(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004378597.tif 000219
［式中、
Ｒ1は、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基を表わし、
Ａ環は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表わし、
Ｅは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ6−を表わし（基中、Ｒ6は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わす。）、
Ｒ2は、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基を表わし、
Ｒ3は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ4は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わすか、
Ｒ2とＲ4は、一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、
Ｇは、−ＣＯＮＲ7−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＣＨ2−を表わし（基中、Ｒ7は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表わす。）、
Ｑは、Ｃ１〜４アルキレン基または
【化２】
0004378597.tif 000220
基を表わし、
Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3およびＪ4は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし（ただし、窒素原子は２個以下である。）、
Ｒ5は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）シアノ基、
（５）トリフルオロメチル基、
（６）トリフルオロメトキシ基
（７）フェニル基、
（８）テトラゾリル基
（９）−ＯＲ9基、
（１０）−ＳＲ10基
（１１）−ＣＯＯＲ11基
（１２）−ＮＲ12Ｒ13基、
（１３）−ＣＯＮＲ14Ｒ15基、
（１４）−ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17基、
（１５）−ＮＲ18ＣＯＲ19基、
（１６）−ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21基、
（１７）−ＳＯ2Ｒ22基、または
（１８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ23）2基を表わし
（基中、Ｒ9〜Ｒ18、Ｒ20およびＲ23は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わすか、
Ｒ12とＲ13、Ｒ14とＲ15、Ｒ16とＲ17は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環（このヘテロ環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ19およびＲ21は、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ22は、水酸基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ２は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表わす。）、
ただし、Ｑが
【化３】
0004378597.tif 000221
基を表わし、かつＪ2がＲ5基によって置換された炭素原子を表わすとき、Ｇは、
【化４】
0004378597.tif 000222
を表わしてもよく
（基中、Ｕは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を表わし、
Ｗは、炭素原子または窒素原子を表わし、
Ｒ8とＪ2に結合したＲ5が一緒になって、単結合、炭素原子、または窒素原子を表わす。）、
ｐは、０または１〜５の整数を表わし、
ｑは、４〜６の整数を表わし、
ｒは、０または１〜４の整数を表わし、
ｓは、０または１〜４の整数を表わし、
【化５】
0004378597.tif 000223
は、一重結合または二重結合を表わす。］
で示されるカルボン酸誘導体化合物、それらのプロドラック体［プロドラッグ体は、一般式（IA）
【化６】
0004378597.tif 000224
（式中、Ｒ24は(1)Ｃ１〜８アルキル基、または(2)１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（IB）
【化７】
0004378597.tif 000225
（式中、Ｒ25およびＲ26は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基または(3)１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（IC）
【化８】
0004378597.tif 000226
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（ID）
【化９】
0004378597.tif 000227
（式中、ｔは０または１〜３の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を表わす。］、
またはそれらの非毒性塩（非毒性塩は、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩を表わす。）を有効成分とするＥＤＧ−１アゴニスト。
【請求項２】
プロドラッグ体が、一般式（IA）
【化１０】
0004378597.tif 000228
（式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項１記載のＥＤＧ−１アゴニスト。
【請求項３】
プロドラッグ体が、一般式（IB）
【化１１】
0004378597.tif 000229
（式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項１記載のＥＤＧ−１アゴニスト。
【請求項４】
プロドラッグ体が、一般式（IC）
【化１２】
0004378597.tif 000230
（式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項１記載のＥＤＧ−１アゴニスト。
【請求項５】
プロドラッグ体が、一般式（ID）
【化１３】
0004378597.tif 000231
（式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項１記載のＥＤＧ−１アゴニスト。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
【化１４】
0004378597.tif 000232
［式中、
Ｒ1は、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基を表わし、
Ａ環は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表わし、
Ｅは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ6−を表わし（基中、Ｒ6は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わす。）、
Ｒ2は、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、またはニトロ基、トリフルオロメチル基を表わし、
Ｒ3は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ4は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わすか、
Ｒ2とＲ4は、一緒になって、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、
Ｇは、−ＣＯＮＲ7−、−ＮＲ7ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ7−、−ＮＲ7ＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲ7−または−ＮＲ7ＣＨ2−を表わし（基中、Ｒ7は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表わす。）、
Ｑは、Ｃ１〜４アルキレン基または
【化１５】
0004378597.tif 000233
基を表わし、
Ｊ1、Ｊ2、Ｊ3およびＪ4は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし（ただし、窒素原子は２個以下である。）、
Ｒ5は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）シアノ基、
（５）トリフルオロメチル基、
（６）トリフルオロメトキシ基
（７）フェニル基、
（８）テトラゾリル基
（９）−ＯＲ9基、
（１０）−ＳＲ10基
（１１）−ＣＯＯＲ11基
（１２）−ＮＲ12Ｒ13基、
（１３）−ＣＯＮＲ14Ｒ15基、
（１４）−ＳＯ2ＮＲ16Ｒ17基、
（１５）−ＮＲ18ＣＯＲ19基、
（１６）−ＮＲ20ＳＯ2Ｒ21基、
（１７）−ＳＯ2Ｒ22基、または
（１８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ23）2基を表わし
（基中、Ｒ9〜Ｒ18、Ｒ20およびＲ23は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わすか、
Ｒ12とＲ13、Ｒ14とＲ15、Ｒ16とＲ17は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環（このヘテロ環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、アミノ基によって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ19およびＲ21は、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ22は、水酸基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ２は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表わす。）、
ただし、Ｑが
【化１６】
0004378597.tif 000234
基を表わし、かつＪ2がＲ5基によって置換された炭素原子を表わすとき、Ｇは、
【化１７】
0004378597.tif 000235
を表わしてもよく
（基中、Ｕは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を表わし、
Ｗは、炭素原子または窒素原子を表わし、
Ｒ8とＪ2に結合したＲ5が一緒になって、単結合、炭素原子、または窒素原子を表わす。）、
ｐは、０または１〜５の整数を表わし、
ｑは、４〜６の整数を表わし、
ｒは、０または１〜４の整数を表わし、
ｓは、０または１〜４の整数を表わし、
【化１８】
0004378597.tif 000236
は、一重結合または二重結合を表わす。］
で示されるカルボン酸誘導体化合物、それらのプロドラック体［プロドラッグ体は、一般式（IA）
【化１８】
0004378597.tif 000237
（式中、Ｒ24は(1)Ｃ１〜８アルキル基、または(2)１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（IB）
【化１９】
0004378597.tif 000238
（式中、Ｒ25およびＲ26は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基または(3)１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（IC）
【化２０】
0004378597.tif 000239
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（ID）
【化２１】
0004378597.tif 000240
（式中、ｔは０または１〜３の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を表わす。］、
またはそれらの非毒性塩（非毒性塩は、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩を表わす。）。
【請求項７】
一般式（IA）
【化２３】
0004378597.tif 000241
（式中、すべての記号は請求項６の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項６記載の一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ体。
【請求項８】
一般式（IB）
【化２４】
0004378597.tif 000242
（式中、すべての記号は請求項６の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項６記載の一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ体。
【請求項９】
一般式（IC）
【化２５】
0004378597.tif 000243
（式中、すべての記号は請求項６の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項６記載の一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ体。
【請求項１０】
一般式（ID）
【化２６】
0004378597.tif 000244
（式中、すべての記号は請求項６の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項６記載の一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ体。
【請求項１１】
ＱがＣ１〜４アルキル基を表わす請求項６記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩。
【請求項１２】
Ｑが
【化２７】
0004378597.tif 000245
を表わす請求項６記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で示される化合物が
(1) ２−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、
(2) ３−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］プロパン酸、
(3) ２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、
(4) ３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］プロパン酸、
(5) ４−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ブタン酸、
(6) ４−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］ブタン酸、
(7) ２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、
(8) ２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、
(9) ２−［３−（４−（４−フェニルブトキシ）フェニル）−２−プロペノイルアミノ］酢酸、
(10) ３−［３−（４−（４−フェニルブトキシ）フェニル）−２−プロペノイルアミノ］プロパン酸、
(11) ２−［（６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）カルボニルアミノ］酢酸、
(12) ３−［（６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）カルボニルアミノ］プロパン酸、
(13) ２−［３−（４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、
(14) ２−［Ｎ−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチル］カルバモイル］酢酸、
(15) ３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸、
(16) ３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノ］プロパン酸、
(17) ２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸、または
(18) ２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸である請求項１１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）で示される化合物が
(1) ２−メトキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(2) ２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(3) ２−ブロモ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(4) ２−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(5) ３−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(6) ２−メチルチオ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(7) ３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(8) ３−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(9) ３−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(10) ２−（モルホリン−４−イル）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(11) ２−（ピロリジン−１−イル）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(12) ６−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−２−カルボン酸、
(13) ２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸、
(14) ４−クロロ−３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(15) ４−メトキシ−３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(16) ２−ヒドロキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(17) ２−メチル−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(18) ２−フルオロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(19) ２−クロロ−３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(20) ２−ニトロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(21) ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(22) ２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(23) ２−（Ｎ−アセチルアミノ）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(24) ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(25) ４−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−２−カルボン酸、
(26) ２−クロロ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(27) ２−クロロ−５−［３−（２−メチル−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(28) メチル  ２−クロロ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(29) ２−カルボキシ−５−［３−（２−メチル−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(30) ２−カルボキシ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(31) ２−カルボキシ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(32) ２−カルボキシ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(33) ２−クロロ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(34) ２−カルボキシ−５−［３−（４−（４−フェニルブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(35) ２−カルボキシ−５−［３−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(36) ２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルチオ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(37) ２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルアミノ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(38) ３−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(39) ３−［３−（４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(40) ２−クロロ−５−［３−（４−（４−（４−メチルフェニル）ブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(41) ２−クロロ−５−［３−（４−（４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(42) ２−カルボキシ−５−［３−（４−（４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(43) ２−クロロ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−（ピリジン−４−イル）ペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(44) ２，３−ジクロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(45) ２−メトキシ−３−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(46) ２−ニトロ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(47) ２−クロロ−３−［３−（４−（５−（チオフェン−２−イル）ペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(48) ２−クロロ−５−［（６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）カルボニルアミノ］安息香酸、
(49) ２−クロロ−５−［３−（４−（５−（４−メチルフェニル）ペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(50) ２−クロロ−５−［２−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(51) ２−クロロ−５−［３−（４−（４−フェニルブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(52) ２−クロロ−５−［３−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(53) ２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−（２Ｅ）−プロペノイルアミノ］安息香酸、
(54) ２−アミノ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(55) ２−アミノ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(56) ２−クロロ−５−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、
(57) ２−クロロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、
(58) ３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、
(59) ２−フルオロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、
(60) ５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−３−カルボン酸、
(61) ２−ニトロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、
(62) ３−カルボキシ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、
(63) ６−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸、
(64) ４−クロロ−３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、
(65) ４−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸、
(66) ２−カルボキシ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、
(67) ２−アミノ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、
(68) ２−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］安息香酸、
(69) ２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］安息香酸、
(70) ３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノスルホニル］安息香酸、または
(71) ２−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸である請求項１２記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項１５】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、それらのプロドラッグ体またはそれらの非毒性塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１６】
ＥＤＧ−１アゴニスト作用剤である請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＥＤＧ−１アゴニストが有用である疾患の予防および／または治療剤である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＥＤＧ−１アゴニストが有用である疾患が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろう、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨粗しょう症、肺線維症、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎糸球体硬化症である請求項１７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、カルボン酸誘導体化合物およびそれらを有効成分とする薬剤に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
0004378597.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸誘導体化合物、それらのプロドラック体、それらの非毒性塩、
（２）それらの製造方法、
（３）前記一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体化合物、それらのプロドラック体、それらの非毒性塩を有効成分として含有するＥＤＧ−１アゴニストに関する。
背景技術
近年、細胞膜よりホスフォリパーゼの働きによりエイコサノイド、ＰＡＦ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）など様々な脂質メディエーターが産生されることが知られている。また、スフィンゴシン−１リン酸（以下、Ｓ１Ｐと略記する。）もスフィンゴ脂質の代謝回転で細胞膜より産生され、情報伝達物質として作用し、細胞内に様々なシグナルを伝えることのできる脂質である。初めにＳ１Ｐの細胞内セカンドメッセンジャーとしての可能性を示唆する結果が報告され、その後、Ｓ１Ｐの細胞内へのインジェクション実験により、Ｓ１Ｐが細胞内で生理機能を発現することが明らかになった。しかし、現在まで、Ｓ１Ｐが直接作用する細胞内の分子は未だ特定されていない。一方、最近になって細胞膜に存在する５種のＳ１Ｐ受容体サブタイプが明らかになり、Ｓ１Ｐの様々な生理作用がＳ１Ｐ受容体を介していることが、徐々に解明されてきている。５種のＳ１Ｐ受容体はＥＤＧ（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ）−１、３、５、６、８であり、ＬＰＡ受容体のＥＤＧ−２、４、７と同様にＧ蛋白質共役型の７回膜貫通領域を分子内に持つ受容体（ＧＰＣＲ）に属し、ＥＤＧ受容体ファミリーと呼ばれている。これら受容体の発見はＥＤＧ−１が、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）をホルボールミリステートアセテート（Ｐｈｏｒｂｏｌ  １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−ａｃｅｔａｔｅ）（ＰＭＡ）刺激することで誘導発現されるオーファン受容体として１９９０年にＨｌａらにより初めに報告されたことを端緒としている。
Ｓ１Ｐ受容体はＳ１Ｐと結合し、同受容体にカップリングしたＧタンパク質を介して細胞内にシグナルを伝える。Ｓ１Ｐ受容体に結合しうるＧタンパク質としてはＧｓ、Ｇｉ、Ｇｑなどが知られており、同受容体は細胞増殖亢進作用、細胞遊走作用、また逆の増殖抑制作用、遊走抑制作用などの応答に関与するとされる。さらに、Ｇタンパク質の下流にはｐ４２ＭＡＰＫ／ＥＲＫ２の活性化を引き起こすＥＲＫシグナルを介した系も連動しており、Ｓ１Ｐ受容体は多彩なシグナルを伝達することが分かってきた。
Ｓ１Ｐの薬理作用としては、平滑筋細胞や癌細胞の運動抑制、血圧の調節、血小板の凝集などが知られているが、最近、Ｓ１Ｐは血管新生に対しても重要な役割を果たすことが分かってきた。Ｍｅｎｑ−Ｊｅｒ  ＬｅｅらはＨＵＶＥＣを用いて、Ｓ１ＰがＥＤＧ−１および／またはＥＤＧ−３受容体を介して該細胞のサーバイバル延長作用、接着点形成作用、微小血管形成作用を促すことを報告している（Ｃｅｌｌ  ９９，３０１−３１２（１９９９））。また、彼らはＳ１Ｐがインビトロ  （ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）およびインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）においても血管新生に対して線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）や血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）と相乗的に効果を示すことを報告している。ＯＫ−Ｈｅｅ  Ｌｅｅらも同様にＨＵＶＥＣを用いてＳ１ＰのＨＵＶＥＣに対するＤＮＡ合成促進作用及び、遊走作用を明らかにし、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいても血管新生に対して、Ｓ１Ｐが単独で血管新生を促進することを報告している（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６４，７４３−７５０（１９９９））。これらのことより、Ｓ１Ｐの生体内での生理作用の一つとしてＳ１Ｐ受容体を介した血管新生促進作用があることが考えられる。
最近、ＥＤＧ−１のノックアウトマウスが作製され（Ｙｕｊｉｎｇ  Ｌｉｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．２０００）、このマウスが血管形成異常で胎生致死になることから、Ｓ１Ｐの血管新生作用はＥＤＧ−１を介する可能性が強く示唆された。従って、ＥＤＧ−１アゴニストは血管形成不全からくる疾患の治療薬として応用されることが考えられる。例えば、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーなどの末梢動脈疾患治療に、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、また解離性大動脈瘤の治療に或いは敗血症、血管炎、腎炎、肺炎の治療に、さらに各臓器の虚血性異常、血液の透過性亢進異常からくる各種浮腫性疾患、例えば、心筋梗塞症、脳梗塞、狭心症、ＤＩＣ（Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ  ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ：汎発性血管内凝固症）、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全の予防および／または治療薬として利用される。また、血管形成と骨形成とが密接に関連していることから骨代謝異常の治療薬として、例えば骨粗しょう症の治療薬としても利用される。また、ノックアウトマウスの結果からＥＤＧ−１は血管平滑筋の遊走を抑制する可能性が示唆されているのでＥＤＧ−１アゴニストは動脈硬化症の予防および／または治療薬としても利用できる。また角膜、皮膚、消化器などの創傷治癒の亢進薬、例えば、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病の予防および／または治療薬としても利用できる。その他、各種臓器移植に伴なう予後または術前の血管賦活薬、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、の予防および／または治療薬としても利用できる。
また、Ｓ１Ｐがマウスブレオマイシン惹起肺線維症に有効性を示すことが分かっているので（ＷＯ０１／０３７３９号参照）、各臓器の線維化による疾患、例えば、肺線維症、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎糸球体硬化症の予防および／または治療薬として利用できる。
従って、ＥＤＧ−１アゴニストは、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨粗しょう症、肺線維症、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎糸球体硬化症の予防および／または治療薬として有用であると考えられる。
現在まで、ＥＤＧ−１に対してアゴニスト作用を有する化合物は、全く知られていない。
一方、ＥＰ７９１５７６号の明細書には、一般式（Ｘ）
0004378597.tif 000003
［式中、Ｒ１Ｘは水素、炭素数が最高６のアルキルを示すか、又は置換フェニルを示し；
ＰＸ及びＱＸはそれぞれ酸素、硫黄又は結合を示し；
ＸＸは酸素、硫黄又は−ＣＯＮＨ−を示し；
ＴＸはエチレン基、酸素、硫黄又は結合を示し；
ＹＸは基−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ３Ｘ又は−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３Ｘを示し；
ここでＲ２Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノを示すか、あるいはアルキル又はアルコキシを示し；
ＺＸは式−ＣＯＯＨ、ＣＯＲ４Ｘ、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐＸＣＯ２Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＸＣＯ２Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｐＸＣＯ２Ｈ、ＮＯ２、−ＣＯＮＨＷＸＣＯ２Ｈ又は−ＮＨＷＸＣＯ２Ｈの基を示し；
ここでＲ２Ｘは上記の意味を有し；
Ｒ３Ｘはトリフルオロメチル、アルキル又は場合により置換されていることができるフェニルを示し；
Ｒ４Ｘは式ＷＸＣＯ２Ｈの基又はアルキルを示し；
ｐＸは０〜５の整数であり；
ＷＸはフェニレン、炭素数が最高８のアルキレン基を示し、それは場合によりそれぞれ炭素数が最高６のアルキル又はシクロアルキルにより置換されていることができるか、あるいは基−ＣＯ（ＣＨ２）ｑＸ−又は−（ＣＨ２）ｑＸ−を示し；
ここでｑＸは０〜５の整数であり；
ｍＸは０〜６の整数であり；
ｎＸは０〜４の整数である。］
で示される安息香酸誘導体及びそれらの塩が、ロイコトリエン拮抗薬として有用であることが開示されている。
また、特開平２−２１８６５４号の明細書には、一般式（Ｙ）
0004378597.tif 000004
［式中、ＲＹは一般式
0004378597.tif 000005
（式中、Ｒ１Ｙは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし；
ｌＹは１〜５の整数を表わし；
ＡＹは員数が４〜１０である炭素環またはヘテロ環を表わし；
ＹＹは一般式
−Ｏ−ＡｌＫ−Ｏ−、
−ＡｌＫ−Ｏ−、または
−ＡｌＫ−
（各式中、ＡｌＫはＣ１〜８アルキレン基を表わす。）
で示される基を表わし；
ＢＹは員数が４〜１０である単環の炭素環またはヘテロ環を表わし；
Ｒ２Ｙは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはＣ２〜５アルカノイル基を表わし；
ｍＹは１〜４の整数を表わす。）
で示される基を表わし；
ＺＹは単結合、Ｃ１〜６アルキレン基またはＣ２〜６アルケニレン基を表わし；
Ｒ３Ｙは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基またはフェニル基で置換されるＣ１〜４アルキル基を表わし；
Ｒ４Ｙは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基またはニトロ基を表わし；
ｎＹは１〜４の整数を表わす。］
で示される安息香酸誘導体またはそれらの非毒性塩が、逆転写酵素阻害剤として有用であることが開示されている。
発明の開示
本発明者らは、ＥＤＧ−１に対して優れたアゴニスト作用を有し、かつ安全性が高い化合物を見出すべく研究を行ない、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
また、本発明の一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体、それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩は、これまで、全く合成されていない新規な化合物である。
すなわち、本発明は
１）一般式（Ｉ）
0004378597.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基）またはトリフルオロメチル基を表わし、
Ａ環は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表わし、
Ｅは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−を表わし（基中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わす。）、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、またはトリフルオロメチル基を表わし、
Ｒ３は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ４は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わすか、
Ｒ２とＲ４は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、
Ｇは、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ７−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−または−ＮＲ７ＣＨ２−を表わし（基中、Ｒ７は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表わす。）、
Ｑは、Ｃ１〜４アルキレン基または
0004378597.tif 000007
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を表わし（ただし、窒素原子は２個以下である。）、
Ｒ５は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）シアノ基、
（５）トリフルオロメチル基、
（６）トリフルオロメトキシ基
（７）フェニル基、
（８）テトラゾリル基
（９）−ＯＲ９基、
（１０）−ＳＲ１０基
（１１）−ＣＯＯＲ１１基
（１２）−ＮＲ１２Ｒ１３基、
（１３）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基、
（１４）−ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７基、
（１５）−ＮＲ１８ＣＯＲ１９基、
（１６）−ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２１基、
（１７）−ＳＯ２Ｒ２２基、または
（１８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２３）２基を表わし
（基中、Ｒ９〜Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わすか、
Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５、Ｒ１６とＲ１７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環（このヘテロ環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ１９およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ２２は、水酸基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ２は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環を表わす。）、
0004378597.tif 000008
（基中、Ｕは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を表わし、
Ｗは、炭素原子または窒素原子を表わし、
Ｒ８とＪ２に結合したＲ５が一緒になって、単結合、炭素原子、または窒素原子を表わす。）、
ｐは、０または１〜５の整数を表わし、
ｑは、４〜６の整数を表わし、
ｒは、０または１〜４の整数を表わし、
ｓは、０または１〜４の整数を表わし、
0004378597.tif 000009
で示されるカルボン酸誘導体化合物、それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩を有効成分とするＥＤＧ−１アゴニスト、
２）  一般式（Ｉ）
0004378597.tif 000010
（式中の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるカルボン酸誘導体化合物、それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩、および
３）それらの製造方法に関する。
発明の詳細な説明
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体基である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体基である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体基である。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本明細書中、Ｃ５〜７の単環炭素環とは、Ｃ５〜７の単環炭素環アリールまたはそれらが一部飽和したものを表わす。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
本明細書中、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環とは、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環アリールまたはそれらが一部飽和したものを表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
本明細書中、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子を含む５〜７員の単環複素環とは、１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で非毒性の塩に変換される。
本明細書において、非毒性の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
酸付加塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物塩は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物塩としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物塩が挙げられる。
本発明のプロドラック体としては、生物学的利用率および生体膜透過性の改善されるものが好ましい。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、カルボキシル基を有するため、プロドラック体としては、生体内で切断され、カルボキシル基に変換されるものまたは生体内で酸化され、カルボキシル基に変換されるものが挙げられる。
生体内で切断され、カルボキシル基に変換されるものとしては、カルボン酸エステル誘導体、カルボン酸アミド誘導体が挙げられる。
生体内で酸化され、カルボキシル基に変換されるものとしては、アルコール誘導体が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のプロドラック体としては、具体的には、一般式（ＩＡ）
0004378597.tif 000011
（式中、Ｒ２４はＣ１〜８アルキル基または１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（ＩＢ）
0004378597.tif 000012
（式中、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基または１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（ＩＣ）
0004378597.tif 000013
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（ＩＤ）
0004378597.tif 000014
（式中、ｔは０または１〜３の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、ｐは、０または１が好ましく、特に０が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基が好ましく、特にメチル基またはメトキシ基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ａ環としては、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環が好ましく、特にベンゼン環またはチオフェン環が好ましい。
一般式（Ｉ）中、ｑは、５または６が好ましく、特に５が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６−が好ましく、特に−Ｏ−が好ましい。
一般式（Ｉ）中、ｒは、０または１が好ましく、特に０が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基またはハロゲン原子が好ましく、特にメチル基、メトキシ基またはフッ素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３は水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４は水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｇは、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＮＲ７ＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７−または−ＮＲ７ＣＨ２−が好ましい。特に−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、−ＣＨ２ＮＲ７−または−ＮＲ７ＣＨ２−が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１〜８アルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｑは、Ｃ１〜４アルキレン基または
0004378597.tif 000015
が好ましい。特にメチレン基、エチレン基、フェニレン基、ピリジニレン基が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、炭素原子または窒素原子が好ましく、特にすべて炭素原子またはＪ１が窒素原子を表わし、かつＪ２、Ｊ３およびＪ４が炭素原子を表わすものが好ましい。
一般式（Ｉ）中、ｓは、０または１が好ましく、特に１が好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ５は、ハロゲン原子または−ＣＯＯＲ１１が好ましく、特に塩素原子または−ＣＯＯＨ基が好ましい。またＲ５は、Ｊ４に結合するものが好ましい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ−１）
0004378597.tif 000016
（式中、Ｒ２、ｒ、Ｒ５またはｓは前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−２）
0004378597.tif 000017
（式中、Ｒ２、ｒ、Ｒ５またはｓは前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−３）
0004378597.tif 000018
（式中、Ｒ２、ｒ、Ｒ５またはｓは前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−４）
0004378597.tif 000019
（式中、Ｒ２、ｒ、Ｒ５またはｓは前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−５）
0004378597.tif 000020
（式中、Ｒ２、ｒまたはＲ７は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式（Ｉ−６）
0004378597.tif 000021
（式中、Ｒ２、ｒまたはＲ７は前記と同じ意味を表わす。）、または
一般式（Ｉ−７）
0004378597.tif 000022
（式中、Ｒ２、ｒまたはＲ７は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるカルボン酸誘導体化合物、それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、表１〜７で示される化合物、実施例の化合物、それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
0004378597.tif 000023
0004378597.tif 000024
0004378597.tif 000025
0004378597.tif 000026
0004378597.tif 000027
0004378597.tif 000028
0004378597.tif 000029
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｑ中のＲ５基がいずれも−ＮＨ２を表わさない化合物、すなわち一般式（Ｉ−ａ）
0004378597.tif 000030
（式中、Ｑａは、Ｑと同じ意味を表わす。ただし、Ｑ中のＲ５基がいずれも−ＮＨ２を表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＩＡ−ａ）
0004378597.tif 000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる。
加水分解反応は公知であり、例えば、アルカリ条件下または酸性条件下による加水分解反応が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
アルカリ条件下による加水分解反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
酸性条件下での加水分解反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つのＲ５基が−ＮＨ２を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−ｂ）
0004378597.tif 000032
（式中、Ｑｂは、Ｑと同じ意味を表わす。ただし、Ｑ中の少なくとも１つのＲ５基が−ＮＨ２を表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物のうち、Ｑ中の少なくとも１つのＲ５基が−ＮＯ２を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−ａ−１）
0004378597.tif 000033
（式中、Ｑａ−１は、Ｑと同じ意味を表わす。ただし、Ｑ中の少なくとも１つのＲ５基が−ＮＯ２を表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。
ニトロ基の還元反応は公知であり、例えば加水素分解反応および有機金属を用いた還元反応によって行なわれる。
加水素分解による脱保護反応は、例えば不活性溶媒［エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。酸を用いる場合には、その塩を用いてもよい。
有機金属を用いた還元反応、例えば、水に混和する溶媒（エタノール、メタノール等）中、塩酸水溶液の存在下または非存在下、有機金属（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄等）を用いて、５０〜１５０℃の温度で行なわれる。
（Ａ）一般式（ＩＡ）で示されるプロドラック体は、以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ＩＡ）示される化合物のうち、Ｑ中のＲ５基がいずれも−ＮＨ２を表わさない化合物、すなわち前記した一般式（ＩＡ−ａ）で示される化合物は、以下に示す（１）〜（７）の方法によって製造することができる。
（１）一般式（ＩＡ−ａ）で示される化合物のうち、Ｇが−ＣＯＮＲ７−を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−ａ−１）
0004378597.tif 000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下の（ａ）または（ｂ）の方法によって製造することができる。
（１−ａ）一般式（ＩＡ−ａ−１）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
0004378597.tif 000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）
0004378597.tif 000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃の温度で行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃の温度で行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃の温度で行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
（１−ｂ）一般式（ＩＡ−ａ−１）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子を表わさない化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−ａ−１−１）
0004378597.tif 000037
（式中、Ｒ７−１は、Ｒ７と同じ意味を表わす。ただし、水素原子を表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（ＩＡ−ａ−１）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ａ−１−２）
0004378597.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＩＶ）
0004378597.tif 000039
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）存在下、２０〜１５０℃の温度で行なわれる。
（２）一般式（ＩＡ−ａ）で示される化合物のうち、Ｇが−ＮＲ７ＣＯ−を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−ａ−２）
0004378597.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下の（ｃ）または（ｄ）の方法によって製造することができる。
（２−ｃ）一般式（ＩＡ−ａ−２）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
0004378597.tif 000041
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＶＩ）
0004378597.tif 000042
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
アミド化反応は、前記した方法によって行なわれる。
（２−ｄ）一般式（ＩＡ−ａ−２）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子を表わさない化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−ａ−２−１）
0004378597.tif 000043
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（ＩＡ−ａ−２）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ａ−２−２）
0004378597.tif 000044
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は、前記した一般式（ＩＡ−ａ−１−２）と一般式（ＩＶ）との反応と同様の方法によって行なわれる。
（３）一般式（ＩＡ−ａ）で示される化合物のうち、Ｇが−ＣＨ２ＮＲ７−を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−ａ−３）
0004378597.tif 000045
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下の（ｅ）、（ｆ）、（ｊ）または（ｋ）の方法によって製造することができる。
（３−ｅ）一般式（ＩＡ−ａ−３）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩ）
0004378597.tif 000046
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことによって製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（３−ｆ）一般式（ＩＡ−ａ−３）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子を表わさない化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ａ−３−２）
0004378597.tif 000047
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法によって製造したＲ７が水素原子である化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ａ−３−１）
0004378597.tif 000048
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は、前記した一般式（ＩＡ−ａ−１−２）と一般式（ＩＶ）との反応と同様の方法によって行なわれる。
（３−ｊ）一般式（ＩＡ−ａ−３）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子を表わし、かつＱａがメチレン基を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ａ−３−３）
0004378597.tif 000049
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）
0004378597.tif 000050
（Ｒ２７はベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＸＩＶ）
0004378597.tif 000051
（すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応させ、アミノ保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この反応は公知であり、不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジメトキシエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルインダゾリジオン、これらの混合溶媒等）中、ヨウ化アルカリ金属（ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）の存在下または非存在下、塩基（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド等）の存在下、−７０〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
アミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基である場合の脱保護反応は、前記した酸性条件下での加水分解反応または加水素分解反応と同様にして行なわれる。
（３−ｋ）一般式（ＩＡ−ａ−３）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子を表わし、かつＱａがエチレン基を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ａ−３−４）
0004378597.tif 000052
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＸＶ）
0004378597.tif 000053
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＸＶＩ）
0004378597.tif 000054
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は公知であり、有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、０〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
（４）一般式（ＩＡ−ａ）で示される化合物のうち、Ｇが−ＮＲ７ＣＨ２−を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−ａ−４）
0004378597.tif 000055
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、以下の（ｇ）、（ｈ）、（ｍ）または（ｎ）の方法によって製造することができる。
（４−ｇ）一般式（ＩＡ−ａ−４）で示される化合物は、一般式（Ｖ）で示される化合物と一般式（ＶＩＩＩ）
0004378597.tif 000056
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことによって製造することができる。
この還元的アミノ化反応は前記した方法によって行なわれる。
（４−ｈ）一般式（ＩＡ−ａ−４）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子を表わさない化合物、すなわち、（ＩＡ−ａ−４−２）
0004378597.tif 000057
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法によって製造したＲ７が水素原子を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ａ−４−１）
0004378597.tif 000058
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＩＶ）で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は、前記した一般式（ＩＡ−ａ−１−２）と一般式（ＩＶ）との反応と同様の方法によって行なわれる。
（４−ｍ）一般式（ＩＡ−ａ−４）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子を表わし、かつＱａがメチレン基を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ａ−４−３）
0004378597.tif 000059
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｖ−１）
0004378597.tif 000060
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を反応させ、アミノ保護基を脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この反応は前記した一般式（ＸＩＩＩ）と一般式（ＸＩＶ）との反応と同様の方法によって行なわれる。
（４−ｎ）一般式（ＩＡ−ａ−４）で示される化合物のうち、Ｒ７が水素原子を表わし、かつＱａがエチレン基を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ａ−４−４）
0004378597.tif 000061
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｖ−２）
0004378597.tif 000062
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＸＶ）で示される化合物を反応させることによって製造することができる。
この反応は前記した一般式（ＸＶ）と一般式（ＸＶ）との反応と同様の方法によって行なわれる。
（５）一般式（ＩＡ−ａ）で示される化合物のうち、Ｇが−ＮＲ７ＳＯ２−を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−ａ−５）
0004378597.tif 000063
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｖ）で示される化合物と一般式（ＩＸ）
0004378597.tif 000064
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことによって製造することができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホニルハライドを三級アミン（イソピリピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）一般式（ＩＡ−ａ）で示される化合物のうち、Ｇが−ＳＯ２ＮＲ７−を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−ａ−６）
0004378597.tif 000065
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（Ｘ）
0004378597.tif 000066
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことによって製造することができる。
スルホンアミド化反応は前記した方法によって行なわれる。
（７）一般式（ＩＡ−ａ）で示される化合物のうち、Ｑが
0004378597.tif 000067
（式中、Ｒ５−ａはＲ５と同じ意味を表わす。ただし、いずれも−ＮＨ２を表わさないものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
を表わし、Ｊ２がＲ５基によって置換された炭素原子を表わし、かつＧが
0004378597.tif 000068
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
を表わし、Ｒ５とＲ８が一緒になって、単結合を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ−ａ−７）
0004378597.tif 000069
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＸＩ）
0004378597.tif 000070
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付し、さらに環化反応に付すことによって製造することができる。
アミド化反応は、前記した方法によって行なわれる。
この環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン等）中、触媒（ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホン酸等）存在下、２０〜１５０℃の温度で行なわれる。
一般式（ＩＡ）で示される本発明化合物のうち、Ｑａ基中の少なくとも１つのＲ５基が−ＮＨ２を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡ−ｂ）
0004378597.tif 000071
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した（１）〜（７）の方法によって製造した一般式（ＩＡ−ａ）で示される化合物のうち、Ｑａ基中の少なくとも１つのＲ５基が−ＮＯ２を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＡａ−１）
0004378597.tif 000072
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。
ニトロ基の還元反応は前記した方法によって行なわれる。
（Ｂ）一般式（ＩＢ）で示されるプロドラック体は、以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ＩＢ）で示される化合物のうち、Ｑ中のＲ５基がいずれも−ＮＨ２を表わさない化合物、すなわち一般式（ＩＢ−ａ）
0004378597.tif 000073
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、カルボン酸エステル（−ＣＯＯＲ２４）の代わりに、カルボン酸アミド（−ＣＯＮＲ２５Ｒ２６）である化合物を用いて、前記した（１）〜（７）の方法と同様の方法によって製造することができる。
一般式（ＩＢ）で示される本発明化合物のうち、Ｑ中の少なくとも１つのＲ５基が−ＮＨ２を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＢ−ｂ）
0004378597.tif 000074
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（ＩＢ−ａ）で示される化合物のうち、Ｑａ基中の少なくとも１つのＲ５基が−ＮＯ２を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＢ−ａ−１）
0004378597.tif 000075
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。
ニトロ基の還元反応は前記した方法によって行なわれる。
一般式（ＩＢ）で示される化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物と一般式（ＸＩＩ）
0004378597.tif 000076
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をアミド化反応に付すことによって製造することができる。
アミド化反応は前記した方法によって行なわれる。
（Ｃ）一般式（ＩＣ）で示されるプロドラック体は、一般式（ＩＡ）で示される化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。
カルボン酸エステルのアルコールへの還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物）あるいはその水溶液中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等）存在下、−２０〜６０℃の温度で行なわれる。
（Ｄ）一般式（ＩＤ）で示されるプロドラック体は、以下に示す方法によって製造することができる。
一般式（ＩＤ）で示される化合物のうち、Ｑ中のＲ５基がいずれも−ＮＨ２を表わさない化合物、すなわち一般式（ＩＤ−ａ）
0004378597.tif 000077
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、カルボン酸エステル（−ＣＯＯＲ２４）の代わりに、酸無水物（−ＣＯＯＣＯ−）である化合物を用いて、前記した（１）〜（７）の方法と同様の方法によって製造することができる。
一般式（ＩＤ）で示される本発明化合物のうち、Ｑ中の少なくとも１つのＲ５基が−ＮＨ２を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＤ−ｂ）
0004378597.tif 000078
（式中、Ｒ５−ｂはＲ５と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも１つのが−ＮＨ２を表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（ＩＤ−ａ）で示される化合物のうち、少なくとも１つのＲ５基が−ＮＯ２を表わす化合物、すなわち一般式（ＩＤ−ａ−１）
0004378597.tif 000079
（式中、Ｒ５−ａ−１はＲ５と同じ意味を表わす。ただし、少なくとも１つが−ＮＯ２を表わすものとし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を還元反応に付すことによって製造することができる。
ニトロ基の還元反応は前記した方法によって行なわれる。
一般式（ＩＤ）で示される化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｑが
0004378597.tif 000080
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
を表わし、Ｊ４が炭素原子を表わし、かつＪ４にＣＯＯＨが結合した化合物、すなわち、一般式（Ｉ−Ｄ−１）
0004378597.tif 000081
（すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を脱水反応に付すことによって製造することができる。
この脱水反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン等）中、脱水剤（五酸化二リン、オキシ塩化リン、無水酢酸等）存在下または非存在下、５０〜１５０℃の温度で行なわれる。
出発原料として用いる一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）で示される化合物は、公知の方法により製造することができるか、あるいは市販されている化合物である。例えば、本明細書記載の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、ＥＤＧ−１に対してアゴニスト作用を有する。ＥＤＧ−１に対するアゴニスト作用は、例えば実験室において以下に述べるスクリーニング系により確認された。
（１）細胞内カルシウムイオンの濃度変化モニターによるＥＤＧ−１アゴニスト作用の評価
ヒトＥＤＧ−１遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ，ＣＨＯ）細胞を用いて該受容体アゴニストの活性評価を行なった。ＥＤＧ−１発現細胞は、１０％ＦＢＳ，ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ），ブラスチジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ）（５ｕｇ／ｍｌ）含有Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ，Ｎｏ．１１７６５−０４７）培地を用いて培養した。まずＦｕｒａ２−ＡＭ（Ｄｏｊｉｎｄｏ，Ｎｏ．３４８−０５８３１）を細胞内へ取り込ませるため、細胞を５μＭ  Ｆｕｒａ２−ＡＭ溶液（１０％ＦＢＳ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，２．５ｍＭ  プロベネシド（Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、Ｓｉｇｍａ社、カタログＮｏ．Ｐ−８７６１）含有Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２培地）で、３７℃、６０分間インキュベーションした。次に２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，２．５ｍＭ  プロベネシド（Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）を含むＨａｎｋｓ液で１回洗浄し、アッセイまで同Ｈａｎｋｓ液に浸しておいた。
蛍光ドラッグスクリーニングシステム（浜松ホトニクスＦＤＳＳ−２０００）にプレートをセットし，３０秒間無刺激のまま測定したのち評価化合物溶液を添加した。評価化合物は、終濃度が０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液が最終的に１／１０００濃度になるように添加した。測定は３秒間隔で行ない、励起波長３４０，３８０ｎｍで、蛍光波長５００ｎｍのＦｕｒａ２−Ｃａ２＋蛍光を測定した。細胞内Ｃａ２＋濃度変化は、励起波長３４０，３８０ｎｍでの蛍光比で表わした値で評価した。アゴニスト活性は評価化合物の代わりにＤＭＳＯを添加したウエルでの終濃度１００ｎＭ  Ｓ１Ｐ（ＢＩＯＭＯＬ：Ｍ９０７６）刺激でのピーク値をコントロール値（Ａ）とし，評価化合物の添加前の値から添加後の蛍光比の上昇値（Ｂ）とを比較し、細胞内Ｃａ２＋濃度上昇率（％）を以下の式により算出した。
上昇率（％）＝（Ｂ／Ａ）×１００
さらに、化合物の各濃度での上昇率を求め、１００ｎＭ  Ｓ１ＰのＣａ２＋濃度上昇に相当する化合物濃度を上限として，各化合物のＥＣ５０（Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｉｔｏｎ  ｏｆ  Ｈａｌｆ−１００ｎＭ  Ｓ１Ｐ  Ｃａ２＋ｒｅｌｅａｓｅ）値を算出した。その結果を表８に示す。
0004378597.tif 000082
上記の実験によって、本発明化合物はＥＤＧ−１に対して、アゴニスト作用を有する化合物であることが確認された。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として十分安全に使用できることが確認された。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩は、ＥＤＧ−１アゴニスト作用を有する化合物であり、哺乳動物、特にヒトにおいて、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨粗しょう症、肺線維症、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎糸球体硬化症の予防および／または治療薬として有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、ＥＤＧ−１アゴニストの適応疾患である閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎等に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の方法としては血管新生を誘導することのできる遺伝子治療、細胞移植治療、薬剤治療等が考えられる。ＥＤＧ−１アゴニストはこれらの方法と併用して用いることができる。例えば，遺伝子治療の場合はＶＥＧＦ、ＨＧＦなどの遺伝子を虚血部位に筋注する方法が有効であるが、ＥＤＧ−１アゴニストはこの方法と併用して用いることができる。また、細胞移植治療法は血管内皮前駆細胞を補充する方法で、例えば自己骨髄液から骨髄単核球細胞（幹細胞分核）を分離・濃縮し、虚血部位に筋注する方法が有効であるが、ＥＤＧ−１アゴニストはこの処方とも併用して用いることが可能である。さらには、薬剤治療として他の血管新生作用を持つ薬剤が挙げられ、ＥＤＧ−１アゴニストは次の薬剤との併用により効果を発揮すると考えられる。例えば蛋白質性の治療薬としては、ＶＥＧＦ、ＨＧＦ、ＦＧＦ、ＨＩＦ−α、ＰＤＧＦなどが挙げられ、低分子の治療薬としては、アルプロスタジル、アルクロキサ、トレチノイントコフェリル、ＭＣＩ−１５４などが挙げられる。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物、その非毒性の塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例１
メチル３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパノエート
0004378597.tif 000083
５−フェニルペンタノール（３．７ｍｌ）、メチル  ３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３．６ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．７７ｇ）、ジクロロメタン（２００ｍｌ）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５．５５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、ろ過し、ろ液を濃縮した。さらに、残渣にヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１混合溶液（２００ｍｌ）を加え、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（６．１６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
参考例２
３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸
0004378597.tif 000084
参考例１で製造した化合物（１２ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流した。反応混合物に氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１１．３２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８７−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
参考例３
３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパノイル  クロリド
0004378597.tif 000085
参考例２で製造した化合物（１５１ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、ジメチルホルムアミドを１滴加えた。さらに、混合物に氷冷下、オキザリルクロライド（０．１３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（１６７ｍｇ）を得た。
実施例１
メチル２−メトキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000086
メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエート（８９ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）と参考例３で製造した化合物（１６７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を順次加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１９７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．９９−６．８０（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，８Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．４５（ｍ，６Ｈ）。
実施例１（１）〜１（５）
メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエートの代わりに、相当するアミン誘導体を用いて、実施例１と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１（１）
メチル２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000087
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１（２）
メチル２−ブロモ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000088
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１（３）
メチル２−メトキシカルボニル−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000089
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．０８（ｍ，７Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．８７−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１（４）
メチル３−メトキシカルボニル−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000090
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，８Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１（５）
メチル２−メチルチオ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000091
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，９Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２
２−メトキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000092
実施例１で製造した化合物（１９０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、析出した固体をろ過し、固体を水で洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（１７３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７５−１２．４０（ｂｒ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０１（ｍ，８Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７６−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例２（１）〜２（５）
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例１（１）〜１（５）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例２（１）
２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000093
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（２）
２−ブロモ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000094
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（３）
２−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000095
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．０７（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（４）
３−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000096
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例２（５）
２−メチルチオ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000097
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３
３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000098
メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエートの代わりに、メチル３−アミノベンゾエートを用いて、実施例１→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０４−１２．８０（ｂｒ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７６−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例３（１）〜３（６）
メチル３−アミノベンゾエートの代わりに、相当するアミン誘導体を用いて、実施例３と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例３（１）
３−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸・塩酸塩
0004378597.tif 000099
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．２６（ｂｒ，２Ｈ），１．７５−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例３（２）
３−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000100
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３（３）
２−（モルホリン−４−イル）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000101
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３（４）
２−（ピロリジン−１−イル）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000102
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３（５）
６−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−２−カルボン酸
0004378597.tif 000103
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．９Ｈｚ．１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３（６）
２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸
0004378597.tif 000104
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
４−クロロ−３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000105
参考例３で製造した化合物（２４９ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に、３−アミノ−４−クロロ安息香酸（１７１ｍｇ）、ピリジン（０．０７ｍｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（３４２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０−１３．０５（ｂｒ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例４（１）〜４（１０）
３−アミノ−４−クロロ安息香酸の代わりに、相当するアミン誘導体を用いて、実施例４と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例４（１）
４−メトキシ−３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000106
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７４−１２．５２（ｂｒ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０６（ｍ，８Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例４（２）
２−ヒドロキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000107
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０８（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例４（３）
２−メチル−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000108
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９６−１２．５６（ｂｒ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例４（４）
２−フルオロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000109
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４９（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３８−１３．０８（ｂｒ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例４（５）
２−クロロ−３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000110
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６４−１３．１８（ｂｒ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
実施例４（６）
２−ニトロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000111
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２９（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４（７）
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000112
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（クロロホルム：メタノール＝１３：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２，９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４（８）
２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000113
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ．Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４（９）
２−（Ｎ−アセチルアミノ）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000114
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４（１０）
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000115
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
メチル４−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−２−カルボキシレート
0004378597.tif 000116
参考例２で製造した化合物（２８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｍｌ）を加えた。混合物に氷冷下、クロロギ酸エチル（０．０９ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、混合物にメチル４−アミノピリジン−２−カルボキシレート（１４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を２日間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物である本発明化合物（４９４ｍｇ）を得た。得られた化合物は、さらに精製することなしに、次の反応に用いた。
実施例６
４−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−２−カルボン酸
0004378597.tif 000117
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７
メチル２−クロロ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000118
３−［２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸（３４２ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩（２８８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１５３ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に、メチル２−クロロ−５−アミノベンゾエート（２６５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を加えた。反応混合物に、ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で、一晩撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．４５（ｍ，６Ｈ）。
実施例７（１）〜７（１１）
メチル２−クロロ−５−アミノベンゾエートの代わりに、相当するアミン誘導体を、３−［２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸の代わりに、相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例７と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例７（１）
メチル２−クロロ−５−［３−（２−メチル−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000119
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例７（２）
メチル２−クロロ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000120
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，６Ｈ）。
実施例７（３）
メチル２−メトキシカルボニル−５−［３−（２−メチル−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000121
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，８Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例７（４）
メチル２−メトキシカルボニル−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000122
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．０８（ｍ，６Ｈ），６．６１−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，８Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７（５）
メチル２−メトキシカルボニル−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000123
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例７（６）
メチル２−メトキシカルボニル−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000124
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７（７）
メチル２−クロロ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000125
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例７（８）
メチル２−メトキシカルボニル−５−［３−（４−（４−フェニルブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000126
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，４Ｈ）。
実施例７（９）
メチル２−メトキシカルボニル−５−［３−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000127
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，８Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．３４（ｍ，４Ｈ）。
実施例７（１０）
メチル２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルチオ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000128
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．０５（ｍ，９Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例７（１１）
メチル２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルアミノ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000129
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４２（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．３９（ｍ，６Ｈ）。
実施例８
２−クロロ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000130
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例７で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７ＨＺ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（１）〜８（１１）
実施例７で製造した化合物の代わりに、実施例７（１）〜７（１１）で製造した化合物を用いて、実施例８と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例８（１）
２−クロロ−５−［３−（２−メチル−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000131
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（２）
メチル２−クロロ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000132
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（３）
２−カルボキシ−５−［３−（２−メチル−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000133
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４６（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（４）
２−カルボキシ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000134
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３７（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．７５−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（５）
２−カルボキシ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000135
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（６）
２−カルボキシ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000136
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（７）
２−クロロ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000137
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（８）
２−カルボキシ−５−［３−（４−（４−フェニルブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000138
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，４Ｈ）。
実施例８（９）
２−カルボキシ−５−［３−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000139
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例８（１０）
２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルチオ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000140
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３９（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，９Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（１１）
２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルアミノ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸・塩酸塩
0004378597.tif 000141
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１１（ｍ，９Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例９
３−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000142
メチル２−クロロ−５−アミノベンゾエートの代わりに、メチル３−アミノベンゾエートを、３−［２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸の代わりに、３−［４−（６−フェニルヘキシル）フェニル］プロパン酸を用いて、実施例７→実施例８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５−１２．７２（ｂｒ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０３（ｍ，９Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．４５（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．４０（ｂｒ，４Ｈ），１．３３−１．２０（ｂｒ，４Ｈ）。
実施例９（１）〜９（８）
メチル３−アミノベンゾエートの代わりに、相当するアミン誘導体を、３−［４−（６−フェニルヘキシル）フェニル］プロパン酸の代わりに、相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例９と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例９（１）
３−［３−（４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000143
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５０（ｂｒ，７Ｈ），１．４０−１．０２（ｍ，１０Ｈ），０．８９−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
実施例９（２）
２−クロロ−５−［３−（４−（４−（４−メチルフェニル）ブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000144
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，４Ｈ）。
実施例９（３）
２−クロロ−５−［３−（４−（４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000145
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
実施例９（４）
２−カルボキシ−５−［３−（４−（４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000146
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２９（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１３：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
実施例９（５）
２−クロロ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−（ピリジン−４−イル）ペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000147
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例９（６）
２，３−ジクロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000148
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８６−１３．５０（ｂｒ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例９（７）
２−メトキシ−３−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000149
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１５−１２．９０（ｂｒ，２Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例９（８）
２−ニトロ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000150
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０
２−クロロ−３−［３−（４−（５−（チオフェン−２−イル）ペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000151
参考例２で製造した化合物の代わりに、３−［４−（５−（チオフェン−２−イル）ペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸を、３−アミノ−４−クロロ安息香酸の代わりに、２−クロロ−５−アミノ安息香酸を用いて、参考例３→実施例４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４３−１３．２６（ｂｒ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０（１）〜１０（６）
３−［４−（５−（チオフェン−２−イル）ペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸の代わりに、相当するカルボン酸誘導体を、２−クロロ−５−アミノ安息香酸の代わりに、相当するアミン誘導体を用いて、実施例１０と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１０（１）
２−クロロ−５−［（６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）カルボニルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000152
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１３−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．１１（ｍ，８Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０（２）
２−クロロ−５−［３−（４−（５−（４−メチルフェニル）ペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000153
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０（３）
２−クロロ−５−［２−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000154
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３６（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ．Ｊ＝７．５，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０（４）
２−クロロ−５−［３−（４−（４−フェニルブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000155
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０（５）
２−クロロ−５−［３−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000156
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．２０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０（６）
２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−（２Ｅ）−プロペノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000157
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４９（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５２−１３．２１（ｂｒ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．７８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
２−アミノ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000158
実施例４（６）で製造した化合物（３０６ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に５％パラジウム−炭素（６３ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、８時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフランを加え、セライト（商品名）を通して、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール：水＝５：１で再結晶化し、ろ過し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（２０８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．１０（ｂｒ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１（１）
２−アミノ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000159
実施例４（６）で製造した化合物の代わりに、実施例９（８）で製造した化合物を用いて、実施例１１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５９（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，５Ｈ），６，８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２
メチル２−クロロ−５−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000160
実施例１（１）で製造した化合物（２０９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、０℃で６３％水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物に、ヨウ化メチル（３２μｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１３
２−クロロ−５−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000161
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例１２で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（クロロホルム：メタノール＝１７：３）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４
２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンズアミド
0004378597.tif 000162
メチル２−クロロ−５−アミノベンゾエートの代わりに、５−アミノ−２−クロロベンズアミドを、３−［２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸の代わりに、参考例２で製造した化合物を用いて、実施例７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４（１）および１４（２）
５−アミノ−２−クロロベンズアミドの代わりに、相当するアミン誘導体を用いて、実施例１４と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１４（１）
３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンズアミド
0004378597.tif 000163
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１０（ｍ，９Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．７６−１．３０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１４（２）
２−フルオロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ベンズアミド
0004378597.tif 000164
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，２Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．５９−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５
メチル２−クロロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ベンゾエート
0004378597.tif 000165
メチル２−クロロ−５−アミノベンゾエートの代わりに、２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］エチルアミンを、３−［２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸の代わりに、４−クロロ−３−メトキシカルボニル安息香酸を用いて、実施例７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．２１−６．０８（ｂｒ，１Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５（１）〜１５（５）
４−クロロ−３−メトキシカルボニル安息香酸の代わりに、相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１５と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１５（１）
メチル３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ベンゾエート
0004378597.tif 000166
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１５（２）
メチル２−フルオロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ベンゾエート
0004378597.tif 000167
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２４−６．０８（ｂｒ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５（３）
メチル５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−３−カルボキシレート
0004378597.tif 000168
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３２−６．１６（ｂｒ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．４６（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５（４）
メチル２−ニトロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ベンゾエート
0004378597.tif 000169
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．１４（ｂｒ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５（５）
エチル３−エトキシカルボニル−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ベンゾエート
0004378597.tif 000170
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３５−６．３０（ｍ．１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１６
２−クロロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸
0004378597.tif 000171
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例１５で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０８（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６（１）〜１６（５）
実施例１５で製造した化合物の代わりに、実施例１５（１）〜（５）で製造した化合物を用いて、実施例１６と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１６（１）
３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸
0004378597.tif 000172
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６（２）
２−フルオロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸
0004378597.tif 000173
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０８（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６（３）
５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−３−カルボン酸
0004378597.tif 000174
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４−９．１３（ｍ，２Ｈ），８．９５−８．８４（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１６（４）
２−ニトロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸
0004378597.tif 000175
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６（５）
３−カルボキシ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸
0004378597.tif 000176
ＴＬＣ：Ｒｆ０．７９（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４５（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７
６−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸
0004378597.tif 000177
４−クロロ−３−メトキシカルボニル安息香酸の代わりに、相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１５→実施例１６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２２−１２．９２（ｂｒ，１Ｈ），９．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．１４（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１７（１）および１７（２）
６−エトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸の代わりに、相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１７と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例１７（１）
４−クロロ−３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸
0004378597.tif 000178
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７（２）
４−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸
0004378597.tif 000179
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３８（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８
Ｎ−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチル］−１−（１，３−ジオキソベンゾフラン−５−イル）カルボキサミド
0004378597.tif 000180
参考例３で製造した化合物の代わりに、無水トリメリト酸クロライドを、メチル２−メトキシ−５−アミノベンゾエートの代わりに、４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミンを用いて、実施例１と同様の操作をし、本発明化合物を得た。得られた化合物は、精製することなしに次の反応に用いた。
実施例１９
２−カルボキシ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸
0004378597.tif 000181
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例１８で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０
２−アミノ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸
0004378597.tif 000182
実施例４（６）で製造した化合物の代わりに、実施例１６（４）で製造した化合物を用いて、実施例１１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０８（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１
メチル２−メトキシカルボニル−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］ベンゾエート
0004378597.tif 000183
３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパナール（１４４ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にメチル２−メトキシカルボニル−４−アミノベンゾエート（３３１ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液、酢酸（３５μｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２
２−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000184
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例２１で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４５（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７０−１２．１０（ｂｒ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．５２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９８（ｂｒ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８２−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２（１）
２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］安息香酸
0004378597.tif 000185
メチル２−メトキシカルボニル−４−アミノベンゾエートの代わりに、メチル２−クロロ−５−アミノベンゾエートを用いて、実施例２１→実施例２２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２７−７．０４（ｍ，８Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．７５（ｂｒ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８１−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３
３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノスルホニル］安息香酸
0004378597.tif 000186
２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミン（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、３−（クロロスルホニル）安息香酸（３３１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１８６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４
メチル２−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
0004378597.tif 000187
参考例２で製造した化合物（１５０ｍｇ）を用いて、参考例３と同様の操作をし、得られた参考例３で製造された化合物のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、メチル３，４−ジアミノベンゾエート（１６０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（９９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．５９（ｍ，６Ｈ）。
実施例２５
２−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
0004378597.tif 000188
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例２４で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４９（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３，３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６
Ｎ−［４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパンアミド
0004378597.tif 000189
実施例２（１）で製造した化合物（２４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、−２０℃で、クロロ炭酸イソブチル（９４ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を−２０〜３０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、混合酸無水物（２５０ｍｇ）を得た。のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、メチル３，４−ジアミノベンゾエート（１６０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（９９ｍｇ）を得た。得られた混合酸無水物（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）とメタノール（０．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で、１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン、イソプロピルアルコール、ヘキサンで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（１２４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．００（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７
メチル２−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］アセテート
0004378597.tif 000190
参考例２で製造した化合物の代わりに、３−［４−（６−フェニルヘキシル）フェニル］プロパン酸とグリシンメチルエステル・塩酸塩を用いて、参考例３→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．０５（ｍ，９Ｈ），５．９５−５．８４（ｂｒ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５９（ｂｒ，４Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８
２−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸
0004378597.tif 000191
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例２７で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．０５（ｍ，９Ｈ），６．１７−６．０７（ｂｒ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．４９（ｂｒ，４Ｈ）１．４４−１．２６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８（１）〜２８（１２）
参考例２で製造した化合物の代わりに、３−［４−（６−フェニルヘキシル）フェニル］プロパン酸の代わりに、相当するカルボン酸誘導体とグリシンメチルエステル・塩酸塩の代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例２７→実施例２８と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。
実施例２８（１）
３−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］プロパン酸
0004378597.tif 000192
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．０７（ｍ，９Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．４１（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．５１（ｍ，４Ｈ）１．３８−１．２６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８（２）
２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸
0004378597.tif 000193
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０５（ｍ，７Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２８（３）
３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］プロパン酸
0004378597.tif 000194
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０３（ｍ，７Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例２８（４）
４−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ブタン酸
0004378597.tif 000195
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０５（ｍ，７Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．４１（ｍ，８Ｈ）。
実施例２８（５）
４−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］ブタン酸
0004378597.tif 000196
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−６．９８（ｍ，９Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８（６）
２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸
0004378597.tif 000197
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．８７（ｍ，５Ｈ），２．６９−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例２８（７）
２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸・塩酸塩
0004378597.tif 000198
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３５（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：０．１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．３３ａｎｄ８．１３−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７７ａｎｄ７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．０１（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．８７ａｎｄ４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３５ａｎｄ４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５３（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２８（８）
２−［３−（４−（４−フェニルブトキシ）フェニル）−２−プロペノイルアミノ］酢酸
0004378597.tif 000199
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３４（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８（９）
３−［３−（４−（４−フェニルブトキシ）フェニル）−２−プロペノイルアミノ］プロパン酸
0004378597.tif 000200
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５−６．２０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８（１０）
２−［（６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）カルボニルアミノ］酢酸
0004378597.tif 000201
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｓ，６Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８（１１）
３−［（６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）カルボニルアミノ］プロパン酸
0004378597.tif 000202
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ．Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，６Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８（１２）
２−［３−（４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸
0004378597.tif 000203
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．０９（ｍ，１０Ｈ），０．９３−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９
エチル２−［Ｎ−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチル］カルバモイル］アセテート
0004378597.tif 000204
参考例３の代わりにエチル３−クロロ−３−オキソプロピオネートと２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］エチルアミンを用いて、実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０７（ｍ，８Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０
２−［Ｎ−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチル］カルバモイル］酢酸
0004378597.tif 000205
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例２９で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．１３（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．０５（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４７−６．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
参考例４
３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパナミド
0004378597.tif 000206
参考例２で製造した化合物（１ｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、オキザリルクロライド（０．３０８ｍｌ）とジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酸クロライドを得た。２８％アンモニア水溶液（２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、０℃で酸クロライドのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（８０５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）。
参考例５
３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロピルアミン
0004378597.tif 000207
水素化リチウムアルミニウム（１４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に参考例４で製造した化合物を加えた。反応混合物を１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０μｌ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０μｌ）、水（４５０μｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物（７１３ｍｇ）を得た。
参考例６
メチル３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパノエート
0004378597.tif 000208
参考例５で製造した化合物（３５７ｍｇ）のメタノール（１．２ｍｌ）溶液に、メチル  アクリレート（１０８μｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（４ｍｌ）、ジ−ｔ−プチル  ジカーボネート（２６２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６７μｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（３４０ｍｇ）を得た。ｓ
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，１１Ｈ）。
実施例３１
３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸・塩酸塩
0004378597.tif 000209
参考例６で製造した化合物（３３５ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（２６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（ブタノール：酢酸：水＝８：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３０−７．０８（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
参考例７
メチル３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノ］プロパノエート
0004378597.tif 000210
参考例５で製造した化合物の代わりに、２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］エチルアミンを用いて、参考例６と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例３２
３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノ］プロパン酸・塩酸塩
0004378597.tif 000211
参考例７で製造した化合物を用いて、実施例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（ブタノール：酢酸：水＝８：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
参考例８
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロピルアミン
0004378597.tif 000212
参考例５で製造した化合物（３５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート（２６２ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６７μｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，１１Ｈ）。
参考例９
メチル２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］アセテート
0004378597.tif 000213
参考例８で製造した化合物（３９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃で１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．１ｍｌ）を加えた。０℃で反応混合物を１５分間撹拌し、メチル２−ブロモアセテート（９９μｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例３３
２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸・塩酸塩
0004378597.tif 000214
参考例９で製造した化合物を用いて、実施例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．４０（ブタノール：酢酸：水＝８：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
参考例１０
３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパノール
0004378597.tif 000215
参考例２で製造した化合物を用いて、参考例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例１１
３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］プロパナール
0004378597.tif 000216
参考例１０で製造した化合物（５９７ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ・フリーラジカル（３．１ｍｇ）と臭化カリウム（２４ｍｇ）を加え、−５℃で炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ）の２Ｍ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）と水（５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（５９２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．６３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．８１（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）），７．３２−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３４
ｔ−ブチル２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］アセテート・塩酸塩
0004378597.tif 000217
参考例１１で製造した化合物（２９６ｍｇ）とｔ−ブチル  サルコシネート・塩酸塩のメタノール（５ｍｌ）溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ）を加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した。さらに、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で溶解し、１Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（１．１ｍｌ）を加えた。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、以下の物性値を有する本発明化合物（３６８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．０８（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ，２Ｈ），２．７８（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，１１Ｈ）。
実施例３５
２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸・塩酸塩
0004378597.tif 000218
実施例３４で製造した化合物（３５６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）で溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液（０．５ｍｌ）を加え、濃縮した。得られた残渣をメタノール／酢酸エチルで再結晶化し、以下の物性値を有する本発明化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ０．２８（ブタノール：酢酸：水＝８：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３０−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）
プロパノイルアミノ］安息香酸                            ……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）          ……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                      ……０．１ｇ
・微結晶セルロース                                        ……４．７ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）
プロパノイルアミノ］安息香酸                            ……２．０ｇ
・マンニトール                                            ……  ２０ｇ
・蒸留水                                                ……５００ｍｌ