【手続補正書】
【提出日】平成24年11月16日(2012.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲノムDNAを患者から採集し、該患者ゲノムDNAにおいて少なくとも1つの遺伝的多型の検出を配列決定システムを使用して行い、該遺伝的多型が検出されたとき該患者の臨床転帰が死亡、臓器不全、および／または肺不全であると決定することを含む、患者の臨床転帰の決定方法。
【請求項２】
前記遺伝的多型がTNF-α遺伝子の第-308位でのGまたはA対立遺伝子の存在を含み、かつ、前記臨床転帰が死亡である請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝的多型がIL-1β遺伝子の第-31位でのCまたはT対立遺伝子の存在を含み、かつ、前記臨床転帰が死亡である請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記遺伝的多型がIL-1ra遺伝子のイントロン2内のVNTRに関するRN1対立遺伝子の存在を含み、かつ、前記臨床転帰が肺不全である請求項1に記載の方法。
【請求項５】
臨床要因を決定することをさらに含む請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記臨床要因がAPACHE IIスコア、感染、年齢、性別、および／または過去の疾患である請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が集中治療を必要とする臨床状態である請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記臨床状態が敗血症、外傷、重症急性膵炎、劇症肝炎、または術後回復である請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記遺伝的多型の検出が自動PCRサーマルシークエンサーを使用して該多型を含む遺伝子を増幅することを含む請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記配列決定システムが電気泳動を含む請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
前記配列決定システムが自動配列決定システムを含む請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
ゲノムDNAを患者から採集し、該患者ゲノムDNAにおいて少なくとも1つの遺伝的多型の検出を配列決定システムを使用して行い、該遺伝的多型が検出されたとき、かつ、臨床要因が決定されたときに、該患者の臨床転帰が死亡、臓器不全、および／または肺不全であると決定することを含む、患者の臨床転帰の決定方法。
【請求項１３】
前記臨床要因がAPACHE IIスコア、感染、年齢、性別、および／または過去の疾患履歴である請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記遺伝的多型がTNF-α遺伝子の第-308位でのGまたはA対立遺伝子の存在を含み、前記臨床要因がAPACHEIIスコアであり、かつ前記臨床転帰が死亡である請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記遺伝的多型がIL-1β遺伝子の第-31位でのCまたはT対立遺伝子の存在を含み、前記臨床要因がAPACHEIIスコアであり、かつ前記臨床転帰がICU死亡である請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
前記遺伝的多型がTNF-α遺伝子の第-308位でのGまたはA対立遺伝子の存在およびIL-1β遺伝子の第-31位でのCまたはT対立遺伝子の存在を含み、前記臨床要因がAPACHEIIスコアであり、かつ前記臨床転帰が死亡である請求項12に記載の方法。
【請求項１７】
前記遺伝的多型がIL-1ra遺伝子のイントロン2内のVNTRに関するRN1対立遺伝子の存在を含み、前記臨床要因がAPACHE IIスコア、過去の疾患、および／または感染であり、かつ前記臨床転帰が肺不全である請求項12に記載の方法。
【請求項１８】
前記過去の疾患が心臓疾患である請求項17に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明の特徴は、重病患者の臨床転帰の決定または予測を、該患者からゲノムDNAを採集して該患者のゲノムDNA中の1つまたはそれ以上の遺伝的多型を検出することにより実施することである。当該遺伝的多型は炎症促進性メディエーターの産生に関わる多型であることができる。当該遺伝的多型はTNF-α遺伝子の第-308位がGまたはAである対立遺伝子を含むことができる。当該遺伝的多型はIL-1β遺伝子の第-31位がCまたはTである対立遺伝子を含むことができる。当該遺伝的多型はIL-1ra遺伝子のイントロン2内の可変数タンデム反復配列（a variable number of tandem repeats、VNTR）に関してRN1対立遺伝子を含むことができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
病気の患者または重病の患者、例えば集中治療室（ICU）に収容された患者に関する臨床転帰（またはその転帰の見込み）を決定または予測する方法を提供する。当該方法は、患者のゲノムDNA中の1つまたはそれ以上の遺伝的多型を検出するために患者からゲノムDNAを採集することを含むことができる。当該遺伝的多型は炎症促進性メディエーターの産生に関わる多型であることができる。当該遺伝的多型はTNF-α遺伝子の第-308位がGまたはAである対立遺伝子を含むことができる。当該遺伝的多型はIL-1β遺伝子の第-31位がCまたはTである対立遺伝子を含むことができる。当該遺伝的多型はIL-1ra遺伝子のイントロン2内の可変数タンデム反復配列（a variable number of tandem repeats、VNTR）に関してRN1対立遺伝子を含むことができる。患者のために臨床転帰を決定することは、臨床要因の決定を含むことができる。当該臨床要因はAPACHE IIスコア、感染、年齢、性別、および／または過去の治療歴であることができる。患者のゲノムDNA中の遺伝的多型を検出することは、自動配列検出システムを用いることにより達成され得る。患者のゲノムDNA中の遺伝的多型を検出することは、電気泳動により達成することができる。当該遺伝的多型を検出することは、多型を含む遺伝子を自動PCRサーマルシークエンサーにより増幅することを含むことができる。当該患者は集中的治療を必要とする臨床症状を有することができる。当該臨床症状は、敗血症、外傷性傷害、重症急性膵炎、劇症肝炎、または手術後の回復期のものであることができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
病気の患者または重病の患者、例えば集中治療室（ICU）に収容された患者に関する臨床転帰（またはその転帰の見込み）を決定または予測する方法は、患者からDNAを採集すること、該患者のゲノムDNA中の遺伝的多型を検出すること、該遺伝的多型が検出された場合および臨床要因が測定された場合に該患者に関する臨床転帰が死亡、臓器不全、および／または肺障害であると決定することを含むことができる。当該臨床要因はAPACHE IIスコア、感染、年齢、性別、および／または過去の治療歴であることができる。当該臨床転帰は、ICUでの死亡、臓器不全、および／または肺障害であることができる。当該遺伝的多型はTNF-α遺伝子の第-308位がGまたはAである対立遺伝子を含むことができ、該臨床要因はAPACHE IIスコアであることができ、そして該臨床転帰はICUでの死亡であることができる。当該遺伝的多型はIL-1β遺伝子の第-31位がCまたはTである対立遺伝子を含むことができ、該臨床要因はAPACHE IIスコアであることができ、そして該臨床転帰はICUでの死亡であることができる。当該遺伝的多型はTNF-α遺伝子の第-308位がGまたはAである対立遺伝子、IL-1β遺伝子の第-31位がCまたはTである対立遺伝子を含むことができ、該臨床要因はAPACHE IIスコアであることができ、そして該臨床転帰はICUでの死亡であることができる。当該遺伝的多型はIL-1ra遺伝子のイントロン2内のVNTRに関してRN1対立遺伝子を含むことができ、該臨床転帰は肺障害であることができ、そして該臨床要因はAPACHEIIスコア、過去の治療歴、および／または感染であることができる。過去の治療歴は心臓疾患であることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
1つまたはそれ以上の炎症促進性メディエーターに関連する遺伝的多型は、一塩基多型（SNPs）、例えば腫瘍壊死因子-α（TNF-α）-308G/A、TNF-α-238G/A、LTα-T/C、インターロイキン-1β（IL-1β）-511A/G、IL-1β-31C/T、IL-6-174G/C、IL-6-634G/C、IL-10-1082A/G、IL-10-819C/T、IL-10-592C/A、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）-173G/C、CD14-159G/A、プロテインC（PROC）-1654C/T、PROC-1641G/A、および／またはPROC-1476A/Tを包含することができる。当該遺伝的多型は第-308位においてGまたはA対立遺伝子の存在を含むことができる。当該遺伝的多型はIL-1β遺伝子の第-31位においてCまたはT対立遺伝子の存在を含むことができる。当該遺伝的多型はIL-1ra遺伝子のイントロン2内の可変数タンデム反復配列（a variable number of tandemrepeats、VNTR）に関してRN1対立遺伝子の存在を含むことができる。患者の臨床転帰は患者の死亡可能性若しくはICU死亡率、患者の臓器不全の可能性、および／または患者の肺不全の可能性を包含することができる。患者は集中治療を必要とする臨床状態であることができる。当該臨床状態は敗血症、外傷性傷害、重症急性膵炎、劇症肝炎、および／または術後回復であることができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
患者の臨床転帰は1つまたはそれ以上の遺伝要因および／または1つまたはそれ以上の遺伝要因と臨床要因との組み合わせに基づいて決定することができる。当該1つまたはそれ以上の遺伝要因は、炎症促進性メディエーターの産生に関連する1つまたはそれ以上の遺伝的多型であることができる。当該遺伝的多型は、例えば、第-308位におけるGまたはA対立遺伝子の存在、IL-1β遺伝子の第-31位におけるCまたはT対立遺伝子の存在、および／またはIL-1ra遺伝子のイントロン2内の可変数タンデム反復配列（a variable number of tandemrepeats、VNTR）に関するRN1対立遺伝子の存在であることができる。当該臨床要因は高いAPACHE IIスコア、感染、年齢、性別、および／または過去の疾患であることができる。過去の疾患または過去の治療歴には様々な疾患、例えば心臓疾患、呼吸器疾患、肝臓疾患、糖尿病、悪性腫瘍、腎臓疾患、および／または脳疾患を包含することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
例えば、ICU死亡率の臨床転帰は、検出された遺伝的多型がTNF-α遺伝子の第-308位におけるGまたはAの存在および／またはIL-1β遺伝子の第-31位におけるCまたはT対立遺伝子の存在を含む場合に決定することができる。死亡の臨床転帰はICUスコアの範囲約50-71、例えば55-71、65-71、または70-71（ICU患者を指すAPACHE IIスコア）と関連する。ICU死亡率の臨床転帰は、APACHE IIスコアがおよそ65-71の範囲内にある場合、および、検出された遺伝的多型がTNF-α遺伝子の第-308位におけるGまたはAの存在および／またはIL-1β遺伝子の第-31位におけるCまたはT対立遺伝子の存在を含む場合に決定することができる。