(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウムセメント粉体と、反応遅延剤とを含有する水硬性リン酸カルシウムセメント組成物であって、
上記反応遅延剤が、グルコン酸、その塩、アスコルビン酸、その塩、エチレンジアミン四酢酸、その塩、ピロ亜硫酸、その塩、アラニン及びその塩から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする水硬性リン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項２】
上記リン酸カルシウムセメント粉体と上記反応遅延剤の合計量を１００重量部とした場合に、上記反応遅延剤の合有量が１〜１５重量部である請求項１記載の水硬性リン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項３】
上記反応遅延剤の平均粒径が０．１〜２０μｍである請求項１又は２に記載の水硬性リン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項４】
上記リン酸カルシウムセメント粉体が、第一リン酸カルシウム無水物粉体及び第一リン酸カルシウム水和物粉体のうちの少なくとも一方を含む請求項１乃至３のうちのいずれか１項に記載の水硬性リン酸カルシウムセメント組成物。
【請求項５】
更にβ型第三リン酸カルシウム粉体を含む請求項４記載の水硬性リン酸カルシウムセメント組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医科用或いは歯科用として有用なリン酸カルシウムセメント組成物であって、純水等によって容易に混練し、硬化させることができ、また、適度な硬化時間を有し、操作性等に優れ、且つ硬化にともなって析出するリン酸カルシウム化合物が、生体骨に吸収され、置換される水硬化性リン酸カルシウムセメント組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに医科用或いは歯科用の水硬性リン酸カルシウムセメント粉体が数多く開発されている。これらの多くは硬化にともなってハイドロキシアパタイト（以下、「ＨＡｐ」という。）が析出されるものである。このようなリン酸カルシウムセメント粉体を水等によって混練し、混練体を生体骨の空隙部等に充填した場合、硬化とともに析出されるＨＡｐが高い生体親和性を有するため、生体骨に直接強固に接合される。しかし、このＨＡｐは難溶性のリン酸カルシウム化合物であり、生体内において吸収され難く、生体内にセメント硬化体としてそのまま残留することが多い。
【０００３】
そこで、生体内において吸収され易いリン酸カルシウム化合物が析出されるリン酸カルシウムセメント粉体として、第一リン酸カルシウム水和物（以下、「ＭＣＰＭ」という。）の粉体を使用し、これにβ型第三リン酸カルシウム（以下、「β型ＴＣＰ」という。）粉体を併用したものが開発された（ＳＩＬＩＣＡＴＥＳ  ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＬＳ  １９８７／９−１０  ｐ１４１−１４６）。このセメント粉体からなる硬化体の構成相は、ＨＡｐに比べて易溶性の第二リン酸カルシウム（以下、「ＤＣＰ」という。）と、未反応物であるβ型ＴＣＰである。
【０００４】
これらＤＣＰ及びβ型ＴＣＰが、ＨＡｐに比べて溶解性が高く、生体骨に吸収され、置換されることは、他の文献にも報告されている（整形外科  １９９７，４８巻  ８号  ｐ１１２２−１１２６）。このようなリン酸カルシウムセメント粉体を含む混練体を生体骨の欠損部等に充填した場合、生成する硬化体は徐々に溶解し、生体骨に吸収され、置換される。つまり、生体骨が形成されていない充填初期の段階では、硬化体の強度によって生体骨が補強され、生体骨の形成とともに硬化体が生体骨に吸収され、置換される。
【０００５】
このように生体内で生体骨に吸収され、置換されるリン酸カルシウム化合物が析出されるリン酸カルシウムセメント粉体としては、酸性化合物である上記のＭＣＰＭ等の他、第一リン酸カルシウム無水物（以下、「ＭＣＰＡ」という。）等を含むものが挙げられる。これらＭＣＰＭ及び／又はＭＣＰＡを含むリン酸カルシウムセメント粉体の硬化反応は一般に以下のようにして進行する。セメント粉体と水とを混練することにより、先ず、ＭＣＰＭ又はＭＣＰＡが浴解し、混練体のｐＨを低下させる。それによってβ型ＴＣＰ等の中性のリン酸カルシウム化合物、又はリン酸四カルシウム等の塩基性のリン酸カルシウム化合物が溶解し、反応して溶解性の高いＤＣＰ或いはリン酸八カルシウム（以下、「ＯＣＰ」という。）が析出する。これらのリン酸カルシウム化合物は生体内で徐々に溶解し、生体骨に吸収され、置換される。
【０００６】
しかしながら、ＭＣＰＭ及びＭＣＰＡ等は水への溶解性が非常に高く、水を主成分とする混練液に速やかに溶解し、硬化反応が非常に速やかに進行する。従って、これらのリン酸カルシウム化合物を含むセメント粉体は、硬化するまでの時間が短すぎ、臨床適用部位にもよるが充填が因難となる場合が多い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の従来の問題を解決するものであり、水を主成分とする混練液に容易に溶解し、また、適度な操作可能時間（混練開始から、混練体が硬化し、混練不能となるまでの時間）を有し、充填操作等が容易であり、且つ硬化にともなって析出されるリン酸カルシウム化合物が徐々に溶解して生体骨に吸収され、置換される水硬性リン酸カルシウムセメント組成物を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
第１発明の水硬性リン酸カルシウムセメント組成物（以下、「セメント組成物」という。）は、リン酸カルシウムセメント粉体と、反応遅延剤とを含有し、上記反応遅延剤が、グルコン酸、その塩、アスコルビン酸、その塩、エチレンジアミン四酢酸、その塩、ピロ亜硫酸、その塩、アラニン及びその塩から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする。
【０００９】
上記「反応遅延剤」は、硬化反応が非常に速やかに進行し、セメント組成物と混練液とを混合してから硬化するまでの時間が短すぎるセメント組成物に配合するものである。反応遅延剤の種類、粒径、添加量を調整することによってセメント組成物の硬化反応の速度が調整可能となるため、適用部位への充填等に要するセメント組成物の操作可能時間を制御することができる。この反応遅延剤としては、これを含有させることによって硬化体の構成相が変化することなく、また、硬化体の生体骨への吸収、及び置換等が損なわれることがないものを使用することが好ましい。
【００１０】
この反応遅延剤としては、第１発明のように、グルコン酸、その塩、アスコルビン酸、その塩、エチレンジアミン四酢酸、その塩、ピロ亜硫酸、その塩、アラニン及びその塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を使用する。塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等を使用することができる。第１発明において反応遅延剤として用られる化合物は、いずれも医薬品の添加剤として使用されているものであり、生体内で用いるセメント組成物に問題なく含有させることができる。
【００１１】
２種以上の化合物を併用する場合は、グルコン酸、その塩、アスコルビン酸、その塩、エチレンジアミン四酢酸、その塩、アラニン及びその塩のうちの２種以上を使用する。このように複数の反応遅延剤を組み合わせることにより、単一の反応遅延剤を用いた場合と同等の操作可能時間とするために必要なそれぞれの反応遅延剤の含有量を低減させることができる。従って、２種以上の反応遅延剤を併用することは、使用するそれぞれの反応遅延剤の生体への埋入限界量が少ない場合に特に有効である。これらの化合物がセメント組成物に含有されていることは、ＦＴ−ＩＲ、プロトンＮＭＲ、ＸＲＤ等によって分析し、確認することができる。
【００１２】
反応遅延剤の含有量は、第２発明のように、セメント粉体と反応遅延剤の合計量を１００重量部（以下、単に「部」という。）とした場合に、１〜１５部であることが好ましく、特に１〜１０部、更には１〜５部であることがより好ましい。いずれの反応遅延剤においても、含有量を増加させることにより、セメント組成物の硬化時間を長くすることができる。しかし、１５部を超える反応遅延剤を含有するセメント組成物では、それ以上に操作可能時間を長くすることができないばかりか、生成する硬化体の強度が反応遅延剤の溶出によって相当に低下するため好ましくない。この反応遅延剤の含有量を調整することにより、臨床適用部位に最適な操作可能時間を有するセメント組成物とすることができる。反応遅延剤の含有量は、ピロ亜硫酸等の無機化合物では、ＸＲＤ、ＩＣＰ発光分光分析、蛍光Ｘ線等によって分析し、測定することができる。また、グルコン酸等の有機化合物では、液体クロマトグラフィー、ＦＴ−ＩＲ、ＴＧ−ＤＴＡ等によって分析し、測定することができる。
【００１３】
更に、反応遅延剤は、第１発明の化合物がそうであるように粉末であることが多い。この場合、第３発明のように、その平均粒径が０．１〜２０μｍであることが好ましく、特に０．５〜１５μｍであることがより好ましい。このような平均粒径を有する反応遅延剤を使用することによって、より少ない含有量で所要の操作可能時間を有するセメント組成物とすることができる。また、反応遅延剤の含有量を低減することができるため、強度の低下を抑えることもできる。この反応遅延剤の製法は特に限定されず、どのような方法によって製造されたものであっても使用し得る。更に、必要に応じて乳鉢等で粉砕し、第３発明の範囲の平均粒径を有するものとすることができる。尚、この粉砕は、遊星ミル、ライカイ機等によって行うこともできる。また、セメント組成物に含有される反応遅延剤の平均粒径はレーザー回折式粒度分布測定装置によって測定することができる。
【００１４】
第１発明において、セメント粉体としては、第４発明のように、ＭＣＰＡ粉体及びＭＣＰＭ粉体のうちの少なくとも一方を使用することが好ましい。これらのセメント粉体は、硬化にともないＤＣＰやＯＣＰを析出し、このような析出物で構成されるセメント硬化体は、生体内での吸収、置換が期待される。更に、第５発明のように、骨置換性に優れるβ型ＴＣＰ粉体を併用することによりセメント硬化体の骨置換性が向上すると考えられる。これらのリン酸カルシウム化合物の製造方法は特に限定されない。例えば、ＭＣＰＭは市販のものをそのまま使用することができる。また、ＭＣＰＡは市販のＭＣＰＭを１００〜２２０℃で加熱処理したものを用いることができる。更に、β型ＴＣＰは、炭酸カルシウムとＤＣＰとの混合物を９００〜１６００℃で焼成したものを使用することができる。
【００１５】
混練液としては、純水、蒸留水等の水を主成分とするものを使用することができる。混練液として水のみを用いてセメント組成物を生体内に充填することもできる。また、セメント組成物の操作性、或いは生体内での混練体の崩壊性等を考慮し、適量の水溶性高分子等を含む混練液を使用することもできる。更に、混練時、混練体に骨形成因子、抗ガン剤、抗生物質等を添加することもできるし、硬化体を薬物徐放のための担体として利用することもできる。
【００１６】
第１乃至第２発明のセメント組成物を、純水によって液粉比［混練液（ｇ）／セメント組成物（ｇ）］０．３で混練し、ＪＩＳ  Ｔ  ６６０２に定められた方法によって硬化させた場合、操作可能時間は８分以上とすることができる。また、反応遅延剤の種類、２種以上の組み合わせ及び含有量を選択することにより、操作可能時間を８〜４０分に調整することが可能となる。更に、第３発明では、反応遅延剤の含有量を低減させても同等の操作可能時間を有するセメント組成物を得ることができ、且つ反応遅延剤を低減させたことによって、セメント硬化体の濡れ圧縮強度の低下が抑えられる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、実施例によって本発明を更に詳しく説明する。
（１）各種の反応遅延剤を用いた場合の操作可能時間の評価
実施例１〜１１
２５．５部のＭＣＰＡ粉体、５９．５部のβ型ＴＣＰ粉体、及び反応遅延剤として表１に記載の化合物の粉末１５部を混合し、セメント組成物を調製した。その後、このセメント組成物に混練液として純水を添加し、混練した。液粉比は０．３とした。各実施例のセメント組成物の操作可能時間を表１に併記する。
【００１８】
比較例１
ＭＣＰＡ粉体とβ型ＴＣＰ粉体とを３０：７０の重量比で混合し、反応遅延剤を配合しなかった他は実施例１と同様にしてセメント組成物を調製し、同様にして純水によって混練しようとした。しかし、混練当初から混練体が硬化し始め、操作可能時間は表１に記載のように僅かに４分であった。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
表１の結果によれば、比較例１のセメント組成物の操作可能時間が４分であるのに対し、実施例１〜１１では１０〜４０分となっており、いずれの反応遅延剤を使用した場合もセメント組成物の操作可能時間が長くなっていることが分かる。また、このように反応遅延剤の種類及び組み合わせを選択することにより操作可能時間を１０〜４０分に調整することが可能であることが分かる。
【００２１】
（２）硬化体の構成相の確認
表１のそれぞれのセメント組成物を純水によって液粉比０．３で混練した。混練時間は操作可能時間によって適宜調整した。その後、混練体をＪＩＳ  Ｔ  ６６０２に定められた方法によって硬化させて硬化体とした。Ｘ線解析装置を用いて同定したこれらの硬化体の構成相は、いずれの硬化体においてもＤＣＰ及びβ型ＴＣＰであった。このように比較例１と実施例１〜１１とでは硬化体の構成相が同じであり、反応遅延剤を含有させても構成相は変化しないことが分かる。このことより、反応遅延剤を含有させることによって硬化体の生体骨への吸収、及び置換が損なわれることはないと推察される。尚、図１は、実施例５と比較例１のセメント組成物からなる硬化体の構成相が同じであることを示すＸ線回折のチャートである。
【００２２】
（３）グルコン酸カルシウムの含有量の検討
実施例１２〜１５
ＭＣＰＡ粉体とβ型ＴＣＰ粉体とを３０：７０の重量比で混合し、この混合粉体に、反応遅延剤であるグルコン酸カルシウム水和物（和光純薬株式会社製）粉末を表２に記載の含有量（混合粉体と反応遅延剤との合計量が１００部）となるように配合した。その後、得られた混合粉体を純水によって液粉比０．３で混練した。これらの混練体の操作可能時間を実施例１と同様にして評価した。結果を表２に併記する。
【００２３】
（４）グルコン酸カルシウム水和物の含有量と硬化体の濡れ圧縮強度との相関及び硬化体の構成相の確認
表２に記載のそれぞれのセメント組成物を実施例１と同様にして混練し、得られた混練体をＪＩＳ  Ｔ  ６６０２に従って同様にして硬化させ、硬化体とした。これら実施例１２〜１５及び比較例１の硬化体の圧縮強度をオートグラフによって測定した。結果を表２に併記する。また、硬化体の構成相をＸ線解析装置を用いて同定した。
【００２４】
【表２】
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【００２５】
表２の結果によれば、グルコン酸カルシウム水和物の含有量が１５部までは、含有量が増加するとともに操作可能時間が長くなっていることが分かる。しかし、２０部では操作可能時間は１５部の場合と同じであり、それ以上の効果はみられない。一方、グルコン酸カルシウム水和物の含有量が増加するとともに濡れ圧縮強度が低下する傾向にあり、１５部を超えて含有させても、操作可能時間はそれ以上は長くはならず、濡れ圧縮強度が低下するだけである。こられの結果は第３発明の効果を裏付けるものである。更に、構成相は、いずれの硬化体においてもＤＣＰ及びβ型ＴＣＰであり、反応遅延剤を５〜２０部含有させても硬化体の生体骨への吸収、及び置換が損なわれることはないと推察される。
【００２６】
（５）グルコン酸カルシウム水和物の粒径の評価
実施例１６
実施例１３において反応遅延剤として用いた平均粒径３０μｍのグルコン酸カルシウム水和物粉末を乳鉢で粉砕し、４５μｍの篩通しを行い、平均粒径１４μｍの微粉末とした。この微粉末を３部、ＭＣＰＡ粉体を２９．１部、及びβ型ＴＣＰ粉体を６７．９部混合し、得られた混合粉体を純水によって液粉比０．３で混練した。この混練体の操作可能時間、硬化体の濡れ圧縮強度及び構成相を実施例１３と同様にして評価した。その結果、操作可能時間は１９分であり、濡れ圧縮強度は２２５ｋｇ／ｃｍ2であった。また、構成相は実施例１３と同様にＤＣＰとβ型ＴＣＰであった。
【００２７】
このように、反応遅延剤を微細な粉末にすることにより、含有量を１０部から３部へと大きく減量させても同程度の操作可能時間となり、且つ濡れ圧縮強度の低下を十分に抑えることができることが分かる。更に、構成相にも変化はなく、微粉末を使用しても硬化体の生体骨への吸収、及び置換が損なわれることはないと推察される。これらの結果は第４発明の効果を裏付けるものである。
【００２８】
【発明の効果】
第１発明によれば、リン酸カルシウムセメントの操作可能時間を延長及び調整することが可能となり、充填等の操作性に優れたセメント組成物とすることができる。また、第１乃至第３発明によれば、特定の反応遅延剤、特に特定の平均粒径を有する反応遅延剤を所要量用いることによって、より優れた性能のセメント組成物とすることができる。更に、第４乃至第５発明によれば、特に硬化が素早く進行し、操作可能時間が短い骨置換性のリン酸カルシウムセメントの操作可能時間を延長及び調整することが可能となり、このようなリン酸カルシウムセメントの従来の特性を維持しつつ、充填等の操作性に優れたセメント組成物とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例５及び比較例１のセメント組成物からなる硬化体のＸ線回折のチャートである。
【図１】
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