(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトボルフィリンＩＸジメチルエステル（ＰＤＥ）とジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）との反応からのＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の単離方法であって、反応生成物混合物を第１溶媒中に溶解し、固体の沈殿を誘発するのに十分な量の第２溶媒を添加し、該固体を分離し、この固体を第３溶媒中に溶解し、生成物ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の実質的すべてを含有する母液から第２固体の沈殿を誘発するのに十分な量の第４溶媒を添加し、この母液を固体から分離し、そしてこの母液から生成物ＢＰＤ−ジエンジエステルＡ環を単離することを含む上記方法であって、
第１溶媒が、ジクロロメタン、エチルアセテート、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンから成る群から選択され、
第２溶媒が、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンから成る群から選択され、
第３溶媒が、ジクロロメタン、エチルアセテート、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンから成る群から選択され、
第４溶媒が、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンから成る群から選択される上記方法。
【請求項２】
第１溶媒が、ベンゼン、トルエンおよびキシレンから成る群から選択される、請求の範囲第１項の方法。
【請求項３】
第２溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンから成る群から選択される、請求の範囲第１項の方法。
【請求項４】
第１溶媒がトルエンでありそして第２溶媒がヘプタンである、請求の範囲第１項の方法。
【請求項５】
第３溶媒がトルエンでありそして第４溶媒がヘプタンである、請求の範囲第１項の方法。
【請求項６】
母液を蒸発させ、この残渣を第５溶媒中に溶解し、生成物ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の実質的すべてを含有する母液から固体の沈殿を誘発するのに十分な量の第６溶媒を添加し、この母液を固体から分離し、そしてこの母液から生成物ＢＰＤ−ジエンジエステルＡ環を単離することを更に含む、請求の範囲第１項の方法であって、
第５溶媒が、エチルアセテート、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから成る群から選択され、
第６溶媒が、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンから成る群から選択される上記方法。
【請求項７】
第５溶媒がエチルアセテートでありそして第６溶媒がヘプタンである、請求の範囲第６項の方法。
【請求項８】
ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の単離方法であって、（ａ）プロトポルフィリンＩＸジメチルエステル（ＰＤＥ）とジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）との反応から生じる混合物を蒸発乾固して残渣を得、（ｂ）この残渣をトルエン中に溶解し、（ｃ）工程（ｂ）からの溶液を５容量部と１０容量部の間のヘプタンと混合して固体の沈殿を誘発させ、（ｄ）工程（ｃ）からの固体を濾過により採取し、（ｅ）工程（ｄ）からの固体を約１容量部のトルエンおよび５容量部と１０容量部の間のヘプタンからなる第１溶媒混合物で洗浄し、（ｆ）工程（ｅ）からの固体をトルエン中に溶解し、（ｇ）工程（ｆ）からの溶液を約１容量部のトルエンおよび３容量部と５容量部の間のヘプタンからなる第２溶媒混合物と混合して、生成物の実質的すべてを含有する母液から固体の沈殿を誘発させ、（ｈ）工程（ｇ）からの母液を固体から濾過により分離し、（ｉ）工程（ｈ）からの母液を蒸発させて固体残渣を得、（ｊ）工程（ｉ）からの固体残渣をエチルアセテート中に溶解し、（ｋ）工程（ｊ）からの溶液を、生成物の実質的すべてを含有する母液から固体の沈殿を誘発させるのに十分な量のヘプタンと混合し、（ｌ）工程（ｋ）からの母液を固体から濾過により分離し、（ｍ）工程（ｌ）からの母液を蒸発させて生成物を得ることからなる上記方法。
【請求項９】
工程（ｋ）からの固体を約１容量部のエチルアセテートおよび３容量部と５容量部の間のヘプタンからなる混合物で洗浄しそしてこの洗液を、溶液を蒸発させて生成物を得る前に工程（ｍ）からの母液と一緒にすることを更に含む、請求の範囲第８項の方法。
【請求項１０】
工程（ｋ）におけるヘプタンの添加の前に、工程（ｊ）からのエチルアセテート溶液を蒸発乾固しそしてこの残渣をエチルアセテート中に再溶解することを更に含む、請求の範囲第８項の方法。
【請求項１１】
工程（ｆ）を２０〜６０℃の間の温度にて遂行する、請求の範囲第８項の方法。
【請求項１２】
工程（ｆ）を４０〜５０℃の間の温度にて遂行する、請求の範囲第１１項の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、有機化合物の合成のために有用な方法に関する。特に本発明は、ベンゾポルフィリン光力学的抗腫瘍剤の製造のために有用な中間体の製造方法に関する。
本発明の背景
ベンゾポルフィリン誘導体一酸環Ａ（ＢＰＤ−ＭＡ）は、光力学的抗腫瘍剤として有望性を示した（「パンデイ等，プロク・ＳＰＩＥ（Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ），（１９８９）１０６５，１６４」参照）。潜在的薬として更なる試験および評価を進めるために、キログラム量でのＢＰＤ−ＭＡの製造方法を開発することが必要である。
0004335313.tif 000002
ＢＰＤ−ＭＡの直行的製造が、図式１に概略されている。ヘマトポルフィリンＩＸ二塩酸塩（Ｉ）がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱され、そして次いでトリメチルオルトホルメートおよび硫酸と反応されてプロトポルフィリンＩＸジメチルエステル（ＰＤＥ）（ＩＩ）が与えられる。ＰＤＥとジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）とのディールス−アルダー反応は、ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環（ＩＩＩ）を与える。塩基例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）とのディールス−アルダー付加物（ＩＩＩ）の転位は、共役化合物ＢＰＤ１，３−ジエンジエステルＡ環（ＩＶ）を与える。水性酸での（ＩＶ）の処理は、モノメチルエステルＢＰＤ−ＭＡを与える。
0004335313.tif 000003
ＰＤＥにおける二つの可能な反応部位の存在に因り、ディールス−アルダー反応は、２種の異性体即ち所望“Ａ環”異性体（ＩＩ）および他方のジエンの反応から生じる“Ｂ環”異性体並びに両ジエンへの付加から生じるビス付加物の形成をもたらす。かかる異性体は、ディールス−アルダー反応後（「パングカ等，ジェイ・オルグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），（１９８６），５１，１０９４」参照）またはＩＩＩを形成するべき塩基触媒転位後（「ムニエ等，ジェイ・ケム・ソク・パーキン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ）１，（１９９４）９６１」参照）クロマトグラフィーにより分離された。異性体問題を最小にする他の方法は、ＰＤＥの代わりに対称ジエンから出発すること（「パンデイ等，ジェイ・ケム・ソク・パーキン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ）１，（１９９２）１３７７」参照）または単一ジエンのみを含有する出発物質を製造すること（「ムニエ等，ジェイ・ケム・ソク・パーキン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ）１，（１９９４）９６１」参照）を含む。
上記の方法はすべて、ＢＰＤ−ＭＡの大規模製造にとってこれらの方法を不適当にするという難点がある。キログラム規模でのクロマトグラフィー分離は、コストおよび溶媒廃棄の問題に通じる阻止的量のシリカゲルおよび溶媒を必要とする。加えて、ポルフィリンはシリカゲル上で不安定であり、精製中化合物の損失をもたらすことになる。Ａ環とＢ環を区別する化学的方法はすべて追加的な反応および精製工程を必要とし、試薬および取扱いの増大コストをもたらすことになる。
本発明の要約
本発明は、プロトポルフィリンＩＸジメチルエステル（ＰＤＥ）とジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）との反応からのＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の単離方法であって、反応生成物混合物を第１溶媒中に溶解し、固体の沈殿を誘発するのに十分な量の第２溶媒を添加し、該固体を分離し、この固体を第３溶媒中に溶解し、生成物ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の実質的すべてを含有する母液から第２固体の沈殿を誘発するのに十分な量の第４溶媒を添加し、この母液を固体から分離し、そしてこの母液から生成物ＢＰＤ−ジエンジエステルＡ環を単離することからなる上記方法に関する。
本発明の詳細な記載
本発明は、ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環が様々な有機溶媒中にＰＤＥおよび不所望のＢ環異性体よりも実質的に可溶性であり、そしてディールス−アルダー反応混合物から分別結晶により容易に単離され得る方法に関する。この処理操作は、クロマトグラフィー分離または追加的化学反応を必要とせず、そしてそれ故パイロットプラントにおける使用に適する。
従って、本発明は、プロトポルフィリンＩＸジメチルエステル（ＰＤＥ）とジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）との反応からのＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の単離方法であって、反応生成物混合物を第１溶媒中に溶解し、固体の沈殿を誘発するのに十分な量の第２溶媒を添加し、該固体を分離し、この固体を第３溶媒中に溶解し、生成物ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の実質的すべてを含有する母液から第２固体の沈殿を誘発するのに十分な量の第４溶媒を添加し、この母液を固体から分離し、そしてこの母液から生成物ＢＰＤ−ジエンジエステルＡ環を単離することからなる上記方法を提供する。
前記の処理操作に従って、プロトポルフィリンＩＸジメチルエステル（ＰＤＥ）は、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンのような有機溶媒を用いてまたは用いないで、過剰のジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）と反応される。この反応混合物は、生成物の形成が止むまで撹拌および随意に加熱される。その時点において、反応混合物は、ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環およびＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＢ環、並びにビス付加物、未反応のＰＤＥおよびＤＭＡＤ、およびポリマー物質からなる。反応混合物は次いで濃縮され（好ましくは、真空蒸留により）、そしてこの残渣は第１溶媒中に溶解される。代表的な第１溶媒は、ジクロロメタン、エチルアセテート、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン等を含む。生じた溶液は次いで、ポルフィリンおよびポリマー物質のすべてを沈殿させるのに十分な量の第２溶媒と混合される。第２溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等のようなエーテル、並びにヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等のような炭化水素を含む。典型的な溶媒比は、約１容量部の第１溶媒対５〜１０容量部の第２溶媒である。第２溶媒の添加で形成された沈殿物は、次いで採取される（好ましくは、濾過により）。残留ＤＭＡＤは、次いで、ポルフィリンおよびポリマー物質を沈殿させるのに用いられたのとほぼ同じ比率の第１溶媒および第２溶媒の量からなる第１溶媒／第２溶媒混合物で当該固体を洗浄することにより除去される。
ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環およびＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＢ環、ビス付加物、ＰＤＥおよびポリマー物質からなる洗浄された固体は、次いで第３溶媒中に溶解される。この混合物は、該固体の溶解を促進させるために加熱され得る。代表的な第３溶媒は、ジクロロメタン、エチルアセテート、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン等を含む。生じた溶液に、該溶液からポリマー物質の実質的すべてを沈殿させるのに十分な量の第４溶媒（通常、約３〜５容量部）を添加する。典型的な第４溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等、並びにヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等のような炭化水素溶媒を含む。沈殿物と母液は次いで分離され（好ましくは、濾過により）、そして母液は濃縮されて（好ましくは、真空蒸留により）ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環、ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＢ環、ビス付加物およびＰＤＥからなる固体残渣が与えられる。沈殿されたポリマー物質は、随意に、ポリマー物質を沈殿させるのに用いられたのとほぼ同じ比率の第３溶媒および第４溶媒の量からなる第３溶媒／第４溶媒混合物で洗浄され得、そしてこの洗液は蒸発前の母液と一緒にされ得る。
ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環、ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＢ環、ビス付加物およびＰＤＥの固体混合物は、次いで第５溶媒中に溶解され得る。この混合物は、該固体の溶解を促進させるために加熱され得る。代表的な第５溶媒は、エチルアセテート、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を含む。次いで生じた溶液に、ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＢ環、ビス付加物およびＰＤＥの結晶化を誘発させるのに十分な量の第６溶媒（一般に、３〜５容量部）を添加し、所望のＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の実質的すべてを母液中に残す。代表的な第６溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等を含む。不所望化合物のすべての沈殿を促進させるために、混合物は冷却され得る。母液は次いで蒸発されて、生成物ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環が残される。採取された固体は、随意に、極性溶媒／第５溶媒混合物で洗浄され得、そしてこの洗液は溶媒の蒸発前の母液と一緒にされ得る。
好ましい具体的態様において、第１溶媒および第３溶媒はベンゼン、トルエンおよびキシレンから成る群から独立的に選択され、第２溶媒、第４溶媒および第６溶媒はヘキサン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンから成る群から独立的に選択され、そして極性有機溶媒はエチルアセテートである。
本発明の更に別の好ましい具体的態様において、ＰＤＥは還流トルエン中で過剰のＤＭＡＤと反応されて、上記に記載された生成物混合物が形成される。この反応混合物は次いで真空下で蒸留乾固され、そしてこの残渣はトルエン中に再溶解される。このトルエン溶液は次いで５容量部と１０容量部の間のヘプタンに添加されて、固体の沈殿が誘発される。この固体は濾過により採取され、そして約１容量部のトルエンおよび５容量と１０容量部の間のヘプタンからなる溶媒混合物で洗浄される。この固体は、次いで約２０°〜６０℃の温度にてトルエン中に溶解される。最良の結果は、この混合物が約４０°〜５０℃に加熱されるとき得られる。トルエン溶液は次いで約１容量部のトルエンおよび３容量と５容量部の間のヘプタンからなる溶媒混合物と混合されて、生成物の実質的すべてを含有する母液から固体の沈殿が誘発される。母液と固体は濾過により分離され、そしてこの母液は真空蒸留により蒸発されて固体残渣が残される。この固体中に残存する究極的微量のトルエンは、この固体をエチルアセテート中に溶解しそしてこの溶液を蒸留乾固することにより除去され得る。固体残渣は次いでエチルアセテート中に溶解され、そしてこのエチルアセテート溶液は約０．２５〜０．５容量部のヘプタンと混合されて、生成物の実質的すべてを含有する母液から固体の沈殿が誘発される。固体と母液は次いで濾過により分離される。この固体から追加的生成物が、１容量部のエチルアセテートおよび３容量と５容量部の間のヘプタンからなる溶媒混合物で洗浄することにより回収され得る。母液と洗液は次いで一緒にされ、そして真空蒸留により蒸発されて生成物ＢＰＤ１，４−ジエステルＡ環が与えられる。
以上のことは次の例により一層十分に理解され得、しかしてこれらの例は例示の目的のために与えられておりそして本発明の範囲を制限するようには意図されていない。
実施例１
ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環の実験室的規模の製造
トルエン（２．７Ｌ）中のプロトポルフィリンＩＸジメチルエステル（５０ｇ）の混合物を、周囲温度にて３０分間撹拌した。ジメチルアセチレンジカルボキシレート（９６ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を還流にて３５時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてこの残渣をトルエン（５００ｍＬ）中に溶解した。このトルエン溶液をヘプタン（４０００ｍＬ）に添加し、そして生じた固体を濾過しそしてトルエン／ヘプタン（１：８）で洗浄した。この固体を次いで４５℃にてトルエン（１０００ｍＬ）中に溶解し、そしてこのトルエン溶液を４５℃にてトルエン／ヘプタン混合物（１：４，５０００ｍＬ）に添加した。生じた懸濁液を周囲温度に冷却し、そして濾過した。この濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をエチルアセテート（３２０ｍＬ）中に溶解した。このエチルアセテート溶液にヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２℃にて一晩および次いで−１０℃にて２時間放置した。生じた懸濁液を濾過し、そしてこの固体をエチルアセテート／ヘプタン（１：４）で洗浄した。濾液と洗液を一緒にし、そして真空中で濃縮して、更なる精製なしで用いられるのに十分に純粋であるＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環（２４ｇ）が得られた。
実施例２
ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環のキログラム規模の製造
Ｎ２  下のトルエン（３０６ｋｇ）中のプロトポルフィリンＩＸジメチルエステル（５．６ｋｇ）の溶液にジメチルアセチレンジカルボキシレート（１１．２ｋｇ）を添加し、そしてこの混合物を還流にて３５時間加熱した。この反応混合物を４５℃にて真空中で濃縮し、この残渣をトルエン（５９ｋｇ）中に溶解し、そしてこのトルエン溶液を３６７ｋｇのヘプタンに１時間かけて添加した。この混合物を周囲温度にて１．５時間撹拌し、そして濾過した。この濾過ケークをトルエン−ヘプタン（１：８，ｖ／ｖ）で洗浄して、残留ジメチルアセチレンジカルボキシレートを除去した。この濾過ケークを、次いで４５℃にてトルエン（４９ｋｇ）中に溶解した。トルエン（１０１ｋｇ）およびヘプタン（３１６ｋｇ）の混合物を、４５℃にて添加した。この混合物を周囲温度に冷却し、そして濾過した。この濾液を真空中で濃縮し、そしてエチルアセテートと共沸させた。この残渣を周囲温度にてエチルアセテート（２７ｋｇ）中に溶解し、そしてヘプタン（６．６ｋｇ）を添加した。この溶液を０±１０℃に５時間冷却し、そして次いで濾過した。この沈殿物を、エチルアセテート（２ｋｇ）およびヘプタン（６ｋｇ）の混合物で洗浄した。濾液と洗液を一緒にし、そして４０℃にて真空中で濃縮した。この残渣を、メチレンクロライドと共沸させた。生成物ＢＰＤ１，４−ジエンジエステルＡ環（ＩＩＩ）は２．２ｋｇ（３４％）の重さがあり、そして更なる精製なしで次工程のために用いられた。