(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸；及び４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジンまたはこれらの医薬上容認可能な塩からなる群から選択される有効成分を０．５〜４０重量％、及び、実質的に無水ラクトース；微晶質セルロース；クロスカルマロースナトリウム；及びステアリン酸マグネシウムからなる賦形剤を６０〜９９．５重量％含む、直接打錠法による医薬組成物。
【請求項２】
０．５〜４０重量％の、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸；及び４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジンまたはこれらの医薬上容認可能な塩からなる群から選択される有効成分と、１０〜８０重量％の無水ラクトースと、５〜５０重量％の微晶質セルロースと、０．５〜１０重量％のクロスカルマロースナトリウムと、０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む、直接打錠法による医薬組成物。
【請求項３】
０．５〜２５重量％の前記有効成分と、３０〜７０重量％の無水ラクトースと、３０〜５０重量％の微晶質セルロースと、０．５〜５重量％のクロスカルマロースナトリウムと、０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有効成分が４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記有効成分が４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１〜２５重量％の有効成分４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物と、４０〜６０重量％の無水ラクトースと、３５〜４５重量％の微晶質セルロースと、０．５〜２重量％のクロスカルマロースナトリウムと、０．１〜１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤の形態である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
錠剤の形態である請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
医薬分野においては医薬物質を錠剤に調合するために種々の方法が使用される。特に湿粒法は最も広く使用されている方法の１つである。
【発明が解決しようとする課題】
種々のビスホスホン酸が、骨吸収に係わる疾患の治療及び予防に有効であると開示されており、米国特許第３，９６２，４３２号明細書；同第４，０５４，５９８号明細書；同第４，２６７，１０８号明細書；同第４，３２７，０３９号明細書；同第４，６２１，０７７号明細書；同第４，６２４，９４７号明細書；同第４，７４６，６５４号明細書；同第４，９２２，０７７号明細書及びＥＰＯ特許出願公開第０，２５２，５０４号明細書にその代表例を見ることができる。しかしながら、ビスホスホン酸の標準的な錠剤製造方法には重大な問題点がある。
特に、塩基性窒素含有官能基を有するビスホスホン酸は標準製剤助剤のラクトースと相互反応し、退色、不安定性及び効力減退をもたらし得る。この有効成分劣化は、水の存在下及び／または昇温下で特に増進する。この配合不適は特に、ビスホスホン酸の遊離アミノ基が糖質（例えばラクトース）の「グリコシド性」ヒドロキシル基と反応して褐色劣化物を形成する結果となるメイラード（または「褐変」）反応に起因することが推定される。この問題はラクトースを加えないようにすれば回避し得るが、不活性希釈剤としてのラクトースの使用は一般に望ましい。
本発明は、製剤中でのビスホスホン酸とラクトースのかかる相互反応が回避される錠剤及びその製造方法を提供することにより上記問題を解決する。更に本発明は、圧縮前に顆粒化することも水を添加することもなく、成分を混合するだけでよいので、加工上の長所を与える。
【課題を解決するための手段】
本発明は、第１の実施態様においては、直接打錠（ドライミックス）錠剤によるビスホスホン酸の医薬組成物の製造方法に係わる。該方法は、水を添加せずに、ビスホスホン酸と最少量の他の加工助剤との混合物を使用する。錠剤用製剤は、直接打錠前に水和せずに（即ち水を混合物に追加しない）製剤成分を混合することにより製造される。
特に本発明のこの実施態様は、有効成分としてビスホスホン酸を含む錠剤の製造方法であって、 有効成分を、 希釈剤、 乾燥結合剤、 崩壊剤、並びに、 圧縮助剤、着香料、着香増強剤、甘味料及び保存剤からなる群から選択される１種以上の任意追加成分と混合することにより混合物を形成し；
滑沢剤を用いて混合物を滑らかにし；更に、 得られた滑性混合物を所望の錠剤形状に圧縮することからなる方法に係わる。
上述の方法を使用し、医薬投与のための固体剤形、特に錠剤を製造し得る。
好ましい希釈剤としてはラクトースが挙げられる。特に流動加工性の観点から無水ラクトースが好ましいが、水和高流動性ラクトースも使用し得る。
好ましい乾燥結合剤はセルロースである。特に微晶質セルロースが好ましい。微晶質セルロースはＦＭＣ社から商品名“Ａｖｉｃｅｌ”で市販されている。
崩壊剤は、数種の改質澱粉または改質セルロースポリマーのいずれかとし得るが、クロスカルメロースナトリウム（crosscarmellose sodium）が好ましい。クロスカルメロースナトリウムＮＦタイプＡは商品名“Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ”で市販されている。
好ましい滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
本発明に有効成分として使用し得るビスホスホン酸の例としては、
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；
Ｎ−メチル−４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸；
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；
１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸；
１−ヒドロキシ−２−［３−ピリジル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸；及び４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジン またはこれらの医薬上容認可能な塩が挙げられる。
ビスホスホン酸の製造方法は、例えば米国特許第３，９６２，４３２号明細書；同第４，０５４，５９８号明細書；同第４，２６７，１０８号明細書；同第４，３２７，０３９号明細書；同第４，４０７，７６１号明細書；同第４，６２１，０７７号明細書；同第４，６２４，９４７号明細書；同第４，７４６，６５４号明細書；同第４，９２２，０７７号明細書及びＥＰＯ特許出願公開第０，２５２，５０４号明細書に見ることができる。特に、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸及び４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物の製造方法は、それぞれ米国特許第４，４０７，７６１号明細書及び同第４，９２２，０７７号明細書に見ることができる。
ビスホスホン酸の医薬上容認可能な塩も本発明に使用し得る。ビスホスホン酸の塩基塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩〔例えばカリウム及び（好ましい）ナトリウム塩（一−、二−及び三ナトリウム塩を含む）〕、アルカリ土類金属塩〔例えばカルシウム及びマグネシウム塩〕、有機塩基との塩〔例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン〕、及びアミノ酸との塩〔例えばアルギニン、リシン〕などが挙げられる。無毒性の生理的に容認可能な塩が好ましい。塩は、米国特許第４，９２２，０７７号明細書に記載のごとき当分野において公知の方法で製造し得る。
本発明においては、ビスホスホン酸は４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸であるのが好ましい。ビスホスホン酸が４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホンのナトリウム塩、特に４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物であれば尚いっそう好ましい。
本発明の別の実施態様は、本発明方法によって製造されたビスホスホン酸を含む直接打錠医薬組成物、例えば錠剤である。一般にかかる医薬組成物は有効成分として約０．５〜４０重量％のビスホスホン酸と約６０〜９９．５重量％の加工助剤とを含み、水は添加されない。特に加工助剤は希釈剤、乾燥結合剤、崩壊剤及び滑沢剤である。好ましい加工助剤としては、無水ラクトースまたは水和高流動性ラクトース、微晶質セルロース、クロスカルマロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
好ましい医薬組成物は、約０．５〜４０重量％の有効成分としてのビスホスホン酸；約１０〜８０重量％の無水ラクトースまたは水和高流動性ラクトース；約５〜５０重量％の微晶質セルロース；約０．５〜１０重量％のクロスカルマロースナトリウム；及び約０．１〜５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
好ましい医薬組成物は通常は錠剤の形態である。錠剤は、例えば５０ｍｇ〜１．０ｇ正味重量、より好ましくは１００〜５００ｍｇ正味重量、最も好ましくは２００〜３００ｍｇ正味重量とし得る。
より好ましい本発明医薬組成物は、約０．５〜２５重量％の、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸及び４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物から選択されるビスホスホン酸；約３０〜７０重量％の無水ラクトースまたは水和高流動性ラクトース；約３０〜５０重量％の微晶質セルロース；約０．５〜５重量％のクロスカルマロースナトリウム；及び約０．１〜２重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
特に好ましい医薬組成物は、約１〜２５重量％の有効成分；約４０〜６０重量％の無水ラクトース；約３５〜４５重量％の微晶質セルロース；約０．５〜２重量％のクロスカルマロースナトリウム；及び約０．１〜１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。市販を考えたときに好ましい医薬組成物には下記のものがある：
２．５ｍｇ遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約１．６３重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約５６．８７重量％の無水ラクトース；約４０重量％の微晶質セルロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；及び約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
５ｍｇ遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約３．２５重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約５５．２５重量％の無水ラクトース；約４０重量％の微晶質セルロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；及び約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
２５ｍｇ遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約１６．４重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約４２．１重量％の無水ラクトース；約４０重量％の微晶質セルロース；約１重量％のクロスカルマロースナトリウム；及び約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム；
５０ｍｇ遊離酸相当量の有効成分の錠剤： 約２１．８重量％の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物；約３６．７重量％の無水ラクトース；約４０重量％の微晶質セルロース；約１重量％のクロスカルマロース；及び約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム。
本発明の医薬錠剤組成物は、医薬製剤分野で公知の広範囲の種々の賦形剤から選択され得る１種以上の追加製剤成分を含んでもよい。錠剤の所望の特性に従い、錠剤組成物を製造する際のそれらの公知の用途に基づいて任意の数類の成分を単独または組合せて選択し得る。このような成分としては、限定的ではないが、希釈剤、圧縮助剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着香料、着香増強剤、甘味料及び保存剤が挙げられる。
本明細書において使用される「錠剤」なる用語は、剤皮があろうとなかろうと、全ての形状及び寸法の圧縮医薬剤形を含むものとする。剤皮に使用し得る物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料及び着色料が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、カルシウムまたはリン酸代謝障害及び関連疾患の治療または予防処置に有用である。かかる疾患は下記の２つのカテゴリーに分類され得る：
１．カルシウム塩、主としてリン酸カルシウムの異常（異所）蓄積、病理的組織硬化及び骨形成異常。
２．骨吸収低下の利を得た状態。骨吸収の低下は、吸収と形成のバランスを向上し、骨損失を低下させ、骨増量をもたらす。骨吸収の低下により骨分解性病変に伴なう疼痛が緩和され、かかる病変の発生率及び／または拡大が低減される。
かかる疾患としては、骨粗鬆症（エストロゲン欠乏症、不動及びグルココルチコイド誘発性並びに老人性を含む）、骨ジストロフィー、パジェット病、骨化性筋炎、ベクテリエフ病、悪性カルシウム過剰症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿結石、血管硬化（硬化症）、関節炎、骨液嚢炎、神経炎、及びテタニーが挙げられる。
骨吸収が増加すると、血漿中のカルシウム及びリン酸濃度が病理的に高くなり得るが、本発明医薬組成物を使用することによりこれを緩和し得る。
【実施例】
以下、本発明を説明する目的で実施例を与えるが、これらの実施例は本発明の範囲及び主旨を制限するものではない。
実施例１
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸５ｍｇ相当の有効成分の錠剤を製造する方法
【表１】
0004267877.tif 000002
リボンブレンダーにおいて、（１錠当たり５ｍｇの無水遊離酸に等価の）有効成分を１／３の微晶質セルロースＮＦ及び１／２の無水ラクトースＮＦと２０ＲＰＭで５分間前混合した。プレミックスに残りの２／３の微晶質ＮＦ及び残りの１／２の無水ラクトースＮＦを加え、これを２０ＲＰＭで１０分間混合した。混合した粉末にクロスカルメロースナトリウムを加え、２０ＲＰＭで５分間混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを９０メッシュスクリーンを通して混合物に加え、２０ＲＰＭで更に５分間混合した。滑性混合物を圧縮し、５ｍｇ有効成分の錠剤を得た。
実施例２
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸２．５ｍｇ相当の有効成分の錠剤を製造する方法
有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 3.26mg；無水ラクトースＮＦ 113.74mg；微晶質セルロースＮＦ 80.0 mg；ステアリン酸マグネシウム微粉末ＮＦ 1.00mg；クロスカルメロースナトリウムＮＦタイプＡ 2.00mg
実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例３
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸１０．０ｍｇ相当の有効成分の錠剤を製造する方法
有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 13.05mg；無水ラクトースＮＦ 103.95mg；微晶質セルロースＮＦ 80.0 mg；ステアリン酸マグネシウム微粉末ＮＦ 1.00mg；クロスカルメロースナトリウムＮＦタイプＡ 2.00mg
実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例４
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸４０．０ｍｇ相当の有効成分の錠剤を製造する方法
有効成分（一ナトリウム塩三水和物） 51.21mg；無水ラクトースＮＦ 64.79mg；微晶質セルロースＮＦ 80.0 mg；ステアリン酸マグネシウム微粉末ＮＦ 1.00mg；クロスカルメロースナトリウムＮＦタイプＡ 2.00mg
実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例５
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸２５ｍｇ相当の有効成分の錠剤を製造する方法
【表２】
0004267877.tif 000003
実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例６
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸５０ｍｇ相当の有効成分の錠剤を製造する方法
【表３】
0004267877.tif 000004
実施例１の方法を使用して錠剤を製造した。
実施例７
安定性試験 （１錠当たり５ｍｇの無水遊離４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸に等価の）有効成分の錠剤を、賦形剤を変え、種々の条件下で製造した。実施例１に従って直接打錠錠剤を製造し、更に下記の方法に従って湿粒錠剤を製造した。かかる錠剤の安定性を、４０℃／７５％相対湿度における皿開放条件下で試験し、次の知見が得られた。
１．   湿粒法により製造した無水ラクトースを含む製剤においては２週間以内に錠剤が変色した。
２．   湿粒法により製造した水和ラクトースを含む製剤においては４週間以内に錠剤が変色した。
３．   直接打錠（ドライミックス）製剤として製造された製剤においては４週間後も錠剤は変色しなかった。有効成分の分析から、この期間に効力減退及び劣化物の形成はなかったことが確認された。表４は、湿粒製剤と比較したときの直接打錠製剤の安定性を示す。
【表４】
0004267877.tif 000005
湿粒錠剤製造法
１）   適当な大きさのブレンダーにおいて無水ラクトース、アレンドロネートナトリウム（alendronate sodium）及び微晶質セルロースを混合した。
２）   混合物を＃３０メッシュのふるいにかけ、更に再混合した。
３）   粉末混合物を適量の水を用いて、ケーク化するまで顆粒化した。
４）   湿潤塊を５＃スクリーンに通した。
５）   一様の大きさの湿潤顆粒を強制通風乾燥器において４０〜４５℃で、１０５℃における乾燥減量が２％未満となるまで乾燥した。
６）   乾燥した顆粒を適当なスクリーンに通して大きさを揃えた。
７）   一様の大きさの乾燥顆粒を、まずクロスカルメロースナトリウム、次いでステアリン酸マグネシウムと混合した。
８）標識顆粒化によって圧縮した。
本明細書は、説明の目的で与えた実施例と共に本発明の原理を教示しているが、本発明の実施には、請求の範囲及びその均等の範囲内となる本明細書に記載の方法及び処方の適当な変形、適応、変更、削除または追加の全てが包含されることが理解される。