(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるトリハロゲノメチルベンゾニトリル類を、触媒を用いずに過剰量の水の存在下で加水分解することを特徴とする一般式（II）で表される芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法。
一般式（Ｉ）
【化１】
0004383604.tif 000006
（式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
一般式（II）
【化２】
0004383604.tif 000007
（式中、ｍ及びＸは前記と同じ意味をもつ。）
【請求項２】
前記の水の量がトリハロゲノメチルベンゾニトリル類に対して２８モル倍以上である請求項１記載の芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表されるトリハロゲノメチルベンゾニトリル類を、このトリハロゲノメチルベンゾニトリル類に対して３０モル倍以上の水の存在下で加水分解することを特徴とする一般式（II）で表される芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法。
一般式（Ｉ）
【化３】
0004383604.tif 000008
（式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
一般式（II）
【化４】
0004383604.tif 000009
（式中、ｍ及びＸは前記と同じ意味をもつ。）
【請求項４】
触媒の不存在下で行う請求項３記載の芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品及び農薬の中間体として有用な芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
通常、トリハロゲノメチルベンゼン類の加水分解反応はルイス酸触媒存在下、化学量論量の水と反応させる方法で行われている。安息香酸類の製法としては、ベンゾトリクロリド、石灰乳、触媒として鉄粉を混ぜて間接蒸気によって５０℃に加熱した後、蒸気を止めると温度は上昇して加水分解が進行し、水及びベンズアルデヒドが留出し始め、ベンズアルデヒドを除去した後、これを濾過し、安息香酸カルシウムを塩酸で分解して結晶を析出させ、製造している（亀谷哲治著、有機薬品製造化学、廣川書店、ｐ．３１５（１９６１））。
以上の方法は古くから行われ、工業的にも実施されているが、残念ながらシアノ基を有するトリハロゲノメチルベンゼン類の場合は、この方法は適用できない。なぜなら、ルイス酸を触媒とした場合、シアノ基を有するトリハロゲノメチルベンゼン類は、シアノ基とルイス酸の強い配位結合により、触媒としての活性を示さなくなってしまうためである。
【０００３】
また、シアノ安息香酸類は、その他、下記の（ａ）〜（ｄ）などの方法でも製造されている。
（ａ）遷移金属を用いたトルニトリル類の酸化によるシアノ安息香酸類の合成。その一例として、コバルト触媒を用いてシアノ安息香酸を合成する。［Ａｒｅｒｂ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．１．２６−３０（１９８３）］。
（ｂ）芳香族カルボン酸類とニトリル類を混合して加熱することによってシアノ安息香酸類を合成する（特開昭５０−７１６４３号、同５０−８３３４６号）。
（ｃ）４−アミノカルボン酸のジアゾ化、続くＫ２Ｃｕ２（ＣＮ）４を用いたシアノ化による４−シアノ安息香酸の合成［Ｈｕａｘｕｅ  Ｓｈｉｊｉ  １５（４），２５６，（１９９３）］。
（ｄ）テレフタラミン酸を、ニッケルイオン、コバルトイオンまたは銅イオンの、無水酢酸中で加熱脱水して４−シアノ安息香酸を合成する（特開昭５１−８２３５号）。
しかしながら、シアノ安息香酸類の製法として記載のある（ａ）は高価な遷移金属を用いるため工業的ではなく、（ｂ）は高温条件下で反応しなければならない。また、（ｃ）はジアゾ化、シアノ化と２工程で反応しなければならない。さらに、（ｄ）はテレフタラミン酸を１〜２０倍の無水酢酸を用いて脱水しなければならないので、工業的に適用しうる方法ではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、芳香族シアノ安息香酸化合物の工業的に有利な製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的に対し鋭意検討した結果、工業的に入手しやすいトリハロゲノメチルベンゾニトリル類をルイス酸や相間移動触媒を使用することなく、過剰の水を使用して加水分解反応を行う事により相当する芳香族シアノ安息香酸化合物を高収率で工業的に製造できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は
（１）一般式（Ｉ）で表されるトリハロゲノメチルベンゾニトリル類を、触媒を用いずに過剰量の水の存在下で加水分解することを特徴とする一般式（II）で表される芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法、
一般式（Ｉ）
【０００６】
【化５】
0004383604.tif 000002
【０００７】
（式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
一般式（II）
【０００８】
【化６】
0004383604.tif 000003
【０００９】
（式中、ｍ及びＸは前記と同じ意味をもつ。）
（２）前記の水の量がトリハロゲノメチルベンゾニトリル類に対して２８モル倍以上である（１）項記載の芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法、
（３）一般式（Ｉ）で表されるトリハロゲノメチルベンゾニトリル類を、このトリハロゲノメチルベンゾニトリル類に対して３０モル倍以上の水の存在下で加水分解することを特徴とする一般式（II）で表される芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法、
一般式（Ｉ）
【００１０】
【化７】
0004383604.tif 000004
【００１１】
（式中、ｍは０〜４の整数を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
一般式（II）
【００１２】
【化８】
0004383604.tif 000005
【００１３】
（式中、ｍ及びＸは前記と同じ意味をもつ。）
（４）触媒の不存在下で行う（３）項記載の芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法、及び
（５）水以外の溶媒は実質的に含有しない（１）、（２）、（３）又は（４）項記載の芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法
を提供するものである。
本発明において、過剰量の水を存在させるとは、反応に必要な化学量論量より多い水を用いて、その余剰分が溶媒として作用することをいう。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明では、一般式（Ｉ）中のＸはハロゲン原子を示し、トリハロゲノメチル（−ＣＸ３）基中のＸとして好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子、より好ましくは塩素原子であり、芳香環に直接結合するＸとしては塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子が好ましく、塩素、フッ素又は臭素原子がより好ましい。これらＸはすべて同一であっても、異なっていてもよい。
本発明に用いる一般式（Ｉ）で表されるトリハロゲノメチルベンゾニトリル類はそれ自体公知であり、例えば４−トリクロロメチルベンゾニトリル、３−クロロ−４−トリクロロメチルベンゾニトリル、３−トリクロロメチルベンゾニトリル等の一種又は二種以上の混合物が挙げられる。これら化合物は対応するニトリル類の側鎖ハロゲン化反応により工業的に容易に製造することができる。
本発明において、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物を用いた加水分解では、前記一般式（II）で表される化合物が得られ、この具体例として例えば４−シアノ安息香酸、２−クロロ−４−シアノ安息香酸、３−シアノ安息香酸等が挙げられる。
【００１５】
本発明で実施される加水分解反応に使用される水は、通常の水であれば特に制限はないが、鉄錆等の濁りや汚れがある場合は濾過して使用することが好ましい。
本発明においては、加水分解反応に使用する水の量を過剰量とするが、好ましくはモル比でトリハロゲノメチルベンゾニトリル類に対して２８モル倍以上であり、より好ましくは３０モル倍以上であり、特に好ましくは４０〜１０００モル倍である。水の量が上記のように過剰でないと、反応速度が遅く、また、反応で発生するハロゲン化水素により反応液中の酸の濃度が高くなり、シアノ基が加水分解された不純物の副生が多くなることがある。また、水の量が少なすぎると撹拌が困難となる。一方、１０００モル倍以上の水を使用しても加水分解の反応速度に問題はないが、単位容積あたりの芳香族シアノ安息香酸化合物の生成量が小さくなり、生産性の低下を招くことになる。
【００１６】
加水分解に使用する水の添加法については特に制限はない。反応開始時に全量加えても良いし、反応途中に一部を分けて添加しても良い。また、反応で使用した水は、目的物である芳香族シアノ安息香酸化合物を除去した後、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリで中和して、再度別の加水分解反応に使用することもできる。
反応方法についても特に制限はなく、回分式もしくは連続式のいずれも採用することができる。また、反応は常圧または加圧のいずれでも実施できる。
本発明においては、反応成分及び反応溶媒として水を用いるが、それ以外の反応試剤、例えば触媒（塩化亜鉛のようなルイス酸、相間移動触媒等）を用いる必要がない。特に、これらの反応試剤を用いないことが好ましい。
【００１７】
また本発明においては水以外の溶媒を実質的に含まない。実質的に含まないとは、１０％以下の量を含んでいても構わないが、少ない方が好ましく、全く含まない方が特に好ましいことをいう。水以外の含んでも良い溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればどのような溶媒でも良いが、例としてトルエン、キシレン、クロロベンゼンなどを挙げることができる。
【００１８】
本発明における反応温度は加水分解反応が進行する温度であれば特に制限はないが、通常は８０℃以上、好ましくは水の還流温度で行われ、加圧の場合は圧力に応じて反応温度が高くなる。
反応時間は反応温度、水の量などにより変わり、特に制限はないが、通常は２４時間で十分であり、好ましくは２〜２４時間である。
【００１９】
加水分解反応により生じた芳香族シアノ安息香酸化合物の分離は、水と混和しない有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等で抽出し、溶媒を回収することにより行うことができる。また、生成物が水に不溶の固体の場合は、反応溶液をそのまま濾過しても得られる。これら芳香族シアノ安息香酸化合物は通常そのままでも十分な純度を有していて、製品となりうるが、さらに高純度製品を要求される場合は、再結晶または蒸留等により精製しても良い。
また本発明において用いるトリハロゲノメチルベンゾニトリル類は、純品、混合物どちらでも良い。
このような方法で得られた芳香族シアノ安息香酸化合物は、水だけを反応試剤および反応溶媒として使用しているため、特別な精製工程を経由しないでも十分に高純度である。
【００２０】
【実施例】
次に実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２１】
合成例１  ＜３−トリクロロメチルベンゾニトリルの合成＞
撹拌機、温度計、コンデンサー、未反応塩素トラップを備えた５００ミリリットルの四つ口フラスコに、ｍ−トルニトリル２９２．９ｇ（２．５モル）を仕込み１３０℃に昇温した。これに４０ｗ水銀ランプの光を照射しながら４４２ｇの塩素を１７時間かけて吹き込んだ。塩素吹き込み終了後、反応液に窒素ガスを１時間パージすることで反応液に溶解している塩素ガスを抜き出し、ガスクロによる分析を行い、この反応液が３−ジクロロメチルベンゾニトリル：０．２％、３−トリクロロメチルベンゾニトリル：９９．３１％、その他：０．４９％の組成であることを確認した。この反応終了液を蒸留し、３−トリクロロメチルベンゾニトリルを９９％以上の純度で得た。
【００２２】
合成例２  ＜４−トリクロロメチルベンゾニトリルの合成＞
ｍ−トルニトリルの代わりにｐ−トルニトリルを用いた以外は合成例１と全く同様な操作を行った結果、４−トリクロロメチルベンゾニトリルを９９％以上の純度で得た。
【００２３】
実施例１  ＜３−シアノ安息香酸の合成＞
撹拌機、温度計、コンデンサーを備えた２００ミリリットルの四つ口フラスコに、３−トリクロロメチルベンゾニトリル２２ｇ（０．１０モル）、水１１０ｇ（６．１１モル、３−トリクロロメチルベンゾニトリルに対して６１．１モル倍）を一括仕込み、１００℃まで昇温し４時間撹拌した。ガスクロ分析で３−トリクロロメチルベンゾニトリルの消失を確認した後、冷却しろ過した。結晶は純水で洗浄した後、７０℃で乾燥して、３−シアノ安息香酸１４．１ｇ（純度９９．３％、収率９６％）を得た。なお、副生成物のイソフタル酸の生成は痕跡程度であった。
【００２４】
実施例２  ＜４−シアノ安息香酸の合成＞
３−トリクロロメチルベンゾニトリルの代わりに４−トリクロロメチルベンゾニトリル１０ｇ（０．０４５モル）、水５０ｇ（２．７８モル、４−トリクロロメチルベンゾニトリルに対して６１モル倍）を用いた以外は実施例１と全く同様な処理を行い４−シアノ安息香酸６．４ｇ（純度９９．０％、収率９７％）を得た。なお、副生成物のテレフタル酸の生成は痕跡程度であった。
【００２５】
実施例３  ＜２−クロロ−４−シアノ安息香酸の合成＞
撹拌機、温度計、コンデンサーを備えた３００ミリリットルの四つ口フラスコに、３−クロロ−４−トリクロロメチルベンゾニトリル１０ｇ（０．０３９モル）、水２００ｇ（１１．１１モル、３−クロロ−４−トリクロロメチルベンゾニトリルに対して２８４．９モル倍）を一括仕込み、１００℃まで昇温し１０時間撹拌した。ガスクロ分析で３−クロロ−４−トリクロロメチルベンゾニトリルの消失を確認した後、冷却しろ過した。結晶は純水で洗浄した後、５０℃で乾燥して２−クロロ−４−シアノ安息香酸６．０ｇ（純度９９．６％、収率８５％）を得た。なお、副生成物の２−クロルテレフタル酸は痕跡程度しか生成しなかった。
【００２６】
比較例１
４−トリクロロメチルベンゾニトリル３０ｇ（０．１４モル）と塩化亜鉛３０ｍｇ（０．２２ミリモル）を１００ミリリットルの反応フラスコに仕込み、撹拌下１３０℃で水５．３９ｇ（０．２９９ミリモル、４−トリクロロメチルベンゾニトリルに対して２．２モル倍）を４時間かけて滴下した。４−シアノ安息香酸が５％ほど生成したあたりから反応が進行しなくなったので中断した。
【００２７】
比較例２
撹拌機、温度計、コンデンサーを備えた１００ミリリットルの四つ口フラスコに、４−トリクロロメチルベンゾニトリル１０ｇ（０．０４５モル）、水２０ｇ（１．１１モル、４−トリクロロメチルベンゾニトリルに対して２４モル倍）を一括仕込み、１００℃まで昇温し７時間撹拌した。ガスクロ分析で４−トリクロロメチルベンゾニトリルが０．２４％残存した段階で反応を停止した後、冷却しろ過した。得られた結晶をガスクロ分析した結果、目的生成物である４−シアノ安息香酸が６．２ｇ（純度８８％、収率９３％）得られ、そのうち副生成物であるテレフタル酸が１１％であった。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の芳香族シアノ安息香酸化合物の製造方法は、工業的に合成しやすい、あるいは入手の容易なトリハロゲノメチルベンゾニトリル類を出発原料とすることができ、かつ、過剰量の水を使用することによってシアノ基の加水分解を抑えて副生成物の生成を抑制し、目的とする芳香族シアノ安息香酸化合物を高収率かつ高純度で製造でき、工業的に極めて有利である。なお、この目的物は医薬品および農薬の中間体として、広く利用することができる。