(57)【要約】  対象の皮膚の接触部位における治療薬の経皮的または径粘膜的送達と同時に、対象を測定し、監視するデバイスは、治療薬自体または治療薬の影響を受けるバイオマーカーのいずれかである特定の指標を検出するように適合および構成された経皮センサーと、受動的または能動的な経皮薬物送達のための治療薬含有製剤であって、皮膚にセンサー筐体部の下側を接着する皮膚接触剤とを含む、治療薬含有製剤とを含み、別々の円周型自己接着パッチは、複数の日数の間、接触部位で皮膚にセンサーおよびセンサーの筐体をしっかりと保持するように適合および構成されてよい。【選択図】図１
2016518883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の皮膚との接触部位において、治療薬の経皮的または径粘膜的送達を行うのと同時に、前記対象を測定および監視するためのデバイスであって、
前記治療薬自体または前記治療薬の影響を受けるバイオマーカーのいずれかである特定の指標を検出するように適合および構成された経皮センサーと、
受動的または能動的な経皮薬物送達のための治療薬含有製剤であって、前記製剤が、前記接触部位において前記皮膚に前記センサーおよび前記貯蔵リザーバーを保持するように適合および構成された皮膚接触剤を含む、治療薬含有製剤と
を備える、デバイス。
【請求項２】
前記治療薬が、小分子薬物、大分子薬物、治療ペプチド、ＤＮＡ、およびマイクロＲＮＡからなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記治療薬が、ヒトの天然のインスリン、インスリン類似体、およびインスリングラルギンからなる群から選択される、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記経皮センサーが、表皮下間質腔に挿入するように適合および構成された１つ以上の電極を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記経皮センサーが使い捨てである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記経皮センサーが、酵素電気化学センサーである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記経皮センサーが、前記皮膚に突き刺すように適合された１つ以上の電極を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
固定化したグルコースオキシダーゼが、前記電極の少なくとも１つに連結される、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記固定化したグルコースオキシダーゼ（ｇｌｕｃｏｄｅ  ｏｘｉｄａｓｅ）が、グルコースの過酸化水素およびＤ−グルコノ−δ−ラクトンへの酸化を触媒し、
過酸化水素が前記電極の表面と作用して電流を生成する、
請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記特定の指標が、前記対象の血中グルコース濃度と相関する間質グルコース濃度である、請求項４に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記経皮センサーが、前記特定の指標を連続的に検出するように適合および構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記経皮センサーが、間隔Ｔで前記特定の指標を検出するように適合および構成され、Ｔが、約１秒未満、約１秒〜約５秒、約５秒〜約１０秒、約１０秒〜約３０秒、約３０秒〜約６０秒、約１分〜約５分、約５分〜約１０分、約１０分〜約１５分、約１５分〜約３０分、約３０分〜約６０分からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記接触部位の近くの前記デバイスの表面のサイズが、約４〜約２５平方センチメートルである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記デバイスのサイズが、約４〜約２５立方センチメートルである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記特定の指標の測定および前記治療薬の送達の両方が、前記接触部位で生じる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記皮膚接触剤が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、グリセロールエステルとのグリコール誘導体、および非イオン化グリコールエーテル誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記貯蔵リザーバーが、経皮皮膚パッチである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記治療薬含有製剤が、感熱性ポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記感熱性ポリマーが、ポロクサマーまたはポロキサミンである、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記ポロクサマーが、ポロクサマー１８８である、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記貯蔵リザーバーが、熱またはレーザーアブレーション、マイクロニードル、高圧ジェット注射、超音波、ソナー、およびイオン導入からなる群から選択される技術で物理的に中断しない皮膚表面を通した受動的または能動的な拡散を介して前記治療薬を放出する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記センサーと通信接続する送信部であって、前記センサーにより生成されるデータを送信するように適合および構成された送信部をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記経皮センサーが、前記送信部とインターフェース接続する回路を備える、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記送信部が、無線送信部である、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記送信部が、約４０２ＭＨｚ〜約４３３ＭＨｚの周波数でデータを送信する、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記送信部が、約２，４００ＭＨｚ〜約２，４８０ＭＨｚの周波数でデータを送信する、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記送信部と通信するように適合および構成された受信部をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記受信部が、メモリににおいて前記送信部から受信したデータを格納するように適合および構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記受信部が、受信したデータを、前記送信部から別のコンピュータへ送信するように適合および構成されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３０】
治療薬自体または前記治療薬の影響を受けるバイオマーカーのいずれかである特定の指標を検出するように適合および構成された経皮センサーと、
受動的または能動的な経皮薬物送達のための治療薬含有製剤であって、前記製剤が、接触部位で前記センサーを保持し、治療薬の経皮送達を提供するように適合および構成された皮膚接触剤を含む、治療薬含有製剤と
を備える、デバイス。
【請求項３１】
前記センサーと通信接続する送信部をさらに含み、前記送信部が、前記センサーにより生成されるデータを送信するように適合および構成されている、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３２】
対象を監視する方法であって、
前記対象の皮膚に請求項１に記載のデバイスを適用すること
を含む、方法。
【請求項３３】
前記デバイスが、少なくとも１日間、前記対象の皮膚に持続的に配置される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記デバイスが、少なくとも７日間、前記対象の皮膚に持続的に配置される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記デバイスが、少なくとも１４日間、前記対象の皮膚に持続的に配置される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記経皮センサーにより検出される特定の指標に基づき、前記対象に前記治療薬の用量を調節するための指示を送信することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記貯蔵リザーバーが、熱またはレーザーアブレーション、マイクロニードル、高圧ジェット注入、超音波、ソナー、およびイオン導入からなる群から選択される技術での物理的に中断されない皮膚の表面を通した受動的または能動的な拡散を介して前記治療薬を放出する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記貯蔵リザーバーに前記経皮センサーシステムを取りつけることを含む、請求項１に記載のデバイスを作製する方法。
【請求項３９】
送信部に前記経皮センサーシステムを連結することを含む、請求項１に記載のデバイスを作製する方法。
【請求項４０】
調節可能な経皮パッチであって、
１つ以上の切り取り目により画定された複数の区画を含む切り取り目付き基材と
前記複数の区画を通って分散されるように、前記切り取り目付き基材の一方の側の少なくとも一部を通して適用される治療薬含有製剤と
を備える、調節可能な経皮パッチ。
【請求項４１】
前記複数の切り取り目が、４〜１０個の区画を画定する、請求項４０に記載の調節可能な経皮パッチ。
【請求項４２】
請求項１に記載のデバイスおよび使用説明書を含むキット。
【請求項４３】
治療薬自体または前記治療薬の影響を受けるバイオマーカーのいずれかである特定の指標を検出するように適合および構成された経皮センサーと、
受動的または能動的経皮薬物送達のための治療薬含有製剤の貯蔵に適した貯蔵リザーバーであって、前記製剤が、前記接触部位で皮膚に前記センサーおよび前記貯蔵リザーバーを保持するように適合および構成された皮膚接触剤を含む、貯蔵リザーバーと、
使用説明書と
を備える、キット。
【請求項４４】
治療薬自体または前記治療薬の影響を受けるバイオマーカーのいずれかである特定の指標を検出するように適合および構成された経皮センサーと、
受動的または能動的経皮薬物送達のための治療薬含有製剤であって、前記製剤が、前記接触部位で前記センサーを保持し、治療薬の経皮送達を提供するように適合および構成された皮膚接触剤を含む、治療薬含有製剤と、
使用説明書と
を備える、キット。
【請求項４５】
皮膚接触剤で前記接触部位に前記経皮センサーシステムを取りつけることを含む、請求項１に記載のデバイスを作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／８００，３７８号および２０１３年３月１５日出願の米国特許仮出願第６１／８０２，２１３号の優先権の利益を主張するものであり、これらの出願のそれぞれはその全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
製薬業界の経皮パッチの分野は、現在、急速に成長を遂げている世界的な薬物送達市場（２０１０年で２１５億ドル、２０１５年までに３１５億ドルに成長すると予想される）に占めるシェアが比較的小さい（２０１０年で３０億ドル）。承認済みのパッチは、エストロゲン、ニコチン、ニトログリセリン、スコポラミン、フェンタニル、およびクロニジンなどを局所的に塗布する際に皮膚を通して受動的な浸透させる特性を有する薬物として現在入手可能である。
【０００３】
現在、厚く、ケラチンを多く含み、防護器官のような皮膚の外層（角質層）を通した水溶性の巨大化合物の効率的な輸送には物理的な制約があるため、パッチ系浸透増強製剤は、分子量が５００ダルトン未満の小さな化学薬物の送達に限られている（いわゆる「５００ダルトンルール」）。生存可能な表皮を含む基底細胞層も、角質層にうまく浸透させた後の経皮薬物送達に対する律速の障壁となる。表皮を通した薬物の拡散に対する障壁は、おそらくはタイトジャンクションの存在である。表皮を完全に除去したところ、送達される分子によるが、皮膚の浸透性が１〜２桁上昇した。
【発明の概要】
【０００４】
対象の皮膚との接触部位において、治療薬の経皮的または径粘膜的送達を行うのと同時に、前記対象を測定および監視するためのデバイスは、治療薬自体または治療薬の影響を受けるバイオマーカーのいずれかである特定の指標を検出するように適合、構成される経皮センサーと、受動的または能動的な経皮薬物送達のための治療薬含有製剤とを備え、この製剤が、皮膚にセンサーの筐体部の下側を接着させるための皮膚接着（ｄｅｒｍｏａｄｈｅｓｉｖｅ）剤を含む。
【０００５】
少なくとも一部の実施形態では、独立した円周型自己接着パッチは、複数の日数の間、接触部位で皮膚にセンサーおよびその筐体部をしっかりと保持するように適合および構成されてよい。
【０００６】
治療薬は、限定するものではないが、小分子薬物、大分子薬物、治療用ペプチド、ＤＮＡ、およびマイクロＲＮＡ、およびそれらの組み合わせなどの任意の適切な化合物または組成物であってよい。一部の実施形態では、治療薬は、インスリンアスパルトまたはインスリングラルギンなどのヒトの天然のインスリンおよびインスリン類似体であってよい。
【０００７】
経皮センサーは、表皮下間質腔に挿入するように適合および構成された１つ以上の電極を備えてよい。一部の実施形態では、経皮センサーは、使い捨ておよび生分解性であってよい。経皮センサーは、酵素電気化学センサーであってよい。
【０００８】
一部の実施形態では、経皮センサーは、皮膚に突き刺すように適合された１つ以上の電極を備える。固定化したグルコースオキシダーゼは、少なくとも１つの電極に接続できる。固定化したグルコースオキシダーゼ（ｇｌｕｃｏｄｅ  ｏｘｉｄａｓｅ）は、グルコースの過酸化水素およびＤ−グルコノ−δ−ラクトンへの酸化を触媒でき、過酸化水素は、電極の表面と反応して電流を生成できる。一部の実施形態では、特定の指標は、対象の血中グルコース濃度と相関する間質グルコース濃度であってよい。
【０００９】
一部の実施形態では、経皮センサーは、特定の指標を連続的に検出するように適合および構成されてよい。経皮センサーは、間隔Ｔで特定の指標を検出するように適合および構成されてよく、Ｔは、約１秒未満、約１秒〜約５秒、約５秒〜約１０秒、約１０秒〜約３０秒、約３０秒〜約６０秒、約１分〜約５分、約５分〜約１０分、約１０分〜約１５分、約１５分〜約３０分、および約３０分〜約６０分からなる群から選択される。
【００１０】
接触部位の近くのデバイスの表面のサイズは、約１〜約２５平方センチメートルであってよい。一部の実施形態では、デバイスのサイズは、約１〜約２５立方センチメートルであってよい。
【００１１】
一部の実施形態では、特定の指標の測定および治療薬の送達の両方が、接触部位で生じてよい。
【００１２】
治療薬含有製剤中の皮膚接触剤は、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、グリセロールエステルを備えるグリコール誘導体、および非イオン化グリコールエーテル誘導体を含む群から選択されてよい。
【００１３】
貯蔵リザーバーは、経皮皮膚パッチであってよい。治療薬含有製剤は、感熱性ポリマーを含んでよい。一部の実施形態では、感熱性ポリマーは、ポロクサマーまたはポロキサミンを含んでよい。ポロクサマーは、ポロクサマー１８８であってよい。
【００１４】
貯蔵リザーバーは、限定するものではないが、熱またはレーザーアブレーション、マイクロニードル、高圧ジェット注射、超音波、ソナー、およびイオン導入を含む群から選択される技術で物理的に中断されない皮膚表面を通した受動的または能動的な拡散を介して治療薬を放出してよい。
【００１５】
一部の実施形態では、デバイスは、センサーと通信可能に連結された送信部であって、センサーにより生成されるデータを送信するように適合および構成された送信部をさらに備えてよい。経皮センサーは、送信部とインターフェース接続する回路を備えてよい。
【００１６】
送信部は無線送信部であってよい。送信部は、約４０２ＭＨｚ〜約４３３ＭＨｚの周波数でデータを送信することができる。一部の実施形態では、送信部は、約２，４００ＭＨｚ〜約２，４８０ＭＨｚの周波数でデータを送信することができる。一部の実施形態では、周波数はそれぞれの送信部および受信部に固有である。
【００１７】
デバイスは、送信部と通信するように適合および構成された受信部をさらに備える。この受信部は、メモリー中の送信部から受信したデータを格納するように適合および構成されてよい。
【００１８】
受信部は、送信部から、ソフトウェアプログラムを利用して、対象またはヘルスケアプロバイダーが、送達される治療用量の調節などの臨床上の決定を行うための解釈を行えるようにする視覚的形式のデータを、グラフィカルに表示できる別のコンピューティングデバイスへ、受信した格納データを送信するように適合および構成されてよい。コンピューティングデバイスは、ソフトウェアにより生成したデータを格納してよい。
【００１９】
この開示の少なくとも１つの態様では、デバイスは、治療薬自体または治療薬の影響を受けるバイオマーカーのいずれかである特定の指標を検出するように適合および構成された経皮センサー、受動的または能動的な経皮薬物送達のための貯蔵リザーバーとして働く治療薬含有製剤でコーティングされるフィルムまたはラミネートまたは裏張と一般に呼ばれる表面、ならび皮膚にセンサー筐体部の下側を接着させ、接触部位に治療薬の経皮送達を提供するように適合および構成された製剤中に存在する皮膚接触剤を含む。
【００２０】
複数の日数の間、接触部位で皮膚にセンサーおよびセンサーの筐体部および貯蔵リザーバーをしっかりと保持するように適合および構成された個々の円周型の自己接触パッチを含んでよい。
【００２１】
デバイスは、センサーと通信接続する送信部であって、センサーにより生成されるデータを送信するように適合および構成された送信部をさらに含んでよい。
【００２２】
この開示の少なくとも１つの態様では、対象を監視する方法は、対象の皮膚に請求項１に記載のデバイスを適用することを含む。デバイスは、少なくとも１日間、対象の皮膚に持続的に配置されてよい。デバイスは、少なくとも７日間、対象の皮膚に持続的に配置されてよい。デバイスは、少なくとも１４日間、対象の皮膚に持続的に配置されてよい。
【００２３】
この方法は、経皮センサーにより検出される特定の指標に基づき対象に対する治療薬の用量を調節するための指示を送信することを含んでよい。
【００２４】
貯蔵リザーバーは、限定するものではないが、熱またはレーザーによるアブレーション、マイクロニードル、高圧ジェット注射、超音波、ソナー、およびイオン導入からなる群から選択される技術で物理的に中断されない皮膚表面を通した受動的または能動的な拡散を介して治療薬を放出してよい。
【００２５】
本開示の少なくとも１つの態様では、方法は、貯蔵リザーバーを構成する治療薬含有製剤で経皮センサーシステムの接触表面をコーティングすることを含む。
【００２６】
本開示の少なくとも１つの態様では、デバイスを作製する方法は、貯蔵リザーバーを構成する治療薬含有製剤で経皮センサーシステムの接触表面をコーティングすることを含む。本開示の少なくとも１つの態様では、デバイスを作製する方法は、送信部に経皮センサーシステムを連結することを含む。
【００２７】
本開示の少なくとも１つの態様では、調節可能な経皮パッチは、１つ以上の切り取り目により画定された複数の区画を備える切り取り目付き基材と、複数の区画を通って分散されるように、切り取り目付き基材の一方の側の少なくとも一部を通して適用される治療薬含有製剤とを備える。この複数の切り取り目は、４〜１０の区画を画定する。
【００２８】
本開示の少なくとも１つの態様では、キットは、本明細書中に開示されるデバイスおよび使用説明書を含む。
【００２９】
本開示の少なくとも１つの態様では、キットは、治療薬自体または治療薬の影響を受けるバイオマーカーのいずれかである特定の指標を検出するように適合および構成された経皮センサー、受動的または能動的な経皮薬物送達のための治療薬含有製剤の貯蔵に適した貯蔵リザーバー、皮膚にセンサーおよびセンサーの筐体部を保持するように適合および構成された製剤に存在する皮膚接触剤、複数の日数の間、接触部位で皮膚にセンサーおよびセンサーの筐体部および貯蔵リザーバーを保持するように適合および構成された円周型自己接着パッチ、ならびに使用説明書を備える。
【００３０】
本開示の少なくとも１つの態様では、キットは、治療薬自体または治療薬の影響を受けるバイオマーカーのいずれかである特定の指標を検出するように適合および構成された経皮センサー、受動的または能動的経皮薬物送達のための治療薬含有製剤、ならびに皮膚にセンサーおよびセンサーの筐体部を保持するように適合および構成された製剤に存在する皮膚接触剤を含む。円周型自己接着パッチは、センサーおよびセンサーの筐体部ならびに貯蔵リザーバーを皮膚に保持し、接触部位における治療薬の経皮送達、および使用説明書を提供するように適合および構成されている。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】対象の皮膚１０４（角質層、表皮、および真皮から構成される全層皮膚を表す）上の直接的な接触部位１０２（角質層との生物学的界面）での治療薬の経皮送達と同時に、対象の連続的な携帯型の測定および監視を可能にするデバイス１００を表す。センサー１１４は、基底の皮下間質腔内へと皮膚１０４を介して伸長する。
【図１Ａ】皮膚接触剤が別々の層を形成せず、薬物製剤貯蔵リザーバー１０８の製剤に含まれることを除き、図１と同様のデバイスを表す。
【図２】複合送達を利用し、デバイスを監視する方法４００を表す。
【図３Ａ−３Ｃ】薬物送達のために何らかの表面積を曝露するために、パッチライナーのうち１つ以上のあらかじめ穴のあいた区画（または任意に完全用量を受領するためライナー全体）を（パッチを適用する前に）除去することにより、対象が治療薬の投与を調節できる調節可能な経皮パッチを表す。
【図３ＡＡ−３ＡＣ】薬物送達のために何らかの表面積を曝露するために、パッチライナーのうち１つ以上の予め穴のあいた区画（または任意に完全用量を受領するためライナー全体）を（パッチを適用する前に）除去することにより、対象が治療薬の投与を調節できる調節可能な経皮パッチを表す。
【図４】かつ０．４Ｍのラウロカプラム（ＬＰ）の添加を伴う、ポロクサマー１８８（Ｐ１８８）およびプロピレングリコール（ＰＧ）の異なる比率における、１ｍＭの＊Ｂｒ１のバイオポリマーの熱的特性を表す示差走査熱量測定の曲線を表す。
【図５】全層ヒト皮膚モデルで実験的に決定したグラルギンの流動のチャートを示す。
【図６】全層ヒト皮膚モデルで実験的に決定したデテミルの流動チャートを示す。
【図７】全層ヒト皮膚モデルで実験的に決定したインスリンリスプロの流動チャートを示す。
【図８】全層ヒト皮膚モデルで実験的に決定したインスリングルリジンの流動チャートを示す。
【図９】全層ヒト皮膚モデルで実験的に決定したインスリンアスパルトの流動チャートを示す。
【図１０】全層皮膚モデルで実験的に決定した通常のインスリン流動チャートを示す。
【図１１】ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）インスリングラルギンの局所適用の後に形成されるグラルギンのマイクロ沈殿物の真皮−上皮接合部での局在化を示す。
【図１２】ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）の局所適用部位で形成される、代表的な無毛ラットでのグラルギンのマイクロ沈殿物の真皮−上皮接合部での局在化を示す。
【図１３】未処置の対照組織と比較した、ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）パッチ製剤への曝露の後の細胞の生存率のパーセンテージの棒グラフを示す。
【図１４】１型糖尿病を伴う無毛ラットでの全身循環の相反性の血中グルコース濃度からのＳＣ注射したグラルギンの急速な出現および排除を示す。
【図１５】パッチ送達が、どのようにインスリングラルギンの生物学的利用率を得て、ＳＣ注射と比較可能な治療上の応答を誘導できるかを示すグラフである。
【図１６】パッチまたはＳＣ注射による送達を比較する、インスリングラルギン血中グルコース低下作用の試験の結果を示す。
【図１７】全層ヒト皮膚モデルでの実験的に決定したｈＧＨ流動チャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
配列の簡単な説明
配列番号１は、ＴＲＩＰ−Ｂｒ１デコイペプチド（＊Ｂｒ１）
【化１】
2016518883.tif 000003
のアミノ酸配列である。
配列番号２は、ＴＲＩＰ−Ｂｒ２デコイペプチド（＊Ｂｒ２）
【化２】
2016518883.tif 000004
のアミノ酸配列である。
【００３３】
定義
この開示は、以下の定義を参照して良好に理解することができる。
【００３４】
本明細書中に使用されるように、単一形態の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他に特段の記載が明確にない限り複数の基準を含む。
【００３５】
文脈に特段または明らかに記載されない限り、用語「約」は、当業者にとって通常許容される範囲内、たとえば、平均値の２つの標準偏差の範囲内にあると理解される。「約」は、記載される値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％の範囲内と理解することができる。文脈に特段明らかに記載されない限り、本明細書中提供されるすべての数値は、用語「約」により修正される。
【００３６】
本明細書に使用されるように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法の下に基づく意味であり、「備える（ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができる。
【００３７】
特段の記載がないか文脈から明らかでない限り、本明細書中で使用される用語「または」は、包括的であると理解される。
【００３８】
用語「切り取り目」は、材料の２つの区画を簡単に分離できる材料に作成される一連の穴を指す。この穴は円形であってもよく、または伸長していてもよい。切り取り目を作製する工程は、器具で材料を穿孔することを含む。切り取り目は、パンチまたは「刻み目（ｎｉｃｋ）」を含む切断端（すなわち刻み目（ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ））により形成でき、物質の２つの区画は分離されるものではない。あるいは、切り取り目は、ホイールの円周に刻み目を含むホイールを切断またはホイールをちぎる（ｇｒｉｎｄ）ことにより作製できる。
【００３９】
本明細書に提供される範囲は、その範囲内の値の全てを表現すると理解される。たとえば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０（および文脈に特段他の記載が明らかにない限りそれらの分数）からなる群からの任意の数、数の組み合わせ、または部分範囲を含むと理解される。
【００４０】
インスリンおよびインスリン類似体などの分解しやすい大きなペプチドまたはタンパク質の薬物（５．８〜６．０ｋＤａ；図５〜１０）およびヒト成長ホルモン（２２ｋＤａ；図１７）を、全層（角質層および生存可能な表皮）を通して経皮的に受動送達できる新規のパッチ製剤を用いてこの大きさの障壁を超えることが、注射可能な薬物投与に代わる針を用いない代替案としての適切な薬物パッチの数を劇的に増加させるであろう。小分子化学薬物の経皮パッチ送達の物理化学的な制約を解消することにより、このような多くの薬物を開発させることができる。まとめると、受動的な経皮薬物送達に対するこのような障壁を越えることができるパッチ製剤は、全世界の薬物送達の市場および経皮薬物パッチの販売シェアを飛躍的に増大させるであろう。
【００４１】
経皮薬物送達に対してこれらの障壁を越えるために開発中の現在の手法の大部分は、機械的に除去するか、または角質層を介して穿孔することを含む物理的な破壊方法（たとえばマイクロニードル、熱アブレーション、レーザー支援送達、およびジェット注射器系）またはイオン導入系技術を使用する。物理的な破壊に基づく技術の全ては浸潤性があり、費用が高く、患者に対する疼痛、不快感、および不自由の変動に関連し得る扱いにくいハードウェア系技術である。イオン導入は、小さな荷電分子の送達に対する適用および角質層に対する作用を局在化するためのイオン導入が概してできないことにより引き起こされる皮膚のかゆみおよび疼痛を引き起こすことなく使用できる最も高い電流により決定される最大薬物送達比率に対する使用に限定され得る。
【００４２】
様々なデバイスが、特定の生理学的シグナルを検出し、連続的に記録する。このようなデバイスは、連続的な携帯型の監視を可能にするよう設計されることが増加している。例として、少なくとも２４時間（多くの場合、１度に２週間）、心血管系の様々な電気活性を連続的に記録する携帯デバイスである、ホルター監視ーが挙げられる。ホルターデバイスは、異常な心臓のリズムを検出するために心臓の活性（心電図検査またはＥＣＧ）を監視するために最も一般的に使用されるが、脳の活性（脳波記録法またはＥＥＧ）または動脈圧の監視にも使用できる。記録時間を延長すると、短い期間での同定が困難である不整脈または欠神発作にとって有益な場合がある。一般的に、このデータは監視期間の終わりまでと解釈される。ホルター監視により検出される異常は、疾患診断を決定するために重要であり、薬物療法および用量調節の開始などの適切な臨床決定−作製を決定するために重要であり得る。
【００４３】
この開示の少なくとも一実施形態は、薬物自体、または薬物の治療作用もしくは応答に影響を与える代替的なバイオマーカーもしくは指標の携帯型の連続的な監視と経皮的な薬物送達を組み合わせる統合技術を提供する。この開示の特定の実施形態は、限定するものではないが、連続的なグルコース監視（ＣＧＭ）デバイスを用いて新規パッチ製剤を使用するインスリンの経皮送達の統合を含む。このような２つの別々かつ独立の技術を組み合わせる統合技術は、組み合わせた「パッチモニター」により皮膚の表面層（角質層）との単一の直接的な接触（生物−界面）を介してインスリン投与およびＣＧＭを行うことができる。この開示の好ましい実施形態のいくつかの例を、以下に詳細に記載する。
【００４４】
この開示の少なくとも一実施形態は、皮下または筋肉内の針注射のみより現在投与される大分子薬物（たとえばインスリン、ヘパリン、サブユニットワクチンなど）、ならびに受動経皮パッチの実施形態としての投与が上述で除外された物理化学的な特性（たとえば親水性が高い）を伴う小分子薬物（たとえばエストロゲン、クロニジン、スコポラミン、ニコチン、ニトログリセリン、リドカイン、フェンタニルなど）の受動的な局所送達および経皮送達または経粘膜的送達（経口、静脈内、経鼻、吸入などとは反対）のためのコポリマー／エンハーサー製剤を提供する。有意なことに、好ましい実施形態では、本明細書中で開示されるコポリマー／エンハーサー製剤は、一般に安全とみなされる（ＧＲＡＳ）個々の成分を含み、感熱性であり、粘膜付着性、または皮膚接着性であり、皮膚または粘膜の表面を通しての治療薬の浸透を高める。個々の成分は、これら３つの特性（１次的、２次的、および／または３次的特性）のうち２つ以上を有していてもよい。コポリマー／エンハーサー製剤は、最大７日以上、連続して１種以上治療薬を送達する受動経皮送達パッチとして使用できる。また、限定するものではないが、インスリン類似体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、およびアミリンアゴニスト、ならびにマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）およびアンチセンスＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、オリゴヌクレオチドなど）などの小さな核酸治療薬を含む大きなペプチド薬物の、非浸潤的なニードルフリー送達用のコポリマー／エンハーサーコポリマー／エンハーサー製剤の治療上の用途も提供する。
【００４５】
好ましい実施形態では、送達システムは、ポロクサマー１８８（Ｐ１８８）およびプロピレングリコール（ＰＧ）のコポリマー、浸透エンハーサーラウロカプラム（Ａｚｏｎｅ）、および任意に、他の分類の浸透亢進化合物（短い浸透亢進ペプチド）、ならびに１種以上治療薬を含む。好ましい実施形態では、本明細書中に開示される送達製剤は、インスリン、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、および糖尿病の処置で認可されているアミリンアゴニストなどの分解しやすい大分子の薬物（たとえばペプチドまたはタンパク質）の経皮送達に使用でき、皮下針注射によりすべて投与される。好ましい実施形態では、本明細書中で開示される送達製剤は、通常のインスリン（非修飾型ヒト組み換えインスリン）または急速に作用するか（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、またはインスリングルリジン）、または長期間作用する（インスリングラルギンまたはインスリンデテミル）インスリン類似体を送達するために使用できる。
【００４６】
好ましい実施形態では、送達システムは、ポロクサマー１８８（Ｐ１８８）およびプロピレングリコールのコポリマー、浸透エンハーサーラウロカプラム（Ａｚｏｎｅ）、および任意に、他の分類の浸透亢進化合物（短い浸透亢進ペプチドを含む）、ならびに１種以上治療薬を含む。好ましい実施形態では、本明細書中に開示される送達製剤は、ＴＲＩＰ−Ｂｒ１デコイペプチド（＊Ｂｒ１）および／またはＴＲＩＰ−Ｂｒ２デコイペプチド（＊Ｂｒ２）を含むＴＲＩＰ−Ｂｒデコイペプチドなどの大きなペプチドの局所送達のために使用できる。＊Ｂｒ１と蛍光的に結合した成功例の経皮送達は、マウスの子宮頸部の扁平上皮を通して達成された。ＴＲＩＰ−Ｂｒデコイペプチドは、Ｅ２Ｆ−応答性プロモーターでのＴＲＩＰ−Ｂｒインテグレーターの機能の崩壊を標的化し、これにより、増殖細胞における細胞死の新規機構を誘導する（８〜１０）。したがって、本明細書中に開示されるＴＲＩＰ−Ｂｒデコイペプチドの局所送達は、前癌状態の子宮頸部異形成の局所療法を提供するだけでなく、前癌状態の子宮頸癌への進行をも予防する。
【００４７】
図６に示すように、本明細書中に開示されるコポリマー／エンハーサー製剤は、感熱性である、すなわち、皮膚への適用（３０〜３２度、５０％のポロクサマー１８８および５０％のプロピレングリコール）、または子宮頸部形質転換部への挿入（３７℃の深部体温、７０％のポロクサマー１８８および３０％のプロピレングリコール）、および生理的な温度でのゲルまたは液相への移行（溶解）を簡単にするために、室温で固体である。さらに、コポリマー／エンハーサー製剤は、皮膚または子宮頸管粘膜を通した大分子および小分子に接着し、浸透を高める。
【００４８】
この開示の実施形態は、ｉｎ  ｓｉｔｕでの細胞腫（ＣＩＳ）および浸潤性の子宮頸癌（１１）への進行を予防するために、子宮頸部上皮内腫瘍のステージＩまたはＩＩ（ＣＩＮ  Ｉ、ＣＩＮ  ＩＩ）または高い度合いの異形成（ＣＩＮ  ＩＩＩ）として細胞学的に定義されるヒトＨＰＶ関連の低い度合いの子宮頸部異形成の局所療法のために使用できる。
【００４９】
有意なことに、本明細書中で開示されるコポリマー／エンハーサー製剤は、皮膚および粘膜の表面を通しての治療薬の非浸潤性標的化送達を可能にする。さらに、本発明のコポリマー／エンハーサー製剤は、安全であり、安価である成分を使用し、投与が簡単であり、幅広い範囲の臨床設定での使用に適している。コポリマー／エンハーサー製剤は、温度限界、高い湿度、不十分な明るさ、場所の不足、電気もしくは水の適切な供給の不足といった条件下で、医療従事者または患者による自己投与により簡単に投与できる。
【００５０】
治療化合物の局所送達のコポリマー／エンハーサー製剤
この開示の１つの態様は、治療薬の局所送達のためのコポリマー／エンハーサー製剤を提供する。有意なことに、この開示のコポリマー／エンハーサー製剤は、感熱性であり、粘膜付着性、または皮膚接触性であり、全層の皮膚または粘膜の表面を通して治療薬の浸透を高める。
【００５１】
一実施形態では、新規の局所送達製剤は、感熱性ポリマー、粘膜付着性または皮膚接着性ポリマー、浸透エンハーサー、および任意に１種以上治療薬を含む。
【００５２】
一実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、１つ以上の感熱性ポリマー、１つ以上の粘膜付着性または皮膚接触性ポリマーのコポリマーおよび１つ以上の浸透亢進剤を含む。好ましい実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、ポロクサマー１８８およびプロピレングリコールのコポリマー、浸透エンハーサーラウロカプラム、および任意に１種以上治療薬を含む。
【００５３】
一実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、限定するものではないが、ポロクサマーおよびポロキサミンを含む１つ以上のポリマー物質を含む。この開示で有益なポロクサマーは、限定するものではないが、ポロクサマー１８８、４０７、１０１、１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、および４０３を含む。この開示で有益なポロキサミンは、限定するものではないが、ポロキサミン３０４、５０４、７０１、７０２、７０４、７０７、９０１、９０４、９０８、１１０１、１１０２、１１０４、１３０１、１３０２、１３０４、１３０７、１５０１、１５０２、１５０４、および１５０８を含む。
【００５４】
特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、限定するものではないが、ポリ乳酸およびコポリマー、ポリ酢酸ビニル、セルロースおよび誘導体（カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、およびアルキルセルロース）、架橋デキストラン、ポリエチレングリコール、ジエチルアミノエチルデキストラン、ポリ（シアノアクリレート）、ＰＥＧおよびＰＬＡのコポリマー、乳酸−グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ））、ポリ（オルトエステル）、およびハイドロゲルを含む、１つ以上のポリマー物質を含んでよい。好ましくは、ポリマー物質は、薬学的に許容可能であり、生分解性であり、粘膜付着性であり、皮膚接着性であり、かつ／または皮膚および／もしくは粘膜の表面を通して治療薬の浸透を高める。
【００５５】
一実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、１種以上の粘膜付着性または皮膚接触性の薬物をさらに含む。一実施形態では。粘膜付着性または皮膚接触性の薬物は、たとえば子宮頸部上皮といった、皮膚または粘膜へのコポリマー／エンハーサー製剤の接着を促進する。好ましくは、粘膜付着性または皮膚接触性の薬物はまた、皮膚および／または粘膜の表面を通して治療薬の浸透をも高める。
【００５６】
本開示に有益な粘膜付着性または皮膚接触性の薬物は、限定するものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、およびブチレングリコール、プロピレングリコールのオレイン酸エステルなどのグリセロールエステルとのグリコール誘導体、およびエトキシジグリコールなどのイオン化できないグリコールエーテル誘導体を含む。
【００５７】
本開示に有益な粘膜付着性または皮膚接触性の薬物はまた、ポリエチレングリコール
カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ビニルポリマー（たとえば、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン）などのポリマー；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどの多糖類も含んでよい。
【００５８】
一実施形態では、局所送達製剤は、１種以上の浸透エンハーサーをさらに含んでよい。本開示に有益な浸透エンハーサーは、限定するものではないが、ラウロカプラム、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、ｎ−デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドジメチルホルムアミド、ショ糖モノオレアート、アミドおよび他の窒素性化合物（たとえば尿素、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン）、有機酸（たとえば、クエン酸およびコハク酸）、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、ボリジオイル、テトラヒドロピペリン（ＴＨＰ）、アルコール（たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール）、脂肪酸（たとえばオレイン酸）、脂肪酸エステル（たとえばイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート）、ポリオール（たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール）、ポリエチレングリコールモノラウレートおよびレシチン）を含む。
【００５９】
一実施形態では、浸透変性剤は、特定の粘膜付着性または皮膚接触性の薬物と組み合わせる場合浸透を高めるか、または遅延させることにより、たとえばプロピレングリコールと組み合わせた浸透エンハーサーとして作用できるが、ポリエチレングリコールと組み合わせた浸透遅延剤としても作用できる。コポリマー／遅延剤の製剤は、限定するものではないが、環境上の事故または災害の間に放出される毒素を含む有害な化合物の、皮膚または粘膜の表面を通した浸透を予防するために使用されてもよい。この実施形態では、このようなコポリマー／遅延剤の製剤は、化学的、生物学的、放射線学的、および核の薬物、ならびに、感染病原体、新型インフルエンザ、および他の進行性感染症のための、個人的な保護または医学的対策（ＭＣＭ）の形態として作用してもよい。別の実施形態では、このようなコポリマー／遅延剤の製剤は、農業従事者の皮膚への曝露を介した殺虫剤の中毒を予防するために作用させてもよい。
【００６０】
好ましくは、コポリマー／エンハーサー製剤は、室温で固体または半固体であり、生理的温度をわずかに下回る温度で融解する。一般的に室温は、３０℃未満、２８℃未満、２５℃未満、２３℃未満、２０℃未満、または１８℃未満である。
【００６１】
特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、約３０℃〜４２℃、３２℃〜４０℃、３３℃〜４０℃、３５℃〜３８℃、または３４℃〜３７℃の範囲の温度で融解するか、または融解し始める。特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、または３７℃を超える温度で融解するか、または融解し始める。特定の実施形態では、バイオポリマー製剤は、４５℃、４４℃、４３℃、４２℃、４１℃、４０℃、３９℃、３８℃、３７℃、３６℃、３５℃、または３４℃を下回る温度で融解するか、または融解し始める。
【００６２】
コポリマー／エンハーサー製剤の望ましい熱的特性は、感熱性ポリマー物質、粘膜付着性薬物、浸透エンハーサー、および／または治療薬を含む様々な成分の相対比率（たとえば重量パーセントまたはモル量の観点から）調節することにより得ることができる。
【００６３】
特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、約２０〜約９５重量％、約２５〜約９０重量％、約３０〜８５重量％、約３５〜約８０重量％、約４０〜約７０重量％、約５０〜約９０重量％、約５０〜約８５重量％、約６０〜約８０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３０〜約５０重量％、約７０〜約９０重量％、約７０〜約８５重量％、または約７０〜約８０重量％のポリマー物質を含む。
【００６４】
特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、約５〜約９０重量％、約１０〜約８０重量％、約１０〜約７０重量％、約１０〜約６０重量％、約１０〜約５０重量％、約１０〜約４０重量％、約１０〜約３５重量％、約１０〜約３０重量％、約１０〜約２０重量％、約５〜約３０重量％、約５〜約２０重量％、約５〜約１５重量％、または約１５〜約３０重量％で、粘膜付着性または皮膚接触性の薬物を含む。
【００６５】
特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤またはコポリマー／遅延製剤は、約０．１Ｍ〜約１Ｍ、約０．２Ｍ〜約０．９Ｍ、約０．３Ｍ〜約０．８Ｍ、約０．４Ｍ〜約０．７Ｍ、または約０．２Ｍ〜約０．５Ｍの範囲の濃度で、浸透エンハーサー、または浸透遅延剤をそれぞれ含む。
【００６６】
特定の実施形態では、コポリマーエンハーサーまたはコポリマー遅延剤の製剤は、０．０５Ｍ、０．１Ｍ、０．１５Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．４Ｍ、０．５Ｍ、０．６Ｍ、０．７Ｍ、０．８Ｍ、０．９Ｍ、１．０Ｍ、１．５Ｍ、２Ｍ、２．５Ｍまたは３Ｍを超える濃度で、浸透エンハーサー、または浸透遅延剤をそれぞれ含む。
【００６７】
特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサーまたはコポリマー／遅延剤の製剤は、７Ｍ、６Ｍ、５Ｍ、４．５Ｍ、４Ｍ、３．５Ｍ、３Ｍ、２．５Ｍ、２Ｍ、１．５Ｍ、１Ｍ、０．９Ｍ、０．８Ｍ、０．７Ｍ、０．６Ｍまたは０．５Ｍを下回る濃度で浸透エンハーサーまたは浸透遅延剤を、それぞれ含む。
【００６８】
特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、１００：０、９０：１０、８０：２０、７０：３０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、３０：７０、２０：８０、１０：９０、または０：１００の比率（ｗ／ｗ）で、ポロクサマー１８８およびプロピレングリコールを含む。好ましい実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、約７０：３０（３７℃または深部体温）または５０／５０（３０〜３２℃の皮膚温度）の比率（ｗ／ｗ）でポロクサマー１８８およびプロピレングリコールを含む。
【００６９】
特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、約０．１Ｍ〜約１Ｍ、約０．２Ｍ〜約０．９Ｍ、約０．３Ｍ〜約０．８Ｍ、約０．４Ｍ〜約０．７Ｍまたは約０．２Ｍ〜約０．５Ｍの濃度でラウロカプラムを含む。好ましい実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、約０．４Ｍのラウロカプラムを含む。
【００７０】
コポリマー／エンハーサー製剤は、限定するものではないが受動の経皮または経粘膜送達、化学療法剤、抗癌剤または抗腫瘍剤、抗生剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗微生物剤、抗新生物剤、免疫調節剤、抗炎症剤、サイトカイン、およびケモカイン（たとえばインターロイキン）、分泌促進物質および／またはチアゾリジンジオンを伴うまたは伴わないインスリン調製物などの糖尿病処置に適した薬物、急性および／もしくは慢性の抗凝固に適した薬物（たとえば低分子量のヘパリン）、ワクチン抗原、ならびに、皮下もしくは筋肉内の針注射、もしくは留置カテーテルを介した静脈内送達により現在投与されるホルモンに固有の物理化学的な特性、および／またはこれらを受け入れると考慮されていない特性を有する、５３超のアミノ酸の大きなペプチドおよびタンパク質、核酸を含む浸透エンハーサー使用し、従来から達成されない様々な小分子または大分子の治療薬の局所送達のために使用できる。好ましい実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、子宮頸部異形成の処置用の治療薬の局所送達ならびにインスリン、抗血栓性剤、およびワクチン抗原などの治療用の大きな生体分子の経皮送達または経粘膜送達に有益である。
【００７１】
逆に、コポリマー／遅延剤の製剤は、限定するものではないが、環境上の事故または災害の間に放出される毒素を含む有害な化合物の皮膚または粘膜の表面を通した浸透を予防するために使用できる。この実施形態では、このようなコポリマー／遅延剤の製剤は、化学的、生物学的、放射線学的、および核の薬物、ならびに、感染病原体、新型インフルエンザ、および他の新興感染症のための個人での保護または医学的対抗策（ＭＣＭ）の形態として作用し得る。この実施形態では、このようなコポリマー／遅延剤の製剤はまた、農業従事者の皮膚への曝露を介した殺虫剤中毒を予防するために作用してもよい。
【００７２】
本開示の製剤に有益なデコイペプチドの例として、限定するものではないが、ＴＲＩＰ−Ｂｒ１デコイペプチド（＊Ｂｒ１）（ＡＴＧＣＬＬＤＤＧＬＥＧＬＦＥＤＩＤ）（配列番号：１）およびＴＲＩＰ−Ｂｒ２デコイペプチド（＊Ｂｒ２）（ＴＧＦＬＴＤＬＴＬＤＤＩＬＦＡＤＩＤ）（配列番号：２）を含むＴＲＩＰ−Ｂｒデコイペプチドが挙げられ、これらは米国特許第６，９９８，３８３号（特許請求の範囲１〜５）に記載される。
【００７３】
本開示の製剤に有益な化学療法剤および抗癌／抗腫瘍剤の例として、限定するものではないが、５−フルオロウラシル、クロラムブシル、アミノレブリン酸、アルトレタミン、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、ビンクリスチン、ブチオニンスルホキシイミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスリン（ｂｕｓｕｌｉｎ）、トリメトレキサート、アドリアマイシン、タキソテール、カルボプラチン、シスピアチン（ｃｉｓｐｉａｔｉｎ）、カルムスチン、クラドリビン、５−エチニルウラシル、９−ジヒドロタキソール、マイトマイシン、アビラテロン、アシビシン、テニポシド、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、カナリアポックスＩＬ−２、アクロニン、チオグアニン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、チオテパ、アンバムスチン、ブスルファン、アメタントロン酢酸塩、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アムルビシン、メルカプトプリン、シクロホスファミド、シタラビン、パクリタキセル、ペントスタチン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、カンプトテシン誘導体、ドキソルビシン、エトポシド、リン酸フルダラビン、ヒドロキシ尿素、ＢＲＣ／ＡＢＬアンタゴニスト  ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブドチタン、アミホスチン、アクチノマイシン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カルステロン、カラセミド、カルベチマー（Ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、フロクスウリジン、イダルビシン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、プリアマイシン（ｐｌｉａｍｙｃｉｎ）、プロカルバジン、ストレプトゾシンおよびビンブラスチンが挙げられる。
【００７４】
一実施形態では、ワクチンの抗原は、たとえば、腫瘍の抗原またはウイルス、細菌、真菌、および寄生虫などの病原菌由来の抗原であってよい。したがって、一部の実施形態では、抗原は、限定するものではないが、たとえば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス（たとえば、Ａ型インフルエンザウイルス）、エボラウイルスおよび狂犬病ウイルスなどのウイルスに由来する。他の実施形態では、抗原は、たとえば、コレラ、ジフテリア、破傷風、連鎖球菌（たとえば連鎖球菌ＡおよびＢ）、肺炎球菌（たとえば、９０超のセロタイプであり、このうち浸潤性疾患を引き起こす８８％が、２３価多糖ワクチンに含まれる）、百日咳、髄膜炎菌（たとえば髄膜炎Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｙ）、淋菌、ピロリ菌，およびインフルエンザ菌（たとえば、インフルエンザ菌Ｂ型）およびマイコバクテリア（たとえば結核菌）などの細菌に由来する。さらなる他の実施形態では、ポリペプチド含有抗原は、たとえば、マラリア原虫などの寄生虫に由来する。他の抗原は、ポリオ、麻疹、流行性耳下腺炎および風疹などの小児疾患に対して免疫化するために使用するものを含む。
【００７５】
一実施形態では、ホルモンは、限定するものではないが、ヒトまたはウシの成長ホルモン（ｈＧＨまたはｂＧＨ）、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）、黄体ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、プロラクチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、メノトロピン（ヒト閉経期性腺刺激ホルモンまたはｈＭＧとも呼ばれる）、エストロゲン、およびテストステロンを含んでよい。
【００７６】
さらなる他の実施形態は、真性糖尿病（１型および２型）、ならびに血栓性および血栓形成促進性の状態（たとえば深部静脈血栓、肺塞栓症、慢性心房細動、人口心臓弁、鎌状赤血球）の予防および処置に適した薬物の含有物を提供する。このような糖尿病用の薬物の非限定的な例として、インスリンおよびインスリン類似体（たとえばリスプロ（Ｈｕｍａｌｏｇ）、ヒューマリン（イソフェンおよび通常のインスリン）、ノボログ（Ｎｏｖｏｌｏｇ）（アスパルト）、レベミル（デテミル）、ランタス（グラルギン）、ならびにメトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびこのような分子の組み合わせ（たとえばメトホルミンおよびロシグリタゾン、ロシグリタゾンおよびグリメピリド）などの他の小分子が挙げられる。本開示の組成物に組み込むことのできる他の化合物は、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）などのビグアナイド；ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）およびピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）などのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）；トルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ）、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ）、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ）、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ）、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ、Ｇｌｙｎａｓｅ）、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ）またはグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ）などのスルホニル尿素；メグリチニド（たとえば、レパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ）およびナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ））などの非スルホニル尿素分泌促進物質；ならびにミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ）またはアカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ、Ｇｌｕｃｏｂａｙ）などのαグルコシダーゼ；エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ、およびアルビグルチドなどのグルカゴン様ペプチド（ｇｌｕｃｏｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  １）（ＧＬＰ−１）アゴニスト；シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ、Ｊａｖｕｍｅｔ、Ｊａｎｕｍｅｔ  ＸＲ、Ｊａｖｉｓｙｎｃ）、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ）、リナグリプチン（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ、Ｊｅｎｔａｄｕｅｔｏ）サキサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ、Ｋｏｍｂｉｇｌｙｚｅ  ＸＲ）、およびアログリプチン（Ｎｅｓｉｎａ、Ｋａｚａｎｏ、Ｏｓｅｎｉ）などのジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤；  カナグリフロジン（Ｉｎｖｏｋａｎａ）、ダパグリフロジン（Ｆａｒｘｉｇａ）、エンパグリフロジン（ＢＩ１０７７３）、イプラグリフロジンおよびルセオグリフロジンなどのナトリウム・グルコース共輸送体  ２（ＳＧＬＴ２）阻害剤が挙げられる。このような急性および／または慢性の前血栓性もしくは血栓性の状態の予防または処置のための薬物の非限定的な例として、アルデパリン（Ｎｏｒｍｉｆｌｏ）、ベミパリン（Ｈｉｂｏｒ、Ｉｖｏｒ、Ｚｉｂｏｒ、Ｂａｄｙｋｅｔ）、セルトパリン（Ｓａｎｄｏｐａｒｉｎ）、ダルテパリン（Ｆｒａｇｍｉｎ）、エノキサパリン（Ｌｏｖｅｎｏｘ、Ｃｌｅｘａｎｅ）、ナドロパリン（Ｆｒａｘｉｐａｒｉｎ）、パルナパリン（Ｆｌｕｘｕｍ）、レビパリン（Ｃｌｉｖａｒｉｎ）およびチンザパリン（Ｉｎｎｏｈｅｐ、Ｌｏｇｉｐａｒｉｎ）などの未分画の低���子量のヘパリン；フォンダパリヌクス（Ａｒｉｘｔｒａ）およびイドラパリナックスナトリウム（ＳＡＮＯＲＧ  ３４００６、ＳＲ  ３４００６）、リバーロキサバン（ＢＡＹ  ５９−７９３９、Ｘａｒｅｌｔｏ）、およびアピキサバン（Ｅｌｉｑｕｉｓ）などの第Ｘａ因子インヒビター；レピルジン（Ｒｅｆｌｕｄａｎ）、ビバリルジン（ＡｎｇｉｏｍａｘまたはＡｎｇｉｏｘ）、アルガトロバン（Ａｃｏｖａ、Ａｒｇａｎｏｖａ、Ａｒｇａｔｒａ、Ｎｏｖａｓｔａｎ）およびダビガトラン（Ｐｒａｄａｘａ、Ｐｒａｄａｘ、Ｐｒａｚａｘａ）などの直接的なトロンビン阻害剤；ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、アセノクマロール（Ｓｉｎｔｒｏｍ、Ｓｉｎｔｈｒｏｍｅ）およびフェンプロクモン（Ｍａｒｃｏｕｍａｒ、Ｍａｒｃｕｍａｒ、Ｆａｌｉｔｈｒｏｍ）などのビタミンＫ誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、コポリマー／エンハーサー製剤は、約０．１ｍＭ〜約３ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２ｍＭ、約１ｍＭ〜約１．５ｍＭ、約０．５ｍＭ〜約２ｍＭ、または約０．５ｍＭ〜約１．５ｍＭの範囲の濃度で治療薬を含む。本明細書に開示されるコポリマー／エンハーサー製剤に組み込まれる治療薬の量は、対象に対する治療上の利益に作用する量で治療薬が対象に送達されるように当業者により決定できる（年齢、治療薬の生物学的利用率に基づく）。
【００７７】
幅広い範囲の化合物の局所送達
本開示の別の態様は、皮膚および／または粘膜の表面を通した化合物（たとえば治療薬）の送達を高めるための方法を提供する。この開示の実施形態は、限定するものではないが、デコイペプチド、他の化学治療薬および抗腫瘍／抗癌剤、真性糖尿病の処置、血栓性および血栓形成促進性の状態の処置のための薬物、様々なワクチン抗原に対する防御免疫応答の誘導のための抗原ならびに上述のホルモンなどの、様々な幅広い範囲の小分子および大分子の治療薬および組成物の局所的な非浸潤送達、ならびに物理化学的特性（たとえばペプチド、タンパク質、化学物質、核酸）を高める。
【００７８】
一実施形態では、本方法は、いずれかの標準的な局所パッチの設計またはその修正物を使用して本開示のコポリマー／エンハーサー製剤を、対象の皮膚または粘膜の表面に投与することと、共通して皮膚または粘膜の表面と直接的に適用（生体−界面）を有することとを含む。特定の実施形態では、本方法は、ポロクサマー１８８およびプロピレングリコール、ラウロカプラムおよび任意に、１種以上治療薬を含むコポリマー／エンハーサー製剤を、対象の皮膚または粘膜の表面に投与することを含む。
【００７９】
本明細書中で使用される用語「対象」は、霊長類などの哺乳類を含む生物を説明しており、対象に応じた製剤での処置を提供できる。本開示の処置方法から利益を得ることのできる種の哺乳類は、限定するものではないが、類人猿、チンパンジー、オランウータン、ヒト、サル、ならびに、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、マウス、ラット、モルモット、およびハムスターなどの飼育動物が挙げられる。
【００８０】
特定の実施形態では、本開示のコポリマー／エンハーサーは、限定するものではないが子宮頸部、腟、肛門、直腸、眼、耳、鼻、胸部、外陰部、喉頭、および頭頸部を含む皮膚または粘膜の表面に投与される。一実施形態では、本開示のコポリマー／エンハーサー製剤は、女性の子宮頸部外部および子宮頚管近くにある子宮頸部異形成の病変に、膣経路の粘膜送達を介して投与される。
【００８１】
本開示の実施形態により、皮膚（角質層）および／または粘膜の角質化頂膜層を通した治療薬の局所送達が可能である。少なくとも一実施形態は、子宮頸部の扁平上皮細胞の複数の層の中への、またはこの層を通る、治療薬の局所送達を可能にする。少なくとも一実施形態は、皮膚および／または粘膜の基底にあるケラチノサイトへの治療薬の局所送達を可能にする。
【００８２】
少なくとも一実施形態を使用して、マウスの子宮頸部の形質転換領域の角質表面を浸透させるよう治療薬を送達させることができる。少なくとも一実施形態を使用して、ＨＰＶウイルス性の統合が起こっている基底のケラチノサイトに達するように、扁平上皮細胞の複数の層を通して角質化されていないヒトの子宮頸部の形質転換領域（Ｔ領域）を浸透させるよう治療薬を送達させることができる。
【００８３】
実施例１に示すように、本開示のコポリマー／エンハーサー製剤は、マウス子宮頸部のＴ領域の角質化頂膜層を通して中程度の大きさのペプチドを送達できる。マウス子宮頸部の形質転換領域は、ヒトの子宮頸部形質転換Ｔ領域と異なる。マウスの子宮頸部は、完全にインターナライズされており、対してヒトは、膣の表面に位置する子宮頸膣部を有する。さらに、マウスの子宮頸部は、子宮頸部のＴ領域に角質化（ｋｅｒａｔｉｚｉｎｅｄ）頂膜層を有し、これは、膣−子宮頸部接合部から開始し、扁平円柱上皮接合部で終わる。子宮頸部のＴ領域は、最も子宮頸癌が起こる領域である。マウスの角質化頸部上皮は、角質化した皮膚と比較可能である。実施例１に示すように、コポリマー／エンハーサー製剤は、マウスの角質化子宮頸部の扁平上皮を通した、３５のアミノ酸の細胞傷害性ペプチド（＊Ｂｒ１）の局所送達および浸透を可能にする。
【００８４】
少なくとも一実施形態は、限定するものではないが、外陰部、膣、肛門、咽頭、および頭頸部に影響を与えるＨＰＶ関連の前癌状態ならびに癌性の状態を含む、皮膚の腫瘍性および非腫瘍性の増殖疾患、ならびにエプスタイン・バール・ウイルス感染症に関連する黒色腫、基底細胞癌、および鼻咽頭細胞腫（ｎａｓｏｐｈｙｎｇｅａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ならびに乾癬を処置するために、ケラチンを多く含む皮膚の角質層を通した治療薬の局所送達のために使用できる。
【００８５】
限定するものではないが、子宮頸部上皮内腫瘍ステージＩまたはＩＩ（ＣＩＮ  Ｉ、ＣＩＮ  ＩＩ）、高いグレードの異形成（ＣＩＮ  ＩＩＩ）、ｉｎ  ｓｉｔｕの細胞腫（ＣＩＳ）および局所的な浸潤性または転移性の子宮頸癌（１１）などのＨＰＶ関連の子宮頸癌および子宮頸癌の前駆体病変；前立腺癌；卵巣癌；外陰部癌；膣癌または腫瘍；子宮内膜癌；喉頭癌；鼻咽頭細胞腫；膀胱癌；鼻咽頭細胞腫；皮膚癌；および頭頸部癌を含む腫瘍または癌の処置のための化学療法剤および抗癌剤／抗腫瘍剤の局所送達に使用できる。
【００８６】
少なくとも一実施形態は、性器疣贅、乾癬、およびケロイドなどの過形成性皮膚病変を含む、疾患または状態の処置のための治療薬の局所的な非浸潤性送達に使用できる。
【００８７】
少なくとも一実施形態は、治療化合物の皮下注射の必要性を除去するために、正常な皮膚または粘膜の表面に適用される、非浸潤性の局所的な経皮または経粘膜送達システム（またはデバイス）として使用できる。
【００８８】
局所投与用の製剤
目的となる開示はまた、薬学的に許容可能なキャリアーと組み合わせることのできる形態のコポリマー／エンハンサー製剤を含む治療上または薬学的な製剤を提供する。好ましい実施形態では、治療上または薬学的な製剤は、室温で固体であり、望ましい生理的温度では、ゲルまたは液体に移行する。
【００８９】
用語「キャリアー」は、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような薬学的なキャリアーは、水、ならびに、鉱油などの石油、ピーナッツ油、ダイズ油、およびゴマ油などの植物油、動物油、または合成物由来の油などの油を含む油などの無菌性の液体であってよい。
【００９０】
適切な薬学的賦形剤として、デンプン、グルコース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギコ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。また治療薬は、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含んでよい。これらの製剤は、クリーム、フォーム、パッチ、ローション、ドロップ、スプレー、ゲル、油、エアロゾル、粉末、軟膏、溶液、懸濁物、エマルジョンなどの形態をとることができる。製剤は、トリグリセリドなどの従来の結合剤およびキャリアーを用いて製剤化できる。適切な薬学的なキャリアーの例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”に記載される。このような製剤は、患者に適切に投与するための形態を提供するために、治療上有効量の治療製剤を、適切な量のキャリアーと共に含んでよい。本製剤は、投与形式に適したものである。
【００９１】
また、目的となる開示は、対象にいったん投与されるとより安定となる成分の変性を提供する。すなわち、いったん投与されると、変性していない形態と比較して、より長い有効期間を有するようになる。このような変性は、たとえばマイクロカプセル化など、当業者に良く知られている。
【００９２】
特定の疾患、状態、または障害の処置に有効な本開示の治療上または薬学的な製剤の量は、投与経路、および疾患、状態、または障害の重症度に依存しており、治療者の判断および各患者の状況に応じて決定されるものである。
【００９３】
さらに、少なくとも一実施形態は、凍結乾燥した細胞傷害性デコイペプチド、ビヒクル、および／またはコポリマー／エンハーサー製剤などの治療薬を含むキットを提供する。好ましくは、本開示の製剤は、望ましい融解温度未満の温度範囲内で安定である。一実施形態では、活性治療薬は、予め測定した量の各成分を、使用する直前に混合することにより再構成できる。
【００９４】
図１および１Ａを参照すると、デバイス１００は、対象の皮膚１０４との接触部位１０２にて治療薬の経皮送達と同時に、対象の測定および監視を可能にする。デバイス１００は、センサー１０６、薬物製剤貯蔵リザーバー１０７、皮膚接触剤１１０、および送信部１１２を備える。一部の実施形態では、薬物貯蔵リザーバー１０８は、大気温度（たとえば室温、２５℃）で固体の状態の感熱性コポリマー／エンハーサーであり、デバイスが生体−界面部位に当たり、皮膚の温度（３０〜３２℃）に達する際に皮膚接触ゲル相に移行する。このような実施形態では、図１Ａに示されるように、薬物貯蔵リザーバー１０８は、上述の感熱性コポリマー／エンハーサーマトリックスの一部としての皮膚接触剤を含むことができ、それによりゲル相へ移行する際に皮膚接触剤として作用する。
【００９５】
センサー１０６は、治療薬自体または治療薬の影響を受けるバイオマーカー（たとえば、直接的、間接的、または薬物の機能の指標として作用する）のいずれかである特定の指標を検出するように適合および構成されている。センサー１０６は、対象の皮膚に突き刺すか、または貫通せずに特定の指標を検出する経皮センサーであってよい。後述する浸潤性の介在センサーに加えて、経皮センサーは、近赤外（ＮＩＲ）解析および汗の解析などの非浸潤性技術を利用できる。
【００９６】
センサー１０６は、１つ以上の電極１１４を含んでよい。電極１１４は、対象の全層皮膚１０４を通して浸透するよう、たとえば、表皮化間質腔から測定値を得るように適合および構成されてよい。たとえば、電極１１４の先端は、皮膚１０４の貫通を促進させると考えることができる。さらにまたはあるいは、電極１１４は、デバイス１００の生体−界面が対象の皮膚に対して完全な接触フラッシュ（ｃｏｎｔａｃｔ  ｆｌｕｓｈ）を作製し、皮膚接触剤１１０のそばに保持しつつ、皮膚接触剤１１０の皮膚への伸長を促進するために、湾曲（ｂｅｎｔ  ｏｒ  ｃｕｒｖｅｄ）できる。好ましい実施形態では、薬物貯蔵リザーバー１０８および皮膚接触剤１１０は、上述の感熱性コポリマー／エンハーサーマトリックスを含むことにより、固体相からゲル相へ移行すると皮膚接触剤１１０として作用する。
【００９７】
電極１１４は、様々な化学技術を使用して、様々な特定の指標の検出を促進させる様々な特性を有することができる。たとえば、グルコースを測定するための様々な化学技術は、Ｇｅｏｆｆｒｅｙ  ＭｃＧａｒｒａｕｇｈ，“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｓ，”  １１（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｓ−１７−２４（２００９）に記載される。米国特許出願公開公報第２０１２／０１７２６９１号に記載され、カリフォルニア州サンディエゴのＤｅｘｃｏｍ，ＩｎｃによるＤＥＸＣＯＭ（登録商標）ＳＥＶＥＮ  ＰＬＵＳ（商標）の商標の下商業化されている一実施形態では、電極１１４は、固定化したグルコースオキシダーゼ酵素と結合する。固定化したグルコースオキシダーゼは、グルコースの過酸化水素およびＤ−グルコノ−δ−ラクトンへの酸化を触媒する。結果として得られる過酸化水素は、血中グルコース濃度を測定でき、このレベルと相関できる電流を生成する電極の表面と反応する（たとえば、定期的に針を刺す（ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｆｉｎｇｅｒ  ｐｒｉｃｋ）の間の対象の血中グルコース濃度の前測定に基づく）。
【００９８】
Ｄｅｘｃｏｍ，Ｉｎｃにより提供されるＤＥＸＣＯＭ（登録商標）ＳＥＶＥＮ  ＰＬＵＳ（商標）システムおよびその次の世代版のＧ４  Ｐｌａｔｉｎｕｍ（商標）に加えて、他の適切な持続血糖測定（ＣＧＭ）システムは、ミネソタ州のミネアポリスＭｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃにより提供されるＭＩＮＩＭＥＤ  ＰＡＲＡＤＩＧＭ  ＲＥＡＬ−ＴＩＭＥ  ＲＥＶＥＬ  ａｎｄ  ＧＵＡＲＤＩＡＮ  ＲＥＡＬ−ＴＩＭＥ  ＣＧＭシステムを含む。すべてのこのような持続血糖測定は、それぞれ、糖尿病の対象の血糖コントロール（すなわち従来のコントロールまたはタイトコントロール）の度合いを変動させるよう機能する、メトホルミンおよびインスリン類似体などの経口薬物および／または注射可能な薬物を含み得る薬物療法を受ける患者でのバイオマーカー（すなわちグルコース）の連続的な測定のための独立型のデバイスである。
【００９９】
センサー１０６または付属の電極１１４などのセンサーのうち１つ以上の部品は、使い捨てであり、生分解性とすること可能でありながら、送信部１１２およびリザーバーを再利用することができる。
【０１００】
貯蔵リザーバー１０８および皮膚接触剤１１０は、上述の感熱性コポリマー／エンハーサーマトリックスとすることができ、これは皮膚の表面に塗布した後、固体相からゲル相へと移行すると皮膚接触剤１１０として作用する。この実施形態では、感熱性マトリックスパッチは、受動的または能動的な薬物送達のための治療薬含有製剤であってよい。感熱性マトリックスパッチは、熱もしくはレーザーアブレーション、マイクロニードル、高圧ジェット注射、超音波、ソナー、イオン導入などの技術で物理的に中断されない、皮膚表面を通して受動的または能動的な拡散を介し治療薬を送達できる。適切な製剤は、上述のコポリマー／エンハーサー製剤、および国際公開第２０１２／１３５４２２号に記載のコポリマー／エンハーサー製剤を含む。このような製剤を使用して、小分子薬物、大分子薬物、治療ペプチド、ＤＮＡ、および／またはマイクロＲＮＡを送達できる。治療薬の特定の例として、ヒト本来のインスリン、インスリン類似体、インスリングラルギン（フランスパリのＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによるランタス（登録商標）の商標の下提供）、またはインスリングルリジン（フランスパリのＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによるアピドラ（登録商標）の商標の下提供）が挙げられる。治療薬の他の例として、抗血液凝固剤（たとえば、フランスパリのＳａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによるＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標）の商標の下提供されるエノキサパリン）、ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）の商標の下提供される化学療法剤（たとえば、カバジタキセルなどのタキソールなベースの化学療法剤、およびリュープロリド（フランスパリのＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓによるエリガード（登録商標）の下提供される）、抗悪心治療薬（たとえば、フランスパリのＳａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによるＡＮＺＥＭＥＴ（登録商標）の商標の下提供されるドラセトロン）、免疫賦活薬（たとえば、フランスパリのＳａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによるＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）の商標の下提供される顆粒球マクロファージコロニー刺激因子サルグラモスチム）、ワクチン（たとえば、フランスパリのＳａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによるＦＬＵＺＯＮＥ（登録商標）の商標の下提供されるインフルエンザワクチン、フランスパリのＳａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓによるＴＵＢＥＲＳＯＬ（登録商標）の商標の下提供される結核ワクチン、およびヒトパピローマウイルスワクチン）などが挙げられる。
【０１０１】
貯蔵リザーバー１０８は、センサー電極１１４の通過を可能にする１つ以上の開口１１６を備えてよい。あるいは、貯蔵リザーバー１０８および／またはセンサー１０６の電極１１４は、電極１１４の性能を低減させることなく、電極１１４が貯蔵リザーバー１０８および皮膚１０４の接触部位１０２を容易に貫通するように構成されてよい。
【０１０２】
皮膚接触剤１１０は、上述されており、国際公開第２０１２／１３５４２２号に記載されるような皮膚接触ポリマーであってよい。適切な皮膚接触剤の例として、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、グリセロールエステルを備えるグリコール誘導体、イオン化できないグリコールエーテル誘導体などが挙げられる。一部の実施形態では、皮膚接触剤は、製造の間貯蔵リザーバー１０８に適用され、接触部位１０２に適用する前にライナーを除去することにより曝露され、熱的に活性化されてよい
【０１０３】
貯蔵リザーバー１０８および皮膚接触剤１１０が、図１および３Ｂに示されるように、別々の層であってよいが、皮膚接触剤１１０は、本明細書に記載されるように、コポリマー／エンハーサー製剤の中に統合できる。たとえば、貯蔵リザーバー１０８は、接触部位１０２に塗布すると固体相からゲル相に移行すると皮膚接触剤１１０として作用する単一の固体相マトリックスパッチを構成する、感熱性ポリマー、皮膚接触ポリマー、浸透エンハーサー、および／または治療薬を含んでよい。
【０１０４】
送信部１１２は、センサー１０６と通信接続でき、センサー１０６により生成されるデータをリザーバー１１８に送信するように適合および構成されてよい。送信部１１２は、有線または無線送信部であってよい。一部の実施形態では、送信部は、米国特許公開公報第２０１２／０１７２６９１号に記載されるように、約４０２ＭＨｚおよび約４３３ＭＨｚの間の周波数でデータを送信するように適合および構成され、これにより、電力の消費を有利に最小限にする。あるいは、送信部３１２は、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）、ＩＥＥＥ  ８０２．１１、ＩＥＥＥ  ８０２．１５．４などの１つ以上の無線通信規格を利用することができる。ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）の規格は、Ａｎｄｒｅｗ  Ｓ．Ｔａｎｅｎｂａｕｍ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ２１，３１０−１７（４ｔｈ  ｅｄ．２００３）に記載される。ＩＥＥＥ  ８０２．１１の規格は、Ａｎｄｒｅｗ  Ｓ．Ｔａｎｅｎｂａｕｍ，Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ２９２−３０２（４ｔｈ  ｅｄ．２００３）に記載される。ＩＥＥＥ  ８０２．１５．４  の規格は、Ｙｕ−Ｋａｉ  Ｈｕａｎｇ  ＆  Ａｉ−Ｃｈａｎ  Ｐａｎｇ，“Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｏｗ−Ｐｏｗｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＩＥＥＥ  ８０２．１５．４”  ｉｎ  ＭＳＷｉＭ’０７  ４０５−０８（２００７）に記載される。有利なことに、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）などの規格の使用により、受信部１１８を、スマートフォン（たとえば、カリフォルニア州クパティーノのアップルインクから入手可能なＩＰＨＯＮＥ（登録商標）のスマートフォン、台湾の桃園市のＨＴＣコーポレーションなどの製造元から入手可能なＡＮＤＲＯＩＤ（登録商標）のブランドのスマートフォン、またはワシントン州レドモンドのマイクロソフトコーポレーションから入手可能なＷＩＮＤＯＷＳ（登録商標）スマートフォン）、またはユーザーがすでに所有し得、定期的に運び得る他の電子デバイスとすることが可能である。
【０１０５】
受信部１１８は、送信部１１２から受け取るデータの格納、表示、解析、および／またはその後の送信を可能にするように適合および構成されたハードウェアおよび／またはソフトウェアを備えてよい。たとえば、送信部１１２は、電極１１４でのグルコースの酸化により生成される電気に関する「生の」データを送信することができ、受信部１１８は、このデータを関連させて対象の血中グルコース濃度を決定できる。また、受信部１１８は、最近の血中グルコース濃度および／または過去の血中グルコース濃度を（たとえばテキストおよび／またはグラフで）表示できる。受信部１１８は、別のパーティまたはデバイスに血中グルコース濃度を定期的に転送できる。たとえば、受信部１１８は、対象、またはヘルスケアプロバイダー、医師、ヘルスケアデータのレポジトリなどの対象の選択する別のパーティへ、インターネットを介して一連のデータを送信することができる。
【０１０６】
送信部３１２から受信部３１８により受信したデータの解析は、センサー３０６の製造元により定義される１つ以上の専用アルゴリズムにしたがって実施できる。一部の実施形態では、生のデータまたは処理済みのデータのいずれかを、Ｒｏｇｅｒ  Ｍａｚｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ，”  ９４（８）Ｍｉｎｎ．Ｍｅｄ．４０−４４（Ａｕｇ．２０１１）に記載され、ミネソタ州セントルイスパークのＰａｒｋ  Ｎｉｃｏｌｌｅｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｅｎｔｅｒから研究の目的のライセンスのために入手可能な携帯型グルコースプロファイルアルゴリズム（Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）（ＣａｐＴｕｒＡＧＰ（商標））を使用してさらに解析される（ポスト処理）。
【０１０７】
センサー１０６および送信部１１２は、プラスチック、ゴム、金属などの様々な材料から作製できる単一の筐体１２０の中に組み合わせることができる。再利用できる送信部１１２は、ＤＥＸＣＯＭ（登録商標）ＣＧＭデバイスの場合、使い捨ての筐体１２０の上に位置に止まる（ｓｎａｐ）別の部品であってよい。筐体１２０は、貯蔵リザーバー１０８に対する化学的および／または機械的なアタッチメントを含む、様々な手段により接触部位１０２に対して保持できる。また筐体は、固体相からゲル相へ移行すると、本明細書に記載されるコポリマー／エンハーサー製剤の皮膚接触特性により接触部位に対してさらに保持できる。
【０１０８】
一部の実施形態では、デバイス１００は、米国特許出願公開第２０１２／０１７２６９１号およびカリフォルニア州サンディエゴのＤｅｘｃｏｍ，ＩｎｃによるＤＥＸＣＯＭ（登録商標）ＳＥＶＥＮ  ＰＬＵＳ（商標）の商標の下商業化されるものと類似の構造物を利用でき、センサーが、電極を担持する担体（ｃａｒｒｉａｇｅ）から構成される。センサー１０６および電極１１４は、電極を皮膚表面の下の間質腔へと迅速に挿入するプランジャー／注入デバイスで、皮膚接触部位に適用される。皮膚とのセンサー担持接触表面は、電極の挿入と同時に皮膚に塗布される強力な接着剤１１０でコーティングされる。次いで、送信部１１２は、センサー筐体１２０を備えるユニットを形成するように、担体の上部の筐体の上の位置に止められる（ｓｎａｐ）。送信部１１２のアタッチメントは、その回路をセンサー１０６の回路と直接接触させる。電極１１４、センサー１０６、および送信部１１２は、これにより、センサーにより生成される間質のグルコースの測定値を受信部１１８に中継する。
【０１０９】
貯蔵リザーバー１０８および筐体１２０は、好ましくは、様々な活動（たとえば運動および睡眠）の最中の延長した期間の間、接触部位１０２の位置に維持できる。たとえば、貯蔵リザーバー１０８は、十分な量の広範囲型放出製剤を含むことができ、筐体１２０は、貯蔵リザーバー１０８および筐体１２０の両方が、約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、２週間、３週間などの間、持続的に配置され、完全に機能するために十分な電力供給源を有することができる。この寿命は、貯蔵リザーバー１０８および筐体１２０の間で異なる場合がある。ＤＥＸＣＯＭ（登録商標）ＣＧＭデバイスの場合、センサーは、最大７日間連続して使用できるとされている。
【０１１０】
センサーの電極１１４、センサー１０６、および送信部１１２は、連続的に、実質的に連続的に、または定期的にデータを収集および／または送信してよい。たとえば、データは、間隔Ｔで収集かつ／または送信でき、この時Ｔが、約１秒未満、約１秒〜約５秒、約５秒〜約１０秒、約１０秒〜約３０秒、約３０秒〜約６０秒、約１分〜約５分、約５分〜約１０分、約１０分〜約１５分、約１５分〜約３０分、約３０分〜約６０秒、約１時間〜約２時間、約２〜４時間などからなる群から選択される。ＤＥＸＣＯＭ（登録商標）ＣＧＭデバイスの場合、１つの間質性グルコースの測定値は、最大７日間連続して５分ごとに受信部へ送信してよい。
【０１１１】
デバイス１００の大きさは、様々な患者のニーズに合わせて変動できる。たとえば、接触部位１０２に隣接するデバイス３００の表面は、約４〜約２５ｃｍ２である。デバイス１００の体積は、約４〜約２５ｃｍ３の大きさである。一実施形態では、貯蔵リザーバー３０８の大きさは、対象に投与される治療薬の量に応じて変動する。
【０１１２】
特定の経皮グルコースセンサーを上述したが、経皮センサーおよび治療薬送達パッチの組み合わせは、経皮センサー、特に真性糖尿病の監視および処置に有益な経皮グルコースセンサーに適用できる。
【０１１３】
複合送達および監視デバイスの使用方法
図２を参照すると、送達および監視複合デバイスの利用方法４００が記載される。上述のように、本明細書に記載されるデバイス１００は、様々な特性および構成を有することができる。したがって、方法４００は全てのステップを用いることなく実施できることに留意されたい。
【０１１４】
ステップＳ４０２において、接触部位が洗浄される（消毒用アルコールを用いる）。
【０１１５】
ステップＳ４０４において、センサー電極を有するセンサー筐体、センサーおよび貯蔵リザーバー、ならびに接着剤が接触部位に適用される。
【０１１６】
ステップＳ４０６において、１つ以上の電極が埋め込まれる。検出方法が電極の挿入を含む場合、ステップＳ４０４で貯蔵リザーバーを適用する時に埋め込むことができる。全体のセンサーユニットが、接着剤、またはベルト、包帯、もしくは類似の手段により固定できる。一部の実施形態では、プランジャー（たとえば、米国特許出願公開公報第２０１２／０１７２６９１号に記載され、カリフォルニア州サンディエゴのＤｅｘｃｏｍ，Ｉｎｃ．によるＤＥＸＣＯＭ（登録商標）ＳＥＶＥＮ  ＰＬＵＳ（商標）の商標の下商業化されている）を利用して、電極を埋め込むことができる。
【０１１７】
ステップＳ４０８において、センサー筐体へのトラスミッターのアタッチメントを含む、経皮センサーのうちいずれかの残りの部分が適用される。上述のように、経皮センサーのいずれかの残りの部分は、貯蔵リザーバーに連結できる。
【０１１８】
ステップＳ４１０において、データを、送信部から受信する。上述のように、特定の目的の受信部、またはスマートフォンなどの一般的な汎用受信部を使用する有線または無線の手段でデータを受信できる。
【０１１９】
ステップＳ４１２において、データを解析する。たとえば、過去２４時間にわたる対象の連続的な一時的血中グルコースプロファイルを決定するために、ＣａｐＴｕｒＡＧＰ（商標）を使用してデータが解析および表示されてよい。
【０１２０】
ステップＳ４１４において、長期間の貯蔵のためにコンピューティングデバイス（たとえばコンピュータ、スマートフォンなど）へ、または経口剤もしくは短期間および長期間作用するインスリン類似体を含む抗糖尿病薬物の用量調節に関する概要および意思決定のために医師へ、データを再送する。
【０１２１】
ステップＳ４１６において、ある用量の治療薬を調節するための指示を、対象に送信する。たとえばユーザーは、受信したデータが、対象が低血糖であることを示す場合に、ある用量のインシュリンを減らし、かつ／またはオレンジジュースを飲むよう指示され得る。このような説明は、様々な方法で送信してよい。たとえば、この指示は、特に、受信部が、不マートフォン、またはディスプレイおよび／もしくはスピーカーを備える他のデバイスである場合、受信部にテキストで表示され、かつ／または可聴可能に伝達できる。ステップＳ４１０〜Ｓ４１６から構成されるデータのループは、最も望ましい糖尿病の管理方法を考慮した、「閉鎖ループ」または「人口膵臓」と呼ばれるモデルにおいて血糖制御を最適に患者および医師が管理できるようにリアルタイムで実施できる。このようなモデルでは、ＣＧＭは、インスリンおよび他の対応する制御性ホルモンの適切な放出を介して血中グルコース濃度を調節する際の膵臓の生理的な役割をほぼ模倣する目的を伴って治療薬の用量調節に関する臨床的な意思決定を可能にする方法で表示されるデータを提供する。
【０１２２】
調節可能な経皮パッチ
図３Ａ〜３Ｃおよび図３ＡＡ〜３ＡＣを参照すると、本開示の別の態様は、対象が治療薬の用量を調節できる（すなわち用量調節を作製できる）、たとえば、連続したグルコース監視ーなどのデバイスから得られる測定値に基づく、調節可能な経皮パッチ５００ａを提供する。
【０１２３】
調節可能な経皮パッチ５００ａは、切れ目のある裏張５０２を含む。適切な裏張の材料は、限定するものではないが、ミネソタ州メープルウッドの３Ｍ  ＣｏｍｐａｎｙのＣＯＴＲＡＮ（商標）およびＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）の商標の下、入手可能である。切り取り目５０４（たとえば刻み目またはスキップスコアのパターン）は、複数の区画５０６にパッチ５００ａを分割するために、商業的に入手可能な様々な穿孔機械を使用して裏張５０２に適用する。
【０１２４】
治療薬含有製剤５０８は、裏張５０２に塗布されてよい。治療薬含有製剤５０８は、本明細書に開示されるように、コポリマー／エンハーサー製剤であってよい。
【０１２５】
図３ＡＡ−３ＡＣを参照すると、治療薬含有製剤５０８を使用して、形成される単一層であってよい。
【０１２６】
調節可能な経皮パッチ５００ａは、１つ以上の区画５０６を除去かつ／または再度適用することにより、治療薬の用量を対象が調節できる。たとえば、対象が、血中グルコース濃度が低すぎると判定した場合、対象は、切り取り目５０４に沿って１つ以上の区画５０６を引き裂くことにより皮膚から１つ以上の区画５０６を除去できる。任意に、対象は、接触部位から残りの治療薬を除去するために、除去した区画と対象の皮膚との間の接触部位を拭くかつ／または洗浄することもできる。
【０１２７】
図３Ｂを参照すると、調節可能な経皮パッチ５００ｂの別の実施形態が示される。少なくとも一実施形態では、パッチ５００ｂは、パッチ５００ｂの外部に沿って、複数の除去可能な区画と共に楕円形状を有する。センサー５０２と関連して使用する場合、区画５０６は、パッチ５００ｂの中心に適用したセンサー５２０を妨害するか、または除去することなく、区画５０６を有利に除去できる。
【０１２８】
経皮パッチへの現存する医薬品の組み込み
非常に多くの商業的に入手可能な医薬品があるにも関わらず、経皮パッチ製剤における商業的に入手可能な医薬品は非常に少ない（現在約４０個である）。しかしながら、本明細書に記載される経皮パッチおよびコポリマー／エンハーサー製剤は、広い分野の医薬品を経皮的に投与することができる。本明細書に記載される技術を使用した経皮投与に適した特定の医薬品の例として、付録を提供する。
【０１２９】
真性糖尿病に対する経皮パッチの適用
有利なことに、本明細書に記載される経皮パッチは、分解しやすい注射可能なすべての液体薬物の「コールドチェーン」の貯蔵および分布の問題（すなわち、製品の完全性を保つために、特定のまたは厳密に制御した、温度範囲、湿度範囲などの中で、中断させることのない貯蔵および分布活動を維持することは困難である）に対する解決策として、感熱性の特性を有するように設計できる。本明細書に記載されるパッチの実施形態は、２５℃の室温の固体のマトリックス中の分解しやすい大分子薬物の安定性を維持するために熱的にプロファイルし（これにより、冷蔵した貯蔵の必要性を排除する）、経皮薬物送達を高める皮膚接触ゲルへと、皮膚の温度（３０〜３２℃）で融解できるように熱的にプロファイルできる。
【０１３０】
さらに、本明細書に記載される経皮パッチシステムは、低血糖を引き起こしかねない静脈に直接インスリンを注射するリスクなどの、インスリン注射の合併症を回避する。
【０１３１】
本明細書中の変数で定義された化学基の記載は、いずれかの単一の基または列挙した基の組み合わせとしての編集の定義を含む。本明細書中の変数についての実施形態の記載は、いずれかの単一の実施形態、または他のいずれかの実施形態またはその一部との組み合わせとしての実施形態を含む。本明細書中の実施形態の記載は、いずれかの単一の実施形態、または他のいずれかの実施形態もしくはその一部との組み合わせを含む。
【０１３２】
実施例
以下の実施例は、本開示を実施する手順を例示する例である。これらの実施例は限定として構築されるべきではない。すべてのパーセンテージは重量％であり、すべての溶媒混合物の比率は、特段記載がない限り容量％である。
【０１３３】
実施例１：感熱性、粘膜付着性、および浸透亢進性の製剤
望ましい感熱性特性を有するコポリマー／エンハーサー製剤を作製するために、ＵＳＰグレードのポロクサマー１８８（Ｐ１８８）およびプロピレングリコールを、様々な比率（１００／０、８０／２０、７０／３０、５０／５０、および０／１００）で混合し、６０℃で加熱した、コポリマー／エンハーサー調製物を、予め温めた（６０℃）サイラスティックチューブ（１／８インチ内径；Ｆｉｓｈｅｒ（ペンシルバニア州ピッツバーグ））へと吸引し、室温で固体にし、圧縮空気でチューブから押し出す。固体の「ロープ」からメスを用いて３ｍｍの試料を切断した。
【０１３４】
Ｐ１８８／ＰＧコポリマー調製物の熱的プロファイルを、ＤＳＣ  ６２００／Ｅｘｓｔａｒ  ６０００（Ｓｅｉｋｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）示差走査熱量計を使用して決定した。１ｍＭの様々なデコイペプチドが存在する中で望ましい融点（３０〜３７℃）を有するコポリマー調製物を得るために、ＤＳＣ  ６２００を、１０℃／分の加熱および５０℃／分の冷却の３周期（加熱／冷却の周期の間に、２分の平衡時間がある）でプログラミングした。測定を、−２５℃〜６５℃の温度範囲で行った。
【０１３５】
ＤＳＣ曲線は、Ｐ１８８／ＰＧコポリマー調製物が、均一な相にあることを示す、双峰型のピークを示さなかった。８０／２０の比率のＰ１８８／ＰＧを含むコポリマーは、望ましい熱的特性、すなわち室温では固体であり、３７℃の生理的温度をわずかに下回る温度で即座に融解する特性を示した。
【０１３６】
次いで、Ｐ１８８／ＰＧ（８０／２０の比率）コポリマーを使用して、ＦＩＴＣタグ化した３８のアミノ酸細胞傷害性デコイペプチドを送達した。Ｐ１８８／ＰＧコポリマー（８０／２０の比率）単独では、蛍光顕微鏡を使用した直接的な可視化により決定されるように、マウス子宮頸部の角質化頂膜層を浸透できなかった（データ不図示）。
【０１３７】
ラウロカプラムは、非毒性の皮膚浸透エンハーサーである（１３、１４）。これは、「浸透変性剤」のクラスの中にあり、ビヒクル製剤に応じて、ヒト角質層の浸透を高めるか、または遅延することができる。ＤＳＣおよび特定の解析から、浸透変性製剤（たとえばラウロカプラム）は、角質層の脂質二重層を妨害かつ流動化した。１９８４年より、ラウロカプラムは、安全な浸透エンハーサーとして広く使用されており、プロピレングリコール−粘膜付着性および皮膚接触剤と共に製剤化されている。
【０１３８】
０．４Ｍのラウロカプラム（１７）をＰ１８８／ＰＧ調製物に添加した。ＤＳＣ曲線（図４）は、１ｍＭの細胞傷害性デコイペプチド＊Ｂｒ１、７０／３０の比率のＰ１８８／ＰＧコポリマー、および０．４Ｍのラウロカプラムから構成される製剤が、細胞傷害性デコイペプチドの送達に関して望ましい感熱性特性を有することを示した（＊Ｂｒ２の送達は示されていない）。この新規の製剤は、マウスの子宮頸管粘膜の角質化表面を通して細胞傷害性デコイペプチドの浸透を高め、これにより皮膚の角質層に類似するようになる（データ不図示）。
【０１３９】
マウスの子宮頸部全体のＴ領域は、頸部−膣接合部から開始して、子宮頸部のＴ領域の末端まであり、これは、２つの子宮頸部／子宮角のうち１つまで距離の約１／３である。デコイペプチドをマウスの子宮頸部Ｔ領域全体に局所送達するために、手動で、ヒトの子宮頸癌；内部標準としての「未処置の」子宮頸部の逐次的な展開に厳密に模倣する、ｉｎ  ｓｉｔｕでの低グレードの異形成（ＣＩＮ  Ｉ、ＩＩ）を誘導する１７βエストラジオールで合成するＨＰＶ型１６  Ｅ６の腫瘍性タンパク質を発現する７月齢のＫ１４Ｅ６のホモ接合性の雌性トランスジェニックマウスの子宮頸管内、および２つの子宮頸部／子宮角の中へ固体のＦＩＴＣタグ化デコイペプチド含有コポリマー／エンハーサーロッドを送達した。
【０１４０】
動物に麻酔をかけた後、長さに沿って中央で切断したチップを備える標準的なＰ−１００チップから構成される「検鏡」を、子宮頸管の開口部を曝露するように膣の中に挿入した。トロカールを除去した３／４インチの長さの２４ゲージカテーテル（Ｔｅｒｕｍａ  Ｓｕｒｆｌｕｓｈ；内径：０．４７ｍｍ）を、互換性のあるＰ−１０マイクロピペットの上に適合させた。カテーテルを、液体コポリマー／エンハーサー製剤を含むピペットで、子宮頸部のＴ領域に近似し、扁平円柱上皮接合部から子宮角まで広がる長さまで充填した。
【０１４１】
コポリマー／エンハーサー製剤を、室温でロッドの形状に固体化した後、カテーテルの先端を、頸部の入口に挿入し、固体のロッドを、トロカールにより子宮頸管にまで押し出した。一方、カテーテルのチップを、この手順の最後にロッドが、子宮頸管の外部に２ｍｍ以下の長さが突き出るように、カテーテルの先端を取り出した。コポリマー／エンハーサー製剤が子宮頸部の開口部から漏出することなく、固体のロッドから一定したゲル様の製剤まで相移行を経たことが観察された。
【０１４２】
ペプチド送達から６時間後、動物を安楽死させた。生殖器官全体を外科的に除去し、ホルマリンで固定し、記載されるように組織切片を包埋した。
【０１４３】
１ｍＭのＦＩＴＣ結合型＊Ｂｒ１を、蛍光顕微鏡によるペプチド送達の直接的な可視化のために使用した。蛍光顕微鏡から、Ｐ１８８およびＰＧを含む両方の製剤が、角質化頂膜の表面に粘膜付着性であることが示された。
【０１４４】
単一のマウスの生殖器官におけるラウロカプラム（ｌａｕｒａｃｏｐｒａｍ）含有および非ラウロカプラム含有製剤の浸透特性間の直接比較すると、７０／３０  Ｐ１８８／ＰＧ製剤（ラウロカプラムを含まない）からなるロッドを、超音波の手順の下右の子宮頸部／子宮角の中に高い割合で導入し、７０／３０製剤および０．４Ｍのラウロカプラムからなるロッドを、左の子宮頸部／子宮角に導入した。
【０１４５】
具体的には、子宮頸部の扁平上皮の頂膜ケラチン層を通した浸透は、左の子宮頸部／子宮角でのみ観察され、このロッドは、０．４Ｍのラウロカプラムを含んでいた。ラウロカプラム含有ロッドが、連続したＨ＆Ｋ染色した部分の光学顕微鏡検査と、未染色の部分の蛍光顕微鏡のイメージングを比較する際に子宮頸部の扁平上皮細胞の複数の層を介して浸透したことは明らかである。
【０１４６】
実施例２  コポリマー／エンハーサー製剤を使用した、ｅｘ  ｖｉｖｏでの３‐Ｄの代謝的に活性なヒトの全層皮膚の等価物におけるインスリングラルギンおよびインスリンテミルの経皮送達
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）として設計されるポロクサマー１８８、プロピレングリコール、およびラウロカプラム（ｌａｕｒａｃｏｐｒａｍ）の製剤による長期間作用するインスリン類似体の経皮送達の概念証明型のｅｘ  ｖｉｖｏにおける試験を、試験化合物が、組織を介して通り、通る方向とは別の側のレセプター流体中で集積できる半浸透性膜でＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＭａｔＴｅｋ）由来の代謝的に活性なヒトの全層皮膚の等価物（ＨＳＥ）挿入物を使用して実施した。用語ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）は商標であり、対象の製剤を表すものではなく、単に対象の製剤の供給源を表すことに留意することが重要である。したがって、本明細書中でのＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）の使用は、用語ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）に関連するいずれかの商標権に影響を与えるように使用するべきではない。
【０１４７】
特に、Ｅｐｉｄｅｒｍ（商標）は、正常なヒトの皮膚の２〜３倍近くの角質層で障壁が高められていおり、ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）組織および他のＨＳＥモデルは、毛包、汗口、または経皮送達の可能性がある部位である正常なヒトの皮膚に存在する他のいずれかの構造を有するものではない。このモデルにおけるすべての経皮送達は、障壁が高められた角質層を通した浸透により排他的に起こる。薬物浸透試験は、従来のフランツセルシンク内拡張試験（Ｆｒａｎｚ  ｃｅｌｌ  ｉｎ−ｓｉｎｋ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ）によりモデル化した。試験を、７日間のインスリンまたはインスリン類似体を含むＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）の基礎のインスリンパッチが実行可能であるかを決定するために、５〜７日間実行した。セミ−高スループットプロトコルを、ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）の、障壁を高めた、有糸分裂的にまたは代謝的に活性なヒトの皮膚組織モデルを使用するために開発した。
【０１４８】
７日間（１週間）のＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）インスリングラルギンパッチ作製の実行可能性を判定するために、組織挿入物を（血清と共に）組織維持媒体中にインキュベートしたプロトコルを開発した。すべてのインスリンおよびインスリン類似体を商業的に購入し、凍結乾燥した。ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）インスリングラルギン製剤は、特にｐＨ４．０に調節され、他の全てのインスリンは、ｐＨ〜７に調節し、各試験の持続期間にわたり、３２℃でインキュベートしたレセプター流体２．０ｍｌを含む６ウェルプレートに、個々の０．６ｃｍ２のＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＭａｔＴｅｋ）ヒトの全層皮膚の等価物の組織の頂膜の表面に適用した３２℃、５０μｌの容量で、０．０１〜５０ＩＵの範囲の用量を送達するために調製した。５０μｌの製剤は、中心に直接適用する際、組織挿入物の表面全体を被覆するために十分であったと経験的に決定された。基底部側のレセプターチャンバーから２００μｌの試料を、最大７日間、０．５、１、２、３、６、８、１２、２０、２４時間経過後に除去し、次いで２４時間ごとに除去した。血清を含む新鮮な維持媒体を各サンプリンの後にレセプターチャンバーの後ろに添加した（閉鎖系モデル）。ｍＩＵ／ｃｍ２の血漿インスリンおよびインスリン類似体の集積（０．６ｃｍ２の組織表面積を通した経皮送達を反映する）を、Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  ＡＢ（スウェーデンウプサラ））を使用して定量化した。
【０１４９】
０〜５０ＩＵ／０．６ｃｍ２の用量範囲で、インスリンまたはインスリン類似体の定常状態の流れが、５〜７日間維持された（図５〜１０）。同様の試験を、０．２〜２０ｍｃｇの用量範囲のヒト成長ホルモンに置き換えて行った（図１７）。Ｔｏｐｉｃｏｎ（商標）製剤の鍵となる成分である、Ｐ１８８がない中で、定常状態の流れは、２０ＩＵ／０．６ｃｍ２で〜５０％だけ減少した。
【０１５０】
インスリングラルギンの作用機構は、ｐＨ４．０で供給される投与単量体形態は、ｐＨ７．０の生理的組織に達すると等電点のシフトが起こる際に、組織の貯蔵場所に単量体のマイクロ沈殿を含む。図１１および１２では、免疫組織化学的な試験から、代表的なＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）の組織または無毛ラットの皮膚にＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）のインスリングラルギンを局所適用した後に真皮−上皮接合部でグラルギンのマイクロ沈殿物の局在化が形成されることを確認した。インスリンに対する抗体による免疫ペルオキシダーゼ（ｉｍｍｕｎｏｐｅｒｉｘｏｄａｓｅ）染色（褐色）は、ヒトの皮膚の真皮に存在する薄肉毛細血管および細静脈の密集した神経叢の上部にある表皮に優性的に局在した。角質層に接着した残りのＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）インスリングラルギンの一部の染色もまた明らかである。真皮の毛細血管および細静脈の神経叢に対するグラルギンのマイクロ沈殿物の近接性は、毎日のボーラスの皮下針注射で必要とされるよりも数桁少ない用量で有効と観察されるインスリングラルギンの送達のための説明となるであろう。皮下組織のより厚肉の小動脈および静脈は、真皮のものと比較して密接していない。免疫ペルオキシダーゼ結合型抗体の力価を、図１１および１２の挿入に示されるように陽性対照として正常なヒトの膵臓を使用して最適化した。インスリン産生β島細胞が強く染色されているが、周辺の脾臓の細胞では明らかなバックグラウンド染色を表さない。
【０１５１】
ヒトの試験では、総血漿遊離インスリン濃度は、３〜２４時間にわたる１型糖尿病の対象の単一の皮下注射の後に、グラルギンの薬物動態の良好に例証される公開試験に基づき、１８．９  ＩＵ／ｍＬのプラトー濃度に達した（Ｌｅｐｏｒｅ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ  ２０００，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：２１４２−２１４８）。しかしながら、患者は、グラルギンを投与する前に連続したリスプロの短期間作用するインスリン融合と共に、〜１２．５  ＩＵ／ｍＬのインスリンの濃度まで用量設定したため、実際の定常状態の、プラトーグラルギン濃度は、６．４  ＩＵ／ｍＬであった。５Ｌの平均成年血液量を計量し、様々なインスリン類似体（グラルギンでは４４％、デテミルでは２２％）でのＥＬＩＳＡアッセイの既知の交差反応性を調節した後、インスリングラルギンを含むＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）の投与から２４時間以内に、６．４  ＩＵ／ｍＬの標的を得るために必要なパッチの大きさおよびインスリンの用量を比較した表を判定できた。０．１〜５０  ＩＵ／０．６ｃｍ２の用量の範囲で、飽和用量は、飽和が観察されていない通常のインスリンを除き１０Ｕで起こる（図１０）。しかしながら、１０ＩＵ／０．６ｃｍ２の用量のインスリングラルギンは、５日間の試験にわたり、０．６×０．６ｃｍのパッチで６．４  ＩＵ／ｍＬの濃度の標的となる定常状態の総インスリン濃度を達成し、維持することができる。これらの結果から、ある数桁の大きさだけ少ない用量で、「小さなパッチ」といった新規の産業の標準と設定されるパッチの大きさでグラルギンの長期間の定常状態の送達を達成するのに十分であり得ることが示唆される。
【０１５２】
図５および図６では、グラルギンまたはデテミルのの蓄積は、有意な流れで７日間維持され、この際、明確な用量の応答が、ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）に対して、ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）のインスリングラルギンまたはインスリンデテミルをそれぞれ０．０１〜２０ＩＵ／０．６ｃｍ２の範囲で観察された。
【０１５３】
図１０および図１３では、Ｐ１８８をＰ４０７と比較し、同一のクラスの両方のポロクサマーが、〜３０℃で固体からゲル相へと移行する同一の熱的プロファイルを示すことにより、Ｐ１８８が、ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）の通常のインスリンにとって好ましい実施形態であり、流れを高め、上皮細胞の生存率に関連することを確認した。Ｐ４０７がＰ１８８に置き換えられる際、定常状態の流れは４倍減少した。ポロクサマー１８８の感熱性およびレオロジー特性のため、かつ、精製した形態のＲｈｅｏｔｈＲｘが、鎌状赤血球細胞疾患および心筋梗塞の状況の無作為な二重盲検のプラセボ対照研究における静脈ないの調製物として安全に投与されているため、ポロクサマー１８８が特に選択される。この著者らは、フィブリンおよび赤血球細胞の間の疎水性相互作用を妨害する血液動態特性（感熱性特性ではない）を示唆した。このことから、Ｐ１８８は、すべてのポロクサマーの中でも安全に選択されてよいものとしてだけではなく（Ｐ４０７は腎毒性を有すると報告されている）、そのレオロジー特性が、角質層の疎水性環境を通る浸透を高めるといった仮説が提案された。
【０１５４】
例となる実施形態およびデータのさらなる説明
少なくとも一部の実施形態では、本明細書中で、感熱性特性を有するよう設計された経皮パッチシステム、すべての分解しやすい注射可能な液体の薬物のための「コールドチェーン」の貯蔵および分布の問題に対する解決策が開示される。このパッチは、熱的なプロファイルにより、約２５℃の大気温度の室温または他のいずれかの適切な温度で固体マトリックス中の分解しやすい大分子薬物の安定性を維持することができる。パッチを適用すると、薬物含有マトリックスは、平均皮膚温度に達するとゲル状に移行することができる。一部の実施形態では、薬物含有マトリックスは、経皮薬物送達を高める皮膚接触ゲルまたは粘膜付着性ゲルとしても作用し得る。
【０１５５】
図４を参照すると、デジタルスキャニング熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルから、プロピレングリコール（ＰＧ）に対するポロクサマー１８８（Ｐ１８８）の比率により、２０〜５５℃の大気温度を含む定常状態の条件で観察された３２℃の平均皮膚温度（３０．７〜３８．６℃）の範囲の下限に対応して、〜３０℃で固体からゲルへ移行し、７０：３０の比率では、前癌状態の子宮頸部異形成（Ｐａｐスメアにより検出される）に対する化学両方の膣内の経粘膜送達などの適用のために、３７℃の深部体温の温度で、固体からゲルに移行することが示唆される。ラウロカプラム（Ｌａｕｒａｏｃａｐｒａｍ）の濃度は、この図では１２重量％で一定である。Ｐ１８８／ＰＧ／ＬＰの比率は、皮膚温度で固体からゲルへの相移行を可能にする理想的な熱的特性を有する製剤では、４４％／４４％／１２％（ｗｔ／ｗｔ／ｗｔ）である。
【０１５６】
本明細書中の一部の実施形態では、ヒトの全層皮膚のモデル、たとえば以下の化合物グラルギン（ＬＡＮＴＵＳランタス（登録商標））６，６０３Ｄａ、デテミル（ＬＥＶＥＭＩＲレベミル（登録商標））５，９１７Ｄａ、リスプロ（ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標））５，８１４Ｄａ、グルリジン（ＡＰＩＤＲＡ（登録商標））５，８２３Ｄａ、アスパルト（ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標））５，８２６Ｄａ、通常のインスリン（ヒューマリン（登録商標））５，８０８Ｄａを通した試験に成功した。
【０１５７】
０．０１−２０Ｕ／０．６ｃｍ２のＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）におけるグラルギンの流れ（ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標））
図５を参照して、グラルギンの流れを、他のモデル（たとえばＳｔｒａｔａＴｅｓｔ）よりも顕著に厚い真皮を有するヒトの全層皮膚のモデルＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標））（ＥＦＴ−３００）で試験し、これは、より生理的なモデルを作製し得る。ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）の組織もまた、基底膜の構造上の特性をより多く有することが示されている。６日間の試験にの過程にわたり、０．００１−２０Ｕ／０．６ｃｍ２の用量範囲のインスリングラルギンに対する明らかの用量応答が観察された。インスリングラルギンの飽和用量は、流れが２０Ｕ／０．６ｃｍ２の用量で増加しないため、１０Ｕ／０．６ｃｍ２である。実際に、これら用量の蓄積曲線は重ねることができる。この結果は、各時点の試料を三重で実施したＥＬＩＳＡ測定（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎ）に反映される。
【０１５８】
１型糖尿病の患者のグラルギンの薬物動態（０．３Ｕ／ｋｇ用量）
インスリングラルギンの平均プラトー血漿濃度は、１型糖尿病の患者の０．３Ｕ／ｍｌのインスリンの単一皮下注射の後で、〜６．４μＵ／ｍｌである。
【表１】
2016518883.tif 000005
【０１５９】
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）は、標的血漿のインスリングラルギン濃度（６．４ｍＵ／ｍＬ）を達成できる。
表１は、前述の図の積算曲線に基づき、６．４μＵ／ｍＬの２４時間以内に標的となるインスリングラルギン濃度に達し、これを維持することができる、インスリン用量対パッチの大きさの組み合わせを示す。達成したインスリングラルギン濃度は、５Ｌの平均成年血液量に外挿する組織モデルの２．５ｍｌのレセプター量の集積に基づくものである。
【０１６０】
これらの試験の説明から、１０Ｕ／０．６ｃｍ２の用量は、６日間の試験過程にわたり、０．６ｃｍ×０．６ｃｍのパッチで６．４μＵ／ｍＬの標的インスリングラルギン濃度を達成し、維持することが予測される。同様に、０．０１Ｕ／０．６ｃｍ２の用量は、６日間の試験過程にわたり、０．８ｃｍ×０．８ｃｍのパッチで６．４μＵ／ｍＬの標的インスリングラルギンの濃度を達成し、維持することができる。
【０１６１】
３桁の大きさのインスリングラルギンの用量範囲を通して、標的レベルを達成し、維持するために必要とされるパッチの大きさは、１ｃｍ×１ｃｍ未満である。
【０１６２】
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）におけるデテミルの流れ  ０．０１〜２０Ｕ／０．６ｃｍ２（ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標））
図６を参照すると、デテミルの流れが、他のモデル（たとえばＳｔｒａｔａＴｅｓｔ）よりもずっと厚い真皮を有するヒトの全層皮膚モデルＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）で試験され、これはより生理学的なモデルとなり得る。ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）の組織は、より多くの基底膜の構造的な特徴を有するとも示されている。６日間の試験過程にわたり、０．０１〜２０Ｕ／０．６ｃｍ２の用量範囲のインスリングラルギンで明らかな用量応答が観察された。インスリングラルギンの飽和用量は、この流れが２０Ｕ／０．６ｃｍ２の用量に増加しないため１０Ｕ／０．６ｃｍ２である。実際に、これらの用量の積算曲線は重ねることができる。この結果は、各時点の試料を三重で実施したＥＬＩＳＡ測定（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎ）を反映する。
【０１６３】
インスリンデテミルの薬物動態（１型ＤＭの患者）
インスリンデテミル０．５Ｕ／ｋｇの単一投与後の成年のＣｍａｘは２０８μＵ／ｍＬであった。
【表２】
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【０１６４】
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）は、標的血漿のインスリンデテミルの濃度（２０８ｍＵ／ｍＬ）を達成することができる。
これら試験の説明では、１０ＩＵ／０．６ｃｍ２の用量は、６日間の試験過程にわたり、３．３ｃｍ×３．３ｃｍのパッチで２０８μＵ／ｍＬの標的インスリンデテミル濃度を達成し、維持すると予測される。同様に、０．０１Ｕ／０．６ｃｍ２の用量は、６日間の試験過程にわたり、５．３ｃｍ×５．３ｃｍのパッチで２０８μＵ／ｍＬのインスリンデテミルの濃度を達成し、維持することができる。
【０１６５】
達成したインスリングラルギンの濃度は、５Ｌの平均成年血液量に対して外挿される組織モデルにおける２．５ｍＬのレセプター量の集積に基づくものである。
【０１６６】
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）０．１〜１０Ｕ／０．６ｃｍ２のリスプロの流れ（ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標））
図７を参照すると、インスリンリスプロの流れを、他のモデル（たとえばＳｔｒａｔａＴｅｓｔ）よりもずっと厚い真皮を有するヒトの全層皮膚モデルＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）で試験し、これはより生理学的なモデルとなり得る。ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）の組織はまた、より多くの基底膜の構造的な特性を有することが示されている。
【０１６７】
予備試験では、明らかな用量応答性が、７日間の試験過程にわたり、０．１〜１０Ｕ／０．６ｃｍ２の用量のインスリンリスプロで観察された。結果は、各時点での試料について３重に実施したＥＬＩＳＡの測定（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎ）を反映する。
【０１６８】
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）０．１〜１０Ｕ／０．６ｃｍ２でのグリルジンの流れ（ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標））
図８を参照すると、インスリングリルジンの流れは、他のモデル（たとえばＳｔｒａｔａＴｅｓｔ）よりずっと厚い真皮を有するヒトの全層皮膚モデルＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）で試験し、これはより生理的なモデルとなり得る。ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）はまた、より多くの基底膜の構造的な特性を有することが示されている。
【０１６９】
この予備試験では、明らかな用量応答性が、７日間の過程にわたり０．１〜１０Ｕ／０．６ｃｍ２の用量範囲でのインスリングリルジンで観察された。結果は、各時点での試料について３重で実施したＥＬＩＳＡ測定（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎ）を反映する。
【０１７０】
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）０．１−１０Ｕ／０．６ｃｍ２でのアスパルトの流れ（ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標））
図９を参照すると、インスリンアスパルトの流れは、他のモデル（たとえばＳｔｒａｔａＴｅｓｔ）よりもずっと厚い真皮を有するヒトの全層皮膚モデルＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）で試験し、これはより生理的なモデルとなり得る。ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）組織はまた、より多くの基底膜の構造上の特性を有することが示されている。
【０１７１】
この予備試験では、明らかな用量応答性が、７日間の試験過程にわたり０．１〜１０Ｕ／０．６ｃｍ２の用量範囲のインスリンアスパルトで観察された。この結果は、各時点の試料について３重に実施したＥＬＩＳＡ測定（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎ）を反映する。
【０１７２】
Ｐ１８８  ｖｓ  Ｐ４０７のＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）の比較におけるポロクサマー１８８の役割
表３を参照すると、ポロクサマーは、ポリオキシエチレン［ポリ（エチレンオキシド）］の２つの疎水性鎖の側部に位置するポリオキシプロピレン［ポリ（プロピレンオキシド）］の中心的な疎水鎖から構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。一部のポロクサマーは、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒの商品名によっても知られている。Ｐ１８８ｖｓＰ４０７といった、ヒトへの適用に最も一般的に使用されている２つのポロクサマーを比較した。Ｐ４０７は、腎毒性を有すると報告されている。Ｐ１８８は、精製形態で使用されており、赤血球の形態を変え、細胞膜貫通型タンパク質および血管内皮の間の相互作用を妨害することによりレオロジーの特性が毛細血管の流れを正規化し得るとの仮定に基づき、鎌状赤血球が発症する状況で連続的な静脈内注入により投与される。最終的に無作為化される二重盲検のプラセボ対照第ＩＩＩ相試験から、鎌状赤血球が発症していると仮定した患者におけるすべてのあらかじめ特定した主要なエンドポイントに統計的に有意な作用を示した。しかしながら、この作用の大きさは、臨床兆候に対して静脈内の精製済のＰ１８８での治療が継続的に発展するかを判断するために十分な大きさではない。ＧＳＫは、商業化に関する開発を中止した。特に、精製済のＰ１８８の静脈内注入はこの試験で安全であることが示された。
【表３】
2016518883.tif 000007
【０１７３】
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）０−５０Ｕ／０．６ｃｍ２における通常のインスリンの流れ（ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標））および通常のインスリンの定常状態の流れ：Ｐ１８８ｖｓＰ４０７
図１０を参照すると、通常のインスリンの流れは、他のモデル（たとえばＳｔｒａｔａＴｅｓｔ）よりもずっと厚い真皮を有するヒトの全層皮膚モデルで試験し、これはより生理的なモデルとなり得る。ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）の組織は、より多くの基底膜の構造的な特性を有すると例証されている。
【０１７４】
この予備試験では、５日間の試験過程で１０〜５０Ｕ／０．６ｃｍ２の用量範囲の通常のインスリンで明らかな用量応答性が観察された。インスリングラルギンおよびインスリンデテミルでの場合と異なり、飽和は最も高い用量で観察されなかった。この結果は、各時点の試料に対して三重で実施したＥＬＩＳＡ測定（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎ）を反映するものである。
【０１７５】
ポロクサマー１８８は、数百の感熱性化合物の分類の中、およびポロクサマー（トリブロックポリマー）の分類全体の中から、レオロジーの特性について特定して選択した。約３０℃での固体からのゲルの移行を維持しながら、ポロクサマー１８８のポロクサマー４０７への置き換えは、２０Ｕ／０．６ｃｍ２の通常のインスリンの非飽和用量での流れの急激な減少に関連する。この結果は、各時点での試料に対して３重に実施したＥＬＩＳＡの測定（Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎ）を反映する。
【０１７６】
４時間以内にＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）の表皮中に形成されたグラルギンマイクロ沈殿物（ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）中の１Ｕ／０．６ｃｍ２のインスリングラルギン）
図１１を参照すると、グラルギンのマイクロ沈殿物の真皮−上皮接合部が、代表的なＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）組織へのＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）インスリングラルギンの局所適用の後に形成したことを確認した。インスリンに対する抗体による免疫ペルオキシダーゼ染色（褐色）は、ヒトの皮膚の真皮に存在する薄肉毛細血管および細静脈の密集した神経叢のちょうど上方にある表皮に優性的に局在する。散乱光およびびまん性染色（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）もまた、基底側のレセプター流体全体を入れるこの膜を通るインスリングラルギンモノマーを表す、半浸透性膜でも見られる。角質層に接着する残りのＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）インスリングラルギンのいくつかの染色も明らかである。真皮の毛細血管および細静脈の神経叢に対するグラルギンマイクロ沈殿物の近接性は、毎日のボーラス皮下針注射で必要とされる用量よりも数桁少ない大きさの用量で有効と観察されるインスリングラルギン送達の説明となるであろう。皮下組織のより厚肉の小動脈および静脈は、真皮のものと比較して密集していない。免疫ペルオキシダーゼ結合型抗体の力価は、挿入で示される陽性対照としての正常なヒトの膵臓を使用して最適化した。インスリン産生β島細胞は強く染色されるが、周辺の膵臓の細胞のバックグラウンド染色は明らかではない。
【０１７７】
グラルギンマイクロ沈殿物は、４時間以内にラットの皮膚の表皮に形成される（ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）における（５Ｕ／１ｃｍ２のインスリングラルギン）
図１２を参照すると、表象無毛ラットでのグラルギンマイクロ沈殿物の真皮−上皮接合部での局在化は、全層皮膚の生検の後、４時間グラルギンを含むＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）パッチ（５Ｕ／１ｃｍ２）の局所適用した部位で形成されたことを確認した。インスリンに対する抗体による免疫ペルオキシダーゼ染色（褐色）は、ヒトの皮膚の真皮に存在する薄肉毛細血管および細静脈の密集した神経叢の真上の表皮に優性的に局在する。真皮の毛細血管および細静脈の神経叢に対するグラルギンマイクロ沈殿物の近接性は、毎日のボーラス皮下針注射に必要とされる用量よりも大きさが数ケタ少ない用量で有効と観察されるインスリングラルギンの送達のための説明となり得る。皮下組織のより厚肉の小動脈および小静脈は、真皮のものと比較して密集していない。免疫ペルオキシダーゼ結合型抗体の力価は、挿入に示されるように陽性対照としての正常なヒトの膵臓を使用して最適化した。インスリン産生β島細胞は強く染色されたが、周辺の膵臓の細胞のバックグランド染色は明らかなものではない。
【０１７８】
細胞の生存率の用量応答性のＭＴＴアッセイおよびＰ１８８ｖｓＰ４０７の比較
図１３を参照すると、標準的なＭＴＴアッセイにより評価される、ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉｄｅｒｍＦＴ（商標）（ＥＦＴ−３００）組織の細胞生存率は、７日間、５〜５０Ｕ／１ｃｍ２の用量を超える通常のインスリンを含むＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）パッチ製剤に曝露した後、顕著に減少しなかった（８０〜１００％）。各バーは、三重に処置した組織の平均値±SDを表す。この値は、未処置の対照組織（１００％に設定）と比較した細胞の生存率のパーセンテージを表す。ポロクサマー４０７へのポロクサマー１８８の置き換えは、３０℃での固体からゲルへの移行を維持しながら、この５日間の試験の終わりに２０Ｕ／０．６ｃｍ２の不飽和の通常のインスリン用量での６０％の細胞生存率の減少に関連する。これは、腎臓に対する細胞毒性および逆作用の従来の記録とも一致する。したがって、Ｐ４０７は、ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）パッチ製剤の成分としてのＰ１８８と比較した、流れおよび６０％の細胞生存率の両方における４倍の減少に関連する。
【０１７９】
インスリングラルギンＰＫ／ＰＤ−皮下注射（ＳＴＺ−誘導型雄性ＣＤ無毛ラット：１型ＤＭ）
図１４を参照すると、急速な出現を示す２４時間のＰＫ／ＰＤ試験および体循環からの皮下注射されたグラルギンの排除が示される。赤色のプロットは、集めた血漿由来のグラルギン濃度（ＥＬＩＳＡ測定値の平均値±標準偏差（ｓｔｄ  ｄｅｖ）である。青色のプロットは、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）Ａｖｉｖａグルコース濃度測定デバイスにより測定される血中グルコース（ＢＧ）濃度（平均値±標準偏差）である。正常なＣＤ無毛ラットの平均ＢＧ（青線）および範囲（白色の水平のバー）は、〜２５０ｇｍの重量の成年ラットのコホートで、〜１３０ｍｇ／ｄＬ（１００〜１６０ｍｇ／ｄＬ）と決定された。
【０１８０】
ＰＫ（左側のＹ軸スケール）：成年のラット（〜２５０ｇｍ）での単一のインスリングラルギン２Ｕの皮下注射は、１時間以内、短いｔ１／２（〜２時間）以内に〜１２０μＵ／ｍＬに達するＣｍａｘにより明らかであるように、血漿濃度の急速な上昇および急速な排除を引き起こし、５時間でベースラインレベルに戻った。
【０１８１】
ＰＤ（右側のＹ軸スケール）：血中グルコース（ＢＧ）および血漿グラルギンのプロットは互いに本質的に小さな画像であり、インスリングラルギンの注射後に予測される顕著なＢＧ低下作用と一致する。〜３７５ｍｇ／ｄＬのベースラインの平均ＢＧは、０．５〜５時間の間持続する〜７０〜８０ｍｇ／ｄＬの最下点に迅速に到達し、これは無自覚低血糖を表すものである。
【０１８２】
２Ｕの皮下注射を行ったラットは迅速に低血糖症（ＢＧ＜１００ｍｇ／ｄＬとして定義）となったが、ＢＧが低下した際に食物の消費の増加が観察されたため、症候性でななかった。その後のすべての、インスリングラルギン皮下投与のＰＫ試験は、１Ｕの用量で実施された。この１Ｕは、商業的に購入されるランタス（登録商標）（Ｕ−１００）を希釈することなく正確に注射できる最小の用量である。製造元は、インスリングラルギンの希釈に対して警告している。
【０１８３】
血漿グラルギンレベルを定量化するためのＥＬＩＳＡを、Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎキットを使用し、各時点で集めた血液で、３重に実施した（交代で、Ｎ＝２およびＮ＝３）。血液の試料を集めて、２４時間の試験過程にわたって多くの時点で適切なサンプリングを可能にし、可変性を低減した。この方法は、ＰＫ試験を実施するために検証された。
【０１８４】
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）Ｎｅｅｄｌｅｌｅｓｓ（商標）パッチ送達は、皮下注射グラルギンＰＫ／ＰＤ：ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）Ｎｅｅｄｌｅｌｅｓｓ（商標）（ＳＴＺ誘導型雄性ＣＤ無毛ラット：１型ＤＭ）と比較可能である、インスリングラルギンの生物学的利用率を達成でき、比較可能な治療応答性を誘導できる
図１５を参照すると、正常なＣＤ無毛ラットの平均ＢＧ（青線）および範囲（白色の水平バー）は、〜２５０ｇｍの重量の成年のラットのコホートで、〜１３０ｍｇ／ｄＬ（１００〜１６０ｍｇ／ｄＬ）であると決定した。
【０１８５】
緑色のプロットは、血漿グラルギンの濃度（平均値±標準偏差）である。褐色のプロットは、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）Ａｖｉｖａグルコース濃度測定デバイスにより測定される血中グルコース濃度（平均値±標準偏差）である。測定値は、各時点での全ての個々の動物（Ｎ＝４）から得た（すなわち血液試料は集めなかった）。血漿グラルギンレベルを定量化するためのＥＬＩＳＡを、Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎキットを使用して、各時点での個々の動物（Ｎ＝４）からの血液試料に関して３重に実施した。
【０１８６】
血漿グラルギンおよび血中グルコース（ＢＧ）のプロットは、互いに本質的に小さな画像であり、４時間以内に正常血糖性の範囲になるＢＧ低下作用と一致する。特に、血漿グラルギン濃度は、２時間でＣｍａｘとなり、４〜６時間の間の正常血糖性の範囲のＢＧレベルに関連する４〜６時間の定常状態のプラトーを維持する。
【０１８７】
グラルギンＰＤ：ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）パッチＶＳ針（ＳＴＺ誘導型雄性ラットＣＤ無毛ラット：１型ＤＭ）
図１６を参照して、１Ｕの皮下（ｓｃ）注射（金色の標準）対５Ｕ／１ｃｍ２のパッチを比較するインスリングラルギンＢＧ低下作用のＰＤ試験を実施した。図１８を参照すると、青色のプロットは、単一の１Ｕの皮下注射を受けたラットのＢＧ濃度（平均値±標準偏差）である。褐色のプロットは、５Ｕ／１ｃｍ２のパッチを受けたラットのＢＧ濃度である。ＡＣＣＵ−ＣＨＥ（登録商標）のＡｖｉｖａグルコース濃度測定デバイスによるＢＧ測定値は、各時点で個々の全ての動物（Ｎ＝４）から得た（すなわち、血液の試料は集めなかった）。血漿グラルギンレベルを定量化するためのＥＬＩＳＡを、Ｍｅｒｃｏｄｉａ  Ｉｓｏ−Ｉｎｓｕｌｉｎキットを使用して角時点での個々の動物（Ｎ＝４）由来の血液試料に関して３重に実施した。
【０１８８】
正常なＣＤ無毛ラットでの平均のＢＧ（青線）および範囲（白色の水平バー）を、〜２５０ｇｍの重量の成年ラットのコホートで、〜１３０ｍｇ／ｄＬ（１００〜１６０ｍｇ／ｄＬ）であると決定した。
【０１８９】
１Ｕの皮下注射を行ったラットは急速に低血糖（ＢＧ＜１００ｍｇ／ｄＬ）となったが、ＢＧが低下した際に食物の消費の増加が観察されたため、症候性ではなかった。注射による、より少ない用量のインスリングラルギンの送達は、無希釈の商業的に購入されたランタス（登録商標）（Ｕ−１００）１Ｕ（１０マイクロリットル）よりも少ない量を正確に測定できるシリンジは存在しないため、実行可能ではなかった。５Ｕ／１ｃｍ２のパッチは、４時間以内のＢＧ低下が正常な範囲となり、この６時間の試験の残りの間、正常血糖性の状態を維持することができる最適なパッチ用量であったことが観察された。
【０１９０】
ＴｏｐｉｃｏｎＤＭ（商標）０．２〜２０μｇ／０．６ｃｍ２（ＥｐｉＤｅｒｍＦＴ（登録商標）におけるｈＧＨの流れ
図１７を参照すると、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の流れは、０．２〜２０μｇ／０．６ｃｍ２の用量範囲を超えると示されおり、７日間の試験にわたり、明確な用量応答性を有すると観察された。
【０１９１】
均等物
いくつかの要素の機能は、代替的な実施形態において、より少ない要素または単一の要素により実行されてもよい。同様に一部の実施形態において、任意の機能的な要素は、例示される実施形態にしたがって記載される要素よりも少なく、または異なる働きで実施されてもよい。同様に、例示の目的のために別々に示される機能的な要素（たとえばモジュール、データベース、コンピュータ、クライアント、サーバなど）は、他の機能的な要素に組み込まれてもよく、異なるハードウェアに分かれていても良く、または特定の実装に分布されていてもよい。
【０１９２】
本開示による特定の実施形態を記載してきたが、本開示は記載した実施形態のみに限定されるものではない。様々な変形および／または修正を、本開示の趣旨または範囲を逸脱することなく記載される実施形態のいずれかから作製できる。同様に、記載される実施形態の要素、ステップ、特徴および／または態様の様々な組み合わせは、たとえこのような組み合わせが本明細書中で明示されてなくても可能であり、考慮されるものである。
【０１９３】
参照文献の援用
本明細書中に引用されるすべての特許、特許公報、および他の参照文献の全ての内容は、本明細書中で参照として明示的に援用される。
【０１９４】
付録−引用される経皮パッチ様の医薬品の非限定的な実施形態
【表４】
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【図１】
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【図１Ａ】
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【図２】
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【図３Ａ−３Ｃ】
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【図３ＡＡ−３ＡＣ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2016518883.tif 000031
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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