(57)【要約】  本発明の実施形態は、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、がん、脳卒中又は偶発腫を含めた、コルチゾールの産生と関連する疾患の処置において疾患修飾作用を有する、新規なチトクロムＰ４５０阻害剤及びその医薬組成物に関する。
2016537398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
2016537398.tif 000238
（式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、ＣＨであり、かつ二重結合によって接続されており、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、ＣＨ２であり、かつ単結合によって接続されており、
Ｒ１は、Ｂｒ、
【化２】
2016537398.tif 000239
からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、フッ素、及び塩素からなる群から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい３−ピリジル、置換されていてもよい４−ピリジル、置換されていてもよい１−イミダゾイル、置換されていてもよい２−イミダゾイル、置換されていてもよい４−イミダゾイル、及びＣＨ２ＯＨｅｔＡｒからなる群から選択され、
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、ＣＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＳＯ２Ｒ８、
【化３】
2016537398.tif 000240
からなる群から選択され、
Ａは、ＣＨ２、
【化４】
2016537398.tif 000241
からなる群から選択され、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−ＣＨ２ＯＲ６、−ＣＨ２ＳＲ６、及びＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ独立に、水素及び置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキルからなる群から選択される）。
並びにその水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体。
【請求項２】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（II）を有する請求項１に記載の化合物。
【化５】
2016537398.tif 000242
【請求項３】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（III）を有する請求項１に記載の化合物。
【化６】
2016537398.tif 000243
【請求項４】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（IV）を有する請求項１に記載の化合物。
【化７】
2016537398.tif 000244
【請求項５】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（Ｖ）を有する請求項１に記載の化合物。
【化８】
2016537398.tif 000245
【請求項６】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（Ｖ）を有する請求項１に記載の化合物。
【化９】
2016537398.tif 000246
【請求項７】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（IIａ）を有する請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2016537398.tif 000247
【請求項８】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（IIIａ）を有する請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2016537398.tif 000248
【請求項９】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（IVａ）を有する請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2016537398.tif 000249
【請求項１０】
その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含む、式（Ｖａ）を有する請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2016537398.tif 000250
【請求項１１】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−クロロプロピルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−３−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−ヒドロキシスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−ニトロフェニル）メタノン；
（Ｅ）−３−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン；
（Ｅ）−エチル２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−３−（（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモスチリル）−５−フルオロフェニル）ピリジン；
（Ｅ）−４−（３−フルオロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピリジン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメチル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパ−１−エニル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−エチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（エチルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン；
４−（３−フルオロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピリジン；
（Ｅ）−１−（３−（４−ブロモスチリル）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
エチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
１−（エチルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−イルカルバメート；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
（Ｅ）−エチル２−（３−（１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ウレイド）アセテート；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセテート；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロフェネチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２】
有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種の化合物が、
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−クロロプロピルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−３−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−ヒドロキシスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−ニトロフェニル）メタノン；
（Ｅ）−３−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン；
（Ｅ）−エチル２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−３−（（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモスチリル）−５−フルオロフェニル）ピリジン；
（Ｅ）−４−（３−フルオロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピリジン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメチル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパ−１−エニル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−エチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（エチルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン；
４−（３−フルオロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピリジン；
（Ｅ）−１−（３−（４−ブロモスチリル）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
エチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
１−（エチルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−イルカルバメート；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
（Ｅ）−エチル２−（３−（１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ウレイド）アセテート；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセテート；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロフェネチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
からなる群から選択される少なくとも１つのメンバー又はその薬学的に許容される形態である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
コルチゾールの産生と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含む、前記方法。
【請求項１５】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１種の化合物が、
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−クロロプロピルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−３−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−ヒドロキシスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン；
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−ニトロフェニル）メタノン；
（Ｅ）−３−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン；
（Ｅ）−エチル２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−３−（（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモスチリル）−５−フルオロフェニル）ピリジン；
（Ｅ）−４−（３−フルオロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピリジン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメチル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパ−１−エニル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−エチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（エチルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン；
４−（３−フルオロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピリジン；
（Ｅ）−１−（３−（４−ブロモスチリル）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール；
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジン；
エチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテート；
１−（エチルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン；
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン；
（Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−イルカルバメート；
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−アミン；
（Ｅ）−エチル２−（３−（１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ウレイド）アセテート；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセテート；
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン；
１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロフェネチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
からなる群から選択される少なくとも１つのメンバー又はその薬学的に許容される形態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
コルチゾールの産生と関連する疾患が、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中又は偶発腫である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
コルチゾールの産生と関連する疾患が、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中又は偶発腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
Ｃｙｐ１７活性と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含む、前記方法。
【請求項２０】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｃｙｐ１１Ｂ１活性と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含む、前記方法。
【請求項２２】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２３】
Ｃｙｐ２１活性と関連する疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含む、前記方法。
【請求項２４】
少なくとも１種の化合物が、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病II型、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中、又は偶発腫から選択される疾患を処置する方法であって、対象に有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を投与し、前記疾患を処置するステップを含み、前記少なくとも１種の化合物が、Ｃｙｐ１７、Ｃｙｐ２１、又はＣｙｐ１１Ｂ１のうち少なくとも２つの活性を低下させる、前記方法。
【請求項２６】
少なくとも１種の化合物が、コルチゾール活性をモジュレートする、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の新規な化合物、
【０００４】
【化１】
2016537398.tif 000003
【０００５】
並びにその水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を対象とし、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、ＣＨであり、かつ二重結合によって接続されており、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、ＣＨ２であり、かつ単結合によって接続されており、
Ｒ１は、Ｂｒ、
【０００６】
【化２】
2016537398.tif 000004
【０００７】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、フッ素、及び塩素からなる群から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい３−ピリジル、置換されていてもよい４−ピリジル、置換されていてもよい１−イミダゾイル、置換されていてもよい２−イミダゾイル、置換されていてもよい４−イミダゾイル、及びＣＨ２ＯＨｅｔＡｒからなる群から選択され、
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、ＣＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＳＯ２Ｒ８、
【０００８】
【化３】
2016537398.tif 000005
【０００９】
からなる群から選択され、
Ａは、ＣＨ２、
【００１０】
【化４】
2016537398.tif 000006
【００１１】
からなる群から選択され、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−ＣＨ２ＯＲ６、−ＣＨ２ＳＲ６、及びＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ独立に、水素及び置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキルからなる群から選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態は、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫を含めた、コルチゾールの産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、コルチゾールの産生が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。いくつかの実施形態において、コルチゾールの産生が関与する疾患は、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態は、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中、又は偶発腫から選択される疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法を対象とし、この方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、化合物又は組成物は、コルチゾールをモジュレートし、疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。いくつかの実施形態において、化合物又は組成物は、対象においてコルチゾールレベルを低下させる。
【００１４】
いくつかの実施形態は、コルチゾール活性をモジュレートする方法に関し、この方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、化合物又は組成物は、コルチゾールをモジュレートする。いくつかの実施形態において、化合物又は組成物は、対象においてコルチゾールレベルを低下させる。
【００１５】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫を含めた、コルチゾールの産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、コルチゾールの産生が関与する疾患は、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態はまた、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫と関連する疾患又は状態、並びにコルチゾールの産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関する。前記方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、コルチゾールの産生が関与する疾患は、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態はまたさらに、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫と関連する疾患又は状態、並びにコルチゾールの産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、コルチゾールの産生が関与する疾患は、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態はまた、コルチゾールと関連する疾患又は状態の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関する。前記方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態はまたさらに、コルチゾールと関連する疾患又は状態の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態はまたさらに、循環器系におけるコルチゾールの濃度を低下させる方法に関する。前記方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態はまたさらに、循環器系においてコルチゾールの濃度を低下させる方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態はまた、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた過剰なＣｙｐ１７活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、過剰なＣｙｐ１７活性が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００２３】
いくつかの実施形態は、過剰なＣｙｐ１７活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態はまた、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めたＣｙｐ１７活性と関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下し、Ｃｙｐ１７活性と関連する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００２５】
いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ１７活性と関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。
【００２６】
いくつかの実施形態はまた、それを必要とする対象においてＣｙｐ１７活性を低下させる方法に関し、この方法は、対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性の低下は、対象においてテストステロンレベルを去勢レベルに低下させることをもたらす。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性の低下は、対象においてエストロゲンレベルを閉経後のレベルに低下させることをもたらす。いくつかの実施形態は、対象においてがんを処置する方法を対象とし、この方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性は、殆ど完全に又は完全に阻害される。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性の低下は、対象においてテストステロンレベルを去勢レベルに低下させることをもたらす。いくつかの実施形態において、Ｃｙｐ１７活性の低下は、対象においてエストロゲンレベルを閉経後のレベルに低下させることをもたらす。
【００２７】
いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ１７活性を低下させる方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ１７活性を阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態は、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた過剰なＣｙｐ１１Ｂ１活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、過剰なＣｙｐ１１Ｂ１活性が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００３０】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、過剰なＣｙｐ１１Ｂ１活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関する。前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３１】
いくつかの実施形態は、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めたＣｙｐ１１Ｂ１活性と関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１１Ｂ活性が低下し、過剰なＣｙｐ１１Ｂ１活性が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００３２】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めたＣｙｐ１１Ｂ１活性と関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性が低下する。
【００３３】
いくつかの実施形態はまた、それを必要とする対象においてＣｙｐ１１Ｂ１活性を低下させる方法に関し、この方法は、対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性を低下させる方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性を阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３５】
いくつかの実施形態はまた、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、過剰なＣｙｐ２１活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、過剰なＣｙｐ２１活性が関与する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００３６】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、過剰なＣｙｐ２１活性が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態はまた、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、Ｃｙｐ２１活性が関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ２１活性が低下し、Ｃｙｐ２１活性が関連する疾患が処置され、遅延され、緩徐化され、又は阻害される。
【００３８】
いくつかの実施形態はまたさらに、例えば、男性ホルモン及びエストロゲンが関与するもの、例えば、前立腺がん、前立腺肥大症（前立腺症）、アンドロゲン症候群（男性化）、男性型禿頭症、乳がん、乳腺症、子宮がん、多毛症、子宮筋腫、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、及び卵巣がんを含めた、Ｃｙｐ２１活性が関連する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ２１活性が低下する。
【００３９】
いくつかの実施形態はまた、それを必要とする対象においてＣｙｐ２１活性を低下させる方法に関し、この方法は、対象に有効量の実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、Ｃｙｐ１７活性が低下する。いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ２１活性を低下させる方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態は、Ｃｙｐ２１活性を阻害する方法に関し、前記方法は、対象に有効量の１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態はまた、それを必要とする対象において下記：Ｃｙｐ１７活性、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性、及びＣｙｐ２１活性の少なくとも２つを低下させる方法に関し、この方法は、対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法はさらに、コルチゾールをモジュレートする。いくつかの実施形態は、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中、偶発腫、関連する状態、又はこれらの組合せから選択される疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する方法に関し、この方法は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に記載されている実施形態による化合物又は組成物を投与することを含み、化合物又は組成物は、対象において下記：Ｃｙｐ１７活性、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性、及びＣｙｐ２１活性の少なくとも２つを低下させる。いくつかの実施形態において、化合物又は組成物は、コルチゾールをモジュレートする。いくつかの実施形態において、化合物又は組成物は、対象においてＣｙｐ１７活性、Ｃｙｐ１１Ｂ１活性、及びＣｙｐ２１活性を低下させる。
【００４２】
いくつかの実施形態はさらに、本明細書に記載されている実施形態の化合物を調製するプロセスに関する。
【００４３】
これら及び他の目的、特徴、及び利点は、下記の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を読み取ることによって当業者には明白となる。全ての百分率、比及び割合は本明細書において、他に特定しない限り、重量による。全ての温度は、他に特定しない限り、摂氏温度（℃）である。引用した全ての文献は、関連性のある部分において、参照により本明細書中に組み込まれている。任意の文献の引用は、これが本明細書に記載されている実施形態に関して従来技術であるという承認であると解釈されない。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】標的ゴールを定義する図である。
【図２】インビトロ及びインビボのゴールを実現させた２００種超の化合物の抽出を代表する化合物を示す図である。インビトロのゴールを、有効性標的：ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１１、及びＣＹＰ２１によって定義する。標的外酵素（効力は低くあるべきである）は、ＣＹＰ１９及びＣＹＰ３Ａ４である。他のパラメーターは、胆汁酸合成阻害によってまた推定される肝臓作用がないことである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明の実施形態は、コルチゾールの産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中、偶発腫、及び関連する状態の処置のために有用な新規な化合物を記載する。いくつかの実施形態において、コルチゾールの産生が関与する疾患は、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患を含む。いくつかの実施形態において、真性糖尿病は、真性糖尿病Ｉ型、真性糖尿病II型、糖尿病前症、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、先天性糖尿病、嚢胞性線維症が関連する糖尿病、ステロイド糖尿病、単一遺伝子糖尿病、妊娠糖尿病、又はこれらの組合せを含む。
【００４６】
コルチゾールは、多くの重要な生理機能を示す主要なヒトグルココルチコイドである。コルチゾールはタンパク質、炭水化物、及び脂肪の代謝のレギュレーションに関与しており、インスリンの効果を打ち消し、血圧及び心血管機能を維持し、免疫系の炎症反応を抑制する。しかし、副腎における病理学的変化及び上流の調整スイッチは、コルチゾールの過剰産生をもたらすことができる。コルチゾールの過剰産生と関連する１つの疾患は、代謝症候群である。過去３０年間に亘って、増加する一連の知識が作り上げられて、「症候群Ｘ」又は「インスリン抵抗性症候群」ともまた称される代謝症候群について説明されてきた（Reaven, G. M. Role of insulin resistance in human disease, Diabetes, 1988, 37, 1595-1607）。代謝症候群は、高血圧（ＢＰ）、高血糖、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルの低減、トリグリセリド（ＴＧ）の上昇及び腹部肥満を含めた、一致して起こる一群の異常として定義される。この状態の最も広範に認められている定義は全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）成人治療委員会−III（ＡＴＰ−III）に基づいており、これは表１において同定されるパラメーターの少なくとも３つに合致する患者において代謝症候群の診断を実現する。現在の推定は、世界の成人人口の概ね２５％が代謝症候群を患っており、大いに増加している肥満症の割合の結果として発生率が上昇していることを示す（Anagnostis, P.; Athyros, V. G.; Tziomalos, K.; Karagiannis, A.; Dimitri P. Mikhailidis, D. P. The Pathogenetic role of cortisol in the Metabolic Syndrome: A hypothesis, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 94, 8, 2692-2701）。
【００４７】
【表１】
2016537398.tif 000007
【００４８】
コルチゾール産生は、１１β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）、１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０−リアーゼ（Ｃｙｐ１７）、及び２１−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ２１）の酵素活性を含めたいくつかの要因によってレギュレートされる。３つの全ては、酵素のチトクロムＰ４５０スーパーファミリーのメンバーである。１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ酵素複合体は、アンドロゲンの生合成のために必須である。ＣＹＰ１７は、Ｃ１７−２０−リアーゼ活性及びＣ１７−ヒドロキシラーゼ活性の両方を有する二官能性酵素である。ＣＹＰ１７のこれらの２つの代替の酵素活性は、ステロイド生合成における決定的に異なる中間体の形成をもたらし、それぞれの活性は異なって及び発展的にレギュレートされているように思われる。
【００４９】
Ｃｙｐ１１Ｂ１は、コルチゾール合成の最終ステップであるデオキシコルチゾールのＣ−１１位のヒドロキシル化を触媒する。Ｃｙｐ１７は、コルチコステロイド合成において複数の機能を有する。ステロイドフレームワークのＣ−１７及びＣ−２０位は、この酵素によって修飾することができる。プレグネノロン及びプロゲステロンは、Ｃ−１７においてＣｙｐ１７によってヒドロキシル化され（ヒドロキシラーゼ活性）、一方、Ｃ−２０／Ｃ−１７結合は、１７−ヒドロキシプロゲステロン及び１７−ヒドロキシプレグネノロンにおいて同じ酵素によって切断される（リアーゼ活性）。最終的に、Ｃｙｐ２１は、ステロイド、例えば、プロゲステロン及び１７α−ヒドロキシプロゲステロンにおいてＣ−２１のヒドロキシル化を触媒する。
【００５０】
Ｃｙｐ１７、Ｃｙｐ２１、又はＣｙｐ１１Ｂ１の酵素活性を阻害する化合物は、コルチゾールの合成の減少をもたらし、これは、コルチゾールの産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する。さらに、Ｃｙｐ１７及びＣｙｐ２１の二重阻害剤である化合物は、コルチゾールの合成の減少をもたらし、これは、コルチゾールの産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する。さらに、Ｃｙｐ１７及びＣｙｐ１１Ｂ１の二重阻害剤である化合物は、コルチゾールの合成の減少をもたらし、これは、コルチゾールの産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する。さらに、Ｃｙｐ１１Ｂ１及びＣｙｐ２１の二重阻害剤である化合物は、コルチゾールの合成の減少をもたらし、これは、コルチゾールの産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害する。いくつかの実施形態において、コルチゾールの産生が関与する疾患は、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患を含む。
【００５１】
患者の処置において疾患修飾性及び有効の両方である、コルチゾールの産生が関連する疾患及び症状、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫のための新規な処置についての長い間の切実な要求が存在する。本発明の実施形態は、コルチゾールの産生が関連する疾患及び症状、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫のための有効な処置を同定するという必要性に取り組む。いくつかの実施形態において、コルチゾールの産生が関与する疾患は、コルチゾールの過剰産生が関与する疾患を含む。
【００５２】
本明細書に記載されている実施形態のコルチゾール低下剤は、コルチゾールの過剰産生と関連する疾患、例えば、代謝症候群の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害することができる。コルチゾールは、多くの重要な生理機能を示す主要なヒトグルココルチコイドであることが発見された。コルチゾールはタンパク質、炭水化物、及び脂肪の代謝のレギュレーションに関与しており、インスリンの効果を打ち消し、血圧及び心血管機能を維持し、免疫系の炎症反応を抑制する。しかし、副腎、又はコルチゾールを分泌することができる他の組織における病理学的変化、及び上流の調整スイッチは、コルチゾールの過剰産生をもたらすことができる。コルチゾールの過剰産生と関連する１つの疾患は、代謝症候群である。さらに、コルチゾールの過剰産生は、高血圧症、真性糖尿病、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫と関連する。理論に束縛されるものではないが、本開示において記載されている実施形態のコルチゾール低下剤は、コルチゾールの過剰産生が関連する疾患、例えば、代謝症候群、肥満症、頭痛、うつ病、高血圧症、真性糖尿病、クッシング症候群、偽クッシング症候群、認知機能障害、認知症、心不全、腎不全、乾癬、緑内障、心血管疾患、脳卒中及び偶発腫を寛解し、和らげ、その他の点で制御すると考えられる。
【００５３】
組成物が特定の構成要素を有し、特定の構成要素が含まれ、若しくは含むと記載されている記載、又はプロセスが特定の工程ステップを有し、特定の工程ステップが含まれ、若しくは含むと記載されている記載を通して、本教示の組成物はまた、記載された構成要素から本質的になり、又は記載された構成要素からなり、本教示のプロセスはまた、記載された処理ステップから本質的になり、又は記載された処理ステップからなることが意図されている。
【００５４】
本明細書において使用する場合、用語「からなる（consist of）」又は「からなること（consisting of）」は、方法、製剤の使用が、特定のクレームした実施形態又は特許請求の範囲において特に記載した要素、ステップ、又は成分のみを含むことを意味する。
【００５５】
本明細書において使用する場合、用語「本質的にからなること（consists essentially of）」又は「本質的にからなる」とは、特定の状態（例えば、クッシング症候群）を処置する製剤又は方法における唯一の活性医薬成分が、特定の実施形態又は特許請求の範囲における特定の状態を処置するための特に記載した活性医薬成分であることを意味し、すなわち、特許請求の範囲又は実施形態の範囲は、特定の要素又はステップ、及び特定の実施形態又は特許請求された本発明の基礎的及び新規な特徴（複数可）に実質的に影響しないものに限定される。
【００５６】
出願において、要素若しくは構成要素が、記載された要素若しくは構成要素のリストにおいて含まれ、及び／又はこのリストから選択されると言われている場合、要素若しくは構成要素は、記載された要素若しくは構成要素又はこれらの組合せの任意の１つでよく、記載された要素若しくは構成要素の２つ又は３つ以上からなる群から選択することができることを理解すべきである。
【００５７】
本明細書において単数形の使用は、特に別の言及がなければ複数形を含む（逆の場合も同じ）。さらに、用語「約」の使用が定量値の前である場合、本教示はまた、特に別の言及がなければ特定の定量値自体を含む。本明細書において使用する場合、用語「約」は、約と共に使用される数の数値のプラス又はマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％は、４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００５８】
本教示が実施可能であり続ける限り、ステップの順序又は特定のアクションを行うための順序は、重要でないことを理解すべきである。さらに、２又は３以上のステップ又はアクションは、同時に行うことができる。
【００５９】
本明細書において使用する場合、用語「過剰な」とは、正常又は十分であると考えられるものを凌ぐ量又は分量を指す。例えば、過剰なＣｙｐ１７活性は、グルココルチコイドの過剰産生を促進する正常を超えるレベルのＣＹＰ１７のＣ１７−ヒドロキシラーゼ活性、又は性ホルモンの過剰産生を促進する正常を超えるレベルのＣｙｐ１７のＣ１７，２０−リアーゼ活性を指してもよい。いくつかの実施形態において、過剰なＣｙｐ１７活性は、コルチゾールの過剰産生又は男性ホルモン若しくはエストロゲンホルモンの過剰産生をもたらし得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本明細書における実施形態の化合物は、コルチゾールの産生を低下させる。いくつかの実施形態において、本明細書における実施形態の化合物は、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１１Ｂ１及びＣＹＰ２１から選択されるホルモンのレベルを低下させる。例えば、前立腺がんにおいて、本明細書における実施形態の化合物を投与して、ＣＹＰ１７レベルを低下させ、（そもそも正常な範囲であり得る）テストステロンのレベルを殆ど去勢レベルに低下させ、がんを寛解し得る。別の例において、本明細書における実施形態の化合物を使用して、卵巣がんを有する女性においてＣＹＰ１７レベルを低下させてもよく、本明細書における実施形態の化合物の投与は、エストロゲンレベルを閉経後のレベルに導き、卵巣がんを寛解する。さらに、コルチゾールレベルが性質上概日性である（１日のある時において最下点となる）であると考えられる糖尿病において、本明細書における実施形態の化合物の投与は、ホルモンレベルを中央−正常範囲に低減させる。
【００６１】
本明細書において使用する場合、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、又はこれらの組合せを含む。
【００６２】
本明細書において使用する場合、他に断らない限り、「アルキル」及び／又は「脂肪族」は、単独で使用されようとも、又は置換基の部分として使用されようとも、１〜２０個の炭素原子、又はこの範囲内の任意の数、例えば、１〜６個の炭素原子、若しくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状炭素鎖を指す。炭素原子の指定した数（例えば、Ｃ１−６）は、独立に、アルキル部分中の炭素原子の数を指し、又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分を指す。アルキル基の非限定的例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれる。アルキル基は、置換されていてもよい。置換アルキル基の非限定的例には、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピルなどが含まれる。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ１−６アルキル）２アミノにおいて、アルキル基は、同じでよく、又は異なってもよい。
【００６３】
本明細書において使用する場合、用語「アルケニル」及び「アルキニル」基は、単独で使用されようとも、又は置換基の部分として使用されようとも、２個又は３個以上の炭素原子、好ましくは２〜２０個を有する直鎖状及び分岐状炭素鎖を指し、アルケニル鎖は、鎖において少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は、鎖において少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニル及びアルキニル基は、置換されていてもよい。アルケニル基の非限定的例には、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）、ブテン−４−イルなどが含まれる。置換アルケニル基の非限定的例には、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イルなどが含まれる。アルキニル基の非限定的例には、エチニル、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）、プロピン−１−イル、及び２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルが含まれる。置換アルキニル基の非限定的例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニルなどが含まれる。
【００６４】
本明細書において使用する場合、「シクロアルキル」は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、例えば、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個若しくは３〜６個の環炭素原子、又はそれどころか３〜４個の環炭素原子を有し、１個又は２個以上（例えば、１個、２個、又は３個）の二重又は三重結合を任意選択で含有する、環化アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含めた非芳香族炭素含有環を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）又は多環式（例えば、縮合環、架橋環、及び／若しくはスピロ環系を含有する）でよく、炭素原子は、環系の内側又は外側に位置している。シクロアルキル基の任意の適切な環位置は、定義された化学構造に共有結合的に連結することができる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル環は、置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的例には、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル；ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、及びドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが含まれる。用語「シクロアルキル」はまた、二環式炭化水素環である炭素環式環を含み、この非限定的例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが含まれる。
【００６５】
本明細書において使用する場合、用語「ハロアルキル」は、１個又は２個以上のハロゲンで置換されている特定の数の炭素原子を有する分岐状及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含み得る。ハロアルキル基は、ペルハロアルキル基を含み、ここでアルキル基の全ての水素は、ハロゲンで置き換えられている（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて１個又は２個以上の置換基で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチル基が含まれる。
【００６６】
本明細書において使用する場合、用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキル基は上記で定義されている通りである。アルコキシ基は、置換されていてもよい。用語Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシとは、３〜６個の炭素原子及び少なくとも１個の酸素原子を含有する環を指す（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）。Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシ基は、置換されていてもよい。
【００６７】
用語「アリール」は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、本明細書において６個の炭素メンバーの不飽和芳香族単環式環又は１０〜１４個の炭素メンバーの不飽和芳香族多環式環と定義される。アリール環は、例えば、１個又は２個以上の水素原子を置き換えることができる１個又は２個以上の部分でそれぞれが置換されていてもよいフェニル又はナフチル環でよい。アリール基の非限定的例には、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル  ４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、及び６−シアノ−ナフチレン−１−イルが含まれる。アリール基はまた、例えば、芳香族環及び／又は飽和若しくは部分飽和環の１個又は２個以上の炭素原子において置換されていてもよい、１個若しくは２個以上の飽和若しくは部分飽和炭素環と縮合したフェニル又はナフチル環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）を含む。
【００６８】
本明細書において使用する場合、用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、−アルキル−アリール基を指し、ここで、アルキル及びアリール基は、本明細書に定義されている通りである。本明細書に記載されている実施形態のアラルキル基は、置換されていてもよい。アリールアルキル基の例には、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが含まれる。
【００６９】
用語「複素環式」及び／又は「複素環」及び／又は「ヘテロシクリル」は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、本明細書において３〜２０個の原子を有する１個又は２個以上の環と定義され、ここでは少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環は、非芳香族である。２個又は３個以上の縮合環を含む複素環基において、非ヘテロ原子担持環は、アリール（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）でよい。例示的な複素環基は３〜１４個の環原子を有し、その内１〜５個は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立に選択されるヘテロ原子である。複素環基中の１個又は２個以上のＮ又はＳ原子は、酸化することができる。複素環基は、置換されていてもよい。
【００７０】
単一の環を有する複素環単位の非限定的例には、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル  オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが含まれる。２個又は３個以上の環を有する複素環単位の非限定的例には、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、及びデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが含まれる。
【００７１】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、５〜２０個の原子を有する１個又は２個以上の環として本明細書において定義され、ここでは少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも１つは、芳香族である。２個又は３個以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子担持環は、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）又はアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）でよい。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立に選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基中の１個又は２個以上のＮ又はＳ原子は、酸化することができる。ヘテロアリール基は、置換することができる。単一の環を含有するヘテロアリール環の非限定的例には、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、及び４−ジメチルアミノピリジニルが含まれる。２個又は３個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、及びイソキノリニルが含まれる。
【００７２】
上記のようなヘテロアリール基の１つの非限定的例は、１〜５個の炭素環原子、及び窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立に選択されるヘテロ原子である少なくとも１個のさらなる環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１〜４個のさらなる環原子）を有するＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イルが含まれる。
【００７３】
他に断らない限り、２個の置換基が一緒になって、特定の数の環原子を有する環を形成する（例えば、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している窒素（Ｎ）と一緒になって、３〜７環員を有する環を形成する）とき、環は、炭素原子、及び任意選択で窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から個々に選択される１個又は２個以上（例えば、１〜３個）のさらなるヘテロ原子を有することができる。環は、飽和又は部分飽和でよく、置換されていてもよい。
【００７４】
本明細書に記載されている実施形態の目的のために、単一のヘテロ原子を含有する縮合環単位、及びスピロ環、二環式環などは、ヘテロ原子含有環に対応する環状ファミリーに属すると考えられる。例えば、式
【００７５】
【化５】
2016537398.tif 000008
【００７６】
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本明細書に記載されている実施形態の目的のために、複素環単位と考えられる。式
【００７７】
【化６】
2016537398.tif 000009
【００７８】
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本明細書に記載されている実施形態の目的のために、ヘテロアリール単位と考えられる。縮合環単位が飽和環及びアリール環の両方においてヘテロ原子を含有するとき、アリール環が優勢であり、環が帰属しているカテゴリーのタイプを決定する。例えば、式
【００７９】
【化７】
2016537398.tif 000010
【００８０】
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本明細書に記載されている実施形態の目的のために、ヘテロアリール単位と考えられる。
【００８１】
ある用語、又はこれらの接頭語根のいずれかが置換基の名称中に現れるときはいつでも、この名称は、本明細書において提供するそれらの限定を含むと解釈される。例えば、用語「アルキル」若しくは「アリール」、又はこれらの接頭語根のいずれかが置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称中に現れるときはいつでも、この名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記で示したそれらの限定を含むと解釈される。
【００８２】
用語「置換された」は、明細書を通して使用される。用語「置換された」は、非環状であろうと、又は環状であろうと、１個又は２個以上の水素原子を本明細書で下に定義されているような１個の置換基又はいくつか（例えば、１〜１０個）の置換基で置き換えられている部分として、本明細書において定義される。置換基は、一度に単一の部分の１個又は２個の水素原子を置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、２個の隣接する炭素上の２個の水素原子を置き換えて、前記置換基、新規な部分又は単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置換えを必要とする置換された単位は、ハロゲン、ヒドロキシルなどを含む。２個の水素原子の置換えは、カルボニル、オキシイミノなどを含む。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置換えは、エポキシなどを含む。用語「置換された」は、本明細書を通して、水素原子の１つ又は２つ以上を置換基で置き換えることができる部分を示すために使用される。部分が「置換された」と記載されているとき、任意の数の水素原子は置き換えられ得る。例えば、ジフルオロメチルは置換Ｃ１アルキルであり、トリフルオロメチルは置換Ｃ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは置換芳香族環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは置換Ｃ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは置換Ｃ３アルキルであり、２−カルボキシピリジニルは置換ヘテロアリールである。
【００８３】
本明細書において定義する可変性の基、例えば、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環及びヘテロアリール基は、単独で使用されようとも、又は別の基の部分として使用されようとも、置換されていてもよい。置換されていてもよい基はそのように示される。
【００８４】
下記は、部分上の水素原子を置換することができる置換基の非限定的例である。ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）及びヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリール。ここで、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、及びＲ１２から独立に選択される１〜１０個（例えば、１〜６個又は１〜４個）の基で置換されていてもよく、Ｒ１２は、出現する毎に、独立に、水素、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、又はヘテロアリールであり、或いは２個のＲ１２単位は、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し、前記炭素環又は複素環は、３〜７個の環原子を有し、Ｒ１３は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、又はヘテロアリールであり、或いは２個のＲ１３単位は、これらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換されていてもよい炭素環又は複素環を形成し、前記炭素環又は複素環は好ましくは、３〜７個の環原子を有する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、置換基は、
ｉ）−ＯＲ１４；例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ii）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
iii）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
iv）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｖ）−Ｎ（Ｒ１４）２；例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
vi）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ；
vii）−ＣＨｅＸｇ（式中、Ｘは、ハロゲンであり、ｍは、０〜２であり、ｅ＋ｇ＝３である）；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、又は−ＣＢｒ３；
viii）−ＳＯ２Ｒ１４；例えば、−ＳＯ２Ｈ；−ＳＯ２ＣＨ３；−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
ix）Ｃ１−Ｃ６直鎖状、分岐状、又は環状アルキル；
ｘ）シアノ
xi）ニトロ；
xii）Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；
xiii）オキソ（＝Ｏ）；
xiv）複素環；及び
xv）ヘテロアリール
から選択され、各Ｒ１４は、独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖状若しくは分岐状アルキル（例えば、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４直鎖状若しくは分岐状アルキル）、又は置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、置換されていてもよいＣ３−Ｃ４シクロアルキル）であり、或いは２個のＲ１４単位は一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成することができる。ある特定の態様において、各Ｒ１４は、独立に、水素、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６直鎖状若しくは分岐状アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００８６】
本明細書において様々な場所において、化合物の置換基は、群又は範囲で開示されている。記載は、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ及び全ての個々のサブコンビネーションを含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、及びＣ５−Ｃ６アルキルを個々に開示することを特に意図する。
【００８７】
本明細書に記載されている実施形態の目的のために、用語「化合物」、「アナログ」及び「物質の組成物」は、全ての鏡像異性形態、ジアストレオマー形態、塩などを含めた本明細書に記載されているコルチゾール低下剤を同等に意味し、用語「化合物」、「アナログ」及び「物質の組成物」は、本明細書を通して互換的に使用される。
【００８８】
本明細書に記載されている化合物は、不斉原子（またキラル中心と称される）を含有することができ、化合物のいくつかは、１個又は２個以上の不斉原子又は中心を含有することができ、これによって光学異性体（エナンチオマー）及びジアステレオマーを生じさせることができる。本教示及び本明細書において開示されている化合物は、このようなエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ及び分解した鏡像異性的に純粋なＲ及びＳ立体異性体、並びにＲ及びＳ立体異性体の他の混合物、並びに薬学的に許容されるその塩を含む。光学異性体は、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が含まれる、当業者には公知の標準的な手順によって純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分（例えば、アルケン及びイミン）を含有する化合物のシス及びトランス異性体を包含する。本教示は、これらに限定されないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィーが含まれる当業者には公知の標準的な分離手順によって、純粋な形態で得ることができる全ての可能な位置異性体、及びこれらの混合物を包含することがまた理解される。
【００８９】
酸性部分を有することができる本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機塩基及び無機塩基を使用して形成することができる。脱プロトン化のために利用可能な酸性水素の数によって、モノ及びポリアニオン塩の両方が意図される。塩基と共に形成される適切な塩は、金属塩、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はマグネシウム塩；アンモニア塩及び有機アミン塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−若しくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−若しくはジメチルプロピルアミン）、又はモノ、ジ、若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジ若しくはトリエタノールアミン）と形成されるものを含む。無機塩基の特定の非限定的例には、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、及びＮａ３ＰＯ４が含まれる。内部塩をまた形成することができる。同様に、本明細書において開示されている化合物が塩基性部分を含有するとき、有機酸及び無機酸を使用して塩を形成することができる。例えば、塩は、下記の酸：酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸並びに他の公知の薬学的に許容される酸から形成することができる。
【００９０】
任意の構成物又は任意の式において任意の変数が複数回生じるとき、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現におけるその定義から独立している（例えば、Ｎ（Ｒ１３）２において、各Ｒ１３は、同じあり得、又は他とは異なり得る）。置換基及び／又は変数の組合せは、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００９１】
用語「処置する」及び「処置すること」及び「処置」は、本明細書において使用する場合、患者が患っていることが疑われる状態を部分的又は完全に緩和し、阻害し、寛解及び／又は軽減することを指す。
【００９２】
本明細書において使用する場合、「治療的に有効な」及び「有効用量」とは、望ましい生物活性又は効果を誘発する物質又は量を指す。
【００９３】
組成物の「治療有効量」又は「有効量」は、所望の効果を達成する、すなわち、コルチゾールの産生が関与する疾患の進行を処置し、遅延させ、緩徐化し、又は阻害するように計算した所定の量である。本方法によって意図される活性は、必要に応じて、医学治療的処置及び／又は予防的処置の両方を含む。治療及び／又は予防効果を得るために本発明によって投与される化合物の特定の用量は、当然ながら、例えば、投与する化合物、投与経路、及び処置される状態を含めた症例を取り巻く特定の状況によって決まる。化合物は、広範な投与量範囲に亘り有効であり、例えば、一日当たりの投与量は、通常０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、より通常には０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲に入る。しかし、投与される有効量は、処置される状態、投与する化合物の選択、及び選択した投与経路を含めた関連性のある状況を鑑みて医師が決定し、したがって、上記の投与量範囲は本発明の範囲を制限することを決して意図するものではないことが理解される。本発明の化合物の治療有効量は典型的には、生理学的に容認できる賦形剤組成物で投与されるとき、有効な全身的濃度又は組織における局所濃度を達成するのに十分であるような量である。
【００９４】
留意されない限り、用語「対象」又は「患者」は互換的に使用され、哺乳動物、例えば、ヒト患者及びヒトではない霊長類、並びに実験動物、例えば、ウサギ、ラット、及びマウス、並びに他の動物を指す。したがって、用語「対象」又は「患者」は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳動物の患者又は対象を意味する。例示的な実施形態において、本発明の方法による処置のために対象患者を同定するために、認められたスクリーニング方法を用いて、標的とした若しくは疑わしい疾患又は状態が関連する危険因子を決定し、又は対象において現存する疾患若しくは状態の状況を決定する。これらのスクリーニング方法は、例えば、標的とした若しくは疑わしい疾患又は状態が関連し得る危険因子を決定するための従来の精密検査を含む。これら及び他の通例の方法によって、臨床医は本明細書に記載されている実施形態の方法及び化合物を使用して治療を必要としている患者を選択することができる。
【００９５】
本明細書に記載されている実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び錯体を含めた式（Ｉ）の新規な化合物を対象とし、
【００９６】
【化８】
2016537398.tif 000011
【００９７】
式中、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、ＣＨであり、かつ二重結合によって接続されており、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、ＣＨ２であり、かつ単結合によって接続されており、
Ｒ１は、
【００９８】
【化９】
2016537398.tif 000012
【００９９】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、フッ素、及び塩素からなる群から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい３−ピリジル、置換されていてもよい４−ピリジル、置換されていてもよい１−イミダゾイル、置換されていてもよい２−イミダゾイル、置換されていてもよい４−イミダゾイル、及びＣＨ２ＯＨｅｔＡｒからなる群から選択され、
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、ＣＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＳＯ２Ｒ８、
【０１００】
【化１０】
2016537398.tif 000013
【０１０１】
からなる群から選択され、
Ａは、ＣＨ２、ＣＨ２ＯＨｅｔＡｒ、
【０１０２】
【化１１】
2016537398.tif 000014
【０１０３】
からなる群から選択され、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−ＣＨ２ＯＲ６、−ＣＨ２ＳＲ６、及びＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ独立に、水素及び置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキルからなる群から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（II）
【０１０５】
【化１２】
2016537398.tif 000015
【０１０６】
を有する化合物を含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（III）
【０１０８】
【化１３】
2016537398.tif 000016
【０１０９】
を有する化合物を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（IV）
【０１１１】
【化１４】
2016537398.tif 000017
【０１１２】
を有する化合物を含む。
【０１１３】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（Ｖ）
【０１１４】
【化１５】
2016537398.tif 000018
【０１１５】
を有する化合物を含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（IIａ）
【０１１７】
【化１６】
2016537398.tif 000019
【０１１８】
を有する化合物を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（IIIａ）
【０１２０】
【化１７】
2016537398.tif 000020
【０１２１】
を有する化合物を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（IVａ）
【０１２３】
【化１８】
2016537398.tif 000021
【０１２４】
を有する化合物を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態は、その水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、及び錯体を含めた、式（Ｖａ）
【０１２６】
【化１９】
2016537398.tif 000022
【０１２７】
を有する化合物を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、ＣＨであり、かつ二重結合によって接続されている。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、ＣＨ２であり、かつ単結合によって接続されている。いくつかの実施形態において。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０１３１】
【化２０】
2016537398.tif 000023
【０１３２】
からなる群から選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、フッ素、及び塩素からなる群から選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい３−ピリジル、置換されていてもよい４−ピリジル、置換されていてもよい１−イミダゾイル、置換されていてもよい２−イミダゾイル、置換されていてもよい４−イミダゾイル、及びＣＨ２ＯＨｅｔＡｒからなる群から選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、ＣＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＳＯ２Ｒ８、
【０１３６】
【化２１】
2016537398.tif 000024
【０１３７】
からなる群から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ａは、ＣＨ２、
【０１３９】
【化２２】
2016537398.tif 000025
【０１４０】
からなる群から選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ｎは、０又は１である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＣ３−７ヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、−ＣＨ２ＯＲ６、−ＣＨ２ＳＲ６、及びＣＨ２ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキル、置換されていてもよいＣ１−６分岐状アルキル、及び置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ独立に、水素及び置換されていてもよいＣ１−６直鎖状アルキルからなる群から選択される。
【０１４９】
例示的な実施形態は、式（VI）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１５０】
【化２３】
2016537398.tif 000026
【０１５１】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表２において本明細書の下記で定義する。
【０１５２】
【表２】
2016537398.tif 000027
2016537398.tif 000028
【０１５３】
例示的な実施形態は、式（VII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１５４】
【化２４】
2016537398.tif 000029
【０１５５】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表３において本明細書の下記で定義する。
【０１５６】
【表３】
2016537398.tif 000030
2016537398.tif 000031
【０１５７】
例示的な実施形態は、式（VIII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１５８】
【化２５】
2016537398.tif 000032
【０１５９】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表４において本明細書の下記で定義する。
【０１６０】
【表４】
2016537398.tif 000033
2016537398.tif 000034
【０１６１】
例示的な実施形態は、式（IX）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１６２】
【化２６】
2016537398.tif 000035
【０１６３】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表５において本明細書の下記で定義する。
【０１６４】
【表５】
2016537398.tif 000036
2016537398.tif 000037
【０１６５】
例示的な実施形態は、式（Ｘ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１６６】
【化２７】
2016537398.tif 000038
【０１６７】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表６において本明細書の下記で定義する。
【０１６８】
【表６】
2016537398.tif 000039
2016537398.tif 000040
【０１６９】
例示的な実施形態は、式（XI）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１７０】
【化２８】
2016537398.tif 000041
【０１７１】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表７において本明細書の下記で定義する。
【０１７２】
【表７】
2016537398.tif 000042
2016537398.tif 000043
【０１７３】
例示的な実施形態は、式（XII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１７４】
【化２９】
2016537398.tif 000044
【０１７５】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表８において本明細書の下記で定義する。
【０１７６】
【表８】
2016537398.tif 000045
2016537398.tif 000046
【０１７７】
例示的な実施形態は、式（XIII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１７８】
【化３０】
2016537398.tif 000047
【０１７９】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表９において本明細書の下記で定義する。
【０１８０】
【表９】
2016537398.tif 000048
2016537398.tif 000049
【０１８１】
例示的な実施形態は、式（XIV）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１８２】
【化３１】
2016537398.tif 000050
【０１８３】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１０において本明細書の下記で定義する。
【０１８４】
【表１０】
2016537398.tif 000051
2016537398.tif 000052
【０１８５】
例示的な実施形態は、式（XV）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１８６】
【化３２】
2016537398.tif 000053
【０１８７】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１１において本明細書の下記で定義する。
【０１８８】
【表１１】
2016537398.tif 000054
2016537398.tif 000055
【０１８９】
例示的な実施形態は、式（XVI）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１９０】
【化３３】
2016537398.tif 000056
【０１９１】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１２において本明細書の下記で定義する。
【０１９２】
【表１２】
2016537398.tif 000057
2016537398.tif 000058
【０１９３】
例示的な実施形態は、式（XVII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１９４】
【化３４】
2016537398.tif 000059
【０１９５】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１３において本明細書の下記で定義する。
【０１９６】
【表１３】
2016537398.tif 000060
2016537398.tif 000061
【０１９７】
例示的な実施形態は、式（XVIII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０１９８】
【化３５】
2016537398.tif 000062
【０１９９】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１４において本明細書の下記で定義する。
【０２００】
【表１４】
2016537398.tif 000063
2016537398.tif 000064
【０２０１】
例示的な実施形態は、式（XIX）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２０２】
【化３６】
2016537398.tif 000065
【０２０３】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１５において本明細書の下記で定義する。
【０２０４】
【表１５】
2016537398.tif 000066
2016537398.tif 000067
【０２０５】
例示的な実施形態は、式（XX）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２０６】
【化３７】
2016537398.tif 000068
【０２０７】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１６において本明細書の下記で定義する。
【０２０８】
【表１６】
2016537398.tif 000069
2016537398.tif 000070
【０２０９】
例示的な実施形態は、式（XXI）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２１０】
【化３８】
2016537398.tif 000071
【０２１１】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１７において本明細書の下記で定義する。
【０２１２】
【表１７】
2016537398.tif 000072
2016537398.tif 000073
【０２１３】
例示的な実施形態は、式（XXII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２１４】
【化３９】
2016537398.tif 000074
【０２１５】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１８において本明細書の下記で定義する。
【０２１６】
【表１８】
2016537398.tif 000075
2016537398.tif 000076
2016537398.tif 000077
【０２１７】
例示的な実施形態は、式（XXIII）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２１８】
【化４０】
2016537398.tif 000078
【０２１９】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表１９において本明細書の下記で定義する。
【０２２０】
【表１９】
2016537398.tif 000079
2016537398.tif 000080
2016537398.tif 000081
【０２２１】
例示的な実施形態は、式（XXIV）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２２２】
【化４１】
2016537398.tif 000082
【０２２３】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表２０において本明細書の下記で定義する。
【０２２４】
【表２０】
2016537398.tif 000083
2016537398.tif 000084
2016537398.tif 000085
【０２２５】
例示的な実施形態は、式（XXV）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩の形態を含み、
【０２２６】
【化４２】
2016537398.tif 000086
【０２２７】
式中、Ｒ２及びＲ８の非限定的例を、表２２において本明細書の下記で定義する。
【０２２８】
【表２１】
2016537398.tif 000087
2016537398.tif 000088
【０２２９】
本発明の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXVI）を有する化合物は、
【０２３０】
【化４３】
2016537398.tif 000089
【０２３１】
化学名（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンを有する。
【０２３２】
本発明の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXVII）を有する化合物は、
【０２３３】
【化４４】
2016537398.tif 000090
【０２３４】
化学名（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモスチリル）−５−フルオロフェニル）ピリジンを有する。
【０２３５】
本発明の化合物が本明細書において命名され、言及される様式を示す目的のために、式（XXVIII）を有する化合物は、
【０２３６】
【化４５】
2016537398.tif 000091
【０２３７】
化学名（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを有する。
【０２３８】
本発明の目的のために、ラセミの式によって示される化合物は、２つのエナンチオマーのいずれか若しくはこれらの混合物、又は第２のキラル中心が存在する場合、全てのジアステレオマーを同等に示す。
【０２３９】
本明細書において提供する実施形態の全てにおいて、適切な任意選択の置換基の例は、特許請求された本発明の範囲を限定することは意図しない。本発明の化合物は、本明細書において提供される置換基のいずれか、又は置換基の組合せを含有し得る。
【０２４０】
プロセス
本発明のいくつかの実施形態はさらに、本明細書に記載されている実施形態のコルチゾール低下剤を調製するプロセスに関する。
【０２４１】
本教示の化合物は、標準的な合成法及び当業者には公知の手順を用いることによって、市販の出発材料、文献において公知である化合物、又は容易に調製される中間体から本明細書において概要を述べた手順によって調製することができる。有機分子の調製、並びに官能基変換及び操作のための標準的な合成法及び手順は、関連性のある科学文献から又は当分野における標準的なテキストから容易に得ることができる。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が所与である場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件をまた使用することができることを認識されよう。最適な反応条件は使用する特定の反応物又は溶媒によって変化することができるが、このような条件は、通例の最適化手順によって当業者が決定することができる。提示される合成ステップの性質及び順序は、本明細書に記載されている化合物の形成を最適化する目的のために変化させることができることを有機合成の当業者は認識する。
【０２４２】
本明細書に記載されているプロセスは、当技術分野において公知の任意の適切な方法によってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ若しくは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析法、又はクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターすることができる。
【０２４３】
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護が関与することができる。保護及び脱保護のための必要性、並びに適当な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、全ての目的のために本明細書においてその開示内容の全体が参照により組み込まれているGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)において見出すことができる。
【０２４４】
本明細書に記載されている反応又はプロセスは、有機合成の当業者が容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は典型的には、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲でよい温度にて、反応物、中間体、及び／又は生成物と実質的に非反応性である。所与の反応は、１種の溶媒又は複数種の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応段階によって、特定の反応段階のための適切な溶媒を選択することができる。
【０２４５】
これらの教示の化合物は、有機化学の当技術分野において公知の方法によって調製することができる。これらの教示の化合物の調製において使用される試薬は商業的に得ることができ、又は文献に記載されている標準的な手順によって調製することができる。例えば、本明細書に記載されている実施形態の化合物は、一般合成スキームにおいて例示される方法によって調製することができる。
【０２４６】
化合物の調製のための一般合成スキーム
本発明の化合物の調製において使用される試薬は商業的に得ることができ、又は文献に記載されている標準的な手順によって調製することができる。本発明によると、この属における化合物は、下記の反応スキームの１つによって生成し得る。
【０２４７】
本開示の化合物は、スキーム１−ｘにおいて概要を述べたプロセスによって調製し得る。
【０２４８】
【化４６】
2016537398.tif 000092
【０２４９】
実施形態において、式（１）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させ、式（２）の化合物を得る。次いで、式（２）の化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（３）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（「Ｉｍｉｄ−Ｈ」は、置換されていてもよいイミダゾールである）、式（４）の化合物を得る。
【０２５０】
【化４７】
2016537398.tif 000093
【０２５１】
式（５）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、任意選択で２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（６）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（７）の化合物を得る。次いで、式（７）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（４）の化合物と反応させ、式（８）の化合物を得る。
【０２５２】
【化４８】
2016537398.tif 000094
【０２５３】
式（９）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、任意選択で２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（１０）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（１１）の化合物を得る。次いで、式（１１）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（４）の化合物と反応させ、式（１２）の化合物を得る。次いで、式（１２）の化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、塩化メチレンなど中で、酸、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などと反応させ、式（１３）の化合物を得る。
【０２５４】
【化４９】
2016537398.tif 000095
【０２５５】
式（１３）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（１４）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（１５）の化合物を得る。
【０２５６】
【化５０】
2016537398.tif 000096
【０２５７】
式（１３）の適切に置換されている化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（１６）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（１７）の化合物を得る。
【０２５８】
【化５１】
2016537398.tif 000097
【０２５９】
代わりに、式（１３）の化合物を、カップリング剤、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリルなど中で、任意選択で塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの存在下で、任意選択で４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、式（１８）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（１７）の化合物を得る。
【０２６０】
【化５２】
2016537398.tif 000098
【０２６１】
式（１３）の化合物を、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（１９）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（２０）の化合物を得る。
【０２６２】
【化５３】
2016537398.tif 000099
【０２６３】
代わりに、式（１３）の化合物を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、式（２１）の化合物を得る。次いで、式（２１）の化合物を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（２２）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（２０ａ）の化合物を得る。
【０２６４】
【化５４】
2016537398.tif 000100
【０２６５】
式（１３）の化合物を、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（２３）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（Ｘは、脱離基、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホネート、トルエンスルホネートなどである）、式（２４）の化合物を得る。
【０２６６】
【化５５】
2016537398.tif 000101
【０２６７】
式（２５）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、イミダゾールの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと反応させ、式（２６）の化合物を得る。次いで、式（２６）の化合物を、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させ、式（２７）の化合物を得る。次いで、式（２７）の化合物を、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（２８）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（「Ｉｍｉｄ−Ｈ」は、置換されていてもよいイミダゾールである）、式（２９）の化合物を得る。
【０２６８】
【化５６】
2016537398.tif 000102
【０２６９】
次いで、式（２９）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（３０）の化合物と反応させ、式（３１）の化合物を得る。
【０２７０】
【化５７】
2016537398.tif 000103
【０２７１】
代わりに、次いで、式（２９）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（３０）の化合物と反応させ、式（３２）の化合物を得る。次いで、式（３２）の化合物を、有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、メタノール、エタノールなど中で、酸、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などと反応させ、式（３１）の化合物を得る。
【０２７２】
【化５８】
2016537398.tif 000104
【０２７３】
式（３３）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、任意選択で２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）の存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（３４）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（３５）の化合物を得る。次いで、式（３５）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（３６）の化合物と反応させ、式（３７）の化合物を得る。
【０２７４】
【化５９】
2016537398.tif 000105
【０２７５】
次いで、式（３７）の化合物を、有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノールなど中で、酸、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などと反応させ、式（３８）の化合物を得る。次いで、式（３８）の化合物を、任意選択で塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（３９）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（４０）の化合物を得る。
【０２７６】
【化６０】
2016537398.tif 000106
【０２７７】
式（４１）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（４２）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（ヘタリールは、置換されていてもよいヘテロアリール環である）、式（４３）の化合物を得る。次いで、式（４３）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（４４）の化合物と反応させ、式（４５）の化合物を得る。
【０２７８】
【化６１】
2016537398.tif 000107
【０２７９】
式（４１）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（４６）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（ヘタリールは、置換されていてもよいヘテロアリール環である）、式（４３）の化合物を得る。次いで、式（４３）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（４４）の化合物と反応させ、式（４５）の化合物を得る。
【０２８０】
【化６２】
2016537398.tif 000108
【０２８１】
式（４６）の化合物を、有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、メタノール、エタノールなど中で、酸、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などと反応させ、式（４７）の化合物を得る。次いで、式（４７）の化合物を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（４８）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（４９）の化合物を得る。
【０２８２】
【化６３】
2016537398.tif 000109
【０２８３】
式（４７）の化合物を、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（５０）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（Ｘは、脱離基、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、メタンスルホネート、トルエンスルホネートなどである）、式（５１）の化合物を得る。
【０２８４】
【化６４】
2016537398.tif 000110
【０２８５】
式（４７）の化合物を、任意選択で塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（５２）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（５３）の化合物を得る。
【０２８６】
【化６５】
2016537398.tif 000111
【０２８７】
式（５４）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（５５）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（ヘタリールは、置換されていてもよいヘテロアリール環である）、式（５６）の化合物を得る。次いで、式（５６）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、ｐ−キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（５７）の化合物と反応させ、式（５８）の化合物を得る。
【０２８８】
【化６６】
2016537398.tif 000112
【０２８９】
式（５９）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）を、ジメチルホルムアミドの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルなど中で、式（６０）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（６１）の化合物を得る。次いで、式（６１）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（６２）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（ヘタリールは、置換されていてもよいヘテロアリール環である）、式（６３）の化合物を得る。
【０２９０】
【化６７】
2016537398.tif 000113
【０２９１】
代わりに、次いで、式（６１）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（６４）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（ヘタリールは、置換されていてもよいヘテロアリール環である）、式（６３）の化合物を得る。
【０２９２】
【化６８】
2016537398.tif 000114
【０２９３】
式（６３）の化合物を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（６５）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（６６）の化合物を得る。次いで、式（６６）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（６７）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（ヘタリールは、置換されていてもよいヘテロアリール環である）、式（６８）の化合物を得る。
【０２９４】
【化６９】
2016537398.tif 000115
【０２９５】
代わりに、式（６６）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（６９）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（ヘタリールは、置換されていてもよいヘテロアリール環である）、式（６８）の化合物を得る。
【０２９６】
【化７０】
2016537398.tif 000116
【０２９７】
式（７０）の化合物を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（７１）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（ヘタリールは、置換されていてもよいヘテロアリール環である）、式（７２）の化合物を得る。次いで、式（７２）の化合物を、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、溶媒、例えば、エチレングリコールなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、ヒドラジンと反応させ、式（７３）の化合物を得る。次いで、式（７３）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（７４）の化合物と反応させ、式（７５）の化合物を得る。
【０２９８】
【化７１】
2016537398.tif 000117
【０２９９】
代わりに、式（７２）の化合物を、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（７６）の化合物と反応させ、式（７７）の化合物を得る。次いで、式（７７）の化合物を、酢酸の存在下で、任意選択で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などと反応させ、式（７８）の化合物を得る。次いで、式（７８）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムなどの存在下で、ホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（７９）の化合物と反応させ、式（８０）の化合物を得る。
【０３００】
【化７２】
2016537398.tif 000118
【０３０１】
式（８１）の適切に置換されている化合物を、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（８２）の化合物と反応させ、式（８３）の化合物を得る。
【０３０２】
【化７３】
2016537398.tif 000119
【０３０３】
式（８１）の適切に置換されている化合物を、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、式（８４）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ（ｎは、１又は２である）、式（８５）の化合物を得る。次いで、式（８５）の化合物を、有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどと反応させ、式（８６）の化合物を得る。
【０３０４】
【化７４】
2016537398.tif 000120
【０３０５】
式（８７）の適切に置換されている化合物を、パラジウム触媒、例えば、パラジウム担持カーボン、酢酸パラジウム、パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ビス（アセトニトリル）などの存在下で、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど中で、水素ガスと反応させ、式（８８）の化合物を得る。
【０３０６】
【化７５】
2016537398.tif 000121
【０３０７】
式（８９）の適切に置換されている化合物を、酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸などの存在下で、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、オルトギ酸トリメチルと反応させ、式（９０）の化合物を得る。次いで、式（９０）の化合物を、銅の存在下で、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、イミダゾールと反応させ、式（９１）の化合物を得る。次いで、式（９１）の化合物を、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど中で、任意選択で水の存在下で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸などと反応させ、式（９２）の化合物を得る。
【０３０８】
【化７６】
2016537398.tif 000122
【０３０９】
式（９２）の適切に置換されている化合物を、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなど中で、式（９３）の化合物と反応させ、式（９４）の化合物を得る。次いで、式（９４）の化合物を、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（η３−Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］２トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、酢酸パラジウム（II）、パラジウム（II）アセチルアセトネート、パラジウム担持カーボン、塩化白金（II）、白金（II）アセチルアセトネート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドなどの存在下で、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどの存在下で、塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどの存在下で、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなど中で、任意選択で加熱しながら、任意選択でマイクロ波照射をしながら、式（９５）の化合物（公知の化合物又は公知の方法によって調製された化合物）と反応させ、式（９５）の化合物を得る。
【０３１０】
以下に提供される実施例は、本明細書に記載した実施態様の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、本明細書に記載した実施態様の化合物を調製するために、当業者に知られている適切な試薬、出発物及び精製方法をどのように置換するかを分かっている。
【０３１１】
実施例は、本開示の代表的な化合物を調製するための方法を提供する。当業者は、本明細書に記載した実施態様の更なる化合物を調製するために、当業者に知られている適切な試薬、出発物及び精製方法をどのように置換するかを分かっている。
【０３１２】
【化７７】
2016537398.tif 000123
【実施例１】
【０３１３】
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−クロロベンゼンの合成：
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−クロロ−５−メチルベンゼン（２５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。次いで反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．６５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物を茶褐色液体として得（２５ｇ）、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０３１４】
【化７８】
2016537398.tif 000124
【実施例２】
【０３１５】
１−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
イミダゾール（２９．９ｇ、４４０．０ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−クロロベンゼン（２５．０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加え、次いで反応混合物を６時間還流した。次いで反応物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た（９．０ｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．９［（Ｍ＋２Ｈ）＋］。
【０３１６】
【化７９】
2016537398.tif 000125
【実施例３】
【０３１７】
１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−ビニルベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（８３０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物をアルゴンで脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、３８６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴンで脱気した。得られた混合物をアルゴン下１６時間還流した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６５０ｍｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２１〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３１８】
【化８０】
2016537398.tif 000126
【実施例４】
【０３１９】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
１−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（３３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−Ｔｏｌｙｌ）３（２．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで脱気した。得られた混合物をアルゴン下４８時間還流した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．２ｇ、３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜６．８０（ｍ，５Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ：２０９〜２１３℃；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．０２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３１０４、２９３１、１６２５、１３８４、７４９ｃｍ−１。
【０３２０】
【化８１】
2016537398.tif 000127
【実施例５】
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
炭酸セシウム（５．３１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−ビニルベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に室温で加え、混合物をアルゴンで脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、アルゴンで再度脱気した。得られた混合物をアルゴン下１６時間還流した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（３００ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２２】
【化８２】
2016537398.tif 000128
【実施例６】
【０３２３】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、１−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−Ｔｏｌｙｌ）３（１．３５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、アルゴンで再度脱気した。得られた混合物をアルゴン下４８時間還流した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６００ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２４】
【化８３】
2016537398.tif 000129
【実施例７】
【０３２５】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌの合成：
１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（５ｍＬ）を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加し、次いで反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をペンタンで洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３００ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０（ｂｓ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．００（ｍ，３Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２６】
【化８４】
2016537398.tif 000130
【実施例８】
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
炭酸セシウム（５．３１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−ビニルベンゼン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に室温で加え、混合物をアルゴンで脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、アルゴンで再度脱気した。得られた混合物をアルゴン下１６時間還流した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（３００ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３２８】
【化８５】
2016537398.tif 000131
【実施例９】
【０３２９】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：
トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、１−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１．３５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、アルゴンで再度脱気した。得られた混合物をアルゴン下４８時間還流した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６００ｍｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３０】
【化８６】
2016537398.tif 000132
【実施例１０】
【０３３１】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン・ＨＣｌの合成：
１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（５ｍＬ）を、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下添加し、次いで反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をペンタンで洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３００ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０（ｂｓ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，２１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．００（ｍ，３Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３２】
【化８７】
2016537398.tif 000133
【実施例１１】
【０３３３】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンの合成：
トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、化合物（２０ｍｇ、１５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８６〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。；ＩＲ（薄膜）：３０２９、２９２３、１５９６、１１０９、７４５ｃｍ−１。
【０３３４】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンの手順により、以下の化合物を調製できる。当業者は、本明細書に提供される化合物を調製するために、当業者に知られている適切な試薬、出発物及び精製方法をどのように置換するかを分かっている。
【０３３５】
【化８８】
2016537398.tif 000134
【実施例１２】
【０３３６】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−クロロプロピルスルホニル）ピペラジンの合成：
３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．８９（ｍ，５Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５〜２．３１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３７】
【化８９】
2016537398.tif 000135
【実施例１３】
【０３３８】
（Ｅ）−３−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリルの合成：
３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０３〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、６．８６〜６．７９（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３３９】
【化９０】
2016537398.tif 000136
【実施例１４】
【０３４０】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジンの合成：
３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．３９〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．１７〜３．１４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４１】
【化９１】
2016537398.tif 000137
【実施例１５】
【０３４２】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−ニトロフェニルスルホニル）ピペラジンの合成：
３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３〜８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．４９〜８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０３〜６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８５〜６．７８（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．３４〜３．２４（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３４３】
【化９２】
2016537398.tif 000138
【実施例１６】
【０３４４】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペラジンの合成：
１Ｈ−イミダゾール−５−スルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１８〜３．００（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３４９１、３１４１、２８２３、１５９６、１３５５、１０７９、７４６ｃｍ−１。
【０３４５】
【化９３】
2016537398.tif 000139
【実施例１７】
【０３４６】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジンの合成。
シクロプロピルスルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．４８〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜０．９８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３０６３、２９２５、１７１１、１３８０、１０７９、７６７ｃｍ−１。
【０３４７】
【化９４】
2016537398.tif 000140
【実施例１８】
【０３４８】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（エチルスルホニル）ピペラジンの合成：
エチルスルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．３１〜３．２９（ｍ，８Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３１０９、２９２３、１５９６、１３３６、１１５３、７５５ｃｍ−１。
【０３４９】
【化９５】
2016537398.tif 000141
【実施例１９】
【０３５０】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジンの合成：
イソプロピルスルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２７〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．３７〜３．３１（ｍ，８Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．１７（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３１０９、２９２３、１５９６、１３３６、１１５３、７５５ｃｍ−１。
【０３５１】
【化９６】
2016537398.tif 000142
【実施例２０】
【０３５２】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジンの合成：
ピリジン−３−スルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．８６〜６．７９（ｍ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ｍｐ：１２１〜１２５℃；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３０３１、２８２９、１５９４、１３４９、１１７１、７５４ｃｍ−１
【０３５３】
【化９７】
2016537398.tif 000143
【実施例２１】
【０３５４】
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの合成：
トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（２５ｍｇ、２１％）；１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．２５〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．０５〜１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９０〜０．７７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３００６、２９２２、１６３３、１６０６、７４８ｃｍ−１
【０３５５】
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの手順により、以下の化合物を調製できる。当業者は、本明細書に提供される化合物を調製するために、当業者に知られている適切な試薬、出発物及び精製方法をどのように置換するかを分かっている。
【０３５６】
【化９８】
2016537398.tif 000144
【実施例２２】
【０３５７】
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−ニトロフェニル）メタノンの合成：
３−ニトロベンゾイルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．８１（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜３．２６（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３０７１、２９１９、１６３３、１５９５、１３４８、７２０ｃｍ−１。
【０３５８】
【化９９】
2016537398.tif 000145
【実施例２３】
【０３５９】
（Ｅ）−３−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾニトリルの合成：
３−シアノベンゾイルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，２Ｈ）、６．９２〜６．８１（ｍ，４Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜３．２６（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３０２７、２９１９、２２２９、１６３１、１５９４、７４２ｃｍ−１。
【０３６０】
【化１００】
2016537398.tif 000146
【実施例２４】
【０３６１】
（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノンの合成：
ニコチノイルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９〜８．６７（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．１５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３６２】
【化１０１】
2016537398.tif 000147
【実施例２５】
【０３６３】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペラジンの合成：
炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。５分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０３０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、出発物が完全に消費されるまで、反応混合物を１００℃で撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（３０ｍｇ、２６％）；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ）、７３９〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９０〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，２Ｈ）、０．８５〜０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．５７〜０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３６４】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペラジンの手順により、以下の化合物を調製できる。当業者は、本明細書に提供される化合物を調製するために、当業者に知られている適切な試薬、出発物及び精製方法をどのように置換するかを分かっている。
【０３６５】
【化１０２】
2016537398.tif 000148
【実施例２６】
【０３６６】
（Ｅ）−３−（（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリルの合成：
３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．８４（ｍ，６Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３６７】
【化１０３】
2016537398.tif 000149
【実施例２７】
【０３６８】
（Ｅ）−エチル２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテートの合成：
トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、エチル２−イソシアナトアセテート（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（３５ｍｇ、２５％）；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．０９〜５．００（ｍ，１Ｈ）、４．２３〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．２９〜１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；ＩＲ（薄膜）：３３４９、３０３１、２９８９、１７５０、１６３９、１５９４、７４４ｃｍ−１。
【０３６９】
【化１０４】
2016537398.tif 000150
【実施例２８】
【０３７０】
（３−ブロモ−５−メチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成：
０℃に冷却した３−ブロモ−５−メチルフェノール（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、イミダゾール（１．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．９３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色液体として得（３ｇ）、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０３７１】
【化１０５】
2016537398.tif 000151
【実施例２９】
【０３７２】
（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成：
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（３−ブロモ−５−メチルフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンアミド（２．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで反応混合物を６時間還流した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を濃縮して、標題化合物を茶褐色液体として得（４．５ｇ）、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９２〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）、０．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０３７３】
【化１０６】
2016537398.tif 000152
【実施例３０】
【０３７４】
１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
（３−ブロモ−５−（ブロモメチル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、イミダゾール（１４．３２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１．５ｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．２０（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３７５】
【化１０７】
2016537398.tif 000153
【実施例３１】
【０３７６】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−ヒドロキシスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を、１−（３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−ヒドロキシスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６２０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物をアルゴンで脱気した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−Ｔｏｌｙｌ）３（９１４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで再度脱気した。得られた混合物をアルゴン下７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を塩化メチレン中５％メタノールで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１００ｍｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９６〜６．８８（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０３７７】
【化１０８】
2016537398.tif 000154
【実施例３２】
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ビニルフェニル）ピペリジン−４−イルカルバメートの合成：
１−ブロモ−４−ビニルベンゼン（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（６．５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．７ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、２．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、アルゴンでさらに２０分間脱気した。混合物を撹拌しながら１６時間還流した。セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（４．０ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７５  ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３７９】
【化１０９】
2016537398.tif 000155
【実施例３３】
【０３８０】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−イルカルバメートの合成：
１−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ビニルフェニル）ピペリジン−４−イルカルバメート（２．６９ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．０８ｍＬ、２２．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３（２．７ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでさらに２０分間脱気した。反応混合物を撹拌しながら４８時間還流した。反応物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１．０ｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｂｓ，１Ｈ）、３．６９〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、２．９２〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８１】
【化１１０】
2016537398.tif 000156
【実施例３４】
【０３８２】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−アミン・ＨＣｌの合成：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−イルカルバメート（８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５００ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．９５（ｂｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｂｓ，３Ｈ）、７．８８〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７３〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．４３〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、３．８２〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８３】
【化１１１】
2016537398.tif 000157
【実施例３５】
【０３８４】
（Ｅ）−エチル２−（３−（１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ウレイド）アセテートの合成：
トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペリジン−４−アミンＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、エチル２−イソシアナトアセテート（３９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：石油エーテル中８０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．８８（ｍ，４Ｈ）、６．８３〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．０７〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．００（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．３１〜１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８５】
【化１１２】
2016537398.tif 000158
【実施例３６】
【０３８６】
４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピリジンの合成：
１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。反応混合物を撹拌しながら８時間還流し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．２．  ２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４〜７．２５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．０［（Ｍ＋２Ｈ）＋］。
【０３８７】
【化１１３】
2016537398.tif 000159
【実施例３７】
【０３８８】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を、４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３（２１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。次いで反応混合物を４８時間還流した。セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１５ｍｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０〜７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．１５  ９ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３８９】
【化１１４】
2016537398.tif 000160
【実施例３８】
【０３９０】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセテートの合成：
トリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を、４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピリジン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌｙｌ）３（９１４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。次いで反応混合物を４８時間還流した。セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（６００ｍｇ、３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９１】
【化１１５】
2016537398.tif 000161
【実施例３９】
【０３９２】
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌの合成：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソアセテート（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をペンタンで洗浄して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３００ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｂｓ，２Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．１６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９３】
【化１１６】
2016537398.tif 000162
【実施例４０】
【０３９４】
（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの合成：
トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、シクロプロパンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣを用いて精製して、標題化合物（２０ｍｇ、１５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．３２〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９５】
（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの手順により、以下の化合物を調製できる。当業者は、本明細書に提供される化合物を調製するために、当業者に知られている適切な試薬、出発物及び精製方法をどのように置換するかを分かっている。
【０３９６】
【化１１７】
2016537398.tif 000163
【実施例４１】
【０３９７】
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジンの合成：
ピリジン−３−スルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０３９８】
【化１１８】
2016537398.tif 000164
【実施例４２】
【０３９９】
（Ｅ）−１−（エチルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの合成：
エタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２〜８．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４００】
【化１１９】
2016537398.tif 000165
【実施例４３】
【０４０１】
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの合成：
トリフルオロメタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５〜８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．００（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４０２】
【化１２０】
2016537398.tif 000166
【実施例４４】
【０４０３】
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジンの合成：
イソプロピルスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４〜８．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．２７〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．３７（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４０４】
【化１２１】
2016537398.tif 000167
【実施例４５】
【０４０５】
（Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの合成：
炭酸カリウム（２２９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。５分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、出発物が完全に消費されるまで、反応混合物を１００℃で撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た（２０ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１〜８．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、３．３８〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．００〜０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．５８〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．１８〜０．１６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４０６】
【化１２２】
2016537398.tif 000168
【実施例４６】
【０４０７】
（Ｅ）−エチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテートの合成：
トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌溶液に室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、エチル２−イソシアナトアセテート（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４〜７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２０〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４０８】
【化１２３】
2016537398.tif 000169
【実施例４７】
【０４０９】
３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピリジンの合成：
１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４８４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９７９ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。反応混合物を撹拌しながら８時間還流し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．０［（Ｍ＋２Ｈ）＋］。
【０４１０】
【化１２４】
2016537398.tif 000170
【実施例４８】
【０４１１】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を、３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。次いで反応混合物を４８時間還流した。セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、６％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９５〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４１２】
【化１２５】
2016537398.tif 000171
【実施例４９】
【０４１３】
４−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリジンの合成：
１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼン（８００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。反応混合物を撹拌しながら８時間還流し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４１４】
【化１２６】
2016537398.tif 000172
【実施例５０】
【０４１５】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、４−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２０５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２３４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。次いで反応混合物を４８時間還流した。セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（４０ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４１６】
【化１２７】
2016537398.tif 000173
【実施例５１】
【０４１７】
３−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリジンの合成：
１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼン（６００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４５５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９２０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。反応混合物を撹拌しながら８時間還流し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４１８】
【化１２８】
2016537398.tif 000174
【実施例５２】
【０４１９】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、３−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２０５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２３４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。次いで反応混合物を４８時間還流した。セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（５０ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４２０】
【化１２９】
2016537398.tif 000175
【実施例５３】
【０４２１】
３−（３−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）ピリジンの合成：
水素化ナトリウム（パラフィン中５５％、１８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン−３−オール（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で加え、１５分間撹拌した後、１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−クロロベンゼン（３３６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水で、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物を茶褐色固体として得た（５００ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４２２】
【化１３０】
2016537398.tif 000176
【実施例５４】
【０４２３】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、３−（３−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）ピリジン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに２０分間脱気した。次いで反応混合物を４８時間還流した。セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た（２５ｍｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．８７（ｍ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４２４】
【化１３１】
2016537398.tif 000177
【実施例５５】
【０４２５】
３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドの合成：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１０．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ、３６．０ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で滴下添加し、次いで反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．６３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物を薄茶褐色ゴム状物として得た（６．０ｇ、７５％）。粗製物を精製せずに次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４２６】
【化１３２】
2016537398.tif 000178
【実施例５６】
【０４２７】
３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒドの合成：
３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．１８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０１ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２０分間再度脱気し、反応混合物をアルゴン下８時間還流した。セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、残留物を石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４２８】
【化１３３】
2016537398.tif 000179
【実施例５７】
【０４２９】
（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモスチリル）−５−フルオロフェニル）ピリジンの合成：
水素化ナトリウム（パラフィン中６０％、３４０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、（４−ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン中撹拌溶液に０℃で加え、１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル中２５％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物を灰白色固体として得た（１．０ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．０２〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．０［（Ｍ＋２Ｈ）＋］。
【０４３０】
【化１３４】
2016537398.tif 000180
【０４３１】
［実施例５７］
【０４３２】
（Ｅ）−４−（３−フルオロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピリジンの合成：
（Ｅ，Ｚ）−４−（３−（４−ブロモスチリル）−５−フルオロフェニル）ピリジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２０分間再度脱気した。反応混合物をアルゴン下８時間還流し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：石油エーテル中９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．５４〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４３３】
【化１３５】
2016537398.tif 000181
【実施例５８】
【０４３４】
（３−ブロモ−５−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの合成：
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．１Ｍ、３．４ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼン（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）中撹拌溶液に−７８℃で滴下添加し、反応混合物を１時間撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）中の３−シアノピリジン（７６７ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、１時間撹拌した。温度を室温に上げ、２Ｎ  ＨＣｌを滴下添加し、エーテル層を分離した。エーテル層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で数回抽出した。ＨＣｌ溶液を５０℃に１５分間加温し、次いで０℃に冷却し、２Ｎ  ＫＯＨ溶液で塩基性化し、沈殿した固体を濾過して、標題化合物を黄色固体として得た（１．３ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．６０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０４３５】
【化１３６】
2016537398.tif 000182
【実施例５９】
【０４３６】
３−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）ピリジンの合成：
（３−ブロモ−５−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（１．３ｍＬ、２６．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃に３０分間加熱した。反応温度を８０℃にし、ＫＯＨ（４２１ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色液体として得た（７００ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２〜８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４３７】
【化１３７】
2016537398.tif 000183
【実施例６０】
【０４３８】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメチル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
３−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（９７ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加え、２０分間再度脱気した。次いで反応混合物をアルゴン下１６時間還流した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２９ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，２Ｈ）、７．５０〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜６．８１（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４３９】
【化１３８】
2016537398.tif 000184
【実施例６１】
【０４４０】
１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールの合成：
（３−ブロモ−５−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、１．６８ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で２時間撹拌を続けた。次いで反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーを用いることにより精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（２１０ｍｇ、３６．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．５２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１４〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９１〜０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４４１】
【化１３９】
2016537398.tif 000185
【実施例６２】
【０４４２】
３−（１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−メチルプロパ−１−エニル）ピリジンの合成：
酢酸中ＨＢｒ溶液（５ｍＬ）を（１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）に０℃で加え、次いで反応混合物を終夜還流した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物を茶褐色液体として得た（６２ｍｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４４３】
【化１４０】
2016537398.tif 000186
【実施例６３】
【０４４４】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパ−１−エニル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
３−（１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−メチルプロパ−１−エニル）ピリジン（９２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７９ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、２０分間再度脱気した。次いで反応混合物をアルゴン下１６時間還流した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た（２８ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．９１〜６．８６（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．２５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４４５】
【化１４１】
2016537398.tif 000187
【０４４６】
［実施例６３］
【０４４７】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロピル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
（１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−メチル−１−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４−ビニルフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（８１ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間再度脱気した。次いで反応混合物をアルゴン下１６時間還流した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶媒系：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た（３０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．９１〜２．８６（ｍ，１Ｈ）。２．１４（ｓ，１Ｈ）、１．２９〜１．２５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４４８】
【化１４２】
2016537398.tif 000188
【実施例６４】
【０４４９】
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの合成：
１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を、（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加え、次いで反応混合物をＨ２（２０ｐｓｉ）下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、残留物をペンタンで洗浄して、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンを灰白色固体として得た（２０ｍｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０〜８．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９６〜２．８８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４５０】
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの手順により、以下の化合物を調製できる。当業者は、本明細書に提供される化合物を調製するために、当業者に知られている適切な試薬、出発物及び精製方法をどのように置換するかを分かっている。
【０４５１】
【化１４３】
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【実施例６５】
【０４５２】
１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジンの合成：
（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０〜８．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．９８〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２３〜１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．０４〜１．００（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４５３】
【化１４４】
2016537398.tif 000190
【実施例６６】
【０４５４】
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジンの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジンを１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０〜８．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．２４〜３．１７（ｍ，５Ｈ）、２．９７〜２．８７（ｍ，４Ｈ）、１．３８〜１．３７（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４５５】
【化１４５】
2016537398.tif 000191
【実施例６７】
【０４５６】
エチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテートの合成：
（Ｅ）−エチル２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド）アセテートを１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２６〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．９８〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、１．３２〜１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４５７】
【化１４６】
2016537398.tif 000192
【実施例６８】
【０４５８】
１−（エチルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジンの合成：
（Ｅ）−１−（エチルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０〜８．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．０４〜２．８９（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４５９】
【化１４７】
2016537398.tif 000193
【実施例６９】
【０４６０】
１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジンの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジンを１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８〜８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．１０〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７〜３．２０（ｍ，８Ｈ）、２．９３〜２．８４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４６１】
【化１４８】
2016537398.tif 000194
【実施例７０】
【０４６２】
１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジンの合成：
（Ｅ）−１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．９７〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．３７〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．５６〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．１５〜０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４６３】
【化１４９】
2016537398.tif 000195
【実施例７１】
【０４６４】
１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９７〜２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４６５】
【化１５０】
2016537398.tif 000196
【実施例７２】
【０４６６】
４−（３−フルオロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）ピリジンの合成：
（Ｅ）−４−（３−フルオロ−５−（４−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピリジンを１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５〜８．６４（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｄ．Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４６７】
【化１５１】
2016537398.tif 000197
【実施例７３】
【０４６８】
１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロフェネチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェネチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．００（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８４〜６．８１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４６９】
【化１５２】
2016537398.tif 000198
【実施例７４】
【０４７０】
１−ブロモ−３−クロロ−５−（ジメトキシメチル）ベンゼンの合成：
トリメチルオルトホルメート（３．６ｍＬ、３４．１５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸・Ｈ２Ｏ（０．１２９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加し、混合物を１２時間還流した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色液体として得た（１．４ｇ、７８％）；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ  ７．５０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０４７１】
【化１５３】
2016537398.tif 000199
【実施例７５】
【０４７２】
１−（３−クロロ−５−（ジメトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
水素化ナトリウム（パラフィン中６０％、１８０ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、イミダゾールの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、１−ブロモ−３−クロロ−５−（ジメトキシメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ粉体（６８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１５０℃で３６時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、残留物を石油エーテルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色液体として得た（０．３ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４７３】
【化１５４】
2016537398.tif 000200
【実施例７６】
【０４７４】
３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成：
４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を、１−（３−クロロ−５−（ジメトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．１５ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４７５】
【化１５５】
2016537398.tif 000201
【実施例７７】
【０４７６】
（Ｅ）−１−（３−（４−ブロモスチリル）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
（４−ブロモベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１１ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌し、次いで３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗生成物をエーテルから再結晶して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．２１ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｓ  ２Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ  １Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４７７】
【化１５６】
2016537398.tif 000202
【実施例７８】
【０４７８】
（Ｅ）−１−（４−（４−（３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成：
（Ｅ）−１−（３−（４−ブロモスチリル）−５−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−アセチルピペラジン（０．０９３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸セシウム（０．３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、０．０２６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間脱気した。次いで反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物を石油エーテル中１０％酢酸エチルで、続いて酢酸エチル中２％メタノールでの濃度勾配溶出によるシリカ（１００〜２００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３５ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  １Ｈ）、７．２３〜７．０８（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ  １Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ  ２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ  １Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ  １Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８〜３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例７９】
【０４７９】
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの合成：
メタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８〜３．３４（ｍ，８Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４８０】
【化１５７】
2016537398.tif 000203
【実施例８０】
【０４８１】
（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの合成：
メタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドの代わりに用い、（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４〜８．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜６．９２（ｍ，４Ｈ）、３．４４〜３．３２（ｍ，８Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４８２】
【化１５８】
2016537398.tif 000204
【実施例８１】
【０４８３】
（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジンの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７〜７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．３１〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２３〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４８４】
【化１５９】
2016537398.tif 000205
【実施例８２】
【０４８５】
（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジンの合成：
イソプロピルスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドの代わりに用い、（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；８．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．３７（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４８６】
【化１６０】
2016537398.tif 000206
【実施例８３】
【０４８７】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの合成：
メタンスルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用い、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、３．３１〜３．２４（ｍ，８Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４８８】
【化１６１】
2016537398.tif 000207
【実施例８４】
【０４８９】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペラジンの合成：
イソプロピルスルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用い、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８３（ｍ，４Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．２３〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜１．３３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４９０】
【化１６２】
2016537398.tif 000208
【実施例８５】
【０４９１】
（Ｅ）−２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）アセトニトリルの合成：
シアノメタンスルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用い、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンＨＣｌの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜６．８５（ｍ，６Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４９２】
【化１６３】
2016537398.tif 000209
【実施例８６】
【０４９３】
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの合成：
メタンスルホニルクロリドを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペラジンについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．３９〜３．３３（ｍ，８Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４９４】
【化１６４】
2016537398.tif 000210
【実施例８７】
【０４９５】
（Ｅ）−２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−２−イソシアナトエタン（３３．３ｍｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒をストリッピングした。残留物をトリエチルアミン（５ｍＬ）に溶解し、２４時間加熱還流した。次いで反応物を冷却し、溶媒をストリッピングし、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．３５〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．２５〜３．２１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４９６】
【化１６５】
2016537398.tif 000211
【実施例８８】
【０４９７】
（Ｅ）−２−（４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．３０〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０４９８】
【化１６６】
2016537398.tif 000212
【実施例８９】
【０４９９】
（Ｅ）−２−（４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４６〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５００】
【化１６７】
2016537398.tif 000213
【実施例９０】
【０５０１】
（Ｅ）−２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜６．８２（ｍ，６Ｈ）、６．７０〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５０２】
【化１６８】
2016537398.tif 000214
【実施例９１】
【０５０３】
（Ｅ）−２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジンの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用い、１−クロロ−３−イソシアナトプロパンを１−クロロ−２−イソシアナトエタンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−２−（４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾールについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．４７〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．０８〜１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５０４】
【化１６９】
2016537398.tif 000215
【実施例９２】
【０５０５】
（Ｅ）−４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０．４ｍｇ、５６ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（４６．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流状態で２４時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、残った物質を分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８〜８．６７（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．００（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．３６〜３．３０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５０６】
【化１７０】
2016537398.tif 000216
【実施例９３】
【０５０７】
（Ｅ）−４−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．４２〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．２９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．２＝［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５０８】
【化１７１】
2016537398.tif 000217
【実施例９４】
【０５０９】
（Ｅ）−４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−フルオロスチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０５〜６．９２（ｍ，５Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６１〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．３４〜３．２８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０５１０】
【化１７２】
2016537398.tif 000218
【実施例９５】
【０５１１】
（Ｅ）−４−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドの合成：
（Ｅ）−１−（４−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−５−クロロスチリル）フェニル）ピペラジンを（Ｅ）−１−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジンの代わりに用いた以外は、（Ｅ）−４−（４−（３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）スチリル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミドについての手順に従って標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４〜７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜６．９２（ｍ，４Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．２５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩＭＳ；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【実施例９６】
【０５１２】
下記の表２２及び図２における化合物は、インビトロ及びインビボのゴールを実現させた２００種超の化合物の抽出を代表する。標的ゴールを図１において定義する。図２及び下記の表において見られるように、インビトロのゴールを、有効性標的：ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１１、及びＣＹＰ２１によって定義する。標的外酵素（効力は低くあるべきである）は、ＣＹＰ１９及びＣＹＰ３Ａ４である。他のパラメーターは、胆汁酸合成阻害によってまた推定される肝臓作用がないことである。
【０５１３】
【表２２】
2016537398.tif 000219
2016537398.tif 000220
2016537398.tif 000221
2016537398.tif 000222
2016537398.tif 000223
【実施例９７】
【０５１４】
モルモットにおける薬物動態研究を、１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬（２０％ＤＭＡ、４０％ＴＥＧ、４０％水）及び１０ｍｇ／ｋｇの経口投薬（２％Ｔｗｅｅｎ−８０、９８％ＨＰＭＣ（１％水））を使用して行った。経口ＰＫデータを下記の表において要約する。ＣＯＲ−５１００３２及び５１００６８は、バイオアベイラビリティーについての判断基準に合致し、有効性モデル（モルモット）において試験し、コルチゾール及びテストステロンの低下について検査した。
【０５１５】
【表２３】
2016537398.tif 000224
2016537398.tif 000225
【０５１６】
製剤
本発明のいくつかの実施形態はまた、本明細書に記載されている実施形態によるコルチゾール低下剤を含む組成物又は製剤に関する。一般に、本明細書に記載されている実施形態の組成物は、コルチゾール低下を実現するのに有効である本明細書に記載されている実施形態による有効量の１種又は２種以上の本開示の化合物及びその塩、並びに１種又は２種以上の賦形剤を含む。
【０５１７】
この文献において、用語「賦形剤」及び「担体」は互換的に使用され、前記用語は本明細書において「安全及び有効な医薬組成物を製剤する実践において使用される成分」と定義される。
【０５１８】
賦形剤は、送達のための媒体全体の部分としてのみではなく、レシピエントによる活性成分の有効な吸収を達成する手段としての役割をまた果たす、安全、安定的、及び機能的な医薬を送達することにおいて役割を果たすために主に使用されることを配合者は理解する。賦形剤は、不活性な充填剤として単純及び直接な役割を果たしてもよく、又は賦形剤は、本明細書において使用する場合、胃への安全な成分の送達を確実にするｐＨ安定化系又はコーティングの部分でよい。配合者はまた、本明細書に記載されている実施形態の化合物が改善された細胞の効力、薬物動態特性、及び改善された経口バイオアベイラビリティーを有するという事実を利用することができる。
【０５１９】
本実施形態はまた、本明細書に記載されている少なくとも１種の化合物、及び１種又は２種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。このような担体の例は当業者には周知であり、許容される医薬手順、例えば、全ての目的のために本明細書においてその開示内容の全体が参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)に記載されているものに従って調製することができる。本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」とは、毒物学的見地から医薬品用途における使用のために許容され、かつ活性成分と不利益に相互作用しない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、かつ生物学的に許容されるものである。補助的活性成分をまた、医薬組成物中に組み込むことができる。
【０５２０】
本教示の化合物は、経口又は非経口で、未希釈で又は従来の医薬担体と組み合わせて投与することができる。適用可能な固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤、又は封入材料としてもまた作用することができる１種又は２種以上の物質を含むことができる。化合物は、従来の様式で製剤することができる。本明細書において開示されている化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤及び経口液体、懸濁剤又は溶液剤を含めた任意の従来使用される経口形態を含むことができる。散剤において、担体は、微粉化した化合物との混合物である微粉化した固体でよい。錠剤において、本明細書において開示されている化合物は、適切な割合の必要とされる圧縮性を有し、所望の形状及びサイズで圧縮されている担体と混合することができる。散剤及び錠剤は、９９％までの化合物を含有することができる。
【０５２１】
カプセル剤は、本明細書において開示されている１種又は２種以上の化合物（複数可）と、不活性な充填剤（複数可）及び／又は希釈剤（複数可）、例えば、薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（例えば、結晶セルロース及び微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含有することができる。
【０５２２】
有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒方法によって、及びこれらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂を含めた、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含めた）、懸濁化剤又は安定化剤を利用して作製することができる。表面修飾剤は、非イオン性及びアニオン性表面修飾剤を含む。表面修飾剤の代表例には、これらに限定されないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びトリエタノールアミンが含まれる。経口製剤は、本明細書において、標準的な遅延放出又は持続放出製剤を利用して、化合物（複数可）の吸収を変化させることができる。経口製剤はまた、必要に応じて適当な可溶化剤又は乳化剤を含有する、水又は果汁中の本明細書において開示されている化合物を投与することからなることができる。
【０５２３】
液体担体は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤の調製において、及び吸入による送達のために使用することができる。本教示の化合物は、薬学的に許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、若しくは両方の混合物、又は薬学的に許容される油若しくは脂肪に溶解又は懸濁することができる。液体担体は、他の適切な医薬品添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、染料、粘性調節剤、安定剤、及び浸透圧調節剤を含有することができる。経口及び非経口投与のための液体担体の例には、これらに限定されないが、水（本明細書に記載のような添加物、例えば、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を特に含有する）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含めた）並びにこれらの誘導体、並びに油（例えば、精留ヤシ油及びラッカセイ油）が含まれる。非経口投与のために、担体は、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルでよい。無菌液体担体は、非経口投与のために無菌液体形態の組成物中で使用される。加圧した組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴射剤でよい。
【０５２４】
無菌溶液剤又は懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋内、腹腔内又は皮下注射によって利用することができる。無菌溶液はまた、静脈内に投与することができる。経口投与のための組成物は、液体又は固体形態であり得る。
【０５２５】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、又は坐剤として単位剤形である。このような形態において、医薬組成物は、適当な分量の化合物を含有する単位用量（複数可）に細分することができる。単位剤形は、パッケージ化された組成物、例えば、パック入り粉末、液体を含有するバイアル、アンプル、事前充填されたシリンジ又はサシェでよい。代わりに、単位剤形は、カプセル剤若しくは錠剤自体でよく、又はパッケージ形態での適当な数の任意のこのような組成物でよい。このような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物から約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含有することができ、単回用量で、又は２つ若しくは３つ以上の用量で与えることができる。このような用量は、経口的、移植による、非経口的（静脈内、腹腔内及び皮下注射を含めた）、直腸、経膣的、並びに経皮的を含めた、化合物（複数可）をレシピエントの血流に方向付けることにおいて有用な任意の様式で投与することができる。
【０５２６】
特定の病態又は障害の処置又は阻害のために投与されるとき、有効投与量は、利用する特定の化合物、投与のモード、及び処置される状態の重症度、並びに処置される個体に関係する様々な物理的要因によって変化することができることが理解される。治療上の用途において、本教示の化合物は、疾患を既に患っている患者に疾患及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に寛解するのに十分な量で提供することができる。特定の個体の処置において使用される投与量は典型的には、主治医が主観的に決定しなくてはならない。関与する変数は、特定の状態及びその状況、並びに患者のサイズ、年齢及び反応パターンを含む。
【０５２７】
場合によって、これらに限定されないが、定量吸入器、息によって作動する吸入器、多回用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾によって動作する霧状噴霧ディスペンサー、エアゾールディスペンサー、及びエアゾールネブライザーなどのデバイスを使用して、患者の気道に直接化合物を投与することが望ましくてもよい。鼻腔内又は気管支内吸入による投与のために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、又はエアゾール組成物に製剤することができる。液体組成物は、例示として、１種又は２種以上の薬学的に許容される溶媒に溶解した、部分的に溶解した、又は懸濁した、１種又は２種以上の本教示の化合物を含むことができ、例えば、ポンプ又は圧搾によって動作する霧状噴霧ディスペンサーによって投与することができる。溶媒は、例えば、等張食塩水又は静菌水でよい。固体組成物は、例示として、ラクトース又は気管支内使用のために許容される他の不活性な粉末とまぜ合せた１種又は２種以上の本教示の化合物を含む粉末調製物でよく、例えば、固体組成物を包むカプセルを破壊し、又は穴を開け、吸入のための固体組成物を送達するエアゾールディスペンサー若しくはデバイスによって投与することができる。エアゾール組成物は、例示として、１種又は２種以上の本教示の化合物、噴射剤、界面活性剤、及び共溶媒を含むことができ、例えば、定量デバイスによって投与することができる。噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、又は生理学的及び環境的に許容される他の噴射剤でよい。
【０５２８】
本明細書に記載されている化合物は、非経口的に又は腹腔内に投与することができる。これらの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくはエステルの溶液剤又は懸濁剤は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシル−プロピルセルロースと適切に混合した水中で調製することができる。分散物はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物中で調製することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は典型的には、微生物の増殖を阻害する保存剤を含有する。
【０５２９】
注射に適した医薬品形態は、無菌注射用溶液剤又は分散物の即時調製のための無菌水溶液又は分散物及び無菌粉末を含むことができる。いくつかの実施形態において、この形態は無菌でよく、その粘度によってシリンジを通って流れることが可能となる。この形態は好ましくは、製造及び貯蔵の条件下で安定的であり、微生物、例えば、細菌及び真菌の汚染作用から保護することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なこれらの混合物、並びに植物性油を含有する溶媒又は分散媒でよい。
【０５３０】
本明細書に記載されている化合物は、経皮的に投与することができ、すなわち、体の表面、並びに上皮組織及び粘膜組織を含めた体内通路の内層を通して投与することができる。このような投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ、懸濁剤、溶液剤、及び坐剤（直腸及び膣）中の、その薬学的に許容される塩、水和物、又はエステルを含めた本教示の化合物を使用して行うことができる。
【０５３１】
経皮的投与は、化合物、例えば、本明細書において開示されている化合物と、化合物に対して不活性であってもよく、皮膚に対して無毒性であってもよく、皮膚を介した血流中への全身的吸収のための化合物の送達を可能とすることができる担体とを含有する経皮パッチの使用によって達成することができる。担体は、任意の数の形態、例えば、クリーム剤及び軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、並びに密閉デバイスの形態をとることができる。クリーム剤及び軟膏剤は、水中油型又は油中水型の粘稠液体又は半固形乳剤でよい。化合物を含有する石油又は親水性石油に分散した吸収性粉末からなるペースト剤はまた、適切であり得る。種々の密閉デバイス、例えば、担体を伴う、若しくは伴わない化合物を含有するレザバーをカバーする半透膜、又は化合物を含有するマトリックスを使用して、化合物を血流中に放出することができる。他の密閉デバイスは、文献において公知である。
【０５３２】
本明細書に記載されている化合物は、従来の坐剤の形態で直腸に又は経膣的に投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変化させるワックス、及びグリセリンの添加を伴って、又は伴わずに、カカオバターを含めた伝統的な材料から作製することができる。水溶性坐剤基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールをまた使用することができる。
【０５３３】
脂質製剤又はナノカプセルを使用して、宿主細胞中に本教示の化合物をインビトロ又はインビボで導入することができる。脂質製剤及びナノカプセルは、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０５３４】
本明細書に記載されている実施形態の化合物は、これらが活性である任意の経路によって従来の様式で投与することができる。投与は、全身的、局所的、又は経口でよい。例えば、投与は、これらに限定されないが、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮的、経口、バッカル、若しくは目の経路、又は腟内、吸入による、デポー注射による、又は移植によってでよい。このように、本明細書に記載されている実施形態の化合物のための投与方法（単独で、又は他の医薬と組み合わせた）は、これらに限定されないが、舌下、注射剤（皮下若しくは筋肉内に注射される短時間作用性、デポー、移植及びペレット形態を含めた）、又は膣クリーム剤、坐剤、ペッサリー、膣リング、直腸坐剤、子宮内デバイス、並びに経皮的形態、例えば、パッチ及びクリーム剤の使用によるものでよい。
【０５３５】
特定の投与方法は、適応症によって決まる。特定の投与経路及び用量レジメンの選択は、最適な臨床反応を得るために、臨床医には公知の方法によって臨床医によって調節又は滴定される。投与される化合物の量は、治療的に有効なその量である。投与される投与量は処置される対象の特徴、例えば、処置される特定の動物、年齢、体重、健康、もしあれば、併用処置のタイプ、及び処置の頻度によって決まり、当業者（例えば、臨床医）が容易に決定することができる。
【０５３６】
本明細書に記載されている実施形態の化合物及び適切な担体を含有する医薬製剤は、これらに限定されないが、有効量の本明細書に記載されている実施形態のポリマー又はコポリマーを含む、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含まれる固体剤形；これらに限定されないが、溶液剤、散剤、流動性乳剤、流動性懸濁剤、半固体、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤及びゼリー、及びフォーム剤が含まれる局所剤形；並びにこれらに限定されないが、溶液剤、懸濁剤、乳剤、及び乾燥粉末が含まれる非経口剤形でよい。活性成分は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性媒体、水溶性媒体、乳化剤、緩衝液、保湿剤、モイスチャーライザー、可溶化剤、保存剤などと共にこのような製剤中に含有されることができることはまた当技術分野において公知である。投与のための手段及び方法は当技術分野において公知であり、当業者はガイダンスのために様々な薬理学の参照文献を参照することができる。例えば、Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979)；及びGoodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)を参考にすることができる。
【０５３７】
本明細書に記載されている実施形態の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は持続点滴による非経口投与のために製剤することができる。化合物は、皮下への持続点滴によって約１５分から約２４時間の期間に亘り投与することができる。注射用製剤は、加えられた保存剤を有する単位剤形、例えば、アンプル又は複数用量容器中で提示することができる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤のような形態をとることができ、配合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散化剤を含有することができる。
【０５３８】
経口投与のために、化合物は、これらの化合物と当技術分野で周知の薬学的に許容される担体とを合わせることによって容易に製剤することができる。このような担体によって、本発明の化合物は処置される患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などとして製剤されることが可能となる。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を加え、このように得られた混合物を任意選択で粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えた後に顆粒剤の混合物を処理し、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤には、これらに限定されないが、充填剤、例えば、これらに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びソルビトールを含めた糖；これらに限定されないが、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が含まれる。必要に応じて、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えることができる。
【０５３９】
糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に提供することができる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を任意選択で含有することができる、濃縮された糖液を使用することができる。染料又は顔料を、同定のために、又は活性化合物の用量の異なる組合せと特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに加えることができる。
【０５４０】
経口的に使用することができる医薬調製物には、これらに限定されないが、ゼラチンでできた押込嵌めカプセル剤、並びにゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールでできたソフト密閉カプセル剤が含まれる。押込嵌めカプセル剤は、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、及び／又は滑沢剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、並びに任意選択で安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投与量であるべきである。
【０５４１】
バッカル投与のために、組成物は、例えば、従来の様式で製剤された錠剤又はロゼンジ剤の形態をとることができる。
【０５４２】
吸入による投与のために、本明細書に記載されている実施形態による使用のための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体の使用を伴って、加圧型のパック又はネブライザーからのエアゾールスプレー形の形態で便利に送達される。加圧型のエアゾールの場合、投与量単位は、定量を送達するバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器において使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末ミックス、及び適切な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプンを含有して製剤することができる。
【０５４３】
本明細書に記載されている実施形態の化合物はまた、直腸用組成物、例えば、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバター又は他のグリセリドを含有する、例えば、坐剤又は停留浣腸に製剤することができる。
【０５４４】
上記の製剤に加えて、本明細書に記載されている実施形態の化合物はまた、デポー調製物として製剤することができる。このような長時間作用製剤は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）によって、又は筋肉内注射によって投与することができる。
【０５４５】
デポー注射は、約１〜約６カ月又はより長い間隔で投与することができる。このように、例えば、化合物は、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂と共に、或いはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として製剤することができる。
【０５４６】
経皮的投与において、本明細書に記載されている実施形態の化合物は、例えば、プラスターに付着させることができ、又は結果的に生物に供給される経皮的な治療系によって付着させることができる。
【０５４７】
化合物の医薬組成物はまた、適切な固体相若しくはゲル相担体又は賦形剤を含むことができる。このような担体又は賦形剤の例には、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリマー、例えば、ポリエチレングリコールが含まれる。
【０５４８】
本明細書に記載されている実施形態の化合物はまた、他の活性成分、例えば、アジュバント、プロテアーゼ阻害剤、又は他の適合性の薬物若しくは化合物と組み合わせて投与することができ、このような組合せは、本明細書に記載の方法の所望の効果を達成することにおいて望ましく又は有利であることがわかる。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、崩壊剤の構成要素は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食用酸及びアルカリ炭酸塩構成要素をベースとする発泡系、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロース凝集体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、又はリン酸カルシウムの１つ又は２つ以上を含む。
【０５５０】
いくつかの実施形態において、希釈剤の構成要素は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物、又は金属アルミノケイ酸塩の１つ又は２つ以上を含む。
【０５５１】
いくつかの実施形態において、任意選択の滑沢剤の構成要素は、存在するとき、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物性油、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリエトキシ化ステロール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポリエトキシ化植物性油、又は塩化ナトリウムの１つ又は２つ以上を含む。
【０５５２】
本教示の化合物の有効性を増加させるために、化合物と標的疾患の処置において有効である他の薬剤とを合わせることが望ましいことであり得る。例えば、標的疾患の処置において有効である他の活性化合物（すなわち、他の活性成分又は薬剤）は、本教示の化合物と共に投与することができる。他の薬剤は、本明細書において開示されている化合物と同時に又は異なる時に投与することができる。
【０５５３】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えば、ヒト対象における病的状態又は障害の処置又は阻害に有用であり得る。したがって、本教示は、哺乳動物に、その薬学的に許容される塩を含めた本教示の化合物、又は薬学的に許容される担体と組み合わせた、若しくはこれと会合している、１種若しくは２種以上の本教示の化合物を含む医薬組成物を提供することによって、病的状態又は障害を処置又は阻害する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、或いは病的状態又は障害の処置又は阻害のための他の治療的に有効な化合物又は治療と組み合わせて投与することができる。
【０５５４】
本明細書に記載されている実施形態による組成物の非限定的例は、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物、及び１種又は２種以上の賦形剤；並びに約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１種又は２種以上の本明細書に記載されている実施形態による本開示の化合物；及び１種又は２種以上の賦形剤を含む。
【０５５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている実施形態による組成物を、患者に経口的に１日１回投与する。
【０５５６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている実施形態による組成物を、患者に経口的に１日２回投与する。
【０５５７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている実施形態による組成物を、患者に経口的に１日３回投与する。
【０５５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている実施形態による組成物を、患者に経口的に１週間に１回投与する。
【０５５９】
手順
本発明の実施形態はまた、化合物をコルチゾール低下剤として評価及び選択することにおいて利用することができる手順を含む。
【０５６０】
Ｃｙｐ１７アッセイプロトコル：組換えＣＹＰ−１７を安定的に過剰発現しているＡＤ２９３細胞を、ポリＤ−リシンをコーティングした９６ウェルプレート中に播種し（ウェル毎に１５，０００個の細胞）、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で３７℃にて２４時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水で一度洗浄し、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有する５０μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を加える。次いで、本開示の化合物を、１０μＭから４．５ｎＭにまたがる８つの濃度でウェルに加え、プレートを３７℃にてさらに６０分間インキュベートする。次いで、［２１−３Ｈ］１７α−ヒドロキシル−プレグネノロンを加え（ウェル毎に５０ｎＣｉ、３１．２５ｎＭ）、プレートを３７℃にてさらに４時間インキュベートする。次いで、培地を集め、２００μＬのクロロホルムを加え、混合物を１時間振盪する。次いで、水層を分離し、Perkin Elmer社製Topcount NXTを使用して３Ｈ−酢酸の存在について分析し、本開示の化合物のＩＣ５０を決定する。
【０５６１】
Ｃｙｐ２１アッセイプロトコル：組換えＣＹＰ−２１を安定的に過剰発現しているＡＤ２９３細胞を、ポリＤ−リシンをコーティングした９６ウェルプレート中に播種し（ウェル毎に１０，０００個の細胞）、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で３７℃にて２４時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水で一度洗浄し、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有する５０μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を加える。次いで、本開示の化合物を、１０μＭから４．５ｎＭにまたがる８つの濃度でウェルに加え、プレートを３７℃にてさらに６０分間インキュベートする。１７α−ＯＨプロゲステロンを次いで加え（１．０μＭ）、プレートを３７℃にてさらに４５分間インキュベートする。インキュベーション後、５０ｕＬの上清（培地）を新たなプレート中に移し、２００ｎｇ／ｍｌのテルミサルタンを含有する１５０ｕＬのアセトニトリル溶液を加える。試料を混合し、次いで、遠心機中に２０００ｒｐｍにて５分間入れる。１００ｕＬの上清を、新たな９６ウェルのディープウェルプレート中に移し、１００ｕＬの１：１のメタノール：水を加え、溶液を混合し、次いで、Agilent社製1200RRLC/ABSCIEX API4000LC-MS又はShimadzu社製Prominance/ABSCIEX API4000LC-MSを使用して１１−デオキシコルチゾールの存在についてＬＣ／ＭＳによって分析し、本開示の化合物のＩＣ５０を決定した。
【０５６２】
Ｃｙｐ１１アッセイプロトコル：組換えＣＹＰ−１１を安定的に過剰発現しているＡＤ２９３細胞をポリＤ−リシンでコーティングした９６ウェルプレート中に播種し（ウェル毎に１５，０００個の細胞）、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で３７℃にて２４時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水で一度洗浄し、チャコール処理によってホルモンを取り除いたウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有する５０μＬのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を加える。次いで、本開示の化合物を、１０μＭから４．５ｎＭにまたがる８つの濃度でウェルに加え、プレートを３７℃にてさらに６０分間インキュベートする。１１−デオキシコルチゾールを次いで加え（２．０μＭ）、プレートを３７℃にてさらに１２時間インキュベートする。インキュベーション後、５０ｕＬの上清（培地）を新たなプレート中に移し、２００ｎｇ／ｍｌのテルミサルタンを含有する１５０ｕＬのアセトニトリル溶液を加える。試料を混合し、次いで、遠心機中に２０００ｒｐｍにて５分間入れる。１００ｕＬの上清を新たな９６ウェルのディープウェルプレート中に移し、１００ｕＬの１：１のメタノール：水を加え、溶液を混合し、次いで、Agilent社製1200RRLC/ABSCIEX API4000LC-MS又はShimadzu社製Prominance/ABSCIEX API4000LC-MSを使用してコルチゾールの存在についてＬＣ／ＭＳによって分析し、本開示の化合物のＩＣ５０を決定した。
【０５６３】
本発明による代表的な化合物についての結果を、表２３において列挙する。
【０５６４】
【表２４】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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