(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表されるN,N-置換環状アミン誘導体(III)
【化１】
0004233692.tif 000227
［式中、Ａは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
Ｇは酸素原子、硫黄原子、式-NR10-で表される基(式中R10は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アシル基または低級アルキルスルホニル基を意味する。)、式-CO-で表される基、式-CONR11-で表される基(式中R11は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NR12CO-で表される基(式中R12は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-SO2-で表される基、式-SO2NR15-で表される基(式中R15は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NR16SO2-で表される基(式中R16は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-OCOS-で表される基、式-CO(CH2)sO-で表される基、式-CHOH-で表される基または式-CHOH(CH2)sO-で表される基を意味する(各式中、ｓは1〜6の整数を意味する。）。
Ｊは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。
Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基を意味する。
mは1〜6の整数を、qは0または1〜6の整数を、ｐは2または3をそれぞれ意味する。
但し、qが0の時、Ｇは式-CO(CH2)sO-で表される基(式中、ｓは1〜6の整数を意味する。)である。)］またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが置換されていてもよいフェニル基であり、Ｇが酸素原子または式-NR10-で表される基(式中R10は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アシル基または低級アルキルスルホニル基を意味する。)である、請求項１記載のN,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
下記一般式(IV)：
【化２】
0004233692.tif 000228
(式中、R1、ｍ、ｐ、qは前記と同様の意味を有する。
Ｒ20、Ｒ21は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級チオアルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、ハロゲン化低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアルコキシ基またはヒドロキシ低級アルコキシ基を意味し、Ｒ20同士あるいはＲ21同士で置換されていてもよい脂環、置換されていてもよいヘテロ環またはアルキレンジオキシ基を形成してもよい。
j、tは同一または相異なってOまたは1〜5の整数を意味する。）で表される請求項１記載のN,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
下記化合物から選択された１種である請求項１ないし３のいずれかに記載のN,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(1)1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(2)１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン
(3)１−[(4-シアノ-5−メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-フェノキシエチル)ピペラジン
(4)１−[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(5)１−[4-シアノ-5−メチル-4-(4-クロロフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(6）１−[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(7）１−[4-シアノ-5-メチル-4-(4-シアノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(8)１−([4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキシル])-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(9)１-([4-シアノ-5-メチル-4-(2-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(10)１−([4-シアノ-5-メチル-4-(3-フルオロフェニル)ヘキシル])-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(11)１−([4-シアノ-5-メチル-4-(4-フルオロフェニル)ヘキシル])-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(12)１−[(4-シアノ-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(13)１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[２−(2-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(14)１−[(4-シアノ-5−メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(15）1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]ピペラジン
(16)１−[(4−シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3，4-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(17)１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(18)１−([4-シアノ-5-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキシル])-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(19)１−[(4-シアノ-4-シクロヘキシル-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(20）１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-メトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン
(21）１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2,3-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン
(22）１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン
(23)１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
(24)１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
(25)１−[5-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキセニル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(26)1-[(4-シアノ-4-フルオロ-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(27）１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(28)1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキシ]エチル}ピペラジン
(29）１−[(4-シアノ-5−メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(４−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピペラジン
(30）１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-エチル-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(31)１−[(4-シアノ-5−メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン
(32)１−[(4-シアノ-5−メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン
(33)１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン
(34)１−[4-シアノ-5−メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(35）1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(３−フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(36）１−[4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキシル]-4-[２−(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(37）１−[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-[3-(3-チエニル)フェノキシ]エチル)ピペラジン
(38)1-[(４−シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
(39)１−[(4-シアノ-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかに記載のN,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするカルシウム拮抗剤。
【請求項６】
請求項１ないし４のいずれかに記載のN,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする神経細胞死抑制剤もしくは脳神経細胞保護剤。
【請求項７】
請求項１ないし４のいずれかに記載のN,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする神経疾患予防・治療・改善剤。
【請求項８】
神経疾患が脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳循環代謝障害、脳機能障害、痙痛、けいれん、精神分裂病、片頭痛、てんかん、躁鯵病、神経変性疾患、脳虚血、AIDS痴呆複合症、浮腫、不安障害または糖尿病性ニューロパチーから選ばれた一種である、請求項７記載の神経疾患予防・治療・改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、カルシウム拮抗剤として、特に神経選択的カルシウム拮抗剤として、詳しくはP/QタイプカルシウムチャンネルあるいはNタイプカルシウムチャンネル阻害作用が有効な疾患の治療・改善剤として、より詳しくは神経細胞死抑制剤もしくは脳神経細胞保護剤として、さらに詳しくは神経疾患治療・改善剤として、最も詳しくは脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳循環代謝障害、脳機能障害、疼痛、けいれん、精神分裂病、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾患、脳虚血、AIDS痴呆複合症、浮腫、不安障害あるいは糖尿病性ニューロパチーに対する予防・治療・改善剤等として有用な新規N,N-置換環状アミン誘導体に関する。
【０００２】
【従来技術】
我が国における脳卒中の年間患者数はおよそ140万人以上であり、その医療費は約2兆円と推計されている。脳卒中は悪性腫瘍に次いで死因の第二位を占めているとともに、重篤な後遺症が残ることが多く寝たきり状態を引き起こす最大の原因となっている。脳卒中治療の鍵を握っているのは急性期の対応であり、急性期の治療が生命および機能予後を左右し、さらに後遺症に及ぼす影響が大きい。現在は血流改善を目的として、オザグレルナトリウム(Ozagrel Sodium：トロンボキサン合成酵素阻害剤)、慢性動脈閉塞症治療剤であるアルガトロバン(Argatroban：抗トロンビン剤)、血栓溶解剤であるt-PA(Alteplase：組織プラスミノーゲンアクチベータ、ただし発症後3時間以内に限定)等、数種類の薬物が認可ないしは適応外使用されている。
【０００３】
なお上記薬剤による治療は、具体的には以下のような複雑な手法であり、十分な知識・経験に基づく専門医の慎重な判断が必要であった。
(1) 血栓型の脳梗塞であればまず最初に呼吸管理・血圧管理・輸液管理を行う。
(2) 血液ガスのチェックおよび血圧を定期的に測定する。
(3) 急性期では反応性の高血圧がみられるが、心・腎などに合併症が見られなければ、降圧を行わない。
(4) 次にCTで低吸収域を認めない超急性期の症例では血栓溶解剤「ウロキナーゼ」を使用する。
(5) その適応とならない症例や発症後24時間以上を経過した症例では「オザグレルナトリウム」を投与する。あるいは「アルガトロバン」を投与する。ただし、ラクナ梗塞(lacunar)はアルガトロバンの適応とはならない。
(6) 脳浮腫の進展予防のため「グリセリン」または「マンニトール」を適量投与する。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】
しかし、従来使用されている薬剤の治療効果は、決して満足できるものではなかった上に、主薬効に起因する出血傾向を伴う危険性もあった。
従って、熟練した専門の医師以外では使いにくい問題点があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このように未だ有用な薬剤のない脳血管障害急性期(acute ischemic stroke)に対し、優れた治療・改善効果を有しつつ、かつ出血傾向を生じない安全性の高い薬剤を求めて、神経細胞に直接作用し梗塞巣の進展を阻止する、神経選択的な電位依存性カルシウムチャネル拮抗剤に注目し、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、下記一般式を有する新規なN,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が、P/QタイプカルシウムチャンネルあるいはNタイプカルシウムチャンネル拮抗作用に基づく、優れた神経細胞死抑制作用・脳神経細胞保護作用を有しており、かつ安全性にも優れており、前記課題を解決できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
以下に、本発明について詳述する。
まず本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(VIII)は、下記一般式で表される。
【０００７】
【化６】
0004233692.tif 000002
【０００８】
式中、Aは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
【０００９】
Eは式-CO-で表される基または式-CHOH-で表される基を意味する。
【００１０】
Gは酸素原子、硫黄原子、式-NR10-で表される基(式中R10は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アシル基または低級アルキルスルホニル基を意味する。)、式-CO-で表される基、式-COO-で表される基、式-OOC-で表される基、式-CONR11-で表される基(式中R11は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NR12CO-で表される基(式中R12は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-SO-で表される基、式-SO2-で表される基、式-SONR13-で表される基(式中R13は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NR14SO-で表される基(式中R14は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-SO2NR15-で表される基(式中R15は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NR16SO2-で表される基(式中R16は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式＞C=N-OR17で表される基(式中R17は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NHCONH-で表される基、式-NHCSNH-で表される基、式-C(=NH)NH-で表される基、式-NHC(=NH)-で表される基、式-OCOS-で表される基、式-SCOO-で表される基、式-OCOO-で表される基、式-NHCOO-で表される基、式-OCONH-で表される基、式-CO(CH2)ｓO-で表される基、式-CHOH-で表される基または式-CHOH(CH2)ｓO-で表される基を意味する。上記各式中、sは0または1〜6の整数を意味する。
【００１１】
Jは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。
【００１２】
R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、シアノ低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ低級アルキル基、式-NR18R19で表される基(式中R18およびR19は同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を意味する。)、アラルキル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基またはピペラジニル基を意味する。
【００１３】
Alkは直鎖または分枝状の低級アルキレン基を意味する。
【００１４】
n,v、w、x、yはそれぞれ独立して0または1を、pは2または3を意味する。
【００１５】
ここで、置換されていてもよいアリール基とは、具体的には例えばフェニル基、ナフチル基等あるいはそれらがさらに例えばハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基、シアノ基、ニトロ基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ基、窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基、窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基、低級チオアルコキシ基、低級アシル基、芳香族アシル基等の１以上で置換された基を意味する。
【００１６】
置換されていてもよいヘテロアリール基とは、具体的には例えばピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、シノリニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基等またはそれらがさらに置換された基を意味する。
【００１７】
置換されていてもよいアラルキル基とは、具体的には例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基等のアリール基で置換された低級アルキル基、あるいはそのアリール基がさらに置換された基を意味する。
【００１８】
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基とは、具体的には例えばピリジルメチル基、ピラジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル基、フルフリル基、チエニルメチル基、チアゾリルメチル基等のヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、あるいはそのヘテロアリール基がさらに置換された基を意味する。
【００１９】
ハロゲン原子とは、具体的には例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００２０】
低級アルキル基とは具体的には、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖または分枝状アルキル基を意味する。
【００２１】
低級アルケニル基とは、具体的には例えばビニル基(CH2=CH-)、1-プロペニル基(CH3CH=CH-)、アリル基(CH2=CHCH2-)、イソプロペニル基[CH2=C(CH3)-]等の炭素数２〜６の直鎖または分枝状アルケンから誘導される基を意味する。
【００２２】
低級アルキニル基とは、具体的には例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基等の炭素数２〜６の直鎖または分枝状アルキンから誘導される基を意味する。
【００２３】
低級シクロアルキル基とは、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の炭素数３〜８の環状アルキル基を意味する。
【００２４】
ヒドロキシ低級アルキル基とは、上記低級アルキル基に１以上の水酸基が結合した基を意味し、具体的には例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
【００２５】
シアノ低級アルキル基とは、前記低級アルキル基に１以上のシアノ基が結合した基を意味し、具体的には例えばシアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基等を挙げることができる。
【００２６】
ハロゲン化低級アルキル基とは、前記低級アルキル基に１以上の同一または相異なるハロゲン原子が結合した基を意味し、具体的には例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、1-フルオロエチル基、2-フルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等を挙げることができる。
【００２７】
低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝状アルコキシ基を挙げることができる。
【００２８】
低級アシル基とは、炭素数１〜６の脂肪酸から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等を挙げることができる。
【００２９】
置換されていてもよいアミノ基とは、窒素原子が低級アルキル基、低級アシル基、低級アルキルスルホニル基等で置換されていてもよいアミノ基を意味し、窒素原子が環状アミンの一部である場合も含まれる。具体的には例えばアミノ基(-NH2)、メチルアミノ基(-NHCH3)、ジメチルアミノ基[-N(CH3)2]、エチルアミノ基(-NHC2H5)、ジエチルアミノ基[-N(C2H5)2]、メチルエチルアミノ基[-N(CH3)C2H5]、アセタミド基(CH3CONH-)、プロピオンアミド基(C2H5CONH-)、メタンスルホンアミド基(CH3SO2NH-)、エタンスルホンアミド基(C2H5SO2NH-)、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、4-モルホリニル基、4-チオモルホリニル基等を挙げることができる。
【００３０】
置換されていてもよいカルバモイル基とは、窒素原子が低級アルキル基等で置換されていてもよいカルバモイル基を意味し、窒素原子が環状アミンの一部である場合も含まれる。具体的には例えばカルバモイル基(-CONH2)、N-メチルカルバモイル基(-CONHCH3)、N,N-ジメチルカルバモイル基[-CON(CH3)2]、N-エチルカルバモイル基(-CONHC2H5)、N,N-ジエチルカルバモイル基[-CON(C2H5)2]、N-メチル-N-エチルカルバモイル基[-CON(CH3)C2H5]、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピラゾリニルカルボニル基、1-ピペリジルカルボニル基、1-ピペラジニルカルボニル基、4-モルホリニルカルボニル基、4-チオモルホリニルカルボニル基等を挙げることができる。
【００３１】
置換されていてもよいスルファモイル基とは、窒素原子が低級アルキル基等で置換されていてもよいスルファモイル基を意味し、窒素原子が環状アミンの一部である場合も含まれる。具体的には例えばスルファモイル基(-SO2NH2)、N-メチルスルファモイル基(-SO2NHCH3)、N,N-ジメチルスルファモイル基[-SO2N(CH3)2]、N-エチルスルファモイル基(-SO2NHC2H5)、N,N-ジエチルスルファモイル基[-SO2N(C2H5)2]、N-メチル-N-エチルスルファモイル基[-SO2N(CH3)C2H5]、1-ピロリジニルスルホニル基、1-ピラゾリニルスルホニル基、1-ピペリジルスルホニル基、1-ピペラジニルスルホニル基、4-モルホリニルスルホニル基、4-チオモルホリニルスルホニル基等を挙げることができる。
【００３２】
低級チオアルコキシ基とは、前記低級アルキル基が硫黄原子に結合した基を意味し、具体的には例えばメチルチオ基(-SCH3)、エチルチオ基(-SC2H5)等を挙げることができる。
【００３３】
低級アルキレン基とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝状アルカンから誘導される２価の基を意味し、具体的には例えばメチレン基(-CH2-)、エチレン基(-CH2CH2-)、エチリデン基[-CH(CH3)-]、トリメチレン基(-CH2CH2CH2-)、イソプロピリデン基[-C(CH3)2-]、プロピレン基[-CH(CH3)CH2-]、テトラメチレン基(-CH2CH2CH2CH2-)、1,2-ブチレン基[-CH(C2H5)CH2-]、1,3-ブチレン基[-CH(CH3)CH2CH2-]、2,3-ブチレン基[-CH(CH3)CH(CH3)-]、イソブチレン基[-C(CH3)2CH2-]等を挙げることができる。なお、非対称アルキレン基における(左右)結合方向は限定されない。
【００３４】
低級アルコキシカルボニル基とは、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、前記低級アルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味する。
【００３５】
低級チオアルコキシ基とは、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の、前記低級アルキル基が硫黄原子に結合した基を意味する。
【００３６】
低級アルキルスルホニル基とは、具体的には例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基等の、前記低級アルキル基がスルホニル基に結合した基を意味する。
【００３７】
R20同士あるいはR21同士が結合して脂環を形成した際には、例えばインダニル基、テトラリニル基等の脂環縮合フェニル基、あるいはその脂環またはフェニル基がさらに置換された基を意味する。
R20同士あるいはR21同士が結合してヘテロ環を形成した際には、例えばベンゾフラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等のヘテロ環縮合フェニル基、あるいはそのヘテロ環またはフェニル基がさらに置換された基を意味する。
R20同士あるいはR21同士が結合してアルキレンジオキシ基を形成した際には、例えばメチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、あるいはそのフェニル基がさらに置換された基を意味する。
【００３８】
次に、本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【００３９】
【化７】
0004233692.tif 000003
【００４０】
式中、Aは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を意味する。
Gは酸素原子、硫黄原子、式-NR10-で表される基(式中R10は水素原子、低級アルキル基、低級アシル基または低級アルキルスルホニル基を意味する。)、式-CO-で表される基、式-COO-で表される基、式-OOC-で表される基、式-CONR11-で表される基(式中R11は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NR12CO-で表される基(式中R12は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-SO-で表される基、式-SO2-で表される基、式-SONR13-で表される基(式中R13は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NR14SO-で表される基(式中R14は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-SO2NR15-で表される基(式中R15は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NR16SO2-で表される基(式中R16は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式＞C=N-OR17で表される基(式中R17は水素原子または低級アルキル基を意味する。)、式-NHCONH-で表される基、式-NHCSNH-で表される基、式-C(=NH)NH-で表される基、式-NHC(=NH)-で表される基、式-OCOS-で表される基、式-SCOO-で表される基、式-OCOO-で表される基、式-NHCOO-で表される基、式-OCONH-で表される基、式-CO(CH2)ｓO-で表される基、式-CHOH-で表される基または式-CHOH(CH2)ｓO-で表される基を意味する{式中sは0または1〜6の整数を意味する。}。
Jは置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。
R1は低級アルキル基、低級シクロアルキル基、式-NR18R19で表される基(式中R18およびR19は同一または相異なって、水素原子または低級アルキル基を意味する。)、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基またはピペラジニル基を意味する。
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9は同一または相異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。
m、o、q、rは同一または相異なって0または1〜6の整数を、nは0または1を、pは2または3をそれぞれ意味する。
【００４１】
続いて、本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(II)は、下記一般式で表される。（式中、A、E、G、J、R1、m、n、o、p、q、rは前記と同様の意味を有する。）
【００４２】
【化８】
0004233692.tif 000004
【００４３】
続いて、本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(III)は、下記一般式で表される（式中、A、G、J、R1、m、p、qは前記と同様の意味を有する。）。
【００４４】
【化９】
0004233692.tif 000005
【００４５】
最後に、本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(IV)は、下記一般式で表される。
【００４６】
【化１０】
0004233692.tif 000006
【００４７】
式中、R1、m、p、qは前記と同様の意味を有する。R20、R21は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級チオアルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、ハロゲン化低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルコキシカルボニルアルコキシ基またはヒドロキシ低級アルコキシ基を意味し、R20同士あるいはR21同士で置換されていてもよい脂環、置換されていてもよいヘテロ環またはアルキレンジオキシ基を形成してもよい。
j、tは同一または相異なって0または1〜5の整数を意味する。
【００４８】
本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(VIII),(I)〜(IV)においては、分子内に不斉炭素原子を１以上含み、光学異性体あるいはメソ(meso)体が存在し得るが、本発明においては限定されず、光学異性体、メソ体、ラセミ体いずれもが含まれることは言うまでもない。さらに無水物のみならず水和物や結晶多形も含まれることも言うまでもない。
なお光学活性体を製造する際には、光学活性な原料利用して不斉合成することもできるし、カラムクロマトグラフィーや結晶化によりラセミ体を光学分割することもできる。
【００４９】
また本発明における薬理学的に許容される塩とは、本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(VIII),(I)〜(IV)と塩を形成するものであれば限定されないが、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの有機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などのスルホン酸の付加塩、アミノ酸の付加塩などを挙げることができ、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
【００５０】
本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体(VIII),(I)〜(IV)として、さらに具体的には例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されない。
(1) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン
(3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジン
(4) 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジン
(5) 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン
(6) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(4-フェノキシブチル)ピペラジン
(7) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-フェノキシエチル)ピペラジン
(8) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(9) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(10) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-クロロフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(11) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(12) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-カルボメトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(13) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(14) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(15) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-シアノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(16) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(17) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アミノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(18) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アセトアミドフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(19) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ジメチルアミノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(20) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニィル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(21) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3-ピリジル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(22) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(23) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(24) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(4-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(25) 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(26) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(27) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘプチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(28) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(29) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)オクチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(30) 1-[(4-シアノ-6-メチル-4-フェニル)ヘプチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(31) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(32) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(33) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]ピペラジン
(34) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘプチル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(35) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(36) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(37) 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(38) 1-[(4-シアノ-4-シクロヘキシル-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(39) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-メトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン
(40) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2,3-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン
(41) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジン
(42) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]ピペラジン
(43) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ジメチルアミノフェノキシ)エチル]ピペラジン
(44) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-アセトアミドフェノキシ)エチル]ピペラジン
(45) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-メチルチオフェノキシ)エチル]ピペラジン
(46) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
(47) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
(48) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]ピペラジン
(49) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]ピペラジン
(50) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペラジン
(51) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン
(52) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルアミノ]エチル}ピペラジン
(53) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-アセチルアミノ]エチル}ピペラジン
(54) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メタンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジン
(55) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン
(56) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-アセチル-N-ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン
(57) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル)]-4-[2-(N-メタンスルホニル-N-ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン
(58) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-ベンジル-N-イソプロピルアミノ)エチル]ピペラジン
(59) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチル]ピペラジン
(60) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン
(61) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)アセチル]ピペラジン
(62) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン
(63) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペラジン
(64) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)エチル]ピペラジン
(65) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジン
(66) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]ピペラジン
(67) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エチル}ピペラジン
(68) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]エチル}ピペラジン
(69) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-メチル-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]ピペラジン
(70) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[(4-フルオロフェニルチオ)カルボニルオキシ]エチル}ピペラジン
(71) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
(72) 1-(3-シクロヘキシル-3-シアノ-3-フェニル)プロピオニル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(73) 1-(2-ヒドロキシ-4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【００５１】
(74) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ベンジルフェノキシ)エチル]ピペラジン
(75) 1-[(4-シアノ-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(76) 1-[5-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキセニル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(77) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(78) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(79) 1-[(4-シアノ-4-フルオロ-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(80) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(81) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(82) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(83) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-イソプロピルアニリノ)エチル]ピペラジン
(84) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エチル]ピペラジン
(85) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(4-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラジン
(86) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(3-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラジン
(87) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(2-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラジン
(88) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキシ]エチル}ピペラジン
(89) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(6-キノリルオキシ)エチル]ピペラジン
(90) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(5-イソキノリルオキシ)エチル]ピペラジン
(91) 1-[{2-(5-シアノ-6-メチル-5-フェニル)ヘプチル}]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(92) 1-{[4-(7-シアノ-8-メチル-7-フェニル)ノニル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(93) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
(94) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
(95) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(5-キノリルオキシ)エチル]ピペラジン
(96) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピペラジン
(97) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジン
(98) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-エチル-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(99) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-キナゾリニルオキシ)エチル]ピペラジン
(100) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
(101) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
(102) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン
(103) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン
(104) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン
(105) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
(106) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ピリミジニルオキシ)エチル]ピペラジン
(107) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[2-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
(108) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(109) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(110) 1-[4-シアノ5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(111) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(3-チエニル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
(112) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[2-(6-メチル-2-ピリジル)ビニルフェノキシ]エチル}ピペラジン
(113) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
(114) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フェニルフェノキシ)エチル]ピペラジン
(115) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(2-シアノビニル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
(116) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキサノイル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
(117) 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
また、本発明化合物のLD50値は極めて高く、安全性は極めて高い。
上記本発明化合物の中でも、薬理活性あるいは安全性の観点からより好ましくは、例えば(1)、(9)、(10)、(11)、(20)、(22)、(23)、(24)、(36)、(52)、(75)、(76)、(79)、(86)、(88)、(92)、(95)、(104)、(107)、(109)、(116)の化合物を挙げることができる。
【００５２】
なお、特開昭62-167,762号公報(EP-229,623号公報)、特表平2-506,694号公報(WO90/13,539号公報)、DE-4,404,249号公報、特開平10-95,758号公報(EP-805,147号公報)等には、ピペラジン骨格等を有する化合物が開示されているが、本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体とは、構造上全く異なる化合物である。
【００５３】
次に、本発明にかかるN,N-置換環状アミン誘導体の製造法は限定されないが、例えば以下のようにして製造することができる。
【００５４】
(1) N,N-置換環状アミン誘導体(VIII)において、w＞2、左側鎖末端がメチレン基の場合
この場合は還元的アミノ化の常法、例えば丸善発行、新実験化学講座14-III、1373頁に記載された方法に従って、アルデヒド誘導体(IX)と環状アミン(X)を還元剤の存在下に反応させて合成することができる。本反応を化学反応式で表せば、以下の通りである。
【００５５】
【化１１】
0004233692.tif 000007
【００５６】
式中、R1、A、E、G、J、Alk、v、n、w、x、y、pは前記と同様の意味を有する。
ここで還元剤としては、通常還元的N-アルキル化に用いられるものであれば限定されないが、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を挙げることができる。
【００５７】
(2) N,N-置換環状アミン誘導体(VIII)において、w＞2、左側鎖末端がメチレン基の場合
(1)の場合の別法として、塩基の存在下に、環状アミン(XI)に活性アルキル誘導体(XII)を付加して合成することもできる。本反応を化学反応式で表せば、以下の通りである。
【００５８】
【化１２】
0004233692.tif 000008
【００５９】
式中、R1、A、E、G、J、Alk、v、n、w、x、y、pは前記と同様の意味を有する。Lはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。
【００６０】
(3) N,N-置換環状アミン誘導体(I)において、o＞2、末端のR4=R5=Hの場合
この場合は還元的アミノ化の常法、例えば丸善発行、新実験化学講座14-III、1373頁に記載された方法に従って、アルデヒド誘導体(V)と環状アミン(VI)を還元剤の存在下に反応させて合成することができる。本反応を化学反応式で表せば、以下の通りである。
【００６１】
【化１３】
0004233692.tif 000009
【００６２】
式中、A、E、G、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、o、p、q、rは前記と同様の意味を有する。
ここで還元剤としては、通常還元的N-アルキル化に用いられるものであれば限定されないが、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を挙げることができる。
【００６３】
(4) N,N-置換環状アミン誘導体(I)において、o＞2、末端のR4=R5=Hの場合
(1)の場合の別法として、塩基の存在下に、環状アミン(VI)に活性アルキル誘導体(VII)を付加して合成することもできる。本反応を化学反応式で表せば、以下の通りである。
【００６４】
【化１４】
0004233692.tif 000010
【００６５】
式中、A、E、G、J、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、o、p、q、rは前記と同様の意味を有する。Lはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。
【００６６】
次に本発明化合物の投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤、坐剤等の外用剤および注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【００６７】
すなわち経口製剤を製造するには、N,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００６８】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【００６９】
また注射用製剤を製造する際には、N,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【００７０】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。
【００７１】
使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００７２】
本発明におけるN,N-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の臨床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限定されず、また塩の種類・投与経路などによっても異なるが、通常成人１日あたり0.01mg〜1000mgであり、好ましくは0.1mg〜500mgであり、さらに好ましくは0.5mg〜100mgであり、これを経口、静脈内、坐剤としてまたは経皮投与する。
【００７３】
【発明の効果】
次に、本発明化合物が有する、優れた薬理作用を発明の効果として掲げる。
なおNタイプあるいはP/Qタイプカルシウムチャンネル阻害作用を有する化合物が、神経細胞死抑制剤もしくは脳神経細胞保護剤、神経疾患治療・改善剤、脳血管障害急性期、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー症、脳循環代謝障害、脳機能障害または疼痛の治療・改善剤、抗けいれん剤、精神分裂病治療・改善剤、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病)、脳虚血、てんかん、頭部外傷、AIDS痴呆複合症、浮腫、不安障害あるいは糖尿病性ニューロパチー等の予防・治療・改善剤となり得ることは、例えば以下の刊行物に記載されている。
【００７４】
(1) 脳血管障害急性期： Annj.Rev.Physiol.,52,543-559,1990.
(2) 頭部外傷： SCRIP,No2203,24,1997.
(3) 虚血−脳神経細胞死： Advances in Phamacology,22,271-297,1991.
(4) アルツハイマー病： Trends in Neuroscience,16,409,1993.
(5) 脳循環代謝障害： 日薬理誌,85,323-328,1985.
(6) 脳機能障害： Acta Neurol.Scand.,78:2,14-200,1998.
(7) 鎮痛： Drug of the Future,23(2),152-160,1998.
(8) 脳虚血、片頭痛、てんかん、躁鬱病： Casopis Lekau Ceskych.,130(22-23),625-630,1991.
(9) 神経変性疾患(パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病)、脳虚血、てんかん、頭部外傷、AIDS痴呆複合症： Revista de Neurologia.,24(134),1199-1209,1996.
【００７５】
さらに、NタイプあるいはP/Qタイプカルシウムチャンネル阻害作用を有する化合物が、浮腫、不安障害、精神分裂病、糖尿病性ニューロパチーまたは片頭痛の予防・治療・改善剤となり得ることは、例えば以下の刊行物に記載されている。(10) 浮腫： Brain Research,776,140-145,1997.
(11) 不安障害、精神分裂病： 循環制御,14(2),139-145,1993.
(12) 糖尿病性ニューロパチー： 神経内科,50,423-428,1999.
(13) 片頭痛： Neurology,50(4),1105-1110,1998.
【００７６】
薬理実験例１ 蛍光色素(fura2)を用いた電位依存性カルシウムチャネル活性測定
(1) モデルと疾患の関係
現在、脳梗塞(虚血による神経細胞死)のメカニズムとして最も重要視されているのが「グルタミン酸―Ca仮説」である。すなわち、脳血流量が低下すると嫌気性解糖が行われ脳組織のATPが枯渇する。このエネルギー枯渇により細胞内外のイオン濃度勾配が保たれなくなり、脱分極が発生する。プレシナプスにおいては、脱分極により電位依存性カルシウムチャネルが活性化しグルタミン酸の過剰放出を誘発する。ポストシナプスにおいては、脱分極により電位依存性カルシウムチャネルが活性化し細胞内 Ca2+濃度を上昇させるとともに、過剰に放出されたグルタミン酸がグルタミン酸受容体を刺激して細胞内 Ca2+濃度を上昇させる。これらの結果、カルパイン、ホスホリパーゼなど Ca2+濃度に依存する種々の酵素が活性化され、神経細胞死を誘導する。本実験系は、これらのフローチャートの内、プレシナプスにおける Ca2+流入を評価できる。
【００７７】
(2) 大脳皮質シナプトソームの調製
Neuropharmacology,32(11),1195-1202,1993.に従い、下記の方法により大脳皮質シナプトソームを調製した。
ラット断頭脳から大脳皮質を取り出し、ハサミで粗く破砕した。ホモジナイザーに入れ、0.3Mサッカロース中でホモジナイズ後、4℃にて遠心(1,500g×10min.)した。 得られた上清をさらに4℃にて遠心(10,000g×20min.)した。得られた沈降物に0.3Mサッカロースを加え懸濁した。懸濁液を0.8Mサッカロースに重層し、遠心(10,000g×30min.)した。得られた沈降物を溶液A(118mM-NaCl,4.6mM-KCl,1mM-CaCl2,1mM-MgCl2,1.2mM-Na2HPO4,10mM-D-glucose,20mM-HEPES-NaOH pH7.4,0.1%-BSA)に懸濁し、大脳皮質シナプトソームとした。
【００７８】
(3) カルシウムチャネル阻害作用
溶液Aに4mM-fura2/AM(同仁)を懸濁し負荷用溶液とした。上記に示す方法で調製したシナプトソーム溶液に等量の負荷用溶液を加え室温で40分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、遠心により負荷用溶液を除き、さらに溶液Ａで２回洗浄した。これに本発明化合物を含んだ溶液Aを加え10分間室温でインキュベーションした。これに1/10volumeの溶液B(122.6mM-KCl,1mM-CaCl2,1mM-MgCl2,1.2mM-Na2HPO4,10mM-D-glucose,20mM-HEPES-NaOH pH7.4,0.1%-BSA)を添加することによりカルシウムチャネルを刺激した。ARUGUS-FDSS(浜松ホトニクス社)で340nmと380nmの2波長による比測定により細胞内カルシウムイオン濃度を測定し、各試験化合物のIC50値を求めた。
なお比較対照化合物として、塩酸ベラパミル(verapamil hydrochloride)を用いた。
【００７９】
(4) 結果
0004233692.tif 000011
0004233692.tif 000012
0004233692.tif 000013
0004233692.tif 000014
0004233692.tif 000015
0004233692.tif 000016
対照； verapamil hydrochloride
【００８０】
0004233692.tif 000017
0004233692.tif 000018
0004233692.tif 000019
0004233692.tif 000020
【００８１】
薬理試験例２ グルタミン酸遊離阻害活性
(1) モデルと疾患の関係
本実験系は、「グルタミン酸-Ca仮説」のフローチャートの内、プレシナプスにおける グルタミン酸放出を評価できる実験系と考えられる。
【００８２】
(2) ラット大脳皮質スライスの調製
SD系雄性ラット(8週齢)より大脳皮質を単離し、スライスチョッパーで300mm×300mmのスライスを調製した。調製したスライスを溶液Ｃ(120mM-NaCl,4mM-KCl,10mM-MgSO4,16mM-NaHCO3,10mM-glucose,1mM-NaH2PO4,10mM-HEPES-NaOH pH7.4)中で95%-O2/5%-CO2下37℃で30分間インキュベーションした。その後、溶液Ｃを交換してさらに30分間インキュベーションした。
【００８３】
(3) 高濃度KCl 刺激によるグルタミン酸の遊離
細胞培養用の24穴プレートを用いたmultiwell法(Brain Res.,402,255-263,1987.)により大脳皮質スライスをインキュベーションし、50mM-KClによりグルタミン酸遊離を誘発した。溶液D(120mM-NaCl,4mM-KCl,1.2mM-CaCl2,1mM-MgSO4,16mM-NaHCO3,10mM-glucose,1mM-NaH2PO4,10mM-HEPES-NaOH pH7.4)は95%-O2/5%-CO2を通気し、37℃に保温し実験に用いた。50mM-KCl溶液はNa＋およびK＋の総量を同一にして調製した。底にメッシュを付けた上側のカップに1-2mg蛋白量に相当するスライスを入れ、下側の wellには溶液Ｃまたは50mM-KCl溶液1.3mlを入れ、上側のカップを新しいwellに移動した。被験化合物は反応前20分および反応中5分に溶液Dまたは50mM-KCl溶液に添加した。
【００８４】
(4) グルタミン酸の定量
グルタミン酸は蛍光検出器(Ex.330nm,Em.450nm)を用いてHPLCで定量した。溶出溶媒は、アミノ酸自動分析用クエン酸ナトリウム緩衝液(和光純薬)150mlを蒸留水で10倍希釈し、MgCl2を終濃度50mMになるように加え、さらにアセトニトリルで2倍希釈したものを用いた。流速は2.0ml/min.とした。カラムはAsahipak(ES-502N、昭和電工)を使用した。グルタミン酸の誘導化は、サンプル50mlに誘導化剤50ml(O-フタルアルデヒド10mg/MeOH500ml、b-メルカプトプロピオン酸10ml、0.15M-ホウ酸ナトリウム緩衝液 pH9.5,100ml)を加え撹拌して行った(Neuroscience Lett.,96,202-206,1989.)。
【００８５】
(5) 結果
0004233692.tif 000021
0004233692.tif 000022
【００８６】
続いて本発明化合物の in vivo における効果を示すため、ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける梗塞巣縮小作用、およびマウスを用いたホルマリン試験における鎮痛作用について掲げる。
【００８７】
薬理実験例3 ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける梗塞巣縮小効果(I)
(1) 背景
細胞内のカルシウムイオンは、様々な細胞機能の発現において重要な役割を果たしている。しかし、細胞内のカルシウムイオン濃度が過度に上昇すると、細胞障害が誘発される[文献 1,2、以下同]。例えば、脳虚血の際に生じる興奮性アミノ酸により誘発される神経細胞障害は、細胞内のカルシウムイオン濃度の過度な上昇を引き起こす[3,4]。局所脳虚血の際に、上昇した興奮性アミノ酸により膜電位の維持機構が破綻し[3]、膜の脱分極が誘発され[5]、電位依存性カルシウムチャネルを介した細胞内へのカルシウムイオンの流入が増加する[6,7]。以上のことより、神経細胞死が興奮性アミノ酸による興奮毒性に基づくという仮説と細胞内のカルシウムイオン濃度の上昇に基づくという仮説は関連すること、また電位依存性カルシウムチャネルの活性化が神経細胞死の誘発に寄与することが示唆される[8]。
【００８８】
電気生理学的および薬理学的研究から、神経細胞に存在する電位依存性カルシウムチャネルは6種類のサブタイプ(T, L, N, P, Q, Rタイプ)に分類されている[9]。これらの内、ラット大脳皮質シナプトソームからのグルタミン酸の遊離においては、N, P, Qタイプが重要な役割を演じている[10,11]。
そこでラット中大脳動脈閉塞モデルにおいて、本発明化合物代表例が有する、局所脳虚血後に誘発される神経細胞障害に対する保護効果を評価した。
【００８９】
(2) 実験方法
2-1) 検体の調製
本発明化合物の代表例として実施例1の化合物を選び、これを5.28%マンニトールに溶解し、5, 10mg/kg/hの用量となるように用時調製した。検体の濃度は動物の平均体重を基に、以下の例のように算出した。なお、平均体重は実験に使用する予定の全ての動物の体重を測定し算出した。
例）10mg/kg/hの場合
検体濃度＝10mg×平均体重(kg)／1時間当たりの投与容量(0.616ml)
【００９０】
2-2) ナイロン栓子の作製
中大脳動脈の閉塞には4-0モノフィラメントのナイロン糸(Ethicon, Inc., Somerville, NJ, USA)から作製した栓子を用いた。ナイロン栓子は予め先端を炎で丸め、25mmの長さに断片化し、先端から17mmの位置に油性フエルトペンにて目印を付けたものを用いた。
【００９１】
2-3) 静脈内投与用カテーテルの植え込み
静脈内投与用カテーテル(アトム静脈カテーテル3Fr、アトムメディカル(株)、東京)の植え込みは70%笑気-2%ハロセン麻酔下で行った。生理食塩液を満たしたカテーテルを左足の大腿静脈から挿入した。
【００９２】
2-4) 中大脳動脈の閉塞
中大脳動脈の閉塞はLongaらの方法[12]に準じて行った。手術はカテーテルを植え込んだ直後から70%笑気-2%ハロセン麻酔下で行った。手術用実体顕微鏡下にラットを仰向けに寝かせ頚部を切開し、右側の総頚動脈が外頚動脈と内頚動脈に分岐する部分を確認した。外頚動脈を末梢側で切断し、切断した外頚動脈の末端から内頚動脈内へナイロン栓子を挿入した。栓子の先端から17mmの位置が外頚動脈と内頚動脈の分岐点と重なる位置まで栓子を挿入し固定した。血流を再開するために、中大脳動脈閉塞から2時間後にナイロン栓子を引き戻した。
【００９３】
2-5) 虚血症状を呈する動物の選別
中大脳動脈閉塞から30分後に尾をつかんでラットを持ち上げ、前肢の片麻痺(梗塞を負荷した反対側の前肢の麻痺)が明確に発現する個体を中大脳動脈が閉塞し虚血状態を作製し得た例として実験に供した。
【００９４】
2-6) 媒体および検体の投与
中大脳動脈閉塞から30分後に片麻痺が発現したラットを体温コントロール装置のケージ内に入れ、直腸内に体温モニター用のプローブを固定した。次に、媒体あるいは検体の入ったシリンジを静脈内投与用カテーテルに装着し、1時間にインフュージョンする用量の半量(0.31ml)を1分間で静脈内投与した。その後、インフュージョン用シリンジポンプ(Razel Scientific Instruments, Inc., Stamford, CT, USA)を用いて0.616ml/hの速度で持続的に6時間投与した。投与中および投与終了後2時間は、体温コントロールシステム下で直腸温を37.0℃から38.5℃の範囲内にコントロールした。体温コントロール終了後、動物を飼育用ケージに戻し、飼育室で1日飼育した。
【００９５】
2-7) 梗塞巣サイズの測定
脳スライスのTTC染色
中大脳動脈閉塞から24時間後にラットを断頭して脳を取り出し、氷冷した生理食塩液中で付着した血液を洗浄した。嗅球を除去した脳を用い、先端から2mm間隔でスライスし(合計6スライス)、脳の後方の面が上になるように2%TTC溶液中に浸した。TTCは生理食塩液に用時溶解した。TTC溶液中にて室温で1時間以上放置後、梗塞巣の面積測定に用いた。
【００９６】
梗塞巣体積の算出
各スライスの上面(脳の後方の面)を梗塞巣面積の算出に用いた。脳スライスは画像取込装置(CCDカラーカメラ、三啓、東京)を用いて、画像をコンピュータ(PM7500/100, Apple Japan, 東京)に取り込んだ。画像中の大脳皮質の梗塞巣の面積は、画像解析ソフト(NIH image ver. 1.60, National Institutes of Health, USA)を用いて測定した。1個体の梗塞巣の体積は、測定した各スライスの梗塞巣の面積(mm2)にスライスの厚みである2(mm)を乗じて、6スライスの総和(mm3)として算出した。
【００９７】
2-8) データ解析
大脳皮質の梗塞巣の体積(mm3)は平均値±標準誤差で表示した。媒体対照群と各検体群間の統計学的有意性については、Dunnettの多重比較検定により解析し、有意水準は両側5%とした。用量反応性については回帰分析により解析し、有意水準は片側5%とした。
【００９８】
(3) 結果
ナイロン栓子により中大脳動脈を2時間閉塞後、ナイロン栓子を除去することにより血流を再開し、中大脳動脈閉塞から24時間後に梗塞巣の体積を測定した結果を下表および図１に示す。（*; p＞0.05, **; p＞0.01）
【００９９】
中大脳動脈閉塞から24時間後の大脳皮質における梗塞巣体積(mm3)
0004233692.tif 000023
【０１００】
コントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積は、224.1±14.4mm3であった。中大脳動脈閉塞から30分間後から本発明化合物を5, 10mg/kg/hの用量で静脈内投与することにより、大脳皮質の梗塞巣の体積はそれぞれ28%(162.2±16.3mm3; p＞0.05), 40%(135.5±26.2mm3; p＞0.01)縮小した。回帰分析の結果、本発明化合物による梗塞巣縮小作用には、用量依存性が認められた。
【０１０１】
(4) まとめ
前記のように本発明化合物は高濃度KClにより誘発されるラット大脳皮質シナプトソームへのカルシウムイオン流入を阻害し、ラット大脳皮質スライスからのグルタミン酸遊離を阻害する。さらに本実験において本発明化合物は、本発明化合物は局所脳虚血による神経細胞障害に対し保護作用を有し、虚血発生から30分後の投与で有意な梗塞巣縮小効果を示したことから、ヒトの脳卒中においても後投与での有効性が明らかになった。
【０１０２】
これらの結果は、Nタイプカルシウムチャネル阻害ペプチドであるSNX-111[CAS登録No.: 107452-89-1]がラット局所脳虚血モデルにおいて、大脳皮質からのグルタミン酸遊離およびその後の神経細胞障害を保護したという報告[13,14]、P/Qタイプチャネル阻害ペプチドであるω-agatoxin IVAがラット局所脳虚血モデルにおいて、神経細胞保護作用を示したという報告によっても支持されている[15]。
【０１０３】
(5) 参考文献
[1] Schanne, F.A.X., Kane, A.B., Young, E.E., Farber, J.L. Calcium dependence of toxic cell death: a final common pathway. Science 206: 700-702 (1979).
[2] Kristian, T., Siesjo, B.K. Calcium in ischemic cell death. Stroke 29: 705-718 (1998).
[3] Graham, S.H., Shiraisi, K., Panter, S.S., Simon, R.P., Faden, A.I. Changes in extracellular amino acid neurotransmitters produced by focal cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 110: 124-130 (1990).
[4] Rothman, S.M., Olney, J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage. Ann. Neurol. 19: 105-111(1986).
[5] Siesjo, B.K., Bengtsson, F. Calcium influxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: A unifying hypothesis. J. Cereb. Blood Flow Metab. 9: 127-140 (1989).
[6] Mayer, M.L., Miller, R.J. Excitatory amino acid receptors, second messengers and regulation of intracellular Ca2+ in mammalian neurons. Trends Pharmacol. Sci. 11: 254-260 (1990).
[7] Osuga, H., Hakim, A.M. Relationship between extracellular glutamate concentration and voltage-sensitive calcium channel function in focal cerebral ischemia in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 16: 629-636 (1996).
[8] Choi, D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: Relationship to specific channel types and role in ischemic damage. Trends Neurosci. 11: 465-469 (1988).
[9] Randall, A.D., Tsien, R.W. Pharmacological dessection of multiple types of Ca2+ channel currents in rat cerebellar granule neurons. J. Neurosci. 15: 2995-3012 (1995).
[10] Turner, T.J., Dunlap, K. Pharmacological characterization of presynaptic calcium channels using subsecond biochemical measurements of synaptosomal neurosecretion. Neuropharmacology 34: 1469-1478 (1995).
[11] Maubecin, V.A., Sanchez, V.N., Rosato Siri, M.D., Cherksey, B.D., Sugimori, K., Llinas, R., Uchitel, O.D. Pharmacological characterization of the voltage-dependent Ca2+ channels present in synaptosomes from rat and chicken central nervous system. J. Neurochem. 64: 2544-2551 (1995).
[12] Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., Cummins, R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20: 84-91 (1989).
[13] Bowersox, S.S., Singh, T., Luther, R.R. Selective blockade of N-type voltage-sensitive calcium channels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res. 747: 343-347 (1997).
[14] Takizawa, S., Matsushima, K., Fujita, H., Nanri, K., Ogawa, S., Shinohara, Y. A selective N-type calcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebral ischemia. J. Cereb. Blood flow Metab. 15: 611-618 (1995).
[15] Asakura, K., Matsuo, Y., Kanemasa, T., Ninomiya, M. P/Q-type Ca2+ channel blocker ω-agatoxin IVA protect against brain injury after focal ischemia in rats. Brain Res. 7760: 140-145 (1997).
【０１０４】
薬理実験例4 ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける梗塞巣縮小効果(II)
上記薬理実験例3と同様にして、本発明化合物の代表例(実施例1の化合物)と、特表平8-508037号公報(WO94/25469, US-5750525-A)に開示された、AMPA受容体に対し親和性を有し無酸素症および低カルシウム血症の際の虚血後の細胞壊死に有効な化合物とを比較した。
以下に、実験方法において異なる点のみ記す。
【０１０５】
(2) 実験方法
2-1) 検体の調製
a) 本発明化合物の代表例(実施例1の化合物)
本発明化合物を生理食塩液に溶解し、10,20mg/kg/hの用量となるように用時調製した。
b) 対照化合物
(特表平8-508037号公報、実施例6)
化学名； {[3,4-dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-1(2H)-quinoxalinyl]methyl}Phosphonic acid [CAS登録番号: 161605-73-8]
一般名； MPQX, ZK200775
対照化合物を生理食塩液に溶解し、3mg/kg/hの用量となるように用時調製した。
【０１０６】
2-4) 中大脳動脈の閉塞
中大脳動脈の閉塞は前記方法に従って行った。ただし、ナイロン栓子を引き抜かず、中大脳動脈を永久に閉塞した。
【０１０７】
2-6) 媒体および検体の投与
a) 本発明化合物
中大脳動脈閉塞から2時間後に媒体あるいは検体(10,20mg/kg/h)の入ったシリンジを静脈内投与用カテーテルに装着し、1時間にインフュージョンする用量の半量(0.31ml)を1分間で静脈内投与した。その後、インフュージョン用シリンジポンプを用いて0.616ml/hの速度で持続的に6時間投与した。投与中および投与終了後2時間は、体温コントロールシステム下で直腸温を37.0℃から38.5℃の範囲内にコントロールした。体温コントロール終了後、動物を飼育用ケージに戻し、飼育室で1日飼育した。
【０１０８】
b) 対照化合物
中大脳動脈閉塞から2時間後に媒体あるいは検体(3mg/kg/h)の入ったシリンジを静脈内投与用カテーテルに装着し、インフュージョン用シリンジポンプを用いて0.616ml/hの速度で持続的に6時間投与した。投与中および投与終了後2時間は、体温コントロールシステム下で直腸温を37.0℃から38.5℃の範囲内にコントロールした。体温コントロール終了後、動物を飼育用ケージに戻し、飼育室で1日飼育した。
【０１０９】
(3) 結果
ナイロン栓子により中大脳動脈を永久閉塞し、閉塞から24時間後に梗塞巣の体積を測定した。
【０１１０】
a) 本発明化合物
コントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積は、307.2±13.3mm3(n=7)であった。中大脳動脈閉塞の2時間後から本発明化合物を10,20mg/kg/hの用量で静脈内投与した結果、大脳皮質の梗塞巣体積はそれぞれ260.7±13.1mm3(n=8)、215.4±21.3mm3(n=7)と用量依存的に縮小し、20mg/kg/h投与群の梗塞巣体積はコントロール群のそれに比べ、統計学的に有意に小さかった(p＞0.01)。本発明化合物の10,20mg/kg/hの用量における梗塞巣の縮小率は、それぞれ15%,30%であった。
結果を下表および図２に示す。
【０１１１】
中大脳動脈閉塞から24時間後の大脳皮質における梗塞巣体積(mm3)
0004233692.tif 000024
【０１１２】
b) 対照化合物
コントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積は、294.9±12.6mm3(n=9)であった。中大脳動脈閉塞から2時間後から対照化合物を3mg/kg/hの用量で静脈内投与したが、大脳皮質の梗塞巣体積は284.9±10.9mm3(n=11)となり、コントロール群と比べ差はなかった。
結果を下表および図３に示す。
【０１１３】
中大脳動脈閉塞から24時間後の大脳皮質における梗塞巣体積(mm3)
0004233692.tif 000025
【０１１４】
上記実験結果から、本発明化合物は対照化合物に対し優れた効果を有することが明らかである。
【０１１５】
薬理実験例5 マウスを用いたホルマリン試験における鎮痛効果(I)
(1) 背景
神経特異的カルシウムチャネルの一つであるN-typeカルシウムチャネルは、低分子ペプチドのSNX-111によって選択的に阻害される。また、鎮痛検定の一つであるホルマリン試験において、SNX-111は脊髄内投与により鎮痛作用を示すことが報告されている[1,2]。
そこで本発明化合物の代表例(実施例1)を静脈内投与したときの鎮痛作用を、マウスを用いたホルマリン試験[3]で検討した。
【０１１６】
(2) 方法
2-1) 実験動物
実験には日本エスエルシー株式会社より購入したddyマウス(雄、4週齢)を使用した。
マウスは4日間の予備飼育(飼育条件、室温23±1℃、湿度55±5%、12時間毎の明暗サイクル)を行った。床敷き(ホワイトフレーク、チャールスリバー株式会社、東京)を敷いたマウス20匹用ポリカーボネイト製ケージに約20匹のグループで収容し、飼育した。実験を行う当日の朝に、実験室(室温23℃、湿度35%)へ移動した。
飼料としてMF(オリエンタル酵母工業、東京)を自由摂取させた。また、水は水道水を自由摂取させた。
【０１１７】
2-2) 被験化合物
本発明化合物の代表例として、実施例1の化合物を被験化合物に使用した。
【０１１８】
2-3) 検体の調整
被験化合物を20.4mg秤量し、2mg/ml(20mg/kg)になるよう5.28%マンニトールを10.2ml加えて溶解した。次に、2mg/mlの溶液を3.8mlとり、5.28%マンニトール3.8mlを加えて1mg/ml(10mg/kg)の溶液を調製した。最後に、1mg/mlの溶液を2.5mlとり、5.28%マンニトール2.5mlを加えて0.5mg/ml(5mg/kg)の溶液を調製した。なお被験化合物は実験当日に秤量し調製した。
【０１１９】
2-4) 試薬の調製
市販の35.0〜38.0%ホルムアルデヒド液を30μl取り、生理食塩水970μlに加えた。これを3%ホルマリンとした。なお、ホルマリンは37%ホルムアルデヒド液であり、使用したホルムアルデヒド液の純度は35.0〜38.0%と表示されているから、今回調製して使用する3%ホルマリンは、正確には2.84〜3.08%ホルマリンになる。
【０１２０】
2-5) 群分け、例数、投与量
本試験の処置群はControl群、被験化合物5mg/kg投与群、同10mg/kg投与群、同20mg/kg投与群の計4群とし、1群5例で実施した。
Control群は5.28%マンニトールを体重10gあたり0.1ml投与した。被験化合物は、5mg/kg群、10mg/kg群、20mg/kg群のそれぞれに対して各濃度(0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml)を体重10gあたり0.1ml投与した。
【０１２１】
2-6) 試験方法
本発明化合物投与各群あるいはコントロール群として5.28%マンニトールを尾静脈から投与し、透明なプラスチック製の観察ケージに入れた。その5分後にマウス左後肢の足底へ3%ホルマリン20μlを皮下投与した。ホルマリンを投与してからマウスが左後肢を舐める(licking)行動の持続時間を5分間測定し、痛みの指標とした。持続時間は秒数で示した。
【０１２２】
2-7) 統計検定法
有意差検定はパラメトリック１元配置分散分析を行った後、Dunnet型多重比較をした［*: 0.01(p＞0.05, **: p＞0.01, vs. Control群］。検定にはSAS 6.12[(株)SASインスティチュートジャパン、東京]を組み込んだ統計解析支援システムを使用した。
【０１２３】
(3) 結果
本発明化合物のホルマリン試験における効果を、左後肢を舐める秒数(licking time)の平均値および標準誤差で以下に示した。（図４参照）
0004233692.tif 000026
【０１２４】
上記結果から明らかなように本発明化合物5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg投与群はいずれも、control群に対して統計学的に有意差を持ってlicking時間を減少した。
神経特異的カルシウムチャネル阻害剤である本発明化合物は、N-typeカルシウムチャネル阻害剤であるSNX-111と同様に、ホルマリン試験において鎮痛作用を示したことから、疼痛の治療・改善剤として有用なことが明らかである。
【０１２５】
(4) 参考文献
[1] Annika B. Malmberg, and Tony L. Yaksh (1994) Voltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Nociceptive Processing: Blockade of N- and P- Type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception. The Journal of Neuroscience 14(8): 4882-4890.
[2] S. Scott Bowersox, Theresa Gadbois, Tejinder Singh, Mark Pettus, Yong-Xiang Wang and Robert R. Luther (1996) Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker, SNX-111, Produces Spinal Antinociception in Rat Models of Acute, Persistent and Neuropathic Pain. The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249.[3] Hunskaar S, Fasmer OB and Hole K (1985) Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics. Journal of Neuroscience Methods 14(1): 69-76.
【０１２６】
薬理実験例6 マウスを用いたホルマリン試験における鎮痛効果(II)
上記薬理実験例5と同様にして、本発明化合物の代表例(実施例1の化合物)と、モルヒネおよびインドメタシンとを比較した。
以下に、実験方法において異なる点のみ記す。
【０１２７】
(2) 実験方法
2-1) 検体の調製
a) 本発明化合物の代表例(実施例1の化合物)
本発明化合物 20.4mgを秤量し、2mg/ml(20mg/kg)になるよう5.28%マンニトールを10.2ml加えて溶解した。次に、2mg/mlの溶液を3.8mlとり、5.28%マンニトール3.8mlを加えて1mg/ml(10mg/kg)の溶液を調製した。最後に、1mg/mlの溶液を2.5mlとり、5.28%マンニトール2.5mlを加えて0.5mg/ml(5mg/kg)の溶液を調製した。被験化合物は実験当日に秤量し調製した。
【０１２８】
b) 対照化合物
b-1) モルヒネ
試薬として購入したモルヒネ17.0mgを秤量し、3mg/ml(30mg/kg)になるよう生理食塩水を5.67ml加えて溶解した。次に、3mg/mlの溶液を1.3mlとり、生理食塩水2.6mlを加えて1mg/ml(10mg/kg)の溶液を調製した。最後に、1mg/mlの溶液を0.9mlとり、生理食塩水2.1mlを加えて0.3mg/ml(3mg/kg)の溶液を調製した。被験化合物は実験当日に秤量し調製した。
【０１２９】
b-2) インドメタシン
試薬として購入したインドメタシン12.9mgを秤量し、1mg/ml(10mg/kg)になるよう0.5%メチルセルロース(MC)を12.9ml加えて懸濁した。次に、1mg/mlの懸濁溶液を0.96mlとり、0.5%MC 2.24mlを加えて0.3mg/ml(3mg/kg)の懸濁溶液を調製した。最後に、0.3mg/mlの懸濁溶液を0.8mlとり、0.5%MC 1.6mlを加えて0.1mg/ml(1mg/kg)の懸濁溶液を調製した。被験化合物は実験当日に秤量し調製した。
【０１３０】
2-5) 群分け、例数、投与量
a) 本発明化合物
本発明化合物の処置群はControl群、本発明化合物 5mg/kg投与群、本発明化合物 10mg/kg投与群、本発明化合物 20mg/kg投与群の計4群とし、1群5例で実施した。
Control群は5.28%マンニトールを体重10gあたり0.1ml尾静脈内投与した。本発明化合物は、5mg/kg群、10mg/kg群、20mg/kg群のそれぞれに対し、本発明化合物各濃度(0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml)を体重10gあたり0.1ml尾静脈内投与した。
【０１３１】
b-1) モルヒネ
モルヒネの処置群はControl群、モルヒネ 3mg/kg投与群、モルヒネ 10mg/kg投与群、モルヒネ 30mg/kg投与群の計4群とし、1群5例で実施した。
Control群は生理食塩水を体重10gあたり0.1ml経口投与した。モルヒネは、3mg/kg群、10mg/kg群、30mg/kg群のそれぞれに対し、モルヒネ各濃度(0.3mg/ml、1mg/ml、3mg/ml)を体重10gあたり0.1ml経口投与した。
【０１３２】
b-2) インドメタシン
インドメタシンの処置群はControl群、インドメタシン 1mg/kg投与群、インドメタシン 3mg/kg投与群、インドメタシン 10mg/kg投与群の計4群とし、1群5例で実施した。
Control群は0.5%MCを体重10gあたり0.1ml経口投与した。インドメタシン、1mg/kg群、3mg/kg群、10mg/kg群のそれぞれに対し、インドメタシン各濃度(0.1mg/ml、0.3mg/ml、1mg/ml)を体重10gあたり0.1ml経口投与した。
【０１３３】
2-6) 試験方法
a) 本発明化合物
本発明化合物各群あるいはコントロール群として5.28%マンニトールを尾静脈から投与し、透明なプラスチック製の観察ケージに入れた。その5分後にマウス左後肢の足底へ3%ホルマリン20μlを皮下投与した。ホルマリンを投与してからマウスが左後肢を舐める(licking)行動の持続時間を5分間測定し、痛みの指標とした。持続時間は秒数で示した。
【０１３４】
b-1) モルヒネ
モルヒネ各群あるいはコントロール群として生理食塩水を経口投与し、透明なプラスチック製の観察ケージに入れた。その30分後にマウス左後肢の足底へ3%ホルマリン20μlを皮下投与した。以下、本発明化合物の試験方法と同じ。
【０１３５】
b-2) インドメタシン
インドメタシン各群あるいはコントロール群として0.5%MCを経口投与し、透明なプラスチック製の観察ケージに入れた。その90分後にマウス左後肢の足底へ3%ホルマリン20μlを皮下投与した。以下、本発明化合物の試験方法と同じ。
【０１３６】
(3) 結果
本発明化合物のホルマリン試験における効果を、左後肢を舐める秒数(licking time)の平均値および標準誤差で以下に示した。
【０１３７】
a) 本発明化合物のホルマリン試験に対する作用（図５参照）
0004233692.tif 000027
【０１３８】
b-1) モルヒネのホルマリン試験に対する作用（図６参照）
0004233692.tif 000028
0004233692.tif 000029
【０１３９】
b-2) インドメタシンホルマリン試験に対する作用（図７参照）
0004233692.tif 000030
【０１４０】
上記実験結果から、インドメタシンには効果が認められず、一方本発明化合物はモルヒネと同様優れた効果を有することが明らかである。
【０１４１】
続いて、本発明における出発原料の製造例を以下に具体的に掲げるが、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル等のアルデヒド誘導体やピペラジン誘導体は、次の文献等に従って合成することができる。
(1) Compt.Rend.,256,702(1963).
(2) Compt.Rend.,256,2632(1963).
(3) Collect.Czech.Chem.Commun.,57,1967(1992).
【０１４２】
【製造例】
製造例１ 1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０１４３】
【化１５】
0004233692.tif 000031
【０１４４】
1-ベンジルピペラジン(8.3g)と2-(4-フルオロフェノキシ)エチルブロミド(10.3g)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、炭酸カリウム(6.51g)を加え、70-80℃にて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物(12.3g)を得た。得られた無色油状物(12.3g)をメタノール(120ml)に溶解し、10%-水酸化パラジウム／カーボンを加え、水素雰囲気下一晩撹拌した。反応液を濾過後、減圧濃縮して、淡黄色油状の標題化合物(7.7g,73%)を得た。
【０１４５】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.55(br,4H)、2.78(t,J=6Hz,2H)、2.92(br-t,J=4.8Hz,4H)、4.07(t,J=6Hz,2H)、6.81-6.88(m,2H)、6.93-7.00(m,2H).
【０１４６】
製造例２ 1-(2-フェノキシエチル)ピペラジンの合成
【０１４７】
【化１６】
0004233692.tif 000032
【０１４８】
ピペラジン(2.15g)と2-フェノキシエチルブロミド(1.00g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、40-60℃にて36時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層に塩化メチレンを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(664mg,65%)を得た。
【０１４９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.56(br,4H)、2.80(t,J=6Hz,2H)、2.92(br-t,J=4.8Hz,4H)、4.12(t,J=6Hz,2H)、6.88-6.98(m,3H)、7.26-7.32(m,2H).
【０１５０】
製造例３ 1-[2-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジンの合成
【０１５１】
【化１７】
0004233692.tif 000033
【０１５２】
1-ホルミルピペラジン(2.8g)と2-(4-フルオロフェノキシ)プロピルクロリド(4.7g)をジメチルホルムアミド(60ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(3.2g)、トリエチルアミン(4.4ml)を加え、50-70℃にて一晩撹拌した。水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル）で精製した。得られた黄色油状物(12.3g)をメタノール(20ml)に溶解し、5N-水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、還流条件下、一時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、水、酢酸エチルを加え有機層を分配後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(2.2g,38%)を得た。
【０１５３】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.93(quintet,7.2Hz,2H)、2.41(br,4H)、2.47(t,J=7.2Hz,2H)、2.87(br-t,J=5.0Hz,4H)、3.94(t,J=7.2Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.90-6.97(m,2H).
【０１５４】
製造例４ 1-(4-フェノキシブチル)ピペラジンの合成
【０１５５】
【化１８】
0004233692.tif 000034
【０１５６】
tert-ブチル-1-ピペラジン・カルボキシレート(1.0g)と4-フェノキシブチルクロリド(991mg)をアセトニトリル(50ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.5ml)とヨウ化ナトリウム(160mg)を加え、50-70℃にて一昼夜撹拌した。濃縮後、水、酢酸エチルを加えて有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状物(222mg)を得た。この無色油状物(222mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加えて有機層を分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、淡黄色油状の標題化合物(190mg,15%)を得た。
【０１５７】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.63-1.72(m,2H)、1.76-1.86(m,2H)、2.38-2.43(m,2H)、2.43-2.52(br,4H)、2.92-2.98(m,4H)、3.96-4.00(m,2H)、6.87-6.96(m,3H)、7.25-7.30(m,2H).
【０１５８】
さらに製造例１〜４に従って、以下の化合物を合成した。
製造例５ 1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジン
【０１５９】
【化１９】
0004233692.tif 000035
【０１６０】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.70-1.82(m,3H)、2.78-2.88(m,4H)、2.90-3.00(m,6H)、4.03(t,J=6Hz)、6.81-6.87(m,2H)、6.93-7.00(m,2H).
【０１６１】
製造例６ 1-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０１６２】
【化２０】
0004233692.tif 000036
【０１６３】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.35(br-s,4H)、2.62(t,J=5.8Hz,2H)、2.65-2.75(m,4H)、4.00(t,J=5.8Hz,2H)、6.76(d,J=9.2Hz,2H)、7.95(d,J=9.2Hz,2H).
【０１６４】
同様にして1-[4-(フェノキシ)ブチル]ピペラジンも得た。
【０１６５】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【０１６６】
【実施例】
実施例１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０１６７】
【化２１】
0004233692.tif 000037
【０１６８】
2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(100mg)、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(104mg)と酢酸(0.13ml)をジクロロメタン(8.0ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(196mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加え有機層を分配し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(168mg,86%)を得た。この遊離体(168mg)のメタノール溶液に、室温にて4N-塩酸酢酸エチル溶液を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩(190mg)を得た。
【０１６９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.46-2.62(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).
【０１７０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.22-1.34(m,1H)、1.58-1.62(m,1H)、2.06-2.30(m,3H)、3.00-3.25(m,2H)、3.30-3.80(m,10H)、4.36(br-s,2H)、6.98-7.07(m,2H)、7.11-7.20(m,2H)、7.32-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H).
ESI-Mass； 424(MH+)
【０１７１】
実施例２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジンの合成
【０１７２】
【化２２】
0004233692.tif 000038
【０１７３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(100mg)と1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン(111mg)から、無色油状の標題化合物を得た(196mg,99%)。この遊離体(194mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(196mg)を得た。
【０１７４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.84-2.00(m,3H)、2.07-2.18(m,2H)、2.23-2.55(m,13H)、3.92-3.99(m,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).
【０１７５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.22-1.34(m,1H)、1.56-1.72(m,1H)、2.06-2.28(m,5H)、3.00-3.95(m,12H)、4.00-4.10(m,2H)、6.92-7.01(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.33-7.42(m,1H)、7.42-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 438(MH+)
【０１７６】
実施例３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジンの合成
【０１７７】
【化２３】
0004233692.tif 000039
【０１７８】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(100mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジン(111mg)から、無色油状の標題化合物を得た(166mg,82%)。この遊離体(166mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(169mg)を得た。
【０１７９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.46-1.57(m,1H)、1.70-1.77(m,2H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.33-2.45(m,2H)、2.53-2.57(m,4H)、2.74-2.81(m,4H)、2.92(t,J=6.2Hz,2H)、4.00(t,J=6.2Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-7.00(m,2H)、7.26-7.33(m,1H)、7.33-7.40(m,4H).
【０１８０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.22(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.06-2.28(m,5H)、3.00-3.20(m,2H)、3.20-3.70(m,8H)、3.70-3.96(m,2H)、4.30-4.40(m,2H)、6.98-7.05(m,2H)、7.11-7.20(m,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H).
ESI-Mass； 438(MH+)
【０１８１】
実施例４ 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ホモピペラジンの合成
【０１８２】
【化２４】
0004233692.tif 000040
【０１８３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-4-オキソ-2-フェニルブチロニトリル(70mg)と1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ホモピペラジン(83mg)から、無色油状の標題化合物を得た(85mg,57%)。この遊離体(85mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(88mg)を得た。
【０１８４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.70-1.77(m,2H)、1.99-2.15(m,3H)、2.30-2.37(m,1H)、2.45-2.90(m,9H)、2.90(t,J=6.2Hz,2H)、3.99(t,J=6.2Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.28-7.33(m,1H)、7.33-7.40(m,4H).
【０１８５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.13(d,J=6.6Hz,3H)、1.26(m,1H)、2.10-2.34(m,3H)、2.51-2.25(m,2H)、3.00-3.45(m,6H)、3.45-3.67(m,3H)、3.67-3.39(m,2H)、4.30-4.43(m,2H)、7.00-7.07(m,2H)、7.12-7.20(m,2H)、7.36-7.44(m,1H)、7.44-7.51(m,4H).
ESI-Mass； 424(MH+)
【０１８６】
実施例５ 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジンの合成
【０１８７】
【化２５】
0004233692.tif 000041
【０１８８】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-4-オキソ-2-フェニルブチロニトリル(70mg)と1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン(83mg)から、無色油状の標題化合物を得た(95mg,64%)。この遊離体(94mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(97mg)を得た。
【０１８９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.88-2.16(m,5H)、2.30-2.57(m,12H)、3.92-4.00(m,2H)、6.78-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.36-7.40(m,4H).
【０１９０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.13(d,J=6.6Hz,3H)、2.10-2.28(m,4H)、2.57-2.70(m,2H)、3.00-3.90(m,11H)、4.00-4.10(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.37-7.44(m,1H)、7.46-7.50(m,4H).
ESI-Mass； 424(MH+)
【０１９１】
実施例６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(4-フェノキシブチル)ピペラジンの合成
【０１９２】
【化２６】
0004233692.tif 000042
【０１９３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(70mg)と1-(4-フェノキシプロピル)ピペラジン(76mg)から、無色油状の標題化合物を得た(135mg,96%)。この遊離体(135mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(140mg)を得た。
【０１９４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.17(m,2H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.24-1.28(m,1H)、1.50-1.58(m,1H)、1.61-1.69(m,1H)、1.73-1.82(m,2H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.4Hz,1H)、2.05-2.18(m,2H)、2.20-2.50(m,11H)、3.96(t,J=6.4Hz,2H)、6.88(d,J=7.2Hz,2H)、6.92(t,J=7.2Hz,1H)、7.23-7.40(m,3H)、7.44-7.49(m,4H).
【０１９５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.55-1.95(m,4H)、2.00-2.30(m,3H)、2.95-3.25(m,4H)、3.25-3.85(m,9H)、3.98(t,J=6Hz,2H)、6.85-6.97(m,3H)、7.28(br-t,J=8Hz,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.40-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 434(MH+)
【０１９６】
実施例７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-フェノキシエチル)ピペラジンの合成
【０１９７】
【化２７】
0004233692.tif 000043
【０１９８】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(429mg)と1-(2-フェノキシエチル)ピペラジン(644mg)から、無色油状の標題化合物を得た(520mg,64%)。この遊離体(510mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(600mg)を得た。
【０１９９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.6Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.70(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.08(t,J=5.8Hz,2H)、6.88-6.95(m,3H)、7.24-7.30(m,3H)、7.32-7.38(m,4H).
【０２００】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.55-1.65(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、2.90-3.65(m,12H)、4.20-4.40(m,2H)、6.69-6.99(m,3H)、7.29-7.33(m,2H)、7.36-7.40(m,1H)、7.41-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 406(MH+)
【０２０１】
実施例８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２０２】
【化２８】
0004233692.tif 000044
【０２０３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(800mg)と1-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン(1.40g)から、黄色油状の標題化合物を得た(1.19g,71%)。この遊離体(225mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(255mg)を得た。
【０２０４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.4Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.45-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=5.0,13.0Hz,1H)、2.08-2.20(m,2H)、2.28(br-t,J=7.5Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.62(m,4H)、2.82(t,J=5.8Hz,2H)、4.17(t,J=5.8Hz,2H)、6.94-6.96(m,2H)、7.26-7.31(m,1H)、7.36-7.37(m,4H)、8.18-8.20(m,2H).
【０２０５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.56-1.70(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.45-4.60(m,2H)、7.18-7.24(m,2H)、7.34-7.41(m,1H)、7.43-7.49(m,4H)、8.22-8.28(m,2H).
ESI-Mass； 451(MH+)
【０２０６】
実施例９ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２０７】
【化２９】
0004233692.tif 000045
【０２０８】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(4-メチルフェニル)ペンタンニトリル(334mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(360mg)から、無色油状の標題化合物を得た(376mg,59%)。この遊離体(42mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(49mg)を得た。
【０２０９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.17(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.85(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.03-2.16(m,2H)、2.27(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.34(s,3H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,2H)、7.23(d,J=8.4Hz,2H).
【０２１０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.01(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.52-1.65(m,1H)、1.86-1.96(m,1H)、2.06-2.17(m,2H)、2.20(s,3H)、2.90-3.00(m,1H)、3.04-3.13(m,1H)、3.22-3.48(m,10H)、4.18(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.18(d,J=8.2Hz,2H)、7.23(d,J=8.2Hz,2H).
ESI-Mass； 438(MH+)
【０２１１】
実施例１０ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-クロロフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２１２】
【化３０】
0004233692.tif 000046
【０２１３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(4-クロロフェニル)ペンタンニトリル(496mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(490mg)から、無色油状の標題化合物を得た(599mg,63%)。この遊離体(46mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(53mg)を得た。
【０２１４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.13-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.84(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.03-2.19(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.64(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30(d,J=8.6Hz,2H)、7.34(d,J=8.6Hz,2H).
【０２１５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.30(m,1H)、1.54-1.67(m,1H)、1.87-1.96(m,1H)、2.06-2.20(m,2H)、2.95-3.05(m,1H)、3.08-3.17(m,1H)、3.32-3.58(m,10H)、4.20(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30(d,J=8.8Hz,2H)、7.36(d,J=8.8Hz,2H).
ESI-Mass； 458(MH+)
【０２１６】
実施例１１ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２１７】
【化３１】
0004233692.tif 000047
【０２１８】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(4-メトキシフェニル)ペンタンニトリル(345mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(350mg)から、無色油状の標題化合物を得た(404mg,63%)。この遊離体(59mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(68mg)を得た。
【０２１９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.07-1.19(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.77-1.87(m,1H)、2.03-2.15(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.81(s,3H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.88(d,J=9.0Hz,2H)、6.93-6.97(m,2H)、7.26(d,J=9.0Hz,2H).
【０２２０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.00(d,J=6.6Hz,3H)、1.21-1.35(m,1H)、1.54-1.68(m,1H)、1.83-1.96(m,1H)、2.02-2.19(m,2H)、2.97-3.09(m,1H)、3.12-3.21(m,1H)、3.35-3.67(m,10H)、3.70(s,3H)、4.23(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.90-6.99(m,3H)、7.27(d,J=8.8Hz,2H).
ESI-Mass； 454(MH+)
【０２２１】
実施例１２ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-カルボメトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２２２】
【化３２】
0004233692.tif 000048
【０２２３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(4-カルボメトキシフェニル)ペンタンニトリル(59mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(53mg)から、無色油状の標題化合物を得た(74mg,71%)。この遊離体(10mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(11mg)を得た。
【０２２４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.13(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.91(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.09-2.24(m,2H)、2.27(t,J=7.1Hz,2H)、2.27-2.46(m,4H)、2.46-2.70(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.93  (s,3H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.46(d,J=8.2Hz,2H)、8.04(d,J=8.2Hz,2H).
【０２２５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)、1.18-1.29(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、1.94-2.04(m,1H)、2.12-2.25(m,2H)、2.99-3.10(m,1H)、3.11-3.22(m,1H)、3.35-3.68(m,10H)、3.80(s,3H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.94(d,J=8.4Hz,2H).
ESI-Mass； 482(MH+)
【０２２６】
実施例１３ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２２７】
【化３３】
0004233692.tif 000049
【０２２８】
実施例１２で得た1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(4-カルボメトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(64mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(3mg)を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、1N-塩酸(1ml)加え、室温で10分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(57mg,95%)を得た。この遊離体(27mg)のメタノール溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩(31mg)を得た。
【０２２９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.87(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.07-2.20(m,2H)、2.27(t,J=7.1Hz,2H)、2.29-2.44(m,4H)、2.46-2.61(m,4H)、2.76(t,J=5.8Hz,2H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、4.69(s,2H)、4.70-4.72(m,1H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.33-7.40(br-s,4H).
【０２３０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.60(d,J=6.6Hz,3H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.31(m,1H)、1.53-1.68(m,1H)、1.89-1.99(m,1H)、2.09-2.20(m,2H)、2.93-3.02(m,1H)、3.06-3.15(m,1H)、3.24-3.54(m,10H)、4.19(t,J=4.9Hz,2H)、4.51(s,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.34(d,J=8.8Hz,2H).
ESI-Mass； 454(MH+)
【０２３１】
実施例１４ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２３２】
【化３４】
0004233692.tif 000050
【０２３３】
実施例１３で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(30mg)に、DMSO(0.5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)とスルファトリオキシドピリジン(31mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水とエーテルを加え、有機層を分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をエタノール(2ml)に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩(7mg)と酢酸ナトリウム(9mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、無色油状の標題化合物(23mg,74%)を得た。この遊離体(8mg)のメタノール溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩(9mg)を得た。
【０２３４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.31(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、1.92(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.04-2.20(m,2H)、2.38-2.45(m,2H)、2.48-2.66(m,4H)、2.66-2.82(m,4H)、2.85(t,J=5.8Hz,2H)、4.08(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.84(m,2H)、6.92-6.97(m,2H)、7.37(d,J=8.4Hz,2H)、7.50(d,J=8.4Hz,2H)、8.06(s,1H).
【０２３５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.31(m,1H)、1.53-1.68(m,1H)、1.90-2.00(m,1H)、2.10-2.23(m,2H)、2.91-3.01(m,1H)、3.04-3.14(m,1H)、3.22-3.46(m,10H)、4.18(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.40(d,J=8.2Hz,2H)、7.56(d,J=8.2Hz,2H)、8.13(s,1H).
ESI-Mass； 467(MH+)
【０２３６】
実施例１５ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-シアノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２３７】
【化３５】
0004233692.tif 000051
【０２３８】
実施例１４で得た1-[(4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシイミノメチルフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(15mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に、カルボニルジイミダゾール(26mg)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、無色油状の標題化合物(9mg,63%)を得た。この遊離体(9mg)のメタノール溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩(10mg)を得た。
【０２３９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、0.96-1.10(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.07-2.25(m,2H)、2.30(t,J=7.0Hz,2H)、2.32-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.05(t,J=5.8Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.52(d,J=8.6Hz,2H)、7.69(d,J=8.6Hz,2H).
【０２４０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)、1.11-1.26(m,1H)、1.54-1.69(m,1H)、1.93-2.03(m,1H)、2.10-2.24(m,2H)、2.98-3.08(m,1H)、3.09-3.20(m,1H)、3.31-3.60(m,10H)、4.21(t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.51(d,J=8.4Hz,2H)、7.72(d,J=8.4Hz,2H).
ESI-Mass； 449(MH+)
【０２４１】
実施例１６ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２４２】
【化３６】
0004233692.tif 000052
【０２４３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(4-ニトロフェニル)ペンタンニトリル(219mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(210mg)から、無色油状の標題化合物を得た(356mg,90%)。この遊離体(44mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(50mg)を得た。
【０２４４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、0.96-1.10(m,1H)、1.24(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.92(dt,J=4.4,12.5Hz,1H)、2.11-2.26(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.44(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.58(d,J=9.0Hz,2H)、8.25(d,J=9.0Hz,2H).
【０２４５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.05(d,J=6.6Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.57-1.72(m,1H)、1.96-2.06(m,1H)、2.17-2.28(m,2H)、3.03-3.12(m,1H)、3.13-3.24(m,1H)、3.35-3.65(m,10H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.82-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.58(d,J=8.8Hz,2H)、8.18(d,J=8.8Hz,2H).
ESI-Mass； 469(MH+)
【０２４６】
実施例１７ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アミノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２４７】
【化３７】
0004233692.tif 000053
【０２４８】
実施例１６で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(312mg)の酢酸エチル(5ml)溶液に10%-パラジウム／カーボン(10mg)を加え、水素気流下、5時間室温で撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(87mg,30%)を得た。この遊離体(26mg)のメタノール溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩(32mg)を得た。
【０２４９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.16(d,J=6.8Hz,3H)、1.47-1.61(m,1H)、1.77-1.85(m,2H)、1.99-2.14(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.46-2.67(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.68(br-s,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.66(d,J=8.4Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.11(d,J=8.4Hz,2H).
【０２５０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.02(d,J=6.6Hz,3H)、1.19-1.31(m,1H)、1.56-1.69(m,1H)、1.93-2.04(m,1H)、2.09-2.23(m,2H)、3.04-3.14(m,1H)、3.15-3.24(m,1H)、3.39-3.72(m,10H)、4.24(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.87(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.35(d,J=8.6Hz,2H)、7.48(d,J=8.6Hz,2H).
ESI-Mass； 439(MH+)
【０２５１】
実施例１８ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アセトアミドフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２５２】
【化３８】
0004233692.tif 000054
【０２５３】
実施例１７で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アミノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(15mg)のピリジン(2ml)溶液に、無水酢酸(1ml)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／アセトン系)で精製して、無色油状の標題化合物(15mg,91%)を得た。この遊離体(15mg)のメタノール溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩(17mg)を得た。
【０２５４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.22(m,1H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1H)、1.87(dt,J=4.0,12.8Hz,1H)、2.03-2.17(m,2H)、2.19(s,3H)、2.35(t,J=7.1Hz,2H)、2.38-2.54(m,4H)、2.55-2.75(m,4H)、2.81(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.29(br-s,1H)、7.31(d,J=8.4Hz,2H)、7.52(d,J=8.4Hz,2H).
【０２５５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.61(d,J=6.6Hz,3H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.54-1.69(m,1H)、1.86-1.99(m,1H)、2.03(s,3H)、2.05-2.22(m,2H)、2.96-3.06(m,1H)、3.08-3.20(m,1H)、3.33-3.59(m,10H)、4.21(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.88(m,2H)、6.94-7.00(m,2H)、7.33(d,J=9.0Hz,2H)、7.36(d,J=9.0Hz,2H).
ESI-Mass； 481(MH+)
【０２５６】
実施例１９ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ジメチルアミノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２５７】
【化３９】
0004233692.tif 000055
【０２５８】
実施例１７で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-アミノフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(21mg)の酢酸(2ml)溶液に、パラホルムアルデヒド(30mg)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて有機層を分配した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(12mg,56%)を得た。この遊離体(12mg)のメタノール溶液に、室温にて4N-塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の塩酸塩(14mg)を得た。
【０２５９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.8Hz,3H)、1.16(d,J=6.8Hz,3H)、1.17-1.24(m,1H)、1.49-1.62(m,1H)、1.82(dt,J=4.0,12.8Hz,1H)、1.99-2.14(m,2H)、2.28(t,J=7.1Hz,2H)、2.30-2.47(m,4H)、2.47-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、2.95(s,6H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.68(d,J=9.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.19(d,J=9.0Hz,2H).
【０２６０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,D2O)； δ(ppm) 0.59(d,J=6.6Hz,3H)、1.03(d,J=6.6Hz,3H)、1.17-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、1.94-2.05(m,1H)、2.10-2.25(m,2H)、3.01-3.22(m,2H)、3.17(s,3H)、3.34-3.60(m,10H)、4.22(br-t,J=4.9Hz,2H)、6.83-6.88(m,2H)、6.94-6.99(m,2H)、7.55(br-s,4H).
ESI-Mass； 467(MH+)
【０２６１】
実施例２０ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２６２】
【化４０】
0004233692.tif 000056
【０２６３】
実施例１と同様にして、2-チオフェンアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(2-チエニル)ペンタンニトリル(300mg)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(305mg)から、黄色油状の標題化合物を得た(293mg,50%)。この遊離体(293mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(220mg)を得た。
【０２６４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.90(d,J=6.8Hz,3H)、1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.23-1.38(m,1H)、1.57-1.70(m,1H)、1.77(dt,J=4.0Hz,12.0Hz,2H)、2.00-2.10(m,1H)、2.11-2.20(m,1H)、2.26-2.35(m,2H)、2.35-2.49(m,4H)、2.49-2.66(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,3H)、7.11(dd,J=1.2Hz,3.6Hz,1H)、7.24-7.27(m,1H).
【０２６５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.80(d,J=6.8Hz,3H)、1.07(d,J=6.8Hz,3H)、1.40-1.55(m,1H)、1.66-1.82(m,1H)、1.87-1.99(m,1H)、2.06-2.30(m,2H)、3.00-4.0(m,12H)、4.34(br-s,2H)、6.98-7.08(m,3H)、7.10-7.18(m,3H)、7.57(dd,J=1.2Hz,4.8Hz,1H).
ESI-Mass； 430(MH+)
【０２６６】
実施例２１ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3-ピリジル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２６７】
【化４１】
0004233692.tif 000057
【０２６８】
実施例１と同様にして、3-ピリジルアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(3-ピリジル)ペンタンニトリル(300mg)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(311mg)から、無色油状の標題化合物を得た(325mg,54%)。この遊離体(325mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(300mg)を得た。
【０２６９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.81(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.52-1.65(m,1H)、1.89-1.99(m,1H)、2.10-2.24(m,2H)、2.25-2.32(m,2H)、2.32-2.46(m,4H)、2.46-2.64(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.30-7.36(m,1H)、7.70-7.75(m,1H)、8.55-8.59(m,1H)、8.63-8.67(m,1H).
【０２７０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.69(d,J=6.86Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.22-1.39(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、2.17-2.40(m,3H)、2.95-3.85(m,12H)、4.31-4.42(m,2H)、6.97-7.06(m,2H)、7.09-7.18(m,2H)、7.84-7.92(m,1H)、8.28-8.36(m,1H)、8.78-8.88(m,2H).
ESI-Mass； 425(MH+)
【０２７１】
実施例２２ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(2-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２７２】
【化４２】
0004233692.tif 000058
【０２７３】
実施例１と同様にして、2-フルオロフェニルアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(2-フルオロフェニル)ペンタンニトリル(290mg)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(278mg)から、無色油状の標題化合物を得た(67mg,12%)。この遊離体(67mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(60mg)を得た。
【０２７４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.80(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.51-1.64(m,1H)、2.02-2.13(m,1H)、2.15-2.66(m,12H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、6.99-7.06(m,1H)、7.12-7.18(m,1H)、7.26-7.34(m,1H)7.55-7.62(m,1H).
【０２７５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.73(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.39(m,1H)、1.57-1.73(m,1H)、2.08-2.20(m,2H)、2.30-2.42(m,1H)、3.30-3.75(m,12H)、4.29(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.24-7.32(m,2H)、7.42-7.53(m,2H).
ESI-Mass； 424(MH+)
【０２７６】
実施例２３ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２７７】
【化４３】
0004233692.tif 000059
【０２７８】
実施例１と同様にして、3-フルオロフェニルアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(3-フルオロフェニル)ペンタンニトリル(300mg)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(289mg)から、無色油状の標題化合物を得た(258mg,45%)。この遊離体(258mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(80mg)を得た。
【０２７９】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.85(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.03-2.20(m,2H)、2.22-2.31(m,2H)、2.31-2.46(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.92-7.04(m,3H)、7.05-7.10(m,1H)、7.16-7.20(m,1H)、7.30-7.37(m,1H).
【０２８０】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.52-1.68(m,1H)、2.0-2.27(m,3H)、3.30-3.75(m,12H)、4.28(br-s,2H)、6.96-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.17-7.24(m,1H)、7.24-7.32(m,2H)、7.46-7.53(m,1H).
ESI-Mass； 424(MH+)
【０２８１】
実施例２４ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(4-フルオロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２８２】
【化４４】
0004233692.tif 000060
【０２８３】
実施例１と同様にして、4-フルオロフェニルアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(4-フルオロフェニル)ペンタンニトリル(242mg)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(233mg)から、無色油状の標題化合物を得た(78mg,17%)。この遊離体(78mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(62mg)を得た。
【０２８４】
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.62(m,1H)、1.80-1.89(m,1H)、2.02-2.19(m,2H)、2.23-2.31(m,2H)、2.31-2.46(m,4H)、2.46-2.66(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.02-7.09(m,2H)、7.31-7.37(m,2H).
【０２８５】
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.50-1.67(m,1H)、2.00-2.22(m,3H)、2.95-3.80(m,12H)、4.30(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.24-7.31(m,2H)、7.43-7.49(m,2H).
ESI-Mass； 424(MH+)
【０２８６】
実施例２５ 1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２８７】
【化４５】
0004233692.tif 000061
【０２８８】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-4-オキソ-2-フェニルブチロニトリル(0.12g)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.12g)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.17g,78%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.95-2.16(m,3H)、2.32-2.48(m,6H)、2.48-2.62(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.26-7.34(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０２８９】
上記遊離体(0.17g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.18g)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、2.18-2.26(m,1H)、2.54-2.68(m,2H)、3.40-3.80(m,12H)、4.32(br-s,2H)、6.96-7.03(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.34-7.42(m,1H)、7.42-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 410(MH+)
【０２９０】
実施例２６ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２９１】
【化４６】
0004233692.tif 000062
【０２９２】
実施例１と同様にして、2-メチル-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.22g)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.24g)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.35g,83%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.33-1.45(m,1H)、1.60-1.70(m,1H)、1.72(s,3H)、1.91-2.00(m,2H)、2.30(t,J=6.8Hz,3H)、2.41(br-s,4H)、2.57(br-s,4H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.35-7.45(m,4H).
【０２９３】
上記遊離体(0.35g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.37g)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.48-1.50(m,1H)、1.68(s,3H)、1.72-1.86(m,1H)、1.95-2.05(m,2H)、3.04-3.18(m,1H)、3.20-3.80(m,11H)、4.33(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.18(m,2H)、7.33-7.37(m,1H)、7.40-7.51(m,4H).
ESI-Mass； 396(MH+)
【０２９４】
実施例２７ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘプチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２９５】
【化４７】
0004233692.tif 000063
【０２９６】
実施例１と同様にして、5-オキソ-2-フェニル-2-プロピルペンタンニトリル(0.22g)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.24g)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.35g,83%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.87(t,J=7.2Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.22-1.33(m,1H)、1.42-1.54(m,1H)、1.60-1.72(m,1H)、1.80-2.05(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０２９７】
上記遊離体(0.35g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.37g)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.82(t,J=7.2Hz,3H)、0.92-1.05(m,1H)、1.24-1.37(m,1H)、1.37-1.50(m,1H)、1.70-1.85(m,1H)、1.85-1.98(m,2H)、1.98-2.10(m,2H)、3.00-3.18(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.33(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H).
ESI-Mass； 424(MH+)
【０２９８】
実施例２８ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０２９９】
【化４８】
0004233692.tif 000064
【０３００】
実施例１と同様にして、5-オキソ-2-エチル-2-フェニルペンタンニトリル(0.13g)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.13g)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.20g,83%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.90(t,J=7.2Hz,3H)、1.23-1.34(m,1H)、1.59-1.71(m,1H)、1.88-2.09(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０３０１】
上記遊離体塩基(0.20g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.14g)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.77(t,J=7.2Hz,3H)、1.38-1.52(m,1H)、1.70-1.84(m,1H)、1.90-2.10(m,4H)、3.00-3.24(m,2H)、3.24-3.80(m,10H)、4.35(br-s,2H)、6.98-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.32-7.38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H).
ESI-Mass； 410(MH+)
【０３０２】
実施例２９ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)オクチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３０３】
【化４９】
0004233692.tif 000065
【０３０４】
実施例１と同様にして、2-ブチル-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.16g)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.14g)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.22g,81%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.84(t,J=7.2Hz,3H)、1.03-1.14(m,1H)、1.20-1.36(m,3H)、1.37-1.50(m,1H)、1.58-1.62(m,1H)、1.83-2.06(m,4H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.41(m,4H).
【０３０５】
上記遊離体(0.22g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.22g)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.78(t,J=7.2Hz,3H)、0.88-1.00(m,1H)、1.17-1.34(m,3H)、1.35-1.49(m,1H)、1.70-1.83(m,1H)、1.90-2.08(m,4H)、2.98-3.20(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.32(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.40-7.47(m,4H).
ESI-Mass； 438(MH+)
【０３０６】
実施例３０ 1-[(4-シアノ-6-メチル-4-フェニル)ヘプチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３０７】
【化５０】
0004233692.tif 000066
【０３０８】
実施例１と同様にして、2-(2-メチルプロピル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.15g)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.14g)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.23g,85%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3H)、0.87-0.94(m,1H)、0.98(d,J=6.4Hz,3H)、1.14-1.30(m,1H)、1.55-1.72(m,2H)、1.84-2.05(m,3H)、2.26(t,J=7.2Hz,2H)、2.38(br-s,4H)、2.56(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.43(m,4H).
【０３０９】
上記遊離体(0.23g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.21g)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.62(d,J=6.4Hz,3H)、0.90(d,J=6.4Hz,3H)、1.33-1.48(m,2H)、1.33-2.10(m,5H)、2.97-3.18(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、4.38(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.37(m,1H)、7.40-7.50(m,4H).
ESI-Mass； 438(MH+)
【０３１０】
実施例３１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３１１】
【化５１】
0004233692.tif 000067
【０３１２】
実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(300mg)、2-フルオロフェノール(408mg)、トリフェニルホスフィン(263mg)と40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(480mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(100mg,26%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.61(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.66(m,4H)、2.82(t,J=6.0Hz,2H)、4.15(t,J=6.0Hz,2H)、6.86-6.92(m,1H)、6.92-6.98(m,1H)、7.01-7.09(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
【０３１３】
上記遊離体(100mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(117mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.54-1.68(m,1H)、2.03-2.28(m,3H)、2.90-3.70(m,12H)、4.30-4.44(m,2H)、6.95-7.03(m,1H)、7.12-7.27(m,3H)、7.33-7.40(m,1H)、7.41-7.49(m,4H).
ESI-Mass； 424(MH+)
【０３１４】
実施例３２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３１５】
【化５２】
0004233692.tif 000068
【０３１６】
実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(300mg)、3-フルオロフェノール(408mg)、トリフェニルホスフィン(263mg)と40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(480mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(204mg,53%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.58-6.70(m,3H)、7.17-7.23(m,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
【０３１７】
上記遊離体(204mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(234mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.12(d,J=6.4Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.52-1.68(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、3.00-3.70(m,12H)、4.20-4.40(m,2H)、6.78-6.90(m,3H)、7.30-7.39(m,2H)、7.42-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 424(MH+)
【０３１８】
実施例３３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]ピペラジンの合成
33-1) 1-[5-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]ピペラジン
【０３１９】
【化５３】
0004233692.tif 000069
【０３２０】
製造例4と同様にして、t-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート(1.07g)と4-フルオロフェノキシペンチルヨーダイド(1.61g)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(1.94g,92%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.50-1.90(m,10H)、2.34-2.50(m,4H)、2.90-2.96(m,2H)、3.88-3.96(m,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H).
【０３２１】
33-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)ペンチル]ピペラジン
【０３２２】
【化５４】
0004233692.tif 000070
【０３２３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(92mg)と1-[3-(4-フルオロフェニル)ペンチル]ピペラジン(114mg)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(177mg,89%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.40-1.90(m,10H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.50(m,10H)、3.85-3.40(m,2H)、6.75-6.85(m,2H)、6.90-7.00(m,2H)、7.25-7.40(m,5H).
【０３２４】
上記遊離体(175mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(160mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.6Hz,3H)、1.09(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.40-1.60(m,2H)、1.60-1.80(m,6H)、2.00-2.25(m,2H)、3.00-3.20(m,2H)、3.20-3.80(m,10H)、3.90-4.00(m,2H)、6.86-6.96(m,2H)、7.00-7.11(m,2H)、7.30-7.46(m,5H).
ESI-Mass； 466(MH+)
【０３２５】
実施例３４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘプチル]-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３２６】
【化５５】
0004233692.tif 000071
【０３２７】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルヘキサンニトリル(928mg)と1-[3-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン(104mg)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(54mg,2.9%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.4Hz,3H)、0.90-1.00(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.32-1.42(m,1H)、1.45-1.52(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.27(m,2H)、2.30-2.50(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.90-7.00(m,2H)、7.28-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,4H).
【０３２８】
上記遊離体(54mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(40mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.4Hz,3H)、0.83(m,1H)、1.13(d,J=6.4,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.75(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、2.95-3.10(m,1H)、3.30-3.80(m,4H)、4.34(m,2H)、6.95-7.05(m,2H)、7.10-7.20(m,2H)、7.30-7.40(m,2H)、7.40-7.50(m,4H).
ESI-Mass； 438(MH+)
【０３２９】
実施例３５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3,4-ジフルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３３０】
【化５６】
0004233692.tif 000072
【０３３１】
実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(300mg)、3,4-ジフルオロフェノール(360mg)、トリフェニルホスフィン(290mg)と40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(440mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(96mg,24%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.6Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.62(m,4H)、2.76(t,J=5.8Hz,2H)、4.01(t,J=5.8Hz,2H)、6.55-6.60(m,1H)、6.68-6.74(m,1H)、7.00-7.07(m,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
【０３３２】
上記遊離体(96mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(110mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.17-1.33(m,1H)、1.54-1.70(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.25-4.40(m,2H)、6.81-6.87(m,1H)、7.12-7.20(m,1H)、7.34-7.42(m,2H)、7.42-7.49(m,4H).
ESI-Mass； 422(MH+)
【０３３３】
実施例３６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
36-1) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン
【０３３４】
【化５７】
0004233692.tif 000073
【０３３５】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(1.00g)と1-ピペラジンエタノール(1.21g)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(1.06g,75%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.63(m,1H)、1.88(dt,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.08-2.19(m,2H)、2.22-2.30(m,2H)、2.30-2.41(m,4H)、2.41-2.55(m,4H)、2.52(t,J=5.8Hz,2H)、3.57(t,J=5.8Hz,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.39(m,4H).
ESI-Mass； 330(MH+)
【０３３６】
36-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-クロロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０３３７】
【化５８】
0004233692.tif 000074
【０３３８】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(500mg)、4-クロロフェノール(390mg)とトリフェニルホスフィン(796mg)をテトラヒドロフラン(15.0ml)に溶解し、40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(529mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を加え、室温にてそのまま一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体(47mg,7%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.50-2.62(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.84(m,2H)、7.19-7.23(m,2H)、7.25-7.31(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
【０３３９】
上記遊離体(47mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(54mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.45(m,1H)、1.59-1.72(m,1H)、2.08-2.25(m,3H)、3.00-4.35(m,12H)、4.38-4.49(m,2H)、7.07-7.34(m,2H)、7.34-7.40(m,3H)、7.42-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 440(MH+)
【０３４０】
実施例３７ 1-{[4-シアノ-5-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)ヘキシル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３４１】
【化５９】
0004233692.tif 000075
【０３４２】
実施例１と同様にして、3,4-ジクロルフェニルアセトニトリルから合成した2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-(3,4-ジクロルフェニル)ペンタンニトリル(330mg)と、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(312mg)から、無色油状の標題化合物を得た(390mg,68%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.8Hz,3H)、1.02-1.15(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.65(m,1H)、1.78-89(m,1H)、2.02-2.20(m,2H)、2.22-2.48(m,6H)、2.48-2.66(m,4H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.23(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H)、7.43-7.48(m,2H).
【０３４３】
上記遊離体(390mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(348mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.6Hz,3H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.531-1.68(m,1H)、2.02-2.30(m,3H)、2.97-3.74(m,12H)、4.24-4.38(br-s,2H)、6.97-7.03(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.41-7.46(m,1H)、7.66(d,J=2.20Hz,1H)、7.72(d,J=8.42Hz,1H).
ESI-Mass； 492(MH+)
【０３４４】
実施例３８ 1-[(4-シアノ-4-シクロヘキシル-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３４５】
【化６０】
0004233692.tif 000076
【０３４６】
実施例１と同様にして、2-シクロヘキシル-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.16g)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.12g)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(0.17g,67%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.99-1.18(m,4H)、1.18-1.34(m,3H)、1.48-1.77(m,4H)、1.82-1.92(m,2H)、2.05-2.23(m,2H)、2.27(t,J=6.8Hz,2H)、2.36(br-s,4H)、2.55(br-s,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.04(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
【０３４７】
上記遊離体(0.17g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.19g)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.80-0.92(m,1H)、0.96-1.34(m,6H)、1.52-1.68(m,3H)、1.72-1.87(m,2H)、2.00-2.23(m,3H)、2.97-3.23(m,2H)、3.24-3.80(m,10H)、4.34(br-s,2H)、6.97-7.04(m,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.31-7.38(m,1H)、7.39-7.47(m,4H).
ESI-Mass； 464(MH+)
【０３４８】
実施例３９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-メトキシフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３４９】
【化６１】
0004233692.tif 000077
【０３５０】
実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(780mg)、4-メトキシフェノール(1.18g)、トリフェニルホスフィン(680mg)と40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(1.24g)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(877mg,85%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.07-2.20(m,2H)、2.27(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.76(t,J=5.8Hz,2H)、3.76(s,3H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.79-6.86(m,4H)、7.26-7.32(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０３５１】
上記遊離体(877mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(995mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.67(m,1H)、2.03-2.27(m,3H)、2.96-3.85(m,12H)、3.70(s,3H)、4.16-4.33(m,2H)、6.85-6.96(m,4H)、7.34-7.41(m,1H)、7.42-7.49(m,4H).
ESI-Mass； 436(MH+)
【０３５２】
実施例４０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2,3-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３５３】
【化６２】
0004233692.tif 000078
【０３５４】
実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(300mg)、2,3-ジメトキシフェノール(720mg)、トリフェニルホスフィン(290mg)と40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(440mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(112mg,26%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.44(m,4H)、2.48-2.68(m,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.85(s,3H)、4.10-4.15(m,2H)、6.56(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、6.57(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)、6.95(dd,J=8.4,8.4Hz,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
【０３５５】
上記遊離体(112mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(129mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.57-1.71(m,1H)、2.05-2.26(m,3H)、3.00-3.90(m,12H)、3.68(s,3H)、3.78(s,3H)、4.26-4.42(m,2H)、6.68-6.74(m,2H)、7.01(t,J=8.4Hz,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.43-7.49(m,4H).
ESI-Mass； 466(MH+)
【０３５６】
実施例４１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3,4-ジメトキシフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３５７】
【化６３】
0004233692.tif 000079
【０３５８】
実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(300mg)、3,4-ジメトキシフェノール(720mg)、トリフェニルホスフィン(290mg)と40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(440mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(104mg,25%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.6Hz,1H)、2.08-2.19(m,2H)、2.28(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.83(s,3H)、3.85(s,3H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.38(dd,J=2.8,8.8Hz,1H)、6.53(d,J=2.8Hz,1H)、6.76(d,J=8.8Hz,1H)、7.26-7.31(m,1H)、7.32-7.38(m,4H).
【０３５９】
上記遊離体(104mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(119mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.32(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.27(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、3.69(s,3H)、3.74(s,3H)、4.20-4.35(m,2H)、6.48(br-dd,J=2.8,8.8Hz,1H)、6.63(br-d,J=2.8Hz,1H)、6.86(d,J=8.8Hz,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.50(m,4H).
ESI-Mass； 466(MH+)
【０３６０】
実施例４２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３６１】
【化６４】
0004233692.tif 000080
【０３６２】
水素雰囲気下、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン(925mg)をメタノール(20ml)に溶解し10% Pd-C(90mg)を加え、室温にてそのまま一晩撹拌した。10% Pd-Cを濾去後減圧濃縮し、黄色油状の標題化合物の遊離体を得た(840mg,97%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.27(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.74(t,J=6.0Hz,2H)、3.42(br-s,2H)、4.01(t,J=6.0Hz,2H)、6.61-6.65(m,2H)、6.71-6.76(m,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
【０３６３】
上記遊離体(272mg)を常法によりして、標題化合物の塩酸塩(332mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.32(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.06-2.25(m,3H)、2.97-3.75(m,14H)、4.30-4.42(m,2H)、7.07-7.13(m,2H)、7.32-7.40(m,3H)、7.43-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 421(MH+)
【０３６４】
実施例４３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ジメチルアミノフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３６５】
【化６５】
0004233692.tif 000081
【０３６６】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]ピペラジン(243mg)をアセトニトリル(5.0ml)と37%ホルムアルデヒド水溶液(1.0ml)に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(153mg)と氷酢酸(0.2ml)を加え、室温にてそのまま一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、さらに水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体(210mg,81%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.03-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.65(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.06-2.19(m,2H)、2.19-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.75(t,J=5.8Hz,2H)、4.03(t,J=5.8Hz,2H)、6.70-6.75(m,2H)、6.80-6.85(m,2H)、7.25-7.31(m,1H)、7.32-7.38(m,4H).
【０３６７】
上記遊離体(210mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(260mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.35(m,1H)、1.55-1.72(m,1H)、2.02-2.26(m,3H)、3.07(s,6H)、3.00-3.90(m,12H)、4.30-4.50(m,2H)、7.10-7.20(m,2H)、7.32-7.48(m,5H)、7.62-7.84(m,2H).
ESI-Mass； 449(MH+)
【０３６８】
実施例４４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-アセトアミドフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３６９】
【化６６】
0004233692.tif 000082
【０３７０】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-アミノフェノキシ)エチル]ピペラジン(261mg)を無水酢酸(2ml)とピリジン(2ml)に溶解し、室温にてそのまま一晩撹拌した。水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、さらに水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体(2mg,1%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4,12.4Hz,1H)、2.07-2.21(m,2H)、2.15(s,3H)、2.28(br-t,J=7.2Hz,2H)、2.30-2.46(m,4H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=6.0Hz,2H)、4.06(t,J=6.0Hz,2H)、6.82-6.88(m,2H)、7.09(br-s,1H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.41(m,6H).
【０３７１】
上記遊離体(2mg)を常法により処理して、アモルファス状の標題化合物の塩酸塩(2mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,CD3OD)； δ(ppm) 0.74(d,J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.50(m,1H)、1.70-1.90(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、2.08(s,3H)、3.10-4.15(m,12H)、4.30-4.50(m,2H)、6.97(br-d,J=8.8Hz,2H)、7.30-7.38(m,1H)、7.39-7.50(m,7H).ESI-Mass； 463(MH+)
【０３７２】
実施例４５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-メチルチオフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３７３】
【化６７】
0004233692.tif 000083
【０３７４】
実施例36-2と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(300mg)、4-メチルチオフェノール(430mg)、トリフェニルホスフィン(290mg)と40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(440mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(122mg,30%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,13.2Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.24-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.44(s,3H)、2.46-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、4.06(t,J=5.8Hz,2H)、6.82-6.86(m,2H)、7.23-7.31(m,3H)、7.33-7.39(m,4H).
【０３７５】
上記遊離体(122mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(141mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.16-1.30(m,1H)、1.54-1.67(m,1H)、2.03-2.26(m,3H)、2.42(s,3H)、2.95-3.80(m,12H)、4.20-4.36(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.23-7.28(m,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.41-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 452(MH+)
【０３７６】
実施例４６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
46-1) 2-(2-シアノフェノキシ)エチルピペラジン
【０３７７】
【化６８】
0004233692.tif 000084
【０３７８】
1-ホルミル-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(4.95g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(10.14g)と2-シアノフェノール(3.57g)を加え、40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(13.5ml)を滴下し、実施例47-1)と同様の操作で標題化合物(1.60g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.48-2.67(m,4H)、2.86-2.97(m,6H)、4.22(t,J=5.8Hz,2H)、6.94-7.04(m,2H)、7.49-7.57(m,2H).
【０３７９】
46-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０３８０】
【化６９】
0004233692.tif 000085
【０３８１】
2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(150mg)、1-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン(200mg)と酢酸(0.10ml)をジクロロメタン(15ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、油状の標題化合物の遊離体を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、1.90-2.26(m,4H)、2.26-3.01(m,12H)、4.20-4.30(m,2H)、6.93-7.05(m,2H)、7.25-7.34(m,1H)、7.36-7.40(m,4H)、7.49-7.58(m,2H).
【０３８２】
上記遊離体をメタノールに溶解し、4N塩酸酢酸エチル溶液を加えた。溶媒と過剰の塩酸を減圧留去し、メタノール／エーテルから再結晶して標題化合物の塩酸塩(168mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.16-1.32(m,1H)、1.57-1.60(m,1H)、2.06-2.30(m,3H)、3.00-3.70(m,14H)、4.51(brs,2H)、7.12-7.18(m,1H)、7.27-7.31(m,1H)、7.33-7.40(m,1H)、7.43-7.48(m,4H)、7.67-7.73(m,1H)、7.75-7.79(m,1H).
ESI-Mass； 431(MH+)
【０３８３】
実施例４７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
47-1) 2-(4-シアノフェノキシ)エチルピペラジン
【０３８４】
【化７０】
0004233692.tif 000086
【０３８５】
Tetrahedron Letters,26(31),3703-3706.に従って合成した1-ホルミル-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(1.65g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、トリフェニルホスフィン(3.38g)と4-シアノフェノール(1.19g)を加え、40%アゾジカルボン酸ジエチルエステル／トルエン溶液(4.5ml)を室温で滴下した。4時間撹拌した後、反応液を水にあけ酢酸エチル、希釈塩酸で順次抽出した。抽出液に2N水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し水洗・乾燥後、減圧濃縮した。これをメタノールに溶解し、4N塩酸酢酸エチルを加えて終夜室温にて放置した。反応液にエーテルを加え、生じた結晶を濾取して、標題化合物の塩酸塩(1.72g)を得た。これをメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮して標題化合物(0.92g)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.45-2.60(m,4H)、2.81(t,J=5.8Hz,2H)、2.91(t,J=5.8Hz,4H)、4.17(t,J=5.8Hz,2H)、6.96(d,J=7.7Hz,2H)、7.59(d,J=7.7Hz,2H).
【０３８６】
47-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０３８７】
【化７１】
0004233692.tif 000087
【０３８８】
2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(150mg)、1-[2-(4-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジン(200mg)と酢酸(0.10ml)をジクロロメタン(15ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(200mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。減圧濃縮後、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、油状の標題化合物の遊離体を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、1.90-2.26(m,4H)、2.26-3.01(m,12H)、4.08-4.23(m,2H)、6.91-6.96(m,2H)、7.27-7.34(m,1H)、7.35-7.40(m,4H)、7.56-7.61(m,2H).
【０３８９】
上記遊離体をメタノールに溶解し、4N塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。溶媒と過剰の塩酸を減圧留去し、アモルファス状の標題化合物の塩酸塩(134mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.57-1.67(m,1H)、2.05-2.26(m,3H)、2.98-3.82(m,14H)、4.45(br-s,2H)、7.14-7.19(m,2H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.47(m,4H)、7.79-7.84(m,2H).
ESI-Mass； 431(MH+)
【０３９０】
実施例４８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０３９１】
【化７２】
0004233692.tif 000088
【０３９２】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(442mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(54mg)を加え、室温にて15分間撹拌した後、臭化ベンジル(250mg)を加えさらに室温にて3時間撹拌した。水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、さらに水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後減圧濃縮し、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体(270mg,48%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.88(dt,J=4.4,12.8Hz,1H)、2.07-2.18(m,2H)、2.20-2.30(m,2H)、2.30-2.41(m,4H)、2.41-2.55(m,4H)、2.59(t,J=5.8Hz,2H)、3.56(t,J=5.8Hz,2H)、4.52(s,2H)、7.26-7.39(m,10H).
【０３９３】
上記遊離体(270mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(315mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.30(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.00-2.37(m,3H)、3.00-3.70(m,12H)、3.70-3.86(m,2H)、4.52(s,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.34-7.39(m,5H)、7.42-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 420(MH+)
【０３９４】
実施例４９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]ピペラジンの合成
49-1) 2-クロロエチル・4-フルオロフェニルスルフィド
【０３９５】
【化７３】
0004233692.tif 000089
【０３９６】
J.O.C.,58,4506,1993.に従って、4-フルオロチオフェノール(7.4g)と1,2-ジクロロエタン(58ml)から、黄色油状の標題化合物を得た(10.9g,98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.16(t,J=8Hz,2H)、3.58(t,J=8Hz,2H)、7.03(t,J=8.8Hz,2H)、7.41(dd,J=5Hz,8.8Hz,2H).
【０３９７】
49-2) 1-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]ピペラジンおよびS-(4-フルオロフェニル)チオ炭酸・1-(1-ピペラジニル)エチル
【０３９８】
【化７４】
0004233692.tif 000090
【０３９９】
2-クロロエチル・4-フルオロフェニルスルフィド(2.556g)、N-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(2.686g)とトリエチルアミン(2ml)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物は酢酸エチルで希釈して、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(20ml)に溶解し、5N-HCl(10ml)を加え50℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、5N-NaOH 水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、それぞれ、無色油状の標題化合物(138mg,4%および159mg,4%)を得た。
【０４００】
(1) 1-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]ピペラジン
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.38-2.48(br-s,4H)、2.58(t,J=7.6Hz,2H)、2.88(t,J=5Hz,4H)、3.00(t,J=7.6Hz,2H)、6.99(t,J=8.4Hz,2H)、6.99(dd,J=5.2Hz,8.4Hz,2H).
【０４０１】
(2) S-(4-フルオロフェニル)チオ炭酸・1-(1-ピペラジニル)エチル
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.72-2.88(br-s,4H)、3.11(t,J=6.8Hz,2H)、3.30-3.48(m,4H)、4.23(t,J=6.8Hz,2H)、7.39-7.43(m,2H).
【０４０２】
49-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]ピペラジン
【０４０３】
【化７５】
0004233692.tif 000091
【０４０４】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(124mg)と1-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]ピペラジン(138mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(205mg,82%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77 (d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.48-1.60(m,1H)、1.87(dt,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.07-2.17(m,2H)、2.21-2.52(m,12H)、2.54-2.58(m,2H)、2.95-2.99(m,2H)、6.98(t,J=8.6Hz,2H)、7.26-7.38(m,7H).
【０４０５】
上記遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(181mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.04-2.22(m,3H)、2.95-3.75(m,14H)、7.19(t,8.8Hz,2H)、7.32-7.44(m,5H)、7.47(dd,5.2Hz,8.8Hz,1H).
ESI-Mass； 440(MH+)
【０４０６】
実施例５０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペラジンの合成
50-1) 1-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０４０７】
【化７６】
0004233692.tif 000092
【０４０８】
2-クロロエチル・4-フルオロフェニルスルホン(2.5g)、N-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(2.3g)とトリエチルアミン(1.7ml)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(4.4g,定量的)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.44(s,9H)、2.30(t,J=5Hz,4H)、2.79(t,J=7.2Hz,2H)、3.26-3.31(m,6H)、7.22-7.27(m,2H)、7.92-7.96(m,2H).
【０４０９】
50-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペラジン
【０４１０】
【化７７】
0004233692.tif 000093
【０４１１】
1-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(4.4g)をエタノール(20ml)に溶解し、5N-HCl(10ml)を加えて50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、5N-水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。実施例１と同様にして、残渣(2.567g)の一部(101mg)と、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(80mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(80mg,46%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.8Hz,3/2H)、0.79(d,6.8Hz,3/2H)、1.01-1.13(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3/2H)、1.21(d,6.8Hz,3/2H)、1.45-1.56(m,1H)、1.85(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1/2H)、1.98(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1/2H)、2.06-2.38(m,12H)、2.74(t,J=7.4Hz,2H)、3.27(t,J=7.4Hz,2H)、6.98(t,J=8.6Hz,2H)、7.89-7.98(m,2H).
【０４１２】
上記遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(35mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.64(d,J=6.4Hz,3H)、0.91-1.33(m,5H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,4H)、2.95-3.52(m,10H)、4.85-4.92(m,2H)、7.29-7.45(m,5H)、7.52(t,J=8.8Hz,2H)、7.98(dd,7.8Hz,8.8Hz,2H).
ESI-Mass； 472(MH+)
【０４１３】
実施例５１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
51-1) 1-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]-4-ベンジルピペラジン
【０４１４】
【化７８】
0004233692.tif 000094
【０４１５】
1-ベンジル-4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジン(12.05g)をテトラヒドロフラン(120ml)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(1.39g)を加え、加熱還流した。反応液を冷却後、水(1.4ml)、5N-NaOH(1.4ml)、水(4.2ml)を順次加え、不溶物をセライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、黄色油状の標題化合物(10.2g,89%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.40-2.58(br-s,8H)、2.62(t,J=6Hz,2H)、3.52(s,2H)、4.15-4.24(br-s,1H)、6.56(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、6.88(t,J=8.8Hz,2H)、7.23-7.32(m,5H).
【０４１６】
51-2) 1-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン
【０４１７】
【化７９】
0004233692.tif 000095
【０４１８】
実施例65-2)と同様にして、1-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-エチル]-4-ベンジルピペラジン(2.05g)から、無色油状の標題化合物を得た(1.45g,定量的)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.40-2.55(br-s,4H)、2.61(t,J=5.8Hz,2H)、2.90(t,J=5Hz,4H)、3.11(t,J=5.8Hz,2H)、4.13-4.30(br-s,1H)、6.56(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、6.89(t,J=8.8Hz,2H).
【０４１９】
51-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン
【０４２０】
【化８０】
0004233692.tif 000096
【０４２１】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(302mg)と1-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン(313mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(411mg,69%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.50(m,12H)、2.59(t,J=5.8Hz,2H)、3.05-3.12(m,2H)、4.10-4.20(br-s,1H)、6.53-6.57(m,2H)、6.85-6.91(m,2H)、7.26-7.37(m,5H).
【０４２２】
上記遊離体(95mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(73mg)を得た。塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.56-1.70(m,1H)、2.06-2.21(m,3H)、3.05-3.75(m,14H)、6.73-6.80(m,2H)、6.99(t,J=8.8Hz,2H)、7.31-7.43(m,5H).
ESI-Mass； 423(MH+)
【０４２３】
実施例５２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルアミノ]エチル}ピペラジンの合成
【０４２４】
【化８１】
0004233692.tif 000097
【０４２５】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン(121mg)とパラホルムアルデヒド(87mg)を酢酸(5ml)に溶解し、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム(246mg)を加え室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、酢酸エチルで抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(61mg,48%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.50(m,14H)、2.89(s,3H)、3.39(t,J=7.6Hz,2H)、6.61-6.64(m,2H)、6.88-6.94(m,2H)、7.27-7.37(m,5H).
【０４２６】
上記遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(57mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.63(d,J=6.4Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.21-1.31(m,1H)、1.58-1.68(m,1H)、2.06-2.22(m,3H)、2.86(s,3H)、3.03-3.73(m,14H)、6.88(dd,J=4.4Hz,8.8Hz,2H)、7.52(t,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H).
ESI-Mass； 437(MH+)
【０４２７】
実施例５３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-アセチルアミノ]エチル}ピペラジンの合成
【０４２８】
【化８２】
0004233692.tif 000098
【０４２９】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン(97mg)とトリエチルアミン(0.06ml)をテトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、氷冷下、アセチルクロライド(0.03ml)を加え1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物を得た(97mg,91%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.4Hz,3H)、1.06-1.14(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.59(m,1H)、1.80(s,3H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.48(m,14H)、3.78(dt,J=2.4Hz,6.8Hz,2H)、7.08(t,J=8.8Hz,2H)、7.20(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、7.27-7.36(m,5H).
【０４３０】
上記遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(62mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.4Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.60(m,1H)、1.71(s,3H)、2.05-2.21(m,3H)、3.00-4.00(m,14H)、7.28(t,J=8.6Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、7.63(dt,J=4.8Hz,8.6Hz,2H).
ESI-Mass； 465(MH+)
【０４３１】
実施例５４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メタンスルホニルアミノ]エチル}ピペラジンの合成
【０４３２】
【化８３】
0004233692.tif 000099
【０４３３】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノ)エチル]ピペラジン(98mg)とトリエチルアミン(0.2ml)をテトラヒドロフラン(4ml)に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド(0.1ml)を加えて1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(103mg,91%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.16(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.48-1.59(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.06-2.46(m,12H)、2.96(s,3H)、3.73(t,J=6.8Hz,2H)、7.08(t,J=8.4Hz,2H)、7.27-7.36(m,7H).
【０４３４】
上記遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(63mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.4Hz,3H)、1.08(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.05-2.21(m,3H)、3.05(s,3H)、3.10-3.70(m,12H)、4.03(t,J=6.8Hz,2H)、7.27(t,J=8.8Hz,2H)、7.31-7.37(m,1H)、7.40-7.43(m,4H)、7.52(dt,J=5Hz,8.8Hz,2H).
ESI-Mass； 501(MH+)
【０４３５】
実施例５５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
55-1) 1-(2-アミノエチル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０４３６】
【化８４】
0004233692.tif 000100
【０４３７】
N-(2-アミノエチル)ピペラジン(24.4g)とベンズアルデヒド(26.9ml)をトルエン(250ml)に溶解し、Dean-Stark装置を取り付け、3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を10ml採取し、濃縮後N-[2-(ベンジリデン)アミノエチル]ピペラジン(1.4g)を得た。残りの反応混合物(約240ml)にジ(t-ブチル)ジカルボネート(45g)を加え、室温にて一晩撹拌した。1N硫酸水素カリウム水溶液(220ml)を加え室温にて5時間激しく撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層に水酸化ナトリウム(固体)を加え、アルカリ性した後、クロロホルムを加え有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮して、標題化合物(14.9g)を得た。
【０４３８】
55-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン
【０４３９】
【化８５】
0004233692.tif 000101
【０４４０】
先に得たN-[2-(ベンジリデン)アミノエチル]ピペラジン(1.4g)、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(808mg)と酢酸(0.9ml)をジクロロエタン(10ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.5g)を加え、実施例１と同様の操作により無色油状の標題化合物を得た(311mg,20%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(m,3H)、2.05-2.19(m,2H)、2.24-2.44(m,9H)、2.47(t,J=6.0Hz,2H)、2.68(t,J=6.0Hz,2H)、3.78(s,2H)、7.22-7.37(m,10H).
【０４４１】
上記遊離体(300mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(379mg)を無色アモルファスとして得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.66(m,1H)、1.64(m,1H)、1.91-2.16(m,2H)、2.22(t,J=6.8Hz,1H)、3.05-3.10(m,6H)、3.35-3.44(m,2H)、3.71(br-s,7H)、4.16(s,2H)、7.34-7.40(m,2H)、7.42-7.44(m,6H)、7.56-7.59(m,2H)、9.39(br-s,2H).
ESI-Mass； 419(MH+)
【０４４２】
実施例５６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-アセチル-N-ベンジルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
【０４４３】
【化８６】
0004233692.tif 000102
【０４４４】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン(51mg)とトリエチルアミン(0.2ml)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、アセチルクロリド(0.1ml)を加えて、室温にて一晩撹拌した。水(5ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、無色油状の標題化合物(55mg,98%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.54(m,1H)、1.81-1.96(m,2H)、2.11(s,3H)、2.25(m,3H)、2.30(m,3H)、2.39(m,3H)、2.42(t,J=7.2Hz,2H)、2.48(t,J=6.8Hz,2H)、3.30(t,J=7.0Hz,1H)、3.46(m,1H)、4.60(t,J=17.6Hz,2H)、7.15-7.36(m,10H).
【０４４５】
上記遊離体(20mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(23mg)を無色アモルファスとして得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3H)、0.86(m,1H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.23(m,1H)、1.31(d,J=6.0Hz,3H)、1.62(m,1H)、2.11(m,1H)、2.22(m,1H)、2.67-3.44(m,12H)、4.35(s,2H)、7.37(m,1H)、7.44(m,9H)、7.70(m,2H).
ESI-Mass； 462(MH+)
【０４４６】
実施例５７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル)]-4-[2-(N-メタンスルホニル-N-ベンジルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
【０４４７】
【化８７】
0004233692.tif 000103
【０４４８】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン(53mg)とトリエチルアミン(0.2ml)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(0.1ml)を加え、室温にてそのまま一晩撹拌した。水(50ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、無色油状の標題化合物(61mg,97%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.12(m,1H)、1.19(d,J=6.6Hz,3H)、1.49-1.58(m,1H)、1.73(m,1H)、1.85-1.90(m,1H)、2.07-2.30(m,8H)、2.29-2.40(m,5H)、2.98(s,3H)、3.28(t,J=6.4Hz,2H)、4.11(s,2H)、7.25-7.40(m,10H).
【０４４９】
上記遊離体(20mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(23mg)を無色アモルファスとして得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.19-1.23(m,3H)、0.83-2.33(m,7H)、2.93(s,3H)、3.04-3.51(m,7H)、3.69-3.80(m,5H)、4.40(s,2H)、7.30-7.46(m,10H).
ESI-Mass； 497(MH+)
【０４５０】
実施例５８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-ベンジル-N-イソプロピルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
【０４５１】
【化８８】
0004233692.tif 000104
【０４５２】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]ピペラジン(67mg)とイソプロピルブロミド(29.6ml)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(33.2mg)を加えて、一晩100℃で加熱した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7ml)と酢酸エチルを加え、有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(15mg,20%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、0.89(m,1H)、0.99(d,J=6.8Hz,6H)、1.10(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.26(m,1H)、1.53(m,1H)、1.69(m,2H)、1.87(td,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.07-2.16(m,2H)、2.23-2.26(m,2H)、2.28-2.37(m,6H)、2.53-2.57(m,2H)、2.90(quintet,J=6.6Hz,1H)、3.57(s,2H)、7.20(m,J=7.0Hz,1H)、7.26-7.36(m,9H).
【０４５３】
上記遊離体(15mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(18mg)を無色アモルファスとして得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3H)、0.86(m,1H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.23(m,1H)、1.31(d,J=6.0Hz,6H)、1.62(m,1H)、2.11(m,1H)、2.22(m,1H)、2.67-3.44(m,13H)、4.35(s,2H)、7.37(m,1H)、7.44(m,9H)、7.70(m,2H).
ESI-Mass； 462(MH+)
【０４５４】
実施例５９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチル]ピペラジンの合成
59-1) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０４５５】
【化８９】
0004233692.tif 000105
【０４５６】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(400mg)とN-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(346mg)から、無色油状の標題化合物を得た(671mg,89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.8Hz,3H)、1.08-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.44(s,9H)、1.50-1.60(m,1H)、1.87-1.95(m,1H)、2.08-2.31(m,8H)、3.35-3.40(m,4H)、7.16-7.31(m,5H).
【０４５７】
59-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン
【０４５８】
【化９０】
0004233692.tif 000106
【０４５９】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(671mg)に4N-HCl／ 酢酸エチル(20ml)を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物を得た(377mg,76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.07-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.32(m,8H)、2.83(t,J=5Hz,4H)、7.27-7.38(m,5H).
【０４６０】
59-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチル]ピペラジン
【０４６１】
【化９１】
0004233692.tif 000107
【０４６２】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル] ピペラジン(114mg)、3-クロロ-4-フルオロプロピオフェノン(75mg)とトリエチルアミン(0.06ml)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(99mg,56%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.89(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.56(m,12H)、2.80(t,J=7.6Hz,2H)、3.14(t,J=7.6Hz,2H)、7.13(t,J=8.4Hz,2H)、7.26-7.37(m,5H),7.97(dd,J=5.4Hz,8.4Hz,2H).
【０４６３】
上記遊離体(30mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(39mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.8Hz,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.55-1.65(m,1H)、2.00-2.25(m,3H)、3.25-3.70(m,14H)、7.33-7.44(m,7H)、8.05(dd,5.8Hz,8.2Hz,2H).
ESI-Mass； 436(MH+)
【０４６４】
実施例６０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[3-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジンの合成
【０４６５】
【化９２】
0004233692.tif 000108
【０４６６】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイル)エチル]ピペラジン(64mg)をエタノール(1ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(65mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(64mg,定量的)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.08-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.79(dd,J=6.6Hz,11Hz,2H)、3.76(dt,J=4Hz,13Hz,1H)、2.08-2.76(m,14H)、4.88(t,J=5.6Hz,1H)、7.01(t,J=8.8Hz,2H)、7.27-7.37(m,7H).
【０４６７】
上記遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(60mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.4Hz,3H)、1.15-1.28(m,1H)、1.52-1.67(m,1H)、1.90-2.22(m,5H)、2.95-3.80(m,12H)、4.64(q,4Hz,1H)、7.15(t,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.45(m,7H).
ESI-Mass； 438(MH+)
【０４６８】
実施例６１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)アセチル]ピペラジンの合成
61-1) 4-フルオロフェノキシアセチルピペラジン
【０４６９】
【化９３】
0004233692.tif 000109
【０４７０】
4-フルオロフェノキシ酢酸(3.52g)にチオニルクロライド(4ml)を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を、氷冷下、1-ベンジルピペラジン(3.65g)とトリエチルアミン(2.9ml)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(60ml)に溶解し、濃塩酸(3ml)と10%パラジウム／炭素触媒(1.3g)を加え、水素雰囲気下、一晩室温撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し、2N-NaOH水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、薄褐色油状の標題化合物(4.09g,83%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.82-2.87(m,4H)、3.54(t,J=5.2Hz,2H)、3.60(t,J=5.2Hz,2H)、4.66(s,2H)、6.88-7.00(m,4H).
【０４７１】
61-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)アセチル]ピペラジン
【０４７２】
【化９４】
0004233692.tif 000110
【０４７３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(70mg)と2-(4-フルオロフェノキシ)アセチルピペラジン(78mg)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(140mg,98%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.06-1.17(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.48-1.60(m,2H)、1.89(dt,J=4.4Hz,13.2Hz,1H)、2.07-2.20(m,3H)、2.22-2.32(m,4H)、3.48-3.64(m,4H)、4.63(s,2H)、6.70-6.80(m,2H)、6.85-7.00(m,2H)、7.28-7.34(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
【０４７４】
上記遊離体(140mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(142mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.12(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.00-2.30(m,3H)、2.78-2.90(m,1H)、2.90-3.18(m,3H)、3.40-3.53(m,1H)、3.95(br-d,J=12.6Hz,1H)、4.33(br-d,J=12.6Hz,1H)、4.75-4.90(m,2H)、6.90-6.97(m,2H)、7.07-7.15(m,2H)、7.33-7.41(m,1H)、7.41-7.50(m,4H)、10.6(m,1H).
ESI-Mass； 438(MH+)
【０４７５】
実施例６２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジンの合成
62-1) 4-フルオロフェノキシグリシジルエーテル
【０４７６】
【化９５】
0004233692.tif 000111
【０４７７】
4-フルオロフェノール(3.0g)をジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、水素下ナトリウム(1.28g、50%)を加え、氷浴にて45分間撹拌した。エピブロモヒドリン(2.3ml)を反応液に加え、氷浴にて3時間撹拌した。水、ジエチルエーテルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体(3.4g,75%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.75(dd,J=5.6,3.2Hz,1H)、2.88-2.92(m,1H)、3.32-3.37(m,1H)、3.91(dd,J=5.6,11.2Hz,1H)、4.20(dd,J=3.2,11.2Hz,1H).
【０４７８】
62-2) 1-(ｔ-ブトキシ)カルボニル-4-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン
【０４７９】
【化９６】
0004233692.tif 000112
【０４８０】
1-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.8g)と4-フルオロフェノキシグリシジルエーテル(1.6g)を2-プロパノール(50ml)に溶解し、還流条件下、２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色固体の標題化合物の遊離体(2.48g,74%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.47(s,9H)、2.35-2.45(m,2H)、12.50-2.58(m,2H)、2.58-2.66(m,2H)、3.36-3.56(m,2H)、3.72-4.00(m,2H)、4.06-4.14(m,1H)、6.84-6.90(m,2H)、6.94-7.01(m,2H).
【０４８１】
62-3) 1-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩
【０４８２】
【化９７】
0004233692.tif 000113
【０４８３】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン(520mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、２時間撹拌した。溶媒を濃縮後、トルエンを加え、再度減圧濃縮し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(450mg)を得た。
トリフルオロ酢酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 3.20-3.60(m,12H)、3.95(d,J=4.8Hz,2H)、4.26(m,1H)、6.95-7.01(m,2H)、7.12-7.18(m,2H).
【０４８４】
62-4) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン
【０４８５】
【化９８】
0004233692.tif 000114
【０４８６】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(80mg)と1-[2-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]ピペラジン、上記3)で得たトリフルオロ酢酸塩(274mg)から無色油状の標題化合物の遊離体を得た(124mg,74%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.80(m,3H)、1.80-2.20(m,3H)、2.20-2.60(m,7H)、2.60-2.70(m,2H)、3.92(d,J=5.6Hz,2H)、4.04(m,1H)、6.83-6.88(m,2H)、6.92-7.00(m,2H)、7.27-7.33(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０４８７】
上記遊離体(124mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(110mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=5.6Hz,3H)、1.11(d,J=5.6Hz,3H)、1.60-1.70(m,1H)、2.00-2.15(m,3H)、3.00-3.90(m,12H)、3.90-4.00(m,2H)、4.28(m,1H)、6.94-7.02(m,2H)、7.08-7.18(m,2H)、7.30-7.50(m,5H).
ESI-Mass； 454(MH+)
【０４８８】
実施例６３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペラジンの合成
63-1) N-アクロイル-4-フルオロアニリン
【０４８９】
【化９９】
0004233692.tif 000115
【０４９０】
4-フルオロアニリン(7ml)とアクロイルクロリド(7.2ml)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(15ml)を加え、室温にてそのまま一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧濃縮して、標題化合物(12.2g,100%)を薄黄色個体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 5.76-5.79(m,1H)、6.24(dd,J=10.4,16.8Hz,1H)、6.14-6.50(m,1H)、7.01-7.06(m,2H)、7.14(m,1H)、7.53-7.54(m,2H).
【０４９１】
63-2) 1-ベンジル-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペラジン
【０４９２】
【化１００】
0004233692.tif 000116
【０４９３】
N-アクロイル-4-フルオロアニリン(12.2g)と1-ベンジルピペラジン(19.7g)をメタノール(150ml)に溶解し、室温にてそのまま一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(25g,100%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.51(t,J=5.8Hz,2H)、2.63(br-s,8H)、2.72(t,J=5.8Hz,2H)、3.59(s,2H)、7.01(m,J=8.8Hz,2H)、7.25-7.35(m,5H)、7.46-7.50(m,2H)、11.1(br-s,1H).
【０４９４】
63-3) [2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペラジン
【０４９５】
【化１０１】
0004233692.tif 000117
【０４９６】
1-ベンジル-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペラジン(2.9g)を酢酸(100ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(7.2g)を加え水素雰囲気下一晩撹拌した。10%パラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加え1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮して、無色油状の標題化合物(1.5g,70%)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.84(br-s,2H)、2.53(t,J=5.8Hz,2H)、2.60(m,4H)、2.72(t,J=5.8Hz,2H)、3.01(t,J=4.8Hz,2H)、7.00(m,J=8.8Hz,2H)、7.48-7.52(m,2H)、11.1(br-s,1H).
【０４９７】
63-4) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペラジン
【０４９８】
【化１０２】
0004233692.tif 000118
【０４９９】
実施例６６と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(126mg)と[2-(4-フルオロフェニルアミノカルボニル)エチル]ピペラジン(176mg)から無色油状の標題化合物を得た(163mg,62%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.18(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.58(m,1H)、1.78(m,1H)、1.92(td,J=13.0Hz,4.4Hz,1H)、2.13(quintet,J=6.8Hz,1H)、2.15-2.21(m,1H)、2.26-2.38(m,3H)、2.44(br-s,3H)、2.50(t,J=6.0Hz,2H)、2.58(br-s,3H)、2.70(t,J=6.0Hz,2H)、6.99(m,J=8.8Hz,2H)、7.30(m,1H)、7.35-7.39(m,4H)、7.46(dd,J=4.8Hz,6.8Hz,1H)、7.47(dd,J=4.8Hz,7.0Hz,1H)、11.1(br-s,1H).
【０５００】
上記遊離体(100mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(189mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11  (d,J=6.8Hz,3H)、1.26(m,1H)、1.59-2.45(m,5H)、2.23(t,J=6.8Hz,1H)、2.54-3.86(m,13H)、7.15(t,J=8.8Hz,2H)、7.37(m,1H)、7.44-7.46(m,4H)、7.58-7.62(m,2H).
ESI-Mass； 451(MH+)
【０５０１】
実施例６４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
64-1) 1-[2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)エチル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０５０２】
【化１０３】
0004233692.tif 000119
【０５０３】
実施例５８にて得られた1-(2-アミノエチル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.33g)と4-フルオロベンゾイルクロリド(1.1g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.6ml)を加え、室温にてそのまま一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて有機層を分配し、有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(1.42g,70%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.47(s,9H)、2.44-2.26(m,4H)、2.62(t,J=6.0Hz,2H)、3.46(t,J=5.0Hz,4H)、3.54-3.56(m,2H)、6.71(m,1H)、7.12(m,J=8.6Hz,2H)、7.77-7.81(m,2H).
【０５０４】
64-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)エチル]ピペラジン
【０５０５】
【化１０４】
0004233692.tif 000120
【０５０６】
実施例６６と同様にして、1-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(159mg)から無色油状の標題化合物を得た(102mg,40%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.13(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.56(m,1H)、1.78-1.94(m,3H)、2.09-2.19(m,2H)、2.23-2.33(m,2H)、2.34(m,3H)、2.48(m,3H)、2.58(t,J=6.2Hz,2H)、3.51(t,J=5.6Hz,2H)、6.76(br-s,1H)、7.11(m,J=8.8Hz,2H)、7.29(m,1H)、7.32-7.38(m,4H)、7.75-7.80(m,2H).
【０５０７】
上記遊離体(100mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(116mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.12  (d,J=6.8Hz,3H)、1.24-1.27(m,1H)、2.09-2.19(m,2H)、2.22(d,J=6.6Hz,1H)、3.42(br-s,17H)、3.65(m,1H)、7.32(t,J=8.8Hz,2H)、7.37(m,1H)、7.43-7.46(m,4H)、7.95-7.99(m,2H).
ESI-Mass； 451(MH+)
【０５０８】
実施例６５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジンの合成
65-1) 1-ベンジル-4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジン
【０５０９】
【化１０５】
0004233692.tif 000121
【０５１０】
N-クロロアセチル-4-フルオロアニリン(15.18g)、1-ベンジルピペラジン(18.94g)とトリエチルアミン(15ml)をジメチルホルムアミド(200ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、薄褐色固体の標題化合物(23.32g,86%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.48-2.60(m,4H)、2.62-2.68(m,4H)、3.13(s,2H)、3.55(s,2H)、7.02(t,J=8.8Hz,2H)、7.24-7.34(m,5H)、7.53(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.10-9.15(br-s,1H).
【０５１１】
65-2) 4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジン
【０５１２】
【化１０６】
0004233692.tif 000122
【０５１３】
1-ベンジル-4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジン(6.07g)をエタノール(100ml)に溶解し、10%パラジウム／炭素触媒(1.3g)を加え、水素雰囲気下、一晩室温撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮し、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、薄褐色油状の標題化合物(4.21g,96%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.59(t,J=1.8Hz,4H)、2.96(t,J=4.8Hz,4H)、3.11(s,2H)、7.03(t,J=8.8Hz,2H)、7.53(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.10-9.16(br-s,1H).
【０５１４】
65-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジン
【０５１５】
【化１０７】
0004233692.tif 000123
【０５１６】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(109mg)と4-[N-(4-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]ピペラジン(120mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(183mg,84%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.4Hz,3H)、1.09-1.19(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.91(ddd,J=4.4Hz,12.2Hz,13.4Hz,1H)、2.09-2.45(m,8H)、2.56-2.63(br-s,4H)、3.10(m,2H)、7.01(t,8.8Hz,2H)、7.27-7.38(m,5H)、7.51(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、9.07(s,1H).
【０５１７】
上記遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(182mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.66(d,J=6.4Hz,3H)、1.10(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.30(m,1H)、1.56-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,3H)、3.00-3.90(m,13H)、7.16(t,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.44(m,5H)、7.61(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,2H).
ESI-Mass； 437(MH+)
【０５１８】
実施例６６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
66-1) 1-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０５１９】
【化１０８】
0004233692.tif 000124
【０５２０】
実施例５８で得た1-(2-アミノエチル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(2.01g)と4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(2.05g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.4ml)を加え、室温にてそのまま一晩撹拌した。水(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(2.61g,77%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.45(s,9H)、2.23(t,J=5.2Hz,4H)、2.42-2.45(m,2H)、2.99-3.03(m,2H)、3.35(t,J=5.2Hz,4H)、5.17(m,1H)、7.20(m,J=8.6Hz,2H)、7.22-7.37(m,2H).
【０５２１】
66-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]ピペラジン
【０５２２】
【化１０９】
0004233692.tif 000125
【０５２３】
1-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(260mg)をジクロロメタン(2.0ml)に溶解し、0℃にて撹拌しながら、トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、0℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をジクロロエタン(10ml)に溶解し、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(177mg)、酢酸(0.10ml)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(261mg)を加え、実施例１と同様の操作により無色油状の標題化合物を得た(247mg,62%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.53(m,1H)、1.74-1.91(m,2H)、1.96-2.19(m,2H)、2.25-2.45(m,10H)、2.39(t,J=5.8Hz,2H)、2.98(t,J=5.8Hz,2H)、7.16-7.23(m,2H)、7.29(m,1H)、7.34-7.39(m,4H)、7.85-7.91(m,2H).
【０５２４】
上記遊離体(166mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(191mg)を無色アモルファスとして得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.25(m,1H)、1.62(m,1H)、2.06-2.24(m,3H)、3.17-3.21(m,6H)、3.33-3.51(m,10H)、7.33-7.39(m,1H)、7.41-7.49(m,6H)、7.89(dd,J=5.2Hz,6.8Hz,1H)、7.91(dd,J=5.2Hz,7.2Hz,1H)、8.12(br-s,1H).
ESI-Mass； 487(MH+)
【０５２５】
実施例６７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エチル}ピペラジンの合成
67-1) 1-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エチル}-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
【０５２６】
【化１１０】
0004233692.tif 000126
【０５２７】
2-クロロエタンスルホニルクロライド(5g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に、氷冷下、4-フルオロアニリン(3.41g)とトリエチルアミン(4.5ml)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。5N-NaOH水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣(5.56g)の一部(3.81g)と、N-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(2.3g)を塩化メチレン(20ml)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、Cromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、薄黄色油状の標題化合物(6.01g,82%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.46(s,9H)、2.46(t,J=5Hz,4H)、2.92(t,J=6.4Hz,2H)、3.23(t,J=6.4Hz,2H)、3.44(t,J=5Hz,4H)、7.05(t,J=8.6Hz,2H)、7.17-7.21(m,2H).
【０５２８】
67-2) 1-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エチル}ピペラジン
【０５２９】
【化１１１】
0004233692.tif 000127
【０５３０】
1-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エチル}-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン(6.01g)をエタノール(10ml)に溶解し、4N-HCl／酢酸エチル(40ml)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、5N-NaOH 水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮して、薄褐色固体の標題化合物を得た(3.52g,79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 2.20-2.30(m,4H)、2.60-2.66(m,6H)、3.19(t,J=7.4Hz,2H)、7.15(t,J=9.2Hz,2H)、7.22(dd,J=4.8Hz,9.2Hz,2H).
【０５３１】
67-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エチル}ピペラジン
【０５３２】
【化１１２】
0004233692.tif 000128
【０５３３】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(100mg)と1-[2-(4-フルオロフェニル)プロピル]ピペラジン(133mg)から、薄黄色油状の標題化合物の遊離体を得た(179mg,80%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.4Hz,3H)、1.05-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.60(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.56(m,12H)、2.88(t,J=6.4Hz,2H)、3.19(t,J=6.4Hz,2H)、7.02(t,J=8.6Hz,2H)、7.19(dt,4.4Hz,8.6Hz,2H)、7.27-7.38(m,5H).
【０５３４】
上記遊離体(119mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(120mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.15-1.28(m,1H)、1.53-1.65(m,1H)、2.00-2.25(m,3H)、2.95-3.75(m,14H)、7.17(t,J=8.8Hz,2H)、7.25(dt,J=4.8Hz,8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、10.00(s,1H).
ESI-Mass； 487(MH+)
【０５３５】
実施例６８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]エチル}ピペラジンの合成
【０５３６】
【化１１３】
0004233692.tif 000129
【０５３７】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4{2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]エチル}ピペラジン(60mg)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(10mg)を加え、30分間室温にて撹拌した。再び氷冷し、ヨウ化メチル(0.01ml)を加え、1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、薄黄色油状の標題化合物の遊離体を得た(51mg,81%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.16(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.58(m,1H)、1.88(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.48(m,12H)、2.79-2.82(m,2H)、3.12-3.15(m,2H)、3.31(s,3H)、7.02(t,J=8.6Hz,2H)、7.16(t,8.6Hz,2H)、7.27-7.38(m,7H).
【０５３８】
上記遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(38mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.8Hz,3H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.18-1.3(m,1H)、1.55-1.68(m,1H)、2.03-2.23(m,3H)、2.95-3.20(m,4H)、3.25(s,3H)、3.35-3.80(m,10H)、7.24(t,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.43(m,5H)、7.49(dd,J=4.8Hz,8.8Hz,2H).
ESI-Mass； 501(MH+)
【０５３９】
実施例６９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-メチル-4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]ピペラジンの合成
【０５４０】
【化１１４】
0004233692.tif 000130
【０５４１】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロベンゼンスルホニルアミノ)エチル]ピペラジン(31mg)をジメチルホルムアミド(5.0ml)に溶解し、0℃にて撹拌しながら、水素化ナトリウム(5.1mg)とヨウ化メチル(0.01ml)を加え、室温にて一晩撹拌した。5M塩酸水溶液を加え、酸性とした後、減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、チオ尿素(7.3mg)を加え、一晩加熱還流した。室温まで冷却した後、水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(13mg,41%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.08-1.14(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.55(m,3H)、1.88(td,J=4.6,13.0Hz,1H)、2.08-2.18(m,2H)、2.21-2.27(m,2H)、2.27-2.38(br-s,3H)、2.38-2.48(br-s,3H)、2.52(t,J=7.0Hz,2H)、2.78(s,3H)、3.13(m,2H)、7.19(m,J=8.4Hz,2H)、7.29(m,1H)、7.34-7.41(m,4H)、7.84-7.79(m,2H).
【０５４２】
上記遊離体(13mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(14.8mg)を無色アモルファスとして得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77-0.81(m,3H)、0.86-0.90(m,1H)、1.19-1.23(m,3H)、1.24-2.43(m,9H)、2.66-3.91(m,9H)、2.85(m,3H)、7.26-7.42(m,7H)、7.84(m,2H).
ESI-Mass； 501.1(MH+)
【０５４３】
実施例７０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[(4-フルオロフェニルチオ)カルボニルオキシ]エチル}ピペラジンの合成
【０５４４】
【化１１５】
0004233692.tif 000131
【０５４５】
実施例１と同様にして、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(120mg)とS-(4-フルオロフェニル)チオ炭酸・1-(1-ピペラジニル)エチル(159mg)から、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(228mg,84%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.49-1.60(m,1H)、1.90(ddd,J=4.4Hz,12Hz,13.6Hz,1H)、2.08-2.28(m,8H)、3.09(t,J=6.8Hz,2H)、3.28-3.44(m,4H)、4.20(t,J=6.8Hz,2H)、6.99(t,J=8.6Hz,2H)、7.26-7.41(m,5H).
【０５４６】
上記遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(88mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.65(d,J=6.4Hz,3H)、1.10(d,J=6.4Hz,3H)、1.16-1.26(m,1H)、1.54-1.66(m,1H)、2.04-2.24(m,3H)、2.78-3.37(m,13H)、4.10-4.18(m,2H)、7.17(t,J=9Hz,2H)、7.33-7.37(m,1H)、7.40-7.46(m,6H).
ESI-Mass； 484(MH+)
【０５４７】
実施例７１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０５４８】
【化１１６】
0004233692.tif 000132
【０５４９】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(225mg)と2-ブロモピリジン(0.10ml)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、室温で水素化ナトリウム(45mg)を加え、40℃で一晩撹拌した。反応液に水素化ナトリウム(45mg)と2-ブロモピリジン(0.20ml)をさらに加え、75℃に加温した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。減圧濃縮後、残渣をCromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、油状の標題化合物の遊離体を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.25-1.27(m,1H)、2.04-2.34(m,4H)、2.80-3.60(m,14H)、6.71-6.76(m,1H)、6.85-6.91(m,1H)、7.27-7.34(m,1H)、7.35-7.42(m,4H)、7.54-7.61(m,1H)、8.10-8.14(m,1H).
【０５５０】
上記遊離体をメタノールに溶解し、4N塩酸酢酸エチル溶液を加えた。溶媒と過剰の塩酸を減圧留去し、メタノール／エーテルから再結晶して標題化合物の塩酸塩(55mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.33(m,1H)、1.56-1.70(m,1H)、2.04-2.30(m,3H)、3.00-3.82(m,14H)、4.61(br-s,2H)、6.86-6.90(m,1H)、7.02-7.07(m,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-7.48(m,4H)、7.73-7.79(m,1H)、8.17-8.20(m,1H).
ESI-Mass； 407(MH+)
【０５５１】
実施例７２ 1-(3-シクロヘキシル-3-シアノ-3-フェニル)プロピオニル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０５５２】
【化１１７】
0004233692.tif 000133
【０５５３】
J.M.C.,35,2210-2214,1992.に従って合成したシクロヘキシルフェニルアセトニトリル(1.99g)と水素化ナトリウム(370mg,65%)をジメチルホルムアミド(35ml)に溶解し、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、ブロモ酢酸エチル(1.67g)とテトラヒドロフラン(4ml)を加え、60-70℃で一晩撹拌した。水、エーテル／ヘキサン混合溶媒を加えて有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の3-シアノ-3-フェニル-3-シクロヘキシルプロピオン酸エチル(1.13g)を得た。
これにエタノール(16ml)、8N-水酸化ナトリウム(2.0ml)を加え室温にて一晩撹拌した。5N-塩酸で中和後、エーテル／酢酸エチルを加えて有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮して3-シアノ-3-フェニル-3-シクロヘキシルプロピオン酸(940mg)を得た。
このカルボン酸(205mg)をテトラヒドロフラン(4.0ml)に溶解し、ジメチルホルムアミド(2滴)と塩化オキザリル(120mg)を加えて室温で10分撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(3.0ml)に溶解し、あらかじめ調整した1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(215mg)、トリエチルアミン(120mg)のテトラヒドロフラン溶液(5.0ml)に加えた。3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル／メタノール系)で精製して、無色油状の標題化合物(160mg)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.05-1.40m,5H)、1.60-1.70(m,3H)、1.83-1.90(m,1H)、1.95-2.15(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.77(t,J=5.8Hz,2H)、3.01(d,J=5Hz,2H)、3.13(d,J=5Hz,2H)、3.20-3.35(m,2H)、3.42-3.50(m,2H)、4.04(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.85(m,2H)、6.91-6.99(m,2H)、7.22-7.43(m,4H).
【０５５４】
実施例７３ 1-(2-ヒドロキシ-4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
73-1) (3-メチル-2-シアノ-2-フェニル)ブチルオキシラン
【０５５５】
【化１１８】
0004233692.tif 000134
【０５５６】
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2845-2850,1996.に従って合成した3-メチル-2-フェニルブチロニトリル(4.19g)と65%-油性水素化ナトリウム(1.05g)をジメチルホルムアミド(90ml)に溶解し、60℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、アリルブロミド(2.9g)とテトラヒドロフラン(3.0ml)を加え、60℃で一晩撹拌した。水、エーテル／ヘキサン混合溶媒を加えて有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、無色油状の(5-メチル-4-シアノ-4-フェニル)-1-ヘキセン(4.5g,86%)を得た。
この生成物(2.5g)をジクロロメタン(60ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.35g)、m-クロロ過安息香酸(2.76g)を氷冷下に加え、室温にて一晩撹拌した。エタノール(16ml)、8N-水酸化ナトリウム(2.0ml)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加えて有機層を分配し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製し、早く溶出した標題化合物のジアステレオマー(800mg,30%)と、遅く溶出した標題化合物のジアステレオマー(390mg,14%)を得た。
【０５５７】
ジアステレオマー1(早く溶出)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.81(d,J=6.8Hz,3H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、2.05(dd,J=7.2Hz,14Hz,1H)、2.16-2.24(m,1H)、2.44(dd,J=12.8Hz,17.2Hz,1H)、2.58-2.64(m,1H)、2.64-2.68(m,1H)、2.70-2.74(m,1H)、7.30-7.50(m,5H).
【０５５８】
ジアステレオマー2(遅く溶出)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.81(d,J=6.8Hz,3H)、1.22(d,J=6.8Hz,3H)、1.92(dd,J=6.4Hz,14.4Hz,1H)、2.17-2.26(m,1H)、2.48-2.78(m,1H)、2.64-2.68(m,2H)、2.810-2.874(m,1H)、7.30-7.50(m,5H).
【０５５９】
73-2) 1-(2-ヒドロキシ-4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０５６０】
【化１１９】
0004233692.tif 000135
【０５６１】
上記早く溶出したジアステレオマー1(390mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(450mg)、イッテリビウム三トリフルオロメタンスルホン酸・一水和物(90mg)をジクロロメタン(2.5ml)に加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル／メタノール系)で精製して、標題化合物(320mg,40%)を得た。
【０５６２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.8Hz,3H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、2.10-2.24(m,3H)、2.27-2.43(m,3H)、2.43-2.51(m,7H)、2.73(t,J=6.0Hz,2H)、3.48-3.55(m,1H)、4.03(t,J=6.0Hz,2H)、6.79-6.85(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.26-7.34(m,1H)、7.34-7.40(m,4H).
【０５６３】
実施例７４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ベンジルフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０５６４】
【化１２０】
0004233692.tif 000136
【０５６５】
N-[2-(ベンジルフェノキシ)エチル]ピペラジン(169.9mg)、2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(103mg)と酢酸(0.05ml)をジクロロエタン(5ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(160mg)を加え、実施例１と同様に処理して、無色油状の標題化合物の遊離体を得た(96mg,41%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.2Hz,3H)、1.06-1.53(m,1H)、1.20(d,J=6.2Hz,3H)、1.50-1.61(m,1H)、1.77(m,1H)、1.88(td,J=4.4Hz,12.6Hz,1H)、1.95-2.31(m,7H)、2.50(br-s,4H)、2.75(t,J=5.6Hz,2H)、3.06(s,2H)、4.06(t,J=5.6Hz,2H)、6.83(d,J=8.4Hz,1H)、6.88(t,J=7.4Hz,1H)、7.08-7.32(m,8H)、7.34-7.39(m,4H).
【０５６６】
上記遊離体(96mg)を常法により処理して、無色アモルファス状の標題化合物の塩酸塩(110mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.4Hz,3H)、1.24(d,J=6.4Hz,3H)、1.25(m,1H)、1.43(m,1H)、1.78(m,1H)、2.04(m,1H)、2.16(m,2H)、2.33(m,1H)、2.87(m,1H)、2.90-3.10(m,2H)、3.25(m,1H)、3.35(m,2H)、3.46(m,2H)、3.70(m,2H)、4.00(s,2H)、4.43(m,2H)、6.84(d,J=6.8Hz,1H)、7.00-7.07(m,5H)、7.19-7.20(m,2H)、7.36-7.44(m,6H).
ESI-Mass； 496(MH+)
【０５６７】
続いて、本発明において光学活性体を得る際の製造例として、実施例１の化合物を光学活性カラムHPLCを利用した光学分割実験例を掲げる。（図８参照）
【０５６８】
HPLC分析条件
----------------------------------------------------
固定相： chiralcel OJ (ダイセル製、0.46cm×25cm)
移動相： n-ヘキサン:イソプロピルアルコール:エタノール＝850:100:50
流速  ： 0.5ml/min
温度  ； 25℃
検出器： UV 210nm
----------------------------------------------------
【０５６９】
実施例７５ (-)-1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン・塩酸塩
上記HPLC実験例において、先に溶出したフラクションとして標題化合物を得た。
[α]29D=-5.18 (C=1.0,エタノール)
【０５７０】
実施例７６ (+)-1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン・塩酸塩
上記HPLC実験例において、後から溶出したフラクションとして標題化合物を得た。
[α]30D=+6.23 (C=1.0,エタノール)
【０５７１】
同様にして、実施例２５の化合物から光学活性体を分離した。
実施例７７ (-)-1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン・塩酸塩
[α]27.8D=-6.552 (c=0.250,エタノール)
【０５７２】
実施例７８ (+)-1-[(3-シアノ-4-メチル-3-フェニル)ペンチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン・塩酸塩
[α]27.6D=+4.118 (c=0.267,エタノール)
【０５７３】
同様にして、実施例３８の化合物から光学活性体を分離した。
実施例７９ (-)-1-[(4-シアノ-4-シクロヘキシル-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン・塩酸塩
[α]27.4D=-5.717 (c=1.833,エタノール)
【０５７４】
実施例８０ (+)-1-[(4-シアノ-4-シクロヘキシル-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン・塩酸塩
[α]28.2D=+4.792 (c=0.250,エタノール)
【０５７５】
実施例８１ 1-[(4-シアノ-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
81-1) 5-ベンジルオキシ-2-シアノ-2-フェニルペンタン酸エチル
【０５７６】
【化１２１】
0004233692.tif 000137
【０５７７】
フェニルシアノ酢酸エチルエステル(3g)／ジメチルホルムアルデヒド(20ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウムを加え室温で1時間撹拌した。再び氷冷し、ベンジル・3-ブロモプロピルエーテル(4.2ml)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(2.892g,54%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(t,J=7.2Hz,3H)、1.65-1.84(m,2H)、2.23-2.31(m,1H)、2.44-2.51(m,1H)、3.49(t,J=6.2Hz,2H)、4.14-4.26(m,2H)、4.46(s,2H)、7.23-7.41(m,8H)、7.54-7.56(m,2H).
【０５７８】
81-2) 5-ベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-フェニルペンタンニトリル
【０５７９】
【化１２２】
0004233692.tif 000138
【０５８０】
5-ベンジルオキシ-2-シアノ-2-フェニルペンタン酸エチル(2.892g)／エーテル(30ml)溶液に、氷冷下、3M-臭化メチルマグネシウム／エーテル溶液(8ml)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(1.658g,60%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(s,3H)、1.35-1.45(m,1H)、1.37(s,3H)、1.67-1.77(m,1H)、2.17-2.25(m,1H)、2.38-2.45(m,1H)、3.47(t,J=6.2Hz,2H)、4.45(s,2H)、7.24-7.39(m,8H)、7.46-7.51(m,2H).
【０５８１】
81-3) 2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-ヨード-2-フェニルペンタンニトリル
【０５８２】
【化１２３】
0004233692.tif 000139
【０５８３】
5-ベンジルオキシ-2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-フェニルペンタンニトリル(1.658g)／エタノール(20ml)溶液に、10%-パラジウム/炭素触媒(250mg)を加え、水素雰囲気下、5時間撹拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮した。残渣およびトリエチルアミン(1.1ml)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル(0.6ml)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン(40ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(3.9g)を加え2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、黄褐色油状の標題化合物(1.493g,85%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.25(s,3H)、1.42(s,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.91-2.01(m,1H)、2.20-2.27(m,1H)、2.45-2.52(m,1H)、3.12-3.26(m,2H)、7.36-7.44(m,1H)、7.47-7.51(m,2H).
【０５８４】
81-4) 1-[(4-シアノ-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０５８５】
【化１２４】
0004233692.tif 000140
【０５８６】
2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5-ヨード-2-フェニルペンタンニトリル(545mg)／テトラヒドロフラン(7ml)溶液に、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(359mg)とトリエチルアミン(0.22ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣を Chromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(406mg,56%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.24(s,3H)、1.39(s,1H)、1.57-1.72(m,2H)、2.12-2.19(m,1H)、2.28-2.70(m,11H)、2.78(t,J=6Hz,2H)、4.04(t,J=6Hz,2H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.99(m,2H)、7.32-7.42(m,3H)、7.46-7.50(m,2H).
【０５８７】
上記遊離体(125mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(131mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 440(MH+)
【０５８８】
実施例８２ 1-[5-(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキセニル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０５８９】
【化１２５】
0004233692.tif 000141
【０５９０】
1-[(4-シアノ-5-ヒドロキシ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(145mg)を塩化チオニル(1ml)に溶解し、5分間加熱還流した。反応混合物を5N-NaOH(10ml)中に滴下し、ここから酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗・乾燥後、減圧濃縮した。残渣を Chromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(98mg,70%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.40-1.52(m,1H)、1.62(s,3H)、1.62-1.72(m,1H)、2.05-2.22(m,2H)、2.36(t,J=7.4Hz,2H)、2.36-2.66(m,8H)、2.78(t,J=5.8Hz,2H)、4.05(t,J=5.8Hz,2H)、5.13(s,1H)、5.35(s,1H)、6.81-6.85(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.28-7.42(m,5H).
【０５９１】
上記遊離体(98mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(81mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 422(MH+)
【０５９２】
実施例８３ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０５９３】
【化１２６】
0004233692.tif 000142
【０５９４】
実施例11で得た1-[4-シアノ-5-メチル-4-(4-メトキシフェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(85mg)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、氷冷下、1M-三臭化ホウ素(ジクロロメタン溶液、0.5ml)を滴下した。5時間加熱還流した後、室温まで冷却し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(30mg,36%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.16(d,J=6.6Hz,3H)、1.19-1.30(m,1H)、1.61-1.66(m,1H)、1.68-1.71(m,1H)、1.80(td,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、1.99-2.05(m,1H)、2.08(td,J=4.4Hz,12.8Hz,1H)、2.27-2.60(m,9H)、2.77(t,J=5.6Hz,2H)、3.71(m,1H)、4.03(t,J=5.6Hz,2H)、6.64-6.66(m,2H)、6.80(t,J=4.4Hz,1H)、6.81(dd,J=4.4Hz,9.2Hz,1H)、6.94(tm,J=8.8Hz,2H)、7.13(m,1H)、7.15(m,1H).
ESI-Mass； 440(MH+)
【０５９５】
上記遊離体(13mg)のメタノール溶液に、室温にてシュウ酸(当量)を加えた。10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物のシュウ酸塩(16.1mg)を得た。
シュウ酸塩；
ESI-Mass； 440(MH+)
【０５９６】
実施例８４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
84-1) (2-アセチル-4-フルオロフェノキシ)酢酸エチル
【０５９７】
【化１２７】
0004233692.tif 000143
【０５９８】
窒素雰囲気下、5'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン(2.0g)、エチルヨードアセテート(4.16g)、炭酸カリウム(2.7g)をアセトン(43ml)に加え、加熱還流下、一晩攪拌した。室温に戻して炭酸カリウムをセライト濾過した後、濾液に水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(3.07g,99%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.0Hz,3H)、2.72(s,3H)、4.28(q,J=7.0Hz,3H)、4.70(s,2H)、6.81(dd,J=4.0Hz,9.2Hz,1H)、7.14(ddd,J=3.2Hz,7.2Hz,9.2Hz,1H)、7.48(dd,J=3.2Hz,8.8Hz,1H).
【０５９９】
84-2) 2-アセトキシ-4-フルオロフェノキシ酢酸エチル
【０６００】
【化１２８】
0004233692.tif 000144
【０６０１】
窒素雰囲気下、(2-アセチル-4-フルオロフェノキシ)酢酸エチル(500mg)、炭酸水素ナトリウム(505mg)とメタクロロ過安息香酸(1.80g)をジクロロメタン(10ml)に加え、加熱還流下、一昼夜攪拌した。反応液を室温に戻し、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(5ml)を加えて攪拌した後、水、ジクロロメタンを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(333mg,74%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.30(t,J=7.1Hz,3H)、2.34(s,3H)、4.26(q,J=7.1Hz,2H)、4.57(s,2H)、6.82-6.92(m,3H).
【０６０２】
84-3) 1-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシアセチル)ピロリジン
【０６０３】
【化１２９】
0004233692.tif 000145
【０６０４】
(2-アセトキシ-4-フルオロフェノキシ)酢酸エチル(1.35g)に、ピロリジン(1.87g)を加え、一晩攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、茶色油状の標題化合物(1.20mg,96%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.82-2.04(m,4H)、3.26-3.32(m,2H)、3.50-3.56(m,2H)、4.50(s,2H)、6.46(dt,J=3.1Hz,8.9Hz,1H)、6.67(dd,J=3.1Hz,10.0Hz,1H)、6.91(dd,J=5.5Hz,8.9Hz,1H).
【０６０５】
84-4) 1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェノキシアセチル)ピロリジン
【０６０６】
【化１３０】
0004233692.tif 000146
【０６０７】
窒素雰囲気下、1-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシアセチル)ピロリジン(82mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(12ml)に溶解し、水素化ナトリウム(21mg,60%油状)を加え、15分間攪拌した後、ベンジルブロミド(89mg)を加え、室温にて攪拌した。45分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌し、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(100mg,97%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.75-1.90(m,4H)、3.48(t,J=6.8Hz,4H)、4.63(s,2H)、5.09(s,2H)、6.58(ddd,J=2.8Hz,8.8Hz,11.2Hz,1H)、6.69(dd,J=2.8Hz,10.0Hz,1H)、6.94(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H).
【０６０８】
84-5) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０６０９】
【化１３１】
0004233692.tif 000147
【０６１０】
窒素雰囲気下、-10℃で、1-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェノキシアセチル)ピロリジン(100mg)をトルエン(10ml)に溶解し、ここに3.4M水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液(0.09ml、商品名;Red-Al)を加え、1時間攪拌した後、アセトン(0.1ml)を加えて室温にて攪拌した。15分後、1N塩酸(1ml)を加えて攪拌し、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してアルデヒド(65mg)を得た。これ(65mg)と酢酸(0.06ml)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(71mg)をジクロロエタン(12.5ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウソナトリウム(107mg)を加えて、室温にて5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(66mg,49%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.45-1.60(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.40(m,6H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.08(t,J=5.9Hz,2H)、5.06(s,2H)、6.57(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.67(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.83(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H)、7.25-7.45(m,10H).
ESI-Mass； 530(MH+).
【０６１１】
84-6) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０６１２】
【化１３２】
0004233692.tif 000148
【０６１３】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(66mg)と、1,4-シクロヘキサジエン(0.23ml)をエタノール(4ml)に溶解し、10%-パラジウム／カーボン(6mg)を加えて、加熱還流下、3時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物の遊離体(13mg,24%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.80-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.28-2.35(m,2H)、2.35-2.70(m,8H)、2.56(t,J=5.2Hz,2H)、4.03(t,J=5.2Hz,2H)、6.43(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.60(dd,J=3.2Hz,10.4Hz,1H)、6.91(dd,J=6.6Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.34-7.39(m,4H).
【０６１４】
これ(13mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(11mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.30-3.80(m,12H)、4.26(brs,2H)、6.50-6.60(m,1H)、6.66(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.97(dd,J=5.8Hz,9.0Hz,1H)、7.25-7.50(m,5H).
ESI-Mass； 440(MH+).
【０６１５】
実施例８５ 1-[(4-シアノ-4-フルオロ-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
85-1) 4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フルオロ-2-フェニルブチロニトリル
【０６１６】
【化１３３】
0004233692.tif 000149
【０６１７】
Heterocyclic Chem.,27,307(1990).に従って合成した4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェニルブチロニトリル(1.00g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、窒素雰囲気下、-78℃にて、1.0Mリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド／テトラヒドロフラン溶液(5.52ml)を注入した。30分間かけて-20℃まで昇温した後、再び-78℃に冷却し、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(2.18g)／テトラヒドロフラン溶液(10ml)を注入した。1時間かけて-30℃まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノールから結晶化し、不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)にて精製して、標題化合物(0.55g,51%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.86-2.02(m,2H)、2.25-2.45(m,2H)、3.84-4.00(m,4H)、4.93(t,J=4.0Hz,1H)、7.40-7.52(m,5H).
【０６１８】
85-2) 1-[(4-シアノ-4-フルオロ-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０６１９】
【化１３４】
0004233692.tif 000150
【０６２０】
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フルオロ-2-フェニルブチロニトリルを酸加水分解して2-フルオロ-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル(0.12g)とし、これと1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ピペラジン(0.14g)を実施例1と同様に処理して、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.14g,56%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.62-1.90(m,2H)、2.15-2.35(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,2H)、2.45(bs,4H)、2.58(bs,4H)、2.79(t,J=6.0Hz,2H)、4.05(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.86(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.42-7.55(m,5H).
【０６２１】
上記遊離体(0.14g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.15g)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 400(MH+)
【０６２２】
実施例８６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
86-1) 2-(2-アセチル-4-フルオロフェノキシ)エタノール
【０６２３】
【化１３５】
0004233692.tif 000151
【０６２４】
5'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン(5.0g)、2-ブロモエタノール(6.08g)、炭酸カリウム(13.4g)、ヨウ化ナトリウム(7.28g)を、N,N-ジメチルホルムアミド(108ml)に溶解し、100℃で一晩攪拌した。反応液を冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、茶色油状の標題化合物(1.66g,26%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.36-2.40(m,1H)、2.64(s,3H)、3.96-4.02(m,2H)、4.16-4.20(m,2H)、6.95(dd,J=4.0Hz,9.2Hz,1H)、7.16(ddd,J=3.2Hz,7.6Hz,9.2Hz,1H)、7.43(dd,J=3.2Hz,8.8Hz,1H).
【０６２５】
86-2) 2-(2-アセトキシ-4-フルオロフェノキシ)エタノール
【０６２６】
【化１３６】
0004233692.tif 000152
【０６２７】
実施例84-2)と同様にして、2-(2-アセチル-4-フルオロフェノキシ)エタノール(141mg)、炭酸水素ナトリウム(107mg)、メタクロロ過安息香酸(379mg)から、無色油状の標題化合物(96mg,68%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.45-2.52(m,1H)、2.33(s,3H)、3.84-3.90(M,2H)、4.12-4.16(m,2H)、6.80-6.86(m,1H)、6.90-6.96(m,2H).
【０６２８】
86-3) 2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシ)エタノール
【０６２９】
【化１３７】
0004233692.tif 000153
【０６３０】
2-(2-アセトキシ-4-フルオロフェノキシ)エタノール(1.53g)を、テトラヒドロフラン(10ml)／水(5ml)混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム・１水和物(294mg)を加えて90℃にて攪拌した。10時間攪拌した後、反応液を冷却し、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(1.07g,80%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.30-2.40(m,1H)、3.96-4.02(M,2H)、4.10-4.14(m,2H)、6.51(ddd,J=3.0Hz,8.4Hz,8.8Hz,1H)、6.69(dd,J=3.0Hz,9.6Hz,1H)、6.83(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H)、6.90-6.63(m,1H).
【０６３１】
86-4) 2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロフェノキシ)エタノール
【０６３２】
【化１３８】
0004233692.tif 000154
【０６３３】
窒素雰囲気下、2-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシ)エタノール(245mg)と、ブロモ酢酸エチル(214mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、水素化ナトリウム(51mg,60%オイル)を加えた。90℃にて1時間攪拌した後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(68mg,31%)を得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.31(t,J=7.2Hz,3H)、3.00-3.10(m,1H)、3.85-3.92(m,2H)、4.10-4.14(m,2H)、4.28(q,J=7.2Hz,2H)、4.63(s,2H)、6.60(dd,J=2.8Hz,9.6Hz,1H)、6.64-6.70(m,1H)、6.93(dd,J=5.6Hz,9.2Hz,1H).
【０６３４】
86-5) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０６３５】
【化１３９】
0004233692.tif 000155
【０６３６】
窒素雰囲気下、2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロフェノキシ)エタノール(68mg)と、トリエチルアミン(0.11ml)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(36mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(47mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／アセトニトリル(5ml)溶液を加え、加熱還流下、2時間攪拌した。水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル)で精製して、無色油状の標題化合物(82mg,59%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.27-1.33(m,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.70-1.90(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.60(m,8H)、2.78(t,J=6.0Hz,2H)、3.15(s,2H)、4.10(t,J=6.0Hz,2H)、4.55-4.60(m,2H)、6.55-6.68(m,2H)、6.82-6.92(m,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.32-7.39(m,4H).
【０６３７】
これ(28mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(25mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 526(MH+).
【０６３８】
実施例８７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０６３９】
【化１４０】
0004233692.tif 000156
【０６４０】
窒素雰囲気下、氷浴中にて、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-エトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(20mg)／テトラヒドロフラン溶液(4ml)に、1M水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液(0.38ml)を加えた。40分攪拌した後、水、2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。沈殿物をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、無色油状の標題化合物(15mg,81%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.45-1.63(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.35(m,2H)、2.40-2.50(m,4H)、2.55-2.70(m,4H)、2.82(t,J=6.0Hz,2H)、3.60-3.70(m,2H)、4.00-4.20(m,4H)、6.58-6.67(m,1H)、6.68(dd,J=2.8Hz,9.8Hz,1H)、6.86(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
【０６４１】
これ(15mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(14mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 484(MH+).
【０６４２】
実施例８８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
88-1) 1-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキシ)アセチルピロリジン
【０６４３】
【化１４１】
0004233692.tif 000157
【０６４４】
実施例84-1)と同様にして、1-(2-ヒドロキシ-4-フルオロフェノキシ)アセチルピロリジン(123mg)とヨウ化メチル(0.05ml)から、無色結晶の標題化合物(90mg,69%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.80-1.90(m,2H)、1.90-2.00(m,2H)、3.48-3.58(m,4H)、3.86(s,3H)、4.06(s,2H)、6.56(brdt,J=3.2Hz,8.8Hz,1H)、6.64(dd,J=3.2Hz,10.0Hz,1H)、6.90(dd,J=5.6Hz,8.8Hz,1H).
【０６４５】
88-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０６４６】
【化１４２】
0004233692.tif 000158
【０６４７】
実施例84-5)と同様にして、1-(2-メトキシ-4-フルオロフェノキシアセチル)ピロリジン(90mg)と3.4M水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液(0.1ml)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)から、淡黄色油状の標題化合物(39mg,24%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.35(m,2H)、2.30-2.65(m,8H)、2.80(t,J=6.0Hz,2H)、3.82(s,3H)、4.08(t,J=6.0Hz,2H)、6.55(brdt,J=2.8Hz,5.2Hz,1H)、6.62(dd,J=2.8Hz,10.4Hz,1H)、6.81(dd,J=5.2Hz,8.8Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.32-7.39(m,4H).
【０６４８】
この遊離体(39mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(33mg)を得た。塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.68(d,J=6.6Hz,3H)、1.21(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.32(m,1H)、1.58-1.72(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.30-3.25(2H)、3.25-3.70(m,10H)、3.78(s,3H)、4.33(brs,2H)、6.71(brdt,J=3.0Hz,8.6Hz,1H)、6.95(dd,J=3.0Hz,10.6Hz,1H)、6.77(dd,J=5.5Hz,8.6Hz,1H)、7.34(m,1H)、7.42-7.48(m,4H).
ESI-Mass； 454(MH+).
【０６４９】
実施例８９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-イソプロピルアニリノ)エチル]ピペラジンの合成
89-1) 2-(N-イソプロピルアニリノ)エタノール
【０６５０】
【化１４３】
0004233692.tif 000159
【０６５１】
窒素雰囲気下、N-イソプロピルアニリン(1.0g)、ブロモ酢酸エチル(2.47g)、炭酸カリウム(5.11g)、ヨウ化ナトリウム(5.55g)をN,N-ジメチルホルムアミド(14ml)、に溶解し、加熱還流下、攪拌した。1時間後に室温に戻し、水、ジエチルエーテルを加えて分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル系)で精製して、N-エトキシカルボニルメチル-N-イソプロピルアニリン(1.62g)を得た。この一部(550mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、1M水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液(2.5ml)を、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却しながら加えた。氷浴中にて40分攪拌後、水(0.1ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、水(0.3ml)、ジエチルエーテル(5ml)を順に加え、攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(383mg,86%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.16(d,J=6.8Hz,6H)、1.84-1.91(m,1H)、3.32(t,J=6.0Hz,2H)、3.64-3.91(m,2H)、3.97(sept,J=6.8Hz,1H)、6.78-6.83(m,1H)、6.88-6.92(m,2H)、7.21-7.27(m,2H).
【０６５２】
89-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-イソプロピルアニリノ)エチル]ピペラジン
【０６５３】
【化１４４】
0004233692.tif 000160
【０６５４】
窒素雰囲気下、2-(N-イソプロピルアニリノ)エタノール(125mg)、トリエチルアミン(0.24ml)／アセトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(80mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(157mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を加え、加熱還流下4時間攪拌した。水、酢酸エチルを加えて分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(80mg,25%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.15(m,1H)、1.16(d,J=6.4Hz,6H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.8Hz,13.2Hz,1H)、2.07-2.18(m,2H)、2.21-2.57(m,12H)、3.30(brt,J=8.0Hz,2H)、3.99-4.09(m,1H)、6.64-6.70(m,1H)、6.74-6.78(m,2H)、7.18-7.23(m,2H)、7.27-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
【０６５５】
この遊離体(80mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(70mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 447(MH+)
【０６５６】
実施例９０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エチル]ピペラジンの合成
90-1) 2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エタノール
【０６５７】
【化１４５】
0004233692.tif 000161
【０６５８】
前実施例と同様にして、N-シクロヘキシルアニリン(1.30g)からN-エトキシカルボニルメチル-N-シクロヘキシルアニリン(1.89g)を得た。この(860mg)を還元して標題化合物(300mg,42%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.05-1.18(m,1H)、1.26-1.44(m,4H)、1.63-1.71(m,1H)、1.80-1.87(m,5H)、3.67(t,J=6.7Hz,2H)、3.42(m,1H)、3.64-3.70(m,2H)、6.76-6.81(m,1H)、6.86-6.90(m,2H)、7.20-7.26(m,2H).
【０６５９】
90-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エチル]ピペラジン
【０６６０】
【化１４６】
0004233692.tif 000162
【０６６１】
窒素雰囲気下、2-(N-シクロヘキシルアニリノ)エタノール(153mg)、トリエチルアミン(0.24ml)／アセトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(80mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(157mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を加え、70℃にて一晩攪拌した。水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(172mg,50%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.03-1.19(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.30-1.45(m,3H)、1.48-1.60(m,1H)、1.64-1.72(m,1H)、1.78-1.94(m,4H)、2.06-2.20(m,2H)、2.20-2.58(m,12H)、3.34(brt,J=8.0Hz,2H)、3.50-3.56(m,1H)、6.61-6.68(m,1H)、6.71-6.76(m,2H)、7.17-7.23(m,2H)、7.27-7.31(m,1H)、7.34-7.38(m,4H).
【０６６２】
この遊離体(172mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(160mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 487(MH+)
【０６６３】
実施例９１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(4-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラジンの合成
91-1) 2-[N-メチル(4-イソプロピルアニリノ)]エタノール
【０６６４】
【化１４７】
0004233692.tif 000163
【０６６５】
窒素雰囲気下、4-イソプロピルアニリン(2.5g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.45ml)／テトラヒドロフラン(60ml)溶液に、メチルクロロホルメート(1.43ml)を加えた。3時間攪拌した後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中で冷却しながら、水素化ナトリウム(951mg;60%油性)を加えた。氷浴中で45分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(4.63g)／N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を加えた。室温に戻して一晩攪拌した後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣(5.53g)を得た。この一部(1.5g)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、予め調製した水素化リチウムアルミニウム(305mg)／テトラヒドロフラン縣濁液(10ml)に、窒素雰囲気下、氷浴中にて滴下した。滴下終了後、2時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水(0.3ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.3ml)、水(0.9ml)、ジエチルエーテル(15ml)を順に加えながら攪拌した。不溶物をセライト濾過にて除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(900mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(d,J=7.0Hz,6H)、1.80-1.90(m,1H)、2.83(sept,J=6.8Hz,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.92(s,3H)、3.43(t,J=5.5Hz,2H)、3.78-3.84(m,2H)、6.78(d,J=8.6Hz,2H)、7.11(d,J=8.6Hz,2H).
【０６６６】
91-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(4-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラジン
【０６６７】
【化１４８】
0004233692.tif 000164
【０６６８】
窒素雰囲気下、2-[N-メチル(4-イソプロピルアニリノ)]エタノール(135mg)、トリエチルアミン(0.24ml)／アセトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(80mg)を加えた。約2時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(157mg)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を加え、70℃にて一晩攪拌した。水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(78mg,48%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.21(d,J=6.9Hz,6H)、1.48-1.62(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.06-2.20(m,2H)、2.22-2.56(m,12H)、2.74-2.86(m,1H)、2.90(s,3H)、3.42(t,J=7.6Hz,2H)、6.65(brd,J=8.7Hz,2H)、7.08(brd,J=8.7Hz,2H)、7.26-7.32(m,1H)、7.33-7.38(m,4H).
【０６６９】
この遊離体(78mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(70mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 461(MH+)
【０６７０】
実施例９２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(3-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラジンの合成
92-1) 2-[N-メチル(3-イソプロピルアニリノ)]エタノール
【０６７１】
【化１４９】
0004233692.tif 000165
【０６７２】
前実施例と同様にして、3-イソプロピルアニリン(2.5g)から標題化合物(900mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.25(d,J=6.8Hz,6H)、1.78-1.81(m,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.96(s,3H)、3.47(t,J=5.7Hz,2H)、3.78-3.84(m,2H)、6.63-6.99(m,4H)、7.18(brt,J=7.8Hz,1H).
【０６７３】
92-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(3-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラジン
【０６７４】
【化１５０】
0004233692.tif 000166
【０６７５】
窒素雰囲気下、2-[N-メチル(3-イソプロピルアニリノ)]エタノール(135mg)、トリエチルアミン(0.24ml)／アセトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(80mg)を加えた。約2時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(157mg)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を加え、70℃にて一晩攪拌した。水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(100mg,61%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.23(d,J=6.8Hz,6H)、1.48-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.20(m,2H)、2.26-2.32(m,2H)、2.32-2.57(m,10H)、2.78-2.88(m,1H)、2.93(s,3H)、3.42-3.48(m,2H)、6.51-6.60(m,2H)、7.14(brt,J=8.0Hz,1H)、7.23-7.31(m,2H)、7.35-7.38(m,4H)..
【０６７６】
この遊離体(100mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(98mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 461(MH+)
【０６７７】
実施例９３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[N-メチル(2-イソプロピルアニリノ)エチル]}ピペラジンの合成
93-1) 2-(N-メチル-2-イソプロピルアニリノ)エタノール
【０６７８】
【化１５１】
0004233692.tif 000167
【０６７９】
前実施例と同様にして、2-イソプロピルアニリン(2.5g)から標題化合物(950mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(d,J=7.0Hz,6H)、2.50-2.57(m,1H)、2.80-2.85(m,1H)、2.65(s,3H)、3.09(t,J=5.4Hz,2H)、3.51-3.62(m,1H)、3.62-3.70(m,2H)、7.01-(m,4H)、7.18(brt,J=7.8Hz,1H).
【０６８０】
93-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(N-メチル-2-イソプロピルアニリノ)エチル]ピペラジン
【０６８１】
【化１５２】
0004233692.tif 000168
【０６８２】
窒素雰囲気下、2-(N-メチル-2-イソプロピルアニリノ)エタノール(135mg)、トリエチルアミン(0.24ml)／アセトニトリル(7ml)溶液に、メタンスルホニルクロリド(80mg)を加えた。約2時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(157mg)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(100mg)／アセトニトリル(3ml)に溶液を加え、70℃にて一晩攪拌した。水、酢酸エチルを加えて分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(154mg,95%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.4Hz,3H)、1.04-1.20(m,1H)、1.16-1.23(m,9H)、1.48-1.60(m,1H)、1.87(dt,J=4.4Hz,13.6Hz,1H)、2.07-2.17(m,2H)、2.22-2.48(m,12H)、2.65(s,3H)、2.99-3.04(m,1H)、3.46-3.58(m,2H)、7.10-7.17(m,3H)、7.23-7.31(m,2H)、7.34-7.37(m,4H)..
【０６８３】
この遊離体(154mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(145mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 461(MH+)
【０６８４】
実施例９４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
94-1) 2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキシ]エチルブロミド
【０６８５】
【化１５３】
0004233692.tif 000169
【０６８６】
水酸化ナトリウム(0.15g)を水(6ml)に溶解し、セサモール(Sesamol, 0.50g)と1,2-ジブロモエタン(0.37ml)を加え、12時間加熱還流した。冷却後、水を加え酢酸エチルにて抽出し、さらに飽和塩化水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)にて精製し、標題化合物(0.30g,34%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.59(t,J=6.4Hz,2H)、4.21(t,J=6.4Hz,2H)、5.92(s,2H)、6.33(dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz,1H)、6.51(d,J=2.4Hz,1H)、6.70(d,J=8.4Hz,1H).
【０６８７】
94-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキシ]エチル}ピペラジン
【０６８８】
【化１５４】
0004233692.tif 000170
【０６８９】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(0.13g)と2-[3,4-(メチレンジオキシ)フェノキシ]エチルブロミド(0.11g)を実施例59-3)と同様に処理して、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.12g,59%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.07-2.19(m,2H)、2.27(t,J=7.2Hz,2H)、2.36(bs,4H)、2.54(bs,4H)、2.74(t,J=6.0Hz,2H)、4.00(t,J=6.0Hz,2H)、5.90(s,2H)、6.30(dd,J=2.4Hz,J=8.4Hz,1H)、6.49(d,J=2.4Hz,1H)、6.68(d,J=8.4Hz,1H)、7.25-7.33(m,1H)、7.35-7.38(m,4H).
【０６９０】
上記遊離体(0.12g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.14g)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 450(MH+)
【０６９１】
実施例９５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(6-キノリルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０６９２】
【化１５５】
0004233692.tif 000171
【０６９３】
実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン(0.12g)と6-ヒドロキシキノリン(0.25g)から、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.10g,63%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.03-2.20(m,2H)、2.28(t,J=7.2Hz,2H)、2.39(bs,4H)、2.60(bs,4H)、2.86(t,J=6.0Hz,2H)、4.21(t,J=6.0Hz,2H)、7.06(d,J=2.4Hz,1H)、7.25-7.40(m,7H)、7.99(d,J=9.2Hz,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H)、8.74-8.78(m,1H).
【０６９４】
上記遊離体(0.10g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.12g)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 457(MH+)
【０６９５】
実施例９６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(5-イソキノリルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０６９６】
【化１５６】
0004233692.tif 000172
【０６９７】
実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン(0.12g)と5-ヒドロキシイソキノリン(0.25g)から、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.08g,51%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.04-2.20(m,2H)、2.28(t,J=6.8Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.64(bs,4H)、2.95(t,J=5.6Hz,2H)、4.27(t,J=5.6Hz,2H)、6.98(d,J=7.6Hz,1H)、7.25-7.33(m,1H)、7.33-7.38(m,4H)、7.48(t,J=8.0Hz,1H)、7.52(t,J=8.0Hz,1H)、7.98(d,J=6.0Hz,1H)、8.52(d,J=6.0Hz,1H)、9.20(s,1H).
【０６９８】
上記遊離体(0.08g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.10g)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 457(MH+)
【０６９９】
実施例９７ 1-[{2-(5-シアノ-6-メチル-5-フェニル)ヘプチル}]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
97-1) 4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸
【０７００】
【化１５７】
0004233692.tif 000173
【０７０１】
2-(1-メチルエチル)-5-オキソ-2-フェニルペンタンニトリル 6.00g(27.9mmol)を、水(55ml)／ｔ-ブチルアルコール(200ml)混合溶媒に溶解し、更にリン酸二水素ナトリウム 4.35g(27.9mmol)と2-メチル-2-ブテン 14.8ml(139mmol)を加えた。ここに亜塩素酸ナトリウム 10.0g(111mmol)を少しずつ加え、2時間撹拌した。反応液を氷冷し、2N塩酸で酸性にした。ここからエーテルで抽出し、希塩酸で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、白色固体状の標題化合物 4.10g(17.7mmol,63.4%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.78Hz,3H)、1.23(d,J=6.59Hz,3H)、1.94-2.06(m,1H)、2.08-2.23(m,2H)、2.38-2.54(m,2H)、7.29-7.42(m,5H)
ESI-MS； 230(MH-)
融点； 82-84℃
【０７０２】
97-2) N,O-ジメチル-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸ヒドロキシルアミンアミド
【０７０３】
【化１５８】
0004233692.tif 000174
【０７０４】
4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸 2.80g(12.1mmol)を、少量のN,N-ジメチルホルムアミドを含むテトラヒドロフラン(70.0ml)に溶解した。氷冷下、ここに塩化オキサリル(1.16ml)を滴下した後、室温まで昇温した。反応液を減圧濃縮し、再度テトラヒドロフラン(15.0ml)に溶解した。氷冷下、予め調整したN,O-ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩(6.00g)を加え、エーテルと5N-NaOH水溶液混合液中に滴下した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色オイル状の標題化合物 2.72g(9.90mmol,81.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.80(d,J=6.78,3H)、1.23(d,J=6.78,3H)、1.95-2.08(m,1H)、2.08-2.22(m,1H)、2.22-2.34(m,1H)、2.42-2.63(m,2H)、3.11(s,3H)、3.52(s,3H)、7.26-7.42(m,5H).
【０７０５】
97-3) 5-シアノ-6-メチル-5-フェニルヘプタン-2-オン
【０７０６】
【化１５９】
0004233692.tif 000175
【０７０７】
上記アミド 140mg(0.51mmol)をテトラヒドロフラン(4.00ml)に溶解した。氷冷下、ここに1.05M-メチルリチウム／エーテル溶液(0.77ml)を滴下した。反応液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色オイル状の標題化合物 110mg(0.48mol,94.1%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.78,3H)、1.22(d,J=6.59,3H)、2.00-2.23(m,6H)、2.37-2.46(m,1H)、2.53-2.63(m,1H)、7.29-7.42(m,5H).
【０７０８】
97-4) 1-{[2-(5-シアノ-6-メチル-5-フェニル)ヘプチル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０７０９】
【化１６０】
0004233692.tif 000176
【０７１０】
5-シアノ-6-メチル-5-フェニルヘプタ-2-オン 110mg(0.48mmol)、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン 129mg(0.58mmol)、酢酸(60.0μl)をジクロロエタン(3.00ml)に溶解した。5分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(153mg)を加えた。19時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層を再度飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール系)で精製して、無色オイル状の標題化合物 20mg(46umol,9.52%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78Hz,3H)、0.85-1.16(m,4H)、1.18-1.23(m,3H)、1.28-1.61(m,1H)、1.77-1.88(m,1H)、2.26-2.66(m,9H)、2.70-2.80(m,2H)、4.00-4.07(m,2H)、6.81-6.86(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.26-7.33(m,1H)、7.33-7.39(m,4H).
ESI-MS； 438(MH+)
【０７１１】
実施例９８ 1-{[4-(7-シアノ-8-メチル-7-フェニル)ノニル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
98-1) 4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサナール
【０７１２】
【化１６１】
0004233692.tif 000177
【０７１３】
特願平11-70613号の実施例２あるいは３に記載された4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサノール 212mg(0.92mmol)を、ジクロロメタン(9ml)に溶解した。ここにモレキュラーシーブス4A(100mg)、N-メチルモルホリン-N-オキサイド(162mg)を加え撹拌した。13分後、過ルテニウム酸テトラ-n-プロピルアンモニウム[tetra-n-propylammonium perruthenate,(n-C3H7)4NRuO4, 32.3mg]を加えた。1時間後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色オイル状の標題化合物 92mg(0.43mmol,46.4%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.80(d,J=6.78,3H)、1.24(d,J=6.59,3H)、2.08-2.24(m,3H)、2.43-2.53(m,1H)、2.56-2.66(m,1H)、7.30-7.43(m,5H)、9.65(s,1H).
【０７１４】
98-2) 7-シアノ-8-メチル-7-フェニルノナン-4-オール
【０７１５】
【化１６２】
0004233692.tif 000178
【０７１６】
4-シアノ-5-メチル-5-フェニルヘキサナール 92mg(0.43mmol,46.4%)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解した。反応液を氷冷し、2.0M-プロピルマグネシウムクロライド／エーテル溶液(0.5ml)を加えた。反応液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色シロップ状の標題化合物 70mg(0.27mmol,62.8%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.59,3H)0.84-0.91(m,3H)、0.94-1.58(m,8H)、1.83-1.92 and 2.34-2.44(m,total 1H)、2.08-2.19(m,2H)、3.43-3.62(m,1H)、7.27-7.40(m,5H).
【０７１７】
98-3) 7-シアノ-8-メチル-7-フェニルノナン-4-オン
【０７１８】
【化１６３】
0004233692.tif 000179
【０７１９】
7-シアノ-8-メチル-7-フェニルノナン-4-オール 70mg(0.27mmol)をジメチルスルホキシド(3.00ml)とトリエチルアミン(0.70ml)に溶解した。ここにサルファートリオキシド・ピリジン錯体(64.7mg)を加えた。1時間後、サルファートリオキシド・ピリジン錯体(80.0mg)を追加した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を塩化アンモニウム水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色シロップ状の標題化合物 50mg(0.19mmol,72.0%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.78,3H)、0.83(t,J=7.42,3H)、1.22(d,J=6.78,3H)、1.44-1.56(m,2H)、1.96-2.06(m,1H)、2.08-2.33(m,4H)、2.36-2.46(m,1H)、2.48-2.59(m,1H)、7.27-7.42(m,5H).
【０７２０】
98-4) 1-{[4-(7-シアノ-8-メチル-7-フェニル)ノニル]}-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０７２１】
【化１６４】
0004233692.tif 000180
【０７２２】
7-シアノ-8-メチル-7-フェニルノナン-4-オン 50mg(0.19mmol)、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン 51.1mg(0.23mmol)、酢酸(21.8μl)をジクロロエタン(2.00ml)に溶解した。5分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(80.5mg)を加えた。14時間後、酢酸(0.20ml)を追加し、2時間後、更にジクロロエタン(2.00ml)と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(40.0mg)を追加した。23時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色オイル状の標題化合物 3.00mg(6.44μmol,3.39%)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.72-1.60(m,14H)、1.80-2.86(m,15H)、4.06(t,J=5.86Hz,H)、6.81-6.87(m,2H)、6.93-7.00(m,2H)、7.28-7.40(m,5H).
【０７２３】
実施例９９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
99-1) 4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキシルアイオダイド
【０７２４】
【化１６５】
0004233692.tif 000181
【０７２５】
4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサノール 5.00g(23.0mmol)をアセトニトリル(150ml)とトリエチルアミン(3.53ml)に加え、溶解した。ここにメシルクロライド 1.96ml(25.3mmol)を加えた。25分後ヨウ化ナトリウム(20.7g)を加えた。反応液に飽和食塩水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色オイル状の標題化合物 5.89g(18.0mmol,78.2%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,J=6.78,3H)、1.22(d,J=6.59,3H)、1.37-1.49(m,1H)、1.82-1.94(m,1H)、1.98-2.26(m,3H)、3.04-3.18(m,2H)、7.28-7.42(m,5H).
【０７２６】
99-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン
【０７２７】
【化１６６】
0004233692.tif 000182
【０７２８】
上記ヨウ化物 2.07g(6.32mmol)をアセトニトリル(40ml)に溶解した。ここにトリエチルアミン(0.88ml)と1-エタノールピペラジン 1.07g(8.22mmol)を加え、50℃に加熱した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層を1N-NaOH水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、淡黄色オイル状の標題化合物 1.92g(5.83mmol,92.2%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、1.06-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.06-2.62(m,14H)、3.61(t,J=5.40,2H)、7.26-7.40(m,5H).
【０７２９】
99-3) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン
【０７３０】
【化１６７】
0004233692.tif 000183
【０７３１】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン 900mg(2.73mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。ここに塩化チオニル(0.60ml)を加えた。2時間放置後、反応液を加熱還流し、15分後、塩化チオニル(2.00ml)を追加した。反応液を氷水中に少しずつ注ぎ、1N-NaOH水にてpH11に調整し、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、希釈したNaOH水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色オイル状の標題化合物 728mg(2.09mmol,76.6%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.59,3H)、1.06-1.23(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.48-1.67(m,1H)、1.84-1.94(m,1H)、2.07-2.58(m,12H)、2.71(t,J=7.05,2H)、3.56(t,J=7.05,2H)、7.26-7.40(m,5H).
【０７３２】
99-4) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジン
【０７３３】
【化１６８】
0004233692.tif 000184
【０７３４】
4-ヒドロキシピリジン 205mg(2.16mmol)をトルエン(4ml)に縣濁し、水素化ナトリウム 86.4mg(2.16mmol)を加えた。100℃に加熱し、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン 150mg(0.43mmol)／トルエン(1ml)溶液を加えた。25分後、ジメチルスルホキシド(2.00ml)を追加した。反応液に飽和食塩水を加え、1N-NaOH水にてpH11に調整した後、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、希釈したNaOH水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色シロップ状の標題化合物 43.0mg(0.11mmol,24.6%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.50-1.62(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.06-2.65(m,12H)、2.80(t,J=5.86,2H)、4.12(t,J=5.86,2H)、6.78(dd,J=1.65,4.76,2H)7.25-7.39(m,5H)、8.41(dd,J=1.47,4.76,2H).
ESI-MS； 407(MH+)
【０７３５】
実施例１００ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ピリジルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０７３６】
【化１６９】
0004233692.tif 000185
【０７３７】
3-ヒドロキシピリジン 205mg(2.16mmol)をトルエン(2ml)に縣濁した。ここに、水素化ナトリウム 86.4mg(2.16mmol)を加え、100℃に加熱した後、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン 150mg(0.43mmol)／トルエン(1ml)溶液を加えた。25分後、ジメチルスルホキシド(1.00ml)を追加した。反応液に飽和食塩水を加え、1N-NaOH水にてpH11に調整した後、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、希釈したNaOH水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色シロップ状の標題化合物 93.0mg(0.23mmol,53.2%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.82-1.95(m,1H)、2.06-2.70(m,12H)、2.81(t,J=5.77,2H)、4.12(t,J=5.77,2H)、4.12(t,J=5.86,2H)、7.16-7.40(m,7H)、8.20-23(m,2H)、8.29-8.33(m,2H).
ESI-MS； 407(MH+)
【０７３８】
実施例１０１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(5-キノリルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０７３９】
【化１７０】
0004233692.tif 000186
【０７４０】
5-ヒドロキシキノリン 313mg(2.16mmol)をジメチルスルホキシド(8ml)に溶解した。ここに水素化ナトリウム 86.4mg(2.16mmol)を加え、100℃に加熱した後、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン 150mg(0.43mmol)／トルエン(1ml)溶液を加えた。反応液に飽和食塩水を加え、1N-NaOH水にてpH11に調整した後、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、希釈したNaOH水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、淡黄色シロップ状の標題化合物 77.0mg(0.11mmol,24.6%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.59,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.59,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.83-1.94(m,1H)、2.05-2.75(m,12H)、2.94(t,J=5.68,2H)、4.27(t,J=5.68,2H)、6.84(d,J=7.69,1H)、7.24-7.40(m,5H)、8.41(dd,J=1.47,4.76,2H).
ESI-MS； 457(MH+)
【０７４１】
実施例１０２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０７４２】
【化１７１】
0004233692.tif 000187
【０７４３】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン 466mg(1.41mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解した。ここに、カリウム・t-ブトキシド 316mg(2.82mmol)を加えた。5分間撹拌した後、4-フルオロベンズトリフルオライド 0.32ml(2.54mmol)を加えた。反応液に飽和食塩水を加え、1N-NaOH水にてpH11に調整した後、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、希釈したNaOH水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色シロップ状の標題化合物 432mg(0.91mmol,64.7%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.49-1.62(m,1H)、1.82-1.93(m,1H)、2.05-2.65(m,12H)、2.80(t,J=5.86,2H)、4.11(t,J=5.86,2H)、6.95(d,J=8.42,2H)、7.26-7.39(m,5H)、7.53(d,J=8.61,2H).
ESI-MS； 474(MH+)
【０７４４】
実施例１０３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(1-ナフチルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０７４５】
【化１７２】
0004233692.tif 000188
【０７４６】
1-ナフトール 383mg(2.66mmol)、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン438mg(1.33mmol)、トリフェニルホスフィン420mg(1.60mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解した。ここにジエチルアゾジカルボキシレート 0.25ml(1.60mmol)を加えた。反応液に飽和食塩水を加え、1N-NaOH水にてpH11に調整した後、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、希釈したNaOH水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色シロップ状の標題化合物 123mg(0.27mmol,20.3%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.78,3H)、1.50-1.70(m,1H)、1.84-1.95(m,1H)、2.05-2.75(m,12H)、2.96(t,J=5.68,2H)、4.28(t,J=5.68,2H)、6.79(dd,J=0.92,6.591H)、7.24-7.52(m,9H)、7.76-7.82(m,1H)、8.20-8.27(m,1H).
ESI-MS； 456(MH+)
【０７４７】
実施例１０４ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-エチル-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
104-1) 1-ベンジル-4-[2-ビニル-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０７４８】
【化１７３】
0004233692.tif 000189
【０７４９】
ブタジエンモノオキシド(5.0g)と1-ベンジルピペラジン(10.5g)を塩化メチレン(60ml)に溶解し、イットリビウム・トリフラート水和物(3.7g)を加え、2時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣(9.05g)を得た。この残渣(720mg)と4-フルオロフェノール(654mg)、トリフェニルホスフィン(1.53g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷浴中にてジエチルアゾヂカルボキシレート(0.92ml)を加え、一晩攪拌した。水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(919mg,92%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.40-2.50(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.60(dd,J=4.0Hz,13.4Hz,1H)、2.78(dd,J=7.5Hz,13.4Hz,1H)、3.49(s,2H)、4.48-4.72(m,1H)、5.21(md,J=10.6Hz,1H)、5.26(md,J=17.3Hz,1H)、5.86(ddd,J=5.9Hz,10.6Hz,17.3Hz,1H)、6.80-6.88(m,2H)、6.90-6.97(m,2H)、7.20-7.35(m,5H).
【０７５０】
104-2) 1-ベンジル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)ブチル]ピペラジン
【０７５１】
【化１７４】
0004233692.tif 000190
【０７５２】
1-ベンジル-4-[2-ビニル-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(919mg)をエタノール(20ml)に溶解し、水酸化パラジウム／カーボン(50mg,51.5%wet)を加え、約3kg/cm3の水素圧下、8時間還元した。不溶物を濾過後、減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(717mg,77%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.95(t,J=7.5Hz,3H)、1.60-1.72(m,2H)、2.40-2.60(m,8H)、2.51(dd,J=4.6Hz,13.3Hz,1H)、2.63(dd,J=6.5Hz,13.3Hz,1H)、3.49(s,2H)、4.18-4.25(m,1H)、6.84-6.88(m,2H)、6.90-6.96(m,2H)、7.21-7.29(m,1H)、7.29-7.33(m,4H).
【０７５３】
104-3) 1-[2-(4-フルオロフェノキシ)ブチル]ピペラジン
【０７５４】
【化１７５】
0004233692.tif 000191
【０７５５】
1-ベンジル-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)ブチル]ピペラジン(717mg)をジクロロエタン(10ml)に溶解し、クロロぎ酸1-クロロエチル(598mg)を加え、約2時間、加熱還流下、攪拌した。反応液を濃縮後、メタノール(10ml)を加え、加熱還流下、1時間攪拌した。減圧濃縮後、エーテルと2N塩酸を加えて分配し、水層を2N水酸化ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、無色油状の標題化合物(168mg,32%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.96(t,J=7.5Hz,3H)、1.60-1.80(m,2H)、2.40-2.50(m,4H)、2.49(dd,J=4.4Hz,13.4Hz,1H)、2.63(dd,J=6.6Hz,13.4Hz,1H)、2.83-2.90(m,4H)、4.20-4.28(m,1H)、6.85-6.90(m,2H)、6.91-6.97(m,2H).
【０７５６】
104-4) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)ブチル]ピペラジン
【０７５７】
【化１７６】
0004233692.tif 000192
【０７５８】
窒素雰囲気下、2-[1-メチル(エチル)]-2-フェニル-5-ヒドロキシペンタンニトリル(142mg)と、トリエチルアミン(0.27ml)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(0.06ml)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(490mg)と、1-[2-エチル-2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(165mg)／アセトニトリル(5ml)溶液を加え、70℃にて一晩攪拌した。水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(130mg,44%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.76(d,J=6.6Hz,3H)、0.94(t,J=7.5Hz,3H)、1.05-1.15(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)、1.55-1.75(m,2H)、1.87(dt,J=4.2Hz,13.2Hz,1H)、2.05-2.18(m,2H)、2.20-2.37(m,6H)、2.40-2.50(m,5H)、2.61(dd,J=6.4Hz,13.6Hz,1H)、4.15-4.22(m,1H)、6.82-6.88(m,2H)、6.91-6.97(m,2H)、7.23-7.30(m,1H)、7.30-7.38(m,4H).
【０７５９】
この遊離体(130mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(135mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H)、0.86(t,J=7.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,2H)、1.55-1.70(m,3H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-4.00(m,11H)、4.75-4.90(m,1H)、7.05-7.12(m,2H)、7.12-7.17(m,2H)、7.35-7.40(m,1H)、7.50-7.70(m,4H).
ESI-Mass； 452(MH+)
【０７６０】
実施例１０５ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-キナゾリニルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０７６１】
【化１７７】
0004233692.tif 000193
【０７６２】
実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン(0.10g)と4-ヒドロキシキナゾリン(0.21g)から、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.059g,45%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.04-1.18(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.47-1.60(m,1H)、1.88(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.04-2.18(m,2H)、2.25(t,J=7.6Hz,2H)、2.31(bs,4H)、2.49(bs,4H)、2.69(t,J=6.0Hz,2H)、4.07(t,J=6.0Hz,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.38(m,4H)、7.47-7.53(m,1H)、7.68-7.78(m,1H)、8.04(s,1H)、8.29-8.32(m,1H).
【０７６３】
上記遊離体(0.059g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.05g)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 458(MH+)
【０７６４】
実施例１０６ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
106-1) 2-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]エタノール
【０７６５】
【化１７８】
0004233692.tif 000194
【０７６６】
窒素雰囲気下、2-(4-ブロモフェノキシ)エタノール(500mg)、ジエチル(3-ピリジル)ボラン(509mg)、細粉化した水酸化カリウム(388mg)、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(74mg)、テトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム錯体(133mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に加え、加熱還流下、攪拌した。2時間攪拌した後、室温に戻し、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、淡黄色結晶の標題化合物(233mg,50%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.45(t,J=6.2Hz,1H)、3.97-4.02(m,2H)、4.12-4.17(m,2H)、7.02(brd,J=8.8Hz,2H)、7.32-7.36(m,1H)、7.51(brd,J=8.8Hz,2H)、7.80-7.85(m,1H)、8.53-8.56(m,1H)、8.78-8.82(m,1H).
ESI-Mass； 216(MH+)
【０７６７】
106-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
【０７６８】
【化１７９】
0004233692.tif 000195
【０７６９】
窒素雰囲気下、氷浴中にて、2-[4-(3-ピリジル)フェノキシ]エタノール(68mg)とトリエチルアミン(0.13ml)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(40mg)を加えた。3時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(142mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を加え、加熱還流下、5時間攪拌した。冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(17mg,11%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.65(m,4H)、2.82(t,J=5.9Hz,2H)、4.14(t,J=5.9Hz,2H)、7.00(d,J=8.8Hz,2H)、7.20-7.40(m,6H)、7.50(d,J=8.8Hz,2H)、7.80-7.84(m,1H)、8.50-8.55(m,1H)、8.80-8.81(m,1H).
【０７７０】
この遊離体(17mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(13mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.25(m,2H)、3.25-3.80(m,10H)、4.45-4.50(m,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.40-7.50(m,4H)、7.86(d,J=8.8Hz,2H)、7.96(dd,J=5.5Hz,8.1Hz,1H)、8.68(brd,J=8.1Hz,1H)、8.77(dd,J=1.1Hz,5.5Hz,1H)、9.15(d,J=2.0Hz,1H).
ESI-Mass； 483(MH+)
【０７７１】
実施例１０７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
107-1) 2-[3-(3-ピリジル)フェノキシ]エタノール
【０７７２】
【化１８０】
0004233692.tif 000196
【０７７３】
前実施例と同様にして、2-(3-ブロモフェノキシ)エタノール(500mg)から、淡黄色結晶の標題化合物(435mg,88%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.13(t,J=6.2Hz,1H)、3.98-4.04(m,2H)、4.14-4.20(m,2H)、6.95-7.00(m,1H)、7.12-7.15(m,1H)、7.17-7.22(m,1H)、7.34-7.44(m,2H)、7.84-7.90(m,1H)、8.58-8.62(m,1H)、8.82-8.86(m,1H).
ESI-Mass； 216(MH+)
【０７７４】
107-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
【０７７５】
【化１８１】
0004233692.tif 000197
【０７７６】
窒素雰囲気下、氷浴中にて、2-[3-(3-ピリジル)フェノキシ]エタノール(68mg)と、トリエチルアミン(0.13ml)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(40mg)を加えた。3時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(142mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を加え、加熱還流下、5時間攪拌した。冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(44mg,29%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.82(t,J=5.9Hz,2H)、4.15(t,J=5.9Hz,2H)、6.91-6.98(m,1H)、7.10-7.12(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.40(m,6H)、7.83-7.87(m,1H)、8.56(dd,J=1.5Hz,4.8Hz,1H)、8.23(dd,J=0.7Hz,2.4Hz,1H).
【０７７７】
この遊離体(29mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(23mg)を得た。塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.73(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.50-4.56(m,2H)、7.13-7.18(m,1H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-754(m,7H)、7.97(dd,J=5.5Hz,8.2Hz,1H)、8.70(brd,J=8.2Hz,1H)、8.82(dd,J=1.3Hz,5.5Hz,1H)、9.20(d,J=1.8Hz,1H).
ESI-Mass； 483(MH+)
【０７７８】
実施例１０８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
108-1) 2-(4-ブロモフェノキシ)エタノール
【０７７９】
【化１８２】
0004233692.tif 000198
【０７８０】
窒素雰囲気下、4-ブロモフェノール(5.0g)、2-ブロモエタノール(5.42g)、炭酸カリウム(12.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に加え、100℃にて攪拌した。1時間後に室温に戻し、水、ジエチルエーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色結晶の標題化合物(5.15g,82%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.95-2.00(m,1H)、3.94-3.99(m,2H)、4.04-4.07(m,2H)、6.81(brd,J=9.2Hz,2H)、7.38(brd,J=9.2Hz,2H).
【０７８１】
108-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０７８２】
【化１８３】
0004233692.tif 000199
【０７８３】
窒素雰囲気下、2-(4-ブロモフェノキシ)エタノール(350mg)、トリエチルアミン(0.68ml)をアセトニトリル(16ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(221mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(725mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(460mg)／アセトニトリル(8ml)溶液を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(587mg,75%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.43(m,4H)、2.43-2.60(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.04(t,J=5.9Hz,2H)、6.77(d,J=8.8Hz,2H)、7.25-7.32(m,1H)、7.32-7.38(m,6H).
【０７８４】
この遊離体(55mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(50mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.11(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.34(brs,2H)、6.97(d,J=8.8Hz,2H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-7.46(m,4H)、7.48(d,J=8.8Hz,2H).
ESI-Mass； 484(M[79Br] H+)、486(M[81Br] H+)
【０７８５】
実施例１０９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
109-1) 2-(3-ブロモフェノキシ)エタノール
【０７８６】
【化１８４】
0004233692.tif 000200
【０７８７】
窒素雰囲気下、3-ブロモフェノール(5.0g)、2-ブロモエタノール(5.42g)、炭酸カリウム(12.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に加え、100℃にて攪拌した。1時間後に室温に戻し、水、ジエチルエーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(4.85g,77%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.95-2.00(m,1H)、3.94-3.99(m,2H)、4.04-4.09(m,2H)、6.84-6.88(m,1H)、7.07-7.17(m,3H).
【０７８８】
109-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０７８９】
【化１８５】
0004233692.tif 000201
【０７９０】
窒素雰囲気下、2-(3-ブロモフェノキシ)エタノール(350mg)、トリエチルアミン(0.68ml)をアセトニトリル(16ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(221mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(725mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(460mg)／アセトニトリル(8ml)溶液を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(659mg,84%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.10-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.77(t,J=5.9Hz,2H)、4.05(t,J=5.9Hz,2H)、6.80-6.84(m,1H)、7.04-7.18(m,3H)、7.26-7.32(m,1H)、7.35-7.38(m,4H).
【０７９１】
この遊離体(71mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(60mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.4Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.00-3.80(m,12H)、4.38(brs,2H)、6.98-7.04(m,1H)、7.15-7.30(m,3H)、7.33-7.40(m,1H)、7.42-7.50(m,4H).
ESI-Mass； 484(M[79Br] H+)、486(M[81Br] H+)
【０７９２】
実施例１１０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
110-1) 2-(2-ブロモフェノキシ)エタノール
【０７９３】
【化１８６】
0004233692.tif 000202
【０７９４】
窒素雰囲気下、2-ブロモフェノール(5.0g)、2-ブロモエタノール(5.42g)、炭酸カリウム(12.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に加え、100℃にて攪拌した。約2.5時間後に室温に戻し、水、ジエチルエーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(5.09g,81%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.25(t,J=6.6Hz,1H)、3.96-4.03(m,4H)、4.12-4.18(m,4H)、6.89(ddd,J=1.5Hz,7.5Hz,7.9Hz,1H)、6.93(dd,J=1.5Hz,8.2Hz,1H)、7.27(ddd,J=1.7Hz,7.5Hz,8.2Hz,1H)、7.55(dd,J=1.7Hz,7.9Hz,1H)..
【０７９５】
110-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０７９６】
【化１８７】
0004233692.tif 000203
【０７９７】
窒素雰囲気下、2-(2-ブロモフェノキシ)エタノール(350mg)と、トリエチルアミン(0.68ml)をアセトニトリル(16ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(221mg)を加えた。1時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(725mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(460mg)／アセトニトリル(8ml)溶液を加え、加熱還流下、3時間攪拌した。冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(470mg,60%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.80-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.86(t,J=5.8Hz,2H)、4.14(t,J=5.8Hz,2H)、6.80-6.90(m,2H)、7.21-7.32(m,2H)、7.33-7.38(m,4H)、7.52(dd,J=1.5Hz,7.9Hz,1H).
【０７９８】
この遊離体(61mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(50mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.8Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、2.05-2.35(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.67(brs,2H)、6.92-6.98(m,1H)、7.14-7.18(m,1H)、7.34-7.40(m,2H)、7.42-7.48(m,4H)、7.60(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H).
ESI-Mass； 484(M[79Br] H+)、486(M[81Br] H+)
【０７９９】
実施例１１１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[4-(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
【０８００】
【化１８８】
0004233692.tif 000204
【０８０１】
実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン(0.11g)と4-(イミダゾール-1-イル)フェノール(0.25g)から、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.05g,34%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.06-1.20(m,1H)、1.21(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.4Hz,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.29(t,J=7.2Hz,2H)、2.38(bs,4H)、2.57(bs,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、4.12(t,J=6.0Hz,2H)、6.98(d,J=8.8Hz,2H)、7.19(d,J=8.8Hz,2H)、7.26-7.33(m,3H)、7.33-7.40(m,4H)、7.75(s,1H).
【０８０２】
上記遊離体(0.05g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.052g)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 472(MH+)
【０８０３】
実施例１１２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ピリミジニルオキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０８０４】
【化１８９】
0004233692.tif 000205
【０８０５】
実施例９９と同様にして、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-(2-クロロエチル)ピペラジン(0.10g)と2-ヒドロキシピリミジン(0.19g)から、油状の標題化合物の遊離体を得た(0.03g,26%)。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.18(m,1H)、1.19(d,J=6.8Hz,3H)、1.48-1.60(m,1H)、1.89(dt,J=4.4Hz,J=12.0Hz,1H)、2.07-2.37(m,8H)、2.46(bs,4H)、2.70(t,J=6.0Hz,2H)、3.96(t,J=6.0Hz,2H)、6.26(dd,J=4.0Hz,J=6.4Hz,1H)、7.26-7.33(m,1H)、7.33-7.49(m,4H)、7.66(dd,J=2.8Hz,J=6.4Hz,1H)、8.56(dd,J=2.8Hz,J=4.0Hz,1H).
【０８０６】
上記遊離体(0.03g)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(0.03g)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 408(MH+)
【０８０７】
実施例１１３ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[2-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
113-1) 2-[2-(3-ピリジル)フェノキシ]エタノール
【０８０８】
【化１９０】
0004233692.tif 000206
【０８０９】
前実施例と同様にして、2-(2-ブロモフェノキシ)エタノール(500mg)から、淡黄色結晶の標題化合物(111mg,22%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 3.89(brt,J=4.4Hz,2H)、4.11(brt,J=4.4Hz,2H)、7.03(brd,J=8.6Hz,1H)、7.06-7.12(m,1H)、7.30-7.40(m,3H)、7.86(brd,J=7.9Hz,1H)、8.40-8.60(m,1H)、8.65-8.90(m,1H).
ESI-Mass； 216(MH+)
【０８１０】
113-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[2-(3-ピリジル)フェノキシ]エチル}ピペラジン
【０８１１】
【化１９１】
0004233692.tif 000207
【０８１２】
窒素雰囲気下、氷浴中にて、2-[2-(3-ピリジル)フェノキシ]エタノール(80mg)と、トリエチルアミン(0.13ml)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(40mg)を加えた。3時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(142mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を加え、還流条件にて5時間攪拌した。冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール／酢酸エチル系)で精製して、淡黄色油状の標題化合物(46mg,26%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.9Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.30-2.40(m,6H)、2.40-2.55(m,4H)、2.71(t,J=5.9Hz,2H)、4.09(t,J=5.9Hz,2H)、6.98(brd,J=8.1Hz)、7.02-7.08(m,1H)、7.25-7.38(m,8H)、7.86-7.92(m,1H)、8.53(dd,J=1.6Hz,4.9Hz,1H)、8.76(dd,J=0.7Hz,2.2Hz,1H).
【０８１３】
この遊離体(46mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(30mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.6Hz,3H)、1.10(d,J=6.6Hz,3H)、1.20-1.35(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.25(m,3H)、3.00-3.85(m,12H)、4.43-4.50(m,2H)、7.15-7.22(m,1H)、7.34-7.40(m,1H)、7.42-748(m,4H)、7.50-7.56(m,2H)、8.00-8.08(m,1H)、8.66-8.74(m,1H)、8.78-8.84(m,1H)、9.14(brs,1H).
ESI-Mass； 483(MH+)
【０８１４】
実施例１１４ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
114-1) 3-メチル-2-(2-チエニル)ブタンニトリル
【０８１５】
【化１９２】
0004233692.tif 000208
【０８１６】
2-チエニルアセトニトリル 15g(0.12mol)をテトラヒドロフラン(125ml)に溶解し、氷冷下、ナトリウムアミド 4.75g(0.12mol)／テトラヒドロフラン(250ml)懸濁液中に滴下した。5分間撹拌した後、2-ブロモプロパン 11.4ml(0.12mol)／テトラヒドロフラン(125ml)溶液を滴下した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色オイル状の標題化合物 5.56g(33.6mmol,28.0%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.08(d,J=6.80Hz,3H)、1.12(d,J=6.80Hz,3H)、2.14-2.24(m,1H)、3.95(d,J=6.00Hz,1H)、6.99(dd,J=4.00Hz,5.20Hz,1H)、7.05-7.08(m,1H)、7.27(dd,J=1.20Hz,5.20Hz,1H).
【０８１７】
114-2) 4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキサン酸エチル
【０８１８】
【化１９３】
0004233692.tif 000209
【０８１９】
3-メチル-2-(2-チエニル)ブタンニトリル 5.56g(33.6mmol)とエチルアクリレート 4.00ml(37.0mmol)を、テトラヒドロフラン(100ml)に溶解した。室温下、ここにカリウム・t-ブトキシド 566mg(5.04mmol)を少しずつ加えた。この間発熱が続いた。1時間撹拌した後、飽和食塩水(100ml)、飽和塩化アンモニウム水(150ml)を順次加え、エーテル(1l)で抽出した。有機層を飽和食塩水(500ml)、水(500ml)にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色オイル状の標題化合物 5.57g(21.0mmol,62.5%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.22(d,J=7.14Hz,3H)、1.23(t,J=7.14,3H)、2.01-2.19(m,3H)、2.41-2.58(m,2H)、4.01-4.15(m,2H)、6.96(dd,J=3.60Hz,5.13Hz1H)、7.12(dd,J=1.20Hz,3.60Hz,1H)、7.29(dd,J=1.20Hz,5.13Hz,1H).
【０８２０】
114-3) 4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキサノール
【０８２１】
【化１９４】
0004233692.tif 000210
【０８２２】
上記エステル 5.50g(20.7mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、-30〜-40℃に冷却した。ここに1M水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液(150ml)を滴下した後、1時間かけて0℃まで昇温した。反応液を再び冷却し、水(0.60ml)、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.60ml)、水(1.80ml)を順次加えた後、セライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色オイル状の標題化合物 3.99g(17.9mmol,86.3%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.19(d,J=6.78Hz,3H)、1.33-1.46(m,1H)、1.65-1.77(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.08(sept,J=6.78Hz,1H)、2.27(ddd,J=4.40Hz,12.0Hz,13.2Hz,1H)、3.63(brd-s,2H)、6.96(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11-7.14(m,1H)、7.27(dd,J=1.20Hz,5.20Hz,1H).
【０８２３】
114-4) [4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン
【０８２４】
【化１９５】
0004233692.tif 000211
【０８２５】
（式中、TBSはt-ブチルジメチルシリル基を意味する。）
4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキサノール 2.00g(8.95mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解した。室温下、ここにイミダゾール 1.83g(26.9mmol)、t-ブチルジメチルクロルシラン 1.55g(10.3mmol)を順次加えた。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色オイル状の標題化合物 2.83g(8.95mmol,100%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.01(s,3H)、0.02(s,3H)、0.88(s,9H)、0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.18(d,J=6.78Hz,3H)、1.27-1.41(m,1H)、1.59-1.71(m,1H)、1.83(ddd,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、2.07(sept,J=6.78Hz,1H)、2.22(ddd,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、3.59(t,J=6.04Hz,2H)、6.95(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11(dd,J=1.20Hz,3.60Hz,1H)、7.26(dd,1.20Hz,5.20Hz,1H).
【０８２６】
114-5) [4-シアノ-5-メチル-4-(2-ブロモ-5-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン
【０８２７】
【化１９６】
0004233692.tif 000212
【０８２８】
[4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン 2.72g(8.95mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(7ml)に溶解した。室温下、ここにN-ブロモスクシイミド 1.75g(9.83mmol)を加え、80℃に加熱した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、無色オイル状の標題化合物 2.56g(6.15mmol,68.7%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.02(s,3H)、0.03(s,3H)、0.88(s,9H)、0.94(d,J=6.78Hz,3H)、1.17(d,J=6.59Hz,3H)、1.32-1.44(m,1H)、1.59-1.80(m,2H)、1.95-2.06(m,1H)、2.15-2.25(m,1H)、3.60(t,J=5.86Hz,2H)、6.88(d,J=3.60Hz,1H)、6.91(d,J=3.60Hz,1H).
【０８２９】
114-6) [4-シアノ-5-メチル-4-(2-ホルミル-5-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン
【０８３０】
【化１９７】
0004233692.tif 000213
【０８３１】
[4-シアノ-5-メチル-4-(2-ブロモ-5-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン 1.42g(3.41mmol)／テトラヒドロフラン(20ml)溶液を-70℃に冷却した。ここに1.53M-ブチルリチウム／ヘキサン溶液(1.52ml)を滴下し、10分間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(1.52ml)を加え、室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色シロップ状の標題化合物 515mg(1.41mmol,41.3%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.01(s,3H)、0.02(s,3H)、0.87(s,9H)、0.93(d,J=6.59Hz,3H)、1.21(d,J=6.59Hz,3H)、1.22-1.36(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.11(sept,J=6.59Hz,1H)、2.24-2.34(m,1H)、3.59(t,J=5.86Hz,2H)、7.26(d,J=3.60Hz,1H)、7.65(d,J=3.60Hz,1H)、9.89(s,1H).
【０８３２】
114-7) [4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン
【０８３３】
【化１９８】
0004233692.tif 000214
【０８３４】
[4-シアノ-5-メチル-4-(2-ホルミル-5-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン 510mg(1.39mmol)をエタノール(5ml)に溶解し、ここにヒドロキシルアミン・塩酸塩 145mg(2.09mmol)／酢酸ナトリウム228mg(2.78mmol)／水(1.25ml)溶液を加え、80℃に加熱した。反応液に飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、オキシム体を得た。このオキシム体をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、0℃に冷却し、カルボジイミダゾールを加えた。その後60℃に加熱し、20分後にトリエチルアミンを加えた。冷却下、反応液に飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色オイル状の標題化合物 452mg(1.25mmol,89.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.02(s,3H)、0.03(s,3H)、0.88(s,9H)、0.93(d,J=6.59Hz,3H)、1.20(d,J=6.59Hz,3H)、1.23-1.36(m,1H)、1.60-1.73(m,1H)、1.80-1.90(m,1H)、2.08(sept,J=6.59Hz,1H)、2.22-2.32(m,1H)、3.60(t,J=5.60Hz,2H)、7.14(d,J=3.60Hz,1H)、7.51(d,J=3.60Hz,1H).
【０８３５】
114-8) 4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキサノール
【０８３６】
【化１９９】
0004233692.tif 000215
【０８３７】
[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシルオキシ]-t-ブチルジメチルシラン 452mg(1.25mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、0℃に冷却した。ここに1M-テトラブチルアンモニウムフルオライド／テトラヒドロフラン溶液(1.38ml)を滴下し、その後室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色シロップ状の標題化合物 273mg(1.10mmol,87.9%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.94(d,J=6.59Hz,3H)、1.22(d,J=6.78Hz,3H)、1.28-1.42(m,1H)、1.66-1.78(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.03-2.16(m,1H)、2.32(ddd,,J=4.40Hz,12.4Hz,13.2Hz,1H)、3.58-3.74(m,2H)、7.16(d,J=3.60Hz,1H)、7.52(d,J=3.60Hz,1H).
【０８３８】
114-9) 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０８３９】
【化２００】
0004233692.tif 000216
【０８４０】
4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキサノール 273mg(1.10mmol)をアセトニトリル(5.00ml)に溶解し、0℃に冷却した。ここにトリエチルアミン(0.16ml)、メタンスルホニルクロライド 0.10ml(1.21mmol)を加え、室温まで昇温した。1時間後、エーテル、飽和食塩水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の1/2量(約0.55mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5.00ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム 500mg(3.34mmol)、炭酸カリウム 76.0mg(0.55mmol)、1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン 202mg(0.90mmol)を加え、60℃に加熱した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をChromatorex NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン系)で精製して、黄色シロップ状の標題化合物 215mg(0.47mmol,86.0%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.21(d,J=6.59Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.58-1.71(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.01-2.12(m,1H)、2.17-2.27(m,1H)、2.28-2.68(m,10H)、2.79(t,J=5.86Hz,2H)、4.05(t,J=5.86Hz,2H)、6.80-6.87(m,2H)、6.92-6.99(m,2H)、7.15(d,J=3.80Hz,1H)、7.51(d,J=3.80Hz,1H).
ESI-MS； 455(MH+)
【０８４１】
実施例１１５ 1-[4-シアノ-5-メチル-4-(2-シアノ-5-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０８４２】
【化２０１】
0004233692.tif 000217
【０８４３】
1-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンを用い、前実施例と同様にして、標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.92(d,J=6.78Hz,3H)、1.21(d,J=6.78Hz,3H)、1.18-1.32(m,1H)、1.58-1.71(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.06(sept,J=6.78Hz,1H)、2.17-2.27(m,1H)、2.28-2.68(m,10H)、2.80(t,J=5.86Hz,2H)、4.07(t,J=5.86Hz,2H)、6.68-6.71(m,3H)、7.15(d,J=4.00Hz,1H)、7.17-7.24(m,1H)、7.51(d,J=4.00Hz,1H).
ESI-MS； 455(MH+)
【０８４４】
実施例１１６ 1-[4-シアノ5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０８４５】
【化２０２】
0004233692.tif 000218
【０８４６】
1-[2-(3-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(323mg)と4-シアノ-5-メチル-4-(2-チエニル)ヘキサノール(200mg)から、実施例１１４と同様にして標題化合物(収率86.9%,336mg)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.90(d,J=6.59Hz,3H)、1.18(d,J=6.59Hz,3H)、1.25-1.38(m,1H)、1.58-1.70(m,1H)、1.72-1.82(m,1H)、2.06(sept,J=6.59Hz,1H)、2.11-2.21(m,1H)、2.27-2.64(m,10H)、 2.79(t,J=5.86Hz,2H)、4.07(t,J=5.86Hz,2H)、6.58-6.70(m,3H)、6.94(dd,J=3.60Hz,5.20Hz,1H)、7.11(dd,J=1.2Hz,3.6Hz,1H)、7.16-7.24(m,1H)、7.25(dd,J=1.20Hz,5.20Hz).
ESI-MS； 430(MH+)
【０８４７】
実施例１１７ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(3-チエニル)フェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
【０８４８】
【化２０３】
0004233692.tif 000219
【０８４９】
窒素雰囲気下、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン(100mg)、チオフェン-3-ボラン酸(53mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体(24mg)をトルエン(4.0ml)に溶解し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、窒素置換した後、加熱還流下、4時間攪拌した。反応液を冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(21mg,21%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.63(m,1H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.23-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.60(m,4H)、2.81(t,J=6.0Hz,2H)、4.13(t,J=6.0Hz,2H)、6.80-6.84(m,1H)、7.12-7.14(m,1H)、7.16-7.20(m,1H)、7.25-7.32(m,2H)、7.33-7.38(m,2H)、7.42-7.45(m,6H)、7.42-7.45(m,1).
【０８５０】
この遊離体(21mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(17mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.67(d,J=6.4Hz,3H)、1.11(d,J=6.8Hz,3H)、1.20-1.30(m,1H)、1.55-1.70(m,1H)、2.05-2.30(m,3H)、3.20-3.80(m,12H)、4.42(brs,2H)、6.90-6.95(m,1H)、7.30-7.40(m,4H)、7.40-7.50(m,4H)、7.55-7.58(m,1H)、7.62-7.66(m,1H)、7.88-7.92(m,1H).
ESI-Mass； 488(MH+).
【０８５１】
実施例１１８ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[2-(6-メチル-2-ピリジル)ビニルフェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
【０８５２】
【化２０４】
0004233692.tif 000220
【０８５３】
窒素雰囲気下、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン(100mg)、6-ビニル-2-メチルピリジン(49mg)、酢酸パラジウム(4.6mg)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(12.5mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(4.0ml)に溶解し、トリエチルアミン(1ml)を加えて、加熱還流下、10時間攪拌した。反応液を冷却後、セライト濾過した後、水、ジエチルエーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(115mg,100%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.83-1.93(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.20-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.50-2.70(m,4H)、2.56(s,3H)、2.89(t,J=5.9Hz,2H)、4.16(t,J=5.9Hz,2H)、6.88(d,J=8.4Hz,1H)、6.94-7.00(m,2H)、7.18-7.38(m,6H)、7.52(t,J=7.7Hz,1H)、7.62-7.66(m,1H)、7.87(d,J=16.7Hz,1H).
【０８５４】
この遊離体(115mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(110mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 523(MH+)
【０８５５】
実施例１１９ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-シアノフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０８５６】
【化２０５】
0004233692.tif 000221
【０８５７】
窒素雰囲気下、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン(100mg)、シアン化亜鉛(24mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体(24mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(4.0ml)に溶解し、加熱還流下、9時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、セライト濾過し、水、ジエチルエーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(63mg,71%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.83-1.95(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.48(m,4H)、2.48-2.65(m,4H)、2.80(t,J=5.7Hz,2H)、4.09(t,J=5.7Hz,2H)、7.10-7.17(m,2H)、7.21-7.39(m,7H).
【０８５８】
この遊離体(63mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(58mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 431(MH+)
【０８５９】
実施例１２０ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フェニルフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
120-1) 2-(3-フェニルフェノキシ)エタノール
【０８６０】
【化２０６】
0004233692.tif 000222
【０８６１】
窒素雰囲気下、3-フェニルフェノール(2.65g)、2-ブロモエタノール(2.92g)、炭酸カリウム(6.51g)をN,N-ジメチルホルムアミド(16ml)に溶解し、100℃にて攪拌した。5時間後に室温に戻し、水、ジエチルエーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色結晶の標題化合物(1.78g,53%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.18-2.24(m,1H)、3.96-4.00(m,2H)、4.14(t,J=4.8Hz,2H)、6.88-6.92(m,1H)、7.13-7.16(m,1H)、7.18-7.22(m,1H)、7.32-.38(m,2H)、7.40-7.45(m,2H)、7.55-7.59(m,2H).
【０８６２】
120-2) 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(3-フェニルフェノキシ)エチル]ピペラジン
【０８６３】
【化２０７】
0004233692.tif 000223
【０８６４】
窒素雰囲気下、氷浴中にて、2-[3-フェニルフェノキシ]エタノール(68mg)、トリエチルアミン(0.13ml)をアセトニトリル(6ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(40mg)を加えた。3時間攪拌した後、ヨウ化ナトリウム(142mg)と、1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]ピペラジン(90mg)／アセトニトリル(3ml)溶液を加え、加熱還流下、15時間攪拌した。反応液を冷却後、水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(127mg,84%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.8Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.8Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.81(t,J=5.9Hz,2H)、4.14(t,J=5.9Hz,2H)、6.85-6.90(m,1H)、7.11-7.14(m,1H)、7.15-7.19(m,1H)、7.25-7.45(m,9H)、7.55-7.60(m,2H).
【０８６５】
この遊離体(127mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(115mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 482(MH+)
【０８６６】
実施例１２１ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-{2-[3-(2-シアノビニル)フェノキシ]エチル}ピペラジンの合成
【０８６７】
【化２０８】
0004233692.tif 000224
【０８６８】
1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキシル]-4-[2-(2-ブロモフェノキシ)エチル]ピペラジン(200mg)、アクリロニトリル(0.08ml)、酢酸パラジウム(9.3mg)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(25mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(8.0ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.0ml)を加え、封管容器中、100℃で12時間加熱した。反応液を冷却後、セライト濾過し、水、ジエチルエーテルを加えて分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル系)で精製して、無色油状の標題化合物(65mg,35%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.6Hz,3H)、1.05-1.20(m,1H)、1.20(d,J=6.6Hz,3H)、1.50-1.60(m,1H)、1.82-1.92(m,1H)、2.05-2.20(m,2H)、2.25-2.30(m,2H)、2.30-2.45(m,4H)、2.45-2.65(m,4H)、2.79(t,J=5.9Hz,2H)、4.09(t,J=5.9Hz,2H)、5.85(d,J=16.8Hz,1H)、6.64-7.40(m,10H).
【０８６９】
この遊離体(32mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(30mg)を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass； 457(MH+)
【０８７０】
実施例１２２ 1-[(4-シアノ-5-メチル-4-フェニル)ヘキサノイル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０８７１】
【化２０９】
0004233692.tif 000225
【０８７２】
実施例97-2)と同様にして、4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸(5.28g)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(5.38g)から、無色油状の標題化合物(8.53g,85%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.78(d,J=6.8Hz,3H)、1.22(d,J=6.6Hz,3H)、1.80-1.93(m,1H)、2.10-2.20(m,1H)、2.25-2.55(m,7H)、2.77(t,J=5.5Hz,2H)、3.20-3.40(m,2H)、3.45-3.70(m,2H)、4.03(t,J=5.5Hz,2H)、6.79-6.84(m,2H)、6.92-6.98(m,2H)、7.14-7.40(m,5H).
ESI-Mass； 438(MH+)
【０８７３】
実施例１２３ 1-[(4-シアノ-4-フェニル)ブチル]-4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジンの合成
【０８７４】
【化２１０】
0004233692.tif 000226
【０８７５】
実施例1と同様にして、(4-シアノ-4-フェニル)ブチルアルデヒド(720mg)と1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(689mg)から、淡黄色油状の標題化合物(874mg,67%)を得た。
遊離体；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.60-1.70(m,2H)、1.86-2.00(m,2H)、2.37(t,J=7.2Hz,2H)、2.40-2.54(m,4H)、2.54-2.66(m,4H)、2.76-2.82(m,2H)、3.84-3.88(m,1H)、4.02-4.08(m,2H)、6.81-6.86(m,2H)、6.93-6.98(m,2H)、7.30-7.40(m,5H).
【０８７６】
この遊離体(874mg)を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩(890mg)を得た。
塩酸塩；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.75-1.85(m,2H)、1.85-2.02(m,2H)、3.12-3.22(m,2H)、3.22-3.82(m,10H)、4.28-4.38(m,3H)、7.01-7.06(m,2H)、7.13-7.20(m,2H)、7.34-7.38(m,1H)、7.40-7.46(m,4H).
ESI-Mass； 382(MH+)
【図面の簡単な説明】
【図１】  ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける、本発明化合物(i.v.)の梗塞巣縮小効果を示したグラフである。（平均±標準誤差で示す。）
【図２】  ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける、本発明化合物(i.v.)の梗塞巣縮小効果を示したグラフである。（平均±標準誤差で示す。）
【図３】  ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける、対照化合物(i.v.)の梗塞巣縮小効果を示したグラフである。（平均±標準誤差で示す。）
【図４】  マウスホルマリン試験における、本発明化合物(i.v.)の鎮痛効果を示したグラフである。（平均±標準誤差で示す。）
【図５】  マウスホルマリン試験における、本発明化合物(i.v.)の鎮痛効果を示したグラフである。（平均±標準誤差で示す。）
【図６】  マウスホルマリン試験における、モルヒネ(p.o.)の鎮痛効果を示したグラフである。（平均±標準誤差で示す。）
【図７】  マウスホルマリン試験における、インドメタシン(p.o.)の鎮痛効果を示したグラフである。（平均±標準誤差で示す。）
【図８】  実施例１で得られた化合物が、光学活性カラムHPLCで光学分割されたことを示すHPLCチャートである。（メインピーク上[先]が実施例７５、同下[後]が実施例７６）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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