(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定物質と粉砕用媒体とから成る分散体を収容し得る粉砕チャンバを画成する粉砕チャンバ・ハウジングと、 前記分散体を攪拌することにより前記粉砕用媒体と前記物質との間に相互作用を引き起こして前記物質の粒子サイズを減少すべく前記粉砕チャンバ内に回転可能に取付けられた攪拌器であって、前記攪拌器は円筒状の攪拌器シャフトを含むと共に前記分散体に対する前記攪拌器の露出領域により画成される攪拌表面を有し、前記攪拌表面は該攪拌表面上での汚染の蓄積を防止すると共に原位置で前記攪拌器を洗浄するために平滑で継目が無い、攪拌器と、を備えて成り、
前記攪拌器は前記攪拌器シャフトから延在する少なくとも一個の剪断部材を含み、前記攪拌表面は前記少なくとも一個の剪断部材の外側表面により部分的に画成され、
前記少なくとも一個の剪断部材は前記攪拌器シャフトに対して永続的に固定され、
前記少なくとも一個の剪断部材は平滑溶接部により前記攪拌器シャフトに固定される、 医薬等級の粉砕済物質を調製する粉砕装置。
【請求項２】
前記攪拌器シャフトは該シャフト自身から延在する剪断部材を有さず、前記攪拌表面は前記攪拌器シャフトの外側表面により排他的に画成される、請求項１記載の粉砕装置。
【請求項３】
前記攪拌表面の平均表面粗度は概ね０．３８１ｍｍ（１５マイクロインチ）以下である、請求項１または２記載の粉砕装置。
【請求項４】
前記粉砕用媒体はポリマ媒体から成る、請求項３記載の粉砕装置。
【請求項５】
医薬等級の粉砕済物質を調製する湿式粉砕装置用の攪拌器であって、前記攪拌器は円筒状の攪拌器シャフトを含むと共に前記粉砕済物質に対する前記攪拌器の露出領域により画成される攪拌表面を有し、
前記攪拌器は前記攪拌器シャフトから延在する少なくとも一個の剪断部材を含み、前記攪拌表面は前記少なくとも一個の剪断部材の外側表面により部分的に画成され、
前記少なくとも一個の剪断部材は前記攪拌器シャフトに対して永続的に固定され、
前記少なくとも一個の剪断部材は平滑溶接部により前記攪拌器シャフトに固定され、
前記攪拌器シャフトの攪拌表面には継目および凹所が無いという平滑な攪拌器シャフトを備える、攪拌器。
【請求項６】
前記攪拌器シャフトは該シャフト自身から延在する剪断部材を有さず、前記攪拌表面は前記攪拌器シャフトの外側表面により排他的に画成される、請求項５記載の攪拌器。
【請求項７】
前記攪拌表面の平均表面粗度は概ね０．３８１ｍｍ（１５マイクロインチ）以下である、請求項５または６記載の攪拌器。
【請求項８】
物質と粉砕用媒体とから成る分散体に適した粉砕チャンバを画成する粉砕チャンバ・ハウジングと、 前記分散体を攪拌することにより前記粉砕用媒体と前記物質との間に相互作用を引き起こして該物質の粒子サイズを減少すべく前記粉砕チャンバ内に回転可能に取付けられた攪拌器とを備え、前記攪拌器は円筒状の攪拌器シャフトを含むと共に前記分散体に対する前記攪拌器の露出領域により画成される攪拌表面を有し、
前記攪拌器は前記攪拌器シャフトから延在する少なくとも一個の剪断部材を含み、前記攪拌表面は前記少なくとも一個の剪断部材の外側表面により部分的に画成され、
前記少なくとも一個の剪断部材は前記攪拌器シャフトに対して永続的に固定され、
前記少なくとも一個の剪断部材は平滑溶接部により前記攪拌器シャフトに固定され、
前記粉砕チャンバはその汚染を防止すべく継目の無い構成である、医薬等級の粉砕済物質を調製する粉砕装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は微細等級粒子物質を製造する湿式粉砕装置に関する。より詳細には、本発明は医薬等級物質の製造に適した湿式粉砕装置に関する。
【０００２】
発明の背景および先行技術により課せられた技術的課題
特定の薬剤は表面積を増大すること、すなわち粒子サイズを減少することで、その溶解速度、故に生物学的利用能が増大され得ることは公知である。故に、微細に分割された粒子状医薬調合品を製造する方法に対して労力が注がれてきた。また湿式粉砕技術は、多様な微細粒子状調合品の製造において評価されている。たとえば湿式粉砕技術は、Ｉｎｋｙｏに対して発行された米国特許第５，８８２，２４６号、Ｔｓｕｊｉに対して発行された米国特許第５，８５３，１３２号、Ｗｏｏｄａｌｌ等に対して発行された米国特許第５，７９７，５５０号、Ｉｓｈｉｋａｗａに対して発行された米国特許第５，７９１，５６９号、Ｃｚｅｋａｉ等に対して発行された米国特許第５，７１８，３８８号、Ｃｏｒｂｉｎに対して発行された米国特許第５，５９３，０９７号、Ｙｅｈに対して発行された米国特許第５，０２４，３８７号、Ｓｔｅｈｒに対して発行された米国特許第４，８４８，６７６号、Ｌｕに対して発行された米国特許第４，７８４，３３６号およびＳｚｋａｒａｄｅｋに対して発行された米国特許第４，６２４，４１８号に開示されている。これらの媒体粉砕器は典型的に、当該攪拌器シャフトから剪断部材が延在すると共に垂直または水平に取付けられた攪拌器シャフトを収納する円筒状容器を含んでいる。通常、上記容器内には、粉砕されるべき物質と粉砕用媒体から成る分散体（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）が導入される。而して攪拌器を回転すると、上記媒体は上記物質を穿刺かつ剪断することで更に微細な等級とする。上記攪拌器の剪断部材は過剰摩耗の傾向があることから、先行技術においてこれらの部材は着脱可能な留め具を用いて攪拌器シャフトに好適に固定されるという広範囲な教示が在る。
【０００３】
また先行技術は、医薬の製造に対する湿式粉砕技術の適用可能性を認識している。たとえばＣｚｅｋａｉ等に対する米国特許第５，８６２，９９９号は、治療もしくは診断試薬のサブミクロン粒子の製造において粉砕用ポリマ媒体を用いることを開示している。斯かる粉砕用媒体の使用は、摩耗もしくは摩滅に対するポリマ媒体の耐性の故に、治療および診断試薬を製造する上で汚染が無くて好適であると開示されている。
【０００４】
医薬等級粉砕装置は原位置洗浄（ｃｌｅａｎｉｎｇ−ｉｎ−ｐｌａｃｅ）され得ることが望ましいが、この用語は、装置を分解および移動せずに洗浄および殺菌を行なうことを指している。典型的に、装置は汚染物もしくは残渣を除去すべく生体適合性洗浄剤により洗流される。
【０００５】
湿式粉砕技術は医薬製造用途に適用可能であると認識されてはいたが該技術は広範には採用されていない、と言うのも、公知のデバイスは医薬等級製造機器に必要な汚染防止および洗浄特性の達成に適するとは認められていないからである。たとえば上記先行技術による攪拌器の剪断部材の締着技術は、剪断部材が攪拌器シャフトに締着される領域において露出される螺条、継目もしくは凹所により特徴付けられてきた。更にこれまでは、粉砕チャンバおよび該チャンバ内に種々の機構を内部に固定すべく用いられる取付部品は汚染の可能性を減少すると共に洗浄性を高めることに留意して開発されてはおらず、故に、粉砕チャンバを洗浄することが困難となり且つ汚染され易い。たとえば典型的に市販の先行技術の粉砕装置においては、粉砕チャンバ内における粉砕チャンバ床部および媒体分離器網体などの構成要素を固定すべく、非衛生的な螺着接続が用いられる。先行技術の粉砕デバイスのこれらの特性は、医薬等級製造機器の洗浄および汚染防止の要件を達成する障害となる。故に、これらの不都合を排除する湿式粉砕装置を提供するのが望ましい。
【０００６】
発明の概要
上述の利益および利点は、優れた洗浄性を提供すると共に粉砕済混合物に対する汚染のリスクを減少する湿式粉砕装置を提供する本発明により実現される。上記利点は、汚染を蓄積したり洗浄の間においては汚染の除去を阻害する可能性のある凹所もしくは継目を有することなく、平滑で継目の無い医薬接触表面により特徴付けられる攪拌器により提供される。
【０００７】
先行技術の教示とは対照的に本出願人は、たとえば研磨された溶接部などの継目無し接合部を用いて攪拌器の剪断部材を攪拌器に永続的に固定することで当該攪拌器の洗浄性を高める継目無し攪拌表面を提供し得ることを見出した。本出願人はまた、斯かる攪拌器構成は安価に実現可能であると共に粉砕用ポリマ媒体と共に用いられた場合に望ましい粉砕特性を提供することも見出した。上記攪拌器シャフトと突起との間に形成される溶接接合部は、医薬物質もしくは汚染の蓄積を許容してしまう継目もしくは露出された螺条形成接合部などの領域なしで、平滑で継目の無い表面として仕上げられ得る。故に上記攪拌器は、容易に且つ分解なしで洗浄かつ殺菌され得る。本発明に係る代表的な攪拌器は、筒状の攪拌器シャフトから延在する複数の突起を有する。該突起は上記攪拌器に溶接されると共に、該溶接部は平滑に研削および研磨されることから、上記突起および攪拌器表面は継目の無いもしくは連続的な攪拌表面を形成する。
【０００８】
別の代表的実施例において、上記攪拌器シャフトは剪断部材ではなく平滑で継目の無い筒状表面を備える。上記攪拌器シャフトと筒状粉砕チャンバ壁との間に狭幅の環状間隙を提供すべく、該攪拌器シャフトの直径は増大される。適切な粉砕用媒体の材料およびサイズと組合されることで、上記狭幅の環状間隙内において物質に対する粉砕用媒体の相互作用により望ましい粉砕特性が達成される。更に上記攪拌器の平滑表面により、優れた洗浄性および汚染防止特性が提供される。
【０００９】
本発明の別の特徴に依れば、粉砕装置の洗浄性および汚染防止性の特徴は上記粉砕チャンバの内部表面上に継目無し接合部を用いることで改善される。代表的実施例において、粉砕装置は溶接構造に依る粉砕チャンバを備え、該溶接部は上記粉砕チャンバ上に平滑で継目の無い内部表面を提供すべく研磨されることで、上記粉砕チャンバの洗浄性を高めると共にバクテリアまたは他の汚染に対する場所を与え得る領域を減少もしくは排除する。
【００１０】
本発明の更に別の特徴に依れば、上記粉砕チャンバ内に媒体分離網体を固定する衛生的留め具が配備される。好適実施例においては、媒体分離網体が締着された物質吐出ハウジングを粉砕チャンバ壁に固定すべく、工具不要の衛生的な螺条なし締付け用留め具が配備される。
【００１１】
本発明の他の多くの利点および特徴は、以下における本発明の詳細な説明、各請求項および添付図面から容易に明らかとなろう。
【００１２】
好適実施例の詳細な説明
添付図面は本明細書の一部を構成すると共に、同一の番号は各図を通して同一の部材を表すべく用いられる。
本発明は多くの異なる形態での実施例が可能であるが、本明細書および添付図面は発明の一例として一定の特定形態のみを開示する。但し本発明は、その様に記述された実施例に限定されることを企図していない。本発明の有効範囲は、添付の各請求項において指摘される。
【００１３】
図１には、本発明に係る代表的な湿式媒体粉砕器１の平面図が示される。代表的な湿式媒体粉砕器１は概略的に、駆動ハウジング２０および粉砕チャンバ・ハウジング６０を備える。粉砕チャンバ・ハウジング６０の内部に対しては物質取入口６０Ｉが物質を進入させ、粉砕チャンバ・ハウジング６０の内部からの粉砕済物質は物質吐出口６０Ｄが導く。物質を物質取入口６０Ｉから粉砕器１を通して物質吐出口６０Ｄまで移動する為の原動力は、（不図示の）ポンプが提供する。明確化のために両者ともに図１から省略された冷却剤供給源および冷却剤ポンプに関し、粉砕チャンバ・ハウジング６０を通る水などの冷却剤の循環は、冷却剤取入口ＣＩおよび冷却剤吐出口ＣＯが提供する。
【００１４】
以下において更に詳細に記述される如く、粉砕チャンバ・ハウジング６０に対しては工具不要の衛生的なクランプ１００を用いて物質吐出ハウジング８２が固定される。上記物質吐出ハウジングは、粉砕チャンバ・ハウジング６０上に形成された第２締付フランジ１０４に係合する第１締付フランジ１０２を備える。第１および第２締付フランジ１０２および１０４の外周縁部の回りには締付用バンド１０６が延在して該外周縁部を受容する。同様に、粉砕チャンバ・ハウジング６０に対しては工具不要の衛生的なクランプ１１２によりドレンプラグ１１０が固定される。以下で説明される如く、これらの特徴に依れば本発明の目的に従い洗浄性が高められると共に組立ておよび分解が容易とされる。
【００１５】
図２に示された如く、この代表的実施例において駆動シャフト・ハウジング２０は概略的に平行四辺形形であるが粉砕チャンバ・ハウジング６０は概略的に円筒形状であり、物質吐出口６０Ｄは粉砕チャンバ・ハウジング６０の円筒形状に関して中心に配置されている。図２はまた、粉砕チャンバ・ハウジング６０に対して物質吐出ハウジング８２を固定する工具不要の衛生的なクランプ１００の前面図も示している。この代表的実施例において締付用バンド１０６は一対の半円形バンド１０７Ａおよび１０７Ｂから成り、両者ともに一端にて枢着部材１０８に枢動可能に接続される。半円形バンド１０７Ａおよび１０７Ｂの各逆端部は、ハンドル１２２を備えた螺条形成留め具１２０により固定されることで、工具なしの、すなわち手動によるもしくは手による操作が行われ得る。付加的に図１５を参照すると半円形バンド１０７Ａおよび１０７Ｂには、第１締付フランジ１０２および第２締付フランジ１０４の径方向周縁部を収容する為の（図２では点線で示される）チャネル１２４が形成される。チャネル１２４の形状および上記第１および第２締付フランジの周縁部の形状（たとえば各々には角度付けされた表面が示される）の故に、螺条形成留め具１２０により半円形バンド１０７Ａおよび１０７Ｂが相互に向けて締付けられるとき、各バンドにより画成される円の半径は小さくなり（図１５においてバンド１０７Ａは下方に移動し）且つ第１および第２締付フランジ１０２および１０４は相互に向けて付勢される。適切なシールを確実にすべく、各締付フランジ間にはガスケット１２６が好適に配備される。
【００１６】
付加的に図３を参照すると粉砕チャンバ・ハウジング６０は、外側冷却通路５０内をたとえば水などの冷却剤が循環するのを許容すべく外套付きもしくは二重壁の構成を備える。冷却通路５０は内側筒状壁６１および外側筒状壁６２により形成される。内側壁６１および外側壁６２は第１環状取付けフランジ６３および第２環状取付け６４に対し、たとえば溶接などにより固定的に固着される。本発明によれば物質取入口６０Ｉは、第１環状取付けフランジ６３に形成された通路または代替的に付加的な別体のフランジに形成された通路を含み得る。粉砕チャンバ・ハウジング６０の内側筒状壁６１の内部表面は粉砕チャンバ１１０を部分的に画成する。本発明の主要特徴に依れば、粉砕チャンバ１１０内で露出された溶接部（Ｗ）は好適には研削かつ研磨されることで、粉砕チャンバ１１０の内部に医薬等級シームレス接合部を提供する。冷却剤取入口ＣＩは上記冷却通路に対して（不図示の）外側供給源から冷却剤を進入させ、冷却剤吐出口ＣＯは冷却通路５０から冷却剤を退出させる。
【００１７】
粉砕チャンバ１１０内には攪拌器４０が配設されると共に該攪拌器は、機械的シール・アセンブリ７５を貫通延伸する駆動シャフト１１であって軸受アセンブリ７１に回転可能に支持された駆動シャフト１１上に支持される。攪拌器４０は概略的に円筒状の攪拌器シャフト４１を含み、該攪拌器シャフトからは粉砕チャンバ１１０内の粉砕用媒体と相互作用を行うたとえば突起４３などの複数の剪断部材が延在する。駆動シャフト１１は、攪拌器４０の小径部分と合致係合する。上記攪拌器を回転する原動力は、駆動シャフト１１に連結された（不図示の）電気モータにより提供される。軸受アセンブリ７１はボール軸受アセンブリ１３０およびローラ軸受アセンブリ１３２を含むが、両アセンブリは駆動シャフト１１を回転可能に支持し且つ両アセンブリは環状リブ１３６および１３８により駆動ハウジング２０に固定された筒状支持体１３４内に収納される。機械的シール・アセンブリ７５はシール支持フランジ７０内に取付けられ、且つ、該機械的シール・アセンブリ７５は好適には、粉砕チャンバ１１０から軸受アセンブリ７５を遮断して粉砕チャンバ１１０に汚染物が進入するのを防止する適切なシール部材を含む。シール支持フランジ７０は、駆動ハウジング２０から延在する略筒状のスペーサ・リング２１に対して螺条形成留め具１３３により固定される。第１取付けフランジ６３もまた、螺条形成留め具１４０によりスペーサ・リング２１に固定される。当業者により理解される如く粉砕器１の組立ては、まずスペーサ・リング２１に対してシール支持フランジ７０を締着すると共に攪拌器４０を駆動シャフト１１に固定し、次にスペーサ・リング２１に対して第１取付けフランジ６３を、故に粉砕チャンバ・ハウジング６０を固定することで進められる。組立てられた攪拌器が粉砕チャンバ・ハウジング６０内に通過するのを許容すべく、第１取付けフランジ６３は攪拌器４０の通過を許容するほど十分に大寸の貫通孔を備える。
【００１８】
図１３を付加的に参照すると本発明の主要特徴に依れば、シール支持フランジ７０と第１取付けフランジ６３との間には衛生的シール境界面が提供されることで、粉砕チャンバ１１０内における優れた洗浄性および汚染防止性が提供される。シール支持フランジ７０は、第１シール・ショルダ１５０を備える。第１取付けフランジ６３は、第２シール・ショルダ１５２を備える。協働することで、第１シール・ショルダ１５０および第２シール・ショルダ１５２はＯ−リング１５４を受容するＯ−リング用空間を画成する。本発明に依れば、上記Ｏ−リング用空間は優れた洗浄性のために粉砕チャンバ１１０に臨むべく露出されたＯ−リング表面１５６を提供すべく構成される。これに加え、第１取付けフランジ６３の環状内部表面１６０とシール支持フランジ７０の環状外部表面１６２との間には間隙（Ｇ）が配備されることで、粉砕チャンバ１１０を洗浄すべく用いられ得る洗浄流体の進入および退出が許容される。従来の粉砕用媒体および物質の摩滅傾向からＯ−リング・シールを保護すべく、遮断されたＯ−リング・シールを利用するという先行技術のシール構成と対照的に、本発明により提供される上記Ｏ−リング構成は粉砕チャンバ１１０から完全に遮断されるのでは無く粉砕用媒体と物質とから成る分散体に対して露出される表面を有する。間隙（Ｇ）の寸法および上記Ｏ−リングの露出表面の程度は、上記シール境界面に残置される医薬物質および他の汚染物質の蓄積を防止すべく且つ上記Ｏ−リング表面および間隙（Ｇ）に対して洗浄流体を露出させるべく選択される。
【００１９】
本発明に依れば、粉砕チャンバ１１０における他の箇所にて、すなわち攪拌器４０と機械的シール・アセンブリ７５との間の境界面にて且つ物質吐出ハウジング８２（図１）と粉砕チャンバ・ハウジング６０との間の境界面にて、衛生的シール境界面が配備される。図１４および再び図３を参照すると、攪拌器４０が機械的シール・アセンブリ７５に接続される境界面にて汚染を防止すると共に優れた洗浄性を提供すべく、衛生的シール境界面が提供される。機械的シール・アセンブリ７５は、粉砕チャンバ１１０に対して攪拌器４０と共に回転するシール表面１８０を含む。機械的シール・アセンブリ７５の内部回転軸受シャフトに対し、上記シールを止めナット１８２が固定する。止めナット１８２、攪拌器４０およびシール表面１８０は全てが一体的に回転する。攪拌器４０は、攪拌器用Ｏ−リング１８６を収納するＯ−リング用内部チャネル１８４であって、粉砕チャンバ１１０に対して、故に洗浄剤に対してＯ−リング１８６の表面の一部を露出する環状間隙（Ｇ１）を備えたＯ−リング用内部チャネル１８４を備える。同様に止めナット１８２は、止めナット用Ｏ−リング１９０を収容するＯ−リング用チャネル１８８を備える。またＯ−リング１９０の表面の一部を露出すべく、間隙（Ｇ２）が配備される。
【００２０】
図３に示された如く物質吐出ハウジング８２は、粉砕チャンバ１１０内において攪拌器シャフト４１の端部に形成された拡開ボア内へと延在すると共に、第２環状取付けフランジ６４に形成された開口６５内に片持ち様式で支持される。図３の４−４線により規定される平面に沿う断面図である図４を付加的に参照すると、フィルタ・アセンブリは略筒状の物質吐出ハウジング８２上に配設された円筒構成のフィルタ網体８１を含む。上記物質吐出ハウジングは、交差通路８４と流体連通すべく軸心方向に延在する排出通路Ｐを含む。たとえば螺条形成留め具により物質吐出ハウジング８２に対しては、フィルタ網体８１を所定位置に固定するフィルタ保持フランジ８６が固定される。物質吐出ハウジング８２は攪拌器４０の拡開ボア内に延在するが、攪拌器４０が回転するときには静止したままである。フィルタ網体８１は、粉砕用媒体から粉砕済物質を分離すべく機能する。詳細には、攪拌器シャフト４１の拡開ボアと物質吐出ハウジング８２の外側表面との間に画成された環状通路２５０を通り、物質と粉砕用媒体とから成る分散体は攪拌器シャフト４１の拡開ボアに流入する。十分な等級の粉砕済物質は、フィルタ網体８１、交差通路８４を通り、排出通路Ｐから退出する。フィルタ８１を通過するに十分な等級でない物質および粉砕用媒体は攪拌器４０の動作により、該攪拌器４０に形成されたスロットを介して外方へと遠心処理され、更なる粉砕のために攪拌器４０の外側へと戻される。
【００２１】
本発明はまた、物質吐出ハウジング８２と粉砕チャンバ・ハウジング６０との間にも衛生的シール境界面を提供する。図１１を参照すると物質吐出ハウジング８２は、第２取付けフランジ６４の内部表面２６４をシールするＯ−リング２６２を収容するＯ−リング用環状チャネル２６０を備える。他の衛生的境界面の場合と同様に、優れた洗浄性および汚染防止性のために上記Ｏ−リング表面の一部を露出すべく間隙（Ｇ３）が配備される。
【００２２】
本発明の主要特徴に依れば、攪拌器４０は平滑で継目の無い攪拌表面を備える。本明細書中で用いられる如く”攪拌表面”という語句は、粉砕チャンバ１１０内の分散体に対して概ね露出される攪拌器４０の領域を指している。攪拌器４０は好適には、外科等級のステンレス鋼で形成される。図３および図４に示された代表的実施例において、上記攪拌器は複数の剪断部材もしくは突起４３を有する。詳細には、上記攪拌器は攪拌器シャフト４１の回りの９０°毎の位置に４列の突起４３を有する。上記攪拌器はまた、粉砕の間において該攪拌器が図４の反時計方向に回転するときに、該攪拌器４０の拡開ボア内に配置された粉砕用媒体および物質に対して遠心作用を引き起こす為の８個のスロットＳも含む。この遠心作用の結果、十分に小寸の粒子サイズではない粉砕用媒体および物質は、上記攪拌器の上記拡開ボアから外方に移動すると共に、更なる粉砕のために上記攪拌器と粉砕チャンバとの間の環状空間へと戻される。突起４３は攪拌器シャフト４１に対して溶接部により永続的に固定されるが、該溶接部は加工且つ／又は研磨されることで継目無し接合部を提供する。図１２を参照すると突起４３は、攪拌器４１に形成された孔３００に挿入され得ると共に、螺条形成留め具を含み得る。次に突起４３は溶接されることから攪拌器４１に対して永続的に固定される。上記溶接部は研削および研磨されることで、バクテリア成長の場所を与えたり洗浄を困難とし得る一切の凹所および不整表面が除去される。本発明はまた、攪拌器シャフト４１に対して突起４３を締着すべく上述されたＯ−リングを取入れる衛生的シール境界面の使用も企図する。好適には、攪拌器４０は概ね約０．３８１ｍｍ（１５マイクロインチ）以下の平均表面粗度を有すべく研磨される。故に攪拌器４０は、本発明の利点を達成する平滑で継目の無い攪拌表面を備える。
【００２３】
本発明は、図５、図５Ａおよび図５Ｂにより例証される他の攪拌器構成を企図する。此処では、攪拌器シャフトの回りの１２０°毎の位置における３列の突起４３と、６個のスロットが配備される。本出願人は、突起４３の径方向限界点と粉砕チャンバ１１０の内面ＩＳとの間の環状間隙が５ｍｍ以下であれば特定の粉砕器構成に対して望ましい好適な成果が得られることを見出した。但し本発明は、斯かる特定の間隙を有する粉砕器に限定されることを企図してはいない。たとえば図５Ｂを参照すると、突起４３の径方向限界点と粉砕チャンバ１１０の内部表面との間の環状間隙は、９ｍｍとされ得る。同様に、原則として上記環状間隙は、使用される粉砕用媒体の直径の６倍以上である。
【００２４】
図６乃至図１０は、本発明の別の主要特徴に依る代表的な攪拌器４０を示している。これらの実施例において攪拌器４０は、突起もしくは剪断部材４３を備えてない。代わりに攪拌器４０の直径は、望ましい粉砕特性に帰着すべく粉砕チャンバ１１０の内面ＩＳに対して環状間隙を提供すべく拡大されている。図６および図６Ａは、攪拌器の半径に対して４５°の角度にて延在する８個のスロット（Ｓ）を有する攪拌器４０を示している。図７は、６個のスロットを有する攪拌器４０を示している。図８は、９個のスロットを有する攪拌器４０を示している。図９は、６個のスロットを有すると共に図７の攪拌器と比較して縮小された環状間隙を有する攪拌器４０を示している。図１０は、８個のスロットを有する攪拌器４０を示している。当業者により理解される如く、スロットの個数、攪拌器の半径に対するスロット角度、および環状間隙などの本発明に係る攪拌器の特定の構造的特徴は、所望成果を達成すべき特定の粉砕器構成と粉砕用媒体の形態とに対して選択され得る。
【００２５】
本出願人は、本発明に依る円筒状の突起無し攪拌器により提供される幾つかの利点を見出した。攪拌器４０の直径が増大すると慣性モーメントが増大すると共にフライホィール効果が提供されるが、これは平滑な攪拌表面と組合わさり、粉砕プロセスの間における優れた粉砕特性および速度安定性を提供する。直径が増大すると、粉砕用媒体および物質に対する遠心力も増大される。本発明に係る円筒状の突起無し攪拌器は衛生的表面を以て製造するのも容易かつ経済的に行われる、と言うのも、攪拌器の外側筒状表面は適切な仕上げへと容易に研磨され得るからである。
【００２６】
当業者であれば、本発明に係る上記攪拌器および粉砕チャンバの他の構成要素を構築すべく多数の異なる金属が使用され得ることを理解し得よう。また分散体に露出される攪拌器および内部粉砕チャンバの構成要素などは、好適には３１６Ｌステンレス鋼により作成される。
【００２７】
本発明の他の見地に依れば、平滑で継目の無い攪拌器は粉砕用ポリマ媒体と組合せて使用される。Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅ等に対して発行された米国特許第５，４１４５，７８６号、Ｂｒｕｎｏ等に対して発行された米国特許第５，５１８，１８７号、ならびに、Ｃｚｅｋａｉ等に対して発行された米国特許第５，７１８，３８８号および第５，８６２，９９９号は、粉砕用ポリマ媒体を用いた医薬物質の粉砕方法を開示している。これらの特許の主題および全体的記述内容は、言及したことにより本出願中に援用される。好適には、最大の粉砕用媒体は名目的に５００マイクロメートル（０．５ｍｍ）以下のサイズとされねばならない。好適には、企図される最小の粉砕用媒体は約５０マイクロメートルである。本出願人は、突起付き実施例であれ突起無し実施例であれ、攪拌器の径方向限界点と粉砕チャンバの内部表面との間の間隙が、使用される粉砕用媒体の直径の約６倍であるときに好都合な粉砕特性が達成されることを見出した。
【００２８】
概略的に本発明により達成される汚染レベルは有効医薬成分に対し、粉砕器構成材料すなわち鉄、モリブデン、クロムおよびニッケルなどのステンレス鋼構成要素に関して１０ｐｐｍ未満である。更に、粉砕用媒体として用いられた場合のポリスチレンもしくは他のポリマ混合物に対する汚染レベルは、有効医薬成分に対して１，０００ｐｐｍ未満である。これは、有効医薬成分に対して典型的に１，０００ｐｐｍ以上の粉砕用媒体の汚染レベルとなる先行技術の粉砕システムと比較して改善を表すものである。
【００２９】
本発明の上述の詳細な説明およびその図示内容からは、本発明の真の精神、ならびに、添付の各請求項において定義される新規な概念もしくは原理の有効範囲から逸脱せずに多くの変形例および改変例が実施され得ることは容易に明らかである。たとえば本発明を例証すべく突起付きの攪拌器の形態が用いられたが、当業者であれば、本発明の主な見地は水平もしくは垂直な粉砕器構成の両方においてディスク状もしくは円筒状のロータを利用する攪拌器形態に対しても適用可能であることを理解し得よう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明に係る媒体粉砕器を示す図である。
【図２】  図１の媒体粉砕器の右側端面図である。
【図３】  図１の媒体粉砕器の自身軸心に沿った断面図である。
【図４】  ４列の突起および８個の通路を示す図３の４−４線に沿った媒体粉砕器の断面図である。
【図５】  図１に示された突起付き攪拌器の別実施例であって３列の突起および６個の通路を有する別実施例を示す図である。
【図５Ａ】  ３列の突起および６個の通路を示す図５の５Ａ−５Ａ線に沿った断面図である。
【図５Ｂ】  仮想線とした突起の仮想外周および容器の内径により図５Ａの実施例を示す図である。
【図６】  図１の媒体粉砕器において用いられ得る本発明の他の見地に依る突起無し攪拌器に関する図６Ａの６−６線に沿った断面図である。
【図６Ａ】  ８個の通路を示す図６の６Ａ−６Ａ線に沿った突起無し攪拌器の断面図である。
【図７】  図６の実施例に類似すると共に６個の通路を有する突起無し攪拌器の別実施例の断面図である。
【図８】  図６の実施例に類似すると共に９個の通路を有する突起無し攪拌器の別実施例の断面図である。
【図９】  図７の実施例に類似し乍らも粉砕器ハウジング壁に対して更に小さな間隙を有する突起無し攪拌器の別実施例の断面図である。
【図１０】  ８個の通路を有する突起無し攪拌器の別実施例の断面図である。
【図１１】  図３の物質吐出ハウジングと粉砕チャンバとの間における衛生的シール境界面を示す拡大図である。
【図１２】  本発明の好適実施例に係る衛生的突起締着機構を示す拡大図である。
【図１３】  本発明の好適実施例に係る機械的シール・ハウジングと粉砕チャンバの一部を形成する取付けフランジとの間の衛生的シール境界面を示す拡大図である。
【図１４】  本発明の好適実施例に係る攪拌器と機械的シールとの間の衛生的シール境界面を示す拡大図である。
【図１５】  本発明の好適実施例に従い粉砕チャンバ壁に対して物質吐出ハウジングを固定する衛生的クランプを示す拡大図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図６Ａ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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