(57)【要約】  フェロポルフィリン固体分散体、その製造方法、および前記固体分散体を含んでなり、前記分散体中のフェロポルフィリンと担体材料の重量比が１：１〜１：１０である医薬組成物が開示される。本発明の固体分散体は、フェロポルフィリンの望ましくない味をマスキングし、消化管に対するその刺激作用を改善し、同時にその溶解度を高め、そのバイオアベイラビリティを改善する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポルフィリン鉄および担体材料を含んでなるポルフィリン鉄固体分散体であって、前記担体材料が、ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物；エチレングリコール単位を含んでなるポリマー；およびセルロースまたはセルロースエステルの１以上から選択される、ポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項２】
前記ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、およびビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーの１以上から選択される、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項３】
前記ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物が、１０〜９５、好ましくは２５〜７０のＫ値を有する、請求項１または２に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項４】
前記ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物中のポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの重量比が、１：９〜９：１、より好ましくは２：８〜８：２である、請求項２に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項５】
前記ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー中のビニルピロリドン単位と酢酸ビニルの重量比が、１：９〜９：１、好ましくは４：６〜６：４である、請求項２に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項６】
前記エチレングリコール単位を含んでなるポリマーが、ポリエチレングリコール／ビニルカプロラクタム／酢酸ビニルのコポリマーである、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項７】
前記セルロースまたはセルロースエステルが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースの１以上から選択され、好ましくは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項８】
前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースにおける酢酸基の含量が、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースの重量に対して８重量％〜１２重量％であり、コハク酸基の含量が、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースの重量に対して６重量％〜１５重量％である、請求項７に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項９】
ポルフィリン鉄と担体材料の重量比が、１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、より好ましくは１：１〜１：３である、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項１０】
界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の１以上から選択される薬学上許容可能な医薬補助剤をさらに含んでなる、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項１１】
ポルフィリン鉄が前記担体材料中に分子レベルで分散されている、請求項１または２に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポルフィリン鉄固体分散体を製造する方法であって、
ポルフィリン鉄と担体材料を１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、より好ましくは１：１〜１：３の重量比で均質混合した混合物、および所望により薬学上許容可能な医薬補助剤を、または単に前記重量比のポルフィリン鉄と担体材料、および所望により薬学上許容可能な医薬補助剤を、約１２０℃〜約１８０℃に予熱したホットメルト押出機に送ること；および
押出された混合物を冷却し、粉砕し、篩いに掛けてポルフィリン鉄固体分散体を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項１３】
散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤または錠剤の形態の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポルフィリン鉄固体分散体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の１以上から選択される薬学上許容可能な医薬補助剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本出願は２０１３年１１月２２日に出願された「フェロポルフィリン固体分散体およびその製造方法」という名称の中国出願第２０１３１０５９６０８２．６号の優先権を主張するものであり、その全内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、有効成分としてフェロポルフィリンを含んでなる固体分散体、前記固体分散体を製造する方法、および前記固体分散体を含んでなる固体処方物に関する。
【背景技術】
【０００３】
重要な栄養元素としての鉄は、ヒトの身体に必須である。鉄の欠乏または利用度の低さは、酸素の輸送および貯蔵、二酸化炭素の輸送、ならびに酸化および還元などの代謝プロセスの障害に至り、成長および発達に影響を及ぼし、貧血などの様々な疾患に至ることさえあり、鉄の貯蔵または取り込みが不十分であれば、鉄欠乏性貧血(iron deficiency anemia)（ＩＤＡ）が起こる。ＩＤＡは、ヘモグロビンの生産に利用できる体内の貯蔵鉄が枯渇してしまい、赤血球新生障害が発生する際に起こる貧血を意味する。ＩＤＡは最も高い罹患率を有する栄養欠乏性疾患の１つであり、小児、妊婦および授乳中の女性、ならびに慢性疾患患者に多い。ＷＨＯ（世界保健機関）からの報告によれば、世界の人口の約１０％〜３０％が種々のレベルで鉄欠乏症に罹患しており、罹患率は男性で約１０％、女性で＞２０％である。ある調査では、中国では、種々のレベルで貧血に罹患している人は最大３８００万人いることを示す。
【０００４】
現在、鉄欠乏性貧血の予防および治療は、主として鉄補給剤によって達成される。従来の鉄補給剤には、硫酸第一鉄、塩化第一鉄、グルコン酸第一鉄、乳酸第一鉄、コハク酸第一鉄、フマル酸第一鉄などが含まれる。これらの鉄補給剤は高い鉄含量と良好な鉄補給効果を有するが、独特な錆のような味があり、長期摂取には適さない。さらに、これらの鉄補給剤はヒト体内での利用度が低く、相当な有害作用がある（悪臭、吐き気、鼓脹、消化器障害、下痢、および便秘などの種々の症状が生じやすい）。さらに、第一鉄は消化管内で不安定であり、酸化して第二鉄になりやすい。ヘモグロビンのヘムに含まれる鉄は第一鉄の形態であり、従って、ヒト体内でのその低い利用度につながる。
【０００５】
フェロポルフィリン（ポルフィリン鉄）は天然物質に属し、従来からブタの血液から抽出されている。これは赤血球の主成分であり、従って、「ヘム」としても知られる。フェロポルフィリンは、ポルフィリンと１分子単位の第一鉄からなる鉄ポルフィリン複合体である。優れた鉄補給製品として知られるポルフィリン鉄は、リン酸、炭酸、タンニン酸、シュウ酸、フィチン酸などによって影響されることがなく、腸管粘膜により直接血中に吸収され得る。そのバイオアベイラビリティは従来の鉄補給剤よりもやや高い。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
ポルフィリン鉄は良好な鉄補給効果を有するが、ブタの血液から抽出されるので、独特な血液臭があり、結果として味が悪い。加えて、ポルフィリン鉄は構造的に不安定であり、酸化しやすく、また、例えば胸焼け、吐き気など、消化管に対して刺激作用を持ち、その結果、投与に対する患者のコンプライアンスは低い。ポルフィリン鉄は水酸化ナトリウム溶液、温アルコールまたはアンモニアに可溶であり、温ピリジンにやや可溶性があるが、水、希酸、エーテル、クロロホルムなどには不溶である。消化管でのその吸収は、その比較的低い水溶解度によって制限される。Zhao Di (Absorption Of 58Iron Originating From Hemin In Rat Using Extrinsically Label Method, Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2012, 17(6): 639-643)による報告によれば、ラットにおけるポルフィリン鉄の絶対経口バイオアベイラビリティはわずか０．９３％である。他方、ポルフィリン鉄はヘム中の鉄含量が極めて低い。上記の構造に示されるように、ポルフィリンの６つの環が鉄原子と錯体を形成し、これらのポルフィリンの６環が崩壊した後にのみ２価の鉄イオンが遊離し得る。従って、鉄補給効果を改良するためには、一般にポルフィリン鉄の用量を増やさなければならない。しかしながら、この用量増は、投与に対する患者のコンプライアンスを低下させ、不十分な鉄補給効果につながる。よって、このような欠点により、食品および健康製品におけるポルフィリン鉄の開発および適用が大幅に制限される。
【０００８】
現在市販されているポルフィリン鉄製品のほとんどは、血液臭および消化管に対する刺激作用に関して有意な改良がされていない従来のポルフィリン鉄カプセル剤である。加えて、鉄の吸収を改善するためのカゼインホスホペプチド（ＣＰＰ）およびビタミンが添加された経口ポルフィリン鉄溶液が開発されている。この製品は血液臭および消化管の刺激作用の改善またはポルフィリン鉄のバイオアベイラビリティの改善ができていないばかりか、ＣＰＰのアレルゲン性のために、牛乳または海産食品にアレルギーを持つ患者ではＣＰＰがアレルギー反応を誘発することから、その適用も限られる。
【０００９】
ポルフィリン鉄に関する多くの特許および文献が開示および刊行され、それらのほとんどはその抽出および製造に焦点を当てたものであるが、その血液臭の改善またはその消化管刺激作用の軽減に着目するものはほとんどない。
【００１０】
ＣＮ１０１２５４２０７Ａは、ポルフィリン鉄および／または無機鉄を含んでなるリポソーム製剤、ならびにその製造方法を開示し、この場合、ポルフィリン鉄および／または無機鉄、コレステロールおよびレシチンを含んでなるリポソームが、回転薄膜超音波法の使用によって製造される。このリポソーム製剤はポルフィリン鉄の安定性およびバイオアベイラビリティを改善する。しかしながら、この方法によって製造されたポルフィリン鉄リポソームはカプセル封入率が３０〜３６％に過ぎず、この製剤中のレシチンは酸化しやすく、高コストである。加えて、リポソームはそれ自体、物理的安定性が低く、貯蔵および輸送に不利であるため、その工業生産は困難となる。
【００１１】
ＣＮ１０２７２６７３８Ａは、鉄材料（ポルフィリン鉄／フマル酸第１鉄）、ビタミンＣ、カゼインホスホペプチド、大豆油、葉酸、密蝋、およびゼラチンカプセル剤皮を含んでなり、鉄補給機能を備えたオイル懸濁液タイプのソフトカプセルを開示している。このソフトカプセルは血液臭をいくらかマスキングでき、添加されたビタミンＣおよびカゼインホスホペプチドがヒト体内での鉄の吸収を改善し得るが、ビタミンＣはそれ自体不安定で、酸化しやすい。さらに、牛乳または海産食品にアレルギーを持つ患者ではＣＰＰがアレルギーを誘発するリスクがある。また、ソフトカプセルはそれ自体、重大な安定性の問題があり、すなわち、カプセル剤皮の成分であるゼラチンは、架橋反応のために経時的に劣化しやすく、カプセル剤皮の不溶性に変化をもたらし、それにより、ソフトカプセルの崩壊速度に影響を及ぼす。さらに、カプセル剤皮に使用されるプロピレングリコールおよびソルビトールは貯蔵中に酸化しやすく、少量の低分子量アルデヒドを形成し、それにより、ゼラチンの架橋反応を加速化し、ソフトカプセルの崩壊が遅延する。
【００１２】
従って、ポルフィリン鉄それ自体の欠点を克服できるだけでなく、ある程度安定で、低コストかつ非アレルギー性の補助剤を組み込み得るポルフィリン鉄製剤の必要性がなお存在する。同時に、単純で容易に操作できる調剤法により、消化管刺激作用が改善され、口当たり、バイオアベイラビリティおよび／または安定性が改善されたポルフィリン鉄組成物を得ることが望まれている。
【発明の概要】
【００１３】
一つの態様において、本発明は、ポルフィリン鉄と担体材料を含んでなるポルフィリン鉄固体分散体を提供し、前記担体材料はビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物；エチレングリコール単位を含んでなるポリマー；およびセルロースまたはセルロースエステルの１以上から選択される。
【００１４】
本発明の一つの実施態様では、ポルフィリン鉄は前記担体材料中に分子レベルで分散されている。
【００１５】
本発明の別の実施態様では、前記ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、およびビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーの１以上から選択される。
【００１６】
本発明のさらなる実施態様では、前記ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物は、約１０〜９５、好ましくは２５〜７０のＫ値を有する。フィッケンチャー(Fikentscher)Ｋ値とも呼ばれる前記Ｋ値は、当技術分野で従来から使用され、ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物の分子量の指標である。Ｋ値は、H. Fikentscher, Cellulose-Chemie, 1932, 13:58-64/71-74に記載の方法に従い、１重量％水溶液を用いて決定され得る。
【００１７】
本発明のさらなる実施態様では、前記ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物中のポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの重量比は、約１：９〜約９：１、好ましくは約２：８〜約８：２である。
【００１８】
本発明のさらなる実施態様では、前記ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー中のビニルピロリドン単位と酢酸ビニルの重量比は、約１：９〜約９：１、好ましくは約４：６〜約６：４である。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様では、前記エチレングリコール単位を含んでなるポリマーは、ポリエチレングリコール／ビニルカプロラクタム／酢酸ビニルのコポリマーである。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様では、前記セルロースまたはセルロースエステルは、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースのうちの１以上から選択され、好ましくは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様では、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースにおける酢酸基の含量は、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースの重量に対して約８重量％〜約１２重量％であり、コハク酸基の含量は、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースの重量に対して約６重量％〜約１５重量％である。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様では、前記ポルフィリン鉄固体分散体中のポルフィリン鉄と前記担体材料の重量比は、約１：１〜約１：１０、好ましくは約１：１〜約１：４、より好ましくは約１：１〜約１：３である。
【００２３】
本発明のさらなる実施態様では、ポルフィリン鉄固体分散体は、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤のうちの１以上から選択される薬学上許容可能な医薬補助剤をさらに含んでなる。
【００２４】
別の態様では、本発明は、前記ポルフィリン鉄固体分散体を製造する方法であって、
ポルフィリン鉄と担体材料を１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、より好ましくは１：１〜１：３の重量比で均質混合した混合物、および所望により薬学上許容可能な医薬補助剤を、または単に前記重量比のポルフィリン鉄と担体材料、および所望により薬学上許容可能な医薬補助剤を、約１２０℃〜約１８０℃に予熱したホットメルト押出機に送ること；および
押出された混合物を冷却し、粉砕し、篩いに掛けてポルフィリン鉄固体分散体を得ること
を含む方法を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤または錠剤の形態の、前記ポルフィリン鉄固体分散体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明の一つの実施態様では、前記医薬組成物は、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤のうちの１以上から選択される薬学上許容可能な医薬補助剤をさらに含んでなる。
【発明の具体的説明】
【００２７】
そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の熟練者によって共通に理解されているものと同じ意味を持つ。矛盾がある場合には、本出願に示される定義が優先するものとする。
【００２８】
ある特定の量もしくは濃度、または他の値もしくはパラメーターが範囲、好ましい範囲、または好ましい上限値もしくは好ましい下限値の形で示される場合、これはそれらの範囲または好ましい値の任意の上限とそれらの範囲または好ましい値の任意の下限を組み合わせることによって定義されるいずれの範囲も、それらの範囲が具体的に開示されているかどうかに関わらず、具体的に示唆されているのに等しいと理解されるべきである。そうではないことが示されない限り、本明細書に挙げられる数値範囲はその範囲の終点ならびにその範囲内のいずれの整数および分数も含むことが意図される。
【００２９】
ある値、またはある範囲の終点を記載する場合の「約」という用語は、特定の値または関連の集団を含むことが意図されると理解されるべきである。
【００３０】
そうではないことが示されない限り、本明細書使用される総てのパーセンテージ、部、および比率は重量により示される。
【００３１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３２】
本発明は、ポルフィリン鉄固体分散体を提供する。従来技術に比べ、ポルフィリン鉄が分子レベルで分散されている本発明による固体分散体は、改善された口当たり、低い消化管刺激作用、高いバイオアベイラビリティ、および高い安定性などの利点を持つ。さらに、固体分散体は、単純かつ容易に操作できる本発明によるホットメルト押出法を使用することによって製造することができる。具体的には、本発明によるホットメルト押出法で処理した後に、ポルフィリン鉄が分子レベルで分散された固体分散体中に特定の比率の担体材料とポルフィリン鉄が調製され得ることが見出された。予期しないことに、ポルフィリン鉄が分子レベルで分散された固体分散体はポルフィリン鉄の血液臭をマスキングし、ポルフィリン鉄の口当たりを著しく改善し、ポルフィリン鉄により誘発される例えば胸焼けおよび吐き気などの症状のような消化管に対する刺激作用を軽減できるとともに、ポルフィリン鉄の溶解度、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解速度およびバイオアベイラビリティを著しく改善することが見出される。加えて、ホットメルト押出法はまた、ポルフィリン鉄の化学安定性を高めることもでき、本方法は単純かつ再現性がかなり良好である。
【００３３】
本発明において用語「分子レベルで分散される」は、当業者に知られている共通の意味を持つ。具体的には、それはポルフィリン鉄が前記担体材料中に分子レベルで分散されて単相の固体分散体または固溶体を形成していることを意味する。得られた鉄固体分散体のＴｇ値は担体材料のものと異なる。
【００３４】
本発明は、ポルフィリン鉄と担体材料を含んでなる固体分散体を提供する。本発明に好適な担体材料としては、限定されるものではないが、ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物；エチレングリコール単位を含んでなるポリマー；およびセルロースまたはセルロースエステルの１以上を含む。
【００３５】
担体として好適な前記ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、およびビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーのうちの１以上から選択できる。
【００３６】
ポビドンとも呼ばれるポリビニルピロリドンは、例えば、水または２−プロパノール中でのビニルピロリドンのフリーラジカル重合によって製造することができる。ポリビニルピロリドンは約１０〜約９５のＫ値を有し、ここで、Ｋ値は上記のような定義を有する。本発明に好適なポリビニルピロリドンは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社からＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１２、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ１７、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２５、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ２９／３２、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ９０もしくはＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ９０Ｄとして、またはＢＡＳＦ社からＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、もしくはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆとして購入することができるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明において担体として好適なポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物中のポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの重量比は、約１：９〜約９：１、より好ましくは約２：８〜約８：２である。前記混合物は約５０〜約７０のＫ値を有する。前記ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物は、例えば、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルを上記の比率で噴霧乾燥により物理的に混合することによって作製することができる。前記ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物はまた、ＣＮ１２２７００２Ｃに開示されているように、例えば、１：９〜４：６の重量比のポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物であり得る。本発明において使用可能であるポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物はまた、例えば、ＢＡＳＦ社からの市販品Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲであってもよく、これは２：８の重量比のポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの噴霧乾燥させた物理的混合物である。本発明の好ましい実施態様では、前記担体はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲである。
【００３８】
本発明において担体として好適なビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーは、例えば、２−プロパノール中でＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのフリーラジカル重合を行うことによって製造することができる。前記ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーはまた、ＵＳ５４２６１６３Ａに開示されている１５：８５〜４０：６０の重量比のビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーでもあってもよい。本発明において担体として好適なコポリマー中のビニルピロリドンと酢酸ビニルの重量比は、約１：９〜約９：１、好ましくは約４：６〜約６：４であり、このコポリマーは約２５〜約７０のＫ値を有する。本発明において使用可能であるビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーはまた、例えば、ＢＡＳＦ社からの市販品Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社からの市販品Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０（両方とも６：４の重量比のビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである）であってもよいが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施態様では、前記担体はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４である。
【００３９】
本発明において担体として好適なエチレングリコール単位を含んでなるポリマーは、例えば、例えば、ＢＡＳＦ社からの市販品Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）であり得るポリエチレングリコール／ビニルカプロラクタム／酢酸ビニルのコポリマーであり得る。本発明の好ましい実施態様では、前記担体はＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である。
【００４０】
本発明において担体として好適なセルロースは、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシルエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）であり得る。本発明において担体として好適なセルロースエステルは、例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、および酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）であり得る。本発明の好ましい実施態様では、前記担体材料は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースであり、この場合、酢酸基の含量は、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースの重量に対して約８重量％〜約１２重量％であり、コハク酸基の含量は約６重量％〜約１５重量％であり、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社からの市販品ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−ＭおよびＡＳ−Ｈであり得る。本発明の好ましい実施態様では、前記担体はＡＱＯＡＴ  ＡＳ−Ｍである。
【００４１】
前記担体材料に加え、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびその他の材料、それらの組合せ、前記材料とそれらの組合せも本発明による担体材料として使用可能である。
【００４２】
本発明における有効成分としてのポルフィリン鉄と担体材料の比率は特に制限されず、実際の要求に応じて調整することができる。一般に、ポルフィリン鉄と前記担体材料の重量比は約１：１〜約１：１０、好ましくは約１：１〜約１：４、最も好ましくは約１：１〜約１：３である。
【００４３】
別の態様では、本発明はまた、本発明によるポルフィリン鉄固体分散体を製造する方法も提供し、これには、限定されるものではないが、熱間押出法および噴霧乾燥法が含まれる。例えば、熱間押出法は以下の特定の工程：
ポルフィリン鉄と担体材料を前記の重量比で均質混合した混合物、および所望により薬学上許容可能な医薬補助剤を、または単に前記重量比のポルフィリン鉄と担体材料、および所望により薬学上許容可能な医薬補助剤を、約１２０℃〜約１８０℃に予熱したホットメルト押出機に送る工程；および
押出された混合物を冷却し、粉砕し、篩いに掛けてポルフィリン鉄固体分散体を得る工程
を含む。
【００４４】
本発明による製造方法に記載される冷却を行う方法は特に限定されず、これには空冷、水冷、機械冷却などを含み得る。
【００４５】
本発明に好適な押出機のタイプは特に限定されない。これには、限定されるものではないが、単軸または二軸ホットメルト押出機が含まれる。本発明の一つの実施態様では、本発明によるポルフィリン鉄固体分散体を製造するための押出機は、二軸押出機である。その場合、軸の回転様式は特に限定されず、それには、限定されるものではないが、共回転二軸、逆回転二軸、および円錐二軸回転様式を含み得る。本発明の一つの実施態様では、本発明によるポルフィリン鉄固体分散体を製造するための押出機は、共回転二軸押出機である。
【００４６】
ホットメルト押出機の溶融温度は約１２０℃〜約１８０℃に設定され、回転速度は約５０〜約５００ｒｐｍに設定される。スクリューの長さ／直径比（Ｌ／Ｄ）は約１５〜約４０から選択することができる。溶融温度が低すぎるか、Ｌ／Ｄが低すぎるか、またはスクリューの回転速度が遅すぎれば、ホットメルト法の間の熱エネルギーまたは機械エネルギーが不十分となり、従って、ポルフィリン鉄（または担体材料）は溶融状態を達成しないか、またはポルフィリン鉄が溶融した担体材料中に溶解しない。その場合、よく混合しても、ポルフィリン鉄と担体材料は、分子レベルで分散されている単相固体分散体（固溶体）を形成できない。溶融温度が高すぎるか、Ｌ／Ｄが高すぎるか、またはスクリューの回転速度が速すぎれば、ホットメルト法の間に過剰な熱エネルギーまたは機械エネルギーが供給される。その場合、ポルフィリン鉄が分子レベルで分散されている単相固体分散体（固溶体）が形成されるとしても、ポルフィリン鉄および／または担体材料の不必要な分解が起こる。
【００４７】
さらに、本発明はまた、ポルフィリン鉄固体分散体を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明の一つの実施態様では、前記医薬組成物は、散剤、顆粒、丸剤、カプセル剤、または錠剤の形態である。
【００４８】
本発明によるポルフィリン鉄固体分散体はまた、薬学上許容可能な医薬補助剤も含んでなることができる。さらに、本発明による医薬組成物は、実際の要求に応じて薬学上許容可能な医薬補助剤とさらに組み合わせて種々の固体投与形を形成することができる。
【００４９】
前記薬学上許容可能な医薬補助剤としては、限定されるものではないが、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の１以上が挙げられる。前記界面活性剤は、例えば、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、例えば、ポロキサマー；およびポリエチレングリコールのコポリマー、例えば、ＢＡＳＦ社からのビタミンＥコハク酸ポリエチレングリコール１０００製品、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＴＰＧＳとされる。本発明の好ましい実施態様では、前記ポルフィリン鉄固体分散体は、界面活性剤としてビタミンＥコハク酸ポリエチレングリコール１０００を含んでなる。前記希釈剤は、微晶質セルロース、デンプン、アルファー化デンプン、ラクトース、マンニトール、およびリン酸水素カルシウムの１以上であり得る。前記崩壊剤は、低置換セルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンの１以上であり得る。前記結合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースの１以上であり得る。前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、微粉シリカゲル、ステアリン酸、および硬化植物油の１以上であり得る。
【００５０】
本発明の上記およびその他の目的および特徴は以下の図面を参照すれば明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】ポルフィリン鉄の溶解度に及ぼす種々の処方物のポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体中の担体材料／有効医薬成分の重量比の影響。
【図２】種々の処方物のポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体の溶解度に関する写真、ここで、Ａは処方物１−１に相当し、Ｂは処方物１−２に相当し、Ｃは処方物１−４に相当する。
【図３】種々の処方物のポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解特性。
【図４】模擬ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下での種々の処方物のポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体の溶解特性、ここで、図４ａは絶食条件の模擬胃液下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解特性であり、図４ｂは給餌条件の模擬胃液下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解特性である。
【図５】ポルフィリン鉄の溶解度に及ぼす処方物１−２のポルフィリン鉄−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）固体分散体中の担体材料／有効医薬成分の比率の影響。
【図６】種々の処方物のポルフィリン鉄−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）固体分散体の溶解度に関する写真、ここで、Ａは処方物２−１に相当し、Ｂは処方物２−２に相当し、Ｃは処方物２−３に相当する。
【図７】ポルフィリン鉄の溶解度に及ぼすポルフィリン鉄−ＨＰＭＣＡＳ固体分散体中の担体材料／有効医薬成分の比率の影響。
【図８】種々の処方物のポルフィリン鉄−ＨＰＭＣＡＳ固体分散体の溶解度に関する写真、ここで、Ａは処方物３−１に相当し、Ｂは処方物３−２に相当し、Ｃは処方物３−３に相当する。
【実施例】
【００５２】
本発明をより詳細に記載するために以下に実施例を示す。以下の実施例は単に例示を目的とし、本発明を何ら限定することを意図しない。当業者ならば種々のノンクリティカルパラメーターに容易に気づき、実質的に同じ結果を得るためにこれらのパラメーターを改変または変更することができる。
【００５３】
ポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体の製造
実施例１−１  ポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体の製造
種々の固体分散体処方物中の特定の重量比を表１−１に示す。
【００５４】
【表１】
2016537429.tif 000003
【００５５】
製造方法：  ポルフィリン鉄と担体材料を表１−１の処方に示された量でそれぞれ混合機に加え、均質に混合した。あるいは、ポルフィリン鉄と担体材料を表１−１の処方に示された量で共回転二軸押出機（Ｏｍｉｃｒｏｎ  １２、Ｓｔｅｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｉｖａｔｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、インド）のローディングホッパーに供給した。共回転二軸押出機の溶融温度は約１２０℃〜約１８０℃の間に制御し、スクリューの回転速度は約５０〜約５００ｒｐｍとした。押出混合物を冷却し、粉砕し、篩いにかけて固体分散体を得た。
【００５６】
ポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体の物理・化学的特性の評価
試験例１−２  固体分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）の決定
＞３ｍｇの有効医薬成分（ＡＰＩ）ポルフィリン鉄、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４から製造した押出ブランク材料、および表１−１の処方に従って製造した材料をそれぞれ正確に秤量し、示差走査熱量測定分析（ｍＤＳＣ分析、ＴＡ  Ｑ２０００示差走査熱量計）を行った。試験結果は、結晶性ポルフィリン鉄は融点に達する前に完全に分解されたために、４０〜１８０℃の温度範囲においてＡＰＩポルフィリン鉄（結晶タイプ）の走査中に融点もＴｇ値も決定されなかったことを示した。ブランクＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体のＴｇ値は９８．７３℃であり、処方物１−２のＴｇ値は１０１．３℃であった。処方物１−２のＴｇ値はブランク固体分散体に比べて有意な変動を示し、ポルフィリン鉄のＴｇ値とも違いがあり、このことは、ポルフィリン鉄が分散体中に分子レベルで分散されている状態であり、担体補助剤とともに固体分散体または固溶体を形成していたことを示す。
【００５７】
試験例１−３  固体分散体中のポルフィリン鉄の含量の決定
サンプル調製：  各処方物の適当量の固体分散体を秤量し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶かし、ポルフィリン鉄濃度が約５０μｇ／ｍｌの試験サンプルを調製した。分析はＨＰＬＣ法により行った。含量を決定するための方法は次の通りであり、結果を表１−２に示した。
【００５８】
【表２】
2016537429.tif 000004
【００５９】
【表３】
2016537429.tif 000005
【００６０】
表１−２から分かるように、総ての処方物の薬物の表示量は＞９３％であり、このことはホットメルト押出法が薬物の安定性にほとんど影響しなかったことを示す。薬物の比較的低い表示量は、固体分散体に含まれる約３％〜６％の水によるものであった。
【００６１】
試験例１−４  固体分散体の見掛けの溶解度の決定
サンプル調製：  種々の処方物のポルフィリン鉄固体分散体およびポルフィリン鉄と担体材料の物理的混合物（有効医薬成分と担体補助剤を処方に示された量で秤量し、それらを単に混合することにより調製）の過剰量をそれぞれ秤量し、適当な容器に入れ、ｐＨ６．８、容器の容積の約２／３の容量のリン酸緩衝溶液を加え、次いでこれを３７℃の振盪台にのせ、２４時間振盪した。得られた溶液を０．４５μｍのフィルターメンブレンで濾過し、次いで、濾液を回収し、適当量の０．１Ｎ  ＮａＯＨでさらに希釈し、ボルテックス混合の後にＨＰＬＣにより分析した。分析方法は、実施例１−３の固体分散体の含量決定のための方法と同様であった。測定結果を表１−３に示した。
【００６２】
【表４】
2016537429.tif 000006
【００６３】
表１−３の溶解度測定結果から分かるように、ホットメルト押出法によって調製された種々の処方物の総ての固体分散体はポルフィリン鉄に対して著しい溶解効果を有しており、  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４はポルフィリン鉄に対してかなり良好な溶解効果を有していたことを示す。一変数実験計画（ＤＯＥ）から得られた結果から分かるように、図１に示されるように、固体分散体中の担体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４）とＡＰＩポルフィリン鉄の重量比と固体分散体中のポルフィリン鉄の溶解度の間には特定の関係が存在する。特に、担体とＡＰＩであるポルフィリン鉄の重量比が３：１であった場合に固体分散体中のポルフィリン鉄の溶解度がその最大に達した。図２では、ｐＨ６．８のバッファー中に３分間分散させた場合に、調製された種々の処方の固体分散体は総て、物理的混合物よりも有意に濃い色を持っており、このことはこれらの担体を用いて調製され、ポルフィリン鉄が分子レベルで分散された状態である固体分散体がポルフィリン鉄の溶解度を大幅に高め得ることを示す。
【００６４】
試験例１−５  固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験
溶解試験の条件：
【００６５】
【表５】
2016537429.tif 000007
【００６６】
サンプル溶解に関する分析方法：  実施例１−３における固体分散体の含量決定と同様。
【００６７】
固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果を表１−４および表１−５に示した。
【００６８】
【表６】
2016537429.tif 000008
【００６９】
【表７】
2016537429.tif 000009
【００７０】
表１−４および表１−５から分かるように、物理的混合物に比べて、担体材料としてＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４を使用することによって調製された種々の処方物の固体分散体は、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８で溶解ポルフィリン鉄の濃度およびポルフィリン鉄の溶解速度を大幅に高めることができた。図３は、ｐＨ６．８の媒体中での種々の処方物のポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体およびポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４の物理的混合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解特性を示し、各時点での物理的混合物の濃度は、この図に点線で示されるものよりも低かった。
【００７１】
試験例１−６  模擬(stimulated)ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下での溶解試験
ヒトにおいて絶食条件で、胃液のｐＨは約１．２であり、腸液のｐＨは約６．８である。食物の影響により、胃液のｐＨは１．２と低いと思われ、腸液のｐＨは約５．０である。本試験例では、最大の溶解度を有する処方物１−２を、模擬(stimulated)ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下での溶解試験のために選択した。これらの試験条件を以下に示した。
【００７２】
【表８】
2016537429.tif 000010
【００７３】
サンプル溶解の分析方法：  実施例１−３における固体分散体の含量決定と同様。
【００７４】
固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解結果を表１−６および表１−７に示した。
【００７５】
【表９】
2016537429.tif 000011
【００７６】
【表１０】
2016537429.tif 000012
【００７７】
表１−６および表１−７から分かるように、模擬(stimulated)ｉｎ  ｖｉｖｏ絶食条件（ｐＨ１．２→６．８媒体遷移）および給餌条件（ｐＨ１．２→５．０媒体遷移）の両方の下での処方物１−２の溶解は８０％を超え、これは胃液から腸液への種々のｐＨの遷移が処方物１−２の固体分散体の溶解にほとんど影響を及ぼさなかったことを示す。
【００７８】
試験例１−７  固体分散体の安定性試験
処方物１−２の一定量のＡＰＩポルフィリン鉄および固体分散体を３０ｍＬの褐色ガラスバイアルに入れ、サンプル安定性試験の方法は、実施例１−３における固体分散体の含量決定の方法と同様であった。試験結果を表１−８および表１−９に示した。
【００７９】
【表１１】
2016537429.tif 000013
【００８０】
【表１２】
2016537429.tif 000014
【００８１】
表１−８および表１−９から分かるように、２５℃  ６０％ＲＨおよび４０℃  ７５％ＲＨで３５日間置いた後のＡＰＩポルフィリン鉄およびポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体に関して、ポルフィリン鉄の含量は、実施例１−３の固体分散体の含量決定に関して確立された分析方法の９６％〜１０４％信頼区間内にあった。薬剤のやや低い表示量は固体分散体中に含まれる約３％の水によるものである。これらの試験結果は、ポルフィリン鉄−Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４固体分散体中で．ポルフィリン鉄が極めて安定であったことを示した。
【００８２】
ポルフィリン鉄−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）固体分散体の製造
実施例２−１  ポルフィリン鉄−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）固体分散体の製造
処方物：  各固体分散体処方物の具体的組成を表２−１に示した。
【００８３】
【表１３】
2016537429.tif 000015
【００８４】
製造方法：  ポルフィリン鉄と担体材料を表２−１の処方に示された量でそれぞれ混合機に加え、均質に混合した。あるいは、ポルフィリン鉄と担体材料を表２−１の処方に示された量で共回転二軸押出機（Ｏｍｉｃｒｏｎ  １２、Ｓｔｅｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｉｖａｔｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、インド）のローディングホッパーに供給した。スクリュー押出機の溶融温度は約１２０℃〜約１８０℃に制御し、スクリューの回転速度は約５０〜約５００ｒｐｍとした。押出混合物を冷却し、粉砕し、篩いにかけて固体分散体を得た。
【００８５】
ポルフィリン鉄−Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）固体分散体の物理・化学的特性の評価
試験例２−２  固体分散体中のポルフィリン鉄の含量の決定
サンプル調製：  各処方物の適当量の固体分散体を秤量し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶かしてポルフィリン鉄濃度が約５０μｇ／ｍｌの試験サンプルを調製した。分析はＨＰＬＣ法により行った。含量決定のための分析方法は、実施例１−３における固体分散体の含量決定と同様であった。結果を表２−２に示した。
【００８６】
【表１４】
2016537429.tif 000016
【００８７】
表２−２から分かるように、押出後の総ての処方物の薬剤の表示量は９０％を超え、これはホットメルト押出法が薬剤の安定性にほとんど影響を及ぼさなかったことを示す。薬剤のやや低い表示量は固体分散体中に含まれる約３％〜６％の水によるものであった。
【００８８】
試験例２−３  固体分散体の見掛けの溶解度の決定
サンプル調製：  種々の処方物のポルフィリン鉄固体分散体およびポルフィリン鉄と担体材料の物理的混合物（有効医薬成分と担体補助剤を処方に示された量で秤量し、それらを単に混合することにより調製）の過剰量をそれぞれ秤量し、適当な容器に入れ、ｐＨ６．８、容器の容積の約２／３の容量のリン酸緩衝溶液を加え、次いでこれを３７℃の振盪台にのせ、２４時間振盪した。得られた溶液を０．４５μｍのフィルターメンブレンで濾過し、次いで、濾液を回収し、適当量の０．１Ｎ  ＮａＯＨでさらに希釈し、ボルテックス混合の後にＨＰＬＣにより分析した。分析方法は、実施例１−３の固体分散体の含量決定のための方法と同様であった。測定結果を表２−３に示した。
【００８９】
【表１５】
2016537429.tif 000017
【００９０】
表２−３および図５の溶解度決定結果から分かるように、ホットメルト押出法により製造された種々の処方物の総てのＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）固体分散体は、ポルフィリン鉄に対して著しい溶解効果を有した。一変数実験計画（ＤＯＥ）から得られた結果から分かるように、固体分散体中の担体とポルフィリン鉄の重量比と固体分散体中のポルフィリン鉄の溶解度の間には特定の関係が存在する。図５に示されるように、固体分散体中のポルフィリン鉄の溶解度は、担体とポルフィリン鉄の重量比の増加とともに高まった。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、ポルフィリン鉄に対してかなり良好な溶解効果を有した。図６では、ｐＨ６．８のバッファー中に３分間分散させた場合、調製された種々の処方の固体分散体は総て、物理的混合物よりも有意に濃い色を持っており、このことはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を用いて調製され、ポルフィリン鉄が分子レベルで分散された状態にある固体分散体がポルフィリン鉄の溶解度を大幅に高め得ることを示す。
【００９１】
試験例２−４  固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験
溶解試験の条件は、実施例１−５における固体分散体の溶解試験と同様であった。
【００９２】
サンプル溶解の分析方法は、実施例１−３における固体分散体の含量決定と同様であった。結果を表２−４および表２−５に示した。
【００９３】
【表１６】
2016537429.tif 000018
【００９４】
【表１７】
2016537429.tif 000019
【００９５】
表２−４および表２−５から分かるように、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を含有する各処方物は、溶解ポルフィリン鉄の濃度およびポルフィリン鉄の溶解速度を高め得る。
【００９６】
ポルフィリン鉄−ＨＰＭＣＡＳ固体分散体の製造
実施例３−１  ポルフィリン鉄−ＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−Ｍ）固体分散体の製造
処方物：  各固体分散体処方物の具体的組成を表３−１に示した。
【００９７】
【表１８】
2016537429.tif 000020
【００９８】
製造方法：  ポルフィリン鉄と担体材料を表３−１の処方に示された量でそれぞれ混合機に加え、均質に混合した。あるいは、ポルフィリン鉄と担体材料を表３−１の処方に示された量で共回転二軸押出機（Ｏｍｉｃｒｏｎ  １２、Ｓｔｅｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｉｖａｔｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、インド）のローディングホッパーに供給した。スクリュー押出機の溶融温度は約１２０℃〜約１８０℃に制御し、スクリューの回転速度は約５０〜約５００ｒｐｍとした。押出混合物を冷却し、粉砕し、篩いにかけて固体分散体を得た。
【００９９】
ポルフィリン鉄−ＨＰＭＣＡＳ固体分散体の物理・化学的特性の評価
試験例３−２  固体分散体中のポルフィリン鉄の含量の決定
サンプル調製：  各処方物の適当量の固体分散体を秤量し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に溶かしてポルフィリン鉄濃度が約５０μｇ／ｍｌの試験サンプルを調製した。分析はＨＰＬＣ法により行った。含量決定のための分析方法は、実施例１−３における固体分散体の含量決定と同様であった。結果を表３−２に示した。
【０１００】
【表１９】
2016537429.tif 000021
【０１０１】
表３−２から分かるように、押出後の総ての処方物の薬剤の表示量は８５％を超え、これはホットメルト押出法が薬剤の安定性にほとんど影響を及ぼさなかったことを示す。薬剤のやや低い表示量は固体分散体中に含まれる約３％〜６％の水によるものであった。
【０１０２】
試験例３−３  固体分散体の見掛けの溶解度の決定
サンプル調製：  種々の処方物のポルフィリン鉄固体分散体およびポルフィリン鉄と担体材料の物理的混合物（有効医薬成分と担体補助剤を処方に示された量で秤量し、それらを単に混合することにより調製）の過剰量をそれぞれ秤量し、適当な容器に入れ、ｐＨ６．８、容器の容積の約２／３の容量のリン酸緩衝溶液を加え、次いでこれを３７℃の振盪台にのせ、２４時間振盪した。得られた溶液を０．４５μｍのフィルターメンブレンで濾過し、次いで、濾液を回収し、適当量の０．１Ｎ  ＮａＯＨでさらに希釈し、ボルテックス混合の後にＨＰＬＣにより分析した。分析方法は、実施例１−３の固体分散体の含量決定のための方法と同様であった。測定結果を表３−３に示した。
【０１０３】
【表２０】
2016537429.tif 000022
【０１０４】
表３−３および図７における溶解度決定結果から分かるように、ホットメルト押出法により製造された種々の処方物の総てのＨＰＭＣＡＳ固体分散体は、ポルフィリン鉄に対して著しい溶解効果を有した。一変数実験計画（ＤＯＥ）から得られた結果から分かるように、固体分散体中の担体とポルフィリン鉄の重量比と固体分散体中のポルフィリン鉄の溶解度の間には特定の関係が存在する。図７に示されるように、固体分散体中のポルフィリン鉄の溶解度は、担体とポルフィリン鉄の重量比の増加とともにやや高まった。図８では、ｐＨ６．８のバッファー中に３分間分散させた場合、調製された種々の処方の固体分散体は総て、物理的混合物よりも有意に濃い色を持っており、このことはこの固体分散体技術がポルフィリン鉄の溶解度を大幅に高め得ることを示す。
【０１０５】
試験例３−４  固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験
溶解試験の条件は、実施例１−５における固体分散体の溶解試験と同様であった。
【０１０６】
サンプル溶解の分析方法は、実施例１−３における固体分散体の含量決定と同様であった。結果を表３−４および表３−５に示した。
【０１０７】
【表２１】
2016537429.tif 000023
【０１０８】
【表２２】
2016537429.tif 000024
【０１０９】
表３−４および表３−５から分かるように、各処方物のＨＰＭＣＡＳ固体分散体は、ｐＨ６．８の媒体において溶解ポルフィリン鉄の濃度およびポルフィリン鉄の溶解速度を高め得る。ＨＰＭＣＡＳは腸内物質であることから、ｐＨ１．２の媒体における溶解量は極めて少なかった。
【０１１０】
実施例４  ポルフィリン鉄固体分散体口当たりおよび消化管刺激作用に対する臨床試験
ポルフィリン鉄固体分散体の口当たりおよび消化管刺激作用を評価するために、６名の健康なボランティアを処方物１−１、処方物１−２、処方物１−４、処方物２−２、処方物３−２およびポルフィリン鉄のＡＰＩなどのサンプルの口当たりおよび消化管刺激作用に関する試験に登録した。試験結果を表４−１にまとめた。
【０１１１】
口当たりおよび消化管刺激作用に関する試験手順：  喫煙および飲酒などの悪習慣がなく、一定の官能評価経験を持った６名の健康なボランティアを登録した。毎日午前１０時に各ボランティアはサンプルを口に含み、湯で摂取し、２０分後の実感を記録した。試験は連続６日間行い、各ボランティアは総てのサンプルを１つずつ摂取した。
【０１１２】
【表２３】
2016537429.tif 000025
【０１１３】
表４−１の結果は、ポルフィリン鉄と、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＨＰＭＣＡＳを固体分散体として調製することにより、ポルフィリン鉄の血液臭および望ましくない味が効果的にマスキングおよび除去でき、ポルフィリン鉄の胸焼けおよび吐き気が著しく軽減され得るか、または回避さえでき、その結果、患者のコンプライアンスを向上させることができることを示した。
【図２】
2016537429.tif 000026
【図６】
2016537429.tif 000027
【図８】
2016537429.tif 000028
【図１】
2016537429.tif 000029
【図３】
2016537429.tif 000030
【図４】
2016537429.tif 000031
【図５】
2016537429.tif 000032
【図７】
2016537429.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成28年6月16日(2016.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明のさらなる実施態様では、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおける酢酸基の含量は、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量に対して約８重量％〜約１２重量％であり、コハク酸基の含量は、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量に対して約６重量％〜約１５重量％である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本発明において担体として好適なセルロースは、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシルエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）であり得る。本発明において担体として好適なセルロースエステルは、例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、および酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）であり得る。本発明の好ましい実施態様では、前記担体材料は酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、この場合、酢酸基の含量は、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量に対して約８重量％〜約１２重量％であり、コハク酸基の含量は約６重量％〜約１５重量％であり、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社からの市販品ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−ＭおよびＡＳ−Ｈであり得る。本発明の好ましい実施態様では、前記担体はＡＱＯＡＴ  ＡＳ−Ｍである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポルフィリン鉄および担体材料を含んでなるポルフィリン鉄固体分散体であって、前記担体材料が、ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物；エチレングリコール単位を含んでなるポリマー；およびセルロースまたはセルロースエステルの１以上から選択される、ポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項２】
前記ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、およびビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーの１以上から選択される、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項３】
前記ビニルピロリドン単位を含んでなるポリマーまたはその混合物が、１０〜９５、好ましくは２５〜７０のＫ値を有する、請求項１または２に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項４】
前記ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物中のポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの重量比が、１：９〜９：１、より好ましくは２：８〜８：２である、請求項２に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項５】
前記ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー中のビニルピロリドン単位と酢酸ビニルの重量比が、１：９〜９：１、好ましくは４：６〜６：４である、請求項２に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項６】
前記エチレングリコール単位を含んでなるポリマーが、ポリエチレングリコール／ビニルカプロラクタム／酢酸ビニルのコポリマーである、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項７】
前記セルロースまたはセルロースエステルが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースの１以上から選択され、好ましくは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項８】
前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおける酢酸基の含量が、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量に対して８重量％〜１２重量％であり、コハク酸基の含量が、前記酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量に対して６重量％〜１５重量％である、請求項７に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項９】
ポルフィリン鉄と担体材料の重量比が、１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、より好ましくは１：１〜１：３である、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項１０】
界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の１以上から選択される薬学上許容可能な医薬補助剤をさらに含んでなる、請求項１に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項１１】
ポルフィリン鉄が前記担体材料中に分子レベルで分散されている、請求項１または２に記載のポルフィリン鉄固体分散体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポルフィリン鉄固体分散体を製造する方法であって、
ポルフィリン鉄と担体材料を１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：４、より好ましくは１：１〜１：３の重量比で均質混合した混合物、および所望により薬学上許容可能な医薬補助剤を、または単に前記重量比のポルフィリン鉄と担体材料、および所望により薬学上許容可能な医薬補助剤を、約１２０℃〜約１８０℃に予熱したホットメルト押出機に送ること；および
押出された混合物を冷却し、粉砕し、篩いに掛けてポルフィリン鉄固体分散体を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項１３】
散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤または錠剤の形態の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポルフィリン鉄固体分散体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤の１以上から選択される薬学上許容可能な医薬補助剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2016537429.tif 000034
2016537429.tif 000035
2016537429.tif 000036
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