(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式(Ｉ)
【化１】
0004283913.tif 000007
［式中、Ｒ1は水酸基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はアミノ保護基を示す］で表される化合物と、カルボン酸活性化剤、塩基、及びイミダゾールを反応させ、次いで、無機塩と下式
Ｒ3ＯＯＣＣＨ2ＣＯＯＨ      （ＩＩ）
［式中、Ｒ3はカルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物を反応させる際、トルエンとアセトニトリルを含む反応溶媒を使用することを特徴とする、下式(ＩＩＩ)
【化２】
0004283913.tif 000008
［式中の記号は前記と同義である］で表される化合物の製造法。
【請求項２】
カルボン酸活性化剤がクロル炭酸エチル、塩基がトリエチルアミン、無機塩が塩化マグネシウムである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
無機塩を分割添加する請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ1がt-ブチルジメチルシリル基、Ｒ2が水素原子、Ｒ3がｐ-ニトロベンジル基である請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）で表される化合物、カルボン酸活性化剤、塩基、及びイミダゾールの反応によって得られる化合物に、前記無機塩を加え、ついで式（ＩＩ）で表される化合物を加える請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物と前記カルボン酸活性化剤を混和した後に前記塩基を反応させ、ついで前記イミダゾールと反応させる請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌活性を有する事で知られている１β−メチルカルバペネム抗生物質等の製造に用いる中間体、４−置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の工業的に有利な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ｐ−ニトロベンジル(４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ)−１−アザ−３−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソビシクロ［３.２.０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（ＩＶ）は、優れた抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム抗生物質等の、重要な合成中間体となる事が知られている。（例えば、特開平４−３３００８５号公報）
当該式(ＩＶ)の化合物の最も重要な製造法の一つとして、(２Ｒ)−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−４−［((１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル］−２−アゼチジニル］プロピオン酸で代表される式(Ｉ)の化合物を原料として下記反応式
【０００３】
【化３】
0004283913.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ2は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ3はカルボキシル基の保護基、Ｒ4はアシル基を示す］で製造する方法が知られている。［例えば、ヘテロサイクルズ(HETEROCYCLES)、２１巻、２９頁(１９８４)、特開平６−３２１９４６、特開平８−３１１０９２)］しかし、従来の製造法中上記式(Ｉ)の化合物から式(III)の化合物を合成する段階においては次のような問題点がある。即ち、この反応においては従来、反応溶媒としてアセトニトリル、塩化メチレン等が使用されていたが、アセトニトリル反応溶媒の場合、反応後水系での洗浄操作を行う際、反応溶媒を水と２相系を生ずる他の溶媒に転換する必要があり、そのために長時間の濃縮操作が必要であった。また本発明者の検討の結果、アセトニトリル反応溶媒の場合、(１)反応は終始スラリー系で進行するが、スラリーが均一でなく団子状となる、スケーリングが起こる、流動性が悪い等スラリー性状に問題がある  (２)アセトニトリルに塩化マグネシウムを添加すると他の溶媒では見られない特異的な発熱が起こるため、一度に添加すると局所発熱により収率低下を引き起こす    (３)濃縮時後期に生成物の分解に起因する収率低下を引き起こす  等の問題点が明らかとなった。一方、塩化メチレン溶媒の場合、人体、環境に対する毒性が懸念されており、その使用は好ましくないという問題点があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このように従来の製造法においては、反応・水洗後の抽出・濃縮時を通じて操作性が悪く操作時間が長い、あるいは溶媒として人体、環境に対する毒性が懸念される溶媒を多量に使用する等の欠点を有しており、工業的に有利な製造法とは言いがたいものであった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記現状に鑑み、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下式(Ｉ)
【０００７】
【化４】
0004283913.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒ1は水酸基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又はアミノ保護基を示す］で表される化合物とカルボン酸活性化剤、塩基、及びイミダゾールを反応させ、次いで、無機塩と下式（ＩＩ）
Ｒ3ＯＯＣＣＨ2ＣＯＯＨ              （ＩＩ）
［式中、Ｒ3はカルボキシル基の保護基を示す］で表される化合物を反応させる際反応溶媒としてトルエン、酢酸エチル、酢酸ブチルからなる群より選ばれる一種の溶媒とアセトニトリルを含む反応溶媒を使用することを特徴とする、下式(ＩＩＩ)
【０００９】
【化５】
0004283913.tif 000004
【００１０】
［式中の記号は前記と同義である］で表される４-置換アゼチジニルペンタン酸誘導体の製造法に関する。
以下に本発明を詳述する。
上記式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ）において、水酸基の保護基Ｒ1としては、当該反応に対して水酸基を保護する効果を持つ基が用いられる。例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protective  Groupsin  Organic  Synthesis）第２版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（John  Wiley  &  Sons,Inc.）出版に記載の保護基から選ぶことができる。導入、脱保護、取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、t-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等が好ましい。
【００１１】
アミノ保護基Ｒ2としては、当該反応に対してアミノ基を保護する効果を持つ基が用いられる。例えば、水酸基の保護基において述べた成書に記載の保護基から選ぶことができる。導入、脱保護、取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、t-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等が好ましい。
【００１２】
カルボキシル基の保護基Ｒ3としては、当該反応に対してカルボキシル基を保護する効果を持つ基が用いられる。例えば、水酸基の保護基において述べた成書に記載の保護基から選ぶことができる。導入、脱保護、取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリル基等が好ましい。
【００１３】
次に製造法について説明する。
まず、化合物(Ｉ)に、カルボン酸活性化剤、塩基、及びイミダゾールを反応させカルボン酸イミダゾリドを合成する。カルボン酸活性化剤としては、当該反応に対してカルボキシル基を活性化する効果を持ち、引き続くイミダゾリド化が効率的に進行する化合物が用いられる。例えば、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸プロピル、クロル炭酸イソプロピル、クロル炭酸ブチル、クロル炭酸イソブチル等のハロゲン炭酸エステル化合物等が用いられる。取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、クロル炭酸エチル等が好ましい。
【００１４】
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級脂肪族アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミンが用いられる。取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、トリエチルアミン等が好ましい。
【００１５】
反応溶媒としては、スラリーが均一で団子状となりにくい、スケーリングが起こりにくい、流動性が良い、反応速度、収率が高い等の観点から、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチルより選ばれる一種の溶媒とアセトニトリルとを含む反応溶媒を用いる。本反応におけるアセトニトリルと他の一種の溶媒の使用割合(容積比)は、約１０／１〜約１／５の範囲から選ばれ、通常、約４／１〜約１／１の範囲で好適に実施される。
この反応においては、化合物(Ｉ)、塩基、カルボン酸活性化剤およびイミダゾールを同時に反応させてもよいが、スラリー性状が良くなるという観点から、化合物(Ｉ)とカルボン酸活性化剤を混和した後に塩基を反応させ、ついでイミダゾールと反応させる方法が好ましい。
【００１６】
本反応における化合物(Ｉ)と溶媒との使用割合（重量比）は、１／５〜１／１０００、好ましくは１／１０〜１／１００である。化合物(Ｉ)と塩基との使用割合（モル比）は、１／１〜１／５、好ましくは１／１〜１／２である。化合物(Ｉ)とカルボン酸活性化剤との使用割合（モル比）は、１／１〜１／５、好ましくは１／１〜１／２である。化合物(Ｉ)とイミダゾールとの使用割合（モル比）は、１／１〜１／５、好ましくは１／１〜１／２である。反応時間は０.５〜２０時間、好ましくは１〜５時間である。反応温度は−７０〜２０℃、好ましくは−４０〜０℃である。本反応は水分により悪影響を受けるため、空気中の水分を吸収しないように、例えば窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。本反応で得られるカルボン酸イミダゾリドは、常法に従って分離精製後次の反応に用いることもできるが、反応混合物のまま次の反応に用いるのが好都合である。
【００１７】
次に、前記反応で得られたカルボン酸イミダゾリドと無機塩と化合物(II)を反応させて増炭反応を行い、化合物(III)を合成する。
無機塩としては、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等のアルカリ土類金属のハロゲン化物等が用いられる。取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、塩化マグネシウム等が好ましい。
【００１８】
反応溶媒としては、(１)スラリーが均一で団子状となりにくい、スケーリングが起こりにくい、流動性が良い等、スラリー性状が良い、(２)濃縮時後期の生成物の分解が少ない、反応後水系での洗浄操作が簡便である、反応速度、収率が高い、引き続いて次工程で反応溶媒として使用できる、という観点から、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチルより選ばれる一種の溶媒とアセトニトリル含む反応溶媒を用いる。また、マグネシウムマロネート化合物を別途調製する場合には、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の高極性非プロトン溶媒等の溶媒を用いて調製し添加してもよい。本反応におけるアセトニトリルと他の一種の溶媒の使用割合(容積比)は、約１０／１〜約１／５の範囲から選ばれ、通常、約４／１〜約１／１の範囲で好適に実施される。
【００１９】
本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級脂肪族アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等の芳香族アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミンが用いられる。取り扱いの容易さ、安価であるという観点からは、トリエチルアミン等が好ましい。
【００２０】
カルボン酸イミダゾリドと無機塩と化合物(II)の反応は、同時に行っても任意の順番で行ってもよく、また、マグネシウムマロネート化合物を別途調製しておいて添加してもよい。操作性の良さ、スラリー性状の良さの観点からは、カルボン酸イミダゾリドに無機塩を加え、ついで化合物(II)を加えて反応させるのが好ましい。また塩基は無機塩と同時かまたは無機塩を加えた後で化合物（II）を加える前に加えるのが好ましい。またアセトニトリルに塩化マグネシウムを添加すると、他の溶媒では見られない特異的な発熱が起こり、一度に添加すると局所発熱により収率低下を引き起こすので、無機塩は一度に添加せず、分割添加する事が好ましい。この明細書において使用する分割添加とは、添加物をいくつかに分割して添加するという態様だけではなく、粉体フィーダー等で添加速度をコントロールしながら連続的に添加する態様も含み、一度に添加しないで徐々に時間をかけて添加する態様全般を含んでいる。
本反応は、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。また、単に雰囲気下で反応させるよりも、これらの不活性ガスを通気すること等により本反応で生ずる炭酸ガスを除去しながら行うのがより好ましい。
【００２１】
本反応におけるカルボン酸イミダゾリドと無機塩の使用割合（モル比）は１／１〜１／５、好ましくは１／１〜１／２である。カルボン酸イミダゾリドと溶媒の使用割合（重量比）は１／５〜１／１０００、好ましくは１／１０〜１／５００である。カルボン酸イミダゾリドと化合物（II）の使用割合（モル比）は１／１〜１／５、好ましくは１／１〜１／３である。カルボン酸イミダゾリドと塩基の使用割合（モル比）は、１／１〜１／５、好ましくは１／１〜１／３である。
【００２２】
反応時間は０．５〜２０時間、好ましくは１〜５時間である。反応温度は１５〜１００℃、好ましくは３０〜６０℃である。
本反応で得られる化合物(III)は、常法に従って分離精製後次の反応に用いることもできるが、反応液のまま次の反応に用いるのが好都合である。また、反応後水洗操作を行う際には、反応液と適量の水［反応混合物と水との使用割合（容量比）は１０／１〜１／１０、好ましくは２／１〜１／５］を混ぜ、ついで水層と目的化合物(III)を含む溶媒層に分液することで、水溶性の不純物を除去することができる。
化合物(III)は、引き続き、化合物(IＶ)に導く事ができる。得られる化合物()は、優れた抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム抗生物質等の、重要な合成中間体として好適に使用される。
以下具体例を上げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらの具体例によって本発明が限定されるものではない。
【００２３】
【実施例】
実施例中の記号は次の意味を有する。
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基
ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基
（実施例１）
３−オキソ−(４Ｒ)−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−４−［((１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル］−２−アゼチジニル］ペンタン酸ｐ−ニトロベンジルの製造
【００２４】
【化６】
0004283913.tif 000005
【００２５】
窒素雰囲気下、無水アセトニトリル１２０mlに無水トルエン５０ｍｌを加え約−１５℃に冷却した。同温度でクロロ炭酸エチル３．９６ｇ(３６．５mmol)を加え、１０分間攪拌した。その後、同温度で、(２Ｒ)−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−４−［((１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル］−２−アゼチジニル］プロピオン酸１０．００ｇ(３３．２mmol)を加え、１０分間攪拌した。同温度でトリエチルアミン３．６９ｇ(３６．５mmol)を５分間かけて滴下し、その後２時間撹拌した。その後、−１５℃でイミダゾール３．１６ｇ(４６．４mmol)を加え、１時間反応させ、アゼチジニルプロピオン酸イミダゾリド誘導体を含む溶液を得た。この間、溶液は均一スラリー状で、団子とならず、スケーリングも起きず、良好な流動性であった。得られた溶液に、同温度で、無水塩化マグネシウム３．１６ｇ(３３．２mmol)を４分割し、それぞれ５分間かけて添加後１０分間の撹拌を行った。その後、トリエチルアミン６．７１ｇ(６６．３mmol)を１５分間で滴下し、同温度で１０分間撹拌した。モノ−ｐ−ニトロベンジルマロネート１３．４９ｇ(５６．３mmol)を加えた後、４０℃で、窒素を０．６Ｌ／分で通気しながら２時間反応させた。この間、溶液は均一スラリー状で、団子とならず、スケーリングも起きず、良好な流動性であった。得られた溶液を攪拌下、２０℃にて溶媒を減圧下で濃縮留去し、約１００ml溶液とした後、１Ｎ-ＨＣl、１００mlを加え攪拌洗浄、分液した。更に有機層を水５０ml、３％重曹水７０ml、１０％食塩水５０mlで順次攪拌洗浄、分液した。得られた溶液を分析した結果、標記化合物は、１４．８０ｇ(収率９３％)であり、α−メチル体はβ−メチル体に対し０．１％であった。このものは、ＮＭＲ、ＨＰＬＣより、標記化合物であることを確認した。
（比較例１）
３−オキソ−(４Ｒ)−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−４−［((１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル］−２−アゼチジニル］ペンタン酸ｐ−ニトロベンジルの製造
反応溶媒として無水アセトニトリルのみを使用した以外は、実施例１と同様に行った。その結果、イミダゾリド化の際、スラリーの粘度が上昇し、攪拌が効きにくくなり不均一スラリーとなった。塩化マグネシウムを添加後、更にスラリーの粘度が上昇し、スラリーが団子状となり、缶壁にスケーリングが発生し、最終的に、攪拌不能となった。
（比較例２、３）
３−オキソ−(４Ｒ)−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキソ−４−［((１Ｒ)−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル］−２−アゼチジニル］ペンタン酸ｐ−ニトロベンジルの製造
反応溶媒として下記溶媒のみを使用した以外は、実施例１と同様に行った。その結果を、表１に示す。
【００２６】
【表１】
0004283913.tif 000006
【００２７】
【発明の効果】
本発明は、優れた抗菌活性を有する事で知られている１β−メチルカルバペネム抗生物質等の製造に用いる中間体の、工業的に有利な製造法を提供する。