(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＫを結晶セルロースに吸着後、造粒・乾燥し、次いで糖類と混合後、水及び／又はアルコール類により湿潤して得られる湿潤粉体を製錠した錠剤。
【請求項２】
ビタミンＫを結晶セルロースに吸着後、造粒・乾燥し、次いで糖類及び結合剤と混合後、水及び／又はアルコール類により湿潤して得られる湿潤粉体を製錠した錠剤。
【請求項３】
ビタミンＫが、フィトナジオン又はメナテトレノンである請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項４】
糖類が、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールから選ばれる１種以上の糖である請求項１〜３のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項５】
結合剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、デンプンから選ばれる１種以上の結合剤である請求項２〜４のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項６】
ビタミンＫと結晶セルロースの割合がビタミンＫ１重量部に対し結晶セルロース１重量部以上１０重量部以下である請求項１〜５のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項７】
口腔内の崩壊時間が３０秒以内である請求項１〜６のいずれか１項記載の錠剤。
【請求項８】
ビタミンＫを結晶セルロースに吸着後、造粒・乾燥し、次いで糖類と混合後、水及び／又はアルコール類により湿潤して得られる湿潤粉体を製錠する錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＫを含有する錠剤、更に詳しくはビタミンＫを含有し口腔内での崩壊が早い錠剤またはその製造方法に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来技術】
ビタミンＫは、止血機構賦活ビタミンであり、数種の同族体が知られている。これらのうちビタミンＫ１はフィトナジオンとも呼ばれ、ビタミンＫ欠乏症の予防治療剤として広く使用されている。また、ビタミンＫ２は、メナテトレノンとも呼ばれ、低トロンビン血症の治療予防に用いられており、また、最近では、骨粗鬆症の治療剤としてもその有用性が高く評価されている。
一方、口腔内において速やかに崩壊する錠剤の研究が進み、例えば、特開平５ー２７１０５４号公報には薬効成分と糖類の粒子表面が湿る程度の水分を含む混合物を打錠する口腔内溶解型錠剤の製造法が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ビタミンＫ製剤は、錠剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤等多くの剤形により治療に供されているが、特に骨粗鬆症は高齢者が服用するために、更に服用しやすい製剤が求められている。従来の口腔内溶解型錠剤には、水溶性薬物が使用される場合が多く、脂溶性薬物に応用された例は多くない。特にビタミンＫは脂溶性である上に安定性が悪いために口腔内溶解型錠剤とすることは一層困難である。本発明者は、ビタミンＫを口腔内において容易に溶解する錠剤とすべく鋭意検討した結果、以下に示す手段により目的を達成できることを見出し本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ビタミンＫを吸着した結晶セルロースと糖類及び溶媒からなる湿潤粉体を製錠した錠剤である。本発明はまた、ビタミンＫを吸着した結晶セルロースと糖類及び溶媒からなる湿潤粉体を製錠した口腔内の崩壊時間が３０秒以内の錠剤である。本発明は更に、ビタミンＫを結晶セルロースに吸着後、水及びアルコール混液により造粒し、次いで糖類と混合後水及び／又はアルコール類により湿潤し、製錠する錠剤の製造方法である。
【０００５】
本発明において、ビタミンKとは血液の凝固を促す脂溶性ビタミンであり、天然にはビタミンＫ１及びＫ２がある。Ｋ１は黄色油状、Ｋ２は黄色結晶である。ビタミンＫ１はフィトナジオン、Ｋ２はメナテトレノンと称され、どちらも医薬品として広く用いられている。本発明においては、ビタミンＫ１又はＫ２のどちらを用いてもよい。
【０００６】
本発明においては、ビタミンＫを結晶セルロースに吸着させる。一般に、脂溶性薬物を吸着させるには、比表面積の大きな二酸化ケイ素等の吸着剤が用いられるがビタミンＫは、ケイ酸類と接触すると分解するため使用できない。吸着は結晶セルロースとビタミンＫを室温又は加温下で混練合することにより達成される。結晶セルロースにはいろいろな種類があるが、本発明おいて使用されるものは特に限定されず、例えば、アビセル（商品名、旭化成工業株式会社製）として容易に入手できる。
ビタミンＫと結晶セルロースとの比は、通常、ビタミンＫ１重量部に対し、結晶セルロース１〜５重量部である。
【０００７】
本発明においては、ビタミンKを結晶セルロースに吸着した粉体を用いることもできるし、ビタミンKを結晶セルロースに吸着した後造粒した粉体を用いることもできる。造粒とは、通常使用される意味の造粒であり、例えばビタミンＫを吸着させた結晶セルロースに、結合剤を混合し溶媒を添加して混練合するか、又はビタミンＫを吸着させた結晶セルロースに、結合剤を溶解した溶液を添加しながら混練合して得ることができる。
【０００８】
本発明における湿潤粉体とは、ビタミンＫを吸着させた結晶セルロースに、糖類を混合後、水及び／又は水と混和する有機溶媒を添加して粉体表面を湿潤した粉体である。水又は水を混和した湿潤粉体中の水分含量は、０．１〜１５重量％であり、好ましくは０．５〜１２重量％である。
本発明で使用される糖は、例えばショ糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール等であり、１種又は２種以上を混合して使用することができる。
【０００９】
本発明ではビタミンＫを吸着した結晶セルロースと糖類に更に結合剤を加えることができる。即ち本発明は、ビタミンＫを吸着した結晶セルロース、糖類、結合剤及び溶媒からなる湿潤粉体を製錠した錠剤である。結合剤とは、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、デンプン等であり、１種又は２種以上を混合して用いることができる。結合剤を加えることにより錠剤の硬度を上げることができる。
【００１０】
本発明において製錠とは、鋳型若しくは臼に摺込むようにして上記湿潤粉体を充填し、必要に応じて低圧で圧縮することであり、通常使用される打錠機による打錠とは異なる。圧縮を行わなくても製錠可能であるが、錠剤の硬度を増し、輸送中の摩損を防ぐために２〜１５０ｋｇの低圧、好ましくは１０〜１００ｋｇの低圧により圧縮することができる。一般に湿潤粉体の製錠は、ハリツキやスティッキングを起こすが、特開平８ー１９５８９号公報に開示される製錠機を使用すると効率よく高品質の錠剤が得られる。
得られた錠剤は、乾燥後、次の包装工程に供される。
【００１１】
【効果】
本発明により従来不可能であった、ビタミンKを含有し水等を飲まずに口腔内で３０秒以内に溶解する錠剤が得られる。以下に示す実施例１、２及び参考例１で得られた錠剤の口腔内における崩壊時間は、６錠の平均でそれぞれ、７．９秒、４．２秒、５．９秒であった（表１）。
【００１２】
【表１】
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【００１３】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
【００１４】
実施例１
ビタミンK（メナテトレノン）３００ｇを約５０℃に加温し結晶セルロース（アビセル１０１；商品名）６００ｇに混合して吸着させた。続いて水・エタノール（１：１）混合液４５０ｍｌを徐々に加えて造粒を行った。その後、４０℃で約１０時間乾燥し、乾燥後、整粒を行い吸着顆粒を調製した。得られた顆粒３１５ｇにマンニトール１６２５．４gと１０％ポリビニルピロリドンＫ−３０を含有する水１９６ｇを加え混練合し、鋳型に充填、フィルムを介して低圧で圧縮して３５℃で乾燥し１錠約２８０ｍｇの錠剤を得た。
【００１５】
参考例１
ビタミンK（メナテトレノン）３００ｇを約５０℃に加温し、結晶セルロース（アビセル１０１；商品名）６００ｇ及びコーンスターチ２２０ｇに混合し、ビタミンKを結晶セルロースに吸着させ、次いで水・エタノール（１：１）混合液８９０ｍｌを徐々に加えて造粒後、４０℃で約１０時間乾燥した。得られた顆粒を整粒後、その３８５ｇにマンニトール１５５５．４gを加え混合し、１０％ポリビニルピロリドンＫ−３０を含有する水１９６ｇを加えて混練合し、鋳型に充填、フィルムを介して低圧で圧縮して３５℃で乾燥して１錠約２８０ｍｇの錠剤を得た。
【００１６】
実施例２
ビタミンK（メナテトレノン）３００ｇを約５０℃に加温し、結晶セルロース（アビセル１０１；商品名）５８０ｇに混合して、ビタミンKを結晶セルロースに吸着させ、次いでポリビニルピロリドン２０ｇを添加・混合した。その後、水・エタノール（１：１）混合液６００ｍｌを徐々に加えて造粒を行った。４０℃で約１０時間乾燥後整粒を行い顆粒を調製した。得られた顆粒３１５ｇにマンニトール１６２５．４gを加え混合し、１０％ポリビニルピロリドンＫ−３０を含有する水１９６ｇを添加して混練合し、鋳型に充填、フィルムを介して低圧で圧縮し３５℃で乾燥して１錠約２８０ｍｇの錠剤を得た。