(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分を対象に経皮投与するためのイオン導入装置であって、
（ａ）活性電極と呼ばれる第１電極；少なくとも部分的にイオン化された状態または中性状態の活性成分を含む第１電解質媒体を含むように設計され、対象の皮膚の領域に接して置かれた場合に前記第１電極とその領域との間のイオン伝導連続性を確保するように設計されている第１貯蔵部要素；および選択された閾値より小さいサイズのイオンおよび分子が選択的に透過できる膜であって一方の面を介して第１電極に接触し他の面を介して第１貯蔵部要素に接触しているポリマー材料からなる膜を含んでなるドナー電極アセンブリと呼ばれる第１電極アセンブリ、
（ｂ）（ｉ）バック電極と呼ばれる第２電極または（ｉｉ）少なくとも一つの電解質を含むように設計されると共に対象の皮膚の部分に接して置かれた場合に第２電極と皮膚との間のイオン伝導連続性を確保するように設計されているバック電極と呼ばれる貯蔵部要素と接触している第２電極からなる第２電極アセンブリ、および
（ｃ）第１電極が活性成分のイオンと同じ極性を有するまたは前記活性成分が中性の場合は陽極性を有すると共に、第２電極が第１電極と逆の極性を有するように前記第１電極および第２電極の各々に接続することができる電気信号発生器を含んでなり、
選択的透過性膜を構成するポリマーが、式：
0004215118.tif 000014
（式中、Ａは、鎖の各端部にＣＯＯＨ基を有するジカルボン酸ポリアミドからＣＯＯＨ基を失うことにより誘導されるポリアミド配列、およびＢは、鎖が２〜４の炭素原子を有するオキシアルキレン単位により形成されると共に各端部にＯＨ基を有するポリオキシアルキレングリコールから二つのヒドロキシル基を失うことにより誘導されるポリオキシアルキレン配列である。）
で示される同一または異なる単位により形成される少なくとも一つのポリエーテルブロックアミドからなり、前記ポリエーテルブロックアミドが数平均分子量が１５，０００〜１００，０００でありポリアミド配列Ａを４５〜８５重量％含み、配列Ａの数平均分子量が８００〜６０００であり、配列Ｂの数平均分子量が２００〜３０００であることを特徴とするイオン導入装置。
【請求項２】
ポリアミド配列Ａが誘導されるジカルボン酸ポリアミドが、分子内に４〜２０の炭素原子を有するジカルボン酸の存在下に、分子内に４〜１６の炭素原子を有するラクタムおよびアミノ酸により形成される群から選ばれる１種または２種以上のモノマー、および分子内に４〜１６の炭素原子を有する１種または２種以上のジアミンと分子内に４〜１８の炭素原子を有する１種または２種以上のジカルボン酸との組み合わせを重縮合することにより得られる請求項１に記載の装置。
【請求項３】
ポリアミド配列Ａが誘導されるジカルボン酸ポリアミドが、カプロラクタム、エナントラクタム、ドデカラクタム、ウンデカノラクタム、デカノラクタム、１１−アミノウンデカン酸および１２−アミノドデカン酸から選択される１種または２種以上のモノマーから得られる請求項２に記載の装置。
【請求項４】
ポリアミド配列Ａが誘導されるジカルボン酸ポリアミドが、ヘキサメチレンジアミンと、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸または１，１２−ドデカン二酸との重縮合によりまたはノナメチレンジアミンとアジピン酸との重縮合により生成される請求項２に記載の装置。
【請求項５】
ポリエーテルブロックアミドを構成する単位の配列Ｂが誘導されるポリオキシアルキレングリコールが、繰り返し単位
0004215118.tif 000015
の１種または２種以上からなるポリマーであって、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシテトラメチレングリコール、コポリ（オキシエチレン／オキシプロピレン）グリコール、コポリ（オキシエチレン／オキシテトラメチレン）グリコール、コポリ（オキシエチレン／オキシプロピレン／オキシテトラメチレン）グリコール、およびこれらのポリオキシアルキレングリコールおよび／またはコポリマーの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
ポリエーテルブロックアミド膜の厚さが１０〜２００μｍである請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
第１電極アセンブリの第１貯蔵部要素の厚さが５０〜１０００μｍである請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
第１電極アセンブリに、前記アセンブリの電極とポリエーテルブロックアミド膜との間に各々に接触するように配される、任意の電解質を含む第２貯蔵部要素も設けられる請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
第２貯蔵部要素の体積が、第１貯蔵部要素の体積の１倍〜１２倍である請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
少なくとも第１電極アセンブリの電極が、イオン導入装置の操作中に電流が流れたときに電気化学的に消耗され得る電極である請求項１〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
一つまたは他の電極が、伝導性支持体または絶縁性支持体と組み合わされた制限量の電気化学的消耗性材料により形成される制限電極と呼ばれる電極を形成するように設計されており；前記電気化学的消耗性材料は、制限電極が陰極である場合は、電気化学的還元性金属化合物であるか、制限電極が陽極である場合は、電気化学的酸化により消耗され得る金属であり；前記電気化学的導電性支持体は、電流の不存在下に制限電極に係わる電解質による腐食に抵抗性を示すと共に制限電極が陰極の場合は前記電解質の存在下に少なくともアルミニウムに相当する水素過電位を有するまたは制限電極が陽極の場合は電気化学的酸化により消耗されない材料からなり；前記制限量の電気化学的消耗性材料は、電気化学的に消耗するのに必要な電気量が所定の合計量の活性成分を対象に投与するのに必要な電気量に等しくなるように選択され；活性成分は、対象に投与すべき所定の合計量より多い量で第１貯蔵部要素中に最初に存在するものである、所定の合計量の活性成分を対象に投与するための請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
第１電極アセンブリの第１貯蔵部要素中に存在する第１電解質媒体が、少なくとも部分的にイオン化された状態または中性状態の投与すべき活性成分を含む水溶液または接着性もしくは非接着性ヒドロゲルからなる、または、１種または２種以上の水溶性または親水性ポリマーおよび投与すべき活性成分がその中に分散される疎水性材料からなる粘着性または非粘着性材料からなる水和性固体の状態である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
第１電極アセブリーの第２貯蔵部要素中に含まれる任意の電極が、水相中でイオン化することができる１種または２種以上の薬学的に許容できる塩を含む水溶液またはヒドロゲルからなる、または１種または２種以上の親水性ポリマーおよびイオン化できる塩の１種または２種以上がその中に分散される疎水性ポリマーマトリクスにより形成される水和性固体の状態である、または分散された状態のイオン化できる塩の１種または２種以上を含む親水性吸着剤マトリクスからなる請求項８〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
第１貯蔵部要素および第２貯蔵部要素が水和性固体の状態であり、前記第１および第２貯蔵部要素が、乾燥状態で、膜および関連電極と組み合わされて非水和状態の第１電極アセンブリを形成する請求項１２または１３に記載の装置。
【請求項１５】
選択的透過性膜が、分子量が１００ダルトンを超える分子およびイオンの移動を防止する請求項１〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
第２電極アセンブリが第１電極アセンブリに類似の構造を有し、前記アセンブリの各々の電極が可逆消耗性電極である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
第１貯蔵部要素の第１電解質媒体の水相中における活性成分の濃度が、水相の０．２重量％〜水相の飽和濃度である請求項１２に記載の装置。
【請求項１８】
イオン導入装置のためのドナー電極アセンブリであって、
活性電極；少なくとも部分的にイオン化された状態または中性状態の活性成分を含む第１電解質媒体を含むように設計され、対象の皮膚の領域に接して置かれた場合に前記第１電極とその領域との間のイオン伝導連続性を確保するように設計されている第１貯蔵部要素；および選択された閾値より小さいサイズのイオンおよび分子が選択的に透過できる膜であって一方の面を介して第１電極に接触し他の面を介して第１貯蔵部要素に接触しているポリマー材料からなる膜を含んでなり、
選択的透過性膜を構成するポリマーが、式：
0004215118.tif 000016
（式中、Ａは、鎖の各端部にＣＯＯＨ基を有するジカルボン酸ポリアミドからＣＯＯＨ基を失うことにより誘導されるポリアミド配列、およびＢは、鎖が２〜４の炭素原子を有するオキシアルキレン単位により形成されると共に各端部にＯＨ基を有するポリオキシアルキレングリコールから二つのヒドロキシル基を失うことにより誘導されるポリオキシアルキレン配列である。）
で示される同一または異なる単位により形成される少なくとも一つのポリエーテルブロックアミドからなり、前記ポリエーテルブロックアミドが数平均分子量が１５，０００〜１００，０００でありポリアミド配列Ａを４５〜８５重量％含み、配列Ａの数平均分子量が８００〜６０００であり、配列Ｂの数平均分子量が２００〜３０００であることを特徴とするアセンブリ。
【請求項１９】
ポリアミド配列Ａが誘導されるジカルボン酸ポリアミドが、分子内に４〜２０の炭素原子を有するジカルボン酸の存在下に、分子内に４〜１６の炭素原子を有するラクタムおよびアミノ酸により形成される群から選ばれる１種または２種以上のモノマー、および分子内に４〜１６の炭素原子を有する１種または２種以上のジアミンと分子内に４〜１８の炭素原子を有する１種または２種以上のジカルボン酸との組み合わせを重縮合することにより得られる請求項１８に記載のアセンブリ。
【請求項２０】
ポリアミド配列Ａが誘導されるジカルボン酸ポリアミドが、カプロラクタム、エナントラクタム、ドデカラクタム、ウンデカノラクタム、デカノラクタム、１１−アミノウンデカン酸および１２−アミノドデカン酸から選択される１種または２種以上のモノマーから得られる請求項１９に記載のアセンブリ。
【請求項２１】
ポリアミド配列Ａが誘導されるジカルボン酸ポリアミドが、ヘキサメチレンジアミンと、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸または１，１２−ドデカン二酸との重縮合によりまたはノナメチレンジアミンとアジピン酸との重縮合により生成される請求項１９に記載のアセンブリ。
【請求項２２】
ジカルボン酸ポリアミドから誘導される配列Ａの数平均分子量が３００〜１５０００である請求項１８〜２１のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項２３】
ポリエーテルブロックアミドを構成する単位の配列Ｂが誘導されるポリオキシアルキレングリコールが、繰り返し単位
0004215118.tif 000017
の１種または２種以上からなるポリマーであって、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシテトラメチレングリコール、コポリ（オキシエチレン／オキシプロピレン）グリコール、コポリ（オキシエチレン／オキシテトラメチレン）グリコール、コポリ（オキシエチレン／オキシプロピレン／オキシテトラメチレン）グリコール、およびこれらのポリオキシアルキレングリコールおよび／またはコポリマーの混合物よりなる群から選択される、請求項１８〜２２のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項２４】
配列Ｂの数平均分子量が１００〜６０００である請求項１８〜２３のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項２５】
ポリエーテルブロックアミド膜の厚さが１０〜２００μｍである請求項１８〜２４のいずれかに記載のアセンブリ。
【請求項２６】
第１貯蔵部要素の厚さが５０〜１０００μｍである請求項１８〜２５のいずれかに記載のアセンブリ。
【請求項２７】
第１電極アセンブリに、前記アセンブリの電極とポリエーテルブロックアミド膜との間に各々に接触するように配される、任意の電解質を含む第２貯蔵部要素も設けられる請求項１８〜２６のいずれかに記載のアセンブリ。
【請求項２８】
第２貯蔵部要素の体積が、第１貯蔵部要素の体積の１倍〜１２倍である請求項２７に記載のアセンブリ。
【請求項２９】
その電極が電気化学的消耗性電極である請求項１８〜２８のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項３０】
前記消耗性電極が、伝導性支持体または絶縁性支持体と組み合わされた制限量の電気化学的消耗性材料により形成される制限電極と呼ばれる電極を形成するように設計されており；前記電気化学的消耗性材料は、制限電極が陰極である場合は、電気化学的還元性金属化合物であるか、制限電極が陽極である場合は、電気化学的酸化により消耗され得る金属であり；前記電気化学的導電性支持体は、電流の不存在下に制限電極に係わる電解質による腐食に抵抗性を示すと共に制限電極が陰極の場合は前記電解質の存在下に少なくともアルミニウムに相当する水素過電位を有するまたは制限電極が陽極の場合は電気化学的酸化により消耗されない材料からなり；前記制限量の電気化学的消耗性材料は、電気化学的に消耗するのに必要な電気量が所定の合計量の活性成分を対象に投与するのに必要な電気量に等しくなると共に、制限電極の消耗性材料が消耗されたときに電極間の電流が実質的に遮断されるように選択され；活性成分は、対象に投与すべき所定の合計量より多い量で第１貯蔵部要素中に最初に存在するものである、請求項２９に記載のアセンブリ。
【請求項３１】
第１電極アセンブリの第１貯蔵部要素中に存在する第１電解質媒体が、少なくとも部分的にイオン化された状態または中性状態の投与すべき活性成分を含む水溶液または接着性もしくは非接着性ヒドロゲルからなる、または、１種または２種以上の水溶性または親水性ポリマーおよび投与すべき活性成分がその中に分散される疎水性材料からなる粘着性または非粘着性材料からなる水和性固体の状態である請求項１８〜３０のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項３２】
前記アセブリーの第２貯蔵部要素中に含まれる任意の電極が、水相中でイオン化することができる１種または２種以上の薬学的に許容できる塩を含む水溶液またはヒドロゲルからなる、または１種または２種以上の親水性ポリマーおよびイオン化できる塩の１種または２種以上がその中に分散される疎水性ポリマーマトリクスにより形成される水和性固体の状態である、または分散された状態のイオン化できる塩の１種または２種以上を含む親水性吸着剤マトリクスからなる請求項２７〜３１のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項３３】
第１貯蔵部要素および第２貯蔵部要素が水和性固体の状態であり、前記第１および第２貯蔵部要素が、乾燥状態で、膜および関連電極と組み合わされて非水和状態の第１電極アセンブリを形成する請求項３１または３２に記載のアセンブリ。
【請求項３４】
選択的透過性膜が、分子量が１００ダルトンを超える、特に３００ダルトンを超える分子およびイオンの移動を防止する請求項１８〜３３のいずれか一項に記載のアセンブリ。
【請求項３５】
第１貯蔵部要素の第１電解質媒体の水相中における活性成分の濃度が、水相の０．２重量％〜水相の飽和濃度である請求項３１に記載のアセンブリ。
【発明の詳細な説明】
本発明は、活性成分を被検体に経皮投与するためのイオン導入装置であって、膜を備える少なくとも一つの電極アセンブリを含んでなる装置に関する。
最近の種々の症状の治療において、薬剤または他の活性成分を、制御下に、多くの場合長い時間をかけて、被検体に投与することが必要である。製剤薬剤師に利用できる種々の技術のうち、イオン導入法は、被検体の体内への医薬物質のような活性成分の投与を制御するための有利な選択肢である。一つのそのような技術は、被検体の皮膚を通しての活性成分の送達の量およびスピードも制御するために電流を用いることを含む。多くの場合、この技術は、電流により活性成分の供給を大幅に増加させることにより、電流を用いずに送達される量と比べて非常に有効であるとわかる。
イオン導入による活性成分の被検体への経皮投与は、通常、少なくとも部分的にイオン化された状態または中性状態の活性成分を含む水溶液または水性ゲルを用いて出発し、一方としての、投与すべき活性成分のイオンと同じ極性または活性成分が中性の場合には陽極性を有すると共に被検体の皮膚の第１領域と接して配される活性成分を含む貯蔵部要素と接触する活性電極と呼ばれる第１電極と、他方としての、第１領域から離れている被験者の皮膚の第２領域と直接または任意の電極を介して接して配されると共に活性成分に関して逆の極性であるバック電極または受動電極と呼ばれる第２領域との間に電気信号を適用することにより行われる。このように形成された回路中の電極間に電圧をかけることにより発生する電流が流れている間、活性成分のイオンが同じ極性の電極（活性電極）から離れ、被検体の皮膚および組織を通過して、逆の極性の電極（バック電極）に移動して、被検体の循環系を通過することになる。同様に、活性成分の中性分子が、電気浸透フラックス中、陽極から離れ、被検体の皮膚および組織を通過して、陰極（バック電極）側に捕捉され、被検体の循環系を通過することになる。
被検体に活性成分を経皮投与するための一つの重要な装置は、一方では、少なくとも部分的にイオン化された状態または中性状態の活性成分を含む電解質を含むように設計され、他方では、被検体の皮膚の領域に接して置かれた場合に第１電極とその領域との間のイオン伝導連続性を確保するように設計されている活性貯蔵部要素と接触している活性電極と呼ばれる第１電極からなる第１電極アセンブリ、（ｉ）バック電極と呼ばれる第２電極または好ましくは（ｉｉ）電解質を含むように設計されると共に被検体の皮膚の部分に接して置かれた場合に第２電極とその部分との間のイオン伝導連続性を確保するように設計されている貯蔵部要素と接触しているこの種の第２電極からなる第２電極アセンブリ、および第１電極が活性成分のイオンと同じ極性を有するまたは前記活性成分が中性の場合は陽極性を有すると共に、第２電極が第１電極と逆の極性を有するように前記第１電極および第２電極の各々に接続することができる電気信号発生器を含むものである。
引例ＷＯ−Ａ−９１１６９４３は、少なくとも一つのドナー電極アセンブリ、すなわち、電極、例えば亜鉛、銀および／または塩化銀からなる可逆電極、一方では、少なくとも部分的にイオン化された状態または中性状態の投与すべき活性成分を含む電極を含むように設計され、他方では、被検体の皮膚の領域に接して置かれた場合に電極とその領域との間のイオン伝導連続性を確保するように設計されている第１貯蔵部要素、および選択された閾値より小さいサイズのイオンおよび分子が選択的に透過できる活性成分のイオンおよび分子の通過を止める膜であって、一方の面を介して電極に接触し他の面を介して第１貯蔵部要素に接触している膜を含んでなる、投与すべき活性成分を含む電極アセンブリを含むイオン導入装置に関する。
一つの変形において、ドナー電極アセンブリは、任意の電解質を含む第２貯蔵部要素であって、電極と膜との間に各々に接触するように配置される第２貯蔵部要素も含む。
イオン導入装置のドナー電極アセンブリ中の活性成分のイオンおよび分子より小さいサイズのイオンおよび分子に対して選択的に透過性であり、活性成分を含む第１貯蔵部要素を電極または電極に接触している第２貯蔵部要素から分離する膜の存在により、活性成分を第１貯蔵部要素に閉じ込めると共に、前記活性成分が電極に接触し、前記電極に吸収されてイオン導入装置の抵抗が実質的に増加すること、または電極との反応により劣化するもしくは電極により触媒されることを防止することが可能となる。さらに、膜は、血液媒体および皮膚から操作中のイオン導入装置の電極アセンブリ内に通過する傾向のある脂質および脂肪のようなイオン化産物の電極への移動を防止する。最後に、膜の存在は、活性成分の対イオンが電極に接触し腐食および／または劣化させることを防止することもできる。
引例ＷＯ−Ａ−９１１６９４３で用いられている選択的透過性膜は、一つのポリマーまたは相溶性ポリマーの混合物からなる均質材料、またはポリエチレングリコールのような孔形成材が加えられたポリマー材料からなる異質材料から作ることができる。前記膜の形成のために用いることのできるポリマーは、ポリカーボネート、塩化ポリビニル、ポリアミド、ハロゲン化ポリマー、ポリスルホン、ポリアセタール、熱可塑性ポリエーテル、アクリル樹脂、ポリウレタン、ポリイミド、ポリベンズイミダゾール、酢酸ポリビニル、セルロースエーテル、ヒドロキシル化またはカルボキシル化セルロース、エポキシ樹脂、ポリオレフィン、架橋ポリオキシエチレン、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルピロリドン、およびエチレン／酢酸ビニル共重合体であり得る。一つの好ましい材料は、分子量が４００〜８０００の範囲のポリエチレングリコールからなる孔形成剤を２０％まで含む酢酸セルロースからなる。
ポリマー材料、特に塩化ポリビニル、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、ポリオレフィン、ポリアセタール、およびエポキシ樹脂からなる多くの膜は比較的インピーダンスが高いので、その結果、膜を含むイオン導入装置の操作中に、ジュール効果により電気エネルギーが過剰に失われる。
親水性の強いポリマー、例えば、架橋ポリオキシエチレン、架橋アクリル酸ポリマー、ヒドロキシル化またはカルボキシル化した架橋セルロースから得られる膜は、インピーダンスが低いが、水の存在下に大きく膨張し、水で膨張したときは長期安定性が劣る。
孔形成剤を含むポリマー材料、例えば、ポリエチレングリコールオリゴマーを含む酢酸セルロースから得られる多孔質膜については、構造的異質を示し、それにより特に、必ずしも満足できない機械的特性が得られ、湿潤貯蔵時の長期非透過性が劣る。
特定の組成の少なくとも一つのポリエーテルブロックアミド（ポリエーテルエステルアミド）からなるポリマー材料を膜構成材料として選択することにより、イオン導入装置の電極アセンブリのための選択的透過性膜として特に有効である膜が得られる。
特に、本発明の膜は、大部分の場合１ｋｏｈｍ／ｃｍ2を下回る低いインピーダンス、優れた機械的強度および高い長期安定性を有する。前記膜は液状水に対して非透過性であり、滅菌および放射滅菌に耐え、全ての試薬、特に、アルコールおよびグリコールに対して完全な抵抗を示し、活性成分の経皮透過を促進する。これは、水蒸気に対しては高度に透過性であり、それにより、水和状態に適している活性成分または電解質のための貯蔵部要素の場合、非常に迅速な水和を可能にし、遮蔽特性と湿分伝達性との間の優れた調和を示す。これは、湿潤環境下に長期保存することができる。この膜は、イオン性または毒性の安定化剤を含まないポリエーテルブロックアミドから低コストで得ることができ、薬学的に認可されている。最後に、そのような膜は、乾燥または湿潤状態で、大部分の薬学的粘着剤に良く粘着し、それを保持するイオン導入装置の骨格を形成する材料を含む種々の材料でヒートシールすることができる。
従って、本発明は、特殊な性質を有する少なくとも一つのポリエーテルブロックアミドからなるポリマー材料からなる選択的透過性膜を備える少なくとも一つのドナー電極アセンブリを含んでなる改良されたイオン導入装置に関する。
本発明によるイオン導入装置は、有効成分を被検体に経皮的投与するためのものであり、（ａ）第１電極（活性電極と呼ぶ）と、一方が少なくとも一部がイオン化された形態または中性の形態で有効成分を含む主電解質媒体を含むこと、および他方が被検体の皮膚の一領域と接触して設置されるときに前記第１電極と前記領域の間のイオンの導通を確実にすること、を目的として設計された主貯蔵部要素と、一面を第１電極と他面を主貯蔵部要素と接触する高分子材料で作られた膜と、から成り、特に中性またはイオン化された有効成分が膜を通過するのを防止するために、前記膜が選択された閾値より小さいサイズのイオンおよび分子を選択的に透過する、第１電極アセンブリ（ドナー電極アセンブリと呼ぶ）と、（ｂ）（ｉ）バック電極と呼ばれる第２電極か、好ましくは（ｉｉ）バック電極貯蔵槽と呼ばれる貯蔵部要素と接触し、少なくとも一種類の電解質媒体を含むように、そして被検体の皮膚の一部分と接触して配置されるときに第２電極と前記部分の間のイオンの導通を確実にするように設計されたこの型の第２電極か、のいずれかから成る第２電極アセンブリと、（ｃ）前記第１および第２電極のそれぞれと、第１電極が有効成分のイオンと同一の極性を有するかまたは前記有効成分が中性である場合は正の極性を有するように、そして第２電極が第１電極と反対の極性を有するように、接続することができる電極信号発生器と、を含む型のイオン導入装置であり、前記装置は、選択的透過膜を構成する高分子材料が、式
0004215118.tif 000002
に相当する同種または異種単位より形成される少なくとも一種類のポリエーテルブロックアミドから成ることを特徴とし、式中、Ａは、ＣＯＯＨ基が脱離することで、分子鎖の各末端にＣＯＯＨ基を有するジカルボン酸ポリアミドより誘導されるポリアミド配列であり、Ｂは、二つの水酸基が脱離することで、分子鎖が２〜４個の炭素原子を有するオキシアルキレン単位より形成され各末端にＯＨ基を有するポリオキシアルキレングリコールから誘導されるポリオキシアルキレン配列であり、前記ポリエーテルブロックアミドが、数平均分子量１０，０００〜３００，０００の間、好ましくは１０，０００〜２００，０００の間、特に１５，０００〜１００，０００の間であり、さらにポリアミド配列Ａを３５％〜９０％の間、好ましくは４５％〜８５％の間の重量比で含む。
また本発明は、イオン導入装置のためのドナー電極アセンブリに関し、活性電極と、一方が少なくとも一部がイオン化された形態または中性の形態で有効成分を含む主電解質媒体を含むこと、および他方が被検体の皮膚の一領域と接触して設置されるときに前記活性電極と前記領域の間のイオンの導通を確実にすること、を目的として設計された主貯蔵部要素と、一面を活性電極と他面を主貯蔵部要素と接触する高分子材料で作られた膜と、を含む型のドナー電極アセンブリであり、前記膜は、特に中性またはイオン化された有効成分が膜を通過するのを防止するために、選択された閾値より小さいサイズのイオンおよび分子を選択的に透過し、前記ドナー電極アセンブリは、選択的透過膜を構成する高分子材料が、前述の定義を有する少なくとも一種類のポリエーテルブロックアミドから成ることを特徴とする。
ジカルボン酸ポリアミドＨＯＯＣ−Ａ−ＣＯＯＨは、その分子鎖の各末端にＣＯＯＨ基を有し、さらにこれより膜の高分子材料を形成するポリエーテルブロックアミドを構成する単位
0004215118.tif 000003
のポリアミド配列Ａが誘導され、このジカルボン酸ポリアミドは従来技術によって得ることができ、例えば、一種または複数種のラクタムおよび／または一種または複数種のアミノ酸の重縮合、またはジカルボン酸とジアミンの重縮合、によって得ることができ、これらの重縮合は、カルボキシル基が好ましくは酸性分子の各末端に結合した有機ジカルボン酸の過剰量の存在下で行われる。これらのジカルボン酸は、重縮合の間に、ポリアミドの高分子の鎖構成成分として結合し、特に、この分子鎖の末端に結合することで、分子鎖の各末端でＣＯＯＨ基を有するジカルボン酸ポリアミドを得ることが可能となる。
前述のジカルボン酸ポリアミドＨＯＯＣ−Ａ−ＣＯＯＨは、このように重縮合から得ることができ、４〜２０個好ましくは５〜１２個の炭素原子を分子内に有するジカルボン酸の存在下で、４〜１６個、好ましくは５〜１２個の炭素原子を分子内に有するラクタムおよびアミノ酸より形成される群より選択される一種または複数種のモノマーか、あるいは一種または複数種の４〜１６個好ましくは５〜１２個の炭素原子を分子内に有するジアミンと一種または複数種の４〜１８個好ましくは５〜１２個の炭素原子を分子内に有するジカルボン酸との組み合わせか、による重縮合から得ることができる。特に、ジカルボン酸ポリアミドは、カプロラクタム、エナントラクタム、ドデカラクタム、ウンデカノラクタム、デカノラクタム、１１−アミノウンデカン酸、および１２−アミノドデカン酸から選択される一種または複数種のモノマーから得ることができ、例えば、ポリアミド−６、ポリアミド−１１、ポリアミド−１２、コポリアミド−６／１１、またはコポリアミド−６／１２が挙げられ、またはヘキサメチレンジアミンと、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、または１，１２−ドデカン二酸との重縮合によって生成することができ、これらに対応するポリアミド配列は、ナイロン−６，６、ナイロン−６，９、ナイロン−６，１０、ナイロン−６，１２の名称で知られ、またはナイロン−９，６の名称で知られるポリアミド配列を形成するノナメチレンジアミンとアジピン酸の重縮合によって得ることができる。
分子内に４〜２０個、好ましくは５〜１２個の炭素原子を有するジカルボン酸は、ジカルボン酸ポリアミドの合成反応において、一つはポリアミド鎖の各末端にＣＯＯＨ基を結合できるようにするため、またもう一つは鎖長制限剤として使用されるものであり、例えば、コハク酸、アジピン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ウンデカン二酸、およびドデカン二酸などのアルカン二酸、または、例えば、テレフタル酸、イソフタル酸、またはシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸などの脂環式または芳香族ジカルボン酸であれば有利となる。これらのジカルボン酸は、重縮合法の従来の計算法により計算される、所望の分子量のポリアミドを得るために必要な割合、よりも過剰量が使用される。
ジカルボン酸ポリアミドより誘導される配列Ａの数平均分子量は、非常に広い範囲で変動させることができ、該範囲は有利には３００〜１５，０００の間、好ましくは８００〜６０００の間である。
末端に水酸基を有するポリオキシアルキレングリコールは、膜の高分子材料を形成するポリエーテルブロックアミドを構成する単位
0004215118.tif 000004
の配列Ｂを誘導するものであり、一つまたは複数の繰り返し単位
0004215118.tif 000005
から成る高分子、特にポリオキシエチレングリコール類、ポリオキシプロピレングリコール類、ポリオキシテトラメチレングリコール類、コポリ（オキシエチレン／オキシプロピレン）グリコール類、コポリ（オキシエチレン／オキシテトラメチレン）グリコール類、コポリ（オキシエチレン／オキシプロピレン／オキシテトラメチレン）グリコール類、およびこのようなポリオキシアルキレングリコール類の混合物、および／またはその共重合体が好都合である。
末端に水酸機を有するポリオキシアルキレングリコールから誘導される配列Ｂの数平均分子量は、非常に広い範囲、例えば１００〜６０００の間、を変動させることができ、特に２００〜３０００の間である。
ポリエステルブロックアミドは、ジカルボン酸ポリアミドＨＯＯＣ−Ａ−ＣＯＯＨとポリオキシアルキレングリコールＨＯ−Ｂ−ＯＨとを、鎖長制限剤として選択されるジカルボン酸の存在下で重縮合させて得ることができ、溶融状態で、チタン、ジルコニウム、またはハフニウムのテトラアルコキシドから成る触媒を接触させることにより行う。この合成法のさらに詳細については、特に、引用文献のフランス特許ＦＲ−Ａ−２２７３０２１号（チタン触媒）、およびＦＲ−Ａ−２４０１９４７号（ジルコニウムまたはハフニウム触媒）を参考にすることができる。
ポリエーテルブロックアミド膜の厚さは、有利には１０μｍ〜２００μｍの間で変化させることができ、特に１２μｍ〜１００μｍの間である。
第１電極アセンブリ、またはドナー電極アセンブリ、の主貯蔵部要素は、厚さが有利には５０μｍ〜１０００μｍの間であり、特に１００μｍ〜６００μｍの間である。
イオン導入装置の有利な実施形態では、第１電極アセンブリまたはドナー電極アセンブリも、任意の電解質を含む第２貯蔵部要素とともに提供され、該第２貯蔵部要素は、該アセンブリの電極とポリエーテルブロックアミド膜との間に、両者と接触するように配置される。
該第２貯蔵部要素は、厚さを例えば１００μｍ〜４ｍｍの間で変動させることができる。この第２貯蔵部要素の容積は、有利には主貯蔵部要素の容積以上であり、特に、該主貯蔵部要素の容積の１倍〜１２倍の間である。
第１電極アセンブリの電極、つまりドナー電極アセンブリの活性電極は、第２電極アセンブリの電極と同様に、チタン、白金、ステンレス鋼などの金属または合金で作ることができ、または炭素や黒鉛などの非金属導電性材料で作ることもできる。有利には、少なくとも第１電極アセンブリの電極、つまりドナー電極アセンブリの活性電極が、そして好ましくは第１および第２電極アセンブリの各電極が、消耗電極、つまり電気化学的消耗材料を含む電極であり、イオン導入装置の操作中に電流が流れるときに、状況に応じて電気化学的酸化または還元により消耗する。
消耗電極は、カソード型でもアノード型でもよい。カソード型の消耗電極では、消耗材料は還元により消耗する。このような消費カソードは、金属イオンが電気化学的に還元されて対応する金属となることができるイオン化可能な金属化合物から選択されると好都合となる。これらの金属化合物の例は、ここで挙げられるものはあらゆる制限を意味するものではないが、ＡｇＣｌおよびＣｕＣｌの化合物が含まれる。特に、消耗カソードは、金属化合物と対応する金属とを組み合わせることで、少なくとも装置の操作中には可逆電極となるように形成することができる。カソードの消耗材料は、支持体上に付着させることができ、この支持体は絶縁材料、特にポリプロピレン、ポリエチレン、ＰＶＣ、ポリエステルなどの絶縁プラスチック材料や、例えば銀、チタン、白金、ステンレス鋼、炭素、黒鉛、または導電性高分子などの電流が流れていないときに電極と接触する電解質による腐食に耐える金属または非金属導電材料、より構成することができる。
アノード型の消耗電極の場合は、電気化学的に消耗する材料は、酸化により消耗する。このような消耗アノードは、少なくとも一部が、例えばＡｌ、Ｃｕ、Ｍｇ、Ｚｎ、およびＡｇなどの金属で構成される。この場合、電気化学的酸化により消耗することができる該金属は、特に、銀のように電気化学的酸化により生じる金属イオンと電気化学的可逆系を形成することができるようなものから選択することができ、これによって装置の操作中に可逆アノードを形成する。電気化学的酸化により消耗可能なアノードの材料は、絶縁材料で構成される支持体上に付着させることができ、特に、ポリプロピレン、ＰＶＣ、ポリエチレン、ポリエステルなどの絶縁プラスチック材料や、例えばチタン、白金、ステンレス鋼、炭素、黒鉛、または導電性高分子などの金属または非金属導電性材料、より構成することができる。
カソードおよび／またはアノードは、高分子バインダー、導電性粉末、または繊維充填剤、特にカーボンブラックまたは短黒鉛繊維、を主成分とする組成物と、分割された形態の電極の消耗材料、すなわち、カソードの場合は、電気化学的に還元される金属化合物自体または対応する金属と組み合わせたものであり、アノードの場合は、該アノードを形成するために選択された金属または合金と、から形成される複合電極を形成するように設計することができる。高分子バインダーは、好ましくは引用文献のフランス特許ＦＲ−Ａ−２７２２９９３号に記載されるような１，２−エポキシプロパンおよび／または１，２−エポキシブタンを主成分とする高分子である。
本発明によるイオン導入装置の一つの実施形態によれば、これは与えられた有効成分の全量を被検体に経皮的投与することを可能とするものであり、カソードとアノードのどちらか一方が、限定電極と呼ばれる電極を形成し、この電極は限定量の電気化学的な消耗材料と、電子伝導性支持体または絶縁支持体のいずれかと、を組み合わせることで形成され、該電気化学的消耗材料は、限定電極がカソードの場合の電気化学的還元可能材料か、限定電極がアノードの場合の特にＡｌ、Ｍｇ、ＺｎまたはＡｇなどの金属の電気化学的酸化により消耗する金属のいずれかであり、該電子伝導性支持体は、電流の流れないときに限定電極に関連する電解質による腐食に耐性を有し、限定電極がカソードの場合の該電解質の存在下で少なくともアルミニウムのものと等しい水素過電圧を有るものか、限定電極がアノードの場合の電気的酸化によって消耗しないものか、のどちらかの材料から作られ、一方電気化学的な消耗材料の該限定量は、電気化学的に消耗するために必要な電気量が、有効成分の全量を被検体に投与するために必要な電気量に相当するように選択することで、限定電極の消耗材料が消耗されたときに電極間（アノードとカソード）の電流が実質的に中断されるようになり、関連する電極と接触する主貯蔵部要素内には、有効成分が被検体に投与される与えられた全量よりも多くの量が最初に存在する。
限定電極のための適当な絶縁支持体の具体例は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ＰＶＣまたはポリエステルなどの絶縁プラスチック材料から作られる支持体である。
限定カソードに使用するための電子伝導性支持体は、アルミニウム、銀、チタン、タンタル、バナジウム、ステンレス鋼、亜鉛、炭素、黒鉛および導電性高分子から選択される材料から作られる支持体から作成されると好都合である。限定アノードのための適当な導電性支持体の例は、白金、チタン、ステンレス鋼、金、炭素、黒鉛および導電性高分子から選択される材料より作られる支持体である。
電極、アノードまたはカソードの金属製導電性支持体は、塊状のものでも、絶縁性プラスチックフィルム上に非常に薄く金属を付着させたものでもよい。このような金属付着物は、真空蒸着法やカソードスパッタリング法などのあらゆる公知の技術で形成することができる。
本発明による装置の非限定または限定カソードに使用することができる電極の非限定的な例として、ＡｇＣｌまたはＣｕＣｌを主成分とし、対応する金属からなる支持体上や、ステンレス鋼、炭素、ポリプロピレン、ポリエチレン、または導電性高分子から作られる支持体上に形成される電極が挙げられる。本発明による装置の非限定または限定消耗アノードの例は、限定を意図しない例として、Ａｌ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｍｇ、およびＺｎから選択される電気化学的酸化により消耗できる金属を主成分とする非限定電極と、このような金属を、ポリプロピレン、ポリエチレン、またはポリエステルなどの絶縁性支持体上や、チタン、ステンレス鋼、白金、炭素、黒鉛、または導電性高分子から選択される支持体上に付着させたものに基づく限定電極と、を挙げることができる。
前述のように、限定電極の電気化学的消耗性材料は、電気化学的に消耗するために必要な電気量が、被検体に有効成分の与えられた全量を投与するために使用される電気量に相当するような量が、該電極中に存在する。後者の電気量は、使用されるイオン導入システム、すなわちカソードおよびアノードと接触する反応媒体、電極に加えられた電気信号、および該電極の性質に依存し、この量は使用される各型のイオン導入システムのための予備試験によって決定される。
電気的発生器は、イオン導入装置の電極類、活性電極およびバック電極に電気信号を加え、この電気信号は、強度測定信号、すなわち設定された（例えば一定（定強度信号））平均強度をもつ信号と、または好ましくは電位差測定信号、すなわち設定された（例えば一定（定電位差信号））平均電圧を有する信号の、どちらでもよい。強度測定型または電位差測定型の電気信号は、連続またはパルス、永続的または断続的、一時的な極性反転の有無があってもよい。周波数の範囲は、０（連続信号）〜５００ｋＨｚ、特に０〜１００ｋＨｚの範囲をとることができる。電気信号がパルス型の場合は、衝撃係数、すなわちその反復がパルス信号となる基本パルスの持続時間と、二つの連続して現れるパルスの時間間隔との比、を０．０５〜０．９５、特に０．１〜０．８の範囲とすることができる。
好都合に、カソードとアノードとの間の発生装置によって使用される信号の平均電圧は、０．１と５０ボルトとの間、そしてさらに詳細には０．３と２０ボルトとの間から選択され、その結果前記電極（カソードおよびアノード）の間に発生される平均電流の密度は、０．５ｍＡ／ｃｍ2より低い、さらに詳細には０．０５と０．３ｍＡ／ｃｍ2の間、そしてさらに特に０．０５と０．２ｍＡ／ｃｍ2との間の値を示す。
本発明による装置の電気的信号の発生装置は、設定平均強度または設定平均電圧の電気的信号または両方のタイプの信号を発生するのを可能にするあらゆる公知タイプのものであってよく、それらは、一過性極性逆転を伴うかまたは伴わない、連続またはパルス、および永久または断続であり、そしてそれらは上記に定義された特徴を示す。
第１電極アセンブリまたはドナー電極アセンブリの第１貯蔵部要素に存在する第１電解媒質は、少なくとも部分的に電離された形態で、または中性形態で投与されるべき活性成分を含有する、水性溶液から、または接着性または非接着性ヒドロゲルから構成されうる。第１貯蔵部要素は、投与されるべき１種またはそれ以上の水溶性または親水性高分子および活性成分が分散される、疎水性高分子材料から製造される粘着性または非粘着性マトリックスから構成される水和性固体の形態でもありうる。この形態では、第１貯蔵部要素は、イオン導入装置が使用される時に水和される必要がある。第１貯蔵部要素の第１電解媒質に含まれる水相（水溶液またはヒドロゲル）中の活性成分の濃度は、水相の０．２重量％と、前記水相の飽和濃度との間であるのが有益である。
第１電極アセンブリの第２貯蔵部要素に含まれる任意の電解質は、水相で電離されうる１種またはそれ以上の医薬上許容しうる塩を含有する水溶液またはヒドロゲルから構成されてもよい。特に、前記塩は、例えばＮａＣｌのような塩化物、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩およびそれらの塩の混合物のようなアルカリまたはアルカリ土類金属の塩である。１種またはそれ以上の親水性高分子およびイオン化可能な塩または塩類が分散される、疎水性高分子マトリックスによって形成されるか、または分散状態で電離可能な塩または塩類を含有する親水性の吸収マトリックス、例えば濾紙から構成される水和可能な固体の形態で任意の電解媒質を含有する第２貯蔵部要素を生成することも可能である。このような貯蔵部要素は、水の不在下で製造され、そしてイオン導入装置が使用される時に水和される必要がある。
同様に、第２電極アセンブリの貯蔵部要素に含まれる任意の電解質は、第１電極アセンブリの第２貯蔵部要素に含まれる任意の電解質に存在する塩と同じタイプの、水相で電離されうる１種またはそれ以上の医薬上許容しうる塩を含有する水溶液またはヒドロゲルから構成されてもよい。
第２貯蔵部要素として例示されるとおり水和可能な固体の形態で第２電極アセンブリの貯蔵部要素を形成することも考えられる。
水性ゲルまたは濃厚水溶液の例は、それぞれ、引例米国特許ＵＳ−Ａ−４７６６１６４号および米国特許ＵＳ−Ａ−３１６３１６６号に詳細に記述される。水和可能な固体の形態である活性成分または任意の電解質のみの貯蔵部は、例えば引例国際公開ＷＯ−Ａ−９１１６９４３号で記述される。
第２電極アセンブリの貯蔵部要素の電解媒質と同様に、活性成分を含有する一次の電解媒質は、必要とされる場合、たとえば、血管拡張剤および／または両親媒剤のような活性成分の静脈の通過を促進できる剤を含有でき、その限定されない例としては、例えばアルコール型またはエステル型の化合物が含まれる。これらの剤は、媒質中での活性成分の溶解性を良好にさせる濃度で使用される。
投与されるべき活性成分は、第１電極アセンブリの第１貯蔵部要素にのみ導入されるのではなく、第２電極アセンブリの貯蔵部要素にも導入でき、それにより第２電極アセンブリに第１電極アセンブリのものと類似の構造を付与し、そして可逆の消耗性電極、例えばＡｇ／ＡｇＣｌ対に基づく可逆電極によって電極アセンブリの各々の電極を形成する。電極に使用される電気信号の極性を逆転させて、第１電極アセンブリの第１貯蔵部要素から、および第２電極アセンブリの対応の貯蔵部要素から活性成分を選択的に投与することによって、これは可能になる。
本発明によるイオン導入装置は、本発明による装置のポリエーテルブロックアミド膜を具備した第１電極アセンブリの、それに第２貯蔵部要素を有するかまたは有しない、その構造に対応する構造を付与するために、活性成分を含有する前記装置の少なくとも電極アセンブリを配列することによって、あらゆる公知のイオン導入装置に基づいて製造でき、電極は、好ましくは消耗電極であり、そしてさらに特に例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌ対に基づいた電極のような、限定された消耗電極を形成するように設計された１種の電極を伴う可逆性電極である。
特に、本発明による装置は、ブレスレットを用いて固定されるか、または皮膚に接着的に結合することも可能な、持運び可能な自給式装置であってよく、その各々が５０ｃｍ2より少ない、そしてさらに詳細には１ｃｍ2と３０ｃｍ2との間の領域を示す電極、および最小化電気信号発生装置を包含する。したがって、本発明による自給式、移動可能な装置は、少なくとも、活性成分を含有する前記装置の電極アセンブリが、本発明による装置の、第２貯蔵部要素を有するか、または有しないポリエーテルブロックアミド膜を有する第１電極アセンブリのものに対応する構造を示す条件で、例えば引例米国特許ＵＳ−Ａ−４３２５３６７号、欧州特許出願公報ＥＰ−Ａ−００６０４５２号およびフランス国特許公報ＦＲ−Ａ−２５０９１８２号に記述される、自給式、移動可能なイオン導入法装置のものに類似の構造を示しうる。例えば、カソードは、銀、銅、炭素、ポリプロピレンまたはポリエチレン支持体または導電高分子上のＡｇＣｌまたはＣｕＣｌに基づいた電極でありうる。アノードは、従来のアノード、例えばチタン、プラチナ、ステンレス鋼のような金属または金属アロイから造られるアノード、または炭素またはグラファイトのような非金属の電気的導電材料、または、ポリプロピレンまたはポリエステルのような絶縁担体上またはチタン、ステンレス鋼、プラチナ、炭素、グラファイト、および導電高分子から選択された支持体上に適切に析出した、例えばＡｌ、Ｃｕ、Ｍｇ、ＺｎおよびＡｇのような金属から製造されるアノードのような不可逆または可逆の消耗アノードでありうる。前記アノードおよびカソード、それらの一方またはもう一方は、限定した電極を形成するように上で示されるとおり設計でき、各々が、５０ｃｍ2より少ない、そしてさらに特に１と３０ｃｍ2との間の領域を示す。
第１電極アセンブリおよび第２電極アセンブリが、接着剤を使用して皮膚に固定される場合、これは、各電極アセンブリの貯蔵部要素の表面またはその表面を取囲む領域に、皮膚と接触した状態になることが意図されるイオン絶縁接着剤の層を提供することによって行うことができる。
それが、Ａｇ／ＡｇＣｌ対に基づいた少なくとも一方の電極を具備し、そして好ましくは前記Ａｇ／ＡｇＣｌ対に基づいたアノードおよびカソードを包含する場合、本発明によるイオン導入装置は、引例フランス国ＦＲ−Ａ−２７２４１１５号に記述されるとおり、活性成分の経静脈投与の進行の程度を監視するためのアセンブリをも包含しうる。
本発明によって、第１貯蔵部要素を、そしてそれを使用する場合には、上に示されるとおり、水和可能な固体の形態での第２貯蔵部要素を造り、その後その貯蔵部要素、膜および電極を乾燥状態で組立てて、非水和状態で電極アセンブリを形成することによって、活性成分を含有する電極アセンブリ（第１電極アセンブリまたはドナー電極アセンブリ）を製造することが可能である。水和可能な固体の形態で、第２電極アセンブリの貯蔵部要素を製造し、そして乾燥させて、連結した電極（バック電極）を有する前記貯蔵部装置を組立てて、非水和状態で第２電極アセンブリを形成することも同じ方法で可能である。イオン導入装置が操作中に設定されるときのみに、前記第一および第２電極アセンブリが水和される。
活性成分を含有する電極アセンブリ（第１電極アセンブリまたはドナー電極アセンブリ）に存在する選択的に透過可能な膜は、１００ダルトンより高い、そしてさらに特に３００ダルトンより高い分子質量を示すイオンおよび分子の移行を実質的に予防する。活性成分を含有する第１貯蔵部要素と接触したこの膜の存在は、第１貯蔵部要素中の前記活性成分を確認し、したがってそれが存在する場合には、それが第２貯蔵部要素で希釈されるのを、そして電極アセンブリの電極と接触して分解されるのを避けることを可能にする。
本発明によるイオン導入装置は、種々の活性成分を経静脈手段によって対象に投与することを可能にする。例えばインシュリン、メトプロロール、ハイドロコドン、テトラサイクリン、サルブタモール、バルプロイック酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）、プロパノリル、アルギニン−デスモプレシン、フェンタニルまたはその他のような、または引例国際公開ＷＯ−Ａ−９１１６９４３号（２４頁１行から２５頁１８行参照）で示されるもののような１００ダルトンより高い分子質量を示す治療用分子から誘導される陽イオン性または陰イオン性活性成分を投与するのに特に有効である。本発明による装置は、都合よくは、活性成分、特に３００ダルトンより高いとされる高分子質量を示す陰イオン活性成分を投与するのに有用である。このような活性成分の例としては、そのイオン導入の投与が、フランス国特許ＦＲ−Ａ−２７２９５７４号で提案され、そして２種から１２種のサッカライド単位から構成され、その内のいくつか、または全てが、それらのＯＨ基を、少なくとも部分的に−ＯＳＯ3-、−ＣＯＯ-、−ＮＨＳＯ3-、−ＮＨ−アシル、−ＯＰＯ3--、および−ＯＴから選択される官能基に置換させた、オリゴサッカライドのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩から造られることが言及でき、そしてＴは、炭化水素基であり、イオン導入投与に適切なイオン特性を示し、そして前記オリゴサッカライドは、さらに特にトリ−、テトラ−、ペンタ−またはヘキササッカライドであり、さらに特にはペンタサッカライドである。前記活性成分の他の例としては、陰イオン性グリコサミノグリカンから製造され、そのイオン導入投与は、フランス国特許ＦＲ−Ａ−２７２９５７４号で提案され、そしてそのムコ多糖鎖が、１０００と１５，０００との間、そしてさらに特に２５００と１０，０００の間の分子質量を示す、陰イオン性グリコサミノグリカンのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩から構成され、その陰イオン性グリコサミノグリカンは、特に、そのムコポリサッカライド鎖が、上に定義されるとおりの分子質量であるとされる低分子質量を示す、ヘパリンであることが言及できる。
本発明は、なんら限定を含まずに示される以下の実施例によって例示される。
実施例１
設定強度でのイオン導入によってペンタサッカライドナトリウム塩の経皮経路の研究
使用されるペンタサッカライドは、以下に示される式：
0004215118.tif 000006
を有するものに対応した。
ペンタサッカライドの経皮経路での試験の前に、一方ではインピーダンス（抵抗）、そして他方では受動的透過性およびペンタサッカライドに対するイオン導入下での透過性を、ＰＥＢＡＸ（登録商標）ＭＶ１０４１およびＭＶ１０７４の名称の下に、ＥＬＦ  ＡＴＯＣＨＥＭ社によって販売される２種のポリエーテルブロックアミドのフィルムから成形された本発明による膜、および酢酸セルロース、ポリアミド−１１、または４００に等しい分子質量を示す酢酸セルロースと１０重量％のポリオキシエチレングリコール（ＰＯＥＧ）との混合物のフィルムから成形された先行技術による膜を含めた一連の膜について測定した。
ＰＥＢＡＸのＭＶ１０４１およびＭＶ１０７４は、そのＡ配列が、４５００（ＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０４１）または１５００（ＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０７４）の数平均分子質量
0004215118.tif 000007
を示すポリアミド−１２から構成され、そのＢ配列が、１５００に等しい
0004215118.tif 000008
を示すポリオキシエチレンから構成されるポリエーテルブロックアミドであり、前記ポリエーテルブロックアミドは、約２４，０００（ＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０４１）または約２１，０００（ＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０７４）の
0004215118.tif 000009
および７５％（ＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０４１）または５０％（ＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０７４）に等しいポリアミドの重量比率を示す。
イオン導入下でのペンタサッカライドに対する膜の透過性を、試験されるべき膜によって互いに隔てられ、その供与区分は、２重量％の水溶液の形態でペンタサッカライドを含有し、そして塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌカソード）に基づいたカソードを具備し、そして受容部分は、９ｇ／リットルのＮａＣｌの水溶液を含有し、そして塩化銀に基づいたアノードを具備もする、供与区分および受容区分を包含するイオン導入装置を用いて測定した。制御された強度（０．２ｍＡ／ｃｍ2）で使用するとき、２ｍＡｈに対応する電気の量が、システムに使用され、そして前用途は、５時間行われた。
上に記述されるものに匹敵するが、電極を有しない装置を使用して、ペンタサッカライドに対する膜の受動的透過性を測定した。
上に示される測定の各々で、受容区分に含まれる液体のサンプルを、測定期間の後に取出し、そして前記サンプルの抗因子Ｘａ活性を分析することによって、膜を通って受容区分に達したペンタサッカライドの量を得た。
得られた結果は、以下に示される表ＩＡに表される。
0004215118.tif 000010
表ＩＡを読取ると、それらのインピーダンスが高すぎ、したがってそれらが、軽量で移動可能なイオン導入装置として高すぎるジュール効果の損失をもたらすので、ポリアミド−１１または酢酸セルロースのフィルムによって成形された膜が、イオン導入に使用できないことが理解できる。酢酸セルロース／ＰＯＥＧ（１０％）混合物から得られる膜が、純粋な酢酸セルロースフィルムから成形される膜より低いインピーダンスを示すけれども、それらは、受動的にさえ、さらにいっそう透過性があり、それは、電極アセンブリの２つの貯蔵部で活性成分を迅速に希釈させることになりそうであり、したがって前記アセンブリが水または活性成分の溶媒を不含でない場合、保存の現象での電極アセンブリの潜在的作用の永久損失に至ることにも注目すべきである。
５０μｍの厚みを示すＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０４１またはＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０７４から製造される本発明による膜、そして比較の目的で、酢酸セルロース／ＰＯＥＧ（１０％）混合物から得られた７５μｍの厚みの複合体膜で、ペンタサッカライドの経皮通過における試験を行った。
同じ構造を示すイオン導入セルでその手順を行った。各イオン導入セルは、３つの共軸の、２ｃｍ2断面の隣接円筒状区分、すなわち、この順序で、供与区分、受容区分およびバック電極区分から構成され、これらの３つの区分は、それぞれ同じパッチから得たヌードラットの皮膚の一片によって漏れのない形態で次のものと隔てられ、経皮拡散を研究するための皮膚サンプルとして働く。供与区分は、マイクログラム当たり０．６５「ゴールデン・スタンダード」単位の抗因子Ｘａ活性を示す２重量％の先述のペンタサッカライドのナトリウム塩の水溶液を含有した。１０ｍｌの容積を示す受取区分は、９ｇ／リットルのＮａＣｌの溶液を含有し、そして磁石棒を使用して曝気した。０．５ｍｌの容積を示すバック電極区分は、２重量％のＮａＣｌの水溶液を含有した。受取区分に対峙するその末端で、供与区分には、一方の面で１５μｍ厚の塩化銀のフィルムから構成される陰電極またはカソードを装着して、２ｍＡｈ／ｃｍ2に相当するＡｇＣｌ層を含有した。供与区分として同じ方法では、バック電極区分は、表面で弱く塩化される１５μｍの銀フィルム（０．１ｍＡｈ／ｃｍ2に相当するＡｇＣｌの量）から構成される陽電極またはアノード（バック電極）を具備した。各々の電極の塩化表面を、ラット皮膚サンプルに向けてられた。
ラットの皮膚サンプルは、除去された経皮組織を有し、そして、上皮表面を受取区分に向けながら、生理学上の塩の溶液中で１５分経過させた後、それらをイオン導入セルに装着させるまで−４０℃で冷凍することによって保存した。
行われた試験の各々について、６つの同じイオン導入セルを、同時に出発させた。活性交換表面は、各皮膚サンプルについて２ｃｍ2であった。
５ボルトの最大電圧を越えることを予防する安全機能を具備した電流発生装置は、０．４ｍＡに等しい一定強度の直流、すなわち、６つのイオン導入セルの各々の電極で０．２ｍＡ／ｃｍ2を付与した。発生装置によって発生される電流を、５時間使用し、各セルの供与区分の電極を、前記発生装置の陰極に、そしてバック電極を陽極に繋げた。
前記期間の終わりに、受取区分に含まれるアリコート量の溶媒を取り、そして各セルの供与および受取区分を隔てる皮膚を通過したペンタサッカライドの量をアッセイによって測定した。ペンタサッカライドの活性成分の量の際立った比率が、静脈血流の不在下で拡散する皮膚サンプルに保持させるために、第二のサンプルを、各実験の開始の２２時間後、すなわち、電気的信号の終わりの１７時間後に取った。
５つの試験１ａから１ｅを以下のとおり行った。
試験１ａ：供与区分は、０．５ｍｌの体積（５ｍｇ／ｃｍ2の活性成分）を有し、そして膜は使用されなかった。
試験１ｂ：供与区分は、０．１ｍｌの体積（１ｍｇ／ｃｍ2の活性成分）を有し、そして膜は使用されなかった。
試験１ｃ：供与区分は、０．１ｍｌの活性成分の２重量％水溶液（１ｍｇ／ｃｍ2の活性成分）を含有する活性成分貯蔵部（第１貯蔵部要素）を包含し、そして４００に等しい分子質量を示す酢酸セルロースと１０重量％のＰＯＥＧとの前述の混合物から得た７５μｍ厚のフィルムによって成形された膜によって、０．８ｍｌの体積を示し、５ｇ／リットルのＮａＣｌの溶液を含有する電極区分（第２貯蔵部要素）から分離された。
試験１ｄ：供与区分は、試験１ｃでのものと同じ構造を示したが、しかし膜は、５０μｍの厚みを示すＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０４１フィルムから構成される。
試験１ｅ：供与区分は、２５０μｍの厚みを示すアガロースに基づいてヒドロゲルから構成され、そして２重量％の活性成分、すなわち、０．５ｍｇ／ｃｍ2の活性成分を含有する活性成分貯蔵部（第１貯蔵部要素）を包含し、そして５０μｍ厚のＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０７４フィルムによって構成される膜によって、０．６ｍｌの体積を示し、０．５ｇ／リットルのＮａＣｌの水溶液を含有する電極区分（第２貯蔵部要素）から分離された。
各々の試験について、溶媒のｍｌ当たりの平均の抗因子Ｘａ活性を、６つのセルの受取区分から取出したアリコート量で測定し、これは、電流をかけた５時間後、そして各実験の開始の２２時間後、すなわち、上記電流の終わりの１７時間後に、これらの区分に拡散したペンタサッカライドの量を表した。
受取区分内のペンタサッカライドのアッセイは、その抗因子Ｘａ活性を調べることに基づいた。そのアッセイは、アッセイ装置用の相補緩衝液およびウシの抗トロンビンＩＩＩと共に、ＲＯＴＡＣＨＲＯＭの登録商標ＨＥＰＡＲＩＮ  ８▲Ｒ▼アッセイキットを用いて、受取区分から得た溶媒サンプルに直接か、または希釈後のいずれかに行い、これらの種々の要素は、ＨＩＴＡＣＨＩ  ７１７アッセイ装置を使用して、ＳＴＡＧＯ社によって供給された。ｍｌ当たり１３単位に等しい抗因子Ｘａ活性が指定される「ゴールデン・スタンダード」のペンタサッカライド溶液を用いて、検量曲線を確定した。
イオン導入試験および受動的投与の結果は、表ＩＢで照合される。
この表に示されるデータは、同じ量の電気を受ける６つの同じセルから計算された平均の結果である。中央値における標準偏差は、中央値における標準偏差が３５％近くに達する受動的輸送を除外して、一般に、１５％より少ない。
全てのセルは、受動的試験でのセル（電流なしの受動的輸送）および試験１ｃでのセルを別として、同じ電気量を受け、そのため、発生装置は、その許容量の限度であり、この試験に使用される酢酸セルロースおよびＰＯＥＧに基づいた膜のインピーダンスが高いので、必要とされる電流全てを供給することはできなかった。
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表ＩＢを読取ると、ペンタサッカライドの受動的輸送が非常に遅いこと、ｍＡｈ当たりの通過した活性成分の量と、電極の消耗因子（活性成分の活用因子、あるいは生成効率）との間のある種の対立があること、および試験１ａおよび１ｂを比較するときに見られるとおり、それらの効率を改善することを望む場合、活性成分の量を減少させのを可能にする薄い貯蔵部を使用することが好ましいことが示される。
ポリエーテルブロックアミドから製造される本発明による膜、および活性成分貯蔵部（第１貯蔵部要素）の体積より大きな体積を有する電極貯蔵部（第２貯蔵部要素）が、電極と活性成分の貯蔵部との間に介在される場合、単位電気量当たりに投与される活性成分の量と、ドナー電極アセンブリの活性成分の消耗因子との両方が、実質的に非常に増加されることが、試験１ｄおよび１ｂを比較することによって、見ることもできる。
この組合せの選択は、試験１ｅによって示されるとおり、活性成分の非常に薄い貯蔵部を使用することによって、単位領域当たりに現れる非常に少量の活性成分を至適に活用することによって、高い消耗因子さえ達することを可能にする。
酢酸セルロースとＰＯＥＧとの混合物に基づいた膜が、ポリエーテルブロックアミドに基づいた膜よりいっそう効果が低いことも理解できる。
実施例２：
設定電流密度でイオン導入によるペンタサッカライドナトリウム塩のミニブタへの投与
専門家は、ＹＵＣＳＡＴＡＮ株のミニブタを、イオン導入によって薬をヒトに投与することの研究のための素晴らしい動物モデルと考える。これは、この動物の皮膚構造が、ヒトの皮膚のものに非常に類似しているからである。
実施例１に使用されたペンタサッカライドのナトリウム塩のイオン導入による投与を、静脈注射による投与と比較する目的で、前述のミニブタについて、以下の試験を行った。
これらの試験について、接着性電極アセンブリの対を形成し、各対は、可逆性陰電極（活性電極）を具備したドナー電極アセンブリを包含し、そして投与されるべきペンタサッカライドを含有し、第２貯蔵部要素と接触した陽電極（バック電極）によって成形される受動的電極アセンブリは、任意の（すなわち、未分化）電解質を含有する。
各ドナー電極アセンブリは、添付図面の２つの図に、非限定の例の手段によって、全体的に表される一方または他方の構造に類似する構造を示した。ここで、
図１は、単一の貯蔵部要素と直接接触した可逆の陰電極によって成形された対照の電極アセンブリを例示し、そして
図２は、本発明によるドナー電極アセンブリを例示し、それらがポリエーテルブロックアミドから製造される選択的透過性膜によって互いに隔てられている第１貯蔵部要素および第２貯蔵部要素、および第２貯蔵部要素と直接接した陰電極を包含する。
全体的に図１に示される各対照電極アセンブリは、軸方向の円筒状の窪み３を有するポリエチレン発泡体のディスク１を包含し、前記ディスクは、接着性表面３および非接着性表面４を包含し、その表面の各々は、２センチメートルの幅を示す環状領域の形状を示した。非接着性表面側のそのディスクの窪みの端５は、その表面の一方に塩化された銀のディスクの形態を示す電極６によって閉じられ、そのディスクは２０ｃｍ3の断面領域を示した。電極ディスクの塩化された表面７を、その窪みの内側に向けた。前記ディスクの非塩化表面は、電気的に導電な接着剤の手段によって前記表面に完全に結合された押しボタン式の接触接点８を有し、そしてディスク１と同軸であり、そして軸方向の窪み１０を有するポリエチレン発泡体支持ディスク９に押付けて、接触接点８に接触させた。電極６のものとディスク１のものとの間の半径を示す前記支持体ディスクを、後者のディスクの非接着性表面に接着剤で結合させた。ディスク１にある窪み２を、ペンタサッカライドを含有し、そして貯蔵部要素１１を成形する導電性で、吸収性の多孔質材料で充填した。ディスク１の接着性表面３を、皮膚に塗布するように設計された感圧接着剤で被覆し、貯蔵部要素１１に隣接する前記表面３と表面１２は、皮膚に塗布する前に除去される剥離可能な非粘着性ポリエステル保護フィルムで最初に覆った。
図２に全体的に表される本発明によるドナー電極アセンブリは、一方では、軸方向の円筒状の窪み２を有するポリエチレン発泡体のディスク１を、そして他方では、ポリエチレン発泡体から製造される段状ディスク１４を包含し、前記ディスク１４は、ディスク１と同軸であり、そしてディスク１にある窪み２と同じ半径を示す円筒状の窪み１５を有した。前記ディスク１は、接着性表面３および非接着性表面４を包含し、前記表面の各々は、２センチメートルの幅を有する環状領域の形態を示した。ディスク１のものより小さな半径を示す段状ディスク１４は、一つの表面１６によって前記ディスク１の表面４に接着剤で結合された。窪み２および１５は、ポリエーテルブロックアミドから造られる選択的透過性膜１７によって互いから隔離され、前記膜は、ディスク１の表面４に一方の表面によって、そして段状ディスク１４の表面１６に他方の表面によって接着剤で結合された。段状ディスク１４にある窪み１５の、膜から最も遠く離れた端１８を、その表面の一方に塩化された銀ディスクの形状を示す電極６によって閉じさせ、前記ディスクは、２０ｃｍ2の断面領域を示した。電極ディスクの塩化表面７を、窪み１５の内側に向けた。前記ディスクの非塩化表面は、電気的に導電な接着剤の手段によって前記表面に完全に結合された押しボタン式の接触接点８を有し、そしてディスク１および段状ディスク１４と同軸であり、そして軸方向の窪み１０を有するポリエチレン発泡体支持ディスク９に押付けて、接触接点８に接触させた。電極６のものとディスク１のものとの間の半径を示す前記支持体ディスクを、前記表面に接着剤で結合させた。ディスク１にある窪み２を、ペンタサッカライド（一次電解溶媒）を含有し、そして第１貯蔵部要素１１を構成する導電性で、吸収性の多孔質材料で充填した。段状ディスク１４にある窪み１５を、任意の電解質を含有し、そして第２貯蔵部要素を構成する導電ヒドロゲル２０で充填した。ディスク１の接着性表面３を、皮膚に塗布するように設計された感圧接着剤で被覆し、第１貯蔵部要素１１に隣接する前記表面３と表面１２は、皮膚に塗布する前に除去される剥離可能な非粘着性ポリエステル保護フィルムで最初に覆った。
本発明によるドナー電極アセンブリでは、対照ドナーアセンブリでと同様に、塩化銀から製造される電極６は、１．８ｍＡｈ／ｃｍ2に相当する塩化銀の量を含有し、したがって、電極に、イオン導入の処置の期間じゅう電極を通して続く電気量、すなわち０．８８ｍＡｈ／ｃｍ2を維持させた。
対照の電極アセンブリの第１貯蔵部要素１１を構成する導電性で、吸収性の多孔質材料と同様に、本発明によるドナー電極アセンブリの第１貯蔵部要素１１を構成する第１電解媒質は、それぞれ、２０ｃｍ2の表面領域および０．５ｍｍの厚みを有し、そして２重量％のペンタサッカライドを含有する水溶液で５０ｍｇ／ｃｍ2のレベルまで、充填されるポリプロピレン繊維によって補足されるセルロース繊維から造られるブロッティング紙のシートから構成された。各々の貯蔵部要素１１は、総量で１ｇの溶液、すなわち、活性表面の２０ｃｍ2の上に２０ｍｇのペンタサッカライド（１ｍｇ／ｃｍ2）を含有した。したがって、２０ｍｇのペンタサッカライドを、動物当たりの総量で使用した。
第２貯蔵部要素を形成する導電性のヒドロゲル２０は、３ｍｍの厚みを示し、そして０．１ｇ／ｌのこの化合物と一緒にＮａＣｌ溶液を含有するアガロースに基づいたヒドロゲルから構成された。
前記電極アセンブリの第１の１１および第２の２０貯蔵部要素を分離するとされる、本発明によるドナー電極アセンブリの窪み２および１５を隔離する選択的透過性膜は、実施例１に規定されるポリエーテルブロックアミドＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０４１の５０μｍ厚フィルムから構成された。
各受動的電極アセンブリでは、塩化銀から造られる陽電極（バック電極）は、０．１ｍＡｈ／ｃｍ2に相当する塩化銀の量を含有し、そしてこの電極と結合した貯蔵部要素は、２０ｃｍ2の表面領域および０．５ｍｍの厚みを示すポリプロピレン繊維によって補足されるセルロース繊維から造られるブロッティング紙のシートから構成され、そして６重量％のこの塩を含有するＮａＣｌの水溶液を充填される。
電極アセンブリの各々の対の電極に連結できうる電気的信号発生装置は、前記電極の間の制御された強度の連続電気的信号を送出することを可能にした。
各試験の５日前に、抗因子Ｘａ活性をアッセイすることが意図される通常の血液サンプルを取ることを可能にするために、薬の投与であらゆる試験についてよく知られるとおり、動物は２つの咽喉部にカテーテルを挿入され、そしてそれにより、皮膚を通過して、循環系に入る活性成分の量を評価し、したがってイオン導入の治療の有効性を確かめた。
試験の前の日から絶食させた動物を、特化したハンモックに乗せた。予め除去されるそれらの剥離可能な保護フィルムを有する対の電極アセンブリを、各動物の背中に簡単に圧力をかけることにより接着剤によって結合し、回転カラムのいずれかの側面で湿潤ティッシュを用いて予め洗浄し、そしてこの目的のために装着された接触接点として設計されたクリップで充填したケーブルを使用しながら、ドナー電極アセンブリの陰電極を、発生装置の陰極と繋ぎ、そして受動的電極アセンブリのバック電極は、前記発生装置の陽極と繋いだ。
発生装置を、８時間の期間中、動物に接着剤で結合させた電極アセンブリの各々の対の陽および陰電極の間に２．２ｍＡの電流（すなわち、０．１１ｍＡ／ｃｍ2の電流密度）を設定するのに使用し、そして様々の血液サンプルを、各試験の開始の３０時間後、すなわち、イオン導入の治療の終わりの２２時間後まで経時的にＨのＳＴＡＧＯ▲Ｒ▼のディアチューブ（ｄｉａｔｕｂｅ）で取った。各イオン導入法試験を、１２．１ｋｇの平均体重を示す４頭の雄のミニブタで繰返した。
上に記述されるとおり行ったイオン導入によるペンタサッカライド活性成分の投与の本発明による試験および対照試験（本発明による試験２ｂおよび対照試験２ｃ）にさらに、比較試験２ａおよび２ｄも、以下のとおり行われ、各試験は、４頭のミニブタについて繰返し、イオン導入法の投与の場合のとおり、
試験２ａ：電流を流さない以外は、イオン導入法の試験２ｂおよび２ｃでのとおり電極アセンブリを装着する（受動的輸送の測定）。
試験２ｄ：注射可能な溶液中の０．２００ｍｇ／ｋｇのペンタサッカライドの静脈注射。
これらの試験２ａおよび２ｄでは、試験２ｂおよび２ｃでのイオン導入法の治療の場合と同様に各試験の開始の３０時間後まで、多くの血液サンプルを経時的に取出した。
抗因子Ｘａの「ゴールデンスタンダード」単位で表される様々な血液サンプルの血漿レベルは、本発明による試験（試験２ｂ）および比較試験（試験２ａ、２ｃおよび２ｄ）の条件下で、同じ株のものであり、そして同じ活性成分で同じ重量処置された動物から得られた平均血漿レベルを比較する目的のために、表ＩＩに示される。
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表ＩＩに表される結果を比較すると、イオン導入法の治療は、本発明によって使用されるものと同じであるが、ポリエーテルブロックアミド膜によって分離される２つの貯蔵部を有する構造を必要としない活性成分貯蔵部要素を用いることによってイオン導人的に得られるものよりおよそ３倍高い、抗因子Ｘａの点で示される血漿レベルに至ることを示す。
特に、生物利用性、それはドナー電極アセンブリでの活性成分の量に関連して実際に投与される活性成分の比率とされるが、それは、参考のイオン導入の処置（試験２ｃ）でわずか約２０％であるのに対抗して、本発明によるイオン導入の処置（試験２ｂ）でおよそ６６％である。
インビボ試験について生物利用性が、インビトロ試験（実施例１）について得られた活用因子より高いことも分かる。
実施例３：
設定電流強度でのイオン導入による低分子量ヘパリンのナトリウム塩のミニブタへの投与。
低分子量ヘパリンのナトリウム塩から構成される活性成分のイオン導入による投与を、受動的に、または静脈注射により上記活性成分の投与と比較するのを助けるＹＣＡＴＡＮ株のミニブタについて、この実施例で記述される試験を行った。
活性成分が、引例欧州特許ＥＰ−Ａ−０１８１２５２号で記述されるとおりに得、そして４０００から５０００までの範囲の平均分子量および１００ＩＵ／ｍｇに等しい国際単位（ＩＵに省略される）で表される抗因子Ｘａ活性を示した。
試験によって、活性成分を、本発明によるイオン導入により受動的に（試験３ａ）、対照イオン導入により（試験３ｂ）、または静脈注射により（試験３ｄ）投与した。
イオン導入または受動的投与における試験について、接着性電極アセンブリの対を成形し、そして各対は、投与されるべき活性成分を含有する可逆の陰電極（活性電極）を具備したドナー電極アセンブリ、および任意の電解質を含む第２貯蔵部要素と接触した陽電極（バック電極）によって形成される受動的電極アセンブリを包含した。
各電極アセンブリ対のドナー電極アセンブリは、試験３ｂの場合（本発明によるイオン導入）には、図２に全体的に表されるものに類似する構造を示し、試験３ｃの場合（対照のイオン導入）には図１に表されるものを示した。
対照のドナーアセンブリでと同様に、本発明によるドナー電極アセンブリでは、塩化銀の電極６は、２５ｃｍ2の表面領域を示し、そして２．４Ａｈ／ｃｍ2に相当する塩化銀の量を含有し、したがって、電極に、イオン導入の処置の期間じゅう電極を通して続く電気量、すなわち１．９２ｍＡｈ／ｃｍ2を維持させた。
対照の電極アセンブリの貯蔵部要素１１を構成する導電性で、吸収性の多孔質材料と同様に、本発明によるドナー電極アセンブリの第１貯蔵部要素１１を構成する第１電解媒質は、それぞれ、２５ｃｍ2の表面領域および０．５ｍｍの厚みを示し、そして５重量％の活性成分を含有する水溶液で５０ｍｇ／ｃｍ2のレベルまで、充填されるポリプロピレン繊維によって補足されるセルロース繊維から造られるブロッティング紙のシートから構成された。各々の貯蔵部要素１１は、総量で１．２５ｇの溶液、すなわち、活性表面の２５ｃｍ2の上に６２．５ｍｇの活性成分（２．５ｍｇ／ｃｍ2）を含有した。したがって、６２．５ｍｇの活性成分を、動物当たりの総量で使用した。
第２貯蔵部要素を形成する導電性のヒドロゲル２０は、２５ｃｍ2の表面積と、２ｍｍの厚みを示し、そして０．１ｇ／ｌのこの化合物と一緒にＮａＣｌ溶液を含有するアガロースに基づいたヒドロゲルから構成され、ヒドロゲルの量は、２００ｍｇ／ｃｍ2を表した。
前記電極アセンブリの第１の１１および第２の２０貯蔵部要素を分離するとされる、本発明によるドナー電極アセンブリの窪み２および１５を隔離する選択的透過性膜は、実施例１に規定されるポリエーテルブロックアミドＰＥＢＡＸ  ＭＶ  １０４１の５０μｍ厚フィルムから構成された。
各受動的電極アセンブリでは、塩化銀から造られる陽電極（バック電極）は、２５ｃｍ2の表面積を示し、０．１ｍＡｈ／ｃｍ2に相当する塩化銀の量を含有した。この電極と結合した貯蔵部要素は、２５ｃｍ2の表面領域および０．２ｍｍの厚みを示すアガロースヒドロゲルから構成され、前記ヒドロゲルは、２重量％のＮａＣｌ塩の溶液を含有した。
電極アセンブリの各々の対の電極に連結できうる電気的信号発生装置は、前記電極の間の制御された強度の連続電気的信号を送出することを可能にした。
実施例２によって示されるとおりの試験について、動物を作製した。さらに、上記実施例２に記述されるとおり、イオン導入の投与のために、電極の対を動物に装着した。
本発明によるイオン導入試験（試験３ｂ）および対照（試験３ｃ）を行うために、発生装置を、１２時間の期間中、動物に接着剤で結合させた電極アセンブリの各々の対の陽および陰電極の間に４ｍＡの電流（すなわち、０．１６ｍＡ／ｃｍ2の電流密度）を設定するのに使用し、そして様々の血液サンプルを、各試験の開始の３０時間後、すなわち、イオン導入の治療の終わりの１８時間後まで経時的にＨのＳＴＡＧＯ▲Ｒ▼のディアチューブ（ｄｉａｔｕｂｅ）で取った。各イオン導入法試験を、４頭の雄のミニブタで繰返した。
上に記述されるとおり行ったイオン導入による活性成分の投与の本発明による試験（試験３ｂ）および対照試験（試験３ｃ）にさらに、比較試験３ａおよび３ｄも、以下のとおり行われ、各試験は、４頭のミニブタについて繰返し、イオン導入法の投与の場合のとおり、
試験３ａ：電流を流さない以外は、イオン導入法の試験３ｂおよび３ｃでのとおり電極アセンブリを装着する（受動的輸送の測定）。
試験３ｂ：注射可能な溶液中の４．５ｍｇの活性成分の静脈注射。
これらの試験３ａおよび３ｄでは、試験３ｂおよび３ｃでのイオン導入法の治療の場合と同様に各試験の開始の３０時間後まで、多くの血液サンプルを経時的に取出した。
抗因子Ｘａの国際単位で表された種々の血液サンプルの血漿レベルは、本発明による試験（試験３ｂ）および比較試験（試験３ａ、３ｃおよび３ｄ）の条件下で、同じ株のものであり、そして同じ活性成分で同じ重量処置された動物から得た平均血漿レベルとの比較の目的のために表ＩＩＩに示される。
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表ＩＩＩに表される結果を比較すると、本発明によって行われるイオン導入処置は、本発明によって使用されるものと同じであるが、ポリエーテルブロックアミド膜によって分離される２つの貯蔵部を有する構造を必要としない活性成分貯蔵部要素を用いることによってイオン導入的に得られるものよりおよそ３倍高い、抗因子Ｘａの点で示される血漿レベルに至ることを示す。
特に、生物利用性、それはドナー電極アセンブリでの活性成分の量に関連して実際に投与される活性成分の比率とされるが、それは、参考のイオン導入の処置（試験３ｃ）でわずか約４．９％であるのに対抗して、本発明によるイオン導入の処置（試験３ｂ）でおよそ１３．１％である。
【図１】
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【図２】
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