(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に配合される防腐剤であって、水中の割合で、（Ａ）１．３９〜１．５重量％のホウ酸、（Ｂ）０．１重量％のエチレンジアミン四酢酸またはその塩、（Ｃ）０．１重量％のポリビニルピロリドン、および、（Ｄ）０．２〜０．３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせからなる、点眼液用またはコンタクトレンズ用溶液用の防腐剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水に配合される防腐剤であって、所定量のホウ酸、エチレンジアミン四酢酸またはその塩、ポリビニルピロリドン、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせからなる、点眼液用またはコンタクトレンズ用溶液用の防腐剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、点眼液やコンタクトレンズ用溶液の防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸等が用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムは、防腐効果は高いものの濃度によっては角膜障害を引き起こす可能性もあり、使用濃度に制約がある。さらに、これらはコンタクトレンズやプラスチック容器に吸着しやすい性質もある。
【０００４】
また、コンタクトレンズ用の点眼液の防腐剤として汎用されているソルビン酸は、副作用が少なくコンタクトレンズやプラスチック容器への吸着も少ないものの防腐効果が弱いという問題がある。
【０００５】
一方、防腐剤として点眼液等の医薬品に使用できる成分には限りがある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは点眼液等の水性製剤に既に使用されている成分を組み合わせて防腐効果を発揮させるべく鋭意研究を行った。点眼液においてホウ酸および/またはホウ砂は緩衝剤として、また、エチレンジアミン四酢酸またはその塩は安定化剤としてそれぞれ広く用いられており、これらの化合物は弱いながらも防腐作用を持ち合わせていることに着目し、その防腐効果を高める研究を行った。その結果、（Ａ）ホウ酸および/またはホウ砂、および（Ｂ）エチレンジアミン四酢酸に、増粘剤として汎用されている（Ｃ）ポリビニルピロリドンを添加すれば顕著に防腐効果が高められることを見いだし、本発明を完成するに至った。また、この組み合わせに、やはり増粘剤として汎用されているセルロース系高分子を添加すれば防腐効果がさらに増強されることも併せて見いだした。
すなわち、本発明は、所定量のホウ酸および／またはホウ砂、エチレンジアミン四酢酸またはその塩、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせからなる防腐剤を配合した水性液剤に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる防腐剤は、四つの必須成分から構成され、その第一の成分は、ホウ酸および／またはホウ砂である。ホウ酸および／またはホウ砂の範囲は１．３９〜１．５重量％である。上記第一成分の配合量が少なすぎると十分な防腐効果が得られず、多すぎると眼に対する安全性の点から好ましくない。
【０００８】
第二の成分は、エチレンジアミン四酢酸またはその塩であり、塩としては四ナトリウム塩、二ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム）が好適に使用できる。エチレンジアミン四酢酸またはその塩の添加量は０．１重量％である。上記第二成分の配合量が少なすぎると十分な安定性および防腐効果が得られず、多すぎると眼に対する安全性の点から好ましくない。
【０００９】
第三の成分は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、例えば「ＰＶＰ Ｋ-２５」（平均分子量 ２５，０００）、「ＰＶＰ Ｋ-３０」（平均分子量 ４０，０００）、「ＰＶＰ Ｋ-９０」（平均分子量 ３６０，０００）などを使用できる。ＰＶＰの添加量は０．１重量％である。上記第三成分の配合量が少なすぎると十分な防腐効果が得られず、多すぎると不快な粘つき感を伴い好ましくない。
【００１０】
本発明では、上記第一〜三の成分に加えて、第四成分としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加すると防腐効果がさらに増強される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの添加量の範囲は０．２〜０．３重量％である。
【００１１】
本発明で用いる防腐剤は、人体に対する安全性も高く、コンタクトレンズやプラスチック用容器への吸着も少ないので、点眼液、コンタクトレンズ用溶液等の医薬用の水性液剤に好適に用いられる。これらの水性液剤を調製するには、上記の成分以外に、他の添加成分として、等張化剤、pH調節剤、可溶化剤、保存剤等を適宜配合することができる。
【００１２】
この水性液剤を応用することができる薬物としては、特に制限されないが、例えば各種のビタミン類（ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンE、パンテノール等）、充血除去剤（塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン等）、抗炎症剤（グリチルリチン酸二カリウム、イプシロン-アミノカプロン酸等）、抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸ナトリウム等）、抗菌剤（スルファメトキサゾール等）、 アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、ヒアルロン酸ナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン等を挙げることができる。
【００１３】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。
【００１４】
pH調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
【００１５】
可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。
【００１６】
本発明で用いる防腐剤は、汎用されているソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の防腐剤と併用することができる。この場合、本発明で用いる防腐剤は汎用防腐剤の防腐効果を補完することができるので、汎用防腐剤の使用量を大幅に減少できる効果も有する。
【００１７】
本発明の液剤を点眼液として使用する場合は、ｐＨは７．０付近に調節することが望ましく、浸透圧比は１．０付近に調節することが望ましい。
【００１８】
以下に、実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【００１９】
【実施例】
本発明の水性液剤の防腐効果を調べるため、以下に従い保存効力試験を行った。
（保存効力試験）
常法により蒸留水に表１の実施例１〜４および比較例1〜3に示す配合成分を加えて液剤を調製した。また、各液剤には等張化剤として塩化ナトリウムを添加し、浸透圧を１．０に調整し、さらに、必要に応じて水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．０に調節した。保存効力試験は、第十三改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Staphyrococcus  aureus(S.aureus)を用いて、下記の計算式に従い菌の生存率を算出した。得られた値を表１に示す。
【００２０】
（保存効力試験）
常法により蒸留水に表１の実施例１〜４および比較例1〜3に示す配合成分を加えて液剤を調製した。また、各液剤には等張化剤として塩化ナトリウムを添加し、浸透圧を１．０に調整し、さらに、必要に応じて水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．０に調節した。保存効力試験は、第十三改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Staphyrococcus  aureus(S.aureus)を用いて、下記の計算式に従い菌の生存率を算出した。得られた値を表１に示す。
【００２１】
生存率(％)=２週間後の菌数／初期菌数×１００
【００２２】
【表１】
0004325129.tif 000002
【００２３】
【００２４】
【発明の効果】
表１から明らかなように、実施例１および２（いずれも本発明に対応しない参考例）では、比較例１〜３に比べて、防腐効果が顕著に向上している。更にＨＰＭＣを加えた実施例３および４（いずれも本発明に対応する実施例）では実施例１および２よりも防腐効果が向上している。このように、（Ａ）ホウ酸および/またはホウ砂、（Ｂ）エチレンジアミン四酢酸またはその塩に加えて、（Ｃ）ポリビニルピロリドンを配合する水性液剤は、各成分が相乗的に作用してその防腐力を高めるものである。さらにこれら三成分に（Ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合してなる本発明の水性液剤は、防腐効果を一層高めることができる。従って、本発明で用いる防腐剤は、緩衝剤、安定剤、増粘剤として汎用されている化合物を組み合わせて、液剤の防腐効果を高めるものであるので、人体に対する安全性も高く、医薬用途に適する。また本発明で用いる防腐剤は、汎用されている塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸等の防腐剤と併用することもでき、その場合汎用防腐剤の添加量を減らすことができる。