【手続補正書】
【提出日】平成25年6月10日(2013.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける上皮性腫瘍の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
（ａ）ヒトＣＤ３と特異的に結合する第１の結合ドメイン、および
（ｂ）ヒトＣＥＡと特異的に結合する第２の結合ドメインを有する二重特異性一本鎖抗体
を含み、
前記第２の結合ドメインが少なくともアミノ酸配列「ＤＸ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4ＦＹＦＤＹ」（配列番号６５）を含み、「Ｘ1」、「Ｘ2」、「Ｘ3」または「Ｘ4」は任意のアミノ酸残基を表し、アミノ酸残基「Ｄ」はマウスモノクローナル抗体Ａ５Ｂ７のＣＤＲ−Ｈ３のＫａｂａｔ位置９５に相当し、アミノ酸残基「ＦＹＦＤＹ」は、マウスモノクローナル抗体Ａ５Ｂ７のＣＤＲ−Ｈ３のKabatの位置１００、１００ａ、１００ｂ、１０１、および１０２にそれぞれ相当する、医薬組成物。
【請求項２】
「Ｘ1」が、「Ｒ」（アルギニン）、「Ｆ」（フェニルアラニン）、「Ｍ」（メチオニン）、「Ｅ」（グルタミン酸）、または「Ｔ」（トレオニン）を表し；
「Ｘ2」が、「Ｇ」（グリシン）、「Ｙ」（チロシン）、「Ａ」（アラニン）、「Ｄ」（アスパラギン酸）、または「Ｓ」（セリン）を表し；
「Ｘ3」が、「Ｌ」（ロイシン）、「Ｆ」（フェニルアラニン）、「Ｍ」（メチオニン）、「Ｅ」（グルタミン酸）、または「Ｔ」（トレオニン）を表し；かつ
「Ｘ4」が、「Ｒ」（アルギニン）、「Ｙ」（チロシン）、「Ａ」（アラニン）、「Ｄ」（アスパラギン酸）、または「Ｓ」（セリン）を表す、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ヒトＣＥＡに特異的な前記第２の結合ドメインが、マウスモノクローナル抗体Ａ５Ｂ７のＣＤＲ−Ｈ３のKabatの位置９５〜１０２に相当するアミノ酸配列「ＤＲＧＬＲＦＹＦＤＹ」（配列番号６６）を少なくとも含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＤ３に特異的な前記第１の結合ドメインがＣ末端に位置している、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記結合ドメインが、ＶＨCEA−ＶＬCEA−ＶＨCD3−ＶＬCD3またはＶＬCEA−ＶＨCEA−ＶＨCD3−ＶＬCD3の順序で配置されている、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヒトＣＥＡに特異的な前記第２の結合ドメインが、アミノ酸配列「ＳＹＷＭＨ」（配列番号６８）を有するＣＤＲ−Ｈ１および／またはアミノ酸配列「ＦＩＲＮＫＡＮＧＧＴＴＥＹＡＡＳＶＫＧ」（配列番号６７）もしくは「ＦＩＬＮＫＡＮＧＧＴＴＥＹＡＡＳＶＫＧ」（配列番号１４５）を有するＣＤＲ−Ｈ２を含む、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒトＣＥＡに特異的な前記第２の結合ドメインが、アミノ酸配列「ＴＹＡＭＨ」（配列番号７０）を有するＣＤＲ−Ｈ１および／またはアミノ酸配列「ＬＩＳＮＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ」（配列番号６９）を有するＣＤＲ−Ｈ２を含む、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ヒトＣＥＡに特異的な前記第２の結合ドメインが、アミノ酸配列「ＴＬＲＲＧＩＮＶＧＡＹＳＩＹ」（配列番号７３）を有するＣＤＲ−Ｌ１および／またはアミノ酸配列「ＹＫＳＤＳＤＫＱＱＧＳ」（配列番号７２）を有するＣＤＲ−Ｌ２および／またはアミノ酸配列「ＭＩＷＨＳＧＡＳＡＶ」（配列番号７１）を有するＣＤＲ−Ｌ３を含む、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ヒトＣＥＡに特異的な第２の結合ドメインのＶＨ領域のアミノ酸配列が、配列番号６０または１４６である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトＣＥＡに特異的な第２の結合ドメインのＶＨ領域のアミノ酸配列が配列番号５８または配列番号６２である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトＣＥＡに特異的な第２の結合ドメインのＶＬ領域のアミノ酸配列が、配列番号６４である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＥＡに特異的な第２の結合ドメインのＶ領域が、以下、
（ａ）配列番号６０に示されるアミノ酸配列からなるＶＨ領域および配列番号６４に示されるアミノ酸配列からなるＶＬ領域；
（ｂ）配列番号１４６に示されるアミノ酸配列からなるＶＨ領域および配列番号６４に示されるアミノ酸配列からなるＶＬ領域；
（ｃ）配列番号５８に示されるアミノ酸配列からなるＶＨ領域および配列番号６４に示されるアミノ酸配列からなるＶＬ領域；
（ｄ）配列番号６２に示されるアミノ酸配列からなるＶＨ領域および配列番号６４に示されるアミノ酸配列からなるＶＬ領域；ならびに
（ｅ）配列番号５６に示されるアミノ酸配列からなるＶＨ領域および配列番号６４に示されるアミノ酸配列からなるＶＬ領域
からなる群より選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記二重特異性一本鎖抗体が、
（ａ）配列番号６、８、１６、１８、２４、２６、３２、３４、４０、４２、１２６、１３０、１３４または１４３のいずれか１つに表されるアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号５、７、１５、１７、２３、２５、３１、３３、３９、４１、１２５、１２９、１３３または１４２に示される核酸配列によりコードされるアミノ酸配列；
（ｃ）ストリンジェントな条件下で（ｂ）の相補的な核酸配列とハイブリダイズする核酸配列によりコードされるアミノ酸配列；
（ｄ）（ｂ）の核酸配列に対する遺伝暗号の結果として縮重した核酸配列によりコードされるアミノ酸配列；および
（ｅ）（ａ）または（ｂ）のアミノ酸配列と少なくとも８５％同一、より好ましくは少なくとも９０％同一、最も好ましくは少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記上皮性腫瘍が、胃腸腺癌、乳腺癌または肺腺癌である、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記胃腸腺癌が結腸直腸腺癌、膵臓腺癌、食道腺癌または胃腺癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が進行性腫瘍、後期腫瘍、腫瘍量の多い腫瘍患者、転移性腫瘍、またはＣＥＡ血清中濃度が１００ｎｇ／ｍｌより高い腫瘍患者の治療のためのものである、請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記第１または第２の結合ドメインの少なくとも１つが、キメラ、ヒト化、ＣＤＲ移植、および／または脱免疫化またはヒトである、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれかに記載の二重特異性一本鎖抗体をコードする核酸配列を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の核酸配列を含むベクターを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
前記ベクターが、請求項１８に記載の前記核酸配列と作動可能なように連結されている調節配列をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ベクターが発現ベクターである、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１８に記載の核酸または請求項１９から２１のいずれかに記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
免疫エフェクター細胞の活性化シグナルを提供することのできるタンパク質性化合物をさらに含む、請求項１から２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれかに記載の医薬組成物の製造のためのプロセスであって、前記プロセスが、請求項２２に記載の宿主細胞を請求項１から１７のいずれかに記載の二重特異性一本鎖抗体の発現を可能にする条件下で培養する段階と、産生された二重特異性一本鎖抗体を培養物から回収する段階とを含む、プロセス。
【請求項２５】
担体、安定剤および／または賦形剤の適した製剤をさらに含む、請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１から１７のいずれかに記載の二重特異性一本鎖抗体、請求項１８に記載の核酸分子、請求項１９から２１のいずれかに記載のベクター、または請求項２２に記載の宿主細胞の、ヒトにおける上皮腫瘍の予防、治療または寛解のための医薬組成物の調製のための使用。
【請求項２７】
前記上皮腫瘍が、胃腸腺癌、乳腺腺癌または肺腺癌である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記胃腸腺癌が、結腸直腸腺癌、膵臓腺癌、食道腺癌または胃腺癌である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
医薬組成物が、進行性腫瘍、後期腫瘍、高腫瘍量の腫瘍患者、転移性腫瘍、またはＣＥＡ血清濃度が１００ｎｇ／ｍｌよりも高い腫瘍患者の治療のための、請求項１から２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、さらなる薬剤と組み合わせて投与されることに適している、請求項１から２９のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
前記薬剤が、非タンパク質性化合物またはタンパク質性化合物である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記タンパク質性化合物が、免疫エフェクター細胞の活性化シグナルを提供することができるものである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記タンパク質性化合物または非タンパク質性化合物が、請求項１から１７のいずれかに記載の二重特異性一本鎖抗体、請求項１８に記載の核酸分子、請求項１９から２１のいずれかに記載のベクター、または請求項２２に記載の宿主細胞と同時または非同時に投与されることに適しているものである、請求項３１または３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記被験体がヒトである、請求項２６から３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
請求項１から１７のいずれかに記載の二重特異性一本鎖抗体、請求項１８に記載の核酸分子、請求項１９から２１のいずれかに記載のベクター、または請求項２２に記載の宿主細胞を含む、キット。
【請求項３６】
前記ＣＥＡ血清中濃度がＥＬＩＳＡにより測定される、請求項１６に記載の医薬組成物または請求項２９に記載の使用。