(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0004282323.tif 000019
［式中、
-  Ｒ1はシアノまたはエチニル基を示し、
-  Ｒ2は水素原子、またはメチルもしくはエチル基を示し、そして
-  結合
【化２】
0004282323.tif 000020
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］
で表されるＡ群ストレプトグラミン誘導体。
【請求項２】
-  Ｒ1がシアノまたはエチニル基を示し、
-  Ｒ2がメチル基を示し、そして
-  結合
【化３】
0004282323.tif 000021
が単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す、
ことを特徴とする、請求項１に記載のストレプトグラミン誘導体。
【請求項３】
一般式：
【化４】
0004282323.tif 000022
［式中、Ｒ2は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ3は１〜１０個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル基であり、そして結合
【化５】
0004282323.tif 000023
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］
で表される１６−スルホニルオキシ誘導体を用い、シアン化アルカリ金属を作用させ、次いで得られた生成物を還元することにより、またはカルボニル化し、次いで形成されたラクトンを還元してラクトールを生成させたのち、ジアゾメチルホスホン酸ジメチルまたは１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを作用させることによる方法を行い、次いで得られた１６Ｒおよび１６Ｓ異性体を分離してもよいことを特徴とする、請求項１に記載のＡ群ストレプトグラミン誘導体の製造方法。
【請求項４】
基Ｒ3がトリフルオロメチルまたはノナフルオロブチル基であることを特徴とする、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式：
【化６】
0004282323.tif 000024
［式中、Ｒ2は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ3は１〜１０個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル基であり、そして結合
【化７】
0004282323.tif 000025
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］に相当することを特徴とする、Ａ群ストレプトグラミン誘導体。
【請求項６】
基Ｒ3がトリフルオロメチルまたはノナフルオロブチル基であることを特徴とする、請求項５に記載のＡ群ストレプトグラミン誘導体。
【請求項７】
一般式：
【化８】
0004282323.tif 000026
［式中、Ｒ2は請求項１で定義したとおりであり、そして結合
【化９】
0004282323.tif 000027
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］に相当することを特徴とする、Ａ群ストレプトグラミン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に有利な抗菌活性を有する一般式：
【化１６】
0004282323.tif 000002
で表されるＡ群ストレプトグラミン（Streptogramin）誘導体に関する。
【０００２】
公知のストレプトグラミン類のなかで、ストレプトマイセス・プリスチネスピラリス（Streptomyces pristinaespiralis）により産生される天然由来の抗菌剤であるプリスチナマイシン（Pristinamycin)(RP 7293)は、１９９５年に最初に単離された。Pyostacine（登録商標）の名称で販売されているプリスチナマイシンは、プリスチナマイシンＩAと組み合わせたプリスチナマイシンIIAから主としてなっている。
【０００３】
ストレプトグラミンのクラスの別の抗菌剤であるヴァージニアマイシン（virginiamycin）は、ストレプトマイセス・ヴァージニエ（Streptomyces virginiae）ATCC 13161 から単離された [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]。ヴァージニアマイシン（Staphylomycine (登録商標)） は、Ｓ因子（ＶＳ）と組み合わせたＭ1因子（ＶＭ１）から主としてなっている。
【０００４】
本発明者らは、一般的式(Ｉ)において：
-  Ｒ1がシアノまたはエチニル基を示し、
-  Ｒ2が水素原子、またはメチルもしくはエチル基を示し、そして
-  結合
【化１７】
0004282323.tif 000003
が単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す、
Ａ群ストレプトグラミン誘導体が、単独でまたはＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて、特に有利な抗菌活性を有することを見出した。
【０００５】
一般的式(Ｉ)のストレプトグラミン誘導体は、一般式：
【化１８】
0004282323.tif 000004
［式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、Ｒ3は１〜１０個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル基であり、そして結合
【化１９】
0004282323.tif 000005
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表される１６−スルホニルオキシ誘導体から、シアン化アルカリ金属を作用させ、次いで得られた生成物を還元することにより、またはカルボニル化し、次いで形成されたラクトンを還元してラクトールを生成させたのち、ジアゾメチルホスホン酸ジメチルまたは１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを作用させることにより方法を行い、次いで場合により、得られた１６Ｒおよび１６Ｓ異性体を分離することにより製造することができる。
【０００６】
好ましくは、Ｒ3により示されるスルホニル基のフルオロ残基は、トリフルオロメチルおよびノナフルオロブチルから選択される。
シアン化アルカリ金属は有利には、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムおよびシアン化セシウムから選択することができる。
【０００７】
シアン化反応は、パラジウム誘導体（例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム）およびヨウ化銅の存在下に行われる。この方法は、ニトリル（例えばアセトニトリル）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、アミド（例えばジメチルホルムアミドまたは N-メチルピロリドン）のような有機溶剤中で、２０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行われる。この方法は好ましくは、不活性雰囲気（例えばアルゴンまたは窒素）の中で行われる。
【０００８】
後続の還元は、電気化学的に不活性雰囲気中で、約２０℃の温度で、テトラフルオロホウ酸テトラエチルアンモニウム、酢酸テトラエチルアンモニウムおよび酢酸の緩衝液、特にアルゴンで脱気した溶液中で、約−１.５Ｖ（Ｉ＝２５０mA）の電位差で処理して行うことができる。下記の実施例２は、使用できる操作条件のさらに詳細な評価を与える。
【０００９】
この反応は１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の混合物を生成し、これらの異性体は、分子の残余に影響しない常法に従って、例えばクロマトグラフィー［標準相もしくは逆相上、キラル相もしくは非キラル相上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー］によるか、または結晶化により分離することができる。
【００１０】
カルボニル化反応は、一酸化炭素の雰囲気中で（好ましくは１気圧で）、パラジウム誘導体、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、無水塩化リチウム、および炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム）の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、アミド（例えばジメチルホルムアミドまたは N-メチルピロリドン）のような不活性有機溶剤中で、０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行うことができる。この方法は、好ましくは約２０℃で行われる。
【００１１】
カルボニル化反応は、一般式：
【化２０】
0004282323.tif 000006
［式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、結合
【化２１】
0004282323.tif 000007
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表されるラクトンの形成をもたらす。このラクトンを還元して１６,１７位が飽和したラクトールを生成させ、次いでジアゾメチルホスホン酸ジメチルまたは１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルとの反応に付してエチニル誘導体を形成する。
【００１２】
得られたラクトンを還元してラクトールを生成させることは、例えばトリ−sec−ブチル水素化ホウ素リチウムまたはカリウム（L または K Selectride）のような水素化物の存在下に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような不活性有機溶剤中で、−６０℃〜２０℃の温度、好ましくは約−２０℃で、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）の中で行うことができる。
【００１３】
ジアゾメチルホスホン酸ジメチルまたは１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルの反応は、H.J. Bestmann ら, Synlett, 521 (1996) または K.C. Nicolaou, Tetrahedron, 50(39), 11391 (1994)（これらは参照により本明細書に組み入れられる）に記載された方法を適用することにより行われ；この方法は特に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）またはアルコール（例えばメタノール）のような不活性溶剤中で、−７８℃〜４０℃の温度、好ましくは約２０℃で行われる。この方法は有利には、不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）の中で行われる。
【００１４】
この反応はまた、１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の混合物を生成し、これらの異性体は、分子の残余に影響しない常法に従って、例えばクロマトグラフィー［順相もしくは逆相上、キラル相もしくは非キラル相上での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー］によるか、または結晶化により分離することができる。
【００１５】
一般式（II）のストレプトグラミン誘導体は、相当するフッ化物または無水物を、一般式：
【化２２】
0004282323.tif 000008
［式中、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、そして結合
【化２３】
0004282323.tif 000009
は単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す］で表されるストレプトグラミン誘導体に作用させ、三級アミン（例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）のような塩基の存在下に、例えば塩素化溶剤（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）またはアミド（例えばジメチルホルムアミド）のような不活性有機溶剤中で、−７８℃〜２０℃の温度、好ましくは約−７０℃で、不活性雰囲気（例えばアルゴンまたは窒素）の中で処理することにより得ることができる。
【００１６】
有利には、選択された基Ｒ3に相当するスルホン酸無水物（例えばトリフリック無水物）またはスルホニルフルオリド（例えばパーフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド）を反応させる。
【００１７】
一般式（IV）のプリスチナマイシン誘導体は、それぞれ天然プリスチナマイシンの公知成分であるプリスチナマイシンIIA（PIIA）、プリスチナマイシンIIB（PIIB）、プリスチナマイシンIIC（PIIC）、プリスチナマイシンIID（PIID）、プリスチナマイシンIIF（PIIF）およびプリスチナマイシンIIG（PIIG）に相当する。成分 PIIF および PIIG は欧州特許 EP-A-0 614 910 に開示されている。プリスチナマイシンIIC（PIIC）およびプリスチナマイシンIID（PIID）は J.C. Barriere ら, Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-31 (1994) に記載されたようにして得ることができる。
【００１８】
天然Ａ群ストレプトグラミン成分［一般式（IV）のストレプトグラミン］の製造および分離は、発酵果実汁(must) からの成分を、J. Preud'homme ら, Bull. Soc. Chim. Fr., 第２巻, 585 (1968) または欧州特許 EP-A-0 614 910 に記載の方法に従うかまたはそれと同様に発酵させ、そして単離することにより行われる。別法として、天然Ａ群成分の製造は、特許出願 FR-A-2 689 518 に開示されたように特定の発酵により行うことができる。
【００１９】
一般式（II）および（III）のＡ群ストレプトグラミン誘導体は、本発明に係るストレプトグラミン誘導体の製造に有用な新規な生成物である。
一般式(Ｉ)のストレプトグラミン誘導体は、適切ならば結晶化、クロマトグラフィーまたはＣＰＣのような物理的方法により精製することができる。
【００２０】
本発明に係るストレプトグラミン誘導体は、抗菌特性、およびＢ群ストレプトグラミン誘導体の抗菌活性に関して相乗的特性を有する。これらは、それらの強力な活性のために、単独でまたは組み合わせて特に有利である。
【００２１】
それらをＢ群ストレプトグラミン成分または誘導体と組み合わせる場合、この成分または誘導体は、経口的または非経口的投与のための形態を得ることが望ましいかどうかに応じて、次の天然成分：プリスチナマイシンＩＡ、プリスチナマイシンＩＢ、プリスチナマイシンＩＣ、プリスチナマイシンＩＤ、プリスチナマイシンＩＥ、プリスチナマイシンＩＦ、プリスチナマイシンＩＧ、ヴァージニアマイシンＳ１、Ｓ３もしくはＳ４、ベルナマイシンＢもしくはＣ、エタマイシンから、または特許もしくは特許出願 US-A-4 618 599、US-A-4 798 827、US-A-5 326 782、EP-A-0 772 630 または EP-A-0 770 132 に記載された半合成誘導体、特に一般式：
【化２４】
0004282323.tif 000010
【００２２】
［式中：
１．Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは水素原子またはジメチルアミノ基であり、そしてＲａは構造式−ＣＨ2Ｒ'ａの基であり、ここで、Ｒ'ａはピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（または−４−）チオであり、これらはアルキル、アルキルチオ［これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりメルカプトまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい）で置換されているか、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されている］で置換されているか、またはそのほかに、Ｒａは構造式＝ＣＨＲ'ａの基であり、ここで、Ｒ'ａはピロリジニル−３−アミノ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）アミノ、ピロリジニル−３−オキシ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）オキシ、ピロリジニル−３−チオ、ピペリジル−３−（もしくは−４−）チオであり、これらの環はアルキルで置換されていてもよく、またはＲ'ａはアルキルアミノ、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、これらは１個または２個のヒドロキシスルホニル、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ（これら自体は場合によりジアルキルアミノで置換される）で、またはトリアルキルアンモニオ、４−もしくは５−イミダゾリルで、または１個または２個の場合により置換されたピペラジン環、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、２−、３−もしくは４−ピペリジルまたは２−もしくは３−ピロリジニル環（これらの環はアルキルで置換されていてもよい）で置換されているか、または
Ｒａはキヌクリジニル−３−（または−４−）チオメチル基であり、またはそのほかに、
【００２３】
２．Ｒａは水素原子であり、そして
ａ）Ｒｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ3または−Ｎ(ＣＨ3)2基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基［Ｒｄが−Ｎ(ＣＨ3)2 の場合］を示すか、
ｂ）またはＲｂ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキル、アミノジアルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルもしくはトリハロメチル基であるか、
ｃ）またはＲｂ、Ｒｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールまたはトリハロメチル基であるか、
【００２４】
ｄ）またはＲｂ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｃはハロゲン、またはアミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アミノモノアルキルもしくはアミノジアルキル、アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルオキシ、チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはトリハロメチル基であるか、
ｅ）またはＲｃ、ＲｅおよびＲｆは水素原子を示し、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表されるＢ群ストレプトグラミン誘導体から、
またはそのほかに、一般式：
【００２５】
【化２５】
0004282323.tif 000011
［式中：
Ｙは窒素原子または基＝ＣＲ3−であり、
Ｒ1は水素原子、アルキル基（炭素数１〜８）、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜８）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基ＮＲ'Ｒ''であり、ここで、Ｒ'およびＲ''は同一でも異なってもよく、水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であってよく、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有する３〜８員の、場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、ベンジル基、フェニル基、またはＲ1の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基で］置換されたヘテロ環を形成してもよく、
【００２６】
またはそのほかに、Ｙが基＝ＣＲ3−であるならば、Ｒ1はハロメチル、ヒドロキシメチル、アルキルオキシメチル、アルキルチオメチル（これらのアルキル部分は場合によりＮＲ'Ｒ''で置換されている）、アルキルスルフィニルメチル、アルキルスルホニルメチル、アシルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、シクロプロピルアミノメチルまたは−(ＣＨ2)nＮＲ'Ｒ''（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ’およびＲ''は上記で定義したとおりである）であってもよく、またはそのほかに、Ｒ3が水素原子であるならば、Ｒ1はホルミル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ'Ｒ''（Ｒ’およびＲ''は上記で定義したとおりである）であってもよく、
【００２７】
またはそのほかに、Ｙが窒素原子であるならば、Ｒ1は基−ＸＲo（Ｘは酸素もしくは硫黄原子、スルフィニルもしくはスルホニル基、またはＮＨ基であり、そしてＲoはアルキル基（炭素数１〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（３〜８員）、ヘテロシクリルメチル基（３〜８員）（このヘテロシクリル部分は炭素原子を介してメチル基に結合している）、フェニル基、置換されたフェニル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、または基−(ＣＨ2)nＮＲ'Ｒ''（Ｒ’およびＲ''は上記で定義したとおりであり、ｎは２〜４の整数である）であり、またはそのほかに、ＸがＮＨを示すならば、Ｒoは水素原子を示してもよく、
【００２８】
Ｒ2は水素原子またはアルキル基（炭素数１〜３）であり、
Ｒ3は水素原子、またはアルキル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニルもしくは構造式−ＣＯ−ＮＲ'Ｒ''（Ｒ’およびＲ''は上記で定義したとおりである）のカルバモイル基であり、
Ｒａはメチルまたはエチル基であり、そして
【００２９】
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄは水素原子、またはメチルアミノもしくはジメチルアミノ基であり、
２）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｃは水素、塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）を示し、そしてＲｄは基−ＮＭｅ−Ｒ'''であり、ここで、Ｒ'''はアルキル基、ヒドロキシアルキル基（炭素数２〜４）またはアルケニル基（炭素数２〜８）であり、これらは場合によりフェニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル基、ベンジル基、置換されたベンジル基［１個またはそれ以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で置換されている］、ヘテロシクリルメチル基またはヘテロシクリルエチル基で置換されており、これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和であり、５員または６員であり、硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、そして場合により［アルキル基、アルケニル基（炭素数２〜８）、シクロアルキル基（炭素数３〜６）、飽和または不飽和のヘテロシクリル基（４〜６員）、フェニル基、Ｒ1の定義に関して上記で定義したように置換されたフェニル基、またはベンジル基で］置換されており、またはそのほかに、Ｒ'''はシアノメチル基または基−ＣＨ2ＣＯＲｅを示し、ここで、Ｒｅは−ＯＲ'ｅであり、Ｒ'ｅは水素、アルキル（炭素数１〜６）、アルケニル（炭素数２〜６）、ベンジルまたはヘテロシクリルメチル（このヘテロシクリル部分は５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する）であるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノ基（これらのヘテロシクリル部分は飽和であり、５員または６員であり、そして硫黄、酸素および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、場合によりアルキル、ベンジルまたはアルキルオキシカルボニル基で置換されている）であり、
【００３０】
３）Ｒｂは水素原子であり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ3または−Ｎ(ＣＨ3)2基であり、そしてＲｃは塩素もしくは臭素原子であるか、またはアルケニル基（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ(ＣＨ3)2の場合］を示し、
４）ＲｂおよびＲｄは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
５）ＲｂおよびＲｃは水素原子であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチル基であり、
【００３１】
６）Ｒｂは水素原子であり、そしてＲｃはハロゲン原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）基であり、そしてＲｄはハロゲン原子、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）Ｒｃは水素原子であり、そしてＲｂおよびＲｄはメチル基を示す］で表されるＢ群ストレプトグラミンの半合成誘導体、ならびにその塩から、
【００３２】
またはそのほかに、一般式：
【化２６】
0004282323.tif 000012
［式中、Ｒは基−ＮＲ1Ｒ2または−ＳＲ3を示し、ここで、Ｒ1およびＲ2は同一でも異なってもよく、Ｈ、場合によりＯＨで置換されたアルキル（炭素数１〜８）、アルケニル（炭素数３〜８）、シクロアルキル（炭素数３〜８）、アルキルオキシ（炭素数１〜８）、ジアルキルアミノ、場合により［１個またはそれ以上のハロゲン、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシもしくはジアルキルアミノで］置換されたフェニルアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和のヘテロシクリルアルキル（３〜８員）を示すか、またはそのほかに、Ｒ1およびＲ2は窒素原子と一緒になって、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択される別のヘテロ原子を含有し、そして場合により［１個またはそれ以上のＯＨ、アルキル、場合によりハロゲン原子で置換されたフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルケニル（アルケニルは２〜４Ｃを有する）、ヒドロキシアルキル、アシル、アルキルオキシカルボニル、またはヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルカルボニル（これらのヘテロシクリル部分は飽和または不飽和（４〜６員）であり、そしてＮ、ＳおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する）で］置換された飽和、部分的に飽和または不飽和の単環または多環式ヘテロ環（３〜１２員）を形成し、Ｒ3はアルキル（炭素数１〜８）またはシクロアルキル（炭素数３〜８）であり、これらは−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1およびＲ2は同一でも異なってもよく、Ｈまたはアルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、上記で定義したヘテロ環を形成する）で置換されているか、またはそのほかに、Ｒ3は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原子を含有し、
そして場合によりアルキル基で置換された飽和または不飽和のヘテロシクリルまたはヘテロシクリルメチル（３〜７員）であり；
【００３３】
【化２７】
0004282323.tif 000013
は５γ位が置換されていない不飽和環の残基：
【化２８】
0004282323.tif 000014
または５γ位がフルオロ基で置換された飽和環の残基：
【化２９】
0004282323.tif 000015
を示し；
【００３４】
ＲａはＭｅまたはＥｔ基であり、そしてＲｂ、ＲｃおよびＲｄは下記の定義を有する：
１）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはＨ、またはＭｅＮＨもしくはＮＭｅ2基であり、
２）ＲｂはＨであり、ＲｃはＨ、ＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）であり、そしてＲｄは−ＮＭｅ−Ｒ'''であり、ここで、Ｒ'''はアルキル、ヒドロキシアルキル（炭素数２〜４）もしくはアルケニル（炭素数２〜８）、フェニルアルケニル、シクロアルキル（炭素数３〜６）メチル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロシクリルメチルまたはヘテロシクリルエチルであるか、またはそのほかに、Ｒ'''は−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯＯＨ、または−ＣＯＲｅもしくは−ＣＨ2ＣＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは−ＯＲ'ｅであるか、またはＲｅはアルキルアミノ、アルキルメチルアミノ、ヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルメチルアミノであり、
【００３５】
３）ＲｂはＨであり、Ｒｄは−ＮＨＣＨ3または−Ｎ(ＣＨ3)2基であり、そしてＲｃはＣｌもしくはＢｒ、またはアルケニル（炭素数３〜５）［Ｒｄが−Ｎ(ＣＨ3)2 の場合］であり、
４）ＲｂおよびＲｄはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシ、トリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチルであり、
５）ＲｂおよびＲｃはＨであり、そしてＲｄはハロゲン、またはエチルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル（炭素数１〜６）、フェニルもしくはトリハロメチルであり、
【００３６】
６）ＲｂはＨであり、そしてＲｃはハロゲン、またはアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキルもしくはアルキル（炭素数１〜３）であり、そしてＲｄはハロゲン、またはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはトリフルオロメトキシ、チオアルキル、アルキル（炭素数１〜６）もしくはトリハロメチル基であり、
７）ＲｃはＨであり、そしてＲｂおよびＲｄはＣＨ3である］で表されるＢ群ストレプトグラミンの半合成誘導体、ならびに存在する場合はその塩
から選択することができる。
【００３７】
本発明に係る誘導体から、およびＢ群ストレプトグラミンから形成される組み合わせも、本発明の文脈内に包含されることが理解される。
構造式（Ｂ）のＢ群ストレプトグラミン誘導体は、国際特許出願 PCT／FR 99／00409 に開示された方法に従って製造することができる。構造式（Ｃ）のＢ群ストレプトグラミン誘導体は、国際特許出願 PCT／FR 00／02146 に開示された方法に従って製造することができる。
【００３８】
インビトロで黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）IP8203 に対して、本発明に係るストレプトグラミン誘導体は、０.０１５〜３２μｇ／mlの濃度で、単独でまたはプリスチナマイシンＩＢのようなＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて活性であることが示された；それらはインビボで、黄色ブドウ球菌 IP8203 によるマウスの実験感染症において７２〜１５０mg／kgの経口的用量（ＤＣ50）で、プリスチナマイシンＩBまたは一般式（Ｃ）の半合成誘導体の抗微生物活性を相乗的に高める。
【００３９】
最後に、本発明に係る生成物は、それらの毒性が低いために特に有利である。何れの生成物も、黄色ブドウ球菌 IP8203 に対して１５０mg／kgの用量で、マウスにおける１日２回の皮下または経口的投与で毒性を示さなかった。
【００４０】
一般式(Ｉ)のストレプトグラミン誘導体において：
-  Ｒ1がシアノまたはエチニル基を示し、
-  Ｒ2がメチル基を示し、そして
-  結合
【化３０】
0004282323.tif 000016
が単結合（２７Ｒ立体化学）または二重結合を示す、誘導体が特に興味深い。
そしてこれらの生成物のなかでも、下記の実施例に記載する生成物が最も興味深い。
【００４１】
本発明に係るＡ群ストレプトグラミン誘導体のなかでも、下記の一般式(Ｉ)の生成物も挙げられる：
・ (16R)−１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシン IIA
・ (16S)−１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンIIA
・ (16R)−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIA
・ (16S)−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIA。
【００４２】
黙示的に限定することなく記載する以下の実施例により本発明を説明する。
以下の実施例において、１６−デオキソプリスチナマイシンIIA（またはIIB）の命名は、１６位のケトン官能基が２個の水素原子で置き換えられていることを示す。クロマトグラフィーを行う場合に、全ての画分を Merck 60F254 シリカプレート上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分析する。ＴＬＣ上の同じスポットに相当する画分を併せ、次いで減圧下（３０℃；２.７kPa）に濃縮乾固する。こうして得られた残留物を通常の分光技術（ＮＭＲ；ＩＲ；ＭＳ）により分析すると、予想生成物を同定することができる。
【００４３】
実施例１
１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンIIB（１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の比率７０／３０の混合物）
０.４１５ｇの炭酸カリウムおよび０.３５ｇの１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを２０℃でアルゴン雰囲気中で、４０cm3のメタノールに溶解した０.８ｇの (16R)−１６−デオキソ−１４−１６−ブチロラクトールプリスチナマイシンIIBに加える。一夜撹拌したのち、反応混合物を１００cm3のジクロロメタンで希釈し、次いで７０cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、減圧下（２.７kPa）で３０cm3まで濃縮し、残留物を７０cm3のジクロロメタンを加えて希釈する。得られた溶液を４０cm3の水で洗浄する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７kPa）に濃縮乾固して０.８ｇの淡黄色泡状物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９５／２.５／２.５）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに固体が得られ、これを１５cm3のジイソプロピルエーテル中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下（２.７kPa）に乾燥して、０.２７ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンIIB（１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の比率７０／３０の混合物）を約１２８℃で分解を伴って溶融する白色固体の形態で与える。
【００４４】
1H NMR スペクトル (300 MHz, CDCl3, δ ppm中)。70／30の比率の（16Ｒ）および（16Ｓ）異性体混合物を観測する。
0.96 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.00 (mt, 3H), 1.09 (mt, 3H), 1.45〜1.60 および 1.70〜2.30 (mtの2系, 7H), 1.82 および 1.87 (2s, 3H 全体), 2.14 および 2.24 (2d, J=2Hz, 1H 全体), 2.75 (mt, 1H), 2.75〜2.90 および 2.95〜3.15 (mtの2系, 3H 全体), 3.35〜3.65 (mt, 1H 全体), 3.75〜3.95 および 4.08 (mtの2系, 2H 全体), 4.50 (mt, 1H), 4.70〜4.90 (mt, 3H), 5.35 および 5.52 (2 ブロード d, J=9Hz, 1H 全体), 5.60〜5.85 (mt, 1H), 5.83 (dd, J=16.5 および 1.5Hz, 1H), 5.90 および 5.99 (2 mts, 1H 全体), 6.18 および 6.20 (2d, J=16Hz, 1H 全体), 6.48 および 6.51 (2 dd, J=16.5 および 5 Hz, 1H 全体), 8.09 および 8.11 (2 s, 1H 全体)。
【００４５】
これらの１６Ｒおよび１６Ｓ異性体は、固定シリカ相上の高速液体クロマトグラフィー（プレパラティブカラム：８０×３５０mm；固定相： Hypersil ８μｍシリカ；移動相：ＣＨ2Ｃｌ2 ４６％＋５０％ヘプタン＋２％ＭｅＯＨ＋２％ＣＨ3ＣＮ；流速：１００ml／分；検出：ＵＶ２６５nm）により分離することができる。１００cm3のジクロロメタン中の１.１ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンIIB（１６Ｒおよび１６Ｓ異性体の比率７０／３０の混合物）の溶液をプレパラティブカラム上に注入する。この操作全体を第二回目に同じ溶液に対して繰り返す。Ａ異性体を含む画分を濃縮したのち、０.９９ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンIIBのＡ異性体が白色粉末の形態で得られる。
【００４６】
Ａ異性体：1H NMR スペクトル (400MHz, CDCl3 δ ppm中)：0.97 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.56 (mt, 1H), 1.75〜2.05 (mt, 5H), 1.87 (s, 3H), 2.05〜2.15 (mt, 1H), 2.15 (d, J=2Hz, 1H), 2.77 (mt, 1H), 2.81 (dd, J=16 および 8Hz, 1H), 3.04 (mt, 1H), 3.10 (dd, J=16 および 6.5Hz, 1H), 3.54 (mt, 1H), 3.88 (mt, 1H), 4.09 (mt, 1H), 4.52 (mt, 1H), 4.75〜4.85 (mt, 3H), 5.36 (ブロード d, J=9Hz, 1H), 5.76 (ddd, J=16-8 および 4Hz, 1H), 5.83 (ブロード d, J=16.5Hz, 1H), 6.02 (mt, 1H), 6.21 (d, J=16Hz, 1H), 6.52 (dd, J=16.5 および 5Hz, 1H), 8.10 (s, 1H)。
【００４７】
Ｂ異性体を含む画分を濃縮したのち、０.５ｇの１６−デオキソ−１６−エチニルプリスチナマイシンIIBのＢ異性体が白色粉末の形態で得られる。
【００４８】
Ｂ異性体：1H NMR スペクトル (400MHz, CDCl3 δ ppm中)：0.97 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.70〜2.05 (mt, 5H), 1.83 (s, 3H), 2.05〜2.20 (mt, 2H), 2.25 (d, J=2Hz, 1H), 2.76 (mt, 1H), 3.00〜3.15 (mt, 3H), 3.40 (mt, 1H), 3.80〜4.00 (mt, 2H), 4.51 (mt, 1H), 4.70〜4.85 (mt, 2H), 4.87 (mt, 1H), 5.54 (ブロード d, J=9Hz, 1H), 5.67 (mt, 1H), 5.79 (ブロード d, J=16.5Hz, 1H), 5.91 (mt, 1H), 6.19 (d, J=16Hz, 1H), 6.49 (dd, J=16.5 および 5Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。
【００４９】
１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルは Callant ら, Synth. Comm. (1984) p.155 に従って製造することができる。
【００５０】
(16R)−１６−デオキソ−１４,１６−ブチロラクトールプリスチナマイシンIIBは下記の方法で製造することができる：
１５.５cm3の L-Selectride(登録商標) を−２０℃でアルゴン雰囲気中で、８４cm3のテトラヒドロフランに懸濁した１６,１７−デヒドロ−１６−デオキソ−１４,１６−ブチロラクトンプリスチナマイシンIIBに徐々に加える。１時間撹拌したのち、１.７cm3の酢酸を加え、次いで４５０cm3の水を加える。反応混合物を１２０cm3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を併せ、１５０cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７kPa）に濃縮乾固して、１５０cm3のジエチルエーテル中で撹拌したのちに白色泡状物を与える。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９６／２／２）］により精製し、予想生成物を含む画分を濃縮したのち、１.８ｇの (16R)−１６−デオキソ−１４,１６−ブチロラクトールプリスチナマイシンIIBが白色固体の形態で得られる。
【００５１】
1H NMR スペクトル (400MHz, CDCl3 δ ppm中)：0.99 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.65〜2.25 (mt, 6H), 1.73 (s, 3H), 2.47 (mt, 1H), 2.66 (mt, 1H), 2.79 (mt, 1H), 2.84 (dd, J=16 および 4Hz, 1H), 3.01 (dd, J=16 および 7Hz, 1H), 3.56 (mt, 1H), 4.03 (mt, 1H), 4.10 (mt, 1H), 4.56 (mt, 1H), 4.70 (dd, J=8 および 3Hz, 1H), 4.74 (dd, J=10 および 1.5Hz, 1H), 5.08 (mt, 1H), 5.35〜5.45 (mt, 2H), 5.74 (ddd, J=16-5 および 4Hz, 1H), 5.83 (dd, J=16.5 および 1.5Hz, 1H), 6.10 (mt, 1H), 6.19 (d, J=16Hz, 1H), 6.52(dd, J=16.5 および 5Hz, 1H), 8.17 (s, 1H)。
【００５２】
１６,１７−デヒドロ−１６−デオキソ−１４,１６−ブチロラクトンプリスチナマイシンIIBは下記の方法で製造することができる：
１.４７ｇのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、３.３７ｇの塩化リチウムおよび８.８ｇの炭酸カリウムを２０℃でアルゴン雰囲気中で、２５０cm3のテトラヒドロフランに溶解した２１ｇの１６,１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルホニルオキシプリスチナマイシンIIBに加える。一酸化炭素を反応混合物に２７時間吹き込み、そののち４.４ｇの炭酸カリウムを加え、反応混合物への一酸化炭素の吹き込みを６８時間続ける。反応混合物をCelite(登録商標) に通して濾過し、２５０cm3のジクロロメタンで希釈し、２００cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液と共に撹拌する。Celite(登録商標) に通して濾過したのち、有機相を２００cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７kPa）に濃縮乾固して、１３.５ｇの １６,１７−デヒドロ−１６−デオキソ−１４,１６−ブチロラクトンプリスチナマイシンIIBが黄色固体の形態で得られる。
【００５３】
1H NMR スペクトル (400MHz, CDCl3 δ ppm中)：0.96 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.65〜2.05 (mt, 4H), 1.77 (s, 3H), 2.17 (mt, 1H), 2.76 (mt, 1H), 3.30〜3.45 (mt, 2H), 3.99 (ブロード d, J=17Hz, 1H), 4.00〜4.15 (mt, 2H), 4.46 (mt, 1H), 4.81 (dd, J=10 および 1.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=8 および 3Hz, 1H), 5.50〜5.65 (mt, 2H), 5.65〜5.80 (mt, 2H), 5.81 (dd, J=16.5 および 1.5Hz, 1H), 6.11 (d, J=16Hz, 1H), 6.51 (dd, J=16.5 および 5Hz, 1H), 7.23 (mt, 1H), 8.42 (s, 1H)。
【００５４】
１６,１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルホニルオキシプリスチナマイシンIIBは下記の方法で製造することができる：
５cm3のジイソプロピルエチルアミンおよび２.３cm3のトリフリック無水物を−７０℃でアルゴン雰囲気中で、２１０cm3のジクロロメタンに溶解した５ｇのプリスチナマイシンIIBに加える。−７４℃で２.５時間撹拌したのち、反応混合物を２００cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぐ。沈降が起こったのちに有機相を分離し、次いで２００cm3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。沈降が起こったのちに有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７kPa）に濃縮乾固して６.２ｇの残留物を与え、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル（体積比１／１）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに固体が得られ、これを６０cm3のペンタン／酢酸エチル混合物（体積比１／１）中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下（２.７kPa）に乾燥して、２.１ｇの１６,１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルホニルオキシプリスチナマイシンIIBを約１４０℃で分解を伴って溶融する白色固体の形態で与える。
【００５５】
1H NMR スペクトル (400MHz, CDCl3 δ ppm中): 0.96 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.70〜2.05 (mt, 4H), 1.80 (s, 3H), 2.17 (mt, 1H), 2.76 (mt, 1H), 3.13 (dd, J=15 および 5.5Hz, 1H), 3.46 (mt, 1H), 3.60 (dd, J=15 および 6.5Hz, 1H), 3.72 (mt, 1H), 3.96 (mt, 1H), 4.38 (mt, 1H), 4.73 (dd, J=10 および 2Hz, 1H), 4.80 (dd, J=8.5 および 4Hz, 1H), 4.90 (mt, 1H), 5.61 (ブロード d, J=9Hz, 1H), 5.75〜5.85 (mt, 1H), 5.78 (dd, J=16 および 1.5Hz, 1H), 6.05 (mt, 1H), 6.09 (d, J=16.5Hz, 1H), 6.52 (dd, J=16 および 5.5Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。
【００５６】
実施例２
(16R)−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIB：
(16S)−１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIB：
予めアルゴン中で１５分間脱気することにより調製した３７５cm3の緩衝溶液中の２.５ｇの１６−シアノ−１６,１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIBの溶液、２１.７ｇのテトラフルオロホウ酸テトラエチルアンモニウム、２６.２ｇの酢酸テトラエチルアンモニウム四水和物および５.７cm3の酢酸の溶液を、２０℃でアルゴン雰囲気中で１０００ｍ3の電解タンク（ポテンシオスタット−ガルバノスタット： 555A Amel；インテグレーター： 731A Amel；ミリボルトメーター： minisis 6000 Tacussel；使用電極：約５cm2の水銀シート、球状のアースジョイント（spherical ground joint）により閉鎖された側部管を介して水銀に浸漬される白金ワイヤで接続される；参照電極（Ａｇ／ＡｇＣｌ）：ＥＣＳ；カウンター電極：電解液に浸漬され、不織 Nafion 125 カチオニック膜により陰極区画から分離された螺旋巻き白金ワイヤ；この膜はネジ込管の端部に位置し、そしてネジ込Teflon栓により取り付けられ、Teflonシールが耐漏洩性（leaktightness）を確実にする；改変したガラス製メトロームセル（metrohm cell）（使用体積は試験に応じて１０cm3〜６０cm3の範囲）に移し、そしてアルゴン中で１５分間脱気する。−１.５Ｖ（Ｉ＝２５０mA）の電位差を３時間印可する（消費量＝９０６クーロン）。反応混合物を電解タンクから除去し、次いで減圧下（２.７kPa）に濃縮乾固する。残留物に、２ｇの１６−シアノ−１６,１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIBを用いた同一試験から得られた別の残留物を加え、５００cm3の酢酸エチルに取り上げる。この有機相を順次に２００cm3のｐＨ７緩衝液、１５０cm3の水、１００cm3のｐＨ７緩衝液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（２.７kPa）に濃縮乾固して４.２５ｇの橙黄色固体を与え、これに同一試験（２.７９ｇの１６−シアノ−１６,１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIＢを用いる）から得られた２.６ｇの黄色固体を加える。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９２／４／４）］により精製し、予想生成物を含む画分を濃縮したのちに二つの固体が得られ、これらを１０cm3のジエチルエーテル中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下に乾燥して、それぞれ０.７３ｇの１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIBのＡ異性体を約１３０℃（分解）で溶融する淡黄色粉末の形態で、そして０.７２５ｇの１６−シアノ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIBのＢ異性体を約１３０℃で分解を伴って溶融する黄色粉末の形態で与える。
【００５７】
Ａ異性体：1H NMR スペクトル （400MHz, CDCl3 δ ppm中)：0.96 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.70〜2.05 (mt, 5H), 1.82 (s, 3H), 2.13 (mt, 1H), 2.22 (d, J=3.5Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=16-10 および 4Hz, 1H), 2.75 (mt, 1H), 3.08 (dd, J=16 および 5Hz, 1H), 3.21 (dd, J=16 および 6Hz, 1H), 3.30 (mt, 1H), 3.49 (ddd, J=15-10 および 4Hz, 1H), 3.92 (mt, 2H), 4.36 (ddd, J=15-8 および 4Hz, 1H), 4.70〜4.85 (mt, 2H), 4.96 (mt, 1H), 5.55 (ブロード d, J=9Hz, 1H), 5.68 (ddd, J=16-10 および 4Hz, 1H), 5.78 (dd, J=16 および 1.5Hz, 1H), 5.94 (ブロード dd, J=8 および 4Hz, 1H), 6.19 (ブロード d, J=16Hz, 1H), 6.54 (dd, J=16 および 5Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。
【００５８】
Ｂ異性体：1H NMR スペクトル (400MHz, CDCl3 δ ppm中)：0.96 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.61 (ddd, J=15-10 および 4Hz, 1H), 1.75〜2.05 (mt, 4H), 1.91 (s, 3H), 2.09 (d, J=4Hz, 1H), 2.05〜2.30 (mt, 2H), 2.77 (mt, 1H), 2.92 (dd, J=16 および 5.5Hz, 1H), 3.20〜3.35 (mt, 2H), 3.49 (mt, 1H), 3.86 (mt, 1H), 4.10 (mt, 1H), 4.56 (mt, 1H), 4.75〜4.90 (mt, 1H), 4.79 (dd, J=10および 1.5Hz, 1H), 4.84 (dd, J=9 および 4Hz, 1H), 5.36 (ブロード d, J=9Hz, 1H), 5.77 (ddd, J=16-8.5 および 4Hz, 1H), 5.83 (dd, J=16 および 1.5Hz, 1H), 6.02 (ブロード dd, J=9 および 3Hz, 1H), 6.21 (ブロード d, J=16Hz, 1H), 6.53 (dd, J=16 および 5Hz, 1H), 8.16 (s, 1H)。
【００５９】
１６−シアノ−１６,１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIBは下記の方法で製造することができる：
２５cm3のアセト二トリル中の２.３ｇの１６,１７−デヒドロ−１６−トリフルオロメタンスルニルオキシプリスチナマイシンIIB（実施例１に記載したように製造する）、０.３６ｇのシアン化カリウム、０.１６ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび０５３ｇのヨウ化銅の溶液を、アルゴン雰囲気中で還流する。４時間撹拌したのち、反応混合物をCelite(登録商標) に通して濾過し、濾液を減圧下（２.７kPa）に濃縮乾固する。残留物を５０cm3のジクロロメタンに吸収させ、４０cm3の水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（２.７kPa）に濃縮乾固して２ｇのオーカー色泡状物を与え、これをシリカ上の２回連続のフラッシュクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（体積比９６／２／２、次いでジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール勾配（体積比１００／０／０から９６／２／２）］により精製する。予想生成物を含む画分を濃縮したのちに固体が得られ、これを１０cm3のジエチルエーテル中で撹拌し、次いで濾別し、減圧下（２.７kPa）に乾燥して、０.１９ｇの１６−シアノ−１６,１７−デヒドロ−１６−デオキソプリスチナマイシンIIＢが約１４２℃で分解を伴って溶融する淡黄色固体の形態で得られる。
【００６０】
1H NMR スペクトル (400MHz, CDCl3 δ ppm中)：0.96 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.70〜2.05 (mt, 4H), 1.78 (d, J=5Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 2.16 (mt, 1H), 2.78 (mt, 1H), 3.03 (dd, J=14 および 5Hz, 1H), 3.40〜3.50 (mt, 1H), 3.50 (dd, J=14 および 6.5Hz, 1H), 3.72 (mt, 1H), 3.96 (mt, 1H), 4.36 (ddd, J=16-9 および 4Hz, 1H), 4.72 (dd, J=10 および 2Hz, 1H), 4.80 (dd, J=9 および 4.5Hz, 1H), 4.91 (mt, 1H), 5.58 (ブロード d, J=9Hz, 1H), 5.77 (dd, J=16 および 1.5Hz, 1H), 5.79 (ddd, J=16.9 および 4Hz, 1H), 6.00 (ブロード dd, J=9 および 5Hz, 1H), 6.10 (ブロード d, J=16Hz, 1H), 6.51 (dd, J=16 および 5Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)。
【００６１】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明に係るストレプトグラミン誘導体を、純粋形態で、少なくとも１種のＢ群ストレプトグラミン誘導体と組み合わせて、適切ならば塩の形態で、および／または１種またはそれ以上の適合性で製薬上許容される希釈剤または助剤と組み合わせた形態で含む医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明に係る組成物は、経口的、非経口的、局所的に、直腸内に、またはエアゾールとして使用することができる。
使用できる経口的投与のための固体組成物としては、錠剤、ピル、ゲルカプセル、粉末および顆粒が挙げられる。これらの組成物において、本発明に係る活性生成物は、一般的に組み合わせた形態で、１種またはそれ以上の不活性希釈剤または助剤、例えばショ糖、乳糖または澱粉と混合されている。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑剤、または制御放出を意図したコーティングを含むことができる。
【００６３】
使用できる経口的投与のための液体組成物としては、水または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含む製薬上許容される溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルが挙げられる。これらの組成物も希釈剤以外の物質、例えば湿潤、甘味または矯味矯臭用の生成物を含むことができる。
【００６４】
非経口的投与のための組成物は無菌の溶液またはエマルジョンであってよい。使用できる溶剤またはビヒクルとしては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。これらの組成物も助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むことができる。
【００６５】
滅菌は幾つかの方法で、例えば細菌フィルターを用いるか、照射または加熱により行うことができる。組成物は、使用時に無菌水または任意の他の注射可能な無菌媒質に溶解できる無菌の固体組成物の形態で製造することもできる。
局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはエアゾールであってよい。
【００６６】
直腸内投与のための組成物は、有効成分のほかに、カカオバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。
【００６７】
組成物はエアゾールであってもよい。液体エアゾール形態で使用するために、組成物は安定な無菌溶液、または使用時に非発熱性の（apyrogenic）滅菌水、生理食塩水または任意の他の製薬上許容されるビヒクルに溶解される固体組成物であってよい。直接吸入用の乾燥エアゾール形態で使用するために、有効成分は微粉砕され、そして３０〜８０μｍの粒径を有する固体の水溶性希釈剤またはビヒクル、例えばデキストラン、マンニトールまたは乳糖と混合される。
【００６８】
ヒトの治療において、本発明に係る新規なストレプトグラミン誘導体は、細菌に由来する感染症の処置に特に有用である。用量は所望の効果および処置の期間に依存する。医師は、処置に応じて最も適切と考える用量を、年令、体重、感染の程度および処置される個体に特定な他の因子の関数として決定するであろう。一般的に用量は、成人について経口的または非経口的経路により、１日当たり２回または３回の投与において、０.５〜３ｇの活性生成物である。
以下の実施例により本発明に係る組成物を説明する。
【００６９】
実施例Ａ
２５０mg用量の活性生成物を含有し、そして下記の組成を有する錠剤を通常の技術に従って製造する。
0004282323.tif 000017
【００７０】
実施例Ｂ
２５０mg用量の活性生成物を含有し、そして下記の組成を有する錠剤を通常の技術に従って製造する。
0004282323.tif 000018