(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ビナフトール、（Ｂ）ランタントリイソプロポキシド、並びに（Ｃ）ルチジン−Ｎ−オキサイド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、トリフェニルフォスフィンオキサイド、トリ（２−メチルフェニル）フォスフィンオキサイド又はトリ（４−メチルフェニル）フォスフィンオキサイドを含有し、（Ｂ）ランタンイオン１モルに対して、（Ａ）ビナフトールが１〜３モル、（Ｃ）ルチジン−Ｎ−オキサイド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、トリフェニルフォスフィンオキサイド、トリ（２−メチルフェニル）フォスフィンオキサイド又はトリ（４−メチルフェニル）フォスフィンオキサイドが０．１〜１０モルであることを特徴とするエノン類の不斉エポキシ化触媒溶液。
【請求項２】
請求項１に記載の触媒溶液存在下、下記一般式（１）
【化１】
0004283377.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して、炭素数１〜２０の直鎖状、分枝状若しくは環式のアルキル基、芳香族基、炭素数１〜５のアルキル基で１〜５置換された芳香族基、炭素数１〜５のアルコキシ基で１〜５置換された芳香族基、ハロゲン元素で１〜５置換された芳香族基、芳香族基で置換された炭素数１〜５の直鎖状、分枝状若しくは環式アルキル基、又はハロゲン化芳香族基で置換された炭素数１〜５の直鎖状、分枝状若しくは環式アルキル基を表わす。）
で示されるエノン類と酸化剤を反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【化２】
0004283377.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ定義であり、＊印は光学活性炭素を示す。）
で示される光学活性エポキシドの製造方法。
【請求項３】
一般式（１）で示されるエノン類として、カルコン、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−フェニル−４−ペンテン−３−オン又はｔｒａｎｓ−４−メチル−１−フェニル−２−ペンテン−１−オンと、酸化剤として、ターシャリーブチルハイドロキシパーオキサイドを反応させることを特徴とする請求項２に記載の光学活性エポキシドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エノン類の不斉エポキシ化触媒及びそれを用いた光学活性エポキシドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
エノン類の不斉エポキシ化反応としては、光学活性ジヒドロキシ化合物と希土類金属アルコキシドのテトラヒドロフラン溶液より調製される錯体触媒の存在下、カルコン等のカルボニル基に隣接する炭素−炭素二重結合を有する化合物を、ヒドロキシパーオキシド化合物で不斉エポキシ化する方法が知られており、具体的には、（Ｒ）−ビナフトールとランタントリイソプロポキシドのテトラヒドロフラン溶液を（Ｒ）−ランタン−ビナフトキシド錯体として反応に用いている（特開平１０−１２０６６８号公報）。
【０００３】
【発明が解決する課題】
しかしながら、特開平１０−１２０６６８号公報に記載の方法では、例えば、酸化剤としてｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキシド（以下ＴＢＨＰと略す）を用いた場合、目的とする光学活性エポキシドが低収率、低光学純度でしか得られない。このため満足出来る結果を得るためには、３位にメチロールを導入したビナフトールを用い、さらに特殊な酸化剤であるクメンハイドロパーオキシド（以下ＣＭＨＰと略す）を用いる必要があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、反応性が高く、かつ高光学純度を与える触媒の開発について鋭意検討した結果、（Ａ）ビナフトール、（Ｂ）ランタントリイソプロポキシド、並びに（Ｃ）ルチジン−Ｎ−オキサイド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、トリフェニルフォスフィンオキサイド、トリ（２−メチルフェニル）フォスフィンオキサイド及びトリ（４−メチルフェニル）フォスフィンオキサイドからなる群より選ばれる１種を含有することを特徴とするエノン類の不斉エポキシ化触媒を見出し本発明を完成させるに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、上記エノン類の不斉エポキシ化触媒、及びこの触媒の存在下、下記一般式（１）
【０００６】
【化３】
0004283377.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は各々独立して、炭素数１〜２０の直鎖状、分枝状若しくは環式のアルキル基、芳香族基、炭素数１〜５のアルキル基で１〜５置換された芳香族基、炭素数１〜５のアルコキシ基で１〜５置換された芳香族基、ハロゲン元素で１〜５置換された芳香族基、芳香族基で置換された炭素数１〜５の直鎖状、分枝状若しくは環式アルキル基、又はハロゲン化芳香族基で置換された炭素数１〜５の直鎖状、分枝状若しくは環式アルキル基を表わす。）
で示されるエノン類と酸化剤を反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【０００８】
【化４】
0004283377.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ定義であり、＊印は光学活性炭素を示す。）
で示される光学活性エポキシドの製造方法である。
【００１０】
本発明を以下詳細に説明する。
【００１１】
本発明の触媒は、（Ａ）ビナフトールと、（Ｂ）ランタントリイソプロポキシドと、（Ｃ）ルチジン−Ｎ−オキサイド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、トリフェニルフォスフィンオキサイド、トリ（２−メチルフェニル）フォスフィンオキサイド又はトリ（４−メチルフェニル）フォスフィンオキサイドを含有する。
【００１２】
本発明において、ビナフトールとしては、（Ｒ）−ビナフトール、（Ｓ）−ビナフトールが挙げられる。
【００１３】
本発明の触媒の構成比は、特に限定するものでないが、（Ｂ）ランタンイオン１モルに対して、（Ａ）ビナフトールが通常１〜３モル、（Ｃ）ルチジン−Ｎ−オキサイド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、トリフェニルフォスフィンオキサイド、トリ（２−メチルフェニル）フォスフィンオキサイド又はトリ（４−メチルフェニル）フォスフィンオキサイドが通常０．１〜１０モル、好ましくは１〜１０モルである。
【００１４】
本発明の触媒は、エノン類の不斉エポキシ化反応に利用可能であり、高い反応性を示し、また生成物に高い光学純度を与える。
【００１５】
本発明の触媒を用い反応させることにより発現する光学絶対配置は、一般的には、触媒を構成するビナフトールの光学絶対配置に依存し、（Ｒ）−ビナフトールを用いた場合に、生成物の不斉炭素の光学絶対配置が（Ｒ）体になる基質は、（Ｓ）−ビナフトールを用いれば、生成物の不斉炭素の光学絶対配置は（Ｓ）体になる関係にある。但し、（Ｒ）−ビナフトールを用いれば、生成物の不斉炭素の光学絶対配置が（Ｒ）体になるというわけではなく、基質の種類等によって生成物の光学絶対配置は異なる。本発明の触媒を用いて不斉エポキシ化反応を行った場合、一般的には、（Ｒ）−ビナフトールを用いれば、生成するエノンのエポキシドの２位（α位）と３位（β位）の光学絶対配置は（２Ｓ，３Ｒ）になり、一方、（Ｓ）−ビナフトールを用いれば、（２Ｒ，３Ｓ）になる。
【００１６】
本発明の方法において、触媒の使用量は特に限定するものではないが、反応に具される基質に対して、ランタンイオンのモル数を基準として、０．０１〜５０モル％、さらに好ましくは０．１〜２５モル％の範囲である。
【００１７】
本発明の方法に適用可能な溶剤としては触媒及びエポキシ化反応に不活性溶剤であればあらゆる溶剤が適用可能であるが、触媒の安定性、エポキシ化反応の反応成績の面でジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）等のエーテル系溶剤が好ましく、中でも最も高結果を与えるのはＴＨＦである。
【００１８】
溶剤の使用量としては、反応に具するエノンに対して重量換算で２〜２００倍量、さらに好ましくは５〜１００倍量の範囲である。
【００１９】
本発明の方法に適用可能なエノンとしては、下記一般式（１）
【００２０】
【化５】
0004283377.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は各々独立して、炭素数１〜２０の直鎖状、分枝状若しくは環式のアルキル基、芳香族基、炭素数１〜５のアルキル基で１〜５置換された芳香族基、炭素数１〜５のアルコキシ基で１〜５置換された芳香族基、ハロゲン元素で１〜５置換された芳香族基、芳香族基で置換された炭素数１〜５の直鎖状、分枝状若しくは環式アルキル基、又はハロゲン化芳香族基で置換された炭素数１〜５の直鎖状、分枝状若しくは環式アルキル基を表わす。）
で示される化合物であればあらゆるものが適用可能であるが、具体的には、メチルビニルケトン、ｔｒａｎｓ−３−ペンテン−２−オン、ｔｒａｎｓ−３−ヘキセン−２−オン、ｔｒａｎｓ−３−ヘプテン−２−オン、ｔｒａｎｓ−３−オクテン−２−オン、ｔｒａｎｓ−３−ノネン−２−オン、エチルビニルケトン、ｔｒａｎｓ−４−ヘキセン−３−オン、ｔｒａｎｓ−４−へプテン−３−オン、ｔｒａｎｓ−４−オクテン−３−オン、ｔｒａｎｓ−４−ノネン−３−オン、イソプロピルビニルケトン、ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−ヘキセン−３−オン、ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−へプテン−３−オン、ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−オクテン−３−オン、ｔｒａｎｓ−２−メチル−４−ノネン−３−オン、ｔｒａｎｓ−１，３−ジフェニル−２−プロピレンン−１−オン（カルコン）、ｔｒａｎｓ−２−メチル−５−フェニル−４−ペンテン−３−オン、４−メチル−１−フェニル−３−ペンテン−２−オン、４−フェニル−３−ブチレン−２−オン、６−フェニル−３−へキセン−２−オン、５−フェニル−３−ヘキセン−２−オン等が挙げられる。
【００２２】
本発明の方法において酸化剤として使用するＴＢＨＰは、市販のデカン等の溶液をそのまま用いても良いし、７０％又は９０％水溶液よりトルエン抽出し、硫酸マグネシウム等で乾燥の後、本発明に使用しても良い。また、ＴＢＨＰにこだわることなくクメンハイドロパーオキサイド等の他の酸化剤を用いても何等支障はなく、さらに、反応基質の種類によっては、クメンハイドロパーオキサイドを用いることによりほぼ定量的に純粋な光学活性体を与える場合もある。
【００２３】
酸化剤の使用量は、反応に具するエノンに対して理論的には等量で充分であるが、反応を完結させるために好ましくは１．１モル倍量以上使用する。
【００２４】
本発明の方法における反応温度は、エノンの基質の違いにより異なるが、通常−５０℃〜１００℃の範囲でき、反応時間としては、通常２４時間以内で反応が完結し、特にトリフェニルフォスフィンオキサイドを用いた場合においては、多くの場合において２時間以内に反応が完結する。
【００２５】
触媒調製時及び反応時に系内を脱水し、また触媒形成反応、エポキシ化反応を加速する目的で、必要に応じてゼオライトをエノンに対してあらゆる量比で使用可能であるが、通常エノン１ｍｍｏｌに対して１０ｍｇ〜２ｇ程度、好ましくは等重量程度使用する。ゼオライトの種類としてはモレキューラシーブ３Ａ、４Ａ、５Ａに代表されるＡ型ゼオライト、モレキュラシーブ１３Ｘ、Ｙ型、Ｌ型等様々なゼオライトが適用可能であるが、モレキューラシーブ４Ａが好ましい。
【００２６】
反応終了後、後処理、カラムクロマトグラフィー等で精製を行うことにより、目的物のα，β−エポキシケトンを高収率、高光学純度で得る。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の触媒により、高反応性、高収率かつ高光学純度でのエノン類の不斉エポキシ化反応が提供されるので、本発明は各種医農薬中間体の製造方法として極めて有用である。
【００２８】
【実施例】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。なお、生成物の光学純度の検定は、以下のとおり実施した。
【００２９】
すなわち、ダイセル（株）のキラルカラムＯＢ−Ｈ又はＡＤを装着した高速液体クロマトグラフィーで行い、溶離溶媒：Ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ＝２／１〜１００／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流量１ｍｌ／ｍｉｎで測定した。
【００３０】
ｔｒａｎｓ−２，３−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンの場合、キラルカラムＯＢ−Ｈを用い、溶離溶媒：Ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ＝２／１、流量１ｍｌ／ｍｉｎの条件下で、保持時間２４分に（２Ｓ，３Ｒ体）、３２分に（２Ｒ，３Ｓ体）の各エナンチオマーのピークが出現した。
【００３１】
実施例１
１０ｍｌのナス型フラスコにモレキュラーシーブス４Ａ（５０６ｍｇ）を入れ、真空ポンプで減圧下、ヒートガンで３０分加熱し、乾燥させた。室温まで冷却の後、トリフェニルフォスフィンオキサイド（２１．２ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ビナフトール（７．２ｍｇ、０．０２５１ｍｍｏｌ）及びマグネチックスタラーチップを入れ反応系をアルゴンガスで置換した。次いで、ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、５分攪拌することにより溶解させた後、ランタンイソプロポキシド（Ｌａ（Ｏ−ｉＰｒ）３、８．０ｍｇ、０．０２５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５２ｍｌ）を加え、１時間攪拌することにより触媒溶液を調製した。
【００３２】
得られた触媒溶液に、ＴＢＨＰのデカン溶液（５Ｍ、０．１５ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した後、カルコン（１０５．４ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え反応を行った。反応の進行はシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより、３０分後に終了したことを確認した。
【００３３】
反応終了後、シリカゲル５００ｍｇ、メタノール３ｍｌを添加し１５分攪拌し、次いで濾過、濃縮することにより残査を得、シリカゲルカラム（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３０／１）で精製精製することによりｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを無色透明なオイルして得た（収量：１１２．４ｍｇ、収率：９９％、光学純度：９６％ｅｅ）。
【００３４】
実施例２
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフェニルフォスフィンオキサイドをトリ（４−メチルフェニル）フォスフィンオキサイド（２４．４ｍｇ、０．０７５８ｍｍｏｌ）に変えた以外は実施例１と同じ操作を行い触媒溶液を調製した。得られて触媒溶液を用い実施例１と同様にカルコンのエポキシ化反応を行い、３０分の反応でｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オン：１０７．８ｍｇを得た（収率：９５％、光学純度９４％ｅｅ、無色透明液体）。
【００３６】
実施例４
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフェニルフォスフィンオキサイドをルチジン−Ｎ−オキサイドに変えた以外は実施例１と同じ操作を行い、３．０時間の反応で、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを収率９６％、光学純度７４％ｅｅで得た。
【００３７】
実施例５
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフェニルフォスフィンオキサイドを１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンに変えた以外は実施例１と同じ操作を行い、３．０時間の反応で、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを収率９７％、光学純度６８％ｅｅで得た。
【００３８】
実施例６
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフェニルフォスフィンオキサイドをトリ（２−メチルフェニル）フォスフィンオキサイドに変えた以外は実施例１と同じ操作を行い、１．５時間の反応で、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを収率９６％、光学純度７３％ｅｅで得た。
【００３９】
比較例１
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフェニルフォスフィンオキサイドを添加しない以外は実施例１と同じ試剤を用いて同様の操作を行い、３時間反応で、ｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを収率８６％、光学純度７３％ｅｅで得た。
【００４０】
実施例７
実施例１と同じ反応装置を用い、実施例１と同じ触媒溶液を調製した。用いるエノンをカルコンからｔｒａｎｓ−２−メチル−５−フェニル−４−ペンテン−３−オン（８７．７ｍｇ）に変更した以外同じ操作を行い、１２時間の反応でｔｒａｎｓ−（４Ｓ，５Ｒ）−エポキシ−２−メチル−５−フェニルペンタン−３−オン：６４．２ｍｇを得た（収率：６７％、光学純度：９６％ｅｅ、無色透明液体）。
【００４１】
実施例８
実施例１と同じ反応装置を用い、実施例１と同じ触媒溶液を調製した。用いるエノンをカルコンからｔｒａｎｓ−４−メチル−１−フェニル−２−ペンテン−１−オン（８７．７ｍｇ）に変更した以外同じ操作を行い、１時間の反応でｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−４−メチル−１−フェニルペンタン−１−オン：８５．２ｍｇを得た（収率：８９％、光学純度：９３％ｅｅ、無色透明液体）。
【００４２】
実施例９
実施例１と同じ反応装置を用い、実施例１と同じ触媒溶液を調製した。用いるエノンをカルコンからｔｒａｎｓ−４−フェニル−３−ブテン−２−オン（７４．０ｍｇ）に変更した以外同じ操作を行い、６時間の反応でｔｒａｎｓ−（３Ｓ，４Ｒ）−エポキシ−４−フェニルブタン−２−オン：７５．５ｍｇを得た（収率：９２％、光学純度：９３％ｅｅ、無色透明液体）。
【００４３】
実施例１０
実施例１と同じ反応装置を用い、実施例１と同じ触媒溶液を調製した。用いるエノンをカルコンからｔｒａｎｓ−６−フェニル−３−ヘキセン−２−オン（８８．２ｍｇ）に変更した以外同じ操作を行い、１時間の反応でｔｒａｎｓ−（３Ｓ，４Ｒ）−エポキシ−６−フェニルヘキサン−１−オン：８８．６ｍｇを得た（収率：９２％、光学純度：８７％ｅｅ、無色透明液体）。
【００４４】
実施例１１
実施例１と同じ反応装置を用い、ＴＢＨＰをクメンハイドロパーオキサイドにに変更した以外は実施例１と同じ操作を行い、１時間の反応でｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを収率９５％、光学純度：９９％ｅｅで得た。
【００４５】
実施例１２
実施例１と同じ反応装置を用い、モレキュラーシーブ−４Ａの使用量を５０６ｍｇから１００ｍｇに変更し、ＴＢＨＰをクメンハイドロパーオキサイドにに変更した以外は実施例１と同じ操作を行い、１０分の反応でｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを収率９７％、光学純度：９９．８％ｅｅで得た。
【００４６】
実施例１３
実施例１と同じ反応装置を用い、モレキュラーシーブ−４Ａの使用量を５０６ｍｇから２５ｍｇに変更し、ＴＢＨＰをクメンハイドロパーオキサイドにに変更した以外は実施例１と同じ操作を行い、１５分の反応でｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを収率９７％、光学純度：９９．８％ｅｅで得た。
【００４７】
実施例１４
実施例１と同じ反応装置を用い、トリフェニルフォスフィンオキサイドの使用量を２１．２ｍｇから７．０ｍｇに変更した以外は実施例１と同じ操作を行い、１時間の反応でｔｒａｎｓ−（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オンを収率９１％、光学純度：９３％ｅｅで得た。