(57)【要約】  本発明は、塩の形態及びその組成物を提供し、これは、ＥＧＦＲキナーゼの阻害剤として有用であり、そしてこれは、それに対して望ましい特徴を示す。例は、Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチル（ａｃｅｒｙｌ）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）の臭化水素酸及びビス−ベシル酸塩を含む。塩及びその多形は、その特質、例えば安定性、溶解度、及び薬物動態に対して評価される。【選択図】図１
2016518408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物２：
【化１】
2016518408.tif 000060
［式中：
ｎは、１又は２であり；そして
Ｘは、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸である；］
を含む医薬的剤形であって、ここにおいて、前記剤形は、化合物２を、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で含む、前記剤形。
【請求項２】
Ｘが臭化水素酸である、請求項１に記載の医薬的剤形。
【請求項３】
化合物２が、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６及び約２７．４５度の２シータのものから選択される粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられるＩ型の臭化水素酸塩である、請求項２に記載の医薬的剤形。
【請求項４】
化合物２の全日量が、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇである、前記請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬的剤形。
【請求項５】
化合物２の投与量が、２５０ｍｇＢＩＤ〜１０００ｍｇＢＩＤである、請求項４に記載の医薬的剤形。
【請求項６】
化合物２の投与量が、５００ｍｇＢＩＤ〜７５０ｍｇＢＩＤである、請求項５に記載の医薬的剤形。
【請求項７】
化合物２の投与量が、５００ｍｇＢＩＤである、請求項６に記載の医薬的剤形。
【請求項８】
化合物２の投与量が、６２５ｍｇＢＩＤである、請求項６に記載の医薬的剤形。
【請求項９】
化合物２の投与量が、７５０ｍｇＢＩＤである、請求項６に記載の医薬的剤形。
【請求項１０】
化合物２の投与量が、１０００ｍｇＢＩＤである、請求項５に記載の医薬的剤形。
【請求項１１】
化合物２の投与量が、３７５ｍｇＢＩＤである、請求項５に記載の医薬的剤形。
【請求項１２】
化合物２の投与量が、３７５ｍｇＴＩＤである、請求項４に記載の医薬的剤形。
【請求項１３】
前記剤形が、化合物２を、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含む、請求項１に記載の医薬的剤形。
【請求項１４】
前記剤形が、化合物２を、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で含む、請求項１に記載の医薬的剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１３年５月６日に出願された米国特許仮出願６１／８２０，０９６号及び２０１４年１月１０日に出願された米国特許仮出願６１／９２６，００８の利益を主張するものである。それぞれのこれらの出願は、本明細書中に参考文献としてその全てが全ての目的のために援用される。
【０００２】
[0002]本発明は、ある種の塩の多形の形態を含む、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの変異選択的阻害剤として有用な化合物の塩の形態を提供する。本発明は、更に、本発明の塩の形態を含む医薬的に受容可能な組成物及び各種の疾病の治療における組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰ又はＧＴＰからのタンパク質の基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する酵素のクラスである。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化の現象により二次メッセージングエフェクターを活性化することによって細胞の外側から内側にシグナルを転移するために作用する。増殖、炭水化物の利用、タンパク質合成、血管新生、細胞増殖、及び細胞の生存を含む各種の細胞の過程がこれらのシグナルによって促進される。
【０００４】
[0004]６０％を超える全ての固形腫瘍が、少なくとも一つのこれらのタンパク質又はそのリガンドを過剰発現するために、ヒトの癌におけるＥＧＦＲの関与に対する強力な前例がある。ＥＧＦＲの過剰発現は、乳房の、肺の、頭頸部の、膀胱の腫瘍において普通に見いだされている。
【０００５】
[0005]ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ領域における活性化変異は、非小細胞肺癌を持つ患者において確認されている（Ｌｉｎ，Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６：２０４−２１０，２００４）。現時点で、可逆性阻害剤タルセバ（エルロチニブ）及びイレッサ（ゲフィチニブ）は、活性化変異を伴う非小細胞肺癌の患者に対する第一線の療法である。最も普通の活性化変異は、Ｌ８５８Ｒ及びｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。
【０００６】
[0006]更に、再発する患者の殆どにおいて、ゲートキーパー残基Ｔ７９０Ｍの変異によるような後天性薬物耐性が、少なくとも半分のこのような臨床的耐性患者において検出されている。更に、Ｔ７９０Ｍは既存することもあり；Ｔ７９０Ｍ変異に対する独立の、発癌の役割があり得る。例えば、これまでゲフィチニブ治療を受けたことがないＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異を持つ患者が存在する。更に、生殖系列ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ変異は、ある種の家族性肺癌に関連している。
【０００７】
[0007]第二世代の共有結合阻害剤、例えばＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２及びＰＦ−０２９９８０４を含む現時点で開発中の薬物は、Ｔ７９０Ｍ耐性変異に対して有効であるが、しかしＷＴのＥＧＦＲの同時阻害のために、用量制限毒性を示す。従って、治療剤として有用な変異選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｉｎ，Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６：２０４−２１０，２００４。
【発明の概要】
【０００９】
[0008]本発明の新規なベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸塩、及びその組成物が、一つ又はそれより多いＥＧＦＲキナーゼの変異選択的阻害剤として有用であり、そしてそれに対して所望の特徴を示すことが見いだされている。一般的に、これらの塩、及びその医薬的に受容可能な組成物は、本明細書中で詳細に記載されるように、各種の疾病又は疾患の重篤度を治療又は緩和するために有用である。
【００１０】
[0009]有用な医薬剤形が、以下の化合物２：
【００１１】
【化１】
2016518408.tif 000003
【００１２】
［式中：
ｎは、１又は２であり；そして
Ｘは、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸である；］
を含むことが今や見出され、ここにおいて、前記剤形は、化合物２を、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】[0007]図１は、化合物１のビス−ベシル酸塩に対する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】[0008]図２は、化合物１のビス−ベシル酸塩に対する熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す。
【図３】[0009]図３は、化合物１のビス−ベシル酸塩の更に乾燥した試料に対する熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す。
【図４】[0010]図４は、化合物１のビス−ベシル酸塩に対する示差走査熱量分析（ＤＳＣ）パターンを示す。
【図５】[0011]図５は、化合物１のビス−ベシル酸塩に対する赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図６】[0012]図６は、化合物１のビス−ベシル酸塩に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７】[0013]図７は、化合物１のビス−ベシル酸塩に対する動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）パターンを示す。
【図８】[0014]図８は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のビス−ベシル酸塩の水和の研究の結果を示す。
【図９】[0015]図９は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のビス−ベシル酸塩の不均化の研究の結果を示す。
【図１０】[0016]図１０は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のビス−ベシル酸塩の安定性の研究の結果を示す。
【図１１】[0017]図１１は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のビス−ベシル酸塩の熱力学的溶解度の研究の結果を示す。
【図１２】[0018]図１２は、化合物１のビス−ベシル酸塩の圧縮されたディスクのｐＨ４．５における溶解を示す。
【図１３】[0019]図１３は、化合物１のビス−ベシル酸塩の圧縮されたディスクのｐＨ３．０における溶解を示す。
【図１４】[0020]図１４は、化合物１のビス−ベシル酸水和物塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図１５】[0021]図１５は、化合物１のビス−ベシル酸水和物塩に対するＴＧＡパターンを示す。
【図１６】[0022]図１６は、化合物１のビス−ベシル酸水和物塩に対するＤＳＣパターンを示す。
【図１７】[0023]図１７は、化合物１のビス−ベシル酸水和物塩に対するＩＲスペクトルを示す。
【図１８】[0024]図１８は、化合物１のビス−ベシル酸水和物塩に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１９】[0025]図１９は、化合物１のビス−ベシル酸水和物塩に対するＤＶＳパターンを示す。
【図２０】[0026]図２０は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のビス−ベシル酸水和物塩の安定性の研究の結果を示す。
【図２１】[0027]図２１は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のビス−ベシル酸塩の熱力学的溶解度の研究の結果を示す。
【図２２】[0028]図２２は、化合物１のビス−ベシル酸水和物塩の圧縮されたディスクのｐＨ４．５における溶解を示す。
【図２３】[0029]図２３は、化合物１のビス−ベシル酸水和物塩の圧縮されたディスクのｐＨ３．０における溶解を示す。
【図２４】[0030]図２４は、化合物１のモノマレイン酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図２５】[0031]図２５は、化合物１のモノマレイン酸塩に対するＴＧＡパターンを示す。
【図２６】[0032]図２６は、化合物１のモノマレイン酸塩に対するＤＳＣパターンを示す。
【図２７】[0033]図２７は、化合物１のモノマレイン酸塩に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２８】[0034]図２８は、化合物１のビス−塩酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図２９】[0035]図２９は、化合物１のビス−塩酸塩に対するＴＧＡパターンを示す。
【図３０】[0036]図３０は、化合物１のビス−塩酸塩に対するＤＳＣパターンを示す。
【図３１】[0037]図３１は、化合物１のビス−塩酸塩に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３２】[0038]図３２は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図３３】[0039]図３３は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＴＧＡパターンを示す。
【図３４】[0040]図３４は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＤＳＣパターンを示す。
【図３５】[0041]図３５は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＩＲスペクトルを示す。
【図３６】[0042]図３６は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３７】[0043]図３７は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＤＶＳパターンを示す。
【図３８】[0044]図３８は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩の水和の研究の結果を示す。
【図３９】[0045]図３９は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩の不均化の研究の結果を示す。
【図４０】[0046]図４０は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩の安定性の研究の結果を示す。
【図４１】[0047]図４１は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩の熱力学的溶解度の研究の結果を示す。
【図４２】[0048]図４２は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩の圧縮されたディスクのｐＨ４．５における溶解を示す。
【図４３】[0049]図４３は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩の圧縮されたディスクのｐＨ３．０における溶解を示す。
【図４４】[0050]図４４は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図４５】[0051]図４５は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＴＧＡパターンを示す。
【図４６】[0052]図４６は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＩＲスペクトルを示す。
【図４７】[0053]図４７は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図４８】[0054]図４８は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４９】[0055]図４９は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＤＳＣパターンを示す。
【図５０】[0056]図５０は、化合物１及びビス−ベシル酸水和物の遊離塩基の形態を含むスラリー実験の結果を示す。
【図５１】[0057]図５１は、ｐＨ６．２における化合物１のＩ型臭化水素酸塩を含むスラリー実験の結果を示す。
【図５２】[0058]図５２は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図５３】[0059]図５３は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図５４】[0060]図５４は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＩＲスペクトルを示す。
【図５５】[0061]図５５は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５６】[0062]図５６は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＴＧＡパターンを示す。
【図５７】[0063]図５７は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＤＳＣパターンを示す。
【図５８】[0064]図５８は、加熱後の化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図５９】[0065]図５９は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図６０】[0066]図６０は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図６１】[0067]図６１は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＩＲスペクトルを示す。
【図６２】[0068]図６２は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６３】[0069]図６３は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＴＧＡパターンを示す。
【図６４】[0070]図６４は、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＤＳＣパターンを示す。
【図６５】[0071]図６５は、ＸＲＰＤパターンによって分析されるような、化合物１のＩ型臭化水素酸塩の熱力学的溶解度の研究の結果を示す。
【図６６】[0072]図６６は、１．５ヶ月の貯蔵後の、化合物１のＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図６７】[0073]図６７は、化合物１のＩＩＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図６８】[0074]図６８は、化合物１のＩＩＩ型の臭化水素酸塩に対するＴＧＡパターンを示す。
【図６９】[0075]図６９は、化合物１のＩＩＩ型の臭化水素酸塩に対するＤＳＣパターンを示す。
【図７０】[0076]図７０は、化合物１のＩＩＩ型の臭化水素酸塩に対するＩＲスペクトルを示す。
【図７１】[0077]図７１は、化合物１のＩＩＩ型の臭化水素酸塩に対する１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７２】[0078]図７２は、化合物１のＩＶ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図７３】[0079]図７３は、化合物１のＶ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図７４】[0080]図７４は、化合物１のＶＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図７５】[0081]図７５は、化合物１のＶＩＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図７６】[0082]図７６は、化合物１のＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図７７】[0083]図７７は、化合物１のＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩に対するＴＧＡパターンを示す。
【図７８】[0084]図７８は、化合物１のＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩に対するＤＳＣパターンを示す。
【図７９】[0085]図７９は、化合物１の非晶質の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図８０】[0086]図８０は、脱溶媒和条件後の、化合物１のＶ型の臭化水素酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す。
【図８１】[0087]図８１は、湿潤試料と比較した、そして乾燥の段階後の送入物質の化合物１のＩ型の臭化水素酸塩を示す。
【図８２】[0088]図８２は、周囲温度（２２℃）における競合スラリー実験から得られたＩ型及びＩＩＩ型の臭化水素酸塩のＸＲＰＤ分析を示す。
【図８３】[0089]図８３は、６０℃における競合スラリー実験から得られたＩ型及びＩＩＩ型の臭化水素酸塩のＸＲＰＤ分析を示す。
【図８４】[0090]図８４は、ＥｔＯＨ：水混合物中でスラリー化された化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤ分析を示す。
【図８５】[0091]図８５は、ＩＰＡ／アセトン（９：１）：水混合物中でスラリー化された物質のＸＲＰＤ分析を示す。
【図８６】[0092]図８６は、１５℃及び３５℃における水和の研究後のＸＲＰＤ分析を示す。
【図８７】[0093]図８７は、７種の異なった形態及びこのような形態間の関係を含む臭化水素酸塩に対する形態ダイアグラムを示す。
【図８８】[0094]図８８は、９００ｍｇのＣＯ−１６８６遊離塩基（ＦＢ）（化合物１）対５００ｍｇのＣＯ−１６８６ＨＢｒ（ＨＢｒ）（化合物２）の単独投与後の、個々の及び平均のＣＯ−１６８６のＣｍａｘの薬物動態学的特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のある種の側面の一般的説明：
[0095]その全てがここに本明細書中に参考文献として援用される、２０１２年６月１４日にＵＳ２０１２／０１４９６８７として公開された、２０１１年１０月３１日に出願された米国特許出願１３／２８６，０６１号（“‘０６１出願”）は、ＥＧＦＲキナーゼの活性を共有結合的に、そして不可逆的に阻害するある種の２，４−二置換ピリミジン化合物を記載している。このような化合物は、以下の式１：
【００１５】
【化２】
2016518408.tif 000004
【００１６】
の化合物を含む。
[0096]化合物１（Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド））は、化合物番号Ｉ−４として設計され、そして化合物１の合成は、‘０６１出願の実施例３に詳細に記載されている。
【００１７】
[0097]化合物１は、各種のアッセイにおいて活性であり、そして治療モデルは、変異ＥＧＦＲキナーゼの選択的共有結合的、不可逆的阻害を示す（酵素的及び細胞アッセイにおいて）。注目すべきは、化合物１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方において、ヒト非小細胞肺癌細胞の増殖を阻害することが見いだされた。従って、化合物１及びその塩は、変異ＥＧＦＲキナーゼの活性に関係する一つ又はそれより多い疾患の治療に対して有用である。
【００１８】
[0098]化合物１と比較して、改良された水性溶解度、安定性及び形成の容易さのような特徴を与える化合物１の形態を提供することは望ましいことであるものである。従って、本発明は、化合物１の幾つかの塩を提供する。
【００１９】
[0099]一つの態様によれば、今発明は、以下の化合物２：
【００２０】
【化３】
2016518408.tif 000005
【００２１】
［式中：
ｎは、１又は２であり；そして
Ｘは、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸である；］
によって表される化合物１の塩を提供する。
【００２２】
[00100]“Ｘ”として示された酸部分が、イオン的に結合されて、化合物２を形成することは、当業者によって認識されるものである。化合物２が、各種の物理的形態で存在することができることは意図されている。例えば、化合物２は、溶液、懸濁液、又は固体の形態であることができる。ある態様において、化合物２は、固体の形態である。化合物２が固体の形態である場合、前記化合物は、非晶質、結晶質、又はこれらの混合物であることができる。例示的な固体の形態は、以下に更に詳細に記載される。
【００２３】
[00101]他の態様において、本発明は、実質的に不純物を含まない化合物２を提供する。本明細書中で使用する場合、用語“実質的に不純物を含まない”は、化合物が有意な量の外来性物質を含有しないことを意味する。このような外来性物質は、過剰の酸“Ｘ”、過剰の化合物１、残留溶媒、又は化合物２の調製、及び／又は単離の結果であることができるいずれかの他の不純物を含むことができる。ある態様において、少なくとも約９０重量％の化合物２が存在する。ある態様において、少なくとも約９５重量％の化合物２が存在する。本発明のなお他の態様において、少なくとも約９９重量％の化合物２が存在する。
【００２４】
[00102]一つの態様によれば、化合物２は、少なくとも約９５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、ここで、パーセントは、組成物の全重量に基づく。もう一つの態様によれば、化合物２は、ＨＰＬＣ面積で約５．０パーセントより多くない全有機不純物を、そしてある態様において、ＨＰＬＣ面積で約３．０パーセントより多くない全有機不純物を、そしてある態様において、ＨＰＬＣ面積で約１．５パーセントより多くない全有機不純物を、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して含有する。他の態様において、化合物２は、ＨＰＬＣ面積で約１．０パーセントより多くないいずれか一つの不純物を；ＨＰＬＣ面積で約０．６パーセントより多くないいずれか一つの不純物を、ＨＰＬＣ面積で約０．５パーセントより多くないいずれか一つの不純物を、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して含有する。
【００２５】
[00103]化合物２のために示した構造は、更に、化合物２の全ての互変異性の形態を含むことを意味する。更に、本明細書中に示す構造は、更に、一つ又はそれより多い同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素のジューテリウム又はトリチウムによる置換、或いは炭素の１３Ｃ又は１４Ｃ富化炭素による置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００２６】
[00104]一つの態様によれば、本発明は、以下の化合物２：
【００２７】
【化４】
2016518408.tif 000006
【００２８】
［式中：
ｎは、１又は２であり；そして
Ｘは、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸である；］
を含む医薬的剤形を提供し、ここにおいて、前記剤形は、化合物２を、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で含む。
【００２９】
[00105]本発明の一つの態様によれば、Ｘは、臭化水素酸である。
[00106]本発明の一つの態様によれば、化合物２は、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６及び約２７．４５度の２シータのものから選択される、粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられるＩ型の臭化水素酸塩である。
【００３０】
[00107]本発明の一つの態様によれば、化合物２の全日量は、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇである。
[00108]本発明の一つの態様によれば、化合物２の投与量は、約２５０ｍｇＢＩＤ〜約１０００ｍｇＢＩＤである。
【００３１】
[00109]本発明の一つの態様によれば、化合物２の投与量は、約５００ｍｇＢＩＤ〜約７５０ｍｇＢＩＤである。
[00110]本発明の一つの態様によれば、化合物２の投与量は、５００ｍｇＢＩＤである。
【００３２】
[00111]本発明の一つの態様によれば、化合物２の投与量は、６２５ｍｇＢＩＤである。
[00112]本発明の一つの態様によれば、化合物２の投与量は、７５０ｍｇＢＩＤである。
【００３３】
[00113]本発明の一つの態様によれば、剤形は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量の化合物２を含む。
[00114]本発明の一つの態様によれば、剤形は、約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量の化合物２を含む。
【００３４】
固体の形態の化合物２
[00115]化合物２が、各種の固体の形態で存在することができることが見いだされている。このような形態は、多形及び非晶質の形態を含む。固体の形態は、化合物２の溶媒和物、水和物及び非溶媒和形態であることができる。全てのこのような形態は、本発明によって意図されている。ある態様において、本発明は、化合物２の一つ又はそれより多い固体の形態の混合物としての化合物２を提供する。
【００３５】
[00116]本明細書中で使用する場合、用語“多形”は、化合物が結晶化することができる異なった結晶構造（溶媒和物又は非溶媒和物の形態の）を指す。
[00117]本明細書中で使用する場合、用語“溶媒和物”は、化学量論的又は非化学量論的のいずれかの量の溶媒を伴う結晶形を指す。多形において、溶媒は、結晶構造に組込まれる。同様に、用語“水和物”は、化学量論的又は非化学量論的のいずれかの量の水を伴う固体の形態を指す。多形において、水は、結晶構造に組込まれる。
【００３６】
[00118]本明細書中で使用する場合、用語“約”は、２−シータ度値に関して使用される場合、記述した値±０．３度の２−シータ（°２θ）を指す。ある態様において、“約”は、±０．２度の２シータ又は±０．１度の２−シータを指す。
【００３７】
[00119]ある態様において、化合物２は、結晶質の固体である。他の態様において、化合物２は、非晶質の化合物２を実質的に含まない結晶質の固体である。本明細書中で使用する場合、用語“非晶質の化合物２を実質的に含まない”は、化合物が有意な量の非晶質の化合物２を含有しないことを意味する。ある態様において、少なくとも約９０重量％の結晶質の化合物２が存在するか、又は少なくとも約９５重量％の結晶質の化合物２が存在する。本発明のなお他の態様において、少なくとも約９９重量％の結晶質の化合物２が存在する。
【００３８】
[00120]ある態様において、化合物２は、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）塩である。塩は、モノ−ベシル酸塩又はビス−ベシル酸塩であることができる。ベシル酸塩は、所望により溶媒和又は、一水和物のように水和されていてもよい。
【００３９】
[00121]一つの側面によれば、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、図１に示したものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する。一つの態様によれば、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、約５．６２、約１７．４１、約１８．９０、約１９．０７及び約１９．５２度の２−シータにおけるものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、約５．６２、約１７．４１、約１８．９０、約１９．０７及び約１９．５２度の２−シータにおけるものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、約５．６２、約１７．４１、約１８．９０、約１９．０７及び約１９．５２度の２−シータにおけるものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、約５．６２、７．８９、１１．２３、１２．６４、１７．４１、１８．９０、１９．０７、１９．５２、２２．６３、２３．１７、２５．２８及び２８．９２度の２−シータにおけるものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。例示的な態様において、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、およそ、以下の表：
【００４０】
【表１−１】
2016518408.tif 000007
【００４１】
【表１−２】
2016518408.tif 000008
【００４２】
におけるものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。
[00122]もう一つの側面によれば、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、図２又は３に示すものと実質的に類似の熱重量分析パターンを有する。なおもう一つの側面によれば、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、図４に示すものと実質的に類似の示差走査熱量分析パターンを有する。更なる態様によれば、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、図５に示すものと実質的に類似の赤外スペクトルを有する。もう一つの態様によれば、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、図６に示すものと実質的に類似の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。更なる態様によれば、非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、図７に示すものと実質的に類似の動的水蒸気吸着パターンを有する。非溶媒和ビス−ベシル酸塩は、二つ又はそれより多いこれらの図との、同時の実質的な類似によって特徴づけることができる。
【００４３】
[00123]一つの側面によれば、ビス−ベシル酸水和物は、図１４に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する。一つの態様によれば、ビス−ベシル酸水和物塩は、約１０．６８、約１６．１０、約１８．４４及び約２２．３６度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ビス−ベシル酸水和物塩は、約１０．６８、約１６．１０、約１８．４４及び約２２．３６度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、ビス−ベシル酸水和物塩は、約１０．６８、約１６．１０、約１８．４４及び約２２．３６度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、ビス−ベシル酸水和物塩は、約９．３３、１０．６８、１６．１０、１６．４３、１６．６４、１８．４４、２０．０５、２０．３２、２０．７４、２２．３６及び２２．８３度の２−シータのものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。例示的な態様において、ビス−ベシル酸水和物塩は、およそ、以下の表：
【００４４】
【表２−１】
2016518408.tif 000009
【００４５】
【表２−２】
2016518408.tif 000010
【００４６】
のものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。
[00124]もう一つの側面によれば、ビス−ベシル酸水和物は、図１５に示したものと実質的に類似の熱重量分析パターンを有する。なおもう一つの側面によれば、ビス−ベシル酸水和物は、図１６に示したものと実質的に類似の示差走査熱量分析パターンを有する。更なる態様によれば、ビス−ベシル酸水和物は、図１７に示したものと実質的に類似の赤外スペクトルを有する。もう一つの態様によれば、ビス−ベシル酸水和物は、図１８に示したものと実質的に類似の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。更なる態様によれば、ビス−ベシル酸水和物は、図１９に示したものと実質的に類似の動的水蒸気吸着パターンを有する。ビス−ベシル酸水和物は、二つ又はそれより多いこれらの図との、同時の実質的な類似性によって特徴づけることができる。
【００４７】
[00125]ある態様において、化合物２は、カンファースルホン酸塩（例えば、カンファー−１０−スルホン酸）である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−カンファースルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−カンファースルホン酸塩である。
【００４８】
[00126]ある態様において、化合物２は、１，２−エタンスルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−１，２−ジスルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−１，２−ジスルホン酸塩である。
【００４９】
[00127]ある態様において、化合物２は、臭化水素酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−臭化水素酸塩無水物である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−臭化水素酸塩無水物である。臭化水素酸塩は、所望により溶媒和又は水和されていてもよい。幾つかの態様において、化合物２は、臭化水素酸塩一水和物である。幾つかの態様において、化合物２は、溶媒和された臭化水素酸塩である。幾つかのこのような態様において、溶媒（ｓｏｌｖａｔｅ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び１，４−ジオキサンから選択される。幾つかの態様において、化合物２は、Ｉ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型及びＶＩＩＩ型から選択される臭化水素酸塩であり、そのそれぞれは、以下で更に詳細に記載される。
【００５０】
[00128]幾つかの態様において、化合物２は、Ｉ型の臭化水素酸塩である。幾つかのこのような態様において、化合物２は、Ｉ型の臭化水素酸塩無水物である。一つの側面によれば、Ｉ型の臭化水素酸塩は、図６０に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。幾つかの態様において、Ｉ型の臭化水素酸塩は、図５９に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。一つの態様によれば、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６及び約２７．４５度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６及び約２７．４５度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６及び約２７．４５度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６及び約２７．４５度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの四つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、約９．８４、１５．６２、１７．３９、１９．４５、２０．６９、２１．４１、２２．３８、２３．５６、２５．０８及び２７．４５度の２−シータにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターン特徴づけられる。例示的な態様において、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、およそ、以下の表：
【００５１】
【表３−１】
2016518408.tif 000011
【００５２】
【表３−２】
2016518408.tif 000012
【００５３】
のものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。
[00129]もう一つの側面によれば、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、図６３に示すものと実質的に類似の熱重量分析パターンによって特徴づけられる。なおもう一つの側面によれば、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、図６４に示すものと実質的に類似の示差走査熱量分析パターンによって特徴づけられる。更なる態様によれば、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、図６１に示すものと実質的に類似の赤外スペクトルによって特徴づけられる。もう一つの態様によれば、Ｉ型のモノ−臭化水素酸塩は、図６２に示すものと実質的に類似の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴づけられる。幾つかの態様において、Ｉ型モノ−臭化水素酸塩は、二つ又はそれより多いこれらの図との、同時の実質的な類似性によって特徴づけられる。
【００５４】
[00130]幾つかの態様において、化合物２は、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩である。幾つかのこのような態様において、化合物２は、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩無水物である。幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、図６７に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。一つの態様によれば、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１及び約２６．３４度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１及び約２６．３４度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１及び約２６．３４度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１及び約２６．３４度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの四つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１及び約２６．３４度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの五つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１及び約２６．３４度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの六つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１及び約２６．３４度の２−シータにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。例示的な態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、およそ、以下の表：
【００５５】
【表４】
2016518408.tif 000013
【００５６】
のものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。
[00131]幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、図６８に示すものと実質的に類似の熱重量分析パターンによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、図６９に示すものと実質的に類似の示差走査熱量分析パターンによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、図７０に示すものと実質的に類似の赤外スペクトルによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、図７１に示すものと実質的に類似の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、二つ又はそれより多いこれらの図との、同時の実質的な類似性によって特徴づけられる。
【００５７】
[00132]幾つかの態様において、化合物２は、ＩＶ型の臭化水素酸塩である。幾つかのこのような態様において、ＩＶ型の臭化水素酸塩は、１，４−ジオキサン溶媒和物である。幾つかの態様において、ＩＶ型の臭化水素酸塩は、図７２に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。一つの態様によれば、ＩＶ型の臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７及び約２１．５８度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＶ型の臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７及び約２１．５８度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、ＩＶ型の臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７及び約２１．５８度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＶ型の臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７及び約２１．５８度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの四つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＩＶ型の臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７及び約２１．５８度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの五つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、ＩＶ型の臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７及び約２１．５８度の２−シータにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターン特徴づけられる。例示的な態様において、ＩＶ型の臭化水素酸塩は、およそ、以下の表：
【００５８】
【表５】
2016518408.tif 000014
【００５９】
のものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。
[00133]幾つかの態様において、化合物２は、Ｖ型の臭化水素酸塩である。幾つかのこのような態様において、Ｖ型の臭化水素酸塩は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物である。幾つかの態様において、Ｖ型の臭化水素酸塩は、図７３に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。一つの態様によれば、Ｖ型の臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２及び約２３．１２度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、Ｖ型の臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２及び約２３．１２度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、Ｖ型の臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２及び約２３．１２度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、Ｖ型の臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２及び約２３．１２度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの四つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、Ｖ型の臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２及び約２３．１２度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの五つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、Ｖ型の臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２及び約２３．１２度の２−シータにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。例示的な態様において、Ｖ型の臭化水素酸塩は、およそ、以下の表：
【００６０】
【表６】
2016518408.tif 000015
【００６１】
のものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。
[00134]幾つかの態様において、化合物２は、ＶＩ型の臭化水素酸塩である。幾つかのこのような態様において、ＶＩ型の臭化水素酸塩は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＦ）溶媒和物である。幾つかの態様において、ＶＩ型の臭化水素酸塩は、図７４に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。一つの態様によれば、ＶＩ型の臭化水素酸塩は、約８．３８、約９．３８、約１８．９３、及び約２１．５８度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＶＩ型の臭化水素酸塩は、約８．３８、約９．３８、約１８．９３、及び約２１．５８度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、ＶＩ型の臭化水素酸塩は、約８．３８、約９．３８、約１８．９３、及び約２１．５８度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、ＶＩ型の臭化水素酸塩は、約８．３８、約９．３８、約１８．９３、及び約２１．５８度の２−シータにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。例示的な態様において、ＶＩ型の臭化水素酸塩は、およそ、以下の表：
【００６２】
【表７】
2016518408.tif 000016
【００６３】
のものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。
[00135]幾つかの態様において、化合物２は、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩である。幾つかのこのような態様において、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒和物である。幾つかの態様において、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩は、図７５に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。一つの態様によれば、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４及び約２５．５８度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４及び約２５．５８度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４及び約２５．５８度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４及び約２５．５８度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの四つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４及び約２５．５８度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの五つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４及び約２５．５８度の２−シータにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。例示的な態様において、ＶＩＩ型の臭化水素酸塩は、およそ、以下の表：
【００６４】
【表８】
2016518408.tif 000017
【００６５】
のものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。
[00136]幾つかの態様において、化合物２は、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩である。幾つかのこのような態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、水和物である。幾つかの態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、図７６に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。一つの態様によれば、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０及び約２６．６５度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０及び約２６．６５度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０及び約２６．６５度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０及び約２６．６５度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの四つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０及び約２６．６５度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの五つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０及び約２６．６５度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの六つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０及び約２６．６５度の２−シータにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンよって特徴づけられる。例示的な態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、およそ、以下の表：
【００６６】
【表９】
2016518408.tif 000018
【００６７】
のものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。
[00137]幾つかの態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、図７７に示すものと実質的に類似の熱重量分析パターンを有する。幾つかの態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、図７８に示すものと実質的に類似の示差走査熱量分析パターンを有する。幾つかの態様において、ＶＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、二つ又はそれより多いこれらの図との、同時の実質的な類似性によって特徴づけられる。
【００６８】
[00138]幾つかの態様において、化合物２は、塩酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−塩酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−塩酸塩である。
【００６９】
[00139]一つの側面によれば、ビス−塩酸塩は、図２８に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する。一つの態様によれば、ビス−塩酸塩は、約１７．５８、約２３．３２、約２５．５３及び約２８．３７度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、ビス−塩酸塩は、約１７．５８、約２３．３２、約２５．５３及び約２８．３７度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、ビス−塩酸塩は、約１７．５８、約２３．３２、約２５．５３及び約２８．３７度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。特別な態様において、ビス−塩酸塩は、約１７．５８、２０．１３、２２．１４、２３．３２、２５．５３、２６．６０、２７．８０及び２８．３７度の２−シータのものから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。例示的な態様において、ビス−塩酸塩は、およそ、以下の表：
【００７０】
【表１０−１】
2016518408.tif 000019
【００７１】
【表１０−２】
2016518408.tif 000020
【００７２】
のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。もう一つの側面によれば、ビス−塩酸塩は、図２９に示すものと実質的に類似の熱重量分析パターンを有する。なおもう一つの側面によれば、ビス−塩酸塩は、図３０に示すものと実質的に類似の示差走査熱量分析パターンを有する。もう一つの態様によれば、ビス−塩酸塩は、図３１に示すものと実質的に類似の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７３】
[00140]ある態様において、化合物２は、マレイン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−マレイン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−マレイン酸塩である。
【００７４】
[00141]一つの側面によれば、モノ−マレイン酸塩は、図２４に示すものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターンを有する。一つの態様によれば、モノ−マレイン酸塩は、約８．３８、約２３．５９及び約２３．８０度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの一つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。幾つかの態様において、モノ−マレイン酸塩は、約８．３８、約２３．５９及び約２３．８０度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの二つ又はそれより多いピークによって特徴づけられる。ある態様において、モノ−マレイン酸塩は、約８．３８、約２３．５９及び約２３．８０度の２−シータのものから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの三つのピークによって特徴づけられる。特別な態様において、モノ−マレイン酸塩は、約８．３８、１３．７４、１６．３５、１６．５４、２０．６７、２３．１５、２３．５９及び２３．８０度の２−シータのものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。例示的な態様において、モノ−マレイン酸塩は、およそ、以下の表：
【００７５】
【表１１】
2016518408.tif 000021
【００７６】
のものから選択されるそのＸ線粉末回折パターンの実質的に全てのピークによって特徴づけられる。もう一つの側面によれば、モノ−マレイン酸塩は、図２５に示すものと実質的に類似の熱重量分析パターンを有する。なおもう一つの側面によれば、モノ−マレイン酸塩は、図２６に示すものと実質的に類似の示差走査熱量分析パターンを有する。もう一つの態様によれば、モノ−マレイン酸塩は、図２７に示すものと実質的に類似の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７７】
[00142]上述の多形の形態のいずれもは、例えば、そのそれぞれのＸ線回折パターンのピークのいずれかに言及することによって特徴づけることができることは認識されるものである。従って、幾つかの態様において、本明細書中に記載される多形は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又はそれより多いＸＲＰＤピーク（°２θ）によって特徴づけられる。
【００７８】
[00143]ある態様において、化合物２は、メタンスルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−メタンスルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−メタンスルホン酸塩である。
【００７９】
[00144]ある態様において、化合物２は、ナフタレン−２−スルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−ナフタレン−２−スルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−ナフタレン−２−スルホン酸塩である。
【００８０】
[00145]ある態様において、化合物２は、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である。
【００８１】
[00146]ある態様において、化合物２は、シュウ酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−シュウ酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−シュウ酸塩である。
【００８２】
[00147]ある態様において、化合物２は、ｐ−トルエンスルホン酸（トシル酸）塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００８３】
[00148]ある態様において、化合物２は、２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、モノ−２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸塩である。幾つかの態様において、化合物２は、ビス−２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸塩である。
【００８４】
[00149]もう一つの態様によれば、本発明は、非晶質固体としての、化合物２を提供する。非晶質固体は、当業者にとって公知であり、そして典型的には、凍結乾燥、溶融、及び特に超臨界流体からの沈殿のような方法によって調製される。
【００８５】
化合物２を提供する一般的方法：
[00150]化合物１は、その全てが本明細書中に参考文献としてここに援用される、‘０６１出願中に記載される方法によって調製される。化合物２は、以下のスキーム：
【００８６】
【化５】
2016518408.tif 000022
【００８７】
によって、化合物１から調製される。
[00151]上記の一般的スキームに示すように、化合物２は、化合物１を、１又は２当量のいずれかの、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸と混合して、その塩を形成することによって、化合物１から調製される。従って、本発明のもう一つの側面は：
以下の式：
【００８８】
【化６】
2016518408.tif 000023
【００８９】
の化合物２を調製するための、
以下の式：
【００９０】
【化７】
2016518408.tif 000024
【００９１】
の化合物１を用意し、
化合物１を、１又は２当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸と適当な溶媒中で混合し；そして
所望により化合物２を単離する工程を含む、方法を提供する。
【００９２】
[00152]適した溶媒は、一つ又はそれより多い反応成分を可溶化することができるか、又は、別の方法として、適した溶媒は、一つ又はそれより多い反応成分の懸濁液の撹拌を促進することができる。本発明において有用な適した溶媒の例は、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒又はこれらの混合物である。ある態様において、適した溶媒は、水、エーテル、エステル、アルコール、ハロゲン化溶媒、ケトン、又はこれらの混合物を含む。ある態様において、適した溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン又はアセトンである。ある態様において、適した溶媒は、ジクロロメタンである。他の態様において、適した溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、メチルｔ−ブチルエーテル、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、及びアセトニトリルを含む。幾つかの態様において、適した溶媒は、シクロヘキサンである。
【００９３】
[00153]もう一つの態様によれば、本発明は、以下の式：
【００９４】
【化８】
2016518408.tif 000025
【００９５】
の化合物２を調製するための、以下の式
【００９６】
【化９】
2016518408.tif 000026
【００９７】
の化合物１を、適した溶媒と混合し、そして所望により加熱して、その溶液を形成し；
１又は２当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を前記溶液に加え；そして
所望により化合物２を単離する工程を含む、方法を提供する。
【００９８】
[00154]先に一般的に記載したように、化合物１は、所望により加熱を伴って、適した溶媒中に溶解又は懸濁される。ある態様において、化合物１は、２０〜６０℃で溶解される。他の態様において、化合物１は、約２０〜約２５℃、例えばおよそ室温で溶解される。なお他の態様において、化合物１は、溶媒の沸点で溶解される。他の態様において、化合物１は、加熱を伴わずに溶解される。
【００９９】
[00155]ある態様において、約１当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸が化合物１に加えられて、化合物２を得る。他の態様において、約２当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸が化合物１に加えられて、化合物２を得る。なお他の態様において、２当量より多いベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸が化合物１に加えられて、化合物２を得る。なお他の態様において、約０．９〜約１．１当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸が化合物１に加えられて、化合物２を得る。もう一つの態様において、約０．９９〜約１．０１当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸が化合物１に加えられて、化合物２を得る。更なる態様において、約１．８〜約２．２当量、例えば約１．９８〜２．０２当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸又は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸が化合物１に加えられて、化合物２を得る。
【０１００】
[00156]酸を、いずれもの適した形態で、化合物１及び適した溶媒の混合物に加えることができることは認識されるものである。例えば、酸は、固体の形態で、或いは適した溶媒中の溶液又は懸濁液として加えることができる。適した溶媒は、化合物１と混合されるものと同じ適した溶媒であることができるか、又は異なった溶媒であることができる。一つの態様によれば、酸は固体の形態で加えられる。ある態様において、酸は、化合物を加える前に、適した溶媒と混合される。もう一つの態様によれば、酸は、適した溶媒中の溶液として加えられる。ある態様において、適した溶媒は、水、エーテル、アルコール、ハロゲン化溶媒、ケトン、又はこれらの混合物を含む。ある態様において、適した溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン又はアセトンである。ある態様において、適した溶媒は、ジクロロメタンである。他の態様において、適した溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、メチルｔ−ブチルエーテル、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、及びアセトニトリルを含む。幾つかの態様において、適した溶媒は、シクロヘキサンである。ある態様において、適した溶媒は、上記のものから選択され、そして無水物である。
【０１０１】
[00157]ある態様において、化合物２を含有する得られた混合物は、冷却される。他の態様において、化合物２を含有する混合物は、２０℃以下に、例えば１０℃以下に冷却される。
【０１０２】
[00158]ある態様において、化合物２は、混合物から沈殿する。もう一つの態様において、化合物２は、混合物から結晶化する。他の態様において、化合物２は、溶液の種結晶添加（即ち、溶液に化合物２の結晶を加えること）後、溶液から結晶化する。
【０１０３】
[00159]結晶質の化合物２は、反応混合物から沈殿することができるか、又は溶媒の一部又は全ての、蒸発、蒸留、濾過（例えば、ナノ濾過、限外濾過）、逆浸透、吸収及び逆溶媒、例えば水、ＭＴＢＥ又はヘプタンの添加による反応、冷却又はこれらの方法の異なった組合せのような方法による除去によって発生することができる。
【０１０４】
[00160]先に一般的に記載したように、化合物２は、所望により単離される。化合物２を、当業者にとって既知のいずれもの適した物理的手段によって単離することができることは認識されるものである。ある態様において、沈殿した固体の化合物２は、濾過によって上清から分離される。他の態様において、沈殿した固体の化合物２は、上清をデカントすることによって上清から分離される。
【０１０５】
[00161]ある態様において、沈殿した固体の化合物２は、濾過によって上清から分離される。
[00162]ある態様において、単離された化合物２は、空気中で乾燥される。他の態様において、単離された化合物２は、減圧下で、所望により上昇した温度で乾燥される。
【０１０６】
使用、処方及び投与
医薬的に受容可能な組成物
[00163]もう一つの態様によれば、本発明は、化合物２及び医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物２の量は、これが、生物学的試料又は患者のタンパク質キナーゼ、特にＥＧＦＲキナーゼ、又はその変異体を測定可能な程度阻害するために有効であるようなものである。ある態様において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。幾つかの態様において、本発明の阻害剤は、患者への経口投与のために処方される。
【０１０７】
[00164]用語“患者”は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
[00165]用語“医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクル”は、これが処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、又はベヒクルを指す。本発明の組成物中に使用することができる医薬的に受容可能な担体、アジュバント又はベヒクルは、制約されるものではないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリドの混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基剤物質、ポリエチレングリコール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸（ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン  酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｄｎｅｓｉｕｍ）、ステアリン（ｓｔｅｒｉｃ）酸、クエン酸、マンニトール、及びラノリンを含む。
【０１０８】
[00166]本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的、直腸的、鼻腔的、頬側的、膣的に、又はインプラントの貯蔵所により投与することができる。用語“非経口的に”は、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内的又は静脈内的に投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して当技術において既知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液或いは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。受容可能なベヒクル及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として好都合に使用される。
【０１０９】
[00167]この目的のために、合成のモノ−又はジ−グリセリドを含む、いずれもの無菌性の固定油を使用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体、特にそのポリオキシエチル化変種は、天然の医薬的に受容可能な油類、例えばオリーブ油又はヒマシ油のように注射剤の調製において有用である。これらの油の溶液又は懸濁液は、更に、乳液及び懸濁液を含む医薬的に受容可能な剤形の処方中に普通に使用される長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤を含有することができる。医薬的に受容可能な固体、液体、又は他の剤形の製造において普通に使用される、他の普通に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及び他の乳化剤又は生物学的利用可能性の向上剤も、更に処方の目的のために使用することができる。
【０１１０】
[00168]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、制約されるものではないが、カプセル、錠剤、水性及び非水性懸濁液又は溶液を含むいずれもの経口的に受容可能な剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、普通に使用される担体は、ラクトース及びトウモロコシデンプンを含む。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、更に、典型的には加えられる。カプセルの形態の経口投与のために、有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。経口使用のために、水性懸濁液が要求される場合、活性成分は、典型的には乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望する場合、ある種の甘味剤、芳香剤又は着色剤も更に加えることができる。
【０１１１】
[00169]別の方法として、本発明の医薬的に受容可能な組成物は、直腸投与のための座薬の形態で投与することができる。これらは、薬剤を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そして従って直腸内で溶融して、薬物を放出するものである適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールを含む。
【０１１２】
[00170]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、特に治療の標的が、眼、皮膚、又は下部消化管の疾病を含む、局所適用によって容易に接近可能な場所又は器官を含む場合、更に局所的に投与することができる。適した局所的製剤は、これらの場所又は器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０１１３】
[00171]下部消化管のための局所適用は、直腸の座薬製剤（上記を参照されたい）又は適した浣腸製剤で行うことができる。局所的な経皮貼布も更に使用することができる。
[00172]局所適用のために、提供される医薬的に受容可能な組成物は、一つ又はそれより多い担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適した軟膏中に処方することができる。化合物２の局所投与のための担体は、制約されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス及び水を含む。別の方法として、提供される医薬的に受容可能な組成物は、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体中に懸濁或いは溶解された活性成分を含有する、適したローション又はクリーム中に処方することができる。適した担体は、制約されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を含む。
【０１１４】
[00173]眼科の使用のために、提供される医薬的に受容可能な組成物は、等張のｐＨを調節された滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、又は、好ましくは等張のｐＨを調節された滅菌生理食塩水中の溶液として、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを含む、又は含まないのいずれかとして処方することができる。別の方法として、眼科使用のために、医薬的に受容可能な組成物は、軟膏、例えばワセリン中に処方することができる。
【０１１５】
[00174]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、更に、鼻腔エアゾール又は吸入によっても投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の技術において公知の技術によって調製され、そしてベンジルアルコール又は他の適した保存剤、生物学的利用可能性を向上するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の慣用的な可溶化又は分散剤を使用して生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１１６】
[00175]幾つかの態様において、本発明の医薬的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。
[00176]単一剤形の組成物を製造するための担体物質と混合することができる化合物２の量は、治療される宿主、投与の特定の様式によって変化するものである。ある態様において、提供される組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の化合物２が、これらの組成物を受ける患者に投与することができるように処方される。
【０１１７】
[00177]いずれもの特定の患者に対する具体的な投与量及び治療計画は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組合せ、及び治療する医師の判断、並びに治療される特定に疾病の重篤度を含む各種の因子に依存するものであることも更に理解されるべきである。
【０１１８】
化合物及び医薬的に受容可能な組成物の使用
[00178]本明細書中に記載される化合物２及び組成物は、一般的に一つ又はそれより多い酵素のタンパク質キナーゼ活性の阻害のために有用である。本明細書中に記載される化合物２及び組成物によって阻害され、そしてそれに対して本明細書中に記載される方法が有用であるキナーゼの例は、ＥＧＦＲキナーゼ又はその変異体を含む。化合物２が、野生型（“ＷＴ”）ＥＧＦＲと比較して、少なくとも一つのＥＧＦＲの変異の選択的な阻害剤であることが見いだされている。ある態様において、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異は、Ｔ７９０Ｍである。ある態様において、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異は、欠失変異である。幾つかの態様において、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異は、活性化変異である。ある態様において、化合物２は、ＷＴのＥＧＦＲと比較して、少なくとも一つの耐性変異、及び少なくとも一つの活性化変異を選択的に阻害する。幾つかの態様において、化合物２は、少なくとも一つの欠失変異、及び／又は少なくとも一つの点変異を選択的に阻害し、そしてＷＴのＥＧＦＲ阻害に関しては容認する。
【０１１９】
[00179]ＥＧＦＲの変異は、Ｔ７９０Ｍ（耐性又は発癌性）、Ｌ８５８Ｒ（活性化）、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０（活性化）、Ｇ７１９Ｓ（活性化）、又はこれらの組合せから選択することができる。
【０１２０】
[00180]本明細書中で使用する場合、ＷＴのＥＧＦＲの阻害と比較して使用されるような用語“選択的に阻害する”は、化合物２が、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異（即ち、少なくとも一つの欠失変異、少なくとも一つの活性化変異、少なくとも一つの耐性変異、又は少なくとも一つの欠失変異及び少なくとも一つの点変異）を、本明細書中に記載される少なくとも一つのアッセイ（例えば、生化学的又は細胞的）において阻害することを意味する。幾つかの態様において、ＷＴのＥＧＦＲの阻害と比較して使用されるような用語“選択的に阻害する”は、化合物２が、ＷＴのＥＧＦＲと比較して、本明細書中で定義され、そして記載されるように、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異の阻害剤として、少なくとも５０倍、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、又は少なくとも２０倍多く強力であることを意味する。
【０１２１】
[00181]本明細書中で使用する場合、用語“ＷＴのＥＧＦＲに関して容認する”は、先に、そして本明細書中で定義され、そして記載されるように、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異の選択的阻害剤が、少なくとも一つのアッセイ、例えば‘０６１出願中に記載されたもの（例えば、実施例５６−５８に詳細に記載されるような生化学的又は細胞的）の検出の上限においてＥＧＦＲを阻害することを意味する。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイは、リン酸化活性の阻害及び／又はその後の機能的結果、或いは活性化ＥＧＦＲ（ＷＴ又は変異体）のＡＴＰアーゼ活性を決定するアッセイを含む。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイは、ＥＧＦＲ（ＷＴ又は変異体）に結合する阻害剤の能力を定量化する。阻害剤の結合は、結合の前に阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＥＧＦＲ（ＷＴ又は変異体）複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって測定することができる。別の方法として、阻害剤の結合は、競合実験を行うことによって決定することができ、ここで、新しい阻害剤は、既知の放射性リガンドに結合したＥＧＦＲ（ＷＴ又は変異体）と共にインキュベートされる。幾つかの態様において、用語“ＷＴのＥＧＦＲに関して容認する”は、化合物２が、ＷＴのＥＧＦＲを、少なくとも１０μＭ、少なくとも９μＭ、少なくとも８μＭ、少なくとも７μＭ、少なくとも６μＭ、少なくとも５μＭ、少なくとも３μＭ、少なくとも２μＭ、少なくとも１μＭのＩＣ５０で阻害することを意味する。
【０１２２】
[00182]ある態様において、化合物２は、（ａ）少なくとも一つの活性化変異；及び（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し；そして（ｃ）ＷＴに関して容認する。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、欠失変異である。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、点変異である。幾つかの態様において、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。幾つかの態様において、活性化変異は、Ｌ８５８Ｒである。幾つかの態様において、活性化変異は、Ｇ７１９Ｓである、
[00183]幾つかの態様において、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異は、Ｌ８５８Ｒ及び／又はＴ７９０Ｍである。
【０１２３】
[00184]いずれもの特定の理論に束縛されることを望むものではないが、少なくとも一つの活性化変異を有する患者への化合物２の投与が、Ｔ７９０Ｍ耐性変異の形成を阻止することができると信じられる。従って、ある態様において、本発明は、本明細書中に記載されるような化合物２又はその組成物を患者に投与することを含む、患者の活性化変異を阻害するための方法を提供する。
【０１２４】
[00185]ある種の患者が、Ｔ７９０Ｍ変異の発癌性型を有し、即ち、Ｔ７９０Ｍ変異が、患者へのいずれものＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与に先立って存在し、そして従って発癌性であることを、当業者は認識するものである。従って、幾つかの態様において、本発明は、本明細書中に記載するような提供される化合物又はその組成物を患者に投与することを含む、患者の発癌性Ｔ７９０Ｍを阻害するための方法を提供する。
【０１２５】
[00186]ある態様において、組成物中の化合物２の量は、生物学的試料又は患者のＷＴのＥＧＦＲ及び他のタンパク質キナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼ、及び／又はＬＡＫ３）と比較して、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体を選択的に測定可能な程度に阻害するために有効である。
【０１２６】
[00187]本明細書中で使用する場合、用語“治療する”、及び“治療すること”は、本明細書中に記載されるような疾病又は疾患、或いはその一つ又はそれより多い徴候を逆転、緩和し、その発症を遅延し、或いはその進行を阻害することを指す。幾つかの態様において、治療は、一つ又はそれより多い徴候が発症した後に行うことができる。他の態様において、治療は、徴候の非存在において行うことができる。例えば、治療は、徴候の開始の前に感受性な個体に行うことができる（例えば、徴候の病歴に照らして及び／又は遺伝的又は他の感受性の因子に照らして）。治療は、更に徴候が解決した後も、例えばその再発を予防又は遅延するために継続することができる。
【０１２７】
[00188]化合物２は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体の阻害剤であり、そして従って、一つ又は（ｏｆ）それより多いＥＧＦＲ変異体（例えば、欠失変異、発生か変異、耐性変異、又はこれらの組合せ）の活性に関係する一つ又はそれより多い疾患を治療するために有用である。従って、ある態様において、本発明は、化合物２又は医薬的に受容可能なその組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、変異体ＥＧＦＲが仲介する疾患を治療するための方法を提供する。
【０１２８】
[00189]本明細書中で使用する場合、用語“変異体ＥＧＦＲが仲介する”疾患又は症状は、本明細書中で使用する場合、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体が役割を演じることが知られたいずれもの疾病又は他の有害な症状を意味する。ある態様において、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体は、Ｔ７９０Ｍである。幾つかの態様において、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体は、欠失変異である。ある態様において、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体は、活性化変異である。幾つかの態様において、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体は、Ｌ８５８Ｒ及び／又はＴ７９０Ｍである。ある態様において、提供される化合物は、（ａ）少なくとも一つの活性化変異、（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、そして（ｃ）ＷＴに対しては容認する。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、欠失変異である。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、点変異である。幾つかの態様において、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。幾つかの態様において、活性化変異は、Ｌ８５８Ｒである。幾つかの態様において、活性化変異は、Ｇ７１９Ｓである。
【０１２９】
[00190]従って、本発明のもう一つの態様は、ＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体が、役割を演じることが知られている一つ又はそれより多い疾病の重篤度を治療又は軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖性疾患から選択される疾病又は症状の重篤度を治療又は軽減する方法に関し、ここにおいて、前記方法は、本発明による化合物又は組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
【０１３０】
[00191]幾つかの態様において、本発明は、癌から選択される一つ又はそれより多い疾患の重篤度を治療又は軽減するための方法を提供する。幾つかの態様において、癌は、固形癌に関係する。ある態様において、癌は、乳癌、神経膠芽腫、肺癌、頭頸部の癌、直腸結腸癌、膀胱癌、又は非小細胞肺癌である。幾つかの態様において、本発明は、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌、又は膵臓癌から選択される一つ又はそれより多い疾患の重篤度を治療又は軽減するための方法を提供する。
【０１３１】
[00192]ある態様において、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）、シュワン細胞腫瘍（例えばＭＰＮＳＴ）、又はシュワン腫の重篤度を治療又は軽減するための方法を提供する。
【０１３２】
[00193]本発明の方法による化合物２及びその組成物は、癌の重篤度を治療又は軽減するために有効な、いずれもの量及びいずれもの投与の経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、患者の種、年齢、及び一般的状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与の様式、等によって患者ごとに変化するものである。化合物２は、好ましくは投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位の形態に処方される。表現“投与単位の形態”は、本明細書中で使用する場合、治療される患者のために適当な薬剤の物理的に別個の単位を指す。然しながら、本発明の化合物及び組成物の全日量は、担当医師によって、健全な医学的判断の範囲内で決定されるものであることは理解されるものである。いずれもの特定の患者又は器官に対する具体的な有効な投与量レベルは、治療される疾患、及び疾患の重篤度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び食事；投与の時間、投与の経路、及び使用される具体的な化合物の排出の速度；治療の期間；使用される具体的な化合物と組合せて又は同時に使用される薬物を含む各種の因子、及び医学の技術で公知の類似の因子に依存するものである。用語“患者”は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１３３】
[00194]本発明の医薬的に受容可能な組成物は、ヒト及び他の動物に、治療される感染の重篤度により、経口的、直腸的、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、又は液滴として）、頬側的に、経口又は鼻腔噴霧として、等で投与することができる。ある態様において、化合物２は、所望の治療効果を得るために、一日当たり、一日一回又はそれより多い回数、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの患者の体重までの投与量レベルで経口的又は非経口的に投与することができる。
【０１３４】
[00195]経口投与のための液体の剤形は、制約されるものではないが、医薬的に受容可能な乳液、マイクロ乳液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。化合物２に加えて、液体の剤形は、例えば、水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００）、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸（ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸）、ソルビタンのポリエチレングルコール及び脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物のような、当技術において普通に使用される不活性希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、更に、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、風味剤、及び芳香剤を含むことができる。上記の液体の形態は、更に、軟質又は硬質カプセル中に充填して、固体の剤形を形成することもできる。適したカプセルは、例えば、ゼラチン、デンプン及びセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｒｏｓｅ））から形成することができる。
【０１３５】
[00196]注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又は乳液、例えば１，３−ブタノール中の溶液であることができる。受容可能なベヒクル及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、Ｕ．Ｓ．Ｐ．のリンゲル溶液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌の、固定油は溶媒又は懸濁溶媒として好都合に使用される。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドを含むいずれもの無菌性の固定油を使用することができる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１３６】
[00197]注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターを通す濾過によって、或いは使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用溶媒中に溶解若しくは分散することができる、滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組込むことによって滅菌することができる。
【０１３７】
[00198]本発明の化合物２の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を減速することがしばしば望ましいことである。これは、不良な水溶解度を持つ結晶質又は非晶質の物質の液体懸濁物の使用によって達成することができる。この結果、化合物の吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、これは、今度は、結晶サイズ及び結晶形に依存する。別の方法として、非経口的に投与される化合物の形態の遅延した吸収は、化合物を油性ベヒクル中に溶解又は懸濁することによって達成される。注射用デポーの形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグルコリド中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。化合物とポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質により、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポーの注射用製剤は、更に、化合物を身体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロ乳剤中に封入することによって調製される。
【０１３８】
[00199]直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物２を、周囲温度で固体であるが、体温では液体であり、そして従って直腸又は膣空隙で溶解し、そして活性化合物を放出する、適した非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬用ワックスと混合することによって調製することができる。
【０１３９】
[00200]経口投与のための固体の剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、散薬、及び顆粒を含む。このような固体の剤形において、化合物２は、少なくとも一つの不活性の医薬的に受容可能な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム、アビセル、ヒドロキシプロピルセルロース又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、ＰＶＰ  酢酸ビニル、及びアラビアゴムのような結合剤、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、クロスカルメロースナトリウム及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ｊ）可溶化剤、例えばビタミンＥポリエチレングリコールコハク酸（ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸）、ステアリン（ｓｔｅｒｉｃ）酸、及びこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、更に、緩衝剤を含むこともできる。
【０１４０】
[00201]類似の種類の固体組成物も、更に、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填カプセルの充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体の剤形は、被覆及び殻、例えば医薬処方技術において公知の腸溶性被覆及び他の被覆を伴って調製することができる。これらは、所望により、不透明化剤を含有することができ、そして更に、これらが活性成分（一つ又は複数）のみを、又は優先的に、消化管のある部分で、所望により遅延様式で放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。類似の種類の固体組成物は、更に、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して軟質及び硬質充填カプセルの充填剤として使用することもできる。
【０１４１】
[00202]化合物２は、更に、一つ又はそれより多い先に記載したような賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体の剤形は、被覆及び殻、例えば医薬処方技術において公知の化粧被覆、腸溶性被覆、放出制御被覆及び他の被覆を伴って調製することができる。このような固体の剤形において、活性化合物は、少なくとも一つの希釈剤、例えばポリマー、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合することができる。このような剤形は、更に、通常の習慣であるように、不活性希釈剤以外の更なる物質、例えば錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含むことができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、更に、緩衝剤を含むこともできる。これらは、所望により、不透明化座を含有することができ、そして更に、これらが活性成分（一つ又は複数）のみを、又は優先的に、消化管のある部分で、所望により遅延様式で放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。
【０１４２】
[00203]化合物２の局所又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入又は貼布を含む。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に受容可能な担体及び必要に応じて、いずれもの必要な保存剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、更に、本発明の範囲内であることが意図されている。更に、本発明は、身体への化合物の制御放出を提供する、更なる利点を有する経皮貼布の使用も意図している。このような剤形は、適当な媒体中に化合物を溶解又は分散することによって製造することができる。吸収向上剤も、更に、皮膚を通る化合物の流動を増加するために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散するかのいずれかによって制御することができる。
【０１４３】
[00204]本発明において使用するための医薬組成物は、単位剤形として調製することができる。本明細書中に記載される単位剤形が、遊離塩基としての化合物２（即ち、化合物１）の量を指すことは、当業者は認識するものである。医薬組成物が、化合物２、例えば化合物２のモノ臭化水素酸塩を含む場合、組成物中に存在する化合物２のモノ臭化水素酸塩の量は、遊離塩基（即ち、化合物１）の単位投与量に等しい量であることを、当業者は更に認識するものである。例えば、２８．６４ｍｇの化合物２の臭化水素酸塩を含む医薬組成物は、２５ｍｇの遊離塩基（即ち、化合物１）の単位投与量を提供するものである。
【０１４４】
[00205]幾つかの態様において、医薬的に受容可能な組成物は、化合物２の単位投与量を含む。幾つかの態様において、化合物２の単位投与量は、約２５ｍｇ、約３０  ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５０５ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５１５ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５３５ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５４５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５５５ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５６５ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５８５ｍｇ、約５９０ｍｇ、約５９５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６０５ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６１５ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６３５ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６４５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６５５ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６６５ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６８５ｍｇ、約６９０ｍｇ、約６９５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７０５ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７１５ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７４５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７５５ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７６５ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７８５ｍｇ、約７９０ｍｇ、約７９５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８０５ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８１５ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８３５ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８４５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８５５ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８６５ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８８５ｍｇ、約８９０ｍｇ、約８９５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９０５ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９１５ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９３５ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９４５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９５５ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９６５ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９８５ｍｇ、約９９０ｍｇ、約９９５ｍｇ又は約１０００ｍｇである。
【０１４５】
[00206]幾つかの態様において、化合物２、又は医薬的に受容可能なその組成物は、一日、一回、二回、三回、又は四回投与される。幾つかの態様において、化合物２、又は医薬的に受容可能なその組成物は、一日一回（“ＱＤ”）投与される。幾つかの態様において、化合物２、又は医薬的に受容可能なその組成物は、一日二回投与される。幾つかの態様において、一日二回投与は、“ＢＩＤ”投与される化合物又は組成物と呼ばれる。“ＢＩＤ”投与は、一日二回投与される（即ち、一日に二回の異なった時間に投与される１２５ｍｇの二回の投与）特定の投与量（例えば、１２５ｍｇの投与量）である。幾つかの態様において、一日二回投与は、二つの異なった投与量で投与される化合物又は組成物を指し、ここにおいて、最初に投与される投与量は、二番目に投与される投与量と異なる。例えば、一日二回投与される２５０ｍｇの投与量は、二回の別個の投与量、一回の１５０ｍｇの投与量及び一回の１００ｍｇの投与量として投与することができ、ここにおいて、それぞれの投与量は、一日の異なった時間に投与される。別の方法として、一日二回投与される２５０ｍｇの投与量は、１２５ｍｇＢＩＤで投与することができる（即ち、二回の１２５ｍｇの投与量が、一日の異なった時間に投与される）。
【０１４６】
[00207]幾つかの態様において、化合物２、又は医薬的に受容可能なその組成物は、一日三回投与される。幾つかの態様において、化合物２、又は医薬的に受容可能なその組成物は、“ＴＩＤ”、又は三回の等しい投与量が一日の異なった三回の時間に投与される。幾つかの態様において、化合物２、又は医薬的に受容可能なその組成物は、三回の異なった投与量で投与され、ここにおいて、投与される投与量の少なくとも一回は、もう一回の投与される投与量と異なる。幾つかの態様において、化合物２、又は医薬的に受容可能なその組成物は、一日に四回投与される。幾つかの態様において、化合物２、又は医薬的に受容可能なその組成物は、“ＱＩＤ”、又は四回の等しい投与量が一日の四回の異なった時間に投与される。幾つかの態様において、化合物２、又は医薬的に受容可能なその組成物は、四回の異なった投与量で投与され、ここにおいて、投与される投与量の少なくとも一回が、もう一回の投与される投与量と異なる。
【０１４７】
[00208]幾つかの態様において、化合物２の単位投与量は、一日一回投与される（ＱＤ）。幾つかの態様において、化合物２の単位投与量は、一日二回投与される。幾つかの態様において、化合物２の単位投与量は、ＢＩＤ投与される。
【０１４８】
[00209]幾つかの態様において、医薬的に受容可能な組成物は、治療的に有効な量の化合物２を含み、ここにおいて、治療的に有効な量は、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５０５ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５１５ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５３５ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５４５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５５５ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５６５ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５８５ｍｇ、約５９０ｍｇ、約５９５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６０５ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６１５ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６３５ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６４５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６５５ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６６５ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６８５ｍｇ、約６９０ｍｇ、約６９５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７０５ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７１５ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７４５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７５５ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７６５ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７８５ｍｇ、約７９０ｍｇ、約７９５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８０５ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８１５ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８３５ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８４５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８５５ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８６５ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８８５ｍｇ、約８９０ｍｇ、約８９５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９０５ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９１５ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９３５ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９４５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９５５ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９６５ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９８５��ｇ、約９９０ｍｇ、約９９５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１００５ｍｇ、約１０１０ｍｇ、約１０１５ｍｇ、約１０２０ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０３０ｍｇ、約１０３５ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０４５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０５５ｍｇ、約１０６０ｍｇ、約１０６５ｍｇ、約１０７０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１０８５ｍｇ、約１０９０ｍｇ、約１０９５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１０５ｍｇ、約１１１０ｍｇ、約１１１５ｍｇ、約１１２０ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１３０ｍｇ、約１１３５ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１４５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１５５ｍｇ、約１１６０ｍｇ、約１１６５ｍｇ、約１１７０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１１８５ｍｇ、約１１９０ｍｇ、約１１９５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２０５ｍｇ、約１２１０ｍｇ、約１２１５ｍｇ、約１２２０ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２３０ｍｇ、約１２３５ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２４５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２５５ｍｇ、約１２６０ｍｇ、約１２６５ｍｇ、約１２７０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１２８５ｍｇ、約１２９０ｍｇ、約１２９５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３０５ｍｇ、約１３１０ｍｇ、約１３１５ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３３０ｍｇ、約１３３５ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３４５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３５５ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３６５ｍｇ、約１３７０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１３８５ｍｇ、約１３９０ｍｇ、約１３９５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４０５ｍｇ、約１４１０ｍｇ、約１４１５ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４３０ｍｇ、約１４３５ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４４５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４５５ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４６５ｍｇ、約１４７０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１４８５ｍｇ、約１４９０ｍｇ、約１４９５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５０５ｍｇ、約１５１０ｍｇ、約１５１５ｍｇ、約１５２０ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５３０ｍｇ、約１５３５ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５４５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５５５ｍｇ、約１５６０ｍｇ、約１５６５ｍｇ、約１５７０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１５８５ｍｇ、約１５９０ｍｇ、約１５９５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６０５ｍｇ、約１６１０ｍｇ、約１６１５ｍｇ、約１６２０ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６３０ｍｇ、約１６３５ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６４５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６５５ｍｇ、約１６６０ｍｇ、約１６６５ｍｇ、約１６７０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１６８５ｍｇ、約１６９０ｍｇ、約１６９５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７０５ｍｇ、約１７１０ｍｇ、約１７１５ｍｇ、約１７２０ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７３０ｍｇ、約１７３５ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７４５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７５５ｍｇ、約１７６０ｍｇ、約１７６５ｍｇ、約１７７０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１７８５ｍｇ、約１７９０ｍｇ、約１７９５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８０５ｍｇ、約１８１０ｍｇ、約１８１５ｍｇ、約１８２０ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８３０ｍｇ、約１８３５ｍｇ、約１８４��ｍｇ、約１８４５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８５５ｍｇ、約１８６０ｍｇ、約１８６５ｍｇ、約１８７０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１８８５ｍｇ、約１８９０ｍｇ、約１８９５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９０５ｍｇ、約１９１０ｍｇ、約１９１５ｍｇ、約１９２０ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９３０ｍｇ、約１９３５ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９４５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９５５ｍｇ、約１９６０ｍｇ、約１９６５ｍｇ、約１９７０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約１９８０ｍｇ、約１９８５ｍｇ、約１９９０ｍｇ、約１９９５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２００５ｍｇ、約２０１０ｍｇ、約２０１５ｍｇ、約２０２０ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０３０ｍｇ、約２０３５、約２０４０ｍｇ、約２０４５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０５５ｍｇ、約２０６０ｍｇ、約２０６５ｍｇ、約２０７０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２０８０ｍｇ、約２０８５ｍｇ、約２０９０ｍｇ、約２０９５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１０５ｍｇ、約２１１０ｍｇ、約２１１５ｍｇ、約２１２０ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１３０ｍｇ、約２１３５ｍｇ、約２１４０ｍｇ、約２１４５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１５５ｍｇ、約２１６０ｍｇ、約２１６５ｍｇ、約２１７０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２１８０ｍｇ、約２１８５ｍｇ、約２１９０ｍｇ、約２１９５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２０５ｍｇ、約２２１０ｍｇ、約２２１５ｍｇ、約２２２０ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２３０ｍｇ、約２２３５ｍｇ、約２２４０ｍｇ、約２２４５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２５５ｍｇ、約２２６０ｍｇ、約２２６５ｍｇ、約２２７０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２２８０ｍｇ、約２２８５ｍｇ、約２２９０ｍｇ、約２２９５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３０５ｍｇ、約２３１０ｍｇ、約２３１５ｍｇ、約２３２０ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３３０ｍｇ、約２３３５ｍｇ、約２３４０ｍｇ、約２３４５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３５５ｍｇ、約２３６０ｍｇ、約２３６５ｍｇ、約２３７０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２３８０ｍｇ、約２３８５ｍｇ、約２３９０ｍｇ、約２３９５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４０５ｍｇ、約２４１０ｍｇ、約２４１５ｍｇ、約２４２０ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４３０ｍｇ、約２４３５ｍｇ、約２４４０ｍｇ、約２４４５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４５５ｍｇ、約２４６０ｍｇ、約２４６５ｍｇ、約２４７０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２４８０ｍｇ、約２４８５ｍｇ、約２４９０ｍｇ、約２４９５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５０５ｍｇ、約２５１０ｍｇ、約２５１５ｍｇ、約２５２０ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５３０ｍｇ、約２５３５ｍｇ、約２５４０ｍｇ、約２５４５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約２５５５ｍｇ、約２５６０ｍｇ、約２５６５ｍｇ、約２５７０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２５８０ｍｇ、約２５８５ｍｇ、約２５９０ｍｇ、約２５９５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６０５ｍｇ、約２６１０ｍｇ、約２６１５ｍｇ、約２６２０ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６３０ｍｇ、約２６３５ｍｇ、約２６４０ｍｇ、約２６４５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６５５ｍｇ、約２６６０ｍｇ、約２６６５ｍｇ、約２６７０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約２６８０ｍｇ、約２６８５ｍｇ、約２６９０ｍｇ、約２６��５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７０５ｍｇ、約２７１０ｍｇ、約２７１５ｍｇ、約２７２０ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７３０ｍｇ、約２７３５ｍｇ、約２７４０ｍｇ、約２７４５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７５５ｍｇ、約２７６０ｍｇ、約２７６５ｍｇ、約２７７０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２７８０ｍｇ、約２７８５ｍｇ、約２７９０ｍｇ、約２７９５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２８０５ｍｇ、約２８１０ｍｇ、約２８１５ｍｇ、約２８２０ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８３０ｍｇ、約２８３５ｍｇ、約２８４０ｍｇ、約２８４５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８５５ｍｇ、約２８６０ｍｇ、約２８６５ｍｇ、約２８７０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２８８０ｍｇ、約２８８５ｍｇ、約２８９０ｍｇ、約２８９５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９０５ｍｇ、約２９１０ｍｇ、約２９１５ｍｇ、約２９２０ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約２９３０ｍｇ、約２９３５ｍｇ、約２９４０ｍｇ、約２９４５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９５５ｍｇ、約２９６０ｍｇ、約２９６５ｍｇ、約２９７０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約２９８０ｍｇ、約２９８５ｍｇ、約２９９０ｍｇ、約２９９５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３００５ｍｇ、約３０１０ｍｇ、約３０１５ｍｇ、約３０２０ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０３０ｍｇ、約３０３５ｍｇ、約３０４０ｍｇ、約３０４５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約３０５５ｍｇ、約３０６０ｍｇ、約３０６５ｍｇ、約３０７０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３０８０ｍｇ、約３０８５ｍｇ、約３０９０ｍｇ、約３０９５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１０５ｍｇ、約３１１０ｍｇ、約３１１５ｍｇ、約３１２０ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１３０ｍｇ、約３１３５ｍｇ、約３１４０ｍｇ、約３１４５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１５５ｍｇ、約３１６０ｍｇ、約３１６５ｍｇ、約３１７０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約３１８０ｍｇ、約３１８５ｍｇ、約３１９０ｍｇ、約３１９５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２０５ｍｇ、約３２１０ｍｇ、約３２１５ｍｇ、約３２２０ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２３０ｍｇ、約３２３５ｍｇ、約３２４０ｍｇ、約３２４５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２５５ｍｇ、約３２６０ｍｇ、約３２６５ｍｇ、約３２７０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３２８０ｍｇ、約３２８５ｍｇ、約３２９０ｍｇ、約３２９５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約３３０５ｍｇ、約３３１０ｍｇ、約３３１５ｍｇ、約３３２０ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３３０ｍｇ、約３３
３５ｍｇ、約３３４０ｍｇ、約３３４５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３５５ｍｇ、約３３６０ｍｇ、約３３６５ｍｇ、約３３７０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３３８０ｍｇ、約３３８５ｍｇ、約３３９０ｍｇ、約３３９５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４０５ｍｇ、約３４１０ｍｇ、約３４１５ｍｇ、約３４２０ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約３４３０ｍｇ、約３４３５ｍｇ、約３４４０ｍｇ、約３４４５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４５５ｍｇ、約３４６０ｍｇ、約３４６５ｍｇ、約３４７０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３４８０ｍｇ、約３４８５ｍｇ、約３４９０ｍｇ、約３４９５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５０５ｍｇ、約３５１０ｍｇ、約３５１５ｍｇ、約３５２０ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５３０ｍｇ、約３５３５ｍｇ、約３５４０ｍｇ、約３５４５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約３５５５ｍｇ、約３５６０ｍｇ、約３５６５ｍｇ、約３５７０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３５８０ｍｇ、約３５８５ｍｇ、約３５９０ｍｇ、約３５９５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６０５ｍｇ、約３６１０ｍｇ、約３６１５ｍｇ、約３６２０ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６３０ｍｇ、約３６３５ｍｇ、約３６４０ｍｇ、約３６４５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６５５ｍｇ、約３６６０ｍｇ、約３６６５ｍｇ、約３６７０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約３６８０ｍｇ、約３６８５ｍｇ、約３６９０ｍｇ、約３６９５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７０５ｍｇ、約３７１０ｍｇ、約３７１５ｍｇ、約３７２０ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７３０ｍｇ、約３７３５ｍｇ、約３７４０ｍｇ、約３７４５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７５５ｍｇ、約３７６０ｍｇ、約３７６５ｍｇ、約３７７０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３７８０ｍｇ、約３７８５ｍｇ、約３７９０ｍｇ、約３７９５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約３８０５ｍｇ、約３８１０ｍｇ、約３８１５ｍｇ、約３８２０ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８３０ｍｇ、約３８３５ｍｇ、約３８４０ｍｇ、約３８４５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８５５ｍｇ、約３８６０ｍｇ、約３８６５ｍｇ、約３８７０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３８８０ｍｇ、約３８８５ｍｇ、約３８９０ｍｇ、約３８９５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９０５ｍｇ、約３９１０ｍｇ、約３９１５ｍｇ、約３９２０ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約３９３０ｍｇ、約３９３５ｍｇ、約３９４０ｍｇ、約３９４５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９５５ｍｇ、約３９６０ｍｇ、約３９６５ｍｇ、約３９７０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約３９８０ｍｇ、約３９８５ｍｇ、約３９９０ｍｇ、約３９９５ｍｇ又は約４０００ｍｇから選択される全日量である。
【０１４９】
[00210]幾つかの態様において、化合物２は、ＢＩＤ投与され、ここにおいて、ＢＩＤ投与量は、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ又は２０００ｍｇから選択される。幾つかの態様において、化合物２は、３００ｍｇＢＩＤ投与される。幾つかの態様において、化合物２は、５００ｍｇＢＩＤ投与される。幾つかの態様において、化合物２は、６２５ｍｇＢＩＤ投与される。幾つかの態様において、化合物２は、７００ｍｇＢＩＤ投与される。幾つかの態様において、化合物２は、７５０ｍｇＢＩＤ投与される。幾つかの態様において、化合物２は、１０００ｍｇＢＩＤ投与される。
【０１５０】
[00211]幾つかの態様において、化合物２の投与の主要な用量制限毒性は、高血糖症である。一般的に、化合物２が一時的に中断された場合、又は血糖降下剤が同時投与された場合、血漿グルコースレベルは正常化される。いずれもの血糖降下剤が受容可能であることが予測され、そしてインスリン、メトホルミン、グリピジド、等のような薬剤を含む。別の方法として、幾つかの態様において、投与量の減少は、いずれもの高血糖症に対処することができる。他のＥＧＦＲ阻害剤の普通の副作用、特に発疹及び下痢は、化合物２の投与に伴って典型的には観察されない。
【０１５１】
[00212]一つの態様によれば、本発明は、生物学的試料中のタンパク質キナーゼ活性を阻害する、前記生物学的試料を、化合物２又は前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。
【０１５２】
[00213]もう一つの態様によれば、本発明は、生物学的試料中のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、又はこれらの組合せ）の活性を阻害する、前記生物学的試料を、化合物２又は前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む方法に関する。ある態様において、本発明は、生物学的試料を、化合物２又はこの化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的試料中のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、又はこれらの組合せ）の活性を不可逆的に阻害する方法に関する。
【０１５３】
[00214]ある態様において、化合物２は、生物学的試料中の（ａ）少なくとも一つの活性化変異、（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、そして（ｃ）ＷＴに対して容認する。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、欠失変異である。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、点変異である。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、Ｌ８５８Ｒである。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、Ｇ７１９Ｓである。
【０１５４】
[00215]用語“生物学的試料”は、本明細書中で使用する場合、制約されるものではないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙、又は他の体液、或いはこれらの抽出物を含む。
【０１５５】
[00216]生物学的試料中のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、又はこれらの組合せ）の活性の阻害は、各種の目的のために有用であり、これは、当業者にとって既知のことである。このような目的の例は、制約されるものではないが、輸血、器官移植、生物学的検体の保存、及び生物学的アッセイを含む。
【０１５６】
[00217]本発明のもう一つの態様は、化合物２又はこの化合物を含む組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、又はこれらの組合せ）の活性を阻害する方法に関する。ある態様において、本発明は、患者の（ａ）少なくとも一つの活性化変異、及び（ｂ）Ｔ７９０Ｍを阻害し、そしてＷＴに関して容認するための方法を提供し、ここにおいて、この方法は、患者に化合物２又はその組成物を投与することを含む。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、欠失変異である。幾つかの態様において、少なくとも一つの活性化変異は、点変異である。幾つかの態様において、本発明は、患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体を阻害するための方法を提供し、ここにおいて、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。幾つかの態様において、本発明は、患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体を阻害するための方法を提供し、ここにおいて、活性化変異は、Ｌ８５８Ｒである。幾つかの態様において、本発明は、患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体を阻害するための方法を提供し、ここにおいて、活性化変異は、Ｇ７１９Ｓである。
【０１５７】
[00218]もう一つの態様によれば、本発明は、化合物２又はこの化合物を含む組成物を、患者に投与する工程を含む、患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、又はこれらの組合せ）の活性を阻害する方法に関する。ある態様によれば、本発明は、患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体の活性（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、又はこれらの組合せ）を不可逆的に阻害する、化合物２又はこの化合物を含む組成物を、前記患者に投与する工程を含む方法に関する。ある態様において、本発明は、患者の（ａ）少なくとも一つの活性化変異、及び（ｂ）Ｔ７９０Ｍを不可逆的に阻害し、そしてＷＴに関して容認するための方法を提供し、ここにおいて、前記方法は、患者に化合物２又はその組成物を投与することを含む。幾つかの態様において、不可逆的に阻害される少なくとも一つの変異は、欠失変異である。幾つかの態様において、不可逆的に阻害される少なくとも一つの変異は、点変異である。幾つかの態様において、本発明は、患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体を不可逆的に阻害するための方法を提供し、ここにおいて、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。幾つかの態様において、本発明は、患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体を不可逆的に阻害するための方法を提供し、ここにおいて、活性化変異は、Ｌ８５８Ｒである。幾つかの態様において、本発明は、患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体を不可逆的に阻害するための方法を提供し、ここにおいて、活性化変異は、Ｇ７１９Ｓである。
【０１５８】
[00219]他の態様において、本発明は、化合物２又は医薬的に受容可能なその組成物を、それを必要とする患者のＥＧＦＲの少なくとも一つの変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、又はこれらの組合せ）の一つ又はそれより多くによって仲介される疾患を治療するために、前記患者に投与する工程を含む方法を提供する。このような疾患は、本明細書中に詳細に記載されている。
【０１５９】
[00220]治療される特定の症状、又は疾病によるが、その症状を治療するために通常投与される更なる治療剤は、更に、本発明の組成物中に、又は化合物２を含む治療計画の一部として存在することができる。本明細書中で使用する場合、特定の疾病又は症状を治療するために通常投与される更なる治療剤は、“治療される疾病又は症状のために適当”として知られる。
【０１６０】
[00221]例えば、化合物２又は医薬的に受容可能なその組成物は、増殖性疾病及び癌を治療するための化学療法剤と組合せて投与される。既知の化学療法剤の例は、制約されるものではないが、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキセート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキセート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、及び特にグリベックＴＭを含む。他の態様において、化合物２は、生物学的薬剤、例えばアバスチン又はＶＥＣＴＩＢＩＸと組合せて投与される。
【０１６１】
[00222]ある態様において、化合物２又は医薬的に受容可能なその組成物は、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、生ＢＣＧ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラｔン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸塩、エトポシド、エキセメシタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン  フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、メゲストロール酢酸塩、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、レフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロン酸、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロン酸塩、又はゾレドロン酸のいずれか一つ又はそれより多くから選択される抗増殖性又は化学療法剤と組合せて投与される。
【０１６２】
[00223]更に、本発明の阻害剤と混合することができる他の薬剤の例は、制約されるものではないが：アルツハイマー病に対する治療剤、例えばドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標））及びリバスチグミン（イクセロン（登録商標））；パーキンソン病の治療剤、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、例えばベータインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）及びレビフ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩（コパキソン（登録商標））、及びミトキサントロン；喘息に対する治療剤、例えばアルブテロール及びモンテルカスト（シングレア（登録商標））；統合失調症を治療するための薬剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫調節及び免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネル遮断剤、リルゾール、及び抗パーキンソン病剤；心血管疾患を治療するための薬剤、例えばベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸剤、カルシウムチャンネル遮断剤、及びスタチン；肝疾患を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤；血液疾患を治療するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、及び成長因子；並びに免疫不全性疾患を治療するための薬剤、例えばガンマグロブリンを含む。
【０１６３】
[00224]ある態様において、化合物２又は医薬的に受容可能なその組成物は、モノクローナル抗体又はｓｉＲＮＡ治療剤と組合せて投与される。
[00225]更なる薬剤は、多剤投与計画の一部として化合物２を含有する組成物と別個に投与することができる。別の方法として、これらの薬剤は、単一組成物中に化合物２と一緒に混合された単一剤形の一部であることができる。多剤投与計画の一部として投与される場合、二つの活性剤は、同時に、連続的に又は互いに時間をおいて（例えば、１時間、２時間、６時間、１２時間、１日、１週間、２週間、一月）提示することができる。
【０１６４】
[00226]本明細書中で使用する場合、用語“組合せ”、“組合せた”、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時又は連続投与を指す。例えば、化合物２は、もう一つの治療剤と共に、別個の単位剤形中で、又は単一の単位剤形中で一緒に同時に又は連続的に投与することができる。従って、本発明は、化合物２、更なる治療剤、及び医薬的に受容可能な担体、アジュバント、又はベヒクルを含む単一の剤形を提供する。
【０１６５】
[00227]単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる化合物２及び更なる治療剤の量（先に記載したような更なる治療剤を含む組成物において）は、治療される宿主及び投与の特定の様式によって変化するものである。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物２の投与量を投与することができるように処方されるべきである。
【０１６６】
[00228]更なる治療剤を含む組成物において、更なる治療剤及び化合物２は、相乗的に作用することができる。従って、このような組成物中の更なる治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤治療で要求されるものより少ないものであることができる。このような組成物において、０．０１−１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投与量の更なる治療剤を投与することができる。
【０１６７】
[00229]本発明の組成物中に存在する更なる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中で通常投与されるものである量より多くないものである。好ましくは、本発明で開示される組成物中の更なる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤として薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％までの範囲であるものである。
【０１６８】
[00230]化合物２又はその医薬的組成物は、更に、移植可能な医学的デバイス、例えば人工器官、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテルを被覆するための組成物に組込むことができる。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管の再狭小化）を克服するために使用されている。然しながら、ステント又は他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血塊形成又は血小板活性化の危険にさらされる。これらの所望しない効果は、キナーゼ阻害剤を含む医薬的に受容可能な組成物でデバイスを事前被覆することによって予防又は軽減することができる。化合物２で被覆された移植可能なデバイスは、本発明のもう一つの態様である。
【０１６９】
[00231]本発明のそれぞれの側面の全ての特徴は、変更すべきところは変更して、全ての他の側面に適用される。
[00232]本明細書中に記載される本発明を、更に完全に理解することができるように、以下の実施例が記載される。これらの実施例が例示的な目的のみであり、そして本発明を如何なる方法ででも制約すると解釈されることはないことは理解されるべきである。
【実施例】
【０１７０】
[00233]以下の実施例に示すように、ある例示的態様において、化合物は以下の一般的方法によって調製される。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、及び当業者にとって既知の他の方法を、全ての化合物及び下位群並びにこれらの化合物のそれぞれの種に、本明細書中に記載されるように適用することができることは認識されるものである。
【０１７１】
化合物１の調製
[00234]化合物１の合成は、‘０６１出願の実施例３に詳細に記載されている。
【０１７２】
【化１０】
2016518408.tif 000027
【０１７３】
工程１
[00235]磁気撹拌子、サーモポケット及びＣａＣｌ２保護管を事前に備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノベンゼン（０．９６ｇ）及びｎ−ブタノール（９．００ｍＬ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１．０ｇ）を、上記の反応混合物に０℃で滴下により加えた。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．９６ｍＬ）を上記反応混合物に０℃で滴下により加え、そして反応混合物を１時間０℃〜５℃で撹拌した。最終的に、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を更に４時間室温で撹拌した。反応の完結をヘキサン：酢酸エチル（７：３）を使用するＴＬＣによってモニターした。沈殿した固体を濾過して取出し、そして１−ブタノール（２ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下の４０℃で１時間乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １．４８（Ｓ，９Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５８（Ｓ，１Ｈ），８．５７（Ｓ，１Ｈ），９．４８（Ｓ，１Ｈ），９．５５（Ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
工程２
[00236]ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）中の上記の粗製物（３．１ｇ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１２．４ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を更に１０分間室温で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮した。
【０１７５】
工程３
[00237]濃縮した粗製物を、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで−３０℃に冷却した。反応混合物に塩化アクリロイル（０．７６ｇ）を−３０℃でゆっくりと加えた。反応物質を室温に温め、室温で１．０時間撹拌した。反応をヘキサン：酢酸エチル（７：３）を移動相として使用するＴＬＣでモニターした。反応は１時間後に完結した。工程３で中間体１を得た。
【０１７６】
工程４
[00238]化合物１の塩を得るために、中間体１（１６ｍｇ）及び２−メトキシ−４−（４−アセチルピペラジニル）アニリンの、触媒のトリフルオロ酢酸を伴うジオキサン（１．０ｍＬ）中の混合物を一晩５０℃で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣ（ＴＦＡモディファイアー）を使用して精製して、化合物１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １０．２（Ｓ，１Ｈ），８．２（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（Ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｅ，１Ｈ），６．６０（Ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（Ｓ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ，４Ｈ），２．０４（Ｓ，３  Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３に対する計算質量：５５５．２，実測値：５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
工程５
[00239]ＴＦＡ塩から化合物１の遊離塩基の形態を得るために、塩をＤＣＭに加え、そして０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３溶液（９．６重量％）を０℃で加えた。混合物を２０℃に温め、そして３５分間撹拌した。水層のｐＨは、＞８であった。層を分離した。水層の抽出をＤＣＭを使用して行った。有機層を混合し、そして食塩水で洗浄した。有機層を収集し、そして蒸発させて、化合物１の固体を得た。
【０１７８】
化合物２の一般的調製
[00240]それぞれの対イオン及び溶媒系に対して、約２５又は５０ｍｇの化合物１の遊離塩基を、２００−３００μｌの割当てられた溶媒中でスラリー化した。溶媒は、アセトン、ジクロロメタン、シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール（スルホン酸含有対イオンに対してメチルエチルケトン）、メチルイソブチルケトン、２−プロパノール（スルホン酸含有対イオンに対して酢酸イソプロピル）、テトラヒドロフラン及びアセトニトリル：水（９０：１０）を含んでいた。それぞれの対イオンも、更に２００−３００μｌの割当てられた溶媒中に溶解／スラリー化した。対イオンは、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸及び２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を含んでいた。１当量のそれぞれの対イオンを使用し、そして更なる実験を、２当量のベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸及びｐ−トルエンスルホン酸と共に行った。次いで、酸溶液／スラリーを、分解の危険性を最小にするために少量のアリコートで、化合物１のスラリーに加えた。次いで反応物のｐＨを、汎用試験紙を使用して検査した。
【０１７９】
[00241]上記の方法を使用して作った化合物１／対イオン／溶媒の混合物を、１時間のサイクルで１−２日間、約０℃及び周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）（約２２℃）の間で撹拌しながら温度をサイクルさせた。一晩、試料を約２−５℃で保った。混合物を、いずれもの明白な分解の徴候（即ち、色の変化）に対して目視で検査し、そして次いで、目視的に分解されていない場合、存在するいずれもの固体を単離し、そして分析の前に周囲条件で乾燥させた。固体は、単離された化合物２である。
【０１８０】
一般的方法
[00242]有望な塩の溶解度を、振盪フラスコ法を使用して試験し、これによって、それぞれの塩のスラリーを脱イオン水中で調製し、そして反応物のｐＨを、少量の、塩の形成のために使用される対イオンを加えることによってｐＨ２以下に減少した。ｐＨは、汎用試験紙を使用して試験した。約２４時間の振盪後、ＨＰＬＣ分析を使用する溶解度決定のために、スラリーを濾過した。
【０１８１】
[00243]Ｘ線粉末回折。  Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、３及び３０、３５又は５０°２シータ間で試料を走査するＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００で行った。＜１００ｍｇの試料に対して、約５−１０ｍｇの試料を、試料ホルダーに固定されるガラススライド上に静かに圧縮した。＞１００ｍｇの試料に対して、約１００ｍｇの試料を、試料の表面が平滑で、そして試料ホルダーのレベルの丁度上であるように、プラスチックの試料ホルダーに静かに圧縮した。測定は、以下の実験条件を使用して行った：
開始位置              ３．００°２θ
終了位置              ３０、３５又は５０°２θ
ステップサイズ        ０．０２°２θ
走査ステップ時間      １秒
走査型                連続
オフセット            ０°２θ
発散スリット型        固定
発散スリットサイズ    ２．００００°
受信スリットサイズ    ０．２ｍｍ
温度                  ２０℃
アノード材料          銅（Ｃｕ）
Ｋ−アルファ１        １．５４０６０オングストローム
Ｋ−アルファ２        １．５４４４３オングストローム
Ｋ−ベータ            １．３９２２５オングストローム
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比  ０．５００００
発電機設定            ４０ｍＡ、４０ｋＶ
角度計半径            ２１７．５０。
【０１８２】
[00244]偏光顕微鏡。  偏光顕微鏡（ＰＬＭ）において、結晶化度（複屈折）の存在は、Ｍｏｔｉｃカメラ及び画像取込みソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を備えた、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して決定した。全ての画像は、他に記述しない限り、２０×対物レンズを使用して記録した。
【０１８３】
[00245]熱重量分析。  熱重量分析（ＴＧＡ）のために、およそ５−１０ｍｇの物質を、開放アルミニウムパン上に正確に秤量し、そして熱重量／示差熱同時分析機（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、そして室温に保持した。次いで、試料を２５℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、この間、試料の重量の変化を、いずれもの示差熱現象（ＤＴＡ）と共に記録した。窒素ガスを、１００ｃｍ３／分の流量でパージガスとして使用した。
【０１８４】
[00246]示差走査熱量測定。  示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のために、およそ５−１０ｍｇの物質を、アルミニウムのＤＳＣパンに秤量し、そして穴をあけたアルミニウムの蓋で、非気密的に密封した。次いで試料のパンを、冷却されたＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００（冷却器を備えている）に装填し、そして２５℃に保持した。安定した熱−流量反応が得られた時点で、試料及び参照試料を約２６０℃−２８０℃に１０℃／分の走査速度で加熱し、そして得られた熱流量反応をモニターした。
【０１８５】
[00247]核磁気共鳴分光分析。  １Ｈ−ＮＭＲ実験を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００（１Ｈ周波数：４００ＭＨｚ）で行った。それぞれの試料の１Ｈ実験を、重水素化ＤＭＳＯで行い、そしてそれぞれの試料を約１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。
【０１８６】
[00248]動的水蒸気吸着。  動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）のために、およそ１０−２０ｍｇの試料を、金網の水蒸気吸収天秤のパンに入れ、そしてＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ＳｙｓｔｅｍｓによるＤＶＳ−１動的水蒸気吸着天秤に装填した。試料を、２０−９０％相対湿度（ＲＨ）の１０％増分での勾配特性にかけ、試料をそれぞれのステップで安定した重量が達成（９９．５％のステップ完了）されるまで維持した。吸着サイクルの完了後、試料を同じ方法を使用して、しかし０％ＲＨに至るまで乾燥し、そして最終的に開始時点の２０％ＲＨまで戻した。吸着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿特性を決定することを可能にした。
【０１８７】
[00249]赤外線分光分析。  赤外線分光分析（ＩＲ）を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＬＰＨＡ  Ｐ分光計で行った。十分な物質を、分光計のプレートの中心に置き、そしてスペクトルを以下のパラメーターを使用して得た：
分解能                      ４ｃｍ−１
バックグラウンド走査時間    １６スキャン
試料走査時間                １６スキャン
データ収集                  ４０００〜４００ｃｍ−１
結果のスペクトル            透過率
ソフトウェア                ＯＰＵＳバージョン６。
【０１８８】
[00250]Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）電量滴定のために、１０−１５ｍｇの固体の物質をバイアルに正確に秤量した。次いで固体をＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃ３０  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定セルに手作業で導入した。バイアルを固体の添加後に逆秤量し、そして加えた固体の重量を、装置に入力した。滴定を、試料がセル中で完全に溶解した時点で開始した。水の含有率を装置によって自動的にパーセントとして計算し、そしてデータを印刷した。
【０１８９】
[00251]逆相勾配高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｃ１８、３．０×１００ｍｍ×３．５μｍカラムを装着したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００装置で行った。検出波長は、２４０ｎｍであった。
【０１９０】
[00252]媒体を撹拌するためにパドルを使用するＳｏｔａｘ  ＡＴ７溶解槽（ＵＳＰ２、ＥＰ２装置）を、溶解の研究のために使用した。全ての試験は、３７℃で、そして１００ｒｐｍのパドル速度で行った。
【０１９１】
実施例１
第一次塩スクリーニング
[00253]化合物２の一般的調製に基づく、第一次塩スクリーニングの結果を、表１に示す。表１は、対イオン、溶媒及び得られた固体の形態（一つ又は複数）を示す。
【０１９２】
【表１２−１】
2016518408.tif 000028
【０１９３】
【表１２−２】
2016518408.tif 000029
【０１９４】
実施例２
第一次塩スクリーニング
[00254]実施例１の第一次塩スクリーニング中に得られた有望な塩に対して、試料を、４０℃／７５％ＲＨ（開放バイアル）及び８０℃（開放バイアル）における１週間の安定性試験のために設定した。ＴＧＡを、十分な物質を含有する試料に対する安定性の研究後に行った。試料の溶解度も、水性溶媒中で試験した（ｐＨ＜２）。安定性及び溶解度の研究の結果を表２に示す。
【０１９５】
【表１３−１】
2016518408.tif 000030
【０１９６】
【表１３−２】
2016518408.tif 000031
【０１９７】
【表１３−３】
2016518408.tif 000032
【０１９８】
【表１３−４】
2016518408.tif 000033
【０１９９】
【表１３−５】
2016518408.tif 000034
【０２００】
【表１３−６】
2016518408.tif 000035
【０２０１】
[00255]これらの結果から、ビス−ベシル酸塩が、アセトンを溶媒として使用するスケールアップのために選択された。更に、臭化水素酸塩が、アセトニトリル：水（９０：１０）を溶媒として使用するスケールアップのために選択された。モノマレイン酸塩及びビス−塩酸塩も、更に、これらが溶媒和／水和されるか否かを評価するために、スケールアップ実験のために選択された。
【０２０２】
実施例３
ビス−ベシル酸塩の第二次スクリーニング
[00256]およそ５ｍＬのアセトンを、およそ８００ｍｇの化合物１に加えて、スラリーを形成した。別のバイアルで、およそ３ｍＬのアセトンを、２当量のベンゼンスルホン酸に加えて、酸を溶解した。次いで、酸の溶液を少量のアリコートで遊離塩基のスラリーに撹拌しながら加えた。酸の完全な添加後、最初、ゴム／油様物質が形成したが、然しながら、これは、約３０分間の撹拌後、固体に転換した。反応物を約１．５日間撹拌してから、単離し、そして乾燥した。物質を、最初真空下の周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）（約２２℃）で３日間乾燥したが、しかしながら、およそ６．７％のアセトンがなおこの段階で存在していた。次いで一部を更に２日間真空下の４０℃で乾燥し、その後約２．７％のアセトンが残っていた。次いで物質を更に２日間真空下の６０℃で乾燥した。収量は、１．１ｇの物質（８６％）であった。
【０２０３】
[00257]緩衝液中のクエン酸が、ｐＨ３、４．５及び６．６に対して得られた溶解度値に影響を有するか否かを試験するために、熱力学的溶解度の実験を、ｐＨ３に対してＫＨＰ／ＨＣｌを、ｐＨ４．５に対してＫＨＰ／ＮａＯＨを、そしてｐＨ６．６に対してリン酸塩／ＮａＯＨを使用してこれらのｐＨ値で繰り返した。残った固体を、更にＸＲＰＤ分析によって分析して、固体の形態になんらかの変化が起こったかどうかを確認した。
【０２０４】
[00258]ＸＲＰＤ分析（図１）は、物質が結晶質であることを示した。ディフラクトグラムは、第一次塩スクリーニング中に得られた小規模なＩ型のビス−ベシル酸のディフラクトグラムと一致した。
【０２０５】
[00259]ＴＧＡ／ＤＴＡを、真空下の周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）の乾燥の３日後に、並びに真空下の４０℃の更に２日間、及び真空下の６０℃の２日間の乾燥後に行った。周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）の乾燥過程後、ＴＧＡは、約５０−１５０℃で６．７％の重量損失を示した（図２）（アセトン溶媒和物に対して、１モル当量のアセトンは、約６．３重量％であるものである）。更なる乾燥後、ＴＧＡは、恐らく非結合の水分又は溶媒のために、開始から０．４７％の重量損失を示した。更なる少量の０．１６％の重量損失は、約１４２℃で開始する吸熱に対応する（図３）。
【０２０６】
[00260]ＤＳＣ分析（図４）は、恐らく非結合の溶媒による、初めからの幅広い吸熱を示した。二番目の吸熱は、約１３９．４℃の開始（１４６．１℃のピーク）に存在した。
[00261]偏光顕微鏡（示されていない）は、明確に定義される形態が存在しない複屈折粒子を示した。
【０２０７】
[00262]ＩＲ分光分析（図５）は、遊離塩基及びベンゼンスルホン酸と比較して、多くの差及び移行を示した。
[00263]１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（図６）は、多くの化合物１及びベンゼンスルホン酸のピークが重複しているように見受けられることを示したが、然しながら、化学量論は、およそ２：１のベンゼンスルホン酸：化合物１である。アセトンの存在は、化学量論的量とは見受けられない。
【０２０８】
[00264]ＤＶＳ分析（図７）は、２０〜７０％ＲＨで約２．２％の水分取込みを示した。最初の吸着サイクル及び脱着、並びに２０％ＲＨにおける二回目の吸着サイクル間の質量の差は、恐らく最初のサイクルにおける過剰のアセトンの損失による。この物質は、更に、ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析（示されていない）によってみられる多形の形態の変化によって示されるように、ＤＶＳ分析中は水和物のように見受けられる。ＸＲＰＤディフラクトグラムも、結晶化度のある程度の損失を示した。
【０２０９】
[00265]Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）電量分析は、約０．７７％の水分含有率を示した（注記：滴定セルへの固体物質の手作業による導入のために、１％以下の測定値は一般的に実際の水分含有率より僅かに高い）。
【０２１０】
[00266]ＨＰＬＣの純度評価（示されていない）は、ビス−ベシル酸塩に対して約９７．６％の純度を示し、主要ピークは約１３．０５分の保持時間に溶出した。
[00267]ビス−ベシル酸塩のスラリーを、アセトン：水混合物（３％、５％及び１０％）中で作製し、そして周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で約４日間撹拌した。次いで、得られた固体をＸＲＰＤによって分析して、何らかの変化がスラリー化で起こったか否かを決定した。ＸＲＰＤ分析からの水和の研究の結果（図８）を、表３に要約する。
【０２１１】
【表１４】
2016518408.tif 000036
【０２１２】
[00268]ビス−ベシル酸塩を、脱イオン水中で周囲温度（約２２℃）でスラリー化した。固体の試料を２４及び４８時間目に採取し、そしてＸＲＰＤによって分析した。上清のｐＨもモニターした。ＸＲＰＤ分析からの塩の不均化の研究の結果（図９）を、表４に要約する。
【０２１３】
【表１５】
2016518408.tif 000037
【０２１４】
[00269]ビス−ベシル酸塩を、４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度、開放及び密閉バイアル）及び８０℃（開放バイアル）の環境に１週間曝露して、安定性を決定した。得られた固体を、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによって分析して、何らかの変化が起こったか否かを確認した。開放及び密閉バイアルを使用する４０℃／７５％ＲＨ及び開放バイアルを使用する８０℃における、ＸＲＰＤ（図１０）及びＨＰＬＣ分析（示されていない）の１週間の安定性の研究の結果を、表５に示す。
【０２１５】
【表１６】
2016518408.tif 000038
【０２１６】
[00270]ビス−ベシル酸塩のスラリーを、各種のｐＨ（ｐＨ１；ｐＨ３；ｐＨ４．５及びｐＨ６．６）の媒体中で作製し、そして約２４時間振盪した。２４時間後、スラリーを濾過し、そして各種のｐＨレベルにおける溶解度を決定するために溶液をＨＰＬＣによって分析した。残った固体も、更にＸＲＰＤ分析によって分析して、固体の形態に何らかの変化が起こったか否かを確認した。緩衝溶液として、ＫＣｌ／ＨＣｌをｐＨ１のために、そしてクエン酸／リン酸の組合せをｐＨ３、４．５及び６．６のために使用した。熱力学的溶解度の研究は、表６に示す結果を示した。
【０２１７】
【表１７】
2016518408.tif 000039
【０２１８】
[00271]熱力学的溶解度の決定のためのスラリーを最初の準備するとき、使用した全てのｐＨの媒体中でゴム状物が得られたが、然しながら、振盪した時点で、約２時間後ゴム状物は固体に転換した。溶解度実験後のスラリーからの過剰の固体のＸＲＰＤ分析は、ｐＨ１において、ビス−ベシル酸塩がスラリー化中に水和したことを示す。従って、得られた溶解度値は、恐らく水和された物質の溶解度の表示である。残った試料に対するディフラクトグラムは、送入物質、並びにビス−ベシル酸塩及び化合物１の遊離塩基の全ての確認された形態と異なっているように見受けられる。このディフラクトグラムは、更に、緩衝液を構成するために使用した固体のディフラクトグラムとも異なっているように見受けられる。これらのｐＨ緩衝液を使用して得られた溶解度値は、恐らく、最初に溶液に入れられたビス−ベシル酸塩の典型ではない。
【０２１９】
[00272]およそ１００−１２０ｍｇのそれぞれの形態を、物質をダイス（直径１３ｍｍ）に入れ、そしてこのダイスを、油圧プレスの５トンの圧力下で約２分間圧縮することによってディスクに圧縮した。媒体を１００ｒｐｍで撹拌するパドルを含有する、Ｓｏｔａｘ  ＡＴ７（ＥＰ２及びＵＳＰ２の合致）溶解装置を使用した。ｐＨ３（１％ＳＤＳ）及びｐＨ４．５（１％ＳＤＳ）の溶解媒体を、クエン酸／リン酸緩衝液を使用して調製した。全ての物質を７５０ｍｌの緩衝媒体中で試験した。ディスクを時間＝０秒で加え、そして撹拌を始める前に溶解容器の底部まで沈めた。約１ｍｌの媒体のアリコートを溶解容器から１、５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０分及び２４時間の時点で抜出し、そしてＨＰＬＣ−ＵＶによって溶解した塩の濃度を試験した。溶解試験は二回行った。両方の溶解媒体において、最初の時点（１５分まで）に対するピーク面積は、定量限界以下に落ちたが、然しながら、時間対溶解速度をプロットするとき、曲線の最も急勾配の部分は、これらの早期の時点中に起こっている。
【０２２０】
[00273]ｐＨ４．５において、時間対溶解速度の曲線をプロット（図１２）するとき、曲線の早期の時点から得られた固有溶解値（曲線の最も急勾配の部分）は、錠剤１及び２の両方に対しておよそ０．６１ｍｇ／ｃｍ２／分であった。後期の時点で、錠剤１及び２に対してそれぞれ０．０９ｍｇ／ｃｍ２／分及び０．０８ｍｇ／ｃｍ２／分の固有溶解値が得られた。
【０２２１】
[00274]ｐＨ３．０において、時間対溶解速度の曲線をプロット（図１３）するとき、曲線の早期の時点から得られた固有溶解値（曲線の最も急勾配の部分）は、錠剤１に対して０．３６ｍｇ／ｃｍ２／分、そして錠剤２に対して０．３８ｍｇ／ｃｍ２／分であった。後期の時点で、錠剤１及び２に対してそれぞれ０．０８ｍｇ／ｃｍ２／分及び０．０７ｍｇ／ｃｍ２／分の固有溶解値が得られた。
【０２２２】
実施例４
ビス−ベシル酸水和物塩の第二次スクリーニング
[00275]およそ３ｍＬのアセトンを、約５００ｍｇの化合物１に加えて、スラリーを形成した。別のバイアルで、約１ｍＬのアセトンを、２当量のベンゼンスルホン酸に、酸を溶解するために加えた。次いで、酸の溶液を、少量のアリコートで遊離塩基のスラリーに撹拌しながら加えた。反応物を約１日間、温度を０℃及び周囲温度（約２２℃）の間で温度をサイクルさせながら撹拌した。１日後、脱イオン水を反応混合物に加え、そしてスラリーを約３時間撹拌させてから、単離し、そして真空下の周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で乾燥した。
【０２２３】
[00276]ＸＲＰＤ分析（図１４）は、物質が結晶質であることを示した。ディフラクトグラムは、ビス−ベシル酸塩の水和の研究から得られたビス−ベシル酸水和物と一致した。
【０２２４】
[00277]ＴＧＡ／ＤＴＡは、約７０−１００℃で約２．１％の重量損失を示した（図１５）。これは、一水和物のために必要な２．０３重量％の水とおよそ対応する。恐らく未結合の水による約２．２％の重量損失が、開始から約７０℃までに存在する。全体で約４．２％の重量損失は、およそ二水和物と対応するが、最初の重量損失が開始から起こり、一水和物の量の水に対応する二番目の明確な重量損失が続く。最初の重量損失が約２５℃で起こり、これは、非結合の水のためである可能性がある。
【０２２５】
[00278]ＤＳＣ分析は、約４０−１１５℃での幅広い吸熱を示した。次いで、１１９．７℃で開始する（１３４．３℃のピーク）及び１５３．８℃で開始する（１６５．１℃のピーク）二つの更なる吸熱が存在する（図１６）。
【０２２６】
[00279]ＰＬＭ分析は、幾つかの複屈折を示したが、然しながら、粒子サイズは非常に小さく、そして明確な形態は観察できなかった（示されていない）。ホットステージ顕微鏡観察をビス−ベシル酸塩水和物の試料に対して行った。物質が約１６０℃で溶解し、そして分解する（褐色に変色）前まで目視的変化は観察できなかった。
【０２２７】
[00280]ＩＲ分析（図１７）は、遊離塩基及びベンゼンスルホン酸の両方のスペクトルからの差、並びに、送入したビス−ベシル酸塩のスペクトルを水和された物質のそれと比較した場合の幾つかの差を示した。
【０２２８】
[00281]１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（図１８）は、多くの化合物１及びベンゼンスルホン酸のピークが、重複しているように見受けられるが、然しながら、化学量論は、およそ２：１のベンゼンスルホン酸：化合物１であるように見受けられることを示した。少量の非化学量論的量のアセトンがスペクトル中に存在した。
【０２２９】
[00282]ＤＶＳ分析（図１９）は、２０〜７０％ＲＨで約１．３％の水の取込みを示した。吸着及び脱着サイクル間に履歴現象は観察されなかった。ＤＶＳ分析後の物質のＸＲＰＤディフラクトグラムは、送入ビス−ベシル酸水和物物質のディフラクトグラムと一致した（示されていない）。
【０２３０】
[00283]４０℃／７５％ＲＨ（開放容器）における１週間の安定性データは、ＸＲＰＤによれば、残った物質が、多形の形態の変化を伴わずに、送入物質と一致することを示した（図２０）。
【０２３１】
[00284]ＨＰＬＣの純度決定は、約９８．４％の初期純度を、そして４０℃／７５％ＲＨにおける１週間の貯蔵後、約９８．３％の純度を示した。
[00285]ビス−ベシル酸水和物の熱力学的溶解度の研究は、表７に示す結果を示した。
【０２３２】
【表１８】
2016518408.tif 000040
【０２３３】
[00286]固有溶解試験を、ｐＨ４．５（１％ＳＤＳ）及びｐＨ３．０（１％ＳＤＳ）を使用して行った。両方の溶解媒体において、最初の時点（１５分まで）に対するピーク面積は、定量限界以下に落ちたが、然しながら、時間対溶解速度をプロットするとき、曲線の最も急勾配の部分は、これらの早期の時点中に起こっている。ｐＨ４．５において、時間対溶解速度の曲線をプロット（図２２）するとき、曲線の早期の時点から得られた固有溶解値（曲線の最も急勾配の部分）は、錠剤１に対しておよそ０．４３ｍｇ／ｃｍ２／分、そして錠剤２に対して０．４４ｍｇ／ｃｍ２／分であった。後期の時点で（溶解の研究の終了の少し前）、錠剤１及び２に対してそれぞれ０．０１２ｍｇ／ｃｍ２／分及び０．００６ｍｇ／ｃｍ２／分の固有溶解値が得られた。
【０２３４】
[00287]ｐＨ３．０において、時間対溶解速度の曲線をプロット（図２３）するとき、曲線の早期の時点から得られた固有溶解値（曲線の最も急勾配の部分）は、錠剤１に対しておよそ０．３８ｍｇ／ｃｍ２／分、そして錠剤２に対して０．３９ｍｇ／ｃｍ２／分であった。後期の時点で、錠剤１及び２に対してそれぞれ０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分の固有溶解値が得られた。
【０２３５】
[00288]ビス−ベシル酸水和物塩の大規模なバッチを、次の方法を使用して調製した。およそ２０ｍＬのアセトンを、丸底フラスコ中の約１４ｇの化合物１に加えて、スラリーを形成した。別のフラスコで、約１０ｍＬのアセトンを、２当量のベンゼンスルホン酸に、酸を溶解するために加えた。次いで、酸の溶液を少量のアリコートで遊離塩基のスラリーに０℃で撹拌しながら加えた。次いで得られたスラリーを周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で約２時間撹拌させた。次いで、これを約５℃に２日間置いてから、更に３時間周囲温度で撹拌した。次いでアセトンを除去し、そして約２０ｍＬの水をこの物質に加えた。スラリーを、２時間のサイクルで約１日間、温度をサイクル（０℃−周囲温度（約２２℃））させた。次いで、固体を濾過によって単離し、そして分析の前に、真空下の周囲条件で乾燥させた。乾燥は約１０日間続けた。
【０２３６】
[00289]この大規模バッチからの物質の特質は、先に記載したものと類似であった。これらの特質に加えて、ビス−ベシル酸水和物を実験台上に２時間放置し、そしてＴＧＡを再び行ったとき、試料が水を取込むらしく、最終のＴＧＡにおいて合計約４．５％の重量損失を有することが注目された。残存する２％の非結合水は、これが周囲条件に曝露されたときに再び得たものであるために、乾燥によって除去することが可能であるように見受けられない。更に、ＫＦ滴定は、この物質の水含有率が約３．９７％であることを決定した。約４重量％の水は理論的に二水和物に対応するものであるため、ＴＧＡにおける重量損失は、開始時から始まり、およそ１当量の水に対応する更に明確な二番目の重量損失がこれに続いているように見受けられる。この物質は、恐らく最初のＴＧＡの重量損失をもたらす程度の吸湿性を示す。
【０２３７】
実施例５
モノ−マレイン酸塩の第二次スクリーニング
[00290]およそ３ｍＬのジクロロメタンを、約２００ｍｇの化合物１に加えて、スラリーを形成した。別のバイアルで、約１ｍＬのジクロロメタンを、１当量のマレイン酸に、酸を溶解するために加えた。次いで、酸の溶液を少量のアリコートで遊離塩基のスラリーに撹拌しながら加えた。得られたスラリーは、黄色であった。反応物を約１．５日間０℃〜周囲温度（約２２℃）で撹拌し、そして約４℃で更に２日間そのままにしてから、単離し、そして周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で乾燥した。この物質を真空下の周囲温度（約２２℃）で約２日間乾燥した。
【０２３８】
[00291]ＸＲＰＤ分析（図２４）は、物質が結晶質であることを示した。ディフラクトグラムは、第一次塩スクリーニング中に得られた小規模のＩ型のモノ−マレイン酸塩のディフラクトグラムと一致した。
【０２３９】
[00292]ＴＧＡ／ＤＴＡを、真空下の周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）における乾燥の２日後に行った。ＴＧＡは、恐らく非結合の水分又は溶媒による、開始から０．４％の重量損失を示した。より大きい１０．９％の重量損失が約１４５−１８５℃でのＤＴＡ中の吸熱／発熱現象に伴い、恐らく分解による更なる重量損失がこれに続いた（図２５）。
【０２４０】
[00293]ＤＳＣ分析は、１６０．４℃で開始する（１６３．８℃のピーク）吸熱、直接続く恐らく再結晶化による発熱、そして次いで最後の分解を示した（図２６）。
[00294]１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（図２７）は、およそ１：１の化合物１：マレイン酸の化学量論を示した。ジクロロメタンはスペクトル中に存在しなかった。従って、モノ−マレイン酸塩は、溶媒和されていないように見受けられた。
【０２４１】
実施例６
ビス−塩酸塩（Ｉ型）の第二次スクリーニング
[00295]およそ１．５ｍＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（９０：１０）を、約２００ｍｇの化合物１に加えて、スラリーを形成した。別のバイアルで、約１ｍＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（９０：１０）を、２当量の塩酸に加えた。次いで酸の溶液を少量のアリコートで遊離塩基のスラリーに撹拌しながら加えた。反応物を約１．５日間０℃〜周囲温度（約２２℃）で撹拌し、そして約４℃で更に２日間そのままにしてから、単離し、そして周囲温度で乾燥した。この物質を真空下の周囲温度（約２２℃）で約２日間乾燥した。
【０２４２】
[00296]ＸＲＰＤ分析（図２８）は、この物質が結晶質であることを示した。ディフラクトグラムは、第一次塩スクリーニング中に得られた小規模のＩ型のビス−塩酸塩のディフラクトグラムと一致した。
【０２４３】
[00297]ＴＧＡ／ＤＴＡを、真空下の周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）における２日間の乾燥の後に行った。ＴＧＡは、開始から約１８０℃までの２．７％の緩やかな重量損失を示した。更なる４．３％の重量損失が、約１８０−２１０℃間で観察され、これは、ＤＴＡトレース中の吸熱に対応する（図２９）。
【０２４４】
[00298]ＤＳＣ分析は、約３０−１６０℃での幅広い吸熱を示した。次いで、２０６．４℃で開始する更なる吸熱が存在し（２２６．５℃のピーク）、２３８．２℃のピークでの小さい吸熱が直接続いた（図３０）。
【０２４５】
[00299]Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析は、約３．３％の水含有率を示した（一水和物に対して約２．８％の水が必要である）。
[00300]１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（図３１）は、スペクトルが、化合物１と比較して、恐らく塩の形成を示して移行していることを示した。分解の徴候は、観察することができなかった。遊離塩基のピークは、アセトニトリルの領域と部分的に重複しているように見受けられたが、然しながら、有意な量のアセトニトリルは存在しないように見受けられた。
【０２４６】
実施例７
臭化水素酸塩（１当量）の第二次スクリーニング
[00301]およそ、約５ｍＬのアセトニトリル：水（１０％）を、約１ｇの化合物１の遊離塩基に加えて、スラリーを形成した。別のバイアルで、約３ｍＬのアセトニトリル：水（１０％）を１当量の臭化水素酸（４８％）に加えた。次いで、酸の溶液を、撹拌し、そして温度を０−５℃に維持しながら、遊離塩基のスラリーに１時間かけて滴下により加えた。酸の完全な添加後、更なる３ｍＬのアセトニトリル：水（１０％）を加えた。反応物を約１日間撹拌してから、単離し、そして真空下の周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）（約２２℃）で乾燥した。約７９％の収率を得た。
【０２４７】
[00302]ＸＲＰＤ分析（図３２）を、湿潤試料で、そして乾燥後に行った。分析は、この物質が乾燥時に形態の変化を受けたことを示した。乾燥前及び後の両方のスケールアップした物質のディフラクトグラムは、第一次スクリーニングの臭化水素酸試料のディフラクトグラムと異なっていた。
【０２４８】
[00303]ＴＧＡ／ＤＴＡは、恐らく非結合の水分又は溶媒による開始からの１．０１％の重量損失を示した。更なる重量損失は、約２３０℃で開始する分解の前に観察されなかった（図３３）。
【０２４９】
[00304]ＤＳＣ分析（図３４）は、恐らく非結合の溶媒／水による、開始からの幅広い吸熱を示した。次いで、２３０℃で開始する（２３８℃のピーク）二番目の吸熱が観察され、恐らく分解がそれに続いた。
【０２５０】
[00305]偏光顕微鏡は、明確な定義された形態の存在を伴わない非常に小さい粒子を示した（示されていない）。
[00306]ＩＲ分光分析（図３５）は、遊離塩基と比較して多くの差及び移行を示した。
【０２５１】
[00307]１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（図３６）は、遊離塩基と比較して多くのピークの移行を示した。
[00308]ＤＶＳ分析（図３７）は、２０〜７０％ＲＨの０．９７％の水の取込みを示した。０−９０％ＲＨ間の水の取込みは、非常に小さい履歴現象を示して、可逆的であった。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、多形の形態が、変化するＲＨ％の条件への曝露後、一致したままであるように見受けられることを示した（示されていない）。
【０２５２】
[00309]Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ電量分析は、約１．６５％の水分含有率を示した。
[00310]ＨＰＬＣの純度評価は、臭化水素酸塩に対して約９７．５％の純度を示し、主要ピークは、約１３分の保持時間で溶出した。
【０２５３】
[00311]臭化水素酸塩のスラリーを、アセトン：水混合物（３％、５％及び１０％）中で作製し、そして周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で約３日間撹拌した。次いで、得られた固体をＸＲＰＤによって分析して、スラリー化中に何らかの変化が起こったか否かを決定した。ＸＲＰＤ分析からの水和の研究の結果（図３８）を、表８に要約する。
【０２５４】
【表１９】
2016518408.tif 000041
【０２５５】
[00312]臭化水素酸塩を、脱イオン水中で周囲温度（約２２℃）でスラリー化した。固体の試料を、１．２４及び４８時間目に採取し、そしてＸＲＰＤによって分析した。上清のｐＨも、更にモニターした。ＸＲＰＤ分析からの塩の不均化の研究の結果（図３９）を、表９に要約する。
【０２５６】
【表２０】
2016518408.tif 000042
【０２５７】
[00313]臭化水素酸塩を、４０℃／７５％ＲＨ（開放及び密閉バイアル）及び８０℃（開放バイアル）の環境に１週間曝露して、安定性を決定した。得られた固体を、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによって分析して、何らかの変化が起こったか否かを確認した。開放及び密閉バイアルを使用する４０℃／７５％ＲＨ、並びに開放バイアルを使用する８０℃でのＸＲＰＤ（図４０）及びＨＰＬＣ分析からの１週間の安定性の研究の結果を、表１０に示す。
【０２５８】
【表２１】
2016518408.tif 000043
【０２５９】
[00314]臭化水素酸塩のスラリーを、各種のｐＨ（ｐＨ１；ｐＨ３；ｐＨ４．５及びｐＨ６．２）の媒体中で作製し、そして約２４時間振盪した。２４時間後、スラリーを濾過し、そして各種のｐＨレベルにおける溶解度を決定するために溶液をＨＰＬＣによって分析した。残った固体も、更にＸＲＰＤ分析によって分析して、固体の形態に何らかの変化が起こったか否かを確認した。緩衝溶液として、ＫＣｌ／ＨＣｌをｐＨ１のために、そしてクエン酸／クエン酸ナトリウムの組合せをｐＨ３、４．５及び６．２のために使用した。熱力学的溶解度の研究は、表１１に示す結果を示した。
【０２６０】
【表２２】
2016518408.tif 000044
【０２６１】
[00315]ｐＨ３．０、４．５及び６．２の実験に対するディフラクトグラムは、送入物質、並びに臭化水素酸塩及び化合物１の遊離塩基の全ての確認された形態と異なっているように見受けられた。ディフラクトグラムは、更に、緩衝液を構成するために使用された固体のディフラクトグラムとも異なっているように見受けられた。従って、これらのｐＨ緩衝液を使用して得た溶解度の値は、最初に溶液中に入れられた臭化水素酸塩の典型ではない可能性がある。
【０２６２】
[00316]およそ１００−１２０ｍｇの物質を、物質をダイス（直径：１３ｍｍ）に入れ、そしてダイスを油圧プレスの５トンの圧力下で約２分間圧縮することによってディスクに圧縮した。媒体を１００ｒｐｍで撹拌するパドルを含有する、Ｓｏｔａｘ  ＡＴ７（ＥＰ２及びＵＳＰ２の合致）溶解装置を使用した。ｐＨ３（１％ＳＤＳ）及びｐＨ４．５（１％ＳＤＳ）の溶解媒体を、クエン酸／リン酸緩衝液を使用して調製した。全ての物質を７５０ｍｌの緩衝媒体中で試験した。ディスクを時間＝０秒で加え、そして撹拌を始める前に溶解容器の底部まで沈めさせた。約１ｍｌの媒体のアリコートを、溶解容器から１、５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０分及び２４時間の時点で抜出し、そしてＨＰＬＣ−ＵＶによってＡＰＩ濃度を試験した。溶解試験は二回行った。両方の溶解媒体において、最初の時点（１５分まで）に対するピーク面積は、定量限界以下に落ちたが、然しながら、時間対溶解速度をプロットするとき、曲線の最も急勾配の部分は、これらの早期の時点中に起こっている。
【０２６３】
[00317]ｐＨ４．５において、時間対溶解速度の曲線をプロット（図４２）するとき、曲線の早期の時点から得られた固有溶解値（曲線の最も急勾配の部分）は、錠剤１に対しておよそ０．２７ｍｇ／ｃｍ２／分であり、そして錠剤２に対しておよそ０．２８ｍｇ／ｃｍ２／分であった。
【０２６４】
[00318]ｐＨ３．０において、時間対溶解速度の曲線をプロット（図４３）するとき、曲線の早期の時点から得られた固有溶解値（曲線の最も急勾配の部分）は、錠剤１及び２の両方に対しておよそ０．３５ｍｇ／ｃｍ２／分であった。
【０２６５】
実施例８
臭化水素酸塩（２当量）の第二次スクリーニング
[00319]およそ１ｍＬのメタノールを、約２００ｍｇの化合物１に加えて、スラリーを形成した。別のバイアルで、約１ｍＬのメタノールを、２当量の臭化水素酸（４８％）に加えた。次いで、酸の溶液を、遊離塩基のスラリーに撹拌しながら１時間かけて滴下により加え、そして温度を０−５℃に維持した。酸の完全な添加後、更なる１ｍＬのメタノールを加えた。反応物を約３時間撹拌してから、単離し、そして乾燥した。およそ６８％の収率を得た。
【０２６６】
[00320]ＸＲＰＤ分析（図４４）を、濾過後に行い、そして得られたディフラクトグラムは、第一次塩スクリーニングにおいて１及び２当量の両方のＨＢｒを使用して得られたＩ型物質と一致した。
【０２６７】
[00321]ＴＧＡ／ＤＴＡ（図４５）は、恐らく非結合の水分又は溶媒による、開始から約１００℃までの１．２％の重量損失を示した。更なる重量損失は、約２３０℃で開始する分解の前に観察されなかった。ＴＧＡ／ＤＴＡは、実施例６の１当量のスケールアップされた形態に対して得られたトレースと類似であった。
【０２６８】
[00322]ＩＲ分光分析（図４６）は、遊離塩基及び臭化水素酸塩（１当量）のスケールアップされた塩と比較して、多くの差及び移行を示した。
実施例９
臭化水素酸（未知の形態）の第二次スクリーニング
[00323]臭化水素酸塩に対して行った熱力学的溶解度実験は、未知の固体の形態の形成をもたらした。この形態を特徴付けする、並びにこの物質をスラリー化する場合のこの形態への転換の速度を確立するための試みにおいて、以下の実験を行った。最初、およそ１００ｍｇの臭化水素酸塩（１当量）物質を、ｐＨ６．２の水溶液中で周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）でスラリー化し、そしてＸＲＰＤ分析を５分、１時間、２時間、４時間及び８時間の時点で行った。次いで更なる分析を、更に転換された物質に対しても行った。
【０２６９】
[00324]固体を、ｐＨ６．２の水性媒体中で、５分、１時間、２時間、４時間及び８時間スラリー化した後の臭化水素酸（１当量）塩に対して行ったＸＲＰＤ分析（図４７）は、未知の固体の形成への転換が２−４時間で起こっていることを示した。
【０２７０】
[00325]この物質のスラリーに対して行ったＰＬＭ分析は、非常に小さい粒子サイズを示した。ある程度の複屈折が観察された（示されていない）。乾燥した時点で、この物質はガラス様になった。
【０２７１】
[00326]１Ｈ  ＮＭＲ分析を、この物質に対して行い、これは、遊離塩基のスペクトル及び臭化水素酸塩のスペクトルの両方と、ピーク位置に関して異なっているスペクトルを示した（図４８）。
【０２７２】
[00327]ＤＳＣ分析も、更にガラス様物質に対して試みられたが、然しながら、大きい幅広い吸熱が、開始から約１１０℃までに観察され、非晶質物質のパターンの特徴がこれに続いた（図４９）。
【０２７３】
[00328]化合物１の遊離塩基及びビス−ベシル酸水和物のスラリー実験（分析のためにこの形態を更に製造する試みで行った）は、この未知の固体の形態を製造することに不成功であった。遊離塩基のスラリーにおいて、この物質はＩ型の遊離塩基のままであり、そしてビス−ベシル酸塩水和物のスラリーにおいて、この物質はある程度結晶化度を喪失したが、ビス−ベシル酸塩水和物のままであった（図５０）。
【０２７４】
[00329]臭化水素酸塩（１当量）の更なるスケールアップ及びその後のｐＨ６．２の水性媒体中のスラリー化は、この未知の固体の形態が得られる結果となった（図５１）が、然しながら、この物質を濾過するための全ての試みは、不成功であり、固体は、小さい粒子サイズのために、焼結フィルター及び複数枚の濾紙を通過した。再び、溶媒を蒸発させて除去する試みは、ガラス様物質が得られる結果となった。これは、未知の形態が、単離された場合、不安定であることを示すように見受けられる。
【０２７５】
実施例１０
臭化水素酸塩（１当量）の第三次スクリーニング
[00330]およそ８５ｍＬのアセトニトリル：水（９０：１０）を、丸底フラスコ中の約２０ｇの化合物１に加えて、スラリーを形成した。別のフラスコで、１当量の臭化水素酸（約４．０７３ｍＬ）を約７０ｍＬのアセトニトリル：水（９０：１０）に加えた。次いで、酸の溶液を、少量のアリコートで遊離塩基のスラリーに約４℃で撹拌しながら加えた。次いで、得られたスラリーを周囲温度で約２時間撹拌させた。次いで、これを約５℃で一日置いてから、更に４時間周囲温度で撹拌した。次いで、反応物を濾過し、そして固体を真空下の周囲温度（約２２℃）で乾燥した。乾燥を約２日間続けた。乾燥後のこの物質の部分的に結晶質の特質のために、次いでこの物質を約５０ｍＬのアセトン：水（９０：１０）混合物中でスラリー化した。反応物を、約４−２２℃で１時間のサイクルで撹拌しながら約２日間温度をサイクルさせた。次いで、反応物を濾過し、そして周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で約４日間乾燥してから、分析した。更なるスラリー化後の収量は、１６．４ｇ（６３％）であった。
【０２７６】
[00331]最初のスケールアップ物質に対して湿潤状態で行ったＸＲＰＤ分析（図５２）は、試料が高度に結晶質であることを示した。乾燥後、固体は、異なった多形の形態に転換され、そして更に、ある程度結晶化度を失った。アセトン：水（１０％）中の更なるスラリー化及びその後の乾燥後の物質に対するＸＲＰＤ分析（図５３）は、結晶質の物質を示した。ディフラクトグラムは、実施例１中の乾燥後得られた小規模な臭化水素酸塩の試料と対応した。
【０２７７】
[00332]ＩＲ分光分析（図５４）は、遊離塩基のスペクトルと比較した場合、差を示した。スペクトルは、更に、実施例１の臭化水素酸塩に対して得たスペクトルと一致するように見受けられた。
【０２７８】
[00333]ＰＬＭ（示されていない）は、定義された形態がなく、そして僅かな複屈折を伴う小さい粒子を示した。
[00334]１Ｈ  ＮＭＲ（図５５）は、遊離塩基と比較して、多くのピークの移行を示した。少量の非化学量論的量のアセトンが、スペクトル中に存在した。
【０２７９】
[00335]ＴＧＡ／ＤＴＡ（図５６）は、恐らく非結合の水分又は溶媒による、約０．４％の開始からの重量損失を示した。更なる有意な重量損失は、約２３０℃で開始する分解の前に観察されなかった。
【０２８０】
[00336]ＤＳＣ分析（図５７）は、恐らく非結合の溶媒／水による、開始からの浅く、幅広い吸熱を示した。次いで、約２４０℃で開始する（２４４℃のピーク）二番目の吸熱が存在し、恐らく分解がこれに続いた。
【０２８１】
[00337]ＫＦ分析は、この物質の水含有率が約０．７６％であることを決定した。
[00338]ＨＰＬＣの純度決定は、約９８．１％の純度を示した。
[00339]この物質中の炭素、水素及び窒素の含有率を、試料を元素分析装置のオートサンプラーのドラムの内部に置かれた錫のカプセルに入れることによって決定した。試料の環境をヘリウムの連続した流れによってパージし、そして試料を、所定の間隔で、９００℃に維持された縦型の石英管に滴下した。燃焼ガスの混合物を分離し、そして混合物の個々の成分の濃度に比例するシグナルを与える熱伝導度検出器によって検出した。この物質の臭素含有率は、試料の酸素フラスコ燃焼によって決定した。燃焼及び溶液への吸収が起こった時点で、試料を、較正済みの硝酸水銀溶液を使用して滴定した。元素分析（ＣＨＮ及び臭化物）を、以下にパーセントで示した：
【０２８２】
【表２３】
2016518408.tif 000045
【０２８３】
[00340]水溶液中のイオンの分析のために、イオンクロマトグラフィーを、Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７６１  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈを使用して行った。較正標準を、認証された１０００ｐｐｍの原液から調製した。イオンクロマトグラフィーは、１２．３８％の臭化物の存在を示した。
【０２８４】
[00341]この物質によって保持されている水（長期の乾燥にもかかわらず）を除去する影響を試験するために、少量の試料を、ＴＧＡパン中で１００℃に加熱し、そして次いでＸＲＰＤ分析を行った（図５８）。分析は、結晶化度のある程度の喪失を示したが、然しながら、多形の形態は、加熱による約０．５％の水の除去後も一致したままであった。然しながら、この物質は僅かに吸湿性であるように見受けられた。
【０２８５】
実施例１１
臭化水素酸塩（１当量）の大規模調製
[00342]およそ１Ｌのアセトン：水（９０：１０）を、５Ｌの反応容器中の約３１９ｇの化合物１に、リアクター温度を４℃に設定して加えた。懸濁液を得た。懸濁液を４５０ｒｐｍで撹拌した。別のフラスコで、１当量の臭化水素酸（４８％）（約６５ｍＬ）を約７５０ｍＬのアセトン：水（９０：１０）に加えた。次いで、この酸の溶液を、温度を約４℃に維持しながら、１時間かけて５Ｌのリアクターに加えた。３０分後、更なる７００ｍＬのアセトン：水（９０：１０）をリアクターに加えた。ＨＢｒ溶液の完全な添加後、反応温度を２時間で２０℃に上げた。次いで、反応物を再び約４℃に冷却し、そしてこの温度を更に３時間維持した。次いで、反応混合物を濾過し、そして真空下の周囲温度（約２２℃）で３日間乾燥した。乾燥過程中、固体を定期的に撹拌した。乾燥後の収量は、２５８．１ｇ（７１％）であった。
【０２８６】
[00343]最初のスケールアップ物質に対して湿潤時に行ったＸＲＰＤ分析（図５９）は、試料が高度に結晶質であることを示した。乾燥後、固体は、異なった多形の形態（図６０）に転換した。乾燥した物質は、第一次の塩のスクリーニングから得られたものと同じ形態である。
【０２８７】
[00344]ＩＲ分光分析（図６１）は、遊離塩基のスペクトルと比較した場合、差を示した。スペクトルは、更に、実施例１及び７において調製された臭化水素酸塩に対して得られたスペクトルと一致するように見受けられた。
【０２８８】
[00345]ＰＬＭ分析は、湿潤であるとき、針様の繊維状の形態を示した（示されていない）。乾燥し、そして従って多形が転換された時点で、針様の形態を失い、小さい粒子が得られた。
【０２８９】
[00346]１Ｈ  ＮＭＲ（図６２）は、遊離塩基と比較して、多くのピークの移行を示した。痕跡量のアセトンがスペクトル中に存在した。
[00347]ＴＧＡ／ＤＴＡ（図６３）は、恐らく非結合の水分又は溶媒による、開始からの約０．４％の重量損失を示した。更なる有意な重量損失は、約２３０℃に開始する分解の前に観察されなかった。従って、この物質は、長期の乾燥にもかかわらず周囲条件で約０．５％の水を保有するように見受けられ、そして従って、僅かに吸湿性であるように見受けられる。
【０２９０】
[00348]ＤＳＣ分析（図６４）は、恐らく非結合の溶媒／水による、開始からの浅く、幅広い吸熱を示した。次いで、約２４１℃で開始する（２４５℃のピーク）二番目の吸熱が存在し、恐らく分解がこれに続いた。
【０２９１】
[00349]ＫＦ分析は、この物質の水分含有率が約０．７４％であると決定した。
[00350]ＨＰＬＣの純度決定は、約９９．１％の純度を示した。
[00351]臭化水素酸塩のスラリーを、ｐＨ１．０（ＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液）、ｐＨ３．０（クエン酸緩衝液）、ｐＨ４．５（クエン酸緩衝液）及びｐＨ６．２（クエン酸緩衝液）で、緩衝された水性媒体中で、並びにＨＢｒ（４８％）を使用して２以下に減少されたｐＨを持つ水溶液中で調製した。それぞれのスラリーを２４時間２２℃で振盪した。次いで、固体を濾過によって除去し、そしてＸＲＰＤ分析によって試験した。母液をＨＰＬＣによって分析して、ＡＰＩ溶解度を決定した。各種のｐＨの媒体中のＨＰＬＣでの溶解度決定は、以下の結果を示した：
【０２９２】
【表２４】
2016518408.tif 000046
【０２９３】
[00352]溶解度実験後に回収された固体のＸＲＰＤ分析（図６５）は、全ての試料が、主として送入臭化水素酸塩物質、不均化の研究で先に確認された形態及びｐＨ＞３のｐＨ緩衝液中の臭化水素酸塩の先のスラリー化の痕跡を示す、ｐＨ３．０、４．５及び６．２の緩衝液中の試料に対応することを示した。
【０２９４】
[00353]元素分析（ＣＨＮ及び臭化物）は、以下のパーセントを示した：
【０２９５】
【表２５】
2016518408.tif 000047
【０２９６】
[00354]スケールアップした物質の少量のスラリーを、約１．５ヶ月間約４℃で貯蔵した。ＰＬＭによってこの物質を再分析した時点で、結晶は、先に観察した繊維状の針様粒子と比較して、非常に平らなロッド形の粒子のように見受けられた（示されていない）。この物質は、乾燥した時点で、繊維状の針様結晶から平らなロッド様結晶への結晶の形態の変化を伴って得られたものと同じ形態に転換された。ＸＲＰＤ分析（図６６）は、乾燥臭化水素酸塩物質（７．５９、１５．２８、２１．１０、２３．２１、３０．８８、３５．５４、４３．５８及び４７．１３°の２−シータにおけるピーク）に対応するディフラクトグラムを示した。ピークは、ディフラクトグラム中の幾つかの好ましい配向を伴って非常に鋭く見受けられた。
【０２９７】
実施例１２
臭化水素酸塩の第一次多形スクリーニング
[00355]非晶質物質の調製。  臭化水素酸塩物質を、Ｒｅｔｓｃｈ  Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌを使用して、試料が過熱するのを防止するための中間の５分間の中断を伴って約２５分間粉砕した。次いで試料を、ＸＲＰＤによって分析して、形態を決定し、そしてＨＰＬＣによって分解を検査した。粉砕後のＸＲＰＤ分析は、臭化水素酸塩物質が、約９９．５％のＨＰＬＣでの純度を持つ非晶質であることを示した（図７９）。非晶質物質は、溶解度を増加し、そしてスクリーニングの研究を一つの特定の形態に偏らせないことの両方のために望ましい。
【０２９８】
[00356]溶媒の溶解度スクリーニング。  およそ１０ｍｇの非晶質の臭化水素酸塩を、２４個のバイアルのそれぞれに入れ、そして適当な溶媒系の５体積のアリコートをバイアルに加えた。それぞれの添加の間に、混合物を溶解に対して検査した。この方法を、溶解が観察されるか、又は１００体積の溶媒が加えられるまで継続した。非晶質の臭化水素酸塩物質は、２４種の溶媒系の３種において非常に可溶性であることが見いだされたが、残りの溶媒において低い溶解度が示された。２４種の溶媒系中の非晶質の臭化水素酸塩のおよその溶解度値を、表１２に示す：
【０２９９】
【表２６】
2016518408.tif 000048
【０３００】
[00357]温度サイクル実験。  溶解度近似実験から得られた結果を、温度サイクルのためのスラリーを調製するために使用した。スラリーを、４℃〜２５℃で４時間のサイクルで７２時間温度をサイクルさせた（スラリーを４℃で４時間保持し、続いて周囲温度（ａｍｂｅｎｔ）で４時間保持し、４時間の保持時間後の冷却／加熱速度は約１℃／分であった）。次いで固体の物質を分析のために回収した。
【０３０１】
[00358]集中（ｃｒａｓｈ）冷却実験。  集中冷却実験を、それぞれの２４種の選択された溶媒系中の物質の飽和溶液を、２℃及び−１８℃の環境に、最低４８時間入れることによって行った。次いでいずれもの固体物質を分析のために回収した。
【０３０２】
[00359]急速蒸発実験。  急速蒸発実験を、それぞれの２４種の溶媒系中の物質の飽和の濾過された溶液から、溶媒を真空下で蒸発することによって行った。次いで、溶媒が乾燥状態まで蒸発した後、いずれもの固体物質を回収し、そして分析した。
【０３０３】
[00360]貧溶媒添加実験。  貧溶媒添加実験を、周囲温度で、選択された貧溶媒を、それぞれの２４種の選択された溶媒系中の物質の飽和の濾過された溶液に添加することによって行った。選択された貧溶媒は、ヘプタンであり、ヘプタンと非混和性の溶媒のために使用されるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及び水を含んでいた。貧溶媒の添加は、更なる沈殿がないか、又は更なる貧溶媒を加えることができなくなるまで継続された。いずれもの固体物質を回収し、そして形態の変化を避けるために、迅速に分析した。
【０３０４】
[00361]緩慢蒸発実験。  緩慢蒸発実験を、それぞれの２４種の溶媒系中の物質の飽和の濾過された溶液から、溶媒を周囲条件で蒸発することによって行った。次いで、溶媒が乾燥状態まで蒸発された後、いずれもの固体物質を回収し、そして分析した。
【０３０５】
[00362]溶媒和された形態の脱溶媒和。  有望な溶媒和された形態を、ＴＧＡ装置で、最初の重量損失をわずかに超える温度までの加熱にかけた。次いで、この形態が、溶媒分子の喪失の結果として変化したか否かを、その後のＸＲＰＤ分析によって決定することができた。ＴＧＡ装置を使用する１８０℃への加熱後、Ｖ型の溶媒和物は、ＸＲＰＤ分析によって、Ｉ型に戻ったことが見いだされた。得られたディフラクトグラムを、図８０に示す。ＶＩＩ型の試みられた脱溶媒和は、加熱後、ゴム状物をもたらした。
【０３０６】
[00363]Ｉ型の湿潤及び乾燥試料の調査。  最初に、１型の湿潤試料は、ＸＲＰＤディフラクトグラムで、乾燥試料のものとの幾つかの差を示した。乾燥の研究、それに続くＸＲＰＤ分析、ＴＧＡ、及びスピンを伴うＸＲＰＤ分析を含む更なる調査を行った。Ｉ型において、湿潤物質は、有意な好ましい配向を示し、そして乾燥物質と比較した場合、ディフラクトグラムに移行が観察された。図８１は、湿潤、及び乾燥の段階後の試料と比較したＩ型の送入物質を示す。
【０３０７】
[00364]第一次多形スクリーニング中に行った実験の結果を表１３に示す。結果は、ＰＬＭ及びＸＲＰＤ分析から得られた。全体として、多数の有望な多形の形態が、スクリーニング実験中に確認されたことを観察することができる。
【０３０８】
・  Ｉ型は、多数の温度サイクル実験から得られた。
・  ＩＩＩ型は、無水物の形態で、ＤＭＳＯの急速蒸発、エタノール中での２℃への集中冷却、並びにアセトン、アセトニトリル、及びエタノールからの貧溶媒添加から得られた。
【０３０９】
・  ＩＶ型は、１，４−ジオキサン溶媒和物で、１，４−ジオキサン中の温度サイクルから得られた。
・  Ｖ型は、ＤＭＦ溶媒和物で、温度循環及びＤＭＦからの急速蒸発から得られた。
【０３１０】
・  ＶＩ型は、ＤＭＳＯ溶媒和物で、ＤＭＳＯ中の温度サイクルから得られた。
・  ＶＩＩ型は、ＤＭＳＯ溶媒和物で、ＤＭＳＯからの緩慢蒸発から得られた。
【０３１１】
【表２７−１】
2016518408.tif 000049
【０３１２】
【表２７−２】
2016518408.tif 000050
【０３１３】
【表２７−３】
2016518408.tif 000051
【０３１４】
実施例１３
臭化水素酸塩の第二次多形スクリーニング及び発展性評価
[00365]化合物１のＩＩＩ型の臭化水素酸塩（１当量）を、多数の実験からの第一次多形スクリーニング中に得た。従って、この形態を、スケールアップ及び更なる分析のために進展した。
【０３１５】
[00366]ＩＩＩ型の臭化水素酸塩の調製。  およそ５００ｍｇの非晶質の化合物２のＨＢｒ塩物質を、約６ｍＬのアセトニトリル中でスラリー化した。次いで懸濁液を、４〜２５℃で４時間のサイクルで約２日間温度をサイクルさせた。第二次スクリーニング分析を、ＩＩＩ型の不安定性のために、これが湿潤状態であるときに、この物質に対して行った。
【０３１６】
[00367]ＩＩＩ型臭化水素酸塩のスケールアップ中に、この物質は黄色のままであった。ＸＲＰＤ分析は、拡大規模から製造された物質が結晶質であり、そして小規模なＩＩＩ型臭化水素酸塩のディフラクトグラムと一致することを示した。ＰＬＭ分析は、湿潤であるとき、複屈折で、針様結晶であることを示した。ホットステージ顕微鏡は、溶媒が４０〜５０℃で完全に乾燥したために、結晶の形態がよりロッド様の結晶に変化したことを示した。約２５０℃までに、この物質は溶融したことが観察された。ＴＧＡ／ＤＴＡ分析において、ＩＩＩ型の湿潤試料をＴＧＡパンに入れた。最初の１０．３％の重量損失が、非結合の溶媒のために観察された。ホットステージ顕微鏡によって４０〜５０℃で起こった形態の変化は、溶媒損失によって遮蔽された。約２３９℃で開始する（約２４５℃のピーク）Ｉ型の臭化水素酸塩に対応する更なる吸熱が観察された。ＤＳＣ分析は、開始からおよそ１００℃までの最初の吸熱を示した。約２３３℃で開始する（約２４７℃のピーク）最後の吸熱が観察され、これは、Ｉ型の溶融と一致するように見受けられる。ＩＲ分光分析は、Ｉ型及びＩＩＩ型のＩＲスペクトル間の非常に小さい差を示した。
【０３１７】
[00368]ＤＶＳ分析は、以下の観察を示した：
〇 サイクル１−  ２０−９０％ＲＨの吸着
■  試料は約１．０４５％の質量を徐々に取込んだ。
【０３１８】
〇 サイクル２−  ９０−０％ＲＨの脱着
■  ９０−０％ＲＨで、試料の質量は約１．９８３％に徐々に減少した。
〇 サイクル３−  ０−２０％ＲＨの吸着
■  ０−２０％ＲＨで、約０．５３５％の水分取込み。
【０３１９】
[00369]この物質は、僅かに吸湿性であることが観察された。ＤＶＳ後のＸＲＰＤは、この物質が、ＤＶＳ分析中にＩ型の臭化水素酸塩に転換されたことを示した。重水素化ＤＭＳＯ中で行った１Ｈ  ＮＭＲ分光分析は、Ｉ型臭化水素酸塩に対応するスペクトルを示した。ＫＦ分析は、１．４％の水の存在を示した。ＨＰＬＣの純度分析は、約９９．４３％の純度を示した。イオンクロマトグラフィーは、１２．１７％の臭化物の存在を示した（１当量に対して、約１２．５７％の臭化物が必要）。
【０３２０】
[00370]２４時間後に残った、熱力学的溶解度実験の固体に対して行ったＸＲＰＤ分析は、ｐＨ６．６及び４．５の実験に対して、ＩＩＩ型の臭化水素酸塩は、遊離塩基水和物の形態に転換され、ｐＨ３．０の実験からの固体は、非晶質になり、そしてｐＨ１の実験からの固体は、結晶化度のある程度の喪失を伴って、主としてＩＩＩ型の臭化水素酸塩と一致したままであることを示した。
【０３２１】
[00371]２５℃、８０℃、４０℃／７５％ＲＨ（開放及び密封容器）における７日間の安定性の研究。  およそ１５ｍｇのＩＩＩ型を、バイアルに入れ、そして次いで、２５℃、８０℃及び４０℃／７５％ＲＨの環境（開放及び密封バイアル）に１週間曝露して、安定性を決定した。得られた固体を、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣによって分析して、何らかの変化が起こったか否かを確認した。開放及び密封バイアル中で２５℃、８０℃及び４０℃／７５％ＲＨで行った１週間の安定性の研究は、以下の結果を示した：
【０３２２】
【表２８】
2016518408.tif 000052
【０３２３】
【表２９】
2016518408.tif 000053
【０３２４】
[00372]ＩＩＩ型に対して行った特徴付けから、この形態が、恐らく臭化水素酸塩の無水物の形態で、準安定性であることが決定された。ＩＩＩ型は、この物質の単離及び乾燥の時点で起こるＩ型への転換を伴い、非常に不安定であることが観察された。
【０３２５】
[00373]熱力学的溶解度の研究。  ＩＩＩ型のスラリーを、各種のｐＨ（ｐＨ１；ｐＨ３；ｐＨ４．５及びｐＨ６．６）の媒体中で作製し、そして約２４時間振盪した。２４時間後、スラリーを濾過し、そして溶液を、各種のｐＨレベルにおける溶解度を決定するためにＨＰＬＣによって分析した。緩衝溶液として、ｐＨ１に対してＫＣｌ／ＨＣｌを、そしてｐＨ３、４．５及び６．６に対してクエン酸／リン酸の組合せを使用した（１０ｍＭ）。溶液のｐＨを、更にＨＰＬＣ分析の前にも測定した。ＸＲＰＤ分析を、２４時間の振盪後に残った固体に対して行った。
【０３２６】
[00374]ｐＨ１、３．０、４．５及び６．６の緩衝液中で行った熱力学的溶解度実験は、以下の結果を示した：
【０３２７】
【表３０】
2016518408.tif 000054
【０３２８】
[00375]競合的スラリー化実験。  競合的スラリー化実験を、アセトン、イソプロパノール、アセトン：水（８０：２０）及び酢酸イソプロピル中で、室温（約２２℃）及び６０℃の両方で設定した。およそ２００ｍｇのＩ型及びＩＩＩ型物質のそれぞれを、バイアルに入れ、そして４ｍＬの適当な溶媒系を加えて、スラリーを製造した。それぞれの実験に対して、スラリーを約３日間撹拌させた。次いで、ＸＲＰＤによる分析を行って、得られた固体の形態を決定した。ＩＩＩ型対Ｉ型の競合的スラリー化実験を、４種の溶媒系中で行い、そして得られた固体をＸＲＰＤ分析によって分析した（図８２及び８３）。結果を表１７に要約する。
【０３２９】
【表３１】
2016518408.tif 000055
【０３３０】
[00376]競合的スラリー化実験から、Ｉ型は、アセトン、イソプロパノール及び酢酸イソプロピル中で、周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）及び６０℃の両方で熱力学的に最も安定な形態であることが見いだされた。アセトン：水（８０：２０）において、未確認の形態への転換が得られた（ＶＩＩＩ型と標識）。
【０３３１】
[00377]ＶＩＩＩ型の特徴付け。  アセトン：水（８０：２０）中のＩ及びＩＩＩ型の競合的スラリー化実験から得られたＶＩＩＩ型の最初の評価を、この形態の性質を決定し、そしてこれが、遊離塩基物質又はＨＢｒ塩と一致するか否かを評価するために行った。競合的スラリー化実験から得られる物質は、明るい黄色に見えた。ＰＬＭ分析は、明確に定義された形態を持たない複屈折の物質を示した。真空下で約２４時間乾燥した後、ＴＧＡ／ＴＤＡは、開始からの５．２％の重量損失、それに続く、ＤＴＡのトレースの約４０℃及び約９６℃における吸熱を伴う１．２％の二番目の重量損失を示した。ＤＴＡのトレースにおける約１８４℃で開始する（約１９４℃のピーク）最後の吸熱が観察された。約１９７℃における溶融の前に、非常に小さい変化がホットステージ顕微鏡によって観察された。ＤＳＣ分析は、開始から始まる幅広い吸熱（約９３℃のピーク）、それに続く約１４０℃のピークでの２番目の吸熱、及び約１７８℃で開始する（約１９３℃のピーク）三番目の吸熱を示した。イオンクロマトグラフィーは、１２．８％の臭化物含有率を示した（およそ１当量）。
【０３３２】
[00378]ＶＩＩＩ型を脱溶媒和／脱水和する効果を試験するために、この物質をＴＧＡパンで１５０℃に加熱し、そして次いで、ＸＲＰＤ分析を行った。多形の形態は、同一のままのように見受けられた。１５０℃への加熱及びＸＲＰＤ分析を行った後、再びＴＧＡ分析を同じ物質に対して行い、そして約４２℃及び９６℃におけるＤＴＡのトレースにおける吸熱を伴う、開始からの６．０％の重量損失、これに続く０．９％の二番目の重量損失を示した。ＤＴＡのトレースにおける約１８６℃で開始する（約１９６℃のピーク）最後の吸熱が観察された。試料は、周囲条件に曝露されたとき、再水和されるように見受けられた。これは、恐らく、脱溶媒和／脱水和の前後のＸＲＰＤディフラクトグラム間の一致を説明するものである。
【０３３３】
[00379]５５℃における水和の研究。  スラリーを、２ｍＬの適当な溶媒系中の約２００ｍｇのＩ型塩物質を使用して作製した。これらを、約５５℃で６時間撹拌した。使用した溶媒系を表１８に記載する。
【０３３４】
【表３２】
2016518408.tif 000056
【０３３５】
[00380]水和の研究に続いて、物質をＸＲＰＤによって分析して、各種の水の活性レベルにおいて水和又は不均化が起こったか否かを決定した。ＥｔＯＨ：水試料のＸＲＰＤ分析は、１、２、及び５％の水において、得られたディフラクトグラムは、送入したＩ型のＨＢｒ塩物質に対応することを明らかにした。１０％の水において、ＨＢｒ水和物が形成された。同じパターンが、ＩＰＡ／アセトン（９：１）：水混合物中でスラリー化した試料に対して出現し、ここで、１、２、及び５％の水において、得られたディフラクトグラムは、送入したＩ型ＨＢｒ塩に対応したが、然しながら、１０％の水において、ＨＢｒ水和物が得られた。ディフラクトグラムは、図８４及び図８５で観察することができる。
【０３３６】
[00381]１５℃及び３５℃における水和の研究。  スラリーを、２ｍＬの適当な溶媒系中の約２００ｍｇのＩ型塩物質を使用して作製した。これらを約１５℃及び約３５℃で２４時間撹拌した。使用した溶媒系を表１９に記載する。
【０３３７】
【表３３】
2016518408.tif 000057
【０３３８】
[00382]水和の研究に続いて、試料のＸＲＰＤ分析は、得られたディフラクトグラムはＩ型ＨＢｒ塩に対応し、そして２％の水レベルにおいて水和が起こらなかったことを明らかにした。ディフラクトグラムは、図８６で観察することができる。
【０３３９】
[00383]化合物１の臭化水素酸塩（化合物２の臭化水素酸塩）に対する多形スクリーニングの結果を、図８７に示す。化合物２臭化水素酸塩は、非晶質、無水物、溶媒和及び水和の形態を含む８種の異なった固体の形態で存在する。図８７は、幾つかの確認された形態間の相互転換を例示し、Ｉ型は各種の条件下で特別な安定性を示す。
【０３４０】
実施例１４
イヌのＰＫの研究
[00384]化合物１の遊離塩基及びＩ型のモノ臭化水素酸（ＨＢｒ）塩としての化合物２を、イヌの交差ＰＫの研究で評価した。化合物１の遊離塩基のカプセルは、カプセル中に充填された、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びＰＥＧ４００中の化合物１の遊離塩基からなっていた。Ｉ型の臭化水素酸塩カプセルは、カプセルに充填された、単独のＩ型のＨＢｒからなっていた。
【０３４１】
[00385]化合物１の遊離塩基のカプセル及びＩ型のＨＢｒカプセルを、それぞれ２８．５及び２４．５ｍｇ／ｋｇ（活性成分として）ＱＤで、３匹の絶食したオスの処置中のビーグル犬（体重範囲：１０．１−１０．８ｋｇ）に、５日間の休薬期間を置いて経口投与した。およそ５ｍＬの水道水を経口投与して、嚥下を促進し、そしてカプセルの胃への送達を確実にした。血漿試料を、投与前並びに、投与の０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間後に収集した。化合物１の血漿濃度を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法によって決定した。結果を表２０に与える。
【０３４２】
[00386]化合物１を、絶食したイヌに２４．５−２８．５ｍｇ／ｋｇＱＤで経口投与した場合、化合物１の曝露（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）は、薬物がＩ型のＨＢｒ塩として投与された場合、遊離塩基の形態と比較して有意に高い。
【０３４３】
【表３４】
2016518408.tif 000058
【０３４４】
実施例１５
イヌのＰＫの研究２
[00387]化合物１の遊離塩基及びＩ型のモノ臭化水素酸（ＨＢｒ）塩としての化合物２を、イヌの交差ＰＫの研究で評価し、ここにおいて、オスのイヌを、ペンタガストリン（胃のｐＨを減少）又はファモチジン（胃のｐＨを増加）のいずれかで、経口投与前に事前処理して、胃のｐＨを制御した。更に、化合物１に対する全身的暴露に対する食物の影響も、Ｉ型のＨＢｒをペンタガストリン事前処理を伴って受けるイヌで、更に評価した。化合物１の遊離塩基のカプセルは、カプセルに充填されたビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びＰＥＧ４００中の化合物１の遊離塩基からなっていた。Ｉ型の臭化水素酸塩のカプセルは、カプセルに充填された単独のＩ型のＨＢｒからなっていた。
【０３４５】
[00388]化合物１の遊離塩基及びＩ型のＨＢｒカプセルを、３０ｍｇ／ｋｇ（活性成分として）ＱＤで、投与前に、１）ペンタガストリン及び絶食、２）ファモチジン及び絶食、又は３）ペンタガストリン及び給餌で処理された３匹のオスの処置中のビーグル犬（体重範囲：９．６−１０．５ｋｇ）に、経口投与した。投与間に最低６日間の休薬期間があった。給餌状態下の投与の日に、イヌに、６０グラムの高脂肪食（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ２０２７Ｃ）を与え、そして全ての食物を１５−２０分内に消費させた。イヌに１０分間の休息時間が与えられ、そして次いで、カプセル投与が投与された。血漿試料を、投与前並びに投与の０．５、１、２、４、６、８、１２及び２４時間後に収集した。結果を表２１に与える。
【０３４６】
[00389]化合物１が、３０ｍｇ／ｋｇＱＤでイヌに経口投与された場合、化合物１の曝露は、薬物がＨＢｒ塩として投与された場合、遊離塩基の形態と比較して、胃の低い及び高い両方のｐＨ条件下において有意に高かった。胃の高いｐＨ条件下で遊離塩基カプセルを受けたイヌにおいて、低いｐＨの条件下と比較して、化合物１の曝露の３２〜４８倍の減少が観察された。Ｉ型のＨＢｒが投与された場合、Ｃｍａｘ及びＡＵＣとして測定される化合物１に対する全身的暴露に対する胃のｐＨの変化の影響は、大幅に最小化される。Ｉ型のＨＢｒの食物を伴う投与は、イヌにおける化合物１のＣｍａｘ及びＡＵＣの増加をもたらす。
【０３４７】
【表３５】
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【０３４８】
実施例１６
健康な志願者に対する投与
[00390]Ｉ型モノ臭化水素酸塩（ＨＢｒ）及び化合物１（遊離塩基）の単一投与の薬物動態（ＰＫ）特性を、単一施設の非ランダム化、非盲検の単一投与の研究で健康な男性の非検者で比較した。被験者を、投与前に、２８日目までの研究に関与する適格性に対してスクリーニングした。被験者を、投与の前の日（−１日目）の朝のおよそ０９：００に臨床施設に入院させ、そしてそれぞれの投与の２４時後までその場に残した。それぞれの被験者は、最後の投与の４〜６日後の経過観察訪問に出席した。
【０３４９】
[00391]１２人の被験者の一つのグループは、先に記載したデータを得るための試みにおいて投与された。それぞれの被験者は、交差調査において以下の製剤を受けた。投与は少なくとも７日間離された。
【０３５０】
・  投与計画Ａ：１５０ｍｇの化合物１（遊離塩基）のカプセル
・  投与計画Ｂ：５０ｍｇの化合物２（Ｉ型ＨＢｒ）の錠剤製剤
・  投与計画Ｃ：≦１５０ｍｇの化合物２（Ｉ型ＨＢｒ）の錠剤製剤。
【０３５１】
[00392]全ての製剤を、一晩の絶食後の朝に投与した。被験者は、予定された投与時間の２時間前まで水を飲むことが許可され、そして２４０ｍＬの水を投与後２時間後に与えられた。カフェイン除去した流体を投与の日の昼食時から自由に許可された。
【０３５２】
[00393]被験者は、投与の前の日に軽食を与えられ、そして次いで、全ての食物及び飲み物（水を除く）を最低８時間絶たれ、投与のおよそ４時間後の時点で昼食が与えられた。夕食を投与のおよそ９時間後に、そして夜食を投与のおよそ１４時間後に与えられた。翌日、食事は適当な時間に与えられた。
【０３５３】
[00394]静脈血の試料を、投与後の次の時間（時間）：０．５、１、１．５、２、４、８、及び１２に留置カテーテル又は静脈穿刺によって抜出した。
[00395]研究の第一次の終点は、Ｉ型ＨＢｒの製剤のＰＫ特性を、遊離塩基としての化合物１のそれと、次のパラメーター：Ｔｌａｇ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ、Ｆｒｅｌ、ラムダ−ｚ、Ｔ１／２ｅｌを測定することによって比較することであった。研究の第二次の終点は、物理的試験、安全性の実験室的試験、生活反応、心電図（ＥＣＧ）、体温及びＡＥを評価することによって、化合物１（遊離塩基）及び化合物２（Ｉ型のＨＢｒ塩）の安全性及び許容性についての情報を収集することであった。
【０３５４】
[00396]血漿濃度のデータを、濃度を定量化することが可能なそれぞれの被験者に対して表にし、そしてプロットした。得られた濃度時間データのＰＫ解析を、適当なノンコンパートメント技術を使用して行って、以下のＰＫパラメーターの推定値を得た（関連する場合）。
【０３５５】
Ｔｌａｇ            時間対濃度プロファイルにおける、化合物１の最初の定量可能な濃度の前の試料採取時間。
Ｃｍａｘ            観察された最大の血漿濃度。
【０３５６】
Ｔｍａｘ            Ｃｍａｘが起こった投与からの時間。
ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）  時間０から最後に測定した時点までの、時間対濃度の曲線下面積。
【０３５７】
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）    時間０から無限大まで外挿された、時間対濃度の曲線下面積。
ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ    外挿によって構成されたＡＵＣ（０−ｉｎｆ）のパーセント。
【０３５８】
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）    ［リニア又はリニア／ログダウン］台形法則を使用して推定された、投与間隔内の時間対濃度の曲線下面積。
ＡＵＣ（０−２４）    時間０から朝の投与の２４時後までの、時間対濃度の曲線下面積。
【０３５９】
ＲＡ              相対的蓄積。
Ｆｒｅｌ            参照製剤と比較した試験製剤、例えば、投与計画Ａ（参照）と比較した投与計画Ｂ、又はＣ（試験）の相対的生物学的利用可能性。
【０３６０】
ラムダ−ｚ        時間対濃度プロットの、見掛け上の排出期を通過する回帰直線の勾配。
Ｔ１／２ｅｌ        見掛け上の排出半減期。
【０３６１】
用量比例性の評価、適宜に、例えばＣｍａｘ／Ｄ；ＡＵＣ／Ｄ。
[00397]結果。  １５０ｍｇの化合物２ＨＢｒの錠剤の製剤は、化合物１（遊離塩基）カプセル製剤よりおよそ３倍大きい血漿曝露、並びに大幅に減少したＰＫ可変性を投与毎に示した。これらのデータは、錠剤の製剤が、現時点のカプセル製剤と比較して、患者におけるより高い、そしてより予測可能な暴露を達成するために、有意により低い経口投与量で投与できることを示唆する。錠剤の製剤の予期しないほど改善されたＰＫ特性に基づき、全てのその後の臨床研究は、錠剤の製剤で行われるものである。
【０３６２】
[00398]第Ｉ相の用量増大の研究は、適当な錠剤の製剤が利用可能になるまで、現時点の９００ｍｇＢＩＤの投与量の遊離塩基のカプセル製剤で、新しい患者を登録するために継続されるものであり、その時点で、用量増大の研究は、最大耐用量（ＭＴＤ）に達するまで錠剤の製剤で継続されるものである。錠剤による用量増大は、およそ３００ｍｇＢＩＤの投与量で開始されるものであり、これは、遊離塩基カプセルで、９００ｍｇＢＩＤにおいて観察される曝露に関連する。
【０３６３】
実施例１７
進行したＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣを持つ患者に対する投与
[00399]第Ｉ相臨床研究において、進行した変異ＥＧＦＲのＮＳＣＬＣを持つ患者の増大用量コホートに、ＣＯ−１６８６ＨＢｒ（化合物２）を、一日２回、連続２１日のサイクルで投与した。４種の投与量レベルを研究した：
投与量レベル１：５００ｍｇＢＩＤ
投与量レベル２：７５０ｍｇＢＩＤ
投与量レベル３：１０００ｍｇＢＩＤ
投与量レベル４：６２５ｍｇＢＩＤ。
【０３６４】
[00400]更に、以前にＣＯ−１６８６遊離塩基（化合物１）の投与コホートに登録され、そしてなお、治療を受けている患者は、ＣＯ−１６８６遊離塩基からＣＯ−１６８６ＨＢｒに切り替えられた。ＣＯ−１６８６は、給餌状態で投与された。
【０３６５】
[00401]中間結果
[00402]安全性
[00403]高血糖症が、主な用量制限毒性として現れた。今日まで、中断又は投与量の減少を必要とした高血糖症の頻度は、以下のとおりである：
５００ｍｇＢＩＤ：６人中１人の患者
６２５ｍｇＢＩＤ：７人中１人の患者
７５０ｍｇＢＩＤ：９人中３人の患者。更に、既往の糖尿病を持つ一人の患者は、ＣＯ−１６８６の治療に関連して、通常より高い血糖値を発生した。
【０３６６】
１０００ｍｇＢＩＤ：６人中３人の患者。
[00404]制御されない血糖のために、ＣＯ−１６８６治療を永久的に中断した患者はいなかった。血糖値は、ＣＯ−１６８６を一時的に中断した場合、又は血糖降下剤（使用され成功した薬剤は、インスリン、メトホルミン、グリピジドを含んでいた）が同時投与された場合、急速に正常化された。別の方法として、血糖値は、ＣＯ−１６８６の投与量を減少することによって制御することができる。
【０３６７】
[00405]高血糖症を持つ患者においてを含め、並びに全集団においても、野生型ＥＧＦＲ阻害の徴候、例えば皮膚の発疹及び／又は持続性の下痢はなかった。
[00406]薬物動態
[00407]ＣＯ−１８６８ＨＢｒは、増加した吸収を、そして従って、遊離塩基より高い曝露を示した。１０００ｍｇのＣＯ−１６８６ＨＢｒのＢＩＤにおける平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４は、９００ｍｇの遊離塩基のＢＩＤの平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４のおよそ３倍であった。比較のＰＫは、当初は９００ｍｇのＣＯ−１８６８遊離塩基のＢＩＤでＣＯ−１８６８治療を開始し、そして次いで５００ｍｇのＣＯ−１８６８ＨＢｒのＢＩＤに切り替えた８人の患者において入手できた（図８８）。結果は、低い吸収体中の向上された吸収を示唆し、より高い平均値及びより低い変動性をもたらす。
【０３６８】
[00408]効力
[00409]効力のデータは、未完成である。サイクル２における腫瘍の縮小は、Ｔ７９０Ｍ陽性及びＴ７９０Ｍ陰性のＮＳＣＬＣを持つ患者を含む殆どの患者において観察されている。殆どの患者は、なお治療中であり、そしてその最良の反応に達していない。１０００ｍｇＢＩＤレベルにおいて、２人の患者は、サイクル２で、ＲＥＣＩＳＴのＰＲを達成した。ＲＥＣＩＳＴのＰＲを持つ両方の患者は、更に高血糖症を発症し、メトホルミンの同時投与を必要とした。サイクル２で有意な（＞２０％）腫瘍標的病変の縮小を持つ幾人かの患者は、異常な血糖レベルを生じなかった。
【０３６９】
[00410]ＣＯ−１６８６遊離塩基の９００ｍｇのｂｉｄに対して安定した疾病を達成している一人の患者は、ＣＯ−１６８６ＨＢｒの５００ｍｇのＢＩＤに切り替えた後、更なる腫瘍の縮小を経験し、ＲＦＣＩＳＴのＰＲをもたらした。この患者において、ＣＯ−１６８６遊離塩基と比較して改善された血漿曝露が、ＣＯ−１６８６ＨＢｒで観察された。
【０３７０】
[00411]推奨される第２相投与
[00412]利用可能なデータに基づけば、投与量の範囲は、一日当たり５００ｍｇ−２０００ｍｇである。投与量の減少及び遅延は副作用を管理するために可能であるが、投与は連続的である。投与計画は、恐らく２５０ｍｇＢＩＤ−１０００ｍｇＢＩＤの投与量を提供するものであるが、しかし一日一回又は三回の計画を選択することができる。好ましい投与量は、５００ｍｇＢＩＤ、６２５ｍｇＢＩＤ及び７５０ｍｇＢＩＤであり、現時点のデータが示唆するように、これらは、適切な血漿曝露、腫瘍の縮小及び受容可能な高血糖症の発生率を伴う。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【国際調査報告】
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