(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
病的な状態において血液中に蓄積した老廃物を膜分離によって浄化する血液浄化装置であって、
大量の電解質液である透析液を供給する能力を持たせるため、基本的な構成として、
（ａ）血液を血液浄化器に循環させるためのローラー型の血液ポンプと血液の流路となる動脈側および静脈側の血液回路、
（ｂ）透析液を血液浄化器に送り込むための送液ライン、
（ｃ）血液との物質交換により老廃物を溶存した透析液を排液するための排液ライン、
（ｄ）送液ラインおよび排液ラインの流量を等しく保つ密閉系、
（ｅ）静脈チャンバー、動脈チャンバーおよび透析液排液ラインの血液浄化器近傍に設けた圧力モニター、
（ｆ）体内に蓄積した余分の体液を正確に一定の速度で血液から限外濾過により除去するための除水ポンプと系外へのドレーンを有する除水ライン、さらに本発明に特徴的な構成として、
（ｇ）密閉系外に設けた１次限外濾過フィルターの素通り側から密閉系外の透析液排液ラインにバイパスする形で連結した１次フィルター洗浄ライン、
（ｈ）透析液送液ライン内の２次限外濾過フィルター部を局所的に一定圧以上の陽圧に保つとともに高循環流量を維持する透析液循環ライン、
（ｉ）２次限外濾過フィルターより補液用の透析液濾液を抽出し、中途に補液ポートを有し送液ラインに合流する濾液ライン、
（ｊ）透析液循環ラインおよびこれに連結する透析液送液ラインと透析液排液ラインを連結するバイパスするラインである圧力逃がしライン、
（ｋ）濾液ラインと血液回路を連結し、２次限外濾過フィルターを血液回路へ導くための補液ライン、
（ｌ）補液ラインの血液回路合流部近傍に設けた漏血センサーを少なくとも有し、
補液回路系に停滞がなく清浄な置換液を安定供給し、補液用のローラーポンプやポンプセグメントを有する複雑で高価な補液回路を不要とし、補液回路の血液逆流が生じないような安全機構を有し、圧力制御濾過または速度制御濾過モードによる血液透析濾過および血液濾過を前希釈でも後希釈でも自在の組み合わせでプログラムによる条件設定を行える省力型高性能オンライン血液透析濾過装置。
【請求項２】
前記透析液送液回路において、透析液循環ラインの前後に、すなわち、１カ所は透析液送液ポンプと透析液再循環ラインの透析液送液ラインからの分岐点との間、およびもう１カ所は透析液再循環ラインが再び透析液送液ラインに合流する地点と濾液ラインが透析液送液ラインに合流する地点の間の計２カ所に、測定値を出力できる機能を有する流量計を装備した請求項１に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項３】
前記透析液循環回路に、水流ポンプである透析液循環ポンプ、一定圧以上で開状態となる圧リリーフ弁、および電気信号により開閉する電磁弁を有し、透析液循環回路に高速流量が保たれるとともに、一定圧以上の陽圧が透析液循環ポンプと圧リリーフ弁の間の１次限外濾過フィルターの素通り側に保持される請求項１または２に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項４】
前記濾液ラインに流路の断面積を全開から全閉まで自在に調節することが可能な流量調節用ピンチバルブを設け、該ピンチバルブを通過する補液速度を任意に設定可能であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項５】
補液ライン、もしくは濾液ラインにある流量調節用ピンチバルブの直ぐ下流に、瞬時に全開から全閉へ流路の遮断が可能な非常時遮断用ピンチバルブおよび逆止弁を設けた請求項１〜４のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項６】
補液ラインの動脈側血液回路もしくは静脈側血液回路への合流部近傍に補液に混入した血液を高感度に検知する漏血センサーを設けた請求項１〜５のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項７】
透析液再循環ラインと透析液送液ラインの合流部とこの下流に位置に設けたもう１つの電磁弁の間の地点から、透析液排液ラインの密閉系内の地点へバイパスする圧力逃がしラインに圧リリーフ弁を設けた請求項１〜６のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項８】
透析液送液ラインの密閉系外の地点に設けた１次限外濾過フィルターの素通り側ノズルと透析液排液ラインの密閉系外の地点を連結する１次フィルター洗浄ラインに電磁弁を設けた請求項１〜７のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項９】
透析液循環ラインにより、２次限外濾過フィルターの素通り側コンパートメントの流路となる部分に血液回路圧よりも高い陽圧を維持し、血液が補液ラインおよび濾液ラインを逆流するのを阻止する請求項１〜８のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１０】
透析液循環ラインにより、２次フィルターの素通り側コンパートメントに高流量の循環、すなわち高い剪断速度を確保することが可能な請求項１〜９のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１１】
透析液が血液浄化器に供給される流路である透析液送液ラインおよび濾液ラインに位置する２つの電磁弁を閉状態として血液浄化器に透析液を送液しない状態で、２次限外濾過フィルターを素通りする透析液を全て圧力逃がしラインから密閉系内に短絡して排出させ、血液濾過の実践を可能とした請求項１〜１０のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１２】
１次フィルター洗浄ラインの電磁弁を、チャンバー方式により密閉系を維持し透析液を駆出するシステムを採用した血液透析濾過装置内の透析液受け入れチャンバー待機時間に連動して開状態とし、１次限外濾過フィルターの素通り側を間欠的にフラッシング洗浄する１次限外濾過フィルター洗浄機構である伝達制御系ｆを有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１３】
補液ラインに装着した漏血センサーが血液の逆流を検知した信号に連動し、瞬時に濾液ラインまたは補液ラインに装着したピンチバルブおよび濾液ラインのピンチバルブを遮断することにより、血液が濾液ラインに逆流入して汚染を引き起こすのを防止する安全のための補液回路漏血遮断機構である伝達制御系ｇを有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１４】
動脈側血液回路圧モニターと静脈側血液回路圧モニターの測定値の平均と透析液排液回路圧モニターの測定値の較差から、限外濾過施行中の操作圧力である血液浄化器における膜間圧力差であるＴＭＰを求め、ＴＭＰが定められた任意の値になるような補液速度すなわち濾過速度を得るために、濾液ラインに設けた流量調節用ピンチバルブの絞り状態をＴＭＰ値によりフィードバック制御し、該ピンチバルブを透過する補液流量を調節する圧力制御濾過機構である伝達制御系ｈを有する請求項１〜１３のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１５】
透析液送液ポンプと透析液再循環ラインの透析液送液ラインからの分岐点との間に位置する流量計によってモニターされる透析液送液ポンプの流量と透析液再循環ラインが再び透析液送液ラインに合流する地点と濾液ラインが透析液送液ラインに合流する地点との間に位置する流量計によってモニターされる流量の差をもって補液速度すなわち濾過速度とみなし、該濾過速度が定められた任意の値になるように濾液ラインに設けた流量調節用ピンチバルブの絞り状態を濾過速度によりフィードバック制御する速度制御濾過機構である伝達制御系ｉを有する請求項１〜１４のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１６】
速度制御濾過方式の運転において、実際の濾過操作圧であるＴＭＰが特定の監視値を超えた場合には、自動的に濾過速度を定められた速度だけ減じる自動濾過速度低下機構である伝達制御系ｊを備えた請求項１〜１５のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１７】
速度制御濾過方式の運転において、実際の濾過運転圧であるＴＭＰが特定の監視値を超えた場合には、自動的に監視値であるＴＭＰを維持するよう、定圧濾過制御に切り替わる自動圧力制御濾過移行機構である伝達制御系ｋを有する請求項１〜１６のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１８】
圧力制御濾過において設定パラメーターとなるＴＭＰ、ないしは速度制御濾過において設定パラメーターとなる濾過速度を時間の関数とし、それぞれ時間軸方向に任意の直線、曲線あるいは階段状のプロフィールにプログラム制御できるプログラム濾過設定機構である伝達制御系ｌを有する請求項１〜１７のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【請求項１９】
血液濾過モードにおいて、透析液送液ポンプの流量が設定濾過速度と等しくなるように透析液送液ポンプと透析液再循環ラインの透析液送液ラインからの分岐点との間に位置する流量計の測定値によりフィードバック制御される血液濾過送液制御機構である伝達制御系ｍを有し、同時に透析液送液ラインに置かれた電磁弁および濾液ラインに置かれた電磁弁が閉鎖し、透析液送液ポンプにより駆出される全量が２次限外濾過フィルターを透過して補液されることにより血液濾過が実施できる請求項１〜１８のいずれか１項に記載のオンライン血液透析濾過装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腎不全等により血液中に蓄積した毒物や老廃物を分離膜を用いた限外濾過や拡散を応用して除去する治療法であるオンライン血液透析濾過法に関するもので、従来の装置よりも安全性および安定性を高め、副作用を減じ、製造コストを削減し、さらに除去効率を向上させるオンライン血液透析濾過装置および該装置を使用した治療法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
今日、慢性腎不全の治療法としては血液透析が大多数を占めている（参考図書：日本透析医学会統計調査委員会．わが国の慢性透析の現況、日本透析医学会、１９９８）。血液透析は透析膜と称される分離膜の両側に血液と透析液を反対方向に流し、濃度勾配に従う拡散により血液中の毒物や老廃物を透析液側に移動させて除去を試みるものである。物質の拡散速度は分子ないし粒子サイズの増大とともに急激に低下するために、拡散を除去原理とする血液透析治療は分子量が数万ダルトンに及ぶ大分子量の尿毒素の除去には不適である。古くから大分子量物質の除去には拡散を除去原理とする血液透析よりも、限外濾過を除去原理とする血液濾過の方が有利であることは理論的にもまた経験的にも知られていた。しかしながら、血液濾過では逆に尿素のような重要な小分子量尿毒素の除去性能が著しく劣り、また、濾過による体液の損失を補充する置換液の準備と補液操作が煩雑であること、市販の置換液が高価なために保険適用疾患に制限があるなどの理由から、血液濾過は一般的治療として受け入れられるには至らなかった（参考文献：金成泰．Ｏｎ−ｌｉｎｅ  ＨＤＦ−−−次世代人工腎としての展望．人工臓器、２６：９０５−９１２、１９９７）。
【０００３】
近年、血液透析と血液濾過の両者の長所を生かす血液透析濾過治療において血液透析に使用する透析液を浄化してその一部を置換液として使用するオンライン血液透析濾過法が考案され、既に先駆的な実用化も試みられ、高い臨床効果を証明するに至っているが（参考図書：透析液水質管理＆オンラインＨＤＦ、金成泰編、メディカルレビュー社、大阪、１９９６）、装置としては、なお、安全性、安定性、操作性、除去性能および経済性に改善の余地がある。
【０００４】
現状のオンライン血液透析濾過法では、透析液水系回路の密閉系内からローラーポンプにより透析液を密閉系外の血液回路に注入することにより、自動的に密閉系内のダイアフィルター部で同量の血液の限外濾過が発生し、補液速度と濾過速度がバランスされるシステムを採用している。密閉系の入口にある送液ポンプと出口にある排液ポンプの流量は厳格に一致させる機構を有することから、中途で補液として抽出された不足分は血液から限外濾過することにより排液流量を送液流量と等しく保つ。市販のボトルやバッグに充填された置換液を使用する旧来の血液透析濾過法と比較すると安価ではあるが、比較的高価な補液用のローラーポンプの設置が必要である。また、毎回の治療においてポンプセグメントを有する補液回路をディスポ使用することがコスト増大の原因となっている。
【０００５】
血液の濾過が行われている状況では、ダイアフィルターの膜の血液回路側が陽圧であるのに対し、密閉系内の透析液回路系は比較的陰圧となる。ローラーポンプは透析液回路の陰圧部から透析液を抽出し、陽圧の血液回路に圧力に逆らって駆出するため、実際に駆出される流量は、ポンプの設定値よりも数％から数十％のオーダーで低減してしまい不正確となっている。また、回転する複数のローラーの切り替わりの際に瞬時に逆流が発生し、血液が透析液水系回路に逆流し、血液汚染事故が発生する可能性も危惧される。ディスポの補液回路に小型の限外濾過フィルターを設置する方法も考案されているが（ＡＫ１００Ｕｌｔｒａ：Ｇａｍｂｒｏ社製、スウェーデン）、相当のコスト増となるため日本では殆ど使用されていない。
【０００６】
オンライン血液透析濾過法では超純度の水質の透析液の安定供給が前提となり、通常、装置は２つ以上の限外濾過フィルター（以下単にフィルターともいう）を直列に配している。限外濾過膜はほぼ完全にエンドトキシンを阻止できる性能の分離膜であるが（阻止率９９．９％以上）、不適切に使用すると十分な性能が得られない。例えば、フィルターの負荷流量を全量濾過して素通り流を確保しない場合（全濾過ないしｄｅａｄ  ｅｎｄ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎともいう）、膜面に阻止されたエンドトキシンなどの溶質が濃縮され、膜の阻止性能の閾値を超えるとエンドトキシンなどのリークに至る。全濾過でフィルターを使用した場合は回路内に混入した空気がフィルター内に貯留し、濾過の有効膜面積を減少させることにより透水性が低下したり、空気滞留部に細菌や真菌の汚染巣を形成することがある。フィルターの装着においては素通り流路も確保する部分濾過方式を採用して十分な膜面フラッシングを行うことが阻止性能及び透水性の維持に不可欠であるが、従来のオンライン血液透析濾過装置ではフィルターの装着およびその管理が不十分であった。
【０００７】
透析液水系回路が停滞し、もし水生細菌が混入していると停滞スペースで爆発的に増殖し、汚染レベルの上昇を引き起こすとともにバイオフィルム（細菌および細菌の分泌する糖衣、有機物、無機物の複合体）などの恒常的な汚染源を形成してしまうことがある。特に回路内に複雑な構造物を導入すると細菌・有機物・無機物が付着しやすい。バイオフィルムはいったん形成されてしまうとその除去は洗浄消毒剤をもってしても困難であり、形成を予防することが重要である。しかしながら、従来のオンライン血液透析濾過装置では透析液水系回路、特に超純度の補液を抽出する水系回路の単純化や停滞防止策は必ずしも十分とはいえず、数ＥＵ／Ｌレベルのエンドトキシン汚染を引き起こしていることもあった。
【０００８】
一般に血液の濾過を行う治療では、経時的に膜の劣化や除水に伴う血液の濃縮が原因となり、ダイアフィルターの透水性能が低下し、当初設定していた濾過速度を維持できない事態が発生しうる。膜への過大な負荷はＴＭＰの上昇として観察され、ＴＭＰが３００ｍｍＨｇに達するとマニュアル操作で濾過速度を低下させていたのが従来の血液透析濾過装置の実状である。患者が体位を変更することにより発生した一時的な血流低下の際にもＴＭＰは急激に上昇し、濾過速度を一時的に低下させるマニュアル操作も余儀なかった。ダイナミックに変動するＴＭＰのモニターと変動時の対処を要する点が余計な労働となり煩雑であった。
【０００９】
未使用時のダイアフィルター膜の細孔径は存外大きく、分子量６６ｋＤのアルブミンも相当の透過を許す程度のものである（透過率が０．０１〜０．１％程度）。血液との接触により、血漿蛋白が膜面や細孔内に収着ないし吸着されることにより細孔は相対的に狭小化し、血液濾過に適する細孔径となると考えられている。すなわち、初期の吸着の非平衡期における濾過流束には相当量のアルブミンが含まれているため、当初の濾過速度は小さく設定する方が好ましいが、従来の血液透析濾過装置においてはこの点は無視されていた。アルブミン損失は血圧低下や栄養状態の悪化を招くため、生体にとって許容限界があり、アルブミン損失を一定範囲内に抑えなければならないという観点から、大孔径の膜は大分子尿毒素の除去性能が高いことが既知であっても選択しにくいのが実状であった。また、膜に過大な濾過速度やＴＭＰを膜に負荷すると、急激な目詰まりによる劣化を起こしたり、濃縮効果により大量のアルブミン損失に至る危険性も看過されていた。
【００１０】
血液濾過の有用性は減じたとはいえ、今日でも緑内障、透析困難症、脳卒中急性期、心不全などの病態においては血液濾過が第一選択と評価されている。しかし、従来のオンライン血液透析濾過装置では、機構的に機能が不十分なために血液濾過治療を行いづらいのが実状であった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明では、透析患者の着実な増加と透析歴の長期化により今後さらに通常の血液透析では対処できない難治性合併症（栄養障害、動脈硬化、透析アミロイド症、透析困難症、色素沈着、皮膚掻痒症、精神症状など）が増大するとの見地にたち、従来の血液透析にとって代わりうる汎用性のあるオンライン血液透析濾過治療を開発することを目的としている。すなわち、従来の血液透析装置と同等かそれ以上に操作性がよく、安定性および安全性に優れ、労働省力性・経済性にも優れ、かつ高い治療効率を見込むことができる高性能オンライン血液透析濾過装置を提供することにより日常的に同時に多数の患者に血液透析治療を実践できるような医療環境を整備し、最終的には治療対象患者の生命予後や生活の質の改善に寄与することを目論んでいる。
【００１２】
また、本発明は、濾過による物質除去の特徴を最大限に生かしつつ、生体に必須な物質の除去は最小限にとどめるという課題を、濾過条件を経時的にプログラム制御することにより解決しようとする方法論についても述べている。すなわち膜の細孔径は未使用時は大きく、蛋白付着により細孔径は徐々に小さくなることを考慮し、当初は膜にかかる濾過流束を小さくし、徐々に傾斜的にあるいは階段的に濾過流束を上昇させたり、逆に治療の経過とともに進行する膜劣化に応じて濾過流束を漸減させるプログラムを従圧濾過（ＴＭＰ制御）でも従量濾過（濾過速度制御）でも行えることを目論む。過大な濾過流束を膜に負荷し膜劣化が促進されることにより、溶質除去性能や透水性が低下することがないように、また、大量の蛋白損失を起こさないように至適な濾過条件が治療全経過に中にわたり保たれるような監視機構も確立する。また、治療のバリエーションとして、緑内障、透析困難症、脳卒中急性期、心不全などの特殊な病態に適用される血液濾過も血液透析濾過と同様簡便に行えることも課題としている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明では、既存の血液透析装置や血液透析濾過装置に見られない、（１）密閉系外に設けた１次限外濾過フィルターの素通り側に連結した１次フィルター洗浄ライン、（２）透析液送液ライン内の２次限外濾過フィルター部を局所的に一定圧以上の陽圧に保つ透析液循環ライン、（３）２次限外濾過フィルターより補液用の透析液濾液を抽出する補液ポートを有し送液ラインに合流する濾液ライン、（４）透析液循環ラインおよびこれに連結する透析液送液ラインが異常高圧に達した場合の安全機構であり、血液濾過の際のバイパスラインとなる圧力逃がしライン、（５）補液ラインの血液回路合流部近傍に設けた漏血センサーなどの機構、およびこれらのうち複数の機構を連動して制御する複数の伝達制御プログラム（ｆ〜ｍ）により、上記課題を解決した。
【００１４】
以下、本発明によるオンライン血液透析濾過装置を使用した血液透析濾過法について図面に基づいて詳細に説明する。図１は本発明によるオンライン血液透析濾過装置の構成部材および該装置の配管を示した図である。本発明に係わる血液透析濾過装置に供給された透析液は密閉系外に装着した１次限外濾過フィルター（ＵＦ１）により不純物が膜面に阻止され、膜により濾過された透析液のみが密閉系内に取り込まれる。フィルターの膜面に阻止された不純物は、該フィルターの素通り側に設けられた１次フィルター洗浄ライン（Ｌ１０）を利用して透析液排液ライン（Ｌ５）に洗い流す。すなわち、チャンバー方式の透析液駆出システムをもつ装置を例にとると、送液側の２つあるうちの１つのチャンバー（通常容量５００ｍｌ）が密閉系外より透析液を受け入れ満量になった時点から密閉系外に送液を実際に開始するまでの待機時間（通常１０〜１５秒程度）に１次フィルター洗浄ラインに装着された電磁弁（ＳＶ１）を開状態としてフィルターの素通り側をフラッシングして膜面堆積物を洗い流し（伝達制御系ｆ）、フィルターの除去性能と透水性能を長期にわたり保持することができる。また、配管内に混入した空気がフィルター内にたまって有効膜面積を減少させたり、デッドスペースを形成して汚染源となることがない。チャンバー方式の代わりに複式ポンプ（ダブルプランジャーポンプ）方式の透析液駆出システムをもつ装置においては上記チャンバー方式の待機時間にあたるものがないため、洗浄工程において別途フラッシュ時間を設けなければならない。複式ポンプ方式の場合、治療中は全濾過となるのでチャンバー方式の方が好ましい。
【００１５】
透析液送液ラインに挿入される形で設けた透析液循環ライン（Ｌ８）は水流ポンプである透析液循環ポンプ（Ｐ４）、２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）素通り側流路、圧リリーフ弁（ＲＶ１）で構成され、透析液循環ポンプ（Ｐ４）と圧リリーフ弁（ＲＶ１）の性能により、２次限外濾過フィルター素通り側は陽圧（通常１ｋｇ／ｃｍ２程度）に維持することができ、この圧力が濾液を補液ラインから血液回路へ注入する際の駆出力となる。よって、従来のオンライン血液透析濾過装置で使用されていたローラーポンプおよび補液ラインのポンプセグメントは不要となり、経済性および操作性に優れている。
【００１６】
２次限外濾過フィルターは部分濾過方式で濾液が抽出されるとともに、素通り側のコンパートメントが透析液循環ライン（Ｌ８）の流路となっており、水流ポンプである透析液循環ポンプ（Ｐ４）により高流量（通常１Ｌ／ｍｉｎ以上）で循環しているため、膜面で阻止物が堆積されることがなく、長期に膜の阻止性能および透水性能が維持される。血液回路に補液される透析液は本発明に係わるオンライン血液透析濾過装置内で直列に２段階の限外濾過処理が行われ、エンドトキシン濃度は常に検出限界以下であり、超純度の補液の安定供給が可能である。なお、本発明では２次限外濾過フィルターに負荷される透析液の全量をいったん濾過し、補液とダイアフィルターに送液される透析液に分配する手法をとることもできるが、この場合、治療経過中に膜面に阻止溶質が濃縮されることに注意しなければならない。
【００１７】
２次限外濾過フィルターの濾液は濾液ライン（Ｌ９）により抽出される。流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）により流路の開存状態（流路断面積）を微調節することにより、補液速度（すなわち濾過速度）を自在に調節することができる。補液速度はＴＭＰの関数であり、一般にＴＭＰを増大させていくと初めのうちは濾過速度も比例的に増大するが、ある地点から濾過速度の上昇が鈍化し、やがてプラトーに達する（血液の濾過においてはＴＭＰが３００〜５００ｍｍＨｇ程度で濾過速度はプラトーに達することが通常である）。ＴＭＰをモニターし、これを所定のＴＭＰに保つよう流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）をフィードバック制御する方式が従圧濾過（ＴＭＰ制御、伝達制御系ｈ）であり、また、濾過速度をモニターしてこれを一定に保つよう流量調節用ピンチバルブをフィードバック制御する方式が従量濾過（濾過速度制御、伝達制御系ｉ）となるが、中途での切り替えも含め任意の選択が可能である。ＴＭＰは動脈側血液回路圧（ＰＧ１）と静脈側血液回路圧（ＰＧ２）の平均と透析液排液回路圧（ＰＧ３）の較差を計算することにより求まる。濾過速度すなわち補液速度は透析液送液ポンプの流量（流量計Ｆ１の値）と透析液循環回路の透析液送液流路への合流点の下流の位置の流量（流量計Ｆ２の値）の差に等しい。補液流路の断面積を調整するのに、外部からチューブを圧迫する様式のピンチバルブを敢えて使用するのは、流路の内部に複雑な構造物が存在すると汚染源となる可能性に考慮したものである。補液は完全にエンドトキシンフリーでなければならない。補液を行っている以外の時間帯（例えば血液透析治療モードでの治療中や洗浄工程など）では、濾液ライン（Ｌ９）の電磁弁（ＳＶ４）が開状態となり、２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）の濾液は補液ポート（１４）を素通りし、最終的に透析液送液ライン（Ｌ５）へ合流する。少なくとも装置の作動状態では、濾液ラインの補液ポートの地点まで（１２〜１４）には停滞がなく、細菌の２次汚染が生じない構造となっている。非使用時には消毒液を充填し、汚染が発生しないように対処する。
【００１８】
本発明で、血液濾過治療を行う方法は２通りある。血液濾過とはダイアフィルターに透析液を灌流せず、拡散による物質除去を行わずに、濾過と補液のみを行う手法である。（１）主たる方式では、ダイアフィルターに至る流路に位置する電磁弁（ＳＶ３とＳＶ４）を閉状態にして、ダイアフィルターへ至る透析液を遮断し、透析液送液ポンプ（Ｐ２）により送液された透析液流量のうち、補液に用いられなかった透析液を圧力逃がしライン（Ｌ１０）から透析液排液ライン（Ｌ５）にバイパスする。従圧（ＴＭＰ）制御もしくは従量制御のいずれによっても濾過を調節することができる。（２）別法では、透析液送液ポンプ（Ｐ２）の駆出速度を、流量計（Ｆ１）によりモニターし、実際の駆出量が設定値に等しくなるようにフィードバック制御すると従量濾過（濾過速度制御）となり（伝達制御系ｍ）、所定のＴＭＰ値が達成されるように透析液送液ポンプ（Ｐ２）の駆出量を調節すれば従圧濾過（ＴＭＰ制御）となる。
【００１９】
血液が補液ライン（Ｌ３もしくはＬ３′）を逆流し、濾液ライン（Ｌ９）に至った場合には肝炎ウィルスなどによる重大な院内感染事故に至る可能性があるので、本発明では以下に示す４重の安全機構を設けている。（１）透析液循環回路（Ｌ８）は透析液循環ポンプ（Ｐ４）と圧リリーフ弁（ＲＶ１）により陽圧（通常１ｋｇ／ｃｍ２以上）状態となっている。このため、２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）の膜の反対側に位置する濾液ライン（Ｌ９）の圧力は透析液循環ラインのフィルター素通り部の圧力から、フィルターの圧損を引いた値となる（通常０．７５ｋｇ／ｃｍ２以上）。よって血液回路の圧力を考慮すると血液の逆流は本発明に係わる装置の運転状態では発生し得ない。前記陽圧維持が何らかの原因で障害され万が一血液の逆流を生じた場合は以下の機構が作動する。（２）補液ライン（Ｌ３もしくはＬ３′）の血液回路合流部近傍に装着した漏血センサー（ＢまたはＢ′）が漏血を検知した信号に同期して瞬時に補液ライン（Ｌ３もしくはＬ３′）あるいは濾液ライン（Ｌ９）に装着した非常時遮断用ピンチバルブ（ＰＶ２）を閉鎖して流路を遮断する（伝達制御系ｇ）。（３）同様に漏血警報の作動に連動して流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）も流路を遮断する（伝達制御系ｇ）。（４）濾液ラインに逆止弁（ＵＶ）を設ける。以上の機構により血液の濾液ラインへの逆流は発生しないが、次の患者の治療へ移行する前に該装置の全流路の十分な消毒と洗浄が必須である。
【００２０】
濾過速度を高値に一定に維持しようとする従量制御（濾過速度制御）の血液透析濾過もしくは血液濾過においては経時的な膜劣化と患者過剰体液の除水に伴う血液濃縮による透水性の低下により、治療の経過とともにＴＭＰが上昇し、濾過速度の維持が不可能となってしまう。この問題は、従圧（ＴＭＰ）制御を採用することにより容易に回避される。濾過運転状態の安定性という観点からは従圧制御の方が従量制御よりも優れている。ただし、本発明によると従量制御であっても、プログラムにより経時的に直線的に、曲線的にあるいは階段状に治療後半の濾過速度を自動的に漸減させたり（図８）、さらに別法として、ＴＭＰが一定の閾値（通常３００ｍｍＨｇ程度）に達した段階で自動的に濾過速度を低下させる制御機構を利用することなどにより従量制御であっても治療は安定して遂行することができる。
【００２１】
ダイアフィルターの膜孔径が大きい治療開始当初の大量のアルブミン損失は、初期の濾過条件を低めに設定し、直線的に、曲線的に、あるいは階段状に漸増させることにより回避することができる（図７、８）。また、濾過条件を漸増させることは膜劣化を軽微に抑える効果もあり、大分子尿毒素の除去効率の向上にも寄与する。特に従圧制御では治療開始時から高値（２００〜３００ｍｍＨｇ）のＴＭＰを設定すると、濾過流束が過大となり、大量のアルブミン損失に至るとともに、膜劣化も伸展する。
【００２２】
最も除去効率の優れた従圧濾過（ＴＭＰ制御）のプロフィールは、開始時のＴＭＰを低く設定し（例えば５０ｍｍＨｇ以下）、一定の時間（通常６０分程度）かけて至適なＴＭＰ値（通常１００〜２００ｍｍＨｇ）にまで漸増して保持し、治療の後半（通常２〜３時間経過時）から膜の透水性が低下したのに応じてＴＭＰを終了時に向けて最大許容値（通常３００ｍｍＨｇ程度）まで再度漸増させていくようにプログラムしたものである（３点シグモイド法ないし４点折線法）。ＴＭＰを最大許容値を超えて設定しても、実際には膜劣化により有効な濾過流束と大分子尿毒素の溶質流束の上昇は得られない割にはアルブミン損失量が指数関数的に増大するので好ましくない。漸増様式としては、直線、曲線、階段状のいずれも選択できる。
【００２３】
一方、従量濾過（濾過速度制御）における至適な濾過条件のプロフィールは、開始時の濾過速度を低く設定し（例えば２０ｍｌ／ｍｉｎ以下）、一定の時間（通常１５分程度）かけて至適な濾過速度（血流２５０ｍｌ／ｍｉｎの場合は８０ｍｌ／ｍｉｎ程度）にまで漸増して保持し、治療の後半（通常２〜３時間経過時）から膜の透水性が低下したのに応じて濾過速度を終了時に向けて最終低下値（通常６０〜７０ｍｌ／ｍｉｎ）に漸減させていくようにプログラムしたものである（４点折線法）。漸増および漸減様式としては、直線、曲線、階段状のいずれも選択できる。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明は、腎不全などの病的な状態において血液中に蓄積した老廃物を膜分離によって浄化する血液浄化装置の一種であって、いわゆる血液透析装置（透析監視装置ともいう）が包含する基本的な構成である、（ａ）血液をダイアフィルターに循環させるためのローラー型の血液ポンプと血液の流路となる動脈側および静脈側の血液回路、（ｂ）透析原液または原末を水で希釈して所定の濃度の透析液を調製する混合装置（個人用装置の場合のみ必要で、セントラル方式の場合は不要）、（ｃ）透析液を血液浄化器に送り込むための送液ライン、（ｄ）血液との物質交換により老廃物を溶存した透析液を排液するための排液ライン、（ｅ）送液ラインおよび排液ラインの流量を等しく保つ密閉系（出入口流量バランス化機構）、（ｆ）静脈チャンバー、動脈チャンバーおよび透析液排液ラインの血液浄化器近傍に設けた圧力モニター、（ｇ）体内に蓄積した余分の体液を正確に一定の速度で血液から限外濾過により除去するための除水ポンプと系外へのドレーンを有する除水ライン、さらに本発明に特徴的な構成として、（ｈ）密閉系外に設けた１次限外濾過フィルターの素通り側から密閉系外の透析液排液ラインにバイパスする形で連結した１次フィルター洗浄ライン、（ｉ）透析液送液ライン内の２次限外濾過フィルター部を局所的に一定圧以上の陽圧に保つとともに高循環流量を維持する透析液循環ライン、（ｊ）２次限外濾過フィルターより補液用の透析液濾液を抽出し、中途に補液ポートを有し送液ラインに合流する濾液ライン、（ｋ）透析液循環ラインおよびこれに連結する透析液送液ラインが局所的に異常高圧に達した場合の安全機構として圧力を透析液排液ラインに逃がす流路であり、かつ、血液濾過の際に透析液を血液浄化器に送らずに透析液排液ラインへバイパスするラインともなる圧力逃がしライン、（１）濾液ラインと血液回路を連結し、２次限外濾過フィルターを血液回路へ導くための補液ライン、（ｍ）補液ラインの血液回路合流部近傍に設けた漏血センサーなどを少なくとも装備している。
【００２５】
前記透析液循環回路には水流ポンプである透析液循環ポンプ（Ｐ４）、圧リリーフ弁（ＲＶ１）、および電磁弁（ＳＶ２）を有し、透析液循環ポンプ（Ｐ４）と圧リリーフ弁（ＲＶ１）の間が陽圧（通常１ｋｇ／ｃｍ２以上）に保たれ、この圧力が補液の駆出力となり、かつ、補液ライン（Ｌ３ないしＬ３′）の血液逆流を防止する機作となっている。このため、従来のオンライン血液透析で必須であったローラーポンプやポンプセグメントを有する補液回路を必要としない。透析液循環ライン（Ｌ８）内には高速流量が保たれることにより２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）の膜面がフラッシュされ効果的な洗浄作用として働く。
【００２６】
濾液ライン（Ｌ９）に流路を全開から全閉まで自在に調節可能な流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）を設け、補液速度（すなわち濾過速度）を任意に設定可能とする。ＴＭＰもしくは濾過速度をリアルタイムでモニターし、いずれかが所定の値になるよう流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）の閉鎖状態をフィードバック制御できる伝達制御系（ｈおよびｉ）を設ける。流路の断面積を調節するのに外部からチューブを圧迫するピンチバルブを採用するのは、流路内に突出したタイプのバルブを設けると濾液の汚染が生じる可能性があるからである。
【００２７】
補液ライン（Ｌ３またはＬ３′）か、もしくは濾液ライン（Ｌ９）にある流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）の直ぐ下流に、瞬時に全開から全閉へ流路の遮断が可能な非常時遮断用ピンチバルブ（ＰＶ２）を設け、血液が補液ライン（Ｌ３）を逆流した不慮の事態に直ちに濾液ラインもしくは補液ラインを遮断してそれ以上の血液逆流を防止する。血液が補液ライン（Ｌ３またはＬ３′）を逆流する不慮の事態は次項の漏血センサーにより検知する。流量調節用ピンチバルブ
（ＰＶ１）にも同様の機能を持たせるがこれは流路の閉塞の微調整に適するもので瞬時の閉塞機作に対応できない可能性があるので非常時遮断用ピンチバルブ（ＰＶ２）を別に設けることが好ましい。なお、他の工程において非常時遮断用ピンチバルブ（ＰＶ２）は流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）の完全閉鎖状態では連動して閉鎖となる。
【００２８】
血液が濾液ライン（Ｌ９）に流入して汚染を引き起こすのを防止する安全機構として、補液ライン（Ｌ３もしくはＬ３′）の動脈側血液回路（Ｌ１）もしくは静脈側血液回路（Ｌ２）への合流部近傍に漏血センサー（ＢまたはＢ′）を設け、血液の補液ライン（Ｌ４）への混入（逆流）を検知した際に信号を伝達し、ピンチバルブ（ＰＶ２）および流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）を瞬時に閉鎖させる（伝達制御系ｇ）。
【００２９】
透析液送液回路（Ｌ４）の２つの電磁弁（ＳＶ２とＳＶ３）の間の地点（１５）と透析液排液ライン（Ｌ５）の密閉系内の地点（１９）を連結する圧力逃がしライン（Ｌ１０）に圧リリーフ弁（ＲＶ２）を設け、不慮の事態に圧が過負荷となった場合の圧力が逃げる流路とする。該ラインは血液濾過時のバイパスラインとしても機能する。
【００３０】
透析液送液ラインの密閉系外の地点に設けた限外濾過フィルター（ＵＦ１）の素通り側（７）と透析液排液ラインの密閉系外の地点（２１）を連結する１次フィルター洗浄ライン（Ｌ７）に電磁弁（ＳＶ１）を設け、該電磁弁が閉状態では透析液は全濾過され、開状態では全素通りとしてフィルターの洗浄に利用する（伝達制御系ｆ）。
【００３１】
透析液循環ライン（Ｌ８）により、２次限外濾過フィルターの素通り側コンパートメントに高流量の循環を確保し、該フィルターの膜面に阻止物質の蓄積や濃度分極層の形成を抑制することにより、該フィルターの透水性を保持し、耐久性を向上させ、かつ濾液の水質も向上させる（エンドトキシンフリーとする）ことを可能とする。
【００３２】
ダイアフィルターに通じる流路に位置する電磁弁（ＳＶ３およびＳＶ４）を閉としてダイアフィルターに透析液を送液しない状態で、補液となる２次フィルター濾液以外のフィルターを素通りする透析液を全て圧力逃がしライン（Ｌ１０）から密閉系内に排出させると血液濾過となる。
【００３３】
動脈側血液回路圧モニター（ＰＧ１）、静脈側血液回路圧モニター（ＰＧ２）および透析液排液回路圧モニター（ＰＧ３）の値から、限外濾過施行中のＴＭＰを求め、ＴＭＰが定められた任意の値になるように補液速度すなわち濾過速度を濾液ライン（Ｌ８）に設けた流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）の絞りを微調整し、ＴＭＰにより濾過速度を２次的にフィードバック制御する（伝達制御系ｈ）。
【００３４】
流量計（Ｆ１）によってモニターされる透析液送液ポンプ（Ｐ２）の流量と透析液送液ライン（Ｌ４）に設けられた流量計（Ｆ２）によってモニターされる流量の差をもって補液速度すなわち濾過速度とみなし、濾過速度を定められた任意の値になるように濾液ライン（Ｌ８）に設けた流量調節用ピンチバルブ  （ＰＶ１）の絞りを微調整し１次的にフィードバック制御する（伝達制御系ｉ）。濾液回路（Ｌ９）の１２〜１４の間に流量計を設置して直接補液流量を測定しないのは、流量計部での汚染が発生する危険性が否定できないからである。一般に超純度の透析液の２次汚染を回避するには、流路内面をスムーズに単純化するのが原則である。
【００３５】
従量濾過（濾過速度制御）方式において、実際の濾過運転圧であるＴＭＰが特定の監視値（通常３００ｍｍＨｇ程度）を超えた場合には、自動的に濾過速度を定められた速度（通常、後希釈補液の場合は５〜１０ｍｌ／ｍｉｎ、前希釈補液の場合は３０〜６０ｍｌ／ｍｉｎ程度）だけ減じる（伝達制御系ｊ）。
【００３６】
設定パラメーターとなるＴＭＰないしは濾過速度を時間の関数とし、時間軸方向に任意に直線、曲線あるいは階段状のプロフィールにプログラム制御することにより、除去特性を至適に高める（伝達制御系１）。
【００３７】
透析液送液ライン（Ｌ４）に置かれた電磁弁（ＳＶ３）および濾液ライン（Ｌ９）に置かれた電磁弁（ＳＶ４）を閉鎖し、流量計（Ｆ１）でモニターされる透析液送液ポンプ（Ｐ２）の流量を設定された濾過速度と等しくなるように駆出量を調節制御する機構を設け（伝達制御系ｍ）、透析液送液ポンプ（Ｐ２）により駆出される全量が２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）を透過して補液されることにより血液濾過を行う。また、所定のＴＭＰ値になるように透析液送液ポンプ（Ｐ２）の駆出量をフィードバック調節すれば従圧濾過（ＴＭＰ制御）を行うことができる。
【００３８】
【実施例】
以下本発明の実施例を図に基づいて説明する。
（１）従圧（ＴＭＰ制御）血液透析濾過
定型的にブラッドアクセス、動・静脈側血液回路、ダイアフィルター、透析液送・排液回路を接続し、一般的な機構は作動状態にあるものとする。前希釈で補液を行う場合は補液ライン（Ｌ３）を濾液ライン（Ｌ９）の補液ポート（１４）と動脈チャンバー（Ｃ１）との間に接続する。後希釈で補液を行う場合は、Ｌ３の代わりにＬ３′を補液ポート（１４）と静脈チャンバー（Ｃ２）との間に接続する。図２のごとく、透析液循環ライン（Ｌ８）の循環ポンプ（Ｐ４）を作動させ陽圧を発生させ、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁（ＳＶ２）および電磁弁（ＳＶ３）を開状態とし、濾液ライン（Ｌ９）の電磁弁（ＳＶ４）を閉とし、非常時遮断用ピンチバルブ（ＰＶ２）を開とする。動脈側血液回路圧モニター（ＰＧ１）と静脈側血液回路圧モニター（ＰＧ２）との平均値と透析液排液回路圧モニター（ＰＧ３）の較差からＴＭＰを求め、監視パラメーターとする。流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）の絞りによる流路断面積の開閉度を変えて補液速度（すなわち濾過速度）を変化させ、実測のＴＭＰ値が設定ＴＭＰ値と等しくなるようにフィードバック制御を行う（伝達制御系ｈ）。所定のＴＭＰが到達された状態での補液速度（濾過速度）は、流量計（Ｆ１）によりモニターされる透析液送液流量（Ｐ２の流量）から、透析液送液ライン（Ｌ４）に設けられた流量計（Ｆ２）の測定値を減じた値に等しくなる。従圧濾過では補液速度（濾過速度）は経時的に変動するので、積算の補液量（濾過量）は補液速度（濾過速度）を時間で積分して求める。該装置（Ｍ）のパネルに濾過速度と積算濾過量を表示する。
【００３９】
（２）従量（濾過速度制御）血液透析濾過
前項と同様に、透析液循環ライン（Ｌ８）の循環ポンプ（Ｐ４）を作動させ陽圧を発生させ、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁（ＳＶ２）および電磁弁（ＳＶ３）を開状態とし、濾液ライン（Ｌ９）の電磁弁（ＳＶ４）を閉とし、非常時遮断用ピンチバルブ（ＰＶ２）を開とする。補液速度（濾過速度）を、流量計（Ｆ１）でモニターされる透析液送液流量（Ｐ１の流量）と透析液送液ライン（Ｌ４）に設けられた流量計（Ｆ２）の測定値の差で求め、この値を監視し、ユーザーが設定した補液速度（濾過速度）と等しくなるように流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）の絞りによる流路の開閉状態、すなわち該ピンチバルブを透過する流量をフィードバック制御する（伝達制御系ｉ）。該装置（Ｍ）のパネルに濾過速度と積算濾過量を表示する。
【００４０】
（３）従圧（ＴＭＰ制御）血液濾過
定型的にブラッドアクセス、動・静脈側血液回路、ダイアフィルター、透析液送・排液回路を接続し、一般的な機構は作動状態にあるものとする。前希釈で補液を行う場合は補液ライン（Ｌ３）を濾液ライン（Ｌ９）の補液ポート（１４）と動脈チャンバー（Ｃ１）との間に接続する。後希釈で補液を行う場合は、Ｌ３の代わりにＬ３′を補液ポート（１４）と静脈チャンバー（Ｃ２）との間に接続する。図３のごとく、透析液循環ライン（Ｌ８）の循環ポンプ（Ｐ４）を作動させ陽圧を発生させ、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁（ＳＶ２）を開状態、濾液ライン（Ｌ９）の電磁弁（ＳＶ４）を閉とし、非常時遮断用ピンチバルブ（ＰＶ２）を開とする。血液透析濾過の場合と異なり、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁（ＳＶ３）を閉状態とすることにより透析液はダイアフィルターに供給されない。動脈側血液回路圧モニター（ＰＧ１）と静脈側血液回路圧モニター（ＰＧ２）との平均値と透析液排液回路圧モニター（ＰＧ３）の較差からＴＭＰを求め、監視パラメーターとする。所定のＴＭＰとなるように流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）の絞りによる流路の開閉状態をフィードバック制御で調節し、実際のＴＭＰが設定されたＴＭＰと等しくなるように該ピンチバルブを透過する流量を調節する（伝達制御系ｈ）。所定のＴＭＰが到達された状態での補液速度（濾過速度）は、流量計（Ｆ１）でモニターされる透析液送液流量（Ｐ１の流量）から、透析液送液ライン（Ｌ４）に設けられた流量計（Ｆ２）の測定値を減じた値に等しくなる。透析液のうち流量計（Ｆ２）で示される流量は圧力逃がしライン（Ｌ１０）より、透析液排液ライン（Ｌ５）にバイパスされる。従圧濾過では補液速度（濾過速度）は経時的に変動するので、積算の補液量（濾過量）は補液速度（濾過速度）を時間で積分して求める。該装置（Ｍ）のパネルに濾過速度と積算濾過量を表示する。
【００３９】
（４）従量（濾過速度制御）血液濾過
前項と同様に、透析液循環ライン（Ｌ８）の循環ポンプ（Ｐ４）を作動させ陽圧を発生させ、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁（ＳＶ２）を開状態とし、濾液ライン（Ｌ９）の電磁弁（ＳＶ４）を閉とし、非常時遮断用ピンチバルブ（ＰＶ２）を開とする。血液透析濾過の場合と異なり、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁（ＳＶ３）を閉状態とすることにより透析液はダイアフィルターに供給されない。補液速度（濾過速度）を、透析液送液流量（Ｐ２の流量、流量計Ｆ１の値）と透析液送液ライン（Ｌ４）に設けられた流量計（Ｆ２）の測定値の差で求め、この値を監視し、ユーザーが設定した補液速度（濾過速度）と等しくなるように流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）の圧迫による開閉度をフィードバック制御する（伝達制御系ｉ）。透析液のうち流量計（Ｆ２）で示される流量は圧力逃がしライン（Ｌ１０）より、透析液排液ライン（Ｌ５）にバイパスされる。該装置（Ｍ）のパネルに濾過速度と積算濾過量を表示する。従量（濾過速度制御）血液濾過の別法として、ユーザーが設定した補液速度（濾過速度）と等しくなるように透析液送液ポンプ（Ｐ２）の流量を調節し、送液される透析液の全量を濾液ライン（Ｌ９）および補液ライン（Ｌ３もしくはＬ３′）を介して血液回路に注入することもできる。この場合、流量計（Ｆ１）の読みとり値と透析液送液ポンプ（Ｐ２）の駆出量と等しくなるようにフィードバック制御すると従量濾過（濾過速度制御）が正確となる（伝達制御系ｍ）。本法ではバイパスにより捨てられる透析液がない点が経済的に優れている。
【００４０】
（５）血液透析法
定型的にブラッドアクセス、動・静脈側血液回路、ダイアフィルター、透析液送排液回路を接続し、一般的な機構は作動状態にあるものとする。本法では補液ラインは必要としない。図４のごとく、透析液循環ライン（Ｌ８）の循環ポンプ（Ｐ４）を作動させ、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁（ＳＶ２）および濾液ライン（Ｌ９）の電磁弁（ＳＶ４）およびピンチバルブ（ＰＶ１およびＰＶ２）を開状態とし、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁（ＳＶ３）を閉とし、透析液送液ポンプ（Ｐ２）により駆出される透析液の全量が２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）により濾過され、そのまま血液浄化器（Ｄ）に送液される。本発明による血液透析法は、近年開発された内部濾過促進型ダイアライザーの使用にも適している。内部濾過促進型ダイアライザー（透析器）とはダイアライザー内部の血液流路もしくは透析液流路の圧力損失を増大させ、意図的に浄化器内部での自然発生的な濾過と逆濾過を促進するようにして擬似的な血液透析濾過が行えるよう工夫されたものである。
【００４１】
（６）洗浄工程
効果的な洗浄は少なくとも以下の３工程を実践することにより達成される。基本的な構成としての透析液送液ポンプ（Ｐ２）および排液ポンプ（Ｐ３）などは作動状態にあるものとする。回路のうち、１７および１８を短絡する。（１）洗浄工程の初めに、一定時間（任意）、図５のごとく透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁  （ＳＶ２）を閉状態、電磁弁（ＳＶ３）を開状態とし、濾液ライン（Ｌ９）の電磁弁  （ＳＶ４）を閉状態として、循環ポンプ（Ｐ４）を作動させ、シングルパス方式で５→９→１０→１１→１３→１５→１６→２２の流路で２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）の素通り側コンパートメントを含む循環回路（Ｌ８）を洗浄し、汚染物を系外に迅速に排出する。（２）次に、主たる洗浄工程として、透析液循環ライン（Ｌ８）、２次限外濾過フィルターおよび濾液ライン（Ｌ９）を洗浄する方法には２通りの様式が選択できる。（ａ）図６のごとく、洗浄工程中、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁（ＳＶ３）と濾液ライン（Ｌ９）の電磁弁（ＳＶ４）を交互に開閉することにより、２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）を全素通りする流路と全濾過する流路に交互に切り替えて、透析液送液ライン（Ｌ４）、透析液循環ライン（Ｌ８）、濾液ライン（Ｌ９）および２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）を完全に洗浄するものである。洗浄液（洗浄中は透析液の代わりに洗浄液もしくは消毒液が流される）の循環に係わる電磁弁（ＳＶ２）は開とする。２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）の素通り側は高流量でフラッシングされるため、膜面堆積物を取り除くことができる。上記２つの電磁弁を切り替える時間は任意に設定できるものとする。（ｂ）洗浄工程中、透析液送液ライン（Ｌ４）の電磁弁ＳＶ３と濾液ライン（Ｌ９）の電磁弁ＳＶ４の両者を開状態とし、洗浄液を２次限外濾過フィルター（ＵＦ２）の素通り側と濾過側の２つの流路に分配するものである。指定された任意の流量がフィルター素通り側を流れるように流量調節用ピンチバルブ（ＰＶ１）を調節する。（３）洗浄工程の最後に再度、（１）と同じ工程を、一定時間（任意）実施し、（２）の工程によりフィルターの膜面より剥離した遊出物をシングルパスで系外に迅速に排出する。
【００４２】
（７）プログラム濾過制御（図７，８参照）
プログラム濾過制御の目的は、治療開始後早期の一定時間の濾過流束を低めに設定することによりアルブミンなどの必須蛋白の損失が過大となることの抑制と治療後半のダイアフィルターの透水性能の低下時において濾過流束をある程度維持し治療効率を保つことである。
【００４３】
従圧（ＴＭＰ制御）式ないし従量（濾過速度制御）式のいずれの方式においても、ＴＭＰないし濾過速度を時間の関数とし、時間軸に対し、直線的、曲線的もしくは階段状とする設定を選択できる。通常、従圧濾過では、図７のＣごとく、初期ＴＭＰ値を低めに設定し（５０ｍｍＨｇ以下）、Ｓ字状（シグモイド）曲線状にＴＭＰを上昇させ、至適ＴＭＰ値（通常１００〜２００ｍｍＨｇ）を変曲点とし、最終的に３００ｍｍＨｇ程度の圧になるようにする（３点シグモイド法）か図７のＤのごとく上記シグモイド法に似た４点折線法とする。あるいは、図７のＢに示すごとく、初めの６０分程度かけて直線的に至適なＴＭＰ（通常１００〜２００ｍｍＨｇ）まで漸増させ、その後終了までは緩やかな直線で最終的に３００ｍｍＨｇ程度の圧になるようにすることもできる（３点折線法）。図７のＡのごとく、単純な直線でＴＭＰのプロフィールを設定する方法（２点直線法）もあるがアルブミン損失が多くなる傾向がある。この他にもＴＭＰを従属変数、時間を独立変数とする種々の関数をプログラムに組み込むことにより、任意のＴＭＰプロフィールを構築することができる。
【００４４】
また、従量濾過では、図８のＢ、Ｃのごとく、初期濾過速度を低めに設定し（通常２０ｍｌ／ｍｉｎ以下）、５〜６０分程度の時間をかけて濾過速度を漸増し至適値（血流２５０ｍｌ／ｍｉｎの場合８０ｍｌ／ｍｉｎ程度）にまで上昇させる。その後、治療終了に向けて１０〜２０ｍｌ／ｍｉｎ漸減するプロフィールが好ましい。図８のＤのごとく至適値に達した後に一定時間（通常１〜３時間）至適濾過速度を保った後に漸減させてもよい（４点折線法）。単純に直線的に濾過速度を低下させる図８のＡの方法では初期のアルブミン損失が多くなる傾向がある。従圧濾過では治療の経過中、ＴＭＰを一定に保つことも可能だが、従量濾過では膜の劣化や血液濃縮による透水性能の低下により、高めに設定された初期の濾過速度を全経過中維持することは難しい。さらに、従量式と従圧式を組み合わせた濾過条件のプロフィールも可能である。例えば、治療開始から１０分間は濾過速度を２０ｍｌ／ｍｉｎ（任意）と低値に設定し、その後は濾過速度を８０ｍｌ／ｍｉｎ（任意）と至適値に漸増させて一定値に保つ。そして、この間ＴＭＰ値を監視して、ＴＭＰが３００ｍｍＨｇ（任意）に達した時点でそのまま定圧濾過に切り替える方法である。
【００４５】
下表に伝達制御系の一覧を示す。
0004233717.tif 000002
0004233717.tif 000003
【００４６】
【発明の効果】
本発明に係わるオンライン血液透析濾過装置によると、（１）エンドトキシンなどの汚染を含まない透析液置換液を安定して供給することができる。（２）限外濾過フィルターを自動で管理することによりフィルターが汚染されることなく、除去性能が保持され、さらに耐久性も向上する。また、（３）安全機構により血液が補液系を逆流して透析液系を汚染することがない。（４）補液にローラーポンプを使用せず、よって高価なポンプセグメントを包含する補液回路も必要なくなり経済的にもメリットが大きい。（５）濾過条件を時間の関数として至適にプログラムできることから、過大なアルブミン損失を防止する一方で大分子量尿毒素の除去性能も向上する。
【００４７】
本発明では、オンライン血液透析濾過装置（Ｍ）内の水系の流路の汚染が生じない。いかなる工程においても２次限外濾過フィルターの濾液側（１２）から実際に補液を抽出する補液ポート部（１４）までの回路には、細菌の増殖ひいてはエンドトキシンレベルの増大につながる停滞が生じない。また、該部分には流路の内面に複雑な構造物を置くことを廃し、バルブも外部からチューブを圧迫するピンチバルブが採用され、流路に細菌汚染巣や無機物の沈着が生じないように工夫されている。
【００４８】
本発明に係わるオンライン血液透析濾過装置による治療の実践に当たっては、該装置に一定の水質基準（日本透析医学会誌３１：１１０７−１１０９、１９９８）を満たす清浄な透析液が供給されることが好ましい要件とされるが、該装置も高い透析液浄化能力を具備している。まず、該装置に供給された透析液は密閉系外に設置された１次限外濾過フィルターの透過水のみが、密閉系に供給される。また、間欠的に１次限外濾過フィルターの素通り側のコンパートメントを高速でフラッシングすることにより膜面に阻止された溶質の蓄積を予防し、フィルターの溶質阻止性能と透水性を長期に保持することができる。次に、密閉系内で２次限外濾過フィルターにより、さらに部分濾過処理を行い、安定的にエンドトキシン濃度が０の濾液が補液として血液回路に注入される。２次フィルターの素通り側コンパートメントは常に高流量が確保されているため、１次フィルター以上に、膜面に阻止された溶質の蓄積を予防し、フィルターの溶質阻止性能と透水性を長期に保持する効果を見込める。フィルターの性能が長期に維持されることはコスト削減にもつながる。
【００４９】
本発明に係わるオンライン血液透析濾過装置は、従来のオンライン血液透析濾過装置では必須とされた補液の駆動を目的とするローラーポンプを使用せず、したがって補液ラインにもポンプセグメントを必要としない。高価なローラーポンプや補液ラインが不要になったことで経済的メリットが大きくなるとともに、フィードバック制御により、従来のオンライン血液透析濾過装置よりも高い精度で濾過（補液）の条件設定が可能となっている。また、本発明では、血液汚染対策として、常に透析液水系回路の濾液部の圧力を血液回路圧よりも高く設定するとともに、不慮の事態に備え、血液逆流を検知する漏血センサーを補液ライン（Ｌ３またはＬ３′）もしくは濾液ライン（Ｌ９）に装着し、これと連動させて補液ライン（Ｌ３またはＬ３′）から濾液ライン（Ｌ９）を２重に遮断する安全機構を保有することにより、血液回路から血液が補液ライン（Ｌ３またはＬ３′）を逆流して透析液水系回路の濾液部に至り血液汚染を発生することがない。
【００５０】
従来のローラーポンプにより補液速度（濾過速度）を設定するオンライン血液透析濾過装置では、経時的なダイアフィルターの膜劣化や除水に伴う血液のヘマトクリット値の上昇による透水性能の低下により、ＴＭＰが経時的に大きく変動するという欠点が、本発明によるオンライン血液透析濾過装置では、プログラム圧制御ないしプログラム濾過速度制御により克服され、透析従事者による頻回のモニターや濾過条件の再設定という煩雑な操作が不要となった。特にプログラム圧制御では不意の血流低下にも濾過速度を瞬時に低下させて対応することが可能となっている。
【００５１】
本発明によるオンライン血液透析濾過装置では、プログラム圧制御ないしプログラム濾過速度制御により、治療初期の濾過条件を低レベルに設定し、経時的に徐々に濾過条件を高レベル（高濾過速度ないし高ＴＭＰ）にシフトさせることにより、治療初期の大量のアルブミン損失を抑制することができる。これにより、従来の血液透析濾過装置ではアルブミン損失が過大となるため使用できなかった大孔径の膜を用いることができ、さらにβ２ミクログロブリンやα１ミクログロビンのような大分子尿毒素の除去効率を高めることができる。また、治療後半の膜劣化を加味し、傾斜的にあるいは階段状にＴＭＰを漸増させたり、濾過速度を漸減させるというように濾過条件のプロフィールをプログラム設定できることも、β２ミクログロブリンやα１ミクログロビンのような大分子尿毒素の除去効率を至適に高めることに寄与する。
【００５２】
本発明によるオンライン血液透析濾過法を用いれば、慢性腎不全患者の維持治療のみならず、血行動態が極めて不良で通常の血液透析を行いがたい急性腎不全や多臓器不全の患者の治療も安定して行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の基本構成図
【図２】本発明による血液透析濾過実践の一実施例の図
【図３】本発明による血液濾過実践の一実施例の図
【図４】本発明による血液透析実践の一実施例の図
【図５】本発明における洗浄工程の一例
【図６】本発明における洗浄工程の一例
【図７】本発明によるプログラム従圧（ＴＭＰ制御）濾過の経時プロフィールの例
【図８】本発明によるプログラム従量（濾過速度制御）濾過の経時プロフィールの例
【符号の説明】
Ｂ，Ｂ′漏血センサー
Ｃ１  動脈チャンバー
Ｃ２  静脈チャンバー
Ｄ    血液浄化器（ダイアフィルター）
Ｆ１  流量計（透析液送液ポンプ後）
Ｆ２  流量計（透析液循環ラインの透析液送液ラインへの合流後）
Ｌ１  動脈側血液回路（１〜２）
Ｌ２  静脈側血液回路（３〜４）
Ｌ３  前希釈補液ライン（１４〜Ｃ１）
Ｌ３′後希釈補液ライン（１４〜Ｃ２）
Ｌ４  透析液送液ライン（５〜６〜８〜９〜１３〜１５〜１６〜１７）
Ｌ５  透析液排液ライン（１８〜１９〜２０〜２１〜２２）
Ｌ６  除水ライン（２０〜２３）
Ｌ７  １次フィルター洗浄ライン（７〜２１）
Ｌ８  透析液循環ライン（９〜１０〜１１〜１３〜９）
Ｌ９  濾液ライン（１２〜１４〜１６）
Ｌ１０  圧力逃がしライン（１５〜１９）
Ｍ    オンライン血液透析濾過装置
Ｐ１  血液ポンプ
Ｐ２  透析液送液ポンプ
Ｐ３  透析液排液ポンプ
Ｐ４  透析液循環ポンプ
Ｐ５  除水ポンプ
ＰＧ１  動脈側血液回路圧モニター
ＰＧ２  静脈側血液回路圧モニター
ＰＧ３  透析液排液回路圧モニター
ＰＶ１  流量調節用ピンチバルブ
ＰＶ２  非常時遮断用ピンチバルブ
ＲＶ１  圧リリーフ弁（透析液循環ライン（Ｌ８））
ＲＶ２  圧リリーフ弁（圧力逃がしライン（Ｌ１０））
ＳＶ１  電磁弁（１次フィルター洗浄ライン）
ＳＶ２  電磁弁（透析液送液ライン）
ＳＶ３  電磁弁（透析液送液ライン）
ＳＶ４  電磁弁（濾液ライン）
ＵＦ１  限外濾過フィルター（エンドトキシン除去フィルター）
ＵＦ２  限外濾過フィルター（エンドトキシン除去フィルター）
ＵＶ  逆止弁（濾液ライン（Ｌ９））
１    動脈側穿刺針と動脈側血液回路（Ｌ１）の接続点
２    動脈側血液回路（Ｌ１）と血液浄化器（Ｄ）の接続点
３    血液浄化器（Ｄ）と静脈側血液回路（Ｌ２）の接続点
４    静脈側血液回路（Ｌ２）と静脈側穿刺針の接続点
５    透析液監視装置への透析液供給点
６    透析液送液回路（Ｌ４）のフィルター負荷部と限外ろ過フィルター（ＵＦ１）入口部の接続点
７    限外ろ過フィルター（ＵＦ１）素通り出口部と１次フィルター洗浄ライン（Ｌ７）の接続点
８    限外ろ過フィルター（ＵＦ１）濾液側と透析液送液ライン（Ｌ４）の接続点
９    補液部透析液循環回路（Ｌ７）の透析液送液ライン（Ｌ４）からの分岐点
１０  透析液循環回路（Ｌ８）のフィルター負荷部と限外ろ過フィルター（ＵＦ２）入口部の接続点
１１  限外ろ過フィルター（ＵＦ２）素通り出口部と透析液循環回路（Ｌ８）の接続点
１２  限外ろ過フィルター（ＵＦ２）濾液側と濾液ライン（Ｌ９）の接続点
１３  透析液循環回路（Ｌ８）の透析液送液ライン（Ｌ４）への還流点
１４  補液ポート（濾液ライン（Ｌ９）と補液ライン（Ｌ３またはＬ３′）の接続点
１５  圧力逃がしライン（Ｌ１０）の透析液送液ライン（Ｌ４）からの分岐点
１６  濾液ライン（Ｌ９）ドレーン部の透析液送液ライン（Ｌ４）への還流点
１７  透析液送液ライン（Ｌ５）と血液浄化器（Ｄ）の接続点
１８  血液浄化器と透析液排液ライン（Ｌ５）の接続点
１９  圧力逃がしライン（Ｌ１０）の透析液排液ライン（Ｌ５）への合流点
２０  除水ライン（Ｌ６）の透析液排液ライン（Ｌ５）からの分岐点
２１  １次フィルター洗浄ライン（Ｌ７）の透析液排液ライン（Ｌ５）の密閉系外への接続点
２２  透析液排液ライン（Ｌ５）末端
２３  除水ライン（Ｌ６）末端
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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