(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソキノリンを水系溶媒中でアルカリ金属シアン化物および芳香族カルボン酸塩化物と攪拌下に反応させることにより１−シアノ−２−アリールカルボニル−1,2−ジヒドロイソキノリンを製造する方法において、反応成分を全て仕込んだ後でアルカリ金属水酸化物を反応系に加え、反応を行うことを特徴とする、１−シアノ−２−アリールカルボニル−1,2−ジヒドロイソキノリンの製造方法。
【請求項２】
芳香族カルボン酸塩化物が塩化ベンゾイルであり、生成物が１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンである、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソキノリン系ライサート化合物である１−シアノ−２−アリールカルボニル−1,2−ジヒドロイソキノリン、好ましくは１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンの製造方法に関する。
【０００２】
本発明で製造するライサート化合物は、それ自体がアルカロイド等の化学的および／または生物学的に興味深い化合物の合成中間体として有用である。また、このライサート化合物は、ライサート反応に従って加水分解すると、イソキノリン−１−カルボン酸 (＝イソキナルジン酸) を生ずる。このイソキノリン−１−カルボン酸は医薬の合成中間体として有用である。
【０００３】
【従来の技術】
ライサート反応は、キノリン、イソキノリン、ピリジン、６−メトキシキノリン等といった含窒素芳香族ヘテロ化合物を原料とし、これにアルカリ金属シアン化物 (例、シアン化ナトリウム) と酸塩化物 (例、塩化ベンゾイルまたは塩化プロピオニル) を反応させて、原料化合物の窒素原子にアシル基が、その隣接環炭素原子にシアノ基が付加した結晶性の中間化合物を得た後、この化合物を酸で加水分解して、原料化合物の窒素原子の隣接炭素原子にカルボン酸基が結合した生成物を得る反応である。中間体として得られる結晶性の化合物は、一般にライサート化合物と呼ばれている。酸塩化物 (塩化アシル) としては、塩化ベンゾイルのような芳香族カルボン酸の塩化物を使用することが多い。
【０００４】
原料化合物がイソキノリンであり、反応に用いる酸塩化物が塩化ベンゾイルである場合には、中間の結晶化合物、即ち、ライサート化合物として、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンが得られ、これを酸で加水分解するとイソキノリン−１−カルボン酸になる。この反応式を次に示す (但し、シアン化物はシアン化ナトリウム) 。
【０００５】
【化１】
0004221770.tif 000002
【０００６】
このライサート反応は、キノリンやイソキノリンのカルボン酸誘導体の合成方法の１つとして利用されている。また、加水分解前の結晶性中間物であるライサート化合物自体も、多様な反応に利用できる。例えば、マンニッヒ塩基を作用させると、ライサート化合物の１位にアルキル基が導入された化合物になる。
【０００７】
ライサート反応によるライサート化合物の合成は、普通には、例えば上式に示す反応の場合で、次のようにして水系溶媒中で行われる。
まずアルカリ金属シアン化物の水溶液と原料のイソキノリンをよく攪拌してイソキノリンを水溶液中に懸濁させた後、攪拌を続けながら塩化ベンゾイルを少しずつ滴下する。さらに攪拌を続けると、生成物であるライサート化合物が結晶として析出してくる。析出がほぼ終了したら、ろ過して析出物を回収すると、粗生成物 (粗結晶) が得られる。精製は無水エタノールからの再結晶により行われ、再結晶で得られた結晶はさらに95％エタノールで洗浄する。反応成分の使用割合は、イソキノリン１モルに対し、アルカリ金属シアン化物約３モル、塩化ベンゾイル約２モルが標準である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
上述したライサート反応方法は、溶媒が水であり、安価に実施できる。イソキノリンを原料とするこのライサート反応方法の収率は、文献 (▲１▼Organic Synthesis (1963) p. 641-643)には58〜77％と記載されているが、本発明者らが追試したところでは60％以上の収率を得ることはできなかった。
【０００９】
このライサート反応の収率向上が可能な別の反応方法として、(1) シアン化物としてトリメチルシリルシアニド(TMSCN) を使用し、溶媒を塩化メチレンとして、完全に非水系で反応を行う方法 (▲２▼Heterocycles, Vol.6, No.1, 1977, p.43-44; および▲３▼J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993,, 1839-1847) 、(2) 相間移動触媒として18−クラウン−６を使用し、溶媒を塩化メチレンのみか、または塩化メチレン−水混合溶媒とする方法 (▲４▼Synthetic Communications, 13(13), 1095-1101, 1983)などが知られている。それにより、例えば80％を超える収率を得ることができるとされている。
【００１０】
しかし、これらの方法は、環境上問題のある塩化メチレンといった有機溶媒を使用する必要がある。この有機溶媒の使用は、環境面で問題がある上、溶媒の材料コストと回収コストや、排液処理コストも増大し、著しいコスト高になる。さらに、(1) の方法ではシアン化物として高価な材料を、(2) の方法では高価な触媒を使用する必要があり、それによるコスト増大もある。従って、これらの方法は実験室的には可能であるが、工業的に採用することはできない。
【００１１】
また、ライサート反応におけるシアン化物の使用量は、原料イソキノリン１モルに対して、最初に説明した標準的な方法で３モル、上記の改良方法でも２モルであり、これよりシアン化物の量を低減させると、収率が著しく低下してしまう。しかし、シアン化物は周知のように有毒物質であるので、その使用量がなるべく低減させることが好ましい。
【００１２】
さらに、ライサート反応の中間生成物であるライサート化合物は、一般にエタノールからの再結晶により精製されるが、再結晶に必要な無水エタノールは比較的高価であり、また再結晶による精製は溶解操作を必要とし、手数がかかるので、安価な溶媒を使用し、溶解せずに単に洗浄だけで精製できれば、工業的に有利である。
【００１３】
本発明の目的は、イソキノリンを原料とし、有機溶媒を使用せずに、低コストでライサート化合物を収率よく製造する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、シアン化物の使用量を従来より低減させることが可能なイソキノリン系ライサート化合物の製造方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、得られたライサート化合物を低コストで精製する方法を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、イソキノリンのライサート反応において上記目的を達成すべく検討を重ねた結果、水系反応において反応成分を反応器に全て仕込んだ後で水酸化ナトリウムを添加すると、アルカリ金属シアン化物の使用量を低減させても、従来の普通の水系反応より高収率でイソキノリン系ライサート化合物を得ることができることを見出し、本発明を完成させた。
【００１５】
ここに、本発明は、イソキノリンを水系溶媒中でアルカリ金属シアン化物および芳香族カルボン酸塩化物と攪拌下に反応させることにより１−シアノ−２−アリールカルボニル−1,2−ジヒドロイソキノリンを製造する方法において、反応成分を全て仕込んだ後でアルカリ金属水酸化物を反応系に加え、反応を行うことを特徴とする、１−シアノ−２−アリールカルボニル−1,2−ジヒドロイソキノリンの製造方法である。
【００１６】
好ましくは、芳香族カルボン酸塩化物は塩化ベンゾイルであり、生成物は１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンである。この場合の反応
【００１７】
式は、先に【化１】に示した第１反応の通りである (但し、この反応式ではシアン化物としてシアン化ナトリウムを使用) 。反応で得られた粗生成物は、イソプロピルアルコールによる洗浄で精製することができる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明に係るイソキノリン系ライサート化合物の製造方法について、以下に具体的に説明する。但し、以下の説明は例示を目的とするものであり、反応方法はこれに限定されるものではない。
【００１９】
反応に使用する材料は、原料のイソキノリン、これに反応させるアルカリ金属シアン化物と芳香族カルボン酸塩化物、アルカリ金属水酸化物、および溶媒の水である。
【００２０】
アルカリ金属シアン化物としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムが一般的である。いずれも使用できるが、より安価なシアン化ナトリウムを使用する方がコスト面では有利である。同様に、アルカリ金属水酸化物も、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムが一般的であり、やはり水酸化ナトリウムの方がより安価で、好ましい。
【００２１】
芳香族カルボン酸塩化物は、本方法の生成物であるライサート化合物の用途に応じて選択すればよい。かかる酸塩化物としては、例えば、塩化ベンゾイル、塩化ナフトイル、および芳香環に低級アルキル基等の置換基を有するこれらの誘導体が上げられる。
【００２２】
例えば、このライサート化合物をライサート反応に従って加水分解する場合には、酸塩化物により導入された芳香族アシル基は加水分解によってイソキノリン骨格から脱離するので、アシル基の種類は問わない。加水分解以外でも、やはりアシル基が離脱する反応にライサート化合物を使用する場合は同様である。そのような場合には、最も安価な塩化ベンゾイルを使用することが有利である。しかし、ライサート化合物を、その２位の窒素原子に結合したアシル基が残るような反応に供する場合には、その反応の生成物に求められるアシル基に対応する酸塩化物を使用することになる。
【００２３】
以下では、説明を簡略にするため、アルカリ金属シアン化物としてシアン化ナトリウム、芳香族カルボン酸酸塩化物として塩化ベンゾイル、アルカリ金属水酸化物として水酸化ナトリウムを使用した場合について、本発明の方法を説明するが、これらを他の材料に変更した場合も、原則として同様でよい。
【００２４】
本発明に係るライサート化合物の製造方法は、反応成分を全て仕込んだ後で水酸化ナトリウムを添加する点を除いて、従来の方法と実質的に同様でもよい。但し、後述するように、シアン化ナトリウムの使用量は、水酸化ナトリウムの添加量の分だけ減少させることができる。
【００２５】
まず、シアン化ナトリウムを溶媒の水に溶解させてシアン化ナトリウム水溶液を形成する。溶媒は水だけで十分であり、有機溶媒は使用する必要はないが、水混和性で反応に不活性な有機溶媒を少量併用してもよい。このシアン化ナトリウム水溶液にイソキノリンを加え、イソキノリンが水溶液中に懸濁してエマルジョン状態になるまでよく攪拌する。この攪拌は室温で行えば十分であるが、冷却下で実施してもよい。
【００２６】
このエマルジョンに、攪拌を続けながら塩化ベンゾイルを少しずつ滴下する。この滴下は、例えば20分〜３時間、好ましくは30分〜１時間程度で行う。反応により発熱が起こるので、必要があれば適当な冷却または温度調節手段により反応液の温度 (反応温度) を調節する。反応温度は60℃以下に保持することが好ましい。この反応温度は、従来法では25℃以下に保持することが好ましいとされていたが、本発明者らは60℃以下であれば、温度を上げた方が収率が向上することを見出した。好ましい反応温度は、室温ないし55℃ (即ち、室温で反応を開始し、最高温度が55℃以下) である。塩化ベンゾイルの滴下が進むと、微細な生成物が一部析出し、反応液はスラリー状になる。
【００２７】
塩化ベンゾイルの滴下が終了した後、攪拌を続けながら、本発明に従って水酸化ナトリウムを加える。水酸化ナトリウムは、塩化ベンゾイルの滴下終了からあまり時間をおかずに添加することが好ましい。例えば、塩化ベンゾイルの滴下終了の直後ないし10分後の間に水酸化ナトリウムを添加することが好ましい。
【００２８】
水酸化ナトリウムは好ましくは濃厚水溶液 (例、48％水溶液) として添加する。水酸化ナトリウムの添加も発熱を生ずるので、少しづつ添加することが好ましく、添加は例えば数分〜10分程度で行えばよい。反応温度は上述のように60℃以下が好ましいので、必要であれば反応液の温度調節を行う。水酸化ナトリウムを添加し終わった後、反応液の放冷と反応生成物の熟成のために攪拌を続ける。この攪拌中に、スラリー状の反応生成物が凝集し、容易に分離できる沈降性の固形物に変化する。この放冷・攪拌時間は、反応液の温度が約30℃以下になり、分離の容易な固形物が生成するまで続ければよい。通常は30分ないし1.5 時間程度である。
【００２９】
反応圧力は大気圧で十分である。反応に用いる各材料の使用量は次の通りとすることが好ましい。水系溶媒の量は特に制限されず、反応が円滑に進行する量であればよいが、反応が不均質系であるため、溶媒の使用量は比較的多くする方が好ましい。通常は、イソキノリン１モルに対して溶媒を 0.8〜２リットル程度使用する。塩化ベンゾイルの量はイソキノリン１モルに対して２モルとするのが標準であるが、それより増減することもできる。例えば、 1.5〜2.5 モルの範囲内でよいであろう。
【００３０】
シアン化ナトリウムは、従来はイソキノリン１モルに対して３モル使用するのが標準であったが、本発明により水酸化ナトリウムを後で加える場合には、シアン化ナトリウムの添加量を少なくすることができる。即ち、シアン化ナトリウムは、イソキノリン１モルに対して1.0 モル以上であればよく、好ましくは 1.2〜2.0 モルである。水酸化ナトリウムはイソキノリン１モルに対して1.5 モル以上であればよく、好ましくは 1.6〜1.9 モルである。従って、本発明に係る方法によれば、有毒なシアン化ナトリウムの使用量を好ましくは半分またはそれ以下に大幅に低減させることができ、それでもシアン化ナトリウムだけを用いた場合より収率が相当に向上する。従来は添加剤を使用してもシアン化ナトリウムの量は２モルまでしか低減させることができなかったので、本発明ではそれよりさらにシアン化ナトリウムの量を少なくすることができる。
【００３１】
反応終了後、反応液から、ろ過、遠心分離、デカンテーション等の適当な固液分離手段で結晶を回収し、これを場合により水洗するか、または水と希塩酸と水で順に洗浄すると、生成物であるライサート化合物 (即ち、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリン) の粗結晶が得られる。
【００３２】
この粗結晶の精製は、従来は無水エタノールからの再結晶により行うのが普通であった (上記▲１▼参照) 。この場合、粗結晶を無水エタノール中に70℃程度の加熱下で溶解させた後、２〜10℃に冷却して結晶を析出させ、析出物をろ過により回収し、95％冷エタノールで洗浄することにより精製が行われる。しかし、前述したように、この精製方法は、高価な無水エタノールと95％エタノールが必要であり、また再結晶で精製するため、溶解のための加熱が必要であり、工業生産ではコスト面で不利である。
【００３３】
本発明の好適態様では、ライサート化合物の精製を、再結晶ではなく洗浄、特にリパルプ洗浄により行う。即ち、ライサート化合物の粗結晶を洗浄用の溶媒に分散させ、よく攪拌した後、ろ過等で結晶を回収することにより、精製を簡便かつ短時間で行うことができる。この精製により、純度が一般に98％以上の精製ライサート化合物を得ることができる。
【００３４】
洗浄に用いる溶媒は、アルコール類が好ましく、エタノールも使用できるが、より安価なイソプロピルアルコールを使用する方がコスト面で有利である。洗浄に用いるイソプロピルアルコールの量は、重量比で粗結晶とほぼ同量以上、好ましくは1.1 倍以上であればよい。それより多量 (例、重量比で２〜３倍) のイソプロピルアルコールを使用することもできるが、精製効果 (精製結晶の純度) に大きな変化はない。
【００３５】
従来の再結晶法では、粗結晶を完全に溶解させるため、多量の無水エタノール溶媒が必要であった。本発明によるこの精製方法では、使用する溶媒が無水エタノールより安価なイソプロピルアルコールですむ上、その使用量も従来法よりずっと少なくてよいため、著しく低コストで精製を行うことができる。
【００３６】
なお、この精製中に、溶媒に水が混入していてもよい。重量比で水がイソプロピルアルコールの1.6 倍程度まで共存していても、精製効果に大きな影響はないことを本発明者らは実験で確認した。従って、工業的な操業において、粗結晶の回収をデカンテーション (反応液を放置して結晶を沈降させた後、上澄みのシアン化ナトリウムを含む水層をポンプ等で抜き出す) により行った場合のように、粗結晶に多量の水が共存していても、イソプロピルアルコールで効率よく精製することができる。
【００３７】
本発明に係る方法により製造されたライサート化合物は、前述したように、多様な用途に使用することができる。
例えば、ライサート化合物をライサート反応の続きに従って加水分解することにより、イソキノリン−１−カルボン酸を製造することができる。この加水分解生成物は、医薬や染料等の製造に有用である。
【００３８】
この加水分解反応は、常法に従って実施すればよいが、通常は酸加水分解である。例えば、ライサート化合物を硫酸水溶液と一緒に加熱することにより加水分解反応を行うことができる。反応液の処理は例えば、次のようにして行う。まず、反応液をろ過した後、濾液に水酸化ナトリウムを加えて一旦中和する (生成物はナトリウム塩になる) 。この中和液から不溶分を除去した後、硫酸で再び酸性にして生成物を遊離のカルボン酸に戻し、析出した生成物の粗結晶をろ過により回収する。これを水から再結晶させると、イソキノリン−１−カルボン酸の精製結晶が得られる。
【００３９】
ライサート化合物 (例、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリン) を加水分解せずに合成中間体として使用することもできる。例えば、マンニッヒ塩基を作用させると、ライサート化合物の１位にアルキル基が導入された化合物が得られることは前述した。その他、ハロゲン化アルキルを作用させた後、アルカリで中和すると、アシル基が脱離し１位にアルキル基が導入された、１−アルキルイソキノリンが得られる。また、アルデヒドを作用させた後、アルカリで中和すると、アシル基が脱離し１位に１−ヒドロキシアルキル基が導入された、１−(1−ヒドロキシアルキル) イソキノリンが得られる。さらに、テトラフルオロホウ酸の存在下で酢酸を作用させると、１位のアシル基と２位のシアノ基が閉環して、イソキノリンの 1,2−位にオキサゾール骨格の縮合環が付加した化合物が形成される。これにさらにアルキンアルデヒドまたはアルキンカルボン酸もしくはエステルを作用させて、他の化合物を得ることができる (上記▲３▼を参照)。
【００４０】
【実施例】
[実施例１]
攪拌機と滴下漏斗を備えた反応器内でシアン化ナトリウム8.82 g (180 mmol) を水150 mlに攪拌下に溶解した。得られた溶液に室温で97％イソキノリン15.96 g (120 mmol)を添加し、10分程度攪拌すると、イソキノリンが溶液中に微細に分散して懸濁状態になった。この懸濁液を攪拌しながら、塩化ベンゾイル33.74 g (240 mmol)を30分かけて滴下した。この滴下中に、微細な反応生成物が析出し、反応液はスラリー状になった。滴下終了時の反応液の温度は約46℃であった。滴下終了後、攪拌を続けながら48％ NaOH 水溶液15 g (180 mmol) を５分間で添加した。この添加により反応液の温度は53℃に上昇した。その後、放冷しながら１時間攪拌を続けて、反応液の温度を30℃以下に下げた。この放冷中に、スラリー状の反応生成物が凝集し、容易に沈降する固形物となった。
【００４１】
この反応液を減圧ろ過し、目的とするライサート化合物 (即ち、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリン) の粗結晶33.36 g を得た。この粗結晶のＬＣ面百純度は83.43 ％であった。また、この粗結晶のＩＳ純度を後述する方法により測定し、生成物を定量したところ、粗生成物の収率 (粗体収率) は75.5モル％であった。
【００４２】
この粗結晶33.36 g をイソプロピルアルコール120 mlに加え、室温で１時間攪拌してリパルプ洗浄を行った後、減圧ろ過により結晶をろ別し、白色の精製結晶 25.21 g (未乾燥品) を得た。この精製結晶のＬＣ面百純度は98.52 ％であった。また、この精製結晶のＩＳ純度を後述する方法により測定し、生成物を定量したところ、精製後の生成物の収率 (単離収率) は69.3モル％であった。従って、精製歩留りは91.8％になった。
【００４３】
ライサート化合物の粗結晶および精製結晶は、いずれも未乾燥で少量の水分と精製溶媒を含んでいるため、ナフタレンを内部標準とする液体クロマトグラフィー法により結晶のＩＳ純度を測定して、結晶中の生成物の量を定量し、収率を算出した。
【００４４】
[実施例２]
シアン化ナトリウムの量を11.76 g (240 mmol)に増やし、水酸化ナトリウムの量を120 mmolに減らした以外は、実施例１と同様の操作で反応および粗結晶の精製を行って、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンの精製結晶を得た。なお、反応液の温度は最高55℃であった。
反応後にＬＣ面百純度88.36 ％の粗結晶が33.89 g 得られ、ＩＳ純度で求めた粗体収率は73.0モル％であった。精製結晶のＬＣ面百純度は98.95 ％であり、そのＩＳ純度で求めた単離収率は66.3モル％、精製歩留りは90.8％であった。
【００４５】
[実施例３]
シアン化ナトリウムの量を7.06 g (144 mmol) に減らし、水酸化ナトリウムの量を192 mmolにわずかに増やした以外は、実施例１と同様の操作で反応および粗結晶の精製を行って、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンの精製結晶を得た。なお、反応液の温度は最高53℃であった。
反応後にＬＣ面百純度79.20 ％の粗結晶が29.56 g 得られ、ＩＳ純度で求めた粗体収率は65.0モル％であった。精製結晶(21.26 g) のＬＣ面百純度は98.20 ％であり、そのＩＳ純度で求めた単離収率は58.6モル％、精製歩留りは90.2％であった。
【００４６】
[実施例４]
仕込み量を次のように変更した以外は、実施例１と同様に反応を行った：
水 500 ml 、シアン化ナトリウム29.4 g (600 mmol) 、97％イソキノリン53.2 g (400 mmol) 、塩化ベンゾイル112.4 g (800 mmol)、48％水酸化ナトリウム50 g (600 mmol) 。なお、各反応成分と水酸化ナトリウムの割合は実施例１と同じである。反応中の反応液の最高温度は54℃であった。反応後、ＬＣ面百純度83.92 ％の粗結晶が110.32 gが得られ、ＩＳ純度で求めた粗体収率は75.9モル％であった。
【００４７】
この粗体結晶をイソプロピルアルコール160 mlに加え、室温で１時間攪拌してリパルプ洗浄した後、遠心ろ過により結晶をろ別し、さらに10 ml ずつのイソプロピルアルコールで２回すすぎ、遠心ろ過して、白色の精製結晶 92.99 gを得た。この精製結晶のＬＣ面百純度は96.94 ％であり、そのＩＳ純度から求めた単離収率は74.0モル％であった。従って、精製歩留りは97.5％になった。
【００４８】
本実施例でリパルプ洗浄に用いた溶媒量は、粗結晶に対する重量比で1.14倍であり、２回のすすぎに用いた溶媒量を含めると粗結晶に対する重量比で1.28倍になる。一方、実施例１〜３では、粗結晶に対して2.83倍の溶媒をリパルプ洗浄に使用した。従って、実施例１〜３と実施例４の対比から、リパルプ洗浄に用いる溶媒量を少なくすると、精製結晶の純度はやや低下するが、単離収率が大きく向上することがわかる。
【００４９】
[比較例１]
シアン化ナトリウムの量を17.64 g (360 mmol)に増やし、水酸化ナトリウムの添加を行わなかった以外は、実施例１とほぼ同様の操作で反応を実施した。即ち、塩化ベンゾイルの滴下後、反応液を１時間攪拌しながら放冷して反応させた。反応温度は最高で46℃に達した。反応後、生成物が微細に析出したスラリー状の液体が得られた。これを減圧ろ過して、ライサート化合物の粗結晶40.1 gを得た。この粗結晶のＬＣ面百純度77.42 ％であり、ＩＳ純度で求めた粗体収率は60.6モル％であった。
【００５０】
この粗結晶の精製は、従来法に従って、無水エタノールからの再結晶により行った。即ち、この粗結晶40.1 gに無水エタノールを135 mlを加え、70℃に加熱して結晶を溶解させた。その後、溶液を２〜10℃に冷却し、析出した結晶を減圧ろ過により取得し、95％エタノール４mlで２回洗浄した。その結果、ＬＣ面百純度は99.36 ％の精製結晶が得られ、ＩＳ純度から求めた単離収率は57.9モル％であった。従って、精製歩留りは95.5％であった。
【００５１】
[比較例２]
塩化ベンゾイルの滴下時間を0.5 時間から３時間に延長し、反応温度を10℃に保持した以外は比較例１と同様の操作で反応および粗結晶の精製を行って、１−シアノ−２−ベンゾイル−1,2−ジヒドロイソキノリンの精製結晶を得た。
【００５２】
反応後の粗結晶はＬＣ面百純度74.81 ％、ＩＳ純度で求めた粗体収率が56.6モル％であった。精製結晶のＬＣ面百純度は99.28 ％であり、そのＩＳ純度で求めた単離収率は51.8モル％、精製歩留りは91.5％であった。比較例１より反応温度が低かったため、収率が比較例１より大きく低下したことがわかる。
【００５３】
[比較例３]
シアン化ナトリウムの量は180 mmolと同じにしたまま、水酸化ナトリウムの添加を行わずに、実施例１と同様に反応および粗結晶の精製を行った。即ち、塩化ベンゾイルの滴下後、反応液を１時間攪拌しながら放冷して反応させた。反応温度は最高で48℃に達した。反応後、生成物が微細に析出したスラリー状の液体が得られた。これを減圧ろ過して、ライサート化合物の粗結晶24.53 g を得た。この粗結晶のＬＣ面百純度58.57 ％であり、ＩＳ純度で求めた粗体収率は42.3モル％であった。
【００５４】
この粗結晶を実施例１と同様にイソプロピルアルコールによるリパルプ洗浄で精製したところ、ＬＣ面百純度が63.21 ％の白色精製結晶22.46 g が得られ、そのＩＳ純度から求めた単離収率は36.0モル％であった。精製歩留りは85.2％になる。従来法では、シアン化ナトリウムの量をイソキノリンに対して1.5 倍モルに減らすと、収率が大きく低下することがわかる。
【００５５】
以上の実施例１〜４と比較例１〜３の反応条件と反応成績を次の表１にまとめて示す。
【００５６】
【表１】
0004221770.tif 000003
【００５７】
表１からわかるように、従来法に従って、イソキノリン１モルに対し、塩化ベンゾイル２モル、シアン化ナトリウム３モルを反応させた比較例１では、エタノールで精製したため、精製歩留りは95.5％と高かったにもかかわらず、単離収率は57.9％であった。これに対し、実施例１〜３では、反応条件は同じであって、シアン化ナトリウムの量を３モルから1.2 〜２モルに減少させ、減少分またはそれより少量の水酸化ナトリウムを代わりに添加して反応を行ったところ、約66〜74モル％という高い単離収率が得られた。即ち、本発明の方法により、シアン化ナトリウムの使用量を半分またはそれ以下に減らしても、水酸化ナトリウムの添加により、収率を従来法より10％以上も向上させることができた。
【００５８】
一方、従来法では、比較例３と比較例１との対比からわかるように、シアン化ナトリウムの量を半減させると、単離収率は57.9％から36.0％に大きく低下した。従って、従来法では有毒なシアン化ナトリウムの使用量を半分以下に減らすことはできない。
【００５９】
反応温度については、比較例１と比較例２を比べると、反応温度を10℃と低温に保持するより、滴下時間を短くして室温ないし50℃前後で反応を行う方が、粗体収率と精製後の単離収率のいずれも良好となった。
【００６０】
また、各実施例で採用しているように、エタノールによる再結晶に代えて、より安価なイソプロピルアルコールによるリパルプ洗浄を利用して簡便に精製を行っても、高い精製歩留りで精製を行うことができた。さらに、実施例１と実施例４を比べると、精製用の溶媒量を減らすことにより、精製歩留りを97.5％まで高めることができた。
【００６１】
【発明の効果】
本発明によれば、イソキノリンを原料とし、有機溶媒を使用せずに水系ライサート反応により、有毒物質であるシアン化物の使用量を従来より大きく低減させて、イソキノリン系ライサート化合物を高収率で効率よく製造することができる。従って、本発明の方法は、低コストで、効率がよいので、工業的なイソキノリン系ライサート化合物の製造に適している。
【００６２】
さらに生成物の粗結晶の精製も、従来のように高価な無水エタノールからの再結晶ではなく、より安価なイソプロピルアルコールを用いた洗浄による操作で実施することができるため、精製も簡便かつ低コストになる。また、無水エタノールによる精製では水の共存は許容されないが、イソプロピルアルコールでの洗浄による精製法ではかなり水分が共存していても精製効果が低下しないので、デカンテーション (上澄み液の除去により) により反応器内に残留する、水と共存する粗結晶に対しても適用可能である。そのため、粗結晶をろ過により単離せずに精製することが可能となり、工業的な実施に非常に適している。