(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
0004283896.tif 000009
［式中、Ｘは、アルカリ金属原子を表し、Ｙは、式：
−ＢＨ3ＣＮ  または  −ＢＨ(4-w)Ｚw
（式中、Ｚは、カルボン酸残基を表し、ｗは、１、２または３を表す）
で示される基を表す］
で示される水素化ホウ素アルカリ金属の存在下、一般式：
0004283896.tif 000010
［式中、Ｍは、アルカリ金属原子、または、１／２アルカリ土類金属原子を表す］
で示されるチエニルグリシド酸誘導体を一般式：
0004283896.tif 000011
［式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉについての下記定義と同じである］
で示される所望により強酸塩の形態であってもよいフェニルグリシンエステルと反応させ、遊離塩基の形態の所望の化合物を得、必要であれば、酸で処理してこの化合物の付加塩を得ることを特徴とする、一般式：
0004283896.tif 000012
［式中、Ｒは、ハロゲン原子を表し、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基を表す］
で示される２−チエニルエチルアミン誘導体およびそれらの酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
ハロゲン原子がオルト位にある請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ハロゲン原子が塩素である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ1がメチルを表す請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
式Ｉで示される２−チエニルエチルアミン誘導体および式ＩＩＩで示されるフェニルグリシンエステルが、各々、（＋）−（Ｓ）エナンチオマーの形態である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
Ｍがリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム1/2またはマグネシウム1/2を表す請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
式ＩＩＩで示されるフェニルグリシンエステルが塩酸塩またはメタンスルホン酸塩から選択される強酸塩の形態である請求項１〜６のいずれ１項記載の製造方法。
【請求項８】
Ｚが一般式：
Ｒ2−ＣＯ2−
［式中、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル基を表す］
で示されるカルボン酸残基を表す請求項１〜７のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項９】
水素化ホウ素アルカリ金属がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである請求項１〜７のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１０】
反応をＣ1−Ｃ4アルキルカルボン酸の存在下で行う請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
カルボン酸を０．５０モル／リットル以下の濃度で用いる請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
カルボン酸を０．３０〜０．３５モル／リットルの濃度で用いる請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
カルボン酸が酢酸である請求項９〜１２のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１４】
式ＩＩＩで示されるフェニルグリシンエステルが強酸塩の形態である請求項９〜１３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１５】
式ＩＩで示されるチエニルグリシド酸誘導体を式ＩＩＩで示されるフェニルグリシンエステル１モル当たり０．５モルまで過剰に用いる請求項１〜１４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１６】
水素化ホウ素アルカリ金属が、Ｙが−ＢＨ(4-w)Ｚw基を表す式ＩＶで示される化合物である請求項１〜７のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１７】
反応をＣ1−Ｃ4アルキルカルボン酸中で行う請求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】
式ＩＩＩで示されるフェニルグリシンエステルを式ＩＩで示されるチエニルグリシド酸誘導体１モル当量当たり２．２モル当量まで過剰に用いる請求項１６または１７記載の製造方法。
【請求項１９】
式ＩＶで示される水素化ホウ素アルカリ金属を０．４０モル／リットル以下の濃度で用いる請求項１〜１８のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項２０】
（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルを製造する請求項１〜１９のいずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、２−チエニルエチルアミン誘導体の新規製造方法に関する。
特に、本発明は、一般式：
0004283896.tif 000002
［式中、Ｒは、塩素または臭素などのハロゲン原子を表し、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、好ましくは、メチル基を表す］
で示される２−チエニルエチルアミンのＮ−フェニル酢酸誘導体およびそれらの酸付加塩の新規製造方法に関する。
式Ｉで示されるこれらの化合物は、アステリスクにより示される不斉炭素を有しており、したがって、ラセミ混合物の形態または個々の光学異性体（−）−Ｒおよび（＋）−（Ｓ）の形態で存在してもよい。
したがって、本発明は、ラセミ混合物の形態であろうと個々の右旋性または左旋性エナンチオマーの形態のいずれであろうと、式Ｉで示される２−チエニルエチルアミン誘導体の製造方法に関する。
上記式Ｉにおいて、Ｒ基は、アセテート基に対してオルト位、メタ位またはパラ位にあってもよく、好ましくは、オルト位にある。さらにまた、塩素は、好ましいＲ基を表す。
したがって、好ましい態様によると、本発明は、式Ｉで示される化合物の（＋）−（Ｓ）エナンチオマー、特に、α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの（＋）−（Ｓ）エナンチオマーの製造方法に関する。
式Ｉで示されるこれらの化合物は、公知の物質であり、薬理学上活性な化合物の製造に用いることができる。
例えば、（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルは、その（＋）−（Ｓ）−α−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５−ピリジル）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルまたはクロピドグレルの製造のための使用と共に、ヨーロッパ特許第４６６５６９号に記載されている。
構造式：
0004283896.tif 000003
で示されるこのエナンチオマーは、特に、その抗血小板凝集および抗血栓活性のために治療におけるその価値で知られている。
ラセミ化合物、すなわち、（Ｒ，Ｓ）−α−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］−５−ピリジル）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルを経由し、分割工程に付すクロピドグレルの製造方法が、このヨーロッパ特許第４６６５６９号に記載されている。
この方法によると、このラセミ化合物のジアステレオマー塩を、（−）−（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸を用いて選択的に結晶化し、これをクロピドグレルのキラルカンファースルホン酸塩にし、次いで、（−）−（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸を置換することにより、該塩基をそれから離脱させる。
この入手経路は、キラル化合物を製造するために慣用的に用いられるが、望まない異性体の再循環および分割において用いられるキラル（−）−（Ｒ）−１０−カンファースルホン酸の塩の再循環の両方を必要とするので、経済的な観点からあまり好都合であるとは考えられない。
ヨーロッパ特許第４６６５６９号には、特にクロピドグレルの、より収束した製造方法が提案されており、この方法によると、第一段階で、メチル（＋）−２−クロロフェニルグリシネートを、塩基の存在下、５０℃〜１００℃の温度で数時間、溶媒中、２−チエニルエチルのハロゲン化物またはスルホン酸エステルで処理し、塩形成後、（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩が収率約５０％で得られる。
しかしながら、この方法では、メチル ２−クロロフェニルグリシネートのエナンチオマーのうちの１つの反応によりα−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルのエナンチオマーのうち１つだけを得たい場合には、溶媒の選択が重要であり、いくつかの溶媒では部分ラセミ化が生じる。
さらに、この方法は、（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの製造のために、室温よりも高い温度でかなり長い接触時間、例えば、８０℃で４０時間を必要とするという欠点を有しており、これらの操作条件は、最終生成物の価格にマイナスの影響を与えるだけである。
また、このようにして得られた式Ｉで示される２−チエニルエチルアミン誘導体の収率は、５０％のオーダーであり、あまり高くはない。
安価で、かつ、所望の生成物の充分な収率を提供する方法による合成中間体を用いる、ラセミ形態であろうと、個々のエナンチオマーの形態のいずれであろうと、式Ｉで示される２−チエニルエチルアミン誘導体の工業的製造方法についての探索は、今なお非常に重要である。
しかしながら、此度、驚くべきことに、上記欠点を回避し、遊離塩基の形態のこれらの化合物を、理論収量の少なくとも９０％を示す、従前の方法の収率を大きく超える収率で、式Ｉで示される２−チエニルエチルアミン誘導体、特に、その右旋性エナンチオマーを得ることができることを見出した。
かくして、本発明によると、式Ｉで示される２−チエニルエチルアミン誘導体は、一般式：
0004283896.tif 000004
［式中、Ｘは、アルカリ金属原子、好ましくは、ナトリウムを表し、Ｙは、式：
−ＢＨ3ＣＮ  または  −ＢＨ(4-w)Ｚw
（式中、Ｚは、カルボン酸残基、一般に、一般式：
Ｒ2−ＣＯ2−
（式中、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、例えば、メチルを表す）
で示される残基を表し、ｗは、１、２または３を表す）
で示される基を表す］
で示される水素化ホウ素アルカリ金属の存在下、一般式：
0004283896.tif 000005
［式中、Ｍは、リチウム、カリウム、もしくは、好ましくは、ナトリウムなどのアルカリ金属原子、または、カルシウム1/2もしくはマグネシウム1/2などのアルカリ土類金属原子のフラクションを表す］
で示されるチエニルグリシド酸誘導体を一般式：
0004283896.tif 000006
［式中、ＲおよびＲ1は、式Ｉについての上記定義と同じである］
で示される所望により塩酸塩またはメタンスルホン酸塩などの強酸塩の形態のフェニルグリシンエステルと反応させて、遊離塩基の形態の所望の化合物を得ることにより製造でき、必要であれば、酸と反応させてこの化合物の付加塩を得ることができる。
式ＩＩＩで示される化合物は、ラセミ形態、または、（＋）−（Ｓ）もしくは（−）−（Ｒ）エナンチオマーの形態であってもよい。
実際に、式ＩＩＩで示されるフェニルグリシンエステルが個々の右旋性または左旋性エナンチオマーの形態である場合、本発明の方法が立体配置を保って行われ、式Ｉで示される化合物のエナンチオマーの光学純度がもっぱら式ＩＩＩで示される出発物質のエナンチオマーの光学純度のみに依存することを証明できた。
本発明の方法のこの立体特異性のために、個々のエナンチオマーの形態の式ＩＩＩで示されるエステル、特に、（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルが好ましいと考えられる。
水素化ホウ素アルカリ金属がシアノ水素化ホウ素化合物、すなわち、Ｙが−ＢＨ3ＣＮ基を表す式ＩＶで示される化合物に相当する場合、本発明の方法は、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボン酸、例えば、酢酸などの弱酸、好ましくは、０．５０モル／リットル以下の濃度の弱酸の存在下で行うのが有利であり、好ましい。
例えば、式Ｉで示される化合物の最大収率が、有機溶媒中、例えば、メタノール中、酢酸などの弱酸の０．３０〜０．３５モル／リットルの濃度で記録された。
同様に、式ＩＶで示される化合物がシアノ水素化ホウ素アルカリ金属である場合、
ａ）式ＩＩＩで示される化合物（特に、Ｒがオルト位のハロゲン原子を表す式ＩＩＩで示される化合物）の強酸塩、一般に、式ＩＩＩで示される２−クロロフェニル誘導体の強酸塩、特に、α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの強酸塩、
ｂ）好ましくは、式ＩＩＩで示される化合物に対してわずかに過剰の、式ＩＩＩで示される化合物１モル当たり０．５モルまで過剰の、式ＩＩで示されるチエニル誘導体
を用いる。
同様に、水素化ホウ素アルカリ金属がアシルオキシ水素化ホウ素化合物、すなわち、Ｙが−ＢＨ(4-w)Ｚw基を表す式ＩＶで示される化合物に相当する場合、本発明の方法は、好ましくは、他の溶媒なしに、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボン酸、例えば、酢酸などの溶媒としての弱酸中で行う
しかしながら、アルコール型、例えば、メタノール、または、ハロゲン化されているかもしくはハロゲン化されていない炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンもしくはキシリンまたはジクロロメタンなどの有機溶媒、および、上記弱酸からなる反応媒体を用いることもできる。この場合、弱酸は、好ましくは、有機溶媒に対して少なくとも５０容量％の量である。
さらに、式ＩＶで示される化合物がアシルオキシ水素化ホウ素アルカリ金属である場合、一般に、等モル量の式ＩＶで示される化合物および式ＩＩＩで示されるフェニルグリシンエステルを用い、この式ＩＩＩで示される化合物は、好ましくは、過剰に、すなわち、式ＩＩで示されるチエニルグリシド酸誘導体１モル当量当たり２．２モル当量まで用いる。
式ＩＶで示される水素化ホウ素アルカリ金属に関して、それらは、特に、シアノ水素化ホウ素アルカリ金属、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）からなるが、カルボン酸残基の水素化ホウ素化合物であってもよい。これらは、一般式：
0004283896.tif 000007
［式中、Ｘは、上記定義と同じであり、例えば、ナトリウムである］
で示される水素化ホウ素化合物を一般式：
0004283896.tif 000008
［式中、Ｒ2は、上記定義と同じである］
で示されるカルボン酸と混合することにより、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で使用直前に得てもよい。
常法により、Ｙが−ＢＨ(4-w)Ｚw基を表す式ＩＶで示される水素化ホウ素化合物は、
ａ）Ｘが上記定義と同じである式ＸＢＨ4で示される水素化ホウ素アルカリ金属、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを、化学量論的に過剰であってもよい式ＶＩＩで示される酸、例えば、酢酸（この酸は、室温よりも低い温度に冷却する）に、攪拌しつつ、徐々に添加することにより、
または、
ｂ）選択された有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中、１〜３モル当量の式ＶＩＩで示される酸を上記式ＸＢＨ4で示される水素化ホウ素アルカリ金属の懸濁液に、攪拌しつつ、徐々に添加することにより
製造する。
本発明の方法で用いる式ＩＶで示される水素化ホウ素化合物は、一般に、０．４０モル／リットル以下の濃度で用いる。この濃度は、実質的には、飽和濃度、すなわち、反応の収率がもはやそれ以上増加しない濃度に相当する。
式ＩＩで示されるチエニルグリシド酸誘導体は、公知の方法に従って製造できる。
例えば、それらは、ダルツェンス（Darzens）反応をベースとするヨーロッパ特許第４６５３５８号に記載されている方法を用いて得ることができる。
この方法によると、アルカリ金属イソプロポキシド、好ましくは、ナトリウムイソプロポキシドの存在下、イソプロパノール中、室温で、２−チエニルカルボキシアルデヒドをハロ酢酸イソプロピル、例えば、クロロ酢酸イソプロピルと反応させて２−チエニルグリシド酸イソプロピルを得、次いで、これをアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物により鹸化して、最後に、式ＩＩで示される所望のグリシデートまたはグリシド酸エステルが得られる。
さらに一般的には、クロロ酢酸メチルなどのハロ酢酸メチルから開始して、この方法を用いることができ、該反応は、Ｃ1−Ｃ4アルカノール、例えば、メタノール中で行うことができる。
式ＩＩＩで示されるグリシンエステルに関して、それらは、また、（−）−（Ｒ）、（＋）−（Ｓ）形態またはラセミ形態のいずれも公知の方法により製造できる公知化合物である。
この点で、対応するラセミアミノ酸またはその個々のエナンチオマーを塩化チオニルおよびＣ1−Ｃ4アルカノールと反応させることによりエステル化することからなるヨーロッパ特許第４６６５６９号に記載されている方法を用いることができる。
同様に、式ＩＩＩで示されるエステルのエナンチオマーの強酸塩は、また、メチルエチルケトンの存在下または不在下、式ＩＩＩで示される該化合物のラセミ化合物により形成される塩を、イソプロパノール中の（＋）もしくは（−）−酒石酸またはアセトン中の（＋）もしくは（−）−１０−カルフルスルホン酸などの光学活性酸を用いて再結晶し、次いで、適当な強酸で処理して所望の塩を得ることにより得ることができる。
別法としては、強酸塩の形態の式ＩＩＩで示されるエステルの個々のエナンチオマーは、該エステルの反対の配置を有するエナンチオマーを、所望により、該エステルの所望のエナンチオマーとの混合物の形態で用いて開始して製造することができる。この出発エステルは、塩基または弱酸付加塩の形態、例えば酢酸塩の形態である。
この方法に従って、所望により、イソプロパノールなどの極性または非極性補助溶媒またはかかる補助溶媒の混合物の存在下、出発エナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物をケトン化合物、好ましくは、アセトン、および、Ｎ−保護α−アミノ酸、すなわち、エナンチオマーの形態のＮ−（２，４−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシンで処理する。該処理は、カルボン酸、好ましくは、酢酸の存在下で行って、全ラセミ化を誘発し、同時に式ＩＩＩで示されるエステルのジアステレオマー塩およびＮ−（２，４−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシンの沈殿を生じる。次いで、塩酸などの強酸の存在下、このジアステレオマー塩を加水分解して、式ＩＩＩで示される所望のエナンチオマーを強酸塩の形態で得る。
以下の非限定的実施例により、本発明の方法を説明する。
製造例
ａ）２−チエニルグリシド酸ナトリウム
塩化メチレン１００ｍｌ、９８％の２−チエニルカルボキシアルデヒド８．３ｍｌおよびクロロ酢酸メチル９．３ｍｌを２５０ｍｌのフラスコに導入し、次いで、該混合物を機械的攪拌によりホモジナイズする。
該混合物を０℃の浴（氷／水）上に置き、次いで、３０％のナトリウムメトキシド１８ｍｌを１時間にわたって徐々に添加する。冷時、２時間攪拌を続け、次いで、温度を室温に戻す。次いで、反応媒体にアイスキューブ５０ｇを添加し、完全に溶解するまで該混合物を攪拌する。該媒体を分液漏斗に移し、二層に分離させる。有機相を０．５Ｎ塩酸５０ｍｌで洗浄し、次いで、蒸留水で１回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。３０℃よりも低い温度で真空濃縮し、次いで、氷浴上で０℃に戻す。次いで、油状残留物に無水エタノール５０ｍｌおよびナトリウムメトキシド１６ｍｌを注ぎ、次いで、蒸留水１６ｍｌを徐々に添加すると、直後に沈殿物を形成する。この沈殿物を冷所で１２時間放置し、水を切り、無水エタノールで、次いで、エチルエーテルで洗浄する。次いで、デシケーター中で乾燥させる。
このようにして、２−チエニルグリシド酸ナトリウム１４．６ｇを得る。
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸
塩化アンモニウム６．８８ｇ、シアン化カリウム１１．６４ｇおよび３０％のアンモニア水２００ｍｌを５００ｍｌのフラスコに導入する。次いで、機械的攪拌しつつ、９９％の２−クロロベンズアルデヒド１１．２ｍｌを含有するメタノール２００ｍｌを添加し、次いで、反応媒体を４５℃で１時間、時折攪拌しつつ加熱する。次いで、該混合物を蒸留水２００ｍｌで希釈し、酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出する。
有機相を合わせ、次いで、それらを蒸留水で洗浄する。該媒体を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて油状残留物を得る。
次いで、この残留物を６Ｎ塩酸２００ｍｌの添加により加水分解し、該媒体を還流温度に加熱し、最低４時間放置する。過剰の試薬による黄色が消失するまで水解物をクロロホルムで洗浄し、次いで、真空蒸発により容量を半分に減少させて過剰の塩酸を蒸発させる。熱蒸留水１００ｍｌを添加し、アンモニア水を用いてｐＨを５．２７に調節すると、（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸の沈殿が始まる。
次いで、該媒体を冷所で１２時間放置し、水を切り、無水リン酸の存在下、真空乾燥させて白色結晶の形態の（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸８．４５ｇを得る。
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩
氷浴上、マグネットスターラーで攪拌しつつ、メタノール１００ｍｌに塩化チオニル５ｍｌを徐々に添加する。次いで、この混合物に上記で得た（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸結晶を溶解し、該反応媒体を４０℃に加熱する。反応を４０℃で４８時間続け、次いで、該媒体を真空下で蒸発乾固させる。残留物をメタノールに溶解し、減圧下、該媒体を再蒸発させる。次いで、エチルエーテル２００〜３００ｍｌを添加し、該媒体を５〜６℃で１５時間放置すると、結晶の形成が生じる。これらの結晶を水切りし、エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させる。
このようにして、（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩９．５ｇを得る。
ｄ）（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・（−）−（２，４−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシネート
（Ｒ，Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩７．１ｇの酢酸エチル５０ｍｌ中懸濁液を調製し、これに２〜３モル濃度のアンモニア水５０ｍｌを添加し、抽出する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。
該媒体を５００ｍｌの容器に直接濾過し、次いで、４０℃よりも低い温度で蒸発乾固させる。
次いで、イソプロパノール４５ｍｌ、および、予め酢酸５％を含有するアセトン６０ｍｌに溶解した（−）−（２，４−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシン１０ｇをマグネットスターラーで攪拌しつつ添加する。次いで、該媒体に所望の化合物の結晶を数個、種結晶として入れ、ヘキサン１２０ｍｌを添加し、１５分間攪拌を維持する。該媒体を３５℃で１８時間放置し、次いで、５〜６℃で２４時間放置すると、結晶の形成が生じ、これを水切りし、アセトン／ヘキサンｖｏｌ／ｖｏｌ混合物で洗浄し、乾燥させる。
このようにして、（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・（−）−（２，４−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシネート９．５ｇを得る。光学純度：９８％（ガスクロマトグラフィー）
ｅ）（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩
（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・（−）−（２，４−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシネート３ｇを炭酸ナトリウムの１Ｍ溶液２０ｍｌ中に導入し、該混合物を酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出する。
合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、メタノール中１Ｎ塩酸１０ｍｌで処理し、真空濃縮する。残留物を最小量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルの添加により結晶化を誘発する。
このようにして、（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩を実質的に定量的な収量で回収する。
ｆ）（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩２．３６ｇ（１０-2モル）を酢酸エチルまたは塩化メチレン５０ｍｌ中に導入し、１．５Ｍアンモニア水または５％の重炭酸ナトリウム２０ｍｌを添加する。該媒体を攪拌し、沈降後、有機相を分離し、水性相を酢酸エチル１０ｍｌで抽出する。有機相をプールし、無水硫酸ナトリウムで処理し、留出物がなくなるまで減圧下で濃縮する。次いで、（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルからなる残留物を酢酸５０ｍｌ中に取る。
実施例１
（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩
２−チエニルグリシド酸ナトリウム１．９２ｇ（１０-2モル）、（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩２．３６ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）０．６３ｇ（１０-2モル）ならびにメタノール４０ｍｌおよび酢酸０．８ｍｌを１００ｍｌのフラスコに入れる。
次いで、この反応媒体を１８℃の浴上でマグネットスターラーでの攪拌下に維持する。反応の間、混合物のアリコート（１０μｌ）を回収し、それらを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析して、（Ｓ）−（＋）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの消失と同時に所望の化合物の形成をモニターする。３〜４時間後、反応は、安定し、分析は、（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの収率が６６％であることを示す。
次いで、２−チエニルグリシド酸ナトリウム０．９６〜１ｇ（０．５×１０-2モル）、ＮａＢＨ3ＣＮ ０．３ｇ（０．５×１０-2モル）および酢酸０．４ｍｌを添加する。３時間反応させた後、分析は、遊離塩基の形態の所望の化合物の収率が９８％であり、出発エステルが消失したことを示す。
次いで、該反応混合物を１〜２Ｍアンモニア水２５０〜３００ｍｌで希釈し、該媒体を酢酸エチルで２回抽出する。次いで、有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物をメタノール４０〜５０ｍｌ中に取り、メタノール中１Ｍ塩酸１５〜２０ｍｌ（過剰）で処理する。蒸発後、アセトンの添加により（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩が結晶化する。
収量：２．５６ｇ、すなわち、収率：７５％。
実施例２
（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩
０．２５モル濃度の２−チエニルグリシド酸ナトリウム、０．２５モル濃度の（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩、０．２５モル濃度のＮａＢＨ3ＣＮおよびＸモル濃度の酢酸を含有するメタノール性溶液を１００ｍｌのフラスコに導入する。
次いで、この反応媒体を１８℃の浴上でマグネットスターラーでの攪拌下に維持する。反応の間、混合物のアリコート（１０μｌ）を回収し、それらをＨＰＬＣにより分析して、（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの消失と同時に所望の化合物の形成をモニターする。３〜４時間後、反応は安定し、分析は、出発エステルの転化率について計算して、（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの下記の収率を示す。
Ｘ（モル濃度） 収率（％）
０                                ５０
０．１２５                        ５２．５
０．１６７                        ５７．４
０．３３０                        ６６
０．４２０                        ５６
次いで、実施例１の記載に従って反応を続け、まず、ＨＰＬＣにより、（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルを塩基性形態で、収率８０〜９０％で得、次いで、単離した後、この化合物の塩酸塩を収率６０〜８０％で得る。
実施例３
（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル
この化合物は、０．３７モル濃度のＮａＢＨ3ＣＮ溶液（メタノール４０ｍｌ中０．９ｇ）の代わりに下記のモル濃度のメタノール溶液を用いることにより実施例１に記載の方法に従って製造し、ＨＰＬＣにより、単離していない（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルを下記の収率で得た。
ＮａＢＨ3ＣＮのモル濃度 収率（％）
０．２２                             ９０
０．３０                             ９７
実施例４
（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩
冷却（１４〜１５℃の水浴）下、マグネットスターラーで攪拌しつつ、水素化ホウ素ナトリウム１ｇをジクロロメタン１００ｍｌに懸濁する。次いで、酢酸４．５ｍｌを５〜１０分間にわたって徐々に添加する。水素の放出が完了するとすぐに、減圧下、ジクロロメタンを完全に蒸発させ、次いで、得られた残留物を上記製造例ｆ）で得た（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの酢酸溶液に溶解する。次いで、マグネットスターラーで攪拌しつつ、１５〜１８℃の温度で、５分おきに３つのフラクション、すなわち、２−チエニルグリシド酸ナトリウム１．５４ｇ、１．５４ｇおよび１．３４ｇを添加し、次いで、最後の添加の後、２０分間、反応を続ける。
次いで、反応混合物を酢酸エチル２００ｍｌおよび水４００ｍｌで希釈し、次いで、３０％のアンモニア水７０ｍｌを徐々に添加する。該媒体を攪拌し、沈降後、有機相を分離し（水性相のｐＨは、塩基性である）、水性相を酢酸１００ｍｌで再度抽出する。有機相をプールし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、真空濃縮する。次いで、得られた残留物をメタノール中１Ｍ塩酸２０ｍｌに溶解し、媒体を再度蒸発させる。残留物をアセトン６０ｍｌ中に取り、結晶を形成するまで室温で維持する。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌを添加し、該媒体を冷所で１０〜１２時間結晶化させ、次いで、形成した結晶を水切りする。
このようにして、（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩２．４２ｇを回収する。
分析的収率：９５％
重量収率：７０％（結晶化母液の分析は、沈殿しない所望の化合物が存在することを示す）。
実施例５
（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩
攪拌および冷却しつつ、約１０分間にわたって、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを上記製造例ｆ）で得た（＋）−（Ｓ）−α−アミノ−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチルの酢酸溶液に添加する。次いで、１５〜１８℃の温度で、２−チエニルグリシド酸ナトリウム４．４２ｇを３つのフラクションに分けて導入し、次いで、最後の添加の後、２０分間、反応させる。
次いで、実施例４の記載に従って手順を行い、（＋）−（Ｓ）−α−（２−チエニル−２−エチルアミノ）−α−（２−クロロフェニル）酢酸メチル・塩酸塩を得る。
分析的収率：９５％
重量収率：７０％（結晶化母液の分析は、沈殿しない所望の化合物が存在することを示す）。