(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーを含むヒドロゲル組成物から調製された成形された弾性変形可能な部分を含む医療装置であって、該弾性変形可能な部分が成形後にヒドロゲル組成物の実質的な溶解、分解、又は脱水を生じないで弾性応答を増進するのに充分な量の弾性剤を含む溶液に暴露され、
ここで、該ポリマーは、アルギン酸、ペクチン酸、ヒアルロン酸およびそれらの塩、セルロース、キトサン、キチン、澱粉、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン、陽イオングアー、陽イオン澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチル澱粉、ヘパリンスルフェート、およびコンドロイチンスルフェートからなる群から選択される多糖であり、
そしてここで、該弾性剤は、カリウムイオン、ナトリウムイオン、マグネシウムイオン、銀イオン、リチウムイオン、アンモニウムイオン、ソルビトール、グルコース、クエン酸、マンニトール、ズルシトール、イジトール、尿素、及びグリセロールからなる群から選択される、
医療装置。
【請求項２】
前記医療装置が保持特性を有する弾性変形可能なステントであり、全ステントが成形後に前記溶液に暴露される、請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項３】
前記多糖がアルギン酸、ペクチン酸、及びヒアルロン酸、並びにそれらの塩からなる群から選ばれる請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項４】
前記ポリマーがイオン架橋されている請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項５】
前記溶液がバリウムイオン、カルシウムイオン、ストロンチウムイオン、及び銅イオンからなる群から選ばれた架橋剤を更に含む請求の範囲第４項に記載の医療装置。
【請求項６】
前記ポリマーがバリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ストロンチウムイオン、ホウ素イオン、ベリリウムイオン、アルミニウムイオン、鉄イオン、銅イオン、コバルトイオン、鉛イオン、及び銀イオンからなる群から選ばれたイオン架橋剤で陽イオン架橋されている請求の範囲第４項に記載の医療装置。
【請求項７】
前記架橋剤がバリウムイオン、カルシウムイオン、ストロンチウムイオン、及び銅イオンからなる群から選ばれる請求の範囲第６項に記載の医療装置。
【請求項８】
前記ポリマーがバリウムイオンを含む架橋剤で陽イオン架橋されている請求の範囲第４項に記載の医療装置。
【請求項９】
前記弾性剤がナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、銀イオン、アンモニウムイオン、及びリチウムイオンからなる群から選ばれた一種以上のイオンを含む請求の範囲第４項に記載の医療装置。
【請求項１０】
前記溶液が水性である請求の範囲第４項に記載の医療装置。
【請求項１１】
前記弾性剤の量が前記溶液の０．５重量％より大きい請求の範囲第１０項に記載の医療装置。
【請求項１２】
前記弾性剤の量が前記溶液の１−５０重量％である請求の範囲第１０項に記載の医療装置。
【請求項１３】
前記弾性剤がノニオン性であり、かつ少なくとも一つのヒドロキシル基又はアミン基を含む請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項１４】
前記弾性剤がグルコース、ソルビトール、クエン酸、尿素、及びグリセロールからなる群から選ばれる請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項１５】
前記弾性剤がソルビトールである請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項１６】
前記弾性剤がイオン性である請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項１７】
前記溶液が水性である請求の範囲第１６項に記載の医療装置。
【請求項１８】
前記多糖がアルギン酸、ペクチン酸、ヒアルロン酸、セルロース、キトサン、キチン、澱粉、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン、陽イオングアー、陽イオン澱粉、又はこれらの誘導体もしくは塩である請求の範囲第１７項に記載の医療装置。
【請求項１９】
前記弾性剤がナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、銀イオン、アンモニウムイオン、及びリチウムイオン、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる請求の範囲第１８項に記載の医療装置。
【請求項２０】
前記弾性剤がノニオン性である請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項２１】
前記溶液が水性である請求の範囲第２０項に記載の医療装置。
【請求項２２】
前記多糖がアルギン酸、ペクチン酸、ヒアルロン酸、セルロース、キトサン、キチン、澱粉、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン、陽イオングアー、陽イオン澱粉、又はこれらの誘導体もしくは塩である請求の範囲第２１項に記載の医療装置。
【請求項２３】
前記弾性剤がソルビトール、尿素、及びクエン酸からなる群から選ばれる請求の範囲第２２項に記載の医療装置。
【請求項２４】
前記ポリマーがバリウムイオン又はカルシウムイオンで架橋されたアルギン酸又はその塩であり、前記溶液が水性であり、かつ前記弾性剤がカリウムイオン、ナトリウムイオン、ソルビトール、グルコース、クエン酸、マンニトール、ズルシトール、及びグリセロールからなる群から選ばれる請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項２５】
前記弾性剤が１重量％から５０重量％までの量で前記溶液中に存在する請求の範囲第２４項に記載の医療装置。
【請求項２６】
前記ヒドロゲル組成物が無機硫酸塩、無機リン酸塩、及びマグネシウムイオンからなる群から選ばれた崩壊剤を含み得るかまたは該崩壊剤に暴露され得る請求の範囲第２４項に記載の医療装置。
【請求項２７】
前記医療装置が保持特性を有する弾性変形可能なステントであり、全ステントが成形後に前記溶液に暴露された請求の範囲第２４項に記載の医療装置。
【請求項２８】
前記ヒドロゲル組成物が崩壊剤を含み得るかまたは該崩壊剤に暴露され得る請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項２９】
前記崩壊剤が無機硫酸塩、エチレンジアミンテトラ酢酸、エチレンジアミンテトラ酢酸塩、クエン酸塩、有機リン酸塩、無機リン酸塩、リン酸、三ナトリウムカルボキシメチルオキシコハク酸塩、ニトリロトリ酢酸、マレイン酸、シュウ酸塩、ポリアクリル酸、並びにナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、及びマグネシウムイオンからなる群から選ばれる請求の範囲第２８項に記載の医療装置。
【請求項３０】
前記ヒドロゲル組成物が無機硫酸塩、無機リン酸塩、又はマグネシウムイオンを更に含む請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【請求項３１】
ステント、カテーテル、カニューレ、プラグ、又はリストリクターである請求の範囲第１項に記載の医療装置。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は改良された弾性応答を有するヒドロゲル医療装置及びこのような医療装置の製造方法に関する。更に特別には、本発明は弾性剤で処理されたポリマーヒドロゲルから製造された医療装置に関するものであり、これは、例えば、生体への挿入のために、医療装置の変形後の形状回復の速度及び程度を改良する。
発明の背景
医療装置は、例えば、腎臓から膀胱への尿の排出に使用される尿管ステント、又は血流を維持するのに使用される血管移植片中のように物質の流れを促進するのにしばしば使用される。典型的には、これらの医療装置は耐久性の非生分解性材料、例えば、金属、ポリウレタン、及びポリアクリレート等から製造されていた。これらの非生分解性の非溶解性医療組成物は、典型的には、それらがそれらの目的に役立った後に観血的手術により除去される必要があり、さもないとそれらは生体中に無限に残存する。in vivoに残存するこれらの装置について、内科的合併症、例えば炎症及びその他の異物−生体応答がしばしばある。
また、装置は最近生分解性材料、例えば、ポリエステル、ポリ酸無水物、及びポリオルトエステルから製造されていた。米国特許第5,085,629号明細書には、尿管ステント中のラクチド、グリコリド、及びε−カプロラクトンの生分解性ポリエステルターポリマーの使用が開示されている。その特許では、生分解性は加水分解不安定性を含むように定義されていた。これらのポリマーは水の存在下で加水分解的鎖開裂を受けて低分子量の水溶性種を生成する。ポリエステルは装置の厚さにわたって加水分解（均一加水分解）を受けると報告されており、一方、ポリ酸無水物及びポリオルトエステルは表面から加水分解すると報告されていた（不均一加水分解）。これらの生分解性材料で製造された医療装置には固有の幾つかの問題がある。かなりの重量損失の前に装置の強度のかなりの損失がある。これらの装置は大きな片への破損を受けることがあり、これはそれらが配置された血管を閉塞することがあり、患者に潜在的に悲劇的な結末を生じ得る。表面加水分解を受ける生分解性装置は最終的に薄いスキンの形態に達することがあり、これがまた血管閉塞を生じ得る。半結晶性生分解性材料がまた非常に長い期間にわたって生体中に不溶性結晶残留物を残すことが示されていた。
多糖−金属塩系がバイオメディカル用途に多年にわたって使用されていた。欧州特許出願第507 604 A2では、イオン架橋カルボキシル含有多糖が手術後の付着阻止に使用される。この刊行物のイオン架橋多糖はin vivoに残される。その物質を溶解しようとする試みはなされていない。
ヒドロゲルはバイオメディカル用途に広く使用されていた。米国特許第4,941,870号、同第4,286,341号及び同第4,878,907号明細書は人工血管中のエラストマー基材上の被覆物としてのヒドロゲルの使用を開示している。このヒドロゲルはin vivoに残る。Kocavaraら（J.Biomed.Mater.Res.，１巻，1967年，325-336頁）はポリエステル繊維で強化されたポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）ヒドロゲルから製造された融着人工尿管の使用を報告していた。この人工器具はin vivoに残されるように設計される。
米国特許第4,997,443号及び同第4,902,295号明細書はアルギン酸ゲル前駆体、マトリックスモノマー、並びにCa2+イオンを含む膵臓細胞及びマトリックスモノマー重合触媒からの移植可能な人工膵臓組織の調製を開示している。カルシウム−アルギン酸はマトリックスモノマーが重合される間に混合物に機械保全性を与えるのに使用され、その後にカルシウム−アルギン酸がカルシウム錯生成によりクエン酸塩で除去されて多孔質マトリックスを残す。カルシウム−アルギン酸を溶解するためのキレートのこの使用はin vitroで行われる。カルシウム−アルギン酸は最終人工組織装置中の構造部材としてではなく、加工助剤として機能する。
また、多糖−金属塩ヒドロゲルはインスリンの生産のための膵島細胞を含む小さなゲルカプセルを製造するのに使用されていた。これらのカプセルはVeterans Administration Wadsworth Medicalセンターの研究者らにより２年間にわたって糖尿病のイヌでインスリンレベルを有効に調節することが示されていた（Scientific American, 1992年６月，18-22頁）。これらのカプセルはin vivoに残る。
米国特許第5,057,606号明細書は多糖ヒドロゲルを調製するのに有益な方法及び物品を開示している。これらの発泡ゲル化物品及び非発泡ゲル化物品は多糖の水溶液中に水不溶性２価または３価金属塩の懸濁液を含む第一成分を必要により水溶性多糖を含む水溶性酸の水溶液を含む第二成分と一緒に混合することにより製造される。これらのゲルはin vivoに残る。
欧州特許公開番号0645150A1は上記材料と関連した問題を排除するヒドロゲル医療装置を記載している。加水分解不安定性は溶解を促進することに頼られない。装置は結合または置換メカニズムによりイオン架橋種（これらはその性質が陰イオン（モノ又はポリ）又は陽イオン（モノ又はポリ）であってもよい）を除去するように作用する薬剤の適用により需要後に崩壊される。誘発された崩壊（小さい粒状物及び水溶性成分への装置の分解）は或る患者から次の患者への生物侵食性材料で観察される時間不確定性を排除する。誘発される崩壊の方法として、食事中の崩壊剤の投与または放出の誘発、水溶液中の装置への薬剤の直接の投与、装置中のその薬剤の封入、非経口供給、及び浣腸が挙げられる。崩壊は装置を殆ど膨潤しないで起こる。
米国特許第3,608,057号及び同第4,808,182号明細書はコンタクトレンズ及び眼内レンズの製造方法を記載している。これらの方法はポリマー組成物又はヒドロゲル組成物から製造されたレンズを処理するのに可塑剤又は高浸透圧溶液を使用し、これは組成物の実質的な脱水を生じる。
ヒドロゲルは優れた生体適合性を与え、血栓症、か皮形成（encrustation）、及び炎症を誘発することにつき軽減された傾向を有することが示されていた。不運なことには、それらの高い含水量の結果として、ヒドロゲルは典型的には不十分な強度及び低い剛性に問題がある。
イオン架橋ヒドロゲル、例えば、アルギネートゲルの如き多糖ゲルはその性質が非常に弾性であり、ゴム状であり得る。強固かつ剛性のヒドロゲルはゲル中の架橋密度及びポリマー（例えば、多糖）濃度を増大することにより調製し得る。しかしながら、架橋密度及びポリマー濃度が増大されて強度を改良するにつれて、ゲルの弾性が犠牲にされる。弾性を失うことに加えて、ゲルは典型的には更に機能不全になる（即ち、それらの弾性応答の速度が遅くなる）。
緩慢な応答は室温（医療装置が生体外で取り扱われる場合に通常暴露される温度）付近以下で特に顕著である。形状記憶を必要とする医療装置、例えば、二重ピグテール尿管ステントでは、強固なアルギネートゲルはピグテールの非常に遅く、かつしばしば不完全な回復を示すであろう。それ故、医療装置中の多糖をベースとするヒドロゲルの使用は強度及び形状回復特性により制限され得る。
グリセロール、ソルビトール、１，２−プリパンジオール、２−プロパノール、アスコルビン酸、ヘキサメチレングリコール、尿素及びトリエタノールアミンが乾燥多糖フィルム及び繊維の公知の可塑剤である。これらの乾燥フィルム可塑剤は乾燥フィルム及び繊維の破断点伸びを強化し、増大するように作用する。しかしながら、当業界はヒドロゲル組成物の実質的な溶解、分解、又は脱水を生じないでヒドロゲルの回復の速度及び程度を増大するのに有効な方法を必要とする。
発明の要約
本発明の目的は医療装置を成形するのに使用されるヒドロゲル、特に多糖ヒドロゲルの形状回復の速度及び程度を改良する手段を提供することである。変形後の実質的に迅速かつ完全な弾性応答は挿入中の医師による積極的な取扱いを可能にする。装置が生体への挿入の前に変形される必要がある場合、本発明は挿入後の装置の実質的に完全かつ迅速な形状回復を促進する。
本発明の別の目的は性質の望ましいブレンド、例えば、強度及び変形に対する弾性応答を有するヒドロゲル医療装置の便利な製造方法を得ることである。
これらの目的及びその他の目的は本発明の医療装置により達成され、その装置はポリマーを含むヒドロゲル組成物から製造された成形された弾性変形可能な部分（即ち、装置の一部又は全部）を含み、その弾性変形可能な部分は成形後にヒドロゲル組成物の実質的な溶解、分解、又は脱水を生じないで弾性応答を増進するのに充分な量の弾性剤を含む溶液に暴露されていた。弾性剤によるヒドロゲル組成物の処理は有意な解膨潤又はサイズの減少があるような脱水を生じない。
弾性剤を含む溶液は水性であることが好ましい。弾性剤の好ましい濃度は溶液の約0.5重量％より大きく、溶液の約1-50重量％であることが更に好ましい。
又、本発明はこのような医療装置の製造方法に関する。こうして、本発明はポリマーを含む弾性変形可能なヒドロゲル組成物を調製し、ヒドロゲル組成物を成形し、成形されたヒドロゲル組成物をヒドロゲル組成物の実質的な溶解、分解、又は脱水を生じないで弾性応答を増進するのに充分な量の弾性剤を含む溶液に暴露することを特徴とする改良された弾性応答を有する医療装置の製造方法に関する。
ヒドロゲル組成物はイオン架橋ポリマー又は共有結合架橋ポリマーを含むことが好ましく、イオン架橋多糖、例えば、アルギネートゲルを含むことが更に好ましい。本発明の一実施態様によれば、イオン架橋ポリマーヒドロゲル、例えば、強固なアルギネートゲルから製造された医療装置の弾性応答は、一種以上の弾性剤（これはイオン性又はノニオン性であってもよい）をゲルの周囲の環境（これは水性であることが好ましい）に添加することにより改良される。
例示のイオン性弾性剤はナトリウム、カリウム、マグネシウム、銀、アンモニウム、及びリチウムから選ばれた一種以上のイオンを含む。好ましいイオン性弾性剤として、１価の陽イオン、例えば、ナトリウムもしくはカリウム、又は２価の非架橋陽イオン、例えば、マグネシウムが挙げられる。これらの薬剤はアルギネートゲルから架橋金属イオン（例えば、バリウム、カルシウム、銅、コバルト、アルミニウム、鉄、ホウ素、ベリリウム、鉛、又は銀）を置換することにより作用する。強固なゲルの弾性応答はゲルの周囲の環境中のこれらの１価及び２価のイオンへの暴露後に改良される。
或る種のノニオン性薬剤、例えば、ヒドロキシル基又はアミン基を含むノニオン性薬剤が又ゲルの弾性応答を増大するのに使用されてもよい。本発明のイオン性薬剤について、ゲルのわずかな膨潤がノニオン性薬剤の存在下で起こるかもしれない。例示のノニオン性薬剤は少なくとも一つのヒドロキシル基又はアミン基を含み、低分子量の糖及び糖代謝産物（例えば、ソルビトール）、クエン酸、及びグリセロールが挙げられる。好ましいノニオン性薬剤はグルコース、ソルビトール、クエン酸、尿素、及びグリセロールである。
環境（これは水溶液であることが好ましい）はゲル弾性の所望の程度を得るために一種以上の型の架橋イオン、例えば、バリウムイオン、カルシウムイオン、ストロンチウムイオン、及び銅イオンを更に含んでいてもよい。
好ましいポリマーは多糖であり、これはアルギン酸、ペクチン酸、ヒアルロン酸、セルロース、キトサン、キチン、澱粉、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン、陽イオングアー、陽イオン澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチル澱粉、ヘパリンスルフェート、及びコンドロイチンスルフェートから選ばれてもよい。好ましい実施態様において、ポリマーはイオン架橋される。例えば、ポリマーはバリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ストロンチウムイオン、ホウ素イオン、ベリリウムイオン、アルミニウムイオン、鉄イオン、銅イオン、コバルトイオン、鉛イオン、及び銀イオンから選ばれたイオン架橋剤で陽イオン架橋し得る。好ましいイオン架橋剤はバリウムイオン、カルシウムイオン、ストロンチウムイオン、及び銅イオン、更に好ましくはバリウムイオンである。
好ましい実施態様において、ヒドロゲルポリマーは多糖であり、かつ弾性剤はイオン性である。別の実施態様において、ポリマーは多糖であり、かつ弾性剤はノニオン性、例えば、ソルビトール、尿素、又はクエン酸である。これらの実施態様において、多糖はアルギン酸、ペクチン酸、ヒアルロン酸、セルロース、キトサン、キチン、澱粉、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン、陽イオングアー、陽イオン澱粉、又はこれらの誘導体もしくは塩であることが好ましい。特に好ましい実施態様において、ゲル組成物はバリウムイオン又はカルシウムイオンで架橋されたアルギン酸又はその塩であり、そのゲルは弾性剤の水溶液で処理され、その弾性剤はカリウムイオン、ナトリウムイオン、ソルビトール、グルコース、クエン酸、マンニトール、ダルシトール、及びグリセロールから選ばれる。
ヒドロゲル組成物は必要により崩壊剤の如き成分を更に含む。例示崩壊剤は無機硫酸塩、エチレンジアミンテトラ酢酸、エチレンジアミンテトラ酢酸塩、クエン酸塩、有機リン酸塩、無機リン酸塩、リン酸、三ナトリウムカルボキシメチルオキシコハク酸塩、ニトリロトリ酢酸、マレイン酸、シュウ酸塩、ポリアクリル酸、並びにナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、及びマグネシウムイオンである。好ましい崩壊剤は無機硫酸塩、無機リン酸塩、及びマグネシウムイオンから選ばれる。
本発明の例示医療装置はステント、カテーテル、カニューレ、プラグ、及びリストリクターである。一つの好ましい実施態様において、医療装置は保持特性を有する弾性変形可能なステントであり、その全ステントは成形後に弾性剤を含む溶液に暴露されていた。
本発明の医療装置の特に好ましい実施態様はピグテール−又はコイル−保持特性を有する尿管ステントである。尿管ステントは、例えば、生体への挿入のために、ガイドワイヤー上又はスコープ内でまっすぐにすることにより変形される必要がある。ピグテールの形状回復は腎臓及び膀胱中のステントの保持に重要である。
本発明の医療装置の別の好ましい実施態様は胆管ステントである。又、胆管ステントは挿入操作中に平らにプレスされる必要がある変形可能な保持特性、例えば、フラップを必要とし、その後にそれらが回復し、胆管の壁に対し物理的保持を与える。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は改良された弾性応答特性を有するステントの如きヒドロゲル医療装置を提供することにより従来技術の性能上の欠点を解消する。ヒドロゲル、例えば、強固な多糖ゲルの弾性応答の改良はゲルを少なくとも一種の弾性剤で処理することにより、例えば、弾性剤をゲルの周囲の水性環境に添加することにより達成し得る。本発明に使用し得る弾性剤はその性質上イオン性又はノニオン性として分類し得る。
本発明の好ましいイオン性弾性剤として、１価の陽イオン、例えば、ナトリウム、リチウム、銀、アンモニウム、及びカリウムが挙げられる。その他の好ましいイオン性薬剤は２価の非架橋陽イオン、例えば、アルギネートゲルに関してマグネシウムである。このような薬剤はヒドロゲルから架橋金属イオン（例えば、バリウム、カルシウム、銅、コバルト、アルミニウム、鉄、ホウ素、ベリリウム、鉛、又は銀）を置換することにより作用する。多糖ヒドロゲルは典型的にはポリマー鎖に沿ってイオン結合又は強固なヒドロゲル結合の可能である成分を有し、薬剤は鎖間及び鎖内のヒドロゲル結合を遮蔽するように作用し得る。このようなイオン性薬剤の総合効果はゲルの形状回復の速度及び程度を増大することである。
驚くことに、ヒドロキシル基又はアミン基を含むノニオン性薬剤が又ヒドロゲルの形状回復の速度及び程度を増大することがわかった。“ノニオン性薬剤”という用語はほぼ中性pHでノニオン性である薬剤を意味する。上記イオン性薬剤について、ゲルのわずかな膨潤がノニオン性薬剤の存在下で起こるかもしれない。
好ましいノニオン性薬剤として、低分子量の糖、例えば、グルコース；糖代謝産物、例えば、ソルビトール、マンニトール、イジトール、及びダルシトール；クエン酸；尿素；並びにグリセロールが挙げられる。更に好ましいノニオン性薬剤はソルビトール、尿素、及びクエン酸である。強固なアルギン酸カルシウムゲル及びアルギン酸バリウムゲルの弾性応答を改良するのに特に好ましい薬剤はソルビトール--グルコースの天然代謝産物である。50％のソルビトール／50％の水の溶液中で貯蔵されたアルギン酸カルシウム尿管ステント及びアルギン酸バリウム尿管ステントの両方が優れた弾性応答及び100％の完全なピグテール回復を示す。
ゲル、特に強固なゲルの弾性応答は少なくとも一種の弾性剤を含む環境へのゲルの暴露後に改良し得る。必要により、環境はゲル弾性の所望の程度を生じるために少なくとも一種の付加的な弾性剤又は一種以上のその他の成分、例えば、架橋剤を更に含んでもよい。
環境は水溶液であることが好ましく、弾性剤はヒドロゲルを溶解、分解、又は脱水しないで形状の弾性回復を増進するのに充分な量で溶液中に存在する。成形ヒドロゲルは約0.1重量％以上、更に好ましくは0.5％以上、更に好ましくは１％以上の一種以上の弾性剤を含む水溶液に暴露されることが好ましい。成形ヒドロゲルは好ましくは70重量％以下、更に好ましくは60％以下、更に好ましくは50％以下の一種以上の弾性剤に暴露される。弾性剤溶液の濃度に好ましい範囲は約１重量％から約50重量％までである。
ヒドロゲル医療装置、又はその少なくとも弾性変形可能な部分は弾性薬剤を含む水性環境中に貯蔵されることが好ましい。イオン溶液中のヒドロゲルの貯蔵が所望されない場合、結合されたイオン基を含むヒドロゲルは適当なイオン性弾性剤への暴露により調製され、次いですすがれ、性能を損なわないで脱イオン水中に貯蔵されてもよい。
“ヒドロゲル”又は“ゲル”という用語は水不溶性の含水材料を示す。ヒドロゲル組成物は少なくとも一種のポリマー（これは一実施態様において多糖である）を含む。好ましい実施態様において、ヒドロゲル組成物はイオン架橋性ポリマー、好ましくは多糖と、イオン架橋剤とを含む。ヒドロゲル組成物は必要により一種以上のその他の成分、例えば、充填剤、医薬品、及び崩壊剤を含んでもよい。
イオン架橋性ポリマーはその性質が陰イオン性又は陽イオン性であってもよい。
例示ポリマーとして、カルボン酸官能化ポリマー、スルフェート官能化ポリマー及びアミン官能化ポリマーが挙げられる。使用し得る陰イオンポリマーの中に、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アルギン酸、ペクチン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヘパリン、カルボキシメチル澱粉、カルボキシメチルデキストラン、ヘパリンスルフェート、及びコンドロイチンスルフェートがある。使用し得る陽イオンポリマーの中に、キトサン、陽イオングアー、陽イオン澱粉、及びポリエチレンアミンがある。
ヒドロゲルのポリマーは多糖であることが好ましい。例示多糖系ポリマーとして、アルギン酸、ペクチン酸、ヒアルロン酸、セルロース、キトサン、キチン、澱粉、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン、陽イオングアー、陽イオン澱粉並びにこれらの誘導体及び塩、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチル澱粉、ヘパリンスルフェート、及びコンドロイチンスルフェートが挙げられる。特に好ましい多糖はアルギン酸、ペクチン酸、及びヒアルロン酸、並びにそれらの塩である。
イオン架橋剤は一般に陰イオン又は陽イオンとしてカテゴリー化される。好適な陽イオン架橋剤として、バリウム、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、ホウ素、ベリリウム、アルミニウム、鉄、銅、コバルト、鉛、及び銀が挙げられる。バリウム、カルシウム、ストロンチウム、及び銅が好ましい陽イオンであり、バリウムが最も好ましい。陰イオン架橋剤は一般に多塩基性有機酸又は無機酸から誘導される。適当な陰イオン架橋剤として、リン酸イオン、クエン酸イオン、ホウ酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、アジピン酸イオン、及びシュウ酸イオンが挙げられ、リン酸イオンが好ましい。
必要により、ヒドロゲルは崩壊剤を含んでいてもよく、又はそれに暴露されてもよく、これは架橋イオンを置換することにより誘発された後に機能する。好適な崩壊剤として、無機硫酸塩、エチレンジアミンテトラ酢酸及びエチレンジアミンテトラ酢酸塩、クエン酸塩、有機リン酸塩（例えば、リン酸セルロース）、無機リン酸塩（例えば、三ポリリン酸五ナトリウム、一塩基性及び二塩基性リン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム）、リン酸、トリナトリウムカルボキシメチルオキシスクシネート、ニトリロトリ酢酸、マレイン酸、シュウ酸塩、ポリアクリル酸、並びにナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、及びマグネシウムイオンが挙げられる。無機硫酸塩、無機リン酸塩、及びマグネシウムイオンが好ましい崩壊剤である。
ヒドロゲル組成物のその他の任意の成分の例として、治療薬又は医療添加剤、例えば、防腐剤、抗生物質、血液凝固阻止薬、医薬化合物等が挙げられる。
ヒドロゲル組成物は所望の医療装置に適した形態に成形される。その成形は、適当な技術により、例えば、ヒドロゲルを押出又は成形することにより達成し得る。付加的な成形又は二次成形が適当に、例えば、保持特性を形成するのに使用される。例えば、ピグテール形保持特性を有するステントは、ヒドロゲル組成物を管の形態に押出し、管を適当な長さに切断し、切断された管を成形して保持特性を形成し、成形されたステントを弾性剤（例えば、弾性剤を含む溶液中の浸漬による）で処理することにより成形し得る。このようなピグテールステントを製造する好ましい実施態様において、ヒドロゲル組成物はイオン架橋されたポリマーを含み、保持特性が（i）ヒドロゲル管長さ部分の端部を張力下で成形ジグのピンのまわりに巻付け、（ii）巻かれた管を電解質溶液、例えば、水と塩化カリウムとを含む電解質溶液に浸漬して架橋をストリップし、そして（iii）例えば、架橋ストリップされたヒドロゲルを架橋剤に浸漬することによりヒドロゲルを再架橋することを含む工程により形成される。
本発明の医療装置が有益である系として、心血管系、リンパ系、神経系、外皮系、骨格系、筋肉系、光学系、耳鼻咽頭系、口系、胃腸系、及び泌尿生殖器系が挙げられる。本発明に従って製造し得る医療装置として、尿管ステント、尿道ステント、胆管ステント、回腸ステント、及び幽門ステントが挙げられる。その他の例示医療装置として、排出装置（例えば、耳管及び洞管）、送出装置、一時的プラグ、並びに腸供給管及びプラグが挙げられる。下記の例示実施例から明らかなように、弾性変形可能なピグテールステントが本発明に従って有利に製造し得る。
実施例
夫々が少なくとも一つの端部にピグテールを有する中空管の形態の多糖をベースとするヒドロゲルを例Ａ及びＢに記載されるようにして調製した。次いで本発明の例示ヒドロゲル医療装置を製造し、実施例１−８に記載されるようにしてそれらの弾性応答について試験した。一般に、その操作は下記の工程を伴った。
（a）多糖をベースとするヒドロゲルを弾性剤の水溶液中で処理し、
（b）ピグテールがまっすぐにされるように処理されたヒドロゲルを変形し、そして
（c）ヒドロゲルをピグテール形状にもどすようにピグテールを解放し、ピグテールの回復の程度及び回復の速度を定性的に観察する。
例Ａ--アルギン酸カルシウムピグテールの調製
パート１
アルギン酸ナトリウム（121.2gのプロノバ・プロタナル（Pronova Protanal）LF10/60）を4”x 5”（10cm x 13cm）のアルミニウムパンに計量して入れた。脱イオン（625.8g）を1000mlのビーカーに計量して入れた。水を含むビーカーをオーバーヘッドミキサーの下に置き、混合ブレードを水中に中心から離れて下げた。ミキサーをその最高速度で運転して水を攪拌し、その間にアルギン酸ナトリウム（プロノバ・プロタナルLF10/60）をビーカーに迅速に注入した。
サンプルを約10秒間攪拌した後、それをサランラップで覆い、フード中で一夜にわたって室温で貯蔵した。サンプル（718.2g）をロス二重プラネタリーミキサーに添加し、その溶液を60℃で30分間混合した。次いで亜炭酸ビスマス54.1gを添加し、続いて更に30分間混合した。その混合物をロスミキサー中で冷却した。
その混合物を無菌の30ccのシリンジに装填し、シリンジを遠心分離して閉じ込められた空気を除去した。シリンジをシリンジポンプで動かされる管ダイに取付け、管を30％の塩化カルシウム二水和物溶液に押出した。また、管を押出す際に塩化カルシウム溶液をダイの中央にポンプ輸送した。管を一夜にわたってそのカルシウム溶液に放置した。翌日、管を脱イオン水中で透析して過剰のイオンを除去した。
パート２
レーザーブレードを使用して、管を円筒形長さ部分に切断し、その円筒形長さ部分をピグテール成形ジグ（夫々が二つのピンを有するプレート；そのまわりで、円筒形長さ部分の端部がコイルにされ、又は巻かれてピグテール端部を形成する）に装填した。装填されたジグを40分間にわたって攪拌した25％の塩化カリウム溶液に入れた。
40分後に、ジグを塩化カリウム浴から引っ張りだし、30％の塩化カルシウム二水和物浴に移した。その溶液を60分間にわたって連続的に攪拌した。次いでジグをその溶液から除去し、脱イオン水のパンに入れた。約30分後に、脱イオン水を注いで除いて、新しい脱イオン水と交換した。完全に成形された二重ピグテール尿管ステントをジグからレーザーブレードを使用して切断し、脱イオン水中で貯蔵した。
例Ｂ--アルギン酸バリウムピグテールの調製
例Ａのパート１のようにして調製したアルギン酸カルシウム管の長さ部分を成形ジグに装填し、40分間にわたって25％のKCl浴中で浸軟した。次いでジグを絶えず混合しながら１時間にわたって2.5％のBaCl2・H2O浴中で浸軟した。ジグを脱イオン水に入れた。30分後に、水を注いで除いて、新しい脱イオン水と交換した。更に30分後に、水を再度交換した。30分後に、水を0.15％の硫酸ナトリウム水溶液3000gと交換した。Na2SO4溶液中で10分後に、その溶液を注いで除いて、新しい脱イオン水と交換した。合計30分が経過した後に、そして合計60分が経過した後に再度この水を交換した。完全に成形されたアルギン酸バリウムピグテールを脱イオン水中で貯蔵した。
実施例１--カリウム塩による処理
例Ｂのようにして調製したアルギン酸バリウムピグテールを脱イオン水中に塩化カリウムを含む三つのジャーの夫々に入れ、第一ジャーは0.5％のKClを含み、第二ジャーは1.0％のKClを含み、又第三ジャーは1.5％のKClを含んでいた。37℃で一夜浸軟した後、ピグテールをまっすぐにし、回復応答を観察した。0.5％のKCl溶液は認められる程にはピグテール回復を変化せず、一方、1.0％のKCl溶液及び1.5％のKCl溶液はピグテールの回復の速度及び程度をかなり増進した。
実施例２--ナトリウム塩及びカルシウム塩による処理
例Ａのようにして調製したアルギン酸カルシウムピグテールをNaCl（弾性剤）及びCaCl2・2H2O（架橋剤）のブレンドを含む溶液に浸漬した。溶液の組成及びピグテール回復試験の結果を表１にリストする。特に示されない限り、ここに示された％及び割合は重量基準である。
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実施例３--ソルビトールによる処理
例Ａ及び例Ｂで調製されたアルギン酸カルシウムピグテール及びアルギン酸バリウムピグテールの夫々を５％、10％、20％、40％、及び50％の濃度で脱イオン水中のソルビトールの溶液に浸漬した。アルギン酸バリウムピグテール及びアルギン酸カルシウムピグテールの両方の回復の速度は、溶液中のソルビトールのレベルが増加するにつれて改良された。
実施例4A--グルコースによる処理
グルコース25gを二つのジャーの夫々中で脱イオン水25gに溶解することにより２種の溶液を調製した。例Ａで調製した１種のアルギン酸カルシウムピグテールを一つのジャーに入れ、例Ｂで調製した１種のアルギン酸バリウムピグテールを別のジャーに入れた。サンプルを37℃に温めた。37℃で24時間後に、サンプルを除去し、ピグテール応答を試験した。アルギン酸カルシウムピグテール及びアルギン酸バリウムピグテールの両方が対照サンプル（これは脱イオン水中で浸軟されていた）で観察された変形からの回復の速度及び程度よりも有意に増進された変形からの回復の速度及び程度を示した。
実施例4B--グルコースによる処理
グルコース15gを二つのジャーの夫々中で脱イオン水35gに溶解することにより２種の溶液を調製した。例Ａで調製した１種のアルギン酸カルシウムピグテールを一つのジャーに入れ、例Ｂで調製した１種のアルギン酸バリウムピグテールを別のジャーに入れた。サンプルを37℃に温めた。この温度で24時間後に、サンプルを除去し、ピグテール形態への回復について弾性応答につき試験した。アルギン酸カルシウムピグテール及びアルギン酸バリウムピグテールの両方が対照サンプル（これは脱イオン水中で浸軟されていた）で観察された変形からの回復の速度及び程度よりも有意に増進された変形からの回復の速度及び程度を示した。
実施例５--クエン酸による処理
例Ａ及びＢに従って調製した１種のアルギン酸バリウムピグテール及び１種のアルギン酸カルシウムピグテールの夫々を脱イオン水中の２％のクエン酸一水和物中で夫々浸漬した。サンプルを37℃に温め、24時間後に試験した。アルギン酸バリウムピグテール及びアルギン酸カルシウムピグテールの両方が対照ピグテール（これは脱イオン水中で浸軟されていた）よりも増進されたピグテール回復の速度及び程度を示した。又、クエン酸処理は、その表面が対照ピグテールよりも更にゴム状で滑り難い感触である点でゲルの表面感触を変化するという追加の効果を有していた。
実施例６--マンニトールによる処理
マンニトール20gを90℃の脱イオン水80gに溶解した。例Ａ及び例Ｂで調製されたアルギン酸カルシウムのピグテール及びアルギン酸バリウムのピグテールの夫々を90℃のマンニトール溶液に夫々浸漬し、その温度を45分間保ち、サンプルを室温に冷却した。ピグテールをまっすぐにし、解放した。アルギン酸バリウムピグテールは100％回復し、対照アルギン酸バリウムピグテール（これは脱イオン水中で浸軟されていた）よりも回復するのが有意に速かった。
実施例７--ダルシトールによる処理
ダルシトール10gを90℃の脱イオン水80gに溶解した。例Ａ及び例Ｂで調製されたアルギン酸カルシウムのピグテール及びアルギン酸バリウムのピグテールの夫々を90℃の混合物に浸漬し、その温度を45分間保ち、サンプルを室温に冷却した。ピグテールをまっすぐにし、解放した。アルギン酸バリウムピグテール及びアルギン酸カルシウムピグテールは100％回復し、対照アルギン酸バリウムピグテール及びアルギン酸カルシウムピグテール（これらは脱イオン水中で浸漬されていた）よりも回復するのが有意に速かった。
実施例８--ダルシトールによる処理
例Ｂに記載されたようにして調製した１種のアルギン酸バリウムピグテール及び例Ａに記載されたようにして調製した１種のアルギン酸カルシウムピグテールを50％のグリセロール水溶液（脱イオン水）に別々に浸漬した。サンプルを37℃に温め、冷却し、次いで24時間後に試験した。アルギン酸バリウムピグテール及びアルギン酸カルシウムピグテールの両方が対照ピグテール（これは脱イオン水中で浸軟されていた）よりも増進されたピグテール回復の速度及び程度を示した。
比較例--乾燥フィルム可塑剤による処理
例Ａに記載されたようにして調製したアルギン酸カルシウムピグテール及び例Ｂに記載されたようにして調製したアルギン酸バリウムピグテールを37℃で３日間にわたって下記溶液約50g中で浸軟した。次いでピグテールをまっすぐにした後に、ピグテールを回復の速度及び程度について評価した。結果を下記の表に要約する。
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比較例と比較して、本発明の実施例１−８は変形からの回復の有意に良好な速度及び程度を有していた。
本発明のその他の実施態様が明細書及び明細書に開示された発明の実施の考慮により当業者に明らかであろう。明細書及び実施例は例示にすぎないと考えられることが意図されており、本発明の真の範囲及び精神が下記の請求の範囲により示される。