(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体内の空間内にポリマーを投入するための装置であって、該装置は、近位末端及び遠位末端を有するカテーテルを含み、該カテーテルは、該近位末端に配置された第一及び第二入口ポート、該遠位末端に配置された第一及び第二出口ポート、該第一入口ポートを該第一出口ポートに連結する第一管腔、該第二入口ポートを該第二出口ポートに連結する第二管腔、該第一入口ポートに連結された随意的に分離可能な容器中に配置された第一溶液中の第一プレポリマー、及び該第二入口ポートに連結した随意的に分離可能な容器中に配置された第二溶液を含み、
ここで該カテーテルは、該第一及び該第二管腔がカテーテル内で該プレポリマーの早期架橋が起こらないように構成され、該装置の外部で第一溶液と第二溶液とが混合されるように、該第一管腔を通して該第一溶液、及び該第二管腔を通して該第二溶液を該空間に注入して、第一プレポリマーを含む架橋ヒドロゲルを形成するよう構成されている、前記装置。
【請求項２】
体内の空間内にポリマーを投入するための装置であって、該装置は近位末端及び遠位末端を有するカテーテルを含み、該カテーテルは、近位末端に配置され、かつ該遠位末端に配置された出口ポートに流動的に連結された混合チャンバと流動的に連結された、第一及び第二入口ポート、該第一入口ポートに連結され分離可能な容器中に配置された第一溶液中の第一プレポリマー、及び該第二入口ポートに連結され随意的に分離可能な容器中に配置された第二溶液を有し、
ここで該カテーテルは、該第一溶液及び該第二溶液を該空間に注入して、該空間中に架橋ヒドロゲルを形成するよう構成されており、第一及び第二溶液は混合チャンバ中で混合され、該プレポリマーの早期架橋なしに出口ポートを通って放出される、前記装置。
【請求項３】
膨張式成形材、バルーン、少なくとも１の放射線不透過性マーカ又はガイドワイヤをさらに含む、請求項１又は２のいずれか一項記載の装置。
【請求項４】
前記カテーテルが、長手軸を有し、そして前記装置が、さらに、該カテーテルの前記遠位末端を該長手軸から離れて所定の量だけ選択的に偏向させるための手段を含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の装置。
【請求項５】
前記空間中に前記ヒドロゲルを形成して、ファロピーオ管を封入すること、血管の特定領域を遮断すること、血管異常に塞栓を生じさせること、動静脈瘻の治療、動脈管開存症の治療、腫瘍の治療、動静脈奇形の治療、動脈瘤の治療又は血管穿刺を閉じるための請求項１〜４のいずれか一項記載の装置。
【請求項６】
（ｉ）前記第一溶液又は前記第二溶液が、治療用化合物を含み、（ｉｉ）前記第一プレポリマー及び前記第二溶液に含まれる第二プレポリマーが、合成物であり、（ｉｉｉ）該第一プレポリマーが、アミン及びチオールからなる群から選択される少なくとも２の官能基を含み、該第二プレポリマーが、ポリエチレングリコール、及び該第一プレポリマーの官能基と共有結合するための官能基を含み、（ｉｖ）該第一溶液が、前記第二溶液中の開始剤による遊離基開始によって重合可能なモノマー又はマクロマを含み、又は（ｖ）該第一溶液及び該第二溶液が、該第一溶液及び該第二溶液の間で分割された、化学活性レドックス（酸化還元）対の使用によりもたらされる任意の官能基を含み、かつ該第二プレポリマーがポリエチレングリコール、及び該第一プレポリマーの官能基との共有結合のための官能基を含む、請求項５記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、身体管腔内でヒドロゲルを塗布して組織を閉塞、被覆または支持する方法および装置に関する。さらに特定すると、本発明は、２種またはそれ以上の液体成分を腔内的に送達して、インサイチュでヒドロゲル移植片を形成するための装置および方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ヒドロゲルとは、溶媒（例えば、水）を吸収し、識別可能な溶解を起こすことなしに急速な膨潤を受け、そして可逆的に変形できる三次元ネットワークを維持する物質である。例えば、Ｐａｒｋら、Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＰＡ（１９９３）を参照せよ。
【０００３】
ヒドロゲルは、非架橋または架橋状態であり得る。非架橋ヒドロゲルは、水を吸収できるが、疎水性領域および親水性領域が存在するために、溶解しない。多数の研究者がブロック中で親水性および疎水性重合成分（Ｏｋａｎｏら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ  ｏｎ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｂｌｏｃｋ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５：３９３〜４０２（１９９１））、またはグラフト共重合構造体（Ｏｎｉｓｈｉら、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，（Ｂａｉｌｅｙ  ＆  Ｔｓｕｒｕｔａ編），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４，ｐ．１４９）、およびブレンド（Ｓｈａｈ，「Ｎｏｖｅｌ  ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ」，Ｐｏｌｙｍｅｒ，２８；１２１２〜１２１６（１９８７）およびＳｈａｈの米国特許第４，３６９，２２９号）を組み合わせて「疎水性−親水性ドメインシステム」（これらは、熱可塑性加工に適している）を形成するという概念を検討している。Ｓｈａｈ，Ｃｈａｐ．３０，Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｓｈａｌａｂｙら編），Ｖｏｌ．４６７，ＡＣＳ−Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．，Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（１９９１）を参照せよ。これらの非架橋物質は、水性環境に置いたとき、ヒドロゲルを形成できる。
【０００４】
親水性ポリマー（水溶性ポリマーを含めて）の共有結合で架橋したネットワークは、伝統的に、水和状態では、ヒドロゲル（またはアクアゲル（ａｑｕａｇｅｌｓ））と呼ばれている。ヒドロゲルは、可変長のポリオキシエチレン側鎖を有するメトキシポリ（エチレングリコール）モノメタクリレートの架橋ポリマー鎖に基づいて調製されており、それらと血液成分との相互作用が研究されている（Ｎａｇａｏｋａら、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ（Ｓｈａｌａｂｙら編）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９８３，ｐ．３８１）。種々の生物医学用途（例えば、ソフトコンタクトレンズ、創傷管理、および薬剤送達）において、多数の水性ヒドロゲルが使用されている。
【０００５】
ポリ（ビニルピロリドン）およびメタクリレートから製造された非分解性ヒドロゲルは、ファロピウス管閉塞デバイス（これは、膨潤してこの管の管腔を閉塞する）に形作られている。Ｂｒｕｎｄｉｎ，Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｔｕｂａｌ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ：Ｐ−Ｂｌｏｃｋ，Ｆｅｍａｌｅ  Ｔｒａｎｓｃｅｒｖｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ，（Ｚａｔｕｃｈｎｉら編）Ｈａｒｐｅｒ  Ｒｏｗ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８２）を参照せよ。このようなヒドロゲルは、この不妊化が元に戻らないように、比較的に少量の膨潤を受けて、吸収性ではないので、前述の参考文献で記述されたデバイスは、用途が限定されている。
【０００６】
従って、身体の管腔を一時的に閉塞するためのヒドロゲル物質を使用する方法および装置であって、従来公知の組成物および方法の欠点を克服したものを提供することが望まれている。
【０００７】
動静脈形成異常（ＡＶＭ）として知られている異常な血管接続は、先天性欠陥として、または医原性外傷または他の外傷の結果として、生じ得る。ＡＶＭは、目的の組織からの血液の相当な逸れを引き起こし、結果的に、種々の症状（病的状態を引き起こすものを含めて）を生じ得る。ＡＶＭがある結果として、硬膜下血腫および出血もまた起こり得る。
【０００８】
ＡＶＭを矯正するために、しばしば、外科的処置が施される。ＡＶＭを塞栓形成で閉塞するために、介入放射線手法もまた、使用されており、ここで、塞栓形成の目的は、周囲の正常な組織への血液供給を保持しつつ、異常な血管構造体を選択的に閉塞することにある。塞栓形成は、典型的には、低プロフィールの柔軟なマイクロカテーテル（これにより、蛍光透視案内下にて塞栓材料を送達するために、脳への超選択的なカテーテル挿入が可能となる）を使用して、達成される。中枢神経系での血管内治療では、種々の塞栓材料（例えば、シアノアクリレート、エチレン−ビニルアルコールコポリマー混合物、エタノール、エストロゲン、ポリ（酢酸ビニル）、酢酸セルロースポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、ゼラチンスポンジ、ミクロフィブリルコラーゲン、外科用絹縫合糸、分離可能バルーン、およびコイル）が使用されている。これらの塞栓材料の送達には、しばしば、精巧な送達システムを使用する必要がある。
【０００９】
従って、動静脈形成異常を閉塞するための塞栓材料として、多成分ヒドロゲルシステムを使用する方法および装置を提供することが望まれており、それゆえ、ヒドロゲルシステムの架橋可能成分が比較的に容易に送達され得る点を利用する。
【００１０】
Ａｂｏｌｆａｔｈｉらの米国特許第５，７８５，６７９号は、血管に配置された膨張可能部材の周りでインサイチュ成形可能剤（ｉｎ−ｓｉｔｕ  ｍｏｌｄａｂｌｅ  ａｇｅｎｔｓ）を腔内的または腹腔鏡的に注入することにより、この成形可能剤（例えば、水膨潤性および熱開始ヒドロゲル）で動脈瘤を取り除く方法および装置を記述している。この参考文献はまた、この成形可能材料において、支持を高めるために、ステントを包埋することを記述している。国際公開第ＷＯ９５／０８２８９号は、光重合可能材料を使用して動脈瘤を取り除くための類似のシステムを記述している。両方のシステムは、膨張可能部材を使用し、これは、血管を部分的または完全に閉塞して、重合中にて、この成形可能材料を成形する。
【００１１】
従って、血管を部分的または完全に閉塞することなく、インサイチュで形成されるヒドロゲルを使用して動脈瘤を取り除く方法および装置を提供することが望まれている。
【００１２】
（発明の要旨）
上述のことを考慮して、本発明の目的は、身体の管腔を一時的に閉塞するためのヒドロゲル物質を使用する方法および装置であって、従来公知の組成物および方法の欠点を克服したものを提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、動静脈形成異常を閉塞するための塞栓材料として、多成分ヒドロゲルシステムを使用する方法および装置を提供することにあり、それゆえ、ヒドロゲルシステムの架橋可能成分が比較的に容易に送達され得る点を利用する。
【００１４】
本発明のさらに他の目的は、血管を部分的または完全に閉塞することなく、インサイチュで形成されるヒドロゲルを使用して動脈瘤を取り除く方法および装置を提供することにある。
【００１５】
本発明のこれらの目的および他の目的は、以下の装置および方法を提供することにより、達成される：この装置および方法は、架橋可能組成物（これは、本明細書中では、「プレポリマー」と呼ばれている）を選択組織管腔に送達し塗布して、次いで、このプレポリマーを他のプレポリマーと混合させて架橋プロセスを開始するかまたは生理学的な環境に晒して架橋プロセスを開始するかいずれかにより、インサイチュで反応を開始する。この装置と共に使用する架橋可能溶液は、物理的架橋、化学的架橋、またはその両方のいずれかを使用して、架橋され得る。
【００１６】
本発明に従って、送達システムが提供され、これは、この送達システム中での早期架橋なしに、ヒドロゲルシステムの別個のプレポリマー成分を送達するためにある。１実施態様では、この送達システムは、遠位末端を係留してこのヒドロゲルをインサイチュで形成する領域を分離するための閉塞要素を含む。他の実施態様では、この送達システムは、蛇行した身体構造を通過可能にする可変剛性領域を含み得る。さらに他の実施態様では、この送達システムは、操縦可能先端を含む。さらに他の実施態様では、このヒドロゲルシステムのプレポリマー成分は、この送達システムの遠位領域で配置された混合チャンバ中で共に混合され、次いで、この架橋プロセス中にて、身体管腔または空孔に押し出されて、これらの成分の洗い流しまたは希釈を少なくする。
【００１７】
本発明の装置を使用して、ヒトまたは動物の患者において、ポリマー材料をコーティングとして管腔に塗布する方法、または管腔欠陥（例えば、動脈瘤）を満たし、異常な血管構造（例えば、動静脈形成異常または動静脈瘻孔−天然のものであろうと誘発されようと）を閉塞する方法および治療目的で天然管腔を閉塞する方法もまた、提供されている。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、２種またはそれ以上の架橋可能な溶液を腔内的に送達してインサイチュでヒドロゲル移植片を形成する方法および装置に関する。以下の書面での説明は、このような用途に適当な多成分ヒドロゲルシステム、このようなヒドロゲルシステムを投入するための送達システムを記述し、そして本発明の装置および方法の使用の実例を提供する。
【００１９】
（使用に適当なヒドロゲルシステム）
本発明の原理に従って使用するのに好ましい架橋可能溶液には、管腔または空孔にて移植片を形成するのに使用され得るもの、および物理的架橋、化学的架橋またはそれらの両方を形成し得るものが挙げられる。物理的架橋の結果、複合体生成、ヒドロゲル結合、脱溶媒和、ファンデルワールス相互作用、イオン結合などが生じ得、これは、物理的に分離されている２つの成分をインサイチュで結合するまで混合することにより、または生理学的な環境での一般的な状態（例えば、温度、ｐＨ、イオン強度など）の結果として、開始され得る。化学的架橋は、多数の機構（これには、遊離ラジカル重合、縮重合、アニオンまたはカチオン重合、段階成長（ｓｔｅｐ  ｇｒｏｗｔｈ）重合などが挙げられる）のいずれかにより、達成され得る。２種の溶液を使用する場合、各溶液は、好ましくは、共開始システムの１成分を含有し、接触すると架橋する。これらの溶液は、別々に保存され、そして組織管腔に送達されると、混合される。
【００２０】
本発明の原理に従って使用するのに適当なヒドロゲルは、好ましくは、別個のエネルギー源を使用する必要なしに、自発的に架橋する。このようなシステムにより、このカテーテルが作動されてこれら２種の溶液の混合が行われるまでゲル化が起こらないので、その架橋プロセスをうまく制御できるようになる。もし望ましいなら、架橋可能溶液の一方または両方は、造影剤、またはこのヒドロゲル移植片を視覚化する他の手段を含有し得る。あるいは、この反応プロセスの副生成物として、着色化合物が生成され得る。これらの架橋可能溶液はまた、生理活性薬剤または治療化合物（これは、得られた移植片で捕捉されて、その結果、このヒドロゲル移植片は、薬剤送達機能を果たす）を含有し得る。
【００２１】
このヒドロゲルシステムの特性は、架橋能以外には、好ましくは、目的用途に従って選択すべきである。例えば、もし、このヒドロゲル移植片が生殖器（例えば、ファロピウス管）を一時的に閉塞するのに使用されるなら、このヒドロゲルシステムは、相当な膨潤に耐えると共に生体分解性であるのが好ましい。あるいは、このヒドロゲルは、血栓特性を有し得、またはその成分は、血液または他の体液と反応して、凝塊を形成し得る。
【００２２】
他の用途には、このヒドロゲルの異なる特性が必要であり得る。特定の医療用途のために架橋可能材料を処方することを記述している広範囲の文献があり、その処方は、殆ど実験することなく、本明細書中の用途に容易に適応され得る。さらに一般的には、これらの材料は、それが示す生体適合性および毒性欠如に基づいて、選択すべきである。また、これらのヒドロゲル溶液は、有害な溶媒または毒性の溶媒を含有すべきではない。
【００２３】
それに加えて、これらのヒドロゲルシステム溶液は、有害な溶媒または毒性の溶媒を含有すべきではない。好ましくは、これらの溶液は、生理学的に適合性の溶液（例えば、緩衝化等浸透圧性生理食塩水）中で適用可能であるように、実質的に、水溶性である。水溶性コーティングは、薄いフィルムを形成し得るが、さらに好ましくは、厚さを制御した三次元ゲルを形成し得る。また、ある場合には、このコーティングが生体分解性であることも好ましく、その結果、それは、身体から回収しなくてもよくなる。本明細書中で使用する生体分解性とは、このコーティングが、通常の生理学的な条件下にて、代謝または排泄されるのに充分に小さい分子まで予測可能に崩壊することを意味する。
【００２４】
（物理的架橋に適当なポリマー）
物理的架橋は、分子内または分子間、またはある場合には、それらの両方であり得る。例えば、ヒドロゲルは、二価カチオン性金属イオン（例えば、Ｃａ2+およびＭｇ2+）とイオン性多糖類（例えば、アルギン酸塩、キサンタンゴム、天然ゴム、寒天、アガロース、カラゲナン、フコイダン（ｆｕｃｏｉｄａｎ）、フルセララン（ｆｕｒｃｅｌｌａｒａｎ）、ラミナラン（ｌａｍｉｎａｒａｎ）、ハイプネア（ｈｙｐｎｅａ）、ユーチェウマ（ｅｕｃｈｅｕｍａ）、アラビアゴム、ガッチ（ｇｈａｔｔｉ）ゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、イナゴマメゴム、アラビノガラクタン、ペクチンおよびアミロペクチン）とのイオン性相互作用により、形成できる。これらの架橋は、架橋している金属イオンをキレート化する種（例えば、エチレンジアミン四酢酸）に晒すことにより、容易に元に戻り得る。イオン性架橋をさらに誘発するためには、その骨格に沿って複数のアミン官能性を含む多官能性カチオン性ポリマー（例えば、ポリ（ｌ−リシン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（グアニジン）、ポリ（ビニルアミン））が使用され得る。
【００２５】
疎水性相互作用には、特に、ポリマーにおいて、物理的絡み合いを誘発でき、これには、ポリマー溶液の粘度の上昇、沈殿、またはゲル化が挙げられる。例えば、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマー（これらは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）の商品名で、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，ＮＪから入手できる）は、溶液中で熱可逆性挙動を示すことが周知である。それゆえ、３０％  ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−１２７の水溶液は、４℃では、比較的に粘度の低い液体であり、疎水性相互作用があるために、生理学的な温度で糊状のゲルを形成する。水溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの他のブロックコポリマーおよびグラフトコポリマー（例えば、ポリ（オキシエチレン）とポリ（スチレン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ブタジエン）などとのコポリマー）は、類似の効果を示す。
【００２６】
その転移温度（すなわち、水溶液が物理的な結合によってゲルに転移する温度）を調整する方法は、それ自体、公知である。例えば、この転移温度は、その親水性ブロックに対する疎水性グラフト鎖またはブロックの重合度を高めることにより、低くされ得る。その親水性：親油性比を保持しつつ、その全体的なポリマー分子量を上げると、また、これらのポリマー鎖がさらに効果的に絡み合うので、低いゲル転移温度につながる。ゲルは、同様に、分子量の低いポリマーと比較して、より低い相対濃度で得られる。
【００２７】
他の合成ポリマー（例えば、ポリ（Ｎ−アルキルアクリルアミド））の溶液もまた、暖めると熱可逆性挙動を示し弱い物理的架橋を示すヒドロゲルを形成する。熱可逆性溶液の投入中には、これらの溶液は、生理学的な温度で組織標的と接触すると、物理的架橋が形成される結果として、粘度が上昇するように、冷却され得る。同様に、酸性または塩基性ｐＨで粘度が低いｐＨ応答性ポリマーもまた、使用され得、例えば、溶解性が低下するために、中性ｐＨに達すると粘度が上昇する。
【００２８】
例えば、ポリアニオン性ポリマー（例えば、ポリ（アクリル酸）またはポリ（メタクリル酸））は、酸性ｐＨでは、低い粘度を有し、これは、これらのポリマーがさらに高いｐＨで溶媒和すると、上昇する。このようなポリマーの溶解度およびゲル化は、さらに、これらのポリアニオンポリマーと錯化する他の水溶性ポリマーと相互作用することにより、制御され得る。例えば、分子量が２，０００を越えるポリ（エチレンオキシド）は、溶解して、透明水溶液を形成することが周知である。これらの溶液をポリ（メタクリル酸）またはポリ（アクリル酸）の類似の透明溶液と混合するとき、しかしながら、使用する特定のｐＨおよび条件に依存して、増粘（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）、ゲル化または沈殿が起こる（例えば、Ｓｍｉｔｈら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｏｌｙ（ａｌｋｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅｓ）  ａｎｄ  ｐｏｌｙ（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ）」Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．，５１：１３６１（１９５９））。それゆえ、二成分水溶液システムが選択され得、その結果、（他の複数の成分のうち）第一成分は、８〜９付近の高いｐＨでは、ポリ（アクリル酸）またはポリ（メタクリル酸）からなり、そして（他の複数の成分のうち）他方の成分は、酸性ＰＨでは、ポリ（エチレングリコール）の溶液からなり、これらの２種の溶液は、インサイチュで配合すると、物理的架橋のために、粘度が直ちに上昇する。
【００２９】
物理的ゲル化もまた、数種の天然に存在しているポリマーにおいても、得られる。例えば、ゼラチンは、加水分解形状のコラーゲンであって、生理学的に発生する最も一般的なポリマーの１つであるが、高温から冷却すると、物理的架橋を形成することによって、ゲル化する。他の天然ポリマー（例えば、グリコサミノグリカン（例えば、ヒアルロン酸））は、各ポリマー鎖に沿って、アニオン性官能基およびカチオン性官能基の両方を含有する。これにより、分子内イオン架橋および分子間イオン架橋の両方を形成することができ、ヒアルロン酸の揺変性（または剪断希薄化（ｓｈｅａｒ  ｔｈｉｎｎｉｎｇ））性の原因となる。これらの架橋は、剪断中に一時的に崩壊されて、低い見かけ粘度および流れを引き起こし、剪断を取り除くと改善され、それにより、このゲルを改質する。
【００３０】
（化学的架橋に適当なマクロマー）
１より多い官能性を有し（すなわち、重合すると架橋ネットワークを形成する）ヒドロゲルを形成する水溶性で重合可能なポリマーモノマーは、以下、「マクロマー」と呼ぶ。化学的架橋反応を促進するために、数個の官能基が使用され得る。これらの官能基が自己縮合可能な（例えば、エチレン性不飽和な）官能基であるとき、適当な試薬で重合が開始されると、その架橋剤だけで、ヒドロゲルを形成するのに充分である。２種の溶液を使用する場合、各溶液は、好ましくは、共開始システムの１成分を含有し、接触すると、架橋する。これらの溶液は、送達システムの別個の隔室で保存されており、組織上またはその中のいずれかに置かれると、混合する。
【００３１】
本発明で使用するのに適当な開始システムの一例には、一方の溶液中の過酸素（ｐｅｒｏｘｙｇｅｎ）化合物、および他方の溶液中の反応性イオン（例えば、遷移金属）の組合せがある。マクロマーを架橋してインサイチュで組織移植片を形成するための他の手段もまた、有利に利用され得、これには、官能基（例えば、アミン、イミン、チオール、カルボキシル、イソシアネート、ウレタン、アミド、チオシアネート、ヒドロキシルなど）に対して活性を示す基を含有するマクロマーが挙げられ、これらは、組織内、組織上または組織の回りで、天然に存在し得る。あるいは、このような官能基は、必要に応じて、管腔内で、このヒドロゲルシステムの一部として提供され得る。
【００３２】
好ましいヒドロゲルシステムには、生体適合性の多成分システムがあり、これは、その成分を混合すると自発的に架橋するが、それらの２種またはそれ以上の成分は、個々に安定である。このようなシステムは、例えば、マクロマーを含有し、これは、一方の成分中では、二官能性または多官能性アミンであり、そして他の成分中では、二官能性または多官能性オキシラン部分である。他の開始剤システム（例えば、レドックス型開始剤の成分）もまた、使用され得る。これらの２種またはそれ以上の溶液を混合すると、縮合重合または付加重合のいずれかが生じ、これは、さらに、移植片の形成を引き起こす。
【００３３】
（モノマー）
架橋して生体適合性移植片を形成できる任意のモノマーが使用され得る。これらのモノマーは、小分子（例えば、アクリル酸またはビニルカプロラクタム）、重合可能基を含有する大分子（例えば、アクリレートキャップドポリエチレングリコール（ＰＥＧ−ジアクリレート））、またはエチレン性不飽和基を含有する他のポリマー（例えば、Ｄｕｎｎの米国特許第４，９３８，７６３号、Ｃｏｈｎらの米国特許第５，１００，９９２号および第４，８２６，９４５号、Ｌｕｃａらの米国特許第４，７４１，８７２号および第５，１６０，７４５号、またはＨｕｂｂｅｌｌらの米国特許第５，４１０，０１６号のもの）であり得る。
【００３４】
好ましいモノマーには、Ｈｕｂｂｅｌｌらの米国特許第５，４１０，０１６号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述された生体分解性水溶性マクロマーがある。これらのモノマーは、少なくとも１つの分解性領域で分離された少なくとも２個の重合可能基を有することにより、特徴付けられる。水中で重合するとき、それらは、凝集性ゲルを形成し、これは、自己分解によってなくなるまで、存続する。最も好ましい実施態様では、このモノマーは、水溶性で生体適合性のポリマー（例えば、ポリアルキレンオキシドポリエチレングリコール）の核を使って形成され、ヒドロキシ酸（例えば、乳酸）が側面に位置しており、そこには、アクリレート基が結合している。好ましいモノマーは、生体分解性、生体適合性および非毒性であることに加えて、また、架橋または硬化後、少なくともある程度、弾性である。
【００３５】
架橋間の距離が長いモノマーほど、一般に、柔軟であり、かつ従順性および弾性が高いことが確認されている。それゆえ、Ｈｕｂｂｅｌｌらのポリマーでは、水溶性セグメント（例えば、ポリエチレングリコール）の長さが長くなると、弾性が高くなる傾向にある。このように用途には、１０，０００〜３５，０００の範囲の分子量のポリエチレングリコールが好ましいが、３，０００〜１００，０００の範囲もまた、有用である。
【００３６】
（開始システム）
レドックス開始システムでは、酸化剤または還元剤のいずれかとして、金属イオンが使用され得る。例えば、第一鉄イオンは、重合を開始するための過酸化物またはヒドロペルオキシドと組み合わせて、または重合システムの一部として、使用され得る。この場合、これらの第一鉄イオンは、還元剤として役立つ。他の以前に公知の開始システムでは、金属イオンは、酸化剤として役立つ。
【００３７】
例えば、第二セリウムイオン（四価状態のセリウム）は、種々の有機基（カルボン酸およびウレタンを含めて）と相互作用して、その金属イオンへと電子を取り除き、この有機基上に、開始ラジカルを残す。このようなシステムでは、この金属イオンは、酸化剤として作用する。いずれかの役割に対して潜在的に適当な金属イオンには、遷移金属イオン、ランタノイドおよびアクチニドのいずれかがあり、これらは、少なくとも２つの容易に到達できる酸化状態を有する。
【００３８】
好ましい金属イオンは、１つだけの電荷の相違により分離された少なくとも２つの状態を有する。これらのうちで、最も一般的に使用されているものには、第二鉄／第一鉄；第二銅／第一銅；第二セリウム／第一セリウム；第二コバルト／第一コバルト；バナジン酸塩ＶとＩＶ；過マンガン酸塩；および第二マグネシウム；第一マグネシウムがある。過酸素含有化合物（例えば、過酸化物およびヒドロペルオキシド（過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酸化ｔ−ブチル、過酸化ベンゾイル、過酸化クミル（ｃｕｍｙｌ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ）などを含めて））は、使用され得る。
【００３９】
上記レドックス型システムよりもむしろ、熱開始システムが使用され得る。いくつかの市販の低温遊離ラジカル開始剤（例えば、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡから入手できるＶ−０４４）は、体温で遊離ラジカル架橋反応を開始して上述のモノマーでヒドロゲル移植片を形成するのに、使用され得る。
【００４０】
（インサイチュでヒドロゲル移植片を形成するための送達システム）
図１Ａおよび１Ｂを参照すると、本発明の原理に従って作製された例証的な送達システムが描写されている。送達システム１０は、多管腔カテーテル１１を含み、これは、近位末端１２および遠位末端１３を有する。近位末端１２は、入口ポート１４および１５を含み、これらは、それぞれ、別個の管腔１９および２０を経由して先端１８近くに配置された各出口ポート１６および１７に連結されている。ガイドワイヤ入口ポート２１およびバルーン膨張ポート２２は、それぞれ、別個の管腔２３および２４を経由して、ガイドワイヤ出口ポート２５およびバルーン２６に連結されている。
【００４１】
送達システム１０の遠位末端１３を蛍光透視案内下にて身体管腔内で位置づけるのを補助するために、バルーン２６内、または遠位末端１３上のどこかで、放射線不透過性マーカーバンド２７が配置されている。ガイドワイヤ３０は、ガイドワイヤ入口ポート２１および出口ポート２５を通って伸長し、例えば、送達システム１０の先端１８を治療部位（例えば、ファロピウス管または末梢動脈または冠状動脈）に腔内的に案内するのに使用され得る。バルーン２６は、膨張されて、ヒドロゲル移植片の形成中にて、カテーテル１１を身体管腔内の所定の位置に係留し得、また、管腔を閉塞して、ゲル化中にて、流体流れがプレポリマー溶液を希釈するのを阻止する。送達システム１０は、必要に応じて、バルーン２６を収縮したときにバルーンを取り囲む外装を含み得る。
【００４２】
あるいは、カテーテル１１は、３本の管腔（例えば、図１Ｂの実施態様の管腔１９、２３および２４）だけを有するように構成され得、それゆえ、入口ポート１５および出口ポート１７は省略される。この場合、管腔１９は、入口ポート１４を出口ポート１６に連結し、管腔２３は、ガイドワイヤ入口ポート２１を出口ポート２５に連結し、そして管腔２４は、膨張ポート２２をバルーン２６の内部に連結する。操作中、管腔２３は、最初に、送達カテーテル１０を所望位置に置くのに使用され得、次いで、ガイドワイヤ３０が引き出される。次いで、管腔２３を通って、第一架橋可能溶液が注入され、その間、管腔１９を通って、第二架橋可能溶液が注入される。これらの架橋可能溶液は、混合すると架橋して、ヒドロゲル移植片を形成する。
【００４３】
図１の実施態様のさらに代わりのものとして、ガイドワイヤ管腔２３は、このカテーテルの長さを伸長して所謂「ワイヤ上を覆う（ｏｖｅｒ  ｔｈｅ  ｗｉｒｅ）」カテーテルを形成する必要はない。その代わりに、ガイドワイヤ管腔２３は、例えば、Ｂｏｎｚｅｌの米国特許第４，７６２，１２９号で記述されているように、バルーン２６にすぐ近接したスカイブ（ｓｋｉｖｅ）を通ってカテーテル１１を出て所謂「急速交換（ｒａｐｉｄ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）」カテーテルを形成する短い管腔として、構成され得る。
【００４４】
送達システム１０は、充分に可撓性かつ生体適合性である種々の材料のいずれかから作製され得る。例えば、ポリエチレン、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテルブロックアミド、ポリウレタン、および他の類似の材料が適当である。この材料は、この送達システムをガイドワイヤ３０上で移動し易くするために、少なくとも管腔２３内では、低い摩擦係数を有するのが好ましい。あるいは、管腔２３は、管腔２３の壁とガイドワイヤ３０との間の摩擦抵抗を低くするために、潤滑性材料で被覆され得る。例えば、もし、カテーテル１１がウレタンを含有するなら、潤滑性を与えるために、この装置の管腔上へは、ポリエチレンオキシド系材料が被覆され得る。
【００４５】
バルーン２６は、好ましくは、送達システム１０が一定範囲の管腔直径にわたって身体管腔の完全な閉塞を与えることができるように、比較的に従順な材料を含有する。それに加えて、従順性のバルーンは、組織管腔に外傷を起こしにくく、それにより、膨張し過ぎにより合併症が起こる可能性を少なくする。適当な従順性バルーン材料には、ラテックス、ウレタン、およびポリエーテルブロックアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
送達システム１０は、外形を最小にして、治療部位に挿入し前進させたときの外傷を最小限ととどめるために、送達し易くするのに適当な大きさにするべきである。ファロピウス管、末梢血管または冠状血管でヒドロゲル移植片を形成するのに適当な実施態様では、送達システム１０は、好ましくは、標準的な冠状ガイドカテーテルを通って送達可能なように、約１．６ｍｍ（０．０６５インチ）以下である。このデバイスは、好ましくは、また、閉塞された病巣を容易に通りかつ冠状動脈で一般的に使用されるような小直径ガイドワイヤ（例えば、およそ０．３０〜０．４５ｍｍ（０．０１２〜０．０１８インチ）の直径を有するガイドワイヤ）の上で送達可能であるような大きさにされる。
【００４７】
ヒドロゲル移植片を形成すべき空間を分離するのが望ましい場合、成形バルーン（例えば、上記米国特許第５，７８５，６７９号または国際公開第ＷＯ９５／０８２８９号で記述されているもの）は、必要に応じて、バルーン２６と置き換えられ得る。このような成形バルーンは、好ましくは、ポリエチレンテレフタレートまたは架橋したポリエチレンから構成され、これらは、広範囲の膨張圧力にわたって、直径変化を殆ど示さない。照射したポリエチレンは、表面エネルギーが低く、従って、また、この成形バルーンにポリマー材料が付着する影響を最小にするのが望ましい。あるいは、このポリマー材料を他のバルーンから離し易くするのに、表面エネルギーの低いコーティングが使用され得る。このようなコーティングには、シリコーンオイル、フッ素ポリマー、界面活性剤、ヒドロゲル、または表面エネルギーが低い他の疎水性材料が挙げられる。
【００４８】
非従順性バルーンは、膨張しても、内圧に関係なく実質的に一定のサイズを保つので、ゲルコーティング用途（例えば、Ｓｌｅｐｉａｎの米国特許第５，３２８，４７１号で記述されているもの）の場合には、このバルーンは、治療する血管の直径よりも、およそ０．２０〜１．０ｍｍ小さいサイズにするのが好ましい。このようにして、およそ０．１０〜０．５０ｍｍの厚さのゲルコーティングが、管腔の内部に配置され得る。あるいは、中程度に従順性のバルーン（例えば、ウレタン、ポリオレフィンまたはナイロンから製造されたもの）は、ゲル厚さを調整できるようにしつつ、広範囲の血管直径を治療するのに使用され得る。
【００４９】
今ここで、図２を参照すると、ヒドロゲル形成前駆体材料をファロピウス管腔内に送達するために、図１の送達システム１０を使用する方法が描写されている。ファロピウス管Ｆは、蛍光透視案内下にて、頚部Ｃを通ってカテーテル１１を通すことにより、アクセスされる。送達システム１０の近位末端１２は、アクチュエータ３６を有する二重注射器型デバイス３５（これにより、上記の２種の架橋可能溶液を同時に注入することが可能となる）に連結されている。バルーン２６は、先端１８の配置を確認するための造影剤を含有する流体を使って、膨張され得る。
【００５０】
もし望ましいなら、バルーン２６の膨張に続いて、この治療空間は、不活性生理食塩水溶液のような溶液で満たされるかまたはそれで洗い流されて、血液または他の生物学的体液を治療空間から除去し得る。送達システム１０は、必要に応じて、このようなフラッシング液が治療空間から出ていけるように、追加管腔を含み得る。あるいは、この治療空間には、非不活性溶液（例えば、薬剤を含有する溶液）が注入され得る。
【００５１】
アクチュエータ３６は、次いで、これらの溶液が出口ポート１６および１７を通ってバルーン２６から遠位にあるファロピウス管内に送達されるように、押し下げられる。これらの溶液は、混合され架橋されて、それにより、ファロピウス管を閉塞するプラグ３８を形成する。バルーン２６は、次いで、収縮されて、カテーテル１１が引き出される。
【００５２】
今ここで、図３を参照すると、本発明の原理に従って作製された送達システムの代替実施態様が描写されている。送達システム４０は、二重管腔カテーテル４１を含み、これは、近位領域４２および可撓性遠位領域４３を含む。近位領域４２は、入口ポート４４および４５を含み、これらは、任意の混合チャンバ４６および出口ポート４７（これは、先端４８に配置されている）に連結されている。蛍光透視案内下にて、天然または誘導身体管腔内に送達システム４０を位置づけるのを助けるために、遠位領域４３では、１個またはそれ以上の放射線不透過性マーカーバンド（図示せず）が配置され得る。送達システム４０は、脳血管で使用するために、非常に小さい血管（例えば、１．６ｍｍより小さい）用に、非常に小さい外形を有し得る。
【００５３】
送達システム４０は、そのポリマー材料を天然または誘導身体管腔または空孔の表面に適用する場合であって、そこを通って体液があまり速く流れない場合に使用するために、特に適している。プレポリマー溶液は、このプレポリマー溶液がチャンバ４６内で架橋し始めるように選択された速度で、管腔４９および４９’を経由して、混合チャンバに注入され、得られた部分的に形成されたゲルは、出口ポート４７を通って、この管腔または空孔に押し出される。このようにして、投入中でのこのプレポリマー溶液の洗い出しまたは希釈が少なくなるかまたはなくなり、それにより、これらのプレポリマー溶液が、例えば、この血管系の他の部分で塞栓を引き起こす危険が少なくなる。
【００５４】
送達システム４０は、従って、これらのプレポリマー溶液の早期架橋を防止すると共に、また、これらの溶液が、身体管腔または空孔に投入される前に、混合して部分的にゲル化できるようにする。送達システムは、物理的架橋および化学的架橋の両方を形成するヒドロゲルシステムを投入するのに特に有用であり、ここで、この物理的架橋は、これらのプレポリマー溶液を混合チャンバ４６内で混合することにより、達成される。混合チャンバ４６から出口ポート４７を通って押し出された部分ゲルは、次いで、この化学的架橋プロセス中にて、身体管腔または空孔の適当な位置にとどまるのに充分な機械的完全性（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を有し得る。
【００５５】
あるいは、送達システム４０の遠位領域４３は、非常に可撓性の材料を含有し得、混合チャンバ４６を省略し得、そしてカテーテル４１の直径よりも小さい直径を有し得る。遠位領域４３は、それ自体公知のいくつかの方法のいずれかにより、カテーテル４１の遠位末端に誘導溶接され、結合されるか、または接着され得る。遠位領域４３は、非常に可撓性の材料から製造されているので、遠位先端４８は、「流れ指示（ｆｌｏｗ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）」され得る（すなわち、先端４８は、この管腔内の流体の流れ方向に従う傾向にある）。
【００５６】
脳血管の異常（例えば、動静脈形成異常または腫瘍）を治療する際には、その血管系は、その網状組織の異常部分内でだけ塞栓するのが望ましい。これは、先端４８の配置を放射線写真撮影でモニターすることにより、そして適当な配置が確認されたとき、これらのプレポリマー溶液をゆっくりと注入することにより、達成され得る。これらの血管の管腔内で混合すると、架橋が起こり、ヒドロゲルが形成されて、これは、この異常血管系を閉塞する。これらのプレポリマー溶液はまた、このヒドロゲルの配置の視覚化を助けるために、溶解した放射線造影剤を含有し得る。
【００５７】
図４に関して、本発明の原理に従って作製された送達システムのさらに代替の実施態様が描写されている。送達システム５０は、多管腔カテーテル５１を含み、これは、近位末端５２および遠位末端５３を有する。近位末端５２は、入口ポート５４および５５を含み、これらは、先端５８に配置された各出口ポート５６および５７に連結されている。ガイドワイヤ入口ポート５９は、ガイドワイヤ出口ポート６０に連結されている。送達システム５０は、送達システム５０を身体管腔内で位置づけ係留するのを助けるために、遠位末端５３にて、バルーン（図示せず）および１個またはそれ以上の放射線不透過性マーカーバンド（図示せず）を含み得る。
【００５８】
本発明の１局面に従って、先端５８は、テンションケーブル６１を経由して、ハンドル６３に位置している心棒６２に接続されている。テンションケーブル６１は、カテーテル５１内の管腔（これは、カテーテル５１の中心軸６４とは偏心している）を通って、滑って伸長している。それゆえ、テンションケーブル６１を、例えば、心棒６２の所定量の回転により、緊張状態にしたとき、先端５８は、（図４にて点線５８’で示すように）、所定量だけ、中心軸６４から離れて偏向する。送達システム５０は、他の一般的に使用される腔内デバイス（例えば、ステント、ステント移植片など）と共に、腔内奇形を管理するように使用するのに特に適している。
【００５９】
今ここで、図５Ａおよび５Ｂを参照すると、動脈瘤を治療するのに送達システム５０を使用する方法が描写されており、これは、特に、成形要素として膨張可能部材を使用することに関して、以前に公知の方法の欠点の一部を克服する。
【００６０】
図５Ａでは、ワイヤメッシュステント７０（例えば、Ｗａｌｌｓｔｅｎの米国特許第４，６５５，７７１号で記述されているもの）は、血管Ｖに配置されて、嚢状動脈瘤Ａを埋め、そしてステントの外部と動脈瘤の内壁との間の腔内空間を規定する。次いで、ステント７０の内部へ、送達システム５０が前進され、上記のように、テンションケーブル６１を使用して、先端５８が偏向されて、先端５８をステント７０の内面の方へと反らせる。送達システム５０は、次いで、先端５８がステント７０のワイヤメッシュを通って動脈瘤内に配置されるように、前進される。もし、送達システム５０の遠位末端５３にバルーンが設けられるなら、それは、好ましくは、ステント７０のワイヤメッシュを通って挿入され、膨張されて、先端５８を動脈瘤内に係留する。
【００６１】
一旦、放射線写真撮影ガイダンス下にて、この送達システムの先端５８が正しく配置されたことを確認すると、ステント７０の外部および動脈瘤Ａの内壁により規定される腔内空間には、プレポリマー溶液が注入される。これらのプレポリマー溶液は、好ましくは、共に混合したときに架橋してヒドロゲル６５を形成するように、選択される。これらのプレポリマー溶液はまた、動脈瘤の漸進的な充填を視覚化するのを助けるために、放射線写真撮影用の存在物を有し得る。得られたヒドロゲル６５は、好ましくは、ステント７０のワイヤメッシュを通って突出することなく、ステント７０により規定される腔内空間を満たすのに充分に可鍛性である。
【００６２】
塞栓すると、これらのプレポリマー溶液の滴下は停止され、送達システム５０が引き出される。任意の不完全な残留塞栓は、規定空間内での血餅堆積物により満たされると予想される。このヒドロゲルはまた、例えば、身体の構造または組織または捕捉された生体活性化合物が原因の血栓形成を促進するように、選択され得る。これらのプレポリマー溶液はまた、溶解または分散した治療化合物を含有し得、これらは、このヒドロゲル内での捕捉により、局所様式または全身様式のいずれかによって、腔内的に送達される。
【００６３】
送達システム５０により、従って、有利には、以前に公知の方法のように膨張可能部材を使用したり血管を通る流れを著しく閉塞することなく、血管Ｖを通る流路から動脈瘤Ａを排除できるようになる。送達システム５０および上述の方法はまた、有利なことに、この腔内空間を規定するステントまたはステント−移植片が塞栓材料の適切な投入を案内する限り、多くの用途で使用され得る。それゆえ、例えば、ステント７０は、多数の浸透性材料（例えば、メッシュ、ネット、ステント支柱、編み織物、織布またはフェルト移植片など）のいずれかを含有し得る。
【００６４】
（実施例）
（実施例１）
（計量した液状塞栓物の調製）
以前に公知の塞栓治療は、全て、基本的には、その材料と反応するかまたはそれを形状束縛部（例えば、血管のテーパ付き部分）へと下流に運ぶかいずれかの形式で、血流に頼っている。しかしながら、この手法の欠点は、短い部位特異的な閉塞プラグを形成することが困難なことにある。
【００６５】
非常に多くの場合、例えば、動静脈瘻孔（ＡＶＦ）または患者の動脈管（ＰＤＡ）を治療するために、血管の特定領域または特定の側枝を遮断する個別「プラグ」を形成するのが望ましい。望ましい構成であれば、血流の存在下でも血管欠損の塞栓を引き起こすが他の下流構造体の偶発的な塞栓のリスクが低い制御した様式で、プラグを展開する性能を有する。物理的には、このような材料は、ネジ駆動注射器ハンドルを経由して送達でき、これは、２種の材料を同等に送達させるだけでなく、ゆっくりと制御した様式で重合させて、特定量を特定速度で送達させる。
【００６６】
このような機構のいくつかは、このプロセスを制御するのに利用できる。１実施態様では、（遊離ラジカル重合可能なマクロマーを使用する）二成分レドックス重合可能システム（これは、暖かい水性環境では、混和性が限定されている）が使用され得る。ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）およびポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）のブロックコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．，Ｗｙｏｎｄｅｔｔｅ，ＮＪ））は、その末端基がアクリル化されて、Ｆ１２７ジアクリレートマクロマーを形成し得る。これらのマクロマーは、およそ１５％の過剰な濃度で水溶液中にて使用されるとき、臨界溶液温度転移が低いために、３７℃で熱ゲル化を受ける傾向にある。これらの材料は、たとえ水溶液であっても、生理学的な温度では、数秒以内で血液に溶解する傾向がない。この時間は、Ｆ１２７ジアクリレートマクロマーの溶液が流れて血管欠損に適合するのに充分であると予想されている。他の溶液（これは、共にまたは引き続いて注入できる）が存在すると、物理的にゲル化したマクロマーの共有架橋が起こる。
【００６７】
例えば、１つの材料構成には、過酸化水素３０００ｐｐｍを有する２０％Ｆ１２７ジアクリレート水溶液Ａ、および１０％グルコン酸第一鉄水溶液Ｂがあり、溶液Ａ中には、放射線不透明化剤として、３０％メトリザミド濃度を有する。これらの材料は、同軸カテーテル（例えば、図１で描写したもの）を通って、送達される。
【００６８】
あるいは、これらの材料は、このカテーテル内で混合してカテーテル内でヒドロゲルを形成し、次いで、図３の実施態様について記述しているように、押し出すことができる。この構成により、使用者は、このカテーテルからこのヒドロゲルを押し出してスパゲティ様のストランド（これは、血管内を流れ、これらのヒドロゲル材料の一方または両方の注入を中断することにより、遮断される）を形成できるようになる。さらに代替のものとして、このカテーテルは、同軸設計を使用し得、外部押出部は、中心押出部から遠位に突出している。
【００６９】
３７℃で８０ｃｃ／分の流速の水、およびアクセス用の止血バルブポートを備えた二股モデルに流れ込む２．５ｐｓｉの圧力を使用して、開放システム流れモデルを作製した。この止血バルブを通って、このシステムに、３．２Ｆの同軸カテーテルを導入し、この二股モデルの一方の枝部へと前進させた。およそ０．２ｃｃの溶液ＡおよびＢ（上記）を、およそ１０ｃｃ／分の速度で同時の両材料の等しい注入のために、二重注射器ホルダーを使用して、同時に注入した。これらの溶液は、直ちにゲル化して、その管壁に付着し、引き続いて、堅いゲル「プラグ」を形成した。その流路に青色染料を導入して、この「プラグ」を越える流れの有効な遮断を明らかにした。このプラグにかかる圧力は、２０ｐｓｉを越えて上昇したが、染料の流れは、それを越えることができなかった。
【００７０】
上記の材料および装置もまた、インビボでのウサギ腎臓動脈閉塞モデルで使用した。これらの材料を、蛍光透視案内下にて、ウサギの左腎臓動脈に送達し、そして２個の連続プラグを形成した。これらのプラグは、腎臓内への流れを閉塞するだけでなく、間隔を置いて配置されたプラグ間の流れを閉塞することが明らかとなり、流れが実際に遮断されたことが分かった。これらのプラグは、蛍光透視視覚化にて、目に見えた。
【００７１】
（実施例２）
（拡散して重合する液状塞栓の調製）
時々、血管内である程度の距離を流れることができる拡散性の高く深部まで到達する液状塞栓についての必要性が生じる。この実施例２で記述するシステムによれば、硬化前に液状塞栓材料を深く導入することが可能となり、（動静脈形成異常を含めた他の広汎性血管病（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）のうちで）血管過多腫瘍を治療するのに特に有用であり得、この場合、これらの材料を腫瘍血管系にできるだけ深く注入する必要があり、それにより、病気に罹った血管系の全ての側副および側枝を閉塞する。
【００７２】
この実施例２では、緩慢な重合および低い材料粘度の組合せが得られ、これは、２種のＰＥＧジアクリレート（２０％の３．３５ｄａ）水溶液からなり、これらは、それぞれ、溶液ＡおよびＢとして、過酸化水素３０００ｐｐｍおよび２％グルコン酸第一鉄を有し、各溶液中には、放射線不透明化剤として、３０％メトリザミド濃度を有する。混合後のこれらの溶液のゲル化時間は、１秒より僅かに長い。
【００７３】
これらの溶液を、同軸カテーテルに通して導入し、溶液Ａを、一方のカテーテル管腔に通して導入し、そして溶液Ｂを、別の管腔に通して導入する。これらの材料は、比較的に粘度が低く、このカテーテルから遠位で混合して、得られたゲルの付着が起こるまで、このカテーテルの下流で重合させ、それにより、この血管系にわたって、長い拡散プラグを形成した。
【００７４】
上記材料はまた、同軸送達システムを用いて、インビトロ実験で使用し、ここで、そのカテーテル先端において、中心押出部は、外部押出部から遠位に突出していて、それにより、このカテーテルの遠位先端から下流で混合が起こることが可能となる。重合を僅かに速くするために、その内部管腔が外部管腔内に窪んでいるかその逆である先端形状を有する同軸カテーテルが使用され得る。それに加えて、このカテーテルの先端では、カテーテル先端の「汚れ」を防止するために、親水性または疎水性を有する表面コーティングが使用され得、これは、この塞栓材料がカテーテルからきれいに脱着するのを促進し得る。このようなコーティングおよび技法は、当業者に周知である。
【００７５】
（実施例３）
（生体再吸収性の液状塞栓の調製）
多くの場合（例えば、動静脈異常形成（「ＡＶＭ」）または動脈瘤）、その欠損を永久的に閉塞する必要がある。しかしながら、他の状況では、永久的な閉塞は望ましくない場合がある。このようなことは、例えば、もし、部分的に閉塞した腫瘍をさらに治療するために再度診察する必要があるなら、起こり得る。血管過多腫瘍を閉塞するための以前に公知の治療様式では、シアノアクリレート材料および小粒子ＰＶＡのような材料を使って、永久的な「移植片」を形成するが、これは、硬いポリマー分枝移植片または複数の小粒子のいずれかであり、これらは、形状束縛部（例えば、テーパ付き血管直径）に衝突することにより、流れを阻止する。
【００７６】
しかしながら、閉塞した後も腫瘍の血管に再アクセスする必要があり得るので、万一に備えて、小さな側副が形成されているか、または側枝は充分には塞栓されていない。以前に公知の治療様式を使うと、事実上、腫瘍を引き続き治療してうまく血管遮断する（ｄｅ−ｖａｓｃｕｌａｒｉｚｅ）ために、腫瘍の血管系を再び疎通することは不可能である。
【００７７】
しかしながら、本発明の原理に従って、所定時間（１〜３週間）後に再吸収を完結するように制御した持続性を有する液状塞栓材料を調製し得る。その持続時間は、血管閉塞が周囲の組織を壊死させる程には長くないものの、その腫瘍をその血液供給から効果的に「枯らす（ｓｔａｒｖｅ）」のにちょうど充分に長くなるように、選択される。次いで、その疾患部位は、それを評価しかつこの液状塞栓治療を潜在的に繰り返すために、後の時点で、再アクセスされ得る。それゆえ、血管は、以前に治療しなかった血管の塞栓を可能にするように、再塞栓され得る。この処置は、この腫瘍が切除可能なサイズまで小さくなったと医師が納得するまで、何回も繰り返され得る。
【００７８】
前述の方法で使用するための試料材料の構成は、９０％のｐＨ４のリン酸緩衝生理食塩水中の６０％スクシンイミジルヒドロキシブタレートカルボキシメチル末端ポリエチレングリコールおよび４０％スクシンイミジルヒドロキシブタレートプロピオネート末端ポリエチレングリコール（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）の溶液Ａ、およびｐＨ９．５のホウ酸塩緩衝生理食塩水中の１０％８−アーム２０Ｋポリエチレングリコールアミン（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）の溶液Ｂを含有する。
【００７９】
図１で描写したような遠位バルーンカテーテルを使用して、これらの材料を、その環状空間を経由して送達し、生理学的な圧力および流れを効果的に阻止する配管において、再吸収可能な「プラグ」をうまく形成した。このプラグは、もし、生理学的に緩衝化した塩溶液の環境で適切な位置にとどめると、１０〜１４日で、水溶性物質に溶解すると予想される。
【００８０】
（実施例４）
（閉塞の取消）
前述の実施例３で記述した管腔の塞栓性閉塞は、その塞栓プロセス用の吸収性材料を使用する以外の方法で、取り消され得る。例えば、以前に公知の塞栓摘出カテーテルおよび関節切除（ａｒｔｈｅｒｅｃｔｏｍｙ）デバイスもまた、管腔内からヒドロゲル塞栓を取り除いて管腔を通る流れを再び確立するのに使用され得る。このような可逆性の閉塞はまた、オスおよびメスの両方の動物およびヒトにおいて、可逆的な不妊化を行うのに重要であり得る。以前に公知の関節切除デバイス（例えば、ロートブレーター（ｒｏｔｏ−ｂｌａｔｅｒｓ））もまた、このような場合において、管腔に再カニューレ挿入して不妊を元に戻すのに、有利に使用され得る。
【００８１】
（実施例５）
（血管穿刺閉合材料の調製）
前述の材料はまた、血管内処置後に止血を行うために、血管穿刺閉合システムと組み合わせて、使用され得る。以前に公知の様式には、処置後の止血のためにフィブリンおよびコラーゲン系材料を使用することを含む。例えば、Ｄｕｅｔｔ（登録商標）システム（これは、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａが開発した）は、導入器鞘（ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｒ  ｓｈｅａｔｈ）を通って血管に導入されるバルーンカテーテルを有するデバイスを含む。この遠位場バルーンを膨張し、血管壁を保持して、止血を制御する。一旦、血流が止まると、このカテーテルを通って、この送達システムと導入器鞘との間の環状空間へと、フィブリン材料を注入する。しかしながら、このようなシステムから生じる問題は、これらのフィブリン材料の潜在的な生体適合性、予測できない硬化速度、およびこの血管システムへのフィブリン材料の潜在的な導入が原因となる。
【００８２】
対照的に、本明細書中で記述した方法および装置は、生体吸収性のゲル移植片を使用して、即座の止血をもたらす。１実施態様では、低プロフィール送達システムが設けられ、これは、その近位末端にて、ピストン／シリンダーアセンブリを使用し、その遠位末端にて、コーティングした拡大可能メッシュを使用する。このデバイスを、導入器鞘に導入し、そして傘のように展開するが、それは、血管壁の内部に寄りかかっている。次いで、これらのゲル形成材料を患者に導入し、そしてこの傘デバイスと導入器鞘との間の環状空間に導入する。
【００８３】
図５の実施態様に関して、これらの材料は、この環状空間で混ざり、そして金型としてこの傘デバイスを使用して、適切な位置で硬化し、それにより、この塞栓材料が血管に導入されるのを防止する。この実施例５で使用するのに好ましい材料の構成は、９０％のｐＨ４のリン酸緩衝生理食塩水中の６０％スクシンイミジルヒドロキシブタレートカルボキシメチル末端ポリエチレングリコールおよび４０％スクシンイミジルヒドロキシブタレートプロピオネート末端ポリエチレングリコール（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）の溶液Ａ、ならびにｐＨ９．５のホウ酸塩緩衝生理食塩水中の１０％８−アーム２０Ｋポリエチレングリコールアミン（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）の溶液Ｂを含有する。
【００８４】
血管モデルとして６ｍｍの配管を使用して、前述の材料の製剤を用いて、実験を行った。この送達デバイスは、６Ｆ導入器鞘の内側に配置した同軸遠位バルーンカテーテルであった。このカテーテルの環状空間は、これらの２種の材料の混合チャンバとして使用し、このバルーンを膨張することによって、遠位流れを閉塞した。これらの材料を、この同軸カテーテルを通って注入し、この配管モデルにおいて、プラグを形成した。このバルーンを収縮し、このカテーテルを取り除いて、「プラグ」を残した。後に残った軌道は、直ちに閉じて、生理学的な圧力および流れを阻止した。
【００８５】
インビボのブタの大腿動脈において、実験を行った。この動物の大腿動脈に経皮的にアクセスし、７Ｆ導入器セットを配置した。この大腿動脈に、この導入器鞘の遠位先端を越えて、ワイヤで強化したバルーンカテーテルを前進させた。このバルーンを僅かに膨張させ、その穿刺部位に引き戻した。このバルーンを引いて大腿動脈の内壁と接触させるにつれて、この導入器鞘を取り除き、血流がこの軌道に流れ込むのを効果的に阻止した。
【００８６】
次いで、この導入器鞘の側面ポートに、上記の２種の材料を注入し、この鞘内で混合して、重合させた。これらの材料をまた、このバルーンを適切な位置に残して下流塞栓に対して保護しつつ、この導入器を取り除くにつれて、注入した。これらの材料は、この軌道を満たし、その空洞からこぼれて重合し、それにより、重合を確認した。次いで、このバルーンを収縮し、この軌道部位に圧力を維持しつつ、取り除いた。圧力を解除したが、脚の運動中には、残っていることが明らかになった。このゲルプラグは、切開後、無傷であり、そのアクセス部位からの出血を効果的に阻止することが明らかになった。
【００８７】
（実施例６）
（手術室用途のためのキット）
手術室設定で使用するためのキットを組み立てた。このキットは、ゴムストッパーおよびクリンプキャップ付きの２個のバイアル（Ｗｅｓｔ  Ｃｏ．，Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ，ＰＡ）からなり、これは、それぞれ、成分Ａおよび成分Ｂを含有する。成分Ａおよび成分Ｂは、液体形状で安定な前混合溶液として、存在し得る。この場合、これらの溶液は、水溶液として無菌濾過され、次いで、バイアルまたは注射器に満たされ得る。これらのバイアルまたは注射器は、第二パウチ内または真空形成容器に無菌包装され得る。もし、この包装が無菌でなされないなら、このキットは、清浄条件下にて包装され、そしてこれらのバイアルの外側を無菌化する放射線プロセスを使用することにより、滅菌され得る。
【００８８】
このキットはまた、２個の粉末充填バイアル（これは、成分Ａおよび成分Ｂを含有する）および２本の前充填注射器（これは、これらの粉末の構成に適切な緩衝水溶液を含有する）からなり得る。この再構成流体は、必要に応じて、この塞栓剤の投入の視覚化を助けるために、この溶液内に分散または溶解された放射線不透明化剤を含有し得る。これらの再構成流体を含有する注射器は、その介入処置の時点で、各粉末含有バイアルを再構成するのに使用され得る。好ましくは、これらの緩衝液は、これらの粉末の最大「ポットライフ」（すなわち、これらの粉末の再構成後の有効寿命）を達成するがこれらの２種の流体を展開部位で混合すると急速な反応が可能になるような様式で、選択される。
【００８９】
あるいは、これらの再構成流体はまた、この手術室設定内で注射器に引き上げられるバイアルに満され得る。これらのキット、成分Ａおよび成分Ｂを含有する２つのバイアルの全成分を、真空形成挿入物（または医用包装の当業者に周知の他の容器または類似のもの）に配置し、そして密封する。この挿入物またはパウチは、さらに、このキットを機械的な損傷からさらに保護するために、第二容器に配置され得る。このキットは、次いで、最終的に滅菌され得る。遊離ラジカル重合可能材料を使用する場合には、これらの粉末をエチレンオキシドで滅菌するのが適切である。
【００９０】
（実施例７）
（動脈瘤包装（ｅｎｃａｓｅｍｅｎｔ）の安定化）
医学文献では、脳血管動脈瘤および他の動脈瘤が、その動脈瘤を可塑性重合可能材料（例えば、シアノアクリレートおよびＰＭＭＡセメント）で満たすかまたはそこに入れるかいずれかにより、内部的および外部的に安定化され得ることは周知である。このような材料は、しかしながら、いくつかの欠点を有する。例えば、動脈瘤の外部包装については、このような以前に公知の材料は、粘度が低く、容易にコーティングを形成しない。例えば、シアノアクリレートは、脆いケーシング（ｃａｓｉｎｇ）をなし、これは、砕けたり、動脈瘤を破裂したりし得る。このような以前に公知の材料はまた、毒性の問題がある。
【００９１】
動脈瘤を包装する可撓性で強力で急速に重合される材料であって、周囲の脳実質組織と一体化できる材料を提供することが望まれている。本発明の原理に従って、動脈瘤を包装するのに、適切な分子量および濃度のＰＥＧ−ジアクリレート型材料（例えば、実施例１のレドックス系発泡ゲル）が使用され得る。この材料は、分離したゲルまたは発泡ゲルのいずれかの形成を起こし得る。発泡したゲルは、その多孔質構造のために、このゲルを組織内に組み込むのを促し得、それにより、動脈瘤を永久的に安定化する。この材料はまた、二重注射器およびカテーテル系システム（例えば、上記のもの）を使用して徐々に適用され、非外傷性コーティングを形成し得る。
【００９２】
加えて、生体適合性の織物（例えば、これは、典型的には、合成移植片を形成するのに使用される）は、シートとして使用されるか、または動脈瘤の外側に包まれ得る。この織物の回りに一部の間隙（これは、動脈瘤を弱め得る）が残り得る可能性を検討するために、これらの空間の回りおよびその間には、重合可能なヒドロゲル材料が注入され、それにより、この動脈瘤を強化する。血管内では、このヒドロゲルが密封作用を与えつつ、この移植片材料により、高い圧力が保持される。
【００９３】
動脈瘤を血管内から安定化するためには、殆どの塞栓材料は、その下流を塞栓して梗塞および卒中を引き起こすという潜在的な危険を与える。この危険は、適切なカテーテルを使用することにより最小にされ得るが、この問題は、依然として、なくすのが困難であり、それに付随した死亡の非常に高いリスクがある。もし、動脈瘤の回りでステント移植片型の織物移植片材料を展開し、次いで、カテーテルを使用して、この織物材料を通って塞栓材料（例えば、ＰＥＧ−ＤＡゲル）を展開するなら、いずれかの下流塞栓を防止するための安全策として、この移植片材料を使用することが可能であり、その結果、また、動脈瘤が良好に充填される。
【００９４】
本発明の好ましい例証的な実施態様が上で記述されているものの、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書中にて、種々の変更および改良を行い得ることは、当業者に明らかであり、添付の請求の範囲では、本発明の真の精神および範囲に入るこのような変更および改良を全て網羅すると解釈される。
【図面の簡単な説明】
本発明のそれ以上の特徴、その性質および種々の利点は、添付の図面および好ましい実施態様の上記詳細な説明から明らかとなる。
【図１Ａ】  図１Ａは、身体の管腔または動静脈の形成異常を閉塞するのにインサイチュで架橋可能な２種の成分を注入するために本発明に従って作製された送達システムの側面図である。
【図１Ｂ】  図１Ｂは、図１Ａの１Ｂ−１Ｂ線に沿って取り出した断面図である。
【図２】  図２は、図１の装置を使用してファロピウス管を閉塞する方法を図示している。
【図３】  図３は、可撓性遠位領域および混合チャンバを有する本発明の送達システムの部分断面側面図である。
【図４】  図４は、操縦可能先端を有する本発明の送達システムの側面図である。
【図５Ａ】  図５Ａは、図４の装置を使用して動脈瘤を排除する方法を図示している。
【図５Ｂ】  図５Ｂは、図４の装置を使用して動脈瘤を排除する方法を図示している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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