(57)【要約】  本発明は式 (I):2016518389.tif 000208（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｎは本明細書に定義されたとおりである）の化合物及びこれらの医薬上許される塩に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、腎臓疾患、糖尿病性腎症、心血管疾患及び線維症を含む、アルドステロン活性により媒介又は持続される種々の疾患の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。【選択図】なし
2016518389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2016518389.tif 000206
の化合物又はその塩。
［式中、
R1は-NH2、-NHCH3及び-CH3から選ばれ、
ＸはＣ及びＯから選ばれ、
Ｙ及びＷはＣ及びＮから選ばれ、ＹがＮである場合には、ＷがＣであり、かつR4が電子対であり、またＷがＮである場合には、ＹがＣであり、かつR5が電子対であり、
R2及びR3はＸがＣである場合には独立に-H、-F、-OH 及びC1-4 アルキルから選ばれ、ＸがＯである場合には、R2及びR3は電子対であり、
R4は-(CRaRb)p(A)0-1(CRaRb)qBの基であり、式中、
ｐ及びｑは独立に０〜５の整数から選ばれるが、ｐ＋ｑは常に６以下であり、
ＡはＯ、Ｓ及びNRe から選ばれ、
Ｂは
-H;
-OH;
-CN;
ハロゲン;
-SO2Rc;
-C(O)Rc;
-CO2Rc;
-NRcSO2Rd;
-SO2NRcRd;
-CONRcRd;
-NRcCORd;
【化２】
2016518389.tif 000207
-NRcRd;
−フェニル（必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NRcC(O)Rd、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd、C1-4アルコキシ、-SO2NRcRd 、-CO2Rc、-NRcSO2Rd 、-(CH2)0-3SO2C1-3アルキル及びC1-3アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、前記C1-3アルキルは必要により-OH 、ハロゲン又は-OCH3 で置換されていてもよい）、
−ヘテロアリール（必要により-OH 、C1-3アルコキシ、-(CH2)0-2モルホリン-4-イル及びC1-6アルキルから独立に選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよく、前記C1-6アルキルは必要により-OH 、-CN 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい）、及び
−C3-7 シクロアルキル（必要により部分不飽和であってもよく、そのシクロアルキルの３個までの環構成炭素が必要によりＯ、Ｓ、Ｎ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよく、また得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、オキソ、-CN, 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン及びC1-6アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、そのC1-6アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R5は 
-H;
−C1-6アルキル（必要により-OH 、オキソ、-OC1-6アルキル又は-OCH2フェニルで置換されていてもよい）;
−C3-6 シクロアルキル（３個までの環構成炭素が必要によりＯ、Ｓ、Ｎ、NRe 、SO、SO2又はCOから選ばれた基で置換されていてもよく、得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、-CN 、ハロゲン又はC1-3アルキルで置換されていてもよく、そのC1-3アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい）;
-CO2Rc;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-(CRaRb)0-2OC1-3アルキル;
-C(O)NRcRd;
-CH2Oフェニル（そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）;
−フェニル（必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい）;
-CRaRbNHRe; 及び
−ヘテロアリール（必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R6及びR7は独立にＨ、-Cl 、-F、-CN 及び-CH3から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがＨであり、
Ra及びRbは
-H;
-C1-6アルキル;
-C3-7シクロアルキル（３個までの環構成炭素が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい）;
-OH;
-CN;
−ハロゲン; 及び
-OC1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
同じ又は異なる原子に結合された、Ra及びRbは、それらが結合されている原子とともに、C3-7シクロアルキル環（３個までの環構成炭素が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい）を形成することができ、
Rc及びRdは
-H;
-C1-6アルキル（必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン、複素環又はヘテロアリールで置換されていてもよい）;
-C3-7シクロアルキル（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 又はハロゲンで置換されていてもよく、その環の３個までの環構成炭素は必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい）;
-(CH2)0-1フェニル（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）;
−ヘテロアリール（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから独立に選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）;
-SO2C1-3アルキル; 及び
-CO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
Rc及びRdはそれらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環（その中の３個までの環構成原子が必要によりＯ、Ｓ、Ｎ、NRe 、SO、SO2 又はCOにより置換されていてもよく、形成されたシクロアルキル環又は複素環は必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、その環が同じ炭素の位置で２個の基で置換されている場合には、これらの基が結合してスピロ環を形成してもよい）を形成することができ、
夫々のReは
-H;
-C1-6アルキル（必要により-OH 、-CN 又はハロゲンで置換されていてもよい）;
-COC1-3アルキル;
-CO2C1-4アルキル; 及び
-SO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、
ｍは０又は１であり、かつ
ｎは０又は１であり、
ｍが１である場合には、ｎが１であり、かつＸがＯである］
【請求項２】
R5が
-H;
-C1-6アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）;
-C3-6 シクロアルキル（３個までの環構成原子が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよく、かつ得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、-CN 、ハロゲン又はC1-3アルキルで置換されていてもよく、そのC1-3アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい）;
-CO2Rc;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-(CRaRb)0-2OC1-3アルキル;
-C(O)NRcRd;
-CH2Oフェニル（そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）;
−フェニル（必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい）;
-CRaRbNHRe; 及び
−ヘテロアリール（必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R6がＨであり、
R7がＨであり、
Rc及びRdが
-H;
-C1-6アルキル（必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 又はハロゲンで置換されていてもよい）;
-C3-7シクロアルキル（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよく、その環の３個までの環構成炭素原子が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい）;
-(CH2)0-1フェニル（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）;
−ヘテロアリール（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから独立に選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）;
-SO2C1-3アルキル; 及び
-CO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
Rc及びRdはそれらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環（その中で３個までの環構成炭素原子が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 又はCOにより置換されていてもよく、形成されたシクロアルキル環又は複素環が必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい）を形成することができる、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R1が-NH2及び-CH3から選ばれ、
R2及びR3が-H、-F及び-OHから独立に選ばれ（ＸがＣである場合）、R2及びR3が電子対であり（ＸがＯである場合）、
R4が
-H;
-OH;
-(CH2)0-1CN;
-C1-6アルキル（必要によりハロゲン、-OH 又は-OCH3から独立に選ばれた１〜７個の基で置換されていてもよい）；
-OC1-4アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）;
−ハロゲン;
-CF3;
-(CH2)0-1(O)0-1(CH2)0-3SO2C1-3アルキル;
-C(O)C1-3アルキル;
-CO2Rc;
-C0-2アルキル- NHSO2C1-3アルキル;
-C0-2アルキル-NHC(O)NHC1-3アルキル;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd;
-(CH2)0-1NRcRd;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1フェニル（必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NHC(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd 、ヒドロキシC2-4アルコキシ、C1-3アルコキシ、C(O)モルホリン-4-イル、-SO2NH(CH2)2-3OH 、-SO2NRcRd 及びC1-3アルキル（必要により-OH又は-OCH3 で置換されていてもよい）から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）;
-(O)0-1(CH2)0-2ヘテロアリール（インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、-OH 、C1-3アルコキシ、ヒドロキシメチル、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル及び-(CH2)0-2モルホリン-4-イルから独立に選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）;
-O0-1(CH2)0-2(O)0-1複素環（その複素環が3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル-1,1-ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選ばれ、
前記複素環が必要により-C(O)C1-3アルキル、-OH 、オキソ、-(CH2)1-2モルホリン-4-イル、-CO2C1-4アルキル及びC1-3アルキル（必要により-OH 又は-OCH3 で置換されていてもよい）から選ばれた基で置換されていてもよい）;
-C(O)複素環（その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる）; 及び
-(CH2)0-1O(CH2)1-2複素環（その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる）; 並びに
-C3-6シクロアルキル（必要によりOH、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R5が
-H;
-C1-3アルキル;
-CO2C1-3アルキル;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-OC1-3アルキル;
-CH2OC1-3アルキル;
-C(O)NH2;
-C1-2アルキル-OH;
-CH(OH)C1-3アルキル;
-CH2Oフェニル（そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）;
−フェニル（必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい）;
-CH2NHRc; 及び
−ピラゾリル（必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R6がＨであり、
R7がＨであり、かつ
Rc及びRdが
Ｈ、C1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-(CH2)1-3OH 、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3アルキル、-CH2フェニル、及び-SO2C1-2アルキルから独立に選ばれる、請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R1が-NH2であり、
ＸがＣであり、
Ｙ及びＷがＣであり、
R2及びR3がＨであり、
R4が
-H;
-OH;
-(CH2)0-1CN;
-C1-6アルキル（必要により-F、-OH 又は-OCH3 から独立に選ばれた１〜４個の基で置換されていてもよい）;
−ハロゲン（-F及び-Cl から選ばれる）;
-CF3;
-C(O)C1-3アルキル;
-C0-2アルキル- NHSO2C1-3アルキル;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd;
-O0-1(CH2)0-2(O)0-1複素環（その複素環が3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル-1,1-ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選ばれ、
前記複素環が必要により-C(O)C1-3アルキル、-OH 、オキソ、-(CH2)1-2モルホリン-4-イル、-CO2C1-4アルキル及びC1-3アルキル（必要により-OH 又は-OCH3 で置換されていてもよい）から選ばれた基で置換されていてもよい）；及び
-(CH2)0-1C(O)複素環（その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる）
から選ばれ、かつ
R5が
-H;
-C1-3アルキル;
-CN;
-CF3;
−ハロゲン;
-CH(OH)C1-3アルキル;
−フェニル（必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい）; 及び
-CH2NHRc
から選ばれ、
R6がＨであり、
R7が-H及び-CH3から選ばれ、かつ
Rc及びRdが
Ｈ、C1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-(CH2)1-3OH、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3アルキル、-CH2フェニル、及び-SO2C1-2アルキルから独立に選ばれ、
ｍが０であり、かつ
ｎが１である、請求項１、２又は３のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
R4がＨであり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
R5がＨであり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
ｎが１であり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
ｍが０であり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｗ及びＹがＣであり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
ＸがＣであり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
R1が-NH2であり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
R6がＨ、-Cl 、-F、及び-CH3から選ばれ、かつ
R7がＨ、-CH3及び-CN から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがＨである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
R1が-NH2であり、
ＸがＣであり、
Ｙ及びＷがＣであり、
R2及びR3がＨであり、
R6がＨ、-Cl 、-F、及び-CH3から選ばれ、
R7がＨ、-CH3及び-CN から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがＨであり、
ｍが０であり、かつ
ｎが１である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
治療を要する患者に治療有効量の請求項１から１４のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA 腎症、腎炎症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧、肺動脈高血圧、コン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室硬化及び線維症、左心室充満異常、動脈硬化、アテローム硬化症及び一次又は二次高アルドステロンと関連する心血管罹患状態、副腎肥厚並びに一次及び二次の高アルドステロンから選ばれるアルドステロンシンターゼの抑制により軽減し得る疾患又は障害の治療方法。
【請求項１６】
疾患又は障害が糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA 腎症、腎炎症候群及び巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)から選ばれる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
疾患が糖尿病性腎症である、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルドステロンシンターゼの阻害薬として有益であり、こうして腎臓疾患、糖尿病性腎症、心血管疾患及び線維症を含む、アルドステロン活性により媒介又は持続される種々の疾患を治療するのに有益であるヘテロアリール化合物に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンはミネラルコルチコイド活性を有するステロイドホルモンである。それは主としてアンギオテンシンII、副腎皮質刺激ホルモン及び増大された血清カリウムレベルに応答して副腎糸球体により生成される。腎臓中のアルドステロンの主な生理学的役割は遠位のネフロン中でカチオン交換を調節することによりナトリウムとカリウムのバランス（Na+ 再吸収及びK+分泌）を維持することである。しかしながら、アルドステロンはまた血管、心臓及び腎臓中で炎症促進性かつ線維症促進性ホルモンであると示されていた。遺伝子発現についてのアルドステロンの作用はミネラロコルチコイド受容体(MR)への結合及び標準的核ホルモン受容体経路により媒介される。しかしながら、そのホルモンはまた管状イオン輸送体、例えば、Na+/H+交換体 (NHE)、H+-ATPase 、ENaC、及びNa+/K+ ATPase の活性の急な調節を含む、迅速な、非ゲノム応答を誘発する(D.W.Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739) 。おそらく、これらの作用の幾つかがMR非依存性経路により媒介される。逆に、MRはデオキシコルチコステロン、コルチコステロン、コルチゾール及びプロゲステロンを含む、別のリガンドを結合し得る。こうして、アルドステロン合成の抑制はMRアンタゴニストで観察されるものと異なる薬物力学的プロフィールを有すると予想される。
アルドステロンは副腎の球状層中で合成され、そこで単一酵素、CYP11B2 （アルドステロンシンターゼ）が、コルチコステロン及び18- ヒドロキシコルチコステロンを経由しての、アルドステロンへの11- デオキシコルチコステロン (11-DOC) の３工程変換を触媒作用する。副腎アルドステロンシンターゼ活性はアンギオテンシンII及びK+レベル並びに未同定の脂肪細胞由来媒介物質により調節される。低レベルのアルドステロンがまた心臓及びCNS 中で検出されていたが、生理学的妥当性は確かではなく、おそらくパラクリン作用に関係する。全身のアルドステロンは実質的に全く副腎に由来すると考えられる。
【０００３】
ナトリウムとカリウムのバランスを調節するその役割の他に、アルドステロンは腎臓、血管及び心臓を含む多くの組織中で炎症促進作用及び線維症促進作用を有することが示されていた。血圧並びに心臓、腎臓、脳及び血管の機能及び構造についての不適当なアルドステロンレベルの有害な作用が、i)体積膨張及び高血圧をもたらす遠位の管中のNa+/K+ ATPase ポンプ誘導によるナトリウム保持の増大、ii) 内皮機能不全、iii)酸化ストレス、iv) 腎臓及び心臓の肥大、v)繊維芽細胞増殖、及びvi) 腎臓、心臓及び血管の線維症をもたらす細胞外基質の過度の合成を含み、文献に広く報告されていた。
アルドステロン遮断／抑制の利益として、腎臓線維症の減少及び慢性腎臓疾患 (CKD)及び糖尿病腎症のモデルにおける糸球体濾過率及びアルブミン尿の改善が挙げられる。これは予備臨床データにより支持される (例えば、Fiebler ら著, 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Leaら著, 2009, Kidney International, 75, 936-945)。文献に報告されたその他の利益として、レニン依存性高血圧及び塩感受性高血圧の両方における低下された血圧及び末端器官損傷（心臓、腎臓、血管）が挙げられる。
アルドステロンの既知の作用の多くがミネラルコルチコイド受容体(MR)活性化により媒介され、この経路を標的とすることを有利にする証拠の多くがMRアンタゴニストによる実験に由来するが、非MR媒介作用が報告されており、MR及びアルドステロンシンターゼについてのノックアウトマウスが異なる表現型を示す (Makhanova ら著.2006, Berger ら著.1998, Funder 著2007) 。これらの観察はアルドステロンシンターゼ阻害薬が異なるプロフィールを有し、MRアンタゴニストと較べて利点を与えることを更に示唆する。
【０００４】
例えば、幾つかのアルドステロン作用が、脈管（増大された末梢血管耐性）、心臓（心筋の再分極についての作用）及び内分泌系（低下されたインスリン分泌）についての潜在的に有害な作用を含め、MRアンタゴニストにより抑制されない。更に、MR拮抗作用は非MR経路によるアルドステロンシグナリングを増大し、潜在的に、MR遮断それ自体を部分的に解消すると予測される、循環アルドステロンの増大をもたらす。
現行の治療戦略は糖尿病性腎症の基礎となる症状の進行を遅くし、治療すること：血液グルコースの制御及び高血圧の制御に集中している。アンギオテンシン転化酵素 (ACE)阻害薬及びアンギオテンシン受容体遮断薬 (ARB)が糖尿病患者で腎臓の利益を示していた。現在まで、ACE 阻害薬クラス及びARB クラスからの代表的なものが糖尿病性腎症の治療に認可されていた。これらの治療薬は糖尿病性腎症患者にとっての制限された利益を呈する。
ACE 阻害薬及びARB の使用は糖尿病性腎症の患者についてのケアーの現在の標準を代表するが、一方で、これらの薬物では、IDNT (E.J.Lewis ら著, 2001, N.Engl.J.Med., 345, 851-860)及びRENAAL (B.M.Brenner ら著, 2001, N.Engl.J.Med., 345, 861-869)研究（これらはこれらの通常の方法により治療された患者で慢性腎臓疾患進行の正確な目安である、推定糸球体濾過率における経時の減少を報告した）に見られるように、患者が腎臓機能を次第に失う。ステージ５の慢性腎臓疾患では、腎臓交換療法が、透析又は移植の形態で、必要とされる。
アルドステロンシンターゼ抑制はまたACE 阻害薬及びARB との併用療法として利点を与えると予想されるかもしれない。顕著には、これらの薬剤を受ける患者の25 - 50 % が“アルドステロンブレークスルー”を経験し、この場合、アルドステロンレベルが初期にこれらの治療により低下し、最終的に治療前のレベルに戻る。この現象は直接のアルドステロンシンターゼ抑制では生じず、組み合わせ療法で効力を高めることができるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
疾患の初期の原因にもかかわらず、また現行の治療薬と同時投与される場合に、糖尿病性腎症を治療し、慢性炎症及び線維症と関連する基礎となる病態生理学的メカニズムを特別に標的とすることにより疾患進行を停止又は回帰することについての高い満たされない医療上の要望が存する。上記研究及び文献中の研究はアルドステロン合成の阻害薬が糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎臓疾患；糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA 腎症、腎炎症候群及び巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)を含む非糖尿病性腎臓疾患；高血圧、肺動脈高血圧、コン症候群、収縮心不全、拡張心不全、左心室機能不全、左心室硬化及び線維症、左心室充填異常、動脈硬化、アテローム硬化症及び一次又は二次高アルデステロンと関連する心血管罹患状態を含む心血管疾患；副腎形成異常並びに一次及び二次の高アルデステロンの治療に有益であろうという証拠を与える。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はアルドステロンシンターゼを抑制し、こうして腎臓疾患、糖尿病性腎症、心血管疾患及び線維症を含むアルドステロンのレベルを低下することにより軽減し得る種々の疾患及び障害を治療するのに有益である新規化合物を提供する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
実施態様において、式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化１】
2016518389.tif 000003
【０００８】
式中、
R1は-NH2、-NHCH3及び-CH3から選ばれ、
ＸはＣ及びＯから選ばれ、
Ｙ及びＷはＣ及びＮから選ばれ、ＹがＮである場合には、ＷがＣであり、かつR4が電子対であり、またＷがＮである場合には、ＹがＣであり、かつR5が電子対であり、
R2及びR3はＸがＣである場合には独立に-H、-F、-OH 及びC1-4 アルキルから選ばれ、ＸがＯである場合には、R2及びR3は電子対であり、
R4は-(CRaRb)p(A)0-1(CRaRb)qBの基であり、式中、
ｐ及びｑは独立に０〜５の整数から選ばれるが、ｐ＋ｑは常に６以下であり、
ＡはＯ、Ｓ及びNRe から選ばれ、
Ｂは
-H;
-OH;
-CN;
ハロゲン;
-SO2Rc;
-C(O)Rc;
-CO2Rc;
-NRcSO2Rd;
-SO2NRcRd;
-CONRcRd;
-NRcCORd;
【化２】
2016518389.tif 000004
【０００９】
-NRcRd;
−フェニル（必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NRcC(O)Rd、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd、C1-4アルコキシ、-SO2NRcRd 、-CO2Rc、-NRcSO2Rd 、-(CH2)0-3SO2C1-3アルキル及びC1-3アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、前記C1-3アルキルは必要により-OH 、ハロゲン又は-OCH3 で置換されていてもよい）、
−ヘテロアリール（必要により-OH 、C1-3アルコキシ、-(CH2)0-2モルホリン-4-イル及びC1-6アルキルから独立に選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよく、前記C1-6アルキルは必要により-OH 、-CN 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい）、及び
−C3-7 シクロアルキル（必要により部分不飽和であってもよく、そのシクロアルキルの３個までの環構成炭素が必要によりＯ、Ｓ、Ｎ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよく、また得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、オキソ、-CN, 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン及びC1-6アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、そのC1-6アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい）
から選ばれ、
【００１０】
R5は 
-H;
−C1-6アルキル（必要により-OH 、オキソ、-OC1-6アルキル又は-OCH2フェニルで置換されていてもよい）;
−C3-6 シクロアルキル（３個までの環構成炭素が必要によりＯ、Ｓ、Ｎ、NRe 、SO、SO2又はCOから選ばれた基で置換されていてもよく、得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、-CN 、ハロゲン又はC1-3アルキルで置換されていてもよく、そのC1-3アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい）;
-CO2Rc;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-(CRaRb)0-2OC1-3アルキル;
-C(O)NRcRd;
-CH2Oフェニル（そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）;
−フェニル（必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい）;
-CRaRbNHRe; 及び
−ヘテロアリール（必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R6及びR7は独立にＨ、-Cl 、-F、-CN 及び-CH3から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがＨであり、
【００１１】
Ra及びRbは
-H;
-C1-6アルキル;
-C3-7シクロアルキル（３個までの炭素が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい）;
-OH;
-CN;
−ハロゲン; 及び
-OC1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
同じ又は異なる原子に結合された、Ra及びRbは、それらが結合されている原子とともに、C3-7シクロアルキル環（３個までの環構成炭素が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい）を形成することができ、
Rc及びRdは
-H;
-C1-6アルキル（必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン、複素環又はヘテロアリールで置換されていてもよい）;
-C3-7シクロアルキル（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 又はハロゲンで置換されていてもよく、その環の３個までの環構成炭素は必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい）;
【００１２】
-(CH2)0-1フェニル（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）;
−ヘテロアリール（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから独立に選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）;
-SO2C1-3アルキル; 及び
-CO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
Rc及びRdはそれらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環（その中の３個までの環構成原子が必要によりＯ、Ｓ、Ｎ、NRe 、SO、SO2 又はCOにより置換されていてもよく、形成されたシクロアルキル環又は複素環は必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、その環が同じ炭素の位置で２個の基で置換されている場合には、これらの基が結合してスピロ環を形成してもよい）を形成することができ、
夫々のReは
-H;
-C1-6アルキル（必要により-OH 、-CN 又はハロゲンで置換されていてもよい）;
-COC1-3アルキル;
-CO2C1-4アルキル; 及び
-SO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、
ｍは０又は１であり、かつ
ｎは０又は１であり、
ｍが１である場合には、ｎが１であり、かつＸがＯである。
【００１３】
別の実施態様において、
R1が-NH2、-NHCH3及び-CH3から選ばれ、
ＸがＣ及びＯから選ばれ、
Ｙ及びＷがＣ及びＮから選ばれ、ＹがＮである場合には、ＷがＣであり、かつR4が電子対であり、またＷがＮである場合には、ＹがＣであり、かつR5が電子対であり、
R2及びR3が-H、-F、-OH 及びC1-4 アルキルから独立に選ばれ（ＸがＣである場合）、R2 及びR3が電子対であり（ＸがＯである場合）、
R4が-(CRaRb)p(A)0-1(CRaRb)qBの基であり、式中、
ｐ及びｑが０〜５の整数から独立に選ばれるが、ｐ＋ｑが常に６以下であり、
ＡがＯ、Ｓ及びNRe から選ばれ、
Ｂが
-H;
-OH;
-CN;
ハロゲン;
-SO2Rc;
-C(O)Rc;
-CO2Rc;
-NRcSO2Rd;
-SO2NRcRd;
-CONRcRd;
-NRcCORd;
【００１４】
【化３】
2016518389.tif 000005
【００１５】
-NRcRd;
−フェニル（必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NRcC(O)Rd、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd、C1-4アルコキシ、-SO2NRcRd 、-CO2Rc、-NRcSO2Rd 、-(CH2)0-3SO2C1-3アルキル及びC1-3アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、前記C1-3アルキルが必要により-OH 、ハロゲン又は-OCH3 で置換されていてもよい）；
−ヘテロアリール（必要により-OH 、C1-3アルコキシ、-(CH2)0-2モルホリン-4-イル及びC1-6アルキルから独立に選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよく、前記C1-6アルキルが必要により-OH 、-CN 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい）; 及び
-C3-7 シクロアルキル（必要により部分不飽和であってもよく、シクロアルキルの３個までの環構成原子が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 又はCOから選ばれた基で置換されていてもよく、得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシ、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2、ハロゲン及びC1-6アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよく、そのC1-6アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい）
から選ばれ、
【００１６】
R5が
-H;
-C1-6アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）;
-C3-6 シクロアルキル（３個までの環構成原子が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよく、かつ得られるシクロアルキル又は複素環が必要により-OH 、-CN 、ハロゲン又はC1-3アルキルで置換されていてもよく、そのC1-3アルキルが必要により-OH で置換されていてもよい）;
-CO2Rc;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-(CRaRb)0-2OC1-3アルキル;
-C(O)NRcRd;
-CH2Oフェニル（そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）;
−フェニル（必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい）;
-CRaRbNHRe; 及び
−ヘテロアリール（必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
【００１７】
R6がＨであり、
R7がＨであり、
Ra及びRbが
-H;
-C1-6アルキル;
-C3-7シクロアルキル（３個までの環構成原子が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCO から選ばれた基で置換されていてもよい）;
-OH;
-CN;
−ハロゲン; 及び
-OC1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
同じ又は異なる原子に結合された、Ra及びRbは、それらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環（その中の３個までの環構成炭素原子が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい）を形成することができ、
【００１８】
Rc及びRdが
-H;
-C1-6アルキル（必要により-OH 、オキソ、-CN 、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2 又はハロゲンで置換されていてもよい）;
-C3-7シクロアルキル（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよく、その環の３個までの環構成炭素原子が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 及びCOから選ばれた基で置換されていてもよい）;
-(CH2)0-1フェニル（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）;
−ヘテロアリール（必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2及びハロゲンから独立に選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）;
-SO2C1-3アルキル; 及び
-CO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、又は
Rc及びRdはそれらが結合されている原子とともにC3-7シクロアルキル環（その中で３個までの環構成炭素原子が必要によりＯ、Ｓ、NRe 、SO、SO2 又はCOにより置換されていてもよく、形成されたシクロアルキル環又は複素環が必要により-OH 、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、-N(Re)2 、-CON(Re)2 、-SO2C1-3アルキル、-SO2N(Re)2又はハロゲンで置換されていてもよい）を形成することができ、
夫々のReが
-H;
-C1-6アルキル（必要により-OH 、-CN 又はハロゲンで置換されていてもよい）;
-COC1-3アルキル;
-CO2C1-4アルキル; 及び
-SO2C1-3アルキル
から独立に選ばれ、
ｍが０又は１であり、かつ
ｎが０又は１であり、
ｍが１である場合には、ｎが１であり、かつＸがＯである、先の実施態様に従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【００１９】
別の実施態様において、
R1が-NH2及び-CH3から選ばれ、
R2及びR3が-H、-F及び-OHから独立に選ばれ（ＸがＣである場合）、R2及びR3が電子対であり（ＸがＯである場合）、
R4が
-H;
-OH;
-(CH2)0-1CN;
-C1-6アルキル（必要によりハロゲン、-OH 又は-OCH3から独立に選ばれた１〜７個の基で置換されていてもよい）；
-OC1-4アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）;
−ハロゲン;
-CF3;
-(CH2)0-1(O)0-1(CH2)0-3SO2C1-3アルキル;
-C(O)C1-3アルキル;
-CO2Rc;
-C0-2アルキル- NHSO2C1-3アルキル;
-C0-2アルキル-NHC(O)NHC1-3アルキル;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd;
-(CH2)0-1NRcRd;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1フェニル（必要によりハロゲン、-CN 、-CH2CN、-NHC(O)C1-3アルキル、-SO2C1-3アルキル、-C(O)NRcRd 、ヒドロキシC2-4アルコキシ、C1-3アルコキシ、C(O)モルホリン-4-イル、-SO2NH(CH2)2-3OH 、-SO2NRcRd 及びC1-3アルキル（必要により-OH又は-OCH3 で置換されていてもよい）から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）;
-(O)0-1(CH2)0-2ヘテロアリール（インドリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、及びピリミジニルから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC1-3アルキル、-OH 、C1-3アルコキシ、ヒドロキシメチル、-CO2C1-4アルキル、-C(O)C1-3アルキル及び-(CH2)0-2モルホリン-4-イルから独立に選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい）;
-O0-1(CH2)0-2(O)0-1複素環（その複素環が3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル-1,1-ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選ばれ、
前記複素環が必要により-C(O)C1-3アルキル、-OH 、オキソ、-(CH2)1-2モルホリン-4-イル、-CO2C1-4アルキル及びC1-3アルキル（必要により-OH 又は-OCH3; で置換されていてもよい）から選ばれた基で置換されていてもよい）;
【００２０】
-C(O)複素環（その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる）; 及び
-(CH2)0-1O(CH2)1-2複素環（その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる）; 並びに
-C3-6シクロアルキル（必要によりOH、-CN 、C1-6アルキル、C1-3アルコキシル、及びハロゲンから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R5が
-H;
-C1-3アルキル;
-CO2C1-3アルキル;
-CN;
-CF3;
-ハロゲン;
-OC1-3アルキル;
-CH2OC1-3アルキル;
-C(O)NH2;
-C1-2アルキル-OH;
-CH(OH)C1-3アルキル;
-CH2Oフェニル（そのフェニルが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）;
−フェニル（必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい）;
-CH2NHRc; 及び
−ピラゾリル（必要によりC1-3アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R6がＨであり、
R7がＨであり、かつ
Rc及びRdが
Ｈ、C1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-(CH2)1-3OH 、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3アルキル、-CH2フェニル、及び-SO2C1-2アルキルから独立に選ばれる、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【００２１】
別の実施態様において、
R1が-NH2であり、
ＸがＣであり、
Ｙ及びＷがＣであり、
R2及びR3がＨであり、
R4が
-H;
-OH;
-(CH2)0-1CN;
-C1-6アルキル（必要により-F、-OH 又は-OCH3 から独立に選ばれた１〜４個の基で置換されていてもよい）;
−ハロゲン（-F及び-Cl から選ばれる）;
-CF3;
-C(O)C1-3アルキル;
-C0-2アルキル- NHSO2C1-3アルキル;
-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd;
【００２２】
-O0-1(CH2)0-2(O)0-1複素環（その複素環が3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、3,6-ジヒドロ-2H-チオピラニル-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラニル-1,1-ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選ばれ、
前記複素環が必要により-C(O)C1-3アルキル、-OH 、オキソ、-(CH2)1-2モルホリン-4-イル、-CO2C1-4アルキル及びC1-3アルキル（必要により-OH 又は-OCH3 で置換されていてもよい）から選ばれた基で置換されていてもよい）；及び
-(CH2)0-1C(O)複素環（その複素環がモルホリン-4-イル、ピロリジニル及びピペリジン-1-イルから選ばれる）
から選ばれ、かつ
R5が
-H;
-C1-3アルキル;
-CN;
-CF3;
−ハロゲン;
-CH(OH)C1-3アルキル;
−フェニル（必要によりハロゲン又はSO2C1-3アルキルで置換されていてもよい）; 及び
-CH2NHRc
から選ばれ、
R6がＨであり、
R7が-H及び-CH3から選ばれ、かつ
Rc及びRdが
Ｈ、C1-6アルキル、-C(O)C1-3アルキル、-(CH2)1-3OH、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3アルキル、-CH2フェニル、及び-SO2C1-2アルキルから独立に選ばれ、
ｍが０であり、かつ
ｎが１である、
本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【００２３】
別の実施態様において、
R4がＨであり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
R5がＨであり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
ｎが１であり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
ｍが０であり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【００２４】
別の実施態様において、
Ｗ及びＹがＣであり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
ＸがＣであり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
R1が-NH2であり、
R6がＨであり、かつ
R7がＨである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
別の実施態様において、
R6がＨ、-Cl 、-F、及び-CH3から選ばれ、かつ
R7がＨ、-CH3及び-CN から選ばれ、
R6又はR7の少なくとも一つがＨである、本明細書の実施態様のいずれかに従って記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
本発明の別の局面において、先に、また後に記載される治療方法における使用のための一般式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
一般合成スキーム、実施例、及び当業界で知られている方法によりつくられる本発明の代表的な化合物は下記の化合物である。
【００２５】
【表１】
2016518389.tif 000006
2016518389.tif 000007
2016518389.tif 000008
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【００２６】
一実施態様において、本発明は先の表１に示された化合物1-112 及び115-154 並びにこれらの医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は先の表１に示された化合物1-20、22-35 、38-107、109-112 、116 、117 、121 、122 、126-131 、133-137 、141-144 及び147-153並びにこれらの医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は先の表１に示された化合物1-3 、5-11、14-20 、22-25 、27-29 、31-35 、38、40-43 、45、46、48、50-57 、59、60、62-68 、70-88 、90-102、105-107 、109 、110 、112 、116 、117 、121 、126-131 、133-137 、141-144 、147-153 、155-162 、164 、165 、167-182 、184-193 、195-199 、202 、204 、205 、207-213 、216-218 、220-243 、245-250 、252-255 、257-262 、264-270 、272 、274-298 、300 、302 、304-307 及び309-316 並びにこれらの医薬上許される塩に関する。
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物を含む水和物又は化合物の塩の溶媒和物を含むべきである。
【００２７】
式 (I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体の使用方法を含む。
本発明は式 (I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は、患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を（直接又は間接に）与えることができるあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式 (I)のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を含む。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレートエシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザシン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からの陽イオンで生成し得る（また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記以外のその他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
【００２８】
加えて、式 (I)の化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内にある。プロドラッグとして、簡単な、化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
本発明の化合物は当業者に認められるように“化学的に安定”であると意図されるもののみである。例えば、過酸化物又は“ダングリング原子価”、もしくは “カルバニオン” を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
この出願において先に開示された全ての化合物につき、命名法が構造と不一致である場合には、化合物が構造により特定されることが理解されるべきである、
本明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルキル”は1-4 個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の１価の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル) 、n-ブチル又はt-ブチルであり、“C1-4 アルコキシ”は末端酸素を有するC1-4 アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分枝又は非分枝、環化又は非環化であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
【００２９】
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C1-n-アルキル”という用語（式中、ｎは２からｎまでの整数である）は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、C1-5-アルキルという用語は基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2- 、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C1-n-アルキレン”という用語（式中、ｎは１からｎまでの整数である）は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、直鎖又は分枝鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、C1-4-アルキレンという用語は-(CH2)-、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2)- 、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)- 、-(C (CH3)2-CH2)- 、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)- 、-(CH(CH2CH2CH3))-  、-(CHCH(CH3) 2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C3-n-シクロアルキル”という用語（式中、ｎは４からｎまでの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されていてもよく、Ｎが置換されていない場合には、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分枝又は非分枝炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソの如き定義（これらに限定されない）をもたらし得る。
【００３０】
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール“という用語は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基（これは更に第二の５員又は６員炭素環式基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に融合されてもよい）を表す。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ヘテロアリール”という用語は芳香族５〜６員単環式ヘテロアリール又は芳香族７〜11員ヘテロアリール二環式環（これらの環の少なくとも一つが芳香族である場合）を意味し、そのヘテロアリール環は1-4 個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。７〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ [2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8 員単環式複素環基又は安定な非芳香族６〜11員融合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ環式複素環基を意味する。その５〜11員複素環は炭素原子と１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子（窒素、酸素及び硫黄から選ばれる）からなる。複素環は飽和されていてもよく、又は部分不飽和であってもよい。非芳香族4-8 員単環式複素環基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニルピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族６〜11員融合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフランニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族６〜11員橋かけ二環式基の非限定例として、2-アザビシクロ [2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ [3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族６〜11員スピロ環式複素環基の非限定例として、7-アザ -スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ -スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。定義“ハロゲン化”、“部分又は完全ハロゲン化”; 部分又は完全フッ素化; “１個以上のハロゲン原子により置換”は、例えば、１個以上の炭素原子におけるモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルにつき、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等であろう。
本明細書に記載された、夫々のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール、又はこれらの類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいことが理解されるべきである。
本明細書に使用される“窒素”又はＮ及び“硫黄”又はＳは窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基につき、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6 アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、-S-Ra はRaがフェニルであり、かつｍが０、１又は２である場合にはフェニル-S(O)m-と表されてもよい。
【００３１】
一般合成方法及び中間体の合成
本発明の化合物は以下に提示される方法及び実施例並びに当業者に知られている方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれるかもしれない。特別な操作が以下に提示される。下記の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。反応進行が通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー (TLC)又は高圧液体クロマトグラフィー−質量スペクトル (HPLC-MS)により監視されてもよい。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC 又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
【００３２】
中間体 A: 6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンの合成
【化４】
2016518389.tif 000051
【００３３】
THF (500 mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-2-オン (10.0 g, 44.0 ミリモル) の冷却（０℃）溶液にホウ水素化ナトリウム (8.3 g, 220 ミリモル) 続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (38.7 mL, 308 ミリモル) を滴下して添加する。得られる混合物を温め、室温で16時間撹拌する。その反応を1N HCl (15 mL) の滴下添加により慎重に停止する。一旦停止されると、追加の1N HCl (85 mL) を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。その混合物を濃縮し、水で希釈し、粉末重炭酸ナトリウムの添加により塩基性 (pH 8) にする。その混合物をEtOAc で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して標題化合物 (9.3 g)を得る。
【００３４】
中間体 B: 6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化５】
2016518389.tif 000052
【００３５】
THF (800 mL)中の水素化ナトリウム (鉱油中60% の分散液, 2.8 g, 70.4 ミリモル) の冷却（０℃）懸濁液にTHF (300 mL)中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (10.0 g, 46.9 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。０℃で30分間撹拌した後、THF (200 mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート (21.6 mL, 93.9ミリモル) の溶液を滴下して添加する。得られる混合物を室温に温め、次いで16時間にわたって撹拌、還流する。その反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止する。その混合物をEtOAc で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム (ヘプタン中5-40% EtOAc)により精製して標題化合物(13.5 g)を得る。
【００３６】
中間体 C: 6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドの合成
【化６】
2016518389.tif 000053
【００３７】
DCM (75 mL) 中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (6.4 g, 30.0 ミリモル) の冷却（０℃）溶液にトリクロロアセチルイソシアネート (3.8 mL, 31.5 ミリモル) を添加する。０℃で１時間撹拌した後、メタノール性KOH の溶液(1M, 10 mL) を添加する。得られる混合物を温め、室温で16時間撹拌する。その反応液を濃縮し、シリカゲルカラム (ヘプタン中0-100%の EtOAc) により精製して標題化合物 (7.4 g)を得る。
【００３８】
中間体 D: 5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミドの合成
【化７】
2016518389.tif 000054
【００３９】
DCM (30 mL) 中の5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (2.5 g, 12.6 ミリモル) の冷却（０℃）溶液にトリクロロアセチルイソシアネート (1.6 mL, 13.2 ミリモル) を添加する。０℃で１時間撹拌した後、メタノール性KOH の溶液 (1M, 10 mL) を添加する。得られる混合物を温め、室温で16時間撹拌する。その反応液を濃縮し、シリカゲルカラム (ヘプタン中0-100%の EtOAc) により精製して標題化合物 (2.6 g)を得る。
【００４０】
中間体 E: 3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジンの合成
【化８】
2016518389.tif 000055
【００４１】
DCM (130 mL)中の (5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール (5.0 g, 26.6 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (8.4 g, 31.9 ミリモル) の冷却（０℃）溶液に四臭化炭素 (13.2 g, 39.9 ミリモル) を添加する。得られる混合物を０℃で10分間撹拌する。その混合物を濃縮し、シリカゲルカラム (ヘプタン中0-40%のEtOAc)により精製して標題化合物 (6.1 g) を得る。
【００４２】
中間体 F: 1-[4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノンの合成
【化９】
2016518389.tif 000056
【００４３】
DMF (25 mL) 中の1-アセチルピペリジン-4-オール (2.0 g, 14.2 ミリモル) の冷却（０℃）溶液に水素化ナトリウム (鉱油中60% の分散液, 567 mg, 14.2 ミリモル) を添加する。０℃で15分間撹拌した後、3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン (2.4 g, 9.45 ミリモル) を添加する。その反応液を温め、室温で１時間撹拌する。その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水の添加により停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム (DCM 中0-10% のMeOH) により精製して標題化合物 (2.1 g)を得る。
【００４４】
中間体 G: 6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの合成
【化１０】
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【００４５】
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、中間体 B (200 mg, 0.64 ミリモル) 、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ [[1,3,2]ジオキサボロラニル] (240 mg, 0.94 ミリモル) 及びKOAc (310 mg, 3.2 ミリモル)を1,4-ジオキサン (4.0 mL)中で混合する。その反応混合物を５分間にわたってアルゴン流でパージする。次いでPdCl2(dppf) (47 mg, 0.064 ミリモル) を添加する。その反応混合物を５分間にわたってアルゴン流で再度パージする。その反応混合物を５時間にわたって100 ℃で加熱する。室温に冷却した後、標題生成物を含む粗反応混合物を次の工程で直接使用し、又は固体を濾過し、濾液を濃縮して固体粗物質を得、次いでこれを精製しないで次の工程で使用する。
【００４６】
中間体 H: 6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドの合成
【化１１】
2016518389.tif 000058
【００４７】
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド、中間体 C (600 mg, 2.34 ミリモル) 、ビス（ピナコラート）ジボロン (773 mg, 3.05 ミリモル) 及びKOAc (1.03 g, 10.5 ミリモル) を1,4-ジオキサン (20 mL)中で混合する。その反応混合物を５分間にわたってアルゴン流でパージする。次いでPdCl2(dppf) (171 mg, 0.234 ミリモル) を添加する。その反応混合物を５分間にわたってアルゴン流で再度パージする。その反応混合物を16時間にわたって90℃で加熱する。室温に冷却した後、標題生成物を含む粗反応混合物を次の工程で直接使用し、又は固体を濾過し、濾液を濃縮して粗物質を得、次いでこれを精製しないで次の工程で使用する。
【００４８】
スズキカップリング方法 I:
【化１２】
2016518389.tif 000059
【００４９】
窒素ガスをトルエン (12 mL)中に30分間吹き込む。次いで6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (200 mg, 0.94 ミリモル) 及びビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム (II) (66 mg, 0.094 ミリモル) を添加する。その混合物を脱気し、N2で３回充満する。室温で１時間撹拌した後、ホウ酸又はエステル 1 (1.5 当量) 、2.0 M のK2CO3 水溶液 (4.0 mL, 8.0 ミリモル) 及びEtOH (12mL) を添加し、その混合物を加熱して還流する。反応の進行を監視し、反応が完結された後に、その混合物を室温に冷却する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をDCM と水の間に分配する。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。種々のクロマトグラフィー方法により精製して所望の生成物を得る。
【００５０】
スズキカップリング方法 II:
【化１３】
2016518389.tif 000060
【００５１】
MeCN (2.0 mL) 中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン  (100 mg, 0.47 ミリモル) の溶液にボロン酸又はボロン酸エステル 1 (1.2 当量) 及び飽和Na2CO3 水溶液 (1.0 mL)を添加する。次いでPd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.047 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加し、その混合物を120 ℃でマイクロウェーブにかける。反応の進行を監視し、反応が完結された後に、固体を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をDCM と水の間に分配する。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
【００５２】
スズキカップリング方法 III:
【化１４】
2016518389.tif 000061
【００５３】
MeCN (9.0 mL) 中の粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (175 mg, 0.63 ミリモル) の溶液にブロミド2 (1.0 当量) 及び飽和Na2CO3水溶液 (4.0 mL)を添加する。次いでPd(dppf)Cl2 (23 mg, 0.031 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加し、その混合物を120 ℃でマイクロウェーブにかける。反応の進行を監視し、反応が完結された後に、固体を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をDCM と水の間に分配する。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
【００５４】
スズキカップリング方法 IV:
【化１５】
2016518389.tif 000062
【００５５】
1,4-ジオキサン (60 mL)中の粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (480 mg, 1.7 ミリモル) の溶液にブロミド2 (1 当量) 及びNa2CO3 (550 mg, 5.2 ミリモル) を添加する。次いでPd(dppf)Cl2 (63 mg, 0.086 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加する。その混合物を16時間にわたって加熱して還流する。室温に冷却した後、混合物中の固体を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をDCM と水の間に分配する。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
【００５６】
スズキカップリング方法 V:
【化１６】
2016518389.tif 000063
【００５７】
1,4-ジオキサン (30 mL)中の粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (260 mg, 0.94 ミリモル) の溶液にブロミド2 (1 当量) 及びCs2CO3 (910 mg, 2.8 ミリモル) を添加する。次いでPd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.047ミリモル) を窒素雰囲気下で添加する。その混合物を16時間にわたって加熱して還流する。室温に冷却した後、混合物中の固体を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をDCM と水の間に分配する。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
【００５８】
スズキカップリング方法 VI:
【化１７】
2016518389.tif 000064
【００５９】
6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (942 mg, 3.11 ミリモル, 中間体Ｈをつくるための反応から生成された) の粗溶液にブロミド2 ( 0.85 当量) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液(2.63 mL, 5.26 ミリモル) を添加する。アルゴンを10分間にわたってその溶液に吹き込み、Pd(dppf)Cl2 (192 mg, 0.263 ミリモル) を添加する。次いでその反応混合物を3.5 時間にわたって100 ℃で加熱する。その反応混合物を室温に冷却した後、それを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
【００６０】
尿素生成方法 I:
【化１８】
2016518389.tif 000065
【００６１】
無水DCM (11 mL) 中のアミン 3 (1.1 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (250 mg, 1.7 ミリモル) を添加し、その混合物を３時間にわたって加熱して還流する。溶媒を除去し、EtOH (11 mL)を残渣に添加する。次いでK2CO3 (260 mg, 1.9 ミリモル) を添加し、その混合物を加熱して還流する。反応の進行を監視し、反応が完結された後に、固体を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をDCM と水の間に分配する。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
【００６２】
尿素生成方法 II:
【化１９】
2016518389.tif 000066
【００６３】
アミン 3 (13.6 ミリモル) を無水DCM (150 mL)に溶解し、その溶液を０℃に冷却する。トリクロロ-アセチルイソシアネート (2.53 mL, 20.4 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。次いでMeOH溶液中の1.0 M KOH (136 mL, 136 ミリモル) を添加し、その混合物を16時間撹拌する。水 (500 mL) 及びDCM (200 mL)を添加する。その混合物を15分間撹拌し、水層を分離し、DCM (2x100 mL)及びEtOAc (2x100 mL)で抽出する。全ての有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得る。
【実施例】
【００６４】
合成実施例
最終化合物を表１中の化合物番号に相当する化合物番号により示す。
実施例 1: 5-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 1, 表 1)の合成
【化２０】
2016518389.tif 000067
【００６５】
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (500 mg, 2.5 ミリモル) 、3-ピリジニル-ボロン酸 (370 mg, 3.0 ミリモル) 及びK2CO3 (694 mg, 5.0 ミリモル) を1,4-ジオキサン6.5 mL 及び水0.65 mL 中で混合する。アルゴンガスを10分間にわたってその混合物中に吹き込み、ビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム (II) (178 mg, 0.25 ミリモル) を添加する。その混合物を16時間にわたって100 ℃で加熱する。次いで溶媒を除去し、EtOAc (50 mL) を水30 mL とともに添加する。その混合物を濾過して固体を除去し、有機層を分離する。水層をEtOAc (2x25 mL) で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して5-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン300 mg を得る。
5-ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (50 mg, 0.25 ミリモル)及びベンゾイルイソシアネート (62 mg, 0.38 ミリモル) をDCM 1.5 mLに溶解する。その混合物を16時間にわたって50℃で加熱する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣をEtOH 1.5mLに溶解する。K2CO3 (60 mg, 0.43 ミリモル) を添加し、その混合物を55分間にわたって80℃で加熱する。溶媒を除去し、残渣を水 (35 mL) とEtOAc (55 mL) の間に分配する。水層を分離し、EtOAc (2x30 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物にDMSO:EtOAc (1:3 mL) 混合物を添加し、生成された白色の固体を濾過し、多量のEtOAc ですすぎ、乾燥させて標題生成物38 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物８を実施例１の操作に従って合成する。
【００６６】
実施例 2: 6-ピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 2, 表 1)の合成
【化２１】
2016518389.tif 000068
【００６７】
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを中間体 Aについて上記されたように調製する。
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (243 mg, 1.1 ミリモル) 、3-ピリジニル-ボロン酸 (168 mg, 1.4 ミリモル) 及びK2CO3 (315 mg, 2.3 ミリモル) を1,4-ジオキサン 3.0 mL 及び水0.30 mL 中で混合する。アルゴンガスを10分間にわたってその混合物中に吹き込み、ビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン) ジクロロパラジウム (II) (81 mg, 0.11 ミリモル) を添加する。その混合物を16時間にわたって100 ℃で加熱する。次いで溶媒を除去し、EtOAc (50 mL)を水30 mL とともに添加する。その混合物を濾過して固体を除去し、有機層を分離する。水層をEtOAc (2x25 mL)で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン143 mgを得る。
6-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (50 mg, 0.24 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (58 mg, 0.36 ミリモル) をDCM 1.5 mLに溶解する。その混合物を５時間にわたって50℃で加熱する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣をEtOH 1.5mLに溶解する。K2CO3 (56 mg, 0.40 ミリモル) を添加し、その混合物を55分間にわたって80℃で加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣を水 (35 mL) とEtOAc (55 mL) の間に分配する。水層を分離し、EtOAc (2x30 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物にEtOAc (1 mL)を添加し、生成された白色の固体を濾過し、EtOAc/ヘプタン (1:1)混合物ですすぎ、乾燥させて標題生成物34 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物10を実施例２の操作に従って合成する。
【００６８】
実施例 3: 1-(6-ピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-イル)-エタノン (化合物 3, 表 1)の合成
【化２２】
2016518389.tif 000069
【００６９】
6-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (41 mg, 0.19 ミリモル) をDCM 2 mLに溶解し、ピリジン (0.19 mL, 2.3 ミリモル) をその溶液に添加する。次いで塩化アセチル (0.08 mL, 1.2 ミリモル) を添加する。その混合物を0.5 時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(2 mL) を水 (3 mL) とともに添加する。その混合物をEtOAc (3x 10mL)で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成して標題生成物37 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物４、７及び17を実施例３の操作に従って合成する。
【００７０】
実施例 4: 6-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 5, 表 1)の合成
【化２３】
2016518389.tif 000070
【００７１】
先に示された中間体を使用して、6-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンをスズキカップリング方法Ｉの操作に従って合成する。
無水DCM 5.0 mL中の6-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (50 mg, 0.22 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (39 mg, 0.24 ミリモル) を添加し、その溶液を３時間にわたって加熱して還流する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣にEtOH 5.0 mL を添加する。次いでK2CO3 (61 mg, 44 ミリモル) を添加し、その混合物を５時間にわたって加熱して還流する。室温に冷却した後、固体を濾過する。濾液を蒸発、乾燥させる。残渣をDCM に溶解し、水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取HPLCにより精製して標題生成物14 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物６、12-16 、20、22、26、84及び155 を実施例４の操作に従って合成する。
【００７２】
実施例 5: 6-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 9, 表 1)の合成
【化２４】
2016518389.tif 000071
【００７３】
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (30 mg, 0.12 ミリモル) 、3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン (43 mg, 0.18 ミリモル) 及びK2CO3 (32 mg, 0.23 ミリモル) を1,4-ジオキサン 1.0 mL及び水0.10 mL 中で混合する。アルゴンガスを10分間にわたってその混合物中に吹き込み、ビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム (II) (8.3 mg, 0.01 ミリモル) を添加する。その混合物を２時間にわたって100 ℃で加熱する。次いで溶媒を除去し、EtOAc (20 mL) を添加する。その混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物12.3 mg を得る。
【００７４】
実施例 6: 6-(5-アセチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 18, 表 1)の合成
【化２５】
2016518389.tif 000072
【００７５】
1,4-ジオキサン50 mL 中の1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エタノン (1.6 g, 8.0 ミリモル) の溶液にジボロンピナコールエステル (2.5 g, 10.0 ミリモル) 及びKOAc (2.0 g, 20 ミリモル) を添加する。その混合物を排気し、Arで３回逆充填する。PdCl2dppf DCM 錯体 (728 mg, 0.89 ミリモル) を添加し、その混合物を19時間にわたって70℃で加熱する。次いでその混合物を室温に冷却し、粗1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノンを精製しないで次の工程で使用する。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 6.6 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (10 mL, 20 ミリモル) を先の反応粗生成物に添加する。その混合物を排気し、Arで３回逆充填する。PdCl2dppf DCM 錯体 (242 mg, 0.20 ミリモル) を添加し、その混合物を２時間にわたって100 ℃で撹拌する。その反応混合物を室温に冷却した後、それをEtOAc/H2Oの間に分配する。層を分離し、水層をEtOAcで更に抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ケイソウ土により濾過し、濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(5-アセチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.9 g を得る。
6-(5-アセチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 1.4 ミリモル) をDCM 中20%のTFA 20 mL に溶解する。その混合物を室温で16時間撹拌する。次いで溶媒及び余分の試薬を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノン135 mg を得る。
1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノン (50 mg, 0.20 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (48 mg, 0.30 ミリモル) をDCM 2.0 mLに溶解する。その混合物を16時間にわたって50℃で加熱する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣をEtOH 2.0 mL に溶解する。K2CO3 (46 mg, 0.34 ミリモル) を添加し、その混合物を45分間にわたって80℃で加熱する。溶媒を除去し、残渣を水 (35 mL) とEtOAc (75 mL)の間に分配する。水層を分離し、DCM (2x30 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。EtOAc (2 mL)をその粗生成物に添加し、生成された白色の固体を濾過し、多量のEtOAc (2x3 mL)ですすぎ、乾燥させて標題生成物30 mg を得る。
【００７６】
実施例 7: 6-[5-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 19, 表 1)の合成
【化２６】
2016518389.tif 000073
【００７７】
6-(5-アセチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (20 mg, 0.067 ミリモル) をMeOH 2.0 mL に溶解し、NaBH4 (7.7 mg, 0.20 ミリモル) を添加する。その混合物を30分間撹拌し、次いでMeOHを室温で除去し、飽和NH4Cl 水溶液(2 mL)を水 (2 mL) 及びEtOAc (5 mL)とともに添加する。その混合物を５分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x3 ml)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。逆相クロマトグラフィーにより精製して標題生成物15 mg を得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィー (レジス・レジスパック4.6x250 mm キラルカラム, 5-35% 1 MeOH:1 イソプロピルアミン:1 EtOH (1% ジエチルアミン) 15分にわたって 3 mL/分, 200 バール, 40℃, UV 254 nm 検出) を使用して鏡像体を分離して表１中の化合物 157 (保持時間: 7.51分) 及び化合物 158 (保持時間: 9.67分) を得る。
【００７８】
実施例 8: 5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチン酸 (化合物 21, 表 1)の合成
【化２７】
2016518389.tif 000074
【００７９】
5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチン酸メチルエステルを先に示された、スズキカップリング方法Ｉの操作に従って合成する。
無水DCM 60 mL 中の5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチン酸メチルエステル (205 mg, 0.76 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (170 mg, 1.1 ミリモル) を添加し、その溶液を３時間にわたって加熱して還流する。次いで溶媒を真空で除去し、残渣にMeOH 60 mL を添加する。次いでK2CO3 (180 mg, 1.3 ミリモル) を添加し、その混合物を0.5 時間にわたって加熱して還流する。冷却した後、有機溶媒を蒸発させる。残渣を水に吸収させ、DCM で洗浄する。水層を分離し、中性分取HPLCにより精製して標題生成物120 mgを得る。
【００８０】
実施例 9: 5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチン酸メチルエステル (化合物 23, 表 1)の合成
【化２８】
2016518389.tif 000075
【００８１】
トルエン/MeOH 3:1 混合物12 mL 中の5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチン酸 (100 mg, 0.33 ミリモル) の溶液に2.0 M トリメチルシリル-ジアゾメタン (0.20 mL, 0.40 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加する。その反応溶液を室温で16時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取HPLCにより精製して標題生成物33 mg を得る。
【００８２】
実施例 10: 6-[5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 24, 表 1)の合成
【化２９】
2016518389.tif 000076
【００８３】
1-(tert-ブトキシカルボニル)インドール-2-ボロン酸 (900 mg, 3.5 ミリモル) 、3,5-ジブロモ-ピリジン (810 mg, 3.5 ミリモル) 、KOAc (1.01 g, 10.4 ミリモル) 及びPd(dppf)Cl2 (252 mg, 0.35 ミリモル) を1,4-ジオキサン (70 mL)中で混合し、２時間にわたって80℃で加熱する。その混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をDCM に溶解し、水で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル320 mgを得る。
2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (320 mg, 0.86 ミリモル) をEtOAc (10 mL)中の4.0 M HCl に添加し、その溶液を室温で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを９〜10に調節する。次いでその混合物をDCM で３回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1H-インドール192 mgを得、これを次の工程で直接使用する。
【００８４】
60% のNaH (84 mg, 2.1 ミリモル) をTHF (20 mL) 中の2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1H-インドール (192 mg, 0.70 ミリモル) の溶液に添加し、温度を０℃より下に保つ。添加後、その混合物を室温で30分間撹拌する。MeI (125 mg, 0.88 ミリモル) を０℃でその混合物に添加し、その混合物を室温で３時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、残渣をEtOAc に溶解し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール173 mgを得る。
2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール (368 mg, 1.28 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (390 mg, 1.54 ミリモル) 、KOAc (377 mg, 3.85 ミリモル)及びPd(dppf)Cl2 (94 mg, 0.13 ミリモル) を1,4-ジオキサン (10 mL) 中で混合し、１時間にわたって加熱して還流する。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して1-メチル-2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-1H-インドールを得、これを次の工程で直接使用してスズキカップリング方法Ｉの操作に従って6-[5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを合成する。
無水DCM (5.0 mL)中の6-[5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (110 mg; 0.32 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (71 mg; 0.48 ミリモル) を添加する。その混合物を３時間にわたって加熱して還流する。溶媒を除去し、残渣をEtOH (5.0 ml) に溶解する。K2CO3 (76 mg; 0.55 ミリモル) を添加し、その混合物を１時間にわたって加熱して還流する。次いで溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製して標題生成物74 mg を得る。
【００８５】
実施例 11: 6-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 25, 表 1)の合成
【化３０】
2016518389.tif 000077
【００８６】
6-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを先に示されたスズキカップリング方法IIの操作に従って合成する。次いでそれを使用して尿素生成方法Ｉの操作に従って6-(4-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (200 mg, 0.87 ミリモル) を調製する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物29を実施例11の操作に従って合成する。
【００８７】
実施例 12: 7-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸アミド (化合物 27, 表 1)の合成
【化３１】
2016518389.tif 000078
【００８８】
7-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジンを先に示されたスズキカップリング方法Ｉの操作に従って合成する。
7-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン (500 mg, 2.2 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物65 mg に変換する。
【００８９】
実施例 13: 1-[7-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イル]-エタノン (化合物 28, 表 1)の合成
【化３２】
2016518389.tif 000079
【００９０】
DCM (100 mL) 中の7-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン (350 mg, 1.5 ミリモル) (これは実施例12の工程１の操作に従って合成される) の溶液にピリジン (1.7 g, 18 ミリモル) を添加し、次いで塩化アセチル (710 mg, 9.1 ミリモル) を滴下して添加する。その溶液を室温で16時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣を分取HPLCにより精製して標題生成物54 mg を得る。
【００９１】
実施例 14: 6-ピラジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 30, 表 1)の合成
【化３３】
2016518389.tif 000080
【００９２】
トルエン/DMF 1:1混合溶媒14 mL 中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (350 mg, 1.6 ミリモル) の溶液に2-トリブチルスタナニル-ピラジン (670 mg 1.8 ミリモル) 及びCs2CO3 (1.6 g, 4.9 ミリモル) を添加する。次いでPd(dppf)Cl2 (120  mg, 0.16 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加する。その混合物を16時間にわたって110 ℃で加熱し、溶媒を真空で除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン190 mgを得る。
6-ピラジン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (190 mg, 0.90 ミリモル)を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物92 mg に変換する。
【００９３】
実施例 15: 6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 31, 表 1)の合成
【化３４】
2016518389.tif 000081
【００９４】
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (540 mg, 1.7 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (720 mg, 2.8 ミリモル) 及びKOAc (760 mg, 7.8 ミリモル) 並びに1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン (dppf) (48 mg, 0.086 ミリモル) を1,4-ジオキサン15 mL に添加し、アルゴンガスを５分間にわたってその混合物中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (63 mg, 0.086 ミリモル) を添加する。その混合物を110 ℃で4.5 時間加熱し、次いでその混合物を室温に冷却する。粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを精製しないで次の工程で使用する。
【００９５】
3,5-ジブロモ-ピリジン (1.2 g, 5.2 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液 (1.7 mL, 3.4 ミリモル) を先の反応溶液に添加する。アルゴンガスを５分間にわたってその混合物中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (63 mg, 0.086 ミリモル) を添加する。その混合物を110 ℃で４時間加熱し、その混合物を室温に冷却する。次いでEtOAc 30 mL 及び水20 mL を添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc (2x10 mL) で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル534 mgを得る。
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (260 mg, 0.67 ミリモル) をDCM 3.0 mL に溶解し、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL, 12 ミリモル) を添加する。その混合物を21時間撹拌する。次いで飽和NaHCO3 水溶液を使用してpHを約８に調節し、EtOAc (25 mL) とともに水15 mL を添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x15 ml) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを得、これを精製しないで次の工程で使用する。
【００９６】
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (190 mg, 0.67 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (220 mg, 1.3 ミリモル) をDCM 3.0 mL中で混合し、その混合物を50℃で２時間そして室温で16時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、残渣をEtOH 3.0 mL 中で懸濁させる。K2CO3 (160 mg, 1.1 ミリモル) を添加し、その混合物を70℃で30分間加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣を水 (20 mL)とEtOAc (50 mL) の間に分配する。水層を分離し、DCM (2x50 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物にEtOAc (10 mL) を添加し、生成された固体を濾過し、EtOAc (2x10 mL) で再度洗浄し、乾燥させて6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド158 mgを得る。
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (50 mg, 0.15 ミリモル) 、4-フルオロフェニルボロン酸 (42 mg, 0.30 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (0.15 mL, 0.30 ミリモル) を1,4-ジオキサン 2.0 mL に溶解する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (7.7 mg, 0.011 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で２時間加熱し、その後にそれを室温に冷却する。次いでDCM 30 mL 及び水20 mL を添加する。有機層を分離し、水層をDCM (2x20 mL) で抽出する。全ての有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてEtOAc (2x1 mL)で洗浄して標題生成物35 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物32及び38を実施例15の操作に従って合成する。
【００９７】
実施例 16: 6-[5-フルオロ-4-((R)-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 33, 表 1)の合成
【化３５】
2016518389.tif 000082
【００９８】
3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン (13 g, 74 ミリモル) を乾燥THF 140 mLに溶解し、-78℃に冷却する。LDA 溶液 (44 mL, THF 中2.0 M, 88 ミリモル) を添加し、その混合物を-78℃で２時間撹拌する。次いでアセトアルデヒド溶液 (30 mL, THF 中5.0 M, 150 ミリモル) を-78 ℃で添加し、その反応を更に30分間続ける。次いで飽和NH4Cl 水溶液(200 mL)を添加し、その混合物を室温に温める。EtOAc (100 mL)を水75 mL とともに添加する。水層を分離し、EtOAc (2x75 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してラセミ生成物14 gを得る。超臨界液体クロマトグラフィーを使用してラセミ生成物をキラル分離して(R)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノール6.5 g 及び(S)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノール6.4 g を得る。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (4.0 g, 16 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (6.6 g, 26 ミリモル) 、KOAc (7.0 g, 71 ミリモル) 及び1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン (dppf) (700 mg, 1.3 ミリモル) を1,4-ジオキサン140 mLに添加する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (920 mg, 1.3 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で3.5 時間そして85℃で16時間加熱する。混合物を室温に冷却した後、6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを精製しないで次の工程で使用する。
【００９９】
(R)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノール (5.2 g, 24 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液 (16 mL, 32 ミリモル) を先の工程からの反応混合物に添加する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (920 mg, 1.3ミリモル) を添加する。その混合物を95℃で3.5 時間加熱し、次いでEtOAc (250 mL) 及び水 (100 mL) を添加する。その混合物を濾過して固体を除く。水層を分離し、EtOAc (2x75 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-[5-フルオロ-4-((R)-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド1.5 g を得る。
上記された(S)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノールを使用して表１中の化合物34を上記された操作に従って合成する。
【０１００】
実施例 17: 6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 35, 表 1)の合成
【化３６】
2016518389.tif 000083
【０１０１】
3,5-ジブロモ-ピリジンを4-ブロモ-3-ヨード -ピリジンで置換して、実施例15で6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを調製するための同じ操作を使用して6-(4-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを合成する。
6-(4-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (50 mg, 0.15 ミリモル) 、4-フルオロフェニルボロン酸 (42 mg, 0.30 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (0.15 mL, 0.30 ミリモル) を1,4-ジオキサン1.0 mLに溶解する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (7.7 mg, 0.011 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で3.5 時間加熱し、次いでそれを室温に冷却する。DCM 30 mL 及び水20 mL を添加し、有機層を分離する。水層をDCM (2x20mL)で抽出し、全ての有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物39 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物36及び37を実施例17の操作に従って合成する。
【０１０２】
実施例 18: 6-(5-カルバモイル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 39, 表 1)の合成
【化３７】
2016518389.tif 000084
【０１０３】
実施例16の工程３と同じ操作を使用して6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (50 mg, 0.20 ミリモル) を6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドに変換する。反応粗生成物を精製しないで次の工程で使用する。
5-ブロモ-ニコチンアミド (81 mg, 0.39 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (0.20 mL, 0.40 ミリモル) を先の工程からの反応溶液に添加する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (7.2 mg, 0.010 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で3.5 時間加熱し、全ての溶媒を除去する。残渣にDCM (30 mL) 及びMeOH (10 mL)を添加する。その混合物を10分間撹拌し、固体を濾過する。濾液を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物11 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物11を実施例18の操作に従って合成する。
【０１０４】
実施例 19: 6-[5-(アセチルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 40, 表 1)の合成
【化３８】
2016518389.tif 000085
【０１０５】
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (79 mg, 0.31 ミリモル) 、[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (205 mg, 0.61 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液 (0.31 mL, 0.61 ミリモル) を1,4-ジオキサン2.0 mLに溶解する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (16 mg, 0.021 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で２時間加熱し、その混合物を室温に冷却する。次いでEtOAc 30 mL 及び水20 mL を添加し、有機層を分離する。水層をEtOAc (2x20mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル112 mgを得る。
[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (100 mg, 0.26 ミリモル) をDCM 5.0 mL に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を添加する。その混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空で除去する。残渣をMeOHに溶解し、ストラトスフェアーズSPE カートリッジ (PL-HCO3 MP SPE) により濾過して酸を除去する。次いで濾液を濃縮して6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド75 mg を得、これを精製しないで次の工程で使用する。
【０１０６】
6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (38 mg, 0.13 ミリモル) 、酢酸 (0.015 mL, 0.27 ミリモル) 及びトリエチルアミン (0.056 mL, 0.40 ミリモル) をアセトニトリル2.5 mL中で混合する。次いでTBTU (52 mg, 0.16 ミリモル) を添加し、その混合物を１時間撹拌する。全ての溶媒を除去し、残渣を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでストラトスフェアーズSPE カートリッジ (PL-HCO3 MP SPE) により濾過してHOBtを除去する。濾液を濃縮し、乾燥させて標題生成物38 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物208 及び216 を実施例19の操作に従って合成する。
【０１０７】
実施例 20: 6-[5-(エタンスルホニルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 41, 表 1)の合成
【化３９】
2016518389.tif 000086
【０１０８】
6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (38 mg, 0.13 ミリモル) （これは実施例19の工程１及び工程２の操作に従って調製される）を、DCM 2.0 mLに溶解する。エタンスルホニルクロリド (0.013 mL, 0.14 ミリモル) を添加し、続いてトリエチルアミン (0.035 mL, 0.25 ミリモル) を添加する。その混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物33 mg を得る。
【０１０９】
実施例 21: 6-(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 42, 表 1)の合成
【化４０】
2016518389.tif 000087
【０１１０】
6-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを実施例19の工程１の操作に従って合成する。
6-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (40 mg, 0.10 ミリモル) をTHF 2.0 mLに溶解し、HF ピリジン (0.04 mL) を添加する。その混合物を２時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を水 (10 mL) 及びEtOAc (25 mL)とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x10 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物26 mg を得る。
【０１１１】
実施例 22: 4,4-ジフルオロ-6-ピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 43, 表 1)の合成
【化４１】
2016518389.tif 000088
【０１１２】
t-ブタノールと水の混合物 (1:1 混合物, 300 mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.16 g, 6.90 ミリモル) 及びNaH2PO4 (2.38 g, 17.2 ミリモル) の混合物を50℃に加熱し、NaMnO4 (11.4 g, 32.2 ミリモル) 水溶液を添加する。その混合物を２時間加熱する。その反応混合物を冷却し、紫色が消失するまで固体Na2SO3を添加する。EtOAc 50 mL 及び水50 mL を添加し、その混合物をケイソウ土により濾過して黒色の固体を除去する。濾液の水層を分離し、EtOAc 2x100 mLで抽出する。有機層を合わせ、MgSO4 で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。生成物をCH2Cl2に溶解し、シリカクロマトグラフィーにより精製して6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.09 g を得る。
6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (628 mg, 1.92 ミリモル) をMeOH 3 mLに溶解し、4 M HCl/1,4-ジオキサン3 mLを添加する。その混合物を16時間撹拌し、濃縮し、乾燥させる。残渣をCH2Cl2 10 mL及びH2O 10 mL に溶解し、飽和Na2CO3水溶液で中和する。水層をCH2Cl2 2x20 mLで抽出する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮して6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン386 mgを得る。
【０１１３】
6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-4-オン (82.8 mg, 0.36 ミリモル) をCH2Cl2 1 mL 及びジエチルアミノ三フッ化硫黄5 mLに溶解する。その混合物を4.5 日間撹拌する。その混合物を氷に徐々に添加することによりその混合物を反応停止する。その溶液を飽和NaHCO3水溶液の徐々の添加により中和する。これをEtOAc 50 mL で希釈し、H2O 2x20 mL 及び食塩水1x20 mL で洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカ分取TLC プレートに適用し、70% EtOAc/ヘキサンで溶離して6-ブロモ-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン86.2 mg を得る。
CH2Cl2 5 mL 中の6-ブロモ-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (86.2 mg, 0.35 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (85.9 mg, 0.51 ミリモル, 90%)の混合物を50℃で２時間加熱する。その混合物を濃縮し、乾燥させる。残渣をEtOH 5mLに溶解し、K2CO3 (81.2 mg, 0.59 ミリモル) を添加し、その混合物を50℃で２時間加熱する。その混合物を濃縮して乾燥させる。残渣をH2O 20 mlに溶解し、AcOHの添加により中和する。これをEtOAc 60 mL で抽出し、H2O 2x20 mL 及び食塩水1x20 mLで洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ分取TLC プレートに適用し、溶離して (75% EtOAc/ヘキサン) 6-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド89.6mgを得る。
ジオキサン／水 (9:1) 1 mL中の6-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H [1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (89.6 mg, 0.31 ミリモル) 、3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン (92.3 mg, 0.46 ミリモル) 、K2CO3 (105 mg, 0.77 ミリモル) 及びビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (21.8 mg, 0.03 ミリモル) の混合物を100 ℃で２時間加熱する。EtOAc 30 mL を添加する。その混合物をNaHCO3 2x10 mL及び食塩水1x10 mL で洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ分取TLC プレートに適用し、精製して (10% MeOH/CH2Cl2)標題生成物39.9 mg を得る。
【０１１４】
実施例 23: 4-ヒドロキシ-6-ピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 44, 表 1)の合成
【化４２】
2016518389.tif 000089
【０１１５】
CH2Cl2 5 mL中の6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (228 mg, 1.00 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (207 mg, 1.41 ミリモル, 90%) の混合物を50℃で２時間加熱する。その混合物を濃縮してN-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド375 mgを得、これを精製しないで先に進める。
MeOH 2 mL 中のN-(6-ブロモ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド (188 mg, 0.50 ミリモル) にNaBH4 (38.0 mg, 1.00 ミリモル) を一度に添加する。その混合物を30分間撹拌し、濃縮して乾燥させる。残渣をEtOAc/H2O 40 mL に溶解し、EtOAc 10 mL で希釈し、飽和NH4Cl 水溶液20 mL で反応停止する。有機相をH2O 2x20 mL 及び食塩水1x20 mL で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカ分取TLC プレートに適用し、100% EtOAcで溶離して6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド81.5 mg を得る。実施例22の工程５の操作を使用してこれを標題生成物に変換する。
【０１１６】
実施例 24: 6-[5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 45, 表 1)の合成
【化４３】
2016518389.tif 000090
【０１１７】
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (100 mg, 0.30 ミリモル, これは実施例15の工程１〜工程４の操作に従って調製される) をジオキサン／水 (9:1) 2 mLに溶解する。4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン (94.6 mg, 0.45 ミリモル) 、K3PO4 (318 mg, 1.50 ミリモル) 及びPdCl2(DPPF)CH2Cl2 (24.5 mg, 0.03 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で48時間加熱する。その混合物をEtOAc 100 mLで希釈し、飽和NH4Cl 水溶液100 mLで反応停止する。有機相をH2O 2x20 mL 及び食塩水1x20 mL で洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカ分取TLC プレートに適用し、２回精製して標題生成物52.1 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物46及び47を実施例24の操作に従って合成する。
【０１１８】
実施例 25: 6-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 48, 表 1)の合成
【化４４】
2016518389.tif 000091
【０１１９】
アルゴン雰囲気下の6-[5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (42.0 mg, 0.13 ミリモル) 及び10% Pd/C (42 mg)の混合物にMeOH 2 mL を添加する。次いでギ酸アンモニウム(10 当量) を添加し、その混合物を80℃で26時間撹拌する。その混合物を濾過し、濃縮し、分取HPLC系 (10%-80% CH3CN/H2O)により精製して標題生成物31.1 mg を得る。
【０１２０】
実施例 26: 3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン -9-カルボン酸アミド (化合物 49, 表 1)の合成
【化４５】
2016518389.tif 000092
【０１２１】
(2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール (360 mg, 1.8 ミリモル) を48% HBr 水溶液1.0 mLに溶解する。その混合物を100 ℃で16時間加熱する。次いで水の大半を真空で除去し、トルエンを添加して残った水を除去する。残渣を濃縮して粗5-ブロモ-3-ブロモメチル-ピリジン-2-イルアミン臭化水素酸塩を得、これを次の工程で直接使用する。
ヒドロキシ酢酸エチルエステル (294 mg, 2.8 ミリモル) をDMF 5.0 mLに溶解し、60% 水素化ナトリウム (113 mg, 2.8 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を15分間撹拌し、5-ブロモ-3-ブロモメチル-ピリジン-2-イルアミン臭化水素酸塩 (392 mg, 1.1 ミリモル) を添加する。その混合物を2.5 時間にわたって室温に温める。次いで水 (15 mL)をEtOAc (30 mL) とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x20 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して(2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-酢酸エチルエステルを得る。
【０１２２】
(2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-酢酸エチルエステル (381 mg, 1.3 ミリモル) をDMSO 15 mLに溶解し、60% 水素化ナトリウム (53 mg, 1.3 ミリモル) を添加する。その混合物を４時間撹拌し、次いで氷−冷水 (100 mL) をその反応液に添加する。生成された固体を濾過し、多量の水 (2x50 mL)及びヘプタン中50% のEtOAc (30 mL) ですすぐ。次いでそれを乾燥させて3-ブロモ-5,9-ジヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン -8-オン205 mgを得、これを精製しないで使用する。
3-ブロモ-5,9-ジヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン -8-オン (205 mg, 0.84 ミリモル) 及びホウ水素化ナトリウム (160 mg, 4.2 ミリモル) をTHF 1.0 mL に溶解し、その混合物を０℃に冷却する。ニートのBF3 Et2O (0.74 mL, 5.9 ミリモル) を滴下して添加し、その混合物を室温で３時間撹拌する。次いで飽和NH4Cl 水溶液(15 mL) を慎重に添加し、固体のNaHCO3を添加することによりその混合物を更に塩基性にする。次いでその混合物をEtOAc (3x35 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5,7,8,9-テトラヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン78 mgを得る。
3-ブロモ-5,7,8,9-テトラヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン (78 mg,0.34 ミリモル) 、3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ピリジン (190 mg, 0.68 ミリモル) 及びK2CO3 (94 mg, 0.68 ミリモル) を1,4-ジオキサン 5.0 mL 及び水0.50 mL 中で混合する。アルゴンガスを10分間にわたってその混合物中に吹き込み、ビス (ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (24 mg, 0.034 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で５時間加熱する。次いでEtOAc (25 mL) を水20 mL とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、有機層を分離する。水層をEtOAc (2x25 mL) で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,7,8,9-テトラヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン96 mg を得る。
【０１２３】
3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,7,8,9-テトラヒドロ-6-オキサ-1,9-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン (96 mg, 0.33 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (80 mg, 0.49 ミリモル) をDCM 2.0 mL中で混合し、その混合物を50℃で16時間加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣をEtOH 2.0 mLに溶解する。K2CO3 (76 mg, 0.55 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃で２時間加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣を水 (25 mL)とEtOAc (35 mL) の間に分配する。水層を分離し、EtOAc (2x30mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてEtOAc 2.0 mLで洗浄して標題生成物47 mg を得る。
【０１２４】
実施例 27: 6-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 50, 表 1)の合成
【化４６】
2016518389.tif 000093
【０１２５】
6-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法III の操作に従って合成する。
6-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (420 mg, 1.2 ミリモル) をDCM (20 mL) 中20% のトリフルオロ酢酸に溶解する。その溶液を室温で16時間撹拌し、次いで溶媒を除去する。残渣をDCM に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを９〜10に調節する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して290 mgの6-(4-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (290 mgの粗物質) を得、これを尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物38 mg に変換する。
【０１２６】
実施例 28: 3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチン酸メチルエステル (化合物 51, 表 1)の合成
【化４７】
2016518389.tif 000094
【０１２７】
6-(4-メトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。
6-(4-メトキシカルボニル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (400 mg, 1.1 ミリモル) をMeOH (200 mL) 中の1.25 M HClに溶解する。その混合物を30℃で16時間撹拌する。溶媒を除去し、飽和NaHCO3水溶液を使用して残渣のpHを９〜10に調節する。次いでその混合物をDCM で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチン酸メチルエステル214 mgを得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
DCM (30 mL) 中の3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチン酸メチルエステル (131 mg, 0.49 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (107 mg,0.73 ミリモル) を添加する。その混合物を３時間にわたって加熱して還流する。次いで溶媒を除去し、残渣を無水MeOH (10 mL) に溶解する。次いでK2CO3 (180 mg, 1.3 ミリモル) を添加し、その混合物を0.5 時間にわたって加熱して還流する。冷却した後、有機溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶解し、DCM で洗浄する。水層を分離し、中性分取HPLCにより精製して3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチン酸80 mg を得る。
トルエン/MeOH 1:1 混合物8.0 mL中の3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチン酸(80 mg, 0.27 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下で2.0 M トリメチルシリル-ジアゾメタン (0.20 mL, 0.40 ミリモル) を添加する。その反応溶液を室温で16時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製して標題生成物33 mg を得る。
【０１２８】
実施例 29: 6-[4-シアノ-5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 52, 表 1)の合成
【化４８】
2016518389.tif 000095
【０１２９】
6-[4-シアノ-5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルをスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。3,5-ジブロモ-ピリジンを市販の3,5-ジブロモ-4-シアノピリジンで置換して、そのカップリングフラグメント3-ブロモ-5-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-イソニコチノニトリルを実施例10の工程１〜工程３の操作に従って調製する。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、3-(1-メチル-1H-インドール-2-イル)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチノニトリル (285 mg, 0.78 ミリモル) を実施例50の工程２の操作に従って合成する。次いでそれを尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物83 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物156 を実施例29の操作に従って合成する。
【０１３０】
実施例 30: 6-[4-(アセチルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 53, 表 1)の合成
【化４９】
2016518389.tif 000096
【０１３１】
DCM (880 mL)中の(3-ブロモピリジン-4-イル) メタンアミン (3.5 g, 19 ミリモル) の溶液にNa2CO3 (3.0 g, 28 ミリモル) を添加し、次いで塩化アセチル (1.6 g, 21 ミリモル) を０℃で窒素雰囲気下で添加する。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いでそれをDCM で希釈する。その混合物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してN-(3-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アセトアミド2.1 g を得る。
6-[4-(アセチルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法III の操作に従って合成する。
DCM 中の20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用してN-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル]-アセトアミドを実施例27の工程２の操作に従って調製する。次いでそれを尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物64 mg に変換する。
【０１３２】
実施例 31: 6-(4-メトキシメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 54, 表 1)の合成
【化５０】
2016518389.tif 000097
【０１３３】
０℃のTHF (50 mL) の(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-メタノール (300 mg, 1.6 ミリモル)の溶液に60% NaH (96 mg, 2.4 ミリモル) を添加する。次いでその混合物を室温で30分間撹拌する。MeI (270 mg, 1.9 ミリモル) を０℃でその混合物に添加し、その混合物を４時間にわたって室温で再度撹拌する。次いでその反応を飽和NH4Cl 水溶液で停止し、その混合物をEtOAc で抽出する。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。分取TLC により精製して3-ブロモ-4-メトキシメチル-ピリジン274 mgを得る。
6-(4-メトキシメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。
DCM 中の20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して6-(4-メトキシメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを実施例27の工程２の操作に従って調製し、次いで尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物47 mg に変換する。
【０１３４】
実施例 32: 6-{5-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 55, 表 1)の合成
【化５１】
2016518389.tif 000098
【０１３５】
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (50 mg, 0.15 ミリモル) （これは実施例15の工程１〜工程４の操作に従って合成される）、4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニルボロン酸 (71 mg, 0.30 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液 (0.15 mL, 0.30 ミリモル) を1,4-ジオキサン2.0 mL に溶解する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (7.7 mg, 0.011 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で2.5 時間加熱し、それを室温に冷却する。DCM 30 mL 及び水20 mL を添加し、有機層を分離する。水層をDCM (2x20mL)及びEtOAc (2x10mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物20 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物57、63、65、71及び72を実施例32の操作に従って合成する。
【０１３６】
実施例 33: 6-[5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 56, 表 1)の合成
【化５２】
2016518389.tif 000099
【０１３７】
6-(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (33 mg, 0.096 ミリモル) （これは実施例21の操作に従って合成される）、4-フルオロ-フェノール (13 mg, 0.12 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (30 mg, 0.12 ミリモル) をDCM 1.0 mL中で混合し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.021, 0.11 ミリモル) を添加する。その混合物を16時間撹拌し、その反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-[5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル42 mg を得る。
6-[5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (42 mg, 0.096 ミリモル) をDCM 1.0 mL に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.3 mL) を添加する。その混合物を16時間撹拌し、次いで溶媒を除去する。残渣をMeOHに溶解し、バリアンPL-HCO3 MP樹脂カートリッジにより濾過して6-[5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン33 mg を得、これを精製しないで次の工程で使用する。
【０１３８】
6-[5-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (32 mg, 0.096 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (24 mg, 0.14 ミリモル) をDCM 1.0 mL 中で混合し、その混合物を50℃で16時間加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣をEtOH 1.0 mLに溶解する。K2CO3 (23 mg, 0.16 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃で45分間加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣を水 (35 mL)とEtOAc (75 mL) の間に分配する。水層を分離し、EtOAc (2x30mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物26 mg を得る。
【０１３９】
実施例 34: 6-(1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 58, 表 1)の合成
【化５３】
2016518389.tif 000100
【０１４０】
実施例24の操作を使用して5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステルを調製し、実施例25の操作に従って標題生成物に変換する。
CH2Cl2 1 mL 中の5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル (19.3 mg, 0.04 ミリモル) にジオキサン中の4 M HCl 1 mL を添加する。その混合物を16時間撹拌する。その混合物を濃縮して6-(1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド16.5 mgを得る。
【０１４１】
実施例 35: 6-[5-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 59, 表 1)の合成
【化５４】
2016518389.tif 000101
【０１４２】
1:1 のジオキサン/H2O 2 mL中の6-[5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (57 mg, 0.16 ミリモル) にオキソン (266 mg, 0.32 ミリモル) を添加する。その混合物を２時間撹拌する。その混合物を亜硫酸ナトリウムの添加により反応停止し、濃縮する。残渣をMeOH中で懸濁させ、濾過する。濾液を濃縮し、分取HPLC (5%-70% CH3CN/H2O) により精製して標題生成物62.6 mg を得る。
【０１４３】
実施例 36: 6-[5-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 60, 表 1)の合成
【化５５】
2016518389.tif 000102
【０１４４】
6-[5-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド(56 mg, 0.15 ミリモル) 及び10% Pd/C (17 mg) の混合物にAr雰囲気下でMeOH 2 mL を添加する。ギ酸アンモニウム (140mg, 2.20 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃で１時間撹拌する。その混合物を濾過し、濃縮し、分取HPLC (10%-80% CH3CN/H2O) により精製して標題生成物30.2 mg を得る。
【０１４５】
実施例 37: 6-[4-(エタンスルホニルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 61, 表 1)の合成
【化５６】
2016518389.tif 000103
【０１４６】
DCM (20 mL) 中の(3-ブロモピリジン-4-イル) メタンアミン (720 mg, 3.9 ミリモル) の溶液にNa2CO3 (1.2 g, 11 ミリモル) を添加する。次いでエタンスルホニルクロリド (740 mg, 5.8 ミリモル) を窒素雰囲気下で０℃で滴下して添加する。その混合物を室温で16時間撹拌し、それをDCM で希釈する。その混合物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してエタンスルホン酸 (3-ブロモ-ピリジン-4-イルメチル)-アミド600 mgを得る。
6-[4-(エタンスルホニルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IIIの操作に従って合成する。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、エタンスルホン酸[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル]-アミドを実施例27の工程２の操作に従って調製する。
エタンスルホン酸[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イルメチル]-アミド(300 mg, 0.90 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物68mgに変換する。
【０１４７】
実施例 38: 6-[4-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 62, 表 1)の合成
【化５７】
2016518389.tif 000104
【０１４８】
THF (50 mL) 中の(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-メタノール (650 mg, 3.5 ミリモル) 、4-フルオロ-フェノール (260 mg, 2.3 ミリモル) 及びPPh3 (1.7 g, 6.4 ミリモル) の溶液にTHF 中のジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート (1.2 g, 5 ミリモル) の溶液を０℃で添加する。添加後、その混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン600 mgを得る。
6-[4-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、6-[4-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを実施例27の工程２の操作に従って調製する。
6-[4-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (200 mg, 0.60 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物80 mgに変換する。
【０１４９】
実施例 39: 6-[5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 64, 表 1)の合成
【化５８】
2016518389.tif 000105
【０１５０】
1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノン (40 mg, 0.16 ミリモル) （これは実施例６の工程１〜工程３の操作に従って合成される）をTHF 1.5 mLに溶解し、3.0 M メチルマグネシウムブロミド (0.21 mL, 0.63 ミリモル) を含むTHF 0.5 mLに添加する。その混合物を30分間撹拌し、飽和NH4Cl 水溶液 (2 mL) をEtOAc (10 mL) 及び水 (10 mL)とともに添加する。水層を分離し、EtOAc (3x10 ml) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-2-オール33 mg を得る。
2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-2-オール (33 mg, 0.12 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (40 mg, 0.25 ミリモル) をDCM 1.0 mL中で混合し、その混合物を50℃で16時間加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣をEtOH 1.0 mL に溶解する。K2CO3 (29 mg, 0.21 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃で２時間加熱し、16時間にわたって室温に冷却し、80℃で３時間にわたって再度加熱する。次いで溶媒を除去し、残渣を水 (15 mL)とEtOAc (25 mL) の間に分配する。水層を分離し、EtOAc (2x30mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物12 mg を得る。
【０１５１】
実施例 40: 6-[5-(3-メタンスルホニル-プロポキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 66, 表 1)の合成
【化５９】
2016518389.tif 000106
【０１５２】
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール (500 mg, 2.7 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (840 mg, 3.2 ミリモル) をDCM 12 mL に溶解し、NBS (570 mg, 3.2 ミリモル)を添加する。その混合物を４時間撹拌し、次いでその反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン455 mgを得る。
3-メタンスルホニル-プロパン-1-オール (69 mg, 0.50 ミリモル) をDMF 2.0 mLに溶解し、60% の水素化ナトリウム (20 mg, 0.50 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を15分間撹拌し、3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン (50 mg, 0.20 ミリモル) を添加する。その混合物を２時間撹拌し、飽和NH4Cl 水溶液 (3 mL) を水 (10 mL)及びEtOAc (10 mL) とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x 15 ml)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニル-プロポキシメチル)-ピリジン61 mgを得る。
【０１５３】
3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニル-プロポキシメチル)-ピリジン (61 mg, 0.20 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (0.20 mL, 0.40 ミリモル) を粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド 1,4-ジオキサン溶液 (2.0 mL, 0.24 ミリモル) （これは実施例16の工程３の操作に従って合成される）に添加する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (7.3 mg, 0.010 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で3.5 時間加熱し、その後にEtOAc (15 mL) 及び水 (15 mL)を添加する。水層を分離し、EtOAc (2x10 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物42 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物73、253 及び254 を実施例40の操作に従って合成する。
超臨界液体クロマトグラフィー (カラムキラルパックIA 4.6 x 250mm 分析用, 移動相: 40% 1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (0.1% DEA) : CO2 @ 2 ml/ 分, 200 バール, 40 ℃) を使用してラセミ化合物253 (150 mg, 0.37 ミリモル) をキラル分離して表１中の化合物 169 (保持時間 3.9分) 45 mg 及び化合物 170 (保持時間 5.7分) 57 mg を得る。
【０１５４】
実施例 41: 6-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 67, 表 1)の合成
【化６０】
2016518389.tif 000107
【０１５５】
6-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法Ｖの操作に従って合成する。次いでDCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、それを実施例27の工程２の操作に従って6-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンの合成に使用する。
6-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (350 mg, 1.3 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物43 mg に変換する。
【０１５６】
実施例 42: 6-(4-カルバモイル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 69, 表 1)の合成
【化６１】
2016518389.tif 000108
【０１５７】
6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (100 mg, 0.36 ミリモル) 、3-ブロモ-イソニコチンアミド (80 mg, 0.40 ミリモル) 、飽和Na2CO3水溶液 (1.0 mL) 及びPd(PPh3)2Cl2 (24 mg, 0.034 ミリモル) をDME (5.0 mL) 及びEtOH (5.0 mL) 中で混合する。その反応混合物を45分間にわたって140 ℃でマイクロウェーブにかける。次いでその混合物をDCM 及び水で希釈する。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(4-カルバモイル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル30 mg を得る。次いでDCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、それを使用して実施例27の工程２の操作に従って3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチンアミドを調製する。
3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-イソニコチンアミド (200 mg, 0.79 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物38 mg に変換する。
【０１５８】
実施例 43: 6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 70, 表 1)の合成
【化６２】
2016518389.tif 000109
【０１５９】
6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。次いでDCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、それを使用して実施例27の工程２の操作に従って6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを合成する。
6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (530 mg, 1.7 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物188 mgに変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物68を実施例43の操作に従って合成する。
【０１６０】
実施例 44: 6-(5-ジメチルカルバモイルメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 74, 表 1)の合成
【化６３】
2016518389.tif 000110
【０１６１】
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸 (200 mg, 0.93 ミリモル) 、2.0 M ジメチルアミン溶液 (0.93 mL, 1.9 ミリモル) 、HOBt (25 mg, 0.19 ミリモル) 及びトリエチルアミン (0.38 mL, 2.8 ミリモル) をDMF 5.0 mLに溶解する。次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (290 mg, 1.9 ミリモル) を添加する。その反応混合物を16時間撹拌し、その後に水30 mL 及びDCM 30 mL を添加する。水層を分離し、DCM (4x10 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチル-アセトアミド180 mgを得る。
2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチル-アセトアミド (73 mg, 0.30 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液 (0.30 mL, 0.60 ミリモル) を粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド 1,4-ジオキサン溶液 (3.0 mL, 0.36 ミリモル) （これは実施例16の工程３の操作に従って合成される）に添加する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (11 mg, 0.015 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で3.5 時間加熱し、その後にEtOAc (15 mL) 及び水 (15 mL)を添加する。水層を分離し、EtOAc (2x10 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物8.0 mgを得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物174 、177 、178 及び193 を実施例44の操作に従って合成する。
【０１６２】
実施例 45: 1-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-エタノン (化合物 75, 表 1)の合成
【化６４】
2016518389.tif 000111
【０１６３】
6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (200 mg, 0.72 ミリモル) （その合成が実施例４の工程１に記載されている）を、DCM (25 mL) に溶解する。トリエチルアミン (220 mg, 2.1 ミリモル) を添加し、続いて塩化アセチル (67 mg, 0.86 ミリモル) を窒素雰囲気下で０℃で添加する。その混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を分取TLC により精製して標題生成物43 mg を得る。
【０１６４】
実施例 46: 6-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 76, 表 1)の合成
【化６５】
2016518389.tif 000112
【０１６５】
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール (500 mg, 2.7 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (840 mg, 3.2 ミリモル) をDCM 12 mL に溶解し、NBS (570 mg, 3.2 ミリモル)を添加する。その混合物を４時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン455 mgを得る。
DMF (80 mL) 中の60% NaH (640 mg, 16 ミリモル) の懸濁液にテトラヒドロ-ピラン-4-オール (1.6 g, 16 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を室温で0.5 時間撹拌した後、3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン (1.6 g, 6.4 ミリモル) を窒素雰囲気下で０℃で添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。次いで飽和 NH4Cl 水溶液を使用して反応を停止し、その混合物をDCM で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-ピリジン700 mgを得る。
6-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。次いでDCM 中の20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用してそれを使用して実施例27の工程２の操作に従って6-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを調製する。
6-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (370 mg, 1.1 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物54 mg に変換する。
【０１６６】
実施例 47: 6-(5-ジメチルカルバモイルメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 77, 表 1)の合成
【化６６】
2016518389.tif 000113
【０１６７】
THF (50 mL) 中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール (600 mg, 3.2 ミリモル) の溶液に60% NaH (160 mg, 3.9 ミリモル) を窒素雰囲気下で０℃で添加する。その混合物を室温で１時間撹拌する。次いで2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミド (420 mg, 3.5 ミリモル) を０℃でその混合物に添加する。添加後、その混合物を室温で16時間撹拌する。飽和 NH4Cl 水溶液で反応停止した後、その混合物をEtOAc で３回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取TLC により精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-N,N-ジメチル-アセトアミド700 mgを得る。
6-(5-ジメチルカルバモイルメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法 III の操作に従って合成する。次いでDCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、それを使用してN,N-ジメチル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-アセトアミドを実施例27の工程２の操作に従って調製する。
N,N-ジメチル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-アセトアミド (150 mg, 0.46 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物58 mg に変換する。
【０１６８】
実施例 48: 6-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 78, 表 1)の合成
【化６７】
2016518389.tif 000114
【０１６９】
-20 ℃のTHF 2 mL中の3,5-ジブロモピリジン (592 mg, 2.50 ミリモル) に1.3M i-PrMgCl_LiCl 溶液 (1.83 mL, 2.4 ミリモル) を一度に添加する。その混合物を30分間撹拌し、-10 ℃に温める。その混合物を-20 ℃に冷却し、テトラヒドロ-ピラン-4-オン (0.23 mL, 3.00 ミリモル) を添加する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液50 mL で停止し、EtOAc 200 mLで希釈する。有機相をH2O 2x100 mL、食塩水 1x100 mL で洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカカラムに適用し、精製して(0-10% MeOH/CH2Cl2)、4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-ピラン-4-オール168 mgを得る。
粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (0.21 ミリモル, これは実施例16の工程３の操作に従って調製される)に、4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-ピラン-4-オール (65.9 mg, 0,26 ミリモル) 、PdCl2(DPPF) (7.8 mg, 0.01 ミリモル) 及びNa2CO3 (45.1 mg, 0.43 ミリモル) を添加する。H2O 0.1 mLを添加し、その混合物を80℃で２時間加熱する。その混合物をEtOAc 50 mL で希釈し、飽和NH4Cl 水溶液20 mL で反応停止し、H2O 2x20 mL 及び食塩水1x20 mL で洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカ分取TLC プレートに適用し、溶離して (5% MeOH/CH2Cl2) 、6-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド73 mg を得る。
【０１７０】
実施例 49: 6-(1'-アセチル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジンニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 79, 表 1)の合成
【化６８】
2016518389.tif 000115
【０１７１】
6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (100 mg, 0.30 ミリモル) （これは実施例15の工程１〜工程４の操作に従って合成される）、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]-エタノン (150 mg, 0.60 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3水溶液 (0.30 mL, 0.60 ミリモル) を1,4-ジオキサン 4.0 mL に溶解する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (15 mg, 0.021 ミリモル) を添加する。その混合物を100 ℃で５時間加熱し、それを室温に冷却する。DCM 30 mL 及び水20 mL を添加し、有機層を分離する。水層をDCM (2x20 mL) 及びEtOAc (2x10 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(1'-アセチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド91 mg を得る。
MeOH 2.0 mL 中の6-(1'-アセチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (91 mg, 0.24 ミリモル) の溶液に10% Pd/C (38 mg, 0.036 ミリモル) を添加する。次いでギ酸アンモニウム (60 mg, 0.96 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃で２時間撹拌する。その反応混合物の固体を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(1'-アセチル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド38 mg を得る。
【０１７２】
実施例 50: 6-(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 80, 表 1)の合成
【化６９】
2016518389.tif 000116
【０１７３】
アセトニトリル(152 mL)中の5-ブロモ-ピリジン-3-オール (1.9 g, 10.9 ミリモル) の懸濁液にブロモメチル-ベンゼン (2.1 g, 12.0 ミリモル) 及び炭酸カリウム (4.5 g, 32.8 ミリモル) を添加する。得られる混合物を室温で16時間撹拌する。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ピリジン (1.0 g)を得る。
1,4-ジオキサン (64 mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (800 mg, 2.6 ミリモル) の溶液にビス (ピナコラート)ジボロン (714 mg, 2.8 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (187 mg, 0.26 ミリモル) 及び酢酸カリウム (751 mg, 7.7 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加する。得られる混合物を２時間にわたって加熱して還流する。室温に冷却した後、3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ピリジン (677 mg, 2.6 ミリモル) 、炭酸ナトリウム (815 mg, 7.7 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (94 mg, 0.13 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加する。その反応液を16時間にわたって加熱して還流する。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (790 mg) を得る。
【０１７４】
DCM (21 mL) 中20% TFA 中の6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (790 mg, 1.9 ミリモル) の溶液を室温で16時間撹拌する。溶媒を真空で除去して6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (530 mg) を得る。
DCM (18 mL) 中の6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (530 mg, 1.7 ミリモル) の溶液にベンゾイルイソシアネート (368 mg, 2.5 ミリモル) を添加する。得られる混合物を２時間にわたって加熱、還流する。溶媒を真空で除去してN-[6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボニル]-ベンズアミド (620 mg)を得る。
EtOH (23 ml) 中のN-[6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボニル]-ベンズアミド (620 mg, 1.3 ミリモル) の混合物に炭酸カリウム (276 mg, 2.0 ミリモル) を添加する。得られる混合物を15分間にわたって加熱、還流する。室温に冷却した後、固体を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮する。残渣をDCM に溶解し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (188 mg)を得る。
EtOH (10 mL)中の6-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (167 mg, 0.46 ミリモル) の撹拌懸濁液を16時間にわたって10% パラジウム／カーボン (17 mg) でバルーン圧力下で水素化する。触媒をケイソウ土による濾過により除去し、DCM で良く洗浄する。溶媒を蒸発させて標題化合物 (125 mg) を得る。
【０１７５】
実施例 51: 6-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 81, 表 1)の合成
【化７０】
2016518389.tif 000117
【０１７６】
DMA (1 mL)中の6-(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (25 mg, 0.092 ミリモル) の溶液に4-(ブロモメチル)テトラヒドロピラン (20 mg, 0.11 ミリモル) 及び炭酸セシウム (36 mg, 0.11 ミリモル) を添加する。得られる混合物を70℃で16時間撹拌する。水を添加し、その混合物をEtOAc で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、溶離して (DCM 中0-10% MeOH) 標題化合物 (17 mg)を得る。
【０１７７】
実施例 52: 6-[5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 82, 表 1)の合成
【化７１】
2016518389.tif 000118
【０１７８】
THF (20 mL) 中のPPh3 (20 g, 76 ミリモル) の溶液にTHF (10 mL) 中の5-ブロモ-ピリジン-3-オール (5.0 g, 29 ミリモル) の溶液を添加する。次いでTHF (10 mL) 中のジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート (16 g, 69 ミリモル) の溶液を添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、3-メチルスルファニル-プロパン-1-オール (3.3 g, 31 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。次いで固体を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-ピリジン4.5 g を得る。
H2O (60 mL) 中のオキソン (12 g, 19 ミリモル) の溶液にアセトン(60 mL) 中の3-ブロモ-5-(3-メチルスルファニル-プロポキシ)-ピリジン (2.0 g, 8.0 ミリモル) の溶液を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌し、その反応を飽和Na2S2O3 水溶液で停止する。その混合物をDCM で抽出し、有機層を分離し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン 1-オキシド2.0 g を得る。
EtOH (100 mL) 中の3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン 1-オキシド (800 mg, 2.6 ミリモル) 及び飽和NH4Cl 水溶液 (3.0 mL)の混合物にFe (0.73 g, 13 ミリモル) を添加する。その反応混合物を50℃で16時間加熱する。次いで固体を濾過し、濾液を濃縮する。残渣にDCM を添加し、その混合物を再度濾過し、濾液を濃縮して3-ブロモ-5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン0.25 g を得る。
6-[5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法IVの操作に従って合成する。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、6-[5-(3-メタンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (250 mg, 0.72 ミリモル) を実施例27の工程２の操作に従って合成する。次いでそれを尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物25 mg に変換する。
【０１７９】
実施例 53: 6-[5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 83, 表 1)の合成
【化７２】
2016518389.tif 000119
【０１８０】
1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノン (200 mg, 1.4 ミリモル) 及び5-ブロモ-ピリジン-3-オール (248 mg, 1.4 ミリモル) をTHF (30 mL) 中のPPh3 (606 mg, 2.3 ミリモル) の溶液に添加する。次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート (462 mg, 2.3 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。次いでその混合物をDCM で希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-[4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン250 mgを得る。
6-[5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを先に示されたスズキカップリング方法 IIIの操作に従って合成する。
DCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、1-{4-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノンを実施例27の工程２の操作に従って合成する。
1-{4-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン (200 mg, 0.57 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物34mgに変換する。
【０１８１】
実施例 54: 6-[5-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 85, 表 1)の合成
【化７３】
2016518389.tif 000120
【０１８２】
ヒドロキシ-酢酸エチルエステル (3.7 g, 36 ミリモル) を０℃のDMF (70 ml) 中の60% NaH (1.5 g, 37 ミリモル) の懸濁液に添加し、その混合物を室温で15分間撹拌する。次いで3-ブロモ-5-クロロメチル-ピリジン (3.0 g, 15 ミリモル) を０℃でその混合物に添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液で停止し、EtOAc で３回抽出する。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-酢酸エチルエステル1.6 g を得る。
1.0 M MeMgBr (7.5 mL, 7.5 ミリモル) を０℃のTHF (54 mL) 中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-酢酸エチルエステル (1.6 g, 5.9 ミリモル) の溶液に滴下して添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。次いでその混合物をEtOAc で希釈し、水及び食塩水で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-2-メチル-プロパン-2-オール 600 mgを得る。次いでそれをスズキカップリング方法IVの操作に従って6-[5-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに変換する。
次いでDCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、2-メチル-1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-プロパン-2-オール (300 mg, 0.96 ミリモル) を実施例27の工程２の操作に従って合成する。次いでそれを使用して尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物 (34 mg)を調製する。
【０１８３】
実施例 55: 6-[5-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 86, 表 1)の合成
【化７４】
2016518389.tif 000121
【０１８４】
3-メタンスルホニル-プロペン (2.4 g, 20 ミリモル) 、3,5-ジブロモ-ピリジン (4.7 g, 20 ミリモル) 、NaOAc (1.9 g, 60 ミリモル) 、PPh3 (1.6 g, 6.0 ミリモル) 及びPd(OAc)2 (450 mg, 2.0 ミリモル) を1,4-ジオキサン (350 ml) 中で混合し、16時間にわたって加熱して還流する。その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をDCM に吸収させ、水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して若干のPPh3O とともに3-ブロモ-5-(-3-メタンスルホニル-プロペニル)-ピリジン 2.0 g を得る。
次いで先の中間体を使用してスズキカップリング方法Ｖの操作に従って6-[5-(-3-メタンスルホニル-プロペニル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを調製する。
5% Pd／カーボン (150 mg, 0.07 ミリモル) をMeOH (30 mL)中の6-[5-(-3-メタンスルホニル-プロペニル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (340 mg, 0.79 ミリモル) の溶液に添加する。その混合物を室温で40 psi（2.8kg/cm2 ）のH2雰囲気下で16時間にわたって撹拌する。濾過後、濾液を濃縮して6-[5-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル240 mgを得る。次いでDCM 中20% のトリフルオロ酢酸を試薬として使用して、これを使用して実施例27の工程２の操作に従って6-[5-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを調製する。
6-[5-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (400 mg, 1.2 ミリモル) を尿素生成方法Ｉの操作に従って標題生成物38 mg に変換する。
【０１８５】
実施例 56: 6-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 87, 表 1)の合成
【化７５】
2016518389.tif 000122
【０１８６】
1,4-ジオキサン (9 mL) 及び水 (1 mL) の混合物中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (500 mg, 2.0 ミリモル) の溶液に5-ホルミルピリジン-3-ボロン酸ピナコールエステル (501 mg, 2.1 ミリモル) 、炭酸ナトリウム (290 mg; 2.7 ミリモル) 、及び1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (159 mg, 0.20 ミリモル) を添加する。得られる混合物を100 ℃で２時間撹拌する。EtOAc を添加し、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラム (DCM 中0-10% MeOH) により精製して6-(5-ホルミル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (342 mg)を得る。
1,2-ジクロロエタン (2 mL)中の6-(5-ホルミル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (75 mg, 0.27 ミリモル) の懸濁液にモルホリン (47μL, 0.53 ミリモル) 及び酢酸(3 滴)を添加する。得られる混合物を室温で20分間撹拌し、その後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (113 mg, 0.53 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で18時間撹拌し続ける。その反応混合物を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル／水, 両方とも0.1% v/v TFA) 及びシリカゲルカラム (DCM 中0-10% MeOH) により精製して標題化合物 (75 mg)を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物88及び89を実施例56の操作に従って合成する。
【０１８７】
実施例 57: 6-(5-モルホリノ-3-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,8-ナフチリジン-1-カルボキサミド (化合物 90, 表 1)の合成
【化７６】
2016518389.tif 000123
【０１８８】
シール可能な管中で、トルエン (70 mL)中の3,5-ジブロモ-ピリジン (3.3 g, 13.8 ミリモル) 及びNaOtBu (0.051 g, 23 ミリモル) の混合物に、モルホリン (1.0 g, 11.5 ミリモル) を添加する。その混合物に５分間にわたってアルゴンを吹き込み、次いでBINAP (428.9 mg, 0.69 ミリモル) 及びPd2(dba)3 (210.2 mg, 0.23 ミリモル) を添加する。その反応混合物に更に５分間にわたってアルゴンを吹き込む。次いでキャップをシールし、その反応混合物を120 ℃で一夜加熱し、次いで室温に冷却する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM で洗浄する。濾液を水とDCM の間に分配する。水相を更にDCM (2x)で抽出する。合わせたDCM 相を濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/ヘプタン0 〜50 % 勾配、次いで50%) により精製して4-(5-ブロモ-3-ピリジル)モルホリン1.42g を得る。
粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (1,4-ジオキサン5 ml中で実施例16の工程３の操作に従って生成される, 0.78 ミリモル) を含むシールされた管に、4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-モルホリン (228 mg, 0.94 ミリモル) 、Na2CO3 (166 mg, 1.56 ミリモル) 及び水 (1.0 ml) を添加する。その混合物にアルゴンを５分間にわたって吹き込む。次いでPdCl2(DPPF) DCM 錯体 (64 mg, 0.078 ミリモル) を添加する。次いでその混合物にアルゴンを５分間にわたって吹き込む。キャップをシールし、その混合物を油浴中で１時間にわたって90℃で加熱する。その反応混合物を室温に冷却する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM で洗浄する。濾液を水とDCM の間に分配する。水相をDCM で抽出する。合わせたDCM 相を濃縮する。粗物質をフラッシュシリカゲルカラム (MeOH/DCM 0〜4%勾配、次いで4%) により精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、更にC-18 prep HPLC (0.1% TFA を含むMeCN/ 0.1% TFA を含む水, 20 ml/分, 10分の運転にわたって0 〜45% 勾配) により精製する。所望の画分を合わせ、1N Na2CO3 によりpH=10 に塩基性にし、DCM により抽出する。DCM 相を合わせ、真空で濃縮して標題化合物60 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物92及び93を実施例57の操作に従って合成する。
【０１８９】
実施例 58: 6-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,8-ナフチリジン-1-カルボキサミド (化合物 91, 表 1)の合成
【化７７】
2016518389.tif 000124
【０１９０】
室温のTHF （乾燥、25 ml ）中の1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エタノン (1.0 g, 5.0 ミリモル) の溶液にフッ化テトラブチル-アンモニウム (0.35 ml, THF中1M, 0.35 ミリモル) を添加する。次いでトリメチル-トリフルオロメチル-シラン (3.25 ml, THF中2.0M, 6.5 ミリモル) をその反応混合物に滴下して添加する。その反応混合物を３時間撹拌する。次いでHCl (4N, 6.6 ml, 26.5 ミリモル) をその混合物に添加する。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでNa2CO3粉末を徐々に添加することにより中和する。得られる混合物を水とEtOAc の間に分配し、水相をEtOAc で抽出する。合わせた有機相を真空で濃縮する。粗混合物をフラッシュシリカゲルカラム (EtOAc/ヘプタン0 〜30% 勾配, 次いで30%)により分離して2-(5-ブロモ-3-ピリジル)-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール1.12 gを得る。
【０１９１】
粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (1,4-ジオキサン5 ml中で実施例16の工程３の操作に従って生成された, 0.78 ミリモル) を含むシールされた管に2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール (253 mg, 0.94 ミリモル) 、Na2CO3 (166 mg,1.56 ミリモル) 及び水 (1.0 ml) を添加する。その混合物に５分間にわたってArを吹き込む。次いでPdCl2(DPPF) DCM 錯体 (64 mg, 0.078 ミリモル) を添加する。次いでその混合物に５分間にわたってArを吹き込む。キャップをシールし、その混合物を油浴中で90℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM で洗浄する。濾液を水とDCM の間に分配する。水相をDCM で抽出する。合わせたDCM 相を濃縮する。粗物質をフラッシュシリカゲルカラム (EtOAc/ヘプタン0 〜100% 勾配, 次いで100%) により分離する。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、更にC-18 prep HPLC  (0.1% TFAを含むMeCN / 0.1% TFAを含む水, 20 ml/分,  10分の運転にわたって0〜65% 勾配) により精製する。所望の画分を合わせ、1N Na2CO3 によりpH=10に塩基性にし、DCM により抽出する。DCM 相を合わせ、真空下で濃縮して標題化合物69 mg を得る。
【０１９２】
実施例 59: 6-[5-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 94, 表 1)
【化７８】
2016518389.tif 000125
【０１９３】
THF (2 mL)中の3,5-ジブロモピリジン (592 mg, 2.5 ミリモル) の冷却（-20 ℃）溶液にTHF 中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の溶液 (1.7 M, 1.4 mL, 2.4 ミリモル) を添加する。得られる混合物を30分間にわたって撹拌して-10 ℃に温める。その混合物を-20 ℃に再度冷却し、シクロブタノン (230 μL, 3.0 ミリモル) を添加する。１時間撹拌した後、その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (DCM中0-10% MeOH)により精製して1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロブタノール (322 mg) を得た。
1,4-ジオキサン (14 mL)中に6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (150 mg, 0.59 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (245 mg, 0.97 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (21 mg, 0.029 ミリモル) 及び酢酸カリウム (259 mg, 2.6 ミリモル) を含むバイアルをArでフラッシし、きつくシールし、80℃で２時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロブタノール (114 mg, 0.50 ミリモル) 、炭酸ナトリウム水溶液 (2M , 590 μL, 1.2 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (21 mg, 0.029 ミリモル) を添加する。その混合物をArでフラッシし、きつくシールし、100 ℃で２時間加熱する。室温に冷却した後、その混合物をケイソウ土により濾過し、EtOAc で充分にすすぐ。濾液を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル／水, 両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物 (107 mg) を得る。
【０１９４】
実施例 60: 6-[5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 95, 表 1)の合成
【化７９】
2016518389.tif 000126
【０１９５】
DMF (40 mL) 中のNaH (鉱油中の60% 分散液, 822 mg, 0.034 モル) の冷却（０℃）溶液に(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル (3.8 g, 0.016モル) を添加する。２時間後、ヨードメタン (6.4 g, 0.045 モル) を添加する。得られる混合物を室温で５時間撹拌する。その反応を水の添加により停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (2.4 g) を得る。
MeOH (30 mL)中の2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(2.4 g, 0.009 モル) の溶液にホウ水素化ナトリウム (1.7 g, 0.044モル) を添加する。得られる混合物を５時間にわたって加熱して還流する。その反応液を室温に冷却し、濃縮し、次いで水で洗浄し、DCM で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (661 mg)を得る。
1,4-ジオキサン (2 mL) 中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (150 mg, 0.59 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (245 mg, 0.97 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (21 mg, 0.029 ミリモル) 及び酢酸カリウム (259 mg, 2.6 ミリモル) を含むバイアルをARでフラッシし、きつくシールし、80℃に２時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (114 mg, 0.50 ミリモル) 、炭酸ナトリウム水溶液 (2M , 590 μL, 1.2 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (21 mg, 0.029 ミリモル) を添加する。その混合物をArでフラッシし、きつくシールし、２時間にわたって100 ℃に加熱する。室温に冷却した後、その混合物をケイソウ土により濾過し、EtOAc で充分にすすぐ。濾液を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル／水, 両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物 (110 mg) を得る。
【０１９６】
実施例 61: 5-[5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシメチル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 96, 表 1)の合成
【化８０】
2016518389.tif 000127
【０１９７】
1,4-ジオキサン (2 mL) 中の5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミド (150 mg, 0.62 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (260 mg, 1.02 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (23 mg, 0.031 ミリモル) 及び酢酸カリウム(274 mg, 2.79 ミリモル) を含むバイアルをArでフラッシし、きつくシールし、２時間にわたって80℃に加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、1-[4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン (165 mg, 0.53 ミリモル) 、炭酸ナトリウム水溶液 (2M , 620 μL, 1.2 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (23 mg, 0.031 ミリモル) を添加する。その混合物をArでフラッシし、きつくシールし、２時間にわたって100 ℃に加熱する。室温に冷却した後、その混合物をケイソウ土により濾過し、EtOAc で充分にすすぐ。濾液を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル／水、両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物 (124 mg) を得る。
【０１９８】
実施例 62: 6-[5-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 97, 表 1)の合成
【化８１】
2016518389.tif 000128
【０１９９】
1,4-ジオキサン (75 mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3.35 g, 10.7 ミリモル) 、5-ホルミルピリジン-3-ボロン酸ピナコールエステル (2.74 g, 11.8 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (870 mg, 1.1 ミリモル) 、及び炭酸ナトリウム水溶液 (2M , 7.5 mL, 15.0 ミリモル) を含むバイアルをArでフラッシし、きつくシールし、１時間にわたって100 ℃に加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAc の間に分配する。層を分離し、水層をEtOAc で更に抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ケイソウ土により濾過し、EtOAc で良くすすぐ。濾液を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム (ヘプタン中25-100% のEtOAc)で精製して6-(5-ホルミル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.9 g)を得る。
【０２００】
THF (1 mL)中の6-(5-ホルミル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (125 mg, 0.37 ミリモル) の冷却（０℃）懸濁液にTHF中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液 (1.3M, 850 μL, 1.1 ミリモル) を添加する。得られる混合物を３時間にわたって撹拌して室温に温める。その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、減圧で濃縮する。残渣をMeOH (1 mL) に吸収させ、1,4-ジオキサン (1 mL) 中の4N HClを添加する。その反応液を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮して2-メチル-1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-1-オール (124 mg) を二塩酸塩として得る。
DCM (1.5 mL) 中の2-メチル-1-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-1-オール (122 mg, 0.34 ミリモル) の冷却（０℃）溶液にトリクロロアセチルイソシアネート (43 uL, 0.36 ミリモル) を添加する。０℃で１時間撹拌した後、メタノール性KOH の溶液(1.0 M, 1 mL) を添加する。得られる混合物を温め、室温で１時間撹拌する。追加のメタノール性KOH (1M, 1 mL)を添加し、反応を室温で16時間続ける。その反応液を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル／水、両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物(28 mg) を得る。
【０２０１】
実施例 63: 6-[5-(2-モルホリノエトキシメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,8-ナフチリジン-1-カルボキサミド (化合物 98, 表 1)の合成
【化８２】
2016518389.tif 000129
【０２０２】
０℃のDMF (乾燥, 1mL) 中のNaH (484mg, 鉱油中60%, 12.1 ミリモル) に、2-モルホリン-4-イル-エタノール (1.47 ml, 12.1 ミリモル) を徐々に添加する。次いでその混合物を０℃で30分間撹拌する。3-ブロモ-5-クロロメチル-ピリジン (500.mg, 2.42 ミリモル) を０℃で添加する。次いでその混合物を室温で一夜撹拌し、水を滴下して添加することにより反応停止する。その混合物をDCM と水の間に分配する。DCM 相を分離し、次いで水で２回洗浄する。DCM 相を高真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュカラム (MeOH/DCM 0 〜5% 勾配, 次いで 5%) により精製して4-[2-[(5-ブロモ-3-ピリジル)メトキシ]エチル]モルホリン370 mgを得る。
粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド（1,4-ジオキサン5 ml中で実施例16の工程３の操作に従って精製された、0.78 ミリモル） を含んだシールされた管に4-[2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-エチル]-モルホリン (282 mg, 0.937 ミリモル) 、Na2CO3 (166 mg, 1.56 ミリモル) 及び水 (0.5 ml)を添加する。その混合物に５分間にわたってArを吹き込む。次いでPdCl2(DPPF) (57.1 mg, 0.078 ミリモル) を添加する。次いでその混合物に５分間にわたってArを吹き込む。キャップをシールし、その混合物を90℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM で洗浄する。濾液を水とDCM の間に分配する。水相をDCM で抽出する。合わせたDCM 相を濃縮する。粗物質をフラッシュシリカゲルカラム (MeOH/DCM 0〜10% 勾配, 次いで 10%) により分離する。所望の生成物を含んだ画分を合わせ、濃縮し、次いでC-18 prep HPLC (0.1% TFA を含むMeCN/0.1% TFAを含む水, 20 ml/分, 10分の運転にわたって0 〜45% 勾配) により更に精製する。所望の画分を合わせ、1N Na2CO3 によりpH=11 に塩基性にし、DCM により抽出する。DCM 相を合わせ、真空下で濃縮して標題化合物89 mg を得る。
【０２０３】
実施例 64: 6-[5-(1-メトキシ-1-メチル-エチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,8-ナフチリジン-1-カルボキサミド (化合物 99, 表 1)の合成
【化８３】
2016518389.tif 000130
【０２０４】
０℃のDMF (乾燥, 4 mL) 中のNaH (240 mg, 6.02 ミリモル) の混合物にDMF (乾燥, 4 mL) 中の2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-プロパン-2-オール (500 mg, 2.31 ミリモル) の溶液を添加する。その混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで室温に上昇させ、１時間撹拌する。次いでその混合物を逆に０℃に冷却し、ヨードメタン (397mg, 2.80 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、水を滴下して添加することにより反応停止する。その混合物をDCM と水の間に分配する。DCM 相を分離し、次いで水で２回洗浄する。DCM 相を高真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュカラム (EtOAc/ヘプタン0〜40 % 勾配, 次いで 40 % )により分離して3-ブロモ-5-(1-メトキシ-1-メチル-エチル)ピリジン371 mgを得る。
粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (1,4-ジオキサン中で実施例16の工程３の操作に従って生成された、0.78 ミリモル) を含んだシールされた管に3-ブロモ-5-(1-メトキシ-1-メチル-エチル)-ピリジン (216 mg, 0.937 ミリモル) 、Na2CO3 (166 mg, 1.56 ミリモル) 及び水 (0.5 mL)を添加する。その混合物に５分間にわたってArを吹き込む。次いで PdCl2(DPPF)(57  mg, 0.078 ミリモル) を添加する。次いでその混合物に５分間にわたってArを吹き込む。キャップをシールし、その混合物を90℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、DCM で洗浄する。濾液を水とDCM の間に分配する。水相をDCM で抽出する。合わせたDCM 相を濃縮する。粗物質をフラッシュシリカゲルカラム (MeOH/DCM 0〜5% 勾配, 次いで 5% )により分離し、次いでC-18 prep HPLC ( (0.1% TFA を含むMeCN/ 0.1% TFAを含む水, 20 ml/分, 10分の運転にわたって0 〜65% 勾配) により分離する。得られる物質を更にC-18 HPLC (2.5 mM NH4HCO3 水溶液中31% CH3CN, 15分間についてイソクラティク＋17 ml/分で５分間の洗浄) により精製して標題化合物66 mg を得る。
【０２０５】
実施例 65: 6-[5-(1-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 100, 表 1)の合成
【化８４】
2016518389.tif 000131
【０２０６】
1,4-ジオキサン (100 mL) 中の1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エタノン (1.59 g, 8.0ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (2.53 g, 9.9 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) DCM錯体 (486 mg, 0.66 ミリモル) 及び酢酸カリウム (1.96 g, 19.9 ミリモル) を含むバイアルをArでフラッシし、きつくシールし、16時間にわたって70℃に加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.08 g, 6.6 ミリモル) 、炭酸ナトリウム水溶液 (2M, 9.9 mL, 19.9 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (486 mg, 0.66 ミリモル) を添加する。その混合物をArでフラッシし、きつくシールし、２時間にわたって100 ℃に加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAc の間に分配する。層を分離し、水層を更にEtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ケイソウ土により濾過し、EtOAc で良くすすぐ。濾液を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム (ヘプタン中25-100% EtOAc)により精製して6-(5-アセチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.85 g)を得る。
THF (2 mL)中の6-(5-アセチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (125 mg, 0.35 ミリモル) の冷却（０℃）懸濁液にTHF 中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液(1.3M, 816 μL, 1.1 ミリモル) を添加する。得られる混合物を１時間にわたって室温に温めて撹拌する。その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、減圧で濃縮する。残渣をMeOH (3 mL)に吸収させ、1,4-ジオキサン (3 mL) 中の4N HClを添加する。その反応液を室温で16時間撹拌し、濃縮して3-メチル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-ブタン-2-オール (131 mg) を二塩酸塩として得る。
DCM (1.5 mL)中の3-メチル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-ブラン-2-オール (131 mg, 0.35 ミリモル) の冷却（０℃）溶液にトリクロロアセチルイソシアネート (44 μL, 0.36 ミリモル) を添加する。０℃で１時間撹拌した後、メタノール性KOH の溶液(1M , 1 mL)を添加する。得られる混合物を温め、室温で16時間撹拌する。その反応液を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-50% アセトニトリル／水、両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物 (26 mg)を得る。
【０２０７】
実施例 66: 1-{4-[5-(8-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン (化合物 101, 表 1)の合成
【化８５】
2016518389.tif 000132
【０２０８】
DCM (1 mL)中の1-{4-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン (36 mg, 0.098 ミリモル) の溶液に塩化アセチル (21 μL, 0.30 ミリモル) 及びピリジン (47 μL, 0.59 ミリモル) を添加する。得られる混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を濃縮し、HPLC (C18 カラム, 5-60% アセトニトリル／水、両方とも0.1% v/v TFAを含む) により精製して標題化合物 (28mg) を得る。
【０２０９】
実施例 67: 6-[5-(3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 102, 表 1)の合成
【化８６】
2016518389.tif 000133
【０２１０】
THF (2 mL)中の3,5-ジブロモピリジン (1.2 g, 5.0 ミリモル) の冷却(-20 ℃) 溶液にTHF 中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の溶液 (1.7 M, 2.9 mL,4.9 ミリモル) を添加する。得られる混合物を30分間にわたって-10 ℃に温めて撹拌する。その混合物を-20 ℃に再度冷却し、3-オキセタノン (432 mg, 6.0 ミリモル) を添加する。１時間撹拌した後、その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧で濃縮する。シリカゲルカラム (DCM 中0-10% MeOH) により精製して3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-オキセタン-3-オール (320 mg)を得た。
1,4-ジオキサン (10 mL)中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (350 mg, 1.4 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (573 mg, 2.3 ミリモル) 、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (50 mg, 0.068 ミリモル) 及び酢酸カリウム (604 mg, 6.2 ミリモル) を含むバイアルをArでフラッシし、きつくシールし、２時間にわたって80℃に加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、1,4-ジオキサン (4 mL) 中の3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-オキセタン-3-オール (314 mg, 1.37 ミリモル) の溶液、炭酸ナトリウム水溶液 (2M, 1.4 mL, 2.7 ミリモル) 及び追加の1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) (50 mg, 0.068 ミリモル) を添加する。その混合物をArでフラッシし、きつくシールし、90分間にわたって100 ℃に加熱する。室温に冷却した後、その混合物を水とEtOAc の間に分配する。層を分離し、その水溶液を更にEtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣にMeOHを添加して沈澱を生成し、これを濾過により集めて標題化合物 (28 mg)を得る。
【０２１１】
実施例 68: 6-ピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸メチルアミド (化合物 103, 表 1)の合成
【化８７】
2016518389.tif 000134
【０２１２】
THF 2 mL中の6-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (40 mg, 0.19 ミリモル) の溶液をメチルイソシアネート (16 mg, 0.28 ミリモル) に添加し、続いてEt3N (61 mg, 0.60 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。その混合物に水0.5 mL を添加し、５分間撹拌し、真空で濃縮する。残渣をDMF 1 mLに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して標題生成物23 mg を得る。
【０２１３】
実施例 69:  6-[5-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 104, 表 1)の合成
【化８８】
2016518389.tif 000135
【０２１４】
1,4-ジオキサン (2 mL) 中の6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (55 mg, 0.22 ミリモル) 及びピロリジン-1-イル-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-メタノン (78 mg, 0.26 ミリモル) の混合物に2.0 N 炭酸ナトリウム水溶液 (0.23 mL, 0.46 ミリモル) を添加する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。その混合物にPdCl2(dppf) 触媒 (12 mg, 0.02 ミリモル) を一度に添加する。その混合物を90℃で２時間加熱する。その混合物をケイソウ土の短いパッドにより濾過し、EtOAC (3x1 mL)ですすぐ。濾液を減圧で乾燥させる。その反応混合物を質量トリガード(triggerd)逆相HPLCにより精製して標題生成物36 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物105 〜117 を実施例69の操作に従って合成する。
【０２１５】
実施例 70: 6-[5-(4-シアノ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 118, 表 1)の合成
【化８９】
2016518389.tif 000136
【０２１６】
脱気1,4-ジオキサン2 mL中の6-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (50 mg, 0.15 ミリモル) （これは実施例15の工程１〜工程４の操作に従って合成される）の溶液及び2.0 M Na2CO3 溶液 (0.15 mL, 0.30 ミリモル) を4-シアノフェニルボロン酸 (44 mg, 0.30 ミリモル) とシリサイクル触媒 DPP-Pd (60 mg, 0.015 ミリモル) に添加する。その混合物を２時間にわたって100 ℃に加熱し、濾過し、MeOH 5 mL ですすぐ。溶媒を真空で除去する。残渣をDMF 1 mLに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製する。適当な画分を濃縮して標題生成物1.0 mgを得る。
上記された適当な試薬を市販のボロン酸／エステルに置換して、表１中の化合物119-154 を化合物118 の合成の操作に従って合成する。
【０２１７】
実施例 71: 6-[5-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 159, 表 1)の合成
【化９０】
2016518389.tif 000137
【０２１８】
1-(3-ブロモ-5-クロロ-ピリジン-4-イル)-エタノール (これは実施例78の工程１に従って調製される)及び粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (これは実施例105 の工程４に従って調製される)を使用して、1-[3-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
1-[3-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールを使用して6-[5-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを尿素生成方法IIの操作に従って合成する。
【０２１９】
実施例 72: 6-[5-(3-ヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 160, 表 1)の合成
【化９１】
2016518389.tif 000138
【０２２０】
THF (12 mL) 中の3,5-ジブロモピリジン (1.2 g, 5.0 ミリモル) の冷却（-15 ℃）溶液にTHF 中のイソプロピルマグネシウムブロミド−塩化リチウム錯体の溶液 (1.7 M; 2.9mL, 4.9 ミリモル) を添加する。得られる混合物を-15 ℃で30分間撹拌し、ジヒドロ-フラン-3-オン (517 mg, 6.0 ミリモル) を添加する。16時間撹拌した後、その反応を飽和NH4Cl 水溶液で停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-フラン -3-オール125 mgを得る。
3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-オール及び粗中間体Ｈを使用して標題生成物をスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
超臨界液体クロマトグラフィー (カラム: LUX 5μ セルロース1 アナリティカル, 移動相: 30% 1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (0.1% DEA) : CO2 @ 3ml／分, 200 バール, 40℃) を使用してラセミ標題生成物 (67 mg, 0.20 ミリモル) をキラル分離して29 mg の表１中の化合物 168  (保持時間 7.8 分) 及び24 mg の化合物 167 (保持時間 9.5分) を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物180 及び224 を実施例72の操作に従って合成する。
超臨界液体クロマトグラフィー (カラム: LUX 5μ セルロース3 アナリティカル, 移動相: 30% 1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (0.1% DEA) : CO2 @ 3ml／分, 200 バール, 40℃) を使用してラセミ標題生成物180 (169 mg, 0. 48 ミリモル) をキラル分離して52 mg の表１中の化合物181 (保持時間 3.4 分) 及び53 mg の化合物 182 (保持時間 4.9 分) を得る。
【０２２１】
実施例 73: 6-(5-オキセタン-3-イル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 161, 表 1)の合成
【化９２】
2016518389.tif 000139
【０２２２】
2-プロパノール (2 mL) 中の(5-ブロモピリジン-3-イル)ボロン酸 (330 mg, 1.6 ミリモル) 、ヨウ化ニッケル(II) (15 mg, 0.049 ミリモル) 、トランス-2-アミノ-シクロヘキサノール塩酸塩 (7 mg, 0.049 ミリモル) 及びTHF 中のナトリウムビス (トリメチルシリル)アミド溶液 (1M; 1.6 mL, 1.6 ミリモル) の混合物を10分間にわたってAr雰囲気下で撹拌する。3-ヨード-オキセタン (150 mg, 0.82 ミリモル) を添加し、その混合物を80℃で90分間加熱する。室温に冷却した後、その混合物をケイソウ土により濾過し、EtOHで充分にすすぐ。濾液を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-オキセタン-3-イル-ピリジン50 mg を得る。
3-ブロモ-5-オキセタン-3-イル-ピリジン及び中間体Ｈ（粗物質）を使用して6-(5-オキセタン-3-イル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
【０２２３】
実施例 74: 6-[5-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 162, 表 1)の合成
【化９３】
2016518389.tif 000140
【０２２４】
ジメチルスルホン (93.8 mg, 0.996 ミリモル) をTHF (2 mL)に溶解し、-78 ℃に冷却する。ブチルリチウム (ヘキサン中1.6M, 0.623 mL, 0.996 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を-78 ℃で15分間次いで-25 ℃で５分間撹拌する。温度を再度-78 ℃に下げる。THF (2.5 mL)に溶解された中間体 E (50 mg, 0.199ミリモル) を滴下して添加する。温度が50分の期間で-55 ℃に徐々に上昇し、その反応液を-50 ℃〜-60 ℃で１時間撹拌し続け、その反応を水 (2 mL) の徐々の添加により停止する。その混合物を室温に温め、次いでケイソウ土により濾過しMeOHで洗浄する。濾液を濃縮する。得られる粗生成物を順相クロマトグラフィー（勾配としてDCM 中0-6% MeOH を使用する）により精製して3-ブロモ-5-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピリジンを得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程２の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
【０２２５】
実施例 75: 6-(5-ウレイド-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 163, 表 1)の合成
【化９４】
2016518389.tif 000141
【０２２６】
反応バイアルに6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (160 mg, 0.75 ミリモル) 、ビス（ピナコラート）ジボロン (238 mg, 0.938 ミリモル) 、KOAc (294 mg, 3.0 ミリモル) 続いて1,4-ジオキサン (5.8 mL)を添加する。アルゴンを５分間にわたってその反応溶液中に吹き込む。PdCl2(dppf) (54.9 mg, 0.075 ミリモル) を添加する。そのバイアルをシールし、その混合物を120 ℃で50分間加熱する。その混合物を室温に冷却する。処理又は精製を行なわない。何とならば、粗反応溶液を次の工程に直接送るからである。
DCM (5 mL)中の3-アミノ-5-ブロモピリジン (1.0g, 5.78 ミリモル) 及びピリジン (1.3 mL, 12.9 ミリモル) の溶液に無水酢酸 (0.6 mL, 6.358 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を室温で17時間撹拌する。その混合物を濃縮し、勾配としてヘプタン中0-75% EtOAc を使用して得られる粗生成物を順相により精製してN-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトアミド (1.18g, 収率95%)を得る。
【０２２７】
アルゴン雰囲気下で室温で、N-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトアミド (303 mg, 1.409 ミリモル) 、炭酸ナトリウム (249 mg, 2.348 ミリモル) 、及び水 (HPLC等級, 0.6 mL)を工程１の粗反応溶液に添加する。アルゴンを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2(dppf) (43 mg, 0.059 ミリモル) を添加する。そのバイアルをシールし、その混合物を120 ℃で２時間加熱する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、MeOH(50 mL) ですすぐ。濾液を濃縮する。DCM 中0-10% MeOHを勾配として使用して得られる粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製してN-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド (167 mg, 収率53%)を得る。
N-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド (165 mg, 0.615 ミリモル) をDCM (7 mL)に部分溶解し、０℃に冷却する。トリクロロアセチルイソシアネート (0.11 mL, 0.922 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を０℃で５分間撹拌する。氷／水浴を除去し、その混合物を室温で１時間撹拌する。KOH (MeOH 中1.0M, 6.2 mL, 6.2 ミリモル) を徐々に添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。その混合物のpHを1N HCl 水溶液 (約5 mL) の添加により約８に調節する。次いでその混合物をケイソウ土により濾過する。DCM 中0-10% MeOHを勾配として使用して得られる粗生成物をフラッシュカラムにより精製して標題化合物 (134 mg, 収率70%)を得る。
【０２２８】
実施例 76: 6-[5-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 165, 表 1)の合成
【化９５】
2016518389.tif 000142
【０２２９】
反応バイアル (20 mL)に3-ブロモ-5-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (400 mg, 1.76 ミリモル) 、酢酸 (氷酢酸, 4.0 mL) 、及び水 (1 mL) を添加する。臭素 (0.8 mL) を滴下して添加する。バイアルをシールし、反応液を油浴中で90℃に加熱し、３時間にわたってその温度で撹拌し続ける。その混合物を室温に冷却する。水 (15 mL)を冷却された反応混合物に添加し、その混合物を固体炭酸カリウムで飽和する。その混合物をEtOAc (3x30 mL) で抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を乾式装填し、DCM 中0-6% MeOH を勾配として使用して順相クロマトグラフィーにより精製して3,3-ジブロモ-5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン (0.65 g,収率75%)を得る。
ホウ水素化ナトリウム (0.74 g, 19.6 ミリモル) をエタノール (17 mL) 中で懸濁させ、テルル金属粉末 (1.25 g, 9.78 ミリモル) を少しずつ添加する。その混合物を15分間にわたって還流下で加熱し（外部温度80℃）、その混合物が明紫色になる。その混合物を室温に冷却する。EtOH (5 mL) に溶解された3,3-ジブロモ-5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン (0.65 g, 1.63 ミリモル) を徐々に添加する。その混合物を週末（72時間）にわたって室温で撹拌する。その混合物をケイソウ土により濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を濃縮する。DCM 中0-6% MeOH を勾配として使用して得られる粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製して5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン (291 mg, 収率74%)を得る。
工程３の中間体Ｈの粗溶液を使用してスズキカップリング方法VIを適用して標題生成物を得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の鏡像体を分離して表１中の化合物262 及び263 を得る（分析条件: キラルパックIA-SFC, 4.6x100m カラム; 45% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 262: 2.84分, 化合物 263: 5.96分）。
【０２３０】
実施例 77: 6-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド(化合物 171, 表 1)の合成
【化９６】
2016518389.tif 000143
【０２３１】
乾燥THF (45 mL) 中の3-ブロモ-ピリジン-4-カルボアルデヒド (2.0 g, 10.8 ミリモル) の冷却（０℃）溶液にEt2O中のメチルマグネシウムブロミド溶液(3M; 3.9 mL, 11.8 ミリモル) を添加する。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで温め、室温で１時間撹拌する。飽和NH4Cl 水溶液を添加し、その混合物をEtOAc で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して1-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-エタノール2.1 g を得る。
1-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-エタノール及び粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン（これは実施例105 の工程４に従って調製される）を使用して1-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
1-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールを使用して標題生成物を尿素生成方法IIの操作に従って合成する。
超臨界液体クロマトグラフィー（カラム: LUX 5μセルロース 1 アナリティカル, 移動相: 25% 1:1:1 MeOH:EtOH:iPA (0.1% DEA) : CO2 @ 3ml/分, 200 バール, 40 ℃）を使用してラセミ標題生成物 (330 mg, 1.1 ミリモル) をキラル分離して表１中の129 mgの化合物 173 (保持時間 5.5分)  及び116 mgの化合物 172 (保持時間 4.0 分) を得る。
【０２３２】
実施例 78: 6-[5-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドの鏡像体 (化合物 175及び176, 表 1)の合成
【化９７】
2016518389.tif 000144
【０２３３】
乾燥THF (80 mL) 中の3-ブロモ-5-クロロ-ピリジン (2.0 g, 10.4 ミリモル) の冷却（-78 ℃）溶液にTHF 中のLDA 溶液 (2M; 6.2 mL, 12.5 ミリモル) を添加し、その混合物を-78 ℃で２時間撹拌する。THF 中のアセトアルデヒド溶液 (5M; 4.2 mL, 20.8 ミリモル) を添加し、撹拌を-78 ℃で30分間、次いで室温で16時間続ける。飽和NH4Cl 水溶液を添加し、その混合物をEtOAc で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してラセミ生成物638 mgを得る。キラルクロマトグラフィー (カラム: キラルパックAD-H 分析用, 2.1 x 150 mm, 移動相: 20% EtOH:ヘプタン: 0.7 ml/分, 40 ℃) を使用してラセミ生成物をキラル分離して270 mgの鏡像体 A (保持時間 9.0 分) 及び264 mgの鏡像体 B (保持時間 11.8分) を得る。
鏡像体Ａ及びＢを夫々粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン（これは実施例 105の工程４に従って調製される） とスズキカップリング方法VIの操作に従ってカップリングして1-[3-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールの相当する２種の鏡像体を得る。
1-[3-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-エタノールの２種の鏡像体を夫々尿素生成方法IIの操作に従って表１中の化合物175 及び176 に変換する（分析条件: LUX 5uセルロース4 分析カラム; 30% 1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (1%DEA): CO2 @ 3 mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 176: 5.2 分, 化合物 175: 6.0 分）。
【０２３４】
実施例 79: 6-[4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-5-シアノ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 179, 表 1)の合成
【化９８】
2016518389.tif 000145
【０２３５】
乾燥THF (80 mL) 中の3,5-ジブロモ-ピリジン (2.0 g, 8.4 ミリモル) の冷却（-78 ℃）溶液にTHF 中のLDA 溶液 (2M; 5.1 mL, 10.1 ミリモル) を添加し、その混合物を-78 ℃で２時間撹拌する。THF 中のアセトアルデヒド溶液 (5M; 3.4 mL, 16.9 ミリモル) を添加し、その混合物を-78 ℃で30分間、次いで室温で16時間撹拌する。飽和NH4Cl 水溶液を添加し、その混合物をEtOAc で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-(3,5-ジブロモ-ピリジン-4-イル)-エタノール2.9 g(純度67%)を得る。
DMF (12 mL) 中の1-(3,5-ジブロモ-ピリジン-4-イル)-エタノール (600 mg, 1.4 ミリモル) の冷却（０℃）溶液に水素化ナトリウム (鉱油中60% の分散液, 60 mg, 1.5 ミリモル) を添加する。０℃で30分間撹拌した後、臭化ベンジル (281 mg, 1.6 ミリモル) を添加する。反応液を温め、室温で16時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液及びH2O の添加により停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-3,5-ジブロモ-ピリジン306 mgを得る。
DMF (5 mL)中の4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-3,5-ジブロモ-ピリジン (400 mg, 1.1 ミリモル) の溶液にシアン化銅 (116 mg, 1.3 ミリモル) を添加する。その混合物を３時間にわたって150 ℃で加熱し、撹拌し、次いで室温で16時間撹拌する。H2O を添加し、その混合物をEtOAc で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-5-ブロモ-ニコチノニトリル225 mgを得る。
4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-5-ブロモ-ニコチノニトリル及び粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン（これは実施例 105の工程４に従って調製される）を使用して4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチノニトリルをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
4-(1-ベンジルオキシ-エチル)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチノニトリルを使用して標題生成物を尿素生成方法IIの操作に従って合成する。
【０２３６】
実施例 80: [5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸 (化合物 183, 表 1)の合成
【化９９】
2016518389.tif 000146
【０２３７】
DCM (30 mL) 中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸 (2.0 g, 9.3 ミリモル) 、ベンジルアルコール (1.0 g, 9.2 ミリモル) 、DCC (1.9 g, ミリモル) 、及びDMAP (1.0 g, ミリモル) の混合物を室温で16時間撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸ベンジルエステル1.2 g を得る。
1,4-ジオキサン (10 mL)中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸ベンジルエステル (1.0 g, 3.3 ミリモル) 、ビス（ピナコラート）ジボロン (800 mg, 3.2 ミリモル) 、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム(II) (200 mg, 0.27 ミリモル) 及び酢酸カリウム (960 mg, 9.8 ミリモル) の混合物をN2でフラッシし、１時間にわたって110 ℃に加熱する。室温に冷却した後、[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸ベンジルエステル溶液を精製しないで次の工程で使用する。
【０２３８】
6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (280 mg, 1.3 ミリモル) 、炭酸セシウム (350 mg, 3.3 ミリモル) 及び1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム(II) (80 mg, 0.11 ミリモル) を先の工程からの反応溶液に添加する。その混合物をN2でフラッシし、16時間にわたって110 ℃に加熱する。室温に冷却した後、その混合物をH2O とEtOAc の間に分配する。層を分離し、水層を更にEtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸ベンジルエステル150 mgを得る。
[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸ベンジルエステルを使用して[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを尿素生成方法Ｉの操作に従って合成する。
EtOH (10 mL) 及びH2O (10 mL) 中の[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル (1.0 g, 2.9 ミリモル) 及び水酸化リチウム (123 mg, 5.1 ミリモル) の混合物を室温で16時間撹拌する。反応液を濃縮してEtOHを除去し、残っている水性混合物を1N HClで処理し、EtOAc で希釈する。生成された固体を濾過し、すすぎ、乾燥させて標題生成物500 mgを得る。
【０２３９】
実施例 81: 6-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド(化合物 184, 表 1)の合成
【化１００】
2016518389.tif 000147
【０２４０】
THF (25 mL) 中の5-ブロモ-ピリジン-3-カルボアルデヒド (2.0 g, 10.8 ミリモル) の冷却（０℃）の溶液にトリメチル-トリフルオロメチル-シラン (2.8 mL, 18.8 ミリモル)及びTHF 中のTBAF溶液 (1.0 M; 10.8 mL, 10.8 ミリモル) を添加する。その混合物を３時間にわたって室温に温める。溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノール1.9 g を得る。
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノール及び中間体Ｈを使用して6-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィー (カラム: キラルパックIA 4.6 x 250 mm 分析用, 移動相: 15% (1:1:1 MeOH:EtOH:IPA (1% DEA): CO2 3 mL/分, 200 バール, 40℃) を使用してラセミ6-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドをキラル分離して141 mgの表１中の化合物 196 (保持時間 8.9 分) 及び140 mgの化合物 195 (保持時間 6.7 分) を得る。
【０２４１】
実施例 82: 6-{5-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 186, 表 1)の合成
【化１０１】
2016518389.tif 000148
【０２４２】
[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸を実施例80に従って合成する。
DMF (1.5 mL)中の[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-酢酸 (25 mg, 0.080 ミリモル) の懸濁液に1,1'-カルボニルジイミダゾール (14 mg, 0.088 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。4,4-ジフルオロ-ピペリジン塩酸塩 (15 mg, 0.096 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.042 mL, 0.24 ミリモル) を添加し、撹拌を更に16時間続ける。H2O を添加し、得られる沈澱を濾過により集めて標題生成物21 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物187 、188 及び189 を実施例82の操作に従って合成する。
【０２４３】
実施例 83: 6-[5-(1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 194, 表 1)の合成
【化１０２】
2016518389.tif 000149
【０２４４】
DMF (50 mL) 中の水素化ナトリウム (鉱油中60% の分散液, 1.0 g, 43.3 ミリモル) の冷却（０℃）懸濁液に(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸ベンジルエステル (5.3 g, 17.3 ミリモル) を添加する。０℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン (5.4 g, 38.1 ミリモル) を添加する。反応液を温め、室温で２時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液及びH2O で停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸ベンジルエステル3.5 g を得る。
2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸ベンジルエステル及び粗6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (中間体 G) を使用して6-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルをスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
MeOH (25 mL)中の6-[5-(1-ベンジルオキシカルボニル-1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 1.0 ミリモル) の撹拌溶液に10% Pd/C (250 mg) を添加する。その反応混合物を2.8kg/cm2（40 psi） のH2雰囲気下で16時間撹拌する。触媒をケイソウ土による濾過により除去し、溶媒を蒸発させて6-[5-(1-カルボキシ -1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル160 mgを得る。
DMF (1 mL)中の6-[5-(1-カルボキシ -1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (50 mg, 0.13 ミリモル) の懸濁液にHATU (57 mg, 0.15 ミリモル) 、モルホリン (11 mg, 0.13 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.14 mL, 0.81 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を逆相HPLC (移動相が1% TFAを含む) により精製して2-メチル-1-モルホリン-4-イル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-1-オン53 mg を得る。
2-メチル-1-モルホリン-4-イル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-プロパン-1-オンを使用して標題生成物を尿素生成方法IIの操作に従って合成する。
【０２４５】
実施例 84: 6-[5-((R)-1-アセチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 197, 表 1)の合成
【化１０３】
2016518389.tif 000150
【０２４６】
THF (50 mL) 中のPPh3 (1.2 g, 4.5 ミリモル) の冷却（０℃）溶液にDIAD (0.81 mL, 4.1 ミリモル) を滴下して添加する。０℃で15分間撹拌した後、5-ブロモ-ピリジン-3-オール (441 mg, 2.5 ミリモル) 及び(S)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 2.5 ミリモル) を添加し、その混合物を温め、室温で16時間撹拌する。その混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル596 mgを得る。
MeOH (5 mL) 及び1,4-ジオキサン中のHCl 溶液(4N; 1.5 mL)中の(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (596 mg, 1.7 ミリモル) の溶液を室温で16時間撹拌する。その混合物を濃縮して3-ブロモ-5-((R)-ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリジン525 mg を塩酸塩として得る。
DMF (10 mL) 中の3-ブロモ-5-((R)-ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリジン塩酸塩 (525 mg, 1.8 ミリモル) の溶液に塩化アセチル (0.19 mL, 2.7 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.4 mL, 8.0 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。その反応液をH2O とEtOAc の間に分配し、層を分離する。水層をEtOAc で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-[(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン271 mgを得る。
1-[(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン及び粗中間体Ｈを使用して標題生成物をスズキカップリング方法VIの操作に従って合成する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物252 を実施例84の操作に従って合成する。
【０２４７】
実施例 85: 1-{4-[5-(8-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-4-クロロ-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン (化合物 198, 表 1)の合成
【化１０４】
2016518389.tif 000151
【０２４８】
1-{4-[4-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノンを実施例 105に記載された操作を使用して合成する。
1-{4-[4-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン (26 mg, 0.065 ミリモル) 及びピリジン (0.016 mL, 0.195 ミリモル) をDCM (1.0 mL)に溶解し、その混合物を０℃に冷却する。塩化アセチル (0.007 mL, 0.097 ミリモル) を添加し、その混合物を室温に温め、１時間撹拌する。次いで飽和NaHCO3水溶液 (10 mL)をDCM (30 mL) 及び水 (15 mL)とともに添加する。その混合物を15分間撹拌し、水層を分離し、DCM (2x10 mL) 及びEtOAc (2x10 mL) で抽出する。全ての有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物17 mg を得る。
【０２４９】
実施例 86: 6-[5-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 199, 表 1)の合成
【化１０５】
2016518389.tif 000152
【０２５０】
丸底フラスコに-78 ℃の乾燥THF 4 ml中の3-ブロモ-5-フルオロピリジン (475 mg, 2.7ミリモル) を添加し、続いてリチウムジイソプロピルアミン (1.6 ml, 3.2 ミリモル) を添加する。その反応混合物を-78 ℃で１時間撹拌し、続いてアセトン (0.6 ml) を添加する。その反応混合物を温め、室温で30分間撹拌する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロパン-2-オール 190 mgを得る。
バイアルに1,4-ジオキサン5 ml中の6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン、中間体 A (144 mg, 0.68 ミリモル) 、ビス（ピナコラート）ジボロン (223 mg, 0.88 ミリモル) 、酢酸カリウム (200 mg, 2 ミリモル) 及び[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (50 mg, 0.07 ミリモル) を添加する。その反応混合物をAr雰囲気下で120 ℃で２時間撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、続いて2-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロパン-2-オール (190 mg, 0.81 ミリモル) 、2M Na2CO3 (0.67 ml, 1.35 ミリモル) 及び[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (25 mg, 0.034 ミリモル) を添加する。その反応混合物をAr雰囲気下で120 ℃で３時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。残渣をEtOAc で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-[3-フルオロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-プロパン-2-オール72 mg を得る。
【０２５１】
2-[3-フルオロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-4-イル]-プロパン-2-オール (72 mg, 0.25 ミリモル) を尿素生成方法IIを使用して標題生成物54 mgに変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物200 、201 、202 及び203 を実施例86の操作に従って合成する。
化合物202 の鏡像体をキラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して分離して化合物212 及び化合物213 を得る（分析条件: LUX 5u セルロース3 分析用, 4.6x100m カラム; 30% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 212: 10.05 分, 化合物 213: 15.99 分）。
化合物203 の鏡像体をキラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して分離して化合物215 及び化合物214 を得る（分析条件: LUX 5u セルロース3 分析用, 4.6x100m カラム; 30% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 215: 9.54分, 化合物 214: 12.75 分）。
【０２５２】
実施例 87: 6-(5-メタンスルホニルメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 205, 表 1)の合成
【化１０６】
2016518389.tif 000153
【０２５３】
反応バイアルに中間体 E (100 mg, 0.399 ミリモル) 、ナトリウムメタンスルフィネート (122 mg, 1.20 ミリモル) 、及びDMF (1 mL)を添加する。そのバイアルをシールし、反応液を加熱ブロック中で65℃で１時間撹拌する。その混合物を室温に冷却し、EtOAc (30 mL) で希釈し、水 (3x15 mL)、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。ヘプタン中0-100%のEtOAc を勾配として使用して粗生成物を順相により精製して3-ブロモ-5-メタンスルホニルメチル-ピリジン (70 mg,収率70%)を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程２の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
【０２５４】
実施例 88: 6-[4-((R)-1-アミノ-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 206, 表 1)の合成
【化１０７】
2016518389.tif 000154
【０２５５】
6-[5-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを実施例16の操作に従って合成する。
6-[5-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (100 mg, 0.32 ミリモル) 、THF (1.4 mL) 及びホスホラジン酸ジフェニルエステル (0.088 mL, 0.41 ミリモル) を合わせ、０℃に冷却する。DBU (0.061 mL, 0.41 ミリモル) を滴下して添加する。10分後、反応液を18時間にわたって室温に温める。その反応混合物をEtOAc 及び水で希釈する。層を分離する。水層をEtOAc で抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-[4-((R)-1-アジド-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド90 mg を得る。
6-[4-((R)-1-アジド-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (90 mg, 0.24 ミリモル) をEtOAc (2 mL)とMeOH (3 mL)の混合物に溶解する。フラスコをアルゴンでフラッシする。Pd/C (26 mg, 0.024 ミリモル, 10%) を添加し、フラスコをH2でフラッシする。18時間撹拌した後、反応液をEtOAc 及びMeOH (1:1 混合物10 mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。残渣をMeOH 1 mL に溶解し、２滴の水を添加する。その溶液を濾過し、逆相HPLCにより精製して標題生成物26 mg を得る。
【０２５６】
実施例 89: 6-[5-(1-エタンスルホニルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 209, 表 1)の合成
【化１０８】
2016518389.tif 000155
【０２５７】
バイアルにトルエン6 ml中の5-ブロモニコチンアルデヒド (300 mg, 1.61 ミリモル) 及びエタンスルホンアミド (220 mg, 2.02 ミリモル) を添加し、続いてチタン(IV)イソプロポキシド (1 ml, 3.23 ミリモル) を添加する。その反応混合物を120 ℃で６時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。残渣をTHF 5 mlに溶解し、-40 ℃に冷却し、エーテル中3Mのメチルマグネシウムブロミド (1.6 ml, 4.84 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を温め、室温で18時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、飽和NH4Cl 水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してエタンスルホン酸[1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド130 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用してエタンスルホン酸[1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド (130 mg, 0.45 ミリモル) を標題生成物40 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物204 を実施例89の操作に従って合成する。
化合物204 の鏡像体をキラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して分離して表１中の化合物217 及び化合物218 を得る（分析条件: LUX 5u セルロース3 分析用, 4.6x100m カラム; 10% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間,化合物 217: 11.37 分, 化合物 218: 12.79 分）。
【０２５８】
実施例 90: 6-[5-(1-アセチルアミノ-1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 210, 表 1)の合成
【化１０９】
2016518389.tif 000156
【０２５９】
アセトニトリル (14 mL)中の2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-プロパン-2-オール (700 mg, 3.24 ミリモル) の混合物に室温で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (1.1 mL, 8.7ミリモル) を滴下して添加する。次いでトリフルオロ酢酸 (1.8 ml, 23 ミリモル) を滴下して添加し、その反応混合物を16時間にわたって加熱して還流する。全ての溶媒を真空で除去し、DCM を添加する。1.0 M Na2CO3溶液を使用して水相のpHを８に調節する。水層を分離し、DCM で２回抽出する。全ての有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してN-[1(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド252 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用してN-[1(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (120 mg, 0.47 ミリモル) を中間体 H (0.39 ミリモル, 粗物質を使用する) とカップリングして標題生成物75 mg を得る。
【０２６０】
実施例 91: 3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-5-フルオロ-イソニコチン酸メチルエステル (化合物 211, 表 1)の合成
【化１１０】
2016518389.tif 000157
【０２６１】
丸底フラスコに-78 ℃の乾燥THF 4 ml中の3-ブロモ-5-フルオロピリジン (475 mg, 2.7ミリモル) を添加し、続いてリチウムジイソプロピルアミン (1.62 ml, 3.24 ミリモル) を添加する。その反応混合物を-78 ℃で１時間撹拌し、続いてエチルクロロホルメート (586 mg, 5.4 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温に温め、１時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、飽和NH4Cl/水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-フルオロ-イソニコチン酸エチルエステル670 mgを得る。
実施例86に記載された操作を使用して3-ブロモ-5-フルオロ-イソニコチン酸エチルエステル (586 mg, 2.25 ミリモル) を3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-5-フルオロ-イソニコチン酸カリウム塩133 mgに変換する。
バイアルにDMF 2 ml中の3-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-5-フルオロ-イソニコチン酸カリウム塩 (100 mg, 0.28 ミリモル) を添加し、続いてヨードメタン (48 mg, 0.34 ミリモル) 及び炭酸カリウム (47 mg, 0.34 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮する。残渣をEtOAc で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物28mgを得る。
【０２６２】
実施例 92: 6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 219, 表 1)の合成
【化１１１】
2016518389.tif 000158
【０２６３】
標題生成物を実施例19の工程１及び工程２に従って合成する。
実施例 93: 6-[5-((R)-1-エタンスルホニルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 220, 表 1)の合成
【化１１２】
2016518389.tif 000159
【０２６４】
バイアルにCH2Cl2 3 ml 中の(1R)-1-(5-ブロモ(3-ピリジル)エチルアミン (300 mg, 1.26 ミリモル) を添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン (490 mg, 3.79 ミリモル) を添加する。次いでエタンスルホニルクロリド (195 mg, 1.52 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その反応混合物をDCM で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド278 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用してエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド (83 mg, 0.27 ミリモル) を標題生成物29 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物221 を実施例93の操作に従って合成する。
【０２６５】
実施例 94: 6-{5-[(R)-1-(エタンスルホニル-メチル-アミノ)-エチル]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 222, 表 1)の合成
【化１１３】
2016518389.tif 000160
【０２６６】
[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミドを実施例93に記載された操作に従って合成する。
バイアルにTHF 3 ml中のエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド (180 mg, 0.61 ミリモル) を添加し、続いてNaH (35 mg, 0.92 ミリモル) を添加する。次いで ヨードメタン (131 mg, 0.92 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物をDCM で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-メチル-アミド116 mgを得る。
実施例101 に記載された操作を使用してエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-メチル-アミド (116 mg, 0.38 ミリモル) を標題生成物133 mgに変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物223 を実施例94の操作に従って合成する。
【０２６７】
実施例 95: 6-(5-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 225, 表 1)の合成
【化１１４】
2016518389.tif 000161
【０２６８】
1,4-ジオキサン (26 mL)中の中間体 B (800 mg, 2.55 ミリモル) の溶液にビス（ピナコラート）ジボロン (714 mg, 2.81 ミリモル) 及びKOAc (751 mg, 7.66 ミリモル) を添加する。次いで Pd(dppf)Cl2 (187 mg, 0.255 ミリモル) を窒素雰囲気下で添加する。その反応混合物を２時間にわたって加熱して還流する。室温に冷却した後、6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを含む粗反応混合物を精製しないで次の工程で使用する。
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メチルアミン (2.0 g, 11 ミリモル) 、Cs2CO3 (10 g, 31 ミリモル) 及びPd(dppf)Cl2 (470 mg, 0.64 ミリモル) を6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (7.8 ミリモル, 粗物質) 1,4-ジオキサン溶液に添加する。その反応混合物を16時間にわたって加熱して還流する。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル1.3 g を得る。
【０２６９】
6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (100 mg, 0.29 ミリモル) 、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 (57 mg, 0.44 ミリモル) 及びトリエチルアミン (0.12 mL, 0.88 ミリモル) をアセトニトリル (3.0 mL) 中で混合する。次いで TBTU (113 mg, 0.35 ミリモル) を添加し、その混合物を16時間撹拌する。全ての溶媒を真空で除去し、残渣に飽和NaHCO3水溶液 (5 mL) 、水 (15 mL)及びEtOAc (20 mL) を添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x 15 mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗6-(5-{[(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得、これを次の工程で直接使用する。
6-(5-{[(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (132 mg, 0.29 ミリモル) をDMF (4.0 mL) に溶解し、０℃に冷却する。鉱油中60％の水素化ナトリウム (14 mg, 0.35 ミリモル) を添加し、その混合物を10分間撹拌する。次いでヨードメタン (0.036 mL, 0.58 ミリモル) を添加し、その反応混合物を２時間にわたって室温に温める。飽和NH4Cl 水溶液 (2.0 mL)を水 (10 mL) 及びEtOAc (15 mL) とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x10 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-(5-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル70 mg を得る。
6-(5-{[メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (70 mg, 0.15 ミリモル) をDCM (2.0 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL)を添加する。その混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空で除去する。残渣をMeOHに溶解し、ストラトスフェアーPL-HCO3 MP SPEカートリッジにより濾過し、濃縮し、乾燥させて粗テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチル-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-アミド50 mg を得、これを精製しないで使用する。
尿素生成方法IIを使用してテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 メチル-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-アミド (50 mg, 0.14 ミリモル) を標題生成物32 mg に変換する。
【０２７０】
実施例 96: 6-[5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エトキシメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 228, 表 1)の合成
【化１１５】
2016518389.tif 000162
【０２７１】
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール (25.0 g, 0.13 モル) を０℃のTHF (500 ml)中のNaH (6.45 g, 0.27 モル) の溶液に添加し、室温で30分間撹拌する。ベンジルブロモアセテート (34.4 g, 0.15モル) を０℃でこの溶液に添加し、室温で一夜撹拌する。その混合物を水で反応停止し、DCM で希釈する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-酢酸ベンジルエステル (10 g) を得る。
(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメトキシ)-酢酸ベンジルエステル (10.0 g, 30.0 ミリモル) 、ビス（ピナコラート）ジボロン (8.35 g, 32.9 ミリモル) 及びKOAc (8.65 g, 88.2 ミリモル) 並びにPdCl2dppf (2.00 g, 2.7 ミリモル) を1,4-ジオキサン700 mLに添加し、２時間にわたって加熱、還流する。その混合物を室温に冷却し、粗ボロン酸を精製しないで次の工程で使用する。
粗ボロン酸エステル (3.0 g, 10.0 ミリモル) 、中間体 A (3.0 g, 14.1 ミリモル) 、PdCl2dppf (0.60 g, 0.82 ミリモル) 及びCs2CO3 (12.0 g, 36.8 ミリモル) を1,4-ジオキサン210 mL中で混合し、一夜にわたって加熱、還流する。その混合物を室温に冷却し、[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸ベンジルエステル (1.0 g)をクロマトグラフィーにより得る。
【０２７２】
[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸ベンジルエステル (6.0 g, 15.4 ミリモル) 及びベンゾイルイソシアネート (3.8 g, 25.8 ミリモル) をDCM 100 mL中で混合し、３時間にわたって加熱して還流する。その反応混合物を真空で濃縮することにより[5-(8-ベンゾイルアミノカルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸ベンジルエステル (8.3 g) を得る。
[5-(8-ベンゾイルアミノカルボニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸ベンジルエステル (6.0 g, 11.2 ミリモル) 及びK2CO3 (3.6 g, 26.0 ミリモル) をEtOH 100 mL中で混合し、１時間にわたって加熱して還流する。室温に冷却した後に、[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸エチルエステル (3.0 g)を得る。
[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸エチルエステル (1.0 g, 2.7 ミリモル) 及びLiOH (0.10 g, 4.2 ミリモル) をH2O (10 mL) 及びEtOH (10 mL) 中で混合し、室温で一夜撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、1 N HCl、及び酢酸エチルで処理する。有機層を濃縮して[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸 (0.80 g) を得る。
DMF (3 mL)中の[5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-酢酸 (80 mg, 0.23 ミリモル) の撹拌溶液にHATU (107 mg, 0.28 ミリモル) 、続いてピペリジン (20 mg, 0.23 ミリモル) 及びDIEA (0.26 ml, 1.50 ミリモル) を添加する。得られる混合物を室温で２時間撹拌する。反応液を濃縮し、残っている残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物 (29 mg)を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物226 、227 、229 、230 、231 、232 、248 及び249 を実施例96の操作に従って合成する。
【０２７３】
実施例 97: 6-[5-((R)-1-アセチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 233, 表 1)の合成
【化１１６】
2016518389.tif 000163
【０２７４】
バイアルにDCM 2.5 ml中の(1R)-1-(5-ブロモ(3-ピリジル))エチルアミン HCl (500 mg, 2.1 ミリモル) を添加し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン (816 mg, 2.52 ミリモル) を添加する。次いでDCM 中1Mの塩化アセチル溶液 (2.5 ml, 2.5 ミリモル) を０℃で添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その反応混合物をDCM で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド273 mgを得る。
実施例101 に記載された操作を使用してN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド (112 mg, 0.46 ミリモル) を標題生成物54 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物234 を実施例97の操作に従って合成する。
【０２７５】
実施例 98: 6-[5-(2-メチル-3-オキソ-モルホリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 235, 表 1)の合成
【化１１７】
2016518389.tif 000164
【０２７６】
2-アミノ-エタノール (4.58 g, 75 ミリモル) を1,4-ジオキサン (40 mL)に溶解し、鉱油中60% の水素化ナトリウム (3.2 g, 80 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を110 ℃で10分間加熱し、０℃に冷却する。次いで1,4-ジオキサン15 mLの2-クロロ-プロピオン酸エチルエステル(10.2 g, 75 ミリモル) を０℃で添加し、その混合物を110 ℃で更に１時間加熱する。その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-メチル-モルホリン-3-オン6.5 gを得る。
2-メチル-モルホリン-3-オン (298 mg, 2.59 ミリモル) をDMF (10 mL)に溶解し、鉱油中60% の水素化ナトリウム (96 mg, 2.39 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を15分間撹拌し、中間体E (500 mg, 1.99 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を室温に温め、更に２時間撹拌する。次いで飽和NH4Cl 水溶液 (5.0 mL) をEtOAc (25 mL) 及び水(15 mL) とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x15 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチル-モルホリン-3-オン550 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用して4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-2-メチル-モルホリン-3-オン (550 mg, 1.93 ミリモル) を中間体 H (2.34 ミリモル, 粗物質を使用する) とカップリングして標題生成物523 mgを得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の鏡像体を分離して表１中の化合物240 及び化合物241 を得る（分析条件: キラルパックIA-SFC 4.6x100mm カラム; 50%MeOH:CO2 @ 2.5 mL/分; 40 ℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 240: 4.86分, 化合物 241: 18.57 分）。
【０２７７】
実施例 99: 6-(5-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 237, 表 1)の合成
【化１１８】
2016518389.tif 000165
【０２７８】
スズキカップリング方法VIを使用して3-ブロモ-5-シクロプロピル-ピリジン (77 mg, 0.39 ミリモル) を中間体 H (0.39 ミリモル, 粗物質を使用する) とカップリングして標題生成物70 mg を得る。
【０２７９】
実施例 100: 6-{5-[(R)-1-(アセチル-メチル-アミノ)-エチル]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 238, 表 1)の合成
【化１１９】
2016518389.tif 000166
【０２８０】
N-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミドを実施例97に記載された操作に従って合成する。
バイアルにTHF 3 ml中のN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド (111 mg, 0.46 ミリモル) を添加し、続いて60% NaH (35 mg, 0.92 ミリモル) を添加する。次いで ヨードメタン (130 mg, 0.91 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物をDCM で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-N-メチル-アセトアミド103 mgを得る。
実施例101 に記載された操作を使用してN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-N-メチル-アセトアミド (103 mg, 0.4 ミリモル) を標題生成物50 mg に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物239 を実施例100の操作に従って合成する。
【０２８１】
実施例 101: 6-[5-(1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 243.表 1)の合成
【化１２０】
2016518389.tif 000167
【０２８２】
バイアルにDMF 2 ml中の1,4-ブタンスルタム (81 mg, 0.60 ミリモル) を添加し、続いて０℃で60% NaH (24 mg, 0.6 ミリモル) を添加する。その反応混合物を15分間撹拌し、続いてバイアルに3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン、中間体 E (100 mg, 0.40 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-[1,2]チアジナン 1,1-ジオキシド86 mg を得る。
バイアルに1,4-ジオキサン3 ml中の2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-[1,2]チアジナン 1,1-ジオキシド (75 mg, 0.26 ミリモル) 、ビス（ピナコラート）ジボロン (98 mg, 0.39 ミリモル) 、酢酸カリウム (101 mg, 1.03 ミリモル) 及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (19 mg, 0.026 ミリモル) を添加する。その反応混合物をAr雰囲気下で120 ℃で１時間撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、続いて中間体 C、2M Na2CO3 (0.22 ml, 0.43 ミリモル) 及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (8 mg, 0.011 ミリモル) を添加する。その反応混合物をAr雰囲気下で90℃で４時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。残渣をEtOAc で希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物62 mg を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物242 を実施例101の操作に従って合成する。
【０２８３】
実施例 102: 6-(1'-アセチル-4-シアノ-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 244, 表 1)の合成
【化１２１】
2016518389.tif 000168
【０２８４】
3,5-ジブロモ-イソニコチノニトリル (500 mg, 1.9 ミリモル) 、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (710 mg, 2.3 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液 (1.9 mL, 3.8 ミリモル) を1,4-ジオキサン (20 mL)に添加する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (140 mg, 0.19 ミリモル) を添加し、その混合物を100 ℃で3.5 時間加熱する。その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して5-ブロモ-4-シアノ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']biピリジンイル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル295 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用して5-ブロモ-4-シアノ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル -1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル (295 mg, 0.81 ミリモル) を中間体H (1.0 ミリモル, 粗物質を使用する) とカップリングして5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-4-シアノ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル179 mgを得る。
【０２８５】
5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-4-シアノ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル (100 mg, 0.22 ミリモル) 、10% Pd ／カーボン (88 mg, 0.083 ミリモル) 及びギ酸アンモニウム (210 mg, 3.3 ミリモル) をMeOH (2.0 mL) 中で混合する。その反応混合物を60℃で24時間加熱する。次いで固体を濾過し、濾液を濃縮して粗5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-4-シアノ-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得、これを精製しないで次の工程で使用する。
粗5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-4-シアノ-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.22 ミリモル) をDCM (2.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL)を添加する。その混合物を16時間撹拌し、全ての溶媒を真空で除去する。残渣をMeOHに溶解し、ストラトスフェアーズSPE PL-HCO3 カートリッジに通す。その溶液を濃縮して粗6-(4-シアノ-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを得、これを精製しないで使用する。
粗6-(4-シアノ-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (0.22 ミリモル) 、酢酸 (0.025 mL, 0.43 ミリモル) 及びトリエチルアミン (0.091 mL, 0.65 ミリモル) をアセトニトリル (2.5 mL)中で混合する。次いで TBTU (104 mg, 0.33 ミリモル) を添加し、その混合物を16時間撹拌する。全ての溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物38 mg を得る。
【０２８６】
実施例 103: 6-[4-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 245, 表 1)の合成
【化１２２】
2016518389.tif 000169
【０２８７】
丸底フラスコに０℃のTHF 10 ml 中の5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-カルボアルデヒド (490 mg, 2.22 ミリモル) を添加し、続いてエーテル中3Mのメチルマグネシウムブロミド (0.89 ml, 2.67 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。残渣をEtOAc/飽和NH4Clで希釈する。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール287 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用して1-(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-イル)-エタノール (287 mg, 1.22 ミリモル) を標題生成物28 mg に変換する。
【０２８８】
実施例 104: 6-{5-[1-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-エチル]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 246及び247, 表 1)の鏡像体の合成
【化１２３】
2016518389.tif 000170
【０２８９】
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エタノン (3.0 g, 15 ミリモル) をMeOH (20 mL) に溶解し、ホウ水素化ナトリウム (1.1 g, 30 ミリモル) を15分毎に５回に分けて少しずつ添加する。その混合物を16時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。飽和NH4Cl 水溶液 (10 mL)を水30 mL とともに添加する。その混合物をEtOAc (3x50 mL) で抽出し、有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エタノール2.9 g を得る。
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エタノール (1.5 g, 7.4 ミリモル) をDCM (70 mL) に溶解し、三臭化リン(0.73 mL, 7.4 ミリモル) を添加する。その混合物を４時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を使用してpHを約７に調節する。次いでその混合物をDCM (3x50 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(1-ブロモ-エチル)-ピリジン850 mgを得る。
モルホリン-3-オン (650 mg, 6.4 ミリモル) をDMF (20 mL) に溶解し、鉱油中60% の水素化ナトリウム (190 mg, 4.8 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を15分間撹拌し、3-ブロモ-5-(1-ブロモ-エチル)-ピリジン (850 mg, 3.2 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を２時間にわたって室温に温める。次いで飽和 NH4Cl 水溶液 (25 mL) をEtOAc (50 mL) 及び水 (50 mL)とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x50 mL) で抽出する。有機層を合わせ、水 (3x30 mL)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-[1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-モルホリン-3-オン750 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用して4-[1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-モルホリン-3-オン (750 mg, 2.6 ミリモル) を中間体 H (3.1 ミリモル, 粗物質を使用する)とカップリングして標題生成物850 mgを得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の鏡像体を分離して表１中の化合物247 及び化合物246 を得る（分析条件: LUX 5u セルロース1 分析カラム; 30% (1:1:1 MeOH:EtOH:イソプロピルアミン)+1% ジエチルアミン:CO2 @ 2.5 mL/分; 40℃;200 バール; 保持時間, 化合物 247: 10.49 分, 化合物 246: 15.31 分）。
【０２９０】
実施例 105: 6-[5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシメチル)-4-クロロ-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 255, 表 1)の合成
【化１２４】
2016518389.tif 000171
【０２９１】
5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-カルボアルデヒド (500 mg, 2.27 ミリモル) をMeOH (20 mL)に溶解し、ホウ水素化ナトリウム (257 mg, 6.80 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去する。次いで飽和NH4Cl 水溶液 (20 mL)、水 (50 mL)及びEtOAc (50 mL) を添加し、その混合物を10分間撹拌する。水層を分離し、EtOAc (2x 50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-イル)-メタノール400 mgを得る。
(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-イル)-メタノール (400 mg, 1.80 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (566 mg, 2.16 ミリモル) をDCM (20 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (384 mg, 2.16 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で４時間撹拌する。次いでその反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接に（処理しないで）精製して3-ブロモ-5-ブロモメチル-4-クロロ-ピリジン300 mgを得る。
【０２９２】
1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノン (301 mg, 2.10 ミリモル) をDMF (10 mL) に溶解し、鉱油中60% の水素化ナトリウム (84 mg, 2.10 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を０℃で15分間撹拌し、3-ブロモ-5-ブロモメチル-4-クロロ-ピリジン (300 mg, 1.05 ミリモル) をその温度で添加する。次いでその混合物を室温に温め、１時間撹拌する。飽和NH4Cl 水溶液 (15 mL)を水 (50 mL)及びEtOAc (50 mL) とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x 50 ml)で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-[4-(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-イルメトキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン112 mgを得る。
中間体 A (92 mg, 0.43 ミリモル) 、ビス（ピナコラート）ジボロン (142 mg, 0.56 ミリモル) 及びKOAc (127 mg, 1.29 ミリモル) を1,4-ジオキサン (7.0 mL)に溶解し、アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いで PdCl2dppf (31 mg, 0.043ミリモル) を添加し、その混合物を120 ℃で１時間加熱する。室温に冷却した後、6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを含む粗反応混合物を精製しないで次の工程で使用する。
1-[4-(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-3-イルメトキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン (100 mg, 0.29 ミリモル) 及び2.0 M Na2CO3 水溶液 (0.29 mL, 0.58 ミリモル) を先の工程からの粗反応混合物に添加する。アルゴンガスを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。次いでPdCl2dppf (22 mg, 0.030 ミリモル) を添加する。その混合物を110 ℃で2.5 時間加熱し、DCM (50 mL) 及び水 (50 mL)を添加する。その混合物を濾過し、濾液の水層を分離し、EtOAc (2 x100 mL) 及びDCM (2x100mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して1-{4-[4-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン52 mg を得る。
尿素生成方法IIを使用して1-{4-[4-クロロ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ピペリジン-1-イル}-エタノン (26 mg, 0.065 ミリモル) を標題生成物15 mg に変換する。
1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノンを工程３でモルホリン-3-オンで置換して表１中の化合物236 を実施例105 の操作に従って合成する。
【０２９３】
実施例 106: 6-[5-(1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 257, 表 1)の合成
【化１２５】
2016518389.tif 000172
【０２９４】
DCM (1 mL)中の3-ブロモ-5-(2-ピロリジニル)ピリジン (0.2g, 0.881 ミリモル) 及びピリジン (0.157 mL, 1.937 ミリモル) の撹拌溶液にDCM (1 mL)中のメタンスルホニルクロリドを滴下して添加する。その混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-3%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(1-メタンスルホニル-ピロリジン-2-イル)-ピリジン (211.2 mg, 収率79%)を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程２の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題生成物を得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の鏡像体を分離して表１中の化合物268 及び化合物269 を得る（分析条件: LUX 5u セルロース3 分析カラム; 25% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物 268: 3.08分, 化合物 269: 3.63分）。
最初の工程で得られたスルホンアミドを以下のようにして得られるアセトアミドで置換して、表１中の化合物256 を実施例106 の操作に従って合成する。
【０２９５】
【化１２６】
2016518389.tif 000173
【０２９６】
8-mLのバイアル中のDCM (1 mL)中の3-ブロモ-5-(2-ピロリジニル)ピリジン (200 mg, 0.881 ミリモル) 及びピリジン (0.2 mL, 1.96 ミリモル) の溶液に無水酢酸 (0.093 mL, 0.969 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を室温で2.5 時間撹拌する。その混合物を濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中の0-4.5%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製して1-[2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-1-イル]-エタノン (313 mg, 収率83%)を得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して化合物256 の鏡像体を分離して表１中の化合物272 及び化合物273 を得る（分析条件: キラルパックIA-SFC, 4.6x100 mm カラム; 30% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間, 化合物272:  6.02分, 化合物273: 13.10 分）。
【０２９７】
実施例 107: 6-[5-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 258, 表 1)の合成
【化１２７】
2016518389.tif 000174
【０２９８】
5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オンを実施例76に記載されたように調製する。THF (5.0 mL)中の5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン (202 mg, 0.84 ミリモル) の溶液に60% NaH (50 mg, 1.3 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル (0.078 mL, 1.3 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。次いでその混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製して5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-メチル-ピロリジン-2-オン157 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程４の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題生成物を得る。
キラルCO2 超臨界液体クロマトグラフィーを使用して標題化合物の寄贈を分離して表１中の化合物270 及び化合物271 を得る（分析条件: キラルパックIA-SFC, 4.6x100m カラム; 30% 1:1:1 MeOH:IPA:EtOH (+1%DEA) : CO2 @ 3mL/分; 40℃; 200 バール; 保持時間,化合物270: 6.25分, 化合物271: 11.32 分）。
【０２９９】
実施例 108: 6-[5-(シアノ-メチル-メチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 259, 表 1)の合成
【化１２８】
2016518389.tif 000175
【０３００】
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル (1.0 g, 0.005 モル) 及び60% NaH (0.780 g)を０℃でDMF (25 mL) 中で混合し、室温で１時間撹拌する。MeI (1.2 ml) を０℃でこの混合物に添加し、室温で一夜撹拌する。2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-プロピオニトリルを分取HPLCにより得る (0.3 g, 収率28%) 。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程２の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物261 を実施例108 の操作に従って合成する。
【０３０１】
実施例 109: 6-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 264, 表 1)の合成
【化１２９】
2016518389.tif 000176
【０３０２】
50% NaOH (20.000 ml) 中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル (1.0 g, 5.1ミリモル) の懸濁液に1-ブロモ-2-クロロ-エタン(764 mg, 5.33 ミリモル) 及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム (15 mg, 0.11 ミリモル) を添加する。得られる混合物を２時間にわたって60℃に加熱する。室温に冷却した後、EtOAc を添加し、抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をカラムにより精製して1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボニトリル626 mg(収率55%)を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程２の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
市販の試薬（ブロミド）を置換して、表１中の化合物164 及び166 を実施例109 の工程２の操作に従って合成する。
【０３０３】
実施例 110: 6-[5-(1-カルバモイル-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 265, 表 1)の合成
【化１３０】
2016518389.tif 000177
【０３０４】
50% NaOH (20 mL) 中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル (1.0 g, 5.1 ミリモル) の懸濁液に1-ブロモ-2-クロロ-エタン (764 mg, 5.33 ミリモル) 及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド (15 mg, 0.11 ミリモル) を添加する。得られる混合物を２時間にわたって60℃に加熱する。室温に冷却した後、EtOAc を添加し、抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をカラムにより精製して1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボニトリル626 mg(収率55%)を得る。
1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボニトリル (150 mg, 0.672 ミリモル) を反応バイアル中のTHF (1.5 mL) に溶解する。次いで水酸化アンモニウム (1 mL)を添加する。過酸化水素 (30% の水溶液, 0.5 mL)を徐々に添加する。その混合物を室温で４時間撹拌する。揮発物を蒸発させて1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸アミド (157.5 mg, 粗収率97%)を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程３の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
【０３０５】
実施例 111: 6-[5-(4-シアノ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 266, 表 1)の合成
【化１３１】
2016518389.tif 000178
【０３０６】
アルゴン雰囲気下で、NaH (鉱油中60%, 0.497 g, 12.4 ミリモル) をTHF (10 mL) に添加する。その反応混合物をドライアイス/CH3OHの浴で冷却する。THF (4.5 mL)中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル (1.0 g, 5.0 ミリモル) 及び2-ブロモエチルエーテル (0.719 mL, 5.15 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その反応液を30分間撹拌する。ドライアイス／MeOH浴を除去し、その混合物を室温で14時間撹拌する。その反応をMeOH (5 mL) の徐々の添加により停止する。次いでその混合物を濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-3% MeOH を使用する順相クロマトグラフィーにより精製して4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニトリル (1.07g, 収率79%)を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程２の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
【０３０７】
実施例 112: 6-[5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 267, 表 1)の合成
【化１３２】
2016518389.tif 000179
【０３０８】
アルゴンパージしたフラスコ (100 mL) に試薬3-ブロモ-5-ヨードピリジン (200 mg, 0.704 ミリモル) 、2-オキサゾリドン (61.3 mg, 0.704 ミリモル) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0) (64.5 mg, 0.07 ミリモル) 、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン (61.1 mg, 0.106 ミリモル) 、及び炭酸セシウム (459 mg, 1.409 ミリモル) を仕込む。次いでトルエン (使用前にアルゴンを吹き込まれた, 14mL) を添加する。得られる混合物をアルゴン雰囲気下で90℃で16時間加熱する。その混合物をケイソウ土により濾過し、MeOH (30 mL)で洗浄する。濾液を濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-4.5% MeOH を使用する順相クロマトグラフィーにより精製して3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-オキサゾリジン-2-オン (60 mg,収率35%)を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程２の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物260 、274 及び276 を実施例112 の操作に従って合成する。
【０３０９】
実施例 113: 6-[5-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 275, 表 1)の合成
【化１３３】
2016518389.tif 000180
【０３１０】
2-ピロリジノン (0.061 mL, 0.797 ミリモル) をDMF (1.5 mL)に溶解し、NaH(鉱油中60%, 23.9 mg, 0.598 ミリモル) を添加する。その混合物を５分間撹拌する。その混合物を０℃に冷却する。中間体 E (DMF 1 mL に溶解された) を滴下して添加する。その混合物を90時間にわたって室温に温める。その反応を水(1 mL)で停止する。その混合物をケイソウ土により濾過する。濾液を濃縮する。得られる粗油を勾配としてDCM 中0-5%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製して1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-オン (80mg,収率79%)を得る。
スズキカップリング方法VIを適用し、工程２の中間体Ｈの粗溶液を使用して標題化合物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物207 、277 及び278 を実施例113 の操作に従って合成する。
【０３１１】
実施例 114: 2-[5-(8-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン(化合物 281, 表 1)の合成
【化１３４】
2016518389.tif 000181
【０３１２】
反応バイアルに6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (160 mg, 0.75 ミリモル) 、ビス（ピナコラート）ジボロン (238 mg, 0.938 ミリモル) 、KOAc (294 mg, 3.0 ミリモル) 、続いて1,4-ジオキサン (5.8 mL) を添加する。アルゴンを５分間にわたってその反応溶液中に吹き込む。反応体PdCl2(dppf) (54.9 mg, 0.075 ミリモル) を添加する。バイアルをシールし、その混合物を120 ℃で50分間加熱する。その混合物を室温に冷却する。その粗反応溶液を次の工程に直接進めるので、処理又は精製を行なわない。
DMF (3 mL)中の5-ブロモ-3-ピリジン酢酸 (500 mg, 2.314 ミリモル) の溶液にTBTU (1.11g, 3.472 ミリモル) を添加する。モルホリン (0.61 mL, 6.94 ミリモル) を滴下して添加し、その混合物を室温で18時間撹拌する。その混合物をEtOAc (50 mL) で希釈し、水(3x5 mL)、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-4.5%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製して2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノンを得る。
【０３１３】
アルゴン雰囲気下で室温で、2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン (0.264g, 0.626 ミリモル, 1,4-ジオキサン3-mLに溶解された) 、PdCl2(dppf) (0.027g, 0.038 ミリモル) 、2M Na2CO3 水溶液 (0.79 mL 1.58 ミリモル) を工程１の粗反応溶液に添加する。アルゴンを５分間にわたってその溶液中に吹き込む。バイアルをシールし、その混合物を120 ℃で１時間加熱する。その混合物を室温に冷却する。その混合物をケイソウ土により濾過し、EtOAc (50 mL) ですすぐ。濾液を濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-6%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製して1-モルホリン-4-イル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノンを得る。
1-モルホリン-4-イル-2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-エタノン (62.4 mg, 0.184 ミリモル) をDCM (2 mL)に溶解する。ピリジン (0.089mL, 1.11 ミリモル) を添加する。塩化アセチル (DCM 中1.0M, 0.55 mL, 0.55 ミリモル)を滴下して添加し、その混合物を16時間撹拌する。その混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、水 (3x5 mL) 、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-6%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得る。
第二の工程で得られるブロミドを以下のように得られるブロミドで置換して、表１中の化合物279 を実施例114 の操作に従って合成する。
【０３１４】
【化１３５】
2016518389.tif 000182
【０３１５】
モルホリン-3-オン (161 mg; 1.59 ミリモル) をDMF (5 mL)に溶解する。NaH(鉱油中60%, 47.8 mg; 1.196 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を15分間撹拌し、中間体 E (200 mg, 0.797 ミリモル) を０℃で添加する。その混合物を更に２時間撹拌する。飽和NH4Cl 水溶液 (2 mL) をEtOAc (25 mL) 及び水 (15 mL)とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc (2x15 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。DCM 中のMeOHを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-モルホリン-3-オン190 mgを得る。
第二の工程で得られるブロミドを以下のように得られるブロミドで置換して、表１中の化合物280 を実施例114 の操作に従って合成する。
【０３１６】
【化１３６】
2016518389.tif 000183
【０３１７】
1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノン (200 mg 1.40 ミリモル) 及び5-ブロモ-ピリジン-3-オール (248 mg; 1.425 ミリモル) をTHF (30 ml) 中のPPh3 (606 mg) の溶液に滴下して添加する。DIAD (462 mg) をその溶液に添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を水で洗浄し、DCM で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-[4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノンを得る。
第二の工程で得られるブロミドを以下のように得られるブロミドで置換して、表１中の化合物282 を実施例114 の操作に従って合成する。
【０３１８】
【化１３７】
2016518389.tif 000184
【０３１９】
100-mLの丸底フラスコに(1R)-1-(5-ブロモ(3-ピリジル))エチルアミンHCl 塩 (500 mg, 2.105 ミリモル) 、DCM (5 mL)、及びトリエチルアミン (1.2 mL, 8.42 ミリモル) を添加する。その混合物を０℃に冷却する。1Mの塩化アセチルDCM 溶液 (DCM 3-mLで溶解された) を滴下して添加する。その反応液を20分間にわたって氷／水浴中で撹拌する。氷／水浴を除去し、その混合物を室温で35分間撹拌する。その混合物をEtOAc (50 mL) で希釈し、水 (3x5 mL) 、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-5%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製してN-[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アセトアミド (357.7 mg, 収率70%)を得る。
第二の工程で得られるブロミドを以下のように得られるブロミドで置換して、表１中の化合物283 を実施例114 の操作に従って合成する。
【０３２０】
【化１３８】
2016518389.tif 000185
【０３２１】
100-mLのフラスコに(1R)-1-(5-ブロモ(3-ピリジル))エチルアミン HCl塩 (0.5g, 2.105ミリモル) 、DCM (5 mL)、及びトリエチルアミン (1.2 mL, 8.52 ミリモル) を添加する。その混合物を０℃に冷却する。エタンスルホニルクロリド (0.24 mL, 2.526 ミリモル,DCM 3 mLに溶解された) を滴下して添加する。その混合物を０℃で15分間撹拌する。氷／水浴を除去し、その混合物を室温で25分間撹拌する。その混合物をEtOAc (50 mL) で希釈し、水 (3x5 mL) 、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗生成物を勾配としてDCM 中0-5%のMeOHを使用する順相クロマトグラフィーにより精製してエタンスルホン酸[(R)-1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド (482.5 mg, 収率78%)を得る。
【０３２２】
実施例 115: 6-{5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 284, 表 1)の合成
【化１３９】
2016518389.tif 000186
【０３２３】
6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを実施例95の工程１に従って合成する。
スズキカップリング方法VIを使用して6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを5-ブロモ-ピリジン-3-オールとカップリングして6-(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。
【０３２４】
6-(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (100 mg, 0.305 ミリモル) をDMF 2 mLに溶解し、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-オキサゾリジン-2-オン (48 mg, 0.37 ミリモル) に添加する。DMF 1 mL中のトリフェニルホスフィン (192 mg, 0.733 ミリモル) 、続いてDMF 1 mL中のジ-t-ブチルアゾジカルボキシレート (168 mg, 0.733 ミリモル) を添加する。その溶液を室温で16時間振とうする。その反応混合物を蒸発、乾燥させて粗生成物を得る。HPLCクロマトグラフィーにより精製して6-{5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得る。
6-{5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-エトキシ]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.305 ミリモル) をCH2Cl2中20% のTFA 溶液2 mLに溶解し、その溶液を室温で一夜振とうする。その反応液を蒸発、乾燥させて粗3-{2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-エチル}-オキサゾリジン-2-オンを得、次の工程でそのまま使用する。
尿素生成方法IIを使用して粗3-{2-[5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-エチル}-オキサゾリジン-2-オンを標題生成物に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物285-288 を実施例115 の操作に従って合成する。
【０３２５】
実施例 116: 5-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 289, 表 1)の合成
【化１４０】
2016518389.tif 000187
【０３２６】
尿素生成方法IIを使用して5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミドに変換する。
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミドを中間体Ｈを調製するのに使用された操作に従って5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミドに変換し、粗物質として使用する。
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸アミド (0.41 ミリモル) の粗溶液を3-ブロモ-4-メチル-ピリジン (64 mg, 0.37 ミリモル) に添加し、続いて2.0 M Na2CO3水溶液 (0.41 mL, 0.82 ミリモル) 及び1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム (II) クロリド (420 mg, 0.52 ミリモル) を添加する。そのバイアルをシールし、その混合物をArでスパージする（10秒）。その反応液を100 ℃で３時間撹拌する。その反応混合物を濃縮、乾燥させ、DMF 2 mLに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して標題生成物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物185 、190 、191,、192 、250 、251 及び290-293 を実施例116 の操作に従って合成する。
【０３２７】
実施例 117: 6-{5-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 294, 表 1)の合成
【化１４１】
2016518389.tif 000188
【０３２８】
6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを実施例92に記載された操作を使用して合成する。
シクロプロパンカルボン酸 (16 mg, 0.18 ミリモル) にDMF (1 mL)中の6-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (40 mg, 0.14 ミリモル) の溶液続いてDMF (1 mL)中のHATU (100 mg, 0.26 ミリモル) 続いてトリエチルアミン (51 mg, 0.50 ミリモル) を添加する。その混合物を一夜撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、DMF 2 mLに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して標題生成物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物295-298 を実施例117 の操作に従って合成する。
【０３２９】
実施例 118: 6-[5-(1-チアゾール-2-イル-エチルカルバモイル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 299, 表 1)の合成
【化１４２】
2016518389.tif 000189
【０３３０】
スズキカップリング方法VIを使用して中間体 H（粗物質）を5-ブロモ-ニコチン酸とカップリングして5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチン酸を得る。
DMF 1 mL中のメチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン (32 mg, 0.25 ミリモル) の溶液にDMF 中の5-(8-カルバモイル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ニコチン酸 (50 mg,  0.17 ミリモル) のスラリーを添加する。この混合物にDMF 1 mL中のHATU (120 mg, 0.31 ミリモル) 続いてトリエチルアミン (0.10 mL, 0.72 ミリモル)を添加する。その混合物を一夜撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、DMF 2 mLに溶解し、濾過し、逆相HPLCにより精製して標題生成物を得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物300-304 を実施例118 の操作に従って合成する。
【０３３１】
実施例 119: 5-クロロ-6-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 305, 表 1)の合成
【化１４３】
2016518389.tif 000190
【０３３２】
THF (15 mL) 中の4-クロロ-2-フルオロ-ピリジン (2.0 g, 15 ミリモル) の冷却（-78 ℃）溶液にLDA 溶液 (9.1 mL, 18 ミリモル, THF 中2.0 M) を添加する。-78 ℃で90分間撹拌した後、1-クロロ-3-ヨード-プロパン (4.9 mL, 46 ミリモル) を添加し、その混合物を16時間にわたって室温に徐々に温める。次いで反応を飽和NH4Cl で停止し、その混合物をDCM (3x)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して4-クロロ-3-(3-クロロ-プロピル)-2-フルオロ-ピリジン2.4 g を得る。
350 mL のスクリュートップフラスコに3-(3-クロロ-プロピル)-2-フルオロ-4-ヨード-ピリジン (2.4 g, 12 ミリモル) 、DMF (22.00 mL)、水酸化アンモニウム (580 ミリモル) 、NH4OAc (12 g, 160 ミリモル) 、KI (4.0 g, 24 ミリモル) 及びK2CO3 (8.0 g, 58 ミリモル) を添加する。そのフラスコをシールし、得られる混合物を90時間にわたって60℃に加熱する。その混合物を室温に冷却し、EtOAc/H2O の間に分配する。層を分離し、水層を更にEtOAc (2x)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン1.9 g を得る。
【０３３３】
DCM (40 mL) 中の5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (500 mg, 3.0 ミリモル) の溶液にN-ブロモスクシンイミド (530 mg, 3.0 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。その反応混合物を濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-ブロモ-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン680 mgを得る。
4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-ピラン-4-オール（これは実施例48に従って合成される）を中間体Ｈについて記載された操作を使用して4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールに変換する。
スズキカップリング方法VIを使用して4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールを6-ブロモ-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンとカップリングして4-[5-(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールを得る。
尿素生成方法IIを使用して4-[5-(4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールを標題生成物に変換する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体を置換して、表１中の化合物314 及び315 を実施例119 の操作に従って合成する。
6-ブロモ-5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを市販の6-ブロモ-5-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンで置換して、表１中の化合物306 をまた実施例119 の工程４〜工程６に従って合成する。
【０３３４】
実施例 120: 6-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-7-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 307, 表 1)の合成
【化１４４】
2016518389.tif 000191
【０３３５】
バイアルにCH2Cl2 20 mL中の7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン (390 mg, 2.63 ミリモル) 及びN-ブロモスクシンイミド (468 mg, 2.63 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6-ブロモ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン575 mgを得る。
6-ブロモ-7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを実施例119 の工程４及び工程５に従って4-[5-(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールに変換する。
尿素生成方法IIを使用して4-[5-(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オールを標題生成物に変換する。
工程２で上記された適当なブロミドから調製された相当するボロン酸エステルを置換して、表１中の化合物312 及び313 を実施例120 の操作に従って合成する。
【０３３６】
実施例 121: 7-シアノ-6-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 308, 表 1)の合成
【化１４５】
2016518389.tif 000192
【０３３７】
バイアルにCH2Cl2 20 mL中の5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-カルボニトリル (370 mg, 2.32 ミリモル) 及びN-ブロモスクシンイミド (413 mg, 2.32 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で18時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-カルボニトリル550 mgを得る。
尿素生成方法IIを使用して3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-2-カルボニトリルを6-ブロモ-7-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドに変換する。
スズキカップリング方法VIを使用して6-ブロモ-7-シアノ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オール（これは実施例119 の工程４に従って調製される）とカップリングして標題生成物を得る。
【０３３８】
実施例 122: 5-フルオロ-6-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 309, 表 1)の合成
【化１４６】
2016518389.tif 000193
【０３３９】
5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンを実施例121 の工程１及び工程２に従って6-ブロモ-5-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドに変換する。
スズキカップリング方法VIを使用して6-ブロモ-5-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミドを4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロ-ピラン-4-オール（これは実施例119 の工程４に従って調製される）とカップリングして標題生成物を得る。
工程３に上記された適当なブロミドから調製された相当するボロン酸エステルを置換して、表１中の化合物310 及び311 を実施例122 の操作に従って合成する。
【０３４０】
実施例 123: 6-(4-アセチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (化合物 316, 表 1)の合成
【化１４７】
2016518389.tif 000194
【０３４１】
ジクロロメタン5 mL中の6-[5-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-[1,8]ナフチリジン-1-カルボン酸アミド (100 mg, 0.3 ミリモル, 化合物 34, 実施例 16) の溶液にデス−マーチンペルヨージナン (135 mg, 0.3 ミリモル, 1 当量) を添加する。反応が完結するまで、反応液を室温で撹拌する。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、濾液を濃縮する。粗反応生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題生成物75 mg を得る。
【０３４２】
実施例 124: 6-(5-{[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル}ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-1-カルボキサミド (化合物 317, 表 1)の合成
【化１４８】
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【０３４３】
3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン (7.5 g, 30 ミリモル) をEtOH (200 mL) に溶解する。その溶液を０℃に冷却する。ナトリウムチオメトキシド (3.1 g, 45 ミリモル) を徐々に添加し、その反応混合物を16時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、水及びEtOAc を添加する。水層を分離し、EtOAc で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して3-ブロモ-5-メチルスルファニルメチル-ピリジン6.0 g を得る。
3-ブロモ-5-メチルスルファニルメチル-ピリジン (6.0 g, 28 ミリモル) をクロロホルム (200 mL) に溶解し、その溶液を０℃に冷却する。メタ−クロロペルオキシ安息香酸 (7.2 g, 30 ミリモル, 72%)を０℃で徐々に添加し、その反応混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-メタンスルフィニルメチル-ピリジン3.5 g を得る。
3-ブロモ-5-メタンスルフィニルメチル-ピリジン (3.0 g, 13 ミリモル) をクロロホルム (100 mL) に溶解し、その溶液を０℃に冷却する。アジ化ナトリウム (1.3 g, 21 ミリモル) を添加し、その反応混合物を５分間撹拌する。次いで濃H2SO4 (10 mL) を０℃で徐々に添加し、次いでその混合物を16時間にわたって50℃まで加熱する。室温に冷却した後、氷冷水を添加し、その混合物をCH2Cl2で抽出する。水層を分離し、飽和Na2CO3溶液で塩基性にし、多量のCH2Cl2で抽出する。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル-ピリジン1.6 g を得る。
スズキカップリング方法VIを使用して3-ブロモ-5-[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル-ピリジン (250 mg, 1.0モル) を中間体 H (1.2 ミリモル, 粗物質を使用する) とカップリングして標題生成物193 mgを得る。
【０３４４】
実施例 125: 6-[5-({[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-1-カルボキサミド (化合物 318, 表 1)の合成
【化１４９】
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【０３４５】
CH2Cl2 (30 mL)中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール (3.0 g, 16 ミリモル) の撹拌溶液にトリエチルアミン (2.4 g, 24 ミリモル) を添加する。その反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド (2.2 g, 19 ミリモル) を０℃で徐々に添加する。次いでその反応混合物を３時間にわたって室温まで温める。氷冷水を添加し、その混合物をCH2Cl2で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗メタンスルホン酸5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチルエステル3.0 g を得、これを精製しないで使用する。
DMF (30 mL) 中のメタンスルホン酸5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチルエステル (3.0 g, 11 ミリモル) 及びs-メチル-s-フェニルスルホキシイミン (2.1 g, 14 ミリモル) の撹拌溶液に炭酸カリウム (2.3 g, 17 ミリモル) を添加する。その反応混合物を４時間にわたって80℃に加熱する。その反応液を室温に冷却し、氷冷水を添加する。その混合物をEtOAc で抽出し、有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-{[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}メチル-ピリジン500 mgを得る。
スズキカップリング方法VIを使用して3-ブロモ-5-{[メチル(オキソ)フェニル-λ6-スルファニリデン]アミノ}メチル-ピリジン (325 mg, 1.0 モル) を中間体 H (1.2 ミリモル,粗物質を使用する) とカップリングして標題生成物245 mgを得る。
表１中の化合物についてのLCMSデータを表２に示し、下記の表に示された方法を使用してこれらを測定する。
LCMS方法
【０３４６】
【表２】
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【０３４７】
表２
【表３】
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【０３４８】
生物学的活性の評価
アルドステロンシンターゼの抑制
本発明の化合物は下記のアッセイによりアルドステロンシンターゼ抑制について評価し得る。
アルドステロンシンターゼ抑制アッセイはアルドステロンシンターゼ (CYP11B2)の源としてカニクイザルの副腎ミトコンドリアを使用する。ミトコンドリアをR.Yamaguchi ら著Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624 に記載されたAT緩衝液中の最終の再懸濁でもって、J.D.McGarry ら著Biochem.J., 1983, 214, 21-28に記載された方法Ａに従って凍結カニクイザル副腎から調製し、液体窒素中のアリコートとして凍結し、使用まで-80 ℃で貯蔵する。
アッセイを、100 mMリン酸カリウム, pH 7.4, 1 % (v/v) DMSO、そして更に、2 μM のコルチコステロン及びミトコンドリアタンパク質6 mgを含む、60 μL／ウェルの最終容積で96ウェルフォーマットで行なう。反応を1 mMまでのNADPH の添加により開始し、37℃で60-90 分にわたって進行させる。反応をアセトニトリル60 μLの添加により停止する。次いで100 マイクロリットルをガラスフィルタープレートに移し、５分間にわたって570 x g で遠心分離し、濾液を集める。反応生成物アルデステロンを質量分析法により定量する。アッセイブランク値 (0%活性) を測定するために、NADPH を幾つかの反応から除く。
用量依存性抑制を種々の濃度の化合物の混入により定量する。最大活性 (100%) を、NADPH を含むが、化合物を含まない反応により特定する。夫々の濃度における活性を最大活性の％（ｙ軸）として表し、化合物の濃度（ｘ軸）に対してプロットし、４パラメーターロジスチックモデルを使用するXLフィット曲線フィティングプログラムを使用して50% 活性に相当する濃度 (IC50) を測定する。
本発明の代表的な化合物を上記アッセイで活性について試験した。好ましい化合物はIC50 < 1,000 nM を有し、更に好ましい化合物はこのアッセイでIC50 < 100 nM を有する。例として、表１からの代表的な化合物についてのデータを表３に示す。
表３
【０３４９】
【表４】
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【０３５０】
治療上の使用方法
本発明に従って、式 (I)の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物はアルドステロンシンターゼを有効に抑制する。アルドステロンシンターゼの抑制はアルドステロンのレベルを低下することにより軽減し得る種々の疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、これらの化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である：
糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎臓疾患；
糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA 腎症、腎炎症候群及び巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)を含む非糖尿病性腎臓疾患；
高血圧、肺動脈高血圧、コン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室硬化及び線維症、左心室充満異常、動脈硬化、アテローム硬化症及び一次又は二次高アルドステロンと関連する心血管罹患状態を含む心血管疾患；
副腎肥厚並びに一次及び二次の高アルドステロン。
これらの疾患はヒトで良く特徴づけられていたが、またその他の哺乳類の同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
【０３５１】
従って、本明細書に記載された実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩は糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA 腎症、腎炎症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧、肺動脈高血圧、コン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室硬化及び線維症、左心室充満異常、動脈硬化、アテローム硬化症及び一次又は二次高アルドステロンと関連する心血管罹患状態、副腎肥厚並びに一次及び二次の高アルドステロンを含む、アルドステロンシンターゼにより媒介される疾患又は障害を治療するための薬物の調製に使用し得る。
治療上の使用につき、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の医薬剤形の医薬組成物により投与されてもよい。通常の剤形は典型的には選ばれる特別な剤形に適した医薬上許される担体を含む。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又は阻害薬の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助療法を与える等のアジュバントと組み合わせて、その他の活性成分を含んで投与されてもよい。一実施態様において、例えば、本発明の多種の化合物が投与し得る。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、これらの化合物が単一剤形でその後に一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５質量％、更に好ましくは少なくとも約20質量％の式 (I)の化合物又はこれらの組み合わせを含む。本発明の化合物の最適の質量％は変化してもよく、当業者の理解し得る範囲内にある。また、本発明の化合物及び通常の治療薬又はその他のアジュバントは別々に（逐次又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬養生法で一層大きい融通性を可能にする。
【０３５２】
上記のように、本発明の化合物の剤形は当業者に知られており、かつ剤形に適した医薬上許される担体及びアジュバントを含んでもよい。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい剤形として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法が知られている（例えば、H.C.Ansel 及びN.G.Popovish著, “医薬剤形及び薬物送出システム”, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。本発明の化合物の用量レベル及び要件は特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、用量レベルは70kgの患者について約1-1000 mg/投薬の範囲である。１日１回の投薬が充分であり得るが、１日５回までの投薬が施されてもよい。経口投薬につき、2000 mg/日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、それより少なく、又は多い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はその気質、及び治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【国際調査報告】
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