(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高眼圧の処置に有用な化合物であって、式III：
0004226650.tif 000015
［式中、波線は、その結合がαまたはβ配置であることを意味し、ハッチングした線はα結合を表し、三角形に塗り潰した線はβ結合を表し、
Ｘは−ＯＲ6および−Ｎ（Ｒ6）2から成る群から選択される基であり（Ｒ6は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、
0004226650.tif 000016
から成る群から選択される基であり、Ｒ5は炭素数１〜６の低級アルキル基である）、
Ｙは＝Ｏまたは２個の水素基であり、
ＺはＯおよびＳから成る群から選択される基であり、Ａは−ＣＨおよびＣから成る群から選択される基であり、
Ｒ2は水素、ハロゲンおよび炭素数１〜６の低級アルキルから成る群から選択される基であり、
Ｒ3およびＲ4は水素、ハロゲンおよび炭素数１〜６の低級アルキルから成る群から選択される基であり、及び
Ｒ7は炭素数１〜６の低級アルキルである。］
で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
化合物が、式IV：
0004226650.tif 000017
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＯＨまたは−ＮＨ2である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが=Ｏで、Ｘが−ＯＨである請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが＝Ｏで、Ｘがイソプロポキシである請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＳである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＯである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（３−（２−メチル）−チエニル−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル）−５Ｚ−ヘプテン酸である請求項６記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、イソプロピル７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテノエートである請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
下記群から選択される化合物。
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（２−（３−クロロ）ベンゾチエニル−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２，３−ジブロモ）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（２−メチル）フラニル−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（３−（２，５−ジブロモ）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２−ブロモ−３−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２，３−ジブロモ）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２−メチル）フラニル）−１ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（３−（２，５−ジブロモ）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２−ブロモ−３−メチル）チエニル）−１Ｅペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチル）チエニル）−１−Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸イソプロピル、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）−シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸イソプロピル、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）−シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸イソプロピル、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（３−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）−シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸イソプロピル、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（３−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）−シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、及び
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）−シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸イソプロピル。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩を含む、哺乳動物における高眼圧を治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
全身性高血圧を処置するための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有し、計量適用に適当な容器に充填された眼用溶液。
【請求項１５】
内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容器；および該容器内の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩を眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する眼用溶液、を含んで成る医薬品。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、１位にヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノおよびアミド置換基を有し得るシクロペンタンヘプタン酸，２−ヘテロアリールアルキルまたはアルケニル誘導体、例えば、１−ＯＨシクロペンタンヘプタン酸，２−ヘテロアリールアルケニル誘導体に関する。そのような誘導体はとりわけ、７−［５−ヒドロキシ−２−（ヘテロ原子−置換ヒドロキシヒドロカルビル）−３−ヒドロキシシクロペンチル］ヘプタンまたはヘプテン酸、並びに該酸のアミン、アミド、エーテル、エステルおよびアルコール誘導体で、１個またはそれ以上のヒドロキシル基がエーテル基で置き換わったものである。本発明の化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。更に、本発明の化合物は、全身性高血圧および肺疾患において用途の広い平滑筋弛緩剤であり、胃腸疾患、生殖、受精、失禁、ショック、炎症、免疫調節、骨代謝疾患、腎不全、癌および他の過剰増殖性疾患にも適用する。
２．関連分野の説明
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる：
0004226650.tif 000002
プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）］、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2α）］。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた；しかし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった［例えば、ビト，エル・ゼット（Ｂito，Ｌ．Ｚ．）、バイオロジカル・プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ（Ｂiological  Ｐrotection  with  Ｐrostagandins）、コーヘン，エム・エム（Ｃohen，Ｍ．Ｍ．）編、ボカ・レイトン（Ｂoca  Ｒaton）、フロリダ、ＣＲＣプレス社（ＣＲＣ  Ｐress  Ｉnc．）、１９８５、第２３１〜２５２頁；並びにビト，エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ（Ａpplied  Ｐharmacology  in  the  Ｍedical  Ｔreatment  of  Ｇlaucomas）、ドランス，エス・エム（Ｄrance，Ｓ．Ｍ．）およびニューフェルド，エイ・エイチ（Ｎeufeld，Ａ．Ｈ．）編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン（Ｇrune  ＆  Ｓtratton）、１９８４、第４７７〜５０５頁参照］。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ1α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル（例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ1−Ｃ2アルキルエステル）を包含する。
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［ニルソン（Ｎilsson）ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．）（補遺）、２８４（１９８７）］。
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、ビト，エル・ゼット、アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａrch．Ｏphthalmol．）、１０５、１０３６（１９８７）、およびシーボルド（Ｓiebold）ら、プロドラッグ（Ｐrodrug）５、３（１９８９）参照］。
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面（結膜）充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物（とりわけＰＧＦ2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル）の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状（例えば緑内障）の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
アラーガン社（Ａllergan，Ｉnc．）に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第５９６４３０号（１９９０年１０月１０日出願）は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ2αに関する。同時係属米国特許出願第１７５４７６号（１９９３年１２月２９日出願）には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１，１５−、９，１５−および９，１１−ジエステル、例えば１１，１５−ジピバロイルＰＧＦ2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、米国特許第４９９４２７４号に対応）；第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０２８６２号に対応）；第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０３４４１３号に対応）参照。
上昇した眼圧の処置に有用であり、従って緑内障の処置に有用である他の化合物を開示および特許請求した、アラーガン社に譲渡された特許および特許出願は他にもある。そのような特許および特許出願は、米国特許出願第０８／１７４５３５号（発明の名称：「医薬として有用なシクロペンタン（エン）ヘプテンまたはヘプタン酸およびその誘導体（Cyclopentane（ene）Heptenoic or Heptanoic Acids and Derivatives Thereof Useful as Therapeutic Agents）」、１９９３年１２月２８日出願）、および米国特許出願第０８／４４３９９２号（発明の名称：「医薬として有用なシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２−ヘテロアリールアルケニル誘導体（Cyclopentane Heptan（ene）oic Acid,2-Heteroarylalkenyl Derivatives as Therapeutic Agents）」、１９９５年５月１８日出願）を包含する。
上記特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
発明の概要
本発明は、高眼圧を処置する方法であって、式Ｉ：
0004226650.tif 000003
［式中、波線は、その結合がαまたはβ結合であることを意味し、破線は、その結合が二重結合または一重結合であることを意味し、Ｒはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基であり、Ｒ1はヒドロキシルまたは炭素数２０まで（例えば１０まで）のヒドロカルビルオキシもしくはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシ、好ましくは炭素数６までの低級アルキルオキシ基であり、Ｘは−ＯＲ6および−Ｎ（Ｒ6）2から成る群から選択する基であり（Ｒ6は水素または炭素数１〜６の低級アルキル基）、Ｙは＝Ｏまたは２個の水素基であり、Ｒ1の少なくとも１個はヒドロカルビルオキシまたはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシである。］
で示される化合物の処置有効量を、眼圧の高い哺乳動物に投与することを含んで成る方法に関する。
とりわけ、ヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル（例えばＣ1−Ｃ6アルキル）、ハロゲン（例えばフルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモ）、トリフルオロメチル（ＣＦ3）、ＣＯＲ7（例えばＣＯＣＨ3）、ＣＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ7、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮなどから成る群から選択し得る（Ｒ7は炭素数１〜６の低級アルキル基）。
本発明は更に、式Ｉ［式中、記号は前記と同意義である。］で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有し、計量適用に適当な容器に充填された眼用溶液にも関する。
本発明は更に、
内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容器；および
その中に充填された、前記のような眼用溶液
を含んで成る薬剤生成物にも関する。
本発明は更に、心血管、肺−呼吸器、胃腸、増殖性、アレルギー性疾患、ショックおよび高眼圧を処置する方法であって、式Ｉで示される化合物の有効量を投与することを含んで成る方法を提供する。
以下説明する、本発明の方法において使用する上記式で示される化合物の幾つかは新規であり、自明ではない。
【図面の簡単な説明】
図１は、特に実施例４（ａ）〜（ｅ）および５（ａ）〜（ｅ）において説明する、１−カルボン酸化合物およびそのエステル誘導体の化学合成を示す図式である。
図２は、特に実施例６（ｂ）〜（ｇ）において説明する、１−アミド化合物の化学合成を示す図式である。
図３は、特に実施例７（ｆ）〜（ｉ）において説明する、１−イソプロピルエステル化合物の化学合成を示す図式である。
図４は、１５−メトキシ置換カルボン酸化合物およびそのイソプロピル誘導体の化学合成を示す図式である。
発明の詳細な説明
本発明は、シクロペンタンヘプタン（エン）酸，２−ヘテロアリールアルキルまたはアルケニル誘導体の、処置剤（例えば眼圧降下剤）としての使用に関する。本発明に従って使用する化合物は、式Ｉ：
0004226650.tif 000004
［式中、置換基および記号は前記と同意義である。］
で示される。
好ましくは、本発明に従って使用する化合物は、式II：
0004226650.tif 000005
［式中、ハッチングした線はα結合を表し、三角形に塗り潰した線はβ結合を表し、置換基および記号は前記と同意義である。］
で示される。５および６位の炭素間（Ｃ−５）、並びに１３および１４位の炭素間（Ｃ−１３）の結合における破線は、その結合が一重または二重結合であることを意味する。Ｃ−５またはＣ−１３において２本の実線を用いる場合は、その二重結合の配置を特定して示す。Ｃ−８、Ｃ−９およびＣ−１１のハッチングした線は、α配置を意味する。Ｃ−１２の三角形に塗り潰した線は、β配置を意味する。本発明のより好ましい化合物群は、式III：
0004226650.tif 000006
［式中、ＺはＯおよびＳから成る群から選択する基であり、ＡはＮ、−ＣＨおよびＣから成る群から選択する基であり、Ｒ2は水素、ハロゲンおよび炭素数１〜６の低級アルキルから成る群から選択する基であり、Ｒ3およびＲ4は水素、ハロゲンおよび炭素数１〜６の低級アルキルから成る群から選択する基であるか、または
0004226650.tif 000007
と共に縮合アリール環を形成し、Ｒ5は炭素数１〜６の低級アルキルである。］
で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｘが−Ｎ（Ｒ6）2である場合、Ｙは＝Ｏである。
より好ましくは、Ｒ5はメチルであり、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１個は、それぞれ、クロロ、ブロモおよび低級アルキルから成る群から選択する。本発明の一態様においては、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１個がクロロまたはブロモ（より好ましくはＲ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１個がブロモ）であるか、あるいはＲ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも２個がクロロまたはブロモである。本発明の他の態様においては、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１個が、エチル、プロピルまたはブチルである。
他の好ましい化合物群は、式IV：
0004226650.tif 000008
で示される化合物を包含する。
上記本発明の化合物は、既知の方法によって、または後述の実施例に従って合成し得る。特に好ましい本発明の化合物例を次に挙げる。
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（３−（２−メチル）−チエニル−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸、
イソプロピル７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテノエート。
薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛のような無機イオンとの塩が、特に好ましい。
薬剤組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０．０００１〜５％（w／v）、好ましくは約０．００１〜１．０％（w／v）である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって６．５〜７．２に保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、トゥイーン（Ｔween）８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する：
成分 量（％w／v）
活性成分              約０．００１〜５
保存剤                ０〜０．１０
賦形剤                ０〜４０
浸透圧調整剤          １〜１０
緩衝剤                ０．０１〜１０
pＨ調整剤             q.s.（pＨ４．５〜７．５）
抗酸化剤              必要量
界面活性剤            必要量
精製水                必要量（１００％とする）
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態（例えばドロッパー付き容器）に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を通例約０．５〜１５ml収容する。
以下の実施例（図１〜４の反応式にまとめて示す）によって本発明を制限することなく更に説明する。化合物の呼称は、実施例においても図においても同じものを使用する。
化合物５a
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（２−（３−クロロ）ベンゾチエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸
工程１：  エノン２aの合成
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０ml）中の水素化ナトリウム（２７mg、１．１５ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（２．２ml）中のジメチル４−（２−（３−クロロ）ベンゾチエニル）−２−オキソ−ブチルホスホネート（３６３mg、１．１５ミリモル）を加えた。（本実施例におけるベンゾチエニルは、本発明の開示および請求の範囲においてＲで表され、図面においてＡrで表されるヘテロアリールの一例である。）０．２５時間後、ＴＨＦ（２．０ml）中のアルデヒド１（５０７mg、１．０４ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を８時間にわたってゆっくりと２３℃に昇温した。（図１において、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルを表す。）飽和ＮＨ4Ｃl水溶液によって反応を停止し、酢酸エチル（ＥtＯＡc）で抽出した。水相をやや酸性とし、ＥtＯＡcで再抽出した。合した有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ヘキサン／ＥtＯＡc）によって、エノン２a（７２９mg）を得た。
工程２：  アルコール３aの合成
０℃でメタノール（ＭeＯＨ）（２．１ml）中のエノン（７２９mg、１．０５ミリモル）の溶液に、ナトリウムテトラヒドリドボレート（４０mg、１．０５ミリモル）を加えた、２時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を１Ｎ−ＮaＯＨおよびＥtＯＡcと共に０．５時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ（シリカゲル、３：１  ヘキサン／ＥtＯＡc）によってα−アルコール３aを分離した。
工程３：  トリオール４aの合成
ＭeＯＨ（０．４ml）中のアルコール３aとピリジニウムp−トルエンスルホネート（ＰＰＴs）（５３mg、０．２１２ミリモル）との溶液を４０℃に４時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥtＯＡcで希釈し、１Ｎ−ＨＣl、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および塩水で洗った。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して、トリオール４aを得た。
工程４：  カルボン酸５aの合成
トリオール４aをＴＨＦ（０．８ml）で希釈し、水酸化リチウム（Ｈ2Ｏ中０．５Ｎ溶液０．４ml、０．１８６ミリモル）を加えた。１６時間後、反応混合物を１Ｎ−ＨＣlで酸性とし、ＥtＯＡcで抽出した。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ ＥtＯＡc／ＭeＯＨ）により精製して、遊離酸５a（１４．０mg）を得た。
化合物５aの合成手順（工程１〜４）に従って、反応式１に示すように、下記化合物を合成した。
化合物５b
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２，３−ジブロモ）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸
前記５aの合成手順に従って、ジメチル４−（５−（２，３−ジブロモ）チエニル）−２−オキソ−ブチルホスホネートを用いて遊離酸５b（４５mg）を得た。
化合物５c
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（２−メチル）フラニル−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸
前記５aの合成手順に従って、ジメチル４−（５−（２−メチル）フラニル）−２−オキソ−ブチルホスホネートを用いて、遊離酸５c（６３．６mg）を得た。
化合物５d
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（３−（２，５−ジブロモ）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸
前記５aの合成手順に従って、ジメチル４−（３−（２，５−ジブロモ）チエニル）−２−オキソ−ブチルホスホネートを用いて、遊離酸５d（７４mg）を得た。
化合物５e
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２−ブロモ−３−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸
前記５aの合成手順に従って、ジメチル４−（５−（２−ブロモ−３−メチル）チエニル）−２−オキソ−ブチルホスホネートを用いて、遊離酸５e（４０．６mg）を得た。
アミド６b〜gの合成（反応式２）
化合物６b
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２，３−ジブロモ）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド
５bの合成工程３から分離した３α−トリオール４b（２７mg、０．０４８ミリモル）を塩化アンモニウム（７６mg、１．４２ミリモル）と共に管に入れた。アンモニアガス（〜４．５ml）を、−７０℃で管に圧入した。管を密閉し、６５℃に１６時間加熱した。管を−７０℃に冷却して開放し、放置してアンモニアを蒸発させた。残渣を１：１  ＥtＯＡc／Ｈ2Ｏに溶解した。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ）により、標記化合物６b（１６．８mg）を得た。
化合物６c
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２−メチル）フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド
前記６bの合成手順に従って、３α−トリオール４c（５１mg、０．１２６ミリモル）を標記化合物６c（２５．１mg）に変換した。
化合物６d
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（３−（２，５−ジブロモ）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド
前記６bの合成手順に従って、３α−トリオール４d（２４mg、０．４２ミリモル）を標記化合物６d（１２mg）に変換した。
化合物６e
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２−ブロモ−３−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド
前記６bの合成手順に従って、３α−トリオール４e（６３mg、０．１２６ミリモル）を、標記化合物６e（３３mg）に変換した。
化合物６f
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド
前記６bの合成手順に従って、メチル７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテノエート４f（５０mg、０．１２７ミリモル）を、標記化合物６f（１２mg）に変換した。
化合物６g
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテンアミド
前記６bの合成手順に従って、メチル７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテノエート４g（６５mg、０．１５４ミリモル）を、標記化合物６g（３５．８mg）に変換した。
反応式３に示すように、イソプロピルエステル７f〜iを対応するカルボン酸５f〜i（カルボン酸５a〜eと同様に合成したもの）から合成した。
化合物７f
イソプロピル７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテノエート
ベンゼン（１．５ml）中の、予め合成したカルボン酸５f（１１．０mg、０．０２９ミリモル）およびＯ−イソプロピル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素（２７０mg、１．４５ミリモル）の溶液を、７５℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥtＯＡc）により精製して、標記化合物７f（３．７mg）を得た。
化合物７g
イソプロピル７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテノエート
前記７fの合成手順に従って、予め合成したカルボン酸５g（１０mg、０．０２５ミリモル）を、標記化合物７g（７．３mg）に変換した。
化合物７h
イソプロピル７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（５−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテノエート
前記７fの合成手順に従って、予め合成したカルボン酸５h（１０mg、０．０２５ミリモル）を、標記化合物７h（７．８mg）に変換した。
化合物７i
イソプロピル７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（３−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテノエート
前記７fの合成手順に従って、７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−ヒドロキシ−５−（３−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸５i（１０mg、０．０２５ミリモル）を、標記化合物７i（７．０mg）に変換した。
化合物１１f
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸
工程１：  Ｃ−１５ヒドロキシル基のメチル化
０℃で、ＣＨ2Ｃl2（１．５ml）中のアルコール混合物８f（１６０mg、０．２８ミリモル）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−ピリジン（０．２２ml、１．００ミリモル）の溶液に、メチルトリフレート（ＭeＯＴＦ）（９７ml、０．８６ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を室温に昇温し、１６時間撹拌を続けた。飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で反応を停止後、反応混合物をＥtＯＡcで抽出した。有機相を１Ｎ−ＨＣl、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１  ヘキサン／ＥtＯＡc）により、１５α，β−メチルエーテル混合物９f（１２３mg）を得た。
工程２：  ビス−テトラヒドロピラニル保護基の除去
ＭeＯＨ（３．０ml）中のアルコール９f（１２３mg、０．２１４ミリモル）およびピリジニウムp−トルエンスルホネート（４０mg、０．１６ミリモル）の溶液を、４０℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＥtＯＡcで希釈後、１Ｎ−ＨＣl、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および塩水で洗った。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ヘキサン／ＥtＯＡc、次いで１００％ＥtＯＡc）により精製して、１５α−メチルエーテル１０f（２０．６mg）を得た。
工程４：  カルボン酸１１fの合成
エステル１０f（１０mg、０．０２５ミリモル）をＴＨＦ（０．４ml）で希釈し、水酸化リチウム（Ｈ2Ｏ中０．５Ｎ溶液０．２ml、０．０５ミリモル）を加えた。１６時間後、反応混合物を１Ｎ−ＨＣlで酸性化し、ＥtＯＡcで抽出した。有機相を塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ＭeＯＨ／ＥtＯＡc）により精製して、カルボン酸１１f（５．０mg）を得た。
化合物１１i
７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（３−（２−メチル）チエニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテン酸
前記１１fの合成手順に従って、アルコール混合物８i（２９５mg、０．５０ミリモル）を、標記化合物１１i（９．４mg）に変換した。
化合物１２f
イソプロピル７−［３α，５α−ジヒドロキシ−２−（３α−メトキシ−５−（２−フラニル）−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプテノエート  １２f
無水イソプロパノール（３．０ml）中のエステル１０f（２０mg、０．０５ミリモル）および炭酸カリウム（２０．４mg、０．１５ミリモル）の混合物を、１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を１：１  ＥtＯＡc／Ｈ2Ｏ（〜２０ml）と共に０．５時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１  ヘキサン／ＥtＯＡc）により精製して、標記化合物１２f（２０．２mg）を得た。
以下説明するいくつかのインビトロアッセイにおいて、上記化合物のいくつかの活性を試験し、その結果を表１および表２に示す。
分離した平滑筋標品の異なるプロスタノイド受容体におけるインビトロ活性を測定した。分離したネコ虹彩括約筋の収縮として、ＦＰ活性を測定した。分離したウサギ頸静脈平滑筋の弛緩として、ＥＰ4活性を測定した。分離したラット胸部大動脈リングの収縮として、ＴＰ−血管収縮活性を測定した。健康なヒトから提供された血小板に対する作用を調べるために、血小板の豊富な血漿を明細書中に記載の化合物と共にインキュベートした。２０μＭアデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）によって誘導する血小板豊富血漿中の血小板凝集を抑制する化合物の活性として、凝集抑制活性を測定した。
上記化合物は、骨粗鬆症、便秘、腎疾患、生殖器機能障害、脱毛症、糖尿病、癌、および免疫調節疾患の処置に使用し得る。
ウサギ頸静脈標品の血管内皮のＦＰ受容体（ＦＰVASCと仮称）においても、多くの例が顕著な活性を示す。そのような剤は血管拡張剤であり得るので、高血圧症、および組織血流の悪化する疾患において有効であり得る。そのような病態は、全身性高血圧、アンギナ、卒中、網膜血管疾患、跛行、レイノー病、糖尿病、および肺循環昇圧を包含するが、それらに限定されるものではない。
眼圧に対するいくつかの実施例の化合物の効果も、表に示す。０．１％ポリソルベート８０および１０mＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・ヒドロクロリド（ＴＲＩＳ）塩基を含有する賦形剤中、化合物を記載の濃度とした。イヌの眼表面に、２５μlを投与し、他方の眼には対照として賦形剤を投与した。圧平空気眼圧測定法により、眼圧を測定した。イヌの眼圧測定は、薬物投与直前および６時間後に行った。
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本発明の化合物は、急性心筋梗塞、血栓症、高血圧症、肺循環昇圧、虚血性心臓疾患、欝血性循環不全、および狭心症を包含する種々の病理生理学的疾患の処置にも有用であり得る。そのような場合、血管を拡張することによって症状を軽減するいずれの方法で化合物を投与してもよい。例えば、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または口腔内投与を行い得る。
本発明の化合物は、単独で、または他の既知の血管拡張剤と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物は、適当な基剤（例えば白色ワセリン、鉱油、ワセリンおよびラノリンアルコール）中、活性成分約０．１０〜１０％の軟膏に調製し得る。他の適当な基剤は、当業者に自明である。
本発明の薬剤製剤は、既知の方法によって、例えば化合物（水に溶解または懸濁する）を従来の方法で溶解または懸濁させることによって調製する。他の前記病理生理学的疾患の処置において投与するため。経口的に使用し得る薬剤製剤は、ゼラチン製プッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）から成る密封軟カプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは、賦形剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）および／または滑沢剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）並びに場合により安定剤と混合し得る、液体形態の活性化合物を含有し得る。軟カプセル中では、活性化合物は適当な液体（例えば緩衝塩溶液）に溶解または懸濁していることが好ましい。更に、安定剤を加え得る。
本発明の薬剤製剤は、例えばゼラチンカプセルまたは他の適当な賦形剤中の液体形態で提供することに加えて、活性化合物の薬学的に使用し得る製剤への調製を促進する適当な佐剤を含有し得る。すなわち、経口的に使用する薬剤製剤を得るのに、活性化合物溶液を固体担体に付着させ、場合によりその混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工し、適当な助剤を加えて（必要に応じて）、錠剤または糖衣錠コアとすることができる。
適当な佐剤は、とりわけ、賦形剤、例えば、糖（例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、並びに結合剤、例えばデンプンペースト（例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたもの）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。要すれば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）を、崩壊剤として加えてもよい。助剤はとりわけ、流動性調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、適当なコーティング（要すれば胃液耐性のもの）を施す。この目的のために、高濃度糖溶液を使用し得る。該溶液は場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。胃液耐性のコーティングを形成するには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤または錠剤コーティングに、例えば識別のため、または活性化合物用量組み合わせを指示するために、色素または顔料を加え得る。
静脈内または非経口投与用の適当な製剤は、活性化合物の水溶液を包含する。更に、油性注射用懸濁液として活性化合物懸濁液を投与してもよい。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇する物質（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを包含する）を含有し得る。場合により、そのような懸濁液は安定剤をも含有し得る。
以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。例えば、本発明は、開示した化合物のある種のプロドラッグおよび誘導体（Ｒ6が
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であるもの）を包含する。このような化合物は、当分野において既知の方法で、すなわち、前記１−ヒドロキシまたは１−アミノもしくは１−アミド誘導体等を、適当な酸塩化物または酸無水物でアセチル化することによって合成し得る。また、Ｒ6は
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であってもよく、その場合、前記１−ヒドロキシまたは１−アミノもしくは１−アミド誘導体を適当なオルトエステルと反応させる。同様に、異なる薬剤組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、以下の請求の範囲によってのみ制限される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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