【手続補正書】
【提出日】平成25年3月26日(2013.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化９３】
2012126753.tif 000001
［式中、
Ｚは、
【化９４】
2012126753.tif 000002
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］の化合物であって、（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化９５】
2012126753.tif 000003
であるときは、ｎが０でなく；
（ｃ）前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲである場合、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−５，６−ジメチル−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ドデカンアミド；Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−（２−エチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−６−エチル−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−エチル−ヘキサンアミド；
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５，８，１１，１４−エイコサテトラエンアミド；
２−エチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ヘキサンアミド；
１−メチル−Ｎ−（５−メチルヘキサン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
２−エチル−Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ヘキサンアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−（１，５−ジメチルヘキシル）−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルヘキシル］−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−プロピル−ペンタンアミド；
Ｎ−（１，１−ジエチル−２−プロピン−１−イル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
Ｎ−ドデシル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−（１，４−ジメチルペンチル）−６−メトキシ−３−ベンゾフランアセトアミド；
５−ブロモ−Ｎ−オクタデシル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−３−アセトアミド；
Ｎ−［３−エチル−２−（４−モルホリニル）ペンチル］−Ｎ’−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−尿素；
Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（２−メチルプロピル）−ブタンジアミド；
３−［２−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イルエチル］アミノ］−２−オキソエチル］−メチル−エステル４−ヘキセン酸；
７−［［［６−（アミノイミノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
７−［［［６−（アミノチオキソメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
２−［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］アミノ］−（２Ｓ）−ヘプタン酸；
Ｎ−［３−エチル−２−（４−モルホリニル）ペンチル］−１Ｈ−インドール−３−プロパンアミド；
Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ１−メチル−２−（２−メチルプロピル）−（２Ｒ）−ブタンジアミド；
７−［［［５−（アミノイミノメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチルエステルヘプタン酸；
および
【化９６】
2012126753.tif 000004
からなる群から選択される化合物でない請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化９７】
2012126753.tif 000005
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩ：
【化９８】
2012126753.tif 000006
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩ：
【化９９】
2012126753.tif 000007
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＶＩＩ：
【化１００】
2012126753.tif 000008
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ：
【化１０１】
2012126753.tif 000009
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＸ：
【化１０２】
2012126753.tif 000010
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉａ：
【化１０３】
2012126753.tif 000011
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉｂ：
【化１０４】
2012126753.tif 000012
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉｃ：
【化１０５】
2012126753.tif 000013
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉｄ：
【化１０６】
2012126753.tif 000014
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉｅ：
【化１０７】
2012126753.tif 000015
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ：
【化１０８】
2012126753.tif 000016
［式中、
Ｚは、
【化１０９】
2012126753.tif 000017
【化１１０】
2012126753.tif 000018
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］の化合物であって、
（ａ）前記化合物は天然でないこと；
（ｂ）前記化合物が、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化１１１】
2012126753.tif 000019
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化１１２】
2012126753.tif 000020
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化１１３】
2012126753.tif 000021
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＶＩＩ：
【化１１４】
2012126753.tif 000022
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＶＩＩＩ：
【化１１５】
2012126753.tif 000023
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＸ：
【化１１６】
2012126753.tif 000024
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉａ：
【化１１７】
2012126753.tif 000025
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉｂ：
【化１１８】
2012126753.tif 000026
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉｃ：
【化１１９】
2012126753.tif 000027
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉｄ：
【化１２０】
2012126753.tif 000028
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉｅ：
【化１２１】
2012126753.tif 000029
の化合物である請求項１７に記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｉ：
【化１２２】
2012126753.tif 000030
［式中、
Ｚは、
【化１２３】
2012126753.tif 000031
【化１２４】
2012126753.tif 000032
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基である］の単離化合物であって、
（ａ）Ｚが
【化１２５】
2012126753.tif 000033
であるときは、ｎは０でなく；
（ｂ）前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする単離化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲである場合、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩ：
【化１３０】
2012126753.tif 000034
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩＩ：
【化１２７】
2012126753.tif 000035
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＶＩ：
【化１２８】
2012126753.tif 000036
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＶＩＩ：
【化１２９】
2012126753.tif 000037
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＶＩＩＩ：
【化１３０】
2012126753.tif 000038
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＸ：
【化１３１】
2012126753.tif 000039
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４０】
式Ｉａ：
【化１３２】
2012126753.tif 000040
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４１】
式Ｉｂ：
【化１３３】
2012126753.tif 000041
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４２】
式Ｉｃ：
【化１３４】
2012126753.tif 000042
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４３】
式Ｉｄ：
【化１３５】
2012126753.tif 000043
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４４】
式Ｉｅ：
【化１３６】
2012126753.tif 000044
の化合物である請求項３０に記載の化合物。
【請求項４５】
式Ｉ：
【化１３７】
2012126753.tif 000045
［式中、
Ｚは、
【化１３８】
2012126753.tif 000046
【化１３９】
2012126753.tif 000047
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］の化合物であって、（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１４０】
2012126753.tif 000048
であるときは、ｎが０でない化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲである場合、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式Ｉ：
【化１４１】
2012126753.tif 000049
［式中、
Ｚは、
【化１４２】
2012126753.tif 000050
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］の化合物であって、（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１４３】
2012126753.tif 000051
であるときは、ｎが０でない化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４９】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲである場合、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
【化１４４−１】
2012126753.tif 000052
【化１４５−１】
2012126753.tif 000053
【化１４６−１】
2012126753.tif 000054
【化１４７−１】
2012126753.tif 000055
からなる群から選択される請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
【化１４８−１】
2012126753.tif 000056
からなる群から選択される請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
式Ｉ：
【化１４９】
2012126753.tif 000057
［式中、
Ｚは、
【化１５０】
2012126753.tif 000058
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］の化合物であって、（ａ）前記化合物は、天然でなく；
（ｂ）Ｚが
【化１５１】
2012126753.tif 000059
であるときは、ｎが０でなく；
（ｃ）前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項５４】
以下の条件：
（ａ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離非タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離非タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること；および
（ｂ）前記化合物は、単離ＰＰ２Ａおよび単離タンパク質ＰＰ２Ａ標的とともにＭＴおよびＭＥの不在下でインキュベートされると、観察される前記単離タンパク質標的のリン酸化は、前記化合物を用いない場合に観察されるものと同等であることをさらに特徴とすること
の少なくとも１つが満たされる請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
Ｗが、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和アルキルである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
ＹまたはＹ’が、独立して、−ＯＲである場合、Ｒが−ＣＨ３でない、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
前記化合物を生成し、グリーンコーヒー豆、焙煎コーヒー豆、スペントグラウンドコーヒー豆、コーヒーワックス（総称「コーヒー」）、コーヒーチェリー（ベリー）、チョコレート、アシュワガンダ（ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）（果実）、ナギイガタ（根）、ココナッツ、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、バコパモンニエラ（ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒａ）、ニオイクロタネソウ（ｎｉｇｅｌｌａ  ｓａｔｉｖａ）、セントジョンズワート、アテモヤ（ａｎｎｏｖａ  ａｔｅｍｏｙａ）（種子）およびスコロドカルプスボルネエンシス（ｓｃｏｒｏｄｏｃａｒｐｕｓ  ｂｏｒｎｅｅｓｉｓ）（果実）からなる群から選択される植物源の少なくとも１つの成分をさらに含む請求項５３に記載の組成物。
【請求項５８】
脂肪酸含有量が約２０％未満であることを特徴とする、約５０μＭ未満のメチルエステラーゼの阻害（ＩＣ５０）の活性を有する式（Ｉ）の少なくとも１つの脂肪酸化合物および／または抽出物を含む抽出物。
【請求項５９】
以下の構造の請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【化１５２】
2012126753.tif 000060
【請求項６０】
抽出物を調製する方法であって、
コーヒーワックスを含む組成物と溶媒とを接触させるステップと、
前記組成物を前記溶媒の沸騰温度の約２０℃以内の温度に加熱して、抽出物を生成するステップと、
前記抽出物を冷却するステップと、
請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物を含む前記抽出物の一部を回収するステップと
を含む方法。
【請求項６１】
前記溶媒が、アセトニトリルおよび酢酸エチルから選択される溶媒である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記抽出物の前記一部と溶媒とを接触させるステップと、
前記抽出物の前記一部を前記溶媒の沸騰温度の約２０℃以内の温度に加熱するステップと、
前記抽出物の前記一部を冷却するステップと、
請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物を含む前記抽出部分の一部を回収するステップと
をさらに含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記溶媒が、アセトニトリル、ヘキサンおよび石油エーテルから選択される溶媒である請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物に富む前記抽出物の前記一部のフラクションを単離するステップ
をさらに含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
化合物Ｉ−６３に富むフラクションが単離される請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｉ−６２に富むフラクションが単離される請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
Ｉ−６２およびＩ−６３に富むフラクションが単離される請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
式Ｉ：
【化１５３】
2012126753.tif 000061
［式中、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルまたはアルケニルであり；Ｙは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から選択され；
Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式または分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族、５または６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基である］の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
式：
【化１５４】
2012126753.tif 000062
の化合物と、
式Ｂ：
【化１５５】
2012126753.tif 000063
の適切な酸とをカップリングさせて、式Ｉの化合物を形成するステップを含む方法。
【請求項６９】
Ｙが−ＯＨであり、ＸがＮＨである請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記ステップが、カップリング剤を添加するステップをさらに含む請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記カップリング剤が、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐおよびＤＣＣから選択される請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
式Ｂ
【化１５６】
2012126753.tif 000064
の酸と、好適な試薬とを接触させて酸ハロゲン化物を形成するステップをさらに含む請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記好適な試薬が、塩化チオニル、ヨウ化チオニルまたは塩化オキサリルである請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
Ｗが、
【化１５７】
2012126753.tif 000065
である請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
ｐが１７である請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
カップリングのステップが好適な塩基の存在下で実施される請求項６８に記載の方法。
【請求項７７】
式Ｉの前記化合物がＩ−６３、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである請求項６８に記載の方法。
【請求項７８】
前記ステップが−１２℃から約９０℃の範囲の温度で実施される請求項６８に記載の方法。
【請求項７９】
前記ステップが約０℃から約６０℃の範囲の温度で実施される請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記ステップが約１６℃から約２８℃で実施される請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
ｐＨが約７．５から約１０の範囲である請求項６８に記載の方法。
【請求項８２】
前記ｐＨが約８．５から約９．５の範囲である請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ｐＨが約９である請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
約０．５％から約３．０％（重量％）の量の請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に記載の化合物と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＴｗｅｅｎ  ８０と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＰＥＧ−４００と、
約４０％から約４３％（重量％）の量のＰＢＳとを含み、
ｐＨが約４．０から約９．０である組成物。
【請求項８５】
約０．５％から約３．０％（重量％）の量の請求項１、１７、３０および４５のいずれか一項に化合物と、
約０．０１％から約１％（重量％）の量のオレイン酸エチルと、
約０．０１％から約７％（重量％）の量のソルトール−ＨＳ１５と、
約０．０１％から約５％（重量％）の量のＳＤＡ−３Ａアルコールと、
約０．０１％から約７％（重量％）の量のイソプロパノールと、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＴｗｅｅｎ８０と、
約２０％から約３０％（重量％）の量のＰＥＧ−４００と、
約４０％から約４３％（重量％）の量のＰＢＳとを含み、
ｐＨが約４．０から約９．０である組成物。
【請求項８６】
（ａ）式Ｉの複数の化合物を準備するステップ、
（ｂ）前記複数の化合物の少なくとも１つの化合物のＰＰ２Ａ活性に対する効果を評価するステップ、および／または
（ｃ）少なくとも１つの化合物がＰＰ２Ａ活性をモジュレートすることを決定するステップ
を含む方法。
【請求項８７】
前記組成物が、化合物Ｉ−６２、化合物Ｉ−６３、または化合物Ｉ−６２と化合物Ｉ−６３との混合物に富む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項８８】
式Ｉ：
【化１５８】
2012126753.tif 000066
［式中、
Ｚは、
【化１５９】
2012126753.tif 000067
からなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎまたは−（ＣＢ２）ｎであり、ｎは、０、１または２であり；
Ｂは、Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり；
Ｘは、ＮＨ、ＮＲ’、ＯまたはＳであり；
Ｗは、１０から２５個の炭素を有し、ＮＨ、ＮＲ’もしくはＯから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含み、１つまたは複数の−ＯＲ基またはハロゲンで場合により置換された直鎖状または分枝状の飽和または不飽和アルキルであり；
ＹおよびＹ’は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＨＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’、ハロゲンまたは糖類から独立して選択され；
−Ｒは、Ｈ、直鎖状、環式もしくは分枝状であってよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ６芳香族化合物、５もしくは６員複素芳香族環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＨ、−Ｃ（Ｎ）ＮＲ’であり；
−Ｒ’は、直鎖状、環式または分枝状であってよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアルケニル基であり；
−Ｒ”は、−ＯＨで場合により置換された−Ｃ１〜２アルキルである］の単離された化合物であって、前記化合物は、以下の条件：
（ｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートすること；
（ｉｉ）前記化合物は、精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥとともにインキュベートされると、１００μＭ未満のＩＣ５０でＰＰ２Ａの脱メチル化をモジュレートすること；
（ｉｉｉ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＥアーゼと比較してＭＴアーゼに対して選択的活性を示すこと；
（ｉｖ）前記化合物は、
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＴ；ならびに
精製ＰＰ２Ａおよび精製ＭＥ
とともに個別にインキュベートされると、ＭＴアーゼと比較してＭＥアーゼに対して選択的活性を示すこと；および／または
（ｖ）前記化合物が精製ＰＰ２Ａ、精製ＭＥおよび精製ＭＴとともにインキュベートされると、ＰＰ２Ａのメチル化は、前記化合物を用いない同等の条件下で観察されるのと異なるレベルで観察されること
の少なくとも１つが満たされるようにＰＰ２Ａのメチル化をモジュレートできることを特徴とする単離された化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項８９】
請求項８８に記載の組成物であって、該組成物は前記化合物を生産する植物源の少なくとも１つの成分をさらに含み、ここで該植物源は、グリーンコーヒー豆、焙煎コーヒー豆、スペントグラウンドコーヒー豆、コーヒーワックス（総称「コーヒー」）、コーヒーチェリー（ベリー）、チョコレート、アシュワガンダ（ｗｉｔｈａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａ）（果実）、ナギイガタ（根）、ココナッツ、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、バコパモンニエラ（ｂａｃｏｐａ  ｍｏｎｎｉｅｒａ）、ニオイクロタネソウ（ｎｉｇｅｌｌａ  ｓａｔｉｖａ）、セントジョンズワート、アテモヤ（ａｎｎｏｖａ  ａｔｅｍｏｙａ）（種子）およびスコロドカルプスボルネエンシス（ｓｃｏｒｏｄｏｃａｒｐｕｓ  ｂｏｒｎｅｅｓｉｓ）（果実）からなる群から選択される、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
前記組成物が、化合物Ｉ−６２、化合物Ｉ−６３、または化合物Ｉ−６２と化合物Ｉ−６３との混合物に富む、請求項８８および８９のいずれか一項に記載の組成物。