(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004292738.tif 000054
［式中Ｒ１は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数３から７のアルケニル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）を表し、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５の脂肪族アシルオキシを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数２から５のアルコキシ、炭素数１から５の脂肪族アシルオキシ、または炭素数７から１３のアラルキロキシを表し、
−Ｚ−は炭素数２から５の炭素原子からなる架橋を表し、
ｍは０から３の整数を表し、
ｎは０から１０の整数を表し、
ｍ個のＲ４、ｎ個のＲ５はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、ｎ個のＲ５のうち、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、またはｍ個のＲ４、ｎ個のＲ５のうち、２つの隣接するＲ４、または２つの隣接するＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成し（ただし、ｍとｎとが同時に０であることはなく、なお且つ、ｍ個のＲ４、ｎ個のＲ５のうち少なくとも一つはヒドロキシであるか、または同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成しなければならない）、
Ｒ９は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数２から５のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数１から３のヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６（ｐ、Ｒ６は前記定義に同じ）を表し、
Ｒ１０、Ｒ１１は結合して−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−を表すか、それぞれ別個にＲ１０は水素、Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５の脂肪族アシルオキシを表す］で示されるインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシである請求項１記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数３から７のアルケニルである請求項１記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロプロピルメチルである請求項３記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）である請求項１記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が水素、メチル、フェネチル、フラン−２−イルエチル、チオフェン−２−イルエチルである請求項５記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成する請求項１記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）において、ｍ個のＲ４のうち少なくとも１個がヒドロキシである請求項１記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）において、ｎ個のＲ５のうち少なくとも１個がヒドロキシである請求項１記載のインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なインドール誘導体およびその医薬用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、オピオイド受容体はμ、δ、κの３種類に分類されている。そのうちδ受容体については、他の型の受容体に比較して研究が遅れていたが、近年、δ受容体の選択的なリガンドがいくつか開発され、δ受容体を介する薬理作用が明らかにされてきた。δ受容体を介する薬理作用として、鎮痛作用、鎮咳作用、免疫抑制作用、脳細胞保護作用などが知られている。
【０００３】
モルヒネに代表されるμ作動薬は鎮痛薬として用いられているが、薬物依存、中枢抑制、呼吸抑制、便秘などの重篤なμ作動性副作用を有している。また、代表的鎮咳薬であるコデインも、μ受容体を介するため、上記副作用が問題となっている。κ作動薬の鎮咳作用も知られているが、薬物嫌悪性、精神作用などの副作用を有する。一方、δ作動薬の鎮痛作用も報告されているが、μおよびκ作動薬が有するような重篤な副作用を示す傾向は低い。
【０００４】
上述したようにδ受容体を介する薬理作用はいくつか知られており、δ受容体リガンドを各種疾患の治療薬として用いれば、μおよびκ受容体に起因する薬物依存性、精神作用といった副作用との分離が期待できる。こうした中、δ受容体選択的リガンドの開発が進められてきたが、より強い親和性ならびにより高い選択性でδ受容体に作用する薬剤が求められている。
【０００５】
δリガンド化合物としては、ＷＯ９７／１１９４８などに記載のものが知られている。ＷＯ９７／１１９４８には、例えば本発明における一般式（Ｉ）でＲ１がシクロプロピルメチル、Ｒ２が水酸基、Ｒ３がメトキシ基、Ｒ１０とＲ１１が結合して−Ｏ−、−Ｚ−が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、かつｍ、ｎ＝０に相当する化合物が記載されているが、本発明は、Ｒ４および／またはＲ５として水酸基および／またはオキソ基を導入することで、代謝速度を低下させることが可能となり、優れた薬効を長く持続すること、ひいては投与回数の削減につながる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、μ、κ受容体に起因する依存性、中枢抑制、薬物嫌悪性などの重篤な副作用を示すことなく、鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬、脳細胞保護薬などとして使用しうるδ受容体選択的作用薬を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため鋭意検討した結果、δ受容体に高い選択性で作用するインドール誘導体を発見するに至り、本発明を完成させた。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化２】
0004292738.tif 000002
［式中Ｒ１は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数３から７のアルケニル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）を表し、
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５の脂肪族アシルオキシを表し、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数２から５のアルコキシ、炭素数１から５の脂肪族アシルオキシ、または炭素数７から１３のアラルキロキシを表し、
−Ｚ−は炭素数２から５の炭素原子からなる架橋を表し、
ｍは０から３の整数を表し、
ｎは０から１０の整数を表し、
ｍ個のＲ４、ｎ個のＲ５はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、ｎ個のＲ５のうち、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、またはｍ個のＲ４、ｎ個のＲ５のうち、２つの隣接するＲ４、または２つの隣接するＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成し（ただし、ｍ個のＲ４、ｎ個のＲ５のうち少なくとも一つはヒドロキシであるか、または同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成しなければならない）、Ｒ９は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数２から５のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数１から３のヒドロキシアルキル、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６（ｐ、Ｒ６は前記定義に同じ）を表し、
Ｒ１０、Ｒ１１は結合して−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−を表すか、それぞれ別個にＲ１０は水素、Ｒ１１は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５の脂肪族アシルオキシを表す］で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、およびこれを含んでなる医薬を提供する。
【０００８】
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するδオピオイド受容体作用薬を提供する。本発明で言うδオピオイド受容体作用薬は、δオピオイド作動薬あるいはδオピオイド拮抗薬を意味する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本明細書において、炭素数１から５のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチルが挙げられる。炭素数４から７のシクロアルキルアルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、４−シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチルが挙げられる。炭素数５から７のシクロアルケニルアルキルとしては、例えばシクロブテニルメチル、２−シクロブテニルエチル、３−シクロブテニルプロピルが挙げられる。炭素数６から１２のアリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、トリルが挙げられる。炭素数７から１３のアラルキルとしては、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。炭素数３から７のアルケニルとしては、例えばアリル、３−ブテニル、プレニルが挙げられる。フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）としては、例えば２−フリルメチル、２−（２−フリル）エチル、１−（２−フリル）エチル、３−（２−フリル）プロピルが挙げられる。チオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）としては、例えば２−チエニルメチル、２−（２−チエニル）エチル、１−（２−チエニル）エチル、３−（２−チエニル）プロピルが挙げられる。炭素数１から５のアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシが挙げられる。炭素数２から５のアルコキシとしては、前記の炭素数１から５のアルコキシからメトキシを除外したものが挙げられる。炭素数１から５の脂肪族アシルオキシとしては、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシ、ペンタノイルオキシが挙げられる。炭素数７から１３のアラルキロキシとしては、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメトキシが挙げられる。
【００１０】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１としては、好ましい態様の一つとしては、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数３から７のアルケニル、さらに炭素数４から７のシクロアルキルアルキルが好ましい。また別の好ましい態様として、水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）が挙げられる。
【００１１】
これら、好ましい例の中でも、水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルメチル、炭素数３から７のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）が好ましく、特に水素、フェネチル、メチル、２−（２−フリル）エチル（フラン−２−イルエチル）、２−（２−チエニル）エチル（チオフェン−２−イルエチル）が好ましく、また、シクロプロピルメチルも特に好ましい。
【００１２】
Ｒ２としては、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシが好ましく、特に、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。
Ｒ３としては、水素、ヒドロキシ、アセトキシが好ましく、特に、ヒドロキシが好ましい。
−Ｚ−としては炭素数２から５のアルキレンが好ましい。
【００１３】
Ｒ４、Ｒ５としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）が好ましく、特にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノが好ましい。また、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するものも好ましい。また、隣接する２つのＲ４、２つのＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも１つ形成するものも好ましく、特にベンゼン縮合環を形成するものが好ましい。
【００１４】
Ｒ９としては、水素、炭素数１から５のアルキル、アリル、ベンジルが好ましく、特に水素、メチルが好ましい。
Ｒ１０、Ｒ１１としては、結合して−Ｏ−であるもの、またはＲ１０が水素で、Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、メトキシのものが好ましく、特に両者が結合して−Ｏ−であるものが好ましい。
しかしながら、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１５】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるインドール誘導体は、ｍ個のＲ４、ｎ個のＲ５のうち少なくとも一つはヒドロキシであるか、または同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成する化合物であり、具体的には、次の▲１▼、▲２▼および▲３▼に示す化合物が例示される。
【００１６】
▲１▼化合物１３に例示されるような、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、−Ｚ−、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は一般式（Ｉ）の定義に同じであり、１つのＲ４がヒドロキシであり、残る０〜２個のＲ４および０〜１０個のＲ５が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または２つの隣接するＲ４、または２つの隣接するＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する化合物。
【００１７】
▲２▼化合物２に例示されるような、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、−Ｚ−、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は一般式（Ｉ）の定義に同じであり、１つのＲ５がヒドロキシであり、残る０〜９個のＲ５および０〜３個のＲ４が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または２つの隣接するＲ４、または２つの隣接するＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する化合物。
【００１８】
▲３▼化合物１に例示されるような、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、−Ｚ−、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は一般式（Ｉ）の定義に同じであり、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成し、残る０〜８個のＲ５および０〜３個のＲ４が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または２つの隣接するＲ４、または２つの隣接するＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する化合物。
【００１９】
上記▲１▼の好ましい例は、Ｒ１が水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数３から７のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）であり、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシであり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アセトキシであり、−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであり、１つのＲ４がヒドロキシであり、残る０〜２個のＲ４および０〜１０個のＲ５が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）であるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または隣接する２つのＲ４、２つのＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも１つ形成し、Ｒ９が水素、炭素数１から５のアルキル、アリル、ベンジルであり、Ｒ１０、Ｒ１１が結合して−Ｏ−であるか、またはＲ１０が水素、Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、メトキシの化合物であり、特に好ましい例は、Ｒ１が水素、メチル、シクロプロピルメチル、フェネチル、フラン−２−イルエチル、チオフェン−２−イルエチルであり、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシであり、Ｒ３がヒドロキシであり、−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであり、１つのＲ４がヒドロキシであり、残る０〜２個のＲ４および０〜１０個のＲ５が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノであるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または隣接する２つのＲ４、２つのＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合してベンゼン縮合環を形成し、Ｒ９が水素またはメチルであり、Ｒ１０、Ｒ１１が結合して−Ｏ−の化合物である。
【００２０】
また、上記▲２▼の好ましい例は、Ｒ１が水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数３から７のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）であり、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシがであり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アセトキシであり、−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであり、１つのＲ５がヒドロキシであり、残る０〜９個のＲ５および０〜３個のＲ４が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）であるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または隣接する２つのＲ４、２つのＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも１つ形成し、Ｒ９が水素、炭素数１から５のアルキル、アリル、ベンジルであり、Ｒ１０、Ｒ１１が結合して−Ｏ−であるか、またはＲ１０が水素、Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、メトキシの化合物であり、特に好ましい例は、Ｒ１が水素、メチル、シクロプロピルメチル、フェネチル、フラン−２−イルエチル、チオフェン−２−イルエチルであり、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシであり、Ｒ３がヒドロキシであり、−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであり、１つのＲ５がヒドロキシであり、残る０〜９個のＲ５および０〜３個のＲ４が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノであるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または隣接する２つのＲ４、２つのＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合してベンゼン縮合環を形成し、Ｒ９が水素またはメチルであり、Ｒ１０、Ｒ１１が結合して−Ｏ−の化合物である。
【００２１】
さらに、上記▲３▼の好ましい例は、Ｒ１が水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数３から７のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）であり、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシがであり、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アセトキシであり、−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであり、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成し、残る０〜８個のＲ５および０〜３個のＲ４が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）であるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または隣接する２つのＲ４、２つのＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも１つ形成し、Ｒ９が水素、炭素数１から５のアルキル、アリル、ベンジルであり、Ｒ１０、Ｒ１１が結合して−Ｏ−であるか、またはＲ１０が水素、Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、メトキシの化合物であり、特に好ましい例は、Ｒ１が水素、メチル、シクロプロピルメチル、フェネチル、フラン−２−イルエチル、チオフェン−２−イルエチルであり、Ｒ２が水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシであり、Ｒ３がヒドロキシであり、−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであり、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成し、残る０〜８個のＲ５および０〜３個のＲ４が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アミノであるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または隣接する２つのＲ４、２つのＲ５、またはＲ４、Ｒ５が結合してベンゼン縮合環を形成し、Ｒ９が水素またはメチルであり、Ｒ１０、Ｒ１１が結合して−Ｏ−の化合物である。
しかしながら、もちろん本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２２】
薬理学的に好ましい塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等の酸付加塩があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられるが、これもまた、これらに限られるものではない。さらに、本発明の化合物は、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩、有機アンモニウム塩として用いることもできる。
本発明の化合物は、代謝速度が遅く優れた薬効を長く持続することが可能である。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ１がシクロプロピルメチル、Ｒ２がヒドロキシ、Ｒ３がヒドロキシ、−Ｚ−がプロパノ、ｍが１、ｎが０、Ｒ４が７'−ヒドロキシ、Ｒ９が水素、Ｒ１０、Ｒ１１が結合して−Ｏ−の化合物（ｉ）
【化３】
0004292738.tif 000003
を、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，７’，１４β−トリオールと命名する。
【００２４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ１がシクロプロピルメチル、Ｒ２がヒドロキシ、Ｒ３がヒドロキシ、−Ｚ−がプロパノ、ｍが０、ｎが２、２個のＲ５が６'−オキソ、Ｒ９が水素、Ｒ１０、Ｒ１１が結合して−Ｏ−の化合物（ｉｉ）
【化４】
0004292738.tif 000004
を、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−６’−オキソ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオールと命名する。
【００２５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ１がシクロプロピルメチル、Ｒ２がヒドロキシ、Ｒ３がヒドロキシ、−Ｚ−がプロパノ、ｍが０、ｎが１、Ｒ５が６'α−ヒドロキシ、Ｒ９が水素、Ｒ１０、Ｒ１１が結合して−Ｏ−の化合物（ｉｉｉ）
【化５】
0004292738.tif 000005
を、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’α，１４β−トリオールと命名する。
【００２６】
本発明の化合物には、下記一般式（ＩＡ）
【化６】
0004292738.tif 000006
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は一般式（Ｉ）の定義に同じであり、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’はそれぞれ別個に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｐＯＲ６、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、（ＣＨ２）ｐＮＲ７Ｒ８、または（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）ＣＯＲ８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す）を表すか、同一の炭素原子に結合したＲ５、Ｒ５’が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’のうちの二つが結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する（ただし、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’のうちの少なくとも一つはヒドロキシであるか、または同一の炭素原子に結合したＲ５、Ｒ５’が一つの酸素原子となってオキソ基を形成しなければならない）］で示される化合物も包含される。
【００２７】
本発明は、Ｒ４および／またはＲ５として水酸基および／またはオキソ基を導入することで、代謝速度を低下させることが可能となり、優れた薬効を長く持続すること、ひいては投与回数の削減につながる。
一般式（ＩＡ）で示される化合物の具体例を表１から表１７に示す。
【００２８】
【表１】
0004292738.tif 000007
【００２９】
【表２】
0004292738.tif 000008
【００３０】
【表３】
0004292738.tif 000009
【００３１】
【表４】
0004292738.tif 000010
【００３２】
【表５】
0004292738.tif 000011
【００３３】
【表６】
0004292738.tif 000012
【００３４】
【表７】
0004292738.tif 000013
【００３５】
【表８】
0004292738.tif 000014
【００３６】
【表９】
0004292738.tif 000015
【００３７】
【表１０】
0004292738.tif 000016
【００３８】
【表１１】
0004292738.tif 000017
【００３９】
【表１２】
0004292738.tif 000018
【００４０】
【表１３】
0004292738.tif 000019
【００４１】
【表１４】
0004292738.tif 000020
【００４２】
【表１５】
0004292738.tif 000021
【００４３】
【表１６】
0004292738.tif 000022
【００４４】
【表１７】
0004292738.tif 000023
【００４５】
表８、９、１６および１７に記載の２−チエニルエチルは２−（２−チエニル）エチルをさす。
本発明の化合物には、下記一般式（ＩＢ）
【化７】
0004292738.tif 000024
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は前記の定義に同じ］で示される化合物も包含される。
一般式（ＩＢ）で示される化合物の具体例を表１８から表２１に示す。
【００４６】
【表１８】
0004292738.tif 000025
【００４７】
【表１９】
0004292738.tif 000026
【００４８】
【表２０】
0004292738.tif 000027
【００４９】
【表２１】
0004292738.tif 000028
【００５０】
本発明の化合物には、一般式（Ｉ）においてＲ４とＲ５が結合して縮合環となるものも含まれ、下記一般式（ＩＣ）
【化８】
0004292738.tif 000029
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は前記の定義に同じ］で示される化合物も包含される。
【００５１】
一般式（ＩＣ）で示される化合物の具体例を表２２から表２５に示す。
【００５２】
【表２２】
0004292738.tif 000030
【００５３】
【表２３】
0004292738.tif 000031
【００５４】
【表２４】
0004292738.tif 000032
【００５５】
【表２５】
0004292738.tif 000033
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、具体的にはスキーム１の方法によって製造することができる。
【００５６】
【化９】
0004292738.tif 000034
【００５７】
すなわち、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は一般式（Ｉ）の定義に同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（ＩＩＩ）［式中−Ｚ−、ｍ、ｎ、Ｒ４、およびＲ５は一般式（Ｉ）の定義に同じ］で示されるヒドラジン誘導体と溶媒中酸触媒と共に反応させることによって得られる。
【００５８】
用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等の溶媒として使用可能な有機酸等をあげることができるが、中でもメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒、酢酸、プロピオン酸等の溶媒として使用可能な有機酸等が好ましく用いられ、特にメタノール、エタノール、ＤＭＦ、酢酸が好ましく用いられる。
【００５９】
用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸等の有機カルボン酸（ただし、有機カルボン酸のみでは速やかに反応が進行しないことがあるが、その場合は適宜強酸を共触媒として添加するとよい）、酸性イオン交換樹脂等をあげることができるが、中でも、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂が好ましく用いられる。また、用いる酸の量としては、系中に存在する全塩基量に対して１から３０当量、好ましくは１から１０当量が用いられる。さらに、それらの酸の添加は、あらかじめ塩基成分を塩化しておく方法でも、また反応混合液に所望の量を加える方法でも行うことができる。反応温度としては０〜３００℃の範囲が考えられ、中でも０〜１７０℃が好ましく、特に２５〜１２０℃が好ましい。
【００６０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、２個のＲ５が同一の炭素原子に結合してオキソである一般式（Ｉａ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびｍは一般式（Ｉ）の定義に同じであり、ｎは０から８の整数を表し、−Ｚ１−、−Ｚ２−は炭素数０から４の炭素原子からなる架橋（ただし−Ｚ１−、−Ｚ２−の架橋炭素の総数は１以上４以下）を表す］で示される化合物、および、１個のＲ５がヒドロキシである一般式（Ｉｂ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、−Ｚ１−、−Ｚ２−、ｍ、およびｎは前記の定義に同じ］で示される化合物は、スキーム２の方法によっても製造することができる。
【００６１】
【化１０】
0004292738.tif 000035
【００６２】
すなわち、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は前記の定義に同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（ＩＩＩａ）［式中、−Ｚ１−、−Ｚ２−、ｍ、ｎ、Ｒ４、およびＲ５は前記の定義に同じであり、Ｒ１２、Ｒ１３はカルボニル基の保護基を表し、ともにメチル、アセチル、または、Ｒ１２、Ｒ１３が結合して、１，３−ジオキソラン環、１，３−ジオキサン環を形成しても良い］で示されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム１と同様な反応条件で反応させることによって、一般式（ＩＶ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍ、ｎ、−Ｚ１−、および−Ｚ２−は前記の定義に同じ］で示される化合物へ変換し、つづいて、一般的に行われるカルボニル基の脱保護を実施することによって、化合物（Ｉａ）を得ることができる。脱保護は、Ｒ１２、Ｒ１３がともにメチルのとき、およびＲ１２、Ｒ１３が結合して１，３−ジオキソラン環、または１，３−ジオキサン環を形成しているときは、例えば、水、またはアセトンの共存下に溶媒中酸触媒と共に反応させることによって行うことができる。また、Ｒ１２、Ｒ１３がともにアセチルのときは、脱保護は溶媒中塩基を作用させることによって行うことができる。
【００６３】
化合物（Ｉｂ）は、前記で得られた化合物（Ｉａ）に対して、溶媒中で一般的に用いられている還元剤を作用させて、カルボニル基をヒドロキシ基に変換することにより製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ＬＳ−セレクトライド等が挙げられる。ここで（Ｉｂ）は、α−ヒドロキシ体とβ−ヒドロキシ体の混合物として得られる可能性があるが、両者はクロマトグラフィー、あるいは再結晶などで分割することができる。
【００６４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、２個のＲ５がインドールのベンゼン環に隣接する炭素原子に結合してオキソである一般式（Ｉｃ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびｍは一般式（Ｉ）の定義に同じであり、ｎは０から８の整数を表し、−Ｚ３−は炭素数１から４の炭素架橋を表す］に示される化合物、および、インドールのベンゼン環に隣接する炭素原子に結合した１個のＲ５がヒドロキシである一般式（Ｉｄ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、および−Ｚ３−は前記の定義に同じ］に示される化合物はスキーム３の方法によっても製造することができる。
【００６５】
【化１１】
0004292738.tif 000036
【００６６】
すなわち、まず、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は前記の定義に同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（Ｖ）［式中ｍ、およびＲ４は前記の定義に同じ］で示されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム１と同様な反応条件で反応させることによって、一般式（ＶＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍは前記の定義に同じ］で示される化合物が製造できる。
【００６７】
一般式（ＶＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、−Ｚ３−，およびｍは前記の定義に同じであり、Ｒ１４はニトリル、またはＣＯ２Ｒ１５（Ｒ１５は炭素数１から５のアルキル）を表す］で示される化合物は、化合物（ＶＩ）に対して、一般的に行われるアミノ基のアルキル化反応を実施することによって合成することができる。例えば、アルキル化反応として、Ｘ−Ｚ３−Ｒ１４［式中Ｒ１４は前記の定義に同じであり、−Ｚ３−はｎ個のＲ５で置換されていてもよい炭素数１から４の炭素架橋であり、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、ＴｓＯ、またはＭｓＯを表す］で示されるアルキル化剤、またはアクリル酸エステル［ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ１５（Ｒ１５は前記の定義に同じ）］と、溶媒中塩基と共に反応させる方法が挙げられる。これらの反応では、テトラブチルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒を添加することによって、反応時間を短縮させることができる。
【００６８】
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物のＲ１４は、ニトリル、またはエステルの加水分解反応を実施することにより、カルボン酸へと変換することができ、一般式（ＶＩＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、−Ｚ３−，およびｍは前記の定義に同じ］で示される化合物が得られる。
化合物（ＶＩＩＩ）の環化反応によって、化合物（Ｉｃ）を製造することができる。環化は、一般的に用いられるフリーデル−クラフツアシル化反応を用いることにより実施することができ、例えば以下に示す二つの方法が挙げられる。すなわち、(1)化合物（ＶＩＩＩ）に対し、メタンスルホン酸および五酸化リンを作用させる方法、あるいは、(2)化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシル基をオキサリルクロリド、あるいは塩化チオニル等で酸クロリドへ変換した後、塩化アルミニウム等の酸を作用させる方法などが挙げられる。
【００６９】
さらに、化合物（Ｉｃ）に対して、溶媒中で一般的に用いられている還元剤を作用させて、カルボニル基をヒドロキシ基に変換することにより、化合物（Ｉｄ）を製造することができる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ＬＳ−セレクトライド等が挙げられる。ここで（Ｉｄ）は、α−ヒドロキシ体とβ−ヒドロキシ体の混合物として得られる可能性があるが、両者はクロマトグラフィー、あるいは再結晶などで分割することができる。
【００７０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、ｍ個のＲ４のうち少なくとも１個がヒドロキシである一般式（Ｉｆ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎは一般式（Ｉ）の定義に同じであり、Ｒ４は一般式（Ｉ）の定義に同じか水素であり、−Ｚ−は炭素数２から５の炭素原子からなる架橋を表し、ｍは１から３の整数を表す］で示される化合物は、スキーム４の方法によっても製造することができる。
【００７１】
【化１２】
0004292738.tif 000037
【００７２】
すなわち、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は前記の定義に同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（ＩＩＩｂ）［式中、−Ｚ−、ｍ、ｎ、Ｒ４、およびＲ５は前記の定義に同じであり、Ｘ１はメトキシ、または臭素を表す］で示されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム１と同様な反応条件で反応させることによって、一般式（Ｉｅ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、−Ｚ−、Ｘ１は前記の定義に同じ］で示される化合物を合成し、つづいて、化合物（Ｉｅ）のＸ１をヒドロキシ基に変換することによって、化合物（Ｉｆ）を製造することができる。Ｘ１のヒドロキシ基への変換方法としては、Ｘ１がメトキシの場合、化合物（Ｉｅ）に対して、ジメチルホルムアミド等の溶媒中ＣＨ３（ＣＨ２）２ＳＫ等の塩基を作用させる方法、あるいは、ジクロロメタン等の溶媒中でＢＢｒ３等の酸を作用させる方法が挙げられる。Ｘ１が臭素の場合、Ｘ１のヒドロキシ基への変換方法としては、化合物（Ｉｅ）に対して、ＴＨＦ等の溶媒中でｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物を作用させてＸ１をリチウムに変換した後、これをニトロベンゼン等で酸化することによりヒドロキシに変換する方法が挙げられる。
【００７３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、窒素原子に隣接する炭素原子に結合した１個のＲ５がヒドロキシである一般式（Ｉｇ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は一般式（Ｉ）の定義に同じであり、−Ｚ４−は炭素数１から４の炭素原子からなる架橋を表し、ｍは０から３の整数を表し、ｎは０から８の整数を表す］で示される化合物は、スキーム５の方法によっても製造することができる。
【００７４】
【化１３】
0004292738.tif 000038
【００７５】
すなわち、まず、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は前記の定義に同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（ＩＸ）［式中ｍ、およびＲ４は前記の定義に同じであり、−Ｚ４−はｎ個のＲ５で置換されていてもよい炭素数１から４の炭素架橋を表す］で示されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム１と同様な反応条件で反応させることによって、一般式（Ｘ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、−Ｚ−、ｍ、ｎは前記の定義に同じ］で示される化合物を合成することができる。つづいて、化合物（Ｘ）のヒドロキシ基を酸化してアルデヒド基へと変換すると、環化反応が進行し、化合物（Ｉｇ）を得ることができる。酸化反応としてはＳｗｅｒｎ酸化が好ましく用いられる。ここで化合物（Ｉｇ）は、α−ヒドロキシ体とβ−ヒドロキシ体の混合物として得られる可能性があるが、両者はクロマトグラフィー、あるいは再結晶などで分割することができる。
【００７６】
一般式（Ｉ）で表される本発明のインドール誘導体は医薬として有用であり、具体的にはδオピオイド受容体作用薬、すなわちδオピオイド受容体作動薬あるいはδオピオイド受容体拮抗薬として利用できる。本発明の化合物は、δオピオイド受容体に選択的に作用することから、薬物依存、中枢抑制、便秘、呼吸抑制、薬物嫌悪性、精神作用などのμ、またはκ受容体に起因する副作用を示さない、鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬および脳細胞保護薬などの薬剤として利用できる可能性がある。
【００７７】
本発明の化合物を鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬、脳細胞保護薬などの薬剤として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤などによる経口剤、注射剤・坐剤・液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤・クリーム剤・貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。本発明の鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬および脳細胞保護薬などδ受容体を介する薬剤は上記有効成分を0.00001〜90重量％、より好ましくは0.0001〜70重量％含有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日0.1μｇ〜1ｇ、経口剤の場合1μｇ〜10ｇであり、それぞれ1回または数回に分けて投与することができる。
【００７８】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
［実施例１］
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−６’−オキソ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール１
【００７９】
ナルトレキソン安息香酸塩（4.33 g、14.4 mmol）、１−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１ａ（3.3 g、1当量）を酢酸（60 mL）中で混合し、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応液を、０℃に冷却したクロロホルム（300 mL）と10%水酸化ナトリウム水溶液（500 mL）の混液に滴下した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（200 mL ×5）で抽出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物には６'位のケタールがはずれたケトン体が含まれており、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製DM1020、60 g；クロロホルム／メタノール＝50／1→30／1）で精製して目的物640 mgを得た。
【００８０】
【化１４】
0004292738.tif 000039
【００８１】
［実施例２−３］
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’α，１４β−トリオール２・安息香酸塩、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’β，１４β−トリオール３・メタンスルホン酸塩
【００８２】
１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−６−オキソモルヒナン−１４β−オール２ａ（17 g、47.8 mmol）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（1.8 g、1当量）、メタンスルホン酸（4.6 g、1当量）をエタノール（220 mL）中で混合し、14 時間加熱還流した。放冷後、10%水酸化ナトリウム水溶液（60 mL）を加え、析出した沈殿物を濾過により採取した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（150 mL）とエタノール（200 mL）の混合溶媒から再結晶させて精製し、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'−フルオロ−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール２ｂを得た（18 g、収率90%）。
【００８３】
２ｂ（5.5 mg、12.7 mmol）、３−ブロモプロピオニトリル（3.4 g、2当量）をベンゼン中（80 mL）で混合し、これに水酸化ナトリウム（13 g、25当量）を蒸留水（14 g）に溶解させて加えた。テトラブチルアンモニウムクロリド（1.8 g、0.5当量）を加え、1時間加熱還流した。放冷後、蒸留水（100 mL）を加え、分液し、クロロホルム（100 mL ×3）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をメタノールから再結晶させて精製することにより、１'−（２−シアノエチル）−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'−フルオロ−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール２ｃを得た（5.7 g、収率91%）。
【００８４】
２ｃ（5.7 g）、水酸化ナトリウム（9.2 g）をテトラヒドロフラン（200 mL）、エタノール（100 L）、蒸留水（50 mL）の混液中で混合し、85℃で44時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチル（300 mL）と飽和食塩水（100 mL）の混液に加え、分液し、有機層を酢酸エチル（100 mL ×3）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、１'−（２−カルボキシエチル）−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'−フルオロ−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール２ｄを得た（定量的）。
【００８５】
２ｄ（1 g、1.64 mmol）を無水ジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、二塩化オキサリル（0..5 mL、2.5当量）をゆっくり滴下し、30分間室温で撹拌した。ジメチルホルムアミド（0.01 mL）を加え、10分間室温で撹拌した後、反応溶液を濃縮した。ニトロベンゼン（10 mL）、無水塩化アルミニウム（547 mg、2.5当量）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、蒸留水（1 mL）をゆっくり滴下し、反応溶液をクロロホルム（100 mL）と飽和重曹水（100 mL）の混液に加え、分液し、有機層をセライト濾過した。この溶液に蒸留水（100 mL）を加え、分液し、クロロホルム（100 mL ×3）で抽出した。これを濃縮した後、酢酸エチル（200 mL）、メタンスルホン酸（236 mg）を加え、分液した。有機層を蒸留水で逆抽出した後、酢酸エチル（300 mL）、飽和重曹水を加えてアルカリ性とした。分液し、水層を酢酸エチル（100 mL ×3）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−３−メトキシ−６’−オキソ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−１４β−オール２ｅを得た（690 mg、収率84%)。
【００８６】
２ｅ（11.7 g、23.4 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）、メタノール（150 mL）に溶解し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（2.7 g、3当量）を加えた。30分間撹拌した後、蒸留水（200 mL）、クロロホルム（400 mL）を加えて分液し、クロロホルム（200 mL ×1）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル7734 、600 g；クロロホルム／メタノール＝70／1→20／1）で精製して、低極性成分（１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−３−メトキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−６’α，１４β−ジオール２ｆ）4.7 gと高極性成分（１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−３−メトキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−６’β，１４β−ジオール３ｆ）2.9 gを得た。
【００８７】
２ｆ（4.7 g、9.3 mmol）、ｎ−プロパンチオール（5.1 mL、6当量）をジメチルホルムアミド（70 mL）中で混合し、これにカリウムｔ−ブトキシド（5.7 g、5当量）を加え、135℃で2.5時間撹拌した。放冷後、反応溶液をトルエン（200 mL）と蒸留水（200 mL）の混液中に移し、これにメタンスルホン酸（5 g）を加え撹拌した後、水層がアルカリ性になるまで飽和重曹水を加えた。分液し、トルエンで抽出（200 mL×3）し、有機層を蒸留水（200 mL ×2）で洗滌した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を再結晶（ＴＨＦ）により精製し、目的物のフリー体3.47 gを得た。これを酢酸エチルに溶解し、安息香酸（1当量）の酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去した。これをエーテルに懸濁して濾取し、目的物２・安息香酸塩を得た。また、原料として、２ｆの替わりに３ｆを用いることにより３を得た。これをメタンスルホン酸塩とし、目的物３・メタンスルホン酸塩を得た。
【００８８】
【化１５】
0004292738.tif 000040
【００８９】
［実施例４−５］
１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’α，１４β−トリオール４、１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’β，１４β−トリオール５
【００９０】
実施例２−３に記載の方法に準じて目的物を合成した。原料として、１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−６−オキソモルヒナン−１４β−オール４ａと４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用いて、１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'−フルオロ−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール４ｂを得た。
【００９１】
４ｂ（17.8 g、41.2 mmol）、アクリル酸エチル（10 g、２当量）、テトラブチルアンモニウムクロリド（16 g、0.5当量）、炭酸カリウム（17 g、3当量）をアセトニトリル（450 mL）中で混合し、3時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾過により分離し、濾液を濃縮した。クロロホルム（350 mL）に溶解後、蒸留水（250 mL）を加えて分液し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、濃縮することにより、１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１’（エトキシカルボニルエチル）−５'−フルオロ−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール４ｃを得た。
４ｃ（2.2 g）に水酸化ナトリウムを作用させて加水分解することにより、１'−（２−カルボキシエチル）−１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'−フルオロ−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール４ｄを得た。
【００９２】
４ｄに二塩化オキサリルを作用させた後、塩化アルミニウムを作用させることにより、１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−６’−オキソ−３−メトキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−１４β−オール４ｅを得た。
【００９３】
４ｅに水素化ホウ素ナトリウムを作用させて還元することにより、１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−３−メトキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−６’α，１４β−ジオール４ｆ、１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−３−メトキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−６’β，１４β−ジオール５ｆを得た。
４ｆにｎ−プロパンチオール、カリウムｔ−ブトキシドを作用させることにより、目的物４を得た。また、原料として、４ｆの替わりに５ｆを用いることにより目的物５を得た。
【００９４】
【化１６】
0004292738.tif 000041
【００９５】
［実施例６−７］
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−１７−メチル−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’α，１４β−トリオール６・安息香酸塩、６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−１７−メチル−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’β，１４β−トリオール７・安息香酸塩
実施例４−５に記載の方法に準じて目的物を合成した。原料として、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−６−オキソモルヒナン−１４β−オールを用いて６、７を得た。これらをそれぞれ安息香酸の塩として、目的物を得た。
【００９６】
【化１７】
0004292738.tif 000042
【００９７】
［実施例８−９］
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’α，１４β−トリオール８、６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’β，１４β−トリオール９
【００９８】
４（9.0 g、19 mmol）、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（5.0 g）をアセトニトリル（300 mL）、蒸留水（100 mL）中で混合し、4時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製シリカゲル NH-DM1020、400ｇ；クロロホルム／メタノール＝25／1）で精製し、得られた物を再結晶（メタノール／クロロホルム）により精製して目的物８を得た。また、原料として、４の替わりに５を用いることにより目的物９を得た。
【００９９】
【化１８】
0004292738.tif 000043
【０１００】
［実施例１０−１１］
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’α，１４β−トリオール１０・酒石酸塩、６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’β，１４β−トリオール１１・酒石酸塩
実施例４−５に記載の方法に準じて、原料として、４ａとフェニルヒドラジンを用いることにより、１'−（２−カルボキシエチル）−１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール１０ａを得た。
【０１０１】
１０ａ（2.5 g、4.9 mmol）、５％パラジウム／活性炭（50%含水）（375 mg）、酢酸（0.6 mL）をエタノール（60 mL）、蒸留水（15 mL）中で混合し、24時間加熱還流した。反応溶液をセライトによりろ過し、ろ液に重曹水、クロロホルムを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、濃縮して、１'−（２−カルボキシエチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール１０ｂを得た（定量的）。
【０１０２】
１０ｂ（2.3 g、4.9 mmol）、フェニルアセトアルデヒド（50%イソプロピルアルコール）（2.3 g)、酢酸（0.33 mL）を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（2.1 g）を無水ＴＨＦ中（50 mL）で混合し、室温で1.5時間撹拌した。反応溶液にアセトン、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル7734 、クロロホルム／メタノール＝100／1→75／1）で精製して、１'−（２−カルボキシエチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール１０ｃを得た。
【０１０３】
実施例４−５に記載の方法に準じて、原料として、４ｃの替わりに１０ｃを用いて、６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−３−メトキシ−６’−オキソ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−１４β−オール１０ｄを得た。さらに実施例４−５に記載の方法に準じて、１０ｄから１０、１１を得た。これらをそれぞれ酒石酸の塩として、目的物を得た。
【０１０４】
【化１９】
0004292738.tif 000044
【０１０５】
［実施例１２］
６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−６’−オキソ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール１２・メタンスルホン酸塩
実施例１０に記載の中間体１０ｄ（120 mg、0.23 mmol）、オルトギ酸メチル（0.6 mL）、トシル酸（51 mg）をメタノール（6 mL）中で混合し、室温で３時間撹拌した。反応溶液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−３，６’，６’−トリメトキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−１４β−オール１２ａを得た（定量的）。
【０１０６】
１２ａ（99 mg、0.17 mmol）、ｎ−プロパンチオール（0.15 mL）をジメチルホルムアミド（4 mL）中で混合し、これにカリウムｔ−ブトキシド（158 mg）を加え、130℃で19時間撹拌した。放冷後、１規定塩酸（2 mL）を加え、撹拌した。これに重曹水を加え、トルエンで抽出し、有機層を蒸留水で洗滌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル7734 、クロロホルム／メタノール＝200／1→50／1）で精製して、１２を得た。これをメタンスルホン酸で塩化して、目的物を得た。
【０１０７】
【化２０】
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【０１０８】
［実施例１３］
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，７’，１４β−トリオール１３・メタンスルホン酸塩
実施例１に記載のインドール合成反応の方法に準じ、原料として、ナルトレキソン安息香酸塩と１−アミノ−６−フルオロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１３ａを用いて、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−７’−メトキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール１３ｂを得た。
【０１０９】
１３ｂ（400 mg、0.79 mmol）を、乾燥ジクロロメタン（5 mL）に溶解し，0℃で三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（1.0 M、4.9 ml、4.9 mmol）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、0℃で28%アンモニア水（10 mL）を加え、３０分間撹拌した。これをクロロホルム（100 mL）と蒸留水（70 mL）の混液に移し，分液した。水層をクロロホルムで抽出し有機層を集めて乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムにより精製し，目的物のフリー体222 mgを得た。これをクロロホルム、メタノールに溶解し、メタンスルホン酸（1当量）を加え、溶媒を留去した。これをエーテルに懸濁して濾取し、目的物を得た。
【０１１０】
【化２１】
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【０１１１】
実施例１４
１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，９’，１４β−トリオール１４・メタンスルホン酸塩
実施例１３に記載の方法に準じ、目的物を合成した。原料として、１３ａの替わりに１−アミノ−６−フルオロ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて、目的物を得た。
【０１１２】
【化２２】
0004292738.tif 000047
以上の実施例で挙げた本発明の化合物の物性データを以下の一覧表に示す。
【０１１３】
【表２６】
0004292738.tif 000048
【０１１４】
【表２７】
0004292738.tif 000049
【０１１５】
【表２８】
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【０１１６】
【表２９】
0004292738.tif 000051
【０１１７】
【表３０】
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【０１１８】
［実施例１５］
オピオイド活性
マウス輸精管（ＭＶＤ）を用いて、オピオイド受容体アゴニストであるモルヒネ（μ）、ＤＰＤＰＥ（δ）、Ｕ５０，４８８Ｈ（κ）それぞれに対する拮抗作用を調べた。
ｄｄｙ系雄性マウスを実験に供した。３７℃に保温したKrebes−Henseleit溶液（NaCl 118 mM、KCl 4.7 mM、CaCl2 2.5 mM、KH２PO４ 1.1 mM、NaHCO３ 25 mM、Glucose 11 mM）を満たし、５％二酸化炭素、９５％酸素を通気したマグヌス管に、動物より摘出した輸精管を懸垂した。電気刺激は上下の輪型の白金電極を介して0.1 Hz、5.0 mSで行った。組織収縮はIsometric Transducerを用いてポリグラフ上に記録した。
【０１１９】
モルヒネ、ＤＰＤＰＥ、Ｕ５０，４８８Ｈを累積的に添加し、それぞれのIC５０値（電気刺激誘発収縮を５０％抑制する濃度）を算出した。次に、10 nMの被験化合物をあらかじめ添加し、その２０分後からモルヒネ、ＤＰＤＰＥ、Ｕ５０，４８８Ｈを累積的に添加した。これにより、被験化合物の存在下、非存在下でのモルヒネ、ＤＰＤＰＥ、Ｕ５０，４８８ＨそれぞれのIC５０値の比を求め、Schildらの方法（Schild, H. O., Br. J. Pharmacol. Chemother., 4, 277 (1949)）にしたがって、ｐＡ２値を算出した。結果を表に示す。
【０１２０】
【表３１】
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【０１２１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、高い親和性で選択的にδ受容体に作用することから、薬物依存、中枢抑制、便秘、呼吸抑制、薬物嫌悪性、精神作用などの副作用を示さない、鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬および脳細胞保護薬などの薬剤として利用できる可能性がある。