(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物にハロゲン化燐化合物を有機塩基の存在下に反応させ、一般式（２）で表されるイミノ−β−ラクタム化合物とした後、同一反応系内にフェノール類を加え加アルコール分解を行うと同時にカルボン酸エステルの脱保護を行い一般式（３）で表される３−セフェム化合物またはその塩を得ることを特徴とする３−セフェム化合物の製造方法。
【化１】
0004383557.tif 000012
［式中Ｒ1はアリールメチル基又はアリールオキシメチル基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子、炭素数１〜２のアルコキシ基、アセトキシ基、カルバモイルオキシ基で置換されても良い炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数２〜３の低級アルケニル基、炭素数２〜３のアルキニル基、ヘテロ環チオメチル基又はヘテロ環メチル基を示す。Ｒ3はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、３,４,５−トリメトキシベンジル基、３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル基、２,４,６−トリメチルベンジル基、ピペロニル基、ジトリルメチル基、ナフチルメチル基、９−アントリル基から選ばれる基を示す。］
【化２】
0004383557.tif 000013
［Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は上記と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］
【化３】
0004383557.tif 000014
［Ｒ2は上記と同じ。］
【請求項２】
フェノール類に、フェノール類よりも少量の脂肪族アルコールを併用する請求項１の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明のセフェム化合物は、７位側鎖の導入により種々の抗生物質の合成が可能な重要な中間体である。たとえばＲ2＝ビニル基の一般式（３）の化合物では導入する７位側鎖により、セファクロール、セフィキシム、セフジニルを製造することが可能である。これらの化合物は現在市販されている経口薬である。（最新抗生物質要覧  第９版  酒井  克治著、６５、８３及び８６ページ参照）
【０００２】
【従来の技術】
従来、一般式（３）で表される３−セフェム誘導体の汎用的製造方法としては、７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）の３位側鎖の置換反応により合成する方法が一般的であるが、この方法では限られた３位側鎖を有する天然型セファロスポリン骨格を有する化合物の製造しか行えず最近主流になりつつある非天然型セファロスポリン骨格を有する抗生物質には適用できない。
【０００３】
これらの問題点を回避するために通常、Ｒecent advances in the chemistry of β−lactam antibiotics （second international symposium １９８０）１０９ページに記載の方法により一般式（１）で表される３−セフェム化合物をハロゲン化燐化合物／有機塩基の組み合わせにより反応を行い、一般式（２）の化合物とした後、アルキルアルコールによる加アルコール分解、加水分解を経て一旦一般式（４）で表される化合物又はその塩類を単離し、次いでこの化合物のカルボン酸エステルの脱保護を行って一般式（４）で表される化合物を製造していた。
【０００４】
【化４】
0004383557.tif 000002
［Ｒ2，Ｒ3は前記と同じ。］
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし本反応で得られる一般式（４）の化合物は不安定な化合物が多く単離精製を行う際に分解反応を引き起こし易い。また、本反応の加アルコール分解行程で用いられるアルコールはその反応機構から分岐の脂肪族アルコールが好ましいとされていた。しかしながら分岐の脂肪族アルコールは比較的高価で実用化のネックとなっていた。
また一般式（４）の化合物のカルボン酸エステルの脱保護方法としては、貴金属触媒を用いて接触還元する方法や一般式（４）の化合物を酸で処理する方法等が知られている。さらに後者の方法にはトリフルオロ酢酸を使用する方法［Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，９１，５６７４（１９６９）］、蟻酸を使用する方法［Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.，３０，４５４５（１９８２）］、アニソール存在下に塩化アルミニウムと反応させる方法［Ｔetrahedron  Ｌett.，２７９３  （１９７９）］、フェノール類による方法［Ｊ．Ｏrg，Ｃhem.，５６，３６３３（１９９１）］等が知られている。
【０００６】
このような従来の方法は、まず一般式（４）のカルボン酸エステルを単離する工程、次いでこれを脱保護する工程が必要で工程数が増加する上に、以下に述べるように脱保護工程にも多くの問題を有していた。
即ち貴金属触媒を用いて接触還元する方法では、通常β−ラクタム抗生物質はスルフィド結合を分子内に有しているため、それが触媒毒となり結果的に高価な貴金属触媒を多量に使用する必要がある他、同じ分子内にニトロ基や炭素−炭素多重結合のような還元され得る基を有しているβ−ラクタム誘導体には適用できなかった。更に保護基がフェニル環上に置換基として電子供与性基を有するベンジル基もしくはフェニル環上に置換基として電子供与性基を有するジフェニルメチル基である場合はこれらの基を脱離できない場合が多い。
【０００７】
酸を使用する方法では、例えばトリフルオロ酢酸を使用する場合、通常高価なトリフルオロ酢酸を多量に使用する必要があり、しかも脱保護反応後、トリフルオロ酢酸の回収再使用をする際に多量のロスを見込まねばならず、また回収を行っている間に酸に不安定なβ−ラクタム誘導体が分解し、目的のカルボン酸化合物の収率が低下するという欠点があった。また、蟻酸を使用する方法でも高価な９８〜９９％の蟻酸を溶媒として大過剰に使用する必要があり、上記トリフルオロ酢酸での反応と同様、回収、再使用を行うと、その間に酸に不安定なβ−ラクタム誘導体が分解するため、目的のカルボン酸化合物の収率が低下する。
【０００８】
また、アニソール存在下に塩化アルミニウムを使用する方法では、酸に不安定なβ−ラクタム誘導体が分解するため目的物が殆ど得られないのが現状である。このように通常用いられる脱保護反応も、不安定な化合物の多い一般式（４）の化合物には適応できない場合が多く、一旦単離するこれら従来の製造方法では収率良く目的物を得ることが難しく実用的な製造方法が未だ確立していないのが現状である。
本発明の課題は従来不安定な中間体である一般式（４）の３−セフェム化合物を単離することなく安定にしかも高収率で一般式（３）のセフェム化合物を得る方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物にハロゲン化燐化合物を有機塩基の存在下に反応させ、一般式（２）で表されるイミノ−β−ラクタム化合物とした後、同一反応系内にフェノール類を加え加アルコール分解を行うと同時にカルボン酸エステルの脱保護を行い一般式（３）で表される３−セフェム化合物またはその塩を得ることを特徴とする３−セフェム化合物の製造方法に係る。
【００１０】
【化５】
0004383557.tif 000003
［式中Ｒ1はアリールメチル基又はアリールオキシメチル基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子、炭素数１〜２のアルコキシ基、アセトキシ基、カルバモイルオキシ基で置換されても良い炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されても良い炭素数２〜３の低級アルケニル基、炭素数２〜３のアルキニル基、ヘテロ環チオメチル基又はヘテロ環メチル基を示す。Ｒ3はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、３,４,５−トリメトキシベンジル基、３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル基、２,４,６−トリメチルベンジル基、ピペロニル基、ジトリルメチル基、ナフチルメチル基、９−アントリル基から選ばれる基を示す。］
【００１１】
【化６】
0004383557.tif 000004
［Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は上記と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。］
【００１２】
【化７】
0004383557.tif 000005
［Ｒ2は上記と同じ。］
【００１３】
従来の方法では、不安定な中間体一般式（４）の化合物を単離せざるを得なかったため、収率良く目的物を得ることが難しく、しかも加アルコール分解に比較的高価な分岐の脂肪族アルコールを用いなければならず実用的な製造方法とはとても言えなかった。我々は、フェノール類が従来の分岐の脂肪族アルコールと同等以上の加アルコール分解能力を有することを発見し、また、フェノール類による脱保護反応の能力を反応系内で十分に発揮させる反応系を確立した。このことにより、従来問題であった一般式（４）の化合物の単離工程をなくし安定な状態で脱保護反応を行うことに成功した。
【００１４】
すなわち、これら一連の反応をフェノール類に加アルコール分解試薬と脱エステル化試薬の双方の機能を合わせ持たせることにより、反応系中で不安定な中間体である一般式（４）の化合物を生成とほぼ同時に脱エステル化反応を進行せしめ安定な中間体である一般式（３）の化合物に導く製造法を確立し、従来の問題点を一気に克服したものである。
【００１５】
本発明によれば、一般式（１）の化合物より一般式（３）の化合物を製造する一連の製造方法で高収率、高純度で目的の一般式（３）の化合物を製造する製造法が確立された。本方法では一般式（１）の化合物より一般式（３）の化合物を製造するまで単一反応装置で行えるため省エネルギー、省コストにつながることも特徴の一つである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、具体的には各々次の通りである。尚、本明細書の説明において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4アルキル基を意味する。又、アリール基とは、例えば、フェニル、アニシル、ナフチルなどを意味する。
【００１７】
Ｒ1で示されるアリールメチル基又はアリールオキシメチル基としては、ベンジル基、トリルメチル基、キシリルメチル基、ナフチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、フェノキシメチル基、トリルオキシメチル基、ｐ−クロロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェノキシメチル基等を挙げることができる。
【００１８】
Ｒ2としてはＭary  Ｃ．Ｇriffiths著  ＵＳＡＮ and the ＵＳＰ dictionaryof drugs namesに記載の公知のセファロスポリンの３位の置換基を例示でき、より具体的には例えば水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、低級アルキニル基、ヘテロ環チオメチル基又はヘテロ環メチル基を挙げることができる。
ここで低級アルコキシ基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等、置換もしくは非置換の低級アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル基等のハロゲン化メチル基、メトキシメチル、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル基、カルバモイルオキシメチル基など、置換もしくは非置換の低級アルケニル基としては例えばビニル、プロペニル、２,２−ジブロモビニル等、低級アルキニル基としては例えばエチニル基、プロパルギル基等、ヘテロ環チオメチル基としては例えば１,２,３−トリアゾール−４−イルチオメチル、５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオメチル、３−メチル−１,３,４−トリアジン−５,６−ジオン−２−チオメチル、１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル、１−スルホメチルテトラゾール−５−イルチオメチル、１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イルチオメチル、１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール−５−イルチオメチル、１,３,４−チアジアゾール−５−イルチオメチル、１−（２−ヒドロキシエチル）テトラゾール−５−イルチオメチル等、ヘテロ環メチル基としては例えば１−メチルピロリジノメチル、ピリジニウムメチル、１,２,３−トリアゾール等を挙げることができる。
【００１９】
Ｒ3で示されるフェニル環上に置換基として電子供与性基を有することのあるベンジル基及びフェニル環上に置換基として電子供与性基を有することのあるジフェニルメチル基の、フェニル環上に置換されている電子供与性基としては、たとえばヒドロキシ基、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ基を挙げることができる。このジフェニルメチル基には、置換又は非置換のフェニル基がメチレン鎖あるいはヘテロ原子を介して分子内で結合しているタイプのものも含有される。本発明のフェニル環上に置換基として電子供与性基を有することのあるベンジル基及びフェニル環上に置換基として電子供与性基を有することのあるジフェニルメチル基の具体例としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、３,４,５−トリメトキシベンジル基、３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル基、２,４,６−トリメチルベンジル基、ピペロニル基、ジトリルメチル基、ナフチルメチル基、９−アントリル基等を挙げることができる。
【００２０】
本発明において、出発原料として用いられる一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物はＴorii et．al.，Ｔetrahedron  Ｌett.，２３，２１８７（１９８２）記載の方法により、３−ハロゲノセフェム化合物を製造した後、公知の方法によりセフェムＣ−３'位に置換基を導入する方法により製造される。
こうして得られた一般式（１）の化合物に対しハロゲン化燐化合物及び有機塩基を作用させて一般式（２）の化合物に導く。
使用されるハロゲン化燐化合物としては、五塩化燐、オキシ塩化燐、オキシ臭化燐等の無機ハロゲン化燐化合物、ジクロロトリフェニルホスファイト、ジブロモトリフェニルホスファイト、トリフェニルホスフィンジクロリド等の有機ハロゲン化燐化合物が挙げられる。
【００２１】
使用される有機塩基としては、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−チルモルホリン等のＮ−低級アルキルアザオキシシクロアルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミン、ピリジン等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混合物などが例示できる。
【００２２】
上記反応におけるハロゲン化燐化合物及び塩基の使用量としては、通常一般式（１）の化合物に対してそれぞれ１〜１０モル当量でよいが、必要ならば更に一般式（１）の化合物がなくなるまでハロゲン化燐化合物及び塩基を追加するのがよい。
【００２３】
一般式（１）の化合物から一般式（３）の化合物への一連の反応は適当な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、例えばジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソールなどの置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどのシクロアルカン類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどの低級カルボン酸の低級アルキルエステル類などを用いることができる。これらの溶媒は１種単独で用いることも可能であるが２種以上を混合して使用しても良い。特に好ましい溶媒は、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素を主溶媒とする混合溶媒である。
【００２４】
これら溶媒の使用量は、一般式（１）の化合物１kg当たり０.５〜２００リットル程度、好ましくは１〜５０リットル程度とするのがよい。
一般式（１）の化合物から一般式（２）の化合物への反応は−５０〜８０℃、好ましくは−３０〜３０℃の範囲で行なわれる。反応時間は限定されないが、通常約１０分〜３時間程度で十分である。
【００２５】
加アルコール分解及び脱保護試薬としてのフェノール類としては、例えばフェノール、クロロフェノール、クレゾール、メトキシフェノール、α−ナフトール、β−ナフトール等が挙げられる。これらのフェノール類は単独または二種以上混合して用いてもよく、使用量は一般式（１）の化合物１kg当たり０.５〜２００kg程度、好ましくは１〜５０kg程度とするのがよい。
【００２６】
本反応は通常フェノール類を単独で用いることができるため、特に他のアルコールは必要としないが、脂肪族低級アルコールを共溶媒として使用することもできる。脂肪族低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール等の直鎖低級アルコール、ｉ−プロパノール、ｉ−ブタノール等の分岐低級アルコール、エチレングリコール、１,２−プロパンジオール、１,３−プロパンジオール等のジオール類を好適に使用することができる。これらの脂肪族低級アルコールはフェノール類１kgに対して０.０１〜０.５kgの範囲で使用するのが良い。一般式（２）の化合物から一般式（３）の化合物への反応は−２０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわれる。反応時間は限定されないが、通常約０.５〜１０時間程度で十分である。
【００２７】
上記反応により不安定な中間体である一般式（４）の３−セフェム化合物を単離することなく安定にしかも高収率で一般式（３）のセフェム化合物を得ることができる。
一般式（３）の化合物は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。
【００２８】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例１
１Ｌの４つ口フラスコにＰＣl5／pyridine 錯体 ４３.９g（１.５eq.）秤り取り、塩化メチレン ２５０mlを加えて５℃に冷却する。このものに化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2）５０gを加え１時間撹拌する。反応液を−１０℃以下に冷却しｍ−cresol ２００gを加えた後、７〜１２℃にて５時間撹拌する。これに冷Ｈ2Ｏ １５０ml加え、抽出を行い、さらに有機層を冷Ｈ2Ｏ １５０mlにて抽出する。得られた水層はまとめて活性炭２gにて処理した後２５％アンモニア水を用いて水素イオン濃度をpＨ＝４に調整すると結晶が析出する。析出した結晶を濾取し、アセトンにて洗浄を行うと目的物の化合物（３ａ）（Ｒ2＝Ｈ）が１８.５g（収率９０％）得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＤＣl）  δ３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１８.９，５.４Ｈｚ，１Ｈ），３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１８.９，３.６Ｈｚ，１Ｈ），５.１１（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｍ，１Ｈ）.
【００２９】
実施例２
実施例１のＰＣl5／pyridine 錯体 ４３.９g（１.５eq.）をＰＣl5 ３２.２３g（１.５eq.）及びpyridine １２.５ml（１.５eq.）に変えた以外は実施例１と同様の反応を行った結果、目的の化合物（３ａ）（Ｒ2＝Ｈ）が１８.７g（収率９１％）得られた。得られた化合物（３ａ）の1Ｈ ＮＭＲは実施例１で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【００３０】
実施例３
ｍ−cresol ２００gを加えた後の温度及び時間である７〜１２℃、５時間を２０〜２５℃、３時間にした以外は実施例１と同様の反応を行った結果、目的の化合物（３ａ）（Ｒ2＝Ｈ）が１８.２g（収率８８％）得られた。得られた化合物（３ａ）の1Ｈ ＮＭＲは実施例１で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【００３１】
実施例４
ｍ−cresol ２００gをｍ−cresol／ｉ−ＢuＯＨ（２００g／１００g）に変えた以外は、実施例１と同様の反応を行った結果、目的の化合物（３ａ）（Ｒ2＝Ｈ）が１９.０g（収率９２％）得られた。得られた化合物（３ａ）の1Ｈ ＮＭＲは実施例１で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【００３２】
実施例５〜１２
実施例２のｍ−cresol ２００gを以下のフェノール類を含む溶媒系に変えて実施した結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
0004383557.tif 000006
これらの実施例で得られた化合物（３ａ）の1Ｈ ＮＭＲは実施例１で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【００３４】
実施例１３〜１７
塩化メチレンを以下の溶媒に変えて実施例１と同様の反応を行った結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
0004383557.tif 000007
これらの実施例で得られた化合物（３ａ）の1Ｈ ＮＭＲは実施例１で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【００３６】
実施例１８
化合物（１ａ）を化合物（１ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2，Ｒ2＝Ｃl，Ｒ3＝ＣＨＰh2）に変更し、ＰＣl5及びｐyridineの使用量を３２.１g及び１２.５mlに変えた以外は実施例２と同様の反応を行った結果、化合物（３ｂ，Ｒ2＝Ｃl）（２１.０g，９３％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＤＣl）  δ３.８１（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）.
【００３７】
実施例１９
化合物（１ａ）を化合物（１ｃ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2，Ｒ2＝ビニル，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ）のＨＩ塩に変更にし、ＰＣl5及びｐyridineの使用量を３３.６g及び１３.１mlに変えた以外は実施例２と同様の反応を行った結果、化合物（３ｃ，Ｒ2＝ビニル）（２１.１g，８７％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＤＣl）δ３.６１（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.３４（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ），５.６３（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄｄ，Ｊ＝１１.４，１７.７Ｈｚ，１Ｈ）．
【００３８】
実施例２０
化合物（１ａ）を化合物（１ｄ）［Ｒ1＝ＰhＣＨ2，Ｒ2＝下記式（Ａ），Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ］に変更し、ＰＣl5及びpyridineの使用量を４７.４g及び１８.４mlに変えた以外は実施例２と同様の反応を行った結果、化合物（３ｄ，Ｒ2＝同上）の１水和物（２１.６g，８２％）が得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ３.２３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３.５９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），５.２５（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ），５.５５（ｄ，Ｊ＝１４.６Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｄｄ，Ｊ＝６.０，８.０Ｈｚ，２Ｈ），８.４４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），８.８１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）．
【００３９】
【化８】
0004383557.tif 000008
【００４０】
実施例２１
化合物（１ａ）を化合物（１ｅ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2，Ｒ2＝ＣＨ2Ｃl，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ）に変更し、ＰＣl5及びpyridineの使用量を３８.５g及び１４.９mlに変えた以外は実施例２と同様の反応を行った結果化合物（３ｅ，Ｒ2＝ＣＨ2Ｃl）（１９.２g，７５％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6／ＤＣl）δ３.６３（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），４.５１（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４１】
実施例２２
化合物（１ａ）を化合物（１ｆ）［Ｒ1＝ＰhＣＨ2，Ｒ2＝下記式（Ｂ），Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ］に変更し、ＰＣl5及びpyridineの使用量を２６.８g及び１０.４mlに変えた以外は実施例２と同様の反応を行った結果化合物（３ｆ，Ｒ2＝同上）（２６.９g，９１％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ２.５７（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６４（ｄ，Ｊ＝１８.０Ｈｚ，１Ｈ），３.７５（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.３３（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.８６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２６（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４２】
【化９】
0004383557.tif 000009
【００４３】
実施例２３
化合物（１ａ）を化合物（１g）［Ｒ1＝ＰhＣＨ2，Ｒ2＝下記式（Ｃ），Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ］に変更し、ＰＣl5及びpyridineの使用量を２７.５g及び１０.７mlに変えた以外は実施例２と同様の反応を行った結果、化合物（３g，Ｒ2＝同上）のナトリウム塩（２８.７g，８９％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ３.１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３.６４（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４.６１（ｓ，１Ｈ），４.７０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５.３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４４】
【化１０】
0004383557.tif 000010
【００４５】
参考例１
実施例で得られた化合物（３）はセファロスポリン抗生物質の有用な中間体であり、例えば化合物（３ｂ）では７位側鎖にフェニルグリシル基を導入するのみで経口剤として広く使用されているセファクロールを製造することができる。
【００４６】
【化１１】
0004383557.tif 000011
【００４７】
【発明の効果】
一般式（１）で表されるβ−ラクタム化合物を出発原料とし、ハロゲン化燐化合物／有機塩基の組み合わせにより反応を行い、一般式（２）で表される化合物とした後、同一反応系内に加アルコール分解及び脱エステル反応試薬の双方の機能を合わせ持つフェノール類と反応させることにより加アルコール分解と同時にカルボン酸エステルの脱保護を行い一般式（３）で表される化合物またはその塩が簡便な操作により、安定かつ高収率、高純度で単離製造され得る。
また本発明の方法では一般式（１）の化合物より一般式（３）の化合物を製造するまで単一反応装置で行えるため省エネルギー、省コストにつながる。