(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II−１）
【化１】
0004267125.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、または置換基を有していてもよいベンジル基を表し、Ｑは酸素原子またはイオウ原子を表す。）
で示されるピリジンカルボニル誘導体。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）
【化２】
0004267125.tif 000011
（式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換基を有していてもよいナフチルオキシ基、もしくは置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を表す。）
で示されるピリジンエステル誘導体。
【請求項３】
一般式（IV）
【化３】
0004267125.tif 000012
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、もしくは置換基を有していてもよいベンジル基を表し、Ｑは−ＮＤ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれる２価の基を表し、Ｄは水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、もしくは置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）
で示されるイミン誘導体を、一般式（Ｖ）
【化４】
0004267125.tif 000013
（式中、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換基を有していてもよいナフチルオキシ基、もしくは置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示されるカルボニル化剤および一般式（VI）
【化５】
0004267125.tif 000014
（式中、Ｘは置換基を有していてもよい置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換基を有していてもよいナフチルオキシ基、もしくは置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を表す。）
で示されるニトリルと反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化６】
0004267125.tif 000015
（式中、ＸおよびＱは前記定義のとおりである。）
で示されるピリジンエステル誘導体の製造方法。
【請求項４】
一般式（VII）
【化７】
0004267125.tif 000016
（式中、Ｑは−ＮＤ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれる２価の基を表し、Ｄは水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、もしくは置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）
で示されるアルデヒドと一般式（VIII）
【化８】
0004267125.tif 000017
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、もしくは置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）
で示される第一級アミンとを反応させることにより一般式（IV）
【化９】
0004267125.tif 000018
（式中、ＱおよびＲ３は前記定義のとおりである。）
で示されるイミン誘導体を得ることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（IV）
【化１０】
0004267125.tif 000019
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、もしくは置換基を有していてもよいベンジル基を表し、Ｑは−ＮＤ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれる２価の基を表し、Ｄは水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、もしくは置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）
で示されるイミン誘導体を、一般式（Ｖ）
【化１１】
0004267125.tif 000020
（式中、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換基を有していてもよいナフチルオキシ基、もしくは置換基を有していてもよいベンジルオキシ基、もしくは置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示されるカルボニル化剤および一般式（VI）
【化１２】
0004267125.tif 000021
（式中、Ｘは置換基を有していてもよい置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、置換基を有していてもよいナフチルオキシ基、もしくは置換基を有していてもよいベンジルオキシ基を表す。）
で示されるニトリルと反応させることにより一般式（Ｉ）
【化１３】
0004267125.tif 000022
（式中、ＸおよびＱは前記定義のとおりである。）
で示されるピリジンエステル誘導体を得、該ピリジンエステル誘導体に、還元剤、アルキル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させることを特徴とする一般式（II)
【化１４】
0004267125.tif 000023
（式中、Ｑは前記定義のとおりであり、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、または置換基を有していてもよいベンジル基を表す。）で示されるピリジンカルボニル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ピリジンアルコール誘導体の製造方法並びに該ピリジンアルコール誘導体の合成中間体およびその製造方法に関する。本発明により製造されるピリジンアルコール誘導体は、例えば抗ウイルス活性を有するフロピリジン誘導体［ＷＯ９６／３５６７８号公報参照］などのピリジン骨格を分子内にもつ化合物の合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、縮合ピリジン、例えばフロピリジンの合成法としては、いくつかの方法が開発されている［ヘテロサイクルズ、４５巻、５号、９７５頁（１９９７年）参照］が、上記の抗ウイルス活性を有するフロピリジン誘導体に変換可能な５−置換フロ［２，３−ｃ］ピリジンの製造方法としては、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを原料として、多段階を経て合成する方法［ＷＯ９６／３５６７８号公報参照］およびフルフラールオキシムを原料としてアザ・ディールス・アルダー反応で環形成の後、脱水素して５−置換フロ［２，３−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキサイドとする方法［テトラヘドロン  レターズ（Tetrahedron Letters）、３２巻、３１９９頁（１９９１年）参照］が知られているのみである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法のうち、前者は工程数が多く、原料、反応剤とも高価で入手に問題を有しており、後者は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などの高価な脱水素剤が必要な上、ピリジンオキサイドからピリジンへの還元が必要であるなど、工業的に有利な製造方法とは言い難い。
しかして、本発明の目的は、ピリジンアルコール誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
本発明の他の目的は上記ピリジンアルコール誘導体の工業的に有利な製造方法を与える合成中間体およびその製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
▲１▼一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１７】
0004267125.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｘは置換基を有していてもよいアルコキシル基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１〜３個含む２価の有機基を表し、かつＡは結合する２つの炭素原子と一緒になって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの環は他の１つまたは複数の環と縮合環を形成していてもよい。）
で示されるピリジンエステル誘導体［以下、ピリジンエステル誘導体（Ｉ）と略記する］に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させることにより一般式（II）
【０００７】
【化１８】
0004267125.tif 000003
【０００８】
（式中、Ａは前記定義のとおりであり、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基もしくはアラルキル基を表す。）
で示されるピリジンカルボニル誘導体［以下、ピリジンカルボニル誘導体（II）と略記する］を得、得られたピリジンカルボニル誘導体（II）に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させることを特徴とする一般式（III）
【０００９】
【化１９】
0004267125.tif 000004
【００１０】
（式中、ＡおよびＲ1は前記定義のとおりであり、Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基もしくはアラルキル基を表す。）
で示されるピリジンアルコール誘導体［以下、ピリジンアルコール誘導体（III）と略記する］の製造方法、
▲２▼ピリジンカルボニル誘導体（II）に還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させることを特徴とするピリジンアルコール誘導体（III）の製造方法、
▲３▼一般式（II−１）
【００１１】
【化２０】
0004267125.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ1は前記定義のとおりであり、Ｑは−ＮＤ−、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれる２価の基を表し、Ｄは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）
で示されるピリジンカルボニル誘導体、
▲４▼ピリジンエステル誘導体（Ｉ）に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させることを特徴とするピリジンカルボニル誘導体（II）の製造方法、
▲５▼一般式（Ｉ−１）
【００１３】
【化２１】
0004267125.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示されるピリジンエステル誘導体、および
▲６▼一般式（IV）
【００１５】
【化２２】
0004267125.tif 000007
【００１６】
（式中、Ａは前記定義のとおりであり、Ｒ3は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示されるイミン誘導体［以下、イミン誘導体（IV）と略記する］を、一般式（Ｖ）
【００１７】
【化２３】
Ｒ4ＣＯＹ          （Ｖ）
【００１８】
（式中、Ｒ4は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基もしくはアミノ基を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示されるカルボニル化剤［以下、カルボニル化剤（Ｖ）と略記する］および一般式（VI）
【００１９】
【化２４】
0004267125.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｘは前記定義のとおりである。）
で示されるニトリル［以下、ニトリル（VI）と略記する］と反応させることを特徴とするピリジンエステル誘導体（Ｉ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００２１】
【発明の実施の形態】
上記一般式において、Ａが結合する２つの炭素原子と一緒になって形成する環の具体例としては、ジヒドロフラン環、フラン環、ピロール環、ピロリン環、デヒドロジオキソラン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、イミダゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環などの５員環；ピラン環、ジヒドロピラン環、ピリジン環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、デヒドロジオキサン環、デヒドロモルホリン環、ピリダジン環、ジヒドロピリダジン環、ピリミジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、ピラジン環、ジヒドロピラジン環などの６員環；シクロヘプタトリエン環、シクロヘプタジエン環、シクロヘプテン環の各々のアザ置換体、オキサ置換体またはチア置換体、チアゼピン環などの７員環；シクロオクタテトラエン環、シクロオクタトリエン環、シクロオクタジエン環、シクロオクテン環の各々のアザ置換体、オキサ置換体またはチア置換体などの８員環などが挙げられる。また、Ａが結合する２つの炭素原子と一緒になって形成する環が他の１つまたは複数の環と縮合環を形成する場合の縮合環の具体例としては、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン環、インドリジン環、イソインドール環、インドール環、キノリジン環、インダゾール環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、ベンゾチオフェン環、およびこれらのヒドロ体などが挙げられる。これらの環は置換基を有していてもよい。
【００２２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの炭素数１〜８の直鎖または分岐の鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基などが挙げられる。
【００２３】
これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２４】
また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が表すアルケニル基としては、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられ、アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基などが挙げられる。これらのアルケニル基、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２５】
Ｄが表す炭化水素基としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が表すのと同様の、上記したアルキル基、アルケニル基、アリール基およびアラルキル基などが挙げられる。
【００２６】
Ｒ4およびＸが表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基などの直鎖または分岐の鎖状アルコキシル基；シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などのシクロアルキルオキシ基などが挙げられる。
【００２７】
これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２８】
また、Ｒ4およびＸが表すアルケニルオキシ基としては、例えばプロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、オクテニルオキシ基などのアルケニルオキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基などが挙げられる。これらのアルケニルオキシ基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００２９】
Ｒ4が表す置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えばアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジオクチルアミノ基などの直鎖または分岐の鎖状アミノ基などが挙げられる。
【００３０】
これらのアミノ基は、さらに塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの置換基を有していてもよい。
【００３１】
また、Ｙが表す脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基などのアシルオキシ基などが挙げられる。
【００３２】
次に、本発明の製造方法を各工程ごとに詳細に説明する。
【００３３】
工程１：イミン誘導体（IV）を、カルボニル化剤（Ｖ）およびニトリル（VI）と反応させる工程
【００３４】
カルボニル化剤（Ｖ）としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水トリフルオロ酢酸などのカルボン酸無水物；塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、臭化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、塩化イソバレリル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイルなどのカルボン酸ハロゲン化物；クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ニトロフェニル、クロロギ酸ベンジルなどのハロゲノギ酸エステル；塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルなどのカルバミン酸ハロゲン化物などが挙げられ、中でもクロロギ酸エステルが好適に用いられる。カルボニル化剤（Ｖ）の使用量は、イミン誘導体（IV）１モルに対して、０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜１０モルの範囲がより好ましい。
【００３５】
ニトリル（VI）としては、例えばシアノギ酸メチル、シアノギ酸エチル、シアノギ酸プロピル、シアノギ酸イソプロピル、シアノギ酸ブチル、シアノギ酸アリル、シアノギ酸フェニル、シアノギ酸ニトロフェニル、シアノギ酸ベンジルなどのシアノギ酸エステルが挙げられる。ニトリル（VI）の使用量は、イミン誘導体（IV）１モルに対して、０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜１０モルの範囲がより好ましい。
【００３６】
反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが可能である。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、イミン誘導体（IV）に対して、通常１〜２００重量倍の範囲である。
【００３７】
反応温度は、使用する溶媒、カルボニル化剤（Ｖ）、ニトリル（VI）の種類によっても異なるが、通常４０℃から反応系の還流温度の範囲内であることが好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００３８】
この反応は、例えば以下のように実施される。すなわち、ニトリル（VI）とイミン誘導体（IV）の混合溶液に、氷冷下から還流温度の範囲内でカルボニル化剤（Ｖ）を滴下し、滴下終了後、混合物をイミン誘導体（IV）が消失するまで所望の温度で加熱することにより行う。
【００３９】
このようにして得られたピリジンエステル誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を留去した後、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより行う。また、反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸などの鉱酸水溶液を加えてピリジンエステル誘導体（Ｉ）のみを鉱酸塩として水層に抽出し、次いで該鉱酸塩を含む水層を塩基により中和して有機層にピリジンエステル誘導体（Ｉ）を再抽出することによって行うこともできる。さらに、生成物が反応混合物中から析出する場合は、反応混合物を冷却後、必要に応じ貧溶媒を加えて濾過することにより行うこともできる。
【００４０】
工程２：ピリジンエステル誘導体（Ｉ）に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させる工程
【００４１】
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素化合物；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物などが挙げられる。また、アルキル化剤としては、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、メチルセリウムクロライドなどのアルキル金属化合物が挙げられ、アルケニル化剤としては、例えばビニルリチウム、ビニルマグネシウムクロライド、アリルリチウム、アリルマグネシウムクロライドなどのアルケニル金属化合物が挙げられ、アリール化剤としては、例えばフェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロマイドなどのアリール金属化合物が挙げられ、アラルキル化剤としては、例えばベンジルリチウム、ベンジルマグネシウムブロマイドなどのアラルキル金属化合物が挙げられる。使用量は、使用する還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤の種類によっても異なるが、ピリジンエステル誘導体（Ｉ）に対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．５〜３．０モルの範囲がより好ましい。
【００４２】
反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが可能である。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；１−メチル−２−ピロリドンなどのアミドなどが挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、ピリジンエステル誘導体（Ｉ）に対して、通常１〜２００重量倍の範囲である。
【００４３】
反応温度は、使用する溶媒、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤、アラルキル化剤の種類によっても異なるが、通常−１００℃から溶媒の還流温度の範囲内であることが好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００４４】
このようにして得られたピリジンカルボニル誘導体（II）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、次いで塩化アンモニウム水などの酸性水溶液中に加えて加水分解した後、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を留去した後、残渣を蒸留、再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより行う。
【００４５】
なお、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物などの水素を求核剤とする還元剤を用いた場合には、Ｒ1およびＲ2が共に水素原子であるピリジンアルコール誘導体（III）を１段階で得ることも可能である。
また、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させる場合も、反応条件を適宜調節することにより、Ｒ1およびＲ2が同一の基であるピリジンアルコール誘導体（III）を１段階で得ることも可能である。
【００４６】
工程３：ピリジンカルボニル誘導体（II）に、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を作用させる工程
【００４７】
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素化合物；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビスメトキシエトキシアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物などが挙げられる。また、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒の存在下に、水素を用いて還元することが可能である。また、アルミニウムイソプロポキシドをイソプロパノール中で作用させる還元方法も採用することができる。還元剤の使用量は、ピリジンカルボニル誘導体（II）１モルに対して、１．０〜２０モルの範囲が好ましく、１．１〜５モルの範囲がより好ましい。
【００４８】
また、アルキル化剤としては、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、メチルセリウムクロライドなどのアルキル金属化合物が挙げられ、アルケニル化剤としては、例えばビニルリチウム、ビニルマグネシウムクロライド、アリルリチウム、アリルマグネシウムクロライドなどのアルケニル金属化合物が挙げられ、アリール化剤としては、例えばフェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロマイドなどのアリール金属化合物が挙げられ、アラルキル化剤としては、例えばベンジルリチウム、ベンジルマグネシウムブロマイドなどのアラルキル金属化合物が挙げられる。アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤の使用量は、ピリジンカルボニル誘導体（II）に対して、０．５〜２０モルの範囲が好ましく、１．０〜２．０モルの範囲がより好ましい。
【００４９】
反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが可能である。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素などが挙げられる。溶媒の使用量は特に制限されないが、ピリジンカルボニル誘導体（II）に対して、通常１〜２００重量倍の範囲である。
【００５０】
反応温度は、使用する溶媒、還元剤、アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤、アラルキル化剤の種類によっても異なるが、通常−１００℃から溶媒の還流温度の範囲内であることが好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また反応時間は、反応温度によっても異なるが、通常３０分〜２４時間の範囲内である。ここで反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調節することも可能である。
【００５１】
このようにして得られたピリジンアルコール誘導体（III）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水中へ反応混合物を加えて加水分解した後、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、溶媒を留去した後、残渣を蒸留、再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより行う。
【００５２】
なお、上記の反応工程の出発原料となるイミン誘導体（IV）は、一般式(VII)
【化２５】
0004267125.tif 000009
【００５３】
（式中、Ａは前記定義のとおりである。）
で示されるアルデヒド［以下、アルデヒド（VII）と略記する］を原料として用い、一般式（VIII）
【００５４】
【化２６】
Ｒ3ＮＨ2          （VIII）
【００５５】
（式中、Ｒ3は前記定義の通りである。）
で示される第一級アミン［以下、第一級アミン（VIII）と略記する］と反応させることにより簡便に得られる。第一級アミン（VIII）としては、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、アニリン、ｐ−クロロアニリン、ｐ−メトキシアニリン、ｐ−メチルアニリン、ｐ−ニトロアニリンなどを用いることができる。
【００５６】
上記の反応は、アルデヒドと第一級アミンからイミンを得る際に一般的に行われる方法と同様に行うことができる。例えば、アルデヒド（VII）と第一級アミン（VIII）とをペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノールなどのアルコール；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；またはこれらの混合溶媒など反応に悪影響を与えない溶媒の存在下または不存在下に混合し、シリカゲル、モレキュラーシーブス、アルミナ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸銅、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの脱水剤の存在下または不存在下に反応させることによって行われる。また、この反応は水と共沸する溶媒中、共沸脱水により水を除去しながら行うこともできる。
【００５７】
このようにして得られたイミン誘導体（IV）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物に含まれる不溶物を濾別し、濾液を濃縮したのち、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによってイミン誘導体（IV）を得る。また、精製することなく粗生成物をそのまま次の反応に用いることも可能である。生成したイミン誘導体（IV）が反応混合物から析出する場合には、これを濾取し、必要に応じて再結晶により精製したのち、反応に用いることもできる。
【００５８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００５９】
実施例１
シアノギ酸エチル２１．４ｇ（０．２１６モル）および３−メチルフラン−２−カルボアルデヒド−Ｎ−フェニルイミン１０．０ｇ（５４．１ミリモル）をキシレン（５０ｍｌ）中、室温で混合した後、加熱し、１２０〜１４０℃で還流下に攪拌した。得られた混合物にクロロギ酸エチル１１．７ｇ（０．１０８モル）のキシレン（３０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を２時間還流下に加熱し、室温まで放冷した後、溶媒を留去して１４．０gの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−エトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン５．４０g（収率５２．３％）を得た。
【００６０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，１．０８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
【００６１】
実施例２
シアノギ酸ｎ−ブチル４１．２ｇ（０．３２４モル）および３−メチルフラン−２−カルボアルデヒド−Ｎ−フェニルイミン２０．０ｇ（０．１０８モル）をキシレン（１００ｍｌ）中、室温で混合し、１３５〜１４５℃で還流下に攪拌した。得られた混合物にクロロギ酸イソブチル２２．２ｇ（０．１６２モル）を３時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を３０分還流下に加熱し、室温まで放冷した後、溶媒を留去して２８．１ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−ｎ−ブトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン１４．４ｇ（収率６０．９％）を得た。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
【００６３】
実施例３
シアノギ酸ｎ−ブチル１０３．０ｇ（０．８１０モル）および３−メチルフラン−２−カルボアルデヒド−Ｎ−フェニルイミン５０．０ｇ（０．２７０モル）をメシチレン（２５０ｍｌ）中、室温で混合し、１５０〜１６０℃で還流下に攪拌した。得られた混合物にクロロギ酸イソブチル５５．５ｇ（０．４０５モル）を３時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を３０分還流下に加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を１６％塩酸水溶液７３．９ｇで２回処理し、生成物を塩酸塩として水層に抽出した。得られた水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液１２３．２ｇで中和し、トルエン１８５ｇで２回抽出した。抽出液を水２５０ｍｌで洗浄した後、溶媒を留去して５−ｎ−ブトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン４１．０ｇ（純度９７．０％、収率６７．２％）を得た。
【００６４】
実施例４
実施例１で得られた５−エトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン３．８２ｇ（２０．０ミリモル）をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解させ、−７０℃に冷却した。冷却した溶液に、１．０Ｍメチルリチウム／ジエチルエーテル溶液２２．０ｍｌ（２２．０ミリモル）を加え、同温度で２時間攪拌した後、氷冷した５％塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ中へ反応混合物をあけ、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、溶媒を濃縮して３．１２ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン２．４８ｇ（収率７７．０％）を得た。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：
２．７９（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０８Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．
【００６６】
実施例５
実施例１で得られた５−エトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン３．８２ｇ（２０．０ミリモル）を１−メチル−２−ピロリドン（８０ｍｌ）に溶解させ、−２０℃に冷却した。冷却した溶液に、１．０Ｍメチルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液６０．０ｍｌ（６０．０ミリモル）を加え、同温度で１時間攪拌した後、氷冷した５％塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ中へ反応混合物をあけ、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、溶媒を濃縮して３．２５ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン２．４２ｇ（収率７５．２％）を得た。
【００６７】
実施例６
実施例４で得られた５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン２．４２ｇ（１５．０ミリモル）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。冷却した溶液に１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液１６．０ｍｌ（１６．０ミリモル）を加えて同温度で２時間攪拌した後、氷冷した５％塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ中へ反応混合物をあけ、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、溶媒を濃縮して２．３６ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５−（１-ヒドロキシエチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン２．２５g（収率９２．０％）を得た。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ：１．５５（３Ｈ，ｓ）、４．０３（１Ｈ，ｓ）、４．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）
【００６９】
実施例７
実施例４で得られた５−アセチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン２．４２ｇ（１５．０ミリモル）および水素化ホウ素ナトリウム０．５７ｇ（１５．０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中、２０〜３０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷した５％塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌ中にあけ、塩化メチレン１００ｍｌで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した後、溶媒を濃縮して２．５５ｇの粗生成物を得た。これを減圧蒸留により精製（１５０℃／１ｔｏｒｒ）し、５−（１−ヒドロキシエチル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン２．３０ｇ（収率９３．９％）を得た。
【００７０】
【発明の効果】
抗ウイルス剤などの中間体として有用なピリジンアルコール誘導体を、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提供される。また、かかる方法を与える合成中間体およびその製造方法が提供される。