(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基としてt−ブトキシカリウムを用いて、式（１）：
ＣＦ３ＣＯＹ
〔式中、Ｙはハロゲン原子、ＯＣＯＣＦ３またはＯＲ（ＲはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わす。）を表す。〕
で表されるトリフルオロ酢酸誘導体と、式（２）：
ＣＨ３ＣＨ２ＣＮ
で表されるプロピオニトリルを反応させることを特徴とする、式（３）：
【化１】
0004273271.tif 000021
で表わされる化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の生理活性物質の製造中間体として有用なピラゾール化合物の新規製造法及び新規なピラゾール化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】
【０００３】
【化１６】
0004273271.tif 000002
〔式中、R2は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表わす〕で表わされるピラゾール化合物は、ＷＯ９７／４０００９に、殺虫殺ダニ活性化合物の製造中間体として有用であることが記載されている。
【０００４】
５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸の製造法としては、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２７，２４３（１９９０）に５−ピラゾロン化合物をビルスマイヤー反応に付した後、過マンガン酸カリで酸化する方法が記載されている。しかし、工業的な製造を考慮した場合、ビルスマイヤー反応は、リン酸を含んだ排水の処理等問題が多い。
【０００５】
１−アルキル−５−ハロ−３−トリフルオロメチル−４−メチルピラゾール類は従来知られておらず、従って、その合成法も知られていない。
【０００６】
５−アミノ−３−トリフルオロメチル−４−メチルピラゾールは従来知られておらず、従って、その合成法も知られていない。
【０００７】
１−アルキル−５−アミノ−３−トリフルオロメチル−４−メチルピラゾール類の合成法としては、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．１９８（１９９５）に３−オキソ−４、４、４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリルと、メチルヒドラジンを反応させる方法が記載されている。しかし、この方法は高価なメチルヒドラジンを使用している。
【０００８】
トリフルオロ酢酸誘導体とプロピオニトリルから３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリルを得る方法としては、例えば、（１）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ．４７６（１９９５）には、トリフルオロ酢酸エチルとプロピオニトリルを水素化ナトリウム存在下に反応させる方法が、また、（２）特開昭６２−９６４７９及び特開昭６３−２６４４４８にはトリフルオロ酢酸メチルとプロピオニトリルをリチウムジイソプロピルアミド存在下に反応させる方法が記載されている。しかし、工業的な製造を考慮した場合、水素化ナトリウムやリチウムジイソプロピルアミドの使用は経済面及び安全性の面から問題が多く、他の工業的製造法が求められている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の〔１〕乃至〔５〕記載の製造法並びに〔６〕及び〔７〕記載の新規化合物に関するものである。
〔１〕  塩基としてt−ブトキシカリウムを用いて、式（１）：
ＣＦ3ＣＯＹ
〔式中、Ｙはハロゲン原子、ＯＣＯＣＦ3またはＯＲ（ＲはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表わす。）を表す。〕
で表わされるトリフルオロ酢酸誘導体と、式（２）：
ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ
で表わされるプロピオニトリルを反応させることを特徴とする、式（３）：
【００１１】
【化１７】
0004273271.tif 000003
で表わされる化合物の製造法（以下、Ａ工程と称する。）。
〔２〕  式（３）：
【００１２】
【化１８】
0004273271.tif 000004
で表される化合物と、ヒドラジンを反応させることを特徴とする、式（４）：
【００１３】
【化１９】
0004273271.tif 000005
で表されるピラゾール化合物の製造法（以下、Ｂ工程と称する。）。
〔３〕  式（４）：
【００１４】
【化２０】
0004273271.tif 000006
で表されるピラゾール化合物を、塩基の存在下でアルキル化剤と反応させ、アルキル化することを特徴とする、式（５）：
【００１５】
【化２１】
0004273271.tif 000007
〔式中、R1はC1〜C4アルキル基を表す。〕で表わされるピラゾール化合物の製造法（以下、Ｃ工程と称する。）。
〔４〕  式（４）：
【００１６】
【化２２】
0004273271.tif 000008
または式（５）：
【００１７】
【化２３】
0004273271.tif 000009
〔式中、R1はC1〜C4アルキル基を表す。〕で表されるピラゾール化合物を、鉱酸または有機酸の存在下亜硝酸供給源を用いてジアゾニウム塩とし、次いで触媒作用のあるハロゲン供給源の存在下、または触媒及びハロゲン供給源の存在下でジアゾ分解することを特徴とする式（７）：
【００１８】
【化２４】
0004273271.tif 000010
〔式中、R2は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。〕で表されるピラゾール化合物の製造法（以下、Ｄ工程と称する。また、R2がC1〜C4アルキル基の場合はＤ１工程と称し、R2が水素原子の場合はＤ２工程と称する。）。
〔５〕  式（７）：
【００１９】
【化２５】
0004273271.tif 000011
〔式中、R2水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。〕で表されるピラゾール化合物を酸化することを特徴とする、式（８）：
【００２０】
【化２６】
0004273271.tif 000012
〔式中、R2は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。〕で表わされるピラゾール化合物の製造法（以下、Ｅ工程と称する。）。
〔６〕  式（４）：
【００２１】
【化２７】
0004273271.tif 000013
で表わされるピラゾール化合物。
〔７〕  式（７）：
【００２２】
【化２８】
0004273271.tif 000014
〔式中、R2は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。〕で表されるピラゾール化合物。
【００２３】
なお、式（３）：
【００２４】
【化２９】
0004273271.tif 000015
で表される化合物と式（６）：
Ｒ１−ＮＨＮＨ2
〔式中、R1はC1〜C4アルキル基を表す。〕で表わされるアルキルヒドラジンを反応させることにより式（５）：
【００２５】
【化３０】
0004273271.tif 000016
〔式中、R1はC1〜C4アルキル基を表す。〕のピラゾール化合物を製造する方法を、以下、Ｆ工程と称する。
【００２６】
各工程の関係は、式
【００２７】
【化３１】
0004273271.tif 000017
として表すことができる。
【００２８】
【発明の実施の形態】
本発明では、上記Ａ工程〜Ｆ工程を複数連続して実施してもよく、例えば、Ａ工程→Ｂ工程（Ａ工程を実施後、次いでＢ工程を実施することを意味する。以下、同様に記載する。）、Ｂ工程→Ｃ工程、Ａ工程→Ｂ工程→Ｃ工程、Ａ工程→Ｆ工程、Ｃ工程→Ｄ１工程、Ｂ工程→Ｃ工程→Ｄ１工程、Ａ工程→Ｂ工程→Ｃ工程→Ｄ１工程、Ｆ工程→Ｄ１工程、Ａ工程→Ｆ工程→Ｄ１工程、Ｂ工程→Ｄ２工程、Ａ工程→Ｂ工程→Ｄ２工程、Ｄ工程→Ｅ工程、Ｃ工程→Ｄ１工程→Ｅ工程、Ｂ工程→Ｃ工程→Ｄ１工程→Ｅ工程、Ａ工程→Ｂ工程→Ｃ工程→Ｄ１工程→Ｅ工程、Ｆ工程→Ｄ１工程→Ｅ工程、Ａ工程→Ｆ工程→Ｄ１工程→Ｅ工程、Ｂ工程→Ｄ２工程→Ｅ工程及びＡ工程→Ｂ工程→Ｄ２工程→Ｅ工程が挙げられる。
【００２９】
式（１）、（５）、（６）、（７）及び（８）におけるＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹの例を説明する。
Ｒ、Ｒ１及びＲ２の定義におけるＣ1〜Ｃ4のアルキル基としてはメチル基、エチル基、n−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、n−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基があげられる。
Ｘ及びＹの定義におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子があげられる。
【００３０】
（Ａ工程）
Ａ工程における式（３）の化合物は、は式
【００３１】
【化３２】
0004273271.tif 000018
で表わされる互変異性形で存在しうる。
また、式（３）の化合物は式
【００３２】
【化３３】
0004273271.tif 000019
で表わされる水和物としても存在する。
【００３３】
Ａ工程における式（２）のプロピオニトリルの使用量は、式（１）のトリフルオロ酢酸誘導体１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは０．９〜５モルを用いる。
反応に用いるt−ブトキシカリウムの使用量は、式（１）のトリフルオロ酢酸誘導体１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは１〜３モルを用いる。
【００３４】
Ａ工程は、反応に不活性な溶媒中で行うことができ、溶媒としてはベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及び１，２−ジエトキシエタン等のエーテル類、N，N−ジメチルホルムアミド及びN，N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、 t−ブタノール、ジメチルスルホキシド、スルホラン並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲で行う。
反応終了後は、反応液を塩酸等で酸性にした後、適当な有機溶媒で抽出することで、目的物を得ることができる。また必要に応じて反応溶媒を減圧留去等で除去後に同様の操作を行い、目的物を得ることもできる。また、この物は、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の精製法によって精製することができる。
【００３５】
（Ｂ工程）
Ｂ工程における無置換ヒドラジンは、水和物、水溶液及び塩酸塩や硫酸塩のような無機塩の形でも使用できる。
無置換ヒドラジンの使用量は、基質１モルに対して通常０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜５モルの範囲で使用できる。
反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは１０〜１５０℃の範囲で行われる。
【００３６】
（Ｃ工程）
Ｃ工程におけるアルキル化剤としては、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化イソプロピル、臭化イソプロピル、ヨウ化イソプロピル、
塩化ブチル、臭化ブチル、ヨウ化ブチル、塩化イソブチル、臭化イソブチル、ヨウ化イソブチル、塩化ｓｅｃ−ブチル、臭化ｓｅｃ−ブチル及びヨウ化ｓｅｃ−ブチル等のハロゲン化アルキル類、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、炭酸ジメチル及びギ酸メチル等のエステル類が挙げられる。
アルキル化剤の使用量は基質１モルに対して、通常、０．５〜２０の範囲、好ましくは０．５〜５モルの範囲が良い。
【００３７】
Ｃ工程における塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム、金属リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化バリウム、酸化マグネシウム及び酸化カルシウム等の無機塩基並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、t−ブトキシカリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ブチルリチウム及びリチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は基質１モルに対して、通常０．５〜２０モルの範囲が良い。
Ｃ工程における反応温度は、通常−１０〜２００℃の範囲が採用される。
【００３８】
（Ｆ工程）
Ｆ工程における式（６）のアルキルヒドラジンは、水溶液及び塩酸塩や硫酸塩のような無機塩の形でも使用できる。
式（６）のアルキルヒドラジンの使用量は、基質１モルに対して通常０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜５モルの範囲で使用できる。
反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは１０〜１５０℃の範囲で行われる。
【００３９】
（Ｂ、Ｃ及びＦ工程）
Ｂ工程、Ｃ工程及びＦ工程における反応は、無溶媒でも可能であるが、溶媒も使用できる。溶媒としては、ヘキサン及びヘプタン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン及び１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及び３，４−ジクロロトルエン等のハロゲン置換芳香族炭化水素類、アニソール及び１，２−ジメトキシベンゼン等のアルコキシ置換芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、ブタノール及びアミルアルコール等のアルコール類並びにN，N−ジメチルホルムアミド及びアセトニトリル等の非プロトン極性溶媒が挙げられる。上記溶媒の２種以上を混合または分散しても使用できる。また、場合によっては水との２層系で反応を行うこともできる。
【００４０】
反応終了後は必要に応じて溶媒を減圧留去後、反応混合物中に水を加え、有機溶媒で抽出することで目的物を得ることができる。また、この物は、再結晶及びカラムクロマトグラフィー等の精製法によって精製することができる。
【００４１】
（Ｄ工程）
Ｄ工程は式（４）または式（５）のアミノピラゾール化合物をジアゾニウム塩に誘導するジアゾ化工程、及び生成したジアゾニウム塩を分解して式（７）のピラゾール化合物を得る分解工程からなっている。
【００４２】
【化３４】
0004273271.tif 000020
〔式中、R2は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。〕
ジアゾ化工程で用いられる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の鉱酸並びに酢酸等の有機酸を用いることができるが、鉱酸を用いるのが好ましい。またこれらの混合物を用いてもよい。
【００４３】
ジアゾ化工程の温度は通常−３０〜５０℃、好ましくは−１０℃〜室温の範囲で行われる。
【００４４】
亜硝酸供給源としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム及び亜硝酸カルシウム等の亜硝酸塩、塩化ニトロシル、三二酸化窒素及び一酸化窒素等の無機化合物、亜硝酸アミル、亜硝酸ｔ−ブチル及び亜硝酸メチル等の亜硝酸エステルを用いることができるが、亜硝酸塩を用いるのが好ましい。
【００４５】
亜硝酸供給源の使用量は、基質１モルに対して０．５〜１０モル、好ましくは０．８〜３モルの範囲が良い。
【００４６】
分解工程では塩化銅、酢酸銅、銅粉及び硫酸銅と食塩との混合物等の銅系触媒並びに二酸化イオウをジアゾ分解触媒として用いて分解を行う。ジアゾ分解触媒として塩化銅のようなハロゲン供給源を用いない場合は、塩酸、臭化水素酸及びヨウ化カリウム等のハロゲン供給源を添加するか、ジアゾニウム塩の合成時に塩酸及び臭化水素酸、ＨＢＦ4等の存在下で行う。
【００４７】
分解工程の温度は通常−３０〜８０℃、ジアゾニウムテトラフルオロボラートの熱分解（Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反応）の場合は室温〜２００℃の範囲で行われる。
【００４８】
（Ｅ工程）
Ｅ工程における酸化方法としては、１）過マンガン酸カリウム、２）活性二酸化マンガン、３）二クロム酸塩、４）酸化クロム（VI）、５）酸化鉛（IV）、６）硝酸酸化及び７）触媒存在下での酸素酸化等が挙げられる。以下にそれぞれについて、詳しく述べる。
【００４９】
１）過マンガン酸カリウムの使用量は、式（７）のピラゾール１モルに対して、通常０．５〜１０モル、好ましくは１．０〜５モルの範囲が良い。
反応温度は室温〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲が良い。
反応は無溶媒でも可能であるが、溶媒を用いることもできる。溶媒としては、水が一般的であるが反応に対して安定なものであれば用いることができる。例としてアセトン、酢酸及びピリジンなどが挙げられる。また、それらと水との混合溶媒を用いることもできる。
反応は中性条件以外に、塩酸及び硫酸等の鉱酸並びに酢酸を添加した酸性条件や、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の無機塩基並びにピリジン等の有機塩基を添加した塩基性条件下でも行うことができる。
【００５０】
２）活性二酸化マンガンの使用量は、式（７）のピラゾール１モルに対して、通常１〜３０モル、好ましくは２〜２０モルの範囲が良い。
反応温度は０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃の範囲が良い。
反応は無溶媒でも可能であるが、溶媒を用いることもできる。溶媒としては、反応に対して安定なものであれば用いることができる。一般的にはヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素及び１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及び３，４−ジクロロトルエン等のハロゲン置換芳香族炭化水素類、アニソール及び１，２−ジメトキシベンゼン等のアルコキシ置換芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等のエーテル類及び酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン類、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド並びに硫酸等が挙げられる。上記溶媒の２種以上を混合または分散しても使用できる。
【００５１】
３）二クロム酸塩としては、二クロム酸カリウム（Ｋ2Ｃｒ2Ｏ7）と二クロム酸ナトリウム（Ｎａ2Ｃｒ2Ｏ7）が挙げられる。
二クロム酸塩の使用量は、式（７）のピラゾール１モルに対して、通常０．８〜１０モル、好ましくは１〜５モルの範囲が良い。
反応温度は０℃〜３００℃の範囲が良い。
反応は無溶媒でも可能であるが、溶媒を用いることもできる。溶媒としては、反応に対して安定なものであれば用いることができる。一般的には、水、硫酸及び酢酸等が用いられる。上記溶媒の２種以上を混合または分散しても使用できる。濃硫酸を使用する場合、用いる量は、二クロム酸塩に対して通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜６モル倍の範囲が良い。
【００５２】
４）酸化クロム（VI）の使用量は、式（７）のピラゾール１モルに対して、通常０．８〜１０モルの範囲が良い。
反応温度は０℃〜１５０℃の範囲が良い。
反応は無溶媒でも可能であるが、溶媒を用いることもできる。溶媒としては、反応に対して安定なものであれば用いることができる。一般的には、水、硫酸、酢酸及び無水酢酸等が用いられる。上記溶媒の２種以上を混合または分散しても使用できる。
【００５３】
５）酸化鉛（IV）の使用量は、式（７）のピラゾール１モルに対して、通常０．８〜２０モルの範囲が良い。
反応温度は０℃〜３００℃の範囲が良い。反応は無溶媒でも可能であるが、溶媒を用いることもできる。溶媒としては、反応に対して安定なものであれば用いることができる。一般的には、水及び酢酸等の低級脂肪酸が用いられる。上記溶媒の２種以上を混合または分散しても使用できる。また、水を溶媒として用いる場合、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等を添加して反応をおこなうこともできる。
【００５４】
６）硝酸酸化では、通常希硝酸あるいは濃硝酸の形で、溶媒も兼ねて反応が行われる。希硝酸あるいは濃硝酸の使用量は、式（７）のピラゾール１重量部に対して、通常１〜３０重量部の範囲が良い。
反応温度は０℃〜３００℃の範囲が良い。反応は加圧条件下で行うこともできる。圧力の範囲としては、常圧〜５０ＭＰａが良い。
【００５５】
７）触媒存在下での酸素酸化に使用される金属化合物触媒としては、ギ酸コバルト、酢酸コバルト、オクチル酸コバルト及びナフテン酸コバルト等の有機酸コバルト塩、コバルトアセチルアセトナト等のキレート化合物、塩化コバルト、臭化コバルト、ヨウ化コバルト及び炭酸コバルト等のコバルト塩、ギ酸マンガン、酢酸マンガン、オクチル酸マンガン及びナフテン酸マンガン等の有機酸マンガン塩、マンガンアセチルアセトナト等のキレート化合物、塩化マンガン、臭化マンガン、ヨウ化マンガン及び炭酸マンガン等のマンガン塩、ギ酸セリウム、酢酸セリウム、オクチル酸セリウム及びナフテン酸セリウム等の有機酸セリウム塩、セリウムアセチルアセトナト等のキレート化合物、塩化セリウム、臭化セリウム、ヨウ化セリウム、炭酸セリウム等のセリウム塩、ギ酸ジルコニウム、酢酸ジルコニウム、オクチル酸ジルコニウム及びナフテン酸ジルコニウム等の有機酸ジルコニウム塩、ジルコニウムアセチルアセトナト等のキレート化合物並びに塩化ジルコニウム、臭化ジルコニウム、ヨウ化ジルコニウム及び炭酸ジルコニウム等のジルコニウム塩等が挙げられ、これらの化合物が単独に、または組み合せて触媒として使用されるが、反応性、経済性等を考慮すると、コバルトおよび／またはマンガンの化合物を用いることが好ましい。
【００５６】
またもう一方の触媒成分である臭素化合物としては、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化アンモニウム、臭素、臭化水素、四臭化炭素、ブロモホルム、二臭化エチレン、臭化メチル及び臭化エチル等の無機、有機の臭素化合物を用いることができる。汎用性、経済性及び反応性等を考慮すると臭化ナトリウム、臭化カリウム及び臭化アンモニウム等の塩類または臭化水素を用いることが好ましい。また前述の金属成分との塩として、臭化コバルト、臭化マンガン及び臭化セリウム等を用いることも好ましい。
これら金属および臭素の触媒としての使用量は、式（７）のピラゾール化合物に対して、各々０.００１〜２０モル％の範囲で選択するが、特に０.０１〜１０モル％が好ましい。実際にはこの濃度範囲の中で、最適な反応活性が得られるように、各成分の触媒組成を調整することが、経済的にも好ましい。
例えば、ピラゾール化合物に対して、酢酸コバルト０.５〜５モル％、酢酸マンガン０.０１〜１モル％、臭化ナトリウム０.５〜１０モル％である触媒組成、酢酸セリウム０.５〜５モル％、酢酸マンガン０.０１〜１モル％、臭化ナトリウム０.５〜１０モル％である触媒組成及び臭化コバルト０.５〜５モル％、臭化マンガン０.０１〜１モル％である触媒組成等は、極めて優れた反応の活性と選択性を有している。
【００５７】
また、前記の金属触媒及び臭素化合物を用いない系として、ｔ−ＢｕＯＫ／ＤＭＳＯを使用するものがある。
反応に用いる酸素含有ガスとしては、純酸素ガスでも、純酸素または空気を反応に不活性なガスで希釈した酸素含有ガスのいずれも用いることができる。
反応に不活性な希釈ガスとしては、窒素、アルゴン及び炭酸ガス等が挙げられるが、汎用性から窒素ガスを用いることが好ましく、一般には空気または空気に酸素または窒素を添加して、所望の酸素ガス濃度としたものを用いることが好ましい。
【００５８】
反応中のガス全圧としては、通常常圧〜２０Ｍｐａ、操作性、安全性等を考慮すると常圧〜１０Ｍｐａの範囲から選択することが好ましい。また酸素ガス分圧としては、０.０１〜１０Ｍｐａの範囲で選択するが、一般には常圧〜５Ｍｐａが好ましい。
反応温度は８０〜３００℃、生産性、安全性等を考慮すると、１００〜２５０℃で行なうことが好ましい。
反応は、無溶媒でも可能であるが、操作性、安全性の点から、溶媒を用いて希釈条件下で行なうことが好ましい。
溶媒としては、反応に対して安定であるものであれば、用いることができるが、一般には酢酸、プロピオン酸及び酪酸等の低級脂肪酸類、特に酢酸が好ましい。
【００５９】
なお、上記Ａ〜Ｆの各工程毎に目的物を精製、単離せずに、任意の一連の工程を連続して実施することもできる。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例をあげ本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６１】
（Ａ工程）
実施例１）
t−ブトキシカリウム８６．７３ｇを乾燥THF５００mlに溶解し、充分に窒素置換した後、５０℃に加熱した中に、トリフルオロ酢酸エチル５０．０ｇ、プロピオニトリル２１．３０ｇ及び乾燥THF５０ｍｌの混合溶液を１．５時間で滴下した。同じ温度を保ちながらさらに５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。溶媒留去後の反応液に、３５％塩酸７０ml及び水５００mlを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。水層から酢酸エチルで２回抽出後、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液７０４．４３ｇをガスクロマトグラフィーで分析したところ、目的の３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリルが３７．０５ｇ含まれていた。これはトリフルオロ酢酸エチルを基準にして収率７０％であった。
この抽出液を減圧溶媒留去した後、減圧蒸留を行い、７１．５〜７５．５℃／
２０ｍｍＨｇの留分２５．５５ｇ（ＧＣ分析値９５．４％）及び７６〜８０℃／２０ｍｍＨｇの留分１１．１３ｇ（ＧＣ分析値９０．０％）を得た。
【００６２】
実施例２）
t−ブトキシカリウム８．６７ｇを乾燥THF５０mlに溶解し、充分に窒素置換した後、５０℃に加熱した中に、トリフルオロ酢酸メチル４．５１ｇ、プロピオニトリル４．２６ｇ及び乾燥THF５ｍｌの混合溶液を１．５時間で滴下した。同じ温度を保ちながらさらに５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。溶媒留去後の反応液に、３５％塩酸５ml及び水１００mlを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。水層から酢酸エチルで２回抽出後、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、目的の３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリルが３．６７ｇ含まれていた。これはトリフルオロ酢酸メチルを基準にして収率６９％であった。
【００６３】
実施例３）
t−ブトキシカリウム５．１３ｇを乾燥トルエン１００mlに溶解し、充分に窒素置換した後、５０℃に加熱した中に、トリフルオロ酢酸エチル５ｇ、プロピオニトリル４．２６ｇ及び乾燥トルエン５ｍｌの混合溶液を１時間で滴下した。同じ温度を保ちながらさらに５時間撹拌した後、反応液に３５％塩酸５ml及び水１００mlを加え酸性にした後、有機層を分離した。水層から酢酸エチルで２回抽出後、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、目的の３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリルが２．５５ｇ含まれていた。これはトリフルオロ酢酸エチルを基準にして収率４８％であった。
【００６４】
実施例４）
t−ブトキシカリウム８．６７ｇをt−ブタノール５０mlに溶解し、充分に窒素置換した後、プロピオニトリル２．１３ｇを加えた。 上記の混合液を５０℃に加熱した中に、トリフルオロ酢酸エチル５ｇ及びt−ブタノール５ｍｌの混合溶液を１時間で滴下した。同じ温度を保ちながらさらに５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。溶媒留去後の反応液に３５％塩酸７ml及び水１００mlを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。水層から酢酸エチルで２回抽出後、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、目的の３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリルが３．５７ｇ含まれていた。これはトリフルオロ酢酸エチルを基準にして収率６７％であった。
【００６５】
実施例５）
t−ブトキシカリウム８．６７ｇを乾燥THF５０mlに溶解し、充分に窒素置換した後、室温でトリフルオロ酢酸エチル５ｇ、プロピオニトリル２．１３ｇ及び乾燥THF５ｍｌの混合溶液を１時間で滴下した。その後、室温で３日間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。溶媒留去後の反応液に、３５％塩酸５ml及び水１００mlを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。水層から酢酸エチルで２回抽出後、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、目的の３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリルが３．２７ｇ含まれていた。これはトリフルオロ酢酸エチルを基準にして収率６２％であった。
【００６６】
実施例６）
乾燥THF２５mlにトリフルオロ酢酸クロリド４．７３ｇを室温で吹き込み、溶解させたところに、プロピオニトリル２．１３ｇを加えた。 t−ブトキシカリウム８．６７ｇを乾燥THF３０mlに溶解した中に上記の混合液を、３０℃以下になるように冷却しながら２時間で滴下した。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。溶媒留去後の反応液に、１N塩酸水溶液７０mlと水３０mlを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。水層から酢酸エチルで２回抽出後、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、目的の３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリルが５．２４ｇ含まれていた。これはトリフルオロ酢酸クロリドを基準にして収率９７％であった。
【００６７】
実施例７）
t−ブトキシカリウム８．６７ｇを乾燥THF３０mlに溶解し、充分に窒素置換した後、室温で無水トリフルオロ酢酸７．３９ｇ、プロピオニトリル２．１３ｇ及び乾燥THF２５ｍｌの混合溶液を２時間で滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。溶媒留去後の反応液に、３５％塩酸７ml及び水１００mlを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。水層から酢酸エチルで２回抽出後、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、目的の３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリルが１．０６ｇ含まれていた。これは無水トリフルオロ酢酸を基準にして収率２０％であった。
【００６８】
（Ｂ工程）
実施例８）
３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリル５．０ｇ（０．０３３１ｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解した中に、ヒドラジン水和物１．９９ｇを加え、加熱還流下で４時間反応させた。室温にもどした後、水を加え、減圧で溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出した後、水層から酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、析出した黄色結晶をイソプロピルエーテルとn−ヘキサンの混合溶媒で洗浄することにより、目的の５−アミノ−３−トリフルオロメチル−４−メチルピラゾールを収率８３％で得た。このものは、融点１２５℃
の結晶で、６０ＭＨｚの1H−ＮＭＲ（測定溶媒：ＣＤＣｌ3、内部標準物質：ＴＭＳ）を測定したところ、δ１．９８にメチル基、δ４．０〜δ４．５付近にアミノ基のシグナルが観測された。
【００６９】
（Ｃ工程）
実施例９）
５−アミノ−３−トリフルオロメチル−４−メチルピラゾール０．５ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５mlに溶解した中に、t−ブトキシカリウム０．３７ｇを室温で加え、５分間撹拌した。混合溶液中に、ヨウ化メチル０．５２ｇを室温で加えた後、同じ温度で一晩撹拌した。反応液を水に注いだ後、クロロホルムで抽出した。水層からクロロホルムで抽出した後、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、目的の５−アミノ−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾールが４９％の収率で得られていた。
【００７０】
実施例１０）
５−アミノ−３−トリフルオロメチル−４−メチルピラゾール０．５ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５mlに溶解した中に、６０％水素化ナトリウム０．１３ｇを室温で加え、１５分間撹拌した。混合溶液中に、ジメチル硫酸０．４６ｇを室温で加えた後、同じ温度で一晩撹拌した。反応液を水に注いだ後、クロロホルムで抽出した。水層からクロロホルムで抽出した後、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、目的の５−アミノ−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾールが３９％の収率で得られていた。
【００７１】
（Ｆ工程）
実施例１１）
３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブタンニトリル２０．０ｇ（０．１３２５ｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解した中に、９８％メチルヒドラジン７．７０ｇを加え、加熱還流下で４時間反応させた。室温にもどした後、水を加え、減圧で溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出した後、水層から酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、析出した結晶をn−ヘキサンで洗浄することにより、目的の５−アミノ−１，４−ジメチルー３−トリフルオロメチルピラゾールを収率８２％で得た。このものは、融点７０．７℃の白色結晶であった。
【００７２】
（Ｄ工程）
実施例１２）
５−アミノ−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾール５．０ｇ（０．０２７９ｍｏｌ）を３５％塩酸水溶液２５mlに溶解した中に、亜硝酸ナトリウム２．５ｇを水５mlに溶解した液を、１０℃以下で滴下した。同じ温度で３０分撹拌後、尿素０．３３ｇを加え、過剰の亜硝酸ナトリウムを分解した。その後、スラリー状態のジアゾニウム液を、ＳＯ２ガス０．９ｇを１、２−ジクロルエタン４０mlに溶解した中に１０℃以下で分注した。室温まで徐々に昇温した後、１時間撹拌した。反応液を水で希釈後、１、２−ジクロルエタンで抽出した。水層から１、２−ジクロルエタンで２回抽出し、先の有機層と合わせ、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、目的の５−クロル−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾールが８５％の収率で得られていた。溶媒を減圧留去した後、減圧蒸留を行った。１０５〜１０６℃／８０ｍｍＨｇの留分が、目的の５−クロル−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾールであった。６０ＭＨｚの1H−ＮＭＲ（測定溶媒：ＣＤＣｌ3、内部標準物質：ＴＭＳ）を測定したところ、δ２．１０とδ３．８３にメチル基のシグナルが観測された。
【００７３】
実施例１３）
５−アミノ−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１．０ｇ（５．５９ｍｍｏｌ）を３５％塩酸水溶液５mlに溶解した中に、亜硝酸ナトリウム０．５ｇを水３mlに溶解した液を、１０℃以下で滴下した。同じ温度で３０分撹拌した。塩化第一銅０．５５ｇを３５％塩酸水溶液３mlと１，２−ジクロルエタン８mlに溶解した中に、先のスラリー状態のジアゾニウム液を３０〜３５℃で分注した。同じ温度で１時間撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層から酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせ、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、目的の５−クロル−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾールが５９％の収率で得られていた。
【００７４】
（Ｅ工程）
実施例１４）
内容量１００ｍｌのチタン製オートクレーブに、５−クロル−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾール１.９９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸コバルト・２水塩６３.９ｍｇ（３.０ｍｏｌ％）、酢酸セリウム・１水塩２５.１ｍｇ（０.７５ｍｏｌ％）、臭化ナトリウム６１.７ｍｇ（６.０ｍｏｌ％）及び酢酸４０ｍｌを仕込み、空気を２Ｍｐａ圧入し、撹拌しながら昇温して、温度１７５℃に達した時点で純酸素により、全圧を３.５Ｍｐａに調整した。その後、圧力を保つように酸素を供給し、合計６時間反応を行なった。冷却後、反応液を取り出して、高速液体クロマトグラフィーで分析を行なった結果、原料の５−クロル−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの転化率は９６.７％であり、生成物として５−クロル−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸が９５.５％の収率で得られていた。
【００７５】
実施例１５）
内容量１００ｍｌのチタン製オートクレーブを用いて、臭化ナトリウム６１.７ｍｇ（６.０ｍｏｌ％）の代わりに臭化水素酸（４７％）１０３.３ｍｇ（６.０ｍｏｌ％）を用いた以外は、実施例１４）と全く同様に反応を行なった。高速液体クロマトグラフィーでの分析の結果、原料の５−クロル−１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチルピラゾールの転化率は９９.１％であり、生成物として５−クロル−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾールカルボン酸が９７.０％の収率で得られていた。