(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）に表される２−二トロイミダゾール誘導体の製造法であって、下記一般式（ＩＩ）に表される化合物に、一般式（ＩＩＩ）に表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸銀を活性化剤として反応させ、しかる後に脱保護する事を特徴とする、２−二トロイミダゾール誘導体の製造法。
【化１】
0004319359.tif 000021
一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又はグルクロン酸残基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの何れか１つがグルクロン酸残基であり、残りの２者は水素原子である。）
【化２】
0004319359.tif 000022
一般式（ＩＩ）
（但し、式中Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子またはトリメチルシリル基またはアシル基又は他の分子内の基と置換基を介して結合していても良いアルキル基を表し、且つ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの何れか１つが水素原子またはトリメチルシリル基であるものとする。）
【化３】
0004319359.tif 000023
一般式（ＩＩＩ）
（但し、式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０はそれぞれ独立にアシル基を表し、Ｒ９はアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表すものとする。）
【請求項２】
上記一般式（Ｉ）に表される２−二トロイミダゾール誘導体が、下記に示す化合物１〜６の何れかであることを特徴とする、請求項１に記載の２−二トロイミダゾール誘導体の製造法。
【化４】
0004319359.tif 000024
化合物１
【化５】
0004319359.tif 000025
化合物２
【化６】
0004319359.tif 000026
化合物３
【化７】
0004319359.tif 000027
化合物４
【化８】
0004319359.tif 000028
化合物５
【化９】
0004319359.tif 000029
化合物６
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記化学式（ＩＶ）の重要代謝物である、そのグルクロン酸抱合体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【化１０】
0004319359.tif 000002
化学式（ＩＶ）
【０００３】
【従来の技術】
２−二トロイミダゾール誘導体は、癌放射線療法に於ける、低酸素性細胞の放射線増感剤として有用であることが知られている。これらの中で、上記一般式（ＩＶ）に表される化合物であって、（２Ｓ,３Ｒ）及び（２Ｒ,３Ｓ）のラセミ体は、安全性と有効性がプロマイズされたものであり、現在臨床試験中である。このものの主たる代謝物はグルクロン酸抱合体であることが推定されているが、グルクロン酸との推定結合形態は、水酸基が３つ存在し、不斉炭素が２つあるため、理論上６種類存在し、これらの体内に於ける挙動は薬動力学的に極めて重要である。又、極性などの物性も極めて近いと推定されることから、これを分離すること及び分離したものを同定することは、純物質を標準として比較することが非常に重要であり、かかる標準物質を合成によって充分確保することが必要であった。しかしながら、２−ニトロイミダゾール基の合成条件下での安定性のため、２−二トロイミダゾールの側鎖の水酸基にグルクロン酸を結合させることは非常に困難であった。通常はこの様な配糖体誘導反応には、酸化銀、シアン化水銀、トリフルオロ酢酸やシラン誘導体が使用されるが、化学式（ＩＶ）に表される化合物については、この様な触媒を用いてもグルクロン酸抱合体を得ることはできなかった。即ち、化学式（ＩＶ）に表される化合物のグルクロン酸抱合体を製造する技術、指標としての化学式（ＩＶ）に表される化合物のグルクロン酸抱合体が望まれていた。
【０００４】
一方、この様な配糖体を製造する際にトリフルオロメタンスルホン酸銀を使用することは間々あることであるが、上記化学式（Ｉ）に表される化合物の配糖体合成反応の試薬として特異的に有用であることは全く知られていなかったし、前記化学式（Ｉ）に表される化合物の配糖体については、全くその存在が知られておらず、文献未記載の新規化合物である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、化学式（ＩＶ）に表される化合物のグルクロン酸抱合体を製造する技術を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、化学式（ＩＶ）に表される化合物のグルクロン酸抱合体を提供するべく、化学式（ＩＶ）に表される化合物のグルクロン酸抱合体を製造する技術を求め、鋭意研究努力を重ねた結果、トリフルオロメタンスルホン酸銀を試薬に用いることにより、特異的にグルクロン酸抱合化反応が進むことを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）下記一般式（Ｉ）に表される２−二トロイミダゾール誘導体において、下記一般式（ＩＩ）に表される化合物に、一般式（ＩＩＩ）に表される化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸銀を活性化剤として反応させ、しかる後に脱保護する事を特徴とする、２−二トロイミダゾール誘導体の製造法。
（２）上記一般式（Ｉ）に表される２−二トロイミダゾール誘導体が、下記に示す化合物１〜６の何れかであることを特徴とする、（１）に記載の２−二トロイミダゾール誘導体の製造法。
【０００７】
【化１１】
0004319359.tif 000003
一般式（Ｉ）
（但し、式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子又はグルクロン酸残基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの何れか１つがグルクロン酸残基であり、残りの２者は水素原子である。）
【０００８】
【化１２】
0004319359.tif 000004
化合物１
【０００９】
【化１３】
0004319359.tif 000005
化合物２
【００１０】
【化１４】
0004319359.tif 000006
化合物３
【００１１】
【化１５】
0004319359.tif 000007
化合物４
【００１２】
【化１６】
0004319359.tif 000008
化合物５
【００１３】
【化１７】
0004319359.tif 000009
化合物６
【００１４】
【化１８】
0004319359.tif 000010
一般式（ＩＩ）
（但し、式中Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子またはトリメチルシリル基またはアシル基又は他の分子内の基と置換基を介して結合していても良いアルキル基を表し、且つ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうちの何れか１つが水素原子またはトリメチルシリル基であるものとする。）
【００１５】
【化１９】
0004319359.tif 000011
一般式（ＩＩＩ）
（但し、式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０はそれぞれ独立にアシル基を表し、Ｒ９はアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表すものとする。）
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法が対象とする、２−二トロイミダゾール誘導体は上記一般式（Ｉ）に表されることを特徴とする。かかる本発明の２−二トロイミダゾール誘導体は、上記一般式（ＩＶ）に表される放射線増感剤の重要代謝物であり、ブタントリオールの３カ所の水酸基とグルクロン酸との結合位置及び／又は立体が異なるのみの極めて構造が類似した、類縁体である。加えて、一般式（ＩＶ）自身が極めて極性が高く、これにグルクロン酸残基が存在するため、これ以上に極性が高くなっており、分離・精製においては極めてやっかいな物質群である。従って、液体高速カラムクロマトグラフィーなどによって分析上は分離することはできても、これらを分離・精製し、構造を決定することは極めて困難であったし、標準物質が存在しない状況に於いては、分離度の保証もしかねる状況であった。かかる状況から本発明の製造法に関わる２−二トロイミダゾール誘導体は合成された。本発明の製造法が対象とする、２−二トロイミダゾール誘導体の具体的な例示としては、上記化合物１〜６が挙げられる。
【００１７】
本発明の製造法による、２−二トロイミダゾール誘導体の合成に当たっては、１級水酸基をグルクロニドとするには、一般式（ＩＶ）に表される化合物を出発原料とし、この化合物の１級の水酸基の一方のみを残して、１級と２級の２個の水酸基をエーテル型の保護基で保護すればよい。フリーの水酸基はトリメチルシリル化して、反応性を高めておくことが好ましい。（文章の移動）しかる後に、５位のカルボキシル基をアルキルエステルに誘導し、１位以外の水酸基の水素原子をアシル基に置換し、１位水酸基をハロゲン原子に置換したグルクロン酸誘導体（一般式（ＩＩＩ）に表される化合物）とトリフルオロメタンスルホン酸銀を触媒として縮合させることにより、一般式（Ｉ）に表される化合物の全ての水酸基が保護基で保護された形態の化合物を得ることができる。一般式（ＩＩＩ）に表される化合物の水酸基のアシル化はアセチル基等の簡単なアシル基で保護することもできるが、ピバロイル基等のバルキーな基を用いることも、オルソエステルなどの副反応を抑制する意味で好ましい。この後、脱保護反応を行うことにより、本発明の化合物を得ることができる。又、２級水酸基をグルクロニドとするには、２個の１級水酸基を選択的にアシル化し、同様に処理を行えばよい。一般式（ＩＶ）に表される化合物の１級水酸基のみのアシル化に当たっては、マイルドなアシル化条件を選択することにより行うことができる。この時ベンゾイル基などのバルキーな基を導入することは、立体的な障害により１級水酸基選択性が向上するので有利である。この様な反応に於いては、立体は保持されるので、立体がはっきりした２−二トロイミダゾール誘導体を得ることができる。
【００１８】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細な説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１９】
＜実施例１＞
一般式（ＩＶ）に表される化合物の立体配置が（２Ｓ,３Ｒ）体のものが4位の水酸基が(D)-グルクロン酸のアノマー炭素にβ結合した、本発明の化合物１を図１に示すスキームに従って合成した。一般式（ＩＶ）に表される化合物の（２Ｓ,３Ｒ）体 2.02 g( 8.17 mmol）を秤量し、三口フラスコに入れた。モレキュラーシーブス4A1/16で乾燥したN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)8.0mlを加え、ドライヤーにて加熱溶解した。三口フラスコには温度計及び窒素を充満した風船を装着した。室温まで放置し、2,2-ジメトキシプロパン 7.0 ml（添加後20.6℃）及びp-トルエンスルホン酸一水和物（触媒量、小スパーテルにて一片）を加え、撹拌した。4時間後、薄層クロマトグラフィー（以下TLCと記載、展開溶媒は酢酸エチル）で原料の消失を確認後、エバポレーターにて減圧下で溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（150 ml）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水 (50 ml）、イオン交換水（50 ml）及び飽和食塩水（50 ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを綿栓濾過で濾去した後、無水硫酸ナトリウムを少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗液をエバポレーターにて減圧下濃縮した。残渣を真空ポンプで乾燥後、酢酸エチル(25 ml）を加え、生じた無色の結晶を濾去した。濾液をエバポレーターにて減圧下で濃縮した。無色結晶が析出しなくなるまで、この操作を繰り返した。得られた黄色油状物を秤量した（1.50 g )。収率は63.9%であった。このものの1.45 g（5.05 mmol）を秤量し、トリフルオロメタンスルホン酸銀 3.45 g(13.4 mmol）及びモレキュラーシーブス4A 8.7 gを三口フラスコに入れ、モレキュラーシーブス4A1/16で乾燥した1,2-ジクロロエタン 43.5 mlを加えた。三口フラスコには温度計及び窒素で充満した風船を装着した。遮光下で室温にて3時間撹拌した。反応容器を氷冷下にて冷却し、撹拌した。1-ブロモ-2,3,4-トリピバロイルグルクロン酸メチル 1.98 g（3.78 mmol）を秤量し、これを氷冷下にて一気に加えた。氷冷下にて1時間撹拌後、室温にて撹拌した。約４時間後、反応液を濾過しMS4Aを除去した。濾液はエバポレーターにて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン:酢酸エチル=2:1→3:2）に付した。TLC上（展開溶媒はヘキサン:酢酸エチル=1:1）でRf値が約0.25の生成スポットを分画した。溶媒をエバポレーターにて減圧下で留去した後、真空ポンプにて乾燥した。乾燥後0.72 gを得た。収率は26.1%であった。このものの 0.72 g（0.99 mmol）を秤量し、ナス型フラスコに入れた。反応容器にテトラヒドロフラン/イオン交換水(=7:3)28.8 mlを加えて溶解した。水酸化リチウム一水和物 0.16 g（3.81 mmol）を秤量し、これを室温で加えて撹拌した。TLC（展開溶媒はクロロホルム:メタノール=3:1）で原料の消失を確認した後、反応液にトルエン（40 ml）を加え、エバポレーターにて減圧状態で濃縮した。トルエン共沸を2回行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム:メタノール=19:1→9:1）に付した。メインスポットの分画を集め、溶媒をエバポレーターにて減圧状態で留去した。残渣を真空ポンプで乾燥した。乾燥後、0.69 gを得た。収率は97.7%であった。得られた残渣0.69 g(0.96 mmol）を秤量し、モレキュラーシーブス3A1/16で乾燥したメタノール 140 mlに溶解した。反応容器（ナ���型フラスコ）には窒素を充満した風船を備えたジムロート冷却器を接続した。 ナトリウムメトキシド 0.26 g(4.81 mmol)をメタノール溶液中に室温にて加え、穏やかに加熱還流した。43時間後、加熱還流を止め室温まで冷却した後、酢酸0.63 g(10.5 mmol)を加え中和した。反応液をエバポレーターにて減圧状態で濃縮した。残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(厚さ;0.5 mm、展開溶媒はクロロホルム:メタノール=1:1、展開回数は２回)に付した。UVランプ（波長366nm及び254nm検出）で最も高極性の物質を掻き取り、メノウ乳鉢にて細粉化した後、メタノールに懸濁しガラスフィルターにて濾過した。濾過残物（シリカゲル）をメタノールで洗浄し、濾液及び洗液を合わせエバポレーターにて減圧状態で濃縮した。 得られた残渣をナス型フラスコに入れ、80(V/V)%酢酸水溶液 20mlに溶解し、撹拌した。反応の進行はTLC（展開溶媒はクロロホルム:メタノール=1:2、展開回数は１回）で確認した。反応はTLC上でスポットの変化が認められなくなった時点で終了した。反応液をエバポレーターにて減圧状態で濃縮した。残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(厚さ;0.5 mm、展開溶媒はクロロホルム:メタノール=1:2）で精製し、115.1 mgの本発明の化合物を得た。このものの物性値を表１に示す。これらの物性値は下記の構造を支持していた。
【００２０】
【化２０】
0004319359.tif 000012
【００２１】
【表１】
0004319359.tif 000013
【００２２】
＜実施例２＞
一般式（ＩＶ）に表される化合物の立体配置が（２Ｒ,３Ｓ）体のものが4位の水酸基が(D)-グルクロン酸のアノマー炭素にβ結合した、本発明の化合物２を図２に示すスキームに従って合成した。  一般式（ＩＶ）に表される化合物の立体配置が（２Ｒ,３Ｓ）体のもの2.13 g( 8.62 mmol)を三口フラスコに入れた。モレキュラーシーブス4A1/16で乾燥したN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)8.0mlを加え、溶解した。三口フラスコには温度計及び窒素を充満した風船を装着した。2,2-ジメトキシプロパン 7.0 ml及びp-トルエンスルホン酸一水和物（触媒量、小スパーテルにて一片）を室温（19.0℃）にて加え、撹拌した。約8.5時間後、エバポレーターで減圧下にて反応液の溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（150 ml）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水（50 ml )、イオン交換水(50 ml）及び飽和食塩水(50 ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを綿栓濾過で除去した後、少量の酢酸エチルで無水硫酸ナトリウムを洗浄した。濾液及び洗液を合わせエバポレーターにて減圧下濃縮した。残渣を真空ポンプで乾燥後、酢酸エチル（20 ml）を加え、酢酸エチルに溶解しない無色の結晶を濾去した。濾液はエバポレーターにて減圧下で濃縮した。無色結晶が析出しなくなるまで、この操作を繰り返した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム:メタノール=25:1）に付した。主スポットを分画し、溶媒をエバポレーターにて減圧下で留去した。得られた残渣を真空ポンプにて乾燥した。乾燥後、1.63 gを得た。収率は  65.9％であった。このもの1.56 g（5.43 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銀 3.71 g（14.4 mmol )及びモレキュラーシーブス4A（MS4A、9.40 g）を秤量し、三口フラスコに入れた。モレキュラーシーブス4A1/16で乾燥した1,2-ジクロロエタン 46.5mlを加えた。三口フラスコには温度計及び窒素で充満した風船を装着した。遮光下で室温にて3時間撹拌した。1-ブロモ-2,3,4-トリピバロイルグルクロン酸メチル 2.13 g（4.07 mmol)を秤量し、氷冷下にて一気に加えた。氷冷下にて1時間撹拌後、室温まで昇温し更に撹拌した。この攪拌は原料が消失するまで行われた。反応液を濾過しMS4Aを除去した。濾液はエバポレーターにて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン:酢酸エチル=2:1→3:2）に付し0.87 gの化合物を得た。収率は29.3％であった。得られた化合物 0.85 g(1.16 mmol)を秤量し、ナス型フラスコに入れた。反応容器にテトラヒドロフラン/イオン交換水(=7:3)（34 ml）を加えて溶解した。水酸化リチウム一水和物 0.19 g（4.53 mmol）を秤量し、これを加えて室温で撹拌した。15分後で原料の消失が確認された。反応液にトルエン（40 ml）を加え、エバポレーターにて減圧状態で濃縮した。トルエン共沸を2回行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム:メタノール=19:1→9:1）に付した。メインスポットの分画を集め、溶媒をエバポレーターにて留去した。残渣を真空ポンプで乾燥した。乾燥後、0.83 gの化合物を得た。収率は99.6%であった。 得られた残渣の0.83g、1.16mmolを、モレキュラーシーブス3A1/16で乾燥したメタノール 166 mlに溶解した。ナス型フラスコには窒素を充満した風船を備えたジムロート冷却器を接続した。室温にてナトリウムメトキシド 0.31 g（5.74 mmol）を加え、穏やかに加熱還流した。44時間後、加熱を止め放冷した。室温まで冷却した後、酢酸0.69 g（11.5 mmol)を加え中和した。反応液をエバポレーターにて減圧状態で濃縮した。残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒はクロロホルム:メタノール=1:1)に付し精製した。得られたものをナス型フラスコに入れ、80(V/V)%酢酸水溶液 20mlに溶解し、室温にて撹拌した。40時間後、反応液をエバポレーターにて減圧下状態で濃縮した。濃縮残渣を分取用薄層シカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒はクロロホルム:メタノール=1:2、展開回数は２回)にて精製し、化合物２を得た。このものの物性値を表２に示す。この物性値は目的物の構造を支持していた。
【００２３】
【表２】
0004319359.tif 000014
【００２４】
＜実施例３＞
図３に示すスキームに従って、（２Ｓ,３Ｒ）体由来の2位グルクロン酸抱合体の合成を行った。即ち、  一般式（ＩＶ）に表される化合物の立体配置が（２Ｓ,３Ｒ）のもの 1.03g(4.17mmol)を秤量し、ピリジン 10mlを加え、室温にて撹拌した。これに、塩化ベンゾイル 1ml(約9mmol)を加えた。約2.5時間後のTLCにて、原料の消失が認められた。反応液にメタノール 5mlを加え、攪拌し過剰の塩化ベンゾイルを処理した。反応液をエバポレーターにて濃縮した後、酢酸エチル 100mlで希釈し、水(30ml,1回)、1mol/ｌ 塩酸(30ml,1回)で洗浄した。塩酸での洗浄により、水層はpH試験紙で塩酸酸性を示した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml,1回)、水(30ml,1回)、飽和食塩水(30ml,1回)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム(無水)で乾燥した。硫酸ナトリウム(無水)を濾去した後、濾液を減圧下エバポレーターで溶媒留去した。析出した粗結晶に少量の酢酸エチルを加えて濾取した。粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。風乾した後、1.14gの一般式（ＩＶ）に表される化合物の（２Ｓ,３Ｒ）体の1,4-ジベンゾエートを得た。このものをN,O-ビス(トリメチルシリル)アセタミド 1.02g(5.01mmol)でトリメチルシリル化処理し、実施例１、２と同様に、トリフルオロメタンスルホン酸銀を用いて、1-ブロモ-2,3,4-トリベンゾイルグルクロン酸メチルと反応させ、脱保護して、（２Ｓ,３Ｒ）体由来の2位グルクロン酸抱合体０．０５ｇを得た。このものの物性値を表３に示す。
【００２５】
【表３】
0004319359.tif 000015
【００２６】
＜実施例４＞
一般式（ＩＶ）に表される化合物の（２Ｒ,３Ｓ）体を用い、図４に示すスキームに従って、実施例３と同様に処理し、（２Ｒ,３Ｓ）体由来の２位グルクロン酸包合体を０．１２ｇ得た。このものの物性値を表４に示す。これらの物性値は一般式（ＩＶ）に表される化合物の（２Ｒ,３Ｓ）体の２位グルクロン酸抱合体であることを支持していた。
【００２７】
【表４】
0004319359.tif 000016
【００２８】
＜実施例５＞
一般式（ＩＶ）に表される化合物の（２Ｓ,３Ｒ／２Ｒ,３Ｓ）ラセミ体を用い、図５に示すスキームに従って、一般式（ＩＶ）に表される化合物の（２Ｓ,３Ｒ）及び（２Ｒ,３Ｓ）体それぞれの１位のグルクロン酸抱合体を合成した。即ち、前記ラセミ体16.19g(65.5mmol)を７０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解させ、p-アニスアルデヒド ジメチルアセタール 17.93g(98.4mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.60gを秤量し、反応液に加えた。TLC上で原料がほぼ消失した事を確認後、反応液に酢酸エチル 500mlを加え希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml,3回)、水(100ml,1回)、飽和食塩水(100ml,1回)で洗浄した後、酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、無水硫酸ナトリウムを濾去しエバポレーターで溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣中に析出した粗結晶を濾取した。得られた粗結晶は酢酸エチルで洗浄した。粗結晶を風乾し12.08gの2,4位の水酸基の保護体を得た。このものをN,O-ビス(トリメチルシリル)アセタミド 6.82g(33.5mmol)で処理し、１位水酸基をトリメチルシリル化し、一般式（ＩＩ）に表される化合物を6.27g得た。このものと1-ブロモ-2,3,4-トリベンゾイルグルクロン酸メチルを上記実施例と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:n-ヘキサン=2:3→1:1）に付すことにより（２Ｓ,３Ｒ）体及び（２Ｒ,３Ｓ）体の誘導体がそれぞれ単離できた。それぞれを上記実施例と同様に反応処理し、一般式（ＩＶ）の（２Ｓ,３Ｒ）及び（２Ｒ,３Ｓ）体それぞれの１位グルクロン酸抱合体を得た。このものの物性値をそれぞれ表５及び表６に示す。この物性値は一般式（ＩＶ）の（２Ｓ,３Ｒ）体及び（２Ｒ,３Ｓ）体の１位グルクロン酸抱合体の構造を支持していた。
【００２９】
【表５】
0004319359.tif 000017
【００３０】
【表６】
0004319359.tif 000018
【００３１】
＜参考例＞
一般式（ＩＶ）の保護体と１−ハロ−２，３，４−トリアシルグルクロン酸メチルとの縮合反応の試薬のトリフルオロメタンスルホン酸銀を種々の配糖体化反応の試薬に置き換えて、反応性を検討したが、下記表７に示すごとく、何れの触媒に置き換えても反応は進行せず、この種の触媒としては、トリフルオロメタンスルホン酸銀が特に優れていることが実証された。また、グルクロン酸誘導体の１位の炭素の置換基のハロゲンを他の脱離基に置き換えて反応性を検討したが、下記表８に示すごとく、反応は進行しなかった。
【００３２】
【表７】
0004319359.tif 000019
【００３３】
【表８】
0004319359.tif 000020
【００３４】
【発明の効果】
本発明によれば、化学式（ＩＶ）に表される化合物のグルクロン酸抱合体を製造する技術を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１のスキームを示す図である。
【図２】  実施例２のスキームを示す図である。
【図３】  実施例３のスキームを示す図である。
【図４】  実施例４のスキームを示す図である。
【図５】  実施例５のスキームを示す図である。
【図１】
0004319359.tif 000030
【図２】
0004319359.tif 000031
【図３】
0004319359.tif 000032
【図４】
0004319359.tif 000033
【図５】
0004319359.tif 000034