(57)【要約】  本発明は、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の治療のために有用なジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法であって、治療有効量のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を対象に投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
ＤＨＯＤＨ阻害薬の投与は、ＡＬＳの進行を遅らせる、ＡＬＳに関連する症状の強度を低減させる、ＡＬＳに関連する症状の発症を遅延させる、ＡＬＳに関連する体重減少を軽減する、ＡＬＳに関連する体重減少を逆転させる、死亡を遅延させる、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＡＬＳに関連する症状は、微細運動機能、粗大運動機能、延髄機能、呼吸機能、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＡＬＳに関連する症状は、筋攣縮、筋力低下、筋肉制御、歩行、発声、摂食、嚥下、筆記、階段を上ること、食べ物を切ること、ベッドで寝ること、流涎、着衣、衛生の維持、呼吸、呼吸困難、起坐呼吸、呼吸不全およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
対象は、ＡＬＳのリスクがある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
対象は、ＡＬＳと診断されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
対象は、ＡＬＳの症状を示していない、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）がある、またはそのリスクがある対象において死亡を遅延するための方法であって、治療有効量のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を対象に投与する工程を含む前記方法。
【請求項９】
ＤＨＯＤＨ阻害薬の投与によって呼吸不全の発症を予防するまたは遅延する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
呼吸不全に関連する死亡を遅延させる、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
対象は、ＡＬＳのリスクがある、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
対象は、ＡＬＳと診断されている、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
対象は、ＡＬＳの症状を示していない、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＡＬＳは、家族性ＡＬＳである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ＡＬＳは、散発性ＡＬＳである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ＡＬＳは、哺乳動物である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
対象は、ヒト患者である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
対象は、成人である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
対象は、女性である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
対象は、男性である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、小分子化合物、抗体、核酸分子、ポリペプチド、またはそのフラグメントである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
小分子化合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、ピリミジンヌクレオチドの生合成を阻害する、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、ＤＨＯＤＨに結合する、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、基質様阻害薬；イソオキサゾールカルボキシアニリドまたは３−ヒドロキシ−２−シアノクロタニリド；トリアゾロピリミジンに基づく阻害薬；トリフルオロメチルフェニルブテンアミド誘導体；エトキシ芳香族アミドに基づく阻害薬；環式脂肪族もしくは芳香族カルボン酸アミド；芳香族キノリンカルボキサミド誘導体；２−フェニルキノリン−４−カルボン酸誘導体；アリールカルボン酸アミド誘導体；シクロペンテンジカルボン酸アミド誘導体；テルフェニルカルボン酸アミド誘導体；シクロプロパンカルボニル誘導体；ビアリールカルボキシアミド誘導体；ビフェニル−４−イルカルバモイルチオフェン／シクロペンテンカルボン酸誘導体；アミノ安息香酸誘導体、Ｎ−アリールアミノメチレンマロネート誘導体；４−ヒドロキシクマリン、フェナム酸またはＮ−（アルキルカルボニル）アントラニル酸誘導体；アルキル−５−ベンゾイミダゾールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体；アミノニコチン酸もしくはイソニコチン酸誘導体；またはその塩である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミドまたはその塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、経口投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ＤＨＯＤＨ阻害薬約７ｍｇから約１４ｍｇを対象に投与する工程を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ＤＨＯＤＨ阻害薬約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを対象に投与する工程を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、１日１回投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ＡＬＳに関連する症状を治療するために少なくとも１種の追加の薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、またはそのリスクを有するヒト対象において死亡を遅延するための方法であって、治療有効量のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を対象に投与する工程を含み、ＤＨＯＤＨ阻害薬が、（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミドまたはその塩である前記方法。
【請求項３３】
ＤＨＯＤＨ阻害薬の投与によって、呼吸不全の発症を予防するまたは遅延する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
呼吸不全に関連する死亡を遅延させる、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
対象は、ＡＬＳのリスクがある、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
対象は、ＡＬＳと診断されている、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
対象は、ＡＬＳの症状を示していない、請求項３２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ＡＬＳは、家族性ＡＬＳである、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ＡＬＳは、散発性ＡＬＳである、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
対象は、成人である、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
対象は、女性である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
対象は、男性である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、経口投与される、請求項３２〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
ＤＨＯＤＨ阻害薬約７ｍｇから約１４ｍｇを対象に投与する工程を含む、請求項３２〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ＤＨＯＤＨ阻害薬約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを対象に投与する工程を含む、請求項３２〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、１日１回投与される、請求項３２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
ＡＬＳに関連する症状を治療するために少なくとも１種の追加の薬剤を投与する工程をさらに含む、請求項３２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法において用いるためのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬。
【請求項４９】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法において用いるためのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を含む組成物。
【請求項５０】
薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤をさらに含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
ＡＬＳに関連する症状を治療するために少なくとも１種の追加の薬剤をさらに含む、請求項４９または５０に記載の組成物。
【請求項５２】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の方法において用いるためのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を含むキット。
【請求項５３】
ＡＬＳに関連する症状を治療するために少なくとも１種の追加の薬剤をさらに含む、請求項５２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年１１月２２日出願の、米国特許仮出願第６１／９０８，０１９号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、神経変性疾患についての療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の治療のために有用なジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脳および脊髄中の大型の運動ニューロンの喪失に関与する進行性の神経変性状態である。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脱力感、萎縮および痙攣が進行し、発症の５年以内に麻痺および呼吸不全をもたらすことを特徴とする。家族性ＡＬＳは、ＡＬＳ全症例の１０％を占め；これらの症例のおよそ２５％は、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ遺伝子（ＳＯＤ１）中の突然変異によるものである。現在まで、１０種を超える異なる突然変異が、５つのエキソン全てに及ぶＳＯＤ１遺伝子において同定されている。ＳＯＤ１は、主に、スーパーオキシドイオンの酸素および過酸化水素への分解を触媒する細胞質酵素であり、グルタチオンペルオキシダーゼまたはカタラーゼによって分解されて、水を形成する。いくつかの系統の証拠によって、変異型ＳＯＤ１タンパク質が、酸化性の病態およびタンパク質凝集を伴う、後天性の、有害な機能による神経毒性であり、グルタミン酸代謝、ミトコンドリア機能、軸索輸送およびカルシウムホメオスタシスの第２の妨害を有することが指摘されている。この変異型ＳＯＤ１が毒性であるということは、マウスにおける変異型ＳＯＤ１タンパク質の高レベルのトランスジェニック発現によって、コピー数に依存している発症年齢および罹病期間に伴う運動ニューロン疾患表現型が産生されるということが観察によって強く裏付けられている。
【０００４】
現在まで、トランスジェニックＡＬＳマウスにおける運動ニューロン表現型を変更する治療介入はほとんどなかった。従って、ＡＬＳのような神経変性疾患を治療するための新規な療法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害薬が、ＡＬＳなどの神経変性疾患を治療することにおいて有効であるという発見に少なくとも部分的に基づいている。本発明は、ＤＨＯＤＨ阻害薬を用いて、神経変性疾患（例えば、ＡＬＳ）がある、またはそのリスクがある対象を治療する方法を特徴とする。本発明はまた、神経変性疾患（例えば、ＡＬＳ）がある、またはそのリスクがある対象を治療する上で用いるための組成物を特徴とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
態様では、本発明は、対象においてＡＬＳを治療するための方法を提供する。実施形態では、これらの方法は、治療有効量のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を対象に投与する工程を含む。
【０００７】
態様では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）がある、またはそのリスクがある対象において死亡を遅延させるための方法を提供する。実施形態では、治療有効量のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を対象に投与する工程を含む。
【０００８】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬の投与は、ＡＬＳの進行を遅らせる、ＡＬＳに関連する症状の強度を低減させる、ＡＬＳに関連する症状の発症を遅延させる、ＡＬＳに関連する体重減少を軽減する、ＡＬＳに関連する体重減少を逆転させる、死亡を遅延させる、またはそれらの組合せである。ＡＬＳの症状は、よく知られている。かかる症状には、それだけには限らないが、微細運動機能、粗大運動機能、延髄機能、呼吸機能に影響を与える症状、およびそれらの組合せ（例えば、筋攣縮、筋力低下、筋肉制御、歩行、発声、摂食、嚥下、筆記、階段を上ること、食べ物を切ること、ベッドで寝ること、流涎、着衣、衛生の維持、呼吸、呼吸困難、起坐呼吸、呼吸不全、およびそれらの組合せ）が含まれる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬の投与によって、呼吸不全の発症を予防するまたは遅延する。さらなる実施形態では、本方法によって、呼吸不全に関連する死亡を遅延させる。
【００１０】
態様では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、小分子化合物、抗体、核酸分子、ポリペプチド、またはそのフラグメントである。実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、ピリミジンヌクレオチドの生合成を抑制する。実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、ＤＨＯＤＨに結合する（例えば、特異的に結合する）。
【００１１】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、本明細書に記載した任意のＤＨＯＤＨを含めた、当技術分野で公知の任意のＤＨＯＤＨ阻害薬となり得る。実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、基質様阻害薬；イソオキサゾールカルボキシアニリド（ｉｓｏｘａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘａｎｉｌｉｄｅ）または３−ヒドロキシ−２−シアノクロタニリド；トリアゾロピリミジンに基づく阻害薬；トリフルオロメチルフェニルブテンアミド（ｂｕｔｅｎａｍｉｄｅ）誘導体；エトキシ芳香族アミドに基づく阻害薬；環式脂肪族もしくは芳香族カルボン酸アミド；芳香族キノリンカルボキサミド誘導体；２−フェニルキノリン−４−カルボン酸誘導体；アリールカルボン酸アミド誘導体；シクロペンテンジカルボン酸アミド誘導体；テルフェニルカルボン酸アミド誘導体；シクロプロパンカルボニル誘導体；ビアリールカルボキシアミド誘導体；ビフェニル−４−イルカルバモイルチオフェン／シクロペンテンカルボン酸誘導体；アミノ安息香酸誘導体、Ｎ−アリールアミノメチレンマロネート誘導体；４−ヒドロキシクマリン、フェナム酸またはＮ−（アルキルカルボニル）アントラニル酸誘導体；アルキル−５−ベンゾイミダゾールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体；アミノニコチン酸もしくはイソニコチン酸誘導体；またはその塩である。
【００１２】
本発明は、次の構造式
【化１】
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によって表される化合物（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（テリフルノミド）に関し、ＡＬＳなどの神経変性疾患に罹患した対象を治療するためにかかる組成物を用いる方法である。抗炎症性特性を有する免疫調節薬であるテリフルノミドは、新規のピリミジン合成に関与するミトコンドリア酵素であるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害する。テリフルノミドは、アセトンにやや溶けにくく、ポリエチレングリコールおよびエタノールに溶けにくく、イソプロパノールに極めて溶けにくく、水にほとんど溶けない白色からほぼ白色の粉末で
ある。
【００１３】
本発明はまた、次の構造式
【化２】
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によって表される化合物に関し、かかる組成物を用いて、ＡＬＳなどの神経変性疾患に罹患した対象を治療する方法である。
【００１４】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミドまたはその塩である。
【００１５】
態様では、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、またはそのリスクを有するヒト対象において死亡を遅延するための方法を提供する。実施形態では、本方法は、治療有効量の（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（テリフルノミド）またはその塩を対象に投与する工程を含む。いくつかの関連する実施形態では、テリフルノミドは、呼吸不全の発症を予防するまたは遅延する。いくつかの関連する実施形態では、テリフルノミドは、呼吸不全に関連する死亡を遅延させる。
【００１６】
上記の態様および実施形態では、対象は、ＡＬＳのリスクがある恐れがあるまたはＡＬＳと診断されていてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、ＡＬＳの症状を示さないこともある。
【００１７】
上記の態様および実施形態では、ＡＬＳは、家族性ＡＬＳまたは散発性ＡＬＳとなり得る。
【００１８】
上記の態様および実施形態では、対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）となり得る。実施形態では、対象は、成人である。いくつかの実施形態では、対象は、女性である。他の実施形態では、対象は、男性である。
【００１９】
上記の態様および実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、対象に、任意の経路によって（例えば、経口で、局所的に、吸入によって、注射によってなど）投与することができる。かかる方法および経路は、本明細書において詳細に記載されている。実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、経口投与される。
【００２０】
本発明における使用のための有効量を決定することは、当業者の理解の範囲内である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＤＨＯＤＨ阻害薬約７ｍｇから約１４ｍｇを対象に投与する工程を含む。関連する実施形態では、本方法は、ＤＨＯＤＨ阻害薬７ｍｇを対象に投与する工程を含む。他の実施形態では、本方法は、ＤＨＯＤＨ阻害薬１４ｍｇを対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＤＨＯＤＨ阻害薬約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇを対象に投与する工程を含む。さらなる実施形態
では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、１日１回投与される。
【００２１】
態様では、上記方法および実施形態は、ＡＬＳに関連する症状を治療するために少なくとも１種の追加の薬剤を投与する工程を含むことができる。
【００２２】
態様では、本発明は、本明細書に記載した方法の少なくとも１つにおいて用いるためのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を提供する。
【００２３】
態様では、本発明は、本明細書に記載した方法の少なくとも１つにおいて用いるためのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を含有する組成物を提供する。関連する実施形態では、本組成物はまた、薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤をも含有する。さらなる他の実施形態では、本組成物はまた、ＡＬＳに関連する症状を治療するために少なくとも１種の追加の薬剤をも含有する。
【００２４】
態様では、本発明は、本明細書に記載した方法の少なくとも１つにおいて用いるためのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を含有するキットを提供する。関連する実施形態では、本組成物はまた、ＡＬＳに関連する症状を治療するために少なくとも１種の追加の薬剤を含有する。
【００２５】
本発明のさらなる目的および利点は、次の説明において一部記載される、説明から一部明らかである、または本発明の実行によって学習することができる。本発明の目的および利点は、添付した特許請求の範囲内で指摘されたものを含めて、本明細書に開示される要素および組合せによって実現し達成される。前述の概要および次の詳細な説明が、模範的および説明的なものにすぎず、特許請求された発明に限定されないことが理解されるべきである。本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付図面は、本発明のいくつかの実施形態を例証しており、説明と共に、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【００２６】
定義
本発明の理解を容易にするため、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」には、文脈上そうではないことが明示されない限り、複数形が含まれる。
【００２８】
具体的に述べられてないかまたは文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、用語「または」は、包括的であると理解される。
【００２９】
用語「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書において、語句「それだけに限らないが、を含む」を意味するために用いられ、それと同義的に用いられる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法に基づく意味を有していてもよく、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することもあり；同様に「本質的にからなる」または「本質的に含む」は、米国特許法に基づく意味を有し、本用語は、拡張可能であり、列挙される用語の基本的なもしくは新規な特性が、列挙される用語を超える存在によって変更されない限り、列挙されるものを超える存在を許容するが、従来技術の実施形態は除外される。
【００３１】
「薬剤」とは、任意の小分子化合物、抗体、核酸分子、もしくはポリペプチド、またはそれらのフラグメントを意味する。
【００３２】
「寛解させる」とは、疾患もしくはその症状の発症または進行を低減する、抑制する、減弱する、縮小させる、停止させる、または安定化させることを意味する。
【００３３】
「変質」とは、本明細書に記載したものなどの標準的な技術分野で公知の方法によって検出される遺伝子またはポリペプチドの発現レベルまたは活性の変化（増加または減少）を意味する。本明細書で使用される場合、変質には、発現レベルの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「アミノ」とは、窒素原子および１から２個の水素原子を有する遊離基を意味する。用語アミノはそれ自体、一般に、第一級および第二級アミンを意味する。その点において、本明細書で使用される場合および添付した特許請求の範囲において、第三級アミンは、一般式ＲＲ’Ｎ−（式中、ＲおよびＲ’は、同一でもよく同一でなくてもよい炭素基である）よって表される。それにも関わらず、用語「アミノ」は、一般に、第一級、第二級もしくは第三級アミンを記載するために本明細書に用いることができ、当業者は、本開示において用語が用いられる文脈を考慮して、容易にこの同定を確認することができる。
【００３５】
「類似体」とは、同一でないが、類似の機能上もしくは構造上の特徴を有する分子を意味する。例えば、ポリペプチド類似体は、対応する天然に存在するポリペプチドの生物活性の少なくとも一部を保持し、天然に存在するポリペプチドに対して類似体の機能を増強するいくつかの生化学修飾を有する。かかる生化学修飾は、例えば、リガンド結合を変質せず、類似体のプロテアーゼ抵抗性、膜透過性、または半減期を増加することができる。類似体は、天然でないアミノ酸を含むことができる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「芳香族環」または「アリール」は、炭素および水素原子を含む単環式もしくは多環式の芳香族環または環状基を意味する。適当なアリール基の例には、それだけには限らないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）、およびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分が含まれる。アリール基は、非置換であってもよいし、または１つもしくはそれ以上の置換基で場合により置換されており、例えば、アルキル基について本明細書で記載された置換基（それだけには限らないが、アルキル（好ましくは、低級アルキルまたは１つもしくはそれ以上のハロで置換されたアルキルを含む）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）２、およびニトロ）で場合により置換される。いくつかの実施形態では、アリール基は単環式環であり、この環は６個の炭素原子を含む。
【００３７】
キラル中心の名称に対して、用語「ｄ」および「ｌ」立体配置は、ＩＵＰＡＣの勧告（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）によって定義される通りである。用語ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよび鏡像異性体の使用に関して、これらは、製剤の立体化学を記載するために通常の文脈において用いられる。
【００３８】
「コロイド状二酸化ケイ素」は、熱分解法シリカとしても公知の、超顕微鏡的なヒュームドシリカである。これは、非結晶、微粒子、低密度および高表面積のシリカである。１次粒子サイズは、５ｎｍから５０ｎｍである。粒子は、非多孔性であり、表面が５０ｍ２／ｇから６００ｍ２／ｇである。コロイド状二酸化ケイ素は、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社［Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ  ＧｍｂＨ、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｗｅｉｓｓｆｒａｕｅｎｓｔｒａβｅ  ９、６０２８７  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ］製のＡｅｏｒｓｉｌ  ２００  Ｐｈａｒｍａという商品名でまたは米国マサチューセッツ州ボストンに本社を置くＣａｂｏｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ／５ＤＰという商品名で入手することができる。
【００３９】
「化合物」とは、任意の小分子化合物、抗体、核酸分子、もしくはポリペプチド、またはそれらのフラグメントを意味する。
【００４０】
「分解物」とは、単位剤形の調製後生成される任意の薬物に基づいた物質を意味する。不純物および分解物の分析は、当技術分野で公知である通り抽出されたサンプルにおいて逆相ＨＰＬＣ技法を用いて行われる。
【００４１】
「検出」は、検出されようとする分析物の存在、非存在または量を同定することを意味する。
【００４２】
「検出可能な標識」とは、目的とする分子に連結された場合、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、または化学的な手段によって、後者を検出可能にする組成物を意味する。例えば、有用な標識は、放射性同位体、磁気ビーズ、金属ビーズ、コロイド粒子、蛍光染料、高電子密度の試薬、（例えば、ＥＬＩＳＡにおいて一般的に用いられる）酵素、ビオチン、ジゴキシゲニン、またはハプテンが含まれる。
【００４３】
用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有するが、それらの分子は互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。
【００４４】
用語「ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害薬」および「ＤＨＯＤＨ阻害薬」は、同義的に用いられ、細胞中で細胞内ピリミジンプールを低減する薬剤を意味する。例えば、薬剤は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ活性を低減する（例えば、ジヒドロオロテートのオロテートへの酸化を低減する）ことによりピリミジンヌクレオチドの生合成を阻害することができる。
【００４５】
「疾患」とは、細胞、組織、もしくは臓器の正常な機能を損傷するまたはそれを妨げる任意の状態または障害を意味する。疾患の例には、ＡＬＳを含めた神経変性障害が含まれる。
【００４６】
「有効量」とは、未治療の患者に対して疾患の症状を寛解させることが必要である薬剤の量を意味する。疾患の治療上の処置のために本発明を実行するために用いられる活性化合物の有効量は、投与方式、対象の年齢、体重、および全般的な健康に応じて変わる。最終的に、主治医または獣医師は、適切な量および用量レジメンを決定する。かかる量は、「有効な」量と称される。
【００４７】
用語「鏡像異性体」は、互いに重ね合わすことのできない鏡像である化合物の２つの立体異性体を意味する。２つの鏡像異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００４８】
用語「ハロアルキル」は、ハロゲンにより一置換、二置換もしくは多置換される、上記で定義したアルキル基、例えば、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含むことが意図されている。
【００４９】
用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉとする。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を意味し、それぞれ単環式の場合環の１〜４個のヘテロ原子であり、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子であり、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され、環の残りの原子は、炭素である。ヘテロアリール基は、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、アリール基について本明細書に記載した通り置換基で、場合により置換することができる。ヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、ピリジル、フラニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、およびインドリルが含まれる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄およびリンが含まれる。用語「異性体」または「立体異性体」とは、同一の化学構造を有するが、空間における原子もしくは基の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「複素環式の」とは、環構造内に炭素以外の少なくとも１個の原子（例えば、Ｓ、Ｏ、Ｎ）を含有する有機化合物を意味する。これらの有機化合物における環構造は、芳香族となっても、いくつかの実施形態において、非芳香族となってもよい。複素環式部分のいくつかの例には、それだけには限らないが、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、およびジオキサンが含まれる。
【００５３】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する。
【００５４】
用語「異性体」または「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００５５】
用語「同位体誘導体」には、化合物中の１個またはそれ以上の原子が、原子の対応する同位体と置き換えられる化合物の誘導体が含まれる。例えば、炭素原子（Ｃ１２）を含有する化合物の同位体誘導体は、化合物の炭素原子が、Ｃ１３同位体と置き換えられるものとなるはずである。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「神経保護薬」とは、神経変性の進行および／または神経細胞死を予防する、寛解させるまたは遅くする薬剤を意味する。
【００５７】
「薬学的に許容される塩基性付加塩」は、任意の非毒性の有機もしくは無機の塩基性付加塩（例えば、化合物テリフルノミドの付加塩）である。適当な塩を形成する例示的な無機塩基には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、Ｌ−リジンまたは水酸化カルシウムが含まれる。
【００５８】
用語「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」とは、２つ以上の環式環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）の基であって、２個以上の炭素が２つの隣接する環で共通している基を意味し、例えば、このような環は、「縮合環」である。隣接していない原子によって結合される環は、「架橋された」環と称される。ポリサイクルの環のそれぞれは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィナト（ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｏ）、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルフォナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素芳香族部分などの前述したような置換基で置換することができる。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「多形」とは、本発明の化合物の固体の結晶形またはその複合体を意味する。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的および／または分光学的特性を示すことができる。異なる物理的特性には、それだけには限らないが、安定性（例えば、熱もしくは光に対して）、圧縮率および密度（製造する配合物および製品において重要である）、ならびに溶解速度（バイオアベイラビリティに影響を与え得る）が含まれる。安定性の相違は、化学反応性（例えば、剤形が、ある多形からなる場合の方が別の多形からなる場合よりもより速やかに変色するというような、差次的な酸化）または機械的特性（例えば、動力学的に有利な多形が、熱力学的により安定した多形に変換されるように、錠剤は、貯蔵時に崩壊する）または両方（例えば、一方の多形の錠剤が、高い湿度での崩壊に、より感受性が高い）の変化からもたらされ得る。多形の異なる物理的特性は、これらのプロセシングに影響を与えることができる。
【００６０】
用語「プロドラッグ」には、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝することができる部分を有する化合物が含まれる。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによってまたは活性がある薬物への他の機序によってｉｎ  ｖｉｖｏで代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は、当技術分野で周知である（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６巻：１〜１９頁を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終の単離および精製中またはその遊離酸の形態の精製された化合物またはヒドロキシルを、適当なエステル化剤と別々に反応させることによりｉｎ  ｓｉｔｕで製造することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による治療によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例には、置換されたおよび非置換の、分枝鎖のもしくは分枝鎖でない低級アルキルエステル部分、（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級−アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ、もしくはメトキシ置換基による）置換アリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。ｉｎ  ｖｉｖｏで他の機序によって活性型に転換されるプロドラッグもやはり含まれる。
【００６１】
さらに、炭素−炭素二重結合による立体化学の指標はまた、一般の化学分野と反対である、すなわち、「Ｚ」は、「シス」（同じ側）立体配座としばしば称されるものを意味し、一方、「Ｅ」は、「トランス」（反対側の）立体配座としばしば称されるものを意味する。両方の立体配置、シス／トランスおよび／またはＺ／Ｅは、本発明の化合物によって包含される。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「予防する」、「予防している」、「予防」、「予防的治療」などは、障害もしくは状態を有さないが、発症するリスクまたは感受性がある対象において、障害または状態を発症する可能性を低下させることを意味する。
【００６３】
「減少する」または「増加する」とは、それぞれ、参照に対して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の負または正の変化を意味する。
【００６４】
「参照」とは、標準または対照の状態を意味する。
【００６５】
「対象」とは、それだけには限らないが、ヒトまたはウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、もしくはネコなどの非ヒトの哺乳動物を含めた、哺乳動物を意味する。
【００６６】
用語「スルフヒドリル」または「チオール」とは、−ＳＨを意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」とは、互変異性によって容易に相互変換する有機分子の異性体を意味し、水素原子またはプロトンは、いくつかの場合において、単結合および隣接する二重結合の切り換えによって付随して反応中に移動する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療している」、「治療」などは、障害および／またはそれに関連する症状を軽減するまたは寛解させることを意味する。記載された通り、寛解させるとは、疾患の発症または進行を低減する、抑制する、減弱する、縮小させる、停止させる、または安定化させることを意味する。除外されないが、障害または状態の治療は、障害、状態もしくはそれに関連する症状が完全に取り除かれることは要求されないということが理解される。
【００６９】
通常、テリフルノミドの推奨用量は、経口で１日１回７ｍｇまたは１４ｍｇを投与することができる。
【００７０】
語句「併用療法」とは、神経変性疾患の治療のために本明細書に記載した薬剤および特定の治療レジメンの一部として、これらの治療薬の相互作用から有益な効果をもたらすことを目的とした第２の治療薬の投与を包含する。組合せの有益な効果には、それだけには限らないが、治療薬の組合せから生じる薬物動態学的なまたは薬力学的な相互作用が含まれる。組合せにおけるこれらの治療薬の投与は、通常、定義された期間（選択された組合せに応じて、通常、分、時間、日または週）にわたって行われる。「併用療法」は、一般に、本発明の組合せを偶発的におよび任意にもたらす別々の単独療法レジメンの一部として、これらの治療薬の２種類以上の投与を包含することを目的としていない。「併用療法」は、逐次方式（すなわち、各治療薬が、異なる時間で投与される）におけるこれらの治療薬の投与ならびにほぼ同時の方式でこれらの治療薬、または治療薬の少なくとも２種の投与を包含することを目的としている。ほぼ同時の投与は、例えば、各治療薬の固定された比を有する単一のカプセルを対象に投与し、または治療薬のそれぞれの場合、複数の、単一のカプセルで対象に投与することにより達成することができる。例えば、本発明の１つの組合せは、神経変性疾患の治療のための本明細書に記載した薬剤および少なくとも１種の追加の治療薬（例えば、抗グルタミン酸薬、神経保護薬、抗炎症薬、抗アポトーシス薬、ミトコンドリア補因子、酸化防止剤、銅キレート薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬などを含むがそれだけに限らない、疾患の症状を治療するための薬剤）を同じ時間もしくは異なる時間で含み、またはこれらは、２種の化合物を含む同時に配合された単一の医薬組成物として配合することができる。別の例として、本発明の組合せ（例えば、神経変性疾患の治療のための本明細書に記載した薬剤および少なくとも１種の追加の治療薬）は、同じ時間または異なる時間で投与することができる別々の医薬組成物として配合される。各治療薬の逐次もしくはほぼ同時の投与は、それだけには限らないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、ならびに粘膜組織（例えば、鼻、口、膣、および直腸）による直接吸収を含めた、任意の適切な経路によって実施することができる。治療薬は、同じ経路によってまたは異なる経路によって投与することができる。例えば、特定の組合せの一構成成分は、静脈内注射によって投与してもよく、組合せの他の成分は、経口投与することができる。構成成分は、任意の治療上有効な順序で投与することができる。語句「組合せ」は、化合物の群または併用療法の一部として有用な非薬物療法を包含する。
【００７１】
別段定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載したものと類似のまたはそれに相当する任意の方法および材料が、本発明の実行または試験において用いることができるが、模範的な方法、デバイスおよび材料はここに記載される。本明細書において引用されるすべての技術刊行物および特許公報は、その全体を参照によって本明細書に組み入れられる。本明細書においていかなるものも、本発明が、先行する発明のため、かかる開示に先立つものである権利を付与されていないことを認めるものと解釈すべきではない。
【００７２】
範囲を含めた、すべての数値の指定、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量は、必要に応じて、０．１または１．０の増分によって（＋）または（−）で変化させる、近似である。常に明白に示されるものではないが、すべての数値の指定は、用語「約」が前に付くことが理解されるものとする。常に明白に示されるものではないが、本明細書に記載した試薬は、単に模範的なものであり、そのような相当物が、当技術分野で公知であるということもやはり理解されるものとする。
【００７３】
本明細書における可変性の任意の定義における化学基の列挙の詳述には、任意の単一の基または列挙した基の組合せとしての可変性の定義が含まれる。本明細書における可変性または態様のための実施形態の詳述には、任意の単一の実施形態としてのまたは任意の他の実施形態もしくはそれらの部分と組み合わせた実施形態が含まれる。
【００７４】
本明細書において提供される任意の組成物または方法は、本明細書で提供される他の組成物および方法のいずれかの１つまたはそれ以上と組み合わせることができる。
【００７５】
本明細書に開示される化合物のさらなる特徴および利点は、いくつかの実施形態の次の詳細な説明から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】テリフルノミドが、テリフルノミドによる治療後症候性ＡＬＳマウスの疾患の進行を有意に遅らせることを示すグラフである。テリフルノミド１０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（対照）を、８２日齢のＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウス（Ｎ＝１４匹の雄／群）への経口経管栄養（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）により投与した。対照マウスは、中央生存期間が１２７日であり、テリフルノミド治療では、中央生存期間が１３４日に延長した（ｐ＜．００５）。
【図２】図２Ａ及び２Ｂは、テリフルノミドが、症候性ＡＬＳマウスにおける生存および機能的アウトカムを改善することを示すグラフである。テリフルノミド２０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（対照）を、８２日齢の雄および雌のＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウス（Ｎ＝１４匹のマウス／性別／群）への経口経管栄養により投与された。図２Ａにおいて示される通り、テリフルノミド治療では、中央生存期間が１３０日から１４６．５日まで増加した（ｐ＜．０４）。握力動作検査を用いて、握力を評価した。図２Ｂにおいて示される通り、対照マウスは、疾患が進行したため、握力が４６．１４〜６７．３８％低下した。それに対して、テリフルノミド治療では、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスの雄も雌も筋力の低下を示し、それぞれ雄が−２０．１４％、雌が−２４．０６％低下した。
【図３】図３Ａ及び３Ｂは、リンパ球枯渇によって、ＡＬＳマウスにおける疾患の経過が変わらないことを示すグラフである。ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスを、ビヒクルまたは抗−ＣＤ５２マウス抗体Ｗ１９で治療した。図３Ａにおいて示される通り、Ｗ１９を用いた治療により、末梢のＢ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞および、ＮＫ細胞を枯渇させた。しかしながら、リンパ球枯渇は、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスの生存アウトカムに有意に影響を与えなかった。図３Ｂにおいて示される通り、対照マウスおよびＷ１９によって治療されたマウスは、中央生存期間がそれぞれ１２５日および１２６日であった（ｐ＝．７５７５）。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
後述の通り、本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害薬が、ＡＬＳなどの神経変性疾患を治療することにおいて有効であるという発見に基づいている。本発明は、ＤＨＯＤＨ阻害薬を用いて、神経変性疾患（例えば、ＡＬＳ）がある、またはそのリスクがある対象を治療するための方法を特徴としている。本発明はまた、神経変性疾患（例えば、ＡＬＳ）がある、またはそのリスクがある対象を治療することにおいて用いるための組成物を特徴としている。
【００７８】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、筋力低下、能力障害、最終的に、死を引き起こす重篤な神経性疾患である。ＡＬＳは、有名な野球選手が１９３９年にＡＬＳと診断されて以降、しばしばルー・ゲーリック病と呼ばれる。米国では、ＡＬＳおよび運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）は、時には同義的に用いられる。世界的に、ＡＬＳは、１００，０００人当たり１から３人に起こる。散発性の形態として公知である、大多数の症例−９０から９５パーセント−において、医師は、ＡＬＳがなぜ起こるのかまだわからない。ＡＬＳ症例の約５から１０パーセントは、遺伝する。ＡＬＳはしばしば、腕もしくは脚に筋攣縮および脱力感から開始する、または、不明瞭言語から開始する。最終的に、ＡＬＳは、運動する、話す、食べるおよび呼吸するために必要な筋肉を制御する能力に影響を与える。ＡＬＳの早期の徴候および症状には、患者の足およびつま先の前部の懸垂が困難であること（下垂足）、脚、足または足首における脱力感、手の脱力感または不器用、不明瞭言語または嚥下困難、筋けいれんならびに腕、肩および舌の攣縮が含まれる。疾患は、手、脚または肢において頻繁に開始し、次いで、身体の他の部分に広がる。疾患の進展として、筋肉は、麻痺するまで次第に弱まっていく。最終的に、咀嚼、嚥下、話すことおよび呼吸に影響する。理論によって制限されるものではないが、ＡＬＳにおいて、筋肉の運動を制御する神経細胞は徐々に消滅し、そのため、筋肉は次第に弱まり、衰弱し始める。ＡＬＳの１０症例中１症例まで遺伝する。しかし、残りは、無作為に起こっているように思われる。
【００７９】
ＡＬＳは、呼吸をするために必要な筋肉が最終的に麻痺する。ＡＬＳを伴う人の場合の最も一般的な死亡原因は、通常、症状が開始してから３年から５年以内の呼吸不全である。嚥下を制御する筋肉が影響される場合、ＡＬＳを伴う対象は、栄養失調および脱水症を発症し得る。ＡＬＳを伴う対象はまた、食物、液体または分泌物を肺に吸引するリスクもより高く、肺炎を引き起こす恐れがある。ＡＬＳを伴う一部の対象は、記憶および意思決定についての問題を経験し、一部では、最終的に、前頭側頭型認知症と呼ばれる認知症と診断される。
【００８０】
本発明は、またＡＬＳを伴う対象におけるＤＨＯＤＨ阻害薬の使用に関する。ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）は、新規のピリミジン生合成の第４工程である、ジヒドロオロテートのオロテートへの酸化を触媒する酵素である。現在まで、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、癌、寄生虫感染症、ウイルス感染症、および自己免疫障害（例えば、多発性硬化症）の治療のために用いられている。Ｂｒａｔｔ、Ｄ．Ｇ．（１９９９年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．９：４１〜５４頁；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｉ．ら（２００２年）Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｈ．３５巻：９６１〜９７１頁；Ｌｏｆｆｌｅｒ，Ｍ．ら（２００５年）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１１巻：４３０〜４３７頁；Ｖｙａｓ，Ｖ．Ｋ．ら（２０１１年）Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１巻：１０３９〜１０５５頁；およびＭｕｎｉｅｒ−Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．ら（２０１３年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６巻：３１４８〜３１６７頁を参照のこと。本発明は、ＤＨＯＤＨ阻害薬が、ＡＬＳなどの神経変性疾患を伴う対象において有効であるという発見に関する。
【００８１】
ＡＬＳ対象は、遺伝性ＡＬＳ（家族性ＡＬＳ）を伴う対象または非遺伝性ＡＬＳ（散発性ＡＬＳ）を伴う対象となり得る。ＤＨＯＤＨ阻害薬を用いたＡＬＳを伴う対象の治療は、（例えば、ＡＬＳの遺伝性の形態を伴う患者において）ＡＬＳ症状の発生の前に開始されてもよく、ＡＬＳ症状の発生後に開始してもよい。ＡＬＳを伴う対象において寛解するまたは予防することができるＡＬＳ症状は、ＡＬＳを伴う対象の筋攣縮、筋力低下、筋肉制御、不明瞭言語、呼吸不全、および寿命である。以下の構造によって例示されるテリフルノミド（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（テリフルノミド）を含む、本明細書において例示されるＤＨＯＤＨ阻害薬で治療することができるＡＬＳの早期の徴候および症状は、次の通りである。早期の症状には、患者の足およびつま先の前部の懸垂が困難であること（下垂足）、脚、足または足首における脱力感、手の脱力感または不器用、不明瞭言語または嚥下困難、筋けいれんならびに腕、肩および舌の攣縮が含まれる。
【００８２】
【化３】
2016537360.tif 000005
【００８３】
本明細書に開示される方法における次の構造式：
【化４】
2016537360.tif 000006
によって表される化合物の使用も考えられ、その場合、かかる組成物を用いる方法は、ＡＬＳなどの神経変性疾患に罹患している対象を治療するためである。
【００８４】
本開示の個々の実施形態がここで記載されているが、かかる実施形態は、単なる例としてであり、本開示の原理の用途を示すことができる多くのあり得る個々の実施形態のうち少数を除いて、単に例示的なものであるということが理解されるべきである。様々な変更および修正は、本開示の利点を与えられる当業者に明らかであり、添付した特許請求の範囲において更に定義される通り本開示の精神および範囲内となるものと考えられる。
【００８５】
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害薬
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）は、新規のピリミジン生合成の第４の工程であるジヒドロオロテートのオロテートへの酸化を触媒する酵素である。現在まで、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、癌、寄生虫感染症、ウイルス感染症、および自己免疫障害（例えば、多発性硬化症）の治療のために用いられている。Ｂｒａｔｔ，Ｄ．Ｇ．（１９９９年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．９：４１〜５４頁；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｉ．ら（２００２年）Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｈ．３５巻：９６１〜９７１頁；Ｌｏｆｆｌｅｒ，Ｍ．ら（２００５年）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１１巻：４３０〜４３７頁；Ｖｙａｓ，Ｖ．Ｋ．ら（２０１１年）Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１巻：１０３９〜１０５５頁；およびＭｕｎｉｅｒ−Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．ら（２０１３年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６巻：３１４８〜３１６７頁を参照のこと。
【００８６】
例えば、キノリン誘導体であるブレキナルは、Ｌ１２１０ネズミ白血病に対して抗癌活性を示す。Ａｎｄｒｅｓｏｎ  Ｌ．Ｗ．ら（１９８９年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍｕｎ．１巻：３８１〜３８７頁；およびＣｈｅｎ，Ｓ．Ｆ．ら（１９８６年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４６巻：５０１４〜５０１９頁を参照のこと。ブレキナルが、ウリジンヌクレオチドプールの組織−特異的変調によりネズミ結腸３８腫瘍モデルにおいて５−フルオロウラシル抗腫瘍活性を増強することが報告されている。Ｐｉｚｚｏｒｎｏ，Ｇ．ら（１９９２年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２巻：１６６０〜１６６５頁を参照のこと。
【００８７】
寄生生物に対する抗生物質としてのＤＨＯＤＨ阻害薬の使用はまた提案されている。例えば、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）（例えば、Ｍａｒｃｉｎｋｅｖｉｃｉｅｎｅら（２０００年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０巻：３３９頁；およびＨａｑｕｅ，Ｔ．Ｓ．ら（２００２年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５巻：４６６９〜４６７８頁を参照のこと）および熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）（例えば、Ｈｅｉｋｋｉｌａ，Ｔ．ら（２００７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０巻：１８６〜１９１頁；Ｈｅｉｋｋｉｌａ，Ｔ．ら（２００６年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６巻：８８〜９２頁；Ｃａｓｓｅｒａ，Ｍ．Ｂ．ら（２０１１年）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１巻：２１０３〜２１１５頁；およびＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ａ．ら（２０１０年）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．：Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １０巻：２２６〜２３９頁を参照のこと）に対して有用となり得る。
【００８８】
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、抗真菌剤として（例えば、Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｇ．ら（１９９６年）Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．３０巻：１５９〜１６５頁を参照のこと）またはウイルスによって媒介される疾患（例えば、ＵＳ６，８４１，５６１を参照のこと）を治療するために有用となり得る。
【００８９】
さらに、ＤＨＯＤＨ阻害は、多発性硬化症を含めた、移植拒絶、関節リウマチ、乾癬、ならびに自己免疫疾患を治療する上で有用となり得る。Ｋｏｖａｒｉｋ，Ｊ．Ｍ．ら（２００３年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｄｒｕｇｓ  ８巻：４７〜６２頁；Ａｌｌｉｓｏｎ，Ａ．Ｃ．（１９９３年）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃ．２５巻（３号）Ｓｕｐｐｌ．２：８〜１８頁）；Ｍａｋｏｗｋａ，Ｌ．（１９９３年）ｌｍｍｕｎｏｌｏｇ．Ｒｅｖ．１３６巻：５１〜７０頁；Ｄａｖｉｓ  Ｊ．Ｐ．ら（１９９６年）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５巻：１２７０〜１２７３頁；Ｂｏｙｄ，Ｂ．ら（２００５年）Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０巻：１１０２〜１１０６頁；Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｐ．Ｗ．ら（２００６年）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６巻：８９４〜９０００；Ｐａｌｍｅｒ，Ａ．Ｍ．（２０１０年）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １１巻：１３１３〜１３２３頁；およびＣｌａｕｓｓｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら（２０１２年）１４２巻：４９〜５６頁を参照のこと。
【００９０】
驚くべきことに、ＤＨＯＤＨ阻害薬が、ＡＬＳなどの神経変性疾患に対して有効であるということが現在発見されている。
【００９１】
ＤＨＯＤＨ阻害薬ならびにＤＨＯＤＨ阻害薬を製造するおよびそれを用いるための方法が当技術分野で周知であるため、本明細書に記載した方法において任意のＤＨＯＤＨ阻害薬を用いることは当業者の理解の範囲内である。次の説明は、本発明のいくつかの実施形態を提供し、これらの例が、本発明を制限するものではないということが理解されるべきである。
【００９２】
態様では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、基質様阻害薬（例えば、反応の基質もしくは生成物に関連するピリミジンまたはユビキノン補因子に関連するキノン）（Ｂａｔｔ，Ｄ．Ｇ．（１９９９年）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ９巻：４１〜５４頁；およびＤｅｆｒｅｅｓ，Ｓ．Ａ．ら（１９８８年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７巻：３８０７〜３８１６頁を参照のこと）；シンコニン酸誘導体（Ｄｅｘｔｅｒ，Ｄ．Ｌ．ら（１９８５年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４５巻：５５６３〜５５６８頁；ＥＰ１３３２４４；ＵＳ４６８０２９９；ＵＳ５０３２５９７；ＥＰ３３９４８５；ＵＳ４８６１７８３；ＷＯ９１１９４９８；およびＷＯ９７４２９５３を参照のこと）；イソオキサゾールカルボキシアニリドまたは３−ヒドロキシ−２−シアノクロタニリド（Ｍｕｎｉｅｒ−Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．ら（２０１３年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６巻：３１４８〜３１６７頁を参照のこと）；トリアゾロピリミジンに基づく阻害薬（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ａ．ら（２００８年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１巻：３６４９〜３６５３頁；Ｇｕｊｊａｒ，Ｒ．ら（２００９年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２巻：１８６４〜１８７２頁；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ａ．ら（２０１０年）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １０巻：２２６〜２３９頁；およびＤｅｎｇ，Ｘ．ら（２００９年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４巻：２６９９９〜２７００９頁を参照のこと）；トリフルオロメチルフェニルブテンアミド誘導体（Ｄａｖｉｅｓ，Ｍ．ら（２００９年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２巻：２６８３〜２６９３頁を参照のこと）；エトキシ芳香族アミドに基づく阻害薬（Ｈｅｉｋｋｉｌａ，Ｔ．ら（２００７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０巻：１８６〜１９１頁を参照のこと）；環式脂肪族もしくは芳香族カルボン酸アミド誘導体（Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ，Ｒ．ら（２００６年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９巻：１２３９〜１２４７頁；およびＬｅｂａｎ，Ｊ．ら（２００４年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４巻：５５〜５８頁を参照のこと）；芳香族キノリンカルボキサミド誘導体（Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ，Ｃ．ら（２００１年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４巻：１９８６〜１９９２頁を参照のこと）；２−フェニルキノリン−４−カルボン酸誘導体（Ｂｏａ，Ａ．Ｎ．ら（２００５年）１３巻：１９４５〜１９６７頁を参照のこと）；アリールカルボン酸アミド誘導体（Ｖｙａｓ．，Ｖ．Ｋ．ら（２０１２年）Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５１Ｂ：１７４９〜１７６０頁を参照のこと）；シクロペンテンジカルボン酸アミド誘導体（Ｌｅｂａｎ，Ｊ．ら（２００５年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５巻：４８５４〜４８５７頁を参照のこと）；テルフェニルカルボン酸アミド誘導体（Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．Ｅ．ら（２００１年）４２巻：５４７〜５５７頁；およびＨｕｒｔ，Ｄ．Ｅ．ら（２００６年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６巻：１６１０〜１６１５頁を参照のこと）；シクロプロパンカルボニル誘導体（Ｋｕｏ，Ｐ．Ｙ．ら（２００６年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６巻：６０２��〜６０２７頁を参照のこと）；ビアリールカルボキシアミド誘導体（Ｈｅｉｋｋｉｌａ，Ｔ．ら（２００６年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６巻：８８〜９２頁を参照のこと）；ビフェニル−４−イルカルバモイルチオフェン／シクロペンテンカルボン酸誘導体（Ｌｅｂａｎ，Ｊ．ら（２００６年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６巻：２６７〜２７０頁を参照のこと）；アミノ安息香酸誘導体（ＭｃＬｅａｎ，Ｌ．Ｒ．ら（２０１０年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０巻：１９８１〜１９８４頁を参照のこと）；Ｎ−アリールアミノメチレンマロネート誘導体（Ｃｏｗｅｎ，Ｄ．ら（２０１０年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０巻：１２８４〜１２８７頁を参照のこと）；４−ヒドロキシクマリン、フェナム酸またはＮ−（アルキルカルボニル）アントラニル酸誘導体（Ｆｒｉｔｚｓｏｎ，Ｉ．ら（２０１０年）Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５巻：６０８〜６１７頁を参照のこと）；アルキル−５−ベンゾイミダゾールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体（Ｂｏｏｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（２０１０年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５巻：３３０５４〜３３０６４頁；およびＰａｔｅｌ，Ｖ．ら（２００８年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３巻：３５０７８〜３５０８５頁を参照のこと）；またはアミノニコチン酸またはイソニコチン酸誘導体（国際公開ＷＯ２００８０７７６３９を参照のこと）である。Ｖｙａｓ，Ｖ．Ｋ．ら（２０１１年）Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１巻：１０３９〜１０５５頁を参照のこと。
【００９３】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、基質様阻害薬である。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、５−アザ−ジヒドロオロテート；シス−５−メチルジヒドロオロテート；オロテート；スピロバルビツレート、ヒダントイン、ラパコール、ジクロロアリルラウソン、ＢＷ５８ｃ、またはアトバコンである。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化５】
2016537360.tif 000007
【化６】
2016537360.tif 000008
である。
【００９４】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、シンコニン酸誘導体である。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、ブレキナル、ブレキナル類似体、またはブレキナル誘導体である。Ｓｌｏｂａｄａ，Ａ．Ｅ．ら（１９９１年）Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１８巻：８５５〜８６０頁；Ｉｔｏ，Ｔ．ら（１９９７年）Ｏｒｇａｎ  Ｂｉｏｌ．４巻：４３〜４８頁；Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｈ．ら（１９９７年）Ｏｒｇａｎ  Ｂｉｏｌ．４巻：４９〜５７頁；Ｐｉｔｔｓ，Ｗ．Ｊ．ら（１９９８年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８巻：３０７〜３１２頁；Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｉ．Ｃ．ら（１９９８年）２１６ｔｈ  ＡＣＳ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＯＲＧＮ１３２；Ｂａｔｔ，Ｄ．Ｇ．ら（１９９８年）８巻：１７４５〜１７５０頁；ＷＯ９４２９４７８；ＵＳ４６３９４５４；ＪＰ８０３１６３Ａ；ＥＰ３０５９５２；ＥＰ３７９１４５；ＵＳ４９１８０７７；ＵＳ５００２９５４；ＷＯ９２００７３９；ＷＯ９５０６６４０；ＵＳ５３７１２２５；ＥＰ７２１９４２；ＪＰ１０２３１２８９；ＪＰ６３０６０７９Ａ２；およびＵＳ５５２３４０８を参照のこと。関連する実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化７】
2016537360.tif 000009
【化８】
2016537360.tif 000010
【化９】
2016537360.tif 000011
である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化１０】
2016537360.tif 000012
である。
【００９６】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、イソオキサゾールカルボキシアニリド、３−ヒドロキシ−２−シアノクロタニリド、またはその類似体／誘導体である。Ｍｕｎｉｅｒ−Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．ら（２０１３年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６巻：３１４８〜３１６７頁；Ｋｕｏ，Ｅ．Ａ．ら（１９９６年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９巻：４６０８〜４６２１頁；Ａｌｂｅｒｔ，Ｒ．ら（１９９８年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８巻：２２０３〜２２０８頁；Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，Ｇ．ら（１９９７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０巻：２０１１〜２０１６頁；Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ，Ｃ．ら（１９９７年）２５巻：２３３〜２３８頁；Ｒｅｎ，Ｓ．ら（１９９８年）１５巻：２８６〜２９５頁；ＤＥ２５２４９２９；ＷＯ９１１７７４８；ＥＰ５３８７８３；ＥＰ２５７８８２；ＥＰ２５９９７２；ＥＰ４８４２２３；ＥＰ６４６５７８；ＥＰ５５１２３０；ＥＰ５３３５７３；ＥＰ６３２０１７；ＥＰ６５２２１４；ＥＰ６０６１７５；ＥＰ７６７１６７；ＥＰ５７３３１８；ＥＰ８２９４７０；またはＷＯ９４２４０９５を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化１１】
2016537360.tif 000013
【化１２】
2016537360.tif 000014
である。
【００９７】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、トリアゾロピリミジンに基づく阻害薬である。Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ａ．ら（２００８年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１巻：３６４９〜３６５３頁；Ｇｕｊｊａｒ，Ｒ．ら（２００９年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２巻：１８６４〜１８７２頁；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ａ．ら（２０１０年）Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １０巻：２２６〜２３９頁；およびＤｅｎｇ，Ｘ．ら（２００９年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４巻：２６９９９〜２７００９頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化１３】
2016537360.tif 000015
【化１４】
2016537360.tif 000016
である。
【００９８】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、トリフルオロメチルフェニルブテンアミド誘導体である。Ｄａｖｉｅｓ，Ｍ．ら（２００９年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２巻：２６８３〜２６９３頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化１５】
2016537360.tif 000017
である。
【００９９】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、エトキシ芳香族アミドに基づく阻害薬である。Ｈｅｉｋｋｉｌａ，Ｔ．ら（２００７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０巻：１８６〜１９１頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化１６】
2016537360.tif 000018
である。
【０１００】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、環式脂肪族もしくは芳香族カルボン酸アミド誘導体である。Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ，Ｒ．ら（２００６年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９巻：１２３９〜１２４７頁；およびＬｅｂａｎ，Ｊ．ら（２００４年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４巻：５５〜５８を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化１７】
2016537360.tif 000019
である。
【０１０１】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、芳香族キノリンカルボキサミド誘導体である。Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ，Ｃ．ら（２００１年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４巻：１９８６〜１９９２頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化１８】
2016537360.tif 000020
である。
【０１０２】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、２−フェニルキノリン−４−カルボン酸誘導体である。Ｂｏａ，Ａ．Ｎ．ら（２００５年）１３巻：１９４５〜１９６７頁である。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化１９】
2016537360.tif 000021
である。
【０１０３】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、アリールカルボン酸アミド誘導体である。Ｖｙａｓ．，Ｖ．Ｋ．ら（２０１２年）Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５１Ｂ：１７４９〜１７６０頁を参照のこと。
【０１０４】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、シクロペンテンジカルボン酸アミド誘導体である。Ｌｅｂａｎ，Ｊ．ら（２００５年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５巻：４８５４〜４８５７頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２０】
2016537360.tif 000022
である。
【０１０５】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、テルフェニルカルボン酸アミド誘導体である。Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．Ｅ．ら（２００１年）４２巻：５４７〜５５７頁；およびＨｕｒｔ，Ｄ．Ｅ．ら（２００６年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６巻：１６１０〜１６１５頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２１】
2016537360.tif 000023
である。
【０１０６】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、シクロプロパンカルボニル誘導体である。Ｋｕｏ，Ｐ．Ｙ．ら（２００６年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６巻：６０２４〜６０２７頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２２】
2016537360.tif 000024
である。
【０１０７】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、ビアリールカルボキシアミド誘導体である。Ｈｅｉｋｋｉｌａ，Ｔ．ら（２００６年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６巻：８８〜９２頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２３】
2016537360.tif 000025
である。
【０１０８】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、ビフェニル−４−イルカルバモイルチオフェン／シクロペンテンカルボン酸誘導体である。Ｌｅｂａｎ，Ｊ．ら（２００６年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６巻：２６７〜２７０頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２４】
2016537360.tif 000026
である。
【０１０９】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、アミノ安息香酸誘導体である。ＭｃＬｅａｎ，Ｌ．Ｒ．ら（２０１０年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０巻：１９８１〜１９８４頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２５】
2016537360.tif 000027
である。
【０１１０】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、Ｎ−アリールアミノメチレンマロネート誘導体である。Ｃｏｗｅｎ，Ｄ．ら（２０１０年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０巻：１２８４〜１２８７頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２６】
2016537360.tif 000028
である。
【０１１１】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、４−ヒドロキシクマリン、フェナム酸またはＮ−（アルキルカルボニル）アントラニル酸誘導体である。Ｆｒｉｔｚｓｏｎ，Ｉ．ら（２０１０年）Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５巻：６０８〜６１７頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２７】
2016537360.tif 000029
である。
【０１１２】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、アルキル−５−ベンゾイミダゾールチオフェン−２−カルボキサミド誘導体である。Ｂｏｏｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．ら（２０１０年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５巻：３３０５４〜３３０６４頁；およびＰａｔｅｌ，Ｖ．ら（２００８年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３巻：３５０７８〜３５０８５頁を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２８】
2016537360.tif 000030
である。
【０１１３】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、アミノニコチン酸またはイソニコチン酸誘導体である。国際出願公開ＷＯ２００８０７７６３９を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、
【化２９】
2016537360.tif 000031
である。
【０１１４】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、次の構造式
【化３０】
2016537360.tif 000032
によって表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（テリフルノミド）である。テリフルノミドは、化合物（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの一般名である。テリフルノミドは、化学的に調製される形態で用いることができる、または粒子の物理的な性質を変化させる方法にかけることができる。例えば、材料は、当技術分野で公知の任意の方法によって粉砕することができる。かかる方法の非排他的な例には、機械的な粉砕およびジェット粉砕が含まれる。粒子は、テリフルノミドを化学的に調製する方法から直接または１μｍから１００μｍの範囲の平均粒径を好ましくは製造する粉砕作業後、生成される。固体の医薬組成物の製造においてテリフルノミド粒子１μｍから１００μｍ、特に前記テリフルノミドの重量：約１重量％から１０重量％を用いると有利である。テリフルノミドの合成は、開示されており、当業者に周知の方法によって達成される。例えば、１９９９年１１月２３日発行の、米国特許第５，９９０，１４１号では、合成の方法を開示している。テリフルノミドが治療的に作用するその能力を示す用量範囲は、その重症度、患者、患者が罹患する他の基礎となる疾患状態、および患者に同時に投与することができる他の医薬品に応じて変わり得る。一般に、テリフルノミドは、１日当たり患者の体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから１日当たり患者の体重ｋｇ当たり約１００ｍｇの間の用量でその治療活性を示す。
【０１１５】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、次の構造式
【化３１】
2016537360.tif 000033
によって表される化合物である。
【０１１６】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、ｃｉｓ−４−カルボキシ−６−（メルカプトメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン；２−アセチル−６−ブロモ−１−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール；２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド；２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル］−２−プロペンアミド；（＋）−ｃｉｓ−６−オキソ−４−スルファニル−１，４−アザホスホリナン−２−カルボン酸Ｐ−オキシド；（＋）−ｔｒａｎｓ−６−オキソ−４−スルファニル−１，４−アザホスホリナン−２−カルボン酸Ｐ−オキシド；３，５−ＤＨＢＡ（３，５−ジヒドロキシ安息香酸）；Ｎ３−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；１−（４−クロロフェニル）−Ｎ５−フェニル−Ｎ３−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；２−［Ｎ−（４−ビフェニリル）カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；３’−メトキシ−２’，５’，６’−トリメチル−４’−［６−（３−メチル−２−ブテニルアミノ）ピリジン−３−イル］−４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ビフェニル−３−オール；２’，５’−ジメトキシ−３’，６’−ジメチル−４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４’−［６−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−オール；３’−メトキシ−２’，５’，６’−トリメチル−４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−４’−［６−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−オール；２−［Ｎ−［２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−［３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−［Ｎ−［２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；５−ヒドロキシ−２−［Ｎ−［２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；３−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（２’，３，５−トリフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；５−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（２’，３，５−トリフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（２−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（２−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；２−［Ｎ−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸；３−［Ｎ−（４−ビフェニリル）カルバモイル］チオフェン−２−カルボン酸；３−［Ｎ−（２’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］チオフェン−２−カルボン酸；３−［Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］チオフェン−２−カルボン酸；３−［Ｎ−（２−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］チオフェン−２−カルボン酸；３−［Ｎ−［３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］カルバモイル］チオフェン−２−カルボン酸；４−［Ｎ−（２−クロロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］チオフェン−３−カルボン酸；４−［Ｎ−（２’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］チオフェン−３−カルボン酸；４−［Ｎ−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］チオフェン−３−カルボン酸；４−［Ｎ−（４−ビフェニリル）カルバモイル］チオフェン−３−カルボン酸；２−［Ｎ−（４−ビフェニリル）カルバモイル］フラン−３−カルボン酸；２−プロピオンアミド−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニルスルファニル］安息香酸；２−プロピオンアミド−５−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］安息香酸；２−プロピオンアミド−５−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシメチル］安息香酸；２−プロピオンアミド−５−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸；４−［Ｎ−［２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］カルバモイル］−２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボン酸；Ｎ−［４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル］−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩；Ｎ−［４−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］フェニル］−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩；Ｎ−［４−［２−（４−ベンジルフェニル）エチニル］フェニル］−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩；Ｎ−（４−オクチルフェニル）−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩；Ｎ−［４−（シクロヘキシルメチルスルファニル）フェニル］−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩；５−［４’−（イソプロピルアミノ）−２，５−ジメチルビフェニル−４−イルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４’−（イソブチルアミノ）−２，５−ジメチルビフェニル−４−イルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２’−フルオロ−４’−（イソプロピルアミノ）−２，５−ジメチルビフェニル−４−イルメチレン］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［２’−フルオロ−４’−（２−フリルメチルアミノ）−２，５−ジメチルビフェニル−４−イルメチレン］オキサゾリジン−２，４−ジオン；６−［２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル］−Ｎ−イソプロピルナフタレン−２−カルボキサミド；６−［２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル］ナフタレン−２−カルボン酸；７−［２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル］−Ｎ−イソプロピル−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−シクロペンチル−６−［２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル］ナフタレン−２−カルボキサミド；Ｎ−シクロプロピル−６−［２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル］ナフタレン−２−カルボキサミド；２（Ｒ）−［６−［２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル］ナフタレン−２−カルボキサミド］プロピオン酸メチルエステル；６−［２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル］−Ｎ−イソプロピル−１，５−ジメトキシナフタレン−２−カルボキサミド；２−［２−フルオロ−４−（イソプロピルアミノ）フェニル］−Ｎ−イソプロピルキノリン−６−カルボキサミド；２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸；２−（３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸；５−シクロプロピル−２−［３，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ］ピリジン−３−カルボン酸；２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イルアミノ）−５−シクロプロピルピリジン−３−カルボン酸；２−（２’−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸；５−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エテニル］−２−（プロピオンアミド）安息香酸；５−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エテニル］−２−（プロピオンアミド）安息香酸；５−［２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−２−（プロピオンアミド）安息香酸；５−シクロプロピル−２−［６−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ］安息香酸；５−シクロプロピル−２−［５−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イルアミノ］安息香酸；２−［６−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−３−イルアミノ］−５−メチル安息香酸；２−［６−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イルアミノ］−５−シクロプロピル安息香酸；２−［２−（２−クロロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ］−５−シクロプロピル安息香酸；Ｎ−［２’−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド；２−シアノ−Ｎ−（２’，３−ジクロロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−２−ブテンアミド；２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２’，３，６’−トリクロロビフェニル−４−イル）−２−ブテンアミド；２−［３，５−ジフルオロ−２−メチル−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ］ピリジン−３−カルボン酸；２−（３，５−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸；５−［３−フルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ］−２−メチルピリジン−４−カルボン酸；５−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸；２−（シクロプロピルカルボキサミド）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］安息香酸；２−［２−［５−（２−クロロフェニル）フラン−２−イルメチレン］ヒドラジノ］安息香酸；２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）ウレイド］安息香酸；２−（ビフェニル−４−イルアミノ）−５−メトキシ安息香酸；５−［２（Ｅ）−フェニルビニル］−２−プロピオンアミド安息香酸；５−シクロプロピル−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ］安息香酸ナトリウム塩；５−シクロプロピル−２−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イルアミノ］安息香酸トロメタミン塩；
２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；２−［３’−エトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イルアミノ］ピリジン−３−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；２−（３，５−ジフルオロ−２−メチルビフェニル−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸トロメタミン塩；２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸トロメタミン塩；２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩；２−（２，３，３’，５，５’，６−ヘキサフルオロビフェニル−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸；６−メチル−２−（２，２’，３，５，６−ペンタフルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸；１，５−ジメチル−２−（２，３，５，６−テトラフルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸；２−（２’，３−ジフルオロビフェニル−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸；２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸；６−メチル−２−（２，３，５，６−テトラフルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸；５−（アントラセン−９−イルメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４，６−トリオン；５−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンジリデン］ヘキサヒドロピリミジン−２，４，６−トリオン；５−（ピレン−１−イルメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４，６−トリオン；５−（フェナントレン−９−イルメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４，６−トリオン；５−（５−ニトロフラン−２−イルメチル）ヘキサヒドロピリミジン−２，４，６−トリオン；５−（５−ニトロフラン−２−イルメチレン）ヘキサヒドロピリミジン−２，４，６−トリオン；５−［３−（５−ニトロフラン−２−イル）−２−プロペニル］ヘキサヒドロピリミジン−２，４，６−トリオン；５−［３−（５−ニトロフラン−２−イル）−２−プロペニリデン］ヘキサヒドロピリミジン−２，４，６−トリオン；６−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）キノリン−４−カルボン酸；２−［Ｎ−（３’−ブトキシ−３−クロロ−５−フルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］安息香酸；２−［Ｎ−（３’−エトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］安息香酸；２−［Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−３’−プロポキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］安息香酸；２−［Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−３’−イソブトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］安息香酸；２−［Ｎ−（３’−ブトキシ−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）カルバモイル］安息香酸；２−［Ｎ−［３−クロロ−３’−（シクロペンチルオキシ）−５−フルオロビフェニル−４−イル］カルバモイル］安息香酸；４−（２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ペンテノイルアミノ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；２−［Ｎ−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］−１−シクロペンテンカルボン酸Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；２−［Ｎ−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］−１−シクロペンテンカルボン酸ジエチルアミン塩；４−ヒドロキシ−Ｎ−［２，３，５，６−テトラフルオロ−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；５−［３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸；４−［（ナフタレン−２−イルメチリデン）アミノ］フェノール；１−［２−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］エタノン；エチル４−フェニル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；エチル２−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；エチル２−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；エチル２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アミノ］−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；エチル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；エチル２−（２−ナフチルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロフラン−３−カルボキシレート；エチル２−（２−ナフチルアミノ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボキシレート；Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（トリクロロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，４−ジクロロベンズアミド；Ｎ−（４，６−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−エトキシベンズアミド；３−メトキシ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド；２−［［［４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヒドラゾノ］メチル］フェノール；２−［［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ］メチル］ベンズアルデヒド；２−［Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタンヒドラゾノイル］フェノール；３−［［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヒドラゾノ］インダン−１−オン；２−［［［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヒドラゾノ］メチル］フェノール；４−（４−ブロモフェニル）−２−［２−（２−フリルメチレン）ヒドラジノ］−１，３−チアゾール；２−エトキシ−４−［［（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ］メチル］フェノール；または６−フルオロ−２−［２−メチル−４−フェノキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］キノリン−４−カルボン酸である。
【０１１７】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、レフルノミド（５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド）；プロトカテク酸（３，４−ジヒドロキシ安息香酸）；マニチムス（２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ−２−エン−６−インアミド）；ＡＢ−２２４０５またはＡＢＲ−２２４０５０（Ｃｈｅｌｓｅａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＡＳＬＡＮ−００３またはＬＡＳ−１８６３２３  （Ａｌｍｉｒａｌｌ；ＡＳＬＡＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビドフルジムス（２−［Ｎ−（３−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イル）カルバモイル］−１−シクロペンテン−１−カルボン酸）；２−シアノ−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアクリルアミド；１０−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］キノリン−８−カルボン酸；Ｎ−［２−フルオロ−２’，５’−ジメチル−４’−［６−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）アミン；ＬＡＳ−１８７２４７（Ａｌｍｉｒａｌｌ）；４−（２−シアノ−３−ヒドロキシ−２−ペンテノイルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；またはＲＰ−７０４７（Ｒｈｉｚｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｉｎｃｏｚｅｎ）である。
【０１１８】
治療の方法
本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を有するまたはそのリスクを有する対象を治療するための方法が含まれる。
【０１１９】
態様では、本発明は、治療有効量のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を対象に投与することによる対象においてＡＬＳを治療するための方法を提供する。
【０１２０】
態様では、本発明は、治療有効量のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬を対象に投与することにより死亡を遅延するための方法を提供する。
【０１２１】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬の投与は、ＡＬＳの進行を遅らせ、ＡＬＳに関連する症状の強度を低減し、ＡＬＳに関連する症状の発症を遅延し、ＡＬＳに関連する体重減少を軽減し、ＡＬＳに関連する体重減少を逆転させ、死亡を遅延させる、またはそれらの組合せである。
【０１２２】
実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害薬の投与によって、呼吸不全の発症を予防するまたは遅延する。いくつかの実施形態では、本方法は、呼吸不全に関連する死亡を遅延させる。
【０１２３】
態様では、本発明は、治療有効量の（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（テリフルノミド）またはその塩を対象に投与することにより、ヒト対象において死亡を遅延するための方法を提供する。いくつかの関連する実施形態では、テリフルノミドは、呼吸不全の発症を予防するまたは遅延する。いくつかの関連する実施形態では、テリフルノミドは、呼吸不全に関連する死亡を遅延させる。
【０１２４】
医薬組成物
本発明は、神経変性疾患の治療のための本明細書に記載した少なくとも１種の薬剤を含有する組成物を提供する。実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含み、これは、それ自体、組成物を投与される対象に有害な免疫応答の産生を誘発しない任意の医薬品が含まれ、過度の毒性もなく投与することができる。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているまたは米国薬局方、欧州薬局方または哺乳動物、より具体的には、ヒトにおいて用いるための、一般に認められた他の薬局方に列挙されていることを意味する。これらの組成物は、神経変性疾患を治療するおよび／または予防するために有用となり得る。薬学的に許容される担体、賦形剤、および他の添加剤の詳細な考察は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．２０００年）に示され、これを参照によって本明細書に組み入れる。医薬組成物の配合物は、投与のモードに適するべきである。実施形態では、医薬組成物は、ヒトへの投与に適しており、滅菌した、非微粒子および／または非発熱性となり得る。
【０１２５】
薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤には、それだけには限らないが、食塩水、緩衝された食塩水、ブドウ糖、水、グリセリン、エタノール、滅菌した等張の水性緩衝液、およびそれらの組合せが含まれる。湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤および付香剤、保存剤、および酸化防止剤はまた、組成物中に存在することもできる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、それだけには限らないが、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；（２）アスコルビン酸パルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの、金属キレート化剤が含まれる。
【０１２６】
実施形態では、医薬組成物は、再溶解に適した凍結乾燥した粉末などの固体の形態で、溶液（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、懸濁液、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放配合物、または粉末で提供される。実施形態では、医薬組成物は、例えば、医薬組成物中の有効成分の量および濃度を表示している密封容器中の液体の形態で供給される。関連する実施形態では、医薬組成物の液体の形態は、密封された容器で供給される。
【０１２７】
本発明の医薬組成物を配合するための方法は、従来型および当技術分野で周知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照のこと）。当業者は、所望の特性（例えば、投与の経路、バイオセイフティー、放出プロファイルなど）を有する医薬組成物を容易に配合することができる。
【０１２８】
医薬組成物を製造するための方法には、有効成分を、薬学的に許容される担体、場合により、１種またはそれ以上の補助成分と会合させる工程が含まれる。医薬組成物は、液体担体、または微粉砕した固体担体、または両方と有効成分を均一にかつ均質に会合させることにより、次いで、必要なら、生成物を成形することにより製造することができる。多層剤形の調製を含めた、医薬組成物を製造するためのさらなる方法論は、Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（第９版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載されており、これを参照によって本明細書に組み入れる。
【０１２９】
配合物
テリフルノミド配合物。
テリフルノミドはまた、（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミドとしても公知である。テリフルノミドは、化学的に調製される、または粒子の物理的な性質を変化する方法で行われる形態で用いることができる。例えば、材料は、当技術分野で公知の任意の方法によって粉砕することができる。かかる方法の非排他的な例には、機械的な粉砕およびジェット粉砕が含まれる。粒子は、テリフルノミドを化学的に調製する方法から直接または１μｍから１００μｍの範囲の平均粒径を好ましくは製造する粉砕作業後、生成される。固体の医薬組成物の製造においてテリフルノミド粒子１μｍから１００μｍ、特に、前記テリフルノミドの重量：約１重量％から１０重量％を用いると有利である。
【０１３０】
テリフルノミドは、
ａ）テリフルノミド、または薬学的に許容されるその塩基性付加塩の重量：約１重量％から３０重量％、
ｂ）崩壊剤の重量：約５重量％から２０重量％、
ｃ）結合剤の重量：約０重量％から４０重量％、
ｄ）滑沢剤の重量：約０．１重量％から２重量％、および
ｅ）賦形剤を占める残りの百分率を含む固体の医薬組成物となり得、
ただし、前記固体の医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を含有しない。
【０１３１】
配合物は、テリフルノミド、または薬学的に許容されるその塩基性付加塩重量（ｗ：ｗ）：約１重量％から３０重量％、崩壊剤重量：約５重量％から２０重量％、結合剤重量：約０重量％から４０重量％、滑沢剤重量：約０．１重量％から２重量％および賦形剤を占める残りの百分率を含む固体の医薬組成物となり得、ただし、前記固体の医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を含有しない。第２の態様は、テリフルノミドまたは薬学的に許容されるその塩基性付加塩の重量：約１重量％から２０重量％、崩壊剤の重量：約５重量％から２０重量％、結合剤の重量：約０重量％から３０重量％、滑沢剤の重量：約０．１重量％から２重量％、酸性の反応化合物の重量：約１重量％から２０重量％および賦形剤を占める残りの百分率を含む固体の医薬組成物である。第３の態様は、テリフルノミド、または薬学的に許容されるその塩基性付加塩の重量：約１重量％から２０重量％、崩壊剤の重量：約５重量％から２０重量％、結合剤の重量：約０重量％から３０重量％、滑沢剤の重量：約０．１重量％から２重量％、酸性の反応化合物の重量：約１重量％から２０重量％、コロイド状二酸化ケイ素の重量：約０．１重量％から０．５重量％および賦形剤を占める残りの百分率を含む固体の医薬組成物である。
【０１３２】
テリフルノミドは、治療有効量のテリフルノミドまたは薬学的に許容されるその塩基性付加塩を含む固体の医薬組成物となり得、固体の医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を含有しない。固体の医薬組成物はまた、テリフルノミドの重量：約２重量％から１５重量％を含む固体の医薬組成物の形態となってもよく、他の構成成分の崩壊剤、結合剤、滑沢剤および賦形剤は、上記ｂ）からｅ）で定義されるのと同じ量を示す。固体の医薬組成物はまた、崩壊剤の重量：約７重量％から１５重量％を含む固体の医薬組成物となってもよく、他の構成成分テリフルノミド、結合剤、滑沢剤および賦形剤は、上記ａ）およびｃ）からｅ）で定義されるのと同じ量を示す。配合物は、結合剤の重量：約１５重量％から３５重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分のテリフルノミド、崩壊剤、滑沢剤および賦形剤は、上記ａ）、ｂ）、ｄ）およびｅ）で定義されるのと同じ量を示す。
【０１３３】
テリフルノミド固体医薬組成物は、滑沢剤の重量：約０．１重量％から１．０重量％を含むものとなり得、他の構成成分のテリフルノミド、崩壊剤、結合剤および賦形剤は、上記ａ）からｃ）およびｅ）で定義されるのと同じ量を示す。
【０１３４】
崩壊剤の例としては、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムまたは前記崩壊剤の１種もしくはそれ以上の混合物である。結合剤の例としては、アカシア、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチもしくは穀類デンプンおよびゼインなどのデンプンまたは前記結合剤の１種もしくはそれ以上の混合物である。滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛およびステアリン酸マグネシウムまたは前記滑沢剤の１種もしくはそれ以上の混合物である。賦形剤の例としては、セルロース、酢酸セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、ブドウ糖、果糖、１−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−マンニトール、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化された植物油、カオリン、ラクチトール、ラクトース、ラクトース一水和物、マルチトール、マンニトール、マルトデキストリン、マルトース、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、タルクおよびキシリトールまたは前記賦形剤の１種もしくはそれ以上の混合物である。
【０１３５】
固体の医薬組成物は、テリフルノミドの重量：２重量％から１５重量％、微結晶セルロースまたはデンプングリコール酸ナトリウムの１種もしくはそれ以上から選択される崩壊剤の重量：７重量％から１５重量％、ヒドロキシプロピルセルロースまたはコーンスターチの１種もしくはそれ以上から選択される結合剤の重量：１５重量％から３５重量％、ステアリン酸マグネシウムから選択される滑沢剤の重量：０．１重量％から１．０重量％およびラクトース一水和物から選択される賦形剤を占める残りの百分率を含むものとなり得る。
【０１３６】
さらに、固体の医薬組成物は、
Ａ）テリフルノミド、または薬学的に許容されるその塩基性付加塩の重量：約１重量％から２０重量％、
Ｂ）崩壊剤の重量：約５重量％から２０重量％、
Ｃ）結合剤の重量：約０重量％から３０重量％、
Ｄ）滑沢剤の重量：約０．１重量％から２重量％、
Ｅ）酸性の反応化合物の重量：約１重量％から２０重量％および
Ｆ）賦形剤を占める残りの百分率を含むことができる。
【０１３７】
さらに、配合物は、テリフルノミドの重量：約２重量％から１５重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分の崩壊剤、結合剤、滑沢剤、酸性の反応化合物および賦形剤は、上記Ｂ）からＦ）で定義されるものと同じ量を示す。配合物は、崩壊剤の重量：約７重量％から１５重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分のテリフルノミド、結合剤、滑沢剤、酸性の反応化合物および賦形剤は、上記Ａ）およびＣ）からＦ）で定義されるものと同じ量を示す。これは、結合剤の重量：約１５重量％から３０重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分のテリフルノミド、崩壊剤、滑沢剤、酸性の反応化合物および賦形剤は、上記Ａ）、Ｂ）およびＤ）からＦ）で定義されるものと同じ量を示す。これは、滑沢剤の重量：約０．１重量％から１．０重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分テリフルノミド、崩壊剤、結合剤、酸性の反応化合物および賦形剤は、上記Ａ）からＣ）、ＥおよびＦ）で定義されるものと同じ量を示す。これは、酸性の反応化合物の重量：約３重量％から２０重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分のテリフルノミド、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および賦形剤は、上記Ａ）からＤ）およびＦ）で定義されるものと同じ量を示す。
【０１３８】
酸性の反応化合物の例としては、クエン酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸または前記酸性の反応化合物の１種もしくはそれ以上の混合物である。
【０１３９】
テリフルノミドは、前記崩壊剤、結合剤、滑沢剤および賦形剤構成物と混合されて、テリフルノミドの濃度および最終混合物中の本発明による前記さらなる構成成分を得、最後に酸性の反応化合物と混合される。さらに、配合物は、上記で定義した構成成分Ａ）からＦ）を含む固体の医薬組成物となり得、水が医薬組成物に吸収される場合または水が医薬組成物に少量添加される場合、ｐＨ４．５から２．０を示す。本発明のさらなる実施形態において、上記で定義した構成成分Ａ）からＦ）を含む固体の医薬組成物は、約ｐＨ３から約ｐＨ２までのｐＨを示す。ｐＨ決定は、精製水約１ｍｌ中に１錠を懸濁することにより行われる。上澄みのｐＨは、ｐＨ感受性プローブで決定される。
【０１４０】
さらなる実施形態では、配合物は、治療有効量のテリフルノミドまたは薬学的に許容されるその塩基性付加塩を含む固体の医薬組成物となり得、固体の医薬組成物のｐＨは、約４．５未満、特定には約４．５から約２．０、より特定には約３から約２である。
【０１４１】
固体の医薬組成物は、
Ａ）テリフルノミド、または薬学的に許容されるその塩基性付加塩の重量：約１重量％から２０重量％、
Ｂ）崩壊剤の重量：約５重量％から２０重量％、
Ｃ）結合剤の重量：約０重量％から３０重量％、
Ｄ）滑沢剤の重量：約０．１重量％から２重量％、
Ｅ）酸性の反応化合物の重量：約１重量％から２０重量％、
Ｆ）コロイド状二酸化ケイ素の重量：約０．１重量％から０．５重量％および
Ｇ）賦形剤を占める残りの百分率となり得る。
【０１４２】
これは、テリフルノミドの重量：約２重量％から１５重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分の崩壊剤、結合剤、滑沢剤、酸性の反応化合物、コロイド状二酸化ケイ素および賦形剤は、上記Ｂ）からＧ）で定義されるものと同じ量を示す。これは、崩壊剤の重量：約７重量％から１５重量％を含む固体の医薬組成物を含み、他の構成成分のテリフルノミド、結合剤、滑沢剤、酸性の反応化合物、コロイド状二酸化ケイ素および賦形剤は、上記Ａ）およびＣ）からＧ）で定義されるものと同じ量を示す。これは、結合剤の重量：約１５重量％から３０重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分テリフルノミド、崩壊剤、滑沢剤、酸性の反応化合物、コロイド状二酸化ケイ素および賦形剤は、上記Ａ）、Ｂ）およびＤ）からＧ）で定義されるものと同じ量を示す。これは、滑沢剤の重量：約０．１重量％から１．０重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分のテリフルノミド、崩壊剤、結合剤、酸性の反応化合物、コロイド状二酸化ケイ素および賦形剤は、上記Ａ）からＣ）、ＥおよびＧ）で定義されるものと同じ量を示す。これは、酸性の反応化合物の重量：約３重量％から２０重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分のテリフルノミド、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素および賦形剤は、上記Ａ）からＤ）およびＦ）およびＧ）で定義されるものと同じ量を示す。これは、コロイド状二酸化ケイ素の重量：約０．２重量％から０．４重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分のテリフルノミド、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、酸性の反応化合物および賦形剤は、上記Ａ）からＥ）およびＧ）で定義されるものと同じ量を示す。これは、コロイド状二酸化ケイ素の重量：約０．３重量％を含む固体の医薬組成物となり得、他の構成成分のテリフルノミド、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、酸性の反応化合物および賦形剤は、上記Ａ）からＥ）およびＧ）で定義されるものと同じ量を示す。
【０１４３】
テリフルノミドは、前記崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素および賦形剤構成物で混合されて、テリフルノミドの濃度および最終混合物中の本発明による前記さらなる構成成分を得、最後に酸性の反応化合物と混合される。本発明のさらなる実施形態では、上記で定義した構成成分Ａ）からＧ）を含む固体の医薬組成物は、水が医薬組成物に吸収される場合または水が少量で医薬組成物に添加される場合、ｐＨ４．５から２．０を示す。本発明のさらなる実施形態では、上記で定義した構成成分Ａ）からＧ）を含む固体の医薬組成物は、約ｐＨ３から約ｐＨ２までのｐＨを示す。
【０１４４】
単位剤形化に適した形態でテリフルノミド配合物を提供することにおいて、テリフルノミドおよび本発明による固体の医薬組成物のさらなる構成成分は、粉末として混合することができる。この混合は、当技術分野で公知の混合技法のいずれかを用いて行うことができる。混合は、高剪断ミキサー、Ｖ型ブレンダー（または他のツインシェル型ブレンダー）、ビンブレンダーまたはＴｕｒｂｕｌａミキサー−シェーカーを用いて行うことができる。ブレンディングは、通常、まず完全な混合を保証するのに十分な時間で滑沢剤を添加せずに行われる。その時、さらに短時間（約１〜１０分）混合した後、滑沢剤を通常加える。混合してから、単位剤形は、当技術分野で公知の手順によって製造される。一態様では、単位剤形は、回転式タブレット方法またはカプセル充てん機で作製される。したがって、製造された剤形は、嚥下の容易さ、剤形の有標のもしくは識別用の外観および／または保護を備えるために設計されたフィルムで、場合によりコーティングすることができる。
【０１４５】
あるいは、テリフルノミドおよび固体の医薬組成物のさらなる構成成分の湿式造粒法は、次の工程を含む。
（ａ）賦形剤、場合により、最終組成物のために必要とされる残りの添加剤の一部または全てとのテリフルノミドのブレンディング。これらの他の添加剤には、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、酸性の反応化合物およびコロイドケイ酸を含むことができる；
（ｂ）顆粒化溶媒を添加し、工程（ａ）からの材料は、剪断下である。好ましい顆粒化溶媒には、水、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの組合せが含まれる。他の成分は、当技術分野で公知の顆粒化溶媒に加えることができる。かかる添加物の例は、結合剤、酸性の反応化合物、湿潤剤、スタビライザおよび緩衝液である。溶媒は、当技術分野で公知の任意の技法によって適用することができる。溶媒を適用し、剪断を与える好ましい方法には、高剪断造粒化、低剪断造粒化、流動層造粒化および押出造粒化が含まれる；
（ｃ）場合により、工程（ｂ）からの材料は、粉砕する、研磨するまたはふるいにかけることができる。次いで、この湿潤材料を、好ましくは、風乾、流動層乾燥、オーブン乾燥またはマイクロ波乾燥を用いて乾燥する。乾燥は、乾燥温度が、約６０℃を超えないように好ましくは行われる；
（ｄ）次いで、場合により、この材料は、粉砕されるまたはふるいにかけられる；
（ｅ）次いで、材料は、追加の添加剤と共にブレンドされる；および
（ｆ）本組成物は、単位剤形、好ましくは、錠剤またはカプセル剤に場合により形成される。
【０１４６】
したがって、製造された剤形は、嚥下の容易さ、剤形の有標のもしくは識別用の外観および／または保護を備えるために設計されたフィルムで場合によりコーティングすることができる。
【０１４７】
さらなる例では、固体の医薬組成物は、治療有効量のテリフルノミドまたは薬学的に許容されるその塩基性付加塩を含むことができ、固体の医薬組成物は、約２５℃および相対湿度約６５％で約１２カ月貯蔵した後、２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド約０．１重量％以下、または特に、約０．０５重量％以下を含有する。
【０１４８】
さらなる例では、治療有効量のテリフルノミドまたは薬学的に許容されるその塩基性付加塩を含む固体の医薬組成物であり、固体の医薬組成物は、約２５℃および相対湿度約６５％で約３６カ月貯蔵した後、２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド約０．３重量％以下、または特定には約０．２重量％以下、またはより特定には約０．０５重量％以下を含有する。
【０１４９】
さらなる例では、治療有効量のテリフルノミドまたは薬学的に許容されるその塩基性付加塩を含む固体の医薬組成物であり、固体の医薬組成物は、約３０℃および相対湿度約６５％で約１２カ月貯蔵した後、２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド約０．３重量％以下、特定には約０．１重量％以下、またはより特定には約０．０５重量％以下を含有する。
【０１５０】
さらなる例では、治療有効量のテリフルノミドまたは薬学的に許容されるその塩基性付加塩を含む固体の医薬組成物であり、固体の医薬組成物は、約３０℃および相対湿度約６５％で約３６カ月貯蔵した後、２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド約１重量％以下、または特定には約０．５重量％以下、またはより特定には約０．０５重量％以下を含有する。
【０１５１】
さらなる例では、治療有効量のテリフルノミドまたは薬学的に許容されるその塩基性付加塩を含む固体の医薬組成物であり、固体の医薬組成物は、約３０℃および相対湿度約７５％で約１２カ月貯蔵した後、２−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド約０．３重量％以下、特定には約０．１重量％以下、またはより特定には約０．０５重量％以下を含有する。
【０１５２】
送達の方法
本発明の医薬組成物は、経口および非経口の手段によって（例えば、局所的に、経皮的に、または注射によって）対象に投与することができる。投与のかかるモードおよびそこに用いるために適切な医薬組成物を調製するための方法は、Ｇｉｂａｌｄｉ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ（第１版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ）に記載されており、これを参照により本明細書に組み入れる。
【０１５３】
実施形態では、医薬組成物は、固体の形態で経口投与される。
【０１５４】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、（風味付けされたベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントを用いた）ロゼンジ、粉末、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液状乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性なベースを用いた）トローチ剤としておよび／または口腔洗浄薬などとしてであってもよく、それぞれは、有効成分として所定の量の、本明細書に記載された化合物、その誘導体、または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグを含有する。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。
【０１５５】
経口投与のための固形剤形において（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣丸、粉末、顆粒剤など）、有効成分は、１種もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、添加剤、またはクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの賦形剤、および／または次のいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、マンニトール、および／またはケイ酸などの充てん剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンなどの、保水剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの、崩壊剤；（５）パラフィンなどの、溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；（６）第四級アンモニウム化合物のような、吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの、湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの、吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤；ならびに（１０）着色剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含むこともできる。類似のタイプの固形組成物はまた、充てんされる軟および硬ゼラチンカプセル中の充てん剤、およびラクトースまたは乳糖などの添加剤、ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて製造することもできる。
【０１５６】
錠剤は、場合により、１種もしくはそれ以上の補助成分と共に圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性、および／または分散化剤を用いて製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体賦形剤で湿潤させた、粉末化した有効成分の混合物を、適当な機械で、成形することにより作製することができる。錠剤ならびに糖衣丸、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの、他の固形剤形は、場合により、刻み目をつけるまたは腸溶コーティングおよび当技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルで調製することができる。
【０１５７】
医薬組成物は、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを備える様々な割合で、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中で有効成分の緩徐放出、延長放出、または制御放出をもたらすように、配合することもできる。医薬組成物は、場合により、不透明化剤を含むこともでき、有効成分のみ、または優先的に、胃腸管のいくつかの部分で場合により遅延方式で放出する組成物となり得る。包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。有効成分はまた、適切な場合は、当技術分野で周知の１種もしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含む、マイクロカプセル化された形態となってもよい（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照のこと）。
【０１５８】
実施形態では、医薬組成物は、液体の形態で経口投与される。有効成分の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される、乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当技術分野で一般に用いられる不活性な賦形剤、可溶化剤および乳化剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどならびにそれらの混合物を含むことができる。不活性な賦形剤に加えて、液体医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、付香剤ならびに保存剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１５９】
有効成分の他に、懸濁液は、それだけには限らないが、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガントなどの懸濁化剤、ならびにそれらの混合物を含むことができる。
【０１６０】
実施形態では、医薬組成物は、局所適用、経皮適用、注射などによってのように、非経口の手段によって投与される。関連する実施形態では、医薬組成物は、注射、注入、または植え込み（例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下など）によって非経口で投与される。
【０１６１】
非経口の使用のための組成物は、単位剤形で、例えば、いくつかの用量を含有するアンプルまたはバイアルの形態で存在することができ、適当な保存剤を加えることができる。かかる組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、注入デバイス、植え込み用の送達デバイスの形態となってもよく、使用前に水または別の適当なビヒクルで再溶解される乾燥粉末として存在してもよい。エタノールなどの、１種もしくはそれ以上の共ビヒクル（ｃｏ−ｖｅｈｉｃｌｅ）を使用することもできる。有効成分とは別に、組成物は、適当な非経口で許容される担体および／または添加剤を含むこともでき、有効成分は、制御放出のためのミクロスフェア、マイクロカプセル剤、ナノ粒子、リポソームなどに組み入れることもできる。さらに、組成物はまた、懸濁化剤、可溶化剤、安定化剤、ｐＨ−調整剤、および／または分散化剤を含むことができる。
【０１６２】
医薬組成物は、減菌注射の形態となり得る。医薬組成物は、例えば、細菌固定フィルターによるろ過によってまたは使用直前に滅菌水もしくは他のいくつかの滅菌された注射用媒体に溶解することができる滅菌された固形組成物の形態で、滅菌剤を組み入れることにより減菌することができる。このような組成物を製造するため、有効成分は、非経口で許容される液体ビヒクルに溶解されるまたは懸濁される。模範的なビヒクルおよび溶媒には、それだけには限らないが、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは適当な緩衝液を加えることにより適当なｐＨに調製された水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。医薬組成物はまた、１種もしくはそれ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルを含むこともできる。溶解性を改善するため、溶解促進剤または可溶化剤を加えることもでき、溶媒は、プロピレングリコール１０〜６０％ｗ／ｗなどを含有することもできる。
【０１６３】
医薬組成物は、１種もしくはそれ以上の薬学的に許容される滅菌した等張の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳剤、または滅菌した粉末を含むことができ、これらは、使用直前に滅菌した注射剤または分散液に再溶解することができる。かかる医薬組成物は、酸化防止剤；緩衝液；静菌薬；所期のレシピエントの血液と等張の配合物にする溶質；懸濁化剤；粘稠化剤；保存剤などを含むことができる。
【０１６４】
本発明の医薬組成物において使用することができる適当な水性のおよび非水性の担体の例には、水、エタノール、（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）ポリオール、および適当なそれらの混合物、オリブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合において必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。いくつかの実施形態では、有効成分の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射から化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水に難溶性の結晶もしくは非晶質の材料の液体懸濁液を用いることにより達成することができる。次いで、有効成分の吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口で投与される有効成分の遅延吸収は、油性ビヒクル中で化合物を溶解するまたは懸濁することにより達成される。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含むことにより、注射用医薬品の形態の長期の吸収をもたらすことができる。
【０１６５】
制御放出非経口組成物は、水性懸濁液、ミクロスフェア、マイクロカプセル剤、磁性ミクロスフェア、油剤、油性懸濁液、乳剤の形態となってもよく、有効成分は、生体適合性のある担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラントまたは注入デバイスに組み入れられてもよい。
【０１６６】
ミクロスフェアおよび／またはマイクロカプセル剤の製造において用いるための材料には、それだけには限らないが、ポリグラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）およびポリ（乳酸）などの、生分解性／生分解性生浸食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーが含まれる。
【０１６７】
制御放出非経口配合物を配合する場合に用いることができる、生体適合性のある担体には、デキストランなどの炭水化物、アルブミンなどのタンパク質、リポタンパク質または抗体が含まれる。
【０１６８】
インプラントにおいて用いるための材料は、非生分解性、例えば、ポリジメチルシロキサンであってもよく、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）もしくはポリ（オルトエステル）などの生分解性であってもよい。
【０１６９】
実施形態では、有効成分は、エアロゾルにより投与される。これは、水性のエアロゾル、リポソーム製剤、または化合物を含有する固体粒子を製造することにより達成される。非水性の（例えば、フッ化炭素噴射剤）懸濁液を用いることができる。医薬組成物はまた、ソニックネビュライザーを用いて投与することもでき、薬剤を最小限曝露して剪断するはずであり、化合物の解重合をもたらし得る。
【０１７０】
普通は、水性のエアロゾルは、有効成分の水溶液または水性懸濁液を、従来の薬学的に許容される担体およびスタビライザと一緒に配合することにより作製される。担体およびスタビライザは、特定の化合物の要件で変わるが、通常、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害性タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖または糖アルコールが含まれる。エアロゾルは、一般に、等張液から製造される。有効成分の局所もしくは経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル、溶液、パッチ、吸入剤などが含まれる。有効成分は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体と混合することができ、適宜任意の保存剤、緩衝液、または噴射剤と混合することができる。
【０１７１】
本発明において用いるのに適した経皮パッチは、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｉｓｓｕｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．、１９８９年）および米国特許第４，７４３，２４９号；米国特許第４，９０６，１６９号；米国特許第５，１９８，２２３号；米国特許第４，８１６，５４０号；米国特許第５，４２２，１１９号；および米国特許第５，０２３，０８４号において開示され、これらを参照によって本明細書に組み入れる。経皮パッチはまた、経陰嚢（ｔｒａｎｓｓｃｒｏｔａｌ）パッチを含めて、当技術分野で周知の任意の経皮パッチとなり得る。かかる経皮パッチ中の医薬組成物は、当技術分野で周知の１種もしくはそれ以上の吸収促進剤または皮膚透過促進剤（ｓｋｉｎ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含むことができる（例えば、参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許第４，３７９，４５４号および米国特許第４，９７３，４６８号を参照のこと）。本発明において用いるための経皮治療系は、イオン導入、拡散、またはこれら２つの効果の組合せに基づくことができる。
【０１７２】
経皮パッチは、有効成分の身体への制御送達を提供する追加の利点を有する。かかる剤形は、適正な媒体に有効成分を溶解するまたは分散させることにより作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚への有効成分の流入を増加させることができる。かかる流入の速度は、律速膜を生成するまたはポリマーマトリックスまたはゲルに有効成分を分散させることにより制御することができる。
【０１７３】
かかる医薬組成物は、クリーム剤、軟膏、ローション剤、リニメント剤、ゲル、ヒドロゲル、溶液、懸濁液、スチック剤、スプレー、ペースト、硬膏剤および他の種類の経皮薬物送達系の形態となり得る。本組成物はまた、薬学的に許容される担体または乳化剤、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、保水剤、透過促進剤、キレート化剤、ゲル形成化剤、軟膏基剤、香料、および皮膚保護剤などの添加剤を含むこともできる。
【０１７４】
乳化剤の例には、それだけには限らないが、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチンおよびソルビタンモノオレエート誘導体が含まれる。酸化防止剤の例には、それだけには限らないが、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸およびそれらの誘導体、トコフェロールおよびそれらの誘導体、ならびにシステインが含まれる。
【０１７５】
保存剤の例には、それだけには限らないが、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびベンザルコニウム塩化物などの、パラベンが含まれる。
【０１７６】
保水剤の例には、それだけには限らないが、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよび尿素が含まれる。
【０１７７】
透過促進剤の例には、それだけには限らないが、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンおよびそれらの誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレートまたはラウリン酸メチルとのジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはジエチレングリコールモノメチルエーテル、ユーカリプトール、レシチン、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、およびＡｚｏｎｅ（登録商標）が含まれる。
【０１７８】
キレート化剤の例には、それだけには限らないが、ＥＤＴＡナトリウム、クエン酸およびリン酸が含まれる。ゲル形成化剤の例には、それだけには限らないが、カルボポール、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギネート、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１７９】
有効成分に加えて、本発明の軟膏、ペースト、クリーム剤、およびゲルは、動物脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛などの添加剤、またはそれらの混合物を含むことができる。
【０１８０】
粉末およびスプレーは、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などの添加剤、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通例の噴射剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換の炭化水素をさらに含むことができる。注射用デポーの形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で、本発明の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。化合物対ポリマーの比、および使用した特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用配合物はまた、体組織に適合されるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることにより調製される。
【０１８１】
皮下インプラントは、当技術分野で周知であり、本発明において用いるのに適している。皮下の植え込み方法は、好ましくは非刺激性および機械的弾性である。インプラントは、基質タイプ、溜めタイプ、またはそれらのハイブリッドとなり得る。基質タイプデバイスでは、担体材料は、多孔質または非多孔性、固形または半固形、および１種もしくはそれ以上の活性化合物に透過性または不透過性となり得る。担体材料は、生分解性となり得、または投与後ゆっくりと侵食することもある。いくつかの例では、基質は、非分解性であるが、代わりに、分解するために担体材料のための基質への活性化合物の拡散に依存する。代替の皮下インプラント方法は、１種もしくはそれ以上の活性化合物が、律速膜、例えば、（ゼロ次速度論を有する）成分濃度とは無関係の膜に囲まれる、溜めデバイスを利用する。デバイスは、使用にやはり適している律速膜により囲まれている基質からなる。溜めおよび基質タイプデバイスは、Ｓｉｌａｓｔｉｃ（商標）などのポリジメチルシロキサンなどの材料、または他のシリコーンゴムを含むことができる。基質材料は、不溶性ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、エチルビニルアセテート、ポリスチレンおよびポリメタクリレート、ならびにパルミトステアリン酸グリセリンのグリセリンエステル、ステアリン酸グリセリンのグリセリンエステル、およびベヘン酸グリセリンタイプのグリセリンエステルとなり得る。材料は、疎水性もしくは親水性ポリマーとなり得、場合により、可溶化剤を含有する。
【０１８２】
皮下インプラントデバイスは、例えば、参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第５，０３５，８９１号および第４，２１０，６４４号に記載されている、任意の適当なポリマーで作製された緩徐放出カプセルとなり得る。
【０１８３】
一般に、薬物化合物の放出および経皮の透過に対する律速を提供するために、少なくとも４つの異なるアプローチが適用可能である。これらのアプローチは、膜によって緩和される系、粘着性の拡散制御系、基質分散タイプ系およびマイクロリザーバ系である。制御放出の経皮的および／または局所組成物が、これらのアプローチの適当な混合物を用いることにより得ることができるということが理解される。膜によって緩和される系において、有効成分は、溜めに存在し、金属性プラスチックラミネートなどの薬物−不透過性のラミネートおよび微孔質のもしくは非多孔性のポリマー膜などの律速ポリマー膜、例えば、エチレン酢酸ビニルコポリマーから成形された浅いコンパートメント中に完全に被包される。有効成分は、律速ポリマー膜を通して放出される。薬物溜め中で、有効成分は、固形ポリマーマトリックスに分散させることも、シリコーン液などの漏出不可能な、粘性のある液体媒体に懸濁することもできる。ポリマー膜の外面上で、粘着性のポリマーの薄層は、経皮系の皮膚表面との緊密な接触を達成するために適用される。実施形態では、粘着性のポリマーは、低アレルギー性であり、活性な原薬に適合するｐａポリマーである。
【０１８４】
粘着性の拡散制御系において、有効成分の溜めは、粘着性のポリマーに有効成分を直接分散させることにより、次いで、例えば、薄い薬物溜め層を形成するために裏打ちされている実質的に薬物−不透過性の金属性プラスチックの平板に有効成分を含有する接着剤を広げる溶液流延により形成される。基質分散タイプ系は、有効成分の溜めが、親水性もしくは親油性ポリマーマトリックスに有効成分をほぼ均質に分散させることにより形成されることを特徴とする。次いで、薬物含有ポリマーは、ほぼ明確に定義された表面積および制御された厚さを有する円板中で成形される。粘着性のポリマーは、円板の周りに接着剤の細片を形成するために外周に沿って広げる。マイクロリザーバ系は、溜めおよび基質分散タイプ系の組合せとして考えることができる。このような場合には、作用物質の溜めは、水溶性ポリマーの水溶液に薬物固体をまず懸濁し、次いで、親油性ポリマーに薬物懸濁液を分散させて薬物溜めの漏出不可能な、顕微鏡的な球の多重度を形成することにより形成される。上記の制御放出、延長放出および徐放組成物のいずれかは、約３０分から約１週間、約３０分から約７２時間、約３０分から２４時間、約３０分から１２時間、約３０分から６時間、約３０分から４時間、および約３時間から１０時間において有効成分を放出させるために配合することができる。実施形態では、有効成分の有効濃度は、医薬組成物の対象への投与後４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上対象において維持される。
【０１８５】
用量
本明細書に記載した薬剤が、医薬品としてヒトまたは動物に投与されるとき、薬剤は、それ自体でまたは薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて有効成分を含有する医薬組成物として投与することができる。
【０１８６】
患者への毒性なしで、ある特定の患者、組成物、および投与のモードについての所望の治療効果を達成するために有効である有効成分の量を得るように、本発明の医薬組成物中の有効成分の投与の実際の投与量レベルおよび時間経過は、変えることができる。一般に、本発明の薬剤または医薬組成物は、神経変性疾患に伴う症状を低減するまたは除去するのに十分な量で投与される。
【０１８７】
実施形態では、薬剤の用量は、患者が、耐え得るおよび重篤なまたは許容されない副作用を発生しない最大量である。
【０１８８】
テリフルノミドが、治療的に作用するその能力を示す用量範囲は、その重症度、患者、患者が罹患する他の基礎となる病態、および患者に同時に投与することができる他の医薬品に応じて変わり得る。一般に、テリフルノミドは、１日当たりの患者の体重当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇから１日当たりの患者の体重当たり約１００ｍｇ／ｋｇの間の投与量で、それらの治療活性を示す。有効量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内で十分である。一般に、薬剤の効果的なもしくは有効な量は、低用量の薬剤をまず投与し、次いで、所望の効果（例えば、神経変性疾患に伴う症状を低減するまたは除去する）が、治療される対象において最小もしくは許容される毒性副作用と共に観察されるまで、投与される用量または投与量を漸増させることにより、決定される。本発明の医薬組成物の投与のための適切な用量および投与計画を決定するための適用可能な方法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｏｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１１版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  ２００５年）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓにおいて記載される。
【０１８９】
当業者が、動物モデルと比べてヒトのための投与量を変更することが当技術分野でルーチン的であることを認識しているため、ヒトの投与量は、最初に、動物（例えば、マウス）において用いられる化合物の量から推定することにより決定することができる。
【０１９０】
併用療法
本明細書に記載した薬剤および医薬組成物はまた、別の治療分子と併用して投与することもできる。治療分子は、神経変性疾患またはそれらの症状を治療するために用いられる任意の化合物となり得る。かかる化合物の例には、それだけには限らないが、抗グルタミン酸薬、神経保護薬、抗炎症薬、抗アポトーシス薬、ミトコンドリア補因子、酸化防止剤、銅キレート薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬などが含まれる。
【０１９１】
薬剤または医薬組成物は、追加の治療薬の投与前、投与中、または投与後投与することができる。実施形態では、神経変性疾患の治療のための本明細書に記載した薬剤は、追加の治療薬の第１の投与前に投与される。実施形態では、神経変性疾患の治療のための本明細書に記載した薬剤は、追加の治療薬の第１の投与後（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日またはそれ以上）投与される。実施形態では、神経変性疾患の治療のための本明細書に記載した薬剤は、追加の治療薬の第１の投与と同時に投与される。
【０１９２】
対象に投与される治療薬の量は、主治医または獣医師により容易に決定することができる。一般に、効果的なもしくは有効な量の神経変性疾患の治療のための本明細書に記載した薬剤および追加の治療薬は、片方もしくは両方の有効な薬剤の低用量をまず投与し、次いで、毒性副作用が最小限であるまたは毒性副作用がなく、所望の効果が観察される（例えば、神経変性疾患に伴う症状が低減される）まで、投与される用量または投与量を徐々に増加させることにより決定される。本発明の組合せの投与のための適切な用量および投与計画を決定するための適用可能な方法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｏｉｌｍａｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに記載されている。
【０１９３】
キットまたは医薬品系
本発明は、神経変性疾患の治療のための本明細書に記載した少なくとも１種の薬剤を含有するキットを提供する。キットは、ＡＬＳなどの神経変性疾患の予防または治療において用いるのに適している。実施形態では、薬剤は、医薬組成物として提供される。実施形態では、キットは、使用のための取扱説明書を提供する。使用のための取扱説明書は、本明細書に記載した方法のいずれかに関連し得る。
【０１９４】
本発明のこの態様によるキットは、バイアル、管、アンプル、ビンなどのような１つまたはそれ以上の容器手段が、その中に密着させて閉じ込める形態である、箱、紙箱、筒などのような運搬手段を備えることができる。実施形態では、キットは、医薬品もしくは生物起源由来製品（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ）の製造、使用または販売を規制している政府機関により定められた形態の情報を提供し、情報は、ヒトの投与のためのキットおよびその中の構成成分の製造、使用または販売の政府機関による認可を示す。
【０１９５】
治療
神経変性疾患のための治療がどこで行われようと、すなわち、自宅、診察室、診療所、病院の外来、病院などで、治療は提供することができる。医師が、治療の効果を詳しく観察し、必要とされる任意の調節を行うことができるように、治療は、一般に病院で開始する。治療の期間は、治療対象となる疾患の種類、患者の年齢および状態、患者の病気および疾患タイプ、ならびに患者の身体がどのように治療に反応するかに依存している。薬物投与は、異なる間隔（例えば、毎日、週１回、または月１回）で行うことができる。治療は、患者の身体が、健康な新しい細胞を形成する機会を有し、その強さを回復するように、休息時間を含む断続的な周期で行うことができる。
【０１９６】
本発明の実行は、別段の指示がない限り、（組換え技法を含めた）分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技法を使用し、これらは当業者の理解の範囲内で十分である。かかる技法は、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（第４版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  ２０１２年）；Ａｕｓｕｂｅｌら編のシリーズ（２００７年）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙシリーズ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．）；ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎら（１９９１年）ＰＣＲ  １：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ  ａｔ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）；ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎら（１９９５年）ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ編（１９９９年）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ；Ｆｒｅｓｈｎｅｙ（２００５年）Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、第５版；Ｇａｉｔ編（１９８４年）Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；米国特許第４，６８３，１９５号；Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４年）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；Ａｎｄｅｒｓｏｎ（１９９９年）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ；Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４年）Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ（１９８６年））；Ｐｅｒｂａｌ（１９８４年）Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｓ編（１９８７年）Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍａｋｒｉｄｅｓ編（２００３年）Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ；Ｍａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ編（１９８７年）Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）；Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇら編（１９９６年）Ｗｅｉｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第３版（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（２００２年））；Ｓｏｈａｉｌ（編）（２００４年）Ｇｅｎｅ  Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｂｙ  ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ：Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）などの文献において十分に説明される。特定の実施形態についての有用な技法は、以下の項で論じられる。
【実施例】
【０１９７】
本発明が、ここに記載される例に限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろ本発明が、本明細書で提供される任意のおよびすべての用途ならびに当業者の技能の範囲内のすべての等価な変形形態を含むものと解釈されるものと理解すべきである。
【０１９８】
ＡＬＳの一般的な神経病理学的な特性は、活性化グリア細胞、主に、ミクログリアおよび星状細胞、ならびにＴ細胞からなる神経炎症反応（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）の発生である。ＳＯＤ１  Ｇ９３Ａマウスでは、Ｔ細胞数の増加は、ヒトにおいて示されるものと類似のミクログリアの活性化と同時に起こる。Ｔ細胞のこの増加の性質に関するいくつかの矛盾が存在する。すなわち、ある試験では、疾患の早期にＣＤ４＋細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増加が報告され、別の試験では、末期疾患でＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞のみ検出された。活性化のこのプロセスの間、ミクログリアおよび星状細胞は、細胞表面マーカー、ケモカインおよびサイトカインの全サブセットの発現をアップレギュレートする。従って、Ｗ１９（抗マウスＣＤ５２抗体）およびテリフルノミドを試験して、ＡＬＳマウスにおいて疾患の経過を遅らせることにおいてこれらの効果を決定した。Ｗ１９およびテリフルノミドは、炎症の強力なモジュレーターであり、ＣＮＳ疾患のマウスモデル（多発性硬化症のＥＡＥマウスモデル）において有効であり、ＡＬＳマウスに類似して際立った神経炎症構成成分を示すことをやはり示している。
【実施例１】
【０１９９】
ＡＬＳマウスにおけるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害薬の評価
（Ｇ９３Ａ−ＳＯＤ１マウスとしても公知の）ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスは、現在、ＡＬＳの治療のための実験的な治療薬を試験するために利用することができる最良のモデルである。トランスジェニックマウスは、ヒトＳＯＤ１のＧ９３Ａ変異型を発現させ、ヒトの疾患に関連する特徴の多くを示す。例えば、トランスジェニックマウスは、進行性の筋萎縮および脱力感で存在する。神経炎症、脱髄、および運動ニューロン死が、マウスにおいて観察され、最終的に、マウスは、麻痺し、短命であった。
【０２００】
ＡＬＳを治療する上でＤＨＯＤＨ阻害薬の有効性を評価するために、テリフルノミド１０ｍｇ／ｋｇを、８２日齢のＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ雄マウスへの経口経管栄養により投与した。図１に示されるように、テリフルノミド（ｎ＝１４）１０ｍｇ／ｋｇによる治療は、対照（ｎ＝１４）と比較して、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスの生存を７日まで有意に増加した。
【０２０１】
当技術分野で、治療候補は、一般に、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスにおいて症状発生前に試験される。さらに、治療が症状発生後に開始される場合、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａの生存の改善が示されている、（ｔｈｅ  ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；Ｓｃｏｔｔ，Ｓ．ら、「Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｏｗｅｒ、ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＡＬＳ．」Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ９．１（２００８年）：４〜１５頁．ＳＣＯＰＵＳ．Ｗｅｂ．２０１３年１１月１８日によって推奨される試験デザインを用いた）試験は現在まで発表されていない。８２日齢のＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスが臨床的に症候性であるため、これらの結果により、ＤＨＯＤＨ阻害薬が、症候性ＡＬＳマウスを治療することにおいて有効であるということが実証されている。
【０２０２】
第２の実験では、テリフルノミド２０ｍｇ／ｋｇを、８２日齢のＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ雄および雌マウス（ｎ＝１４／性別）に投与した。生存を評価し、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスの生存中央値は、対照（ｎ＝１４／性別）と比較して１６．５日まで有意に増加した。図２Ａを参照のこと。さらに、テリフルノミドによる治療は、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウスにおける筋力喪失を有意に遅らせた。図２Ｂを参照のこと。これらの結果は、ＡＬＳを治療することにおけるＤＨＯＤＨ阻害薬の使用をさらに裏付けている。
【実施例２】
【０２０３】
ＡＬＳマウスにおけるリンパ球枯渇
ＤＨＯＤＨ阻害薬は、多発性硬化症などの自己免疫障害を治療するために用いることができる。ＤＨＯＤＨ阻害の効果によって、リンパ球の刺激の拡大が制限され、それによって、中枢神経系に移動する利用可能なリンパ球数が減少することが考えられる。上記の結果が、リンパ球が脊髄に侵入するのを妨げることによるかどうかを判定するために、リンパ球枯渇実験を、モノクローナルＩｇＧ２ａマウス抗マウスＣＤ５２抗体、Ｗ１９を用いて行った。
【０２０４】
雄のＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウス（ｎ＝１４）に、Ｗ１９（連続５日間１０ｍｇ／ｋｇ皮下注射、次いで、その後、２週間毎に各１０ｍｇ／ｋｇ皮下注射）を投与し、８２日齢で開始し投与した。７日後、末梢血を収集し、リンパ球枯渇を、フローサイトメトリーを用いて評価した。図３Ａに示す通り、Ｗ１９によって、治療されたマウスにおいてＢ細胞、ＣＤ４＋細胞、ＣＤ８＋細胞、およびＮＫ細胞が効率的に欠乏した。しかしながら、テリフルノミドとは違って、Ｗ１９による治療は、ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウス対対照（ｎ＝１４）の生存を増加させなかった。図３Ｂを参照のこと。これらの結果から、ＡＬＳにおけるテリフルノミドの効能は、脊髄中への異常なＴ細胞の移動を遮断するその能力によってのみ媒介されるという見込みがないことが示されている。
【０２０５】
本明細書に記載したのは、神経変性疾患を治療するための新規な方法である。上記で詳細に論じられる通り、ＤＨＯＤＨ阻害薬は、症候性ＡＬＳマウスにおいて機能および生存アウトカムを改善させることにおいて有効であるということが発見されている。従って、本発明は、ＤＨＯＤＨ阻害薬を用いて、神経変性疾患（例えば、ＡＬＳ）がある、またはそのリスクがある対象を治療するための方法を特徴とする。本発明はまた、神経変性疾患（例えば、ＡＬＳ）がある、またはそのリスクがある対象を治療することにおいて用いるための組成物を特徴とする。
【０２０６】
本明細書において報告されている結果を、次の方法および材料を用いて得た。
【０２０７】
動物。高レベルで変異型ＳＯＤ１Ｇ９３Ａ導入遺伝子を発現する雄（ｎ＝８４）および雌同腹仔（ｎ＝２８）のトランスジェニックマウスを分けて、これらの試験の群間のコホート、同胞および性別マッチングを達成した（Ｓｃｏｔｔ，Ｓ．ら、「Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｏｗｅｒ，ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ＡＬＳ．」Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ９．１（２００８年）：４〜１５．ＳＣＯＰＵＳ．Ｗｅｂ．２０１３年１１月１８日）。変異型ＳＯＤ１遺伝子コピー数およびＳＯＤ１タンパク質発現を、ＰＣＲおよびウエスタンブロット分析によって確認した。動物を、照明：暗所（１２：１２ｈ）の周期下で飼育し、自由に食物および水を提供した。すべての手段を、Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ’ｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓによって承認されたプロトコールを用いて行った。
【０２０８】
疾患スコアリング。マウスを次の相において点数化した。：前駆症状（Ｐｒｅ−ＳＹＭＰ）＝不可視の運動異常（すなわち、正常な後肢開張）；症候性（ＳＹＭＰ）＝異常な後肢開張；末期（ＥＳ）＝四肢麻痺（通常、後肢）の発生；および瀕死（ＭＢ）＝仰向けにした後３０秒以内に正位置に戻すことができない。
【０２０９】
握力分析。握力デバイス（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）を用いた運動機能の試験を、前述の通り６０〜７０日齢で開始した（Ｄｏｄｇｅ，Ｊ．Ｃ．ら（２００８年）１６巻：１０５６〜１０６４頁）。各週１回のセッションは、動物当たり４つの試験からなるものだった。示したデータは、ベースラインからの強度の下降率を表す。ベースライン測定を８２日齢時に行った。握力の減少率を、ＥＳとして点数化したビヒクルで治療したマウスおよびテリフルノミドで処理した日齢が一致した同胞マウスについて示した。
【０２１０】
他の実施形態
以上の説明から、本明細書に記載した本発明に変形および修正がなされて、様々な利用および条件にそれを採用することが明らかである。かかる実施形態はまた、以下の特許請求の範囲内である。
【０２１１】
本明細書の可変性の任意の定義における要素の列挙の詳述には、列挙された要素の任意の単一の要素または組合せ（またはサブコンビネーション）として可変の定義が含まれる。本明細書における実施形態の詳述には、任意の単一の実施形態としてのまたは任意の他の実施形態またはそれらの一部と組み合わせた実施形態が含まれる。
【０２１２】
参照による組み込み
本明細書に挙げられたすべての特許および特許公報は、各独立した特許および特許公報が参照によって組み入れることが詳細におよび個々に示された場合と同程度で、参照によって本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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