(57)【要約】抗がん薬または抗腫瘍薬（または推定上の薬物）で患者を治療する前、間及び／または後に循環生体分子を測定するための組成物及び方法が記載される。本明細書に記載の組成物及び方法に基づく治療方法も提供される。がん細胞を死滅または損傷させるための抗がん療法の効果を評価するための、非侵襲的方法及びキットが提供される。実施形態は、患者において抗がん薬のがん死滅効果を判定するのに、患者を治療するための抗がん薬の選択を最適化するのに、患者の特定のがんを治療するための及びいずれか１つの特定のタイプのがんに関して有用な抗がん治療剤を特定するための抗がん薬の投薬量を調整するのに使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを有する患者に投与する抗腫瘍薬の投薬量の調節方法であって、
前記患者の第１の生体試料において、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの第１のレベルを測定すること（ここでは、前記第１の試料は、第１用量の抗腫瘍薬を前記患者に投与する前に得られる）と、
前記患者のその後の生体試料において、前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの第２のレベルを測定すること（ここでは、前記その後の試料は、前記第１用量の抗腫瘍薬を患者に投与した後に得られる）
を含み、
その後、前記患者が第２用量の抗腫瘍薬を受け取り、前記第２用量の投薬レジメンが、前記腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの低下または増大が第１用量の抗腫瘍薬を投与した後の前記患者のその後の生体試料において確認されるかどうかに依存する、前記方法。
【請求項２】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項１に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項３】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが増大しない場合に、抗腫瘍薬の投薬レジメンが変えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項３に記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項５】
がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項３に記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ及びそれらの組み合わせ。
【請求項６】
がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項３に記載の方法：ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９及びそれらの組み合わせ。
【請求項７】
がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項３に記載の方法：ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項８】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが低下しない場合に、抗腫瘍薬の投薬レジメンが変えられる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項８に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【請求項１０】
がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項８に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項１１】
がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項８に記載の方法：ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２及びそれらの組み合わせ。
【請求項１２】
がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項８に記載の方法：ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【請求項１３】
第１用量の抗腫瘍薬を患者に投与する前後に対照マーカーの量を測定することをさらに含み、ここでは、前記測定ステップにおける前記対照マーカーのレベルの変化と比較した際の腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの変化に従って、第２用量の前記抗腫瘍薬が調整され、
前記対照マーカーが腫瘍応答性バイオマーカーと異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度のＢ細胞リンパ腫、中悪性度のＢ細胞リンパ腫、低悪性度のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、ホジキン病、形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割リンパ腫、濾胞性大細胞リンパ腫、濾胞性混合型小分割リンパ腫、びまん性小分割細胞性リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、重鎖病、肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、前立腺がん、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、子宮頸管癌及び肉腫から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
第１の生体試料及び第２の生体試料が、患者の血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、リンパ液、唾液または尿から得られる流体試料である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
第２の生体試料が、第１用量の抗腫瘍薬投与の直後、６時間後、１２時間後、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、２週後、１か月後、１〜３か月後、３〜６か月後または６〜１２か月後に患者から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
第２用量の抗腫瘍薬を投与した後に抗腫瘍薬の治療効果が増大する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
抗腫瘍薬がシスプラチン、ドセタキセルまたはイリノテカンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
第２用量の抗腫瘍薬が異なる抗腫瘍薬と一緒に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
がんを有する患者への、２つの異なる用量での少なくとも１つの抗腫瘍薬の投与方法であって、
（ａ）前記患者から第１の生体試料を得ることと、
（ｂ）前記第１の生体試料において、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの基準レベルを測定することと、
（ｃ）第１用量の抗腫瘍薬を前記患者に投与することと、
（ｄ）前記患者から第２の生体試料を得ることと、
（ｅ）前記第２の生体試料において、前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの第１のレベルを測定することと、
（ｆ）前記腫瘍応答性バイオマーカーの前記基準レベルと前記第１のレベルとを比較して、前記患者が前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの低下または増大を有するかどうかを特定することと、
（ｇ）第２用量の抗腫瘍薬を前記患者に投与すること
を含み、
前記患者が前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの低下または増大を有する場合、前記第２用量の投薬レジメンが変えられる、前記方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項２０に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項２２】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが増大しない場合に、抗腫瘍薬の投薬レジメンが変えられる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項２２に記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項２４】
がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項２２に記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ及びそれらの組み合わせ。
【請求項２５】
がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項２２に記載の方法：ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９及びそれらの組み合わせ。
【請求項２６】
がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択されるｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項２２に記載の方法：ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項２７】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが低下しない場合に、抗腫瘍薬の投薬レジメンが変えられる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択されるｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項２７に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【請求項２９】
がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項２７に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項３０】
がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項２７に記載の方法：ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２及びそれらの組み合わせ。
【請求項３１】
がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項２７に記載の方法：ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【請求項３２】
腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度のＢ細胞リンパ腫、中悪性度のＢ細胞リンパ腫、低悪性度のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、ホジキン病、形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割リンパ腫、濾胞性大細胞リンパ腫、濾胞性混合型小分割リンパ腫、びまん性小分割細胞性リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、重鎖病、肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、前立腺がん、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、子宮頸管癌及び肉腫から成る群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
第１の生体試料及び第２の生体試料が、患者の血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、リンパ液、唾液または尿から得られる流体試料である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
第２の生体試料が、第１用量の抗腫瘍薬投与の直後、６時間後、１２時間後、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、２週後、１か月後、１〜３か月後、３〜６か月後または６〜１２か月後に患者から得られる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
第２用量の抗腫瘍薬を投与した後に抗腫瘍薬の治療効果が増大する、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
抗腫瘍薬がシスプラチン、ドセタキセルまたはイリノテカンを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
第２用量の抗腫瘍薬が異なる抗腫瘍薬と一緒に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
腫瘍を有する非ヒト動物宿主に候補抗腫瘍薬を投与する前後に、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルを計測することと、
前記候補抗腫瘍薬が、前記非ヒト動物宿主において前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルを増大または低下させる場合に、抗腫瘍薬を選択すること
を含む、少なくとも１つの抗腫瘍薬の選択方法。
【請求項３９】
少なくとも１つの選択された抗腫瘍薬が組成物に製剤化される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）腫瘍を有する非ヒト動物宿主を提供することと、
（ｂ）前記非ヒト動物宿主から第１の生体試料を得ることと、
（ｃ）前記第１の生体試料において、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの基準レベルを測定することと、
（ｄ）前記非ヒト動物宿主に候補抗腫瘍薬を投与することと、
（ｅ）前記非ヒト動物宿主から第２の生体試料を得ることと、
（ｆ）前記第２の生体試料において、前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの第１のレベルを測定することと、
（ｇ）前記腫瘍応答性バイオマーカーの前記基準レベルと前記第１のレベルとを比較して、前記患者が前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの低下または増大を有するかどうかを特定することと、
（ｈ）前記非ヒト動物宿主において、前記候補抗腫瘍薬の投与が前記腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの増大または低下をもたらす場合に、前記候補抗腫瘍薬を抗腫瘍薬として選択すること
をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項３８に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項４２】
少なくとも１つの腫瘍細胞特異的ｍｉＲＮＡマーカーのレベルが増大する場合に、候補抗腫瘍薬が選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項４２に記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項４４】
がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項４２に記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ及びそれらの組み合わせ。
【請求項４５】
がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項４２に記載の方法：ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９及びそれらの組み合わせ。
【請求項４６】
がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項４２に記載の方法：ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項４７】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが低下する場合に、候補抗腫瘍薬が選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項４７に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【請求項４９】
がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項４７に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ及びそれらの組み合わせ。
【請求項５０】
がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項４７に記載の方法：ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２及びそれらの組み合わせ。
【請求項５１】
がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、請求項４７に記載の方法：ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【請求項５２】
腫瘍細胞、腫瘍組織または腫瘍器官を非ヒト動物宿主に導入して、腫瘍を有する前記非ヒト動物宿主を提供することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５３】
腫瘍が、がんを有するヒト患者に由来し、非ヒト動物がげっ歯類である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に提供する方法は、がん及びがん治療剤の分野で有用であり、特にがん治療剤の効果を判定するのに有用である。抗がん療法と併せた、循環生体分子、例えば、核酸及びタンパク質などを計測するための方法及び組成物。
【背景技術】
【０００２】
がんという用語は、一般に、悪性腫瘍を形成する無秩序な細胞成長を特徴とする幅広い疾患群を指す。がん療法は、一般に細胞を死滅させ、理想的には主として腫瘍細胞を死滅させるが、正常細胞も死滅させる。がん療法の効果を判定するための現行方法としては、侵襲的手法、例えば生検、並びにイメージング方法、例えばＣＴスキャン、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャン及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンが挙げられる。しかし、そうした非侵襲性の方法を活用するために、腫瘍は、一般的には、イメージング手法が差異を検出するのに足りるだけサイズを減らさなければならない。新規の抗がん薬もしくは抗腫瘍薬が、がんもしくは腫瘍細胞を殺すことにおいて効果があるかどうか、または抗がん薬もしくは抗腫瘍薬が特定の腫瘍もしくはがんに対して効果があるかどうかを判定するのを援助するために、正常細胞の死滅と比較して、患者において腫瘍またはがん細胞の死滅量を非侵襲的に測定する方法を有することは非常に有用であると思われる。治療剤または推定上の治療剤による腫瘍またはがん細胞の死滅の後に、循環生体分子を非侵襲的に測定するための方法及び組成物も望ましい。
【０００３】
マイクロＲＮＡは、主に高等真核生物（植物及び多細胞動物）の細胞質で見出される、小さな（約２２ヌクレオチド）一本鎖ＲＮＡである。その主要な機能は、通常３’−非転写領域（３’−ＵＴＲ）において特定の標的ｍＲＮＡに結合し、その翻訳を阻害する一方で、その破壊を促進することによって、遺伝子発現を調節することである。マウスでは１，０００を超える同定されたｍｉＲＮＡが存在し、ヒトでは２，０００を超えるものが存在する。大抵のｍｉＲＮＡは、数百に達し得る複数のｍＲＮＡ標的を有すると考えられる。ｍｉＲＮＡに調節される多くのｍＲＮＡは、複数のｍｉＲＮＡに対する結合部位をその３’−ＵＴＲに有する。ｍｉＲＮＡの中には、普遍的に発現しているものもあれば、非常に限定された組織特異的発現を示すものもある。
【０００４】
最近の研究によって、数百のｍｉＲＮＡのサブセットが存在し、これらは、哺乳動物の血清及び血漿において容易に検出することができることが発見された。血清／血漿ｍｉＲＮＡのプロファイルは、正常な健常動物において著しく安定的であるが、病態で、または薬物もしくは化学的誘発毒性に反応して、変動し得る。血清／血漿ｍｉＲＮＡプロファイルは、血液の細胞成分に関するものと異なる。
【０００５】
肝線維症、心筋機能不全及び様々ながんなどの疾患の診断及び予後に対するバイオマーカーを提供する血清／血漿ｍｉＲＮＡプロファイルの多くの例が、増加している文献によって明らかになり始めている。血清／血漿ｍｉＲＮＡプロファイリングは、薬物効果、毒性並びに特定の器官及び組織の損傷を予測することも示された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
様々な態様では、抗がん薬もしくは抗腫瘍薬（または推定上の薬物）で患者を治療する前、間及び／または後に循環生体分子を測定するための組成物及び方法が記載される。本明細書に記載の組成物及び方法に基づく治療方法も提供される。抗がん療法を対象とする態様及び実施形態は、明示されていようとなかろうと、抗腫瘍療法も対象とすることができる態様及び実施形態である。同様に、抗がん薬を使用する態様及び実施形態は、抗腫瘍薬とともに使用され得る。
【０００７】
様々な態様では、がん細胞を死滅または損傷させるための抗がん療法の効果を評価するための、非侵襲的方法及びキットが提供される。実施形態は、患者において抗がん薬のがん死滅効果を判定するのに、患者を治療するための抗がん薬の選択を最適化するのに、患者の特定のがんを治療するための及びいずれか１つの特定のタイプのがんに関して有用な抗がん治療剤を特定するための抗がん薬の投薬量を調整するのに使用される。
【０００８】
抗がん療法、特に抗がん薬で治療された患者においてがん死滅効果を判定するための非侵襲的方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、推定上の抗がん薬を投与した後に、患者の細胞内がん細胞特異的マーカーの血中レベルを計測することを含む。いくつかの実施形態では、抗がん薬を投与する前後に、腫瘍細胞特異的マーカーのレベルを計測することができる。そうした腫瘍細胞特異的マーカーのレベルの変化は、推定上の抗がん薬の効果の指標となり得る。対照マーカーと比較した際の、患者の血中における細胞内がん細胞特異的マーカーのレベルの増大は、推定上の抗がん薬の効果の指標となる。他の実施形態では、対照マーカーと比較した際の、試料中の細胞内がん細胞特異的マーカーのレベルの低下は、推定上の抗がん薬の効果の指標となる。ある種の実施形態では、腫瘍細胞特異的マーカーのレベルの変化は、抗腫瘍薬の治療効果と相関する。
【０００９】
対照マーカーに対して、患者の循環における細胞内がん細胞特異的マーカーのレベルが推定上の抗がん薬を投与した後に増大する場合は、推定上の抗がん薬で患者を治療することができる。あるいは、対照マーカーに対して、試料中のがん細胞特異的マーカーのレベルが推定上の抗がん薬を投与した後に低下する場合は、推定上の抗がん薬で患者を治療することができる。いくつかの実施形態では、抗がん薬は抗原結合タンパク質と薬物の抗腫瘍薬コンジュゲートであり、がん細胞特異的マーカーは腫瘍特異的マーカーであり、がんは固形腫瘍またはＢ細胞関連がんである。ある種の実施形態では、がん細胞特異的マーカーはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）である。
【００１０】
それを必要とする患者の治療にとって効果的な抗がん薬を選択する非侵襲的方法も提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、がんを有する患者からの第１の試料において、がん細胞特異的マーカーの第１のレベルを計測することと、推定上の抗がん薬を患者に投与することと、患者からの第２の試料において、がん細胞特異的マーカーの第２のレベルを計測することを含む。第２のレベルの増大は、推定上の抗がん薬の抗がん効果を示し、患者はその推定上の抗がん薬で治療され、それによって、患者を治療するための効果的な抗がん薬を選択する。いくつかの実施形態では、患者の血中におけるがん細胞特異的マーカーのレベルの増大を、対照マーカーの対応する変化と比較する。選択されたマーカーによっては、第２のレベルの低下が推定上の抗がん薬の効果を示し得、その結果、患者はその推定上の抗がん薬で治療され、それによって、患者を治療するための効果的な抗がん薬を選択する。ある種の実施形態では、抗がん薬の効果を判定するために計測されるマーカーは、腫瘍応答性バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、抗がん薬は抗原結合タンパク質と薬物の抗腫瘍薬コンジュゲートであり、がん細胞特異的マーカーは腫瘍特異的マーカーであり、がんは固形腫瘍またはＢ細胞関連がんである。一実施形態では、対照マーカーは非がん（または非腫瘍）細胞からのマーカーである。
【００１１】
患者のがんを治療するための抗がん薬の投薬量を調整する非侵襲的方法がさらに提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、初期量の抗がん薬が投与された患者の循環における１種または複数のがん細胞特異的マーカーのレベルを計測することと、患者へのその後の抗がん薬の投与についての投薬量を、初期量の抗がん薬を投与した後の患者の循環における１種または複数のがん細胞特異的マーカーのレベルに基づいて調整することを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、１種または複数のがん細胞特異的マーカーのレベルを正規化するために、循環における少なくとも１つの対照マーカーを計測することをさらに含む。ある種の実施形態では、抗がん薬の効果を判定するために計測されるマーカーは、腫瘍応答性バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、抗がん薬は抗原結合タンパク質と薬物の抗腫瘍薬コンジュゲートであり、がん細胞特異的マーカーは腫瘍特異的マーカーであり、がんは、固形腫瘍またはＢ細胞関連がんである。
【００１２】
例えば、平均して、抗腫瘍薬の第１の投与後の腫瘍応答性バイオマーカーレベルがより高い患者は、第１用量の抗腫瘍薬の後の腫瘍応答性バイオマーカーレベルが低い患者よりも多い、第２用量の抗腫瘍薬を受け取ることができる。あるいは、個々のマーカーに応じて、平均して、抗腫瘍薬の第１の投与後の腫瘍応答性バイオマーカーレベルが低い患者は、第１用量の抗腫瘍薬の後の腫瘍応答性バイオマーカーレベルが高い患者よりも多い、第２用量の抗腫瘍薬を受け取ることができる。
【００１３】
患者において抗がん薬の治療効果を評価するための非侵襲的方法がさらに提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（ａ）がん（または腫瘍）を有する患者の循環から第１の基準試料を得ることと、（ｂ）ある用量の抗がん薬を患者に投与すること（ここでは、少なくとも１つのがん細胞特異的マーカーが、抗がん薬を投与するより前に患者のがん細胞内に隔離されているが、抗がん薬を投与した後に患者の循環中に放出される）と、（ｃ）患者の循環から第２の試料を得ることと、（ｄ）（ｉ）第１の基準試料中及び（ｉｉ）第２の試料において、少なくとも１つのがん細胞特異的マーカーの量を計測することと、（ｅ）第１の基準試料中のがん細胞特異的マーカーの量を第２の試料中のがん細胞特異的マーカーの量と比較することを含む。第１の基準試料中の少なくとも１つのがん細胞特異的マーカーの量に対する、第２の試料中の少なくとも１つのがん細胞特異的マーカーの量の増大は、患者におけるがん細胞死の増大の指標となる。少なくとも１つのがん細胞特異的マーカーを増大させる抗がん薬で患者を治療することができる。あるいは、個々のマーカーに応じて、平均して、抗腫瘍薬の第１の投与後のバイオマーカーレベルが低い患者は、第１用量の抗腫瘍薬の後のバイオマーカーレベルが高い患者よりも多い、第２用量の抗腫瘍薬を受け取ることができる。いくつかの実施形態では、抗がん薬は抗原結合タンパク質と薬物の抗がん薬コンジュゲートであり、がん細胞特異的マーカーは腫瘍特異的マーカーであり、がんは固形腫瘍またはＢ細胞関連がんである。必ずしも腫瘍に由来するとは限らないが、腫瘍量に応答して変化することができる腫瘍応答性バイオマーカーも、本明細書に提供される。
【００１４】
本明細書の実施形態は、特定のタイプのがんに高い効果を有する抗がん薬を特定するのに使用され得ることも意図される。特に、対象、一般的には、所定の形態のがんを有するマウスまたは他のげっ歯類を、所定の形態のがんと関係がある１種または複数の生体分子、例えば、リンパ腫に対するＣＤ２０マーカーの基準レベルについて試験する。所定の形態のがんについて提案される抗がん薬を対象に投与し、生体分子のレベルを測定する。対照マーカーと比較した際の、生体分子の増大または低下を使用して、対象において所定の形態のがんを死滅または損傷させる効力がより大きい抗がん薬を特定する。あるいは、抗がん薬を投与する前後の生体分子の増大または低下を使用して、対象の所定の形態のがん細胞を死滅または損傷させる効力がより大きい候補抗がん薬を特定することができる。この方法を使用して複数の抗がん薬を試験して、様々な形態のがんに関して効果が増強された抗がん薬を特定及びスクリーニングできることが意図される。加えて、別のタイプのがんよりも１タイプのがんに効果がより大きい抗がん薬を特定することもでき、それによって、いずれか１つの抗がん薬に関して、がん細胞の死滅及び損傷を最大にする。
【００１５】
一態様では、ヒト腫瘍を治療するための抗がん薬を選択する方法であって、適切な非ヒト動物宿主（例えば、任意のげっ歯類またはマウス）にヒト腫瘍の異種移植片を導入することと、異種移植された非ヒト動物宿主（例えば、マウス）に推定上または候補の抗がん剤を投与することと、異種移植片の細胞からマウスの循環に入った１種または複数の細胞内腫瘍マーカーのレベルを計測すること（ここでは、所定のレベルの細胞内腫瘍細胞マーカーの１つまたは複数を異種移植片の細胞から放出する推定上の抗腫瘍剤が、ヒト腫瘍を治療するための適切な治療剤として選択される）を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬の投与の前後に腫瘍細胞特異的マーカーレベルを計測することによって抗腫瘍薬の効果を判定するために、腫瘍細胞、腫瘍組織または腫瘍器官を任意の宿主動物（例えば、任意のげっ歯類）に導入することができる。
【００１６】
別の実施形態では、推定上または候補の抗がん薬は、腫瘍細胞、腫瘍組織または腫瘍器官で異種移植された非ヒト動物宿主（例えば、任意のげっ歯類）へ薬物を投与する前後の細胞特異的マーカーのレベルに基づいて選択される。例えば、いくつかの実施形態では、候補の抗がん剤を投与するより前の腫瘍細胞特異的マーカーレベルと比較して、異種移植された非ヒト動物宿主（例えば、任意のげっ歯類）に推定上の抗腫瘍剤を投与した後に腫瘍細胞特異的マーカーレベルが低下する抗がん薬が選択される。他の実施形態では、抗がん剤を投与するより前の腫瘍細胞特異的マーカーレベルと比較して、異種移植された非ヒト動物宿主（例えば、任意のげっ歯類）に推定上または候補の抗腫瘍薬を投与した後に腫瘍細胞特異的マーカーレベルが増大する抗がん薬が選択される。ある種の実施形態では、マーカーはｍｉＲＮＡマーカーであり、腫瘍は、肺がん、前立腺がん、または結腸がんである。
【００１７】
一態様では、腫瘍を有する患者を治療するための抗がん薬を選択する方法であって、適切なマウスまたは非ヒト動物宿主（例えば、任意のげっ歯類）に患者の腫瘍の異種移植片を導入することと、異種移植されたマウスまたは非ヒト動物宿主（例えば、任意のげっ歯類）に推定上または候補の抗がん剤を投与することと、異種移植片の細胞からマウスの循環に入った１種または複数の細胞内腫瘍マーカーのレベルを計測すること（ここでは、所定のレベルの細胞内腫瘍細胞マーカーの１つまたは複数を異種移植片の細胞から放出する推定上または候補の抗腫瘍剤が、患者を治療するための適切な治療剤として選択される）を含む方法が提供される。したがって、本明細書で使用する場合、用語「に由来する」は、ヒト患者から得た、またはヒト患者から得た腫瘍細胞もしくは腫瘍組織から増殖した、腫瘍細胞、腫瘍組織または腫瘍器官を指す。
【００１８】
本明細書の実施形態は、対象のがんの状態を評するためのキットを提供し、このキットを使用して、本明細書に記載のバイオマーカーの差示的存在を検出することができる。例えば、このキットを使用して、抗がん薬または他の治療薬への暴露の前後に、がん対象の腫瘍試料において、任意の組み合わせのバイオマーカーの差示的存在を検出することができる。本発明のキットは多くの用途がある。例えば、このキットを使用して、がん対象において、治療薬の効果をモニターすることができる。このキットを使用して、がん治療に有用な薬剤を特定することもできる。
【００１９】
本開示の他の特徴及び利点は、以下の説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】Ａ５４９肺がん腫瘍移植の際のある種のｍｉＲＮＡマーカーの増大、及びその後の、抗腫瘍薬シスプラチンを投与してから３日後のｍｉＲＮＡマーカーレベルの低下を示す図である。
【図２】肺腫瘍（Ａ５４９）へのシスプラチン投与及び前立腺腫瘍（ＰＣ３Ｍ）へのドセタキセル投与の際に特定のｍｉＲＮＡマーカーレベルが低下することを示すである。
【図３】Ａ５４９肺がん腫瘍移植の際のある種のｍｉＲＮＡマーカーの低下、及びその後の、抗腫瘍薬シスプラチンを投与してから３日後のｍｉＲＮＡマーカーレベルの増大を示す図である。
【図４】Ａ５４９肺がん腫瘍移植の際のｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２４−３ｐ及びｍｉＲ−５８８の低下、並びにその後の、抗腫瘍薬シスプラチンを投与してから３日後のｍｉＲＮＡマーカーレベルの増大を示す図である。
【図５】ＰＣ３Ｍ前立腺がん腫瘍移植の際のある種のｍｉＲＮＡマーカーの増大、及びその後の、抗腫瘍薬ドセタキセルを投与した後のｍｉＲＮＡマーカーレベルの低下を示す図である。
【図６】ＰＣ３Ｍ前立腺がん腫瘍移植の際のｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３及びｍｉＲ−９２ａ−１の増大、並びにその後の、抗腫瘍薬ドセタキセルを投与した後のｍｉＲＮＡマーカーレベルの低下を示す図である。
【図７】ＰＣ３Ｍ前立腺がん腫瘍移植の際のある種のｍｉＲＮＡマーカーの低下、及びその後の、抗腫瘍薬ドセタキセルを投与した後のｍｉＲＮＡマーカーレベルの増大を示す図である。
【図８】ＰＣ３Ｍ前立腺がん腫瘍移植の際のｍｉＲ−６３４及びｍｉＲ−６４７の低下、並びにその後の、抗腫瘍薬ドセタキセルを投与した後のｍｉＲＮＡマーカーレベルの増大を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
抗がん（または抗腫瘍薬）のがん死滅（または腫瘍死滅）効果を判定する方法であって、抗がん薬で治療される患者において、それを必要とする患者において治療するための効果的な抗がん薬を選択する方法、患者のがんを治療するための抗がん薬の投薬量を調整する方法、及び患者における抗がん薬の治療効果を評価する方法を含む方法が本明細書で提供される。これらの方法のそれぞれは非侵襲的であり、単純な血液検査から、または対象から得られた血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、リンパ液、唾液もしくは尿から得ることができる試料を提供することを患者に求める。これらの方法は、迅速かつ正確な情報を患者及び健康管理専門家に提供し、それによって、抗がん薬または他の抗がん治療剤に依存する治療の有用性を提供し、最大にする。標的のがんに対する抗がん治療剤をスクリーニング及び選択するため、並びにいずれか１つの特定のタイプのがんを治療するのに最も有用な目的の治療剤を特定するための方法も提供される。
【００２２】
この観点から、ある種のがん特異的なバイオマーカー、例えば、通常は細胞内に含まれるが、抗がん薬への暴露後にがん細胞から放出される、マイクロＲＮＡ、無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）及びサイトゾルまたは核の他の高分子のレベルを計測する方法、並びに同じ抗がん薬へ暴露した後の正常細胞からの対照マーカーの放出を比較して、抗がん治療後に、死滅した正常細胞に対する死滅したがん細胞の程度及び比を判定する方法が開示される。特定の実施形態では、バイオマーカーは、必ずしも腫瘍細胞、腫瘍組織または腫瘍器官に由来するとは限らないが、腫瘍量の変化に応答する腫瘍応答性バイオマーカーである。状況によっては、試料中のある種のバイオマーカー（例えば、ｍｉＲＮＡマーカー）のレベルは、抗がん薬を投与した後に低下する。
【００２３】
本発明の実施形態をさらに説明する前に、本明細書に記載の方法は、列挙する実験条件によって制限されないこと（そうした方法及び条件が変動する可能性があるため）も理解されたい。本明細書で使用される術語は、特定の実施形態のみを説明することを目的とし、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるので、制限を意図したものではないことを理解されたい。
【００２４】
本明細書に記載のものと同様または均等ないかなる方法及び材料も本発明の実施または試験において使用することができるが、方法及び材料の様々な実施形態をこれから説明する。本明細書で言及するすべての特許、出願及び非特許文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２５】
別段規定されない限りは、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解される意味を含む。以下の参考文献は、本発明で使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供する：Ｌａｃｋｉｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗ，Ｔｈｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（３ｅｄ．１９９９）；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ  ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ  ＆  Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、以下の用語は、それらに与えられた意味を有する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、特定の列挙された数値に関連して使用される場合、値が、列挙された値から１％以下変動する可能性があることを意味する。例えば、本明細書で使用する場合、表現「約１００」は、９９及び１０１並びにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００２７】
用語「がん」及び「がん性」は、一般的には無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理状態を指すか、または説明する。がんの例としては、これらに限定されないが、リンパ腫及び白血病並びに固形腫瘍が挙げられる。「Ｂ細胞関連がん」または「Ｂ細胞系列のがん」または「腫瘍性Ｂ細胞成長」は、無調節または無秩序な細胞成長がＢ細胞と関連する任意のタイプのがんを意図する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「腫瘍」は、悪性、良性を問わず、すべての腫瘍性細胞成長及び増殖、並びにすべての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。本明細書で使用する場合、「腫瘍性」は、悪性、良性を問わず、異常な組織成長をもたらす、任意の形態の無調節または無秩序な細胞成長を指す。したがって、「腫瘍性細胞」には、無調節または無秩序な細胞成長をする悪性及び良性の細胞が含まれる。本明細書に記載のように、組成物及び方法は、抗がん用途及び抗腫瘍用途の両方に使用することができる。
【００２９】
がんは、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、卵巣、肺及び膵臓から成る群から選択される器官からであり得る。一実施形態では、皮膚腫瘍は黒色腫である。別の実施形態では、腫瘍は、前立腺癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、子宮頸管癌、肉腫、神経膠腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌及び頭頸部癌から成る群から選択される。さらに別の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度のＢ細胞リンパ腫、中悪性度のＢ細胞リンパ腫、低悪性度のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ性白血病、ホジキン病、形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割リンパ腫（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｓｍａｌｌ  ｃｌｅａｖｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、濾胞性大細胞リンパ腫、濾胞性混合型小分割リンパ腫（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｍｉｘｅｄ  ｓｍａｌｌ  ｃｌｅａｖｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、びまん性小分割細胞性リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫及び重鎖病である。いくつかの態様では、腫瘍は腫瘍性Ｂ細胞成長を特徴とする。
【００３０】
本明細書で使用する場合、単語「標識」は、「標識された」抗原結合タンパク質またはその抗原結合性断片を生成するために、抗原結合タンパク質またはその抗原結合性断片に直接的または間接的にコンジュゲートされた検出可能な化合物または組成物を指す。標識は、それ自体で検出可能であり得（例えば、放射性同位体標識もしくは蛍光標識）、または酵素標識の場合には、検出可能な基質化合物もしくは組成物の化学的変質を触媒することができる。
【００３１】
「対象」は、脊椎動物、例えば哺乳動物であり、例示的にはヒトなどの霊長類である。哺乳動物としては、これらに限定されないが、（ヒトを含めた）霊長類、家畜、競技用動物、野生生物及びペットが挙げられる。「患者」は、任意の対象でもよいが、一般的にはヒトである。「患者」はまた、複数の患者、例えば複数のヒト患者を指してもよい。
【００３２】
「試料」または「生体試料」としては、例えば、対象から得られる、血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、リンパ液、唾液または尿が挙げられる。試料は、細胞特異的マーカーのレベルを計測することができる、対象から得られる任意の液体または成分でもよい。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「腫瘍細胞特異的マーカー」には、腫瘍細胞の死より前に、例えば、抗腫瘍薬による治療より前に腫瘍細胞内に隔離されているが、治療後に患者の循環中に放出される、（特定の分子量の）ポリペプチドまたは核酸が含まれる。「腫瘍細胞特異的マーカー」には、腫瘍細胞の損傷または死より前に（例えば、抗腫瘍薬による治療より前に）腫瘍細胞により放出されるが、細胞中に維持され、抗腫瘍薬による治療後ではない、マーカーも含まれる。ある種の実施形態では、腫瘍細胞特異的マーカーはｍｉＲＮＡマーカーである。ポリペプチドバイオマーカーはダルトンでの分子量によって特定することができ、各マーカーについて特定された分子量を中心とする質量を含む。核酸バイオマーカーは、配列によって特定することができる。「腫瘍細胞特異的バイオマーカー」としては、例えば、細胞アポトーシス、細胞増殖及び生存のバイオマーカーが挙げられる。例示的な腫瘍特異的バイオマーカーとしては、これらに限定されないが、ＣＤ２０、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）及びそれらの組み合わせが挙げられる。様々な態様では、がんまたは腫瘍細胞は、自発的にもしくは自然に、または不明な理由で死ぬ可能性があり、様々な実施形態では、抗がんまたは抗腫瘍療法に反応した特定のマーカーのレベルの変化は、ヒトにおける抗がんまたは抗腫瘍療法の効果または推定上の効果の指標である。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「バイオマーカー」には、これらに限定はされないが、核酸、ペプチド、タンパク質、脂質、抗原、炭水化物またはプロテオグリカン、例えば、（例えば無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）を含めた）ＤＮＡまたはＲＮＡが含まれる。ＲＮＡは、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｈｎＲＮＡまたはｓｈＲＮＡでもよいし、短鎖または長鎖のノンコーディングＲＮＡでもよい。ＤＮＡ（例えば、ｃｆＤＮＡ）またはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）は、点変異、ＤＮＡ過剰メチル化、マイクロサテライト不安定性及びヘテロ接合性の消失またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「腫瘍応答性バイオマーカー」には、必ずしも腫瘍に由来するとは限らないが、腫瘍量に応答して変化する、血清、血漿または他の体液の通常の成分が含まれる。腫瘍応答性バイオマーカーは、腫瘍量に正比例してもよいし、反比例してもよい。すなわち、腫瘍量が低下するに従って腫瘍応答性バイオマーカーレベルが増大してもよいし、腫瘍量が低下するに従って腫瘍応答性バイオマーカーレベルが低下してもよい。本明細書で使用する場合、用語「腫瘍量」は、患者または非ヒト動物の腫瘍の量を指す。いくつかの実施形態では、腫瘍応答性バイオマーカーは、腫瘍細胞特異的マーカーを含む。一実施形態では、腫瘍応答性バイオマーカーは、腫瘍タイプ特異的バイオマーカーである。例えば、腫瘍応答性バイオマーカーは肺腫瘍、前立腺腫瘍または結腸腫瘍に対して特異的であり得る。一実施形態では、腫瘍応答性バイオマーカーは腫瘍細胞特異的バイオマーカーである。一実施形態では、腫瘍応答性バイオマーカーは抗がん薬特異的バイオマーカーである。例えば、腫瘍応答性バイオマーカーは、ある種のタイプの薬物による治療に対して特異的であり得る。特定の実施形態では、腫瘍応答性バイオマーカーはｍｉＲＮＡマーカーである。
【００３６】
特に有用なバイオマーカーとしては、一般的には分泌されないもの、例えば、ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ＤＮＡ及びそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは細胞内バイオマーカー、例えば、１種または複数の細胞内タンパク質である。一実施形態では、細胞内タンパク質はサイトゾルタンパク質である。一実施形態では、バイオマーカーは膜貫通型または膜結合性のタンパク質である。一実施形態では、細胞内タンパク質はオルガネラに存在するまたはオルガネラと結合しているオルガネラタンパク質である。一実施形態では、細胞内タンパク質は核タンパク質である。ある種の実施形態では、本明細書に開示される方法に有用なバイオマーカーは、効果的な抗腫瘍薬による治療より前に、細胞外間隙、血液または細胞周辺の任意の他の領域中に腫瘍細胞により放出されるが、抗腫瘍薬を投与した後には放出されない。
【００３７】
「非特異的」または「対照」マーカーは、細胞毒性の一般的なマーカー、腫瘍細胞に特異的でないマーカーでもよい。
【００３８】
用語「計測すること」には、試料中のマーカー（複数可）の有無を判定すること、検出すること、もしくは観察すること、試料中のマーカー（複数可）の量を定量化すること、及び／またはバイオマーカーのタイプを評すること（例えば、エピジェネティックな変化、配列の変化などを計測すること）を含む方法が含まれる。計測することは、当技術分野で既知の方法及びさらに本明細書で記載される方法によって達成され得る。任意の適切な方法を、本明細書に記載のマーカーの１つまたは複数を検出及び計測するのに使用することができる。これらの方法としては、限定はされないが、イムノアッセイ、質量分析（例えば、レーザー脱離／イオン化質量分析、ＳＥＬＤＩ）、蛍光（例えば、サンドイッチイムノアッセイ）、表面プラスモン共鳴、偏光解析、原子間力顕微鏡、ＰＣＲ（定量的ＰＣＲ、例えば、リアルタイムＰＣＲを含める）、及びマイクロアレイ解析（例えば、マイクロアレイの有意性分析（ＳＡＭ）ソフトウェアを用いる）が挙げられる。一実施形態では、マイクロアレイ解析が、マイクロＲＮＡを検出するのに使用され、これは、マイクロＲＮＡまたはｍｉＲＮＡ発現プロファイリングとして知られる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、対照または基準と比較した際の、試料中の腫瘍細胞特異的マーカーの量の違いは、推定上の抗腫瘍薬が治療効果を有することを示す。例えば、対照と比較した際の、試料中のマーカー量の増大（例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍またはそれ以上の増大）は、推定上の抗腫瘍薬が効果を有することを示す。すなわち、試料中の腫瘍細胞特異的マーカーの量の変化は、対照マーカーの量の変化よりも、少なくとも１倍（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍またはそれ以上）高くてもよい。いくつかの実施形態では、試料中の腫瘍細胞特異的マーカーの量の変化は、対照マーカーの量の変化よりも、少なくとも１倍（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍またはそれ以上）低くてもよい。ある種の実施形態では、マーカーは腫瘍応答性バイオマーカーである。
【００４０】
腫瘍応答性バイオマーカーの量の変化は、抗腫瘍薬を投与した後に得られた試料と比較して、抗腫瘍薬の投与前に得られた試料中において、少なくとも１倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍またはそれ以上であってもよい。抗腫瘍薬を投与する前後の腫瘍応答性バイオマーカー量の変化は、増大でもよいし、低下でもよい。
【００４１】
ある種の実施形態では、抗腫瘍薬を投与する前のバイオマーカー量と比較した際の、抗腫瘍薬を投与した後のバイオマーカー量の増大（例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍またはそれ以上の増大）は、推定上の抗腫瘍薬が効果を有することを示す。他の実施形態では、抗腫瘍薬を投与する前のバイオマーカー量と比較した際の、抗腫瘍薬を投与した後のバイオマーカー量の低下（例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍またはそれ以上の低下）は、推定上の抗腫瘍薬が効果を有することを示す。同様に、選択されたマーカーによっては、抗腫瘍薬を投与した後に腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの増大がないこと、または低下がないことは、抗がん薬の投与が治療的に効果的でなかったことを示し得る。
【００４２】
本明細書に記載の実施形態は、対照に対する倍数的増大を反映するが、腫瘍抑制因子マーカーまたは抗アポトーシスマーカーなどのある種のマーカーは、対照マーカーの量に対して倍数的低下を示し得ることがさらに意図される。例えば、対照マーカーの量と比較した際の、試料中のマーカー量の低下（例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍またはそれ以上の低下）は、推定上の抗腫瘍薬が効果を有することを示し得る。すなわち、試料中のマーカーペプチドの量の低下は、対照マーカー量の低下より、少なくとも１倍（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍またはそれ以上）低くてもよい。
【００４３】
「検出する」には、検出すべき目的物の存在、非存在または量を特定することが含まれる。
【００４４】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書で互換的に使用されて、アミノ酸残基のポリマーを含む。この用語は、１つまたは複数のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の類似体または模倣物であるアミノ酸ポリマー、及び天然に存在するアミノ酸ポリマーに適用する。ポリペプチドは、例えば、糖タンパク質を形成するための炭水化物残基を付加することによって、修飾することができる。用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」には、糖タンパク質及び非糖タンパク質が含まれる。
【００４５】
本明細書に記載の方法はがん及び腫瘍に特異的であるが、この方法は、例えば、多発性硬化症及び他の自己免疫疾患を含めた他の病態においても有用であることが本明細書で意図される。
方法
【００４６】
様々な態様では、抗腫瘍薬で治療される患者において腫瘍細胞死滅効果を判定するための非侵襲的方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、推定上の抗腫瘍薬を投与した後に、患者の細胞内腫瘍細胞特異的マーカーの血中レベルを計測することを含む。対照マーカーと比較した際の、例えば、患者の血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、リンパ液、唾液または尿中の細胞内腫瘍細胞特異的マーカーレベルの増大は、推定上の抗腫瘍薬の効果の指標となる。いくつかの実施形態では、推定上の抗腫瘍薬を投与した後の腫瘍細胞特異的マーカーレベルの変化は、推定上の抗腫瘍薬の効果の指標となる。そうした変化は、腫瘍細胞特異的マーカーレベルの増大でもよいし、低下でもよい。特定の実施形態では、抗腫瘍薬を投与する前後の、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの変化は、患者におけるがん細胞のサイズ、重度及び／または有病率の低減と相関する。
【００４７】
推定上の抗腫瘍薬を投与した後に細胞内腫瘍細胞特異的マーカーのレベルが増大する場合、特に増大が対照マーカーに対してである場合、推定上の抗腫瘍薬で患者を治療することができる。推定上の抗腫瘍薬を投与した後に細胞内腫瘍細胞特異的マーカーのレベルが低下する場合、及び／または低下が対照マーカーに対してである場合、推定上の抗腫瘍薬で患者を治療することもできる。いくつかの実施形態では、薬物効果を判定するのに使用されるマーカーは腫瘍応答性バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬は抗原結合タンパク質と薬物の抗腫瘍薬コンジュゲートであり、腫瘍細胞特異的マーカーは、がん特異的なマーカーであり、がんは固形腫瘍またはＢ細胞関連がんである。例えば、ある種の実施形態では、がんは前立腺、肺または結腸のがんであり、マーカーはｍｉＲＮＡマーカーである。
【００４８】
全体を通して述べるように、本明細書に記載の方法のいずれかは、試料中または循環中に存在する場合に正常細胞に対する損傷を示す第２のマーカー、例えば、対照の（一般的な）細胞マーカーまたは非特異的なマーカーのレベルを得る、１つまたは複数のさらなるステップを含むことができる。したがって、抗がん薬へ暴露した後の、正常細胞からの対照細胞マーカーの放出は、正常な組織に対して抗がん薬が引き起こす損傷のレベルを示し、いくつかの態様では、正常な組織に対する薬物の毒性と比較して、腫瘍に対する薬物の治療効果を与えるために使用することができる。
【００４９】
それを必要とする患者の治療にとって効果的な抗腫瘍薬の選択方法も提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、腫瘍を有する患者からの第１の試料において、腫瘍細胞特異的マーカーの第１のレベルを計測することと、推定上の抗腫瘍薬を患者に投与することと、患者からの第２の試料において、腫瘍細胞特異的マーカーの第２のレベルを計測することを含む。ある種の実施形態では、マーカーは腫瘍応答性バイオマーカーである。第２のレベルの増大は、推定上の抗腫瘍薬の抗腫瘍効果を示し、患者は推定上の抗腫瘍薬で治療され、それによって、患者を治療するための効果的な抗腫瘍薬を選択する。第２のレベルの低下も、推定上の抗腫瘍薬の効果を示し得る。同様に、腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの増大がないことまたは低下がないことは、抗腫瘍薬の投与が治療的に効果的でないことを示し得る。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞特異的マーカーの選択は、抗腫瘍薬を投与した後の腫瘍細胞特異的マーカーのレベルの増大または低下が投与薬物の抗腫瘍効果の指標となるかどうかを決める。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬は抗がん薬であり、腫瘍細胞特異的マーカーは、がん特異的マーカーであり、腫瘍を有する患者はがんを有する患者である。
【００５０】
患者の腫瘍を治療するための抗腫瘍薬の投薬量を調整または調節する方法がさらに提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、初期量の抗腫瘍薬を投与した患者の循環における１種または複数の腫瘍細胞特異的マーカーのレベルを計測することと、初期量の抗腫瘍薬を投与した後の患者の循環における１種または複数の腫瘍細胞特異的マーカーのレベルに基づいて、患者へのその後の抗腫瘍薬投与についての投薬量を調整することを含む。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬は抗がん薬であり、腫瘍細胞特異的マーカーは、がん特異的マーカーまたは腫瘍応答性バイオマーカーである。
【００５１】
例えば、いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬を投与するより前の腫瘍応答性バイオマーカーレベルと比較して、第１用量の抗腫瘍薬の後の腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが増大しない場合、患者に投与する抗腫瘍薬の投与レジメンは変えられる。特定の実施形態では、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせを含めた、少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーのレベルが、抗腫瘍薬を投与するより前と比較して、抗腫瘍薬を投与した後に増大しない場合、抗腫瘍薬の投与レジメンは変えられる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬を投与するより前の腫瘍応答性バイオマーカーレベルと比較して、第１用量の抗腫瘍薬の後の腫瘍応答性バイオマーカーレベルが低下しない場合、患者に投与する抗腫瘍薬の投与レジメンは変えられる。特定の実施形態では、ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせを含めた、少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーのレベルが、抗腫瘍薬を投与するより前と比較して、抗腫瘍薬を投与した後に低下しない場合、抗腫瘍薬の投与レジメンは変えられる。
【００５３】
抗腫瘍薬を投与するより前と後の腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの比較の結果に応じて、患者によって、異なる第２またはその後の投薬量の抗腫瘍薬が与えられる可能性がある。本明細書で使用する場合、抗腫瘍薬の投薬レジメンの変更または調整は、抗腫瘍薬の投薬量の増大でもよいし、投薬量の低下でもよい。例えば、抗腫瘍薬の投薬量の増大または低下は、抗腫瘍薬投与の量、濃度、期間または頻度の増大または低下でもよい。
【００５４】
本発明のある種の実施形態によれば、決められたタイムコースにわたって、複数回用量の抗腫瘍薬を対象に投与することができる。そうした方法は、複数回用量の抗腫瘍薬を対象に逐次的に投与することを含むことができる。本明細書で使用する場合、「逐次的に投与すること」は、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）で区切られた異なる日に、各用量の抗腫瘍薬を対象に投与することを意味する。本開示は、単回の初回用量の抗腫瘍薬を、それに続いて、第１またはその後の投薬量の抗腫瘍薬を投与する前後の少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの相対レベルに応じて、１回または複数回のその後の用量の抗腫瘍薬を患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
【００５５】
用語「初回用量」及び「その後の用量」は、抗腫瘍薬投与の時間的順序を指す。したがって、「初回用量」または「第１用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量であり、「第２用量」または「その後の用量」は、初回用量に続いて投与される用量である。初回用量及びその後の用量はすべて同じ量の抗腫瘍薬を含み得るが、一般に投与頻度に関しては互いに異なり得る。しかし、ある種の実施形態では、初回用量及びその後の用量に含有される抗腫瘍薬の量は、抗腫瘍薬を投与する前後の少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの相対レベルに応じて、治療過程の間で互いに異なる（例えば、必要に応じて上または下に調整される）。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「投薬レジメン」は、製剤、投与経路、薬物用量、投与間隔及び治療期間に関する薬物投与の決定を指す。したがって、抗腫瘍薬を投与した後の少なくとも腫瘍細胞特異的マーカーレベルの増大または低下に対応して抗腫瘍薬の投薬レジメンが変わる場合は、製剤、投与経路、薬物用量、投与間隔または治療期間を変えることがきる。例えば、ある用量の抗腫瘍薬を投与した後の腫瘍細胞特異的マーカーのレベルが、その用量が治療的に効果的であったことを示さない場合、抗腫瘍薬の頻度、濃度、レベル、投与経路または治療期間を増大させるように、投薬レジメンを変えることができる。ある種の実施形態では、その抗腫瘍薬の投薬レジメンを変えることによって、抗腫瘍薬の治療効果が増大される。
【００５７】
一実施形態では、その後の用量は、直前の用量の１〜２６（例えば、１、１1/2、２、２1/2、３、３1/2、４、４1/2、５、５1/2、６、６1/2、７、７1/2、８、８1/2、９、９1/2、１０、１０1/2、１１、１１1/2、１２、１２1/2、１３、１３1/2、１４、１４1/2、１５、１５1/2、１６、１６1/2、１７、１７1/2、１８、１８1/2、１９、１９1/2、２０、２０1/2、２１、２１1/2、２２、２２1/2、２３、２３1/2、２４、２４1/2、２５、２５1/2、２６、２６1/2またはそれ以上）週後に投与することができる。本明細書で使用する場合、フレーズ「直前の用量」は、複数回投与の順序において、介在用量なしで、その順序のまさに次の用量の投与より前に患者に投与される、抗腫瘍薬の用量を意味する。
【００５８】
本明細書に開示される方法は、任意の数の第２またはその後の用量の抗腫瘍薬を患者に投与することを含むことができる。例えば、ある種の実施形態では、単回の第２用量のみを患者に投与する。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上）のその後の用量を患者に投与する。
【００５９】
複数回の第２またはその後の用量を含む実施形態では、各用量は、他の用量が腫瘍細胞特異的マーカーの相対レベルに依存するので、同じ頻度で投与してもよいし、変更された頻度で投与してもよい。例えば、直前の用量の１〜２週後に、各その後の用量を患者に投与することができる。その後の用量を患者に投与する頻度は、治療レジメンの過程にわたって変動し得る。投与頻度はまた、臨床検査の後の個々の患者の必要性に応じて、または各用量を投与した後の少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの相対レベルに基づいて、治療過程の間に医師によって調整され得る。
【００６０】
したがって、投与過程全体を通して抗腫瘍薬の治療効果を判定するために、腫瘍細胞特異的マーカーのレベルを抗腫瘍薬の複数回投与の間モニターすることができる。各投与に続いて、抗腫瘍薬の各投与より前の腫瘍応答性バイオマーカーレベルに対する、各抗腫瘍薬投与の後の腫瘍応答性バイオマーカーのレベル（例えば、ｍｉＲＮＡマーカー）に基づいて、抗腫瘍薬投与の濃度、レベル、期間、及び／または頻度を変更することができる。
【００６１】
抗腫瘍薬の投薬レジメンは、抗腫瘍薬の治療効果を示さないマーカー比較を有する患者において、増大させてもよいし、低下させてもよい。例えば、マーカー比較が、抗腫瘍薬が治療的に効果的でなかったことを示す場合、同じまたは抗腫瘍薬の第１の投薬量を越える、第２またはその後の用量を患者に与えることができる。第２またはその後の用量の増大は、抗腫瘍薬が以前の用量よりも高い頻度で、多い量で、または長時間送達されるように、投薬レジメンにおいて変えることができる。例えば、第２またはその後の用量の増大は、投与間の時間の低下でもよく、抗腫瘍薬用量の量または濃度の増大でもよい。例えば、第２またはその後の用量を、少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０倍またはそれ以上、増大させることができる。第２またはその後の用量を、別の抗腫瘍薬または任意の他の治療剤組成物と組み合わせて投与することができる。
【００６２】
同様に、抗腫瘍薬の効果を示すマーカー比較を有する患者の投薬レジメンを変更してもよいし、同じものを維持してもよい。いくつかの実施形態では、投薬レジメンを低下させてもよい。例えば、第２の投薬量を、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０倍またはそれ以上、低下させることができる。第２またはその後の用量の低下は、投与間の時間の増大でもよく、用量の量または濃度の低下でもよい。ある種の実施形態では、抗腫瘍薬は、第２用量において投与されない。例えば、抗腫瘍薬の第２の投薬は、第１の投薬と比較して異なる抗腫瘍薬のみを含むことができる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、医学的に適切な任意の理由に基づいて、または抗腫瘍薬を投与する前後の複数の腫瘍応答性バイオマーカーの相対レベルに基づいて、抗腫瘍薬の投薬量を変更することができる。したがって、抗腫瘍薬を投与する前後の少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの相対レベルに応じて、抗腫瘍薬の第２またはその後の投薬量を、患者集団において平均して増大させてもよいし、低下させてもよい。個々の患者間の遺伝的特質、患者の特性、環境及び疾患のサブタイプのバリエーションのため、１人の患者で効果的なレジームが別の患者において効果的でない可能性があり、または異なる程度で効果的である可能性がある。患者集団内で、抗腫瘍薬の第１用量より低い第２用量を少なくとも１人の患者に投与することができ、抗腫瘍薬の第１用量より高い第２用量を少なくとも１人の患者に投与することができ、抗腫瘍薬の第１用量と同じ第２用量を少なくとも１人の患者に投与することができる。
【００６４】
患者において抗腫瘍薬の治療効果を評価する方法がさらに提供される。いくつかの実施形態では、この方法は、（ａ）腫瘍を有する患者の循環から第１の基準試料を得ることと、（ｂ）ある用量の抗腫瘍薬を患者に投与すること（ここでは、少なくとも１つの腫瘍細胞特異的マーカーが、抗腫瘍薬を投与するより前に患者の腫瘍細胞内に隔離されているが、抗腫瘍薬を投与した後に患者の循環中に放出される）と、（ｃ）患者の循環から第２の試料を得ることと、（ｄ）（ｉ）第１の基準試料中及び（ｉｉ）第２の試料において、少なくとも１つの腫瘍細胞特異的マーカーの量を計測することと、（ｅ）第１の基準試料中の腫瘍細胞特異的マーカーの量を第２の試料中の腫瘍細胞特異的マーカーの量と比較することを含む。第１の基準試料中の少なくとも１つの腫瘍細胞特異的マーカーの量に対する、第２の試料中の少なくとも１つの腫瘍細胞特異的マーカーの量の増大は、患者の腫瘍細胞死の増大の指標となる。ある種の実施形態では、マーカーは、必ずしも腫瘍に由来するとは限らないが、腫瘍量に応答してそのレベルが変化する腫瘍応答性バイオマーカーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、第１の基準試料中のバイオマーカーの量に対する、第２の試料中の腫瘍細胞特異的マーカーの量の低下が、腫瘍細胞死の増大の指標となるように選択される。少なくとも１つの腫瘍細胞特異的マーカーを増大させる抗腫瘍薬で患者を治療することができる。あるいは、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを低下させる抗腫瘍薬で患者を治療することができる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬は抗がん薬であり、腫瘍細胞特異的マーカーは、がん特異的マーカーである。いくつかの実施形態では、単回用量の抗腫瘍薬を患者に投与する。他の実施形態では、複数回用量の抗腫瘍薬を患者に投与する。したがって、投与全体を通して抗腫瘍薬投与の効果をモニターするために、複数回用量の抗腫瘍薬を投与した後にバイオマーカーのレベルを測定することができる。特定の実施形態では、バイオマーカーは腫瘍応答性バイオマーカーである。
【００６６】
本明細書の実施形態は、特定のタイプのがんまたは腫瘍に高い効果を有する抗がん薬及び抗腫瘍薬を特定するのに使用され得ることも意図される。特に、対象、一般的には、所定の形態のがんを有するマウスまたは他のげっ歯類などを、所定の形態のがんと関係がある１種または複数の生体分子、例えば、リンパ腫に対するＣＤ２０マーカー、またはｍｉＲＮＡの基準レベルについて試験する。所定の形態のがんについて提案される抗がん薬を対象に投与し、生体分子のレベルを測定する。対照マーカーと比較した際の生体分子の増大または低下を使用して、対象において所定の形態のがんを死滅または損傷させる効力がより大きい抗がん薬を特定する。この方法を使用して複数の抗がん薬を試験して、様々な形態のがんに関して効果が増強された抗がん薬を特定及びスクリーニングできることが意図される。加えて、別のタイプのがんよりも１タイプのがんに効果がより大きい抗がん薬を特定することもでき、それによって、いずれか１つの抗がん薬または治療剤に関して、がん細胞の死滅及び損傷を最大にする。
【００６７】
本明細書に開示される方法によって選択される抗腫瘍薬は、患者に投与するための組成物、例えば医薬組成物に製剤化することができる。ある種の実施形態では、本開示は、医薬的に許容可能な担体とともに製剤化された、本明細書で開示される１種または複数の選択された抗腫瘍薬を含む医薬組成物を提供する。組成物は、１種または複数のさらなる医薬として活性な成分、例えば別の抗腫瘍薬を任意に含むことができる。医薬組成物は、任意の数の賦形剤を含むことができる。使用することができる賦形剤としては、担体、界面活性剤、増粘または乳化剤、固体結合剤、分散または懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、着香剤、被覆剤、崩解剤、潤滑剤、甘味剤、防腐剤、等張剤及びそれらの組み合わせが挙げられる。適切な賦形剤の選択及び使用は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２００３）で教示されている。医薬組成物は、（例えば、注射または注入による）静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄性または上皮性の投与に適するように製剤化することができる。
【００６８】
抗腫瘍薬による治療の後に、死滅した正常細胞に対する死滅した腫瘍細胞の程度及び比、すなわち治療効果を判定するために、ある種の腫瘍特異的バイオマーカー及び腫瘍応答性バイオマーカー、例えば、通常は細胞内に含まれ、腫瘍発生の際にまたは腫瘍の存在下で、抗腫瘍薬へ暴露した後に、特定のクラスのがん細胞または正常細胞から放出される、ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）及び他のサイトゾル、オルガネラまたは核の高分子のレベルを、同じ抗腫瘍薬へ暴露した後の正常細胞からの同様のマーカーの放出と比較して計測する方法も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ある種のｍｉＲＮＡなどのある種のバイオマーカーの放出は、抗腫瘍薬へ暴露した後に低下し、その結果、抗腫瘍薬を投与した後に細胞外ｍｉＲＮＡのレベルが低下する場合に、抗腫瘍薬の治療効果が見出される。他の実施形態では、マーカーは、必ずしも腫瘍に由来するとは限らないが、腫瘍量に応答して変化する、血清、血漿または他の体液の通常の成分である、腫瘍応答性バイオマーカーである。腫瘍応答性バイオマーカーは、腫瘍量に正比例してもよいし、反比例してもよい。
【００６９】
本明細書に記載のバイオマーカーは、がん対象における治療薬の効果、すなわち、治療効果または治療指数を特定する方法で有用である。抗がん薬で治療した患者における１種または複数のバイオマーカーのレベルを決定することができ、バイオマーカーの差示的存在は、その治療の効果の指標となり得る。例えば、ヒト対象または非ヒト動物への抗腫瘍薬を投与する前後のｍｉＲＮＡの差示的存在は、抗腫瘍薬による治療の効果の指標となり得る。
【００７０】
所与の対象に対するがん治療に有用な治療薬剤（例えば、抗腫瘍薬または抗がん薬）は、本明細書で詳述されるバイオマーカーを用いる方法を使用して特定することができる。例えば、がんを有する患者または他の対象を抗がん薬で治療して、その患者におけるその抗がん薬の治療指数を判定することができる。用語「効果」、「薬物効果」、「抗腫瘍効果」または「治療効果」は、成長を遅延させる、成長を予防する、腫瘍細胞を死滅または損傷させる、抗腫瘍薬の能力を指す。治療効果は、抗がん薬による治療より前に生体試料に存在する１種または複数のバイオマーカー（例えば、腫瘍特異的バイオマーカー及び非特異的バイオマーカーまたは腫瘍応答性バイオマーカー）の量を計測し、抗がん薬による治療の後に同じ１種または複数のバイオマーカーを計測することによって、判定される。対象における１種または複数のバイオマーカーの差示的存在は、抗がん薬がその対象において有用な治療剤であり得ること、すなわち、治療指数が、がんのタイプ及びステージなどが与えられた対象に許容可能であることを示す。
【００７１】
特定の実施形態では、腫瘍応答性バイオマーカーの相対レベルは、抗腫瘍薬の治療効果と相関し得る。したがって、ある用量の抗腫瘍薬を投与する前後に、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの相対レベルを測定することによって、抗腫瘍薬投与の治療効果を予想する方法であって、腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの変化が、成長を遅延させる、成長を予防する、腫瘍細胞を死滅させるまたは損傷させる抗腫瘍薬の能力と相関する方法が、本明細書に開示される。治療効果は、抗腫瘍薬の単回投与の後、または少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０もしくはそれ以上の投与の後に、判定することができる。
【００７２】
ある種の実施形態では、従来の非侵襲性の技法（例えば、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、ＰＥＴスキャン）より前に、推定上の抗腫瘍薬を投与する前後の腫瘍応答性バイオマーカー（例えば、ｍｉＲＮＡマーカー）の相対レベルの測定によって、推定上の抗腫瘍薬の効果を予測することができる。したがって、本明細書で使用する場合、用語「予測効果」は、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン及びＰＥＴスキャンなどのイメージング技法によって薬物の効果が判定され得る前に、推定上の抗腫瘍薬を投与する前後の腫瘍応答性バイオマーカーの相対レベルに基づいて薬物を選択することを指す。
【００７３】
いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬は抗原結合タンパク質またはその抗原結合性断片である。いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、二重特異性抗原結合タンパク質またはその抗原結合性断片である。いくつかの実施形態では、抗腫瘍薬は、抗原結合タンパク質と薬物のコンジュゲートである。
【００７４】
本明細書に開示される方法で使用することができる抗腫瘍薬は、これらに限定されないが、アビトレキサート（ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）、アドリアマイシン、アドルシル、アムサクリン、アスパラギナーゼ、アントラサイクリン、アザシチジン、アザチオプリン、ｂｉｃｎｕ、ブレノキサン、ブスルファン、ブレオマイシン、カンプトサール、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コスメゲン、シタラビン、シトサール、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エレンセ（ｅｌｌｅｎｃｅ）、エルスパー、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、フルダラ、ゲムシタビン、ジェムザール、ハイカムチン、ヒドロキシ尿素、ハイドレア、イダマイシン、イダルビシン、イホスファミド、ｉｆｅｘ、イリノテカン、ランビス、リューケラン、ロイスタチン、マツラン（ｍａｔｕｌａｎｅ）、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、ムタマイシン、ミレラン、マイロサール（ｍｙｌｏｓａｒ）、ナベルビン、ニペント（ｎｉｐｅｎｔ）、ノバントロン、オンコビン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パラプラチン、ペントスタチン、プラチノール、プリカマイシン、プロカルバジン、プリントール、ラリトレキセド、タキソテール、タキソール、テニポシド、チオグアニン、トムデックス、トポテカン、バルルビシン、ベルバン（ｖｅｌｂａｎ）、ベプシド、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ＶＰ−１６及びブモンが挙げられる。ある種の実施形態では、シスプラチンは肺がん腫瘍を治療するのに使用され、ドセタキセルは前立腺がん腫瘍を治療するのに使用され、イリノテカンは結腸がん腫瘍を治療するのに使用される。
【００７５】
患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における腫瘍死滅効果を判定する方法は、患者からの試料中における１種または複数の腫瘍細胞特異的マーカーの存在及び量の一方または両方を検出する（または量を計測する）ステップを含むことができる。いくつかの実施形態では、試料中の腫瘍細胞特異的マーカーの存在または量は、推定上の抗腫瘍薬が効果を有することの指標である。いくつかの実施形態では、腫瘍死滅効果を判定する方法は、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルを抗腫瘍薬投与の前後に計測するステップを含むことができる。選択される腫瘍応答性バイオマーカーに応じて、薬物投与後の腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの増大または低下が効果の指標となり得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、患者からの試料中における１種または複数の腫瘍細胞特異的マーカーの存在は、推定上の抗腫瘍薬が効果を有することの指標である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、マーカーの基準量と比較した際の、患者からの試料中における１種または複数の腫瘍細胞特異的マーカーの量の違いは、推定上の抗腫瘍薬が効果を有することを示す。マーカーの基準量と比較した際の、試料中の腫瘍細胞特異的マーカーの量の増大（例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍またはそれ以上の増大）は、推定上の抗腫瘍薬が効果を有することの指標であり得る。同様に、バイオマーカーの基準量と比較した際の、試料中のバイオマーカー量の低下（例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍またはそれ以上の低下）は、推定上の抗腫瘍薬が効果を有することの指標であり得る。同様に、マーカーの基準量と比較した際に、試料中の腫瘍応答性バイオマーカーの増大がないことまたはそのバイオマーカーのレベルの増大がないことは、推定上の抗腫瘍薬の投与が効果を有さないことの指標であり得る。
【００７８】
基準量（例えば、推定上の抗腫瘍薬で治療する前に患者から得た量もしくはレベル、または任意の抗腫瘍薬で治療するより前に１もしくは複数の対象から得た量もしくはレベル）は、様々な周知の方法のうちのいずれかを使用して測定することができる。例えば、所与のがんを有することが既知の個体群からの試料は、任意の抗腫瘍薬で治療するより前に、平均して、Ｘ量の腫瘍細胞特異的マーカーを含み得るが、所与の抗腫瘍薬で治療した後の個体群からの試料は、平均して、Ｘより２倍高い、またはＸより２倍低い腫瘍細胞特異的マーカー量を、平均して含み得る。いくつかの実施形態では、基準量は、腫瘍応答性バイオマーカーに基づいて測定される。
【００７９】
本明細書に開示される方法は、単一団体によって、または別々の団体によって実施することができる。例えば、腫瘍応答性バイオマーカーのレベルを測定する団体は、抗腫瘍薬の第１及びその後の投薬量を投与する団体と異なってもよい。いくつかの実施形態では、腫瘍応答性バイオマーカーレベルを測定する団体は、抗腫瘍薬の投薬量を投与するのと同じ団体である。
試料収集
【００８０】
生体試料は、当技術分野で許容される任意の手法、例えば、体液の針穿刺吸引、組織試料の取り出し（例えば生検、例えば、穿刺吸引生検、コア針生検または切除生検）などによって、対象から収集することができる。典型的な収集は、容易に評価することができる流体を利用する、本質的に非侵襲的なものである。しかし、試料は、例えば、対象からの血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、リンパ液、唾液または尿から得ることができる。ある種の実施形態では、試料は、任意の従来の方法によって個体または個体群から採収または採取された血液試料である。血液は、個体または個体群の静脈または動脈から採取することができる。アッセイより前に生体試料を保存する必要がある場合は、生体試料をアッセイより前にガラススライドに移してもよいし、後の調製用に凍結してもよいし、直ちに固定液に入れてもよい。上で開示した任意の手段によって個体から採収した試料を、解析より前にチューブまたは容器に移してもよい。容器は空でもよいし、ある種の収集培地を含んでいてもよい。
【００８１】
抗腫瘍薬の投与前及び抗腫瘍薬の投与後のいつでも、試料を収集することができる。例えば、抗腫瘍薬の投与の直前、６時間前、１２時間前、１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、８日前、１０日前、２週前、１か月前、１〜３か月前、３〜６月前、６〜１２月前またはそれ以上前に、試料を収集することができる。抗腫瘍薬投与の直後、６時間後、１２時間後、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、２週後、１か月後、１〜３か月後、３〜６月後または６〜１２月後またはそれより後に、試料を患者から収集することもできる。特定の実施形態では、抗腫瘍薬の投与の３日後に試料を得る。
マーカー
【００８２】
本明細書に提供する方法は、上記の目標を達成するために様々なバイオマーカーのレベルを使用する。特に、本明細書で有用なマーカーは、一般的にはいずれかの腫瘍細胞内（腫瘍特異的バイオマーカー）または正常細胞内（対照マーカー）に隔離されている。腫瘍特異的バイオマーカーまたは対照マーカーのどちらかの、患者の循環への放出は、それぞれの細胞型、腫瘍または正常なものが損傷または死滅した指標となる。したがって、患者の循環における対照マーカーの存在（特に、基準レベルよりも高く上昇する場合）は、細胞損傷の指標であり、腫瘍細胞によって放出されるレベルと正常細胞との比較は、抗腫瘍薬に応答して、がん及び正常細胞が死滅または損傷するかどうか、並びにどのレベルでそれらが死滅または損傷するかの指数または指標を提供する。提案される抗腫瘍薬による治療の前後での、これらのマーカーの非侵襲性の検出及び計測を使用して、用量を特定すること、用量を調整すること、並びにいずれか１人の患者に対する、及び腫瘍のいずれか１つのタイプに関する、いずれか１つの抗腫瘍薬の効果を判定することができる。いくつかの実施形態では、マーカーは、必ずしも腫瘍に由来しないが、腫瘍量に応答して変化する腫瘍応答性バイオマーカーである。
【００８３】
本明細書のバイオマーカーは、核酸、ペプチド、タンパク質、脂質、抗原、炭水化物またはプロテオグリカン、例えば、（例えば無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）を含めた）ＤＮＡまたはＲＮＡでもよい。ＲＮＡは、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｈｎＲＮＡまたはｓｈＲＮＡでもよい。ｃｆＤＮＡの変質は、点変異、ＤＮＡ過剰メチル化、マイクロサテライト不安定性及びヘテロ接合性の消失を含むことができる。いくつかの実施形態では、複数のバイオマーカーを検出することによって、複数に満たないバイオマーカーを検出することと比較して、より大きな感度または特異性を提供することができる。
【００８４】
例示的な腫瘍細胞特異的ｍｉＲＮＡとしては、これらに限定されないが、ｍｉＲ−９、ｍｉＲ−１５ｂ、ｍｉＲ−１５ａ／ｍｉＲ−１６−１、ｍｉＲ−１７−３、ｍｉＲ−２０ａ、ｍｉＲ−２１、ｍｉＲ−２４、ｍｉＲ−２５、ｍｉＲ−２６ａ、ｍｉＲ−２７、ｍｉＲ−２８、ｍｉＲ−３０ｃ、ｍｉＲ−９２、ｍｉＲ−９６−５ｐ、ｍｉＲ−１０７、ｍｉＲ−１２２、ｍｉＲ−１２５ａ、ｍｉＲ−１２５ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１２６、ｍｉＲ−１４１、ｍｉＲ−１４５、ｍｉＲ−１４５−５ｐ、ｍｉＲ−１４８ｂ、ｍｉＲ−１５５、ｍｉＲ−１８２、ｍｉＲ−１８３−５ｐ、ｍｉＲ−１９２、ｍｉＲ−１９４、ｍｉＲ−１９５、ｍｉＲ−１９９ａ、ｍｉＲ−２００ファミリー、ｍｉＲ−２００ａ、ｍｉＲ−２００ｂ、ｍｉＲ−２１０、ｍｉＲ−２２１、ｍｉＲ−２２１−５ｐ、ｍｉＲ−２２２、ｍｉＲ−２２３、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３２４−５ｐ、ｍｉＲ−３４６、ｍｉＲ−３７５、ｍｉＲ−３７８、ｍｉＲ−４０９−３ｐ、ｍｉＲ−４２３−５ｐ、ｍｉＲ−４９１、ｍｉＲ−５７４−３ｐ、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−６７１−３ｐ、ｍｉＲ−１２８５、ｌｅｔ−７ｃ及びｌｅｔ−７ｅが挙げられる。例示的な腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーはまた、これらに限定されないが、ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐが挙げられる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、がんを有する患者から抗腫瘍薬の投与後に得た試料における、腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーのレベルの増大は、抗腫瘍薬の効果の指標となる。効果的な抗腫瘍薬を投与した後に増大する、例示的な腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーとしては、これらに限定されないが、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８６】
ある種の実施形態では、肺がんを有する患者から抗腫瘍薬の投与後に得た試料における、肺腫瘍バイオマーカーのｍｉＲＮＡのレベルの増大は、肺腫瘍に対する抗腫瘍薬の効果の指標となる。効果的な抗腫瘍薬を投与した後に増大する、例示的な肺腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーとしては、これらに限定されないが、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８７】
ある種の実施形態では、前立腺がんを有する患者から抗腫瘍薬の投与後に得た試料における、前立腺腫瘍のｍｉＲＮＡバイオマーカーのレベルの増大は、前立腺腫瘍に対する抗腫瘍薬の効果の指標となる。効果的な抗腫瘍薬を投与した後に増大する、例示的な前立腺腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーとしては、これらに限定されないが、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８８】
ある種の実施形態では、結腸がんを有する患者から抗腫瘍薬の投与後に得た試料における、結腸腫瘍のｍｉＲＮＡバイオマーカーのレベルの増大は、結腸腫瘍に対する抗腫瘍薬の効果の指標となる。効果的な抗腫瘍薬を投与した後に増大する、例示的な結腸腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーとしては、これらに限定はされないが、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、がんを有する患者から抗腫瘍薬の投与後に得た試料における、腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーのレベルの低下は、抗腫瘍薬の効果の指標となる。効果的な抗腫瘍薬を投与した後に低下する、例示的な腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーとしては、これらに限定されないが、ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９０】
ある種の実施形態では、肺がんを有する患者から抗腫瘍薬の投与後に得た試料における、肺腫瘍のｍｉＲＮＡバイオマーカーのレベルの低下は、肺腫瘍に対する抗腫瘍薬の効果の指標となる。効果的な抗腫瘍薬を投与した後に低下する、例示的な肺腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーとしては、これらに限定されないが、ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９１】
ある種の実施形態では、前立腺がんを有する患者から抗腫瘍薬の投与後に得た試料における、前立腺腫瘍のｍｉＲＮＡバイオマーカーのレベルの低下は、前立腺腫瘍に対する抗腫瘍薬の効果の指標となる。効果的な抗腫瘍薬を投与した後に低下する、例示的な前立腺腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーとしては、これらに限定されないが、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９２】
ある種の実施形態では、結腸がんを有する患者から抗腫瘍薬の投与後に得た試料における、結腸腫瘍のｍｉＲＮＡバイオマーカーのレベルの低下は、結腸腫瘍に対する抗腫瘍薬の効果の指標となる。効果的な抗腫瘍薬を投与した後に低下する、例示的な結腸腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーとしては、これらに限定されないが、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９３】
例示的ながん細胞特異的タンパク質としては、これらに限定されないが、ＢＬＫ、トランスグルタミナーゼ４（ＴＧＭ４）、酸性ホスファターゼ（ＡＣＰＰ）、ＣＤ２０、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）、癌胎児抗原、サイトケラチン１９断片、がん抗原１２５、がん抗原１５−３、がん抗原１９−９、ＢＲＣＡ−１、ＢＲＣＡ−２、ｈＣＧ、サイログロブリン、Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、ＴＧＦβ及びαフェトプロテインが挙げられる。
【００９４】
例示的ながん細胞特異的な無細胞ＤＮＡ分子としては、ＥＧＦＲ、ＴＰ５３、ＫＲＡＳ、ＣＤ９８、カテプシンＤ及びＢＲＡＦ中に変異を有するＤＮＡ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＰ１及びセプチン９遺伝子に対するエピジェネティックな変化を有するＤＮＡ、並びにＣＤＫＮ２ａ及びＡＰＣ遺伝子の過剰メチル化を有するＤＮＡが挙げられる。
【００９５】
他のｍｉＲＮＡ、無細胞ＤＮＡ及びタンパク質が当業者に既知であり、それらは本明細書で意図される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、核酸配列（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、無細胞ＤＮＡ）をバイオマーカーとして使用することができるが、それによってコードされる任意の関連するポリペプチド配列も、バイオマーカーとして使用することができる。したがって、バイオマーカーの検出または計測に対する言及は、ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列のいずれかまたは両方の検出または計測を指すことができる。バイオマーカーとしては、エピジェネティックな変化の指標、例えば、ＤＮＡメチル化、ｍＲＮＡメチル化、ヒストン修飾、マイクロＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡの様々なスプライス型、または二本鎖ＲＮＡなども挙げられる。
【００９７】
例示的な非特異的マーカーまたは対照マーカーとしては、例えば、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、グルタチオン還元酵素（ＧＲ）及び脂肪酸結合タンパク質（Ｌ−ＦＡＢＰ及びＩ−ＦＡＢＰを含めたＦＡＢＰ）、腎障害分子−１（Ｋｉｍ−１）、Ｓ−１００Ｂ及びニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）が挙げられる。急性組織傷害を示すマイクロＲＮＡとしては、ｍｉＲ−２０８、ｍｉＲ−１３３、ｍｉＲ−１９２、ｍｉＲ−１、ｍｉＲ−１２２及びｍｉＲ−１２４が挙げられる。当業者に既知の他の非特異的マーカーまたは対照マーカーは本明細書で意図される。
【００９８】
モニタリング、計測、検出、測定または観察は、タンパク質レベルでもよいし、核酸レベルでもよい。したがって、バイオマーカーは、こうしたタンパク質及びこうしたタンパク質をコードする遺伝子を含む。検出がタンパク質レベルである場合、バイオマーカータンパク質は全長ポリペプチドまたは任意の検出可能なその断片を含み、こうしたタンパク質配列の変異体を含むことができる。同様に、検出がヌクレオチドレベルである場合、バイオマーカー核酸は、全長コード配列、全長コード配列の断片、こうした配列の変異体、例えば、天然に存在する変異体もしくはスプライス変異体またはそうした配列の相補体を含むＤＮＡを含む。バイオマーカー核酸はまた、ＲＮＡ、例えば、目的のバイオマーカータンパク質をコードする全長配列、目的の全長ＲＮＡ配列の断片またはこうした配列の変異体を含むｍＲＮＡを含む。バイオマーカータンパク質及びバイオマーカー核酸は、こうした配列の変異体も含む。「断片」は、ポリヌクレオチドの一部またはアミノ酸配列の一部が意図され、したがって、それによってコードされるタンパク質が意図される。バイオマーカーヌクレオチド配列の断片であるポリヌクレオチドは、一般に少なくとも１０、１５、２０、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、８００、９００、１，０００、１，１００、１，２００、１，３００または１，４００個の連続するヌクレオチドを、または本明細書に開示される全長バイオマーカーポリヌクレオチドに存在するヌクレオチド数までを含む。バイオマーカーポリヌクレオチドの断片は、一般に少なくとも１５、２５、３０、５０、１００、１５０、２００または２５０個の連続するアミノ酸を、または本発明の全長バイオマーカータンパク質に存在するアミノ酸の総数までをコードする。「変異体」は、実質的に同様の配列を意味することが意図される。一般に、当技術分野で既知の配列アラインメントプログラムによって判定される場合に、本発明の特定のバイオマーカーの変異体は、そのバイオマーカーに対して、少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上の配列同一性を有する。これらのマーカーのそれぞれについてのタンパク質及び対応するコード配列は、当技術分野で既知である。
【００９９】
バイオマーカーは、機能に基づいて分類することができる。例えば、バイオマーカーは、ＤＮＡ複製、細胞生存／死、リボソーム生合成、シグナル伝達の調節、及び細胞周期の進行の調節、ＭＡＰキナーゼホスファターゼ活性、転写因子活性、細胞増殖、細胞間シグナル伝達、及びＰｏｌＩＩプロモーターからの調節に関与し得る。したがって、こうした機能的分類の範囲内に入るさらなる遺伝子及びコードされるタンパク質は、本明細書に記載の方法による有用なバイオマーカーであり得ることが意図される。
【０１００】
本明細書に提供する方法は、正常細胞の死滅に対する腫瘍の死滅の程度及び比を判定するために、特定のクラスの腫瘍細胞からのマイクロＲＮＡ（及び通常は細胞内に含まれる、サイトゾルまたは核の他の高分子）の放出を、正常細胞に対して特異的な同様のマーカーの放出と比較して、計測する。正常細胞の死滅に対する腫瘍の死滅の程度及び比を判定するために、特定のクラスの腫瘍細胞からのマイクロＲＮＡの保持率を、正常細胞に対して特異的な同様のマーカーの保持率と比較して、計測する方法も本明細書に提供される。抗腫瘍薬に対するマーカーの一般的な応答（マーカーは必ずしも腫瘍からとは限らない）を計測する方法がさらに提供される。
【０１０１】
いくつかの態様では、腫瘍は前立腺がんであり、腫瘍細胞特異的マーカーは、ｍｉＲ−９６−５ｐ、ｍｉＲ−１８３−５ｐ、ｍｉＲ−１４５−５ｐ及びｍｉＲ−２２１−５ｐから成る群から選択されるマイクロＲＮＡである。前立腺がんに対して特異的な腫瘍応答性ｍｉＲＮＡバイオマーカーとしては、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２及びそれらの組み合わせも挙げることができる。いくつかの態様では、腫瘍細胞特異的マーカーは前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である。
【０１０２】
ある種の特定の態様では、腫瘍は肺がんであり、腫瘍応答性バイオマーカーは、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ及びそれらの組み合わせを含めた、マイクロＲＮＡである。
【０１０３】
ある種の特定の態様では、腫瘍は結腸がんであり、腫瘍応答性バイオマーカーは、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせを含めた、マイクロＲＮＡである。
【０１０４】
いくつかの態様では、試料中のバイオマーカーを計測し、対照または細胞毒性の一般的なマーカー、例えば、乳酸脱水素酵素またはグルタチオン還元酵素などのレベルと比較する。
【０１０５】
本明細書で有用ないくつかのバイオマーカーは既知の遺伝子に相当し、その配列は、当業者に既知の公的なデータベースを通じて入手可能である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、通常は、がん細胞内（例えば、サイトゾル、核、オルガネラ、膜結合など）に隔離されており、腫瘍細胞に特異的であるが、腫瘍細胞が治療薬剤によって損傷または死滅した場合に腫瘍細胞から放出される生体分子（例えば、ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、タンパク質またはＤＮＡ）を使用する。そうした生体分としては、これらに限定されないが、以下が挙げられると思われる：がん細胞に特異的な変異を含むＲＮＡもしくはＤＮＡもしくはタンパク質；腫瘍細胞に特有の単一もしくは複数種のマイクロＲＮＡ；またはがんが生じた細胞系列に特異的なＲＮＡ、ＤＮＡもしくはタンパク質。そうしたバイオマーカーの増大は、腫瘍細胞の死滅の指標であり、いくつかの態様では、細胞毒性の一般的なマーカー（すなわち、腫瘍細胞に非特異的）、例えば、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）またはグルタチオン還元酵素（ＧＲ）のレベルと比較することができる。いくつかの態様では、抗腫瘍薬の効果を判定するために、抗腫瘍薬を投与した後のそうしたバイオマーカーレベルを、抗腫瘍薬を投与するより前のバイオマーカーレベルと比較することができる。
【０１０７】
ある種の実施形態では、本明細書に記載の方法は、通常はがん細胞によって放出され、腫瘍細胞または特定のタイプの腫瘍細胞に特異的であるが、腫瘍細胞が治療薬剤によって損傷または死滅した場合にがん細胞内に隔離されている生体分子（例えばｍｉＲＮＡ）を使用する。そうした生体分子としては、腫瘍細胞または特定のタイプの腫瘍細胞（例えば、肺がんまたは前立腺がん）に特有の単一または複数種のマイクロＲＮＡが挙げられる。そうしたバイオマーカーの低下は、腫瘍細胞の死滅または損傷の指標であり、いくつかの態様では、細胞毒性の一般的なマーカー（すなわち、腫瘍細胞に非特異的）、例えば、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）またはグルタチオン還元酵素（ＧＲ）のレベルと比較することができる。いくつかの態様では、抗腫瘍薬の効果を判定するために、抗腫瘍薬を投与した後のそうしたバイオマーカーレベルを、抗腫瘍薬を投与するより前のバイオマーカーレベルと比較することができる。特定の実施形態では、腫瘍応答性バイオマーカーは、腫瘍細胞によって放出されないが、腫瘍の存在に応答して腫瘍宿主により放出される。したがって、腫瘍応答性バイオマーカーは、腫瘍量に正比例してもよいし、反比例してもよい。
バイオマーカーの検出及び定量化
【０１０８】
任意の適切な方法を、本明細書に記載のバイオマーカーの１種または複数（の差示的存在）を検出するのに使用することができる。本発明の首尾よい実施は、バイオマーカーを検出及び／または定量化することができる方法の１つまたは組み合わせを用いて達成することができる。これらの方法としては、限定はされないが、バイオチップアレイで使用されるものを含めたハイブリダイゼーションベースの方法、質量分析（例えば、レーザー脱離／イオン化質量分析）、蛍光（例えば、サンドイッチイムノアッセイ）、表面プラスモン共鳴、偏光解析及び原子間力顕微鏡が挙げられる。核酸バイオマーカーについては、検出及び定量化するための方法としては、ＰＣＲ、定量的ＰＣＲ、ノーザンブロット解析、サザンブロット解析、質量分析などが挙げられる。
【０１０９】
他の方法は当技術分野で周知であり、これらに限定されないが、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫蛍光、フローサイトメトリー及び免疫組織化学が挙げられる。特定の実施形態では、バイオマーカーの発現は、例えば特定のバイオマーカータンパク質に対する抗体を使用して、タンパク質レベルで検出される。こうした抗体は、様々な方法、例えばウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、多重化技術、免疫沈降、または免疫組織化学法で使用することができる。いくつかの実施形態では、ある種のマーカーの検出は、電気化学発光法（ＥＣＬ）によって達成される。
【０１１０】
方法は、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）、ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ−ＭＳ／（ＭＳ）ｎ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）、表面増強レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）、シリコン上脱離／イオン化（ＤＩＯＳ）、二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）、四重極飛行時間型（Ｑ−ＴＯＦ）、大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ−ＭＳ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ、ＡＰＣＩ−（ＭＳ）ｎ、大気圧光イオン化質量分析（ＡＰＰＩ−ＭＳ）、ＡＰＰＩ−ＭＳ／ＭＳ及びＡＰＰＩ−（ＭＳ）ｎ、四重極質量分析、フーリエ変換質量分析（ＦＴＭＳ）並びにイオントラップ質量分析の１つまたは複数をさらに含むことができる（ここでは、ｎは０より大きい整数である）。
【０１１１】
一実施形態では、マイクロＲＮＡを検出するのにマイクロアレイ解析が使用され、これはマイクロＲＮＡまたはｍｉＲＮＡ発現プロファイリングとして知られる。マイクロＲＮＡを検出するためのマイクロアレイは、マイクロアレイプラットフォームでもよく、ここでは、マイクロアレイのプローブはアンチセンスｍｉＲＮＡまたはＤＮＡオリゴヌクレオチドから成ってもよい。最初の場合では、標的は標識されたセンスｍｉＲＮＡ配列であり、後者では、ｍｉＲＮＡはｃＤＮＡに逆転写され、標識される。
【０１１２】
マイクロＲＮＡを検出するためのマイクロアレイは、市販のアレイプラットフォーム、例えば、ＮＣｏｄｅ．（商標）ｍｉＲＮＡマイクロアレイ発現プロファイリング（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ｍｉＲＣＵＲＹ  ＬＮＡ．（商標）マイクロＲＮＡアレイ（Ｅｘｉｑｏｎ）、マイクロＲＮＡアレイ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、ｍｕ．Ｐａｒａｆｌｏ．（登録商標）マイクロ流体バイオチップ技術（ＬＣ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、マイクロＲＮＡプロファイリングパネル（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）、Ｇｅｎｉｏｍ．（登録商標）バイオチップ（Ｆｅｂｉｔ  Ｉｎｃ．）、マイクロＲＮＡアレイ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｃｕｓｔｏｍ  ＡｄｍｉＲＮＡ．（商標）プロファイリングサービス（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｉｎｃ．）、マイクロＲＮＡアレイ（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ−−Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＬＤＡ  ＴａｑＭａｎ解析（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ＴａｑｍａｎマイクロＲＮＡアレイ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）または任意の他の市販アレイでもよい。
【０１１３】
マイクロアレイ解析は、ＲＮＡ単離、ＲＮＡ増幅、逆転写、標的標識、マイクロアレイチップ上へのハイブリダイゼーション、画像解析及び正規化並びにその後のデータ解析のステップのすべてまたはサブセットを含むことができ、これらのステップのそれぞれは、製造者のプロトコールに従って実施することができる。
【０１１４】
例えば個体を診断するための、本明細書の上記で開示される方法のうちのいずれかは、以下のステップの１つまたは複数をさらに含むことができることになる：［０２８６］ｉ）試料からｍｉＲＮＡを単離するステップ、［０２８７］ｉｉ）前記ｍｉＲＮＡを標識するステップ、［０２８８］ｉｉｉ）ｍｉＲＮＡ特異的プローブを含むマイクロアレイに前記標識されたｍｉＲＮＡをハイブリダイズして、その試料についてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供するステップ、［０２８９］ｉｖ）データを解析して、前記試料のｍｉＲＮＡ発現プロファイルの程度を得るステップ。
【０１１５】
別の実施形態では、マイクロＲＮＡを検出するためのマイクロアレイは、カスタムメイドである。
【０１１６】
プローブまたはハイブリダイゼーションプローブは、可変長のＤＮＡまたはＲＮＡの断片であり、これは、ＤＮＡまたはＲＮＡ試料において、プローブの配列と相補的なヌクレオチド配列（標的）の存在を検出するのに使用される。一例は、試料中のセンスｍｉＲＮＡ配列（標的）とアンチセンスｍｉＲＮＡプローブである。それによって、プローブは、プローブと標的の間の相補性により、塩基配列がプローブ−標的塩基対形成を可能にする一本鎖の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）にハイブリダイズする。
【０１１７】
標的配列へのプローブのハイブリダイゼーションを検出するために、プローブまたは試料は、分子マーカーでタグを付けられる（または標識される）。類似性が中程度または高い配列の検出は、どの程度ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が適用されたかに依存し、高いハイブリダイゼーション温度及びハイブリダイゼーションバッファー中の低い塩などの高ストリンジェンシーは、非常に類似している核酸配列間のハイブリダイゼーションのみを可能にするが、より低い温度及び高い塩などの低ストリンジェンシーは、配列がより類似していない場合でも、ハイブリダイゼーションを可能にする。マイクロアレイで使用されるハイブリダイゼーションプローブは、コーティングされたガラススライドなどの不活性な表面に共有結合し、可動性の標的がハイブリダイズするヌクレオチド配列を指す。方法によっては、ホスホラミダイト技術を介してプローブを合成することができ、またはＰＣＲ増幅もしくはクローニング（古い方法）によって生成することができる。プローブ配列を設計するために、プローブ設計アルゴリズムを使用して、均一なハイブリダイゼーションを目的として、最大の特異性（近似する標的を識別する）、感度（最大のハイブリダイゼーション強度）及び正規化された融解温度を確実にすることができる。
システム
【０１１８】
本発明の別の実施形態では、検出装置からの出力を、続いて、バイオインフォマティクスシステムを使用して、処理、保存及びさらに解析するまたはアッセイすることができる。バイオインフォマティクスシステムは、これらに限定はされないが、以下の１つまたは複数を含むことができる：コンピューター；ネットワークに接続された複数のコンピューター；信号処理ツール（複数可）；パターン認識ツール（複数可）；試料調製、分離及び検出の流量を制御するツール（複数可）。
【０１１９】
データ処理は、数学的基礎を利用する。本発明の別の実施形態では、動的計画法を使用して、標準的な分離プロファイルを有する分離軸を整列させる。例えば、強度値のおおよそ９０％を標準的なスペクトルに適合させることによって、強度を正規化することができる。次いで、分離用に設計されたウェーブレット及び質量分析計データを使用して、データセットを適合させることができる。さらに別の本発明の実施形態では、データ処理は、一部のノイズを除去し、スペクトルの次元を削減し、これによってパターン認識が可能になり得る。
【０１２０】
データ処理に続いて、パターン認識ツールを利用して、表現型状態間のわずかな差異を特定する。パターン認識ツールは、統計学的アプローチ及びコンピューター科学的アプローチの組み合わせに基づき、次元削減を提供する。そうしたツールは、スケーラブルである。そうして得られたデータは、コンピューター可読媒体に保存することができる。
キット
【０１２１】
一態様では、本発明は、対象のがんの状態を評するためのキットを提供し、このキットを使用して、本明細書に記載のバイオマーカーの差示的存在を検出することができる。例えば、このキットを使用して、治療薬への暴露前後に、対象の腫瘍試料において、任意の組み合わせのバイオマーカーの差示的存在を検出することができる。本発明のキットは多くの用途がある。例えば、このキットを使用して、がん対象において、治療薬の効果をモニターすることができる。このキットを使用して、がん治療に有用な薬剤を特定することもできる。
【０１２２】
特定の実施形態では、本発明のキットは、任意に同位体的にまたは蛍光的に標識されたバイオマーカーのためのアッセイを含む。
【０１２３】
本発明のキットは、説明書、試薬、試験機器（試験管、反応器、針、注射器など）、キャリブレーション用の標準物質、及び／または機器を含むことができる。試薬は、酸、塩基、酸化剤及びマーカー種を含むことができる。本発明によるキット中に提供される説明書は、ラベルまたは別の挿入物の形で、適切な操作パラメータを指示することができる。
【０１２４】
キットはまた、１種または複数の本明細書に記載のバイオマーカー（ポリヌクレオチドまたはポリペプチド）を保持する吸着剤、及び対象のがん状態を評するためのキットの使用に関して記載される説明書を含むことができる。そうしたキットは、例えば、以下を含むことができる：（ａ）その上に吸着剤を含む基材（吸着剤はバイオマーカーを結合するのに適する）、及び（ｂ）試料を吸着剤と接触させ、吸着剤に保持される生成物（複数可）を検出することによってバイオマーカー（複数可）を検出するための説明書。したがって、キットは、（ａ）特異的にバイオマーカーに結合するＤＮＡプローブ、及び（ｂ）検出試薬を含むことができる。そうしたキットは、溶出液（説明書の代替物として、もしくは説明書と組み合わせて）または溶出液を作製する説明書をさらに含むことができ、吸着剤と溶出液の組み合わせによって、例えば気相イオン分光測定を使用して、バイオマーカーの検出が可能になる。
【０１２５】
本発明を、いくつかの実施形態に関連して具体的に示し、説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される様々な実施形態に対して、形式及び詳細における変更ができること、及び本明細書に開示される様々な実施形態は、特許請求の範囲を限定する働きをすることを意図しないことを当業者なら理解するであろう。
製品
【０１２６】
本明細書に記載の方法及び材料は、例えば、推定上の抗がん薬の効果を判定するのに、及び医師が対象にとって適切な療法を選択するのを援助するのに使用することができる。この選択を援助するために、所与のがんの治療（本明細書に記載の抗がん薬を含む療法のうちのいずれかなど）に使用される医薬にとって、推定上の抗腫瘍薬の第１の投与（または試験投与）の後に所与の腫瘍細胞特異的マーカーレベルの増大を有する対象に医薬が処方される（及び／または投与される）べきであることを示す、情報または適切なラベルを含むことは有用であり得る。したがって、本開示は、容器及び容器中に含まれる組成物を含む製品も特徴とし、ここでは、組成物は対象の所与のがんを治療するための活性剤を含み、容器は、第１の投与の後に対象から得られた試料が、腫瘍細胞特異的マーカーの対照量を越える量の同じ腫瘍細胞特異的マーカーを含む場合に、組成物は対象のそのがんを治療する際に使用するためのものであることを示すラベルを有する。製品は、対象に活性剤を投与するための説明書も含むことができる。
番号付けされた実施形態
【０１２７】
１．がんを有する患者に投与する抗腫瘍薬の投薬量の調節方法であって、
前記患者の第１の生体試料において、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの第１のレベルを測定すること（ここでは、前記第１の試料は、第１用量の抗腫瘍薬を前記患者に投与する前に得られる）と、
前記患者のその後の生体試料において、前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの第２のレベルを測定すること（ここでは、前記その後の試料は、前記第１用量の抗腫瘍薬を前記患者に投与した後に得られる）
を含み、
その後、前記患者が第２用量の抗腫瘍薬を受け取り、前記第２用量の投薬レジメンが、前記腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの低下または増大が第１用量の抗腫瘍薬を投与した後の前記患者の前記その後の生体試料において確認されるかどうかに依存する、前記方法。
【０１２８】
２．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択されるｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態１に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１２９】
３．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが増大しない場合に、抗腫瘍薬の投薬レジメンが変えられる、実施形態１または２のいずれか１つに記載の方法。
【０１３０】
４．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１３１】
５．がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ及びそれらの組み合わせ。
【０１３２】
６．がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９及びそれらの組み合わせ。
【０１３３】
７．がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１３４】
８．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが低下しない場合に、抗腫瘍薬の投薬レジメンが変えられる、実施形態１または２のいずれか１つに記載の方法。
【０１３５】
９．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態１、２、または８に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【０１３６】
１０．がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態１、２、８または９に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１３７】
１１．がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態１、２、８または９に記載の方法：ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２及びそれらの組み合わせ。
【０１３８】
１２．がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態１、２、８または９に記載の方法：ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【０１３９】
１３．第１用量の抗腫瘍薬を患者に投与する前後に対照マーカーの量を測定することをさらに含み、ここでは、前記測定ステップにおける前記対照マーカーのレベルの変化と比較した際の腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの変化に従って、第２用量の前記抗腫瘍薬が調整され、
前記対照マーカーが腫瘍応答性バイオマーカーと異なる、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０１４０】
１４．腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度のＢ細胞リンパ腫、中悪性度のＢ細胞リンパ腫、低悪性度のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、ホジキン病、形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割リンパ腫、濾胞性大細胞リンパ腫、濾胞性混合型小分割リンパ腫、びまん性小分割細胞性リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、重鎖病、肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、前立腺がん、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、子宮頸管癌及び肉腫から成る群から選択される、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０１４１】
１５．第１の生体試料及び第２の生体試料が、患者の血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、リンパ液、唾液または尿から得られる流体試料である、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【０１４２】
１６．第２の生体試料が、第１用量の抗腫瘍薬投与の直後、６時間後、１２時間後、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、２週後、１か月後、１〜３か月後、３〜６か月後または６〜１２か月後に患者から得られる、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【０１４３】
１７．第２用量の抗腫瘍薬を投与した後に抗腫瘍薬の治療効果が増大する、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【０１４４】
１８．抗腫瘍薬がシスプラチン、ドセタキセルまたはイリノテカンを含む、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【０１４５】
１９．第２用量の抗腫瘍薬が異なる抗腫瘍薬と一緒に投与される、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
【０１４６】
２０．がんを有する患者への、２つの異なる用量での少なくとも１つの抗腫瘍薬の投与方法であって、
（ａ）前記患者から第１の生体試料を得ることと、
（ｂ）前記第１の生体試料において、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの基準レベルを測定することと、
（ｃ）第１用量の抗腫瘍薬を前記患者に投与することと、
（ｄ）前記患者から第２の生体試料を得ることと、
（ｅ）前記第２の生体試料において、前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの第１のレベルを測定することと、
（ｆ）腫瘍応答性バイオマーカーの前記基準レベルと前記第１のレベルとを比較して、前記患者が前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの低下または増大を有するかどうかを特定することと、
（ｇ）第２用量の抗腫瘍薬を前記患者に投与すること
を含み、
前記患者が前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの低下または増大を有する場合、前記第２用量の投薬レジメンが変えられる、前記方法。
【０１４７】
２１．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態２０に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１４８】
２２．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが増大しない場合に、抗腫瘍薬の投薬レジメンが変えられる、実施形態２０または２１に記載の方法。
【０１４９】
２３．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態２０〜２２のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１５０】
２４．がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ及びそれらの組み合わせ。
【０１５１】
２５．がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９及びそれらの組み合わせ。
【０１５２】
２６．がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１５３】
２７．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが低下しない場合に、抗腫瘍薬の投薬レジメンが変えられる、実施形態２０または２１に記載の方法。
【０１５４】
２８．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態２０、２１または２７に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【０１５５】
２９．がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態２０、２１、２７または２８に記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１５６】
３０．がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくともｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態２０、２１、２７または２８に記載の方法：ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２及びそれらの組み合わせ。
【０１５７】
３１．がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態２０、２１、２７または２８に記載の方法：ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【０１５８】
３２．腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度のＢ細胞リンパ腫、中悪性度のＢ細胞リンパ腫、低悪性度のＢ細胞リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、ホジキン病、形質細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分割リンパ腫、濾胞性大細胞リンパ腫、濾胞性混合型小分割リンパ腫、びまん性小分割細胞性リンパ腫、びまん性小リンパ球性リンパ腫、前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、ヘアリーセル白血病、びまん性大細胞型リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、重鎖病、肺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、結腸癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、前立腺がん、腎細胞癌、上咽頭癌、扁平上皮癌、甲状腺乳頭癌、子宮頸管癌及び肉腫から成る群から選択される、実施形態２０〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０１５９】
３３．第１の生体試料及び第２の生体試料が、患者の血液、血漿、血清、脳脊髄液、滑液、リンパ液、唾液または尿から得られる流体試料である、実施形態２０〜３２のいずれか１つに記載の方法。
【０１６０】
３４．第２の生体試料が、第１用量の抗腫瘍薬投与の直後、６時間後、１２時間後、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、２週後、１か月後、１〜３か月後、３〜６か月後または６〜１２か月後に患者から得られる、実施形態２０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６１】
３５．第２用量の抗腫瘍薬を投与した後に抗腫瘍薬の治療効果が増大する、実施形態２０〜３４のいずれか１つに記載の方法。
【０１６２】
３６．抗腫瘍薬がシスプラチン、ドセタキセルまたはイリノテカンを含む、実施形態２０〜３５のいずれか１つに記載の方法。
【０１６３】
３７．第２用量の抗腫瘍薬が異なる抗腫瘍薬と一緒に投与される、実施形態２０〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
３８．腫瘍を有する非ヒト動物宿主に候補抗腫瘍薬を投与する前後に、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルを計測することと、
前記候補抗腫瘍薬が、前記非ヒト動物宿主において前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルを増大または低下させる場合に、抗腫瘍薬を選択すること
を含む、少なくとも１つの抗腫瘍薬の選択方法。
【０１６５】
３９．少なくとも１つの選択された抗腫瘍薬が組成物に製剤化される、実施形態３８に記載の方法。
【０１６６】
４０．（ａ）腫瘍を有する非ヒト動物宿主を提供することと、
（ｂ）前記非ヒト動物宿主から第１の生体試料を得ることと、
（ｃ）前記第１の生体試料において、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの基準レベルを測定することと、
（ｄ）前記非ヒト動物宿主に候補抗腫瘍薬を投与することと、
（ｅ）前記非ヒト動物宿主から第２の生体試料を得ることと、
（ｆ）前記第２の生体試料において、前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーの第１のレベルを測定することと、
（ｇ）腫瘍特異的ｍｉＲＮＡマーカーの前記基準レベルと前記第１のレベルを比較して、前記患者が前記少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの低下または増大を有するかどうかを特定することと、
（ｈ）前記非ヒト動物宿主において、前記候補抗腫瘍薬の投与が前記腫瘍応答性バイオマーカーのレベルの増大または低下をもたらす場合に、前記候補抗腫瘍薬を抗腫瘍薬として選択すること
をさらに含む、実施形態３８に記載の方法。
【０１６７】
４１．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態３８〜４０のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２、ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１６８】
４２．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが増大する場合に候補抗腫瘍薬が選択される、実施形態３８〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０１６９】
４３．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態３８〜４２のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ、ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９、ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１７０】
４４．がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態３８〜４２のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−３３５−３ｐ、ｍｉＲ−１６−５ｐ、ｍｉＲ−３６１−５ｐ、ｍｉＲ−２７ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２４−３ｐ、ｍｉＲ−１２６０ａ、ｍｉＲ−１９２−５ｐ、ｍｉＲ−５４８ｈ−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−５ｐ、ｍｉＲ−１２０８、ｍｉＲ−２１５、ｍｉＲ−３０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−５８８、ｍｉＲ−１０ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２１−５ｐ、ｍｉＲ−３８２−３ｐ、ｍｉＲ−１５ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−１９ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５４３、ｍｉＲ−１２７１−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ａ−５ｐ、ｍｉＲ−１０６ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５２０ｈ及びそれらの組み合わせ。
【０１７１】
４５．がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態３８〜４２のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−１８１−ａ２、ｍｉＲ−１４６８、ｍｉＲ−６３４、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−３７６ａ、ｍｉＲ−１２６５、ｍｉＲ−６２３、ｍｉＲ−１５ａ、ｍｉＲ−６２９及びそれらの組み合わせ。
【０１７２】
４６．がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態３８〜４２のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ、ｍｉＲ−７０８−３ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１７３】
４７．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーのレベルが低下する場合に、候補抗腫瘍薬が選択される、実施形態３８〜４１のいずれか１つに記載の方法。
【０１７４】
４８．少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態３８〜４１または４７のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２、ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【０１７５】
４９．がんが肺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態３８〜４１、４７または４８のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−８０２、ｍｉＲ−３０ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−５１０、ｍｉＲ−６２２、ｍｉＲ−１２７−３ｐ、ｍｉＲ−３７３−５ｐ、ｍｉＲ−２９８、ｍｉＲ−３０２ｂ−３ｐ、ｍｉＲ−３６７−３ｐ、ｍｉＲ−１８１ｂ−５ｐ、ｍｉＲ−５１８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−１５５−５ｐ、ｍｉＲ−２１４−３ｐ、ｍｉＲ−３２９、ｌｅｔ−７ｆ−５ｐ、ｍｉＲ−１９０ｂ、ｍｉＲ−５０３−５ｐ、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−６４７、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−９３−５ｐ、ｍｉＲ−２０ａ−５ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−３７８ａ−３ｐ、ｍｉＲ−２２１−３ｐ、ｍｉＲ−２０ａ５ｐ、ｍｉＲ−９３−５ｐ及びそれらの組み合わせ。
【０１７６】
５０．がんが前立腺がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態３８〜４１、４７または４８のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−１９０、ｍｉＲ−１５３、ｍｉＲ−２６ａ−２、ｍｉＲ−５１８ｃ、ｍｉＲ−５０３、ｍｉＲ−３３７−３ｐ、ｍｉＲ−５１８ｆ、ｍｉＲ−３７０、ｍｉＲ−９２ａ−１、ｍｉＲ−５２６ｂ、ｍｉＲ−１２３８、ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｍｉＲ−８８７、ｍｉＲ−２３ａ、ｍｉＲ−１２６７、ｍｉＲ−６２１、ｍｉＲ−５１５−３ｐ、ｍｉＲ−４２４、ｍｉＲ−２０ｂ、ｍｉＲ−２０２及びそれらの組み合わせ。
【０１７７】
５１．がんが結腸がんであり、少なくとも１つの腫瘍応答性バイオマーカーが、以下から成る群から選択される少なくとも１つのｍｉＲＮＡマーカーを含む、実施形態３８〜４１、４７または４８のいずれか１つに記載の方法：ｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ、ｍｉＲ−１９７２及びそれらの組み合わせ。
【０１７８】
５２．腫瘍細胞、腫瘍組織または腫瘍器官を非ヒト動物宿主に導入して、腫瘍を有する前記非ヒト動物宿主を提供することをさらに含む、実施形態３８〜５１のいずれか１つに記載の方法。
【０１７９】
５３．腫瘍が、がんを有するヒト患者に由来し、非ヒト動物がげっ歯類である、実施形態３８〜５２のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例は例示目的のみに提供され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１
【０１８１】
標的にされる腫瘍細胞は、細胞表面タンパク質ＣＤ２０（ＭＳ４Ａ１とも呼ばれる）を発現するＢ細胞リンパ腫である。Ｔ細胞などの他のエフェクター細胞に結合する、ＣＤ２０発現細胞を標的にする薬物、例えば、通常の抗体、増強された抗体または二重特異性抗体は、Ｂ細胞リンパ腫腫瘍細胞に損傷を引き起こし、それによって、循環において検出することができる特定の生体分子が放出される。
【０１８２】
本実施例では、ラージ細胞腫瘍（Ｂ細胞リンパ腫腫瘍系統）を有するマウスを、ＣＤ２０結合アーム及びＣＤ３結合アーム（これは、エフェクターＴ細胞に結合し、ラージ細胞の死滅を活性化する）を含有する二重特異性抗体で治療する。このＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性試薬でのマウスの治療の結果として、マウスの循環において、ラージ細胞に特異的な生体分子のレベルの増大が見られる。これらの生体分子には、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）などのサイトゾルタンパク質及びラージ細胞からの特異的に再編成された免疫グロブリン遺伝子などのＤＮＡが含まれる。
実施例２
【０１８３】
標的にされる腫瘍細胞は、前立腺特異的な細胞表面タンパク質、例えばＦＯＬＨ１（ＰＳＭＡとも呼ばれる）、Ｓｔｅａｐ１またはＳｔｅａｐ２を発現する前立腺がん細胞である。ＦＯＬＨ１発現細胞を標的にする薬物、例えば、通常の抗体、増強された抗体または毒物に連結している抗体薬物コンジュゲートは、前立腺腫瘍細胞に損傷を引き起こし、それによって、循環において検出することができる特定の生体分子が放出される。
【０１８４】
本実施例では、切断不可能なリンカーを介してマイタンシノイド毒性薬物にコンジュゲートした、ＦＯＬＨ１に対する抗体から成る抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）で、ＬｎＣＡＰ腫瘍（前立腺がん腫瘍系統）を有するマウスを治療する。このＦＯＬＨ１に対するＡＤＣでのマウスの治療の結果として、マウスの循環において、ＬｎＣＡＰ細胞に特異的な生体分子のレベルの増大が見られる。これらの生体分子には、トランスグルタミナーゼ４（ＴＧＭ４）及び酸性ホスファターゼ（ＡＣＰＰ）などのサイトゾルタンパク質並びに前立腺がんによく見られるＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ遺伝子融合体などのＤＮＡが含まれる。さらに、治療はまた、循環中に見られるある種のマイクロＲＮＡのパターンを変化させ、これらのマイクロＲＮＡには、ｍｉＲ９６−５ｐ、１８３−５ｐ、１４５−５ｐ及び２２１−５ｐが含まれる。
実施例３：ｍｉＲＮＡプロファイリングの方法
【０１８５】
血漿試料（５０ｕＬ）は、受け取った後に−８０℃で保存した。この試料を氷上で解凍し、ｍｉＲＣＵＲＹ  ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｆｌｕｉｄｓ（Ｅｘｉｑｏｎ）を用いて、提供されたプロトコール（ＲＮＡ単離の前に、１ｕＬのＥｘｉｑｏｎ  ｓｐｉｋｅ−ｉｎ  ＵｎｉＲＴ  ＲＮＡ混合物を各試料に加えた）に従って、全ＲＮＡを単離した。ＲＮＡを５０ｕＬのヌクレアーゼフリーの水に溶出し、直接的にｃＤＮＡ合成用に処理するか、その時まで−８０℃で保存した。各試料からのＲＮＡを使用して、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｃＤＮＡ合成キットＩＩ（Ｅｘｉｑｏｎ）を用いて、提供されたプロトコールに従って、４０ｕＬの反応量でｃＤＮＡを作製した。血漿試料に関するＲＮＡ濃度は定量化せず、濃度調整なしに各８ｕＬのＲＮＡ試料を使用する。次いで、試料あたり４０ｕＬのｃＤＮＡを、ｑＰＣＲをセットアップするのに直接的に使用したか、使用するまで−２０℃で保存した。４０ｕＬのｃＤＮＡを４ｍＬのヌクレアーゼフリーの水に希釈し、次いで、ｍｉＲＮｏｍｅ  Ｐａｎｅｌｓ（Ｅｘｉｑｏｎ）とともに提供されたプロトコールに従って、４ｍＬの２×ＥｘｉＬＥＮＴ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎマスターミックス（Ｅｘｉｑｏｎ）と混合して、８ｍＬのｑＰＣＲ混合液を作製した。次いで、この８ｍｌのマスターミックスを、提供されたプロトコールに従って、２つの３８４ウェルプレート（Ｅｘｉｑｏｎ  ｍｉｃｒｏＲＮＡ  Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−Ｕｓｅ  ＰＣＲ、Ｈｕｍａｎ  ｐａｎｅｌ  Ｉ＋ＩＩ、Ｖ３．Ｍ）に、ウェルあたり１０ｕｌをピペットで分注した。このプレートを短時間遠心分離し、密閉し、Ｅｘｉｑｏｎから供給されるＰＣＲテンプレートプログラムを使用して、ＡＢＩ  Ｖｉｉａ７リアルタイムＰＣＲサーモサイクラーで行った。結果をテキストファイルとしてエクスポートし、次いで、ＧｅｎＥｘソフトウェア（Ｅｘｉｑｏｎ）にインポートして解析した。Ｅｘｉｑｏｎデータ解析ガイドの推奨に従って、データの前処理及び解析ステップを実施した。手短に言えば、生物学的反復をグループ化し、異常値を自動的に検出して除去し、３７より高いＣｔ値をバックグラウンドとみなして除去し、欠損データを、ＧｅｎＥｘソフトウェアによって、グループの平均に基づく帰属値で満たした。各試料に対するＣｔを、Ｃｔ＜３４を有するすべての発現ｍｉＲＮＡの大域的平均に対して正規化した。試料の様々なグループ間のクラスタリング解析及びｔ検定を含めた様々な解析をＧｅｎＥｘで行い、グループ間で有意に変わったｍｉＲＮＡを判定することができた。
実施例４：イリノテカンで治療したＣＯＬＯ２０５腫瘍に関する薬物効果
【０１８６】
免疫不全のマウスにＣＯＬＯ２０５ヒト結腸直腸がん細胞を注射し、腫瘍を発生させ、その後、そのマウスをイリノテカンまたはビヒクルのいずれかで１４日間治療した。第２の対照群では、並行して維持されるが腫瘍を有さない正常なマウスを、イリノテカンまたはビヒクルのいずれかで治療した。第３の対照群は、いかなる治療も受けない、腫瘍を有するマウス、または正常な、腫瘍を有さないマウスから成っていた。
薬物治療の過程で、３から１４日まで一定の間隔で、血漿試料をすべてのマウスから得た。ＲＮＡを血漿試料から調製し、約７００種のｍｉＲＮＡについて、定量的ＰＣＲアッセイパネルによってｍｉＲＮＡの含量を解析した。アッセイした各ｍｉＲＮＡの相対量を各試料の大域的平均に対して正規化し、次いで、対を成す群、すなわち腫瘍を有するマウスにおける薬物治療対ビヒクル治療、腫瘍を有さないマウスにおける薬物対ビヒクル、及び腫瘍を有するマウス対腫瘍を有さないマウスの間で比較した。各カテゴリーでの各時点について、６匹の反復したマウスから試料を得た。比較カテゴリー間で６反復の平均値が少なくとも２倍異なり、０．０５未満のＰ値（スチューデントのｔ検定）を有するマイクロＲＮＡをさらに検討した。
【０１８７】
１４日間の薬物治療の後、ビヒクルで治療した対照群よりも薬物で治療したマウスにおいて腫瘍量が有意に低かった。１４日時点での薬物治療群及びビヒクル対照群間の血漿のｍｉＲＮＡプロファイルを比較することによって多くの違いが明らかになり、対照と比較して、薬物治療したマウスにおいて豊富なｍｉＲＮＡもあれば、少ないｍｉＲＮＡもあった。薬物治療単独の結果である、そうしたｍｉＲＮＡの差異を除くために、イリノテカン治療した、正常な、腫瘍を有さないマウスにおけるｍｉＲＮＡプロファイルを、ビヒクルで治療した同じタイプのマウスと比較して、検討した。腫瘍を有する実験群で観察された同じ方向性の差異（例えば、ビヒクル治療した対照よりも薬物治療群において高い）を示すすべてのｍｉＲＮＡを、薬物効果シグネチャーの一部として考慮することから除いた。
【０１８８】
腫瘍量の有意差が見られない薬物治療過程の期間である３日間だけ薬物またはビヒクルで治療した腫瘍を有するマウスからの血漿試料において、ｍｉＲＮＡプロファイルを検討した。検出パターンが１４日間薬物で治療したマウスのものと一致するｍｉＲＮＡを探した。結果は、表１で示す１４種のｍｉＲＮＡであった。これらのｍｉＲＮＡの定量化のパターン（ビヒクル治療した対照と比較して、薬物治療したマウスにおいて高いまたは低い）は、１４日時点のｍｉＲＮＡと一致した。本発明者らは、ビヒクル対照と比較して、薬物治療した、腫瘍を有するマウスにおいて上昇した３種のｍｉＲＮＡ、すなわちｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ、ｍｉＲ−４８３−５ｐ及びｍｉＲ−７０８−３ｐ、並びに対照と比較して、薬物治療したマウスにおいて低い１１種のｍｉＲＮＡ、すなわちｍｉＲ−２１−３ｐ、ｍｉＲ−１０１−５ｐ、ｍｉＲ−１２２−３ｐ、ｍｉＲ−１９７−３ｐ、ｍｉＲ−４２９、ｍｉＲ−５０１−３ｐ、ｍｉＲ−５０９−３ｐ、ｍｉＲ−５９８、ｍｉＲ−２０６、ｍｉＲ−８８５−５ｐ及びｍｉＲ−１９７２を発見した。これらの１４種のｍｉＲＮＡは、薬物治療過程の薬物効果率と相関し、腫瘍量に対するイリノテカンのいかなる効果も検出することができない前に、薬物治療レジメンの早期に効果を予想する、血漿ｍｉＲＮＡ含量のシグネチャーを形成する。
【０１８９】
薬物効果シグネチャーをより良く理解するため及び検証するために、未治療の、腫瘍を有するマウスにおける１４種のシグネチャーｍｉＲＮＡの含量を、正常な、腫瘍を有さない対照と比較して調べた。対照と比較して、薬物治療したマウスにおいて血漿含量が低いとして列挙される１１種のｍｉＲＮＡ（表１の列２）は、実際に、腫瘍を有する未治療のマウスにおいて、逆のパターンを有しており、これらは、腫瘍を有するマウスで検出されたが、正常な対照において検出限界未満であった。血漿でのこれらのｍｉＲＮＡの検出は、腫瘍負荷と相関する。イリノテカン治療はこのパターンを逆にし、１１種のｍｉＲＮＡは、ビヒクルで治療したマウスにおいて検出可能から薬物で治療したマウスにおいて検出不可能になり、これは、腫瘍負荷の低減におけるイリノテカンの効果を反映した。対照と比較して、薬物治療したマウスにおいて血漿含量が高いとして列挙される３種のｍｉＲＮＡ（表１の左側）は、ミラーパターンを示し、これらは、正常なマウスで検出されたが、腫瘍を有するマウスにおいて、低減していたか（ｍｉＲ−４８３−５ｐ）または全く検出されなかった（ｍｉＲ−３０ｄ−３ｐ及びｍｉＲ−７０８−３ｐ）が、腫瘍を有するマウスでのイリノテカン治療は、このパターンを逆にし、これらは、「検出されない」から「検出される」に、またはｍｉＲ−４８３−５ｐの場合には「増大する」になった。
【表１】
2016518124.tif 000002
【０１９０】
したがって、ＣＯＬＯ２０５薬物効果シグネチャー中の１４種のｍｉＲＮＡは、イリノテカンの抗腫瘍薬効果に関する感度のよい早期予測因子として働く。同時に、これらは、腫瘍負荷の診断シグネチャーを形成する。ＣＯＬＯ２０５腫瘍に関する薬物効果シグネチャーを導き出すための本明細書に記載の方法は、他の薬物治療及び他のヒト異種移植腫瘍モデル並びに遺伝的に誘発された腫瘍に適用することができる。効果的な療法が存在するまたは開発中の任意の疾患状況に、同じ方法を適用することも可能である。
【０１９１】
典型的な実施形態に重きを置きながら本発明を説明してきたが、この典型的な実施形態の変形を使用することができ、特に本明細書に記載された以外の方法で本発明を実施できることが意図されることを、当業者なら理解するであろう。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内に包含されるすべての改変を含む。
【図１】
2016518124.tif 000003
【図２】
2016518124.tif 000004
【図３】
2016518124.tif 000005
【図４】
2016518124.tif 000006
【図５】
2016518124.tif 000007
【図６】
2016518124.tif 000008
【図７】
2016518124.tif 000009
【図８】
2016518124.tif 000010
【国際調査報告】
2016518124.tif 000011
2016518124.tif 000012
2016518124.tif 000013