(57)【要約】  フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物を提供することを課題とする。下記の一般式（１）で表される化合物を有効成分とする、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物。2016537343.tif 000016
2016537343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）で表される化合物を有効成分とする、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物。
【化１】
2016537343.tif 000014
（式中、Ｒはハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、ルリコナゾール又はラノコナゾールである、請求項１に記載の肺炎用の医薬組成物。
【請求項３】
前記フザリウム属の真菌は、フザリウム・オキシスポルム及び／又はフザリウム・ソラーニである、請求項１又は２に記載の肺炎用の医薬組成物。
【請求項４】
前記肺炎用の医薬組成物は、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の完治治療用である、請求項１〜３の何れか１項に記載の肺炎用の医薬組成物。
【請求項５】
前記肺炎は、フザリウム属の真菌以外に、さらに原虫及び／又は細胞内寄生体を原因菌とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の肺炎用の医薬組成物。
【請求項６】
下記の一般式（１）で表される化合物を有効成分とする、原虫及び／又は細胞内寄生体を原因菌とする可能性がある、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物。
【化２】
2016537343.tif 000015
（式中、Ｒはハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
【請求項７】
フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の治療の為のシステムであって、
肺炎患者の体液から、肺炎の原因菌を検出する手段と、
請求項１〜６の何れか１項に記載の肺炎用の医薬組成物と、
前記医薬組成物を投与する手段とを備え、
前記肺炎患者より、肺炎の原因菌として、フザリウム属の真菌を前記検出手段で検出し
たことに応じて、前記医薬組成物を、前記投与する手段を介して該肺炎患者に投与する、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の治療の為のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺炎用の医薬組成物に関し、更に詳細には、フザリウム属の真菌が関与する肺炎用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、真菌性の肺炎の患者数は、高年齢化、高ストレス環境などの影響を受けて、増加の傾向にある。真菌性の肺炎は原則として、その治癒率はあまり芳しくなく、特に、本来は人に寄生しない真菌、例えば、フザリウム・オキシスポルム（Fusarium oxysporum）あるいはフザリウム・ソラーニ（Fusarium solani）などのフザリウム属の真菌による肺炎は予後が良くない（例えば、非特許文献１を参照）。ここで、フザリウム属の真菌は、テルビナフィンやビホナゾールなどの通常の抗真菌剤が効きにくい、レタスの葉腐れ病などを起こしたり、エンドウの根腐れ病を起こしたりする植物寄生性の真菌である。近年人への感染も認められており、この一因として考えられることは、本来人に感染しないはずの真菌が感染するような宿主側の要素、即ち、免疫の低下、複合感染による肺の免疫系の乱れなどがあげられる。特に近年トリコモナス属の原虫による不顕性感染、及び、これによる肺炎、クラミジア属の細胞内寄生体による不顕性感染、及び、これによる肺炎が広がりを見せており、これらによる免疫系の乱れは、フザリウム属の真菌への感染の要因として、無視できない状況にある。これらトリコモナス感染、クラミジア感染の拡大の背景には、不純異性行為の蔓延があるとも言われており、今後も増加することは否めない。
【０００３】
クラミジア肺炎、或いは、不顕性感染に対しては、ニューキノロン系、テトラサイクリン系やマクロライド系の抗生物質が用いられ、トリコモナス肺炎、或いは、不顕性感染に対してはメトロニダゾールが使用されている。しかしながら、これらの治療薬においても、薬剤耐性株の出現が問題になっている（例えば、非特許文献２を参照）。
【０００４】
言い換えれば、クラミジアやトリコモナスによる、ベースとなる肺炎もしくは不顕性感染の治療手段が確実でないために、本来は人に寄生しない真菌が関与する肺炎の予後が良くないともいえる。
【０００５】
また、このような本来は人に寄生しない真菌による感染が起こった場合、クラミジアやトリコモナスによる肺炎や不顕性感染は考慮されない場合が多い。これはこのような複合感染を考慮した場合に、肺炎に関与する菌の特定、治療薬の選択、治療の開始という手順を踏むため、真菌による肺炎そのものの治療が遅れてしまう危険性が高いためである。また、考慮しない場合には、免疫系の乱れは変わらないので、肺炎の治療が困難になる。
【０００６】
このような状況を踏まえて、単独薬で、クラミジア、トリコモナスに考慮することなく真菌性肺炎を治療しうる手段の開発が求められていたといえる。
【０００７】
一方、抗菌剤を用いて、真菌による肺炎を治療することは既に知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）。また、ルリコナゾールがフザリウム・オキシスポルム、フザリウム・ソラーニに対して優れた抗真菌活性を有していることも知られている（例えば、非特許文献３、特許文献４を参照）。しかしながら、ルリコナゾールのトリコモナスなどの原虫、クラミジアなどの細胞内寄生体に対する作用は全く知られていない。また、ルリコナゾールを有効成分とする、フザリウム属の真菌が関与する肺炎用の医薬組成物であって、トリコモナス属の原虫の関与及び／又はクラミジア属の細胞内寄生体の関与を考慮することなく、単独薬剤で治療すべき医薬組成物についても全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００４−５２１１０２号公報
【特許文献２】特表２００２−５１４１６５号公報
【特許文献３】特表２００３−５２７３０８号公報
【特許文献４】国際公開第２０１３／０４７５３０号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Rodriguez-Villalobos H. et.al., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2002 21(2),149-52
【非特許文献２】Pal C, Bandyopadhyay U., Antioxid Redox Signal. 2012 ,17(4),555-82
【非特許文献３】Uchida K. et.al., J. Infect. Chemotherap. 2004, 10(4), 216-219
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はこのような状況下為されたものであり、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物であって、トリコモナス属等の原虫の関与及び／又はクラミジア属等の細胞内寄生体の関与を考慮することなく、単独薬剤で治療すべき医薬組成物、すなわち、トリコモナス属等の原虫及び／又はクラミジア属等の細胞内寄生体を原因菌とする可能性がある、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
このような状況に鑑みて、本発明者らは、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物であって、トリコモナス属等の原虫の関与及び／又はクラミジア属等の細胞内寄生体の関与を考慮することなく、単独薬剤で治療すべき医薬組成物を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、下記一般式（１）で表される、ルリコナゾールやラノコナゾールなどの化合物を有効成分とする医薬組成物にそのような性質があることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
【００１２】
【化１】
2016537343.tif 000003
（式中、Ｒはハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
【００１３】
【化２】
2016537343.tif 000004
【００１４】
【化３】
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【００１５】
＜１＞  一般式（１）で表される化合物を有効成分とする、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物。
＜２＞  前記一般式（１）で表される化合物が、ルリコナゾール又はラノコナゾールである、＜１＞に記載の肺炎用の医薬組成物。
＜３＞  前記フザリウム属の真菌は、フザリウム・オキシスポルム及び／又はフザリウム・ソラーニである、＜１＞又は＜２＞に記載の肺炎用の医薬組成物。
＜４＞  前記肺炎用の医薬組成物は、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の完治治療用である、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の肺炎用の医薬組成物。
＜５＞  前記肺炎は、フザリウム属の真菌以外に、さらに原虫及び／又は細胞内寄生体を原因菌とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の肺炎用の医薬組成物。
＜６＞  下記の一般式（１）で表される化合物を有効成分とする、原虫及び／又は細胞内寄生体を原因菌とする可能性がある、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物。
【００１６】
【化４】
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（式中、Ｒはハロゲン原子又は水素原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
【００１７】
＜７＞  フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の治療の為のシステムであって、
肺炎患者の体液から、肺炎の原因菌を検出する手段と、
＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の肺炎用の医薬組成物と、
前記医薬組成物を投与する手段とを備え、
前記肺炎患者より、肺炎の原因菌として、フザリウム属の真菌を前記検出手段で検出したことに応じて、前記医薬組成物を、前記投与する手段を介して該肺炎患者に投与するフザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の治療の為のシステム。
＜８＞  肺炎患者より、体液を採取し、肺炎原因菌がフザリウム属の真菌であることを確認し、原虫感染及び／又は細胞内寄生体感染の有無を確認することなく、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の医薬組成物を投与する、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の治療方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物であって、トリコモナス属等の原虫の関与及び／又はクラミジア属等の細胞内寄生体の関与を考慮することなく、単独薬剤で治療すべき医薬組成物、すなわち、トリコモナス属等の原虫及び／又はクラミジア属等の細胞内寄生体を原因菌とする可能性がある、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】クラミジアＦＡ試薬「生研」を用いた蛍光染色による、ルリコナゾール処理後のクラミジア封入体の観察結果を示す図（写真）である。（Ａ）はルリコナゾール８μｇ／ｍＬ処理、（Ｂ）はルリコナゾール１６μｇ／ｍＬ処理、（Ｃ）はルリコナゾール３２μｇ／ｍＬ処理後のクラミジア封入体の観察結果である。（Ａ）及び（Ｂ）では、アップルグリーンに染色された点状のクラミジア封入体が観察された。（Ｃ）では、封入体は認められなかった。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
＜１＞一般式（１）で表される化合物
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される化合物を含有し、フザリウム属の真菌が関与する肺炎用であることを特徴とする。
すなわち、本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される化合物を含有し、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用であることを特徴とする。
フザリウム属の真菌としては、フザリウム・オキシスポルム、フザリウム・ソラーニ、フザリウム・アジアチカム（Fusarium agiaticum）などが例示でき、感染頻度の多い、フザリウム・オキシスポルム、フザリウム・ソラーニの関与する肺炎に適用するのが好ましい。
一般式（１）において、Ｒで表される基は、水素原子又はハロゲン原子であり、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが好適に例示でき、水素原子乃至は塩素原子が特に好ましい。
また、Ｘで表される基は、ハロゲン原子を表し、当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが好適に例示でき、塩素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物のうち、特に好ましいものは、ルリコナゾール（Ｒ＝Ｘ＝Ｃｌ；（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル）とラノコナゾール（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ；４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン−１−イミダゾリルアセトニトリル）であり、ルリコナゾールが特に好ましい。かかる化合物成分
は、トリコモナス属等の原虫、クラミジア属等の細胞内寄生体の生育を抑制すると共に、フザリウム・オキシスポルム、フザリウム・ソラーニなどのフザリウム属の真菌の生育も抑制する。
【００２１】
かかる化合物は、例えば、特開昭６０−２１８３８７号に記載されている方法に従って合成することができる。即ち、以下のように、１−シアノメチルイミダゾールと二硫化炭素とを反応させ、（ＩＩＩ）の化合物を得、これと脱離基を有する一般式（ＩＩ）の化合物と反応させることにより、かかる一般式（１）で表される化合物を得ることができる。かかる脱離基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子等が好適に例示できる。
【００２２】
【化５】
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（式中Ｙ、Ｙ’はメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子等の脱離基を表し、Ｍはアルカリ金属を表す。）
【００２３】
一般式（１）で表される化合物が、抗原虫作用、抗真菌作用及び抗細胞内寄生体作用を発揮するためには、本発明の医薬組成物において、一般式（１）で表される化合物を、医薬組成物全量に対して、通常０．５〜８０質量％、より好ましくは１〜８０質量％、さらに好ましくは１〜６０質量％含有させるとよい。
【００２４】
＜２＞本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、前記一般式（１）で表される化合物以外に、製剤化のための任意成分を含有することができる。製剤化のための成分は、一般式（１）で表される化合物の残余の部分とすることが好ましく、本発明の医薬組成物全量に対して、総量で通常２０〜９９．５質量％、好ましくは２０〜９９質量％、より好ましくは４０〜９９質量％である。
製剤化のための成分としては、例えば、錠剤であれば、乳糖やクロスカルメロースのような賦形剤、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ剤、クエン酸、乳酸、酒石酸などの酸剤、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸トリエチルのような被覆剤、アラビアゴムなどの結合剤、澱粉（デンプン）、結晶化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ショ糖やマルチトールのような糖衣剤、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、クエン酸トリエチル、カプリル酸・カプリン酸モノグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのような可塑剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような滑沢剤などが好
適に例示できる。
【００２５】
又、本発明の医薬組成物としては、注射剤の剤形も取ることができる。注射剤の剤形としては、包接体を可溶化したものも採用できるし、有効成分をリポソーム、ニオソーム、微細脂肪粒或いは自己組織化エマルションなどに担持させることもできる。この様な剤形に好ましい成分としては、例えば、修飾されていても良いシクロデキストリン、ホスファチジルコリン、フォスファチジル酸、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルグリセロール、フォスファチジルセリン等の燐脂質、アシル化トリペプチド等の自己組織化剤、グリセロール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールのような多価アルコール、ＰＯＥ硬化ヒマシ油やＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤などが好適に例示できる。また、浸透圧を調整するために、塩化ナトリウムのような電解質を加えることもできる。
【００２６】
加えて、一般式（１）で表される化合物を微粉末として、これを直接肺に吸入させるようなインハレーション（吸入）製剤を採用することもできる。
加えて、坐薬の形態も採用することができる。坐薬の場合、ワセリン、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン等の炭化水素類、オリーブ油、蓖麻子油、ウイテップゾル、カルナウバワックス、モクロウ、ビースワックス等のエステル類、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコールなどの高級アルコール類、モノグリセリルステアレート、モノグリセリルオレート、ソルビタン脂肪酸エステルなどの界面活性剤を製剤成分として、製剤化することができる。
本発明の医薬組成物は、上記一般式（１）で表される化合物及び製剤化のための任意成分を用いて、従来の方法に基づいて製造することができる。
【００２７】
本発明の医薬組成物としては、消化管及び粘膜を経由する吸収経路の製剤、消化管及び粘膜を経由しない吸収経路の製剤のいずれも用いることができる。消化管を経由しない吸収経路の製剤であることが特に好ましい。一般式（１）で表される本発明の化合物は、メトロニダゾールのように強い変異原性を示すものではないから、この様な態様において安心して投与することができる。
好ましい、適用態様は、患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、一般式（１）に表される化合物の投与量が０．１〜１０ｇになるように、数日に１回乃至は数回、経口、非経口（注射、経鼻剤、坐薬又はインハレーション等）にて、投与し、この様な処置を１週間〜３ヶ月程度行うことである。
【００２８】
一般式（１）で表される化合物は、フザリウム属の真菌に対する抗真菌作用に加え、トリコモナス属等の原虫に対する抗原虫作用、クラミジア属等の細胞内寄生体に対する抗細胞内寄生体作用を有している。本発明の医薬組成物は、本発明者等による同知見に基づき、なされたものである。
【００２９】
すなわち、本発明の医薬組成物は、細胞内寄生体、原虫及び／又はフザリウム属の真菌を病原体とする肺炎（例えば、細胞内寄生体、原虫及び／又はフザリウム属の真菌を病原体とすると診断された肺炎）を適用疾患とすることができる。
【００３０】
ここで、「本発明の原虫を病原体とする肺炎用医薬組成物」は、原虫を病原体とする肺炎、並びに原虫とフザリウム属の真菌及び／又は細胞内寄生体を病原体とする肺炎に適用することができる。また、原虫とフザリウム属の真菌及び／又は細胞内寄生体の共存又は原虫の二次感染等が多い現状から、フザリウム属の真菌及び／又は細胞内寄生体を病原体とする肺炎に対し「本発明の原虫を病原体とする肺炎用医薬組成物」を適用することも、潜在的な原虫感染抑制及び二次感染予防という観点から好ましい。また、このような目的
で、フザリウム属の真菌及び／又は細胞内寄生体を病原体とする肺炎に適用することも、本発明の範囲に包含される。
また、「本発明の細胞内寄生体を病原体とする肺炎用医薬組成物」は、細胞内寄生体を病原体とする肺炎、並びに細胞内寄生体とフザリウム属の真菌及び／又は原虫を病原体とする肺炎に適用することができる。また、細胞内寄生体とフザリウム属の真菌及び／又は原虫の共存又は細胞内寄生体の二次感染等が多い現状から、フザリウム属の真菌及び／又は原虫を病原体とする肺炎に対し「本発明の細胞内寄生体を病原体とする肺炎用医薬組成物」を適用することも、潜在的な細胞内寄生体感染抑制及び二次感染予防という観点から好ましい。また、このような目的で、フザリウム属の真菌及び／又は原虫を病原体とする肺炎に適用することも、本発明の範囲に包含される。
【００３１】
また、「本発明のフザリウム属の真菌を病原体とする肺炎用医薬組成物」は、フザリウム属の真菌を病原体とする肺炎、並びにフザリウム属の真菌と原虫及び／又は細胞内寄生体を病原体とする肺炎に適用することができる。また、フザリウム属の真菌と原虫及び／又は細胞内寄生体の共存又はフザリウム属の真菌の二次感染等が多い現状から、原虫及び／又は細胞内寄生体を病原体とする肺炎に対し「本発明のフザリウム属の真菌を病原体とする肺炎用医薬組成物」を適用することも、潜在的な真菌感染抑制及び二次感染予防という観点から好ましい。また、このような目的で、原虫及び／又は細胞内寄生体を病原体とする肺炎に適用することも、本発明の範囲に包含される。
【００３２】
「本発明のフザリウム属の真菌、原虫及び細胞内寄生体を病原体とする肺炎用医薬組成物」は、フザリウム属の真菌、原虫及び細胞内寄生体を病原体とする肺炎のみならず、潜在的なフザリウム属の真菌、原虫及び細胞内寄生体感染抑制及び二次感染予防という観点から、原虫を病原体とする肺炎、フザリウム属の真菌を病原体とする肺炎、細胞内寄生体を病原体とする肺炎にも適用することができる。また、このような目的で、フザリウム属の真菌を病原体とする肺炎、原虫を病原体とする肺炎、細胞内寄生体を病原体とする肺炎に適用することも、本発明の範囲に包含される。
【００３３】
本発明のフザリウム属の真菌を病原体とする肺炎用の医薬組成物は、フザリウム属の真菌が肺炎に関与しているのが判れば、トリコモナス属等の原虫、クラミジア属等の細胞内寄生体の関与を調べることなく、本発明の医薬組成物単独で完治までの治療を行える特性を有する。これは、トリコモナス感染、クラミジア感染が共存していても、これらの病原微生物も同時に駆逐できるため、これらの病原微生物に隠れて、フザリウム属の真菌が残る蓋然性がきわめて低いためである。
ここで、「肺炎の完治」とは、薬剤投与終了後１ヶ月の期間をおいても肺炎の原因微生物を検知しない状態である。
【００３４】
尚、本願発明の医薬組成物は次のような工程を経て使用される。
＜工程１＞肺炎患者より採取された体液から原因菌を採取し、所望により、培養した後、菌体を用いて、検知手段を用いて、フザリウム属の真菌が存在するか否かを判別する。
＜工程２＞工程１でフザリウム属の真菌の存在が確認された場合には、本発明の医薬組成物を、投与手段を介して、投与する。
【００３５】
ここで、フザリウム属の真菌の存在の判別手段としては、例えば、リアルタイムＰＣＲなどの方法が好適に例示できる。また、投与手段としては、点滴などの手段、注射などの手段、錠剤などの手段が好ましく例示できる。このとき、トリコモナス、クラミジアなどの存在は確認しなくてもよい。これはルリコナゾールやラノコナゾール等の一般式（１）で表される化合物は、これらの病原体を殺す作用が存するためであり、フザリウム属の真菌症を治療することにより、これらの感染症も治療することができるためである。これにより、フザリウム属の真菌がトリコモナス感染症患部、クラミジア感染症患部に隠れるこ
となく治療ができるので、肺炎の完治が見込める。
【００３６】
＜３＞肺炎の治療の為のシステム
これらの作業は一連の作業として熟すことができ、このような一連の流れを本発明では、システムと称する。本発明のシステムでは、その構成単位の工程を人為的作業で行うこともできる。すなわち、システムの使用者により、検出、投与等の手段を行うこともできる。
また、その構成単位の工程を自動化手段により、行うこともできる。なお、「医薬組成物を投与する手段」は、医薬組成物を投与することを指示又は表示する手段も包含する。
すなわち、本発明のシステムは、以下のとおりである。
フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の治療の為のシステムであって、
肺炎患者の体液から、肺炎の原因菌を検出する手段と、
一般式（１）で表される化合物を有効成分とする、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎用の医薬組成物と、
前記医薬組成物を投与する手段とを備え、
前記肺炎患者より、肺炎の原因菌として、フザリウム属の真菌を前記検出手段で検出したことに応じて、前記医薬組成物を、前記投与する手段を介して該肺炎患者に投与するフザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の治療の為のシステム。
【００３７】
＜４＞肺炎の治療方法
さらに、本発明は、肺炎患者より、体液を採取し、肺炎原因菌がフザリウム属の真菌であることを確認し、原虫感染及び／又は細胞内寄生体感染の有無を確認することなく、一般式（１）で表される化合物を有効成分とする、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする医薬組成物を投与する、フザリウム属の真菌を原因菌の一つとする肺炎の治療方法に関する。
【実施例】
【００３８】
以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。
【００３９】
＜実施例１＞
一般式（１）で表される化合物のうち、ルリコナゾールについて、トリコモナス・バージナリスに対する効果を調べた。即ち、臨床分離したトリコモナス・バージナリスを、ニュートラルレッドがマーカーとして入っている、富士製薬工業株式会社製のトリコモナス培地Ｆ（６．５ｍＬ  チューブ入り）に５×１０６個播種し、７２時間前培養した（前培養）。トリコモナスが生育し、酸の産生が活発になり、ニュートラルレッドが黄色に変わったのを確認した上で、これを本培養のためのトリコモナス培地Ｆに１００μＬずつ加え、これに試験液０．５ｍＬを更に加えた。この時、前培養の液における、虫体数は１．５×１０５個／ｍＬであった。試験液としては、１０％メタノールsaline溶液に溶解したルリコナゾールとして、ルリコナゾール濃度が２００μＭ(終濃度３５．２μＭ)、１００μＭ(終濃度１７．６μＭ)及び５０μＭ(終濃度８．８μＭ)の３系列を用意した。対照としてはベヒクル０．５ｍＬを試験液として加えた。ベヒクルとしては１０％メタノールsaline溶液(終濃度０μＭ)を用いた。添加後良く攪拌し、３７℃で７２時間培養した。培養終了後、色を判別し、倒立顕微鏡で虫体の状態を観察した。結果を表１に示す。これより、ルリコナゾールは８．８μＭでトリコモナスの生育を阻害していることが判る。言い換えれば、ルリコナゾールは、メトロニダゾールを除く、臨床応用可能な、トリコモナスに対して生育阻止をしうる物質となることが判った。又、最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）は８．８μＭ付近であることも判る。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
＜実施例２＞
ルリコナゾールをラノコナゾールに変えて、実施例１と同様の検討を行った。この結果、ラノコナゾールもルリコナゾールと同様にトリコモナスの生育を阻止することが明白になった。ラノコナゾールは、メトロニダゾールを除く、臨床応用可能な、トリコモナスに対して生育阻止をしうる物質となることが判った。又、最少発育阻止濃度（ＭＩＣ）は１７．６μＭ付近であることが判る。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
＜実施例３＞
クラミジア・トラコマチス（Ｄ／ＵＷ３／Ｃｘ）を用いて抗細胞内寄生体作用を調べた。即ち、クラミジア・トラコマチスを、ヒーラ２２９細胞を宿主として、ルリコナゾール８〜６４μｇ／ｍＬの２倍希釈系列の存在下で培養した。培地は、１μｇ／ｍＬシクロヘキサミド添加、８％熱非働化ＦＢＳ加ＭＥＭを用い、３７℃５％炭酸ガス下で７２時間培養した。培養後クラミジアＦＡ試薬「生研」（デンカ生研株式会社製）で封入体をアップルグリーンに蛍光染色し、蛍光顕微鏡で観察を行った。ルリコナゾール濃度が８，１６，３２μｇ／ｍＬのサンプルの結果を図１に示す。これより、クラミジア・トラコマチスに対するルリコナゾールのＭＩＣは３２μｇ／ｍＬであることが判る。
【００４４】
＜実施例４＞
フザリウム・オキシスポルム及びフザリウム・ソラーニに対する、各種抗真菌剤のＭＩＣを求めた。即ち、培地として「１０％Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（登録商標）含有ＲＰＭＩ１６４０・ＭＯＰＳ液体培地（ｐＨ７．０）」（石垣しのぶ他、感染症学雑誌７４巻３号（２０００）２２１〜２３０を参照）を用い、ＣＬＳＩ標準化法および医真菌学会法に準じたミクロ液体希釈法（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ  ａｓｓａｙ）に準拠し、３５℃で７２時間培養した後、酸化還元指示薬Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅの色調変化をＯ．Ｄ．測定し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。すなわち、Ｏ．Ｄ．値を基に発育阻害率（ＩＣ）を求め、ＩＣ８０％以上を示す薬剤の最小濃度をＭＩＣとした。尚、フザリウム・オキ
シスポルムは２株（臨床分離株；帝京大医真菌研究センター）用い、フザリウム・ソラーニは１０株（臨床分離株；Institute of Dermatology (Thailand, 帝京大医真菌研究センター）用いた。検討に用いた抗真菌剤は表３に示す。また、もとめたＭＩＣは表４に示す。これより、試験に用いた抗真菌剤のうち、フザリウム・オキシスポルム、フザリウム・ソラーニなどのフザリウム属の真菌に有効な薬剤は、ルリコナゾールとラノコナゾールのみであることが判る。
【００４５】
【表３】
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【００４６】
【表４】
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【００４７】
＜実施例５＞
以下の処方に従って、経口投与用の錠剤を作製した。即ち、Ａ部を造粒し、これを打錠機で打錠し、錠剤となし、エチルセルロース（被覆剤）及びクエン酸トリエチル（可塑剤）をエタノールに溶解させて、噴霧しながらコーティングを行った。コーティング終了後４０℃の温風で送風乾燥し、経口投与錠を作製した。
【００４８】
【表５】
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【００４９】
＜実施例６＞
実施例５と同様に、下記の成分を処理し、錠剤を作製した。
【００５０】
【表６】
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【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明は、医薬に応用できる。
【図１】
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【国際調査報告】
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