン体を、加熱する事によっても式(Ａ4)で示されるオキサゾールを得ることができる（参考文献：大有機化学,15,6-45）。
官能基Ｐ中に水酸基が存在する場合、ベンジル基等で予め保護しておくことも出来る。これら保護基の導入及び脱離は、例えば、T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed.,John Willey & Sons,Inc.,(1991)に記載された方法に従って行われる。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
【００１４】
スキームＡに於いて表示した官能基ＰがＡｒ−ＯＨである時、式中の水酸基を他の官能基へ変換する場合は、スキームＢに従って行われる。
【化２２】
0004390460.tif 000011
［ここで、Ａｒはアリーレン基、ａｌｋは低級アルキレン基、
Ｘはハロゲンであり、Ｔ1，Ｔ2，ａ1は前記した意味。］
【００１５】
式(Ｂ1)をＤＭＦ等の非プロトン性極性溶媒中で、炭酸アルカリ等の塩基の存在下、式(Ｂ2)で示されるハロゲン化体と、室温〜１００℃で反応させる事により式(Ｂ3)を得ることが出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
【００１６】
前記式（１）で示される化合物中に存在するエステルのカルボン酸への変換は、常法に従い、例えば、アルコール中、水酸化ナトリウム水溶液等と共に、室温下或いは還流下、数時間処理した後、酸析する事により達成される。得られた遊離カルボン酸を当量の水酸化ナトリウム等を含む水溶液に溶解し、凍結乾燥する事によって、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩として得ることも出来る。
【００１７】
スキームＡに於いて表示した官能基Ｐがａｌｋ−ＣＯＯＨあるいはＡｒ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨである時、式中のカルボキシル基をN-ヒドロキシアミノカルボニル基に変換する場合は、スキームＣに従って行われる。
【化２３】
0004390460.tif 000012
［ここで、alk，Ａｒ，Ｘ，Ｔ1，Ｔ2は前記した意味。］
(Ｃ1)又は(Ｃ4)で示されるカルボン酸を、常法に従い、ハロゲン化チオニル等で(Ｃ2)又は(Ｃ5)で示される酸ハロゲン化体とした後、トリアルキルアミン等の塩基存在下、ヒドロキシルアミンと反応させ、(Ｃ3)又は(Ｃ6)で示されるヒドロキサム酸を得ることが出来る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
【００１８】
このようにして製造される前記式（１）で表わされるオキサゾール誘導体、それらの塩化合物は、プラスミノーゲンアクチベータ（ＰＡ）活性促進作用及びプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）阻害活性作用を有し、血栓溶解剤、抗血栓剤として有用である。これらは、通常、哺乳類（ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤あるいは注射剤として投与することができる。また、本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として投与することができる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。
【００１９】
それらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であってもよく、あるいは使用前水又は他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩水、５％ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。
【００２０】
賦形剤としては、リン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ（ＣＭＳ）、乳糖等が挙げられる。  結合剤としては、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロースＮａ（ＣＭＣ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、各種デンプン、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等が挙げられる。  崩壊剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ＣＭＣ−Ｃａ、ＣＭＣ、アビセル、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、各種デンプン、ＣＭＳ、ヒドロキシプロピルスターチ（ＣＰＳ）等が挙げられる。固化防止剤としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。  滑沢剤としては、合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、アビセル等が挙げられる。  矯味剤としては、マンニトール、クエン酸、クエン酸Ｎａ、砂糖等が挙げられる。
【００２１】
乳化剤としては、ゼラチン、クエン酸、クエン酸Ｎａ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マクロゴール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、リン脂質等が挙げられる。  安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、リン脂質等が挙げられる。  吸収促進剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げれる。
溶解補助剤としては、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ＰＥＧ、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ、各種天然・合成シクロデキストリン等が挙げられる。
懸濁化剤としては、ＣＭＣ−Ｎａ、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラウリル硫酸Ｎａ等が挙げられる。
被覆剤としては、EＣ、ケイ酸マグネシウム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリアセチン、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＭＣ、ＨＰＣ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリアクリル酸Ｎａ、各種アクリル酸メタクリル酸誘導体のコポリマー、ポリグリコール酸Ｎａ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、タール色素、カラメル等が挙げられる。
【００２２】
本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日程度、注射剤で０．１〜５００ｍｇ／人／日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。
【００２３】
次に本発明の化合物の製造、および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
参考例１
（1）4-(4-クロロフェニル)-2-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]オキサゾールの製造
キシレン（250mL）中、4-ベンジルオキシベンズアミド（7g）に4-クロロフェナシルブロミド（7.2g）を加え、還流下で生成する水を除去しながら45時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取後、メタノール洗浄した。得られた結晶をキシレン（60mL）で再結晶し、標題化合物（3.28g、Y=29.4%）を得た。
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝5.13(2H,s)  7.06(2H,d,J=9Hz)  7.25-8.12(12H,m)
【００２４】
（２）4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノールの製造
上記（1）で合成した化合物（3.0g）に30%臭化水素（100mL）を加え、約90℃で40分反応した。反応液に水（400mL）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取し、83%メタノール水溶液（180mL）で再結晶し、標題化合物（2.02g、Y=89.8%）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝7.12(2H,d,J=9Hz)  7.43-7.97(6H,m)  8.65(1H,s)  10.08(1H,brs)
【００２５】
参考例２
（１）4,5-ジフェニル-2-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]オキサゾールの製造
トルエン（50mL）中、4-ベンジルオキシ安息香酸（5.0g）に塩化チオニル（3.6g）、ＤＭＦ（2滴）を加え、還流下2.5時間反応した後、減圧濃縮し、4-ベンジルオキシ安息香酸クロリド（7.4g）を得た。
得られた4-ベンジルオキシ安息香酸クロリド（7.4g）を1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（50mL）中、トリエチルアミン（3.3g）の存在下にベンゾイン（4.7g）と室温下2.5時間反応した。反応液を水（500mL）に入れ晶析した。析出した結晶をろ取、水洗して粗製結晶を得た。粗製結晶をメタノール（100mL）中で還流下１時間懸濁し、ろ取、乾燥してエステル体（6.70g,Y=72%）を得た。
酢酸（50mL）中、エステル体（6.0g）に酢酸アンモニウム（12.0g）を加え、還流下2.5時間反応した後、水（20mL）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取、水洗して粗製結晶を得た。粗製結晶にメタノール（70mL）、水酸化カリウム（1.0g）を加え、還流下１時間懸濁した後、結晶をろ取、乾燥して標題化合物（3.95g,Y=69%）を得た。
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝5.13(2H,s)  7.07(2H,d,J=9Hz)  7.25-7.82(15H,m)  8.10(2H,d,J=9Hz)
【００２６】
（２）4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノールの製造
上記（1）で合成した化合物（3.80g）にトルエン（120mL）、メタノール（100mL）を加え溶解し、5%パラジウム炭素（0.4g）を加えて水素雰囲気下45℃で２日間反応した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、乾燥して標題化合物（2.91g,Y=99%）を得た。
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝6.95(2H,d,J=9Hz)  7.20-7.77(10H,m)  7.96(2H,d,J=9Hz)
9.21-11.00(1H,br)
【００２７】
参考例３
ベンゾインの代わりに4,4'-ジメチルベンゾインを用い、参考例2と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]オキサゾールの製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝2.38(6H,s)  5.13(2H,s)  6.98-7.69(15H,m)  8.08(2H,d,J=9Hz)
【００２８】
（２）4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノールの製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝2.35(6H,s)  6.94(2H,d,J=9Hz)  7.17-7.61(8H,m)  7.93(2H,d,J=9Hz)
10.09(1H,brs)
【００２９】
参考例４
ベンゾインの代わりにアニソインを用い、参考例2と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]オキサゾールの製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝3.84(6H,s)  5.13(2H,s)  6.84-7.72(15H,m)  8.07(2H,d,J=9Hz)
【００３０】
（２）4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノールの製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝3.81(6H,s)  6.86-7.10(6H,m)  7.51-7.65(4H,m)  7.92(2H,d,J=9Hz)
9.74-10.42(1H,br)
参考例５
（１）2-[6-(フェニルメトキシ)-2-ナフタレニル]オキサゾールの製造
1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（50mL）中、6-ベンジルオキシ-2-ナフトアミド（5.0g）に40%クロロアセトアルデヒド水溶液（5.3g）を加え、150〜160℃で２時間反応した。反応液を水（500mL）中に加え撹拌した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、メタノールから再結晶して標題化合物（0.79g,Y=15%）を得た。
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝5.19(2H,s)  7.26-8.48(13H,m)
【００３１】
（２）6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレノールの製造
参考例2（1）で得た化合物の代わりに参考例5（1）で得た化合物を用い、参考例2（2）と同様に操作し、標題化合物を得た。
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝7.08-7.40(3H,m)  7.73-8.22(4H,m)  8.44(1H,s)  10.02(1H,s)
参考例６
（１）4,5-ジメチル-2-[6-(フェニルメトキシ)-2-ナフタレニル]オキサゾールの製造
1,4-ジオキサン（30mL）中、アセトイン（1.0g）にトリエチルアミン（1mL）、6-ベンジルオキシ-2-ナフトエ酸クロリド（2.0g）を加え、室温下1夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（50mL）を加え、クロロホルム（100mL）で抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、エステル体（0.6g  Y=25.6%）を分取した。
酢酸（20mL）中、エステル体（1.3g）に酢酸アンモニウム（3.0g）を加え、還流下3時間反応した。反応液に水（100mL）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取し、メタノール（100mL）で再結晶し、標題化合物（735mg  Y=59.8%）を得た。
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝2.19(3H,s)  2.34(3H,s)  5.19(2H,s)  7.19-8.14(10H,m)  8.40(1H,s)
【００３２】
（２）6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレノールの製造
参考例2（1）で合成した化合物の代わりに参考例6（1）で合成した化合物を用い、参考例2（2）と同様に操作し、標題化合物を得た。
参考例７
（１）4-(1,1-ジメチルエチル)-2-[6-(フェニルメトキシ)-2-ナフタレニル]オキサゾールの製造
ＤＭＦ（50mL）中、6-ベンジルオキシ-2-ナフトエ酸（5.0g）に炭酸カリウム（7.5g）、1-ブロモ-3,3'-ジメチル-2-ブタノン（4.5g）を加え室温下３日間，80℃で２時間反応した。反応液を水（500mL）に加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗し粗製結晶を得た。粗製結晶にメタノール（70mL）を加え、60℃で0.5時間懸濁した後、ろ取、乾燥してエステル体（6.17g,Y=91%）を得た。
酢酸（150mL）中、エステル体（5.90g）に酢酸アンモニウム（50.9g）を加え、還流下５日間反応した。反応液に活性炭を加えろ過し、ろ液から再結晶して粗製結晶を得た。粗製結晶をメタノールから再結晶して標題化合物（2.97g,Y=53%）を得た。
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.34(9H,s)  5.19(2H,s)  7.21-8.19(11H,m)  8.45(1H,s)
【００３３】
（２）6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレノールの製造
参考例2（1）で合成した化合物の代わりに参考例7（1）で合成した化合物を用い、参考例2（2）と同様に操作し、標題化合物を得た。
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.30(9H,s)  7.07-7.22(2H,m)  7.71-8.04(4H,m)  8.40(1H,s)  9.99(1H,s)
【００３４】
参考例８
（１）4-フェニル-2-[6-(フェニルメトキシ)-2-ナフタレニル]オキサゾールの製造
2-ヒドロキシアセトフェノン（2g）をピリジン（50mL）に溶解し、6-ベンジルオキシ-2-ナフトエ酸クロリド（4.4g）を加え、室温下1夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（100mL）に懸濁後、結晶をろ取した。得られた結晶をメタノール（500mL）で還流懸濁後、室温とし、結晶をろ取、乾燥し、エステル体（1.74g、Y=29.6%）を得た。
酢酸（20mL）中、エステル体（1.72g）に酢酸アンモニウム（3.4g）を加え、還流下5時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取後、メタノール洗浄し、乾燥し、標題化合物（463mg、Y=28.3%）を得た。
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝5.20(2H,s)  7.20-8.27(16H,m)  8.53(1H,m)
【００３５】
（２）6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレノールの製造
参考例1（1）で合成した化合物の代わりに参考例8（1）で合成した化合物を用い、参考例1（2）と同様に操作し、標題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝7.09-8.14(10H,m)  8.52(1H,s)  8.73(1H,s)  10.08(1H,brs)
【００３６】
参考例９
（１）5-フェニル-2-[6-(フェニルメトキシ)-2-ナフタレニル]オキサゾールの製造
2-アミノアセトフェノン塩酸塩（3.0g）を1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（120mL）に溶解し、トリエチルアミン（4.9mL）、6-ベンジルオキシ-2-ナフトエ酸クロリド（4.96g）を加え、室温下1夜反応した。反応液を水（800mL）に加え、晶析した。析出した結晶をろ取後、メタノール洗浄し、乾燥し、アミド体（4.85g、Y=73.4%）を得た。
トルエン（400mL）中、アミド体（4.28g）に五塩化リン（8.5g）を加え、還流下30分反応した。反応液を室温とし、6%水酸化ナトリウム水溶液（200mL）で洗浄した。トルエン層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、標題化合物（3.28g、Y=80.4%）を分取した。
【００３７】
（２）6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレノールの製造
参考例1（1）で合成した化合物の代わりに参考例9（1）で合成した化合物を用い、参考例1（2）と同様に操作し、標題化合物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝7.20-8.17(11H,m)  8.58(1H,s)  10.07(1H,brs)
【００３８】
参考例１０
4-ベンジルオキシベンズアミドの代わりに6-ベンジルオキシ-2-ナフトアミドを用い、参考例1と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）4-(4-クロロフェニル)-2-[6-(フェニルメトキシ)-2-ナフタレニル]オキサゾールの製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝5.21(2H,s)  7.20-8.55(16H,m)
（２）6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレノールの製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝7.10-8.10(9H,m)  8.50(1H,s)  8.76(1H,s)  10.07(1H,brs)
【００３９】
参考例１１
4-ベンジルオキシ安息香酸の代わりに6-ベンジルオキシ-2-ナフトエ酸を用い、参考例3と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-[6-(フェニルメトキシ)-2-ナフタレニル]オキサゾールの製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝2.39(6H,s)  5.20(2H,s)  7.14-7.95(17H,m)  8.13-8.28(1H,dd,J=2Hz,9Hz)
8.55(1H,s)
（２）6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレノールの製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝2.36(6H,s)  7.13-8.17(13H,m)  8.55(1H,s)  9.42-10.68(1H,br)
【００４０】
参考例１２
4-ベンジルオキシ安息香酸の代わりに6-ベンジルオキシ-2-ナフトエ酸を用い、参考例4と同様に操作し、以下に示す化合物を得た。
（１）4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-[6-(フェニルメトキシ)-2-ナフタレニル]オキサゾールの製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝3.85(6H,s)  5.19(2H,s)  6.86-7.01(4H,m)  7.22-7.95(13H,m)
8.12-8.27(1H,dd,J=2Hz,9Hz)  8.53(1H,s)
（２）6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレノールの製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝3.82(6H,s)  6.95-7.24(6H,m)  7.56-8.16(7H,m)  8.53(1H,s)
9.37-10.70(1H,br)
【００４１】
実施例１
（1）[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物1）の製造
参考例1（2）で合成した化合物（250mg）をDMF（7mL）に溶解し、炭酸カリウム（2.0g）、ブロモ酢酸エチル（310mg）を加え、室温下3夜反応した。反応液に水（30mL）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（308mg、Y=93.6%）を得た。
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.30(3H,t,J=7Hz)  4.29(2H,q,J=7Hz)  4.68(2H,s)  7.00(2H,d,J=9Hz)
7.26-8.13(7H,m)
【００４２】
（２）[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸ナトリウム塩（化合物2）の製造
メタノール（50mL）中、化合物1（244mg）を加熱溶解し、8%水酸化ナトリウム水溶液（3mL）を加え、約60℃で2時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（208mg、Y=86.5%）を得た。
（３）[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸（化合物3）の製造
化合物2（103mg）を水（60mL）に加熱溶解後、希塩酸を加え、酸析した。室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（91mg、94.2%）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.80(2H,s)  7.10(2H,d,J=9Hz)  7.44-8.07(6H,m)  8.71(1H,s)
13.10(1H,brs)
【００４３】
実施例２
ブロモ酢酸エチルの代わりに4-ブロモ-n-酪酸エチルを用い、実施例1と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）4-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ブタン酸  エチル  エステル（化合物4）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(3H,t,J=7Hz)  1.89-2.69(4H,m)  3.98-4.34(4H,m)
6.97(2H,d,J=9Hz)  7.26-8.11(7H,m)
（２）4-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ブタン酸ナト
リウム塩（化合物5）の製造
メタノール（50mL）中、化合物４（275mg）を加熱溶解し、8%水酸化ナトリウム水溶液（3mL）を加え、約60℃で1時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（142mg、Y=52.5%）を得た。
（３）4-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ブタン酸（化合物6）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.84-2.47(4H,m)  4.09(2H,t,J=6Hz)  7.10(2H,d,J=9Hz)
7.44-8.06(6H,m)  8.69(1H,s)  12.14(1H,brs)
【００４４】
実施例３
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモヘキサン酸エチルを用い、実施例1と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物7）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(3H,t,J=7Hz)  1.40-1.95(6H,m)  2.35(2H,d,J=7Hz)
3.90-4.32(4H,m)  6.97(2H,d,J=9Hz)  7.26-8.10(7H,m)
（２）6-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物8）の製造
メタノール（300mL）中、化合物７（1.07g）を加熱溶解し、20%水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、約60℃で4時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（479mg、Y=45.4%）を得た。
（３）6-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸（化合物9）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.50-2.20(6H,m)  2.45(2H,t,J=6Hz)  4.25(2H,t,J=6Hz)
7.29(2H,d,J=9Hz)  7.64-8.26(6H,m)  8.89(1H,s)  12.16(1H,brs)
（４）6-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物10）の製造
トルエン（40mL）中、化合物9（500mg）に塩化チオニル（0.15mL）、ＤＭＦ（1滴）を加え、還流下2時間反応した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（20mL）に溶解し、酸クロリドのトルエン溶液を得た。
得られた酸クロリドのトルエン溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（1g）、トリエチルアミン（2.9g）の1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（40mL）溶液中に滴下し、室温下1時間反応した。反応液に水（200mL）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取後、メタノール（50mL）に加温溶解し、水（100mL）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（430mg、Y=82.8%）を得た。
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.30-2.13(8H,m)  4.05(2H,t,J=6Hz)  7.10(2H,d,J=9Hz)
7.44-8.06(6H,m)  8.69(1H,s)  8.69(1H,brs)  10.34(1h,brs)
【００４５】
実施例４
ブロモ酢酸エチルの代わりに8-ブロモオクタン酸メチルを用い、実施例1と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）8-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]オクタン酸  メチル  エステル（化合物11）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.25-1.95(10H,m)  2.32(2H,t,J=6Hz)  3.67(3H,s)  4.01(2H,t,J=6Hz)
6.97(2H,d,J=9Hz)  7.26-8.11(7H,m)
（２）8-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]オクタン酸ナトリウム塩（化合物12）の製造
メタノール（300mL）中、化合物１１（326mg）を加熱溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液（5mL）を加え、約60℃で8時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（198mg、Y=59.6%）を得た。
（３）8-[4-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]オクタン酸（化合物13）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.19-1.85(10H,m)  2.21(2H,t,J=7Hz)  4.05(2H,t,J=6Hz)
7.09(2H,d,J=9Hz)  7.44-8.05(6H,m)  8.69(1H,s)  11.98(1H,brs)
【００４６】
実施例５
（１）[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物14）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例2（2）で合成した化合物（500mg）に炭酸カリウム（671mg）、ブロモ酢酸エチル（325mg）を加え、室温下一夜反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（100mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗製結晶を得た。粗製結晶をエタノールから再結晶して本発明化合物（523mg,Y=82%）を得た。
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.30(3H,t,J=7Hz)  4.30(2H,q,J=7Hz)  4.69(2H,s)  7.01(2H,d,J=9Hz)
7.26-7.82(10H,m)  8.11(2H,d,J=9Hz)
（２）[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]酢酸（化合物15）の製造
エタノール（20mL）中、化合物14（400mg）に12%水酸化カリウム水溶液（5mL）を加え、50℃で１時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（30mL）を加え、60〜70℃で溶解し、35%塩酸で酸析した。析出した結晶をろ取、水洗し粗製結晶を得た。粗製結晶にアセトン（30mL）を加え溶解し、活性炭を加えろ過した。ろ液を減圧濃縮し、乾燥して本発明化合物（329mg,Y=89%）を得た。
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.80(2H,s)  7.12(2H,d,J=9Hz)  7.38-7.77(10H,m)  8.05(2H,d,J=9Hz)
12.35-14.25(1H,br)
【００４７】
実施例６
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例5と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]ヘキサン酸  エチルエステル（化合物16）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(3H,t,J=7Hz)  1.48-2.35(8H,m)  3.93-4.33(4H,m)
6.97(2H,d,J=9Hz)  7.26-7.82(10H,m)  8.09(2H,d,J=9Hz)
（２）6-[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]ヘキサン酸（化合物17）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.56-2.25(8H,m)  4.06(2H,t,J=6Hz)  7.10(2H,d,J=9Hz)
7.38-7.77(10H,m)  8.04(2H,d,J=9Hz)  11.67-12.37(1H,br)
（３）6-[4-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物18）の製造
化合物9の代わりに化合物17を用い、実施例3（4）と同様に操作し本発明化合物を得た。
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.54-2.30(8H,m)  4.05(2H,t,J=6Hz)  7.11(2H,d,J=9Hz)
7.38-7.70(10H,m)  8.04(2H,d,J=9Hz)  9.06-10.07(2H,br)
【００４８】
実施例７
参考例2（2）で合成した化合物の代わりに参考例3（2）で合成した化合物を用い、実施例5と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物19）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.30(3H,t,J=7Hz)  2.38(6H,s)  4.29(2H,q,J=7Hz)  4.68(2H,s)
6.92-7.26(6H,m)  7.52-7.66(4H,dd,J=3Hz,8Hz)  8.09(2H,d,J=9Hz)
（２）[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸（化合物20）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝2.35(6H,s)  4.79(2H,s)  7.03-7.62(10H,m)  8.02(2H,d,J=9Hz)
12.10-14.27(1H,br)
【００４９】
実施例８
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例7と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物21）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(3H,t,J=7Hz)  1.60-2.38(14H,m)  3.93-4.32(4H,m)  6.89-7.26(6H,m)
7.53-7.66(4H,dd,J=3Hz,8Hz)  8.07(2H,d,J=9Hz)
（２）6-[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸（化合物22）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.55-2.35(14H,m)  4.04(2H,t,J=5Hz)  7.01-7.62(10H,m)
8.00(2H,d,J=9Hz)  11.61-12.33(1H,br)
（３）6-[4-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物23）の製造
化合物9の代わりに化合物22を用い、実施例3（4）と同様に操作し、本発明化合物を得た。
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.54-2.35(14H,m)  4.05(2H,t,J=6Hz)  7.02-7.62(10H,m)
8.01(2H,d,J=9Hz)  8.93-10.21(2H,br)
【００５０】
実施例９
参考例2（2）で合成した化合物の代わりに参考例4（2）で合成した化合物を用い、実施例5と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物24）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.30(3H,t,J=7Hz)  3.84(6H,s)  4.29(2H,q,J=7Hz)  4.68(2H,s)
6.85-7.72(10H,m)  8.08(2H,d,J=9Hz)
（２）[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]酢酸（化合物25）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝3.81(6H,s)  4.79(2H,s)  6.93-7.17(6H,m)  7.51-7.66(4H,m)
8.01(2H,d,J=9Hz)  12.40-13.87(1H,br)
【００５１】
実施例１０
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例9と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物26）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(3H,t,J=7Hz)  1.61-2.35(8H,m)  3.84-4.32(10H,m)
6.84-7.72(10H,m)  8.06(2H,d,J=9Hz)
（２）6-[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ]ヘキサン酸（化合物27）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.54-2.25(8H,m)  3.81(6H,s)  4.04(2H,t,J=5Hz)  6.92-7.15(6H,m)
7.51-7.66(4H,m)  8.00(2H,d,J=9Hz)  11.59-12.46(1H,br)
（３）6-[4-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]フェノキシ] -N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物28）の製造
化合物9の代わりに化合物27を用い、実施例3（4）と同様に操作し、本発明化合物を得た。
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.53-1.99(8H,m)  3.81(6H,s)  4.04(2H,t,J=5Hz)  6.93-7.21(6H,m)
7.51-7.66(4H,m)  8.00(2H,d,J=9Hz)  9.00-10.04(2H,br)
【００５２】
実施例１１
参考例2（2）で合成した化合物の代わりに参考例5（2）で合成した化合物を用い、実施例5と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル化合物29）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.31(3H,t,J=7Hz)  4.31(2H,q,J=7Hz)  4.75(2H,s)  7.08-7.37(3H,m)
7.70-8.21(4H,m)  8.48(1H,s)
（２）[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸（化合物30）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.85(2H,s)  7.20-7.42(3H,m)  7.83-8.25(4H,m)  8.52(1H,s)
12.33-13.82(1H,br)
【００５３】
実施例１２
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例11と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物31）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例５（２）で合成した化合物（300mg）に炭酸カリウム（592mg）、6-ブロモヘキサン酸エチル（357mg）を加え、室温下22時間反応した。反応液を水（100mL）に加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗し、粗製結晶を得た。粗製結晶をシリカゲルカラム（トルエン／酢酸エチル）で精製し、本発明化合物（0.68g）を得た。
（２）6-[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物32）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.59-2.27(8H,m)  4.12(2H,t,J=6Hz)  7.14-7.42(3H,m)  7.83-8.24(4H,m)8.49(1H,s)  10.91-14.06(1H,br)
【００５４】
実施例１３
ブロモ酢酸エチルの代わりに（5-ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例11と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、下記に示す本発明化合物を得た。
（１）[5-[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル（化合物33）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例５（２）で合成した化合物（400mg）に炭酸カリウム（788mg）、(5-ブロモペンチル)マロン酸ジエチル（717mg）を加え、室温下24時間，80〜90℃で１時間反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（1.16g）を得た。
（２）[5-[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸（化合物34）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.49-1.71(8H,m)  3.25(1H,t,J=7Hz)  4.12(2H,t,J=6Hz)  7.15-7.42(3H,m)7.83-8.24(4H,m)  8.49(1H,s)  10.94-13.97(2H,br)
（３）[5-[[6-(2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物35）の製造
化合物34（100mg）に0.10%水酸化ナトリウム水溶液（20mL）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（103mg,Y=92%）を得た。
【００５５】
実施例１４
参考例2（2）で合成した化合物の代わりに参考例6（2）で合成した化合物を用い、実施例5と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物36）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.31(3H,t,J=7Hz)  2.18(3H,s)  2.34(3H,s)  4.31(2H,q,J=7Hz)
4.74(2H,s)  7.00-8.14(5H,m)  8.40(1H,s)
（２）[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸（化合物37）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝2.12(3H,s)  2.34(3H,s)  4.84(2H,s)  7.16-8.10(5H,m)  8.40(1H,s)
12.3-13.6(1H,br)
（３）[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩（化合物38）の製造
水（50mL）中、化合物37（30mg）に0.1%水酸化ナトリウム水溶液（4.9mL）を加え、加熱溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
【００５６】
実施例１５
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例14と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物39）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.25(3H,t,J=7Hz)  1.50-1.99(6H,m)  2.18-2.50(8H,m)  3.96-4.32(4H,m)7.09-8.14(5H,m)  8.38(1H,s)
（２）6-[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物40）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.27-1.95(6H,m)  2.05-2.40(8H,m)  4.10(2H,t,J=6Hz)  7.11-8.05(5H,m)8.38(1H,s)  11.5-12.5(1H,brs)
（３）6-[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物41）の製造
水（50mL）中、化合物４０（37mg）、0.1%水酸化ナトリウム水溶液（4.2mL）を加え、加熱溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
【００５７】
実施例１６
（１）[5-[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル（化合物42）の製造
参考例6（2）で得られた化合物（159mg）をDMF（5mL）に溶解し、炭酸カリウム（0.7g）、（5-ブロモペンチル）マロン酸ジエチル（270mg）を加え、室温下1夜反応した。反応液に水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL）で抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、本発明化合物（190mg、Y=61.2%）を分取した。
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(6H,t,J=7Hz)  1.40-2.05(8H,m)  2.19(3H,s)  2.34(3H,s)
3.35(1H,t,J=7Hz)  3.90-4.38(6H,m)  7.00-8.14(5H,m)  8.38(1H,s)
（２）[5-[[6-(4,5-ジメチル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物43）の製造
メタノール（50mL）中、化合物42（171mg）を加温溶解し、12%水酸化ナトリウム水溶液（2mL）を加え、約50℃で4夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（143mg、Y=85.8%）を得た。
【００５８】
実施例１７
参考例2（2）で合成した化合物の代わりに参考例7（2）で合成した化合物を用い、実施例5と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物44）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.19-1.43(12H,m)  4.31(2H,q,J=7Hz)  4.75(2H,s)  7.07-7.40(3H,m)
7.67-8.20(3H,m)  8.44(1H,s)
（２）[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸（化合物45）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.30(9H,s)  4.85(2H,s)  7.19-7.36(2H,m)  7.82-8.14(4H,m)  8.47(1H,s)
【００５９】
実施例１８
ブロモ酢酸エチルの代わりに4-ブロモ-ｎ-酪酸エチルを用い、実施例17と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）4-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル（化合物46）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.14-1.35(12H,m)  2.08-2.72(4H,m)  3.99-4.35(4H,m)  7.10-7.39(3H,m)
7.67-8.19(3H,m)  8.43(1H,s)
（２）4-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物47）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.30(9H,s)  1.93-2.54(4H,m)  4.15(2H,t,J=6Hz)  7.14-7.38(2H,m)
7.81-8.10(4H,m)  8.46(1H,s)  11.01-13.22(1H,br)
【００６０】
実施例１９
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例17と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物48）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.14-2.36(20H,m)  4.00-4.32(4H,m)  7.10-7.39(3H,m)  7.67-8.18(3H,m)
8.43(1H,s)
（２）6-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物49）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.30-2.27(17H,m)  4.12(2H,t,J=6Hz)  7.13-7.36(2H,m)  7.80-8.09(4H,m)
8.45(1H,s)  11.16-12.87(1H,br)
【００６１】
実施例２０
ブロモ酢酸エチルの代わりに（5-ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例17と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[5-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル（化合物50）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例７（２）で合成した化合物（400mg）に炭酸カリウム（622mg）、(5-ブロモペンチル)マロン酸ジエチル（572mg）を加え、室温下３日間反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（1.09g）を得た。
（２）[5-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸（化合物51）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.30-2.03(17H,m)  3.24(1H,t,J=7Hz)  4.11(2H,t,J=6Hz)
7.21-7.36(3H,m)  7.81-8.09(3H,m)  8.45(1H,s)  11.82-13.73(2H,br)
（３）[5-[[6-[4-(1,1-ジメチルエチル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物52）の製造
化合物34の代わりに化合物51を用い、実施例13（3）と同様に操作し、本発明化合物を得た。
【００６２】
実施例２１
参考例1（2）で合成した化合物の代わりに参考例8（2）で合成した化合物を用い、実施例1と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物53）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.32(3H,t,J=7Hz)  4.32(2H,q,J=7Hz)  4.76(2H,s)  7.05-8.29(11H,m)
8.54(1H,s)
（２）[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩（化合物54）の製造
メタノール（60mL）中、化合物５３（163mg）を加熱溶解し、12%水酸化ナトリウム水溶液（2mL）を加え、約50℃で1夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（208mg、Y=86.5%）を得た。
（３）[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸（化合物55）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.86(2H,s)  7.21-8.24(10H,m)  8.58(1H,s)  8.74(1H,s)
【００６３】
実施例２２
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例21と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸エチル  エステル（化合物56）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(3H,t,J=7Hz)  1.50-2.00(6H,m)  2.36(2H,t,J=6Hz)  3.97-4.32(4H,m)7.12-8.24(11H,m)  8.52(1H,s)
（２）6-[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物57）の製造
メタノール（60mL）中、化合物５６（163mg）を加温溶解し、12%水酸化ナトリウム水溶液（2mL）を加え、約50℃で2夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（146mg、Y=90.9%）を得た。
（３）6-[[6-(4-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物58）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.38-1.93(6H,m)  2.27(2H,t,J=6Hz)  4.12(2H,t,J=7Hz)
7.15-8.22(10H,m)  8.56(1H,s)  8.74(1H,s)  12.01(1H,brs)
【００６４】
実施例２３
参考例1（2）で合成した化合物の代わりに参考例9（2）で合成した化合物を用い、実施例1と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物59）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.32(3H,t,J=7Hz)  4.32(2H,q,J=7Hz)  4.76(2H,s)  7.00-8.26(11H,m)
8.53(1H,s)
（２）[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩（化合物60）の製造
メタノール（50mL）中、化合物５９（200mg）を加温溶解し、8%水酸化ナトリウム水溶液（3mL）を加え、約60℃で2時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（175mg、Y=88.8%）を得た。
（３）[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸（化合物61）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.86(2H,s)  7.20-8.24(11H,m)  8.64(1H,s)
【００６５】
実施例24
ブロモ酢酸エチルの代わりに4-ブロモ-ｎ-酪酸エチルを用い、実施例23と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）4-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル（化合物62）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.27(3H,t,J=7Hz)  1.85-2.73(4H,m)  3.99-4.35(4H,m)  7.12-8.25(11H,m)8.51(1H,s)
（２）4-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩（化合物63）の製造
メタノール（５０mL）中、化合物６２（153mg）を加熱溶解し、6%水酸化ナトリウム水溶液（5mL）を加え、室温下5時間反応した。析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（45mg、Y=29.9%）を得た。
（３）4-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物64）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.90-2.50(4H,m)  4.17(2H,t,J=6Hz)  7.20-8.10(11H,m)  8.62(1H,s)
【００６６】
実施例２５
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例23と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物65）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(3H,t,J=7Hz)  1.50-2.01(6H,m)  2.36(2H,t,J=7Hz)  3.97-4.32(4H,m)7.13-8.25(11H,m)  8.51(1H,s)
（２）6-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物66）の製造
メタノール（50mL）中、化合物６５（196mg）を加温溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液（5mL）を加え、約50℃で1夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（107mg、Y=55.4%）を得た。
（３）6-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物67）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.40-1.95(6H,m)  2.27(2H,t,J=6Hz)  4.13(2H,t,J=6Hz)
7.12-8.24(11H,m)  8.61(1H,s)
【００６７】
実施例２６
ブロモ酢酸エチルの代わりに（5-ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例23（1）、（2）と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[5-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル（化合物68）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(6H,t,J=7Hz)  1.43-2.10(8H,m)  3.35(1H,t,J=7Hz)  4.00-4.39(6H,m)7.10-8.24(11H,m)  8.52(1H,s)
（２）[5-[[6-(5-フェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物69）の製造
メタノール（50mL）中、化合物６８（175mg）を加温溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液（5mL）を加え、約50℃で1夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（157mg、Y=64.9%）を得た。
【００６８】
実施例２７
参考例1（2）で合成した化合物の代わりに参考例10（2）で合成した化合物を用い、実施例1と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物70）の製造
参考例１０（２）で合成した化合物（200mg）をDMF（6mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.2g）、ブロモ酢酸エチル（130mg）を加え、室温で１夜反応した。反応液に水（60mL）を加え、晶析した。析出した結晶をろ取後、メタノール（60mL）で洗浄し、乾燥し、本発明化合物（205mg、Y=80.9%）を得た。
（２）[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸ナトリウム塩（化合物71）の製造
化合物７０（171mg）をアセトン（40mL）に溶解し、メタノール（40mL）、2%水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、約50℃で5時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（154mg、Y=91.4%）を得た。
（３）[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸（化合物72）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝4.86(2H,s)  7.21-8.21(9H,m)  8.58(1H,s)  8.80(1H,s)  12.3-12.4(1H,br)
【００６９】
実施例２８
ブロモ酢酸エチルの代わりに4-ブロモ-ｎ-酪酸エチルを用い、実施例27と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）4-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル（化合物73）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.27(3H,t,J=7Hz)  1.97-2.72(4H,m)  3.99-4.35(4H,m)  7.10-8.24(10H,m)8.50(1H,s)
（２）4-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩（化合物74）の製造
化合物７３（178mg）をアセトン（40mL）に溶解し、メタノール（40mL）、2%水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、約50℃で3時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（149mg、Y=84.9%）を得た。
（３）4-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物75）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.76-2.60(4H,m)  4.17(2H,t,J=6Hz)  7.17-8.21(9H,m)  8.57(1H,s)
8.79(1H,s)
【００７０】
実施例２９
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例27と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物76）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(3H,t,J=7Hz)  1.40-2.00(6H,m)  2.36(2H,t,J=6Hz)  3.97-4.32(4H,m)7.12-8.21(10H,m)  8.50(1H,s)
（２）6-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩（化合物77）の製造
化合物７６（200mg）をアセトン（40mL）に溶解し、メタノール（40mL）、2%水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、約50℃で3時間反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（186mg、Y=94.2%）を得た。
（３）6-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物78）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.42-1.92(6H,m)  2.27(2H,t,J=6Hz)  4.12(2H,t,J=6Hz)  7.15-8.19(9H,m)8.56(1H,s)  8.78(1H,s)
【００７１】
実施例３０
ブロモ酢酸エチルの代わりに（5-ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例27（1）、（2）と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[5-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル（化合物79）の製造
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.26(6H,t,J=7Hz)  1.45-2.09(8H,m)  3.35(1H,t,J=7Hz)  4.00-4.31(6H,m)7.10-8.24(10H,m)  8.50(1H,s)
（２）[5-[[6-[4-(4-クロロフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物80）の製造
メタノール（90mL）中、化合物７９（163mg）を加え、加温溶解し、4%水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加え、約50℃で2夜反応した。反応液を室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（154mg、Y=96.6%）を得た。
【００７２】
実施例３１
（１）4-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル（化合物81）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレノール（300mg）に炭酸カリウム（352mg）、4-ブロモ-n-酪酸エチル（210mg）を加え、室温下16時間反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（100mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗製結晶を得た。粗製結晶を90%エタノール水溶液から再結晶して本発明化合物（229mg,Y=58%）を得た。
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.27(3H,t,J=7Hz)  2.03-2.73(4H,m)  4.00-4.35(4H,m)  7.13-7.94(14H,m)
8.14-8.29(1H,dd,J=2Hz,9Hz)  8.56(1H,s)
（２）4-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物82）の製造
エタノール（10mL）中、化合物81（200mg）に18%水酸化カリウム水溶液（2mL）を加え、50℃で1.5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（20mL）を加え、70℃で溶解し、35%塩酸で酸析した。析出した結晶をろ取、水洗し、乾燥して本発明化合物（177mg,Y=94%）を得た。
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.94-2.57(4H,m)  4.16(2H,t,J=6Hz)  7.17-8.22(15H,m)  8.61(1H,s)
11.16-13.04(1H,br)
（３）4-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸カリウム塩（化合物83）の製造
化合物82（100mg）に0.03%水酸化カリウム水溶液（70mL）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（102mg,Y=94%）を得た。
【００７３】
実施例３２
4-ブロモ-ｎ-酪酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例31と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物84）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.14-2.36(11H,m)  3.97-4.33(4H,m)  7.13-8.30(15H,m)  8.56(1H,s)
（２）6-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物85）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.59-2.27(8H,m)  4.12(2H,t,J=6Hz)  7.15-8.24(15H,m)  8.61(1H,s)
10.62-13.29(1H,br)
（３）6-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩（化合物86）の製造
化合物８５（100mg）に0.02%水酸化カリウム水溶液（70mL）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（50mg、Y=46%）を得た。
【００７４】
実施例３３
4-ブロモ-ｎ-酪酸エチルの代わりに（5-ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例31と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[5-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル（化合物87）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニノール（500mg）に炭酸カリウム（584mg）、(5-ブロモペンチル)マロン酸ジエチル（531mg）を加え、室温下20時間反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（300mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（1.0g）を得た。
（２）[5-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸（化合物88）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.40-1.86(8H,m)  3.17(1H,t,J=7Hz)  4.12(2H,t,J=6Hz)
7.19-8.25(15H,m)  8.62(1H,s)
（３）[5-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸二カリウム塩（化合物89）の製造
化合物８８（70mg）に0.03%水酸化カリウム水溶液（50mL）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（39mg、Y=49%）を得た。
（４）[5-[[6-(4,5-ジフェニル-2-オキサゾリル)-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物90）の製造
化合物８８（100mg）に0.03%水酸化ナトリウム水溶液（50mL）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（82mg、Y=76%）を得た。
【００７５】
実施例３４
参考例2（2）で合成した化合物の代わりに参考例11（2）で合成した化合物を用い、実施例5と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物91）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.31(3H,t,J=7Hz)  2.39(6H,s)  4.31(2H,q,J=7Hz)  4.75(2H,s)
7.13-7.37(6H,m)  7.55-7.96(6H,m)  8.14-8.29(1H,dd,J=2Hz,9Hz)
8.55(1H,s)
（２）[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸（化合物92）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝2.37(6H,s)  4.86(2H,s)  7.22-8.24(13H,m)  8.62(1H,s)
12.02-14.65(1H,br)
【００７６】
実施例３５
ブロモ酢酸エチルの代わりに4-ブロモ-ｎ-酪酸エチルを用い、実施例34と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）4-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル（化合物93）の製造
1H-NMR （CDCl3／TMS）：
δ＝1.27(3H,t,J=7Hz)  2.08-2.68(10H,m)  3.99-4.35(4H,m)  7.14-7.27(6H,m)
7.56-7.93(6H,m)  8.13-8.27(1H,dd,J=1Hz,9Hz)  8.55(1H,s)
（２）4-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物94）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.91-2.37(10H,m)  4.16(2H,t,J=6Hz)  7.20-8.22(13H,m)  8.59(1H,s)
11.58-12.82(1H,br)
【００７７】
実施例３６
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例34と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物95）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例１１（２）で合成した化合物（300mg）に炭酸カリウム（331mg）、6-ブロモヘキサン酸エチル（197mg）を加え、室温下５日間反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（0.68g）を得た。
（２）6-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物96）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.58-2.37(14H,m)  4.12(2H,t,J=6Hz)  7.19-7.67(10H,m)
7.85-8.23(3H,m)  8.58(1H,s)  10.70-13.23(1H,br)
【００７８】
実施例３７
ブロモ酢酸エチルの代わりに（5-ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例34と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[5-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル（化合物97）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例１１（２）で合成した化合物（400mg）に炭酸カリウム（429mg）、(5-ブロモペンチル)マロン酸ジエチル（362mg）を加え、室温下一夜反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（929mg）を得た。
（２）[5-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸（化合物98）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.43-1.72(8H,m)  2.37(6H,s)  3.20(1H,t,J=7Hz)  4.12(2H,t,J=6Hz)
7.21-8.07(13H,m)  8.58(1H,s)
（３）[5-[[6-[4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物99）の製造
化合物９８（60mg）に0.09%水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（56mg、Y=87%）を得た。
【００７９】
実施例３８
参考例2（2）で合成した化合物の代わりに参考例12（2）で合成した化合物を用い、実施例5と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸  エチル  エステル（化合物100）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例１２（２）で合成した化合物（250mg）に炭酸カリウム（245mg）、ブロモ酢酸エチル（136mg）を加え、室温下20時間反応した。反応液を水（100mL）に加え晶析した。析出した結晶をろ取、水洗して本発明化合物を得た。
（２）[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]酢酸（化合物101）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝3.82(6H,s)  4.86(2H,s)  6.95-8.23(13H,m)  8.60(1H,s)
11.36-14.73(1H,br)
【００８０】
実施例３９
ブロモ酢酸エチルの代わりに4-ブロモ-ｎ-酪酸エチルを用い、実施例38と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）4-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸  エチル  エステル（化合物102）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例１２（２）で合成した化合物（250mg）に炭酸カリウム（252mg）、4-ブロモ-n-酪酸エチル（152mg）を加え、室温下20時間反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（100mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物を得た。
（２）4-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ブタン酸（化合物103）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.91-2.57(4H,m)  3.82(6H,s)  4.15(2H,t,J=6Hz)  6.95-8.20(13H,m)
8.57(1H,s)  11.00-12.93(1H,br)
【００８１】
実施例４０
ブロモ酢酸エチルの代わりに6-ブロモへキサン酸エチルを用い、実施例38と同様に操作し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）6-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸  エチル  エステル（化合物104）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例１２（２）で合成した化合物（250mg）に炭酸カリウム（255mg）、6-ブロモヘキサン酸エチル（173mg）を加え、室温下19時間反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（471mg）を得た。
（２）6-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ヘキサン酸（化合物105）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.57-2.27(8H,m)  3.82(6H,s)  4.11(2H,t,J=6Hz)  6.95-8.20(13H,m)
8.57(1H,s)  11.25-12.86(1H,br)
【００８２】
実施例４１
ブロモ酢酸エチルの代わりに（5-ブロモペンチル）マロン酸ジエチルを用い、実施例38と同様に操作した後、ナトリウム塩化し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）[5-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸  ジエチル  エステル（化合物106）の製造
ＤＭＦ（10mL）中、参考例１２（２）で合成した化合物（400mg）に炭酸カリウム（252mg）、(5-ブロモペンチル)マロン酸ジエチル（351mg）を加え、室温下３日間反応した。反応液を水（100mL）に加え撹拌した後、酢酸エチル（200mL）で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して本発明化合物（975mg）を得た。
（２）[5-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸（化合物107）の製造
1H-NMR （DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.48-1.93(8H,m)  3.22(1H,t,J=7Hz)  3.83(6H,s)  4.12(2H,t,J=6Hz)
6.98-8.21(13H,m)  8.57(1H,s)
（３）[5-[[6-[4,5-ビス(4-メトキシフェニル)-2-オキサゾリル]-2-ナフタレニル]オキシ]ペンチル]プロパン二酸二ナトリウム塩（化合物108）の製造
化合物１０７（80mg）に0.10%水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を加えほぼ溶解した後、活性炭を加えろ過した。ろ液を凍結乾燥して本発明化合物（77mg、Y=90%）を得た。
【００８３】
実施例４２
（１）4,5-ジフェニル-2-オキサゾールブタン酸  エチル  エステル（化合物109）の製造
ベンゾイン（3.2g）をピリジン（20mL）に溶解し、エチルグルタリルクロリド（3.0g）を加え、室温下2時間反応した。反応液に水（100mL）を加え、酢酸エチル（200mL）で抽出した。酢酸エチル層を水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥し、エステル体（5.21g、Y=97.6%）を得た。
酢酸（52mL）中、エステル体（5.2g）に酢酸アンモニウム（12g）を加え、還流下で2時間反応した。反応液を減圧濃縮後、水（100mL）を加え、トルエン（200mL）で抽出した。トルエン層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥し、本発明化合物（4.04g、Y=82%）を得た。
1H-NMR（CDCl3／TMS）：
δ＝1.25(3H,t,J=7Hz)  1.72-2.65(4H,m)  2.92(2H,t,J=7Hz)
4.15(2H,q,J=7Hz)  7.20-7.75(10H,m)
（２）4,5-ジフェニル-2-オキサゾールブタン酸（化合物110）の製造
化合物109（3.0g）をメタノール（100mL）に溶解し、20%水酸化ナトリウム水溶液（5mL）を加え、室温下1夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（100mL）に加温溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液に希塩酸を加え、酸析した。室温とし、析出した結晶をろ取、乾燥し、本発明化合物（2.75g  Y=100%）を得た
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.87-2.50(4H,m)  2.89(2H,t,J=7Hz)  7.46(5H,s)  7.50(5H,s)
11.3-13.0(1H,br)
（３）4,5-ジフェニル-2-オキサゾールブタン酸ナトリウム塩（化合物111）の製造
水（40mL）中、化合物110（141mg）に0.1%水酸化ナトリウム水溶液（18.5mL）を加え、加温溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
【００８４】
実施例４３
エチルグルタリルクロリドの代わりに6-(クロロホルミル)ヘキサン酸エチルを用い、実施例42と同様に操作した後、ヒドロキシルアミンと反応し、以下に示す本発明化合物を得た。
（１）4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサン酸  エチル  エステル（化合物112）の製造
トルエン（50mL）中、ピメリン酸モノエチル（5.4g）、塩化チオニル（3.9g）、DMF（1滴）を加え、還流下3時間反応した。反応液を減圧濃縮し、酸クロリド（5.96g）を得た。
酸クロリド（4.3g）をベンゾイン（5.96g）のピリジン（40mL）溶液に加え、室温下1夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残液に水（100mL）を加え、酢酸エチル（200mL）で抽出した。酢酸エチル層を水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥し、エステル体を（9.23g）得た。酢酸（50mL）中、エステル体（9.23g）、酢酸アンモニウム（20g）を加え、還流下3時間反応した。反応液を減圧濃縮後、水（100mL）を加え、トルエン（400mL）で抽出した。トルエン層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留オイルをシリカゲルカラム（クロロホルム）に付し、本発明化合物（4.67g、Y=63.5%）を分取した。
（２）4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサン酸（化合物113）の製造
1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.30-1.91(6H,m)  2.24(2H,t,J=6Hz)  2.83(2H,t,J=7Hz)  7.46(5H,s)
7.49(5H,s)  11.94(1H,brs)
（３）4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサン酸ナトリウム塩（化合物114）の製造
水（40mL）中、化合物１１３（112mg）、0.1%水酸化ナトリウム水溶液（13.4mL）を加え加熱溶解後、活性炭を加え、ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、本発明化合物を得た。
（４）N-ヒドロキシ-4,5-ジフェニル-2-オキサゾールヘキサンアミド（化合物115）の製造
トルエン（40mL）中、化合物113（0.9g）に塩化チオニル（0.23mL）、DMF（1滴）を加え、2時間還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（20mL）に溶解し、酸クロリドのトルエン溶液を得た。
得られた酸クロリドのトルエン溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（750mg）、トリエチルアミン（4.6mL）の1,4-ジオキサン（40mL）溶液中に加え、還流下30分間反応した。反応液を減圧濃縮後、水（50mL）を加え、酢酸エチル（150mL）で抽出した。酢酸エチル層を炭酸カリウム水溶液、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（クロロホルム／メタノール）に付し本発明化合物（190mg、Y=20.2%）を分取した。1H-NMR（DMSO-d6／TMS）：
δ＝1.17-2.13(8H,m)  2.83(2H,t,J=7Hz)  7.46(5H,s)  7.49(5H,s)
8.65(1H,brs)  10.35(1H,brs)
【００８５】
以上の実施例で得られた化合物を表１から８に示す。化合物番号は各実施例で化合物に付与した番号に対応する。
【表１】
0004390460.tif 000013
【表２】
0004390460.tif 000014
【表３】
0004390460.tif 000015
【表４】
0004390460.tif 000016
【表５】
0004390460.tif 000017
【表６】
0004390460.tif 000018
【表７】
0004390460.tif 000019
【表８】
0004390460.tif 000020
【００８６】
製剤処方例１
錠剤の製造
本発明化合物                    １０．０ｇ
乳糖                              ９．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２．０ｇ
結晶セルロース                    ７．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．３ｇ
タルク                            １．０ｇ
以上を常法により、本発明化合物１００ｍｇを含有する錠剤とする。
【００８７】
製剤処方例２
注射剤の製造
本発明化合物                    １ｍｇ
５％ブドウ糖注射液              ２ｍＬ
以上を常法により注射剤とする。
【００８８】
製剤処方例３
坐剤の製造
本発明化合物                  １０ｍｇ
カカオ脂                      適量
以上を常法により坐剤とする。
【００８９】
試験例１
ｔ−ＰＡ賦活活性試験及びＰＡＩ−１阻害活性試験
本発明化合物、ＰＡＩ−１、ｒｔ−ＰＡを下記表９に示すＡ〜Ｄの四種類の組み合わせで下記の試験を実施した。
【表９】
0004390460.tif 000021
本発明化合物を注射用水とＤＭＳＯにより１．８７５×１０-3Ｍに調製し、さらにこれを注射用水で段階希釈して、本発明化合物溶液とした。本発明化合物溶液と注射用水で調製したＰＡＩ−１を室温に於いて、９６穴マイクロプレート上で１０分インキュベートした後、トリス塩酸緩衝液で調製したｒｔ−ＰＡをそれぞれのウェルに添加・混合し、更に室温で１０分インキュベートした。次に、トリス塩酸緩衝液で調製した合成基質Ｓ−２２８８（終濃度０．５ｍＭ）５０μＬをそれぞれのウェルに添加・混合し、室温で１０分インキュベートした。その後、３７℃でインキュベートしながら、マイクロプレートリーダーで４０５ｎｍの吸光度を測定し、Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄの吸光度をa，b，c，dとして、下記の要領で各活性を求めた。
【００９０】
ｔ−ＰＡ賦活活性：
a/bを、本発明化合物のt-ＰＡ賦活活性値とした。
ＰＡＩ−１阻害活性：
先ず、本発明化合物のＰＡＩ−１阻害率を、a＝cの時１００％、c/d＝a/bの時０％とした直線関係から求め、得られたＰＡＩ−１阻害率（％）を縦軸に、その時の本発明化合物の終濃度（1.25×10-4Ｍ〜1.25×10-7Ｍ）の対数値を横軸に採り、ＩＣ５０を求めた。その結果、本発明化合物が優れたｔ−ＰＡ賦活活性及びＰＡＩ−１阻害活性を有する事が明らかとなった。結果を表１０、表１１に示した。
【表１０】
0004390460.tif 000022
【表１１】
0004390460.tif 000023
【００９１】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたＰＡ活性促進作用及びＰＡＩ−１阻害活性作用を有し、優れた血栓溶解作用を発現するため、血栓に関連して起こる疾患に有効である。すなわち、静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳梗塞症、緩徐に進行する脳血栓症、血管手術および血液体外循環に伴う血栓・塞栓の治療並びに血流障害の改善、慢性動脈閉塞症に伴う諸症状の改善、虚血性脳血管障害に伴う血栓・塞栓の治療等、血栓・塞栓症全般の治療薬として、単独で血栓溶解剤、抗血栓剤として、あるいは他の血栓溶解剤等の血栓症治療剤と併用することができる。