(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
主としてテオフィリンとラウリル硫酸ナトリウムからなる均一な混合物を顆粒化または加湿、加熱処理等を行うことなく、そのまま圧縮成型することにより得られる錠剤であって、該錠剤中に占めるテオフィリンに対するラウリル硫酸ナトリウムの比率が前者１００重量部に対して後者０．１〜２０重量部であり、且つテオフィリンとラウリル硫酸ナトリウム以外の添加剤の錠剤全体に占める割合が２５％以下であるテオフィリン徐放性製剤。
【請求項２】
テオフィリンに対するラウリル硫酸ナトリウムの比率が前者１００重量部に対して後者１．０〜１０重量部である請求項１記載のテオフィリン徐放性錠剤。
【請求項３】
主としてテオフィリンとラウリル硫酸ナトリウムからなる均一な混合物を顆粒化または加湿、加熱処理等を行うことなく、直打法によって圧縮成型することを特徴とする錠剤であって、該錠剤中に占めるテオフィリンに対するラウリル硫酸ナトリウムの比率が前者１００重量部に対して後者０．１〜２０重量部であり、且つテオフィリンとラウリル硫酸ナトリウム以外の添加剤の錠剤全体に占める割合が２５％以下であるテオフィリン徐放性製剤の製造方法。
【請求項４】
テオフィリンに対するラウリル硫酸ナトリウムの比率が前者１００重量部に対して後者１．０〜１０重量部である請求項３記載のテオフィリン徐放性錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はテオフィリンの徐放性錠剤に関し、更に詳しくは、小型で安価な徐放性錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
テオフィリンは気管支喘息の対症療法剤として繁用されている有用な薬物である。しかしそのテオフィリンは有効血中濃度範囲が狭く、約１０〜２０μg/mlであることが研究者の間ではほぼ一致している。テオフィリンの血中濃度が２０μg/mlを超えると、時には心血管系及び中枢神経系に対して重篤な副作用が現れることが指摘されている。また個人間における血中濃度の較差が大きく、かつ各種病態（心不全、肝臓、腎臓疾患等）、年齢差、喫煙の有無等によっても大きく影響される。更に、テオフィリンはその生物学的半減期が成人で約６時間と短く、有効血中濃度を維持するためには１日４回６時間毎の投与が必要とされるが、このような頻回投与は患者にとって煩わしいこととなり、患者のコンプライアンスを低下させ、より病態を悪化させる。特に気管支喘息の発作は明け方に起こることが多いが、就寝前にテオフィリンを服用したとしても、その生物学的半減期との関係から、明け方の発作に対して充分な効果を期待することができない。このため、従来から徐放性のテオフィリン製剤を開発するための努力が続けられており、既にいくつかの製剤が市販されるに至っている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
これまでに知られているテオフィリン徐放性製剤には、不溶性の合成樹脂又は脂質からなるマトリックス中に薬効成分を分散させて徐放化するタイプのもの（例えば特開昭５６−１２２３１１号、米国特許第４５９００６２号等）、及びカプセル、錠剤中に放出速度の異なる数種の小粒子（ビーズ）が含まれていて、これら小粒子は核の周囲に活性成分の層と不溶性脂質の層とが交互に形成されてなる構造をもつタイプのもの（例えば米国特許第３８７２９９８号等）等がある。これらテオフィリン徐放性製剤の中には既に市販されているものがあるが、それぞれ実用上無視できない欠点を有しており、いずれのタイプのものも徐放性製剤として未だ完全なものとは称しがたい。
【０００４】
即ち、前者のタイプの製剤は薬効成分を分散させるための担体・賦形剤の比率が主薬に対して５０％以上にも達するため、薬効成分の含量の低下並びに錠剤の大型化は避けられず、また薬効成分の放出が不完全になるという欠点がある。また後者のタイプの製剤はその調製に複雑な操作を必要とするために高度の熟練を必要とし、製造コストも高くなるなどの欠点がある。
近年、上記のような徐放性製剤に代わるタイプの製剤が特許化されている（▲１▼特公平１−３６４４４号、▲２▼同平７−２９９２７号公報）。即ち、▲１▼は、ほとんどテオフィリンのみからなる非崩壊性の薄い平板状の錠剤である。しかしテオフィリンのみの錠剤は、本発明の比較例でも説明しているように溶出性が悪くなり、吸収量の低下が懸念される。また、▲２▼は基本的にテオフィリンとエチルセルロースからなる混合物を直打法により圧縮成型して得られる錠剤である。この錠剤はテオフィリンを５０〜２００ｍｇ含有する小さい錠剤のときには、公知製剤とほぼ同じ吸収量を示すことがわかっているが、テオフィリンを４００ｍｇ以上含有するような大きな錠剤では消化管において溶出が不完全となり、吸収量が低下して十分な血中濃度を維持することができない。
【０００５】
本発明者らはテオフィリン単独ないしはテオフィリンに対し滑沢剤を１％以下になるように添加して錠剤化したとき、テオフィリンの溶出性が驚くほど悪くなることを見出した。更に、テオフィリンの溶出性を促進させるために水溶性の高い糖類（白糖、乳糖等）及び崩壊性添加剤（トウモロコシ澱粉等）を溶出制御の目的に用いると食事の影響を大きく受けることも判明した。そこで、テオフィリン含有率が高い錠剤で１日１回の投与で、テオフィリンの吸収率を下げず、食事の影響も受けずに有効な血中濃度を維持できる製剤を目標として鋭意研究を重ねた結果、テオフィリンに少量のラウリル硫酸ナトリウムを添加した均一な混合物を直接圧縮成型することによって得られる錠剤が、食事の影響を全く受けずに極めて安定でかつ良好な徐放性効果を示すということを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明はテオフィリンとラウリル硫酸ナトリウムからなるテオフィリン徐放性錠剤に関する。更に詳しくは、テオフィリンとラウリル硫酸ナトリウムからなる均一な混合物を直打法（直接粉末圧縮法）により、即ち、顆粒化または加湿・加熱処理等を行うことなく、そのまま圧縮成型することにより得られるテオフィリン徐放性錠剤に関する。該錠剤中のテオフィリンに対するラウリル硫酸ナトリウムの比率は前者１００重量部に対して後者０．１〜２０重量部、好ましくは１．０〜１０重量部である。
本発明によれば上記のテオフィリン徐放性錠剤は、テオフィリンとラウリル硫酸ナトリウムを両者の比率がテオフィリン１００重量部に対してラウリル硫酸ナトリウム０．５〜１０重量部、好ましくは１．０〜１０重量部となるように加え、さらに必要に応じてこれに少量の添加剤を加え均一に混合したのち、該混合物を直打法により所望の大きさに圧縮成型することにより調製される。
【０００７】
本発明において使用されるテオフィリンとしては、通常市販の粉末製品をそのままあるいは適宜粉砕して用いられるが、所望により予め乾式法によりテオフィリン顆粒に調製したものを用いることも可能である。
またラウリル硫酸ナトリウムは上記したテオフィリンと均一に混合することができるものであればよく、日本薬局方に記載されるものが使用できる。
本発明のテオフィリン徐放性錠剤におけるテオフィリンの溶出速度は、主にテオフィリンに対するラウリル硫酸ナトリウムの混合割合を変えることにより調節することができる。テオフィリンの好適な徐放効果を得るためには、テオフィリンに対するラウリル硫酸ナトリウムの混合割合をテオフィリン１００重量部に対してラウリル硫酸ナトリウム０．１〜２０重量部、好ましくは１．０〜１０重量部とすることが望ましい。即ち、ラウリル硫酸ナトリウムの混合割合が上記範囲より多くなるとテオフィリンの溶出速度が早くなりすぎ所定の徐放効果が得られなくなり、また上記範囲より少なくなるとテオフィリンの溶出が不十分となって効果を期待できなくなる。
【０００８】
また本発明のテオフィリン徐放性錠剤は、基本的にはテオフィリンとラウリル硫酸ナトリウムからなるものであるが、更に必要に応じて賦形剤、滑沢剤等の添加剤を適宜含有することも可能である。添加剤の使用量はテオフィリンの溶出に対して著しい影響を与えない程度であれば差し支えなく、錠剤全体に占める割合がおよそ２５重量％以下である。これら添加剤は圧縮成形による製剤化に際して、必要により成形性、結合性、打錠性を改善する目的で使用され、例えば賦形剤としては乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット等が用いられ、また滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が用いられる。
【０００９】
本発明のテオフィリン徐放性錠剤の製造方法は特に限定されないが、好ましくは、テオフィリンとラウリル硫酸ナトリウムからなる均一な混合物を直打法により直接圧縮成型することにより製造される。この方法は他の錠剤成型法に比較して顆粒化等の中間工程を省略でき、かつ極めて操作が簡単であり時間的、経済的に有利である。
本発明のテオフィリン徐放性錠剤は他の添加剤を必ずしも必要としないことから、得られる錠剤の大きさが、従来のテオフィリン含有製剤に比較して著しく小さな形態とすることができるという利点があり、更にテオフィリンの溶出速度が消化液のｐＨや酵素によって影響を受けることなく、溶出速度の均一性が高く、かつテオフィリンの溶出がほぼ完全に行われるという利点がある。またこれを実際に人に経口投与したとき、投与直後のテオフィリン血中濃度の過度の上昇を抑制し、速やかに至適血中濃度へ到達せしめ、長時間に亘りテオフィリンの安定した有効血中濃度を維持することができるため、投与回数を１日１〜２回にすることができる。
【実施例】
以下に本発明のテオフィリン徐放性錠剤の実施例を示し、更に得られた錠剤の溶出試験及び経口投与試験の試験例を詳細に説明する。
【００１０】
実施例１
テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵（長径１３ｍｍ、短径６．５ｍｍ）を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４４７ｍｇ、厚さ５．１ｍｍの錠剤とした。
【００１１】
実施例２
テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム２ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８２ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４１ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４１７ｍｇ、厚さ４．９ｍｍの錠剤とした。
【００１２】
実施例３
テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４１０ｍｇ、厚さ４．８ｍｍの錠剤とした。
【００１３】
実施例４
テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．４ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４０８ｍｇ、厚さ４．８ｍｍの錠剤とした。
【００１４】
実施例５
テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後糖衣型杵（９ｍｍφ、）を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量２２３ｍｇの錠剤とした。
【００１５】
実施例６
テオフィリン８０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後糖衣型杵（７ｍｍφ、）を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量１１２ｍｇの錠剤とした。
【００１６】
参考例１
テオフィリン８０ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４０６ｍｇ、厚さ４．８ｍｍの錠剤とした。
【００１７】
参考例２
テオフィリン８０ｇ、エチルセルロース４ｇ、乳糖８ｇ、トウモロコシデンプン６ｇ、ステアリン酸カルシウム０．９８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４９ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４９７ｍｇ、厚さ５．７ｍｍの錠剤とした。（Ｅ錠）
【００１８】
参考例３
テオフィリン８０ｇ、エチルセルロース４ｇ、トウモロコシデンプン４ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４４７ｍｇ、短径６．５ｍｍ、厚さ５．２ｍｍの錠剤とした。（Ａ錠）
【００１９】
参考例４
テオフィリン８０ｇ、低置換度ヒドロオキシプロピルセルロース８ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム４ｇ、ステアリン酸カルシウム０．８８ｇ、カープレックス（塩野義製薬（株））０．４４ｇを容器に取り、各成分を均一に混合した後異型杵を用い、１．０〜１．５ｔで圧縮成型して重量４６７ｍｇ、厚さ５．５ｍｍの錠剤とした。（Ｌ錠）
【００２０】
試験例１（溶出試験）
第１３改正日本薬局方（以下「日局」と省略）溶出試験法の第２法（パドル法）に従い、実施例１〜実施例４及び参考例１により作成した錠剤を試料として日局崩壊試験法第１試験液（以下「日局１液」と省略）及び第２試験液（以下「日局２液」と省略）を用いて溶出試験を行った。試験開始後、経時的に各試料の溶出液を採取した。採取液は０．１Ｎ塩酸で希釈後、２７１ｎｍの吸光度でテオフィリンの溶出量を算出した。結果を図１および図２に示した。
日局１液で溶出試験を行った結果、ラウリル硫酸ナトリウム含量に応じて溶出が速くなり、ラウリル硫酸ナトリウム添加量でテオフィリンの溶出を制御できることが認められた。日局２液においては、ラウリル硫酸ナトリウム添加することで参考例１よりも明らかに溶出を速くすることが可能である。
【００２１】
試験例２（ヒトでの経口投与試験）
２０〜３０歳、体重５０〜８０ｋｇの男性ボランティア（６名）に、参考例２と３により作成した錠剤及び実施例１により作成した錠剤を絶食下及び摂食下において経口投与した。投与後、経時的に採血を行い、テオフィリンの血中濃度変化を調べた。テオフィリンの血中濃度はＨＰＬＣ法により算出した。結果を表１に示した。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
参考例２により作成した錠剤は、経口投与後テオフィリンの血中濃度は速やかに上昇するが、絶食時及び摂食時とではテオフィリンの血中濃度推移が異なった。更に、この錠剤はテオフィリンの溶出性を促進させるために崩壊性の添加剤としてトウモロコシ澱粉が含まれており、食事を摂取することにより大きく影響を受けていることが解る。一方、実施例１により作成した錠剤を経口投与した場合は、テオフィリンの血中濃度は速やかに上昇した。また、絶食時と摂食時とでは全く同じ血中濃度推移を示す結果であり、本錠剤は食事による影響を全く受けず、安定かつ良好な徐放性効果を有することが認められた。
【００２４】
また、下記に現在市販されているテオドール錠２００（テオフィリンとして２００ｍｇ含有）（日研化学（株））を２錠経口投与したときのテオフィリンの動態パラメータを表２に示したが、本発明の錠剤を絶食時に経口投与した時のＡＵＣ及びＣmaxは市販のテオドール錠２００（日研化学（株））を２錠経口投与したときの結果（例えば、川勝一雄、武山正治、川合満  アレルギー、37、256 (1988)1).また、森下間莉子、永井恒司、石崎高志、菅沼利之、串田圭子、峰岸明美  アレルギー、35、1099 (1986)2)）と同様の値であり、本錠剤は気管支喘息の発作に対してきわめて有用であることが認められた。
【００２５】
【表２】
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【００２６】
【発明の効果】
本発明のテオフィリン徐放性錠剤は、投与直後におけるテオフィリン血中濃度の過度な上昇を抑制し、かつ速やかに至適血中濃度へ到達することが可能である。更に、従来のものに比べて小型で安価に製造することができ、食事による影響を受けにくく、テオフィリンの安定した有効血中濃度を長時間にわたり維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１〜実施例４、及び参考例１で得られた錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局１液）の結果を示したグラフである。
【図２】  実施例１〜実施例４、及び参考例１で得られた錠剤の溶出試験（第２法、５０回転、日局２液）の結果を示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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