(57)【要約】  本発明は、デフェラシロクス、又はその医薬として許容し得る誘導体、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む低用量医薬組成物を提供する。医薬組成物の単位用量はデフェラシロクスを約50mg〜約100mg、デフェラシロクスを約150mg〜約200mg、又はデフェラシロクスを約260mg〜約350mg含む。デフェラシロクスを含む本発明の医薬組成物は、慢性鉄過剰症、又は鉛毒性を治療するために使用され得る。デフェラシロクス、及びデフェリプロンを含む本発明の医薬組成物は、鉛毒性を治療するために使用され得る。また本発明は、低用量医薬組成物の製造方法を提供するものであって、該方法は：デフェラシロクス及び少なくとも一種の賦形剤を溶解、又は吸着、又は混合して、デフェラシロクスの懸濁液を製造すること；及び所望の剤形を製造するために懸濁液を処理することを含む。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
デフェラシロクス又はその医薬として許容し得る誘導体、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、低用量医薬組成物。
【請求項２】
前記デフェラシロクスの医薬として許容し得る誘導体が、塩、溶媒和化合物、錯体、水和物、異性体、エステル、互変異性体、無水物、鏡像異性体、多形体、又はプロドラッグである、請求項1記載の低用量医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物の単位用量が、約50mg〜約100mgのデフェラシロクス、約150mg〜約200mgのデフェラシロクス、又は約260mg〜約350mgのデフェラシロクスを含む、請求項1又は2記載の低用量医薬組成物。
【請求項４】
体重1kg当たり約1〜約30mg未満、任意に、体重1kg当たり約2mg〜約20mg未満、又は体重1kg当たり約3mg〜約10mg、又は体重1kg当たり約3mg〜約30mg未満、又は体重1kg当たり約5mg〜約20mg未満、又は体重1kg当たり約3mg〜約15mgの一日量を患者に提供する際に使用するための、請求項1〜3のいずれか一項記載の低用量医薬組成物。
【請求項５】
前記デフェラシロクスが、粒子の形態であり、該粒子が約1μm以上約30μm以下の平均粒径を有し、任意に、約1μm以上約8μm以下の平均粒径を有する、請求項1〜4のいずれか一項記載の低用量医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、経口投与用である、請求項1〜5のいずれか一項記載の低用量医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、錠剤の形態である、請求項6記載の低用量医薬組成物。
【請求項８】
前記錠剤が、分散性錠剤である、請求項7記載の低用量医薬組成物。
【請求項９】
前記賦形剤が、表面安定剤を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の低用量医薬組成物。
【請求項１０】
前記表面安定剤が、両性、非イオン性、カチオン性、又はアニオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせである、請求項9記載の低用量医薬組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤が、粘度増強剤を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の低用量医薬組成物。
【請求項１２】
前記賦形剤が、可溶化剤、固結防止剤、緩衝剤、ポリマー、甘味料、溶媒、共溶媒、ビヒクル、担体、吸着剤、チャネリング剤、乳白剤、希釈剤、充填剤、滑剤、抗粘着剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤のうちの1以上を含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の低用量医薬組成物。
【請求項１３】
デフェリプロン、デスフェリオキサミン、ロイコトリエン、プロベネシド、インドメタシン、ペニシリンG、リトナビル、インジナビル、サキナビル、フロセミド、メトトレキサート、スルフィンピラゾン、インターフェロン、リバビリン、ビラミジン、バロピシタビン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物薬、代謝拮抗薬、白金化合物、抗血管新生化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、抗白血病性化合物、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ACE阻害剤、抗生物質（ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、チカルシリン、メロペネム、イミペネム、ポリミキシンB、コリスチン及びアズトレオナムなど）、シクロスポリンA、シクロスポリンG、ラパマイシン、及びこれらの組み合わせから選択される少なくとも一種の追加の活性成分をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の低用量医薬組成物。
【請求項１４】
医薬品として使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の低用量医薬組成物。
【請求項１５】
慢性鉄過剰症の治療に使用するための、請求項14記載の低用量医薬組成物。
【請求項１６】
鉛毒性の治療に使用するための、請求項14記載の低用量医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、鉛毒性の治療に使用するための、デフェラシロクス及びデフェリプロンを含む、請求項16記載の低用量医薬組成物。
【請求項１８】
それを必要とする対象に、有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の低用量医薬組成物を投与することを含む、慢性鉄過剰症の治療方法。
【請求項１９】
それを必要とする対象に、有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の低用量医薬組成物を投与することを含む、鉛毒性の治療方法。
【請求項２０】
それを必要とする対象に、デフェラシロクス及びデフェリプロンを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、請求項19記載の鉛毒性の治療方法。
【請求項２１】
デフェラシロクス及び少なくとも一種の賦形剤を、溶解、又は吸着、又は混合して、デフェラシロクスの懸濁液を生成すること；及び
該懸濁液を処理して所望の剤形を製造することを含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の低用量医薬組成物の製造方法。
【請求項２２】
実施例を参照することにより、実質的に本明細書に記載されている、低用量医薬組成物。
【請求項２３】
実施例を参照することにより、実質的に本明細書に記載されている、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、鉄キレート化剤を含む低用量医薬組成物に関する。また本発明は、そのような低用量医薬組成物の製造方法、及び慢性鉄過剰症の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
デフェラシロクスは、化学名が4-[3,5-ビス(2-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]エンゾイック（enzoic）酸であり、以下の化学構造を有することが報告されている。
【化１】
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【０００３】
デフェラシロクスは経口活性鉄キレート剤であり、輸血依存性貧血（輸血ヘモジデリン沈着症）、特に、重症型サラセミア、中間型サラセミア（thalassemia intermediate）、及び鎌状赤血球症における鉄過剰症の治療に承認されており、2歳以上の患者の鉄関連罹病率及び死亡率を減少させている。
【０００４】
慢性鉄過剰症は、β-サラセミア、鎌状赤血球症、及び骨髄異形成症候群を含むいくつかの状態の治療において使用される定期的な輸血の結果である。
【０００５】
血液の各単位は、鉄を含んでおり、人体は過剰の鉄を積極的に排出する生理機構を持たないので、度重なる輸血は、結果として鉄の過度の蓄積を招く。身体に堆積したこの過剰の鉄は、肝臓、心臓、内分泌器官などの臓器に、重篤な傷害を引き起こし得る。これは、心筋症、肝硬変、糖尿病を含む多くの合併症、及び平均余命の短縮をもたらし得る。
【０００６】
デフェラシロクスは、可溶性の安定な錯体を形成することにより、組織の鉄に移動性を持たせ、次いで、排泄物中に排出する。デフェラシロクスは、安定な錯体を形成するために薬物の2分子を必要とする三座鉄キレート剤である。鉄は、網内系細胞（RE細胞）並びに多様な実質組織の双方からキレート化される。該キレート化された鉄は、肝臓で取り除かれ、胆汁を通して排出される。また、デフェラシロクスは、心筋細胞から直接鉄を取り除くことによって、心筋細胞が鉄を取り込むのを妨げる能力も有する。
【０００７】
デフェラシロクスは、高度に非水溶性であり、かつ高度に脂溶性であり、また優れた浸透性を有することも観察されている。生物薬剤学分類システム（BCS）によれば、デフェラシロクスは、難溶性であり、かつ高度に浸透性薬剤であることを意味するクラスII薬物に分類される。デフェラシロクスは、高度に非水溶性を有するが、溶解性が限られていても、高いpH依存溶解性を示す。デフェラシロクスは、低pHでは、実質的に難溶性であるが、バッファー強度を変え、最適の溶解特性を得るまでは、pH6.8でも、なお難溶性のままである。
【０００８】
水媒体中で、実質的に難溶性であるデフェラシロクスは、概して乏しい溶解特性を示し、それゆえ、乏しい生物学的利用能を示す。
【０００９】
これらの溶解性の制限及び乏しい生物学的利用能を克服するためにいくつかの戦略及び製剤化が用いられてきた。既存の戦略（シクロデキストリンとの複合剤、デンドリマーへの抱合、イオン化できる薬物の塩形成、及び共溶媒の使用など）が、薬物の溶解性を改善することを示してきたが、薬物の吸収を改善することができる可溶化法が、まだ大いに望まれている。
【００１０】
デフェラシロクスは、経口投与用の分散性錠剤（EXJADE（登録商標））として市販されている。EXJADEは、錠剤一錠あたり、デフェラシロクスを125mg、250mg、及び500mg含有する分散性錠剤として提供されている。この錠剤は、コップ一杯の水又は任意の他の好適な飲料中に分散させ、次いで、これにより得られた懸濁液を患者に投与する。
【００１１】
デフェラシロクスは、一日一回の経口鉄キレート剤として投与され、これは、分散性錠剤、すなわち、投与前に水性媒体中に分散させることを必要とする錠剤として処方される。
【００１２】
デフェラシロクスは、一般に、約20mg／kg体重の初回量で投与され、該投与量は、最大で40mg／kg体重まで調節される。すなわち、デフェラシロクスの推奨投与量は、臨床的有用性を有するために高めである。
【００１３】
より具体的には、輸血過剰症（transfusional overload）において、デフェラシロクスの初回量は20mg／kgであり、一日一回40mg／kg以下である。これは最終的にEXJADE（登録商標）の3〜6錠の摂取量に相当する。
【００１４】
非輸血依存性サラセミア（NTDT）において、デフェラシロクスの初回量は、10mg／kgであり、一日一回20mg／kg以下である。これは最終的にEXJADE（登録商標）の2〜3錠の摂取量に相当する。
【００１５】
市販前調査では、ほぼ3分の1の患者において、肝トランスアミナーゼの上昇を示していた。これらの第一次報告は、2007年9月においては、非持続的上昇のみが記述されていたが、FDAは薬物誘導性肝炎及び肝不全を含む有害肝事象を含むように、あらかじめ腎不全の事象を記録し、この薬剤の市販後の安全性所見を更新した。
【００１６】
FDAに、いくつかの致命的な結果を伴う数件の肝不全の市販後通知があった。これらの事象の大部分は、肝硬変及び多臓器不全を含む重大な併存症を伴う55歳を超える患者に生じていた。
【００１７】
ミトコンドリア損傷は、デフェラシロクス誘導肝臓障害の一つの推定機序である。このタイプの損傷の顕著な特徴は、患者の肝生検と一致する大滴性損傷（macrovesicular lesion）、巣状壊死、線維症、及び胆汁鬱滞に発展し得る肝細胞中の微小胞脂肪である。さらに、患者は、多くの場合、潜行性発症（嘔気、嘔吐、疲労、及び体重減少など）の非特異的症状を経験するが、黄疸は後期の所見である。したがって、基礎肝疾患を有する患者において、デフェラシロクスを用いる際には、細心の注意をしなければならない。
【００１８】
腎毒性は、デフェラシロクス治療を受けている患者において、近位尿細管機能障害及び糸球体濾過量の減少を伴う、比較的頻度の高い有害事象である。臨床医は、長期の尿細管障害に起因し得る慢性腎損傷を予防するために、それらの患者を定期的に評価しなければならない。したがって、長期経過観察を必要とする。
【００１９】
さらに、ファンコニー症候群は、デフェラシロクスの使用と関係がある。ファンコニー症候群は、腎臓にグルコース、ホスフェート、カルシウム、尿酸、アミノ酸、重炭酸塩、及び他の有機化合物の減少をもたらす近位尿細管機能の全身性障害である。
【００２０】
また急性間質性腎炎は、骨髄異形成症候群のためにデフェラシロクスで治療された患者で観察された。
【００２１】
デフェラシロクスの使用による副作用は珍しくないので、最適な治療は、これらの副作用を最小限に抑えながら、最善の臨床結果を達成するために常に必要とされる。
【００２２】
さらに、デフェラシロクスは、食事の前の少なくとも30分前の空腹時に毎日、好ましくは毎日同じ時間に、摂取することが推奨される。
【００２３】
つまり、治療を受ける患者の食事の状況によってデフェラシロクスの薬物動態特性は影響を受ける、すなわち、デフェラシロクスは「食事の影響（food effect）」を示す。
【００２４】
したがって、患者は空腹時にデフェラシロクスを投与するための具体的な指示を受ける。それゆえに、デフェラシロクスは、食事の影響を最小限に抑えるために絶食状態で投与される。食事と一緒のデフェラシロクス組成物の投与は、原薬又は原薬が処方される組成物のいずれかに影響を与えることにより、その生物学的利用能を変化させ得る。
【００２５】
これらの薬物は、通常、複数の錠剤からなるので、この状況はデフェラシロクスで治療を受けているサラセミア患者には不満足であり不便である。
【００２６】
一般的治療計画及び食事の影響などの投与制限を避けることはできない。また、投与した薬物の最大効果を達成するためには、所望の効果を実現するために投与した薬物の生物学的利用能を考慮する必要があり、そうでなければそのような治療及び投薬計画が無駄になり、患者の病的状態に重い負担にもなり得る。
【００２７】
それゆえに、食事の影響がなく、それによって患者コンプライアンス、及び優れた生物学的利用能を容易にするデフェラシロクスの組成物の先行技術の開示はない。現在、商品化された剤形及び推奨投与量は、いまだにデフェラシロクス治療の解決されていない試練に対処していない。
【００２８】
WO2004035026は、デフェラシロクスの分散性錠剤を開示しており、活性成分が錠剤の総重量に基づいて5〜40重量％の量で存在する。
【００２９】
WO2005097062は、デフェラシロクスの分散性錠剤を開示しており、活性成分が錠剤の総重量に基づいて42〜65重量％の量で存在する。
【００３０】
WO2007045445は、錠剤の総重量に基づいて42〜65重量％の量で存在する、デフェラシロクス又はその医薬として許容し得る塩の分散性錠剤を開示しており、かつ分散性錠剤の製造に適した少なくとも一種の医薬として許容し得る賦形剤、及び該分散性錠剤の製造方法を開示している。
【００３１】
WO2009067557は、十分に高い溶解率及び良好な生物学的利用能を有する、デフェラシロクス製剤の製造方法であって、該方法が、溶媒の不存在下において、少なくとも二種の医薬として許容し得る賦形剤とデフェラシロクスを共粉砕することを含む、前記方法を開示する。
【００３２】
WO2010035282は、分散性錠剤の形態でデフェラシロクスを含む経口医薬組成物であって、活性成分が、約100μm未満の平均粒子径を有し、かつ錠剤の総重量に基づいて66重量％を超える量で存在する、前記製造方法を開示する。
【００３３】
WO2012/042224は、粒子の形態におけるデフェラシロクスを含む、医薬組成物であって、該粒子が約2000nm以下の平均粒子径を有する、前記医薬組成物を開示する。
【００３４】
Naeem Aslam、Parveen Mettu、Luis S. Marsano-Obando及びAnthony Martinの文献、「ヘモクロマトーシスにおけるデフェラシロクス誘導肝臓障害（Deferasirox Induced Liver Injury in Haemochromatosis）」（Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan 2010、Vol. 20 (8):551-553）では、薬物誘導肝臓障害は、多くの医薬の共通の副作用であり、治療中の元の状態がすでに肝臓障害を生じていた場合に、特に問題となるということを説明している。特に、この論文では起こり得る発症メカニズムの考察とともに、ヘモクロマトーシスの患者におけるデフェラシロクスによって誘導される肝毒性を記載している。
【００３５】
Godela Brosnahan、Neriman Gokden及びSundararaman Swaminathanの文献、「デフェラシロクスによる急性間質性腎炎：症例報告（Acute interstitial nephritis due to deferasirox: a case report）」（Nephrol. Dial. Transplant (2008) 23 (10): 3356-3358）では、デフェラシロクス開始後に腎機能の進行性の低下を生じた骨髄異形成症候群の62歳男性の症例を記載している。腎生検は、薬物過敏症を示唆する好酸球の増加を伴う急性間質性腎炎を示した。デフェラシロクスを中断し、腎機能を基準に戻した。
【００３６】
Dubourg L、Laurain C、Ranchin B、Pondarre C、 Hadj-Aissa A、Sigaudo-Roussel D、Cochat Pの文献、「子供のデフェラシロクス誘導腎機能障害：小児科への懸念の増加（Deferasirox-induced renal impairment in children: an increasing concern for pediatricians.）」（Pediatric Nephrology、2012 Nov; 27(11):2115-22）では、小児患者集団のデフェラシロクス治療の開始前後で、尿細管機能及び糸球体機能を評価し、腎毒性が頻度の高い有害事象であることが見出された。この論文では、定期的な腎評価が、長期尿細管障害に起因し得る慢性腎臓病を予防するために必要とされたことが報告された。
【００３７】
Steven Grange、Dominique M. Bertrand、Dominique Guerrot、Florence Eas、Michel Godinの文献、「デフェラシロクスによる急性腎不全及びファンコニー症候群（Acute renal failure and Fanconi syndrome due to deferasirox）」（Nephrol. Dial. Transplant (2010) 25 (7): 2376-2378）では、大規模研究からの最新データはデフェラシロクスの腎毒性を確認したことを説明している。この論文では、デフェラシロクスを摂取している患者の急性腎不全と関連しているファンコニー症候群の症例を報告している。
【００３８】
F. Dahooee Baloochらの文献、「生体モデルとしてラットのデフェラシロクス及びデフェリプロンによる鉛（II）の結合キレート化（Combined chelation of lead (II) by deferasirox and deferiprone in rats as biological model）」（Biometals (2014), 27:89-95）では、体内から鉛を除去する際の、デフェラシロクス及びデフェリプロンの能力を調査している。ラットに45日間鉛を投与し、次いで、鉛レベルを減少させるため10日間デフェラシロクス及びデフェリプロンを用いたキレート療法を受けた。結合キレート療法は、単一療法よりも高い効能及び低い毒性を示した。
【００３９】
開示される種々の製剤及び市場で入手可能である種々の製剤は、20mg／kg体重、最大で40mg／kg体重の投与量を含む。
【００４０】
デフェラシロクスは、サラセミアの治療の選択薬であるが、所望の臨床効果を実現するための長時間の及びより高い用量でのデフェラシロクスの投与は重篤な副作用をもたらし得る。それゆえに、患者は、心臓、内分泌器官（甲状腺、精巣、卵巣及び膵臓）及び肝臓などの生命維持に重要な器官を定期的に監視する必要があるが、合併症のリスクが高まる患者か、又はキレート剤療法（chelator therapy）の患者における腎機能の定期的な監視にさらに注意する必要がある。
【００４１】
デフェラシロクス療法を最適化するための可能な戦略、及び最終的に副作用を軽減するための可能な戦略は、隔日治療を適用すること、又はウォッシュアウト期間を与えること、又は他の鉄キレート剤と組み合わせてデフェラシロクスを使用することを含み得る。しかしながら、大規模な臨床研究及び詳細な臨床研究が、これらの戦略を検証するために要求される。
【００４２】
既存の多様性を考慮すると、低用量でのデフェラシロクス組成物は、最善の利用可能な選択肢である。しかしながら、デフェラシロクスの一日総投与量が、従来投与した一日用量未満である低用量のデフェラシロクスを含み、かつ慢性鉄過剰症の治療に同様に効果的である組成物はいまだ利用可能とはなっていない。
【００４３】
したがって、所望の徴候のための、デフェラシロクスの投与、及び最小限の副作用をともなう有望な結果を実現するために、デフェラシロクスの一日総投与量が、従来投与された一日用量未満であり、慢性鉄過剰症の治療に同様に効果的である低用量組成物を開発する必要がある。
【００４４】
さらに、食事の影響を克服するために、本発明の発明者らはデフェラシロクスを含む製剤を設計した。これは、よりよい生物学的利用能を確実にするために食事の影響を軽減又は無効にする。そのようなデフェラシロクス製剤は、患者に適合し、堅固で、安定であり、かつ最適な溶解特性も示す。
【００４５】
上記障害及び理論的根拠は、用量依存性の副作用を生じさせることなしに、さらに改善された生物学的利用能を示し、かつ軽減した食事の影響を示すか又は食事の影響を示さない、低減された用量又は低用量のデフェラシロクスを含み、また容易に、かつ費用効率の良い方法で製造することもできる医薬組成物を開発するように本発明の発明者らを導いた。低用量のデフェラシロクスを含むこれら医薬組成物は、等しく許容し得る溶解特性及び吸収特性をさらに示すので良好な生物学的利用能をもたらす。
【発明の概要】
【００４６】
（発明の目的）
本発明の目的は、1以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を提供することである。
【００４７】
本発明の別の目的は、デフェラシロクスの一日総投与量が、従来投与された一日用量未満である、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を提供することである。
【００４８】
本発明のさらに別の目的は、軽減された副作用を示す、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を提供することである。
【００４９】
本発明の別の目的は、改善された生物学的利用能を示す、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を提供することである。
【００５０】
本発明の別の目的は、最小の食事の影響を示すか又は食事の影響を示さない、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を提供することである。
【００５１】
本発明のさらに別の目的は、デフェラシロクスの低用量医薬組成物の製造方法を提供することである。
【００５２】
本発明のさらに別の目的は、慢性鉄過剰症の治療に使用するための、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を提供することである。
【００５３】
本発明のさらに別の目的は、鉛毒性の治療に使用するための、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を提供することである。
【００５４】
本発明の別の目的は、鉛毒性の治療に使用するための、デフェラシロクス及びデフェリプロンを含む低用量医薬組成物を提供することである。
【００５５】
本発明のさらなる目的は、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、慢性鉄過剰症の治療方法を提供することである。
【００５６】
本発明のさらに別の目的は、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、鉛毒性の治療方法を提供することである。
【００５７】
本発明の別の目的は、デフェラシロクス及びデフェリプロンを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、鉛毒性の治療方法を提供することである。
【００５８】
（発明の概要）
本発明の一態様によれば、デフェラシロクスを含む、低用量医薬組成物が提供される。
【００５９】
本発明の一態様によれば、デフェラシロクス、又はその医薬として許容し得る誘導体、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、低用量医薬組成物が提供される。
【００６０】
本発明の一態様によれば、軽減された副作用を示す、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物が提供される。
【００６１】
本発明の一態様によれば、改善された生物学的利用能を示す、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物が提供される。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、最小の食事の影響を示すか、又は食事の影響を示さない、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様によれば、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物の製造方法が提供される。
【００６４】
本発明の一態様によれば、デフェラシロクス及び少なくとも一種の賦形剤を溶解、又は吸着、又は混合して、デフェラシロクスの懸濁液を製造すること；及び該懸濁液を処理して所望の剤形を製造すること、を含む低用量医薬組成物の製造方法が提供される。
【００６５】
本発明のさらに別の態様によれば、慢性鉄過剰症の治療に使用するための、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物が提供される。
【００６６】
本発明のさらに別の態様によれば、鉛毒性の治療に使用するための、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物が提供される。
【００６７】
本発明の別の態様によれば、鉛毒性の治療に使用するための、デフェラシロクス及びデフェリプロンを含む低用量医薬組成物が提供される。
【００６８】
本発明のさらなる態様によれば、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、慢性鉄過剰症の治療方法が提供される。
【００６９】
本発明のさらなる態様によれば、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、鉛毒性の治療方法が提供される。
【００７０】
本発明の別の態様によれば、デフェラシロクス及びデフェリプロンを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、鉛毒性の治療方法が提供される。
【００７１】
本発明は、デフェラシロクス又はその医薬として許容し得る誘導体、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、下記の特徴のいずれかを含むことができる：単位用量のデフェラシロクスの量、組成物中に存在する賦形剤、デフェラシロクスの粒径、慢性鉄過剰症の治療におけるその使用、及びデフェラシロクスの特定の一日用量を提供する際のその使用。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
（図面の簡単な説明）
【図１】均等目盛上の平均血漿濃度に対する試験製品（T）及びデフェラシロクスの基準製品（R）の時間曲線のグラフである。
【図２】均等目盛上の平均血漿濃度に対する試験製品（T1又は試験A及びT2又は試験B）及びデフェラシロクスの基準製品（R）の時間曲線のグラフである。
【図３】均等目盛上の平均血漿濃度に対する試験製品（T1、T2及びT3）及びデフェラシロクスの基準製品（R）の時間曲線のグラフである。
【図４】均等目盛上の平均血漿濃度に対する試験製品（T）及びデフェラシロクス鉄錯体の基準製品（R）の時間曲線のグラフである。
【図５】均等目盛上の平均血漿濃度に対するデフェラシロクスの試験製品（T）及び基準製品（R）の時間曲線のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
（発明の詳細な説明）
慢性鉄過剰症の治療のために、従来、デフェラシロクスを20mg／kg体重、最大で40mg／kg体重で投与していた。
【００７４】
デフェラシロクスの毒性を軽減するために、十分な予防手段又は有効な予防手段がこれまで実行されたようではないので、死亡率及びデフェラシロクスの無計画な使用は、全患者の安全性に深刻な影響を与えている。
【００７５】
さらに、デフェラシロクスは、「食事の影響」を示すことに留意する。つまり、デフェラシロクスの生物学的利用能は、デフェラシロクスが摂食状態で投与されるか、又は絶食条件で投与されるかによって決まる。
【００７６】
したがって、デフェラシロクスの食事の影響の問題に対処した組成物を開発する極度の必要性がある。
【００７７】
本発明の発明者らは、デフェラシロクスの低用量医薬組成物を製剤化するために努力し、これはまた、慢性鉄過剰症の治療のために効果的に投与され得る。さらに、本発明の低用量組成物は、生物学的利用能を改善し、軽減された食事の影響を示すか又は食事の影響を示さず、並びに費用効率が高く、製剤化し易い。
【００７８】
本明細書で使用される「低用量」という用語は、デフェラシロクスの治療上有効量を指し、これは、治療効果をもたらすのに必要とされる従来の用量よりも少ない。
【００７９】
本明細書で使用される「単位用量」又は「単回単位用量」という用語は、1つの別個の医薬剤形を指す。
【００８０】
好適には、低用量製剤は、単位用量が従来の単位用量よりも少ないデフェラシロクスを含むものである。例えば、低用量製剤の単位用量又は単回単位用量は、デフェラシロクスを約50mg〜約100mg、デフェラシロクスを約150mg〜約200mg又はデフェラシロクスを約260mg〜約350mg含むことができる。そのような単位用量又は単回単位用量は、患者が、好都合に、従来のデフェラシロクスの一日総投与量未満で提供されることができるようにする。例えば、そのような単位用量又は単回単位用量は、患者が、約0.1mg／kg体重〜約20mg／kg体重未満で提供されることができるようにし得、これはEXJADE（登録商標）が従来投与された用量よりも少ない。
【００８１】
より具体的には、輸血過剰症において、本発明の低用量のデフェラシロクスは、約5mg／kg〜約30mg／kg未満の範囲である。
【００８２】
非輸血依存性サラセミア（NTDT）において、本発明の低用量のデフェラシロクスは、約3mg／kg〜約15mg／kg未満の範囲である。
【００８３】
「デフェラシロクス」という用語は、「デフェラシロクス」それ自体だけでなく、その医薬として許容し得る誘導体も含む、広い意味で使用される。好適な誘導体は、医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和化合物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る無水物、医薬として許容し得る鏡像異性体、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る異性体、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として許容し得る互変異性体、医薬として許容し得る錯体などが挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用される「粒径」という用語は、デフェラシロクスの平均粒径を指す。デフェラシロクスの平均粒径は、約0.001μm若しくは1nm以上約10μm若しくは10,000nm以下であってよい。
【００８５】
好ましくは、デフェラシロクスの平均粒径は、約1μm若しくは1,000nm以上30μm若しくは30,000nm以下、任意に、約1μm若しくは1,000nm以上約8μm若しくは8,000nm以下、約2μm若しくは2,000nm以上約30μm若しくは30,000nm以下、約2μm若しくは2,000nm以上約8μm若しくは8,000nm以下、約2.5μm若しくは2,500nm以上約7μm若しくは7,000nm以下、約2.5μm若しくは2,500nm以上約5μm若しくは5,000nm以下、又は約3μm若しくは3,000nm以上約6μm若しくは6,000nm以下である。
【００８６】
デフェラシロクスの粒径の最適化は、デフェラシロクスのより低い最大濃度（Cmax）をもたらし得、それによって、副作用の軽減、食事の影響の軽減又は食事の影響の無効をもたらし、かつデフェラシロクスの生物学的利用能が増大するのに役立ち、その結果、一日用量の低減を可能にしている。
【００８７】
本発明の一態様によれば、1以上の医薬として許容し得る賦形剤とともにデフェラシロクスを含み、デフェラシロクスの一日総投与量が、約0.1mg／kg体重〜約20mg／kg体重未満である低用量医薬組成物が提供される。
【００８８】
好ましくは、デフェラシロクスの一日総投与量は、体重1kg当たり約1mg〜約30mg未満、任意に、体重1kg当たり約1mg〜約20mg未満、又は体重1kg当たり約1mg〜約15mg、又は体重1kg当たり約1mg〜約10mg、又は体重1kg当たり約1mg〜約5mg、又は体重1kg当たり約2mg〜約30mg未満、又は体重1kg当たり約2mg〜約20mg未満、又は体重1kg当たり約2mg〜約15mg、又は体重1kg当たり約2mg〜約10mg、又は体重1kg当たり約2mg〜約5mg、又は体重1kg当たり約3mg〜約30mg未満、又は体重1kg当たり約3mg〜約20mg未満、又は体重1kg当たり約3mg〜約15mg、又は体重1kg当たり約3mg〜約10mg、又は体重1kg当たり約3mg〜約5mg、又は体重1kg当たり約5mg〜約30mg未満、又は体重1kg当たり約5mg〜約20mg未満、又は体重1kg当たり約5mg〜約15mg、又は体重1kg当たり約5mg〜約10mgである。
【００８９】
本発明のデフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を、少なくとも一日一回投与することができ、任意に一日一回、一日に二回又は一日三回投与することができる。
【００９０】
本発明の別の態様によれば、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物の単位用量、又は単回単位用量は、デフェラシロクスを約50mg〜約100mg、デフェラシロクスを約150mg〜約200mg、又はデフェラシロクスを約260mg〜約350mg含む。
【００９１】
好ましくは、医薬組成物の単位用量又は単回単位用量は、デフェラシロクスを75mg、150mg、300mg含む。
【００９２】
本発明の低用量医薬組成物は、対象に投与後に、軽減された副作用とともに所望の薬理効果をもたらすようにある程度の生物学的利用能を示し得る。
【００９３】
本発明の低用量医薬組成物は、慢性鉄過剰症の治療のために使用することができる。
【００９４】
「医薬組成物」という用語は、固形製剤などの経口投与用のデフェラシロクスの低用量医薬組成物を含み、該固形製剤は、これらに限定されないが、コーティングされていない、フィルムコーティング、糖衣コーティング、パウダーコーティング、腸溶コーティング、シールコーティングされた錠剤（単層、二層、多層、錠剤中錠剤（tablet in tablet）など）、カプセル剤（充填されているのは散剤、再構成用の散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤単位、フィルムコーティング錠剤、MUPS、フィルムコーティング錠剤MUPS、口腔内崩壊性MUPS、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒剤、細粒剤、ナノ粒子剤など、又はこれらの組み合わせ）、ソフトゼラチンカプセル、小袋（充填されているのは散剤、ペレット、ビーズ、ミニ錠剤、丸剤、マイクロペレット、小型錠剤単位、フィルムコーティング錠剤、MUPS、フィルムコーティング錠剤MUPS、口腔内崩壊性MUPS、崩壊性錠剤、分散性錠剤、顆粒剤、細粒剤、ナノ粒子剤など、又はこれらの組み合わせ）、及び粒状剤（sprinkles）である。しかし、液体剤形（液体、液体の分散剤、懸濁液、溶液、エマルジョン、ミクロエマルジョン、スプレー、スポットオン（spot-on）など）、固体分散剤、注射用配合剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、放出制御製剤、凍結乾燥製剤、放出調節製剤、遅延型放出製剤、拡張型放出製剤、パルス放出製剤（pulsatile release formulations）、二重放出製剤などの他の剤形も本発明の範囲において想定され得る。
【００９５】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口固形製剤の形態である。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、錠剤の形態である。最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、分散性錠剤の形態である。
【００９６】
本発明の低用量医薬組成物は、同一の製剤に適している担体／賦形剤を含むことができる。
【００９７】
したがって、本発明の低用量医薬組成物は、1以上の賦形剤、例えば、界面活性剤（surfcatant）、可溶化剤、固結防止剤、緩衝剤、ポリマー、甘味料、溶媒、共溶媒、ビヒクル、粘度増強剤、担体、吸着剤、チャネリング剤（channeling agent）、乳白剤、希釈剤、充填剤、滑材、抗粘着剤、結合剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む。
【００９８】
また、好適な両性、非イオン性、カチオン性、又はアニオン性界面活性剤、若しくは湿潤剤を本発明の低用量医薬組成物に使用することができる。
【００９９】
本発明によれば、界面活性剤は、これらに限定されないが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリソルベート65、ポリソルベート85などのポリソルベート、Span 20、Span 40、Span 60、Span 80、Span 120などのソルビタン脂肪酸エステル；Phosal（登録商標）50PG (少なくとも50％のPC、及びプロピレングリコールを含むホスファチジルコリン濃縮物)、並びに本発明の範囲において想定され得る他の等級のPhosal、ラウリル硫酸ナトリウム；ポリエトキシ化ヒマシ油；ポリエトキシ化硬化ヒマシ油、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドクサートナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム（CTAB）、ポリエトキシ化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、N,N‐ジメチルドデシルアミン‐N‐オキシド、ヘキサデシルトリメチル-アンモニウムブロミド、ポリオキシル 10 ラウリルエーテル、Brij、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）、ポリオキシルヒマシ油（polyoxyl castor oil）、Maisine、ポリオキシル 40 硬化ヒマシ油、ポリオキシル 35 ヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、塩化メチルベンゼトニウム、カルボキシレート、スルホナート、石油スルホナート、アルキルベンゼンスルホナート、ナフタレンスルホナート、オレフィンスルホナート、アルキルスルフェート、スルフェート、硫酸化天然油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミド、アルキルフェノール、エトキシ化及び硫酸化、エトキシ化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、アンヒドロソルビトールエステル、及びそのエトキシ化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン縮合物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、四級アンモニウム塩、アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキル及び脂環式アミン、N,N,N,N テトラキス置換エチレンジアミン、2-アルキル-1-ヒドロキシエチル2-イミダゾリン、N-ココ 3-アミノプロピオン酸/ナトリウム塩、N-獣脂 3-イミノ-ジプロピオネート二ナトリウム塩、N-カルボキシメチル n-ジメチル n-9オクタデセニルアンモニウムヒドロキシド、及びn-ココアミドエチル n-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩など、及びこれらの組み合わせのうちの1以上を含むことができる。
【０１００】
低用量医薬組成物中に存在し得る界面活性剤の量は、約2％〜約10％の範囲である。
【０１０１】
本発明の好適な可溶化剤は、これらに限定されないが、Phosal（登録商標）50PG (少なくとも50％のPC、及びプロピレングリコールを含むホスファチジルコリン濃縮物)、並びに本発明の範囲において想定され得る他の等級のPhosal、Maisine、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油など、及びこれらの組み合わせを含む。
【０１０２】
低用量医薬組成物中に存在し得る可溶化剤の量は、約2％〜約15％の範囲である。
【０１０３】
また好適な固結防止剤は、これらに限定されないが、硬化ヒマシ油、ジメチルジクロロシランの付いたシリカなど、及びこれらの組み合わせを本発明で使用することができる。
【０１０４】
低用量医薬組成物中に存在し得る固結防止剤の量は、約1％〜約10％の範囲である。
【０１０５】
緩衝剤、又はpH調整剤は、これらに限定されないが、クエン酸、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、硫酸水素ナトリウム、ホウ酸塩緩衝液、ホスフェート（オルトリン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム)、トロメタモール、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及びそれらの水和物、相当する従来の緩衝液など、及びこれらの組み合わせの有機酸又は無機酸のうちの1以上を含むことができる。
【０１０６】
低用量医薬組成物中に存在し得る緩衝剤又はpH調整剤の量は、約2％〜約8％の範囲である。
【０１０７】
本発明の好適なポリマー又はポリマーブレンドは、これらに限定されないが、1以上の水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、又は水膨潤性ポリマーを含むことができ、本発明の抗レトロウイルス医薬組成物で使用することができる水溶性ポリマーは、これらに限定されないが、N-ビニルラクタムのホモポリマー及びコポリマー、特に、N-ビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（PVP）、PVPのコポリマー及び酢酸ビニル、N-ビニルピロリドンのコポリマー及び酢酸ビニル（コポビドン）又はプロピオン酸ビニル、マルトデキストリンの等級、セルロースエステル及びセルロースエーテルなどのデキストリン、ポリエチレンオキシド、及びポリプロピレンオキシド、及びエチレンオキシド、プロピレンオキシドのコポリマーなどの高分子量のポリアルキレンオキシド、Eudragit E100、又はEudragit EPO；Eudragit L30D-55、Eudragit FS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit NE30D、Acryl-Ezeなどのアクリル系コポリマー、ポリビニルアセテート、例えばKollicoat SR30D、エチルセルロースなどのセルロース誘導体、セルロースアセテート、例えば、Surelease、Aquacoat ECD、及びAquacoat CPD、ポリエチレンオキシド；ポリ(メタクリル酸ヒドロキシアルキル)；グリオキサール、ホルムアルデヒド、又はグルタルアルデヒドと架橋結合する低アセタール残基を有し、200〜30,000の重合度を有するポリ(ビニル)アルコールなど；メチルセルロースの混合物、架橋寒天及びカルボキシメチルセルロース；酸性カルボキシポリマーであるCarbopol（登録商標）カルボマー；Cyanamer（登録商標）ポリアクリルアミド；架橋水膨潤性インデン-無水マレイン酸重合体；Goodrich（登録商標）ポリアクリル酸；スターチグラフト共重合体；ポリグルカンを架橋したジエステルなどの縮合したグルコース単位からなるAqua Keeps（登録商標）アクリレートポリマー多糖類など；Amberlite（登録商標）イオン交換樹脂；Explotab（登録商標）デンプングリコール酸ナトリウム；Ac-Di-Sol（登録商標）クロスカルメロースナトリウムなど、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０８】
低用量医薬組成物中に存在し得るポリマーの量は、約4％〜約30％の範囲である。
【０１０９】
本発明の低用量医薬組成物で使用できる好適な甘味料は、これらに限定されないが、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファム、シクラメート、アリターム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ネオヘスペリジン、ネオテーム、ステビオシド、及びスクラロース、医薬として許容し得る塩など、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１０】
低用量医薬組成物中に存在し得る甘味料の量は、約2％〜約7％の範囲である。
【０１１１】
本発明の低用量医薬組成物で使用できる好適な溶媒／共溶媒／ビヒクルは、これらに限定されないが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリソルベート65、ポリソルベート85などのポリソルベート、ポリオキシル35ヒマシ油、Phosal（登録商標）50 PG (少なくとも50％のPC、及びプロピレングリコールを含むホスファチジルコリン濃縮物)、並びに本発明の範囲において想定され得る他の等級のPhosal、硬化ヒマシ油、中鎖及び／又は長鎖脂肪酸、又はグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、構造化されたトリグリセリド、ダイズ油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、トウモロコシ油モノグリセリド、トウモロコシ油ジグリセリド、トウモロコシ油トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ソルビトール、カプリロカプロイルマクログリセリド（caprylocaproyl macroglyceride）、カプロイル90（caproyl）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、綿実油、オリーブ油、ベニバナ油、ペパーミント油、ヤシ油、パーム核油、水、蜜蝋、オレイン酸、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、グリセロール、ソルビトール、グリセロールモノリノレエート、水など、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１２】
低用量医薬組成物中に存在し得る溶媒／共溶媒／ビヒクルの量は、約5％〜約20％の範囲である。
【０１１３】
本発明の低用量医薬組成物で使用できる好適な粘度増強剤は、これらに限定されないが、上記のようにポリマー又はポリマーブレンド、糖類の誘導体（ラクトース、ショ糖など）、加水分解デンプン（マルトデキストリン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）など、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１４】
本発明の低用量医薬組成物で使用できる好適な担体又は吸着剤は、これらに限定されないが、メソポーラス、ナノポーラス、ヒュームドシリカを含む種々の形態のシリカ、二酸化炭素など、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１５】
低用量医薬組成物中に存在し得る担体又は吸着剤の量は、約10％〜約70％の範囲である。
【０１１６】
本発明の低用量医薬組成物で使用できる好適なチャネリング剤は、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、糖類、ポリオールなど、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１７】
低用量医薬組成物中に存在し得るチャネリング剤の量は、約5％〜約30％の範囲である。
【０１１８】
本発明によれば、本発明の低用量医薬組成物に使用するための医薬として許容し得る乳化剤は、これらに限定されないが、1以上の二酸化チタン、キサンタンガム、ベントナイトなど、又はこれらの組み合わせを含むことができる。
【０１１９】
低用量医薬組成物中に存在する乳化剤の量は、約0.5％〜約5％の範囲であることができる。
【０１２０】
本発明によれば、本発明の低用量医薬組成物に使用するための医薬として許容し得る希釈剤、又は充填剤は、これらに限定されないが、ラクトース、ラクトース一水和物（例えば、噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース）、商標Tablettoseで入手し得るラクトース、商標Pharmatoseで入手し得る種々の等級のラクトース、又は他の市販形態のラクトース、ラクチオール、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロース（例えば、商標Avicelで入手し得る微結晶セルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、L−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換されたもの）、HPMC、メチルセルロースポリマー（例えば、Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、及び他のセルロース誘導体、デンプン又は改質デンプン（ジャガイモデンプン、コーンスターチ、トウモロコシデンプン、及び米デンプンを含む）、及びこれらの組み合わせの1以上を含むことができる。
【０１２１】
低用量医薬組成物中に存在し得る希釈剤、又は充填剤の量は、約15％〜約60％の範囲である。
【０１２２】
本発明によれば、滑剤、抗粘着性剤及び滑沢剤もまた、本発明の低用量医薬組成物に組み込むことができ、これらに限定されないが、ステアリン酸、及びその医薬として許容し得る塩又はエステル（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又は他のステアリン酸金属塩）、タルク、ワックス（例えば、微小結晶性のワックス）、及びグリセリド、軽油、PEG、シリカ酸、又はその誘導体、若しくはその塩（例えば、ケイ酸、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、及びこれらのポリマー、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウム、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、脂肪酸のスクロースエステル、硬化植物油（例えば、硬化ヒマシ油）、又はこれらの混合物の1以上を含むことができる。
【０１２３】
低用量医薬組成物中に存在し得る滑剤、抗粘着性剤及び滑沢剤の量は、約0.1％〜約5％の範囲である。
【０１２４】
本発明によれば、好適な結合剤はまた、本発明の低用量医薬組成物に含まれていてもよく、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン（ポビドンとして知られる）、ポリエチレングリコール、アラビアゴム、アルギン酸、寒天、カラゲナンカルシウム（calcium carragenan）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、デキストリン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、又はこれらの組み合わせ、又はその他の好適な結合剤の1以上を含むことができる。
【０１２５】
低用量医薬組成物中に存在し得る結合剤の量は、約5％〜約20％の範囲である。
【０１２６】
本発明によれば、好適な崩壊剤は、本発明の低用量医薬組成物に存在していてもよく、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、低密度HPC、カルボキシメチルセルロース（CMC）、CMCナトリウム、CMCカルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム；充填剤の例で示されているデンプン及びカルボキシメチルデンプン、ヒドロキシルプロピルデンプン（hydroxylpropyl starch）、改質デンプン；結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム；アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩、又はこれらの等価物若しくはこれらの混合物の1以上を含むことができる。
【０１２７】
低用量医薬組成物中に存在し得る崩壊剤の量は、約5％〜約40％の範囲である。
【０１２８】
本発明の固形剤形は、コーティング又は非コーティング、これらに限定されないが、シールコーティング、フィルムコーティング、腸溶コーティング、又はこれらの組み合わせであってよい。皮膜形成ポリマー、溶媒、可塑剤、抗粘着剤、乳白剤、着色料、色素、消泡剤、及び光沢剤（polishing agent）などの追加の賦形剤をコーティングで使用することができる。
【０１２９】
好適な皮膜形成剤は、これらに限定されないが、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの可溶性のアルキル-、又はヒドロアルキル（hydroalkyl）-セルロース誘導体、エチルセルロースなどの不溶性セルロース誘導体、デキストリン、デンプン及びデンプン誘導体、炭水化物に基づくポリマー及びその誘導体、アラビアゴムなどの天然ゴム、キサンタン、アルギネート、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、セラック及びその誘導体、ワックス、脂肪物質、及びこれらの任意の混合物又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３０】
好適な腸溶コーティング物質は、これらに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース系ポリマー、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリル酸ポリマー及びメタクリル酸コポリマー、及びこれらの任意の混合物、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３１】
いくつかの賦形剤は、例えば、可塑剤、乳白剤、粘着防止剤、光沢剤などの賦形剤を含み、コーティング処理のためのアジュバントとして使用される。
【０１３２】
好適な可塑剤は、これらに限定されないが、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１３３】
好適な乳白剤は、これに限定されないが、二酸化チタンが挙げられる。
【０１３４】
好適な粘着防止剤は、これに限定されないが、タルクが挙げられる。
【０１３５】
好適な光沢剤は、これらに限定されないが、種々の分子量のポリエチレングリコール又はこれらの混合物、タルク、界面活性剤（モノステアリン酸グリセロール、及びポロキサマー）、脂肪酸アルコール（ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、及びミリスチルアルコール）、及びワックス（カルナウバロウ、カンデリラロウ、及び白蝋）、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１３６】
本発明の抗レトロウイルス医薬組成物の製造方法に使用される好適な溶媒は、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、酸性化エタノール、アセトン、ジアセトン、ポリオール、ポリエーテル、油、エステル、アルキルケトン、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１３７】
デフェラシロクスの粒径は、これらに限定されないが、製粉、沈澱、均質化、高圧均質化、噴霧急速凍結乾燥（spray-freeze drying）、超臨界流体法、二重エマルジョン／溶媒蒸発、PRINT、熱縮合、超音波処理、及び噴霧乾燥などのいずれかの方法で縮小させることができる。
【０１３８】
デフェラシロクスを含む、本発明の医薬組成物を上記の方法のいずれかのタイプで製造することができる。しかし、上記の方法は本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３９】
上記の方法又は当業者に公知の任意の他の方法のいずれかによって得られたデフェラシロクスは、所望の剤形を製造するためにさらに処理され得る。
【０１４０】
したがって、本発明は、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物の製造方法であって、好適な可溶化剤又は溶媒中にデフェラシロクスを溶解させることによって形成されるデフェラシロクスマイクロエマルジョンが、これらに限定されないが、経口液体、錠剤、ソフトゼラチンカプセル、又はゼラチンのカプセル、カラゲナン及びHPMCなどの所望の剤形を得るためにさらに処理される、前記方法を提供する。
【０１４１】
本発明は、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物の製造方法であって、デフェラシロクスを担体上で溶解し、所望の剤形を得るために噴霧乾燥する、前記方法をさらに提供する。
【０１４２】
本発明は、デフェラシロクスを含む低用量医薬組成物の製造方法であって、デフェラシロクスを担体上に吸着させ、所望の剤形を得るために噴霧乾燥する、前記方法をさらに提供する。
【０１４３】
また本発明は、所望の剤形を得るために、固体分散法によって得られたデフェラシロクスを含む低用量医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１４４】
また本発明は、所望の剤形を得るために、加熱溶融押出法によって得られたデフェラシロクスを含む低用量医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１４５】
さらに、本発明のデフェラシロクスを含む低用量医薬組成物は、これらに限定されないが、デスフェリオキサミン、デフェリプロン、ロイコトリエン、プロベネシド、インドメタシン、ペニシリンG、リトナビル、インジナビル、サキナビル、フロセミド、メトトレキサート、スルフィンピラゾン、インターフェロン、リバビリン、ビラミジン、バロピシタビン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物薬、代謝拮抗薬、白金化合物（platin compound）、抗血管新生化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、抗白血病性化合物、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、ACE阻害剤、抗生物質(ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、チカルシリン、メロペネム、イミペネム、ポリミキシンB、コリスチン及びアズトレオナムなど)；シクロスポリンA、シクロスポリンG、ラパマイシンなど、及びこれらの組み合わせの少なくとも一種の追加の活性成分をさらに含むことができる。
【０１４６】
本発明は、慢性鉄過剰症の治療に使用するためのデフェラシロクスを含む、低用量医薬組成物をさらに提供する。
【０１４７】
本発明は、鉛毒性の治療に使用するためのデフェラシロクスを含む、低用量医薬組成物をさらに提供する。
【０１４８】
また本発明は、鉛毒性の治療に使用するための追加の活性成分としてデフェラシロクス及びデフェリプロンを含む、低用量医薬組成物を提供する。
【０１４９】
本発明は、慢性鉄過剰症の治療方法であって、該方法が、本発明のデフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、前記方法をさらに提供する。
【０１５０】
本発明は、鉛毒性の治療方法であって、該方法が、本発明のデフェラシロクスを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、前記方法をさらに提供する。
【０１５１】
さらなる実施態様において、また本発明は鉛毒性の治療方法であって、該方法が追加の活性成分としてデフェラシロクス及びデフェリプロンを含む低用量医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１５２】
次の実施例は、本発明の説明のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
【実施例】
【０１５３】
（実施例1‐低用量デフェラシロクスマイクロエマルジョン）
a）経口液剤
【０１５４】
【表１】
2016518398.tif 000004
＊−少なくとも50％のPC及びプロピレングリコールを含むホスファチジルコリン濃縮物
【０１５５】
方法：
1.ポリオキシル40硬化ヒマシ油、及びPhosalを加熱した。
2.デフェラシロクスをステップ（1）で得られた液体に加えた。
3.クエン酸ナトリウム、及びサッカリンナトリウムをプロピレングリコール／ソルビトール／精製水に溶解した。
4. ステップ（2）で得られたデフェラシロクス溶液を、ステップ（3）の溶液に加えて、マイクロエマルジョンを得た。
【０１５６】
b）ソフトゼラチンカプセル
【０１５７】
【表２】
2016518398.tif 000005
【０１５８】
方法：
1.ポリオキシル35硬化ヒマシ油を加熱した。
2.デフェラシロクスをステップ（1）で得られた液体に加えた。
3.ステップ（2）で得られた透明溶液をソフトゼラチンカプセルとして製剤化した。
【０１５９】
c）ソフトゼラチンカプセル
【０１６０】
【表３】
2016518398.tif 000006
＊−少なくとも50％のPC及びプロピレングリコールを含むホスファチジルコリン濃縮物
【０１６１】
方法：
1.ポリオキシル35硬化ヒマシ油を加熱した。
2.デフェラシロクスをステップ（1）で得られた液体に加えた。
3.Maisine／ヒマシ油／Phosalをステップ（2）で得られた液体に加えた。
4.ステップ（3）で得られた透明溶液をソフトゼラチンカプセルとして製剤化した。
【０１６２】
d）ハードゼラチンカプセル
【０１６３】
【表４】
2016518398.tif 000007
＊−少なくとも50％のPC及びプロピレングリコールを含むホスファチジルコリン濃縮物
【０１６４】
方法：
1.ポリオキシル35ヒマシ油、及びMaisine／ヒマシ油／Phosalを混合した。
2.デフェラシロクスをステップ（1）で得られた液体に加えた。
3.硬化ヒマシ油をステップ（2）で得られた液体に加えた。
4.次いで、ステップ（3）で得られた液体を混合し、ハードゼラチンカプセルに製剤化した。
【０１６５】
（実施例2‐ナノポーラスシリカを用いた低用量ナノ粒子デフェラシロクス）
a）錠剤
【０１６６】
【表５】
2016518398.tif 000008
【０１６７】
方法：
1.デフェラシロクスをメタノールに溶解し、透明溶液を得た。
2.ナノポーラスシリカをステップ（1）で得られた溶液に加えた。
3.ステップ（2）で得られた溶液を噴霧乾燥し、次いで、粉末を、事前にふるいにかけたケイ化MCC、塩化ナトリウム、及びクロスポビドンと混合した。
4.ステップ（3）で得られた混合物を、事前にふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢し、圧縮して錠剤にした。
【０１６８】
b）錠剤
【０１６９】
【表６】
2016518398.tif 000009
【０１７０】
方法：
1.撹拌下でデフェラシロクスをメタノールに溶解し、透明溶液を得た。
2.ナノポーラスシリカをステップ（1）で得えられた溶液に加え、次いで、ラクトース一水和物、及びクロスポビドンの混合物上に噴霧した。
3.次いで、ステップ（2）で得られたデフェラシロクスの顆粒をケイ化MCC、塩化ナトリウム、及びクロスポビドンと混合した。
4.その後、ステップ（3）で得られた混合物を、事前にふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢し、圧縮して錠剤にした。
【０１７１】
（実施例3‐超臨界流体法を用いた低用量ナノ粒子デフェラシロクス）
a）錠剤
【０１７２】
【表７】
2016518398.tif 000010
【０１７３】
方法：
1.超臨界流体急速膨張法を用いて、デフェラシロクスナノ粒子を製造した。
2.溶媒（二酸化炭素）を冷却システムのフィルターに通し、液化させ、好適なポンプを用いて所望の圧力で圧縮した。
3.ステップ（2）で得られた液体を、デフェラシロクスの粉末を含む溶液セルに入れ、次いで、ノズルに噴霧した。
4.次いで、ステップ（3）で得られたデフェラシロクスの粉末を、ケイ化MCC、塩化ナトリウム、及びクロスポビドンと混合した。
5.ステップ（4）で得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢し、その後、圧縮して錠剤にした。
【０１７４】
b）錠剤
【０１７５】
【表８】
2016518398.tif 000011
【０１７６】
方法：
1.超臨界流体急速膨張法を用いて、デフェラシロクスナノ粒子を製造した。
2.溶媒（二酸化炭素）を冷却システムのフィルターに通し、液化させ、好適なポンプを用いて所望の圧力で圧縮した。
3.ステップ（2）で得られた液体を、デフェラシロクスの粉末を含む溶液セルに入れ、次いで、ノズルに噴霧した。
4.次いで、ステップ（3）で得られたデフェラシロクスの粉末を、ケイ化MCC、塩化ナトリウム、及びクロスポビドンと混合した。
5.ステップ（4）で得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢し、その後、圧縮して錠剤にした。
【０１７７】
（実施例4‐固体分散法を用いた低用量ナノ粒子デフェラシロクス）
a）ハードゼラチンカプセル
【０１７８】
【表９】
2016518398.tif 000012
【０１７９】
方法：
1. HPMC、及びポリエチレングリコールを水に溶解し、透明溶液を得た。
2.次いで、デフェラシロクスを、ステップ（1）で得られた溶液に加えた。
3.ステップ（2）で得られた懸濁液を噴霧乾燥し、粉末を形成した。
4.ステップ（3）で得られたデフェラシロクスの粉末をケイ化MCC（Prosolv SMCC 90）と混合した。
5.ステップ（4）で得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢し、ハードゼラチンカプセルに充填した。
【０１８０】
b）ハードゼラチンカプセル
【０１８１】
【表１０】
2016518398.tif 000013
【０１８２】
方法：
1.PVP K 30、及びポリエチレングリコールをエタノールで溶解し、透明溶液を得た。
2.デフェラシロクスをステップ（1）で得た溶液に加えた。
3.ステップ（2）で得られた懸濁液を噴霧乾燥し、粉末を形成した。
4.ステップ（3）で得られたデフェラシロクス粉末をケイ化MCC（Prosolv SMCC 90）と混合した。
5.ステップ（4）で得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢し、ハードゼラチンカプセルに充填した。
【０１８３】
（実施例5‐ナノミリング法（nano milling technique）を用いた低用量ナノ粒子デフェラシロクス）
a）分散性錠剤
【０１８４】
【表１１】
2016518398.tif 000014
【０１８５】
方法：
1.ドクサートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラクトースを水で可溶化した。
2.デフェラシロクスをステップ（1）で得られた溶液中に分散した。
3.ステップ（2）で得られた分散液を均質化し、その後、ナノミリングした。
4.ステップ（3）で得られたナノミリングした薬物スラリーをラクトース一水和物、及びクロスポビドン混合物上へ噴霧によって吸着させ、顆粒を形成した。
5.ステップ（4）で得られた顆粒を塩化ナトリウム、クロスポビドン、及びケイ化微結晶セルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢した。
6.ステップ（5）で得られた滑沢した顆粒を圧縮して錠剤にした。
【０１８６】
b）分散性錠剤
【０１８７】
【表１２】
2016518398.tif 000015
【０１８８】
方法：
1.ドクサートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びラクトースを水で可溶化した。
2.デフェラシロクスをステップ（1）で得られた溶液中に分散した。
3.ステップ（2）で得られた分散液を均質化し、その後、ナノミリングした。
4.ステップ（3）で得られたナノミリングした薬物スラリーをラクトース一水和物、及びクロスポビドン混合物上へ噴霧によって吸着させ、顆粒を形成した。
5.ステップ（4）で得られた顆粒を塩化ナトリウム、クロスポビドン、及びケイ化微結晶セルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢した。
6.ステップ（5）で得られた滑沢した顆粒を圧縮して錠剤にした。
【０１８９】
（実施例6‐加熱溶融押出法を用いた低用量ナノ粒子デフェラシロクス）
【０１９０】
【表１３】
2016518398.tif 000016
【０１９１】
方法：
1.デフェラシロクスをラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、及びコポビドンと混合した。
2.ステップ（1）で得られた混合物を加熱溶融押出した。
3.ステップ（2）で得られた押出物をサイズ分類し、顆粒を形成した。
4.ステップ（3）で得られたサイズ分類した顆粒を塩化ナトリウム、クロスポビドン、及びケイ化微結晶セルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウムを用いて滑沢した。
5.ステップ（4）で得られた滑沢した顆粒を圧縮して錠剤にした。
【０１９２】
（実施例7‐パイロット研究I）
絶食条件下で健康な成人の男性ヒト対象における、オープンラベル、出納、無作為、2処置、2シーケンス、2期間、単回投与、クロスオーバー、相対的生物学的利用能試験を行った。
【０１９３】
試験製品（T）：Cipla社（インド）製の実施例5（a）（粒径、D90-0.282μm）に相当するデフェラシロクス250mgの分散性錠剤。基準製品（R）：Novartis Europharm社（イギリス）によって販売されているEXJADE（登録商標）250mgの分散性錠剤。
【０１９４】
試験製品（T）を基準製品（R）と比べた場合、試験製品（T）のCmaxは、基準製品（R）のCmaxの約200％であり、試験製品（T）のAUCは、基準製品（R）のAUCの約145％であった。図1を参照されたい。
【０１９５】
（実施例8‐パイロット研究II）
絶食条件下で健康な、非喫煙の男性及び女性ヒト対象における、オープンラベル、無作為、3処置、3シーケンス、3期間、単回投与、クロスオーバー、相対的生物学的利用能試験を行った。
【０１９６】
試験製品（T1）［試験A］：デフェラシロクス175mgの分散性錠剤（粒径、D90-0.298μm）、及び（T2）［試験B］：実施例5(a)に相当する、Cipla社（インド）製のデフェラシロクス250mgの分散性錠剤（粒径、D90-0.298μm）を基準製品（R）：Novartis Europharm社（イギリス）によって販売されているEXJADE（登録商標）500mgの分散性錠剤と比較した。
【０１９７】
（T1）及び（T2）を基準製品（R）と比較した場合、結果は、基準製品（R）のAUCよりも著しく低いAUC（〜33％）を示した。しかし（T1）が基準製品のCmaxよりもかなり低いAUCを示した一方で（T2）についてはCmaxは高かった（〜27％）。図2を参照されたい。
【０１９８】
（実施例9‐パイロット研究III）
絶食条件下で、正常の、健康な、成人の男性ヒト対象における、オープンラベル、出納、無作為、4処置、4シーケンス、4期間、単回投与、クロスオーバー、相対的生物学的利用能試験を行った。
【０１９９】
試験製品：（T1）実施例5（ｂ）に相当するデフェラシロクス300mgの分散性錠剤（粒径D90-2.63μm）、（T2）：実施例5（a）に相当するデフェラシロクス250mgの分散性錠剤（粒径D90-2.63μm）、及び（T3）：Cipla社（インド）製のデフェラシロクス375mgの分散性錠剤（粒径D90-0.3μm及びD90-28μm）を基準製品（R）：Novartis Europharm社（イギリス）によって販売されているEXJADE（登録商標）500mgの分散性錠剤と比較した。
【０２００】
この研究は、（T2）は良好なCmaxの結果を示すが、基準製品のAUCと比較してわずかに低いレベルのAUCを示す。それに対して、（T1）及び（T3）は基準製品（R）のCmaxよりもかなり高いCmaxを示したことを示した。図3を参照されたい。
【０２０１】
（実施例10‐パイロット研究IV）
絶食条件下で、健康な、成人の男性ヒト対象における、オープンラベル、無作為、2処置、4シーケンス、4期間、単回投与、クロスオーバー、相対的生物学的利用能試験を行った。
【０２０２】
試験製品（T）：Cipla社（インド）製の実施例5（a）（粒径D90-2.63μm）に相当するデフェラシロクス250mgの分散性錠剤を基準製品（R）：Novartis Europharma社（イギリス）によって販売されているEXJADE（登録商標）500mgの分散性錠剤と比較した。
【０２０３】
食事の影響の研究は、基準製品（R）のCmaxと比較した場合、試験製品（T）のCmaxの有意の増加がないことを示す。図4及び5を参照されたい。ここで、「A」は絶食条件下で試験製品（T）を表し、「B」は絶食条件下で基準製品（R）を表し、「C」は摂食条件下の試験製品（T）を表し、及び「D」は摂食条件下の基準製品を表す。
【０２０４】
本明細書に開示された本発明への様々な置換及び修正がなされ得ることは当業者は容易に理解されるであろう。したがって、本発明が、好ましい実施態様及び任意の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された概要の修正及び改変は当業者が行い得る事項であり、かつ、そのような修正及び改変は本発明の範囲内にあると考えられることを理解するべきである。
【０２０５】
本明細書に使用される表現及び用語が、説明目的のためのものであって、限定的でないことが理解できよう。本明細書の「包含する」、「含む」、又は「有する」、及びそれらの変形語の使用は、その後に列記した事項、及びそれらの等価物並びに追加事項を包含することを意図している。
【０２０６】
本明細書及び添付した特許請求の範囲で用いられているとおり、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、他に明確な断りがされていない限りは、複数形の要素も含むことに留意しなければならない。そのため、例えば、「賦形剤」への言及は単一の賦形剤並びに2種以上の異なる賦形剤等を意味する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2016518398.tif 000023
2016518398.tif 000024
2016518398.tif 000025