(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
0004331913.tif 000086
［式中、Ｘは、Ｏであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が非置換であるか、またはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が非置換であるか、またはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成し、
あるいは、ＲｌおよびＲ２は共にＣ１〜６アルキリデン基を形成し、前記アルキリデン基が非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択された基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり、前記ヘテロアリールは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたはプリニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された１、２、または３個の基でそれぞれ独立に置換され、
Ｒ４は、水素、およびフルオロからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、アミノ、ＯＲｂ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃからなる群から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＦ３、およびＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と共に３〜５員シクロアルキル環を形成し、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり、前記ヘテロアリールは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたはプリニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基が、場合によっては、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれらが結合する炭素原子と共に場合によってはＣ１〜６アルキルで置換することができる５〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、前記アルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、
前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群から選択され、前記フェニル基は非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
あるいは、ＲａおよびＲｃは、同一の原子上であるかどうかにはかかわらず、結合する原子および介在する原子のいずれかと一緒になって、４〜７員環を形成することができ、
Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、および、場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲｃ、またはＣ＝Ｏが介在することができる４〜７員のＮ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜６アルキレン、およびＣ２〜６アルケニレンからなる群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレンリンカーには、場合によってはＯ、Ｓ、またはＮＲｃが介在することができ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］、または薬剤として許容されるその塩、またはその立体異性体。
【請求項２】
次式の化合物
【化２】
0004331913.tif 000087
［式中、Ｘは、Ｏであり、
Ｒｌは、水素、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、非置換であるか、あるいはＯＲｃ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択された基で置換され、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、非置換であるか、あるいはＯＲｃまたはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択された基で置換され、
Ｒ３は、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり、前記ヘテロアリールは、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたはプリニルであり、前記アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリール基は、非置換であるか、またはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された１、２、または３個の基で置換され、
Ｒ４は、水素、およびフルオロからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、およびＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ６は、−ＯＨであり、
Ｒ７は、水素、ＮＲｂＲｃ、クロロ、ブロモ、ニトロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
あるいはＲ８およびＲ９は、それが結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、場合によってはＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれが結合する炭素原子と共に、場合によってはＣ１〜６アルキルで置換することができる５〜６員シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１１は、水素、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、前記アルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、
あるいは、ＲａおよびＲｃは、同一の原子上であるかどうかにはかかわらず、結合する原子および介在する原子のいずれかと共に、４〜７員環を形成することができ、
Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、および、場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲＣ、またはＣ＝Ｏが介在することができる４〜７員のＮ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜６アルキレン、およびＣ２〜６アルケニレンからなる群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレンリンカーには、場合によってはＯ、Ｓ、またはＮＲｃが介在することができ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］、または薬剤として許容されるその塩、またはその立体異性体。
【請求項３】
Ｒ３が、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリール基が、非置換であるか、またはそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された１、２、または３個の基で置換される、請求項２に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩またはその立体異性体。
【請求項４】
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
７−ヒドロキシ−４，９ａ−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
７−ヒドロキシ−９ａ−イソブチル−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４−エチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４，９ａ−ジブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−ヨード−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−フェニル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４−（２−フリル）−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
７−ヒドロキシ−９ａ−（３−ヨードプロピル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−（２−メチル−１−プロペニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン塩酸塩、
９ａ−ブチル−４−｛４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−フェニル｝−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（３Ｅ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンＯ−メチルオキシム、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−４，９ａ−ジブチル−７−ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２，９ａ−ジブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，４−ジメチル−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−２，２−ジプロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキシ−４−メチル−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−ブロモ−９ａ−ブチル−２，２−ジエチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−２，４，９ａ−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−４，９ａ−ジメチル−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−８−クロロ−２−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−クロロ−９ａ−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−ブロモ−９ａ−エチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−エチル−７−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−ブロモ−７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
７−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−９ａ−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−９ａ−［（１Ｅ）−１−プロペニル］−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−８−ニトロ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−アミノ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−４−｛４−［２−（ピペリジニル）−エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−プロピル−１Ｈ−フルオレン−３，９（２Ｈ，９ａＨ）−ジオン、
４，８−ジブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−プロピル−１Ｈ−フルオレン−３，９（２Ｈ，９ａＨ）−ジオン、
４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４−エチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−ブロモ−９ａ−ブチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−ブロモ−９ａ−ブチル−４−クロロ−８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−ブチル−４，８−ジブロモ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−エチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−ブロモ−９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４，９ａ−ジエチル−６，８−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−ブロモ−８−クロロ−９ａ−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
４−ブロモ−８−クロロ−９ａ−（シクロペンチルメチル）−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−エチル−５−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−ブロモ−９ａ−エチル−５−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
９ａ−エチル−６，７−ジヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、
８−ブロモ−９ａ−エチル−６，７−ジヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンからなる群から選択した、請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩またはその立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
天然および合成エストロゲンには、閉経期の更年期症状の軽減、アクネの治療、月経困難症および機能障害性子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、多毛症の治療、前立腺ガンの治療、のぼせの治療、心血管疾患の予防を含む広範な治療上の有用性がある。エストロゲンは治療上非常に有用なため、エストロゲン反応性組織中でエストロゲン様に振舞う化合物の発見をすることに大きな関心が払われてきた。
【０００２】
たとえば、エストロゲン様化合物は、骨減少の治療や予防に有益なはずである。骨減少は、閉経後または子宮摘出をした女性、コルチコステロイドによる治療を受けたまたは現在治療中の患者、性腺形成異常症の患者を含めた広範囲の対象に起こる。現在、世の中で注目されている主な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨転移によるオステオペニア、歯周疾患、上皮小体亢進症、リウマチ様関節炎における関節周辺の侵食症、ページェット病、運動抑制誘発オステオペニア、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態の全ては骨減少を特徴とし、骨吸収すなわち破壊および骨形成の間の不均衡から起こっており、この状態は平均で年当たり約１４％の比率で生涯を通じて継続している。しかし、骨の代謝回転速度は部位によって異なり、たとえば、椎骨の骨梁骨、および顎骨の歯槽骨中では長骨の皮質中よりも速い。骨減少の可能性は、代謝回転速度に直接関係し、骨折の危険が増加する状態にある閉経直後の椎骨では年に５％以上にのぼりうる。
【０００３】
米国では、現在骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折をしている人が約２千万人存在する。さらに、骨粗鬆症に起因する股関節の骨折が約２５０，０００件ある。この臨床上の状況は、最初の２年以内での死亡率が１２％であることと関連しており、一方患者の３０％は骨折後ナーシングホームの介護が必要である。
【０００４】
米国だけでも、閉経後の女性約２〜２．５千万人が骨粗鬆症にかかっている。この女性の骨質量の急速な減少は、卵巣のエストロゲン産生が停止することによると理論づけられている。研究により、エストロゲンは骨粗鬆症による骨質量の減少を遅延させるとことが分かったため、エストロゲン代償療法は、閉経後の骨粗鬆症の認知された一治療法である。
【０００５】
エストロゲンは、骨質量に加えて、コレステロールの生合成および心血管の健康状態にも効果があることが明らかになっている。統計的には、心血管疾患の発生割合は、閉経後の女性と男性とではほぼ同等である。しかし、閉経前の女性は男性より血管疾患にかかりにくい。閉経後の女性はエストロゲンが不足しているため、エストロゲンは心血管疾患の防止に有益に働くものと考えられる。そのメカニズムは良く分かっていないが、エストロゲンは肝臓中の低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロールレセプターを上方制御して、過剰のコレステロールを除去することが証拠で示されている。
【０００６】
エストロゲン代償療法を受けた閉経後の女性は脂質のレベルが、閉経前のレベルと同等の濃度に戻る。したがって、エストロゲン代償療法は、こうした疾患の治療には効果的なはずである。しかし、長期間のエストロゲン使用に伴う副作用により、この方法の使用は制限される。
【０００７】
いくつかのモデルでは、エストロゲンは、不安や抑うつの軽減、およびアルツハイマー疾患の治療および／または予防などの認知機能に好結果をもたらすことがわかっている。エストロゲンは、コリン作用機能、ニューロトロフィン、およびニューロトロフィンレセプターの発現を増大させることによって中枢神経系に作用する。エストロゲンはまた、グルタミン酸作動性シナプス伝達を増大し、アミロイド前駆体タンパク質プロセッシングを改変して、神経保護をもたらす。すなわち、本発明のエストロゲンレセプター修飾物質（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、以下、モデュレーターともいう）は、認知機能の改善に有益である。
【０００８】
閉経後の女性がかかるその他の疾患の状態には、エストロゲン依存性の乳がんおよび子宮がんがある。タモキシフェンなどの抗エストロゲン化合物は、化学療法として乳がん患者の治療に通常使用されている。タモキシフェンは、エストロゲンレセプターの拮抗薬でもあり作動薬でもあり、エストロゲン依存性乳がんの治療に有益である。しかし、タモキシフェンによる治療は決して理想的とはいえない。それは、タモキシフェンの作動薬としての作用が、その好ましくないエストロゲン性の副作用を高めるためである。たとえば、タモキシフェンおよびエストロゲンレセプターに作用するその他の化合物は、子宮中でがん細胞の産出を増加させる傾向がある。このようながんのより優れた療法は、作動薬の特性が無視できるか存在しない抗エストロゲン化合物であろう。
【０００９】
エストロゲンは、骨減少、脂質レベルの増加、およびがんなどの病理の治療には有益であるが、長期のエストロゲン治療は、子宮および子宮内膜がんリスクの増大を含めてさまざまな障害が関係してくる。エストロゲン代償療法は、上記その他の副作用により多くの女性には許容できず、その結果その使用が制限される。
【００１０】
がんリスク軽減の試みの中で、プロゲストゲンとエストロゲンとの併用投与などの代替のレジメンが提案されている。しかし、こうしたレジメンは患者に消退出血を起こさせ、多くの老齢の女性には許容できない。さらに、エストロゲンをプロゲストゲンと併用すると、エストロゲン治療で有益なコレステロール低下効果が小さくなる。さらに、プロゲストゲン治療の長期的影響は分かっていない。
【００１１】
閉経後の女性に加えて、前立腺がんを病む男性はまた、抗エストロゲン化合物から恩恵を受けることができる。前立腺がんはしばしば内分泌に感応性があり、アンドロゲンを刺激すると腫瘍の成長を促進し、アンドロゲンを抑制すると腫瘍の成長を遅延する。エストロゲン投与は治療に有効であり、前立腺がんを制御する。それは、エストロゲン投与がゴナドトロピンのレベルを低下させ、その結果アンドロゲンのレベルを低下させるからである。
【００１２】
エストロゲンレセプターには２つの形、ＥＲαおよびＥＲβがあることがわかっている。配位子はこの２つの形に異なる仕方で結合し、それぞれの形は結合する配位子に異なった組織特異性を有する。それによって、ＥＲαまたはＥＲβに対して選択的な化合物を有し、したがって、個々の配位子に組織特異性の等級を与えるが可能になる。
【００１３】
当技術分野で必要なものは、エストロゲン代償療法と同じ正の応答を生じさせ、負の副作用のない化合物である。また、体の異なる組織に選択的な影響を及ぼすエストロゲン様化合物が必要である。
【００１４】
本発明の化合物は、エストロゲンレセプターの配位子であり、したがって、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、心血管疾患、認知機能障害、大脳変性障害、再狭窄、男性乳房肥大症、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、および特に乳房、子宮、前立腺のがんを含めたエストロゲン機能に関連するさまざまな状態の治療または予防に有用である。
【００１５】
発明の概要
本発明は、以下の化学式の化合物、
【００１６】
【化３】
0004331913.tif 000002
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキリデンからなる群から選択され、前記アルキリデン基が非置換であるか、あるいはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択された基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が非置換であるか、あるいはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができる。
【００１７】
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が非置換であるか、あるいはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、カルボニル基を形成し、
あるいは、ＲｌおよびＲ２は、一緒になるとＣ１〜６アルキリデン基を形成し、前記アルキリデン基が非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択された基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された１、２、または３個の基でそれぞれ独立に置換され、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、アミノ、ＯＲｂ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＦ３、およびＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、３〜５員シクロアルキル環を形成し、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、カルボニル基を形成し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基が、場合によっては、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれらが結合する炭素原子と一緒になると、場合によっては、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルから選択された１または２個の基で置換することができる５〜６員シクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し、
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、前記アルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、
前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群から選択され、前記フェニル基は非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
あるいは、ＲａおよびＲｃは、同一の原子上であるかどうかにはかかわらず、結合する原子および介在する原子のいずれかと一緒になって、４〜７員環を形成することができ、
Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、および、場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲｃ、またはＣ＝Ｏが介在することができる４〜７員のＮ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜６アルキレン、およびＣ２〜６アルケニレンからなる群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレンリンカーには、場合によってはＯ、Ｓ、またはＮＲｃが介在することができ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］、および薬剤として許容されるその塩に関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物に関する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の薬剤組成物を製造する方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エストロゲンレセプター修飾作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エストロゲンレセプター拮抗作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エストロゲンレセプター作動作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、エストロゲン機能、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維疾患、乳房、子宮、または前立腺がん、のぼせ、心血管疾患、認知機能障害、大脳変性障害、再狭窄、男性乳房肥大症、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁に関連する障害を、それを必要とする哺乳動物に治療または予防をする方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、本発明の化合物および薬剤組成物を投与することによって、それを必要とする哺乳動物の骨減少を少なくし、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、血管拡張作用を誘発する方法に関する。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、エストロゲンレセプター修飾物質として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の化学式、
【００２６】
【化４】
0004331913.tif 000003
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂ、およびＣ１〜６アルキリデンからなる群から選択され、前記アルキリデン基が非置換であるか、あるいはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２から選択された基で置換され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が非置換であるか、あるいはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が非置換であるか、あるいはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、またはフェニルから選択された基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、カルボニル基を形成し、
あるいは、ＲｌおよびＲ２は、一緒になるとＣ１〜６アルキリデン基を形成し、前記アルキリデン基が非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択された基で置換され、前記フェニル基が非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された１、２、または３個の基でそれぞれ独立に置換され、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、アミノ、ＯＲｂ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、およびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＦ３、およびＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、３〜５員シクロアルキル環を形成し、
あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、カルボニル基を形成し、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基が、場合によっては、クロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれらが結合する炭素原子と一緒になると、場合によっては、オキソ、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルから選択された１または２個の基で置換することができる５〜６員シクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成する。
【００２７】
Ｒ１１は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、前記アルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、フェニル、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、
前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ベンジル、およびフェニルからなる群から選択され、前記フェニル基は非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、前記フェニル基は、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で置換することができ、
あるいは、ＲａおよびＲｃは、同一の原子上であるかどうかにはかかわらず、結合する原子および介在する原子のいずれかと一緒になって、４〜７員環を形成することができ、
Ｒｄは、ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、ＣＮ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＯ２ＮＲａＲｃ、および、場合によってはＯ、Ｓ、ＮＲｃ、またはＣ＝Ｏが介在することができる４〜７員のＮ−ヘテロシクロアルキル環からなる群から選択され、
Ｙは、ＣＲｂＲｃ、Ｃ２〜６アルキレン、およびＣ２〜６アルケニレンからなる群から選択され、前記アルキレンおよびアルケニレンリンカーには、場合によってはＯ、Ｓ、またはＮＲｃが介在することができ、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）、または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃからなる群から選択される］、および薬剤として許容されるその塩で示される。
【００２８】
本発明の化合物において、Ｘは好ましくは、ＯおよびＮ−ＯＲａからなる群から選択される。Ｘはさらに好ましくは、Ｏ、Ｎ−ＯＨおよびＮ−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の化合物において、Ｒｌは好ましくは、水素、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、非置換であるか、あるいはＯＲｃ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択された基で置換される。
【００３０】
本発明の化合物において、Ｒ２は好ましくは、水素、ヒドロキシ、ヨード、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、非置換であるか、ＯＲｃ、またはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択された基で置換される。
【００３１】
本発明の化合物において、Ｒ３は好ましくは、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリール基は、非置換であるか、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ、ＮＲａＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＣＳＮＲａＲｃ、ＳＲａ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された１、２、または３個の基で置換される。
【００３２】
本発明の化合物において、Ｒ３はさらに好ましくは、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、Ｃ１〜１０アルキル、およびアリールからなる群から選択され、前記  アルキルおよびアリール基は、非置換であるか、またはそれぞれ独立に、フルオロ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、ＹＲｄ、およびＺＹＲｄから選択された１、２、または３個の基で置換される。
【００３３】
本発明の化合物において、Ｒ４は好ましくは、水素、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される。
【００３４】
本発明の化合物において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に好ましくは、水素、フルオロ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、およびＯＲａからなる群から選択される。
【００３５】
本発明の化合物において、Ｒ５はさらに好ましくは、水素、およびフルオロからなる群から選択される。
【００３６】
本発明の化合物において、Ｒ６はさらに好ましくは、ＯＲａ、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃからなる群から選択される。
【００３７】
本発明の化合物において、Ｒ７は好ましくは、水素、ＮＲｂＲｃ、クロロ、ブロモ、ニトロ、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００３８】
本発明の化合物において、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に好ましくは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、あるいはＲ８およびＲ９は、それが結合する炭素原子と一緒になると、カルボニル基を形成する。
【００３９】
本発明の化合物において、Ｒ１０は好ましくは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、場合によっては、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または１〜５個のフルオロから選択された基で置換することができ、あるいは、Ｒ１０およびＲ１は、３個の介在しそれが結合する炭素原子と一緒になると、場合によってはＣ１〜６アルキルで置換することができる５〜６員シクロアルキル環を形成する。
【００４０】
本発明の化合物において、Ｒ１１は好ましくは、水素、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００４１】
本発明の一実施形態は、エストロゲンレセプター修飾作用を、それを必要とする哺乳動物中に誘発する方法であって、上記に示したいずれかの化合物、または上記のいずれかの薬剤組成物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【００４２】
この実施形態の一クラスは、エストロゲンレセプター修飾作用が拮抗作用である方法である。
【００４３】
この実施形態の一サブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲαレセプターである方法である。
【００４４】
この実施形態の第２のサブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲβレセプターである方法である。
【００４５】
この実施形態の第３のサブクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、ＥＲαおよびＥＲβの混合レセプター拮抗作用である方法である。
【００４６】
この実施形態の第２のクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、作動作用である方法である。
【００４７】
この実施形態の一サブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲαレセプターである方法である。
【００４８】
この実施形態の第２のサブクラスは、エストロゲンレセプターがＥＲβレセプターである方法である。
【００４９】
この実施形態の第３のサブクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、ＥＲαおよびＥＲβの混合レセプター作動作用である方法である。
【００５０】
この実施形態の第３のクラスは、ＥＲαレセプターが、作動および拮抗作用である方法である。
【００５１】
この実施形態の第４のクラスは、ＥＲβレセプターが、作動および拮抗作用である方法である。
【００５２】
この実施形態の第５のクラスは、エストロゲンレセプターの修飾作用が、ＥＲαおよびＥＲβの混合レセプターの作動および拮抗作用である方法である。
【００５３】
本発明の他の実施形態は、上記に示したいずれかの化合物または薬剤組成物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することによって、のぼせを、それを必要とする哺乳動物で治療または予防する方法である。
【００５４】
本発明の他の実施形態は、上記に示したいずれかの化合物または薬剤組成物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することによって、不安を、それを必要とする哺乳動物で治療または予防する方法である。
【００５５】
本発明の他の実施形態は、上記に示したいずれかの化合物または薬剤組成物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することによって、抑うつを、それを必要とする哺乳動物で治療または予防する方法である。
【００５６】
本発明が例示しているのは、上記に示したいずれかの化合物、および薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物である。また、本発明が例示しているのは、上記に示したいずれかの化合物、および薬剤として許容される担体を組み合わせることによって作成された薬剤組成物である。本発明の例示は、上記に示したいずれかの化合物、および薬剤として許容される担体を併用することを含む薬剤組成物を作成する方法である。
【００５７】
さらに本発明が例示しているのは、骨粗鬆症の治療および／または予防を、それを必要とする哺乳動物中でするための薬剤の調製において、上記に示したいずれかの化合物を使用することである。さらに本発明が例示しているのは、骨減少、骨再吸収、骨折、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類線維疾患、乳がん、子宮がん、前立腺がん、のぼせ、心血管疾患、認知機能障害、大脳変性障害、再狭窄、血管平滑筋細胞増殖、失禁、および／またはエストロゲン機能に関連する障害を治療および／または予防するための薬剤調製物中に、上記に示したいずれかの化合物を使用することである。
【００５８】
本発明はまた、上記のいずれかの化合物、またはいずれかの薬剤組成物を、骨粗鬆症の予防または治療に有用な１つまたは複数の薬剤と併用することに関する。たとえば、本発明の化合物は、有機ビスホスホン酸塩またはカテプシンＫ阻害剤などの他の薬剤の有効量と併用して効果的に投与してもよい。前記有機ビスホスホン酸塩のそれだけに限定するものではない例には、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、それらの薬剤として許容される塩またはエステル、あるいはそれらの混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホン酸塩には、アレンドロネートおよび薬剤として許容される塩、あるいはそれらの混合物がある。最も好ましいものは、アレンドロネート一ナトチウム三水和物である。
【００５９】
ビスフォネートの正確な用量は、投与スケジュール、選択した個々のビスホスホン酸塩の経口の効力、哺乳動物またはヒトの年齢、体格、性および健康状態、治療する障害の性質および重篤度、およびその他の関連する医学的および理学的因子により変わってくる。すなわち、正確な薬剤としての有効量は、前もって特定することはできず、介護者または臨床家によって容易に決定することができる。適当な量は、動物モデルによる通常の実験およびヒトの臨床研究によって決定することができる。普通、ビスホスホン酸の適当な量は、骨再吸収抑制作用が得られるように選択する。すなわち、ビスホスホン酸塩の骨再吸収が抑制される量を投与する。ヒトでは、ビスホスホン酸塩の有効な経口用量は、通常は約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。
【００６０】
アレンドロネート、薬剤として許容されるその塩、または薬剤として許容されるその誘導体を含むヒト経口組成物では、単位用量は通常アレンドロネート化合物を、アレンドロン酸活性重量、すなわち対応する酸に換算して、約８．７５ｍｇ〜約１４０ｍｇ含む。
【００６１】
医薬に使用するためには、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬剤として許容される塩」をいう。しかし、本発明による化合物、または薬剤として許容されるその塩の調製物中で、他の塩が有用であることもある。本発明の化合物が塩基性基を含むとき、「薬剤として許容される塩」という用語に包含される塩は、普通遊離の塩基を、適当な有機または無機酸と反応させることによって調製される非毒性の塩をいう。代表的な塩には以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エデシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、および吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸部分を保有するとき、適当な薬剤として許容されるその塩には、たとえばナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびたとえば四級アンモニア塩などの適当な有機配位子との間で形成される塩が含まれうる。
【００６２】
本発明の化合物は、キラル中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、個々のジアステレオ異性体、または鏡像異性体とすることができ、全ての異性体の形が本発明に含まれる。したがって、化合物がキラルのとき、分離した鏡像異性体は、事実上純粋なものが本発明の範囲に含まれる。さらに、２つの鏡像異性体のあらゆる混合物が含まれる。また、本発明の化合物の多形体、水和物、溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、こうしたプロドラッグは、本発明の化合物の官能性誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで所望の化合物に容易に変換可能である。すなわち、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、具体的に開示された化合物、または具体的に開示されてはいないが、患者に投与した後にｉｎ  ｖｉｖｏで特定の化合物に変換される化合物で、上記の様々な状態を治療することを包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、たとえば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、１９８５年に記載されている。その文献全体を、参照により本明細書に組みこむ。これらの化合物の代謝産物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入すると産出される活性種が含まれる。
【００６４】
「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床家が探求する組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物、または薬剤の量を意味するものとする。
【００６５】
本明細書では、「骨再吸収」という用語は、それによって破骨細胞が骨を分解するプロセスをいう。
【００６６】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の非環式飽和炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３など）。
【００６７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の非環式の不飽和炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２など）。
【００６８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖または分岐鎖の非環式の不飽和炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｈ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２（ＣＨ３）２など）。
【００６９】
「アルキレン」という用語は、異なる炭素原子から２個の水素原子を概念的に除去することによって、直鎖または分岐鎖の非環式飽和炭化水素から得られる、二価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−など）。
【００７０】
「アルキリデン」という用語は、同じ炭素原子から２個の水素原子を概念的に除去することによって、直鎖または分岐鎖非環式飽和炭化水素から得られる、二価の置換基を意味するものとする（すなわち、＝ＣＨ２、＝ＣＨＣＨ３、＝Ｃ（ＣＨ３）２など）。
【００７１】
「アルケニレン」という用語は、異なる炭素原子から２個の水素原子を概念的に除去することによって、直鎖または分岐鎖の非環式不飽和炭化水素から得られる、二価の置換基を意味するものとする（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−など）。
【００７２】
「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式の炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル）。
【００７３】
「シクロアルケニル」という用語は、二重結合を含む不飽和単環式の炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものとする（すなわち、シクロペンテニル、またはシクロヘキシニル）。
【００７４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルカンから１個の水素原子を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基を意味するものであり、前記ヘテロシクロアルカンが、１個または２個の炭素原子をＮ、Ｏ、またはＳから選択された原子で置換することによって、対応する飽和の単環式炭化水素から得られる。ヘテロシクロアルキル基の例には、それだけには限らないが、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル置換基は、炭素原子に結合してもよい。置換基が窒素含有ヘテロシクロアルキル置換基の場合は、窒素原子に結合してもよい。
【００７５】
本明細書では、「アリール」という用語は、単環式またはニ環式の芳香族炭化水素から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基をいうものである。アリール基の例には、フェニル、インデニルおよびナフチルが含まれる。
【００７６】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択した１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む単環式またはニ環式の芳香環系から、水素原子１個を概念的に除去することによって得られる、一価の置換基をいうものである。ヘテロアリール基の例には、それだけに限らないが、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、およびプリニルが含まれる。ヘテロアリール置換基は、炭素原子に、またはヘテロ原子を通して結合することができる。
【００７７】
本発明の化合物では、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルケニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基をさらに、１つまたは複数の水素原子を代替の水素以外の基で置き換えることによって置換することができる。これらには、それだけに限らないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルが含まれる。
【００７８】
「アルキル」または「アリール」という用語、あるいは、両方の接頭辞が置換基の名称につくときは（たとえば、アリールＣ０〜８アルキル）、「アルキル」または「アリール」に上記で与えたその限定を含んでいると解釈するものとする。指定した炭素原子数（たとえば、Ｃ１〜１０）は、それぞれ独立に、アルキルまたは環状アルキル部分の炭素原子数か、あるいはその接頭辞にアルキルがつく大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数をいうものとする。
【００７９】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルを上記に定義したアルキル部分を含み、またアリールを上記に定義したアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、それだけに限らないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、およびチエニルプロピルが含まれる。アルキルアリールの例には、それだけに限らないが、トルイル、エチルフェニル、およびプロピルフェニルが含まれる。
【００８０】
本明細書では、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記に定義したヘテロアリール部分を含み、またアルキル部分を含むシステムをいうものとする。ヘテロアリールアルキルの例には、それだけに限られないが、ピリジルメチル、ピリジルエチル、およびイミダゾイルメチルが含まれる。
【００８１】
本明細書では、「シクロアルキルアルキル」という用語は、３〜８員の完全な飽和環状部分を含み、またアルキル部分を含むシステムをいうものとする。シクロアルキルおよびアルキルは上記に定義した。
【００８２】
本発明の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員環を形成してもよい。
【００８３】
本発明の化合物において、ＲａおよびＲｂは、それが結合する、またはその間にある任意の原子と一緒になって、４〜６員環系を形成してもよい。
【００８４】
「ハロ」という用語は、ヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロを含むものとする。
【００８５】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。「オキシミノ」という用語は、＝Ｎ−Ｏ基を意味する。
【００８６】
「置換された」という用語は、指定した置換基による複数回の置換を含むものとみなす。複数の置換基部分が開示または請求されると、置換される化合物は、１個または複数の開示または請求された置換基部分によって、それぞれ独立に単独または複数で置換される。それぞれ独立に置換されるとは、その（２個以上の）置換基が同じであるか、または異なってもよいことを意味する。
【００８７】
この開示全体を通して使用した標準の命名法では、指定した側鎖の末端部分を最初に記述し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を記述する。たとえば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は、次式と等価である。
【００８８】
【化５】
0004331913.tif 000004
【００８９】
本発明の化合物の選択において、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＹＲｄおよびＺＹＲｄは、化学構造の結合性に関する良く知られた原理に従って選択されることを認めるであろう。
【００９０】
本発明の代表的な化合物は、通常は、αおよび／またはβエストロゲンレセプターに対してサブミクロモルの親和力を示す。したがって、本発明の化合物は、エストロゲン機能に関連する障害にかかった哺乳動物の治療に有用である。薬剤として有効なその塩を含めた、その化合物の薬理学上有効な量を哺乳動物に投与して、骨減少、のぼせ、および心血管疾患などのエストロゲン機能に関連する障害を治療する。
【００９１】
本発明の化合物は、ラセミ体の形、またはそれぞれの鏡像異性体で得ることができる。便宜上一部の構造は、単一の鏡像異性体として図示されているが、別段の指示がない限り、それはラセミ体および鏡像異性体の両方の形を含んでいることを意味している。
【００９２】
【化６】
0004331913.tif 000005
【００９３】
一般に、構造（Ｉ）の化合物を、鏡像異性体的に純粋な製剤として投与するのが好ましい。なぜなら、所望の生物活性のほとんどまたは全ては、単一の鏡像異性体に存在するからである。ラセミ混合物は、いくつかの通常の方法の任意のものによって、それぞれの鏡像異性体に分離することができる。それらには、キラルクロマトグラフィ、キラル助剤による誘導体化後のクロマトグラフィや結晶化による分離、およびジアステレオ異性体塩の分別結晶化が含まれる。
【００９４】
本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態の治療に有用な他の薬剤と合剤で使用することができる。こうした合剤の個々の成分は、治療の過程で異なる時間に分けて、あるいは同時に分けて、または１つにまとめた組合せで投与してもよい。したがって、本発明は、同時の、または交互の治療のこうしたすべてのレジメを包含するものと理解され、「投与する」という用語もそれに応じて解釈される。本発明の化合物と、エストロゲン媒介状態の治療に有用な他の薬剤との合剤の範囲には、エストロゲン機能に関連した障害の治療に有用な任意の薬剤組成物との任意の合剤が原則として含まれるものと理解される。
【００９５】
本明細書では、「組成物」という用語には、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の併用から直接または間接に得られるいずれの生成物も包含されるものである。
【００９６】
本発明の化合物は、タブレット、カプセル（それぞれが、徐放性または持効性の製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤などの経口剤形で投与することができる。同様に、それはまた、静脈内（ボーラス、または注入液）、腹腔内、局所（たとえば、点眼の）、皮下、筋肉内、または経皮（たとえば、パッチ）の剤形で投与することができる。すべては、薬剤業者には良く知られ使用されている剤形である。
【００９７】
本発明の化合物を利用する投与レジメンは、類型、種、年齢、体重、性、および患者の医学的状態、治療すべき状態の重篤度、投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および利用する個々の化合物またはその塩を含めたさまざまな要因に従って選択される。当業の医師、獣医師、臨床家は、治療すべき状態の進行を防ぎ、阻止し、または抑えるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００９８】
本発明の経口用量は、指定された効果に使用するとき、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。経口投与では、好ましくは組成物は、症状に会わせて治療をする患者の用量を調製するために、活性成分が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０、０、１００、および５００ミリグラム含まれるタブレットの形で提供される。薬剤は、通常約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内投与では、最も好ましい用量は、定速で注入中、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物は、１日分を１度に投与するか、１日の合計用量を、１日２、３、または４回に分けて投与するのが都合がよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な局所鼻腔用媒体を介して鼻腔内用の剤形で、あるいは、当業者には良く知られた経皮スキンパッチの剤形を用いて、経皮経路を介して投与することができる。もちろん、経皮送達系の剤形で投与すると、投与レジメンを通じて投与は断続的ではなく連続的になる。
【００９９】
本発明の方法では、本明細書で詳細に記述した化合物は、活性成分を形成することができ、通常、所望の投与形態、すなわち経口タブレット、カプセル、エリキシル、シロップなど、について適当に選択され、通常の薬剤の慣行に適合する適当な薬剤希釈剤、賦形剤または担体（ここでは、まとめて「担体」という）との混合物で投与される。
【０１００】
たとえば、タブレットまたはカプセルの剤形で経口投与する場合、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの、経口用の、非毒性で、薬剤として許容される、不活性の担体と組み合わせて使用することができる。液剤として経口投与する場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口用の、非毒性で、薬剤として許容される、不活性の担体と組み合わせて使用することができる。さらに、希望するまたは必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシアゴム、トラガカントゴム、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然または合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、それだけに限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カサンタンガムなどを含む。
【０１０１】
本発明の化合物は、微小単層ベジクル、大きな単層ベジクルおよび多重層ベジクルなどのリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、およびホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、その化合物分子が結合するそれぞれの担体として、モノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。本発明の化合物は、標的志向性担体として、可溶性ポリマーと結合してもよい。こうしたポリマーは、ポリビニルポリリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド／フェノール、ポリヒドロキシ／エチルアスパルタミド／フェノール、またはポリエチレンオキサイド／パルミトイル残基で置換されたポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクト酸（ｐｏｌｙａｃｔｉｃ）とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋した、または両親媒性のブロックコポリマーなど薬物の放出を制御するのに有用な１クラスの生分解性ポリマーに結合してもよい。
【０１０３】
本発明の新規の化合物は、適当な材料を用いて以下のスキームおよび実施例の手順により調製することができ、さらに以下の具体的な実施例によって例示される。しかし、実施例中に例示した化合物が、本発明と見なされる唯一の上位概念を構成するものと解釈してはならない。以下の実施例で、さらに本発明の化合物の調製の詳細を例示する。当業者なら、以下の調製手順の条件およびプロセスの知られた変形も、これらの化合物を調製するのに使用できることを、容易に理解できよう。別段の指示がないかぎり、温度は全て℃である。
【０１０４】
本発明の化合物は、スキームＩ〜ＶＩＩＩに概略を示した一般の方法によって調製される。このスキームでは、ＲＩは、１つまたは複数のＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７、またはそのプレカーサーを表す。ＲＩａおよびＲＩｂは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の水素でないもの、あるいはそのプレカーサーを表す。ＣＨＲＩＩＲＩＩＩおよびＣＲＩＩＩ＝ＣＲＩＩａＲＩＩｂは、Ｒ１０の水素でないもの、あるいはそのプレカーサーを表す。ＲＩＶは、Ｒ３またはそのプレカーサーを表す。ＲＩＶａおよびＲＩＶｂは、Ｒ３の水素でないもの、またはそのプレカーサーを表す。ＲＶａ、ＲＶｂおよびＣＨ（ＯＨ）ＲＶｃは、Ｒ１およびＲ２の水素でないもの、またはそのプレカーサーを表す。ＲＶＩは、水素でないＲ１１を表す。ＲＶＩＩは、Ｒ８またはＲ９の水素でないものを表す。ＲＶＩＩＩは、ＯＲａおよびＮＲａＲｂを表す。ＲＩＸは、水素またはＣ１〜５アルキル基を表す。
【０１０５】
９ａ−置換１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン化合物を作成する基本的な方法をスキームＩに例示する。これは、Ｃｒａｇｏｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、２９巻、８２５−８４１頁に記載の化学反応に基づいている。スキームＩのステップ１で、２−置換−１−インダノン（１ｂ）を、塩基の存在下でビニルケトンと反応させて、ジケトン（２）を得る。このジケトンを塩基または酸の条件下で環化させて（ステップ２）、テトラヒドロフルオレノン生成物（３ａ）が得られる。あるいは、タイプ（１ａ）の２−アルキリデン−１−インダノン（式中、ＲＩＩは、少なくとも１個の水素原子で置換された炭素原子である）は、塩基の存在下でビニルケトンと反応してジケトン（４）を得る。この中間体を環化すると９ａ−ビニル置換テトラヒドロフルオレノン（５）が得られる。ステップ１で、ＲＩの１つがＮＨＡｃの場合、それはまた、ビニルケトンと反応してＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＲＩＶ誘導体を生成する。この基、ならびにアセチル基は、後の段階で過剰のエタノールに溶かした水酸化ナトリウムを用いて除去することができる。
【０１０６】
スキームＩのステップ１および２に示す、代表的な試薬および反応条件は以下の通りである。
【０１０７】
【化７】
0004331913.tif 000006
【０１０８】
【化８】
0004331913.tif 000007
【０１０９】
スキームＩのインダノン出発材料（１ａ）および（１ｂ）は、良く知られた化合物であるか、スキームＩＩに概略を示す通常の方法で調製することができる。２−置換−１−インダノン（１ｂ）を生成する、スキームＩＩの段階１〜３は、参照によって本明細書に引用した、Ｃｒａｇｏｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２年、２５巻、５６７〜５７９頁、およびＣｒａｇｏｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、２９巻、８２５〜８４１頁に記載されている。２−アルキリデン−１−インダノン（１ａ）は、塩基性の条件下で２−非置換インダノン（９）をアルデヒドまたはケトンと反応させて調製される。二重結合を還元すると（ステップ５）インダノン（１ｂ）が得られる。スキームＩＩのステップ４および５を組み合わせて、（９）から直接（１ｂ）を得ることができる。あるいは、２−置換インダノン（１ｂ）は、塩基の存在下でインダノン（９）と適当なアルキル化剤を反応させることによって得られる（スキームＩＩ、ステップ６）。タイプ（９）の多くの２−非置換−１−インダノン出発材料が公知であり、他の例は、公知の化合物を調製するために使用したのと類似の手順によって調製することができる。
【０１１０】
スキームＩＩのステップ１〜６として示す、代表的な試薬および反応条件は以下の通りである。
【０１１１】
【化９】
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【０１１２】
【化１０】
0004331913.tif 000009
【０１１３】
インダノン（９）および（１ｂ）が、ＯＣＨ３またはＮＨＡｃなど電子を供与するＲＩ基に隣接して１つまたは２つの開いた部位を含む場合、スキームＩＩＩに概略を示すように、芳香環をさらに官能化することができる。求電子性芳香族置換（スキームＩＩＩのステップ１）により、１個または２個の新置換基ＲＩａがＲＩ基に対してオルトに導入される。ある種のＲＩａ基はさらに、十分に確立された方法を用いて、広範な新規置換基ＲＩｂに変換することができる（スキームＩＩＩのステップ２）。たとえば、ＲＩａがブロモである中間体（１１ａ）は、Ｓｔｉｌｌｅまたはスズキの結合手順を用いて、ＲＩｂがアルキルまたはアルケニルである誘導体（１１ｂ）に変換する。（１１ａ）のＲＩａがニトロ基の場合、触媒による水素化により対応するアミノ誘導体を得て、これをアセチル化して、ＲＩｂがＮＨＡｃである誘導体（１１ｂ）を得ることができる。置換されたインダノン（１１ａ）および（１１ｂ）は、スキームＩで前述した手順によって、テトラヒドロフルオレノン（３ｂ）および（３ｃ）に変換される。ある種のＲＩｂ基は、さらに処理してもよい。たとえば、ビニル基を還元するとアルキル基がもたらされ、アミノ基をアセチル化またはジアゾ化してＯＲａなどの他のＲＩｂ基に変換することもできる。
【０１１４】
スキームＩＩＩのステップ１および２として示す、代表的な試薬および反応条件は以下の通りである。
【０１１５】
【化１１】
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【０１１６】
【化１２】
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【０１１７】
ＲＩＶが水素であるタイプ（３ａ）、（３ｂ）および（３ｃ）のテトラヒドロフルオレノンは、スキームＩＶの化合物（３ａ）に例示した方法により、４位で官能化することができる。臭素化またはヨウ素化をすると（ステップ１）、４−ハロ中間体（３ｄ）が得られる。これらの化合物は、知られている方法によってＲＩＶｂがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＮＲｂ、およびＳＲａであるさまざまな新規の誘導体（３ｅ）に変換することができる（ステップ２）。ＲＩＶｂ基が、さらに修飾が可能な官能基であるか、またはそれを含む場合、修飾を実施して追加の誘導体をつくることもできる。たとえば、ＲＩＶｂシアノ基は、加水分解してカルボキシル基にすることができ、次にこれをカルバモイル基に変換してもよい。
【０１１８】
スキームＩＶのステップ１および２として示す、代表的な試薬および反応条件は以下の通りである。
【０１１９】
【化１３】
0004331913.tif 000012
【０１２０】
【化１４】
0004331913.tif 000013
【０１２１】
テトラヒドロフルオレノン誘導体（３ａ）の２位に置換基を導入する方法をスキームＶに例示した。この方法は、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、および（５）などの、他のテトラヒドロフルオレノンにも十分に適用される。一般に、２−非置換テトラヒドロフルオレノンを強塩基で処理し、得られたケトンエノラートを適当な求電子性試薬でトラップする（ステップ１）。求電子剤がタイプＲＶａＸのアルキル化剤の場合、反応条件の特質に応じて、一アルキル化生成物（１２）および二アルキル化生成物（１３ａ）の両方が得られる。一アルキル化誘導体（１２）に、同じまたは異なった求電子性試薬を用いて手順（ステップ２）を繰り返すことによって、二置換生成物（１３ｂ）に変換することができる。これは、ＲＶａおよびＲＶｂがとりわけアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ブロモ、およびヨードである、様々な生成物をもたらすよく知られた方法である。ケトンエノラートは、アルデヒドにもトラップすることができて（ステップ３）、２−アルキリデン誘導体（１４）および２−ヒドロキシアルキル誘導体（１５）を与える。しかるべき場合には、新規に導入した２−置換基をさらに処理して、追加の生成物を生成してもよい。たとえば、ＲＶａアリル基をＣＨ２ＣＨＯに酸化し、次のステップでＣＨ２ＣＨ２ＯＨに還元してもよい。
【０１２２】
スキームＶにはまた、タイプ（１３ｃ）の２，９ａ−橋かけ生成物を得るＣ−２官能化する特別のケースを例示する。この場合、（１２ａ）のＲＶｄは水素またはＲＶａであり、（１２ａ）のＲＩＩＩは、ヨード、ブロモ、アルデヒド、またはケト基などの求電子性部分を含むアルキル基である。Ｃ−２にエノルが生成し（ステップ４）、次にＲＩＩＩ求電子中心で分子内反応が起こり、タイプ（１３ｃ）の橋かけ生成物が得られる。この化合物を、脱保護化、または修飾をすることができ、その結果脱保護化されて、最終製品が得られる。たとえば、ＲＩＩＩａがヒドロキシ基の場合、修飾には、アシル化、酸化、脱水、および脱水に次ぐ還元が含まれる。
【０１２３】
スキームＶの、ステップ１〜３に示す、代表的な試薬および反応条件は以下の通りである。
【０１２４】
【化１５】
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【０１２５】
【化１６】
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【０１２６】
スキームＶＩの誘導体（３ａ）に概略を示すように、テトラヒドロフルオレンオンプラットフォームの１位に、アルキル置換基を導入する。ステップ１で、シクロヘキサノン環を酸化すると、シクロヘキサジノン（１６）を得る。あるいは、（１６）は、２−ブロモ、または２−ヨード誘導体（１２）を塩基処理をして調製する。ジエノン中間体を適当な有機金属種で処理すると、Ｃ−１に置換基ＲＶＩを導入するようにはたらく。
【０１２７】
スキームＶＩのステップ１〜３として示す、代表的な試薬および反応条件は以下の通りである。
【０１２８】
ステップ１  ＤＤＱ、ジオキサン、８０〜１００℃
ステップ２  ＤＢＮ、ＤＭＳＯ、８０−１００℃
ステップ３  ＲＶＩＭｇＢｒ、ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２、ＴＨＦ、−７８℃〜室温、または
ＲＶＩ２ＣｕＬｉ、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦ、−５０℃〜０℃
【０１２９】
【化１７】
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【０１３０】
タイプ（１８）の３−置換−１−インダノンは、知られておりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｅ．１９８１年、２４巻、４５７〜４６２頁に記載の径路で調整することができるが、これは、スキームＶＩＩに概略を示す方法により、タイプ（２０ａ）および（２０ｂ）の９−置換テトラヒドロフルオレノンに変換される。（１８）を、適当なアルデヒドで還元的アルキル化すると、中間体（１９）が得られ、これを酸性の条件下で、脱保護化および環化をすると（２０ｂ）の生成物を得る（ステップ２）。
【０１３１】
あるいは、化合物（１８）を、スキームＩおよびスキームＩＩで前述した手順を用いて、９−置換テトラヒドロフルオレノン生成物（２０ａ）に変換してもよい。この方法はまた、ＲＶＩＩが水素の場合、９，９ａ−非置換誘導体（２０ｂ）の調製に使用され、３，３−ジ置換−１−インダノンに拡張すると、９，９−ジ置換テトラヒドロフルオレノン誘導体の調製に使用される。スキームＶＩＩにはまた、適当なケトンによりフタレート（２１）を縮合して得られる、インダン−１，３−ジオン（２２）から９−オキソテトラヒドロフルオレノン（２３）を調製する方法を示す。
【０１３２】
スキームＶＩＩのステップ１〜３として示す、代表的な試薬および反応条件は以下の通りである。
【０１３３】
ステップ１  ＯＨＣＣＨ２Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＲＩＶ、ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、室温、次いでＨ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、室温
ステップ２  ６Ｎ  ＨＣｌ、ＨＯＡｃ、１２５℃
ステップ３  （ＲＩＩＩＲＩＩＣＨＣＨ２）２ＣＯ、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温
【０１３４】
【化１８】
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【０１３５】
テトラヒドロフルオレノン誘導体（３ａ）のＣ−３ケトンの改変の概略を、スキームＶＩＩＩに示した。この方法はまた、スキームＩＩＩ〜ＶＩＩによって調製された他のテトラヒドロフルオレノン生成物にも適用される。ステップ１で、ケトンをヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、またはヒドラジン試薬と反応させて、３−イミノ生成物（２４）が得られる。通常、生成物は分離可能なイミノ二重結合に関するＥ−およびＺ−異性体の混合物として得られる。ケトン（３ａ）はまた、イリド試薬と反応して（ステップ２）３−アルキリジン誘導体（２５）が得られる。
【０１３６】
スキームＶＩＩＩのステップ１および２として示す、代表的な試薬および反応条件は以下の通りである。
【０１３７】
ステップ１  ＮＨ２ＯＲａ・ＨＣｌ、ピリジン、室温〜６０℃、または、ＮＨ２ＮＲａＲｂ、ＥｔＯＨ、室温
ステップ２  Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＲＩＸＢｒ―、ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、０〜５０℃
【０１３８】
【化１９】
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【０１３９】
スキームＩからＶＩＩＩにおいて、様々なＲ基はしばしば保護官能基を含んでおり、普通の方法で脱保護化される。脱保護化の手順は、合成順序の最終ステップまたは中間段階で行う。たとえば、ＲＩ基の１つがメトキシ基の場合、様々の方法のうち任意のものによって、ヒドロキシル基に変換される。これらには、−７８℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中でＢＢｒ３にさらす、１９０から２００℃でピリジン塩酸塩と加熱する、または０℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中でＥｔＳＨおよびＡｌＣＬ３で処理することが含まれる。その他の例には、アルコールおよびフェノールのメトキシメチル（ＭＯＭ）保護がある。ＭＯＭ期は水性メタノール中の塩酸にさらすと都合よく除去される。その他のよく知られた保護／脱保護のスキームを、様々なＲ置換基中の様々な官能基の望ましくない反応を防止するために用いる。
【０１４０】
以下の具体的実施例は、これだけに限るものではなく、本発明の１，２，９，９ａ―テトラヒドロー３Ｈ−フルオレン−３−オン化合物の調製方法を例示する。調製される全ての化合物はラセミ体であるが、所望なら知られた技術を用いて分離することができる。
【０１４１】
実施例１
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１４２】
【化２０】
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ステップ１：３−ヒドロキシ２−メチル−１−［４−（メトキシ）フェニル］−１−プロパノン、および２−メチル−１−［４−（メトキシ）フェニル］−２−プロペン−１−オン
１−［４−（メトキシ−）フェニル］−１−プロパノン（２．０ｇ、１２．２ミリモル）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．１ｍＬ、１４．６ミリモル）、およびメタノール（１２ｍＬ）に溶かしたＫ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１２．２ミリモル）の混合物を室温で４日間撹拌した。さらにＫ２ＣＯ３（１．７ｇ）で処理し、さらに室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて透明なオイル（２．４３ｇ）を得た。プロトンＮＭＲで、３−ヒドロキシ−２−メチル−１−［４−（メトキシ−）フェニル］−１−プロパノン（主成分）、２−メチル−１−［４−（メトキシ−）フェニル］−２−プロペン−１−オン（微量）、および開始材料（微量）の混合物であることが分かった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．２１（ｄ，ＣＨ３）、３．４５（ｍ，ＣＯＣＨ）、３．７６（ｍ，ＣＨ２ＯＨ）、３．８９（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９６および７．９９（２つのｍ，アリール−Ｈ）。
【０１４３】
ステップ２：５−メトキシ−２−メチル−１−インダノン
ステップ１の粗生成物（２．４ｇ）を、１０分間かけて氷で冷やした濃硫酸に少しずつ加えた。得られた黄褐色の液体を、０℃で１．５時間、次に室温で１時間、最後に５０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を冷却したＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および冷水（２００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して固体の５−メトキシ−２−メチル−１−インダノン（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．３１（ｄ，ＣＨ３）、２．６９および３．３６（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）、２．７３（ｍ，Ｈ−２）、３．９０（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８９（ｂｒ  ｓ，Ｈ−４）、６．９２（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．７１（ｄ，Ｈ−７）。
【０１４４】
ステップ３：５−メトキシ−２−メチル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン
無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした５−メトキシ−２−メチル−１−インダノン（０．５ｇ、２．８４ミリモル）の溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０８５ｍＬ、０．５７ミリモル）およびメチルビニルケトン（０．４７３ｍＬ、５．６８ミリモル）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下に置き、室温で一晩中撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色のオイル（８００ｍｇ）を得た。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解して、溶液をＥＭシリカゲル６０（８ｍＬ）の小型カラムに加えた。カラムをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で溶離し、溶離液を真空乾燥して、オイルとして５−メトキシ−２−メチル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン（４６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．２４（ｓ，ＣＨ３）、１．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．１１（ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．８９および３．００（２つのｄ，３−ＣＨ２）、３．９０（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８７（ｄ，Ｈ−４）、６．９３（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．７０（ｄ，Ｈ−７）。
【０１４５】
ステップ４：７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ピロリドン（０．１５９ｍＬ、１．９ミリモル）および酢酸（０．１０９ｍＬ、１．９ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）に溶かした５−メトキシ−２−メチル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン（４６７ｍｇ、１．９ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液を油浴中で８５℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して、淡褐色固体として７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，ＣＨ３）、２．１１および２．１７（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５１および２．６５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．８８（ｓ，９−ＣＨ２）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．１５（ｓ，Ｈ−４）、６．８５〜６．８９（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．５２（ｄ，Ｈ−５）。
【０１４６】
ステップ５：４−ブロモ−７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中に溶かした７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３２ｍｇ、０．１４ミリモル）、およびＮａＨＣＯ３（６０ｍｇ、０．７ミリモル）の混合物を、臭素（０．００８ｍＬ、０．１５４ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、希薄水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色のオイル（４３ｍｇ）を得た。この材料を、０．０５×２０×２０ｃｍのシリカゲルＧＦプレートによる、分取層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２で２回展開して精製し、樹脂状のものとして、４−ブロモ−７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２０ｍｇ）を得た。この生成物は、痕跡量の４、６−ジブロモ−７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンで汚染されていた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．３３（ｓ，ＣＨ３）、２．１３および２．２１（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．７７および２．８４（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．８６および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８９（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８８（ｄ，Ｈ−８）、６．９３（ｄｄ，Ｈ−６）、および８．４９（ｄ，Ｈ−５）。
【０１４７】
ステップ６：４−ブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした１Ｍ  ＢＢｒ３（０．２００ｍＬ、０．２ミリモル）を、ＣＨ２ＣＬ２（０．５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−７−メトキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１０ｍｇ、０．０３３  ミリモル）の氷冷溶液に加えた。冷却浴を取り除き、この溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、さらにＣＨ２ＣＬ２に溶かしたＢＢｒ３（０．５ｍＬ、０．５ミリモル）で処理し、さらに室温で６０分間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイルを得た。この粗生成物を、０．０５×２０×２０ｃｍのシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨで展開して精製し、樹脂状のものとして、４−ブロモ−７−ヒドロキシ−９ａ−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，ＣＨ３）、２．０２および２．１２（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５６および２．７９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７８および２．８８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．７９〜６．８２（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および８．２５（ｍ，Ｈ−５）。
【０１４８】
実施例２
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１４９】
【化２１】
0004331913.tif 000020
ステップ１：２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン
水酸化カリウム（０．４４ｇ、８５重量％、６．６７ミリモル）および１０％パラジウム担持活性炭（０．４２ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かした５−メトキシ−１−インダノン（５．０ｇ、３０．８ミリモル）およびブチルアルデヒド（３．３ｍＬ、３７ミリモル）の混合物に加えた。得られた混合物を水素の雰囲気下で室温で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を含む水（２００ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して、オイルとして、粗２−ブチル−５メトキシ−１−インダノン（７．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ，ＣＨ３）、１．４０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．９６（２つのｍ，ＣＨ２）、２．６６（ｍ，Ｈ−２）、２．７８および３．２８（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）、３．９０（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８８〜６．９４（ｍ，Ｈ−４およびＨ−６）、および７．７０（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５０】
ステップ２：２−ブチル−５−メトキシ−２−（３−オキソ−ペンチル）−１−インダノン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２ｍＬ）に溶かした粗２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（２１８ｍｇ、１ミリモル）溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．０３０ｍＬ、０．２ミリモル）およびエチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．２００ｍＬ、２ミリモル）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した後、油浴中で６０℃で２４時間加熱した。真空下で溶媒を蒸発させると、残った残渣は、ＮＭＲによって出発材料と生成物のほぼ１：１混合物であることがわかった。残渣を３個の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、溶媒として５％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いて精製した。この生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離して、オイルとして２−ブチル−５−メトキシ−２−（３−オキソ−ペンチル）−１−インダノン（８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、０．９８（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、１．０５および１．１６（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．２８（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３３（ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、２．８５および３．００（２つのｄ，３−ＣＨ２）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６（ｄ，Ｈ−４）、６．８９（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６５（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５１】
ステップ３：９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
酢酸（０．５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶かした２−ブチル−５−メトキシ−２−（３−オキソ−ペンチル）−１−インダノン（８４ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液を撹拌し、油浴中で１００℃で２１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して、樹脂状のものとしての９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１６〜１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３９および１．６１（２つのｍ，ＣＨ２）、１．９９および２．２４（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．４８および２．５９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７３および２．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８８（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８５〜６．８９（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６７（ｄ，Ｈ−５）。
【０１５２】
ステップ４：９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７６ｍｇ、０．２６７ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴中で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（０．８０ｍＬ、０．８０ミリモル）に溶かした１Ｍ  ＢＢｒ３をシリンジで加えながら撹拌した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイルを得た。この材料を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを展開溶媒として精製した。この生成物バンドを１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶離し、溶離液を真空乾燥してオイルを得た。これをベンゼンから凍結乾燥して、無定形固体として９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ３）、１．０５〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨａＨｂ）、１．４９（ｍ，ＣＨａＨｂ）、１．８９および２．１１（２つのｍ，１−ＣＨ２）、１．９１（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２７および２．４６（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６１および２．８７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．７２（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７５（ｄ，Ｈ−８）、および７．５３（ｄ，Ｈ−５）。
【０１５３】
実施例３
（３Ｅ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンオキシムの合成
【０１５４】
【化２２】
0004331913.tif 000021
無水ピリジン（０．５ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）および塩酸ヒドロキシルアミン（７７ｍｇ、１．１１ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で室温で４．３時間撹拌し、次に、油浴中で６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空乾燥してオイルを得た。これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×６ｍｌ）、水（６ｍＬ）およびブライン（６ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。この残渣をベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させて、無定形固体として（３Ｅ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンオキシムを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７６（ｔ，ＣＨ３）、１．０３〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．９９（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．０３（ｓ，４−ＣＨ３）、２．１９および２．７５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．５２および２．７９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．６３（ｄｄ，Ｈ−６）、６．６７（ｂｒ  ｓ，Ｈ−８）、７．３９（ｄ，Ｈ−５）、９．５２（ｂｒ  ｓ，ＯＨ）、および１０．７５（ｓ，ＯＨ）。
【０１５５】
実施例４
９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１５６】
【化２３】
0004331913.tif 000022
ステップ１：２−ブチリデン−５−メトキシ−１−インダノン
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２２７ｍＬ、１．６２ミリモル）溶液を窒素雰囲気下に置き、氷浴中で冷却し、撹拌しながらペンタン（０．７７１ｍＬ、１．５４ミリモル）に溶かしたブチルリチウムの２．０Ｍ溶液を２分間にわたって滴下で加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌し、次に無水氷／アセトン浴中で冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした５−メトキシ−１−インダノン（２５０ｍｇ、１．５４ミリモル）の溶液を３分間にわたって滴下により処理した。−７８℃で２０分間攪拌後、この反応混合物をブチルアルデヒド（０．１６７ｍＬ、１．８５ミリモル）で処理した。−７８℃でさらに２６分間攪拌後、反応混合物を冷却浴から取り出し、室温で９０時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイル（３５３ｍｇ）を得た。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨ  １２Ｍカラム（１．２×１５ｃｍ）による、シリカゲルクロマトグラフィによって、７：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、固体として２−ブチリデン５−メトキシ−１−インダノン（２０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．００（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３．６３（ｂｒ  ｓ，３−ＣＨ２）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８２（ｍ，＝ＣＨ）、６．９２〜６．９６（ｍ，Ｈ−４およびＨ−６）、および７．８２（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５７】
ステップ２：２−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−５−メトキシ−２−（３−オキソ−ペンチル）−１−インダノン
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３．７ｍＬ）に溶かした２−ブチリデン−５−メトキシ−１−インダノン（２０２ｍｇ、０．９３４ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に置き、エチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．１８７ｍＬ、１．８７ミリモル）で処理し、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．０２８ｍＬ、０．１８７ミリモル）で処理した。得られた溶液を撹拌して油浴中で６０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイル（２７０ｍｇ）を得た。この材料のプロトンＮＭＲで、生成物と出発材料の１：１混合物であることがわかった。この混合物（２７０ｍｇ）、ＥＶＫ（０．１８７ｍＬ）、ＤＢＵ（０．０２８ｍＬ）、およびＴＨＦ（１．８ｍＬ）を用いて、６０℃で２７時間加熱して反応を再度実行した。オイル（４４８ｍｇ）に出発材料が含まれなくなるまで上記の反応を進めた。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨ  １２Ｍカラム（１．２×１５ｃｍ）による、シリカゲルクロマトグラフィによって、４：１ヘキサン／−ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、オイルとして２−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（１９９ｍｇ）を得た。この生成物は、プロトンＮＭＲで証明されたように、微量の（Ｚ）−ブテニル異性体を含む。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．９６（ｔ，ＣＨ３）、１．０３（ｔ，ＣＨ３）、１．８８〜２．０８（ｍ，２つのＣＨ２）、２．２９〜２．５２（ｍ，２つのＣＨ２）、２．９９および３．２１（２つのｄ，３−ＣＨ２）、３．９０（ｓ，ＯＣＨ３）、５．５４（ｍ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、５．６０（ｔｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．８８（ｄ，Ｈ−４）、６．９２（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６９（ｄ，Ｈ−７）。
【０１５８】
ステップ３：９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
メタノール（５ｍＬ）に溶かした２−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（１９９ｍｇ、０．６６３ミリモル）の溶液を、２Ｎ水性ＮａＯＨ（１．６ｍＬ）で処理し、得られた混合物を油浴中で８５℃で７時間撹拌および加熱した。室温まで冷却した後、この褐色溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および０．４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離して、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して褐色のオイル（２０８ｍｇ）を得た。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨ  １２Ｓカラム（１．２×７．５ｃｍ）によるシリカゲルクロマトグラフィによって、５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、オイルとして、９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．９２（ｍ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、２．０８〜２．１９（ｍ，１−ＣＨ２）、２．１４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４３および２．５７（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．９５（ｍ，９−ＣＨ２）、３．８６（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２９（ｔｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、５．４２（ｔｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．８２〜６．８８（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６７（ｄ，Ｈ−５）。
【０１５９】
ステップ４：９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３１．７ｍｇ、０．１１２ミリモル）と塩酸ピリジン（３８４ｍｇ、３．３２ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で１９０℃で６５分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を回収して、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイル（３０ｍｇ）を得た。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨ  １２Ｓカラム（１．２×７．５ｃｍ）によるシリカゲルクロマトグラフィによって、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。複数のフラクションを含む生成物を真空下で濃縮し、残渣をベンゼンから凍結乾燥すると、黄色の無定形固体として９ａ−［（１Ｅ）−１−ブテニル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（９：１  ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．９０（ｍ，＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、２．０４〜２．１６（ｍ，１−ＣＨ２）、２．１２（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４２および２．５５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．９１（ｍ，９−ＣＨ２）、５．２７（ｔｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、５．４０（ｔｄ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、６．６８（ｂｒ  ｓ，ＯＨ）、６．７７〜６．８２（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６１（ｄ，Ｈ−５）。
【０１６０】
実施例５
４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１６１】
【化２４】
0004331913.tif 000023
ステップ１：２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン
５−メトキシ−１−インダノン（２５．０ｇ、１５４ミリモル）、８５％ＫＯＨ（２．０３ｇ、３０．８ミリモル）、１０％パラジウム担持活性炭（２ｇ）、およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下に置き、撹拌しながらブチルアルデヒド（１６．７ｍＬ、１８５ミリモル）を２分間にわたって加えた。その添加の間、混合物を加温した。得られた混合物を室温で３時間水素添加し、次いでろ過して触媒を除去した。ろ液を２Ｎ  ＨＣｌ（１５．４ｍＬ、３０．８ミリモル）で酸性化し、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（５００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイル（３３．５ｇ）を得た。この粗生成物を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、６７０ｇ）によるカラムクロマトグラフィによって、最初にＣＨ２Ｃｌ２で、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、オイルとして２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（１７．９ｇ）を得た。
【０１６２】
ステップ２：２−ブチル−５−メトキシ−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン
無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（１７．９ｇ、８２ミリモル）、メチルビニルケトン（ＭＶＫ、８．５ｍＬ、１０２ミリモル）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５ｍＬ、１６．４ミリモル）混合物を窒素雰囲気下で室温で４２時間撹拌した。追加のＭＶＫ（１．７ｍＬ、２０．５ミリモル）を加え、混合物を油浴中で６０℃５５分間撹拌および加熱した。得られた２−ブチル−５−メトキシ−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノンの粗溶液を次ステップに使用した。
【０１６３】
ステップ３：９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ２からの溶液を、ピロリドン（６．９ｍＬ、８２ミリモル）および酢酸（４．７ｍＬ、８２ミリモル）で処理し、窒素雰囲気下に置き、６０℃に加熱して２２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ相を０．８Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した、ろ過し、真空乾燥して褐色オイル（２２．８ｇ）を得た。この材料をカラムクロマトグラフィによって、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、６８４ｇ）上で、溶離溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、固体として９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１．２  ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１７〜１．３５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．６５（２つのｍ，ＣＨ２）、１．９９および２．２９（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．４７および２．５８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７２および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．１６（ｓ，Ｈ−４）、６．８３〜６．８９（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．５１（ｄ，Ｈ−５）。
【０１６４】
ステップ４：４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ＣＣｌ４（８０ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１．２ｇ、４１．４ミリモル）の溶液を、固体ＮａＨＣＯ３（１７．４ｇ、２０７ミリモル）で処理した。混合物を氷浴中で冷却し、手で急速に掻き混ぜながら、臭素（２．１３ｍＬ、４１．４ミリモル）を６分間かけて加えた。０℃で合計３０分間掻き混ぜた後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、小匙１杯のＮａ２ＳＯ３で処理し、振とうした。水性相を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で再抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした残渣を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、５０ｇ）のプラグに加え、これをＣＨ２Ｃｌ２溶離し、固体として生成物（１３．７ｇ）を得た。この材料を、温２−プロパノール（３５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を真空下で懸濁液（体積約１００ｍＬ）までに濃縮した。この固体を収集し、２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、窒素ストリーム下で乾燥し、４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１０．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１４〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４８および１．６７（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０８および２．２７（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．６８〜２．８０（ｍ，２−ＣＨ２）、２．８０および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８９（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６（ｄ，Ｈ−８）、６．９２（ｄｄ，Ｈ−６）、および８．５１（ｄ，Ｈ−５）。
【０１６５】
ステップ５：４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２７．５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１．００ｇ、２．７５ミリモル）の溶液を無水氷／アセトン浴中で冷却し、窒素雰囲気下で撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（８．２６ｍＬ、８．２６ミリモル）に溶かした１Ｍ  ＢＢｒ３１４分間にわたって滴下で加えた。冷却浴を取り除き、この溶液を室温で３時間撹拌した。その間にかなり黒ずんだ。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を含む水（１５０ｍＬ）で振とうした。有機相を水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した、ろ過し、真空乾燥して暗緑色の固体（１．１ｇ）を得た。その固体を１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、１２ｇ）の小型カラムに加えた。カラムを１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。最初の溶離液１００ｍＬを真空乾燥して緑色固体（１．０ｇ）を得た。この材料をさらに、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、３０ｇ）によるカラムクロマトグラフィによって、溶離溶媒として５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。複数のフラクションを含むこの生成物を真空で乾燥して固体（７３０ｍｇ）を得た。この材料をベンゼン（７ｍＬ）で処理し、混合物を加熱して還流させた。この懸濁液を超音波処理をしながら室温まで冷却した。この固体を収集し、ベンゼン（５ｍＬ）ですすぎ、窒素ストリーム下で乾燥し、淡緑色の粉末として４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ３）、１．０４〜１．２５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３３および１．５８（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０１および２．１２（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５２および２．７０（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７３および２．９４（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．７８〜６．８１（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、８．２６（ｍ，Ｈ−５）、および１０．３５（ｓ，ＯＨ）。
【０１６６】
実施例６
４−ブロモ−９ａ−ブチル−３−メチレン−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−オールの合成
【０１６７】
【化２５】
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無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３７３ｍｇ、１．０４ミリモル）の懸濁液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下で撹拌しながらヘキサン（０．３６ｍＬ、０．９０ミリモル）に溶かした２．５ＮｎＢｕＬｉをシリンジで加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌して、メチレントリフェニルホスポラン試薬生成を完成させた。この反応混合物へ、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を加え、氷浴を取り除いた。得られた混合物を室温で３．２時間、次いで５０℃で１．５時間、最後に室温で１７時間撹拌した。この混合物を飽和の水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）との間に分配した。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で酸性化し、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイル（９０．ｍｇ）を得た。この粗生成物を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる、分取層クロマトグラフィによって、展開溶媒として３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製した。Ｒｆ０．５０〜０．６３の紫外線で可視のバンドをＥｔＯＡｃで溶離した。溶離液を真空下で残渣に濃縮した。それをベンゼンから凍結乾燥して、４−ブロモ−９ａ−ブチル−３−メチレン−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−７−オールを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１〜１．３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３６および１．５５（２つのｍ，ＣＨ２）、１．７０および２．０６（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．６７および２．７６（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６７および２．８８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．０２（ｓ，ＯＨ）、５．０７および５．５６（２つのｍ，＝ＣＨ２）、６．７５（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および８．２５（ｄ，Ｈ−５）。
【０１６８】
実施例７
９ａ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１６９】
【化２６】
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ステップ１：９ａ−ブチル−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水１−メチル−２−ピロリジノン（０．２７６ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ、０．１３８ミリモル）の溶液をシアン化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．２７５ミリモル）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、油浴中で１６０℃で４０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。この残渣を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＥｔＯＡｃで展開して精製し、オイルとして９ａ−ブチル−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１３〜１．３５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４４および１．６６（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０２および２．３２（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．６１（ｍ，２−ＣＨ２）、２．７８および３．０９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．９２（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９１（ｂｒ  ｓ，Ｈ−８）、６．９７（ｄｄ，Ｈ−６）、および８．３３（ｄ，Ｈ−５）。
【０１７０】
ステップ２：９ａ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１７ｍｇ）および塩酸ピリジン（２ｇ）の混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で１９０〜１９５℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）との間に分配した。有機部分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してオイル（１６ｍｇ）を得た。この粗生成物を、０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、展開溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨを用いて精製した。紫外線可視生成物バンドをＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨで溶離し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をベンゼン／メタノールから凍結乾燥して、無定形固体として９ａ−ブチル−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ，ＣＨ３）、１．０１〜１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨａＨｂ）、１．６１（ｍ，ＣＨａＨｂ）、１．９９および２．１５（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．４０および２．５８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７１および３．０１（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．８７（ｓ，Ｈ−８）、６．８９（ｄ，Ｈ−６）、および８．０４（ｄ，Ｈ−５）。
ＩＲ（ＫＢｒ）２２２３、１６４８、１６１１、１５５８、１４６７、１３５６、１３１６、１２９６、１２７８、１１０７、１０６６ｃｍ−１。
【０１７１】
実施例８
４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１７２】
【化２７】
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ステップ１：４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水トルエン（１．３ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２９．６ｍｇ、０．０８４７ミリモル）、５−ベンジル−１−アザ−５−スタンナ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（３８．５ｍｇ、純度８５重量％、０．０９３５ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．８ｍｇ、０．００８４８ミリモル）の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、撹拌し、油浴中で１００℃で加熱した。４時間加熱した後、濁った暗褐色の反応混合物を氷浴中で冷却し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通してろ過し、ろ液を真空乾燥してオレンジ色の樹脂状のもの（５７ｍｇ）を得た。この粗生成物を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、展開溶媒として９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製した。Ｒｆ０．１８〜０．２６の主要な紫外線可視バンドをＥｔＯＡｃで溶離して取り出して、淡黄色の樹脂状のものとして４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１９〜１．３６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５１および１．７２（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０７および２．２９（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５２および２．６４（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７７および３．０１（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．７６および４．１６（２つのｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、３．８２（ｓ，ＯＣＨ３）、６．７１（ｄｄ，Ｈ−６）、６．８４（ｄ，Ｈ−８）、７．１３〜７．２７（ｍ，フェニル−Ｈ）、および７．４２（ｄ，Ｈ−５）。
【０１７３】
ステップ２：４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）に溶かした  ４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロフルオレン３−オン（２５．９ｍｇ、０．７１８ミリモル）の溶液を無水氷／アセトン浴中で冷却し、窒素雰囲気下で撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２１５ｍＬ、０．２１５ミリモル）に溶かした１Ｍ  ＢＢｒ３をシリンジによって滴下により加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で３．５時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）、水（３ｍＬ）、および２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で希釈し、はげしく振とうした。有機相を分離し、水（３ｍＬ）、１Ｍ  ｐＨ３リン酸塩（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して固体（２５ｍｇ）を得た。この粗生成物を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、展開溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを用いて精製した。Ｒｆ０．４０〜０．５３の主要な紫外線で可視のバンドから、黄色の固体として４−ベンジル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１８〜１．３６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５１および１．７１（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０６および２．２８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５２および２．６５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７４および２．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．７５および４．１５（２つのｄ，ＣＨ２Ｐｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７８（ｄ，Ｈ−８）、７．１３〜７．２７（ｍ，フェニル−Ｈ）、および７．３６（ｄ，Ｈ−５）。
ＩＲ（ニートフィルム）３１３８、２９２９、１６２５、１５７２、１４６８、１３５９、１３２９、１２９９、１２７２、１１８４、１１０４、１０７７、７２４、および６９５ｃｍ−１。
【０１７４】
実施例９
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１７５】
【化２８】
0004331913.tif 000027
ステップ１：９ａブチル−７−メトキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エン
４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３０ｍｇ、０．０８６ミリモル）、２−（トリブチルスタンニル）−チオフェン（０．０５５ｍＬ、０．１７２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１６ｍｇ、０．０１７２ミリモル）、および無水トルエン（０．５ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下に置き撹拌し、油浴中で１００−１１０℃に加熱した。追加のＰｄ２（ｄｂａ）３の３部分（各２０−３０ｍｇ）を７、８、および２３時間で加えた。２３．５時間加熱した後に取り出した反応のアリコートは、出発材料と生成物の１：１混合物であることが分かった。この混合物を塩酸ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ）で処理し、５５分間加熱を続けて生成物への変換を終了させた。室温まで冷却した後、反応混合物を、分取層クロマトグラフィによって、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート上で、ＣＨ２Ｃｌ２で展開して精製し、オイルとして９ａブチル−７−メトキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エン（１６．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２３〜１．３７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５３および１．７５（２つのｍ，ＣＨ２）、２．１４および２．３３（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．６２および２．７１（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．８０および３．０４（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．５１（ｄ，Ｈ−５）、６．５８（ｄｄ，Ｈ−６）、６．８１（ｄ，Ｈ−８）、６．８７（ｄｄ，チエニル  Ｈ−３）、７．１３（ｄｄ，チエニル  Ｈ−４）、および７．４３（ｄｄ，チエニル  Ｈ−５）。
【０１７６】
ステップ２：９ａブチル−７−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エン
無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした９ａブチル−７−メトキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エン（１６．５ｍｇ、０．０４８ミリモル）の溶液を窒素の下に置き、氷浴中で冷却し、撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３（０．１４５ｍＬ、０．１４５ミリモル）で処理した。冷却浴を取り除き、この溶液を室温で撹拌した。脱メチル化はゆっくり進行した。５０分後、さらにＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（１．５ｍＬ）を加え、溶液を室温でさらに５０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（８ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。この残渣を、連続する２枚の０．０２５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、最初はＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨで、２回目はＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＣＨ３ＯＨで展開して精製した。この生成物バンドをＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨで溶離し、溶離液真空下で濃縮し、残渣をベンゼンから凍結乾燥して、黄色無定形固体として９ａブチル−７−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−１，２，９，９ａ−トラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−エンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ，ＣＨ３）、１．１１〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３７および１．６４（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０４および２．１８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．３９および２．５８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７０および２．９４（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．２５（ｄ，Ｈ−５）、６．４１（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７１（ｄ，Ｈ−８）、６．７６（ｄｄ，チエニル  Ｈ−３）、７．０９（ｄｄ，チエニル  Ｈ−４）、および７．５９（ｄｄ，チエニル  Ｈ−５）。
【０１７７】
実施例１０
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１７８】
【化２９】
0004331913.tif 000028
ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水トルエン（１１．５ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８００ｍｇ、２．２９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３２ｍｇ、０．１１４ミリモル）、およびトリブチル（４−メトキシメトキシ−フェニル）−スタンナン（１．１７４ｇ、２．７５ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で１００℃で２２時間攪拌しながら加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空乾燥して暗色のオイル（２．２０８ｇ）を得た。この材料を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時１１５ｍＬ）によるクロマトグラフィによって、溶離溶媒として４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、黄色の樹脂状のものとして９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７８７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２１〜１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５２および１．７４（２つのｍ，ＣＨ２）、２．１２および２．３１（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５７および２．６８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７７および３．０１（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、３．７８（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２２（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．４０（ｄ，Ｈ−５）、６．４９（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７８（ｄ，Ｈ−８）、および６．９〜７．２（ｂｒ  ｍ，フェニル−Ｈ）。
【０１７９】
ステップ２：９ａ−ブチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
メタノール（１２ｍＬ）中の９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−（４−メトキシメトキシ−フェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８１３ｍｇ、２ミリモル）の懸濁液を油浴中で６０℃に加温し、水性の２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を撹拌し、６０℃で２時間加熱し、次に室温まで冷却し、真空乾燥すると黄色の半固体が残った。この残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解して、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させ、トルエンで分離させて、黄色のあわとして９ａ−ブチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７８７ｍｇ、純度約９２重量％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２１〜１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５２および１．７３（２つのｍ，ＣＨ２）、２．１１および２．３２（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５８および２．６９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７７および３．０１（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．７８（ｓ，ＯＣＨ３）、６．４０（ｄ，Ｈ−５）、６．４９（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７７（ｄ，Ｈ−８）、および６．８〜７．１（ｂｒ  ｍ，フェニル−Ｈ）。
【０１８０】
ステップ３：９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
アセトン（５ｍＬ）に溶かした、粗９ａ−ブチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７８７ｍｇ、約２ミリモル）、炭酸セシウム（１．５６４ｇ、４．８ミリモル）、および一塩化１−（２−クロロエチル）−ピペリジン（４４２ｍｇ、２．４ミリモル）の混合物を撹拌し、油浴中で６０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過して塩を除去した。ろ液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色の樹脂状のもの（０．９５ｇ）を得た。粗生成物を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時５０ｍＬ）によるクロマトグラフィによって、溶離溶媒として２％ＭｅＯＨ＋ＥｔＯＡｃに溶かした１％Ｅｔ３Ｎを用いて精製した。複数のフラクション含む生成物を真空下で蒸発させ、この残渣をトルエンで分離して、淡黄色の樹脂状のものとして、９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９１２ｍｇ、純度９６重量％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２１〜１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４６（ｍ，ピペリジンの４−ＣＨ２）、１．５２および１．７３（２つのｍ，ＣＨ２）、１．６２（ｍ，ピペリジンの３−ＣＨ２および５−ＣＨ２）、２．１１および２．３１（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５３（ｍ，ピペリジンの２−ＣＨ２および６−ＣＨ２）、２．５７および２．６８（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７６および３．００（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．８０（ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、３．７７（ｓ，ＯＣＨ３）、４．１５（ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．３８（ｄ，Ｈ−５）、６．４９（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７７（ｄ，Ｈ−８）、および６．８〜７．２（ｂｒ  ｍ，フェニル−Ｈ）。
【０１８１】
ステップ４：９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン、および塩化９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）−エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８５ｍｇ、純度９６重量％、０．１７２ミリモル）の氷冷溶液を窒素雰囲気下に置き、ＥｔＳＨ（０．０５５ｍＬ、０．７４３ミリモル）で処理した。得られた溶液にシリンジによって氷冷フラスコに入れ、窒素下に保持されたＡｌＣｌ３（１１５．２ｍｇ、０．８６４ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃で３分間、次に室温で３５分間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）で処理し、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。この相を分離し、生成部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して、黄色の半固体として９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１．１４〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３８（ｍ，ピペリジンの４−ＣＨ２）、１．４０および１．６６（２つのｍ，ＣＨ２）、１．５０（ｍ，ピペリジンの３−ＣＨ２および５−ＣＨ２）、２．０５および２．１９（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．３６および２．５７（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．４４（ｂｒ  ｍ，ピペリジンの２−ＣＨ２および６−ＣＨ２）、２．６６（ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、２．６８および２．９２（２つのｄ，９−ＣＨ２）、４．０８（ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．１８（ｄ，Ｈ−５）、６．３５（ｄｄ，Ｈ−６）、６．６９（ｄ，Ｈ−８）、６．８〜７．０（ｂｒ  ｍ，フェニル−Ｈ）、および９．９６（ｓ，ＯＨ）。
【０１８２】
この生成物を以下のように塩化物に変換した。上記の遊離の塩基形をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた沈殿を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、淡橙色固体として、塩化９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−｛４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル｝−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１．１３〜１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４０（ｍ，２Ｈ’ｓ）、１．６７（ｍ，２Ｈ’ｓ）、１．８０（ｍ，４Ｈ’ｓ）、２．０５および２．２０（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．３６および２．５７（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６９および２．９３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ’ｓ）、３．５０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ’ｓ）、４．４２（ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．１８（ｄ，Ｈ−５）、６．３６（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７２（ｄ，Ｈ−８）、６．８５〜７．１（ｂｒ  ｍ，フェニル−Ｈ）、１０．０７（ｓ，ＯＨまたはＮＨ）、および１０．２０（ｂｒ  ｓ，ＮＨまたはＯＨ）。
ＩＲ（ヌジョール法）１６４４、１６０６、１５８０、１５０９、１４５９、１３５５、１３３０、１２９６、１２７４、１２４０、１１７６、１１００、９９９、９５５、８７０、８２２、７２３、５９０、および５３４ｃｍ−１。
質量分析、ｍ／ｅ  ４６０．３。
【０１８３】
実施例１１
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１８４】
【化３０】
0004331913.tif 000029
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２９ｍｇ、０．０８ミリモル）の氷冷した溶液に、氷冷したフラスコに入れたＡｌＣｌ３（９６ｍｇ、０．７２ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で窒素雰囲気下で撹拌し、２−プロパンチオール（０．０５６ｍＬ、０．６ミリモル）で処理した。得られた混合物を０℃で５分間、および室温で３．２５時間撹拌し、次に、氷（約２ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色の樹脂状のものを得た。この材料をベンゼン共にすりつぶし、ろ過の後に真空下で乾燥して、白まがいの固体として、９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１．１２〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３９および１．６４（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０３および２．１８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．３５および２．５５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６７および２．９１（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．１９（ｄ，Ｈ−５）、６．３５（ｄｄ，Ｈ−６）、６．６８（ｄ，Ｈ−８）、６．７〜７．９（ｂｒ  ｍ，フェニル−Ｈ）、９．４１（ｓ，ＯＨ）、および９．９７（ｓ，ＯＨ）。
ＩＲ（ヌジョール法）１６０８、１５７２、１５１２、１４８０、１３５９、１３３３、１３００、１２７０、１２３９、１２０７、１１０１、８２１、および６７４ｃｍ−１。
質量分析、ｍ／ｅ  ３４９．１（Ｍ＋１）。
【０１８５】
実施例１２
（２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２−プロペン酸の合成
【０１８６】
【化３１】
0004331913.tif 000030
ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３０３ｍｇ、純度９１重量％、０．７６ミリモル）およびピリジン（０．３０７ｍＬ、３．８ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下で撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１４７ｍＬ、０．８７ミリモル）をシリンジによって滴下により加えた。０℃で４５分間攪拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を含む水（１０ｍＬ）と共に振とうした。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）、１Ｍ  ｐＨ３リン酸塩バッファー（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して橙色固体（３９４ｍｇ）を得た。この粗生成物を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時２５ｍＬ、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃの下に充填した）によるフラッシュクロマトグラフィによって、溶離溶媒として４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて精製した。この複数のフラクションを含む生成物を真空乾燥して黄色固体（３４５ｍｇ）を得た。この材料を石油エーテルと共にすりつぶして、真空下で乾燥して、淡黄色の固体として９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメタン−スルホニルオキシ）−フェニル］−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２０〜１．３８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５１および１．７３（２つのｍ，ＣＨ２）、２．１３および２．３４（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５８および２．６９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７９および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．７９（ｓ，ＯＣＨ３）、６．２１（ｄ，Ｈ−５）、６．４８（ｄｄ，Ｈ−６）、６．７９（ｄ，Ｈ−８）、および７．１０〜７．４５（ｂｒ  ｍ，フェニル−Ｈ）。
【０１８７】
ステップ２：メチル（２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−メトキシ−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−ｙｌ）フェニル］−２−プロペノエート
無水ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメタン−スルホニルオキシ）−フェニル］−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９８．９ｍｇ、０．２ミリモル）、メチル（Ｅ）−３−トリブチルスタンニル−アクリレート（１１２．５ｍｇ  ０．３ミリモル）、および塩化リチウム（２５．４ｍｇ、０．６ミリモル）の混合物を窒素でパージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７．０ｍｇ、０．０１ミリモル）で処理した。得られた混合物を窒素でパージし、次に、窒素雰囲気下で、油浴中で、９０℃で６０分間加熱をしながら撹拌した。冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させた。この残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、水（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して樹脂状のもの（１９４ｍｇ）を得た。この粗生成物を、２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって（ＰＬＣ）、４：１−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで展開して精製した。Ｒｆ０．１５−０．２５の主要な紫外線可視バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶媒を真空乾燥して、淡黄色固体としてメチル（２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−メトキシ−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２−プロペノエート（８３ｍｇ）を得た。ＮＭＲで、ほぼ７〜８％のＢｕ３ＳｎＸが不純物であることが分かった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２１〜１．３９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５３および１．７４（２つのｍ，ＣＨ２）、２．１３および２．３３（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５８および２．６９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７９および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．７８（ｓ，ＯＣＨ３）、３．８２（ｓ，ＯＣＨ３）、６．３６（ｄ，Ｈ−５）、６．４８（ｄｄ，Ｈ−６）、６．４８および７．７５（２つのｄ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．７９（ｄ，Ｈ−８）、７．０５〜７．２５（ｂｒ  ｍ，２つのフェニル−Ｈ）、および７．５〜７．６６（ｂｒ  ｍ，２つのフェニル−Ｈ）。
【０１８８】
ステップ３：（２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２−プロペン酸
メチル（２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−メトキシ−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２−プロペノエート（６０ｍｇ、純度９２重量％、０．１２８ミリモル）および塩酸ピリジン（７４１ｍｇ、６．４１ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中で１９０℃に加熱し、撹拌した。反応フラスコを加熱浴に周期的に沈めて、フラスコ側面上に凝縮した塩酸ピリジン溶解させた。１９０℃で２時間後、反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）との間に分配した。水性相をさらにＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合せてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色固体（５５ｍｇ）を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させ、５％ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で抽出した。このＮａＨＣＯ３溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。後者のＥｔＯＡｃ抽出液を合せて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色固体（３９．４ｍｇ）を得た。この材料をジエチルエーテルと共にすりつぶし、真空下で乾燥し、淡黄色固体として（２Ｅ）−３−［４−（９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フルオレン−４−イル）フェニル］−２−プロペン酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２１〜１．４１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５５および１．７６（２つのｍ，ＣＨ２）、２．１５および２．３４（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．５１および２．７１（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７６および３．０１（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．２４（ｄ，Ｈ−５）、６．３４（ｄｄ，Ｈ−６）、６．５３および７．７３（２つのｄ，ＣＨ＝ＣＨ）、６．７１（ｄ，Ｈ−８）、７．０〜７．３（ｂｒ  ｍ，２つのフェニル−Ｈ）、および７．６〜７．７２（ｂｒ  ｍ，２つのフェニル−Ｈ）。
質量分析、ｍ／ｅ  ４０３．３（Ｍ＋１）。
【０１８９】
実施例１３
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン合成
【０１９０】
【化３２】
0004331913.tif 000031
ステップ１：４−ブロモ−２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン
無水ジメチルホルムアミド（８．６ｍＬ）に溶かした２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（１．８６９ｇ、８．５６ミリモル）の溶液をＮ−ブロモスクシンアミド（１．６７６ｇ、９．４２ミリモル）で処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で１４時間撹拌し、次いで油浴中で５０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（４×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空乾燥して暗コハク色のオイル（２．４６８ｇ）を得た。この粗生成物を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時６２０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２の下に充填された）によるカラムクロマトグラフィによって、溶離溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、淡黄褐色固体として４−ブロモ−２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（１．２６７ｇ、約３％の６−ブロモ異性体を含む）を得た。初めのフラクションからは、６−ブロモ異性体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，ＣＨ３）、１．３０〜１．４６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．９５（２つのｍ，ＣＨ２）、２．６８（ｍ，Ｈ−２）、２．７２および３．２５（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）、３．９９（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９３および７．７０（２つのｄ，Ｈ−６およびＨ−７）。
【０１９１】
ステップ２：２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン
無水ジメチルホルムアミド（３９ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（１．１５９ｇ、３．９０ミリモル）の溶液をＬｉＣｌ（４５５ｍｇ、１０．７３ミリモル）、ＰＰｈ３（２０５ｍｇ、０．７８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２０５ｍｇ、０．２９２ミリモル）およびＭｅ４Ｓｎ（１．０８ｍＬ、７．８０ミリモル）で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、次いで、油浴中で１００℃で１６．５時間撹拌および加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ、２×２５ｍＬ）で抽出した。このエーテル抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色固体（１．２９ｇ）を得た。この材料を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時１３０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２のもとに充填した）によるクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離溶媒として用いて精製し、９２：３：５の２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン、６−メチル異性体、およびデスメチル生成物の混合物（０．９０ｇ）を得た。この材料を次のステップに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，ＣＨ３）、１．３０〜１．４８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨａＨｂ）、１．９５（ｍ，ＣＨａＨｂ）、２．１８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６３（ｍ，Ｈ−２）、２．６５および３．１９（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８９および７．６３（２つのｄ，Ｈ−６およびＨ−７）。
【０１９２】
ステップ３：２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３．９ｍＬ）に溶かした不純な２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン（０．９０ｇ、３．９ミリモル）溶液に、メチルビニルケトン（ＭＶＫ、０．４９ｍＬ、５．９ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．１２ｍＬ、０．８ミリモル）をに加えた。得られた溶液を室温で３０時間撹拌し、次いでＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥してコハク色のオイル（１．２３ｇ）を得た。この粗生成物を、ＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、乾燥時１２５ｍＬ、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃのもとで充填した）によるクロマトグラフィによって精製した。カラムを４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離し２５ｍＬのフラクションを収集した。フラクション１４〜２７より、９３：２：５の２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン、６−メチル異性体、およびデスメチル生成物の混合物（０．９６ｇ）を得た。この材料を次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０７および１．１７（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８１〜１．９５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．０６（ｓ，４−ＣＨ３）、２．１７（ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．３１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．７５および２．９１（２つのｄ，３−ＣＨ２）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９０および７．６１（２つのｄ，Ｈ−６およびＨ−７）。
【０１９３】
ステップ４：９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水トルエン（１５．９ｍＬ）中の不純な２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−２−（３−オキソ−ブチル）−１−インダノン（０．９６ｇ、３．１７ミリモル）、酢酸（０．１８２ｍＬ、３．１８ミリモル）およびピロリドン（０．２６５ｍＬ、３．１８ミリモル）の溶液を油浴中８０℃で１６時間撹拌および加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して暗褐色オイル（０．８６ｇ）を得た。この粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨ４０Ｓカラムによるクロマトグラフィによって、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、灰色がかった白色の固体として、９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（０．５０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１６〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４４および１．６３（２つのｍ，ＣＨ２）、１．９７および２．２９（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．１５（ｓ，８−ＣＨ３）、２．４４および２．５５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．５８および２．９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８８（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８２（ｄ，Ｈ−６）、および７．４１（ｄ，Ｈ−５）。
【０１９４】
ステップ５：９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）に溶かした９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２８．４ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、無水氷／アセトン浴中で冷却しながら、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３０ｍＬ、０．３ミリモル）に溶かした１Ｍ  ＢＢｒ３をシリンジにより滴下で加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）、水（３ｍＬ）、および１Ｎ  ＨＣＬ（１ｍＬ）で希釈し、はげしく振とうした。このＥｔＯＡｃ相を分離し、水（３ｍＬ）、１Ｍ  ｐＨ３リン酸塩（３ｍＬ）、およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄土色の固体（２６．８ｍｇ）を得た。この粗生成物をＣＤＣｌ３（１ｍＬ）に懸濁させ、ろ過した。固体部分を真空下で乾燥して、オリーブ色の粉末として、９ａ−ブチル−７ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−３Ｈ−テトラヒドロ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７９（ｔ，ＣＨ３）、１．０７〜１．２７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３２および１．５４（２つのｍ，ＣＨ２）、１．８８および２．１８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．０４（ｓ，８−ＣＨ３）、２．２３および２．４４（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．５４および２．９２（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．００（ｓ，Ｈ−４）、６．７７（Ｈ−６）、７．３８（ｄ，Ｈ−５）、および９．９９（ｂｒ  ｓ，ＯＨ）。
ＩＲ（ヌジョール法）１６２４、１６０２、１５７５、１４５２、１４３６、１３６１、１２９１、１２６５、１２５３、１２３６、１２２０、１２００、１０６２、１０４８、９９１、８８９、および８３０ｃｍ−１。
質量分析、ｍ／ｅ  ２７１．１（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例１４
４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１９６】
【化３３】
0004331913.tif 000032
ステップ１：４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１３３ｍｇ、０．４６８ミリモル）、ＣＣｌ４（０．９４ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３（１９６ｍｇ、２．３３３ミリモル）の混合物を氷浴中で冷却し、撹拌した。臭素（０．０２４ｍＬ、０．４６７ミリモル）を加えながら、反応混合物を撹拌および手によって掻き混ぜた。その添加の間にゴム質の赤色沈殿が形成された。この混合物を５分間手で掻き混ぜて、このガムをばらばらにし、それはしだいに撹拌が可能な橙色の固体に変化した。この混合物を０℃で合計３５分撹拌および渦巻をさせた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、振とうした。有機相を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４を含む水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して黄色の樹脂状のもの（２４１ｍｇ）を得た。この粗生成物を、２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで展開して精製した。Ｒｆ０．３９〜０．５０のこの主要な紫外線可視バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、真空乾燥して白色固体として、４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１５１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ３）、１．１６〜１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４６および１．６４（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０７および２．２７（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．１６（ｓ，８−ＣＨ３）、２．６５および２．９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．６８〜２．７９（ｍ，２−ＣＨ２）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８４（ｄ，Ｈ−６）、および８．４２（ｄ，Ｈ−５）。
【０１９７】
ステップ３：４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）に溶かした４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３６．３ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液を無水氷／アセトン浴中で冷却し、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液（０．３０ｍＬ、０．３ミリモル）をシリンジによって滴下で加えた。冷却浴を取り除き、この混合物を室温で３．５時間撹拌した。この混合物を水（３ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、振とうした。ＥｔＯＡｃ相を分離し、水（３ｍＬ）、１Ｍ  ｐＨ３リン酸塩（３ｍＬ）、およびブライン（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥して暗緑色の樹脂状のもの（３８ｍｇ）を得た。この材料を、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによって、展開溶媒としてＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを用いて精製した。Ｒｆ０．４０〜０．５１の主要な紫外線可視バンドをＥｔＯＡｃで溶離し黄色固体（２３．５ｍｇ）を得た。この固体をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶させて灰色がかった白の繊維状の固体として、４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１５〜１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４７および１．６５（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０７および２．２７（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．２０（ｓ，８−ＣＨ３）、２．６６および２．９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．６９〜２．８０（ｍ，２−ＣＨ２）、６．８３（ｄ，Ｈ−６）、および８．３３（ｄ，Ｈ−５）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１１．７８、１３．９３、２３．０９、２７．５６、３１．２９、３４．１８、３８．００、４２．０５、５１．２７、１１２．３６、１１４．４４、１２０．２３、１２７．１１、１２７．１３、１３０．３１、１５０．３７、１５７．４０、１６９．３８、および１９１．４５。
ＩＲ（ヌジョール法）１６３７、１５５２、１４５８、１３７６、１２９３、１２５１、１２０３、１０６４、８２５、および７３５ｃｍ−１。
質量分析、ｍ／ｅ  ３４９．０（Ｍ＋１）、３５１．０。
【０１９８】
実施例１５
９ａ−ブチル−４，８−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０１９９】
【化３４】
0004331913.tif 000033
ステップ１：２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．４３ｍＬ）溶液をエチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．０６４ｍＬ、０．６４６ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．０１３ｍＬ、０．０８６ミリモル）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気中で攪拌し、油浴中６０℃で加熱した。２４時間後、ＥＶＫ（０．０６４ｍＬ）およびＤＢＵ（０．０１３ｍＬ）をさらに加え、溶液をさらに２４時間６０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を含む水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の２−ブチル−５−メトキシ−４−メチル−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０１（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、１．０８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．１９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３６（ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、２．７８および２．９３（２つのｄ，３−ＣＨ２）、３．９４（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９２（ｄ，Ｈ−６）、および７．６３（ｄ，Ｈ−７）。
【０２００】
ステップ２：９ａブチル−４，８−ジメチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
酢酸（１ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶かしたステップ１からの粗製のジケトン溶液を油浴中１００℃で５時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残留物を２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィでＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）を展開溶媒として使用して精製すると、９ａブチル−４，８−ジメチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８４ｍｇ）がゴム状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１７〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３８および１．６０（２つのｍ，ＣＨ２）、１．９９および２．２６（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．１７（ｓ，８−ＣＨ３）、２．４８および２．５９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．５９および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８４（ｄ，Ｈ−６）、および７．５７（ｄ，Ｈ−５）。
【０２０１】
ステップ３：９ａブチル−４，８−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａブチル−４，８−ジメチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８４ｍｇ、０．２８ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、アセトン−ドライアイス浴中で冷却し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ）（１．１１ｍＬ、１．１１ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィでＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で展開して精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶媒を真空蒸発させた。残留物をベンゼン−メタノールから凍結乾燥させると、９ａブチル−４，８−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ３）、１．１５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２５および１．５０（２つのｍ，ＣＨ２）、１．８９および２．１３（２つのｍ，１−ＣＨ２）、１．９０（ｓ，４−ＣＨ３）、２．０４（ｓ，８−ＣＨ３）、２．２７および２．４７（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．５２および２．８８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．７９（ｄ，Ｈ−６）、７．３８（ｄ，Ｈ−５）、および９．９０（ｓ，ＯＨ）。
【０２０２】
実施例１６
９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２０３】
【化３５】
0004331913.tif 000034
ステップ１：２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−１−インダノン
Ｎ−クロロスクシンイミド（５０５ｍｇ、３．８ミリモル）を２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（８２５ｍｇ、３．８ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を窒素中室温で一夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をＥＭシリカゲル６０（２３２０〜４００メッシュ、２．７５×２９ｃｍ）によるカラムクロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製すると、２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−１−インダノン（１４８ｍｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ，ＣＨ３）、１．３１〜１．５２（ｍ，ＣＨａＨｂＣＨ２ＣＨ２）、１．９５（ｍ，ＣＨａＨｂＣＨ２ＣＨ２）、２．６８（ｍ，Ｈ−２）、２．７６および３．３０（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）、４．００（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９８（ｄ，Ｈ−６）、および７．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０２０４】
ステップ２：２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−１−インダノン（２００ｍｇ、０．７９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、エチルビニルケトン（０．１１８ｍＬ、１．１９ミリモル）、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０２４ｍＬ、０．１５８ミリモル）で処理した。得られた溶液を攪拌し、油浴中６０℃で４７時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（２５０ｍｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０２（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、１．０４〜１．２５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．２７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３７（ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、２．８８および３．０３（２つのｄ，３−ＣＨ２）、４．０２（ｓ，ＯＣＨ３）、７．０１（ｄ，Ｈ−６）、および７．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０２０５】
ステップ３：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（２５０ｍｇ、０．７４ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）溶液を６Ｎの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を攪拌し、油浴中９０℃で１８時間加熱し、次いで室温で２日間保持した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、油状物（２５０ｍｇ）が得られた。粗生成物を３枚の０．１×２０×２０シリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製すると、９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１４３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１５〜１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．４０および１．６０（２つのｍ，ＣＨ２）、２．０２および２．２８（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．０８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４９および２．６０（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７０および３．１１（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．９８（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９２（ｄ，Ｈ−６）、および７．６０（ｄ，Ｈ−５）。
【０２０６】
ステップ４：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３６．６ｍｇ）およびピリジン塩酸塩（２．６６）の混合物を攪拌し、油浴中１９０〜２００℃で８０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で展開して精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ３）、１．０４〜１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２８および１．５２（２つのｍ，ＣＨ２）、１．９１（ｓ，４−ＣＨ３）、１．９６および２．１４（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．２９および２．４９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６５および２．９３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．９５（ｄ，Ｈ−６）、および７．５２（ｄ，Ｈ−５）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６、２９５４、２８５９、１６１０、１４５９、１３４３、１２７０、１１００、９４４、８６７、および８２０ｃｍ−１。
質量分析、ｍ／ｅ  ３３３．０（Ｍ＋１）、３３５．０。
【０２０７】
実施例１７
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２０８】
【化３６】
0004331913.tif 000035
ステップ１：（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１４２ｍｇ、０．５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、氷浴中攪拌しながら冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘキサン溶液（０．４Ｍ）１．５ｍＬ、０．６ミリモル）で処理した。０℃で４０分後、溶液を−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、ヨードメタン（０．１６ｍＬ、２．５ミリモル）を加えた。得られた溶液を徐々に室温まで加温した。室温で１６時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。水性酸性相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を５％水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブライン（それぞれ３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、黄色の油状物１４７ｍｇを得た。この物質を５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを溶出溶媒として使用する分取層クロマトグラフィ（０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）で精製すると、（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１２ｍｇ）がわずかに黄色の油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．２０〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２３（ｄ，２−ＣＨ３）１．３５および１．６２（２つのｍ，ＣＨ２）、１．７４（ｔ，Ｈ−１ａ）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２８（ｄｄ，Ｈ−１ｂ）、２．５６（ｍ，Ｈ−２）、２．６９および２．９６（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８５〜６．８７（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６５（ｄ，Ｈ−５）。
【０２０９】
ステップ２：（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１２ｍｇ、０．３８ミリモル）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）溶液を窒素中−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ）１．１２ｍＬ、１．１２ミリモル）で処理した。冷却浴を５分後に除去し、反応混合物を１７時間室温で攪拌し、その後に追加の三臭化ホウ素（１ｍＬ、１ミリモル）を加えた。２３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、５％水性ＮａＨＣＯ３、およびブライン（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を４／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する分取層クロマトグラフィ（ＰＬＣ、０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート）で精製して、生成物を黄色の油状物として得た（１７ｍｇ）。この油状物をＰＬＣで同じ条件を使用して再精製し、生成物をベンゼンから凍結乾燥させると、（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが得られた（純度９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．２０〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２３（ｄ，２−ＣＨ３）１．３６および１．６０（２つのｍ，ＣＨ２）、１．７４（ｔ，Ｈ−１ａ）、２．０８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２９（ｄｄ，Ｈ−１ｂ）、２．５７（ｍ，Ｈ−２）、２．６８および２．９４（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．１（ｓ，ＯＨ）、６．７８〜６．８１（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６１（ｄ，Ｈ−５）。
【０２１０】
実施例１８
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２１１】
【化３７】
0004331913.tif 000036
ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５．３０ｇ、２１ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気中で攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（１０．５ｍＬ、６０ミリモル）およびクロロメチルメチルエーテル（３．４５ｍＬ、４１ミリモル）で連続的に処理した。得られた混合物を室温に徐々に加温しながら５時間攪拌した。５．５時間後、追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（３ｍＬ）およびクロロメチルメチルエーテル（１ｍＬ）を加えた。さらに２５分間室温で攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、１．３ＮのＨＣｌ（１Ｌ）で洗浄した。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を５％ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オレンジ色の油状物（６．５ｇ）を得た。この物質を３つの部分に分け、それぞれＢｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨ  ４０Ｍカラムおよび溶出溶媒として１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。画分を含む生成物を合わせ、真空蒸発させると、９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４．９８ｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１８〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３９および１．６０（２つのｍ，ＣＨ２）、１．９８および２．２５（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４８および２．５９（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７２および２．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２４（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９８（ｄｄ，Ｈ−６）、７．０２（ｄ，Ｈ−８）、および７．６６（ｄｄ，Ｈ−５）。
【０２１２】
ステップ２：（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（０．４Ｍ）を、ジイソプロピルアミン（０．５６ｍＬ、４ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、１．６Ｍ（２．５ｍＬ）または２．５Ｍ（１．６ｍＬ）のブチルリチウムをヘキサンに加え、得られた溶液を無水ＴＨＦで全容量１０．０ｍＬに希釈し、溶液を少なくとも３０分間０℃で攪拌することによって調製した。
【０２１３】
９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａテトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１６２ｍｇ、０．５２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（１．５５ｍＬ、０．６２ミリモル）をシリンジで加えながら窒素雰囲気中で攪拌した。０℃で３０分間攪拌した後、溶液を−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、ヨードメタン（０．１６２ｍＬ、２．６ミリモル）で処理した。得られた混合物を放置して徐々に室温まで加温し、次いで室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で振盪した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を５％ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィ（ＰＬＣ）によって４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開溶媒として使用して精製した。Ｒｆ０．４４〜０．５６のバンドをＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空蒸発させると、（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１１ｍｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ３）、１．１９〜１．３４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．２３（ｄ，２−ＣＨ３）、１．３７および１．６１（２つのｍ，ＣＨ２）、１．７３（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２９（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．５６（ｍ，Ｈ−２）、２．６９および２．９６（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２４（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９８（ｂｒ  ｄ，Ｈ−６）、７．０１（ｂｒ  ｓ，Ｈ−８）、および７．６５（ｄ，Ｈ−５）。
【０２１４】
ステップ３：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメトキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１０ｍｇ、０．３４ミリモル）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気中で攪拌し、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（１ｍＬ、０．４ミリモル）で処理した。０℃で３０分間攪拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、ヨードプロパン（０．１７０ｍＬ、１．７ミリモル）で処理した。得られた混合物を放置して徐々に室温まで加温し、次いで室温で一夜攪拌した。ステップ２に記載した後処理により、粗生成物（１１２ｍｇ）が得られ、これを０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣによって展開溶媒として１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．２０〜０．２７のバンドでは、回収された出発材料（３９ｍｇ）が得られ、Ｒｆ０．３１〜０．３８のバンドでは、生成物（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメトキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４１ｍｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ，ＣＨ３）、０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．００〜１．５４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３２（ｓ，２−ＣＨ３）、１．９１および２．１３．（２つのｄ，１−ＣＨ２）、２．１１（ｓ，４−ＣＨ３）、２．７０および３．００（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２３（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９７〜７．０１（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６７（ｄ，Ｈ−５）。
【０２１５】
ステップ４：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメトキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）のメタノール（約０．５〜１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、２Ｎの水性ＨＣｌ（０．１６５ｍＬ、０．３７ミリモル）で処理した。得られた黄色の溶液を攪拌し、油浴中８５℃で６０分間加熱した。冷却すると、混合物は白色の結晶として沈殿した。混合物を氷浴中で冷却し、濾過した。結晶性の生成物を氷冷５：１ＭｅＯＨ−２ＮのＨＣｌ（２×２ＭＬ）で洗浄し、真空乾燥させると、（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ，ＣＨ３）、０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．００〜１．５５（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３２（ｓ，２−ＣＨ３）、１．９２および２．１２．（２つのｄ，１−ＣＨ２）、２．１１（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６８および２．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．２６（ｓ，ＯＨ）、６．７８〜６．８２（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６３（ｍ，Ｈ−５）。
【０２１６】
実施例１９
９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２１７】
【化３８】
0004331913.tif 000037
ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２，４−ジメチル−７−メトキシメトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３９ｍｇ、０．１２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気中で攪拌し、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（０．３９ｍＬ、０．１６ミリモル）で処理した。０℃で３０分間攪拌した後、黄色の溶液を−７８℃に冷却し、ヨードメタン（０．０３７ｍＬ、０．６ミリモル）で処理した。得られた混合物を放置して徐々に室温まで加温し、次いで、室温で一夜攪拌した。実施例１８、ステップ２に記載した後処理によって粗生成物を得、これを０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣで展開溶媒として１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．１８〜０．２４のバンドでは、９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２８ｍｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１５および１．３５（２つのｓ，２つの２−ＣＨ３）、１．２０、１．３９および１．５５（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８５および２．２７．（２つのｄ，１−ＣＨ２）、２．１２（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６６および２．９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２３（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９７〜７．０１（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６７（ｄ，Ｈ−５）。
【０２１８】
ステップ２：９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２８ｍｇ、０．０８ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、２Ｎの水性ＨＣｌ（０．１２ｍＬ、０．２４ミリモル）で処理した。得られた黄色の溶液を攪拌し、油浴中で５５〜８０℃に４５分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で振盪した。水性部分を分離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると油状物が得られた。この粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣによって４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで２回展開して精製した。Ｒｆ０．３４〜０．４３のバンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると残留物が得られ、これをベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２，２，４−トリメチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ３）、１．１６および１．３６（２つのｓ，２つの２−ＣＨ３）、１．２０、１．３８および１．５５（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８６および２．２６．（２つのｄ，１−ＣＨ２）、２．１２（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６５および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．６２（ｓ，ＯＨ）、６．８０〜６．８４（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６４（ｍ，Ｈ−５）。
質量分析、ｍ／ｅ  ２９９．１（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例２０
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２２０】
【化３９】
0004331913.tif 000038
ステップ１：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヨード−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１３４ｍｇ、０．４３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気中で攪拌し、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（１．２ｍＬ、０．４８ミリモル）で処理した。０℃で３０分間攪拌した後、エノラート溶液を−７８℃に冷却し、ヨウ素（５４０ｍｇ、２．１３ミリモル）のＴＨＦ溶液で処理した。得られた混合物を放置して徐々に室温まで加温し、次いで、室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（２×３０ｍＬ）、水、５％ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヨード−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンがゴム状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１７〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３８および１．５９（２つのｍ，ＣＨ２）、２．１５（ｓ，４−ＣＨ３）、２．７０（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．７４および２．９５（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．９３（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、３．５１（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２３（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、５．３０（ｄｄ，Ｈ−２）、６．９７〜７．０２（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６５（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２１】
ステップ２：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヨード−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）のメタノール（３．５ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気中に置き、油浴中で７０℃に加熱して溶液に影響を与え、次いで２Ｎの水性ＨＣｌ（０．１９５ｍＬ、０．３９ミリモル）で処理した。得られた溶液を攪拌し、油浴中７０℃で５０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で振盪した。水性部分を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、油状物を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣによって５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで２回展開して精製した。Ｒｆ０．２４〜０．３２のバンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１６〜１．３２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３９および１．６０（２つのｍ，ＣＨ２）、２．１６（ｓ，４−ＣＨ３）、２．７２（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．７３および２．９３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．９３（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、５．３１（ｄｄ，Ｈ−２）、５．５２（ｂｒ  ｓ，ＯＨ）、６．８１〜６．８４（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６３（ｍ，Ｈ−５）。
【０２２２】
実施例２１
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２２３】
【化４０】
0004331913.tif 000039
ステップ１：９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ−フルオレン
９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１６３ｍｇ、０．５２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（１．９ｍＬ、０．７８ミリモル）をシリンジで加えながら窒素雰囲気中で攪拌した。０℃で３０分間攪拌した後、溶液を−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、クロロトリメチルシラン（０．１００ｍＬ、０．７８ミリモル）で処理した。得られた混合物を放置して徐々に室温に加温し、次いで、室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で振盪した。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、油状物（２０４ｍｇ）が得られた。この物質の１ＨＮＭＲは、９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ−フルオレンと出発材料の９：１混合物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．２６（ｓ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１．０４〜１．４０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、２．０７（ｓ，４−ＣＨ３）、２．１９および２．３９（２つのｄｄ，１−ＣＨ２）、２．４８および２．９５（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、４．９５（ｄｄ，Ｈ−２）、５．２１（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９４（ｄｄ，Ｈ−６）、６．９９（ｄ，Ｈ−８）、および７．５６（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２４】
ステップ２：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ１からの粗製トリメチルシリルエノールエーテル（２０４ｍｇ、約０．５ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を固体のＮａＨＣＯ３（４２ｍｇ、０．５ミリモル）で処理し、次いで窒素雰囲気中に置き、室温で攪拌した。添加が終了する度に窒素でパージしながら、混合物を２分間、３つに分けた９６％ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６５．６９および４５ｍｇ、１．０ミリモル）で処理した。室温で一夜攪拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）で処理し、室温で２５分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、油状物（２２１ｍｇ）を得た。粗生成物を、２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィで４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを展開溶媒として使用して精製した。Ｒｆ０．１９〜０．２６の主な可視バンドから、（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７３ｍｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２２〜１．４０、１．４８、および１．６５（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．９１（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．１４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６８（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．７４および２．９９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、３．７７（ｄ，ＯＨ）、４．３５（ｄｄｄ，Ｈ−２）、５．２４（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、７．００（ｄｄ，Ｈ−６）、７．０３（ｄ，Ｈ−８）、および７．６７（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２５】
ステップ３：（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（７３ｍｇ、０．２２ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、２Ｎの水性ＨＣｌ（０．３３ｍＬ、０．６６ミリモル）で処理し、油浴中８０℃に３０分間加熱しながら攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣによって４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで２回展開して精製した。Ｒｆ０．１２〜０．２０のバンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させてゴム状物を得た（５０ｍｇ）。この物質をベンゼンから結晶化させると、（２ＳＲ，９ａＲＳ）−９ａ−ブチル−２，７−ジヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが白色の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２２〜１．３９、１．４７、および１．６４（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．９２（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．１４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．６８（ｄｄ，１−ＣＨａＢｂ）、２．７２および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．８４（ｂｒ  ｓ，ＯＨ）、４．３７（ｄｄ，Ｈ−２）、６．８０〜６．８４（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６３（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２６】
実施例２２
（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２２７】
【化４１】
0004331913.tif 000040
ステップ１：（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２３０ｍｇ、０．７３ミリモル）の無水ＴＨＦ（３．８ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、窒素雰囲気中で攪拌し、新たに調製したＬＤＡのＴＨＦ溶液（０．４Ｍ）（２．２ｍＬ、０．８８ミリモル）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷却し、臭化アリル（０．３１６ｍＬ、３．６５ミリモル）で処理した。反応混合物を放置して室温まで徐々に加温し、次いで室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３５ｍＬ）で振盪した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物を３枚の０．１×２０×２０シリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィで展開溶媒として４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．４４〜０．５６のＵＶ可視バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１９３ｍｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ３）、１．１８〜１．２９（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３６および１．５８（２つのｍ，ＣＨ２）、１．６７（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２０および２．５１（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ＝）、２．３０（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．７０および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．８０（ｍ，Ｈ−２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．０４〜５．１２（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、５．２３（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、５．７９（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、６．９８（ｄｄ，Ｈ−６）、７．０１（ｄ，Ｈ−８）、および７．６５（ｄ，Ｈ−５）。
【０２２８】
ステップ２：（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよび（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−２−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１７０ｍｇ、０．４８ミリモル）のジオキサン（９ｍＬ）溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＯｓＯ４の単結晶、次いでＮａＩＯ４（１２５ｍｇ、０．５８ミリモル）で処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、ＮａＩＯ４（１３２ｍｇ、０．６２ミリモル）でさらに処理し、さらに３０分間室温で攪拌した。後処理によってゴム状物が得られ、これを２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣで４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで２回展開して精製した。小さい方のＵＶ可視バンドからは、（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２６ｍｇ）が油状物として得られた。大きい方のＵＶ可視バンドからは、（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−２−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８５ｍｇ）が油状物として得られた。
（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−２−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２７、１．４０および１．６９（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．８１（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．３３（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．４７および３．０６（２つのｄｄｄ，ＣＨ２ＣＨＯ）、２．６９および２．９８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．１５（ｍ，Ｈ−２）、３．５２（ｓ，ＯＣＨ３）、５．２４（ｍ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９９（ｄｄ，Ｈ−６）、７．０２（ｄ，Ｈ−８）、７．６６（ｄ，Ｈ−５）、および９．９１（ｔ，ＣＨＯ）。
【０２２９】
ステップ３：（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ３Ｈ−フルオレン−３−オン
（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−２−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（８５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を２ＮのＨＣｌ（０．３６ｍＬ、０．７２ミリモル）で希釈した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで油浴中８０℃で４０分間加熱した。室温に冷却すると、結晶が形成した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３および１ＮのＨＣｌで洗浄した。水性の洗浄液をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣで展開溶媒として２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製すると、（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−オキソエチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，ＣＨ３）、１．２７、１．４１および１．６９（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．８２（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．３３（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．４８および３．０６（２つのｄｄｄ，ＣＨ２ＣＨＯ）、２．６７および２．９６（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．１５（ｍ，Ｈ−２）、５．１２（ｓ，ＯＨ）、６．７８〜６．８２（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、７．６２（ｄ，Ｈ−５）、および９．９１（ｔ，ＣＨＯ）。
【０２３０】
ステップ４：（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−オキソ−エチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１７ｍｇ、０．０５ミリモル）の２−プロパノール（２ｍＬ）溶液をＮａＢＨ４（１．９ｍｇ、０．０５ミリモル）で処理し、混合物を室温で４０分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、０．２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してゴム状物を得た（２４ｍｇ）。この物質を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣで展開溶媒として２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．０６〜０．１１のＵＶ可視バンドからは、（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ３）、１．２０、１．３３および１．５６（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．４８および２．２２（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、１．６６（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０１（ｓ，４−ＣＨ３）、２．３３（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．６１（ｍ，Ｈ−２）、２．６４および２．９２（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．６８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、６．７３〜６．７８（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．５７（ｄ，Ｈ−５）。
【０２３１】
実施例２３
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２３２】
【化４２】
0004331913.tif 000041
（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５ｍｇ、０．０１５ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を６ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を５０℃で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、黄色の油状物が得られた。粗生成物を０．０２５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによるＰＬＣで展開溶媒として２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製した。Ｒｆ０．４３〜０．５７のＵＶ可視バンドからは、（２ＳＲ，９ａＳＲ）−２−アリル−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンがゴム状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ３）、１．１６〜１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２）、１．３６および１．５７（２つのｍ，ＣＨ２）、１．６８（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０９（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２２および２．５３（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ＝）、２．２９（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．６９および２．９５（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．８０（ｍ，Ｈ−２）、５．０４〜５．１２（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、５．４０（ｓ，ＯＨ）、５．７９（ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）、６．７８〜６．８３（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６２（ｄ，Ｈ−５）。
【０２３３】
実施例２４
（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２３４】
【化４３】
0004331913.tif 000042
（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（２４ｍｇ、０，０６ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）溶液を２ＮのＨＣｌ（０．３６ｍＬ、０．１８ミリモル）で処理し、得られた溶液を２０分間加熱還流した。冷却後、混合物を真空濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を展開溶媒として１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用するＰＬＣで精製すると、（２ＲＳ，９ａＳＲ）−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，ＣＨ３）、１．２６、１．４０および１．７０（３つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．８４（ｔ，１−ＣＨａＨｂ）、２．０６（ｓ，４−ＣＨ３）、２．３０（ｄｄ，１−ＣＨａＨｂ）、２．３７および２．９７（２つのｄｄ，ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＨ）、２．６５および２．９６（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．２２（ｔ，ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＨ）、３．２７（ｍ，Ｈ−２）、４．２９および４．４８（２つのｄｄ，ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＨ）、６．０３（ｓ，ＯＨ）、６．７９〜６．８３（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６１（ｄ，Ｈ−５）。
【０２３５】
実施例２５
（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２３６】
【化４４】
0004331913.tif 000043
ステップ１：６−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−インデン
５−メトキシ−１Ｈ−インデン（０．８９５ｇ、６．１２ミリモル）の無水Ｅｔ２Ｏ（７．５ｍＬ）溶液をＭｅＬｉのＥｔ２Ｏ溶液（１．４Ｍ）（４．７ｍＬ、６．５８ミリモル）で、１０分間にわたって滴下することによって処理した。得られた濁りを帯びた溶液を室温でさらに１５分間攪拌し、次いで氷浴中で冷却し、ヨードプロパン（１．００ｍＬ、１０．３ミリモル）で処理した。混合物を氷浴温度で徐々に室温まで加温しながら攪拌した。室温で一夜攪拌した後、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で処理し、振盪した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると５−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−インデンおよび６−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−インデンの混合物（１．２４８ｇ）が油状物として得られた。
【０２３７】
ステップ２：６−メトキシ−１−プロピル−インダン
ステップ１からのインデンの混合物（１．２４ｇ、約６．１ミリモル）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭素に担持させた１０％Ｐｄ（５８ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉ、室温で６０分間水素化した。触媒を濾去し、濾液を真空蒸発させると、６−メトキシ−１−プロピル−インダンおよび５−メトキシ−１−プロピル−インダンのほぼ１：１の比の混合物（１．２８７ｇ）が得られた。
【０２３８】
ステップ３：５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン
ステップ２からのインダンの混合物（１．２８７ｇ、約６．１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に混ぜた混合物をＫＭｎＯ４（７．００ｇ）とＣｕＳＯ４×Ｈ２Ｏの微細に磨砕した混合物で処理した。得られた混合物を８９時間加熱還流させ、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（１．１５５ｇ）を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１０％）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨ  １２Ｍカラムによるクロマトグラフィで精製すると、５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン（０．１８８ｇ）が油状物として得られた。他のカラム画分からは、６−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン、インダン出発材料、および５−メトキシ−１−インダノンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ，ＣＨ３）、１．３８〜１．５４（ｍ，ＣＨａＨｂＣＨ２）、１．８９（ｍ，ＣＨａＨｂ）、２．３６および２．８５（２つのｄｄ，２−ＣＨ２）、３．３１（ｍ，Ｈ−３）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、６．９０〜６．９４（ｍ，Ｈ−４およびＨ−６）、および７．６９（ｍ，Ｈ−７）。
【０２３９】
ステップ４：２−［２−（２−エチル−［１．３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン
５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン（１８４ｍｇ、０．９０ミリモル）および（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）アセトアルデヒド（１７３ｍｇ、１．２０ミリモル）の混合物をＫＯＨ（重量純度８５％、２０ｍｇ、０．３０ミリモル）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液で処理した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、炭素に担持させた１０％Ｐｄ（９ｍｇ）で処理し、水素雰囲気中に置き、室温で１８時間激しく攪拌した。混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（３１６ｍｇ）を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＦＬＡＳＨ  １２ＭカラムによるクロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１０％）で溶離して精製すると、２−［２−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン（８７ｍｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９１（ｔ，ＣＨ３）、０．９７（ｔ，ＣＨ３）、１．３２〜１．５０（ｍ，ＣＨ２）、１．５３〜１．９０（ｍ，４つのＣＨ２）、２．３５（ｍ，Ｈ−２）、２．９９（ｍ，Ｈ−３）、３．９１（ｓ，ＯＣＨ３）、３．９３（ｓ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．８９〜６．９３（ｍ，Ｈ−４およびＨ−６）、および７．６６（ｄ，Ｈ−７）。
【０２４０】
ステップ５：（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−メトキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
２−［２−（２−エチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−３−プロピル−１−インダノン（８６ｍｇ、０．２６ミリモル）の酢酸（１．５ｍＬ）溶液を６ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を油浴中１２５℃で４．５時間加熱した。冷却後、混合物を高真空蒸発させて油状物を得、これをＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させてゴム状物（６５ｍｇ）を得た。粗生成物をＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、１×１６ｃｍカラム）によるフラッシュクロマトグラフィでＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１５％）で溶離して精製した。画分を含む生成物を真空濃縮すると、（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−メトキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４０ｍｇ）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．０３（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．６６および１．９７（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８５および２．３５（２つのｍ，１−ＣＨ２）、２．１１（ｄ，４−ＣＨ３）、２．４５および２．６５（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．７９（ｍ，Ｈ−９ａ）、２．８８（ｍ，Ｈ−９）、３．８８（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６〜６．９０（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６７（ｍ，Ｈ−５）。
【０２４１】
ステップ６：（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２，９  ９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−メトキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３８．３ｍｇ、０．１４２ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、ドライアイス−アセトン浴中で冷却し、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ）（０．３５４ｍＬ、０．３４５ミリモル）をシリンジで加えながら攪拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２．６時間攪拌し、０．２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、振盪した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、固形物（３５．２ｍｇ）が得られた。粗生成物をＥＭシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ、１×１８ｃｍカラム）によるフラッシュクロマトグラフィで溶出溶媒として３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用して精製し、画分３ｍＬを集めた。画分１２〜２６を合わせ、真空濃縮すると、懸濁液約１ｍＬが得られた。この懸濁液を濾過し、固体部分をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥させると、（９ＳＲ，９ａＳＲ）−７−ヒドロキシ−４−メチル−９−プロピル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３：１  ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＣＮ，５００ＭＨｚ）δ０．９３（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．５５および１．８５（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．７５および２．２５（２つのｍ，１−ＣＨ２）、１．９９（ｄ，４−ＣＨ３）、２．３５および２．５２（２つのｍ，２−ＣＨ２）、２．６８（ｍ，Ｈ−９ａ）、２．７６（ｍ，Ｈ−９）、６．７０〜６．７５（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、７．１５（ｓ，ＯＨ）、および７．５１（ｄ，Ｈ−５）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３１６８、２９５７、１６３１、１５８０、１４７５、１３７２、１３５８、１３３７、１２６７、１２３７、１２０２、１１１８、１０８８、８６６、８２１、および７０７ｃｍ−１。
質量分析、ｍ／ｅ  ２５７．１（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例２６
９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２４３】
【化４５】
0004331913.tif 000044
ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−１−インダノン（５５０ｍｇ、２．０３ミリモル）のテトラヒドロフラン（４．０６ｍＬ）溶液をメチルビニルケトン（０．２０３ｍＬ、２．４４ミリモル）および０．５Ｎのナトリウムメトキシドのメタノール（０．８１２ｍＬ、０．４０６ミリモル）溶液で処理した。混合物を室温で９０分間攪拌して、２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ−２−（３−オキソブチル）−１−インダノンに変換した。反応混合物を真空蒸発させた。残留物のトルエン（１０ｍＬ）溶液をピロリジン（０．１７０ｍＬ、２．０３ミリモル）および酢酸（０．１４０ミリモル、２．４４ミリモル）で処理した。得られた混合物を攪拌し、油浴中８０℃で２．５時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を０．１ＮのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィで精製すると、９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが得られた。
【０２４４】
ステップ２：４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５５５ｍｇ、１．８２ミリモル）の無水ジクロロメタン（１８．２ｍＬ）溶液を炭酸水素ナトリウム（７６５ｍｇ、９．１ミリモル）および臭素（０．０９３ｍＬ、１．８２ミリモル）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（１０ｍＬ）パッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬですすぎ、溶媒を真空蒸発させた。残留物（０．５５ｇ）をベンゼンから凍結乾燥させると、４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
【０２４５】
ステップ３：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５５ｍｇ、０．１４３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２．７ｍｇ、０．１７２ミリモル）、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．１３２ｍＬ、１．０４ミリモル）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ）を窒素雰囲気中に置き、攪拌し、油浴中７５℃で４日間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（６×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（４８ｍｇ）を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離剤を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３２ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２４６】
ステップ４：９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３２ｍｇ、０．０８６ミリモル）の無水ジクロロメタン（０．８６ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴（−７８℃）で冷却し、溶液を三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ）（０．２５８ｍＬ、０．２５８ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で９５時間攪拌した。追加のＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｍ）（０．５ｍＬ、０．５ミリモル）を加え、混合物を室温でさらに１００分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。油状の残留物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１４〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３２および１．５４（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０７および２．２５（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．５０〜２．６３（ｍ，２−ＣＨ２）、２．８０および３．０９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．９４（ｓ，ＯＨ）、７．０１（ｄ，Ｈ−６）、および７．６９（ｑｄ，Ｈ−５）。
【０２４７】
実施例２７
４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２４８】
【化４６】
0004331913.tif 000045
ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９０ｍｇ、０．２３５ミリモル）の無水トルエン（１．２ｍＬ）溶液をトリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（０．１１１ｍＬ、０．３５２ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．０４７ミリモル）で処理した。混合物を窒素雰囲気中に置き、攪拌し、油浴中１００℃で３時間加熱した。室温に冷却後、混合物を２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−（１−エトキシビニル）−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６７ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２４９】
ステップ２：４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ１からの生成物のエタノール（１．０ｍＬ）溶液、水（０．２ｍＬ）、および水性で２ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）を攪拌し、油浴中８０℃で４０分間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５４ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２５０】
ステップ３：４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（５４ｍｇ）とピリジン塩酸塩（３．５ｇ）の混合物を油浴中２００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、油状物（３２ｍｇ）が得られた。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、４−アセチル−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１８〜１．３１（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．６６（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０６および２．３１（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．３８（ｓ，ＣＯＣＨ３）、２．５１および２．５７（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．７２および３．０９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．８４（ｓ，ＯＨ）、６．９２（ｄ，Ｈ−６）、および７．３５（ｄ，Ｈ−５）；質量分析  ｍ／ｚ  ３３３．２（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例２８
９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２５２】
【化４７】
0004331913.tif 000046
ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１０３ｍｇ、０．２６８ミリモル）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（０．５４ｍＬ）をシアン化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．２６８ミリモル）で処理した。混合物を窒素雰囲気中に置き、攪拌し、油浴中１５０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（５×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡＣのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離剤を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６５ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２５３】
ステップ２：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（６５ｍｇ）とピリジン塩酸塩（４．２ｇ）の混合物を油浴中２００℃で８５分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼン（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）から凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−シアノ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の黄色の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１５〜１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４５および１．６６（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０３および２．３５（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．５６〜２．６５（ｍ，２−ＣＨ２）、２．７６および３．１４（２つのｄ，９−ＣＨ２）、６．１１（ｓ，ＯＨ）、７．１１（ｄ，Ｈ−６）、および８．２６（ｄ，Ｈ−５）；質量分析  ｍ／ｚ  ３１６．１（Ｍ＋１）。
【０２５４】
実施例２９
９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２５５】
【化４８】
0004331913.tif 000047
ステップ１：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヘキサノン
塩化アルミニウム（６．５ｇ、４８．８ミリモル）を１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（５．０ｍＬ、４４．４ミリモル）と塩化ヘキサノイル（７．５ｍＬ、５３．３ミリモル）の攪拌混合物に室温で加えた。混合物を加温すると、ＨＣｌが発生した。得られた混合物を室温で４５分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水（１００ｍＬ）、水性Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヘキサノン（９ｇ）が固形物として得られた。
【０２５６】
ステップ２：２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン
ステップ１からの粗製の１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヘキサノン、メタノール（４５ｍＬ）、３７％水性ホルムアルデヒド（４．０ｍＬ、５３．３ミリモル）、および炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．４ミリモル）の混合物を攪拌し、油浴中５０℃で４０分間加熱した。次いで、混合物を室温で一夜（２０．５時間）攪拌し、５０℃に１時間再加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、主に１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−ヘキサノンからなる油状物（約１１ｇ）が得られた。
【０２５７】
油状物を氷浴中で冷却し、氷冷硫酸（４０ｍＬ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで油浴中５０℃で１６．３時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と氷水（２００ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、褐色の油状物（８．８ｇ）が得られた。粗生成物をＥＭシリカゲル６０（４．５×２１ｃｍカラム）によるクロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製した（先に２００ｍＬ、次いで８ｍＬの画分）。画分８〜３２を合わせ、真空蒸発させると、２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン（６．５５ｇ）が油状物として得られた。
【０２５８】
ステップ３：２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−インダノン
２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン（２．０ｇ）とピリジン塩酸塩（１５．０ｇ）の混合物を油浴中２００℃で７５分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）を含む水（７５ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−インダノン（１．７９ｇ）が固形物として得られた。
【０２５９】
ステップ４：４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−インダノン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４１ｇ、７．９３ミリモル）を２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−インダノン（１．７６ｇ、７．９３ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相を水（４×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−インダノン（２．１７ｇ）が油状物として得られた。
【０２６０】
ステップ５：４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン
４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−インダノン（２．１７ｇ、７．２３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．５ｍＬ）、ヨウ化メチル（０．６７５ｍＬ、１０．８４ミリモル）、および炭酸水素ナトリウム（１．５０ｇ、１８．１ミリモル）の混合物を室温で１７時間攪拌し、溶媒を真空蒸発させた。残留物のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を水（５×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物を得た（２．２９ｇ）。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、溶液をＥＭシリカゲル６０（２０ｍＬ）のパッドに通し、追加のＣＨ２Ｃｌ２６０ｍＬを使用して濾過して、シリカゲルを溶出した。ＣＨ２Ｃｌ２濾液を真空蒸発させると、４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン（１．８６ｇ）がピンク色の油状物として得られた。
【０２６１】
ステップ６：２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン
４−ブロモ−２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン（１．８６ｇ、５．９４ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０８ｍｇ、０．２９７ミリモル）、テトラメチルスズ（０．９８９ｍＬ、７．１２８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１５６ｍｇ、０．５９４ミリモル）、塩化リチウム（５０４ｍｇ、１１．８８ミリモル）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．９ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気中に置き、攪拌し、油浴中１００℃で２２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空蒸発させた。残留物のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を水（４×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（２．１５ｇ）を得た。粗生成物をＥＭシリカゲル６０（２．５×２９ｃｍカラム）によるクロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製した（先に５０ｍＬ、次いで８ｍＬの画分）。画分２０〜２８を合わせ、真空蒸発させると、２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン（３６５ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２６２】
ステップ７：９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−１−インダノン（１１８ｍｇ、０．４７ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（０．４７ｍＬ）溶液をプロピルビニルケトン（０．０６５ｍＬ、０．５６ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０１４３ｍＬ、０．０９４ミリモル）で処理した。混合物を攪拌し、油浴中５０℃で６時間、次いで室温で６４時間加熱した。溶媒を真空蒸発させると、主に２−ブチル−６−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンからなる残留物が得られた。この物質を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、６Ｎの水性ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理し、８０℃の油浴中で６時間加熱しながら攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と飽和水性Ｋ２ＣＯ３（２５ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、油状物（１３８ｍｇ）が得られた。粗生成物を２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９３ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２６３】
ステップ８：９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−メトキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（９３ｍｇ、０．２８ミリモル）の無水ジクロロメタン（１．４ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴（−７８℃）中で冷却し、溶液を三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ）（１．４ｍＬ、１．４ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を２枚の０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３８および１．５５（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９５および２．２２（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．２１（ｓ，８−ＣＨ３）、２．３９〜２．６７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ３および２−ＣＨ２）、２．５４および２．８９（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．７２（２つのｄ，ＯＨ）、および７．２７（ｄ，Ｈ−５）；質量分析  ｍ／ｚ  ３１７．３（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例３０
９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２６５】
【化４９】
0004331913.tif 000048
ステップ１：１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヘキサノン
塩化アルミニウム（１．１６ｇ、８．７２ミリモル）を１−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１．００ｍＬ、８．７２ミリモル）と塩化ヘキサノイル（１．４７ｍＬ、１０．４６ミリモル）の攪拌混合物に室温で加えた。混合物を加温すると、ＨＣｌが発生した。得られた混合物を室温で６７時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と氷冷水（４０ｍＬ）との間に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、粗製の１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヘキサノンが油状物として得られた。
【０２６６】
ステップ２：２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン
ステップ１からの粗製の１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−ヘキサノン、メタノール（８．７ｍＬ）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．７８６ｍＬ、１０．５ミリモル）、および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７２ミリモル）の混合物を攪拌し、油浴中５０℃で７時間加熱した。混合物を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を含む水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、主に１−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（メトキシメチル）−１−ヘキサノンからなる油状物（１．８６ｇ）が得られた。
【０２６７】
油状物を氷浴中で冷却し、氷冷硫酸（６ｍＬ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で５分間攪拌し、次いで油浴中５０℃で３５分間加熱し、室温に一夜保持し、５０℃でさらに３時間加熱し、最後に室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と氷冷水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空蒸発させると、油状物（１．５ｇ）が得られた。この物質の１ＨＮＭＲは、２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン（主生成物）と２−ブチル−６−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン（副生成物）の混合物を示した。
【０２６８】
ステップ３：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ２からの粗生成物（３６０ｍｇ、１．３３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）溶液のサンプルをエチルビニルケトン（０．１６０ｍＬ、１．６０ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０４０ｍＬ、０．２６６ミリモル）で処理した。混合物を攪拌し、油浴中６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは、非常にわずかな反応を示した。混合物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ）（０．５３ｍＬ、０．２６６ミリモル）で処理し、６０℃でさらに１７時間加熱しながら攪拌した。室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させると、主に２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノンからなる残留物が得られた。この物質を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、６Ｎの水性ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、８０℃の油浴中２３．５時間加熱しながら攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を水性Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、暗色の油状物（４８０ｍｇ）を得た。粗生成物を４枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＣＨ２Ｃｌ２で展開させて精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、油状物（２０８ｍｇ）が得られた。この物質は、９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（主生成物）と９ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（副生成物）の混合物であることが１ＨＮＭＲ分光法によって証明された。
【０２６９】
ステップ４：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ３からの生成物混合物とピリジン塩酸塩（５．３ｇ）を合わせ、油浴中２００℃で９０分間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、青色の油状物が得られた。この油状物を４枚の０．０５×２０×２０シリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。１枚のプレートには過剰に縞がついたので捨てた。合わせた生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ（２滴）を含むベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３９および１．５７（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９９および２．２５（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．０４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４８および２．５８（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．６８および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．７０（ｄ，ＯＨ）、および７．４０（ｄ，Ｈ−５）；質量分析  ｍ／ｚ  ３２３．２（Ｍ＋１）。
【０２７０】
実施例３１
９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２７１】
【化５０】
0004331913.tif 000049
ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
前述の実施例のステップ２からの粗生成物（３８６ｍｇ、１．３６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン溶液（２．７ｍＬ）のサンプルをプロピルビニルケトン（０．１８８ｍＬ、１．６３ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０４１ｍＬ、０．２７２ミリモル）で処理した。混合物を攪拌し、油浴中６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは、非常にわずかな反応を示した。混合物をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ）（０．５４ｍＬ、０．２７２ミリモル）で処理し、次いで６０℃でさらに１６．３時間加熱しながら攪拌した。室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させて、主に２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−２−（３−オキソヘキシル）−１−インダノンからなる残留物を得た。この物質を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、６Ｎの水性ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、油浴中８０℃で２２．３時間加熱しながら攪拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を水性Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（４２０ｍｇ）を得た。粗生成物を４枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１０％）で３回展開して精製した。生成物バンドを合わせ、ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが油状物として得られた（１５３ｍｇ）。生成物は微量の９ａ−ブチル−６−クロロ−４−エチル−８−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを含むことが１ＨＮＭＲ分光法によって証明された。
【０２７２】
ステップ２：９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ１からの生成物およびピリジン塩酸塩（５．０ｇ）を合わせ、油浴中２００℃で８０分間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、青色の油状物を得た。油状物を３枚の０．０５×２０×２０シリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２（１０％）で展開して精製した。合わせた生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−４−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．０９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３９および１．５６（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．９８および２．２５（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．４１および２．６２（２つのｄｑ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．４２および２．５６（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．６５および３．０２（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．７０（ｄ，ＯＨ）、および７．３５（ｄ，Ｈ−５）；質量分析  ｍ／ｚ  ３３７．２（Ｍ＋１）。
【０２７３】
実施例３２
４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２７４】
【化５１】
0004331913.tif 000050
ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
粗製の２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノン（３８６ｍｇ、１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）溶液をメチルビニルケトン（０．１５０ｍＬ、１．７８ミリモル）およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｎ）（１．１ｍＬ、０．５６ミリモル）で処理した。混合物を室温で５．５時間攪拌して２−ブチル−４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−２−（３−オキソブチル）−１−インダノンに変換した。反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、ピロリジン（０．１１７ｍＬ、１．４ミリモル）および酢酸（０．１１２ミリモル、１．４６ミリモル）で処理し、次いで攪拌し、油浴中８０℃で３時間加熱した。室温で一夜保持した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を０．１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。油状の残留物を４枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンドを合わせ、ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させて、９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１６０ｍｇ）を固形物として得た。１ＨＮＭＲ分光法により、生成物は、出発材料中の少量の２−ブチル−６−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−１−インダノンから誘導された、少量の異性体生成物９ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンを含むことが示された。
【０２７５】
ステップ２：４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ１からの生成物（１６０ｍｇ、０．５２ミリモル）の無水ジクロロメタン（５．２ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、炭酸水素ナトリウム（２１８ｍｇ、２．６ミリモル）および臭素（０．０２８ｍＬ、０．５２ミリモル）で処理した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を３枚の０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１０％）で展開して精製した。生成物バンドを合わせ、ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（１１０ｍｇ）が固形物として得られた。
【０２７６】
ステップ３：４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３１ｍｇ、０．０７７ミリモル）の無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴（−７８℃）中で冷却し、溶液を三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ）（０．２３１ｍＬ、０．２３１ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンと数滴のＥｔＯＨから凍結乾燥させると、４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８６（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１３〜１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４９および１．６４（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０９および２．２９（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．７０〜２．８０（ｍ，２−ＣＨ２）、２．７４および３．０８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．８３（ｓ，ＯＨ）、および８．２９（ｄ，Ｈ−５）；質量分析  ｍ／ｚ  ３８７．０（Ｍ＋１）および３８９．０（Ｍ＋３）。
【０２７７】
実施例３３
９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの合成
【０２７８】
【化５２】
0004331913.tif 000051
ステップ１：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
４−ブロモ−９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４７ｍｇ、０．１１７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ミリモル）、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（０．１０８ｍＬ、０．８５ミリモル）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．９ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気中に置き、攪拌し、油浴中７５〜８０℃で７時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて油状物（４７ｍｇ）を得た。粗生成物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１０％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３９ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２７９】
ステップ２：９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３９ｍｇ、０．１０ミリモル）の無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴（−７８℃）中で冷却し、溶液を三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ）（０．３ｍＬ、０．３ミリモル）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残留物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィによってＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で展開して精製した。生成物バンドをＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０％）で溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンと数滴のＥｔＯＨから凍結乾燥させると、９ａ−ブチル−８−クロロ−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１１〜１．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３２および１．５３（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０７および２．２６（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．５０〜２．６４（ｍ，２−ＣＨ２）、２．７８および３．０８（２つのｄ，９−ＣＨ２）、５．８９（ｂｒ  ｓ，ＯＨ）、および７．５４（ｍ，Ｈ−５）；質量分析  ｍ／ｚ  ３７７．１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
実施例３４
２−ヒドロキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラエン−６−オンの合成
【０２８１】
【化５３】
0004331913.tif 000052
ステップ１：２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノン
５−メトキシ−１−インダノン（５００ｍｇ、３．０８ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を炭素に担持させた１０％パラジウム（５３ｍｇ）、グリコアルデヒドダイマー（３７０ｍｇ、３．０８ミリモル）およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ）（１．３ｍＬ、０．６５ミリモル）で処理した。混合物を水素雰囲気中に置き（バルーン）、室温で６５時間激しく攪拌した。窒素でパージした後、混合物を０．４５μｍのＡｃｒｏｄｉｓｃを通して濾過し、ディスクをメタノール（２ｍＬ）ですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、固形物（４３６ｍｇ）を得た。この物質のＬＣ−ＭＳは、出発材料（主）および生成物を示した。
【０２８２】
混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）によるクロマトグラフィで精製した。カラムを３：２ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離し、画分６ｍＬを３０秒毎に集めた。画分２０〜３６を真空濃縮し、ベンゼンでフラッシュすると、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノン（１０６ｍｇ、収率１７％）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．８０および２．０５（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、２．７９および３．３５（２つのｄｄ，３−ＣＨ２）、２．８３（ｍ，Ｈ−２）、３．７７〜３．９０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６（ｄ，Ｈ−４）、６．８９（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０２８３】
ステップ２：２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−１−インダノン（１０５ｍｇ、０．５１ミリモル）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を、室温で、エチルビニルケトン（ＥＶＫ、０．１０２ｍＬ）およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ）（０．２０４ｍＬ、０．１ミリモル）で処理した。蓋をしたフラスコ中で混合物を攪拌し、油浴中６０℃で８時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０．２ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（１３８ｍｇ、収率９３％）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．９９（ｔ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、１．８４〜２．００（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．２８（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３３（ｍ，ＣＯＣＨ２ＣＨ３）、２．９２および３．１１（２つのｄ，３ＣＨ２）、３．６３および３．７２（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６（ｄ，Ｈ−４）、６．９１（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６７（ｄ，Ｈ−７）。
【０２８４】
ステップ３：９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンおよび９ａ−（２−アセトキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシ−２−（３−オキソペンチル）−１−インダノン（１３８ｍｇ、０．４７５ミリモル）の酢酸（３．０ｍＬ）溶液を６Ｎの水性ＨＣｌ（３．０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を攪拌し、油浴中８０℃で９０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ｐＨ７の１Ｍリン酸緩衝液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（１３９ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳは、９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンとそのＯ−アセチル誘導体９ａ−（２−アセトキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの混合物を示した。
【０２８５】
ステップ４：９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ３からの生成物の混合物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５Ｍ）（４．５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで２Ｎの水性ＨＣｌで酸性化し、真空濃縮した。残留物のＥｔＯＡｃ溶液（２５ｍＬ）をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ−１２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）によるクロマトグラフィで精製した。カラムを３：２ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１４５ｍＬ）、次いで１００％ＥｔＯＡｃで溶離し、画分４ｍＬを３０秒毎に集めた。画分３０〜５０を合わせ、真空蒸発させて、生成物を油状物として得た（５４．７ｍｇ、収率４２％）。この物質をＥｔ２Ｏで処理すると、生成物９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．７２〜１．８６（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、１．９９および２．２１（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．０４（ｓ，４−ＣＨ３）、２．４５および２．６３（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．７６および３．０５（２つのｄ，９−ＣＨ２）、３．４７〜３．６２（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．８２（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８１〜８．８５（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、および７．６１（ｄ，Ｈ−５）。
【０２８６】
ステップ５：９ａ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
９ａ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３９ｍｇ、０．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１ミリモル）を無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かした氷冷溶液を塩化メタンスルホニル（０．０１４ｍＬ、０．１８ミリモル）で処理し、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、０．２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、９ａ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（４９．７ｍｇ、収率９９％）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ２．０３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、２．０８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．０９および２．２２（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．５３および２．６１（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．８５および３．０３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．８９（ｓ，ＳＯ２ＣＨ３）、３．８５（ｓ，ＯＣＨ３）、４．０３〜４．１７（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、６．８６（ｓ，Ｈ−８）、６．８７（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６４（ｄ，Ｈ−５）。
【０２８７】
ステップ６：９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
２−（２−メトキシ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−８ａＨ−フルオレン−８ａ−イル）エチルメタンスルホナート（４９．７ｍｇ、０．１４２ミリモル）のアセトン（２．０ｍＬ）溶液をヨウ化ナトリウム（８５ｍｇ、０．５７ミリモル）で処理し、得られた混合物を攪拌し、油浴中６０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物をアセトン（２ｍＬ）で希釈し、０．４５μｍのＡｃｒｏｄｉｓｃフィルタを通して濾過した。濾液を真空蒸発させ、残留物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）を再濾過した。濾液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）によるクロマトグラフィで精製し、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離し、画分６ｍＬを３０秒毎に集めた。画分９〜１１から、９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３４．５ｍｇ、収率６４％）が油状物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ２．０３および２．２０（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．０８（ｓ，４−ＣＨ３）、２．２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｉ）、２．５１および２．６１（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．８０および２．９７（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．８５および２．９５（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｉ）、３．８６（ｓ，ＯＣＨ３）、６．８６（ｂｒ  ｓ，Ｈ−８）、６．８７（ｄｄ，Ｈ−６）、および７．６４（ｄ，Ｈ−５）。
【０２８８】
ステップ７：２−メトキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラエン−６−オン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０７ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中に置き、氷浴中で冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ）（０．０６１ｍＬ、０．０９８ミリモル）で処理した。溶液を０℃で３５分間攪拌し、次いでドライアイス−アセトン浴中で冷却し、５分後に、９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３４ｍｇ、０．０８９ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を−７８℃から室温に４時間かけて加温し、室温で２１時間攪拌し、次いで２Ｎの水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、油状物（２７．２ｍｇ）を得た。この物質をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ  ＫＰ−Ｓｉｌカラム（１２ｍｍ×１５ｃｍ）によるクロマトグラフィで６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、画分７ｍＬを３０分毎に集めた。画分１６〜２０を合わせ、真空蒸発させると、２−メトキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラエン−６−オンと出発材料９ａ−（２−ヨードエチル）−７−メトキシ−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンの混合物（２１．７ｍｇ）が油状物として得られた。
【０２８９】
ステップ８：２−ヒドロキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラエン−６−オンおよび７−ヒドロキシ−９ａ−（２−ヨードエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン
ステップ７からの生成物混合物（２１．７ｍｇ、約０．１ミリモル）の無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を室温で塩化アルミニウム（７５ｍｇ、０．５６ミリモル）およびエタンチオール（０．０３２ｍＬ、０．４３ミリモル）で処理した。室温で５８分間攪拌した後、黄色の溶液を２Ｎの水性ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）で処理し、水（４ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて固形の膜を得た。固形物の温ＥｔＯＨ溶液（１ｍＬ）を２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートに載せ、１：１−ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開した。２本のＵＶ可視バンドを除去し、ＥｔＯＡｃで溶離し、真空濃縮し、いくらかのアセトンを含むベンゼンから残留物を真空乾燥させた。Ｒｆ０．５７〜０．６７のバンドから主に７−ヒドロキシ−９ａ−（２−ヨードエチル）−４−メチル−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オンが無定形の固形物として得られた（４環式の主生成物約１１％を含む）。Ｒｆ０．４７〜０．５７のバンドから、主に２−ヒドロキシ−５−メチルギバ−１（１０ａ），２，４，４ｂ−テトラエン−６−オンが無定形の固形物として得られた（副生成物９ａ−ヨードエチル約１６％を含む）。
【０２９０】
９ａ−ヨードエチル−テトラヒドロフルオレノン生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（約３：２  ＣＤ３ＣＮ：ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．８４（ｐ，ＣＨＤ２ＣＮ）、１．８７（ｍ，１−ＣＨａＨｂ）、１．９２（ｓ，４−ＣＨ３）、２．０１〜２．１２（ｍ，１−ＣＨａＨｂおよびＣＨ２ＣＨ２Ｉ）、２．３１および２．４４（２つのｄｄｄ，２−ＣＨ２）、２．６１および２．８３（２つのｄ，９−ＣＨ２）、２．７６および２．８７（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｉ）、６．６３〜６．６６（ｍ，Ｈ−６およびＨ−８）、７．２０（ｂｒ  ｓ，ＯＨ）、７．２９（ｓ，ＣＨＣｌ３）、および７．４３（ｄ，Ｈ−５）；質量分析  ｍ／ｚ  ３６９．２（Ｍ＋１）。
【０２９１】
ギバテトラエノン生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１．６４、１．７５〜１．８６、２．２６（３つのｍ，８−ＣＨ２および９−ＣＨ２）、１．８８および１．９５（ｄｄおよびｄ，１１−ＣＨ２）、２．０６（ｓ，５−ＣＨ３）、２．９８および３．２２（２つのｄ，１０−ＣＨ２）、３．０７（ｄｄ，Ｈ−７）、５．８７（ｂｒ  ｓ，ＯＨ）、６．８３（ｄｄ，Ｈ−３）、６．８６（ｂｒ  ｓ，Ｈ−１）、および７．６４（ｄ，Ｈ−４）。
【０２９２】
実施例３５
４−ブロモ−９ａ−ブチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−１Ｈ−フルオレン−７−イルピバラートの合成
【０２９３】
【化５４】
0004331913.tif 000053
４−ブロモ−９ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，２，９，９ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−フルオレン−３−オン（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）の無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０８ミリモル）および塩化ピバロイル（０．０１２３ｍＬ、０．１ミリモル）で処理した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレートによる分取層クロマトグラフィでＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５％）で展開して精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶離し、溶離液を真空蒸発させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させると、４−ブロモ−９ａ−ブチル−３−オキソ−２，３，９，９ａ−１Ｈ−フルオレン−７−イルピバラートが無定形の固形物として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８４（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．１５〜１．３０（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．３７（ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）、１．４７および１．６４（２つのｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２．０８および２．２７（２つのｄｄｄ，１−ＣＨ２）、２．６９〜２．７７（ｍ，２−ＣＨ２）、２．８１および３．０４（２つのｄ，９−ＣＨ２）、７．０５（ｄｄ，Ｈ−６）、７．０８（ｓ，Ｈ−８）、および８．５５（ｄ，Ｈ−５）。
【０２９４】
実施例３６〜１１１
下記の化合物を上記実施例で記載したものと同様の方法を使用して調製した。
【０２９５】
【化５５】
0004331913.tif 000054
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【０２９６】
実施例１１２
以下の化合物を、前述の実施例に記載したものと類似の方法で調製した。
【０２９７】
【表１】
0004331913.tif 000083
0004331913.tif 000084
【０２９８】
【表２】
0004331913.tif 000085
【０２９９】
エストロゲンレセプター結合アッセイ
エストロゲンレセプターとリガンドの結合アッセイは、トリチウム化エストラジオールおよび組換え型の発現したエストロゲンレセプターを用いたシンチレーション近接アッセイを意味する。完全長の組換え型ヒトＥＲαおよびＥＲβタンパク質を、バキュロウイルス発現系中で産生した。ＥＲαまたはＥＲβ抽出物を、６ミリモルのαモノチオグリセロールを含むリン酸塩バッファ生理食塩水で１：４００に希釈した。希釈レセプター調製物のアリコット２００μＬを、９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに加えた。プレートをサランラップで覆い、４℃で一晩インキュベートした。
【０３００】
翌朝、１０％ウシ血清アルブミンを含むリン酸塩バッファのアリコット２０μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、４℃で２時間インキュベートした。次に、２０μモルのトリスバッファ（ｐＨ７．２）、１ミリモルＥＤＴＡ，１０％グリセロール、５０ミリモルＫＣｌ、および６ミリモルαモノチオグリセロールを含む２００μｌのバッファでプレートを洗浄した。このレセプターで被覆したプレートにアッセイを準備するために、９６ウェルプレートの各ウェルに同じバッファ１７８μｌを加えた。１０ナノモル３Ｈ−エストラジオール溶液２０μｌを、プレートの各ウェルに加えた。
【０３０１】
試験化合物を、０．０１ナノモル〜１０００ナノモルの濃度範囲で評価した。試験化合物の貯蔵液は、１００％ＤＭＳＯ中にアッセイ試験の所望最終濃度の１００倍の濃度で作成するべきである。９６ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯ量は１％を超えてはならない。最終的にアッセイプレートに添加したのは、１００％ＤＭＳＯ中に調製した試験化合物の２μｌのアリコットである。プレートを密封し、それが平衡になるまで室温で３時間放置した。９６ウェルプレートを計測するために備え付けたシンチレーションカウンターで計測する。
【０３０２】
実施例１〜１１１の化合物の、エストロゲンレセプターαサブタイプとの結合親和力は、ＩＣ５０＝２．８〜５６２５ナノモルの範囲であり、エストロゲンレセプターβサブタイプとの結合親和力は、ＩＣ５０＝０．６〜１２６ナノモルの範囲であった。
【０３０３】
薬剤組成物
本発明の特定の実施形態として、実施例１７からのテトラヒドロフルオレノン２５ｍｇを、十分に細かく砕いたラクトースと配合して、合計量として５８０〜５９０ｍｇとなり、サイズ０のハードゼラチンカプセルに詰める。