(57)【要約】  本明細書に記載された発明は、インドール含有製剤を調製するためのプロセスおよび中間体に関し、特に、バゼドキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節薬を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2016518449.tif 000048
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
式中、
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
Ｒ2は、水素であるか、あるいは、１つ以上のアリール置換基（ヒドロキシおよびその誘導体などであるがこれらに限定されるものではない）を表し、
以下の工程のいずれかを含む、プロセス：
（ｄ）式
【化２】
2016518449.tif 000049
で表される化合物を、酸と接触させる工程；
（ｃ）式
【化３】
2016518449.tif 000050
で表される第１の化合物を、式
【化４】
2016518449.tif 000051
で表される第２の化合物またはその塩、および塩基と接触させる工程；
（ｂ）式
【化５】
2016518449.tif 000052
で表される第１の化合物またはその塩を、ヒドロキシル基を脱離基に変換できる試薬と接触させ、式
【化６】
2016518449.tif 000053
で表される第２の化合物またはその塩（ここで、Ｌは脱離基である）を形成する工程；
（ａ）式
【化７】
2016518449.tif 000054
で表される第１の化合物を、式Ａｒ2−ＮＨＮＨ2で表される第２の化合物またはその塩と接触させる工程；あるいは、
上記の工程の任意の組み合わせ。
【請求項２】
前記接触させる工程（ａ）は、約７未満のｐＨで行われるか、
工程（ａ）における前記第２の化合物は塩であり、前記接触させる工程（ａ）は、約１当量未満の塩基の存在下にて行われるか、あるいは、
工程（ａ）における前記第２の化合物は、ＨＣｌ塩であり、前記接触させる工程（ａ）は、前記約１当量未満の塩基の存在下にて行われる、上記請求項に記載のプロセス。
【請求項３】
前記塩基は無機塩基であり、
前記塩基はＮａＨＣＯ3である、上記請求項に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ヒドロキシル基を脱離基に変換できる、工程（ｂ）における前記試薬は、ＰＢｒ3などのハロゲン化剤であるか、あるいは、
前記ヒドロキシル基を脱離基に変換できる、工程（ｂ）における前記試薬は、ＰＢｒ3である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
工程（ｃ）における前記塩基は、ハイドライド塩基であるか、あるいは、
工程（ｃ）における前記塩基は、ＮａＨである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
工程（ｄ）における前記酸は、カルボン酸であるか、あるいは、
工程（ｄ）における前記酸は、ＡｃＯＨである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
式
【化８】
2016518449.tif 000055
で表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ａｒ1およびＡｒ2は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、化合物またはその塩。
【請求項８】
式
【化９】
2016518449.tif 000056
で表される化合物、またはその塩であって、
式中、
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａｒ1およびＡｒ2は各々、電子供与性基で置換されたフェニルであるか、あるいは、
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、保護されたフェノールであり、各々の保護されたフェノールは、独立に選択されるか、あるいは、
Ａｒ1およびＡｒ2は各々、独立に選択される保護されたフェノールである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項１０】
保護されたフェノールは各々、ベンジルで保護された独立に選択されるフェノールであって、当該ベンジルは任意に置換されていてもよいか、あるいは、
保護されたフェノールは各々、ベンジルで保護されたフェノールであるか、あるいは、
Ａｒ1およびＡｒ2は、４−ベンジルオキシフェニルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項１１】
（ｅ）前記保護されたフェノールをフェノール脱保護剤と接触させる工程をさらに含む、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記フェノール脱保護剤は、脱ベンジル化剤であるか、あるいは、
前記フェノール脱保護剤は、還元剤であるか、あるいは、
前記還元剤は、金属触媒の存在下、水素ガスであるか、あるいは、
前記還元剤は、金属触媒の存在下、ギ酸アンモニウムである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記金属触媒は、パラジウムであるか、あるいは、
前記金属触媒は、パラジウム炭素である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記保護されたフェノールは、式
【化１０】
2016518449.tif 000057
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記保護されたフェノールは、式
【化１１】
2016518449.tif 000058
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
（ｆ）前記脱保護されたフェノールを酸またはカルボン酸または酢酸の存在下にて結晶化させ、その対応の酸付加塩を形成する工程をさらに含む、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
Ａｒ1は、ハロベンジルオキシフェニルであるか、あるいは、
Ａｒ1は、４−クロロベンジルオキシフェニルであるか、あるいは、
Ａｒ1は、４−ベンジルオキシフェニルであるか、あるいは、
Ａｒ1は、４−ヒドロキシフェニルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
Ｒ2は、ヒドロキシまたはその誘導体であるか、あるいは、
Ｒ2は、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであるか、あるいは、
Ｒ2は、ベンジルオキシであるか、あるいは、
Ｒ2は、５−ベンジルオキシであるか、あるいは、
Ｒ2は、ヒドロキシであるか、あるいは、
Ｒ2は、５−ヒドロキシである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項１９】
ＲAは、任意に置換されていてもよいアルキルであるか、あるいは、
ＲAは、アルキルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２０】
ＲAは、メチルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２１】
ＲBは、任意に置換されていてもよいアルキルであるか、あるいは、
ＲBは、アルキルであるか、あるいは、
ＲBは、メチルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２２】
ＲBは、水素である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２３】
Ｌは、ブロモである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２４】
Ａｒ3は、式
【化１２】
2016518449.tif 000059
で表されるラジカルであり、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ＲNは各々、水素ならびに、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、ＲNと結合した窒素の両方が一緒になって、ヘテロシクリルラジカルを形成する、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２５】
ｎは、２である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２６】
前記ヘテロシクリルラジカルは、各々が任意に置換されていてもよい、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはホモピペリジニルであるか、あるいは、
前記ヘテロシクリルラジカルは、ホモピペリジニルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２７】
Ａｒ3は、式
【化１３】
2016518449.tif 000060
で表されるラジカルであるか、あるいは、
Ａｒ3は、式
【化１４】
2016518449.tif 000061
で表されるラジカルである、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２８】
式
【化１５】
2016518449.tif 000062
で表される化合物は、式
【化１６】
2016518449.tif 000063
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項２９】
式
【化１７】
2016518449.tif 000064
で表される化合物は、式
【化１８】
2016518449.tif 000065
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【請求項３０】
式
【化１９】
2016518449.tif 000066
で表される化合物は、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容される塩またはその酢酸塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
式
【化２０】
2016518449.tif 000067
で表される化合物は、ピペンドキシフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくはその酢酸塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程（ｃ）における前記第１の化合物は、式
【化２１】
2016518449.tif 000068
で表される化合物またはその塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３３】
工程（ｃ）における前記第２の化合物は、式
【化２２】
2016518449.tif 000069
で表される化合物またはその塩もしくはそのＨＢｒ塩であるか、あるいは、
工程（ｃ）における前記第２の化合物は、式
【化２３】
2016518449.tif 000070
で表される化合物またはその塩もしくはそのＨＢｒ塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
工程（ｄ）の前記化合物は、式
【化２４】
2016518449.tif 000071
で表される化合物またはその塩であるか、
工程（ｄ）の前記化合物は、式
【化２５】
2016518449.tif 000072
で表される化合物またはその塩である、上記請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
式
【化２６】
2016518449.tif 000073
で表される化合物であって、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ｍは、１、２、３、５、６または７である、化合物、またはその塩もしくはそのＨＢｒ塩。
【請求項３６】
前記化合物は、式
【化２７】
2016518449.tif 000074
で表される化合物、またはその塩もしくはそのＨＢｒ塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎは２である、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ｍは５である、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍは６である、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載された発明は、インドール含有製剤を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。特に、本明細書に記載されるものは、バゼドキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節薬を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドール薬剤の重要性を鑑みて、効率的かつコストパフォーマンスがよく、高い純度が達成されるような合成／製造プロセスが必要とされている。
【０００３】
たとえば、バゼドキシフェンとピペンドキシフェンは各々、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）のクラスに属する。ＳＥＲＭは、高い親和性でエストロゲン（oestrogen；estrogenとしても知られている）受容体と結合すると同時に、他の核内受容体との間では大幅な結合活性を示さない物質として定義されている。しかしながら、エストロゲンとは対照的に、これらの物質はさまざまな標的組織において「エストロゲンアゴニスト」作用または「エストロゲンアンタゴニスト」作用につながる。バゼドキシフェンは、骨粗鬆症、特に閉経後骨粗鬆症の予防と治療に効果的である。
【０００４】
バゼドキシフェンについては、いくつかの合成プロセスが報告されている（たとえば、米国特許第５９９８４０２号、同第７６８３０５１号、同第７６８３０５２号、同第８０３４８０７号、米国特許出願公開第２０１０／００１６２９０号、同第２０１０／００１６５８１号、同第２０１０／００１６５８２号、欧州特許出願公開第１７７７２１４号、ＰＣＴ国際特許出願公開第ＷＯ  ９９／０１９２９３号、同第ＷＯ  ２０１１／０２２５９６号、同第ＷＯ  ２０１２／００７４５３号を参照のこと）。しかしながら、現行および従来のプロセスは、試薬のコスト、クロマトグラフィによる中間体の必要な単離および精製、Ｎ−１置換インドール形成時のＣ−アルキル化などの不要な副反応による歩留まり損失を含む、多数の要因がゆえに、費用のかかるものであることが報告されている。
【０００５】
インドール薬剤（バゼドキシフェン、ピペンドキシフェンなどであるがこれらに限定されるものではない）を調製するための本明細書に記載のプロセスは、高効率かつ低コストで、従来のプロセスよりも発生する副生成物の量を抑えて所望の化合物を提供することが見いだされている。また、インドール薬剤（バゼドキシフェン、ピペンドキシフェンなどであるがこれらに限定されるものではない）を調製するための本明細書に記載のプロセスは、全体としての純度を改善するいくつかの結晶性の中間体を高収率で提供するということも、見いだされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の例示的な一実施形態において、以下の式
【化１】
2016518449.tif 000002
で表される化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが本明細書に記載され、式中、
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
Ｒ2は、水素であるか、あるいは、１つ以上のアリール置換基（ヒドロキシおよびその誘導体を含むがこれらに限定されるものではない）を表す。
【０００７】
もうひとつの例示的な実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、以下の各工程のうちの１つ以上を含む：
（ａ）式
【化２】
2016518449.tif 000003
で表される第１の化合物を、式Ａｒ2−ＮＨＮＨ2で表される第２の化合物またはその塩と接触させる工程；および／または
（ｂ）式
【化３】
2016518449.tif 000004
で表される第１の化合物またはその塩を、ヒドロキシル基を脱離基に変換できる試薬と接触させ、式
【化４】
2016518449.tif 000005
で表される第２の化合物またはその塩（ここで、Ｌは脱離基である）を形成する工程；および／または
（ｃ）式
【化５】
2016518449.tif 000006
で表される第１の化合物を、式
【化６】
2016518449.tif 000007
で表される第２の化合物またはその塩、および塩基と接触させる工程；および／または
（ｄ）式
【化７】
2016518449.tif 000008
で表される化合物を、酸と接触させる工程。
【０００８】
もうひとつの例示的な実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、上記の式の化合物を調製するのに用いられ、ここで、Ａｒ1、Ａｒ2、および／またはＡｒ3のうちの１つ以上は、独立に選択される保護されたフェノールである。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、（ｅ）保護されたフェノールを、フェノール脱保護剤と接触させる工程、を含む。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載のプロセスは、（ｆ）脱保護されたフェノールを酸またはカルボン酸または酢酸の存在下にて結晶化し、その対応の酸付加塩を形成する工程、を含む。
【０００９】
もうひとつの実施形態では、式
【化８】
2016518449.tif 000009
で表される化合物およびその塩（たとえば、そのＨＢｒ塩など）を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ＲNは各々、水素ならびに、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、ＲNと結合した窒素の両方が一緒になって、ヘテロシクリルラジカルを形成する。
【００１０】
もうひとつの実施形態では、式
【化９】
2016518449.tif 000010
で表される化合物およびその塩（たとえば、そのＨＢｒ塩など）ならびに、そのさまざまな属部分集合および種を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、ｎは、２、３、４、または５であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、または７である。
【００１１】
もうひとつの実施形態では、式
【化１０】
2016518449.tif 000011
で表される化合物およびその塩（たとえば、そのＨＢｒ塩など）ならびに、そのさまざまな属部分集合および種を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、ｎは、２、３、４、または５であり、ｍは、１、２、３、５、６、または７である。
【００１２】
本明細書に記載のプロセスでは、上記の臭化ベンジル中間体を中性のアミノ化合物ではなくＨＢｒ塩などの対応する塩として都合良く単離して利用できることは、本明細書において理解されよう。
【００１３】
もうひとつの実施形態では、式
【化１１】
2016518449.tif 000012
で表される化合物およびその塩ならびに、そのさまざまな属部分集合および種を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、Ａｒ1、Ａｒ2は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである。
【００１４】
もうひとつの実施形態では、式
【化１２】
2016518449.tif 000013
で表される化合物およびその塩ならびに、そのさまざまな属部分集合および種を含む、上記の式で表される化合物を調製するのに有用な中間体化合物が本明細書に記載され、ここで、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである。
【００１５】
もうひとつの実施形態では、１種類以上のこれらの化合物を含有する薬学的組成物も、本明細書に記載される。一態様において、この組成物は、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）に応答する疾患を有する患者を治療するための、治療的に有効な量の１種類以上の化合物を含む。この組成物は、他の治療的に活性な化合物および／または１種類以上の他の構成成分および／または成分（担体、希釈剤、賦形剤などであるが、これらに限定されるものではない）を含んでもよいことは、理解できよう。もうひとつの実施形態では、ＳＥＲＭに応答する疾患を有する患者を治療するための化合物および薬学的組成物も、使用または治療するための方法、用途および医薬品の製造における用途に含まれるものとして、本明細書に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明のいくつかの例示的な実施形態について、以下の項に列挙する。
【００１７】
１．式
【化１３】
2016518449.tif 000014
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
Ｒ2は、水素であるか、あるいは、１つ以上のアリール置換基（ヒドロキシおよびその誘導体などであるがこれらに限定されるものではない）を表し、以下の工程のいずれかを含む、プロセス：
（ａ）式
【化１４】
2016518449.tif 000015
で表される第１の化合物を、式Ａｒ2−ＮＨＮＨ2で表される第２の化合物またはその塩と接触させる工程、あるいは、
（ｂ）式
【化１５】
2016518449.tif 000016
で表される第１の化合物またはその塩を、ヒドロキシル基を脱離基に変換できる試薬と接触させ、式
【化１６】
2016518449.tif 000017
で表される第２の化合物またはその塩（ここで、Ｌは脱離基である）を形成する工程、あるいは、
（ｃ）式
【化１７】
2016518449.tif 000018
で表される第１の化合物を、式
【化１８】
2016518449.tif 000019
で表される第２の化合物またはその塩、および塩基と接触させる工程、あるいは、
（ｄ）式
【化１９】
2016518449.tif 000020
で表される化合物を、酸と接触させる工程、あるいは、
上記の工程の任意の組み合わせ。
【００１８】
１Ａ．  Ａｒ1は、２位または３位に基Ｒ3を有し、かつ、４位に基Ｒ4を有するフェニルであり、
Ａｒ2は、２位または３位に基Ｒ2Bを有し、かつ、４位に基Ｒ2Aを有するフェニルであり、
Ａｒ3は、２位、３位、５位または３位に基Ｒ5およびＲ6を有し、かつ、４位に基−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｙを有するフェニルであり、
ＲAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択され、
ＲBは、水素であり、
Ｒ2は、インドールの５位の基Ｒ2A、さらにはインドールのベンゼン環上の基Ｒ2Bを表し、ここで、Ｒ2Aは、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖）、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖または環状）またはハロゲンから選択されるか、あるいは、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化エーテルから選択され、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖）、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖または環状）またはハロゲンから選択されるか、あるいは、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化エーテルから選択され、
Ｒ2B、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖）、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12アルキル（直鎖または分枝鎖または環状）、ハロゲンから独立に選択されるか、あるいは、Ｃ1〜Ｃ4ハロゲン化エーテル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または分枝鎖）またはトリフルオロメチルから独立に選択され、ただし、Ｒ2AがＨである場合、Ｒ2BはＯＨではなく、
ｎは、２または３であり、
Ｙは、部分
【化２０】
2016518449.tif 000021
である、項１に記載のプロセス（ここで、
ａ）Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはフェニル（当該フェニルは、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3または−ＯＣＦ3によって任意に置換されていてもよい）からなる群から独立に選択され、
ｂ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、１個の窒素ヘテロ原子を含有する５員環の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは、
ｃ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、１個の窒素ヘテロ原子を含有する６員環の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは、
ｄ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、１個の窒素ヘテロ原子を含有する７員環の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは、
ｅ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、１個の窒素ヘテロ原子を含有する８員環の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、あるいは、
ｆ）Ｒ7およびＲ8は、連結されて、架橋または縮合された６〜１２個の炭素原子を含有し、かつ、１個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2Ｒ1、−ＮＨＣＯＲ1、−ＮＯ2、あるいは、１〜３個の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで任意に置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい）か、あるいはその薬学的に許容される塩。
【００１９】
１Ｂ．  Ｒ1、Ｒ2Aは、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲンから独立に選択され、
Ｒ2B、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立に選択され、ただし、Ｒ2AがＨである場合、Ｒ2BはＯＨではなく、
ＲAは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され、
Ｙは、部分
【化２１】
2016518449.tif 000022
である、項１Ａに記載のプロセス（ここで、
Ｒ7およびＲ8は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立に選択されるか、あるいは、−（ＣＨ2）p−によって結合され、ここで、ｐは、飽和環を形成するための２〜６の整数であり、この環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリハロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリハロメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＮ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−ＮＯ2からなる群から選択される最大３個の置換基によって任意に置換されていてもよい）か、あるいはその薬学的に許容される塩。
【００２０】
２．  接触させる工程（ａ）は、約７未満のｐＨで行われる、上記の項１、１Ａまたは１Ｂに記載のプロセス。
【００２１】
３．  工程（ａ）における第２の化合物は、塩またはＨＣｌ塩であり、接触させる工程（ａ）は、約１当量未満の塩基の存在下にて行われる、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２２】
４．  塩基は、ＮａＨＣＯ3などの無機塩基である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２３】
５．  ヒドロキシル基を脱離基に変換できる試薬は、ＰＢｒ3などのハロゲン化剤である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２４】
６．  工程（ｃ）の塩基は、ＮａＨなどのハイドライド塩基である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２５】
７．  工程（ｄ）の酸は、ＡｃＯＨなどのカルボン酸である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００２６】
８．  式
【化２２】
2016518449.tif 000023
で表される化合物またはその塩であって、
Ａｒ1およびＡｒ2は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、化合物またはその塩。
【００２７】
９．  式
【化２３】
2016518449.tif 000024
で表される化合物またはその塩であって、
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである、化合物またはその塩。
【００２８】
１０．  Ａｒ1およびＡｒ2は各々、電子供与性基で置換されたフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００２９】
１１．  Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は各々、保護されたフェノールであり、各々の保護されたフェノールは独立に選択される、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００３０】
１２．  Ａｒ1およびＡｒ2は各々、独立に選択される保護されたフェノールである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００３１】
１３．  保護されたフェノールは各々、ベンジルで保護された独立に選択されるフェノールであって、当該ベンジルは任意に置換されていてもよい、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００３２】
１４．  保護されたフェノールは各々、ベンジルで保護されたフェノールである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００３３】
１５．  Ａｒ1およびＡｒ2は、４−ベンジルオキシフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００３４】
１６．  （ｅ）保護されたフェノールをフェノール脱保護剤と接触させる工程をさらに含む、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００３５】
１７．  フェノール脱保護剤は、脱ベンジル化剤である、項１６に記載のプロセス。
【００３６】
１８．  フェノール脱保護剤は、還元剤である、項１６に記載のプロセス。
【００３７】
１９．  還元剤は、金属触媒の存在下、水素ガスである、項１８に記載のプロセス。
【００３８】
２０．  還元剤は、金属触媒の存在下、ギ酸アンモニウムである、項１８に記載のプロセス。
【００３９】
２１．  金属触媒は、パラジウム炭素などのパラジウムである、項１９または２０に記載のプロセス。
【００４０】
２２．  保護されたフェノールは、式
【化２４】
2016518449.tif 000025
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００４１】
２３．  保護されたフェノールは、式
【化２５】
2016518449.tif 000026
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００４２】
２４．  （ｆ）脱保護されたフェノールを酸またはカルボン酸または酢酸の存在下にて結晶化し、その対応の酸付加塩を形成する工程をさらに含む、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００４３】
２５．  Ａｒ1は、ハロベンジルオキシフェニルまたは４−クロロベンジルオキシフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００４４】
２６．  Ａｒ1は、４−ベンジルオキシフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００４５】
２７．  Ａｒ1は、４−ヒドロキシフェニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００４６】
２８．  Ｒ2は、ヒドロキシまたはその誘導体である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００４７】
２９．  Ｒ2は、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００４８】
３０．  Ｒ2は、ベンジルオキシまたは５−ベンジルオキシである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００４９】
３１．  Ｒ2は、ヒドロキシまたは５−ヒドロキシである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５０】
３２．  ＲAは、任意に置換されていてもよいアルキルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５１】
３３．  ＲAは、アルキルまたはメチルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５２】
３４Ａ．  ＲBは、任意に置換されていてもよいアルキルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５３】
３４Ｂ．  ＲBは、アルキルまたはメチルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５４】
３５．  ＲBは水素である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５５】
３６．  Ｌはブロモである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５６】
３７．  Ａｒ3は、式
【化２６】
2016518449.tif 000027
で表されるラジカルであり、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ＲNは各々、水素ならびに、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、ＲNと結合した窒素の両方が一緒になって、ヘテロシクリルラジカルを形成する、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５７】
３８．  ｎは２である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５８】
３９．  ヘテロシクリルラジカルは、各々が任意に置換されていてもよい、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００５９】
４０．  ヘテロシクリルラジカルは、ホモピペリジニルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００６０】
４１．  Ａｒ3は、式
【化２７】
2016518449.tif 000028
で表されるラジカルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００６１】
４２．  Ａｒ3は、式
【化２８】
2016518449.tif 000029
で表されるラジカルである、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００６２】
４３．  式
【化２９】
2016518449.tif 000030
で表される化合物は、式
【化３０】
2016518449.tif 000031
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００６３】
４４．  式
【化３１】
2016518449.tif 000032
で表される化合物は、式
【化３２】
2016518449.tif 000033
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセスまたは化合物。
【００６４】
４５．  式
【化３３】
2016518449.tif 000034
で表される化合物は、バゼドキシフェンまたはその薬学的に許容される塩またはその酢酸塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００６５】
４６．  式
【化３４】
2016518449.tif 000035
で表される化合物は、ピペンドキシフェンまたはその薬学的に許容される塩またはその酢酸塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００６６】
４７．  工程（ｃ）の第１の化合物は、式
【化３５】
2016518449.tif 000036
で表される化合物またはその塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００６７】
４８．  工程（ｃ）の第２の化合物は、式
【化３６】
2016518449.tif 000037
で表される化合物またはその塩またはそのＨＢｒ塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００６８】
４９．  工程（ｃ）の第２の化合物は、式
【化３７】
2016518449.tif 000038
で表される化合物またはその塩またはそのＨＢｒ塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００６９】
５０．  工程（ｄ）の化合物は、式
【化３８】
2016518449.tif 000039
で表される化合物またはその塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００７０】
５１．  工程（ｄ）の化合物は、式
【化３９】
2016518449.tif 000040
で表される化合物またはその塩である、上記の項のいずれか１項に記載のプロセス。
【００７１】
５２．  式
【化４０】
2016518449.tif 000041
で表される化合物またはその塩またはそのＨＢｒ塩であり、ここで、ｎは、２、３、４または５であり、ｍは、１、２、３、５、６または７である。
【００７２】
５３．  化合物は、式
【化４１】
2016518449.tif 000042
で表される化合物またはその塩またはそのＨＢｒ塩である、項５２に記載の化合物。
【００７３】
５４．  ｎは２である、項５２から５３のいずれか１項に記載の化合物。
【００７４】
５５．  ｍは５である、項５２から５４のいずれか１項に記載の化合物。
【００７５】
５６．  ｍは６である、項５２から５４のいずれか１項に記載の化合物。
【００７６】
上記の項の集合に言及するにあたり、特徴の考えられるすべての組み合わせならびに、考えられるすべての属部分集合およびサブコンビネーションについて記載していることは、理解できよう。たとえば、Ａｒ1およびＡｒ2は各々、電子供与性基で置換されたフェニルであり、ＲBは、任意に置換されていてもよいアルキルであってもよいし、あるいは、アルキルであってもよいし、メチルであってもよいといった具合であることは、理解できよう。同様に、Ａｒ3が式
【化４２】
2016518449.tif 000043
のラジカルである場合、Ａｒ1は、ハロベンジルオキシフェニルであってもよいし、あるいは、４−クロロベンジルオキシフェニルであってもよいし、あるいは、４−ヒドロキシフェニルであってもよいといった具合である。同様に、Ａｒ1が４−ベンジルオキシフェニルである場合、Ｒ2は、ヒドロキシまたはその誘導体であってもよいし、ＲBは、アルキルまたはメチルであってもよいといった具合である。他の組み合わせ、属部分集合およびサブコンビネーションも、上記の項の集合に記載されている。
【００７７】
上記の各実施形態および以下の各実施形態において、式は、当該化合物のすべての薬学的に許容される塩を含みこれを表すだけでなく、当該化合物式のあらゆる水和物および／または溶媒和物を含むことは、理解できよう。ヒドロキシ、アミノおよび同様の基などの特定の官能基は、水および／またはさまざまな溶媒との間で、化合物のさまざまな物理形態で錯体および／または配位化合物を形成することは理解されよう。したがって、上記の式は、これらのさまざまな水和物および／または溶媒和物も含み、表すものと理解されたい。
【００７８】
上記の各実施形態および以下の各実施形態において、式は、立体異性体および幾何異性体などの考えられる各異性体を、個々におよび考えられるあらゆる混合物の状態の両方で含み、表すことも、理解できよう。また、上記の各実施形態および以下の各実施形態において、式は、当該化合物のあらゆる結晶性の形態、部分的に結晶性の形態、非結晶性の形態および／または非晶質の形態を含み、表すことも、理解できよう。
【００７９】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有してもよく、そうでなければ、複数の立体異性体として存在し得るものであってもよい。一実施形態では、本明細書に記載の発明は特定の立体化学要件に限定されず、これらを含む化合物および組成物、方法、用途、医薬品は、光学的に純粋であってもよく、エナンチオマーのラセミ混合物および他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などをはじめとするさまざまな立体異性混合物のいずれであってもよいことは、理解できよう。また、このような立体異性体の混合物は、１つ以上のキラル中心に単一の立体配置を含む一方で、１つ以上の他のキラル中心に立体配置の混合を含んでもよいことも、理解できよう。
【００８０】
同様に、本明細書に記載の化合物は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｅ、Ｚ二重結合などの幾何中心を含んでもよい。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の発明は特定の幾何異性体要件に限定されず、これらを含む化合物および組成物、方法、用途、医薬品は、純粋であってもよいし、さまざまな幾何異性体混合物のうちのいずれかであってもよいことは、理解できよう。また、このような幾何異性体の混合物は、１つ以上の二重結合に単一の配置を含む一方で、１つ以上の他の二重結合に幾何の混合を含んでもよいことも、理解できよう。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、この鎖は、分枝されていてもよい。本明細書で使用する場合、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は各々、分枝されていてもよい炭素原子の鎖を含み、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。また、アルキニルは、１つ以上の二重結合を含んでもよいことは、理解できよう。さらに、特定の実施形態では、アルキルは、たとえばＣ1〜Ｃ24、Ｃ1〜Ｃ12、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ4など、適宜長さが限定されることも、理解できよう。例として、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ4をはじめとして、このような特に限定された長さのアルキル基は、低級アルキルと呼ばれることもある。さらに、特定の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルは各々、Ｃ2〜Ｃ24、Ｃ2〜Ｃ12、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ4など、適宜長さが限定されてもよいことも、理解できよう。例として、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ4など、このような特に限定された長さのアルケニル基および／またはアルキニル基は、低級アルケニルおよび／またはアルキニルと呼ばれることもある。短めのアルキル基、アルケニル基および／またはアルキニル基は、化合物をあまり親油性にしない場合があるがゆえに異なる薬力学的挙動を持つことになるのは、本明細書において理解される。本明細書に記載の本発明の実施形態では、繰り返し言及されるアルキルは、各々の場合で、本明細書で定義されるようなアルキルをいい、任意に低級アルキルをいうことは、理解できよう。本明細書に記載の本発明の実施形態では、繰り返し言及されるアルケニルは、各々の場合で、本明細書で定義されるようなアルケニルをいい、任意に低級アルケニルをいうことは、理解できよう。本明細書に記載の本発明の実施形態では、繰り返し言及されるアルキニルは、各々の場合で、本明細書で定義されるようなアルキニルをいい、任意に低級アルキニルをいうことは、理解できよう。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどと、１つ以上の二重結合および／または三重結合を含む対応の基またはその組み合わせがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「アルキレン」という用語は、炭素原子からなる二価の鎖を含み、この鎖は、分枝されていてもよい。本明細書で使用する場合、「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、分枝されていてもよい炭素原子からなる二価の鎖を含み、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。また、アルキニレンは、１つ以上の二重結合を含んでもよいことは、理解できよう。さらに、特定の実施形態では、アルキレンは、たとえばＣ1〜Ｃ24、Ｃ1〜Ｃ12、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ4など、適宜長さが限定されることも、理解できよう。例として、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ4をはじめとして、このような特に限定された長さのアルキレン基は、低級アルキレンと呼ばれることもある。さらに、特定の実施形態では、アルケニレンおよび／またはアルキニレンは各々、Ｃ2〜Ｃ24、Ｃ2〜Ｃ12、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ4など、適宜長さが限定されてもよいことも、理解できよう。例として、Ｃ2〜Ｃ8、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ4など、このような特に限定された長さのアルケニレン基および／またはアルキニレン基は、低級アルケニレンおよび／またはアルキニレンと呼ばれることもある。短めのアルキレン基、アルケニレン基および／またはアルキニレン基は、化合物をあまり親油性にしない場合があるがゆえに異なる薬力学的挙動を持つことになるのは、本明細書において理解される。本明細書に記載の本発明の実施形態では、繰り返し言及されるアルキレン、アルケニレン、アルキニレンは、各々の場合で、本明細書で定義されるようなアルキレン、アルケニレン、アルキニレンをいい、任意に低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレンをいうことは、理解できよう。アルキル基の例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、へプチレン、オクチレンなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、この鎖は分枝されていてもよく、鎖の少なくとも一部が環状である。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルの部分集合であることは、理解できよう。シクロアルキルは多環であってもよいことは、理解できよう。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエチ−２−イル、アダマンチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子の鎖を含み、この鎖は分枝されていてもよく、少なくとも１つの二重結合を含み、鎖の少なくとも一部が環状である。１つ以上の二重結合がシクロアルケニルの環状部分および／またはシクロアルケニルの非環状部分にあってもよいことは、理解できよう。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルは各々、シクロアルケニルの部分集合であることは、理解できよう。シクロアルキルは多環であってもよいことは、理解できよう。シクロアルケニルの例として、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。さらに、鎖形成シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルは、たとえばＣ3〜Ｃ24、Ｃ3〜Ｃ12、Ｃ3〜Ｃ8、Ｃ3〜Ｃ6、Ｃ5〜Ｃ6など、適宜長さが限定されることも、理解できよう。それぞれシクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するような、短めのアルキル鎖および／またはアルケニル鎖は、化合物にあまり親油性を付与しない場合があるがゆえに異なる薬力学的挙動を持つことになるのは、本明細書において理解される。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含む原子の鎖を含み、この鎖は分枝されていてもよい。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定の変形例では、ヘテロ原子の例は、リンおよびセレンも含む。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含めた「シクロヘテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキルなど、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含む原子の鎖を含み、この鎖は分枝されていてもよく、鎖の少なくとも一部が環状である。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素および硫黄があげられる。特定の変形例では、ヘテロ原子の例は、リンおよびセレンも含む。シクロヘテロアルキルの例として、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環および多環式の芳香族炭素環基を含み、その各々は、任意に置換されていてもよい。本明細書に記載の芳香族炭素環基の例として、フェニル、ナフチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を含み、その各々は、任意に置換されていてもよい。芳香族複素環基の例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、基ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノを含み、ここで、ジアルキルアミノにおける２つのアルキル基は、同一であっても異なっているすなわち、アルキルアルキルアミノであってもよい。例として、アミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどがあげられる。また、アミノアルキルまたはアシルアミノなど、アミノが別の語を修飾する場合またはアミノが別の語によって修飾される場合は、アミノという用語の上記のバリエーションもこれに含まれることは、理解できよう。例として、アミノアルキルは、Ｈ2Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。例として、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを含む。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「アミノおよびその誘導体」という用語は、本明細書に記載するようなアミノならびに、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。また、「アミノ誘導体」という用語は、尿素、カルバメートなども含む。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシおよびその誘導体」という用語は、ＯＨならびに、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。「ヒドロキシ誘導体」という用語も、カルバメートなどを含む。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「チオおよびその誘導体」という用語は、ＳＨならびに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。「チオ誘導体」という用語も、チオカルバメートなどを含む。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「アシル」という用語は、ホルミルならびに、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「カルボン酸およびその誘導体」という用語は、基ＣＯ2Ｈおよびその塩、そのエステルおよびアミドならびに、ＣＮを含む。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「スルホン酸またはその誘導体」という用語は、ＳＯ3Ｈおよびその塩、そのエステルおよびアミドを含む。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「スルホニル」という用語は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、アシルスルホニルなどを含み、各々、任意に置換されていてもよい。
【００９４】
「任意に置換されていてもよい」という表現は、本明細書で使用する場合、任意に置換されていてもよいラジカルの水素原子を他の官能基で置換することを含む。このような他の官能基として、たとえば、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。例として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されていてもよい。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「任意に置換されていてもよいアリール」および「任意に置換されていてもよいヘテロアリール」という表現は、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールの水素原子を他の官能基で置換することを含む。このような他の官能基として、たとえば、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。例として、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されていてもよい。
【００９６】
置換基の例として、ラジカル−（ＣＨ2）XＺX（ここで、ｘは０〜６の整数であり、ＺXは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されていてもよいアロイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを含むアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルを含むアルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルを含むアルキニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アルキル−カルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、ニトロから選択されるか、あるいは、ＺXは、−ＣＯ2Ｒ4および−ＣＯＮＲ5Ｒ6から選択され、ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は各々独立に、出現する都度、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される）などがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「接触する（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」または「反応する（ｒｅａｃｔｉｎｇ）」という表現は、化学反応についていう場合、一般に、化学的な変換または化学反応を起こさせることができるおよび／または指定の生成物および／または所望の生成物を生成できる適切な条件下で、２種類以上の試薬を加えるまたは混合することを意味する。指定の生成物および／または所望の生成物を生じる反応は、最初に加えた２種類の試薬の組み合わせに必ずしも直接的に起因するものでなくてもよいことは、理解できよう。言葉を変えると、混合物中で生成される１種類以上の中間体があって、これが最終的に指定の生成物および／または所望の生成物の形成につながるものであってもよい。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は通常、指定の成分を指定の量で含むあらゆる生成物のみならず、指定の成分を指定の量で組み合わせたものから直接的にまたは間接的に得られるあらゆる生成物をいう。本明細書に記載の組成物を、本明細書に記載の単離された化合物から調製してもよいし、本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物および他の形態から調製してもよいことは、理解できよう。また、さまざまな非晶質形態、非晶質ではない形態、部分的に結晶性の形態、結晶性の形態および／または他の形態の本明細書に記載の化合物から組成物を調製してもよいことは、理解できよう。さらに、本明細書に記載の化合物のさまざまな水和物および／または溶媒和物から、組成物を調製してもよいことも、理解できよう。したがって、本明細書に記載の化合物を説明する薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物のさまざまな形態および／または溶媒和物または水和物形態の各々またはあらゆる組み合わせを含むものと理解できよう。例として、組成物は、１種類以上の担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでもよい。本明細書に記載の化合物またはこれを含有する組成物は、本明細書に記載の方法に適した従来の任意の剤形で、治療的に有効な量で配合することができる。そのような配合物をはじめとする、本明細書に記載の化合物またはこれを含有する組成物は、公知の手順を利用して、本明細書に記載の方法に合った多岐にわたる従来の経路で投与できる（概要については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)を参照のこと）。
【００９９】
「治療的に有効な量」とは、本明細書で使用する場合、治療対象となる疾患または機能障害の症状を緩和することをはじめとして、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答を引き出す、活性化合物または製剤の量をいう。一態様では、治療的に有効な量とは、あらゆる医学的な治療に適用可能な合理的な利点／リスク比で、疾患または疾患の症状を治療または緩和できるものをいう。しかしながら、本明細書に記載の化合物および組成物の１日の合計使用量については、合理的な医療的判断の範囲内で担当医が決定できることは、理解できよう。特定の患者で治療的に有効な具体的な用量レベルは、治療対象となる機能障害および機能障害の重症度；用いる具体的な化合物の活性；用いる具体的な組成物；患者の年齢や体重、健康状態、性別や食事；用いる具体的な化合物の投与タイミング、投与経路、排泄速度；治療期間；用いる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬剤ならびに、通常の技能を有する研究者や獣医、医師または他の臨床医に知られた同様の要因をはじめとして、さまざまな要因に依存することになる。
【０１００】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の例示的なプロセスに従って調製される。
【化４３】
2016518449.tif 000044
【０１０１】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の例示的なプロセスに従って調製される。
【化４４】
2016518449.tif 000045
【０１０２】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の例示的なプロセスに従って調製される。
【化４５】
2016518449.tif 000046
【０１０３】
もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の例示的なプロセスに従って調製される。
【化４６】
2016518449.tif 000047
化合物６Ｂは、Dettman et al.によるBiorg. Med. Chem., 18:4905-16 (2010)に開示されており、その開示内容を本明細書に援用する。本明細書に記載したようにして、対応するベンジルアルコールから化合物６Ｂを調製してもよい。任意に、化合物９Ｂを、本明細書に記載したような薬学的に許容される塩として単離してもよい。
【０１０４】
以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態についてさらに説明する。しかしながら、以下の例示的な実施例は、いかなる場合も本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１０５】
実施例。以下に示す条件で、ＬＣＭＳを用いて生成物を分析する（生成物をアセトニトリルに溶解）。カラム：Agilent Eclipse XDB-C18、５ｕＭ、４．６×１５０ｍｍ、溶媒Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、溶媒Ｂ：５ｍＭ酢酸アンモニウムのＣＨ3ＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）溶液。時間０分：２０％Ｂ、時間１０分：１００％Ｂ、実施時間：１５分、勾配溶出流量：１．００ｍｌ／分。
【０１０６】
実施例。１−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロピリデンヒドラジン（４）。  Bravo-Altamirant et al.によるACS Med. Chem. Lett., 2: 154-159 (2011)（その内容を本明細書に援用する）によって説明されているようにして、４−（ベンジルオキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩（２）を得る。化合物２（７．９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）（微粉砕）、４−ベンジルオキシプロピオフェノン（３）（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２００ｍＬ）を、頂部にアルゴン注入バルブのある還流冷却器およびフットボール型スターラーバーを取り付けた１Ｌの丸底フラスコに加える。ＮａＨＣＯ3（１．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を水（３５ｍＬ）に入れた溶液を加え、反応混合物をアルゴン下で攪拌しながら還流するまで加熱する（油槽）。均質で明るい褐色の溶液が形成され、これがゆっくりとオレンジ色に変わり、曇って、反応混合物から白色の固体が析出する。反応の進行については、ＬＣＭＳによって１時間後に監視する。実質的にすべてのヒドラジン２（保持時間８．１分）がケトン３（保持時間１０．９分）と一緒に凝縮されていれば、所望のヒドラゾン４（保持時間１２．２５分）が形成され、未反応の３が残る。追加の２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２をエタノール（２０ｍＬ）に入れたもの（混合物として）と、３８０ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを水（５ｍｌ）に溶解したものを反応物に加える。還流状態でさらに２時間後、ＬＣＭＳでは所望のヒドラゾン生成物のみ認められる。反応混合物を氷槽中で周囲温度まで冷却し、白色結晶の塊を濾過によって回収して、冷エタノールおよびヘキサンで洗浄する。任意に、この結晶を還流トルエン（５０ｍＬ）に溶解した後、重力濾過してトルエン／ヘキサン（５０ｍｌ）から再結晶する。この溶液を氷槽中で攪拌しながら冷却し、白色の結晶を得る。４の結晶スラリーを−１５℃で２時間保管し、濾過によって４を回収し、ヘキサン（７ｇ、６４％）で洗浄する。ＬＣＭＳ保持時間１２．２５分（９６％）ｍ／ｅ  ４３７。化合物４は、−１５℃でアルゴン下におかなければ、保管時に暗色になる。
【０１０７】
実施例。１−（２−（４−ブロモメチル）フェノキシ）エチル）アゼパン臭化水素酸塩（６Ａ）。  （４−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）フェニル）メタノール塩酸塩（５Ａ）を、Yadav et al.によるEuropean J. Med. Chem. 2011, 46, 3858-3866に説明されているようにして得る。化合物５Ａ（８．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（６０ｍＬ）を、乾燥チューブ付きの２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、氷槽にて攪拌しながら混合物を冷却する。ＰＢｒ3（６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に入れた溶液を、攪拌しながら、冷たい反応物にゆっくりと加える。得られる無色透明の溶液を氷槽中にて３時間攪拌し、−１５℃で一晩保管する。この無色の反応混合物をヘキサン（３００ｍｌ）の攪拌溶液に注ぐ。得られる白色の結晶性沈殿物を周囲温度で１時間攪拌し、結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄する。この結晶を、任意にアセトニトリル（１１０ｍｌ）から再結晶し、氷槽中で攪拌しながら冷却して、−１５℃で一晩保管する。６の結晶を濾過により回収し、周囲温度にて真空オーブンで乾燥させる（１０ｇ、８５％）。これらの結晶を、任意に、アセトンから再結晶してもよい。NMR (DMSO-d6) δ 9.55 (br s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.99 (d, 2H,J = 8.7 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.36 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.57 (br q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.61 (m, 4H)。
【０１０８】
実施例。１−（２−（４−（（１−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−プロピリデン）ヒドラジニル）メチル）フェノキシ）エチル）アゼパン（７Ａ）。  フットボール型のスターラーバー、アルゴン注入バルブ、ゴムの隔壁を取り付けた、乾燥させた１Ｌの三首丸底フラスコに、６０％ＮａＨ油分散物（４．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を入れる。ＮａＨをヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄して油分を除去し、ヘキサンをフラスコからデカントした。乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）をカニューレでフラスコに入れ、反応フラスコを氷槽中で冷却する。１−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピリデン（ヒドラジン（４）（６．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら反応混合物に加える。反応混合物はアニオンの形成に伴ってオレンジ色になり、ガスの発生が観察される。反応物をアルゴン下にて氷槽中で１５分間攪拌した後、１−（４−ブロモメチル）フェネチルル）アゼパン臭化水素酸塩（６Ａ）（７．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加える。氷槽を取り除き、反応物を周囲温度まで自然にあたためる。反応の進行具合をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２、その後ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ９：１）で監視する。反応をさらに３時間継続させる。ここでも、保持時間１３．４分（ｍ／ｅ  ６６８）で主なピーク形成について反応の進み具合をＬＣＭＳで監視する。反応物を氷水（２５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（３×７５ｍＬ）する。合わせた有機層をブラインで洗浄（４×７５ｍＬ）し、脱水（ＭｇＳＯ4）した後、水分を飛ばして濃い黄色の油から７Ａとする（１２．４ｇ  ｖｓ．  ９．７５ｇ計算値）。ＬＣＭＳの保持時間１３．４分（８３．５％）ｍ／ｅ  ６６８。材料は十分に純度が高く、次の工程で直接使用される。
【０１０９】
実施例。１−（４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（８Ａ）。  １−（２−（４−（（１−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロピリデン）ヒドラジニル）メチル）フェノキシ）エチル）アゼパン（７Ａ）（１２．４ｇ）および氷酢酸（１５０ｍＬ）を、スターラーバーを取り付けた５００ｍｌの丸底フラスコに加え、アルゴン雰囲気下におく。この黄色の溶液を１００℃（油槽）で加熱し、反応の進み具合をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視する。３時間後、ＬＣＭＳでは、保持時間１３．４分（８２．８％）（ｍ／ｅ  ６５１）で開始材料および主な構成成分が認められない。この黄色の溶液を氷槽中にて冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、中性／塩基性になるまで、氷冷した３Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄する。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ4）した後、水分を飛ばして明るい黄褐色の油とする。還流メエタノール（１００ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、結晶核を入れ、氷槽にて冷却して、明るい黄褐色の結晶を得る。３０分間の冷却後、結晶を濾過により回収し、周囲温度で一晩、真空オーブン中で乾燥させる（ヒドラゾン  ４から７．０６ｇ、７４．３％）。化合物８ＡをＥｔＯＡｃ／メタノールから任意に再結晶してもよく（４０ｍＬの還流ＥｔＯＡｃに溶解し、５０ｍＬの還流メタノールを攪拌溶液に加えることで、８Ａ（５ｇ）の白色結晶が得られる。ＬＣＭＳ保持時間１３．４分（９１％）（ｍ／ｅ  ６５１）。
【０１１０】
実施例。酢酸バゼドキシフェン（９Ａ）。  概要については、Miller et al.によるJ. Med. Chem. 2001, 44, 1654-1657を参照のこと。１−（４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）ベンジル）−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ベンジルオキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（８Ａ）（２．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、スターラーバーを取り付けた５００ｍＬの丸底フラスコで、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた後、エタノール（１００ｍＬ）を加える。フラスコをアルゴンでブランケット処理し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、フラスコをゴム製の隔壁で覆う。反応混合物を水素（バルーン）でブランケット処理し、周囲温度で１５時間攪拌する。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  ９：１）によって、８Ａの消滅、Ｒf約０．６、単一の新たなスポット（Ｒｆ約０．１、ＬＣＭＳ  保持時間８．６分、ｍ／ｅ  ４７１）が示される。この水素化反応物をセライトパットで濾過し、エタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させて無色の油とする。この油をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら３５℃で加熱する。バゼドキシフェン（９）の種結晶を溶液に加え、氷酢酸（２００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）に入れた溶液をゆっくりと加える。この溶液を自然に室温まで冷まし、ゆっくりと白色の結晶を得る。攪拌を１時間継続し、結晶を濾過により回収し、冷アセトンで洗浄（−１５℃）し、真空中にて４０℃で１時間、乾燥させる（１．４ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ保持時間７．９５分（１００％）ｍ／ｅ  ４７１；ｍｐ１６８〜１６９℃（Ｌｉｔ  ｍｐ  １７０．５〜１７２．５℃）、NMR (DMSO-d6) δ 11.89 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.5 Hz). 7.06 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.80 (d, 1H, J =2.3Hz), 6.75 (d, 2H, J =9.0 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.57 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.63 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.47-1.58 (m, 8H)。
【０１１１】
＝＝関連出願へのクロスリファレンス＝＝
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１３年５月１５日にファイルされた米国仮特許出願第６１／８２３，６６８号の優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体を本明細書に援用する。
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月9日(2016.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2016518449.tif 000075
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は各々、任意に置換されていてもよい独立に選択されるアリールであり、
Ａｒ3は、下式で表され、
【化２】
2016518449.tif 000076
（式中、ｎは、２、３、４または５であり、ＲNは各々、水素ならびに、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、両方のＲN及び結合した窒素が一緒になって、ヘテロシクリルラジカルを形成する）
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
Ｒ2は、水素であるか、あるいは、任意の置換基を表す）
以下の工程のいずれかを含む、プロセス：
（ｄ）式
【化３】
2016518449.tif 000077
で表される化合物を、酸と接触させる工程；
（ｃ）式
【化４】
2016518449.tif 000078
で表される第１の化合物を、式
【化５】
2016518449.tif 000079
で表される第２の化合物またはその塩、および塩基と接触させる工程；
（ｂ）式
【化６】
2016518449.tif 000080
で表される第１の化合物またはその塩を、ヒドロキシル基を脱離基に変換できる試薬と接触させ、式
【化７】
2016518449.tif 000081
で表される第２の化合物またはその塩（式中、Ｌは脱離基である）を形成する工程；
（ａ）式
【化８】
2016518449.tif 000082
で表される第１の化合物を、式Ａｒ2−ＮＨＮＨ2で表される第２の化合物またはその塩と接触させる工程；あるいは、
上記の工程の任意の組み合わせ。
【請求項２】
工程（ａ）における前記第２の化合物は塩であり、前記工程（ａ）は、約１当量未満の塩基の存在下にて行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記塩基は無機塩基である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ヒドロキシル基を脱離基に変換できる、工程（ｂ）における前記試薬は、ハロゲン化剤である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
工程（ｃ）における前記塩基は、ハイドライド塩基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
工程（ｄ）における前記酸は、カルボン酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
Ａｒ1およびＡｒ2は各々、独立に選択される保護されたフェノールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
Ａｒ1およびＡｒ2は、４−ベンジルオキシフェニルである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
式
【化９】
2016518449.tif 000083
で表される化合物を還元剤と接触させる工程をさらに含む、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記還元剤は金属触媒存在下での水素ガスであり、
前記金属触媒は、パラジウム炭素であって、
式
【化１０】
2016518449.tif 000084
で表される、脱保護されたフェノール化合物が調製される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
式
【化１１】
2016518449.tif 000085
で表される前記化合物は、式
【化１２】
2016518449.tif 000086
を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記脱保護されたフェノール化合物を酸またはカルボン酸または酢酸の存在下にて結晶化させ、その対応の酸付加塩を形成する工程をさらに含む、請求項９項に記載のプロセス。
【請求項１３】
ＲAは、メチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
ＲBは、水素である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ａｒ3は、式
【化１３】
2016518449.tif 000087
で表されるラジカルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程（ｃ）における前記第１の化合物は、式
【化１４】
2016518449.tif 000088
で表される化合物またはその塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程（ｃ）における前記第２の化合物は、式
【化１５】
2016518449.tif 000089
で表される化合物またはその塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
工程（ｄ）の前記化合物は、式
【化１６】
2016518449.tif 000090
で表される化合物またはその塩である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１９】
式
【化１７】
2016518449.tif 000091
で表される化合物またはその塩である。
（式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は各々、独立に任意に置換されていてもよいアリールであり、
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキル、または任意に置換されていてもよいアリールアルキルである。）
【請求項２０】
式
【化１８】
2016518449.tif 000092
で表される化合物またはその塩である。
（式中、
Ａｒ1、Ａｒ2は各々、独立に任意に置換されていてもよいアリールであり、
Ａｒ3は、下式で表され、
【化１９】
2016518449.tif 000093
（式中、ｎは、２、３、４または５であり、ＲNは各々、水素ならびに、各々が任意に置換されていてもよい、アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから独立に選択されるか、両方のＲN及び結合した窒素が一緒になって、ヘテロシクリルラジカルを形成する。）
ＲAは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルであり、
ＲBは、水素または任意に置換されていてもよいアルキルまたは任意に置換されていてもよいアリールアルキルである。）
【国際調査報告】
2016518449.tif 000094
2016518449.tif 000095
2016518449.tif 000096