(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ａ）：
【化９】
0004343398.tif 000036
で表されるＬ−エピ−２−イノソース（Ａ）のケトン基と、アンモニア誘導体とを反応させ、脱水縮合させた後、触媒の存在下に還元剤で還元してアミノ基に変換することを特徴とする、下記式（Ｉ−１−１）：
【化１０】
0004343398.tif 000037
で表される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの製造方法。
【請求項２】
下記式（Ｉ−１−１）：
【化１１】
0004343398.tif 000038
で表される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールに、アシル化剤を添加して、この２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの遊離の水酸基およびアミノ基を保護しつつ、還元剤にてアシルアミド基のケトン基を還元するとともにエステル基を加水分解することを特徴とする、Ｎ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの製造方法。
【請求項３】
下記式（Ａ）：
【化１２】
0004343398.tif 000039
で表されるＬ−エピ−２−イノソースのケトン基に、ジアゾメタン誘導体を作用させ、オキシラン環に変換させることを特徴とする、下記式（Ｉ−１−３）：
【化１３】
0004343398.tif 000040
で表される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールの製造方法。
【請求項４】
下記式（Ｉ−１−３）：
【化１４】
0004343398.tif 000041
で表される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールのオキシラン環である２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基と、求核試薬または強塩基とを、酸触媒または塩基性触媒の存在下に反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体の製造方法：
一般式（Ｉ）：
【化１５】
0004343398.tif 000042
（式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は水素原子、アシル基、またはアルキル基を表し、
Ｒ2が水酸基またはアシルオキシル基を表す場合には、Ｒ3はヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、アシルアミドメチル基、Ｎ−アルキルアミノメチル基、またはＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノメチル基を表し、Ｒ2が酸素原子を表す場合には、Ｒ3はメチレン基を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成している。）。
【請求項５】
上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は水素原子を表し、Ｒ2が水酸基を表す場合には、Ｒ3はアジドメチル基を表し、Ｒ2が酸素原子を表す場合には、Ｒ3はメチレン基を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成していることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、アシル基を表し、Ｒ2が水酸基を表す場合には、Ｒ3は、アシルオキシメチル基またはアジドメチル基を表すことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｌ−エピ−イノシトール誘導体およびその製造方法に関し、さらに詳しくは、医薬や農薬を製造するための中間体として有用でありかつ生物学的活性を有する新規な光学異性体であるＬ−エピ−イノシトール誘導体および、入手が容易でありかつ安価なＬ−エピ−２−イノソースから、高収率でこのＬ−エピ−イノシトール誘導体を製造しうるような、Ｌ−エピ−イノシトール誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イノシトールは、シクロヘキサンから誘導される６価アルコールの総称であり、イノシトールには９種の立体異性体が存在する。天然産イノシトールとして、ミオ−イノシトール、Ｄ−キロ−イノシトール、Ｌ−キロ−イノシトール、ムコ−イノシトール、シロ−イノシトールの５種が見出されている。残るイノシトールは、エピ−イノシトール、アロ−イノシトール、ネオ−イノシトール、シス−イノシトールであるが、いずれも非天然型の化学合成されたイノシトールである。
【０００３】
これらのイノシトールのいくつかは、新規で重要な薬理活性を有することが最近相次いで発見された。
例えば、キロ−イノシトールの光学異性体の一つである下記式（Ｂ）：
【０００４】
【化１６】
0004343398.tif 000002
【０００５】
で表されるＤ−キロ−イノシトールは、インシュリン抵抗性糖尿病の治療剤（ＰＣＴ公開ＷＯ９０／１０４３９号公報）、あるいは多嚢胞性卵巣症候群の改善薬〔Ｊ．Ｅ．Ｎｅｓｔｌｅｒ  等：「Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」３４０巻，１３１４頁（１９９９）〕としての利用が期待されている。
また、下記式（Ｃ）：
【０００６】
【化１７】
0004343398.tif 000003
【０００７】
で表されるエピ−イノシトールは、うつ病、不安症の改善薬としての利用が期待されている（Ｒ．Ｈ．Ｂｅｌｍａｋｅｒ等のＰＣＴ出願ＰＣＴ/ＩＬ/００５２３号の国際公開明細書ＷＯ９９/２２７２７号）。
また、イノシトールの類縁化合物であるイノサミン（イノシトールの水酸基が少なくとも１つ以上、アミノ基に置換されたもの。）の誘導体あるいはクエルシトール（イノシトールの1個の水酸基が脱水酸化されたもの。）の誘導体等には、医薬品への応用に繋がる特徴的な酵素阻害活性があることが報告されている。
【０００８】
例えば、放線菌によって生産されるバリオラミン〔４−アミノ−３，４−ジデオキシ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール〕は、α−グルコシダーゼ活性を有しており〔Ｋａｍｅｄａ等「Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．」37巻、１３０１頁（１９８４）〕、また、糖尿病薬であるボグリボース（登録商標「ベイスン」）の母核となった化合物である。
【０００９】
また最近、大量製造技術が確立したクエルシトール立体異性体の一つである（−）−ビボ−クエルシトール（特開平１１−１２２１０号公報）を合成原料として用いて合成された１，２−アンヒドロ−ビボ−クエルシトール（１−デオキシ−５，６−アンヒドロ−Ｌ−キロ−イノシトール）〔Ｏｇａｗａ等「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」９巻、１４９３頁（１９９９）〕は、強力なβ−グルコセレブロシダーゼ阻害活性を有しており、新規医薬品開発を行う上での利用が期待されている。
【００１０】
このように、イノシトールあるいはイノシトール類縁化合物は、各種の医薬や農薬の合成に有用な中間体として使用され得ること、またそれ自体が有用な生物学的活性を有することが最近明らかになってきた。
しかしながら、医薬や農薬の合成原料として期待が高まってきたイノシトールおよびその誘導体は、天然素材から安価に製造され主にエビの養殖用として多量に市販されているミオ−イノシトールを除き非常に高価であり、しかも容易に入手できる化合物は限られていることから、そうした期待に充分に応えられていないのが現状である。
【００１１】
一方で、ミオ−イノシトールを合成原料にしてイノシトール誘導体を合成する方法がいくつか報告されているが、ミオ−イノシトールはメソ型であり、医薬や農薬に要求される光学純度の高いキラルなイノシトール誘導体を得ようとすると極めて煩雑な操作を余儀なくされ、必然的に収量の大幅な低下を引き起こす結果となり、実用的ではない。
【００１２】
ところが最近、微生物の発酵生産物として、Ｄ−ミオ−イノシトールの４位の水酸基が酸化された構造を有する光学活性なＬ−エピ−２−イノソースを大量かつ安価に製造することが可能となった（特願平１１−１５９８６１号、特願平１１−３４０５２３号）。したがって、様々な生理活性を有することが今後期待される新規な光学活性イノシトール誘導体を合成するための原料の一つが容易に入手できることとなった。
【００１３】
そこで、本発明者らは、上記L−エピ−２−イノソースを原料として用いて、純度が高く、光学活性および生物学的活性を有する新規なイノシトール誘導体を得るために鋭意検討を重ねてきた。
その結果、特定の式で表される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール等のＬ−エピ−イノシトール誘導体および２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール誘導体が光学異性体である点において新規な化合物であり、しかも高収率で製造可能であることなどを見出して本発明の完成に至った。
【００１４】
なお、２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールのラセミ化合物である２−アミノ−２−デオキシ−ＤＬ−エピ−イノシトールは公知であり、この２−アミノ−２−デオキシ−ＤＬ−エピ−イノシトールは、ＭｃＣａｓｌａｎｄ等によって、メソ体のミオ−イノシトールを硝酸酸化して得られたラセミイノソースであるＤＬ−エピ−２−イノソースのフェニルヒドラゾン体を、触媒のＲａｎｅｙ‘ｓ  Ｎｉｃｋｅｌの存在下に、高圧下水素ガスで還元することにより合成されることが知られている〔「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」１７５巻、６８３頁（１９４８）〕。また、２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールのラセミ化合物である２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−ＤＬ−エピ−イノシトールは、Ｐｏｓｔｅｒｎａｋ等により合成されている［「Ｂｉｏｃｈｉｍ,Ｂｉｏｐｈｙｓ.Ａｃｔａ」１７６巻、７８９頁（１９６９）］。
【００１５】
【発明の目的】
本発明は、上記のような従来技術に伴う問題点を解決しようとするものであって、その第１の目的は、それ自体が生物活性を有し、また、医薬や農薬などの原料として用いるために必須条件として要求される、純粋な光学活性体であり、かつ新規なイノシトール誘導体を提供することにある。
【００１６】
本発明の第２の目的は、大量かつ安価に製造可能となったL（−）−エピ−２−イノソースを原料にして、光学活性を有する、高純度の新規なイノシトール誘導体を安価に製造する方法を提供することにある。
【００１７】
【発明の概要】
本発明に係るＬ−エピ−イノシトール誘導体は、
下記一般式（Ｉ）
【００１８】
【化１８】
0004343398.tif 000004
【００１９】
（式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は水素原子、アシル基、またはアルキル基を表し、
Ｒ2がアミノ基、アシルアミド基、アルキルアミノ基、またはＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基を表す場合には、Ｒ3は水素原子を表し、
Ｒ2が水酸基またはアシルオキシル基を表す場合には、Ｒ3はヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、アシルアミドメチル基、Ｎ−アルキルアミノメチル基、またはＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノメチル基を表し、
Ｒ2が酸素原子を表す場合には、Ｒ3はメチレン基を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成している。）
で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体およびそれらの塩である。
【００２０】
本発明においては、
上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は水素原子を表し、
Ｒ2がアミノ基、またはアルキルアミノ基を表す場合には、Ｒ3は水素原子を表し、
Ｒ2が水酸基を表す場合には、Ｒ3はアジドメチル基を表し、
Ｒ2が酸素原子を表す場合には、Ｒ3はメチレン基を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成していることが好ましい。
【００２１】
また、本発明においては、
上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7はアシル基を表し、
Ｒ2は水酸基を表し、Ｒ3は、アシルオキシメチル基またはアジドメチル基を表すことが好ましい。
本発明においては、上記式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体が、
下記式（Ｉ−１−１）：
【００２２】
【化１９】
0004343398.tif 000005
【００２３】
で表される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールであることが好ましい。
本発明においては、  上記式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体が、
下記式（Ｉ−１−２ａ）：
【００２４】
【化２０】
0004343398.tif 000006
【００２５】
（式（Ｉ−１−２ａ）中、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される２−エチルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールであることが好ましい。
本発明においては、上記式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体が、
下記式（Ｉ−１−２ｂ）：
【００２６】
【化２１】
0004343398.tif 000007
【００２７】
（式（Ｉ−１−２ｂ）中、Ｐｒはプロピル基を示す。）で表される２−プロピルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールであることが好ましい。
本発明においては、上記式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体が、
下記式（Ｉ−１−３）：
【００２８】
【化２２】
0004343398.tif 000008
【００２９】
で表される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールであることが好ましい。
本発明においては、上記式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体が、
下記式（Ｉ−１−３ａ）：
【００３０】
【化２３】
0004343398.tif 000009
【００３１】
（式（Ｉ−１−３ａ）中、Ａｃはアセチル基を示す。）で表される２−Ｃ
−アセトキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールであることが好ましい。
本発明においては、上記式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体が、
下記式（Ｉ−１−３ｂ）：
【００３２】
【化２４】
0004343398.tif 000010
【００３３】
で表される２−Ｃ−アジドメチル−Ｌ−エピ−イノシトールであることが好ましい。
本発明においては、上記式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体が、
下記式（Ｉ−１−３ｃ）：
【００３４】
【化２５】
0004343398.tif 000011
【００３５】
（式（Ｉ−１−３ｃ）中、Ａｃはアセチル基を示す。）
で表される２−Ｃ−アジドメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールであることが好ましい。
本発明に係る２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの製造方法は、
下記式（Ａ）：
【００３６】
【化２６】
0004343398.tif 000012
【００３７】
で表されるＬ−エピ−２−イノソース（Ａ）のケトン基と、アンモニア誘導体（例：フェニルヒドラジン、ヒドロキシルアミンなど）とを反応させ、脱水縮合させた後、触媒の存在下に還元剤で還元してアミノ基に変換して、
下記式（Ｉ−１−１）：
【００３８】
【化２７】
0004343398.tif 000013
【００３９】
で表される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールを製造することを特徴としている。
本発明に係るＮ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの製造方法は、
下記式（Ｉ−１−１）：
【００４０】
【化２８】
0004343398.tif 000014
【００４１】
で表される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールに、無水酢酸、塩化プロピオニルなど、所望の炭素数を有するアシル化剤を添加して、この２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの（遊離の）水酸基およびアミノ基を保護しつつ、還元剤（LiAlH4等で）にてアシルアミド基のケトン基を還元すると共に、エステル基を加水分解することにより、上記Ｎ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールを製造することを特徴としている。
【００４２】
本発明に係る２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールの製造方法は、
下記式（Ａ）：
【００４３】
【化２９】
0004343398.tif 000015
【００４４】
で表されるＬ−エピ−２−イノソースのケトン基に、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾメタン誘導体を作用させ、オキシラン環に変化させることにより、
下記式（Ｉ−１−３）：
【００４５】
【化３０】
0004343398.tif 000016
【００４６】
で表される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールを製造することを特徴としている。
本発明に係るＬ−エピ−イノシトール誘導体の製造方法は、
下記式（Ｉ−１−３）：
【００４７】
【化３１】
0004343398.tif 000017
【００４８】
で表される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールのオキシラン環である２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基に、
酸触媒または塩基性触媒の存在下に、求核試薬（例：ＮａＮ3あるいはＨ2Ｏなど）または強塩基を作用させることにより、下記一般式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体を製造することを特徴としている。
【００４９】
一般式（Ｉ）：
【００５０】
【化３２】
0004343398.tif 000018
【００５１】
（式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は水素原子、アシル基、またはアルキル基を表し、
Ｒ2が水酸基またはアシルオキシル基を表す場合には、Ｒ3はヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、アシルアミドメチル基、Ｎ−アルキルアミノメチル基、またはＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノメチル基を表し、
Ｒ2が酸素原子を表す場合には、Ｒ3はメチレン基を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成している。）
本発明の好ましい態様においては、上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6
、Ｒ7は水素原子を表し、
Ｒ2が水酸基を表す場合には、Ｒ3はアジドメチル基を表し、
Ｒ2が酸素原子を表す場合には、Ｒ3はメチレン基を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成していることが好ましい。
【００５２】
また、本発明の好ましい態様においては、上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、アシル基を表し、
Ｒ2が水酸基を表す場合には、Ｒ3は、アシルオキシメチル基またはアジドメチル基を表すことが好ましい。
本発明によれば、医薬や農薬を製造するための中間体として有用でありかつ生物学的活性を有する新規な光学異性体であるＬ−エピ−イノシトール誘導体が提供される。また本発明によれば、入手が容易で、かつ安価なＬ−エピ−２−イノソースから、高収率でこのＬ−エピ−イノシトール誘導体を製造しうるような、Ｌ−エピ−イノシトール誘導体の製造方法が提供される。
【００５３】
【発明の具体的説明】
以下、本発明に係る新規なＬ−エピ−イノシトール誘導体およびその製造方法について、具体的に説明する。
＜新規なＬ−エピ−イノシトール誘導体＞
本発明に係る新規な化合物は、下記一般式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体およびその塩である。
【００５４】
一般式（Ｉ）：
【００５５】
【化３３】
0004343398.tif 000019
【００５６】
（式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は水素原子、アシル基、または炭素数１〜１５、好ましくは１〜１０のアルキル基を表し、
Ｒ2がアミノ基、総炭素数が２〜１６，好ましくは２〜１１のアシルアミド基、炭素数が１〜１５，好ましくは１〜１０のアルキルアミノ基、またはＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基（アシル部位の総炭素数は同上。アルキル基の炭素数は同上。）を表す場合には、Ｒ3は水素原子を表し、
Ｒ2が水酸基またはアシルオキシル基（アシル部位の総炭素数は同上。）を表す場合には、Ｒ3はヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基（アシル部位の総炭素数は同上。）、アジドメチル基、アミノメチル基、アシルアミドメチル基（アシル部位の総炭素数は同上。）、Ｎ−アルキルアミノメチル基（アルキル基の炭素数は同上。）、またはＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノメチル基（アシル部位の総炭素数、アルキル基の炭素数はそれぞれ同上。）を表し、
Ｒ2が酸素原子を表す場合には、Ｒ3はメチレン基を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成している。
【００５７】
但し、これら各種官能基中、アルキル基、Ｎ−アルキルアミノメチル基、アシル基等のアルキル基含有基のアルキル基部位の炭素数は、何れも、通常、１〜１５、好ましくは１〜１０である。
本発明の好ましい態様としては、上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が、水素原子を表す場合(i)と、アシル基を表す場合(ii)とが挙げられる。
(i)  上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が、水素原子を表す場合
；
上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が水素原子を表す場合には、
(イ)  Ｒ2がアミノ基、またはアルキルアミノ基（該アルキル基の炭素数は好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜５）を表し、Ｒ3が水素原子を表すもの、例えば、下記化合物（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２ａ）、（Ｉ−１−２ｂ）など；
(ロ)  Ｒ2が水酸基を表し、Ｒ3はアジドメチル基（Ｎ3−ＣＨ2−）を表すもの、例えば、下記化合物（Ｉ−１−３ｂ）など；
(ハ)  Ｒ2が酸素原子を表し、Ｒ3はメチレン基（−ＣＨ2−）を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成しているもの、例えば、下記化合物（Ｉ−１−３）など；
が望ましい。
【００５８】
このようなＬ−エピ−イノシトール誘導体（Ｉ）としては、具体的には、例えば、下記のような化合物が挙げられる。
すなわち、
下記式（Ｉ−１−１）：
【００５９】
【化３４】
0004343398.tif 000020
【００６０】
で表される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール、
下記式（Ｉ−１−２ａ）：
【００６１】
【化３５】
0004343398.tif 000021
【００６２】
（式（Ｉ−１−２ａ）中、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される２−エチルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール、
下記式（Ｉ−１−２ｂ）：
【００６３】
【化３６】
0004343398.tif 000022
【００６４】
（式（Ｉ−１−２ｂ）中、Ｐｒはプロピル基を示す。）で表される２−プロピルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール、
下記式（Ｉ−１−３）：
【００６５】
【化３７】
0004343398.tif 000023
【００６６】
で表される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール、
下記式（Ｉ−１−３ｂ）：
【００６７】
【化３８】
0004343398.tif 000024
【００６８】
で表される２−Ｃ−アジドメチル−Ｌ−エピ−イノシトールなど。
(ii)上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が、アシル基を表す場合；
また本発明の好ましい態様である、上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6
、Ｒ7が、アシル基を表す場合(ii)には、
Ｒ2は水酸基を表し、Ｒ3は、アシルオキシメチル基またはアジドメチル基を表すことが望ましい。
【００６９】
このようなＬ−エピ−イノシトール誘導体（Ｉ）としては、具体的には、例えば、下記のような化合物が挙げられる。
下記式（Ｉ−１−３ａ）：
【００７０】
【化３９】
0004343398.tif 000025
【００７１】
（式（Ｉ−１−３ａ）中、Ａｃはアセチル基を示す。）で表される２−Ｃ
−アセトキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール、
下記式（Ｉ−１−３ｃ）：
【００７２】
【化４０】
0004343398.tif 000026
【００７３】
（（Ｉ−１−３ｃ）中のＡｃはアセチル基を示す。）
で表される２−Ｃ−アジドメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールなど。
このような本発明に係る新規なＬ−エピ−イノシトール誘導体およびそれらの塩は、医薬や農薬等を製造する際の中間体として有用であり、またそれ自体で生物学的活性を有しており、医薬や農薬等の分野での利用が期待できる。
【００７４】
なお、上記Ｌ−エピ−イノシトール誘導体の塩としては、任意の塩が挙げられ、例えば、有機酸塩（例：酢酸塩、クエン酸塩など。）、鉱酸塩（例：塩酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩など。）などが薬理的に許容される塩であり好ましい。
つぎに上記Ｌ−エピ−イノシトール誘導体およびその塩の製造方法について詳説する。
【００７５】
＜Ｌ−エピ−イノシトール誘導体およびその塩の製造＞
以下に述べる本発明のＬ−エピ−イノシトール誘導体およびその塩は、何れも、Ｌ−エピ−２−イノソースを出発物質として用いて合成される。
以下、本発明の典型的なＬ−エピ−イノシトール誘導体などを例に挙げ、その製法を詳説する。
【００７６】
なお、本明細書では、化学式中の（Ａ）、（２）〜（１１）などの文字、数字は、その式を指称するために、反応工程を説明する上で式に便宜的に付けた番号であり、反応順などを示すものではない。
＜２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−１）の製造＞
例えば、本発明に係る上記２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−１）は、下記式（３）で示されるように、光学活性なＬ−エピ−イノシトールのシクロヘキサン環２位の水酸基がアミノ基に置換された構造を有し、本発明では好ましくは以下のようにして製造される。
【００７７】
【化４１】
0004343398.tif 000027
【００７８】
すなわち、以下に示すように、この式（３）で示す２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−１）は、下記式（Ａ）で表されるＬ−エピ−２−イノソース（Ａ）の２位のケトン基と、求核的なアンモニア誘導体とを反応させ、下記式（２）で示すように脱水縮合させた後、好ましくは触媒の存在下に、還元剤で還元してアミノ基に変換することにより製造することができる。
【００７９】
【化４２】
0004343398.tif 000028
【００８０】
［上記反応式中、Ｒaは、水酸基、アニリノ基（Ｐｈ−ＮＨ−、Ｐｈ：フェニル基）、２，４−ジニトロ−アニリノ基などのアンモニア誘導体残基を示す。］
詳説すると、この反応の際に用いられる上記式（Ａ）で示されるＬ−エピ−２−イノソース（Ａ）は、上記背景技術の項においても既述したように、特願平１１−１５９８６１号、特願平１１−３４０５２３号に記載の方法に従って得ることができる。すなわち、Ｌ−エピ−２−イノソース（Ａ）は、安価に入手できるミオ−イノシトールから、微生物を用いた生物変換の方法により容易に製造することができる。
【００８１】
また、アンモニア誘導体としては、上記Ｌ−エピ−２−イノソース（Ａ）のケトン基と反応して式（２）で示すような脱水縮合反応可能なものであって、該アンモニア誘導体としては、例えば、式：Ｈ2Ｎ−Ｒa（Ｒaは、アンモニア誘導体のアミノ基以外の部分を示す。）で表され、具体的には、フェニルヒドラジン（Ｒa：Ｐｈ−ＮＨ−、Ｐｈはフェニル基）、ヒドロキシルアミン（Ｒa：ＨＯ−）、２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（Ｒa：２，４−ジニトロ−フェニル−アミノ−）などが挙げられ、これらのうちでは、フェニルヒドラジン、ヒドロキシルアミンが好ましい。
【００８２】
このアンモニア誘導体は、Ｌ−エピ−２−イノソース（Ａ）１当量に対して、通常、１当量以上の量で、好ましくは、１〜２当量の量で用いられる。
このＬ−エピ−２−イノソース（Ａ）と、フェニルヒドラジン等のアンモニア誘導体とを反応させる際には、溶媒として、水、アルコール類（例：メタノール、エタノール）などが用いられる。また化合物（Ａ）から化合物（２）を得る反応において、必要により使用可能な触媒としては、酢酸等が挙げられる。このような反応は、室温、好ましくは１５〜２５℃の温度で、例えば、常圧下に行われる。
【００８３】
このようにＬ−エピ−２−イノソース（Ａ）とアンモニア誘導体とを脱水縮合反応させると、上記式（２）で示される化合物が得られる。
次いで、この化合物（２）を分取し、酸化白金等の触媒下に、還元剤例えば、水素と反応させ、化合物（２）のＮ−Ｒa 間の結合を還元的に切断すれば、所望の上記式（３）の２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−１）が得られる。還元反応は、通常、０〜４０℃、好ましくは、室温（１５〜２５℃）下に、通常、常圧で行われる。
【００８４】
以下、アンモニア誘導体としてフェニルヒドラジンを用いる場合を例示して、Ｌ−エピ−２−イノソース（Ａ）とフェニルヒドラジンとから、式（３）で示す２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールを製造する方法について、さらに具体的に説明する。なお、フェニルヒドラジンに代えてヒドロキシアミンなどを用いても同様に製造できる。
【００８５】
すなわち、Ｌ−エピ−２−イノソース（Ａ）を任意量（例：５〜２０重量倍）の極性溶媒の１種である水に溶解した溶液に、酢酸水溶液等に溶解させたアンモニア誘導体の１種であるフェニルヒドラジンを、Ｌ−エピ−２−イノソース（Ａ）１当量に対して１当量以上、望ましくは１当量〜２当量の量で加えて撹拌し、Ｌ−エピ−２−イノソースのフェニルヒドラゾン化合物を生成させる。この際に水が副生する。次いで、生成したこのＬ−エピ−２−イノソースのフェニルヒドラゾン化合物を分取するが、Ｌ−エピ−２−イノソースのフェニルヒドラゾン化合物を分取するには、例えば、室温あるいは０°〜２０℃にて、充分に該化合物を結晶化させた後、Ｌ−エピ−２−イノソースのフェニルヒドラゾン化合物の結晶を濾取する方法などが挙げられる。
【００８６】
次いで本発明では、Ｌ−エピ−２−イノソース（Ａ）のフェニルヒドラゾン化合物（２）の上記Ｎ−Ｒa結合（すなわち、Ｎ−ＮＨＰｈ（Ｐｈ：フェニル基）結合）を、触媒の存在下に還元剤で還元してアミノ基（−ＮＨ2）に変換するが、
具体的には、例えば、上記のように濾取したＬ−エピ−２−イノソースのフェニルヒドラゾン化合物の結晶を酢酸等の酸性溶媒に溶解させ、酸化白金などの触媒の存在下、常圧で撹拌しながら還元剤の水素を添加し、ヒドラゾンの結合を還元的に切断させて、上記式（３）で示す２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールを反応液中に生成させている。この際にアニリンが副生する。還元反応は通常、０℃〜４０℃で、望ましくは室温で行われる。反応の終了は、酸性溶媒に不溶な原料化合物であるフェニルヒドラゾン体の沈澱物が消失し、反応液が赤色澄明になった時点を目安にすることができる。
【００８７】
目的化合物の反応液からの単離は、過剰の酸性溶媒を留去しさらに、副生成物であるアニリンを分液、または適当なクロマトグラフィーで除去することによって行なわれ、目的化合物２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−１）の鉱酸塩もしくは遊離塩基として得ることができる。
なお、例えば、分取されたこの鉱酸塩などをイオン交換樹脂で脱塩し得られる遊離塩基型の２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールを、例えば、結晶化させるなどの方法でさらに分取すれば、高純度の上記２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（３）が得られる。
【００８８】
また、本発明においては、  式（３）で示す２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールに、あるいは該化合物（３）を含有する反応混合物から過剰の酸性溶媒を留去後に、無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）、塩化ベンゾイル等のなどのアシル化剤（アミノ基および水酸基の保護剤）を添加して、この２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（３）の水酸基およびアミノ基を保護しつつ、必要によりクロマトグラフィーで反応副生成物を除去し、このように副反応物を除去後、鉱酸（例：塩酸）などにて保護基を除去することにより、２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの鉱酸塩（例：塩酸塩すなわち、式（３）中、シクロヘキサン環２位に結合している「−ＮＨ2」が「−ＮＨ3+・Ｃｌ-」となっているもの）もしくは遊離塩基として得ることもできる。また、この鉱酸塩などを上記と同様に脱塩操作し、２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールを分取すれば、高純度の上記２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（３）が得られる。
【００８９】
ここで、さらに付言すると、上記式（Ａ）で示される原料化合物のＬ−エピ−２−イノソースは光学活性体（Ｌ−体）であり、予想される合成物は、下記式（Ａβ＝３）で示される化合物：２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ａβ）と、下記式（Ａα）で示される化合物：４−アミノ−４−デオキシ−Ｄ−ミオ−イノシトールの２種のみである。これら式（Ａβ）で示される化合物と、式（Ａα）で示される化合物とは、互いにジアステレオマーであり、これらはＮＭＲにより明確に区別される。本発明の実施例に明かなように、本発明では、下記反応により定量的に得られた物質は、ＮＭＲスペクトル解析の結果、下記式（Ａβ）すなわち前記式（３）で示される化合物であり、式（Ａα）由来のシグナルは観測されていない。このように化合物（Ａ）と、フェニルヒドラゾン等のアンモニア誘導体との反応物を、酸化白金（ＰｔＯ2）等の触媒の存在下に、水素（Ｈ2）を作用させて還元すると、選択的に、式（Ａβ）で示される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールのみが主に合成される理由は、式（Ａ）中、１位と３位の水酸基がシス配位しているために、その立体障害により、アミノ基が、１位と３位に対してシス配位をとるのであろうと推測される。ジアゾメタンによる、スピロエポキシド体の合成も同上の理由によるのであろうと推測される。
【００９０】
【化４３】
0004343398.tif 000029
【００９１】
なお、前記式（３）で示される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールは新規物質であるが、そのラセミ化合物は上述したように公知であり、２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールのラセミ化合物である２−アミノ−２−デオキシ−ＤＬ−エピ−イノシトールは、ＭｃＣａｓｌａｎｄ等によって、メソ体のミオ−イノシトールを硝酸酸化して得られたラセミイノソースであるＤＬ−エピ−２−イノソースのフェニルヒドラゾン体を、高圧下水素ガスで還元して（触媒としてＲａｎｅｙ‘ｓ  Ｎｉｃｋｅｌを使用）合成されている〔「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」１７５巻、６８３頁（１９４８）〕。
【００９２】
＜Ｎ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−
Ｌ−エピ−イノシトール（５）の製造＞
次に、本発明に係る下記式（５）で示されるＮ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの製法について説明する。この化合物（５）は、光学活性なＬ−エピ−イノシトールのシクロヘキサン環２位の水酸基が、アルキルアミノ基に置換された構造を有し、好ましくは以下のような種々の方法で製造される。
【００９３】
はじめに、Ｎ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（５）の種々の製法の概要を説明すると、
例えば、下記式（５）で示されるＮ−アルキル基−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールは、式（３）で示される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールのアミノ基を、無水酢酸、塩化プロピオニルなど、目的の炭素数を有するアシル化剤でアシル化し、次いでＬｉＡｌＨ4などの適当な還元剤でアシル基のケトン部をメチレンにまで還元することによって得られる。
【００９４】
また、例えば、下記式（３）で示される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの遊離の水酸基あるいはアミノ基を、適当な遊離水酸基用あるいはアミノ基用保護剤により保護した後、塩化エチルや塩化プロピル等、目的の炭素数を有するハロゲン化アルキル（特に塩化アルキル）でアルキル化し、ついで適当な還元剤で四級アンモニウム塩を三級アミンに還元後、保護基を除去することなどによっても得られる。
【００９５】
以下、順次これらの製法を説明する。
【００９６】
【化４４】
0004343398.tif 000030
【００９７】
［但し、上記式（４）のＲbは、アシル基を示し、その炭素数は、前記に同じである。また、上記式（５）のＲcは、アシル基Ｒbのケトン基炭素が還元されメチレン基になって生じた、Ｒbと同炭素数のアルキル基を示す。］
すなわち、本発明に係る式（５）で示されるＮ−アルキル基−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールを得るには、
上記式（３）で示される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールに、あるいは、該化合物を含有する反応混合物に、無水酢酸、塩化プロピオニルなど、上記したようなアシル化剤（遊離した水酸基、アミノ基の保護剤）を添加して、この２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの遊離水酸基およびアミノ基を式（４）で示されるように保護しつつ、還元剤（例：ＬｉＡｌＨ4等）にてアシルアミド基中のケトン基を還元すると共に、エステル基を分解（加水分解）し、Ｎ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（５）を製造することができる。
【００９８】
上記アシル化剤として無水酢酸を用いれば２−エチルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−２ａ）を上記の操作で得ることができ、塩化プロピオニルを用いれば２−プロピルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−２ｂ）を得ることができる。
なお、このエステル基を上記のようにＬｉＡｌＨ4などで加水分解すると、主生成物の上記式（５）で示す化合物と共に、酢酸（ＲbＯＨ、Ｒb：ＣＨ3ＣＯ−）などのカルボン酸が副生し、この酢酸などの副生物は、さらに、この還元剤ＬｉＡｌＨ4にて還元され、同炭素数のアルコールであるエタノールなどにまで変換されることが多い。
【００９９】
また、本発明においては、このようにして得られたＮ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（５）を含む反応生成物から、以下に示すように、Ｎ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（５）を精製分離してもよい。
【０１００】
【化４５】
0004343398.tif 000031
【０１０１】
［但し、上記式中、Ｒcは、前記と同様のアルキル基を示し、その炭素数は、前記に同じである。また、Ｒbは、アセチル基等、その総炭素数が２〜１６，好ましくは、２〜１１のアシル基を示す。］
すなわち、この反応では、例えば、ピリジンなど前記したような塩基性溶媒中で、通常０〜４０℃、好ましくは、室温下に、まず、反応生成物中の上記Ｎ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（５）を、例えば、該化合物（５）１モル当たり、６〜１０モル量の無水酢酸など、前記アシル化剤を用いて、アシル化して、アシル化物（６）を得ている。
【０１０２】
次いで、該アシル化物含有液に、酢酸エチルなどの親油性有機溶媒を添加し、上記アシル化物を該親油性有機溶媒溶液として抽出分離する。なお、この際、水洗し、アシル化物を洗浄してもよい。
次いで、例えばクロマトグラフィーにて展開し、不純物を除去すれば、精製され高純度のアシル化物（６）が溶出液として分取される。
【０１０３】
次いで、この分取されたアシル化物（６）を、例えば、該アシル化物１モル当たり１〜４モル量の塩酸などの前記脱アシル化剤を用いて、脱アシル化すると、上記Ｎ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（５）が分取できる。
なお、この脱アシル化反応物に含まれる、副生したカルボン酸（例：酢酸）、用いた脱アシル化剤などを、エタノール等のアルコールで共沸除去し、また必要により、イオン交換樹脂などで不純物を除去してもよい。
【０１０４】
次に、本発明に係るＮ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（５）の他の製造方法について説明する。
本発明に係るＮ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（５）は、式（３）で示される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールと、無水酢酸などのアシル化剤とを反応させ、２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの（遊離の）水酸基（−ＯＨ）、アミノ基（−ＮＨ2）を上記と同様に保護して、アシル化（−ＯＲb、−ＮＨＲb）した状態で、塩化プロピル等のアルキル化剤にて、「−ＮＨＲb」中のアミド基をアルキル化することにより、式（５）等で示されるＮ−アルキル−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールを製造することもできる。
【０１０５】
すなわち、本発明では、式（３）で示される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの遊離の水酸基およびアミノ基に、無水酢酸、塩化ベンゾイル等を作用させるなど、適当な保護基で保護して得た、ヘキサ−（保護基（例：アシル基））−２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールを、ピリジン、α−ピコリン、γ−ピコリン、ピペリジン等の塩基性溶媒に溶解し、１〜４当量の塩化エチルあるいは塩化プロピル等の塩化アルキル[アルキル基の炭素数：１〜１５，好ましくは、２〜１１]を作用させ、生成するヘキサ−（保護基）−２−ジアルキルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの塩化物である第四級アンモニウム塩から、非水溶媒中で水素化アルミニウムリチウムなどの還元的脱アルキル化剤で過剰なアルキル基を除去することにより、ヘキサ−（保護基）−２−モノアルキルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールなる第三アミン化合物が得られる。
【０１０６】
保護基は、塩酸などの鉱酸で除去することができ、適当なクロマトグラフィーを用いて不純物を除去し、目的化合物を得ることができる。なお、上述したと同様に、上記アルキル化剤として、塩化エチルを用いれば２−エチルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−２ａ）を上記の操作で得ることができ、塩化プロピルを用いれば２−プロピルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−２ｂ）を得ることができる。
【０１０７】
このように、Ｌ−エピ−２−イノソースを出発原料にして、フェニルヒドラジンもしくはヒドロキシルアミンを作用させた後、還元剤で還元し、原料化合物（Ａ）のケトン基酸素をアミノ基に置換すること、あるいは生成したアミノ基をアシル化剤でアシル化し、ついでアミド基のケトン炭素を還元剤で還元することによりアシル基をアルキル基に変換するか、または原料化合物（Ａ）のケトン基酸素をアミノ基に置換した後、アシル化剤にて遊離の水酸基およびアミノ基を保護して、アルキル化剤でアミド基をアルキル化することなどにより、式（Ｉ）で示される本発明のＬ−エピ−イノシトール誘導体は得られる。
【０１０８】
＜２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３）の製造＞
次に、本発明に係る下記式（７）で示される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３）の製法について説明する。
【０１０９】
この化合物（７）は、光学活性なＬ−エピ−イノシトールのシクロヘキサン環２位に、エチレンオキシド基がスピロ結合した構造を有し、好ましくは以下のような方法で製造される。
【０１１０】
【化４６】
0004343398.tif 000032
【０１１１】
すなわち、上記式（Ａ）で表されるＬ−エピ−２−イノソースのケトン基に、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾメタン誘導体を作用させ、式（７）で示すようにオキシラン環（エポキシ環）に変化させることにより、この２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールを製造することができる。
【０１１２】
この反応の際に、上記ジアゾメタン誘導体は、Ｌ−エピ−２−イノソース（Ａ）１当量に対して、通常１当量以上、好ましくは２〜１０当量の量で用いられる。
また溶媒としては、水、メタノール等の極性溶媒が用いられる。
この反応は、通常、室温下に、好ましくは０〜４０℃の温度で、常圧下に行われる。なお、この反応の際に、トリエチルアミン（Ｃ2Ｈ5）3Ｎなどを必要により添加し、過剰量のジアゾメタン（ＣＨ2Ｎ2）を制御してもよい。
【０１１３】
本発明においては、Ｌ−エピ−イノシトール誘導体（Ｉ）を下記のような方法で製造してもよい。
すなわち、式（７）で示される上記２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールのオキシラン環である２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基に、
酸触媒または塩基性触媒の存在下に、求核試薬（例：ＮａＮ3、Ｈ2Ｏ）または強塩基を作用させることにより、下記一般式（Ｉ）で表されるＬ−エピ−イノシトール誘導体（Ｉ）を得ることができる。
【０１１４】
【化４７】
0004343398.tif 000033
【０１１５】
（但し、式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は水素原子、アシル基、またはアルキル基を表し、
Ｒ2が水酸基またはアシルオキシル基を表す場合には、Ｒ3はヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基、アジドメチル基、アミノメチル基、アシルアミドメチル基、Ｎ−アルキルアミノメチル基、またはＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノメチル基を表し、
Ｒ2が酸素原子を表す場合には、Ｒ3はメチレン基を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成している。）
本発明の好ましい態様においては、上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は水素原子を表し、
Ｒ2が水酸基を表す場合には、Ｒ3はアジドメチル基を表し、
Ｒ2が酸素原子を表す場合には、Ｒ3はメチレン基を表し、このＲ3とＲ2とシクロヘキサン環第２位のスピロ炭素とは、互いに結合してスピロエポキシ環の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル基を形成していることが望ましい。
【０１１６】
また、本発明の好ましい態様においては、上記式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、アシル基を表し、
Ｒ2が水酸基を表す場合には、Ｒ3は、アシルオキシメチル基またはアジドメチル基を表すことが望ましい。
上記酸触媒としては、例えば、希硫酸などが挙げられる。
【０１１７】
塩基性触媒としては、例えば、塩化アンモニウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。これら触媒の使用量は、特に限定されないが、通常、上記式（７）で示す２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール１モル当たり、３〜５モル程度の量で用いられる。
これら求核試薬あるいは強塩基は、上記式（７）で示す２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール１モル当たり、通常、２〜８モル、好ましくは３〜５モルの量で用いられる。
【０１１８】
上記反応は、通常、溶媒中で行われ、該溶媒としては、含水２−メトキシエタノール、含水アセトンなどが用いられる。
またこの反応は、通常、常圧下で、環流下にもしくは１００℃程度の温度で行われる。
＜２−Ｃ−アセトキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ａ）の製造＞
さらに具体例を挙げてこれらＬ−エピ−イノシトール誘導体（Ｉ）の製法について詳説すると、Ｌ−エピ−イノシトール誘導体の１種である２−Ｃ−アセトキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ａ）などの、下記式（８Ｂ）で示す２−Ｃ−アシロキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アシル基−Ｌ−エピ−イノシトール類に包含される化合物は、下記式で示すような方法で製造することができる。
【０１１９】
なお、２−Ｃ−アセトキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ａ）は、下記式（８Ｂ）で示す２−Ｃ−アシロキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アシル基−Ｌ−エピ−イノシトール類のアシロキシ基（ＲbＯ-）がアセトキシ基である場合を示す。
【０１２０】
【化４８】
0004343398.tif 000034
【０１２１】
（上記式中、ＲbＯはアセトキシ基等の総炭素数２〜１６、好ましくは２〜１１のアシロキシ基を示す。）
すなわち、上記式（８Ｂ）で示す２−Ｃ−アシロキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アシル基−Ｌ−エピ−イノシトールは、
式（７）で示す上記２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールを、ピリジン、α−ピコリン、γ−ピコリン、ピペリジン等の塩基性溶媒に溶解し、６〜１０当量の無水酢酸等で適当な時間、望ましくは１２〜４８時間、０℃〜４０℃望ましくは室温で反応させることによって、式（８Ａ）で示す１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アシル−２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールとともに得ることができる。
【０１２２】
＜２−Ｃ−アジドメチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ｂ）および、２−Ｃ−アジドメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ｃ）の製造＞
また、Ｌ−エピ−イノシトール誘導体（Ｉ）の１種である、下記式（１０）で示される２−Ｃ−アジドメチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ｂ）および、下記式（１１）で示される２−Ｃ−アジドメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ｃ）は、下記式で示すような方法で製造される。
【０１２３】
【化４９】
0004343398.tif 000035
【０１２４】
（式中の略号Ｒbなどは、前記と同じ意味である。）
例えば、上記式（１０）で示す２−Ｃ−アジドメチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ｂ）は、
上記式（７）で示す２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３）を例えば、塩基性溶媒（例：ピリジン、α−ピコリン、γ−ピコリン、ピペリジン）に溶解し、塩基性触媒例えば、塩化アンモニウムを触媒量（例：上記化合物（７）１モルに対して、０．２５〜２モル程度）で加えた後、上記化合物（７）１当量当たりアジ化ナトリウム等のアジド化剤を３〜５当量加え、１〜１０時間還流することによって得ることができる。
【０１２５】
反応溶液中の式（１０）で示す該化合物（Ｉ−１−３ｂ）は、適当なクロマトグラフィーの組み合わせによって単離することができる。また該化合物（Ｉ−１−３ｂ）の単離精製は、該２−Ｃ−アジドメチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ｂ）を含む反応溶液中の溶媒を留去した後、ピリジン、α−ピコリン、γ−ピコリン、ピペリジン等の塩基性溶媒に溶解し、６〜１０当量の無水酢酸などのアシル化剤を、適当な時間、望ましくは１２〜４８時間、０℃〜４０℃、望ましくは室温（１５〜２５℃）下で反応させることによって、式（１１）で示される、２−Ｃ−アジドメチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ｂ）の１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アシル化物（１１）として単離することもできる。この式（１１）でＲbがアセチル基の場合に相当する化合物である、２−Ｃ−アジドメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ−１−３ｂ）のアセチル基は、酢酸、塩酸などの脱アシル化剤によって容易に除去することができ、式（１０）で示す、所望の、高純度に精製された２−Ｃ−アミノメチル−Ｌ−エピ−イノシトールを得ることができる（Ｉ−１−３ｂ）。
【０１２６】
以上詳述したように、Ｌ−エピ−２−イノソースを出発原料とした本発明の２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールの製造方法としては、特に制限はないが、例えばジアゾメタンあるいはトリメチルシリルジアゾメタン等を作用させることにより、容易に得ることができる。
すなわち、２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールの遊離水酸基を酸触媒あるいは塩基触媒下、水あるいはアジ化ナトリウム（ＮａＮ3）等の適当な求核試薬あるいは強塩基にてオキシラン基（エポキシ基）を開裂させることにより、２−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｌ−エピ−イノシトールあるいは２−Ｃ−（アジドメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール等のＣ７イノシトール誘導体を得ることができる。
【０１２７】
上記アジド化合物は、例えば、パラジウムなどの触媒を用いた接触還元法等を使用することにより、容易に一級アミンを合成できることができる。したがって、このアジド化合物は、２−Ｃ−アミノメチル−エピ−イノシトール、あるいはこのアミノ基を適当なアシル化剤またはアルキル化剤を用いてアシル化またはアルキル化することによって合成できる２−Ｃ−アシルアミドメチル−L−エピ−イノシトール、２−Ｃ−アルキルアミノメチル−エピ−イノシトール、あるいは２−Ｃ−（N，N−アシルアルキルアミノメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール誘導体の合成原料となる。また、２−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｌ−エピ−イノシトールの水酸基と、対応する酸との通常のエステル反応などによりアシルオキシル基を導入することができる。
【０１２８】
なお、式（Ｉ−１−３）あるいは（７：Ｉ−１−３）あるいは（７）で示す２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールのラセミ化合物である２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−ＤＬ−エピ−イノシトールは、Ｐｏｓｔｅｒｎａｋ等〔「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」１７６巻、７８９頁（１９６９）〕により報告されており、さらに酵母の一種であるＳｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅのリン脂質形成を阻害すると記載されているが、本発明に係る上記化合物も同上の用途への利用が期待できる。
【０１２９】
【発明の効果】
本発明によれば、大量かつ安価に製造可能となったL−エピ−２−イノソースを原料にして、それ自体が生物活性を有し、また、医薬や農薬原料として用いるために必須条件として要求される純粋な光学活性体である新規なイノシトール誘導体を得ることができる。
【０１３０】
さらに、本発明による製造方法によれば、新規なそれら光学純度の高い光学活性を有するイノシトール誘導体を高収率かつ安価に製造することができる。
本発明による新規な光学活性な２−置換基−Ｌ−エピ−イノシトール誘導体の中には、酵素阻害作用、あるいは微生物に対する代謝拮抗物質としての作用を示すものがある。このため、医薬品として抗感染症用剤等への利用、農薬として抗菌用剤等への用途が考えられる。さらに、抗不安剤、抗うつ剤等の中枢神経系用剤、あるいは代謝性医薬品として糖尿病治療剤、更年期障害改善薬等の用途での利用も期待される。
【０１３１】
【実施例】
以下、本発明の実施例を示して説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【０１３２】
【実施例１】
２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ-１-１）および２−アセトアミド−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールの合成
式（Ａ）で表されるＬ−エピ−２−イノソース（０．６００ｇ、３．３６８ｍｍｏｌ）を水６．０ｍｌに溶解させ、続いて５０％酢酸水溶液１．６ｍｌに溶解させたフェニルヒドラジン（０．８０ｍｌ、７．８８６ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。結晶が析出した後も２時間放置し（５℃）、結晶を濾過して水洗した。さらに、結晶をエタノールで脱色した後、デシケーター中で減圧乾燥した結果、Ｌ−エピ−２−イノソース  フェニルヒドラゾン（０．７１８ｇ、２．６７６ｍｍｏｌ、収率７９．５％）を、黄銅色結晶として得た。Ｌ−エピ−２−イノソースフェニルヒドラゾンの物性は、以下のとおりである。
融点      １７３．０〜１７７．０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）
δ（ｐｐｍ）：６．７１−７．１９(ｍ，５Ｈ，ＮＨＰｈ)、４．３０(ｄ，１Ｈ，Ｊ1,6＝９．５Ｈｚ，１−Ｈ)、４．１３（ｄ，１Ｈ，３−Ｈ）、３．９８(ｔ，１Ｈ，Ｊ4,5＝２．７Ｈｚ，４−Ｈ)、３．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ5,6＝９．７Ｈｚ，Ｊ1,6＝９．５Ｈｚ，６−Ｈ）、３．５４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4、5＝２．７Ｈｚ，Ｊ5、6＝９．７Ｈｚ，５−Ｈ)
分子式
Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ5    (分子量(計算値)２６８．２６６)
上記の方法によって得られるＬ−エピ−２−イノソース  フェニルヒドラゾン（１．１４０ｇ、４．２５０ｍｍｏｌ）を酢酸（５０．０ｍｌ）に懸濁し、酸化白金を触媒量加え、撹拌しながら、水素ガスを任意の量添加した。反応液が赤色澄明になった時点で反応を終了させた。反応液を濾過し、濾液を濃縮して酢酸を除去した。続いて、濃赤色シロップをピリジン（２４．０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１２．０ｍｌ、１２７．１８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液中の過剰の無水酢酸をメタノールにより不活化した後、トルエンでピリジンおよび酢酸を共沸させ除去した。反応混合物から、目的物質をシリカゲルクロマトグラフィー（片山社製片山６０；９０．０ｇ、展開溶媒；アセトン／トルエン＝１／３）によって精製した結果、２−アセトアミド−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（１．８３０ｇ、４．２４２ｍｍｏｌ、収率  ９９．８％）を白色結晶として得た。Ｎ−アセチル−２−アミノ−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は、以下のとおりである。
融点          １５１．０〜１５６．０℃
比旋光度      −１０．６°（ｃ  １．００、ＣＨＣｌ3、２６℃）
ＩＲ（ｃｍ-1）  （ｎｅａｔ）
１７５５、１２３０、１０５０（Ｃ＝Ｏ）；１６７０、１５４０（ＮＨＡｃ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ（ｐｐｍ）：６．３０(ｄ，１Ｈ，Ｊ2,NH＝９．３Ｈｚ，ＮＨ)、５．６５(ｔ，１Ｈ，Ｊ3,4＝２．７Ｈｚ，Ｊ4,5＝２．９Ｈｚ，４−Ｈ)、５．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ5,6＝Ｊ1,6＝１０．５Ｈｚ，６−Ｈ）、５．１４(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4＝２．７Ｈｚ，Ｊ2,3＝４．６Ｈｚ，３−Ｈ)、５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5＝２．９Ｈｚ，Ｊ5,6＝１０．５Ｈｚ，５−Ｈ）、４．９８(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,6＝１０．５Ｈｚ，Ｊ1,2＝４．５Ｈｚ，１−Ｈ)、４．９３(ｔ，１Ｈ，Ｊ2、NH＝９．３Ｈｚ，Ｊ1,2＝４．５Ｈｚ，Ｊ2,3＝４．６Ｈｚ，２−Ｈ)、２．００−２．０６（ｍ，１８Ｈ，Ａｃ×６）
分子式
Ｃ18Ｈ25ＮＯ11    (分子量(計算値)４３１．３９１)
上記の方法によって得られる２−アセトアミド−２−デオキシ−１，３，４，５，６−Ｏ−ペンタアセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（０．８００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍｌ）に溶かし、４モルの塩酸（１６ｍｌ）をエタノール溶液に加え、３．５時間還流した（１００℃）。反応溶液を濃縮し，過剰のエタノールを加え共沸させることによって酢酸を除去した。その後、メタノールで結晶化し、２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ-１-１）の塩酸塩を白色結晶として得た（０．２６５ｇ、１．２４１ｍｍｏｌ、回収率６６．９％）。続いて２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの塩酸塩（０．２３４ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を適当量の水に溶かし、強酸性陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×２，Ｈ+型，４．８ｇ）に吸着させ，１％アンモニア水溶液を用いて目的化合物を溶出させて濃縮乾固した後、エタノール水で結晶化させ、２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（０．１８６ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ、回収率９４．８％）を白色結晶として得た。２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は、以下のとおりである。
融点          １５７．０〜１６３．０℃
比旋光度      −１．３°（ｃ  ０．８０５、Ｈ2Ｏ、１９℃）
ＩＲ（ｃｍ-1）  （ＫＢｒ）
１５８５、１１４０（ＮＨ2）；３３７０（ＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）
δ（ｐｐｍ）：３．８８(ｍ，１Ｈ，３−Ｈ)、３．６７(ｔ，１Ｈ，Ｊ5,6＝Ｊ1,6＝９．８Ｈｚ，６−Ｈ)、３．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ4,5＝３．１Ｈｚ，４−Ｈ）、３．４２(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1,6＝９．８Ｈｚ，１−Ｈ)、３．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ4,5＝３．１Ｈｚ，Ｊ5,6＝９．８Ｈｚ，５−Ｈ＆２−Ｈ）
分子式
Ｃ6Ｈ13ＮＯ5    (分子量(計算値)１７９．１７１)
【０１３３】
【実施例２】
２−エチルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ-１-２ａ）およびＮ−アセチル−２−エチルアミノ−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールの合成
撹拌しながら、テトラヒドロフラン（４０．０ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（８８０ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、続いて、テトラヒドロフラン（３０．０ｍｌ）に溶解させた、実施例１の方法によって得られる２−アセトアミド−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（０．５００ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）を加え、その後、８０℃で一晩還流した。反応終了後、反応液を放冷し、過剰の水素化アルミニウムリチウムを不活化した。その溶液を一晩室温で放置し、塩を析出沈殿させた。沈殿した塩を濾過で取り除き、溶媒であるテトラヒドロフランをエタノール、ついでトルエンで共沸し除去した。残さをピリジン（３０．０ｍｌ）に溶かし，無水酢酸（１０．０ｍｌ、１０５．９８６ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて一晩撹拌した。反応液にメタノールを加えて過剰の無水酢酸を不活化し、酢酸エチル（９０ｍｌ）に溶解させ、水（３０ｍｌ×３回）で洗浄した。有機層を分液し、無水の硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。濃縮物をシカゲルクロマトグラフィー・カラム（片山社製、片山６０；３０．６ｇ、展開溶媒；アセトン／トルエン＝１／３）にかけ不純物を取り除き、溶出液を減圧濃縮することによってＮ−アセチル−２−エチルアミノ−２−デオキシ−１，３，４，５，６−Ｏ−ペンタアセチル−Ｌ−エピ−イノシトールを白色結晶として得た（０．４３７ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、回収率８２．１％）。Ｎ−アセチル−２−エチルアミノ−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は、以下のとおりである。
融点          １４０．０〜１４５．０℃
比旋光度      −４．１°（ｃ  １．５０、ＣＨＣｌ3、１９℃）
ＩＲ（ｃｍ-1）  （ｎｅａｔ）
３０００，１４２０（ＣＨ2，ＣＨ3）；１７５０（Ｃ＝Ｏ）；
１６５０（ＣＮ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）
δ（ｐｐｍ）：５．５１(ｔ，１Ｈ，４−Ｈ)、５．２５(ｔ，２Ｈ，３−Ｈ＆６−Ｈ)、５．１３（ｄｄ，２Ｈ，１−Ｈ＆５−Ｈ）、５．０３−５．０５(ｍ，１Ｈ，２−Ｈ)、３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ3）、１．９２−２．０６（ｍ，１８Ｈ，Ａｃ×６）、１．０５−１．１０（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ3）
分子式
Ｃ20Ｈ29ＮＯ11    (分子量(計算値)４５９．４４４)
上記方法によって得られるＮ−アセチル−２−エチルアミノ−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（２０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍｌ）に溶かし、４Ｍ塩酸（０．４ｍｌ）を加え、８０℃にて８時間還流した。反応液を放冷後、生成する酢酸および過剰の塩酸をエタノールで共沸除去し、残さを適当量の水に溶解して、強酸性陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×２、Ｈ+型、１．３８ｇ）に吸着させ、１％アンモニアを含むメタノール溶液を用いて溶出させた。溶出液を濃縮乾固し、２−エチルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（１０．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、回収率  定量的）を白色結晶として得た。２−エチルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は以下のとおりである。
比旋光度      ＋５．８°（ｃ  ０．５２、Ｈ2Ｏ、１７℃）
ＩＲ（ｃｍ-1）  （ＫＢｒ）
１０６０（ＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）
δ（ｐｐｍ）：３．８５(ｔ，１Ｈ，４−Ｈ)、３．６３−３．６９(ｍ，２Ｈ，３−Ｈ＆６−Ｈ)、３．５１（ｄｄ，１Ｈ，１−Ｈ）、３．３６(ｄｄ，５−Ｈ)、３．０５（ｔ，１Ｈ，２−Ｈ）、２．４７−２．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）、０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊgem＝７．２Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3）
分子式
Ｃ8Ｈ17ＮＯ5    (分子量(計算値)２０７．２２４)
【０１３４】
【実施例３】
２−プロピルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ-１-２ｂ）およびＮ−アセチル−２−プロピルアミノ−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールの合成
実施例１記載の方法によって得られる式（Ｉ−１−１）で表される２−アミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（４２．５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍｌ）に溶かし、塩化プロピオニル（０．１３５ｍｌ、１．５２３ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて一晩撹拌した。放冷後、メタノールを加えて塩化プロピオニルを不活化し、トルエンを加えて、ピリジン、プロピオン酸を共沸除去した。続いて、濃縮残さをテトラヒドロフラン（３４．０ｍｌ）に溶かした溶液を、予め、テトラヒドロフランを撹拌しつつ０℃で水素化アルミニウムリチウム（６１６ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた溶液に加え、８０℃にて一晩還流した。放冷後、反応溶液に水（２５ｍｌ）を加え水素化アルミニウムリチウムを不活化させ、その溶液を３時間室温で放置し、塩を析出沈殿させた。沈殿した塩を濾過で取り除いて、テトラヒドロフランをエタノールついでトルエンで共沸除去した。濃縮残さをピリジン（７７ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（３８ｍｌ、４０２．７４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にメタノールを加え無水酢酸を不活化し、トルエンを加え酢酸およびピリジンを共沸除去した。濃縮物を酢酸エチル（１８０ｍｌ）に溶かし、水（６０ｍｌ×３）にて洗浄した。有機層を分液し、無水の硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。減圧濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー・カラム（片山社製、片山６０；３０．６ｇ、展開溶媒；アセトン／トルエン＝１／３）にかけ不純物を取り除き、溶出液を減圧濃縮することによってＮ−アセチル−２−プロピルアミノ−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（３２．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、回収率２８．６％）を白色結晶として得た。Ｎ−アセチル−２−プロピルアミノ−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は以下のとおりである。
比旋光度      ＋５．０°（ｃ  ０．２６５、ＣＨＣｌ3、２１℃）
ＩＲ（ｃｍ-1）  （ｎｅａｔ）
１７４０（Ｃ＝Ｏ）；１２２０（ＣＨ2、ＣＨ3）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＳＯ、１５０℃）
δ（ｐｐｍ）：５．５１(ｔ，１Ｈ，３−Ｈ)、５．００−５．２５(ｍ，５Ｈ，１−Ｈ＆２−Ｈ＆３−Ｈ＆４−Ｈ＆５−Ｈ＆６−Ｈ)、３．００−３．３６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、１．９４−２．０６(ｍ，１８Ｈ，Ａｃ×６)、１．４６−１．５１（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊｇｅｍ＝７．１Ｈｚ，ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
分子式Ｃ21Ｈ31ＮＯ11    (分子量(計算値)４７３．４７１)
上記方法によって得られるＮ−アセチル−２−プロピルアミノ−２−デオキシ−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（２２．７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍｌ）に溶かし、４Ｍ塩酸（０．４ｍｌ）を加え、８０℃にて８時間還流した。放冷後、生成する酢酸および過剰の塩酸をエタノールで共沸除去し、残さを適当量の水に溶解させ、強酸性陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ×２、Ｈ+型、１．３８ｇ）にかけ、目的化合物（Ｉ−１−２ｂ）を、１％アンモニアを含むメタノール溶液を用いて溶出させた。溶出液を濃縮乾固し、２−プロピルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトール（７．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、回収率６７．９％）を白色結晶として得た。２−プロピルアミノ−２−デオキシ−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は以下のとおりである。
比旋光度      ＋０．３５６°（ｃ  ０．３６、Ｈ2Ｏ、１６℃）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）
δ（ｐｐｍ）：３．８８−３．８７(ｍ，１Ｈ，１−Ｈ)、３．６９−３．５３(ｍ，３Ｈ，Ｊ4,5＝４．０Ｈｚ，Ｊ5,6＝９．６Ｈｚ，３−Ｈ＆５−Ｈ＆６−Ｈ)、３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ）、２．８７−２．５６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)、１．４７−１．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、０．７４（ｔ，３Ｈ，Ｊgem＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）
分子式
Ｃ9Ｈ19ＮＯ5    (分子量(計算値)２２１．２５１)
【０１３５】
【実施例４】
２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ-１-３）の合成
式（Ａ）で表されるＬ−エピ−２−イノソース（８０．０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加熱しつつ水に溶解させた。溶液を放冷後、反応溶液の色が黄色になるまでジアゾメタンを撹拌しながら添加した。室温で４．５時間撹拌後、酢酸を反応溶液に加えジアゾメタンを不活化させた。トリエチルアミンを加え、反応溶液を中和し、エタノールで酢酸、トリエチルアミンを共沸除去した。残さをメタノールで結晶化し式（Ｉ−１−３）で表される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール（７７．６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、回収率  ８９．９％）を白色結晶として得た。２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は、以下のとおりである。
融点          １７６．０〜１８０．０℃
比旋光度      ＋１１．２°（ｃ  １．００、Ｈ2Ｏ、１８℃）
ＩＲ（ｃｍ-1）  （ＫＢｒ）
３４００（ＯＨ）；１４１５（ＣＨ2）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）
δ（ｐｐｍ）：５．６４−５．７０(ｍ，２Ｈ，Ｊ3,4＝２．７Ｈｚ，Ｊ4,5＝２．９Ｈｚ，Ｊ1,6＝１０．０Ｈｚ，Ｊ5,6＝１０．３Ｈｚ，４−Ｈ＆６−Ｈ)、５．３８(ｄ，１Ｈ，Ｊ1,6＝１０．０Ｈｚ，１−Ｈ)、５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,4＝２．７Ｈｚ，３−Ｈ）、５．１８(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5＝２．９Ｈｚ，Ｊ5,6＝１０．３，Ｈｚ５−Ｈ)、２．５０および２．６５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ2ＣＨ3）、１．９２−２．０６（ｍ，１８Ｈ，Ａｃ×６）、１．０５−１．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，２−ＣＨ2−）
分子式
Ｃ7Ｈ12Ｏ6    (分子量(計算値)１９２．１６７)
【０１３６】
【実施例５】
２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールおよび２−Ｃ−アセトキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ-１-３ａ）の合成
実施例４に示した方法によって得られる式（Ｉ−１−３）で表される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かし、無水酢酸（０．１ｍｌ、１．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液にメタノールを加え過剰の無水酢酸を不活化後、トルエンを加え、酢酸を共沸除去した。濃縮液を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶かし、水（１０ｍｌ×３回）で洗浄した。有機層を無水の硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー・カラム（和光純薬、シリカゲルＣ３００；１．５３ｇ、展開溶媒；酢酸エチル／トルエン＝１／３）にかけて不純物を取り除き、２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（７．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、回収率１８．１％）および２−Ｃ−（アセトキシメチル）−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（４．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、回収率８．７％）をそれぞれ白色結晶として得た。２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は、以下のとおりである。
比旋光度      ＋４５．６°（ｃ  ０．３８０、ＣＨＣｌ3、２１℃）
ＩＲ（ｃｍ-1）  （ＫＢｒ）
１７５０，１３７０（Ａｃ）；１２２０（ＯＣＨ2）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ（ｐｐｍ）：５．６７(ｔ，１Ｈ，Ｊ1,6＝１０．０Ｈｚ，Ｊ5,6＝１０．３Ｈｚ，６−Ｈ)、５．６５(ｔ，１Ｈ，Ｊ3,4＝２．７Ｈｚ，Ｊ4,5＝２．９Ｈｚ，４−Ｈ)、５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ1,6＝１０．０Ｈｚ，１−Ｈ）、５．３３(ｄ，１Ｈ，Ｊ3,4＝２．７Ｈｚ，３−Ｈ)、５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5＝２．９Ｈｚ，Ｊ5,6＝１０．３Ｈｚ，５−Ｈ）、２．５０および２．６５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝４．４Ｈｚ，２−ＣＨ2−）
分子式
Ｃ17Ｈ22Ｏ11    (分子量(計算値)４０２．３５０)
また、２−Ｃ−アセトキシメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は以下のとおりである。
比旋光度      ＋１６．０°（ｃ  ０．２１０、ＣＨＣｌ3、２０℃）
ＩＲ（ｃｍ-1）  （ＫＢｒ）
１７５０，１３７０（Ａｃ）；１２２０（ＯＣＨ2）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ（ｐｐｍ）：５．６８−５．７５(ｍ，２Ｈ，Ｊ1,6＝１０．３Ｈｚ，４−Ｈ＆６−Ｈ)、５．２３(ｄ，１Ｈ，Ｊ1,6＝１０．３Ｈｚ，１−Ｈ)、５．１３−５．１８（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ＆５−Ｈ）、３．８４および３．９０(ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１１．６Ｈｚ，２−ＣＨ2−)、２．９２（ｓ，ＯＨ）、２．１９，２．１１，２．１０，２．０７，２．０２および２．００（それぞれ３Ｈ，それぞれｓ，Ａｃ×６）
分子式
Ｃ19Ｈ26Ｏ13    (分子量(計算値)４６２．４０２)
【０１３７】
【実施例６】
２−Ｃ−アジドメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（Ｉ-１-３ｃ）の合成
実施例４に示した方法によって得られる式（Ｉ−１−３）で表される２，２1−アンヒドロ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｌ−エピ−イノシトール（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を９０％ ２−メトキシエタノール水溶液（１．０ｍｌ）に溶かし、塩化アンモニウムを触媒量加え、アジ化ナトリウム（２７ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃にて７時間撹拌後、放冷し減圧濃縮した。濃縮残さをピリジン（２．０ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（０．３２５ｍｌ、３．４４５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応溶液にメタノールを加え過剰の無水酢酸を不活化し、トルエンで共沸させることによって酢酸を除去した。濃縮液を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶かし、水（１０ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を無水の硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー・カラム（和光純薬、シリカゲルＣ３００；４．０ｇ、展開溶媒；アセトン／トルエン＝１／８）にかけて不純物を取り除き、２−Ｃ−アジドメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトール（４２．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、回収率９１．３％）を白色結晶として得た。２−Ｃ−アジドメチル−１，３，４，５，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｌ−エピ−イノシトールの物性は、以下のとおりである。
比旋光度      ＋５．１°（ｃ  ０．４６５、ＣＨＣｌ3、２１℃）
ＩＲ（ｃｍ-1）  （ＫＢｒ）
２１００（Ｎ３）；１３８０（Ａｃ）；１２３０（ＯＨ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ（ｐｐｍ）：５．６４−５．７１(ｍ，２Ｈ，Ｊ1,6＝１０．３Ｈｚ，Ｊ4,5＝３．２Ｈｚ，４−Ｈ＆６−Ｈ)、５．２０(ｄ，１Ｈ，Ｊ1,6＝１０．３Ｈｚ，１−Ｈ)、５．０９−５．１３（ｍ，２Ｈ，Ｊ4,5＝３．２Ｈｚ，３−Ｈ＆５−Ｈ）、３．２３および６．６５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊgem＝１２．５Ｈｚ，２−ＣＨ2−）、３．０２（ｓ，ＯＨ）、２．１９，２．１４，２．１３，２．０２および１．９９（それぞれ３Ｈ，それぞれｓ，Ａｃ×５）
分子式
Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ11    (分子量(計算値)４４５．３７８)