(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2016537384.tif 000238 の化合物または薬学的に許容されるその塩、本発明の化合物を製造するための方法、およびその治療的使用を提供する。本発明はさらに、薬理学的に活性な薬剤の組合せ、および医薬組成物を提供する。
2016537384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2016537384.tif 000209
（式中、
Ａは、
【化２】
2016537384.tif 000210
から選択され、またはＡは、
【化３】
2016537384.tif 000211
であり、
Ｒ２６は、メチルであり、
Ｒ２７は、メチルであり、
Ｒ３０は、メチルまたはＣＦ２であり、
Ｒ３１は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであり、
Ｒ３４は、メチルであり、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、クロロ、およびメチルから選択され、
Ｂは、
【化４】
2016537384.tif 000212
から選択され、
Ｒ２は、ハロ、メトキシ、シアノ、メチル、およびＨから選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、イソプロピル、
【化５】
2016537384.tif 000213
から選択され、またはＲ３は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、および
【化６】
2016537384.tif 000214
から選択され、
Ｒｘは、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは、メトキシで任意選択で置換されており、またはＲｘは、
【化７】
2016537384.tif 000215
から選択され、
Ｒ９は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、メチル、シクロプロピル、
【化８】
2016537384.tif 000216
から選択され、またはＲ４ａは、
【化９】
2016537384.tif 000217
であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シクロプロピル、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、またはＲ４ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、
【化１０】
2016537384.tif 000218
から選択され、
Ｒ１５は、メトキシおよびＨから選択され、
Ｒ１６は、メトキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１７は、メチルであり、
Ｒ１８は、メトキシおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１９は、メトキシおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ２０は、メチルであり、
Ｒ２１は、メチルであり、
Ｒ２２は、メチルであり、
Ｒ２３は、−ＮＲ９Ｒ１０およびメトキシから選択され、
Ｒ２４は、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｈ、およびメトキシから選択され、
Ｒｘ１は、Ｈ、メチル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され、
＊は、分子の残部への結合点を示し、
ただし、
Ａが、
【化１１】
2016537384.tif 000219
であり、
Ｒ３が、エチル、シクロプロピル、およびイソプロピルから選択される場合、
Ｒ４ａは、
【化１２】
2016537384.tif 000220
から選択され、またはＲ４ａは、
【化１３】
2016537384.tif 000221
であり、
残りの置換基は、本明細書で定義された通りであることを条件とする）。
【請求項２】
Ａが、
【化１４】
2016537384.tif 000222
から選択され、
Ｒ２６が、メチルであり、
Ｒ２７が、メチルであり、
Ｒ３０が、メチルまたはＣＦ２であり、
Ｒ３１が、メチルであり、
Ｒ３３が、メチルであり、
Ｒ３４が、メチルであり、
Ｒ８が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１が、Ｈ、クロロ、およびメチルから選択され、
Ｂが、
【化１５】
2016537384.tif 000223
から選択され、
Ｒ２が、ハロ、メトキシ、シアノ、メチル、およびＨから選択され、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、イソプロピル、
【化１６】
2016537384.tif 000224
から選択され、
Ｒｘが、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルが、メトキシで任意選択で置換されており、またはＲｘが、
【化１７】
2016537384.tif 000225
から選択され、
Ｒ９が、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ１０が、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、シクロプロピル、
【化１８】
2016537384.tif 000226
から選択され、
Ｒ４ｂが、Ｈ、シクロプロピル、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１５が、メトキシおよびＨから選択され、
Ｒ１６が、メトキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１７が、メチルであり、
Ｒ１８が、メトキシおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１９が、メトキシおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ２０が、メチルであり、
Ｒ２１が、メチルであり、
Ｒ２２が、メチルであり、
Ｒ２３が、−ＮＲ９Ｒ１０およびメトキシから選択され、
Ｒ２４が、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｈ、およびメトキシから選択され、
＊が、分子の残部への結合点を示し、
ただし、
Ａが、
【化１９】
2016537384.tif 000227
であり、
Ｒ３が、エチル、シクロプロピル、およびイソプロピルから選択される場合、
Ｒ４ａが、
【化２０】
2016537384.tif 000228
から選択され、
残りの置換基が、本明細書で定義された通りであることを条件とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ａが、
【化２１】
2016537384.tif 000229
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｂが、
【化２２】
2016537384.tif 000230
である、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
【化２３】
2016537384.tif 000231
である、請求項１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒｘが、メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ４ａが、Ｈ、
【化２４】
2016537384.tif 000232
から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ４ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、メチル、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０から選択される、請求項１または３から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
式（Ｉｃ）：
【化２５】
2016537384.tif 000233
の立体化学を有する、請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ａが、
【化２６】
2016537384.tif 000234
であり、
Ｂが、
【化２７】
2016537384.tif 000235
であり、
Ｒ３が、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
【化２８】
2016537384.tif 000236
であり、
Ｒｘが、メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ４ａが、Ｈ、
【化２９】
2016537384.tif 000237
から選択され、
Ｒ４ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、メチル、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の治療的に活性な薬剤、特に抗がん剤とを含む、組合せ医薬。
【請求項１３】
対象においてＢＥＴタンパク質活性を変調する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
がんの処置における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
がんの処置のための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロピロロン誘導体、およびがんなどの状態または疾患を処置するためのＢＥＴ阻害剤としてのその使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＥＴタンパク質は、遺伝子ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴのいずれかによってコードされるタンパク質である。これらのタンパク質のそれぞれは、２個のＮ末端ブロモドメインを有する。ブロモドメインは、例えばヒストンテールに存在するアセチル化リシンと特異的に相互作用する少なくとも４２種の多様なタンパク質に見出される、保存された約１１０個のアミノ酸のセグメントから構成される（Filippakopoulos and Knapp, FEBS Letters, 586 (2012), 2692-2704）。ヒストンは、クロマチンの構成部分であり、リシンアセチル化を含むその共有結合修飾は、遺伝子転写を調節する。したがって、ブロモドメインは、リシンアセチル化の特異的なパターンで印された遺伝子にタンパク質を動員することによって転写を調節すると考えられる。
【０００３】
いくつかの公開された報告書は、ＢＥＴタンパク質ファミリーを、がん、代謝性疾患、および炎症を含む疾患と関連付けている。染色体転座によって引き起こされるＢＲＤ４またはＢＲＤ３とＮｕｃｌｅａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ｔｅｓｔｉｓ（ＮＵＴ）遺伝子との発がん性融合は、ＮＵＴ正中部癌という名称の侵襲性がんの根底にある（French et al., J Clin Oncol, 22 (2004), 4135-9、French et al., J Clin Pathol, 63 (2008), 492-6）。ＢＲＤ３／４ブロモドメインは、これらの融合タンパク質において保存されており、ノックダウンまたは選択的ＢＥＴブロモドメイン阻害剤ＪＱ１のいずれかによるその阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび動物腫瘍モデルの両方において、これらのがん細胞の死および／または分化をもたらす（Filippakopoulos et al., Nature, 468 (2010), 1067-73）。ＪＱ１および他のいくつかの選択的ＢＥＴ阻害剤は、ＢＥＴブロモドメインに結合し、それによってアセチル−リシン結合を妨げ、これは、ＢＥＴタンパク質がクロマチンと相互作用し、それによって転写を調節するのを妨げることが示されている。ＢＲＤ４はまた、ＲＮＡｉスクリーニングから、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における標的として同定された（Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8）。この知見は、ＢＥＴ阻害剤ＪＱ１およびＪＱ１と化学的に無関係であるＩ−ＢＥＴ１５１という名称の別の選択的ＢＥＴ阻害剤を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで立証された（Dawson et al., Nature, 478 (2011), 529-33）。これらおよび他の研究は、ＢＥＴ阻害剤が、急性白血病、多発性骨髄腫、および他の血液悪性腫瘍において広範な抗がん活性を有することを示した。いくつかのがんモデルにおいて、ＢＥＴ阻害による発がん性転写因子Ｍｙｃの急速な下方調節が観察されている（Delmore et al., Cell, 146 (2011), 904-17、Mertz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (2011), 16669-74）。より最近の研究は、ＢＥＴ阻害剤の治療可能性が、他のがん適応症、例えば、肺および脳のがんに及ぶことを示唆している。
【０００４】
化学構造およびＢＥＴブロモドメインに結合する様式の点でＪＱ１と密接に関係しているＩ−ＢＥＴ７６２という名称の別のＢＥＴ阻害剤は、マウスモデルにおいて、主要な炎症性遺伝子の発現を変調し、それによってエンドトキシンショックおよび細菌誘導性敗血症を防御することが報告された（Nicodeme et al., Nature, 468 (2010), 1119-23）。この一連のデータは、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脂質異常症、糖尿病、および他の心血管疾患に罹患している患者における臨床試験でのＢＥＴ阻害剤ＲＶＸ−２０８の臨床評価を裏付けるのに使用されている（McNeill, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2010), 357-64およびwww.clinicaltrials.gov）。ＲＶＸ−２０８およびＩ−ＢＥＴ７６２はいずれも、アポリポタンパク質Ａ−Ｉを上方調節することが示されており、これは、コレステロールの組織レベルの低減に決定的に関与する。最後に、ＢＥＴタンパク質は、いくつかのウイルスの繁殖および転写調節と関連付けられており、したがって、ＢＥＴ阻害剤は、抗ウイルス活性を有する可能性があると考えられる（Weidner-Glunde, Frontiers in Bioscience 15 (2010), 537-549）。
【０００５】
要約すると、ＢＥＴブロモドメインの阻害剤は、いくつかのヒト疾患における治療可能性を有する。
【０００６】
【化１】
2016537384.tif 000003
【０００７】
がんを処置するための新たな処置および療法が依然として必要とされている。本発明は、ＢＥＴ阻害剤としての化合物、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物、およびその組合せを提供する。本発明はさらに、がんを処置、予防、または改善する方法であって、それを必要としている対象に、有効量のＢＥＴ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０００８】
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。特に興味深い本発明の化合物は、本明細書に記載された生物学的アッセイにおいて良好な効力を有する。別の態様では、これらは、好ましい安全性プロファイルを有するべきである。別の態様では、これらは、好ましい薬物動態特性を保有するべきである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【００１０】
【化２】
2016537384.tif 000004
（式中、
Ａは、
【００１１】
【化３】
2016537384.tif 000005
から選択され、またはＡは、
【００１２】
【化４】
2016537384.tif 000006
であり、
Ｒ２６は、メチルであり、
Ｒ２７は、メチルであり、
Ｒ３０は、メチルまたはＣＦ２であり、
Ｒ３１は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであり、
Ｒ３４は、メチルであり、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、クロロ、およびメチルから選択され、
Ｂは、
【００１３】
【化５】
2016537384.tif 000007
から選択され、
Ｒ２は、ハロ、メトキシ、シアノ、メチル、およびＨから選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、イソプロピル、
【００１４】
【化６】
2016537384.tif 000008
から選択され、またはＲ３は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、および
【００１５】
【化７】
2016537384.tif 000009
から選択され、
Ｒｘは、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは、メトキシで任意選択で置換されており、またはＲｘは、
【００１６】
【化８】
2016537384.tif 000010
から選択され、
Ｒ９は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、メチル、シクロプロピル、
【００１７】
【化９】
2016537384.tif 000011
から選択され、またはＲ４ａは、
【００１８】
【化１０】
2016537384.tif 000012
であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シクロプロピル、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、またはＲ４ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、
【００１９】
【化１１】
2016537384.tif 000013
から選択され、
Ｒ１５は、メトキシおよびＨから選択され、
Ｒ１６は、メトキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１７は、メチルであり、
Ｒ１８は、メトキシおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１９は、メトキシおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ２０は、メチルであり、
Ｒ２１は、メチルであり、
Ｒ２２は、メチルであり、
Ｒ２３は、−ＮＲ９Ｒ１０およびメトキシから選択され、
Ｒ２４は、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｈ、およびメトキシから選択され、
Ｒｘ１は、Ｈ、メチル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され、
＊は、分子の残部への結合点を示し、
ただし、
Ａが、
【００２０】
【化１２】
2016537384.tif 000014
であり、
Ｒ３が、エチル、シクロプロピル、およびイソプロピルから選択される場合、
Ｒ４ａは、
【００２１】
【化１３】
2016537384.tif 000015
から選択され、またはＲ４ａは、
【００２２】
【化１４】
2016537384.tif 000016
であり、
残りの置換基は、本明細書で定義された通りであることを条件とする）が提供される。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその部分式と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその部分式と、１つまたは複数の治療的に活性な薬剤とを含む、組合せ、特に組合せ医薬を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の第１の態様のいくつかの実施形態（Ｅ）が下記に記載されており、ここで、便宜上、Ｅ１は第１の態様と同一である。
【００２６】
Ｅ１  上記に定義された式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００２７】
Ｅ１．１  Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【００２８】
【化１５】
2016537384.tif 000017
（式中、
Ａは、
【００２９】
【化１６】
2016537384.tif 000018
から選択され、
Ｒ２６は、メチルであり、
Ｒ２７は、メチルであり、
Ｒ３０は、メチルまたはＣＦ２であり、
Ｒ３１は、メチルであり、
Ｒ３３は、メチルであり、
Ｒ３４は、メチルであり、
Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、クロロ、およびメチルから選択され、
Ｂは、
【００３０】
【化１７】
2016537384.tif 000019
から選択され、
Ｒ２は、ハロ、メトキシ、シアノ、メチル、およびＨから選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、イソプロピル、
【００３１】
【化１８】
2016537384.tif 000020
から選択され、
Ｒｘは、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルは、メトキシで任意選択で置換されており、またはＲｘは、
【００３２】
【化１９】
2016537384.tif 000021
から選択され、
Ｒ９は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ１０は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、メチル、シクロプロピル、
【００３３】
【化２０】
2016537384.tif 000022
から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、シクロプロピル、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１５は、メトキシおよびＨから選択され、
Ｒ１６は、メトキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１７は、メチルであり、
Ｒ１８は、メトキシおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１９は、メトキシおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ２０は、メチルであり、
Ｒ２１は、メチルであり、
Ｒ２２は、メチルであり、
Ｒ２３は、−ＮＲ９Ｒ１０およびメトキシから選択され、
Ｒ２４は、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｈ、およびメトキシから選択され、
＊は、分子の残部への結合点を示し、
ただし、
Ａが、
【００３４】
【化２１】
2016537384.tif 000023
であり、
Ｒ３が、エチル、シクロプロピル、およびイソプロピルから選択される場合、
Ｒ４ａは、
【００３５】
【化２２】
2016537384.tif 000024
から選択され、
残りの置換基は、本明細書で定義された通りであることを条件とする）。
【００３６】
Ｅ２  Ａが、
【００３７】
【化２３】
2016537384.tif 000025
から選択され、
Ｒ２６が、メチルであり、
Ｒ２７が、メチルであり、
Ｒ３０が、メチルまたはＣＦ２であり、
Ｒ３１が、メチルであり、
Ｒ３３が、メチルであり、
Ｒ３４が、メチルであり、
Ｂが、
【００３８】
【化２４】
2016537384.tif 000026
から選択され、
Ｒ２が、ハロ、メトキシ、シアノ、メチル、およびＨから選択され、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、イソプロピル、
【００３９】
【化２５】
2016537384.tif 000027
から選択され、
Ｒｘが、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルが、メトキシで任意選択で置換されており、またはＲｘが、
【００４０】
【化２６】
2016537384.tif 000028
から選択され、
Ｒ９が、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ１０が、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、シクロプロピル、
【００４１】
【化２７】
2016537384.tif 000029
から選択され、
Ｒ４ｂが、Ｈ、シクロプロピル、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１５が、メトキシおよびＨから選択され、
Ｒ１６が、メトキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１７が、メチルであり、
Ｒ１８が、メトキシおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１９が、メトキシおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ２０が、メチルであり、
Ｒ２１が、メチルであり、
Ｒ２２が、メチルであり、
Ｒ２３が、−ＮＲ９Ｒ１０およびメトキシから選択され、
Ｒ２４が、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｈ、およびメトキシから選択され、
＊が、分子の残部への結合点を示す、Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４２】
Ｅ２．１  Ａが、
【００４３】
【化２８】
2016537384.tif 000030
から選択され、
Ｒ２６が、メチルであり、
Ｒ２７が、メチルであり、
Ｒ３０が、メチルまたはＣＦ２であり、
Ｒ３１が、メチルであり、
Ｒ３３が、メチルであり、
Ｒ３４が、メチルであり、
Ｂが、
【００４４】
【化２９】
2016537384.tif 000031
から選択され、
Ｒ２が、ハロ、メトキシ、シアノ、メチル、およびＨから選択され、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、イソプロピル、
【００４５】
【化３０】
2016537384.tif 000032
から選択され、
Ｒｘが、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、エチル、イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルが、メトキシで任意選択で置換されており、またはＲｘが、
【００４６】
【化３１】
2016537384.tif 000033
から選択され、
Ｒ９が、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ１０が、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ４ａが、Ｈ、メチル、シクロプロピル、
【００４７】
【化３２】
2016537384.tif 000034
から選択され、
Ｒ４ｂが、Ｈ、シクロプロピル、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１５が、メトキシおよびＨから選択され、
Ｒ１６が、メトキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ１７が、メチルであり、
Ｒ１８が、メトキシおよび−ＮＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｒ１９が、メトキシおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ２０が、メチルであり、
Ｒ２１が、メチルであり、
Ｒ２２が、メチルであり、
Ｒ２３が、−ＮＲ９Ｒ１０およびメトキシから選択され、
Ｒ２４が、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｈ、およびメトキシから選択され、
＊が、分子の残部への結合点を示す、実施形態Ｅ１、Ｅ１．１、およびＥ２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４８】
Ｅ３  Ａが、
【００４９】
【化３３】
2016537384.tif 000035
から選択される、Ｅ１またはＥ２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５０】
Ｅ３．１  Ａが、
【００５１】
【化３４】
2016537384.tif 000036
から選択される、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ２、Ｅ２．１、およびＥ３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５２】
Ｅ４  Ａが、
【００５３】
【化３５】
2016537384.tif 000037
から選択される、Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５４】
Ｅ４．１  Ａが、
【００５５】
【化３６】
2016537384.tif 000038
から選択される、Ｅ１またはＥ１．１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５６】
Ｅ５  Ａが、
【００５７】
【化３７】
2016537384.tif 000039
である、Ｅ１、Ｅ１．１、およびＥ４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５８】
Ｅ６  Ａが、
【００５９】
【化３８】
2016537384.tif 000040
である、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ２、Ｅ２．１、Ｅ３、Ｅ３．１、Ｅ４、Ｅ４．１、およびＥ５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６０】
Ｅ７  Ａが、
【００６１】
【化３９】
2016537384.tif 000041
である、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ２、Ｅ２．１、Ｅ３、Ｅ３．１、Ｅ４、Ｅ４．１、Ｅ５、およびＥ６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６２】
Ｅ８  Ａが、
【００６３】
【化４０】
2016537384.tif 000042
である、Ｅ１、Ｅ１．１、Ｅ４、Ｅ４．１、およびＥ５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６４】
Ｅ９  Ｂが、
【００６５】
【化４１】
2016537384.tif 000043
である、Ｅ１からＥ８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６６】
Ｅ１０  Ｂが、
【００６７】
【化４２】
2016537384.tif 000044
である、Ｅ１からＥ９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６８】
Ｅ１１  Ｒ３が、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
【００６９】
【化４３】
2016537384.tif 000045
である、Ｅ１からＥ１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７０】
Ｅ１１．１  Ｒ３が、メチルまたは
【００７１】
【化４４】
2016537384.tif 000046
である、Ｅ１からＥ１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７２】
Ｅ１２  Ｒｘが、Ｈ、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択され、前記−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルが、メトキシで任意選択で置換されている、Ｅ１からＥ１１．１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７３】
Ｅ１３  Ｒｘが、メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択される、Ｅ１からＥ１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７４】
Ｅ１４  Ｒ４ａが、Ｈ、
【００７５】
【化４５】
2016537384.tif 000047
から選択される、Ｅ１からＥ１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７６】
Ｅ１５  Ｒ４ａが、Ｈ、
【００７７】
【化４６】
2016537384.tif 000048
から選択される、Ｅ１からＥ１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７８】
Ｅ１６  Ｒ４ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、メチル、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０から選択される、Ｅ１からＥ１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００７９】
Ｅ１６．１  Ｒ４ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、メチル、Ｈ、および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、Ｅ１からＥ１６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００８０】
Ｅ１７  Ｒ４ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、シクロプロピル、メチル、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、Ｅ１からＥ１６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００８１】
Ｅ１８  式（Ｉａ）：
【００８２】
【化４７】
2016537384.tif 000049
である、Ｅ１からＥ１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００８３】
Ｅ１９  式（Ｉｂ）：
【００８４】
【化４８】
2016537384.tif 000050
である、Ｅ１からＥ１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００８５】
Ｅ２０  式（Ｉｃ）：
【００８６】
【化４９】
2016537384.tif 000051
の立体化学を有する、Ｅ１からＥ１９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００８７】
Ｅ２１  Ａが、
【００８８】
【化５０】
2016537384.tif 000052
であり、
Ｂが、
【００８９】
【化５１】
2016537384.tif 000053
であり、
Ｒ３が、メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、
【００９０】
【化５２】
2016537384.tif 000054
であり、
Ｒｘが、メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ４ａが、Ｈ、
【００９１】
【化５３】
2016537384.tif 000055
から選択され、
Ｒ４ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、メチル、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−ＮＲ９Ｒ１０から選択される、Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００９２】
Ｅ２１．  Ａが、
【００９３】
【化５４】
2016537384.tif 000056
であり、
Ｂが、
【００９４】
【化５５】
2016537384.tif 000057
であり、
Ｒ３が、メチルまたは
【００９５】
【化５６】
2016537384.tif 000058
であり、
Ｒｘが、メチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、
Ｒ４ａが、Ｈ、
【００９６】
【化５７】
2016537384.tif 000059
から選択され、
Ｒ４ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロプロピル、メチル、Ｈ、および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、Ｅ１またはＥ１．１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００９７】
Ｅ２２  
実施例１：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（メトキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４：１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例７：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８：エチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例１１：エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
実施例１２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（１−（２−メトキシアセチル）アゼチジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１４：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１５：１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１６：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１７：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１８：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１９：１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例２０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例２１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例２２：エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
実施例２３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例２４：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
実施例２５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例２６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例２７：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例２８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例２９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３１：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３５：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３７：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３９：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４１：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４３：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４５：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４６：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４７：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例４９：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５０：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５１：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５３：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５４：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５５：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５７：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５９：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６３：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６５：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６７：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６８：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６９：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例７２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例７４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例７５：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例７６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例７７：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例７８：６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例７９：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８０：６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８１：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（ｐ−トリル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８２：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８３：４−（５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
実施例８４：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８５：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（ｐ−トリル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例８９：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
実施例９０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例９１：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例９２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例９３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例９４：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例９５：Ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
実施例９６：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
実施例９７：エチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
実施例９８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例９９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１００：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０２：Ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
実施例１０３：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
実施例１０４：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１０５：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１０６：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン、
実施例１０７：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン、
実施例１０８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１０９：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
実施例１１０：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド
実施例１１１：１−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−メチル尿素
実施例１１２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１３：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
実施例１１４：１−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−メチル尿素
実施例１１５：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド
実施例１１６：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
実施例１１７：３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１１８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１１９：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１２０：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１２１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１２２：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１２３：エチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
実施例１２４：エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
実施例１２５：エチル６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
実施例１２６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１２７：２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１２８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１２９：２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
実施例１３０：３−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１３１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１３２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１３３：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
実施例１３４：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
実施例１３５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１３６：（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミドおよび
実施例１３７：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン、
から選択される、Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００９８】
Ｅ２３  
実施例９９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１６：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１７：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例１１：エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
実施例８：エチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３１：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例５６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン，および
実施例１０３：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド、
実施例３３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例９３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例９８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド、
実施例１１５：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド、
実施例１３１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン、
実施例１３２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド、
実施例１３５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン、
実施例１３６：（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド、
実施例１３７：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン、
から選択される、Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００９９】
Ｅ２４  
実施例９９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１：エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
実施例５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例３６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
実施例９３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例９８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
実施例１１２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド、
実施例１１５：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド、
実施例１３１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン、
実施例１３２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド、
実施例１３５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン、
実施例１３６：（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド、
実施例１３７：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン、
から選択される、Ｅ１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【０１００】
本開示は、式（Ｉｄ）に示された立体化学の化合物：
【０１０１】
【化５８】
2016537384.tif 000060
を含む。
【０１０２】
別段の規定がない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）およびその部分式の化合物、およびその塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分を指す。
【０１０３】
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。各実施形態で規定された特徴を他の規定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供できることは認識されよう。
【０１０４】
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、すべてのそのような可能な異性体を含むことを意図している。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または慣用の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。すべての互変異性形態もまた、含まれることを意図している。
【０１０５】
本明細書で使用するとき、「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することが可能である。
【０１０６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成され得る。
【０１０７】
塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【０１０８】
塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
【０１０９】
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩  トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態の式Ｉの化合物を提供する。
【０１１０】
また、本明細書に示す式はいずれも、非標識形態ならびに同位体標識形態の化合物を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に示す式によって描かれた構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが含まれる。本発明は、本明細書で定義された様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、検出もしくは画像化技術、例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものであり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用の技術によって、または付随する実施例および調製に記載されたものに類似のプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【０１１１】
さらに、重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、代謝安定性の増大により生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の低減または治療指数の向上をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることは理解される。そのような重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と表示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０１１２】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【０１１３】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することが可能な基を含有する、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製され得る。そのような手順は、結晶化条件下で、式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤とを粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または溶液中で接触させることと、それによって形成された共結晶を単離することとを含む。好適な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。そこで、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１１４】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者には公知であるように、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素などおよびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照）。いずれかの慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用が企図される。
【０１１５】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を誘発する、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を遅らせるもしくは遅延させる、または疾患を予防するなどである、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）ＢＥＴタンパク質によって媒介される、または（ｉｉ）ＢＥＴタンパク質活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＢＥＴタンパク質の活性（正常なもしくは異常な）を特徴とする、状態または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または改善するのに、あるいは（２）ＢＥＴタンパク質の活性を低減または阻害するのに、あるいは（３）ＢＥＴの発現を低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞性生体材料または培地に投与した場合に、ＢＥＴタンパク質の活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに、あるいはＢＥＴタンパク質の発現を少なくとも部分的に低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０１１６】
「ＢＥＴタンパク質」は、遺伝子ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ」のいずれかによってコードされるタンパク質である。別段の指示がない限り、「ＢＥＴタンパク質」は、単数形および複数形で互換的に本明細書で使用され、いずれかの使用は限定的なものではない。別段の指示がない限り、「ＢＥＴタンパク質」には、そのようなコードされるタンパク質のすべてのまたは任意の組合せが含まれる。
【０１１７】
本明細書で使用するとき、「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子からなる飽和単環式炭化水素基を指す。例示的なＣ３〜６シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用するとき、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する完全飽和の分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。Ｃ１〜４アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【０１１９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、特に、フルオロおよびクロロを意味する。
【０１２０】
本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１２１】
本明細書で使用するとき、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
【０１２２】
本明細書で使用するとき、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるまたは阻止するまたは低減する）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者が認識できない可能性があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、または両方のいずれかで変調することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発症または発生または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
【０１２３】
本明細書で使用するとき、対象が処置によって生物学的に、医学的に、または生活の質において利益を得る場合、そのような対象はそのような処置「を必要としている」。
【０１２４】
本明細書で使用するとき、本発明に関連して（とりわけ、特許請求の範囲に関連して）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または明らかに文脈と矛盾していない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
【０１２５】
本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または他の点で明らかに文脈と矛盾していない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提示するあらゆる例または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明解にすることを意図したものにすぎず、別途特許請求された本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１２６】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置のいずれかで、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在してもよい。
【０１２７】
したがって、本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在し得る。
【０１２８】
得られる異性体の混合物はいずれも、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離することができる。
【０１２９】
得られる最終生成物または中間体のラセミ体はいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体へと分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をその光学対掌体へと分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
【０１３０】
さらに、その塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得ることも、またはその結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１３１】
その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、多形を形成することができる。
【０１３２】
組成物：
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容される担体、例えば、本明細書に記載されたものを含む。本発明の目的において、別段の指定がない限り、溶媒和物および水和物は、一般的に、組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容される担体は、滅菌されている。医薬組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、または坐剤が含まれるがこれらに限定されない）または液体形態（溶液、懸濁液、または乳濁液が含まれるがこれらに限定されない）で調合することができる。医薬組成物は、慣用の製薬工程、例えば、滅菌に供することができ、および／または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などを含有することができる。
【０１３３】
典型的には、医薬組成物は、活性成分を以下の１つまたは複数とともに含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤。
【０１３４】
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。
【０１３５】
経口投与のための好適な組成物には、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和された活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、素錠であるか、または消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用を実現するために公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１３６】
ある特定の注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪性乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含有してもよい。加えて、これらはまた、他の治療上価値のある物質を含有し得る。前記組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％含有するまたは約１〜５０％含有する。
【０１３７】
経皮適用のための好適な組成物には、好適な担体を伴う有効量の本発明の化合物が含まれる。経皮送達に好適な担体には、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を任意選択で担体とともに含有するリザーバーと、任意選択で、制御された所定の速度で長期間にわたり化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む包帯の形態である。
【０１３８】
例えば皮膚および眼への局所適用のための好適な組成物には、水溶液、懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧用製剤が含まれる。そのような局所送達系は、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚がんの処置に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。したがって、これらは、当技術分野で周知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適している。それらは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存剤を含有し得る。
【０１３９】
本明細書で使用するとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関連し得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子としてのいずれか）で、または好適な噴射剤を使用してもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供物の形態で、好都合に送達され得る。
【０１４０】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、次節に提示する試験において示されるように、価値のある薬理学的特性、例えば、ＢＥＴタンパク質変調特性を示し、したがって、療法にまたは研究用化学物質、例えばツール化合物としての使用に適応される。
【０１４１】
ＢＥＴ阻害剤としてのその活性を考慮すると、遊離または薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物は、ＢＥＴタンパク質の活性によって媒介される状態、例えば、がん、および／またはＢＥＴタンパク質の阻害に応答する（つまり、とりわけ治療上有益な形で）状態、中でもとりわけ後述の疾患もしくは障害の処置において有用である。
【０１４２】
本発明の化合物は、がんなどの疾患または障害の処置において有用であると考えられる。特に、そのようながんには、良性または悪性腫瘍、軟部組織肉腫または肉腫、例えば、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または骨がん、例えば、骨肉腫、癌腫、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（小細胞肺がんを含む）、膣、または甲状腺のもの、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、中皮腫、神経内分泌腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、とりわけ、結腸癌または結腸直腸腺腫、頭頸部腫瘍、黒色腫、前立腺過形成、新生物、上皮性新生物（neoplasia of epithelial character）、血液または骨髄を起源とする新生物、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはＢ細胞慢性リンパ性白血病、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞起源のもの、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＮＵＴ正中部癌またはＢＥＴ遺伝子の染色体再配置を伴う他の任意の新生物、および他の器官における転移が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脂質異常症、糖尿病、および他の心血管疾患の処置において、ならびに／または抗ウイルス剤として役立ち得る。
【０１４４】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、療法は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
【０１４５】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。さらなる実施形態では、療法は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置される疾患を処置する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
【０１４７】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、医薬は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置され得る疾患の処置のためのものである。別の実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
【０１４８】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇもしくは約１〜２５０ｍｇもしくは約１〜１５０ｍｇもしくは約０．５〜１００ｍｇもしくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１４９】
前述の投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または単離した器官、組織、およびその調製物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの試験で実証可能である。本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、溶液、例えば、水溶液の形態で、およびｉｎ  ｖｉｖｏで、経腸的に、非経口的にのいずれかで、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの投与量は、約１０−３モルから１０−９モル濃度の間の範囲であり得る。ｉｎ  ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
【０１５０】
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与され得る。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路によって別個に投与されてもよく、または他の薬剤と同じ医薬組成物として一緒に投与されてもよい。治療剤は、例えば、化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、または核酸であり、これは、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与した場合に、治療的に活性であるかまたは治療活性を高めるものである。
【０１５１】
組合せ
一実施形態では、本発明は、療法において同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物としての、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の治療剤とを含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えば、キットの形態の式（Ｉ）の化合物および他の治療剤が含まれる。
【０１５２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、別の治療剤とを含む、医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される担体を含んでもよい。
【０１５３】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供し、その少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有する。一実施形態では、キットは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパックを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用される、ブリスターパックである。
【０１５４】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。コンプライアンスを支援するため、本発明のキットは、典型的には、投与指示書を含む。
【０１５５】
本発明の併用療法において、本発明の化合物と他の治療剤とは、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）医師への併用製品のリリースの前に（例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指導の下で）投与の直前に、（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に、一緒にして併用療法とすることができる。
【０１５６】
したがって、本発明は、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、医薬は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、医薬は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
【０１５７】
本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための別の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための別の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
【０１５８】
本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で処置されている。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で処置されている。
【０１５９】
一実施形態では、他の治療剤は、抗がん剤である。
【０１６０】
さらなる実施形態では、他の治療剤は、エピジェネティクスの分野における標的のモジュレーター、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤またはヒストンメチル基転移酵素（ＨＭＴ）の阻害剤である。
【０１６１】
一般的スキーム
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に提示するスキームに従って調製することができる。
【０１６２】
【化５９】
2016537384.tif 000061
【０１６３】
スキーム１は、Ｒ４ａがＨである場合の本発明の化合物（例えば、実施例１）を調製するための一方法を例示している。
【０１６４】
ステップ（ａ）は、水素化ナトリウムの存在下、ジエチルエーテル／ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒混合物中、アクリル酸エチルをｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニド（ＴＯＳＭＩＣ）と反応させることを伴う。ステップ（ｂ）は、好適な保護基（ＰＧ）でピロールを保護することを伴い、これは当技術分野で周知のステップである。ＰＧがＳＥＭである場合、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、好適な温度（０℃〜室温（ｒｔ））で、ピロールを水素化ナトリウムなどの好適な塩基およびＳＥＭＣｌ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド）で処理する。ステップ（ｃ）は、保護ピロールをＬＤＡなどの好適な塩基で脱プロトン化し、続いて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中のアルデヒドを−７８℃で添加することを伴う。ステップ（ｄ）は、アルコールの脱離基への変換を伴う。脱離基がメシル基である場合、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタンスルホン酸無水物を使用する。脱離基が塩化物である場合、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、好適な温度（０℃〜室温）で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを使用する。ステップ（ｅ）は、トルエンなどの好適な溶媒中、好適な温度（１００〜１２０℃）で、ジメチルアルミニウムクロリドと反応させることを伴う。ステップ（ｆ）は、含水シクロアルキルエーテルまたはアルコール（例えば、ジオキサン／水またはメタノール／水）などの溶媒中、室温で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの塩基で処理して、エステル基を鹸化することを伴う。ステップ（ｇ）は、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、室温で、アミノ酸を１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンで処理することによって、ラクタムを形成することを伴う。ステップ（ｈ）は、好適な保護基ＰＧの除去を伴い、これは当技術分野で周知のステップである。例えば、ＰＧがＳＥＭである場合、室温などの好適な温度で、化合物をＴＦＡまたはＨＣｌ水溶液で処理し、その後、ＮａＯＨの水溶液で処理する。ステップ（ｉ）は、好適な試薬を用いて、当技術分野で周知の方法に従って、アルキル化する（例えば、実施例４）または尿素およびカルバメートを形成する（例えば、実施例９〜１１）ことを伴う。
【０１６５】
【化６０】
2016537384.tif 000062
【０１６６】
スキーム２は、スキーム１にアルコールＶの合成について記載した方法と同様にして調製できるアルコールＩＸを使用した、本発明の化合物（例えば、実施例２８）を調製するための代替的方法を例示している。
【０１６７】
ステップ（ａ）は、ＤＣＭ中、室温で、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンで処理することによって、アルコールを対応する塩化物に変換し、その後、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、室温などの好適な温度で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジドで処理して、塩素原子をアジド基と入れ替えることを伴う。
【０１６８】
ステップ（ｂ）は、Ｒａ−Ｎｉなどの好適な触媒およびエタノールなどの好適な溶媒を使用した接触水素化によって、アジドを対応するアミンに還元することを伴う。
【０１６９】
ステップ（ｃ）は、トルエンなどの好適な溶媒中、好適な温度（１００〜１２０℃）で、ジメチルアルミニウムクロリドと反応させることを伴う。
【０１７０】
ステップ（ｄ）は、ＣｕＩ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、および三リン酸カリウムの存在下、ジオキサンなどの好適な溶媒中、１００℃などの好適な温度で、好適なハロゲン化物とカップリング反応させることを伴う。
【０１７１】
【化６１】
2016537384.tif 000063
【０１７２】
スキーム３の第１の合成シーケンスは、Ｒ３がＨである場合の本発明の化合物（例えば、実施例２５）を調製するための一方法を例示している。ＶＩＩの代わりにＩｂを使用した類似の方法を適用して、Ｒ３がＨでない場合の本発明の化合物（例えば、実施例３０）を調製することができる（シーケンス２、スキーム３）。あるいは（シーケンス３、スキーム３）、出発ピロールにおいて臭素化ステップを行うこともでき、得られた生成物（ＸＶＩ、これは当技術分野で公知の方法に従って調製できる）を、スキーム１に記載した方法に従って、本発明の化合物（例えば、実施例３１）に変換することができる。
【０１７３】
ステップ（ａ）は、クロロホルムまたは四塩化炭素などの好適な溶媒中、好適な温度（０℃〜室温）で、保護されたピロロ−ピロリジノンＶＩＩ（スキーム１）をＮＢＳで臭素化することを伴う。
【０１７４】
ステップ（ｂ）は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体および三リン酸カリウムの存在下、ジオキサン／水などの好適な溶媒混合物中、好適な温度（８０〜１１０℃）で、ボロン酸とカップリング反応させることを伴う。
【０１７５】
ステップ（ｃ）は、好適な保護基ＰＧの除去を伴い、これは当技術分野で周知のステップである。例えば、ＰＧがＳＥＭである場合、室温などの好適な温度で、化合物をＴＦＡまたはＨＣｌ水溶液で処理し、その後、ＮａＯＨの水溶液で処理する。
【０１７６】
【化６２】
2016537384.tif 000064
【０１７７】
スキーム４は、本発明の化合物（例えば、実施例９３、９６）を調製するための一方法を例示している。
【０１７８】
ステップ（ａ）〜（ｅ）は、スキーム１に記載したものと同様である。
【０１７９】
ステップ（ｆ）は、当技術分野で周知の方法に従って、カルボン酸をアミンＨＮＲｐＲｙと反応させることを伴う。
【０１８０】
ステップ（ｇ）は、ＴＢＴＵおよびＤＩＥＡなどの有機アミンの存在下、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、室温などの好適な温度で、カルボン酸をアジ化ナトリウムと反応させることを伴う。
【０１８１】
ステップ（ｈ）は、アシルアジドを、ｔｅｒｔ−ブタノールと反応する対応するイソシアン酸エステルにクルチウス転位させて、対応するＢＯＣ保護アミンを得ることを伴う。トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノールなどの好適な溶媒混合物中、１００℃などの好適な温度で反応を実行する。
【０１８２】
ステップ（ｉ）は、室温などの好適な温度で、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌと反応させることによって、ＢＯＣを除去することを伴う。
【０１８３】
ステップ（ｊ）は、好適な試薬を用いて、当技術分野で周知の方法に従って、アミンを対応するアミド／カルバメート（carbamate）Ｒｗにアシル化することを伴う（例えば、実施例９６、９７）。
【０１８４】
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間生成物を出発材料として使用して残りのステップを実行する、または出発材料を反応条件下ｉｎ  ｓｉｔｕで形成させる、または反応構成成分をその塩または光学的に純粋な材料の形態で使用する、本発明のプロセスの任意の変異形を含む。本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法に従って互いに変換することができる。
【実施例】
【０１８５】
合成方法
以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、それに対する限定であると解釈されるべきではない。温度はセルシウス度で示す。別段の記述がなければ、すべての蒸発は、減圧下で、典型的には、約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施する。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は、当技術分野で慣用のものである。
【０１８６】
本発明の化合物の合成に利用されるすべての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、当業者に公知の有機合成方法によって生成することができる。
【０１８７】
機器
アキラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ−Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣ  １００（ＵＶおよび／またはＭＳ検出）で実施した。
【０１８８】
ＮＭＲスペクトルは、Ｏｘｆｏｒｄ  Ａｓ  ４００（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ６００  ＰＬＵＳ（６００ＭＨｚ）ＮＭＲ分光計で実行した。
【０１８９】
ＬＣ−ＭＳ１
機器      Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＳＱＤ
カラム      Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ、１．８μｍｍ
カラム温度      ６０℃
溶離液      Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
流速      １．０ｍＬ／分
勾配      １．４分間で５％〜９８％Ｂ、０．４分間９８％Ｂ、０．１分間で〜５％Ｂ、０．１分間５％Ｂ
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳ２
機器      Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ／ＳＱＤ
カラム      Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ、１．８μｍｍ
カラム温度      ５０℃
溶離液      Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
流速      １．２ｍＬ／分
勾配      １．４分間で２％〜９８％Ｂ、０．４分間９８％Ｂ、０．１分間で〜２％Ｂ、０．１分間２％Ｂ
【０１９１】
略語：
Ａｃ２Ｏ      無水酢酸
ａｐｐ      見かけの
Ａｒ      アルゴン
ＡＴＰ      アデノシン５’−三リン酸
ＢＩＮＡＰ      ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ      ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ
ｂｒ．      広幅
ブライン      （室温で）飽和した塩化ナトリウム溶液
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ｄ      二重線
ｄｄ      二重の二重線
ＣＨ３ＣＮ      アセトニトリル
ＣｕＩ      ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＥＡ      ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ      １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
ＥＰ      エチルピリジン
ｅｑ      当量
ＥＳＩ      エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｈ      時間
ＨＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＫＯＨ      水酸化カリウム
ＫＯｔＢｕ      カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｋ３ＰＯ４      リン酸カリウム
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ｍ      多重線
Ｍｅ      メチル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍｉｎ      分
ｍＬ      ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ＭＳ      質量分析
Ｍｓ２Ｏ      メタンスルホン酸無水物
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ      質量電荷比
ＭＷ      マイクロ波
ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ      ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＨ      水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      炭酸水素ナトリウム
ＮａＮＯ２      亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＡｃ      酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ｎ−ＢｕＰＡｄ２      ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥｔ３      トリエチルアミン
ＮＨ４Ｃｌ      塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ      水酸化アンモニウム
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
Ｐｄ２ｄｂａ３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐｐｍ      百万分率
ＰＰＵ      プロピル−ピリジル−尿素
ｒａｃ      ラセミ
Ｒａ−Ｎｉ      ラネーニッケル
Ｒｆ      移動比（ratio of fronts）
Ｒｔ      保持時間
ｓ      一重線
ｓｃＣＯ２      超臨界二酸化炭素
ＳＦＣ      超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＥＭＣｌ      ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ｔ      三重線
ＴＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ      トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
トリス・ＨＣｌ      アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン塩酸塩
キサントホス      ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１９２】
［実施例１］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０１９３】
【化６３】
2016537384.tif 000065
ステップ１：２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン
２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（２３８ｇ、１４６９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．９Ｌ）および発煙硝酸（１９７ｍＬ、４４０７ｍｍｏｌ）に溶解した。氷／水浴を用いて３０℃未満に温度を維持しながら、ＴＦＡＡを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷水（８Ｌ）中に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水（２Ｌ）で洗浄し、３０℃で真空乾燥して、表題化合物（２５６ｇ）を無色結晶として得た。Ｒｔ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７．０［Ｍ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０１９４】
ステップ２：６−クロロ−Ｎ，４−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５Ｌ、３０００ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（実施例１のステップ１、２９５ｇ、１４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５Ｌ）中溶液に、２０℃で温度を維持しながら添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）および水（５Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を３０℃にて真空中で蒸発させて、表題化合物（２８５ｇ、純度８１％）を黄色結晶として得た。Ｒｔ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１．０［Ｍ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０１９５】
ステップ３：６−クロロ−Ｎ２，４−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン
６−クロロ−Ｎ，４−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（実施例１のステップ２、２８５ｇ、１４１７ｍｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ（Ｈ２Ｏ）（２９ｇ、Ｆｌｕｋａ８３４４０）のＥｔＯＨ（２．７Ｌ）中混合物を、水素雰囲気（０．１ｂａｒ）下２５℃で２４時間振とうした。反応混合物をｈｙｆｌｏ上で濾過し、濾液を３０℃にて真空中で蒸発させて、表題化合物（２５０ｇ、純度７２％）を赤色油状物として得た。Ｒｔ：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１７１．０［Ｍ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０１９６】
ステップ４：５−クロロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
６−クロロ−Ｎ２，４−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（実施例１のステップ３、２５０ｇ、１４５７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、３Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＮＯ２（１０１ｇ、１４５７ｍｍｏｌ）を添加した（温度は１０℃に上昇した）。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、４．５Ｌ）で塩基性化し（温度は１５℃に上昇した）、ＤＣＭ（３Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を３０℃にて真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；勾配：３８分間で７％から１００％ＥｔＯＡｃ、２２分１００％ＥｔＯＡｃ；流速：１Ｌ／分）により精製し、続いて得られた物質をヘキサン（１Ｌ）から結晶化して、表題化合物（９５ｇ）を得た。Ｒｔ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１８２．０［Ｍ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０１９７】
ステップ５：３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
密封管に、５−クロロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１のステップ４、３ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（４５．７ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物をＭＷ照射下１２０℃で７時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２．５分０％ＭｅＯＨ、１５．１分間で０％から８．４％ＭｅＯＨ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．７ｇ）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．４９（１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；Ｒｔ：０．４３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０１９８】
ステップ６：エチル４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル３−シクロプロピレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、３ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．７３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下ＮａＨ（１．１５６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（４．７３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．１５６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：２０分間で０％から３４．５％ＥｔＯＡｃ；流速：６０ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１）中ですり混ぜて、表題化合物（３．４５ｇ、純度９０％）を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．７９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０１９９】
ステップ７：エチル４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１のステップ６、３．４５ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下０℃でＮａＨ（０．９２４ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（３．７６ｍＬ、２１．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：２４．３分間で０％から８．７％ＥｔＯＡｃ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（５．４７ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３６（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．３９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２００】
ステップ８：エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１のステップ７、５．４５ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ，１１．４５ｍＬ、２２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（３．２２ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：３０分間で０％から１０％ＥｔＯＡｃ、３．９分１０％ＥｔＯＡｃ；流速：８５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（６．９５ｇ、純度８０％）を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．５４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２０１】
ステップ９：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１のステップ８、２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下室温で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．８７８ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．８５８ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）および３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（実施例１のステップ５、０．７９８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１５．３分間で０％から６５．５％ＥｔＯＡｃ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．６７ｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．７６（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．５７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２０２】
ステップ１０：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１のステップ９、１．６７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下室温でジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１Ｍ，１６．８３ｍＬ、１６．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で８時間撹拌し、ロッシェル塩の飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；勾配：１５．６分間で０％から７．８％ＥｔＯＡｃ、０．２分間で７．８％から７．９％ＥｔＯＡｃ、１５．２分間で７．９％から３８．１％ＥｔＯＡｃ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４９２ｍｇ、純度９０％）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２０３】
［実施例２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（メトキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２０４】
【化６４】
2016537384.tif 000066
ステップ１：エチル１−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−メチルピロール−３−カルボキシレート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下０℃でＮａＨ（０．３１３ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５９５ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１．２分０％ＥｔＯＡｃ、１２．２分間で０％から３３．７％ＥｔＯＡｃ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．２５ｇ、純度８５％）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．８２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２０５】
ステップ２：エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル１−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２のステップ１、１．２５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、４．１２ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（１．１５８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１．５分０％ＥｔＯＡｃ、２１分間で０％から２０％ＥｔＯＡｃ、０．２分２０％ＥｔＯＡｃ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．２５ｇ、純度８６％）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１１（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０．２［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２０６】
ステップ３：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２のステップ２、１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（実施例１のステップ５、０．５３１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；勾配：１８．２分間で０％から６．２％ＥｔＯＡｃ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．２５ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．３２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２０７】
ステップ４：２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２のステップ３、６９０ｍｇ、１．４２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、７．１４ｍＬ、１４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（６３７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋１］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２０８】
ステップ５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（メトキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実験例２のステップ４、６３０ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下室温で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．２５５ｍＬ、１．９３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１０．９分間で０％から７７．６％ＥｔＯＡｃ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（４７０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【０２０９】
［実施例３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２１０】
【化６５】
2016537384.tif 000067
ステップ１：２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン
ヒドラジン水和物（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２６８ｍＬ、５５１７ｍｍｏｌ）を、室温で２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（ＡＯＢＣｈｅｍ、２００ｇ、１１５９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２７００ｍＬ）の黄色懸濁液に１５分内で添加した。ヒドラジン約１８０ｍＬを添加した後、反応物は僅かに発熱し、反応混合物は暗赤色溶液に変化した。内部温度を３５℃にゆっくり上げ、反応混合物をドライアイス／アセトン浴で２０℃に冷却した。褐色懸濁液を−５℃に冷却し、３０分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥで２回洗浄し、真空下室温で終夜乾燥して、表題化合物（２７４．２ｇ、純度７１％）を黄色固体として得た。Ｒｔ：０．４６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；
【０２１１】
ステップ２：Ｎ’−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン（実験例３のステップ１、２７３．２ｇ、１１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６００ｍＬ）中黄色懸濁液に、トリエチルアミン（６４０ｍＬ、４６１４ｍｍｏｌ）を添加した。無水酢酸（２３９ｍＬ、２５３８ｍｍｏｌ）を３０分内で滴下添加した。得られた赤色懸濁液を室温で２時間撹拌した。無水酢酸（０．４２当量）を添加した。混合物を３０℃に加温し、１時間撹拌した。無水酢酸（０．５当量）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の３．５％水溶液（７．７Ｌ）上に注ぎ入れ、アセトニトリルで希釈した。赤色懸濁液を３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（３×１Ｌ）でおよびＭＴＢＥで２回洗浄し、真空下３５℃で乾燥して、表題化合物（２７２ｇ、純度８９％）を得た。Ｒｔ：０．４７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２１２】
ステップ３：３，８−ジメチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ＡｃＯＨ（３１５ｍＬ、５５０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（実験例３のステップ２、２２７ｇ、１０８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２Ｌ）中懸濁液に添加した。得られた褐色懸濁液を加熱還流し、還流状態で終夜撹拌し、冷却した。無水酢酸（１０２ｍＬ，１当量）を１０分内で添加した。褐色反応溶液を再度加熱還流し、８時間４５分撹拌し、室温に冷却し、室温で１５．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。褐色残留物をＭＴＢＥに懸濁させ、撹拌し、濾過した。得られた褐色物質（１８０ｇ）をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中で懸濁させ、加熱還流した。褐色溶液を還流状態で１５分間撹拌した。次いでＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温に冷却し、次いで氷／水浴で０℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥで洗浄し、真空下４０℃で終夜乾燥して、表題化合物（１５０．６ｇ）を得た。Ｒｔ：０．５４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２１３】
ステップ４：３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
３，８−ジメチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２１６．３ｇ、１１２６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｇ）のＭｅＯＨ（１０Ｌ）中混合物を、水素雰囲気（４ｂａｒ）下２５分間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて得られた物質をＭＴＢＥ／石油エーテル中ですり混ぜて、表題化合物（１２４．７ｇ）をベージュ色固体として得た。Ｒｔ：０．３１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２１４】
ステップ５：エチル４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−メチルピロール−３−カルボキシレート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ７に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：２．８分０％ＥｔＯＡｃ、２８．５分間で０％から５．８％ＥｔＯＡｃ；流速：８５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３．０２ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．４２（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２１５】
ステップ６：エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３のステップ５、３．０１ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ８に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：２．５分０％ＥｔＯＡｃ、２１．３分間で０％から６．５％ＥｔＯＡｃ、１２．３分６．５％ＥｔＯＡｃ、３．４分間で６．５％から７．５ＥｔＯＡｃ、２．９分間で７．５％から９．６％ＥｔＯＡｃ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３．６７ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．５０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２１６】
ステップ７：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３のステップ６、２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４、０．８４２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２．３分０％ＭｅＯＨ、１７．７分間で０％から３．１％ＭｅＯＨ、５．７分３．１％ＭｅＯＨ、２．８分間で３．１％から３．６ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．６７ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．５８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．４３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２１７】
ステップ８：２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３のステップ７、５００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、実施例２のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物（５４５ｍｇ）を精製せずに使用した。Ｒｔ：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２１８】
ステップ９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例３のステップ８、９６６ｍｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、実施例２のステップ５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１８．５分間で１％から４．１％ＭｅＯＨ、８分４．２％ＭｅＯＨ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（５５２ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．４９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２１９】
ステップ１０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３のステップ９、５５０ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．８１２ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、６．５８ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２．５分０％ＭｅＯＨ、３０．９分間で０％から９．７％ＭｅＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（７１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；Ｒｔ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.15 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 6.40 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.17 - 7.48 (m, 5 H) 8.36 (s, 1 H) 11.34 (s, 1 H).
【０２２０】
［実施例４］
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２２１】
【化６６】
2016537384.tif 000068
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３のステップ７、１．２４ｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２８．３分間で１．５から７％ＭｅＯＨ、３．２分７％ＭｅＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（５８８ｍｇ、純度８５％）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．４１（１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；Ｒｔ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２２２】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ１、５８０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１３．７５ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ、７５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１８．９分間で３％から９．６％ＭｅＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３６９ｍｇ、純度７５％）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２２３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ２、３６５ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下ＮａＨ（４８．４ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（Ａｐｏｌｌｏ、３１６ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌し、冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２３．３分間で１．５％から８％ＭｅＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３３３ｍｇ、純度９３％）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２２４】
ステップ４：１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例４のステップ３、３３０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．９３０ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１．６分０％ＭｅＯＨ、２３．３分間で０％から９．９％ＭｅＯＨ、２．７分９．９％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．１６（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．５６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２２５】
［実施例５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２２６】
【化６７】
2016537384.tif 000069
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ４、８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．０４９ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１９０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１３．９分間で０％から８％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．５７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.09 - 2.22 (m, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.09 - 3.16 (m, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 4.19 - 4.30 (m, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 8.30 (s, 1 H).
【０２２７】
［実施例６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２２８】
【化６８】
2016537384.tif 000070
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３のステップ１０、５５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下ＮａＨ（７．３０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、３−ヨードオキセタン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３１．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２３分間で２．５％から１０％ＭｅＯＨ、０．４分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：Ｄｉｏｌ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２３％ＭｅＯＨ、６分間で２３％から２８％ＭｅＯＨ、１分間で２８％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.19 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.33 - 4.39 (m, 1 H) 4.46 - 4.51 (m, 2 H) 4.69 - 4.74 (m, 1 H) 4.91 - 5.00 (m, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 5 H) 8.31 (s, 1 H).
【０２２９】
［実施例７］
１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２３０】
【化６９】
2016537384.tif 000071
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ４、８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０３４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１８．９分間で０％から４．８％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（５２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm [1.57 (s), 1.72 (s), 3 H] 2.17 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.58 - 2.63 (m, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.75 - 3.92 (m, 1 H) 3.99 - 4.32 (m, 2 H) 4.58 - 4.81 (m, 1 H) [6.54 (s) 6.58 (s), 1 H] 6.99 (s) 7.02 (s), 1 H] 7.25 - 7.38 (m, 5 H) 8.28 - 8.34 (m, 1 H).
【０２３１】
［実施例８］
エチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２３２】
【化７０】
2016537384.tif 000072
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ４、８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下トリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０２６ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１８．３分間で１％から６．３％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（６２ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.13 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 3.83 - 4.11 (m, 6 H) 4.73 (br. s., 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.98 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.44 (m, 5 H) 8.31 (s, 1 H).
【０２３３】
［実施例９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
【０２３４】
【化７１】
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ステップ１：Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ、２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）反応体の混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（２．４４ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．２４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；
【０２３５】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，３−ジメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ２、１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（実施例９のステップ１、６３．９ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒ下室温で４０時間撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２３分間で２．５％から１０％ＭｅＯＨ、０．４分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２０％ＭｅＯＨ、６分間で２０％から２５％ＭｅＯＨ、１分間で２５％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．５２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.19 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.65 (d, J=4.30 Hz, 3 H) 6.60 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 4 H) 7.30 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 8.15 - 8.26 (m, 1 H) 8.41 (d, J=0.78 Hz, 1 H).
【０２３６】
［実施例１０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
【０２３７】
【化７２】
2016537384.tif 000074
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ２、１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下ジメチルカルバモイルクロリド（Ｆｌｕｋａ、０．０４７ｍＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１４．９分間で０％から８％ＭｅＯＨ、１．３分８％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１４％ＭｅＯＨ、６分間で１４％から１９％ＭｅＯＨ、１分間で１９％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、続いて生成物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１６ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４４（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.43 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【０２３８】
［実施例１１］
エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
【０２３９】
【化７３】
2016537384.tif 000075
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ２、１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：２０分間で５％から１００％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）により精製して、表題化合物（７９ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３８（１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；Ｒｔ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 6H), 6.57 (s, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２４０】
［実施例１２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（１−（２−メトキシアセチル）アゼチジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２４１】
【化７４】
2016537384.tif 000076
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ４、９１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下ＤＩＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１３１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびメトキシ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０２３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１７．２分間で２．５％から９％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．４６（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.42 - 8.18 (m, 1H), 7.43 - 7.21 (m, 5H), 7.10 - 6.92 (m, 1H), 6.66 - 6.40 (m, 1H), 4.84 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 3.57 (m, 5H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 3H), 2.60 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【０２４２】
［実施例１３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２４３】
【化７５】
2016537384.tif 000077
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ２、８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および（２−ブロモメチル）−メチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０２３ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。（２−ブロモメチル）−メチルエーテルを添加した後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、クエンチした。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１８．７分間で１％から６．７％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１６％ＭｅＯＨ、６分間で１６％から２１％ＭｅＯＨ、１分間で２１％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、続いて生成物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１７ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．５３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.32 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０２４４】
［実施例１４］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２４５】
【化７６】
2016537384.tif 000078
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４のステップ２、２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）および（Ｆｌｕｋａ、０．０６７ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。２−ブロモエチルアセテートを添加した後、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、室温で１時間撹拌した後、抽出した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１４．９分間で３％から８．８％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ７０ＮＨ２、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、７０Ａ、Ｄｒ  Ｍａｉｓｃｈ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２２％ＭｅＯＨ、６分間で２２％から２７％ＭｅＯＨ、１分間で２７％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、続いて生成物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３３ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３６（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.32 (s, 1H), 7.48 - 7.22 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.48 - 3.30 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【０２４６】
［実施例１５］
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２４７】
【化７７】
2016537384.tif 000079
ステップ１：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４、０．７９３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を用い、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１７．６分間で０％から６．２％ＭｅＯＨ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．８１ｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．６２（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．４８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２４８】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１５のステップ１、１．８１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２２．９分間で０％から１０％ＭｅＯＨ、０．７分１０％ＭｅＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（５１６ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．４８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２４９】
ステップ３：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１５のステップ２、５１６ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１８．７分間で０％から８．７％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、純度８０％）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２５０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１５のステップ３、２８０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、実施例４のステップ３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ；勾配：１８分間で０％から１０％ＭｅＯＨ、２分１０％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１５７ｍｇ、純度７５％）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝１．１４（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２５１】
ステップ５：１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１５のステップ４、１５５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例４のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４：１）／ＥｔＯＡｃ；勾配：１５．９分間で０％から９．４％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（７５ｍｇ）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．１３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．６２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２５２】
［実施例１６］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２５３】
【化７８】
2016537384.tif 000080
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１５のステップ５、３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を室温で１時間撹拌し、実施例５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１９分間で１．５％から１０％ＭｅＯＨ、２．３分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．６４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.17 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.71 (m, 1H), 0.98 - 0.74 (m, 4H).
【０２５４】
［実施例１７］
１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２５５】
【化７９】
2016537384.tif 000081
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１５のステップ５、３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例７に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１７．４分間で２％から９．３％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２４ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.37 - 8.17 (m, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 6.99 (m, 1H), 6.62 - 6.40 (m, 1H), 4.81 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.57 (m, 2H), 2.60 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.51 (m, 3H), 0.96 - 0.76 (m, 4H).
【０２５６】
［実施例１８］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２５７】
【化８０】
2016537384.tif 000082
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１５のステップ３、８０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例６に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１３．８分間で１．５％から８．７％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１７％ＭｅＯＨ、６分間で１７％から２２％ＭｅＯＨ、１分間で２２％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（２０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.30 (s, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.07 - 4.82 (m, 1H), 4.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.98 - 0.78 (m, 4H).
【０２５８】
［実施例１９］
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２５９】
【化８１】
2016537384.tif 000083
ステップ１：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３のステップ６、２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１８．３分間で０％から３６．５％ＥｔＯＡｃ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．８７ｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．７９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．５６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２６０】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−４−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１９のステップ１、１．８７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１．３分０％ＥｔＯＡｃ、１６分間で０％から１００％ＥｔＯＡｃ、１７．７分１００％ＥｔＯＡｃ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３１７ｍｇ、純度７０％）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２６１】
ステップ３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１９のステップ２、３１０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例４のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１２．４分間で０％から６％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２２３ｍｇ、純度７５％）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．７８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２６２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１９のステップ３、１４０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例４のステップ３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１６分間で０％から９９．５％ＥｔＯＡｃ、１５．１分；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、純度９０％）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．３１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．３２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２６３】
ステップ５：１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１９のステップ４、１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を室温で２時間撹拌し、実施例４のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１０．５分間で０％から６．８％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．３０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２６４】
［実施例２０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２６５】
【化８２】
2016537384.tif 000084
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１９のステップ５、５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１０．５分間で０％から５．３％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製し、続いてＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３６ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．５９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26 (s, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
【０２６６】
［実施例２１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２６７】
【化８３】
2016537384.tif 000085
ステップ１：メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａｃｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、８．６７ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）および１．３当量のＮａＨを用い、反応混合物を室温で３時間撹拌し、これを水でクエンチし、実施例１のステップ７に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１２．２ｇ）を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２６８】
ステップ２：メチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２１のステップ１、１２．２ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ａｒ下−７８℃でＬＤＡ（２Ｍ、３１ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（７．３７ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加することによりクエンチし、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１５．２ｇ、純度９３％）を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２６９】
ステップ３：メチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２１のステップ２、８．１ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４、３．３９ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を水でクエンチし、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（８．６ｇ、純度９０％）を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．３３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２７０】
ステップ４：２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
メチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２１のステップ３、８．５７ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、冷却した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを蒸発させた。得られた水性残留物を６Ｎ  ＨＣｌを添加することによりｐＨ５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（８ｇ、純度７９％）を褐色油状物として得た。Ｒｔ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２７１】
ステップ５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例２１のステップ４、８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を水でクエンチし、実施例２のステップ５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３．７８ｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２７２】
ステップ６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２１のステップ５、１ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｎ、９．８４ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（４６０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２３（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.42 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 6.31 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.20 - 7.42 (m, 5 H) 8.35 (s, 1 H) 11.69 (s, 1 H).
【０２７３】
［実施例２２］
エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
【０２７４】
【化８４】
2016537384.tif 000086
クロロギ酸エチル（０．０１３ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、室温で６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２１のステップ６、３４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１．６分０％ＭｅＯＨ、１７分間で０％から８．６％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製し、続いてＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.04 - 1.14 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 4.21 (q, J=7.04 Hz, 2 H) 6.56 - 6.72 (m, 2 H) 7.16 - 7.37 (m, 5 H) 7.51 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H).
【０２７５】
［実施例２３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
【０２７６】
【化８５】
2016537384.tif 000087
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２１のステップ６、６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（実施例９のステップ１、３９．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ４：１）／ＤＣＭ；勾配：１．７分０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、２０分間で０％から９．４％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製し、続いてＥｔ２Ｏ中ですり混ぜた。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：２−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１８％ＭｅＯＨ、６分間で１８％から２３％ＭｅＯＨ、１分間で２３％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、続いて生成物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２１（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.40 (s, 3 H) 2.56 - 2.74 (m, 6 H) 6.59 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 4 H) 7.33 (s, 1 H) 7.56 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 8.26 - 8.48 (m, 2 H).
【０２７７】
［実施例２４］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキサミド
【０２７８】
【化８６】
2016537384.tif 000088
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２１のステップ６、６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイルクロリド（Ｆｌｕｋａ、０．０１８ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ４：１）／ＤＣＭ；勾配：１．３分０％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１３．７分間で０％から６．２％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１．８分間で６．２％から６．６％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６．６分間で６．６％から８％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３５ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.41 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.81 (s, 6 H) 6.54 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H) 7.26 - 7.41 (m, 4 H) 8.44 (s, 1 H).
【０２７９】
［実施例２５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２８０】
【化８７】
2016537384.tif 000089
ステップ１：３−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−３−ブロモピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、９６７ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３６ｍｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．５２１ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（７５７ｍｇ）を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．５０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８．０［Ｍ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８１】
ステップ２：１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５のステップ１、７７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２４８ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（４０１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２０６ｍｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、４０℃で３０分間超音波処理し、濾過した（濾過ケーキを加熱トルエンですすいだ）。濾液を濃縮して、表題化合物（１．７ｇ、純度４０％）を褐色油状物として得た。Ｒｔ：０．３８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１５４．０［Ｍ］＋（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８２】
ステップ３：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ＮＢＳ（２９９ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）を、０℃で６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２１のステップ５、６５６ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（１２０ｍｇ）を添加した。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１．６分０％ＭｅＯＨ、１９．６分間で０％から６％ＭｅＯＨ、０．２分６％ＭｅＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２４３ｍｇ、純度９０％）をベージュ色泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２６（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５８６．３／５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８３】
ステップ４：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（３０．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、８０℃で２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２５のステップ３、２４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３１２ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中撹拌混合物に添加し、次いで１１０℃に加熱した。１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５のステップ２、５４１ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。（金属痕跡を除去するため）残留物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。得られた濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１．６分０％ＭｅＯＨ、１７．７分間で０％から７．６％ＭｅＯＨ、８．２分間で７．６％から９．４％ＭｅＯＨ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１８７ｍｇ）をベージュ色固体として得た。Ｒｆ＝０．１２（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８４】
ステップ５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２５のステップ４、１８５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（６Ｎ、２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、７０℃で５．５時間撹拌し、室温に冷却した。ＮａＯＨ（４Ｎ、４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１．６分０％ＭｅＯＨ、２２．１分間で０％から１０．１％ＭｅＯＨ、４．７分１０．１％ＭｅＯＨ；流速：４０ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１０６ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ＝０．２１（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８５】
［実施例２６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２８６】
【化８８】
2016537384.tif 000090
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（６０．９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ，１．５当量）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、純度９０％）をベージュ色固体として得た。Ｒｆ＝０．２０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８７】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２６のステップ１、５６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を６５℃で１５時間撹拌し、実施例２５のステップ５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（９ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ＝０．２２（１％アンモニア／７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.42 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 6.32 (t, J=6.84 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.22 - 7.48 (m, 6 H) 7.87 - 8.00 (m, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 12.03 (s, 2 H)
【０２８８】
［実施例２７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２８９】
【化８９】
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ステップ１：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２５のステップ３、２６２ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ／水で希釈した。ＮａＯＨ（４Ｎ、４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで２回洗浄した。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより９に調整した。得られたベージュ色沈殿物を濾過により収集して、表題化合物（１４８ｍｇ）を得た。Ｒｔ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２９０】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２７のステップ１、１４５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（７２．８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ，１．５当量）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１．６分０％ＭｅＯＨ、２０．３分間で０％から１０．１％ＭｅＯＨ、１．５分１０．１％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３６ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．１７（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.43 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 6.53 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=7.62, 4.89 Hz, 1 H) 7.24 - 7.45 (m, 5 H) 7.94 - 8.15 (m, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 11.96 (s, 1 H).
【０２９１】
［実施例２８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０２９２】
【化９０】
2016537384.tif 000092
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
５−ブロモ−１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ、１０３ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物（８．４ｇ）を橙色固体として得た。Ｒｔ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H).
【０２９３】
ステップ２：５−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（実施例２８のステップ１、８．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ（Ｆｌｕｋａ、１．５ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気（０．１ｂａｒ）下室温で９時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１３．６分間で０％から６６．８％ＥｔＯＡｃ；流速：８５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（６．８５ｇ）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．６６（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５．０／２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２９４】
ステップ３：６−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
５−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（実施例２８のステップ２、６．８７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３８．８ｍＬ、１２７８ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、０℃で水（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．６４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）を添加することにより塩基性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：２１．７分間で０％から３６．２％ＥｔＯＡｃ；流速：８５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（６．８５ｇ、純度８８％）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．７１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２２６．０／２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２９５】
ステップ４：エチル１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−メチルピロール−３−カルボキシレート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下０℃でＮａＨ（１．５６７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（２．４４９ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５〜１２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（４．９ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２９６】
ステップ５：エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２８のステップ４、４．９０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ８に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３．６２ｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．１０（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２９７】
ステップ６：エチル２−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２８のステップ５、５００ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下室温で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．３２１ｍＬ、２．４３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．６７９ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアジド（５５５ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１分０％ＥｔＯＡｃ、１３分間で０％から１０％ＥｔＯＡｃ、１分１０％ＥｔＯＡｃ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３６９ｍｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．６７（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．４２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５．１［Ｍ−２７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２９８】
ステップ７：エチル２−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２８のステップ６、３６５ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ（Ｄｅｇｕｓｓａ、０．１ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気（０．１ｂａｒ）下室温で１２．５時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：８分間で２９．９％から７６．５％ＥｔＯＡｃ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３１７ｍｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２９９】
ステップ８：６−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２８のステップ７、１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：６分間で０％から２．１％ＭｅＯＨ、１．１分２．１％ＭｅＯＨ、４．５分間で２．１％から３．７％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（８２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．６６（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３００】
ステップ９：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２ｍＬのねじ蓋バイアルに、ジオキサン（２ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２８のステップ８、８０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（実施例２８のステップ３、７６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５８．４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０５０ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、冷却し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１４．７分間で２０％から９８．６％ＥｔＯＡｃ；流速：１８ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．１４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.20 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０３０１】
［実施例２９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３０２】
【化９１】
2016537384.tif 000093
ステップ１：メチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチルピロール−３−カルボキシレート（ＡＢＣＲ、２．５ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下ＫＯＨ（１．６８１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．８７４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：５．６分間で０％から３．３％ＥｔＯＡｃ、１５．７分間で３．３％から１５．８％ＥｔＯＡｃ、１．７分１５．８％ＥｔＯＡｃ、０．６分間で１５．８から１６．３％ＥｔＯＡｃ、３．２分１６．３％ＥｔＯＡｃ、０．４分間で１６．３％から１６．６％ＥｔＯＡｃ；流速：８５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２．７４ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．７０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．６５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３０３】
ステップ２：メチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１、２．７４ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ８に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：２分間で０％から２％ＥｔＯＡｃ、９．８分間で２％から９．４％ＥｔＯＡｃ、６分間で９．４％から２０．８％ＥｔＯＡｃ、０．５分２０．８％ＥｔＯＡｃ、２．２分間で２０．８％から２５％ＥｔＯＡｃ、２．２分２５％ＥｔＯＡｃ；流速：８５ｍＬ／分）により精製した。Ｒｆ＝０．１０（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３０４】
ステップ３：メチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ２、２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４、１．２７６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集して、表題化合物（１．５５ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３０５】
ステップ４：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ３、１．５５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１分０％ＭｅＯＨ、１４分間で０％から７％ＭｅＯＨ、８分７％ＭｅＯＨ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．１１ｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．６３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３０６】
［実施例３０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３０７】
【化９２】
2016537384.tif 000094
ステップ１：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例２９のステップ４、８４０ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下ＮＢＳ（３８２ｍｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１分０％ＭｅＯＨ、１１．４分間で０％から４．９％ＭｅＯＨ、０．５分４．９％ＭｅＯＨ、１．２分間で４．９％から５．４％ＭｅＯＨ、１．９分間で５．４％から７％ＭｅＯＨ、６．８分７％ＭｅＯＨ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（８３３ｍｇ）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．５３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．０／４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３０８】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３０のステップ１、２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ），２−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（８４ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）および０．２当量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２錯体を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２分０％ＭｅＯＨ、２２．７分間で０％から７％ＭｅＯＨ、２．６分７％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：Ｄｉｏｌ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２３％ＭｅＯＨ、６分間で２３％から２８％ＭｅＯＨ、１分間で２８％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製して、表題化合物（８８ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．５４（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.43 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.08 (dd, J=7.04, 5.08 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1H) 7.36 - 7.43 (m, 4 H) 7.72 (dd, J=7.23, 1.76 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=5.08, 1.95 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H).
【０３０９】
［実施例３１］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３１０】
【化９３】
2016537384.tif 000095
ステップ１：メチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ピロール−３−カルボン酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ、５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下ＫＯＨ（７．５８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。ＭｅＩ（８．４４ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（５．９８ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．７０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．６５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３１１】
ステップ２：メチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３１のステップ１、５．９８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下０℃でＮＢＳ（８．０３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（７．１ｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３０（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２１８．０／２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３１２】
ステップ３：メチル５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３１のステップ２、７．１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｎ、２１．１７ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（５．９５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５〜９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）中で結晶化して、表題化合物（９．１１ｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．１８（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９．９／３４１．９［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３１３】
ステップ４：メチル５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３１のステップ３、２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８９ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下−４０℃でＭｓ２Ｏ（２．９１ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４、０．９９５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（８１２ｍｇ、純度７０％）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．４７（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．１／５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３１４】
ステップ５：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３１のステップ４、８１２ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜４．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１６１ｍｇ、純度９２％）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．５１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．１／４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３１５】
ステップ６：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３１のステップ５、１６０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４３ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８９ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（５５．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で３時間撹拌し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５〜５．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：Ｄｉｏｌ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２５％ＭｅＯＨ、６分間で２５％から３０％ＭｅＯＨ、１分間で３０％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製して、表題化合物（５１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.27 - 2.40 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 4.15 - 4.21 (m, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.37 (s, 4 H) 8.31 (d, J=0.78 Hz, 1 H).
【０３１６】
［実施例３２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３１７】
【化９４】
2016537384.tif 000096
ステップ１：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２８のステップ５、５００ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物をブラインでクエンチし、これをＥｔＯＡｃで抽出し、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．３３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３１８】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３２のステップ１、１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（５３ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３６（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.15 (d, J=0.78 Hz, 3 H) 2.63 (d, J=0.78 Hz, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 4.08 (s, 3 H) 6.63 (s, 1 H) 6.67 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 2 H) 8.28 (d, J=0.78 Hz, 1 H).
【０３１９】
［実施例３３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３２０】
【化９５】
2016537384.tif 000097
ステップ１：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２８のステップ５、５００ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４、２９０ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物をブラインでクエンチし、これをＥｔＯＡｃで抽出し、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（４０５ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３２１】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３３のステップ１、２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、反応混合物を水でクエンチし、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＮＨ３／ＤＣＭ／１〜３％ＭｅＯＨ）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １００ＮＨ２、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｄｒ  Ｍａｉｓｃｈ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１４％ＭｅＯＨ、６分間で１４％から１９％ＭｅＯＨ、１分間で１９％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製して、表題化合物（９５ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４４（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.14 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H) 8.32 (d, J=0.78 Hz, 1 H).
【０３２２】
［実施例３４］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３２３】
【化９６】
2016537384.tif 000098
ステップ１：１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１５ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６．９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ａｒ下０℃でＭｅＩ（９．１３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題生成物（１６．４ｇ）を黄色固体として得た。Ｒｔ：０．５９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３２４】
ステップ２：５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３４のステップ１、１６．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（２．０ｇ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（０．１ｂａｒ）下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＮＨ３／ＤＣＭ／１％ＭｅＯＨ）により精製して、表題生成物（１０．３ｇ）を緑色油状物として得た。緑色油状物をジエチルエーテル中ですり混ぜて、粉末を得た。Ｒｆ＝０．３５（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．２１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：１３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３２５】
ステップ３：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２８のステップ５、５００ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３４のステップ２、２４７ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物をブラインでクエンチし、これをＥｔＯＡｃで抽出し、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５１７ｍｇ、純度９０％）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３２６】
ステップ４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３４のステップ３、２５０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、反応混合物を水でクエンチし、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（７９ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.90 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 6.05 (s, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０３２７】
［実施例３５］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３２８】
【化９７】
2016537384.tif 000099
ステップ１：エチル４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１のステップ６、５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．２０９ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（４７５ｍｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．７８（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３２９】
ステップ２：エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３５のステップ１、４７５ｍｇ、２．４５８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ８に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（５３５ｍｇ）を無色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．２８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６．１［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３３０】
ステップ３：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３５のステップ２、２６５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４、１４２ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３．５ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（２９４ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．６１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３３１】
ステップ４：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３５のステップ３、２９０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜４．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１０７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４７（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.75 - 0.93 (m, 4 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 3.23 (s, 3 H) 6.43 (s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H) 8.31 (s, 1 H).
【０３３２】
［実施例３６］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３３３】
【化９８】
2016537384.tif 000100
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３５のステップ４）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ６０：２０：２０；流速：１０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１０ｎｍ）を行った後、表題化合物（３９ｍｇ、収率４２％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）で得た。
【０３３４】
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン  Ｒｔ：６．３９分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ６０：２０：２０（定組成）；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１０ｎｍ）。
【０３３５】
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。Ｒｔ：４．５２分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ６０：２０：２０（定組成）；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１０ｎｍ）。
【０３３６】
［実施例３７］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３３７】
【化９９】
2016537384.tif 000101
ステップ１：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３５のステップ２、２６５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３４のステップ２、１２１ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜２．５ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１８９ｍｇ、純度８５％）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．３７（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３３８】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３７のステップ１、１８９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（８４ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．６２（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.71 - 0.90 (m, 4 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 1.90 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 6.04 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.21 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.29 - 7.33 (m, 1 H) 7.38 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
【０３３９】
［実施例３８］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３４０】
【化１００】
2016537384.tif 000102
ステップ１：３−クロロ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．８４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ａｒ下０℃でＭｅＩ（５．３７ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題生成物（１０．３８ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.22 (d, J=3.2 Hz, 1H) 8.44 (d, J=2.8 Hz, 1H) 3.61 (s, 3 H).
【０３４１】
ステップ２：５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−クロロ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ１、１０．３８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および塩化アンモニウム（７９ｍＬ、５５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄（９．２２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１時間撹拌し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題生成物（６．７７ｇ）を黒色固体として得た。Ｒｆ＝０．２８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.36 (d, J=2.7 Hz, 1H) 6.89 (d, J=2.8 Hz, 1H) 4.41 (br. s, 2H) 3.38 (s, 3 H).
【０３４２】
ステップ３：メチル５−ブロモ−２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３１のステップ３、５ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．７２ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下−４０℃でＭｓ２Ｏ（４．８６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ２、２．８７ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３日間撹拌し、ＤＣＭ／水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（４．２９ｇ）をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ＝０．３９（５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８．０／５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３４３】
ステップ４：５−ブロモ−２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
メチル５−ブロモ−２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３８のステップ３、４．２９ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを蒸発させた。得られた水性混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中ですり混ぜて、表題化合物（４．１ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．０／４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３４４】
ステップ５：２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例３８のステップ４、４．１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を室温で１時間撹拌し、実施例２のステップ５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて得られた物質をＥｔＯＡｃ中ですり混ぜて、表題化合物（３．６ｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ：０．２４（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。Ｒｔ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６６．０／４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３４５】
ステップ６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ５、１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１１８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：ＣＮ−Ｄｉｏｌ、１００×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１４％ＭｅＯＨ、６分間で１４％から１９％ＭｅＯＨ、１分間で１９％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３０（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.09 (s, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.24 (s, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 7.31 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.41 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.77 - 7.88 (m, 2 H) 8.20 - 8.34 (m, 1 H).
【０３４６】
［実施例３９］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３４７】
【化１０１】
2016537384.tif 000103
ステップ１：２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
４−ブロモ−２−メトキシピリジン（ＡＢＣＲ、１．０３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、実施例２５のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（２．２ｇ、純度≦２０％）は純度が低いために特性評価できなかった。
【０３４８】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ５、２００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（実施例３９のステップ１、１０１１ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（シリカゲル；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１１分間で２５％から３０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１５ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.36 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 6.27 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 3 H) 7.45 (d, J=5.08 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=5.47 Hz, 1 H).
【０３４９】
［実施例４０］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３５０】
【化１０２】
2016537384.tif 000104
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ５、１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、９９ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（シリカゲル；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：２０分１２％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（４７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.32 (s, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.27 (s, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 2 H) 7.37 - 7.46 (m, 2 H) 7.85 (s, 2 H) 8.73 (s, 2 H).
【０３５１】
［実施例４１］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３５２】
【化１０３】
2016537384.tif 000105
ステップ１：１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＡＢＣＲ、１．１１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（２．９ｇ、純度４０％）を精製せずに使用した。Ｒｔ：０．２９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３５３】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ５、１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４１のステップ１、３７７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２０％ＭｅＯＨ、６分間で２０％から２５％ＭｅＯＨ、１分間で２５％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（５８ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２２（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.33 - 3.46 (m, 9 H) 6.26 (s, 1 H) 6.37 (dd, J=7.23, 2.15 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.31 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.40 (m, J=8.21 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.83 (s, 2 H).
【０３５４】
［実施例４２］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３５５】
【化１０４】
2016537384.tif 000106
ステップ１：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＡＢＣＲ、１．０５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１１０℃で３０分間撹拌し、実施例２５のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（２．７５ｇ、純度３０％）を精製せずに使用した。Ｒｔ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３５６】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ５、１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４２のステップ１、３７７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で５分間撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２０％ＭｅＯＨ、６分間で２０％から２５％ＭｅＯＨ、１分間で２５％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１４ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.25 (s, 3 H) 3.42 (s, 6 H) 6.23 (s, 1 H) 6.30 - 6.45 (m, 2 H) 7.30 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.41 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.52 (dd, J=9.38, 2.74 Hz, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 3 H).
【０３５７】
［実施例４３］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３５８】
【化１０５】
2016537384.tif 000107
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ５、１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２５のステップ２、３７７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１９％ＭｅＯＨ、６分間で１９％から２４％ＭｅＯＨ、１分間で２４％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（８３ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３１（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.14 (s, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 6.17 - 6.36 (m, 3 H) 7.30 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.40 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.50 (dd, J=6.84, 2.15 Hz, 1 H) 7.73 - 7.90 (m, 3 H).-
【０３５９】
［実施例４４］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３６０】
【化１０６】
2016537384.tif 000108
ステップ１：６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４３のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（６．２ｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．５５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８．０／１９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３６１】
ステップ２：１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４４のステップ１、１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、実施例２５のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（２．６ｇ、純度４０％）を精製せずに使用した。Ｒｔ：０．３７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３６２】
ステップ３：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ５、１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４４のステップ２、３７７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で２０分間撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、６μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１８％ＭｅＯＨ、６分間で１８％から２３％ＭｅＯＨ、１分間で２３％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（２９ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.14 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 6.15 - 6.35 (m, 2 H) 6.48 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.36 - 7.49 (m, 3 H) 7.82 (s, 2 H).
【０３６３】
［実施例４５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３６４】
【化１０７】
2016537384.tif 000109
ステップ１：メチル５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３１のステップ３、３ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８３ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下−４０℃でＭｓ２Ｏ（２．９１ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３４のステップ２、１．５ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間かけて室温に加温し、ＤＣＭ／水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて得られた物質をＥｔＯＡｃ中ですり混ぜて、表題化合物（２．２ｇ）をベージュ色固体として得た。Ｒｆ＝０．４１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．０／４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３６５】
ステップ２：５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
メチル５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例４５のステップ１、２．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、２０．７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。水性残留物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（１．２２ｇ、純度９０％）を黄色泡状物として得た。Ｒｔ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．０／４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３６６】
ステップ３：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニル−アミン（０．７２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を、０℃で５−ブロモ−２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例４５のステップ２、２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて得られた物質をＥｔＯＡｃ中ですり混ぜて、表題化合物（１．２２ｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ：０．２２（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。Ｒｔ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．０／４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３６７】
ステップ４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４５のステップ３、１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４１のステップ１、３９５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、６μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１６％ＭｅＯＨ、６分間で１６％から２１％ＭｅＯＨ、１分間で２１％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（７６ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２０（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.90 (s, 3 H) 3.31 - 3.42 (m, 9 H) 6.22 (s, 1 H) 6.32 - 6.46 (m, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 3 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.60 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=7.43 Hz, 1 H).
【０３６８】
［実施例４６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３６９】
【化１０８】
2016537384.tif 000110
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４５のステップ３、１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４２のステップ１、１５８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で２０分間撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１０％ＭｅＯＨ、６分間で１０％から１５％ＭｅＯＨ、１分間で１５％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（２７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．１７（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.90 (s, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 6.18 (s, 1 H) 6.30 - 6.45 (m, 2 H) 7.21 - 7.46 (m, 5 H) 7.46 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
【０３７０】
［実施例４７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３７１】
【化１０９】
2016537384.tif 000111
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４５のステップ３、１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４３のステップ２、３９５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１９％ＭｅＯＨ、６分間で１９％から２４％ＭｅＯＨ、１分間で２４％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（９０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２３（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.90 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.18 (s, 1 H) 6.22 - 6.33 (m, 2 H) 7.22 - 7.44 (m, 5 H) 7.49 (dd, J=6.84, 2.15 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=6.84, 2.15 Hz, 1 H).
【０３７２】
［実施例４８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３７３】
【化１１０】
2016537384.tif 000112
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４５のステップ３、１５０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４４のステップ２、３９５ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で２０分撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１４％ＭｅＯＨ、６分間で１４％から１９％ＭｅＯＨ、１分間で１９％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（４１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２１（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.90 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 6.20 (s, 1 H) 6.28 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 3 H) 7.35 - 7.48 (m, 3 H) 7.58 (s, 1 H).
【０３７４】
［実施例４９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３７５】
【化１１１】
2016537384.tif 000113
ステップ１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、１．１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、実施例２５のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（３ｇ、純度３０％）を精製せずに使用し、純度が低いために特性評価できなかった。
【０３７６】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４５のステップ３、３００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（実施例４９のステップ１、１２７７ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）および０．１５当量の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：３０分間で２０％から５０％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（９１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．１１（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.92 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 6.33 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.35 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.64 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=5.47 Hz, 1 H).
【０３７７】
［実施例５０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３７８】
【化１１２】
2016537384.tif 000114
リン酸三カリウム（１９０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下室温で２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４５のステップ３、１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２７．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１４９ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＭＷ照射下１００℃で１時間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色油状物を得た。この油状物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：３０分間で２０％から５０％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によりさらに精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（２０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.92 (s, 3 H) 3.03 (s, 6 H) 3.25 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 6.19 (s, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 6.66 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 5 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 8.15 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
【０３７９】
［実施例５１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３８０】
【化１１３】
2016537384.tif 000115
ステップ１：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
２，６−ジブロモピリジン（３ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＭｅＯＨ中５．６Ｍ、５０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を、圧力容器中１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１．５８ｇ、純度８５％）を得た。Ｒｆ＝０．６０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２０１．１／２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３８１】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（実施例５１のステップ１、１．５８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、実施例２５のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（４ｇ、純度２５％）は純度が低いために特性評価できず、精製せずに使用した。
【０３８２】
ステップ３：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例５１のステップ２）を用い、実施例５０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ＝０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ1.94 (br. s, 3 H) 3.01 (br. s, 6 H) 3.38 (br. s, 3 H) 3.67 (br. s, 3 H) 6.27 (br. s, 1 H) 6.52 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.99 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.65 Hz, 2 H) 7.38 (br. s, 1 H) 7.43 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.54 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 7.66 (br. s, 1 H).
【０３８３】
［実施例５２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３８４】
【化１１４】
2016537384.tif 000116
密封管に２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４５のステップ３、１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（３ｍＬ）およびＣｓＦ（６８．０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃にて１５分間アルゴンで脱気した。２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２２４ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０）（１７．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黒色油状物を得た。この油状物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：３０分間で２０％から５０％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によりさらに精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１８ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２９（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ1.95 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 6.29 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.28 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.38 (br. s, 1 H) 7.44 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.66 (br. s, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 1 H) 7.84 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=3.51 Hz, 1 H).
【０３８５】
［実施例５３］
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３８６】
【化１１５】
2016537384.tif 000117
２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２．５当量）を用い、実施例５０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ＝０．３１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.91 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.20 (s, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H).
【０３８７】
［実施例５４］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３８８】
【化１１６】
2016537384.tif 000118
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例５３）のラセミ混合物のキラル分取ＳＦＣ（システム：Ｇｉｌｓｏｎ  Ｔｈａｒ  ＳＦＣ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５０：５０；流速：１００ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）を行った後、表題化合物（２５ｍｇ、収率２９．４％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）で得た。
【０３８９】
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。Ｒｔ：４．７８分（システム：Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５０：５０；流速：３ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１５ｎｍ）。
【０３９０】
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。Ｒｔ：２．３５分（システム：Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５０：５０；流速：３ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１５ｎｍ）。
【０３９１】
［実施例５５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３９２】
【化１１７】
2016537384.tif 000119
（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１３８ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２当量）を用い、実施例５０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３５ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２５（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.92 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.24 (s, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.29 - 7.45 (m, 5 H) 7.62 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.74 (s, 2 H).
【０３９３】
［実施例５６］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３９４】
【化１１８】
2016537384.tif 000120
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例５５）のラセミ混合物のキラル分取ＳＦＣ（システム：ＭｇＩＩ分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＩＰＡ  ６０：４０；流速：４０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）を行った後、表題化合物（６５ｍｇ、収率４３．３％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）で得た。
【０３９５】
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。Ｒｔ：９．９５分（システム：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５〜４０％ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．４ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
【０３９６】
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。Ｒｔ：８．９２分（システム：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５〜４０％ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．４ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
【０３９７】
［実施例５７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０３９８】
【化１１９】
2016537384.tif 000121
ステップ８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、２２３ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２当量）を用い、実施例５０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（７１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.92 (s, 3 H) 3.14 (s, 6 H) 3.27 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 6.20 (s, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 3 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.61 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 8.45 (s, 2 H).
【０３９９】
［実施例５８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４００】
【化１２０】
2016537384.tif 000122
（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１３７ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２当量）を用い、実施例５０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２８（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.92 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 6.22 (s, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.87 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.28 - 7.45 (m, 5 H) 7.62 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.60, 2.35 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
【０４０１】
［実施例５９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４０２】
【化１２１】
2016537384.tif 000123
２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＡＢＣＲ、２１０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２当量）を用い、実施例５０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１０２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.92 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 6.26 (s, 1 H) 6.67 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.28 - 7.45 (m, 6 H) 7.62 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.82 Hz, 1 H).
【０４０３】
参考例６０：
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４０４】
【化１２２】
2016537384.tif 000124
ステップ１：メチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．８６ｇ、８０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８．７１ｇ、４８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジル（６．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８．４７ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（３．２６ｇ）を黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．２６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４０５】
ステップ２：メチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、１８．９７ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃でメチル１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例６０のステップ１、４．０３ｇ、２４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。４−クロロベンズアルデヒド（３．７７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加した。混合物を２時間かけて−５０℃に加温し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／飽和塩化アンモニウム溶液に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（６．１ｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．２１（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４０６】
ステップ３：メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メタンスルホン酸無水物（３．４２ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）を、−４０℃でメチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例６０のステップ２、３ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８４ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を−４０℃で１５分間撹拌した。５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ２、２．０２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら１８時間かけて−４０℃から室温にまで加温し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（３．０４ｇ）を緑色泡状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４０７】
ステップ４：２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例６０のステップ３、３．０４ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを蒸発させた。得られた水溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（３ｇ、純度９０％）を紫色泡状物として得た。Ｒｔ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４０８】
ステップ５：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニル−アミン（１．１６ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）を、５℃で２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例６０のステップ４、３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ／炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、赤色泡状物を得た。この泡状物をＥｔ２Ｏ中で３時間還流した。得られた沈殿物を濾過により収集して、表題化合物（２．１２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ＝０．３２（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.42 - 0.60 (m, 1 H) 0.65 - 0.75 (m, 2 H) 0.89 - 1.02 (m, 1 H) 2.80 - 2.90 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 6.18 - 6.34 (m, 2 H) 6.91 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.26 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.38 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
【０４０９】
参考例６１：
６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４１０】
【化１２３】
2016537384.tif 000125
ステップ１：メチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３４のステップ２、１．７６ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）を用い、実施例６０のステップ３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（２．２ｇ）を褐色泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４１１】
ステップ２：２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
メチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例６１のステップ１、２．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例６０のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（２ｇ）を赤色泡状物として得た。Ｒｔ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４１２】
ステップ３：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例６１のステップ２、２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、実施例６０のステップ５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（１．３５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ＝０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.42 - 0.58 (m, 1 H) 0.58 - 0.80 (m, 2 H) 0.95 - 1.04 (m, 1 H) 1.90 (s, 3 H) 2.77 - 2.93 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 6.18 (s, 1 H) 6.24 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.30 - 7.44 (m, 3 H) 7.61 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４１３】
［実施例６２］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４１４】
【化１２４】
2016537384.tif 000126
ステップ１：２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ＮＢＳ（０．７６７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、０℃で５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例６０のステップ５、１．７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（７０ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集して、表題化合物（１．５８ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２／４９４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４１５】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例６２のステップ１、１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４４のステップ２、３５８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で５分間撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、６μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１９％ＭｅＯＨ、６分間で１９％から２４％ＭｅＯＨ、１分間で２４％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２９（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.28 - 0.42 (m, 1 H) 0.45 - 0.70 (m, 2 H) 0.98 - 1.05 (m, 1 H) 2.76 - 2.88 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.43 (s, 3 H) 6.26 - 6.39 (m, 2 H) 6.46 (dd, J=9.38, 1.17 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 7.88 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４１６】
［実施例６３］
６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４１７】
【化１２５】
2016537384.tif 000127
ステップ１：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例６１のステップ１、１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例６２のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物の純粋なバッチ（バッチ１）および不純物を含むバッチを得た。後者を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、６μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：２５分５％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製して、さらに表題化合物の純粋なバッチ（バッチ２）を得た。２つのバッチ（１および２）を合わせて、表題化合物（９３５ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２９（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．１／４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４１８】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例６３のステップ１、１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４４のステップ２、３７３ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で２０分間撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、６μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１４％ＭｅＯＨ、６分間で１４％から１９％ＭｅＯＨ、１分間で１９％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（３８ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２３（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.26 - 0.40 (m, 1 H) 0.43 - 0.68 (m, 2 H) 0.97 - 1.11 (m, 1 H) 1.91 (s, 3 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 6.25 (s, 1 H) 6.31 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.33 - 7.47 (m, 4 H) 7.61 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４１９】
［実施例６４］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４２０】
【化１２６】
2016537384.tif 000128
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例６２のステップ１、１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４３のステップ２、３５８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で５分間撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、６μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１９％ＭｅＯＨ、６分間で１９％から２４％ＭｅＯＨ、１分間で２４％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（５７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２８（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.13 - 0.32 (m, 1 H) 0.42 - 0.57 (m, 1 H) 0.57 - 0.74 (m, 1 H) 0.94 - 1.07 (m, 1 H) 2.86 -2.98 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 6.14 - 6.39 (m, 3 H) 7.30 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.40 (m, J=8.21 Hz, 2 H) 7.49 (dd, J=6.84, 2.15 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=6.84, 1.76 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４２１】
［実施例６５］
６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４２２】
【化１２７】
2016537384.tif 000129
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例６３のステップ１、１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４３のステップ２、３７３ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で５分間撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ベージュ色泡状物を得た。この泡状物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ、２５０×３０ｍｍ、６μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１６％ＭｅＯＨ、６分間で１６％から２１％ＭｅＯＨ、１分間で２１％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（８６ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２３（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.16 - 0.27 (m, 1 H) 0.41 - 0.56 (m, 1 H) 0.56 - 0.70 (m, 1 H) 0.95 - 1.10 (m, 1 H) 1.91 (s, 3 H) 2.83 - 2.99 (m, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.43 (s, 3 H) 6.17 - 6.29 (m, 2 H) 6.32 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 3 H) 7.49 (dd, J=7.04, 1.96 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=6.65, 1.96 Hz, 1 H).
【０４２３】
［実施例６６］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４２４】
【化１２８】
2016537384.tif 000130
２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例６２のステップ１、１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４２のステップ１、４７７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（５９ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.24 - 0.39 (m, 1 H) 0.69 - 0.79 (m, 2 H) 1.08 - 1.19 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.41 (s, 6 H) 6.29 (s, 1 H) 6.32 - 6.42 (m, 2 H) 7.29 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.39 (m, J=8.60 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=9.38, 2.74 Hz, 1 H) 7.81 - 7.95 (m, 3 H).
【０４２５】
［実施例６７］
６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４２６】
【化１２９】
2016537384.tif 000131
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例６３のステップ１、１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例４２のステップ１、４９７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で１５分間撹拌した。後処理においてＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを使用した。（金属痕跡を除去するため）粗製物をＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジ上に載せ、ＭｅＯＨで溶出した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−エチルピリジン、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１７％ＭｅＯＨ、６分間で１７％から２２％ＭｅＯＨ、１分間で２２％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（７０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２０（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.25 - 0.44 (m, 1 H) 0.67 - 0.85 (m, 2 H) 1.11 - 1.21 (m, 1 H) 1.92 (s, 3 H) 2.96 - 3.06 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 6.24 (s, 1 H) 6.30 - 6.44 (m, 2 H) 7.23 - 7.34 (m, 2 H) 7.34 - 7.47 (m, 3 H) 7.60 - 7.73 (m, 2 H) 7.91 (d, J=2.73 Hz, 1 H).
【０４２７】
［実施例６８］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４２８】
【化１３０】
2016537384.tif 000132
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を、８０℃で２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４５のステップ３、３００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１８３ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５６ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）およびｎＢｕＰＡｄ２（７２．２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を還流状態で６時間撹拌し、ＤＣＭ／水に溶解し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、褐色油状物を得た。この油状物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：３０分間で２０％から５０％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によりさらに精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。Ｒｆ：０．２０（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.46 - 0.55 (m, 1 H) 0.56 - 0.66 (m, 1 H) 0.77 - 0.90 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 1 H) 1.90 (s, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 5.96 (s, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 7.23 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
【０４２９】
［実施例６９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４３０】
【化１３１】
2016537384.tif 000133
Ｐｄ（Ｐｈ３）４（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例４５のステップ３、２８６ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．１３４ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題生成物（１４７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ：０．４９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.90 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.16 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 6.03 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.57 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４３１】
［実施例７０］
空欄
【０４３２】
［実施例７１］
空欄
【０４３３】
［実施例７２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４３４】
【化１３２】
2016537384.tif 000134
ステップ１：メチル２−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）を用い、実施例６０のステップ２および実施例６１のステップ１に記載した方法と同様の方法で、表題化合物を調製した。Ｒｔ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４３５】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（４−クロロフェニル）（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例７２のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した方法と同様の方法で、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｔ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.90 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 6.11 (s, 1 H) 6.25 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.32 (br. s, 1 H) 7.38 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
【０４３６】
［実施例７３］
空欄
【０４３７】
［実施例７４］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４３８】
【化１３３】
2016537384.tif 000135
ステップ１：メチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３１のステップ２、３ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例６９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｔ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４３９】
ステップ２：メチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例７４のステップ１）を用い、実施例１のステップ８に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｔ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６．１［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４４０】
ステップ３：メチル２−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例７４のステップ２）および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ２）を用い、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｔ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４４１】
ステップ４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例７４のステップ３）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。Ｒｔ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.17 (br. s, 3 H) 3.17 (br. s, 3 H) 3.42 (br. s, 3 H) 5.99 - 6.20 (m, 2 H) 7.19 - 7.48 (m, 4 H) 7.81 (br. s, 2 H).
【０４４２】
［実施例７５］
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４４３】
【化１３４】
2016537384.tif 000136
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例７４のステップ４）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ２１５；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ５０：５０；流速：１２ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１５ｎｍ）を行った後、表題化合物（１８ｍｇ、収率３４％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）で得た。
【０４４４】
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。Ｒｔ：１１．７８分（システム：Ｇｉｌｓｏｎ２１５；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ４０：６０；流速：０．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１５ｎｍ）。
【０４４５】
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。Ｒｔ：７．１８分（システム：Ｇｉｌｓｏｎ２１５；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ  ４０：６０；流速：０．８ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１５ｎｍ）。
【０４４６】
［実施例７６］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４４７】
【化１３５】
2016537384.tif 000137
ステップ１：メチル２−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）ならびに実施例１のステップ９において得られた生成物および５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３８のステップ２）を用い、実施例６０のステップ２および実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｔ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４４８】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例７６のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｒｔ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.29 (s, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 6.17 (s, 1 H) 6.28 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.83 (s, 2 H).
【０４４９】
［実施例７７］
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４５０】
【化１３６】
2016537384.tif 000138
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例７６）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５０×５００ｍｍ、５μｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０：３０；流速：７０ｍＬ／分；検出ＵＶ：２４０ｎｍ）を行った後、表題化合物（４９ｍｇ、収率４４．４％）を鏡像異性的に純粋（＞９８％ｅｅ）で得た。
【０４５１】
（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。Ｒｔ：１６．５６分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０：３０；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２４０ｎｍ）。
【０４５２】
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。Ｒｔ：１１．３８分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０：３０；流速：１ｍＬ／分；検出ＵＶ：２４０ｎｍ）。
【０４５３】
［実施例７８］
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４５４】
【化１３７】
2016537384.tif 000139
ステップ１：メチル２−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）ならびに実施例１のステップ９において得られた生成物および５−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例６０のステップ２および実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｔ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０４５５】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例７８のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。Ｒｔ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.29 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 6.12 (s, 1 H) 6.25 - 6.30 (m, 2 H) 6.89 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 3 H) 7.76 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４５６】
［実施例７９］
５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４５７】
【化１３８】
2016537384.tif 000140
ステップ１：メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（フェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）およびベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および実施例６１のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．５８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４５８】
ステップ２：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（フェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例７９のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.92 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 6.10 (s, 1 H) 6.27 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 4 H) 7.61 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４５９】
［実施例８０］
６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４６０】
【化１３９】
2016537384.tif 000141
ステップ１：メチル２−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および実施例６１のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．６１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４６１】
ステップ２：６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８０のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．５１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.94 (s, 3 H) 3.36 (d, J=9.77 Hz, 6 H) 6.16 (s, 1 H) 6.29 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 7.37 (br. s, 1 H) 7.57 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
【０４６２】
［実施例８１］
５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（ｐ−トリル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４６３】
【化１４０】
2016537384.tif 000142
ステップ１：メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および実施例６１のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．６１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４６４】
ステップ２：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（ｐ−トリル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン。
メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８１のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｔ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.92 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.33 - 3.37 (m, 3 H) 6.06 (s, 1 H) 6.26 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 4 H) 7.35 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４６５】
［実施例８２］
５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４６６】
【化１４１】
2016537384.tif 000143
ステップ１：メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および実施例６１のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．５５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４６７】
ステップ２：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８２のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｔ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.93 (s, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 6.13 (s, 1 H) 6.28 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.41, 5.67 Hz, 2 H) 7.34 (br. s, 1 H) 7.61 (d, J=2.35 Hz, 1 H).
【０４６８】
［実施例８３］
４−（５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
【０４６９】
【化１４２】
2016537384.tif 000144
ステップ１：メチル２−（（４−シアノフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例６０のステップ２および実施例６１のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．５５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４７０】
ステップ２：４−（５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
メチル２−（（４−シアノフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８３のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.93 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 6.24 (s, 1 H) 6.30 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.21 Hz, 2 H).
【０４７１】
［実施例８４］
５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４７２】
【化１４３】
2016537384.tif 000145
ステップ１：メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および実施例６１のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．４８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４７３】
ステップ２：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８４のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.93 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 6.05 (s, 1 H) 6.26 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.87 - 6.92 (m, 3 H) 7.13 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４７４】
［実施例８５］
５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４７５】
【化１４４】
2016537384.tif 000146
ステップ１：メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および３−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および実施例６１のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．４９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４７６】
ステップ２：５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８５のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．５３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ1.94 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 6.09 (s, 1 H) 6.28 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.75 - 6.83 (m, 2 H) 6.85 - 6.93 (m, 2 H) 7.27 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.38 (br. s, 1 H) 7.64 (s, 1 H).
【０４７７】
［実施例８６］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４７８】
【化１４５】
2016537384.tif 000147
ステップ１：メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（フェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）およびベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．５１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４７９】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（フェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８６のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．４２（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.30 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 6.16 (s, 1 H) 6.30 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.21 - 7.41 (m, 5 H) 7.85 (dd, J=11.93, 2.54 Hz, 2 H).
【０４８０】
［実施例８７］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（ｐ−トリル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４８１】
【化１４６】
2016537384.tif 000148
ステップ１：メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．５５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４８２】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−６−（ｐ−トリル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（ｐ−トリル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８７のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．５１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.26 (s, 3 H) 3.30 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 6.13 (s, 1 H) 6.29 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.14 (q, J=8.21 Hz, 4 H) 7.82 - 7.87 (m, 2 H).
【０４８３】
［実施例８８］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４８４】
【化１４７】
2016537384.tif 000149
ステップ１：メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．５２（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４８５】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８８のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．４８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.31 (s, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.18 (s, 1 H) 6.30 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 (dd, J=8.60, 5.47 Hz, 2 H) 7.84 (s, 2 H).
【０４８６】
［実施例８９］
４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
【０４８７】
【化１４８】
2016537384.tif 000150
ステップ１：メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−シアノフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−ホルミルベンゾニトリルを用い、実施例６０のステップ２および３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．４９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４８８】
ステップ２：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６−イル）ベンゾニトリル
メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−シアノフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例８９のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.31 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 6.29 (s, 1 H) 6.31 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 7.81 - 7.89 (m, 4 H).
【０４８９】
［実施例９０］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４９０】
【化１４９】
2016537384.tif 000151
ステップ１：メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．５５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４９１】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例９０のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．５２（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.34 (s, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.19 (s, 1 H) 6.30 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.41, 1.76 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=9.97, 1.76 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４９２】
［実施例９１］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４９３】
【化１５０】
2016537384.tif 000152
ステップ１：メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および３−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．５３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４９４】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（３−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例９１のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｆ：０．５１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.33 (br. s, 3 H) 3.46 (br. s, 3 H) 3.72 (br. s, 3 H) 6.14 (br. s, 1 H) 6.30 (br. s, 1 H) 6.74 - 7.01 (m, 4 H) 7.29 (br. s, 1 H) 7.89 (br. s, 2 H).
［実施例９２］
５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０４９５】
【化１５１】
2016537384.tif 000153
ステップ１：メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
実施例６０のステップ２においてメチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例２９のステップ１）および４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例６０のステップ２および３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｔ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４９６】
ステップ２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例９２のステップ１）を用い、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。Ｒｔ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ3.32 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 6.21 (s, 1 H) 6.30 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 3 H) 7.19 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.74 Hz, 1 H).
【０４９７】
［実施例９３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
【０４９８】
【化１５２】
2016537384.tif 000154
ステップ１：ジエチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート
水酸化カリウム（４．０１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．２８ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を、ジエチル１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１０．０６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中溶液に逐次的に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：３４．５分間で０〜５７．３％ＥｔＯＡｃ；流速：８５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（９．６３ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.35 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.63 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
【０４９９】
ステップ２：ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２７．８ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジエチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（実施例９３のステップ１、９．６３ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。４−クロロベンズアルデヒド（６．０１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ／飽和塩化アンモニウム溶液中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：３６．１分間で０〜４０％ＥｔＯＡｃ；流速：８５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（７．２ｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．４０（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.48 - 7.21 (m, 5H), 6.35 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.00 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 6H).
【０５００】
ステップ３：ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．６１３ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を、室温でジエチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（実施例９３のステップ２、１．１９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．２９ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）および３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（実施例１のステップ５、０．５０４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２．２分０％ＭｅＯＨ、２９．６分間で０％から５％ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．９ｇ、純度８３％）を橙色泡状物として得た。Ｒｆ＝０．４３（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.22 (m, 5H), 6.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０５０１】
ステップ４：２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を、ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（実施例９３のステップ３、１．９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを蒸発させた。得られた水性残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで希釈し、３０分撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集して、表題化合物（１．０５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。Ｒｔ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.48 - 2.52 (m, 3H).
【０５０２】
ステップ５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．４１９ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温で２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸（実施例９３のステップ４、１．０５ｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集して、表題化合物（９８３ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
【０５０３】
ステップ６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
ＤＩＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温でＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（実施例９３のステップ５、８０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７０．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（３７．１ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１分０％ＭｅＯＨ、１２分間で０％から５％ＭｅＯＨ、８．９分５％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（１４ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．６０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.25 (q, J = 0.7 Hz, 1H), 8.08 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.27 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.67 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
【０５０４】
［実施例９４］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
【０５０５】
【化１５３】
2016537384.tif 000155
ジメチルアミン塩酸塩（５当量）を用い、反応混合物を室温で１４時間撹拌し、実施例９３のステップ６に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ＝０．４２（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.23 - 2.86 (m, 6H), 2.65 (s, 3H).
【０５０６】
［実施例９５］
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
【０５０７】
【化１５４】
2016537384.tif 000156
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド
ＤＩＥＡ（０．８７９ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（実施例９３のステップ５、７３３ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６４６ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１２０ｍｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）に添加し、Ａｒ下室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集して、表題化合物（５８１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 3H).
【０５０８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド（実施例９５のステップ１、５７８ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）、トルエン（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（４７９ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.55 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０５０９】
［実施例９６］
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
【０５１０】
【化１５５】
2016537384.tif 000157
ステップ１：３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート（実施例９５のステップ２、１８６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物（２１８ｍｇ、純度９３％）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１１】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
無水酢酸（０．０２４ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、室温で３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例９６のステップ１、１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１分０％ＭｅＯＨ、１０分間で０％から３％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（５４ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．４４（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.55 - 7.08 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０５１２】
［実施例９７］
エチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
【０５１３】
【化１５６】
2016537384.tif 000158
クロロギ酸エチル（０．０２２ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、室温で３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例９６のステップ１、１１６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１分４０％ＥｔＯＡｃ、１１分間で４０％から８０％ＥｔＯＡｃ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（４９ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３０（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.98 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.22 - 3.93 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０５１４】
［実施例９８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
【０５１５】
【化１５７】
2016537384.tif 000159
ステップ１：１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン
６−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（実施例２８のステップ３、５ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８７ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、圧力容器中１２０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２．１分０％ＭｅＯＨ、４．９分間で０％から１％ＭｅＯＨ、９分１％ＭｅＯＨ、１５．２分間で１５から５％；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４９ｍｇ）を褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．３７（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．４７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１６】
ステップ２：ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１．４４３ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を、室温でジエチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（実施例９３のステップ２、２．８ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．０４ｍＬ、２１．８１ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン（実施例９８のステップ１、１．２５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応混合物を室温に加温し、１７時間撹拌した。１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン（実施例９８のステップ１、５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間４５分撹拌を続けた。１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン（実施例９８のステップ１、２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配：２分間５０％ＥｔＯＡｃ、２５分間で５０％から９０％ＥｔＯＡｃ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３．１７ｇ、純度８７％）を橙色泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１７】
ステップ３：２−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸
ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（実施例９８のステップ２、３．１７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを蒸発させた。得られた水性残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物および６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（実施例９８のステップ４）の１：１混合物（２．５９ｇ）を赤色がかった固体として得た。表題化合物。Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１８】
ステップ４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１．０５７ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下室温で２−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸（実施例９８のステップ３、２．５９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、２種の化合物の混合物）のＤＣＭ中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（２．１８ｇ、純度８５％）を黄色固体として得た。Ｒｔ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）
【０５１９】
ステップ５：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
ＤＩＥＡ（０．１６３ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を、室温で６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（実施例９８のステップ４、１２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（７９ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１７．８分間で０％から６．２％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（４７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．１７（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.22 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.59 (s, 3H).
【０５２０】
［実施例９９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
【０５２１】
【化１５８】
2016537384.tif 000160
実施例９８のステップ２において３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４）を用い、実施例９８のステップ２〜５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．１６（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.43 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 6.62 (s, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 5 H) 7.48 (s, 1 H) 8.13 (q, J=4.56 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H).
【０５２２】
［実施例１００］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
【０５２３】
【化１５９】
2016537384.tif 000161
実施例９８のステップ２において３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４）および実施例９８のステップ５においてジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例９８のステップ２〜５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ：０．１８（１％アンモニア／５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.42 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.94 (br. s, 3 H) 3.14 (br. s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 6.54 (s, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 - 7.46 (m, 5 H) 8.34 (s, 1 H).
【０５２４】
［実施例１０１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
【０５２５】
【化１６０】
2016537384.tif 000162
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
実施例９８のステップ２において３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４）を用い、実施例９８のステップ２〜４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｔ：０．７３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５２６】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルクロリド
塩化オキサリル（０．２０２ｍＬ、２．３１３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）およびピリジン（０．１ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（実施例１０１のステップ１、６７２ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物（１．１４ｇ、純度４６％）を褐色固体として得た。Ｒｔ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（メチルエステル）（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５２７】
ステップ３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルクロリド（実施例１０１のステップ２、３００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（３ｍＬ、２３．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１．６分０％ＭｅＯＨ、１８．４分間で０％から９．９％ＭｅＯＨ、７．５分９．９％ＭｅＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製し、続いて得られた物質をアセトニトリル中ですり混ぜて、表題化合物（１４ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．３７（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ2.43 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 6.60 (s, 1 H) 7.24 - 7.41 (m, 6 H) 7.45 (s, 1 H) 7.70 (br. s, 1 H) 8.38 (s, 1 H).
【０５２８】
［実施例１０２］
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
【０５２９】
【化１６１】
2016537384.tif 000163
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（実施例１０１のステップ１、１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１４．３２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６４．８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、Ａｒ下室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（６２ｍｇ、純度８８％）をベージュ色固体として得た。Ｒｔ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド（実施例１０２のステップ１、６２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．２ｍＬ）中混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１５．９分間で０％から７％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｆ＝０．２２（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 1.43 (s, 9 H) 2.42 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 6.45 (s, 1 H) 6.90 (br. s, 1 H) 7.23 - 7.43 (m, 5 H) 8.29 (s, 1 H) 8.55 (br. s, 1 H).
【０５３１】
［実施例１０３］
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
【０５３２】
【化１６２】
2016537384.tif 000164
ステップ１：３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート（実施例１０２のステップ２、２２８ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、ＤＣＭ中で希釈し、冷却した炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（１７７ｍｇ）を黄色固体（遊離塩基は分解し易くなる）として得た。Ｒｔ：０．６６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３３】
ステップ２：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
塩化アセチル（０．０１３ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、０℃で３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１０３のステップ１、６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１３％ＭｅＯＨ、６分間で１３％から１８％ＭｅＯＨ、１分間で１８％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（２７ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．３９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.77 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 6H), 6.47 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
【０５３４】
［実施例１０４］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０５３５】
【化１６３】
2016537384.tif 000165
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１のステップ１０、４９０ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（水中１Ｎ，１０．９２ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ、７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中ですり混ぜて、表題化合物（３４６ｍｇ、純度９２％）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３６】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１０４のステップ１）を用い、実施例６に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ＝０．３３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26 (s, 1H), 7.49 - 7.17 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 5.00 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.55 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 1H), 1.01 - 0.71 (m, 4H).
【０５３７】
［実施例１０５］
１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０５３８】
【化１６４】
2016537384.tif 000166
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１０４のステップ１）を用い、反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、実施例４のステップ３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ＝０．５３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：１．３８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３９】
ステップ２：１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１０５のステップ１）を用い、反応混合物を室温で１時間撹拌し、実施例４のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ＝０．３５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４０】
ステップ３：１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１０５のステップ２）を用い、実施例７に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ＝０．５８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26 (s, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.77 - 4.58 (m, 1H), 4.39 - 3.79 (m, 6H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.01 - 0.77 (m, 4H).
【０５４１】
［実施例１０６］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０５４２】
【化１６５】
2016537384.tif 000167
１−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１０５のステップ２）を用い、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、実施例５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｆ＝０．４９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；Ｒｔ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 0.99 - 0.77 (m, 4H).
【０５４３】
［実施例１０７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０５４４】
【化１６６】
2016537384.tif 000168
ステップ１：２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン
室温で２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（２５０ｇ、１４４９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２８００ｍＬ）を、撹拌子、内温計およびバブルカウンターを装着した４．５Ｌの４つ口フラスコ中に入れて、黄色懸濁液を得た。ヒドラジン水和物（３５２ｍＬ、７２４３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により１５分内で添加した。反応は僅かに発熱であり、１時間後反応温度は５０℃に上昇した。さらに２時間後、反応が完結した。これを氷／アセトン浴中で１０℃に冷却し、３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、収集した固体を冷水（２００ｍＬ）およびＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で５時間乾燥して、表題化合物（２３８ｇ）を黄色固体として得た。Ｒｔ：０．４６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４５】
ステップ２：２，２−ジフルオロ−Ｎ’−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド、３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン（実施例１０７のステップ１、１４ｇ、８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１１４ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈した２，２−ジフルオロ酢酸無水物（１１．７８ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭＷ照射を用いて１４０℃に１．５時間加熱した。これを室温に冷却し、濃縮して褐色固体を得、これを冷ＥｔＯＡｃで洗浄して、ベージュ色固体を得た。合わせた洗浄溶媒を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配９：１〜１：１；次いで１０％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ）に供して、表題化合物の第２のバッチをベージュ色固体（合わせて：１６．３ｇ）として得た。Ｒｔ：０．７０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９．１［Ｍ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４６】
ステップ３：３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（実施例１０７のステップ２、１５ｇ、純度９０％；５９．２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（１０％；４．０９ｇ）を添加し、反応混合物を振とう器中５５℃で３時間水素雰囲気に曝した。次いで反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾過により除去した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗浄溶媒を減圧下に濃縮した。残った粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配７：３−＞１：４；次いで（９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋０．１％濃ＮＨ３）により精製して、表題化合物（８．６ｇ）をベージュ色固体として得た。Ｒｔ：０．４８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１９９．１［Ｍ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４７】
ステップ４：エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例３２のステップ１、２５０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、アルゴン下１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．１６８ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。無色溶液を室温で２時間撹拌した。次いでトリエチルアミン（０．３４０ｍＬ、２．４３７ｍｍｏｌ）および３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例１０７のステップ３、１７７ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温にゆっくり加温し、室温で１２時間撹拌した。ブラインおよびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３分０％ＥｔＯＡｃ、１７分間で０％から５０％ＥｔＯＡｃ、２０分５０％ＥｔＯＡｃ、２０分間で５０％から１００％ＥｔＯＡｃ；流速３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２６４ｍｇ；純度９６％）を淡黄色固体として得た。Ｒｔ：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.50 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 3H),6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.57(s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０５４８】
ステップ５：２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１０７のステップ４、５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中冷却溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．０２５ｍＬ、２．０４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、順次１００℃に加熱し、さらに５時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濃縮した。残留物をさらに０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、ｐＨを６に調整し、水層を５％ＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３２ｍｇ；純度７５％）を黄色固体として得た。Ｒｔ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４９】
ステップ６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例１０７のステップ５、３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で懸濁させ、Ａｒ下０℃に冷却した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０１４ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を滴下添加すると、その間固体は徐々に溶解して黄色溶液になり、これを室温で３０分間撹拌した。水およびＤＣＭを反応混合物に添加した。２相混合物を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：４−ＥＰ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１０％ＭｅＯＨ、６分間で１０％から１５％ＭｅＯＨ、１分間で１５％から５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製した。生成物を含有する画分を収集し、濃縮し、真空下で乾燥して、表題化合物（９ｍｇ）を白色固体として得た。Ｒｔ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.63 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.22 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
【０５５０】
［実施例１０８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
【０５５１】
【化１６７】
2016537384.tif 000169
ステップ１：６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）（６０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）をヒドラジン一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３３５ｍＬ、５４１１ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を８０℃で１時間撹拌すると、白色沈殿物が形成した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した生成物を濾過により単離した。固体の粗生成物をＥｔＯＨ中で懸濁させ、超音波浴中で１時間置いた。濾過し、真空下で乾燥した後、所望の生成物（２２．４ｇ、純度９０％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．３１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δppm  7.83 (br.s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 4.49 (br.s, 2 H) 2.05 (s, 3 H).
【０５５２】
ステップ２：６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン（ステップ１）（２２．４４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）中ベージュ色懸濁液に、ジフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９．４０ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで２．５時間１２０℃に加熱した。加熱により懸濁液は赤橙色溶液に変化した。反応混合物を室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃で２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、ヘキサン中で懸濁させ、再度濾過した。ヘキサンで繰り返し洗浄した後、表題化合物（１８．１４ｇ、純度８０％）を橙色固体として得た。ｔＲ：０．７２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6)δppm 7.68 (t, 1H) 7.60 (s, 1H)  2.68 (s, 3H).
【０５５３】
ステップ３：３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ２）（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＮＨ３水溶液（２４重量％；４１ｍＬ）中で懸濁させ、ヨウ化銅（１３５ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷却した。沈殿した生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥して、表題化合物（１．７２５ｇ）を橙色粉末として得た。ｔＲ：０．４５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋／１９８．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０５５４】
ステップ４：ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート
以下の修飾を使用すること以外は、実施例９３のステップ３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１．２８８ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（ステップ３、１．４２２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した後、反応混合物を室温で５日間撹拌した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２５分間で０〜３％ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．７２８ｇ）をベージュ色泡状物として得た。Ｒｔ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５５】
ステップ５：２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸
ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（ステップ４、１．７２８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例９３のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。表題化合物（１．３７７ｇ）をベージュ色固体として得た。Ｒｔ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５６】
ステップ６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸（ステップ５、１．３７５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例９３のステップ５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。表題化合物（１．１６５ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５７】
ステップ７：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（ステップ６、１２０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、４当量のＤＩＥＡおよび５当量のメチルアミン塩酸塩を使用すること以外は、実施例９３のステップ６に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗物質をＥｔＯＡｃ中ですり混ぜて、表題化合物（９７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.17 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H).
【０５５８】
［実施例１０９］
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
【０５５９】
【化１６８】
2016537384.tif 000170
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（実施例１０８のステップ６、７９７ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）および４当量のＤＩＥＡを使用すること以外は、実施例９５のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ中ですり混ぜて、表題化合物（７７１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８．１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５６０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド（ステップ１、７６８ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例９５のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を還流状態で３時間撹拌した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１０．６分間で４０〜６２．２％ＥｔＯＡｃ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５６１】
ステップ３：３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート（ステップ２、５４７ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、濃縮して、表題化合物（５７８ｍｇ、純度８９％）を黄色固体として得た。Ｒｔ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．２（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５６２】
ステップ４：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ステップ３、１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例９６のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１４．７分間で０〜５．６％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（６３ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.84 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.18 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.60 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H).
【０５６３】
［実施例１１０］
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド
【０５６４】
【化１６９】
2016537384.tif 000171
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１０９のステップ３、１２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ），３−（ジメチルアミノ）プロパン酸（２４．８８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＢＴＵ（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ、４当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を分取アキラルＳＦＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ７０ＮＨ２（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、７０Ａ、Ｄｒ  Ｍａｉｓｃｈ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分３２％ＭｅＯＨ、６分間で３２〜３７％ＭｅＯＨ、１分間で３７〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（１１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72 - 7.17 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.57 - 2.40 (m, 4H), 2.24 (s, 6H).
【０５６５】
［実施例１１１］
１−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−メチル尿素
【０５６６】
【化１７０】
2016537384.tif 000172
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１０９のステップ３、１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（実施例９のステップ１、３０．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を還流状態で８時間撹拌した。Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（実施例９のステップ１、２１０ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流状態で１６時間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２０分間で０〜６％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（３４ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 - 7.27 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.53 - 6.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 6H).
【０５６７】
［実施例１１２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
【０５６８】
【化１７１】
2016537384.tif 000173
ステップ１：１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン
６−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（実施例２８のステップ３、５ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１８７ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器中１２０℃で１４時間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：０％ＭｅＯＨ２．１分、４．９分間で０〜１％ＭｅＯＨ、１％ＭｅＯＨ９分、１５．２分間で１〜５％ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．２５６ｇ）を褐色固体として得た。Ｒｔ：０．４７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５６９】
ステップ２：ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート
以下の修飾を用いた以外は、実施例９３のステップ３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン（ステップ１、１．２５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン（ステップ１、５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、続いて２時間後、さらに２００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０％ＥｔＯＡｃ２分、２５分間で５０〜９０％ＥｔＯＡｃ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３．１７ｇ、純度８７％）を橙色泡状物として得た。Ｒｔ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５７０】
ステップ３：２−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸
ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（ステップ２、３．１７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例９３のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。粗物質（２．５９ｇ）は表題化合物と６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（ステップ４）との１：１混合物を含有していた。表題化合物：Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５７１】
ステップ４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
２−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸（ステップ３、２．５９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例９３のステップ５に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を濃縮した。残留物をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（２．１８ｇ、純度８５％）を黄色固体として得た。Ｒｔ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５７２】
ステップ５：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（ステップ４、１７０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、４当量のＤＩＥＡ、１．３当量のＴＢＴＵおよび１．２当量の２−ジメチルアミノエチルアミンを使用すること以外は、実施例９３のステップ６に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１３．８分間で０％から７．７％ＭｅＯＨ、８．２分間で７．７％から８．４％；流速：３０ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：１８分間で５〜５０％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によりさらに精製し、引き続きジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（９７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 6.72 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.48 - 3.31 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
【０５７３】
［実施例１１３］
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
【０５７４】
【化１７２】
2016537384.tif 000174
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（実施例１１２のステップ４、１．５６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、１．３当量のＴＢＴＵおよび４当量のＤＩＥＡを使用すること以外は、実施例９５のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（１．２ｇ）をベージュ色固体として得た。Ｒｔ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．１（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５７５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド（ステップ１、１．２ｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例９５のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を還流状態で１時間撹拌した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：８．５分間で４９．９％から７２．４％ＥｔＯＡｃ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（７３５ｍｇ、純度９２％）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５７６】
ステップ３：３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート（ステップ２、７３５ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌し、濃縮して、表題化合物（７３０ｍｇ、純度８８％）をベージュ色固体として得た。Ｒｔ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５７７】
ステップ４：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ステップ３、１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２当量の無水酢酸および４当量のトリエチルアミンを使用すること以外は、実施例９６のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１５．４分間で０〜３．８％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（７０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.73 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.15 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
【０５７８】
［実施例１１４］
１−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−メチル尿素
【０５７９】
【化１７３】
2016537384.tif 000175
ステップ１：１−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−メチル尿素
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１１３のステップ３、１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および４当量のＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（実施例９のステップ１）を使用すること以外は、実施例１１１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２０分間で０〜７％ＭｅＯＨ；流速：３５ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＳＦＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ７０ＮＨ２  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、７０Ａ、Ｄｒ  Ｍａｉｓｃｈ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２５％ＭｅＯＨ、６分間で２５〜３０％ＭｅＯＨ、１分間で３０〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、引き続きジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（１９ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.11 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.61 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H).
【０５８０】
［実施例１１５］
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド
【０５８１】
【化１７４】
2016537384.tif 000176
３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１１３のステップ３、１２８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：（２０％アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ；勾配：１６分間で０〜８．０％（２０％アンモニア／ＭｅＯＨ）、次いで３．８分間で１０％（２０％アンモニア／ＭｅＯＨ）；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（１３ｍｇ）をベージュ色固体として得た。Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 - 7.19 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.60 - 2.42 (m, 7H), 2.22 (s, 6H).
【０５８２】
［実施例１１６］
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【０５８３】
【化１７５】
2016537384.tif 000177
ＤＩＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１０３のステップ１、８６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸（２０．８６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２０分間で０〜１０％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（６０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．６７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.30 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 6H), 6.52 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
【０５８４】
［実施例１１７］
３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０５８５】
【化１７６】
2016537384.tif 000178
ステップ１：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
トリエチルホスホンアセテート（８．８７ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下ＫＯｔＢｕ（５．０２ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃで保護されたアゼチジン−３−カルボキサルデヒド（４．６０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１６．７分間で０〜３１％ＥｔＯＡｃ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４．０４ｇ、純度９０％）を無色油状物として得た。Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；Ｒｆ：０．７５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）。
【０５８６】
ステップ２：エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１、４ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．７３ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下ＮａＨ（０．８４６ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１８．９分間で０〜６７．４％ＥｔＯＡｃ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３．３８ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５８７】
ステップ３：エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ステップ２、３．３８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下０℃でＮａＨ（０．５５１ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．８６２ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１６．３分間で０〜６０．１％ＥｔＯＡｃ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３．４９ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｔ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５８８】
ステップ４：エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ステップ３、１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１のステップ８に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１３．１分間で０〜５０％ＥｔＯＡｃ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１．２４ｇ、純度８０％）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５８９】
ステップ５：エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ステップ４、４００ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例３のステップ４、１５９ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１３．１分間で０〜５０％ＥｔＯＡｃ；流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、純度８５％）を黄色固体として得た。Ｒｔ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５９０】
ステップ６：４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ステップ５、３６０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３．０３ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（３２４ｍｇ、純度８５％）を無色固体として得た。
【０５９１】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ステップ６、３２４ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下室温で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１０６ｍＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１３．４分間で０〜９．５％ＥｔＯＡｃ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１８１ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｔ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５９２】
ステップ８：３−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ７、１８０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（２５４μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０）；勾配：１１分間で５〜１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０）、７．９分１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０）；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（７９ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｔ：０．６５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５９３】
ステップ９：３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
３−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ステップ８、３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下ＮＥｔ３（０．０４７ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０１６ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１０分間で５〜１０％ＭｅＯＨ、４．８分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２８ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.33 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.05 (m, 2H), 4.01 - 3.65 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 3H).
【０５９４】
［実施例１１８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０５９５】
【化１７７】
2016537384.tif 000179
３−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１１７のステップ８、３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．０２３ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（９０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０）；勾配：１２分間で０〜１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０）、７．３分１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８０／２０）；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（２０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．６７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.33 (s, 1H), 7.48 - 7.23 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.68 - 3.44 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【０５９６】
［実施例１１９］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０５９７】
【化１７８】
2016537384.tif 000180
ステップ１：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３５のステップ４、４６０ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下ＮＢＳ（１９０ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１０．４分間で０〜７．４％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（４８９ｍｇ、純度８５％）を黄色固体として得た。Ｒｔ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５９８】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１、２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコール（１６５ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３３２ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６３．９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１０．２分間で０〜８．５％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＳＦＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ７０ＮＨ２  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、７０Ａ、Ｄｒ  Ｍａｉｓｃｈ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２３％ＭｅＯＨ、６分間で２５〜２８％ＭｅＯＨ、１分間で２８〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（９５ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.11 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 5.89 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.02 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 1H), 1.04 - 0.89 (m, 1H), 0.88 - 0.73 (m, 2H).
【０５９９】
［実施例１２０］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０６００】
【化１７９】
2016537384.tif 000181
２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（６４．７ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用すること以外は、実施例１１９のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１０．２分間で０〜６．８％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：２０分間で５〜５０％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によりさらに精製して、表題化合物（４２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 3.92 - 3.74 (m, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.19 - 0.65 (m, 4H).
【０６０１】
［実施例１２１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０６０２】
【化１８０】
2016537384.tif 000182
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３１のステップ６、１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ２０％湿潤５０％（４４．４ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気（０．１ｂａｒ）下室温で１８．５時間振とうし、セライト上で濾過し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１２分間で０〜１０％ＭｅＯＨ；０．６分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１０１Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１９％ＭｅＯＨ、６分間で１９〜２４％ＭｅＯＨ、１分間で２４〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、引き続きジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（５１ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.27 (s, 1H), 7.51 - 7.11 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 2H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (dq, J = 11.3, 6.1, 4.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.82 - 1.46 (m, 4H).
【０６０３】
［実施例１２２］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０６０４】
【化１８１】
2016537384.tif 000183
トリメチルボロキシン（０．１３７ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ、５当量）を使用し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した以外は、実施例１１９のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１１．２分間で０〜７％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＳＦＣ（カラム：ＰＦＰ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１２０Ａ、ＥＳ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１５％ＭｅＯＨ、６分間で１５〜２０％ＭｅＯＨ、１分間で２０〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により、引き続き分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：２０分間で５〜１００％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によりさらに精製して、表題化合物（１７ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.40 - 8.18 (m, 1H), 7.44 - 7.15 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.80 - 1.59 (m, 1H), 1.10 - 0.64 (m, 4H).
【０６０５】
［実施例１２３］
エチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
【０６０６】
【化１８２】
2016537384.tif 000184
ステップ１：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３のステップ１０、３４１ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１１９のステップ１に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：２分０％ＭｅＯＨ、１１分間で０〜１０％ＭｅＯＨ；２分１０％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２４７ｍｇ、純度９２％）を黄色固体として得た。Ｒｔ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６０７】
ステップ２：エチル２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１、２４５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下ＮＥｔ３（０．２１８ｍＬ、１．５６１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０７５ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１３分間で０〜５％ＭｅＯＨ；０．８分５％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２０１ｍｇ）を黄色固体として得た。Ｒｔ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６０８】
ステップ３：エチル６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート（ステップ２、１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を使用し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した以外は、実施例１１９のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１５分間で０〜１０％ＭｅＯＨ、３分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＳＦＣ（カラム：ＰＦＰ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１２０Ａ、ＥＳ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１５％ＭｅＯＨ、６分間で１５〜２０％ＭｅＯＨ、１分間で２０〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製して、表題化合物（１０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.37 (s, 1H), 7.39 - 7.06 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.26 - 3.99 (m, 5H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.15 - 0.92 (m, 4H).
【０６０９】
［実施例１２４］
エチル６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
【０６１０】
【化１８３】
2016537384.tif 000185
エチル２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート（実施例１２３のステップ２、１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（５６．４ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５６ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を使用し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した以外は、実施例１１９のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１５分間で０〜１０％ＭｅＯＨ、０．３分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：２０分間で５〜１００％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）により、引き続きＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１０１Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２０％ＭｅＯＨ、６分間で２０〜２５％ＭｅＯＨ、１分間で２５〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.50 - 8.33 (m, 1H), 8.26 - 8.08 (m, 1H), 7.80 - 7.56 (m, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 5H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.77 - 6.50 (m, 1H), 4.08 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 0.93 - 0.67 (m, 3H).
【０６１１】
［実施例１２５］
エチル６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
【０６１２】
【化１８４】
2016537384.tif 000186
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
エチル２−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１５のステップ１、３８０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下室温でヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド（３．８４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、ロッシェル塩の飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１５分間で０〜１０％ＭｅＯＨ、４．７分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２０６ｍｇ、純度８０％）を得た。Ｒｔ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６１３】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１、２０５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４．５８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１２分間で０〜１０％ＭｅＯＨ、０．１分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、純度８０％）を褐色固体として得た。Ｒｔ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６１４】
ステップ３：エチル６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ステップ２、１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１２３のステップ２に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１１．６分間で０〜９％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＳＦＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ７０ＮＨ２  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、７０Ａ、Ｄｒ  Ｍａｉｓｃｈ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１６％ＭｅＯＨ、６分間で１６〜２１％ＭｅＯＨ、１分間で２１〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）により、引き続き分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：２０分間で５〜１００％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によりさらに精製して、表題化合物（２６ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 - 0.78 (m, 4H).
【０６１５】
［実施例１２６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０６１６】
【化１８５】
2016537384.tif 000187
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例３のステップ１０、１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ下ＮａＨ（１３．２７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、３−ブロモ−１−メチピロリジン−２−オン（５４．５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１２分間で０〜１０％ＭｅＯＨ、２分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により、引き続きＳＦＣにより精製して、ジアステレオマーＡ（１２ｍｇ）およびジアステレオマーＢ（３５ｍｇ）を得た。
【０６１７】
ジアステレオマーＡ．Ｒｔ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；Ｒｆ：０．２９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.36 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.81 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.69 - 2.55 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.95 - 0.78 (m, 1H).
【０６１８】
ジアステレオマーＢ．Ｒｔ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；Ｒｆ：０．３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 5H), 6.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.56 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 2H).
【０６１９】
［実施例１２７］
２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０６２０】
【化１８６】
2016537384.tif 000188
ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド（４２．７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用すること以外は、実施例１２６に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１２分間で０〜１０％ＭｅＯＨ、３．９分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２１％ＭｅＯＨ、６分間で２１〜２６％ＭｅＯＨ、１分間で２６〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、引き続きジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（１４ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
【０６２１】
［実施例１２８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０６２２】
【化１８７】
2016537384.tif 000189
ジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩（７１．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．２当量）および３当量のＮａＨを使用すること以外は、実施例１２６に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１２分間で０〜１０％ＭｅＯＨ、３．６分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（６５ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．６２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 7H).
【０６２３】
［実施例１２９］
２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０６２４】
【化１８８】
2016537384.tif 000190
ステップ１：エチル２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アセテート
エチルブロモアセテート（０．０５６ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用すること以外は、実施例１２６に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１２．３分間で０〜９．１％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１８２ｍｇ、純度９３％）を黄色固体として得た。Ｒｔ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６２５】
ステップ２：２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２ｍｌのＭＷフラスコ中に、エタノール（３３６３μＬ、１８．８３ｍｍｏｌ）中のエチル２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アセテート（ステップ１、１８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および５．６Ｍジメチルアミンを導入した。反応混合物をＭＷ下１００℃で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１１．５分間で０〜８．７％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製した。得られた物質をＳＦＣ（カラム：ＰＰＵ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１００Ａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分２１％ＭｅＯＨ、６分間で２０１〜２５％ＭｅＯＨ、１分間で２５〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、引き続きジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（４８ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.77 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
【０６２６】
［実施例１３０］
３−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０６２７】
【化１８９】
2016537384.tif 000191
ステップ１：エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（実施例１１７のステップ４、４００ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）および３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（実施例１のステップ５、１６０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１のステップ９に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ；勾配：１５．６分間で０〜６．２％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ｇｘ−２８１。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ。流速：３０ｍＬ／分。勾配：２０分間で５〜１００％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。検出：ＵＶ）によりさらに精製して、表題化合物（１６３ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６２８】
ステップ２：４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
エチル４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ステップ１、１６０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１１７のステップ６に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｒｔ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６２９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ステップ２、１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を使用し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した以外は、実施例１１７のステップ７に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１３分間で０〜１００％ＥｔＯＡｃ、１分１００％ＥｔＯＡｃ；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．３０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６３０】
ステップ４：３−（アゼチジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ３、１１０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１１７のステップ８に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：１２分間で０〜１０％ＭｅＯＨ、１．９分１０％ＭｅＯＨ；流速：１８ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（６２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.41 - 8.20 (m, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 4H), 6.97 - 6.58 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 5H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.76 - 3.42 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
【０６３１】
［実施例１３１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０６３２】
【化１９０】
2016537384.tif 000192
ステップ１：６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（２４．８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１１３ｍＬ、２２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＨ中で希釈し、６時間機械撹拌した。得られた固体を真空濾過により収集して、表題化合物（６．９６ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．３２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６３３】
ステップ２：６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン（ステップ１、６．９６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配：３３．３分間で０〜６％ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（７．２１４ｇ）を淡桃色固体として得た。Ｒｔ：０．５９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６３４】
ステップ３：メチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチルピロール−３−カルボキシレート（２．５ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン下ＫＯＨ（１．６８１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ヨウ化メチル（１．８７４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：５．６分間で０〜３％ＥｔＯＡｃ、１６分間で３〜１６％ＥｔＯＡｃ、１６％ＥｔＯＡｃ５分；流速：８５ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（２．７４ｇ）を無色油状物として得た。Ｒｔ：０．６５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６３５】
ステップ４：メチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ステップ３、２．７４ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１のステップ８に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：２分間で０〜２％ＥｔＯＡｃ、９．８分間で２〜９．４％ＥｔＯＡｃ、６分間で９．４〜２０．８％ＥｔＯＡｃ、２０．８％ＥｔＯＡｃ０．５分、２．２分間で２０．８〜２５％ＥｔＯＡｃ、２５％ＥｔＯＡｃ２．２分；流速：８５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４．９５ｇ、純度９２％）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ−１７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６３６】
ステップ５：メチル２−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（２．０２０ｍＬ、１５．２７ｍｍｏｌ）を、室温でメチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ステップ４、２．８４７ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物を５時間撹拌し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．２６ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムアジド（３．４７ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温に加温し、１５時間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配：１２．２分間で０％から７．３％ＥｔＯＡｃ；流速：６０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２．５６１ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７．１［Ｍ−２７］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６３７】
ステップ６：メチル２−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
メチル２−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ステップ５、２．５６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ（Ｄｅｇｕｓｓａ、０．７２ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気（０．１ｂａｒ）下室温で５時間撹拌した。さらにＲａ−Ｎｉ（Ｄｅｇｕｓｓａ、０．５ｇ）を添加した。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌し、セライト上で濾過し、濃縮して、表題化合物（２．２６ｇ）を赤色がかった油状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；Ｒｔ：０．７２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６３８】
ステップ７：６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
メチル２−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（ステップ６、２．２６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例１のステップ１０に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、ロッシェル塩の飽和水溶液で希釈し、室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。粗物質をＥｔＯＡｃ中ですり混ぜて、表題化合物（１．７６８ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６３９】
ステップ８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ステップ７、１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ２、１４８ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３７．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６４ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波バイアル中アルゴン下１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。（金属痕跡を除去するため）残留物をＭｅＯＨで溶出するＶａｒｉａｎ  ＰＬ−チオールＭＰ  ＳＰＥカートリッジに通して濾過した。濃縮後、得られた物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１２．６分間で０〜５．５％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製した。得られた物質を分取アキラルＳＦＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ７０ＮＨ２（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、７０Ａ、Ｄｒ  Ｍａｉｓｃｈ；溶離液：ＭｅＯＨ／ｓｃＣＯ２；勾配：１分１３％ＭｅＯＨ、６分間で１３〜１８％ＭｅＯＨ、１分間で１８〜５０％ＭｅＯＨ、１．５分５０％ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によりさらに精製し、引き続きジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（５５ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.24 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 -7.46 (m, 4H), 7.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 6H).
【０６４０】
［実施例１３２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
【０６４１】
【化１９１】
2016537384.tif 000193
ステップ１：ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート
ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（実施例９３のステップ２、３．９６ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）および３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例１０７のステップ３、２．０３８ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例９３のステップ３に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンを添加した後、反応混合物を室温で６時間撹拌した。３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンを添加した後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２２．７分間で０〜４．４％ＭｅＯＨ；流速：８５ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（３．５ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６４２】
ステップ２：２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸および６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
ジエチル２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボキシレート（ステップ１、３．５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を使用すること以外は、実施例９３のステップ４に記載した手順と同様の手順を用いて、表題化合物を得た。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。酸性化した後、得られた沈殿物を濾過により収集して、６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（４６７ｍｇ、純度７６％）を得た。Ｒｔ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。濾液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をジエチルエーテル中ですり混ぜて、２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸（２．２３５ｇ）をベージュ色固体として得た。Ｒｔ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６４３】
ステップ３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボキサミド
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（ステップ２、２００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１０９ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１３４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２８１ｍＬ、１．６１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、アルゴン下室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：（２０％アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ；勾配：１６分間で０〜７％（２０％アンモニア／ＭｅＯＨ）；流速：３０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。Ｒｔ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６４４】
［実施例１３３］
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
【０６４５】
【化１９２】
2016537384.tif 000194
ステップ１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．８９４ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下室温で２−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３，４−ジカルボン酸（実施例１３２のステップ２、２．２３ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル中ですり混ぜて、表題化合物（２．３５ｇ、純度９０％）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６４６】
ステップ２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド
アジ化ナトリウム（０．３５０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．１３ｍＬ、１７．９３ｍｍｏｌ）を、０℃で６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（ステップ１、２．３５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．０１５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に逐次的に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。アジ化ナトリウム（０．３５０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（２ｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６４７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）を、６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボニルアジド（ステップ２、２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：２０分間で０〜５％ＭｅＯＨ；流速：４０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（９８３ｍｇ）を淡桃色固体として得た。Ｒｔ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６４８】
ステップ４：３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下冷却（氷浴により０〜５℃）したｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）カルバメート（ステップ３、９８０ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）に添加した。５分後、氷浴を除去した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、表題化合物（９９５ｍｇ、純度９４％）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６４９】
ステップ５：Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
Ａｃ２Ｏ（０．０４８ｍＬ、０．５１１ｍｍｏｌ）を３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（ステップ４、１５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２７７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭ／水中で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；勾配：１４．５分間で０〜５．４％ＭｅＯＨ；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（９６ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.81 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.53 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
【０６５０】
［実施例１３４］
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【０６５１】
【化１９３】
2016537384.tif 000195
ＤＩＥＡ（０．１７８ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン（実施例１３３のステップ４、１５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１０７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２９．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｉｓｃｏ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：（２０％アンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ；勾配：１４．５分間で０〜７％（２０％アンモニア／ＭｅＯＨ）；流速：３０ｍＬ／分）により精製し、引き続き得られた物質をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜて、表題化合物（７６ｍｇ）を無色固体として得た。Ｒｔ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.33 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.86 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (s, 4H), 7.31 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
【０６５２】
［実施例１３５］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０６５３】
【化１９４】
2016537384.tif 000196
実施例３０に記載した化合物をキラル分離することにより、表題化合物を得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン  ｔＲ：２３．００分（システム：ＬａＣｈｒｏｍｅ分析的ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  ５０／５０；流速：０．９ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１０ｎｍ）；Ｒｔ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５４】
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン  ｔＲ：９．９９分（システム：ＬａＣｈｒｏｍｅ分析的ＨＰＬＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  １：１；流速：０．９ｍＬ／分；検出ＵＶ：２１０ｎｍ）。
【０６５５】
［実施例１３６］
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド
【０６５６】
【化１９５】
2016537384.tif 000197
実施例１０３に記載した化合物をキラル分離することにより、表題化合物を得た。
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド  ｔＲ：１７．４７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  ５０／２５／２５；流速：０．９ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）；Ｒｔ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５７】
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル）アセトアミド。ｔＲ：４．９３分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  ５０／２５／２５；流速：０．９ｍＬ／分；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
【０６５８】
［実施例１３７］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン
【０６５９】
【化１９６】
2016537384.tif 000198
実施例３１に記載した化合物をＳＦＣキラル分離し、引き続きアキラルＳＦＣにより各エナンチオマーを精製し、Ｅｔ２Ｏ中ですり混ぜることにより、表題化合物を得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン  ｔＲ：５．４１分（システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ７０／３０；流速：４ｍＬ／分；検出ＤＡＤ：２５０〜３００ｎｍ）；Ｒｔ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６６０】
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−４（１Ｈ）−オン  ｔＲ：３．６３分（システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ  ７０／３０；流速：４ｍＬ／分；検出ＤＡＤ：２５０〜３００ｎｍ）。
【０６６１】
アッセイ
本発明による化合物の活性は、以下の方法によって評価することができる。
【０６６２】
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４に対するＴＲ−ＦＲＥＴ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイ：
すべてのアッセイは、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。各アッセイプレートは、４０種の試験化合物の８点段階希釈液、ならびに１６種の高濃度対照および１６種の低濃度対照を含有した。液体ハンドリングおよびインキュベートステップは、ロボットアームを装備したＩｎｎｏｖａｄｙｎｅ  Ｎａｎｏｄｒｏｐ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ  ＣａｔＸ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ／Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｔｗｉｓｔｅｒ  ＩＩ）およびインキュベーター（Ｌｉｃｏｎｉｃ  ＳＴＸ４０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｃｙｔｏｍａｔ  ２Ｃ４５０）で行った。ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄナノディスペンサー（Ｚｉｎｓｓｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃ）を用いて、９０％ＤＭＳＯ中の化合物溶液５０ｎｌ／ウェルを添加することによって、アッセイプレートを調製した。４．５μＬ／ウェルのブロモドメインタンパク質（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、４５ｎＭ  Ｈｉｓ−Ｂｒｄ２（６０〜４７２）または４５ｎＭ  Ｈｉｓ−Ｂｒｄ３（２０〜４７７）または４５ｎＭ  Ｈｉｓ−Ｂｒｄ４（４４〜４７７）、タンパク質はすべて自社で生産した）および４．５μＬ／ウェルのペプチド溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、６０ｎＭアセチル−ヒストンＨ４（ＡｃＫ５、８、１２、１６）（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ  ＧｍｂＨ））を段階的に添加することによって、アッセイを開始した。反応物を３０℃で３５分間インキュベートした。その後、４．５μＬ／ウェルの検出ミックス（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｎＭ  Ｅｕ標識抗Ｈｉｓ６抗体、２１ｎＭストレプトアビジン−アロフィコシアニン）を添加した。３０℃で３５分間インキュベートした後、プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーで測定した。５０％の阻害を引き起こす濃度（ＩＣ５０値）を、異なる化合物濃度における阻害パーセント値から、非線形回帰分析によって決定した。
【０６６３】
ＣＲＥＢＢＰに対するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
ブロモドメイン選択性を評価するため、本発明者らは、ＣＲＥＢＢＰ遺伝子によってコードされるブロモドメインを使用する結合アッセイを計画した。同様のプロトコールを用いて、ただし、検出読み出しとしてＴＲ−ＦＲＥＴの代わりにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、化合物をＣＲＥＢＢＰアッセイにおいて試験した。４．５μＬ／ウェルのブロモドメインタンパク質（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３２４ｎＭ  Ｈｉｓ−ＣＲＥＢＢＰ（１０８１〜１１９７）（Ｖｉｖａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．で注文生産））および４．５μＬ／ウェルのペプチド溶液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１２０ｎＭアセチル−ヒストンＨ４（ＡｃＫ５、８、１２）（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ  ＧｍｂＨ））を段階的に添加することによって、アッセイを開始した。反応物を３０℃で３５分間インキュベートした。その後、４．５μＬ／ウェルの検出ミックス（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、４５μｇ／ｍｌ  Ｎｉ−キレートアクセプタービーズ、４５μｇ／ｍＬストレプトアビジン−ドナービーズ）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））を添加した。室温で６０分間インキュベートした後、プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーで測定した。ＩＣ５０値を、異なる化合物濃度における阻害パーセント値から、非線形回帰分析によって決定した。
【０６６４】
さらなるブロモドメイン選択性プロファイリングのため、類似のプロトコールを個々のアッセイに特異的な若干の改変をして使用し、ＴＲ−ＦＲＥＴまたはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎのいずれかを検出に使用して、追加のパネルアッセイを実施した。
【０６６５】
化合物希釈液の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、固有の２Ｄマトリックスを有する１．４ｍＬ平底またはＶ型Ｍａｔｒｉｘチューブに移した。ストック溶液は、すぐに使用しない場合、＋２℃で保存した。試験手順については、バイアルを解凍し、スキャナーによって同定し、それによって後続の作業ステップの指針となる作業シートを作成した。
【０６６６】
化合物希釈液は、９６ウェルプレート中で作製した。この形式は、所望の場合４種の参照化合物（本アッセイおよび本明細書に開示されたタイプの他のアッセイのための先行技術による公知のＢＥＴ阻害剤）を含む、最大で４０種の個々の試験化合物の８濃度（１点）でのアッセイを可能にした。希釈プロトコールには、「プレ希釈プレート」、「マスタープレート」、および「アッセイプレート」の生成が含まれた。
【０６６７】
プレ希釈プレート：ポリプロピレン９６ウェルプレートをプレ希釈プレートとして使用した。プレート位置Ａ１〜Ａ１０のそれぞれに１０種の試験化合物、Ａ１１に１種の標準化合物、およびＡ１２に１種のＤＭＳＯ対照を含む、合計４つのプレ希釈プレートを調製した。すべての希釈ステップは、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで行った。
【０６６８】
マスタープレート：４つの「プレ希釈プレート」の標準化合物および対照を含む個々の化合物希釈液３０μＬを３８４ウェル「マスタープレート」に移し、これらは、９０％のＤＭＳＯ中、それぞれ以下の濃度：１００００、３００３、１０００、３００、１００、３０、１０、および３μＭを含んでいた。
【０６６９】
アッセイプレート：次いで、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ  ３８４チャネルディスペンサーを用いて、「マスタープレート」の化合物希釈液各５０ｎＬを３８４ウェル「アッセイプレート」にピペッティングすることによって、同一の「アッセイプレート」を調製した。これらのプレートを、１３．５５μＬの総体積で実施されたアッセイに直接使用した。これは、アッセイにおいて、３７、１１、３．７、１．１、０．３７、０．１１、０．０３７、および０．０１１μＭの最終化合物濃度、ならびに０．３７％の最終ＤＭＳＯ濃度をもたらした。
【０６７０】
細胞成長阻害アッセイ
ヒト白血病細胞株ＭＶ−４−１１、ＴＨＰ−１、およびＫ−５６２を用いて、細胞の増殖および生存率に対するＢＥＴ阻害剤の作用を特徴付けた。細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、３７℃で、加湿した５％ＣＯ２のインキュベーターにて、以下の培地中で培養した：ＭＶ−４−１１：ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｎｉｍｅｄ  ＃１−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ＦＣＳ（Ａｎｉｍｅｄ  ＃２−０１Ｆ２６−Ｉ）、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ａｎｉｍｅｄ  ＃５−１０Ｋ５０）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ａｎｉｍｅｄ  ＃Ｇ０３６２５Ｐ）、１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ａｎｉｍｅｄ  ＃Ｆ１２４７８Ｐ）；Ｋ−５６２：イスコフＭＥＭ（Ａｎｉｍｅｄ  ＃１−２８Ｆ１６−Ｉ）、１０％ＦＣＳ（Ａｎｉｍｅｄ  ＃２−０１Ｆ２６−Ｉ）、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ａｎｉｍｅｄ  ＃５−１０Ｋ５０）、１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ａｎｉｍｅｄ  ＃Ｆ１２４７８Ｐ）；ＴＨＰ−１：ＲＰＭＩ−１６４０（Ａｎｉｍｅｄ  ＃１−４１Ｆ０１−Ｉ）、１０％ＦＣＳ（Ａｎｉｍｅｄ  ＃２−０１Ｆ２６−Ｉ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ａｎｉｍｅｄ  ＃５−１０Ｋ５０）、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ａｎｉｍｅｄ  ＃５−３１Ｆ１００）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ａｎｉｍｅｄ  ＃Ｇ０３６２５Ｐ）、１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ａｎｉｍｅｄ  ＃Ｆ１２４７８Ｐ）。ＡＭＬ株ＭＶ−４−１１およびＴＨＰ−１は、ＢＥＴ阻害剤に非常に感受性であり、ＢＥＴ阻害により大量の細胞死を示す（Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8）。化合物により媒介される細胞増殖／生存率の抑制を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞ＡＴＰレベルを定量することによって評価した。簡潔に言えば、細胞を２０μｌの新鮮な培地中で３８４ウェルプレートに播種し、続いて、その意図した最終濃度の５倍の化合物希釈液を含有する５μｌの培地を添加した。用量応答作用を、１０μＭから開始する試験化合物の３倍段階希釈によって評価した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で４日間インキュベートした後、細胞生存率に対する阻害剤の作用を、相応に装備されたＴｅｃａｎ  Ｍ２００マルチモードプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ、スイス）を使用して、供給業者のマニュアル通りに、２０μｌのＣＴＧの添加および発光定量（積分時間：１００ｍｓ）後に定量した。データ分析のため、培地を含有するが細胞を含有しないウェルにおいて決定されたアッセイバックグラウンド値を、すべてのデータ点から差し引いた。細胞毒性化合物と細胞増殖抑制化合物の区別を可能にするため、生細胞の数を、別個の細胞プレートを使用した化合物添加時（０日目）に観察された数に対して評価する。細胞増殖／生存率に対する特定の試験化合物濃度の作用を、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、最終濃度０．１％）で処理した細胞について得られたバックグラウンドおよび０日目で補正された発光読み取り値を１００％として設定し、それに対するパーセンテージとして表し、培地を含有するウェルのその発光読み取り値を−１００％として設定する。最大半量（ＩＣ５０）および全成長阻害（ＴＧＩ）をもたらす化合物濃度を、標準的な４パラメーター曲線フィッティングを使用して決定した。
【０６７１】
Ｎｕｔフォーカス形成アッセイ
ＨＣＣ２４９４  ＮＵＴ正中部癌細胞（ＢＲＤ４−ＮＵＴ融合を発現している）をＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎから入手し、３７℃で、加湿した５％ＣＯ２のインキュベーターにて、１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養する。
【０６７２】
化合物により媒介されるＢＲＤ４活性の阻害を、自動免疫蛍光顕微鏡法を使用して、核内ＢＲＤ４−ＮＵＴフォーカスの数および強度を定量することによってモニタリングし得る。簡潔に言えば、２０μＬの新鮮な培地中の５０００個の細胞をポリ−Ｄ−リシンでプレコーティングされた３８４ウェルプレートに播種し、３７℃および５％ＣＯ２で終夜インキュベートし、続いて、その意図した最終濃度の５倍の化合物希釈液を含有する５μｌの培地を添加する。用量応答作用を、１０μＭから開始する試験化合物の３倍段階希釈によって評価する。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、細胞を３．７％ホルムアルデヒドとともに１０分間インキュベートすることによって固定し、続いて、一次抗体としてのウサギ抗ＮＵＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ＃３６２５）および二次抗体としてのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗ウサギ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃Ａ１１００８）（後者は、ＤＮＡ色素としての１μｇ／ｍＬ  Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で補完した）を使用して、免疫蛍光染色を行う。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＶＴｉ自動蛍光顕微鏡法プラットフォーム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で適切なフィルターセットを使用して、アッセイプレートを画像化でき、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｓｐｏｔ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ＢｉｏＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ画像分析アルゴリズム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、核あたりのＮＵＴフォーカス数の母集団平均を定量する。ＮＵＴフォーカスの数および強度に対する特定の試験化合物濃度の作用を、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、最終濃度０．１％）で処理した細胞について得られた値を１００として設定し、それに対するパーセンテージとして表す。上述の読み出しパラメーターの最大半量（ＩＣ５０）阻害をもたらす化合物濃度を、標準的な４パラメーター曲線フィッティングを使用して決定する。
【０６７３】
【表１】
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【０６７４】
【表２】
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【国際調査報告】
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