(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
0004331944.tif 000107
〔式中、Xは、NR3（R3は水素原子若しくは炭素数１〜３のアルキル基）、酸素原子、又は硫黄原子を表し；R1は、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基を表し；R2は、水酸基、メルカプト基、炭素数1〜8のアシルオキシ基、又は炭素数2〜8のアルコキシカルボニルオキシ基を表し；Yは、非置換若しくは置換のピリジン環又は置換若しくは非置換のピラジン環を表す。〕で示されるアデニン誘導体若しくはその互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、R1が炭素数1〜8のアルキル基、炭素数2〜8のアルケニル基、炭素数2〜8のアルキニル基、炭素数2〜8のアルコキシアルキル基、炭素数1〜8のヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、又はヘテロアリールアルキル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において、R1が炭素数1〜6のアルキル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、Xが、NHである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）において、Xが、酸素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）において、Yが、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、炭素数1〜4のアルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数1〜4のモノアルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基及びモルホリノ基からなる群から選択される置換基を、該Yがピリジン環の場合は1〜4個、該Yがピラジン環の場合は1〜3個任意の位置に有する請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）において、Yが、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、炭素数1〜4のアルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数2〜8のジアルキルアミノ基、炭素数1〜4のモノアルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基及びモルホリノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいピリジン環であり、R1が炭素数1〜6のアルキル基であり、R2が水酸基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項８】
Xが NH 又は酸素原子である請求の範囲第７項に記載の化合物。
【請求項９】
請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物を有効成分とする医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、Ｂ型及びＣ型肝炎、エイズなどのウイルス疾患、癌疾患などの予防又は治療に対して有用なアデニン誘導体、並びにこれを有効成分とする、インターフェロン誘導剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、タイプ２ヘルパーＴ細胞選択的免疫応答抑制剤、抗アレルギー剤及び免疫応答調節剤等の医薬に関する。
背景技術
インターフェロンは感染防御や免疫調節を担う最も重要な因子の一つであり、Ｂ型及びＣ型肝炎治療剤、或いは癌免疫療法剤として既に実用化されている。特にＣ型肝炎においては事実上唯一の治療薬となっている。インターフェロンは分子量約２万のポリペプチドであり、遺伝子組換え法あるいは細胞培養法によって製造され、注射によってのみが投与可能である。従って、経口投与可能なインターフェロン誘導剤が望まれている。
これまでインターフェロン誘発作用を持つ物質としては、ウイルスや他の生物由来の二本鎖核酸、ポリ（Ｉ）：ポリ（Ｃ）やポリカルボキシレートなどの高分子ポリマーが知られているが、二本鎖核酸や高分子ポリマーは、抗原性や病原微生物による汚染の危険、生物学的安定性等で問題がある上、高分子であるため経口剤としての開発は困難である。低分子インターフェロン誘導物質として、フルオレノン類、ピリミジノン類、アントラキノン類など幾つかのものが検討されてきたが（Ｍａｙｅｒ，Ｇ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．：Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７０，１６９，１２１４、Ｎｉｃｈｏｌ，Ｆ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９７６，９，４３３、Ｓｔｒｉｎｇｆｅｌｌｏｗ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．：Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９１，１５，１１１）、治療効果が低く、或いはその毒性のため医薬品としての開発は断念されてきた（Ｒｅｉｔｅｒ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．１９９４，５５，２３４）。別の低分子インターフェロン誘導物質として、イミダゾキノリン誘導体であるＲ−８３７（イミキモド）も知られているが（ＥＰ  １４５，３４０）、Ｒ−８３７のインターフェロン誘導活性は低く、副作用のため経口剤分野での開発は中止されている。我々も特定のプリン誘導体にインターフェロン誘導作用があることを見出した（ＷＯ９９−２８３２１）。しかし、これらの化合物は水溶性が低いために、消化管吸収率の点で必ずしも十分ではなかった。
一方、免疫応答において中心的役割を担っているのはヘルパーＴ細胞である。ヘルパーＴ細胞にはＴｈ１細胞とＴｈ２細胞の２種類があり、Ｔｈ１細胞の活性化に伴い産生されるサイトカインにはインターロイキン−２（ＩＬ−２）やインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などがあり、Ｔｈ２細胞から産生されるものには、インターロイキン−４（ＩＬ−４）やインターロイキン−５（ＩＬ−５）などがある。Ｔｈ１側サイトカインはマクロファージやナチュラルキラー細胞などの活性化を起こし、主にウイルス、バクテリアなどに対する感染防御などの細胞性免疫に関与していることが知られている。Ｔｈ２側サイトカインはＢ細胞からの抗体産生などの液性免疫に関与している。特にＩＬ−４はＢ細胞にＩｇＥ抗体の産生を誘導させるほか、Ｔｈ２細胞の分化増殖作用を有する。ＩＬ−５は好酸球の活性化、分化増殖促進、寿命延長などの作用を有しており、アレルギー性炎症でしばしば重要な役割を果たしている。実際に喘息、アトピー性皮膚炎などＴｈ２細胞を主体とするアレルギー性炎症の患者の患部においてはこれらのＴｈ２側サイトカインの増加が認められている。これらの疾患の治療にはステロイド剤がしばしば使用されるが、ステロイド剤の長期投与は広範な副作用（糖尿病、骨粗鬆症、副腎機能不全、ムーンフェイスなど）が発現してしまうことが問題である。またステロイド剤はＴｈ１およびＴｈ２いずれのＴ細胞に対しても抑制的に作用するため、Ｔｈ１細胞を抑制した結果として感染症を引き起こすことがある。以上よりＴｈ２側の免疫応答を選択的に抑制する薬剤は、感染症を起こすことなく安全なアレルギー疾患の治療薬となることが期待できる。
発明の開示
前記状況に鑑み、本発明の目的は、Ｂ型及びＣ型肝炎、エイズなどのウイルス疾患、癌疾患およびタイプ２−ヘルパーＴ細胞を起因とする疾患などの予防又は治療に対して有効で、経口投与が可能な低分子であって、さらに物性（例えば溶解度、体内動態など）を向上させた化合物を提供することにある。
かかる背景から、本発明者らは鋭意検討した結果、特定構造を有するアデニン誘導体が、際だったインターフェロン誘導活性およびタイプ２−ヘルパーＴ細胞選択的免疫応答抑制作用を有するとともに、物性面で優れていることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）：
0004331944.tif 000002
〔式中、Ｘは、ＮＲ３（Ｒ３は水素原子若しくは炭素数１〜３のアルキル基）、酸素原子、又は硫黄原子を表し；Ｒ１は、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアルケニル基、置換若しくは非置換のアルキニル基、置換若しくは非置換のアリール基、又は置換若しくは非置換のヘテロアリール基を表し；Ｒ２は、水酸基、メルカプト基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニルオキシ基を表し；Ｙは、置換若しくは非置換のナフタレン環か、置換若しくは非置換の、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む５又は６員単環芳香族ヘテロ環か、或いは、置換若しくは非置換の、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む縮合２環性芳香族ヘテロ環を表す。〕で示されるアデニン誘導体若しくはその互変異性体又はそれらの薬学的に許容される塩。
（２）前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキル基、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、又はヘテロアリールアルキル基である前記（１）に記載の化合物。
（３）前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基である前記（１）又は（２）に記載の化合物。
（４）前記一般式（Ｉ）において、Ｘが、ＮＨである前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（５）前記一般式（Ｉ）において、Ｘが、酸素原子である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（６）前記一般式（Ｉ）において、Ｙが、非置換若しくは置換のピリジン環又は置換若しくは非置換のピラジン環である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物。
（７）前記一般式（Ｉ）において、Ｙが、非置換若しくは置換のナフタレン環又は置換若しくは非置換のチオフェン環である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物。
（８）前記一般式（Ｉ）において、Ｙが、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基及びモルホリノ基からなる群から選択される置換基を、該Ｙがピリジン環の場合は１〜４個、該Ｙがピラジン環の場合は１〜３個任意の位置に有する前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物。
（９）前記一般式（Ｉ）において、Ｙが、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基及びモルホリノ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいピリジン環であり、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２が水酸基である前記（１）〜（６）、（８）のいずれかに記載の化合物。
（１０）ＸがＮＨ又は酸素原子である（９）記載の化合物。
（１１）前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医薬。
（１２）前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とするインターフェロン誘導剤。
（１３）前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする抗ウイルス剤。
（１４）前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする抗癌剤。
（１５）前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とするタイプ２ヘルパーＴ細胞選択的免疫応答抑制剤。
（１６）前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする抗アレルギー剤。
（１７）前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする免疫応答調節剤。
以下、本発明の化合物について詳細に説明する。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１におけるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基としては炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数２〜８のアルキニル基が好ましい。さらに、Ｒ１におけるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の置換基としては、水酸基、炭素数１〜８のアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子（塩素、フッ素、臭素、沃素等）を挙げることができ、特には、Ｒ１における置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基としては炭素数２〜８のアルコキシアルキル基、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基、アラルキル基、及びヘテロアリールアルキル基等が好ましい。
前記炭素数１〜８のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、１−ヘプチル基、２−ヘプチル基、３−ヘプチル基、オクチル基、２−メチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、メチルヘキシル基、メチルヘプチル基、１，１−ジメチルエチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−エチルヘキシル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
前記炭素数２〜８のアルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、クロチル基、１−プロペニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
前記炭素数２〜８のアルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基などが挙げられる。
前記炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基としては、例えば１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
前記アラルキル基としては、例えばベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基などが挙げられる。
前記ヘテロアリールアルキル基としては、４−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基などが挙げられる。
前記炭素数２〜８のアルコキシアルキル基としては、例えばメトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、４−メトキシブチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基、３−エトキシプロピルなどが挙げられる。
なお、上で示したＲ１で表される各置換基は、アルキル基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、アミノ基、アルコキシ基等の置換基を有していてもよい。
また一般式（Ｉ）において、Ｒ１におけるアリール基またはヘテロアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、３−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基などが挙げられる。上記アリール基またはヘテロアリール基は非置換あるいは置換基を有していてもよく、置換基としては炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、メチレンジオキシ基等が挙げられる。前記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基などを挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基などを挙げることができる。前記炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基などを挙げることができる。前記炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを挙げることができる。前記炭素数１〜４のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、１−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素が挙げられる。
置換基を有するＲ１におけるアリール基またはヘテロアリール基としては、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、３−ブトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、２−メチルアミノフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、２−エチルアミノフェニル基、３−エチルアミノフェニル基、４−エチルアミノフェニル基、２−プロピルアミノフェニル基、３−プロピルアミノフェニル基、４−プロピルアミノフェニル基、２−イソプロピルアミノフェニル基、３−イソプロピルアミノフェニル基、４−イソプロピルアミノフェニル基、２−ブチルアミノフェニル基、３−ブチルアミノフェニル基、４−ブチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ジエチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−ジプロピルアミノフェニル基、３−ジプロピルアミノフェニル基、４−ジプロピルアミノフェニル基、２−ジブチルアミノフェニル基、３−ジブチルアミノフェニル基、４−ジブチルアミノフェニル基、２−エチルメチルアミノフェニル基、３−エチルメチルアミノフェニル基、４−エチルメチルアミノフェニル基、２−メチルチオフェニル基、３−メチルチオフェニル基、４−メチルチオフェニル基、２−エチルチオフェニル基、３−エチルチオフェニル基、４−エチルチオフェニル基、２−プロピルチオフェニル基、３−プロピルチオフェニル基、４−プロピルチオフェニル基、２−イソプロピルチオフェニル基、３−イソプロピルチオフェニル基、４−イソプロピルチオフェニル基、２−ブチルチオフェニル基、３−ブチルチオフェニル基、４−ブチルチオフェニル基、２−メチル−１−ナフチル基、３−メチル−１−ナフチル基、４−メチル−１−ナフチル基、５−メチル−１−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基、７−メチル−１−ナフチル基、８−メチル−１−ナフチル基、１−メチル−２−ナフチル基、３−メチル−２−ナフチル基、４−メチル−２−ナフチル基、５−メチル−２−ナフチル基、６−メチル−２−ナフチル基、７−メチル−２−ナフチル基、８−メチル−２−ナフチル基、２−メトキシ−１−ナフチル基、３−メトキシ−１−ナフチル基、４−メトキシ−１−ナフチル基、５−メトキシ−１−ナフチル基、６−メトキシ−１−ナフチル基、７−メトキシ−１−ナフチル基、８−メトキシ−１−ナフチル基、１−メトキシ−２−ナフチル基、３−メトキシ−２−ナフチル基、４−メトキシ−２−ナフチル基、５−メトキシ−２−ナフチル基、６−メトキシ−２−ナフチル基、７−メトキシ−２−ナフチル基、８−メトキシ−２−ナフチル基、２−エトキシ−１−ナフチル基、３−エトキシ−１−ナフチル基、４−エトキシ−１−ナフチル基、５−エトキシ−１−ナフチル基、６−エトキシ−１−ナフチル基、７−エトキシ−１−ナフチル基、８−エトキシ−１−ナフチル基、１−エトキシ−２−ナフチル基、３−エトキシ−２−ナフチル基、４−エトキシ−２−ナフチル基、５−エトキシ−２−ナフチル基、６−エトキシ−２−ナフチル基、７−エトキシ−２−ナフチル基、８−エトキシル−２−ナフチル基、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基、３−ヒドロキシ−１−ナフチル基、４−ヒドロキシ−１−ナフチル基、５−ヒドロキシ−１−ナフチル基、６−ヒドロキシ−１−ナフチル基、７−ヒドロキシ−１−ナフチル基、８−ヒドロキシ−１−ナフチル基、１−ヒドロキシ−２−ナフチル基、３−ヒドロキシ−２−ナフチル基、４−ヒドロキシ−２−ナフチル基、５−ヒドロキシ−２−ナフチル基、６−ヒドロキシ−２−ナフチル基、７−ヒドロキシ−２−ナフチル基、８−ヒドロキシ−２−ナフチル基、２−クロロ−１−ナフチル基、３−クロロ−１−ナフチル基、４−クロロ−１−ナフチル基、５−クロロ−１−ナフチル基、６−クロロ−１−ナフチル基、７−クロロ−１−ナフチル基、８−クロロ−１−ナフチル基、１−クロロ−２−ナフチル基、３−クロロ−２−ナフチル基、４−クロロ−２−ナフチル基、５−クロロ−２−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、７−クロロ−２−ナフチル基、８−クロロ−２−ナフチル基、２−フルオロ−１−ナフチル基、３−フルオロ−１−ナフチル基、４−フルオロ−１−ナフチル基、５−フルオロ−１−ナフチル基、６−フルオロ−１−ナフチル基、７−フルオロ−１−ナフチル基、８−フルオロ−１−ナフチル基、１−フルオロ−２−ナフチル基、３−フルオロ−２−ナフチル基、４−フルオロ−２−ナフチル基、５−フルオロ−２−ナフチル基、６−フルオロ−２−ナフチル基、７−フルオロ−２−ナフチル基、８−フルオロ−２−ナフチル基、２−アミノ−１−ナフチル基、３−アミノ−１−ナフチル基、４−アミノ−１−ナフチル基、５−アミノ−１−ナフチル基、６−アミノ−１−ナフチル基、７−アミノ−１−ナフチル基、８−アミノ−１−ナフチル基、１−アミノ−２−ナフチル基、３−アミノ−２−ナフチル基、４−アミノ−２−ナフチル基、５−アミノ−２−ナフチル基、６−アミノ−２−ナフチル基、７−アミノ−２−ナフチル基、８−アミノ−２−ナフチル基、２−メチルアミノ−１−ナフチル基、３−メチルアミノ−１−ナフチル基、４−メチルアミノ−１−ナフチル基、５−メチルアミノ−１−ナフチル基、６−メチルアミノ−１−ナフチル基、７−メチルアミノ−１−ナフチル基、８−メチルアミノ−１−ナフチル基、１−メチルアミノ−２−ナフチル基、３−メチルアミノ−２−ナフチル基、４−メチルアミノ−２−ナフチル基、５−メチルアミノ−２−ナフチル基、６−メチルアミノ−２−ナフチル基、７−メチルアミノ−２−ナフチル基、８−メチルアミノ−２−ナフチル基、２−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、３−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、４−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、６−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、７−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、８−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、１−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、３−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、４−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、５−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、６−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、７−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、８−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、２−メチル−３−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、２−メチル−４−ピリジル基、３−メチル−４−ピリジル基、５−メチル−４−ピリジル基、６−メチル−４−ピリジル基、２−エチル−３−ピリジル基、４−エチル−３−ピリジル基、５−エチル−３−ピリジル基、６−エチル−３−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、６−エチル−２−ピリジル基、２−エチル−４−ピリジル基、３−エチル−４−ピリジル基、５−エチル−４−ピリジル基、６−エチル−４−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、４−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、３−メトキシ−２−ピリジル基、４−メトキシ−２−ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、２−メトキシ−４−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基、５−メトキシ−４−ピリジル基、６−メトキシ−４−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、４−エトキシ−３−ピリジル基、５−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、３−エトキシ−２−ピリジル基、４−エトキシ−２−ピリジル基、５−エトキシ−２−ピリジル基、６−エトキシ−２−ピリジル基、２−エトキシ−４−ピリジル基、３−エトキシ−４−ピリジル基、５−エトキシ−４−ピリジル基、６−エトキシ−４−ピリジル基、２−ヒドロキシ−３−ピリジル基、４−ヒドロキシ−３−ピリジル基、５−ヒドロキシ−３−ピリジル基、６−ヒドロキシ−３−ピリジル基、３−ヒドロキシ−２−ピリジル基、４−ヒドロキシ−２−ピリジル基、５−ヒドロキシ−２−ピリジル基、６−ヒドロキシ−２−ピリジル基、２−ヒドロキシ−４−ピリジル基、３−ヒドロキシ−４−ピリジル基、５−ヒドロキシ−４−ピリジル基、６−ヒドロキシ−４−ピリジル基、２−メルカプト−３−ピリジル基、４−メルカプト−３−ピリジル基、５−メルカプト−３−ピリジル基、６−メルカプト−３−ピリジル基、３−メルカプト−２−ピリジル基、４−メルカプト−２−ピリジル基、５−メルカプト−２−ピリジル基、６−メルカプト−２−ピリジル基、２−メルカプト−４−ピリジル基、３−メルカプト−４−ピリジル基、５−メルカプト−４−ピリジル基、６−メルカプト−４−ピリジル基、２−メチルチオ−３−ピリジル基、４−メチルチオ−３−ピリジル基、５−メチルチオ−３−ピリジル基、６−メチルチオ−３−ピリジル基、３−メチルチオ−２−ピリジル基、４−メチルチオ−２−ピリジル基、５−メチルチオ−２−ピリジル基、６−メチルチオ−２−ピリジル基、２−メチルチオ−４−ピリジル基、３−メチルチオ−４−ピリジル基、５−メチルチオ−４−ピリジル基、６−メチルチオ−４−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、４−クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、３−クロロ−２−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル基、３−クロロ−４−ピリジル基、５−クロロ−４−ピリジル基、６−クロロ−４−ピリジル基、２−アミノ−３−ピリジル基、４−アミノ−３−ピリジル基、５−アミノ−３−ピリジル基、６−アミノ−３−ピリジル基、３−アミノ−２−ピリジル基、４−アミノ−２−ピリジル基、５−アミノ−２−ピリジル基、６−アミノ−２−ピリジル基、２−アミノ−４−ピリジル基、３−アミノ−４−ピリジル基、５−アミノ−４−ピリジル基、６−アミノ−４−ピリジル基、２−モノメチルアミノ−３−ピリジル基、４−モノメチルアミノ−３−ピリジル基、５−モノメチルアミノ−３−ピリジル基、６−モノメチルアミノ−３−ピリジル基、３−モノメチルアミノ−２−ピリジル基、４−モノメチルアミノ−２−ピリジル基、５−モノメチルアミノ−２−ピリジル基、６−モノメチルアミノ−２−ピリジル基、２−モノメチルアミノ−４−ピリジル基、３−モノメチルアミノ−４−ピリジル基、５−モノメチルアミノ−４−ピリジル基、６−モノメチルアミノ−４−ピリジル基、２−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、４−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、６−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、３−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、４−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、６−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、２−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、３−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、６−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、４−フルオロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、３−フルオロ−２−ピリジル基、４−フルオロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、６−フルオロ−２−ピリジル基、２−フルオロ−４−ピリジル基、３−フルオロ−４−ピリジル基、５−フルオロ−４−ピリジル基、６−フルオロ−４−ピリジル基、２，４−ジメチル−３−ピリジル基、２，６−ジメチル−３−ピリジル基、５，６−ジメチル−３−ピリジル基、４，６−ジメチル−３−ピリジル基、４，５−ジメチル−２−ピリジル基、５，６−ジメチル−２−ピリジル基、２，３−ジメチル−４−ピリジル基、２，６−ジメチル−４−ピリジル基、２，４−ジメトキシ−３−ピリジル基、２，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、５，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、４，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、４，５−ジメトキシ−２−ピリジル基、５，６−ジメトキシ−２−ピリジル基、２，３−ジメトキシ−４−ピリジル基、２，６−ジメトキシ−４−ピリジル基、２−クロロ−６−メチル−３−ピリジル基、６−クロロ−２−メチル−３−ピリジル、２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル基、６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジル基、５−メチル−６−クロロ−３−ピリジル基、５−メトキシ−６−クロロ−３−ピリジル基、５−エトキシ−６−クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−６−メチル−３−ピリジル基、５−エトキシ−６−メチル−３−ピリジル基、５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル基、５−クロロ−６−エトキシ−３−ピリジル基、２，５，６−トリメチル−３−ピリジル基、２−ピラジニル基、５−メチル−２−ピラジニル基、６−メチル−２−ピラジニル基、５−メトキシ−２−ピラジニル基、６−メトキシ−２−ピラジニル基、５−エトキシ−２−ピラジニル基、６−エトキシ−２−ピラジニル基、５−クロロ−２−ピラジニル基、６−クロロ−２−ピラジニル基、３−メチル−２−フリル基、４−メチル−２−フリル基、５−メチル−２−フリル基、２−メチル−３−フリル基、４−メチル−３−フリル基、５−メチル−３−フリル基、３−メトキシ−２−フリル基、４−メトキシ−２−フリル基、５−メトキシ−２−フリル基、２−メトキシ−３−フリル基、４−メトキシ−３−フリル基、５−メトキシ−３−フリル基、３−クロロ−２−フリル基、４−クロロ−２−フリル基、５−クロロ−２−フリル基、２−クロロ−３−フリル基、４−クロロ−３−フリル基、５−クロロ−３−フリル基、３−フルオロ−２−フリル基、４−フルオロ−２−フリル基、５−フルオロ−２−フリル基、２−フルオロ−３−フリル基、４−フルオロ−３−フリル基、５−フルオロ−３−フリル基、３−メチル−２−チエニル基、４−メチル−２−チエニル基、５−メチル−２−チエニル基、２−メチル−３−チエニル基、４−メチル−３−チエニル基、５−メチル−３−チエニル基、３−メトキシ−２−チエニル基、４−メトキシ−２−チエニル基、５−メトキシ−２−チエニル基、２−メトキシ−３−チエニル基、４−メトキシ−３−チエニル基、５−メトキシ−３−チエニル基、３−クロロ−２−チエニル基、４−クロロ−２−チエニル基、５−クロロ−２−チエニル基、２−クロロ−３−チエニル基、４−クロロ−３−チエニル基、５−クロロ−３−チエニル基、３−フルオロ−２−チエニル基、４−フルオロ−２−チエニル基、５−フルオロ−２−チエニル基、２−フルオロ−３−チエニル基、４−フルオロ−３−チエニル基、５−フルオロ−３−チエニル基などが挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ２で表される置換基としては水酸基、メルカプト基、炭素数１〜８のアシルオキシ基、又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
前記炭素数１〜８のアシルオキシ基としては、例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
前記炭素数２〜８のアルコキシカルボニルオキシ基としては、例えばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基、ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ヘキシルオキシカルボニルオキシ基、ヘプチルオキシカルボニルオキシ基、イソプロピルオキシカルボニルオキシ基、イソブチルオキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、イソペンチルオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基などが挙げられる。
一般式（Ｉ）において、ＸとしてはＮＲ３、酸素原子、又は硫黄原子のいずれかであるが、前記Ｒ３は水素原子または炭素数１〜３のアルキル基で、当該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等である。
一般式（Ｉ）Ｙにおける、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５または６員単環芳香族ヘテロ環としては、チオフェン環、フラン環、ピロール環、チアゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、またはピリダジン環などが挙げられ、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む縮合２環性芳香族ヘテロ環としては、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、インドール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイミダゾール環、キノリン環、イソキノリン環などが挙げられる。上記のＹは、非置換でも、また置換基によってその一部が置換されていてもよい。好ましいＹとしては、ナフタレン環、チオフェン環、ピリジン環及びピラジン環が挙げられ、これらの環は非置換でも、また置換基によってその一部が置換されていてもよい。例えば当該Ｙがピリジン環である場合は１〜４個の置換基によってピリジン環の任意の位置に置換されていてもよく、当該Ｙがピラジン環である場合は１〜３個の置換基によってピラジン環の任意の位置に置換されていてもよい。また、当該Ｙが２個以上の置換基によって置換されている場合は、それぞれの置換基は互いに同一でも異なっていてもよい。
このＹの置換基としては炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、３−モルホリニル基等が挙げられる。前記炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基、さらには前記炭素数２〜８のジアルキルアミノ基及び炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基中のアルキル基は、先に述べたＲ１の場合と同様である。前記炭素数１〜４のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、１−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素が挙げられる。
置換基を有するＹとしては、２−メチル−１−ナフチル基、３−メチル−１−ナフチル基、４−メチル−１−ナフチル基、５−メチル−１−ナフチル基、６−メチル−１−ナフチル基、７−メチル−１−ナフチル基、８−メチル−１−ナフチル基、１−メチル−２−ナフチル基、３−メチル−２−ナフチル基、４−メチル−２−ナフチル基、５−メチル−２−ナフチル基、６−メチル−２−ナフチル基、７−メチル−２−ナフチル基、８−メチル−２−ナフチル基、２−メトキシ−１−ナフチル基、３−メトキシ−１−ナフチル基、４−メトキシ−１−ナフチル基、５−メトキシ−１−ナフチル基、６−メトキシ−１−ナフチル基、７−メトキシ−１−ナフチル基、８−メトキシ−１−ナフチル基、１−メトキシ−２−ナフチル基、３−メトキシ−２−ナフチル基、４−メトキシ−２−ナフチル基、５−メトキシ−２−ナフチル基、６−メトキシ−２−ナフチル基、７−メトキシ−２−ナフチル基、８−メトキシ−２−ナフチル基、２−エトキシ−１−ナフチル基、３−エトキシ−１−ナフチル基、４−エトキシ−１−ナフチル基、５−エトキシ−１−ナフチル基、６−エトキシ−１−ナフチル基、７−エトキシ−１−ナフチル基、８−エトキシ−１−ナフチル基、１−エトキシ−２−ナフチル基、３−エトキシ−２−ナフチル基、４−エトキシ−２−ナフチル基、５−エトキシ−２−ナフチル基、６−エトキシ−２−ナフチル基、７−エトキシ−２−ナフチル基、８−エトキシ−２−ナフチル基、２−ヒドロキシ−１−ナフチル基、３−ヒドロキシ−１−ナフチル基、４−ヒドロキシ−１−ナフチル基、５−ヒドロキシ−１−ナフチル基、６−ヒドロキシ−１−ナフチル基、７−ヒドロキシ−１−ナフチル基、８−ヒドロキシ−１−ナフチル基、１−ヒドロキシ−２−ナフチル基、３−ヒドロキシ−２−ナフチル基、４−ヒドロキシ−２−ナフチル基、５−ヒドロキシ−２−ナフチル基、６−ヒドロキシ−２−ナフチル基、７−ヒドロキシ−２−ナフチル基、８−ヒドロキシ−２−ナフチル基、２−クロロ−１−ナフチル基、３−クロロ−１−ナフチル基、４−クロロ−１−ナフチル基、５−クロロ−１−ナフチル基、６−クロロ−１−ナフチル基、７−クロロ−１−ナフチル基、８−クロロ−１−ナフチル基、１−クロロ−２−ナフチル基、３−クロロ−２−ナフチル基、４−クロロ−２−ナフチル基、５−クロロ−２−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基、７−クロロ−２−ナフチル基、８−クロロ−２−ナフチル基、２−フルオロ−１−ナフチル基、３−フルオロ−１−ナフチル基、４−フルオロ−１−ナフチル基、５−フルオロ−１−ナフチル基、６−フルオロ−１−ナフチル基、７−フルオロ−１−ナフチル基、８−フルオロ−１−ナフチル基、１−フルオロ−２−ナフチル基、３−フルオロ−２−ナフチル基、４−フルオロ−２−ナフチル基、５−フルオロ−２−ナフチル基、６−フルオロ−２−ナフチル基、７−フルオロ−２−ナフチル基、８−フルオロ−２−ナフチル基、２−アミノ−１−ナフチル基、３−アミノ−１−ナフチル基、４−アミノ−１−ナフチル基、５−アミノ−１−ナフチル基、６−アミノ−１−ナフチル基、７−アミノ−１−ナフチル基、８−アミノ−１−ナフチル基、１−アミノ−２−ナフチル基、３−アミノ−２−ナフチル基、４−アミノ−２−ナフチル基、５−アミノ−２−ナフチル基、６−アミノ−２−ナフチル基、７−アミノ−２−ナフチル基、８−アミノ−２−ナフチル基、２−メチルアミノ−１−ナフチル基、３−メチルアミノ−１−ナフチル基、４−メチルアミノ−１−ナフチル基、５−メチルアミノ−１−ナフチル基、６−メチルアミノ−１−ナフチル基、７−メチルアミノ−１−ナフチル基、８−メチルアミノ−１−ナフチル基、１−メチルアミノ−２−ナフチル基、３−メチルアミノ−２−ナフチル基、４−メチルアミノ−２−ナフチル基、５−メチルアミノ−２−ナフチル基、６−メチルアミノ−２−ナフチル基、７−メチルアミノ−２−ナフチル基、８−メチルアミノ−２−ナフチル基、２−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、３−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、４−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、６−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、７−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、８−ジメチルアミノ−１−ナフチル基、１−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、３−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、４−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、５−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、６−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、７−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、８−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、３−メチル−２−チエニル基、４−メチル−２−チエニル基、５−メチル−２−チエニル基、２−メチル−３−チエニル基、４−メチル−３−チエニル基、５−メチル−３−チエニル基、３−メトキシ−２−チエニル基、４−メトキシ−２−チエニル基、５−メトキシ−２−チエニル基、２−メトキシ−３−チエニル基、４−メトキシ−３−チエニル基、５−メトキシ−３−チエニル基、３−クロロ−２−チエニル基、４−クロロ−２−チエニル基、５−クロロ−２−チエニル基、２−クロロ−３−チエニル基、４−クロロ−３−チエニル基、５−クロロ−３−チエニル基、３−フルオロ−２−チエニル基、４−フルオロ−２−チエニル基、５−フルオロ−２−チエニル基、２−フルオロ−３−チエニル基、４−フルオロ−３−チエニル基、５−フルオロ−３−チエニル基、３−メチル−２−フリル基、４−メチル−２−フリル基、５−メチル−２−フリル基、２−メチル−３−フリル基、４−メチル−３−フリル基、５−メチル−３−フリル基、３−メトキシ−２−フリル基、４−メトキシ−２−フリル基、５−メトキシ−２−フリル基、２−メトキシ−３−フリル基、４−メトキシ−３−フリル基、５−メトキシ−３−フリル基、３−クロロ−２−フリル基、４−クロロ−２−フリル基、５−クロロ−２−フリル基、２−クロロ−３−フリル基、４−クロロ−３−フリル基、５−クロロ−３−フリル基、３−フルオロ−２−フリル基、４−フルオロ−２−フリル基、５−フルオロ−２−フリル基、２−フルオロ−３−フリル基、４−フルオロ−３−フリル基、５−フルオロ−３−フリル基、３−メチル−２−ピロリル基、４−メチル−２−ピロリル基、５−メチル−２−ピロリル基、２−メチル−３−ピロリル基、４−メチル−３−ピロリル基、５−メチル−３−ピロリル基、３−メトキシ−２−ピロリル基、４−メトキシ−２−ピロリル基、５−メトキシ−２−ピロリル基、２−メトキシ−３−ピロリル基、４−メトキシ−３−ピロリル基、５−メトキシ−３−ピロリル基、３−クロロ−２−ピロリル基、４−クロロ−２−ピロリル基、５−クロロ−２−ピロリル基、２−クロロ−３−ピロリル基、４−クロロ−３−ピロリル基、５−クロロ−３−ピロリル基、３−フルオロ−２−ピロリル基、４−フルオロ−２−ピロリル基、５−フルオロ−２−ピロリル基、２−フルオロ−３−ピロリル基、４−フルオロ−３−ピロリル基、５−フルオロ−３−ピロリル基、１−メチル−２−イミダゾリル基、４−メチル−２−イミダゾリル基、１−メチル−４−イミダゾリル基、２−メチル−４−イミダゾリル基、５−メチル−４−イミダゾリル基、１−メチル−５−イミダゾリル基、４−メトキシ−２−イミダゾリル基、２−メトキシ−４−イミダゾリル基、５−メトキシ−４−イミダゾリル基、４−クロロ−２−イミダゾリル基、２−クロロ−４−イミダゾリル基、５−クロロ−４−イミダゾリル基、４−フルオロ−２−イミダゾリル基、２−フルオロ−４−イミダゾリル基、５−フルオロ−４−イミダゾリル基、２−メチル−３−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、２−メチル−４−ピリジル基、３−メチル−４−ピリジル基、５−メチル−４−ピリジル基、６−メチル−４−ピリジル基、２−エチル−３−ピリジル基、４−エチル−３−ピリジル基、５−エチル−３−ピリジル基、６−エチル−３−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基、６−エチル−２−ピリジル基、２−エチル−４−ピリジル基、３−エチル−４−ピリジル基、５−エチル−４−ピリジル基、６−エチル−４−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、４−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、３−メトキシ−２−ピリジル基、４−メトキシ−２−ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、２−メトキシ−４−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基、５−メトキシ−４−ピリジル基、６−メトキシ−４−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、４−エトキシ−３−ピリジル基、５−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、３−エトキシ−２−ピリジル基、４−エトキシ−２−ピリジル基、５−エトキシ−２−ピリジル基、６−エトキシ−２−ピリジル基、２−エトキシ−４−ピリジル基、３−エトキシ−４−ピリジル基、５−エトキシ−４−ピリジル基、６−エトキシ−４−ピリジル基、２−ヒドロキシ−３−ピリジル基、４−ヒドロキシ−３−ピリジル基、５−ヒドロキシ−３−ピリジル基、６−ヒドロキシ−３−ピリジル基、３−ヒドロキシ−２−ピリジル基、４−ヒドロキシ−２−ピリジル基、５−ヒドロキシ−２−ピリジル基、６−ヒドロキシ−２−ピリジル基、２−ヒドロキシ−４−ピリジル基、３−ヒドロキシ−４−ピリジル基、５−ヒドロキシ−４−ピリジル基、６−ヒドロキシ−４−ピリジル基、２−メルカプト−３−ピリジル基、４−メルカプト−３−ピリジル基、５−メルカプト−３−ピリジル基、６−メルカプト−３−ピリジル基、３−メルカプト−２−ピリジル基、４−メルカプト−２−ピリジル基、５−メルカプト−２−ピリジル基、６−メルカプト−２−ピリジル基、２−メルカプト−４−ピリジル基、３−メルカプト−４−ピリジル基、５−メルカプト−４−ピリジル基、６−メルカプト−４−ピリジル基、２−メチルチオ−３−ピリジル基、４−メチルチオ−３−ピリジル基、５−メチルチオ−３−ピリジル基、６−メチルチオ−３−ピリジル基、３−メチルチオ−２−ピリジル基、４−メチルチオ−２−ピリジル基、５−メチルチオ−２−ピリジル基、６−メチルチオ−２−ピリジル基、２−メチルチオ−４−ピリジル基、３−メチルチオ−４−ピリジル基、５−メチルチオ−４−ピリジル基、６−メチルチオ−４−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、４−クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、３−クロロ−２−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル基、３−クロロ−４−ピリジル基、５−クロロ−４−ピリジル基、６−クロロ−４−ピリジル基、２−アミノ−３−ピリジル基、４−アミノ−３−ピリジル基、５−アミノ−３−ピリジル基、６−アミノ−３−ピリジル基、３−アミノ−２−ピリジル基、４−アミノ−２−ピリジル基、５−アミノ−２−ピリジル基、６−アミノ−２−ピリジル基、２−アミノ−４−ピリジル基、３−アミノ−４−ピリジル基、５−アミノ−４−ピリジル基、６−アミノ−４−ピリジル基、２−モノメチルアミノ−３−ピリジル基、４−モノメチルアミノ−３−ピリジル基、５−モノメチルアミノ−３−ピリジル基、６−モノメチルアミノ−３−ピリジル基、３−モノメチルアミノ−２−ピリジル基、４−モノメチルアミノ−２−ピリジル基、５−モノメチルアミノ−２−ピリジル基、６−モノメチルアミノ−２−ピリジル基、２−モノメチルアミノ−４−ピリジル基、３−モノメチルアミノ−４−ピリジル基、５−モノメチルアミノ−４−ピリジル基、６−モノメチルアミノ−４−ピリジル基、２−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、４−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、６−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、３−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、４−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、６−ジメチルアミノ−２−ピリジル基、２−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、３−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、５−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、６−ジメチルアミノ−４−ピリジル基、２−（１−ピロリジニル）−３−ピリジル基、４−（１−ピロリジニル）−３−ピリジル基、５−（１−ピロリジニル）−３−ピリジル基、６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジル基、３−（１−ピロリジニル）−２−ピリジル基、４−（１−ピロリジニル）−２−ピリジル基、５−（１−ピロリジニル）−２−ピリジル基、６−（１−ピロリジニル）−２−ピリジル基、２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル基、３−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル基、５−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル基、６−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル基、２−ピペリジノ−３−ピリジル基、４−ピペリジノ−３−ピリジル基、５−ピペリジノ−３−ピリジル基、６−ピペリジノ−３−ピリジル基、３−ピペリジノ−２−ピリジル基、４−ピペリジノ−２−ピリジル基、５−ピペリジノ−２−ピリジル基、６−ピペリジノ−２−ピリジル基、２−ピペリジノ−４−ピリジル基、３−ピペリジノ−４−ピリジル基、５−ピペリジノ−４−ピリジル基、６−ピペリジノ−４−ピリジル基、２−モルホリノ−３−ピリジル基、４−モルホリノ−３−ピリジル基、５−モルホリノ−３−ピリジル基、６−モルホリノ−３−ピリジル基、３−モルホリノ−２−ピリジル基、４−モルホリノ−２−ピリジル基、５−モルホリノ−２−ピリジル基、６−モルホリノ−２−ピリジル基、２−モルホリノ−４−ピリジル基、３−モルホリノ−４−ピリジル基、５−モルホリノ−４−ピリジル基、６−モルホリノ−４−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、４−フルオロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、３−フルオロ−２−ピリジル基、４−フルオロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、６−フルオロ−２−ピリジル基、２−フルオロ−４−ピリジル基、３−フルオロ−４−ピリジル基、５−フルオロ−４−ピリジル基、６−フルオロ−４−ピリジル基、２，４−ジメチル−３−ピリジル基、２，６−ジメチル−３−ピリジル基、５，６−ジメチル−３−ピリジル基、４，６−ジメチル−３−ピリジル基、４，５−ジメチル−２−ピリジル基、５，６−ジメチル−２−ピリジル基、２，３−ジメチル−４−ピリジル基、２，６−ジメチル−４−ピリジル基、２，４−ジメトキシ−３−ピリジル基、２，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、５，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、４，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、４，５−ジメトキシ−２−ピリジル基、５，６−ジメトキシ−２−ピリジル基、２，３−ジメトキシ−４−ピリジル基、２，６−ジメトキシ−４−ピリジル基、２−クロロ−６−メチル−３−ピリジル基、６−クロロ−２−メチル−３−ピリジル、２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル基、６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジル基、５−メチル−６−クロロ−３−ピリジル基、５−メトキシ−６−クロロ−３−ピリジル基、５−エトキシ−６−クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−６−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−６−メチル−３−ピリジル基、５−エトキシ−６−メチル−３−ピリジル基、５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル基、５−クロロ−６−エトキシ−３−ピリジル基、２，５，６−トリメチル−３−ピリジル基、２−ピラジニル基、５−メチル−２−ピラジニル基、６−メチル−２−ピラジニル基、５−メトキシ−２−ピラジニル基、６−メトキシ−２−ピラジニル基、５−エトキシ−２−ピラジニル基、６−エトキシ−２−ピラジニル基、５−クロロ−２−ピラジニル基、６−クロロ−２−ピラジニル基、３−メチル−２−ベンゾチエニル基、４−メチル−２−ベンゾチエニル基、５−メチル−２−ベンゾチエニル基、６−メチル−２−ベンゾチエニル基、７−メチル−２−ベンゾチエニル基、２−メチル−３−ベンゾチエニル基、４−メチル−３−ベンゾチエニル基、５−メチル−３−ベンゾチエニル基、６−メチル−３−ベンゾチエニル基、７−メチル−３−ベンゾチエニル基、２−メチル−５−ベンゾチエニル基、３−メチル−５−ベンゾチエニル基、４−メチル−５−ベンゾチエニル基、６−メチル−５−ベンゾチエニル基、７−メチル−５−ベンゾチエニル基、３−メトキシ−２−ベンゾチエニル基、４−メトキシ−２−ベンゾチエニル基、５−メトキシ−２−ベンゾチエニル基、６−メトキシ−２−ベンゾチエニル基、７−メトキシ−２−ベンゾチエニル基、２−メトキシ−３−ベンゾチエニル基、４−メトキシ−３−ベンゾチエニル基、５−メトキシ−３−ベンゾチエニル基、６−メトキシ−３−ベンゾチエニル基、７−メトキシ−３−ベンゾチエニル基、２−メトキシ−５−ベンゾチエニル基、３−メトキシ−５−ベンゾチエニル基、４−メトキシ−５−ベンゾチエニル基、６−メトキシ−５−ベンゾチエニル基、７−メトキシ−５−ベンゾチエニル基、３−クロロ−２−ベンゾチエニル基、４−クロロ−２−ベンゾチエニル基、５−クロロ−２−ベンゾチエニル基、６−クロロ−２−ベンゾチエニル基、７−クロロ−２−ベンゾチエニル基、２−クロロ−３−ベンゾチエニル基、４−クロロ−３−ベンゾチエニル基、５−クロロ−３−ベンゾチエニル基、６−クロロ−３−ベンゾチエニル基、７−クロロ−３−ベンゾチエニル基、２−クロロ−５−ベンゾチエニル基、３−クロロ−５−ベンゾチエニル基、４−クロロ−５−ベンゾチエニル基、６−クロロ−５−ベンゾチエニル基、７−クロロ−５−ベンゾチエニル基、３−フルオロ−２−ベンゾチエニル基、４−フルオロ−２−ベンゾチエニル基、５−フルオロ−２−ベンゾチエニル基、６−フルオロ−２−ベンゾチエニル基、７−フルオロ−２−ベンゾチエニル基、２−フルオロ−３−ベンゾチエニル基、４−フルオロ−３−ベンゾチエニル基、５−フルオロ−３−ベンゾチエニル基、６−フルオロ−３−ベンゾチエニル基、７−フルオロ−３−ベンゾチエニル基、２−フルオロ−５−ベンゾチエニル基、３−フルオロ−５−ベンゾチエニル基、４−フルオロ−５−ベンゾチエニル基、６−フルオロ−５−ベンゾチエニル基、７−フルオロ−５−ベンゾチエニル基、３−メチル−２−ベンゾフリル基、４−メチル−２−ベンゾフリル基、５−メチル−２−ベンゾフリル基、６−メチル−２−ベンゾフリル基、７−メチル−２−ベンゾフリル基、２−メチル−３−ベンゾフリル基、４−メチル−３−ベンゾフリル基、５−メチル−３−ベンゾフリル基、６−メチル−３−ベンゾフリル基、７−メチル−３−ベンゾフリル基、２−メチル−５−ベンゾフリル基、３−メチル−５−ベンゾフリル基、４−メチル−５−ベンゾフリル基、６−メチル−５−ベンゾフリル基、７−メチル−５−ベンゾフリル基、３−メトキシ−２−ベンゾフリル基、４−メトキシ−２−ベンゾフリル基、５−メトキシ−２−ベンゾフリル基、６−メトキシ−２−ベンゾフリル基、７−メトキシ−２−ベンゾフリル基、２−メトキシ−３−ベンゾフリル基、４−メトキシ−３−ベンゾフリル基、５−メトキシ−３−ベンゾフリル基、６−メトキシ−３−ベンゾフリル基、７−メトキシ−３−ベンゾフリル基、２−メトキシ−５−ベンゾフリル基、３−メトキシ−５−ベンゾフリル基、４−メトキシ−５−ベンゾフリル基、６−メトキシ−５−ベンゾフリル基、７−メトキシ−５−ベンゾフリル基、３−クロロ−２−ベンゾフリル基、４−クロロ−２−ベンゾフリル基、５−クロロ−２−ベンゾフリル基、６−クロロ−２−ベンゾフリル基、７−クロロ−２−ベンゾフリル基、２−クロロ−３−ベンゾフリル基、４−クロロ−３−ベンゾフリル基、５−クロロ−３−ベンゾフリル基、６−クロロ−３−ベンゾフリル基、７−クロロ−３−ベンゾフリル基、２−クロロ−５−ベンゾフリル基、３−クロロ−５−ベンゾフリル基、４−クロロ−５−ベンゾフリル基、６−クロロ−５−ベンゾフリル基、７−クロロ−５−ベンゾフリル基、３−フルオロ−２−ベンゾフリル基、４−フルオロ−２−ベンゾフリル基、５−フルオロ−２−ベンゾフリル基、６−フルオロ−２−ベンゾフリル基、７−フルオロ−２−ベンゾフリル基、２−フルオロ−３−ベンゾフリル基、４−フルオロ−３−ベンゾフリル基、５−フルオロ−３−ベンゾフリル基、６−フルオロ−３−ベンゾフリル基、７−フルオロ−３−ベンゾフリル基、２−フルオロ−５−ベンゾフリル基、３−フルオロ−５−ベンゾフリル基、４−フルオロ−５−ベンゾフリル基、６−フルオロ−５−ベンゾフリル基、７−フルオロ−５−ベンゾフリル基、１−メチル−２−インドリル基、３−メチル−２−インドリル基、４−メチル−２−インドリル基、５−メチル−２−インドリル基、６−メチル−２−インドリル基、７−メチル−２−インドリル基、１−メチル−３−インドリル基、２−メチル−３−インドリル基、４−メチル−３−インドリル基、５−メチル−３−インドリル基、６−メチル−３−インドリル基、７−メチル−３−インドリル基、１−メチル−５−インドリル基、２−メチル−５−インドリル基、３−メチル−５−インドリル基、４−メチル−５−インドリル基、６−メチル−５−インドリル基、７−メチル−５−インドリル基、３−メトキシ−２−インドリル基、４−メトキシ−２−インドリル基、５−メトキシ−２−インドリル基、６−メトキシ−２−インドリル基、７−メトキシ−２−インドリル基、２−メトキシ−３−インドリル基、４−メトキシ−３−インドリル基、５−メトキシ−３−インドリル基、６−メトキシ−３−インドリル基、７−メトキシ−３−インドリル基、２−メトキシ−５−インドリル基、３−メトキシ−５−インドリル基、４−メトキシ−５−インドリル基、６−メトキシ−５−インドリル基、７−メトキシ−５−インドリル基、３−クロロ−２−インドリル基、４−クロロ−２−インドリル基、５−クロロ−２−インドリル基、６−クロロ−２−インドリル基、７−クロロ−２−インドリル基、２−クロロ−３−インドリル基、４−クロロ−３−インドリル基、５−クロロ−３−インドリル基、６−クロロ−３−インドリル基、７−クロロ−３−インドリル基、２−クロロ−５−インドリル基、３−クロロ−５−インドリル基、４−クロロ−５−インドリル基、６−クロロ−５−インドリル基、７−クロロ−５−インドリル基、３−フルオロ−２−インドリル基、４−フルオロ−２−インドリル基、５−フルオロ−２−インドリル基、６−フルオロ−２−インドリル基、７−フルオロ−２−インドリル基、２−フルオロ−３−インドリル基、４−フルオロ−３−インドリル基、５−フルオロ−３−インドリル基、６−フルオロ−３−インドリル基、７−フルオロ−３−インドリル基、２−フルオロ−５−インドリル基、３−フルオロ−５−インドリル基、４−フルオロ−５−インドリル基、６−フルオロ−５−インドリル基、７−フルオロ−５−インドリル基、３−メチル−２−キノリル基、４−メチル−２−キノリル基、５−メチル−２−キノリル基、６−メチル−２−キノリル基、７−メチル−２−キノリル基、８−メチル−２−キノリル基、２−メチル−４−キノリル基、３−メチル−４−キノリル基、５−メチル−４−キノリル基、６−メチル−４−キノリル基、７−メチル−４−キノリル基、８−メチル−４−キノリル基、２−メチル−６−キノリル基、３−メチル−６−キノリル基、４−メチル−６−キノリル基、５−メチル−６−キノリル基、７−メチル−６−キノリル基、８−メチル−６−キノリル基、３−メトキシ−２−キノリル基、４−メトキシ−２−キノリル基、５−メトキシ−２−キノリル基、６−メトキシ−２−キノリル基、７−メトキシ−２−キノリル基、８−メトキシ−２−キノリル基、２−メトキシ−４−キノリル基、３−メトキシ−４−キノリル基、５−メトキシ−４−キノリル基、６−メトキシ−４−キノリル基、７−メトキシ−４−キノリル基、８−メトキシ−４−キノリル基、２−メトキシ−６−キノリル基、３−メトキシ−６−キノリル基、４−メトキシ−６−キノリル基、５−メトキシ−６−キノリル基、７−メトキシ−６−キノリル基、８−メトキシ−６−キノリル基、３−クロロ−２−キノリル基、４−クロロ−２−キノリル基、５−クロロ−２−キノリル基、６−クロロ−２−キノリル基、７−クロロ−２−キノリル基、８−クロロ−２−キノリル基、２−クロロ−４−キノリル基、３−クロロ−４−キノリル基、５−クロロ−４−キノリル基、６−クロロ−４−キノリル基、７−クロロ−４−キノリル基、８−クロロ−４−キノリル基、２−クロロ−６−キノリル基、３−クロロ−６−キノリル基、４−クロロ−６−キノリル基、５−クロロ−６−キノリル基、７−クロロ−６−キノリル基、８−クロロ−６−キノリル基、３−フルオロ−２−キノリル基、４−フルオロ−２−キノリル基、５−フルオロ−２−キノリル基、６−フルオロ−２−キノリル基、７−フルオロ−２−キノリル基、８−フルオロ−２−キノリル基、２−フルオロ−４−キノリル基、３−フルオロ−４−キノリル基、５−フルオロ−４−キノリル基、６−フルオロ−４−キノリル基、７−フルオロ−４−キノリル基、８−フルオロ−４−キノリル基、２−フルオロ−６−キノリル基、３−フルオロ−６−キノリル基、４−フルオロ−６−キノリル基、５−フルオロ−６−キノリル基、７−フルオロ−６−キノリル基、８−フルオロ−６−キノリル基などが挙げられる。
前記一般式（Ｉ）において、さらに好ましいＸとしてはＮＨまたは酸素原子が挙げられる。特にはＮＨが好ましい。
前記一般式（Ｉ）においてさらに好ましいＲ１としては炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数２〜６個のアルケニル基、炭素数２〜６個のアルキニル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、２−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ブチニル基、ペンテニル基などが挙げられる。中でも炭素数３〜５個のアルキル基、炭素数３〜５個のアルケニル基、炭素数３〜５個のアルキニル基、具体的にはプロピル基、イソプロピル基、ブチル基、２−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、プロペニル基、ブテニル基、ブチニル基、ペンテニル基などが更に好ましく、特にはプロピル基、ブチル基、ペンチル基が好ましい。
前記一般式（Ｉ）においてさらに好ましいＲ２としては例えば水酸基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基などが挙げられ、特には水酸基、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基が好ましい。
前記一般式（Ｉ）においてさらに好ましいＹとしては、それぞれ置換もしくは非置換の、ピリジン環（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）及びピラジン環（２−ピラジニル、３−ピラジニル）が挙げられ、特に３−ピリジル基が好ましい。さらに好ましい置換基を有したＹとしては、例えば、２−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、２−エチル−３−ピリジル基、６−エチル−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、６−ジメチルアミノ−３−ピリジル基、６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジル基、６−ピペリジノ−３−ピリジル基、６−モルホリノ−３−ピリジル基、６−メチルチオ−３−ピリジル基、５，６−ジメチル−３−ピリジル基、５，６−ジメトキシ−３−ピリジル基、２，６−ジクロロ−３−ピリジル基、５，６−ジクロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル基などが好ましく、中でも特に３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジル基、６−モルホリノ−３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基が好ましい。
本発明に具体的に含まれる化合物としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
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本発明の化合物において、Ｒ２がアシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基である化合物は、Ｒ２が水酸基である化合物のエステルに相当し、Ｒ２が水酸基である化合物の溶解性、吸収性、体内安定性の向上を目的としたプロドラッグである。即ち、該エステルが生体内で代謝を受け、活性本体であるＲ２が水酸基である化合物となる。一般式（Ｉ）で示される化合物とその互変異性体は化学的に等価であり、本発明のアデニン誘導体はその互変異性体も含む。例えば、Ｒ２が水酸基の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物は一般式（ＩＩ）：
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（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙは前記式（Ｉ）と同義である）のヒドロキシ誘導体となるが、該誘導体の互変異性体として下記一般式（ＩＩＩ）：
0004331944.tif 000094
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙは前記式（Ｉ）と同義である）のオキソ誘導体がある。
これらのアデニン誘導体の製法の一例を以下に詳述する。
（１）Ｒ２＝ＯＨの場合
化合物（ＩＶ）とＹ−ＣＨ２−Ｈａｌ（式中、Ｙは式（ＩＩ）と同義で、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）とを塩基存在下に反応させて９−置換体（Ｖ）を合成する。前記塩基としては、例えば炭酸カリウム等の炭酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシド等を用いることができる。前記溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の非プロトン性溶媒を用いることができ、反応温度は室温から溶媒の還流温度までの間で行うことができる。
次いで、ＸがＮＨの場合は、化合物（Ｖ）と対応するＲ１−ＮＨ２（式中、Ｒ１は前記と同義である）とを塩基の存在下または非存在下に反応させて２−置換体（ＶＩ）を合成する。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの３級アミン類、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライムなどの非プロトン性溶媒やプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は５０℃から溶媒の還流温度までの間で行うことができる。
Ｘが酸素原子または硫黄原子の場合は、化合物（Ｖ）と対応するＲ１−ＯＨまたはＲ１−ＳＨとを塩基の存在下に反応させて２−置換体（ＶＩ）を合成する。塩基としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができ、溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグライムなどの非プロトン性溶媒を用いるか、あるいは無溶媒で行うこともできる。反応温度は５０℃から溶媒の還流温度までの間で行うことができる。
なお、化合物（ＩＶ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程において、最初に２−置換体（Ｖ’）を合成し、次いで、該２−置換体（Ｖ’）とＹ−ＣＨ２−Ｈａｌ（式中、Ｙは式（ＩＩ）と同義で、Ｈａｌはハロゲン原子を表す。）とを反応させて化合物（ＶＩ）を得ることもできる。
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）と臭素とを反応させて合成することができる。溶媒としては四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、酢酸などを用いることができる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までの間で行うことができる。また、反応においては酢酸ナトリウムなどの反応助剤を加えてもよい。
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩ）を酸性条件下で加水分解することにより合成することができる。酸としては塩酸、臭化水素酸などを用いることができる。反応温度は５０℃から溶媒の還流温度までの間で行うことができる。あるいは、化合物（ＶＩＩ）とナトリウムメトキシドとを反応させて化合物（ＶＩＩＩ）とした後に、酸処理して脱メチル化することにより（ＩＸ）を得ることもできる。
0004331944.tif 000095
化合物（Ｘ）は、化合物（ＶＩＩ）に水硫化ナトリウム（硫化水素ナトリウム）を反応させて合成することができる。溶媒はエタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒を用いることができる。反応温度は５０℃から溶媒の還流温度までの間で行うことができる。
0004331944.tif 000096
化合物（ＸＩ）は、化合物（ＩＸ）を塩基存在下、Ｒ２に対応するアシルクロリドあるいはクロロギ酸エステルと反応させることにより得ることができる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの３級アミン類、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒を用いることができる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までの間で行うことができる（式中、Ｒ４は炭素数１〜７のアルキル基または炭素数１〜７のアルコキシ基を表す。）。
0004331944.tif 000097
以上のようにして得られる本発明のアデニン誘導体は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などの薬学的に許容される塩としても用いることもできる。
本発明のアデニン誘導体は、Ｂ型及びＣ型肝炎、エイズなどのウイルス疾患、癌疾患及びタイプ２−ヘルパーＴ細胞を起因とする疾患等の治療薬として有用であり、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。本発明の医薬としては、一般式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる物質を用いることができ、さらにそれらの水和物、または溶媒和物を用いてもよい。これらの物質の２以上を適宜組み合わせて用いてもよい。これらの群から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、通常は、有効成分である上記物質と薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。
生体内に適用するための医薬組成物は、有効成分である上記物質を薬学的に許容される製剤用添加物の１種または２種以上と混合し、薬学の分野において汎用の製剤方法に従って容易に製造することができる。本発明の医薬の投与経路は特に限定されないが、治療および／または予防に際して最も効果的な経路を適宜選択することが望ましい。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などを挙げることができ、非経口的に適する医薬組成物としては、例えば、吸入剤、噴霧剤、直腸内投与剤、注射剤、点滴剤、軟膏、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、貼付剤などを挙げることができるが、本発明の医薬の形態はこれらに限定されることはない。
経口投与に適当な医薬組成物のうち、例えば乳剤およびシロップ剤などの液体製剤は、水；ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類；ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などの製剤用添加物を用いて製造することができる。カプセル剤、錠剤、散剤、および顆粒剤などの固形製剤は、乳糖、ブトウ糖、ショ糖、マンニット等の賦形剤；デンプン、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等を用いて製造することができる。
非経口投与に適する医薬組成物のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤などの形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、または塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は、例えばカカオ脂、水素化脂肪、または水素化カルボン酸等の担体を用いて、通常は坐剤の形態として調製することができる。また、噴霧剤の調製には、有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の担体を用いることができる。このような担体として、例えば、乳糖、グリセリン等を挙げることができ、製剤の形態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形態を選択することが可能である。なお、非経口投与用の医薬組成物の製造においても、経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種または２種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。もっとも、本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記のものに限定されることはなく、当業者に利用可能なものであればいかなるものを用いてもよい。
本発明のアデニン誘導体の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものであるが、一般に、１日当たり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で、単回又は数回に分けて投与することができる。
本明細書は本願の優先権の基礎である特願２００１−１１８２３２号の明細書に記載される内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１：２−ブトキシアデニン
ブタノール（４８０ｍＬ）にナトリウム（１３．６ｇ，０．５９ｍｏｌ）を加え、９０℃まで昇温して完溶させた。続いて２−クロロアデニン（４．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。４℃まで冷却した後、反応液に水（４００ｍＬ）を加え３０分間、強く撹拌した。分層したブタノール層を減圧濃縮した後、残渣に水（４００ｍＬ）を加え、氷冷下濃塩酸を滴下して中和した。析出した固体を濾取し、得られた固体をエタノール（７０ｍＬ）に加え、３０分間加熱還流した。室温まで冷却した後、析出した固体を濾取しすることで標記化合物を３．７２ｇ得た（収率：７６％）。
参考例２：８−ブロモ−２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）アデニン
参考例１で得られた２−ブトキシアデニン（２．６０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２５ｍＬ）に、炭酸カリウム（２．８５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−クロロメチルピリジン（３．３３ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（１００ｍＬ）を加え１Ｎ塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。この固体を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取することにより２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）アデニンを得た（収量：３．１２ｇ）。酢酸ナトリウム（３．０５ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）と２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）アデニン（３．１ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）を加えた酢酸懸濁液（１８６ｍＬ）に、室温で臭素（１．９２ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）を加え、４時間反応させた。反応液を減圧留去した後、残渣に水（２００ｍＬ）を加え、氷冷下５Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。析出した結晶を濾取した後、粗結晶をメタノールにて再結晶した。４０℃で１５時間減圧乾燥して、白色粉末結晶として標記化合物を２．３８ｇ得た（収率：６２％）。
参考例３：２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−メトキシアデニン
メタノール（１１０ｍＬ）にナトリウム（６１４ｍｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え完溶させた。この溶液に参考例２で得られた８−ブロモ−２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）アデニン（２．２ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を加え、３．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（１００ｍＬ）を加え氷冷下、濃塩酸で中和した。析出した固体を濾取、水洗した（２０ｍＬ）。この固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）で再結晶させることにより白色粉末結晶として標記化合物を１．２６ｇ得た（収率：６５．０％）。
参考例４：２−ブトキシ−９−（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）アデニン
メタノール（１８ｍＬ）にナトリウム４１５ｍｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え完溶させた後、２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）アデニン（３００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え２４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、氷冷下、濃塩酸で中和した。析出した固体を濾取した後、粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール５０：１）、標記化合物を１４８ｍｇ得た（収率：５０％）。
参考例５：２−ブチルアミノアデニン
オートクレーブ（２００ｍＬ）に２−クロロアデニン（６．０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）とブチルアミン（３０ｍＬ）を加え、１３０℃で１５０時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水を注入し固体を析出させた。析出固体を塩化メチレン、メタノールで順次洗浄して、黄橙色粉末固体として標記化合物を２．０８ｇ得た（収率：３０％）。
実施例１：２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
濃塩酸（７０ｍＬ）に参考例３で得られた化合物（１．２６ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水（１３０ｍＬ）を加え氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取・乾燥することにより白色粉末結晶として標記化合物を１．２０ｇ得た（収率：９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６７−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．３０（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２：２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）アデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８１  （３Ｈ，ｓ），１．６６−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．３４（２Ｈ，ｍ），０．９１  （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例３：２−ブトキシ−９−（６−エトキシ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６８−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例４：２−ブトキシ−９−（６−ｎ−ブトキシ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．１２（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．３４（４Ｈ，ｍ），０．９４−０．８８（６Ｈ，ｍ）．
実施例５：２−ブトキシ−９−（２−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３６−８．３３（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３６（１Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６２−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．２３（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例６：２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（２−メトキシ−３−ピリジルメチル）アデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８−８．０６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．２９（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例７：２−ブトキシ−９−（６−クロロ−５−メトキシ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．６６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．３４（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例８：２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（３−ピリジルメチル）アデニン
２−クロロアデニン（５２０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）に、炭酸カリウム（１．１ｇ，８ｍｍｏｌ）と３−クロロメチルピリジン・塩酸塩（６６０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え析出した固体を濾取することにより２−クロロ−９−（３−ピリジルメチル）アデニンを得た（収量：７５９ｍｇ）。ブタノール（５０ｍｌ）にナトリウム（７５０ｍｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで昇温して完溶させた。続いて２−クロロ−９−（３−ピリジルメチル）アデニン（４３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱環流した。溶媒を減圧濃縮した後、残査に水を加え、氷冷下に濃塩酸を滴下して中和した。塩化メチレンを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。残査へ酢酸３０ｍｌを加えて溶解させた後、臭素（６６０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜反応させた。反応液を減圧留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール１０：１）、８−ブロモ−２−ブトキシ−９−（３−ピリジルメチル）アデニンを３１０ｍｇ得た。引き続き、参考例３及び実施例１と同様の操作により標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４９−８．４７（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（１Ｈ，ｍ），６．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６５−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．３３（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例９：２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（４−ピリジルメチル）アデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７０−８．６８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２７（２Ｈ，ｍ），６．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６３−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３２（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１０：２−ブトキシ−９−（ピラジン−２−イルメチル）−８−メトキシアデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．５６−８．５３（２Ｈ，ｍ），６．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．２９（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１１：２−ブトキシ−９−（５，６−ジクロロ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
参考例２と同様にして得られた２−ｎ−ブトキシ−８−ブロモ−９−（５，６−ジクロロ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のブタノール（４ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（４ｍＬ）を加え、７０℃で９時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、氷冷下、残渣に水（３０ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した固体を濾取した後、粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール２５：１）、白色粉末結晶として標記化合物を４５ｍｇ得た（収率：３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６４−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３２（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１２：２−ブトキシ−９−（２，６−ジクロロ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
対応する出発物質を用いて実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．２９（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例１３：２−ブトキシ−９−（６−ピペリジノ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
ピペリジン（３ｍＬ）に実施例１で得られる化合物（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３０時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、残渣に塩化メチレン（５０ｍＬ）を加え固体を析出させた。析出固体を濾取し、水洗することにより白色粉末固体として標記化合物を５６ｍｇ得た（収率：４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４８−３．４４（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．３５（１０Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１４：２−ブトキシ−９−（６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
実施例１で得られる化合物とピロリジンを用いて、実施例１３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３３−３．２９（４Ｈ，ｍ），１．９３−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１５：２−ブトキシ−９−（６−モルホリノ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
実施例１で得られる化合物とモルホリンを用いて、実施例１３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．６７−１．６１  （２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３５（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１６：２−ブトキシ−９−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
実施例１で得られる化合物と４０％ジメチルアミン水溶液を用いて、実施例１３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９７（６Ｈ，ｓ），１．７０−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．３３（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１７：２−ブチルアミノ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４９−８．４７（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（１Ｈ，ｍ），６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６７−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．３０（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１８：２−ブチルアミノ−９−（２−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．３６（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．０７（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），３．１３−３．０５（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．１６（２Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１９：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）アデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．８２−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．１７（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．２５（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２０：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（２−ピリジルメチル）アデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８８（１Ｈ，ｓ），８．５６−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．０５−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．４１（２Ｈ，ｍ），５．０５（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．１４（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．２１（４Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２１：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（３−ピリジルメチル）アデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．１２（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．２４（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２２：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（４−ピリジルメチル）アデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），３．２２−３．１７（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．１８（２Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例２３：２−ブチルアミノ−９−（２，６−ジクロロ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１−７．５１（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．１２−３．０５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．１９（４Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２４：２−ブチルアミノ−９−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
実施例１７で得られる化合物と４０％ジメチルアミン水溶液を用いて、実施例１３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．９７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．２２−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９７（６Ｈ，ｓ），１．５３−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．２４（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２５：２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（６−メチル−３−ピリジルメチル）アデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２６：２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（２−メチル−３−ピリジルメチル）アデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様にして標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１  （１Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．４Ｈｚ），６．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２７：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（６−メチル−３−ピリジルメチル）アデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．４４（２Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
実施例２８：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（２−メチル−３−ピリジルメチル）アデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．７Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例２９：２−ブチルアミノ−９−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジルメチル）−８−ヒドロキシアデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
実施例３０：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（６−ヒドロキシ−３−ピリジルメチル）アデニン
参考例５で得られる化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例３１：８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ）エトキシ−９−（３−ピリジルメチル）アデニン
対応する出発物質を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．１Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ）．
実施例３２：８−ヒドロキシ−２−メトキシ−９−（３−ピリジルメチル）アデニン
実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．１Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ）．
実施例３３：２−ブチルアミノ−８−エトキシカルボニルオキシ−９−（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）アデニン
実施例１９で得られる化合物（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１５ｍＬ）に、トリエチルアミン（１００μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）、クロロぎ酸エチル（６７μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１５時間反応させた。反応液に水を加え有機層を抽出した。５％クエン酸水溶液、１０％食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にヘキサンを加え、固体を析出させて濾取し、白色粉末固体として標記化合物を１７０ｍｇ得た（収率：７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），６．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．３４（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．３５（７Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例３４：２−ブチルアミノ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−エトキシカルボニルオキシアデニン
実施例１７で得られる化合物とクロロぎ酸エチルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４０−３．３２（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．３６（７Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例３５：２−ブチルアミノ−８−イソプロポキシカルボニルオキシ−９−（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）アデニン
実施例１９で得られる化合物とクロロぎ酸イソプロピルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２３−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．３５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３７（８Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例３６：２−ブチルアミノ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−イソプロポキシカルボニルオキシアデニン
実施例１７で得られる化合物とクロロぎ酸イソプロピルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２４−５．１４（１Ｈ，ｍ），４．９６−４．９２（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．３３（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３４（８Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例３７：２−ブトキシ−８−エトキシカルボニルオキシ−９−（６−メトキシ−３−ピリジルメチル）アデニン
実施例２で得られる化合物とクロロぎ酸エチルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．４３（５Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例３８：２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−エトキシカルボニルオキシアデニン
実施例１で得られる化合物とクロロぎ酸エチルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４３（５Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例３９：２−ブトキシ−９−（２−クロロ−３−ピリジルメチル）−８−エトキシカルボニルオキシアデニン
実施例５で得られる化合物とクロロぎ酸エチルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７−８．３５（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６１−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．２９（５Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例４０：２−ブトキシ−８−メトキシカルボニルオキシ−９−（３−ピリジルメチル）アデニン
実施例８で得られる化合物とクロロぎ酸メチルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５６−８．５３（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．２２（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．４２（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例４１：２−ブトキシ−８−（ｎ−ペンチルオキシ）カルボニルオキシ−９−（３−ピリジルメチル）アデニン
実施例８で得られる化合物とクロロぎ酸ｎ−ペンチルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．５１−８．４８（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７１−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．３１（６Ｈ，ｍ），０．９３−０．８５（６Ｈ，ｍ）．
実施例４２：２−ブトキシ−８−（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ−９−（３−ピリジルメチル）アデニン
実施例８で得られる化合物とクロロぎ酸シクロヘキシルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．５１−８．４９（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９６−４．９３（３Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８６−１．５８（８Ｈ，ｍ），１．４４−１．３３（６Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例４３：８−（アリルオキシ）カルボニルオキシ−２−ブトキシ−９−（３−ピリジルメチル）アデニン
実施例８で得られる化合物とクロロぎ酸アリルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．５１−８．４９（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１３．８Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６４−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．３３（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例４４：８−アセチルオキシ−２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）アデニン
実施例１７で得られる化合物と無水酢酸を用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４２（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例４５：８−プロピオニルオキシ−２−ブトキシ−９−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）アデニン
実施例１７で得られる化合物と塩化プロピオニルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例４６：８−ベンゾイルオキシ−２−ブトキシ−９−（６−メチル−３−ピリジルメチル）アデニン
実施例２５で得られる化合物と塩化ベンゾイルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例４７：８−ベンゾイルオキシ−２−ブチルアミノ−９−（６−メチル−３−ピリジルメチル）アデニン
実施例２７で得られる化合物と塩化ベンゾイルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例４８：２−ブトキシ−８−（４−メチル）ベンゾイルオキシ−９−（６−メチル−３−ピリジルメチル）アデニン
実施例２５で得られる化合物と塩化ｐ−トルオイルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例４９：２−ブチルアミノ−８−（４−メチル）ベンゾイルオキシ−９−（６−メチル−３−ピリジルメチル）アデニン
実施例２７で得られる化合物と塩化ｐ−トルオイルを用いて、実施例３３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例５０：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（１−ナフチルメチル）アデニン
参考例５で得られた化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７９（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．４１（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．０５（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），３．０９−３．１６（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２９（２Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
実施例５１：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（２−ナフチルメチル）アデニン
参考例５で得られた化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５２（３Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．０３（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），３．１２−３．２０（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３１（２Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
実施例５２：２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（１−ナフチルメチル）アデニン
対応する出発物質を用いて、実施例１と同様の方法で表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．４１（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），６．５２（２Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５５−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．３８（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例５３：２−ブトキシ−８−ヒドロキシ−９−（２−ナフチルメチル）アデニン
対応する出発物質を用いて、実施例１と同様の方法で表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５１（３Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．３９（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例５４：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（５−クロロ−２−チエニルメチル）アデニン
参考例５で得られた化合物を用いて、実施例１１と同様の方法で表記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０７（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３７（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
実施例５５：２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシ−９−（６−メチル−３−ピリジルメチル）アデニン一硫酸塩
実施例２７の化合物（２．５２ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５２０ｍｌ）に０．５Ｎ硫酸（３０．８ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取し、標記化合物を得た。
ｍｐ  ２４９−２５２℃
Ｃａｌｃ：Ｃ４５．１７，Ｈ５．４５，Ｎ２３．０４，Ｓ７．５４
Ａｎａｌ：Ｃ４４．９６，Ｈ５．５６，Ｎ２２．９０，Ｓ７．５３
実施例５６：マウス脾臓細胞におけるインターフェロン誘導作用（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ系マウス（雄性；８−１０週齢）から脾臓を摘出し、５％ＦＢＳを含むＭＥＭ培地を用いて２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの脾細胞懸濁液を調製し、２４穴マイクロプレートの各ウエルに０．５ｍｌずつ分注した。そして、同培地で希釈した被験化合物（０．２％ＤＭＳＯを含む）を各ウエルに０．５ｍｌずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃、２４時間培養した後、培養液を０．２マイクロメーターのフィルターで無菌ろ過して培養上清を得た。培養上清中のインターフェロン力価はＪ．Ａ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ７８，３８１−７に記載のバイオアッセイにより定量した。すなわち１×１０４ｃｅｌｌｓ／５０μｌのマウス繊維芽細胞Ｌ９２９を９６穴の培養プレートで２４時間培養後、５０μｌの希釈培養上清を添加し、更に２４時間培養した。続いて水泡性口内炎ウイルスを１００μｌずつ添加し、ウイルス感染後４４時間での細胞変性効果をクリスタルバイオレット染色により確認した。定量は、色素を２％デオキシコール酸ナトリウム水溶液で溶解し、５９５ｎｍの吸収を測定することで行った。なお、参考化合物例１として、９−ベンジル−２−ブチルアミノ−８−ヒドロキシアデニン（ＷＯ９９−２８３２１の実施例２４の化合物）、参考化合物例２として、９−ベンジル−２−ブトキシ−８−ヒドロキシアデニン（ＷＯ９９−２８３２１の実施例１９の化合物）、比較例１としてＲ−８３７（イミキモド）、比較例２としてＲ−８４８（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン）を用いた。表２に各化合物の最少有効濃度を示す。
0004331944.tif 000098
実施例５７：マウスにおけるインターフェロン誘導作用（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
被験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、Ｂａｌｂ／ｃ雄性マウスに経口投与した。２時間後心臓より採血し、血清中のインターフェロン力価を実施例５６と同様の方法で測定した。表３に結果を示す。
0004331944.tif 000099
実施例５８：カニクイザルにおけるインターフェロン誘導作用（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
被験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇを雄性カニクイザル１群５匹に経口投与した。経時的に採血し、血清中のインターフェロン力価は実施例５６と同様の方法で測定した。投与４時間後における血清中のインターフェロン力価（平均値±ＳＥ）は、実施例１７が１３，８７６±８２５Ｕ／ｍｌ、実施例１９が１２，１７３±６６１９Ｕ／ｍｌ、実施例２７が１４，４８８±６３６５Ｕ／ｍｌ、参考例２が１８，３０５±５５７８Ｕ／ｍｌであり、ほぼ同等のインターフェロン誘導作用が認められた。しかしながら、参考例２では５匹中４例で嘔吐が認められたのに対し、本発明の化合物では嘔吐は１例も認められなかった。
実施例５９：ヒト末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）におけるインターフェロン誘導作用
健常ボランティア５名の末梢血をヘパリン加採血し、ＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐＴＭ（ＮＹＣＯＭＥＤ  ＰＨＡＲＭＡ  ＡＳ）を用いた密度勾配遠心分離により単核球細胞（ＰＢＭＣ）を調製した。ＰＢＭＣを無血清ＲＰＭＩ  １６４０培地で２回洗浄した後、１０％ウシ胎仔血清添加ＲＰＭＩ  １６４０培地で１×１０６個／ｍｌに調製し、ジメチルスルホキシド（終濃度０．１％）に溶解した被験化合物の存在下で５％ＣＯ２インキュベータ内で３７℃にて２４時間培養した。なお、対照には被験化合物を含まない０．１％ジメチルスルホキシドを用いた。培養上清を無菌濾過により回収し、ＩＦＮ誘導活性の測定実験に供するまで−２０℃以下で凍結保存した。培養上清中のヒトＩＦＮ−αの定量はアマシャム社の高感度ＥＬＩＳＡ  ｓｙｓｔｅｍを使用した。表４に結果を示す。（−）は検出限界（１．２５ｐｇ／ｍｌ）以下、ＮＴは未試験を意味する。
0004331944.tif 000100
実施例６０：感作脾臓細胞からのＴｈ２サイトカイン産生抑制作用
７週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスに、１０μｇのオボアルブミンを吸着させた４ｍｇの水酸化アルミニウムゲル（１００μｌ）を腹腔内投与して免疫し、１４日後同剤で追加免疫した。その７日後、脾臓を取りだし、非働化牛胎児血清（１０％）、２−メルカプトエタノール（５０μｌ）、ペニシリンＧ（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含むＲＰＭＩ−１６４０に懸濁し、脾細胞浮遊液を調製した。脾細胞浮遊液（５×１０６ｃｅｌｌ／２００μｌ／ｗｅｌｌ）にオボアルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）および試験化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２存在下で３日間培養した。培養上清中のサイトカイン量をＥＬＩＳＡ法により定量した。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４はアマシャム社、ＩＬ−５はエンドジェン社のキットを使用した。表５に結果を示す。
0004331944.tif 000101
実施例６１：ラットにおける消化管吸収性
被験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、ＳＤ系雄性ラットに経口投与した。経時的に採血し、血中の薬物濃度をＨＰＬＣにて測定した。下表にそのＣｍａｘおよびＴｍａｘを示す。
0004331944.tif 000102
実施例６２：溶解度
５．５３％クエン酸（１水和物）と、１．７５％リン酸二ナトリウム（無水）を混合し調整した緩衝液（ｐＨ２．５，５．５，７．４）に化合物を添加し、ボルテックスミキサーで撹拌、超音波で３０分処理した後、再度ボルテックスミキサーで撹拌し、遠心分離（１５，０００ｒｐｍ，２０ｍｉｎ）する。その後、上澄中の化合物濃度をＨＰＬＣで定量した。下表にその濃度を示す。
0004331944.tif 000103
実施例６３：ラット好酸球浸潤モデルにおける実施例２７の化合物の薬効評価
ｄａｙ０およびｄａｙ７に卵白アルブミン（ＯＶＡ）１ｍｇとＡｌ（ＯＨ）３１００ｍｇを含む溶液をラット腹腔内に１ｍｌ投与し免疫を行い、ｄａｙ１４に１％ＯＶＡ溶液を超音波ネブライザーにて１５分間噴霧し反応を惹起した。被験化合物の投与は惹起２．５時間前の気管内投与とし、惹起２４時間後に気管支肺胞洗浄を行い洗浄液中の好酸球をＨｉｎｋｅＩｍａｎ染色し、その数をカウントした。対照としてＳｅｎｓｉ．−／Ｃｈａｌｌｅ．＋、ＣＭＣ−Ｎａ及びＦｌｕｔｉｃａｓｏｎｅを用いた。図１及び下表にその結果を示す。
0004331944.tif 000104
実施例６４：マウス能動皮膚アナフィラキシーモデルにおける実施例１７の化合物の薬効評価
ｄａｙ０に卵白アルブミン（ＯＶＡ）２μｇとＡｌ（ＯＨ）３５ｍｇを含む溶液をマウス腹腔内に５００μｌ投与し免疫を行い、ｄａｙ１４にエーテル麻酔維持下で１ｍｇ／ｍｌのＯＶＡ溶液を左耳介に２０μｌ皮内注射し反応を惹起した。被験化合物は惹起２時間前に左耳介の表裏に１０μｌずつ塗布し、惹起２４時間後の耳介厚の測定をマイクロメータを用いて行った。対照としてアセトンを用いた。図２及び下表にその結果を示す。
0004331944.tif 000105
実施例６５：担癌モデルマウスにおける実施例２７の化合物の抗腫瘍効果
６週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールス・リバー）の左腹側部にマウス腎癌由来Ｒｅｎｃａ細胞株（岩手医大より入手）を５ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／０．０５ｍｌ／ｍｏｕｓｅで皮内移植した。翌日に体重測定を行い、体重の平均値がほぼ同等になるように６匹ずつ５群に分け、ビークル（０．５％カルボキシルメチルセルロース（以下、ＣＭＣ−Ｎａと記載する）水溶液）、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの実施例２７の化合物を、経口ゾンテを用いて強制経口投与し（１０ｍｌ／ｋｇ）、またマウス当たり１ｘ１０４Ｕ／０．１ｍｌ及び５ｘ１０４Ｕ／０．１ｍｌのマウスインターフェロンα（以下、ｍＩＦＮ−αと記載する）を背部に皮下投与した。投与は４日毎に５回実施した。形成された腫瘍の長径［Ｌ］（ｍｍ）及び短径［Ｗ］（ｍｍ）を週２回計測し、腫瘍容積［Ｖ］（ｍｍ３）を算出した（Ｖ＝Ｌ×Ｗ２）。また、Ｓｔｅｅｌの多重比較により有意差検定を行った。検定にはＴｈｅ  ＳＡＳ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ８．０１（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を使用した。
移植から約３０日の観察期間を設け、腫瘍容積ならびに体重をモニターし、Ｒｅｎｃａ細胞株に対する抗腫瘍効果を評価した。薬剤の種類ごとにビークル投与と比較した腫瘍容積の平均値（ｎ＝６）を図３に示した。その結果、実施例２７の化合物及びｍＩＦＮ−α投与群はビークル投与群に比べ腫瘍容積が有意に小さく（Ｐ＜０．０５）、実施例２７の化合物投与はｍＩＦＮ−α投与と同等以上の抗腫瘍効果を示すことがわかった。
実施例６６：自然転移モデルマウスにおける実施例２７の化合物の抗腫瘍効果（転移抑制効果）
６週齢の雌Ｂ６Ｃ３Ｆ１マウス（日本チャールス・リバー）の臀部に、マウスリンパ節高転移性卵巣癌由来ＯＶ２９４４−ＨＭ−１細胞株（広島大より入手）を１ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／０．０５ｍｌ／ｍｏｕｓｅで皮内移植した。移植１０日後、ネンブタール麻酔下で原発腫瘍を切除した。切除部に外科用接着剤（アロンアルファ）を塗布し，ウンドクリップにて断端を縫合した。翌日に体重測定を行い、体重の平均値がほぼ同等になるように各群６匹ずつ３群に分け、ビークル（０．５％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液）、及び３ｍｇ／ｋｇの実施例２７の化合物を、経口ゾンテを用いて強制経口投与し（１０ｍｌ／ｋｇ）、また５ｘ１０４Ｕ／０．１ｍｌ／ｍｏｓｅのｍＩＦＮ−αを背部に皮下投与した。投与は４日毎に５回実施した。移植後３５日目に所属リンパ節（鼠頚、上腕、腋窩）を摘出し、その湿重量を測定した。同時に肺を摘出し、転移の有無を肉眼観察した。また、Ｓｔｅｅｌの多重比較により有意差検定を行った。検定にはＴｈｅ  ＳＡＳ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ８．０１（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を使用した。
図４に示したように、最も大きい転移巣は原発腫瘍に近い鼠頚リンパ節であり、続いて腋窩リンパ節、上腕リンパ節の順であった。実施例２７の化合物投与群は、ビークル投与群に比べ各転移リンパ節重量が小さく、転移抑制効果を示した。また、ＨＭ−１細胞株はリンパ節転移のみならず高頻度に肺転移が認められる。このことから、肺転移について検討した。下表に示したように、ビークル群では肉眼的所見で肺転移が６匹中５匹に認められたが、実施例２７の化合物では全く認められなかった。このように実施例２７の化合物はリンパ節転移の抑制に加え、強い肺転移抑制効果を有することが示された。一方、ｍＩＦＮ−αはリンパ節転移を抑制せず、肺転移の頻度もビークル群のそれと変わらなかった。
0004331944.tif 000106
実施例６７：製剤例
常法により次の組成からなる錠剤を製造した。
実施例２５の化合物                １０ｍｇ
乳糖                            ６００ｍｇ
でん粉                          ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ３０ｍｇ
ステアリン酸カルシウム              ５ｍｇ
実施例６８：製剤例
常法により次の組成の固体分散製剤を作成した。
実施例２７の化合物                ２０ｍｇ
ニッコール（界面活性剤）            ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ２００ｍｇ
メタノール                          ２ｍｌ
ジクロロメタン                      ２ｍｌ
本明細書で引用した全ての刊行物をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
産業上の利用の可能性
本発明のアデニン誘導体は選択的かつ際だったインターフェロン誘導活性を有する。本発明のアデニン誘導体は、生体内でインターフェロンの分泌を促進するので、インターフェロンが有効な疾患、例えばＢ型及びＣ型肝炎、エイズなどのウイルス疾患、癌疾患などの予防又は治療に有用である。本発明のアデニン誘導体は低分子であるので、インターフェロン製剤とは異なり経口投与が可能であり、しかも水溶性に優れ消化管吸収率が高い化合物である。更に、本発明のアデニン誘導体はＴｈ２細胞から放出されるＩＬ−４、ＩＬ−５などの炎症性サイトカインの産生を選択的に阻害するため、喘息、アトピー性皮膚炎などのＴｈ２細胞が深く関与している疾患の予防又は治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、ラット好酸球浸潤モデルにおける本発明の化合物の薬効評価試験の結果を示す図である。
図２は、マウス能動皮膚アナフィラキシーモデルにおける本発明の化合物の薬効評価試験の結果を示す図である。
図３は、実施例６５に記載の抗腫瘍効果試験の結果を示す図である。実施例２７の化合物、及びマウスインターフェロンαのそれぞれについて腫瘍容積をビークル（対照群）と比較した。
図４は、実施例６６に記載の抗腫瘍効果（転移抑制効果）試験の結果を示す図である。ビークル（対照群）、マウスインターフェロンα及び実施例２７の化合物の各投与群について各リンパ節の湿重量を比較した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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