(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【化１】
0004310079.tif 000056
〔式中、Ｒ1は（ｉ）Ｃ1-6アルキル基、（ii）Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5'（式中、Ｒ5'は(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-14アリール基または(3)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基を、
Ｒ2はハロゲン原子もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基を、
Ｒ3は１または２個のＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されたフェニル基を、
Ｘは硫黄原子を、
Ｙは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式ＮＲ4'（式中、Ｒ4'は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、及び
ＺはオキソまたはＣ1-6アルキルを有していてもよいＣ1-6アルキレン基または結合手を示す。〕で表される化合物（ただし、N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ベンズアミド、N-ベンジル-N-[4-[2-エチル-4-(3-メチルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]アミン、およびN-[4-[4-(3-メチルフェニル)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-1,3-チアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-N-(2-フェニルエチル)アミンを除く）又はその塩。
【請求項２】
ＺがオキソまたはＣ1-6アルキルを有していてもよいＣ1-6アルキレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式
【化２】
0004310079.tif 000057
〔式中、ｎは０又は１を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表される化合物又はその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5'（式中、Ｒ5'は(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-14アリール基または(3)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5''（式中、Ｒ5''は(1)Ｃ6-14アリール基または(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がハロゲン原子もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がＣ6-14アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが酸素原子又は式ＮＲ4'（式中、Ｒ4'は請求項１記載と同意義を示す）で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＯ、ＮＨまたはＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが結合手またはオキソを有していてもよいＣ1-6アルキレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5''（式中、Ｒ5''は(1)Ｃ6-14アリール基または(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基；
Ｒ2がＣ6-14アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基；
Ｒ3が１または２個のＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されたフェニル基；
Ｘが硫黄原子；ＹがＯ、ＮＨまたはＳ；Ｚが結合手またはオキソを有していてもよいＣ1-6アルキレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド、
N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-メトキシフェニル）プロピオンアミド、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-4-フェニルブチルアミド、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン、
N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン、
N-（4-フルオロベンジル）-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンまたはその塩。
【請求項１３】
式
【化３】
0004310079.tif 000058
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、
Ｒ2はハロゲン原子もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基を、
Ｒ3は１または２個のＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されたフェニル基を、
ＺはオキソまたはＣ1-6アルキルを有していてもよいＣ1-6アルキレン基または結合手を示す〕で表される化合物またはその塩と式
Ｒ1−ＣＳＮＨ2    (VIII)
〔式中、Ｒ1は（ｉ）Ｃ1-6アルキル基、（ii）Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5'（式中、Ｒ5'は(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-14アリール基または(3)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させて式
【化４】
0004310079.tif 000059
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする、式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１４】
式
【化５】
0004310079.tif 000060
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、他の記号は請求項１３記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式
Ｒ2−Ｚ−ＹＨ    (XI)
〔式中、Ｙは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式ＮＲ4'（式中、Ｒ4'は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、他の記号は請求項１３記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させて式
【化６】
0004310079.tif 000061
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする、式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１５】
式
【化７】
0004310079.tif 000062
〔式中、各記号は請求項１３記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式
Ｒ2−ＺＬ    (XVIII)
〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は請求項１３記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させて式
【化８】
0004310079.tif 000063
〔式中、Ｒ4'は水素原子またはＣ1-6アルキル基を、他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする、式（Ｉｃ）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１６】
式
【化９】
0004310079.tif 000064
〔式中、Ｘは硫黄原子を、Ｙは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式ＮＲ4'（式中、Ｒ4'は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、他の記号は請求項１３記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を過酸、過酸化水素またはアルキルヒドロペルオキシドと反応させて式
【化１０】
0004310079.tif 000065
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする、式（Ｉｄ）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項１７】
Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【化１１】
0004310079.tif 000066
〔式中、Ｒ1は式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5'（式中、Ｒ5'は(1)Ｃ1-6アルキル基、(2)Ｃ6-14アリール基または(3)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基を、
Ｒ2はハロゲン原子もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基を、
Ｒ3は１または２個のＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されたフェニル基を、
Ｘは硫黄原子を、
Ｙは酸素原子または式ＮＲ4'（式中、Ｒ4'は水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、及び
ＺはオキソまたはＣ1-6アルキルを有していてもよいＣ1-6アルキレン基または結合手を示す。〕で表される化合物又はその塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
ＴＮＦ−α産生阻害剤である請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
炎症、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、乾せん、リウマチ、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、関節炎、毒血症、潰瘍性大腸炎、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防・治療剤である請求項１７記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた医薬作用、特にアデノシンＡ3受容体拮抗作用、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用、ＴＮＦ−α産生阻害作用等を有する新規５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法および医薬組成物等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アデノシンの受容体のサブタイプとしては、Ａ1、Ａ2a、Ａ2b及びＡ3が知られている。アデノシンは、喘息患者に対して気道狭窄反応を示し、一方、喘息治療薬のテオフィリンはアデノシン拮抗作用を示す。また、ラットにおけるＡ3受容体の活性化はマストセルからの脱顆粒を引き起こすこと〔ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Journal of Biological Chemistry）、２６８巻、１６８８７−１６８９０頁、１９９３年〕、末梢血の好酸球にＡ3受容体が存在し、その刺激がホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化し細胞内カルシウム濃度を上昇させること〔ブラッド（Blood）、８８巻、３５６９−３５７４頁、１９９６年〕等が最近になって示されている。
また、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）やＩＬ−１（インターロイキン−１）等のサイトカイン類は、感染その他の細胞性ストレスに呼応して単球又はマクロファージ等の種々の細胞によって産生される生物学的物質である（Ｋｏｊ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１３１７，８４−９４（１９９６））。これらのサイトカイン類は、適量存在するときには免疫反応において重要な役割を担っているものの、過剰な産生は多くの炎症性疾患に関わっていると考えられている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３，９４１−９４８（１９９１））。ＭＡＰキナーゼのホモローグとしてクローニングされたｐ３８ＭＡＰキナーゼはこれらのサイトカイン類の産生の制御と受容体にカップルしたシグナル伝達系に関与しており、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害は炎症性疾患の治療薬となる可能性がある（Ｓｔｅｉｎ，Ｂ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，Ｊ．Ａ．（編集），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，３１巻，２８９−２９８頁，１９９６年）。
従来、アデノシンＡ3受容体に選択的な拮抗作用を有する化合物として、キサンチン誘導体が、ＧＢ−Ａ−２２８８７３３及びＷＯ ９５／１１６８１に報告されており、更に、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、４０巻、２５９６−２６０８頁、１９９７年には下記化合物が報告されている。
【０００３】
【化１１】
0004310079.tif 000002
【０００４】
また、ＷＯ ９７／３３８７９には、式
【０００５】
【化１２】
0004310079.tif 000003
【０００６】
〔式中、Ｒは水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はＣ1-4アルキルカルボキシを示す。〕で表される化合物又はその塩を含有するアデノシンＡ3受容体拮抗剤、及び具体的に
【０００７】
【化１３】
0004310079.tif 000004
【０００８】
が記載されている。
また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害作用を有する化合物として、イミダゾール誘導体が特表平７−５０３１７号公報（ＷＯ ９３／１４０８１）に、オキサゾール誘導体が特表平９−５０５０５５号公報（ＷＯ ９５／１３０６７）にそれぞれ記載されている。
一方、チアゾール系化合物としては、以下の化合物等が知られている。
１）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサンＡ2（TXA2）合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式
【０００９】
【化１４】
0004310079.tif 000005
【００１０】
〔式中、Ｒ1はシクロアルキル基、環状アミノ基、置換基として低級アルキル、フェニル、アセチルあるいは低級アルコキシカルボニルアセチルを１又は２個有していてもよいアミノ基、置換基としてヒドロキシル、カルボキシルあるいは低級アルコキシカルボニルを有していてもよいアルキル基又は置換基としてカルボキシル、２−カルボキシエテニルあるいは２−カルボキシ−１−プロペニルを有していてもよいフェニル基を、Ｒ2は置換基として低級アルキルを有していてもよいピリジル基を、Ｒ3は置換基として低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン又はメチレンジオキシを有していてもよいフェニル基を示す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩（特開昭６０−５８９８１号公報）。
２）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、TXA2合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式
【００１１】
【化１５】
0004310079.tif 000006
【００１２】
〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、Ｒ2はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、Ｒ3は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩（特開昭６１−１０５８０号公報）。
３）鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、TXA2合成酵素阻害、血小板凝集抑制作用を有する、式
【００１３】
【化１６】
0004310079.tif 000007
【００１４】
〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、炭素を結合手とする異項環基又はアミノ基を、Ｒ2はアルキル基で置換されていてもよいピリジル基を、Ｒ3は置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕で表される１，３−チアゾール誘導体又はその塩（ＵＳＰ ４,６１２,３２１）。
４）抗癌作用、サイトカイン阻害作用を有するとして、式
【００１５】
【化１７】
0004310079.tif 000008
【００１６】
で表されるイミダゾール誘導体、具体的には以下の化合物が記載されている（ＷＯ９７/１２８７６）。
【００１７】
【化１８】
0004310079.tif 000009
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
アデノシンＡ3拮抗剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ−α産生阻害剤として作用効果、安全性、（経口）吸収性、（代謝）安定性等の点で満足の得られるものは見出されていないため、アデノシンＡ3受容体関連疾患、サイトカイン媒介疾患等の予防・治療に有効な医薬として優れたアデノシンＡ3受容体拮抗剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ−α産生阻害剤の開発が切望されている。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々検討した結果、式
【００２０】
【化１９】
0004310079.tif 000010
【００２１】
〔式中、Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を示す。〕で表される環の５位が４−ピリジルで置換され、更にそのピリジル基の２位に芳香族基を含む側鎖を有していることに化学構造上の特徴を有する、Ｎ−オキシド化されていてもよい式（Ｉ）
【００２２】
【化２０】
0004310079.tif 000011
【００２３】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される新規化合物又はその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕を初めて合成し、得られた化合物（Ｉ）がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れたアデノシンＡ3受容体に対する選択的な親和性及びアデノシンＡ3受容体拮抗作用、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用等の医薬作用を有すること、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【００２４】
即ち、本発明は、
（１）Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００２５】
【化２１】
0004310079.tif 000012
【００２６】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩、
（２）Ｚが置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基である第（１）項記載の化合物、
（３）式
【００２７】
【化２２】
0004310079.tif 000013
【００２８】
〔式中、ｎは０又は１を示し、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物又はその塩である第（１）項記載の化合物、
（４）Ｒ1は（ｉ）水素原子、
（ii）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基またはＣ7-16アラルキル基
〔これらの基は、オキソ、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルケニル、カルボキシＣ2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ1-8アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ6-14アリールオキシ、Ｃ7-16アラルキルオキシ、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ7-16アラルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−Ｃ6-14アリールアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ6-14アリールアミノ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ6-14アリール−カルボニル、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル、５又は６員複素環カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ6-14アリール−カルバモイル、５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシ、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（この環状アミノは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基およびオキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイルおよびスルフェナモイルから成る群（置換基Ａ群）から選ばれる置換基を有していてもよい〕、
（iii）置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基、
（iv）式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ5、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ5Ｒ6、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ5 又は −ＳＯ2−Ｒ7
（式中、Ｒ5は▲１▼水素原子、▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基若しくはＣ7-16アラルキル基又は▲３▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキル基を、Ｒ7は▲１▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基若しくはＣ7-16アラルキル基又は▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシル基、
(v)アミノ基（このアミノ基は、▲１▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基若しくはＣ7-16アラルキル基、▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基、▲３▼上記(iv)に示したアシル基および▲４▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキリデン基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）、または
(vi)１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員非芳香族環状アミノ基（この環状アミノ基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、５ないし１０員芳香族複素環基およびオキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよい）を；
Ｒ2は▲１▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-14単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基又は▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基を；
Ｒ3は▲１▼水素原子、▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基又は▲３▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-14単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2を；
Ｙは結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は▲１▼水素原子、▲２▼置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基若しくはＣ7-16アラルキル基又は▲３▼上記(iv)に示したアシル基を示す）で表される基を、
Ｚは結合手または置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-15アルキレン基、Ｃ2-16アルケニレン基またはＣ2-16アルキニレン基を示す第（１）項または第（３）項記載の化合物、
（５）Ｒ1が置換基を有していてもよいアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（６）Ｒ1が（ｉ）Ｃ1-6アルキル基、（ii）Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5'（式中、Ｒ5'は▲１▼Ｃ1-6アルキル基、▲２▼Ｃ6-14アリール基または▲３▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（７）Ｒ1が−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5''（式中、Ｒ5''は▲１▼Ｃ6-14アリール基または▲２▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（８）Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基である第（１）項記載の化合物、
（９）Ｒ2がハロゲン原子もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基である第（１）項記載の化合物、
（１０）Ｒ2がＣ6-14アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基である第（１）項記載の化合物、
（１１）Ｒ3が置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基である第（１）項記載の化合物、
（１２）Ｒ3が１または２個のＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基である第（１）項記載の化合物、
（１３）Ｘが酸化されていてもよい硫黄原子である第（１）項記載の化合物、
（１４）Ｘが硫黄原子である第（１）項記載の化合物、
（１５）Ｙが酸素原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は第（１）項記載と同意義を示す）で表される基である第（１）項記載の化合物、
（１６）Ｙが酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式 ＮＲ4'（Ｒ4'はＣ1-6アルキル基を示す）で表される基である第（１）項記載の化合物、
（１７）ＹがＯ、ＮＨまたはＳである第（１）項記載の化合物、
（１８）Ｚが置換基を有していてもよい低級アルキレン基である第（１）項記載の化合物、
（１９）Ｚが結合手またはオキソを有していてもよいＣ1-6アルキレン基である第（１）項記載の化合物、
（２０）Ｒ1が（ｉ）Ｃ1-6アルキル基、（ii）Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6スルホニルおよびハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5'（式中、Ｒ5'は▲１▼Ｃ1-6アルキル基、▲２▼Ｃ6-14アリール基または▲３▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基；
Ｒ2がハロゲン原子もしくはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基；Ｒ3が１または２個のＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
Ｘが硫黄原子；
Ｙが酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式 ＮＲ4'（Ｒ4'はＣ1-6アルキル基を示す）で表される基；
ＺがオキソまたはＣ1-6アルキルを有していてもよいＣ1-6アルキレン基または結合手である第（１）項記載の化合物、
（２１）Ｒ1が−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5''（式中、Ｒ5''は▲１▼Ｃ6-14アリール基または▲２▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基を示す）で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基；
Ｒ2がＣ6-14アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基；
Ｒ3が１または２個のＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
Ｘが硫黄原子；ＹがＯ、ＮＨまたはＳ；Ｚが結合手またはオキソを有していてもよいＣ1-6アルキレン基である第（１）項記載の化合物、
（２２）N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物９）、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物１０）、
N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１３）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１４）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−２）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−３）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−４）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−６）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−２）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-メトキシフェニル）プロピオンアミド（実施例化合物１６−３）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-4-フェニルブチルアミド（実施例化合物１６−５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−７）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−８）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−９）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１０）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１１）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１２）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１６）、
N-ベンジル-N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−２）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−３）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−４）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−６）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−７）、
N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−８）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−９）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１０）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−１７）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−１８）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１９）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物２０）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物２１−１）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物２１−２）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物２１−５）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物２１−６）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物２５−１）、
N-（4-フルオロベンジル）-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物２５−２）、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンまたはその塩、
（２３）第（１）項記載の化合物のプロドラッグ、
（２４）（ｉ）式
【００２９】
【化２３】
0004310079.tif 000014
【００３０】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式
Ｒ1−ＣＳＮＨ2    (VIII)
〔式中、Ｒ1は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させて式
【００３１】
【化２４】
0004310079.tif 000015
【００３２】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を製造するか、
（ii）式
【００３３】
【化２５】
0004310079.tif 000016
【００３４】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式
Ｒ2−Ｚ−ＹＨ    (XI)
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させて式
【００３５】
【化２６】
0004310079.tif 000017
【００３６】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を製造するか、
（iii）式
【００３７】
【化２７】
0004310079.tif 000018
【００３８】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式
Ｒ2−ＺＬ    (XVIII)
〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させて式
【００３９】
【化２８】
0004310079.tif 000019
【００４０】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を製造するか、
（iv）式
【００４１】
【化２９】
0004310079.tif 000020
【００４２】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を過酸、過酸化水素またはアルキルヒドロペルオキシドと反応させて式
【００４３】
【化３０】
0004310079.tif 000021
【００４４】
〔式中、各記号は第（１）項記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を製造することを特徴とする第（１）項記載の化合物の製造法、
（２５）第（１）項記載の化合物又はそのプロドラッグを含有することを特徴とする医薬組成物、
（２６）アデノシンＡ3受容体拮抗剤である第（２５）項記載の組成物、
（２７）アデノシンＡ3受容体関連疾患の予防治療剤である第（２５）項記載の組成物、
（２８）喘息又はアレルギー疾患の予防治療剤である第（２５）項記載の組成物、
（２９）脳浮腫、脳血管障害又は頭部外傷の予防治療剤である第（２５）項記載の組成物、
（３０）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤である第（２５）項記載の組成物、
（３１）ＴＮＦ−α産生阻害剤である第（２５）項記載の組成物、
（３２）サイトカイン媒介疾患予防治療剤である第（２５）項記載の組成物、および
（３３）炎症、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、乾せん、リウマチ、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、関節炎、毒血症、潰瘍性大腸炎、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、移植、透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防・治療剤である第（２５）項記載の組成物に関する。
【００４５】
更に、本発明は、
（３４）Ｒ1が式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ5、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ5Ｒ6、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ5 又は−ＳＯ2−Ｒ7〔式中、各記号は第（４）項と同意義を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である第（１）項記載の化合物、
（３５）Ｒ1が置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基である第（１）項記載の化合物、
（３６）Ｒ1がＣ1-6アルキルスルホニル基を有していてもよいＣ6-14アリール基である第（１）項記載の化合物、
（３７）Ｒ5''がフェニル基またはピリジル基である第（７）項記載の化合物。
（３８）Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基である第（１）項記載の化合物、
（３９）Ｒ2がフェニル基またはピリジル基である第（１）項記載の化合物、
（４０）Ｒ3が１または２個のＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニル基である第（１）項記載の化合物、
（４１）哺乳動物に対して、Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００４６】
【化３１】
0004310079.tif 000022
【００４７】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするアデノシンＡ3受容体拮抗方法、
（４２）哺乳動物に対して、Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００４８】
【化３２】
0004310079.tif 000023
【００４９】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害方法、
（４３）哺乳動物に対して、Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００５０】
【化３３】
0004310079.tif 000024
【００５１】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするＴＮＦ−α産生阻害方法、
（４４）哺乳動物に対して、Ｎ−オキシド化されていてもよい式
【００５２】
【化３４】
0004310079.tif 000025
【００５３】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする喘息、アレルギー疾患、炎症、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、脳梗塞、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、関節炎、毒血症、潰瘍性大腸炎、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、移植、透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防・治療方法、
（４５）アデノシンＡ3受容体拮抗剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよい式
【００５４】
【化３５】
0004310079.tif 000026
【００５５】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
（４６）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよい式
【００５６】
【化３６】
0004310079.tif 000027
【００５７】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用、
（４７）ＴＮＦ−α産生阻害剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよい式
【００５８】
【化３７】
0004310079.tif 000028
【００５９】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用、および
（４８）喘息、アレルギー疾患、炎症、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、乾せん、リウマチ、脳出血、脳梗塞、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、関節炎、毒血症、潰瘍性大腸炎、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核、悪液質、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、移植、透析低血圧または汎発性血管内凝固症候群の予防・治療剤を製造するためのＮ−オキシド化されていてもよい式
【００６０】
【化３８】
0004310079.tif 000029
【００６１】
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を、
Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、
Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を、
Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）で表される基を、及びＺは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。〕で表される化合物又はその塩あるいはそのプロドラッグの使用に関する。
【００６２】
前記式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基又はアシル基を示す。
Ｒ1で示される「アシル基」としては、例えば式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5、
−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ5、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ5Ｒ6、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ5 又は
−ＳＯ2−Ｒ7〔式中、Ｒ5は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ6は水素原子又はＣ1-6アルキル基、Ｒ7は置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す〕で表されるアシル基等が挙げられる。
前記式中、Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又は環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル等）等が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましく、特にＣ1-3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ2-6アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ2-6アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。「アリール」としては、例えばＣ6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。
「アラルキル」としては、例えばＣ7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等）等が好ましい。
【００６３】
Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばオキソ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルケニル、カルボキシＣ2-6アルケニル（例、２−カルボキシエテニル、２−カルボキシ−２−メチルエテニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、Ｃ6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-8アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ（例、エトキシカルボニルメチルオキシ等）、ヒドロキシ、Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）、Ｃ7-16アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ、Ｃ6-14アリールチオ（例、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等）、Ｃ7-16アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ等）、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、ジ−Ｃ6-14アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、ホルミル、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ6-14アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル等）、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル等）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ6-14アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ6-14アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ1-6アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ6-14アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、ホルミルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル等が挙げられる。
【００６４】
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ2-6アルケニル（例、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イル）等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ2-6アルキニル（例、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イル等）等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-8アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ1-8アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００６５】
前記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノが挙げられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、オキソ等が１ないし３個挙げられる。
【００６６】
Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員、特に好ましくは５ないし６員）芳香族複素環、（ii）５ないし１０員（好ましくは、５ないし６員）非芳香族複素環又は（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。
上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾール等が挙げられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
【００６７】
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を、好ましくは１ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環又は２環式）複素環基である。具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等の芳香族複素環基、例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素環基等である。
このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環基等が更に好ましい。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。
該「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００６８】
Ｒ6で示される「Ｃ1-6アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ7で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば（１）置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基及び（２）置換基を有していてもよい環状アミノ基等が挙げられる。
上記（１）の「置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、アシル基、置換基を有していてもよいアルキリデン基等が挙げられる。これら「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。該「アシル基」としては、前記Ｒ1で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「アルキリデン基」としては、例えばＣ1-6アルキリデン基（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいアルキリデン基」の「置換基」としては、前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが１ないし５個、好ましくは１ないし３個挙げられる。
上記「置換基を１又は２個有していてもよいアミノ基」の「置換基」が２個の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００６９】
上記（２）の「置換基を有していてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」としては、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員非芳香族環状アミノ基が挙げられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル等が挙げられる。「置換基を有していてもよい環状アミノ」の「置換基」としては、例えば、前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として詳述した「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ基」の「置換基」と同様のもの等が１ないし３個挙げられる。
１個のオキソを有する５ないし７員非芳香族環状アミノ基の具体例としては、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジノ、２−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、２−オキソ−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等が挙げられる。
【００７０】
Ｒ1としては、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基及び置換基を有していてもよいアルキル基等が好ましい。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」として更に好ましくは、式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ5、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ5Ｒ6、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨＲ5又は−ＳＯ2−Ｒ7〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である。特に好ましくは、式：−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5 又は −(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ5Ｒ6〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基である。
該「置換基を有していてもよいアリール基」として好ましくは、例えばＣ1-6アルキルチオ、Ｃ6-14アリールチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ6-14アリールスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-14アリールスルホニル及びカルボキシ等から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル等）等である。
該「置換基を有していてもよいアルキル基」として好ましくは、例えばハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ及びＣ1-6アルコキシ−カルボニル等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）が好ましく、特にメチル、エチルなどのＣ1-3アルキル基が好ましい。
なかでも、Ｒ1としては、（ｉ）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ1-4アルキル基）、（ii）Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）およびハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル基）または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5'〔式中、Ｒ5'は▲１▼Ｃ1-6アルキル基（例、メチルなどのＣ1-3アルキル基）、▲２▼Ｃ6-14アリール基（例、フェニル基）または▲３▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基）を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基などが好ましい。Ｒ5'およびＲ5''としては、フェニル基またはピリジル基が好適である。
【００７１】
前記式中、Ｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
Ｒ2で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式又は縮合多環式（２又は３環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ6-14アリール等、好ましくはＣ6-10アリール等（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等、好ましくはフェニル等）が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を、好ましくは１ないし４個含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環又は２環式）芳香族複素環基等、具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等の芳香族複素環基が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが１ないし５個、好ましくは１ないし３個挙げられる。置換基の個数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００７２】
Ｒ2としては、（１）置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基または（２）置換基を有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基が好ましく、なかでも（１）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）もしくはＣ1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の芳香族複素環基）などが好ましく、特にフェニル基、ピリジル基などが好適である。
【００７３】
前記式中、Ｒ3は水素原子、置換基を有していてもよいピリジル基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ3で示される「置換基を有していてもよいピリジル基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。
該「ピリジル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。また、該「ピリジル基」の環内窒素原子は、Ｎ−オキシド化されていてもよい。
Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記したＲ2で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族炭化水素基」と同様のもの等が挙げられ、好ましくは例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリル等のＣ6-14アリール等、更に好ましくはＣ6-10アリール等（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等、好ましくはフェニル等）等である。Ｒ3で示される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記したＲ2で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の置換基と同様のもの等が挙げられる。
Ｒ3としては、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基が好ましく、なかでも１または２個のＣ1-6アルキル（例、メチル、エチルなど）またはＣ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基などが好ましく、特に１または２個のＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニル基（例、３−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニルなど）などが好適である。
【００７４】
前記式中、Ｘは酸素原子又は酸化されていてもよい硫黄原子を示す。
Ｘで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2が挙げられる。
Ｘとして好ましくは、酸化されていてもよい硫黄原子である。更に好ましくはＳである。
【００７５】
前記式中、Ｙは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）を示す。
Ｙで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2が挙げられる。
Ｒ4で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられ、なかでも、メチル、エチルなどのＣ1-6アルキル基、特にメチルなどのＣ1-3アルキル基が好ましい。
Ｒ4で示される「アシル基」としては、例えば前記Ｒ1で示される「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｙとしては、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は前記と同意義を示す）で表される基などが好ましく、なかでも酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、式 ＮＲ4'（Ｒ4'は水素原子またはＣ1-6アルキル基）で表される基などが好ましく、さらには酸素原子、Ｓ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）などが好ましく特にＯまたはＮＨが好適である。
【００７６】
前記式中、Ｚは結合手または置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基を示す。
Ｚで表される「置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基」の「２価の鎖状炭化水素基」としては、例えばＣ1-15アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等、好ましくはＣ1-6アルキレン等）、Ｃ2-16アルケニレン基（例えばビニレン、プロピレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン等）、Ｃ2-16アルキニレン基（エチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン等）等が挙げられ、好ましくはＣ1-15アルキレン基、特に好ましくはＣ1-6アルキレン基等である。Ｚで表される「置換基を有していてもよい２価の鎖状炭化水素基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が挙げられる。
Ｚとしては、Ｃ1-3アルキル（例、メチル）、オキソなどの置換基を有していてもよい低級アルキレン基（例、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ1-6アルキレン基、特にＣ1-3アルキレン基）が好ましく、なかでもオキソを有していてもよいＣ1-6アルキレン基（例、メチレン、エチレン、プロピレンなどのＣ1-3アルキレン基、特にメチレン）が好適である。
より具体的には、Ｚとしては−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯ−、−（ＣＨ2）2ＣＯ−、−ＣＨ（ＣＨ3）−などが用いられ、特に−ＣＨ2−、−ＣＯ−などが好適である。
【００７７】
化合物（Ｉ）中の窒素原子はＮ−オキシド化されていてもよい。例えば式
【００７８】
【化３９】
0004310079.tif 000030
【００７９】
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される環の５位に置換している４−ピリジル基の構成原子としての窒素原子はＮ−オキシド化されていてもよく、化合物（Ｉ）としては、例えば式
【００８０】
【化４０】
0004310079.tif 000031
【００８１】
〔式中、ｎは０又は１を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩等が好ましい。
【００８２】
化合物（Ｉ）としては、例えば、次の（Ａ）〜（Ｆ）に示す化合物などが好ましく用いられる。
（Ａ）Ｒ1が置換基を有していてもよいアミノ基、Ｒ2が置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基、Ｒ3が置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基、Ｘが硫黄原子、Ｙが酸素原子又は式 ＮＲ4（式中、Ｒ4は前記と同意義を示す）で表される基又は（及び）Ｚが置換基を有していてもよい低級アルキレン基である化合物（Ｉ）。
（Ｂ）Ｒ1が（ｉ）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ1-4アルキル基）、
（ii）Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）およびハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル基）または（iii）式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5'〔式中、Ｒ5'は▲１▼Ｃ1-6アルキル基（例、メチルなどのＣ1-3アルキル基）、▲２▼Ｃ6-14アリール基（例、フェニル基）または▲３▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基）を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基；
Ｒ2がハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）もしくはＣ1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル基、ナフチル基）、または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピリジル基、チエニル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の芳香族複素環基）；
Ｒ3が１または２個のＣ1-6アルキル（例、メチル）またはＣ1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（特に、フェニル基）；
Ｘが硫黄原子；
Ｙが酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または式 ＮＲ4'（Ｒ4'は水素原子またはＣ1-6アルキル基）で表される基（特に、酸素原子、Ｓ、ＳＯ2、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）など）；
ＺがオキソまたはＣ1-6アルキル（例、メチルなどのＣ1-3アルキル）を有していてもよいＣ1-6アルキレン基（特に、Ｃ1-3アルキレン基）または結合手である化合物（Ｉ）。
【００８３】
（Ｃ）Ｒ1が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ5''〔式中、Ｒ5''は▲１▼Ｃ6-14アリール基（例、フェニル基）または▲２▼炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基）を示す〕で表されるアシルを１又は２個有していてもよいアミノ基；
Ｒ2がＣ6-14アリール基（例、フェニル基）または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員の芳香族複素環基（例、ピリジル基などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の芳香族複素環基）；
Ｒ3が１または２個のＣ1-6アルキル（例、メチル）またはＣ1-6アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（特に、フェニル基）；
Ｘが硫黄原子；
ＹがＯ、ＮＨまたはＳ；
Ｚが結合手またはオキソを有していてもよいＣ1-6アルキレン基（特に、オキソを有していてもよいメチレン、エチレンなどのＣ1-3アルキレン基）である化合物（Ｉ）。
【００８４】
（Ｄ）実施例１〜７９で製造される化合物（Ｉ）。
（Ｅ）[4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン（実施例化合物１）、
N-［4-[2-ベンゾイルアミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル]ベンズアミド（実施例化合物２）、
N-［4-（4-メトキシフェニル）-5-［2-[（3-ピリジルカルボニルアミノ）]-4-ピリジル］-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド（実施例化合物３）、
N-［4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物４）、
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物５）、
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン（実施例化合物６）、
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド塩酸塩（実施例化合物７）、
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン二塩酸塩（実施例化合物８）。
（Ｆ）N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物９）、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド（実施例化合物１０）、
N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１３）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１４）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−２）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−３）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−４）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物１５−６）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−２）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-メトキシフェニル）プロピオンアミド（実施例化合物１６−３）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-4-フェニルブチルアミド（実施例化合物１６−５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−７）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−８）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−９）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１０）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１１）、
N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１２）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物１６−１５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物１６−１６）、
N-ベンジル-N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−２）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−３）、
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−４）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−５）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−６）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−７）、
N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−８）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−９）、
N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１０）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物１９−１７）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物１９−１８）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物１９−１９）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（実施例化合物２０）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（実施例化合物２１−１）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド（実施例化合物２１−２）、
N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物２１−５）、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン（実施例化合物２１−６）、
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン（実施例化合物２５−１）、
N-（4-フルオロベンジル）-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン（実施例化合物２５−２）、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
（S）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（R）-N-［4-（3-メチルフェニル）-5-（2-（1-フェニルエチルアミノ）-4-ピリジル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メチルニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-クロロニコチンアミド、
N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］-2-メトキシニコチンアミド、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（S）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、
（R）-N-（1-フェニルエチル）-4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン。
【００８５】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【００８６】
化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べる。化合物（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）は化合物（Ｉ）に含まれる化合物である。
化合物（Ｉ）は、下記の反応式１、２、４及び５で示される方法又はそれに準じた方法等により得られる。
以下の反応式１、２、４及び５中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００８７】
反応式１
【００８８】
【化４１】
0004310079.tif 000032
【００８９】
化合物（II）、(III)、（V）、（VIII）、（XI）、(XII)、(XVII)、（XVIII）、(XIX)、（XX）、(XXI)、(XXII)、(XXVI)及び(XXVII)は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（IV）は化合物（II）と化合物（III）とを塩基の存在下、縮合することにより得られる。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約２０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９０】
化合物（VI）は、化合物（IV）を塩基で処理した後、化合物（V）を縮合することによって得られる。
化合物（V）中、Ｌは、脱離基を示す。Ｌで示される「脱離基」としては、例えば▲１▼Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）、▲２▼ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、▲３▼Ｎ−Ｃ6-10アリール−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ等）、▲４▼Ｃ6-10アリール及び（又は）Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい３ないし７員環状アミノ（例、ピロリジノ、モルホリノ、メチルアジリジン−１−イル等）▲５▼Ｎ−Ｃ1-6アルキル−Ｎ−Ｃ1-6アルコキシアミノ（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ等）等が挙げられる。更に、Ｌで示される「脱離基」としては、例えばヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-5アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IV）１モルに対し、約０．８ないし約３モル、好ましくは約１ないし約１．２モルである。
該「塩基」としては、例えばナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約−７８ないし約６０℃、好ましくは約−７８ないし約２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９１】
化合物（VII）は、化合物（VI）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類あるいは金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅(II)、塩化銅(II)等のハロゲン化銅等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９２】
化合物（Ia）は、化合物（VII）と化合物（VIII）とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（VII）中、Halは、ハロゲン類を示す。
化合物（VIII）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法又はこれに準じた方法、更には以下の反応式３で示される方法等により得られる。
化合物（VIII）の使用量は、化合物（VII）１モルに対し、約０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（VII）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９３】
化合物（IX）は、化合物（Ia）を酸で処理することにより得られる。
酸の使用量は、化合物（Ia）１モルに対し、約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約３０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類が用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒存在下にて行う。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、水とアミド類との混合物、水とアルコール類との混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約２０ないし約２００℃、好ましくは約６０ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約３０分ないし約７２時間、好ましくは約１ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（X）は、化合物（IX）をハロゲン化剤で処理することにより得られる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
該「ハロゲン化剤」としては、塩化チオニル、五塩化リンやオキシ塩化リン等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし１５０℃、好ましくは約０ないし１００℃である。反応時間は、通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９４】
化合物（Ib）は、化合物（X）と化合物（XI）を縮合することによって得られる。本反応は所望により塩基の存在下で行う。
塩基の使用量は、化合物（X）１モルに対し、約０．８ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約室温ないし約１７０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約２４時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９５】
反応式２
【００９６】
【化４２】
0004310079.tif 000033
【００９７】
化合物(XIII)は化合物(XII)からシンセシス（Synthesis），８７７−８８２頁，１９９６年あるいはジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry），６１巻，４８１０−４８１１頁，１９９６年に記載の方法等により得られる。
化合物（XIV）は、化合物（XIII）を塩基で処理した後、化合物（V）を縮合することによって得られる。
塩基の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、好ましくは約２ないし約２．５モルである。
該「塩基」としては、例えばｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類やナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約−７８ないし約６０℃、好ましくは約−７８ないし約２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９８】
化合物（XV）は、化合物（XIV）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（XIV）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（II）、塩化銅（II）等のハロゲン化銅が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XIV）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（XVI）は、化合物（XV）と化合物（VIII）とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（XV）中、Halは、ハロゲン類を示す。
化合物（VIII）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法又はこれに準じた方法、更には以下の反応式３で示される方法等により得られる。
【００９９】
化合物（VIII）の使用量は、化合物（XV）１モルに対し、約０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（XV）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１００】
化合物（XVII）は、化合物（XVI）を酸又は塩基を用いて脱保護することにより得られる。
酸及び塩基の使用量は、化合物（XVI）１モルに対し、それぞれ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
【０１０１】
化合物（Ic）は、化合物（XVII）と化合物（XVIII）とを所望により塩基の存在下縮合することによって得られる。
化合物(XVIII)の使用量は、化合物（XVII）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
塩基の使用量は、化合物（XVII）１モルに対し、約０．１ないし約３モル、好ましくは約０．３ないし約１．２モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は、通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約７０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約２０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。この後、所望により、アルキル化、アシル化等を行うことによりＲ4が、水素原子以外の化合物を合成することもできる。
【０１０２】
反応式３
【０１０３】
【化４３】
0004310079.tif 000034
【０１０４】
化合物（XX）は、化合物（XIX）と式 Ｒ6Ｈで表されるアミン類とを縮合することにより得られる。
Ｒ6は、前記Ｒ1で示される「置換基を有していてもよいアミノ」を示す。
化合物（XIX）中、Ｒ5は、アルコキシを示す。該「アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等のＣ1-6アルコキシ等が挙げられる。
該「アミン類」の使用量は、化合物（XIX）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１０５】
化合物（VIII）は、化合物（XX）を酸又は塩基を用いて加水分解することにより得られる。
酸及び塩基の使用量は、化合物（XX）１モルに対し、それぞれ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
【０１０６】
化合物（VIII）は、化合物（XXI）を塩基の存在下、硫化水素で処理することによっても得られる。
硫化水素の使用量は、化合物（XXI）１モルに対し、約１モルないし約３０モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXI）１モルに対し、を約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、アンモニア等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
本反応は、常圧又は加圧下で行われる。反応温度は、通常約−２０ないし約８０℃、好ましくは約−１０ないし約３０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１０７】
化合物（VIII）は、化合物（XXII）を五硫化リン又はローソン（Lawesson）試薬で処理することによっても得られる。
五硫化リン又はローソン試薬の使用量は、化合物（XXII）１モルに対して、約０.５ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約３モルである。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
生成物（VIII）は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１０８】
化合物（I）（化合物（Ia），（Ib），（Ic）を含む）がアシルアミノ体である場合は、対応するアミン体を自体公知のアシル化反応に付して目的物を得ることもできる。
例えば、化合物（I）中、Ｒ1が置換基を有していてもよいアシルアミノである化合物は、対応する２−チアゾールアミンとアシル化剤とを、所望により塩基又は酸の存在下、反応させることにより得られる。
アシル化剤の使用量は、対応する２−チアゾールアミン１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「アシル化剤」としては、例えば、目的物のアシル基に対応するカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステル等）等が挙げられる。
塩基又は酸の使用量は、対応する２−チアゾールアミン１モルに対し、約０.８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１０９】
化合物（Id）は、反応式４で示される方法又はそれに準じた方法によっても得られる。
反応式４
【０１１０】
【化４４】
0004310079.tif 000035
【０１１１】
化合物（Id）は化合物（I）を有機過酸で処理することにより得られる。
有機過酸の使用量は、化合物（I）１モルに対し、約０．８ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「有機過酸」としては、例えば過酢酸、過トリフルオロ酢酸、メタクロロ過安息香酸等が挙げられる。
本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０℃ないし約１３０℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約１２時間である。
また、化合物（Id）は、化合物（I）を過酸化水素又はアルキルヒドロペルオキシドで、所望により塩基、酸又は金属酸化物の存在下、処理することによっても得られる。
過酸化水素又はアルキルヒドロペルオキシドの使用量は、化合物（I）１モルに対し、約０．８ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「アルキルヒドロペルオキシド」としては、例えば tert-ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等が挙げられる。
塩基、酸又は金属酸化物の使用量は、化合物（I）１モルに対し約０．１ないし約３０モル、好ましくは約０．８ないし約５モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸類、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられる。
該「金属酸化物」としては、例えば酸化バナジウム（Ｖ2Ｏ5）、四酸化オスミウム（ＯｓＯ4）、酸化タングステン（ＷＯ3）、酸化モリブデン（ＭｏＯ3）、二酸化セレン（ＳｅＯ2）、酸化クロム（ＣｒＯ3）等が挙げられる。
本反応は、無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒存在下に行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、有機酸類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、アルコール類、ニトリル類、ケトン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０℃ないし約１３０℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０．５ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１１２】
また、化合物（Ic）は、以下の反応式５に示す方法によっても得られる。
反応式５
【０１１３】
【化４５】
0004310079.tif 000036
【０１１４】
化合物（XXIII）は、化合物（XIV）を酸又は塩基を用いて脱保護することにより得られる。
酸及び塩基の使用量は、化合物（XIV）１モルに対し、それぞれ約０．１ないし約５０モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類、ルイス酸とチオール類又はスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が用いられる。該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応時間は、通常約１０分ないし約５０時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は、通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１２０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１１５】
化合物（XXIV）は、化合物（XXIII）と化合物（XVIII）とを所望により塩基の存在下縮合することによって得られる。
化合物(XVIII)の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し、約０．１ないし約３モル、好ましくは約０．３ないし約１．２モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、水又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約７０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約２０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１１６】
化合物（XXV）は化合物（XXIV）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（XXIV）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（II）、塩化銅（II）等のハロゲン化銅が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXIV）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸アトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１１７】
化合物（Ic）は、化合物（XXV）と化合物（VIII）とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（XXV）中、Halは、ハロゲン類を示す。
化合物（VIII）の使用量は、化合物（XXV）１モルに対し、約０．５ないし約３．０モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXV）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。この後、所望により、アルキル化、アシル化等を行うことによりＲ4が水素原子以外の化合物を合成することもできる。
【０１１８】
反応式６
【０１１９】
【化４６】
0004310079.tif 000037
【０１２０】
化合物（XXVII）は、化合物（XXVI）を塩基で処理した後、化合物（V）を縮合することによって得られる。
化合物（XXVI）中、Hal'は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示す。
塩基の使用量は、化合物（XXVI）１モルに対し、約０．８ないし約５モル、好ましくは約１ないし約１．２モルである。
該「塩基」としては、例えばｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類やナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類が用いられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常約−７８ないし約６０℃、好ましくは約−７８ないし約２０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約０.５ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１２１】
化合物（XXVIII）は、化合物（XXVII）をハロゲン類又は金属ハロゲン化物で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基又は塩基性塩の存在下で行う。
化合物（XXVII）中、Hal'は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示す。
ハロゲン類又は金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。
該「金属ハロゲン化物」としては、臭化銅（II）、塩化銅（II）等のハロゲン化銅が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族アミン類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は、通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１２２】
化合物（X）は、化合物（XXVIII）と化合物（VIII）とを縮合することによっても得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。
化合物（XXVIII）中、Hal、Hal'は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示す。
化合物（VIII）の使用量は、化合物（XXVIII）１モルに対し、約０．５ないし約３モル、好ましくは約０．８ないし約２モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXVIII）１モルに対し、約１ないし約３０モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒中又は反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコール類、ニトリル類又はこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、約−５ないし約２００℃、好ましくは約５ないし約１５０℃である。反応時間は、通常約５分ないし約７２時間、好ましくは約０.５ないし約３０時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１２３】
前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノの保護基としては、例えばホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル等）、フェニル、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert-ブチル等）、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジル等）、Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
【０１２４】
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
いずれの場合にも、更に所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。
前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等が挙げられる。
前記「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等が挙げられる。
前記「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられる。
前記「アミド類」としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。
前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
前記「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
前記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
【０１２５】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）は、水和物又は非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ）等で標識されていてもよい。
【０１２６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)、（Ia）、（Ib）、(Ic）又は(Id）に変化するものであってもよい。
【０１２７】
本発明化合物（Ｉ）は、アデノシン受容体、特にＡ3受容体に対して高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。
化合物（Ｉ）を含有してなる本発明医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れたアデノシンＡ3受容体拮抗作用を示し、（経口）吸収性、（代謝）安定性等にも優れるため、アデノシンＡ3受容体関連疾患、例えば喘息、アレルギー疾患、炎症、アジソン病（Addison's disease）、自己免疫性溶血性貧血、クローン病（Crohn's disease）、乾せん、リウマチ、中枢神経疾患（例えば、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症等）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、糖尿病等の予防治療剤として用いることができる。好ましくは、中枢神経疾患、喘息、アレルギー疾患等の予防治療剤である。
本発明化合物（Ｉ）は、また優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用、ＴＮＦ−α阻害作用（ＴＮＦ−α産生阻害作用、ＴＮＦ−α作用阻害作用）を示し、この作用に基づく安全な医薬品としても有用である。
例えば、化合物（Ｉ）を含有してなる本発明医薬組成物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ関連疾患やＴＮＦ−α関連疾患、例えば関節炎（例、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、滑膜炎）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群）、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）、炎症性肺疾患（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、あるいは悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質）、動脈硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染）、アトピー性皮膚炎、全身性エリスマトーデス、エイズ脳症、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、肝炎、移植、透析低血圧、汎発性血管内凝固症候群等の予防治療剤としても用いることができる。好ましくは、リウマチ等の予防治療剤として用いられる。
【０１２８】
化合物（Ｉ）を含有してなる本発明製剤は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、化合物（Ｉ）をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（Ｉ）の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、アデノシンＡ3受容体拮抗剤として、例えば喘息の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．１ないし約３０mg／kg体重、好ましくは約１ないし２０mg／kg体重を、１日１ないし数回に分けて投与すればよい。
【０１２９】
本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０１３０】
【発明の実施の形態】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mol/mol％を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
br：ブロード（broad）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl3：重クロロホルム
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
Me：メチル
【０１３１】
【実施例】
参考例１  2-フェニルメチルオキシ-4-メチルピリジン
水素化ナトリウム (60%パラフィン分散物, 5.0 g, 120 mmol) をヘキサン (5 mL) で2回洗浄し、テトラヒドロフラン (200 mL) に懸濁した。この懸濁液にベンジルアルコール(14 g, 120 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液を0℃で滴下し、室温に昇温して15分間かき混ぜた。この溶液に2-ブロモ-4-メチルピリジン (19.5 mL, 110 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液を加え、14時間加熱還流させた。反応混合物に水 (200 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を減圧下で蒸留し、表題化合物 13 g (67 mmol, 収率 67 %) を得た。
沸点  116-118℃(400 Pa)。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.30 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.72 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.29-7.50 (5H, m), 8.03 (1H, d, J= 5.1 Hz).
参考例２  N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プロピレンイミン
3,5-ジメチル安息香酸 (25 g, 0.17 mol) とN,N-ジメチルホルムアミド (0.1 mL) を0℃で塩化チオニル (50 mL) に加えた。混合物を2時間加熱還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、残さにトルエン (50 mL) を加えた。トルエンを減圧下で留去し、油状の3,5-ジメチルベンゾイルクロリドを得た。プロピレンイミン (14 mL, 0.18 mol) のテトラヒドロフラン (160 mL) 溶液を1N-水酸化ナトリウム水溶液 (180 mL) に加えた。この混合物に0℃で3,5-ジメチルベンゾイルクロリドを滴下した。滴下終了後、さらに30分かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物 31 g (0.16 mol, 収率 99%) を得た。
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.13 (1H, d, J= 3.7 Hz), 2.37 (6H, s), 2.47-2.62 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.64 (2H, s).
【０１３２】
参考例３  1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン
ジイソプロピルアミン (9.6 mL, 69 mmol) の無水テトラヒドロフラン (60 mL) 溶液を-50℃に冷却し、かき混ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (43 mL, 69 mmol) を滴下した。滴下終了後10分間かき混ぜ、続いて2-フェニルメチルオキシ-4-メチルピリジン (12 g, 62 mmol) の無水テトラヒドロフラン (12 mL) 溶液を -30℃で滴下した。1時間かき混ぜた後、N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プロピレンイミン (12 g, 62 mmol) の無水テトラヒドロフラン (12 mL) 溶液を -30℃で滴下した。滴下終了後徐々に室温まで昇温し、2時間かき混ぜた。反応混合物に水 (60 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル、5:1)で精製し、表題化合物 9.1 g (27 mmol, 収率 44 %)を得た。
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (6H, s), 4.20 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.81 (1H, d, J=5.1Hz), 7.22 (1H, s), 7.30-7.49 (5H, m), 7.59 (2H, s), 8.12 (1H, d, J=5.1Hz).
参考例４  2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩
1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン (3.3 g, 10 mmol) を酢酸 (10 mL) に溶かし、臭素 (0.51 mL, 10 mmol) を加えて室温で30分かき混ぜた。析出した粗結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し表題化合物 4.8 g (9.8 mmol, 収率 98％)を得た。
融点  88-90℃。
参考例５  N-(4-メトキシベンゾイル)プロピレンイミン
プロピレンイミン(25 mL, 0.36 mol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液を2N-水酸化ナトリウム水溶液(180 mL)に加えた。この混合物に0℃で4-メトキシベンゾイルクロリド(51 g, 0.30 mol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、さらに30分かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物 49ｇ(0.26 mol，収率 86 %)を得た。
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.6 Hz), 2.11 (1H, d, J= 3.0 Hz), 2.51-2.57 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.94 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8.8 Hz).
【０１３３】
参考例６  1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルピリジン(20 g，97 mmol)の無水テトラヒドロフラン(300 mL)溶液を-78℃に冷却し、かき混ぜながら 1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(140 mL，0.22 mol)を滴下した。滴下終了後室温で30分間かき混ぜた後、-78℃に冷却した。N-(4-メトキシベンゾイル)プロピレンイミン(25 g，0.13 mol)の無水テトラヒドロフラン(50 mL)溶液を滴下した。滴下終了後室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水(100 mL)及びジイソプロピルエーテル(300 mL)を加え、得られた粗結晶を濾取した。この粗結晶をテトラヒドロフラン-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物 23 g (67 mmol，収率 69 %)を得た。
融点  187-190℃。
参考例７  4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン（4.5 g, 13 mmol）の酢酸（100 mL）溶液に臭素（0.68 mL, 13 mmol）を加え、混合物を室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをアセトニトリル（40 mL）に溶かし、その溶液にチオ尿素（1.1 g, 14 mmol）、トリエチルアミン（1.9 mL, 14 mmol）を加え、混合物を80℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮した。残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、得られた固体を濾取し、水洗した。この固体に2N-塩酸（35 mL）を加え、混合物を100℃で45分間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、8N-水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）を加えた。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物 2.7 g(9.1 mmol, 収率 69 %)を得た。
融点  251-254℃。
【０１３４】
参考例８  2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
1-(4-メトキシフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン（6.1 g, 18 mmol）に2N-塩酸（30 mL）を加え、混合物を100℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、8N-水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）を加えた。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をテトラヒドロフラン-へキサンから再結晶することにより表題化合物4.0 g（16 mmol, 収率92 ％）を得た。
融点  170-174℃。
参考例９  2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン
2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン（3.8 g, 16 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド(80 mL)溶液に、ベンゾイルクロリド(4.4 g, 31 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン（0.57 g, 4.7 mmol）を加え、混合物を70℃で12時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、水（50 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをテトラヒドロフラン（80 mL）とメタノール（20 mL）の混合溶媒に溶かし、1N-水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水（100 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物3.1 g（8.9 mmol, 収率57 ％）を得た。
融点  136-139℃。
参考例１０  1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルピリジン（17 g, 82 mmol）の無水テトラヒドロフラン（250 mL）溶液を -78℃に冷却し、かき混ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（120 mL，0.19 mol）を滴下した。滴下終了後0℃で30分間かき混ぜた後、-78℃に冷却した。N-(3,5-ジメチルベンゾイル)プロピレンイミン（21 g, 0.11 mol）の無水テトラヒドロフラン（50 mL）溶液を滴下した。滴下終了後室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをテトラヒドロフラン-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物13 g（37 mmol, 収率46 ％）を得た。
融点  133-136℃。
【０１３５】
参考例１１  2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-（3,5-ジメチルフェニル）エタノン
1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル)エタノン（12 g， 36 mmol）に2N-塩酸（50 mL）を加え、混合物を100℃で1時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、8N-水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さを酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物6.8 g（28 mmol， 収率77 ％）を得た。
融点  123-126℃。
参考例１２  2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-(3,5-ジメチルフェニル)エタノン
2-(2-アミノ-4-ピリジル)-1-(3,5-ジメチルフェニル)エタノン（6.4 g，27 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（100 mL）溶液に、ベンゾイルクロリド（7.5 g, 53 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン(1.0 g, 8.3 mmol)を加え、混合物を70℃で12時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、水（50 mL）を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをテトラヒドロフラン（150 mL）とメタノール（40 mL）の混合溶媒に溶かし、1N-水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。混合物を室温で3時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、水（100 mL）を加え、2N-塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さをシリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル、2:1）で精製し、表題化合物6.4 g（19 mmol, 収率70 ％）を得た。
油状物。
1H-NMR(CDCI3)δ：2.39（6H，s），4.33(2H，s)，6.98-7.01（1H，m），7.23(1H，s)，7.45-7.58(3H，m)，7.63(2H，s)，7.89-7-94(2H，m)，8.21(1H，d，J=5.2 Hz)，8.36(1H，s)，8.71（1H，br）.
【０１３６】
参考例１３
参考例５に準じ、4-メトキシベンゾイルクロリドの代わりに、3-メチルベンゾイルクロリドおよび3-メトキシベンゾイルクロリドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物１３−１および１３−２を合成した。
参考例化合物１３−１：N-（3-メチルベンゾイル）プロピレンイミン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.39 (3H, d, J= 5.5 Hz), 2.14 (1H, d, J= 3.3 Hz), 2.41 (3H, s), 2.51-2.66 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.79-7.87 (2H, m).
参考例化合物１３−２：N-（3-メトキシベンゾイル）プロピレンイミン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40 (3H, d, J= 5.9 Hz), 2.14 (1H, d, J= 2.9 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, ddd, J= 8.4, 2.6, 1.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 8.4, 7.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 2.6, 1.5 Hz), 7.63 (1H, ddd, J= 7.3, 1.5, 1.1 Hz).
参考例１４
参考例６に準じ、N-（4-メトキシベンゾイル）プロピレンイミンの代わりに、N-（3-メチルベンゾイル）プロピレンイミンを用いて、下記の参考例化合物１４を合成した。
参考例化合物１４：2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン
融点  144-146℃。
参考例１５  4-（メチルチオ）チオベンズアミド
4-メチルチオベンゾニトリル（12 g）を4N 塩化水素の酢酸エチル溶液（130 mL）に溶かした。この溶液にジチオリン酸  O,O-ジエチル（15 mL）を加え、混合物を室温で22時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾過した後、濾液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残さを酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物 10 g（収率 67 %）を得た。
融点  176-178℃。
【０１３７】
参考例１６
参考例１５に準じ、4-メチルチオベンゾニトリルの代わりに、4-フルオロベンゾニトリル、2-クロロベンゾニトリル、ブチロニトリルおよびバレロニトリルをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物１６―１〜１６−４を合成した。
参考例化合物１６−１：4-フルオロチオベンズアミド
融点  156-157℃。
参考例化合物１６−２：2-クロロチオベンズアミド
融点  58-59℃。
参考例化合物１６−３：チオブチルアミド
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.99 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.72-1.93 (2H, m), 2.64 (2H, t, J= 7.6 Hz), 7.02 (1H, br s), 7.77 (1H, br s).
参考例化合物１６−４：チオバレルアミド
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.94 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.67 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.73 (1H, br s).
参考例１７  4-［2-メチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン（6.0 g, 18 mmol）の酢酸（50 mL）溶液に臭素（1.0 mL, 18 mmol）を加え、混合物を室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）に溶かし、その溶液にチオアセトアミド（1.4 g, 19 mmol）を加え、混合物を室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体に2N-塩酸（30 mL）を加え、混合物を100℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、2N-水酸化ナトリウム水溶液（200 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して表題化合物 2.8 g（収率 54 %）を得た。
融点  152-153℃。
【０１３８】
参考例１８
参考例１７に準じ、チオアセトアミドの代わりに、チオプロピオンアミドおよび4-（メチルチオ）チオベンズアミドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物１８−１および１８−２を合成した。
参考例化合物１８−１：4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点  144-146℃。
参考例化合物１８−２：4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点  181-183℃。
参考例１９
参考例１７に準じ、2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンの代わりに、1-（4-メトキシフェニル）-2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物１９を合成した。
参考例化合物１９：4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点  140-141℃。
参考例２０
参考例８に準じ、1-（4-メトキシフェニル）-2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）エタノンの代わりに、2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物２０を合成した。
参考例化合物２０：2-（2-アミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン
融点  119-120℃。
参考例２１  2-（2-アミノ-4-ピリジル）-2-ブロモ-1-（3-メチルフェニル）エタノン臭化水素酸塩
2-（2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン（20 g, 61 mmol）の酢酸（60 mL）溶液に臭素（3.2 mL, 62 mol）を加え、混合物を80℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、得られた固体をろ取して表題化合物 19 g（収率 81 %）を得た。
融点  182-185℃。
【０１３９】
参考例２２
参考例９に準じ、2-（2-アミノ-4-ピリジル）-1-（4-メトキシフェニル）エタノンの代わりに、2-（2-アミノ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物２２を合成した。
参考例化合物２２：N-［4-［2-（3-メチルフェニル）-2-オキソエチル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点  67-69℃。
参考例２３  4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
2-（2-アミノ-4-ピリジル）-2-ブロモ-1-（3-メチルフェニル）エタノン臭化水素酸塩（5.0 g, 13 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（40 mL）に溶かし、その溶液に4-フルオロチオベンズアミド（2.1 g, 13 mmol）を加え、混合物を室温で16時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を留去した。残さをエタノールから再結晶することにより表題化合物 3.9 g（11 mmol, 収率 83 %）を得た。
融点  160-162℃。
参考例２４
参考例２３に準じ、4-フルオロチオベンズアミドの代わりに、2-クロロチオベンズアミド、チオブチルアミドおよびチオバレルアミドをそれぞれ用いて、下記の参考例化合物２４−１〜２４−３を合成した。
参考例化合物２４−１：4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点  175-177℃。
参考例化合物２４−２：4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
融点  113-115℃。
参考例化合物２４−３：4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J= 7.4 Hz), 4.14 (2H, br s), 6.44 (1H,s), 6.56 (1H, dd, J= 5.1, 1.5 Hz), 7.09-7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H, d, J= 5.4 Hz).
【０１４０】
参考例２５  2-フルオロ-4-メチルピリジン
ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー  （Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），３３巻，１６６７−１６７５頁，１９９０年に記載の方法に準じて合成した。
沸点  82-86℃（10kPa）。
参考例２６  2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（44 mL, 0.31 mol）の無水テトラヒドロフラン（300 mL）溶液を-78℃に冷却し、かき混ぜながら1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（190 mL, 0.31 mol）を滴下した。滴下終了後10分間かき混ぜ、続いて2-フルオロ-4-メチルピリジン（34.5 g, 0.31 mol）の無水テトラヒドロフラン（30 mL）溶液を加えた。反応混合物を-10℃で30分間かき混ぜた。反応溶液を-78℃に冷却しN-（3-メチルベンゾイル）プロピレンイミン（52 g, 0.30 mol）の無水テトラヒドロフラン（30 mL）溶液を滴下した。滴下終了後室温で2時間かき混ぜた。反応混合物に水（100 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残さをイソプロピルエーテルから再結晶することにより表題化合物 35 g（収率 52 %）を得た。
融点  66-67℃。
参考例２７
参考例２６に準じ、N-（3-メチルベンゾイル）プロピレンイミンの代わりに、N-（3-メトキシベンゾイル）プロピレンイミンを用いて、下記の参考例化合物２７を合成した。
参考例化合物２７：2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メトキシフェニル）エタノン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.03-7.19 (2H, m), 7.31-7.59 (3H, m), 8.18 (1H, d, J= 5.6 Hz).
【０１４１】
参考例２８  [5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミン
2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン（8.5 g, 37 mmol）の酢酸（50 mL）溶液に臭素（1.9 mL, 37 mmol）を加え、1時間室温でかき混ぜた。反応混合物を濃縮した。この残さとチオ尿素（3.0 g, 40 mmol）のアセトニトリル（50 mL）混合物にトリエチルアミン（5.2 mL, 37 mmol）を加え、80℃で2時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体を水洗いした後、乾燥した。粗結晶をエタノールから再結晶して表題化合物 3.7 g（収率 35 %）を得た。
融点  214-218℃。
参考例２９
参考例２８に準じ、2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノンの代わりに、2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メトキシフェニル）エタノンを用いて、下記の参考例化合物２９を合成した。
参考例化合物２９：[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミン
融点  190-191℃。
【０１４２】
参考例３０  5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール
2-（2-フルオロ-4-ピリジル）-1-（3-メチルフェニル）エタノン（12 g, 53 mmol）の酢酸（90 mL）溶液に臭素（2.7 mL, 52 mmol）を加え、2時間室温でかき混ぜた。反応混合物を濃縮した。この残さをN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）に溶かし、4-（メチルチオ）チオベンズアミド（9.6 g, 52 mmol）を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗い、乾燥後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、4：1）で精製して表題化合物 4.7 g（収率 23 %）を得た。
融点  97-100℃。
参考例３１  5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール
5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール（2.7 g, 6.9 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（3.3 g, 14 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取した。この固体をエタノールから再結晶することにより表題化合物 2.5 g（収率 85 %）を得た。
融点  196-199℃。
【０１４３】
実施例１  [4-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミン
2-ブロモ-1-(3,5-ジメチルフェニル)-2-(2-フェニルメチルオキシ-4-ピリジル)エタノン臭化水素酸塩 (4.8 g, 9.8 mmol) とチオ尿素 (0.77 g, 11 mmol) のアセトニトリル (40 mL) 溶液に、トリエチルアミン (1.4 mL, 10 mmol) を滴下し、室温で3時間かき混ぜた。溶媒を減圧濃縮し、残さに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶して表題化合物 2.0 g (5.2 mmol, 収率 53％) を得た。
融点  141-143℃。
実施例２  N-［4-[2-ベンゾイルアミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル]ベンズアミド
4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン（0.42 g, 1.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）溶液に、ベンゾイルクロリド（0.59 g, 4.2 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.05 g, 0.4 mmol）を加え、混合物を70℃で19時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物 0.26 g(0.51 mmol, 収率 37 %)を得た。
融点  230-233℃。
実施例３  N-［4-（4-メトキシフェニル）-5-［2-[（3-ピリジルカルボニルアミノ）]-4-ピリジル］-1,3-チアゾール-2-イル］ニコチンアミド
4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン（0.41 g, 1.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）溶液に、ニコチン酸クロリド塩酸塩（0.72 g, 4.1 mmmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.05 g, 0.4 mmol）を加え、混合物を70℃で19時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物 0.23 g(0.44 mmol, 収率 33 %)を得た。
融点  229-232℃。
【０１４４】
実施例４  N-［4-［2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(0.72 g，2.1 mmol)の酢酸（20 mL）溶液に臭素（0.11 mL, 2.1 mmol）を０℃で加え、混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをアセトニトリル（20 mL）に溶かし、その溶液にチオ尿素（0.17 g, 2.2 mmol）、トリエチルアミン（0.35 mL, 2.5 mmol）を加え、混合物を80℃で5時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、得られた固体を濾取し、水洗した。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物0.17 g（0.43 mmol, 収率21 ％）を得た。
融点  221-224℃。
実施例５  N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
2-(2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル)-1-（3,5-ジメチルフェニル）エタノン（6.4 g, 19 mmol）の酢酸（80 mL）溶液に臭素（1.0 mL, 19 mmol）を0℃で加え、混合物を室温で1時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをアセトニトリル（100 mL）に溶かし、その溶液にチオ尿素（1.5 g, 19 mmol）、トリエチルアミン（2.8 mL, 20 mmol）を加え、混合物を80℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、得られた固体を濾取し、水洗した。得られた粗結晶を濾取し、水洗した。この粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物5.0 g（13 mmol, 収率68 ％）を得た。
融点  120-123℃。
実施例６  N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン
塩化アルミニウム（0.55g，4.1mmol）の無水テトラヒドフラン（30mL）の懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（0.16 g， 4.1 mmol）を加え、15分間室温でかき混ぜた。その溶液にN-［4-［2-アミノ-4-（3，5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.40 g, 1.0 mmol）の無水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。残さを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶することにより表題化合物0.20 g（0.51 mmol, 収率51 ％）を得た。
融点  99-102℃。
【０１４５】
実施例７  N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド塩酸塩
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.45 g, 1.1 mmol）のメタノール（30 mL）懸濁液に、10％塩化水素のメタノール溶液（10 mL）を加え、混合物を室温で30分間かき混ぜた。溶媒を留去して残さをメタノールから再結晶することにより表題化合物0.36 g（0.83 mmol, 収率73 ％）を得た。
融点  202-207℃。
実施例８  N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン二塩酸塩
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1，3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンジルアミン（0.80 g, 2.1 mmol）のメタノール（50 mL）懸濁液に、10％塩化水素のメタノール溶液（10 mL）を加え、混合物を室温で5時間かき混ぜた。溶媒を留去して残さをメタノール-酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物0.73 g（1.6 mmol, 収率76 ％）を得た。
融点  161-163℃。
【０１４６】
実施例１ないし６で得られた化合物の構造式を以下に示す。
実施例１
【０１４７】
【化４７】
0004310079.tif 000038
【０１４８】
実施例２
【０１４９】
【化４８】
0004310079.tif 000039
【０１５０】
実施例３
【０１５１】
【化４９】
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【０１５２】
実施例４
【０１５３】
【化５０】
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【０１５４】
実施例５
【０１５５】
【化５１】
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【０１５６】
実施例６
【０１５７】
【化５２】
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【０１５８】
実施例９  N-［5-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド
N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.96 g, 2.4 mmol）のN,N-ジメチルアセトアミド（20 mL）溶液に、塩化アセチル（0.26 mL, 3.7 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.09 g, 0.76 mmol）を加え、混合物を70℃で16時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL）を加えた。得られた粗結晶をろ取し、水洗した。この粗結晶を酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物 0.32 g（収率 30 %）を得た。
融点  238-241℃。
実施例１０
実施例９に準じ、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミドの代わりに、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-ベンジルアミンを用いて、下記の実施例化合物１０を合成した。
実施例化合物１０：N-［5-（2-ベンジルアミノ-4-ピリジル）-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル］アセトアミド
融点  217-219℃。
実施例１１
実施例４に準じ、チオ尿素の代わりに、N-メチルチオ尿素を用いて、下記の実施例化合物１１を合成した。
実施例化合物１１：N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチルアミノ-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点  237-241℃。
【０１５９】
実施例１２
実施例４に準じ、2-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-1-（4-メトキシフェニル）エタノンの代わりに、N-［4-［2-（3-メチルフェニル）-2-オキソエチル］-2-ピリジル］ベンズアミドを用いて、下記の実施例化合物１２を合成した。
実施例化合物１２：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点  216-217℃。
実施例１３  N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
2-（2-ベンゾイルアミノ-4-ピリジル）-1-（4-メトキシフェニル）エタノン（1.2 g, 3.4 mmol）の酢酸（10 mL）溶液に臭素（0.18 mL, 3.5 mmol）を加え、混合物を室温で30分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した。残さをN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶かし、その溶液にチオアセトアミド（0.30 g, 19 mmol）を加え、混合物を室温で20時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、1：1）で精製して表題化合物 0.68 g（収率 50 %）を得た。
融点  134-135℃。
実施例１４  N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン（0.81 g, 2.2 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に塩化フェニルアセチル（0.33 mL, 2.5 mmol）とトリエチルアミン（0.31 mL, 2.2 mmol）を加え、混合物を室温で13時間かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、2：1）で精製して表題化合物 0.86 g（収率 80 %）を得た。
融点  187-190℃。
【０１６０】
実施例１５
実施例１４に準じ、4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンの代わりに、4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミン、4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンおよび4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジルアミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物１５−１〜１５−６を合成した。
実施例化合物１５−１：N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点  118-120℃。
実施例化合物１５−２：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点  107-108℃。
実施例化合物１５−３：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点  109-111℃。
実施例化合物１５−４：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点  92-93℃。
実施例化合物１５−５：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点  141-142℃。
実施例化合物１５−６：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点  205-206℃。
【０１６１】
実施例１６
実施例１４および１５に準じ、塩化フェニルアセチルの代わりに、ベンゾイルクロリド、塩化3-フェニルプロピオニル、塩化3-（4-メトキシフェニル）プロピオニル、塩化3-（4-フルオロフェニル）プロピオニル、塩化4-フェニルブチリル、塩化5-フェニルバレリル、2-チオフェンカルボニルクロリドおよび2-ナフトイルクロリドをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物１６−１〜１６−１８を合成した。
実施例化合物１６−１：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点  113-114℃。
実施例化合物１６−２：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点  126-127℃。
実施例化合物１６−３：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-メトキシフェニル）プロピオンアミド
融点  137-138℃。
実施例化合物１６−４：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-（4-フルオロフェニル）プロピオンアミド
融点  116-117℃。
実施例化合物１６−５：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-4-フェニルブチルアミド
融点  92-93℃。
実施例化合物１６−６：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-5-フェニルバレルアミド
融点  86-87℃。
実施例化合物１６−７：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
非晶状粉末。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.08 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.80-1.99 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J= 5.2, 1.7 Hz), 7.15-7.63 (7H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.11 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.51 (1H, s), 8.61 (1H, br s).
実施例化合物１６−８：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点  103-104℃。
実施例化合物１６−９：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
非晶状粉末。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.99 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.06 (2H, t, J= 7.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J= 5.0, 1.7 Hz), 7.10-7.26 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.46-7.61 (3H, m), 7.94 (2H, dd, J= 8.1, 1.5 Hz), 8.10 (1H, d, J= 5.0 Hz), 8.52 (1H, s), 8.71 (1H, br s).
実施例化合物１６−１０：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点  77-78℃。
実施例化合物１６−１１：N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点  126-128℃。
実施例化合物１６−１２：N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点  169-171℃。
実施例化合物１６−１３：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点  138-140℃。
実施例化合物１６−１４：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点  156-158℃。
実施例化合物１６−１５：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
融点  180-182℃。
実施例化合物１６−１６：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点  174-175℃。
実施例化合物１６−１７：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-チオフェンカルボキサミド
融点  145-147℃。
実施例化合物１６−１８：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミド
融点  184-186℃。
【０１６２】
実施例１７  N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-メチルフェニルアセトアミド
N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド（0.50 g, 1.2 mmol）のジメチルスルホキシド（5 mL）溶液に水素化ナトリウム（60％パラフィン分散物、58 mg, 1.5 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。この反応液にヨウ化メチル（0.09 mL, 1.5 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に10％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、7：1→4：1）で精製し、ヘキサンで洗浄して表題化合物 0.18 g（収率 35 %）を得た。
融点  75-76℃。
実施例１８
実施例１７に準じ、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミドの代わりに、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミドを用いて、下記の実施例化合物１８を合成した。
実施例化合物１８：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-メチル-3-フェニルプロピオンアミド
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.46 (3H, t, J= 7.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.51 (2H, t, J= 7.9 Hz), 2.93 (2H, t, J= 7.9 Hz), 3.10 (2H, q, J= 7.5 Hz), 3.22 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.03-7.29 (9H, m), 7.37 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 3.6 Hz).
【０１６３】
実施例１９
実施例６に準じ、N-［4-［2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミドの代わりにN-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミドおよびN-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミドをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物１９−１〜１９−２０を合成した。
【０１６４】
実施例化合物１９−１：N-ベンジル-N-［4-［4-（4-メトキシフェニル）-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点  132-133℃。
実施例化合物１９−２：N-ベンジル-N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点  106-107℃。
実施例化合物１９−３：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点  97-98℃。
実施例化合物１９−４：N-［4-［2-エチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点  52-53℃
実施例化合物１９−５：N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.06 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.77-1.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.00 (2H, t, J= 7.7 Hz), 4.38 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.83 (1H, br t), 6.32 (1H,s), 6.53 (1H, dd, J= 5.4, 1.6 Hz), 7.10-7.40 (9H, m), 8.01 (1H, d, J= 5.4 Hz).
実施例化合物１９−６：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.08 (3H, t, J= 7.5 Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.01 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.42 (2H, dt, J= 6.2, 7.0 Hz), 4.52 (1H, br t), 6.30 (1H,s), 6.51 (1H, dd, J= 5.2, 1.5 Hz), 7.11-7.34 (8H, m), 7.43 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 5.2 Hz).
実施例化合物１９−７：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-プロピル-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.08 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.78-1.93 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J= 6.2, 7.2 Hz), 4.52 (1H, br s), 6.26 (1H,s), 6.49 (1H, dd, J= 5.2, 1.5 Hz), 7.07-7.32 (8H, m), 7.42 (1H, s), 7.98 (1H, d, J= 5.2 Hz）.
実施例化合物１９−８：N-ベンジル-N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.38-1.59 (2H, m), 1.73-1.90 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.02 (2H, t, J= 7.7 Hz), 4.37 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.83 (1H, t, J= 7.3 Hz), 6.31 (1H,s), 6.52 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.09-7.43 (9H, m), 8.00 (1H, d, J= 5.5 Hz).
実施例化合物１９−９：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (2H, t, J= 7.0 Hz), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.41 (2H, dt, J= 6.1, 7.0 Hz), 4.55 (1H, t, J= 6.1 Hz), 6.30 (1H,s), 6.51 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.19 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m), 7.43 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例化合物１９−１０：N-［4-［2-ブチル-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.98 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.39-1.57 (2H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 2.32 (3H,s), 2.67 (2H, t, J= 7.8 Hz), 3.04 (2H, t, J= 7.7 Hz), 3.16 (2H, dt, J= 5.9, 6.2 Hz), 4.52 (1H, t, J= 5.9 Hz), 6.26 (1H,s), 6.49 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.38 (8H, m), 7.42 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例化合物１９−１１：N-ベンジル-N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点  143-146℃。
実施例化合物１９−１２：N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点  97-98℃。
実施例化合物１９−１３：N-［4-［2-（4-フルオロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点  110-112℃。
実施例化合物１９−１４：N-ベンジル-N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点  84-86℃。
実施例化合物１９−１５：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点  113-114℃。
実施例化合物１９−１６：N-［4-［2-（2-クロロフェニル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点  101-102℃。
実施例化合物１９−１７：N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点  134-136℃。
実施例化合物１９−１８：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点  137-139℃。
実施例化合物１９−１９：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点  106-107℃。
実施例化合物１９−２０：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-ナフチルメチル）アミン
融点  144-145℃。
【０１６５】
実施例２０
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド
N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミド（0.50 g, 1.0 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（0.55 g, 2.2 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取した。この固体をエタノールから再結晶することにより表題化合物 0.29 g（収率 54％）を得た。
融点  212-214℃。
【０１６６】
実施例２１
実施例２０に準じ、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］ベンズアミドの代わりにN-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-チオフェンカルボキサミド、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミド、N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン、N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミンおよびN-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルチオフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-ナフチルメチル）アミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物２１−１〜２１−７を合成した。
【０１６７】
実施例化合物２１−１：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］フェニルアセトアミド
融点  244-245℃。
実施例化合物２１−２：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-3-フェニルプロピオンアミド
融点  236-237℃。
実施例化合物２１−３：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-チオフェンカルボキサミド
融点  199-201℃。
実施例化合物２１−４：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-2-ナフトアミド
融点  231-233℃。
実施例化合物２１−５：N-ベンジル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点  148-150℃。
実施例化合物２１−６：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-フェニルプロピル）アミン
融点  167-168℃。
実施例化合物２１−７：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-ナフチルメチル）アミン
融点  167-168℃。
【０１６８】
実施例２２  N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-ベンジルアミン
[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミン（0.29 g, 1.0 mmol）とベンジルアミン（1.2 mL, 11 mmol）の混合物を150℃で3時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、1：1）で精製して表題化合物 0.16 g（収率 41 %）を得た。
融点  178-179℃。
【０１６９】
実施例２３
実施例２２に準じ、ベンジルアミンの代わりに、4-メトキシベンジルアミン、3-メトキシベンジルアミン、2-メトキシベンジルアミン、4-クロロベンジルアミン、3-クロロベンジルアミン、（R）-1-フェニルエチルアミン、（S）-1-フェニルエチルアミンおよびN-ベンジル-N-メチルアミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物２３―１〜２３−８を合成した。
実施例化合物２３−１：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（4-メトキシベンジル）アミン
融点  183-184℃。
実施例化合物２３−２：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-メトキシベンジル）アミン
融点  152-154℃。
実施例化合物２３−３：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-メトキシベンジル）アミン
融点  158-159℃。
実施例化合物２３−４：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（4-クロロベンジル）アミン
融点  182-183℃。
実施例化合物２３−５：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（3-クロロベンジル）アミン
融点  180-181℃。
実施例化合物２３−６：（R）-N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（1-フェニルエチル）アミン
融点  94-98℃。
実施例化合物２３−７：（S）-N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（1-フェニルエチル）アミン
融点  93-96℃。
実施例化合物２３−８：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-ベンジル-N-メチルアミン
融点  138-140℃。
【０１７０】
実施例２４
実施例２２に準じ、[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミンの代わりに、[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミンを用いて、下記の実施例化合物２４を合成した。
実施例化合物２４：N-［4-［2-アミノ-4-（3-メトキシフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-ベンジルアミン
融点  217-218℃。
実施例２５
実施例２２に準じ、[5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-1,3-チアゾール-2-イル]アミンの代わりに、5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾールを、ベンジルアミンの代わりに、2-フェニルエチルアミン、4-フルオロベンジルアミン、N-ベンジル-N-メチルアミン、N-メチル-2-フェニルエチルアミンおよび2-チエニルメチルアミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物２５−１〜２５−５を合成した。
実施例化合物２５−１：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点  174-176℃。
実施例化合物２５−２：N-（4-フルオロベンジル）-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点  155-158℃。
実施例化合物２５−３：N-ベンジル-N-メチル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］アミン
融点  165-166℃。
実施例化合物２５−４：N-メチル-N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-フェニルエチル）アミン
融点  116-117℃。
実施例化合物２５−５：N-［4-［4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール-5-イル］-2-ピリジル］-N-（2-チエニルメチル）アミン
融点  107-109℃。
【０１７１】
実施例２６
4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-5-（2-フェニルチオ-4-ピリジル）-1,3-チアゾール
5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール（0.40 g, 0.94 mmol）とチオフェノール（1.0 mL, 9.7 mmol）の混合物を150℃で10時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、1：1）で精製して、エタノールから再結晶することにより表題化合物 0.34 g（収率 70 %）を得た。
融点  116-118℃。
実施例２７  5-（2-ベンジルチオ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール
水素化ナトリウム（60％パラフィン分散物、0.13 g, 3.2 mmol）をヘキサンで2回洗浄した後、N,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）に懸濁した。この懸濁液にフェニルメタンチオール（0.35 mL, 3.0 mmol）を加え、10分間かき混ぜた。この混合物に5-（2-フルオロ-4-ピリジル）-4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-1,3-チアゾール（0.49 g, 1.2 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を加え、さらに1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗いした。この抽出液を乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、2：1）で精製して表題化合物 0.48 g（収率 79 %）を得た。
融点  182-185℃。
【０１７２】
実施例２８  4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-5-（2-フェニルスルホニル-4-ピリジル）-1,3-チアゾール
4-（3-メチルフェニル）-2-（4-メチルスルホニルフェニル）-5-（2-フェニルチオ-4-ピリジル）-1,3-チアゾール（0.48 g, 0.93 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（0.51 g, 2.4 mmol）を加え、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物に8N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた固体をろ取した。この固体をエタノールから再結晶することにより表題化合物 0.42g（収率 82 %）を得た。
融点  126-128℃。
上記の実施例９〜２８で製造された化合物を表１〜表６に示す。
【０１７３】
【表１】
0004310079.tif 000044
【０１７４】
【表２】
0004310079.tif 000045
【０１７５】
【表３】
0004310079.tif 000046
【０１７６】
【表４】
0004310079.tif 000047
【０１７７】
【表５】
0004310079.tif 000048
【０１７８】
【表６】
0004310079.tif 000049
【０１７９】
製剤例１
0004310079.tif 000050
常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０１８０】
製剤例２
(1)実施例化合物１６−１                      １０.０mg
(2)乳糖                                      ６０.０mg
(3)コーンスターチ                            ３５.０mg
(4)ゼラチン                                    ３.０mg
(5)ステアリン酸マグネシウム                    ２.０mg
実施例化合物１６−１  １０.０mgと乳糖６０.０mgおよびコーンスターチ３５.０mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３.０mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０１８１】
製剤例３
(1)実施例化合物１６−１                      １０.０mg
(2)乳糖                                      ７０.０mg
(3)コーンスターチ                            ５０.０mg
(4)可溶性デンプン                              ７.０mg
(5)ステアリン酸マグネシウム                    ３.０mg
実施例化合物１６−１  １０.０mgとステアリン酸マグネシウム３.０mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７.０mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０mgおよびコーンスターチ５０.０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１８２】
製剤例４
(1)実施例化合物１８                            ５.０mg
(2)食塩                                      ２０.０mg
(3)蒸留水                                  全量２mlとする
実施例化合物１８  ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０１８３】
実験例１
遺伝子操作法は、モレキュラー・クローニング（Cold Spring Harbor Laboratory 刊、1989年）に記載の方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。
１）ヒトアデノシンＡ3受容体のクローニング
ヒト脳ｃＤＮＡからＰＣＲ法でアデノシンＡ3受容体遺伝子のクローニングを行った。１ｎｇの脳ｃＤＮＡ（東洋紡，QUICK-Clone cDNA）を鋳型とし、Salvatore らが報告（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,90:10365-10369,1993）しているアデノシンＡ3受容体遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット 5'-CGCCTCTAGACAAGATGCCCAACAACAGCACTGC-3' 〔配列番号１〕と5'-CGGGGTCGACACTACTCAGAATTCTTCTCAATGC-3' 〔配列番号２〕を、それぞれ５０ｐｍｏｌずつ添加し、TaKaRa LA PCR Kit Ver.2（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反応をＤＮＡ  サーマルサイクラー４８０（パーキンエルマー）にて行った（反応条件：９５℃で１分間、６６℃で１分間、７５℃で２分間を３５サイクル）。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、１．０ｋｂのＤＮＡ断片を回収した後、Original TA Cloning Kit（フナコシ）を用いて、アデノシンＡ3受容体遺伝子をクローニングした。
次に、得られたプラスミドを、制限酵素ＸｂａＩ（宝酒造）で消化した後、Ｔ４  ＤＮＡ  ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、更に、ＳａｌＩ（宝酒造）で消化し、アデノシンＡ3受容体遺伝子の断片を得た。
【０１８４】
２）ヒトアデノシンＡ3受容体発現用プラスミドの作製
特開平５−０７６３８５号公報に記載のｐＴＢ１４１１に由来するＳＲαプロモーターをＢｇｌＩＩ（宝酒造）で消化して平滑化して、ＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化したｐＣＩベクター（プロメガ）に DNA Ligation kit（宝酒造）で連結して、ｐＣＩ−ＳＲαを作製した。次に、このｐＣＩ−ＳＲαをＣｌａＩ（宝酒造）で消化後、Ｔ４  ＤＮＡ  ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化した。その一方で、ｐＧＦＰ−Ｃ１（東洋紡）をＢｓｕ３６Ｉ（第一化学薬品）で消化した後、Ｔ４  ＤＮＡ  ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、１．６３ｋｂのＤＮＡ断片を得、両者を DNA Ligation kit（宝酒造）で連結し、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミドｐＭＳＲαｎｅｏを得た。
次に、ｐＭＳＲαｎｅｏをＥｃｏＲＩ（宝酒造）で消化した後、Ｔ４  ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化し、更に、ＳａｌＩ（宝酒造）で消化して得られた５．４ｋｂ  ＤＮＡ断片と上記１）で得られたアデノシンＡ3受容体遺伝子の断片を混合し、DNA Ligation kit（宝酒造）で連結して、大腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミドｐＡ3ＳＲαを得た。
【０１８５】
３）ヒトアデノシンＡ3受容体発現用プラスミドのＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞への導入と発現
１０％  ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含むハムＦ１２培地（日本製薬）でティッシュカルチャーフラスコ７５０ｍＬ（ベクトンディキンソン）で生育させたＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を０．５ｇ／Ｌトリプシン−０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ（ライフテックオリエンタル）で剥がした後、細胞をＰＢＳ（ライフテックオリエンタル）で洗浄して遠心（１０００ｒｐｍ，５分）し、ＰＢＳで懸濁した。
次に、ジーンパルサー（バイオラッド社）を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０．４ｃｍギャップのキュベットに、８×１０6個の細胞と１０μｇのヒトアデノシンＡ3受容体発現用プラスミドｐＡ3ＳＲαを加え、０．８ｍＬ容量で、電圧０．２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養し、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン（ライフテックオリエンタル）を５００μｇ／ｍＬになるように加えた１０％  ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、１０4細胞／ｍＬとなるように希釈して９６ウェルプレート（ベクトンディキンソン）に播種して、ジェネティシン耐性株を得た。
次に、得られたジェネティシン耐性株を２４ウェルプレート（ベクトンディキンソン）で培養した後、耐性株の中からアデノシンＡ3受容体発現細胞を選択した。即ち、５０ｐＭの125Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（アマーシャム）をリガンドとして添加したアッセイバッファーＩ（０．１％  ＢＳＡ，０．２５ｍＭ  ＰＭＳＦ，１μｇ／ｍＬ  ペプスタチンと２０μｇ／ｍＬロイペプチンを含有したＨＢＳＳ（和光純薬））中で１時間反応を行い、アッセイバッファーＩで洗浄後、γカウンターで放射活性を測定することで、リガンドが特異的に結合した細胞、Ａ3ＡＲ／ＣＨＯ株を選択した。
【０１８６】
４）アデノシンＡ3受容体発現細胞の細胞膜画分の調製
上記３）で得られたＡ3ＡＲ／ＣＨＯ株を、１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で２日間培養した後、０．０２％ＥＤＴＡ含有ＰＢＳで剥がし、遠心分離で細胞を回収し、アッセイバッファーＩＩ（５０ｍＭ  トリス−塩酸（ｐＨ７．５），１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０ｍＭ  塩化マグネシウム，０．２５ｍＭ  ＰＭＳＦ，１μｇ／ｍＬ  ペプスタチン，２０μｇ／ｍＬ  ロイペプチン）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（モデルＰＴ−３０００，ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ  ＡＧ）にて２０，０００ｒｐｍで２０秒間を３回、処理することにより細胞を破砕した。細胞破砕後、２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、膜画分を含む上清を得た。この上清を超遠心機（モデルＬ８−７０Ｍ，ローター７０Ｔｉ，ベックマン）３０，０００ｒｐｍで１時間遠心分離して、膜画分を含む沈殿物を得た。
次に、沈殿物を２ｕｎｉｔ／ｍＬ  アデノシンデアミナーゼ（ベーリンガーマンハイム）を含むアッセイバッファーＩＩに懸濁して、３０℃で３０分間処理した後、再度、上記と同様にして遠心分離し膜画分を含む沈殿物を得た。
５）アデノシンＡ3受容体結合実験
９６ウェルマイクロプレートに、上記４）で得られた１００μｇ／ｍＬの膜画分と各濃度の被検化合物とを含んだアッセイバッファーＩＩに、リガンドである［3Ｈ］−ＮＥＣＡ（アマーシャム）を１０ｎＭになるように添加し、室温で１時間反応した。次に、セルハーベスター（パッカード）を使用して反応液を濾過することで膜画分をユニフィルターＧＦ／Ｃ（パッカード）に移し、冷却した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  バッファー（ｐＨ７．５）で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ０(パッカード)をフィルターに加え、トップカウンター（パッカード）で放射活性を計測し、［3Ｈ］−ＮＥＣＡの膜画分への結合量を５０％に減少させるのに必要な被検化合物の濃度（ＩＣ５０）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド  ソフトウェア）にて算出した。
その結果、実施例１の化合物のＩＣ50値は１１．６ｎＭであった。化合物（Ｉ）は優れたアデノシンＡ3受容体に対する親和性を有することがわかる。
【０１８７】
実験例２
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。
（１）ヒトｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、Hanらの報告（Science 265 (5173), 808-811 (1994)）のｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット Ｐ３８−Ｕ：５'−ＡＣＣＡＣＴＣＧＡＧＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡＣＧＴＴＣＴＡＣＣ−３'〔配列番号３〕及びＰＡＧ−Ｌ：５'−ＡＣＣＣＧＧＴＡＣＣＡＣＣＡＧＧＴＧＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴ−３'〔配列番号４〕を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応はＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を用いたＨｏｔ Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０ｘＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ２μＬ、２．５ｍＭ  ｄＮＴＰ溶液３μＬ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μＬ、滅菌蒸留水１０μＬを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト心臓ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍＬ）を１μＬ、１０ｘＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ ３μＬ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液１μＬ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）０．５μＬ、滅菌蒸留水２４．５μＬを混合した。調製した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を１個添加し、７０℃ で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ遺伝子を含む１．１ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ  ｖｅｃｔｏｒ（宝酒造）に挿入することによりプラスミドｐＨＰ３８を作製した。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）の４．８ｋｂ  ＸｈｏＩ−ＫｐｎＩ断片と上記プラスミドｐＨＰ３８の１．１ｋｂ  ＸｈｏＩ−Ｋｐｎ断片とを連結し、プラスミドｐＦＢＨＰ３８を作製した。
プラスミドｐＦＢＨＰ３８及びＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＰ３８を調製した。
【０１８８】
（２）ヒトＭＫＫ３遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＭＫＫ３遺伝子のクローニングは、腎臓ｃＤＮＡ（東洋紡,QUICK-Clone cDNA)を鋳型とし、Derijard, B.らの報告（Science 267 (5198), 682-685 (1995)）のＭＫＫ３遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット ＭＫＫ−Ｕ：５'−ＡＣＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＴＣＣＡＡＧＣＣＡＣＣＣＧＣＡＣＣＣＡＡ−３' 〔配列番号５〕及び ＭＫＫ−Ｌ：５'−ＴＣＣＣＧＴＣＴＡＧＡＣＴＡＴＧＡＧＴＣＴＴＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴ−３' 〔配列番号６〕を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応はＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を用いたＨｏｔ Ｓｔａｒｔ法で行った。下層混液として、１０ｘＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ ２μｌ、２．５ｍＭ  ｄＮＴＰ溶液３μＬ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μＬ、滅菌蒸留水１０μＬを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト腎臓ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍＬ）を１μＬ、１０ｘＬＡ  ＰＣＲ  Ｂｕｆｆｅｒ  ３μＬ、２．５ｍＭ  ｄＮＴＰ溶液１μＬ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造）０．５μＬ、滅菌蒸留水２４．５μＬを混合した。調製した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＭＫＫ３遺伝子を含む１．０ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ  ｖｅｃｔｏｒ（宝酒造）に挿入し、プラスミドｐＨＭＫＫ３を得た。
ＭＫＫ３を構成的活性型（１８９番目のＳｅｒをＧｌｕ、１９３番目のＴｈｒをＧｌｕ）に変異させるためにプライマーセット ＳＥＲ−Ｕ：５'−ＧＧＣＴＡＣＴＴＧＧＴＧＧＡＣＧＡＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＧＡＧＡＴＧＧＡＴＧＣＣＧＧＣＴＧＣ−３' 〔配列番号７〕及び ＳＥＲ−Ｌ：５'−ＧＣＡＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＴＧＧＣＣＡＣＣＴＣＧＴＣＣＡＣＣＡＡＧＴＡＧＣＣ−３' 〔配列番号８〕を用いて、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により変異を導入し、ｐｃａＭＫＫ３を得た。
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）の４．８ｋｂ  ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片と上記プラスミドｐｃａＭＫＫ３の１．０ｋｂ  ＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を連結し、プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ３を作製した。
プラスミドｐＦＢｃａＭＫＫ３とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を用いて組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ｃａＭＫＫ３を調製した。
【０１８９】
（３）活性型ｐ３８ＭＡＰキナーゼの調製
Ｓｆ−２１細胞を１ｘ１０6 ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように１００ｍｌ  Ｓｆ−９００ＩＩ ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養した。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＨＰ３８とＢＡＣ−ｃａＭＫＫ３をそれぞれ０．２ｍＬ添加した後、さらに４８時間培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄した。細胞を１０ｍＬ  Ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），１％  ＴｒｉｔｏｎＸ，１３０ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，２５ｍＭ β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，２０ｍＭ  ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ，１ｍＭ  ＡＰＭＳＦ，１ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、２分間処理を２回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（４００００ｒｐｍ、４５分間）して得た上清からＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（イーストマン・ケミカル社）を用いて、活性型ｐ３８ＭＡＰキナーゼを精製した。
（４）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性の測定
２６０ｎｇの活性型ｐ３８ＭＡＰキナーゼ及び１μｇのＭｙｅｌｉｎ Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎを含む３７．５μＬ反応溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），１０ｍＭ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ａｃｅｔａｔｅ）にＤＭＳＯに溶解した供試化合物を２．５μＬ添加した後、３０℃で５分間保温した。ＡＴＰ溶液（２．５μＭ  ＡＴＰ，０．１μＣｉ［ｇ−32Ｐ］ＡＴＰ）を１０μＬ添加することにより反応を開始した。３０℃で６０分間反応させた後、２０％ＴＣＡ溶液を５０μＬ添加することで反応を停止した。反応溶液を０℃、２０分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、ＧＦ／Ｃ  ｆｉｌｔｅｒ（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、２５０ｍＭ  Ｈ3ＰＯ4で洗浄した。４５℃で６０分間乾燥させた後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０（パッカードジャパン）を４０μＬ添加し、トップカウント（パッカードジャパン）で放射活性を測定した。32Ｐの酸不溶画分への取り込みを５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ50値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド  ソフトウェア社）にて算出した。
結果を表７に示す。
【０１９０】
【表７】
0004310079.tif 000051
【０１９１】
これより、化合物（Ｉ）は優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を有することがわかる。
【０１９２】
実験例３
ＴＮＦ−α産生阻害活性の測定
１％非働化ウシ胎児血清（ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）製、国名：アメリカ）及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むＰＲＭＩ１６４０培地（ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）製）で培養したＴＨＰ−１細胞を９６ウェルプレートへ１ｘ１０5ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種した後、ＤＭＳＯに溶解した供試化合物を１μＬ添加した。３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、ＬＰＳ（和光純薬）を最終濃度５μｇ／ｍＬとなるように添加した。３７℃で４時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中のＴＮＦ−α濃度をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｋｉｔ）により測定した。ＴＮＦ−α産生を５０％阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ＩＣ50値）をＰＲＩＳＭ２．０１（グラフパッド  ソフトウェア社）にて算出した。
結果を表８に示す。
【０１９３】
【表８】
0004310079.tif 000052
【０１９４】
これより、化合物（Ｉ）は優れたＴＮＦ−α産生阻害活性を有することがわかる。
【０１９５】
【発明の効果】
化合物（Ｉ）又はその塩は、優れたアデノシンＡ3受容体拮抗作用を有し、アデノシンＡ3受容体関連疾患の予防治療剤として用いることができる。さらに、化合物（Ｉ）又はその塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用、ＴＮＦ−α阻害作用を示し、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ関連疾患やＴＮＦ−α関連疾患の予防治療剤としても用いることができる。
【０１９６】
【配列表】
0004310079.tif 000053
0004310079.tif 000054
0004310079.tif 000055