(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＶＩＩ）：
0004282770.tif 000002
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示される化合物、ならびにそれらの光学異性体および塩。
【請求項２】
一般式（ＶＩＩ）：
0004282770.tif 000003
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示される化合物の左旋性光学異性体、およびそれらの塩。
【請求項３】
一般式（ＶＩＩ）：
0004282770.tif 000004
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示される化合物の右旋性光学異性体、およびそれらの塩。
【請求項４】
（±）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトアミド、およびその塩。
【請求項５】
（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトアミド、およびその塩。
【請求項６】
（＋）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトアミド、およびその塩。
【請求項７】
（＋）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩。
【請求項８】
（−）−［２−（２−チエニル）エチルアミノ］−（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩。
【請求項９】
一般式（ＶＩＩ）：
0004282770.tif 000005
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示される化合物の製造方法であって、一般式（Ｉ）：
0004282770.tif 000006
［式中、Ｘは上記で定義される通りである］で示されるラセミ化合物若しくは光学活性な化合物、またはそれらの塩をメタノールおよび塩酸と反応させ、また所望により、結果として生じた前記一般式（ＶＩＩ）で示されるラセミ化合物をその光学異性体に分割し、また所望により、前記一般式（ＶＩＩ）のラセミ化合物またはその光学異性体をそれらの塩に変換するか、あるいは前記一般式（ＶＩＩ）のラセミ化合物またはその光学異性体をそれらの塩から遊離させることを特徴とする製造方法。
【請求項１０】
反応を０℃〜＋６０℃の温度で実施することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有機溶媒として酢酸メチルまたは酢酸エチルを使用することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）で示される化合物をその塩の形態で使用することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
一般式（ＶＩＩ）で示されるラセミ化合物をギ酸およびイソプロパノールの存在下でＬ−（＋）−酒石酸によって分割することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示される新規な中間体およびその製造方法に関する。
メチル（２−ハロゲノフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテートおよびそれらの塩は、まず第一にそれらの持つ血小板凝集阻害作用および抗トロンビン作用のために、治療用として好適に用いられることが知られている。
一般式（ＶＩ）［式中、Ｘは塩素原子を表す］に当てはまる、これらの化合物の中で特に好ましい代表的な化合物は、右旋性メチル（＋）−［（Ｓ）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテート硫酸水素塩］であり、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）（欧州特許出願公開第０９９８０２号）という国際一般名（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  ｎａｍｅ：  ＩＮＮ）を有する。
初期には、一般式（ＶＩ）［式中、Ｘはハロゲン原子を表す］で示される化合物の大量製造は、催涙性が強く粘膜刺激性のα−ハロゲノフェニル酢酸誘導体を介してのみ行うことができたが、これらの誘導体は工業技術における取扱いが難しく、健康面や環境面からも好ましくない（欧州特許出願公開第０９９８０２，０４２０７０６，０４６６５６９号）。さらに、公知の方法の収率はかなり低い。
本発明者らの目的は、上記の不快な中間体（たとえばα−ブロモ−（２−クロロフェニル）酢酸やそのメチルエステルなど）の使用を回避し、合成における一般式（ＶＩ）で示される化合物の収率を実質的に向上させることである。
本発明に従う合成において各中間体はキラルであるので、光学活性な最終生成物、たとえばクロピドグレルなどの製造において、光学活性な化合物を中間体として、−最初の段階から−使用する可能性が広がる。本発明の経済的な利点は、何よりも望ましくない異性体の生成を妨害できることである。
一般式（ＶＩ）の化合物を図式１で示した経路によって製造すると、不快な中間体の使用を回避することができる上に、合成の収率がさらに向上することを本発明者らは見出した。本発明の対象は反応図式１の第２部分である。
一般式（ＶＩＩ）の光学活性な化合物は、一般式（Ｉ）の光学活性な化合物から本発明の方法によって製造されるか、あるいは一般式（ＶＩＩ）のラセミ化合物をその光学異性体に分割することによって製造される。
本発明によれば、一般式（Ｉ）［式中、Ｘは上記で定義した通りである］のラセミまたは光学活性な化合物、あるいはその塩が変換され、また所望により、生じた一般式（ＶＩＩ）のラセミ化合物はその光学活性な異性体に分割され、また所望により、前記ラセミ化合物または光学活性な異性体はそれらの塩に変換されるか、あるいは前記ラセミ化合物または光学活性な異性体はそれらの塩から遊離される。
一般式（Ｉ）の化合物のメタノールおよび塩酸との反応は、乾燥有機溶媒内で行う。有機溶媒については、酢酸アルキル、たとえば酢酸メチル、酢酸エチルなどを好適に用いることができる。反応は、０℃〜６０℃の間、好適には１０℃〜５０℃の間で行う。一般式（ＶＩＩ）の光学活性な化合物は、一般式（Ｉ）の光学活性な化合物から本発明による経路によって製造されるか、あるいは一般式（ＶＩＩ）のラセミ化合物の分割によって製造される。分割剤としては、多数のキラル酸を使用することができるが、ギ酸およびイソプロパノールの存在下におけるＬ−（＋）−酒石酸の使用が特に有利である。
一般式（Ｉ）の化合物の製造は、各実施例および図式１に示されている。合成の出発物質（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）は購入したものであってもよく、一般式（ＩＩ）の化合物の合成はたとえばフランス特許出願公開第２６０８６０７号に記載されている。
本発明の詳細を以下の実施例によって説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されることはない。
実施例１
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル
１０４ｇ（１モル）の亜硫酸水素ナトリウムを水９００ｍｌおよびエタノール２５０ｍｌからなる混合液中に溶解し、この溶液に１４０．６ｇ（１モル）のｏ−クロロベンズアルデヒドを添加した。数分後、温度が４０℃まで上昇したところで、白色結晶の亜硫酸水素アルデヒドアダクトの沈殿が見られた。１時間攪拌後、反応混合物に１２７．２ｇ（１モル）の２−（２−チエニル）エチルアミンを添加し、５０℃で２時間攪拌した。この時間の間に、結晶の亜硫酸水素アルデヒドは油状物質に変わった。混合液を室温にまで冷却し、４９ｇ（１モル）のシアン化ナトリウムを１００ｍｌの水に溶解した溶液を上記反応混合物に添加した。この添加の間に、反応混合物の温度は４０℃まで上昇した。次に混合物を６０℃において反応が完了するまで（１時間）攪拌した。次に４００ｍｌの１，２−ジクロロエタンによって油状の有機相の抽出を行い、水（２００ｍｌ×２回）で洗浄してシアン化物を除去し、微量の２−（２−チエニル）エチルアミンは、１００ｍｌの３％塩酸溶液による処理により除去した。ジクロロエタン相は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留した速結晶性の油状物が生成物である。生成物の重量は２６０ｇ（９４％）であり、融点は４０〜４１℃であった。生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析、および1Ｈ−ＮＭＲ分析により同定した。
実施例２
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル
９．８ｇ（０．２モル）のシアン化ナトリウムを７０ｍｌの水に溶解し、この溶液にまず最初に３２．８ｇ（０．２モル）の２−（２−チエニル）エチルアミン塩酸塩を添加し、数分後、２８．２ｇ（０．２モル）のｏ−クロロベンズアルデヒドを３０ｍｌのエタノールに溶解した溶液を添加した。この添加の間に、混合物の温度は４５℃まで上昇した。次に反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、室温まで冷却し、５０ｍｌの水で希釈した。１００ｍｌの１，２−ジクロロエタンにより生じた油状生成物の抽出を行い、有機相を水（５０ｍｌ×２回）で洗浄してシアン化物を除去し、微量の２−（２−チエニル）エチルアミンは２０ｍｌの３％塩酸溶液による処理により除去した。残留した速結晶性のオイルが生成物である。生成物の重量は５２ｇ（９４％）であり、融点は４０〜４１℃であった。生成物の同定は、実施例１に記載したようにして行った。この生成物は実施例１に従って製造された生成物と同等の品質を有していた。
実施例３
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩
２７６．７ｇ（１モル）の実施例１または２に従って製造された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリルを６００ｍｌのエタノールに溶解し、この溶液に６００ｍｌの１０％塩酸水溶液を添加した。数分内に白色結晶が沈殿した。この結晶を回収して、１０％塩酸とエタノールの１：１混合液６０ｍｌで洗浄し、次にアセトンで洗浄し、乾燥させた。重量は３０５ｇ（９７．４％）、融点は１５３〜１５４℃であった。生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析により同定した。
実施例４
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル臭化水素酸塩
１３．８ｇ（０．０５モル）の実施例１または２に従って製造された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリルを３０ｍｌのエタノールに溶解し、この溶液に４０ｍｌの２０％臭化水素溶液を添加した。数分内に沈殿した生成物を回収して、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥させた。重量は１４ｇ（７８．２％）、融点は１４４〜１４５℃であった。生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析により同定した。
実施例５
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩
１２００ｍｌの酢酸エチルに１５〜２５℃において２０４ｇ（５．６モル）の塩化水素ガスを導入し、この溶液に、実施例１に記載のようにして製造された一般式（Ｉ）の［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル２２１．４ｇ（０．８モル）と、メタノール４８ｍｌ（１．２モル）とを添加し、混合物を２０〜２５℃で６時間攪拌した。反応の過程において、まず最初は出発物質である「ニトリル」の塩酸塩が、そして徐々に成果物質である「酸アミド」の塩酸塩が白色結晶の形態で沈殿した。結晶をろ過により回収し、酢酸メチルで洗浄し、乾燥させた。重量は２４９ｇ（９４％）、融点は２３１〜２３２℃であった。
生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析により同定した。
実施例６
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩
０〜１０℃の酢酸エチル７００ｍｌに、１０９．８ｇ（３モル）の塩化水素ガスを導入し、この溶液に、実施例１または２に従って製造された一般式（Ｉ）の［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル８３ｇ（０．３モル）と、メタノール１５ｍｌ（０．３７モル）とを添加し、この混合物を２０分間の間にゆっくりと４５〜５０℃まで加熱した。次に反応混合物を４５〜５０℃で４時間攪拌し、結晶状生成物を室温でろ取し、これを酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。重量は９０．４ｇ（９１％）、融点は２３１〜２３２℃であった。生成物は実施例５の生成物と同等の品質を有していた。
実施例７
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
実施例５または６に従って製造された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩２４．８ｇ（０．０７５モル）を、１７０ｍｌの水と混合し、穏やかに冷却しながら３０ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液と１７０ｍｌの１，２−ジクロロエタンとを添加した。相を分離し、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ×２回）によって水相の抽出を行い、結合有機層は真空中で蒸発させた。残留物は２２ｇの速結晶性の油状物であった。この粗生成物を８０ｍｌの酢酸イソプロピルから再結晶させ、１９．５ｇの一般式（ＶＩＩ）の結晶性塩基を得た。収率は８８．２％、融点は９０〜９２℃であった。
生成物は元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析により同定した。
実施例８
［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド臭化水素酸塩
実施例７に記載のようにして製造された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド１４．７ｇ（０．０５モル）を１５０ｍｌのアセトンに溶解した。この溶液に４ｍｌの６０％臭化水素溶液を添加し、沈殿した白色結晶をろ取し、アセトンで洗浄して乾燥させた。
生成物は元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析により同定した。
実施例９
メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩
２１．５ｍｌ（０．４モル）の１００％硫酸を、冷却下に１００ｍｌのメタノールに溶解し、この溶液を還流下で半時間加熱後、室温まで冷却し、これに実施例５に記載のようにして製造された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド塩酸塩３３．１ｇ（０．１モル）を添加し、混合物を還流条件下で１０時間加熱した。次にメタノールを真空中において蒸留除去し、残留物に１５０ｍｌの１，２−ジクロロエタンと１５０ｍｌの水とを添加し、よく振とうして、２つの相を分離した。１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ×２回）によって水層の抽出を行い、有機層を合わせて５％水酸化ナトリウム溶液８０ｍｌで洗浄後、さらに水１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物の重量は２８．５ｇであった。式（ＶＩＩＩ）の塩基である油状生成物を５０ｍｌの酢酸イソプロピルに溶解し、これに７．３ｍｌ（０．０８７モル）の濃塩酸溶液を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。沈殿した生成物をろ取し、酢酸イソプロピル（１０ｍｌ×２回）で洗浄し、乾燥させた。重量は２８．４ｇ（８２％）、融点は１７７〜１７８℃（文献値：１７５℃）であった。
生成物は元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析、マススペクトル（ＭＳ）分析、および融点測定により同定した。
実施例１０
メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩
１５０ｍｌのメタノールに、８．５ｍｌ（０．１５モル）の９６％硫酸を冷却しながら溶解し、この溶液を還流条件下において半時間加熱した。室温まで冷却した後、一般式（ＶＩＩ）に当てはまる、実施例７に記載のようにして製造された［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド２０ｇ（０．０６７８モル）を溶液に添加し、この混合物を密閉装置（オートクレーブ）内に置き、内部圧力を１３バールまで上げて温度を１３０℃に保った該装置内で５時間攪拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し（圧力は１〜２バールに保ちながら）、メタノールを真空中で蒸留除去した。残留物に対して１００ｍｌの酢酸イソプロピルおよび１００ｍｌの水を添加し、６０ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液を冷却および攪拌しながら滴下することにより、混合物のｐＨを７．５に調整した。この滴下の間、混合物の温度は室温に保った。相を分離し、有機相を６０ｍｌの３％マレイン酸水溶液とともに４０〜５０℃で１０分間攪拌して２つの相を分離した。３０ｍｌの酢酸イソプロピルによってマレイン酸水溶液の再抽出を行った後、これらの有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、元の半分の体積になるまで濃縮した。５ｍｌの濃塩酸溶液を添加することにより、生成物がオイルとして沈殿し、このオイルは数分以内に結晶化した。これを０℃〜５℃まで冷却し、２時間後にろ過により結晶を回収し、少量の酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥させた。重量は１９．４ｇ（８２．５％）、融点は１７７〜１７８℃であった。生成物は実施例９で得られた物質と同等の品質を有していた。
実施例１１
メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート臭化水素酸塩
実施例９に記載の方法に従い、得られたメチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ（２−クロロフェニル）アセテートを５０ｍｌの酢酸イソプロピルに溶解し、この溶液に８ｍｌの６２％臭化水素水溶液を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。この時間の間に生成物が晶出した。結晶を回収し、酢酸イソプロピル（１０ｍｌ×２回）で洗浄し、乾燥させた。重量は３２．５ｇ（８３％）、融点は１６４〜１６５℃であった。生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析、および1Ｈ−ＮＭＲ分析によって同定した。
実施例１２
メチル（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロー４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテート塩酸塩水和物
実施例９または１０に従って製造されたメチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩２８．４ｇ（０．０８２モル）に、５０ｍｌの１，２−ジクロロエタンと、１００ｍｌの水に７．５ｇ（０．０９モル）の炭酸水素ナトリウムを溶解した溶液とを添加した。混合物をよく攪拌し、相を分離した。水相は１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒は真空中で除去した。残留した２５ｇの物質（アセテートを基準とする）を９０ｍｌのギ酸に溶解し、この溶液に４ｇ（０．１３モル）のパラホルムアルデヒドを添加し、混合物を５０℃で２０分間攪拌した。次に真空中で大部分のギ酸を蒸留し、残留物を水１００ｍｌおよび１，２−ジクロロエタン１００ｍｌからなる混合液に溶解し、相を分離した。３０ｍｌの１，２−ジクロロエタンによって水相の再抽出を行い、有機相を合わせて１００ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム溶液とともによく振とうして相を分離した。有機相は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を４５ｍｌのアセトンに溶解し、５〜１０℃の冷却下、この溶液に６．５ｍｌ（０．０７７モル）の濃塩酸を添加した。生成物はゆっくりと晶出した。混合物を０〜１０℃で１時間攪拌し、結晶をろ取し、アセトン（１０ｍｌ×２回）で洗浄し、乾燥させた。重量は２６．７ｇ（理論値：３０．８ｇ）、収率は８６．６％、融点は１３８〜１４０℃（文献値：１３０〜１４０℃）であった。生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析、1Ｈ−ＮＭＲ分析、および融点測定により同定した。
実施例１３
左旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩
１０ｇ（０．０３６モル）のラセミ［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル（Ｉ）を１５ｍｌのアセトン溶解し、この溶液に、１０ｇ（０．０４３モル）の（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸と、０．５ｍｌ（０．０１３モル）のギ酸とを添加し、混合物を５０〜５５℃に加熱し、１〜２分後、室温まで冷却した。このようにして、出発物質の右旋性鏡像異性体と（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸の間に形成された光学的に僅かに不純な塩が、徐々に沈殿した。結晶はろ過により分離した。母液に、１０％塩化水素を含有する７ｍｌの酢酸メチルを添加するか、あるいは計算された量の乾性塩化水素ガスを導入し、結晶沈殿をろ取し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。重量は２．５ｇ、［α］22D＝−４３°（ｃ＝１，メタノール）であった。出発物質の左旋性鏡像異性体の含量に基づく収率は４３％であった。
エタノールからの再結晶後の［α］22D＝−４８°（ｃ＝１，メタノール）、融点は１５１〜１５２℃（分解点）であった。光学純度は９８％（ＨＰＬＣ分析により決定）より高かった。
生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析によって同定した。
実施例１４
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩
前の実施例に記載の方法に従うが、本実施例においては分割用の酸として（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を使用した。生成物の重量は２．５ｇ、［α］22D＝＋４３°（ｃ＝１，メタノール）であった。出発物質の右旋性鏡像異性体の含量に基づく収率は４３％であった。エタノールからの再結晶後の［α］22D＝＋４８°（ｃ＝１，メタノール）、融点は１５１〜１５２℃（分解点）であった。光学純度は９８％（ＨＰＬＣ分析により決定）より高かった。
生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析によって同定した。
実施例１５
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
１１．８ｇ（０．０３７モル）の左旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩を１００ｍｌの酢酸メチルに懸濁し、室温にて９．６ｇの乾性塩化水素ガスを導入した。次に、３．６ｇ（０．１１３モル）のメタノールを添加し、混合物を反応が完了するまで室温で６時間攪拌した。沈殿した結晶物質、すなわち生成物の塩酸塩をろ取し、水に懸濁し、攪拌しながら炭酸水素ナトリウムで中和した。沈殿した白色結晶状の粗生成物をろ取し、乾燥させ、エタノールから再結晶させた。
重量は５ｇ、［α］22D＝＋６３°（ｃ＝１，メタノール）であった。融点は１２２〜１２４℃、収率は４６％、光学純度は９７％であった。
生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析によって同定した。
実施例１６
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
３８ｇ（０．１２９モル）のラセミ［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを、５０℃にて０〜０．４％、好適には０．２％の水を含有する３８０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、この溶液に、０〜０．４％、好適には０．２％の水を含有するイソプロパノール２３０ｍｌにＬ（＋）−酒石酸１０．６ｇ（０．０７１モル）を溶解した５０℃の溶液を添加した。混合物を５０℃で３０分間攪拌した。濃い白色沈殿が形成された。混合物に３．４ｍｌ（０．０９モル）のギ酸を添加し、５０℃で１時間攪拌を続けた。その後、反応混合物を室温に冷却し、さらに１時間攪拌し、固相を除去した。沈殿した物質は、出発物質の左旋性鏡像異性体とＬ（＋）酒石酸の間に形成された光学的に僅かに不純な塩であった。エタノールからの結晶化後の重量は３０ｇ、融点は１６７〜１６９℃であった。母液は真空中で蒸発させた。残留物（２９ｇ）を２００ｍｌの水および２００ｍｌの１，２−ジクロロエタンに取り、攪拌下に１６ｇ（０．１９モル）の炭酸水素ナトリウムによって中和した。相を分離し、水層は１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、一緒にした有機層の抽出を５０ｍｌの水によって行い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。重量は１８ｇであった。粗生成物を７０ｍｌのエタノールから再結晶させ、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させた。重量は１２．６ｇ、融点は１２２〜１２４℃、［α］22D＝＋６９°（ｃ＝１，メタノール）であった。出発物質の右旋性鏡像異性体の含量に基づく収量は６６．３％であった。光学純度は９９〜１００％であり、通常は９８％（ＨＰＬＣにより測定）より高かった。
生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析によって同定した。
ろ液の濃縮により、４ｇのラセミ出発物質を回収することができた。
実施例１７
右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミド
７６ｇ（０．２５７モル）のラセミ［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを５０℃にて、０．２％の水を含有する１２００ｍｌのイソプロパノールに溶解し、この溶液に２１．２ｇ（０．１４１モル）のＬ（＋）−酒石酸および８．３ｇ（０．１８モル）のギ酸を添加した。混合物を５０℃で１時間攪拌している間に、濃い白色沈殿が形成された。次に反応混合物を１時間に間に室温まで冷却し、さらに２時間攪拌し、固相をろ取した。
沈殿した物質は、出発物質の左旋性鏡像異性体とＬ（＋）酒石酸の間に形成された光学的に僅かに不純な塩であった。エタノールからの再結晶化後の重量は５７ｇ、融点は１６７〜１６９℃であった。
前述の固体物質を除去した後、ろ液に５．２ｇ（０．１４１モル）塩酸ガスを導入したところ、生成物の塩酸塩が沈殿した。形成された白色結晶化物質をろ取し、乾燥させた。重量は４１．７ｇであった。
得られた光学的に僅かに不純な塩を１００ｍｌのエタノールにとり、これに７０ｍｌのエタノールに溶解した５．３ｇ（０．１３モル）の水酸化ナトリウムを徐々に添加したところ、遊離の塩基が放出された。塩化ナトリウムをいくらか含有する形成された生成物をろ取し、蒸留水で洗浄した。乾燥後の重量は２７．７％、出発物質の右旋性鏡像異性体含量の７３％であった。融点は１２２〜１２４℃、［α］22D＝＋６９°（ｃ＝１，メタノール）であった。
エタノールのろ液を真空中で蒸発させ、残留物を水にとった場合には、９ｇのラセミ出発物質が回収された。
実施例１８
右旋性メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩
冷却された４０ｍｌのメタノールに、１１．５ｍｌ（０．２１５モル）の１００％硫酸を溶解し、この溶液を還流条件下に３０分間加熱し、室温まで冷却した後、１２．４ｇ（０．０４２モル）の右旋性［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセトアミドを添加し、混合物を反応が完了するまで還流条件下に６〜７時間加熱した。メタノールを真空中で蒸留除去し、残留物に７５ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび７５ｍｌの水を添加し、この混合物をよく振とうして相を分離した。１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ×２回）によって水相の抽出を行い、一緒にした有機相の抽出を５０ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液、さらに５０ｍｌの水によって行い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥中の物質をろ取し、１．５ｇ（０．０４１モル）の乾性塩化水素ガスを冷却下に溶液に添加した。沈殿した結晶状生成物をろ取し、１，２−ジクロロエタンで洗浄後、乾燥させた。重量は１２．１ｇ、融点は１８５〜１８６℃（分解点）、［α］22D＝＋１０７°であった。収率は８３％、光学純度はおおよそ９９〜１００％であった。
生成物は、元素分析、ＩＲスペクトル分析および1Ｈ−ＮＭＲ分析によって同定した。
実施例１９
ラセミ化合物の分割による右旋性メチルα−（２−チエニルエチルアミノ）（２−クロロフェニル）アセテート
ａ）一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｘは塩素原子を表す］の化合物の塩酸塩１７５ｇを、ジクロロメタン０．７５リットルおよび水０．２５リットルからなる混合液に溶解し、この溶液に４５ｇの炭酸水素ナトリウムを徐々に添加した。混合した後、有機相をデカンテーションにより分離する。通常の後処理方法に従って、アミノエステルを得た。次にこのアミノエステルを８５０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液に８７ｇの（＋）−カンファー−１０−スルホン酸を添加した。混合物を１２時間室温に保持し、生じた沈殿を分離した。このようにして、１４６．５ｇのカンファースルホン酸塩を得た。このカンファースルホン酸塩の［α］22D＝＋５１．７°（ｃ＝１，メタノール）であった。カンファースルホン酸塩を還流条件下で加熱しながら７００ｍｌのアセトンに溶解し、完全に溶解させるために３００ｍｌのメチルエチルケトンを添加した。混合物を室温まで冷却させた。生じた沈殿を分離し、室温にて５００ｍｌのアセトンおよび３００ｍｌのメチルエチルケトンによる処理を行った。このようにして、予想される生成物の（＋）−カンファースルホン酸塩９５ｇが得られた。この塩の融点は９５℃、［α］22D＝＋８２°（ｃ＝１，メタノール）であった。
ｂ）一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｘは塩素原子を表す］の化合物の塩酸塩３３．５ｇと、（＋）−酒石酸１４．６ｇとを５００ｍｌのイソプロパノールに溶解し、５０℃に加熱した後、室温に保持した。生じた沈殿を分離し、イソプロパノールから４回結晶化させた。このようにして、所望の右旋性生成物の（＋）−酒石酸塩が得られた。この塩の融点は１０５℃であった。アミンの比旋光度は［α］20D＝＋９９．７６°（ｃ＝１，メタノール）であった。
実施例２０
ラセミ化合物の分割による左旋性α−（２−チエニルエチルアミノ）（２−クロロフェニル）酢酸メチルエステル
一般式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｘは塩素原子を表す］の化合物の塩酸塩のラセミ化合物１００ｇと、炭酸水素ナトリウム３０ｇとを、ジクロロメタン５００ｍｌおよび水２００ｍｌ中で混合した。攪拌後、有機相をデカンテーションにより分離し、溶媒を真空中で蒸留した。残留物を８００ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液に５３．３ｇの（−）−カンファー−１０−スルホン酸を添加した。混合物を室温に１２時間保持した。生じた沈殿を分離し、３００ｍｌのアセトンに懸濁した。不溶性の固体沈殿を、アセトン６００ｍｌおよびメチルエチルケトン１６０ｍｌからなる混合液から再結晶させ、所望の生成物の（−）−カンファースルホン酸塩５２．５ｇを得た。この塩の融点は９５℃、［α］22D＝−８２°（ｃ＝１，メタノール）であった。
実施例２１
（＋）−（Ｓ）−（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル塩酸塩
６ｇ（０．０１７モル）の右旋性メチル［２−（２−チエニル）エチルアミノ］（２−クロロフェニル）アセテート塩酸塩を６．７ｍｌの３８％ホルマリン水溶液に懸濁し、攪拌下に６０℃まで加熱した。出発物質は６０℃で溶解し、生じた溶液を反応が完了するまでこの温度で３０分間攪拌した。次に反応混合物を１００ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび１５０ｍｌの水で希釈し、よく振とうした後、相を分離した。水相の抽出は１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ×２回）を用いて行い、一緒にした有機相の抽出は１００ｍｌの水を用いて行い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、ろ取し、真空中で蒸発させた。残留した６ｇの物質を３０ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、この反応混合物を冷却しながら、０．６ｇの乾性塩化水素ガスを室温にて該溶液に導入した。沈殿した結晶物質をろ取し、エーテルで洗浄後、乾燥させた。重量は５．５ｇ、融点は１３０〜１３２℃、［α］22D＝＋６０°であった。収率は９０．１％であり、光学純度は９９％（ＨＰＬＣ分析による）であった。
実施例２２
ａ）（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル（−）−カンファースルホン酸塩
３２ｇ（０．０９９４モル）の（２−クロロフェニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルを１５０ｍｌのアセトンに溶解し、この溶液に９．９５ｇ（０．０３９７モル）の左旋性１０−カンファースルホン酸一水和物を添加した。均一な反応混合物を室温に保持した。４８時間後、少量の結晶が析出した。混合物を蒸発により５０ｍｌまで濃縮し、２４時間室温に保持した。生じた結晶をろ取し、アセトンで洗浄後、乾燥させた。このようにして得られた結晶を非常に少量（５０ｍｌ）のアセトンに再度懸濁して冷却した後、結晶をろ取し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。このようにして表題の化合物が得られた。収率は８８％、融点は１６５℃、［α］20D＝＋２４°（ｃ＝１．６８ｇ／１００ｍｌ；メタノール）であった。
ｂ）（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル
（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル（−）−カンファースルホン酸塩２００ｇおよびジクロロメタン８００ｍｌからなる懸濁液に、８００ｍｌの炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。攪拌後、デカンテーションにより有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空中で除去した。（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルが、８００ｍｌのジクロロメタンの溶液として得られた。攪拌後、デカンテーションにより有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を真空中で除去した。
無色油状の（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステルが得られた。
ｃ）（＋）−（２−クロロフェニル）−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチルエステル硫酸水素塩
前実施例において得られた残留物を５００ｍｌの氷冷アセトンに溶解し、この溶液に２０．７ｍｌの濃塩酸（９３．６４％、密度１．８３）を滴下添加した。生じた沈殿をろ過により分離し、１０００ｍｌのアセトンで洗浄後、５０℃の真空乾燥器内で乾燥させた。このようにして、１３９ｇの表題の塩が白色結晶の形で得られた。融点は１８４℃、［α］20D＝＋５５．１°（ｃ＝１．８９１ｇ／１００ｍｌ；メタノール）であった。
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