(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）：
0004226659.tif 000005
〔式中、Ｒは水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキル基又はベンジル基であり、
Ｒ1は窒素、酸素及びイオウから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員環の芳香族複素環基である。〕
で表されるヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造方法であって、下記一般式（ＩＩＩ）
Ｒ1−Ｚｎ−Ｙ    （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ1は上記と同義であり、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である〕
で表される化合物と、下記一般式（ＩＶ）
0004226659.tif 000006
〔式中、Ｒは上記と同義であり、Ｒ’は保護されることがあるアミノ基であり、Ｘはヨウ素原子若しくは臭素原子又はメタンスルホニルオキシ基、フルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である〕
で表される化合物とをパラジウム又はニッケルベースの触媒の存在下に反応させ、Ｒ’が保護されたアミノ基である場合には、脱保護反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
化合物ＩＩＩ及び化合物ＩＶが、１：１〜３：１のモル比で使用される請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
モル比が１：１〜２：１である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｘがヨウ素原子である式（ＩＶ）の化合物が使用される請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
触媒の量が、式（ＩＩＩ）の有機亜鉛化合物に対し０．０５〜５ｍｏｌ％である請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
触媒がパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ニッケルテトラキス（トリフェニルホスフィン）又はトリフェニルホスフィン存在下の炭担持パラジウムより選択されるものである請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ’がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基又はホルミルアミノ基である式（ＩＶ）の化合物を使用する請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物が、対応するヘテロアリール−リチウム誘導体又はヘテロアリール−マグネシウム誘導体を無水ハロゲン化亜鉛と反応させその場で調製されたものである請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ1がチアゾリル基又はチエニル基より選択されるヘテロ環基である式（ＩＩ）の化合物の製造方法である請求項１記載の製造方法。
【請求項１０】
下記一般式（Ｉ）
0004226659.tif 000007
〔式中、Ｒ及びＲ1は請求項１に記載と同義であり、
Ｒ2はＣ2−Ｃ4の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアルキル部分に１個ないし６個の炭素原子を有するアリール基若しくはアリールアルキル基であり、前記アリール基はフェニル基又は窒素、酸素及びイオウから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５又は６員環の芳香族複素環基であり、ハロゲン原子、水酸基、アルキル部分の炭素数が１−６のアルコキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル若しくはアルコキシカルボニル基、１個以上のフッ素原子を有するＣ1−Ｃ3アルキル基、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ若しくはアミノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノスルホニル基又はアルキル部分の炭素数が１−６のモノ若しくはジアルキルアミノ若しくはモノ若しくはジ−アルキルアミノカルボニル基から選択される同一若しくは異なる１個以上の置換基と置換されていてもよい。
Ｒ3はメルカプト基又は基内においてメルカプト基に変換可能なＲ4ＣＯＳ基であり、Ｒ4は直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキル基又はフェニル基である。〕
で表されるフェニルアラニンのＮ−メルカプトアシル誘導体の製造方法であって、下記一般式（ＩＩＩ）
Ｒ1−Ｚｎ−Ｙ    （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ1及びＹは請求項１に記載されたものと同義である〕
で表される化合物と下記一般式（ＩＶ）
0004226659.tif 000008
〔式中、Ｒ、Ｒ’及びＸは請求項１に記載されたものと同義である〕
で表される化合物とをパラジウム又はニッケルベースの触媒の存在下に反応させ、Ｒ’が保護されたアミノ基である場合には、脱保護反応させて次の一般式（ＩＩ）
0004226659.tif 000009
〔式中、Ｒ及びＲ1は前記と同義である〕
で表される化合物を得る反応を含むことを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造方法に関し、更に詳細には、ヘテロアリール基によって置換されたフェニル基を有するフェニルアラニン誘導体を製造するクロスカップリングプロセスに関する。
ヘテロアリール−フェニルアラニン類は公知の化合物であり、文献に詳しい記載がある。例えば、英国特許第１５５４６６７号（メルク社）には、抗高血圧剤としての薬理活性を有するヘテロアリール−フェニルアラニン類の記述がある。
さらに、ヘテロアリール−フェニルアラニン類は薬理活性を有する化合物の製造に用いる合成中間体として利用できる。
同一出願人による国際特許出願ＷＯ９７／２４３４２において、ヘテロアリール−フェニルアラニン類は、一般式（Ｉ）で表されるフェニルアラニンのＮ−メルカプトアシル誘導体の製造に用いられる。
0004226659.tif 000002
〔式中、
Ｒは水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキル基又はベンジル基であり、
Ｒ1は５又は６員環の芳香族複素環基で、任意に置換されていてもよく、窒素、酸素及びイオウから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有し、
Ｒ2はＣ2−Ｃ4の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基又はアルキル部分に１個ないし６個の炭素原子を有するアリール基若しくはアリールアルキル基であり、前記アリール基はフェニル基又は窒素、酸素及びイオウから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環の芳香族複素環基であり、ハロゲン原子、水酸基、アルキル部分の炭素数が１〜６のアルコキシ基、アルキル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基若しくはアルコキシカルボニル基、１個以上のフッ素原子を有するＣ1−Ｃ3アルキル基、カルボキシ基、ニトロ基、アミノ若しくはアミノカルボニル基、アシルアミノ基、アミノスルホニル基又はアルキル部分の炭素数が１−６のモノ若しくはジアルキルアミノ基若しくはモノ若しくはジアルキルアミノカルボニル基から選択される同一若しくは異なる１個以上の置換基と任意に置換されていてもよい。
Ｒ3はメルカプト基又は基内においてメルカプト基に変換可能なＲ4ＣＯＳ基であり、Ｒ4は直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキル基又はフェニル基である。〕
これらの化合物は、メタロペプチダーゼ抑制活性を有し、心血管の疾患の治療に有用である。
ヘテロアリール−フェニルアラニン類の様々な製造方法は、文献に記載されている。
本分野においては、複素環式化合物及びフェニルアラニン誘導体を出発原料として用いるクロスカップリング反応からなるプロセスが特に興味深い。
例えば、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在下で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チロシントリフレートメチルエステルと２−フランボロン酸との反応からなるクロスカップリングプロセスによる４−（２フラニル）フェニルアラニンの製造方法が、Ｗ．Ｃ．ＳｈｉｅｈによってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２、５７、３７９−３８１に記述されている。
しかしながら、同著者によると、これらの化合物を実用的な収率で製造するためには、２−フランボロン酸に対して３０モル％に相当する量の触媒が必要となり、これは他の例えばフェニルボロニック等のアリールボロニック基質の変換に必要な触媒の量よりもかなり多い。
酢酸パラジウム及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィンの存在下でのチエニルボロン酸とブロモ−フェニルアラニンとのクロスカップリング反応を主とするチエニル−フェニルアラニンの製造方法に関して、上記の製造方法と別の経路が、Ｍ．Ｊ．ＢｕｒｋらによってＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４、１１６、１０８４７−１０８４８に記述されている。
上記方法において合成中間体として用いられるアリールボロニック誘導体は、対応するアリール−マグネシウム又はアリール−リチウム誘導体を、順次トリアルキルボレートと反応させて製造される。
しかしながら、副産物としてジ又はトリアリールホウ素誘導体が生成しないように、例えば２−及び３−フランボロン酸等のアリール−ボロン酸の製造方法は、反応温度を−７０℃とかなりの低温にする必要がある（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、５２３７−５２４３）。
別の合成方法によれば、ヘテロアリール−フェニルアラニン類はハロゲン化複素環式誘導体とスタンニル−フェニルアラニン誘導体とのクロスカップリングによって製造できる（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、１９９３、４、５７４−５８０）。しかしながら、スタンニル−フェニルアラニンの製造に用いられるアルキルスタンナンは非常に毒性の強い化合物である。
従って、いくつかの中間体が強い毒性を有し、またこれら中間体の製造方法が長時間かつ困難であることから、上記文献に記載のヘテロアリール−フェニルアラニン類を合成するクロスカップリングプロセスは工業的応用に適さない。
本発明者らは、簡単に実施でき工業的応用に特に必要な有機亜鉛化合物を用いるクロスカップリング反応によるヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造方法を見出した。
従って、本発明の一目的は、下記一般式（ＩＩ）
0004226659.tif 000003
〔式中、Ｒは水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキル基又はベンジル基であり、
Ｒ1は窒素、酸素及びイオウから選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５員環又は６員環の芳香族複素環基である。〕
で表されるヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造法であって、下記一般式（ＩＩＩ）
Ｒ1−Ｚｎ−Ｙ    （ＩＩＩ）
〔式中Ｒ1は上記と同義であり、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。〕
で表される化合物と、一般式（ＩＶ）
0004226659.tif 000004
〔式中Ｒは上記と同義であり、
Ｒ’は任意に保護されることがあるアミノ基であり、
Ｘはヨウ素原子若しくは臭素原子又はメタンスルホニルオキシ基、フルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。〕
で表される化合物とを、遷移金属（０）触媒の存在下に反応させ、Ｒ’が保護アミノ基である場合には、脱保護反応することを特徴とする製造方法である。
本発明方法は実施が容易で、一般式（ＩＩ）で表されるヘテロアリール−フェニルアラニン類を、一般式（ＩＶ）で表される出発化合物に対して８０％以上の高収率で得られる。
本発明方法に係わるクロスカップリング反応は、一般式（ＩＩＩ）で表される有機亜鉛化合物と一般式（ＩＶ）で表される化合物との反応によって行われる。
化合物ＩＩＩ及び化合物ＩＶのモル比は、ＩＩＩ：ＩＶが１：１ないし３：１であることが好ましい。
さらに、化合物ＩＩＩ及びＩＶのモル比は、ＩＩＩ：ＩＶが１：１ないし２：１であることがより好ましい。
本発明方法においては、Ｘがヨウ素原子である一般式ＩＶで表される化合物が使用することが好ましい。
クロスカップリング反応は、遷移金属（０）触媒の存在下で実施される。
触媒の量は、一般式ＩＩＩで表される有機亜鉛化合物に対し０．０５モル％ないし５モル％であることが好ましい。
遷移金属（０）触媒の好ましい例としては、トリフェニルホスフィン等の配位子の存在下で任意に担持されたパラジウム又はニッケルが挙げられる。
遷移金属（０）触媒は、例えば塩化ニッケル、塩化コバルト、ニッケルアセチルアセトネート、塩化第二鉄、塩化パラジウム、リチウムテトラクロロ銅酸塩、酢酸パラジウム、及びパラジウムアセチルアセトネート等の対応する塩を出発原料としてその場で任意に製造できる。
専ら実用的な理由から、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ニッケルテトラキス（トリフェニルホスフィン）又は例えばＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、６６、６７−７４、１９８８に記述されているように、その場で任意に製造されるトリフェニルホスフィン存在下でのパラジウム−炭が好ましい。
本クロスカップリング反応は、有機溶媒の存在下で行われる。
好適な有機溶媒としては、Ｃ6−Ｃ12の脂肪族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、トルエン、キシレン又はこれらの混合物が挙げられる。
特に、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物が好ましく使用される。
通常、反応温度は２０℃と反応液の還流温度との間である。
特に、４０℃ないし６０℃の温度が好ましい。
実用的な見地から、一般式ＩＩで表される化合物の製造にあたっては、Ｒ’が保護アミノ基である一般式ＩＶで表される化合物を用いることが好ましい。
好適な保護基としては、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ホルミル、ベンジル、エトキシカルボニル及びフタロイルが挙げられる。
特に、保護基としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はホルミルが好ましい。
Ｒ’が保護アミノ基である一般式ＩＶで表される出発化合物は、公知の化合物であるか、又はＲ’がアミノ基（Ｈ2Ｎ−）である一般式ＩＶで表される対応する誘導体から公知の方法により容易に製造できる（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１９９３、４、５７４−５８０）。
Ｒ’が保護アミノ基である場合、本発明の方法に係わる一般式ＩＩで表される化合物は、クロスカップリング反応及びそれに続くアミノ基の脱保護によって製造される。
脱保護は標準的な方法に準じて行われる。
有機化学における保護基の利用の一般的な文献としては、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著の“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＩＩ版．、１９９１を参照されたい。
通常、クロスカップリング反応は、Ｒが水素ではない一般式ＩＶで表される化合物を出発原料として用い、対応する一般式ＩＩで表される化合物（Ｒは水素ではない）を得るというものである。このため、従来の方法に従うと、Ｒ＝Ｈである一般式ＩＩで表される化合物が得られる。
一般式ＩＩＩで表される出発化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の方法によって容易に製造できる。
例えば、一般式ＩＩＩで表される化合物は、対応するヘテロアリール−リチウム又はヘテロアリール−マグネシウム誘導体と塩化亜鉛等の無水ハロゲン化亜鉛との反応により製造することができるが、これは同様にＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１２、１９９０、２１８１−２１８６に報告されている。本発明方法により製造し得る一般式ＩＩで表される化合物としては、Ｒ1基が例えばチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びフラン等の芳香族複素環基である化合物である。
一般式ＩＩで表される化合物の具体例としては、
４−（２−チアゾリル）−フェニルアラニン、
４−（２−ピリジル）−フェニルアラニン、
４−（３−ピリジル）−フェニルアラニン、
４−（２−フリル）−フェニルアラニン、
４−（３−フリル）−フェニルアラニン、
４−（５−ピリミジニル）−フェニルアラニン、
４−（２−ピラジニル）−フェニルアラニン、
４−（２−チエニル）−フェニルアラニン、
４−（３−チエニル）−フェニルアラニン
並びに対応するメチル及びエチルエステルが挙げられる。
本発明方法の特に有利な態様に従えば、一般式ＩＩＩで表される出発化合物が対応するヘテロアリール−リチウム又はヘテロアリール−マグネシウム誘導体からその場で製造され、直接クロスカップリング反応に使用できる。
さらに、クロスカップリング反応に用いるのと同じ溶媒の存在下で、ヘテロアリール−リチウム又はヘテロアリール−マグネシウム誘導体を無水ハロゲン化亜鉛と反応させて、一般式ＩＩＩで表される対応するヘテロアリール−亜鉛誘導体を得る。
したがって、本発明方法に従えば、その場で製造された一般式ＩＩＩで表される化合物と一般式ＩＶで表される化合物とが反応する。
一般式ＩＩＩで表される化合物の製造は、無水ハロゲン化亜鉛：ヘテロアリール−リチウム又はヘテロアリール−マグネシウム誘導体のモル比が１：１ないし３：１で行われる。
また、一般式ＩＩＩで表されるヘテロアリール−亜鉛誘導体は、無水塩化亜鉛を用いて製造することが好ましい。
ヘテロアリール−リチウム又はヘテロアリール−マグネシウム誘導体は公知の化合物であるか、又は例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２、７４、６２６０−６２６２若しくは前述のＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１２、１９９０、２１８１−２１８６に記載されている公知の方法によって容易に製造できる。
本発明方法の好ましい態様においては、一般式ＩＩで表される化合物は対応するヘテロアリール−マグネシウム誘導体を出発材料とし、それら出発材料を無水ハロゲン化亜鉛と反応させ、それにより得られた一般式ＩＩＩで表される化合物を前述と同じ媒体中でクロスカップリング反応させることにより製造される。
一般式ＩＩで表される化合物は、例えば前述の国際特許出願ＷＯ９７／２４３４２号に開示されているように、一般式Ｉで表されるフェニルアラニンのＮ−メルカプトアシル誘導体等の薬理活性を有する化合物の製造に用いる合成中間体として利用できる。
特に好ましい態様においては、本発明方法は、前記国際特許出願に記載される薬理活性を有する化合物の製造に利用される。
本発明方法の好ましい態様においては、適切な溶媒の存在下において、適切な量のヘテロアリール−マグネシウムハロゲン化物と無水ハロゲン化亜鉛とを、それぞれ１：２のモル比で、室温で反応させる。
従って、適切に保護された一般式ＩＶで表される化合物は、その場で製造された一般式ＩＩＩで表される化合物を含む反応液に加えられる。
クロスカップリング反応は、例えば１モル％に相当する量の、その場で製造したパラジウム触媒の存在下で行われる。
これにより、一般式ＩＩで表される化合物は、反応溶液を加熱することにより、保護された形態で高収率で得られる。
標準的な方法に準じた後続の脱保護反応により、一般式ＩＩで表される化合物が得られる。
得られた一般式ＩＩで表される化合物は、例えば薬理活性を有する化合物の製造に用いられる合成中間体として利用できる。
本発明方法は容易に実施でき、一般式ＩＩで表されるヘテロアリール−フェニルアラニン類が、穏やかな反応条件において高い収率で得られる。
さらに、出発原料の一般式ＩＶで表される化合物が単一の立体異性体であれば、本発明方法によって、ラセミ化を伴わずに、一般式ＩＩで表される化合物を高い光学的純度で得ることができる。
最後に、本発明方法は、容易に得られ、更なる精製過程なしでその場での後反応に利用しやすい特に安定な中間体を使用するので、産業上の利用に特に適する。
本発明を以下の実施例によって説明する。
実施例１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−チアゾリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
テトラヒドロフラン（１．９２ｌ）に無水塩化亜鉛（０．８５３ｋｇ；６．２７ｍｏｌ）を少量ずつ加えて懸濁液を調製した。２−ブロモ−チアゾール（０．５２８ｋｇ；３．２２ｍｏｌ）及びマグネシウム屑（０．０９３ｋｇ；３．８２ｍｏｌ）を、１：１のテロラヒドロフラン：トルエンの混合物（１．８ｌ）に加えて調製した２−チアゾールマグネシウムブロマイド溶液を、３０℃の不活性雰囲気中、２時間をかけて前記懸濁液に撹拌しながら少量ずつ加えた。
この混合物を５０℃に加熱し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．０ｋｇ；２．３４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。
得られた混合物に、予め調製しておいた酢酸パラジウム（８ｇ；０．０３６ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１９．２ｇ；０．０７２ｍｏｌ）との混合物を加えた。
更に得られた混合物を、５０℃で反応が終了するまで２時間撹拌し（ＴＬＣヘキサン：酢酸エチル＝７：３）、その後室温まで冷却し、トルエン（１ｌ）を含む氷水（３ｋｇ）浴に注入した。
この際、氷酢酸（１３０ｇ）を加えて分相させた。
水相をトルエン（０．５ｌ）で抽出し、有機相を合一して水（２．２ｌ）で２回洗浄し、減圧濃縮して乾燥させ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−チアゾリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．１９ｋｇ）を得、次の反応にそのまま用いた。
実施例２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−チアゾリル）−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
テトラヒドロフラン（６．６ｍｌ）に無水塩化亜鉛（３ｇ；２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて懸濁液を調製した。２−ブロモ−チアゾール（１．８ｇ；１１ｍｍｏｌ）及びマグネシウム屑（３２０ｍｇ；１３．１ｍｍｏｌ）を１：１のテロラヒドロフラン：トルエンの混合物（６．６ｍｌ）に加えて調製した２−チアゾールマグネシウムブロマイド溶液を、３０℃の不活性雰囲気下で、０．５時間をかけて前記懸濁液に撹拌しながら少量ずつ加えた。
続いて、この混合物を５０℃に加熱し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．６ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物に、酢酸パラジウム（３３．６ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を、５０℃で１５時間にわたり撹拌し、その後室温まで冷却し、トルエン（１０ｍｌ）を入れた氷水（１０ｍｌ）浴に注入した。
続いて、氷酢酸（約１ｇ）を加えて分相し、有機相を濃縮し乾燥させた。
残渣は約７０％のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−チアゾリル）−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと、約１５％の出発化合物（ＴＬＣヘキサン溶離液：酢酸エチル＝６：４）を含んでいた。
実施例３
Ｎ−ホルミル−４−（２−チアゾリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造
出発化合物をＮ−ホルミル−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとし、その他は実施例１と同様の方法で実験を行い、更なる精製を必要とせずにそのまま使用できる粗Ｎ−ホルミル−４−（２−チアゾリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た（収率＞９０％）。
実施例４
４−（２−チアゾリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル二塩酸塩の製造
実施例１により製造されたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−チアゾリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．２０８ｋｇ：２．０６ｍｏｌ）をメタノール（１．６ｌ）に加えて調製した溶液に、塩化チオニル（０．４８ｋｇ：４．０３ｍｏｌ）を、１５℃の不活性雰囲気下で、１．５時間をかけて撹拌しながら滴下した。
滴下終了時に、懸濁液を２５℃まで加温し、１時間撹拌を続けた。
得られた混合物にメチルエチルケトン（３．４ｌ）を加え、還流加熱により溶媒混合物（１，９ｌ）を留去した。
得られた懸濁液を２０℃に冷却し、生成した沈殿を濾過してメチルエチルケトン（３×０．３ｌ）で洗浄し、減圧乾燥させ、４−（２−チアゾリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル二塩酸塩［８２０ｇ；実施例１のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルに基づく計算で収率９１．５％；ＨＰＬＣタイター８７％］を得た。