(57)【要約】  本発明は、式Ｉの抗菌性化合物（式中、Ｒ、Ｍ及びＡは明細書中に定義した通りである。）、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。    【化１】2016518401.tif 000054【選択図】    なし
2016518401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2016518401.tif 000047
式中、
Ｒは、１又は２個のハロゲンで任意に置換されたフェニル；シクロペンテン−１−イル又はシクロヘキセン−１−イル；又は（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルを表し；
基Ａ及びＭは下記の通りである：
−  Ａは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；又は−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍは、
【化２】
2016518401.tif 000048
（式中、Ｒ１はハロゲンを表す。）を表すか；
−  又は、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍは、
【化３】
2016518401.tif 000049
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はハロゲンを表し；Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；ＶはＣＨ又はＮを表す。）を表す。
【請求項２】
Ｒは、フェニル；１又は２個のフッ素置換基により置換されたフェニル；シクロペンテン
−１−イル；シクロヘキセン−１−イル；２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；又はプロパ−１−エン−１−イル；を表し；
基Ａ及びＭは下記の通りである：
−  Ａは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；又は−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍは、
【化４】
2016518401.tif 000050
（式中、Ｒ１はフッ素を表す。）を表すか；
−  又は、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍは、
【化５】
2016518401.tif 000051
（式中、
−  Ｒ２はメトキシを表し；ＵはＮを表し；かつＶはＮを表すか；又は
−  Ｒ２はフッ素を表し；ＵはＣＨを表し；かつＶはＣＨを表す。）を表す；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＭがＭ２を表す場合には、
−  Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；かつＲ２はメトキシを表し；ＵはＮを表し；かつＶはＮを表すか；又は
−  Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；かつＲ２はフッ素を表し；ＵはＣＨを表し；かつＶはＣＨを表す；態様１）又は２）に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒが、
−  フェニル又は１若しくは２個のフッ素置換基により置換されたフェニル；
−  シクロペンテン−１−イル又はシクロヘキセン−１−イル；又は
−  ２−メチルプロパ−１−エン−１−イル又はプロパ−１−エン−１−イル；
を表す；
請求項１〜３のいすれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式ＩＩの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩；
【化６】
2016518401.tif 000052
（式中、Ｒは、１又は２個のハロゲンで任意に置換されたフェニル；シクロペンテン−１−イル又はシクロヘキセン−１−イル；又は（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルを表し；
Ｇは：
【化７】
2016518401.tif 000053
を表す。）。
【請求項６】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
Ｎ−（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセタミド；
６−メトキシ−４−｛２−［２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−アセタミド；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−［３−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−プロピルアミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
２−［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−（５−シクロペンタ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド；
３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［２−（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルアミノ）−エチル］−アミド；
１−（２−｛２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−（５−シクロヘキサ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−［５−（２−メチル−プロペニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−アセタミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−｛２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド；
５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロヘキサ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−［２−（５−シクロヘキサ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シクロペンタ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド；
Ｎ−｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キ
ノリン−１−イル）−アセタミド；及び
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−｛２−［５−（２−メチル−プロペニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−アセタミド。
【請求項７】
医薬としての、請求項１〜６の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
有効成分としての請求項１〜６の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
細菌感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜６の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記細菌感染症が、
気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎、性感染症、菌血症、心内膜炎、異物感染症、骨髄炎、局所感染症、眼感染症及び結核からなる群より選択される、請求項９に記載の使用のための請求項１〜６の１項に定義する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記細菌感染症が、グラム陽性病原体又は気道感染に関わるグラム陰性病原体によりもたらされる、請求項９又は１０に記載の使用のための請求項１〜６の１項に定義する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記細菌感染症が、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ及びＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａによりもたらされる、請求項９又は１０に記載の使用のための請求項１〜６の１項に定義する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有するフタリド誘導体、これらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００５】
メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）及びバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）に対する治療上の選択肢が少なくなってきており、また臨床の場においてこれらの発生件数が増加していることから、これらの病原体を除去する新規な方法を見出すことが強く要望されている。
【０００６】
ＷＯ２００９／１０４１５９には、例えば２−オキソキノリン−１−イル部分に結合する、置換オキサゾリジノン部分を有する式Ａ１の抗菌化合物が記載されている。
【０００７】
【化１】
2016518401.tif 000003
ＷＯ２０１２／０４１１９４には、例えば４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル部分に結合する、置換オキサゾリジノン部分を有する式Ａ２の抗菌化合物が記載されている。
【０００８】
【化２】
2016518401.tif 000004
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、フタリドモチーフに基づく新規な抗菌性化合物、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。
【００１０】
１）  本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
【化３】
2016518401.tif 000005
式中、
Ｒは、１又は２個のハロゲン（特にフッ素）で任意に置換されたフェニル；シクロペンテン−１−イル又はシクロヘキセン−１−イル；又は（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルを表し；
基Ａ及びＭは下記の通りである：
−  Ａは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；又は−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍは
【００１２】
【化４】
2016518401.tif 000006
（式中、Ｒ１はハロゲンを表す。（特に、Ｒ１はフッ素を表す。））を表すか；
−  又は、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍは
【００１３】
【化５】
2016518401.tif 000007
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）又はハロゲン（特にフッ素）を表し；Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；ＶはＣＨ又はＮを表す。）を表す。
【００１４】
ここに記載される定義は、態様１）〜１３）のいずれか１つに定義されるような式Ｉの化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から６個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシである。好ましくはメトキシである。
【００１７】
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、２〜５個の炭素原子及び１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ５）アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を含む。好ましくは、そのようなアルケニル基は、二重結合を有する炭素原子において、分子の残り部分に結合している。アルケニル基の例は、ビニル、プロパ−１−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル及びアリルである。好ましくは、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル及びプロパ−１−エン−１−イルである。最も好ましくは２−メチルプロパ−１−エン−１−イルである。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素及び塩素である。置換基Ｒ１、Ｒ２について、またフェニル基であるＲの任意の置換基について、この用語は、好ましくはフッ素を意味する。
【００１９】
任意に置換されたフェニル基を表すＲの特定の例は、フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル及び３−フルオロ−フェニルである。好ましくは、フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル及び３−フルオロ−フェニルである。
【００２０】
菌株に付される「キノロン耐性」、「メチシリン耐性」又は「バンコマイシン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシン、メチシリン又はバンコマイシンによる最小阻害濃度がそれぞれ少なくとも１６ｍｇ／ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６に記載の標準法により測定される。）。菌株に付される「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３クラスを超える抗生物質に耐性のある菌株を意味する。
【００２１】
本出願において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの結合点を示す。例えば、下記のラジカル
【００２２】
【化６】
2016518401.tif 000008
は、７−フルオロ−２−オキソキノリン−１−イル基である。２価のラジカルが例えば基Ａのように２個の結合点を有する場合、そのようなラジカルは左から右へ読まれるものとする。例えば、Ａは、２価のラジカル−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す場合、窒素原子が基Ｍに結合し、一方、末端メチレン基がフタリド環に結合することを意味する。
【００２３】
式Ｉの化合物は、３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン部分の１位に少なくとも１個のキラル中心を含む。当該キラル中心のどちらの絶対配置も、本発明の範囲に包含されるものとする。ＭがＭ１を表す場合には、式Ｉの化合物は、４−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル部分の１位に、さらに少なくとも１個のキラル中心を含む。以下にラジカルＭ１−１及びＭ１−２として記載される絶対配置は、どちらも本発明の範囲に包含されるものとする。また、式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、さらなるキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよ
い。
【００２４】
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
【００２５】
２）  第２の態様は、
Ｒが、フェニル；１又は２個のフッ素置換基により置換されたフェニル；シクロペンテン−１−イル；シクロヘキセン−１−イル；２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；又はプロパ−１−エン−１−イル；を表し；
基Ａ及びＭが下記の通りである：
−  Ａが、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；又は−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍが、
【００２６】
【化７】
2016518401.tif 000009
（式中、Ｒ１は、独立に、ハロゲンを表す。（特に、Ｒ１はフッ素を表す。））を表すか；
−  又は、Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍが、
【００２７】
【化８】
2016518401.tif 000010
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）又はハロゲン（特にフッ素）を表し；Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；ＶはＣＨ又はＮを表す。）を表す；
態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
３）  第３の態様は、
Ｒが、フェニル；１又は２個のフッ素置換基により置換されたフェニル；シクロペンテン−１−イル；シクロヘキセン−１−イル；２−メチルプロパ−１−エン−１−イル；又はプロパ−１−エン−１−イル；を表し；
基Ａ及びＭが下記の通りである：
−  Ａが、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；又は−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍが、
【００２９】
【化９】
2016518401.tif 000011
（式中、Ｒ１はフッ素を表す。）を表すか；
−  又は、Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｍが、
【００３０】
【化１０】
2016518401.tif 000012
（式中、
−  Ｒ２はメトキシを表し；ＵはＮを表し；かつＶはＮを表すか；又は
−  Ｒ２はフッ素を表し；ＵはＣＨを表し；かつＶはＣＨを表す。）を表す；
態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
４）  さらなる態様は、
Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；
Ｍが、
【００３２】
【化１１】
2016518401.tif 000013
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にメトキシ）又はハロゲン（特にフッ素）を表し；Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；ＶはＣＨ又はＮを表す。）を表す；
態様１）に従う化合物に関する。
【００３３】
５）  さらなる態様は、
Ａが、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−；又は−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−を表し；
Ｍが、
【００３４】
【化１２】
2016518401.tif 000014
（式中、Ｒ１は、独立に、ハロゲンを表す。（特に、Ｒ１はフッ素を表す）。）を表す；
態様１）に従う化合物に関する。
【００３５】
６）  さらなる態様は、
ＭがＭ２を表す場合には、
−  Ｒ２がメトキシを表し；ＵがＮを表し；かつＶがＮを表すか；又は
−  Ｒ２がフッ素を表し；ＵがＣＨを表し；かつＶがＣＨを表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００３６】
７）  さらなる態様は、
ＭがＭ２を表す場合には、
−  Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；かつＲ２がメトキシを表し；
ＵがＮを表し；かつＶがＮを表すか；又は
−  Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し；かつＲ２がフッ素を表し；ＵがＣＨを表し；かつＶがＣＨを表す；態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００３７】
８）  さらなる態様は、
Ｒが
−  フェニル又は１若しくは２個のフッ素により置換されたフェニル；
−  シクロペンテン−１−イル又はシクロヘキセン−１−イル；又は
−  ２−メチルプロパ−１−エン−１−イル又はプロパ−１−エン−１−イル；
を表し；
好ましくは、Ｒが、フェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イル又はシクロヘキセン−１−イルを表す；
態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００３８】
９）  さらなる態様は、
当該化合物がエナンチオマーを富化した形態で存在し、３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン部分が式Ｉａに示す絶対配置を有する態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００３９】
【化１３】
2016518401.tif 000015
１０）  さらなる態様は、
当該化合物がエナンチオマーを富化した形態で存在し、３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン部分が式Ｉｂに示す絶対配置を有する態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４０】
【化１４】
2016518401.tif 000016
１１）  態様１）に従う特定の式Ｉの化合物は、下記からなる群から選択される：
Ｎ−（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセタミド；
６−メトキシ−４−｛２−［２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
７−フルオロ−１−｛２−［２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−
（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−アセタミド；
（Ｓ）−９−フルオロ−１−［３−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−プロピルアミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；
２−［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
２−（５−シクロペンテン−１−イル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸  ［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド；３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸  ［２−（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルアミノ）−エチル］−アミド；
１−（２−｛２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
２−（５−シクロヘキセン−１−イル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−［５−（２−メチル−プロペニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−アセタミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−アセタミド；
Ｎ−｛２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド；
５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸  ［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド；
５−シクロヘキセン−１−イル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１
−カルボン酸  ［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−［２−（５−シクロヘキセン−１−イル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シクロペンテン−１−イル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド；
Ｎ−｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド；及び
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−｛２−［５−（２−メチル−プロペニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−アセタミド。
【００４１】
１２）  従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜１１）のいずれか１つの特徴によりさらに限定される式Ｉの化合物；それらの薬学的に許容される塩；及び特に、本明細書に記載される細菌感染症の予防又は治療のための、そのような化合物の医薬としての使用に関する。式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋５＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋４＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋４＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋５＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋４＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋４＋１、９＋８＋１、９＋８＋２＋１、９＋８＋３＋１、９＋８＋４＋１、９＋８＋５＋１、９＋８＋６＋１、９＋８＋６＋２＋１、９＋８＋６＋３＋１、９＋８＋６＋４＋１、９＋８＋７＋１、９＋８＋７＋２＋１、９＋８＋７＋３＋１、９＋８＋７＋４＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋２＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋４＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋８＋６＋１、１０＋８＋６＋２＋１、１０＋８＋６＋３＋１、１０＋８＋６＋４＋１、１０＋８＋７＋１、１０＋８＋７＋２＋１、１０＋８＋７＋３＋１、１０＋８＋７＋４＋１。
【００４２】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「８＋６＋３＋１」は、態様８）であって、態様６）に従属し、態様３）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「８＋６＋３＋１」は、態様３）、６）及び８）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【００４３】
１３）  本発明のさらなる態様は、式ＩＩの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
【化１５】
2016518401.tif 000017
式中、
Ｒは、１又は２個のハロゲン（特にフッ素）で任意に置換されたフェニル；シクロペンテン−１−イル又はシクロヘキセン−１−イル；又は（Ｃ２−Ｃ５）アルケニルを表し；
Ｇは：
【００４５】
【化１６】
2016518401.tif 000018
を表し、態様２）〜１０）、特に態様８）、９）及び／又は１０）の特徴は、式ＩＩの化合物にも準用される；すなわち、従って式ＩＩの化合物に関して下記の態様がが可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：１３、１３＋８、１３＋８＋９、１３＋８＋１０、１３＋９、１３＋１０；前述のように、上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。
【００４６】
式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩、特に薬学的に許容される塩にも言及しているものと解される。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００４８】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の
間を表す。本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。
【００４９】
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００５０】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜１３）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式Ｉの化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより、代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなったり必要用量を減らすことができ、また、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式Ｉの化合物は同位体標識されていないか、１又は２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００５１】
態様１）〜１３）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができる。
【００５２】
本発明の好ましい態様において、態様１）〜１３）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物の投与量は、１ｍｇから２０００ｍｇ／日の間、特に５０ｍｇから１５００ｍｇ／日の間、さらに１００ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、とりわけ２５０ｍｇから１０００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００５３】
本発明のさらなる側面は、態様１）〜１３）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤／担体物質とを含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一種に加えて、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００５４】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００５５】
本発明に従う式Ｉの化合物、すなわち、上記態様１）〜１３）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における化学療法に有効な化合物として、並びに無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適する。
【００５６】
態様１）〜１３）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物は、特にグラム陽性生物に対して抗菌活性を示すが、気道感染症（特に、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ及びＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ等）に関わるグラム陰性病原体に対しても抗菌活性を示す。これらは、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に用いうる。本化合物は、獣医学用途、例えば豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽などの家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。
【００５７】
態様１）〜１３）のいずれか１つに定義する式Ｉの化合物は、細菌及び細菌様生物に対して使用することができる。従って、それらは、ヒト及び動物における、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適する。特定の細菌感染症は、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、性感染症、菌血症、心内膜炎、異物感染症、骨髄炎、局所感染症、眼感染症及び結核を含む。副態様において、そのような細菌感染症は、気道感染、又は皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）である。
【００５８】
細菌感染症とは、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（すなわち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ群Ａ−Ｇ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎｅｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．及び／又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓによる感染症に関するものであってよく；ベータ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等であるがこれらに限定されない公知の抗菌剤に耐性のある株を含む。
【００５９】
細菌感染症（特に上記の特定の細菌感染症）は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ及びＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａによる感染症に関するものであってよく；ベータ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン及びマ
クロライド等であるがこれらに限定されない公知の抗菌剤に耐性のある株を含む。
【００６０】
特に、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、気道感染（特にＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ及びＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに関わるもの）、中耳炎（特にＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ及びＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに関わるもの）、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない；特にＳ．ａｕｒｅｕｓ及びｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉに関わるもの）、肺炎（院内感染性肺炎を含む；特にＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ及びＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに関わるもの）及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【００６１】
さらに、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ細菌、特にキノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ細菌又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  キノロン及びバンコマイシン耐性細菌によりもたらされる細菌感染症の予防又は治療に適する。
【００６２】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００６３】
本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及び感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。
【００６４】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【００６５】
式Ｉの化合物が、特にエナンチオマー等の立体異性体の混合物の形態で得られる場合には常に、立体異性体は、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ
ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ
ＯＤ（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（５μｍ）カラム又は（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン及び／又はジエチルアミン等の塩基又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。
【００６６】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ＡＩＢＮ          アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ．            水溶液
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｓ              ボシル（ベンゼンスルフォニル）
ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ＣＣ              シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
Ｃｙ              シクロヘキシル
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ            Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ            ジメチルエーテル
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ          ジフェニルホスフォリルアジド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＨＡＴＵ          １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨｅｘＬｉ        ｎ−ヘキシルリチウム
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＨＶ              高真空条件
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
Ｍｓ              メタンスルホニル（メシル）
Ｎｓ              ノシル（４−ニトロベンゼンスルフォニル）
ｏｒｇ．          有機
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ  ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＰｈ              フェニル
Ｐｙｒ            ピリジン
Ｑ−Ｐｈｏｓ      １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ  ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体
Ｓ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
Ｔｆ              トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ｔＲ              保持時間
Ｔｓ              パラ−トルエンスルホニル
Ｔ３Ｐ            ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフォリナン−２，４，６−トリオキシド溶液又はｎ−プロピルホスホン酸環状無水物（ＥＡ中５０％）
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
一般的反応技術：
一般的反応技術１（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ３又はＰ（ｔＢｕ）３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−Ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−ヘテロ環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９−２４４０、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４及び９７−１１１、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
【００６７】
一般的反応技術２（アミドカップリング）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＴＥＡ又はＤＩＥＰＡ等の塩基の存在下、ＥＡ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃から６０℃の間で、アミンと反応させる（Ｇ．Ｂｅｎｚ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１を見よ。）。あるいは、カルボン酸は、塩化オキサリル又は塩化チオニル・ニートとの反応により、又はＤＣＭ等の溶媒中で、−２０℃から６０℃の間にて、対応する酸塩化物に変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ
、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９。Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｎｉｔｒｉｌｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ
ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ｐ．１９４１−１９４９に記載されている。
【００６８】
一般的反応技術３（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４若しくはＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃から１１０℃の間、好ましくは０℃から６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｓａｔｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。
【００６９】
一般的反応技術４（アミン置換）：
アミン誘導体を、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基又はＴＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃から８０℃の間にて、対応するスルフォネート（又はその対応するヨージド）と反応させる。さらなる詳細は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９．Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ａｍｉｎｅｓ
ｐ．７７９に記載されている。
【００７０】
一般的反応技術５（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃から＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ、ＢｓＣｌ、ＮｓＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。
【００７１】
一般的反応技術６（ヨード、クロロ又はブロモ誘導体及びそれに続く対応するアジドの形成）：
一般的反応技術５を用いて得られたスルホネートは、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ中、４０℃から１２０℃の間の温度にて、ＮａＩ又はＮａＢｒ等のナトリウムハロゲン化物と反応させることができ、対応するヨージド誘導体を与える。あるいは、対応するブロミド又はクロリドはまた、対応するアルコール誘導体をＰＢｒ３又はＰＣｌ３とそれぞれ反応させることにより得ることができる。
【００７２】
一般的反応技術７（アジドからアミンへ）：
アジドを、ＭｅＯＨ又はＥＡ等の溶媒中で、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化する。あるいは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）、３６、２５５８−６８に記載されているように、水の存在下で、ＰＰｈ３を用いて還元を行うことができる。
【００７３】
一般的反応技術８（ヒドロキシ保護基の除去）：
シリルエーテル基は、０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中ＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の酸性条件を用いて除去される。さら
に、ＴＢＤＭＳ及びＴＢＤＰＳ基を除くさらなる方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、１３３−１３９及び１４２−１４３（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）にそれぞれ記載されている。アルコール保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【００７４】
一般的反応技術９（アルコールの酸化）：
ＤＣＭ又はＴＨＦ等の有機溶媒中に溶解したアルコールを、ＭｎＯ２により対応するアルデヒドへと酸化させる。さらなる方法は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９；Ｓｅｃｔｉｏｎ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  ｋｅｔｏｎｅｓ、ｐ．１２３４−１２３６中に見出すことができる。
【００７５】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【００７６】
以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ａ、Ｍ、Ｍ１、Ｍ１−１、Ｍ１−２、Ｍ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ及びＶは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、そして記載される。幾つかの場合においては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。
【００７７】
式Ｉの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  構造ＩＩの化合物
【００７８】
【化１７】
2016518401.tif 000019
（式中、Ｘは、ヨウ素又は臭素等のハロゲンを表す。）を、構造ＩＩＩの化合物（又はそのエステル）
【００７９】
【化１８】
2016518401.tif 000020
と、一般的反応技術１を用いて反応させる。
【００８０】
ｂ）  構造ＩＶの化合物
【００８１】
【化１９】
2016518401.tif 000021
を、構造Ｖの化合物
【００８２】
【化２０】
2016518401.tif 000022
（式中、Ｍは、Ｍ１−１又はＭ１−２を表し、かつＱは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか、又はＭはＭ２を表し、かつＱは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。）と、一般的反応技術２を用いて反応させる。
【００８３】
ｃ）  構造ＶＩの化合物
【００８４】
【化２１】
2016518401.tif 000023
を、構造ＶＩＩの化合物
【００８５】
【化２２】
2016518401.tif 000024
（式中、Ｍは、Ｍ１−１又はＭ１−２を表し、かつＱは−ＣＨ２−を表すか、又はＭはＭ２を表し、かつＱは、−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。）と、一般的反応技術２を用いて反応させる。
【００８６】
ｄ）  構造ＶＩＩＩの化合物
【００８７】
【化２３】
2016518401.tif 000025
（式中、ＹはＯＳＯ２Ｒａ（Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、トリフルオロメチル又はトリル、又はヨウ素若しくは臭素等のハロゲンを表す。）を表す。）を、構造ＩＸの化合物
【００８８】
【化２４】
2016518401.tif 000026
（式中、Ｍは、Ｍ１−１又はＭ１−２を表し、かつＱは−ＣＨ２−を表すか、又はＭはＭ２を表し、かつＱは、−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。）と、一般的反応技術４を用いて反応させる。
【００８９】
ｅ）  構造Ｘの化合物
【００９０】
【化２５】
2016518401.tif 000027
を、構造ＸＩの化合物
【００９１】
【化２６】
2016518401.tif 000028
（式中、ＭはＭ２を表し、Ｑは−ＣＨ２−を表す。）と、一般的反応技術２を用いて反応させる。
【００９２】
ｆ）  構造ＸＩＩの化合物
【００９３】
【化２７】
2016518401.tif 000029
を、構造ＸＩＩＩの化合物
【００９４】
【化２８】
2016518401.tif 000030
（式中、Ｍは、Ｍ１−１又はＭ１−２を表す。）と、一般的反応技術３を用いて反応させる。
【００９５】
合成中間体の製造：
構造ＩＩの化合物
構造ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａａ）  構造ＸＩＶの化合物
【００９６】
【化２９】
2016518401.tif 000031
（式中、Ｘは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表す。）を、構造Ｖの化合物
【００９７】
【化３０】
2016518401.tif 000032
（式中、Ｍは、Ｍ１−１又はＭ１−２を表し、かつＱは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すか、又はＭはＭ２を表し、かつＱは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。）と、一般的反応技術２を用いて反応させる。
【００９８】
ｂｂ）  構造ＸＶの化合物
【００９９】
【化３１】
2016518401.tif 000033
（式中、Ｘは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表す。）を、構造ＶＩＩの化合物
【０１００】
【化３２】
2016518401.tif 000034
（式中、Ｍは、Ｍ１−１又はＭ１−２を表し、かつＱは−ＣＨ２−を表すか、又はＭはＭ２を表し、かつＱは、−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。）と、一般的反応技術２を用いて反応させる。
【０１０１】
ｃｃ）  構造ＸＶＩの化合物
【０１０２】
【化３３】
2016518401.tif 000035
（式中、Ｘは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表し、ＹはＯＳＯ２Ｒａ（Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、４−ニトロフェニル又はトリル、又はヨウ素若しくは臭素等のハロゲンを表す。）を表す。）を、構造ＩＸの化合物
【０１０３】
【化３４】
2016518401.tif 000036
（式中、ＭはＭ２を表し、Ｑは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。）と、一般的反応技術４を用いて反応させる。
【０１０４】
ｄｄ）  構造ＸＶＩＩの化合物
【０１０５】
【化３５】
2016518401.tif 000037
（式中、Ｘは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表す。）を、構造ＸＩの化合物
【０１０６】
【化３６】
2016518401.tif 000038
（式中、ＭはＭ２を表し、Ｑは−ＣＨ２−を表す。）と、一般的反応技術２を用いて反応させる。
【０１０７】
ｅｅ）  構造ＸＶＩＩＩの化合物
【０１０８】
【化３７】
2016518401.tif 000039
（式中、Ｘは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表す。）を、構造ＸＩＩＩの化合物
【０１０９】
【化３８】
2016518401.tif 000040
（式中、Ｍは、Ｍ１−１又はＭ１−２を表す。）と、一般的反応技術３を用いて反応させる。
【０１１０】
式ＩＶ及びＸＩＶの化合物：
構造ＩＶ及びＸＩＶの化合物は、下記のスキーム１に記載の通りに製造することができる。
【０１１１】
【化３９】
2016518401.tif 000041
スキーム１において、Ｘは、臭素又はヨウ素等のハロゲンを表す。
【０１１２】
フタリド（市販）は、ＬＤＡを用いて脱プロトン化され、ＣＯ２でクエンチされて、中間体Ｉ−２を得、この化合物は、ＮＢＳで臭素化されて、誘導体ＸＩＶ（Ｘ＝Ｂｒ）を与える。
【０１１３】
構造ＸＩＶの化合物は、一般的反応技術１を用いて、市販の構造ＩＩＩのボロン酸誘導体と反応し、構造ＩＶの化合物を与える。
【０１１４】
あるいは、構造Ｉ−１の化合物は、ＮＢＳを用いて臭素化することができ、得られる構造Ｉ−３の誘導体（Ｘ＝Ｂｒ）は、一般的反応技術１を用いて、市販の構造ＩＩＩのボロン酸誘導体と反応し、構造Ｉ−４の中間体を与え、この化合物は、ＬＤＡを用いて脱プロトン化し、ＣＯ２でクエンチすることにより、式ＩＶの誘導体に変換することができる。
【０１１５】
構造ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ及びＸＶ−ＸＶＩＩの化合物：
【０１１６】
【化４０】
2016518401.tif 000042
スキーム２において、Ｘは、臭素、ヨウ素等のハロゲンを表し、Ｙは、臭素若しくはヨウ素等のハロゲン、又は基ＯＳＯ２Ｒａ（Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、４−ニトロフェニル又はトリルを表す。）を表す。
【０１１７】
３−フタリド酢酸（市販；ＣＡＳ４７４３−５８−２）は、ＮＢＳと反応させることができ、ＸがＢｒを表す構造ＸＶの中間体を与える。後者は、一般的反応技術１を用いて、構造ＩＩＩのボロン酸誘導体と反応させることができ、構造ＶＩの中間体を与える。構造ＸＶの中間体は、ＢＨ３で構造ＩＩ−２のアルコールへと還元することができる。後者は、一般的反応技術５を用いて、ＹがＯＳＯ２Ｒａである構造ＸＶＩの誘導体に、そして一般的反応技術６を用いて、Ｙがヨウ素である構造ＸＶＩの誘導体に順次変換することができる。Ｙが、ヨウ素又はＯＳＯ２Ｒａを表す構造ＸＶＩの中間体は、一般的反応技術１を用いて、構造ＩＩＩのボロン酸誘導体と反応させることができ、構造ＶＩＩＩの中間体を与える。あるいは、構造ＶＩＩＩの化合物は、一般的反応技術１を用いて、構造ＩＩＩのボロン酸誘導体と反応させ、次いで、一般的反応技術５を用いて、ＹがＯＳＯ２Ｒａであ
る構造ＶＩＩＩの誘導体に、そして一般的反応技術６を用いて、Ｙがヨウ素である構造ＶＩＩＩの誘導体に順次変換することにより、構造ＩＩ−２の化合物（Ｘ＝Ｂｒ）から得ることができる。構造ＸＶＩの中間体は、アジ化ナトリウムと反応させ、次いで、一般的反応技術７を用いて、アジド中間体を対応する構造ＸＶＩＩのアミン誘導体に還元することにより、対応するアジド誘導体に変換してもよい。後者は、Ｂｏｃ２Ｏと反応させることができ、式ＩＩ−３の中間体誘導体を与え、この化合物は、一般的反応技術１を用いて、構造ＩＩＩのボロン酸誘導体と反応させることができ、次いで、ＴＦＡ又はＨＣｌを用いてＢｏｃ基を脱保護することにより、構造Ｘの中間体を与える。
【０１１８】
構造ＸＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物：
【０１１９】
【化４１】
2016518401.tif 000043
スキーム３において、Ｗは、Ｒ又はＸを表し、Ｘは、臭素、ヨウ素等のハロゲンを表し、ＰＧは、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等のアルコール保護基を表す。
【０１２０】
構造ＩＩＩ−１の安息香酸誘導体（Ｗ＝ハロゲンの場合は市販、例えば、ＣＡＳ５４８１１−３８−０（Ｗ＝Ｉ）若しくはＣＡＳ７９６６９−４９−１（Ｗ＝Ｂｒ）、又はＷ＝Ｒの場合は、ＷがＢｒである構造ＩＩＩ−１の化合物を、一般的反応技術１を用いて、構造ＩＩＩの化合物と反応させることにより製造される。）は、光照射下、ＮＢＳと反応させることができ、次いで、中間体ジブロミドを加水分解することにより、構造ＩＩＩ−２の誘導体を与える。得られる構造ＩＩＩ−２のヒドロキシ−ラクトン誘導体は、［３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］プロピリデン］トリフェニル−ホスフォラン（ＣＡＳ１３１３１８−５８−６；ＷＯ９４／２０５１９に従って製造。）と反応させてもよく、構造ＩＩＩ−３の誘導体を与える。後者は、ヨード−ラクトン化により閉環することができ、構造ＩＩＩ−４の誘導体を与え、この化合物は、水素化トリブチルスズで処理し、次いで一般的反応技術８を用いて、アルコール保護基を除くことにより、脱ヨウ素化することができる。得られる構造ＩＩＩ−５の誘導体は、一般的反応技術９を用いて、対応する構造ＸＩＩ及びＸＶＩＩＩのアルデヒド誘導体に変換することができる。
【０１２１】
ＭがＭ２であり、Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である構造Ｖ、ＶＩＩ、ＩＸの化合物は、下記のスキーム４に記載の通りに製造することができる。
【０１２２】
【化４２】
2016518401.tif 000044
構造ＩＶ−１のカルボン酸誘導体は、ｔＢｕＯＨの存在下、ＤＰＰＡと反応させることができ、構造ＩＶ−２のカーバメート誘導体を与える。Ｂｏｃ保護基は、ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣｌ等の有機又は無機酸で処理することにより除去することができ、ＭがＭ２であり、Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−である構造ＶＩＩ又はＩＸの誘導体を与える。構造ＩＶ−１のカルボン酸誘導体もまた、ＴＨＦ中のボランで処理することにより、対応する構造ＩＶ−３のアルコール誘導体に還元することができる。後者の誘導体は、一般的反応技術５を用いて、対応する構造ＩＶ−４のメシレート誘導体に変換することができ、そして一般的反応技術６及び７を用いて、アジ化ナトリウムと反応させ、次いで還元することにより、ＭがＭ２であり、Ｑが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である対応する構造Ｖのアミノ誘導体に変換することができる。Ｕ＝Ｖ＝Ｎである構造Ｖの化合物は、ＷＯ２００９／１０４１５９に従って製造することができる。
【０１２３】
ＭがＭ１−１又はＭ１−２であり、Ｑが、結合又は−ＣＨ２−である構造Ｖ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩの化合物は、ＷＯ２０１０／０４１１９４（ＣＡＳ１２２０９７８−２２−２：Ｑ＝−ＣＨ２−；ＣＡＳ１２２０９８０−４６−０：Ｑ＝結合）に従って、またはそれに類するようにして製造することができる。ＭがＭ１−１又はＭ１−２であり、Ｑが−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である構造Ｖの化合物は、下記のスキーム５に記載の通りに製造することができる。
【０１２４】
【化４３】
2016518401.tif 000045
ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造した構造ＸＩＩＩの誘導体は、一般的反応技
術３を用いて、市販のＮ−（２−オキソエチル）−カルバミン酸  ｔＢｕエステル（Ｖ−１；ＣＡＳ８９７１１−０８−０）と反応させることができ、構造Ｖ−２の誘導体を与える。後者は、ＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン中のＨＣｌ等の有機又は無機酸で処理することにより、Ｍが、Ｍ１−１又はＭ１−２を表し、Ｑが−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す対応する構造Ｖの誘導体に変換することができる。
【０１２５】
式ＸＩの化合物は、市販されているか（例えば、ＣＡＳ１２８０７３６−３１−３）、又はＷＯ２０１１／１４８９６２（７−メトキシ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリン酢酸；ＣＡＳ１３５１４０２−５０−０及び７−メトキシ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリン酢酸；ＣＡＳ９５１１５９−８７−８）、ＷＯ２００３／０６８７４３（２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリン酢酸、ＣＡＳ６３６４２−４１−１）に従って製造することができる。
【０１２６】
構造ＩＶ−１の化合物は、市販されているか（例えば、２−オキソ−１（２Ｈ）−キノキサリンプロパン酸；ＣＡＳ１０１６７６０−９７−６）、又はＷＯ２００８／１１６８１５（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリンプロパン酸、ＣＡＳ１０６５６７７−０４−４）又はＷＯ２００９／１０４１５９（７−メトキシ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリンプロパン酸、ＣＡＳ１１８５１８１−９４−５）に従って製造することができる。
【０１２７】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【０１２８】
実施例
温度はすべて℃で示す。温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応はｒｔで行われる。
【０１２９】
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ
６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行った。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【０１３０】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）により行った；溶出は、ＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。ＣＣに用いたＮＨ４ＯＨは、２５％水溶液である。
【０１３１】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ）；又は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００）によって特徴を明らかにする。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）；又は融点によって特徴を明らかにする。
【０１３２】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
ＭＳ１データ：
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０１３３】
製造：
製造Ａ：  ｒａｃ−（５−ブロモ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−酢酸：
フタリド−３−酢酸（２．０ｇ；市販；ＣＡＳ３４３９５３−５５−９）をＴＦＡ（５．２ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）中に溶解したものを、ＮＢＳ（２．７８ｇ）で処理し、ｒｔにて５日間さらに撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水及び塩水（ｂｒｉｎｅ）（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に再溶解し、減圧下で蒸発させ、エーテル中で撹拌した後に、１．６ｇ（収率５７％）の無色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１１．８［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０１３４】
製造Ｂ：  ｒａｃ−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−酢酸：
製造Ａの化合物（１．５０ｇ）をＤＭＥ（１３ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）中に溶解したものを、フェニルボロン酸（１．０１ｇ；市販；ＣＡＳ９８−８０−６）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．５３ｇ）で処理した。反応混合物を９０℃にて１．５ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１に調整し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  １：１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４：１へ）で精製して、１．１ｇ（収率７４％）の黄色のフォームを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１０．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０１３５】
製造Ｃ：  ２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）エチル  メタンスルホネート
Ｃ．ｉ．  ｒａｃ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：
製造Ｂの化合物（９００ｍｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものを、２℃まで冷却し、ＢＨ３をＴＨＦ（１Ｍ、１０ｍＬ）中に溶解したもので滴下処理し、ｒｔにて２ｈさらに撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクェンチし、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  ２：１から０：１へ）で精製して、６２０ｍｇ（収率７３％）の無色のオイルを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０１３６】
Ｃ．ｉｉ．  −（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）エチル  メタンスルホネート：
中間体Ｃ．ｉ．（３１０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、ＴＥＡ（０．
４２ｍＬ）及びＭｓＣｌ（０．１０ｍＬ）で処理し、ｒｔにて３０ｍｉｎさらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、０．４６ｇ（収率１００％）の黄色のオイルを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０１３７】
製造Ｄ：  ｒａｃ−メタンスルホン酸  ２−（５−ブロモ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチルエステル：
Ｄ．ｉ．  ６−ブロモ−３−（２−ヒドロキシエチル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：
製造Ａの化合物（５．０ｇ）をＴＨＦ（１６５ｍＬ）中に溶解したものを、２℃まで冷却し、ＢＨ３をＴＨＦ中に溶解したもの（１Ｍ、４０ｍＬ）で滴下処理し、ｒｔにて３ｈさらに撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクェンチし、溶媒を減圧下で除いた。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  １：１から０：１へ）で精製して、３．８０ｇ（収率８０％）の無色のオイルを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０１３８】
Ｄ．ｉｉ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸  ２−（５−ブロモ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチルエステル：
中間体Ｄ．ｉ（３．８０ｇ）とＭｓＣｌ（１．２６ｍＬ）を出発物質として、製造Ｃ、工程Ｃ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（４．８ｇ；収率９７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７．９［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ。
【０１３９】
製造Ｅ：  ｒａｃ−メタンスルホン酸  ２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチルエステル：
製造Ｄの化合物（５００ｍｇ）と２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（３５３ｍｇ；市販；ＣＡＳ１４４０２５−０３−６）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（１７６ｍｇ；収率３２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０１４０】
製造Ｆ：  ｒａｃ−［２−（５−ブロモ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｆ．ｉ．  ３−（２−アジドエチル）−６−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：
製造Ｄの化合物（５．５０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものを、ＮａＮ３（１．２８ｇ）の存在下において、８０℃にて１ｈ加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を水／塩水（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  ２：１）で精製し、３．４ｇ（収率７４％）の明黄色のオイルを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２５．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０１４１】
Ｆ．ｉｉ．  ｒａｃ−［２−（５−ブロモ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｆ．ｉ．（３．４０ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）と水（２．７ｍＬ）中に溶解したものを、ＰＰｈ３（３．４８ｇ）で処理し、５０℃にて２ｈさらに撹拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＢＯＣ２Ｏ（３．９４ｇ）で処理し、ｒｔにて２ｈさらに撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥＡ／Ｈｅｐｔ中で撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  １：１から０：１へ）で精製し、２．７８ｇ（収率６５％）の無色のオイルを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７１３．３［２Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０１４２】
製造Ｇ：  ３−（２−アミノエチル）−６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  塩酸塩：
Ｇ．ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）エチル）カーバメート：
製造Ｆの化合物（３００ｍｇ）と１−シクロヘキセニルボロン酸（１５９ｍｇ；市販；ＣＡＳ８９４９０−０５−１）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（２３８ｍｇ；収率７９％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ。
【０１４３】
Ｇ．ｉｉ．  ３−（２−アミノエチル）−６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  塩酸塩：
中間体Ｇ．ｉ（２２０ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解したものを、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．５４ｍＬ）で処理し、ｒｔにて３ｈさらに撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、固体をろ過により集め、１４０ｍｇ（収率７７％；塩酸塩）の無色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９９．３［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０１４４】
製造Ｈ：  ３−（２−アミノエチル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  塩酸塩：
Ｈ．ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）エチル）カーバメート：
製造Ｆの化合物（３００ｍｇ）と１−シクロペンテニルボロン酸（１４１ｍｇ；市販；ＣＡＳ８５００３６−２８−１）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（２１１ｍｇ；収率７３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８５．４［Ｍ−Ｂｏｃ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ．
Ｈ．ｉｉ．  ３−（２−アミノエチル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  塩酸塩：
中間体Ｈ．ｉ．（２００ｍｇ）を出発物質として、製造Ｇ、工程Ｇ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（１４６ｍｇ；収率９０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０１４５】
製造Ｉ：  ３−（２−アミノエチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  塩酸塩：
Ｉ．ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）エチル）カーバメート：
製造Ｆの化合物（３００ｍｇ）と３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１９９ｍｇ；市販；ＣＡＳ１５６５４５−０７−２）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を無色のオイル（２３５ｍｇ；収率７２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３１．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ。
【０１４６】
Ｉ．ｉｉ．  ３−（２−アミノエチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン  塩酸塩：
中間体Ｉ．ｉ．（２２０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｇ、工程Ｇ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（１５９ｍｇ；収率８６％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０１４７】
製造Ｊ：  ｒａｃ−３−（２−アミノ−エチル）−６−（２−メチル−プロペニル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：
Ｊ．ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）
−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）エチル）カーバメート：製造Ｆの化合物（３００ｍｇ）と２，２−ジメチルエテニルボロン酸（１２６ｍｇ；市販；ＣＡＳ１４５５９−８８−７）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（２２０ｍｇ；収率７９％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６６３．６［２Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。
【０１４８】
Ｊ．ｉｉ．  ３−（２−アミノエチル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：
中間体Ｊ．ｉ．（２０４ｍｇ）を出発物質として、製造Ｇ、工程Ｇ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（１５３ｍｇ；収率９３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．３［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０１４９】
製造Ｋ：  ３−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）プロパナール：
Ｋ．ｉ．  ｒａｃ−３−ヒドロキシ−６−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：
４−メチル−３−ビフェニルカルボン酸（２．２２ｇ；市販；ＣＡＳ２８４０−３５−９）をＣＣｌ４（６０ｍＬ）中に懸濁したものを、ＮＢＳ（４．１ｇ）の存在下、２００Ｗのスポットライトによる照射下、８０℃で還流した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣を水中に懸濁し、そして２ｈ還流した。反応混合物をＥＡ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中で撹拌した後に、１．１ｇ（収率４６％）の明ベージュ色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２７．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０１５０】
Ｋ．ｉｉ．  ４−［（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタ−１−エニル］−ビフェニル−３−カルボン酸：
中間体Ｋ．ｉ（３０１ｍｇ）及び［３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］プロピル］トリフェニル−ホスフォニウム  ブロミド（１．１０ｇ；市販；ＣＡＳ１２０３７９−８６−７）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁したものを、ＫＯｔＢｕ（３７３ｍｇ）で少しずつ処理した。反応物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物のｐＨを、１０％クエン酸水溶液の添加によりｐＨ４に調整し、反応混合物をＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣＣ（ＥＡ）で精製し、４５２ｍｇ（収率８６％）の黄色のオイルを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８４．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ。
【０１５１】
Ｋ．ｉｉｉ．  ｒａｃ−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヨード−プロピル］−６−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン：
中間体Ｋ．ｉｉ（４３４ｍｇ）をＤＣＭ（１．７ｍＬ）中に溶解したものを、ＮａＨＣＯ３（１０５ｍｇ）、水（５ｍＬ）、ＫＩ（６９７ｍｇ）及びヨウ素（３４６ｍｇ）にて順次処理し、ｒｔにて３ｈさらに撹拌した。反応混合物を、過剰量のチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、４５０ｍｇ（収率７６％）のベージュ色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。
【０１５２】
Ｋ．ｉｖ．  ３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−６−フェニルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン
中間体Ｋ．ｉｉｉ（４４０ｍｇ）をトルエン（乾燥；７．５ｍＬ）中に溶解したものを、Ｂｕ３ＳｎＨ（６２４ｍｇ）及びＡＩＢＮ（８ｍｇ）で処理し、さらに６ｈ還流した。反
応混合物を水で処理し、ＥＡ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  ４：１）で精製し、０．４４ｇ（収率１００％）の明黄色のオイルを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ。
【０１５３】
Ｋ．ｖ．  ３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニルイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：
中間体Ｋ．ｉｖ（３２９ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ（１．９０ｍＬ）で処理し、ｒｔにて２ｈさらに撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水及び塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  １：１から０：１へ）で精製し、１７０ｍｇ（収率７４％）の無色のオイルを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ．
Ｋ．ｖｉ．  ３−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−１−イル）プロパナール：
中間体Ｋ．ｖ（１６０ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．３７ｍＬ）とＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解したものをＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ）及び、ＳＯ３．ピリジン錯体（２２８ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中に溶解したものにて順次処理した。反応をｒｔにて１ｈさらに撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（４ｍＬ）でクェンチし、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、１４０ｍｇ（収率８８％）の明茶色のオイルを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．９［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ．
製造Ｌ：  ｒａｃ−３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸：
ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解したものを、−２０℃まで冷却し、ｎ−ヘキシルリチウム（４．６ｍＬ；３３ｗｔ．％のｎ−ヘキサン溶液）で処理し、この温度にて１０ｍｉｎさらに撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、６−フェニル−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（２．００ｇ；ＣＡＳ３１４２８−４１−８；ＤＥ１９４１８６１に従って製造）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁したもので滴下処理した。反応混合物を−７８℃にて２０分間さらに撹拌してから、反応混合物にＣＯ２の気泡を９０分間通し、その間に温度をゆっくりと−６０℃にした。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）でクェンチし、ＥＡで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、エーテル中での粉砕の後、１．９０ｇ（収率７８％）の明黄色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０１５４】
製造Ｍ：  ｒａｃ−５−ブロモ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸：
１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフランカルボン酸（２．３５ｇ；市販；ＣＡＳ７０８−１４−５）とＮＢＳ（３．５２ｇ）を出発物質として、製造Ａと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（１．２０ｇ；収率３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ：８．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ１＝８．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ１  ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ（非イオン化）。
【０１５５】
製造Ｎ：  ｒａｃ−（５−シクロヘキサ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−酢酸：
製造Ａの化合物（１５０ｍｇ）と１−シクロヘキセニルボロン酸（１０５ｍｇ；市販；ＣＡＳ８９４９０−０５−１）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（３７ｍｇ；収率２５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１
４．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０１５６】
製造Ｏ：  ｒａｃ−５−シクロヘキサ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸：
Ｏ．ｉ．  ６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン：
６−ブロモ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（６７３ｍｇ；ＷＯ２０１１／０４４５０６に従って製造；ＣＡＳ１９４７７−７３−７）と１−シクロヘキセニルボロン酸（３７８ｍｇ；市販；ＣＡＳ８９４９０−０５−１）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を暗褐色の固体（０．７４ｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１５．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０１５７】
Ｏ．ｉｉ．  ｒａｃ−５−シクロヘキサ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸：
中間体Ｏ．ｉ（６４３ｍｇ）を出発物質として、製造Ｌと同様に進めて、但しｎ−ヘキシルリチウムに代えてｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液を用いて、表題化合物を黄色の固体（１７６ｍｇ；収率２３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５９．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０１５８】
製造Ｐ：  ｒａｃ−８−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン：
中間体Ｆ．ｉ（２．２０ｇ）をＴＨＦ（５６ｍＬ）中に溶解したものを、ＰＰｈ３（２．２５ｇ）及び水（１．４ｍＬ）で処理し、６０℃にて３．５ｈさらに撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＣ（ＥＡ／ＤＣＭ  ９：１）で精製して、７２０ｍｇ（３７％）の明黄色のフォームを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９７．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．０．５６ｍｉｎ。
【０１５９】
製造Ｑ：  １−（２−アミノ−エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン  塩酸塩：
Ｑ．ｉ．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（７−フルオロ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）カーバメート：
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリンプロパン酸（５．００ｇ；ＣＡＳ１０６５６７７−０４−４；ＷＯ２００８／１１６８１５に従って製造）をｔＢｕＯＨ（１１８ｍＬ）中に懸濁したものを、ＴＥＡ（３．６ｍＬ）及びＤＰＰＡ（５．５ｍＬ）で処理し、８０℃にて一晩さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥＡ中に取り、水で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡ中で撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ  １：１から０：１へ）で精製し、２．６０ｇの生成物と出発物質の混合物（２：１）を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０１６０】
Ｑ．ｉｉ．  １−（２−アミノ−エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
塩酸塩：
中間体Ｑ．ｉ．（２．５０ｇ）を出発物質として、製造Ｇ、工程Ｇ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（１．６５ｇ；収率８３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．０．４５ｍｉｎ。
【０１６１】
製造Ｒ：  １−（３−アミノプロピル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン：
Ｒ．ｉ．  ７−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）キノリン−２（１Ｈ）−オン：
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリンプロパン酸（４．００ｇ；ＣＡＳ１０６５６７７−０４−４；ＷＯ２００８／１１６８１５に従って製造）を出発物質として、製造Ｄ、工程Ｄ．ｉと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（４．０ｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２２．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ。
【０１６２】
Ｒ．ｉｉ．  メタンスルホン酸  ３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルエステル：
中間体Ｒ．ｉ．（４．８０ｇ）を出発物質として、製造Ｃ、工程Ｃ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（５．０ｇ；収率７７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０１６３】
Ｒ．ｉｉｉ．  １−（３−アジド−プロピル）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体Ｒ．ｉｉ．（４．９０ｇ）を出発物質として、製造Ｆ、工程Ｆ．ｉと同様に進めて、表題化合物を黄色のオイル（３．６５ｇ；収率９１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４７．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０１６４】
Ｒ．ｉｖ．  １−（３−アミノプロピル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン：
中間体Ｒ．ｉｉｉ（３．６０ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解したものを、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５５ｇ）上でｒｔにて一晩水素化した。反応混合物をセライトのパッド上でろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を水中に取り、そして１Ｎ  ＨＣｌで、溶液のｐＨを、ｐＨ１に調整し、溶液をＥＡで抽出した。そして１Ｎ  ＮａＯＨで、水溶液のｐＨを、ｐＨ９に調整し、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９：１から９：１＋０．５％ＮＨ４ＯＨへ）で精製し、１．０８ｇ（収率３３％）の明黄色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２１．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ。
【０１６５】
製造Ｓ：  （Ｒ）−１−（（２−アミノエチル）アミノ）−９−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４（２Ｈ）−オン  塩酸塩：
Ｓ．ｉ．  ［２−（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（１Ｒ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（２．７５ｇ；ＣＡＳ１２２０９８０−４７−１；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）及びＮ−（２−オキソエチル）−カルバミン酸  ｔＢｕエステル（２．３９ｇ；市販；ＣＡＳ８９７１１−０８−０）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１；５０ｍＬ）中に溶解したものを、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（８．５８ｇ）で処理し、ｒｔにて一晩さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、４．２０ｇ（収率９０％）の無色のフォームを得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０１６６】
Ｓ．ｉｉ．  （Ｒ）−１−（（２−アミノエチル）アミノ）−９−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４（２Ｈ）−オン  塩酸塩：
中間体Ｓ．ｉ．（４．２０ｇ）を出発物質として、製造Ｇ、工程Ｇ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色がかったオイル（２．００ｇ；収率６７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ。
【０１６７】
製造Ｔ：  ｒａｃ−２−（５−ブロモ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド：
製造Ｑの化合物（１２１ｍｇ）及び製造Ａの化合物（１３６ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁したものを、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ）で処理し、２℃まで冷却し、Ｔ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．３ｍＬ）で滴下処理し、ｒｔにて一晩さらに撹拌した。反応混合物を水及びＥＡで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で撹拌し、ろ過し、３３ｍｇ（収率２８％）のベージュ色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ。
【０１６８】
製造Ｕ：  ｒａｃ−５−ヨード−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド：
Ｕ．ｉ．  ｒａｃ−５−ブロモ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド：
中間体Ｒ（９２５ｍｇ）と中間体Ｍ（１０８０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製の後に、無色の固体（１．１６ｇ；収率６０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０１６９】
Ｕ．ｉｉ．  ｒａｃ−５−ヨード−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド：
中間体Ｕ．ｉ（１．１５ｇ）、ＣｕＩ（１０１ｍｇ）及びＮａＩ（７６４ｍｇ）をジオキサン（１．８ｍＬ）中に懸濁したものを、密封した管に入れ、窒素で脱気し、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン  ジアミン（０．１６ｍＬ）で処理し、密封して、１２０℃にて一晩加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、５％ＮＨ４ＯＨ水溶液及びＥＡ／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈した。得られた固形物をろ過により集め、４８８ｍｇ（収率３９％）の無色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０７．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０１７０】
製造Ｖ：  ｒａｃ−Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド：
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリン酢酸（１．２６ｇ；市販、ＣＡＳ１２８０７３６−３１−３）と中間体Ｐ（１．４６ｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物を茶色の固体（８２０ｍｇ；収率３１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ。
【０１７１】
実施例１：  Ｎ−（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセタミド及びＮ−（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルメチル）−２−（（Ｓ）−３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセタミド（ジアステレオ異性体の混合物）：
（Ｒ）−１−（アミノメチル）−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１０９ｍｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って
製造、ＣＡＳ１２２０９７８−２２−２）と中間体Ｂ（１３４ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物を黄色の固体（１４０ｍｇ；収率６０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ。
【０１７２】
実施例２：  ｒａｃ−６−メトキシ−４−｛２−［２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
４−（２−アミノエチル）−６−メトキシ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（６７ｍｇ；ＣＡＳ１１８５１８２−３０−２；ＷＯ２００９／１０４１５９に従って製造）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものを、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）及び中間体Ｃ（１０１ｍｇ）で処理し、反応混合物を８０℃にて２０ｈさらに撹拌した。反応混合物を水及びＥＡ／ＭｅＯＨで希釈した。有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ  １９：１から９：１＋ＮＨ４ＯＨへ）で精製して、３ｍｇ（収率２％）の黄色の固体を得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０１７３】
実施例３  ｒａｃ−７−フルオロ−１−｛２−［２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体Ｑ（１４８ｍｇ）と中間体Ｃ（２０２ｍｇ）を出発物質として、実施例２と同様に進めて、表題化合物を明黄色の固体（１９ｍｇ；収率７％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ。
【０１７４】
実施例４：  ｒａｃ−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−アセタミド：
中間体Ｔ（５０ｍｇ）とフェニルボロン酸（２０ｍｇ；市販；ＣＡＳ９８−８０−６）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（１４ｍｇ；収率２８％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．００（ｔｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０１７５】
実施例５：  ｒａｃ−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−アセタミド：
中間体Ｔ（１５０ｍｇ）と３−フルオロフェニルボロン酸（６８ｍｇ；市販；ＣＡＳ７６８−３５−４）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（５５ｍｇ；収率３５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。
【０１７６】
実施例６：  ｒａｃ−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−［５−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−アセタミド：
中間体Ｔ（１５０ｍｇ）と２−フルオロフェニルボロン酸（６８ｍｇ；市販；ＣＡＳ１９９３−０３−９）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（６３ｍｇ；収率４１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７５．３［Ｍ＋Ｈ＋
］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０１７７】
実施例７：（Ｓ）−９−フルオロ−１−［３−（（Ｒ）−３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−プロピルアミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン及び（Ｓ）−９−フルオロ−１−［３−（（Ｓ）−３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−プロピルアミノ］−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（ジアステレオ異性体の混合物）：
（１Ｓ）−１−アミノ−９−フルオロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ；ＣＡＳ１２２０９８０−４６−０；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造）と中間体Ｋ（１３０ｍｇ；）を出発物質として、製造Ｓ、工程Ｓ．ｉと同様に進めて、表題化合物を明黄色のフォーム（１１２ｍｇ；収率５０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、Ｊ３＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｔｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ１＝９．５Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、３Ｈ）。
【０１７８】
実施例８：  ｒａｃ−２−［５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド：
中間体Ｔ（１５０ｍｇ）と２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（７７ｍｇ；市販；ＣＡＳ１２１２１９−１６−７）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（１００ｍｇ；収率６２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。
【０１７９】
実施例９：  ｒａｃ−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド：
中間体Ｔ（１５０ｍｇ）と２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（７７ｍｇ；市販；ＣＡＳ１９３３５３−３４−３）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（１１０ｍｇ；収率６８％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。
【０１８０】
実施例１０：  ｒａｃ−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド：
中間体Ｔ（１５０ｍｇ）と３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（７７ｍｇ；市販；ＣＡＳ１６８２６７−４１−２）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（２０ｍｇ；収率１２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０１８１】
実施例１１：  ｒａｃ−２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド：
中間体Ｔ（１５０ｍｇ）と３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（７７ｍｇ；市販；ＣＡＳ１５６５４５−０７−２）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物をベ
ージュ色の固体（３６ｍｇ；収率２２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０１８２】
実施例１２：  ｒａｃ−２−（５−シクロペンタ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド：
中間体Ｔ（１５０ｍｇ）と１−シクロペンテニルボロン酸（５５ｍｇ；市販；ＣＡＳ８５００３６−２８−１）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（８４ｍｇ；収率５８％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。
【０１８３】
実施例１３：  ｒａｃ−３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド：
中間体Ｒ（８７ｍｇ）と中間体Ｌ（１００ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（７０ｍｇ；収率３９％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０１８４】
実施例１４：（Ｓ）−３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［２−（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルアミノ）−エチル］−アミド及び（Ｓ）−３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［２−（（Ｒ）−９−フルオロ−４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イルアミノ）−エチル］−アミド（ジアステレオ異性体の混合物）：
中間体Ｓ（９７ｍｇ）と中間体Ｌ（１００ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（６０ｍｇ；収率３２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ。
【０１８５】
実施例１５：  ｒａｃ−１−（２−｛２−［５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−７−フルオロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
中間体Ｑ（６３ｍｇ）と中間体Ｅ（１１２ｍｇ）を出発物質として、実施例２と同様に進めて、表題化合物を明黄色の固体（１５ｍｇ；収率１０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
【０１８６】
実施例１６：  ｒａｃ−２−（５−シクロヘキサ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセタミド：
中間体Ｑ（２８ｍｇ）と中間体Ｎ（３７ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（６ｍｇ；収率１０％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０１８７】
実施例１７：  ｒａｃ−Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−２−［５−（２−メチル−プロペニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−アセタミド：
製造Ｔの化合物（１３０ｍｇ）と２，２−ジメチルエテニルボロン酸（４２ｍｇ；市販；ＣＡＳ１４５５９−８８−７）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（３ｍｇ；収率２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０１８８】
実施例１８：  ｒａｃ−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［２−（３−オキソ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−アセタミド：
中間体Ｖ（１３０ｍｇ）とフェニルボロン酸（５２ｍｇ；市販；ＣＡＳ９８−８０−６）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（４０ｍｇ；収率３１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ：  ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ１＝１１．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｔｄ、Ｊ１＝８．６Ｈｚ、Ｊ２＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０１８９】
実施例１９：  ｒａｃ−Ｎ−｛２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド：
中間体Ｖ（１３０ｍｇ）と２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（６７ｍｇ；市販；ＣＡＳ１９３３５３−３４−３）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（３４ｍｇ；収率２４％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０１９０】
実施例２０：  ｒａｃ−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド：
中間体Ｕ（１７７ｍｇ）と２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（５５ｍｇ；市販；ＣＡＳ  １９３３５３−３４−３）を出発物質として、製造Ｂと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（３ｍｇ；収率２％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０１９１】
実施例２１：  ｒａｃ−５−シクロヘキサ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−カルボン酸［３−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−アミド：
中間体Ｒ（１４５ｍｇ）と中間体Ｏ（１７０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物を無色の固体（１２０ｍｇ；収率３９％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。
【０１９２】
実施例２２：  ｒａｃ−Ｎ−［２−（５−シクロヘキサ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド：
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリン酢酸（１０３ｍｇ；市販、ＣＡＳ１２８０７３６−３１−３）と中間体Ｇ（１２０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（７０ｍｇ；収率３３％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０１９３】
実施例２３：  ｒａｃ−Ｎ−［２−（５−シクロペンタ−１−エニル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）−エチル］−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド：
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリン酢酸（１０９ｍｇ；市販、ＣＡＳ１２
８０７３６−３１−３）と中間体Ｈ（１２０ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（１５０ｍｇ；収率６８％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ。
【０１９４】
実施例２４：  ｒａｃ−Ｎ−｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセタミド：
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリン酢酸（１０９ｍｇ；市販、ＣＡＳ１２８０７３６−３１−３）と中間体Ｉ（１４３ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（１００ｍｇ；収率４１％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０１９５】
実施例２５：  ｒａｃ−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−｛２−［５−（２−メチル−プロペニル）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル］−エチル｝−アセタミド：
７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリン酢酸（１０３ｍｇ；市販、ＣＡＳ１２８０７３６−３１−３）と中間体Ｊ（１２５ｍｇ）を出発物質として、製造Ｔと同様に進めて、表題化合物をベージュ色の固体（１５１ｍｇ；収率７５％）として得た。ＭＳ１（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）δ：８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０１９６】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０１９７】
結果：
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣｓはｍｇ／Ｌで表す。）。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  Ａ７９８は、多剤耐性株（特に、キノロン耐性及びメチシリン耐性）であり、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  Ａ９４９は、多剤耐性株（特に、キノロン耐性及びバンコマイシン耐性）であり、一方、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ  Ａ８９４及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ＡＴＴＣ４９６１９は、キノロン感受性株であり、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ２９２１３は、メチシリン感受性及びキノロン感受性株である。
【０１９８】
【表１】
2016518401.tif 000046
【国際調査報告】
2016518401.tif 000055
2016518401.tif 000056
2016518401.tif 000057