(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
0004340741.tif 000194
〔式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、又はＮ（Ｒ10Ｒ11）（式中、Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、それぞれ、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）であるか、或いは、Ｒ1とＲ2は、環ｂの隣接する位置に結合し、一緒に、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであるＲ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである、或いは、Ｒ4は−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−を示し、これは（ｉ）環ｂの２位に結合し、環ｂと融合して飽和の５員又は６員の窒素含有環を完成するか、又は（ii）単結合であるＸが結合する位置に隣接する環ａの位置に結合し、環ａと融合して飽和の５員又は６員の窒素含有環を完成する；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｘは、直接結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ−（ＣＨ2）p−又は−Ｏ−（ＣＨ2）p−（ｐは１〜６の整数である）である；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシである；
ｑは、０又は１である；
Ａｒは、不飽和の炭素環又は複素環基である；
Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、それぞれ、Ｈ、非置換若しくは置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、−ＮＨＯＨ、ニトロ、上記した基Ｎ（Ｒ10Ｒ11）又は基ＳＲ12（式中、Ｒ12はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）であるか；或いは、Ｒ7及びＲ8は、隣接する炭素原子に位置する場合に、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環又はメチレンジオキシ置換基を形成する；
Ｒ9は、フェニル又は不飽和複素環基であり、それぞれは、非置換又はＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ニトロ、アセチル、ベンゾイル若しくは上記したＮ（Ｒ10Ｒ11）によって置換されている、或いは、該フェニル又は複素環基の隣接する環位置にある二個の置換基は、一緒になって、飽和若しくは不飽和の６員環を完成するか、又はメチレンジオキシ基を形成する；
ｎは、０又１である；
ｍは、０又は１〜６の整数である〕
のアントラニル酸誘導体又はその薬学的に許容できる塩である化合物。
【請求項２】
アントラニル酸誘導体が、下記構造（Ａ）；
0004340741.tif 000195
〔式中、（ａ）Ｒ1とＲ2の両方がＨであることはないという条件で、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ10Ｒ11）、ハロゲン又はＣ2−Ｃ6アルコキシであるか、或いは、ＲはＨであり、
Ｒ1とＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成し；Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａｒ、Ｘ及びｍのそれぞれは、請求項１と同様である；或いは
（ｂ）Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれＨ又はＯＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａｒ、Ｘ及びｍのそれぞれは、請求項１と同様である〕
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アントラニル酸誘導体が、下記構造（Ｂ）：
0004340741.tif 000196
〔式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ9、Ａｒ及びｎは、請求項１と同様である〕。
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
アントラニル酸誘導体が、下記構造（Ｃ）：
0004340741.tif 000197
〔式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ9、Ａｒ、Ｘ及びｍは、請求項１と同様である〕
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
アントラニル酸誘導体が、下記構造（Ｄ）：
0004340741.tif 000198
〔式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ9、Ａｒ、ｍ及びｎは、前記式（Ｉ）と同様であり、環ａの３位又は４位に存在するＸは、請求項１と同様である〕
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ia）：
0004340741.tif 000199
〔式中、Ｒ11及びＲ21は、同一又は異なってよく、それぞれ水素又はメトキシである；Ｒ31及びＲ41は、同一又は異なってよく、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＯＨ、メトキシ、ヒドロキシ及びフェニルから選ばれるか；或いはＲ31とＲ41は、隣接する炭素原子に位置する場合に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環又はメチレンジオキシ置換基を形成する；Ｒ51は、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェン、３−チオフェン、２−インドリル若しくは２−ベンゾフラニルであるか、又は下記式（II’）、（III’）若しくは（IV’）のうちの一つの環である：
0004340741.tif 000200
（式中、Ｒ61及びＲ71は、同一又は異なってよく、水素、直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ121、ＮＯ2、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル及びベンゾイルから選ばれるか、或いは、Ｒ61とＲ71は、隣接する炭素原子上に位置する場合に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環又はメチレンジオキシ置換基を形成する；
Ｒ81及びＲ91は、同一又は異なってよく、それぞれ水素、メチル又はメトキシであるか、或いはＲ81とＲ91は、隣接する炭素原子上に位置する場合に、それらが結合しているピリジンと一緒になって、キノリン又は５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環系を形成する；
Ｒ101及びＲ111は、同一又は異なってよく、それぞれ水素、メチル又はプロピオニルであるか；或いは、Ｒ101とＲ111は、隣接する炭素原子上に位置する場合に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成する、
Ｒ121は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はアセチルである）；
ｒは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である〕
のアントラニル酸誘導体又はその薬学的に許容できる塩である化合物。
【請求項７】
式（Ia）において、ｒは１、ｓは２、Ｒ11とＲ21は、両方メトキシであり、Ｒ51は、２−キノキサリン基、３−キノリン基、２−ピラジン基又は３−ピリジン基であり、これらの全ての基は非置換又は置換されていて良い請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
２−クロロ−キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−チオフェン−３−イル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−チオフェン−３−イル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（３−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（３−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（３−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（４−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−チオフェン−３−イル）−アミド
Ｎ−（４−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−チオフェン−３−イル）−６−メチル−ニコチンアミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルスルファニル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（３−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−ピラジン−２−イル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（７，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸｛２−［４−（２−｛［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミノ｝−エチル）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３，４−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エトキシ］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛３−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−エチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［メチル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［ブチル−（３，４，−ジメトキシ−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（４−ブトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−２−メチル−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−２−メトキシ−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛［（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−｛３−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−メチル−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−２−メトキシ−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
ピラジン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−２−メチル−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
ピラジン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−２−メトキシ−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛３−［３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
Ｎ−［２−（４−｛［（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−メチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−ニコチンアミド
キノリン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−｛２−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−６−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジエトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（６−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−５−メチル−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−イソプロピル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−フェニル］−アミド
キノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−フェニルカルバモイル）−５−ニトロ−フェニル］−アミド
２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−６−クロロ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−５−クロロ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−クロロ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−５−ブロモ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−４−フルオロ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド
２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−メトキシ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−ヒドロキシ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−４−ニトロ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−４−アミノ−ベンズアミド
２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−５−フェニル−ベンズアミド
３−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−ナフタレン−２−カルボン酸［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−アミド
２−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−プロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−ペンチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−シクロヘキシル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
ビフェニル−４−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
ナフタレン−２−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
２−（４−ジエチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−フェノキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−ベンゾイル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−ベンジル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−シクロヘキシルオキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
ピリジン−２−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
Ｎ−｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−ニコチンアミド
Ｎ−｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−イソニコチンアミド
ピラジン−２−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
イソキノリン−１−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
キノリン−２−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
イソキノリン−３−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
キノリン−３−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
チオフェン−３−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛２−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−ヒドロキシアミノ−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−メチル−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−ニトロ−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−フルオロ−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−３−フルオロ−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−フルオロ−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−フルオロ−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−フルオロ−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（６−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−ニトロ−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−メチル−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−メチル−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−クロロ−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−クロロ−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−アミノ−フェニル）−アミド
キノリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
ピリジン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
Ｎ−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−ニコチンアミド
Ｎ−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−イソニコチンアミド
ピラジン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
Ｎ−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−６−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−６−メトキシ−ニコチンアミド
５−プロピオニル−ピラジン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−５−メチル−ベンズアミド
２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−４−メチル−ベンズアミド
２−ベンゾイルアミノ−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−６−メチル−ベンズアミド
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
酢酸２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニルカルバモイル）−フェニルエステル
酢酸３−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニルカルバモイル）−フェニルエステル
酢酸４−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニルカルバモイル）−フェニルエステル
２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（４−イソプロピルベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（４−シクロヘキシル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
ナフタレン−１−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
ナフタレン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
２−（３，４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
チオフェン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
チオフェン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
フラン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
ベンゾフラン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
２−（４−シクロヘキシル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−ベンズアミド
２−（４−シクロヘキシル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［３−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノキサリン−２−カルボン酸（２−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド
キノリン−３−カルボン酸｛２−［４−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−アミド又はその薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項９】
薬学的な又は獣医薬的な担体又は希釈剤及び、有効成分として請求項１又は６に記載の化合物を含む薬学的な又は獣医薬的な組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、該方法が：（ａ）一般式（VI）
0004340741.tif 000201
｛式中、Ａｒ、Ｒ7及びＲ8は請求項１に定義されるものであり、Ｚは、部分：
0004340741.tif 000202
（式中、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ6及びＸは、請求項１に定義されるものである）である。｝
のアミノベンズアミドを、一般式Ｒ9−ＣＯＯＨのカルボン酸又は活性化されたその誘導体（式中Ｒ9は請求項１に定義されるものである。）で処理すること；及び所望ならば、存在するいかなる任意の保護基を除去し、及び／又は所望ならば、一般式（Ｉ）の１つの化合物を他の一般式（Ｉ）の化合物に変換すること、及び／又は所望ならば一般式（Ｉ）の１つの化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、及び／又は所望ならば、塩を一般式（Ｉ）の遊離の化合物に変換すること、を含む方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、該方法が：（ｂ）一般式XII：
0004340741.tif 000203
（式中、Ａｒ、Ｒ5、Ｒ6〜Ｒ9、Ｘ、ｑ及びｍは、請求項１に定義されるものである。）の化合物を、一般式XX：
0004340741.tif 000204
（式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4及びｎは、請求項１に定義されるものである。）のアミンで処理すること；及び所望ならば、存在するいかなる任意の保護基を除去し、及び／又は所望ならば、一般式（Ｉ）の１つの化合物を他の一般式（Ｉ）の化合物に変換すること、及び／又は所望ならば一般式（Ｉ）の１つの化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、及び／又は所望ならば、塩を一般式（Ｉ）の遊離の化合物に変換すること、を含む方法。
【請求項１２】
請求項６に記載の化合物の製造方法であって、該方法が：（ａ）一般式VIII’
0004340741.tif 000205
｛式中、Ｒ31及びＲ41は請求項６に定義されるものであり、必要ならば保護されていても良く、Ｚ’は部分
0004340741.tif 000206
（ｒ、ｓ、Ｒ11及びＲ21は請求項６に定義されるものである。）である｝のアミノベンズアミドを、一般式Ｒ51−ＣＯＯＨのカルボン酸又はその活性化誘導体（Ｒ51は請求項６に定義されているものである。）で処理すること；及び所望ならば存在するいかなる任意の保護基を除去すること、及び／又は所望ならば一般式（Ia）の一つの化合物を一般式（Ia）の他の化合物に変換すること、及び／又は所望ならば一般式（Ia）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、及び／又は所望ならば塩を一般式（Ia）の遊離の化合物に変換すること、を含む方法。
【請求項１３】
請求項６に記載の化合物の製造方法であって、該方法が：（ｂ）一般式XII’
0004340741.tif 000207
（式中、Ｒ51は請求項６に定義されているものである。）の化合物を、一般式IX’
0004340741.tif 000208
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ11及びＲ21は請求項６に定義されているものである。）のアミンで処理すること；及び所望ならば存在するいかなる任意の保護基を除去すること、及び／又は所望ならば一般式（Ia）の一つの化合物を一般式（Ia）の他の化合物に変換すること、及び／又は所望ならば一般式（Ia）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、及び／又は所望ならば塩を一般式（Ia）の遊離の化合物に変換すること、を含む方法。
【請求項１４】
請求項６に記載の化合物の製造方法であって、該方法が：（ｃ）一般式XIII’
0004340741.tif 000209
（式中、Ｒ51は前記に定義されているものである。）のアザラクトンを、一般式（IX’）
0004340741.tif 000210
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ11及びＲ21は前記の通りである。）のアミンで処理すること；及び所望ならば存在するいかなる任意の保護基を除去すること、及び／又は所望ならば一般式（Ia）の一つの化合物を一般式（Ia）の他の化合物に変換すること、及び／又は所望ならば一般式（Ia）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、及び／又は所望ならば塩を一般式（Ia）の遊離の化合物に変換すること、を含む方法。
【請求項１５】
請求項１に記載のアントラニル酸誘導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１６】
請求項６に記載のアントラニル酸誘導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１７】
請求項１に記載のアントラニル酸誘導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含むＰ−ｇｐ阻害剤。
【請求項１８】
請求項６に記載のアントラニル酸誘導体又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含むＰ−ｇｐ阻害剤。
【請求項１９】
Ｐ−ｇｐ阻害剤として使用するための医薬製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、Ｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の過剰生産によって引き起こされるＭＤＲのモジュレーター（modulator）として有用な化合物、その製法、並びに該化合物を含有する医薬及び獣医薬組成物に関する。
ある種の細胞障害剤（cytotoxic agent）による治療に対する腫瘍の耐性は、癌患者の化学療法の成功の妨げとなっている。腫瘍は、それまでの治療で用いた細胞障害剤に対する耐性を得ることがある。また、腫瘍は、それまで晒されておらず、以前の腫瘍治療で用いた如何なる薬剤に対する作用の構造又は機構にも関係の無い細胞障害剤に対する固有の耐性又は交差耐性（cross resistance）を示すこともある。
同様に、ある種の病原体は、その病原体が引き起こす疾病又は障害について、それまでの治療で用いた医薬品に対する耐性を得ることがある。また、病原体は、それまでに晒されていない医薬品に対する固有の耐性又は交差耐性を示すこともある。この作用の例としては、マラリア、結核、リーシュマニア症及びアメーバ赤痢の多剤耐性の形態がある。これらの現象は、多剤耐性（ＭＤＲ）と総称されている。
最も一般的なＭＤＲの形態は、薬剤を汲み出すことによって細胞中での薬剤の蓄積を減少させることができる蛋白である、Ｐ−ｇｐの細胞膜中での過剰生産によって引き起こされる。この蛋白は、腫瘍細胞での多剤耐性の主要な原因であることが示された（Beck, W.T. Biochem. Pharmacol, 1987, 36, 2879-2887）。
Ｐ−糖蛋白は、癌細胞に加えて、肝臓、小腸、腎臓及び血液−脳内皮等の多くの正常なヒトの組織中でも見出されている。Ｐ−ｇｐは、これらの全ての組織における細胞の分泌性領域に局在化している。この様な局在化は、Ｐ−ｇｐが生物学的障壁を越えて外部から毒性物質を吸収することを制限する役割を果たすであろうことを示唆している。
その結果、Ｐ−ｇｄ阻害物質は、細胞障害剤に対する癌細胞の感受性を増大する能力に加えて、ある種の薬剤の正味の経口吸収を増加し、血液−脳関門を通過する薬剤の輸送を改善することが期待される。実際、Ｐ−ｇｐ阻害剤であるサイクロスポリンの投与は、ラットにおいて、アセブトロール（acebutolol）及びビンブラスチン（vinblastine）の腸吸収をそれぞれ２．６倍及び２．２倍に増加することが示されており（Tereo, T.他、J. Pharm. Pharmacol, 1996, 48, 1083-1089）、一方、mdr 1a Ｐ−ｇｐ遺伝子の欠損したマウスについては、中枢神経毒殺虫薬イベルメクチン（ivermectin）に対する感受性が１００倍まで増加することが示されている（Schinkel, A.H. 他、Cell 1994, 77, 491-502）。脳における薬剤レベルの増加の他に、Ｐ−ｇｐ欠損マウスは、多くの組織において薬剤レベルが増加し、薬剤排出が減少することが示された。
耐性修飾剤（resistance modifying agent）又はＲＭＡと名付けられた、ＭＤＲをモジュレートするためにこれまで用いられてきた薬剤の不利な点は、これらが、しばしば、低い薬物動態プロフィール（pharmacokinetic profile）を有すること及び／又はＭＤＲモジュレーションに必要な濃度で毒性があることである。
今回、一連のアントラニル酸誘導体がＰ−ｇｐの阻害剤としての活性を有し、従って、腫瘍及び病原体の多剤耐性を抑えるために使用できることが見出された。また、これらは、ある種の薬剤の吸収、分布、代謝及び排出特性の改善に大きな有用性を有している。
従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
0004340741.tif 000002
〔式中、
Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、又はＮ（Ｒ10Ｒ11）（式中、Ｒ10及びＲ11は、同一又は異なって、それぞれ、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）であるか、或いは、Ｒ1とＲ2は、環ｂの隣接する位置に結合し、一緒に、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ3は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルである
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである、或いは、Ｒ4は、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−を示し、これは（ｉ）環ｂの２位に結合し、環ｂと融合して飽和の５員又は６員の窒素含有環を完成するか、又は（ii）単結合であるＸが結合する位置に隣接する環ａの位置に結合し、環ａと融合して飽和の５員又は６員の窒素含有環を完成する；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｘは、直接結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ-（ＣＨ2）p−又は−Ｏ-（ＣＨ2）p−（ｐは１〜６の整数である）である；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシである；
ｑは、０又は１である；
Ａｒは、不飽和の炭素環又は複素環基である；
Ｒ7及びＲ8は、同一又は異なって、それぞれ、Ｈ、非置換若しくは置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、−ＮＨＯＨ、ニトロ、上記した基Ｎ（Ｒ10Ｒ11）又は基ＳＲ12（式中、Ｒ12はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルである）であるか、或いは、Ｒ7及びＲ8は、隣接する炭素原子に位置する場合に、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環又はメチレンジオキシ置換基を形成する；
Ｒ9は、フェニル又は不飽和複素環基であり、それぞれは、非置換又はＣ1−Ｃ6アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ニトロ、アセチル、ベンゾイル若しくは上記したＮ（Ｒ10Ｒ11）によって置換されている、或いは、該フェニル又は複素環基の隣接する環位置にある二個の置換基は、一緒になって、飽和若しくは不飽和の６員環を完成するか、又はメチレンジオキシ基を形成する；
ｎは、０又１である；及び
ｍは、０又は１〜６の整数である〕
のアントラニル酸誘導体又はその薬学的に許容できる塩である化合物を提供する。
基Ｘは、Ｒ6により占められていない環ａの２〜６位のいずれか一つに結合する。好ましくは、基Ｘは３位又は４位に結合する。好ましい一連の化合物において、Ｒ6は環ａの２位に存在し、Ｘは、３位又は４位に存在する。或いは、Ｘが環ａの３位又は４位に存在する場合には、Ｒ6は代わりに５位を占めてもよい。環ａの自由回転により、６位は、２位と同等である。
ｍの値は、好ましくは、０又は１〜３の整数、より好ましくは１又は２である。ｑの値は、好ましくは１である。
Ｃ1-Ｃ6アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状でよい。Ｃ1-Ｃ6アルキル基は、代表的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ1−Ｃ4アルキル基である。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましくは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基は、代表的には、一個又は二個以上のハロゲン原子、例えば、１、２又は３個のハロゲン原子によって置換されたものである。これは、例えば、トリフルオロメチル等のパーハロアルキル基でよい。
Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基は、直鎖状又は分岐鎖状でよい。これは、代表的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等のＣ1−Ｃ4アルコキシ基である。整数ｍは、１〜６であり、代表的には、１、２又は３である。
不飽和の炭素環基は、代表的には、少なくとも一個の不飽和結合を含むＣ5−Ｃ10炭素環基、例えば、フェニル又はナフチル基等のＣ6−Ｃ10アリール基である。不飽和の複素環基は、代表的には、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれた一個又は二個以上のヘテロ原子を含み、場合によっては、ベンゼン環若しくは第２の同様の５員若しくは６員の複素環と融合した、少なくとも一個の不飽和結合を有する５員又は６員の複素環である。
不飽和の複素環基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、インドール、イソインドール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、チエノピラジン、ピラン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、プリン又はトリアジン基等でよい。上記複素環は、非置換であるか、又は一個若しくは二個以上の置換基、例えば、ＯＨ、ハロゲン、非置換若しくはＣＦ3等の例えばハロゲンにより置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ及び上記したアミノ基Ｎ（Ｒ10Ｒ11）から選ばれた一個若しくは二個以上の置換基によって置換されていてもよい。
好ましくは、Ｒ9で表される複素環基は少なくとも一個の窒素原子を含み、Ａｒで表される複素環基は少なくとも一個の窒素原子又は硫黄原子を含む。
一連の好ましい化合物において、ｎは０であり、Ｒ4は、環ｂの２位又は６位に結合した−ＣＨ2ＣＨ2−を示し、環ｂと共にテトラヒドロイソキノリン基を完成する。或いは、ｎは１であり、Ｒ4は環ｂの２位又は６位に結合した−ＣＨ2−であり、環ｂと共にテトラヒドロイソキノリン基を完成する。
その他の一連の好ましい化合物では、ｍは１であり、Ｘは環ａの３位又は４位に結合した単結合であり、Ｒ4は、環ａの３位又は４位にそれぞれ隣接する環位置に結合した−ＣＨ2−を示し、環ａと共にテトラヒドロイソキノリン基を完成する。或いは、ｍは０であり、Ｘは環ａの３位又は４位に結合した単結合であり、Ｒ4は、環ａの３位又は４位にそれぞれ隣接する環位置に結合した−ＣＨ2ＣＨ2−であり、環ａと共にテトラヒドロイソキノリン基を完成する。
Ａｒ部分は、好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、チオフェン、チエノピラジン、ピリジン、ピラジン、インドール又はフラン環である。
基Ｒ9は、好ましくは、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール又はイソチアゾール基である。より好ましくは、Ｒ9は、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−４−イル又はチアゾール−４−イル基である。
Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及びニトロから選ばれるか、或いは、ＲはＨであり、Ｒ1とＲ2は、環ｂの２位と３位、３位と４位、４位と５位、又は５位と６位に結合し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成する。
好ましい態様として、本発明のアントラニル酸は、下記一般式（Ia）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩である：
0004340741.tif 000003
〔式中、
Ｒ11及びＲ21は、同一又は異なってよく、それぞれ水素又はメトキシである；
Ｒ31及びＲ41は、同一又は異なってよく、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＮＨＯＨ、メトキシ、ヒドロキシ及びフェニルから選ばれるか；或いはＲ31とＲ41は、隣接する炭素原子に位置する場合に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環又はメチレンジオキシ置換基を形成する、
Ｒ51は、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェン、３−チオフェン、２−インドリル若しくは２−ベンゾフラニルであるか、又は下記式（II’）、（III’）若しくは（IV’）のうちの一つの環である：
0004340741.tif 000004
（式中、Ｒ61及びＲ71は、同一又は異なってよく、水素、直鎖状若しくは分岐鎖状のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ121、ＮＯ2、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチル及びベンゾイルから選ばれるか、或いはＲ61とＲ71は、隣接する炭素原子に位置する場合に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環又はメチレンジオキシ置換基を形成する；
Ｒ81及びＲ91は、同一又は異なってよく、それぞれ水素、メチル又はメトキシであるか、或いはＲ81とＲ91は、隣接する炭素上に位置する場合に、それらが結合しているピリジン環と一緒になって、キノリン又は５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環系を形成する；
Ｒ101及びＲ111は、同一又は異なってよく、それぞれ水素、メチル又はプロピオニルであるか；或いはＲ101とＲ111は、隣接する炭素原子に位置する場合に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン環を形成する、
Ｒ121は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はアセチルである）；
ｒは０又は１であり、
ｓは１、２又は３である〕。
整数ｓは、１〜３であり、好ましくは１又は２である。好ましい一連の式（Ia）の化合物において、ｒは１、ｓは２、Ｒ11とＲ21は、両方メトキシであり、Ｒ51は、２−キノキサリン基、３−キノリン基、２−ピラジン基又は３−ピリジン基であり、これらの全ての基は非置換又は置換されていて良い。
他の態様として、本発明のアントラニル酸は、下記構造（Ａ）を有する；
0004340741.tif 000005
〔式中、
（ａ）Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、全てがＨであることはないという条件で、同一又は異なって、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ10Ｒ11）、ハロゲン又はＣ2−Ｃ6アルコキシであるか、或いは、ＲはＨであり、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を形成し；Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａｒ、Ｘ及びｍのそれぞれは、前記式（Ｉ）と同様である；或いは
（ｂ）Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、それぞれＨ又はＯＭｅであり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ａｒ、Ｘ及びｍのそれぞれは、前記と同様である〕。
他の態様として、本発明のアントラニル酸は、下記構造（Ｂ）を有する：
0004340741.tif 000006
〔式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ9、Ａｒ及びｎは、前記式（Ｉ）と同様である〕。
更に他の態様として、本発明のアントラニル酸は、下記構造（Ｃ）を有する：
0004340741.tif 000007
〔式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ9、Ａｒ、Ｘ及びｍは、前記式（Ｉ）と同様である〕。
更に他の態様として、本発明のアントラニル酸は、下記構造（Ｄ）を有する：
0004340741.tif 000008
〔式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ9、Ａｒ、ｍ及びｎは、前記式（Ｉ）と同様であり、環ａの３位又は４位に存在するＸは、前記式（Ｉ）と同様である〕。
好ましい一連の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、Ｈ、ＯＨ又はメトキシである。
環ａにおいて、Ｒ6は２位〜６位のいずれか一つに結合する。代表的には、Ｒ6は、環ａの２位に結合する。
本発明の好ましい化合物の例は、以下の通りである。
0004340741.tif 000009
0004340741.tif 000010
0004340741.tif 000011
0004340741.tif 000012
0004340741.tif 000013
0004340741.tif 000014
0004340741.tif 000015
0004340741.tif 000016
0004340741.tif 000017
0004340741.tif 000018
0004340741.tif 000019
0004340741.tif 000020
0004340741.tif 000021
0004340741.tif 000022
0004340741.tif 000023
0004340741.tif 000024
0004340741.tif 000025
0004340741.tif 000026
0004340741.tif 000027
一般式（Ｉ）の化合物は、
（a）一般式（VI）
0004340741.tif 000028
｛式中、Ａｒ、Ｒ7及びＲ8は上記に同じであり、Ｚは、：
0004340741.tif 000029
（式中、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ6及びＸは、上記に同じ。）の基である。｝
のアミノベンズアミドを、一般式  Ｒ9−ＣＯＯＨのカルボン酸又は活性化されたその誘導体（式中Ｒ9は上記に同じ。）で処理すること；又は
（b）一般式XII：
0004340741.tif 000030
（式中、Ａｒ、Ｒ5、Ｒ6〜Ｒ9、Ｘ、ｑ及びｍは上記に同じ。）の化合物を、一般式XX：
0004340741.tif 000031
（式中、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4及びｎは、上記に同じ。）のアミンで処理すること；及び、所望ならば、存在するいかなる任意の保護基を除去し、及び／又は所望ならば、一般式（Ｉ）の１つの化合物を他の一般式（Ｉ）の化合物に変換し、及び／又は所望ならば、一般式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換し、及び／又は所望ならば、一般式（Ｉ）の化合物の塩を遊離の化合物に変換すること、
を含む方法によって製造することができる。
製法変形（a）において、カルボン酸Ｒ9−ＣＯＯＨは、市販品として入手することができるか、又は以下の参考例６Ａに記載のごとく製造することができる。該酸は、対応する酸クロライドＲ9−ＣＯＣｌとして活性化してもよい。これは、市販品として、又は遊離のカルボン酸Ｒ9−ＣＯＯＨを塩化チオニル処理することによって製造することができる。又は、カルボン酸Ｒ9−ＣＯＯＨは、シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミド  メチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで、又は２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドで活性化することもできる。
一般式VIのアミノベンズアミドは、以下のスキーム１に例示される（Ｚ、Ｒ7、Ｒ8及びＡｒは、上記に同じ。）３種のルートの内１つによって得ることができる。第１のルートは、適当に置換された、市販品として入手できるアントラニル酸IVと一般式IXのアミンとの直接カップリング（ステップiii）を含むものであり、以下の参考例４Ａにより詳細に記載されている。出発物質の一般式IXのアミンは、以下の参考例１Ａの記載に従って製造することができる。
第２のルートは、適当に置換された、市販品として入手できるニトロ安息香酸IIIのカップリング及び引き続きニトロ基のアミノ基への還元（ステップ１及びii）を含む。これらのステップは、下記の参考例２Ａ及び３Ａにより詳細に記載されている。第３のルートは、４段階を含み、市販品として入手できるアミノエステルVIIから出発する。このルートは、以下の参考例５により詳細に記載されている。
0004340741.tif 000032
別法（b）において、式XXのアミンは、公知の化合物であるか、又は公知の出発物質から有機化学における常法を用いて、例えば実施例３に記載されているようにして、調製できる。式XIIの中間体ブロマイドは、式XVIIの対応するヒドロキシ化合物をブロム化剤で処理することにより、調製される。好適なブロム化剤としては、Ｎ−ブロモサクシンイミドが包含される。式XVIIのヒドロキシ化合物は、スキーム２で図解した様にして、調製することができる。スキーム２の反応は、後記参考例７に、更に詳細に記載されている。
0004340741.tif 000033
Ｐが水酸基の保護基である、出発物質の式XIIIのアミノ誘導体は、相当する保護されたニトロ誘導体から、還元例えばＰｔＯ2存在下ＥｔＯＨ中でＨ2での処理により、調製される。保護されたニトロ誘導体は、保護されていないニトロ誘導体を基Ｐを与える保護基で処理することにより、順次得られる。
ステップ（ｉ）は、代表的には、塩基例えばトリエチルアミンの存在下に、式XIII及びXIVの化合物を一緒に反応させることにより、行われる。得られた化合物は、例えば化合物XIIIの調製についての上記条件下で、ステップ（ii）において還元されて、式XVの中間化合物を与える。
ステップ（iii）は、塩基の存在下有機溶剤中で式XVの化合物を化合物Ｒ9−ＣＯＣｌで処理することを包含しており、式XVIの化合物を得る。後者の化合物は、ステップ（iv）で脱保護され、得られた式XVIIの脱保護誘導体は、ステップ（ｖ）でブロム化剤で処理されて所望の式XIIの化合物を得る。
式（Ia）の化合物は、以下のステップを含む方法によっても製造できる：
（ａ’）式VIII’
0004340741.tif 000034
（式中、Ｒ31及びＲ41は前記の通りであり、必要ならば任意に保護されていても良く、Ｚ’は部分
0004340741.tif 000035
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ11及びＲ21は前記の通りである）である）のアミノベンズアミドを、式Ｒ51−ＣＯＯＨ（Ｒ51は前記の通り）のカルボン酸又はその活性化誘導体で処理する；又は
（ｂ’）式XII’
0004340741.tif 000036
（式中、Ｒ51は前記の通り）の化合物を、式IX’
0004340741.tif 000037
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ11及びＲ21は前記の通りである）のアミンで処理して、Ｒ31及びＲ41が共に水素である式（Ia）の化合物を製造する；又は
（ｃ’）式XIII’
0004340741.tif 000038
（式中Ｒ51は前記の通り）のアザラクトンを、式（IX’）
0004340741.tif 000039
（式中、ｒ、ｓ、Ｒ11及びＲ21は前記の通りである）のアミンで処理して、Ｒ31及びＲ41が共に水素である式（Ia）の化合物を製造し；及び所望ならば存在するいかなる任意保護基も除去し、及び／又は所望ならば式（Ia）の一つの化合物を式（Ia）の他の化合物に変換し、及び／又は所望ならば式（Ia）の一つの化合物をその薬学的に許容される塩に変換し、及び／又は所望ならば塩を式（Ia）の遊離の化合物に変換する。
別法（ａ’）において、カルボン酸Ｒ51−ＣＯＯＨは、市販の化合物であるか、又は後記参考例６Ｂに記載されるようにして調製できる。その酸は、相当する酸クロライドＲ51−ＣＯＣｌとして、活性化できる。これは、商業的に得られるか、又は遊離カルボン酸Ｒ51−ＣＯＯＨをチオニルクロライドで処理して調製できる。代替的には、カルボン酸Ｒ51−ＣＯＯＨは、シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルフォリノエチル）−カルボジイミド  メチル−ｐ−トルエン  スルホネート及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで、又は２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイドで、活性化できる。
式VIII’の２−アミノベンズアミドは、２つのルートの内の一つにより、製造できる。第一法は、相当する２−ニトロベンズアミドの還元、例えばＰｔＯ2触媒存在下水素での処理を包含する。２−ニトロベンズアミドは、次いで、活性化されていても良い相当する２−ニトロ安息香酸を、前記式IX’のアミンで処理して製造することができる。式IX’のアミンの調製は、後記参考例１Ｂに記載されている。中間体VIII’へのステップは、下記スキーム３に、図解されている。スキーム中のステップ（ｉ）、（ii）及び（iii）は、それぞれ後記参考例２Ｂ、３Ｂ及び４Ｂに記載され、続いてステップ（iii）は参考例４Ｂに記載されている。アミンIX’の製造は、後記参考例１Ｂに記載されている。
0004340741.tif 000040
別法（ｂ’）において、式XII’の中間体は、市販のメチルアントラ二レートを、ジクロロメタン中トリエチルアミンの存在下酸クロライドで処理して調製される相当するメチルエステルの加水分解により調製される。これらのステップは、後記参考例６に記載されている。
別法（ｃ’）において、式XIII’のアザラクトンは、市販のアントラニル酸を、ピリジン又はピリジン／ジクロロメタン混合物中、一般式Ｒ51−ＣＯＣｌの酸クロライドで、０℃、３〜８時間処理することにより、調製される。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩に変換でき、そして塩は、常法により、遊離の化合物に変換できる。塩は、モノ塩又は二塩（bis salts）であって良い。二塩又は複塩は、式（１）の化合物の構造中に二つの塩基性窒素原子が存在するときに、形成できる。好適な塩としては、薬学的に許容される無機酸又は有機酸による塩が包含される。無機酸の例としては、塩酸、硫酸及びオルソリン酸が包含される。有機酸の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸（mucic acid）及びコハク酸が包含される。二塩としては、特にビス−塩酸及びビス−メシレート（bis-mesylates）が包含される。
式（Ｉ）の化合物から他の式（Ｉ）の化合物への必要に応じた変換は、常法により行うことができる。例えば、−０ＣＯＭｅのようなエステル化された水酸基を含む式（Ｉ）の化合物は、例えばアルカリ加水分解等の加水分解により遊離水酸基を含む式（Ｉ）の化合物へ変換することができる。遊離水酸基を含む式（Ｉ）の化合物は、例えば適当なカルボン酸、酸ハライド又は酸無水物と反応させるエステル化によって、エステル化された水酸基を含む式（Ｉ）の化合物へ変換することができる。
ハロゲンを含む化合物は、スズキカップリングにより、アリール基を含む化合物に変換できる（Miyaura M, Yanagi T and Suzuki, A, Synth. Commun. 1981 vol 11, p513）。ニトロ基を含む式（Ｉ）の化合物は、還元例えばＰｔＯ2触媒存在下水素ガスでの処理により、アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物へ変換することができる。同様に、ニトロ基を含む式（Ｉ）の化合物は、還元例えばＰｔＯ2触媒存在下適切に制御された条件下で水素ガスで処理することにより、ヒドロキシアミノ基−ＮＨＯＨを含む式（Ｉ）の化合物へ変換することができる。
多剤耐性を示す癌細胞（ＭＤＲ細胞という）は、相当する薬剤感受性細胞に比して、細胞内薬剤蓄積の減少を示す。前に論じた様に、インビトロ由来のＭＤＲ細胞株を用いた研究は、ＭＤＲがしばしば薬剤結合性を有する形質膜糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の増加した発現と結びついていることを、示している。Ｐ−ｇｐは、多くの疎水性化合物の流出ポンプとして機能していると考えられ、そしてクローン化されたＰ−ｇｐを用いたトランスフェクションの研究は、その過剰発現は細胞にＭＤＲ表現型を与え得ることを示している：例えば、Ann. Rev. Biochem 58 137-171（1989）参照。
正常組織におけるＰ−ｇｐの主要な機能は、細胞内の毒素を細胞から排出することである。Ｐ−ｇｐの過剰発現が、多剤耐性における臨床的役割を果たしているのかも知れないことを示唆する証拠が存在している。Ｐ−ｇｐのｍＲＮＡ又は蛋白の増加したレベルは、ヒトの癌の多くの形態−白血病、リンパ腫、肉腫（sarcomas）及び癌腫（carcinomas）−において検出された。実際に、化学療法からの再発後に得られた腫瘍バイオプシーにおいて、いくつかのケースでＰ−ｇｐレベルが上昇していることが見出されている。
Ｐ−ｇｐを介したＭＤＲにおけるＰ−ｇｐ機能の阻害は、細胞中の抗癌剤の正味の蓄積に導くことが示されている。例えば、公知のカルシウムチャンネルブロッカーであるベラパミルは、インビトロ及びインビボで、ＭＤＲ細胞をビンカアルカロイド（Vinca alkaloids）に感受性にすることが示されている：Cancer Res., 41, 1967-1972（1981）。提案された作用機構は、Ｐ−ｇｐへの結合についての抗癌剤との競合を包含する。この機構により作用する、構造的に関連しない耐性−修正剤の範囲としては、タモキシフェン（ノルバデックス：ＩＣＩ）及び関連化合物、並びにシクロスポリンＡ及び誘導体等が記載されている。
式Ｉのアントラニル酸誘導体及びその薬学的に許容される塩（以下、「本化合物」という）は、Ｐ−ｇｐの阻害剤としての活性を有することが生物学的試験において見出された。それらは、ＭＤＲ特にＰ−ｇｐを介したＭＤＲをモジュレートするのに使用できる。結果は、後記実施例１に示されている。Ｐ−ｇｐ阻害剤としての本化合物は、多剤耐性の修正剤、また耐性修正剤（resistance-modifying agents）又はＲＭＡとも呼ばれるものとして、使用できる。本化合物は、多剤耐性特にＰ−ｇｐを介したそれを、モジュレート、例えば減少又は除去できる。
従って、本化合物は、腫瘍細胞に細胞障害性である薬剤の細胞障害性を増強する方法において使用できる。そのような方法は、例えば、問題となっている細胞障害剤に腫瘍細胞が曝されている間に、本化合物の一つをその腫瘍細胞に投与することを含む。化学療法剤又は抗腫瘍剤の治療効果は、このようにして高められる。化学療法における癌細胞の細胞障害剤に対する多剤耐性は、減少又は除去することができる。
本化合物は、又原因病原体が多剤耐性特にＰ−ｇｐを介した多剤耐性を示す疾病、例えばマラリア（Plasmodium falciparam）、結核、リーシュマニア症（leishmaniasis）及びアメーバ赤痢（amoebic dysentery）の多剤耐性の形態の治療法において、使用できる。そのような方法は、例えば、本化合物の一つを関係する病原体が多剤耐性を示す薬剤と共に（別個に、同時に又は連続的に）投与することを含む。多剤耐性病原体に対する薬剤の治療効果は、このようにして増強することができる。
腫瘍を持つヒト又は動物の患者は、化学療法剤に対する耐性について、本化合物の一つをそこに投与することを含む方法により、処置することができる。本化合物は、該化学療法剤の細胞障害性を増強するための有効量を投与される。本発明の枠組みにおいて好ましい化学療法又は抗腫瘍剤の例としては、ビンクリスチン（vincristine）及びビンブラスチン（vinblastine）のようなビンカアルカロイド；ダウノルビシン（daunorubicin）及びドキソルビシン（doxorubicin）のようなアンスラサイクリン抗生物質；ミトキサントロン（mitoxantrone）；アクチノマイシン（actinomycin）Ｄ；タキサン類（taxanes）例えばタキソール（taxol）；エピポドフィロトキシン類（epipodophyllotoxins）例えばエトポシド（etoposide）及びプリカマイシン（plicamycin）を包含する。
本化合物は、又治療剤の吸収、分布、代謝及び／又は排出の特性を促進する方法において用いることができ、その方法は、本化合物の一つ及び上記治療剤を別個に、同時に又は連続的に患者に投与することを含む。殊に、この方法は、該治療剤の中枢神経系への浸透を高めるために、又は該治療剤の経口吸収を高めるために、使用できる。
例えば、本化合物は、血液脳関門を通る薬剤の送達を促進させる方法において、及びエイズ又はエイズ関連症候群の治療において、使用できる。このような治療を必要とするヒト又は動物の患者は、本化合物の一つをそれに投与することを含む方法により、治療することができる。
本化合物は、種々の投与形態例えば錠剤、カプセル剤、糖−若しくはフィルム−被覆錠、液状の溶液若しくは懸濁液の形態で経口的に、又は非経口的に例えば筋肉内に、静脈内に若しくは皮下に、投与することができる。それ故、本化合物は、注射又は注入により投与できる。
投与量は、患者の年齢、体重及び状態や投与経路を含む様々な要因に、依存する。しかしながら、代表的には、本化合物のみを成人に投与するときの各投与経路に適した投与量は、０．００１〜５０mg/kg、最も一般的には０．０１〜５mg/kg体重である。そのような投与量は、例えば、ボーラスインフュージュン（bolus infusion）、数時間にわたる注入及び／又は反復投与により、一日当たり１〜５回与えられる。
式（Ｉ）のアントラニル酸誘導体又はその薬学的に許容される塩は、薬学的又は獣医学的に許容される担体又は希釈剤も含有する薬学的又は獣医学的組成物として使用するために、処方される。組成物は、代表的には、以下の常法により調製され、そして薬学的又は獣医学的に適切な形態で、投与される。本化合物のいずれか一つを含有する多剤耐性の調節剤として使用される薬剤は、そのように提供される。
本化合物は、例えば次のようなあらゆる通常の形態で：
Ａ）経口的には、例えば、錠剤、被覆錠、糖剤（dragees）、トローチ剤、ロゼンジ（lozenges）、水性若しくは油状懸濁剤、液体溶液、懸濁できる粉末剤又は顆粒剤、エマルション、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤、又はエリキシル（elixirs）剤として投与できる。経口的使用を意図する組成物は、薬学的組成物の製造のための方法として当業界で公知のあらゆる方法に従って調製でき、そのような組成物は、薬学的にエレガントで味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選ばれた一種又はそれ以上の薬剤を含むことができる。
錠剤は、非毒性の薬学的に許容される、錠剤の製造に適当な賦形剤と混合された活性成分を、含んでいる。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ポテトスターチ、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；例えばトウモロコシ澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又はナトリウムスターチグリコレート（starch glycolate）等の顆粒化剤又は崩壊剤；例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア（acacia）等の結合剤；例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又はタルク等の滑沢剤；飽和剤；染料、甘味料、レシチン、ポリソルベート（polysorbates）又はラウリル硫酸等の湿潤剤であってもよい。錠剤は、非被覆錠でも良く、崩壊及び胃腸管での吸収を遅らせるために公知の方法で被覆され、それによってより長期間の持続作用を与えてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間的遅延物質を、採用できる。そのような製剤は、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆又はフィルムコーティング等の公知の方法により、製造できる。
また、経口使用の処方は、活性成分を不活性固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合した硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分をそのまま存在させて又は水若しくは油状媒体例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして、提供することができる。
水性懸濁剤は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性成分を含んでいる。そのような賦形剤としては、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド例えばレシチン、又は例えばポリオキシエチレンステアレート等のアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又は例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールの部分エステルとの縮合生成物、又は例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物の部分エステルとの縮合生成物であって良い。
上記水性懸濁剤は、一種又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、一種又はそれ以上の着色剤、例えばシュクロース又はサッカリンを含んでいても良い。
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油若しくはココナツ油、又は流動パラフィンのような鉱物油中に、懸濁することにより、処方することができる。油状懸濁液は、濃稠化剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィン又はセチルアルコールを含んでいても良い。
前記したような甘味剤及び着香料は、味のよい経口製剤を提供するために、加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることにより、保存することができる。水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適する分散性の粉末及び顆粒は、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤及び一種又はそれ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤としては、既に前記したものを例示できる。例えば、甘味剤、着香料及び着色剤等の追加的賦形剤を存在させても良い。
本発明の薬学的組成物は、水中油型のエマルションの形態であっても良い。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油であっても、又は鉱物油、例えば流動パラフィン若しくはこれらの混合物であっても良い。好適な乳化剤としては、天然のガム類例えばアラビアガム又はトラガントガムであっても、天然のホスファチド例えばダイズレシチンであっても、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル類又は部分エステル類例えばソルビタンモノオレエートであっても、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであっても良い。エマルションは、又甘味剤及び着香料を含んでいても良い。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤例えばグリセロール、ソルビトール又はシュクロースとともに、処方されても良い。特に、糖尿病患者用シロップ剤は、グルコースに代謝されないか、又はグルコースに非常に少量しか代謝されない、例えばソルビトール等の製品のみを担体として含んでいても良い。
そのような処方は、粘滑剤（demulcent）、保存剤、着香料及び着色剤を含んでいても良い。
Ｂ）非経口的には、皮下に、又は静脈内に、又は筋肉内に、又は胸骨内（intrasternally）、又は注入法により、滅菌された注入可能な水性又は油性の懸濁剤の形態で投与できる。この懸濁剤は、前記した湿潤剤及び懸濁化剤の適当な分散液を用いた公知の方法により処方することができる。滅菌された注入可能な製剤は、滅菌された注入可能な、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶剤の溶液又は懸濁液であって良く、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であって良い。
許容できるビヒクル及び溶剤の中で使用できるものは、水、リンゲル溶液（Ringer’s solution）及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶剤又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的には、合成のモノ−又はジグリセライドを包含する全てのブランドの不揮発性油が使用できる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も注入できる製剤に使用できる。
Ｃ）吸入により、噴霧器のためのエアロゾル又は溶液の形態で投与できる；
Ｄ）直腸的に、薬剤を、常温では固体で直腸温度では液体でありそれ故直腸内で溶融して薬剤を放出する、刺激性でない適当な賦形剤と混合て調製された坐剤の形態で投与できる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
Ｅ）局所的には、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼薬（collyriums）、溶液又は懸濁液の形態で投与できる。
一日当たりの投与量は、広い限度内で変動することができ、それぞれの特定の場合における個々の要求に対して調節される。一般的には、成人に投与するためには、適当な一日当たりの投与量は、約５〜約５００mgの範囲であり、この上限は便宜的に越えても良い。一日当たりの投与量は、一度の投与で又は分割投与により、投与することができる。
以下に示す実施例により、本発明を更に説明する。
実施例１：MDRのモジュレーターとしての式（Ｉ）の化合物及びその塩の試験
材料及び方法
EMT６マウスの乳癌細胞系及びMDR耐性サブラインAR 1.0を、10％牛胎児血清及び2mMグルタミンを含有するRPMI 1640培地中で37℃にて5％CO2下に培養した。細胞を、トリプシン処理（0.25％トリプシン、0.2gl-1、EDTA）した後、親細胞系の場合は200分の1〜2000分の1の間で継代し、MDR耐性サブラインの場合は20分の1〜200分の1の間で継代した。
１． 薬剤蓄積アッセイ
AR1.0細胞を、アッセイの48時間前に96ウェル不透明培養プレート（キャンベラ  パッカード（Canberra Packard））に接種した。アッセイの培地は、細胞障害剤であるトリチウム化されたダウノルビシン（DNR）（0.3μCi/Ml）及び標識されていないDNR（２μM）を含有していた。式Ｉの化合物を、0.508nM〜10nMの範囲の濃度にアッセイ培地中で連続的に希釈した。洗浄及び細胞に結合した放射能の測定の前に細胞を37℃にて１時間インキュベートした。結果を蓄積のIC50として表し、100％の蓄積は、公知のRMAベラパミルの100μM濃度の存在下に観察されるものである。
結果を下記表Ａに示す。
0004340741.tif 000041
0004340741.tif 000042
0004340741.tif 000043
0004340741.tif 000044
２．ドキソルビシン毒性の増強作用
（ａ）  選択された式（Ｉ）の化合物のAR 1.0細胞中でのドキソルビシンの細胞毒性増強能を調べた。初期の増殖アッセイにおいて、単独ではAR 1.0細胞に対して非細胞毒性である固定濃度のドキソルビシン（0.34μｍ）に対し化合物を滴定した。ドキソルビシンとともに４日間培養した後、比色スルホローダミンBアッセイ（colorimetric sulphorhodamine B assay）（Skehan et al; J Natl. Cancer Inst. 82 pp 1107-1112（1990））を用いて増殖を測定した。結果を下記表Ｂに示す。
（ｂ）  ドキソルビシン（0.263nM−17.24μＭ）を滴定しながら、固定濃度の各化合物の存在下に４日間細胞を培養した。上記引用文献中においてスケーン（Skehen）らが記載したようにして増殖を定量した。ドキソルビシンのみ及び各々の化合物を用いた場合のIC50（無処置のコントロールの50％まで増殖を減少させるのに必要な濃度）を得て、増強指数（PI）を計算するために用いた。
0004340741.tif 000045
結果を表Ｃ１及びＣ２に示す。
0004340741.tif 000046
0004340741.tif 000047
0004340741.tif 000048
0004340741.tif 000049
0004340741.tif 000050
0004340741.tif 000051
３．種々の細胞障害剤の毒性増強作用
種々の細胞系及びドキソルビシン以外の細胞障害剤を用いて、選択された化合物の増強指数をドキソルビシンについて上記したプロトコルに従って測定し、結果を表Ｄに示す。
0004340741.tif 000052
参考例１Ａ：  一般式IXのアミンの調製
一般式IXのアミンを、以下の表１に示したようにして調製した。
0004340741.tif 000053
0004340741.tif 000054
方法IX.b
0004340741.tif 000055
3,4-ジメトキシベンズアルデヒドの還元的アミノ化を方法2b（iv）に記載されたようにして行い、中間体の第２級アミンを得た。或いは、当該アミンを、ベラトリルアミン（veratrylamine）とクロロギ酸メチルを反応させ、次いで水酸化アルミニウムリチウムを用いたカルバメートを還元することにより調製してもよい。アセトニトリル（25ml）中の該アミン（3.76g）、4-ニトロフェネチルブロミド（4.78g）及び炭酸ナトリウム（3.3g）の混合物を３時間加熱還流した。冷却後、水での後処理によりオレンジ色の油状物を得た（1.75g）。水素雰囲気下、二酸化白金（IV）触媒上でエタノール中にてニトロ基を還元し、アミンIX.bを得た（1.3g）。
方法IX.c
0004340741.tif 000056
アセトニトリル（15ml）中の4-ニトロチオフェノール（1.00g, 6.44mmol）、1,2-ジブロモエタン（1.39ml, 2.5当量）及び炭酸カリウム（2.22g, 2.5当量）の混合物を、室温にて30分間攪拌した。水での後処理及び分別結晶化により中間体である臭化物を得た（0.8g, 47％）。
臭化物（336mg, 1.28mmol）、6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（294mg, 1.28mmol）及び炭酸カリウム（372mg, 2.1当量）の混合物を、アセトニトリル（10ml）中で加熱還流した。水での後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により所望の第３級アミンを得た（236mg, 49％）。
濃塩酸（0.3ml）を第３級アミン（236mg, 0.63mmol）のメタノール（2ml）懸濁液に加え、鉄（151mg）を添加し、反応混合物を80℃にて２時間加熱した。水での後処理によりアミンIX.cをゴム状物として得た（195mg, 90％）。
方法IX.d
出発物質としてp-ニトロフェノールを用いて、IX.cと類似の方法においてこれを調製した。
この場合におけるニトロ基の還元は、エタノール中、二酸化白金（IV）触媒上にて、水素雰囲気下で行われた。
方法IX.e
0004340741.tif 000057
炭酸ナトリウム（611mg, 5.76mmol）を、アセトン−水（25ml, 4:1）中の1-メチル-6,7-ジヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（1.0g 3.84mmol）へ加えた。混合物を、クロロギ酸ベンジル（0.63ml, 4.19mmol）を加える前に、0℃へ冷却した。混合物を室温まで暖め、2日間攪拌した。反応混合物を濾過及び分離し、ろ液を真空下で濃縮した。生じた水溶液をEtOAc（80ml）へ注ぎ、有機相を水（3x40ml）、その後塩水（40ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮すると、茶色のオイルが生じた。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2; ヘキサン:EtOAc, 1:1）を用いて精製すると、白色の泡としてベンジルカルバメート（817mg）が生じた。
水素化ナトリウム（60%ディスパージョン；2.10g, 0.05mol）およびヨウ化メチル（27.25ml, 0.44mol）を、THF（100ml）中ベンジルカルバメート（2.74g, 8.75mmol）溶液へ加えた。その後、DMSO（50ml）を加え、反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物をEtOAc（200ml）及び水（100ml）へ注いだ。有機相を抽出し、水（3x100ml）および塩水（100ml）で洗浄し、その後乾燥させる（MgSO4）と、茶色のオイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2; ヘキサン:EtOAc, 2:1）により精製すると、黄色の結晶性固体としてジメトキシ中間体（2.7g）が生じた。
MeOH/CH2Cl2（1:1, 270ml）中に該中間体（2.7g, 8.63mmol）を溶解し、Pd/活性C（700mg）を用いて、4日間常圧にて、さらに12時間40p.s.iにて還元することにより、ベンジルカルバメート基が開列した。濾過および真空下で減量することにより、オレンジ色のオイルとして粗製の二級アミン（1.89g）が生じた。
その後、該アミンを4-ニトロフェネチルブロミドと反応させ、方法IX.bのように還元するとオレンジ色の固体としてアミンIX.eが生じた。
方法IX.f
0004340741.tif 000058
4-ニトロフェネチルアミン塩酸塩（770mg, 3.8mmol）、α，α’-ジブロモ-o-キシレン（1.00g, 3.8mmol）および炭酸カリウム（1.83g, 13.3mmol）の混合物をアセトニトリル（20ml）中にて、2時間加熱還流した。水での後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中5%メタノール）により、所望の三級アミン（297mg, 29%）が得られた。
メタノール/ジクロロメタン混合物中、二酸化白金（IV）触媒上、大気圧での水素化により、ニトロ基が還元され、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製することにより、アミンIX.f（187mg, 71%）が生じた。
方法IX.g
0004340741.tif 000059
ジクロロメタン中の3-ニトロフェネチルアルコール（2.11g）、メタンスルフォニルクロリド（2.44ml, 2.5当量）およびトリエチルアミン（1.76ml、2当量）の混合物を、0℃において4.5時間攪拌した。水での後処理により、黄色の固体として所望のメシラート（2.27g、73%）が得られた。
N,N-ジメチルホルムアミド（20ml）中のメシラート（2.27g）溶液へ、6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（2.13g、1当量）および炭酸カリウム（3.2g、2.5当量）を加え、反応混合物を100℃に4時間加熱した。水での後処理により、黄色のオイルとして3級アミン（1.49g、47%）を得た。
この場合には、エタノールおよびジクロロメタン中、二酸化白金（IV）触媒上、大気圧の水素下において、ニトロ基の還元が行われ、IX.g（1.11g）を得た。
方法IX.h
0004340741.tif 000060
4-ニトロフェノール（10g,72mmol）、エピクロロヒドリン（11.2ml、144mmol）および炭酸カリウム（10g、72mmol）の混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド中、室温において18時間攪拌した。水による後処理により、オフホワイトの結晶性固体として中間体であるエポキシドが得られた（10.8g、77%）。
テトラヒドロフラン（20ml）および水（5ml）中の該エポキシド（1.09g、5.6mmol）、6.7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（2.1g、9.3mmol）および炭酸カリウム（1.3g、9.3mmol）の混合物を、室温において72時間攪拌した。水による後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いた精製により、白色固体として所望のアルコール（390mg、50%）が得られた。ニトロ基の水素化を方法IX.bにおいて記載したように行い、アミンIX.hを得た。
方法IX.i
0004340741.tif 000061
トルエン（100ml）中の3-メチル-4-ニトロ安息香酸（5.0g、0.03mol）およびチオニルクロライド（10ml）の溶液を3時間加熱還流し、その後終夜冷却した。反応混合物を減量し（reduced）、トルエンおよびヘキサンと共に共沸させると、オフホワイトの低融解固体として酸クロライド（定量的）が得られた。
ジアゾメタン（フォーゲルズ  プラクティカル  オルガニック  ケミストリー（Vogel’s Practical Organic Chemistory）、第4版、p293に記載されているように、過剰量のN-メチル-N-ニトロソトルエン-p-スルホンアミドから調製した）にNEt3（4ml）に加えた。反応混合物を、徐々にEt2O中の酸クロライドを加える前に、冷却した（アイスバス）。2時間後、酢酸をN2ガスが発生しなくなるまで加えた。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣をEt2Oに溶解し、洗浄し（sat.NH4Cl、aq.K2CO3、塩水）、乾燥させ（Na2SO4）、結晶化が始まるまで減量した。濾過する前に冷蔵庫に結晶化させるために放置すると、淡茶色の結晶としてジアゾケトン（2.03g）が得られた。
NEt3（2ml）中の安息香酸銀（125mg、0.54mmol）溶液を徐々に加える前に、EtOH（13mmol）中のジアゾケトン（2.0g、10.0mmol）溶液を加熱還流すると、茶色の溶液が得られた。混合物は黒色に変化し、N2ガスが発生した。さらに安息香酸銀の一部をガスが発生しなくなるまで加え、還流を55分間続けた。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮すると、茶色の液体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2;5%ヘキサン-EtOAc）による精製により、黄色の液体として所望のエチルエステル（1.46g）が得られた。該エチルエステル（1.35g、6.05mmol）を1,4-ジオキサン（50ml）に溶解し、水（20ml）を濁るまで加えた。LiOH.H2O（762mg、0.017mol）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を塩酸を用いて酸性にし、CH2Cl2（3x80ml）へ抽出し、乾燥させ（MgSO4）、真空下で濃縮するとオレンジ色の結晶として所望の酸（633mg）が得られた。
DMF（30ml）中の該酸（630mg、8.23mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（546mg、4.04mmol）の混合物を室温で10分間攪拌した。6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（780mg、4.04mmol）、次にジシクロヘキシルカルボジイミド（667mg、3.23mmol）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を真空下で濃縮し、希塩酸、その後水酸化ナトリウム希薄溶液で処理し、CH2Cl2へ抽出した。有機相を洗浄し（水、その後塩水）、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を真空下で蒸発させると、黄色の残渣が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2; ヘキサン:EtOAc、1:1）による精製により、オフホワイトの結晶性固体として所望のアミド（760mg）が得られた。Pd/活性C（50mg）を用いて、方法IX.bにて述べたのと同様の条件にてニトロ基を還元した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO2; ヘキサン:EtOAc、1:1）による精製により、白色泡として中間体であるアミン（695mg）が得られた。該アミド（730mg、2.15mmol）を、室温において、THF（5ml）中の水素化アルミニウムリチウム（244mg、6.43mmol）の攪拌懸濁液へ、テトラヒドロフラン（10ml）中の溶液を加えることにより還元した。反応混合物を2時間還流し、その後、注意深くCH2Cl2（20ml）中水（0.5ml）を加える前に冷却した。MgSO4を加え、反応混合物を10分間攪拌し、濾過した後、ろ液を真空下にて蒸発させると、オフホワイトの結晶性固体として、所望のアミンIX.i（661mg）が得られた。
方法IX.j
出発物質として、3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸を用いて、IX.iと類似の方法により、アミンIX.jを調製した。
方法IX.k
0004340741.tif 000062
アセトニトリル（50ml）中の該アミン（336mg、1.61mmol）、4-ニトロベンジルブロマイド（289mg、134mmol）および炭酸カリウム（277mg、2.01mmol）の混合物を室温で2.5時間攪拌した。水による後処理により、所望の中間体が得られ、その後方法IX.bのようにニトロ基を還元すると、黄色のオイルとしてIX.k（380mg）が得られた。
方法IX.l
0004340741.tif 000063
2-（4-ニトロフェニル）プロピオン酸（5.0g、26mmol）およびチオニルクロライド（3.75g、52mmol）の混合物を、冷却前に、トルエン（30ml）中において、2時間加熱還流し、真空下にて溶媒を除去すると、酸クロライドが得られた。該酸クロライド（5.47g、26mmol）を、0℃にてジクロロメタン（50ml）に溶解させ、この溶液へ6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（3.7g、24mmol）およびトリエチルアミン（5.4ml、39mmol）を加え、反応混合物を7時間攪拌した。酸/塩基での後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中1%メタノール）により、所望のアミド（4.98g、56%）を得た。
パラジウム炭素を用いた大気圧での水素下によりニトロ基を還元し、アミドをテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを用いて、所望のアミンIX.lへ還元した。
方法IX.m
0004340741.tif 000064
イソバニリンをヨードブタンを用いてアルキル化し、方法2b（iv）で述べたような還元的アミノ化を行うと、中間体である第２級アミンが得られた。アセトニトリル中において、このアミンを4-ニトロフェネチルブロマイドと反応させ、二酸化白金（IV）を用いて、大気圧の水素下にて、ニトロ基の水素化を行うと、所望のアミンIX.mが得られた。
方法IX.n
0004340741.tif 000065
メシラートを方法IX.gのように3-ニトロフェネチルブロマイドから調製した。メシラート（1.0g、4.1mmol）およびシアン化ナトリウム（400mg、8.2mmol）の混合物を、ジメチルスルホキシド（25ml）中、90℃で7日間攪拌した。水による後処理により、所望のニトリル（651mg、91%）を得た。
上記ニトリル（615mg）を1.5M水酸化ナトリウム（25ml）溶液中にて、5時間加熱還流した。水による後処理により、中間体であるカルボン酸（548mg）が得られた。これを、トルエン中、チオニルクロライドを用いて、酸クロライドへ変換し、次いで6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンと反応させ、アミドを得た。該アミドおよびニトロ基を、方法IX.iと類似の方法にて還元すると、アミンIX.nが得られた。
方法IX.o
0004340741.tif 000066
ジクロロメタン（200ml）中3,4-ジメトキシ塩化ベンゾイル（3.9g、19.2mmol）および7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（2.81g、15.8mmol）の混合物を2時間攪拌し、濾過した。ろ液を集め、水での後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中1-10%メタノール）の後、所望のアミドが黄色のオイル（3.25g、46%）として得られた。ニトロ基およびアミドの還元は、方法IX.iと類似の方法である。アミンIX.oは、黄色のオイル（1.37g）として得られた。
方法IX.p
0004340741.tif 000067
4-ニトロフェネチルアミン塩酸塩および3,4-ジメトキシベンズアルデヒドをメタノール中でトリエチルアミンと共に3時間攪拌した。その後ヘキサンを、所望のイミンを沈殿させるために加え、該イミンを濾過により集めた。該イミンを、メタノール中において水素化ホウ素ナトリウムを用いて、中間体である2級アミンへ還元し、このアミンを、アセトニトリル中において、2-ヨードプロパンおよび炭酸カリウムと共に16時間加熱還流することによりアルキル化した。大気圧の水素下、炭素上パラジウムを用いてニトロ基の水素化を行うと、黄色のガムとしてアミンIX.pが得られた。
参考例1B:一般式IX’のアミンの調製
一般式IX’のアミンを以下の表3に示すように調製した。
0004340741.tif 000068
3-（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル）プロピルアミン（IX’d）の調製
0004340741.tif 000069
DMF（100ml）中の6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（5g、20mmol）、3-クロロプロピオニトリル（1.96g、20mmol）および炭酸カリウム（9g、60mmol）の混合物を100℃にて4時間加熱した。真空中において濃縮した後、後処理をし、濃縮することにより、中間体であるニトリルを淡黄色の固体（3.68g）として得た。
テトラヒドロフラン（5ml）中の該中間体ニトリル（600mg、2.44mmol）溶液へ、窒素雰囲気下、0℃にて、テトラヒドロフラン（25ml）中、水素化アルミニウムリチウム（280mg、7.32mmol）の懸濁液を加えた。反応を30分間攪拌し、12時間室温に暖めた。水（0.28ml）、NaOH（2N、0.28ml）および水（0.9ml）を徐々に加えることにより反応を停止した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機層を真空下で濃縮すると、標記の化合物IX’.dが黄色のオイル（510mg）として得られた。
参考例2A:一般式Vの2-ニトロベンズアミドの調製
0004340741.tif 000070
4,5-ジメトキシ-2-ニトロ安息香酸（7.0g、0.031mol）およびチオニルクロライド（4.5ml、2当量）の混合物をトルエン（140ml）中において2時間加熱還流した。冷却後溶媒を真空下において除去すると酸クロライドが黄色の固体（定量的収率）として得られた。
ジクロロメタン（18ml）中、酸クロライド（851mg）、アミンIX.m（1.09g）およびトリエチルアミン（1当量）の混合物を室温にて18時間攪拌した。水での後処理およびフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、所望の2-ニトロベンズアミドV.13を白色固体（737mg）として得た。
類似の合成ルートに従い、適当な置換ニトロ安息香酸またはニトロ塩化ベンゾイルおよびアミンIXを使用して、表4に示した式Vのニトロ化合物を調製した。
0004340741.tif 000071
0004340741.tif 000072
上記スキームのバリエーションにおいて、V.16またはV.26のような2-ニトロ-5-ハロベンズアミドを、N,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中において、アミンまたはチオールのような適当な求核試薬とハロゲン化物の置換により、式Vの他の化合物へ変換することができる。
0004340741.tif 000073
N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）中のV.16（200mg、0.42mmol）溶液へ、ナトリウムチオメトキシド（50mg、0.72mmol）を加え、反応混合物を室温で72時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、V.18を黄色固体として得た（190mg、89%）。
8時間、過剰量のジメチルアミン（40%水溶液）と共に、アセトニトリル中にて、V.26の混合物を加熱還流することによりニトロベンズアミドV.17を調製した。
0004340741.tif 000074
参考例2B:一般式VI’の2-ニトロベンズアミドの調製
N-｛4-［2-（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル）-エチル］-フェニル｝-2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド（VI’.24）
0004340741.tif 000075
２-ニトロ-α,α,α-トリフルオロ-p-トルイル酸（0.25g、1.06mmol）、チオニルクロライド（0.5ml）およびトルエン（5.0ml）の混合物を4時間還流加熱した。溶液を真空下にて濃縮し、トルエンと共沸させると、粗製の酸クロライドが得られた。これを無水CH2Cl2（10ml）中のアミンIX’.b（0.28g、0.88mmol）およびトリエチルアミン（0.18ml、1.33mmol）の溶液へ加え、室温で24時間攪拌した。後処理の後、化合物VI’.24が、エーテルを用いて摩砕するとオフホワイトの粉末（0.44g）として得られた。
類似の合成ルートに従い、適当なニトロ安息香酸V’およびアミンIX’を用いることにより、以下の表5に示した式VI’のニトロ化合物を調製した。
0004340741.tif 000076
参考例3A:対応するニトロ化合物から一般式VIの2-アミノベンズアミドの調製
0004340741.tif 000077
エタノール（5ml）およびCH2Cl2（5ml）中のV.12（140mg、0.30mmol）の溶液に窒素をパージし、酸化白金（IV）（30mg）のスラリーを加えた。混合物を2時間、大気圧の水素下にて攪拌し、セライト（登録商標）を通じて濾過し、真空下で濃縮すると、白色の泡としてVI.12（126mg、96%）が得られた。
類似の方法に従い、表6に示したアミノベンズアミドVIを調製した。
0004340741.tif 000078
或いは、硫黄原子を含む化合物について、以下の方法を用いることができる。
0004340741.tif 000079
濃塩酸（140μL）を、メタノール（2ml）中のニトロベンズアミドV.3（147mg、0.30mmol）溶液へ加えた。鉄（72mg）を加え、反応混合物を2時間80℃に加熱し、冷却した。反応混合物を塩基性にし（飽和炭酸ナトリウム溶液）、酢酸エチルへ抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去すると、オフホワイトの固体が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）を用いて精製すると、所望の2-アミノベンズアミドVI.3（47mg、34%）が得られた。
類似の方法に従って、以下の2-アミノベンズアミドを調製した。
0004340741.tif 000080
参考例3B:対応するニトロ化合物から一般式VIII’の2-アミノベンズアミドの調製
2-アミノ-N-｛4-［2-（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル）-エチル］-フェニル｝ベンズアミド（VIII’.23）
0004340741.tif 000081
エタノール（200ml）およびCH2Cl2（160ml）中のVI’.23（12g、0.026mol）溶液を窒素でパージし、酸化白金（IV）のスラリー（240mg）を加えた。混合物を4時間大気圧の水素下にて攪拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、真空下にて濃縮した。メタノールから再結晶することにより、VIII’.23の白色結晶（9.6g）が得られた。
類似の方法に従い、以下の表7に示すアミノベンズアミドVIII’を調製した。
0004340741.tif 000082
参考例4A:対応するアントラニル酸から一般式VIの2-アミノベンズアミドの調製
0004340741.tif 000083
無水CH2Cl2（30ml）中の3-アミノピラジン-2-カルボン酸（500mg、3.60mmol）、アミンIX.a（1.12g、3.60mmol）、N-シクロヘキシル-N-（2-モルホリノエチル）-カルボジイミド メチル-p-トルエンスルホネート（1.68g、3.96mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（486mg、3.60mmol）およびトリエチルアミン（501μL、3.60mmol）溶液を室温で5日間攪拌した。水で後処理し、酢酸エチルから再結晶させると、標記の化合物VI.19が淡黄色の固体（733mg）として得られた。
上述と類似の方法により、表8に示すアミノベンズアミドを調製した。
0004340741.tif 000084
参考例4B:対応するアントラニル酸から一般式VIII’の2-アミノベンズアミドの調製
2-アミノ-N-｛4-［2-（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル）-エチル］-フェニル｝-5-メチル-ベンズアミド（VIII’.12）
0004340741.tif 000085
無水CH2Cl2（10ml）中の2-アミノ-5-メチル安息香酸（190mg、0.96mmol）、アミンIX’.b（300mg、0.96mmol）、N-シクロヘキシル-N-（2-モルホリノエチル）-カルボジイミドメチル-p-トルエンスルホネート（449mg、1.06mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（143mg、1.06mg）溶液を室温にて48時間攪拌した。引き続く後処理及びメタノール:酢酸エチル（2:98）でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、標記の化合物VIII’.12が淡黄色の固体（58mg）として得られた。
2-アミノ-N-［2-（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル）-エチル］-4-フルオロ-ベンズアミド（VIII’.07）
0004340741.tif 000086
無水CH2Cl2（10ml）中のN-シクロヘキシル-N-（2-モルホリノエチル）-カルボジイミド メチル-p-トルエンスルホネート（238mg、0.56mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（76mg、0.56mmol）の攪拌溶液へ、2-アミノ-4-フルオロ安息香酸（80mg、0.52mmol）、次にトリエチルアミン（0.08ml、0.57mmol）およびアミンIX’.a（200mg、0.51mmol）を加えた。混合物を室温にて48時間攪拌した。後処理およびメタノール:ジクロロメタン（5:95）にてシリカゲルを用いたフラッシュカラムグラフィーにより、アミノベンズアミドVIII’.07を黄色固体（57mg）として得た。
上記二つと類似の方法に従い、表9に示すアミノベンズアミドを調製した。
0004340741.tif 000087
0004340741.tif 000088
0004340741.tif 000089
0004340741.tif 000090
参考例５：対応する２−アミノエステルＶＩＩからの一般式ＶＩの２−アミノアミドの製造
ＶＩ．２０
0004340741.tif 000091
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（７．５６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１１．５５ｇ、５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を添加し、次に４−ジメチルアミノピリジン（６００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去してガムを得て、このガムをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）を用いて精製し、目的のｔ−ブチルカルバメート（４．４０ｇ、３６％）を得た。
ｔ−ブチルカルバメート（１．０１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（８ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（３１６ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）の水（４ｍｌ）溶液を添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して目的の酸を白色固体（８００ｍｇ、８３％）として得た。
乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）中のカルボン酸中間体（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート（２８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＩＸ．ａ（１７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して黄色ガムを得て、このガムをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）を用いて精製し、目的のアミドを白色泡（１１２ｍｇ、３３％）として得た。
該アミド（２０２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン懸濁液中に無水塩化水素ガスを１０秒間吹き込み、反応混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩基性化（炭酸ナトリウム）し、酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去してアミノアミドＶＩ．２０を白色固体（１５１ｍｇ、９１％）として得た。
類似の手順に従って、以下のアミノアミドを製造した。
0004340741.tif 000092
参考例６Ａ：一般式Ｒ9−ＣＯ2Ｈの市販されていない酸の製造
ｉ）
0004340741.tif 000093
２−クロロ−３−キノリンカルボキサルデヒド（５００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（７ｍｌ）および水（１２ｍｌ）熱溶液に、過マンガン酸カリウム（５８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）熱溶液を１５分かけて滴下した。還流下で１時間攪拌後、反応混合物を放冷し、ＭｎＯ2沈殿を濾別して水とｔ−ブタノールで洗浄した。２Ｎ塩酸溶液を用いて濾液をｐＨ５に調整し、次いでクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して酸を黄色固体（２１０ｍｇ、３９％）として得た。
或いは、１，４−ジオキサン又はメタノールのような適切な溶媒中で、２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルまたは４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルのような対応するエステルから、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて塩基性加水分解により、目的の酸を得ることができる。
参考例６Ｂ：一般式Ｒ51−ＣＯ2Ｈの酸の製造
（ｉ）４−シクロヘキシロキシ安息香酸
0004340741.tif 000094
メチル−４−ヒドロキシベンゾエート（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルブロミド（１．６２ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２．２６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間１００℃に加熱し、冷却し、濾過して減圧下で濃縮した。後処理した後に、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、５：１）上のフラッシュクロマトグラフィーを行い、メチル−４−シクロヘキシルベンゾエート（１６９ｍｇ）を生じた。これ（１６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。水酸化リチウムの追加量（３２ｍｇ）を添加し、攪拌を４時間続けた。混合物を酢酸エチルに添加し、塩水で洗浄し、濃縮して標題化合物を黄色固体（２７ｍｇ）として得た。
（ｉｉ）６−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸
0004340741.tif 000095
６−メトキシ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ；コミンズ（Ｃｏｍｉｎｓ）およびキルパック（Ｋｉｌｌｐａｃｋ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，６９−７３の方法に従って製造した）のｔ−ブタノール（０．５ｍｌ）溶液に過マンガン酸カリウム（８１ｍｇ）の水（１．０ｍｌ）溶液を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、紫色が消えるまで亜硫酸ナトリウム飽和溶液を添加した。反応混合物を、希ＨＣｌ（２Ｎ）で徐々に酸性化しながら、クロロホルムで数回抽出した。クロロホルム抽出液を減圧下で濃縮して標題化合物（４２ｍｇ）を白色固体として得た。
（ｉｉｉ）５−プロピオニルピラジンカルボン酸
0004340741.tif 000096
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％、１．０ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）とＦｅＳＯ4．７Ｈ2Ｏ（３．０２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の水（８ｍｌ）溶液とを、同時に、メチル−２−ピラジンカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とプロピオンアルデヒド（０．７８ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）とのＨ2ＳＯ4（０．７５ｍｌ）溶液に０℃で添加した。反応を放置して室温まで暖め２時間攪拌した。固体Ｎａ2Ｓ2Ｏ5を添加し（澱粉／ヨウ化物テストが陰性になるまで）、混合物をジクロロメタンで抽出した。減圧下で濃縮し、シリカゲル上で酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５）でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、メチル−５−プロピオニル−２−ピラジンカルボキシレートを淡黄色固体（１０６ｍｇ）として得た。メチルエステルをテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中でＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。後処理した後に、有機相を減圧下で濃縮して標題化合物（９２ｍｇ）を得た。
（ｉｖ）５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸
0004340741.tif 000097
トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中の３−キノリンカルボン酸（１．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と二酸化白金（２００ｍｇ）の混合物をパール（Ｐａｒｒ）容器中で１０−１５ｐｓｉで振とうした。９０分後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去してオイルを得た。オイルをジエチルエーテルに滴下すると白色固体が生じ、これを濾過で集め、次いで、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて標題化合物を白色固体（７７０ｍｇ）として得た。
実施例２：別法（ａ）による式Ｉの化合物の製造
方法Ａ
0004340741.tif 000098
３−キノリンカルボン酸（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（０．４２ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して酸塩化物を白色固体として得た。
アミンＶＩ．２２（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、酸塩化物（４１ｍｇ、１．４当量）を、氷／水浴で冷却しながら添加した。得られた溶液を放置して室温まで暖め、次いで１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウム飽和溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して固体を得て、この固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を用いて精製し、９６１６を白色固体（３９ｍｇ、４４％）として得た。
酸塩化物Ｒ9−ＣＯＣｌを入手できるときには直接に購入した。類似の手法で製造した他の化合物を、以下の表１１に列挙する。
方法Ｂ
0004340741.tif 000099
アミンＶＩ．７（１６５ｍｇ）、５−メチルピラジンカルボン酸（６３ｍｇ、１．２当量）、シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート（１６２ｍｇ、１．０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５１ｍｇ、１．０当量）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と炭酸ナトリウム飽和溶液とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して固体を得て、この固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）を用いて精製し、９６５３を白色固体（３１ｍｇ）として得た。
類似の手法で製造した他の化合物を、以下の表１１に列挙する。
方法Ｃ
0004340741.tif 000100
６−メチルニコチン酸（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびアミンＶＩ．２２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で７日間攪拌した。炭酸ナトリウム飽和溶液（１５ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で２回抽出した。併せた有機層を乾燥硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で減量した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により９６１７（１１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
類似の手法で製造した他の化合物を、以下の表１１に列挙する。
0004340741.tif 000101
0004340741.tif 000102
0004340741.tif 000103
0004340741.tif 000104
0004340741.tif 000105
参考例７：式ＸＩＩの中間体ブロミドの合成
式ＸＩＩａのブロミドを以下のようにして製造した：
0004340741.tif 000106
0004340741.tif 000107
７ａ、４−ニトロフェニルエチルアルコール（５．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．２５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）氷冷溶液に、ジメチルヘキシルシリルクロリド（６．５ｍｌ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で希釈した。エーテル溶液を、水（２００ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して化合物７ｂ（１０ｇ）を黄色液体として得た。
７ｃ
７ｂ（１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）溶液にＰｔＯ2（４００ｍｇ）を添加し、Ｈ2ガスを導入した。反応混合物を３日間激しく攪拌し、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して化合物７ｃ（９．８８ｇ）を黄色液体として得た。
７ｄ
７ｄ（８．７８ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゾイルクロリド（７．１ｇ、３８．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）冷溶液（０℃）にＮＥｔ3（６．６ｍｌ、４７．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を放置して室温まで暖めた。１６時間後、反応混合物を水（４０ｍｌ）で洗浄し、洗浄水をＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍｌ）で逆抽出した（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去して褐色タール様固体を得た。この固体をヘキサン中で２時間攪拌して生じた白色固体を濾別し、次いでＣＨ2Ｃｌ2に溶解してフラッシュシリカゲルのプラグを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して化合物７ｄ（６ｇ）を白色固体として得た。
７ｅ
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）とＰｔＯ2（２００ｍｇ）を用いて、７ｃの還元で述べたようにして７ｄ（５．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を還元した。化合物７ｅ（４．４２ｇ）を桃色固体として得た。
７ｆ
７ｅ（４．７５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および３−キノリンカルボニルクロリド（２．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）溶液にＮＥｔ3（２．５ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、希炭酸ナトリウム溶液（７０ｍｌ）に注いだ。相分離し、有機層を水で洗浄した後に乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を減圧下で除去して化合物７ｆ（４．９ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
７ｇ
７ｆ（４．７８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ；１９．２ｍｌ、１７．２８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４日間攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、充分な水を添加して沈殿を形成させた。沈殿を濾過し、水、次いでＥｔ2Ｏで洗浄した。残渣をトルエンと共沸させ、減圧下で乾燥して化合物７ｇ（３ｇ）をクリーム状固体として得た。
ＸＩＩａ
７ｇ（３．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２．６ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間５０℃に加熱し、次いで冷却した後にＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加した。５分後、沈殿が生じるまでＥｔ2Ｏを添加した。沈殿を濾過してＥｔ2Ｏで洗浄した。残渣を減圧下で乾燥して化合物ＸＩＩａ（２．１３ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
実施例３：別法（ｂ）による式（Ｉ）の化合物の製造
0004340741.tif 000108
式ＸＸの化合物であり、後述のように製造された３ａ（ｉ）（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＸＩＩａ（１６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（０．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して褐色ガムを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）と再結晶（メタノール／ジクロロメタン）で９６３０を白色固体（４３ｍｇ、２１％）として得た。
類似の方法を用いて式（Ｉ）の以下の化合物を製造した。
0004340741.tif 000109
0004340741.tif 000110
方法３ａ（ｉ）
0004340741.tif 000111
トリエチルアミン（７．２ｍｌ、０．０５２ｍｏｌ）およびホモベラトリルアミン（１．９２ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液をメチルクロロホルメート（８ｍｌ、０．１０３ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に添加し、−７８℃に冷却した。反応混合物を室温まで暖め、１８時間攪拌した。次いで、それを炭酸ナトリウム飽和溶液に注ぎ、ジクロロメタンに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して黄色オイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％メタノール）を用いて精製してメチルカーバメート（２．０６ｇ、７８％）を得た。
メチルカーバメート（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を水素化アルミニウムリチウム（１．５９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）懸濁液に滴下し、０℃に冷却した。反応混合物を放置して室温まで暖め、１８時間攪拌した。水（２．２ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、さらに水（２．２ｍｌ）と硫酸マグネシウムを添加した。１５分間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して３ａ（ｉ）を黄色オイル（１．６１ｇ、９９％）として得た。
方法３ａ（ｉｉ）
0004340741.tif 000112
３，４−ジメチル安息香酸（３．５ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３．５ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン中で２時間加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧下で除去して粗製の酸クロリドをオイルとして得た。これをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、メチルアミンの４０％水溶液（１８ｍｌ、１０当量）を氷冷しながら添加した。４８時間攪拌した後、水で後処理して黄色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、目的のアミドを白色固体（１．８４ｇ、４９％）として得た。
アミド（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（６９８ｍｇ、２当量）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。冷却して水で後処理した後、蒼白色のオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）を用いて精製し、３ａ（ｉｉ）を無色オイル（１７５ｍｇ、１９％）として得た。
方法３ａ（ｉｉｉ）
0004340741.tif 000113
０℃に冷却した濃硫酸（８０ｍｌ）に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２０．２ｍｌ、１６１ｍｍｏｌ）を滴下した。硝酸カリウム（１７．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を分割して注意深く添加した。１６時間攪拌した後、反応混合物を濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性化し、クロロホルムに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して褐色オイルを得た。これをエタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸を添加し、生じた沈殿を濾過により集め、メタノールから再結晶させて３ａ（ｉｉｉ）の塩酸塩（１１．２ｇ、３３％）を得た。
方法３ａ（ｉｖ）、３ａ（ｖｉ）、３ａ（ｖｉｉ）、３ａ（ｉｘ）、３ａ（ｘ）、３ａ（ｘｉｉ）、３ａ（ｘｉｉｉ）、および３ａ（ｘｉｖ）
アミン３ａ（ｉｖ）、３ａ（ｖｉ）、３ａ（ｖｉｉ）、３ａ（ｉｘ）、３ａ（ｘ）、３ａ（ｘｉｉ）、３ａ（ｘｉｉｉ）、および３ａ（ｘｉｖ）を、適切な芳香族アルデヒドから全て還元的アミノ化により製造した。これは、メタノールまたはトルエンのような適当な溶媒中で、アルデヒドと、メチルアミン、エチルアミンまたはブチルアミンのようなアミンとの反応を伴う。結果として生じたイミンを、エタノールのような適当な溶媒中で二酸化白金（ＩＶ）触媒上での水素添加を用いるか、または、テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムを用いることにより、目的のアミンに還元した。
方法３ａ（ｖ）
0004340741.tif 000114
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（０．７９ｍｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（１．０９ｇ、１．２当量）の混合物をアセトニトリル中で５時間加熱還流した。水で後処理して目的の中間体アルデヒドを得た。方法３ａ（ｉｖ）で述べたような還元的アミノ化で目的のアミン３ａ（ｖ）を得た。アミン３ａ（ｖｉｉｉ）および３ａ（ｘｉ）を類似の方法で製造した。すなわち、適切な市販のアルデヒドを用いて、１−ヨードブタンまたは２−ヨードプロパンのようなアルキル化剤と反応させ、次いで目的のアミンになるように還元的アミノ化した。
方法３ａ（ｘｖ）
0004340741.tif 000115
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸（８０ｍｌ）および５０％次リン酸（０．４ｍｌ）過剰混合物中の溶液を４時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、メタノールとエーテルで洗浄して目的のジヒドロキシル化された化合物を白色固体（４．７５ｇ、８８％）として得た。この原料（４．７５ｇ）のアセトン：水（４：１）混合物溶液に炭酸ナトリウム（３．０７ｇ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。次いで、ベンジルクロロホルメート（３．０６ｍｌ）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌した後に濾過した。濾液を集め、水で後処理した後に、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）とエーテルを用いた摩砕とを行って、ベンジルカーバメート（３．６ｇ、６２％）を得た。
ベンジルカーバメート（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にジブロモメタン（０．２８ｍｌ、３．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。冷却して濾過した後、濾液を集め、水での後処理とフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン５：酢酸エチル１）とで目的の１，３−ジオキソラン（６６９ｍｇ、６４％）を得た。
メタノール／ジクロロメタン混合物中で、炭素担持パラジウム上で大気圧水素化すると、ベンジルカーバメートが開裂して目的のアミン３ａ（ｘｖ）を得た。
方法３ａ（ｘｖｉ）
0004340741.tif 000116
中間体ベンジルカーバメート（上記で製造）（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ディスパージョン、３８５ｍｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（６．６ｍｌ、８３．６ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。水で後処理してフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン５：酢酸エチル１）を２回行った後、黄色オイルを得た（５４９ｍｇ、９２％）。ベンジルカーバメートが上記のように開裂してアミン３ａ（ｘｖｉ）を得た。
実施例４：式VIII’のアミンを式R51CO2Hの活性化された酸とカップリングさせることによる式Iaの化合物の製造（別法（ａ’））
方法Ａ
キノリン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド（9544）
0004340741.tif 000117
３−キノリンカルボン酸（4.0g,0.023モル）、チオニルクロライド（3.4ml,0.046モル）及びトルエン（100ml）の混合物を還流下に２時間加熱した。混合物を冷却し、真空下に減量し、ヘキサン中で粉砕して、粗製の酸クロライド（4.15g）を白色固体として得た。酸クロライド（2.64g,14.0mmol）の無水ジクロロメタン（100ml）懸濁液に、氷／水浴中で冷却しながら、アミンVIII.23（4.0g,9.3mmol）を加えた。得られる溶液を室温まで温めて、更に１時間攪拌した。希炭酸カリウム溶液（100ml）を加え、混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥硫酸マグネシウム上で乾燥し、結晶化が始まるまで留去した。等容量のジエチルエーテルを加え、混合物を放置して結晶化させて、9544を白色固体（5.4g）として得た。
同様の方法で得られた他の化合物を、下記表に掲げる。使用した酸クロライド、R51COClは、直接購入したものである。
方法Ｂ
フラン−３−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド（9526）
0004340741.tif 000118
３−フロ酸（19mg,0.17ミリモル）、アミンVIII’.23（75mg,0.17mmol）、シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミド  メチル−ｐ−トルエン  スルホナート（79mg,0.19mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  モノハイドレート（25mg,0.19mmol）の乾燥ジクロロメタン（5.0ml）溶液を、室温で１８時間攪拌した。飽和食塩水を加え、その混合物を２回ジクロロメタン（25ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール、９８％酢酸エチル）を行い、次いで酢酸エチルから再結晶して、標記化合物9526（18mg）を黄色結晶性固体として得た。同様にして製造される他の化合物を下記表に掲げる。
方法Ｃ
Ｎ−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−６−メチル−ニコチンアミド（9557）
0004340741.tif 000119
６−メチルニコチン酸（47mg,0.34mmol）及びアミンVIII’.23（75mg,0.17mmol）の無水ジクロロメタン（5.0ml）溶液に、トリエチルアミン（0.05ml,0.34mmol）、次いで２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド（44mg,0.17mmol）を加えた。混合物を室温で５日間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（15ml）を加え、混合物をジクロロメタン（30ml）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に減量した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール、９８％酢酸エチル）を行い、次いでジエチルエーテル中で粉砕して、標記化合物（9557）（8mg）を白色固体として得た。
方法Ｄ
２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−３−メチル−ベンズアミド（9398）
0004340741.tif 000120
４−イソプロピル安息香酸（5.0g,0.03mol）のトルエン（50ml）懸濁液に、チオニルクロライド（5ml）、次いでジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。混合物を還流下に２時間加熱し、冷却し、真空下に減量し、粗製の酸クロライド（5.5g）を黄色オイルとして得た。この酸クロライド（68mg,0.37mmol）を、アミンVIII’.08（110mg,0.3mmol）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物に、氷／水浴中で冷却しながら加えた。混合物を室温まで温め、５時間激しく攪拌した。混合物を酢酸エチル（15ml）で２回、食塩水（15ml）で１回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に減量した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール，９８％ジクロロメタン）を行い、次いでジエチルエーテルを用いて粉砕して、9398（16mg）を白色固体として得た。母液の残渣を再結晶して、標記化合物（15mg）の２番晶を得た。同様にして製造される他の化合物を下記表１２に掲げる。
0004340741.tif 000121
0004340741.tif 000122
0004340741.tif 000123
0004340741.tif 000124
0004340741.tif 000125
0004340741.tif 000126
0004340741.tif 000127
実施例５：式Iaの化合物の相互変換
実施例４で記載されたようにして製造された式（Ia）の化合物を、下記に示すようにして式（Ia）の他の化合物に変換した。
（ｉ）  ２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド（9535）
0004340741.tif 000128
9534（0.035g,0.06mmol）のメタノール（2ml）溶液に、水（0.5ml）中の水酸化ナトリウム（3mg,0.077mmol）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで更に３時間還流した。更に一部の水酸化ナトリウム（0.18mmol）を加え、３時間還流を続けた。混合物を冷却し、酸性にし（２Ｍ  ＨＣｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて部分的に塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２５ｍｌ）、食塩水（30ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により9535を白色固体（19mg,58%）として得た。同様にして製造された他の化合物は、9540からの9549、9548からの9559である。
（ii）２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−５−フェニル−ベンズアミド（9432）
0004340741.tif 000129
9394（20mg,0.035mmol）の溶液に、エチレングリコールジメチルエーテル（0.5ml）及び炭酸ナトリウム溶液（2M,0.04ml,0.08mmol）の混合物中のフェニルボロン酸（5mg,0.038mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（2mg,0.00173mmol）を加えた。混合物を還流条件下に３．５時間加熱した。混合物を冷却し、水（10ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（2×15ml）で抽出し、水（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過及び真空下の濃縮、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により、9432（15mg,75%）を得た。
（iii）２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−４−アミノ−ベンズアミド（9435）
0004340741.tif 000130
9420（47mg,0.086mmol）のメタノール（2ml）及び酢酸エチル（2ml）溶液に、酸化白金（IV）（5mg）を加え、混合物を大気圧で水素ガス下に１８時間攪拌した。混合物をシリカゲル（１０％メタノール、９０％酢酸エチル）を通して濾過し、真空下に濃縮して、9435（42mg,95%）を黄色粉末として得た。
（iv）キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−５−ヒドロキシアミノ−フェニル）アミド（9542）
0004340741.tif 000131
9541（38mg）のエタノール（25ml）及びジクロロメタン（25ml）溶液に、酸化白金（IV）（4mg）を加え、混合物を大気圧で水素ガス下に１８時間攪拌した。混合物をシリカゲルを通して濾過し、真空下に濃縮した。酢酸エチル（×１）、次いでジエチルエーテル（×３）を用いて粉砕し、9542（29mg,80%）を黄色固体として得た。
実施例６  保護基ストラテジーを用いる式（Ia）の化合物の製造
（ａ）2-（4-イソプロピル−ベンゾイルアミノ）-N-［2-（6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］-3-ヒドロキシ−ベンズアミド（9424）は、スキーム４に示すようにして製造された。
0004340741.tif 000132
ステップ（ｉ）
商業的に入手できる３−ヒドロキシアントラニル酸（324mg,2.12mmol）、アミンIX’.a（500mg,2.12mmol）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミド−メチル−ｐ−トルエンスルホナート（987mg,2.33mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  モノハイドレート（315mg,2.33mmol）及びトリエチルアミン（0.32ml,2.44ｍｌ）の無水ジクロロメタン（20ml）溶液を、室温で３日間攪拌した。水性の後処理、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール、９８％ジクロロメタン、シリカゲル）及び粉砕（ジエチルエーテル）して、VIII’.29（174mg）を橙色固体として得た。
ステップ（ii）
VIII’.29（170mg,0.46mmol）、イミダゾール（34mg,0.50mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド（76mg,0.50mmol）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液を、室温で３日間攪拌した。更にtert−ブチルジメチルシリルクロライド（206mg,1.37mmol）及びイミダゾール（93mg,1.37mmol）を加え、混合物を４時間攪拌した。水性の後処理、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール、９８％酢酸エチル、シリカゲル）により、VIII’.30（142ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
ステップ（iii）
氷／水浴中で冷却しながら、４−イソプロピルベンゾイルクロライド（9398について記載されたようにして製造、738mg,4.04mmol）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（1.12ml,8.04mmol）及びVIII’.30（1.57g,3.24ミリモル）を加えた。混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（50ml）に注ぎ、ジクロロメタン（75ml）を用いて２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に減量した。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール、９８％酢酸エチル、シリカゲル）により、２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（367mg）をクリーム状固体として得た。
ステップ（iv）
氷／水浴中で冷却しながら、２−（４−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（365mg,0.58mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（1.0M テトラヒドロフラン中、0.63ml,0.63mmol）の溶液を加えた。混合物を３０分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（30ml）に注ぎ、酢酸エチル（50ml）で２回抽出した。合わせた有機層を水（50ml）、食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に減量した。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール、９８％酢酸エチル、シリカゲル）により、9424（220mg）を淡黄色固体として得た。
（ｂ）キノキサリン−２−カルボン酸（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（9554）は、スキーム５に示すようにして製造された。
0004340741.tif 000133
ステップ（ｉ）
氷／水浴中で冷却しながら、商業的に入手できる５−ヒドロキシアントラニル酸（1.0g,6.54mmol）のジメチルホルムアミド（40ml）溶液にイミダゾール（1.8g,26.1mmol）及びtert−ブチルジメチルシリルクロライド（3.95g,26.1mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。水性の後処理により、２−アミノ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−安息香酸（1.74g）の不純物を含んだサンプルを得、これを更に精製することなく、ステップ（ii）に使用した。
ステップ（ii）
ステップ（ｉ）からの２−アミノ−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−安息香酸（1.6g）、アミンIX’.b（1.87g,6.0mmol）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミド−メチル−ｐ−トルエンスルホナート（2.79g,6.6mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  モノハイドレート（0.89g,6.6mmol）を、無水ジクロロメタン（50ml）に溶解し、３日間室温で攪拌した。水性の後処理、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、VIII’.31（443mg）を黄色泡として得た。
ステップ（iii）
氷／水浴中で冷却しながら、アミンVIII’.31（200mg,0.28mmol）及びトリエチルアミン（0.10ml,0.72mmol）の無水ジクロロメタン（10ml）溶液に、２−キノキサロイルクロライド（67mg,0.35mmol）を加えた。混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。水性の後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール、９８％酢酸エチル）により、キノキサリン−２−カルボン酸（４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド（183mg）を黄色泡として得た。
ステップ（iv）
氷／水浴中で冷却しながら、キノキサリン−２−カルボン酸（４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド（150mg,0.21mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（1.0M,0.067ml,0.067mmol）を加えた。混合物を３０分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液（20ml）に注ぎ、酢酸エチル（30ml）で２回抽出した。合わせた有機相を水（30ml）、食塩水（30ml）で洗浄し、乾燥硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に減量した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール、９８％酢酸エチル）及びジエチルエーテル中での粉砕により、9554（32mg）を黄色固体として得た。
（ｃ）キノリン−３−カルボン酸（５−アミノ−２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−アミド（9589）は、スキーム６に示すようにして製造された。
0004340741.tif 000134
ステップ（ｉ）
4-アミノ-2-ニトロ安息香酸（0.96g, 5.3mmol）、アミンIX’.b（1.65g, 5.3mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート（0.79g, 5.8mmol）、N-シクロヘキシル-N-（2-モルホリノエチル）カルボジイミド メチル-p-トルエンスルホネート（2.46g, 5.8mmol）の無水ジクロロメタン（15ml）溶液を20〜25℃で18時間撹拌した。水（15ml）を加え、混合物をジクロロメタン（15ml）で３回抽出した。混合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で減量した。ジエチルエーテル中での粉砕及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（10％メタノール、90％ジクロロメタン）により、中間体のニトロアミン（0.42g）を橙色の固体として得た。
ステップ（ii）
ステップ（ｉ）の生産物（0.42g, 0.88mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボネート（0.24g, 1.10mmol）及びN,N-ジメチルアミノピリジン（5mg, 0.04mmol）の無水ジクロロメタン（15ml）の溶液を、氷／水浴中で１時間撹拌し、室温まで放置して暖め、さらに３日間撹拌した。炭酸カリウム溶液（15ml）を加え、混合物をジクロロメタン（15ml）で３回抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で乾燥させた。クロマトグラフィー（2.5％メタノール、97.5％ジクロロメタン、シリカゲル）により、中間体である保護されたニトロアミン（0.37g）を生じた。
ステップ（iii）
この生成物（0.35g, 0.61mmol）のエタノール（5ml）及びジクロロメタン（5ml）溶液に10％パラジウム炭素（35mg）を添加した。混合物を水素ガス下、大気圧で18時間撹拌した。混合物をセライト（CeliteTM）で濾過し、結晶化が開始するまで減量した。生成物を冷却後、アミンVIII’.32（0.19g）を黄色の結晶質固体として単離した。
ステップ（iv）
アミンVIII’.32（192mg, 0.35mmol）を、キノリン-3-カルボン酸クロリド（82mg, 0.43mmol）の無水ジクロロメタン（3ml）の懸濁液に、氷／水浴中で冷却しながら加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、室温まで放置して暖め、さらに18時間撹拌した。希薄な炭酸カリウム溶液（30ml）を加え、混合物をクロロホルム（30ml）で抽出した。有機相を水で４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で減量した。乾燥ジエチルエーテルでの粉砕及び再結晶（メタノール、ジクロロメタン）により、生成物であるBoc-保護9589をクリーム状固体（0.19g）として得た。
ステップ（ｖ）
前記化合物（78mg, 0.11mmol）の5N塩酸（20ml）及びエタノール（25ml）の混合物中の溶液を３日間撹拌した。混合物を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（50ml）で３回抽出した。混合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で減量した。フラッシュクロマトグラフィー（2.5％メタノール、97.5％ジクロロメタン）及びメタノール／ジクロロメタン中での再結晶により、標題化合物、9589を淡茶色の固体（15mg）として得た。
実施例７：メチルアントラニル酸から調製される式Iaの化合物の製造（別法（ｂ’））
式XII’の中間体を経由する式（Ia）の化合物へのルートをスキーム７に示す：
0004340741.tif 000135
市販の入手可能なメチルアントラニル酸Ｘ’を式R51-COClの酸塩化物と、トリエチルアミンの存在下、溶媒としてジクロロメタンを使用し室温で１〜14時間反応させ、一般式XI’の中間体を生成した。該中間体エステルXI’の加水分解を、メタノール／水中にて水酸化ナトリウムで還流下１〜５時間処理することにより行った。HClによる混合物の酸性化、次いで後処理を行い、中間体の酸XII’を得た。
式Iaの最終産物の製造を、当該酸とアミンIX’.aとのカップリングにより行った。中間体の酸を含むTHFの溶液に1,1-カルボニルジイミダゾール（1.1当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物にアミンIX’.a（1.0当量）及びピリジニウムp-トルエンスルホネート（2.6当量）を加えた。得られた混合物を56時間還流し、冷却した。溶媒を除去し後処理した後、生成物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この一般的なルートで製造された化合物を表１３にまとめる。
0004340741.tif 000136
実施例８：一般式XIII’のアザラクトンを経由する式Iaの化合物の製造（別法（ｃ’））
0004340741.tif 000137
ピリジン又はピリジン／ジクロロメタン混合物中、市販の入手可能なアントラニル酸を一般式R51-COClの酸塩化物と0℃、3〜8時間反応させることにより式XIII’のアザラクトン中間体を得る。当該中間体を、p-トルエンスルホン酸又はカンファースルホン酸の存在下トルエンを還流させつつアミンIX’.aと14〜24時間処理することにより一般式Iaの化合物を得る。最終産物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。式Iaの次の化合物をこのルートによって製造した：
0004340741.tif 000138
実施例９： 塩の製造
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、当該化合物を含むTHFの溶液を2モルの塩酸と処理した後、透明な溶液が得られるまで超音波処理することにより製造された。次に、当該溶媒を真空中で除去し、残った溶液を凍結乾燥し、塩酸塩を得た。
他の方法において、対応する遊離塩基を含むTHFの溶液にHClガスを通気させ、次いで蒸発乾固して塩酸塩を製造した。
実施例10： 薬学的組成物
各々、重さが0.15gで本発明の化合物を25mg含む錠剤は、次のように製造することができる：
10000個の錠剤の組成
本発明の化合物（250g）
ラクトース（800g）
コーンスターチ（415g）
タルクパウダー（30g）
ステアリン酸マグネシウム（5g）
本発明の化合物、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合する。次に、混合物を0.5mmメッシュサイズのふるいに強制的に通す。コーンスターチ（10g）を温水（90ml）中に懸濁する。得られたペーストを、パウダーを造粒するために使用する。造粒物を乾燥し、1.4mmメッシュサイズのふるい上で砕き小さな破片とした。スターチの残量、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加し、慎重に混合し、錠剤に加工された。
実施例11： 式（Ｉ）の化合物の特徴付け
実施例２〜９にて製造された化合物を、質量分析、微量分析、プロトンn.m.r.及び、場合によっては、赤外線技術によって特徴付けした。結果を次の表に示す。
0004340741.tif 000139
0004340741.tif 000140
0004340741.tif 000141
0004340741.tif 000142
0004340741.tif 000143
0004340741.tif 000144
0004340741.tif 000145
0004340741.tif 000146
0004340741.tif 000147
0004340741.tif 000148
0004340741.tif 000149
0004340741.tif 000150
0004340741.tif 000151
0004340741.tif 000152
0004340741.tif 000153
0004340741.tif 000154
0004340741.tif 000155
0004340741.tif 000156
0004340741.tif 000157
0004340741.tif 000158
0004340741.tif 000159
0004340741.tif 000160
0004340741.tif 000161
0004340741.tif 000162
0004340741.tif 000163
0004340741.tif 000164
0004340741.tif 000165
0004340741.tif 000166
0004340741.tif 000167
0004340741.tif 000168
0004340741.tif 000169
0004340741.tif 000170
0004340741.tif 000171
0004340741.tif 000172
0004340741.tif 000173
0004340741.tif 000174
0004340741.tif 000175
0004340741.tif 000176
0004340741.tif 000177
0004340741.tif 000178
0004340741.tif 000179
0004340741.tif 000180
0004340741.tif 000181
0004340741.tif 000182
0004340741.tif 000183
0004340741.tif 000184
0004340741.tif 000185
0004340741.tif 000186
0004340741.tif 000187
0004340741.tif 000188
0004340741.tif 000189
0004340741.tif 000190
0004340741.tif 000191
0004340741.tif 000192
0004340741.tif 000193