(57)【要約】本発明は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンおよびその医薬的に許容される塩、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物、およびアルコール関連障害または嗜癖障害を治療または予防する方法に関する。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩は、好ましくは、その対応する（−）−エナンチオマーを実質的に含まない。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール関連障害または嗜癖障害を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者に有効量の、それぞれその対応する（−）−エナンチオマーを実質的に含まない、（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法。
【請求項２】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩が、対応する（−）−エナンチオマーを約２重量％よりも多く含まない、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩が、対応する（−）−エナンチオマーを約１重量％よりも多く含まない、請求項１記載の方法。
【請求項４】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩が、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を投与しない対照者と比べて患者でアルコール消費を減らすのに有効である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
アルコール関連障害が、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害；アルコール乱用；アルコール中毒；アルコール離脱；アルコール中毒せん妄；アルコール離脱せん妄； アルコール誘発性持続性認知症；アルコール誘発性持続性健忘障害；アルコール依存症；幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害；アルコール誘発性気分障害；アルコール誘発性不安障害；アルコール誘発性性的機能不全；アルコール誘導性睡眠障害；特定不能のアルコール関連障害（ＮＯＳ）；およびアルコール中毒からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
嗜癖障害が、摂食障害、衝動調節障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、およびオピオイド関連障害からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
別の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
他の治療剤が、抗アルコール剤である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記抗アルコール剤が、ジスルフラム、ナルトレキソン、アカンプロセート、オンダンセトロン、セルトラリン、ガランタミン、ナルメフェン、ナロキソン、デスオキシペガニン、ベンゾジアゼピン類、神経弛緩薬、リスペリドン、リモナバン、トラゾドン、トピラマート、およびアリピプラゾールからなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
他の治療剤が、抗ニコチン剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
他の治療剤が、抗オピエート剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
他の治療剤が、抗コカイン剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
他の治療剤が、抗うつ剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１４】
他の治療剤が、抗精神病剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
他の治療剤が、抗不安剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１６】
他の治療剤が、抗アルコール剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１７】
エタノール消費を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者に有効量の、それぞれその対応する（−）−エナンチオマーを実質的に含まない、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法。
【請求項１８】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩が、対応する（−）−エナンチオマーを約２重量％よりも多く含まない、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩が、対応する（−）−エナンチオマーを約１重量％よりも多く含まない、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
別の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
他の治療剤が、抗アルコール剤である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記抗アルコール剤が、ジスルフラム、ナルトレキソン、アカンプロセート、オンダンセトロン、セルトラリン、ガランタミン、ナルメフェン、ナロキソン、デスオキシペガニン、ベンゾジアゼピン類、神経弛緩薬、リスペリドン、リモナバン、トラゾドン、トピラマート、およびアリピプラゾールからなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
アルコール関連障害または嗜癖障害を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者に有効量の、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害率が約１〜２：１〜３：４〜１２の範囲である、三重再取り込み阻害剤を投与することを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嗜癖障害またはアルコール関連障害を治療するための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、患者に（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコール、ニコチン、および違法薬物の乱用および嗜癖は、複合的な医学的、経済的、犯罪的、および社会的影響を考慮すると米国では１年で５０００億ドルを超える費用をかける重大な公衆衛生上の問題を表す（The Science of Addiction, NIH Pub. No 10-5605, Aug., 2010）。米国では、薬物およびアルコールの乱用は、１００，０００人以上の人々の死に寄与していると推測されているのに対し、タバコは、年間推定４４０，０００人の死に関連している（The Science of Addiction, NIH Pub. No 10-5605, Aug., 2010）。
【０００３】
特定の薬物および脅迫行為の中毒性は、中枢神経系におけるドーパミン介在性強化／報酬経路の興奮に関連している（Abbott, 2002; Montague et al, 2004）。ドーパミンは、視床下部・下垂体・副腎系の機能ならび感覚系、辺縁系、および運動系の情報の一体化に重要な役割を果たすモノアミン神経伝達物質である。腹側被蓋領域におけるドーパミン細胞が側坐核に与える、中脳辺縁系ドーパミン経路は、薬物報酬に重要であるように思われる（Wise, 2009）。現在、中脳線条体系（背側線条体に与える黒質におけるドーパミン細胞）中脳皮質系（前頭皮質に与える腹側被蓋領域におけるドーパミン細胞）を含む、他のドーパミン経路もまた、薬物報酬および薬物中毒に寄与することが認められている（Wise, 2009）。ドーパミン細胞発火の方法はまた、嗜癖（主に、持続性ドーパミン細胞発火）に見られる実行機能の変化に比べて薬物（主に、一過性ドーパミン細胞発火）の報酬効果および条件付け効果を異なる調整をする（Wanat et al, 2009; Grace, 2000）。
【０００４】
ドーパミン神経伝達の終了の一次機構は、Ｎａ＋／Ｃｌ−依存性細胞膜トランスポーターによる放出されたドーパミンの再取り込みを経由する（Hoffman et al, 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3): 187-231）。周辺のイオン条件にしたがって、ドーパミントランスポーターは、内部方向のドーパミントランスポーター（すなわち、「再取り込み」）および外部方向のドーパミントランスポーター（すなわち、「放出」）の両方のメディエーターとして機能しうる。ドーパミントランスポーターの機能的重要性は、再取り込みを介してシナプス中のドーパミンの作用を終了させることによるドーパミン神経伝達のその調節である（Hitri et al, 1994, Clin. Pharmacol. 17: 1-22）。
【０００５】
ドーパミントランスポーターは、以前より乱用行為および／または常習行為の薬物治療の標的である。リガンドを有するドーパミントランスポーターを標的にすることは、主に、リガンド／薬物が部分的に乱用薬物（または行為）の代わりになると期待され、その結果、薬物の自己投与が減少し、薬物への渇望を最小限にするといった仮説に基づく。これらの傾向にしたがって、ドーパミン／ノルエピネフリン取り込み阻害剤、ブプロピオンは、ニコチン中毒に有用であることが示されており、該用途の承認を受けている（Hays et al., 2003）。同様に、ブプロピオンは、メタンフェタミンおよび他の覚醒剤の乱用を治療するのに有用であることが示されている（Elkashef et al, 2008）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】The Science of Addiction, NIH Pub. No 10-5605, Aug., 2010
【非特許文献２】Hoffman et al, 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3): 187-231
【非特許文献３】Hitri et al, 1994, Clin. Pharmacol. 17: 1-22
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ドーパミントランスポーターを標的とすることによって進歩しているにも関わらず、アルコール、ニコチン、および違法薬物または乱用薬物の乱用および嗜癖、ならびに常用行為、例えば、ギャンブル中毒およびセックス中毒の有効な治療法が必要なままである。
【０００８】
本明細書に記載されるように、セロトニンを選択的に阻害し、次いで、ノルエピネフリンを阻害し、より少ない程度であるがドーパミンを阻害する三重再取り込み阻害薬は、驚くべきことに、嗜癖障害およびアルコール関連障害を治療するのに有効であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物を提供する。本願組成物は、医薬的に許容されるビヒクルをさらに含みうる。これらの組成物は、アルコール関連障害または嗜癖障害の治療または予防に有用である。
【００１０】
本発明はまた、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を含む、エタノール消費を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を含む、患者におけるエタノール消費およびうつ病を治療または予防するための医薬組成物をさらに提供する。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、エタノール消費を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者に有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法を提供する。
【００１３】
好ましくは、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩は、特に本願の方法または組成物に用いられる場合に、その対応する（−）−エナンチオマーを実質的に含まない。好ましい実施態様において、その対応する（−）−エナンチオマーを実質的に含まない、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩は、アルコール関連障害または嗜癖障害を治療または予防するのに用いられる。
【００１４】
本発明は、本発明の非限定的な実施態様を例示するための、詳細な説明および実施例を参照することによってより詳細に理解されうる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、Ｐラットのビンジオペラント反応試験(binge operant responding assay)における（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン（ＤＯＶ  ２１，９４７）の効果を示すグラフである。図１Ａは、Ｐラットによるエタノール消費に対する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効果を示すのに対し、図１Ｂは、スクロース消費に対するその効果を示す。
【図２】図２は、ＨＡＰマウスのビンジオペラント反応試験における（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効果を示すグラフであり、上グラフはアルコール消費に対する効果を示し、下グラフはスクロース消費に対する効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、種々のアルコール関連障害および嗜癖障害を治療または予防する方法を提供する。本発明の方法を用いて、該障害は、標的障害と因果関係がある多重生体アミンの再取り込みを阻害することによって障害および／または関連症状（複数可）の治療、予防、および／または軽減可能である。本明細書に示されるように、三重再取り込み阻害薬、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンは、ラットおよびマウスモデルにおいてアルコール消費を治療するのに有効であった。該三重再取り込み阻害薬は、インビトロにおける不平衡なセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミンの再取り込み阻害率がそれぞれ、約１：２：８である（Skolnick et al, 2003）。
【００１７】
ドーパミントランスポーターとアルコール関連障害および嗜癖障害との十分に開発された関連性を考慮すると、アルコール消費を治療するための（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの効力は、該化合物がドーパミン再取り込みよりセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みを強力に阻害することから、驚くべきものであった。
【００１８】
実施例Ｉは、過剰なアルコール消費を治療または予防するための（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの効力を示すアルコール嗜好性ラット（Ｐラット）モデルにおける証拠を提供する。ビンジオペラント反応実験において、Ｐラットへの（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの経口投与は、用量依存性であるアルコール消費の低下をもたらした。
同様に、実施例ＩＩは、過剰なアルコール消費を治療または予防するための（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの効力を示す高アルコール嗜好性（ＨＡＰ）マウスモデルにおける証拠を提供する。実施例ＩＩに記載のビンジオペラント反応実験において、ＨＡＰマウスへの（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの注入投与は、アルコール消費の用量依存的低下をもたらした。アルコール消費のこれらの広く認められている動物モデルにおける（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの効力は、（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンがヒトにおいて同様に有効であることを示す。
【化１】
2016518406.tif 000003
【００１９】
本明細書に用いられる（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン剤は、対応する（−）−エナンチオマー、（−）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを実質的に含まない。用語「対応する（−）−エナンチオマーを実質的に含まない」は、約５重量％のみの対応する（−）−エナンチオマー、好ましくは約２重量％のみの対応する（−）−エナンチオマー、より好ましくは約１重量％のみの対応する（−）−エナンチオマーを含有することを意味する。
【００２０】
用語「対応する（−）−エナンチオマー」は、（＋）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬的に許容される塩に関して用いられる場合、「（−）−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン」またはその医薬的に許容される塩を意味する。
【００２１】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの合成は、米国仮特許出願第６１／４１９，７６９号に記載の方法によって実施されうる。
【００２２】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンは、本発明の方法に用いるための好ましい三重再取り込み阻害薬であるが、他の三重再取り込み阻害薬、特に不均衡な三重再取り込み阻害薬であるものは、同様に用いられうる。好ましい実施態様において、ドーパミンよりセロトニンおよびノルエピネフリンを選択的に阻害する不均衡な三重再取り込み阻害薬が用いられる。例えば、三重再取り込み阻害薬は、不均衡なセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害率がそれぞれ、約１〜２：１〜３：４〜１２の範囲のでありうる。
【００２３】
本発明の方法は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンならびに他の不均衡な三重再取り込み阻害薬を利用する。注目すべきは、他に、モノアミン神経伝達物質に関連する種々の中枢神経障害を治療する可能性がある三重再取り込み阻害薬を使用しようとしていることである。しかしながら、いくつかの場合において、三重再取り込み阻害薬は、重大な欠点によって全くかほとんど成功することなく用いられていた。三重再取り込み阻害薬、ＰＲＣ２００−ＳＳは、潜在的な抗うつ剤として試験されていた。しかしながら、該化合物のさらなる開発および使用は、その化合物がカニクイザルでの試験において尿細管の急性変性損傷を引き起こすことが報告されているので（Guha et al., 2011）、腎臓毒性が原因でありそうにない。テソフェンシン（Tensofensine）は、フェーズＩＩ臨床試験において試験されている三重再取り込み阻害薬である。該化合物は、パーキンソン病の治療のための試験において有効ではないことが報告され（Rascol et al, 2008）、そして、体重減少におけるその使用のための試験において胃腸の有害事象（口渇、吐き気、腹痛、便秘、下痢）二関連することが報告されていた（Astrup et al, 2008）。三重阻害化合物、ＳＥＰ−２２５２８９は、抗うつ剤として用いるためのフェーズＩＩ臨床試験を受け、プラセボに比べて主要有効性エンドポイントを満たさなかった（Sepracor Press Release, July 1 , 2009）。次いで、ＳＥＰ−２２５２８９は、ポジトロン放出断層撮影法での占有試験によって試験用量ではあまりに低すぎて抗うつ作用をもたらすことができないセロトニントランスポーター占有を達成することが示された（DeLorenzo et al., 2011）。同様に、抗うつ剤として用いることを目的とする均衡な三重再取り込み阻害薬である、ＮＳ２３５９（またはＧＳＫ３７２４７５）はまた、プラセボに比べて有意な効果を立証しなかった。（Neuirosearch Press release, Feb. 4, 2009; Wilens et al. 2008）。三重阻害薬、シブトラミンは、持病の心血管疾患を患う患者において、非致死的心臓発作および非致死的発作を含む、重度の心臓イベントの危険性の大幅な増大をもたらすことが臨床試験において立証された後、体重減少／肥満の薬物として市場から自主的に回収された（FDA News Release, 2010; James et al, 2010）。
【００２４】
「患者」は、限定されるものではないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットを含む動物であり、より好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【００２５】
本明細書に用いられる語句「医薬的に許容される塩」は、酸および（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの塩基性窒素基から形成される塩である。塩の例として、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１−メチレン−ｂｉｓ−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。
【００２６】
本発明によれば、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩は、ドーパミン再取り込みを阻害することによって軽減される障害の治療または予防のために患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与される。一つの実施態様において、「治療」または「治療すること」は、ドーパミン再取り込みを阻害することによって軽減される障害、または少なくとも一つの識別できるその症状の改善をいう。別の実施態様において、「治療」または「治療すること」は、患者によって必ずしも識別できない、少なくとも一つの測定可能な物理的パラメーターの改善をいう。また別の実施態様において、「治療」または「治療すること」は、物理的、例えば、識別できる症状の正常化、生理的、例えば、物理的パラメーターの正常化、または両方のいずれかで、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミン再取り込みを阻害することによって軽減される障害の進行を阻害することをいう。また別の実施態様において、「治療」または「治療すること」は、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミン再取り込みを阻害することによって軽減される障害の開始を遅らせることをいう。
【００２７】
ある実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩は、嗜癖障害の罹患の予防策として、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与される。本明細書に用いられる、「予防」または「予防すること」は、障害の罹患の危険性の低下または正常状態に一度治癒または回復した障害の再発の危険性の低下をいう。一つの実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩は、患者に対する予防策として投与される。本実施態様によれば、患者は、ドーパミン再取り込みを阻害することによって軽減される嗜癖障害に対する遺伝的素因、例えば、該障害の家族歴、または嗜癖障害に対する非遺伝的素因を有しうる。
【００２８】
本発明の方法は、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミン取り込みを阻害することによって軽減される内因性障害を治療または予防するのに有用である。該障害には、限定されるものではないが、アルコール関連障害、嗜癖障害および薬物乱用障害が含まれる。
【００２９】
セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミン取り込みを阻害することによって軽減される障害は、本明細書に記載の特定の障害に限定されず、本発明の方法は、種々のさらなる障害および関連症状を治療および／または予防するための有効な治療剤を提供するために理解されるかまたは容易に確認される。例えば、本発明の方法は、アルコール乱用、薬物乱用、認知障害、ギャンブル中毒、喫煙、および異常性行動の形態および症状の治療および／または予防のための有望な候補を提供する。本発明の方法を用いる治療のための考えられるさらなる障害は、例えば、the Quick Reference to the Diagnostic Criteria from DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994に記載されている。該参考資料において定義が見出されうる特定の障害は、以下に記載されている。
【００３０】
本発明の方法および組成物を用いる治療および／または予防に適している嗜癖障害には、限定されるものではないが、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤使用障害、吸入剤関連障害、およびオピオイド関連障害が含まれ、それら全て、以下に記載されるようにさらに下位分類される。
【００３１】
アルコール関連障害には、限定されるものではないが、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害；アルコール乱用；アルコール中毒；アルコール離脱；アルコール中毒せん妄；アルコール離脱せん妄；アルコール誘発性持続的認知症；アルコール誘発性持続的健忘障害；アルコール依存症；幻覚を伴う、アルコール誘発性精神病性障害；アルコール誘発性気分障害；アルコール誘発性不安障害；アルコール誘発性性的機能不全；アルコール誘発性睡眠障害；特定不能のアルコール関連障害（ＮＯＳ）；アルコール中毒；およびアルコール離脱が含まれる。
【００３２】
限定されるものではないが、アルコール乱用およびアルコール依存症を含む、アルコール関連障害に関して、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンおよびその医薬的に許容される塩は、該アルコール関連障害に関連するエタノール消費を減少させるために用いられうる。したがって、本発明は、エタノール消費を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者に有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明はまた、エタノール消費およびうつ病を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする患者に有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明は、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を含む、患者のエタノール消費を治療または予防するための医薬組成物をさらに提供する。本発明はまた、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を含む、患者のエタノール消費およびうつ病を治療または予防するための医薬組成物を提供する。
【００３３】
本明細書に記載の投与経路、投与量および剤形は、治療を必要とする患者へのエタノール消費またはエタノール消費およびうつ病の両方の予防または治療のための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩の投与に利用されうる。本発明の生物学的に活性な組成物および方法に用いるための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの適当な形態には、その医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、水和物、およびプロドラッグが含まれる。
【００３４】
患者への、単独または第２の治療剤との併用での、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩の投与は、患者のエタノール消費またはエタノール消費およびうつ病の両方を検出可能に治療または予防するであろう。典型的な実施態様において、患者への、単独または第２の治療剤との併用での、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩の投与は、少なくとも０％、２０％、３０％、５０％もしくはそれ以上、最大７５〜９０％、または９５％もしくはそれ以上でエタノール消費、エタノール消費およびうつ病の両方、またはアルコール離脱症状の減少、エタノール消費またはエタノール消費およびうつ病の両方の減少をもたらすであろう。
【００３５】
ニコチン関連障害には、限定されるものではないが、ニコチン依存症、ニコチン離脱、および特定不能のニコチン関連障害が含まれる。
【００３６】
アンフェタミン関連障害には、限定されるものではないが、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、特定不能のアンフェタミン関連障害（ＮＯＳ）、およびアンフェタミン離脱が含まれる。
【００３７】
大麻関連障害には、限定されるものではないが、大麻依存症、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒せん妄、妄想を伴う大麻誘発性精神病性障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、特定不能の大麻関連障害（ＮＯＳ）；および大麻中毒が含まれる。
【００３８】
コカイン関連障害には、限定されるものではないが、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、特定不能のコカイン関連障害（ＮＯＳ）、コカイン中毒、およびコカイン離脱が含まれる。
【００３９】
幻覚剤使用障害には、限定されるものではないが、幻覚剤依存症、幻覚剤乱用、幻覚剤中毒、幻覚剤離脱、幻覚剤中毒せん妄、妄想を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚を伴う幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、幻覚剤誘発性性的機能不全、幻覚剤誘発性睡眠障害、特定不能の幻覚剤関連障害（ＮＯＳ）、幻覚剤中毒、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）が含まれる。
【００４０】
吸入剤関連障害には、限定されるものではないが、吸入剤依存症；吸入剤乱用；吸入剤中毒；吸入剤中毒せん妄；妄想を伴う吸入剤誘発性精神病性障害；幻覚を伴う吸入剤誘発性精神病性障害；吸入剤誘発性不安障害；特定不能の吸入剤関連障害（ＮＯＳ）；および吸入剤中毒が含まれる。
【００４１】
オピオイド関連障害には、限定されるものではないが、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性不安障害、特定不能のオピオイド関連障害（ＮＯＳ）、オピオイド中毒、およびオピオイド離脱が含まれる。
【００４２】
本発明のある実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩は、少なくとも１種の他の治療剤との併用療法において用いられうる。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩および他の治療剤は、相加的にまたはより好ましくは相乗的に作用しうる。好ましい実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を含むものと一部が同一組成でありうるかまたは異なる組成でありうる、別の治療剤の投与と同時に投与される。他の治療剤は、ドーパミン再取り込みを阻害することによって軽減される障害から生じる二次疾患を（本明細書に記載されるように）治療および／または予防するのに有用でありうる。別の実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩は、別の治療剤の投与前または後に投与される。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンおよびその医薬的に許容される塩が治療に有用である多数の障害が慢性的であるので、一つの実施態様において、併用療法は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を含む組成物と別の治療剤を含む組成物の投与間の交互性に関する。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン、その医薬的に許容される塩、または他の治療剤の投与期間は、例えば、１月、３月、６月、１年、またはより長期間、例えば、患者の寿命でありうる。ある実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩が、限定されるものではないが、毒性を含む、副作用をもたらす可能性がある別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、副作用を引き起こす閾値より低くなる用量で有利に投与されうる。
【００４３】
本発明はまた、患者のエタノール消費またはエタノール消費およびうつ病の両方を予防または治療するのに有効である組み合わせ処方物または協調投与方法をもたらすために、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン（または医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、またはそのプロドラッグ）、および（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンと組み合わせて製剤化されるかまたは協調的に投与される１種またはそれ以上のさらなる活性剤（複数可）を用いる組み合わせ処方物および協調投与方法を含む。本明細書における具体的な組み合わせ処方物および協調的治療方法には、例えば、患者のエタノール消費またはエタノール消費、アルコール離脱症状、およびうつ病を予防または治療するための１種またはそれ以上の追加のまたは補助的な治療剤または治療方法、例えば、１種またはそれ以上の抗アルコール剤または抗うつ剤（複数可）および／または治療方法（複数可）と組み合わせる、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンが含まれる。
【００４４】
本発明の関連する実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン（またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、またはプロドラッグ）は、少なくとも１つの他の治療剤または治療方法との併用療法で用いられうる。本明細書において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンは、第２の治療剤、例えば、エタノール消費またはエタノール消費およびうつ病の両方を治療または予防するかあるいは（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンが投与される異なる障害または症状（複数可）を予防または治療するために作用する第２の薬剤の投与と同時にまたは連続して投与されうる。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンおよび第２の治療剤は、単一組成物に組み合わせられうるかまたは異なる組成物で投与されうる。協調的投与は、同時にまたは何れかの順で連続して行われてもよく、１種のみまたは両方（または全て）の活性治療物質が、個々におよび／または集合的に、それらの生物活性および治療効果を発揮しながら時間をかけうる。全ての協調的治療方法の特徴的態様は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンが、第２の治療物質によってもたらされる第２の臨床応答と組み合わせるかに関わらず、エタノール消費またはエタノール消費およびうつ病の両方の治療または予防に対して少なくともいくつかの検出可能な治療活性を発揮することである。多くの場合、
本明細書に示される第２の治療剤との（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの協調的投与は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンおよび／または第２の治療剤のいずれかまたは両方によってもたらされる治療反応を超えて治療反応を増強する。
【００４５】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンは、エタノール消費またはエタノール消費およびうつ病の両方を予防または治療するために慢性的に患者に投与する必要がありうるので、一つの実施態様において、併用療法は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン(またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、またはプロドラッグ)および第２の治療剤の投与間で交互に行うこと(すなわち、２種の薬物間の治療レジメンを、例えば、１週、１月、３月、６月、または１年間隔で交互に行うこと)に関する。別法として、本明細書における薬物レジメンは、１種または両方の薬物の長期間投与をしてもよい、副作用、例えば、毒性を低下させるかまたは軽減する。 
【００４６】
他の治療剤は、抗嗜癖障害剤でありうる。有用な抗嗜癖障害剤には、限定されるものではないが、三環系抗うつ剤；ＭＡＯ阻害剤；グルタミン酸アゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、ケタミンＨＣ１、デキストロメトルファン、デキストルファン酒石酸塩およびジゾシルピン（ＭＫ８０１）；分解酵素、例えば、麻酔薬およびアスパラギン酸アンタゴニスト；ＧＡＢＡアゴニスト、例えば、バクロフェンおよびムシモールＨＢｒ；再取り込み遮断薬；分解酵素遮断薬；グルタミン酸アゴニスト、例えば、Ｄ−サイクロセリン、カルボキシフェニルグリシン、Ｌ−グルタミン酸、およびｃｉｓ−ピペリジン−２，３−ジカルボン酸；アスパラギン酸アゴニスト；ＧＡＢＡアンタゴニスト、例えば、ギャバジン（ＳＲ−９５５３１）、サクロフェン、ビククリン、ピクロトキシン、および（＋）−アポモルヒネＨＣ１；およびドーパミンアンタゴニスト、例えば、スピペロンＨＣ１、ハロペリドール、および（−）−スルピリドが含まれる。
【００４７】
他の治療剤は、抗アルコール剤でありうる。有用な抗アルコール剤には、限定されるものではないが、ジスルフィラム(Litten RZ et al.,Development of medications for alcohol use disorders: recent advances and ongoing challenges, Expert Opin Emerg Drugs 10(2):323-43,2005)；ナルトレキソン(Volpicelli, J.R. et al., Naltrexone in the treatment of alcohol dependence, Arch Gen Psychiatry 49:876-880, 1992; O'Malley, S.S. et al., Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: A controlled study, Arch Gen Psychiatry 49(11):881-887, 1992)；アカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ）(Swift, R.M. Drug therapy for alcohol dependence, N Engl J Med 340(1): 1482-1490, 1999)；オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））(Pettinati, H.M.ef al, Sertraline treatment for alcohol dependence: Interactive effects of medication and alcohol subtype, Alcohol Clin Exp Res 24(7): 1041 - 1049, 2000; Stoltenberg, Scott F.; Serotonergic Agents and Alcoholism Treatment: A Simulation, Alcoholism: Clinical & Experimental Research 27(12): 1853- 1859, 2003)；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））(Pettinati, H.M et al., Sertraline treatment for alcohol dependence: Interactive effects of medication and alcohol subtype, Alcohol Clin Exp Res 24(7): 1041-1049, 2000)；チアプリド(Shaw GK et al., Tiapride in the long-term management of alcoholics of anxious or depressive temperament, Br J Psychiatry 150: 164-8, 1987)；γ−ヒドロキシ酪酸（Ａｌｃｏｖｅｒ）(Poldrugo F. and Addolorato G., The role of g-hydroxybutyric acid in the treatment of alcoholism: from animal to clinical studies. Alcohol Alcoholism 34(1), 15-24, 1999)；ガランタミン(Novel pharmacotherapies and patents for alcohol abuse and alcoholism 1998-2001 , Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 11, No. 10, pages 1497-1521 (2001); U.S. Patent No. 5,932,238)；ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ）(Drobes DJ et al., Effects of naltrexone and nalmefene on subjective response to alcohol among non-treatment-seeking alcoholics and social drinkers, Alcohol Clin Exp Res., 28(9): 1362-70 (2004))；ナロキソン（Julius, D., and Renault, P., eds., Narcotic Antagonists: Naltrexone Progress Report, NIDA Research Monograph Series, Number 9. DHEW Publication No. (ADM) 76-387, Elethesda, MD: National Institute on Drug Abuse, 1976; Jenab, S., and Inturrisi, C.E., Ethanol and naloxone differentially upregulate delta opioid receptor gene expression in neuroblastoma hybrid (NG108- 15) cells, Molecular Brain Research 27:95-102, 1994）；デソキシペガニン（ｄｅｓｏｘｙｐｅｇａｎｉｎｅ）(Doetkotte, RA et al., Effects Of Single And Repeated Administered Desoxypeganine On Ethanol Consumption Of Aa-Rats, Alcoholism: Clinical & Experimental Research, International Society for Biomedical Research on Alcoholism 12th World Congress on Biomedical Alcohol Research, September 29 - October 2, 2004, Heidelburg/Mannheim, Germany, 28(8) Supplement:25A, 2004)；ベンゾジアゼピン類(Ntais C et al., Benzodiazepines for alcohol withdrawal, Cochrane Database Syst Rev. (3):CD005063, 2005; Mueller TI et al., Long-term use of benzodiazepines in participants with comorbid anxiety and alcohol use disorders, Alcohol Clin Exp Res. 29(8): 141 1-8, 2005)；神経弛緩薬、例えば、レボメプロマジン（Ｎｅｕｒｏｃｉｌ（登録商標））およびチオリダジン（Ｍｅｌｌｅｒｉｌ（登録商標））；ピラセタム；クロニジン；カルバマゼピン；クロメチアゾール（Ｄｉｓｔｒａｎｅｕｒｉｎ（登録商標））；レベチラセタム；クエチアピン(Monnelly EP et al., Quetiapine for treatment of alcohol dependence, J Clin Psychopharmacol. 24(5):532-5, 2004)；リスペリドン；リモナバン；トラゾドン(Janiri L et al., Adjuvant trazodone in the treatment of alcoholism: an open study, Alcohol 33(4):362-5, 1998)；トピラマート(Johnson BA et al., Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomized controlled trial, Lancet 361 : 1677-1685, 2003)；アリピプラゾール(Beresford TP et al., Aripiprazole in schizophrenia with cocaine dependence: a pilot study. J Clin P ychopharmacol.25(4):363-6,2005)；およびモダフィニル(Saletu B et al.,.On the treatment of the alcoholic organic brain syndrome with an alpha-adrenergic agonist modafinil: double-blind,placebo-controlled clinical,psychometric and neurophysiological studies,Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 14(2):195-214,1990)が含まれる。
【００４８】
他の治療剤は、抗ニコチン剤でありうる。有用な抗ニコチン剤には、限定されるものではないが、クロニジンおよびブプロピオンが含まれる。
【００４９】
他の治療剤には、抗オピエート剤でありうる。有用な抗オピエート剤には、限定されるものではないが、メタドン、クロニジン、ロフェキシジン、酢酸レボメタジルＨＣｌ、ナルトレキソン、およびブプレノルフィンが含まれる。
【００５０】
他の治療剤は、抗コカイン剤でありうる。有用な抗コカイン剤には、限定されるものではないが、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシジン、ｄ−アンフェタミンおよびブプレノルフィンが含まれる。
【００５１】
他の治療剤は、食欲抑制剤でありうる。有用な食欲抑制剤には、限定されるものではないが、フェンフルラミン、フェニルプロパノールアミン、およびマジンドールが含まれる。
【００５２】
他の治療剤は、抗リゼルグ酸ジエチルアミド（「抗ＬＳＤ」）剤でありうる。有用な抗ＬＳＤ剤には、限定されるものではないが、ジアゼパムが含まれる。
【００５３】
他の治療剤は、抗フェンサイクリジン（「抗ＰＣＰ」）剤でありうる。有用な抗ＰＣＰ剤には、限定されるものではないが、ハロペリドールが含まれる。
【００５４】
他の治療剤は、抗パーキンソン病剤でありうる。有用な抗パーキンソン病剤には、限定されるものではないが、ドーパミン前駆体、例えば、レボドパ、Ｌ−フェニルアラニン、およびＬ−チロシン；神経保護薬；ドーパミンアゴニスト；ドーパミン再取り込み阻害薬；抗コリン薬、例えば、アマンタジンおよびメマンチン；および１，３，５−三置換アダマンタン、例えば、ｌ−アミノ−３，５−ジメチル−アダマンタンが含まれる（U.S. Patent No. 4,122,193 to Sherm et al）。
【００５５】
他の治療剤は、抗うつ剤でありうる。有用な抗うつ剤には、限定されるものではないが、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルタザピン、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、ブプロピオン、ナファゾドン、トラゾドン、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、クロニジン、ガバペンチン、ビシファジンならびに２−および４−ピリジニル環の両方に少なくとも１個の置換基を有する２−ピリジニル［７−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノン化合物が含まれる。有用な抗うつ剤のクラスには、限定されるものではないが、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、ノルエピネフリン取り込み阻害剤、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、およびセロトニンおよびノルエピネフリン取り込み阻害剤が含まれる。
【００５６】
他の治療剤は、抗不安剤でありうる。有用な抗不安剤には、限定されるものではないが、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポシキド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパム；非ベンゾジアゼピン系剤、例えば、ブスピロン；および精神安定剤、例えば、バルビツエートが含まれる。
【００５７】
他の治療剤は、抗不安剤でありうる。有用な抗不安剤には、限定されるものではないが、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポシキド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパム；非ベンゾジアゼピン系剤、例えば、ブスピロン；および精神安定剤、例えば、バルビツエートが含まれる。
【００５８】
他の治療剤は、抗精神病剤でありうる。有用な抗精神病薬には、限定されるものではないが、フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジン；チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、およびチオチキセン；および他の複素環化合物、例えば、クロザピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、およびリスペリドンが含まれる。さらなる抗精神病薬には、オランザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、およびジプラシドンが含まれる。好ましい抗精神病薬には、クロルプロマジンＨＣｌ、チオリダジンＨＣｌ、フルフェナジンＨＣｌ、チオチキセンＨＣｌ、およびモリンドンＨＣｌが含まれる。
【００５９】
他の治療剤は、抗肥満薬でありうる。有用な抗肥満薬には、限定されるものではないが、β−アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはβ３−受容体アゴニスト、例えば、限定されるものではないが、フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；シブトラミン；ブプロピオン；フルオキセチン；フェンテルミン；アンフェタミン；メタンフェタミン；デキストロアンフェタミン；ベンズフェタミン；フェンジメトラジン；ジエチルプロピオン；マジンドール；フェニルプロパノールアミン；ノルエピネフリン；セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シブトラミン；および膵リパーゼ阻害薬、例えば、オルリスタットが含まれる。
【００６０】
アルコール関連障害もしくは嗜癖障害または他の神経学的疾患もしくは精神疾患の１つまたはそれ以上の症状を有する哺乳類対象への本明細書に記載の方法における有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの投与は、標的障害および／または関連症状（複数可）を検出可能に減少、排除または予防するであろう。具体的な実施態様において、適当な試験対象への（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン組成物の投与は、プラセボ処置された対照者または他の適当な対照者に比べて、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％もしくはそれ以上、最大７５−９０％、または９５％もしくはそれ以上まで、選択された障害に関連する１つまたはそれ以上の標的症状（複数可）、例えば、疼痛の減少をもたらし、標的疾患または１つもしくはそれ以上の標的症状（複数可）の減少をもたらすであろう。本発明の方法を用いる治療または予防の同程度の効力は、アルコール関連障害または嗜癖障害、ならびに関連疾患および症状の全範囲にわたると考えられる。
【００６１】
本明細書に用いられる（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン剤および／または精神治療薬の「有効量」、「治療量」、「治療上有効な量」、または「有効用量」は、ヒト対象において所望の薬理効果または治療効果を発揮するのに十分な本明細書に記載の活性化合物の有効量または用量を意味する。そのような効果は、典型的には、対象における、標的障害に関連するかまたは起因する、神経学的および／精神的症状、疾患、または病態の任意の組み合わせを含む、障害の１つまたはそれ以上の症状（複数可）の発症、頻度、または重症度の大幅な減少をもたらす。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物が障害を治療するのに投与される場合、化合物の有効量は、症状の発症を遅らせるかもしくは排除するか、または標的疾患もしくは障害の有害な活動を遅らせるかもしくは排除するのに十分なインビボにおける量である。
【００６２】
別法として、治療効果は、治療されたアルコール関連疾患もしくは障害または嗜癖疾患もしくは障害に関連する症状の頻度または重症度の低下によって、あるいは治療された疾患または障害に関連する症状の特性、発症、再発、または期間の変化によって立証されうる。本明細書では、本明細書に記載の三重再取り込み阻害薬の「有効量」、「治療量」、「治療上有効な量」、および「有効用量」は、多くの場合、日常的臨床因子または患者特異的因子に基づいて、本開示の教示に従い、そして、当該分野にいて周知の手段および方法を用いて当業者によって容易に決定されうる。
【００６３】
本明細書に記載の方法における（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン剤の適当な投与経路には、限定されるものではないが、経口、口腔、鼻腔、エアロゾル、局所、経皮、粘膜、注射、徐放、制御放出、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、および他の通常の送達経路、デバイスおよび方法が含まれる。注射送達方法はまた、限定されるものではないが、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、髄膜注射、脳室内注射、動脈内注射、および皮下注射を含むと考えられている。
【００６４】
哺乳類対象に対する本明細書に記載の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物の適当な有効単位投与量は、約１〜約１８００ｍｇ、約１０〜約１８００ｍｇ、２５〜約１８００ｍｇ、約５０〜約１０００ｍｇ、約７５〜約９００ｍｇ、約１００〜約７５０ｍｇ、または約１５０〜約５００ｍｇの範囲でありうる。ある実施態様において、有効投与量は、例えば、約５〜約１０ｍｇ、１０〜約２５ｍｇ、約３０〜約５０ｍｇ、約１０〜約３００ｍｇ、約２５〜約３００ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約２５０ｍｇ、または約２５０〜約５００ｍｇのより狭い範囲内で選択される。これらのおよび他の有効単位投与量は、１回量で、または１日、１週または１月複数回量の形態で、例えば、１日当たり、１週当たり、または１月当たりに投与される、１〜４回、または２〜３回の用量を含む投与レジメンで投与されうる。具体的な実施態様において、約１０〜約２５ｍｇ、約３０〜約５０ｍｇ、約２５〜約１５０ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約１００〜約２５０ｍｇ、または約２５０〜約５００ｍｇの投与量は、１日当たり１回、２回、３回、または４回投与される。より詳細な実施態様において、約５０−７５ｍｇ、約１００−２００ｍｇ、約２５０−４００ｍｇ、または約４００−６００ｍｇの投与量は、１日１回または２回投与される。さらに詳細な実施態様において、約５０−１００ｍｇの投与量は、１日２回投与される。別の実施態様において、投与量は、体重に基づいて算出され、例えば、１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり３ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの量で投与されうる。
【００６５】
本明細書に記載の方法において用いられる有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン剤を含む組成物の送達の量、時間、および方法は、通常、個体の体重、年齢、性別、および状態、治療すべき疾患および／または関連症状の進行度などの因子にしたがって、投与が予防または治療のためであるか否か、そして、ドラッグデリバリー、吸収、薬物動態（半減期を含む）、および効力をもたらすことが知られている他の因子に基づいて、個々に調整される。本発明の化合物の有効投与量または複数回投与量治療レジメンは、通常、本明細書に記載されるように、対象における神経学的疾患または精神疾患の１つまたはそれ以上の症状（複数可）を実質的に予防または軽減するのに必要かつ十分な最小投与レジメンに近づけるように選択される。したがって、本明細書における処方物および方法に記載の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の投与後、試験対象は、プラセボ処置対照者または他の適当な対照者に比べて、標的とされたモノアミン神経伝達物質が影響した障害または他の神経学的疾患もしくは精神疾患に関連する１つまたはそれ以上の症状の１０％、２０％、３０％、５０％もしくはそれ以上の減少、最大７５〜９０％の減少、または９５％もしくはそれ以上の減少を示す。
【００６６】
本発明に用いられる化合物の医薬剤形には、所望により上記の投与単位の調製に適している医薬化合物の分野において認められる賦形剤が含まれていてもよい。該賦形剤には、限定することを意図とするものではないが、結合剤、充填剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤および他の通常の賦形剤および添加剤が含まれる。
【００６７】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン組成物の医薬剤形には、無機および有機酸付加塩が含まれうる。医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等；有機酸塩、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩等；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等；およびアミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩等が含まれる。
【００６８】
本明細書に記載の種々の組み合わせまたは協調的治療方法の範囲内において、さらなる治療剤および（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩は、各々、薬剤ごとに同一または異なっていてもよい、種々の送達経路および方法のいずれかによって投与されうる。
【００６９】
本明細書に記載の投与されるさらなる精神治療化合物および／または（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンは、多くの場合、経口剤形で製剤化かつ投与され、所望により担体または他の添加剤（複数可）と組み合わせてもよい。医薬製剤化技術に共通の適当な担体には、限定されるものではないが、微結晶性セルロース、乳糖、スクロース、フルクトース、グルコース、デキストロースもしくは他の糖類、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトールもしくは他の糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリンもしくは他の多糖類、イノシトール、またはそれらの混合物が含まれる。本発明に用いられる経口単位剤形の例として、錠剤およびカプセル剤が挙げられ、それらは、経口単位剤形を調製するのに利用されうる医薬経口単位剤形を調製する任意の従来法によって調製されうる。経口単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤は、限定されるものではないが、放出修飾剤、流動促進剤、圧縮補助剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香味剤、香味増強剤、甘味剤および／または保存剤を含む、１種またはそれ以上の通常のさらなる製剤成分を含有しうる。適当な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシン・カルボワックス、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびモノステアリン酸グリセリンが含まれる。適当な流動促進剤には、コロイド状シリカ、ヒュームド−二酸化ケイ素、シリカ、タルク、ヒュームド・シリカ、石こうおよびモノステアリン酸グリセリンが含まれる。コーティングに用いられうる物質には、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味剤および着色剤が含まれる。前述の発泡剤および崩壊剤は、当業者に既知の速崩壊錠の製剤化に有用である。これらは、典型的には、１分未満で、好ましくは３０秒未満で口腔内にて崩壊する。発泡剤は、一対、典型的には、有機酸およびカルボン酸塩または二カルボン酸塩を意味する。
【００７０】
本明細書に記載の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン組成物は、当該分野に既知の種々の吸入または鼻腔送達形態のいずれかで調製され、そして、投与される。患者の洞穴(sinus cavity)または肺胞に本発明の三重再取り込み阻害化合物またはその医薬的に許容される塩のエアロゾル化された処方物を入れることが可能なデバイスには、定量噴霧器、ネプライザー、ドライパウダー発生器、噴霧器等が含まれる。肺胞上皮を通って血流への高速輸送のための肺への肺送達は、切迫したうつ病エピソードを治療するのに特に有用でありうる。全身作用のための薬物の肺送達に適している方法および組成物は、当該分野において周知である。例えば、鼻腔スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適当な処方物には、本発明の化合物の水性または油性溶液、および任意のさらなる活性または不活性成分（複数可）が含まれうる。
【００７１】
鼻腔内投与は、生成物が肺に蓄積することを必要とすることなく、有効量の化合物を鼻に投与した後に直接血流に本明細書に記載の活性化合物を通す。さらに、鼻腔内投与は、神経系への活性化合物の直接的送達または増加した送達を達成しうる。これらのおよび他の実施態様において、本発明の化合物の鼻腔内投与は、迅速な吸収および送達を提供することによって、モノアミン神経伝達物質に影響される障害を治療するのに有利でありうる。
【００７２】
鼻腔内投与および経肺投与について、液体エアロゾル処方物は、多くの場合、分散剤および／または生理学的に許容される賦形剤と組み合わせて本明細書に記載の活性化合物を含有する。あるいは、ドライパウダーエアロゾル処方物は、微粉化した固形の対象化合物およびドライパウダー粒子の迅速な分散を可能にする分散剤を含有しうる。液体またはドライパウダーエアロゾル処方物のいずれかを用いて、処方物は、噴霧用量が鼻腔または肺の粘膜に達することを確実にするために小さな液体または固体粒子にエアロゾル化しなければならない。用語「エアロゾル粒子」は、標的にされた粘膜または肺胞膜への鼻腔または肺内分布のための、十分に小さい粒子径、例えば、約２〜５ミクロンの範囲の液体または固体粒子を記載するために本明細書において用いられる。他の検討には、送達デバイスの構築、処方物中のさらなる成分、および粒子特性が含まれる。薬物の鼻腔または肺内投与のこれらの態様は、当該分野において周知であり、製剤化の操作、エアロゾル化手法、および送達デバイスの構築は、当業者の技術水準にある。
【００７３】
本発明のまたさらなる方法は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の局所投与で提供される。局所組成物は、エアロゾルスプレー、粉末、皮膚パッチ、スティック、顆粒、クリーム、ペースト、ゲル、ローション、シロップ、軟膏、含浸スポンジ、綿棒の形態で、または水性液体、非水性液体、水中油型エマルション、もしくは油中水型液体エマルション中の溶液もしくは懸濁液として、本明細書に記載の化合物および皮膚または粘膜に許容される担体に組み込まれるその他の活性成分または不活性成分（複数可）を含みうる。これらの局所組成物は、局所組成物または送達デバイス中に組み込まれる水または他の溶媒もしくは液体に溶解または分散される本明細書に記載の化合物を含みうる。経皮投与経路が、当業者に既知の皮膚透過増強剤の使用によって強化されうることは容易に認められうる。該剤形に適している処方物は、その中で、特に、長時間、例えば、２４時間にわたって薬物の吸収を持続させるための手法、例えば、構造またはマトリックスにおいて一般的に利用される賦形剤を組み込む。
【００７４】
処方物を哺乳類対象の血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および／または溶質を所望により含有していてもよい水性および非水性滅菌注射液；懸濁化剤および／または増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液；分散液；乳濁液を含む、本発明に用いられる化合物のまたさらなる処方物は、非経口投与として提供される。処方物は、１回量または複数回量容器中に含まれうる。医薬的に許容される処方物および成分は、典型的には、滅菌または容易に滅菌可能であり、生物学的に不活性であり、そして、容易に投与される。非経口製剤は、典型的には、緩衝剤および保存剤を含有し、投与時に再構成するために凍結乾燥されうる。
【００７５】
非経口処方物はまた、非経口投与後の持続放出のためのポリマーを含みうる。かかるポリマー性物質は、医薬化合物分野の技術者に周知である。即放性注射液、乳濁液および懸濁液は、前述の種の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。好ましい単位剤形処方物は、活性成分（複数可）の、上記の１日投与量もしくは１日複数回投与量単位またはその適当な分割量を含有するものである。
【００７６】
本発明の方法に用いられる具体的な組成物および剤形の範囲内において、本明細書に記載の障害を治療するための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩は、徐放性または持続放出性処方物において投与される。これらの処方物において、処方物の持続放出性組成物は、約８時間またはそれ以上の持続送達期間にわたって、または約１８時間またはそれ以上の持続送達期間にわたって、最大約２４時間またはそれ以上の持続送達期間で治療的に有効な血漿中の活性化合物（１Ｒ，５Ｓ）−またはその医薬的に許容される塩の濃度を提供する。
【００７７】
具体的な実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩は、持続放出性ビヒクル、マトリックス、結合剤、またはコーティング物質と組み合わせられる。本明細書に用いられる、用語「持続放出性ビヒクル、マトリックス、結合剤、またはコーティング物質」は、活性化合物の同一投与量の、本明細書に記載の「即放性」処方物によってもたらされる溶解および／または送達に比べて、効果的かつ有意にインビトロにおける活性化合物の溶解を遅らせ、および／または、投与(例えば、経口投与)後の対象の血流(または他のインビボの標的活性部位)への活性化合物の送達を遅らせるか、改善するか、もしくは延ばす、任意のビヒクル、マトリックス、結合剤、またはコーティング物質をいう。したがって、本明細書に用いられる、用語「持続放出性ビヒクル、マトリックス、結合剤、またはコーティング物質」は、「持続放出性」、「遅延放出性」、「徐放性（slow release）」、「徐放性（extended release）」、「制御放出性」、「調節放出性」、および「パルス放出性」ビヒクル、マトリックス、結合剤およびコーティング剤として当該分野において既知の全てのかかるビヒクル、マトリックス、結合剤およびコーティング物質を含むことを意図とする。
【００７８】
一つの態様において、本発明は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩を投与するための経口持続放出性投与組成物を用いる方法を含む。関連態様において、本発明は、持続放出性処方物を用いることによって（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の経口剤形を投与する１つまたはそれ以上の副作用を減少させる方法を含む。該方法の範囲内において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の経口投与後、活性剤は、持続放出性、遅延放出性、徐放性または調節放出性送達方法において、三重再取り込み阻害化合物またはその医薬的に許容される塩が、患者の血漿、組織、臓器または他の標的活性部位（例えば、中枢神経系組織、流体または区画）に達し、治療濃度で維持されている間、数時間かけて対象の消化管（例えば、腸管腔）に放出される。該方法に行った場合、三重再取り込み阻害化合物またはその医薬的に許容される塩の副作用プロフィールは、即放性経口剤形で投与される同等投与量の三重再取り込み阻害化合物またはその医薬的に許容される塩の副作用プロフィールより少ない。
【００７９】
ある実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩は、本発明の持続放出性組成物および剤形から放出され、少なくとも約６時間かけて、多くの場合、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約１８時間かけて、そして、他の実施態様において、約２４時間またはそれ以上かけて、持続的治療濃度で対象における血漿または他の標的活性部位に送達される。持続的治療濃度は、本明細書に示される治療投与量範囲の少なくとも下限値の血漿濃度を意味する。本発明のより詳細な実施態様において、持続放出性組成物および剤形は、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、または最大２４時間もしくはそれ以上をかけて、本明細書に示される治療投与量範囲の少なくとも下限値の最小血漿濃度をもたらす所望の投与量（例えば、５、１０、２５、５０、１００、２００、４００、６００、または８００ｍｇ）での哺乳類対象への投与後に三重再取り込み阻害化合物またはその医薬的に許容される塩の治療濃度をもたらす。本発明の別の実施態様において、持続放出性組成物および剤形は、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、または最大２４時間もしくはそれ以上をかけて、臨床効果に関連することが知られている最小血漿濃度をもたらす所望の投与量（例えば、５、１０、２５、５０、１００、２００、４００、６００、または８００ｍｇ）での哺乳類対象への投与後に（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の治療濃度をもたらす。
【００８０】
ある実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩は、約０％〜２０％の活性化合物を０〜２時間以内に（例えば、血漿濃度を測定することによって決定されるように）放出および送達し、２０％〜５０％の活性化合物を約２〜１２時間以内に放出および送達し、５０％〜８５％の活性化合物を約３〜２０時間以内に放出および送達し、そして、７５％以上の活性化合物を約５〜１８時間内に放出および送達することを特徴とする持続放出性プロフィールにおいて、本明細書に記載の組成物および剤形から放出され、対象の血漿または他の標的活性部位（脳の領域、例えば、前頭前皮質、前頭葉、視床、線条体、腹側被蓋領域、他の皮質領域、海馬、視床下部、または側坐核を含むが、これらに限定されない）に送達される。
【００８１】
本発明のより詳細な実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の組成物および経口剤形が提供され、ここで、該組成物および剤形は、摂取後、経時的（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の濃度の曲線、投与される（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の投与量にほぼ比例する濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を有する曲線、および投与される（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の投与量に比例する最大濃度（Ｃｍａｘ）を得る。
【００８２】
他の詳細な実施態様において、本発明の組成物または剤形の経口投与後に得られる（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩のＣｍａｘは、即放性経口剤形中の同等の投与量の活性化合物を投与した後に得られたＣｍａｘの約８０％未満、多くの場合、約７５％未満、いくつかの実施態様において、約６０％未満、または５０％である。
【００８３】
本発明の具体的な実施態様の範囲内において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩および持続放出性ビヒクル、マトリックス、結合剤、またはコーディング剤を含む組成物および剤形は、哺乳類治療対象への組成物または剤形の投与後に、治療対象における（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩のＣｍａｘが、即放性処方物中の同量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の投与後に対照者において得られたＣｍａｘの約８０％未満になるように、活性化合物を持続的に送達する。
【００８４】
本明細書に用いられる、用語「即放性剤形」は、活性化合物が、液状生理的媒体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または天然もしくは人工胃液と接触すると、容易に溶解する、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の剤形をいう。ある実施態様において、即放性処方物は、剤形と液状生理的媒体との接触後３０分以内に、少なくとも７０％の活性化合物を溶解することを特徴とする。別の実施態様において、即放性剤形中の少なくとも８０％、８５％、９０％もしくはそれ以上、または最大１００％の活性化合物は、当該分野おいて認められているインビトロ溶解アッセイにおいて、剤形と液状生理的媒体との接触後３０分以内に溶解する。即放性剤形のこれらの一般的特性は、多くの場合、ゼラチンカプセルの溶解／破損の比較的直後に溶解が起こる、カプセル化した剤形中、例えば、ゼラチンカプセル剤形中の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の粉末または顆粒組成物と関連する。別の実施態様において、即放性剤形は、溶解プロフィールが頻繁により一層即放性である（例えば、少なくとも８５％〜９５％の活性化合物が３０分以内に溶解される）場合では、圧縮錠、顆粒製剤、散剤、または液体剤形の形態で提供されうる。
【００８５】
本発明のさらなる実施態様において、即放性剤形は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩が、活性化合物のインビトロもしくはインビボ溶解および／またはインビボバイオアベイラビリティを実質的に妨げる製剤成分と混合、結合、被覆あるいは関連しない、組成物を含む。ある実施態様の範囲内において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩は、相当量の持続放出性ビヒクル、マトリックス、結合剤またはコーティング物質を含有しない即放性剤形中に提供される。本明細書において、用語「相当量の持続放出性ビヒクル、マトリックス、結合剤またはコーティング物質」は、該物質の任意の量であるが、該物質を本質的に含んでいない組成物中に提供される場合、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の溶解と比べて、少なくとも５％、多くの場合、少なくとも１０％、そして、最大少なくとも１５％〜２０％まで該物質を含有する処方物中の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩のインビトロまたはインビボ溶解を妨げるのに十分な量を排除することを意図とするものではない。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の即放性剤形は、「速溶性処方物中の高溶解度物質」のＦＤＡ生物薬剤学的分類システム（ＢＣＳ）ガイダンス定義（例えば、http://www.fda.gov/cder/OPS/BCS_guidance.htmを参照）に適合する化合物を含む任意の剤形でありうる。具体的な実施態様において、本発明の本態様に記載の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の即放性処方物は、処方物中の少なくとも約８５％の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩が、ｐＨ１、ｐＨ４．５、およびｐＨ６．８で約３０分以内に試験溶液に溶け込むような、ＢＣＳガイダンスパラメーターに記載の急速溶解特性を示す。
【００８７】
これまで本明細書に記載の組成物、剤形および方法には、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出および／または持続送達をもたらすことによってモノアミン神経伝達物質が寄与する障害の協調的治療のための新規手段が含まれる。本明細書に用いられる「持続放出」および「持続送達」は、持続、遅延、延長もしくは改善された、インビトロもしくはインビボ溶解速度、インビボ放出速度および／もしくは送達速度、ならびに／またはインビボ薬物動態値（複数可）もしくはプロフィールによって明らかにされる。
【００８８】
本発明の方法に用いられる持続放出性剤形は、上記の１つもしくはそれ以上の溶解特性、放出特性、送達特性および／または薬物動態特性を満たす限り、任意の形態を取りうる。事例的実施態様の範囲内において、組成物または剤形は、薬物放出性ポリマー、マトリックス、ビーズ、マイクロカプセル、または他の固形薬物放出性ビヒクル；薬物放出性持続放出型低用量ピルまたはミニタブレット；圧縮された固形薬物送達ビヒクル；制御放出性結合剤；多層錠または多層もしくは多成分剤形；薬物放出性液体；薬物放出性ワックス；および本明細書に示される種々の他の持続的薬物放出性物質のいずれか１種またはそれらの組み合わせと組み合わせられるか、あるいは浸透圧性剤形に製剤化される、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩を含みうる。
【００８９】
したがって、本発明は、ある実施態様において、例えば、経口投与後に活性化合物（複数可）の持続放出をもたらすのに適している、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物およびその医薬的に許容される塩の種々の持続放出性組成物および剤形を包含する。本明細書にしたがって用いられる持続放出性ビヒクル、マトリックス、結合剤およびコーティング剤には、活性剤に不活性であって、活性化合物と物理的に組み合わせられうるか、混合されうるか、または一体化されうる、任意の生体適合性持続放出性物質が含まれる。有用な持続放出性物質は、送達後（例えば、対象の消化管への送達後、または胃液もしくは他の体液との接触後）の生理的条件下で徐々に溶解、分解、崩壊および／または代謝されうる。有用な持続放出性物質は、哺乳類対象の体液および組織と接触する場合、典型的には無毒性かつ不活性であり、重大な有害な副作用、例えば、過敏症、免疫反応、炎症等をもたらさない。それらは、典型的には、生体適合性であって、体内から容易に排除される代謝生成物に代謝される。
【００９０】
ある実施態様において、持続放出性ポリマー性物質は、持続放出性ビヒクル、マトリックス、結合剤、またはコーティング剤として用いられる（例えば、"Medical Applications of Controlled Release", Langer and Wise (eds.), CRC Press., Boca Raton, Fla. (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, N.Y. (1984); Ranger and Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61を参照;また、Levy et al, 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71: 105も参照、その各々は本明細書に引用される）。具体的な実施態様の範囲内において、持続放出性組成物または剤形を得るために（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩と製剤化するための有用なポリマーには、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；酢酸フタル酸セルロース；トリメリト酸酢酸セルロース；ステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールのコポリマー；ポリメタクリル酸コポリマー；およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明に用いられる組成物および剤形内の持続放出性ビヒクル、マトリックス、結合剤、またはコーティング剤として用いるためのさらなるポリマー性物質には、例えば、Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 1984, 5(3) 1-9 (本明細書によって引用される)に記載の、追加のセルロースエーテルが含まれるが、これらに限定されない。他の有用なポリマー性物質およびマトリックスは、加水分解性エステル結合を有するコポリマー性およびホモポリマー性ポリエステルから得られる。これらの多くは、生分解性であり、毒性がないかまたは低毒性である分解生成物をもたらすことが当該分野において既知である。本明細書におけるポリマーの例として、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）およびポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＤＬ  ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｄ−乳酸−コ−グリコール酸）（Ｄ  ＰＬＧＡ）およびポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（Ｌ  ＰＬＧＡ）が挙げられる。本発明にて用いるための他の生分解性または生体内分解性ポリマーには、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン(aprolactone)−ＣＯ−乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）、ヒドロゲル、例えば、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、ポリアミド、ポリ−アミノ酸（例えば、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸等）、ポリ（エステルウレア）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−ＤＬ−アスパルトアミド）、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリカルボネート、ポリマレアミド、ポリサッカライド等のポリマー、およびそれらのコポリマーが含まれる。これらのポリマー性物質を用いる医薬処方物の製造方法は、当業者に一般的に知られている（例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｊ．  Ｒ．  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，  ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９７８を参照、それは本明細書によって引用される）。
【００９２】
本発明の他の実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の組成物および剤形は、ポリマー性物質に被覆される。ポリマーは、浸食性または非浸食性ポリマーでありうる。被覆された物質は、二層性ポリマー薬物剤形を得るためにそれ自身に組み合わされうる。例えば、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩は、ポリマー、例えば、ポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ピリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、またはポリオルトカルボネートに被覆され得、被覆されたポリマーはそれ自身が組み合わさって、二層性剤形を得る。作用において、生体内分解性剤形は、制御した速度で持続放出期間にわたって活性化合物を分散するまで浸食する。本発明の該態様および他の態様に用いるための代表的な生分解性ポリマーは、例えば、当該分野において既知である、生分解性ポリ(アミド)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(炭水化物)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オルトカルボネート)、ポリ(アセチル)、ポリ(無水物)、生分解性ポリ(デヒドロピラン)、またはポリ(ジオキシノン)から選択されうる(例えば、Ｒｏｓｏｆｆ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｃｈａｐ．２，ｐｐ．５３−９５（１９８９）；および米国特許第３，８１１，４４４号；第３，９６２，４１４号；第４，０６６，７４７号、第４，０７０，３４７号；第４，０７９，０３８号；および第４，０９３，７０９号を参照)。
【００９３】
本発明の別の実施態様において、剤形は、ポリマーからの拡散によって、隙間から流れることによってまたはポリマーマトリックスの破損によって薬物を放出するポリマーに充填された（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。薬物送達ポリマー性剤形は、ポリマー中または上に含有される活性化合物を含む。剤形は、投与送達の開始時に少なくとも１つの露出面を含む。非露出面は、存在する場合、薬物の通過に不浸透性である医薬的に許容される物質で被覆されうる。剤形は、当該分野において既知の製法によって、例えば、ポリエチレングリコールのような医薬的に許容される担体を所定量の活性化合物（複数可）と高温（例えば、３７℃）で混合し、架橋剤、例えば、オクタン酸塩を有するシラスティック医療グレードのエラストマーに加え、次いで、型にはめることによって製造されうる。所望の連続層ごとに、その工程を繰り返す。システムは、剤形を得るために、時間設定することが可能である。該持続放出性剤形を製造するための代表的なポリマーには、オレフィン、ならびにポリエチレン、ポリプロピレン、酢酸ポリビニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸イソブチル、ポリアルギネート、ポリアミドおよびポリシリコンとして示される、ビニルポリマー、付加ポリマー、縮合ポリマー、炭水化物ポリマーおよびシリコンポリマーが含まれるが、これらに限定されない。これらのポリマーおよびそれらの製造方法は、先行技術に記載されている（例えば、Coleman et al., Polymers 1990, 31, 1187- 1231 ; Roerdink et al., Drug Carrier Systems 1989, 9, 57-10; Leong et al, Adv. Drug Delivery Rev. 1987, 1 , 199-233; and Roffef al, Handbook of Common Polymers 1971 , CRC Press; U.S. Pat. No. 3,992,518を参照）。
【００９４】
本発明の他の実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物および剤形は、長時間にわたって、例えば、少なくとも6時間にわたって、少なくとも8時間にわたって、少なくとも12時間にわたって、または最大24時間もしくはそれ以上にわたって、溶解または分散して活性化合物を放出するビーズと組み合わせられるかまたはビーズ中に含有される。薬物放出性ビーズは、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体と、１種またはそれ以上の所望の賦形剤、例えば、滑沢剤、抗酸化剤、分散剤、および緩衝剤を共に含む中心組成物またはコアを有しうる。ビーズは、直径が約１〜２ｍｍの医薬製剤でありうる。具体的な実施態様において、それらは、消化管からのそれらの放出を促進するために非架橋物質から形成される。ビーズは、持続放出薬物動態プロフィールをもたらす放出速度制御ポリマーで被覆されうる。別の実施態様において、ビーズは、医薬的に有効な薬物投与のための錠剤に製造されうる。ビーズは、例えば、アクリル酸樹脂で被覆され、賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合された複数のビーズの直接圧縮によってマトリックス錠にされうる。本発明に用いるためのビーズの製造および加工は、先行技術に記載されている（例えば、Lu, Int. J. Pharm., 1994, 112, 117-124; Pharmaceutical Sciences by Remington, 14th ed, pp1626-1628 (1970); Fincher, J. Pharm. Sci. 1968, 57, 1825-1835; and U.S. Pat. No. 4,083,949、各々、本明細書によって引用される) as has the manufacture of tablets (Pharmaceutical Sciences, by Remington, 17th Ed, Ch. 90, pp1603-1625, 1985を参照、本明細書によって引用される）。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、剤形は、複数の低用量ピルまたはミニダブレットを含む。低用量ピルまたはミニダブレットは、長時間、最大24時間にわたって持続放出薬物送達プロフィールを達成するための種々の時間用量を提供するための多数の個々の用量を提供する。低用量ピルまたはミニダブレットは、多糖、寒天、アガロース、天然ゴム、アルカリアルギン酸塩（アルギン酸ナトリウムを含む）、カラギーナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、ハイプネア（hypnea）、アラビアゴム、ガディゴム（gum ghatti）、カラヤゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、および親水コロイドからなる群から選択される親水性ポリマーを含みうる。親水性ポリマーは、低用量ピルまたはミニダブレットが、各々、所定量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩、例えば、約１０ｎｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、５．０ｍｇ等の量を含む、複数（例えば、４〜５０個）の低用量ピルまたはミニダブレット中に形成されうる。低用量ピルおよびミニダブレットは、活性化合物の持続放出をもたらすために厚さ０．００１〜１０ｍｍの放出速度制御壁をさらに含む。代表的な壁形成物質には、トリステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ジパルミチン酸グリセリン、グリセリルラウレート（glyceryl laureate）、グリセリルジデセノエート（glyceryl didecenoate）およびグリセリルトリデノエート（glyceryl tridenoate）からなる群から選択されるトリグリセリンエステルが含まれる。他の壁形成物質は、酢酸ポリビニル、フタレート、フタル酸メチルセルロースおよび細孔性オレフィンを含む。低用量ピルおよびミニダブレットの製造方法は、当該分野において既知である（例えば、米国特許第4,434,153号；第4,721,613号；第4,853,229号；第2,996,431号；第3,139,383号および第4,752,470号を各々参照）。低用量ピルおよびミニダブレットは、異なる大きさおよび／または放出特性の粒子を含みうる、粒子の融合体をさらに含んでいてもよく、粒子は、硬ゼラチンもしくは非ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル剤中に含有されうる。
【００９６】
本発明のさらに別の実施態様において、薬物放出液体マトリックスは、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン 化合物またはその医薬的に許容される塩を含む治療組成物および剤形を処方するために用いられうる。一つの典型的な実施態様において、活性化合物の固形微粒子は、Farah et al.,米国特許第6,375,987号およびJoachim et al,米国特許第6,379,700号に記載の液体（例えば、ベヘン酸グリセリルおよび／またはグリセリル・パルミトステアレート）の薄い制御放出性層でコーティングされる。液体コーティング粒子は、所望により圧縮され、錠剤を形成してもよい。本発明の持続放出組成物および剤形の使用に適している別の制御放出性脂質ベースマトリックス物質は、例えば、Roussin et al.,米国特許第6,171,615号に記載のポリグリコール型グリセリドを含む。
【００９７】
本発明の他の実施態様において、薬物放出ワックスは、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンまたはその医薬的に許容される塩を含む、持続放出組成物および剤形を製造するために用いられうる。適当な持続性薬物放出ワックスの例として、限定されるものではないが、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、エスパルトワックス、ouricury wax, 硬化植物油、蜜ろう、パラフィン、オゾケライト、カスターワックス、およびそれらの混合物が挙げられる(例えば、Cain et al, 米国特許第3,402,240号; Shtohryn et al. 米国特許第4,820,523号;およびWalters,米国特許第4,421,736号を参照のこと)。
【００９８】
さらに別の実施態様において、浸透圧送達システムは、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出送達のために用いられる(例えば、本明細書によって引用される、Verma et al, Drug Dev. Ind. Pharm.. 2000, 26:695-708を参照のこと)。一つの典型的な実施態様において、浸透圧送達システムは、OROS（登録商標）システム(Alza Corporation, Mountain View, Calif.)であり、薬物の経口持続放出送達に適している(例えば、米国特許第3,845,770号;および米国特許第3,916,899号を参照)。
【００９９】
本発明の別の実施態様において、剤形は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩を含む治療組成物を取り囲む半透壁を含む、浸透圧性剤形を含む。患者における使用において、均一組成物を含む浸透圧性剤形は、半透性壁の濃度差に応じて剤形中に半透性壁を通って流体を吸収する。剤形中の治療組成物は、プロドラッグを制御放出および持続放出するために最大２４時間（あるいは、いくつかの場合においては、最大３０時間）の長時間をかけて治療組成物を剤形から流出して投与する浸透エネルギーを開発する。これらの送達プラットフォームは、即放性処方物のスパイクプロフィールとは対照的に実質的にゼロ次送達プロフィールを提供しうる。
【０１００】
本発明の別の実施態様において、剤形は、区画を覆う壁、流体の通過に浸透性を示し、区画中に存在する活性化合物の通過に実質的に不浸透性を示す半透性ポリマー性組成物を含む壁、区画中の薬物含有層組成物、剤形から（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩組成物層を押し出すための大きさで延ばすための流体を吸収するための浸透圧性処方物を含む区画中のヒドロゲルプッシュ層組成物、および薬物組成物を放出するための壁中の少なくとも１つの通路を含む、別の浸透圧性剤形を含む。該浸透圧システムは、半透性壁の透過性およびプッシュ層を延ばす半透性壁の浸透圧によって決定される流体吸収速度で半透性壁を通って流体を吸収することによって活性化合物を送達し、その結果、長時間（最大２４時間あるいは３０時間）をかけて患者に流出通路を通って活性化合物を送達する。ヒドロゲル層組成物は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇのヒドロゲル、例えば、１，０００，０００重量平均分子量のポリエチレンオキシド、２，０００，０００分子量のポリエチレンオキシド、４，０００，０００分子量のポリエチレンオキシド、５，０００，０００分子量のポリエチレンオキシド、７，０００，０００分子量のポリエチレンオキシドおよび１，０００，０００〜８，０００，０００重量平均分子量のポリプロピレンオキシドからなる群から選択される１，０００，０００〜８，０００，０００のポリアルキレンオキシドからなる群から選択されるメンバー；または１０ｍｇ〜１０００ｍｇの１０，０００〜６，０００，０００重量平均分子量のアルカリカルボキシメチルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカリウムを含みうる。ヒドロゲル膨張層は、７，５００〜４，５００，００重量分子量のヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースまたはヒドロキシペンチルセルロース）、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酸性リン酸カリウム、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、ウレア、イノシトール、スクロース、グルコールおよびソルビトール、または他の物質、例えば、９，０００〜２２５，０００平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルビチルセルロース）から選択されるオスムエージェント（osmagent）、酸化鉄、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノリン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシコマリン（hydroxycomarin）、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム（cephalm）、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、トリヒドロキシブチルロフェノン（trihydroxybutylrophenone）、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンＥ、レシチンおよびエタノールアミン）、および／または滑沢剤（例えば、���テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム（potassium laureate）、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪酸、脂環式酸、または芳香族酸の塩の混合物、および脂肪酸、脂環式酸、または芳香族酸）を含む。
【０１０１】
浸透圧性剤形において、半透性壁は、流体の通過に浸透性であり、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の通過に不浸透性である組成物を含む。該壁は、無毒性であり、アシル酸セルロース、ジアシル酸セルロース、トリアシル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロースおよび三酢酸セルロースからなる群から選択されるポリマーを含む。該壁は、典型的には、７５ｗｔ％（重量パーセント）〜１００ｗｔ％のセルロース系壁形成ポリマーを含む；または、該壁は、さらに０．０１ｗｔ％〜８０ｗｔ％のポリエチレングリコール、もしくは１ｗｔ％〜２５ｗｔ％のセルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含みうる。該壁を含む全ての成分の全重量パーセントは、１００ｗｔ％に等しい。内部区画は、薬物含有組成物を単独かまたは層部分において膨張性ヒドロゲル組成物と共に含む。区画中の膨張性ヒドロゲル組成物は、半透性壁を通って流体を吸収することによって体積が増大し、その結果、ヒドロゲルが膨張し、区画中の空間を占有することによって、薬物組成物が剤形から押し出される。治療層および膨張層は、時間をかけて患者に薬物の放出のための剤形の送達中に共に作用する。剤形は、剤形の外部と内部区画を結ぶ壁の通路を含む。浸透圧性粉末剤形は、最大約２４時間かけて０次放出速度で患者に剤形からの（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩を送達する。本明細書に用いられる、表現「通路」は、浸透圧性剤形の区画からの（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の定量放出に適している手段および方法を含む。流出手段は、オリフィス、ボア、開口部、細孔、多孔質エレメント、ホロー・ファイバー、毛細管、チャネル、多孔質オーバーレイ、または活性化合物の浸透性制御放出をもたらす多孔質エレメントを含む、少なくとも１つの通路を含む。通路には、少なくとも１つの制御放出寸法の通路をもたらすために流体使用環境において壁を浸食するかまたは壁から溶出される物質が含まれる。通路または多数の通路の形成に適している代表的な物質は、壁中の浸出可能なポリ（グリコール酸）またはポリ（乳酸）ポリマー、ゲル状フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、浸出可能な多糖、円、およびオキシドを含む。ポア通路、または１つ以上のポア通路は、壁から浸出可能な化合物、例えば、ソルビトールを溶出することによって形成されうる。通路は、剤形からのプロドラッグの定量放出のための、制御放出寸法、例えば、円形、三角形、正方形、楕円形を有する。剤形は、壁の単一表面または１つ以上の表面上の間隙の関係で１つまたはそれ以上の通路と共に構築されうる。表現「流体環境」は、消化管を含む、ヒト患者などの水性または生物学的流体を意味する。通路および通路を形成するための装置は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第4,063,064号；第4,088,864号；第4,816,263号；第4,200,098号；および第4,285,987号に記載されている。
【０１０２】
より詳細な実施態様において、本明細書に記載の化合物は、コロイド状薬物送達システム(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル)またはマクロエマルション中の、例えば、コアセルベーション法によってまたは界面重合によって調製された、マイクロカプセル、微粒子、またはマイクロスフィア、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルそれぞれにおいて送達するためにカプセル化されうる。
【０１０３】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩が、活性化合物の持続放出または遅延放出をもたらすために、例えば、生体適合性の生分解性壁形成物質（例えば、ポリマー）内に活性化合物を封入することによって微粒子の形態でカプセル化されうる、種々の方法は、既知である。これらの方法において、活性化合物は、典型的には、壁形成物質を含有する溶に溶解、分散、または乳化される。次いで、溶媒は、微粒子生成物を形成するために完成した微粒子から除去される。これらの参考資料には、本発明に記載の持続放出性処方物中に（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する微粒子を調製することが容易に行われうる方法が開示されている。例えば、米国特許第5,650,173号において説明されるように、ポリマー性物質を適当に選択することによって、微粒子処方物を製造することができ、その得られた微粒子は、拡散放出および生分解放出の両方の特性を示す。拡散放出のメカニズムについて、活性剤は、ポリマーの実質的分解の前に微粒子から放出される。ポ活性剤はまた、リマー性賦形剤が浸食するにつれて微粒子から放出される。さらに、米国特許第6,596,316号には、微粒子からの活性剤の放出プロフィールを微調整するための選択された放出プロフィールを有する微粒子の調製方法が開示されている。
【０１０４】
本発明の別の実施態様において、腸溶性製剤は、経口持続放出投与に用いられうる。好ましいコーティング物質には、ｐＨ依存性溶解度を有する（すなわち、ｐＨ制御放出）ポリマー、低いまたはｐＨ依存性膨張速度、溶解速度または浸食速度を有する（すなわち、時間制御放出）ポリマー、酵素で分解される（すなわち、酵素制御放出）ポリマーおよび圧力増大によって破壊されるフィルム層を形成する（すなわち、圧力制御放出）ポリマーが含まれる。腸溶コーティングは、多層固体剤形の層間に（以下参照）、および／または多層固体剤形の１つまたは複数の層の１つまたはそれ以上の外部表面上（例えば、実質的に円筒状の錠剤の層の端面上）に、活性化合物全体を覆うように位置する、１つまたはそれ以上の障壁層を得ることによって（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出を調節するための手段として機能しうる。該障壁層は、例えば、水もしくは水性媒体に実質的にもしくは完全に不浸透性であるかまたは水もしくは水性媒体もしくは生物学的液体中で徐々に浸食する、および／または水または水性媒体と接触して膨張する、ポリマーからなりうる。障壁層として用いるための適当なポリマーには、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸のコポリマー、セルロースおよびその誘導体、例えば、エチルセルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、ポリエチレンおよびポリビニルアルコール等が含まれる。水または水性媒体と接触して膨張するポリマーを含む障壁層は、膨張した層が比較的大きな膨張量、胃から小腸への即時放出を遅らせる大きさを形成するまで膨張しうる。障壁層はそれ自身、活性物質含量を含みうる、例えば、障壁層は、徐放性または遅延放出性層でありうる。障壁層は、典型的には、各々、１０ミクロン〜２ｍｍの厚さを有する。水に比較的不浸透性である障壁層の適当なポリマーには、単独で用いられるかまたは組み合わせられる、Methocel（商標）種のポリマーおよびEthocel（商標）ポリマー を含む。該ポリマーは、適当には、可塑剤、例えば、硬化ヒマシ油と組み合わせて用いられうる。障壁層はまた、通常の結合剤、充填剤、滑沢剤、圧縮酸(compression acid)、例えば、Polyvidon K30(商標)、ステアリン酸マグネシウム、および二酸化ケイ素を含みうる。
【０１０５】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出を介在するさらなる腸溶性物質には、半透膜、多孔質膜、または非対称膜でありうる、ポリマー性膜の形態のコーティング剤が含まれる。本発明で用いられるこれらのおよび他の種類のコーティング剤はまた、例えば、水溶性物質栓をレーザーで穴をあけるかまたはその栓の浸食によって形成される、コーティング中の少なくとも１つの送達ポート、またはポアを含みうる。本発明の他の有用なコーティング剤には、放出部位または送達ポートを形成するために使用環境下（例えば、胃腸区画）において破壊されるコーティング剤が含まれる。本発明のこれらのおよび他の実施態様における具体的なコーティング剤には、ポリ（アクリル）酸およびエステル；ポリ（メタクリル）酸およびエステル；ポリ（アクリル）酸およびポリ（メタクリル）酸およびエステルのコポリマー；セルロースエステル；セルロースエーテル；およびセルロースエステル／エーテルが含まれる。
【０１０６】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出を介在するための固体剤形を構築するために用いられるさらなるコーティング物質には、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのコポリマー、ポリ(ビニルピロリドン)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、スターチ、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ブロメタイン、酢酸セルロース、無可塑性酢酸セルロース、可塑性酢酸セルロース、強化酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリト酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、硝酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、寒天酢酸塩、三酢酸アミロース、β−グルカン酢酸塩、β−グルカン三酢酸塩、アセトアルデヒドジメチルアセテート(acetaldehyde dimethyl acetate)、セルロースアセテートエチルカルバメート(cellulose acetate ethyl carbamate)、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートメチルカルバメート、酢酸コハク酸セルロース、セルロースアセテートジメタアミノアセテート(cellulose acetate dimethaminoacetate)、セルロースアセテートエチルカルボネート(cellulose acetate ethyl carbonate)、セルロースアセテートクロロアセテート(cellulose acetate chloroacetate)、セルロースアセテートエチルオキサレート(cellulose acetate ethyl oxalate)、セルロースアセテートメチルスルホネート(cellulose acetate methyl sulfonate)、セルロースアセテートブチルスルホネート(cellulose acetate butyl sulfonate)、酢酸プロピオン酸セルロース、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート(cellulose acetate p-toluene sulfonate)、ローカストビーンゴムの三酢酸塩、アセチル化ヒドロキシエチルセルロースを有する酢酸セルロース、水酸化ビニル酢酸エチレン、酢酸酪酸セルロース、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明のさらなる実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出は、多層錠または他の多層もしくは多成分剤形を含む剤形中に活性化合物を製剤化することによってもたらされる。具体的な実施態様において、活性化合物は、例えば、即放性層である第一の層および徐放性層である第二の層を有する、層状錠剤中に製剤化される。本発明の他の多層剤形は、即放性、徐放性および／または遅延放出性メカニズムから選択される可変（すなわち、選択可能な）放出特性を有する圧縮された活性成分の複数の層を含みうる。（（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出性剤形を製造するのに有用な多層錠技法は、例えば、国際公開WO95/20946;WO94/06416;およびWO98/05305に記載されている。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出をもたらすための他の多成分剤形には、放出遅延剤で被覆され、外部被覆層（所望により、活性化合物を含有していてもよい）によって覆われた、活性化合物を含有するコアを有する錠剤処方物が含まれる。放出遅延剤は、外部コアの含有物がすぐに放出されるような腸溶性コーティング剤、次いで、コアが腸に達するまで遅らせるコアからの第二の相である。さらに、国際公開WO96/04908は、即時放出のためのマトリックス中の活性物質を含む錠剤処方物、および活性物質を含む遅延放出性形態中の顆粒について記載している。該顆粒は、腸溶性コーティング剤で被覆されているので、顆粒が腸に達するまで放出が遅くなる。国際公開WO96/04908は、活性物質を含む層によって覆われた、活性物質を含むコアを有する顆粒から形成される遅延放出性または持続放出性処方物について記載している。
【０１０８】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出のための別の有用な多成分（二層錠）剤形は、米国特許番号第６，８７８，３８６号に記載されている。すなわち、二層錠は、所望によりコーティング層を有していてもよい、即放性層および徐放性層を含む。即放性層は、例えば、即座にまたは急速に分解し、即座にまたは急速に分解する既知の錠剤と同様の組成を有する層でありうる。別タイプの即放性層は、水浸透性だが比較的大きく膨張した塊を形成するために、水または水性媒体と接触して即時かつ広範囲に膨張するポリマー性物質を取り込む組成物を有する膨張性層でありうる。活性物質含有物は、該塊から外に直ぐに浸出されうる。徐放性層は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩と、放出遅延ビヒクル、マトリックス、結合剤、コーティング剤、または活性化合物の徐放を可能にする賦形剤を含む組成物を有しうる。適当な放出遅延賦形剤には、単独または可塑剤と共に用いられうる、ｐＨ選択性ポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマーによるポリマー；水または水性媒体、例えば、胃内容物と接触して高い膨張性を有する放出遅延ポリマー；水または水性媒体と接触してゲルを形成するポリマー性物質；および、水または水性媒体と接触して膨張性およびゲル化特性の両方を有するポリマー性物質が含まれる。高い膨張性を有する放出遅延ポリマーには、とりわけ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド，メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドン、高分子量ポリビニルアルコール等が含まれる。放出遅延ゲル状ポリマーには、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム等が含まれる。膨張性およびゲル化特性を同時に有する放出遅延ポリマーには、中間粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび中間粘度ポリビニルアルコールが含まれる。具体的な放出遅延ポリマーは、キサンタンゴム、特に、細目グレードのキサンタンゴム、好ましくは医薬グレードキサンタンゴム、２００メッシュ、例えば、製品Ｘａｎｔｕｒａｌ  ７５（ｅｌｔｒｏｌ  ＣＲ（商標）としても既知、Ｍｏｎｓａｎｔｏ，８００  Ｎ  Ｌｉｎｄｂｅｒｇｈ  Ｂｌｖｄ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．６３１６７，ＵＳＡ）である。キサンタンゴムは、水和して活性物質を拡散する必要がある錠剤周辺の粘着性ゲル層を形成する多糖である。粒径が小さいほど、放出速度がより遅くなることが示されている。さらに、活性化合物の放出速度は、用いられるキサンタンゴムの量に依存し、所望のプロフィールを得るために調整されうる。本発明のこれらの態様に用いられうる他のポリマーの例として、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ４Ｍ（商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０（商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ（商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ（商標）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ（商標）が挙げられる。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩の持続放出性組成物または剤形をもたらすために本発明の該および他の実施態様に組み込まれうる他の既知の放出遅延ポリマーには、親水コロイド、例えば、天然もしくは合成ゴム、上記以外のセルロース誘導体、炭水化物に基づく物質、例えば、アカシア、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、グァーガム、寒天、ペクチン、カラギーナン、溶解性および不溶性アルギン酸塩、カルボキシポリメチレン、カゼイン、ゼイン等、およびタンパク質、例えば、ゼラチンが含まれる。
【０１０９】
本発明の他の実施態様の範囲内において、持続放出性送達デバイスまたはシステムは、活性化合物の標的の近くで対象に入れられるので、全身投与量の一部のみが必要とされる
（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ」，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８，１９８４；およびＬａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３を参照、各々、本明細書によって引用される）。他の実施態様において、経口持続放出性ポンプが用いられうる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ，ｓｕｐｒａ；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；およびＳａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照、各々、本明細書によって引用される）。
【０１１０】
本発明で用いられる医薬組成物および剤形は、典型的には、滅菌または容易に滅菌可能で、生物学的に不活性で、そして容易に投与される形態で投与される。
【０１１１】
他の実施態様において、本発明は、うつ病を含む、モノアミン神経伝達物質に影響される障害を罹患しているヒト対象の症状を低下させるための医薬キットを提供する。キットは、有効量の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩、および前記対象への協調的投与のための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩を含有するための容器手段(例えば、容器、分割ボトル、または分割ホイルパック)を含む。容器手段には、障害を治療、対象の症状を低下させるためにキット含有物を複数使用するための指示書を提供するラベルまたは折り込みを有するパッケージが含まれうる。より詳細な実施態様において、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩は、単一の併用剤形、例えば、液体または固体経口剤形に混合されるかまたは製剤化される。別の実施態様において、(（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン化合物またはその医薬的に許容される塩は、協調的投与のための別々の剤形のケットに含有される。該キットの例は、所謂ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装のために広く用いられている。
【０１１２】
文脈上明白に他の意味に解釈すべき場合を除いて、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む(comprise)」、「含む(comprising)」等は、排他的または徹底的意味とは対照的な包括的意味、言い換えれば、「を含むが、これらに限定されない」という意味で解釈されるべきである。単数または複数を用いる用語は、それぞれ、複数または単数も含む。さらに、用語「本明細書中(herein)」、「上(above)」、「下(below)」および同様の意味を有する用語は、本願において用いられる場合、本願全体を意味し、本願の任意の特定の部分を意味するものではない。特許請求の範囲が２つまたはしれ場の事項のリストにおいて用語「または」を使用する場合、その用語は、以下の用語解釈の全てを包含する：リスト中の事項のいずれか、リスト中の全ての事項およびリスト中の事項の任意の組み合わせ。
【０１１３】
本発明は、本明細書に記載の特定の処方物、工程段階、および物質は幾分変化しうるので、かかる処方物、工程段階、および物質に限定されるものではないことを理解すべきである。本発明の範囲は、添付された特許請求の範囲およびその同意義のものによってのみ限定されるので、本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施態様のみを記載するために用いられ、そして、限定することを意図とするものではないことも理解すべきである。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例は、本発明のある態様を説明するものであるが、本発明の範囲を任意の方法で限定することを意図するものではない。
【０１１５】
実施例Ｉ
アルコール嗜好性ラットによるエタノール消費に対する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効果
飲酒行為を減少させるための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効力は、ヒトアルコール乱用の動物モデルである、遺伝的に選択されたアルコール嗜好性(P)ラットにおいて評価された。Ｐラットに対する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効果は、ビンジオペラント反応実験において試験された。
【０１１６】
Ｐラットは、インディアナ大学のメディカルセンター（Indiana University School of Medicine）のアルコール研究センター（Alcohol Research Center）から得た。雄Ｐラットは、全ての実験で用いられ、約４〜５月齢であり、開始時の体重が４２０〜５８０ｇであった。動物を個別に、標準的な１２時間の明／暗サイクルのある、２１℃の常温にて施設に収容した。全てのラットに、訓練段階の最初の５日間毎日２３時間ラットに水分を与えない、オペラント自己投与試験の訓練中を除き、食料および水を自由に利用できるようにした。次いで、これらの動物は、自由に食料および水が保持した。全ての対象のあらゆる訓練期および実験期は、午前９時〜午後５時の間で行われた。
【０１１７】
Ｐラットに、栄養チューブを用いて１ｍｌ／ｋｇの注入量で脱イオン水中（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンを経口投与（ＰＯ）した。脱イオン水を、対照注射剤として投与した。
【０１１８】
前述の防音室に囲まれた２つの取り外し可能なレバーおよび２つのジッパー流体送達システムを備えた標準的オペラントチャンバー（Coulbourn Instruments, Allentown, PA）において、行動実験を行った（Cook et al., 2004）。全てのジッパー表示は、１．５秒の０．１ｍｌジッパーへのアクセス、次いで、３秒のタイムアウト時間を提供した。各レバーを上げると、３種の刺激光（赤、緑および黄）が存在し、刺激伝達／強化は、中間（緑）の刺激光の照明によって示された。反応および強化を、４．０  Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｌ２Ｔ２オペラントソフトウェアパッケージを用いて記録および管理した。オペラント期は、９０秒であった。
【０１１９】
ラットを、前述の、スクロース減退技法の改良法を用いて、ＥｔＯＨ（１０％ｖ／ｖ）でレバーを押すように訓練した（Foster et al., 2004）。簡潔には、全ての訓練プロトコールについて、動物に、レバー押し上げを促進するための２３時間の流体喪失スケジュールを用いて、訓練の最初の５日間水を与えなかった。最初に、ラットは、約５〜７日間定率強化１（ＦＲ１）スケジュール下にてスクロース（３％ｗ／ｖ）でレバーを押し上げた。次いで、ラットを、スクロースおよびアルコール強化群に分類した。スクロース群に属するラットを訓練し、次いで、右および左レバーの両方の定率強化（ＦＲ）４スケジュール通りに安定した。アルコール群に属するラットにスクロース減退法を行い、次いで、それらは右および左レバーの両方のＥｔＯＨ（１０％ｖ／ｖ）のＦＲ４スケジュール下で反応した。スクロースおよびアルコール強化の両方の安定化は、連続５日間平均反応±２０％以内の日常反応を有するとして定義された。
【０１２０】
アルコールおよびスクロース維持反応試験について、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン［３．１、６．３、１２．５、２５、または５０ｍｇ／ｋｇ］を、最適な吸収およびＣＮＳ分布を可能にするために各Ｐラットをオペラントチャンバーに入れる２５分前に経口投与した。次いで、ラットを、オペラントチャンバー中で９０分間観察した。７〜１０匹のラットを、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン［３．１〜５０ｍｇ／ｋｇ］の各濃度で評価した。
【０１２１】
ビンジオペラント反応実験の結果を、図１に示す。アルコール維持ラットは、１５８±ｍｇ％／ｄＬの薬理学的に関連のある血中アルコール濃度（ＢＡＣ）を有していた。図１Ａのグラフは、Ｐラットにおける（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの用量反応を立証する。図１Ｂのグラフは、スクロース水を維持したＰラットに対する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効果の欠如を示す。これらの結果は、Ｐラットアルコール消費に対する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効果が、快感喪失状態または非特異的効果によるものではなかったことを立証する。
【０１２２】
実施例ＩＩ
高アルコール嗜好性マウスによるエタノールの消費に対する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効果
飲酒行為を減少させるための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効力は、ヒトアルコール乱用の動物モデルである、遺伝的に選択された、高アルコール嗜好性（ＨＡＰ）マウスにおいて評価された。ＨＡＰマウスに対する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効果は、標準的プロトコールを用いて、ビンジオペラント反応実験において試験された。
【０１２３】
ＨＡＰマウスは、インディアナ大学のメディカルセンター（Indiana University School of Medicine）のアルコール研究センター（Alcohol Research Center）から得た。動物を個別に、標準的な１２時間の明／暗サイクルのある、２１℃の常温にて施設に収容した。全てのマウスに、訓練段階の最初の５日間毎日２３時間ラットに水分を与えない、オペラント自己投与試験の訓練中を除き、食料および水を自由に利用できるようにした。次いで、これらの動物は、自由に食料および水が保持した。
【０１２４】
ＨＡＰマウスに、生理食塩水溶液中（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンを腹腔内に注射した。生理食塩水を、対照注射剤として投与した。
【０１２５】
前述の防音室に囲まれた２つの取り外し可能なレバーおよび２つのジッパー流体送達システムを備えた標準的オペラントチャンバー（Coulbourn Instruments, Allentown, PA）において、行動実験を行った（Cook et al., 2004）。全てのジッパー表示は、１．５秒の０．１ｍｌジッパーへのアクセス、次いで、３秒のタイムアウト時間を提供した。各レバーを上げると、３種の刺激光（赤、緑および黄）が存在し、刺激伝達／強化は、中間（緑）の刺激光の照明によって示された。反応および強化を、４．０  Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｌ２Ｔ２オペラントソフトウェアパッケージを用いて記録および管理した。オペラント期は、９０秒であった。
【０１２６】
ＨＡＰマウスを、前述の、スクロース減退技法の改良法を用いて、ＥｔＯＨ（１０％ｖ／ｖ）でレバーを押すように訓練した（Foster et al., 2004）。簡潔には、全ての訓練プロトコールについて、動物に、レバー押し上げを促進するための２３時間の流体喪失スケジュールを用いて、訓練の最初の５日間水を与えなかった。最初に、マウスは、約５〜７日間定率強化１（ＦＲ１）スケジュール下にてスクロース（３％ｗ／ｖ）でレバーを押し上げた。次いで、マウスを、スクロースおよびアルコール強化群に分類した。スクロース群に属するＨＡＰマウスを訓練し、次いで、右および左レバーの両方の定率強化（ＦＲ）４スケジュール通りに安定した。アルコール群に属するＨＡＰマウスにスクロース減退法を行い、次いで、それらは右および左レバーの両方のＥｔＯＨ（１０％ｖ／ｖ）のＦＲ４スケジュール下で反応した。スクロースおよびアルコール強化の両方の安定化は、連続５日間平均反応±２０％以内の日常反応を有するとして定義された。
【０１２７】
アルコールおよびスクロース維持反応試験について、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン［２５、５０、または７５ｍｇ／ｋｇ］を、各ＨＡＰマウスに注入し、次いで、直ぐにオペラントチャンバーに入れた。次いで、マウスを９０分間オペラントチャンバーにて観察した。６匹のＨＡＰマウスを、各濃度の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン［２５、５０、または７５ｍｇ／ｋｇ］で評価した。
【０１２８】
ビンジオペラント反応実験の結果を、図２に示す。図２のエタノール反応グラフは、ＨＡＰマウスにおける（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの用量反応を立証している。図２の対照スクロース反応グラフは、スクロース水を維持したＨＡＰマウスに対する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの効果の欠如を示す。これらの結果は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンが、ＨＡＰマウスのアルコール消費に対して特異的効果を有していたことを示す。
【０１２９】
あらゆる刊行物および特許は、例えば、刊行物に記載される物質および方法を記載および開示するために本明細書で引用され、それらは本発明に関して用いられうる。上記のおよび本明細書全体の刊行物は、本願出願日前のそれらの開示のためだけに提供される。本明細書において、本発明者らが先行発明に基づいて該開示を先行する権利がないと認められると解釈すべきではない。
参考資料
Astrup A,Madsbad S,Breum L,Jensen TJ,Kroustrup JP,Larseri TM.Effect of Tesofensine on Bodyweight Loss,Body Composition,and Quality of Life in Patients:a Randomised,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial.Lancet 2008,372:1906-13.
DeLorenzo C,Lichenstein S,Schaefer K,Dunn J,Marshall R,Organisak L,haridia J,Robertson B,Mann JJ,Parsey RV.SEP-225289 Serotonin and Dopamine Transporter Occupancy:a PET Study.J.Nucl.Med.2011,52:1150-1155.
FDA New Release,Oct.8,2010,http://www.fda.gov,ewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2010/ucm228812.htm.
Graff,Ole et al.Results of two double blind Placebo and Active-controlled Studies of GSK372475,a Triple Monoamine Reuptake Inhibitor,in the Treatment of Major Depressive Disorder.(ACNP 2009)
Guha M,Heier A,Price S,Bielenstein M,Caccese RG,Heathcote DI,Simpson TR,Stong DB,Bodes E.Assessment of Biomarkers of Drug-induced Kidney Injury in Cynomolgus Monkeys Treated with a Triple Re-uptake Inhibitor.Toxicol.Sci.2011,120:269-83.
James WP, Caterson ID, Coutinho W, Finer N, Van Gaal LF, Maggioni AP, Torp- Pedersen C, Sharrna AM, Shepherd GM, Rode RA, Renz CL. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med. 2010, 363:905-17.
Rascol O, Poewe W, Lees A, Aristin M, Salin L, Juhel N, Waldhause L, Schindler T. Tesofensine (NS2330), a Monoamine Reuptake Inhibior, in Patients with Advanced Parkinson Disease and Motor Fluctuations. Arch. Neurol 2008, 65:577-583. Sepracor Press Release, July 1 , 2009 http://www.fiercebiotech.com/press- releases/sepracor-provides-update-clinical-trials-sep-225289-and-lunesta-r-pediatrics.
Skolnick M, Popik P, Janowsky A, Beer B, Lippa A: Antidepressant-like actions of DOV 21 ,947: A triple reuptake inhibitor. European Journal of Pharmacology 2003 461:99-104
Wilens TE,Klint T,Adler L,West S,Wesnes K,Graff O,Mikkelsen B.A Randomized Controlled Trial of a Novel Mixed Monamine Reuptake Inhibitor in Adults with ADHD.Behavioral and Brain Functions 2008,4:24.
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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