(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜において、３０℃〜膜ポリマーの溶融温度より下５℃までの高温に、１〜２５０時間の予め決められた期間賦し、続いて、その供給デバイスに組込むことを特徴とする速度調節膜。
【請求項２】
膜材料が、エチレンビニルアセテートコポリマー類、ポリエチレン、エチレンコポリマー類、エチレンオキシドコポリマー類、ポリアミド類、セルロース系材料、ポリウレタン類、ポリエーテルブロックトアミドコポリマー類およびポリビニルアセテートからなる群より選択される、請求項１に記載の速度調節膜。
【請求項３】
膜が、エチレンビニルアセテートコポリマーを含む、請求項１に記載の速度調節膜。
【請求項４】
ビニルアセテート含量が４〜１８％である、請求項３に記載の速度調節膜。
【請求項５】
膜が、９４〜９９℃に主ピークを、５０℃より高い温度に第２のピークを有するＤＳＣ分布を特徴とする、請求項４に記載の速度調節膜。
【請求項６】
ビニルアセテート含量が、５〜１２％である、請求項５に記載の速度調節膜。
【請求項７】
デバイスが、裏地層と接触接着剤層との間に薬剤溜め層を含み、前記速度調節膜が、薬剤溜め層の皮膚に近い側にある経皮薬剤供給デバイスである、請求項１〜６のいずれか１項記載の速度調節膜。
【請求項８】
デバイスが、裏地層；裏地層の皮膚近位側に透過向上剤を収容する透過向上剤溜め；透過向上剤溜めの皮膚近位側に経皮投与される少なくとも１種の薬剤を収容する薬剤溜め層；および、皮膚との薬剤透過関係に前記薬剤デバイスを維持するための手段を含み、速度調節膜が、透過向上剤溜めと薬剤溜めとの間に位置決めしている経皮薬剤供給デバイスである、請求項１〜６のいずれか１項記載の速度調節膜。
【請求項９】
薬剤溜めが、テストステロン、エストラジオールおよびフェンタニールからなる群より選択される薬剤を含む請求項７または８記載の速度調整膜。
【請求項１０】
膜が、ヒドロキシエチルメタクリレート、ブレンドポリウレタン類、非ブレンドポリウレタン類、ポリアミド類、ポリエーテル−ポリアミドコポリマー類およびポリエーテルブロックトアミドコポリマー類からなる群より選択される材料を含む、請求項１に記載の速度調節膜。
【請求項１１】
膜が、流体吸収薬剤供給デバイスの不透過性溜めの一端における内部表面と密閉関係に位置決めされ、前記流体吸収薬剤供給デバイスが、その溜めを薬剤収容チャンバと、水膨潤可能な薬剤収容チャンバとに分割するピストンを収容する不透過性溜めを含み、水膨潤可能な薬剤を収容するチャンバが前記膜を収容する出口を備えている、請求項１０に記載の速度調節膜。
【請求項１２】
膜がプラグ形状である請求項１１に記載の速度調節膜。
【請求項１３】
薬剤収容チャンバがロイプロライドを含む、請求項１１に記載の速度調節膜。
【請求項１４】
高温が４５〜８０℃であり、予め決められた期間が１〜７５時間である、請求項１に記載の速度調節膜。
【請求項１５】
高温が、５２〜７２℃であり、予め決められた期間が、２〜３６時間である、請求項３に記載の速度調節膜。
【請求項１６】
高温が、５５〜７５℃であり、予め決められた期間が、１２〜４８時間である、請求項１０に記載の速度調節膜。
【請求項１７】
膜が、その膜をデバイスに組込む前に、周囲条件まで冷却される請求項１〜１６のいずれか１項記載の速度調節膜。
【請求項１８】
薬剤供給を調節するデバイスに使用される速度調節膜を加工するための方法であって、（ａ）膜を３０℃〜膜ポリマーの溶融温度より下５℃までの予め決められた温度に晒し；
（ｂ）その膜を予め決められた温度に１〜２５０時間の期間維持し；
（ｃ）前記膜を薬剤供給を調節するデバイスに組込む；
ことを含む方法。
【請求項１９】
膜が経皮薬剤供給デバイスに組み込まれ、同一材料製のアニールしない膜と比較して、薬剤透過性が増大することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
膜が、エチレンビニルアセテートコポリマー類、ポリエチレン、エチレンコポリマー類、エチレンオキシドコポリマー類、ポリアミド類、セルロース系材料、ポリウレタン類、ポリエーテルブロックトアミドコポリマー類およびポリビニルアセテートからなる群より選択される材料から形成される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
膜がヒドロキシエチルメタクリレート、ブレンドポリウレタン類、非ブレンドポリウレタン類、ポリアミド類、ポリエーテル−ポリアミドコポリマー類およびポリエーテルブロックトアミドコポリマー類からなる群より選択される材料を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
膜が、プラグ形状であり、また、流体吸収薬剤供給デバイスの不透過性溜めの一端における内部表面に関して密閉関係に位置決めされ、前記流体吸収薬剤供給デバイスが、その溜めを活性剤収容チャンバと、水膨潤可能な薬剤収容チャンバとに分割するピストンを収容する不透過性溜めを含み、水膨潤可能な薬剤を収容するチャンバが前記膜を収容する出口を備えている、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、デバイスから患者への薬剤の放出速度を調節するための速度調節膜を組込む薬剤供給デバイスの分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、薬剤供給デバイスのための速度調節膜において、本発明に従いアニーリングプロセスに賦すことを特徴とする速度調節膜に係る。本発明の速度調節膜は、特に、貯蔵時間に関して膜機能性の改良を示す。
【０００２】
発明の背景
薬剤供給デバイスからの薬剤の供給を調節するために速度調節膜を使用することは周知である。例えば、速度調節膜を含む経皮薬剤供給デバイスは、米国特許Ｎｏｓ．３，７９７，４９４；４，０３１，８９４；４，２０１，２１１；４，３７９，４５４；４，４３６，７４１；４，５８８，５８０；４，６１５，６９９；４，６６１，１０５；４，６８１，５８４；４，６９８，０６２；４，７２５，２７２；４，８３２，９５３；４，９０８，０２７；５，００４，６１０；５，３１０，５５９；５，３４２，６２３；５，３４４，６５６；および、５，３６４，６３０に開示されており、これら特許は、参考とすることによってそれら全体を本明細書に組込む。これの特許に開示されているように、種々の材料、例えば、エチレンビニルアセテートコポリマー類およびポリエチレンが経皮薬剤供給システムについて有用な速度調節膜を形成するために使用することができる。経皮薬剤供給デバイスのために速度調節膜を形成するために有用なさらなる材料は、Ｋ．Ｐ．Ｒ．Ｃｈｏｗｄａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｆｉｌｍｓ  ａｓ  Ｒａｔｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｕｓｅ”  Ｉｎｄｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ  ２９（７）に開示されている。
【０００３】
選択される膜材料については、ポリマーペレットを膜に変換した後、経皮薬剤供給デバイスに必要とされる速度調節は、速度調節膜の組成、孔寸法または厚さを変更し、適当な配合物によって投与されるべき薬剤配合物の粘度を調整するか、または、上記列挙した米国特許Ｎｏ．３，７９７，４９４に開示されているように、膜の孔に拡散媒体を含浸させることによって付与される。ついで、速度調節膜は、それをいずれのさらなる他の処理もすることなく、経皮薬剤供給デバイスに組込まれる。
【０００４】
速度調節膜を組込んだ拡散および浸透圧駆動流体吸収剤形もまた当分野公知である。例えば、米国特許Ｎｏｓ．３，８４５，７７０および３，９１６，８９９は、参考とすることによって本明細書に組込むが、患者に供給するための薬剤を収容する区画を取り囲む壁を含むデバイスを開示している。このデバイスの壁は、流体の通過に対して透過性である。薬剤は、壁の透過性と壁を横切る浸透圧勾配とによって決まる速度で壁を通してデバイスに吸収される流体によってデバイスから放出される。その他の拡散および浸透圧流体吸収剤形は、米国特許Ｎｏ．３，９８７，７９０；４，１１１，２０２；４，１１１，，２０３；４，２０３，４３９；４，３２７，７２５；４，６１２，００８；４，８６５，８４５；５，０３４，２２９；５，０５７，３１８；５，０５９，４２３；５，１１０，５９６；５，１１２，６１４；５，１３７，７２７；５，２３４，６９２；および、５，２３４，６９３に開示されており、これらの特許は、全て、参考とすることによってそれら全体を本明細書に組込む。
【０００５】
さらに、米国特許Ｎｏｓ．４，９３１，２９５；５，０２４，８４２および５，１６０，７４３は、薬剤を取り囲む塗膜を含む剤形を開示している。塗膜は、水溶性の保護被膜と下層被膜とを含む。保護被膜および下層被膜は、アニールすると、薬剤を取り囲む連続不溶性の膜またはフィルムを生じ、これは、使用水性環境で溶解する。
【０００６】
熱可塑性ポリマー類から形成される従来技術の速度調節膜に付随する１つの問題点は、それらがドメイン構造体の相分離により、長期間かけて加工後に形態変化に相対することが多いことである。これら形態変化は、膜の機能性を変化させうる。例えば、流体吸収デバイスの膜を通しての水透過または取り込み速度は、経時的に変化させることができ、デバイスの一貫しない性能を生ずる。
【０００７】
薬剤供給を調節するデバイスに使用される従来技術のアニールされていない速度調節膜に付随するもう１つの問題点は、膜の透過性が貯蔵期間にわたって変化することであり、特に、このようなデバイスを高温に晒す時である。これが生ずる場合には、そのシステムは、貯蔵期間の関数として安定な薬剤放出速度を有しないであろう。これは、特に、例えば、システムが高温に晒されることにより、薬剤に対する速度調節膜の透過性が好ましい範囲を越えて増大する場合に、特に望ましくない。
【０００８】
薬剤の投与速度における変化は、効能に影響を及ぼし、望ましくない副作用を生じかねない。当業者であれば理解できるであろうが、貯蔵にかかる薬剤供給デバイスの速度調節膜の機能性における変化は、速度調節膜を組込んだデバイスにおいてはいずれも生じ、著しい問題を生じかねない。
【０００９】
用語の簡単な説明
本明細書で使用する“薬剤（ｄｒｕｇ）”という用語は、その最も広い意味において、例えば、それが適用される生体に、なにがしかの生物学的、有益、治療的またはその他の意図される効果、例えば、透過向上を生ずることを意図するいずれかの物質を意味すると解釈するべきである。
【００１０】
本明細書で使用する“個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）”という用語は、生存する哺乳動物を意図し、例えば、ヒトおよびその他の霊長目、家畜類およびスポーツ動物、例えば、牛、豚および馬；および、ペット、例えば、猫および犬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
本明細書で使用する“膜機能性（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）”という用語は、膜が使用される薬剤供給デバイスの速度調節の所望される度合いに影響を及ぼす膜の性質を言い、例えば、薬剤透過性、水透過性および／または水取り込みが挙げられる。
【００１２】
本明細書で使用する“経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）”という用語は、皮膚を通しておよび粘液を通して投与することを意図し、すなわち、皮膚または粘膜組織を通して薬剤が全身に循環する経路を意図する。
【００１３】
発明の概要
本発明に従えば、薬剤供給を調節するデバイスに使用されることを意図される速度調節膜は、薬剤供給デバイスに膜を組込む前または組込むに続いて、アニーリングプロセスによって前処理される。本発明のアニーリングプロセスは、経時的に一貫した膜機能性を示す速度調節膜を提供する。１つの実施態様において、本発明のアニールした速度調節膜は、熱の過渡現象に関して、特に、経時的な貯蔵時間全体を通して、さらに予測可能なアニールしない膜と比較して、透過性の向上を含む。もう１つの実施態様に従えば、本発明のアニーリングプロセスに賦される速度調節膜は、高温に賦された後でさえ、透過性を好ましい範囲内に維持する。
【００１４】
したがって、本発明の１つの態様は、従来技術の速度調節膜に付随する欠点を克服する薬剤供給を調節するデバイスに使用される速度調節膜を提供することである。
【００１５】
本発明のもう１つの態様は、経時的に一貫した膜機能性を示す速度調節膜を提供することである。
【００１６】
本発明のもう１つの態様は、熱的過渡現象に関してさらに予測可能な薬剤透過性を有する経皮薬剤供給システムのための速度調節膜を提供することである。
【００１７】
本発明のもう１つの態様は、貯蔵時間の関数として安定な薬剤透過性を有する経皮薬剤供給デバイスのための速度調節膜を提供することである。
【００１８】
本発明のもう１つの態様は、薬剤透過性の向上を生ずる経皮薬剤供給デバイスのための速度調節膜を提供することである。
【００１９】
本発明のなおもう１つの態様は、貯蔵期間全体を通して一貫した水透過性および水の取り込みを示す流体吸収薬剤供給デバイスのための速度調節膜を提供することである。
【００２０】
したがって、本発明は、以下の態様を単独または組合せて含む：
薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜において、約３０℃〜膜ポリマーの溶融温度より下約５℃までの高温に、約１〜２５０時間の予め決められた期間賦し、続いて、その供給デバイスに組込むことを特徴とする速度調節膜。
【００２１】
膜材料は、エチレンビニルアセテートコポリマー類；ポリエチレン；エチレンのコポリマー類；エチレンオキシドコポリマー類、例えば、登録商標Ｅｎｇａｇｅ（ＤｕＰｏｎｔ  Ｄｏｗ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ）を含むポリオレフィン類；ポリアミド類；セルロース系材料；ポリウレタン類；ポリエーテルブロックトアミドコポリマー類、例えば、登録商標ＰＥＢＡＸ（Ｅｌｆ  Ａｔｏｃｈｅｍ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，  Ｉｎｃ．）；および、ポリビニルアセテートからなる群より選択することができる。
【００２２】
デバイスは、裏地層と接触接着剤層との間に薬品溜めを含み、速度調節膜が薬剤溜め層の皮膚近位側にある経皮薬剤供給デバイスであってもよい。薬剤溜めは、また、１種以上の透過向上剤および／または他の賦形剤を収容してもよい。
【００２３】
デバイスは、裏地層；裏地層の皮膚近位側に透過向上剤を収容する透過向上剤溜め；透過向上剤溜めの皮膚近位側に経皮投与される少なくとも１種の薬剤を収容する薬剤溜め層；および、皮膚との薬剤透過関係に前記薬剤デバイスを維持するための手段を含み、速度調節膜が、透過向上剤溜めと薬剤溜めとの間に位置決めされている経皮薬剤供給デバイスであってもよい。
【００２４】
これとは別に、膜は、流体吸収薬剤供給デバイスの不透過性溜めの一端における内部表面と密閉関係に位置決めされ、前記流体吸収薬剤供給デバイスが、その溜めを薬剤収容チャンバと、水膨潤可能な薬剤収容チャンバとに分割するピストンを収容する不透過性溜めを含み、水膨潤可能な薬剤を収容するチャンバが前記膜を収容する出口を備えていてもよい。薬剤収容層は、ロイプロライドを含んでもよい。
【００２５】
膜は、供給デバイスに組込まれる前に、周囲条件まで冷却されるのがよい。
さらに、本発明は、薬剤供給を調節するデバイスに使用される速度調節膜を加工するための方法であって、
（ａ）  膜を約３０℃〜膜ポリマーの溶融温度より下約５℃までの予め決められた温度に晒し；
（ｂ）  その膜を予め決められた温度に約１〜２５０時間の期間維持し；
（ｃ）  前記膜を薬剤供給を調節するデバイスに組込む；
ことを含む方法に係る。
【００２６】
本発明のこれらおよびその他の態様、特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面よりさらに明らかとなるであろう。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明に従えば、薬剤供給を調節するシステムのための速度調節膜は、ポリマーペレットを膜に変換した後、または、その変換プロセスの間に、特定の時間、アニーリング温度（Ｔa）に速度調節膜を賦すことを含むアニーリングプロセスに賦される。膜は、予め決められた期間、アニーリング温度に維持され、続いて、０．１〜１５０時間、好ましくは、０．１〜４８時間の範囲の期間かけて周囲条件まで冷却される。ついで、膜は、薬剤供給調節システムに組込まれる。
【００２８】
適当なアニーリング条件は、そのガラス転移温度Ｔgおよび融点Ｔm、分子量、分子量分布および結晶化動力学等のその熱的特性に基づき、個々のポリマー膜に従い選択される。広範な範囲のアニーリング条件を選択することができる。アニーリング温度Ｔaは、膜材料のＴgより高く、Ｔmより低い。最も迅速なアニーリングプロセスは、ＴgとＴmとの間の中途Ｔaで生ずる。最も大きい結晶形成は、Ｔmの直下のＴaで観測される。本発明に従う好ましいアニーリング温度は、約３０℃より高く、ポリマー膜材料のＴmよりも少なくとも５℃低い範囲内であり、さらに好ましくは、約４５℃〜８０℃の範囲である。膜は、好ましくは、アニーリング温度に、約１〜２５０時間の期間、さらに好ましくは、約１〜７５時間の期間維持される。好ましい実施態様に従えば、アニーリング工程前に、予め決められた期間、緩和させるために、膜を室温で硬化させることが好ましい。
【００２９】
好ましい実施態様は、熱過渡現象に関してさらに予測可能な速度調節膜に係る。この実施態様に従えば、本発明のアニーリングプロセスに賦された速度調節膜の透過性は、そのシステムを熱的過渡現象に晒した後、予め決められた最大レベルより低く維持される。この実施態様に従う膜アニーリングは、投与期間全体以内で予め決められた投与間隔について、予め決められた供給速度を生ずる。
【００３０】
本発明のこの態様に従う特に好ましい実施態様は、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーを含む速度調節膜に係る。所望される膜透過性は、適切なアニーリング条件の選択に加えて、コポリマーのビニルアセテート（ＶＡ）含量の適切な選択によって達成される。概して、膜透過性は、ＥＶＡ膜のＶＡ含量が低下するにつれて、低下する。この実施態様に従う好ましいアニーリング条件は、アニーリング温度約４５〜７５℃、最も好ましくは、約５２℃〜７２℃、期間約１時間〜７２時間、最も好ましくは、２〜３６時間、ＶＡ含量４〜１８％、最も好ましくは、５〜１２％を含む。
【００３１】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析は、膜のアニーリング度合いを決定するために使用することができ、当分野周知の方法によって行うことができる。ＥＶＡコポリマー速度調節膜を含む好ましい実施態様に従えば、ＤＳＣプロフィールにおける顕著な変化は、約６０℃より高いアニーリング温度で認められる。これら温度では、図５および図６で見られるように、主ピーク（Ｔm）は、約９８℃で観測され、種々のアニーリング温度で実質的に一貫したままである。しかし、第２のピークは、アニールしないＥＶＡ膜（９％ビニルアセテート）について約５１℃で出現することが観測され（図５）、約４０℃以上の温度でアニーリングする際に、より高温で現れる（図６に示したように、６０℃で２時間アニールしたＥＶＡ（９％ビニルアセテート）膜について７１℃における第２のピーク）。ＥＶＡコポリマー速度調節膜についての好ましい実施態様は、約５１〜８０℃の範囲の温度、最も好ましくは、５６〜７５℃の範囲の温度に第２のピークを有するＤＳＣプロフィールを示す速度調節膜に係る。さらに、第３の、あまり顕著ではないピークは、アニールしたＥＶＡについて、好ましくは、約３２〜４０℃の範囲内に観測される。
【００３２】
ポリウレタン膜を含む好ましい実施態様に従えば、ＤＳＣ分析は、アニーリング温度における上昇は、溶融温度における幾分かの上昇を生ずることを示した。同様に、水分含量の０〜１％の幾分かの増大は、溶融温度における幾分かの上昇を生ずる。この実施態様に従えば、乾燥条件でアニールすることが好ましい。
【００３３】
本発明のアニーリングプロセスに賦した速度調節膜は、従来技術の速度調節膜の欠点を克服する。１つの実施態様に従えば、本発明に従う膜アニーリングは、驚くべきことに、本発明に従って処理しない膜と比較して、薬剤に対する透過性の向上を有する速度調節膜を生ずる。これは、アニールした速度調節膜の密度が高いことによる薬剤透過性の低下が予想されることとは対照的である。例えば、ポリマーの密度および結晶性は、ポリマーの透過係数に影響を及ぼす因子のうちに入る。概して、密度および結晶性が高いほど、透過係数およびその結果としての膜透過性は低くなる。“Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｄａｔａ”  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊ．  Ｂｒａｄｌｅｙ  ＆  Ｅ．  Ｈ．  Ｉｍｍｅｒｇｕｔ，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ，  １９８９，  ｐ．４３５参照。いずれかの特定の理論に限定するわけではないが、本発明のアニーリングプロセスは、アニールされた膜の結晶質領域と互いに連絡する非晶質相の易動度を著しく高め、かくして、アニールされた膜から観測される透過性の向上をもたらすと本発明者らは考える。
【００３４】
本発明の好ましい実施態様は、図１に示された経皮薬剤供給デバイスに使用される速度調節膜に係る。図１においては、本発明に従う経皮治療システム１は、取り外し可能な保護放出ライナー５によって覆われた、不透過性の裏地から形成されるパウチ２、速度調節膜３および接触接着剤層４を含む。不透過性の裏地は、その中に溶解および懸濁した薬剤を有するゲルの形で薬剤溜め６を収容する中央容積を生ずる構成である。インライン接触接着剤層４以外の手段は、システムから皮膚への薬剤流路の外側に接着剤の周辺リングのような皮膚上にシステムを維持するために使用することができる。接着剤オーバーレイまたはその他の固定手段、例えば、ベルトおよび弾性の腕輪もまた考えられる。
【００３５】
さて、図２を参照すると、本発明に従う多重積層タイプの経皮治療システムが示されている。デバイス１０は、薬剤と、もし使用される場合には、その中に分散された透過向上剤とを収容するマトリックスの形で、薬剤溜め１２を含む。溜め１２は、好ましくは、薬剤と透過向上剤混合物とに対して不透過性である裏地層１４と、速度調節膜１６との間に挟まれている。図２において、薬剤溜め１２は、その形状を維持するのに十分なほど粘性の物質、好ましくは、高分子材料を有して形成される。デバイス１０は、接触接着剤層１８によって皮膚１７の表面に接着される。ある種の配合物では、接着剤オーバーレイまたはその他の固定手段は、好ましくは、インライン接触接着剤であるのがよい。層１８のための接着剤は、システム成分および皮膚と相溶性であり、薬剤またはその他のシステム成分と相互作用しないように、いずれにしろ機能性を変化させないように選択する必要がある。接着剤層１８は、所望により、向上剤および／または薬剤を含有してもよい。取り外し可能なライナー（図示せず）は、通常、接着剤層１８の晒される表面に沿って設けられ、デバイス１０を皮膚１７に貼り付ける前に除かれる。
【００３６】
図３は、本発明のもう１つの実施態様を示し、代わりに、デバイス２０が皮膚２７上に示されている。この実施態様においては、経皮薬剤供給デバイス２０は、少なくとも２つの域２２および２４を有する多重積層薬剤配合物／向上剤溜め２１を含む。域２２は、図２に関して実質的に記載した薬剤溜めからなる。域２４は、好ましくは、域２２に使用されるのと実質的に同一のマトリックスからなる透過向上剤溜めを含む。域２４は、全体に分散された透過向上剤を含み、過度に飽和のいずれの薬剤も含まない。域２４から域２２への透過向上剤の放出速度を調節するための速度調節膜２３は、２つの域の間に置かれる。域２２から皮膚への向上剤および／または薬剤の放出速度を調節するための速度調節膜（図示せず）も、また、所望により、使用することができ、皮膚２７と域２２との間に存在させることができるであろう。デバイス２０の薬剤配合物／向上剤溜め２１の上には、不透過性裏地２５および接着剤オーバーレイ２６が層をなす。裏地層２５は、好ましくは、薬剤および透過向上剤に対して不透過性であり、域２４の材料がオーバーレイ２６で接着剤と逆の相互作用をするのを防止するために、好ましくは、域２４より幾分大きい。その他の固定手段、例えば、上記したようなインライン接触接着剤を使用することもできる。また、取り外し可能なライナー（図示せず）を、好ましくは、使用前にデバイス上に設けることもでき、デバイス２０を皮膚２７に取り付ける前に除くこともできる。
【００３７】
速度調節膜は、薬剤を供給デバイスに供給するかまたは供給デバイスから放出する速度を調節するために当分野公知であるか、または、参考とすることによって本明細書に先に組込んだ前述の特許に開示されている透過性、半透過性または微孔質材料から製造することができる。適当な材料としては、ポリエチレン、ポリビニルアセテートおよびエチレンビニルアセテートコポリマー類を含むポリオレフィン類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。高密度ポリエチレンおよびエチレンビニルアセテートコポリマー類は、本発明に従う好ましい速度調節膜材料を示す。
【００３８】
図１〜図３に示した経皮デバイスの種々の層の製造に適した種々の材料は、当分野公知であるか、または、参考とすることによって本明細書に先に組込んだ前述の特許に開示されている。例えば、図１〜図３に示す薬剤溜め／透過向上剤溜めを構成するマトリックスは、ゲルまたはポリマーであってもよく、水性または非水性の組成物を含んでもよい。例えば、適したマトリックス材料としては、天然および合成ゴムまたはその他の高分子材料、増粘した鉱油、シリコーン流体、ポリシロキサン類、ポリアクリレート類、エチレンビニルアセテートコポリマー類または石油ゼリーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
いずれの薬剤および透過向上剤以外に、マトリックスは、必要とされる場合には、また、安定剤、染料、顔料、不活性充填剤、粘着付与剤、賦形剤、および、当分野公知の経皮供給デバイスのその他慣用的な成分を含有してもよい。本発明の経皮治療デバイスは、当分野公知のように、例えば、本明細書で先に列挙した特許に記載されている方法によって製造される。
【００４０】
もう１つの好ましい実施態様は、図４に示すが、拡散または浸透圧駆動薬剤供給デバイス、例えば、上記列挙した特許；および、参考とすることによって本明細書に組込む共通して所有される同時継続出願セリアルＮｏ．０８／７９１，６９９に記載されている流体吸収デバイスに使用される膜を提供することに係る。これらデバイスは、予め決められた投与期間調節されたように薬剤を放出するために個体に移植することができる。概して、これらデバイスは、外部環境から流体を吸収し、対応する量の薬剤を放出することによって働く。これらシステムの容積供給速度は、速度調節膜の設計、寸法および材料特性によって決められ、膜材料の水取り込みと緊密に相関する。膜材料の水取り込みが高いほど、膜を通しての水透過速度が速い。
【００４１】
若干の膜材料、例えば、水取り込みの高い親水性ポリウレタンについては、軟質セグメントの非晶質ドメインが水取り込みを調節するのに重要な役割を演じ、したがって、膜の水透過速度において重要な役割を演じる。加工後、材料膜機能性、例えば、水の取り込みおよび水の透過速度は、相分離が生ずるにつれて、経時的に変化することが期待される。本発明に従う膜アニーリングは、形態変化を促進し、膜性能を安定化させ、かくして、一貫して予測可能な膜機能性を生ずる。半結晶材料、例えば、ポリウレタンでは、アニーリングは、また、結晶（硬質）セグメントが合わさって、連続した非晶質（軟質）非結晶質領域内に分散された微結晶質領域を形成するように、硬質および軟質セグメントの相分離を加速する。この実施態様に従いアニールされた膜は、アニールされていない膜よりもさらに安定な水取り込みおよび水透過性を示す。
【００４２】
アニーリング後、図４に示したように、膜を流体吸収デバイスに組み込む。流体吸収デバイス３０は、ピストン３４によって２つのチャンバに分割された不透過性溜め３２を含む。第１のチャンバ３６は、薬剤を収容するのに適合し、第２のチャンバ３８は、流体吸収剤を収容するのに適合している。好ましい流体吸収剤は、適当な錠剤化剤、例えば、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムメチルセルロース、水およびナトリウムポリアクリレートを含むＮａＣｌである。その他の適した流体吸収剤は、例えば、参考とすることによって本明細書に組込む米国特許Ｎｏ．５，４１３，５７２に記載されているオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）およびオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）である。膜４０は、不透過性溜めの一端の内部表面と密閉関係に位置決めされる。膜は、シート状の層であってもよく、または、例えば、射出成形、押出し等の周知の方法によっていずれかの所望される形状に形成することもできる。好ましい実施態様は、図４に示したような膜プラグを含む。図４に示した実施態様において、流体吸収デバイス３０は、さらに、溜め３２の内部表面上に螺合した背面拡散（ｂａｃｋ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）調節出口４４とネジ４６との間に形成される流路４２を含む。
【００４３】
膜４０は、流体がデバイスに吸収される速度を調節し、典型的には、高分子材料、例えば、可塑化されたセルロース系材料；強化されたポリメチルメタクリレート、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）；および、熱可塑性エラストマー系材料、例えば、ポリウレタン類およびポリアミド類；ポリエーテル−ポリアミドコポリマー類；ポリエーテルブロックトアミドコポリマー類、例えば、登録商標ＰＥＢＡＸ；熱可塑性コポリエステル類等によって構成されるが、これらに限定されるものではない。熱可塑性エラストマー系材料は、このような材料が広範囲の水の取り込みおよび水透過性値でスパンし（ｓｐａｎ）、射出成形可能であり、容易に加工することができ、水和の際に膨潤し、ガスケットおよびシールに広く使用されるジュウロメーターに使用可能であるので、好ましい。
【００４４】
ブレンドまたは非ブレンドポリウレタン類が特に好ましい膜材料である。登録商標Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃは、水取り込みが高く、医学等級の脂肪族ポリエーテルポリウレタンであり、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｉｎｃ．，  Ｗｏｂｕｒｎ  ＭＡによって製造され、特に好ましい膜材料である。
【００４５】
この実施態様に従う好ましい膜機能性、例えば、水取り込みおよび水透過性は、低い水取り込み材料および高い水取り込み材料をブレンドするか、または、水取り込みの異なる材料を直接合成することによって達成することができる。例えば、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃは、脂肪族の“硬質セグメント”と、種々の量比のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびポリテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ）の“軟質セグメント”とからなり、そのＰＥＧおよびＰＴＭＧの量比は、所望される水取り込みおよび水透過性を生ずるように、ポリマー合成の間に変化させることができる。概して、より高い水取り込みおよびより高い水透過性の材料は、より高い量比のＰＥＧを含む。図４の流体吸収デバイスのその他成分を製造するための種々の材料は、当分野公知であるか、または、参考とすることによって先に組込んだ前述の特許に開示されている。
【００４６】
この実施態様に従う好ましいアニーリング温度は、約５０℃〜１００℃、好ましくは、約５０℃〜８０℃、最も好ましくは、約５５℃〜７５℃である。アニーリング時間は、約１〜２５０時間、好ましくは、約４〜７２時間、最も好ましくは、約１２〜４８時間である。アニーリングする前は、膜は、緩和するために室温で貯蔵され、加工後、好ましくは、少なくとも１２時間〜７日、さらに好ましくは、少なくとも約２〜３日貯蔵される。膜緩和のための時間と続くアニーリングとを組合せると、はるかに速い速度で定常状態の機能性を達成する膜を生ずる。この実施態様に従う膜アニーリングも、また、膜の機械的強さを高める。
【００４７】
本発明は、多種多様な薬剤の供給に関連して有用性を有すると考えられる。１つより多い薬剤を本発明のデバイスによって供給することができることも理解されるであろう。例えば、本発明のデバイスによって投与するのに適した薬剤は、参考とすることによって先に組込んだ前述の特許および特許出願に開示されている。概して、本発明を実施するためには、大半の領域の全てにおける治療薬剤を供給するために使用されるデバイスを含み、例えば、ＡＣＥ阻害剤、アデノフィポホシールホルモン（ａｄｅｎｏｈｙｐｏｐｈｏｓｅａｌ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ）、アドレナリン作働性ニューロンブロッキング薬剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、α−アドレナリン作働性アゴニスト、α−アドレナリン作働性アンタゴニスト、選択的α−２−アドレナリン作働性アゴニスト、鎮痛剤、解熱剤および抗炎症剤、アンドロゲン、局所および一般麻酔薬、抗中毒薬、抗アンドロゲン、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コリン作働性薬、抗コリンエステラーゼ薬、抗凝血剤、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿剤、抗嘔吐剤およびプロカイネチック剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）、抗てんかん薬、抗エストロゲン、抗真菌剤、抗高血圧症剤、抗微生物剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン作用剤、抗腫瘍剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗プロゲスティン剤、抗甲状腺剤、抗咳き剤、抗ウイルス剤、不規則な抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、バルビチュエート類（ｂａｒｂｉｔｕａｔｅｓ）、ベンゾジアゼピン類、ベンゾチアジド類、β−アドレナリン作働性アゴニスト、β−アドレナリン作働性アンタゴニスト、選択的β−１−アドレナリン作働性アンタゴニスト、選択的β−２−アドレナリン作働性アゴニスト、バイル塩、体液の容積および組成に影響を及ぼす薬剤、ブチロフェノン類、石灰沈着に影響を及ぼす薬剤、カルシウムチャネルブロッカー、心臓血管剤、カテコールアミン類および交換神経作用剤、コリン作働性アゴニスト、コリンエステラーゼ再賦活剤、皮膚薬、ジフェニルブチルピペリジン類、排尿促進剤、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節ブロッキング剤、神経節刺激剤、ヒダントイン類、胃の酸度を調節し、消化腺潰瘍を処置するための薬剤、造血剤、ヒスタミン類、ヒスタミンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポタンパク血症を処置するための薬剤、催眠薬および鎮静剤、免疫抑制薬、下剤、メチルキサンチン類、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋肉ブロッキング剤、有機硝酸塩類、オピオイド鎮痛剤およびアンタゴニスト、膵臓酵素、フェノチアジン類、ＬＨＲＨおよびその類縁体、例えば、ロイプロイド、プロゲスチン類、プロスタグランジン類；精神病を処置するための薬剤、レチノイド、ナトリウムチャンネルブロッカー、痙攣および急性筋肉痙攣用の薬剤、コハク酸イミド類、チオキサンチン類、血栓崩壊剤、甲状腺剤、三環式抗うつ病剤、有機化合物の管状輸送阻害剤、子宮運動性に影響を及ぼす薬剤、血管拡張薬、ビタミン等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００４８】
以下の実施例は、本発明の実施を示すために提供するものであって、本発明を何ら限定することを意図するものではない。
【００４９】
実施例  １
水性エタノール性ゲルを含む経皮治療システムを以下の方法に従い製造した。フェンタニール基材を９５％エタノールと精製水との混合物に加えた。２％のヒドロキシエチルセルロースゲル化剤を、攪拌しつつ、緩やかにその溶液に加え、滑らかなゲルが得られるまで（ほぼ１時間）混合した。アミン抵抗性シリコーン医用接着剤（ＸＣＦ２９９２，  Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ，  Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ）をヘプタン溶液からポリエステルフィルム上に溶液流延することによって、レリースライナー上に０．０５ｍｍ厚さの接触接着剤層を形成した。
【００５０】
以下の表１に示したシステム構成に記載したように、露出した接着剤にＥＶＡ（９％ＶＡ）を含むアニールしたまたはアニールしない速度調節膜を加圧積層した。本発明に従いアニーリングプロセスに賦した速度調節膜（システム２および４）を約２４時間の期間約６０℃に維持し、続いて、２日間周囲条件まで冷却させてから、接着剤に加圧積層した。
【００５１】
【表１】
0004215188.tif 000002
【００５２】
ポリエステルチレン、アルミニウム、ポリエステルおよびＥＶＡ（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １２２０，  ３Ｍ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｐａｕｌ，  ＭＮ）の多重積層板によって構成される裏地部材もまた用意し、裏地部材とレリースライナー／接着剤／速度調節膜との間に水性ゲルをロータリー加熱シール機械上でパウチした。寸法５ｃｍ2のシールしたパウチを打ち抜き、エタノールを失わないように即座にパウチした。速度調節層と接着剤層の薬剤およびエタノールの平衡濃度に到達させるために、パウチさせたシステムを少なくとも２週間平衡させた。
【００５３】
積層板の可剥性ライナーを取り外し、フェンタニール放出表面を使用直前に吸い取り乾燥させたヒト表皮円板の角質層側に対向させて置いた。デバイスのいずれのエッジもレセプター溶液に晒されないように、デバイスの周りを過剰の表皮で包んだ。ナイロンメッシュおよび金属ストリングを使用して、表皮で覆ったデバイスを放出速度ロッドの登録商標Ｔｅｆｌｏｎホルダー上に取り付けた。ついで、３５℃の一定体積のレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．５）中にロッドを往復させた。
【００５４】
所定の時間間隔で、レセプター溶液の全部を試験管から取り出し、先に３５℃で平衡とした新しい等体積のレセプター溶液と取りかえた。レセプター溶液は、ＨＰＬＣ分析によってフェンタニール基材またはエタノール含量について検定するまで、４℃でキャップをしたガラスビンに貯蔵した。薬剤濃度およびレセプター溶液の体積と、透過面積および時間間隔とから、薬剤のフラックスを以下のように計算した：（薬剤濃度×レセプターの体積）／（面積×時間）＝フラックス（μｇ／ｃｍ2・時間）。
【００５５】
図７は、上述のように製造したシステムから皮膚を通過するフェンタニールのインビトロフラックスを示す。図７に見られるように、アニールした速度調節膜を含むシステムは、アニールしないシステムと比較して、それを通過するより高いフェンタニールのフラックスを示した。アニールしない膜を含むシステムのうちで観測されるフラックスの変化と比較して、アニールした膜を含むシステム間の薬剤フラックスの変化は、有意に少なかった。
【００５６】
図８は、上述のように製造したシステムから皮膚を通過するエタノールのインビトロフラックスを示す。図８に見られるように、アニールした速度調節膜を含むシステムは、アニールしない膜を有するシステムと比較して、全体を通して、より一貫してより高いエタノールフラックスを示した。
【００５７】
実施例  ２
２ミル、３ミルまたは３．５ミルのＥＶＡ（９％ＶＡ）膜と表面積１０ｃｍ2とを含むシステムを、実施例１に記載した方法に従い製造した。ロール形の２．０ミルＥＶＡ膜を、サウナ室内、６０℃で２〜３４時間アニールし、他方、３．０ミルおよび３．５ミルのＥＶＡ膜を、オーブン内、６０℃で２時間アニールした。ついで、アニールした膜を含むシステムからのフェンタニールおよびエタノールの放出速度を測定し、アニールしない膜を含む対照システムから測定した放出速度と比較した。
【００５８】
一定量のレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸塩緩衝液、ｐｈ６．５）を３５℃で入れた密閉ジャー内にシステムを置くことによって、放出速度を測定した。所定の時間間隔で、レセプター溶液全部をジャーから取り出し、先に３５℃で平衡とした新しい等体積のレセプター溶液と取りかえた。レセプター溶液は、ＨＰＬＣ分析によってフェンタニール基材またはエタノール含量について検定するまで、４℃でキャップをしたガラスビンに貯蔵した。薬剤濃度およびレセプター溶液の体積と、透過面積および時間間隔とから、薬剤のフラックスを以下のように計算した：（薬剤濃度×レセプターの体積）／（面積×時間）＝フラックス（μｇ／ｃｍ2・時間）。フェンタニールおよびエタノールの平均インビトロ平均放出速度を表２に示す。
【００５９】
【表２】
0004215188.tif 000003
【００６０】
実施例  ３
フェンタニールフラックスに及ぼすアニーリング温度の効果を検討した。システムは、実施例１に記載した方法に従い製造した。４５〜８０℃の範囲の種々の温度で２時間速度調節膜をアニールした。これらシステムからのフェンタニールのフラックスを、ついで、実施例１に記載した皮膚フラックス実験によって測定した。その結果を実施例９に示すが、これは、アニーリングプロセスのシステム対温度の適用に続く２〜２９時間にわたっての平均フェンタニールフラックス（μｇ／ｃｍ2・時間）のプロットである。図９に見られるように、２〜２９時間期間のフェンタニールの平均フラックスは、アニーリング温度の上昇につれて実質的に直線的に増大した。
【００６１】
実施例４
ＥＶＡ膜の透過性安定性に及ぼす貯蔵の効果を調べた。フェンタニール基材を９５％エタノールおよび精製水の混合物に加えることによってドナー溶液を調製した。２％ヒドロキシエチルセルロースゲル化剤を、攪拌しつつ、溶液に緩やかに加え、滑らかなゲルが得られるまで（ほぼ１時間）混合した。ドナー溶液から９％のビニルアセテート（ＥＶＡ９）を入れたアニールしたＥＶＡを通過するフェンタニールフラックスを測定するために、フラックス実験を行い、アニールしないＥＶＡ９膜を通過するフェンタニールフラックスと比較した。ＥＶＡ９膜を６０℃で２時間アニールした。膜１をフラックス実験１５ヶ月前にアニールし、他方、膜２をフラックス実験の当日にアニールした。
【００６２】
ドナー区画とレセプター区画とからなる標準ガラス拡散セルを使用して、実験を行った。下方のキャップしたレセプター区画と上方のキャップしたドナー区画との間の水平位置の各拡散セル内に速度調節膜を置いた。レセプター区画は、排気チューブ（キャップしない）とサンプリング口（キャップした）とを有する。膜とドナー区画との間にＯ−リングを位置決めし、クランプで、それら区画を相互に保持した。レセプター溶液、０．０５Ｍリン酸塩緩衝液、ｐＨ６．５を各レセプター区画に加えた。セルを温度調節された３５℃の水浴シェーカー中に置き、ドナー溶液を加える前に、その温度とする。ドナー溶液は、３０時間のサンプリング期間全体を通して、一定の定常状態フラックスに維持するために、大過剰のフェンタニールでフェンタニールゲルを構成した。
【００６３】
各時間間隔で、レセプター溶液を試験セルから取り出し、先に３５℃で平衡とした新しい等体積のレセプター溶液と取りかえた。ついで、各時間間隔についてのレセプター溶液を、ついで、ＨＰＬＣ分析によってフェンタニールについて検定し、ドナー溶液から膜を通過するフェンタニールの透過速度を計算した。薬剤濃度およびレセプター溶液の体積と、透過面積および時間間隔とから、速度調節膜を通る薬剤のフラックスを以下のように計算した：（薬剤濃度×レセプターの体積）／（面積×時間）＝フラックス（μｇ／ｃｍ2・時間）。
【００６４】
【表３】
0004215188.tif 000004
【００６５】
表３において見られるように、膜１の透過性は、室温で１５ヶ月貯蔵後、安定であった。
【００６６】
実施例  ５
モデル薬剤としてニコチンを使用し、アニーリングの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）フィルムに及ぼす効果を検討するために、試験を行った。薬剤溜めは、６０重量％のエチレンビニルアセテート（３９％ビニルアセテート）と４０重量％のニコチン基材とを混合することによって調製し、室温まで平衡とした。シリンジを使用し、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋポリエステル裏地の加熱シール可能な（銀側）にほぼ０．４ｇの薬剤溜めを置くことによって１０ｃｍ2のパッチを製造した。ＨＤＰＥ樹脂（ＬＲ７２３，ＬＲ７３４およびＬＳ９０１，  Ｍｉｌｅｎｉｕｍ，  Ｔｅｘａｓ）をフィルムに流延し、ついで、これをオーブン中、７０℃で２時間加熱した。試験するＨＤＰＥフィルムを薬剤溜め混合物上に置き、１片のＴｅｆｌｏｎフィルムをＨＤＰＥフィルム上に置き、フィルムを互いに加熱シールした。加熱シールした域のまわりを手で打ち抜くことによって、製造した積層板から最終システムを切り取った。
【００６７】
アニールしたＨＤＰＥフィルムを通してのニコチンの放出を測定するために、インビトロ放出速度実験を行い、アニールしないＨＤＰＥ膜を通してのニコチン放出と比較した。レリースライナーを取り除き、ついで、ナイロンメッシュおよび針金を使用して、放出速度ロッドの登録商標Ｔｅｆｌｏｎホルダー上にデバイスを取り付けた。ついで、３２℃の一定体積のレセプター溶液（蒸留水）にロッドを往復させた。
【００６８】
所定の時間間隔で、レセプター溶液全部を試験管から取り出し、３２℃で先に平衡とした新しい等体積のレセプター溶液と取りかえた。蒸留水レセプター中のニコチン濃度を２６０ｎｍのＵＶ吸収によって測定した。薬剤濃度およびレセプター溶液の体積と、透過面積および時間間隔とから、薬剤のフラックスを以下のように計算した：（薬剤濃度×レセプターの体積）／（面積×時間）＝フラックス（μｇ／ｃｍ2・時間）。その結果を表４に示す。
【００６９】
【表４】
0004215188.tif 000005
【００７０】
表４から分るように、アニールした膜を含むシステムは、アニールしない速度調節膜を含むシステムより大きなニコチンフラックスを生じた。
【００７１】
実施例  ６
モデル薬剤としてテストステロンを使用し、ＥＶＡ速度調節膜の透過性に及ぼすビニルアセテート含量の効果を調べた。テストステロン、９５％エタノールを混合し、混合しつつ、ヒドロキシプロピルセルロースを加えることによって、２６重量％のテストステロン、１〜２重量％のヒドロキシプロピルセルロースおよび残り９５％のエタノールを含む溜めゲルを調製した。
【００７２】
ポリイソブチレン（ＭＷ１，２００，０００）、ポリイソブチレン（ＭＷ３５０００）および軽い鉱油を混合することによって、接触接着剤組成物を製造した。シリコーン化した（ｓｉｌｉｃｏｎｉｚｅｄ）ポリエチレンテレフタレート可剥性ライナーの７５ミクロン厚さのフィルムに５０ミクロン厚さの接触接着剤層を流延した。生じた２層のサブアセンブリの接触接着剤側を、表５に記載したように、種々のビニルアセテート含量を有するアニールしたまたはアニールしないエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーの５０ミクロン厚さフィルムに積層した。アニールしたＥＶＡ膜を４２℃に５日間加熱した。ゲル化させたテストステロン−エタノール混合物をＥＶＡ膜上に置いた。ＥＶＡ加熱シール可能な塗膜を有するアルミナイズした（ａｌｕｍｉｎｉｚｅｄ）ポリエチレンテレフタレートによって構成された裏地部材をゲル上に敷き、ロータリー加熱シール機械を使用してＥＶＡコポリマーに加熱シールした。円形のパンチを使用し、積層板から最終システムを打ち抜き、揮発性成分が失われるのを防止するために、シールしたパウチ内に置いた。
【００７３】
積層板の可剥性ライナーを取り除き、ついで、システムを登録商標Ｔｅｆｌｏｎのロッドに取り付けた。ついで、公知体積のレセプター溶液（０．１０％フェノール／Ｈ2Ｏ）を試験管に入れ、３５℃で平衡とした。システムを取り付けたＴｅｆｌｏｎロッドを、ついで、３５℃の水浴に入れた。一定の垂直混合を生ずるモーターを取り付けることによって、混合を達成した。
【００７４】
所定の時間間隔で、レセプター溶液の全部を試験管から取り出し、先に３５℃で平衡とした新しい等体積のレセプター溶液と取りかえた。レセプター溶液は、ＨＰＬＣ分析によってテストステロン含量について検定するまで、４℃でキャップをしたガラスビンに貯蔵した。薬剤濃度およびレセプター溶液の体積と、透過面積および時間間隔とから、薬剤のフラックスを以下のように計算した：（薬剤濃度×レセプターの体積）／（面積×時間）＝フラックス（μｇ／ｃｍ2・時間）。
【００７５】
【表５】
0004215188.tif 000006
【００７６】
実施例  ７
フェンタニールを収容する１０ｃｍ2システムを実施例１に記載したようにして調製した。６．６％ＶＡを含むＥＶＡ膜（厚さ５０ミクロン）を、９％ＶＡを含むシステムと比較した。膜透過性が熱応力後好ましい最大限界を越えるかを決定するために、実施例１に記載した方法に従い、インビトロ放出速度研究を行う前に、システムを種々の熱応力に晒した。システムからの好ましい最大放出は、適用後０〜２時間では、３４．５μｇ／ｃｍ2・時間であり、適用後２〜１２時間では、６．８μｇ／ｃｍ2・時間であり、適用後１２〜２４時間では、４．７μｇ／ｃｍ2・時間である。表６において見られるように、アニールしたＥＶＡ９膜は、０〜２時間および２〜１２時間間隔では、予め決められた限界を越え、他方、アニールしたＥＶＡ６．６膜は、５０℃で１日間熱応力後、これら限界内にあった。
【００７７】
【表６】
0004215188.tif 000007
【００７８】
実施例  ８
ポリウレタン膜の水取り込みに及ぼすアニーリング効果を観測するために、試験を行った。ポリウレタン膜（６５％登録商標Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ  ＨＰ−６０Ｄ−３５および３５％登録商標Ｔｅｃｏｆｌｅｘ  ＥＧ−８５Ａのブレンド、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ，  Ｉｎｃ．）を、５２℃に、０、４、８、１６、２４および３２時間加熱し、その後、秤量し、室温で密閉されるバッグに貯蔵した。ついで、膜を３７℃で１５ｍｌの水に７日間入れ、取り出し、秤量する前に、表面水を除くために吸収乾燥させた。水取り込みは：水取り込み（Ｈ2Ｏ％）＝（Ｗw／Ｗd）×１００（ここで、Ｗwは、水から取り出した後の膜重量であり、Ｗdは、加熱処理後の乾燥膜重量である。）のようにして計算した。図１０は、試験前の時間の関数としてのアニールしたおよびアニールしない膜の水の取り込みを示す。図１０において見られるように、アニールした膜は、アニールしない膜と比較してはるかにより一貫した水取り込み値を示した。図１１は、アニーリング時間の関数としての水取り込みを示す。
【００７９】
実施例  ９
アニールした膜およびアニールしない膜を組込んだ図４に示したデバイスの重量増加を測定することによって、ポリウレタン膜の水透過性に及ぼすアニーリング効果を観測するために、試験を行った。射出成形によって２組のポリウレタン膜プラグ（登録商標Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ  ＨＰ−６０Ｄ−３５，  Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ，  Ｉｎｃ．）を形成した。１組を６５℃で２４時間アニールし、他の１組は、アニーリングに賦さなかった。各組の膜の１／２を直ちに重量増加試験１日）用のシステムに加工し、他の１／２を２８日間貯蔵し、その時点で、システムを加工し、重量増加について試験した。ピストン３４と溜め３２とをシリコーン医用液で軽く潤滑させた。ついで、ピストン３４をチャンバ３６の開放端に挿入した。ついで、プラグを溜めと整列させ、それが溜めに十分にかみ合うまでプラグを緩やかに押すことによって、膜プラグ４０を挿入した。ついで、システムを試験媒体（３７℃脱イオン水）に入れ、時間の関数としてシステムの重量を重量分析により測定した。オリフィスを通して水が配合物チャンバに滲出しないように、システムをバキュテナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）の蓋の形状フィット孔カットに挿入し、膜端をバキュテナー内に封じ込み、オリフィス端を容器から突出させた。ついで、バキュテナーに試験媒体を充填し、システムの膜端を取り囲んだ。アセンブリ全体を第２のガラスビンに入れ、それをシールし、３７℃の水浴に入れた。システム重量増加は、システムをバキュテナーから取り出し、それを拭いて乾燥させ、それを秤量し、ついで、バキュテナーを充填した水浴にシステムを戻し、それを加熱した水浴と取りかえた。重量増加速度は、ΔＷ／Δｔ＝［Ｗ(i)−Ｗ(i-1)］／［ｔ(i)−ｔ(i-1)］（式中、Ｗ(i)は、時間ｔ(i)におけるシステム重量である。）として計算する。その結果は、図１２に示す。
【００８０】
実施例  １０
アニールしたおよびアニールしない膜を含むシステムからの放出速度を比較した。膜を調製し、実施例９に従うシステムに置いた。各組の膜の１／２を直ちにシステムに加工し、放出速度（１日）について試験し、他の１／２を２８日間貯蔵し、その時点で、システムに加工し、放出速度について試験した。システムに９８〜９９％の水中１〜２％の青色染料からなる青色染料溶液を満たした。染料充填システムを予め温めた液体（３５ｍｌ蒸留水またはリン酸塩緩衝塩水溶液）を充填したガラス試験管に入れることによって試験を行った。新しく予備充填予備加温した試験管にシステムを移し、古い試験管の染料の量を測定することによって、１３０日間にわたって周期的にサンプリングを行った。
【００８１】
分光光度計を使用し、周囲の放出媒体の吸光度を測定することによって放出速度を決定した。青色染料についての標準設定は、６３０ｎｍであり、全ての配合物についての標準曲線を作成した。標準曲線に対する放出媒体の吸光度を比較することによって放出速度（μｌ／日）を決定した。その結果は、図１３に示す。
【００８２】
実施例  １１
アニールした膜プラグの水取り込みに及ぼすアニーリング温度および水分含量の効果を調べた。射出成形によって、ポリウレタン（ＨＰ−６０Ｄ−３５，  ＨＰ−６０Ｄ−２０，  Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ，  Ｉｎｃ．）膜プラグを形成した。ついで、膜プラグを、２４時間、５０℃、６５℃または８０℃で、水分条件０または１％でアニールした。実施例８に記載した方法によって水取り込みを決定した。図１４は、ＨＰ―６０Ｄ―３５膜についての結果を示し、図１５は、ＨＰ−６０Ｄ−２０膜についての結果を示す。図１６は、これらアニーリング温度および水分条件におけるポリウレタンの硬質セグメントの溶融温度に及ぼす効果を示す。
【００８３】
かくして、我々の発明を概説し、出願人がこれら発明を実施する最良の形態と考える実施態様を含め、そのある種の特定の実施態様も記載したので、本発明に対する種々の変形、変更も、特許請求の範囲の記載によってのみ限定される本発明の範囲を逸脱することなく、当業者であれば、なしうることは容易に明らかであるはずである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明に従い使用することのできる経皮治療薬剤供給デバイスについての１つの実施態様の断面図である。
【図２】  図２は、本発明に従い使用することのできる経皮治療薬剤供給デバイスについてのもう１つの実施態様の断面図である。
【図３】  図３は、本発明に従い使用することのできる経皮治療薬剤供給デバイスについてのなおもう１つの実施態様の断面図である。
【図４】  図４は、本発明に従い使用することのできる流体吸収薬剤供給デバイスについての１つの実施態様の断面図である。
【図５】  図５は、ＤＳＣプロフィールが速度１０℃／分で加熱され−５０℃〜１５０℃の温度範囲で調べられた９％ビニルアセテートを含むアニールしないエチレンビニルアセテートフィルムについてのＤＳＣプロフィールである。
【図６】  図６は、ＤＳＣプロフィールが速度１０℃／分で加熱され−５０℃〜１５０℃の温度範囲で調べられた９％ビニルアセテートを含むアニールしたエチレンビニルアセテートフィルムについてのＤＳＣプロフィールである。
【図７】  図７は、アニールしたおよびアニールしない速度調節膜を有する本発明に従うシステムからのフェンタニールのインビトロ皮膚フラックスについてのプロットである。
【図８】  図８は、アニールしたおよびアニールしない速度調節膜を有する本発明に従うシステムからのエタノールのインビトロ皮膚フラックスについてのプロットである。
【図９】  図９は、フェンタニール対アニーリング温度のインビトロ皮膚フラックスについてのプロットである。
【図１０】  図１０は、アニールしたおよびアニールしないポリウレタン膜の水の取り込みを示すプロットである。
【図１１】  図１１は、ポリウレタンプラグ膜の水の取り込み対アニーリング時間を示すプロットである。
【図１２】  図１２は、アニールしたおよびアニールしない膜を含むシステムについてのシステム重量増加対時間を示すプロットである。
【図１３】  図１３は、アニールしたおよびアニールしない膜を含むシステムからの平均システム放出速度対時間を示すプロットである。
【図１４】  図１４は、アニーリングオーブン内乾燥または１％水分条件での種々のポリウレタン膜についての水取り込み対アニーリング温度を示すプロットである。
【図１５】  図１５は、アニーリングオーブン内乾燥または１％水分条件での種々のポリウレタン膜についての水取り込み対アニーリング温度を示すプロットである。
【図１６】  図１６は、ポリウレタン硬質セグメントの溶融温度に及ぼすアニーリング温度および水分含量の効果を示すプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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