(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶化形態の無水ジルパテロール塩酸塩であって、１５μ以下の大きさの結晶を５％未満の量で含有し、結晶の残部が２５０μ以下の大きさを有することを特徴とする結晶化形態の無水ジルパテロール塩酸塩。
【請求項２】
（１）５０℃以上の温度で過飽和のジルパテロール塩酸塩の水溶液又は水−エチルアルコール混合物溶液を調整し、（２）このようにして得られた過飽和の溶液を冷却して一水化物の結晶化を達成し、（３）温度を２０℃以下に低下させて三水化物の結晶化を達成し、（４）乾燥を行い、このようにして請求項１記載の化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項３】
無水ジルパテロール塩酸塩を３０℃以下の水に溶解し、ジルパテロール塩酸塩の飽和水溶液とし、これよりジルパテロール塩酸塩を三水化物として自然に再結晶させることを特徴とする請求項２記載の方法の別法。
【請求項４】
ジルパテロール塩酸塩を６０〜１００℃の最小容積の温水に溶解し、この溶液を、２０℃の温度で撹拌し且つ三水化物の種結晶を予め播種したジルパテロール塩酸塩の飽和水−アルコール混合物溶液中に注入し、このようにして三水化物を得、これを乾燥して請求項１記載の化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
新規な化学物質としてのジルパテロール塩酸塩の一水化物。
【請求項６】
新規な化学物質としてのジルパテロール塩酸塩の三水化物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、特定の結晶化形態のジルパテロール塩酸塩（Zilpaterol hydrochloride）、その製造方法及び使用される中間体物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジルパテロール塩酸塩｛（６ＲＳ，ｔｒａｎｓ）−６−（１−メチルエチル）アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［５，４，１−ｊ，ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩｝は、その生物学的活性について知られた物質であって、例えばフランス特許第２６０８０４６号に記載のように動物を飼育させるのに使用することができる。
ジルパテロール塩酸塩は、動物、例えば牛や豚を飼育させる際に体重増加及び肉の品質を向上させることができる。
従って、ジルパテロール塩酸塩は動物用の飼料又はかいばに添加することができる。
まず、プレミックスを調製し、次いでこれを飼料に配合することができる。
有用なプレミックス調製法は、例えば、ヨーロッパ特許出願第１９７１８８号に記載の方法を使用することによってジルパテロール塩酸塩をコーンコブ（corn cobs ）に付着させることからなる。
従って、活性成分の粒子は、この支持体の大きさよりも小さくなければならない。
３００〜８００μの間の大きさを有するコーンコブにジルパテロール塩酸塩を付着させるためには、この活性成分の粒子の全部が３００μ以下の大きさを有すること及びその大部分が５０〜２００μの間の大きさを有することが望ましい。また、活性成分の粒子は、粉塵の問題を回避したいと望むならば微細すぎないことが望ましい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
活性成分の粒子があまりにも微細であり且つ粉塵の形態で現れると、使用者にとって衛生上の問題があり、彼は、例えば、活性成分が肺胞に浸入したときには刺激を受け、被毒さえするであろう。さらに、環境に対して深刻な問題がある。従って、上記のような基準に対応する好適な粒度学的形態でジルパテロール塩酸塩を得ることが望ましかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
従って、本発明の主題は、結晶化形態の無水ジルパテロール塩酸塩であって、１５μ以下の大きさの結晶を５％未満の量で含有し、結晶の残部が２５０μ以下の大きさを有することを特徴とする結晶化形態の無水ジルパテロール塩酸塩にある。
【０００５】
【発明の実施の形態】
また、本発明の主題は、（１）５０℃以上の温度で過飽和のジルパテロール塩酸塩の水溶液又は水−エチルアルコール混合物溶液を調整し、（２）このようにして得られた過飽和の溶液を冷却して一水化物の結晶化を達成し、（３）温度を２０℃以下に低下させて三水化物の結晶化を達成し、（４）乾燥を行い、このようにして微結晶生成物を無水形態で得ることを特徴とする、結晶化形態の無水ジルパテロール塩酸塩の製造方法にある。
また、本発明の主題は、無水ジルパテロール塩酸塩を３０℃以下の水に溶解し、ジルパテロール塩酸塩の飽和水溶液とし、これよりジルパテロール塩酸塩を三水化物として自然に再結晶させることを特徴とする別の製造方法にある。
さらに、本発明は、ジルパテロール塩酸塩を６０〜１００℃の最小容積の温水に溶解し、この溶液を、２０℃の温度で撹拌し且つ三水化物の種結晶を予め播種したジルパテロール塩酸塩の飽和水−アルコール混合物溶液中に注入し、このようにして三水化物を得、これを乾燥して所望の化合物を得ることを特徴とする、別の製造方法にある。
【０００６】
以下に記載の実験の部は、本発明の製造方法の好ましい条件を示すものである。
ジルパテロール塩酸塩の一水化物は新規な化学物質であって、それ自体本発明の主題をなす。
また、ジルパテロール塩酸塩の三水化物も新規な物質であり、本発明の主題をなす。
【０００７】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するものであって、それを何ら制限するものではない。
【０００８】
製造例１
４００ｇのジルパテロール塩酸塩、４８０ｍＬの水及び２４０ｍＬのエタノールを反応器に一度に導入する。この懸濁液を７０℃に加熱し、１５分後に完全な溶解が得られた。次いで、この溶液を４５℃に冷却し、一水化物の形態の結晶化の開始から３０分間この温度に保持する。一水化物の特徴である針状結晶化は、光学顕微鏡による簡単な検査によって証明することができる。次いで、この懸濁液を１０℃まで３５分間で定常的に冷却する。このようにして得られた粘稠な懸濁液に０．２ｇの微粉砕した三水化物形態（Ｈ2 Ｏ＝１３％、粒子の９７％が＜１０μ）を播種する。
この懸濁液を１０℃で、一水化物形態から三水化物形態までの変換が終了するまで撹拌する。粒状結晶化及び針状結晶の不存在は、光学顕微鏡を使用して証明することができる。この変換の時間は５〜１７時間の間である。次いで、懸濁液を３０℃に１６時間加熱し、次いで０℃まで２時間にわたり定常的に冷却する。０℃で２時間接触させた後に、生成物を分離し、３３％のエタノールを含有する１００ｍＬの水により洗浄する。結晶を２０℃で減圧（１５トール）下に１６時間乾燥し、次いで６０℃でさらに減圧下にペレット状のカリウムの存在下に２４時間乾燥する。次いで、乾燥生成物を０．６ｍｍの篩に通す。このようにして、３５８ｍｇの微結晶化したジルパテロール塩酸塩（水＝０．４％、エタノール＝０．０５％、粒子の大きさ：３％＜１５μ、９３％＜２００μ、１００％＜２４５μ）を得た。
【０００９】
製造例２
反応器に２００ｍＬの水を導入し、３０℃に加熱する。１６０ｇの棒状の無水ジルパテロール塩酸塩を迅速に添加する。ほとんど完全な溶解が達成される。約１０分後に、結晶化が自然に発生する。光学顕微鏡による結晶の観察から、そのものが全く三水化物の形態（顆粒状の結晶）であることが示された。３０℃で１時間３０分接触させた後に、懸濁液を０℃まで１時間わたり定常的に冷却し、次いで０℃で２時間撹拌する。生成物を分離し、次いで母液を４０ｍＬの水で洗浄することにより置き換える。生成物を製造例１の条件で乾燥する。このようにして、１４４ｇの微結晶化したジルパテロール塩酸塩を得た。これを三次元振動機の上に置いたステンレス鋼製篩セットで篩わけする。５０μの篩上に残ったものとして１３７ｇの生成物（水＝０．６５％、粒子の大きさ：１％＜１５μ、９２％＜２００μ、９９％＜２５０μ）を回収した。
【００１０】
製造例３
反応器において３０ｇのジルパテロール塩酸塩を５０％の水を含む３００ｍＬのエタノールに溶解する。この溶液を＋１５℃に冷却し、次いで４ｇの粉砕した三水化物（Ｈ2 Ｏ＝１１．８％、粒子の大きさ：６０％＜５０μ）を播種する。次いで、約８５℃に保持した５０％の水を含む３００ｍＬのエタノールに２１０ｇのジルパテロール塩酸塩を溶解してなる溶液を＋１５℃で撹拌しながら３時間にわたり定常的に添加する。次いで、懸濁液を＋２７℃に加熱し、２７℃で２０時間撹拌する。次いで、この懸濁液を０℃まで１時間３０分にわたり定常的に冷却し、０℃で２時間撹拌する。次いで、懸濁液を分離し、母液を５０％の水を含む８０ｍＬのエタノールにより０℃で洗浄することにより置き換える。単離された結晶を製造例１の条件下で減圧乾燥する。２１５ｇの微結晶化したジルパテロール塩酸塩（水＝１．３％、粒子の大きさ：４％＜１５μ、９０％＜２００μ、９９％＜２５０μ）を集めた。
【００１１】
物理−化学的特性
赤外スペクトル
それぞれの多形の特性吸収帯を以下の表１に示す。
【表１】
0004249273.tif 000002
【００１２】
示差熱分析
それぞれの多形は、示差測熱分析（ＤＣＡ）によるその挙動によって特徴づけられた。
それぞれの多形のＤＣＡ特性を以下の表２に示す。
【表２】
0004249273.tif 000003
【００１３】
粉末のＸ線回折図形
波長λ＝１．５４Åで銅のＫα線を使用して回折図形を得た。以下の表３において、Ｄ及びＩ／Ｉ1 は、それぞれ格子間隔及び相対強度を表わす。
それぞれの多形のＸ線特性を以下の表３に示す。
【表３】
0004249273.tif 000004
【００１４】
Ｘ線回折を使用する三水化物の構造の決定
三水化物は無水形態の方にゆっくりと進展させるためには実験室の雰囲気中では既にその水化水を自然に失うために、３分子の水を有する安定した結晶を得ることは非常に困難である。三水化物形態の単結晶の製造のみが、Ｘ線を使用して、ジルパテロール塩酸塩（ＺＣ）１モル当たり３分子の水の存在を確認するのを可能にさせた。しかして、結晶系、格子パラメーター、空間群及び原子配位を決定することができた。
結晶系：三斜晶系
ａ（Å）          ８．０８０
ｂ（Å）        １０．２６８
ｃ（Å）        １１．８８４
α（度）      １１３．５１
β（度）        ９０．６５
γ（度）      １０２．３４
空間群          Ｐ１-
Ｚ                ２
Ｒ                ６．６
【００１５】
決定された原子配位を下記の表４に示す。
【表４】
0004249273.tif 000005
【００１６】
結論
所望の粒度測定結果が得られた。
製造例１に従って製造された生成物から、ヨーロッパ特許出願第０１９７１８８号の方法に従って、３％（重量／重量）濃度の３０ｋｇのプレミックスを製造した。
このようにして製造されたプレミックスはヒューバッハ試験に合格した。この試験は、Ｄ．ピッカードにより「供給配合機」第１８頁以下（１９９２）に記載のように周知の試験法である。
ヒューバッハ試験
以下の条件：
試料の大きさ：５０ｇのプレミックス
ドラムの回転速度：３０ｒｐｍ
回転時間：５分間
空気流入速度：４Ｌ／ｍｉｎ
フィルターの多孔度：０．４５μｍ
に従って修正したヒューバッハ試験法を使用して粉塵を発生させる。
次いで、フィルター上に保持された物質を超音波処理によってメタノール中に抽出させ、ＨＰＬＣによって分析する。
試験の結果：フィルター１枚当たり＜０．１μｇのジルパテロール
ヒューバッハ試験法は、得られた結晶がヨーロッパ特許出願第０１９７１８８号に記載のプレミックスの製造法にそれらを適用するのに完全に好適なものであることを示している。