(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0004238026.tif 000010
（式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｒ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4、またはニトロもしくは−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ3は（３−６Ｃ）シクロアルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、トリアゾリルまたはフェニル基、またはニトロ、ヒドロキシもしくはカルボキシル基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ4はピリジル基を表し、
アルキル基は直鎖または分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含む）の化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマーまたはジアステレオイソマー、またはそれらの混合物、それらの互変異性体、またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2が−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3で置換されたフェニル基、または−ＣＨ2−Ｒ3基であり、ここで、Ｒ3がピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニルまたはフェニル基、またはニトロまたはカルボキシル基で置換されたフェニル基、または−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4基であり、ここで、Ｒ4がピリジル基であり、アルキル基が直鎖または分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含む請求項１に記載の化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマーまたはジアステレオイソマー、またはそれらの混合物、それらの互変異性体、またはそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ3が３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、４−または５−チアゾリル、１−イミダゾリル、１−トリアゾリル、２−ピラジニルまたはフェニル基、または３−位がニトロまたはカルボキシル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ4が４−ピリジル基であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
下記の化合物：
4−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(2−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
[3−(2−アミノ−4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル)フェニル](1−イミノエチル)アミン
4−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−カルボキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
5−メチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
5−エチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(2−ピラジニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(1−トリアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ピリジルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
それらのラセミ混合物、エナンチオマーまたはジアステレオイソマー、またはそれらの混合物、それらの互変異性体、またはそれらの製薬上許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記の化合物：
(＋)−(4R)−4−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5S)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4R)−4−(3−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4R)−4−(2−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
[3−(2−アミノ−4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル)フェニル]−(1−イミノエチル)アミン
(＋)−(4R)−4−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2-イルアミン
(＋)−(4R)−4−(3−カルボキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S)−4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S,5S)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4S,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−メチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−エチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(2−ピラジニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4R)−4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4S)−4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(4−ピリジルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(1−トリアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
それらの互変異性体、またはそれらの製薬上許容される塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記式：
【化２】
0004238026.tif 000011
の化合物をベンジルエタンイミドチオエート塩酸塩と反応させ、そして生成物を単離し、そして場合により製薬上許容される塩に変換することを特徴とする、Ｒ2が−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3基で置換されたフェニル基である請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項７】
イミダゾールまたは１,２,４−トリアゾールを下記式：
【化３】
0004238026.tif 000012
（式中、Ｒ1は請求項１に記載の意味を有し、Ｘはハロゲン原子またはトシル基であり、ＲａおよびＲｂは水素原子またはアミン官能基の保護基である）の化合物と反応させ、次いで場合により脱保護し、そして生成物を単離し、そして場合により製薬上許容される塩に変換することを特徴とする、Ｒ2が基−ＣＨ2−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3が１−イミダゾリルまたは１−(１,２,４−トリアゾリル）基である請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項８】
下記式：
【化４】
0004238026.tif 000013
（式中、Ｒ1は請求項１に記載の意味を有し、Ｘはハロゲン原子またはトシル基であり、ＲａおよびＲｂは水素原子またはアミン官能基の保護基である）の化合物を式ＨＳ−Ｒ4の化合物（ここで、Ｒ4は請求項１に記載の意味を有する）と反応させ、次いで場合によりアミン官能基を脱保護し、そして生成物を単離し、そして場合により製薬上許容される塩に変換することを特徴とする、Ｒ2が基−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4である請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項９】
下記式(IIａ)
【化５】
0004238026.tif 000014
（式中、Ｒ2は請求項１で定義したとおりであり、Ｒａは水素原子またはアミン官能基の保護基、例えばＣＯ2−ｔｂｕである）の化合物を還元剤の作用に供して、式(IIｂ)
【化６】
0004238026.tif 000015
の化合物を生成させ、これを脱保護剤の作用に供して、式(IIｃ)
【化７】
0004238026.tif 000016
の化合物を生成させ、これをtert−ブチルチオシアネートの作用に供することを特徴とする式(IIｄ)
【化８】
0004238026.tif 000017
の化合物の製造方法。
【請求項１０】
中間体化合物としての、請求項９で定義した式(IIｄ)の化合物。
【請求項１１】
中間体化合物としての、Ｒ2が４−ピリジルメチル基を示す請求項９で定義した式(IIｄ)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、誘導性ＮＯ−合成酵素の阻害剤としての、式(Ｉ)の２−アミノチアゾリン誘導体：
【化１３】
0004238026.tif 000002
またはそれらの製薬上許容される塩の使用に関する。
【０００２】
本発明の主題は、誘導性ＮＯ−合成酵素（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）の誘導による酸化窒素（ＮＯ）の異常産生が関連する疾患の予防および治療に意図される医薬組成物の製造のための式(Ｉ)の２−アミノチアゾリン誘導体の使用、新規な２−アミノチアゾリン誘導体およびそれらの製薬上許容される塩を含む医薬組成物、および新規な２−アミノチアゾリン誘導体およびそれらの製薬上許容される塩である。
【０００３】
酸化窒素（ＮＯ）は、多くの生理学的および病理学的過程に関連する拡散性基である。それはＬ−アルギニンの酸化によって合成され、この反応は酸化窒素合成酵素またはＮＯ−合成酵素（ＮＯＳ）として知られている酵素ファミリーを特徴としていおり、このファミリーは国際酵素命名体系において番号 E.C. 1.14.13.39 で参照されている。
【０００４】
三つのＮＯＳイソ型（そのうちの二つは構成的であり、一つは誘導性である）が知られている：
− ニューロンＮＯＳ（ＮＯＳ−１またはｎＮＯＳ）が最初に単離され、そして神経組織（この組織中でそれが構成的酵素である）からクロ−ン化された。ＮＯＳ−１は、種々の生理学的刺激、例えばカルシウムおよびカルモジュリンに依存する機構による膜受容体の活性化に応答してＮＯを産生する；
− 誘導性ＮＯＳ（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）は、種々の細胞、例えばマクロファージ、内皮細胞、肝細胞、グリア細胞、ならびに多くの他のタイプの細胞などにおいて免疫学的刺激、例えばサイトカインまたは細菌性抗原などに応答して誘導されうる。このイソ型の活性はカルシウムによって調節されない。従っていったん誘導されると、それは長期間にわたって多数のＮＯを産生する。
− 内皮ＮＯＳ（ＮＯＳ−３またはｅＮＯＳ）は構成的であり、そしてカルシウム／カルモジュリン依存性である。それは血管内皮細胞中で最初に同定され、それは該細胞中で生理学的刺激、例えば膜受容体の活性化に応答してＮＯを生成する。
【０００５】
ニューロンおよび内皮の構成的イソ型（ＮＯＳ−１およびＮＯＳ−３）によって産生されたＮＯは、一般的に細胞内信号伝達機能に関連する。例えば、血管の内壁にならんでいる内皮細胞は、ＮＯの産生によって下にある平滑筋細胞の弛緩を誘導する。従って、それは血圧の調節に対して寄与する。
誘導性イソ型ＮＯＳ−２によって大量に産生されたＮＯは、特に、種々の組織または器官における急性および慢性炎症性過程と関係がある病理学的現象に関連する。
【０００６】
従って、ＮＯＳ−２の誘導によるＮＯの過剰産生は、神経系の変性病理、例えば多発性硬化症、脳、病巣または全身の虚血、脳または脊髄の外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性測索硬化症、偏頭痛、うつ病、精神分裂病、不安症およびてんかんなどにおいて役割を演じる。同様に、中枢神経系とは別として、ＮＯＳ−２の誘導は、炎症性成分を有する多数の病理、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、過敏性腸管症候群、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流、ぶどう膜炎、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、エリテマトーデスおよび乾癬などに関連する。ＮＯＳ−２は、一定形態の腫瘍、例えば上皮腫、腺癌または肉腫などの成長、およびグラム陽性またはグラム陰性細菌の細胞内または細胞外感染にも関係があった。
【０００７】
従って、ＮＯの過剰産生が有害である全てに状況において、ＮＯＳ−２を阻害しうる物質の投与によってＮＯの産生を減少させることが望ましいようである。しかしながら、構成的イソ型ＮＯＳ−３が特に動脈圧の調節において演じる役割が生理学的に重要であるとすれば、イソ型ＮＯＳ−２の阻害はイソ型ＮＯＳ−３に対して最小の可能な効果を有するべきであることが、根本的に重要である。これは、ＮＯＳイソ型の非選択的阻害剤の投与が血管収縮および動脈圧の上昇を引き起こすことが知られていると言う理由のためである（Moncada, S., Palmer, R.M.J. および Higgs, E.A., Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communication, Biochem. Pharmacol., 1989, 38: 1709-1715）。心血管系に対するこれらの効果は、組織への栄養素の供給を減少させるので有害である。従って本発明は、ＮＯＳ−２に対する阻害活性がＮＯＳ−３に対する阻害活性よりも有意に高い化合物に関する。
チアゾリンに基づくＮＯ阻害剤は、特に特許出願WO 94／12165、WO 95／11231およびWO 96／14842に記載されている。
【０００８】
本発明は、誘導性ＮＯ−合成酵素（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）の誘導による酸化窒素（ＮＯ）の異常産生が関連する疾患の予防または治療に有用である医薬生成物を製造するための、
Ｒ1が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2がアルキル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｒ3、−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4、またはニトロまたは−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3基で置換されたフェニル基であるか、
またはＲ1がアルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ3が（３−６Ｃ）シクロアルキル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、トリアゾリルまたはフェニル基、またはニトロまたはカルボキシル基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ4がピリジルまたはピリジルＮ−オキシド基を表し、
ａｌｋがアルキレン基を表す、式(Ｉ)の２−アミノチアゾリン誘導体の使用に関する。
【０００９】
上記の定義および以下の定義において、アルキルおよびアルキレン基は、直鎖または分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含むものと理解される。
式(Ｉ)の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素を有し、従ってラセミ体またはエナンチオマーまたはジアステレオイソマーの形態であることができ；これらも、それらの混合物と共に本発明の一部を形成する。
【００１０】
さらに、式(Ｉ)の化合物は互変異性体(Iａ)：
【化１４】
0004238026.tif 000003
の形態であってもよい。
これらの互変異性体も、本発明の一部を形成する。
【００１１】
本発明に係る有用な式(Ｉ)の化合物の中で、下記の化合物：
4−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(2−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
[3−(2−アミノ−4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル)フェニル](1−イミノエチル)アミン
4−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−カルボキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−アミノブチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−ブチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−シクロヘキシルメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2-イルアミン
4−(3−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
5−メチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
5−エチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(2−ピラジニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ヒドロキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ピリジルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−アミノプロピル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(1−トリアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン N−オキシド
それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび互変異性体、ならびにそれらの製薬上許容される塩を挙げることができ、
【００１２】
そして最も特別には、下記の化合物：
(＋)−(4R)−4−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5S)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4R)−4−(3−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4R)−4−(2−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
[3−(2−アミノ−4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル)フェニル](1−イミノエチル)アミン
(＋)−(4R)−4−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2-イルアミン
(＋)−(4R)−4−(3−カルボキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−アミノブチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S)−4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S,5S)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S)−4−(4−アミノブチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4S,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
【００１３】
(−)−(4R)−4−ブチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(+)−(5S)−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S)−4−シクロヘキシルメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−シクロヘキシルメチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−ニトロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−メチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−エチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(2−ピラジニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4R)−4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4S)−4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(3−アミノプロピル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−ヒドロキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(4−ピリジルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4R)−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン N−オキシド
(＋)−4−(1−トリアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
それらの互変異性体、ならびにそれらの製薬上許容される塩である。
【００１４】
特に好ましい化合物は、Ｒ1が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2が−ａｌｋ−ＮＨ2基、または−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3で置換されたフェニル基、または−ＣＨ2−Ｒ3または−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4基であり、Ｒ3がピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、トリアゾリルまたはフェニル基、またはニトロまたはカルボキシル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ4がピリジル基である、本発明に係る有用な式(Ｉ)の化合物である。
【００１５】
特に、Ｒ2が−ＣＨ2−Ｒ3または−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4鎖であるならば、Ｒ3は３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、４−または５−チアゾリル、１−イミダゾリル、１−トリアゾリル、２−ピラジニルまたはフェニル基、または３−位がニトロまたはカルボキシル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ4が４−ピリジル基である。
【００１６】
本発明に係る有用で特に好ましい化合物の中で、下記の化合物：
4−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(2−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
[3−(2−アミノ−4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル)フェニル](1−イミノ−エチル)アミン
4−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−カルボキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−アミノブチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
5−メチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
5−エチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(2−ピラジニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ピリジルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(1−トリアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび互変異性体、ならびにそれらの製薬上許容される塩、
【００１７】
そして特に下記の化合物：
(＋)−(4R)−4−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5S)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4R)−4−(3−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4R)−4−(2−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
[3−(2−アミノ−4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル)フェニル](1−イミノエチル)アミン
(＋)−(4R)−4−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2-イルアミン
(＋)−(4R)−4−(3−カルボキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−アミノブチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S)−4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S,5S)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S)−4−(4−アミノブチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4S,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
【００１８】
(＋)−(4R)−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−メチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−エチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(2−ピラジニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4R)−4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4S)−4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(4−ピリジルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(1−トリアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
それらの互変異性体、ならびにそれらの製薬上許容される塩を挙げることができる。
【００１９】
Ｒ1がメチルまたはヘキシルであり、Ｒ2が水素であるか、またはそのほかにＲ1およびＲ2がメチルである式(Ｉ)の化合物は、化学生成物として公知である（J. Org. Chem., 27, 1049 (1962); J. Org. Chem., 37, 4401 (1972); Beilstein Registry Numbers 6114855, 6114856, 6117694, 6117695）。
【００２０】
さらに、一定の式(Ｉ)の化合物は放射線防護剤として公知である。これらは、下記の場合のラセミ化合物である：
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子である場合（Chem. Abst., 1980, 92, 209060 および 209061）、
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチル基である場合（Chem. Abst., 1997, 87, 193910）、
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がエチル基である場合（Khim. Geterotsikl. Soedin, 1987, 11, 1572）、
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がｎ−プロピル基である場合（Radiobiologiya, 1979, 19 (5), 671)。
【００２１】
その他の式(Ｉ)の化合物は新規であり、それら自体で本発明の一部を形成し、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび互変異性体、およびそれらの製薬上許容される塩も同様である。
これらは、Ｒ1がヘキシルまたはメチル基であり、Ｒ2が水素であるか、またはそのほかにＲ1およびＲ2がメチルである化合物、およびＲ1が水素であり、Ｒ2がメチル、エチルまたはｎ−プロピルである化合物のラセミ混合物を除いて、
Ｒ1が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2がアルキル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｒ3または−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4基、またはニトロまたは−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3基で置換されたフェニル基であるか、
またはＲ1がアルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ3がシクロアルキル（３−６Ｃ）、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、トリアゾリルまたはフェニル基、またはニトロ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ4がピリジルま基を表し、
ａｌｋがアルキレン基を表す化合物、
それらのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオイソマー、およびそれらの混合物、それらの互変異性体、およびそれらの製薬上許容される塩である。
【００２２】
特に好ましい式(Ｉ)の化合物は、Ｒ1が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2が−ａｌｋ−ＮＨ2基、または−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3基で置換されたフェニル基、または基−ＣＨ2−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3がピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラジニルまたはフェニル基、またはニトロまたはカルボキシル基で置換されたフェニル基、または基−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4であり、ここで、Ｒ4がピリジル基である化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオイソマー、およびそれらの混合物、それらの互変異性体、およびそれらの製薬上許容される塩である。
【００２３】
特に、Ｒ3は３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、４−または５−チアゾリル、１−イミダゾリル、１−トリアゾリル、２−ピラジニルまたはフェニル基、または３−位がニトロまたはカルボキシル基で置換されたフェニル基であり、Ｒ4は４−ピリジル基である。
【００２４】
新規な式(Ｉ)の化合物の中で、下記の化合物：
4−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(3−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(2−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
5−メチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
5−エチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(2−ピラジニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(1−トリアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
4−(4−ピリジルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオイソマーおよび互変異性体、およびそれらの製薬上許容される塩を挙げることができ、
【００２５】
そして特に下記の化合物：
(＋)−(4R)−4−(3−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5S)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4R)−4−(3−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4R)−4−(2−チエニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
[3−(2−アミノ−4,5−ジヒドロチアゾール−4−イル)フェニル](1−イミノ−エチル)アミン
(＋)−(4R)−4−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2-イルアミン
(＋)−(4R)−4−(3−カルボキシベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−アミノブチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S)−4−(3−ニトロベンジル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−(4S,5S)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
【００２６】
(−)−(4S)−4−(4−アミノブチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4S,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−メチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−エチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4S,5R)−4−ベンジル−5−メチル−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−メチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R,5R)−5−エチル−4−(4−ピリジルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(−)−4−(5−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(2−ピラジニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(4R)−4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
【００２７】
(4S)−4−(1−イミダゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−(4R)−4−(4−チアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(4−ピリジルスルファニルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
(＋)−4−(1−トリアゾリルメチル)−4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミン
それらの互変異性体、およびそれらの製薬上許容される塩を挙げることができる。
【００２８】
本発明はまた、活性物質として、
Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子であるか、またはそのほかにＲ1が水素であり、Ｒ2がメチル、エチルまたはｎ−プロピルである化合物のラセミ混合物を除いて、
Ｒ1が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2がアルキル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＨ2−Ｒ3または−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4基、またはニトロまたは−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3基で置換されたフェニル基であるか、
またはＲ1がアルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、
Ｒ3がシクロアルキル（３−６Ｃ）、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、トリアゾリルまたはフェニル基、またはニトロ、ヒドロキシルまたはカルボキシル基で置換されたフェニル基であり、
Ｒ4がピリジル基を表し、ａｌｋがアルキレン基を表す式(Ｉ)の誘導体、
ならびにそれらのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオイソマー、およびそれらの混合物、それらの互変異性体、およびそれらの製薬上許容される塩
を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物は、下記式：
【化１５】
0004238026.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有する）の誘導体の環化によって製造することができる。
この環化は一般的に、塩酸のような酸を用いて水性媒質中で１００℃の温度において行われる。６Ｎ塩酸が好ましく用いられる。
【００３０】
式(II)の誘導体は、下記の反応スキームに従って得ることができる：
Ｒ1が水素である化合物のためのスキーム１
【化１６】
0004238026.tif 000005
【００３１】
これらの式中、Ｒ2は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有し、Ｒａは水素原子またはアミン官能基の保護基、例えば T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載された保護基であり、Ｒｂは（１−４Ｃ）アルキルまたはアルコキシカルボニル基、好ましくはメチル、エチルまたはイソブチルオキシカルボニルである。アミン官能基の保護基は、好ましくはアセチルまたはtert−ブトキシカルボニル基である。
【００３２】
反応ａは一般的に、ナトリウム（１−４Ｃ）アルコキシド（好ましくはナトリウムエトキシド）の存在下に、相当するアルコール中で１０℃〜反応媒質の沸点の温度において行われる。
反応ｂは一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中でヨウ化リチウムの存在下に１００℃〜反応媒質の沸点の温度で、または（１−４Ｃ）脂肪族アルコール中で水酸化ナトリウムの存在下に１０℃〜３０℃の温度で行われ、次いで６Ｎ ＨＣｌで中和したのち、ジオキサンのような溶剤中で約１００℃の温度において加熱する。
【００３３】
反応ｂ′は、好ましくは塩酸を用いて１００℃の温度で行われる。
Ｒｂがアルキル基である誘導体のための反応ｂ″は、一般的に、硫酸のような無機酸の存在下に５０℃〜反応媒質の沸点の温度で、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）を作用させることによって行われる。Ｒｂがイソブチルオキシカルボニル基である誘導体のためには、この反応は一般的に、トリエチルアミンのような塩基の存在下にテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で−２０℃〜０℃の温度において、クロロギ酸イソブチルを作用させることによって行われる。
【００３４】
還元反応ｃ、ｇおよびｉは、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムナトリウムのような水素化物を用いて（１−４Ｃ）脂肪族アルコールまたはテトラヒドロフラン中で１０℃〜３０℃の温度において、またはその代わりにＢＨ3−ＴＨＦ錯体のようなボラン誘導体を用いてテトラヒドロフランのような溶剤中で０℃〜３０℃の温度において行われる。
【００３５】
Ｒａがアミン官能基の保護基である化合物のための脱保護反応ｄは、当業者に公知の任意の脱保護方法、特に T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載された方法で行われる。好ましくは、保護基がアセチル基である場合、この反応は、塩酸水溶液を用いて１００℃の温度で行われる。保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合、この反応は、ジオキサン中の塩酸を用いて約２０℃の温度で行われる。
【００３６】
反応ｅおよびｈは、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）のような不活性溶剤中で、場合によりトリエチルアミンのような３級アミンの存在下に、２０℃〜反応媒質の沸点の温度で、tert−ブチルイソチオシアネートを作用させることによって行われる。
【００３７】
反応ｆは、塩酸のような無機酸の存在下に２０℃〜反応媒質の沸点の温度において（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）を作用させることによって、またはその代わりに（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）中で−２５℃〜３０℃の温度において塩化チオニルを作用させることによって行われる。
【００３８】
Ｒ1がアルキルである化合物のためのスキーム２
【化１７】
0004238026.tif 000006
【００３９】
これらの式中、Ｒ1およびＲ2は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有し、Ｒａは水素原子またはアミン官能基の保護基、例えば T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1991) に記載された保護基、好ましくはアセチルまたはtert−ブトキシカルボニル基であり、Ｒｂはアルキルまたはアルコキシカルボニル基、好ましくはメチル、エチルまたはイソブチルオキシカルボニルである。
【００４０】
反応ａは好ましくは、塩素化溶剤のような不活性溶剤（例えばクロロホルムまたはジクロロメタン）中で、場合によりＮ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下に、−１５℃〜３０℃の温度において行われる。
反応ｂは、テトラヒドロフランまたはエチルエーテルのような不活性溶剤中で０℃〜３０℃の温度において、臭素化アルキルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウムの作用によって行われる。
【００４１】
還元反応ｃは好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムナトリウムのような水素化物を用いて（１−４Ｃ）脂肪族アルコールまたはテトラヒドロフラン中で１０℃〜３０℃の温度において、またはＢＨ3−ＴＨＦ錯体のようなボラン誘導体を用いてテトラヒドロフランのような溶剤中で０℃〜３０℃の温度において行われる。
【００４２】
脱保護反応ｄは、当業者に公知のアミン官能基の脱保護に関する任意の方法、特に T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1991) に記載された方法で行われる。好ましくは、保護基がアセチル基である場合、この反応は、塩酸水溶液を用いて１００℃の温度で行われる。保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合、この反応は、ジオキサン中の塩酸を用いて約２０℃の温度で行われる。
【００４３】
反応ｅは、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）のような不活性溶剤中でトリエチルアミンのような３級アミンの存在下に２０℃〜反応媒質の沸点の温度で、tert−ブチルイソチオシアネートを作用させることによって行われる。
【００４４】
Ｒ2が−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＣＨ3基で置換されたフェニル基である式(Ｉ)の化合物は、同様に下記のスキームに従って相当するアミン誘導体から製造することができ、アミン誘導体それら自体は式(Ｉ)のニトロ誘導体の還元によって得られる：
【化１８】
0004238026.tif 000007
【００４５】
還元反応ａは、分子の残余に影響を与えることなく、ニトロからアミノを生じさせるための当業者に公知の任意の還元方法によって行うことができる。この方法は好ましくは、亜鉛を用いて酢酸中で約２０℃の温度において行われる。
反応ｂは、（１−４Ｃ）脂肪族アルコールのような不活性溶剤、好ましくはメタノールまたはエタノール中で０℃〜４５℃の温度において行われる。
【００４６】
式(III)の中間体は新規であり、そして本発明の一部を形成する。
Ｒ2が−ＣＨ2−Ｒ3基であり、ここで、Ｒ3が１−イミダゾリルまたは１−(１,２,４−トリアゾリル）基である式(Ｉ)の化合物は、イミダゾールまたは１,２,４−トリアゾールを、下記式の誘導体：
【化１９】
0004238026.tif 000008
（式中、Ｒ1は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン原子、特にヨウ素原子、またはトシル基であり、ＲａおよびＲｂは水素原子またはアミン官能基の保護基、例えば T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1991) に記載された保護基、好ましくはアルコキシカルボニル、特にtert−ブトキシカルボニルである）に作用させ、次いで場合により脱保護することによって製造することができる。
【００４７】
この反応は一般的に、アルカリ金属水素化物のような塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下にジメチルスルホキシドのような溶剤中で２０℃〜反応媒質の沸点の温度において行われる。
ＲａまたはＲｂがアミン官能基の保護基である化合物の脱保護反応は、当業者に公知の任意の脱保護方法、特に T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載された方法で行われる。好ましくは、保護基がアセチル基である場合、この反応は、塩酸水溶液を用いて１００℃の温度で行われる。保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合、この反応は、ジオキサン中の塩酸を用いて約２０℃の温度で行われる。
【００４８】
式(IV)の化合物それら自体は、下記の反応スキームに従って得ることができる：
【化２０】
0004238026.tif 000009
【００４９】
これらの式中、Ｒ1は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有し、Ｔｓはトシレート基であり、ＲａおよびＲｂは水素原子またはアミン官能基の保護基、例えば T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1991) に記載された保護基、好ましくはアルコキシカルボニルまたはアセチル、特にtert−ブトキシカルボニルである。
【００５０】
反応ａは一般的に、（１−４Ｃ）脂肪族アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）のような不活性溶剤中で、場合によりトリエチルアミンのような３級アミンの存在下に、２０℃〜反応媒質の沸点の温度でtert−ブチルイソチオシアネートを作用させることによって行われる。
環化反応ｂは一般的に、塩酸のような酸を用いて水性媒質中で１００℃の温度において行われる。６Ｎ塩酸が好ましく用いられる。
【００５１】
ＲａまたはＲｂがtert−ブトキシカルボニル基である場合、反応ｃおよびｇは、当業者に公知の任意の保護方法、特に T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載された方法によって行われる。この反応は好ましくは、ジ−tert−ブチルジカルボネートを用いてトリエチルアミンのような塩基の存在下に、場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下に、ジクロロメタンのような溶剤中で約２０℃の温度において、またはその代わりに炭酸カリウムのような塩基の存在下に、水のような溶剤中で約２０℃の温度において行われる。
【００５２】
反応ｄは一般的に、トリエチルアミンのような３級アミンの存在下に、ジクロロメタンのような溶剤中で２０℃〜反応媒質の沸点の温度において、ｐ−トルエンスルホン酸を作用させることによって行われる。
反応ｅは一般的に、アセトンのような不活性溶剤中で２０℃〜反応媒質の沸点の温度においてヨウ化ナトリウムを作用させることによって行われる。
【００５３】
反応ｆは一般的に、脂肪族アルコール（１−４Ｃ）、好ましくはエタノール中で２０℃〜反応媒質の沸点の温度においてハロゲン化アリル、例えば塩化アリルを作用させることによって行われる。
反応ｈは一般的に、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下にジクロロメタンのような溶剤中で２０℃〜反応媒質の沸点の温度においてヨウ素を作用させることによって行われる。
【００５４】
Ｒ2が基−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4である式(Ｉ)の化合物は、好ましくは、相当する式(IVａ)または(IVｂ)の化合物に、式ＨＳ−Ｒ4の誘導体（ここで、Ｒ4は式(Ｉ)の場合と同じ意味を有し、ＲａおよびＲｂは水素原子またはアミン官能基の保護基、例えば T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley−Interscience Publication (1991) に記載された保護基、好ましくはアルコキシカルボニルまたはアセチル、特にtert−ブトキシカルボニルである）を作用させ、次いで場合によりアミン官能基の保護基を脱保護することによって製造することができる。
この反応は一般的に、炭酸カリウムのような塩基の存在下にアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶剤（好ましくはアセトニトリル）中で２０℃〜反応媒質の沸点の温度において行われる。
【００５５】
ＲａまたはＲｂがアミン官能基の保護基である化合物の脱保護反応は、当業者に公知の任意の脱保護方法、特に T.W. Greene により Protective groups in organic synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) に記載された方法で行われる。好ましくは、保護基がアセチル基である場合、この反応は、塩酸水溶液を用いて１００℃の温度で行われる。保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合、この反応は、ジオキサン中の塩酸を用いて約２０℃の温度で行われる。式(Ｉ)の化合物を単離し、そして通常の公知方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出によって精製することができる。
【００５６】
式(Ｉ)の化合物のエナンチオマーは、ラセミ混合物の分割、例えば Pirckle W.H. ら, Asymmetric Synthesis, 第１巻, Academic Press (1983) に従ったキラルカラム上でのクロマトグラフィーにより、または塩の形成により、またはキラル前駆体からの合成により得ることができる。ジアステレオイソマーは、従来の公知方法により得ることができる（結晶化またはクロマトグラフィーまたはキラル前駆体から）。
【００５７】
式(Ｉ)の化合物は、場合により、無機酸または有機酸との付加塩に変換することができ、このような酸をアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶剤のような有機溶剤中で作用させることによって変換できる。
挙げることのできる製薬上許容される塩の例は、次の塩である：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩。
【００５８】
式(Ｉ)の化合物は誘導性ＮＯ−合成酵素またはタイプ−２のＮＯ−合成酵素（ＮＯＳ−２）の阻害剤であり、従ってＮＯの過剰産生に関連する障害、例えば多発性硬化症、脳、病巣または全身の虚血、脳または脊髄の外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性測索硬化症、偏頭痛、うつ病、精神分裂病、不安症およびてんかん、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、過敏性腸管症候群、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流、ぶどう膜炎、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、エリテマトーデス、乾癬、一定形態の腫瘍、例えば上皮腫、腺癌または肉腫などの成長、およびグラム陽性またはグラム陰性細菌の細胞内または細胞外感染の予防および治療に有用である。
【００５９】
ＮＯＳ−２およびＮＯＳ−３阻害剤としてのそれらの活性を、リポ多糖（組織を集める前６時間に１０mg／kg複腔内）で前処置したラットまたはマウスの肺から抽出したＮＯＳ−２酵素分画、および組み換えウシＮＯＳ−３の市販調製物をそれぞれ用いて、[3Ｈ]−Ｌ−アルギニンから[3Ｈ]−Ｌ−シトルリンへの変換を測定することによって決定した。ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ６.７）中の５μM（ＮＯＳ−２活性について）または１０μM（ＮＯＳ−３活性について）の［3Ｈ]−Ｌ−アルギニン、１mMのＮＡＤＰＨ、１５μMのテトラビオプテリン、１μMのＦＡＤ、０.１mMのＤＴＴの存在下に（ＮＯＳ−３活性を測定する場合は１０μg／mlのカルモジュリンおよび１.２５mMのＣａＣｌ2を含む）、化合物を３７℃で２０〜３０分間インキュベートした。１０mMのＥＧＴＡおよび５００mgの陽イオン性イオン交換体（AG50W−X8、対イオン：Ｎａ+）を含む冷ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００mM、ｐＨ５.５）を添加してインキュベーションを停止し、［3Ｈ]−Ｌ−シトルリンから[3Ｈ]−Ｌ−アルギニンを分離した。５分間沈降させて相を分離したのち、液相中に残留する放射能を、適切なシンチレーション液の存在下にシンチレーションカウンターで測定した。外部標準として［14Ｃ−ウレイド]−Ｌ−シトルリンを用いて、形成された[3Ｈ]−Ｌ−シトルリンの回収率を評価することができた。
【００６０】
ＮＯＳ−２またはＮＯＳ−３活性は、毎分および反応媒質中に含まれる１ミリグラムのタンパク質当たりの、形成された[3Ｈ]−Ｌ−シトルリンのピコモルで表される。
酵素ＮＯＳ−２に関するこの試験において、式(Ｉ)の化合物のＩＣ50値は、１０μM以下である。
選択性は、ＮＯＳ−３ ＩＣ50／ＮＯＳ−２ ＩＣ50比で測定される。この選択性は２０より大きい。
式(Ｉ)の化合物は低毒性である。それらのＬＤ50値は、マウスの皮膚経路により４０mg／kgより大きい。
本発明を以下の実施例により説明する。
【００６１】
実施例１
(＋)−(４Ｒ)−４−(３−ピリジルメチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩
３２cm3の６Ｎ塩酸中の３.３５ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ピリジルメチル)エチル]チオ尿素の懸濁液を、約１００℃の温度で５時間加熱し、次いで加熱を停止する。次いでこの溶液を約５０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させる。４.４２ｇの黄色油状物（これはペースト状になる）を得る。このペースト状物をアセトンに吸収させ、約４０℃温度で減圧下（２kPa）に再蒸発させる。残留物をジエチルエーテルに吸収させる。淡ベージュ色の結晶が得られ、これを焼結漏斗で濾別し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、約５０℃の温度で減圧下（０.１kPa）にオーブン乾燥する。３.２８ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−(３−ピリジルメチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩を、１２４℃で溶融する淡ベージュ色の砂状固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 3.20(mt, 2H), 3.40(dd, J=11および5Hz, 1H), 3.70(dd, J=11および8Hz, 1H), 4.67(mt, 1H), 7.97(dd, J=8および5.5Hz, 1H), 8.46(ブロードd, J=8Hz, 1H), 8.83(ブロードd, J=5.5Hz, 1H), 8.90(d, J=2Hz, 1H), 9.28(unres. mult., 1H), 9.75(unres. mult., 1H), 10.30(unres. mult., 1H); (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋18.3 ± 0.7)]。
【００６２】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ピリジルメチル)エチル]チオ尿素：２２.７cm3のトリエチルアミン、次いで１４cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを、２００cm3のエタノール中の１６.５１ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−ピリジル)−１−プロパノール二塩酸塩の懸濁液に、不活性雰囲気中で滴下する。次いでこの混合物を約６０℃の温度で１時間３０分間加熱する。約２０℃の温度に冷却したのち、不溶性材料を焼結漏斗で濾別し、次いで濾液を約４０℃温度で減圧下（２kPa）に蒸発させる。黄色ペースト状物が得られ、これを２００cm3の酢酸エチルおよび１００cm3の水に吸収させる。水相を抽出し、次いで２００cm3の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を併せ、５０cm3の飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させたのち、黄色油状物が得られ、これをジクロロメタンに吸収させて、３.２５ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルメチル)エチル]チオ尿素を、淡黄色泡状物の形態で得る：[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 1.41(s, 9H), 2.84(mt, 2H), 3.37(mt, 2H), 4.43(unres. mult., 1H), 4.96(t, J=5Hz, 1H), 7.24(d, J=8Hz, 1H), 7.27(ブロードs, 1H), 7.33(dd, J=8および5Hz, 1H), 7.67(dt, J=8および2Hz, 1H), 8.42(dd, J=5および2Hz, 1H), 8.46(d, J=2Hz, 1H)]。
【００６３】
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−ピリジル)−１−プロパノール二塩酸塩：１１０cm3の６Ｎ塩酸水溶液中の１３.５５ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ピリジルメチル)エチル]アセトアミドの懸濁液を、約１００℃の温度で３時間加熱する。水を約５０℃の温度で減圧下（３kPa）に蒸発させる。１６.５１ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−ピリジル)−１−プロパノール二塩酸塩を、オフホワイト色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 3.13(d, J=7.5Hz, 2H), 3.50(mt, 2H), 3.62(mt, 1H), 7.94(dd, J=8および5.5Hz, 1H), 8.27(unres. mult., 3H), 8.43(ブロードd, J=8Hz, 1H), 8.79(ブロードd, J=5.5Hz, 1H), 8.86(ブロードs, 1H)]。
【００６４】
Ｎ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ピリジルメチル)エチル]−アセトアミド：２０８cm3の無水エタノール中の２０.７７ｇの(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−ピリジル)プロパン酸エチルの溶液を、不活性雰囲気中で約１０℃の温度に冷却し、次いで８.３１ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。エタノールを約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させて、４３.５６ｇの淡黄色ペースト状物を得、これを５０cm3の水に吸収させて撹拌する。約１２のｐＨを有するこの溶液を約０℃の温度に冷却し、次いで濃塩酸の滴下により中和する。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで生成した白色沈殿を焼結漏斗で濾別したのち、約５５℃の温度で真空中（０.１kPa）でオーブン乾燥する。１１.１５ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ピリジルメチル)エチル]アセトアミドを、２６０℃を越える温度で溶融する白色固体の形態で得る。濾液を１００cm3の酢酸エチルで３回抽出したのち有機相を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させる。部分的にホウ素と錯化した２.４ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ピリジルメチル)エチル]アセトアミドを、白色ペースト状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 1.75(s, 3H), 2.61(dd, J=14および9Hz, 1H), 2.88(dd, J=14および5.5Hz, 1H), 3.20-3.45(mt, 2H), 3.91(mt, 1H), 4.82(ブロードt, J=5Hz, 1H), 7.30(dd, J=7.5および5Hz, 1H), 7.62(dt, J=7.5および2Hz, 1H), 7.72(d, J=9Hz, 1H), 8.35-8.45(mt, 2H)]。
【００６５】
(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−ピリジル)プロパン酸エチル：４２０cm3の水中の５４.７ｇの２−(アセチルアミノ)−３−(３−ピリジル)プロパン酸エチルの懸濁液（これには１８.５ｇの塩化カリウムが加えられている）を、１００cm3のアセトニトリルを加えて溶解する。中性ｐＨの橙色溶液が得られ、次いで０.１６８ｇのα−キモトリプシンを加えるとｐＨが低下する。２Ｎ水酸化カリウム水溶液を撹拌しながら滴下して７.２の一定ｐＨを保持する。１時間３０分ののち（ｐＨ変化をほとんど示さない）、この混合物を室温で４８時間撹拌する。そのときの溶液のｐＨは約５.６であり、２Ｎ水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨを約７に調節する。０.０８４ｇのα−キモトリプシンを導入し、さらに２Ｎ水酸化カリウム水溶液を加えてｐＨを７.２に調節し、この混合物を１時間３０分間撹拌して放置する。反応媒質のｐＨは変化しない。４００cm3の酢酸エチルを加え、この混合物を３０分間撹拌したのち、セライトを通して濾過する。濾液を沈降が起こったのちに分離し、水相を４００cm3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を併せ、４００cm3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過して約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮したのち、２０.７７ｇの(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−ピリジル)プロパン酸エチルを８０℃で溶融するベージュ色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 1.13(t, J=7Hz, 3H), 1.81(s, 3H), 2.92(dd, J=14および9.5Hz, 1H), 3.05(dd, J=14および5.5Hz, 1H), 4.07(q, J=7Hz, 2H), 4.48(mt, 1H), 7.33(dd, J=8および5Hz, 1H), 7.66(dt, J=8および2Hz, 1H), 8.36(d, J=8Hz, 1H), 8.44(mt, 2H)]。
【００６６】
２−(アセチルアミノ)−３−(３−ピリジル)プロパン酸エチル：４４.４５cm3の６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、８５７cm3のエタノール中の５１.４ｇの２−(アセチルアミノ)−２−(３−ピリジルメチル)マロン酸ジエチルの溶液に滴下する。この混合物を約２０℃の温度で１時間３０分間撹拌し、次いで約０℃の温度に冷却する。２２.２cm3の１２Ｎ塩酸を滴下すると；沈殿が生成する。反応媒質を室温に温め、２時間撹拌したのち、そのｐＨは５〜６である。これを約５０℃の温度で減圧下（４kPa）に濃縮して、粘着性の暗ベージュ色固体を得、これを約５０℃の温度で真空中（０.１kPa）で１６時間オーブン乾燥する。この残留物を１０００cm3のジオキサンに吸収させ、次いで約１００℃の温度に１時間加熱する。ジオキサンを約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させ、残留物を２５０cm3の水に溶解する。この溶液を４cm3の１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により中和したのち、７５０cm3の酢酸エチルを加える。沈降により相を分離させたのち、有機相を抽出し、水相を３００cm3の酢酸エチルで２回洗浄する。有機相を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。得られた固体残留物を７０cm3の酢酸エチルおよび２０cm3のヘプタンに吸収させ、次いで焼結漏斗で濾過する。２７.７６ｇの２−(アセチルアミノ)−３−(３−ピリジル)プロパン酸エチルを、１１８℃で溶融するベージュ色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 1.13(t, J=7Hz, 3H), 1.81(s, 3H), 2.92(dd, J=14および9Hz, 1H), 3.04(dd, J=14および5.5Hz, 1H), 4.07(q, J=7Hz, 2H), 4.48(mt, 1H), 7.33(dd, J=8および5Hz, 1H), 7.66(dt, J=8および2Hz, 1H), 8.38(d, J=8Hz, 1H), 8.45(mt, 2H)]。水相を５００cm3の酢酸エチルで２回再抽出し、併せた有機相を乾燥して減圧乾燥したのち、４ｇの２−(アセチルアミノ)−３−(３−ピリジル)プロパン酸エチルを１２１℃で溶融するベージュ−黄色固体の形態で回収する。
同様の方法で、５０.２ｇの２−(アセチルアミノ)−２−(３−ピリジルメチル)マロン酸ジエチルから出発して、２６.９４ｇの２−(アセチルアミノ)−３−(３−ピリジル)プロパン酸エチルを得る。
【００６７】
２−(アセチルアミノ)−２−(３−ピリジルメチル)マロン酸ジエチル：ペンタンで２回前洗浄した１７.２ｇのナトリウムを、６００cm3のエタノールに不活性雰囲気中で撹拌しながら滴下する。ナトリウムが全て消費されたのち、７３.５ｇのアセトアミドマロン酸ジエチルを迅速に加え、この混合物を約４０℃の温度で３０分間撹拌して放置する。次いで３００cm3のエタノール中の５６ｇの３−ピコリルクロリド塩酸塩の懸濁液を迅速に加え、得られた帯ピンク色懸濁液を約２０℃の温度で４４時間撹拌する。２８.１ｇのヨウ化カリウムを加え、撹拌を室温で４時間続け、反応混合物を最後に約５０℃の温度で４４時間加熱する。この混合物を約０℃の温度に冷却し、次いで焼結漏斗で濾過して塩を除去し、これをエタノールで洗浄する。濾液を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。褐色ペースト状物が得られ、これを１００cm3の水に溶解し、約６のｐＨが得られるまで７cm3の３Ｎ塩酸水溶液で処理する。この混合物を冷蔵庫内に４８時間入れておく。得られた結晶性沈殿を焼結漏斗で濾別し、５０cm3の氷冷水で洗浄し、回転濾過し、次いでデシケーター中で減圧下（５kPa）に１６時間乾燥する。約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に４時間オーブン乾燥したのち、５０.２ｇの２−(アセチルアミノ)−２−(３−ピリジルメチル)マロン酸ジエチルを、９６℃で溶融する暗ベージュ色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 1.19(t, J=7Hz, 6H), 1.97(s, 3H), 3.47(s, 2H), 4.17(q, J=7Hz, 4H), 7.33(dd, J=8および5Hz, 1H), 7.41(dt, J=8および2Hz, 1H), 8.21(d, J=2Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.47(dd, J=5および2Hz, 1H)]。
【００６８】
実施例２
(＋)−(４Ｒ)−４−(３−ニトロベンジル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
１２cm3の６Ｎ塩酸中の１.１ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]チオ尿素を、約１００℃の温度で５時間加熱する。次いで反応媒質を約０℃の温度に冷却すると；白色沈殿が生成し、これを焼結漏斗で濾別したのち、２０cm3のジエチルエーテルで３回洗浄する。ついでフィルターケーキをデシケーター中で減圧乾燥する。０.６８ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−(３−ニトロベンジル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を、２３２℃で溶融するベージュ色結晶の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 3.15(リミッティングAB, 2H), 3.25-3.45(mt, 1H), 3.63(dd, J=13および8Hz, 1H), 4.62(mt, 1H), 7.68(t, J=8Hz, 1H), 7.81(ブロードd, J=8Hz, 1H), 8.18(ブロードd, J=8Hz, 1H), 8.24(ブロードs, 1H), 9.00-10.40(unres. mult., 3H); (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋18.8 ± 0.6)]。
【００６９】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]チオ尿素：１０cm3のエタノール中の０.９２ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−ニトロフェニル)−１−プロパノール塩酸塩および０.６cm3のtert−ブチルイソチオシアネートの懸濁液を、約０℃の温度に冷却し、次いで０.５６cm3のトリエチルアミンを加える。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで約６０℃の温度で２時間加熱すると；懸濁液は溶解する。０.６cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを加え、加熱を３時間続けたのち、反応媒質を約５０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。得られた黄色油状物を５０cm3の酢酸エチルに溶解したのち、この有機溶液を５０cm3の塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。１.２ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]チオ尿素を、黄色油状物の形態で得る。1H NMRスペクトル (300MHz, CD3COOD-d4を数滴添加した(CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 1.39(s, 9H), 2.98(リミッティングAB, 2H), 3.38(リミッティングAB, 2H), 4.48(mt, 1H), 7.60(t, J=8Hz, 1H), 7.74(ブロードd, J=8Hz, 1H), 8.09(ブロードd, J=8Hz, 1H), 8.16(ブロードs, 1H)。
【００７０】
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−ニトロフェニル)−１−プロパノール塩酸塩：１０cm3の６Ｎ塩酸中の０.９８ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]アセトアミドの懸濁液を、約１００℃の温度で１０時間加熱する（溶解）。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。残留物を２０cm3のジエチルエーテルに吸収させ、同じ条件下で再蒸発させてベージュ色結晶を得、これを２０cm3のジエチルエーテルで３回洗浄し、次いで焼結漏斗で濾過し、最後に通風室で乾燥する。０.９２ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−ニトロフェニル)−１−プロパノール塩酸塩を、１９２℃で溶融するベージュ色結晶の形態で得る。[1H NMRスペクトル (250MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 3.06(リミッティングAB, 2H), 3.25-3.65(mt, 3H), 5.45(t, J=4.5Hz, 1H), 7.65(t, J=7Hz, 1H), 7.79(ブロードd, J=7Hz, 1H), 8.05-8.40(mt, 5H)]。
【００７１】
Ｎ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]−アセトアミド：１３cm3のエタノール中の１.４ｇの(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチルの淡色懸濁液を、不活性雰囲気中で２０℃の温度に冷却し、次いでこれに０.２９ｇの水酸化ホウ素ナトリウムを加える。得られた黄色溶液を室温で１８時間撹拌する。次いで反応媒質を約５０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮したのち、１０cm3の水を加え、この混合物を５０cm3の酢酸エチルで２回抽出する。併せせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。１ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]−アセトアミドを、１３５℃で溶融する淡黄色結晶の形態で得る。1H NMRスペクトル (250MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 1.75(s, 3H), 2.74(dd, J=14および9Hz, 1H), 3.02(dd, J=14および5Hz, 1H), 3.25-3.45(mt, 2H), 3.96(mt, 1H), 4.90(ブロードs, 1H), 7.59(t, J=8Hz, 1H), 7.70(ブロードd, J=8Hz, 1H), 7.82(d, J=8.5Hz, 1H), 8.05-8.15(mt, 2H)。
【００７２】
(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−ニトロフェニル)−プロパン酸エチル：１７cm3のアセトニトリル［lacuna] 中の２.８ｇの２−(アセチルアミノ)−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチルの混合物に、３.９５ｇの炭酸水素アンモニウムおよび３５cm3の水を約８のｐＨで加える。次いで０.０１７ｇのII型α−キモトリプシンを導入し、この混合物を室温で撹拌して１時間１５分間放置し、その間にｐＨを定期的に測定する。この反応時間ののち、ｐＨは８未満であり、さらに０.０１７ｇのII型α−キモトリプシンを加え、反応媒質の撹拌を２時間４５分間続ける。水相を５０cm3の酢酸エチルで３回抽出し；次いで併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させる。１.４ｇの(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチルを、１１０℃で溶融する白色結晶の形態で得る。
【００７３】
２−(アセチルアミノ)−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチル：９.５２cm3の無水酢酸を、１２ｇの２−アミノ−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチルに約０℃の温度で滴下する。０℃で１時間撹拌したのち、この混合物は固化する。次いで１０cm3の無水酢酸を加え、撹拌を０℃でさらに１時間続ける。沈殿を焼結漏斗で濾別し、２５cm3の水で３回洗浄し、約５０℃の温度で減圧下（１０kPa）にオーブン乾燥する。１２ｇの２−(アセチルアミノ)−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチルを、９１℃で溶融する白色結晶の形態で得る。1H NMRスペクトル (250MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.14(t, J=7Hz, 3H), 1.80(s, 3H), 3.04(dd, J=14および9Hz, 1H), 3.18(t, J=14および4Hz, 1H), 4.08(q, J=7Hz, 2H), 4.52(mt, 1H), 7.61(ブロードt, J=8Hz, 1H), 7.72(ブロードd, J=8Hz, 1H), 8.12(mt, 2H), 8.42(d, J=8.5Hz, 1H)。
【００７４】
２−アミノ−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチル：ガス状塩化水素を、約０℃の温度に冷却した３００cm3のエタノール中の２３.４ｇの３−ニトロフェニルアラニン塩酸塩の混合物に飽和点まで吹き込む。得られた懸濁液を約７８℃の温度で１８時間加熱すると：この懸濁液は熱時に溶解する。加熱を止め、この溶液にガス状塩化水素を１５分間吹き込み、約７８℃の温度で７０時間再加熱する。反応媒質を約５０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮し、次いで残留物を炭酸ナトリウム溶液で約１０のｐＨの塩基性にする。この水相を１００cm3のジクロロメタンで３回抽出し、次いで併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させて、１２.２ｇの２−アミノ−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチルを、橙色油状物の形態で得る。1H NMRスペクトル (250MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.14(t, J=7Hz, 3H), 1.88(unres. mult., 2H), 2.92(dd, J=13および7Hz, 1H), 3.02(dd, J=13および6Hz, 1H), 3.62(dd, J=7および6Hz, 1H), 4.05(q, J=7Hz, 2H), 7.59(分解されたt, J=8.5および1.5Hz, 1H), 7.71(ブロードd, J=8Hz, 1H), 8.05-8.20(mt, 2H)。
【００７５】
３−ニトロフェニルアラニン塩酸塩：５１０cm3の濃塩酸中の３４ｇの２−(アセチルアミノ)−２−(３−ニトロベンジル)マロン酸ジエチルの懸濁液を約１００℃の温度で１８時間加熱すると：激しいガスの発生が起こり、この懸濁液は熱時に溶解する。次いでこの混合物を約０℃の温度に冷却したのち、０℃で１時間撹拌し、最後に焼結漏斗を通して濾過する。フィルターケーキを５０cm3の濾液で２回洗浄し、通風室で乾燥し、次いで約６０℃の温度で真空中（１０Pa）でオーブン乾燥する。２３.４ｇの３−ニトロフェニルアラニン塩酸塩を、２２２℃で溶融する白色結晶の形態で得る。
【００７６】
２−(アセチルアミノ)−２−(３−ニトロベンジル)マロン酸ジエチル：３.１ｇのナトリウムを３００cm3のエタノールに不活性雰囲気中で撹拌しながら加える。ナトリウムが全て消費されたのち、２９.１ｇのアセトアミドマロン酸ジエチルを加え、次いでこの混合物を約７８℃の温度で２０分間加熱する。次いで１００cm3のエタノール中の２３ｇの３−ニトロベンジルクロリドの溶液を加え、加熱をこの温度で１８時間続ける。反応混合物を約０℃の温度に冷却する。この冷条件下で１時間撹拌したのち、生成した沈殿を焼結漏斗で濾別し、フィルターケーキを５０cm3の濾液で２回、次いで５０cm3の水で２回洗浄する。通気室で乾燥し、次いで約５０℃の温度で減圧下（１０kPa）にオーブン乾燥したのち、３４ｇの２−(アセチルアミノ)−２−(３−ニトロベンジル)マロン酸ジエチルを、１５６℃で溶融する白色結晶の形態で得る。
【００７７】
実施例３
(＋)−(４Ｒ,５Ｓ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
２１cm3の６Ｎ塩酸中の１.８ｇのＮ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ′−tert−ブチルチオ尿素（ジアステレオイソマーＡ）の懸濁液を、約１００℃の温度で６時間加熱する。さらに１０cm3の６Ｎ塩酸を加え、加熱を６時間続ける。反応媒質を熱時に焼結漏斗に通して濾過し、不溶性材料を５cm3の熱６Ｎ塩酸で２回洗浄する。濾液を約０℃の温度に冷却したのち、２０cm3の水を加え、この混合物を最後に３０cm3の３０％水酸化ナトリウムで塩基性にする。得られた混合物を５０cm3のジクロロメタンで３回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。１ｇのピンク色油状物が得られ、これをアルゴン圧（５０kPa）でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μm；直径３cm；高さ３５cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、９０％ジクロロメタン／１０％メタノール混合物で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。０.３１ｇの(＋)−(４Ｒ,５Ｓ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンを、９０℃で溶融する白色結晶の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, CD3COOD-d4を数滴添加した(CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.31(d, J=7Hz, 3H), 2.89(dd, J=14および7.5Hz, 1H), 3.01(dd, J=14および7.5Hz, 1H), 3.91(mt, 1H), 4.41(mt, 1H), 7.15-7.40(mt, 5H)。４位および５位の相対的立体化学をＮＯＥで確認した。メチルの照射後に、ベンジルのメチレンの強い応答が認められる：(メタノール中の0.5％の濃度においてαD20＝＋29.6 ± 0.8)]。
【００７８】
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ′−tert−ブチルチオ尿素：１６０cm3のエタノール中の１２.９ｇの(３Ｒ)−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの２種のジアステレオイソマーの７５％／２５％混合物の溶液（これには９.５０cm3のtert−ブチルイソチオシアネートが加えられている）を、室温で３６時間撹拌し、次いで約６０℃の温度で２時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮して、２０.８ｇの黄色油状物を得る。この油状物を、アルゴン圧（５０kPa）でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μm；直径５cm；高さ５０cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、９５％ジクロロメタン／５％酢酸エチル混合物で溶離する。ジアステレオイソマーＡを約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させる。１.９５ｇのＮ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ′−tert−ブチルチオ尿素を、１２８℃で溶融する淡黄色結晶の形態で得る。1H NMRスペクトル (250MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：0.96(d, J=7Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 2.78(リミッティングAB, 2H), 3.64(mt, 1H), 4.33(mt, 1H), 5.02(d, J=4Hz, 1H), 7.10-7.40(mt, 6H), 7.44(ブロードs, 1H)。ジアステレオイソマーＢに相当する分画を同じ条件下で濃縮することにより、６.５ｇのＮ−[(１Ｒ,２Ｒ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ′−tert−ブチルチオ尿素を、１５５℃で溶融する白色結晶の形態で得る。1H NMRスペクトル (250MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.08(d, J=7Hz, 3H), 1.39(s, 9H), 2.80(リミッティングAB, 2H), 3.68(mt, 1H), 4.42(unres. mult., 1H), 4.78(unres. mult., 1H), 7.08(d, J=8.5Hz, 1H), 7.10-7.40(mt, 6H)。
【００７９】
(３Ｒ)−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール：１６０cm3のジオキサン中の１９.３ｇの(１Ｒ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸 tert−ブチルの溶液および６７cm3の６.５Ｎ塩酸性ジオキサンを、室温で５時間撹拌し、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。黄色油状物が得られ、これを５０cm3の水に吸収させ、炭酸カリウムで約１０のｐＨの塩基性にする。次いでこの混合物を１００cm3の酢酸エチルで３回抽出し、併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させる。１２.９ｇの(３Ｒ)−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノールの２種のジアステレオイソマーＡおよびＢの７５％／２５％混合物を、橙色油状物の形態で得る。1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)。ジアステレオ異性体の混合物を見出した：0.70-1.50(ブロードunres. mult., 2H), 1.08(d, J=6Hz, 3H), 2.25-2.45(mt, 1H), 2.70-2.85(mt, 2H), 3.44(mt, 1H), 4.25-4.75(unres. mult., 1H), 7.10-7.35(mt, 5H)。
【００８０】
(１Ｒ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸 tert−ブチル：２００cm3のエタノール中の２１ｇの(１Ｒ)−１−ベンジル−２−オキソプロピルカルバミン酸 tert−ブチルの溶液を、不活性雰囲気中で約１０℃の温度に冷却したのち、４.５５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加える。反応媒質の温度を撹拌しながら室温に高め、次いで撹拌を１８時間続ける。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮して白色結晶を得、これを１５０cm3の水に吸収させる。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで焼結漏斗を通して濾過する。フィルターケーキを１５０cm3の水で２回洗浄する。通風室で一夜乾燥したのち、１９.３７ｇの(１Ｒ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸 tert−ブチルを、１２７℃の温度で溶融する白色結晶の形態で得る。1H NMRスペクトル (300MHz, CD3COOD-d4を数滴添加した(CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)。70／30の比率で２つのジアステレオ異性体の混合物を見出した：1.04および1.10(2d, J=6Hz, 3H), 1.29および1.32(2s, 9H), 2.40-3.10(mt, 2H), 3.35-3.70(mt, 2H), 6.40-6.54(2d, J=9Hz, 1H), 7.10-7.35(mt, 5H)。
【００８１】
(１Ｒ)−１−ベンジル−２−オキソプロピルカルバミン酸 tert−ブチル：４Åシーブで乾燥した５３４cm3のテトラヒドロフラン中の２６.７ｇの(１Ｒ)−１−ベンジル−２−[メトキシ(メチル)アミノ]−２−オキソエチルカルバミン酸 tert−ブチルの混合物を、不活性雰囲気中で約０℃の温度に冷却する。次いでジエチルエーテル中の８７cm3の臭素化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液を４５分間かけて加えたのち、得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌する。反応媒質を約０℃の温度に再冷却し、次いで５５cm3の１Ｎ塩酸を滴下し、この混合物をこの温度で３０分間撹拌する。セライトを通して濾過したのち、２００cm3の水を濾液に加え、次いでこれを２００cm3の酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。２１.２ｇの(１Ｒ)−１−ベンジル−２−オキソプロピルカルバミン酸 tert−ブチルを、５９℃で溶融する黄色結晶の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.34(s, 9H), 2.13(s, 3H), 2.71(dd, J=14および10Hz, 1H), 3.01(dd, J=14および5Hz, 1H), 4.13(mt, 1H), 7.10-7.35(mt, 6H)]。
【００８２】
(１Ｒ)−１−ベンジル−２−[メトキシ(メチル)アミノ]−２−オキソエチルカルバミン酸 tert−ブチル：３００cm3のジクロロメタン中の２６.５ｇのＤ−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンおよび２２cm3のＮ−メチルモルホリンの溶液を、不活性雰囲気中で約−１５℃の温度に冷却する。次いで１３cm3のクロロギ酸イソブチルを加え、この混合物をこの温度で１５分間撹拌する。１０.１４ｇのＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えたのち、撹拌を約−１５℃の温度で１時間、次いで室温で３時間続ける。３００cm3の水を反応媒質に加えたのち、２００cm3のジクロロメタンで２回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、約５０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。３２.２ｇの橙色油状物が得られ、これをシリカゲルカラム(粒径４０〜６３μm；高さ３２cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、９７％ジクロロメタン／３％メタノール混合物で溶離する。予想生成物を含む分画を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮したのち、２６.７ｇの(１Ｒ)−１−ベンジル−２−[メトキシ(メチル)アミノ]−２−オキソエチルカルバミン酸 tert−ブチルを、黄色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (250MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.32(s, 9H), 2.72(dd, J=13.5および10Hz, 1H), 2.86(dd, J=13.5および5Hz, 1H), 3.12(s, 3H), 3.74(ブロードs, 3H), 4.55(mt, 1H), 7.10-7.35(mt, 6H)]。
【００８３】
実施例４
(＋)−(４Ｒ,５Ｒ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
７７cm3の６Ｎ塩酸中の６.５ｇのＮ−[(１Ｒ,２Ｒ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ′−tert−ブチルチオ尿素（ジアステレオイソマーＢ）の懸濁液を、約１００℃の温度で１０時間加熱する。次いで反応媒質を約４０℃温度で減圧下（２kPa）に濃縮して黄色油状物を得、これを１００cm3の水に吸収させる。この水相を５０cm3のジクロロメタンで２回洗浄し、次いで５cm3の濃水酸化ナトリウムの添加により約１０のｐＨの塩基性にする。次いで得られた混合物を５０cm3のジクロロメタンで３回抽出する。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで約４０℃温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。４.０９ｇの(＋)−(４Ｒ,５Ｒ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンを、８９℃で溶融する白色結晶の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.22(d, J=7Hz, 3H), 2.66(dd, J=13および7Hz, 1H), 2.76(dd, J=13および7Hz, 1H), 3.54(mt, 1H), 3.95(mt, 1H), 5.60-6.45(unres. mult., 2H), 7.10-7.40(mt, 5H)。４位および５位の相対的立体化学をＮＯＥで確認した。メチルの照射後に、プロトンＨ４の強い応答が認められる：(メタノール中の0.5％の濃度においてαD20＝＋83.9 ± 1.3)]。
【００８４】
実施例５
(−)−(４Ｒ)−４−(３−チエニルメチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
９.２cm3の６Ｎ塩酸中の０.９４ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−チエニルメチル)エチル]チオ尿素の混合物を、撹拌しながら約１００℃の温度で３時間加熱し、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。帯緑色油状物が得られ、これを１０cm3のアセトンに吸収させて、粘着性ゴム状物を得る。次いで１.５cm3のエタノールを加えたのち、６cm3のジエチルエーテルを撹拌しながら滴下する。得られた結晶を焼結漏斗に通して濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで約５０℃の温度で真空中（１０Pa）でオーブン乾燥する。０.５ｇの(−)−(４Ｒ)−４−(３−チエニルメチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を、１５２℃で溶融する灰色結晶の形態で得る。1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：2.99(mt, 2H), 3.26(dd, J=11および5.5Hz, 1H), 3.59(dd, J=11および8Hz, 1H), 4.54(mt, 1H), 7.10(dd, J=5.5および1Hz, 1H), 7.38(mt, 1H), 7.54(dd, J=5および3Hz, 1H), 9.15-10.55(ブロードunres. mult.: 3H); (メタノール中の0.5％の濃度においてαD20＝−4.3 ± 0.5)。
【００８５】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−チエニルメチル)エチル]チオ尿素：０.９cm3のtert−ブチルイソチオシアネート、次いで０.８２cm3のトリエチルアミンを、９cm3の無水エタノール中の０.９ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−チエニル)−１−プロパノール塩酸塩の撹拌懸濁液に、不活性雰囲気中で加える。室温で６６時間撹拌したのち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させる。得られた濃厚な褐色油状物を６cm3の水に吸収させ、次いで１２cm3の酢酸エチルで２回抽出する。有機相をセライトに通して濾過し、４cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させる。褐色油状物が得られ、これは冷条件下で速やかに結晶化し、これを約４８℃の温度で真空中（１０Pa）でオーブン乾燥して、０.９７ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−チエニルメチル)エチル]チオ尿素を、１０９℃で溶融するベージュ色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.43(s, 9H), 2.84(mt, 2H), 3.38(mt, 2H), 4.42(unres. mult., 1H), 4.86(ブロードt, J=4.5Hz, 1H), 7.04(ブロードd, J=5Hz, 1H), 7.10-7.20(mt, 2H), 7.25(ブロードs, 1H), 7.46(dd, J=5および3Hz, 1H)]。
【００８６】
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−チエニル)−１−プロパノール塩酸塩：１７.６cm3の６Ｎ塩酸水溶液中の１.４ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−チエニルメチル)エチル]アセトアミドの溶液を、撹拌しながら約１００℃の温度で２時間加熱する。次いで反応混合物を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮して帯緑色油状物を得、これは６０cm3のアセトンから結晶化する。この結晶を焼結漏斗で濾別し、アセトンで洗浄し、次いで約５０℃の温度で真空中（１０Pa）でオーブン乾燥する。０.９２ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−チエニル)−１−プロパノール塩酸塩を、オフホワイト色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：2.93(mt, 2H), 3.25-3.50(mt, 2H), 3.53(ブロードd, J=11Hz, 1H), 5.37(unres. mult., 1H), 7.07(ブロードd, J=5Hz, 1H), 7.35(mt, 1H), 7.53(dd, J=5および3Hz, 1H), 8.18(unres. mult., 3H)]。
【００８７】
Ｎ−［(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−チエニルメチル)エチル］アセトアミド：２４cm3のエタノール中の２.１５ｇの(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−チエニル)プロパン酸エチルの、不活性雰囲気中で撹拌した溶液を２０℃の温度にする。０.５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、反応媒質（これは僅かに褐色である）を室温で２４時間撹拌する。さらに０.２ｇの水素ホウ素ナトリウムを加え、撹拌を２４時間続ける。反応混合物を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させたのちに固体残留物を得、これを３０cm3の水に吸収させる。この混合物を１００cm3の酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させてオフホワイト色固体を得、これを約４８℃の温度で真空中（１０Pa）でオーブン乾燥する。１.４ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−チエニルメチル)エチル]アセトアミドを、約１０５℃で溶融するオフホワイト色固体（ペースト状になる）の形態で得る。[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.78(s, 3H), 2.64(dd, J=14および8Hz, 1H), 2.87(dd, J=14および5.5Hz, 1H), 3.20-3.40(mt, 2H), 3.90(mt, 1H), 4.76(t, J=5.5Hz, 1H), 6.99(dd, J=5および1Hz, 1H), 7.16(dd, J=3および1Hz, 1H), 7.43(dd, J=5および3Hz, 1H), 7.70(d, J=8.5Hz, 1H)]。
【００８８】
(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−チエニル)プロパン酸エチル：３.９５ｇの炭酸水素アンモニウムおよび３５cm3の脱イオン水を、１７cm3のアセトニトリル中の２.４１ｇの２−(アセチルアミノ)−３−(３−チエニル)プロパン酸エチルの撹拌溶液に不活性雰囲気中で加える。０.０１７ｇのII型α−キモトリプシンを加えると、そのときの反応媒質のｐＨは約８である。この混合物を室温で１時間撹拌し、ｐＨがなお８であることを確かめたのち、さらに０.０１７ｇのII型α−キモトリプシンを加える。ｐＨを一定に保持して１時間撹拌したのち、さらに０.０１７ｇのII型α−キモトリプシンを導入し、反応混合物の撹拌を室温で１９時間続ける。アセトニトリルを約３３℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させ、次いで２５cm3の酢酸エチルを残留水相に加える。得られたエマルジョンをセライトに通して濾過し、次いで水相を２５cm3の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を併せ、１５cm3の炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させる。次いで固体残留物を室温で真空中（１０Pa）でオーブン乾燥する。１.１ｇの(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−チエニル)プロパン酸エチルを、約７５℃で溶融するベージュ色固体の形態で得る。
【００８９】
２−(アセチルアミノ)−３−(３−チエニル)プロパン酸エチル：９.８３ｇのヨウ化リチウムを、６２cm3のジメチルホルムアミド中の７.７ｇの２−(アセチルアミノ)−２−(３−チエニルメチル）マロン酸ジエチルの撹拌した淡黄色溶液に、不活性雰囲気中で一度に加え、得られた混合物を油浴中で約１２８℃の温度で１９時間加熱する。６.６ｇのヨウ化リチウムを加え、加熱を５時間続ける。次いで反応媒質を約５５℃の温度で減圧下（２.４kPa）に蒸発させる。残留した褐色油状物を１８０cm3の水に吸収させ、６０cm3の酢酸エチルで４回抽出する。有機相を併せ、３０cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで約６２℃の温度で減圧下（２kPa）に蒸発させて、５.３４ｇの褐色油状物を得る。これは冷条件下で結晶化する。この結晶を４０cm3の石油エーテルに吸収させ、モーターで粉砕し、次いで焼結漏斗で濾別し、室温で真空中（１０Pa）でオーブン乾燥する。４.９ｇの２−(アセチルアミノ)−３−(３−チエニル)プロパン酸エチルを、約６０℃で溶融するオフホワイト色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.14(t, J=7Hz, 3H), 1.84(s, 3H), 2.93(dd, J=14および9Hz, 1H), 3.03(dd, J=14および5.5Hz, 1H), 4.06(mt, 2H), 4.44(mt, 1H), 7.02(dd, J=5および1Hz, 1H), 7.24(mt, 1H), 7.45(dd, J=5および3Hz, 1H), 8.31(d, J=8Hz, 1H)]。
【００９０】
２−(アセチルアミノ)−２−(３−チエニルメチル)マロン酸ジエチル：１.５４ｇのナトリウムを、１１５cm3の無水エタノールに、不活性雰囲気中で撹拌しながら加える。ナトリウムが全て消費されたのち、１４.５５ｇのアセトアミドマロン酸ジエチルを加え、次いで約７８℃の温度で２０分間加熱する。次いで５０cm3のエタノール中の１６.５ｇの新たに調製した３−(ブロモメチル)チオフェンの溶液を加え、加熱をこの同じ温度で１９時間続ける。反応媒質（これは不溶性白色材料を含む）を約０℃の温度に冷却し、次いで焼結漏斗を通して濾過する。濾液を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮し、次いで焼結漏斗を通して濾過する。この結晶を１００cm3の水に吸収させ、再び濾過し、石油エーテルで洗浄し、室温において通風室で乾燥する。１.４５ｇの２−(アセチルアミノ)−２−(３−チエニルメチル)マロン酸ジエチルを、約９２℃で溶融する白色固体の形態で得る。濾過溶剤を周囲空気中で蒸発させたのち、残留物を１５０cm3の水に吸収させ、次いで焼結漏斗で濾過する。得られた帯黄色固体を５０cm3の水で洗浄し、次いで２５cm3の無水エタノールに溶解したのち、２５cm3の水を加えて結晶化させる。濾過し、３０cm3の石油エーテルで３回洗浄し、次いで室温において通風室で乾燥したのち、６.５７ｇの２−(アセチルアミノ)−２−(３−チエニルメチル)マロン酸ジエチルを、約９２℃で溶融する白色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.18(t, J=7Hz, 6H), 1.98(s, 3H), 3.50(s, 2H), 4.16(q, J=7Hz, 4H), 6.80(ブロードd, J=5Hz, 1H), 7.14(ブロードs, 1H), 7.46(dd, J=5および3Hz, 1H), 8.20(ブロードs, 1H)]。
３−(ブロモメチル)チオフェンはJ. Gourier および P. Cannone; Bull. Soc. Chem. Fr. 1971, 3299−3306 に従って製造することができる。
【００９１】
実施例６
[３−(２−アミノ−４,５−ジヒドロチアゾール−４−イル)フェニル]−(１−イミノエチル)アミン
０.１５ｇのベンジルエタンイミドチオエート塩酸塩、次いで５cm3のエタノールを、１５cm3のエタノール中の０.１４ｇの４−(３−アミノフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンの撹拌溶液に、不活性雰囲気中で約０℃の温度で加える。この混合物を約０℃で１時間、次いで約２０℃の温度で２時間撹拌する。さらに０.０３０ｇのベンジルエタンイミドチオエートを加えて反応を完結させたのち、この混合物を約４５℃の温度で２４時間保持する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に蒸発させる。得られた残留物を３０cm3の水に吸収させ、この溶液を３０cm3のジクロロメタンで洗浄する。この水溶液を上記の条件下で濃縮し、次いで得られた固体をジエチルエーテルから磨砕し、濾過し、空気乾燥し、大気圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；質量６３ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物（容量比１２／３／０.５）で溶離する。予想生成物を含む分画を集める。これらの分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に蒸発させさせる。０.１００ｇの[３−(２−アミノ−４,５−ジヒドロチアゾール−４−イル)フェニル]−(１−イミノエチル)アミンを、１８０℃で溶融する白色固体の形態で得る。1H NMRスペクトル (250MHz, CD3COOD-d4を数滴添加した(CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：2.28(unres. mult., 3H), 3.18(dd, J=12.5および8.5Hz, 1H), 3.80(dd, J=12.5および8.5Hz, 1H), 5.30(t, J=8.5Hz, 1H), 7.21(ブロードd, J=8.5Hz, 1H), 7.27(ブロードs, 1H), 7.36(ブロードd, J=8.5Hz, 1H), 7.49(ブロードt, J=8.5Hz, 1H)。
ベンジルエタンイミドチオエートはWO 96／19440に記載の方法を応用することにより得ることができる。
【００９２】
４−(３−アミノフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン：３ｇの亜鉛粉を、５０cm3の８５容量％酢酸中の２.４ｇの４−(３−ニトロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩の懸濁液に、撹拌しながら約２０℃の温度で加える。室温で２０分間撹拌したのち、反応媒質を濾過し；フィルターケーキを１０cm3の水で洗浄し、次いで約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた残留物をメタノール、次いでジエチルエーテルに吸収させ、上記と同じ条件下で濃縮する。この操作をもう１回繰り返す。得られた生成物を１００cm3のアセトニトリルに吸収させ、濾過する。濾液を上記のように濃縮し、６０cm3の水に吸収させる。不溶性材料を濾別し、濾液を７cm3の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性にする。不溶性材料を濾過して分離し、濾液を上記のように再び濃縮し、４０cm3のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物（容量比４０／５／０.５）に吸収させる。不溶性材料を濾別し、濾液を上記のように濃縮する。４.２ｇの黄色油状物が得られ、これを大気圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；１００ｇのシリカ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物（容量比４０／５／０.５）で溶離する。生成物を含む分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。０.７３ｇの４−(３−アミノフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンを、１５２℃で溶融する黄色固体の形態で得る。
【００９３】
４−(３−ニトロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩：４.７７ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロフェニル)エチル]チオ尿素および４４cm3の６Ｎ塩酸水溶液から出発して、実施例２のように方法を行い、この混合物を約１００℃の温度で２時間３０分間保持する。同じ処理ののち、３.１ｇの４−(３−ニトロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を、２３２℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
【００９４】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロフェニル)エチル]チオ尿素：８５cm3のジクロロメタンおよび４.６cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを含む１７０cm3のエタノール中の５.１ｇの２−アミノ−２−(３−ニトロフェニル)−１−エタノールから出発して、約２０℃の温度で３日間、次いで約６０℃の温度で７時間、実施例２のように方法を行う。さらに０.３５cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを加え、約６０℃の温度で１６時間ののち、同じ処理により５.７ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロフェニル)エチル]チオ尿素を、１６２℃で溶融するオーカー色固体の形態で得る。
【００９５】
２−アミノ−２−(３−ニトロフェニル)−１−エタノール：０.２５５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを含む２０cm3のエタノール中の１ｇのエチル３−ニトロフェニルグリシネートから出発して、約２０℃の温度で２０時間、実施例２のように方法を行う。同じ処理ののち、０.２００ｇの２−アミノ−２−(３−ニトロフェニル)−１−エタノールを、オーカー−黄色ペースト状物の形態で得る。（Ｒf＝０.１８、ジクロロメタン／メタノールの容量比９０／１０の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【００９６】
エチル ３−ニトロフェニルグリシネート：２ｇの３−ニトロフェニルグリシンを、２０cm3の６.５Ｎ塩酸性エタノールを含む１００cm3の無水エタノール中で、撹拌しながら約１００℃の温度で２０時間加熱する。この懸濁液を約５０℃の温度で濾過し；濾液を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた残留物を水に吸収させ、次いで約１００cm3の酢酸エチルで抽出する。水相を約１０のｐＨが得られるまで炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性にする。媒質を酢酸エチルで抽出し；併せた抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。１ｇのエチル ３−ニトロフェニルグリシネートを、黄色油状物の形態で得る。（Ｒf＝０.３８、ジクロロメタン／メタノールの容量比９５／５の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【００９７】
３−ニトロフェニルグリシン：１.０１ｇの硝酸ナトリウムを、６cm3の９５％硫酸中のＤ−(−)−α−フェニルグリシンの混合物に、約０℃の温度で撹拌しながら徐々に加え、次いで温度を約２０℃に戻す。得られた溶液を３０cm3の氷冷水に注ぎ、次いで５℃未満の温度で１８.５cm3の１０Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ７にする。この混合物を２時間撹拌し、次いで濾過する。得られたフィルターケーキを５０cm3の水で２回洗浄し、次いで乾燥する。０.６０ｇの３−ニトロフェニルグリシンを、２３０℃で溶融するクリーム色個体の形態で得る。
【００９８】
実施例７
(＋)−(４Ｒ)−４−ベンジル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
２ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)エチル]チオ尿素および２０cm3の６Ｎ塩酸水溶液から出発して、実施例２のように方法を行う。反応を１時間３０分間続ける。反応マスを約０℃の温度に冷却したのち、この溶液を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた油状物の結晶化をジエチルエーテルの添加により開始する。得られた沈殿を回転濾過し、１０cm3のジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで約６０℃の温度で減圧下（１０Pa）に乾燥する。生成物を１００cm3のジクロロメタンに３０分間撹拌しながら吸収させることにより精製する。この懸濁液を濾過したのち、フィルターケーキを１０cm3のジクロロメタンで２回洗浄し、次いで上記と同じ条件下で乾燥する。１.１ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−フェニルメチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を、１６８℃で溶融する白色固体の形態で得る。(メタノール中1％の濃度においてαD20＝＋8.7 ± 0.3）。
【００９９】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(ベンジル)エチル]チオ尿素：５０cm3のエタノール中の５ｇの(Ｒ)−(＋)−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールおよび５.７ｇのtert−ブチルイソチオシアネートから出発して、約２０℃の温度で１６時間、実施例２のように方法を行う。同じ処理ののち、８.７ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)エチル]チオ尿素を、１０７℃で溶融する白色固体の形態で得る。
【０１００】
実施例８
(＋)−(４Ｒ)−４−(３−カルボキシベンジル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
２５cm3の６Ｎ塩酸中２.３１ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−カルボキシベンジル)エチル]チオ尿素から出発して、１８時間、実施例２のように方法を行う。反応混合物を約５５℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、残留物を２０cm3のアセトンに吸収させ、次いで上記の条件下で再び濃縮する。得られた残留物を、５０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；シリカゲル質量：１００ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム／メタノール／２０％アンモニア水混合物（容量比１２／６／１）で溶離し、３０cm3ずつの分画を集める。第１６〜３８分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた固体を１０cm3の６Ｎ塩酸水溶液に溶解し、次いで前のように濃縮する。得られた残留物を１０cm3のアセトンに吸収させたのち、得られた不溶性材料を濾別し、濾液を上記のように濃縮する。固体が得られ、これを約４０℃の温度で減圧下（８Pa）に５時間オーブン乾燥する。０.６５０ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−(３−カルボキシベンジル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を、１５１℃で溶融するベージュ色固体の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋13.4 ± 0.6)。
【０１０１】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−カルボキシベンジル)エチル]チオ尿素：２０cm3のエタノール中の１.８２ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−カルボキシフェニル)−１−プロパノール塩酸塩、４.２cm3のトリエチルアミンおよび１.７cm3のtert−ブチルイソチオシアネートから出発して、実施例２のように方法を行う。約６０℃の温度で２１時間の加熱および同じ処理ののち、２.３１ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−カルボキシベンジル)エチル]チオ尿素を、淡褐色泡状物の形態で得る。（Ｒf＝０.３３、クロロホルム／メタノール／アンモニア水の容量比１２／６／１の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１０２】
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−カルボキシフェニル)−１−プロパノール塩酸塩：１４cm3の６Ｎ塩酸水溶液中の１.９６ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−カルボキシベンジル) エチル]アセトアミドから出発し、約１００℃の温度で１７時間加熱して、実施例２のように方法を行う。同じ処理ののち、２.１６ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(３−カルボキシフェニル)−１−プロパノール塩酸塩を、１９４℃で溶融する白色固体の形態で得る。
【０１０３】
Ｎ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−シアノベンジル) エチル]アセトアミド：５０cm3のエタノール中の３.３ｇの(２Ｒ)−２−アセチルアミノ−３−(３−シアノフェニル)プロパン酸エチルおよび１.２３ｇの水素化ホウ素ナトリウムから出発し、約−３０℃の温度で処理して、実施例２のように方法を行う。約２０℃の温度で１６時間撹拌したのち、反応媒質を約４５℃の温度で減圧下（５kPa）に蒸発させ、次いで得られた残留物を１００cm3の水および１００cm3の酢酸エチルの混合物中で撹拌する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、水相を１００cm3の酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出液を併せ、次いで５０cm3の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４５℃の温度で減圧下（５kPa）に蒸発させる。２.１３ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(３−シアノベンジル) エチル]アセトアミドを、白色固体の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋7.5 ± 0.6)。
【０１０４】
(２Ｒ)−２−アセチルアミノ−３−(３−シアノフェニル)プロパン酸エチル：２００cm3の水および７０cm3のアセトニトリル中の１１.３９ｇの(２ＲＳ)−２−アセチルアミノ−３−(３−シアノフェニル)プロパン酸エチル、１７.３９ｇの炭酸水素アンモニウムおよび０.１ｇのα−キモトリプシンから出発して、実施例２のように方法を行う。約２０℃の温度で２４時間の撹拌および同じ処理ののち、５.４０ｇの(２Ｒ)−２−アセチルアミノ−３−(３−シアノフェニル)プロパン酸エチルを、ベージュ色固体の形態で得る。（Ｒf＝０.７６、ｎ−ブタノール／酢酸／水の容量比４０／１０／２０の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１０５】
(２ＲＳ)−２−アセチルアミノ−３−(３−シアノフェニル)プロパン酸エチル：１４.９ｇの２−アセチルアミノ−２−(３−シアノベンジル)マロン酸エチル、３０ｇの無水ヨウ化リチウムおよび１５０cm3の乾燥ジメチルホルムアミドから出発して、実施例５のように方法を行う。約１５０℃の温度で５時間撹拌したのち、反応マスを室温に冷却する。１５００cm3の水を加え、この混合物を３００cm3の酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４５℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。約４０℃の温度で減圧下（１０Pa）にオーブン乾燥したのち、１１.３９ｇの(２ＲＳ)−２−アセチルアミノ−３−(３−シアノベンジル)プロパン酸エチルを、ベージュ色ペースト状物の形態で得る。（Ｒf＝０.５１、酢酸エチル／シクロヘキサンの容量比９０／１０の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１０６】
２−アセチルアミノ−２−(３−シアノベンジル)マロン酸エチル：４００cm3の無水エタノール中の２７.７ｇのアセトアミドマロン酸ジエチル、２５ｇの３−シアノベンジルブロミドおよび３.２ｇのナトリウムから出発して、実施例５のように方法を行う。同じ処理ののち、冷却した反応マスを濾過し、フィルターケーキを５０cm3のエタノールで２回、次いで５０cm3の水で２回洗浄する。約４０℃の温度で減圧下（１０Pa）にオーブン乾燥したのち、２１.９８ｇの白色粉末を得る。濾液を約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に蒸発させ；泡状物を得、これを１００cm3の水に吸収させ、１００cm3の酢酸エチルで抽出し、次いで５０cm3の同じ溶剤で２回抽出する。抽出液を併せ、５０cm3の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４５℃の温度で減圧下（５kPa）に蒸発させる。得られた残留物を２０cm3のエタノールに吸収させる。得られた結晶を回転濾過し、エタノールで洗浄し、約４０℃の温度で減圧下（１０Pa）にオーブン乾燥する。二つの収穫物を併せて、３１.９４ｇの２−アセチルアミノ−２−(３−シアノベンジル)マロン酸エチルを、１３８℃で溶融する白色粉末の形態で得る。
【０１０７】
実施例９
(＋)−(４Ｒ)−４−(４−アミノブチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩
４０cm3の６Ｎ塩酸水溶液中の５.９ｇの(５Ｒ)−５−[[(tert−ブチルアミノ)カルボチオイル]アミノ]−６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジルから出発し、約１００℃の温度で３時間、実施例１のように方法を行う。反応媒質を約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、得られた残留物をエタノールに吸収させ、上記の条件下で再び濃縮する。得られたペースト状物をエタノール／メタノール混合物（容量比８／２）から磨砕して結晶化させる。この結晶を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥する。１.３ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−(４−アミノブチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩を、１８８℃で溶融する白色固体の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋16.2 ± 0.7)。
【０１０８】
(５Ｒ)−５−[[(tert−ブチルアミノ)カルボチオイル]アミノ]−６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジル：１.７８ｇの塩化リチウム、次いで１.６ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、不活性雰囲気中で、１３０cm3のエタノールおよび６５cm3のテトラヒドロフラン中の１２.７ｇの(２Ｒ)−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−[[(tert−ブチルアミノ)カルボチオイル]アミノ]ヘキサン酸エチルの、０℃〜５℃に冷却した撹拌溶液に加える。約２０℃の温度で１６時間撹拌したのち、さらに０.４ｇの水素化ホウ素を加え、この混合物を約８０℃で４時間保持する。反応媒質を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄する。濾液を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン／酢酸エチル混合物（容量比８５／１５）に吸収させ、約５℃で条件下に放置する。結晶性生成物を回転濾過し、大気圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；シリカ質量：６００ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（容量比８５／１５）で溶離する。予想生成物を含む分画を集める。これらの分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。６.９ｇの(５Ｒ)−５−[[(tert−ブチルアミノ)カルボチオイル]アミノ]−６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジルを、無色油状物の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋24.0 ± 0.8)。
【０１０９】
(２Ｒ)−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−[[(tert−ブチルアミノ)カルボチオイル]アミノ]ヘキサン酸エチル：７.４ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]−アミノ]ヘキサン酸エチルから出発し、２００cm3の無水エタノール中の５cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを用いて、約２０℃の温度で２０時間、実施例２のように方法を行う。さらに１cm3のイソチオシアネートを加え、約８０℃の温度で２時間加熱することにより、反応を完結させる。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた残留物をエーテルに吸収させ、上記の条件下で再び濃縮する。１３ｇの(２Ｒ)−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−[[(tert−ブチルアミノ)カルボチオイル]アミノ]ヘキサン酸エチルを、無色油状物の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝−12.5 ± 0.5)。
【０１１０】
(２Ｒ)−２−アミノ−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]−アミノ]ヘキサン酸エチル：３.９cm3の塩化チオニルを、１２０cm3の無水エタノール中の７.９ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサン酸（Ｎε−ＣＢＺ−Ｄ−リジン）の、約−２５℃の温度に冷却した撹拌懸濁液に加える。この混合物をこの温度で３時間撹拌し、次いで約２０℃に温まらせる。３日間放置したのち、反応マスを約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた残留物を２００cm3の酢酸エチルに吸収させ、得られた溶液を炭酸ナトリウム水溶液で、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。７.４ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサン酸エチルを、黄色油状物の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝−11.7 ± 0.6)。
【０１１１】
実施例１０
(−)−(４Ｓ)−４−(３−ニトロベンジル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
８０cm3の６Ｎ塩酸水溶液中のＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]チオ尿素から出発して、実施例２の方法を行う。加熱時間は７時間である。生成物を同じ手段で単離し、次いで８０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径３.５cm；高さ３０cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９５／５）で溶離する。予想生成物に相当する分画を集める。これらの分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。３.９０ｇの(−)−(４Ｓ)−４−(３−ニトロベンジル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を、２２０℃で溶融する白色固体の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝−18.4 ± 0.05)。
【０１１２】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]チオ尿素：６０cm3のエタノール中の５.６５ｇの(２Ｓ)−２−アミノ−３−(３−ニトロフェニル)−１−プロパノール塩酸塩、３.７cm3のtert−ブチルイソチオシアネートおよび３.４１cm3のトリエチルアミンから出発して、実施例２の方法を行う。約２０℃の温度で３日間撹拌し、次いで約６０℃の温度で３０分間加熱したのち、３.７cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを反応媒質に加え、次いで加熱を同じ温度で３時間続ける。同じ処理ののち、６.４５ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]チオ尿素を、黄色泡状物の形態で得る。（Ｒf＝０.６１、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水の容量比４０／５／０.５の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１１３】
(２Ｓ)−２−アミノ−３−(３−ニトロフェニル)−１−プロパノール塩酸塩：６０cm3の６Ｎ塩酸水溶液中の５.８ｇのＮ−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]アセトアミドから出発して、約１００℃の温度で１０時間、実施例２の方法を行う。媒質を冷却したのち、沈殿を濾別し、３０cm3のアセトンおよび５０cm3のエーテルで３回洗浄し、約６０℃の温度で減圧下（１０Pa）にオーブン乾燥する。濾液を約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた残留物を３０cm3のジエチルエーテルに吸収させ、結晶を濾別し、３０cm3のエーテルで２回洗浄し、上記と同じ条件下でオーブン乾燥する。結晶化した二つの収穫物を併せる。５.６５ｇの(２Ｓ)−２−アミノ−３−(３−ニトロフェニル)−１−プロパノール塩酸塩を、１８８℃で溶融するベージュ色固体の形態で得る。
【０１１４】
Ｎ−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)エチル]−アセトアミド：７０cm3の無水エタノール中の７.１５ｇの(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチルおよび１.４６ｇの水素化ホウ素ナトリウムから出発して、実施例２の方法を行う。同じ処理ののち、５.８ｇのＮ−[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロベンジル)−エチル]アセトアミドを、１３１℃で溶融する白色固体の形態で得る。
(２Ｓ)−２−(アセチルアミノ)−３−(３−ニトロフェニル)プロパン酸エチルは Rivier ら, J. Med. Chem. (1995), 2658 に従って製造することができる。
【０１１５】
実施例１１
(−)−(４Ｓ,５Ｓ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
４６cm3の６Ｎ塩酸中の３.９ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−((１Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル)−チオ尿素のジアステレオイソマーＡから出発して、実施例３の方法を行う。約１００℃の温度で５時間加熱したのち、反応マスを約５０℃温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた油状物を５０cm3の水に溶解し；この溶液を５０cm3のジクロロメタンで２回洗浄する。水相を３cm3の３０％苛性ソーダの添加によりアルカリ性にし、次いで５０cm3のジクロロメタンで３回抽出する。有機抽出液を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、２.５ｇの(−)−(４Ｓ,５Ｓ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンを、８９℃で溶融する白色固体の形態で得る。（トランス異性体）(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝−87.3 ± 1.3)。
【０１１６】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−((１Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル]チオ尿素：８０cm3のエタノール中の９.５ｇの(３Ｓ)−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノールから出発し、７.８６cm3のtert−ブチルイソチオシアネートの存在下に、実施例３の方法を行う。この混合物を約２０℃の温度で３日間撹拌し、同じ処理ののち、１５.９ｇの油状物が得られ、これをアルゴン圧（５０kPa）でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径５cm；シリカの高さ３８cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（容量比９５／５）で溶離する。ジアステレオイソマーＡを含む分画を併せ、約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に蒸発させる。３.９８ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−((１Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル)チオ尿素のジアステレオイソマーＡを、１５６℃で溶融する白色固体の形態で得る。ジアステレオイソマーＢに相当する分画を同じ条件下で濃縮することにより、０.７２ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−((１Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル)チオ尿素のジアステレオイソマーＢを、１１６℃で溶融する黄色固体の形態で得る。
【０１１７】
(３Ｓ)−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール：１４５cm3のジオキサン中の１７.６ｇの(１Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸 tert−ブチルおよび６１cm3の６.５Ｎ塩酸性ジオキサンから出発し、約２０℃の温度で１６時間撹拌して、実施例３の方法を行う。同じ処理ののち、９.５６ｇの(３Ｓ)−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを、２種のジアステレオイソマー混合物（８０／２０）として、橙色油状物の形態で得る。（Ｒf＝０.２５、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水の容量比４０／５／０.５の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１１８】
(１Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸 tert−ブチル：２５cm3のエタノール中の２.６６ｇの(１Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソプロピルカルバミン酸 tert−ブチルから出発し、０.５８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを用いて、実施例３の方法を行う。約２０℃の温度で４時間３０分間撹拌したのち、反応混合物を同じ手段で処理する。２.７ｇの(１Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸 tert−ブチルを、２種のジアステレオイソマー混合物（７０／３０）として、１２５℃の温度で溶融する白色固体の形態で得る。
【０１１９】
(１Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソプロピルカルバミン酸 tert−ブチル：５ｇの(１Ｓ)−１−ベンジル−２−[メトキシ(メチル)アミノ]−２−オキソエチルカルバミン酸 tert−ブチル、１６cm3の臭素化メチルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液および１００cm3の無水テトラヒドロフランから出発して、実施例３の方法を行う。反応が完結したとき、反応媒質を約２０℃の温度で１８時間撹拌する。同じ処理ののち、３.９１ｇの橙色油状物が得られ、これを大気圧でシリカゲルカラム（粒径６３〜２００μ；直径３.５cm；高さ２０cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離する。予想生成物に相当する分画を集める。これらの分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。２.８２ｇの(１Ｓ)−１−ベンジル−２−オキソプロピルカルバミン酸 tert−ブチルを、６２℃で溶融する白色結晶の形態で得る。
【０１２０】
(１Ｓ)−１−ベンジル−２−[メトキシ(メチル)−アミノ]−２−オキソエチルカルバミン酸 tert−ブチル：３００cm3のジクロロメタン中の２６.５ｇのＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン、２２cm3のＮ−メチルモルホリン、１３cm3のクロロギ酸イソブチルおよび１０.１４ｇのＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から出発して、実施例３の方法を行う。生成物を同じ手段で処理し、次いで大気圧でシリカゲルカラム（粒径６３〜２００μ；直径６cm；高さ２５cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９７／３）で溶離する。予想生成物を含む分画を集める。これらの分画を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。１７.１ｇの(１Ｓ)−１−ベンジル−２−[メトキシ(メチル)アミノ]−２−オキソエチルカルバミン酸 tert−ブチルを、無色油状物の形態で得る。（Ｒf＝０.６５、ジクロロメタン／メタノールの容量比９７／３の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１２１】
実施例１２
(−)−(４Ｓ)−４−(４−アミノブチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩
６cm3の６Ｎ塩酸中の０.５９ｇの(２Ｓ)−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−[[(tert−ブチルアミノ)カルボチオイル]アミノ]ヘキサン酸エチルから出発して、実施例９の方法を行う。反応媒質を同じ条件下で濃縮したのち、得られた泡状物をジエチルエーテルに３回吸収させ、それぞれの場合に沈降が起こったのちに相を分離し、残った不溶性残留物を１０cm3のアセトニトリルに吸収させる。得られた結晶性生成物を回転濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで約２０℃の温度で減圧下（５kPa）に乾燥する。０.３４ｇの(−)−(４Ｓ)−４−(４−アミノブチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩を、１７０℃で溶融するクリーム色結晶の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋15.5 ± 0.6)。
【０１２２】
(２Ｓ)−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−[[(tert−ブチルアミノ)カルボチオイル]アミノ]ヘキサン酸エチル：３０cm3のエタノール中の０.４２ｇの(５Ｓ)−５−アミノ−６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジルおよび０.２４cm3のtert−ブチルイソチオシアネートから出発し、約２０℃の温度で３日間、実施例９のように方法を行う。さらの０.４８ｇのtert−ブチルイソチオシアネートを加えたのち、約８０℃の温度で１時間加熱することにより、反応を完結させる。同じ処理ののち、０.６ｇの(２Ｓ)−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−[[(tert−ブチルアミノ)カルボチオイル]アミノ]ヘキサン酸エチルを、結晶化する傾向を有するベージュ色油状物の形態で得る。（Ｒf＝０.６２、ジクロロメタン／メタノールの容量比９０／１０の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１２３】
(５Ｓ)−５−アミノ−６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジル：４ｇの(５Ｓ)−５−[[(tert−ブチルオキシ)カルボニル]アミノ]−６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジル、３０cm3のトリフルオロ酢酸および２０cm3のエタノールの混合物を、約２０℃の温度で２時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、得られた残留物を５０cm3の水に吸収させ、１００cm3のジエチルエーテルで２回洗浄する。水相を沈降が起こったのちに分離し、炭酸ナトリウムでｐＨ９〜１０の塩基性にし、次いで１００cm3のジクロロメタンで３回抽出する。併せた抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。２.０ｇの(５Ｓ)−５−アミノ−６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジルを、８２℃で溶融する白色固体の形態で得る。
【０１２４】
(５Ｓ)−５−[[(tert−ブチルオキシ)カルボニル]アミノ]−６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジル：７０cm3のエタノール中の７ｇの(２Ｓ)−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−[[(tert−ブチルオキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサン酸メチル、３５cm3のテトラヒドロフラン、１ｇの塩化リチウムおよび０.８１ｇの水素化ホウ素ナトリウムから出発して、実施例９の方法を行う。約２０℃の温度で１６時間ののち、反応マスを濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄する。得られた濾液を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた残留物を１５０cm3のジクロロメタンに溶解し、１００cm3の塩化ナトリウム水溶液で２回、次いで１００cm3の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、最後に上記と同じ条件下で乾燥したのち、５.２ｇの(５Ｓ)−５−[[(tert−ブチルオキシ)カルボニル]アミノ]−６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ベンジルを、６７℃で溶融する白色固体の形態で得る。
【０１２５】
(２Ｓ)−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−[[(tert−ブチルオキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサン酸メチル：４.８ｇのジ−tert−ブチルジカルボネートを、不活性雰囲気中で、６６cm3のメタノールおよび６６cm3のテトラヒドロフラン中の６.６ｇのＮε−ＣＢＺ−Ｌ−リジンメチルエステル塩酸塩の、約０℃の温度に冷却した撹拌溶液に加え、次いで５.７cm3ののトリエチルアミンおよび１０cm3のメタノールを加える。この混合物を約５℃の温度で２時間、次いで約２０℃の温度で２時間撹拌したのち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた残留物をジクロロメタンに吸収させ、この溶液を１００cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、上記と同じ条件下で濃縮する。７ｇの(２Ｓ)−６−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−[[(tert−ブチルオキシ)カルボニル]アミノ]ヘキサン酸メチルを、クリーム色油状物の形態で得る。（Ｒf＝０.９０、ジクロロメタン／メタノールの容量比９０／１０の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１２６】
実施例１３
(４Ｓ,５Ｒ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
８.３cm3の６Ｎ塩酸中で約１００℃の温度で５時間加熱した０.７ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−((１Ｓ)−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピル)−チオ尿素のジアステレオイソマーＢから出発して、実施例３の方法を行う。反応媒質を約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、５０cm3の水を得られた残留物に加え、次いでこの溶液を２５cm3のジクロロメタンで３回抽出する。水相を０.５cm3の３０％苛性ソーダの添加によりアルカリ性にし、次いで５０cm3のジクロロメタンで３回抽出する。抽出液を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。油状物が得られ、これを５０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径２cm；高さ２８cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９５／５）で溶離する。予想生成物を含む分画を集める。これらの分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。０.１０ｇの(４Ｓ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンを、ペースト状になる９０℃で溶融する淡ピンク色固体の形態で得る（ジアステレオイソマーの混合物：８２％のシス体［(４Ｓ,５Ｒ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン］、および１８％のトランス体［(４Ｓ,５Ｓ)−４−ベンジル−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン］）。（Ｒf＝０.１５、ジクロロメタン／メタノールの容量比９５／５の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１２７】
実施例１４
(−)−(４Ｒ)−４−ブチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンのシュウ酸塩
３２cm3の６Ｎ塩酸水溶液中の２.３ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ブチル−２−ヒドロキシエチル]チオ尿素から出発して、実施例１の方法を行う。約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、得られた残留物を１０cm3の水に吸収させ、次いで２cm3の３０％苛性ソーダの添加によりアルカリ性にする。５０cm3のジクロロメタンで３回抽出したのち、有機抽出液を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。１.３７ｇの黄色油状物が得られ、そのシュウ酸塩を次のように製造する：１cm3のアセトン中の０.３ｇの上記油状物から出発し、１cm3のアセトンに溶解した０.２４ｇのシュウ酸を加える。塩が沈殿したのち、媒質を５cm3のアセトンで希釈し、濾過する。この結晶を４cm3のアセトンで２回洗浄し、次いで約４０℃の温度で減圧下（１０Pa）にオーブン乾燥する。０.２６ｇの(−)−(４Ｒ)−４−ブチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンのシュウ酸塩を、９１℃で溶融する白色固体の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度、589nm NaランプのもとでαD20＝−7 および メタノール中0.5％の濃度、365nmHgランプのもとでαD20＝−70.1 ± 1.2)。
【０１２８】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ブチル−２−ヒドロキシエチル]チオ尿素：１５cm3のエタノール中の１.１４ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−２−ブチル−１−エタノールおよび１.３６cm3のtert−ブチルイソチオシアネートから出発し、約２０℃の温度で１８時間、次いで約６０℃の温度で３時間撹拌して、実施例２の方法を行う。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、２.３８ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ブチル−２−ヒドロキシエチル]チオ尿素を、黄色油状物の形態で得る。赤外スペクトル：(CH2Cl2)：3620; 4430; 4410; 2960; 1560; 1500; 1395; 1375 および 1205cm-1。
【０１２９】
(２Ｒ)−２−アミノヘキサノール：３.７ｇのＬ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩を２０cm3の水に溶解する。１０のｐＨを得るのに必要な量の炭酸ナトリウム水溶液を、この撹拌溶液に約２０℃の温度で加える。媒質を５０cm3の酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。２.９５ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−２−ブチル酢酸メチルを黄色油状物の形態で得る。次いで、２.９ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−２−ブチル酢酸メチルおよび１.１４ｇの水素化ホウ素ナトリウムから出発して、実施例２の方法を行う。反応を約−１５℃の温度で行い、次いで反応媒質を約２０℃の温度で１８時間、最後に約８０℃の温度で１時間３０分間撹拌する。反応マスを約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、得られた残留物をアルゴン圧（５０kPa）でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径２cm；高さ２０cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／メタノール混合物（容量比８０／２０）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。１.２ｇの(２Ｒ)−２−アミノヘキサノールを、結晶化する傾向を有する油状物の形態で得る。(メタノール中の0.5％の濃度においてαD20＝＋2.6 ± 0.4)。
【０１３０】
実施例１５
(＋)−(５Ｓ)−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
１６８cm3の６Ｎ塩酸水溶液中の１１.８６ｇのＮ−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ′−tert−ブチルチオ尿素から出発して、実施例１の方法を行う。約１００℃の温度で３時間撹拌し、同じ処理ののち、２.３０ｇの(＋)−(５Ｓ)−５−メチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を、１７３℃で溶融する白色固体の形態で得る。(メタノール中の0.5％の濃度においてαD20＝＋73.8 ± 1.4)。
【０１３１】
Ｎ−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ′−tert−ブチルチオ尿素：６０cm3のエタノール中の５ｇの(＋)−(Ｓ)−１−アミノ−２−プロパノールおよび８.４３ｇのtert−ブチルイソチオシアネートから出発して、実施例１の方法を行う。反応媒質を約２０℃の温度で５時間撹拌し、次いで約５０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、得られた白色固体をジエチルエーテルに吸収させる。この懸濁液を上記と同じ条件下で再び濃縮する。１１.８６ｇのＮ−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ′−tert−ブチルチオ尿素を、１０６℃で溶融する白色固体の形態で得る。
【０１３２】
実施例１６
(−)−(４Ｓ)−４−シクロヘキシルメチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
１１０cm3の６Ｎ塩酸中の１１.１ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｓ)−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシエチル]チオ尿素から出発し、約１００℃の温度で２時間保持して、実施例１の方法を行う。同じ処理により、３.６ｇの(−)−(４Ｓ)−４−シクロヘキシルメチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンを、１６９で溶融する白色固体の形態で得る。(メタノール中の0.5％の濃度においてαD20＝−33.9 ± 0.8)。
【０１３３】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｓ)−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシエチル]チオ尿素：７９cm3のエタノール中の８.１ｇの(＋)−(２Ｓ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパノールおよび９.８cm3のtert−ブチルイソチオシアネートから出発して、実施例１の方法を行う。反応媒質を約２０℃の温度で７２時間撹拌する。反応マスを約５０℃の温度で減圧下（１０kPa）に濃縮したのち、得られた油状物を１１０cm3の冷石油エーテルに吸収させる。結晶を濾別し、約６０℃の温度で減圧下（１０Pa）に乾燥する。１１.１ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｓ)−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシエチル]チオ尿素を、９７℃で溶融する白色固体の形態で得る。
【０１３４】
実施例１７
(＋)−(４Ｒ)−４−シクロヘキシルメチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩
２８cm3の６Ｎ塩酸水溶液中の２.９ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシエチル]チオ尿素から出発し、約１００℃の温度で２時間１５分間加熱することにより、実施例１の方法を行う。同じ処理により固体を得、これを１５cm3の水に溶解し、１０cm3のジクロロメタンで抽出することにより精製する。水相を１０cm3の１Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりアルカリ性にし、１５cm3の酢酸エチルで２回抽出する。併せた抽出液を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られたペースト状物を２０cm3のジエチルエーテルに２回吸収させる。固体を濾別し、約６０℃の温度で減圧下（１０Pa）にオーブン乾燥する。０.４ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−シクロヘキシルメチル−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン塩酸塩を、１６９℃で溶融する白色固体の形態で得る。(メタノール中の0.5％の濃度においてαD20＝＋31.8 ± 0.9)。
【０１３５】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシエチル]チオ尿素：４８cm3の無水エタノール中の４.８９ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパノールおよび５.９cm3のtert−ブチルイソチオシアネートから出発して、実施例３の方法を行う。約２０℃の温度で５日間撹拌したのち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた固体を２００cm3の石油エーテルに吸収させ、次いで濾別し、空気乾燥する。２.９６ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシエチル]チオ尿素を、白色固体の形態で得る。（Ｒf＝０.２９、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１３６】
(２Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパノール：１２０cm3の無水エタノール中の６.２ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチルおよび１.９３ｇの水素化ホウ素ナトリウムから出発して、約５℃で１０分間、実施例１の方法を行う。反応媒質を室温に温まらせ、さらに３時間３０分間撹拌する。約５℃に再び冷却し、さらに４０.９４ｇのホウ化水素を加え、次いで約２０℃の温度で６５時間撹拌たのち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。固体が得られ、これをアルゴン圧（１００kPa）でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；３２０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製し、純メタノールで溶離する。予想生成物を含む分画を集める。これらの分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。５.１６ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパノールを、粘着性白色固体の形態で得る。（Ｒf＝０.２５、メタノール中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１３７】
(２Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチル：９６cm3の無水エタノール中の１０ｇのβ−シクロヘキシル−(Ｄ)−アラニン塩酸塩から出発し、これを乾燥塩化水素気流を用いて約０℃の温度で２０分間処理することにより、実施例２の方法を行う。約８０℃の温度に４日間加熱し、次いで０℃に冷却したのち、この混合物を再び塩化水素を用いて２０分間処理し、次いで約８０℃の温度に２０時間加熱する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮し、得られた残留物を２００cm3の水に溶解し、１９ｇの固体炭酸カリウムの添加によりアルカリ性にする。蒸発させたのち、得られた固体を２００cm3のエタノールに約８０℃の温度で吸収させる。不溶性材料を濾別し、濾液を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に蒸発させる。得られた残留物を１３０cm3のエタノールに室温で吸収させる。不溶性材料を濾別し、再び上記と同じ条件下で蒸発させる。４.８ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸エチルを、帯白色ペースト状物の形態で得る。（Ｒf＝０.８０、エタノール／アンモニア水の容量比９０／１０混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１３８】
実施例１８
４−(３−ニトロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン
１４cm3の６Ｎ塩酸中の１.４９ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[２−ヒドロキシ−１−(３−ニトロフェニル)エチル]チオ尿素から出発し、約１００℃の温度で２時間３０分間加熱することにより、実施例２の方法を行う。同じ処理により、１.０１ｇの４−(３−ニトロフェニル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミンを、２３２℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。
【０１３９】
実施例１９
(＋)−(４Ｒ)−４−(４−ピリジルメチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩
０.４６ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(４−ピリジルメチル)エチル]チオ尿素から出発し、これを５cm3の５Ｎ塩酸水溶液中で約１００℃の温度で１６時間加熱しして、実施例１の方法を行う。反応マスを約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮した後、油状物が得られ、これを３cm3の２−プロパノールに吸収させる。得られた結晶性沈殿を回転濾過し、２−プロパノールで洗浄し、空気乾燥する。０.１ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−(４−ピリジルメチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩を、１５０℃で溶融する橙色固体の形態で得る。(メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋38.3 ± 0.9)。
【０１４０】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(４−ピリジルメチル)エチル]チオ尿素：３cm3の４Ｎ塩酸性ジオキサン中の０.１ｇの(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸 tert−ブチルの溶液を、約２０℃の温度で１６時間撹拌する。反応マスを約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。０.０７５ｇの白色生成物が得られ、これを４cm3のエタノールに溶解する。０.０８cm3のトリエチルアミン、次いで０.０９cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを加えたのち、この混合物を約２０℃の温度で１６時間、次いで約５０℃の温度で６時間撹拌する。この混合物を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に蒸発させ、次いで得られた残留物を２０cm3の水から磨砕する。沈降が起こったのちに水を分離し、エタノールを得られた油状物に加え、次いでこの溶液を上記の条件下で濃縮する。０.１０ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(４−ピリジルメチル)エチル]チオ尿素を、橙色油状物の形態で得る。（Ｒf＝０.５０、酢酸エチル／酢酸／水の容量比４／１／１の混合物中、Merck ６０Ｆ254Rシリカプレート上）。
【０１４１】
(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸 tert−ブチル：０.５２cm3のトリエチルアミンを、１０cm3のテトラヒドロフラン中の１ｇのＢｏｃ−Ｄ−４−ピリジルアニリンの撹拌混合物に、不活性雰囲気中で加え、次いでこの混合物を約−１８℃の温度に冷却する。０.４７cm3のクロロギ酸イソブチルを加えたのち、撹拌を−１８℃〜−１０℃の温度で３０分間続ける。この混合物を迅速に濾過したのち、２cm3の水に溶解した０.２８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加える。この混合物を約０℃の温度で１時間、次いで約２０℃の温度で１６時間撹拌する。この混合物を炭酸カリウム水溶液の添加によりアルカリ性にし、次いで酢酸エチルの存在下に撹拌する。沈降が起こったのちに有機層を分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮する。得られた残留物を５０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径２.２cm；高さ３０cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル単独で溶離し、３０cm3ずつの分画を集める。第１〜１８分画を捨て、次いでカラムを酢酸エチル／メタノール混合物（容量比９０／１０）で溶離する。第２３〜２６分画を集めたのち、併せる。約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮したのち、０.１０ｇの(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸 tert−ブチルを、油状物の形態で得る。赤外スペクトル：(CH2Cl2)：3618; 3434; 2981; 1708; 1501; 1367; 1168 および 1057cm-1。
【０１４２】
実施例２０
(＋)−(４Ｒ,５Ｒ)−５−メチル−(４Ｒ,５Ｒ)−４−(４−ピリジルメチル)−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩
２５cm3の５Ｎ塩酸水溶液中の１.９６ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ,２ＲＳ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシプロピル]チオ尿素の懸濁液を、約１００℃の温度で１８時間加熱する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。得られた残留物をChiralcel OD ２０μカラムでヘプタン／イソプロパノール／トリエチルアミン混合物（容量比９０／１０／０.１）中でのクロマトグラフィーにより精製する。予想生成物を含む分画を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。得られた残留物を大気圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６０μm；直径１.２cm；高さ３０cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／酢酸／水混合物（容量比２／１／１）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。得られた残留物を５cm3の５Ｎ塩酸およびエタノールに吸収させ、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。デシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥したのち、０.４ｇの(＋)−(４Ｒ,５Ｒ)−４−(４−ピリジルメチル)−５−メチル−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩を、極めて吸湿性の泡状物の形態で得る。1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.44(d, J=7Hz, 3H), 3.22(dd, J=13.5および7.5Hz, 1H), 3.32(dd, J=13.5および5Hz, 1H), 3.90(mt, 1H), 4.37(mt, 1H), 8.01(ブロードd, J=6Hz, 2H), 8.88(ブロードd, J=6Hz, 2H), 9.34(ブロードs, 1H), 9.85(ブロードs, 1H), 10.31(unresolved complex, 1H), (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋75.3 ± 1.3)。
【０１４３】
Ｎ′−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ,２ＲＳ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシプロピル]チオ尿素：３０cm3のエタノール中の（３Ｒ,２ＲＳ)−３−アミノ−４−(４−ピリジルメチル−２−ブタノールの溶液（これに１.０８cm3のtert−ブチルイソチオシアネート、次いで２.１６cm3のトリエチルアミンを加えた）を、約５０℃の温度で撹拌しながら１６時間加熱する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮し、１０cm3の水に吸収させ、３０cm3のジクロロメタンで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、上記の条件下で蒸発させ、次いでデシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥する。２ｇのＮ′−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ,２ＲＳ)−１−(４−ピリジル−メチル)−２−ヒドロキシプロピル]チオ尿素を、橙色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)。 本発明者らは、それぞれ70／30の比率の２つのジアステレオ異性体ＡおよびＢの混合物を見出した。δ＝0.99(d, J=6.5Hz, 0.9H), 1.09(d, J=6.5Hz, 2.1H), 1.37(s, 6.3H), 1.41(s, 2.7H), 2.74(dd, J=14.5および9Hz, 0.7H), 2.75-2.90(mt, 0.6H), 2.93(dd, J=14.5および5Hz, 0.7H), 3.55-3.80(mt, 1H), 4.35-4.60(unresolved complex, 1H), 4.65(unresolved complex, 0.3H), 4.88(unresolved complex, 0.7H), 7.10-7.25(mt, 1H), 7.17(ブロードs, 0.7H), 7.27(ブロードd, J=6Hz, 1.4H), 7.31(ブロードd, J=6Hz, 0.6H), 7.44(ブロードs, 0.3H), 8.35-8.50(mt, 2H)]。
【０１４４】
(３Ｒ,２ＲＳ)−３−アミノ−４−(４−ピリジル)−２−ブタノール二塩酸塩：ジオキサン中の２０cm3の４Ｎ塩酸溶液を、撹拌しながら約２０℃の温度で、１.８５ｇのＮ−[(１Ｒ,２ＲＳ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液に加える。この混合物を約２０℃の温度で５時間撹拌し、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。１.８ｇの（３Ｒ,２ＲＳ)−３−アミノ−４−(４−ピリジル)−２−ブタノール二塩酸塩を、黄色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, CD3COOD-d4を数滴添加した(CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)。 本発明者らはそれぞれ70／30の比率の２つのジアステレオ異性体ＡおよびＢの混合物を見出した。δ＝1.18および1.20(2d, J=6.5Hz: 3H in total); 3.13(dd, J=10.5および6Hz, 0.7H), 3.20-3.35(mt, 1.3H), 3.45-3.65(mt, 0.6H), 3.72(mt, 0.7H), 3.96(mt, 0.7H), 8.05-8.15(mt, 2H), 8.88(ブロードd, J=6Hz, 2H)]。
【０１４５】
Ｎ−[(１Ｒ,２ＲＳ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸 tert−ブチル：０.４３ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、撹拌しながら約１０℃の温度で、２ｇのＮ−[(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−オキソプロピル] カルバミン酸 tert−ブチルの溶液に加え、次いでこの混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、５０cm3の水に吸収させ、１００cm3の酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。１.８３ｇのＮ−[(１Ｒ,２ＲＳ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシ−プロピル]カルバミン酸 tert−ブチルを、黄色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)。 本発明者らはそれぞれ70／30の比率の２つのジアステレオ異性体ＡおよびＢの混合物を見出した。δ＝1.03(d, J=6.5Hz, 0.9H), 1.09(d, J=6.5Hz, 2.1H), 1.28(s, 2.7H), 1.30(s, 6.3H), 2.45-2.55(mt, 0.7H), 2.61(dd, J=13.5および10.5Hz, 0.3H), 2.81(dd, J=13.5および4Hz, 0.3H), 3.01(dd, J=13.5および2Hz, 0.7H), 3.40-3.70(mt, 2H), 4.70(d, J=5.5Hz, 0.3H), 4.78(d, J=5.5Hz, 0.7H), 6.53(d, J=9Hz, 0.3H), 6.67(d, J=9Hz, 0.7H), 7.20(ブロードd, J=6Hz, 1.4H), 7.25(ブロード, J=6Hz, 0.6H), 8.40-8.50(mt, 2H)]。
【０１４６】
Ｎ−[(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−オキソプロピル] カルバミン酸 tert−ブチル：１２０cm3のテトラヒドロフラン中の５.３ｇのＮ−[２−[Ｎ−メトキシ−Ｎ−(メチル)アミノ]−２−オキソ−(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)エチル]カルバメートの混合物を、不活性雰囲気中で約０℃の温度に冷却する。次いで１７cm3のジエチルエーテル中の臭素化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液を１時間かけて加え、この混合物を０℃で１時間、および約２０℃の温度で１８時間撹拌する。反応媒質を再び約０℃の温度に冷却したのち、３０cm3の１Ｎ塩酸および１００cm3の水を滴下し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を１００cm3の水で２回洗浄する。併せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。得られた残留物を大気圧でシリカゲルカラム（粒径６０〜２００μm；直径４cm；高さ３５cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。０.２ｇのＮ−[(１Ｒ,２ＲＳ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−オキソプロピル] カルバミン酸 tert−ブチルを得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 1.34(s, 9H), 2.16(s, 3H), 2.71(dd, J=14および10.5Hz, 1H), 3.08(dd, J=14および4.5Hz, 1H), 4.21(mt, 1H), 7.27(ブロードd, J=5.5Hz, 2H), 7.34(d, J=8Hz, 1H), 8.47(ブロードd, J=5.5Hz, 2H)]。
【０１４７】
Ｎ−[２−[Ｎ−メトキシ−Ｎ−(メチル)アミノ]−２−オキソ−(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル：５００cm3のジクロロメタン中の２０ｇのＤ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピリジルアラニンおよび１６.５cm3のＮ−メチルモルホリンの溶液を、不活性雰囲気中で約−１５℃の温度に冷却する。次いで９.７５cm3のクロロギ酸イソブチルを加え、この混合物をこの温度で１５分間撹拌する。７.６１ｇのＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えたのち、撹拌を約−１５℃の温度で１時間、次いで室温で１８時間続ける。２５０cm3の水を反応媒質に加えたのち、１００cm3のジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、約５０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（粒径６０〜２００μm；高さ３５cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。６.５ｇのＮ−[２−[Ｎ−メトキシ−Ｎ−(メチル)アミノ]−２−オキソ−(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを、粘調な黄色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.33(s, 9H), 2.78(dd, J=13.5および10Hz, 1H), 2.89(dd, J=13.5および4.5Hz, 1H), 3.14(ブロードs, 3H), 3.76(ブロードs, 3H), 4.63(mt, 1H), 7.24(mt, 1H), 7.27(ブロードd, J=5.5Hz, 2H), 8.48(ブロードd, J=5.5Hz, 2H)]。
【０１４８】
実施例２１および２２
(＋)−４−(５−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩および(−)−４−(５−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩
０.３８ｇの（４ＲＳ)−４−(５−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩のラセミ混合物を、Chiralcel OD １０μカラム上でヘプタン／２−イソプロパノール／トリエチルアミン（容量比８０／２０／０.１）混合物中で分離する。予想生成物を含む分画を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮して、０.０５３ｇの(＋)−４−(５−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩および０.０５７ｇの(−)−４−(５−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩を得る。
【０１４９】
(＋)−４−(５−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩：[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.20-3.40(mt, 3H), 3.70(dd, J=11.5および8Hz, 1H), 4.58(mt, 1H), 7.85(s, 1H), 9.10(s, 1H), 9.26(unresolved complex, 1H), 9.67(unresolved complex, 1H), 10.13(ブロードs, 1H)。
【０１５０】
(−)−４−(５−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩：[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.20-3.40(mt, 3H), 3.70(dd, J=12および8Hz, 1H), 4.58(mt, 1H), 7.85(s, 1H), 9.10(s, 1H), 9.26(unresolved complex, 1H), 9.67(unresolved complex, 1H), 10.14(ブロードs, 1H), (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝−4.2 ± 0.6)。
【０１５１】
(４ＲＳ)−４−(５−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イルアミン二塩酸塩：５.５cm3の６Ｎ塩酸中の０.５６ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(５−チアゾリル)エチル]チオ尿素の溶液を、約１１０℃の温度で３時間加熱する。反応媒質を約６０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、４cm3のエタノールおよび６cm3のジエチルエーテルに吸収させ、上記と同じ条件下で濃縮する。残留物を６cm3のエタノールに吸収させ、濾過し、固体をデシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥し、次いで５.５cm3の６Ｎ塩酸溶液に溶解し、約１１０℃の温度で９時間還流する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、デシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥して、０.５４ｇの(４ＲＳ)−４−(５−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩を、ペースト状固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.20-3.40(mt, 3H), 3.60-3.80(mt, 1H), 4.57(mt, 1H), 7.85(s, 1H), 9.10(s, 1H), 9.26(unresolved complex, 1H), 9.66(unresolved complex, 1H), 10.13(ブロードs, 1H)]。
【０１５２】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(５−チアゾリル)エチル]チオ尿素：０.５２cm3のトリエチルアミンを、８cm3のエタノール中の０.５６cm3の（２ＲＳ)−２−アミノ−３−(５−チアゾリル)−１−プロパノール塩酸塩の溶液に加えたのち、０.５５ｇのtert−ブチルイソチオシアネートを加える。この混合物をおよび約２０℃の温度で１８時間撹拌し、次いで約６０℃の温度で１時間３０分間加熱する。冷却したのち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、６cm3の水に吸収させ、２０cm3のジクロロメタンで３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、上記と同じ条件下で濃縮し、デシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥する。０.５６ｇのＮ′−(tert−ブチル)−Ｎ[prime]−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(５−チアゾリル)エチル]チオ尿素を、粘調な黄色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.43(s, 9H), 3.03(dd, J=15および7Hz, 1H), 3.19(dd, J=15および7Hz, 3.30-3.50(mt, 2H), 4.41(mt, 1H), 4.97(t, J=5Hz, 1H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.30(ブロードs, 1H), 7.67(s, 1H), 8.94(s, 1H)]。
【０１５３】
(２ＲＳ)−２−アミノ−３−(５−チアゾリル)−１−プロパノール塩酸塩：７.８６cm3の６Ｎ塩酸中の０.６３ｇのＮ−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(５−チアゾリル)エチル]チオ尿素の溶液を、約１１０℃の温度で３時間加熱する。反応混合物を濾過し、約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、イソプロピルエーテルに吸収させ、上記の条件下で濃縮し、１０cm3のイソプロピルエーテルに吸収させ、濾過し、デシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１Pa）に乾燥する。０.５６ｇの（２ＲＳ)−２−アミノ−３−(５−チアゾリル)−１−プロパノール塩酸塩を、１９２で溶融するベージュ色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.21(d, J=7Hz, 2H), 3.35(mt, 1H), 3.48(dd, J=11.5および5.5Hz, 1H), 3.61(dd, J=11.5および4Hz, 1H), 7.83(ブロードs, 1H), 8.19(unresolved complex, 3H), 9.10(ブロードs, 1H)]。
【０１５４】
Ｎ−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(５−チアゾリル)エチル]アセトアミド：０.４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、２０cm3のエタノール中の１.２ｇの（２ＲＳ)−２−アセチルアミノ−３−(５−チアゾリル)プロパン酸エチルを加えたのち、不活性雰囲気中で約２０℃の温度で撹拌する、１８時間ののち、さらに０.１ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、次いでこの混合物を約２０℃の温度で２４時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。残留物を１０cm3の水に吸収させ、３０cm3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。残留物を６０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径３.５cm；高さ３１cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、１００cm3のジクロロメタン、６００cm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９８／２）、５００cm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９６／４）および１dm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９０／１０）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。０.６３ｇのＮ−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(５−チアゾリル)エチル]アセトアミドを、黄色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.80(s, 3H), 2.85(dd, J=15および9Hz, 1H), 3.16(dd, J=15および5Hz, 1H), 3.25-3.45(mt, 2H), 3.87(mt, 1H), 4.85(mt, 1H), 7.65(s, 1H), 7.79(d, J=8.5Hz, 1H), 8.91(s, 1H)]。
【０１５５】
(２ＲＳ)−２−アセチルアミノ−３−(５−チアゾリル)プロパン酸エチル：２.７cm3の６Ｎ水酸化ナトリウムを、７０cm3のエタノール中の３.３ｇの２−アセチルアミノ−２−(５−チアゾリルメチル)マロン酸ジエチルの溶液に滴下すると；沈殿が生成する。この混合物を５時間撹拌したのち、１.５cm3の１２Ｎ塩酸を滴下する。生成物を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮して、褐色固体を得、これをデシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１Pa）に１２時間乾燥する。この残留物を５０cm3のジオキサンに吸収させ、次いで約１００℃の温度で３時間３０分間加熱する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に蒸発させる。残留物を６０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径３.５cm；高さ３１cm）上でクロマトグラフ処理し、６７５cm3のジクロロメタン、５００cm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９９／１)、５００cm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９８／２）、５００cm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９７／３）、５００cm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９５／５）、５００cm3のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物（容量比１２／１.５／０.５）および５００cm3のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物（容量比１２／３／０.５）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。０.８ｇの（２ＲＳ)−２−アセチルアミノ−３−(５−チアゾリル)プロパン酸エチルを、褐色油状物の形態で得る[マススペクトル：DCI m／z＝243MH+]。
【０１５６】
２−アセチルアミノ−２−(５−チアゾリルメチル)マロン酸ジエチル：１.２４ｇのナトリウムを２０cm3のエタノールに溶解したのち、１０.８６cm3のアセトアミドマロン酸ジエチルを加え、次いで約７５℃の温度で加熱する。１５分ののち、２０cm3のエタノール中の５−クロロメチルチアゾールの溶液を加え、次いで約７５℃の温度で２時間加熱する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に蒸発させる。残留物を６０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径６０〜２００μ；直径６.５cm；高さ４０cm）上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９９／１）、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９８／２）、次いでジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９５／５）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。３.３ｇの２−アセチルアミノ−２−(５−チアゾリルメチル)マロン酸ジエチルを、橙色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.18(t, J=7.5Hz, 6H), 2.00(s, 3H), 3.75(s, 2H), 4.17(q, J=7.5Hz, 4H), 7.61(s, 1H), 8.37(ブロードs, 1H), 9.00(s, 1H)]。
【０１５７】
５−クロロメチルチアゾール：１１ｇのＮ−クロロコハク酸イミドを、２５０cm3の四塩化炭素中の８.２ｇの５−メチルチアゾールの溶液に加え、次いで０.１ｇの過酸化ベンゾイルを加える。この混合物を約８０℃の温度で２０時間加熱し、次いで５時間ＵＶ照射する。反応混合物を冷却し、濾過し、約２０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。６.４ｇの５−クロロメチルチアゾールを得る[マススペクトル：DCI m／z＝134MH+]。
【０１５８】
実施例２３
(＋)−(４Ｒ)−４−(２−ピラジニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩
２.９ｇの(４ＲＳ)−４−(２−ピラジニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩を、Chiralcel OD １０μカラム上でヘプタン／エタノール／トリエチルアミン混合物（容量比８０／２０／０.１）中で分離する。予想生成物を含む分画を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。得られた残留物を５cm3のエタノールに溶解したのち、ジエチルエーテルに溶解した６cm3の塩酸および１５cm3のジエチルエーテルを加える。濾過し、１５cm3のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥したのち、０.３７１ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−(２−ピラジニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩を、１５４℃で溶融するベージュ色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.22(d, J=6.5Hz, 2H), 3.45(dd, J=11.5および5.5Hz, 1H), 3.75(dd, J=11.5および8Hz, 1H), 4.73(mt, 1H), 8.60(ブロードd, J=2.5Hz, 1H), 8.63(dd, J=2.5および1.5Hz, 1H), 8.66(ブロードs, 1H), 9.09(unresolved complex, 1H), 9.58(unresolved complex, 1H), 9.95(ブロードs, 1H); (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋46.3 ± 1.1)。
【０１５９】
(４ＲＳ)−４−(２−ピラジニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩：２０cm3の５Ｎ塩酸中の７.２ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(２−ピラジニル)エチル]チオ尿素の溶液を、約１１０℃の温度で２０時間加熱する。反応媒質を約５５℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、次いでエタノールに吸収させ、上記と同じ条件下で濃縮する。残留物を大気圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６０μ；直径４cm；高さ３０cm）上でクロマトグラフ処理し、酢酸／水／酢酸エチル混合物（容量比１／１／４）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。得られた油状物をエタノールに吸収させ、得られた沈殿を濾別し、次いでデシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥して、２.９ｇの（４ＲＳ)−４−(２−ピラジニルメチル)−４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イルアミン二塩酸塩を、１９０℃で溶融する褐色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.23(d, J=6Hz, 2H), 3.43(dd, J=11.5および5.5Hz, 1H), 3.72(dd, J=11.5および7.5Hz, 1H), 4.74(mt, 1H), 8.59(ブロードs, 1H), 8.64(ブロードs, 1H), 8.67(ブロードs, 1H), 9.29(unresolved complex, 1H), 9.77(unresolved complex, 1H), 10.16(ブロードs, 1H)]。
【０１６０】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(２−ピラジニル)エチル]チオ尿素：１１.２cm3のトリエチルアミンを、８０cm3のエタノール中の７.９１ｇの（２ＲＳ)−２−アミノ−３−(２−ピラジニル)−１−プロパノール二塩酸塩の溶液に撹拌しながら加え、次いで７.２cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを加える。この混合物を約５０℃の温度で１８時間加熱する。冷却したのち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、１００cm3の水に吸収させ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を併せ、５０cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。７.２ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(２−ピラジニル)エチル]チオ尿素を、無色ペースト状物の形態で得る［マススペクトル：DCI m／z＝269MH+]。
【０１６１】
(２ＲＳ)−２−アミノ−３−(２−ピラジニル)−１−プロパノール二塩酸塩：３０cm3の５Ｎ塩酸中のＮ−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(２−ピラジニル)エチル]アセトアミドの溶液を、約１１５℃の温度で１８時間加熱する。反応混合物を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。７.９ｇの（２ＲＳ)−２−アミノ−３−(２−ピラジニル)−１−プロパノール二塩酸塩を、黒色ペースト状物の形態で得る［マススペクトル：DCI m／z＝154MH+]。
【０１６２】
Ｎ−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(２−ピラジニル)エチル]アセトアミド：２.８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、１００cm3のエタノール中の８.５ｇの（２ＲＳ)−２−アセチルアミノ−３−(２−ピラジニル)プロパン酸エチルの溶液に加え、次いで約２０℃の温度で撹拌する。１８時間ののち、反応媒質を５０cm3の水および１００cm3のジクロロメタンに吸収させ、水相を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。１１ｇのＮ−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシメチル−２−(２−ピラジニル)エチル]アセトアミドを、褐色ペースト状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, CD3COOD-d4を数滴添加した(CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.71(s, 3H), 2.81(dd, J=14.5および9Hz, 1H), 3.03(dd, J=14.5および5Hz, 1H), 3.35(dd, J=11および6Hz, 1H), 3.42(dd, J=11および5Hz, 1H), 4.11(mt, 1H), 7.75(d residual, J=8.5Hz, 0.5H), 8.45(d, J=2.5Hz, 1H), 8.50(ブロードs, 1H), 8.53(mt, 1H)]。
【０１６３】
(２ＲＳ)−２−アセチルアミノ−３−(２−ピラジニル)プロパン酸エチル：１２cm3の６Ｎ塩酸を、２４０cm3のエタノール中の１４ｇの２−アセチルアミノ−２−(２−ピラジニルメチル)マロン酸ジエチルの溶液に滴下し、次いでこの混合物を約２０℃の温度で撹拌する。１時間ののち、反応媒質を６cm3の１２Ｎ塩酸で中和する。約２０℃の温度で２時間撹拌したのち、反応媒質を濾過し、次いで濾液を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。残留物を２００cm3のジオキサンに吸収させ、２時間還流し、上記のように濃縮する。８.５ｇの（２ＲＳ)−２−アセチルアミノ−３−(２−ピラジニル)プロパン酸エチルを、クリーム色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.13(t, J=7Hz, 3H), 1.80(s, 3H), 3.12(dd, J=14および8.5Hz, 1H), 3.22(dd, J=14および6Hz, 1H), 4.07(q, J=7Hz, 2H), 4.71(mt, 1H), 8.36(d, J=8Hz, 1H), 8.52(d, J=2.5Hz, 1H), 8.55-8.65(mt, 2H)]。
２−アセチルアミノ−２−(２−ピラジニルメチル)マロン酸ジエチルは C. Petermann および J.L. Fauchere; Helv. Chim. Acta (1983), 66(5), 1513-1518に従って製造することができる。
【０１６４】
実施例２４および２５
４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン、エナンチオマーＡ、および４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン、エナンチオマーＢ
０.７５ｇの(４ＲＳ)−４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロキシ−２−チアゾリルアミンのラセミ混合物を、Chiralcel OD １０μカラム上でヘプタン／２−イソプロパノール／トリエチルアミン混合物（容量比８０／２０／０.１）中で分離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮して、０.２１５ｇの４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン、エナンチオマーＡ、および０.２１ｇの４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン、エナンチオマーＢを得る。
【０１６５】
４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン、エナンチオマーＡ：1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：2.93(dd, J=11および7Hz, 1H), 3.25(dd, J=11および7Hz, 1H), 4.03(d, J=6Hz, 2H), 4.38(mt, 1H), 6.49(unresolved complex, 2H), 6.88(ブロードs, 1H), 7.20(ブロードs, 1H), 7.64(ブロードs, 1H)。
【０１６６】
４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン、エナンチオマーＢ：1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：2.96(dd, J=11および7.5Hz, 1H), 3.20-3.40(mt, 1H), 4.05(d, J=6Hz, 2H), 4.41(mt, 1H), 6.88(ブロードs, 1H), 7.20(ブロードs, 1H), 7.64(ブロードs, 1H)。
【０１６７】
(４ＲＳ)−４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン：ジオキサン中の５cm3の４Ｎ塩酸を、５cm3のジオキサン中の１.３９ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液に加え、次いでメタノールを加えて反応媒質を溶解する。約２０℃の温度で４８時間撹拌したのち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、次いでメタノールで洗浄する。得られた懸濁液を濾過し、濾液をシリカゲルカラム上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水混合物（容量比５０／５／１）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮して、０.３３ｇの（４ＲＳ)−４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミンを、粘調な黄色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：2.93(mt, 1H), 3.26(mt, 1H), 4.03(d, J=6Hz, 2H), 4.39(mt, 1H), 6.49(unresolved complex, 2H), 6.87(mt, 1H), 7.20(mt, 1H), 7.63(ブロードs, 1H)]。
【０１６８】
Ｎ−[(４ＲＳ)−４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチル：１０cm3のジメチルホルムアミドに予備溶解した０.２１ｇのイミダゾールを、２０cm3のジメチルホルムアミド中の０.０８５ｇの水素化ナトリウムの溶液に加える。水素化ナトリウムが消失したのち、１０cm3のジメチルホルムアミド中の１ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液を加え、次いでこの混合物を約７０℃の温度で３時間撹拌する。反応媒質を酢酸エチルで希釈し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。得られた残留物をアルミナカラム上でクロマトグラフ処理し、酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール混合物（容量比８０／２０）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮して、０.２５ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(１−イミダゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルを、粘着性の黄色塊状物の形態で得る［マススペクトル：DCI m／z＝283MH+ m／z＝183(M-C5H7O2)+]。
【０１６９】
Ｎ−[(４ＲＳ)−４−(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチル：２５cm3のジクロロメタン中の０.８ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−ヒドロキシメチル−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチル、０.７６ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドおよび０.５６cm3のトリエチルアミンの溶液を、約２０℃の温度で１６時間撹拌する。得られた溶液を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。得られた蒸発残留物を大気圧でシリカゲルカラム（粒径６０〜２００μ；直径２cm；高さ２５cm）上でのクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（容量比７０／３０）で溶離し、３０cm3ずつの分画を集める。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。０.８ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルを、白色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, CDCl3, ppm単位で表されるδ)：1.48(s, 9H), 2.46(s, 3H), 3.10(dd, J=11.5および5.5Hz, 1H), 3.33(dd, J=11.5および8.5Hz, 1H), 3.97(dd, J=9.5および8Hz, 1H), 4.06(dd, J=9.5および4.5Hz, 1H), 4.43(mt, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 2H), 7.80(d, J=8Hz, 2H), 8.50-9.40(ｖｅｒｙｂｒｏａｄ unresolved complex, 1H)]。
【０１７０】
Ｎ−[(４ＲＳ)−４−ヒドロキシメチル−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチル：１０cm3の１Ｎ水酸化ナトリウムを、２０cm3のメタノール中の２ｇの２−[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]−(４ＲＳ)−４−(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル−１,３−チアゾリジン−３−カルボン酸 tert−ブチルの溶液に加え、次いでこの混合物を約２０℃の温度で４時間撹拌する。反応混合物を約５０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。得られた残留物を３０cm3の水に吸収させ、濾過し、酢酸エチル、次いで水で洗浄する。０.３７ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−ヒドロキシメチル−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルを、白色固体の形態で得る［マススペクトル：DCI m／z＝233MH+ m／z＝177(M-C4H7)+]。
【０１７１】
２−[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]−(４ＲＳ)−４−(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル−１,３−チアゾリジン−３−カルボン酸 tert−ブチル：１０.９１ｇのジ−tert−ブチルジカルボネートおよび２.８１cm3のトリエチルアミンを、２０cm3のジクロロメタン中の１.９８ｇの（４ＲＳ)−４−ヒドロキシメチル−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミンの溶液に加え、次いでこの混合物を約２０℃の温度で撹拌する。４時間ののち、さらに３cm3のトリエチルアミンを加え、次いでこの混合物を約２０℃の温度で１６時間撹拌する。５０cm3の水を反応混合物に加え、沈降が起こったのちに相を分離する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。７ｇの２−[(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]−(４ＲＳ)−４−(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル−１,３−チアゾリジン−３−カルボン酸 tert−ブチルを、白色固体の形態で得る［マススペクトル：DCI m／z＝433MH+ m／z＝333(M-C5H7O2)+]。
【０１７２】
(４ＲＳ)−４−ヒドロキシメチル−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン：５００cm3の６Ｎ塩酸中の９０ｇの１−tert−ブチル−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)チオ尿素の溶液を、約１００℃の温度で撹拌する。３時間ののち、反応混合物を約２０℃の温度に冷却し、次いで約５０℃の温度で減圧下(１kPa）に濃縮する。得られた残留物を１００cm3の水に吸収させ、１００cm3の５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いで上記のように濃縮する。得られた油状物を３００cm3のエタノール中で約２０℃の温度で２０時間撹拌し、濾過し、５０cm3のエタノールで３回および１００cm3のメタノールで３回洗浄する。種々の濾液を併せ、約４０℃の温度で減圧下(１kPa）に蒸発させ、次いで４００cm3のエタノールから結晶化させて、３１ｇの（４ＲＳ)−４−ヒドロキシメチル−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミンを、１２２℃で溶融する白色固体の形態で得る［赤外スペクトル(KBr)：3311; 3164; 1648; 1601; 1349; 1051 および 982 cm-1。］
【０１７３】
１−tert−ブチル−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)チオ尿素：３０.４cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを、２４５cm3のエタノール中の１４.６ｇの２−アミノ−１,３−プロパンジオールの溶液に加え、次いでこの混合物を約２０℃の温度で９４時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮し、残留物を１６０cm3の石油エーテルおよび２６cm3のエタノールの混合物中にスラリー化し、生成物を濾過し、次いでデシケーター中で約６０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥する。３０ｇの１−tert−ブチル−３−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル)チオ尿素を、白色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (250MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.42(s, 9H), 3.38(mt, 2H), 3.54(mt, 2H), 4.17(unresolved complex, 1H), 4.70(t, J=5Hz, 2H), 7.08(d, J=8Hz, 1H), 7.38(s, 1H)]。
【０１７４】
実施例２６
(＋)−(４Ｒ)−４−(４−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩
２０cm3の６Ｎ塩酸中の１.７５ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−チアゾリル)エチル]チオ尿素の溶液を、約１１０℃の温度で２０時間加熱する。反応媒質を約６０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、５cm3のエタノールに吸収させ、次いで上記と同じ条件下で濃縮する。残留物を５cm3のエタノールに吸収させ、次いで生成物を濾別し、デシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥する。０.５４ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−(４−チアゾリルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩を、１９５℃で溶融するクリーム色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.67(mt, 2H), 3.41(dd, J=11.5および5.5Hz, 1H), 3.68(dd, J=11.5および8Hz, 1H), 4.63(mt, 1H), 7.59(d, J=2Hz, 1H), 9.14(d, J=2Hz, 1H), 9.18(unresolved complex, 1H), 9.66(unresolved complex, 1H), 10.04(ブロードs, 1H); (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋24.2 ± 0.8)]。
【０１７５】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−チアゾリル)エチル]チオ尿素：２０cm3の６Ｎ塩酸および２０cm3のジオキサン中の２.５ｇのＮ−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−チアゾリル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液を、約２０℃の温度で１８時間撹拌する。反応混合物を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。１.９ｇの白色固体を得る。得られた固体を６cm3の無水エタノールに吸収させ、２cm3のトリエチルアミンを加えたのち、２.１cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを加える。この混合物を約５０℃の温度で２０時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。残留物を水に吸収させ、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、上記の条件下で濃縮する。残留物をデシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥する。１.７５ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−チアゾリル)エチル]チオ尿素を、黄色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.41(s, 9H), 2.96(dd, J=15および7Hz, 1H), 3.05(dd, J=15および7Hz, 1H), 3.41(mt, 2H), 4.62(unresolved complex, 1H), 4.85(t, J=5Hz, 1H), 7.21(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(ブロードs, 1H), 7.37(d, J=2Hz, 1H), 9.04(d, J=2Hz, 1H)]。
【０１７６】
Ｎ−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−チアゾリル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル：１.５９cm3のトリエチルアミンを、５０cm3のテトラヒドロフラン中の３ｇのＢＯＣ−Ｄ−(４−チアゾリル)アラニンの溶液に撹拌しながら加える。反応混合物を約−１８℃の温度に冷却し、次いで１.１６cm3のクロロギ酸イソブチルを撹拌しながら不活性雰囲気中で加える。約−１５℃の温度で４０分間撹拌したのち、反応媒質を冷条件下で迅速に濾過し、次いで６cm3の水に予備溶解した０.８５ｇの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を濾液に、約−１５℃の温度で撹拌しながら加える。約２０℃の温度で１８時間撹拌したのち、反応媒質を１００cm3の水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約５０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。２.５ｇのＮ−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−チアゾリル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを、無色油状物の形態で得る［赤外スペクトル（CCl4)：3442; 3368; 2980; 2932; 2874; 1710; 1501; 1392; 1367; 1243; 1171; 1048 および 875 cm-1］。
【０１７７】
実施例２７
(＋)−(４Ｒ)−４−(３−アミノプロピル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩
５０cm3の６Ｎ塩酸中の９.６ｇのＮ−[(４Ｒ)−４−(３−tert−ブチルチオウレイド)−５−ヒドロキシペンチル]カルバミン酸ベンジルの溶液を、約１１０℃の温度で１８時間加熱する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、３０cm3のエタノールおよび２０cm3のイソプロパノールに順次吸収させ、各洗浄の間に上記と同じ条件下で濃縮する。得られた固体をエタノールおよびジエチルエーテルに吸収させ、濾別し、デシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥して、２.８ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−(３−アミノプロピル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩を、１６６℃で溶融する白色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.55-1.85(mt, 4H), 2.81(mt, 2H), 3.25(dd, J=11および6Hz, 1H), 3.69(dd, J=11および8Hz, 1H), 4.27(mt, 1H), 8.16(unresolved complex, 3H), 9.50(broad unresolved complex, 2H), 9.50-10.60(very broad unresolved complex , 1H); (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋7.5 ± 0.4)]。
【０１７８】
Ｎ−[(４Ｒ)−４−(３−tert−ブチルチオウレイド)−５−ヒドロキシペンチル]カルバミン酸ベンジル：２.２４ｇの塩化リチウムを、２００cm3のエタノールおよび１００cm3のテトラヒドロフラン中の１６ｇの(２Ｒ)−５−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−(３−tert−ブチルチオウレイド)ペンタン酸エチルの溶液に撹拌しながら加える。約０℃の温度で１５分間撹拌したのち、２.２４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加える。約２０℃の温度で２０時間撹拌したのち、さらに０.５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加える。反応媒質を濾過し、濾液を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。残留物を大気圧でシリカゲルカラム（粒径６０〜２００μ；直径５.６cm；高さ４０cm）上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（容量比８／２）およびジクロロメタン／酢酸エチル混合物（容量比６／４）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。９.６ｇのＮ−[(４Ｒ)−４−(３−tert−ブチルチオウレイド)−５−ヒドロキシペンチル]カルバミン酸ベンジルを、黄色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.30-1.60(mt, 4H), 1.42(s, 9H), 3.00(mt, 2H), 3.25-3.40(mt, 1H), 3.45(mt, 1H), 4.21(unresolved complex, 1H), 4.76(unresolved complex, 1H), 5.02(s, 2H), 7.09(d, J=8.5Hz, 1H), 7.17(ブロードs, 1H), 7.27(t, J=5.5Hz, 1H), 7.30-7.45(mt, 5H)]。
【０１７９】
(２Ｒ)−５−[[(ベンゾイルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−(３−tert−ブチルチオウレイド)ペンタン酸エチル：７.５cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを、２００cm3のエタノール中の１３ｇの（２Ｒ)−２−アミノ−５−[(ベンゾイルオキシ)カルボニル]アミノペンタン酸エチル塩酸塩の溶液に加え、次いでこの混合物を約２０℃の温度で撹拌する。４８時間ののち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮して、１６ｇの（２Ｒ)−５−[[(ベンゾイルオキシ)カルボニル]アミノ]−２−(３−tert−ブチルチオウレイド)ペンタン酸エチルを、無色固体の形態で得る［マススペクトル：EI m／z＝409M+ m／z＝232(C13H14NO3)+ m／z＝142(232-PhCH)+ m／z＝91(C7H7)+]。
【０１８０】
(２Ｒ)−２−アミノ−５−[(ベンゾイルオキシ)カルボニル]アミノペンタン酸エチル塩酸塩：２００cm3のエタノール中の１２.５ｇの（２Ｒ)−２−アミノ−５−[(ベンゾイルオキシ)カルボニル]アミノペンタン酸塩酸塩の溶液を、約−２０℃の温度に冷却する。６.５cm3の塩化チオニルを滴下し、次いでこの混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮して、１３ｇの（２Ｒ)−２−アミノ−５−[(ベンゾイルオキシ)カルボニル]アミノペンタン酸エチル塩酸塩を得る［マススペクトル：DCI m／z＝295MH+]。
【０１８１】
(２Ｒ)−２−アミノ−５−[(ベンゾイルオキシ)カルボニル]アミノペンタン酸塩酸塩：３０ｇの塩基性炭酸銅（II）を、１dm3の水中の１５.５ｇのＤ−オルニチン塩酸塩の溶液に加える。この混合物を約１００℃の温度で２時間加熱し、熱時濾過し、水洗する。濾液を約２０℃の温度に冷却し、次いで１４.５ｇの酸化マグネシウムを撹拌しながら加える。反応媒質を約０℃の温度に冷却し、次いで１５.５cm3のクロロギ酸ベンジルを４回に分けて加える。約２０℃の温度で１８時間ののち、この混合物を濾過する。固体を３０cm3の水で３回および３０cm3のジエチルエーテルで３回順次洗浄し、次いで５００cm3の１Ｎ塩酸におだやかな硫化水素流を用いて２時間懸濁させる。この懸濁液を濾過し、固体を０.５Ｎ塩酸で洗浄する。濾液を希アンモニア水の添加によりｐＨ４〜５にして、白色沈殿を与える。濾過およびデシケーター中での乾燥ののち、１２.５ｇの（２Ｒ)−２−アミノ−５−[(ベンゾイルオキシ)カルボニル]アミノペンタン酸塩酸塩を、白色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.40-1.80(mt, 4H), 2.99(mt, 2H), 3.11(mt, 1H), 5.02(ブロードs, 2H), 7.25-7.45(mt, 6H)]。
【０１８２】
実施例２８
(＋)−(４Ｒ)−４−(４−ヒドロキシベンジル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン塩酸塩
２.６cm3の６Ｎ塩酸中の０.２ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ尿素の溶液を、約１１０℃の温度で１８時間加熱する。反応媒質を約５５℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、次いで１０cm3のイソプロピルエーテル、１０cm3のジエチルエーテル、１０cm3のペンタン、１０cm3の石油エーテルおよび１０cm3のイソプロピルエーテルに順次吸収させ、各洗浄の間に上記と同じ条件下で濃縮する。得られた固体をデシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に濃縮して、０.０９８ｇの(＋)−(４Ｒ)−４−(４−ヒドロキシベンジル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン塩酸塩を、橙色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：2.78(dd, J=13.5および7.5Hz, 1H), 2.88(dd, J=13.5および5.5Hz, 1H), 3.26(dd, J=11.5および6Hz, 1H), 3.55(dd, J=11.5および7.5Hz, 1H), 4.45(mt, 1H), 6.74(d, J=8.5Hz, 2H), 7.07(d, J=8.5Hz, 2H), 9.09(unresolved complex, 1H), 9.41(s, 1H), 9.56(unresolved complex, 1H), 9.97(ブロードs, 1H); (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋9.5 ± 0.5)]。
【０１８３】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ尿素：０.１５cm3のトリエチルアミンを、１０cm3の無水エタノール中の０.２ｇの４−[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]フェノールの溶液に加え、次いで０.１８cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを加える。反応混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌し、次いで約６０℃の温度で４時間加熱する。冷却したのち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、次いで６０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（直径４０〜６３μ；直径２.５cm；高さ２９cm）上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９８／２）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。０.２ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ尿素を、粘調な無色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.42(s, 9H), 2.63(dd, J=13.5および8Hz, 1H), 2.72(dd, J=13.5および5.5Hz, 1H), 3.25-3.40(mt, 2H), 4.29(unresolved complex, 1H), 4.83(t, J=4.5Hz, 1H), 6.67(d, J=8Hz, 2H), 7.05(d, J=8Hz, 2H), 7.15(d, J=8Hz, 1H), 7.26(ブロードs, 1H), 9.16(s, 1H)]。
【０１８４】
４−[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]フェノール：２４cm3のジクロロメタンおよび４cm3のジオキサン中の２.２ｇのＮ−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液を、ジオキサン中の２０.５cm3の４Ｎ塩酸溶液に、撹拌しながら不活性雰囲気中で約２０℃の温度で加える。この混合物を約６０℃の温度で１８時間加熱し、次いで冷却し、約６０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。残留物を５０cm3のジクロロメタンに吸収させ、濾過し、２０cm3のジエチルエーテルにスラリー化し、再び濾過し、５cm3のジエチルエーテルで２回洗浄し、次いでデシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥する。１.４ｇの４−[(２Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル]フェノールを、１５６℃で溶融するベージュ色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：2.69(dd, J=13および9Hz, 1H), 2.79(dd, J=13および5.5Hz, 1H), 3.23(mt, 1H), 3.30-3.45(mt, 1H), 3.51(ddd, J=11.5-5および4.5Hz, 1H), 5.32(t, J=5Hz, 1H), 6.73(d, J=8.5Hz, 2H), 7.06(d, J=8.5Hz, 2H), 7.95(unresolved complex, 3H), 9.37(s, 1H)]。
【０１８５】
Ｎ−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル：テトラヒドロフラン中の２９.６cm3の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液を、２５cm3のテトラヒドロフラン中４.３８ｇのメチルＢＯＣ−Ｄ−チロシネートの溶液に、撹拌しながら不活性雰囲気中で約２０℃の温度で加える。６０cm3のテトラヒドロフランを加えたのち、反応混合物を約７０℃の温度で３時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いで約６０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。蒸発残留物をデシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥し、次いで６０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径７cm；高さ２４cm）上でクロマトグラフ処理し、１０dm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９８／２）、２dm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９５／５）および２dm3のジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９０／１０）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。２.２ｇのＮ−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを、白色泡状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (400MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.35(s, 9H), 2.46(dd, J=14および8Hz, 1H), 2.68(dd, J=14および6Hz, 1H), 3.15-3.40(mt, 2H), 3.50(mt, 1H), 4.61(mt, 1H), 6.48(d, J=8.5Hz, 1H), 6.65(d, J=8Hz, 2H), 6.97(d, J=8Hz, 2H), 9.11(ブロードs,1H)]。
【０１８６】
実施例２９
(＋)−４−(４−ピリジルスルファニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン
１.７５ｇの（４ＲＳ)−４−(４−ピリジルスルファニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩のラセミ混合物を、Chiralcel OD １０μカラム上でヘプタン／２−イソプロパノール／トリエチルアミン混合物（容量比８０／２０／０.１）中で分離して、０.４３ｇの(＋)−４−(４−ピリジルスルファニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩を得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.12(dd, J=11および6.5Hz, 1H), 3.20(d, J=6.5Hz, 2H), 3.44(dd, J=11および7.5Hz, 1H), 4.32(mt, 1H), 6.49(unresolved complex, 2H), 7.30(dd, J=5および1.5Hz, 2H), 8.37(dd, J=5および1.5Hz, 2H), (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋13.3 ± 0.6)。
【０１８７】
(４ＲＳ)−４−(４−ピリジルスルファニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩：ジオキサン中の５cm3の４Ｎ塩酸を、５cm3のメタノールおよび２０cm3のジオキサン中の０.３５６ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(４−ピリジルスルファニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液に加え、次いでこの混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮し、ジイソプロピルエーテルに吸収させ、次いで濾過して、０.２８７ｇの（４ＲＳ)−４−(４−ピリジルスルファニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩をクリーム色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.45(dd, J=11および4.5Hz, 1H), 3.61(dd, J=14および7Hz, 1H), 3.69(dd, J=14および5.5Hz, 1H), 3.80(dd, J=12および8Hz, 1H), 4.59(mt, 1H), 8.00(ブロードd, J=6.5Hz, 2H), 8.66(ブロードd, J=6.5Hz, 2H), 9.60(unresolved complex, 1H), 9.81(unresolved complex, 1H), 10.00-10.50(broad unresolved complex, 1H)]。
【０１８８】
Ｎ−[(４ＲＳ)−４−(４−ピリジルスルファニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチル：５０cm3のアセトニトリル中の１.５ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルの懸濁液を、試薬が溶解するまで加熱し、次いで０.６０４ｇの４−メルカプトピリジンを撹拌しながら加える。約２０℃の温度に冷却したのち、１.０７ｇの炭酸カリウムを加える。約２０℃の温度で４８時間撹拌したのち、反応混合物を濾過する。濾液を約５０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。得られた残留物を酢酸エチルおよび水に吸収させ、沈降が起こったのちに相を分離する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、アルミナカラム上でクロマトグラフ処理し、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（容量比５０／５０）で溶離する。予想生成物を含む分画をシリカゲルカラム上でクロマトグラフ処理し、酢酸エチルで溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。０.３５６ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(４−ピリジルスルファニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルを、黄色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.42(s, 9H), 3.09(dd, J=11.5および6Hz, 1H), 3.29(mt, 2H), 3.40(dd, J=11.5および8Hz, 1H), 4.25(mt, 1H), 7.35(dd, J=5および1.5Hz, 2H), 8.40(dd, J=5および1.5Hz, 2H), 9.70-10.00(broad unresolved complex, 1H)]。
【０１８９】
実施例３０
(４Ｒ)−４−(１−オキシ−４−ピリジルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン塩酸塩
６cm3の６Ｎ塩酸中の０.６ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(１−オキシ−４−ピルジル)エチル]チオ尿素の溶液を、約１１０℃の温度で１８時間加熱する。反応媒質を約５５℃の温度で減圧下（１kPa)に濃縮し、２０cm3のエタノールに２回吸収させ、各上記と同じ条件下で濃縮し、１０cm3のエタノールに吸収させ、濾過し、デシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥して、０.２９６ｇの（４Ｒ)−４−(１−オキシ−４−ピリジルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン塩酸塩を、クリーム色結晶の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.04(リミッティングAB, 2H), 3.34(dd, J=12および5.5Hz, 1H), 3.68(dd, J=12および8Hz, 1H), 4.63(mt, 1H), 7.75(d, J=7Hz, 2H), 8.65(d, J=7Hz, 2H), 9.30(unresolved complex, 1H), 9.79(unresolved complex, 1H), 10.30(ブロードs, 1H)]。
【０１９０】
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(１−オキシ−４−ピルジル)エチル]チオ尿素：２.６cm3のトリエチルアミンを、３０cm3の無水エタノール中の１.５ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(１−オキシ−４−ピルジル)−１−プロパノール塩酸塩の溶液に加え、次いで１.５３cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを加える。２０cm3のメタノールを加えたのち、この混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌し、次いで約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。１cm3のトリエチルアミンを蒸発残留物に加え、１０cm3のメタノールに吸収させ、次いで１.５cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを加える。この混合物を約２０℃の温度で４８時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（５kPa）に濃縮し、生成物を２５cm3の酢酸エチルに吸収させ、濾別し、１０cm3の酢酸エチルおよび２０cm3のイソプロピルエーテルで洗浄する。トリエチルアミン塩酸塩をアルミナカラムに通して除去する。０.６ｇのＮ−(tert−ブチル)−Ｎ′−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(１−オキシ−４−ピルジル)エチル]チオ尿素を、白色結晶の形態で得る[Ｒf＝０.３６、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９０／１０）中、Merck ６０Ｆ254アルミナプレート(タイプＥ)上]。
【０１９１】
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(１−オキシ−４−ピルジル)−１−プロパノール塩酸塩：ジオキサン中の２０cm3の４Ｎ塩酸溶液を、２０cm3のジオキサン中の２ｇのＮ−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(１−オキシ−４−ピルジル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液に撹拌しながら約２０℃の温度で加える。この混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌し、次いで４０cm3のジオキサンに吸収させ、３０分間撹拌し、濾過する。沈殿を１０cm3のジオキサン、次いで２５cm3のイソプロピルエーテルで洗浄し、デシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥する。１.５４ｇの(２Ｒ)−２−アミノ−３−(１−オキシ−４−ピルジル)−１−プロパノール塩酸塩を、淡黄色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.08(d, J=6Hz, 2H), 3.40-3.55(mt, 2H), 3.55-3.70(mt, 1H), 7.78(d, J=6.5Hz, 2H), 8.26(ブロードs, 3H), 8.71(d, J=6.5Hz, 2H)]。
【０１９２】
Ｎ−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(１−オキシ−４−ピルジル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチル：５cm3のジクロロメタン中の１ｇの(１Ｒ)−１−(４−ピルジルメチル)−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸 tert−ブチルを、１０cm3のジクロロメタン中の１.０１ｇの７７％ｍ−クロロ過安息香酸溶液に加え、次いでこの混合物を約６０℃の温度で加熱する。４５分ののち、さらに０.６５ｇのｍ−クロロ過安息香酸を加え、この混合物を約６０℃の温度で１時間加熱し、次いで上記の操作を繰り返す。約６０℃の温度で２時間加熱したのち、反応媒質を冷却し、次いで５０cm3のジクロロメタンおよび５０cm3の１Ｎ水酸化ナトリウムに吸収させる。水相を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、５０cm3のジクロロメタンに吸収させ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。０.１５ｇのＮ−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−(１−オキシ−４−ピルジル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルを得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.32(s, 9H), 2.45-2.60(mt, 1H), 2.86(very broad d, J=13.5Hz, 1H), 3.20-3.45(mt, 2H), 3.63(mt, 1H), 4.80(mt, 1H), 6.67(ブロードd, J=9Hz, 1H), 7.23(ブロードd, J=5.5Hz, 2H), 8.14(ブロードd, J=5.5Hz, 2H)]。
【０１９３】
実施例３１
(＋)−４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩
０.３５ｇの(４ＲＳ))−４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩のラセミ混合物を、Chiralpak AS ２０μカラムでヘプタン／エタノール／トリエチルアミン混合物（容量比８０／２０／０.１）中で分離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮して、０.０８ｇの(＋)−４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩を、黄色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：3.46（dd, J=11.5および4.5Hz, 1H), 3.76(dd, J=11.5および8.5Hz, 1H), 4.51(d, J=5Hz, 2H), 4.69(mt, 1H), 8.13(ブロードs, 1H), 8.68(ブロードs, 1H), 9.30(unresolved complex, 1H), 9.73(unresolved complex, 1H), 10.10(ブロードs, 1H), (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋13.2 ± 0.7)]。
【０１９４】
(４ＲＳ)−４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩：ジオキサン中の１０cm3の４Ｎ塩酸中の０.３ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液を、約２０℃の温度で３４時間撹拌する。反応媒質を濾過し、次いで５cm3のジエチルエーテルで３回洗浄し、デシケーター中で乾燥する。０.１４ｇの（４ＲＳ))−４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン二塩酸塩を、白色泡状物の形態で得る[マススペクトル：EI m／z＝184MH+ m／z＝183M+. m／z＝114 C4H6N2+. m／z＝101 C3H5N2S+ ベースピーク m／z＝36 HCl DCI m／z＝184MH+]。
【０１９５】
Ｎ−[(４ＲＳ)−４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチル：０.６ｇの１,２,４−トリアゾールを、７cm3のジメチルスルホキシド中の０.３５ｇの水素化ナトリウムの溶液に、約２０℃の温度で不活性雰囲気中で加える。この混合物を約２０℃の温度で４５分間撹拌し、次いで１ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(ヨードメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルを加える。約６０℃の温度で３時間撹拌したのち、３０cm3の飽和塩化アンモニウム溶液を反応媒質に加え、得られた混合物を１０cm3の酢酸エチルで４回抽出する。有機相を１０cm3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。残留物を７０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径４cm；高さ１８cm）上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量比５／１）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。０.３４ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルを、白色泡状物の形態で得る[マススペクトル：EI m／z＝283M+. m／z＝201 C8H13N2O2S+ m／z＝145 C4H5N2O2S+ m／z＝101 C3H5N2S+ m／z＝82 C3H4N3+ m／z＝57 C4H9+]。
【０１９６】
Ｎ−[(４ＲＳ)−４−(ヨードメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチル：１７ｇの重炭酸ナトリウムを、６５０cm3のジクロロメタン中の２５.４ｇのアリルスルファニル−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチリデンカルバミン酸 tert−ブチルの懸濁液に、約２０℃の温度で加え、次いで８５０cm3のジクロロメタンに予備溶解した２４.４ｇのヨウ素を加える。約２０℃の温度で７２時間ののち、５００cm3の水および５００cm3の飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応媒質に加え、次いで得られた混合物を１dm3の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで約５０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。得られた残留物を酢酸エチルから結晶化させる。２０.５ｇのＮ−[(４ＲＳ)−４−(ヨードメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリル]カルバミン酸 tert−ブチルを、黄色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：1.41(s, 9H), 2.97(dd, J=11.5および7Hz, 1H), 3.30-3.50(mt, 3H), 4.12(mt, 1H), 9.89(unresolved complex, 1H)]。
【０１９７】
アリルスルファニル−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチリデンカルバミン酸 tert−ブチル：触媒量の４−(ジメチルアミノ)ピリジンおよび４.７cm3のトリエチルアミンを、５０cm3のジクロロメタン中の５ｇの２−アリルイソチオ尿素塩酸塩の溶液に加え、次いで３０cm3のジクロロメタンに予備溶解した７.１ｇのジ−tert−ブチルジカルボネートの溶液を滴下する。４８時間ののち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。残留物を７０kPaのアルゴン圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径４cm；高さ約３０cm）上でクロマトグラフ処理し、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（容量比９０／１０）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮する。０.２ｇのアリルスルファニル−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチリデンカルバミン酸 tert−ブチルを得る[マススペクトル：DCI m／z＝317MH+ m／z＝261 C10H17O4N2S+ m／z＝217 C9H17O2N2S+ m／z＝161 C5H9O2N2S+]。
【０１９８】
２−アリルイソチオ尿素塩酸塩：１６cm3の塩化アリルを、１２０cm3のエタノール中の１５ｇのチオ尿素の懸濁液に約２０℃の温度で加える。約８０℃の温度で１５時間ののち、反応媒質を約５０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。得られた固体を１００cm3のジエチルエーテルに３回吸収させ、次いで濾過する。２９ｇの２−アリルイソチオ尿素塩酸塩を、白色固体の形態で得る[マススペクトル：DCI m／z＝117MH+]。
【０１９９】
実施例３２
(＋)−(４Ｒ,５Ｒ)−５−エチル−４−(４−ピリジルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン
４０cm3の６Ｎ塩酸中の４.２ｇのＮ−tert−ブチル−Ｎ′−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシブチル]チオ尿素の懸濁液を、約１００℃の温度で２０時間加熱する。室温に冷却したのち、反応混合物を約５０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。残留物を大気圧でシリカゲルカラム（粒径４０〜６３μ；直径３.６cm；高さ約２４cm）上でクロマトグラフ処理し、ジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９８／２）、次いでジクロロメタン／メタノール混合物（容量比９７／３）で溶離する。予想生成物を含む分画を併せ、次いで上記の条件下で濃縮し、３０cm3のジクロロメタンに吸収させ、１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、デシケーター中で約４０℃の温度で減圧下（０.１kPa）に乾燥する。１.４ｇの(＋)−(４Ｒ,５Ｒ)−５−エチル−４−(４−ピリジルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミンを、１２４℃で溶融する白色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：0.83(t, J=7.5Hz, 3H), 1.43(mt, 1H), 1.61(mt, 1H), 2.70(リミッティングAB, 2H), 3.40(mt, 1H), 4.08(mt, 1H), 6.28(unresolved complex, 2H), 7.29(ブロードd, J=5.5Hz, 2H), 8.45(ブロードd, J=5.5Hz, 2H), (メタノール中0.5％の濃度においてαD20＝＋166.9 ± 2.4)]。
【０２００】
Ｎ−tert−ブチル−Ｎ′−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシブチル]チオ尿素：４.３cm3のトリエチルアミンを、６０cm3のエタノール中の３.６ｇの(２Ｒ,３Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ピリジルメチル)−３−ペンタノール二塩酸塩の溶液に加え、次いで２.６cm3のtert−ブチルイソチオシアネートを加える。この混合物を約５０℃の温度で１８時間加熱する。冷却したのち、反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、残留物を５０cm3の水および１００cm3のジクロロメタンに吸収させる。有機相を３０cm3の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、上記の条件下で濃縮する。４.３ｇのＮ−tert−ブチル−Ｎ′−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４−ピリジルメチル)−２−ヒドロキシブチル]チオ尿素を、濃厚な無色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：0.80(t, J=7.5Hz, 3H), 1.25-1.55(mt, 2H), 1.37(s, 9H), 2.72(dd, J=14および9Hz, 1H), 2.93(dd, J=14および4.5Hz, 1H), 3.37(mt, 1H), 4.60(mt, 1H), 4.88(unresolved complex, 1H), 7.11(s, 1H), 7.16(d, J=8.5Hz, 1H), 7.26(ブロードd, J=5.5Hz, 2H), 8.43(ブロードd, J=5.5Hz, 2H)]。
【０２０１】
(２Ｒ,３Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ピリジルメチル)−３−ペンタノール二塩酸塩：ジオキサン中の５０cm3の４Ｎ塩酸溶液を、５０cm3のジオキサン中の４ｇのＮ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(４−ピリジルメチル)ブチル]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液に、撹拌しながら約２０℃の温度で加える。この混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌し、次いで約６０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。３.６ｇの(２Ｒ,３Ｓ)−２−アミノ−１−(４−ピリジルメチル)−３−ペンタノール二塩酸塩を白色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：0.92(t, J=7.5Hz, 3H), 1.30-1.65(mt, 2H), 3.13(dd, J=14および9Hz, 1H), 3.28(dd, J=14および5Hz, 1H), 3.52(mt, 1H), 3.68(mt, 1H), 8.11(ブロードd, J=6.5Hz, 2H), 8.25(unresolved complex, 3H), 8.90(ブロードd, J=6.5Hz, 2H)]。
【０２０２】
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(４−ピリジルメチル)ブチル]カルバミン酸 tert−ブチル：９.５ｇのＮ−[(２ＲＳ)−２−ヒドロキシ−(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)ブチル]カルバミン酸 tert−ブチルの２種のジアステレオイソマーの８５％／１５％混合物を、Kromasil（登録商標）１０μ Ｃ８カラム上でアセトニトリル／メタノール／テトラヒドロフラン／水混合物(容量比１５／１５／５／６５)中で分離する。予想生成物を含む分画を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮して、４ｇのＮ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(４−ピリジルメチル)ブチル]カルバミン酸 tert−ブチルを、白色固体の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：0.91(t, J=7.5Hz, 3H), 1.26(s, 9H), 1.30(mt, 1H), 1.52(mt, 1H), 2.45-2.60(mt, 1H), 3.02(dd, J=14および3.5Hz, 1H), 3.28(mt, 1H), 3.53(mt, 1H), 4.71(d, J=6Hz, 1H), 6.62(d, J=9.5Hz, 1H), 7.20(ブロードd, J=5.5Hz, 2H), 8.42(ブロードd, J=5.5Hz, 2H)]。
【０２０３】
Ｎ−[(２ＲＳ)−２−ヒドロキシ−(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)ブチル]カルバミン酸 tert−ブチル：２.１ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、１５０cm3のエタノール中の１０.５ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−オキソブチル−１−(４−ピリジルメチル)]カルバミン酸 tert−ブチルの溶液に、撹拌しながら約１０℃の温度で加え、次いでこの混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌する。反応媒質を約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮し、１００cm3の水中に吸収させ、２００cm3の酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、約４０℃の温度で減圧下（１kPa）に濃縮する。９.５ｇのＮ−[(２ＲＳ)−２−ヒドロキシ−(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)ブチル]カルバミン酸 tert−ブチルの２種のジアステレオイソマーの８５％／１５％混合物を、黄色ゴム状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ): 本発明者らはそれぞれ85／15の比率で２つのジアステレオ異性体の混合物を見出した。δ＝0.85-0.95(mt, 3H), 1.25-1.60(mt, 2H), 1.26および1.29(2s, 9H in total), 2.45-2.60(mt, 0.85H), 2.67(dd, J=14および10Hz, 0.15H), 2.80(dd, J=14および4.5Hz, 0.15H), 3.02(dd, J=14および4.5Hz, 0.85H), 3.20-3.35(mt, 1H), 3.52(mt, 0.85H), 3.69(mt, 0.15H), 4.61(d, J=6Hz, 0.15H), 4.71(d, J=6Hz, 0.85H), 6.41(d, J=9.5Hz, 0.15H), 6.62(d, J=9.5Hz, 0.85H), 7.20(d, J=6Hz, 1.7H), 7.23(d, J=6Hz, 0.3H), 8.35-8.50(mt, 2H in total)]。
【０２０４】
Ｎ−[(１Ｒ)−２−オキソ−(４−ピリジルメチル)ブチル]カルバミン酸 tert−ブチル：ジエチルエーテルに溶解した５０cm3の３Ｎ臭素化エチルマグネシウム溶液を、３５０cm3のテトラヒドロフラン中の１４ｇのＮ−[２−[Ｎ−メトキシ−Ｎ−(メチル)アミノ]−２−オキソ−(１Ｒ)−１−(４−ピリジルメチル)エチル]カルバミン酸 tert−ブチルの混合物に、不活性雰囲気中で１時間かけて加え、約０℃の温度に冷却する。０℃で４８時間撹拌したのち、水を反応媒質に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水洗する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで約４０℃の温度で減圧下（２kPa）に濃縮する。１０.５ｇのＮ−[(１Ｒ)−２−オキソ−１−(４−ピリジルメチル)ブチル]カルバミン酸 tert−ブチルを、黄色油状物の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.32(s, 9H), 2.40-2.65(mt, 2H), 2.70(dd, J=14および10.5Hz, 1H), 3.06(dd, J=14および4.5Hz, 1H), 4.22(mt, 1H), 7.26(ブロードd, J=5.5Hz, 2H), 7.44(ブロードd, J=8Hz, 1H), 8.45(ブロードd, J=5.5Hz, 2H)]。
【０２０５】
実施例３３
(４Ｒ)−４−(２−チエニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン塩酸塩
０.９cm3(９.４mmol)のクロロギ酸エチルを、１００cm3の無水テトラヒドロフラン中の２.５ｇ（９.２３mmol）のＢｏｃ−Ｄ−２−チエニルアラニンおよび１.３cm3（９.４mmol）のトリエチルアミンの溶液に−２０℃で滴下する。得られた懸濁液を−２０℃で１時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を−２０℃に冷却し、次いで５cm3の水中の０.７１ｇ（２０.９mmol）の水素化ホウ素ナトリウム溶液を加える。反応混合物を約２０℃の温度で６４時間撹拌し、次いで真空濃縮して残留物を与え、これを精製することなく直接使用する。得られた生成物の２０cm3のジオキサン懸濁液を、ジオキサン中の６cm3の４Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで約２０℃の温度で１６時間撹拌する。反応媒質を真空濃縮したのち、７.５ｇの白色固体が得られ、これを精製することなく直接使用する。
【０２０６】
１０cm3のエタノール中の上記生成物（１.０ｇ)、トリエチルアミン（４cm3、２８.７mmol）およびtert−ブチルイソチオシアネート（０.５０ｇ、４.３mmol）の懸濁液を、撹拌しながら約５０℃の温度で４時間加熱する。真空濃縮したのち、残留物を５０cm3の酢酸エチルに２回吸収させ、次いでシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する（酢酸エチル／シクロヘキサンの容量比１／１の混合物）。予想生成物を含む分画を減圧濃縮して、２５５mgの白色固体を得、これを直接使用する。
【０２０７】
上記で得られた生成物（２４０mg、０.８８mmol）の懸濁液を、６cm3の６Ｎ塩酸溶液中で８時間還流する。反応混合物を真空濃縮して乾燥し、褐色残留物をエタノール（５cm3）および酢酸エチル（３cm3）の混合物にスラリー化し、次いで濾過する。このスラリー化操作を透明黄色溶液が得られるまで３回繰り返す。部分的に濃縮したのち、生成物は結晶化し、これを濾別し、次いで真空乾燥して、６４mgの(４Ｒ)−４−(２−チエニルメチル)−４,５−ジヒドロ−２−チアゾリルアミン塩酸塩を、１２５〜１２７℃で溶融するする淡黄色結晶の形態で得る。[1H NMRスペクトル (300MHz, (CD3)2SO-d6, ppm単位で表されるδ)：10.1(bs, 1H), 9.7(bs, 1H), 9.3(bs, 1H), 7.4(m, 1H), 7.0(m, 2H), 4.5(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.2(m, 2H)]。
【０２０８】
本発明に係る医薬組成物は、式(Ｉ)の化合物、またはこのような化合物の異性体または互変異性体または塩を、純粋な形態で、または任意の他の製薬上適合する生成物（これらは不活性であっても、生理学的に活性であってもよい）と組み合わせた組成物の形態で含む。本発明に係る医薬生成物は、経口的、非経口的、直腸内または局所的に使用することができる。
【０２０９】
使用できる経口投与のための固体組成物としては、錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセル、カシェ剤）または顆粒が挙げられる。これらの組成物において、本発明に係る活性成分は、１種またはそれ以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、ショ糖、ラクトースまたはシリカと、アルゴン気流中で混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば１種またはそれ以上の滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、染料、コーティング（糖衣）またはワニスを含むこともできる。
【０２１０】
使用できる経口投与のための液体組成物としては、不活性希釈剤、例えば水、エタノール、グリセロール、植物油または流動パラフィンを含む製薬上許容される溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルが挙げられる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤性生成物、甘味料、増粘剤、矯味矯臭剤または安定剤を含むことができる。
【０２１１】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸濁液またはエマルジョンであってよい。使用できる溶剤または担体としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能なエステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適切な有機溶剤が挙げられる。これらの組成物は、助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むこともできる。滅菌は、幾つかの方法で、例えば無菌濾過、組成物中への殺菌剤の混和、照射または加熱によって行うことができる。これらの組成物は、使用時に滅菌水または任意の他の注射可能な滅菌媒質に溶解できる滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【０２１２】
直腸内投与のための組成物は、活性生成物のほかに、担体、例えばカカオバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含む坐剤または直腸カプセルである。
局所投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼剤、うがい剤、点鼻剤またはエアゾールであってよい。
【０２１３】
ヒトの療法において、本発明に係る化合物は、多発性硬化症、脳、病巣または全身の虚血、脳または脊髄の外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性測索硬化症、偏頭痛、うつ病、精神分裂病、不安症、てんかん、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、関節炎、関節症、喘息、過敏性腸管症候群、クローン病、腹膜炎、胃食道逆流、ぶどう膜炎、ギラン−バレー症候群、糸球体腎炎、エリテマトーデス、乾癬、一定形態の腫瘍、例えば上皮腫、腺癌または肉腫などの成長、およびグラム陽性またはグラム陰性細菌の細胞内または細胞外感染の予防および／または治療に、特に有用である。
【０２１４】
用量は、望ましい効果、治療期間および用いられる投与経路に依存し；用量は一般的に、成人の場合の経口経路では１日当たり１mg〜１００mgであり、単位用量は０.５mg〜５０mgの活性物質の範囲である。
一般的に、医師は適切な用量を、治療すべき個体の年齢、体重および他の全ての個人的ファクターの関数として決定するであろう。
本発明に係る組成物を以下の実施例により説明する。
【０２１５】
実施例Ａ
５０mg用量の活性生成物を含み、下記の組成を有するゲルカプセルを、通常の技術に従って製造する：
式(Ｉ)の化合物                      ５０mg
セルロース                          １８mg
ラクトース                          ５５mg
コロイドシリカ                        １mg
カルボキシメチル澱粉ナトリウム      １０mg
タルク                              １０mg
ステアリン酸マグネシウム              １mg
【０２１６】
実施例Ｂ
５０mg用量の活性生成物を含み、下記の組成を有する錠剤を、通常の技術に従って製造する：
式(Ｉ)の化合物                      ５０mg
ラクトース                        １０４mg
セルロース                          ４０mg
ポリビドン                          １０mg
カルボキシメチル澱粉ナトリウム      ２２mg
タルク                              １０mg
ステアリン酸マグネシウム              ２mg
コロイドシリカ                        ２mg
ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび二酸化チタン混合物(７２／３.５／２４.５)を加えて、出来上がったフィルム被覆錠剤１錠の重量を２４５mgにする
【０２１７】
実施例Ｃ
１０mgの活性生成物を含み、下記の組成を有する注射可能な溶液を、通常の技術に従って製造する：
式(Ｉ)の化合物                      １０mg
安息香酸                            ８０mg
ベンジルアルコール                    ０.０６ml
安息香酸ナトリウム                  ８０mg
９５％エタノール                      ０.４ml
水酸化ナトリウム                    ２４mg
プロピレングリコール                  １.６ml
水を加えて全量                        ４ml
【０２１８】
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物、そのラセミ混合物、エナンチオマーおよびジアステレオイソマー、およびそれらの混合物またはそれらの製薬上許容される塩を投与することによる、誘導性ＮＯ−合成酵素（ＮＯＳ−２またはｉＮＯＳ）の誘導による酸化窒素（ＮＯ）の異常産生が関連する疾患を予防または治療する方法に関する。