(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
[２-((８,９)-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸の製造方法であって、
（ａ）ビニルホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルを３-アミノプロピルカルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステルと反応させて、Ｎ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルを得る工程；
(ｂ)３,４-ジ-Ｃ１-Ｃ４アルコキシシクロブタ-３-エン-１,２-ジオンを工程（ａ）から由来のＮ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルと反応させて、３-[[２-(ジ-Ｃ１-Ｃ６アルコキシホスホリル)エチル]-(２-Ｃ１-Ｃ６アルコキシ-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステルを得る工程；
(ｃ)工程(ｂ)の生成物の３-アミノ基を脱保護する工程；
(ｄ)工程(ｃ)の生成物を環化して、二環系中間体[２-((８,９)-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルを形成する工程；および
(ｅ)工程(ｄ)のジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルをホスホン酸生成物に変換する工程からなる製造方法。
【請求項２】
工程(ｂ)、(ｃ)および(ｄ)の反応がその場所で(in situ)行われる請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程(ｂ)の反応が無水メタノールまたは無水エタノール中、室温で行われる請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程(ｃ)の反応が塩化メチレン中、−５℃〜２５℃で行われる請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
工程(ｅ)の反応が塩化メチレンまたはアセトニトリル中、約２０℃で行われる請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
３,４-ジ-Ｃ１-Ｃ４アルコキシシクロブタ-３-エン-１,２-ジオンが３,４-ジエトキシシクロブタ-３-エン-１,２-ジオンである請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｎ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルの製造方法であって、ビニルホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルを３-アミノプロピルカルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステルと反応させることからなる製造方法。
【請求項８】
ビニルホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルと３-アミノプロピルカルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステルの反応が無水メタノール中、約２０℃で行われる請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ビニルホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルがビニルホスホン酸ジメチルまたはビニルホスホン酸ジエチルである請求項１〜８のいずれか１項の方法。
【請求項１０】
Ｎ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルがＮ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジメチルエステルまたはＮ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルである請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
化合物、Ｎ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキルエステルの請求項１に記載の方法での使用。
【請求項１２】
化合物がＮ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジメチルエステルまたはＮ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルである、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
化合物、３-[[２-(ジ-Ｃ１-Ｃ６アルコキシホスホリル)エチル]-(２-Ｃ１-Ｃ６アルコキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステル(ここで、該アルコキシ基は同一または相異なる)の請求項１に記載の方法での使用。
【請求項１４】
化合物が３-[[２-(ジエトキシホスホリル)エチル]-(２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステルである、請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、式Ｉで示される化合物[２-((８,９)-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸の製造方法に関する。かかる化合物は、興奮性アミノ酸の過剰放出を伴う状態における抗痙攣薬および神経保護薬として有用なＮＭＤＡアンタゴニストである。
【０００２】
【化１】
0004383651.tif 000002
【０００３】
（背景技術）
式Ｉで示される化合物およびその製造方法は、米国特許第5,168,103号に開示されている。この開示された方法では、３-アミノプロピルカルバミン酸フェニルメチルエステルを２-オキソエチルホスホン酸ジアルキルエステルおよびシアノホウ水素化ナトリウムと反応させて、中間体[３-[[２-(ジアルコキシホスフィニル)エチル]アミノ]プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル(ａ)を収率３６％で得る。(ａ)を３,４-ジアルコキシ(または３,４-ジアリールアルコキシ)シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン(例えば、３,４-ジエトキシシクロブタ-３-エン-１,２-ジオン)と反応させて、[３-[[２-(ジアルコキシホスホリル)エチル]-(２-アルコキシ-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル)アミノ]プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル(ｂ)を収率８９％で得る。ベンジルオキシカルボニル保護基を外し、(ｂ)を[２-((８,９)-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸ジアルキルエステル(ｃ)に環化することは、(ｂ)を１０％パラジウム/炭素および１,４-シクロヘキサジエンで処理することにより、収率６２％で行われる。二環系ジエステル(ｃ)をブロモトリメチルシランで処理して、[２-((８,９)-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸(Ｉ)を収率７８％で得る。かかる反応経路の全収率は１５.５％である。
【０００４】
（発明の開示）
本発明の方法では、その代わりに、下記スキームＩの工程IIに例示するように、３-アミノプロピルカルバミン酸ジアルキルエステル(IV)をビニルホスホン酸ジアルキル(Ｖ)と反応させて、Ｎ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジアルキルエステル(VI)を得る。下に示すように、米国特許第5,168,103号の方法と比較して本発明が提供するさらなる改良により、Ｉを製造する全収率は３８.８％に上昇する。
【０００５】
本発明のある態様は、[２-((８,９)-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸の製造方法である。この製造方法は、
(ａ)３,４-ジ-Ｃ1-Ｃ4アルコキシシクロブタ-３-エン-１,２-ジオンをＮ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステルと反応させて、３-[[２-(ジ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシホスホリル)エチル]-(２-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステルを得る工程；
(ｂ)工程(ａ)の生成物の３-アミノ基を脱保護する工程；
(ｃ)工程(ｂ)の生成物を環化して、二環系中間体[２-((８,９)-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステルを形成する工程；および
(ｄ)工程(ｃ)のジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステルをホスホン酸生成物に変換する工程からなる。
【０００６】
工程(ａ)は、好ましくは、無水メタノールまたは無水エタノール中、室温(２５℃〜３０℃)で行われる。工程(ａ)、(ｂ)および(ｃ)は、好ましくは、その場所で(in situ)行われる。工程(ｂ)は、好ましくは、塩化メチレン中、−５℃〜２５℃で行われる。工程(ｄ)は、好ましくは、塩化メチレンまたはアセトニトリル中、約２０℃で行われる。工程(ａ)の好ましい３,４-ジ-Ｃ1-Ｃ4アルコキシシクロブタ-３-エン-１,２-ジオンは、３,４-ジエトキシシクロブタ-３-エン-１,２-ジオンである。
【０００７】
本発明の別の態様では、工程(ａ)のＮ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸のジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステルは、ビニルホスホン酸ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステルを３-アミノプロピルカルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステルと反応させることからなる方法で製造される。好ましいビニルホスホン酸ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステルは、ビニルホスホン酸ジメチルまたはビニルホスホン酸ジエチルであり、そのうち、ビニルホスホン酸ジメチルが最も好ましい。
【０００８】
別の態様では、本発明は下記の化合物を提供する：
Ｎ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステルである化合物；
Ｎ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジメチルエステルまたはＮ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジエチルエステルである化合物；
３-[[２-(ジ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシホスホリル)エチル]-(２-Ｃ1-Ｃ6アルコキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステルである化合物；および
３-[[２-(ジエトキシホスホリル)エチル]-(２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステルまたは３-[[２-(ジエトキシホスホリル)エチル]-(２-メトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステルである化合物。
【０００９】
本発明の方法を下記スキームＩに例示する。ここで、「アルキル」はエチル基で表され、「アルコキシ」はエトキシ基で表されている。以下、本発明の方法をさらに詳しく説明する。
【００１０】
工程１では、１,３-ジアミノプロパン(II)をジ炭酸ジ-ｔ-ブチル(III)と反応させて、３-アミノプロピルカルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(IV)を得る。
【００１１】
工程２では、カルバミン酸エステル(IV)をビニルホスホン酸ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキル(Ｖ)と反応させて、Ｎ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステル(VI)を得る。Ｖがビニルホスホン酸ジエチルである例示の場合、この工程は収率８０％を与える。しかし、ビニルホスホン酸ジメチルも同程度の収率を与えるが、より容易に大量に利用可能であることから、工業的には好ましい。
【００１２】
工程３では、アミノホスホン酸ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステル(VI)を３,４-ジ-Ｃ1-Ｃ4アルコキシシクロブタ-３-エン-１,２-ジオン(VII)と反応させて、３-[[２-(ジ-Ｃ1-Ｃ6アルコキシホスホリル)エチル]-(２-Ｃ1-Ｃ4アルコキシ-３,４-ジオキソ-１-シクロブテン-１-イル)アミノ]プロピルカルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(VIII)を得る。アルキルが共にエチルを意味する例示の場合、この工程は収率９６％を与える。この工程は、好ましくは、無水メタノールまたは無水エタノール中、室温で行われる。
【００１３】
工程４では、トリフルオロ酢酸中で(VIII)を脱保護した後、環化剤であるトリエチルアミンで環化させて、[２-((８,９)-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸ジ-Ｃ1-Ｃ6アルキルエステル(IX)を得る。例示の場合、生成物IXの収率は５８％である。脱保護は、好ましくは、塩化メチレン中、−５℃〜２５℃で行われる。環化は、好ましくは、塩化メチレンまたはアセトニトリル中、約２０℃で行われ、塩化メチレンが特に好ましい。
【００１４】
工程５では、ホスホン酸ジエチルエステル(IX)をブロモトリメチルシランで処理して、化合物Ｉを収率８７％で得る。本発明の方法に従って[２-((８,９)-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸(Ｉ)を製造する全収率は３８.８％であり、米国特許第5,168,103号に開示されている収率１５.５％と比較して、かなりの改良である。
【００１５】
工程２、３および４は、好ましくは、その場所で行われる。
【００１６】
上記の反応経路において、スクアラート化合物VII(ここで、アルキルはメチル、エチルまたはブチルを意味する)に関する場合を除いて、用語「アルキル」は直鎖または有枝鎖Ｃ1-Ｃ6アルキル基を意味し、用語「アルコキシ」はＣ1-Ｃ6アルコキシ基を意味する。上記収率は、「アルキル」がエチル、「アルコキシ」がエトキシである特定の場合に関するものである。
【００１７】
本発明の方法が有利な点はいくつも存在する。第１に、１,３-プロパンジアミンは、ジ炭酸ジ-ｔ-ブチルを用いて、優れた収率で片方が保護されることである。この反応はベンジルオキシカルバミン酸エステル保護基を調製するためにクロロギ酸ベンジルを用いる場合に比べて危険性が少ない。第２に、片方が保護された１,３-プロパンジアミンをビニルホスホン酸ジエチルと優れた収率で反応させるに際し、前に開示されたように２-オキソエチルホスホン酸ジエチルを用いる場合には必要とされた追加の試薬(例えば、シアノホウ水素化ナトリウムおよび酸；いずれも危険性がないわけではない)を用いる必要がないことである。第３に、ｔ-ブチルオキシカルボニル基は酸で容易に外せることである。これに対して、ベンジルオキシカルボニル基を外すには、パラジウム触媒および水素源を用いる必要があった。
【００１８】
本発明による方法を下記スキームＩに概説する。このスキームにおいて、「アルキル」はエチル基で表され、「アルコキシ」はエトキシ基で表されている。
【００１９】
【化２】
0004383651.tif 000003
【００２０】
（実施例）
以下の具体的な実施例は、本発明の方法を例示するために挙げられるものであり、本発明の方法をいかようにも限定するものとして解釈すべきではない。当業者は、さらに他の手順または変更を承知しているが、これらは本発明の方法を実施するのに同様に用いることができる。
【００２１】
実施例１
３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロパンアミン
テトラヒドロフラン(１.６Ｌ)中における１,３-ジアミノプロパン(５００ｇ、６.７５モル；アルドリッチ(Aldrich)Ｄ２、３６０-２)の溶液に、−３℃〜＋２℃で攪拌しながら、テトラヒドロフラン(８００ｍＬ)中におけるジ炭酸ジ-ｔ-ブチル(３００ｇ、１.３７５モル；アルドリッチ１９、９１３-３)の溶液を約８時間かけて滴下した。得られた白色懸濁液を０℃で攪拌し、一晩かけてゆっくりと室温に温めた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム溶液の混合物中に取った。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、油状物(約２４５ｇ、定量的)を得た。この油状物を水(２００ｍＬ)に懸濁し、０℃〜−５℃に冷却した。ブロモクレゾールグリーンの水溶液(３ｍＬ、水中に０.０４％；アルドリッチ３１、８７０-１)を加えると、青色溶液になった。激しく攪拌しながら１Ｎ塩酸(１.４Ｌ)を滴下して、明るい青色から緑黄色の溶液(ｐＨ約５〜６、ｐＨ試験紙)を得た。この懸濁液を塩化メチレン(２回×３００ｍＬ)で抽出し、水層を２.５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ約１２の塩基性にした。この塩基性水層を塩化メチレン(５回×３００ｍＬ)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液(２回×１００ｍＬ)で洗浄し、無水炭酸カリウム粉末で乾燥し、セライトに通して濾過して、表題化合物をかすかに青みを帯びた油状物として得た。これは放置すると結晶化した(１６５ｇ、６９％)(非常に吸湿性の高い固体)。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ)：１.４３(ｓ,９Ｈ)，１.６１(ｐ,２Ｈ)，１.５９(ｓ,２Ｈ)，２.７６(ｔ,２Ｈ)，３.２０(ｑ,２Ｈ)，４.９５(ｂｒ,１Ｈ)
【００２２】
実施例２
Ｎ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル
メタノール(５００ｍＬ)中における３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロパンアミン(７７ｇ、０.４４モル)の溶液に、窒素下で、９７％ビニルホスホン酸ジエチル(７５ｇ、０.４４モル；アルドリッチ１１、６１３-０)を加え、約２０℃の水浴中に４８時間放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣(約１６０ｇ)を「フロリシル(Florisil)」の詰め物(３''×６'')にのせ、塩化メチレン/へキサン(１：１)、塩化メチレン、最後に１０％メタノール/塩化メチレンで溶出して、表題化合物を無色油状物(１２１ｇ、８０％)として得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ)：１.３２(ｔ,６Ｈ)，１.４３(ｓ,９Ｈ)，１.６５(ｔ,２Ｈ)，１.８０(ｂｒ,１Ｈ)，１.９７(ｄｔ,２Ｈ)，２.６７(ｔ,２Ｈ)，２.８５(ｄｔ,２Ｈ)，３.２０(ｑ,２Ｈ)，４.０９(ｍ,４Ｈ)，５.０８(ｂｒ,１Ｈ)
【００２３】
実施例３
３-[[２-(ジエトキシホスホリル)-エチル]-(２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステル
窒素下、無水エタノール(１.２Ｌ)中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン(４５ｇ、０.２６５モル；アルドリッチ３１、０７７-８)の溶液に、無水エタノール(６００ｍＬ)中におけるＮ-[３-(ｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ)プロピル]-２-アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(８０ｇ、０.２４モル)溶液を滴下し、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルの詰め物(６''×４'')にのせ、最初に塩化メチレン/ヘキサン混合物(１：１)で溶出して、過剰の３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオンを除去し、最後に１０％メタノール/塩化メチレンで溶出して、蒸発後に表題化合物を粘稠な油状物(１０７ｇ、９６ｇ)として得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ)：１.３４(ｔ,６Ｈ)，１.４３(ｓ,９Ｈ)，１.４６(ｔ,３Ｈ)，１.８０(ｍ,２Ｈ)，２.１２(ｍ,２Ｈ)，３.１４(ｍ,２Ｈ)，３.４９(ｔ,１Ｈ)，３.６６(ｍ,１Ｈ)，３.７３(ｔ,１Ｈ)，３.９０(ｍ,１Ｈ)，４.１０(ｍ,４Ｈ)，４.７４(ｍ,４Ｈ)，５.０５(ｂｒ,Ｈ)
【００２４】
実施例４
[２-(８,９-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル
塩化メチレン(６００ｍＬ)中におけるＮ-[３-(ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]-Ｎ-[４-エトキシ-２,３-ジオキソ-シクロブタ-１-エン-１-イル]-２-アミノエチルホスホン酸ジエチルエステル(１００ｇ、０.２２モル)の溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸(３００ｍＬ)で処理した。反応混合物を一晩かけて室温に温めた。この溶液を最高４０℃で減圧濃縮し、トルエン(２回×５００ｍＬ)と共に蒸発して、粘稠な油状物(１５９.５ｇ)を得た。これを無水エタノール(１.５Ｌ)に溶解し、エタノール(１.５Ｌ)中におけるトリエチルアミン(３５０ｍＬ)の溶液に８時間かけて滴下し、室温で８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、油状物とした。これを酢酸エチル(１Ｌ)中に取った。化合物が結晶化し、これを氷冷し、濾過し、酢酸エチル、最後にヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色固体(４０ｇ、５８％)として得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ)：１.３４(ｔ,６Ｈ)，２.０６(ｍ,２Ｈ)，２.２０(ｄｔ,２Ｈ)，３.５０(ｍ,４Ｈ)，４.０５(ｍ,２Ｈ)，４.１５(ｍ,４Ｈ)，７.８７(ｂｒ,１Ｈ)
ＭＳ(ＤＥＩ)Ｍ+ ｍ/ｚ ３１６
ＬＣ分析(カラム：マイクロソーブ(Microsorb)-ＭＶ Ｃ１８、１５０×４.６ｍｍ；溶離液：３０/７０ＭｅＯＨ/０.０１Ｍ ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4(ｐＨ４.７)；流量：１ｍＬ/分；ＵＶ検出器：２１０ｎｍ)
元素分析の結果(Ｃ13Ｈ21Ｎ2Ｏ5Ｐとして)：
計算値：Ｃ，４９.３６；Ｈ，６.６９；Ｎ，８.８５％
実測値：Ｃ，４９.４７；Ｈ，６.７４；Ｎ，８.７７％
【００２５】
実施例５
[２-(８,９-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸
窒素下、ブロモトリメチルシラン(８３ｍＬ、９６.３ｇ、０.６３モル；アルドリッチ１９、４４０-９)を塩化メチレン(３５０ｍＬ)中における[２-(８,９-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸ジエチルエステル(３７.６ｇ、０.１２モル)の溶液に急速に滴下した。反応混合物を約２０℃の水浴中に１５時間放置した。この透明な溶液を減圧濃縮し、泡立つ残渣を激しく振盪しながらアセトン(６００ｍＬ)中に取ると、淡い懸濁液になった。水(５０ｍＬ、２.７８モル)を加えて、ガム状沈殿を得た。これは直ちに固化した。この懸濁液を１０分間激しく振盪し、濾過し、アセトンで洗浄して、黄色固体の化合物を得た。この固体を沸騰水(４５０ｍＬ)中に取り、この熱い溶液をひだ付き濾紙に通して濾過して、少量の不溶物を除去した。この透明な水溶液を氷冷すると、直ちに結晶化が始まった。濃厚な結晶の集まりを、アセトン(８００ｍＬ)をゆっくり加えることにより希釈し、１時間冷たく保ち、濾過し、アセトン、次いでヘキサンで洗浄して、表題化合物を淡黄色固体(２０.２ｇ)として得た。母液から得た二番品(ＬＣによる純度１００％)は追加量(６.５ｇ)を与え、全収率は８７％であった。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6,４００ＭＨｚ)：１.９０(ｍ,４Ｈ)，３.２５(ｍ,２Ｈ)，３.３６(ｍ,２Ｈ)，３.８４(ｑ,２Ｈ)，８.４５(ｓ,１Ｈ)
ＬＣ分析(カラム：ノバ・パック(Nova Pak)Ｃ１８、３００×３.９ｍｍ；溶離液：２０/８０ＭｅＯＨ/０.００５Ｍ ＰｉｃＡ；流量：１ｍＬ/分；ＵＶ検出器：２１０ｎｍ)
元素分析の結果(Ｃ9Ｈ13Ｎ2Ｏ5Ｐ・０.１Ｈ2Ｏとして)：
計算値：Ｃ，４１.２６；Ｈ，５.０８；Ｎ，１０.６９％
実測値：Ｃ，４１.１７；Ｈ，５.０４；Ｎ，１０.４２％
カール-フィッシャー(Karl-Fischer)分析：０.５５％Ｈ2Ｏ
ＭＳ：−ＦＡＢ[Ｍ−Ｈ]- ｍ/ｚ ２５９
【００２６】
実施例６
３-(ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミン(「ｔ-ＢＯＣ-プロパンアミン」)の製造
メタノール中におけるジ炭酸ジ-ｔ-ブチル(０.５０ｋｇ、２.２９モル)の溶液を、２５℃〜３０℃で、過剰(５当量)の１,３-ジアミノプロパン(０.８３ｋｇ、１１.２モル)に４時間かけて加えた。生成物１,３-ジアミノプロパンｔ-ブトキシカーボネートを濾別し、メタノールを真空蒸留により除去した。残留する油状物を酢酸エチル中に取り、食塩水で洗浄し、水を加え、ｐＨを５.５に調節した。層を分離し、水層を強アルカリ性にした。このアルカリ水溶液をトルエンで６回抽出した。合わせたトルエン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ｔ-ＢＯＣ-プロパンアミン(０.３６５ｋｇ)を収率７７.４％、全不純物１１.５％で得た。
【００２７】
実施例７
[２-(８,９-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)]ホスホン酸ジメチルエステル(「ホスホン酸ジメチルエステル」)の製造
Ａ.ｔ-ＢＯＣ-ホスホン酸ジメチルエステルの形成
無水メタノール(２.７Ｌ)中における９８％ｔ-ＢＯＣ-プロパンアミン(０.６７ｇ、３.７７モル)およびビニルホスホン酸ジメチル(０.５９ｋｇ、４.１２モル)の溶液を室温で２日間攪拌して、ホスホン酸ジメチルエステル生成物の溶液を得た。
Ｂ．ｔ-ＢＯＣ-ホスホン酸ジメチル・エチルスクアラートの形成
次いで、Ａのホスホン酸ジメチルエステルを無水メタノール(３.２４Ｌ)中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン(「エチルスクアラート」)(０.５５ｋｇ、３.２３モル)の溶液に６時間かけて加えた。０℃〜５℃で一晩攪拌した後、反応混合物を蒸留により濃縮した。トルエン(１Ｌ)を加え、蒸留を繰り返して、最終容量１.６Ｌの３-[[２-(ジエトキシホスホリル)-エチル]-(２-エトキシ-３,４-ジオキソシクロブタ-１-エニル)アミノ]プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステル(「ｔ-ＢＯＣ-ホスホン酸ジメチル・エチルスクアラート」)とした。
Ｃ．脱保護したホスホン酸ジメチル・エチルスクアラートの形成
Ｂで得られたｔ-ＢＯＣ-ホスホン酸ジメチル・エチルスクアラートの生成物溶液に、０℃〜５℃で、トルエン(０.５Ｌ)を加えた後、温度を１５℃以下に保ちながら、トリフルオロ酢酸(４.７１ｋｇ、４１.３１モル)を０.２５〜５時間かけて加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して、粗製の脱保護したホスホン酸ジメチル・エチルスクアラートを得た。
Ｄ．ホスホン酸ジメチルエステルの形成
無水メタノール(４.５Ｌ)をＣで得られた反応生成物の濃縮物に加え、得られた溶液を、室温で、無水メタノール中における過剰のトリエチルアミン(２.９ｋｇ、２８.６６モル)の溶液に６時間かけて加えた。得られた混合物を濃縮した後、酢酸エチルを加えると、表題のホスホン酸ジメチルエステル生成物が沈殿した。濾過し、濾過物を冷たい酢酸エチルで洗浄して、収率５０.４％の[２-(８,９-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸ジメチルエステル(「ホスホン酸ジメチルエステル」)(０.５６ｋｇ)(強度９７.６％)を単一不純物１.０５％、全不純物１.７６％で得た。
【００２８】
実施例８
[２-(８,９-ジオキソ-２,６-ジアザビシクロ[５.２.０]ノナ-１(７)-エン-２-イル)エチル]ホスホン酸の製造および精製
９７.６％ブロモトリメチルシラン(０.５５ｋｇ、３.５９モル)を、室温で、アセトニトリル(４.１Ｌ)中におけるホスホン酸ジメチルエステル(０.４６ｋｇ、１.５６モル)の攪拌懸濁液に加えた。次いで、得られた溶液を、攪拌しているアセトニトリル-水に加える。表題のホスホン酸が溶液からクリーム色固体として沈殿した。このスラリーを０℃に冷却し、生成物を濾取した。湿った濾過物を水中で攪拌し、３０％ＮａＯＨを加えて、ｐＨ１３にした。溶液が形成した。塩酸を加えて、ｐＨ１.０にした。表題のホスホン酸が溶液から白色固体として沈殿した。この生成物をブフナー漏斗に集め、氷冷水で洗浄した。次いで、表題のホスホン酸を水から再結晶することにより精製した。湿った濾過物を水１２部に溶解し、ブフナー漏斗上の濾紙に通して濾過し、濾液を濃縮した。冷却すると、表題のホスホン酸が溶液から結晶化した。このスラリーを０℃に冷却し、ブフナー漏斗に集めた。濾過物を水で洗浄し、６５℃の真空オーブン内で乾燥して、精製された表題のホスホン酸を収率８６％、強度９９.９％、単一不純物０.０５％、全不純物０.１３％で得た。