(57)【要約】  本発明は、置換フェニルアラニン誘導体及びその製造方法に関し、さらに、疾患、特に心臓血管疾患及び／又は手術中の重度の失血を、治療及び／又は予防するための薬物を製造するための前記誘導体の使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2016537303.tif 000513
〔式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2016537303.tif 000514
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、オキソ、塩素、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素、フッ素又は塩素であり；
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、塩素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピラゾリル及びピリジルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素又はヒドロキシカルボニルである］
で表される基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、トリメチルアミニウム、ピロリジニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル及び４〜６員のヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ｎは、１〜６の数であり；
ここで、ｍは、１〜６の数であり；
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、シクロアルキルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３で置換されていてもよく；
ここで、アルキル及びアルキルアミノは、１〜５のフッ素置換基又は１のフェニル置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル及びアルキルアミノは、ヒドロキシル及びフッ素からなる群から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、さらに、フッ素及びメチルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員のヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシであり；
Ｒ５ａは、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素、フッ素、メチル又はメトキシである〕
で表される化合物、又は、その塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物のうちの１種類。
【請求項２】
Ｒ１は、式
【化３】
2016537303.tif 000515
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、ヒドロキシル、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、メチル、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、４〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ１０は、水素、フッ素又は塩素である］
で表される基であり；  Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、メチル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、さらに、フッ素及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員のヘテロ環を形成しており；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素、フッ素、メチル又はメトキシである；
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又は、その塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物のうちの１種類。
【請求項３】
Ｒ１は、式
【化４】
2016537303.tif 000516
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、エチルは、トリフルオロメチル置換基で置換されており；
及び、
ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
及び、
ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び２，２，２−トリフルオロエタ−１−イルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル又はピペラジニルを形成しており；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である；
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物、又は、その塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物のうちの１種類。
【請求項４】
Ｒ１は、式  
【化５】
2016537303.tif 000517
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されており；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル及びピペリジニルからなる群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
及び、
ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、フッ素又はメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である；
ことを特徴とする、請求項１〜３いずれかに記載の化合物、又は、その塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物のうちの１種類。
【請求項５】
Ｒ１は、式
【化６】
2016537303.tif 000518
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されており；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、シクロヘキシル
［ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されている］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、フッ素又はメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である；
ことを特徴とする、請求項１〜４いずれかに記載の化合物、又は、その塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物のうちの１種類。
【請求項６】
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は１Ｈ−インダゾール−６−イル
［ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中の５員ヘテロ環は、オキソ、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、４〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
及び、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中のベンジル環は、フッ素及び塩素からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ２は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、エチルは、トリフルオロメチル置換基で置換されており；
及び、
ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
及び、
ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である；
ことを特徴とする、請求項１及び２のいずれかに記載の化合物、又は、その塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物のうちの１種類。
【請求項７】
下記式
【化７】
2016537303.tif 000519
で表される、請求項１に記載の３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝−アミノ）−３−｛４’−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル］−アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸（エナンチオマー１）、又は、その塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物のうちの１種類。
【請求項８】
式
【化８】
2016537303.tif 000520
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ請求項１で定義されているとおりである〕
で表される化合物を酸と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物のうちの１種類の調製方法。
【請求項９】
疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
疾患を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
血栓性疾患又は血栓塞栓性疾患を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための、請求項１〜５又は７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と組み合わせて、請求項１〜５又は７のいずれかに記載の化合物を含んでいる薬物。
【請求項１３】
血栓性疾患又は血栓塞栓性疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１２に記載の薬物。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項１〜５若しくは７のいずれかに記載の少なくとも１種類の化合物又は請求項１２に記載の薬物又は請求項１０若しくは１１に従って得られる薬物を投与することによる、ヒト及び動物において血栓性疾患又は血栓塞栓性疾患に対抗する方法。
【請求項１５】
下記式
【化９】
2016537303.tif 000521
で表される２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸；
又は、
下記式
【化１０】
2016537303.tif 000522
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩；
又は、
下記式
【化１１】
2016537303.tif 000523
で表される２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸メチル；
又は、
下記式
【化１２】
2016537303.tif 000524
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル；
又は、
下記式
【化１３】
2016537303.tif 000525
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
又は、
下記式
【化１４】
2016537303.tif 000526
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミド；
又は、
下記式
【化１５】
2016537303.tif 000527
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
又は、
下記式
【化１６】
2016537303.tif 000528
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸；
又は、
下記式
【化１７】
2016537303.tif 000529
で表される２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロ−４−［５−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタン酸；
又は、
下記式
【化１８】
2016537303.tif 000530
で表される４−［５−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸塩酸塩；
又は、これら化合物の塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物のうちの１種類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換フェニルアラニン誘導体及びその製造方法、並びに、疾患、特に心臓血管疾患及び／又は手術中の重度の失血を治療及び／又は予防するための薬物を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁における欠損を迅速且つ確実に「ふさぐ」のに役立つ、生物の保護機序である。かくして、血液の喪失を防ぐか又は最小限にとどめることができる。血管が損傷を受けた後の止血は、血漿タンパク質の複雑な反応の酵素カスケードが誘発される凝固系により主にもたらされる。このプロセスには多くの血液凝固因子が関与しており、それらの因子の各々は、活性化の際に、それぞれ次の不活性前駆体をその活性型に変換させる。そのカスケードの終わりに、可溶性フィブリノゲンの不溶性フィブリンへの変換が起こり、血栓が形成される。血液凝固においては、伝統的に、内因性系と外因性系（これらは、最後の連合反応経路（ｊｏｉｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈ）で終わる）が区別されている。ここで、Ｘａ因子及びＩＩａ因子（トロンビン）は、重要な役割を果たす：Ｘａ因子は、Ｘ因子の変換によってＶＩＩａ因子／組織因子（外因性経路）とテナーゼ複合体（内因性経路）の両方を介して形成されるので、２つの凝固経路のシグナルを束ねる。活性化されたセリンプロテアーゼＸａはプロトロンビンを開裂させてトロンビンとし、そのトロンビンは、一連の反応を介して、上記カスケードからのインパルスを血液の凝固状態へと変換させる。
【０００３】
最近、凝固カスケードが独立した２つの領域（外因性経路及び内因性経路）を有しているという伝統的な理論が、新しい発見によって修正された：これらのモデルにおいて、凝固は、活性化されたＶＩＩａ因子が組織因子（ＴＦ）に結合することによって開始される。生じた複合体がＸ因子を活性化し、その活性化されたＸ因子がトロンビンの生成をもたらし、それに続いて、傷をふさぐ止血の最終生成物として、フィブリンが生成され、血小板が活性化される（ＰＡＲ−１を介して）。その後の増幅／増殖期と比較して、トロンビン生成速度は低く、ＴＦ−ＦＶＩＩａ−ＦＸ複合体のインヒビターとしてのＴＦＰＩが生成される結果として、時間が限られている。
【０００４】
凝固の増幅及び増殖の開始からの変化の中心的な成分は、ＸＩａ因子である。ポジティブフィードバックループにおいて、トロンビンは、Ｖ因子及びＶＩＩＩ因子に加えて、ＸＩ因子も活性化してＸＩａ因子とし、それによって、ＩＸ因子はＩＸａ因子に変換され、かくして、このようにして生成されたＩＸａ因子／ＶＩＩＩａ因子複合体を介して、比較的大量のＸａ因子が急速に生成される。これは、大量のトロンビンの産生を誘発し、その結果、強力な血栓の成長がもたらされ、血栓が安定化される。
【０００５】
血栓又は凝血塊の形成は、線維素溶解によって対抗制御される。組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）によってプラスミノーゲンが活性化されることで、活性セリンプロテアーゼ（プラスミン）が形成され、これが、重合したフィブリンを切断し、それによって血栓を形成する。このプロセスは、線維素溶解と称され、ここで、プラスミンが鍵酵素である。
【０００６】
凝固系の制御されない活性化又は活性化プロセスの阻害における欠陥は、局所的な血栓の形成又は血管（動脈、静脈、リンパ管）内若しくは心腔内の閉塞症を引き起こし得る。これは、深刻な血栓性疾患又は血栓塞栓性疾患をもたらし得る。さらに、全身性凝固亢進は、播種性血管内凝固との関連における消費性凝固障害をもたらし得る。
【０００７】
多くの心臓血管疾患及び代謝性疾患の過程においては、高脂血症、糖尿病若しくは喫煙などの全身性因子に起因して、又は、鬱血を伴う血流の変化（例えば、心房細動における鬱血を伴う血流の変化）に起因して、又は、管壁における病理学的変化（例えば、内皮機能不全又はアテローム性動脈硬化症）に起因して、凝固及び血小板活性化の傾向が増大する。この望ましくない過度の止血は、フィブリンに富んだ血栓及び血小板に富んだ血栓が形成されることによって、血栓塞栓性疾患及び命にかかわる症状を伴う血栓性合併症に至り得る。
【０００８】
血栓塞栓性疾患は、ほとんどの先進工業国における疾病率及び死亡率の主な原因である［Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，  ５．  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９７，  Ｗ．Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ］。
【０００９】
従来技術から知られている坑凝血薬（例えば、血液凝固を阻害又は防止するための物質）は、さまざまな、多くの場合重篤な不利点を有している。従って、実際、血栓性／血栓塞栓性疾患の効率的な治療方法及び予防は、多くの場合、極めて困難であり且つ不充分であることが分かっている。
【００１０】
血栓塞栓性疾患の治療及び予防においては、最初にヘパリンを使用する。ヘパリンは、非経口投与されるか又は皮下投与される。薬物動態学的特性がより望ましいという理由で、最近、低分子量ヘパリンがますます好ましくなっている；しかしながら、ヘパリン療法において遭遇する、以下に記載されている既知不利点は、この方法においては決して回避することができない。例えば、ヘパリンは、経口的には効果が無く、比較的半減期が短い。さらに、出血のリスクが高く、特に、脳出血及び消化管内出血が起こる可能性があり、並びに、血小板減少、薬物性脱毛又は骨粗鬆症が起こり得る［Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ，  Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ  Ｗｏｒｔｅｒｂｕｃｈ  ［ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ］，  ２５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９４，  Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  ｐａｇｅ  ６１０，  ｋｅｙｗｏｒｄ  “Ｈｅｐａｒｉｎ”；  Ｒｏｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．５，  １９９８，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  ｋｅｙｗｏｒｄ  “Ｈｅｐａｒｉｎ”］。低分子量ヘパリンは、ヘパリンが誘発する血小板減少症を発症させる可能性は低い；しかしながら、低分子量ヘパリンも、同様に、皮下的にしか投与することができない。このことは、合成的に製造された長い半減期を有する選択的Ｘａ因子阻害薬であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
【００１１】
第２のクラスの抗凝血薬は、ビタミンＫ拮抗薬である。これらには、例えば、１，３−インダンジオン類が包含され、特に、ワルファリン、フェンプロクモン、ジクマロール及び別のクマリン誘導体（これらは、肝臓における特定のビタミンＫ依存性凝固因子のさまざまな生成物の合成を比選択的に阻害する）などの化合物が包含される。作用機序に起因して、作用の発現は極めて遅い（作用発現までの反応時間  ３６〜４８時間）。上記化合物は経口投与可能である；しかしながら、出血のリスクが高いこと及び治療指数が狭いことに起因して、複雑な個別調整及び患者のモニタリングが必要である［Ｊ．  Ｈｉｒｓｈ，  Ｊ．  Ｄａｌｅｎ，  Ｄ．Ｒ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ，  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒａｎｇｅ”  Ｃｈｅｓｔ  ２００１，  １１９，  ８Ｓ−２１Ｓ；  Ｊ．  Ａｎｓｅｌｌ，  Ｊ．  Ｈｉｒｓｈ，  Ｊ．  Ｄａｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍａｎａｇｉｎｇ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ”  Ｃｈｅｓｔ  ２００１，  １１９，  ２２Ｓ−３８Ｓ；  Ｐ．Ｓ．  Ｗｅｌｌｓ，  Ａ．Ｍ．  Ｈｏｌｂｒｏｏｋ，  Ｎ．Ｒ．  Ｃｒｏｗｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ”  Ａｎｎ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  １２１，  ６７６−６８３］。さらに、胃腸障害、脱毛及び皮膚壊死などの別の副作用も記載されている。
【００１２】
経口抗凝血薬に関する最近のアプローチは、臨床評価のさまざまな相にあるか又は臨床で使用されているが、不利点（例えば、変動性が高い生物学的利用能、肝臓障害及び出血性合併症）も示してきた。
【００１３】
坑血栓性薬物に関しては、その治療の幅が中心的に重要である：凝固を阻害するための治療有効薬量と出血が起こり得る薬量の間の隔たりは、最大の治療活性が最少のリスクプロフィールで達成されるように、可能な限り大きくあるべきである。
【００１４】
さまざまなインビボモデル（例えば、ＸＩａ因子阻害薬としての抗体を有するインビボモデル）において、さらに、ＸＩａ因子ノックアウトモデルにおいても、出血時間の延長又は出血量の拡大をわずかしか伴わない／全く伴わない坑血栓効果が確認された。臨床研究において、ＸＩａ因子の上昇した濃度には増大した事象率が伴っていた。しかしながら、ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）は、ＶＩＩＩａ因子又はＩＸａ因子（それぞれ、血友病Ａ及び血友病Ｂ）とは対照的に、突発性出血を引き起こすことなく、外科的介入及び外傷に際して唯一注目された。それどころか、特定の血栓塞栓性イベントに対する保護が見いだされた。
【００１５】
線溶亢進状態のイベントにおいては、創傷閉鎖が不充分であり、これは、重度の、場合によっては命にかかわる、出血を引き起こす。この出血は、抗線維素溶解薬で線維素溶解を阻害することによって止めることが可能であり、それによって、プラスミン活性が低減される。プラスミノーゲン阻害薬トラネキサム酸による相当する効果が、さまざまな臨床研究において示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際特許出願公開第８９／１１８５２号
【特許文献２】国際特許出願公開第２００７／０７０８１６号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，  ５．  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９７，  Ｗ．Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ
【非特許文献２】Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ，  Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ  Ｗｏｒｔｅｒｂｕｃｈ  ［ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ］，  ２５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９４，  Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  ｐａｇｅ  ６１０，  ｋｅｙｗｏｒｄ  “Ｈｅｐａｒｉｎ”
【非特許文献３】Ｒｏｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．５，  １９９８，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  ｋｅｙｗｏｒｄ  “Ｈｅｐａｒｉｎ”
【非特許文献４】Ｊ．  Ｈｉｒｓｈ，  Ｊ．  Ｄａｌｅｎ，  Ｄ．Ｒ．  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ，  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒａｎｇｅ”  Ｃｈｅｓｔ  ２００１，  １１９，  ８Ｓ−２１Ｓ
【非特許文献５】Ｊ．  Ａｎｓｅｌｌ，  Ｊ．  Ｈｉｒｓｈ，  Ｊ．  Ｄａｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｍａｎａｇｉｎｇ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ”  Ｃｈｅｓｔ  ２００１，  １１９，  ２２Ｓ−３８Ｓ
【非特許文献６】Ｐ．Ｓ．  Ｗｅｌｌｓ，  Ａ．Ｍ．  Ｈｏｌｂｒｏｏｋ，  Ｎ．Ｒ．  Ｃｒｏｗｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ”  Ａｎｎ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  １２１，  ６７６−６８３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従って、本発明の目的は、ヒト及び動物における心臓血管疾患及び／又は手術中の重度の失血を治療及び／又は予防するための広い治療域を有する新規化合物を提供することである。
【００１９】
ＷＯ８９／１１８５２には、とりわけ、膵炎を治療するための置換されているフェニルアラニン誘導体が記載されており、及び、ＷＯ  ２００７／０７０８１６には、  ＸＩａ因子阻害薬としての置換されているチオフェン誘導体が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、式
【化１】
2016537303.tif 000002
【００２１】
〔式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2016537303.tif 000003
【００２２】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、オキソ、塩素、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素、フッ素又は塩素であり；
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、塩素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピラゾリル及びピリジルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素又はヒドロキシカルボニルである］
で表される基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、トリメチルアミニウム、ピロリジニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル及び４〜６員のヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ｎは、１〜６の数であり；
ここで、ｍは、１〜６の数であり；
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルカルボニルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、シクロアルキルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル及びアルキルアミノは、１〜５のフッ素置換基又は１のフェニル置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル及びアルキルアミノは、ヒドロキシル及びフッ素からなる群から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、さらに、フッ素及びメチルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員のヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシであり；
Ｒ５ａは、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素、フッ素、メチル又はメトキシである〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物を提供する。
【００２３】
本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物、並びに、さらに、式（Ｉ）に包含され且つ本明細書中において実施例として特定されている化合物並びに（式（Ｉ）に包含され且つ本明細書中において特定されている化合物が既に塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物であるというわけではない場合）その塩、溶媒和物及び塩の溶媒和物である。
【００２４】
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体形態で、即ち、立体配置的な異性体の形態で、又は、場合により、立体配座的な異性体（エナンチオマー、及び／又は、ジアステレオマー、これは、アトロプ異性体である場合も包含する）としても、存在することができる。従って、本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びに、それらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの上記混合物から既知方法で単離することができる；このためには、好ましくは、クロマトグラフィープロセスが使用され、特に、アキラル相又はキラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーが使用される。
【００２５】
本発明の化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。
【００２６】
本発明は、本発明化合物の適切な全ての同位体変種も包含する。本発明化合物の同位体変種は、ここでは、本発明化合物の中の少なくとも１個の原子が、原子番号は同じであるが通常又は主に天然で生じる原子量とは異なる原子量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明化合物の中に組み入れることが可能な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉである。本発明化合物の特定の同位体変種、特に、１種類以上の放射性同位体がその中に組み入れられているものは、例えば、体内における活性化合物の分布又は作用機序についての試験に関して、有益であり得る；特に、３Ｈ同位体又は１４Ｃ同位体で標識された化合物は、調製及び検出が比較的容易であるため、この目的に適している。さらに、同位体（例えば、重水素）を組み入れると、当該化合物の代謝安定性が増大する結果として、特定の治療利点（例えば、体内における半減期の延長、又は、必要とされる活性薬量の低減）がもたらされ得る；従って、本発明化合物のそのような改変は、場合により、本発明の好ましい実施形態も構成し得る。本発明化合物の同位体変種は、当業者には既知の調製方法によって、例えば、以下に記載されている方法及び実施例において記載されている方法によって、個々の試薬及び／又は出発化合物の対応する同位体改変を用いて、調製することができる。
【００２７】
本発明に関連して、好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。本発明は、それらに自体は製薬用途には適していないが、例えば本発明化合物の単離及び精製に関して使用することが可能な塩も、包含する。
【００２８】
本発明化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩などがある。
【００２９】
本発明化合物の生理学的に許容される塩としては、さらに、慣習的な塩基の塩、例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、及び、アンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有している有機アミン類（例として、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン及びコリン）から誘導されたアンモニウム塩などがある。
【００３０】
本発明に関連して、溶媒和物は、溶媒分子と配位することによって固体又は液体の状態で錯体を形成する本発明化合物のそのような形態を意味する。水和物は、当該配位が水と成されている、溶媒和物の特定の形態である。
【００３１】
さらに、本発明は、本発明化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性でも不活性でもよいが、体内に滞留している間に（例えば、代謝又は加水分解により）、本発明化合物に変換される化合物を包含する。
【００３２】
１，４−二置換シクロヘキシル誘導体を表している、以下に示されている２つの方法（Ａ）及び（Ｂ）は、互いに同等であり、そして、完全に同一であり、何れの場合も、トランス−１，４−二置換シクロヘキシル誘導体を記述している。
【化３】
2016537303.tif 000004
【００３３】
このことは、特に、トラネキサムアミドの構造要素、例えば、Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル、及び、トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキシル］カルボニル｝などに当てはまる。このことは、さらにまた、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの構造要素、例えば、（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイルにも当てはまる。本発明においては、トラネキサムアミドに関して、好ましくは、表示（Ａ）が使用される。
【００３４】
トリアゾール誘導体の互変異性体を表している、以下に示されている３つの方法（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）は、互いに同等であり、そして、完全に同一であり、何れの場合も、１，４−二置換トリアゾール誘導体を記述している。
【化４】
2016537303.tif 000005
【００３５】
このことは、特に、以下の構造要素に当てはまる：１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、及び、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル。ここで、Ｙ１とＹ２は、異なる置換基である。
【００３６】
テトラゾール誘導体の互変異性体を表している、以下に示されている２つの方法（Ｆ）及び（Ｇ）は、互いに同等であり、そして、完全に同一であり、何れの場合も、テトラゾール誘導体を記述している。
【化５】
2016537303.tif 000006
【００３７】
このことは、特に、以下の構造要素に当てはまる：１Ｈ−テトラゾール−５−イル、及び、２Ｈ−テトラゾール−５−イル。ここで、Ｙ３は、当該化合物の残りの部分である。
【００３８】
式
【化６】
2016537303.tif 000007
【００３９】
で表される本発明化合物及び全てのＬ−フェニルアラニン中間体は、Ｌ−フェニルアラニン誘導体が当該合成に中心的単位として導入されるので、上記式の中で＊が付けられている立体中心において（Ｓ）立体配置として記載されている。本発明化合物の調製において、Ｌ−フェニルアラニン中間体をアミンＨ２Ｎ−Ｒ１とカップリングさせることによって、＊が付けられている立体中心において部分的なエピマー化が生じ得る。かくして、本発明化合物の（Ｓ）エナンチオマーと（Ｒ）エナンチオマーの混合物が生じ得る。主要な成分は、それぞれの場合に描かれている（Ｓ）エナンチオマーである。（Ｓ）エナンチオマーと（Ｒ）エナンチオマーの混合物は、当業者には知られている方法によって、例えば、キラル相上のクロマトグラフィーによって、それらのエナンチオマーに分離させることができる。
【００４０】
該エナンチオマーは、Ｌ−フェニルアラニン中間体をアミンＨ２Ｎ−Ｒ１とカップリングさせた直後に、若しくは、もっと後の合成中間体において、分離させることが可能であるか、又は、本発明化合物は、それ自体分離させることができる。好ましくは、当該エナンチオマーは、Ｌ−フェニルアラニン中間体をアミンＨ２Ｎ−Ｒ１とカップリングさせた直後に分離させる。
【００４１】
本発明に関連して、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、疾患、健康状態、障害、傷害若しくは健康障害、又は、そのような状態及び／若しくはそのような状態の症状の発症、過程若しくは進行を、抑制すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）、遅延させること（ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）、確認すること（ｃｈｅｃｋｉｎｇ））、軽減させること（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、弱めること（ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ）、限定させること（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ）、低減させること（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、抑制すること（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ）、防ぐこと（ｒｅｐｅｌｌｉｎｇ）又は治すこと（ｈｅａｌｉｎｇ）が包含される。用語「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、本明細書中においては、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」と同義であると理解される。
【００４２】
用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」又は「防止（ｐｒｅｃｌｕｓｉｏｎ）」は、本発明に関連しては、同義的に使用され、そして、疾患、健康状態、障害、傷害若しくは健康障害、又は、そのような状態及び／若しくはそのような状態の症状の発症若しくは進行を、患う（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｎｇ）リスク、経験する（ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｉｎｇ）リスク、患う（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ  ｆｒｏｍ）リスク又は患う（ｈａｖｉｎｇ）リスクを回避すること又は低減させることを意味する。
【００４３】
疾患、健康状態、障害、傷害若しくは健康障害を治療又は予防することは、部分的又は完全であり得る。
【００４４】
本発明に関連して、置換基は、別途特定されていない限り、それぞれ、以下の意味を有する。
【００４５】
アルキルは、１〜６個の炭素原子（好ましくは、１〜４個の炭素原子、さらに好ましくは、１〜３個の炭素原子）を有している直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルであり、例えば、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチルプロパ−１−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである。
【００４６】
アルコキシは、１〜６個の炭素原子（好ましくは、１〜４個の炭素原子、さらに好ましくは、１〜３個の炭素原子）を有している直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルであり、例えば、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシである。
【００４７】
アルキルアミノは、１又は２の独立して選択される同一であるか又は異なっている直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカル（ここで、該アルキルラジカルは、それぞれ、１〜３個の炭素原子を有している）を有しているアミノ基であり、例えば、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミノである。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１〜３個の炭素原子を有しているモノアルキルアミノラジカルであるか、又は、それぞれのアルキルラジカルの中に１〜３個の炭素原子を有しているジアルキルアミノラジカルである。
【００４８】
アルコキシカルボニルは、１〜４個の炭素原子（好ましくは、１〜３個の炭素原子）を有している、カルボニル基によって結合している直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルであり、例えば、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４９】
アルキルアミノカルボニルは、１又は２の独立して選択される同一であるか又は異なっている直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカル（ここで、該アルキルラジカルは、それぞれ、１〜３個の炭素原子を有している）を有している、カルボニル基を介して結合しているアミノ基であり、例えば、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニルである。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１〜３個の炭素原子を有しているモノアルキルアミノカルボニルラジカルであるか、又は、それぞれのアルキル置換基の中に１〜３個の炭素原子を有しているジアルキルアミノカルボニルラジカルである。
【００５０】
シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有している単環式シクロアルキル基であり、シクロアルキルの好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００５１】
Ｒ２ラジカルの定義の中の炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリルは、４〜８個の環原子（好ましくは、５個又は６個の環原子）とＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ及びＳＯ２の群から選択される最大で３までのヘテロ原子及び／又はヘテロ基（好ましくは、１又は２のヘテロ原子及び／又はヘテロ基）を有している、炭素原子を介して結合している飽和又は部分的不飽和の単環式ラジカル又は二環式ラジカル（ここで、１個の窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）であり、例えば、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル及びアゼパニルであり、さらに好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル及びオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イルである。
【００５２】
Ｒ２ラジカルの定義の中の４〜６員のヘテロシクリルカルボニルは、４〜６個の環原子（好ましくは、５個又は６個の環原子）とＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ及びＳＯ２の群から選択される最大で３までのヘテロ原子及び／又はヘテロ基（好ましくは、１又は２のヘテロ原子及び／又はヘテロ基）を有している、カルボニル基を介して結合している飽和又は部分的不飽和の単環式ラジカル（ここで、１個の窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）であり、例えば、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルであり、さらに好ましくは、ピロリジニル及びピペリジニルである。
【００５３】
Ｒ２ラジカル及びＲ３ラジカルの定義の中の４〜８員ヘテロ環は、４〜８個の環原子（好ましくは、４〜７個の環原子、さらに好ましくは、５個又は６個の環原子）とＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ及びＳＯ２の群から選択される最大で３までのヘテロ原子及び／又はヘテロ基（好ましくは、１又は２のヘテロ原子及び／又はヘテロ基）を有している飽和又は部分的不飽和の単環式ラジカル又は二環式ラジカル（ここで、１個の窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）であり、例えば、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アゼパニル及びヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イルであり、さらに好ましくは、ピロリジニル及びピペラジニルである。
【００５４】
Ｒ６ラジカルの定義の中の５員ヘテロアリールは、５個の環原子とＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ及びＳＯ２の群から選択される最大で４までのヘテロ原子及び／又はヘテロ基を有している芳香族単環式ラジカル（ここで、１個の窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）であり、例えば、好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルであり、さらに好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルである。
【００５５】
Ｒ８ラジカル及びＲ９ラジカルの定義の中の５員ヘテロ環は、５個の環原子とＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯ及びＳＯ２の群から選択される最大で２までのヘテロ原子及び／又はヘテロ基を有している飽和、部分的不飽和又は芳香族の単環式ラジカル（ここで、１個の窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）である。この５員ヘテロ環は、それが結合しているフェニル環と一緒に、例えば、好ましくは、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル、インドリン−５−イル、イソインドリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、インドール−５−イル、イソインドール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−６−イル、インドリン−６−イル、イソインドリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、インドール−６−イル、イソインドール−６−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾチオフェン−６−イル及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イルであり、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルである。
【００５６】
Ｒ１を表し得る基の式において、＃が付けられている線の端点は、何れの場合にも、炭素原子又はＣＨ２基を表さず、Ｒ１が結合している原子への結合の一部分である。
【００５７】
好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化７】
2016537303.tif 000008
【００５８】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、塩素及びＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素又はフッ素であり；
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、塩素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピラゾリル及びピリジルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、メトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素又はヒドロキシカルボニルである］
で表される基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３、トリメチルアミニウム及びピロリジニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ｎは、１〜６の数であり；
及び、
ここで、シクロアルキルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル及びアルキルアミノは、１〜５のフッ素置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル及びアルキルアミノは、ヒドロキシル及びフッ素からなる群から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、さらに、フッ素及びメチルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜８員のヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシであり；
Ｒ５ａは、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、メトキシ、エトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素、フッ素、メチル又はメトキシである〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００５９】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化８】
2016537303.tif 000009
【００６０】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、ヒドロキシル、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、メチル、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、４〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ１０は、水素、フッ素又は塩素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、シクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、メチル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく，
ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、さらに、フッ素及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜６員のヘテロ環を形成しており；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素、フッ素、メチル又はメトキシである〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００６１】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化９】
2016537303.tif 000010
【００６２】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、オキソ、塩素、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から選択される置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素、フッ素又は塩素であり；
Ｒ８と  Ｒ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、塩素、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピラゾリル及びピリジルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から選択される置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ１０は、水素、フッ素又は塩素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、トリメチルアミニウム及びピロリジニルからなる群から選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ｎは、１〜６の数であり；
ここで、ｍは、１〜６の数であり；
及び、
ここで、シクロアルキルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル及びアルキルアミノは、１〜５のフッ素置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく，
ここで、アルキル及びアルキルアミノは、ヒドロキシル及びフッ素からなる群から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、さらに、フッ素及びメチルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜７員のヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシであり；
Ｒ５ａは、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００６３】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１０】
2016537303.tif 000011
【００６４】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、塩素及びＣ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素又はフッ素であり；
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、塩素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピラゾリル及びピリジルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；，
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル及びメトキシからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、１〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ１０は、水素又はフッ素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＣＨ３、トリメチルアミニウム及びピロリジニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、ｎは、１〜６の数であり；
及び、
ここで、シクロアルキルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル及び  アルキルアミノは、１〜５のフッ素置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキル及びアルキルアミノは、ヒドロキシル及びフッ素からなる群から独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、さらに、フッ素及びメチルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜７員のヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシであり；
Ｒ５ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００６５】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１１】
2016537303.tif 000012
【００６６】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、アルキルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、アルキルは、さらに、１〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒に５員ヘテロ環を形成しており；
ここで、該ヘテロ環は、オキソ、ヒドロキシル、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、メチル、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、４〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ１０は、水素又はフッ素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は炭素原子を介して結合している４〜８員のヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、シクロアルキルは、アミノ、メチル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、オキソ、フッ素、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタ−１−イル及びＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ヘテロシクリルは、さらに、フッ素及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒に５員又は６員ヘテロ環を形成しており；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、水素、塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００６７】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１２】
2016537303.tif 000013
【００６８】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリル又はテトラゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
メチル、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
又は、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル又は４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル
［ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル及び４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルは、オキソ、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、４〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されている］
であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、シクロヘキシルは、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び２，２，２−トリフルオロエタ−１−イルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル又はピペラジニルを形成しており；，
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、水素、塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００６９】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１３】
2016537303.tif 000014
【００７０】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリル又はテトラゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、メチル、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
又は、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は１Ｈ−インダゾール−６−イル
［ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中の５員ヘテロ環は、オキソ、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、４〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
及び、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イの中のベンジル環は、フッ素、塩素及びヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、アミノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、シクロヘキシルは、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び２，２，２−トリフルオロエタ−１−イルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル又はピペラジニルを形成しており；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、水素、塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００７１】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１４】
2016537303.tif 000015
【００７２】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されており；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、エチルは、トリフルオロメチル置換基で置換されており；
及び、
ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
及び、
ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び２，２，２−トリフルオロエタ−１−イルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、  水素であり；
又は、
Ｒ２とＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル又はピペラジニルを形成しており；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００７３】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１５】
2016537303.tif 000016
【００７４】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されており；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、エチルは、トリフルオロメチル置換基で置換されており；
及び、
ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
及び、
ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、フッ素又はメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００７５】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１６】
2016537303.tif 000017
【００７６】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されており；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
及び、
ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、フッ素又はメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００７７】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１７】
2016537303.tif 000018
【００７８】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されており；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、シクロヘキシル
［ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されている］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、フッ素又はメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００７９】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１８】
2016537303.tif 000019
【００８０】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されており；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素である］
で表される基であり；
Ｒ２は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、フッ素又はメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００８１】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は１Ｈ−インダゾール−６−イル
［ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中の５員ヘテロ環は、オキソ、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、４〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
及び、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中のベンジル環は、フッ素及び塩素からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ２は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、エチルは、トリフルオロメチル置換基で置換されており；
及び、
ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
及び、
ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はフッ素であり；
Ｒ５ａは、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００８２】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は１Ｈ−インダゾール−６−イル
［ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は１Ｈ−インダゾール−６−イルの中の５員ヘテロ環は、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中のベンジル環は、塩素置換基で置換されていてもよい］
であり；
Ｒ２は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチル
［ここで、エチルは、トリフルオロメチル置換基で置換されている］
であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５ａは、塩素又はメチルであり；
Ｒ５ｂは、水素である〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物である。
【００８３】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化１９】
2016537303.tif 000020
【００８４】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリル又はテトラゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
及び、
Ｒ７は、水素である］
で表される基である〕
で表される化合物である。
【００８５】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化２０】
2016537303.tif 000021
【００８６】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
及び、
Ｒ７は、水素である］
で表される基である〕
で表される化合物である。
【００８７】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化２１】
2016537303.tif 000022
【００８８】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、テトラゾリルであり；
及び、
Ｒ７は、水素である］
で表される基である〕
で表される化合物である。
【００８９】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、式
【化２２】
2016537303.tif 000023
【００９０】
［式中、＃は、窒素原子への結合部位であり；
Ｒ６は、トリアゾリルであり；
ここで、トリアゾリルは、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
及び、
Ｒ７は、水素である］
で表される基である〕
で表される化合物である。
【００９１】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は１Ｈ−インダゾール−６−イル
［ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中の５員ヘテロ環は、オキソ、メチル、エチル及びｎ−プロピルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、４〜７のフッ素置換基で置換されていてもよく；
又は、
ここで、エチル及びｎ−プロピルは、ヒドロキシカルボニル置換基で置換されており、並びに、ここで、エチル及びｎ−プロピルは、さらに、４〜６のフッ素置換基で置換されており；
及び、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中のベンジル環は、フッ素、塩素及びヒドロキシカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい］
である〕
で表される化合物である。
【００９２】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は１Ｈ−インダゾール−６−イル
［ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中の５員ヘテロ環は、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び１Ｈ−インダゾール−６−イルの中のベンジル環は、塩素置換基で置換されていてもよい］
である〕
で表される化合物である。
【００９３】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル
［ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル及び７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］である〕
で表される化合物である。
【００９４】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル及び−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、アルキルは、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、シクロヘキシルは、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
及び、
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル及び８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルは、オキソ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及び２，２，２−トリフルオロエタ−１−イルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい〕である］
で表される化合物である。
【００９５】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、エチルは、トリフルオロメチル置換基で置換されており；
及び、
ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
及び、
ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］である〕
で表される化合物である。
【００９６】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、シクロヘキシルであるか、又は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されており；
及び、
ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい〕である］
で表される化合物である。
【００９７】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、シクロヘキシル
［ここで、シクロヘキシルは、ヒドロキシル、アミノ及びＣ１−Ｃ３−アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されている］である〕
で表される化合物である。
【００９８】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、
Ｒ２は、ピロリジニル及びピペリジニルの群から選択される炭素原子を介して結合しているヘテロシクリル
［ここで、ピロリジニル及びピペリジニルは、オキソ及びメチルからなる群から独立して選択される１〜２の置換基で置換されていてもよい］である〕
で表される化合物である。
【００９９】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、Ｒ３は、水素である〕で表される化合物である。
【０１００】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル又はピペラジニルを形成している〕で表される化合物である。
【０１０１】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、水素又はフッ素である〕で表される化合物である。
【０１０２】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、Ｒ４は、水素である〕で表される化合物である。
【０１０３】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５ａは、水素、塩素、メチル及びメトキシであり、及び、Ｒ５ｂは、水素である〕で表される化合物である。
【０１０４】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５ａは、フッ素又はメチルであり、及び、Ｒ５ｂは、水素である〕で表される化合物である。
【０１０５】
好ましいのは、さらにまた、式（Ｉ）〔式中、Ｒ５ａは、メチルであり、及び、Ｒ５ｂは、水素である〕で表される化合物である。
【０１０６】
ラジカルの特定の組合せ又は好ましい組合せにおいて特定されている個々のラジカルの定義は、特定されているラジカルの特定の組合せとは独立して、必用に応じて、別の組合せのラジカルの定義で置き換えられる。
【０１０７】
極めて特に好ましいのは、上記で記載されている好ましい範囲のうちの２つ以上を組み合わせたものである。
【０１０８】
好ましいのは、さらにまた、以下のものである：
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−｛２’−メチル−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩；
又は、
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝−アミノ）−３−｛４’−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩（エナンチオマー１）；
又は、
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝−アミノ）−３−｛４’−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル］−アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸（エナンチオマー１）；
又は、
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｒ）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物のうちの１種類。
【０１０９】
特に好ましいのは、さらにまた、下記式
【化２３】
2016537303.tif 000024
【０１１０】
で表される３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝−アミノ）−３−｛４’−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩（エナンチオマー１）である。
【０１１１】
特に好ましいのは、さらにまた、下記式
【化２４】
2016537303.tif 000025
【０１１２】
で表される３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝−アミノ）−３−｛４’−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル］−アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸（エナンチオマー１）又はその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物のうちの１種類である。
【０１１３】
好ましいのは、さらにまた、以下のものである：
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
又は、
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−イソプロピル−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩；
又は、
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−シクロブチル−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩；
又は、
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩；
又は、
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−［（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−Ｎ−シクロブチル−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物のうちの１種類。
【０１１４】
本発明は、さらに、以下のものも提供する：
下記式
【化２５】
2016537303.tif 000026
【０１１５】
で表される２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸；
又は、
下記式
【化２６】
2016537303.tif 000027
【０１１６】
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩；
又は、
下記式
【化２７】
2016537303.tif 000028
【０１１７】
で表される２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸メチル；
又は、
下記式
【化２８】
2016537303.tif 000029
【０１１８】
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル；
又は、
下記式
【化２９】
2016537303.tif 000030
【０１１９】
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
又は、
下記式
【化３０】
2016537303.tif 000031
【０１２０】
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミド；
又は、
下記式
【化３１】
2016537303.tif 000032
【０１２１】
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド；
又は、
下記式
【化３２】
2016537303.tif 000033
【０１２２】
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物のうちの１種類。
【０１２３】
本発明は、さらに、以下のものも提供する：
下記式
【化３３】
2016537303.tif 000034
【０１２４】
で表される２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸；
又は、
下記式
【化３４】
2016537303.tif 000035
【０１２５】
で表される３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩；
又は、
下記式
【化３５】
2016537303.tif 000036
【０１２６】
で表される２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロ−４−［５−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタン酸；
又は、
下記式
【化３６】
2016537303.tif 000037
【０１２７】
で表される４−［５−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸塩酸塩；
又は、上記化合物の塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物のうちの１種類。
【０１２８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物を調製する方法も提供し、ここで、その調製方法においては、式
【化３７】
2016537303.tif 000038
【０１２９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を酸と反応させる。
【０１３０】
該反応は、一般に、不活性溶媒の中で、好ましくは、室温から６０℃までの温度範囲内で、標準圧力下で実施する。
【０１３１】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン、又は、エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンであり、好ましいのは、ジオキサンである。
【０１３２】
酸は、例えば、トリフルオロ酢酸、又は、ジオキサン中の塩化水素であり、好ましいのは、ジオキサン中の塩化水素である。
【０１３３】
式（ＩＩ）で表される化合物は、既知であるか、又は、
［Ａ］  式
【化３８】
2016537303.tif 000039
【０１３４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を、脱水試薬の存在下で、式
【化３９】
2016537303.tif 000040
【０１３５】
〔式中、Ｒ２及びＲ３は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させることによって；
若しくは、
［Ｂ］  式
【化４０】
2016537303.tif 000041
【０１３６】
〔式中、
Ｒ１及びＲ４は、上記で与えられている意味を有し；
Ｑ１は、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル（好ましくは、ボロン酸ピナコール）又は−ＢＦ３−Ｋ＋である〕
で表される化合物を、スズキカップリング条件下で、式
【化４１】
2016537303.tif 000042
【０１３７】
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｘ１は、臭素又はヨウ素である〕
で表される化合物と反応させることによって；
若しくは、
［Ｃ］  式
【化４２】
2016537303.tif 000043
【０１３８】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物を、脱水試薬の存在下で、式
【化４３】
2016537303.tif 000044
【０１３９】
〔式中、Ｒ１は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物と反応させることによって；
調製することができる。
【０１４０】
調製方法［Ａ］における反応は、一般に、不活性溶媒の中で、場合により、塩基の存在下で、好ましくは、０℃から溶媒の還流温度までの温度範囲内で、標準圧力下で実施する。
【０１４１】
適切な脱水試薬は、例えば、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（場合により、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、又は、カルボニル化合物、例えば、カルボニルジイミダゾール、又は、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−スルフェート若しくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム過塩素酸塩、又は、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又は、プロパンホスホン酸無水物、又は、クロロギ酸イソブチル、又は、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド若しくはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホシフェート、又は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（ＴＢＴＵ）若しくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、又は、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）、又は、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、又は、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート、又は、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、又は、これらの混合物であり、好ましいのは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）である。
【０１４２】
塩基は、例えば、炭酸アルカリ金属塩、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム、又は、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン若しくはジイソプロピルエチルアミンであり、好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１４３】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン若しくはトリクロロメタン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、又は、別の溶媒、例えば、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル若しくはピリジン、又は、上記溶媒の混合物であり、好ましいのは、テトラヒドロフラン若しくはジメチルホルムアミド又はジメチルホルムアミドとピリジンの混合物である。
【０１４４】
式（ＩＶ）で表される化合物は、既知であるか、対応する出発化合物から既知調製方法で合成することが可能であるか、又は、実施例の部分に記載されている調製方法と同様にして調製することができる。
【０１４５】
調製方法［Ｂ］における反応は、一般に、不活性溶媒の中で、触媒の存在下で、場合により、付加的な試薬の存在下で、場合により、マイクロ波オーブンの中で、好ましくは、室温から１５０℃までの温度範囲内で、標準圧力〜３ｂａｒで実施する。
【０１４６】
触媒は、例えば、スズキ反応条件に関して慣習的なパラジウム触媒であり、好ましいのは、以下のような触媒である：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスフィンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム二量体、アリル（クロロ）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）ホスフィン、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド  モノジクロロメタン付加体、又は、ＸＰｈｏｓプレ触媒［（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１：１）］；  好ましいのは、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド  モノジクロロメタン付加体、又は、ＸＰｈｏｓプレ触媒［（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１：１）］である。
【０１４７】
付加的な試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウム又はリン酸カリウムであり、これらは、水溶液中に存在させることができる；好ましい付加的な試薬は、酢酸カリウム又は酢酸カリウムと炭酸ナトリウムの混合物などの付加的な試薬である。
【０１４８】
不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレン若しくはトルエン、又は、カルボキサミド類、例えば、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミド、アルキルスルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、Ｎ−メチルピロリドン若しくはアセトニトリル、又は、上記溶媒とアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）及び／若しくは水の混合物であり、好ましいのは、トルエン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
【０１４９】
式（ＶＩ）で表される化合物は、既知であるか、対応する出発化合物から既知調製方法で合成することが可能であるか、又は、実施例の部分に記載されている調製方法と同様にして調製することができる。
【０１５０】
調製方法［Ｃ］における反応は、調製方法［Ａ］に関して記載されているのと同様にして実施する。
【０１５１】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、既知であるか、対応する出発化合物から既知調製方法で合成することが可能であるか、又は、実施例の部分に記載されている調製方法と同様にして調製することができる。
【０１５２】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、既知であるか、又は、
［Ｄ］  式
【化４４】
2016537303.tif 000045
【０１５３】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｒ１１は、メチル又はエチルである〕
で表される化合物を塩基と反応させることによって；
若しくは、
［Ｅ］  式
【化４５】
2016537303.tif 000046
【０１５４】
〔式中、
Ｒ１及びＲ４は、それぞれ、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｘ２は、臭素又はヨウ素である〕
で表される化合物を、スズキカップリング条件下で、式
【化４６】
2016537303.tif 000047
【０１５５】
〔式中、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｑ２は、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル（好ましくは、ボロン酸ピナコール）又は−ＢＦ３−Ｋ＋である〕
で表される化合物と反応させることによって；
調製することができる。
【０１５６】
調製方法［Ｄ］における反応は、一般に、不活性溶媒の中で、好ましくは、室温から溶媒の還流温度までの温度範囲内で、標準圧力下で実施する。
【０１５７】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン、アルコール類、例えば、メタノール若しくはエタノール、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン、又は、別の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル若しくはピリジン、又は、溶媒の混合物、又は、溶媒と水の混合物であり、好ましいのは、テトラヒドロフランと水の混合物である。
【０１５８】
塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム若しくは水酸化カリウム、又は、炭酸アルカリ金属塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は、アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、好ましいのは、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムである。
【０１５９】
調製方法［Ｅ］における反応は、調製方法［Ｂ］に関して記載されているのと同様にして実施する。
【０１６０】
式（ＸＩ）で表される化合物は、既知であるか、対応する出発化合物から既知調製方法で合成することが可能であるか、又は、実施例の部分に記載されている調製方法と同様にして調製することができる。
【０１６１】
式（ＩＸ）で表される化合物は、既知であるか、又は、
［Ｆ］  式（Ｘ）で表される化合物を、スズキカップリング条件下で、式
【化４７】
2016537303.tif 000048
【０１６２】
〔式中、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ１１は、メチル又はエチルであり；及び、
Ｑ３は、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル（好ましくは、ボロン酸ピナコール）又は−ＢＦ３−Ｋ＋である〕
で表される化合物と反応させることによって；
若しくは、
［Ｇ］  式
【化４８】
2016537303.tif 000049
【０１６３】
〔式中、
Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｒ１１は、メチル又はエチルである〕
で表される化合物を、脱水試薬の存在下で、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることによって；
調製することができる。
【０１６４】
調製方法［Ｆ］における反応は、調製方法［Ｂ］に関して記載されているのと同様にして実施する。
【０１６５】
式（ＸＩＩ）で表される化合物は、既知であるか、対応する出発化合物から既知調製方法で合成することが可能であるか、又は、実施例の部分に記載されている調製方法と同様にして調製することができる。
【０１６６】
調製方法［Ｇ］における反応は、調製方法［Ａ］に関して記載されているのと同様にして実施する。
【０１６７】
式（Ｘ）で表される化合物は、既知であるか、又は、式
【化４９】
2016537303.tif 000050
【０１６８】
〔式中、
Ｒ４は、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｘ２は、臭素又はヨウ素である〕
で表される化合物を、脱水試薬の存在下で、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１６９】
上記反応は、調製方法［Ａ］に関して記載されているのと同様にして実施する。
【０１７０】
式（ＸＩＶ）で表される化合物は、既知であるか、対応する出発化合物から既知調製方法で合成することが可能であるか、又は、実施例の部分に記載されている調製方法と同様にして調製することができる。
【０１７１】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、既知であるか、又は、式（ＸＩＶ）で表される化合物を、スズキカップリング条件下で、式（ＸＩＩ）で表される化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１７２】
上記反応は、調製方法［Ｂ］に関して記載されているのと同様にして実施する。
【０１７３】
式（Ｖ）で表される化合物は、既知であるか、又は、式（Ｘ）で表される化合物を４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランと反応させることによって調製することができる。
【０１７４】
上記反応は、一般に、不活性溶媒の中で、触媒の存在下で、場合により、付加的な試薬の存在下で、場合により、マイクロ波オーブンの中で、好ましくは、室温から１５０℃までの温度範囲内で、標準圧力〜３ｂａｒで実施する。酸性媒体の中で加水分解させることによって、対応するボロン酸が得られる。二フッ化水素カリウム溶液（ＫＨＦ２溶液）を用いた後処理に付すことによって、対応するトリフルオロボレートが得られる。
【０１７５】
触媒は、例えば、ハロゲン化アリールのホウ素化に関して慣習的なパラジウム触媒であり、好ましいのは、以下のような触媒である：ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスフィンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム二量体、アリル（クロロ）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）ホスフィン、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド    モノジクロロメタン付加体、又は、ＸＰｈｏｓプレ触媒［（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１：１）］；  好ましいのは、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、及び、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドである。
【０１７６】
付加的な試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウム、リン酸カリウム又はカリウムフェノキシドであり、好ましいのは、酢酸カリウムである。
【０１７７】
不活性溶媒は、例えば、エーテル類、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレン若しくはトルエン、又は、カルボキサミド類、例えば、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミド、アルキルスルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、又は、Ｎ−メチルピロリドン若しくはアセトニトリルであり、好ましいのは、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。
【０１７８】
文献：「Ｋ．Ｌ．  Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌａｙ，  Ｔ．Ｅ．  Ｂａｒｄｅ，  Ｓ．Ｌ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  １１９，  ５４５５」、又は、「Ｔ．Ｇｒａｅｎｉｎｇ，  Ｎａｃｈｒｉｃｈｔｅｎ  ａｕｓ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｊａｎ  ２００９，  ５７，  ３４」。
【０１７９】
式（ＶＩＩ）で表される化合物は、既知であるか、又は、式（ＸＩＶ）で表される化合物を、スズキカップリング条件下で、式
【化５０】
2016537303.tif 000051
【０１８０】
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義されているとおりであり；及び、
Ｑ４は、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル（好ましくは、ボロン酸ピナコール）又は−ＢＦ３−Ｋ＋である〕
で表される化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１８１】
上記反応は、調製方法［Ｂ］に関して記載されているのと同様にして実施する。
【０１８２】
式（ＸＶ）で表される化合物は、既知であるか、対応する出発化合物から既知調製方法で合成することが可能であるか、又は、実施例の部分に記載されている調製方法と同様にして調製することができる。
【０１８３】
出発化合物及び式（Ｉ）で表される化合物の調製は、下記合成スキームによって例証することができる。
【０１８４】
スキーム１：
【化５１】
2016537303.tif 000052
【０１８５】
本発明の化合物は、予測できない有用な範囲の薬理活性及び良好な薬物動態学的特性を有している。それらは、セリンプロテアーゼＦＸＩａ及びカリクレインのタンパク質分解活性に対して影響を及ぼし、そして、おそらくプラスミンのタンパク質分解活性に対しても影響を及ぼす化合物である。本発明の化合物は、血液凝固カスケード及び血小板凝集の活性化において主要な役割を有していると推定される基質の酵素的切断を阻害する。本発明の化合物がプラスミン活性を阻害すれば、その結果として、線維素溶解が阻害される。
【０１８６】
従って、本発明の化合物は、ヒト及び動物の疾患を治療及び／又は予防するための薬物として使用するのに適している。
【０１８７】
本発明は、さらに、疾患（特に、心臓血管疾患、好ましくは、血栓性若しくは血栓塞栓性の疾患、及び／又は、血栓性若しくは血栓塞栓性の合併症）を治療及び／又は予防するための本発明化合物の使用も提供する。
【０１８８】
「血栓塞栓性疾患」は、本発明の意味においては、特に、急性冠症候群（ＡＣＳ）、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）及び非ＳＴ上昇型心筋梗塞（ｎｏｎ−ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、冠状動脈処置（例えば、血管形成術、ステント移植、又は、大動脈冠動脈バイパス）の後の再閉塞及び再狭窄、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、静脈血栓症（特に、深部下肢静脈及び腎静脈における静脈血栓症）、一過性虚血性発作、さらに、血栓性卒中及び血栓塞栓性卒中などの疾患を包含する。
【０１８９】
従って、本発明の化合物物質は、急性の間欠性又は持続性の不整脈（例えば、心房性細動）を患っている患者及び電気的除細動を受けている患者、並びに、さらに、心臓弁疾患を患っている患者又は人工心臓弁を使用している患者における、心原性血栓塞栓症（例えば、脳虚血、脳卒中、並びに、全身性の血栓塞栓症及び虚血）を予防及び治療するのにも適している。
【０１９０】
さらに、本発明の化合物は、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（これは、とりわけ、敗血症に関連して発症し得るが、外科的介入、腫瘍性疾患、火傷又は別の傷害にも起因し、そして、微小血栓症を介して重度の臓器障害に至り得る）を治療及び予防するのにも適している。
【０１９１】
血栓塞栓性合併症は、微小血管症性溶血性貧血、体外循環システム（例えば、血液透析）、及び、さらに、人工弁においても発症する。
【０１９２】
さらに、本発明の化合物は、創傷治癒に影響を与えるためにも使用され、アテローム硬化性血管障害及び炎症性疾患（例えば、運動器（ｌｏｃｏｍｏｔｉｖｅ  ｓｙｓｔｅｍ）のリウマチ性疾患）、冠状動脈性心疾患、心不全、高血圧症、炎症性疾患（例えば、喘息、炎症性肺疾患、糸球体腎炎、及び、炎症性腸疾患、例えば、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎、又は、急性腎不全）を予防及び／又は治療するためにも使用され、また、さらに、同様に、認知症疾患（例えば、アルツハイマー病）を予防及び／又は治療するためにも使用される。さらに、本発明の化合物は、腫瘍の増殖及び転位の形成を阻害するために使用することも可能であり、細小血管障害、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症及び別の微小血管障害に対して使用することも可能であり、さらに、血栓塞栓性合併症（例えば、静脈血栓塞栓症）を予防及び治療するために使用することも可能であり、腫瘍患者（特に、大手術又は化学療法若しくは放射線療法を受けている患者）に対して使用することも可能である。
【０１９３】
さらに、本発明の化合物は、肺高血圧症を予防及び／又は治療するのにも適している。
【０１９４】
用語「肺高血圧」には、例えば世界保健機関（ＷＨＯ）により特定されている、特定の形態の肺高血圧が包含される。その例としては、肺動脈高血圧、左心障害に関連する肺高血圧、肺疾患及び／又は低酸素症に関連する肺高血圧、及び、慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）などがある。
【０１９５】
「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧とも称された）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）、及び、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）〔これは、膠原病、先天性全身−肺シャント（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｖｉｔｉａ）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、特定の薬物及び医薬の摂取、他の障害（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性疾患、脾摘出）、重大な静脈／毛細血管の関与のある障害（例えば、肺静脈閉塞性疾患及び肺毛細血管腫症）などに関連する〕が包含され、及び、さらに、新生児の遷延性肺高血圧も包含される。
【０１９６】
左心障害に関連する肺高血圧には、左心房又は左心室の障害、及び、僧帽弁又は大動脈弁の欠陥が包含される。
【０１９７】
肺疾患及び／又は低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病及び先天的的異常（ｉｎｈｅｒｅｎｔ  ｄｅｆｅｃｔ）が包含される。
【０１９８】
慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞及び非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、異物）が包含される。
【０１９９】
本発明は、さらに、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸ及びリンパ管腫症に関連した肺高血圧を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための本発明の化合物の使用も提供する。
【０２００】
さらに、本発明の物質は、肺線維症及び肝線維症を治療するのにも有用であり得る。
【０２０１】
さらに、本発明の化合物は、感染性疾患及び／又は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症性臓器障害、敗血症性臓器不全及び多臓器不全、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、敗血症性ショック及び／又は敗血症性臓器不全に関連した播種性血管内凝固症候群を治療及び／又は予防するのにも適切であり得る。
【０２０２】
感染の過程において、凝固系の全身的な活性化（播種性血管内凝固症候群又は消費性凝固障害、以下では、「ＤＩＣ」と称される）が起こり得て、さまざまな臓器における微小血栓症及び二次的な出血性の合併症を伴う。さらに、血管の増大した浸透性並びに体液及びタンパク質の血管外内腔への滲出を伴う内皮の損傷が起こり得る。感染が進行するにつれて、臓器不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経欠損、及び、心血管不全）又は多臓器不全が起こり得る。
【０２０３】
ＤＩＣの場合、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物の表面又は傷を受けた血管外組織において、凝固系の大規模な活性化が起こる。結果として、低酸素状態を伴うさまざまな臓器の小血管内の凝固と、それに続く臓器の機能不全が起こる。これは、本発明の化合物によって防止することができる。副次的効果は、凝固因子（例えば、Ｘ因子、プロトロンビン及びフィブリノゲン）及び血小板の消費であり、これは、血液の凝固性を低減させ、大量出血を引き起こし得る。
【０２０４】
さらに、本発明の化合物は、過剰な線維素溶解を予防及び／又は治療するのにも有用である。そのような予防及び／又は治療は、手術中の重度の失血を低減させ得るか又は排除し得る。大量出血は、大手術（例えば、冠動脈バイパス手術、移植又は子宮摘出術）において、及び、外傷の場合に、出血性ショックの場合に、又は、分娩後出血の場合に、起こる。上記適応症においては、手術中に体外循環システム若しくは濾過システム（例えば、人工心肺、血液濾過、血液透析、体外式膜型人工肺）又は心室サポートシステム（例えば、人工心臓）を使用し得る、これは、さらに、坑凝固を必要とし、そのためにも、本発明の化合物を使用することができる。
【０２０５】
本発明の化合物は、さらにまた、例えば、持続性静脈・静脈血液濾過又は間欠的血液透析の場合における、腎代替療法中の坑凝固にも適している。
【０２０６】
本発明の化合物は、さらにまた、例えば、血液製剤及び血漿製剤を保存するために、カテーテル並びに別の医療用の補助具及び機器を洗浄／前処理するために、生体内若しくは生体外で使用される医療用の補助具及び機器の合成表面をコーティングするために、又は、ＸＩａ因子を含み得る生物学的サンプルに対して、生体外で凝固するのを防止するためにも使用することができる。
【０２０７】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための本発明化合物の使用も提供する。
【０２０８】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための本発明化合物の使用も提供する。
【０２０９】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、治療上有効量の本発明化合物を使用する。
【０２１０】
本発明は、さらに、疾患（特に、上記で記載した疾患）を治療及び／又は予防する方法において使用するための本発明化合物も提供し、ここで、該方法は、治療上有効量の本発明化合物を使用する。
【０２１１】
本発明は、さらに、本発明化合物と１種類以上のさらなる活性成分を含んでいる薬物も提供する。
【０２１２】
本発明は、さらに、生体外での血液の凝固（特に、保存血における血液の凝固、又は、ＸＩａ因子を含み得る生物学的サンプルにおける血液の凝固）を防止する方法も提供し、ここで、該方法は、坑凝固量の本発明化合物を添加することを特徴とする。
【０２１３】
本発明は、さらに、特に、上記で記載されている疾患を治療及び／又は予防するための、本発明化合物と１種類以上のさらなる活性成分を含んでいる薬物も提供する。組み合わせるのに適している活性成分の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる：
＊  脂質低下物質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）レダクターゼ阻害薬、例えば、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、及び、アトロバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）；
＊  冠血管治療薬／血管拡張薬、特に、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリル、及び、ペリンドプリル、又は、ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、及び、テミサルタン（ｔｅｍｉｓａｒｔａｎ）、又は、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、及び、チモロール、又は、アルファ−１−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、及び、テラゾシン、又は、利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロリド、及び、ジヒドララジン、又は、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル、及び、ジルチアゼム、又は、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ）、及び、ニトレンジピン（Ｂａｙｏｔｅｎｓｉｎ）、又は、ニトロ調製物（ｎｉｔｒｏ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、例えば、５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、及び、三硝酸グリセロール、又は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加をもたらす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激薬、例えば、リオシグアト；
＊  プラスミノゲン活性化因子（血栓溶解薬／線維素溶解薬）及び血栓溶解／線維素溶解を促進する化合物、例えば、プラスミノゲン活性化因子阻害薬の阻害薬（ＰＡＩ阻害薬）又はトロンビン−活性化線維素溶解阻害薬の阻害薬（ＴＡＦＩ阻害薬）、例えば、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、及び、ウロキナーゼ；
＊  坑凝固物質（坑凝固薬）、例えば、ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷ）、例えば、チンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン（ＡＶＥ  ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）、及び、ＥＰ−４２６７５／ＯＲＧ４２６７５；
＊  直接トロンビン阻害薬（ＤＴＩ）、例えば、プラザキサ（Ｐｒａｄａｘａ）（ダビガトラン）、アテセガトラン（ａｔｅｃｅｇａｔｒａｎ）（ＡＺＤ−０８３７）、ＤＰ−４０８８、ＳＳＲ−１８２２８９Ａ、アルガトロバン、ビバリルジン、及び、タノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６、及び、プロドラッグＢＩＢＴ−１０１１）、ヒルジン；
＊  直接因子Ｘａ阻害薬、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）、ベトリキサバン（ＰＲＴ−５４０２１）、Ｒ−１６６３、ダレキサバン（ＹＭ−１５０）、オタミキサバン（ＦＸＶ−６７３／ＲＰＲ−１３０６７３）、レタキサバン（ＴＡＫ−４４２）、ラザキサバン（ＤＰＣ−９０６）、ＤＸ−９０６５ａ、ＬＹ−５１７７１７、タノギトラン（ＢＩＢＴ−９８６、プロドラッグ：ＢＩＢＴ−１０１１）、イドラパリヌクス、及び、フォンダパリヌクス；
＊  血小板凝集阻害性物質（血小板凝集阻害薬、栓球凝集阻害薬）、例えば、アセチルサリチル酸（例えば、Ａｓｐｉｒｉｎ）、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ）、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ）、プラスグレル、チカグレロール、カングレロール、エリノグレル、ボラパキサル；
＊  フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬）、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフィバン、及び、フラダフィバン；
＊  及び、さらに、抗不整脈薬；
＊  計画的療法（微生物に関する診断が行われる前）又は特異的療法としての、さまざまな抗生物質又は坑真菌薬；
＊  血管収縮薬、例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン、及び、バソプレシン；
＊  強心薬療法、例えば、ドブタミン；
＊  コルチコステロイド類、例えば、ヒドロコルチゾン、及び、フルドロコルチゾン；
＊  組換えヒト活性化タンパク質Ｃ、例えば、ザイグリス（Ｘｉｇｒｉｓ）；
＊  血液製剤、例えば、赤血球濃厚液、血小板濃厚液、エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｉｅｔｉｎ）、及び、新鮮凍結血漿。
【０２１４】
本発明の目的に関して「組合せ」は、全ての成分を含んでいる投与形態（所謂、固定された組合せ）及びそのような成分を互いから分離された状態で含んでいる組合せパックのみではなく、同時に又は順次に投与される成分も意味している（但し、それらが、同じ疾患を予防及び／又は治療するために使用されるということを条件とする）。２種類以上の活性成分を互いに組み合わせることも同様に可能であり、このことは、それらが、それぞれ、二成分組合せ又は多成分組合せであることを意味する。
【０２１５】
本発明の化合物は、全身的及び／又は局所的に作用し得る。本発明の目的のために、それらは、適切な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、肺経路、鼻経路、舌下経路、舌経路、口腔経路、直腸経路、皮膚経路、経皮経路、結膜経路若しくは耳経路によって投与することができるか、又は、インプラント若しくはステントとして投与することができる。
【０２１６】
本発明の化合物は、それらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０２１７】
経口投与に適した投与形態は、従来技術に従って機能して本発明化合物を迅速に及び／又は改変された方法で送達し、且つ、本発明化合物を結晶質形態及び／又は非晶質にされた形態及び／又は溶解された形態で含んでいる投与形態、例えば、錠剤（素錠、又は、コーティング錠、例えば、腸溶コーティングを有しているコーティング錠、又は、不溶性であるか若しくは遅れて溶解して本発明化合物の放出を制御するコーティングを有しているコーティング錠）、口内で素早く崩壊する錠剤、又は、フィルム剤／カシェ剤、フィルム剤／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル剤、又は、軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルション剤、懸濁液剤、エーロゾル剤、又は、溶液剤である。
【０２１８】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内経路、動脈内経路、心臓内経路、髄腔内経路又は腰椎内経路によって）実施することができるか、又は、吸収段階を含めて（例えば、筋肉内径路、皮下経路、皮内経路、経皮経路又は腹腔内経路によって）実施することができる。非経口投与に適した投与形態としては、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、凍結乾燥剤又は無菌粉末剤の形態にある注射用製剤及び注入用製剤などがある。
【０２１９】
非経口投与が好ましい。
【０２２０】
その他の投与経路に関しては、適切な例は、以下のものである：吸入剤（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ）（これは、粉末吸入器、噴霧器を包含する）、点鼻剤、溶液剤、又は、スプレー剤；舌投与、舌下投与若しくは口腔投与のための錠剤、フィルム剤／カシェ剤、又は、カプセル剤、坐剤、眼用製剤若しくは耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁液剤（ローション剤、振盪剤（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ））、親油性懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば、貼付剤）、乳液剤、ペースト剤、泡剤、散粉用粉末剤、インプラント、又は、ステント。
【０２２１】
本発明化合物は、上記で記載した投与形態に変換させることができる。これは、不活性で無毒性の製薬上適切な助剤と混合させることによって、自体公知の方法で実施することができる。これらの賦形剤としては、担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成ポリマー及び天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）、並びに、矯味及び／又は矯臭剤などがある。
【０２２２】
本発明は、さらに、好ましくは１種類以上の不活性で無毒性の製薬上適切な賦形剤と一緒に、少なくとも１種類の本発明化合物を含んでいる薬物、及び、上記で記載した目的のためのその薬物の使用も提供する。
【０２２３】
非経口投与の場合、一般に、有効な結果を達成するためには２４時間毎に約５〜２５０ｍｇの量を投与することが有利であるということが見出された。経口投与の場合は、その量は、２４時間毎に約５〜５００ｍｇである。
【０２２４】
それにもかかわらず、特に、体重、投与経路、当該活性成分に対する個々の反応、製剤の型及び投与の時間又は時間間隔に応じて、上記で特定した量から逸脱することが必要であることもあり得る。
【０２２５】
特に別途示されていない限り、以下の試験及び実施例における「％」は、重量％であり；「部」は重量部である。液体／液体溶液に関する溶媒比率、希釈率及び濃度のデータは、いずれの場合にも、体積基準である。「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、１００ｍＬの溶液又は懸濁液が１０ｇの物質を含んでいることを意味する。
【実施例】
【０２２６】
（Ａ）  実施例
【表１】
2016537303.tif 000053
【０２２７】
ＨＰＬＣ法及びＬＣ／ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  １．２分  ５％Ａ  →  ２．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．４０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２２８】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：  機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；  カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．５ｍＬの５０％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．５ｍＬの５０％ギ酸；  勾配：０．０分  ９７％Ａ  →  ０．５分  ９７％Ａ  →  ３．２分  ５％Ａ  →  ４．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．３ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２９】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０ｍｍ×２ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；  勾配：０．０分  ９０％Ａ  →  １．２分  ５％Ａ  →  ２．０分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．６０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０２３０】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μ  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：０−１．６分  １−９９％Ｂ、１．６−２．０分  ９９％Ｂ；  流量：０．８ｍＬ／分；  温度：６０℃；  注入：２μＬ；  ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；  ＥＬＳＤ。
【０２３１】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μ  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：０−１．６分  １−９９％Ｂ、１．６−２．０分  ９９％Ｂ；  流量：０．８ｍＬ／分；  温度：６０℃；  注入：２μＬ；  ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；  ＥＬＳＤ。
【０２３２】
方法６（ＨＰＬＣ）：  システム：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ  勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００  フラクションコレクター；  カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水中０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：Ａ９５％／Ｂ５％  →  Ａ５５％／Ｂ４５％；  流量：１５０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【０２３３】
方法７（ＨＰＬＣ）：  システム：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ  勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００  フラクションコレクター；  カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水中０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：Ａ９０％／Ｂ１０％  →  Ａ５０％／Ｂ５０％；  流量：１５０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【０２３４】
方法８（ＨＰＬＣ）：  システム：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ  勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００  フラクションコレクター；  カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水中０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：Ａ８５％／Ｂ１５％  →  Ａ４５％／Ｂ５５％；  流量：１５０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【０２３５】
方法９（ＨＰＬＣ）：  システム：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ  勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００  フラクションコレクター；  カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水中０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：Ａ８０％／Ｂ２０％  →  Ａ４０％／Ｂ６０％；  流量：１５０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【０２３６】
方法１０（ＨＰＬＣ）：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  自動精製システム；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００ｍｍ×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：０−８．０分  １−１００％Ｂ、８．０−１０．０分  １００％Ｂ；  流量  ５０．０ｍＬ／分；  温度：ＲＴ；  注入：２５００μＬ；  ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０２３７】
方法１１（ＨＰＬＣ）：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  自動精製システム；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００ｍｍ×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：０−８．０分  １−１００％Ｂ、８．０−１０．０分  １００％Ｂ；  流量  ５０．０ｍＬ／分；  温度：ＲＴ；  注入：２５００μＬ；  ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ。
【０２３８】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：  ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；  ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；  カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；  勾配：０．０分  ９８％Ａ  →  ０．２分  ９８％Ａ  →  ３．０分  ５％Ａ  →  ４．５分  ５％Ａ；  オーブン：４０℃；  流量：１．７５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２３９】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：  機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；  勾配：０．０分  ９５％Ａ  →  ６．０分  ５％Ａ  →  ７．５分  ５％Ａ；  オーブン：５０℃；  流量：０．３５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０２４０】
方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：  ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；  ＨＰＬＣ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；  カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３μ  ５０ｍｍ×３ｍｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル；  勾配：０．０分  １００％Ａ  →  ２．７５分  ５％Ａ  →  ４．５分  ５％Ａ；  オーブン：４０℃；  流量：１．２５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２４１】
方法１５（ＨＰＬＣ）：  システム：Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ＨＰＬＣ  勾配ポンプ、Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｏｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ−２０００  フラクションコレクター；  カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ−１８  １２５ｍｍ×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水中０．１％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：Ａ９０％／Ｂ１０％  →  Ａ５０％／Ｂ５０％；  流量：１５０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【０２４２】
方法１６（ＬＣ−ＭＳ）：  ＭＳ機器の型：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ；  ＨＰＬＣ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ；  カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ  １２０、３ｍｍ×１５０ｍｍ、ＳＢ−Ｃ１８  ２．７μｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．１％トリフルオロ酢酸；  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸；  勾配：０．０分  ２％Ｂ  →  １．５分  ２％Ｂ  →  １５．５分  ９５％Ｂ  →  １８．０分  ９５％Ｂ；  オーブン：４０℃；  流量：０．７５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２４３】
方法１７（ＬＣ−ＭＳ）：  ＭＳ機器の型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；  ＵＰＬＣ機器の型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．０１％ギ酸；  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；  勾配：０．０分  １０％Ｂ  →  ０．３分  １０％Ｂ  →  １．７分  ９５％Ｂ  →  ２．５分  ９５％Ｂ；  オーブン：５０℃；  流量：１．２０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２４４】
方法１８（ＬＣ−ＭＳ）：  ＭＳ機器の型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；  ＵＰＬＣ機器の型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．０１％ギ酸；  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；  勾配：０．０分  １０％Ｂ  →  ０．３分  １０％Ｂ  →  １．７分  ９５％Ｂ  →  ２．５分  ９５％Ｂ；  オーブン：５０℃；  流量：１．２０ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２４５】
方法１９（ＬＣ−ＭＳ）：  ＭＳ機器の型：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ；  ＨＰＬＣ機器の型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ；  カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ  １２０、３ｍｍ×１５０ｍｍ、ＳＢ−Ｃ１８  ２．７μｍ；  溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．１％トリフルオロ酢酸；  溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸；  勾配：０．０分  ２％Ｂ  →  １．５分  ２％Ｂ  →  １５．５分  ９５％Ｂ  →  １８．０分  ９５％Ｂ；  オーブン：４０℃；  流量：０．７５ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２４６】
マイクロ波オーブン：  使用したマイクロ波オーブン反応器は、「ＢｉｏｔａｇｅＴＭ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」型の機器であった。
【０２４７】
本発明の化合物を、溶離液が添加剤（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸又はアンモニア）を含んでいる上記方法によって、分取ＨＰＬＣで精製する場合、本発明化合物が充分な塩基官能性又は充分な酸官能性を含んでいれば、本発明の化合物は塩形態で（例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩又はアンモニウム塩として）得られる場合がある。そのような塩は、当業者には知られているさまざまな方法によって、対応する遊離塩基又は遊離酸に変換させることができる。弱塩は、少量の塩酸塩を添加することによって、対応する塩化物に変換させることができる。
【０２４８】
以下に記載されている本発明の合成中間体及び実施例において、化合物が対応する塩基又は酸の塩の形態で与えられている場合、それぞれの調製方法及び／又は精製プロセスによって得られた塩の正確な化学量論的な組成は、一般に分かっていない。より詳細に特定されていない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は、「×ＨＣｌ」、「×ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「×Ｎａ＋」などの化学名及び構造式に対する付加は、そのような塩の場合、化学量論的であるとは理解されず、その中に含まれている塩形成成分に関する記述的特性を有しているに過ぎない。
【０２４９】
このことは、本発明の合成中間体及び実施例又はそれらの塩が記載されている調製方法及び／又は精製プロセスによって溶媒和物（例えば、水和物）の形態で得られた場合、同様に当てはまり、その溶媒和物の（定められた型の）化学量論的な組成は、分かっていない。
【０２５０】
出発化合物及び実施例がＬ−フェニルアラニン誘導体を中心的単位として含んでいる場合、その対応する立体中心は、（Ｓ）立体配置として記載されている。さらなる情報が存在していない場合、個々のケースにおいて、Ｌ−フェニルアラニン中間体をアミンＨ２Ｎ−Ｒ１とカップリングさせたときに部分的なエピマー化が起こっているか否かについては確認しなかった。かくして、本発明化合物の（Ｓ）エナンチオマーと（Ｒ）エナンチオマーの混合物が存在し得る。主要な成分は、何れの場合にも描かれている（Ｓ）エナンチオマーである。
【０２５１】
出発化合物
実施例１Ａ
メチル  ４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニネート
【化５２】
2016537303.tif 000054
【０２５２】
メチル  ４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニネート（２５０ｇ，８７４ｍｍｏｌ）とトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（２２５ｇ，８７４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０１２ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８１ｍＬ，２１８６ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を滴下して２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，７６６ｍＬ，１３１２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物をＲＴで３時間撹拌した。次いで、その反応混合物を撹拌しながら水の中に入れ、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。これにより、４２０ｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６８−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
実施例２Ａ
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン
【化５３】
2016537303.tif 000055
【０２５５】
メチル  ４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニネートをテトラヒドロフラン（３０００ｍＬ）に溶解させた溶液を、水酸化リチウム（７２ｇ，３０１５ｍｍｏｌ）を水（６００ｍＬ）に溶解させた溶液と混合させた。その懸濁液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ塩酸溶液を用いて酸性化し、酢酸エチルと混合させた。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。これにより、２８４ｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７１−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．７３（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５７】
実施例３Ａ
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン
【化５４】
2016537303.tif 000056
【０２５８】
メチル  ４−ブロモ−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニネート塩酸塩（５６９ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）とトランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（５６２ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，１．０ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）と混合させ、及び、沈澱物が溶解するまでジメチルホルムアミドと混合させ、次いで、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら酢酸エチルの中に入れ、水で４回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。その残渣を熱アセトニトリルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、その固体を高真空下で乾燥させた。得られた固体を２８ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４７２ｍｇ，１１．２５ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）に溶解させた溶液と混合させた。その懸濁液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ塩酸溶液を用いて酸性化し、酢酸エチルと混合させた。相を分離し、その有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。その残渣を少量のジエチルエーテルを用いて再結晶させ、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、２段階で、１０４８ｍｇ（定量的）の僅かに汚染された標題化合物が得られた。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７１−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４６（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０６（ｍ，１Ｈ），１２．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６０】
実施例４Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化５５】
2016537303.tif 000057
【０２６１】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１１ｇ，２２ｍｍｏｌ）と４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（４ｇ，２４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１６１ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を０℃で滴下して２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，１６．９ｇ，２７ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら酢酸エチル（１３０００ｍＬ）の中に入れ、水（毎回１５７０ｍＬ）で３回抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。その粗製生成物をアセトニトリルと一緒に撹拌し、吸引濾過した。これにより、１１．４ｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６７−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．７４（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．０１−６．０２（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．１４（ｍ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６２４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６３】
実施例５Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化５６】
2016537303.tif 000058
【０２６４】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（４．１ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１０ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．８ｍＬ，６２．１ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（酢酸エチル中５０％，３２．９ｇ，５２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を２時間還流し、次いで、ＲＴで４８時間撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、形成された固体をフリットを通して吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、３．９７ｇ（理論値の３０％）の標題化合物が得られた。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．７４（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），４．５３−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例６Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−フルオロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化５７】
2016537303.tif 000059
【０２６７】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（１．０５ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）と４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（４０４ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１６ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ，５．２３ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで数分間撹拌した。その反応混合物を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，１．５ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら酢酸エチルの中に入れ、水で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。これにより、１．１２ｇ（理論値の７２％，純度８７％）の標題化合物が得られた。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７４−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ２Ｈ），８．１４−８．２１（ｍ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１６．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６９】
実施例７Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化５８】
2016537303.tif 000060
【０２７０】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１５００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）と６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（５５５ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２１ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，２．２ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）と混合させ、溶解するまでジメチルホルムアミドと混合させ、次いで、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら酢酸エチルの中に入れ、水で２回洗浄し、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。その粗製生成物をアセトニトリルと一緒に撹拌し、吸引濾過した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．１％ＴＦＡ）を用いて２回分離させた。その粗製生成物をメタノールと一緒に撹拌し、吸引濾過した。これにより、２０２ｍｇ（理論値の１１％）の標題化合物が得られた。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６９−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．９４−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例８Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化５９】
2016537303.tif 000061
【０２７３】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１０００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と３−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（４０３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ，５ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，１５８０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）と混合させ、溶解するまでジメチルホルムアミドと混合させ、次いで、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら酢酸エチル（１２００ｍＬ）の中に入れ、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。その粗製生成物をアセトニトリルと一緒に撹拌し、吸引濾過した。これにより、５４０ｍｇ（理論値の３８％，純度９４％）の標題化合物が得られた。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６８−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．６５−３．０７（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．７２−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７５】
実施例９Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−６−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化６０】
2016537303.tif 000062
【０２７６】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（２０００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）と６−アミノインダゾール（６０６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，３．２ｍｇ，５ｍｍｏｌ）と混合させ、溶解するまでジメチルホルムアミドと混合させ、次いで、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら酢酸エチル（２５００ｍＬ）の中に入れ、水（３００ｍＬ）で３回洗浄し、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。その粗製生成物をアセトニトリルと一緒に撹拌し、吸引濾過した。これにより、１４００ｍｇ（理論値の５４％）の標題化合物が得られた。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６８−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．６５−３．０７（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．７２−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１０Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化６１】
2016537303.tif 000063
【０２７９】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（５０００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）と５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１８５１ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，７８９８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）と混合させ、溶解するまでジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と混合させ、次いで、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら酢酸エチル（６００ｍＬ）の中に入れ，水（３００ｍＬ）で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で１回洗浄した。その有機相の中の沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液の溶媒を除去し、その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、４０２１ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６８−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，３Ｈ），２．９３−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．５２−４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．７２−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．５３（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８１】
実施例１１Ａ
メチル  Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニネート
【化６２】
2016537303.tif 000064
【０２８２】
メチル  ４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニネート塩酸塩（５．７ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（４．４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）を９０ｍＬの酢酸エチルに懸濁させた。その溶液を０℃まで冷却した。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％，２６．６ｇ，４２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＲＴで一晩撹拌した。その混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して飽和塩化アンモニウム水溶液で１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。その残渣をアセトニトリルから再結晶させた。これにより、５．６ｇ（理論値の７３％）の標題化合物が得られた。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６８−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例１２Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化６３】
2016537303.tif 000065
【０２８５】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）と３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１．９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（酢酸エチル中５０％，１６．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５時間還流した。その反応混合物を水と混合させ、形成された固体をフリットを通して吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、２．５３ｇ（理論値の３９％）の標題化合物が得られた。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７２−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１３Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．５９−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，２Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１３．０８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１３Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化６４】
2016537303.tif 000066
【０２８８】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（４ｇ，８．３ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリン（２．１ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，６．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、形成された固体をフリットを通して吸引濾過し、少量のジエチルエーテル及び水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、２．４ｇ（理論値の４２％）の標題化合物が得られた。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７４−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例１４Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化６５】
2016537303.tif 000067
【０２９１】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１．８２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）と４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリン（８７２ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６４ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，２．９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで９６時間撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、形成された固体をフリットを通して吸引濾過し、水で洗浄し、メタノールから再結晶させた。これにより、１．５ｇ（理論値の５８％）の標題化合物が得られた。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（ｄ，２Ｈ），１．０８−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１４．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例１５Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化６６】
2016537303.tif 000068
【０２９４】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（７５２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）と４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリン（４７６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，１．２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで９６時間撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、形成された固体をフリットを通して吸引濾過し、水で洗浄し、メタノールから再結晶させた。これにより、６３２ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物が得られた。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１５．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例１６Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化６７】
2016537303.tif 000069
【０２９７】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（９４３ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）と４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリン（７０４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ，４．９５ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％，１．５ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで９６時間撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、形成された固体をフリットを通して吸引濾過し、水で洗浄し、メタノールから再結晶させた。これにより、９５２ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１５．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１７Ａ
５−［４−（｛４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６８】
2016537303.tif 000070
【０３００】
１３４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンと１０１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ，純度９０％）の５−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの酢酸エチルに溶解させた溶液を０．１２ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させた。その懸濁液を０．１９ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％）と混合させ、そして、溶解するまでジメチルホルムアミドと混合させ、次いで、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら酢酸エチルの中に入れ、水で３回洗浄し、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。その粗製生成物を少量のメタノールに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて分離した。これにより、１３４ｍｇ（理論値の６４％）の標題化合物が得られた。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７３−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，４Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７３８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０２】
実施例１８Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］ビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化６９】
2016537303.tif 000071
【０３０３】
２０００ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド及び６８９ｍｇ（３．８１ｍｍｏｌ）の４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を３２ｍＬの１，２−ジメトキシエタンの中に入れた。１３０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド及び３．２ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その反応混合物を還流しながら２時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を取ってアセトニトリルの中に入れ、沸騰させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅシリンジフィルターを通して熱濾過した。ＲＴまで冷却した後、沈澱物を吸引濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させ。これにより、７５３ｍｇ（理論値の３４％）の標題化合物が得られた。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７４−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．６６−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．７７−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．９５−８．０６（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１６．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０５】
実施例１９Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］ビフェニル−４−カルボン酸
【化７０】
2016537303.tif 000072
【０３０６】
３５ｍＬのテトラヒドロフランの中に７１０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］ビフェニル−４−カルボン酸メチルを最初に装入し、９ｍＬの水の中の２１８ｍｇ（５．２１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加し、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性化した。酢酸エチルを添加した後、相を分離した。その有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾燥させた。れにより、４３７ｍｇ（理論値の６１％）の標題化合物が得られた。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７４−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，４Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，４Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１６．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０８】
実施例２０Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化７１】
2016537303.tif 000073
【０３０９】
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（５０００ｍｇ，７．９８ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコール（４４０７ｍｇ，１６．０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）とエタノール（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）と混合させ、その混合物を１００℃で１６時間加熱した。２−メチル−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコール（１１０２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で４時間加熱した。その反応混合物をケイ藻土を通して濾過し、その濾液を１Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ１に調節し、シリカゲルに通した。その混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル；  シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）、次いで、酢酸エチル／エタノール（１：１）、次いで、エタノール）で精製し、溶媒を除去した。これにより、５５６０ｍｇ（理論値の９０％，純度９０％）の標題化合物が得られた。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７２−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．７７（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６８−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
実施例２１Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化７２】
2016537303.tif 000074
【０３１２】
溶媒混合物（テトラヒドロフラン／水（３：１），１２０ｍＬ）の中に４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（３４４０ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を最初に装入し、水酸化リチウム一水和物（１８２６ｍｇ，４３ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。テトラヒドロフランの３分の２を除去し、その溶液を１Ｎ塩酸溶液を用いて酸性化してｐＨ４とした。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、２９５１ｍｇ（理論値の９４％，純度９４％）の標題化合物が得られた。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７３−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，５Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１４】
実施例２２Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化７３】
2016537303.tif 000075
【０３１５】
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（２３５０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１６０８ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）とエタノール（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）と混合させ、その混合物を１００℃で４時間加熱した。これを、その後、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物をケイ藻土を通して濾過し、その濾液を、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて分離させた。その粗製生成物をアセトニトリルと一緒に撹拌し、吸引濾過した。これにより、１１５２ｍｇ（理論値の３６％，純度８４％）の標題化合物が得られた。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６６−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９３−８．１０（ｍ，４Ｈ），８．１４−８．３４（ｄ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１６．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例２３Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸
【化７４】
2016537303.tif 000076
【０３１８】
溶媒混合物（テトラヒドロフラン／水（３：１），１４ｍＬ）の中に４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸メチル（１１５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を最初に装入し、水酸化リチウム一水和物（５７３ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を水（１５０ｍＬ）と混合させ、その溶液を１Ｎ塩酸溶液を用いて酸性化してｐＨ４とした。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、１０５１ｍｇ（理論値の１００％）の標題化合物が得られた。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６６−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，３Ｈ），８．１４−８．２８（ｍ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１３．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１６．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２０】
実施例２４Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化７５】
2016537303.tif 000077
【０３２１】
３７．５ｍＬのトルエンの中に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．８２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチル（１．６４ｇ，６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．４１ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を最初に装入し、アルゴンでパージし、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１９６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで、Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（３０００ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（４．８ｍＬの水の中の１ｇの炭酸ナトリウム，９．６ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（１２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、ＲＴで一晩撹拌し、次いで、ケイ藻土を通して濾過し、シリカゲルに加え、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて、クロマトグラフィーで精製した。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、減圧下で濃縮した。これにより、５．１ｇ（理論値の９４％）の標題化合物が得られた。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例２５Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
【化７６】
2016537303.tif 000078
【０３２４】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（２．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３／１）（６０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９１３ｍｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５−６に調節した。相を分離し、その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、９０７ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例２６Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化７７】
2016537303.tif 000079
【０３２７】
４００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−３−フルオロ−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド及び７２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、アルゴン下、６ｍＬの１，２−ジメトキシエタンの中に入れ、ＲＴで１０分間撹拌した。その反応混合物に、５１４ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルを２ｍＬのエタノールに溶解させた溶液を滴下して加え、ＲＴでさらに１０分間撹拌した。５ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その混合物をＲＴで５分間撹拌し、及び、還流しながら３時間撹拌した。その反応混合物を少量のメタノールと混合させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅシリンジフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて２回分離させた。これにより、３０ｍｇ（理論値の７％，純度８７％）の標題化合物及び１３９ｍｇのエステル中間体が得られた。そのエステル中間体を４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。その溶液に１．２ｍＬの水の中の４０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加し、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと混合させ、及び、１Ｎ塩酸と混合させてｐＨ４とした。相を分離し、その有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し，濾過し、濃縮乾燥させた。これにより、２つの段階全体で、１０３ｍｇ（理論値の２４％）の標題化合物が得られた。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７５−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，３Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．１８−８．２７（ｍ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１６．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２９】
実施例２７Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化７８】
2016537303.tif 000080
【０３３０】
アルゴン下、２０００ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド及び３６９ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を３１ｍＬの１，２−ジメトキシエタンの中に入れ、ＲＴで１０分間撹拌した。その反応混合物に、１２６４ｍｇ（６．３８ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を１０．５ｍＬのエタノールに溶解させた溶液を滴下して加え、ＲＴでさらに１０分間撹拌した。２６ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その混合物をＲＴで５分間撹拌し、及び、還流しながら３時間撹拌した。その反応混合物をケイ藻土を通して濾過した。その残渣を、最初に、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配）を用いて分離させ、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、８ｍｇ（理論値の０．３％，純度９３％）の標題化合物が得られた。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３２】
実施例２８Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化７９】
2016537303.tif 000081
【０３３３】
４．３９ｇ（６．８ｍｍｏｌ）のブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、７８７ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．８４ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の４−（ジヒドロキシボリル）−３−メチル安息香酸及び２．２ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを６１ｍＬのジメチルスルホキシドと１０ｍＬの水の中に入れた。その反応混合物を、マイクロ波オーブンの中で、１１０℃で６時間撹拌した。その後、大量のアセトニトリルを添加し、その沈澱物をフリットを通して吸引濾過し、乾燥させた。これにより、４．７ｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０３３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例２９Ａ
４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化８０】
2016537303.tif 000082
【０３３６】
類似した２つの反応のそれぞれにおいて、５００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＮ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−ヨード−Ｎ−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、１２３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド及び３６７ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］ボロン酸を６ｍＬの１，２−ジメトキシエタンと４ｍＬのエタノールの中に入れた。２ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その反応混合物を、それぞれ、マイクロ波オーブンの中で１００℃で３０分間照射し、ケイ藻土を通して濾過し、その濾液を合してシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル  →  酢酸エチル／メタノール（１：１））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣をアセトニトリルと一緒に撹拌した。これにより、９７１ｍｇ（理論値の６９％，純度８６％）の標題化合物が得られた。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６８−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．７２（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１０．４４−１０．６４（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例３０Ａ
４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化８１】
2016537303.tif 000083
【０３３９】
９１５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ，純度８６％）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを１２ｍＬのテトラヒドロフランと４ｍＬの水の中に入れ、４８３ｍｇ（１１．５１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加し、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を５０ｍＬの水と混合させ、及び、１Ｎ塩酸と混合させてｐＨ４とした。形成された沈澱物を濾過し、少量の水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、７９８ｍｇ（理論値の８９％，純度８６％）の標題化合物が得られた。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６８−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．１５（ｍ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例３１Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化８２】
2016537303.tif 000084
【０３４２】
類似した６つの反応のそれぞれにおいて、５６５ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−１Ｈ−インダゾール−６−イル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、６９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド及び５７３ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を８ｍＬの１，２−ジメトキシエタンと３ｍＬのエタノールの中に入れた。何れの場合にも２．５ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その反応混合物を、マイクロ波オーブンの中で１２０℃で１時間照射し、次いで、ケイ藻土を通して濾過し、その濾液を合してシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）  →  １００％酢酸エチル）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを濃縮した。その残渣を取って９０ｍＬのテトラヒドロフランと３０ｍＬの水の中に入れ、１．５７ｇ（３７．４４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を添加し、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。テトラヒドロフランの３分の２を除去し、その反応混合物をジクロロメタン及び１Ｎ塩酸と混合させてｐＨ４とした。沈澱した固体を濾過し、ジクロロメタン及び水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２つの段階全体で２．２０ｇ（理論値の５８％）の標題化合物が得られた。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７３−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．２１（ｍ，２Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例３２Ａ
４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化８３】
2016537303.tif 000085
【０３４５】
５０００ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、３５０５ｍｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル及び６１９ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドを５０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンと３０ｍＬのエタノールの中に入れた。１０ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その混合物を還流しながら８時間撹拌した。その塩を濾過し、１，２−ジメトキシエタンで洗浄した。そのフィルターケーキを３０ｍＬの水と混合させ、超音波浴内で２分間回転させた。その懸濁液を濾過し、その残渣をエタノールで洗浄し、溶媒を除去した。その残渣を高真空下で乾燥させた。２４９８ｍｇ（理論値の３９％，純度８９％）の標題化合物が得られた。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
実施例３３Ａ
４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化８４】
2016537303.tif 000086
【０３４８】
２４９０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを４０ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）に溶解させた溶液を６８８ｍｇ（１７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムと混合させた。その反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、約６０％のテトラヒドロフランを除去し、次いで、１Ｎ塩酸溶液を用いて酸性化した。形成された固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２４０２ｍｇ（理論値の１００％）の標題化合物が得られた。
【０３４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５０】
実施例３４Ａ
Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン
【化８５】
2016537303.tif 000087
【０３５１】
メチル  ４−ヨード−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニネート（３．８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を５５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却し、５．３ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合させた。その混合物をＲＴとし、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを除去し、その水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。次いで、その水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３に調節し、沈澱した固体を濾過した。その水相をジクロロメタンで３回抽出し、その有機相を濃縮した。その有機相から得られた残渣を前記固体と合し、高真空下で乾燥させた。これにより、３．８ｇ（理論値の１００％）の標題化合物が得られた。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７２−０．８５（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例３５Ａ
４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化８６】
2016537303.tif 000088
【０３５４】
５００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、９１ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３１１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−（ジヒドロキシボリル）−３−メチル安息香酸及び２５１ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを６ｍＬのジメチルスルホキシドと１．２ｍＬの水の中に入れた。その反応混合物をマイクロ波オーブンの中で１１０℃で９０分間撹拌した。その反応混合物は、精製することなくさらに変換させた。
【０３５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例３６Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化８７】
2016537303.tif 000089
【０３５７】
１６７０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ，純度７７％）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、７６８ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル及び２１５ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を１４ｍＬの１，２−ジメトキシエタンと６ｍＬのエタノールの中に入れた。３．４ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その混合物を還流しながら５時間撹拌し、ＲＴで４８時間撹拌した。その塩をケイ藻土を通して濾過し、１，２−ジメトキシエタンで洗浄した。その濾液を１Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ６に調節し、シリカゲルに加え、シリカゲルを使用するクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３／１から１／１まで）で精製した。当該生成物を含んでいるフラクションを濃縮した。これにより、１．１６ｇ（理論値の６７％）の標題化合物が得られた。
【０３５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例３７Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化８８】
2016537303.tif 000090
【０３６０】
１１５０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを３０ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）に溶解させた溶液を５１９ｍｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムと混合させた。その反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、約６０％のテトラヒドロフランを除去し、次いで、１Ｎ塩酸溶液を用いて酸性化した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、８４８ｍｇ（理論値の８１％，純度８５％）の標題化合物が得られた。
【０３６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例３８Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化８９】
2016537303.tif 000091
【０３６３】
１６７０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ，純度７７％）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、７６８ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル及び２１５ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を１４ｍＬの１，２−ジメトキシエタンと６ｍＬのエタノールの中に入れた。３．４ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その混合物を還流しながら５時間撹拌し、ＲＴで４８時間撹拌した。その塩をケイ藻土を通して濾過し、１，２−ジメトキシエタンで洗浄した。その濾液を１Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ６に調節し、シリカゲルに加え、シリカゲルを使用するクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３／１から１／１まで）で精製した。当該生成物を含んでいるフラクションを濃縮した。これにより、１．１６ｇ（理論値の６７％）の標題化合物が得られた。
【０３６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
実施例３９Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化９０】
2016537303.tif 000092
【０３６６】
４７５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを８ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）に溶解させた溶液を２６７ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムと混合させた。その反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、約６０％のテトラヒドロフランを除去し、次いで、１Ｎ塩酸溶液を用いて酸性化した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、４２８ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物が得られた。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７３−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．５９−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ），１４．８１（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例４０Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化９１】
2016537303.tif 000093
【０３６９】
６２７ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、４６５ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル及び６９ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を６ｍＬの１，２−ジメトキシエタンと４ｍＬのエタノールの中に入れた。０．８４ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その混合物を還流しながら１６時間撹拌した。その反応混合物をジメチルホルムアミドと水とアセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配）によるクロマトグラフィーで精製した。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮した。その残渣をメタノールとアセトニトリルから再結晶させた。これにより、５１４ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物が得られた。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７２−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１５．２８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例４１Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化９２】
2016537303.tif 000094
【０３７２】
５０９ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを８ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）に溶解させた溶液を２６３ｍｇ（６．３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムと混合させた。その反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで、５０℃でさらに６時間撹拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルの中に入れ、０．５Ｎ塩酸溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、６０％の量になるまで濃縮した。沈澱した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、４５４ｍｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７１−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．６４−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１５．２６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例４２Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化９３】
2016537303.tif 000095
【０３７５】
７００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−Ｌ−フェニルアラニンアミド、４８７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル及び７２ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）の［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体を６ｍＬの１，２−ジメトキシエタンと２．４ｍＬのエタノールの中に入れた。０．８８ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、その混合物を還流しながら１６時間撹拌した。その反応混合物をジメチルホルムアミド、水及びアセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配）によるクロマトグラフィーで精製した。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、濃縮した。その残渣をメタノールとアセトニトリルから再結晶させた。これにより、５３２ｍｇ（理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７１−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１５．３０（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例４３Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化９４】
2016537303.tif 000096
【０３７８】
５２７ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを８ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：１）に溶解させた溶液を２５６ｍｇ（６．１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムと混合させた。その反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで、５０℃でさらに６時間撹拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルの中に入れ、０．５Ｎ塩酸溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、６０％の量になるまで濃縮した。沈澱した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、５０５ｍｇ（理論値の９６％）の標題化合物が得られた。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３（ｄ，２Ｈ），１．０６−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｄｄ，１Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１５．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例４４Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３−クロロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化９５】
2016537303.tif 000097
【０３８１】
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（１１２８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−２−クロロトリアゾール−５−イル）アニリン（５９６ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのジメチルホルムアミドに懸濁させ、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（ジメチルホルムアミド中５０％，１．７９ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合させ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。これにより、６０３ｍｇ（理論値の４１％）の標題化合物が得られた。
【０３８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例４５Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３−クロロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化９６】
2016537303.tif 000098
【０３８４】
７０５ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３−クロロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを７ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を４．８ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液と混合させた。その反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、１Ｎ酢酸溶液で中和し、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液の間で分離させた。その混合物を酢酸エチル／ジオキサンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で乾燥させた。形成された固体をアセトニトリルに懸濁させ、洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、５０７ｍｇ（理論値の６９％，純度９３％）の標題化合物が得られた。
【０３８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８６】
実施例４６Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化９７】
2016537303.tif 000099
【０３８７】
１５ｍＬのジメチルホルムアミドの中の２０００ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（メトキシカルボニル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸及び９４６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンを１．８９ｍＬ（１０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させた。その反応混合物を３．１７ｍＬ（５．４ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で乾燥させた。形成された固体をジエチルエーテルに懸濁させ、洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、１４１５ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
【０３８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８９】
実施例４７Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化９８】
2016537303.tif 000100
【０３９０】
１３５０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を９．２ｍＬ（９．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液と混合させた。その反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、１Ｎ酢酸溶液で中和し、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液の間で分離させた。その混合物を酢酸エチル／ジオキサンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で乾燥させた。形成された固体をアセトニトリルに懸濁させ、洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、８２９ｍｇ（理論値の６３％）の標題化合物が得られた。
【０３９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９２】
実施例４８Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化９９】
2016537303.tif 000101
【０３９３】
２２ｍＬのジメチルホルムアミドの中の２５００ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（メトキシカルボニル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸及び１５６１ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）の２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩を２．３６ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させた。その反応混合物を３．９６ｍＬ（６．７９ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ジメチルホルムアミド中５０％）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合させた。形成された固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２１４５ｍｇ（理論値の５３％，純度８８％）の標題化合物が得られた。
【０３９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７８４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９５】
実施例４９Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化１００】
2016537303.tif 000102
【０３９６】
１１００ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム溶液と混合させた。その反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液の間で分離させた。その混合物を酢酸エチル／ジオキサンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で乾燥させた。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール（１０：１））で精製し、溶媒を除去した。これにより、６９９ｍｇ（理論値の６１％）の標題化合物が得られた。
【０３９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７７０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９８】
実施例５０Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（メトキシカルボニル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸
【化１０１】
2016537303.tif 000103
【０３９９】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（９．３６ｍｇ，１９．３６ｍｍｏｌ）と２−メチル−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコール（６．９５ｇ，２５ｍｍｏｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２９ｍＬ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させて脱ガスした溶液を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１４１７ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）と混合させ、１２０℃で３０分間加熱した。その反応混合物をケイ藻土を通して濾過し、酢酸エチルを通して洗浄した。その濾液を濃縮し、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液の間で分離させた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で乾燥させた。形成された固体をアセトニトリルに懸濁させ、洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、８．７７ｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７０−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄ，１Ｈ），１．５７−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），１２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例５１Ａ
４−［（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０２】
2016537303.tif 000104
【０４０２】
７１．５ｇ（３５７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボン酸と７６．８ｇ（３５７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−メチル安息香酸を１４３０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた溶液を１５５．４６ｍＬ（１１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシドの５０％溶液３４０ｇ（３４１ｍｍｏｌ）と混合させ、７７℃で３時間撹拌し、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水と混合させ、その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、形成された固体を高真空下で乾燥させた。１４２ｇ（理論値の７０％，純度９３％）の標題化合物が得られた。
【０４０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ−Ｈ］−。
【０４０４】
実施例５２Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０３】
2016537303.tif 000105
【０４０５】
２５５１ｍｇ（５．４６ｍｍｏｌ）の４−［（４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２０ｍＬのトルエンに溶解させた溶液を２．１ｍｇ（８．２ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン及び１６０７ｍｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムと混合させ、１０分間アルゴンでフラッディングした。２００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで、３８００ｍｇ（７．６４ｍｍｏｌ）のメチル  ４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニネート及び１１５７ｍｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを添加し、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を酢酸エチルと混合させ、水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去し、形成された固体を高真空下で乾燥させた。３０００ｍｇ（理論値の７５％，純度７２％）の標題化合物が得られた。
【０４０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例５３Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸
【化１０４】
2016537303.tif 000106
【０４０８】
５００ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを７ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を３．４０ｍＬ（３．４０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液と混合させ、ＲＴで１時間撹拌した。フラスコの内容物を０．２０μＬ（３．４０ｍｍｏｌ）の酢酸と混合させ、１０％クエン酸溶液と酢酸エチルの間で分配させた。その混合物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、形成された固体を高真空下で乾燥させた。５２９ｍｇ（定量的，純度９２％）の標題化合物が得られた。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７０−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，３Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．８３−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７１９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１０】
実施例５４Ａ
５−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
2016537303.tif 000107
【０４１１】
５０ｍＬのジクロロメタンの中に２．５０ｇ（１２．１９ｍｍｏｌ）の５−（４−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを最初に装入し、１．７ｍＬ（１２．１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び２．６６ｇ（１２．１９ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、その反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２００：１  →  １００：１）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、その残渣を１００ｍＬのエタノールに溶解させた。２５３ｍｇの活性炭担持パラジウム（１０％）を添加した。その懸濁液を、標準水素圧下、ＲＴで２時間水素化し、次いで、濾紙を通して濾過し、少量のエタノールを通して洗浄した。その濾液を濃縮し、乾燥させた。これにより、２つの段階全体で１．９９ｇ（理論値の５３％，純度９０％）の標題化合物が得られた。
【０４１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例５５Ａ
（２Ｚ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリル酸メチル
【化１０６】
2016537303.tif 000108
【０４１４】
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（３０ｍＬ）の中に［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．４６ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を最初に装入し、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（０．８２ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１０分間撹拌した。４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ，２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．５ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、ＲＴで９０分間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと混合させ、その溶液を１Ｎ塩酸溶液を用いて酸性化して約ｐＨ４とした。相を分離し、その水相を酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。その粗製生成物をシリカゲルに加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１  →  ５：１）で精製し、溶媒を除去した。これにより、１．１９ｇ（理論値の６４％）の標題化合物が得られた。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３９（ｓ，９Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），８．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４１６】
実施例５６Ａ
メチル  ４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニネート
【化１０７】
2016537303.tif 000109
【０４１７】
エタノール（３４ｍＬ）の中に（２Ｚ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリル酸メチル（１．１９ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を最初に装入し、その混合物をアルゴンを用いて脱ガスし、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（４９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と混合させ、水素雰囲気（３ｂａｒ）下、ＲＴで４８時間撹拌した。その反応混合物をケイ藻土を通して濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮乾燥させた。これにより、１．１１ｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【０４１８】
α−Ｄ＝−０．０１４°（２３℃，ｃ＝０．５０５ｇ／１００ｍＬ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２−１．３５（ｍ，９Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
実施例５７Ａ
メチル  ４−ブロモ−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニネート塩酸塩
【化１０８】
2016537303.tif 000110
【０４２０】
メチル  ４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニネート（１．０５ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素１０．４ｍＬ（４１．７ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、０．５７ｇ（理論値の６６％）の標題化合物が得られた。
【０４２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【０４２２】
実施例５８Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０９】
2016537303.tif 000111
【０４２３】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸及び３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物８２ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４２５】
実施例５９Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１１０】
2016537303.tif 000112
【０４２６】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のジエチルアミノエチルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで６４時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物７３ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７７８［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０４２８】
実施例６０Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１１１】
2016537303.tif 000113
【０４２９】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び２９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物７９ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７９６［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋。
【０４３１】
実施例６１Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１１２】
2016537303.tif 000114
【０４３２】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び３７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物８７ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３６［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋。
【０４３４】
実施例６２Ａ
４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１１３】
2016537303.tif 000115
【０４３５】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び３４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物１０１ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２２［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋。
【０４３７】
実施例６３Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１１４】
2016537303.tif 000116
【０４３８】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び２１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のジエチルアミノエチルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物６０ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５２［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋。
【０４４０】
実施例６４Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１５】
2016537303.tif 000117
【０４４１】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び１０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物４９ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４３】
実施例６５Ａ
（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１６】
2016537303.tif 000118
【０４４４】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び３３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物６１ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４６】
実施例６６Ａ
（３Ｓ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１７】
2016537303.tif 000119
【０４４７】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び３３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物５９ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０４４９】
実施例６７Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（２’−クロロ−４’−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１１８】
2016537303.tif 000120
【０４５０】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸及び２０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のジエチルアミノエチルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで６４時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物７５ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７９８［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０４５２】
実施例６８Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１９】
2016537303.tif 000121
【０４５３】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸及び３４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物６８ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８８２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５５】
実施例６９Ａ
（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２０】
2016537303.tif 000122
【０４５６】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸及び３２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物９０ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６８［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５８】
実施例７０Ａ
（３Ｓ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２１】
2016537303.tif 000123
【０４５９】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸及び３２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物８８ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６８［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６１】
実施例７１Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−カルバモイル−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２２】
2016537303.tif 000124
【０４６２】
８０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，純度８３％）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を４４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート、０．０２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びメタノール中の２Ｍアンモニア溶液０．２４ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで２４時間撹拌した。追加の１９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及びメタノール中の２Ｍアンモニア溶液０．１５ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、その混合物をＲＴでさらに２日間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物５１ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６４】
実施例７２Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２３】
2016537303.tif 000125
【０４６５】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで２４時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物９６ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６７】
実施例７３Ａ
４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２４】
2016537303.tif 000126
【０４６８】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物９５ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７０】
実施例７４Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１２５】
2016537303.tif 000127
【０４７１】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシエタンアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物１０２ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５３［Ｍ＋Ｈ−ＴＦＡ］＋。
【０４７３】
実施例７５Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２６】
2016537303.tif 000128
【０４７４】
１２５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ，純度７９％）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシエタンアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、８５ｍｇ（理論値の４９％，純度７５％）の標題化合物が得られた。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７６】
実施例７６Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（メチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２７】
2016537303.tif 000129
【０４７７】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と０．０９ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）の２Ｍメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。追加の５６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．２０ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ）の２Ｍメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中）を添加した後、その混合物をＲＴでさらに４８時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、７４ｍｇ（理論値の１９％，純度３０％）の標題化合物が得られた。
【０４７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
実施例７７Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２８】
2016537303.tif 000130
【０４８０】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と０．０２ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のピロリジンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。追加の５６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０６ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）のピロリジンを添加した後、その混合物ＲＴでさらに２４時間撹拌した。形成された沈澱物を、１ｍＬのジメチルホルムアミドを添加することによって溶液とし、その反応溶液をＲＴでさらに２４時間撹拌した。その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物４４ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７３３［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８２】
実施例７８Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１２９】
2016537303.tif 000131
【０４８３】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び０．０２ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その溶液をＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物９５ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９３［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０４８５】
実施例７９Ａ
４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３０】
2016537303.tif 000132
【０４８６】
１５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と４６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を８７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０４ｍＬ（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物１１０ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８５０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８８】
実施例８０Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−（４’−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１３１】
2016537303.tif 000133
【０４８９】
１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，純度８５％）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と０．０２ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のジエチルアミノエチルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を５８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物６０ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７６６［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０４９１】
実施例８１Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−（４’−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１３２】
2016537303.tif 000134
【０４９２】
１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のジエチルアミノプロピルアミンを４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を５８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物４４ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７８０［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０４９４】
実施例８２Ａ
（３Ｓ）−３−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３３】
2016537303.tif 000135
【０４９５】
１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，純度８５％）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンを４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を５８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物５１ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８３６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９７】
実施例８３Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［２’−クロロ−４’−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３４】
2016537303.tif 000136
【０４９８】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸と３５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物８０ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０４９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８８９［Ｍ−Ｈ］−。
【０５００】
実施例８４Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３５】
2016537303.tif 000137
【０５０１】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物８０ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６９［Ｍ−Ｈ］−。
【０５０３】
実施例８５Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］−メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
2016537303.tif 000138
【０５０４】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−アミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物６４ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８５７［Ｍ−Ｈ］−。
【０５０６】
実施例８６Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１３７】
2016537303.tif 000139
【０５０７】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のジエチルアミノプロピルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。０．４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した後、その混合物をＲＴでさらに３日間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物８４ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７９２［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０５０９】
実施例８７Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３８】
2016537303.tif 000140
【０５１０】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸と３７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノ−２−メチルピペリジンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで３日間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物７１ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８９６［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１２】
実施例８８Ａ
４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３９】
2016537303.tif 000141
【０５１３】
１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノ−２−メチルピペリジンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を５８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで３日間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物５２ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１５】
実施例８９Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４０】
2016537303.tif 000142
【０５１６】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノ−２−メチルピペリジンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで３日間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて２回分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物５７ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１８】
実施例９０Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４１】
2016537303.tif 000143
【０５１９】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のトランス−４−アミノシクロヘキサノールを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで５時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物４２ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７７７［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２１】
実施例９１Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４２】
2016537303.tif 000144
【０５２２】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで５時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物５２ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８７６［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２４】
実施例９２Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１４３】
2016537303.tif 000145
【０５２５】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と１８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで５時間撹拌した。０．４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した後、その混合物をＲＴでさらに１６時間撹拌した。次いで、２８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、その混合物をＲＴでさらに６時間撹拌した後、その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物８６ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７６４［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０５２７】
実施例９３Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４４】
2016537303.tif 000146
【０５２８】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸と３６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物１０４ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３０】
実施例９４Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛２−［ジエチルアミノ］エチル｝カルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１４５】
2016537303.tif 000147
【０５３１】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸と２１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のジエチルアミノプロピルアミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物７２ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７６４［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０５３３】
実施例９５Ａ
（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）−アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４６】
2016537303.tif 000148
【０５３４】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸と３３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物８１ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３６】
実施例９６Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１４７】
2016537303.tif 000149
【０５３７】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−イソプロピルピペリジンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した後、その混合物をＲＴでさらに７時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物４３ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８０４［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０５３９】
実施例９７Ａ
２−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム
【化１４８】
2016537303.tif 000150
【０５４０】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウム塩酸塩を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物３１ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５４１】
実施例９８Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−メチル−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１４９】
2016537303.tif 000151
【０５４２】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−メチルピペリジンを５ｍＬのテトラヒドロフランと０．４のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物２７ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７７６［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０５４４】
実施例９９Ａ
６−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５０】
2016537303.tif 000152
【０５４５】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを５ｍＬのテトラヒドロフランと０．４ｍＬのＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．１％  トリフルオロ酢酸）を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物６５ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４７】
実施例１００Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−メチル−４’−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルバモイル］−ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１５１】
2016537303.tif 000153
【０５４８】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンを５ｍＬのテトラヒドロフランと０．４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物５３ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８０２［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０５５０】
実施例１０１Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−フルオロビフェニル−４−イル｝カルボニル）−アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５２】
2016537303.tif 000154
【０５５１】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸と３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。追加の２９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチル−アミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した後、その混合物を、再度、ＲＴで２４時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物４０ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６６［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５３】
実施例１０２Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（２’−メチル−４’−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１５３】
2016537303.tif 000155
【０５５４】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物４７ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８４４［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０５５６】
実施例１０３Ａ
４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］ビフェニル−４−イル｝−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
2016537303.tif 000156
【０５５７】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸と３３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物９０ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０５５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５９】
実施例１０４Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチル−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
2016537303.tif 000157
【０５６０】
１２５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と７９ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリンを１．２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．０９ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び７９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：メタノール／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。５７ｍｇ（理論値の３３％，純度９３％）の標題化合物が得られた。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６８−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，２１Ｈ），１．４９−１．８３（ｍ，７Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．９４−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．３０（ｍ，２Ｈ），１０．３４−１０．５１（ｓ，１Ｈ），１５．１１−１５．２４（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９２９［Ｍ−Ｈ］−。
【０５６２】
実施例１０５Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−｛［４−（３−クロロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５６】
2016537303.tif 000158
【０５６３】
２５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と１０１ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の４−（３−クロロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンを２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１８ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液０．３０ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。追加のジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液０．１５ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで２時間撹拌した。フラスコの内容物を水で希釈し、形成された固体を濾過した。その混合物を１０％クエン酸溶液と混合させ、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、形成された固体を高真空下で乾燥させた。２６９ｍｇ（理論値の７３％，純度８４％）の標題化合物が得られた。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７３−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，１９Ｈ），１．５０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．６２−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１４．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８９５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５６５】
実施例１０６Ａ
４｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５７】
2016537303.tif 000159
【０５６６】
７５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と３１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンを１ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を０．０５ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン及び８１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。２３ｍｇ（理論値の２６％）の標題化合物が得られた。
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７０−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｍ，２０Ｈ），１．４９−１．８３（ｍ，７Ｈ），２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，５Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．１４−８．３３（ｍ，３Ｈ），１０．４０−１０．５９（ｍ，１Ｈ），１４．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
実施例１０７Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５８】
2016537303.tif 000160
【０５６９】
７５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と４４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンを１ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を０．０５ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン及び８１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。４９ｍｇ（理論値の３３％，純度６３％）の標題化合物が得られた。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７１−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，３２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，３Ｈ），４．７１−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．８３（ｍ，４Ｈ），８．０８−８．３２（ｍ，４Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
実施例１０８Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５９】
2016537303.tif 000161
【０５７２】
７３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と３１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−アミンを１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．０５ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン及び４６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。６６ｍｇ（理論値の７１％，純度８８％）の標題化合物が得られた。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７１−０．８９（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．３０（ｍ，７Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．４８−１．８８（ｍ，８Ｈ），２．０４−２．２６（ｍ，５Ｈ），２．７４（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．６７−４．８２（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｍ，３Ｈ），１０．２５−１０．３８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
実施例１０９Ａ
４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６０】
2016537303.tif 000162
【０５７５】
７３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と２３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．０５ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン及び４６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応溶液を水と混合させ、形成された沈澱物を濾過した。その沈澱物をアセトニトリル、希水酸化ナトリウム溶液及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。８３ｍｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．４７（ｍ，２５Ｈ），１．４８−１．８５（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１−４．０７（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．１５−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
実施例１１０Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−（｛４−［３−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチル−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６１】
2016537303.tif 000163
【０５７８】
１２５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と８３ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の４−［３−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アニリン塩酸塩を１．２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．０９ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン及び７９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応溶液を水と混合させ、形成された沈澱物を濾過した。その沈澱物をアセトニトリル、希水酸化ナトリウム溶液及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。その残渣をメタノールに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（溶離液：メタノール／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。４３ｍｇ（理論値の２４％，純度８９％）の標題化合物が得られた。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７０−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．８３（ｍ，３０Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，６Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
実施例１１１Ａ
４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６２】
2016537303.tif 000164
【０５８１】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と４２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の６−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．０７ｍＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び６３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水で希釈し、形成された固体を濾過した。その固体を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。１０９ｍｇ（理論値の８４％，純度９１％）の標題化合物が得られた。
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．０４（ｄ，４Ｈ），１．０８−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，１８Ｈ），１．５７−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．９９（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），６．６７−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８５１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５８３】
実施例１１２Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−｛［４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６３】
2016537303.tif 000165
【０５８４】
７３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と２６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリンを１．１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．０５ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。２５ｍｇ（理論値の２７％）の標題化合物が得られた。
【０５８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８７５［Ｍ−Ｈ］−。
【０５８６】
実施例１１３Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６４】
2016537303.tif 000166
【０５８７】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と７９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン塩酸塩を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．０７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び６３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：メタノール／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。８７ｍｇ（理論値の６５％）の標題化合物が得られた。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７２−０．８８（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．３３−１．４６（ｍ，１８Ｈ），１．５０−１．８６（ｍ，７Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．７６（ｍ，３Ｈ），８．０７−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．３１（ｍ，２Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９５２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５８９】
実施例１１４Ａ
４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−［（２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６５】
2016537303.tif 000167
【０５９０】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と５３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７２μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び８３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水と混合させた。その残渣を希水酸化ナトリウム溶液及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。１３４ｍｇ（理論値の１００％）の標題化合物が得られた。
【０５９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８９２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９２】
実施例１１５Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６６】
2016537303.tif 000168
【０５９３】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と５８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７２μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び６３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水と混合させた。その残渣を希水酸化ナトリウム溶液、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。１５３ｍｇ（理論値の１００％）の標題化合物が得られた。
【０５９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９１３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９５】
実施例１１６Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６７】
2016537303.tif 000169
【０５９６】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と５５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７２μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び６３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水と混合させた。その残渣を希水酸化ナトリウム溶液、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。１５９ｍｇ（理論値の１００％，純度９４％）の標題化合物が得られた。
【０５９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９８】
実施例１１７Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６８】
2016537303.tif 000170
【０５９９】
１０３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を６７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．０３ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。これにより、標題化合物と対応する脱保護されたアミンの混合物８５ｍｇが得られ、これは、次の段階において直接使用した。
【０６００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８８０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６０１】
実施例１１８Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（シクロプロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６９】
2016537303.tif 000171
【０６０２】
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び［４−（シクロプロピル−カルバモイル）フェニル］ボロン酸（７４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，２４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び水（０．３６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で１１０℃で１２０分間撹拌し、冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、４０ｍｇ（理論値の２４％）の標題化合物が得られた。
【０６０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
実施例１１９Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７０】
2016537303.tif 000172
【０６０５】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と６１ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを２．０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１１ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１６３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物を３０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、凍結乾燥させた。これにより、３７ｍｇ（理論値の２１％）の標題化合物が得られた。
【０６０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
実施例１２０Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］−カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７１】
2016537303.tif 000173
【０６０８】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３７．６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−アミノヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを１．２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７７μＬ（０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び８３．７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチル−メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。７４ｍｇ（理論値の４７％，純度８４％）の標題化合物が得られた。
【０６０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７９２［Ｍ−Ｈ］−。
【０６１０】
実施例１２１Ａ
４−（５−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸
【化１７２】
2016537303.tif 000174
【０６１１】
２７５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と２５０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．２７ｍＬ（１．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１７４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合させ、ＲＴで３日間撹拌した。その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。７５ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物が得られた。
【０６１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１０３０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６１３】
実施例１２２Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［１，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］カルバモイル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１７３】
2016537303.tif 000175
【０６１４】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と４２．６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＮ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３−テトラメチルプロパン−１，２，３−トリアミンを１．２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７７μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び８３．７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで７２時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。１０６ｍｇ（理論値の５６％，純度７２％）の標題化合物が得られた。
【０６１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８０９［Ｍ−Ｈ］−。
【０６１６】
実施例１２３Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メトキシビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１７４】
2016537303.tif 000176
【０６１７】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸と２４．５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドと２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を３０μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び６５．４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。６８ｍｇ（理論値の４９％）の標題化合物が得られた。
【０６１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８２２［Ｍ−Ｈ］−。
【０６１９】
実施例１２４Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］−メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１７５】
2016537303.tif 000177
【０６２０】
６６ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と１６．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドと１ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を２１μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４５．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。８２ｍｇ（理論値の７３％，純度７９％）の標題化合物が得られた。
【０６２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０６２２】
実施例１２５Ａ
（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７６】
2016537303.tif 000178
【０６２３】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３９．７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のチオモルホリン  １，１−ジオキシドを１．２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７７μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び８３．７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。８１ｍｇ（理論値の５３％，純度８８％）の標題化合物が得られた。
【０６２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７９９［Ｍ−Ｈ］−。
【０６２５】
実施例１２６Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１７７】
2016537303.tif 000179
【０６２６】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と４１．７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを１．２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７７μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び８３．７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。７４ｍｇ（理論値の５０％，純度９２％）の標題化合物が得られた。
【０６２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８０６［Ｍ−Ｈ］−。
【０６２８】
実施例１２７Ａ
（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７８】
2016537303.tif 000180
【０６２９】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸と３２．０５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１ｍＬのジメチルホルムアミドと２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を３０μＬ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び６５．４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。６５ｍｇ（理論値の４４％，純度９４％）の標題化合物が得られた。
【０６３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６６［Ｍ−Ｈ］−。
【０６３１】
実施例１２８Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７９】
2016537303.tif 000181
【０６３２】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２６．７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１，３−プロパンジオールを１．２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７７μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び８３．７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで７２時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。３７ｍｇ（理論値の１３％，純度４６％）の標題化合物が得られた。
【０６３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７５５［Ｍ−Ｈ］−。
【０６３４】
実施例１２９Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１８０】
2016537303.tif 000182
【０６３５】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５−｛４−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］フェニル｝−６−メチルピリジン−２−カルボン酸と３３．５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−アミンを１．２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７７μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び８３．５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。９９ｍｇ（理論値の６９％，純度９２％）の標題化合物が得られた。
【０６３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７７８［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０６３７】
実施例１３０Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｒ）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８１】
2016537303.tif 000183
【０６３８】
７１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２２．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を５１μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び５５．４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。５１ｍｇ（理論値の４８％，純度８７％）の標題化合物が得られた。
【０６３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８２７．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０６４０】
実施例１３１Ａ
（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８２】
2016537303.tif 000184
【０６４１】
７５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を４９μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び５３．５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。７６ｍｇ（理論値の７３％）の標題化合物が得られた。
【０６４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９６７［Ｍ−Ｈ］−。
【０６４３】
実施例１３２Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−メチル−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１８３】
2016537303.tif 000185
【０６４４】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２２．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の１−メチルピペリジン−４−アミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７２．４μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液１２１．４μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。８２ｍｇ（理論値の６９％）の標題化合物が得られた。
【０６４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８１８［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０６４６】
実施例１３３Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１８４】
2016537303.tif 000186
【０６４７】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２７．６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７２．４μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液１２１．４μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。７４ｍｇ（理論値の６３％）の標題化合物が得られた。
【０６４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８４６［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０６４９】
実施例１３４Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８５】
2016537303.tif 000187
【０６５０】
１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２５．８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を６７．７μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液１１３．５μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水で希釈し、形成された固体を濾過し、水で洗浄した。その結晶を高真空下で乾燥させた。１１１ｍｇ（理論値の８６％，純度８９％）の標題化合物が得られた。
【０６５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８９６［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５２】
実施例１３５Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８６】
2016537303.tif 000188
【０６５３】
１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３８．９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を６７．７μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液１１３．５μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を２ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配させた。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥＸＴＲＥＬＵＴ  ＮＴ３カートリッジ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）を用いて脱水した。その濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。１１５ｍｇ（理論値の６５％，純度７１％）の標題化合物が得られた。
【０６５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９６８［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５５】
実施例１３６Ａ
（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８７】
2016537303.tif 000189
【０６５６】
１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３３．８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を６７．７μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液１１３．５μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を２ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配させた。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥＸＴＲＥＬＵＴ  ＮＴ３カートリッジ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）を用いて脱水した。その濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。１０１ｍｇ（理論値の６９％，純度８３％）の標題化合物が得られた。
【０６５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９４０［Ｍ−Ｈ］−。
【０６５８】
実施例１３７Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８８】
2016537303.tif 000190
【０６５９】
１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と１８．５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を６７．７μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液１１３．５μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を２ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配させた。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥＸＴＲＥＬＵＴ  ＮＴ３カートリッジ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）を用いて脱水した。その濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。４５ｍｇ（理論値の４１％，純度６２％）の標題化合物が得られた。
【０６６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８５６［Ｍ−Ｈ］−。
【０６６１】
実施例１３８Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−メチル−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１８９】
2016537303.tif 000191
【０６６２】
７８．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と１６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の１−メチルピペリジン−４−アミンを０．８ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を５３．３μＬ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液８９．３μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）で分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。３４ｍｇ（理論値の３９％）の標題化合物が得られた。
【０６６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６８［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【０６６４】
実施例１３９Ａ
（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３−クロロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチル−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９０】
2016537303.tif 000192
【０６６５】
８５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３−クロロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と３１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を６２．１μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液１０４μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水と酢酸エチルの間で分配させ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）で分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。４９ｍｇ（理論値の３３％，純度７１％）の標題化合物が得られた。
【０６６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８８４［Ｍ−Ｈ］−。
【０６６７】
実施例１４０Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９１】
2016537303.tif 000193
【０６６８】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と４４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アニリンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７２．５μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び６３．３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を水で希釈し、沈澱した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。１４３ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０６６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０６７０】
実施例１４１Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−｛［２−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９２】
2016537303.tif 000194
【０６７１】
１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と９３．７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−アミン塩酸塩を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を７２．５μＬ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び６３．３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。７４ｍｇ（理論値の５２％）の標題化合物が得られた。
【０６７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１００４［Ｍ−Ｈ］−。
【０６７３】
実施例１４２Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−｛［２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９３】
2016537303.tif 000195
【０６７４】
１１３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と４３．１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−アミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を８１．９μＬ（０．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び７１．５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物をＲＴで２時間撹拌した。フラスコの内容物を水と混合させ、沈澱した固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。１２７ｍｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
【０６７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８８６［Ｍ−Ｈ］−。
【０６７６】
実施例１４３Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−（｛４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート
【化１９４】
2016537303.tif 000196
【０６７７】
８３．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を５１μＬ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び５６．１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。７９ｍｇ（理論値の５５％，純度７４％）の標題化合物が得られた。
【０６７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９７３［Ｍ−Ｈ］−。
【０６７９】
実施例１４４Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−｛２’−メチル−４’−［（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９５】
2016537303.tif 000197
【０６８０】
８３．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（ヘプタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２２．５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−アミノピペリジン−２−オンを１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を５１μＬ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び５６．１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。フラスコの内容物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。５４ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
【０６８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９４５［Ｍ−Ｈ］−。
【０６８２】
実施例１４５Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−｛４’−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９６】
2016537303.tif 000198
【０６８３】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と６１ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１−イソプロピルピペリジン−４−アミンを２．０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１１ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１６３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物を３０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、凍結乾燥させた。これにより、４５ｍｇ（理論値の２５％）の標題化合物が得られた。
【０６８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
実施例１４６Ａ
５−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９７】
2016537303.tif 000199
【０６８６】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と１０１ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１１ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１６３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物を３０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、凍結乾燥させた。これにより、２９ｍｇ（理論値の１５％）の標題化合物が得られた。
【０６８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
実施例１４７Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−オキソ−３−（４’−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９８】
2016537303.tif 000200
【０６８９】
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び（４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）−エチル］カルバモイル｝フェニル）ボロン酸塩酸塩（１０７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，２４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び水（０．３６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）の中で１１０℃で１２０分間撹拌し、冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、６１ｍｇ（理論値の３３％）の標題化合物が得られた。
【０６９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
実施例１４８Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−｛４’−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９９】
2016537303.tif 000201
【０６９２】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と５９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の３−アミノシクロペンタノール塩酸塩を２．０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１１ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１６３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物を３０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、凍結乾燥させた。これにより、２９ｍｇ（理論値の１５％）の標題化合物が得られた。
【０６９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
実施例１４９Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−［（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｓ）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２００】
2016537303.tif 000202
【０６９５】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−２−オンを２．０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１１ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１６３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物をＲＴで２４時間撹拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、凍結乾燥させた。これにより、１４ｍｇ（理論値の８％）の標題化合物が得られた。
【０６９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
実施例１５０Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−［（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−３−（４’−｛［４−（ジエチルアミノ）−シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０１】
2016537303.tif 000203
【０６９８】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と７４ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを２．０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１１ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１６３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物をＲＴで２４時間撹拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、凍結乾燥させた。これにより、１４ｍｇ（理論値の８％）の標題化合物が得られた。
【０６９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
実施例１５１Ａ
Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−ヨード−Ｎ−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化２０２】
2016537303.tif 000204
【０７０１】
Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン（１．９１ｇ，３．６ｍｍｏｌ），６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（０．５５ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．９ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を２３ｍＬの酢酸エチルに懸濁させ、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％，５．７３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）と混合させた。その後、３時間還流し、追加の６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（０．１４ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．４７ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％，１．４３ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、再度３時間還流した。その反応混合物を水と混合させ、相を分離させ、その水相を酢酸エチルで３回抽出した。２つの相の中で沈澱した固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、１．３５ｇ（理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６６−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．４９−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
実施例１５２Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（シクロプロピルカルバモイル）−３’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０３】
2016537303.tif 000205
【０７０４】
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び［４−（シクロプロピル−カルバモイル）−３−メチルフェニル］ボロン酸（７９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，２４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び水（０．３６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）の中で１１０℃で１２０分間撹拌し、冷却し、濾過し、ＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、８８ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
【０７０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
実施例１５３Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−１−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピル−カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０４】
2016537303.tif 000206
【０７０７】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンを１．９ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１１ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１６３ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させた。その混合物をＲＴで４８時間撹拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、凍結乾燥させた。これにより、５４ｍｇ（理論値の３４％）の標題化合物が得られた。
【０７０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
実施例１５４Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−（４’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２０５】
2016537303.tif 000207
【０７１０】
８０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩（これは、以下のものに記載されている：「Ｒ．  Ｇｏｓｗａｍｉ，  Ｍ．  Ｇ．  Ｍｏｌｏｎｅｙ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍ．  １９９９，  ２３，  ２３３３−２３３４」及び「Ｅ．  Ｌ．  Ｂｅｎｔｚ，  Ｒ．  Ｇｏｓｗａｍｉ，  Ｍ．  Ｇ．  Ｍｏｌｏｎｅｙ，  Ｓ．  Ｍ．  Ｗｅｓｔａｗａｙ，  Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ３，  ２８７２−２８８２）を０．９ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を６２．１μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液１０４μＬ（０．１８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その混合物を３日間放置した。追加の９ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩、２１μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミド中の５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液５１μＬ（０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。４５．４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートを添加し、その混合物をＲＴで３時間撹拌した。フラスコの内容物を水と混合させ、形成された固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。２８ｍｇ（理論値の２９％）の標題化合物が得られた。
【０７１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
実施例１５５Ａ
２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸
【化２０６】
2016537303.tif 000208
【０７１３】
１７００ｍｇ（９．４ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド（これは、以下のものに記載されている：Ｊ．  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．  １８９７，  ２９８，  ５１−５２）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を４８７０ｍｇ（２８ｍｍｏｌ）の３，３，４，４−テトラフルオロジヒドロフラン−２，５−ジオンと一緒にＲＴで２分間撹拌した。次いで、３０ｍＬのアセトニトリルを添加し、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。乾燥モレキュラーシーブ（４Å）を添加し、その混合物をＲＴでさらに２４時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。２４３４ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０７１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２８（ｄ，２Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），１５．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ−Ｈ］−。
【０７１５】
実施例１５６Ａ
３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩
【化２０７】
2016537303.tif 000209
【０７１６】
２４２５ｍｇ（７．３ｍｍｏｌ）の２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸と６５４９ｍｇ（２９ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を５０ｍＬのエタノールに溶解させた溶液を７０℃で１時間撹拌した。その反応溶液を氷−水の中に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ８に調節した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで、濃縮した。その水相を１Ｎ塩酸溶液と混合させ、凍結乾燥させた。その残渣をアセトンと一緒に撹拌し、濾過し、脱水した。この操作を再度繰り返した。その残渣を合してジオキサンに溶解させ、ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ）３．６ｍＬと混合させ、再度濃縮し、脱水した。２５４７ｍｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
【０７１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ６．８３（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），１４．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【０７１８】
実施例１５７Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２０８】
2016537303.tif 000210
【０７１９】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸と１５７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩を３．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を１４５μＬ（０．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び９５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで３日間撹拌した。その反応溶液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。６４ｍｇ（理論値の２８％，純度９２％）の標題化合物が得られた。
【０７２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２１】
実施例１５８Ａ
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化２０９】
2016537303.tif 000211
【０７２２】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（２．５ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）と５−アミノ−７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（酢酸エチル中５０％，８．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、還流しながら９時間撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、相を分離させ、その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して飽和炭酸水素アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。その粗製生成物をＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、９４２ｍｇ（理論値の２７％）の標題化合物が得られた。
【０７２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  ０．７１−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．４９−４．６３（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６３３．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０７２４】
実施例１５９Ａ
３−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化２１０】
2016537303.tif 000212
【０７２５】
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−２−オン（２６７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、６０℃で３時間撹拌し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ，溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ９５／５から９０／１０まで）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、６５６ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０７２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２７】
実施例１６０Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−［（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アミノ］−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１１】
2016537303.tif 000213
【０７２８】
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び３−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（７７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及び水（０．２２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）の中で１１０℃で９０分間撹拌し、次いで、ＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、３４ｍｇ（理論値の３０％）の標題化合物が得られた。
【０７２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
実施例１６１Ａ
３−｛５−［４−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−［４’−（メトキシカルボニル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２１２】
2016537303.tif 000214
【０７３１】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（メトキシカルボニル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１．３５ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）及び３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸塩酸塩（１．８４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１３ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、濃縮した。その残渣を取ってＤＭＳＯの中に入れ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、６９０ｍｇ（理論値の３０％，純度９０％）の標題化合物が得られた。
【０７３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３３】
実施例１６２Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化２１３】
2016537303.tif 000215
【０７３４】
溶媒混合物（テトラヒドロフラン／水（３：１），１２ｍＬ）の中に３−｛５−［４−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−［４’−（メトキシカルボニル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸（６５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を最初に装入し、水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと混合させ、０．５Ｎ塩化水素水溶液で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。沈澱した固体を吸引濾過し、酢酸エチルで２回洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、６３３ｍｇ（理論値の９４％）の標題化合物が得られた。
【０７３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  ０．７２−０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１２．５８−１３．０６（ｍ，１Ｈ），１５．０３（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３６】
実施例１６３Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−｛２’−メチル−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝プロパノイル］−アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２１４】
2016537303.tif 000216
【０７３７】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、４９ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物が得られた。
【０７３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
実施例１６４Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２１５】
2016537303.tif 000217
【０７４０】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））で２回精製した。これにより、１１ｍｇ（理論値の１１％）の標題化合物が得られた。
【０７４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４２】
実施例１６５Ａ
４−ブロモ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンズアミド
【化２１６】
2016537303.tif 000218
【０７４３】
１．４０ＬのＤＭＦの中に４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１２１．０ｇ，５６２．７ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（７１．３ｇ，６１８．９ｍｍｏｌ）を最初に装入し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９４．０ｍＬ，１６８８．０ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（３２０．９ｇ，８４４．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その添加中は氷で冷却することによって反応温度を３０℃未満に維持した。次いで、その反応混合物を撹拌しながら水の中に入れ、その固体を吸引濾過し、水で洗浄した。その湿ったままの濾過残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。風乾させた後、１５７．２ｇの標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換した。
【０７４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
実施例１６６Ａ
４−ブロモ−Ｎ−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−メチルベンズアミド
【化２１７】
2016537303.tif 000219
【０７４６】
３．１４Ｌのジメチルホルムアミドの中に４−ブロモ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メチルベンズアミド（１５７．０ｇ，５０２．９ｍｍｏｌ）を最初に装入し、イミダゾール（６５．０ｇ，９５５．４ｍｍｏｌ）と混合させ、ペンタフルオロフェノール（１７．２ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（１０６．１ｇ，７０４．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。その反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで、撹拌しながら水の中に入れ、酢酸エチルで抽出した。その有機相を集めて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を石油エーテルの中で撹拌し、固体を吸引濾過し、石油エーテルで洗浄した。風乾させた後、１８０．２ｇの標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０７４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４８】
実施例１６７Ａ
Ｎ−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化２１８】
2016537303.tif 000220
【０７４９】
アルゴン下、２．０２Ｌのジオキサンに４−ブロモ−Ｎ−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−メチルベンズアミド（２０２．０ｇ，４７３．７ｍｍｏｌ）を最初に装入し、酢酸カリウム（１３９．５ｇ，１４２０．９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４４．３ｇ，５６８．４ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、１，１｀−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体（１１．６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を変換が完了するまで（ＬＣ−ＭＳによる反応のモニタリング）９０℃で撹拌した。次いで、その反応混合物をＲＴで酢酸エチルで希釈し、ケイ藻土を通して濾過し、その濾過残渣を酢酸エチルで洗浄した。その濾液を集めて水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を１．８Ｌのジクロロメタンに溶解させ、３００ｇのシリカゲル（０．０４−０．０６μｍ）と混合させた。その混合物を吸引濾過し、その残渣をジクロロメタンで繰り返し洗浄した。その濾液を集めて濃縮し、その残渣を１．０Ｌのアセトニトリルカラ再結晶させた。これにより、１６２．３ｇの標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく変換させた。
【０７５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
実施例１６８Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛４’−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパン酸メチル
【化２１９】
2016537303.tif 000221
【０７５２】
アルゴン下、３．０ｍＬのＤＭＦと０．５ｍＬの水の中に、メチル−４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニネート（３００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３４３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１９２ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を最初に装入した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体（４９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８５℃で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を用いて酸性化し、毎回２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を集めて水及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル  勾配）を用いて精製した。これにより、２８５ｍｇ（理論値の６１％）の標題化合物が得られた。
【０７５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  ８．２１−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．０４（ｍ，１６Ｈ），０．９０−０．７０（ｍ，１１Ｈ），０．０８−０．０３（ｍ，６Ｈ）。
【０７５４】
実施例１６９Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛４’−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパン酸
【化２２０】
2016537303.tif 000222
【０７５５】
２．０ｍＬのＴＨＦの中に（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛４’−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパン酸メチル（２６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を最初に装入した。次いで、水酸化リチウム（４２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬの水に溶解させた溶液を添加し、その混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残渣を２０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ３−４に調節し、１５分間撹拌した。形成された沈澱物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２３６ｍｇ（理論値の８６％）の標題化合物が得られた。
【０７５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．０６（ｍ，１６Ｈ），０．９２−０．７３（ｍ，１１Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０７５７】
実施例１７０Ａ
３−（５−｛４−［（２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛４’−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル）アミノ］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（エナンチオマー混合物）
【化２２１】
2016537303.tif 000223
【０７５８】
５００ｍＬのＤＭＦの中に、（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−｛４’−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパン酸（２８．００ｇ，３７．３３ｍｍｏｌ）及びペンタフルオロフェノール（１７．１８ｇ，９３．３２ｍｍｏｌ）を最初に装入し、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（０．４６ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−１８℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．３０ｇ，４８．５３ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、その反応混合物をＲＴまで昇温させ、一晩撹拌した。次いで、その反応溶液に、３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（１３．０７ｇ，４１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで６日間撹拌した。次いで、その反応混合物を撹拌しながら３Ｌの水の中にゆっくりと入れ、沈澱物を濾過し、水で洗浄した。その濾過残渣を取って２５０ｍＬのアセトニトリルの中に入れ、４５℃で１５分間撹拌した。形成された固体をＲＴで濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、２３．００ｇ（理論値の５９％）の標題化合物がエナンチオマー混合物として得られた。
【０７５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １５．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．０９（ｍ，１８Ｈ），０．８７（ｓ，１１Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０７６０】
実施例１７１Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−｛４’−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（エナンチオマー１）
【化２２２】
2016537303.tif 000224
【０７６１】
実施例１７０Ａからの１８ｇのエナンチオマー混合物をエナンチオマー分離に付して、６．６８ｇの実施例１７１Ａ標題化合物（エナンチオマー１）が得られた。
【０７６２】
キラル分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９４分；＞９８％  ｅｅ；
比旋光度：［α］＝３９．５°（ｃ＝０．４４７ｇ／１００ｍＬ，メタノール，２０℃，５８９ｎｍ）；
分離方法（ＳＦＣ）：  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｉ  ２０μｍ  ４００ｍｍ×５０ｍｍ；  溶離液：６５％二酸化炭素，３５％メタノール；  温度：２０℃；  流量：４００ｇ／分；  圧力：８０ｂａｒ；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ；
分析（ＳＦＣ）：  カラム：ＩＣ−３  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；  溶離液：７０％二酸化炭素，３０％エタノール；  温度：４０℃；  流量：３ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０７６３】
実施例１７２Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−｛４’−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（エナンチオマー２）
【化２２３】
2016537303.tif 000225
【０７６４】
実施例１７０Ａからの１８ｇのエナンチオマー混合物をエナンチオマー分離に付して、６．５７ｇの実施例１７２Ａ標題化合物（エナンチオマー２）が得られた。
【０７６５】
キラル分析的ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．６４分；＞９８％  ｅｅ；
分離方法（ＳＦＣ）：  カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｉ  ２０μｍ  ４００ｍｍ×５０ｍｍ；  溶離液：６５％二酸化炭素，３５％メタノール；  温度：２０℃；  流量：４００ｇ／分；  圧力：８０ｂａｒ；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ；
分析（ＳＦＣ）：  カラム：ＩＣ−３  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；  溶離液：７０％二酸化炭素，３０％エタノール；  温度：４０℃；  流量：３ｍＬ／分；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０７６６】
実施例１７３Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛４’−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２２４】
2016537303.tif 000226
【０７６７】
３−｛５−［４−（｛４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（９．９ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）及びＮ−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，３２ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）と混合させ、脱ガスした。１ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドを添加した後、その反応混合物を８５℃で４時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１２．６ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）及び０．１ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドを添加し、その反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。その混合物を水の中で撹拌し、希酢酸を用いてｐＨ４に調節し、生成物が沈澱するまで酢酸エチルを添加した。その残渣を濾過し、酢酸エチル及び水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、５．７ｇ（理論値の４３％）の標題化合物が得られた。
【０７６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１９）：Ｒｔ＝６．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６９】
実施例１７４Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２２５】
2016537303.tif 000227
【０７７０】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（２４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を０．７４ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで２時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、２２ｍｇ（理論値の５％）の標題化合物が得られた。
【０７７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
実施例１７５Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２２６】
2016537303.tif 000228
【０７７３】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（２５３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（１７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、１５７ｍｇ（理論値の４２％）の標題化合物が得られた。
【０７７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１６）：Ｒｔ＝１３．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３５．４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７５】
実施例１７６Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（２’−メチル−４’−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２２７】
2016537303.tif 000229
【０７７６】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び１−（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、６５ｍｇ（理論値の３５％）の標題化合物が得られた。
【０７７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３５．４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
実施例１７７Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−メチル−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−（｛４−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２８】
2016537303.tif 000230
【０７７９】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（１７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、５７ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物が得られた。
【０７８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８１】
実施例１７８Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−（｛４−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２９】
2016537303.tif 000231
【０７８２】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、６１ｍｇ（理論値の５９％）の標題化合物が得られた。
【０７８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８４】
実施例１７９Ａ
３−［３−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（３’−フルオロ−４’−｛［（３Ｒ）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２３０】
2016537303.tif 000232
【０７８５】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［５−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（１３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン（２４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を４．６ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（９２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、５２ｍｇ（理論値の２６％）の標題化合物が得られた。
【０７８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
実施例１８０Ａ
３−［３−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛３’−フルオロ−４’−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２３１】
2016537303.tif 000233
【０７８８】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［５−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を３．３ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、１７ｍｇの標題化合物が得られた。
【０７８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９０】
実施例１８１Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛２’−メチル−４’−［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２３２】
2016537303.tif 000234
【０７９１】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［５−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン（１８．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、２６ｍｇ（理論値の２０％）の標題化合物が得られた。
【０７９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９３】
実施例１８２Ａ
３−｛５−［４−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２３３】
2016537303.tif 000235
【０７９４】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［５−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エタノン（２９．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、６６．８ｍｇ（理論値の４３％）の標題化合物が得られた。
【０７９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
実施例１８３Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２３４】
2016537303.tif 000236
【０７９７】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、２６ｍｇ（理論値の１５％）の標題化合物が得られた。
【０７９８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
実施例１８４Ａ
３−｛５−［４−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２３５】
2016537303.tif 000237
【０８００】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−アミン（８．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、２５ｍｇ（理論値の１７％）の標題化合物が得られた。
【０８０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝３．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
実施例１８５Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’，６’−ジメトキシ−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３６】
2016537303.tif 000238
【０８０３】
４．５ｍＬのジメチルホルムアミドの中に、４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２，６−ジメトキシビフェニル−４−カルボン酸（３００ｍｇ，純度６０％，０．２５ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジン（５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を最初に装入し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と混合させ、その混合物をＲＴで３日間静置した。その反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化した。そのようにして得られた懸濁液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで、濾過し、その濾過残渣を高真空下で乾燥させた。その固体を取ってアセトニトリル／ＤＭＳＯの中に入れ、濾過し、その濾液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて精製した。これにより、６８ｍｇ（理論値の３４％）の標題化合物が得られた。
【０８０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０８０５】
実施例１８６Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２，６−ジメトキシビフェニル−４−カルボン酸
【化２３７】
2016537303.tif 000239
【０８０６】
アルゴン下、１２．０ｍＬのメタノールの中に、実施例４Ａからの４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．００ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボラン（２８６ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）及び２’−（アザニジル−κ−Ｎ−）ビフェニル−２−イル−κＣ２］［ジ−（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル（ブチル）ホスホラニル］（メタンスルホナタト−κ−Ｏ−）パラジウム（１１６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を最初に装入した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ，４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、ＲＴで、６．３８ｍＬの１Ｍリン酸カリウム水溶液及び４−ブロモ−３，５−ジメトキシ安息香酸（４１７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で３日間撹拌した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、その濾過残渣をメタノールで洗浄した。その濾液を２分の１の体積になるまで濃縮し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、形成された固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、１．０７ｇの粗製生成物（純度８０％）が得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０８】
実施例１８７Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル｝カルボニル）−アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３８】
2016537303.tif 000240
【０８０９】
１．０ｍＬのＤＭＦの中に、４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３，５−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（７０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を最初に装入し、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、毎回２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をアセトニトリルと一緒に撹拌し、濾過した。そのようにして得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、４３ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
【０８１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １６．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．０８（ｍ，５Ｈ），０．９２−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０８１１】
実施例１８８Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３，５−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
【化２３９】
2016537303.tif 000241
【０８１２】
１．０ｍＬのＴＨＦの中に、４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３，５−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸メチル（４３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を最初に装入し、次いで、水酸化リチウム（２９ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの水に溶解させた溶液を添加し、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化した。形成された沈澱物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、３６ｍｇの標題化合物が粗製生成物（純度９０％）として得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１４】
実施例１８９Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３，５−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化２４０】
2016537303.tif 000242
【０８１５】
アルゴン下、５．０ｍＬのメタノールの中に、実施例４Ａからの４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（２５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボラン（１０７ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及び２’−（アザニジル−κ−Ｎ−）ビフェニル−２−イル−κＣ２］［ジ−（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル（ブチル）ホスホラニル］（メタンスルホナタト−κ−Ｏ−）パラジウム（２９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を最初に装入した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、ＲＴで、１．２０ｍＬの１Ｍリン酸カリウム水溶液及び４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、形成された固体を濾過した。その濾過残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、４６ｍｇの粗製生成物（純度９０％）が得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １６．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８７−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．０９（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０８１７】
実施例１９０Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−エトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）−アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４１】
2016537303.tif 000243
【０８１８】
２．７ｍＬのＤＭＦの中に、４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−エトキシビフェニル−４−カルボン酸（７０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を最初に装入し、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで２時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、毎回２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣をアセトニトリルと一緒に撹拌し、濾過した。そのようにして得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、７０ｍｇ（理論値の２８％）の標題化合物が得られた。
【０８１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １６．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，３Ｈ），６．８３−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．８６（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．６９（ｍ，６Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１０（ｍ，６Ｈ），０．９１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０８２０】
実施例１９１Ａ
３−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
【化２４２】
2016537303.tif 000244
【０８２１】
アルゴン下、１４．０ｍＬのジオキサンの中に、４−ブロモ−３−エトキシ安息香酸（１．００ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５５ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）及び１．２０ｇ（１２．２４ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを最初に装入した。次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で１０時間撹拌した。次いで、追加の０．０５ｅｑ．の触媒を添加し、その混合物を１００℃で４時間撹拌した。その後、その反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、その残渣を酢酸エチルで洗浄した。その濾液を集めて濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ２０：１）を用いて精製した。これにより、１．７４ｇの標題化合物が粗製生成物として得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２３】
実施例１９２Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−エトキシビフェニル−４−カルボン酸
【化２４３】
2016537303.tif 000245
【０８２４】
アルゴン下、３．０ｍＬのＤＭＦと０．３ｍＬの水の混合物の中に、３−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（純度８０％，２０４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、実施例４Ａからの４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（２５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び１６９ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に装入した。次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をマイクロ波オーブンの中で１５０℃で１時間撹拌した。その後、その反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、毎回２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて精製した。これにより、４３ｍｇの標題化合物が粗製生成物として得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２６】
実施例１９３Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４４】
2016537303.tif 000246
【０８２７】
２．７ｍＬのＤＭＦの中に、４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸（純度８０％，１９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を最初に装入し、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１１８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１時間撹拌し、２日間静置した。その反応混合物をアセトニトリル／ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、沈澱した固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、１３８ｍｇ（理論値の７３％）の標題化合物が得られた。
【０８２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０４−７．９１（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．０８（ｍ，５Ｈ），０．９０−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０８２９】
実施例１９４Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
【化２４５】
2016537303.tif 000247
【０８３０】
アルゴン下、１．５ｍＬのＤＭＦと０．２ｍＬの水の混合物の中に、４−（ジヒドロキシボリル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（５２３ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、実施例４Ａからの４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．００ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）及び５０７ｍｇ（４．７９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に装入した。次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をマイクロ波オーブンの中で１３０℃で５時間撹拌した。その後、その反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、沈澱した固体を濾過し、水で洗浄した。次いで、その固体を取って酢酸エチルの中に入れ、それぞれ２０ｍＬの水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。その濾液をある程度濃縮し、形成された沈澱物を濾過した。その濾過残渣を１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、３８７ｍｇの標題化合物が粗製生成物として得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
実施例１９５Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４６】
2016537303.tif 000248
【０８３３】
３．９ｍＬのＤＭＦの中に４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を最初に装入し、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１０４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物をアセトニトリル／ＤＭＳＯで希釈し、濾過し、その濾液を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、３４ｍｇ（理論値の１８％）の標題化合物が得られた。
【０８３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０８３５】
実施例１９６Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
【化２４７】
2016537303.tif 000249
【０８３６】
アルゴン下、１．０ｍＬのＤＭＦと０．３ｍＬの水の混合物の中に、４−（ジヒドロキシボリル）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、実施例４Ａからの４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び２５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に装入した。次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をマイクロ波オーブンの中で１４０℃で１時間撹拌した。その後、その反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、４６ｍｇの標題化合物が粗製生成物として得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３８】
実施例１９７Ａ
４−（ジヒドロキシボリル）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
【化２４８】
2016537303.tif 000250
【０８３９】
アルゴン下、２．５ｍＬのジオキサンの中に、４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び１１８ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを最初に装入した。次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を取ってアセトニトリル／水（１：１）の中に入れ、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、２１ｍｇの標題化合物が粗製生成物として得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４１】
実施例１９８Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−クロロビフェニル−４−イル｝カルボニル）−アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４９】
2016537303.tif 000251
【０８４２】
４．１ｍＬのＤＭＦの中に４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸（純度９０％，２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を最初に装入し、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１時間撹拌し、一晩静置した。その反応混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、形成された沈澱物を濾過した。その濾過残渣を２０ｍＬの水及び１０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。そのようにして得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、１２０ｍｇ（理論値の５３％）の標題化合物が得られた。
【０８４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，３Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０８４４】
実施例１９９Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−クロロビフェニル−４−カルボン酸
【化２５０】
2016537303.tif 000252
【０８４５】
アルゴン下、１５．０ｍＬのＤＭＦと２．０ｍＬの水の混合物の中に、２−クロロ−４−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（４４８ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、実施例４Ａからの４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．００ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）及び５０７ｍｇ（４．７９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に装入した。次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をマイクロ波オーブンの中で１３０℃で５．５時間撹拌した。その後、その反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、沈澱した固体濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。そのようにして得られた固体を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、３６５ｍｇの標題化合物が粗製生成物として得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４７】
実施例２００Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２，３−ジメチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５１】
2016537303.tif 000253
【０８４８】
３．２ｍＬのＤＭＦの中に４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２，３−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸（１６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を最初に装入し、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１３１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１時間撹拌し、一晩静置した。その反応混合物を２．０ｍＬのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、１１５ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物が得られた。
【０８４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １６．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．０５（ｍ，５Ｈ），０．９０−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０８５０】
実施例２０１Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２，３−ジメチルビフェニル−４−カルボン酸
【化２５２】
2016537303.tif 000254
【０８５１】
アルゴン下、２０．０ｍＬのＤＭＦと２．０ｍＬの水の混合物の中に、２，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（６１７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、実施例４Ａからの４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．００ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）及び５０７ｍｇ（４．７９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に装入した。次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をマイクロ波オーブンの中で１４０℃で１時間撹拌した。その後、その反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、毎回４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を集めて２０ｍＬの水及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／酢酸エチル（１：１）と一緒に撹拌し、固体を濾過し、脱水し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションをある程度濃縮し、沈澱した固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、２７０ｍｇの標題化合物が粗製生成物として得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５３】
実施例２０２Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−３−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５３】
2016537303.tif 000255
【０８５４】
３．４ｍＬのＤＭＦの中に、４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を最初に装入し、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１時間撹拌し、一晩静置した。その反応混合物を２．０ｍＬのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションをある程度濃縮し、形成された沈澱物を濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、１２０ｍｇ（理論値の４９％）の標題化合物が得られた。
【０８５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０８５６】
実施例２０３Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−クロロ−３’−メチル−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５４】
2016537303.tif 000256
【０８５７】
１．０ｍＬのＤＭＦの中に４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸（５５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を最初に装入し、１−メチルピペリジン−４−アミン（１８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで６時間撹拌し、２日間整地した。その反応混合物を２．０ｍＬのアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）（勾配））を用いて分離させた。これにより、３１ｍｇ（理論値の４９％）の標題化合物が得られた。
【０８５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１７−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０８５９】
実施例２０４Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化２５５】
2016537303.tif 000257
【０８６０】
アルゴン下、１．０ｍＬのＤＭＦと０．２ｍＬの水の混合物の中に、３−クロロ−４−（ジヒドロキシボリル）−２−メチル安息香酸（４８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、実施例４Ａからの４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び５１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを最初に装入した。次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をマイクロ波オーブンの中で１４０℃で１時間撹拌した。その後、その反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、毎回２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を集めて水及び飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をアセトニトリルと一緒に撹拌し、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、６０ｍｇの標題化合物が粗製生成物として得られた。これは、それ以上精製することなくさらに変換させた。
【０８６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１４［Ｍ−Ｈ］−。
【０８６２】
実施例２０５Ａ
４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−［（４−｛３−［３−（ジメチルアミノ）−１，１，２，２−テトラフルオロ−３−オキソプロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝フェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５６】
2016537303.tif 000258
【０８６３】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのピリジンに溶解させ、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％，０．３３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を希塩化アンモニウム水溶液と混合させ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。その残渣を溶解させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、８３ｍｇ（理論値の５８％）の標題化合物が得られた。
【０８６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６５】
実施例２０６Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−３−（｛４−［３−（３−アミノ−１，１，２，２−テトラフルオロ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５７】
2016537303.tif 000259
【０８６６】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミド（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのピリジンに溶解させ、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％，０．３３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を希塩化アンモニウム水溶液と混合させ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。これにより、２４ｍｇ（理論値の１５％）の標題化合物が得られた。
【０８６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６８】
実施例２０７Ａ
４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−［（４−｛３−［１，１，２，２−テトラフルオロ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝フェニル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５８】
2016537303.tif 000260
【０８６９】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド（５３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのピリジンに溶解させ、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％，０．３３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を希塩化アンモニウム水溶液と混合させ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で乾燥させた。これにより、４２ｍｇ（理論値の２７％）の標題化合物が得られた。
【０８７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７１】
実施例２０８Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５９】
2016537303.tif 000261
【０８７２】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及び３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（５３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのピリジンに溶解させ、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド（ジメチルホルムアミド中５０％，０．３３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）と混合させ、８５℃で１５分分間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、２０ｍｇ（理論値の１３％）の標題化合物が得られた。
【０８７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７４】
実施例２０９Ａ
２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸メチル
【化２６０】
2016537303.tif 000262
【０８７５】
２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸（３０．３ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（３ｍＬ）と混合させた。その混合物を６５℃で２２時間撹拌した。次いで、濃硫酸（５ｍＬ）を添加し、その混合物を再度６５℃で２２時間撹拌した。ＲＴで炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨ＝７とし、その混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を石油エーテルとジエチルエーテルの中で撹拌し、次いで、濾過した。これにより、３１．６ｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【０８７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７７】
実施例２１０Ａ
３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル
【化２６１】
2016537303.tif 000263
【０８７８】
ＴＨＦ（３７０ｍＬ）の中に２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸メチル（２４．０ｇ，６８．９ｍｍｏｌ）を最初に装入し、アルゴン雰囲気下、パラジウム／木炭（１０％，５０％水−湿潤）と混合させた。水素（１ｂａｒ）を用いてＲＴで１８時間水素化を行った。その混合物をケイ藻土を通して濾過し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で洗浄した。その濾液を濃縮し、その残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、２１．７ｇ（理論値の９９％）の標題化合物が得られた。
【０８７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８０】
実施例２１１Ａ
３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化２６２】
2016537303.tif 000264
【０８８１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中に３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を最初に装入し、アルゴン雰囲気下、ジメチルアミン（２．４ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）と混合させた。その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。再度、ジメチルアミン（２．４ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を溶解させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））によって精製した。これにより、７２８ｍｇ（理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
【０８８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８３】
実施例２１２Ａ
３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミド
【化２６３】
2016537303.tif 000265
【０８８４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中に、３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を最初に装入し、アルゴン雰囲気下、アンモニア（エタノール中１Ｍ，２．４ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）と混合させた。その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。再度、アンモニア（エタノール中１Ｍ，２．４ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をアセトニトリルと一緒に繰り返し蒸発させた。次いで、その残渣を少量の水／アセトニトリルと混合させた。その固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、５４９ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
【０８８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８６】
実施例２１３Ａ
３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化２６４】
2016537303.tif 000266
【０８８７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）の中に３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を最初に装入し、アルゴン雰囲気下、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，２．４ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）と混合させた。その混合物をＲＴで１８時間撹拌した。再度、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，２．４ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物ＲＴで１８時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を少量の水／アセトニトリルと混合させた。その固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、４１２ｍｇ（理論値の４０％）の標題化合物が得られた。
【０８８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８９】
実施例２１４Ａ
２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸
【化２６５】
2016537303.tif 000267
【０８９０】
４−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド（１．２２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、３，３，４，４−テトラフルオロジヒドロフラン−２，５−ジオン（３．５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をＲＴで２分間撹拌し、５０ｍＬのアセトニトリルと混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、粗製生成物としてさらに変換させた。
【０８９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０８９２】
実施例２１５Ａ
３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２６６】
2016537303.tif 000268
【０８９３】
２，２，３，３−テトラフルオロ−３−［５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸（２．３ｇ，６９ｍｍｏｌ）を１１５ｍＬのメタノールに溶解させ、ギ酸アンモニウム（１．７４ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）及びパラジウム／木炭（１０％，７３２ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで３０分間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮し、粗製生成物としてさらに変換させた。
【０８９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９５】
実施例２１６Ａ
３−｛５−［４−（｛４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２６７】
2016537303.tif 000269
【０８９６】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）と３−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸（１．３８ｇ，２３ｍｍｏｌ，純度５０％）を酢酸エチル（１２５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（酢酸エチル中５０％，３．６６ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３時間還流した。その反応混合物を水と混合させ、相を分離させ、その有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し，濾過し、濃縮した。これにより、１．７４ｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【０８９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７６７［Ｍ−Ｈ］−。
【０８９８】
実施例２１７Ａ
４−ブロモ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２６８】
2016537303.tif 000270
【０８９９】
１．０ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸と７００ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを１５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を２．６ｍＬ（１４．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び２．８ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（２×Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ｐｕｍｐ，  Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＡＳ−３０００，  Ｋｎａｕｅｒ  ＤＡＤ  ２６００，  Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００  Ｐｌｕｓ；  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０ｍｍ×５０ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア溶液（３２％），  溶離液Ｂ：メタノール；  勾配：０−１２分  ５０−９０％Ｂ；  流量：１５０ｍＬ／分）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、６６０ｍｇ（理論値の４５％）の標題化合物が得られた。
【０９００】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０１】
実施例２１８Ａ
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２６９】
2016537303.tif 000271
【０９０２】
４−ブロモ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボラン（１１６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）と混合させ、その混合物を１１０℃で２時間撹拌し、次いで、粗製生成物としてさらに変換させた。
【０９０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０４】
実施例２１９Ａ
３−｛５−［４−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化２７０】
2016537303.tif 000272
【０９０５】
３−｛５−［４−（｛４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸（１５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１２８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）及び水（０．３ｍＬ）と混合させた。その反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）の中で１１０℃２時間撹拌した。その反応混合物をＨＰＬＣ（方法８）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、３２ｍｇ（理論値の１７％）の標題化合物が得られた。
【０９０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０７】
実施例２２０Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−（２’−メチル−４’−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７１】
2016537303.tif 000273
【０９０８】
２００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及び８９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＳ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミン塩酸塩を３ｍＬのＤＭＦに溶解させ、２２７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート及び０．２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合させ、その溶液をＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、沈澱した固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、粗製生成物としてさらに反応させた。
【０９０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１０】
実施例２２１Ａ
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸
【化２７２】
2016537303.tif 000274
【０９１１】
メチル  ４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニネート（２．５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−カルボキシフェニルボロン酸（１．５１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．６ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）及び水（７．６ｍＬ，０．４２ｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）の中で１１０℃で４時間撹拌し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（方法  システム：２×Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ｐｕｍｐ，  Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＡＳ−３０００，  Ｋｎａｕｅｒ  ＤＡＤ  ２６００，  Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００  Ｐｌｕｓ；  カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０ｍｍ×５０ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸（９９％），  溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：２．９−１０分  ４５−５５％Ｂ；  流量：１５０ｍＬ／分）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、２．０ｇ（理論値の６９％）の標題化合物が得られた。
【０９１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５７１．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０９１３】
実施例２２２Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［２’−クロロ−４’−（イソプロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］プロパン酸メチル
【化２７３】
2016537303.tif 000275
【０９１４】
７５０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸と２３４ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンを１２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．９ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１．５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、沈澱物を濾過し、凍結乾燥によって乾燥させた。これにより、６４３ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
【０９１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１６】
実施例２２３Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［２’−クロロ−４’−（イソプロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］プロパン酸
【化２７４】
2016537303.tif 000276
【０９１７】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［２’−クロロ−４’−（イソプロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］プロパン酸メチル（６４３ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．６２ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフランを留去した。その水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、ｐＨ４に調節し、沈澱した固体を吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。これにより、５２３ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物が得られた。
【０９１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１９】
実施例２２４Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−［２’−クロロ−４’−（イソプロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−［（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７５】
2016537303.tif 000277
【０９２０】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−［２’−クロロ−４’−（イソプロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］プロパン酸（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（２８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（酢酸エチル中５０％，０．３ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間還流し、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、その沈澱物を吸引濾過し、凍結乾燥によって乾燥させた。これにより、２０ｍｇ（理論値の１７％）の標題化合物が得られた。
【０９２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２２】
実施例２２５Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７６】
2016537303.tif 000278
【０９２３】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（酢酸エチル中５０％，０．４６ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３時間還流した。その反応混合物を水と混合させ、その沈澱物を吸引濾過し、凍結乾燥によって乾燥させた。これにより、１０２ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物が得られた。
【０９２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２５】
実施例２２６Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−クロロ−４’−［（１−シクロプロピルエチル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７７】
2016537303.tif 000279
【０９２６】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸と３７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１−シクロプロピルエタンアミンを２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１５ｍＬ（０．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び２４４ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、その沈澱物を濾過し、凍結乾燥によって乾燥させた。これにより、１４０ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物が得られた。
【０９２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２８】
実施例２２７Ａ
４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸
【化２７８】
2016537303.tif 000280
【０９２９】
４−ブロモ−Ｎ−α−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１．０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−カルボキシフェニルボロン酸（５０４ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５１７ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）及び水（２．４ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）の中で１１０℃で９０分間撹拌し、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（方法  システム：２×Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＨＤ−３０００  ｐｕｍｐ，  Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＡＳ−３０００，  Ｋｎａｕｅｒ  ＤＡＤ  ２６００，  Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  Ｌａｂｃｏｌ  Ｖａｒｉｏ  ４０００  Ｐｌｕｓ；  カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０ｍｍ×５０ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア溶液（３２％），  溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：２．５−７．８分  ２１−２７％  Ｂ；  流量：１５０ｍＬ／分）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、５２４ｍｇ（理論値の４７％）の標題化合物が得られた。
【０９３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３１】
実施例２２８Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−［２’−クロロ−４’−（イソプロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７９】
2016537303.tif 000281
【０９３２】
１５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミノ］プロピル｝−２−クロロビフェニル−４−カルボン酸と３９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンを２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．１５ｍＬ（０．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び２４８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで４８時間撹拌した。その反応混合物を水と混合させ、その沈澱物を濾過し、凍結乾燥によって乾燥させた。これにより、１５４ｍｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【０９３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３４】
実施例２２９Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８０】
2016537303.tif 000282
【０９３５】
２５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と５２．２ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のシクロブタンアミンを３．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．２５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４１８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで４８時間撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、３２ｍｇ（理論値の１２％）の標題化合物が得られた。
【０９３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３７】
実施例２３０Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８１】
2016537303.tif 000283
【０９３８】
２００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ，純度６０％）の４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸と２６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−アミノプロパン−１−オールを２ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた溶液を０．０９ｍＬ（０．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１３４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートと混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣ（方法１１）によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、３０ｍｇ（理論値の２３％）の標題化合物が得られた。
【０９３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４０】
実施例２３１Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］−メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８２】
2016537303.tif 000284
【０９４１】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、５７．３ｍｇ（理論値の４５％）の標題化合物が得られた。
【０９４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２３［Ｍ−Ｈ］−。
【０９４３】
実施例２３２Ａ
４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−３−メチルベンズアミド
【化２８３】
2016537303.tif 000285
【０９４４】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２５．４５ｇ，１１８．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．６ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１１．２ｍＬ，１３０．２ｍｍｏｌ）と混合させ、０℃まで冷却した。次いで、ＨＡＴＵ（５４ｇ，１４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。その混合物を水に添加し、次いで、１０分間撹拌し、沈澱した固体を濾過した。その固体を水で２回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、３１．５ｇ（定量的）の標題化合物が、さらなる変換に対して充分な純度で得られた。
【０９４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４６】
実施例２３３Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸メチル
【化２８４】
2016537303.tif 000286
【０９４７】
アルゴン下、１，４−ジオキサン（５２０ｍＬ）の中に、４−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−３−メチルベンズアミド（２６ｇ，１０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３０．９３ｇ，１２１．８ｍｍｏｌ）を最初に装入し、次いで、酢酸カリウム（２９．８９ｇ，３０４．５ｍｍｏｌ）及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（２．４９ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物を１００℃で撹拌し、その変換をＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、その混合物を冷却し、メチル  ４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニネート（５０．４９ｇ，１０１．５ｍｍｏｌ）及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と混合させ、次いで、８０−８５℃で２．５時間撹拌した。その懸濁液をＲＴまで冷却し、一晩静置した。その後、その混合物をケイ藻土を通して吸引濾過し、１，４−ジオキサンで洗浄した。その濾液を撹拌しながら水の中に入れ、酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を少量のジクロロメタン／メタノールに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン（２：１）、その後、ジクロロメタン／メタノール（９：１から１：１まで））で精製した。当該生成物を含んでいるフラクションを集め、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、次いで、吸引濾過し、大量のアセトニトリルで洗浄した。これにより、２１．０ｇ（理論値の３５％）の標題化合物が得られた。その洗液（ｗａｓｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を減圧下で濃縮した。そのようにして得られた残渣をアセトニトリルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄した。これにより、追加の２１．１ｇ（理論値の３５％）の標題化合物が得られた。
【０９４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝３．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４９】
実施例２３４Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸
【化２８５】
2016537303.tif 000287
【０９５０】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸メチル（４７．７５ｇ，８０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５．０６ｇ，１２０．６３ｍｍｏｌ）を水（２５０ｍＬ）に溶解させた溶液と混合させ、ＲＴで３時間撹拌した。その混合物を水（１Ｌ）に添加し、１Ｎ塩酸を用いて僅かに酸性化した（ｐＨ４−５）。その溶液に固形塩化アンモニウムを添加し、次いで、その混合物を酢酸エチル（５００ｍＬで３回）で抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、その混合物をロータリーエバポレーター上で４０℃（水浴温度）で１０分間撹拌した。固体を吸引濾過し、ジエチルエーテル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２：１）の混合物で洗浄し、次いで、高真空下で一晩乾燥させた。その残渣を少量のジクロロメタン／メタノールに溶解させ、シリカゲルに加え、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１０：１から５：１まで））で精製した。これにより、２８．８３ｇ（理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
【０９５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  ０．８１（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５２】
実施例２３５Ａ
４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−メチルベンズアミド
【化２８６】
2016537303.tif 000288
【０９５３】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（２．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）とシクロブチルアミン（０．８７ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．６ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（４．２４ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。高真空下で溶媒を除去し、その残渣を水と混合させ、撹拌し、吸引濾過した。その残渣を大量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２．３５ｇ（理論値の９４％）の標題化合物が得られた。
【０９５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５５】
実施例２３６Ａ
Ｎ−シクロブチル−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化２８７】
2016537303.tif 000289
【０９５６】
４−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−３−メチルベンズアミド（２．３５ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボラン（２．４５ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１．７２ｇ，１７．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（５２ｍＬ）に溶解させた溶液をアルゴンを用いて脱ガスし、次いで、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（３５８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、その混合物を１１０℃で６時間撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、２．７６ｇ（定量的）の標題化合物が得られた。これは、精製することなくさらに使用した。
【０９５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５８】
実施例２３７Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸
【化２８８】
2016537303.tif 000290
【０９５９】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）とＮ−シクロブチル−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２．７６ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５１ｍＬ）に溶解させた溶液に、エタノール（２１ｍＬ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（６．２５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）及び［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（２５５．４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を還流温度（油浴温度１００℃）で８時間撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を酢酸エチルに溶解させた。その酢酸エチル溶液を１０％クエン酸水溶液で２回洗浄し、水で１回洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣をＤＭＳＯ／アセトニトリルに溶解させた。その溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、２．２１ｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られた。
【０９６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  ０．６８−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５８（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ−Ｈ］−。
【０９６１】
実施例２３８Ａ
４’−［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
【化２８９】
2016537303.tif 000291
【０９６２】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（メトキシカルボニル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１．５ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を５−アミノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと６−アミノ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９９ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ，位置異性体混合物（２：１））及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ，８．１４ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルに添加し、次いで、水で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣をＤＭＳＯ／アセトニトリルに溶解させた。その溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、２３６．４ｍｇ（理論値の１３％）の標題化合物及びさらにベンゾトリアゾール−Ｂｏｃ保護基を有する８３４．６ｍｇ（理論値の３６％）の標題化合物（位置異性体混合物としての５−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（メトキシカルボニル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び６−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（メトキシカルボニル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）が得られた。
【０９６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ−Ｈ］−。
【０９６４】
実施例２３９Ａ
４’−［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化２９０】
2016537303.tif 000292
【０９６５】
４’−［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（２２８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３／１）（８．６ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１４３．１ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５−６に調節した。その相を分離させ、その水相を酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し，濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、１３７．８ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物が得られた。
【０９６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ−Ｈ］−。
【０９６７】
実施例２４０Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−３−［４’−（シクロプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９１】
2016537303.tif 000293
【０９６８】
４’−［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミン（０．０１５ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）をＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０６ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。その残渣を水／アセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、４９．４ｍｇ（理論値の６１％）の標題化合物が得られた。
【０９６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝３．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ−Ｈ］−。
【０９７０】
実施例２４１Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルアミノ）−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９２】
2016537303.tif 000294
【０９７１】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−アミン（２５．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、６９．８ｍｇ（理論値の４８％）の標題化合物が得られた。
【０９７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９３［Ｍ−Ｈ］−。
【０９７３】
実施例２４２Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−｛２’−メチル−４’−［（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９３】
2016537303.tif 000295
【０９７４】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を３−アミノピペリジン−２−オン（１９．２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．２７ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣を少量の水及びアセトニトリルと混合させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、４９．１ｍｇ（理論値の４２％）の標題化合物が得られた。
【０９７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０９７６】
実施例２４３Ａ
Ｎ４，Ｎ４，２，２−テトラメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
【化２９４】
2016537303.tif 000296
【０９７７】
（２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３．０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を、０℃で、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液（１０．９ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで６時間撹拌した。その反応溶液を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ混合させた。次いで、その混合物をＲＴで６時間撹拌した。それに冷水を添加し、その混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬで３回）で抽出した。その有機相を合して飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、２．５ｇ（理論値の７３％）の［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジルが得られた。これは、精製することなくさらに使用した。
【０９７８】
［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル（３．０ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させた溶液をパラジウム／木炭（１０％，１．５ｇ）と混合させ、６０ｐｓｉの下で１８時間にわたって水素化した。次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた１．２ｇ（理論値の７５％）のＮ４，Ｎ４，２，２−テトラメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンをジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸塩溶液（５ｍＬ）と混合させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより、１．１ｇ（理論値の７５％）の標題化合物（トランス／シス混合物、約３：１）が得られた。これは、精製することなくさらに使用した。
【０９７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  ０．９１−１．１１（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．８３−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４７（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．５７（ｍ，３Ｈ），１０．４０−１０．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０９８０】
実施例２４４Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９５】
2016537303.tif 000297
【０９８１】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（９０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とＮ４，Ｎ４，２，２−テトラメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（６４．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１２ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（７５．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。その残渣を水／アセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、４５．３ｍｇ（理論値の４１％）の標題化合物が得られた。
【０９８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８３２［Ｍ−Ｈ］−。
【０９８３】
実施例２４５Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｒ）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９６】
2016537303.tif 000298
【０９８４】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−２−オン（１８．３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌと混合させ、それに、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣を水／アセトニトリルに溶解させた。その溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、９３ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物が得られた。
【０９８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０９８６】
実施例２４６Ａ
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩
【化２９７】
2016537303.tif 000299
【０９８７】
（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−１−フェニルメタンアミン（４２６ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２．５ｍＬ）に溶解させた溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を少量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と混合させ、水に添加した。その水相を酢酸エチルで（３回）抽出し、その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、１．０８７ｇ（理論値の９５％）の｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。これは、精製することなくさらに使用した。｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４４ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（８．２ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を濾過し、ジオキサンで洗浄した。その固体を高真空下で乾燥させた。これにより、９５３ｍｇ（理論値の９９％）の標題化合物が得られた。
【０９８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ］＋。
【０９８９】
実施例２４７Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバモイル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）−メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９８】
2016537303.tif 000300
【０９９０】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（１７０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２６ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣を水／アセトニトリルに溶解させた。その溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、１３１．４ｍｇ（理論値の５０％）の標題化合物が得られた。
【０９９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１８）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９２】
実施例２４８Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（２’−メチル−４’−｛［４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９９】
2016537303.tif 000301
【０９９３】
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２．５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）とパラジウム／木炭（１０％，２０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、ＲＴで、標準圧力下、１２時間にわたって水素化した。その溶液を少量のメタノールで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、６４．９ｍｇ（理論値の８６％）の標題化合物が得られた。
【０９９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７９０［Ｍ−Ｈ］−。
【０９９５】
実施例２４９Ａ
４−｛５−［４−（｛４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸
【化３００】
2016537303.tif 000302
【０９９６】
４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１．０２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）と４−［５−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸塩酸塩（１．８１ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．８４ｍＬ，１０．５９ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をＤＭＳＯに溶解させた。その溶液を少量のアセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、５５６ｍｇ（理論値の３０％）の標題化合物が得られた。
【０９９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｐｐｍ  ０．８２（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１５．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９８】
実施例２５０Ａ
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化３０１】
2016537303.tif 000303
【０９９９】
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（３８０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ，５．７２ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（１．４５ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣ＤＭＳＯに溶解させた。その溶液を少量のアセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、３８０ｍｇ（理論値の５２％）の標題化合物（約３０％はボロン酸として）が得られた。
【１０００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１８）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００１】
実施例２５１Ａ
４−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸
【化３０２】
2016537303.tif 000304
【１００２】
４−｛５−［４−（｛４−ブロモ−Ｎ−［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−シクロヘキシル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル｝アミノ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸（１００ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）とＮ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６６ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、エタノール（０．４ｍＬ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）及び［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を還流温度（油浴温度１００℃）で８時間撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣をＤＭＳＯ／水／アセトニトリル（約５ｍＬ）に溶解させた。その溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、１２ｍｇ（理論値の８％）の標題化合物が得られた。
【１００３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００４】
実施例２５２Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝−カルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０３】
2016537303.tif 000305
【１００５】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。その残渣を水／アセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、８０ｍｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られた。
【１００６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８９０［Ｍ−Ｈ］−。
【１００７】
実施例２５３Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛４−［エチル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバモイル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０４】
2016537303.tif 000306
【１００８】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（６７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１３ｍＬ，０．７３３ｍｍｏｌ）と混合させ、そいに、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。その残渣を水／アセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、５９．１ｍｇ（理論値の４７％）の標題化合物が得られた。
【１００９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８１８［Ｍ−Ｈ］−。
【１０１０】
実施例２５４Ａ
５−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）−アミノ］−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチル
【化３０５】
2016537303.tif 000307
【１０１１】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチル（５１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。追加の５−アミノ−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチル（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応溶液をＲＴでさらに２４時間撹拌した。その残渣を水／アセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、４０ｍｇ（理論値の３１％）の標題化合物が得られた。
【１０１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８９０［Ｍ−Ｈ］−。
【１０１３】
実施例２５５Ａ
４−｛２−［（４−ニトロフェニル）カルボノイミドイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０６】
2016537303.tif 000308
【１０１４】
４−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド塩酸塩（１．７ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（１．６７ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させた溶液をＨＡＴＵ（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と混合させた。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をメタノールに溶解させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、１．４７ｇ（理論値の３５％）の標題化合物が得られた。
【１０１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ−Ｈ］−。
【１０１６】
実施例２５６Ａ
３−［５−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０７】
2016537303.tif 000309
【１０１７】
４−｛２−［（４−ニトロフェニル）カルボノイミドイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を１２０℃で３日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をメタノールから再結晶させ、固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、６５７ｍｇ（理論値の４４％）の標題化合物が得られた。
【１０１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ−Ｈ］−。
【１０１９】
実施例２５７Ａ
３−［５−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０８】
2016537303.tif 000310
【１０２０】
３−［５−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）水和物（１．７６ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を７０℃で１時間撹拌した。その溶液をＲＴまで冷却し、氷−水の上に注ぎ、次いで、炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に調節した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機相を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、５３７．７ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。これは、精製することなくさらに使用した。
【１０２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ−Ｈ］−。
【１０２２】
実施例２５８Ａ
４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０９】
2016537303.tif 000311
【１０２３】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパン酸（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と３−［５−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０７ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。その残渣を水／アセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、７３ｍｇ（理論値の５３％）の標題化合物が得られた。
【１０２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９８９［Ｍ−Ｈ］−。
【１０２５】
実施例２５９Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化３１０】
2016537303.tif 000312
【１０２６】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［５−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝−アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）と（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。その残渣を水／アセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、６１．９ｍｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られた。
【１０２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９９１［Ｍ−Ｈ］−。
【１０２８】
実施例２６０Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化３１１】
2016537303.tif 000313
【１０２９】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［５−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝−アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）と６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。その残渣を水／アセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、６１．９ｍｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られた。
【１０３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１００３［Ｍ−Ｈ］−。
【１０３１】
実施例２６１Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛２’−メチル−４’−［（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化３１２】
2016537303.tif 000314
【１０３２】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［５−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝−アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）と３−アミノピペリジン−２−オン（２２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）と混合させ、それに、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＲＴで一晩（約１６時間）撹拌した。その残渣を水／アセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、６１．９ｍｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られた。
【１０３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９１９［Ｍ−Ｈ］−。
【１０３４】
実施例２６２Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−１−［（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アミノ］−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１３】
2016537303.tif 000315
【１０３５】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を５−アミノ−７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、２８．８ｍｇ（理論値の２２％）の標題化合物が得られた。
【１０３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７４４［Ｍ−Ｈ］−。
【１０３７】
実施例２６３Ａ
３−｛５−［４−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１４】
2016537303.tif 000316
【１０３８】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を３−［５−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、６５．２ｍｇ（理論値の４４％）の標題化合物が得られた。
【１０３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８４８［Ｍ−Ｈ］−。
【１０４０】
実施例２６４Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−１−［（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１５】
2016537303.tif 000317
【１０４１】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を６−アミノ−４−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、８０ｍｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られた。
【１０４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７４３［Ｍ−Ｈ］−。
【１０４３】
実施例２６５Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−１−［（４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１６】
2016537303.tif 000318
【１０４４】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、２２ｍｇ（理論値の１４％）の標題化合物が得られた。
【１０４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２７［Ｍ−Ｈ］−。
【１０４６】
実施例２６６Ａ
６−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化３１７】
2016537303.tif 000319
【１０４７】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（４６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．３６ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、６８ｍｇ（理論値の４１％）の標題化合物が得られた。
【１０４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７７６［Ｍ−Ｈ］−。
【１０４９】
実施例２６７Ａ
６−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化３１８】
2016537303.tif 000320
【１０５０】
６−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３／１）（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌し、次いで、６０℃でさらに１０時間撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）とアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、２７ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
【１０５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７４８［Ｍ−Ｈ］−。
【１０５２】
実施例２６８Ａ
６−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
【化３１９】
2016537303.tif 000321
【１０５３】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（７３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．６０ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、９４ｍｇ（理論値の３５％）の標題化合物が得られた。
【１０５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７５１［Ｍ−Ｈ］−。
【１０５５】
実施例２６９Ａ
６−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
【化３２０】
2016537303.tif 000322
【１０５６】
６−（｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（８８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３／１）（４ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで３日間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸を用いて僅かに酸性化し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）とアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、２０ｍｇ（理論値の２３％）の標題化合物が得られた。
【１０５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７３７［Ｍ−Ｈ］−。
【１０５８】
実施例２７０Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２１】
2016537303.tif 000323
【１０５９】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液を６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）と混合させた。その溶液をＨＡＴＵ（７７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリルに溶解させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、２８ｍｇ（理論値の２９％）の標題化合物が得られた。
【１０６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２１［Ｍ−Ｈ］−。
【１０６１】
実施例２７１Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−｛２’−メチル−４’−［（６−オキソヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２２】
2016537303.tif 000324
【１０６２】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２５ｍＬ）に溶解させた溶液をヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン（１２６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）と混合させた。その溶液をＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。その残渣を水及びアセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、６１ｍｇ（理論値の５２％）の標題化合物が得られた。
【１０６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７６０［Ｍ−Ｈ］−。
【１０６４】
実施例２７２Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２３】
2016537303.tif 000325
【１０６５】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２５ｍＬ）に溶解させた溶液を３−アミノシクロブタノール（３８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）と混合させた。その溶液をＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。その残渣を水及びアセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、９２．３ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物が得られた。
【１０６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２１［Ｍ−Ｈ］−。
【１０６７】
実施例２７３Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−［（４−｛５−［１，１，２，２−テトラフルオロ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２４】
2016537303.tif 000326
【１０６８】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（１００ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を３−［５−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．３ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、８９．１ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
【１０６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８７７［Ｍ−Ｈ］−。
【１０７０】
実施例２７４Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｒ）−２−オキソピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸
【化３２５】
2016537303.tif 000327
【１０７１】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［５−（２−カルボキシ−１，１，２，２−テトラフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン（１７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２６μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１８時間撹拌した。その混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）（勾配））で精製した。これにより、６７ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物が得られた。
【１０７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７３】
実施例２７５Ａ
［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（シクロプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２６】
2016537303.tif 000328
【１０７４】
４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液をシクロプロピルアミン（０．０２ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）と混合させた。その溶液をＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その残渣を少量の水及びアセトニトリルと混合させ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、５６．７ｍｇ（理論値の６７％）の標題化合物が得られた。
【１０７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９１［Ｍ−Ｈ］−。
【１０７６】
実施例２７６Ａ
｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−１−［（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）アミノ］−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］−メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２７】
2016537303.tif 000329
【１０７７】
（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−［４’−（シクロブチルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］プロパン酸（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を５−アミノ−７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２７．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）と混合させた。その懸濁液を２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン  ２，４，６−トリオキシド溶液（ＤＭＦ中５０％，０．２４ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、その混合物を還流温度（油浴温度８０℃）で３時間撹拌した。その反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）と混合させ、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、３０ｍｇ（理論値の２９％）の標題化合物が得られた。
【１０７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７５６［Ｍ−Ｈ］−。
【１０７９】
実施例２７７Ａ
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロ−４−［５−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタン酸
【化３２８】
2016537303.tif 000330
【１０８０】
４−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド（９００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（２．０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）と混合させ、次いで、アセトニトリル（２０ｍＬ）と混合させ、５０℃で３時間撹拌し、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を９０℃でさらに４時間撹拌し、４Åモレキュラーシーブを添加した後、ＲＴでさらに４日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣を水及びアセトニトリルで希釈し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）の勾配）で精製した。これにより、１．４９ｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【１０８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ−Ｈ］−。
【１０８２】
実施例２７８Ａ
４−［５−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸塩酸塩
【化３２９】
2016537303.tif 000331
【１０８３】
２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロ−４−［５−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ブタン酸（４．２１ｇ，１０．９６ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）水和物（９．８９ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）の中で７０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を氷−水の上に注ぎ、固形炭酸ナトリウムを用いてｐＨ８に調節した。その混合物から当該塩を濾過して取り除き、酢酸エチルで洗浄した。その水相を１Ｎ塩酸を用いて酸性化し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をアセトン及び少量のメタノールと一緒に撹拌し、吸引濾過した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、３．５９ｇ（理論値の７６％）の標題化合物が得られた。
【１０８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１０８５】
実施例２７９Ａ
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（２’−メチル−４’−｛［トランス−４−（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）シクロヘキシル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチルトリフルオロアセテート（エナンチオマー１）
【化３３０】
2016537303.tif 000332
【１０８６】
３−［５−（４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］−アミノ｝−３−｛４’−［（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝プロパノイル］アミノ｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル（エナンチオマー１）（３．６０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を３６．００ｍＬのトリフルオロ酢酸に添加し、その溶液をＲＴで一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残渣を１００ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌し、濾過し、毎回５０ｍＬのジエチルエーテルで３回洗浄し、高真空下で乾燥させた。３．２１ｇ（理論値の８５％）の標題化合物が得られた。
【１０８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１５．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８３−７．５４（ｍ，７Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．３８（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝９３２［Ｍ−Ｈ−Ｃ２ＨＦ３Ｏ２］−。
【１０８８】
実施例
実施例１
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３１】
2016537303.tif 000333
【１０８９】
７９ｍｇ（８１μｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。６３ｍｇ（理論値の９９％，純度９３％）の標題化合物が得られた。
【１０９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．２５−３．４１（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６９−７．９１（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．６４−８．８７（ｍ，２Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），１６．８（ｂｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１０９１】
実施例２
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３２】
2016537303.tif 000334
【１０９２】
７０ｍｇ（７８μｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］−カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。５３ｍｇ（理論値の８７％）の標題化合物が得られた。
【１０９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３３（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．９９−３．２７（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｔ，１Ｈ），１０．０（ｂｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１０９４】
実施例３
Ｎ−（２−アミノエチル）−４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３３】
2016537303.tif 000335
【１０９５】
７６ｍｇ（８４μｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］エチル｝カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを３ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３２ｍＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。９７ｍｇ（理論値の８７％，純度９１％）の標題化合物が得られた。
【１０９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，５Ｈ），７．９１−８．１０（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｔ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１０９７】
実施例４
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３４】
2016537303.tif 000336
【１０９８】
８４ｍｇ（８８μｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを３ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３３ｍＬ（１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。７２ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【１０９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．７３−８．９０（ｍ，２Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６３４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１００】
実施例５
トランス−４−（アミノメチル）−Ｎ−｛（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−［２’−メチル−４’−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
【化３３５】
2016537303.tif 000337
【１１０１】
９８ｍｇ（１０５μｍｏｌ）の４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを３ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３９ｍＬ（１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。７３ｍｇ（理論値の９５％）の標題化合物が得られた。
【１１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．０３−３．２５（ｍ，５Ｈ），３．５５−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．７３−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），９．４（ｂｓ，２Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１０３】
実施例６
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３６】
2016537303.tif 000338
【１１０４】
５７ｍｇ（６６μｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２５ｍＬ（０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。４５ｍｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
【１１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｔ，１Ｈ），１０．２（ｂｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１０６】
実施例７
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−イソプロピル−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３７】
2016537303.tif 000339
【１１０７】
４５ｍｇ（５４μｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．０ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２０ｍＬ（０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物をＲＴで４８時間撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。３８ｍｇ（理論値の９１％，純度９０％）の標題化合物が得られた。
【１１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．８７（ｍ，６Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６２１［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１０９】
実施例８
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３８】
2016537303.tif 000340
【１１１０】
５８ｍｇ（６０μｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２３ｍＬ（０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物をＲＴで４８時間撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。４４ｍｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【１１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．０９−３．３４（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７２−７．８７（ｍ，６Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ），９．３（ｂｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），１６．８（ｂｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１１２】
実施例９
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３３９】
2016537303.tif 000341
【１１１３】
５６ｍｇ（５８μｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２２ｍＬ（０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで４８時間撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。４３ｍｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【１１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．０９−３．３４（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７２−７．８７（ｍ，６Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ），９．３（ｂｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），１６．８（ｂｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１１５】
実施例１０
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４０】
2016537303.tif 000342
【１１１６】
７２ｍｇ（７９μｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（２’−クロロ−４’−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３０ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。６１ｍｇ（理論値の９４％）の標題化合物が得られた。
【１１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．４２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，７Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８８（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），９．０８（ｔ，１Ｈ），１０．１（ｂｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１１８】
実施例１１
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４１】
2016537303.tif 000343
【１１１９】
６５ｍｇ（６５μｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２４ｍＬ（０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。５４ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【１１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．２３−３．５０（ｍ，４Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．８７（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．９６−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．６０−８．８２（ｍ，３Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），１６．８（ｂｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６８２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１２１】
実施例１２
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４２】
2016537303.tif 000344
【１１２２】
８７ｍｇ（８８μｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３３ｍＬ（１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。７０ｍｇ（理論値の９９％，純度９３％）の標題化合物が得られた。
【１１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ），９．３（ｂｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１２４】
実施例１３
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４３】
2016537303.tif 000345
【１１２５】
８５ｍｇ（８６μｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３２ｍＬ（１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈澱した固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。６６ｍｇ（理論値の９８％）の標題化合物が得られた。
【１１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ），９．３（ｂｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１２７】
実施例１４
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４４】
2016537303.tif 000346
【１１２８】
５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−カルバモイル−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２８ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで３時間撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を少量の水／メタノール／トリフルオロ酢酸に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，  ５μｍ，  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；  溶離液：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（６９．９５：３０：０．０５）；  流量：２５ｍＬ／分；  温度：４０℃；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ）を用いて再度分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、少量の１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素と混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。一晩凍結乾燥させた後、１２ｍｇ（理論値の２４％，純度９７％）及び６ｍｇ（理論値の９％，純度６９％）の標題化合物が得られた。
【１１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．８５（ｍ，７Ｈ），７．９２−８．０４（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１６．８（ｂｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１３０】
実施例１５
Ｎ−（２−アミノエチル）−４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４５】
2016537303.tif 000347
【１１３１】
９３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３ｍＬの１，４−ジオキサンを１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３７ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１．５日間撹拌した。１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素．３７ｍＬ（１．４９ｍｍｏｌ）を添加した後、その混合物をＲＴでさらに２日間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．５ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、５１ｍｇ（理論値の７１％）の標題化合物が得られた。
【１１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．４４−３．５６，３．６３−３．７２（ｍ，ｍ，５Ｈ），４．７０−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．９２（ｍ，５Ｈ），７．９６−８．１０（ｍ，４Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｔ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１３３】
実施例１６
トランス−４−（アミノメチル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
【化３４６】
2016537303.tif 000348
【１１３４】
９２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３６ｍＬ（１．４４ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、少量の１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素と混合させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、６５ｍｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
【１１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８６−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４−４．１（ｍ，５Ｈ），４．７０−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．９２（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），９．３（ｂｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１３６】
実施例１７
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４７】
2016537303.tif 000349
【１１３７】
９９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを３ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．４３ｍＬ（１．７１ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで５．５日間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。その粗製生成物を取ってメタノールの中に入れ、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．５ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、４３ｍｇ（理論値の５１％，純度９０％）の標題化合物が得られた。
【１１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４０−８．４９（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｍ，１Ｈ），１２．９（ｂｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９５［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１３９】
実施例１８
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３４８】
2016537303.tif 000350
【１１４０】
８１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３４ｍＬ（１．３６ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで３．５日間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を取ってメタノールの中に入れ、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．５ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、５０ｍｇ（理論値の７１％，純度９０％）の標題化合物が得られた。
【１１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３７，３．４３−３．５６，３．６４−３．７４（ｍ，５Ｈ），４．７０−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．９０（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．４０−８．４８（ｍ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１４２】
実施例１９
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ，２−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化３４９】
2016537303.tif 000351
【１１４３】
７２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（メチルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３３ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで２．５日間撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を少量の水／メタノール／トリフルオロ酢酸に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８，  ５μｍ，  １００ｍｍ×１９ｍｍ；  溶離液：水／アセトニトリル／２％アンモニア溶液（９０：５：５），０−８．５分；水／アセトニトリル／２％アンモニア溶液（５９：３６：５），８．５−８．６分；水／アセトニトリル／２％アンモニア溶液（９０：５：５），８．６−１０分；  流量：４０ｍＬ／分；  温度：ＲＴ）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションをロータリーエバポレーターで濃縮した。一晩凍結乾燥させた後、８ｍｇ（理論値の１２％，純度８４％）の標題化合物が得られた。
【１１４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ−Ｈ］−。
【１１４５】
実施例２０
トランス−４−（アミノメチル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化３５０】
2016537303.tif 000352
【１１４６】
４３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ，純度５０％）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１９ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を少量のメタノール／アセトニトリルに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８，  ５μｍ，  １００ｍｍ×１９ｍｍ；  溶離液：水／アセトニトリル／２％アンモニア水溶液（９０：５：５），０−１分；アセトニトリル／２％アンモニア水溶液（０：９５：５），１−１３．１分；水／アセトニトリル／２％アンモニア水溶液（９０：５：５），１３．１−１５分；  流量：４０ｍＬ／分；  温度：ＲＴ；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションをロータリーエバポレーターで濃縮した。一晩凍結乾燥させた後、４ｍｇ（理論値の１２％）の標題化合物が得られた。
【１１４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６３３［Ｍ−Ｈ］−。
【１１４８】
実施例２１
４’−［（２Ｒ，Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−オキソプロピル］−Ｎ−イソプロピル−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩（エナンチオマー混合物）
【化３５１】
2016537303.tif 000353
【１１４９】
９２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−［４’−（イソプロピルカルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソプロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを３ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．４３ｍＬ（１．７１ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、７３ｍｇ（理論値の９６％）の標題化合物が得られた。キラルカラムでの分析的ＨＰＬＣによって、当該生成物がエナンチオマー混合物であることが分かった。
【１１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１２．９（ｂｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１５１】
実施例２２
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５２】
2016537303.tif 000354
【１１５２】
１０７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．４２ｍＬ（１．６６ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、８１ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【１１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．９０（ｍ，５Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．６５−８．８７（ｍ，２Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１５４】
実施例２３
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５３】
2016537303.tif 000355
【１１５５】
５７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−（４’−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］−カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２４ｍＬ（０．９７ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、３６ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物が得られた。
【１１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．８８（ｍ，５Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．８３−８．９２（ｍ，１Ｈ），９．９０（ｂｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６６［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１５７】
実施例２４
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５４】
2016537303.tif 000356
【１１５８】
４１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−（４’−｛［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１７ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２６ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物が得られた。
【１１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．８９（ｍ，５Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．６４−８．７３（ｍ，１Ｈ），９．９（ｂｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１６０】
実施例２５
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５５】
2016537303.tif 000357
【１１６１】
４８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１９ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、３９ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【１１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．９０（ｍ，５Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ），９．３（ｂｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１６３】
実施例２６
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５６】
2016537303.tif 000358
【１１６４】
７６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［２’−クロロ−４’−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２８ｍＬ（１．１３ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、６３ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【１１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．６１（ｍ，１６Ｈ），４．７０−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．９２（ｍ，６Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．６８−８．７７（ｍ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７８９［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１６６】
実施例２７
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５７】
2016537303.tif 000359
【１１６７】
７６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２９ｍＬ（１．１６ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、次いで、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、４０ｍｇ（理論値の５７％，純度９３％）の標題化合物が得られた。
【１１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．５９（ｍ，１６Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０７  Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．８９（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．４７−８．５５（ｍ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７６９［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１６９】
実施例２８
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−Ｎ−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５８】
2016537303.tif 000360
【１１７０】
６０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−［２’−メチル−４’−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２３ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、４６ｍｇ（理論値の８６％）の標題化合物が得られた。
【１１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．６２（ｍ，１６Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．８４（ｍ，５Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．４７−８．５５（ｍ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７５７［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１７２】
実施例２９
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３５９】
2016537303.tif 000361
【１１７３】
８０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［３−（ジエチルアミノ）−プロピル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを３ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３３ｍＬ（１．３２ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、５６ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物が得られた。
【１１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，７Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６９−７．９１（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．６４−８．７３（ｍ，１Ｈ），９．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１７５】
実施例３０
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロ−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６０】
2016537303.tif 000362
【１１７６】
６７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−クロロビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２５ｍＬ（０．９９ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、４３ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物が得られた。
【１１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．７２−７．９５（ｍ，６Ｈ），８．０３（ｄ，３Ｈ），８．２５−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．８０−８．９６（ｍ，１Ｈ），９．００−９．１４（ｍ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１７８】
実施例３１
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６１】
2016537303.tif 000363
【１１７９】
４８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１８ｍＬ（０．７４ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、３８ｍｇ（定量的）の標題化合物が得られた。
【１１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．４９（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．９３（ｍ，５Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．６８−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．９４−９．０６（ｍ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１８１】
実施例３２
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６２】
2016537303.tif 000364
【１１８２】
５３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２０ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、３２ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
【１１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８６−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．９２（ｍ，６Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．６７−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．９２−９．０４（ｍ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７６［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１８４】
実施例３３
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６３】
2016537303.tif 000365
【１１８５】
３８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１６ｍＬ（０．６４ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで２．５日間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、２４ｍｇ（理論値の７１％）の標題化合物が得られた。
【１１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．６６−１．９０（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，，１Ｈ），７．７２−７．８９（ｍ，６Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７７［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１８７】
実施例３４
Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６４】
2016537303.tif 000366
【１１８８】
４８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバモイル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１８ｍＬ（０．７３ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで５．５日間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、１９ｍｇ（理論値の５０％）の標題化合物が得られた。
【１１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．５２（ｍ，７Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．１９（ｍ，４Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．９３（ｍ，１０Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．３３（ｍ，２Ｈ），１０．５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７６［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１９０】
実施例３５
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６５】
2016537303.tif 000367
【１１９１】
８２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを３ｍＬの１，４−ジオキサに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３５ｍＬ（１．４０ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、５４ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
【１１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，６Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．９１（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．６４−８．７２（ｍ，１Ｈ），１０．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），１６．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１９３】
実施例３６
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド
【化３６６】
2016537303.tif 000368
【１１９４】
１．００ｇの４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩を３０ｍＬのメタノールに溶解させ、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＰＳＡ（１０ｇ）カートリッジを通して少量ずつ濾過した。その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、７９４ｍｇ（理論値の８７％）の標題化合物が得られた。
【１１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８０−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．８４（ｍ，５Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄ，２Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ−Ｈ］−。
【１１９６】
実施例３７
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６７】
2016537303.tif 000369
【１１９７】
７１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２８ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、４９ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物が得られた。
【１１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．７９−７．９１（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．７１−８．９１（ｍ，２Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１１９９】
実施例３８
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−｛２−［ジエチルアミノ］エチル｝ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６８】
2016537303.tif 000370
【１２００】
７２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（｛２−［ジエチルアミノ］エチル｝−カルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝−シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３１ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、４６ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【１２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３４（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２９（ｍ，７Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．９０（ｍ，７Ｈ），７．９５−８．０７（ｍ，４Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．９１−９．００（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２０２】
実施例３９
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３６９】
2016537303.tif 000371
【１２０３】
８１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３２ｍＬ（１．２９ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、５７ｍｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
【１２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．７３−７．９１（ｍ，７Ｈ），７．９５−８．０７（ｍ，４Ｈ），８．２９（ｄ１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），９．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６３４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２０５】
実施例４０
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７０】
2016537303.tif 000372
【１２０６】
４０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを１．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１６ｍＬ（０．６５ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで２．５日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２５ｍｇ（理論値の７１％）の標題化合物が得られた。
【１２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．５５（ｍ，３Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．８９（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），１０．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７０４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２０８】
実施例４１
２−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム塩酸塩
【化３７１】
2016537303.tif 000373
【１２０９】
２８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の２−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムトリフルオロアセテートを１ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１２ｍＬ（０．４８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで２．５日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、１５ｍｇ（理論値の６１％）の標題化合物が得られた。
【１２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．７０−７．９５（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．９５−９．０４（ｍ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２１１】
実施例４２
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７２】
2016537303.tif 000374
【１２１２】
２４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−メチル−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを１．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、１７ｍｇ（理論値の７９％，純度９４％）の標題化合物が得られた。
【１２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６９−７．８９（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），１０．０９−１０．３０（ｍ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），１６．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７６［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２１４】
実施例４３
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７３】
2016537303.tif 000375
【１２１５】
６２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の６−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２４ｍＬ（０．９５ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで２．５日間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて直接分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、３５ｍｇ（理論値の７３％）の標題化合物が得られた。
【１２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１０−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．９７（ｍ，５Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．００  Ｈｚ，１Ｈ），９．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６０［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２１７】
実施例４４
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７４】
2016537303.tif 000376
【１２１８】
５０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−メチル−４’−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２０ｍＬ（０．８２ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、３８ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物が得られた。
【１２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．４５（ｍ，１２Ｈ），２．５９−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．９１−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．９２（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２４−８．３５（ｍ，２Ｈ），１０．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７０２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２２０】
実施例４５
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−フルオロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７５】
2016537303.tif 000377
【１２２１】
３７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−３−フルオロビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１．５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１４ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、２３ｍｇ（理論値の７８％，純度９４％）の標題化合物が得られた。
【１２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８４，２．０８（ｍ，ｓ，７Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．６１−８．８８（ｍ，２Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６６６［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２２３】
実施例４６
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７６】
2016537303.tif 000378
【１２２４】
４３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（２’−メチル−４’−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１７ｍＬ（０．６７ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物をＲＴで２４時間静置した。その沈澱物を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、３６ｍｇ（理論値の９５％）の標題化合物が得られた。
【１２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９３（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６４−７．８６（ｍ，７Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），８．２０−８．３８（ｍ，２Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７４４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２２６】
実施例４７
トランス−４−（アミノメチル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−オキソ−３−［４’−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化３７７】
2016537303.tif 000379
【１２２７】
８７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の４−（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−ビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３５ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。追加の１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３５ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ）を添加した後，その混合物を再度ＲＴで一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）（勾配））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１ｍＬと混合させ、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させ，少量のメタノール／１％水性トリフルオロ酢酸に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，  ５μｍ，  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；  溶離液：水／メタノール／１％水性トリフルオロ酢酸（４８：４０：１２）；  流量：２５ｍＬ／分；  温度：４０℃；  ＵＶ検出：２１０ｎｍ）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションをロータリーエバポレーターで濃縮した。一晩凍結乾燥させた後、６ｍｇ（理論値の７％，純度９６％）及び７ｍｇ（理論値の１０％，純度９４％）の標題化合物が得られた。
【１２２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６３４［Ｍ−Ｈ−ＴＦＡ］−。
【１２２９】
実施例４８
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７８】
2016537303.tif 000380
【１２３０】
４７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素２．００ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。４３ｍｇ（理論値の９９％，純度９３％）の標題化合物が得られた。
【１２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．７０−７．９６（ｍ，７Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１５．２０−１５．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２９［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２３２】
実施例４９
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−｛［４−（３−クロロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３７９】
2016537303.tif 000381
【１２３３】
２１５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３−クロロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を４ｍＬの１，４−ジオキサンの中の２．００ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。１１０ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
【１２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９４（ｍ，６．４０  Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，２Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７０−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｍ，５Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．７４−９．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９５［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２３５】
実施例５０
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８０】
2016537303.tif 000382
【１２３６】
１９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素１．００ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。１４ｍｇ（理論値の８６％）の標題化合物が得られた。
【１２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，２Ｈ），１．４０−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．８６−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ），３．９９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．４３−８．５７（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），１４．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２３８】
実施例５１
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８１】
2016537303.tif 000383
【１２３９】
４７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素１．００ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。３７ｍｇ（理論値の８２％，純度９０％）の標題化合物が得られた。
【１２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７９−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，６Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．８３（ｍ，６Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ），８．１５−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７１１［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２４１】
実施例５２
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８２】
2016537303.tif 000384
【１２４２】
５３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素１．００ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。３８ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
【１２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６５−２．０１（ｍ，７Ｈ），２．１１−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．４２（ｍ，３Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．８４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．１７−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７０２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２４４】
実施例５３
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８３】
2016537303.tif 000385
【１２４５】
６９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素１．００ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。５５ｍｇ（理論値の８５％，純度９１％）の標題化合物が得られた。
【１２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６８−８．０８（ｍ，５Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４９−１０．６３（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２４７】
実施例５４
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（｛４−［３−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８４】
2016537303.tif 000386
【１２４８】
３９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（｛４−［３−（メトキシメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素２．００ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。３１ｍｇ（理論値の７９％，純度８５％）の標題化合物が得られた。
【１２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７８−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６５−２．０２（ｍ，８Ｈ），２．０４−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７９−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．２５−３．４１（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６４−８．０１（ｍ，８Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７０５［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２５０】
実施例５５
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８５】
2016537303.tif 000387
【１２５１】
９３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−｛［（４’−｛（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−２−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素２ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。７２ｍｇ（理論値の８２％，純度９０％）の標題化合物が得られた。
【１２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．７４−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．２５−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２５３】
実施例５６
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−｛［４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８６】
2016537303.tif 000388
【１２５４】
９３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素２ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。７１ｍｇ（理論値の７０％）の標題化合物が得られた。
【１２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．８１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），７．６３−８．０１（ｍ，８Ｈ），８．２１−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７５［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２５６】
実施例５７
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８７】
2016537303.tif 000389
【１２５７】
７６．５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素１ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。６２ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物が得られた。
【１２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４０−２．０５（ｍ，９Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，３Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７５２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２５９】
実施例５８
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−｛［４−（３−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８８】
2016537303.tif 000390
【１２６０】
１２７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−｛［４−（３−イソブチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素２ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。９６ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
【１２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ），１．０７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，４Ｈ），３．１１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．３１（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），１５．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９０［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２６２】
実施例５９
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３８９】
2016537303.tif 000391
【１２６３】
１３１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イル））−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素２ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。１１１ｍｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
【１２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．６１−８．０７（ｍ，８Ｈ），８．２７−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｍ，５Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７１１［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２６５】
実施例６０
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９０】
2016537303.tif 000392
【１２６６】
１４２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素２ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。９７ｍｇ（理論値の７３％，純度９２％）の標題化合物が得られた。
【１２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．１７（ｍ，４Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．５１−８．７８（ｍ，２Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２６８】
実施例６１
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２’−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９１】
2016537303.tif 000393
【１２６９】
８２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。形成された固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、５５ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【１２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８６−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，６Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．７３−８．９４（ｍ，３Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６８０．５［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２７１】
実施例６２
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−シクロプロピルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９２】
2016537303.tif 000394
【１２７２】
４０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−［４’−（シクロプロピルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−オキソ−１−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．０ｍＬの１，４−ジオキサンに懸濁させた懸濁液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。追加の１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．０６ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間撹拌した後、その反応混合物を５ｍＬのアセトニトリルと混合させ、形成された沈澱物を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、２７ｍｇ（理論値の７１％）の標題化合物が得られた。
【１２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０７．６［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【１２７４】
実施例６３
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９３】
2016537303.tif 000395
【１２７５】
３８ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−｛［３−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．８ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液をジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１１ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、その混合物をアセトニトリルと混合させ、その残渣を濾過し、減圧下で乾燥させた。これにより、２３ｍｇ（理論値の６３％）の標題化合物が得られた。
【１２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．００（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．６８−１．８９（ｍ，７Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０７（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｍ，６Ｈ），２．８６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２１（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．９６−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．３７（ｍ，１Ｈ），１０．２５−１０．４４（ｍ，１Ｈ），１０．７７−１０．９０（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２４．４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
【１２７７】
実施例６４
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９４】
2016537303.tif 000396
【１２７８】
７２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。５７ｍｇ（理論値の８７％，純度９２％）の標題化合物が得られた。
【１２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｔ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．７２−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，６Ｈ），７．８９（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２８０】
実施例６５
４−［５−（｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−［２’−メチル−４’−（ピペリジン−４−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］プロパノイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸塩酸塩
【化３９５】
2016537303.tif 000397
【１２８１】
１７５．６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（５−｛［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−（４’−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）プロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブタン酸を４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素１ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで１６時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。１３９．４ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
【１２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．６３−８．０４（ｍ，６Ｈ），８．１５−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．４３−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．３５−１０．４９（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝８２８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２８３】
実施例６６
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−［１，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９６】
2016537303.tif 000398
【１２８４】
１０２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［１，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを３ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．４１ｍＬ（１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。７３ｍｇ（理論値の８２％）の標題化合物が得られた。
【１２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５４（ｍ，１４Ｈ），４．７０−４．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７９−７．９１（ｍ，６Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），１０．０２−１０．２２（ｍ，２Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７０９［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２８６】
実施例６７
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９７】
2016537303.tif 000399
【１２８７】
６５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メトキシビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２６ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。４６ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
【１２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８６−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），４．６７−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，５Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．２５−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．４２（ｍ，１Ｈ），１０．１５−１０．３１（ｍ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２８９】
実施例６８
４’−｛（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化３９８】
2016537303.tif 000400
【１２９０】
８０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の｛［トランス−４−（｛（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ］プロパン−２−イル｝カルバモイル）シクロヘキシル］メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを２ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素３３０μＬ（１．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。５３ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
【１２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，３Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｄ，６Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３５（ｍ，１Ｈ），１０．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３０−１０．４２（ｍ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２９２】
実施例６９
トランス−４−（アミノメチル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３−｛４’−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−２’−メチル−ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
【化３９９】
2016537303.tif 000401
【１２９３】
７８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３２ｍＬ（１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで５日間撹拌した。その混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配，０．０１％トリフルオロ酢酸）を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、少量のジオキサン中の４Ｍ塩化水素と混合させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。３４ｍｇ（理論値の５０％）の標題化合物が得られた。
【１２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８４−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．１０（ｍ，８Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．８７（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６９９［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２９５】
実施例７０
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４００】
2016537303.tif 000402
【１２９６】
７０．８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（４’−｛［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルバモイル｝−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを３．２ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．３ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。５０ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
【１２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄ，３Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２６−８．３６（ｍ，２Ｈ），１０．１９−１０．３５（ｍ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７０６［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１２９８】
実施例７１
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４０１】
2016537303.tif 000403
【１２９９】
６０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メトキシビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２．５ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２３ｍＬ（０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで７日間撹拌した。追加のジオキサン中の４Ｍ塩化水素１．５ｍＬを添加し、その混合物を５０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、少量のジオキサン中の４Ｍ塩化水素と混合させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。２６ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物が得られた。
【１３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．７４−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．８６−８．９４（ｍ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），１６．３３−１６．９２（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１３０１】
実施例７２
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４０２】
2016537303.tif 000404
【１３０２】
３４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛４’−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）カルバモイル］−２’−メチルビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．１５ｍＬ（０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、少量のジオキサン中の４Ｍ塩化水素と混合させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。１５ｍｇ（理論値の３７％，純度７４％）の標題化合物が得られた。
【１３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，３Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８８（ｍ，６Ｈ），７．９２−８．０６（ｍ，３Ｈ），８．２３−８．３４（ｍ，１Ｈ），１０．５０−１０．６１（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１３０４】
実施例７３
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４０３】
2016537303.tif 000405
【１３０５】
９４．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−（２’−メチル−４’−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソ−１−｛［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを４．４ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．４ｍＬ（１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。６３ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
【１３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８３−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．７５−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，５Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．２８−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），１０．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１３０７】
実施例７４
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−（｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］−２−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４０４】
2016537303.tif 000406
【１３０８】
４７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−１−（｛４−［３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２’−メチル−４’−｛［２−オキソピペリジン−３−イル］カルバモイル｝ビフェニル−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素１８７μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで７２時間撹拌した。沈澱した生成物を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。３７ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
【１３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９３（ｄ，２Ｈ），１．１１−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｑ，１Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，５Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），１４．６１−１５．０１（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２７［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１３１０】
実施例７５
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−（｛４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４０５】
2016537303.tif 000407
【１３１１】
７０．２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−［（｛４’−［（２Ｓ）−２−｛［（トランス−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルボニル］アミノ｝−３−オキソ−３−（｛４−［３−（ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）プロピル］−２−メチルビフェニル−４−イル｝カルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液にジオキサン中の４Ｍ塩化水素０．２４ｍＬ（０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで４８時間撹拌した。その混合物を濃縮し、１ｍＬのジメチルホルムアミドの中に入れ、分取ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水の勾配（０．０１％トリフルオロ酢酸含有））を用いて分離させた。当該生成物を含んでいるフラクションを合し、少量のジオキサン中の４Ｍ塩化水素と混合させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を高真空下で乾燥させた。１２ｍｇ（理論値の２３％）の標題化合物が得られた。
【１３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．７３−７．８８（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１５．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７６７［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
【１３１３】
実施例７６
４’−［（２Ｓ）−２−（｛［トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］カルボニル｝アミノ）−３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロピル］−２−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ビフェニル−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４０６】
2016537303.tif 000408
【１３１４】
７２．９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の［（トランス−４−｛［（２Ｓ）−３−｛２’−メチル−４’−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ビフェニル−４−イル｝−１−オキソ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］アミノ｝プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させた溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素１ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）と混合させ、ＲＴで３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をアセトニトリルの中で撹拌し、濾過した。形成された固体をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。５５ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物が得られた。
【１３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ）볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯銼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯醼볯覼볯醼볯躼볯閼裢醼볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯㲛牢ਾ볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯隼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯躽뷯螽볯骼뷯込뷯鶼볯醼볯뮼볯銈볯銈볯ꎼ뷯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馀裢뮼볯銼볯覼裢銼裢袼뷯뮼菣ꦃ菣릂裢钼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈뷯뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣ꦡ藩ꦡ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳〳⸳楴≦㈾㄰㔶㜳〳⸳楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯袼菣ꦃ菣릂裢钼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈볯钼胢銈뷯뮼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽裢銼胢銈菣膃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꪂ苣붂裢醼裢鮽볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣꾂菣颃苣랂菣覼菣膃菣붼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣钼뷯겼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃臣뚺꟨閁臣龁뫦늶苣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤꺁볯궼ꇥ隌냦ꂴ볯趽볯袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ럦袐臣鮁胣늼볯ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣뾂菣ꞁ駩뮎臣膀臣꺁껦ꎸ苣ꊂ苣袃菣袃��ꮃ臣궸臣릒详鞁胣뺿臩鞁臣芀뷥邈臣貂臣몛뷤銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ듦蒵臣膀ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣龁胣閼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯鎼볯覼臣馨ꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯鎼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯芽뷯躼뷯躼볯銼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼볯邼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼戼㹲겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯銼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯薽뷯覼볯趽볯骽볯鞼볯钼볯궼裢ꢼ裢ꢼ볯貽볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鞼볯㲘甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼胢銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯袃菣뎃苣銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣龃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢鎼裢鮽볯銼裢袼菣뎃苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣ꦡ藩ꦡ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㜳〳⸳楴≦㈾㄰㔶㜳〳⸳楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 醼볯醼볯閼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뮼볯袃菣뎃苣銈볯銈뷯뮼볯銼볯覼裢鎼裢袼볯馀裢鮽볯钼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯銈볯馀裢ꆃ菣ꮃ菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈뷯뮼볯銈볯骃菣뾂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣꾂菣颃苣랂菣覼菣膃菣붼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣��苣颼뷯겼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃臣뚺꟨閁臣龁뫦늶苣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤꺁볯궼ꇥ隌냦ꂴ볯趽볯袼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ럦袐臣鮁胣늼볯ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣벃臣꒙軥鞁胣鶁臣议룦銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣꺁룤ꞁ鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣ꊽ裦閁苣龁鯥鎽苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣颫鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀볯馼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣馼볯薼볯钴뫥馼볯薼볯꺁꣦財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯閼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯趽볯鞼볯覼볯銼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯馼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯芽뷯躼뷯躼볯鎼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯邼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼戼㹲겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯閼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯薽뷯覼볯趽볯骽볯鞼볯钼볯궼裢ꢼ裢ꢼ볯貽볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鞼볯㲙甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢袼菣ꦃ菣릂裢钼裢ꊂ菣躃苣꾂菣颃苣랂菣覼裢钼胢銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯袃菣뎃苣銈볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣龃菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢鎼裢鮽볯銼裢袼菣뎃苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃ꇥ뢅ꇥ㲩甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㌷㌰琮晩㸢〲㘱㌵㌷㌰琮晩ꃂ〰㐰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯醼볯躼볯趽뷯袼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯袼菣ꦃ菣릂裢钼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈볯钼胢銈볯鮽菣ꦃ菣릂裢钼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼苣꾂菣颃苣랂菣鶽苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯馀裢ꆃ菣ꮃ菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈뷯뮼볯銈볯骃菣뾂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣��ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽苣꾂菣颃苣랂菣覼菣膃菣붼裢ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂볯趽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣뚺뛦銂볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸臣钼볯ꦡ賥뒰듧醼뷯겼볯钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥閁臣膀볯뒼臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣뾂菣ꞁ駩뮎臣膀臣꺁껦ꎸ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣궸臣릒详鞁胣뺿臩鞁臣芀뷥邈臣貂臣몛뷤銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ듦蒵臣膀ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣龁胣醼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯隼볯覼臣馨ꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚鶼볯躼볯銼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯邼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯邼볯覼볯颼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯醼볯躼볯邼볯芽뷯躼뷯貼볯ꢼ볯鮼戼㹲겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯颼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯薽뷯覼볯趽볯骽볯鞼볯隼볯궼裢ꢼ裢ꢼ볯貽볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬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