(57)【要約】  本明細書には、オートタキシン阻害剤である化合物、こうした化合物を作る方法、こうした化合物を含む医薬組成物と薬物、およびオートタキシン活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置でこうした化合物を使用する方法が記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化１】
2016537388.tif 000129
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ジュウテロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＦであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
ｎは０または１であり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、および、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＤ３である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１はＨまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３である、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３である、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｘは−ＣＨ＝または−Ｎ＝である、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−である、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項８】
ｎは０である、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項９】
化合物は、
６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−オン（化合物番号１−１３）；
６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１５）；
（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１３０）；
８−［ｐ−フルオロフェニル）メチル］−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２，１４−ジオン（化合物番号Ｃ１０９）；
６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号Ａ１１０）；
６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号Ａ１１０エナンチオマーＡ）；あるいは、
６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号Ａ１１０エナンチオマーＢ）、
あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉａ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、
【化２】
2016537388.tif 000130
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ４ジュウテロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＦであり、
Ｒ８はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、
Ａは置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、置換または非置換の単環式のヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、
あるいは、２つのＲＡ基は２つのＲＡ基を結合する介在性の原子と一緒に、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、および−Ｓ−から選択された０−３のヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成することもあり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−であり、
Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｚ’−、−Ｚ’−ＮＨ−、または−ＮＨ−Ｚ’−であり、
Ｚ’は＞Ｎ−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑであり、
Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｂは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、あるいは−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｌ３は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｑは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、カルボン酸生物学的等価体、置換または非置換の単環式の複素環、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、あるいは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、
各Ｒ９は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリールであり、
あるいは、同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基はそれらが付くＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
ｔは０または１であり、
ｕは０または１である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｚ’−であり、
Ｚ’は＞Ｎ−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑであり、
Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｂは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、あるいは−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｌ３は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、および、
Ｑは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体である、請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ｚは−Ｚ’−である、請求項１０または１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｂは存在せず、および、
Ｌ３は存在しない、請求項１０乃至１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｂは存在せず、および、
Ｌ３は存在しないか、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである、請求項１０乃至１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体である、請求項１０乃至１４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、および、
Ｑは−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項１０乃至１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、あるいは、
Ｒ３とＲ４は、それらが付いている炭素原子とともに−Ｃ（＝Ｏ）−またはシクロプロピルを形成する、請求項１０乃至１６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、および、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、請求項１０乃至１７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、請求項１０乃至１８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−４アルキレンであり、および、
Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである、請求項１０乃至１９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２１】
Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１０乃至２０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２２】
Ａはフェニルである、請求項１０乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、請求項１０乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
Ａはピリジニルである、請求項１０乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである、請求項１０乃至２１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである、請求項１０乃至２５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである、請求項１０乃至２６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである、請求項１０乃至２７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である、請求項１０乃至２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
ｔは０であり、および、
ｕは０である、請求項１０乃至２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３１】
化合物は式（ＩＩ）の以下の構造を有する、請求項１０乃至３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化３】
2016537388.tif 000131
【請求項３２】
化合物は式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の以下の構造を有する、請求項１０乃至３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【化４】
2016537388.tif 000132
【請求項３３】
化合物は：
４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−１）；
（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−２）；
（Ｒ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−３）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−４）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−５；エナンチオマーＡ）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−６；エナンチオマーＢ）；
４−（１，３−ジオキソ−６−（３−フェニルプロピル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−７）；
６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン（化合物番号１−８）；
（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン（化合物番号１−９）；
（Ｒ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン（化合物番号１−１０）；
（Ｓ）−４−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−１１）；
（Ｓ）−３−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１２）；
６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−オン（化合物番号１−１４）；
６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１２９）；
６−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１２１）；
２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）アセトニトリル（化合物番号１−１３９）；
２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（化合物番号１−１９）；
７−（４−フルオロベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（化合物番号１−１６）；
２−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）酢酸（化合物番号１−２３）；
３−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−２４）；
（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルブタン酸（化合物番号１−３９）；
（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（化合物番号１−４２）；
（Ｓ）−４−（８−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−２７）；
（Ｓ）−８−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−２６）；
（Ｓ）−３−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−８４）；
（Ｓ）−１−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（化合物番号１−１８）；
（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（化合物番号１−３０）；
（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（化合物番号１−３４）；
３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（化合物番号Ｃ１１４）；
３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（化合物番号Ｃ１１４エナンチオマーＡ）；
３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（化合物番号Ｃ１１４エナンチオマーＢ）；
（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−３−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号Ｅ１）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号Ａ１１）；
２−（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）酢酸（化合物番号１−２０）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−２１）；
（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−６−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１０２）；
（Ｓ）−３−（６−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３１）；
（Ｓ）−３−（６−（２，４−ジクロロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３２）；
（Ｓ）−３−（６−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３３）；
（Ｓ）−３−（６−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３４）；
（Ｓ）−３−（６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３５）；
（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−３−チオキソ−２，３，５，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−オン（化合物番号Ｅ２）；
（Ｓ）−３（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１４１）
３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号Ｃ１１１）；
８−［ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１２−チオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１４−オン（化合物番号Ｅ３）；
３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１６，１６−ジメチル−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（化合物番号Ｃ１１）；
（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド（化合物番号１−１４２）；
（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド（化合物番号１−１４３）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１ａ−メチル−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号Ａ１１３）；
２−（（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１４０）；
あるいは、３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１６，１６−ジメチル−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号Ｃ１３）、
あるいはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１乃至３３のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
哺乳動物の癌を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項１乃至３３のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項３６】
癌はオートタキシン阻害剤を用いる処置に適している、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
哺乳動物の線維症を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の請求項１乃至３３のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項３８】
線維症はオートタキシン阻害剤を用いる処置に適している、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１乃至３３のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項３５乃至３８のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は２０１３年１１月２２日に出願された「ＴＥＴＲＡＣＹＣＬＩＣ  ＡＵＴＯＴＡＸＩＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」との表題の米国仮特許出願第６１／９０７，９４７号と、２０１４年８月１５日に出願された「ＴＥＴＲＡＣＹＣＬＩＣ  ＡＵＴＯＴＡＸＩＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」との表題の米国仮特許出願第６２／０３８，０９３号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、オートタキシン阻害剤である化合物、こうした化合物を作る方法、こうした化合物を含む医薬組成物と薬物、およびオートタキシン活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置でこうした化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、例えば、分裂促進因子、化学誘引物質、および多くの細胞タイプの生存因子として機能する脂質メディエーターである。ＬＰＡシグナル伝達は例えば癌と繊維性疾患に関係づけられる。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に記載される化合物はオートタキシン（ＡＴＸ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸおよび／またはＬＰＡがその病因または病状に関係するか、関与するか、またはさもなければその少なくとも１つの症状に関連する疾患または疾病の処置または予防のための薬剤として有用である。ＡＴＸおよび／またはＬＰＡの生理活性の阻害は様々な疾患または疾病に役立つ。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達経路は繊維性疾患と癌に関係づけられる。
【０００５】
本明細書に記載される化合物は、オートタキシン活性がその総体症状または悪化の原因である疾患または疾病の処置で使用される。１つの態様では、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、および薬物は、オートタキシン阻害剤を含む。
【０００６】
１つの態様では、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【０００７】
【化１】
2016537388.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ４ジュウテロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＦであり、
Ｒ８はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、
Ａは置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、置換または非置換の単環式のヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、
あるいは、２つのＲＡ基は２つのＲＡ基を結合する介在性の原子と一緒に、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、および−Ｓ−から選択された０−３のヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成することもあり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−であり、
Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｚ’−、−Ｚ’−ＮＨ−、または−ＮＨ−Ｚ’−であり、
Ｚ’は＞Ｎ−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑであり、
Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｂは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、あるいは−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｌ３は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｑは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、カルボン酸生物学的等価体、置換または非置換の単環式の複素環、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基はそれらが付くＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
ｔは０または１であり、
ｕは０または１である。
【０００８】
任意のおよびすべての実施形態について、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ｔは０または１である。他の実施形態では、ｔは０である。いくつかの実施形態では、ｕは０または１である。いくつかの実施形態では、ｕは０である。
【０００９】
いくつかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｚ’−であり、Ｚ’は＞Ｎ−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑであり、Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｂは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、あるいは−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌ３は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｑは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｚ’−である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｂは存在せず、Ｌ３は存在しない。
【００１２】
いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｂは存在せず、Ｌ３は存在しないか、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑは−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが付いている炭素原子とともに−Ｃ（＝Ｏ）−またはシクロプロピルを形成する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、
【００１９】
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−４アルキレンである。
【００２５】
Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ａはフェニルである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ａはピリジニルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ａはキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＣｌである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ｔは０である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ｕは０である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の以下の構造を有する：
【００４３】
【化２】
2016537388.tif 000003
【００４４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の以下の構造を有する：
【００４５】
【化３】
2016537388.tif 000004
【００４６】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ）の以下の構造を有する：
【００４７】
【化４】
2016537388.tif 000005
【００４８】
様々な変数について上に記載された基のいかなる組み合わせも本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物は以下のとおりである：
４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−１）；
（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−２）；
（Ｒ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−３）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸；（化合物番号１−４）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−５；エナンチオマーＡ）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−６；エナンチオマーＢ）；
４−（１，３−ジオキソ−６−（３−フェニルプロピル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−７）；
６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン；（化合物番号１−８）；
（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン；（化合物番号１−９）；
（Ｒ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン；（化合物番号１−１０）；
（Ｓ）−４−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−１１）；
（Ｓ）−３−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１２）；
６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−オン（化合物番号１−１４）；
６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１２９）；
６−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１２１）；
２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）アセトニトリル（化合物番号１−１３９）；
２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（化合物番号１−１９）；
７−（４−フルオロベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（化合物番号１−１６）；
２−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）酢酸（化合物番号１−２３）；
３−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−２４）；
（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルブタン酸（化合物番号１−３９）；
（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（化合物番号１−４２）；
（Ｓ）−４−（８−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１−２７）；
（Ｓ）−８−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−２６）；
（Ｓ）−３−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−８４）；
（Ｓ）−１−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（化合物番号１−１８）；
（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（化合物番号１−３０）；
（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（化合物番号１−３４）；
３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（化合物番号Ｃ１１４）；
３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（化合物番号Ｃ１１４エナンチオマーＡ）；
３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（化合物番号Ｃ１１４エナンチオマーＢ）；
（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−３−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号Ｅ１）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号Ａ１１）；
２−（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）酢酸（化合物番号１−２０）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−２１）；
（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−６−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１０２）；
（Ｓ）−３−（６−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３１）；
（Ｓ）−３−（６−（２，４−ジクロロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３２）；
（Ｓ）−３−（６−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３３）；
（Ｓ）−３−（６−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３４）；
（Ｓ）−３−（６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号１−１３５）；
（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−３−チオキソ−２，３，５，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−オン（化合物番号Ｅ２）；
（Ｓ）−３（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸；（化合物番号１−１４１）
３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号Ｃ１１１）；
８−［ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１２−チオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１４−オン（化合物番号Ｅ３）；
３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１６，１６−ジメチル−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（化合物番号Ｃ１１）；
（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド（化合物番号１−１４２）；
（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド（化合物番号１−１４３）；
３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１ａ−メチル−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（化合物番号Ａ１１３）；
２−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１４０）；
あるいは、３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１６，１６−ジメチル−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（化合物番号Ｃ１３）。
【００５０】
１つの態様では、式（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【００５１】
【化５】
2016537388.tif 000006
式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＦであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
ｎは０または１であり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、および、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣｌである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物は以下のとおりである：
６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−オン（化合物番号１−１３）；
６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１５）；
（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号１−１３０）；
８−［ｐ−フルオロフェニル）メチル］−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２，１４−ジオン（化合物番号Ｃ１０９）；
６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号Ａ１１０）；
６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号Ａ１１０エナンチオマーＡ）；あるいは、
６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（化合物番号Ａ１１０エナンチオマーＢ）。
【００６０】
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。
【００６１】
１つの態様において、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置または予防する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。
【００６２】
別の態様において、哺乳動物における癌、繊維症、またはその組み合わせを処置または予防する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。
【００６３】
１つの態様において、哺乳動物における癌を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、癌は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌はオートタキシン阻害剤を用いる処置に適している。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００６４】
１つの態様において、哺乳動物における線維症を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、それを必要としている哺乳動物に投与する工程を含む方法が本明細書に記載されている。他の実施形態では、繊維症はオートタキシン阻害剤を用いる処置に適している。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に加えて、哺乳動物に第２の治療剤を投与する工程をさらに含む。
【００６５】
前述の態様のいずれかにおいてさらなる実施形態があり、有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩は：（ａ）哺乳動物に全身に投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または、（ｄ）吸入によって投与される；および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与される；あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与される；および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与される；および／または、（ｈ）点眼によって投与される；および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与される；および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的に、または局所的に投与される。
【００６６】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、化合物が哺乳動物へ一日に一度投与されるか、化合物が１日に複数回哺乳動物に投与されるさらなる実施形態を含む。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
【００６７】
ＡＴＸ依存性の疾患または疾病の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含むさらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。
【００６８】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は経口で投与される。
【００７１】
パッケージング材料と、パッケージング材料内の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩と、および、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物がオートタキシンの活性を阻害するために、あるいは、オートタキシンの活性の阻害から利益を得る疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されるということを表示するラベルとを含む製品が提供される。
【００７２】
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明白になる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
オートタキシンとＬＰＡ
約１２０ｋＤａの糖タンパク質であるオートタキシン（ＡＴＸ、ＮＰＰ２、またはＥＮＰＰ２）は、細胞外のリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）と他のリゾリン脂質をリゾホスファチド酸（ＬＰＡ）に変換する、リゾホスホリパーゼＤ活性を備えた分泌型ヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＮＰＰ）である。ＡＴＸは循環するＬＰＡ産生の大部分の原因であると考えられている。
【００７４】
ＬＰＡは、オートクリン様式およびパラクリン様式でＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６、ＬＰＡ７、ＬＰＡ８などの特定のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のセットを介して作用して様々な生体応答を生成する。例えば、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）のようなリゾリン脂質は細胞の増殖、分化、生存、移動、付着、浸潤、および形態形成のような生物学的機能に影響を与えることが知られている。加えて、ＬＰＡは血小板活性化、平滑筋収縮、アクチンストレスファイバーの形成、および細胞移動のようなプロセスである役割を果たすことが知られている。
【００７５】
ＡＴＸとＬＰＡは動物とヒトの両方で血清、血漿、脳脊髄液、精液、尿、および唾液などの様々な生体液で検知され、これらが特定の疾患を予言する潜在的なバイオマーカーであることを示唆している。例えば、血清ＡＴＸの濃度と活性は慢性肝炎の患者と妊婦で増大する。加えて、ＡＴＸ濃度は、術後の損傷または貧弱な栄養状態の結果として、術後の癌患者では低いことが分かっている。加えて、ＡＴＸは正常な発達に不可欠であることが知られている。例えば、ＡＴＸ欠陥マウスは、卵黄嚢と胚の両方で深刻な血管の欠損を抱えて胎生期の９．５日目に死ぬ。さらに、胎生期の８．５日目に、ＡＴＸ欠陥胚は、奇形の尿膜、神経管欠損、および非対称性の頭褶を備えていることが分かった。
【００７６】
癌
ＡＴＸは腫瘍の細胞運動、血管新生、増殖、および攻撃性を増加させることが実証されている。ＡＴＸは乳癌、腎癌、肝臓癌、神経膠芽腫、卵巣癌、および前立腺癌のような多くの腫瘍系譜でアップレギュレートされる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物で癌を処置する方法が本明細書で開示されている。
【００７８】
ＡＴＸは、ヒトメラノーマ細胞の条件培地から最初に分離された前転移性酵素である。加えて、ＡＴＸの過剰発現は、乳癌、腎癌、ホジキン・リンパ腫、肝細胞癌、膵癌、および神経膠芽腫などの悪性腫瘍組織で頻繁に観察される。ＬＰＡはさらに細胞の運動性と侵襲性を増大させることにより腫瘍形成の原因となる。
【００７９】
本明細書で使用されるような用語「癌」は、制御されない方法では増殖し、場合によっては転移（拡散）する傾向のある細胞の成長異常を指す。癌のタイプとしては、限定されないが、固形腫瘍（膀胱腫瘍、腸腫瘍、脳腫瘍、乳腫瘍、子宮内膜腫瘍、心臓腫瘍、腎臓腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、子宮腫瘍、リンパ組織腫瘍（リンパ腫）、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、または他の内分泌器官（甲状腺）腫瘍、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または転移のあるまたは転移のない疾患の任意の段階の血液の腫瘍（白血病とリンパ腫など）が挙げられる。
【００８０】
繊維症
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物で繊維症を処置する方法が本明細書で開示されている。
【００８１】
「繊維症」とは、本明細書で使用されるように、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞の増殖および新形成後に生じる細胞外マトリックス成分の蓄積を指す。
【００８２】
いくつかの実施形態において、組織中の繊維症を減らす方法であって、繊維症を減らすか阻害するのに十分な量の本明細書で開示される化合物に、繊維症の細胞または組織を接触させる工程を含む方法が本明細書で開示されている。いくつかの実施形態では、繊維症は線維性疾患を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、繊維症の減少または繊維性疾患の処置は、以下の１つ以上を減少させるか、または阻害することを含む：細胞外マトリックスタンパク質の形成または沈着；前繊維症性の細胞タイプの数（例えば、繊維芽細胞または免疫細胞の数）；繊維症の病変内の細胞のコラーゲンまたはヒドロキシプロリンの含有物；繊維形成タンパク質の発現または活性；あるいは、炎症反応に関連した繊維症の減少を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は原発性の繊維症である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は特発性である。いくつかの実施形態では、繊維性疾患は、疾患；毒素；発作（例えば、環境危険）；内科療法、あるいはその組み合わせに関連付けられる（例えば、続発する）。
【００８５】
いくつかの実施形態において、繊維性疾患は、肺の繊維性疾患（肺線維症）、肝臓の繊維性疾患（肺線維症）、心臓または血管系の繊維性疾患（心臓繊維症）、腎臓の繊維性疾患（腎繊維症）、皮膚の繊維性疾患、胃腸管の繊維性疾患、あるいはこれらの組み合わせである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は肺の繊維性疾患である。いくつかの実施形態では、肺の線維性疾患は以下の１つ以上から選択される：肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性間質性肺炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、または気管支拡張症。いくつかの実施形態では、本発明の方法で処置される肺の繊維性疾患は、癌治療に関連付けられる（続発する）。
【００８７】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は肝臓の繊維性疾患である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は心臓の繊維性疾患である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は腎臓の繊維性疾患である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は皮膚の繊維性疾患である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、繊維性疾患は胃腸管の繊維性疾患である。
【００９２】
化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む本明細書に記載される化合物は、オートタキシン阻害剤である。
【００９３】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【００９４】
【化６】
2016537388.tif 000007
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが付いている炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、置換または非置換のシクロアルキル環、あるいは−Ｏ−、−ＮＲ１１、または−Ｓ−から選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含む置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ７は、Ｒ３とＲ７の基を連結する介在原子と一緒に、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ３とＲ７は、Ｒ３とＲ７の基を連結する介在原子と一緒に、シクロプロピル基環を形成し、
Ｒ８はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、
Ａは置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、置換または非置換の単環式のヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、
あるいは、２つのＲＡ基は２つのＲＡ基を結合する介在性の原子と一緒に、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、および−Ｓ−から選択された０−３のヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成することもあり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−であり、
Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＞Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｚ’−、−Ｚ’−ＮＨ−、または−ＮＨ−Ｚ’−であり、
Ｚ’は＞Ｎ−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑであり、
Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｂは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、あるいは−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｌ３は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｑは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、カルボン酸生物学的等価体、置換または非置換の単環式の複素環、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基はそれらが付くＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
ｔは０または１であり、
ｕは０または１である。
【００９５】
１つの態様において、式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【００９６】
【化７】
2016537388.tif 000008
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが付いている炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、置換または非置換のシクロアルキル環、あるいは−Ｏ−、−ＮＲ１１、または−Ｓ−から選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含む置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ７は、Ｒ３とＲ７の基を連結する介在原子と一緒に、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ３とＲ７は、Ｒ３とＲ７の基を連結する介在原子と一緒に、シクロプロピル基環を形成し、
Ｒ８はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、
Ａは置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、置換または非置換の単環式のヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、
あるいは、２つのＲＡ基は２つのＲＡ基を結合する介在性の原子と一緒に、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、および−Ｓ−から選択された０−３のヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成することもあり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−であり、
Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｚ’−、−Ｚ’−ＮＨ−、または−ＮＨ−Ｚ’−であり、
Ｚ’は＞Ｎ−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑであり、
Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｂは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、あるいは−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｌ３は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、
Ｑは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、カルボン酸生物学的等価体、置換または非置換の単環式の複素環、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基はそれらが付くＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
ｔは０または１であり、
ｕは０または１である。
【００９７】
１つの態様において、式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【００９８】
【化８】
2016537388.tif 000009
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが付いている炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８）−、置換または非置換のシクロアルキル環、あるいは−Ｏ−、−ＮＲ１１、または−Ｓ−から選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含む置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ７は、Ｒ３とＲ７の基を連結する介在原子と一緒に、二重結合を形成し、
あるいは、Ｒ３とＲ７は、Ｒ３とＲ７の基を連結する介在原子と一緒に、シクロプロピル基環を形成し、
Ｒ８はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｌ１は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり、
Ａは置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、置換または非置換の二環式のヘテロアリール、置換または非置換の単環式のヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式のヘテロシクロアルキルであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−ＯＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、
あるいは、２つのＲＡ基は２つのＲＡ基を結合する介在性の原子と一緒に、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、および−Ｓ−から選択された０−３のヘテロ原子を含む置換または非置換の環を形成することもあり、
ｎは０、１、２、３、または４であり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−であり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ２−、または−ＣＦ２−であり、
各Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは置換または非置換の二環式のヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリールから独立して選択され、
あるいは、同じＮ原子に付けられる２つのＲ１０基はそれらが付くＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環を形成し、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換のアリール、置換または非置換の単環式のヘテロアリール、あるいは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−置換または非置換の単環式のヘテロアリール、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、
ｔは０または１であり、
ｕは０または１である。
【００９９】
任意のおよびすべての実施形態について、置換基は列挙される代替物の部分集合の中から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ｔは０または１である。他の実施形態では、ｔは０である。いくつかの実施形態では、ｕは０または１である。いくつかの実施形態では、ｕは０である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＞Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｚ’−であり、Ｚ’は＞Ｎ−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑであり、Ｌ２は、存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｂは存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０−、あるいは−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌ３は存在しないか、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキレン、あるいは置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｑは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または−Ｚ’−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｚ’−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＮＨ−である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、Ｂは存在せず、Ｌ３は存在しない。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｂはせず、Ｌ３は存在しないか、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｑは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、テトラゾリル、またはカルボン酸生物学的等価体である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｑは−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、あるいは、Ｒ３とＲ４は、それらが付いている炭素原子とともに−Ｃ（＝Ｏ）−またはシクロプロピルを形成する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、および、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、および、Ｒ６はＨである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、またはＣ１−４アルキレンである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ａは、フェニル、ナフチル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、または、アザインドリルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しないか、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ａはフェニルである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ａはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ａはピリジニルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ａはフラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ａはキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、またはアザインドリルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣｌである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ｔは０である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ｕは０である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、ｔは０であり、および、ｕは０である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｎ＝である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（＝Ｓ）−である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｓ）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＣＦ２−である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１４１】
【化９】
2016537388.tif 000010
【０１４２】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１４３】
【化１０】
2016537388.tif 000011
【０１４４】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖ）の以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１４５】
【化１１】
2016537388.tif 000012
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の構造を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１４７】
【化１２】
2016537388.tif 000013
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の構造を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１４９】
【化１３】
2016537388.tif 000014
式中、
Ｒ１は表１に記載される通りであり、
Ｌ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
【０１５０】
【化１４】
2016537388.tif 000015
はフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；３−クロロフェニル；４−クロロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−メトキシピリジン−５−イル；２−エトキシピリジン−５−イル；２−クロロピリジン−５−イル；２−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル；チエン（ｔｈｉｅｎ）−２−イル；または、５−クロロチエン−２−イルであり；
Ｗは表１に記載される通りであり、
Ｚは表１に記載される通りである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、
【０１５２】
【化１５】
2016537388.tif 000016
は表１および／または表２に記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は表１および／または表２に記載される通りである。いくつかの実施形態では、
【０１５３】
【化１６】
2016537388.tif 000017
は表１および／または表２に記載される通りである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
【０１５５】
【化１７】
2016537388.tif 000018
はフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；３−クロロフェニル；４−クロロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−メトキシピリジン−５−イル；２−エトキシピリジン−５−イル；２−クロロピリジン−５−イル；２−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル；チエン−２−イル；または、５−クロロチエン−２−イルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、
【０１５７】
【化１８】
2016537388.tif 000019
はフェニル；４−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；２−メトキシピリジン−５−イル；２−エトキシピリジン−５−イル；２−クロロピリジン−５−イルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
【０１５９】
【化１９】
2016537388.tif 000020
はフェニル；４−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；２−メトキシピリジン−５−イル；２−エトキシピリジン−５−イル；２−クロロピリジン−５−イルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｗは表１に記載される通りである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｚは表１に記載される通りである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は表１に記載される通りである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１６４】
【化２０】
2016537388.tif 000021
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１６６】
【化２１】
2016537388.tif 000022
式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
【０１６７】
【化２２】
2016537388.tif 000023
はフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；３−クロロフェニル；４−クロロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−メトキシピリジン−５−イル；２−エトキシピリジン−５−イル；２−クロロピリジン−５−イル；２−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル；チエン−２−イル；または、５−クロロチエン−２−イルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は表２に記載される通りである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒは本明細書に記載されているような−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑである。いくつかの実施形態では、Ｒは表２に記載される通りである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１７０】
【化２３】
2016537388.tif 000024
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１７２】
【化２４】
2016537388.tif 000025
式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
【０１７３】
【化２５】
2016537388.tif 000026
はフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；３−クロロフェニル；４−クロロフェニル；
３，５−ジフルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−メトキシピリジン−５−イル；２−エトキシピリジン−５−イル；２−クロロピリジン−５−イル；２−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル；チエン−２−イル；または、５−クロロチエン−２−イルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は表２に記載される通りである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒは本明細書に記載されているような−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑである。いくつかの実施形態では、Ｒは表２に記載される通りである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１７６】
【化２６】
2016537388.tif 000027
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１７８】
【化２７】
2016537388.tif 000028
式中、
Ｌ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
【０１７９】
【化２８】
2016537388.tif 000029
はフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；３−クロロフェニル；４−クロロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジクロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−メトキシピリジン−５−イル；２−エトキシピリジン−５−イル；２−クロロピリジン−５−イル；２−トリフルオロメチルチアゾール−５−イル；チエン−２−イル；または、５−クロロチエン−２−イルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７は表２に記載される通りである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒは本明細書に記載されているような−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑである。いくつかの実施形態では、Ｒは表２に記載される通りである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、
【０１８２】
【化２９】
2016537388.tif 000030
ここで、ｎは０、１、２、または３である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１８４】
【化３０】
2016537388.tif 000031
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有し、
【０１８６】
【化３１】
2016537388.tif 000032
式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、またはＣ１−Ｃ４ジュウテロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＦであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｌ１は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、および、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣｌである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ｎは１であり、ＲＡは４−Ｆであり、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣｌであり、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ７はＨまたはＦであり、ｎは１であり；ＲＡは４−Ｆであり、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、Ｘは−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、式（ＶＩ）の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０１９７】
【化３２】
2016537388.tif 000033
【０１９８】
１つの態様では、式（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【０１９９】
【化３３】
2016537388.tif 000034
式中、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＦであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
ｎは０または１であり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、および、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−である。
【０２００】
１つの態様では、式（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載されており、
【０２０１】
【化３４】
2016537388.tif 000035
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ジュウテロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＦであり、
各ＲＡ置換基は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
ｎは０または１であり、
Ｘは、−ＣＨ＝、−Ｎ＝、または−ＣＦ＝であり、および、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、または−ＣＨ２−である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣｌである。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨまたは−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝または−Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＦ＝である。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｗは−ＣＨ２−である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２０９】
【化３５】
2016537388.tif 000036
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２１１】
【化３６】
2016537388.tif 000037
【０２１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造をあるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２１３】
【化３７】
2016537388.tif 000038
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２１５】
【化３８】
2016537388.tif 000039
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２１７】
【化３９】
2016537388.tif 000040
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。
【０２１９】
【化４０】
2016537388.tif 000041
【０２２０】
様々な変数に関して上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
【０２２１】
典型的な化合物は、表１、表２、および表３の以下の化合物を含む。
【０２２２】
【表１−１】
2016537388.tif 000042
【０２２３】
【表１−２】
2016537388.tif 000043
【０２２４】
【表１−３】
2016537388.tif 000044
【０２２５】
【表１−４】
2016537388.tif 000045
【０２２６】
【表１−５】
2016537388.tif 000046
【０２２７】
【表１−６】
2016537388.tif 000047
【０２２８】
【表１−７】
2016537388.tif 000048
【０２２９】
【表１−８】
2016537388.tif 000049
【０２３０】
いくつかの実施形態において、表１に記載される化合物上のいずれかの
【０２３１】
【化４１】
2016537388.tif 000050
基は、４−クロロベンジル；３−クロロベンジル；３−フルオロベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；２，４−ジフルオロベンジル；３，５−ジクロロベンジル；フェニルプロプ（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐ）−３−イル；チエン−２−イルメチル；または、５−クロロチエン−２−イルメチルと取り換えられる。
【０２３２】
【表２−１】
2016537388.tif 000051
【０２３３】
【表２−２】
2016537388.tif 000052
【０２３４】
【表２−３】
2016537388.tif 000053
【０２３５】
【表２−４】
2016537388.tif 000054
【０２３６】
【表２−５】
2016537388.tif 000055
【０２３７】
【表２−６】
2016537388.tif 000056
【０２３８】
【表２−７】
2016537388.tif 000057
【０２３９】
【表２−８】
2016537388.tif 000058
【０２４０】
【表２−９】
2016537388.tif 000059
【０２４１】
【表２−１０】
2016537388.tif 000060
【０２４２】
【表２−１１】
2016537388.tif 000061
【０２４３】
【表２−１２】
2016537388.tif 000062
【０２４４】
いくつかの実施形態では、コアＡとコアＢに関して表１に記載される化合物上のいずれかの
【０２４５】
【化４２】
2016537388.tif 000063
基は、４−クロロベンジル；３−クロロベンジル；３−フルオロベンジル；３，５−ジフルオロベンジル；２，４−ジフルオロベンジル；３，５−ジクロロベンジル；２−クロロピリジン−５−イルメチル；２−メトキシピリジン−５−イルメチル；２−トリフルオロメチルチアゾール−５−イルメチル；フェニルプロプ−３−イル；チエン−２−イルメチル；または、５−クロロチエン−２−イルメチルと取り替えられる。
【０２４６】
【表３】
2016537388.tif 000064
【０２４７】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物は薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備えた溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。
【０２４８】
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、化合物の生物学的活性または特性を妨げず、比較的無毒である、担体または希釈剤などの材料を指し、すなわち、材料は、それが含まれる組成物の成分のいずれかを用いて、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または、有害に相互作用することなく、個体に投与される。
【０２４９】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、適切なアニオンと組み合わせて治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは他の実施形態では、適切なカチオンと組み合わせて治療上活性な薬剤のアニオン形態からなる、治療上活性な薬剤の１つの形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２．  Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  Ｌ．Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ，  Ｄ．Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．  Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，  ２００２．医薬品の塩は一般に、非イオン性の種よりも胃液と腸液で可溶性が強く、かつ迅速に溶解可能であり、したがって、固体の剤形に役立つ。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（つまり遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−ジスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は塩酸塩として調製される。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況下で、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協調する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
【０２５３】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。
【０２５４】
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物の使用を含んでいる。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は様々な代謝反応に弱い。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすまたは取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、ジューテリウム、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
【０２５６】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば放射性同位元素で）、あるいは、限定されないが、発色団あるいは蛍光性の部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルを含む他の手段により、標識化される。
【０２５７】
本明細書に記載される化合物は同位体で標識された標識化合物を含み、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、該化合物は本明細書で提示される様々な式と構造で列挙される化合物と同一である。本化合物に組み入れることができる同位元素の例としては例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位元素が挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、３Ｈと１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様では、重水素のような同位元素を用いる置換は、例えば、インビボでの半減期の増大または必要用量の減少などの一層の代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えるものである。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。
【０２５９】
個々の立体異性体は、立体選択的な合成および／または、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離によって必要に応じて得られる。ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって、行なわれる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換された薬剤を指す。状況によってはプロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、役に立つことがしばしばある。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は効果的な水溶解度を増大させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解され活性な実体を与える本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。
【０２６１】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、三級アミンのエステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８を参照。文献の各々は参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０２６２】
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記載される化合物を生成するような本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。ある場合には、本明細書に記載される化合物のいくつかは別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。
【０２６３】
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要としている生命体への投与で代謝されて代謝産物を生成し、これはその後、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために用いられる。
【０２６４】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」とは、本明細書で使用されるように、特別の物質が生物により変化するプロセス（限定されないが、酵素により触媒される加水分解反応と反応を含む）の合計を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化藩王や還元反応を触媒するが、その一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒している。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与と宿主からの組織サンプルの分析によって、または、インビトロでの肝細胞を用いる化合物のインキュベーションと結果として生じる化合物の分析によって同定される。
【０２６５】
化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、あるいは、本明細書に記載される方法と組み合わせて当業者に知られている方法を使用して、合成される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は市販の供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
【０２６６】
トリプトファンおよび置換されたトリプトファンは市販で入手可能である。いくつかの実施形態では、置換されたトリプトファンはラセミ体の形態で合成される。いくつかの実施形態では、トリプトファンと置換されたトリプトファンの個々のエナンチオマーは、ラセミ体のトリプトファンと置換されたトリプトファンの分解（Ｃｏｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９６２，  ２７，  ｐ８５０）によって得られる。他の実施形態では、トリプトファンと置換されたトリプトファンの個々のエナンチオマーは、エナンチオ選択的に調製される（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１，  ６６，  ｐ４５２５  ａｎｄ  Ｐａｖｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ７６，  ｐ６１１６と本明細書に引用される文献を参照）。化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を使用して調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。出発物質は商用源から入手可能である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は模式図１に概説されるように調製される。
【０２６８】
【化４３】
2016537388.tif 000065
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の調製は適切に置換されたトリプトファン１−Ｉから始まる。いくつかの実施形態では、トリプトリン（ｔｒｙｐｔｏｌｉｎｅ）アナログ１−ＩＩは、ホルムアルデヒド（Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ；模式図１）による１−ＩのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応によって調製される。アルデヒドまたはケトンを用いて、置換されたトリプトリン誘導体（Ｒ５とＲ６はＨおよび／またはアルキルである）が調製される。いくつかの実施形態では、１−ＩＩのアミノ酸を、トリホスゲンのある状態でアミンＲ−ＮＨ２（Ｒは本明細書に記載されるような−Ｌ２−Ｂ−Ｌ３−Ｑである）と結合させ、その後、ＤＭＳＯなどの溶媒中で加熱することで、１−ＩＩＩを得た。いくつかの実施形態では、インドールＮＨは、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３やＤＭＦなどの溶媒中のアルキル化剤を用いた１−ＩＩＩの処置によりアルキル化された。いくつかのさらなる実施形態では、結果として生じたＮ−アルキル化アナログ（１−ＩＶ）を、標準的な化学形質転換を用いてさらに修飾される。このルートを使用して合成されたラセミ化合物を、標準的な手順を用いて、例えば、キラル相ＨＰＬＣを駆使して、対応するエナンチオマーへ分解することもある。
【０２７０】
本明細書に記載される化合物の調製に対する代替的なルートが模式図２で示される。
【０２７１】
【化４４】
2016537388.tif 000066
【０２７２】
いくつかの実施形態では、三環系トリプトリン２−Ｉの塩基性窒素は、標準条件下でＢｏｃ２Ｏを使用して、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体２−ＩＩとして保護される。いくつかの実施形態では、２−ＩＩＩを得るための２−ＩＩのインドールＮ−Ｈのアルキル化は、模式図１について記載された手順を使用して達成される。酸性条件（例えばＴＦＡを用いる）下の脱保護は２−ＩＶをもたらす。この配列により、キラル中心のラセミ化が大幅に減少した光学活性なトリプトファンから始まる置換されたトリプトファン誘導体２−ＩＶの非対称性の調製が可能となる。いくつかの実施形態では、化合物２−ＩＶは、１つの工程において、模式図１について記載されているような２−ＶＩへ変換される。他のいくつかの実施形態では、化合物２−ＩＶは、２つの工程においてアミンＲ−ＮＨ２（２−Ｖを与える）を含むアミド結合形成からなる２−ＶＩに変換され、その後、トリホスゲンの存在下で環化されて２−ＶＩが得られる。いくつかの実施形態では、一般的な構造２−ＶＩＩＩの６員環アナログは、ＴＨＦなどの溶媒中のＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下でブロモアセチル臭化物を用いる処置によって２−Ｖから合成される。いくつかの実施形態では、結果として生じるブロモ含有化合物２−ＶＩＩは分子内の環化を経て２−ＶＩＩＩを与える。
【０２７３】
模式図３は、３−ＩＶのようなオキサゾリジノン環を含有する四環系のアナログを記載している。
【０２７４】
【化４５】
2016537388.tif 000067
【０２７５】
いくつかの実施形態において、３−１から始めて、例えば、ＴＨＦ中のＢＨ３を使用するトリプトリン３−１の酸性基の化学選択的な還元により、アルコール３−ＩＩをもたらす。例えばＴＦＡを用いるＢｏｃアミンの脱保護により３−ＩＩＩがもたらされ、これはその後、ＣＤＩとＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下で環化されて、３−ＩＶが得られることもある。
【０２７６】
４−ＶＩＩＩや４−ＩＸのような環状の尿素環を含有する四環系のアナログを調製するルートが模式図４に記載されている。
【０２７７】
【化４６】
2016537388.tif 000068
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体４−Ｉの酸は、例えば、ＴＨＦのような適切な溶媒中でＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、およびＮＨ４Ｃｌを用いて、一級アミド４−ＩＩに変換される。模式図１について記載されるようなＮ−アルキル化は４−ＩＩＩをもたらす。いくつかの実施形態では、Ｎ−アルキル化が一級アミド形成に先行するように、反応の順序は逆にされる。ＴＨＦ中でＢＨ３．ＤＭＳを使用する一級アミドの還元により、一級アミン４−ＩＶが得られ、環化はその後、非置換型のオキサゾリジノン４−ＶＩＩＩをもたらす。代替的に、４−ＩＶのＢｏｃ基は酸性条件下で取り除かれて４−ＶＩが得られるか、あるいは、４−ＩＶの一級アミンはＢｏｃ保護され（４−Ｖをもたらす）、その後、両方のＢｏｃ基が取り除かれて４−ＶＩが得られる。いくつかの実施形態では、４−ＩＶによるアルデヒドの還元アミノ化を用いて、一級アミン上に置換基を導入する（４−ＶＩＩが得られる）。例えば、ＴＨＦ中でのＣＤＩおよびＥｔ３Ｎを用いる４−ＶＩの環化はテトラサイクル（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｅ）４−ＶＩＩＩをもたらし、ＴＨＦ中のＮａＨのような塩基を使用するＮ−アルキル化と、その後の求電子を用いる反応により、一般構造４−ＩＸの化合物を得る。代替的な手順はＢｏｃ基を除去するために酸性条件下で脱保護可能な中間体４−ＶＩＩを含み、ジアミンは上記のようにＣＤＩで環化し、４−ＩＸが得られる。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、化合物５−Ｉのような置換されたトリプトファンは本明細書に記載される化合物を調製するために使用される。
【０２８０】
【化４７】
2016537388.tif 000069
【０２８１】
５−Ｉのような化合物を得るためにアミノ酸に置換基αを導入する手順が記載されてきた（模式図５；例えば、Ｓｃｈｉｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８８，  ３１，  ｐ３０  ａｎｄ  Ｚｅｍｂｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ３６，  ｐ３０５を参照）。上記の模式図１−４に記載される化学作用を用いて、５−ＩＩ、５−ＩＩＩ、および５−ＩＶなどの化合物が合成されることもある。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、化合物６−Ｉのような置換されたトリプトファンを用いて、本明細書に記載される化合物を調製する。
【０２８３】
【化４８】
2016537388.tif 000070
【０２８４】
ベンジル位に置換基を含むトリプトファン誘導体（例えば、模式図６、６−Ｉ）は、３−インドール酢酸エステルまたはニトリル誘導体のアルキル化によって調製されることもあるか（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ．，１９９７，  ３８，  ３１７）、あるいは、これらを３−Ｈインドールから直接調製することができる（Ｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ，  ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔｓ．，  ２００２，  ４，  ６９５）。６−Ｉのような化合物を与えるアミノ酸側鎖のベンジル位で置換基を導入する手順が記載されている（Ｘ＝ＯＨ；例えば、Ｃｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｂａｎｅｒｊｅｅ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００６，  ７１，  ｐ７１０６を参照）。上記の模式図１−４に記載される化学作用を用いて、６−ＩＩ、６−ＩＩＩ、および６−ＩＶのような化合物が合成されることがある。置換基Ｒ３がＯＨであるとき、これを酸化してカルボニルを生成することができ、その後、例えば、アルキルリチウムまたはグリニャール試薬とさらに反応させて、第３級アルコール（Ｒ３＝ＯＨ；Ｒ４＝アルキル）を導入することができる。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、模式図７に概説された工程を含む。
【０２８６】
【化４９】
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【０２８７】
いくつかの実施形態では、テトラヒドロ−ｂ−カルボリン誘導体７−Ｉの二重結合の導入は、例えば、二酸化セレンを使用する酸化によって達成され、一般構造７−ＩＩ（模式図７；ｃ．ｆ．  Ｇａｔｔａ，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  １９８７，  ２４，  ｐ１１８３）の化合物が得られる。この形質転換を達成する代替的な方法は、ヒドロキシル誘導体（Ｒ３＝ＯＨ）の脱水、またはベンジルの臭素化（Ｒ３＝Ｂｒを与える）とその後のＤＢＵなどの塩基を使用する除去を含む。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、実施例で概説されるように合成される。
【０２８９】
特定の化学用語
別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語は以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。
【０２９０】
本明細書で使用される段落の表題は、組織化する目的のみのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【０２９１】
本明細書で使用されるように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、その部分に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する）。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示す（すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）。
【０２９２】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子を有し、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に、所定の範囲内の各整数を指す；例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。
【０２９３】
「アルキレン」基は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０２９４】
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素と取り替えられたアルキル基を指す。
【０２９５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、Ｒは同じこともあれば異なることもあるアルケニル群の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルケニル群の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を含んでいる。
【０２９６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式−Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル群の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０２９７】
「アルコキシ」基は、アルキルが本明細書で定義される通りである（アルキル）Ｏ−基を指す。
【０２９８】
用語「アルキルアミン」は、ｘが０でありｙが２であるか、あるいはｘが１でありｙが１であるか、あるいはｘが２でありｙが０である場合の、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指す。
【０２９９】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む非局在化電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。
【０３００】
用語「炭素環式」または「炭素環」とは、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である環または環系を指す。したがって、該用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。
【０３０１】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
【０３０２】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環（つまり骨格原子）を形成する原子の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルから選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０３０３】
用語「ハロ」あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０３０４】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられたアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０３０５】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、硫黄、またはその組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに付けられる。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０３０６】
用語「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜４つのヘテロ原子を含む複素環式芳香族環（ヘテロアリールとしても知られている）とヘテロシクロアルキル環（複素脂環式基としても知られている）を指し、環の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択され、各複素環基はその環系に３〜１０の原子を有し、ただし、どんな環も２つの隣接するＯまたはＳの原子を含んでいないという条件とする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−２−イル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ付加（またはＣ結合）されるか、あるいはＮ付加される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ付加）またはピロール−３−イル（Ｃ付加）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ付加）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ付加）を含む。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換され、ピロリジン−２−オンなどである。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。
【０３０７】
「ヘテロアリール」または代替的に「複素環式芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例となる例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５−員または６−員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
【０３０８】
「ヘテロシクロアルキル」または「複素脂環式」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２Ｎの原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０−２Ｎの原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有する。
【０３０９】
用語「結合」または「単結合」とは、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる際の２つの原子、または２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
【０３１０】
用語「部分」は、ある分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
【０３１１】
「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照される基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々におよび独立して選択される１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０３１２】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関して「許容可能な」との用語は、処置されている被検体の一般的な健康に対する持続的な有害な影響を有していないことを意味する。
【０３１３】
用語「修飾する」とは、本明細書で使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または、標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変更するために、標的と直接または間接に相互作用することを意味する。
【０３１４】
本明細書で使用されるように、用語「修飾物質」は、標的と直接または間接に相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、修飾物質はアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、修飾物質は分解剤である。
【０３１５】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
【０３１６】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に薬剤が投与される処置レジメンを含むことを目的としている。
【０３１７】
「有効な量」、「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０３１８】
用語「増強する」または「増強すること」とは、本明細書で使用されるように、効能または継続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長する能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０３１９】
用語「製薬の組み合わせ」とは、本明細書で使用されるように、１つを超える活性成分の混合または組み合わせに起因する生成物を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせを含んでいる。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０３２０】
「キット」および「製品」との用語は同義語として使用される。
【０３２１】
「被検体」または「患者」との用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。
【０３２２】
用語は「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、または改善すること、さらなる症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発症を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。
【０３２３】
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へ処方される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物中で、単独で、あるいは、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。こうした方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、または十二指腸の栄養管、肛門坐剤、および直腸浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、皮膚、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾患および障害に依存することもある。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、所定量の活性成分を各々含むカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの別々の単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、巨塊剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
【０３２６】
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し出し型のカプセル剤、同様に、ゼラチンで作られた密閉カプセル剤、および、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって、非経口投与のために処方される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態で、あるいは無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。
【０３２８】
非経口投与用の医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る活性化合物の水性および非水性（油）の無菌の注入溶液；および、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。
【０３２９】
医薬組成物はデボー製剤として処方されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
【０３３０】
頬側または舌下の投与については、組成物は、錠剤、ロゼンジ、パステル剤、または従来の方法で処方されたゲル剤の形態をとることがある。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。
【０３３１】
医薬組成物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸剤などの直腸用組成物で処方されてもよい。
【０３３２】
医薬組成物は、非全身性の投与によって局所的に投与されてもよい。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の投与およびそのような化合物の耳、目、および鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流に著しく入ることはない。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０３３３】
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、および目、耳、または鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症の部位へ浸透するのに適した液体または半液状の製剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％乃至１０％重量ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２重量％を含み得る。
【０３３４】
吸入による投与用医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、またはエアゾールスプレーを送達する他の便利な手段から、都合よく送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するための弁を提供することによって決定されてもよい。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
【０３３５】
とりわけ上に記載した成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物は、例えば、本製剤のタイプを考慮して従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した薬剤は香味料を含んでもよい。
【０３３６】
投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、オートタキシン活性の阻害または減少から利益を得る哺乳動物の疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３３７】
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
【０３３８】
予防的な用途では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすいか、さもなければそのリスクのある患者に投与される。こうした量は「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の容態、体重などによって変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０３３９】
患者の状態が改善しない特定の実施形態において、医者の裁量により、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を寛解させるために、あるいはさもなければ制御または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の寿命の間中を含む長期間行われる。
【０３４０】
患者の状態が改善している特定の実施形態では、投与されている薬の投与量は一時的に減らされるか、あるいは特定の時間にわたって一時的に中止される（つまり「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
【０３４１】
いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
【０３４２】
こうした量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態とその重症度、処置を必要とする被検体または宿主の同一性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変わるが、それにもかかわらず、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被検体または宿主を含む症例の周囲の特定の環境によって決定される。
【０３４３】
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置のために使用される投与量は典型的には１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲である。１つの態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
【０３４４】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩に関する一日の適切な投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１乃至約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０３４５】
こうした処置レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないがＬＤ５０とＥＤ５０の測定を含む細胞培養または実験動物における標準的な製薬の手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、男性の生殖組織の毒性は、適切なインビボモデル中で評価可能である。いくつかの実施形態では、男性の生殖組織の毒性は、精巣の重量および／または副睾丸の重量の任意の減少をモニタリングすることにより評価される。例えば、適切なラットのオスの生殖組織の毒性試験において、化合物（１−５）、ラセミ体（１−３０）、およびラセミ体（１−３３）は、精巣の重量の望ましくない減少を示したが、一方で、化合物（１−１）と（１−１５）は同じ効果を示さなかった。いくつかの実施形態では、精巣の重量（体重の割合として）の減少は、５日間３００ｍｐｋ  ＰＯで投薬された際には、化合物（１−１）と（１−１５）については観察されなかった。
【０３４７】
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される有効な量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が：（ａ）哺乳動物に全身に投与される、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与される、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０３４８】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が一日に一度投与される；または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
【０３４９】
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が連続的にまたは断続的に投与される（単回投与でのように）；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。
【０３５０】
ある例では、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。ある実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗癌剤を含む。
【０３５１】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療効果しか持たないが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療効果は増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加される。
【０３５２】
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は第２の治療剤と同時投与され、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を修飾し、それによっていずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な効果を与える。
【０３５３】
どんな場合も、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は単に２つの治療剤の相加的なものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。
【０３５４】
ある実施形態において、本明細書で開示される化合物の様々な治療上有効量は、さらなる治療上有効な薬剤、アジュバントなどの１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される場合、医薬組成物を処方する際に、および／または、治療レジメンの際に用いられる。併用療法レジメンで使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分自体に対して上に明記された手段と類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、規則正しい（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ）投薬の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁且つ少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与は本明細書に記載される第２の薬剤での処置の前に、最中、または後に始められ、第２の薬剤による処置の間または第２の薬剤による処置の終了後のあらゆる時点まで継続する処置レジメンを包含する。併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および組み合わせて使用されている第２の薬剤が、同時にまたは異なる時間に、および／または処置期間の増減する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０３５５】
救済が求められる疾病を処置、予防、または改善する投与計画は、様々な要因（例えば、被検体が苦しんでいる疾患、障害、または疾病；被検体の年齢、体重、性別、食事、および医学的な状態）に従って修正される。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０３５６】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の用量は、使用される同時投与薬物の種類、使用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病など依存して変化する。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
【０３５７】
併用療法では、多数の治療剤（そのうちの１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は任意の順序で、または同時にさえ投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
【０３５８】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、同様に、併用療法は、疾患または疾病の発症の前、最中、または後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変化する。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、化学療法、ホルモン阻害治療、放射線療法、モノクローナル抗体、またはその組み合わせと併せて投与される。
【０３６０】
化学療法は、抗癌剤の使用を含んでいる。
【０３６１】
１つの態様では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与または処方される。
【実施例】
【０３６２】
以下の実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定しない。
【０３６３】
実施例１：４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（１−１）の合成
【０３６４】
【化５０】
2016537388.tif 000072
【０３６５】
工程１．２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（１）の合成：
不活性雰囲気下での水性のＮａＯＨ溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中に０．９８ｇ）中のＤＬ−トリプトファン１（５．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で３７％のホルマリン（７３５ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌し、還流まで加熱し、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を６Ｎの水性の（ａｑ．）ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を用いてｐＨ〜５に中和した。得た沈殿物を、ろ過し、水で洗浄し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥し、浅黄色固形物として化合物１（２．７２ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９６（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ  １Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０３６６】
工程２：メチル４−（１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタノアート（２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２および水性の飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１：１；２０ｍＬ）中のメチル４−アミノブタノアート（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリホスゲン（２３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応溶液を、室温に暖め、３０分間撹拌した。その後、反応混合物を、水性の飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製のイソシアネートを得た。
【０３６７】
粗製のイソシアネート（２２５ｍｇ）を、不活性雰囲気下でアセトンおよびＤＭＳＯ（２．５：１、１４ｍＬ）中に溶解し、室温で化合物１（３４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱し、４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３−５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、浅黄色固形物として化合物２（３１４ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．８％；ｍ／ｚ ３４０．４（Ｍ−Ｈ−）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．２５分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３６８】
工程３：メチル４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタノアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で４−フルオロベンジルブロミド（０．０８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、浅黄色固形物として化合物３（１５１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：６７．５％；ｍ／ｚ ４５０．５（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．７１分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３６９】
工程４：４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、５ｍＬ）中の化合物３（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性のＨＣｌ溶液でｐＨ〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、５０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、浅黄色固形物として表題化合物１−１（８ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０４（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｑ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ；ＡＢＸパターン）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ：８５．６％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．４２分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分。
【０３７０】
実施例２：（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（１−２）の合成
【０３７１】
【化５１】
2016537388.tif 000073
【０３７２】
工程１：（Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（１）の合成：
実施例１、工程１の手順に従うが、ＤＬ−トリプトファンの代わりに出発物質としてＬ−トリプトファンを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９５．３％；ｍ／ｚ ２１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ １．６８分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３７３】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（２）の合成：
不活性雰囲気下での１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の化合物１（９．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水（７５ｍＬ）、Ｂｏｃ無水物（１１．０ｇ、４９．９９ｍｍｏｌ）中のＮａＯＨ溶液（３．４ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液で酸性化した。得た固形物を、ろ過し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物２（８．０ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１／２Ｈ）、１０．８２（ｓ、１／２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９ Ｘ １／２Ｈ））、１．４４（ｓ、９ Ｘ １／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．４％；ｍ／ｚ ３１５．３（Ｍ−Ｈ−）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ２．５６分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３７４】
工程３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物２（４．０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ） の撹拌溶液に、３０分間ゆっくりＮａＨ（鉱油中に６０％；１．１ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）を加え、その後０℃で４−フルオロベンジルブロミド（２．９ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１５−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、薄茶色固形物として化合物３（２．３ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．００（ｍ、６Ｈ）、５．４１−５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９ Ｘ １／２Ｈ）、１．４１（ｓ、９ Ｘ １／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９５．７％；ｍ／ｚ ４２３．５（Ｍ−Ｈ−）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．１０分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水性）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＵＰＬＣ：９６．５％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．８０分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：９８．６％、Ｒｔ＝４．３５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）、ｎヘキサン中に０．１％のＴＦＡ、（Ｂ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８０：２０）、（Ａ：Ｂ＝７５：２５）；流量：１．０ｍＬ／分）；ｅｅ：１００％
【０３７５】
工程４：（Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（４）の合成：
化合物３（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、室温での不活性雰囲気下で１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに加え、４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、トリエチルアミンで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、薄茶色固形物として化合物４（５００ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、６Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９４．０％；ｍ／ｚ ３２５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ２．６８分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水性）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３７６】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−イソシアナ−トブタノアート（Ａ）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノアート塩酸塩（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリホスゲン（１８２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、薄緑色液体として粗製物Ａ（２５０ｍｇ）を得た。この粗製物を、精製なしで次の反応に直接使用した。
【０３７７】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタノアート（５）の合成：
不活性雰囲気のアセトン：ＤＭＳＯ（２：１、２４ｍＬ）中の化合物４（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＡ（１７１ｍｇ）を加え、還流まで加熱し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、薄緑色の濃いシロップとして化合物５（１１０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０５（ｍ、６Ｈ）、５．４３（ｑ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．４％；ｍ／ｚ ４３５．９（Ｍ＋−（−ＣＭｅ３））；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．４１分；０．０５％のＴＦＡ（水性）：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０３７８】
工程７：（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸の合成：
化合物５（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、室温での不活性雰囲気下で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌの溶液に加え、２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ヘキサン（２×５ｍＬ）で粉砕した、オフホワイト固形物として表題化合物１−２（６０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−６．９８（ｍ、６Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ−Ｈ−）；ＵＰＬＣ：９５．８％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．４０分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：９３．９％、Ｒｔ＝１４．２１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ、（Ｂ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８０：２０）、（Ａ：Ｂ＝７５：２５）；流量：１．０ｍＬ／分；ｅｅ：９４．２％
【０３７９】
実施例３：（Ｒ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（１−３）の合成
【０３８０】
【化５２】
2016537388.tif 000074
【０３８１】
実施例２の手順に従うが、Ｌ−トリプトファンの代わりにＤ−トリプトファンを使用して、表題化合物１−３を、オフホワイト固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲデータは、１−２データと同一である；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ：９５．７％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．３９分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：９６．５％、Ｒｔ＝１２．８１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎヘキサン中に０．１％のＴＦＡ、（Ｂ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ＝７５：２５）；流量：１．０ｍＬ／分；ｅｅ：１００％
【０３８２】
実施例４：３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−４）の合成
【０３８３】
【化５３】
2016537388.tif 000075
【０３８４】
実施例１の手順に従うが、工程２におけるメチル４−アミノブタノアートの代わりにメチル３−アミノプロパノアートを使用して、表題化合物１−４を、浅黄色固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０１（ｍ、６Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７７（ｍ  １Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２２．６（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：８５．５％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．３７分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分。
【０３８５】
実施例５：３−（６−（４−フルオロベンジル）−１、３−ジオキソ−１１、１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−５；エナンチオマーＡ）および３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−６；エナンチオマーＢ）の合成
【０３８６】
【化５４】
2016537388.tif 000076
【０３８７】
ラセミ化合物１−４からの２つのエナンチオマーの分離：
９７％のＨＰＬＣ純度の１２０ｍｇの化合物１−４（実施例４）を、キラル分取ＨＰＬＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０×２０ｍｍ；移動相（Ａ）：ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ；移動相（Ｂ）：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）；溶離剤（Ａ：Ｂ）＝８０：２０；流量：１５ｍＬ／分）にさらし、エナンチオマーＡ１−５（１５ｍｇ）およびエナンチオマーＢ１−６（１３ｍｇ）を得た。
【０３８８】
エナンチオマーＡ１−５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：データは、ラセミ化合物１−４と同一である；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：８０．１％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．３７分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：８３．０％；Ｒｔ＝１４．１８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０  ５０）（Ａ：Ｂ＝８０：２０）；流量：１．０ｍＬ／分）；ｅｅ：１００％。
【０３８９】
この物質は、実施例２に記載される手順に従うＬ−トリプトファンから調製した化合物と同一であるが、工程５におけるｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノアート塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ−ブチルβ−アラニンエステル．ＨＣｌを使用している。
【０３９０】
エナンチオマーＢ１−６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：データは、ラセミ化合物１−４と同一である；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ：９８．８％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．３８分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：９８．９％、Ｒｔ＝１６．７４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に ０．１％のＴＦＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ＝８０：２０）；流量：１．０ｍＬ／分）；ｅｅ：９７．９％
【０３９１】
（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（１−５；エナンチオマーＡ））の代替調製：
【０３９２】
【化５５】
2016537388.tif 000077
【０３９３】
工程１：（Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（１）の合成：
ホルムアルデヒド（３７％の水性の溶液、３９．７ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）を、水性のＮａＯＨ（２００ｍＬのＨ２Ｏ中に１９．６ｇ、４９０ｍｍｏｌ）中のＬ−トリプトファン（１００．０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、２時間撹拌した。混合物を、還流まで加熱し、３．５時間撹拌した。混合物を、５０℃に冷却し、６．０ＭのＨＣｌ（ａｑ）溶液でｐＨ５−６まで慎重に酸性化した。混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈した。フラスコから熱を除去し、室温に冷却した。沈殿物を、ろ過し、水で洗浄した。固形物を、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中で再懸濁し、１時間室温で撹拌し、ろ過し、ベージュ固形物として化合物１（１０１．３ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋２１７］。
【０３９４】
工程２：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（２）の合成：
水（４７０ｍＬ）中に溶解したＫ２ＣＯ３（１２９．５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（４７０ｍＬ）中の（Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（１；１０１．３ｇ、４６８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１２２．７ｇ、５６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注いだ。反応物を、一晩室温で撹拌した。翌日、ＴＨＦを、減圧下で除去し、残りの残留物を、飽和したクエン酸溶液でｐＨ３−４まで慎重に酸性化した。沈殿物を、ろ過し、水で洗浄し、ベージュ粉末として化合物２（１４３．５ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１／２Ｈ）、１０．８３（ｓ、１／２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、５．１５−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、４．４５−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９ Ｘ １／２Ｈ）、１．４２（ｓ、９ Ｘ １／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋３１７］。
【０３９５】
工程３：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（３）の合成：
ＤＭＦ（６３０ｍＬ）中の酸２（２０．０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を脱気し、フラスコを氷水浴中で冷却した。ＮａＨ（鉱油中に６０％；７．８ｇ、１９６．０ｍｍｏｌ）を、０℃で４５分にわたって少量ずつゆっくり加え、１時間撹拌した。４−フルオロベンジルブロミド（８．７ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を、０℃で４５分にわたって滴下で加え、１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチした。混合物を、水（１．８Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。水層を、固形のクエン酸でｐＨ３−４まで酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（９００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物を得た。固形物を、１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄し、白色粉体として酸３（１９．５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１３−６．９７（ｍ、６Ｈ）、５．４１−５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９ Ｘ １／２Ｈ）、１．３９（ｓ、９ Ｘ １／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４２５］。
【０３９６】
工程４：（Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（４）の合成：
酸３（１８．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン溶液中の４ＭのＨＣｌ（５６ｍＬ、２２２．７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（８５ｍＬ）を、一晩室温で撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ３ＮでｐＨ７まで中和した。水（４００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。固形物を、ろ過によって集め、水（３００ｍＬ）で洗浄し、浅黄色粉末としてアミノ酸４（１３．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．１４−６．９９（ｍ、６Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋３２５］。
【０３９７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナートプロピオン酸塩（５）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）および飽和したＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液（２４０ｍＬ）中のβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１３．０、７１．６ｍｍｏｌ）を脱気し、フラスコを氷水浴中で冷却した。トリホスゲン（２１．２ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を、０℃での不活性雰囲気下で一度に加えた。反応物を、２．５時間にわたって室温まで０℃で撹拌した。反応物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色液体として粗製物５（１１．５ｇ）を得た。この粗製物を、精製なしで次の反応に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．５３（ｔ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３９８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアート（６）の合成：
コンデンサーを備えた１Ｌの丸底フラスコ中のアミノ酸４（２１．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＡ（２６０ｍＬ）を、脱気した。ｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナートプロピオン酸塩（５）（１１．１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１００℃に加熱した。反応物を、室温に冷却し、水（１．２５Ｌ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（９００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２でシリカゲルカラムを介して精製した。分画を、減圧下で濃縮して、固形物を提供した。固形物を、１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄し、エステル６（２５．９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．１６−７．０２（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｑ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、４．４１−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４７８］。
【０３９９】
工程７：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（１−５；エナンチオマーＡ）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（２０．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌの溶液に加え、６時間撹拌した。反応物を、氷冷水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、０−７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。組み合わせた分画を、減圧下で濃縮して、浅黄色泡（１６．４ｇ）を得た。泡を、酢酸イソプロピル（７５ｍＬ）中に溶解し、その後、エーテル（７５ｍＬ）を加えた。ペンタン（１０ｍＬ）を、溶液に加え、沈殿物が形成されるまで超音波処理した。ペンタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を、１．５時間室温で撹拌した。固形物を、ろ過し、酢酸イソプロピル：エーテル：ペンタン（１５０ｍＬ、１：１：１．５）で洗浄し、（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（１−５）（１２．８ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．０２（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｑ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４２２］。
【０４００】
工程８：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸ナトリウム塩（１−５ ナトリウム塩）の合成：
追加の漏斗を備えた２Ｌの丸底フラスコにおいてテトラヒドロフラン（９６０ｍＬ）中に溶解された、（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂインドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（１−５）（４０．３５ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）を、脱気し、氷水浴中で冷却した。１Ｍ ＮａＯＨ（８６．２ｍＬ、８６．２ｍｍｏｌ）を、０℃で３時間にわたって滴下で加えた。溶媒を、減圧下で除去し、浅黄色固形物として（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸ナトリウム塩（１−５ ナトリウム塩；４２．４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．１６−７．０２（ｍ、６Ｈ）、５．４０（ｑ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４２２］。
【０４０１】
実施例６：４−（１，３−ジオキソ−６−（３−フェニルプロピル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（１−７）の合成
【０４０２】
【化５６】
2016537388.tif 000078
【０４０３】
工程１：メチル４−（１，３−ジオキソ−６−（３−フェニルプロピル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタノアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル４−（１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタノアート１（実施例１、工程２；１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、７−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、黄色の濃いシロップとして化合物２（２２ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８９．２％；ｍ／ｚ ４６０．６（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．０４分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４０４】
工程２：４−（１，３−ジオキソ−６−（３−フェニルプロピル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１、２．５ｍＬ）中の化合物２（２１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性のＨＣｌ溶液でｐＨ〜２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、浅黄色固形物として表題化合物１−７（８ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８５．７１％；ｍ／ｚ ４４６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．００分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＵＰＬＣ：８８．２％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．５９分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分。
【０４０５】
実施例７：６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン（１−８）の合成：
【０４０６】
【化５７】
2016537388.tif 000079
【０４０７】
工程１：メチル２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキシラート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸１（実施例１、工程１；４．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で塩化チオニル（１０ｍＬ）を加え、還流まで加熱し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、飽和した水性のＮａＨＣＯ３溶液を使用して、〜９に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色シロップとして化合物２（４．２ｇ、９９％）を得た。
【０４０８】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２，３−ジカルボン酸塩（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物２（４．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（３．１８ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（３．５８ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、浅黄色油として化合物３（３．７ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８９（ｓ、１／２Ｈ）、１０．８４（ｓ、１／２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７−５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３／２Ｈ）、３．５６（ｍ、３／２Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９４．６％；ｍ／ｚ ３２９．３（Ｍ−Ｈ−）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．８０分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４０９】
工程３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル９−（４−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２，３−ジカルボン酸塩（４）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物３（３．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で４−フルオロベンジルブロミド（２．１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１８１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、冷水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、６３％の純度の３．６５ｇの化合物４を得た。この物質を、さらなる精製なしで次の工程で直接得た。
【０４１０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（５）の合成：
不活性雰囲気下でのＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の無水ＬｉＣｌ（７６７ｍｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＢＨ４（６９４ｍｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１時間撹拌した。これに、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４（１．６ｇ）を、０℃で加え、室温に暖め、４８時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をは、１５−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、無色の粘性油として化合物５（９９７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４−７．０１（ｍ、６Ｈ）、５．３６−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３６（ｍ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．０２％；ｍ／ｚ ４１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．３３分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４１１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−フルオロベンジル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（６）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の化合物５（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で２分間滴下でＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、メタン塩化スルフォニル（０．０３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、浅黄色半固形物として粗製化合物６（１３０ｍｇ、粗製）を得た。粗製物を、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０４１２】
工程６：６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オンの合成：
不活性雰囲気下でのアセトン（１０ｍＬ）中の化合物６（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱し、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、オフホワイト固形物として表題化合物１−８（４０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．９８（ｍ、５Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．７４−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．９（Ｍ＋）；ＵＰＬＣ：９９．２％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．５３分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分。
【０４１３】
実施例８：（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン（１−９）の合成
【０４１４】
【化５８】
2016537388.tif 000080
【０４１５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（１）の合成：
不活性雰囲気下での乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（実施例２、工程３；５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＢＨ３．ＤＭＳ（エーテル中に５Ｍ、０．７５ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、オフホワイト固形物として１（３７０ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ、４Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．８２−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２７８（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９５．８％；ｍ／ｚ ４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．１０分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＵＰＬＣ：９３．４％；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ−ＸＤＢ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ １１．６９分；ＡＣＮ：５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；１．０ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：９５．６％、Ｒｔ＝５．１３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ＝８０：２０）；流量：１．０ｍＬ／分）。
【０４１６】
工程２：（Ｓ）−（９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）メタノール（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。
反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に、揮発性物質を、減圧下で除去し、黄色油として化合物１（１５０ｍｇ）を得た。得た物質を、精製なしで次の反応に使用した。
【０４１７】
工程３：（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン（１−９）の合成：
乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＣＤＩ（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１５−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、無色油として表題化合物１−９（１２ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９６（ｍ、４Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．０％；ｍ／ｚ ３３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．４７分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＵＰＬＣ：９４．２％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．５３分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：８５．１％、Ｒｔ＝１０．４７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサンの中の０．１％のＤＥＡ、（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ＝８０：２０）；流量：１．０ｍＬ／分）；ｅｅ＝１００％。
【０４１８】
実施例９：（Ｒ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３’，４’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（１Ｈ）−オン（１−１０）の合成
【０４１９】
【化５９】
2016537388.tif 000081
【０４２０】
実施例８の手順に従うが、工程１における（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸の代わりに、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸を使用して、表題化合物１−１０を、オフホワイト固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０９−６．９７（ｍ、５Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．７３−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７０（ｍ、１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９５．０％；ｍ／ｚ ３３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．４７分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：９７．４％；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ−ＸＤＢ−Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ １０．８３分；ＡＣＮ：５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水性）；１．０ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：９６．３％、Ｒｔ＝１１．１７分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ＝８０：２０）；流量：１．０ｍＬ／分）：ｅｅ＝１００％。
【０４２１】
実施例１０：（Ｓ）−４−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（１−１１）の合成
【０４２２】
【化６０】
2016537388.tif 000082
【０４２３】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（２）の合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（１）（実施例２、工程２；１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下での０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中に６０％；２７８ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。これに、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（５９６ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、室温に暖め、ＴＢＡＢ（２５ｍｇ）を加えて、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、３０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、薄茶色油として化合物２（１．２ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１／２Ｈ）、７．９１（ｓ、１／２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．２５（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７５−６．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ−Ｈ−）；ＨＰＬＣ：９９．０％；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ−ＸＤＢ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ ７．９５分；ＡＣＮ：５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水性）；１．０ｍＬ／分）。
【０４２４】
工程２：（Ｓ）−９−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（３）の合成：
化合物２（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに溶解し、２時間室温で撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得た固形物を、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、薄茶色固形物として化合物２（１００ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．５６−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９５．８％；ｍ／ｚ ３３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．０２分；５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４２５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタノアート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのアセトンＤＭＳＯ（２：１、７．５ｍＬ）中の化合物３（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル４−イソシアナ−トブタノアート（Ａ）（１００ｍｇ）を加え、還流まで加熱し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、飽和した重炭酸塩溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下でされ濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、薄茶色固形物として化合物４（５０ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｑ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．２％；ｍ／ｚ ５０５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．１３分；５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：８９．９％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ、（Ｂ）ＴＨＦの：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ＝７５：２５）；流量：１．０ｍＬ／分。
【０４２６】
工程４：（Ｓ）−４−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）ブタン酸（１−１１）の合成：
化合物３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌの溶液に溶解し、２時間室温で撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ヘキサン（２×５ｍＬ）で粉砕し、薄茶色固形物として表題化合物１−１１（３０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６−５．４３（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．９５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ：８８．３％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．１８分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：８０．６％、Ｒｔ＝１５．６８分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ、（Ｂ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８０：２０）、（Ａ：Ｂ＝７５：２５）；流量：１．０ｍＬ／分）。
【０４２７】
実施例１１：（Ｓ）−３−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１２）の合成
【０４２８】
【化６１】
2016537388.tif 000083
【０４２９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノアートの塩酸塩（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリホスゲン（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、薄茶色シロップとして１５０ｍｇのイソシアナート化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０４３０】
不活性雰囲気下でのアセトン：ＤＭＳＯ（２：１、１０．５ｍＬ）中の化合物１（実施例１１、工程２；１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でイソシアネート（１５０ｍｇ）を加え、還流まで加熱し、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応完了後、反応混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、オフホワイト固形物として化合物２（４０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｑ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．２％；ｍ／ｚ ４９１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．０２分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４３１】
工程２：（Ｓ）−３−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１２）の合成：
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）における４ＮのＨＣｌ中の化合物２（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で２時間室温で撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として表題化合物１−１２（２０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＰＬＣ：９７．７％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．１５分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：９４．７％、Ｒｔ＝１５．８４分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ、（Ｂ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ＝７５：２５）；流量：１．０ｍＬ／分）。
【０４３２】
実施例１２：６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−オン（１−１３）の合成
【０４３３】
【化６２】
2016537388.tif 000084
【０４３４】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（２）の合成：
不活性雰囲気下での１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）中の２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸１（１５．０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水性のＮａＯＨ溶液（１８０ｍＬのＨ２Ｏ中に５．７ｇ）およびＢｏｃ−無水物（１５．５ｇ、７１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、クエン酸で酸性化した。得た固形物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物２（１７．０ｇ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：データを、１：１の回転異性体混合物（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）として示した；δ１２．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１／２Ｈ）、１０．８２（ｓ、１／２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９／２Ｈ）、１．４４（ｓ、９／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．０６％；ｍ／ｚ ３１５．３（Ｍ−Ｈ−）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ２．５３分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４３５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の化合物２（１５．０ｇ、４７．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５５．４５ｇ、２９０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９．１９ｇ、２９０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３７．４５ｇ、２９０．３２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．５６ｇ、４８．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、２０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、オフホワイト固形物として化合物３（１０．０ｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８２（ｓ、１／２Ｈ）、１０．７７（ｓ、１／２Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．５６（ｍ、１／２Ｈ）、４．４７−４．４３（ｍ、１／２Ｈ）、３．３１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９／２Ｈ）、１．４３（ｍ、９／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８４．４％；ｍ／ｚ ３１４．３（Ｍ−Ｈ−）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．１６分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分。
【０４３６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−９−（４−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（２．０６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルブロミド（０．８９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、１５−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、オフホワイト固形物として化合物４（４３０ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．００（ｍ、６Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４６−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．０６−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３９（ｓ、９／２Ｈ）、１．３９（ｓ、９／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８６．３％；ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．９７分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：８５．４％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．６２分。ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分。
【０４３７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−９−（４−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（５）の合成：
不活性雰囲気下での乾燥したＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物４（５．０ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で１０分間滴下でＢＨ３．ＤＭＳ（エーテル中に５Ｍ；５．３９ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）、エーテル（２×１０ｍＬ）で粉砕し、オフホワイト固形物として化合物５（３．０ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１４−６．９８（ｍ、６Ｈ）、５．３３−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｂｒ ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８５．５％；ｍ／ｚ ４１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．０１分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：８０．６％；（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）；ＲＴ ２．２１分；ＡＣＮ：０．０２５％のＴＦＡ（水性）；０．５ｍＬ／分。
【０４３８】
工程５：（９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イルメタンアミン（６）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物５（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温に暖め、６時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に、揮発性物質を、減圧下で除去し、オフホワイト固形物として粗製化合物６（２７０ｍｇ）を得た。粗製物を、次の反応のために直接得た。
【０４３９】
工程６：６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−オン（１−１３）の合成：
不活性雰囲気下での乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物６（２７０ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、０℃でＣＤＩ（１４１．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５２９．５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、分取ＨＰＬＣによって精製し。薄茶色シロップとして表題化合物１−１３（４０ｍｇ、２つの工程中に１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ、５Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＳ）：９９．７％；ｍ／ｚ ３３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ３．６１分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：９７．１％；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ−ＸＤＢ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ １０．２９分；ＡＣＮ：５ｍＭの水性のＮＨ４ＯＡｃ；１．０ｍＬ／分）。
【０４４０】
実施例１３：６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−３（２Ｈ）−オン（１−１４）の合成
【０４４１】
【化６３】
2016537388.tif 000085
【０４４２】
不活性雰囲気下での乾燥したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−１３（実施例１２；２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中に６０％；３．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、３０分間撹拌した。これに、ヨウ化メチル（８．４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に暖め、３時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色半固形物として表題化合物１−１４（８ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ、５Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＭＳ）：９０．５％；ｍ／ｚ ３５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）；（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ−１８、５０×３．０ｍｍ、３．５μｍ）；ＲＴ ４．５０分；５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＡＣＮ；０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ：９０．１％；（カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ−ＸＤＢ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；ＲＴ １０．９６分；ＡＣＮ：５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ；１．０ｍＬ／分）。
【０４４３】
実施例１４：化合物６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−１５）の合成
【０４４４】
【化６４】
2016537388.tif 000086
【０４４５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（実施例２、工程４、但し工程１におけるラセミ化合物の出発物質を使用する；１．０ｇ、８８％の純度）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＫＯＣＮ（７５０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間７０℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；４０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として表題化合物１−１５（１７８ｍｇ、２つの工程に対して〜１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０５（ｍ、６Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．０％；ｍ／ｚ ３４７．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０４４６】
実施例１５：（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−３０）の合成
【０４４７】
【化６５】
2016537388.tif 000087
【０４４８】
実施例１４の手順に従うが、出発物質として（Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（実施例２、工程４）を使用して、表題化合物１−１３０を白色固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１６（ｍ、６Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４９】
実施例１６：６−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−１２９）の合成
【０４５０】
【化６６】
2016537388.tif 000088
【０４５１】
ジオン１（実施例１５；５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、１０分間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物を、水と１０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを分割した。有機質層はＭｇＳＯ４上で乾燥して、分離され、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−６０％のＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製し、固形物として表題化合物１−１２９（３３ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１３（ｍ、６Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５２】
実施例１７：６−（４−フルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−１２１）の合成
【０４５３】
【化６７】
2016537388.tif 000089
【０４５４】
実施例１６の手順に従うが、ヨウ化メチルの代わりに２−ブロモエタノールを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ、６Ｈ）、５．４６（ｄ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、４．７９−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５５】
実施例１８：２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）アセトニトリル（１−１３９）の合成
【０４５６】
【化６８】
2016537388.tif 000090
【０４５７】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジオン１（実施例１４；４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＮａＨ（鉱油中に６０％、９８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、４５分間撹拌した。これに、０℃での滴下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモアセトニトリル（２４７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として表題化合物１−１３９（２７０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０５（ｍ、６Ｈ）、５．４３（ｑ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．５５−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１７．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．６％；ｍ／ｚ ３８７．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０４５８】
実施例１９：２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（１−１９）の合成
【０４５９】
【化６９】
2016537388.tif 000091
【０４６０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）酢酸塩の合成：
実施例１８の手順に従うが、２−ブロモアセトニトリルの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸を使用して、エステル２を浅黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０５（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、
１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９３．８％；ｍ／ｚ ４０８．４（［Ｍ−ｔＢｕ］＋Ｈ＋）。
【０４６１】
工程２：２−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（１−１９）の合成：
実施例５、工程７の手順に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアートの代わりにエステル２を使用して、表題化合物１−１９を、オフホワイト固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６２】
実施例２０：７−（４−フルオロベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（１−１６）の合成
【０４６３】
【化７０】
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【０４６４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル９−（４−フルオロベンジル）−３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の酸１（実施例２、工程３であるが、工程１におけるラセミ化合物の出発物質を使用する；８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．６２ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。これに、グリシンメチルエステル．ＨＣｌ（３５３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、室温で加え、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；３０−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、粘性油として化合物２（５７８ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：データを、１：１の回転異性体として示唆した；δ８．４１−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０１（ｍ、６Ｈ）、５．４２−５．０６（ｍ、３Ｈ）、４．７７−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．６％；ｍ／ｚ ３９６．４（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋Ｈ＋）。
【０４６５】
工程２：メチル（９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボニル）グリシナート（３）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２（５７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を、室温に暖め、４時間同じ温度で維持した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物を、飽和したＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥し、濃いシロップとして４５０ｍｇの化合物３を得て、これを、さらなる精製なしで使用した。
【０４６６】
工程３：７−（４−フルオロベンジル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（化合物１−１６）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗製化合物３（４５０ｍｇ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＣＤＩ（１８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；７０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、浅黄色固形物として表題化合物１−１６（１６０ｍｇ、２つの工程に対して〜３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０３（ｍ、６Ｈ）、５．４５−５．３６（ｍ、３Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ、１Ｈ、３．２５−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８９  ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ：９６．９％。
【０４６７】
実施例２１：２−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）酢酸（１−２３）の合成
【０４６８】
【化７１】
2016537388.tif 000093
【０４６９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）酢酸塩の合成：
不活性雰囲気下でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１−１６（実施例２０；１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、４５分間撹拌した。これに、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ酢酸（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；４０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、浅黄色固形物としてエステル１（９０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６−５．３５（ｍ、３Ｈ）、４．４６−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．０１（ｍ、５Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．２％；ｍ／ｚ ４７８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７０】
工程２：２−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）酢酸（１−２３）の合成
実施例５、工程７の手順に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアートの代わりにエステル１を使用して、表題化合物１−２３を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７１】
実施例２２：３−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（１−２４）の合成
【０４７２】
【化７２】
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【０４７３】
工程１：エチル３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ）プロパノアート（２）の合成：
２−プロパノール：Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）中のメチルグリシナート．ＨＣｌ（５．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での６０℃でＥｔ３Ｎ（５．６９ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。これに、アクリル酸エチル（２．８ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を、２時間の間隔をおいて２回に分けて加え、５時間撹拌し、その後、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、３％の水性のＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空内で乾燥して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；３０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の液体として化合物２（７２０ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）−９−（４−フルオロベンジル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−カルボキシラート（３）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の酸１（実施例２、工程３であるが、工程１におけるラセミ化合物の出発物質を使用する；４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間不活性雰囲気下で撹拌した。これに、化合物２（１７８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１５−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物３（３５０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（１：１の回転異性体）δ７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、６Ｈ）、５．４６−５．２６（ｍ、３Ｈ）、４．８１−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１８−３．９２（ｍ、５Ｈ）、３．６９（ｓ、３／２Ｈ）、３．４７（ｓ、３／２Ｈ）、３．０５−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、９Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３／２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３／２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．９％；ｍ／ｚ ４９６．６（［Ｍ−Ｂｏｃ］＋Ｈ＋）。
【０４７５】
工程３：エチル３−（９−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキサミド）プロパノアート（４）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のジエステル３（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物を、飽和したＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥し、浅黄色固形物として２５０ｍｇの化合物４を得て、これを、さらなる精製なしで使用した。
【０４７６】
工程４：エチル３−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）プロパノアート（５）の合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗製アミン４（２５０ｍｇ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＣＤＩ（８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２時間封管中で１００℃に加熱した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；４０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として５（９５ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０２（ｍ、６Ｈ）、５．４５−５．３５（ｍ、３Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６と４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．０５（ｍ、５Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．９％；ｍ／ｚ ４６４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７７】
工程５：３−（７−（４−フルオロベンジル）−１，４−ジオキソ−３，４，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸（１−２４）の合成：
２ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのＭｅＯＨ、および１ｍＬの水の混合物中の５の撹拌溶液に、を、１等量（ｅｑ）の０．１ＮのＮａＯＨを加えた。混合物を、５−７時間室温で撹拌した。反応完了後、混合物を、蒸発乾固し、表題化合物１−２４を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
実施例２３：（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルブタン酸（１−３９）の合成
【０４７９】
【化７３】
2016537388.tif 000095
【０４８０】
工程１：４−メトキシベンジルイソブチラート（２）の合成：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のイソ酪酸１（５．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＫ２ＣＯ３（２３．５ｇ、１７０．４ｍｍｏｌ）、ＰＭＢ−クロリド（８．８６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；３−５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の液体として化合物２（７．５ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８１】
工程２：４−メトキシベンジル３−シアノ−２，２−ジメチルプロパノアート（３）の合成：
不活性雰囲気下での乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１３．２６ｇ、１３１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．６１ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃に暖め、３０分間撹拌した。これに、化合物２（７．５ｇ、３６．０５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で加え、−２０℃に暖め、３０分間撹拌した。反応混合物を、−７８℃に再び冷却し、ブロモアセトニトリル（５．１９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を、−２０℃にゆっくり暖め、３時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；５−７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色油として化合物３（４．５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）。
【０４８２】
工程３：４−メトキシベンジル４−アミノ−２，２−ジメチルブタノアート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３（１．５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＲａｎｅｙ−Ｎｉ（３．０ｇ）を加え、１２時間Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗製化合物４（１．７ｇ）を得て、これうを、さらなる精製なしで使用した。
【０４８３】
工程４：４−メトキシベンジル（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルブタノアート（６）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物４（５００ｍｇ）の撹拌溶液に、０℃で飽和したＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、トリホスゲン（２３６．４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油として粗製イソシアネート（４００ｍｇ）を得て、これを、さらなる精製なしで使用した。
【０４８４】
不活性雰囲気下でのアセトン（２０ｍＬ）中の粗製イソシアネート（４００ｍｇ）の撹拌溶液に、室温で酸５（実施例２、工程４；１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、１２時間６５℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、オフホワイト固形物として６（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．９６−４．９１（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．０％；ｍ／ｚ  ５８４．６（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：９５．４％、Ｒｔ＝９．５６分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；流量：１．０ｍＬ／分。
【０４８５】
工程５：（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルブタン酸（１−３９）の合成：
メタノール（５ｍＬ）中の６の撹拌溶液に、Ｎ２下でギ酸アンモニウム（５００ｍｇ）を加えた。その後、混合物に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を、２時間室温で活発に撹拌した。完了後、混合物を、セライトを介してろ過した。濾液を、蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびイオン交換水（ｄｉ ｗａｔｅｒ）（１０ｍＬ）で抽出した。有機質層を、分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、白色固形物として表題化合物１−３９を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８６】
実施例２４：（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（１−４２）の合成
【０４８７】
【化７４】
2016537388.tif 000096
【０４８８】
工程１：メチル４−アミノ−３，３−ジメチルブタノアート塩酸塩（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸塩酸塩（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（４２．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を除去し、オフホワイト固形物として粗製化合物２（７０ｍｇ）を得て、これをそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９−７．８９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１００％；１４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８９】
工程２：メチル（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタノアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２（７０ｍｇ）の撹拌溶液に、０℃で飽和したＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、トリホスゲン（５７．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間０−２０℃で撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油として粗製イソシアネート（８０ｍｇ）を得た。
【０４９０】
不活性雰囲気下でのアセトン（２ｍＬ）中の粗製イソシアネート（８０ｍｇ）の撹拌溶液に、室温で酸１（実施例２、工程４；１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加え、１２時間６５℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として３（１５ｍｇ、３工程の１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−６．９８（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．５％；ｍ／ｚ ４７６．８（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：９５．２％、Ｒｔ＝１０．７３分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：８０：２０）；１．０ｍＬ／分。
【０４９１】
工程３：（Ｓ）−４−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（１−４２）の合成：
２ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのＭｅＯＨ、および１ｍＬの水の混合物中の３の撹拌溶液に、０℃で１等量の０．１ＮのＮａＯＨを加えた。混合物を、２４時間室温で撹拌し、その後、蒸発乾固して、表題化合物１−４２を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０４９２】
実施例２５：（Ｓ）−４−（８−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタン酸（１−２７）の合成
【０４９３】
【化７５】
2016537388.tif 000097
【０４９４】
工程１：（Ｓ）−７−クロロ−９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（２）の合成：
実施例５、工程１−４の手順に従うが、Ｌ−トリプトファンの代わりに出発物質として６−クロロ−Ｌ−トリプトファンを使用して、化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ、５Ｈ）、５．４８−５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０４９５】
工程２：メチル４−イソシアノブタノアートの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２および水性の飽和した（ｓａｔ．）ＮａＨＣＯ３溶液（１：１；２０ｍＬ）中のメチル４−アミノブタノアート．ＨＣｌ（５５０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリホスゲン（４２５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応溶液を、室温に暖め、２時間撹拌した。その後、反応混合物を、水性のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製イソシアネート（４６６ｍｇ）を得た。
【０４９６】
工程３：メチル（Ｓ）−４−（８−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタノアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのアセトン（１２ｍＬ）中のメチル４−イソシアノブタノアート（４６６ｍｇ）の撹拌溶液に、室温で化合物５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）を加え、１６時間６５℃に加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；２０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固形物として３（１３ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、５Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４．５（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：８０．３％、Ｒｔ＝２４．０９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中の０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：：８０：２０）；１．０ｍＬ／分。
【０４９７】
工程４：（Ｓ）−４−（８−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−１、３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）ブタン酸（１−２７）の合成：
実施例２２、工程５の手順に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアートの代わりいエステル１を使用して、表題化合物１−２７を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０４９８】
実施例２６：（Ｓ）−８−クロロ−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−２６）の合成
【０４９９】
【化７６】
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【０５００】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の酸１（実施例２５、工程１；１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＫＯＣＮ（４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３０分間還流まで加熱した。反応物を室温に冷却し、２．０ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。結果として生じた溶液を、７時間還流まで再び加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿した固形物を、ろ過し、水（２×５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄した。得た固形物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；２−３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、オフホワイト固形物として表題化合物１−２６（５０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ、５Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．６％；ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ−Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：１００％、Ｒｔ＝２３．４０分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：８０：２０）；１．０ｍＬ／分。
【０５０１】
実施例２７：（Ｓ）−３−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（１−８４）の合成
【０５０２】
【化７７】
2016537388.tif 000099
【０５０３】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５０ｍＬ）中の酸１（実施例５、工程２；１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（２７８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、その後、３０分間室温に暖めた。これに、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（６２２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、室温で加え、３時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、クエン酸でｐＨ〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物２（１．０ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：〜１：１の回転異性体；δ１２．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１／２Ｈ）、８．０８（ｓ、１／２Ｈ）、７．５１−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．４８−５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝、１／２Ｈ（１６．５Ｈｚ））、４．３１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１／２Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０５０４】
工程２：（Ｓ）−９−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（３）の合成：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）における４．０ＭのＨＣｌ中の化合物２（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間不活性雰囲気下での室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を、ろ過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、薄茶色固形物として化合物３（１５０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０５０５】
工程３：（Ｓ）−３−（６−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（１−８４）の合成：
実施例５、工程６および７の手順に従うが、出発物質として酸３を使用して、表題化合物１−８４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：９０．４％、Ｒｔ＝２９．５分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ（Ｂ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：：７５：２５）；１．０ｍＬ／分。
【０５０６】
実施例２８：（Ｓ）−１−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１−１８）の合成
【０５０７】
【化７８】
2016537388.tif 000100
【０５０８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（イソシアナ−トメチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（アミノメチル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で飽和した水性のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびトリホスゲン（１０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色の液体として粗製イソシアネート２（１００ｍｇ）を得て、これを、さらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３９（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．１１−１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０５０９】
工程２：（Ｓ）−１−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１−１８）の合成：
実施例５、工程６および７の手順に従うが、出発物質として酸１（実施例２７、工程２）およびイソシアネート２を使用して、表題化合物１−１８を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．０４−１．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：８３．８％、Ｒｔ＝２２．５９分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ（Ｂ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：７５：２５）；１．０ｍＬ／分。
【０５１０】
実施例２９：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１−３０）の合成
【０５１１】
【化７９】
2016537388.tif 000101
【０５１２】
工程１：メチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノアート塩酸塩（２）の合成：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン酸ＨＣｌ１（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間還流まで加熱し、その後、揮発性物質を、減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物２（３１０ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。
【０５１３】
工程２：メチル３−イソシアナ−ト−２，２−ジメチルプロパノアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物２（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で飽和したＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）およびトリホスゲン（２４１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、薄茶色液体として粗製イソシアネートに３（２５０ｍｇ）を得て、これを、精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、６Ｈ）。
【０５１４】
工程３：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１−３０）の合成：
実施例５、工程６および７の手順に従うが、出発物質としてイソシアネート３を使用して、表題化合物１−３０を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０５１５】
実施例３０：（Ｓ）−１−（（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）メチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（１−３４）の合成
【０５１６】
【化８０】
2016537388.tif 000102
【０５１７】
実施例５、工程６および７の手順に従うが、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル１−（イソシアナ−トメチル）シクロプロパン−１−カルボキシラートを使用して、表題化合物１−３４を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０５１８】
実施例３１：３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（Ｃ１１４）の合成
【０５１９】
【化８１】
2016537388.tif 000103
【０５２０】
工程１：（Ｓ）−９−（ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−カルボン酸（２）の合成：
水（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン酸１（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温で３７％の水性のホルムアルデヒド（７３．２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。その後、反応混合物を、３時間４０℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ろ過し、得た固形物を、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物２（２２０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５９−５．５２（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０５２１】
工程２：（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−カルボン酸（３）の合成：
アンモニア水溶液（２ｍＬ）中の化合物２（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間不活性雰囲気下での室温で撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として化合物３（１９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９６．９％；ｍ／ｚ ２１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２２】
工程３：（Ｓ）−９−（４−フルオロベンジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−カルボン酸（４）の合成：
実施例５、工程３−５の手順に従うが、出発物質として酸３を使用して、酸４を、調製し、精製なしで使用した。
【０５２３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸塩（５）の合成：
実施例５、工程６の手順に従うが、出発物質として酸４を使用して、表題化合物５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．５６−５．４６（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．７％；ｍ／ｚ ４７９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２３．２２分（５１．６５％）；２４．６６分（４８．３５％）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ（Ｂ）ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（８０：２０）（Ａ：Ｂ：：８５：１５）；１．０ｍＬ／分。
【０５２４】
工程５：３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（Ｃ１１４）の合成：
実施例５、工程７の手順に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアートの代わりにエステル５を使用して、表題化合物Ｃ１１４を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２５】
実施例３２：３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（Ｃ１１４エナンチオマーＡ）および３−｛８−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル
｝プロピオン酸（Ｃ１１４エナンチオマーＢ）の合成
実施例３１（ラセミ化合物）からの化合物５を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ：：８０：２０）；１．０ｍＬ／分）によって分離した。
【０５２６】
最初に、化合物５エナンチオマーＡを溶出した：１Ｈ−ＮＭＲは、ラセミ化合物５のデータと同一である；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：９８．４％；Ｒｔ＝２５．１４分。この物質を、実施例３１、工程４に従って脱保護し、Ｃ１１４エナンチオマーＡを得た。
【０５２７】
第２に、化合物５エナンチオマーＢを溶出した：１Ｈ−ＮＭＲは、ラセミ化合物５のデータと同一である；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９．６（Ｍ＋Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：９７．４％；Ｒｔ＝３１．７２分。この物質を、実施例３１、工程４に従って脱保護し、Ｃ１１４エナンチオマーＢを得た。
【０５２８】
実施例３３：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−３−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｅ１）の合成
【０５２９】
【化８２】
2016537388.tif 000104
【０５３０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−イソチオシアナトプロパノアート（２）の合成：
不活性雰囲気下でのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル．ＨＣｌ（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でチオホスゲン（３８．１１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および水性のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後、混合物を、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色油として粗製チオイソシアナート２（２００ｍｇ）を得て、それを、さらなる精製なしで使用した。
【０５３１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−３−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアート（３）の合成：
不活性雰囲気下でのアセトン（２０ｍＬ）中の酸１（実施例２、工程４；３４６．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温で粗製チオイソシアナート２（２００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。反応物を、６５℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色固形物として化合物３（２５０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、４Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８９．９％；ｍ／ｚ ４９２．６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５３２】
工程３：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１−オキソ−３−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（Ｅ１）の合成：
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）における４．０ＭのＨＣｌ中の化合物３（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で３時間０℃の室温で撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ペンタン（８ｍＬ）で粉砕し、茶色固形物として９０％のＨＰＬＣ純度の５０ｍｇの表題化合物Ｅ１（５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０１（ｍ、５Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．５２−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．４０（ｍ、１Ｈ）２．９０−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３６．２（Ｍ−Ｈ＋）；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．７０分（４２．２％）；１４．５２分（４０．７９％）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＴＦＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ：８０：２０）；１．０ｍＬ／分。
【０５３３】
実施例３４：３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（Ａ１１）の合成
【０５３４】
【化８３】
2016537388.tif 000105
【０５３５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（２）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル１（５．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＥｔ３Ｎ（５．８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（８．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、４時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、は水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製生成物を、ｎ−ペンタン（２×２０ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として化合物２（７．０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）。
【０５３６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（３）の合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７５ｍＬ）中の化合物２（７．０ｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＮａＯＨ（３．２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。これに、ＭｅＩ（１１．５ｇ、８１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を、室温に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製生成物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物３（４．５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、１．６４（ｓ、９Ｈ）。
【０５３７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（４）の合成：
不活性雰囲気下でのトルエン（１５０ｍＬ）中の化合物３（４．５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０分間−４０℃での滴下でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．３ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。反応混合物を、エーテル（４０ｍＬ）、水性のＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）の混合物でクエンチし、エーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として化合物４（２．５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、９Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）。
【０５３８】
工程４：
５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５）の合成：
不活性雰囲気下でのＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、４０ｍＬ）中の化合物４（２．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫＣＮ（７７９ｍｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２．６７ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、封管中で１６時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として粗製化合物５（１．６ｇ）を得て、これを、さらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９２．６％；ｍ／ｚ ２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３９】
工程５：２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルブタン酸（６）の合成：
不活性雰囲気下でのＨ２Ｏ（３．６ｍＬ）中の化合物５（１．６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮａＯＨ（２．７６ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）を加え、４８時間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却し、溶液を、ろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイト固形物として粗製化合物６（２．１ｇ）を得て、これを、さらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０５４０】
工程６：４，４−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（７）の合成：
不活性雰囲気下でのＨ２Ｏ（３．３ｍＬ）中の粗製化合物６（１．３ｇ）の撹拌溶液に、室温でＮａＯＨ（２２４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、３７％のホルマリン（０．４５ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱し、４時間撹拌した。混合物を、１０％の水性のＨＣｌ溶液で（ｐＨ〜４に）酸性化し、室温に冷却した。沈殿した固形物を、ろ過し、水（２×１０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得た固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥し、浅黄色固形物として７（７５０ｍｇ、〜５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８５．７％；ｍ／ｚ ２４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４１】
工程７：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（８）の合成：
不活性雰囲気下での１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１、１９．８ｍＬ）中の化合物７（７００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＯＨ（２２９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。これに、Ｂｏｃ−無水物（９３８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に暖め、１６時間撹拌した。混合物を、飽和したクエン酸溶液で（ｐＨ〜４まで）酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１−２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、オフホワイト固形物として化合物８（３５０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（１：１の回転異性体混合物）δ１２．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｂｒ ｓ、１／２Ｈ）、１０．８３（ｂｒ ｓ、１／２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、
１Ｈ）、４．６４−４．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９／２Ｈ）、１．４４（ｓ、９／２Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０５４２】
工程８：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−４，４−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（９）の合成：
不活性雰囲気下でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（１０７ｍｇ、鉱油中に６０％；２．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、１時間撹拌した。これに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−フルオロベンジルブロミド（２３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応物を、室温に暖め、５時間撹拌した。混合物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、飽和したクエン酸溶液で（ｐＨ〜５−６に）酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、オフホワイト固形物として化合物９（３６０ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ、４Ｈ）、５．２６−５．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．４４（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０５４３】
工程９：９−（４−フルオロベンジル）−４，４−ジメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（１０）の合成：
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）における４．０ＭのＨＣｌ中の化合物９（３６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間不活性雰囲気下での０℃の室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得た固形物を、エーテル（２×８ｍＬ）で洗浄し、オフホワイト固形物として化合物１０（２５０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０４（ｍ、６Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０５４４】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアート（１２）の合成：
不活性雰囲気下でのアセトン（２０ｍＬ）中の化合物１０（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で粗製のイソシアネート１１（２２８ｍｇ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、還流まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；  １５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイト固形物として１２（２２ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ、４Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．８４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８．９％；ｍ／ｚ  ５０４．７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５４５】
工程１１：３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（Ａ１１）の合成：
実施例５、工程７の手順に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアートの代わりにエステル１２を使用して、表題化合物Ａ１１を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４６】
実施例３５：６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ａ１１０）の合成
【０５４７】
【化８４】
2016537388.tif 000106
【０５４８】
不活性雰囲気下でのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中の化合物１（実施例３４、工程９；１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫＯＣＮ（４５．８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、２．０Ｍの水性のＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、還流まで加熱し、７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿した固形物を、ろ過し、水（２×１０ｍＬ）、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で洗浄し、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１−２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、オフホワイト固形物として表題化合物Ａ１１０（４０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．４％；ｍ／ｚ ３７６．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５４９】
実施例３６：６−（４−フルオロベンジル）−１１、１１−ジメチル−５、６および１１、１１ａ−テトラヒドロ１Ｈイミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ａ１１０エナンチオマーＡ）および６−（４−フルオロベンジル）−１１，１１−ジメチル−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ａ１１０エナンチオマーＢ）の合成
【０５５０】
【化８５】
2016537388.tif 000107
【０５５１】
ラセミ化合物のヒダントインＡ１１０（実施例３５）を、キラルの分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；（Ａ）：ｎ−ヘキサン（Ｂ）中に０．１％のＤＥＡ；（Ｂ）：ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（５０：５０）；溶離剤（Ａ：Ｂ）＝８５：１５；流量：１．０ｍＬ／分）によって分離し、第１の溶出した化合物としてＡ１１０エナンチオマーＡを得て：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：データは、ラセミ化合物と同一である；キラルＨＰＬＣ：１００％；Ｒｔ＝１６．９１分（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中に０．１％のＤＥＡ（Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（５０：５０）（Ａ：Ｂ＝８５：１５）；１．０ｍＬ／分；第２の溶出した化合物としてＡ１１０エナンチオマーＢを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：データは、ラセミ化合物と同一である；キラルＨＰＬＣ：１００％；Ｒｔ＝２４．５０分。
【０５５２】
実施例３７：２−（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）酢酸（１−２０）の合成
【０５５３】
【化８６】
2016537388.tif 000108
【０５５４】
実施例２１、工程１および２の手順に従うが、出発物質として化合物１−１３（実施例１２）を使用して、表題化合物１−２０を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５５】
実施例３８：３−（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−２１）の合成
【０５５６】
【化８７】
2016537388.tif 000109
【０５５７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）メチル）−９−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシラート（２）の合成：
２−プロパノール／Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中のアミン１（実施例１２、工程４；  ３．０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０℃でＥｔ３Ｎ（１．０５ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。これに、６２−６３℃の内部温度でアクリル酸エチル（０．２６ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。追加のアクリル酸エチル（０．２６ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を６２℃で加え、５時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、一晩静置させた。混合物を、３％の水性のＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；４０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色の液体として化合物２（４２５ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．００（ｍ、６Ｈ）、５．３６−５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５９．８％；ｍ／ｚ  ５１０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５８】
工程２：エチル３−（（（９−（４−フルオロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）メチル）アミノ）プロパノアート（３）の合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物２（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＴＦＡ（４ｍＬ）を追加し、１６時間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物を、水性のＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥し、オフホワイト固形物として粗製化合物３（７０８ｍｇ）を得て、これをそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４６．４％；ｍ／ｚ ４１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５９】
工程３：エチル３−（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパノアート（４）の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（３２０ｍｇ、粗製物）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でＣＤＩ（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；６０％−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、オフホワイトの粘性固形物として４（２６ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ、４Ｈ）、５．２１（ｑ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．５％；ｍ／ｚ ４３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６０】
工程４：３−（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−２１）の合成
０．７５０ｍＬのＴＨＦと０．２５０ｍＬのＭｅＯＨの混合物中の４の撹拌した氷冷溶液に、１０分にわたって１等量の０．１ＮのＮａＯＨを加えた。混合物を、２４時間室温で撹拌し、その後、蒸発乾固して、表題化合物１−２１を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５６１】
実施例３９：（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−６−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸の合成
【０５６２】
【化８８】
2016537388.tif 000110
【０５６３】
工程１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（２）の合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酸１（実施例５、工程２；６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃でＮａＨ（鉱油中に６０％、８９．４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温に暖め、３０分間撹拌した。これに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール３（４５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に暖め、３時間撹拌した。混合物を、氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；２％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、茶色固形物として化合物２（３００ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．２９−５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：７２．０％；ｍ／ｚ ４８０．８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５６４】
工程２：（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−６−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１０２）の合成
実施例５、工程４−６の手順に従うが、出発物質として酸２を使用して、表題化合物１−１０２を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６５】
実施例４０：（Ｓ）−３−（６−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１３１）の合成
【０５６６】
【化８９】
2016537388.tif 000111
【０５６７】
実施例３９の手順に従うが、工程１におけるアルキル化剤として４−メトキシベンジルクロリドを使用して、黄褐色固形物として表題化合物１−１３１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．８４−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２（Ｍ−Ｈ；負イオン化）。
【０５６８】
実施例４１：（Ｓ）−３−（６−（２，４−ジクロロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１３２）の合成
【０５６９】
【化９０】
2016537388.tif 000112
【０５７０】
実施例３９の手順に従うが、工程１におけるアルキル化剤として２，４−ジクロロベンゾイルクロリドを使用して、表題化合物１−１３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７２（Ｍ−Ｈ；負イオン化）。
【０５７１】
実施例４２：（Ｓ）−３−（６−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１３３）の合成
【０５７２】
【化９１】
2016537388.tif 000113
【０５７３】
実施例３９の手順に従うが、工程１におけるアルキル化剤として４−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドを使用して、表題化合物１−１３３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７４】
実施例４３：（Ｓ）−３−（６−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１３４）の合成
【０５７５】
【化９２】
2016537388.tif 000114
【０５７６】
実施例３９の手順に従うが、工程１におけるアルキル化剤としての２，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、表題化合物１−１３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、４．３２−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７７】
実施例４４：（Ｓ）−３−（６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１３５）の合成
【０５７８】
【化９３】
2016537388.tif 000115
【０５７９】
実施例３９の手順に従うが、工程１におけるアルキル化剤として５−（クロロメチル）−２−フルオロピリジンを使用して、表題化合物１−１３５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、４．３４−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ−Ｈ、負イオン化）。
【０５８０】
実施例４５：（Ｓ）−６−（４−フルオロベンジル）−３−チオキソ−２，３，５，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１−オン（Ｅ２）の合成
【０５８１】
【化９４】
2016537388.tif 000116
【０５８２】
酸１（実施例２、工程４；２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ（５９８ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物を、２時間１６０℃でＢｉｏｔａｇｅ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて加熱した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水性の２ＭのＨＣｌとの間で分割した。有機質層を、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に０−１００％のＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製し、固形物として表題化合物Ｅ２（４１ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．０３−７．１７（ｍ、６Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８３】
実施例４６：（Ｓ）−３（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１４１）の合成
【０５８４】
【化９５】
2016537388.tif 000117
【０５８５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパノアート（２）の合成：
トルエン（５ｍＬ）中のエステル１（実施例５、工程５；５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でローソン試薬（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃より下に加熱し、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、揮発性物質を、減圧下で除去した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、赤色の粘性固形物として化合物２（１６ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、５．２４（ｑ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９５．１％；ｍ／ｚ ４９２．５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５８６】
工程２：（Ｓ）−３（６−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−１−チオキソ−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（１−１４１）の合成：
酢酸エチル（２０ｍＬ）中の化合物２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での室温でシリカ硫酸（５００ｍｇ）を加え、５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、ろ過し、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、赤色固形物として表題化合物１−１４１（１５ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．０４（ｍ、６Ｈ）、５．４３（ｑ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９３．３％；ｍ／ｚ ４３６．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５８７】
実施例４７：３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝−２、２−ジメチルプロピオン酸（Ｃ１１１）の合成
【０５８８】
【化９６】
2016537388.tif 000118
【０５８９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナ−ト−２，２−ジメチルプロパノアートの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノアート塩酸塩（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水性のＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）およびトリホスゲン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、無色の油として粗製イソシアネート（３０ｍｇ）を得て、これを、さらなる精製なしで使用した。
【０５９０】
工程２：３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝２，２−ジメチルプロピオン酸（Ｃ１１１）の合成
実施例３１の手順に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナ−トプロパノアートの代わりに上記の工程１からイソシアネートとしてｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナ−ト−２，２−ジメチルプロパノアートを使用して、表題化合物Ｃ１１１を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４５１］。
【０５９１】
実施例４８：８−［ｐ−フルオロフェニル）メチル］−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１２，１４−ジオン（Ｃ１０９）の合成
【０５９２】
【化９７】
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【０５９３】
実施例１４の手順に従うが、出発物質として酸１（実施例３１、工程３）を使用して、表題化合物Ｃ１０９を、オフホワイト固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２６−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、４．９３−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９６．２％；ｍ／ｚ ３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９４】
実施例４９：８−［ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１２−チオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１４−オン（Ｅ３）の合成
【０５９５】
【化９８】
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【０５９６】
実施例４５の手順に従うが、出発物質として酸１（実施例３１、工程３）を使用して、表題化合物Ｅ３を、黄色の粘性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６３１０ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ）：ｍ／ｚ ３６５．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５９７】
実施例５０：３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１６，１６−ジメチル−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イルプロピオン酸（Ｃ１１）の合成
【０５９８】
【化９９】
2016537388.tif 000121
【０５９９】
工程１：２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（２）の合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中に６０％、１．３４ｇ、２８．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での０℃の滴下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリンジン−３−イル）アセトニトリル１（２．０ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。これに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２．０５ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を、０℃の滴下で加え、室温に暖め、８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１０−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、薄茶色半固形物として化合物２（１．２ｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８０．６％；ｍ／ｚ ２６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６００】
工程２：２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（３）の合成：
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中に６０％、６５２ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２（１．２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下での０℃の滴下で加えた。反応混合物を、室温に暖め、１時間撹拌した。これに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｅＩ（１．１６ｍＬ、１８．１１ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、２時間０℃でおよび１６時間室温で撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、浅黄色半固形物として化合物３（８００ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、３Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：８９．０％；ｍ／ｚ ２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０１】
工程３：２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパナール（４）の合成：
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物３（１．０６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下での−４０℃の滴下でＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中に１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、２時間−４０℃で撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、水性の飽和したＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、結果として生じた懸濁液を、セライトのパッドを介してろ過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を分離し、水層をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；２％−７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、半固形物として化合物４（６００ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ、３Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９５．０％；ｍ／ｚ ２９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０２】
工程４：５−（２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパノ−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５）の合成：
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の化合物４（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で封管中にＫＣＮ（１６４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（６４８ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥し、無色の固形物として化合物５（４００ｍｇ、６５％）を得て、これを、さらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ、３Ｈ）、５．４４（ｑ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４７（Ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９０．６％；ｍ／ｚ ３６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０３】
工程５：２−アミノ−３−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルブタン酸（６）の合成：
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物５（４００ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、室温でＮａＯＨ（５６８ｍｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）を加え、還流まで加熱し、２４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ〜７に中和した。得た固形物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固形物として粗製化合物６（１．１ｇ）を得て、これを、さらなる精製なしで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９２．９％；ｍ／ｚ ３４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０４】
工程６：９−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン−６−カルボン酸（７）の合成：
酢酸（６ｍＬ）中の化合物６（５１０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、室温で３７％のホルマリン（１８１ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、ろ過し、酢酸（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを、ｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥し、浅黄色固形物として化合物７（２５０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．０２（ｍ、５Ｈ）、６．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５０−５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９３．２％；ｍ／ｚ ３５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０５】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１６，１６−ジメチル−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸塩（９）の合成：
不活性雰囲気下でのアセトン（２５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の化合物７（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナ−トプロパノアート８（１ｇ、粗製）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、精製し（シリカゲルクロマトグラフィー；１０％−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、浅黄色半固形物として化合物９（９０ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．１９；（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：９７．９％；ｍ／ｚ  ５０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０６】
工程８：３−｛８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１６，１６−ジメチル−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝プロピオン酸（Ｃ１１）の合成：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）における４ＭのＨＣｌ中の化合物９（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間不活性雰囲気下での室温で撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、揮発性物質を減圧下で除去し、得た固形物を、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）およびｎ−ペンタン（２×５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥し、薄ピンク固形物として表題化合物Ｃ１１（２５ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２７−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ、５Ｈ）、５．４８（ｑ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９７．７％；ｍ／ｚ ４５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０７】
実施例５１：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド（１−１４２）の合成
【０６０８】
【化１００】
2016537388.tif 000122
【０６０９】
酸１（実施例５；２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（５４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８９μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）を、一晩室温で撹拌した。混合物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物として表題化合物１−１４２（３６ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４９９］。
【０６１０】
実施例５２：（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド（１−１４３）の合成
【０６１１】
【化１０１】
2016537388.tif 000123
【０６１２】
実施例５１の手順に従うが、メタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミドを使用して、表題化合物１−１４３を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋５６１］。
【０６１３】
実施例５３：３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１ａ−メチル−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸（Ａ１１３）の合成
【０６１４】
【化１０２】
2016537388.tif 000124
【０６１５】
工程１：２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル９−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２，３（９Ｈ）−ジカルボン酸塩（２）
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解した酸１（実施例５、工程３；１．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、脱気し、氷水浴中で冷却した。鉱油（５８０ｍｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）中の６０％のＮａＨを少量ずつ加え、混合物を、３０分間０℃で撹拌した。その後、ヨードメタン（１５４μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応を一晩室温まで０℃で撹拌した。混合物を、氷水浴中で冷却し、水でクエンチした。その後、それを、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、０−２０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白い泡として２（４４１ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１４−６．９８（ｍ、６Ｈ）、５．３７（ｑ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４５３］。
【０６１６】
工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−９−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（３）
水（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（７８０ｍｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１）（６ｍＬ）中の２（４４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、一晩９０℃で加熱した。翌日、混合物を、濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を、６．０Ｍの水性のＨＣｌで酸性化した。固形物をろ過し、オフホワイト粉末として酸３（４３９ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−６．９８（ｍ、６Ｈ）、５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４３９］。
【０６１７】
工程３：９−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−カルボン酸（４）
１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）中の酸３（４３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌを、一晩室温で撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミンでｐＨ７に中和した。沈殿物を、ろ過し、水で洗浄し、ベージュの粉末として４（２７５ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１４−６．９９（ｍ、６Ｈ）、５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋３３９］。
【０６１８】
工程４：エチル３−イソシアナ−トプロパノアート（５）
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）および飽和したＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ）中のβ−アラニンエチルエステルＨＣｌ（２６３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を脱気し、バイアルを氷水浴中で冷却した。トリホスゲン（５０８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、０℃での不活性雰囲気下で一度に加えた。反応物を、３時間にわたって室温まで０℃で撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、白色の結晶性固体として粗製物５（２１６ｍｇ）を得た。この粗製物を、精製なしで次の反応に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。
【０６１９】
工程５：３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１ａ−メチル−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパノアート（６）
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の酸４（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、脱気した。これに、イソシアネート５（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩１００℃に加熱した。反応物を、室温に冷却し、水で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、０−５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｘを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白い泡としてエステル６（６９ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０１（ｍ、６Ｈ）、５．４３（ｑ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｑ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４６４］。
【０６２０】
工程６：３−（６−（４−フルオロベンジル）−１１ａ−メチル−１，３−ジオキソ−１１，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イル）プロパン酸：
１ＭのＮａＯＨ（１４２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：１）（４ｍＬ）中のエステル６（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、６時間にわたって室温まで０℃で撹拌した。追加の１ＭのＮａＯＨ（１４μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、混合物を、２時間にわたって室温まで０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、オフホワイト粉末として表題化合物Ａ１１３（５３ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０３（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｑ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、１Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋４３６］。
【０６２１】
実施例５３：２−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−６−（４−フルオロベンジル）−５，６，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，５’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１−１４０）の合成
【０６２２】
【化１０３】
2016537388.tif 000125
【０６２３】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のニトリル１（実施例１８；１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＮ３（８３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、６時間１３０℃に加熱した。反応混合物を、氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥して、粗製物を得た。粗製物を、分取ＨＰＬＣ精製によって精製し、オフホワイト固形物として表題化合物１−１４０（１２ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−６．９８（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．０１−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９９．２％；ｍ／ｚ ４３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２４】
実施例５１：３−｛（８−［（ｐ−フルオロフェニル）メチル］−１６，１６−ジメチル−１２，１４−ジオキソ−６．８．１１．１３−テトラアザテトラシクロ［７．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘキサデカ−１（９），２（７），３，５−テトラエン−１３−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（Ｃ１３）の合成
【０６２５】
【化１０４】
2016537388.tif 000126
【０６２６】
実施例５０の手順に従うが、工程７におけるｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナ−ト−２，２−ジメチルプロパノアート（実施例４７、工程１から）を使用して、表題化合物Ｃ１３を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２７】
実施例５４：非経口医薬組成物
注入（静脈内、皮下）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１００ｍｇの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意に、ｐＨを調節するために随意の酸または塩基とともに加える。混合物を、注入による投与に適した単位剤形に組み込む。
【０６２８】
実施例５５：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される十分な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および矯味賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
【０６２９】
実施例５６：経口錠剤
錠剤を、本明細書に記載される２０−５０重量％の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
【０６３０】
実施例５７：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
【０６３１】
別の実施形態では、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを密閉する。
【０６３２】
実施例５８：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールＵＳＰと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの容器に組み込む。
【０６３３】
実施例５９：ヒトのオートタキシンアッセイ
基質、リゾフォスファチジルコリン（ＬＰＣ）がＬＰＡに開裂されると、それから放出されたコリンの量を測定することによって、ＡＴＸ活性を、Ｈｅｐ３Ｂのヒトの肝細胞癌細胞からの濃縮した調整培地において分析する。調整培地を、コンフルエントな（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）Ｈｅｐ３Ｂ細胞から収集し、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−３０のろ過装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して２０倍濃縮する。オートタキシン阻害を分析するために、１０−２０μＬの濃縮した調整培地を、３７℃で１５分間、ＤＭＳＯ中の２．５μＬの試験化合物および７２．５−８２．５μＬのｌｙｓｏ−ＰＬＤ緩衝液（０．２％の脂肪酸なしのヒト血清アルブミンの存在下または欠如下で、１００ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ９、５００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＣａＣｌ２、０．０５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）でインキュベートする。１５分間のインキュベーション後、ｌｙｓｏ−ＰＬＤ緩衝液中で希釈した２ｍＭのＬＰＣ（１４：０；Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｃａｔ＃８５５５７５Ｃ）５μｌを、１００μＭの終濃度のために加え、インキュベーションを３７℃で１．５−３時間継続する。５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８、４．５ｍＭのＭｇＣｌ２中の、４．５ｍＭの４−アミノアンチピリン、２．７ｍＭのＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン、２１ｕｎｉｔｓ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ，および３ｕｎｉｔｓ／ｍｌのコリンオキシダーゼを含有している、１００μｌの色混合物（ｃｏｌｏｒ ｍｉｘ）を加え、インキュベーションを、５５５ｎｍの吸光度を読み込む前に室温で１５分間継続する。
【０６３４】
本明細書に記載されるヒトのオートタキシンアッセイにおける代表的な化合物の例示的な生物活性を、以下の表に示す：
【０６３５】
【表４−１】
2016537388.tif 000127
【０６３６】
【表４−２】
2016537388.tif 000128
【０６３７】
実施例６０：ヒトの全血オートタキシンアッセイ
ヒトの全血中のＡＴＸ活性の阻害を、３７℃での延長したインキュベーション後に血漿中の２０：４のＬＰＡの濃度を測定することによって分析する。血液を、同意を得たヒトのボランティアから採取してヘパリンバキュテナーチューブに入れ、２００μｌの分割量を、ＤＭＳＯ中の２μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ単独に加える。ビヒクルチューブの幾つかを、４℃で１０分間８００ｘｇで直ちに遠心分離にかけ、血漿を、２０：４のＬＰＡのベースライン濃度を測定する処理のために除去した。ビヒクルまたは試験化合物を含有している残りの血液サンプルを、４℃で１０分間８００ｘｇで遠心分離にかける前に４時間３７℃でインキュベートして、血漿を得る。血漿を、以下のようにＬＣＭＳのために処理する：４０μｌの血漿を除去し、内部標準として１２５ｎｇ／ｍｌの１７：０のＬＰＡを含有している５容量の（ｖｏｌｕｍｅｓ ｏｆ）メタノールを加え、混合物を、４℃で１０分間４０００ｘｇで遠心分離にかける前に１０分間−２０℃でインキュベートした。１５０μｌの上清を、ＬＣＭＳによる２０：４のＬＰＡ濃度の分析のために、９６ウェルのプレートに移し、１００μｌの有機溶液（９０：１０：０．１の水／アセトニトリル／水酸化アンモニウム）で希釈した。２０：４のＬＰＡおよび内部標準（ＬＰＡ １７：０）を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって陰イオンモード（ＥＳＩ）で四重極質量分析計（ＡＢＩ Ｓｃｉｅｘ ４０００ＱＴｒａｐ）上で分析した。移動相は、９０％の水／１０％のアセトニトリル（溶媒Ａ）中に０．１％の水酸化アンモニウムおよび９０％のアセトニトリル／１０％の水（溶媒Ｂ）中に０．１％の水酸化アンモニウムを含有している。流量を、０．８ｍＬ／分で維持し、ランタイムの合計は３分であった。分析物を、以下のように直線勾配を使用して分離した：１）移動相を、１０％のＢで０．５分間保持した；２）Ｂを、次の１分間にわたって１０％から９０％に増加させた；３）Ｂを、９０％で０．５分間一定に保持した；および４）Ｂを、最初の勾配条件に戻した。
【０６３８】
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみにあり、当業者に示される様々な変更または変化は、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれることとする。
【国際調査報告】
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