(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉを有するイミダゾール部位を有する置換スルフィニル複素環式化合物のマグネシウム塩の製造法において、式Ｉの該置換スルフィニル複素環式化合物を水性アンモニア並びに酢酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウムおよび塩化マグネシウムからなる群から選ばれるマグネシウム源と一緒に混合する前記製造法：
【化１】
0004233115.tif 000012
式中、Arは
【化２】
0004233115.tif 000013
Ｚは
【化３】
0004233115.tif 000014
そしてＸは
【化４】
0004233115.tif 000015
であり、ここで、
ベンズイミダゾール部位のベンゼン環内のＮは、R7〜R10で置換された炭素原子の一つが場合により置換基のない窒素原子で交換されてもよいことを意味し；
R1、R2およびR3は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキル、アルキルチオ、場合によりフッ素で置換されていてもよいアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキル、およびフェニルアルコキシから選ばれ、その際、アルキルおよびアルコキン基は枝分れまたは線状であってよく、そしてシクロアルキルアルコキシ基のような環式アルキル基を有していてもよい；
R4、R5は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキルおよびアラルキルから選ばれる；
R6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルまたはアルコキシである；
R7〜R10は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選ばれるか、または隣り合う基R7〜R10が環構造を形成し、該環構造は更に置換されてもよい；
R11は、水素であるか、またはR3と一緒にアルキレン鎖を形成する。
【請求項２】
反応を溶媒の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応をアルコールの存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明は、イミダゾール部位を有する置換スルフィニル複素環式化合物のマグネシウム塩の製造法、および生成した該マグネシウム塩の医薬への使用に関する。更に詳しくは、本発明は、オメプラゾールおよびその単一のエナンチオマーのマグネシウム塩のような置換ベンズイミダゾールのマグネシウム塩の製造法に関する。
従来の技術
置換ベンズイミダゾール、例えば一般名オメプラゾール（omeprazole）、ランソプラゾール（lansoprazole）、パントプラゾール（pantoprazole）、パリプラゾール（pariprazole）、およびレミノプラゾール（leminoprazole）を有する化合物は、該化合物を胃酸分泌の阻害剤として有用なものとする性質を有する。この種の化合物は、プロトンポンプ阻害剤またはH+K+ATPアーゼ阻害剤として知られる。かかるプロトンポンプ阻害剤およびそれらの製法を開示した多くの特許および特許出願がある。
工業界には、医薬活性化合物は、全規模生産で取り扱うのが容易でありそして良好な貯蔵安定性を有するなどの、該化合物を製薬に適したものにする性質を有する生成物が得られるような製法によって製造すべきである、という一般的要請がある。
WO 95／01977は、医薬配合物に適した特定の結晶度を有する新規なオメプラゾールのマグネシウム塩を開示している。該新規生成物は、下記の工程からなる方法によって製造される；オメプラゾールをマグネシウムアルコラートと反応させる；反応混合物から無機塩を分離する；オメプラゾールのマグネシウム塩を結晶させそして該生成物を単離する。マグネシウムアルコラートは金属マグネシウムから形成されるが、それは特別の工程条件を必要とする。該工程でのマグネシウムアルコラートの使用は、水酸化マグネシウムのような比較的不溶性のマグネシウム塩を形成する難点があり得る。かかる水酸化マグネシウムの濾過は、ゲル化および極端に小さい粒径のため、複雑である。従来法は幾分複雑であり、水に敏感であり、そして特定の条件を必要とする。従来法はまた、３つの反応容器および分離器の形態の大きい設備を必要とする。従って、製造時間をより短くし、反応設備をより少なくし、そして容積当たり高い収量が得られる、更に効率的な方法が要求されている。
発明が解決しようとする課題
本発明は、オメプラゾールおよびその他の置換ベンズイミダゾールのマグネシウム塩の製造のための、WO 95／01977に開示された方法の改良法に関する。オメプラゾールの単一のエナンチオマーのある種の塩、例えばマグネシウム塩の製造法およびそれらの製造法は、EP 94917244.9に記載されている。
WO 95／01977に述べられているように、オメプラゾールのマグネシウム塩のようなプロトンポンプ阻害剤のマグネシウム塩は、錠剤のような医薬配合物の製造に特に適している。該マグネシウム塩は安定であり、結晶化により容易に精製し得、そして製剤操作およびプロセスにおいて取り扱いが容易である。
課題を解決するための手段
発明の概要
本発明は、イミダゾール部位を有する置換スルフィニル複素環式化合物のマグネシウム塩、特に置換ベンズイミダゾール誘導体のマグネシウム塩の新規な製造法を提供する。該方法は、容量当たり高い収量が得られ、多くの設備を必要とせず、時間が短縮でき、環境にやさしく、そして上記の特許出願に記載された方法よりも更に経済的に効率的である。該新規な方法によると、イミダゾール部位を有する置換スルフィニル複素環式化合物のマグネシウム塩は、イミダゾール部位を有する置換スルフィニル複素環式化合物を、弱塩基、好ましくはアミンまたはアンモニア、および有機または無機のマグネシウム塩またはかかる塩の組み合わせのようなマグネシウム源と混合することにより製造される。本発明の新規な方法により、水酸化マグネシウムの形成は、例えばオメプラゾールのマグネシウム塩の製造において、回避される。
或いはまた、該方法は、イミダゾール部位を有する置換スルフィニル複素環式化合物のその他の塩、例えばカルシウム塩のような多原子価の塩の製造にも使用し得る。
発明の詳述
本発明は、下記の式Ｉを有するイミダゾール部位を有する置換スルフィニル複素環式化合物のマグネシウム塩の新規な製造法を提供する：
0004233115.tif 000002
式中、Arは
0004233115.tif 000003
Ｚは
0004233115.tif 000004
そしてＸは
0004233115.tif 000005
であり、ここで、ベンズイミダゾール部位のベンゼン環内のＮはR7〜R10で置換された炭素原子の一つが場合により置換基のない窒素原子で交換されてもよいことを意味し；
R1、R2およびR3は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキル、アルキルチオ、場合によりフッ素で置換されていてもよいアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルアルキル、およびフェニルアルコキシから選ばれ；その際、アルキルおよびアルコキシ基は分枝鎖または直鎖であってよく、そしてシクロアルキルアルコキシ基のような環式アルキル基を有していてもよい；
R4、R5は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキルおよびアラルキルから選ばれる；
R6は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルまたはアルコキシであり；
R7〜R10は、同じかまたは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選ばれるか、または隣り合う基R7〜R10が環構造を形成し、該環構造は更に置換されてもよい；
R11は、水素であるか、またはR3と一緒にアルキレン鎖を形成し；そして
R12およびR13は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシ基から選ばれ、ここで該アルコキシ基は直鎖または分枝鎖のC1〜C9鎖であってよく、そして該アルキルおよびアルコキシ基は環式アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルを含んでもよい。
好ましくは、新規な方法で製造されるイミダゾール部位を有する置換スルフィニル複素環式化合物は、式Ｉ′のマグネシウム塩である：
0004233115.tif 000006
式中、Arは
0004233115.tif 000007
そしてR1〜R11は、式Ｉに関して前に定義した通りである。
もっとも好ましくは、該新規な方法で製造される化合物は、式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかである：
0004233115.tif 000008
0004233115.tif 000009
0004233115.tif 000010
上記の式Ｉの置換スルフィニル複素環式化合物を、弱塩基およびマグネシウム源と、場合により有機溶媒の存在下で、混合／反応させる。反応の終了後、必要ならば混合物を透明にする。生成物を好ましくは濾液から、場合により、生成物の沈殿を容易にする適当な溶媒、例えば水またはアセトンを添加して沈殿させる。水を使用した場合、無機塩の溶解度が高められ、得られる生成物中に無機塩の形態の不純物が少なくなるというさらなる利点が得られる。得られた生成物を再結晶により更に加工してもよい。
本発明による新規な方法は、置換ベンズイミダゾール（ＨＡ）と弱塩基（Ｂ）との、マグネシウム源（MgmXn）の存在下での反応を示す下記の反応スキームにより示すことができる。
0004233115.tif 000011
上記式中、ＨＡは置換ベンズイミダゾールであり、Ｈは該化合物中の殆どの酸性プロトンを示し、Ｂは弱塩基であり、そしてＸはマグネシウム源（MgmXn）中のMg2+の対イオンである。
反応に使用する塩基は無毒性或いはわずかに低い毒物学的作用しか有しないものでなければならない。該塩基は好ましくは、水酸化マグネシウムのような低溶解性の無機マグネシウム塩が一連の反応中で沈殿するのを最小にする弱塩基である。例えば水酸化マグネシウムのかかる沈殿は通常、プロセスおよび最終生成物から除去するのが難しい。弱塩基の表現は、アルコキシドおよび水酸化物よりも低いが本発明の置換スルフィニル複素環式化合物よりも高いpKaを有する塩基、好ましくは７〜12のpKaを有する塩基を意味する。更に好ましくは、該弱塩基は有機アミンまたはアンモニアである。環境的側面に関して、該塩基は、例えば濾過または遠心分離により容易に単離できるアンモニウム塩の形態の残留物を生じるものであるのが、アンモニアのような窒素系汚染物質の排出を最小にするために好ましい。
マグネシウム源は有機および無機のマグネシウム塩、例えば酢酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウムおよび塩化マグネシウム、好ましくは硫酸マグネシウムであってよい。
反応に溶媒を使用する場合、全プロセスを通じて使用できるものが好ましい。かかる溶媒は好ましくはアルコール、例えばメタノールである。
上記プロセスは温度敏感性ではなく、周囲温度で実施できる。勿論、プロセス温度および時間は、得られる生成物の質および収量に対して調節することができる。
本発明による新規な方法は、オメプラゾールマグネシウム塩の製造により、更に一般的に例示することができる。
オメプラゾールマグネシウム塩は、本発明により、ある重量のオメプラゾールを、メタノール中で秤量した量の水性アンモニアおよび硫酸マグネシウムを用いて処理することにより形成し得る。
いろいろな反応体の充填順序は、生じる生成物にとって重大なものではない。工場で実際に使用される設備に関しては、特定の順序が好ましいであろう。
温度は−10℃〜＋50℃であり得るが、好ましくは０℃と周囲温度の間である。反応の終了後、得られた無機のマグネシウム塩を、遠心分離器または加圧フィルターのような適当な装置で分別する。
透明な溶液の温度を−10℃〜＋40℃、好ましくは10℃〜35℃に調節する。溶液にオメプラゾールマグネシウム塩の結晶の種を播き、ある量の水を加えて沈殿を開始させることができる。水の量は厳密でないが、溶液の容量と同じまたはそれより少ないが、好ましくは溶液の容量より少ない。
形成した結晶性生成物を母液（濾液）から、例えば遠心分離または濾過により分離する。他の適当な操作を生成物の分離に使用し得る。生成した結晶性生成物を水性メタノールで洗い、減圧および加熱下で乾燥する。
本発明による方法を、下記の例により更に詳しく記述するが、該例は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
例１：
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（31.6kg、91.6モル）を水性NH3（7.4kg、107モル）と共にメタノール（212リットル）に添加した。得られた混合物にMgSO4×7H2O（17.6kg、69.9モル）を周囲温度で添加した。反応の終了後、無機塩を濾過により除去した。水を濾液に加え、混合物を透明にし、そして水（91リットル）を加えた。生成物を結晶させるために、混合物を撹拌し続けた。得られた生成物を遠心分離し、MeOH／水の混合物で洗った。生成物を減圧下にて40℃で乾燥した。収率：71％。（Mg含量：実測値3.47％、理論的計算値3.41％）。
得られた生成物の％結晶度を粉末Ｘ線回折法（XRD）を用いて以下に記載するようにして測定した：すりつぶしたサンプルの薄層を、測定中回転する切断した珪素単結晶零点バックグラウンドホルダー上に塗りつけた。CuKα線および一定または自動の散乱防止および発散スリットを使用して、１または２°２θ〜少なくとも35°までの回折図を得た。
％結晶度を下記の式を用いて計算した：
％結晶度＝100＊Ｃ／（Ａ＋Ｃ）
Ｃ＝回折図でのピークからの面積（“結晶面積”）、
Ａ＝ピークとバックグラウンドの間の面積（“非晶形面積”）。
面積計算は４−33°の２θで行った。この間に見られる最低強度を一定バックグラウンドとして選び、該面積から引いた。一定スリットを使用した場合は、第１次ビームからの影響による低角度での増大したバックグラウンドも、面積Ａから差し引いた。
結晶度を測定したところ、80±５％（計算間隔４−33°）であった。
例２：
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（25g，72.4ミリモル）をイソプロピルアミン（7.4ml，86.9ミリモル）と共にメタノール（100ml）に添加した。得られた混合物にMgSO4×7H2O（8.85ｇ、35.9ミリモル）を周囲温度で添加した。反応の終了後、無機塩を濾過により除去した。水を濾液に加え、混合物を透明にし、そして水（100ml）を滴加した。生成物を濾別しそしてMeOH／水（50ml，１：１）の混合物で洗った。生成物を減圧下にて一晩乾燥した。収率：95％。（Mg含量：3.41、理論的計算値3.41）。
例３：
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（25ｇ，72.4ミリモル）をイソプロピルアミン（7.4ml，86.9ミリモル）と共にメタノール（100ml）に添加した。得られた混合物にMg（OAC）2×4H2O（9.34ｇ、43.6ミリモル）を周囲温度で添加した。反応の終了後、無機塩を濾過により除去した。水を濾液に加え、混合物を透明にし、そして水（100ml）を滴加した。得られた生成物を濾別しそしてMeOH／水（50ml，１：１）の混合物で洗った。生成物を減圧下にて一晩乾燥した。収率：92％。（Mg含量：3.42、理論的計算値3.41）。
例４：
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（25ｇ，72.4ミリモル）をイソプロピルアミン（7.4ml，86.9ミリモル）と共にメタノール（100ml）に添加した。混合物にＭｇ（NO3）2×6H2O（11.2ｇ、43.7ミリモル）を周囲温度で添加した。反応の終了後、無機塩を濾過により除去した。水を濾液に加え、混合物を濾過し、そして濾塊をメタノール（１０ｍｌ）で洗った。合わせた有機層に水（100ml）を滴加した。生成物を濾別しそしてMeOH／水（50ml，１：１）の混合物で洗った。生成物を一晩乾燥した。収率：89％。（Mg含量：3.39、理論的計算値3.41）。
例５：
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（1.0ｇ，2.9ミリモル）をジエチルアミン（0.35ml，3.4ミリモル）と共にメタノール（９ml）に添加した。得られた混合物にメタノール（２ｍｌ）中のMgCl2（142mg、1.5ミリモル）を周囲温度で添加した。水（6.5ml）を滴加した。得られた生成物を濾別しそしてMeOH／水（20ml，１：１）の混合物で洗った。収率：76％。（Mg含量：3.38、理論的計算値3.41）。
例６：
（−）−５−フルオロ−２［［（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
（−）−５−フルオロ−２［［（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（20ｇ，57.9ミリモル）をNH3（7.5ml，100.2ミリモル）と共にメタノール（80ml）に添加した。混合物にMgSO4×7H2O（11.4ｇ、45.3ミリモル）を周囲温度で添加した。該混合物を透明にした。急速な撹拌中に水（８ml）を滴加した。別の水（72ml）を７５分間滴加した。該混合物を50分間撹拌したが、その間生成物が沈殿した。生成物を濾別しそしてMeOH／水（２ml，１：１）の混合物で洗った。生成物を減圧下にて３５℃で一晩乾燥した。収率：61％。（Mg含量：3.40、理論的計算値3.41）。
例７：
５−フルオロ−２［［（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
５−フルオロ−２［［（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（10ｇ，28.9ミリモル）をイソプロプルアミン（1.71ｇ，28.9ミリモル）と共にメタノール（40ml）に添加した。得られた混合物にMgCl2（1.35ｇ、14ミリモル）を周囲温度で添加した。過剰のアミンを蒸発除去した。該混合物を透明にし、そして水（56.5ml）を滴加した。該混合物を20℃に冷却し、生成物を濾別し、そしてMeOH／水（20ml，３：１）の混合物で洗った。得られた生成物を減圧下にて50℃で一晩乾燥した。収率：86％。（Mg含量：3.42、理論的計算値3.41）。
例８：
５−フルオロ−２［［（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
５−フルオロ−２［［（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（690ｇ，1.97モル）を水性NH3（140ml，2.17モル）と共にメタノール（2.4リットル）に添加した。得られた混合物に、メタノール（940ml）中のMgCl2（105.2ｇ、1.08モル）を添加した。該混合物を透明にし、急速な撹拌中に水（350ml）を添加した。別の水（3.15リットル）を加え、該混合物を一晩撹拌した。生成物を濾別しそしてMeOH／水（１リットル，４：１）の混合物で洗った。収率：91％。（Mg含量：3.46、理論的計算値3.41）。
例９：
（−）−５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
（−）−５−メトキシ−２［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（10.6ｇ，29ミリモル）を水性アンモニア（25％のものを3.8ml，50ミリモル）と共にメタノール（40ml）に添加した。該溶液にMgSO4×7H2O（5.7ｇ、23ミリモル）を添加した。該混合物を10分間撹拌した後、濾過し、濾液をメタノール（60ml）で希釈した。アセトン（150ml）を加え、溶液に、撹拌しながら結晶を播種した。14時間後、生成物を濾過により単離し、結晶をメタノール／アセトン（50ml）で洗った。生成物を一晩乾燥した。収率：41％。（Mg含量：実測値3.33％、（C17H18N3O3S）2Mgの計算値3.41％）。
例１０：
５−ジフルオロメトキシ−２［［（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、マグネシウム塩の製造
５−ジフルオロメトキシ−２［［（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（11.1ｇ，29ミリモル）を水性アンモニア（25％のものを3.8ml，50ミリモル）と共にメタノール（60ml）に添加した。該溶液にMgSO4×7H2O（5.7ｇ、23ミリモル）を添加した。該混合物を３分間撹拌した後、濾過した。濾液に水（40ml）を撹拌しながら滴加した。30分後、生成物を濾過により単離し、結晶をメタノール／水（25ml）で洗った。生成物を減圧下で乾燥した。収率：67％。（Mg含量：実測値3.07％、（C16H14N3O4S）2Mgの計算値3.08％）。
本発明を実施するのに最もよい態様は、例１に記載した方法による。