(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
0004319255.tif 000140
またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、
上式で、
環Ｄは、−ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族系から選択され、
環Ｄは、０〜２個のＲで置換されており、ただし、環Ｄが非置換のとき、環Ｄは少なくとも１つのヘテロ原子を含み、
環Ｅは、０〜１個のＲで置換され、
Ｒは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、およびＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2から選択され、
Ｍは、以下のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｘ、およびｙからなる群から選択され、
0004319255.tif 000141
Ｊは、Ｏ、
Ｊaは、ＮＨまたはＮＲ1a、
Ｚは、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚは、環Ｍおよび基Ａのいずれとも、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、およびＮＣＨ2Ｓのいずれの結合も形成せず、
Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、存在しないか、または−（ＣＨ2）r−Ｒ1’、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ1’、ＮＣＨ2Ｒ1”、ＯＣＨ2Ｒ1”、ＳＣＨ2Ｒ1”、ＮＨ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1’、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1’、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1’から選択され、
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが隣接する炭素原子に結合している場合には、結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜８員の、飽和、部分的に飽和または不飽和の環を形成し、
あるいは、ＺがＣ（Ｏ）ＮＨであって、Ｒ1aがＺに隣接する環炭素に結合している場合には、Ｒ1aは、Ｚのアミド水素と置換するＣ（Ｏ）であって環状イミドを形成し、
Ｒ1’は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（ＣＦ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＣＨ（＝ＮＲ2c）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ1”は、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、
Ｒ2はそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素臭系から選択され、
Ｒ2aはそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、フェネチル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3〜6の炭素輿残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2bはそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素臭系から選択され、
Ｒ2cはそれぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
あるいは、Ｒ2およびＲ2aは、結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された５または６員の、飽和、部分的に飽和または不飽和の環を形成し、
Ｒ3はそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ3aはそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ3cはそれぞれの場合に、Ｃ1〜4アルキル、およびフェニルから選択され、
Ａは、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3〜10の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、
Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され、
Ｘは、Ｃ1〜4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ1”）−、−ＣＲ2（ＮＲ1”Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2（ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され、
Ｙは、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、ただし、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合を形成せず、
０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3〜10の炭素環残基、および０〜２個のＲ4aで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ4はそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ＣＦ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1″、ＯＣＨ2Ｒ1”、ＳＣＨ2Ｒ1”、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1’、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1’、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1’から選択され、
あるいは、１つのＲ4は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環であり、
ただし、ＢがＨの場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり、Ｒ4aはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（ＣＨ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、
あるいは、１つのＲ4aは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ5で置換された５〜６員芳香族複素環であり、
Ｒ4bはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ3、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、
Ｒ5はそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換されたフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、
Ｒ6はそれぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキルから選択され、
ｐは、０、１、および２から選択され、
ｒは、０から選択され、
ｔは、０および１から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｄ−Ｅが、１−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−５−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−６−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−３−メトキシイソキノリン−７−イル、１−アミノ−４−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−６−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、４−アミノキナゾル−６−イル、２，４−ジアミノキナゾル−６−イル、４，７−ジアミノキナゾル−６−イル、４，８−ジアミノキナゾル−６−イル、１−アミノフタラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフタラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、３−アミノインダゾール−５−イル、３−ヒドロキシインダゾール−５−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−ヒドロキシベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−アミノベンゾイソチアゾール−５−イル、３−ヒドロキシベンゾイソチアゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、
Ｍが、以下のａ、ｂ、ｆ、ｌ、ｍ、ｎ、ｑ、ｓ、ｔ、ｖ、およびｙからなる群から選択され、
0004319255.tif 000142
Ｚが、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、から選択され、
Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびイソインダゾールからなる炭素環式および複素環式系の１つから選択され、
Ｙが、以下の二環式複素アリール環系から選択されることも可能であり、
0004319255.tif 000143
Ｋが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｄ−Ｅが、１−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、４−アミノキナゾル−６−イル、２，４−ジアミノキナゾル−６−イル、４，７−ジアミノキナゾル−６−イル、４，８−ジアミノキナゾル−６−イル、１−アミノフタラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフタラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−アミノベンゾイソチアゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、
Ｍが、以下のａ、ｆ、ｌ、ｍ、ｎ、ｓ、ｔ、ｖ、およびｙからなる群から選択され、
0004319255.tif 000144
Ｚが、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、
Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびイソインダゾールからなる炭素環式および複素環式系の１つから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、
Ｄ−Ｅが、１−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−アミノフタラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフタラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、
Ｍが、以下のａ、ｔ1、ｖ、およびｙからなる群から選択され、
0004319255.tif 000145
Ａが、０〜２個のＲ4で置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、および１，３，４−トリアゾールからなる炭素環式および複素環式系の１つから選択され、
Ｒ2がそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2aがそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、フェネチル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2bがそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2cがそれぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
あるいは、Ｒ2およびＲ2aが、結合する原子と一緒になって、０〜２個のＲ4bで置換されたイミダゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、およびピロリジニルから選択される環を形成し、
Ｒ4がそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ2、ＣＨ2ＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およびＣＦ3から選択され、
ただし、ＢがＨの場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり、
Ｒ4aがそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｒ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4bがそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2−フェニル、およびＣＦ3から選択される
ことを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、化合物においてＤ−Ｅが、１−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項６】
下記の化合物群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物：１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］
ピラゾール、１−（４’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］
ピラゾール、１−（イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、３−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン、３−（イソキノル−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン、３−（イソキノル−７’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン、３−（２’−アミノベンゾイミダゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン、３−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン、３−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、３−（１−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール、３−（４−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール、３−（イソキノル−７−イル）−４−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール、１−（キノル−２−イルメチル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（キノル−２−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノインダゾール５’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３−アミノインダゾール−５−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−（フェニル）ピリド−２−イルアミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［イソキノル−７−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−イソプロピル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（２’，４’−ジアミノキナゾル−６’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（４’−アミノキナゾル−６’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［４−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノフタラジン−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、３−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［５−［（２’−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］
−５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリン、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］
ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］
アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［（２−メトキシ−４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル］アミノ−カルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル］アミノ−カルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［４−［（２’−メトキシメチル）イミダゾール−１’−イル］フェニル］
アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［４−［（２’−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１’−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［４−［（２’−メチル）ベンゾイミダゾール−１’−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［（２’−エチルイミダゾール−１’−イルフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［４−（２’−エチルイミダゾール−１’−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［（２’−イソプロピルイミダゾール−１’−イルフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−アミノ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−ニトロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［２−ジメチル−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［２−ピロリジノ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］−アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［５−［（２’−メチルスルホニル）フェニル］ピリミド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［（２’−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［［５−［（２’−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［（２’−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル］アミノカルボニル］テトラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル）−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］
テトラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニル］テトラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２−（Ｎ−ピロリジノ）−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニル］テトラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−アミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−５−［［（２’−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’アミノスルホニルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２’−メチルイミダゾール−１’−イル）−２−フルオロフェニル）−アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（１’−メチルイミダゾール−２’−イル）−２−フルオロフェニル）アミノ−カルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２’−アミノイミダゾール−１’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−［ジメチルアミノメチル］−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸、１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロイソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−［（２’−メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルピラゾール、１−（４’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］
ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−フェニル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリド−２−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−メチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−メチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノ−イソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）
カルボニルアミノ］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］
ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’−メチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−プロピル−５−［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］
ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−エチル−５−［４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル−１−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（イミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、１−（１’−アミノイソキノル−７’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１’−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル−アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（５−（２’−アミノスルホニルフェニル）ピリド−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［（４−（ピリド−３’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（４−（ピリド−３’−イル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−メチル−５−［（４−（ピリド−３’−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノインダゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（４−（ピリド−３’−イル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノメチルナフト−２’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−ヒドロキシメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−メチルアミノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−ブロモメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−ピリジニウムメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−アミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−イミダゾール−１”−イル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（（２’−（４”−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１”−イルメチル）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（（２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジニウムメチル）
−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−ピペラジン−１”−イルメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−Ｎ−メチルモルホリニウムメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−モルホリノメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２’−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ）
−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］トリアゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］トリアゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２’−メチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−５−［（２’−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール、１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［（２’−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、および１−（３’−アミノベンゾイソオキサゾール−５’−イル）−３−エチル−５−［４’−（２”−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１”−イル）−２’−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾールまたはその薬剤学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、一般に、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、具体的にはＸａ因子の阻害剤である新規グアニジン模倣化合物類、それらを含有する医薬組成物、および血栓塞栓性障害を治療および予防するための抗凝固薬としてそれらを用いる方法に関する。
発明の背景
ＷＯ９６／２８４２７は、下式のベンズアミジン抗凝固薬について記載しており、
0004319255.tif 000002
上式で、Ｚ1およびＺ2はＯ、Ｎ（Ｒ）、ＳまたはＯＣＨ2であり、中央の環は、フェニルまたは様々な複素環であることが可能である。本特許請求の範囲に記載された化合物は、Ｚ1リンカーおよび前記化合物の置換基パターンを含まない。
ＷＯ９５／１３１５５およびＰＣＴ国際出願ＵＳ９６／０７６９２は、下式のイソオキサゾリンおよびイソオキサゾール−フィブリノーゲン受容体拮抗薬について記載しており、
0004319255.tif 000003
上式で、Ｒ1は塩基性基、Ｕ−Ｖは６員芳香環、Ｗ−Ｘは様々な直鎖状または環状基であることが可能であり、Ｙはオキシ基である。したがって、これらの化合物はすべて、酸性官能基を含む（すなわち、Ｗ−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ）。対照的に、本特許請求の範囲に記載された化合物類は、このような酸性官能基を含まない。
ＥＰ０，５１３，３８７は、下式のオキサゾールまたはチアゾールである活性酸素阻害剤について述べており、
0004319255.tif 000004
上式で、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ2は水素であるのが好ましく、Ｒ1およびＲ3はいずれも置換された環状基であり、その少なくとも１つはフェニルである。今回特許請求された発明は、これらのタイプのオキサゾールまたはチアゾールとは関連していない。
ＷＯ９５／１８１１１は、塩基性および酸性末端を含む下式のフィブリノーゲン受容体拮抗薬について記述しており、
0004319255.tif 000005
上式で、Ｒ1は塩基性末端を表し、Ｕはアルキレンまたは複素原子リンカーであり、Ｖは複素環であることが可能であり、分子の右部分は酸性末端を表す。本特許請求の範囲に記載された化合物類は、ＷＯ９５／１８１１１の酸性末端を含まない。
米国特許第５，４６３，０７１号において、Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈ他は、下式の５員複素環である細胞凝集阻害剤について述べており、
0004319255.tif 000006
上式で、複素環は芳香族であることが可能であり、基Ａ−Ｂ−Ｃ−およびＦ−Ｅ−Ｄ−は環系に結合している。Ａ−Ｂ−Ｃ−は、芳香環に結合する塩基性基を含む種々様々な置換基であることが可能である。しかし、Ｆ−Ｅ−Ｄ−基は、本発明とは異なる酸性官能基であると思われる。さらに、これらの化合物をＸａ因子の阻害剤として用いることについては論じられていない。
Ｂａｋｅｒ他は、米国特許第５，３１７，１０３号において、下式のインドール置換の５員複素環式芳香族化合物である５−ＨＴ1作動薬について論じており、
0004319255.tif 000007
上式で、Ｒ1はピロリジンまたはピペリジンであることが可能であり、Ａはアミノおよびアミジノを含む塩基性基であることが可能である。しかし、Ｂａｋｅｒ他は、Ａが、本特許請求の範囲に記載された複素環式芳香族化合物に含まれるような置換環系であることが可能であることを明らかにしていない。
Ｂａｋｅｒ他は、ＷＯ９４／０２４７７において、下式のイミダゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである５−ＨＴ1作動薬について論じており、
0004319255.tif 000008
上式で、Ｒ1は含窒素環系または窒素置換シクロブタンを表し、Ａはアミノおよびアミジノを含む塩基性基であることが可能である。しかし、Ｂａｋｅｒ他は、Ａが、本特許請求の範囲に記載された複素環式芳香族化合物に含まれるような置換環系であることが可能であることを明らかにしていない。
Ｔｉｄｗｅｌｌ他は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１巻（７号）、６１３〜６２３ページ、１９７８年において、３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソオキサゾールを含む一連のジアリールアミジン誘導体について記載している。この一連の化合物は、トロンビン、トリプシン、および膵カリクレインに対してテストされた。本特許請求の範囲に記載された化合物類には、これらのタイプの化合物は含まない。
活性化されたＸａ因子の、主要な実質的役割は、プロトロンビンのタンパク質限定加水分解によるトロンビンの生成であり、血液凝固の最終共通経路において内因性と外因性の活性化機序をつなぐ中心的な位置を有している。フィブリン塊を生成するための経路において最終セリンプロテアーゼであるトロンビンのその前駆体からの生成は、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ2+およびリン脂質）の形成によって増幅される。Ｘａ因子の１分子は、トロンビン１３８分子を生成できると計算されていることから（Ｅｌｏｄｉ、Ｓ．、Ｖａｒａｄｉ、Ｋ．、Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｃｔｏｒ  ＩＸａ−ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩＩ  Ｃｏｍｐｌｅｘ：  Ｐｒｏｂａｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅｓ．、１５巻、６１７〜６２９ページ、１９７９年）、血液凝固系の妨害には、トロンビンの不活性化よりもＸａ因子の阻害がより効率が良いと考えられる。
したがって、血栓塞栓性障害を治療するための潜在的価値のある治療剤として、有効で特異的なＸａ因子阻害剤が求められている。したがって、新規なＸａ因子阻害剤の発見が望まれる。
発明の概要
したがって、本発明の１つの目的は、Ｘａ因子阻害剤として有用である新規なグアニジン模倣化合物類またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを提供することである。
本発明の別の目的は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、血栓塞栓性障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法を提供することである。
これらおよびその他の目的は、以下の詳細な説明で明らかになるであろうが、式（Ｉ）の化合物、
0004319255.tif 000009
またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグであって、Ｄ、Ｅ、およびＭが以下に定義される化合物が、有効なＸａ因子阻害剤であるという本発明者の発見によって達成された。
好ましい実施形態の詳細な説明
［１］したがって、第１の実施形態において、本発明は、式Ｉの新規化合物、
0004319255.tif 000010
またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供し、
上式で、
環Ｄは、−ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ＝ＣＨ−、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族系から選択され、
環Ｄは、０〜２個のＲで置換されており、ただし、環Ｄが非置換のとき、環Ｄは少なくとも１つのヘテロ原子を含み、
環Ｅは、０〜２個のＮ原子を含み、０〜１個のＲで置換され、
Ｒは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1〜3アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、およびＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2から選択され、
Ｍは、以下の群から選択され、
0004319255.tif 000011
0004319255.tif 000012
Ｊは、ＯまたはＳ、
Ｊaは、ＮＨまたはＮＲ1a、
Ｚは、結合、Ｃ1〜4アルキレン、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）r、および（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚは、環Ｍおよび基Ａのいずれとも、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、およびＮＣＨ2Ｓのいずれの結合も形成せず、
Ｒ1aおよびＲ1bは独立に、存在しないか、または−（ＣＨ2）r−Ｒ1′、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ1′、ＮＣＨ2Ｒ1″、ＯＣＨ2Ｒ1″、ＳＣＨ2Ｒ1″、ＮＨ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1′、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1′、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1′から選択され、
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが隣接する炭素原子に結合している場合には、結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜８員の、飽和、部分的に飽和または不飽和の環を形成し、
あるいは、ＺがＣ（Ｏ）ＮＨであって、Ｒ1aがＺに隣接する環炭素に結合している場合には、Ｒ1aは、Ｚのアミド水素と置換するＣ（Ｏ）であって環状イミドを形成し、
Ｒ1′は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（ＣＦ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＣＨ（＝ＮＲ2c）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ1″は、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、
Ｒ2はそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2aはそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、フェネチル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2bはそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2cはそれぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
あるいは、Ｒ2およびＲ2aは、結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された５または６員の、飽和、部分的に飽和または不飽和の環を形成し、
Ｒ3はそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ3aはそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ3bはそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、およびフェニルから選択され、
Ｒ3cはそれぞれの場合に、Ｃ1〜4アルキル、およびフェニルから選択され、
Ａは、
０〜２個のＲ4で置換されたＣ3〜10の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、
Ｂは、Ｈ、Ｙ、およびＸ−Ｙから選択され、
Ｘは、Ｃ1〜4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ1″）−、−ＣＲ2（ＮＲ1″Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2（ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され、
Ｙは、
（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、ただし、Ｘ−ＹはＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結合を形成せず、
０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3〜10の炭素環残基、および
０〜２個のＲ4aで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素環系から選択され、
Ｒ4はそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ＣＦ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1″、ＯＣＨ2Ｒ1″、ＳＣＨ2Ｒ1″、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1′、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1′、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1′から選択され、
あるいは、１つのＲ4は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員芳香族複素環であり、
ただし、ＢがＨの場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり、
Ｒ4aはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（ＣＨ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、
あるいは、１つのＲ4aは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み０〜１個のＲ5で置換された５〜６員芳香族複素環であり、
Ｒ4bはそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ3、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、
Ｒ5はそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換されたフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、
Ｒ6はそれぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜4アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキルから選択され、
ｎは、０、１、２、および３から選択され、
ｍは、０、１、および２から選択され、
ｐは、０、１、および２から選択され、
ｒは、０、１、２、および３から選択され、
ｓは、０、１、および２から選択され、
ｔは、０および１から選択される。
［２］好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄ−Ｅが、
１−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−アミノ−３−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−５−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−６−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−３−メトキシイソキノリン−７−イル、１−アミノ−４−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−５−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１−アミノ−６−メトキシ−イソキノリン−７−イル、１−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、４−アミノキナゾル−６−イル、２，４−ジアミノキナゾル−６−イル、４，７−ジアミノキナゾル−６−イル、４，８−ジアミノキナゾル−６−イル、１−アミノフタラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフタラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、４−アミノプテリド−６−イル、２，４−ジアミノプテリド−６−イル、４，６−ジアミノプテリド−６−イル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、６，８−ジアミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、５，８−ジアミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、４，８−ジアミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、３，８−ジアミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、５−アミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、５，７−ジアミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、５，８−ジアミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、１，５−ジアミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５，７−ジアミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５，８−ジアミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、２，５−ジアミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノインダゾール−５−イル、３−ヒドロキシインダゾール−５−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−ヒドロキシベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−アミノベンゾイソチアゾール−５−イル、３−ヒドロキシベンゾイソチアゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、
Ｍが、以下の群から選択され、
0004319255.tif 000013
Ｚが、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、および（ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、
Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびイソインダゾールからなる炭素環式および複素環式系の１つから選択され、
Ｙが、以下の二環式複素アリール環系から選択されることも可能であり、
0004319255.tif 000014
Ｋが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される新規化合物を提供する。
［３］より好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄ−Ｅが、
１−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−ヒドロキシ−イソキノリン−７−イル、４−アミノキナゾル−６−イル、２，４−ジアミノキナゾル−６−イル、４，７−ジアミノキナゾル−６−イル、４，８−ジアミノキナゾル−６−イル、１−アミノフタラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフタラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、４−アミノプテリド−６−イル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５−アミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、３−アミノベンゾイソチアゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、
Ｍが、以下の群から選択され、
0004319255.tif 000015
Ｚが、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、
Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびイソインダゾールからなる炭素環式および複素環式系の１つから選択される新規化合物を提供する。
［４］さらにより好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄ−Ｅが、
１−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、１−アミノフタラジ−７−イル、１，４−ジアミノフタラジ−７−イル、１，５−ジアミノフタラジ−７−イル、１，６−ジアミノフタラジ−７−イル、４−アミノプテリド−６−イル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５−アミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択され、
Ｍが、以下の群から選択され、
0004319255.tif 000016
Ａが、
０〜２個のＲ4で置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4で置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された、
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、および１，３，４−トリアゾールからなる炭素環式および複素環式系の１つから選択され、
Ｒ2がそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2aがそれぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、フェネチル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2bがそれぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
Ｒ2cがそれぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5〜6の炭素環残基、および０〜２個のＲ4bで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環系から選択され、
あるいは、Ｒ2およびＲ2aが、結合する原子と一緒になって、０〜２個のＲ4bで置換されたイミダゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、およびピロリジニルから選択される環を形成し、
Ｒ4がそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ2、ＣＨ2ＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およびＣＦ3から選択され、
ただし、ＢがＨの場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり、
Ｒ4aがそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｒ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およびＣＦ3から選択され、
Ｒ4bがそれぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2−フェニル、およびＣＦ3から選択される新規化合物を提供する。
［５］なお一層好ましい実施形態において、本発明は、
Ｄ−Ｅが、
１−アミノイソキノリン−７−イル、１，３−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，４−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，５−ジアミノイソキノリン−７−イル、１，６−ジアミノイソキノリン−７−イル、８−アミノ−１，７−ナフチリド−２−イル、５−アミノ−１，６−ナフチリド−３−イル、５−アミノ−２，６−ナフチリド−３−イル、３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル、１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−イル、および１−アミノイソインドール−６−イルの群から選択される新規化合物を提供する。
［６］さらになお一層好ましい実施形態において、本発明は、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（４′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
３−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン、
３−（イソキノル−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン、
３−（イソキノル−７′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン、
３−（２′−アミノベンゾイミダゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン、
３−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン、
３−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
３−（１−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール、
３−（４−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール、
３−（イソキノル−７−イル）−４−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール、
１−（キノル−２−イルメチル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（キノル−２−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノインダゾール５′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３−アミノインダゾール−５−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−（フェニル）ピリド−２−イルアミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［イソキノル−７−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−イソプロピル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（２′，４′−ジアミノキナゾル−６′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（４′−アミノキナゾル−６′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［４−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノフタラジン−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
３−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［５−［（２′−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］−５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリン、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２′−イソプロピルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２′−エチルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［（２−メトキシ−４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２′−イソプロピルイミダゾール−１′−イル）−２−フルオロフェニル］アミノ−カルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２′−エチルイミダゾール−１′−イル）−２−フルオロフェニル］アミノ−カルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−（２′−エチルイミダゾール−１′−イル）−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−［（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−［（２′−メチル）ベンゾイミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−エチルイミダゾール−１′−イルフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−（２′−エチルイミダゾール−１′−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−イソプロピルイミダゾール−１′−イルフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−アミノ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−ニトロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［２−ジメチル−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［２−ピロリジノ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］−アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［５−［（２′−メチルスルホニル）フェニル］ピリミド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［５−［（２′−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］テトラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニル］テトラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２−（Ｎ−ピロリジノ）−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニル］テトラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−５−［［（２′−アミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′アミノスルホニルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）−２−フルオロフェニル）−アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（１′−メチルイミダゾール−２′−イル）−２−フルオロフェニル）アミノ−カルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２′−アミノイミダゾール−１′−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−［ジメチルアミノメチル］−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸、
１−（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロイソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−［（２′−メチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルピラゾール、
１−（４′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−フェニル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（５−（２′−メチルスルホニルフェニル）ピリド−２−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−クロロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−メチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−メチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−プロピル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−プロピル−５−［（２′−メチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−プロピル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル−１−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（イミダゾール−１′−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル−アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（５−（２′−アミノスルホニルフェニル）ピリド−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（５−（２′−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（４−（ピリド−３′−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（４−（ピリド−３′−イル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（４−（ピリド−３′−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（４−（ピリド−３′−イル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノメチルナフト−２′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−ヒドロキシメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−メチルアミノメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−ブロモメチル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−ピリジニウムメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノメチル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−イミダゾール−１″−イル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（（２′−（４″−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１″−イルメチル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（（２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジニウムメチル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−ピペラジン−１″−イルメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−Ｎ−メチルモルホリニウムメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−モルホリノメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ）−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］トリアゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］トリアゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール、
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、および
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［４′−（２″−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１″−イル）−２′−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、
から選択される新規化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
第２の実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む新規医薬組成物を提供する。
第３の実施形態において、本発明は、治療に用いる式（Ｉ）の新規化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。
第４の実施形態において、本発明は、血栓塞栓性障害治療用の薬剤の製造のための新規な化合物の使用を提供する。
定義
本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有することがある。非対称に置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離することができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによる光学活性体の製造法は当技術分野ではよく知られている。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在し、これらすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体も記載され、異性体の混合物または分離されたそれぞれの異性体として単離できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り、構造上すべてのキラル体、鏡像異性体、ラセミ体、およびすべての幾何異性体が意図されている。
本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素原子が、指示された群から選択されて置き換えられることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、前記置換が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合（すなわち、＝Ｏ）、原子上の２つの水素原子が置き換わる。
本発明は、本発明化合物において発生する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的例として、水素の同位体にはトリチウムおよびジュウテリウムを含むがこれらに限定されない。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。
ある変数（例えばＲ6）が化合物の構造または式中に２度以上現れる場合、それぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。すなわち、例えば、ある基が０〜２のＲ6で置換されているという場合、この基は２つまでのＲ6基で任意に置換されていてもよく、それぞれの場合にＲ6は独立して、Ｒ6の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。
ある結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして示されている場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある置換基が、ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して結合するかが指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。
本明細書中で用いるように、「Ｃ1〜6アルキル」には、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素が含まれることが意図されており、その例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、それらに限定されるものではない。「アルケニル」には、エテニル、プロペニルなどのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合が含まれることが意図されている。
本明細書中で使用されるように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、クロライド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートなどの小さな負に荷電したイオン種を表すのに使われる。
本明細書中で使用されるように、「炭素環式基」または「炭素環式残基」は、安定な３〜７員単環式もしくは二環式または７〜１３員の二環式もしくは三環式を意味し、そのいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族である。このような炭素環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で使用される「複素環式基」または「複素環式系」という用語は、安定な５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式複素環を意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子から構成される。また、上記で定義した複素環式基がベンゼン環に縮合したいずれの二環式基も含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよい。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合してもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書中に記載される複素環は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で４級化されてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が２以上の場合には、これらのヘテロ原子が互いと隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１以下であるのが好ましい。本明細書中で使用するように、「芳香族複素環系」という用語は、安定な５〜７員単環式もしくは二環式または７〜１０員の二環式であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原子から構成されていることを意味している。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計は１以下であることが好ましい。
芳香環式基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザラニル（benzimidazalinyl）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル，１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい複素環式基には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチノイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、前記複素環を含むような、縮合環およびスピロ環化合物も含まれる。
「薬剤学的に許容可能な」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギ−反応、またはその他の問題、または合併症をおこさず、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するのに用いられる。
本明細書中で使用するように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、親化合物をその酸または塩基の塩を作ることによって変形させた開示化合物の誘導体類を意味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれるが、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（pamoic acid）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離の酸または塩基の形のこれらの化合物を、水または有機溶媒、または両者の混合物中、化学量論的量の適切な酸または塩基と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、「レミントンの医薬品科学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」、１７版、Mack Publishing Company、Easton、ＰＡ、１４１８ページ、１９８５年、に見出され、その開示を本明細書中で参考として援用する。
「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与された時に、生体内（in vivo）で式（Ｉ）で表される活性な親薬物を放出する共有結合した坦体も含むことを意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作または生体内のどちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳類対象に投与された時に切断してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を与えるいずれかの基と結合した式（Ｉ）の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。
「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離され、また有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意味する。
合成法
本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者に知られた多くの方法で調製することができる。本発明の化合物は、後述する方法、ならびに合成有機化学に関わる当業者に知られている合成方法または当業者に知られているそれらの変形によって合成することができる。好ましい方法には、後述の方法が含まれるが、それらに限定されるものではない。反応は、使用する試薬および材料に対して適切であり、変換を達成するのに適した溶媒中で行われる。有機合成に関わる当業者が理解するように、分子に存在する官能基は目的とする変換に一致したものでなくてはならない。したがって、本発明の所望の化合物を得るためには、合成ステップの順序を変えたり、１つの特別な方法スキームを他に先だって選択するという判断もしばしば必要となる。認められているように、当技術分野で合成ルートを計画する際にもう１つ考慮すべき大きな点は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の正しい選択である。当業者に多くの選択肢を解説する権威ある説明を、GreeneおよびWutsが行っている（「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、Wiley and Sons、１９９１年）。本明細書中に引用するすべての参考文献を、本明細書中で参考として援用する。
環ＭがＮ結合型である式Ｉの化合物の一般的合成の１つをスキーム１ａに示す。Ｑ、Ｂ′およびＲfは、それぞれＲ、ＢおよびＲ1aに変換可能な保護された官能基である。Ｄ−ＥはＰ１とも称され、ｆＸａのＳ１ポケットにはまる側鎖である。スキーム１ａに記載される反応ステップの手順を変更することによっても化合物を得ることができる。Ｎ結合型のＭ環の場合、適当な複素環アニリンを、「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ、Ａ．およびＴａｙｌｏｒ、Ｅ．Ｃ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ」に記載される条件で、またはＮ結合型の環Ｍを得るための合成の部で後述するように処理する。さらに修飾および脱保護を行うことにより、Ｒ、Ｚ−Ａ−ＢおよびＲ1a置換基を有するＮ結合型の環Ｍが得られる。
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スキーム１ｂには、環ＭがＣ結合型で、５あるいは６員環である化合物を得る方法を示す。スキーム１ａのアニリンを亜硝酸でジアゾ化し、ＮａＢｒで処理すると、複素環臭化物が得られる。ｎ−ＢｕＬｉ、続いてＤＭＦで処理するとアルデヒドが得られ、これを、「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ、Ａ．およびＴａｙｌｏｒ、Ｅ．Ｃ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ」の記載のように、またはこれから述べるように環Ｍに変換することができる。酸、シアン化物、メチルケトンなどの他の前駆体官能基を用いて環Ｍを形成することもできる。さらに修飾および脱保護を行うことにより、Ｒ、Ｚ−Ａ−ＢおよびＲ1aで置換された５員環Ｍを得ることができる。対応するＣ結合型の６員環Ｍは、前記臭化物をｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルで処理して複素環ボロン酸に変換することによって得ることができる。適当な複素環臭化物とのＳｕｚｕｋｉカップリングと、続く修飾および脱保護により、Ｒ、Ｚ−Ａ−ＢおよびＲ1a置換基を有するＣ結合型の６員環Ｍが得られる。
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スキーム２ａは、基Ｒ1aおよびＺ−Ａ−ＢがそれぞれピラゾールのＣ−３およびＣ−５に結合する２−アミノイソキノリンＰ１の合成を示す。合成は、７−アミノイソキノリンから開始する（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２８５１ページ、１９５１年）。ジアゾ化および塩化第１スズによる還元でアリールアミンをヒドラジンに変換し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２１巻、３９４ページ、１９５６年）、これをＲ1aおよびＺ−Ｈ置換のケトオキシムと縮合させると高い位置選択性でピラゾールが得られる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、３０巻、３０７ページ、１９９３年）。得られるＺ−Ｈ置換ピラゾールとフラグメントＡ−Ｂ′とのカップリングは、Ｚがカルボン酸、アミノまたはスルホン酸部分である場合には、標準的な手順を用いて行う。Ｚがカルボン酸エステルの場合、カップリングは、Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｂ′タイプの１級アミンによるＷｅｉｎｒｅｂの方法（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、４８巻、４１７１ページ、１９７７年）を用いて行う。イソキノリンの１−アミノ化は、Ｎ−オキシドを生成させ、続いて塩化トシル、次いでエタノールアミンで処理することによって行う（米国特許第４，６７３，６７６号）。あるいは、イソキノリンＮ−オキシドを塩化ホスホリルで処理することによってアミノ化変換を行うことができる。その後、得られる１−クロロ置換基の置換は、適当な試薬で行う。フラグメントＺ−Ａ−Ｂ′上の基の脱保護により、最終生成物が得られる。
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５−アミノ置換１，６−ナフチリジン化合物の調製を、スキーム２ｂに図示する。このタイプの化合物は、３−ニトロ−１，６ナフチリジンから調製することができる（Ｔｅｔｒ．４５巻、２６９３ページ、１９８９年）。対応するアミンへの還元により、ＲfおよびＺ−Ｈ置換を有する所望の５員含窒素複素環へ変換できる。５−アミノ基の導入は、先にスキーム２ａで述べたように５−クロロ化合物を経由して行うことができる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１７巻、１０４５ページ、１９６９年）。フラグメントＡ−Ｂ′を導入する前にアミノ置換基を適当に保護する。最終生成物への変換は、スキーム２ａで述べた方法と類似の方法で行うことができる。
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１，５−ジアミン置換基を含むイソキノリンの７−アミノイソキノリンからの調製方法をスキーム２ｃに示す。アミンをアミドなどで適当に保護し、ニトロ化を行い、アミンを脱保護することにより５−ニトロ−７−アミノイソキノリンが得られる。ＲfおよびＺ−Ｈ置換を有する所望の５員含窒素複素環は、先にスキーム２ａに示したように合成することができる。フラグメントＡ−Ｂ′の付加および１−アミノイソキノリン部分は前述のように行う。Ａ−Ｂ′、Ｒf、および４−ニトロ置換基のそれぞれＡ−Ｂ、Ｒ1a、および４−アミノ基への変換は、先に概略を示した方法によって行う。
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１，４−ジアミン置換を含むイソキノリンの調製方法をスキーム２ｄに示す。７−アミノイソキノリンから、先にスキーム２ａで示したようにＲfおよびＺ−Ｈ置換を有する所望の５員含窒素複素環を合成することができる。イソキノリン４位のニトロ化は、標準的な条件を用いて行い、４−ニトロ基が得られる。フラグメントＡ−Ｂ′の付加および１−アミノイソキノリン部分は前述のように行う。Ａ−Ｂ′、Ｒf、および４−ニトロ置換基のそれぞれＡ−Ｂ、Ｒ1a、および４−アミノ基への変換は、先に概略を示した方法によって行う。
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３−アミノベンゾイソオキサゾールおよび３−アミノインダゾール用の中間体の調製をスキーム３に図示する。この一般的タイプの化合物は、市販の２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリルから、まず非プロトン性溶媒中、ＡＩＢＮまたは他の適当な遊離ラジカル開始剤の存在下で周囲温度から選択した溶媒の還流温度の範囲の温度、またはＵＶ光の下でビス−ブロム化することによって調製されるフルオロシアノベンズアルデヒドから得ることができる。次いで、周囲温度またはより高温で、強酸または強塩基条件下、プロトン性溶媒を用い、ビス−ブロモ化合物をアルデヒドに変換することができる。次いで、アルデヒドまたは酸等価体を、後に述べる方法によって様々なＣ結合型の環Ｍに変換することができる。
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Ｃ結合型のアミノベンゾイソオキサゾールの生成の概略をスキーム４に示す。アミノベンゾイソオキサゾールＰ１は、まずアセトンのオキシムを非プロトン性極性溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドで処理し、続いてフルオロシアノフェニル複素環Ｈを付加し、次いで強酸性条件下、プロトン性溶媒で処理することによって得られる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．ｃｈｅｍ．、２６巻、１２９３ページ、１９８９年）。前述のカップリングおよび脱保護により、式Ｉの３−アミノベンゾイソオキサゾールが得られる。
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式ＩのＣ結合型の３−アミノインダゾールの生成の概略をスキーム５に示す。標準的条件によりプロピレンケタールとしてアルデヒドを保護し、続いてエタノール中でヒドラジンと共に還流することにより３−アミノインダゾールケタールが得られる。ＣＢＺＣｌによるアミノ基の保護、およびＨＣｌ／ＭｅＯＨによるケタールの脱保護によりアルデヒドが得られる。アルデヒドまたは酸等価体は、後に述べるように様々なＣ結合型の複素環に変換することができる。前述のカップリングおよび脱保護により、式Ｉの３−アミノインダゾールが得られる。
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合成の部で後述する方法により、Ｃ結合型またはＮ結合型の複素環とすることができるアミノベンゾイミダゾールの調製をスキーム６に図示する。３，４−ジアミノベンゾエートの環化でｃｂｚ保護の２−アミノベンゾイミダゾールが得られ、続くＤＩＢＡＬ還元および酸化により所望のアルデヒドが得られる。
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式ＩのＮ結合型のアミノベンゾイソオキサゾール、アミノインダゾール、ジアミノキナゾリンおよびアミノキナゾリンの調製をスキーム７に図示する。このタイプの化合物は、市販の２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリルから、周囲温度から選択した溶媒の還流温度で、混和性の共溶媒を用いるか、または用いずにプロトン性または非プロトン性溶媒中で、塩化スズ（ＩＩ）または他の適合する還元剤を用いて調製されたアニリン誘導体から製造することができる。
Ｎ結合型の３−アミノベンゾイソオキサゾールおよび３−アミノインダゾールは、前述のように得ることができる。Ｎ結合型のアミノキナゾリンおよびジアミノキナゾリンＰ１は、フルオロシアノ化合物をホルムアミジン酢酸塩またはグアニジン塩酸塩と縮合することにより得ることができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、２５巻、１１７３ページ、１９８８年）。
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式Ｉの化合物に導く１−アミノ−２−ベンゾピラジンＰ１複素環中間体の調製をスキーム８に図示する。この一般的タイプの化合物は、市販の２−シアノ−４−ニトロトルエンから、まず−１０℃から選択した溶媒の還流温度までの範囲の温度で、アルコキシド塩基の存在下、アルコール性溶媒中ニトロトルエンをベンズアルデヒドまたはその類似体の１つと縮合させることにより調製されるアミノスチルベンから得ることができる。次いで、周囲温度またはより高温で、混和性の共溶媒を用いるか、または用いずにプロトン性溶媒中で、塩化スズ（ＩＩ）または別の適合する還元剤との反応によりニトロスチルベンをアミノスチルベンに還元することができる。次いで、前述の方法により、アニリンをＮ結合型またはＣ結合型の複素環Ｈにすることができる。
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スキーム８はまた、式Ｉの１−アミノフタラジンを得るためのＮ結合型およびＣ結合型の（図示せず）複素環スチルベンの変換の概略を示している。Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ他（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ、１５巻（９号）、７６９ページ、１９８５年）またはＳｈｅｕ他（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１２巻、８７９ページ、１９９０年）の方法またはそれらと等価の方法によるスチルベン二重結合の酸化的開裂でアルデヒドが得られる。周囲温度または選択した溶媒の還流温度で、ニートのヒドラジン、または極性あるいは非極性溶媒中のヒドラジンでアルデヒドを処理して閉環を生じさせることができる。次いで、基Ｚ−Ｈを、スキーム２ａに概略を示した方法に従い基Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｂとカップリングさせることができる。
スキーム８で調製したＮ結合型およびＣ結合型の複素環２−シアノベンズアルデヒドは、以下に概略を示す化学反応を適当に適用することにより、スキーム９のＮ結合型の１，３−ジアミノイソキノリン中間体およびスキーム９のＣ結合型（図示せず）の１，３−ジアミノイソキノリン中間体を調製するための好都合な出発材料として用いることもできる。２−シアノベンズアルデヒドは、水素化物還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによってベンジルアルコールに還元し、次いで冷却しながらトリアルキルアミン塩基および乾燥クロロカーボン溶媒を用いスキーム９に示唆されているように塩化メタンスルホニルなどの塩化スルホニルまたは等価体で処理することができる。メシレートおよびビスシアノ中間体は、それぞれ対応する１−アミノイソインドールＰ１および１−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリンＰ１に変換することができる。
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Ｎ結合型およびＣ結合型の複素環ベンジル性アルコール中間体を調製するための別のアプローチをスキーム１０に図示する。これらの化合物は、２−シアノ−４−ニトロ−トルエンから、触媒量のＡＩＢＮまたは過酸化ジベンゾイルなどのラジカル開始剤の存在下、太陽灯および還流により四塩化炭素中でＮ−ブロモスクシンイミドで光化学的ベンジル性臭素化することにより得ることができる。次いで、ベンジル性臭化物は、水およびこれと非混和性の有機共溶媒中で相間移動試薬として１８−クラウン−６を用いて、相間移動条件で、加熱するか、または加熱せずに酢酸カリウムで容易に置換される。次いで、得られる酢酸エステルを水性の酸により加水分解するかアルコール性溶媒中で無水の酸によりエステル交換反応を行うことにより、ベンジル性アルコールが得られる。複素環形成ステップに関連する要求に応じて、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによって推奨される方法に従って、このベンジル性アルコールを保護することができる。次いで、得られる生成物のニトロ基は、スキーム８に概略を示した方法に従ってアニリンに還元し、次いで、スキーム１０のＮ結合型およびＣ結合型複素環ベンジル性アルコールとすることができる。当業者に知られている方法により、これらのベンジル性アルコールがスキーム９のベンジル性スルホン酸エステル中間体に容易に変換すること、およびスキーム８のベンズアルデヒドに酸化できることは理解されるであろう。
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Ｄ−Ｅ残基がイソキナゾリン−１−オンである本発明の化合物は、スキーム１１に記載するように調製することができる。複素環ＭにＮ結合する化合物の場合には、１５０℃で５−ニトロイサト酸無水物とホルムアミドを反応させることにより７−ニトロイソキナゾリン−１−オンが得られ、これを様々な還元剤によって対応する７−アミノイソキナゾリン−１−オンに還元することができる。ジアゾ化、ヒドラジンへの還元、およびＮ−複素環形成を行うと、適当な複素環にＮ結合したイソキナゾリン−１−オンが得られる。複素環ＭにＣ結合する化合物の場合には、１５０℃で５−ブロモアントラニル酸とホルムアミドを反応させることにより７−ブロモイソキナゾリン−１−オンが得られる。この臭化物を、アルデヒドまたはアセチル基に変換し、次いで、適当なＣ結合型の複素環に変換することができる。
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Ｄ−Ｅ残基がイソキノリン−１−オンである本発明の化合物は、スキーム１２に記載するように調製することができる。複素環ＭにＮ結合する化合物の場合には、７−ニトロイソキノリンを対応するＮ−オキシドに酸化し、続いて無水酢酸、次いで水酸化物で処理することにより所望の７−ニトロイソキノリン−１−オンが生成する。この変換は、他の試薬でも同様に行うことができる。ニトロ基の還元、および続くＮ複素環の形成により、適当な複素環にＮ結合したイソキノリン−１−オンが得られる。複素環ＭにＣ結合する化合物の場合には、類似の化学反応を用いて所望の７−ブロモイソキノリン−１−オンを調製し、次いで、これをＣ結合型の複素環への変換のために適当なアルデヒドまたはアセチル基に変換することができる。臭化物をアセチル基に変換する方法の１つは、（エトキシビニル）トリブチルスズを用いるパラジウム触媒カップリング反応と、続く中間体ビニルエーテル残基の酸加水分解を用いる。
0004319255.tif 000032
Ｄ−Ｅが３−アミノベンゾイソチアゾールである化合物を、スキーム１３に示すピラゾール中心の合成によって例示する。前述の４−フルオロ−３−シアノ−ピラゾール中間体を用いることができる。チオ求核試薬による求核芳香族置換方法によりフルオロ置換基を置換し、続く標準的なＷｅｉｎｒｅｂカップリング法により、カップリングした所望のチオベンジル中間体が得られる。標準的な条件により、ニトリルをアミジンに変換することができる。ＭＣＰＢＡによるスルフィドのスルホキシドへの酸化と、続くＷｒｉｇｈｔ他によって採用された無水トリクロロ酢酸によるイソチアゾロンの標準的閉環により、所望のアミノイソチアゾロンが得られる。
0004319255.tif 000033
Ｍ複素環がチアゾールである化合物は、スキーム１４に記載する手順に従って調製することができる。適当なＱ−Ｄ−Ｅ臭化物を、いくつかの方法でベータ−ケトエステルに変換することができる。好ましい方法の１つは、アルキルリチウム試薬で金属交換反応を行い、続いてＤＭＦでクエンチして対応するアルデヒドを得るものである。塩化スズ（ＩＩ）の存在下でジアゾ酢酸エチルを加えると、直接ベータ−ケトエステルが得られる。その他の方法もこの変換に利用できるが、その１つは、アルデヒドのレフォルマトスキー反応と、続くベータ−ケトエステルへの酸化を含む。
0004319255.tif 000034
臭化物をベータ−ケトエステルに変換するための第２の方法は、（エトキシビニル）トリブチルスズを用いるパラジウム触媒カップリング反応と、続く酸加水分解により対応するアセチル誘導体を得るものである。アセチル誘導体をベータ−ケトエステルに変換する方法は数多く存在し、好ましい方法の１つは、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下でアセチル誘導体を炭酸ジアルキルと反応させるものである。ベータ−ケトエステルは、ＮＢＳによる臭素化と、続くエタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中の適当なチオ尿素またはチオアミドとの環化により、対応するチアゾール誘導体に変換することができる。この変換の１ポット方法は、アセトニトリル中でベータ−ケトエステルをヒドロキシトシルオキシヨードベンゼンで処理し、中間体であるアルファ−トシルオキシ−ベータ−ケトエステルを生成させ、続いてチオ尿素またはチオアミドを加えて対応するチアゾールへの環化を行うものである。次いで、これらのチアゾールのエステル基を操作することにより、適当なＺ−Ａ−Ｂ基を含む化合物が得られる。Ｚ＝ＣＯＮＨの場合、エステルを、アミンから誘導されたアルミニウム試薬と反応させるといった、適当なアミンによるペプチドカップリングの標準的方法を用いることができる。Ｚ＝ＣＯＣＨ2の場合、標準的方法により酸塩化物を生成させた後、適当な亜鉛試薬を加えることができる。チアゾール環上のＲ1a基を操作して、様々な異なる基を得ることができる。例えば、環化パートナーとしてチオ尿素を用いた場合、２−アミノチアゾールが生成する。このアミノ基は、容易にジアゾ化され、および適当な銅ハロゲン化物によって置換され、２−ハロチアゾールが得られる。次いで、ハロゲン原子は様々な炭素、窒素、酸素およびイオウ求核試薬で容易に置換され、Ｒ1aの様々なアルキル、アリール、ヘテロ原子、および複素環誘導体が生成する。
Ｚが−ＣＯＮＨ−である本発明のテトラゾール化合物は、スキーム１５に例示するように調製することができる。適当に置換したアミン（Ｄ−ＥＮＨ2）を、塩化エチルオキサリルでアシル化する。得られたアミドを、Ｄｕｎｃｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２３９５〜２４００ページ、１９９１年）あるいはＴｈｏｍａｓ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７６７〜７６８ページ、１９９３年）によって記載された方法によってテトラゾールに変換する。アミドを、まず塩化イミノイルに変換し、ＮａＮ3と反応させることにより５−カルボエトキシテトラゾールを生成させることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８巻、３２〜３５ページ、１９９３年、およびＢｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、６巻、１０１５〜１０２０ページ、１９９６年）。次いで、この５−カルボエトキシテトラゾールを、Ｗｅｉｎｒｅｂ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、４８巻、４１７１〜４１７４ページ、１９７７年）によって記載された方法により、適当なアミン（ＢＡＮＨ2）とカップリングさせる。前述の最終的脱保護により、所望の生成物が得られる。
0004319255.tif 000035
Ｚが−ＣＯ−である本発明のテトラゾール化合物も、出発材料として適当に置換した塩化アシルを用い、塩化イミノイル（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９４巻、１１１６ページ、１９６１年、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４１巻、１０７３ページ、１９７６年）を経由して調製することができる。ケトン−リンカーを、Ｚがアルキルである化合物に還元することができる。
Ｚが−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2−である本発明のテトラゾール化合物は、スキーム１６に例示するように調製することができる。適当に置換したチオイソシアナートをアジ化ナトリウムと反応させて５−チオテトラゾールを得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３２巻、３５８０〜３５９２ページ、１９６７年）。このチオ化合物をアルキル化し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、１１９７〜１２００ページ、１９７８年）、次いでスルホキシドおよびスルホンに酸化することができる。このチオ化合物を塩化スルホニルに変換し、アミンと反応させて所望のスルホンアミドを得ることもできる。Ｚが−Ｏ−である本発明のテトラゾール化合物は、出発材料として適当に置換したイソシアナートを用い、スキーム１６の記載と同一の方法により調製することができる。
0004319255.tif 000036
Ｚが−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ2−である本発明のテトラゾール化合物は、スキーム１７に示すスマイルス転位によって調製できる５−アミノテトラゾールから調製することができる。スキーム３で述べたように調製したチオ化合物を、２−クロロアセトアミドでアルキル化する。次いで、得られた化合物を水酸化ナトリウムエタノール溶液中で還流すると、対応する５−アミノ−テトラゾールが得られる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３９巻、３３３１〜３３３４ページ、１９９１年）。次いで、得られる５−アミノ−テトラゾールをアルキル化またはアシル化して所望の生成物を生成させることができる。
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Ｎ結合型のイミダゾール環Ｍは、スキーム１８に示す合成経路によって合成することができる。Ｄ−Ｅ−ＮＨ2の２−ブロモ酢酸エチルによるアルキル化と、続くＮａＯＭｅまたはＬＤＡなどの塩基存在下のＧｏｌｄ試薬との反応により、イミダゾール環Ｍが生成する。
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追加のイミダゾール誘導体は、スキーム１８ａに記載する一般的手順により製造することができる。ここで、Ｐはアミノ基の保護基である。Ｅは、置換された１つの基または複数の基である。Ｇは、芳香環である（６、６−６または６−５環）。Ｒ1および／またはＲ2は、Ｈ、置換アルキル基、またはＶもしくは（ＣＨ2）nＶの前駆体である。Ｖは、ニトロ、アミノ、チオ、ヒドロキシ、スルホン、スルホン酸エステル、スルホキシド、エステル、酸、またはハロゲン化物である。ｎは０および１である。Ｕは、アルデヒド、エステル、酸、アミド、アミノ、チオール、ヒドロキン、スルホン酸、スルホン酸エステル、塩化スルホニル、またはハロゲン化メチレンである。Ｚ、Ａ、およびＢは、式Ｉについて記載されたものと同じである。
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２，４，５−三置換または４，５−二置換イミダゾール誘導体を製造するための一般的方法をスキーム１８ｂに記載する。出発のエステルｂは、塩化エチルマロニルによるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのアシル化によって得られる。リチウム試薬による金属化の後、化合物ａをｂと反応させて化合物ｃを得る。化合物ｃはまた、塩化エチルマロニルの亜鉛試薬とａとのカップリング反応で直接製造することができる。化合物ｃをＮＢＳで臭素化して化合物ｄを生成させ、これを過剰のＮＨ3およびＲ1ＣＯ2Ｈと反応させると化合物ｅが得られる。ｅのエステル基を他の官能基に変換し、さらに反応させると化合物ｆが得られる。
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Ｃ結合型のイミダゾール環Ｍを製造するための一般的方法をスキーム１９に記載する。スキーム１のアルデヒドＤ−Ｅ−ＣＨＯは、ヒドロキシルアミンで処理し、次いでＰＯＣｌ3で脱水することによりシアノ化合物に変換することができる。Ｐｉｎｎｅｒ反応によりシアノ化合物からアミジンが得られ、これをアルファ−ハロエステル、ケトンまたはアルデヒドにより環化し、イミダゾール環Ｍを生成させることができる。
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スキーム１に記載したような一般式Ｉのピラゾール環Ｍは、適当に置換したヒドラジンと様々なジケトエステルとの縮合によって調製することができる。通常、このタイプの縮合は、ピラゾールのレギオ異性体混合物を与えるが、これらはシリカゲルカラムクロマトグラフィによって効率よく分離することができる（スキーム２０）。エステルの加水分解と、続く適当なアミンとのカップリングにより、所望のアミド中間体が得られる。次いで、ピラゾール上の様々な置換基を操作して、様々なベンゾ、複素環および二環式化合物を得ることができる。
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前記の方法をジケト誘導体に適用してもピラゾールレギオ異性体の混合物が得られる。スキーム２１に示すように、これらをさらに操作して、式Ｉの化合物を得ることができる。
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ヒドラジンとの縮合にケトイミダートを用いると、対応するピラゾールアミノエステルレギオ付加化合物が得られる（スキーム２２）。次いで、これらの中間体の式Ｉの最終化合物への変換は、当業者に知られた適当な保護基を有するアミノ官能基の保護、または誘導体化（例えば、スルホンアミド）、次いで、本発明の化合物を調製するための一般的合成戦略に従って行うことができる。
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ピラゾールエステル中間体をさらに操作し、Ｋｎｏｃｈｅｌ他が記載する銅塩法によってケトンにすることができる（スキーム２３）。あるいは、当業者に知られた方法でエステルを、アルコールあるいはアルデヒドに還元し、続いて適当なアミンとの還元アミノ化でアルキルアミンとするか、アルコールを脱離基に変換し、多くの求核試薬で置換して中間体とし、これをさらに操作して本発明の化合物を得ることができる。
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スキーム２４に記載するようなチオ化合物は、還流トルエン中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理し、５−ヒドロキシピラゾールをそのチオールに変換することにより容易に調製することができる。
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ピラゾール環Ｍが１，２，３−トリアゾールで置き換えられた本発明の化合物は、スキーム２５に概略を示すように調製することができる。
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環Ｍが１，２，４−トリアゾールである本発明の化合物は、Ｈｕｉｓｇｅｎ他（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、６５３巻、１０５ページ、１９６２年）の方法により、スキーム２６に示すようにニトリリミウム（nitriliminium）分子種（トリエチルアミンおよびクロロヒドラゾンの処理から得られる）および適当なニトリルジポラフィルの付加環化によって容易に得ることができる。
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この方法は、１、３および５位に様々な置換パターンを有する様々な１，２，４−トリアゾールを提供する。あるいは、Ｚｅｃｃｈｉ他（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、９巻、７７２ページ、１９８６年）の方法により、アザウィッティッヒ縮合を経由して１，２，４−トリアゾールを調製することもできる（スキーム２７）。
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あるいは、Ｓａｕｅｒ他（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、３２５ページ、１９６８年）の方法により、環状炭酸エステルの適当なニトリルとの光分解によって１，２，４−トリアゾールを調製することもできる（スキーム２８）。
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本発明の化合物の場合、Ｗｅｉｎｒｅｂの方法（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、４８巻、４１７１ページ、１９７７年）、すなわち、適当なアミンアルミニウム錯体のエステルとの縮合によって、エステルをアミド中間体に変換することができる（スキーム２９）。
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４位および５位が置換されている式Ｉのイソオキサゾリン環Ｍは、スキーム３０に概略を示す１，３−双極付加環化によって調製することができる。適当な塩化ベンズヒドロキシイミノイルまたは塩化複素環オキシイミノイルまたはオキシムを、ジポラロフィルとして適当な１，２−二置換オレフィンと１，３−双極付加環化条件におくと、レギオ異性体の混合物が得られる。次いで、カラムクロマトグラフィによるレギオ異性体の分離と、続く前述の反応手順により、選択した化合物が得られる。光学活性なイソオキサゾリンは、レギオ異性エステルの酵素的分割またはＯｌｓｓｏｎ他（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５３巻、２４６８ページ、１９８８年）によって述べられるように、ジポラフィルに適当なキラル助剤を用いることによって得ることができる。
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Ｚがアミドである一般式Ｉを有する化合物の場合、スキーム３０で述べた付加環化法は、適当に置換したクロトン酸エステルを利用する。クロトン酸エステルは、市販品として、またはスキーム３１に示す求核置換反応によって４−ブロモクロトン酸エチルから得ることができる。
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ジポラフィルとしての三置換オレフィンは、Ｄｅｓｌｏｎｇｃｈａｍｐｓ他（Ｓｙｎｌｅｔｔ、６６０ページ、１９９４年）によって記載された方法に従い、銅塩化学反応（スキーム３２）によってプロピオル酸エチルから得ることができる。
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１，３，４−トリアゾール環Ｍを有する本発明の化合物は、スキーム３３に示すようにＭｏｄｅｒｈａｃｋ他（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、３３８巻、１６９ページ、１９９６年）の方法によって容易に得ることができる。
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この反応は、カルバジドを適当に置換した市販のチオイソシアナートと縮合させ、前述の環状チオ尿素誘導体とするものである。次いで、チオノ中間体へのアルキル化または求核置換反応によってチオアルキルまたはチオアリール中間体が得られ、これに加水分解、酸化および脱炭酸反応を行って５−Ｈ−２−チオ−トリアゾール中間体とし、本発明の化合物に効率よく変換することができる。あるいは、チオノ尿素中間体を直接２−Ｈ−トリアゾールに酸化し、次いでエステルに変換し、次いで前述の様々な反応を行うことにより本発明の化合物を得ることができる。エステルは、ホフマン転位によってアミンに変換することも可能であり、この方法によって、前述と同様に様々な類似体が得られる。環状チオノ尿素誘導体を、前述の方法によって塩化スルホニルに酸化することも可能である。今度は、スキーム３４に示すようにスルホンアミドが得られる。
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スキーム３５は、チオおよび酸化されたイオウ誘導体を有するピラゾールの一般的合成について述べている。適当に置換したアミンをブロモ酢酸エチルでアルキル化し、加水分解してグリシン誘導体とする。Ｎ−ニトロソ化合物の調製は、亜硝酸ナトリウムで容易に行われた（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８９９ページ、１９３５年）。無水酢酸を用いるシドノンへの環化（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８９９ページ、１９３５年）に続いて、溶媒としてスルホキシドを、活性化試薬として塩化アセチルを用い、スルフィドユニットを導入した（Ｔｅｔｒ．、３０巻、４０９ページ、１９７４年）。アセチレン性化合物の存在下にシドノンの光分解開裂を行うと、１，３，５−三置換ピラゾールが主なレギオ異性体として得られる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１１２巻、１２０６ページ、１９７９年）。前述のように、スルフィド、スルホキシドまたはスルホン官能基を含む最終化合物にすることができる。
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スキーム３６は、イソオキサゾールの可能な合成の１つを示している。置換ベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンと反応させ、次いで、（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４５巻、３９１６ページ、１９８０年）の方法で塩素化すると、塩化ヒドロキシイミノイルが得られる。Ｈ．Ｋａｗａｋａｍｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１巻、８５ページ、１９８７年）によって示されたように、トリエチルアミンによるｉｎ  ｓｉｔｕでのニトリルオキシドの調製および置換アルキンとの付加環化により、イソオキサゾールレギオ異性体混合物が得られる。二置換アルキンの調製は、Ｊｕｎｇｈｅｉｍ他（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７巻、４００７ページ、１９８７年）によって示されるように、アルキニルアニオンの求電子試薬への求核攻撃によって行う。
あるいは、Ｒ1a部分の塩化ヒドロキシイミノイルを製造し、これを適当に置換したアルキンと反応させて他の組のレギオ異性イソオキサゾールを取得し、これをクロマトグラフィによって分離することができる。
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１つのレギオ異性体のみを製造する別途方法を、スキーム３７に示す。メチル化された形のＶを脱プロトン化し、シリル化することができる。Ｓｕｇｉｍｏｔｏ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１３１９ページ、１９９１年）によって示されるように、トリエチルボラン触媒を用いる四塩化炭素によるクロル化またはジフルオロブロモメタンによるフッ素化により、ジェミナルなジハロ化合物が得られる。Ｈａｒｄｉｎｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、３８７４ページ、１９７８年）のように、銅塩触媒共役付加−脱離により所望のアルケンが得られる。
あるいは、Ａｎｄｒｅｗｓ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、７７３１ページ、１９９１年）のように、酸塩化物でアシル化してケトンを生成させ、続いてジアゾメタンでエノールエーテルを生成させることができる。Ｓｔｅｖｅｎｓ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．、４５８７ページ、１９８４年）によって示されるように、これらの化合物をそれぞれ、トリエチルアミンの存在下で塩化ヒドロキシイミノイルと反応させ、１つのレギオ異性イソオキサゾールを得ることができる。
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中心の置換基Ｒ1aがＣＨ2−Ｒ1′である場合の合成をスキーム３８に示す。出発材料のケトンをＬＤＡで処理した後、ＰｈＳＳＯ2Ｐｈと反応させるとフェニルチオ化された化合物が得られ、これを酢酸中でヒドラジンと反応させるとピラゾール誘導体が生成する。ピラゾールエステルをアミンまたはアニリン（ＡｌＭｅ3であらかじめ処理する）と反応させるとアミドが得られる。ｍＣＰＢＡによるスルフィドの酸化で対応するスルホンが得られる。塩基によってスルホンの脱プロトン化を行い、続いて求電子試薬（Ｅ−Ｘ）によって捕捉しＳｍＩ2で処理すると、脱保護の後で所望の化合物が得られた。
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スキーム３９は、Ｒ1a＝ＣＨ2−Ｒ1′またはＣＯＲ1′である場合の他の合成方法を示す。ハロゲン化ベンジルによるヒドロキシアセトンのヒドロキシ基の保護、および塩基およびＣＯ（ＣＯ2Ｅｔ）2による処理で、トリカルボニル化合物が得られる。モレキュラーシーブ３Åの存在下にピリジンおよびエタノール中でＮＨ2ＯＭｅ・ＨＣｌとともに還流するとオキシムが得られる。オキシムのＤ−Ｅ−ＮＨＮＨ2による環化でピラゾールが得られ、アミンまたはアニリン（ＡｌＭｅ3であらかじめ処理する）との反応により対応するアミドに変換することができる。触媒水素添加による脱ベンジル化によりアルコールが得られる。このアルコールを、ＴｓＣｌによりトシレートに変換し、続いて求核試薬によって置換することにより所望の化合物が得られる。アルコールを対応するアルデヒドまたは酸に酸化し、さらにエステルまたはアミドに変換することができる。
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スキーム４０は、クロリド基を有するピラゾール環の合成を示す。前述のスキーム２ａで得られたピラゾール出発材料をＮＣＳでクロル化すると、クロロピラゾールが生成した。このクロロピラゾールをＡｌＭｅ3の存在下にアニリンと反応させ、続いてスキーム２ａに記載したようにアミノ化を行うと、所望の生成物が得られる。
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スキーム４１は、Ｍがベンゼン環で、Ｖが、ニトロ、保護されたスルホンアミドまたはエステル基で、および式Ｉの基Ｚの前駆体である化合物の合成を述べている。Ｖ基は、Ｐｏｉｒｉｅｒ他（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４５巻（５号）、１４１５ページ、１９８９年）によって示されるニトロ化、Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ（Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ  Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ、８巻、１８８８ページ、１９９０年）によって示されるスルホン化、またはＳａｒｔｏｒｉ他（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１０巻、７６３ページ、１９８８年）によるカルボキシル化により、適当に置換したフェノール上で置換される。トリフェニルホスフィンおよび臭素（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．８６巻、９６４ページ、１９６４年）によるブロム化により所望の臭化物が得られる。適当なボロン酸によるＳｕｚｕｋｉカップリングにより所望の置換ピリジンが得られる。
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スキーム４２〜４５は、Ｍがピリジンである化合物の合成を述べている。それぞれのスキームは、ピリジン環の異なる置換パターンを表している。スキーム４２において、適当に保護されたアルデヒドに対して活性化したエステルとの塩基触媒縮合を行うと、脱保護の後に所望のアルデヒドが得られる。ＤｏｒｎｏｗおよびＩｓｃｈｅ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、８９巻、８７６ページ、１９５６年）によって示されるように、塩化アンモニウムと還流するとピリジノールが得られ、これをＰＯＢｒ3でブロム化すると（Ｔｊｅｅｎｋ他、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．、６７巻、３８０ページ、１９４８年）、所望の２−ブロモピリジンが得られる。適当なボロン酸によるＳｕｚｕｋｉカップリングにより所望の置換ピリジンが得られる。
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Ｋｏｎｄｒａｔ′ｅｖａ他（Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ、１６４巻、８１６ページ、１９６５年）によって示されるように、適当に置換した５−エトキシオキサゾールをアルケンで処理すると、パラ位にＶ置換基を有するピリジンが得られる。ｖａｎ  ｄｅｒ  ＤｏｅｓおよびＨｅｒｔｏｇ（Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｋｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、８４巻、９５１ページ、１９６５年）によって示されるように３位のブロム化と、続いてパラジウム触媒ボロン酸カップリングにより、所望の置換ピリジンが得られる。
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スキーム４４は、ピリジン環における第３の置換パターンの合成を述べている。スキーム４２で述べた方法によって調製することができる適当なトリカルボニル化合物を、塩化アンモニウムで処理すると、ピリジノールが生成し、続いて臭素化する。パラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリジンが得られる。
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スキーム４５は、適当に置換したジカルボニル化合物を用い、スキーム４２および４４に示される化学反応により塩化アンモニウムと反応させる。ブロム化により３−ブロモピリジンが得られ、これをパラジウム触媒カップリングさせると、所望の置換ピリジンが得られる。
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スキーム４６〜４８は、Ｍがピリダジンである化合物の合成を述べている。それぞれのスキームは、ピリダジン環の異なる置換パターンを表している。スキーム４６においては、ＳｃｈｍｉｄｔおよびＤｒｕｅｙ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、３７巻、１３４および１４６７ページ、１９５４年）によって示されたように、活性エステルを、適当に置換したα−ケトアルデヒドおよびヒドラジンと反応させる。ＰＯＢｒ3を用いるピリダジノンの臭化物への変換およびパラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリダジンが得られる。
0004319255.tif 000068
スキーム４７においては、塩基性条件下でグリオキサールを活性化されたケトンと反応させ、続く臭素化／脱水素臭素化により所望のケトアルデヒドが得られる。あるいは、保護されたケトンを活性化されたアルデヒドと反応させ、臭素化／脱水素臭素化を行い、脱保護して酸化することにより、レギオ異性のケトアルデヒドを得ることができる。ＳｐｒｉｏおよびＭａｄｏｎｉａ（Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．、４８巻、１３１６ページ、１９５８年）によって示されたように、ヒドラジンによる閉環と、続くパラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリダジンが得られる。
0004319255.tif 000069
スキーム４７と類似するスキーム４８においては、アルデヒドを、活性化されたケトンと反応させ、臭素化、脱水素臭素化し、脱保護することにより所望のジケトンが得られる。あるいは、レギオ異性のケトンを同一の反応手順におき、ケトアルデヒドの異性体を生成させることができる。ヒドラジンとの反応と、続くパラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリダジンが得られる。
0004319255.tif 000070
スキーム４９および５０は、Ｍがピリミジンである化合物の合成を述べている。それぞれのスキームは、ピリミジン環の異なる置換パターンを表している。スキーム４９においては、適当に置換された酸塩化物および活性化されたエステルの縮合と、続く水素化スズによる共役還元（Ｍｏｒｉｙａ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５１巻、４７０８ページ、１９８６年）により、所望の１，４ジカルボニル化合物が得られる。ホルムアミジンまたは置換アミジンとの環化と、続く臭素化により、所望のレギオ異性のピリミジンが得られる。パラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリミジンが得られる。
0004319255.tif 000071
同様の化学反応を用い、スキーム５０は、アミジンを１，３−ジカルボニル化合物と縮合させ、続いて５位をブロム化し（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１０巻、１５３ページ、１９７３年）、特異的なレギオ異性ブロモピリミジンを得る方法を示す。パラジウム触媒カップリングにより、所望の置換ピリミジンが得られる。
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スキーム５０と同一のケトアルデヒドを用い、適当に置換した１，２−ジアミンとの環化（Ｃｈｉｍｉａ、２１巻、５１０ページ、１９６７年）と、続く芳香族化（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、５０巻、１７３４ページ、１９６７年）により、スキーム５１に示すようなピラジンのレギオ異性体混合物が得られる。臭化水素酸塩のブロム化（米国特許第２，４０３，７１０号）により、前述のパラジウム触媒カップリングを行うための中間体が得られる。
0004319255.tif 000073
スキーム５２および５３は、Ｍが１，２，３−トリアジンである化合物の合成を述べている。スキーム５２においては、臭化ビニルを、置換基Ｒ1bを含む分子とパラジウムカップリングさせる。アリル位臭素化と、続くアジド置換により環化前駆体が得られる。トリフェニルホスフィンを介する環化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５巻、４７２４ページ、１９９０年）により、１−アミノピラゾールが得られ、続いてこれをＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化する。Ｎｅｕｎｈｏｅｆｆｅｒ他（Ａｎｎ．、１７３２ページ、１９８５年）によって示されたように四酢酸鉛を介する転位により所望のレギオ異性１，２，３−トリアジンが得られる。パラジウム触媒カップリングにより、所望の置換トリアジンが得られる。
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スキーム５３においては、アルケンのアリル位臭素化を行い、臭素化物を置換するとスキーム５２におけるアジドのレギオ異性体が得られる。前述と同一の反応手順に従って環化すると１−アミノピラゾールが得られる。臭素化と、続く四酢酸鉛を介する転位により１，２，３−トリアジンが得られる。パラジウム触媒カップリングにより、他の所望のトリアジンが得られる。
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スキーム５４および５５は、Ｍが１，２，４−トリアジンである化合物の合成を示す。スキーム５４においては、ＰａｕｄｌｅｒおよびＬｅｅ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３６巻、３９２１ページ、１９７１年）によって示されたように、ヒドラジンを用いてニトリルを変換すると、アミドラゾンが得られ、これをα−ケトエステルと縮合させると、トリアジノンが得られる。Ｒｙｋｏｗｓｋｉおよびｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌａｓ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５２巻、７１ページ、１９８７年）によって示された臭素化と、続いてパラジウム触媒カップリングを行うと、所望の１，２，４−トリアジンが得られる。
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スキーム５５においては、反対のレギオ異性体を得るため、保護されたα−ケトエステルを置換することにより、前述の反応スキームを改変する。最も求核性の高い窒素が、エステル官能基を攻撃し反対のレギオ化学反応が可能になる。脱保護および熱環化によりトリアジノンが得られ、前述のように臭素化する。パラジウム触媒カップリングにより、他の所望の１，２，４−トリアジンが得られる。
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スキーム５６は、Ｍが１，２，３，４−テトラジンである化合物の合成を示す。ＣａｒｂｏｎｉおよびＬｉｎｄｓｅｙ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８１巻、４３４２ページ、１９５９年）によって示されたように、臭化ビニルのリチウム化、スズによる金属交換反応、パラジウム触媒カルボニル化およびヒドラゾン生成により、続くディールス−アルダー反応用のジエンが得られる。アゾジカルボン酸ジベンジルとの反応と、続く触媒水素添加による脱ベンジル化および脱炭酸反応により、臭素化の後に所望の１，２，３，４−トリアジンが得られる。パラジウム触媒カップリングにより、所望の置換が得られる。
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Ｂが、式Ｉで定義される炭素環あるいは複素環残基である本発明の化合物は、一般的に示されるＡとカップリングさせ、スキーム５７の具体例により、ＡあるいはＢ、または双方が、０〜２個のＲ4で置換されていてもよい。Ｗは、ＮＯ2またはＮＨＢＯＣなどの適当な保護された窒素、Ｓ−ｔＢｕまたはＳＭＯＭなどの保護されたイオウ、またはメチルエステルと定義される。ｎ−ブチルリチウムによるブロモ−Ｂの臭素のハロゲン−金属交換、ホウ酸トリイソプロピルによる停止、および酸加水分解により所望のボロン酸、Ｂ′−Ｂ（ＯＨ）2が得られる。Ｗ−Ａ−Ｂｒサブユニットは、Ｓｕｓｕｋｉカップリング反応の前に、環Ｍに結合していることも可能である。脱保護により、完全なサブユニットを得ることができる。
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スキーム５８は、環Ｍに結合するＡ−Ｂサブユニットを調製する方法の代表例を示している。４−ブロモアニリンをＢｏｃ誘導体として保護し、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェニルボロン酸とカップリングすることができる。２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェニルボロン酸は、Ｒｉｖｅｒｏ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１８９ページ、１９９４年）によって述べられた方法によって調製することができる。ＴＦＡによる脱保護により、アミノビフェニル化合物が得られる。次いで、アミノビフェニルを後述の中心環構造とカップリングすることができる。
0004319255.tif 000080
スキーム５９は、Ｎ−置換複素環における、標準的な文献手順によるボロン酸の生成方法を示している（Ｉｓｈｉｙａｍａ、Ｔ．、Ｍｕｒａｔａ、Ｍ．およびＭｉｙａｕｒａ、Ｎ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０巻、７５０８〜７５１０ページ、１９９５年）。ボロン酸と複素環の銅促進Ｃ−Ｎ結合カップリングは、記載のように行うことができる（Ｌａｍ、Ｐ．Ｙ．Ｓ．、他、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３９巻、２９４１〜２９４４ページ、１９９８年）。ホウ素源としてボロキシンまたは立体障害のないホウ酸エステルを用いることが好ましい。得られる酸をＨ−Ａ−Ｂ′と縮合させ、脱保護すると所望の生成物を得ることができる。
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イミダゾール核を有するアミノベンゾイソオキサゾール誘導体を製造するための合成経路をスキーム６０に示す。アルコキシジボロン（二ホウ酸ピナコール）のハロアレーンとのパラジウム（０）触媒交差カップリング反応（Ｉｓｈｉｙａｍａ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６０巻、７５０８〜７５１０ページ、１９９５年を参照されたい）により、ホウ酸アリール中間体が得られ、これを最少量のＴＨＦ中、室温で４Ｍ  ＨＣｌ（１０当量）により加水分解すると、アリールボロン酸が得られる。４−イミダゾールカルボン酸は、振とう管中４０℃で、ＳＦ4（３当量）およびＨＦ（７．５当量）と反応させることにより、４−トリフルオロメチルイミダゾールに変換することができる。ＴＨＦ中でピリジン（５当量）および４Åモレキュラーシーブ存在下、アリールボロン酸の４−トリフルオロメチルイミダゾールとの銅（ＩＩ）触媒カップリング反応を行うと、１−アリール−４−トリフルオロメチルイミダゾールが得られる。ｎ−ＢｕＬｉによりイミダゾールのリチウム化を行い、続いてクロロギ酸メチルでクエンチすると、１−アリール−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−メチルカルボキシレートが得られる。予め混合したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびアセトンオキシムによるフルオロベンゼンの求核置換を行い、続いてエタノール中２０％ＨＣｌで処理すると、１−アミノベンゾイソオキサゾール−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−メチルカルボキシレートが生成する。次いで、Ｗｅｉｎｒｅｂカップリング反応により、エステルをアミドに変換することができる。あるいは、ＴＨＦ中ＮａＯＨ水溶液でエステルをケン化した後、得られる酸をＳＯＣｌ2または塩化オキサリルで処理して対応するアシルクロリドに変換し、続いてｏ−置換基を含むアニリンと反応させることによりアミドを生成させることができる。同様に、予め混合したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびアセトンオキシムで処理し、続いてエタノール中の２０％ＨＣｌと反応させることにより、フルオロベンゼンをアミノベンゾイソオキサゾール誘導体に変換することができる。ＴＨＦ中ＮａＯＨ水溶液でエステルをケン化すると酸が得られ、次いでこれを塩基性条件下でカップリング試薬（例えば、ＰｙＢｒｏｐ）によりアニリンとカップリングさせると、アミドが得られる。
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イミダゾール核を有するｏ−フルオロベンゾニトリル誘導体は、ピリジンおよびエタノール中ホルムアミジン塩で処理することにより１−アミノキナゾリン−１Ｈ−イミダゾール誘導体に変換することができる（スキーム６１）。
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スキーム６２は、インダゾールおよびインドール核を有する化合物につながる二環性核中間体の調製を図示している。一般的タイプの化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、３５〜３５９ページ、１９２６年に概略が示された方法によって得ることができる。ピラゾールＮ−オキシドは、多くの方法によって還元することができ、これには還流トルエン中のトリフェニルホスフィンと、続く塩基性過酸化水素によるニトリル置換基のカルボン酸への加水分解によりインダゾール中間体が得て、これを通常の方法でカップリングさせてインダゾール生成物を得る方法を含む。インドール中間体は、フィッシャーのインドール合成（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ、Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．ＩＩＩ  ７２５）により、適当に置換したフェニルヒドラジンおよびアセトフェノンから得ることができる。ＤＭＦ中ＰＯＣｌ3で処理することによる３−ホルミル基の導入、Ｓｅｍ基（ＴＭＳＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ）によるインドールＮＨの任意的保護およびアルデヒドのカルボン酸への酸化を含む標準的合成方法を用いる合成が、インドール生成物への変換のために用意されている。
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ＢがＸ−Ｙで定義される場合、以下の説明が適用される。基ＡおよびＢは、市販品を利用できるか、文献中で知られているか、有機合成に関わる当業者に知られている標準的手順を適用することにより容易に合成することができる。ＡおよびＢの類似体に付加された必要な反応性官能基も、市販品を利用できるか、文献中で知られているか、有機合成に関わる当業者に知られている標準的手順を適用することにより容易に合成することができる。ＡからＢへのカップリングを行うために必要な化学反応の概略を、以下の表に示す。
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表Ａの化学は、クロロカーボン、ピリジン、ベンゼンまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中で、−２０℃から溶媒の還流点までの範囲の温度において、トリアルキルアミン塩基の存在下または非存在下で行うことができる。
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表Ｂの結合化学は、種々の方法によって行うことができる。Ｙに必要とされるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、Ｙのハロゲンアナログから、乾燥エーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、０℃から溶媒の還流点までの温度で調製される。このＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、非常に制御された条件（すなわち、−２０℃以下の低温）下で、大過剰の酸塩化物と、または溶媒としての硫化ジメチル中の触媒的もしくは化学量論的な臭化銅・硫化ジメチル錯体と、またはそれらの変形物と直接反応することができる。利用可能なその他の方法には、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬をカドミウム試薬に換え、ＣａｒｓｏｎおよびＰｒｏｕｔの手順（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌ．、３巻、６０１頁、１９５５年）に従って結合することまたはＦｉａｎｄａｎｅｓｅ他（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４８０５頁、１９８４年）に従ってＦｅ（ａｃａｃ）3により媒介される結合またはマンガン（ＩＩ）触媒により媒介される結合（ＣａｈｉｅｚおよびＬａｂｏｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３３巻（３１号）、４４３７頁、１９９２年）が含まれる。
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表Ｃのエーテル結合およびチオエーテル結合は、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、周囲温度から使用溶媒の還流点までの範囲の温度において、２つの成分を反応させることにより調製することができる。
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表Ｃのチオエーテルは、表Ｄのスルホキシドアナログおよびスルホンアナログを調製するための便利な出発物質として役に立つ。湿ったアルミナおよびオキソンを合わせることによって、チオエーテルをスルホキシドに酸化するための信頼できる試薬を得ることができる。一方、ｍ−クロロ過安息香酸による酸化ではスルホンが得られる。
本発明の他の特徴は、下記の例示的な実施形態の記載において明らかになるであろう。そのような実施形態は、本発明の例示のために提供されるものである。
実施例
実施例１
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール、メタンスルホン酸塩
７−アミノイソキノリン（６．２６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２８５１ページ、１９５１年）を、０℃で濃塩酸４０ｍＬに加える。亜硝酸ナトリウム（３．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を水１５ｍＬに溶かし、０℃まで冷却し、イソキノリン溶液に滴加する。反応物を０℃で３０分間撹拌する。塩化第１スズ二水和物（２９．３ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ、３当量）を濃塩酸２５ｍＬに溶かし、この溶液を０℃まで冷却し、イソキノリン溶液に滴加する。反応物を一晩冷蔵庫中に置く。翌日、ろ過により沈殿を分離し、氷冷した食塩水１００ｍＬ、続いて２：１石油エーテル／エチルエーテル溶液で洗浄する。褐色の固体をダイナミック真空中で一晩乾燥する。イソキノリンのスズ複塩（９．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を氷酢酸１００ｍＬに懸濁し、２，４−ジオキソペンタン酸エチルオキシム（４．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴加する。反応物を一晩還流させた。翌日、酢酸を蒸発させ、残渣に水１００ｍＬを加え、０℃まで冷却して固体重炭酸ナトリウムで中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し（６×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、褐色がかった固体として表題化合物が得られ（５．１５ｇ、収率８６％）、所望のピラゾールレギオ異性体は＞８５％であった。この物質を、メタノールの５％クロロホルム溶液で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製することができる。
1H NMR（CDCl3）δ1.24（t,3H,J=7.1Hz,OCH2CH3）,2.40（s,3H,ピラゾールCH3）,4.24（q,2H,J=7.1Hz,OCH2CH3）,6.89（s,1H,ピラゾールH）,7.70（d,1H,J=5.9Hz,H4）,7.75（dd,1H,J=8.8Hz,J=2.2Hz,H6）,7.89（d,1H,J=8.8Hz,H5）,8.05（d,1H,J=2.0Hz,H7）,8.58（s,1H,J=5.9Hz,H3）,9.29（s,1H,H1）,MS（ES+）:282.1（M+H）+（100%）,C30H29N5O3S 539.65
２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニル−４−イルアミン（２．１９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１００ｍＬ溶液に、窒素雰囲気中でトリメチルアルミニウム（１０．９ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン溶液）を滴加した。この溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。無水ジクロロメタン７０ｍＬに溶かした１−（イソキノリン−７′−イル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（２．０２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を４０℃まで温め、１５時間撹拌させた。反応物を、０℃で１Ｎ塩酸５０ｍＬによりクエンチし、水５０ｍＬで希釈して固体炭酸ナトリウムで塩基性とした。２相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し（３×３０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させると、褐色の固体として次のステップに十分な純度のアミド（３．５０ｇ、収率９０％）が得られた。この物質を、メタノールの５％クロロホルム溶液で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製することができる。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４０．２２（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。このアミドをアセトン６０ｍＬに溶かし、これにメタ−クロロ過安息香酸（７０％）（１．８６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌させた。翌日、溶媒を減圧除去し、残渣をそれぞれ１００ｍＬの酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに溶かした。２相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させると、定量的収率で淡赤色の固体として次のステップに十分な純度のＮ−オキシドが得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５６．２０（Ｍ＋Ｈ）+（１５％）；５７８．２１（Ｍ＋Ｎａ）+（１００％）。
このＮ−オキシドを無水ピリジン１１０ｍＬに溶かし、塩化トシル（１．６４ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を３つの等しい量に分けて加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌させた。ピリジンを減圧除去し、残渣にエタノールアミン４５ｍＬを加え、周囲温度で２日間撹拌した。反応物を砕氷に注加し、固体をろ過によって分離し、真空乾燥すると、黄褐色の固体として１−アミノイソキノリン（主）および４−アミノイソキノリン（副）生成物の混合物２．３３ｇ（収率６５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５．２２（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ30Ｈ30Ｎ6Ｏ3Ｓとして計算値（Ｍ＋Ｈ）+５５５．２１７８３６；実測値５５５．２１８５８。
トリフルオロ酢酸２０ｍＬに１−アミノイソキノリン化合物を加え、反応物を一晩環流させた。翌日、溶媒を減圧除去し、残渣を０℃まで冷却した炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出し（３×４０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。黄褐色の固体を、１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製すると、明るい黄褐色の固体として表題化合物１．６０ｇ（収率７６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９．１４（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ26Ｈ22Ｎ6Ｏ3Ｓとして計算値（Ｍ＋Ｈ）+４９９．１５５２３６；実測値４９９．１５３５５１。
次いで、この生成物をＴＨＦ中で１当量のメタンスルホン酸と処理した。溶媒の蒸発により実施例１が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、融点１９５℃。
実施例２
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  メタンスルホン酸塩
表題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、融点１７５℃。
実施例３
１−（４′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール
表題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）、融点２０４℃。
実施例４
１−（イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール
表題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例５
３−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン
表題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例６
３−（イソキノル−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン
表題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例７
３−（イソキノル−７′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチルイソオキサゾリン
表題化合物を実施例１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例８
３−（２′−アミノベンゾイミダゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン
３，４−ジアミノ安息香酸メチル（７．５０ｇ）のメタノール（２２５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ′−ジカルボベンジルオキシメチルイソチオ尿素（１６．２０ｇ）を加えた。反応混合物を４時間還流させた。熱を取り去り、混合物を冷却させた。室温で一晩撹拌を続けた。沈殿をろ過し、エーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、風乾すると紫色の固体として２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルベンゾイミダゾール（９．８０ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）３２６（Ｍ＋Ｈ、１００）。
ベンゾイミダゾール（１．５８ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）懸濁液を−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ（１．０ＭＣＨ2Ｃｌ2溶液、２１．８７ｍＬ）を注射器で加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、室温までゆっくりと温めた。反応物を、メタノール（２ｍＬ）、ＨＣｌ（５％、２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に分配し、水（２×４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すると、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール（１．２ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２９８（Ｍ＋Ｈ、１００）。
ピリジン（３．８３ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、ＣｒＯ3（２．４２ｇ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、続いて２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチルベンゾイミダゾール（１．２ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒の３分の２を除去し、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和）に分配し、ＫＨＳＯ4（５％Ｈ2Ｏ溶液）、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すると、アルデヒド（０．９５ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２９６（Ｍ＋Ｈ、１００）。
アルデヒド（０．５０ｇ）のエタノール溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ）の水（５ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（０．２８ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、エタノールを除去し、白色の沈殿をろ過し、水で洗浄して風乾すると、オキシム（０．５０ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）３１１（Ｍ＋Ｈ、１００）。
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキシムベンゾイミダゾール（０．３１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にメチルアクリル酸（０．１１ｇ）を加え、この混合物に、０℃で撹拌しながら漂白剤（５．２５％、２．４ｍＬ）を滴加した。漂白剤の添加後、室温で一晩、撹拌を続けた。大部分の溶媒を除去し、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた固体を、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）を用いて再結晶すると、純粋な化合物としてイソオキサゾリン（０．２５ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）３９５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
イソオキサゾリン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３９ｍｇ）、（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニル−４−イル）アミン（１１５ｍｇ）およびＢＯＰ（１６８ｍｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。翌日、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に分配し、ＨＣｌ（５％、４×１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（５％、２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−イル）−５−［（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニル−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン（１２０ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）６８１（Ｍ＋Ｈ、１００）。
３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−イル）−５−［（２′−ｔｅｒｔ．ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン（１００ｍｇ）をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を３時間還流させ、室温まで冷却し、ＴＦＡを留去し、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（５％）に分配し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。分取ＴＬＣにより、純粋な表題化合物（３５ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９１（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１６２℃。
実施例９
３−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン
２−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（１３．５０ｇ）のＣＣｌ4（５００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３５．６０ｇ）および過酸化ベンゾイル（２．４０ｇ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させた。熱を取り去り、冷却させた。混合物を、シリカゲルを通してろ過し、ろ液を濃縮すると、２−フルオロ−５−ビス−ブロモメチルベンゾニトリルおよび２−フルオロ−５−ブロモメチルベンゾニトリルの５：１混合物（２５ｇ）が得られた。
この混合物（２５ｇ）をギ酸（８５％水溶液、２００ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を４．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させた後、大部分のギ酸を留去し、重炭酸ナトリウムを加えて残りの酸をクエンチし、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和）に分配し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃの１０％ヘキサン溶液）を行うと、白色の結晶として３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（１２ｇ）が得られた。
1H NMR（CDCL3）δ10.0（s,1H）,8.15-8.24（m,2H）,7.42（t,1H）ppm;CI質量スペクトルz（相対強度）150（M+H,100）
３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．４９ｇ）のベンゼン溶液に、１，３−プロパンジオール（０．９１ｇ）およびトルエンスルホン酸（０．２０ｇ）を加えた。混合物を、水トラップしながら３時間還流させた。冷却後、酢酸エチルおよび水に分配し、重炭酸ナトリウム（１５％水溶液）、水、食塩水および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、ケタール（１．８０ｇ）が得られた。
1H NMR（CDCL3）δ7.69-7.80（m,2H）,7.20（t,1H）,5.48（s,1H）,4.24-4.30（m,2H）,3.95-4.04（m,2H）,2.12-2.28（m,1H）,1.45-1.52（m,1H）ppm;CI質量スペクトルz（相対強度）207（M+H,100）
ケタール（０．６ｇ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．４５ｇ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、室温まで冷却し、ｐＨ５緩衝液でクエンチし、塩化メチレンおよび水に分配した。有機相を分離し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和）、３×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、ケタール（０．４５ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２２０（Ｍ＋Ｈ、１００）。
ケタール（０．４２ｇ）の塩化メチレン溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍＬ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水に分配し、ｐＨ５緩衝液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシアミノインダゾール−５−アルデヒドジオキサン（０．５５ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４２０（Ｍ＋Ｈ、１００）。
インダゾール（０．５５ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液にトルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。アセトンを除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、２×Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィにより、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ハイドロジェンカルボニルインダゾール（０．３ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）３６２（Ｍ＋Ｈ、１００）。
インダゾール（０．３０ｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（０．０７ｇ）の水（１ｍＬ）溶液および酢酸ナトリウム（０．１４ｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを除去し、得られた固体をろ過し、水で洗浄して風乾すると、アルドオキシムが得られた。
アルドオキシム（０．２２ｇ）のＴＨＦ溶液に、２−メチルアクリル酸（０．０６ｇ）を加え、続いて０℃で激しく撹拌しながら、漂白剤（１．４ｍＬ）を滴加した。添加後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよびＨＣｌ（５％）に分配し、３×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィを行うと、イソオキサゾリン（０．１４ｇ）が得られた。
イソオキサゾリン（０．１４ｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニル−４−イルアミン（０．１４ｇ）、ＴＥＡ（０．０５ｇ）およびＢＯＰ試薬（０．２ｇ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、酢酸エチルおよび水に分配し、食塩水、４×水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィを行うと、イソオキサゾリン（０．０６ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）７４７（Ｍ＋Ｈ、１００）。
イソオキサゾリン（０．０６ｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を１．５時間還流させた。混合物からＴＦＡを留去し、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（５％）に分配し、２×水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。分取ＴＬＣにより、実施例９（５ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９１（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１５７〜１５９℃。
実施例１０
３−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−メチルイソオキサゾリン
３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．５０ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（１．４６ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液、酢酸ナトリウム（２．７５ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを除去し、得られた白色の沈殿をろ過し、水で洗浄して風乾すると、３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒドオキシム（２．０５ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）１６５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
３−シアノ−４−フルオロベンズアルドオキシム（２．５０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、２−メチルアクリル酸（１．６４ｇ）を加えた。混合物を氷浴で０℃まで冷却し、続いて激しく撹拌しながら、ＮａＯＣｌ（５．２５％水溶液）（３７ｍＬ）を滴加した。添加後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよびＨＣｌ（５％水溶液）に分配し、食塩水、２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた固体を再結晶すると、純粋な化合物として３−（４−フルオロ−３−シアノフェニル−１−イル）−５−メチル−５−ヒドロキシカルボニルイソオキサゾリン（３．３０ｇ）が得られた。
1H NMR（DMSO-d6）δ13.6（br,1H）,8.20（dd,1H）,8.10（td,1H）,3.84（d,1H）,3.41（d,1H）,1.57（s,3H）ppm;ESI質量スペクトルz（相対強度）247（M-H,100）
アセトンオキシム（２．６０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、２．６ｍＬ）を注射器で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、３−（４−フルオロ−３−シアノフェニル−１−イル）−５−メチル−５−ヒドロキシカルボニルイソオキサゾリン（０．５ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（５％水溶液）を加えて反応溶液の反応を停止し、酢酸エチルおよび水に分配し、２×Ｈ2Ｏ、食塩水、２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、白色の結晶としてイソオキサゾリン（０．５１ｇ）が得られた。
1H NMR（CDCl3）δ9.09（br,1H）,7.86（dd,1H）,7.78（d,1H）,7.59（d,1H）,3.87（d,1H）,3.27（d,1H）,2.19（s,3H）,2.05（s,3H）,1.78（s,3H）ppm.CI質量スペクトルz（相対強度）302（M+H,100）
イソオキサゾリン（０．５１ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（２０％水溶液、３ｍＬ）を加えた。混合物を１．５時間還流させた。エタノールを除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、２×水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、白色の固体として３−（３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−５−メチル−５−エトキシカルボニルイソオキサゾリン（０．４２ｇ）が得られた。
1H NMR（CDCl3）δ7.90（s,1H）,7.79（d,1H）,7.35,（d,1H）,4.25（q,2H）,3.95（d,1H）,3.49（s,2H）,3.25（d,1H）,1.73,（s,3H）,1.30（s,3H）.CI質量スペクトルz（相対強度）290（M+H,100）
イソオキサゾリン（０．４２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０％水溶液）（１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、ＨＣｌ（１０％水溶液）を加えてｐＨ４〜５とした。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、純粋な化合物としてイソオキサゾリン酸（０．３２ｇ）が得られた。
1H NMR（DMSO-d6）δ13.25（br,1H）,8.20（s,1H）,7.83（d,1H）,7.58（d,1H）,6.58（s,2H）,3.82（d,1H）,3.00（d,1H）,1.60（s,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）262（M+H,100）
イソオキサゾリン酸（５２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２６ｍｇ）、２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニル−４−イルアミン（７９ｍｇ）およびＢＯＰ試薬（１１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水に分配し、２×Ｈ2Ｏ、食塩水および２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してフラッシュクロマトグラフィを行うと、アミド（４５ｍｇ）が溶出した。
ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５４７（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１４４℃。
アミド（４０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を１．５時間還流させ、ＴＦＡを留去し、フラッシュクロマトグラフィを行うと、純粋な化合物として表題化合物（２２ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９２（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１６４℃。
実施例１１
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、塩化第１スズ二水和物（２７．０ｇ）を加えた。混合物を１．５時間還流させ、冷却させた。混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に分配した。水相を酢酸エチルで４回抽出した。有機相を４×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、４−フルオロ−３−シアノアニリン（１．４０ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）１３７（Ｍ＋Ｈ、１００）。
４−フルオロ−３−シアノアニリン（１．４ｇ）を、０℃で濃塩酸１０ｍＬに加えた。亜硝酸ナトリウム（０．７１ｇ）を水（３ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、４−フルオロ−３−シアノアニリン溶液に滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。塩化第１スズ二水和物（６．９５ｇ）をＨＣｌ（濃塩酸、４ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却し、４−フルオロ−３−シアノアニリン溶液に滴加した。反応物を冷蔵庫中に一晩置いた。翌日、ろ過により沈殿を分離し、氷冷した食塩水（３０ｍＬ）、続いて２：１石油エーテル／エチルエーテル（３０ｍＬ）溶液で洗浄した。黄色の固体を一晩真空乾燥すると、４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（２．５ｇ）が得られた。
４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（０．９ｇ）の酢酸（１５ｍＬ）懸濁液に、オキシム（０．５ｇ）を加えた。反応物を一晩還流させた。翌日、酢酸を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和）に分配した。水相を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．７ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２７４（Ｍ＋Ｈ、１００）。
アセトンオキシム（７０ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．２ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をオキシム溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム（飽和水溶液）に分配し、食塩水、４×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．１８ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）３２７（Ｍ＋Ｈ、１００）。
１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．１８ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ（２０％、３ｍＬ）を加えた。反応物を２．５時間還流させ、エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、２×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、１−（３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．１４ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２８７（Ｍ＋Ｈ、１００）。
１−（３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（０．１４ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１０％水溶液、５ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌し、ＴＨＦを蒸発させ、ＨＣｌ（１０％水溶液）を滴加してｐＨを４〜５とし、酢酸エチルおよび水に分配し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、１−（３−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸（０．１１ｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２５９（Ｍ＋Ｈ、１００）。
ピラゾールカルボン酸（５５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３３ｍｇ）、２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニル−４イルアミン（９７ｍｇ）およびＢＯＰ試薬（１４１ｍｇ）を加えた。反応物を５０℃で一晩撹拌した。翌日、反応物を酢酸エチルおよび水に分配し、食塩水、４×Ｈ2Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィを行うと、アミド（８５ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５６７（Ｍ＋Ｎａ、１００）。
アミドをＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を１時間還流させた。ＴＦＡを蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィを行うと、白色の固体として表題化合物（６０ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８９（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１８６℃。
実施例１２〜１４
３−（１−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール（実施例１２）、３−（４−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール（実施例１３）、および３−（イソキノル−７−イル）−４−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール（実施例１４）
７−アミノイソキノリン（７．０ｇ）のＴＦＡ（３５ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（４．０２ｇ）を３０分間かけて少しずつ加えた。反応物を０℃から室温で１．５時間撹拌した。水（３．５ｍＬ）を加え、続いて０℃でアジ化ナトリウム（３．４８ｇ）を３０分間かけて少しずつ加えた。添加後、反応物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌した。ＴＦＡの３分の２を蒸発させ、残渣を０℃まで冷却した。重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を残渣に滴加してｐＨを約８〜９とした。塩化メチレンで抽出後（４×６０ｍＬ）、有機相を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥すると、暗褐色の固体として７−アジドイソキノリン（７．５ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）１７１（Ｍ＋Ｈ、１００）。
７−アジドイソキノリン（７．２０ｇ）をトルエン（８０ｍＬ）に懸濁した。プロパルギルアルデヒドジ−エチルアセタール（６．５０ｇ）を７−アジドイソキノリン懸濁液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィにかけると、ＮＭＲにより３：２の比で、トリアゾールアルデヒドジエチルアセタールのレギオ異性体混合物（１０．２５ｇ）が得られた。混合物を再結晶によりさらに精製すると、淡黄色の固体として１，２，３−トリアゾール（６．５０ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２９９（Ｍ＋Ｈ、１００）。
アセタール（１．５ｇ）をＴＦＡ（５０％水溶液、１５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に分配し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、白色の固体としてアルデヒド（１．０ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２２５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
アルデヒド（１．０ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（０．４４ｇ）、酸化マンガン（ＩＶ）（６．３０ｇ）および酢酸（０．２７ｇ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応物をセライトを通してろ過し、セライトパッドをメタノールの塩化メチレン溶液（５０％）で洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に分配し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、純粋な化合物としてカルボン酸エステル（０．７５ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２５５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェニル−４−イルアミン（１３２ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、ＡｌＭｅ3（２．０Ｍヘキサン溶液、０．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。前記カルボン酸エステル（１００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を除去し、ＨＣｌ（１０％水溶液、５ｍＬ）を加えた。次いで、炭酸ナトリウムを加えることにより残渣を塩基性とし、酢酸エチルおよび水に分配し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで精製すると、純粋な化合物としてアミド（１１０ｍｇ）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５４９（Ｍ＋Ｎａ、１００）。
アミド（２０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製すると、純粋な化合物として３−（イソキノル−７−イル）−４−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール（実施例１４）が得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４７１（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２３０℃。
トリアゾール（８０ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）懸濁液に、ＭＣＰＢＡ（５０ｍｇ）を加えた。反応物を１時間撹拌還流した。混合物は透明な溶液となり、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に分配し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、所望のイソキノリン−Ｎ−オキシド（６５ｍｇ）が得られた。イソキノリン−Ｎ−オキシド（６５ｍｇ）のピリジン（５ｍＬ）溶液にＴｓＣｌ（６０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を留去して乾固し、エタノールアミン（３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィを行うと、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル化合物（５０ｍｇ）が得られた。このｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル化合物（５０ｍｇ）をＴＦＡ（４ｍＬ）中で１時間還流し、ＴＦＡを留去した。残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に分配し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、分取ＴＬＣを行うと、実施例１２：３−（１−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール（２０ｍｇ）。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８６（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２５０℃、および実施例１３：３−（４−アミノ−イソキノル−７−イル）−４−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール（６ｍｇ）。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８６（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２４５℃が得られた。
実施例１５
１−（キノル−２−イルメチル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８４（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１６９℃
実施例１６
１−（キノル−２−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８４（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１８１℃
実施例１７
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８８（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２０３℃
実施例１８
１−（３−アミノインダゾール−５−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８８（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１９７℃
実施例１９
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−（フェニル）ピリド−２−イルアミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９０（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１８８℃
実施例２０
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［イソキノル−７−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）３８５（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２１０℃
実施例２１
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５１３（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２０１℃
実施例２２
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−イソプロピル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５２７（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点１６５℃
実施例２３
１−（２′，４′−ジアミノキナゾル−６′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５１５（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２１５℃
実施例２４
１−（４′−アミノキナゾル−６′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、実施例１２と同様に調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５００（Ｍ＋Ｈ、１００）、融点２０５℃
実施例２５
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［４−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩
４−カルボキサミドピロリジノフェニル−アニリンのＮ１−ピラゾール（イソキノル−７−イル）−３−メチル−５−カルボン酸エチルとの標準的トリメチルアルミニウム（Ｗｅｉｎｒｅｂプロトコル）カップリング、酸処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製により、所望のカップリング生成物が収率５０％で得られた。
1H NMR（CDCl3）δ:9.20（s,1H）,8.89（bs,1H）,8.72（d,1H）,8.04（s,1H）,7.84（d,1H）,7.75（dd,1H）,7.66（d,1H）,7.45（d,2H）,7.37（d,2H）,6.80（s,1H）,3.60（t,2H）,3.39（t,2H）,2.40（s,1H）,1.84（m-4H）ppm;ESI質量スペクトルm/z（相対強度）426（M+H,100）
次いで、前述の酸化（ＭＣＰＢＡ）および転位（ｐＴｓＣｌ／ピリジン；エタノールアミン）により、イソキノリン生成物を所望の生成物に変換した。ＥＳＩ1H NMR（DMSO d6）δ:8.70（s,1H）,7.98（bs,2H）,7.75（dd,4H）,7.46（d,2H）,7.27（d,1H）,7.09（s,1H）,3.30（b,4H）,2.34（s,3H）,7.78（b,4H）ppm;ESI質量スペクトルm/z（相対強度）441（M+H,100）
実施例２６
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸の調製。
方法Ａ：
４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（２０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン（８．１８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流させた。翌日、エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびＨＣｌ（１Ｎ）に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮する。フラッシュクロマトグラフィにより、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−メチルピラゾール（８ｇ、収率５６％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：２７０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−メチルピラゾール（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（７５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（５．３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流させた。翌日、ＣＣｌ4を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ブロモメチルピラゾール（２．６ｇ、収率５０％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ブロモメチルピラゾール（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、酸化銅（Ｉ）（０．５２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。翌日、セライトを通して反応混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水、食塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチルピラゾール（０．４５ｇ、収率９２％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチルピラゾール（０．４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、０℃で触媒量の塩化ルテニウムを加え、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（０．７１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応物を０℃から室温で一晩撹拌した。翌日、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシカルボニルピラゾール（０．２７ｇ、収率５７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ−）：２９８（Ｍ−Ｈ）-（４０％）。
方法Ｂ：
４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（１７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）懸濁液に、４，４，４−トリフルオロ−１−（２−フリル）−２，４−ブタンジオン（１０．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流させた。翌日、酢酸を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、ＨＣｌ（１Ｎ）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィを行うと、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（２−フリル）ピラゾール（７．０ｇ、収率４４％）が得られた。ＭＳ（ＣＩ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（２−フリル）ピラゾール（４．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、四塩化炭素（３０ｍＬ）、塩化ルテニウム（０．４ｇ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１１．９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌する。翌日、セライトを通して反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルおよびＨＣｌ（１Ｎ）に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシカルボニルピラゾール（２．４ｇ、収率６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ−）：２９８（Ｍ−Ｈ）-（４０％）。
１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールの調製。
１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシカルボニルピラゾール（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．８４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに再び溶かし、この溶液に、（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミン塩酸塩（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、塩化メチレンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびＨＣｌ（１Ｎ）に分配し、ＨＣｌ（１Ｎ）、重炭酸ナトリウム（飽和）、食塩水および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮すると、純粋な化合物として１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．３２ｇ、収率８７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７（Ｍ＋Ｈ）（１００％）。
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールの調製
アセトンオキシム（８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（１ＭＴＨＦ溶液、１．１８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて１−（４−フルオロ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよびＨＣｌ（５％）に分配し、ＨＣｌ（５％）、水で４回、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、純粋な化合物として１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．１９ｇ、収率８１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６００（Ｍ＋Ｈ）（１００％）。
１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶かし、この溶液にＨＣｌ（２０％、４ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。白色の沈殿をろ過し、メタノールで再結晶すると、表題化合物（０．１４ｇ、収率８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）（１００％）。
実施例２７
１−（１′−アミノフタラジン−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール
３−ニトロ−６−スチリルベンズアミドの調製。
２−シアノ−４−ニトロトルエン（１０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（６．５１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、１０分間加熱還流した。混合物を３０分かけて周囲温度まで冷却すると、生成物の沈殿が完結した。ろ過によって生成物を分離し、１ＮＨＣｌ、水およびメタノールで順次洗浄し、次いで風乾した。ＩＲでニトリル吸収を欠き、３３５７．１、３１９３．６（−ＮＨ2）および１６４８．７ｃｍ-1（Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−）にピークが出現したことから明らかなように、ベンズアミド（融点２６９．８℃）１３．０ｇが得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−ＮＯ）+ｍ／ｚ＝２３８。
３−アミノ−６−スチリルベンズアミドの調製。
前記で調製したニトロ化合物（１３ｇ、４８．４１ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（５４．７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中で混ぜ、１．５時間加熱還流した。ＥｔＯＨを真空蒸留により除去し、次いで、３０％ＮａＯＨを加えた。この懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）蒸発させると、生成物アニリン（１３．３９ｇ）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ＝２３９。
３−ヒドラジノ−６−スチリルベンズアミドの調製。
前記アニリン（１３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を濃塩酸（９０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。ＮａＮＯ2（３．９４ｇ）の水（４５ｍＬ）溶液を１０分で滴加し、ジアゾ化混合物を０〜５℃で１時間撹拌させた。その後で、水（１７０ｍＬ）に溶かしたＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（３９ｇ）を３０分かけて冷混合物に滴加し、次いで、３時間かけて周囲温度まで温めた。固体生成物をろ過により分離し、次いでフィルタケーキを水で数回洗浄し、風乾すると、スズ（ＩＩ）塩が混入するヒドラジン（１０．９ｇ）が得られた。
３−メチル−１−（３−アミド−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製
ＡｃＣＮ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶かした、前記で調製したフェニルヒドラジン（３．２ｇ）および２−Ｎ−（メトキシ）イミノ−４−オキソペンタン酸エチル（２．４６ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）を４時間加熱還流した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、洗浄液が塩基性になるまで繰り返し洗浄した。混合物を蒸発させ、黒っぽい油を、結晶化が完結するまで放置した。凝固した塊を８：２ＡｃＣＮ：水で粉砕し、次いで、ろ過して風乾した。ピラゾール１．３８ｇが得られた。融点１６２．６℃。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝３７６。
３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製。
ピリジン（５０ｍＬ）に溶かした３−メチル−１−（３−アミド−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（８．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（７．６７ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を１０分で滴加した。氷浴を取り去り、反応物を１８時間撹拌させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に懸濁した。混合物を１５分間激しく撹拌し、次いで、ろ過し、水で洗浄して風乾した。ニトリル６．２３ｇが得られた。融点１２８．３℃。
３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の調製。
５０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）とともにＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かしたエチルエステル（７．１７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２時間撹拌した。その後、ＴＬＣ（２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）は、すべての出発エステルが消費されたことを示した。水（１００ｍＬ）を加え、濃塩酸を加えて溶液を酸性（ｐＨ＝１）とした。沈殿した生成物をろ過によって除去し、次いで、水で洗浄して風乾した。３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５．９ｇ）が得られた。融点２２５．９℃。
ＣＨＣｌ3（６０ｍＬ）および塩化オキサリル（３ｍＬ）に溶かした３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ数滴を加えた。反応物は激しく泡立ち、２０分後、反応が治まったところで、溶媒を真空蒸留で除去し、数時間ポンプで引いてＨＣｌの最後の痕跡を除去した。少量の試料を、ＥｔＯＨで処理することによりエチルエステルに変換し、ＴＬＣ（２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で、前記で調製した試料と比較することにより、酸塩化物へ完全に変換されたことが証明された。
ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）およびピリジン（１７０ｍＬ）中の酸塩化物（１７ｍｍｏｌ）に、４−（２′−Ｎ−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）アニリン（５．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、１：１ＥｔＯＡｃ：ｎ−ＢｕＣｌ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌで、洗浄液が酸性になるまで洗浄した。有機物溶液を乾燥し蒸発させると、３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（２′−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）フェニル）カルボキサミド８．１２ｇが得られた。融点１３０．３℃。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ｍ／ｚ＝６３８．２。
３−メチル−１−（３−シアノ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（２′−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）フェニル）−カルボキサミドの調製。
３−メチル−１−（３−シアノ−４−スチリルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（２′−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）フェニル）カルボキサミドのＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、オゾンの気流で飽和させた。次いで、溶液をＮ2の気流で１０分間通気し、ジメチルスルフィド（３ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度とし、次いで蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（４×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して蒸発させた。アルデヒド３．９７ｇが得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ｍ／ｚ＝５６４．０。
実施例２７の調製。
ヒドラジン水和物（０．１５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）とともにベンゼン（２５ｍＬ）中で前記で調製したカルボキサミド（０．４２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップをつけて１８時間加熱還流した。ベンゼン溶液を周囲温度まで冷却し、水（３×）で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ4）し、次いで蒸発させた。残渣をフラッシュシリカの短いカラムに供し、１：１：０．０７８ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨで溶離した。所望のフタラジン生成物（０．１ｇ）が、３−メチル−１−（３−アミド−４−（ホルミルヒドラゾン）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（２′−ｔ−ブチルスルファミド）フェニル）フェニル）カルボキサミドとの混合物として得られた。
この混合物を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とともに１時間加熱還流し、次いで蒸発させた。混合物を、０．０５％のＴＦＡを含む２０％ＡｃＣＮ：水から０．０５％のＴＦＡを含む１００％ＡｃＣＮまでの３０分にわたるグラジエントで溶離するＣ１８カラムの逆相ｈｐｌｃによって分離した。９．８３分に、３−メチル−１−（３−アミド−４−（ホルミルヒドラゾン）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（２′−スルファミド）フェニル）フェニル）カルボキサミド（１４ｍｇ）が溶離された。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+実測値：５１８．１６３４、計算値：５１８．１６１０。１０．７６分に、標的化合物、実施例２７（２．８ｍｇ）が溶離された。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+実測値：５００．１５１１、計算値：５００．１５０５。
実施例２８
３−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［５−［（２′−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］−５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリン
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリンの調製
３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．９０ｇ、１．２５当量）をエタノール（１００ｍＬ）およびピリジン（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を、Ｎ2中室温で４５分間撹拌した。溶媒を除去し、褐色の油を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒドオキシム（５．０３ｇ）が得られた。ＣＩ質量スペクトルｚ（相対強度）１６５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
アジ化ナトリウム（１０．７ｇ）を、（２−ブロモメチル）アクリル酸メチル（２０．０ｇ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に加えた。混合物をＮ2中室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、（２−アジドメチル）アクリル酸メチル（１４．１ｇ）が得られた。
３−シアノ−４−フルオロベンズアルドオキシム（４．３０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）溶液に、（２−アジドメチル）アクリル酸メチル（４．３３ｇ）を加えた。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、続いて、激しく撹拌しながらＮａＯＣｌ（０．６７Ｍ水溶液６６ｍＬ）を滴加した。滴加後、反応混合物を室温までゆっくりと温めた（２時間）。混合物を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ＣＨ2Ｃｌ2によるシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、純粋な化合物として３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリン（２．４５ｇ）が得られた。
1H NMR（CDCl3）δ7.97（m,1H）,7.88（m,1H）,7.31（t,1H）,3.87（s,3H）,3.87-3.46（m,4H）ppm;NH3-CI質量スペクトルz（相対強度）321[（M+NH4）+,100]
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリン、塩酸塩の調製。
３−［３−シアノ−４−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリン（２．１４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、亜リン酸トリエチル（１．４５ｍＬ）を加えた。混合物をＮ2中５時間還流した。ＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると黄色の油となった。次いで、この油をＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（３０ｍＬ）に溶かし、４時間還流した。反応混合物を冷却し、エーテルを加えた。生成した沈殿をろ過し、乾燥すると、塩酸塩１．１５ｇが得られた。
1H NMR（DMSO）δ8.36（bs,2H）,8.21（m,1H）,8.09（m,1H）,7.68（t,1H）,4.02-3.80（m,2H）,3.78（s,3H）,3.70-3.37（m,2H）ppm;ESI質量スペクトルz（相対強度）279.9（M+H,100）
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニルアミノメチル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリンの調製。
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリン塩酸塩（１．１５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２７ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．３１ｍＬ）を加えた。混合物をＮ2中室温で１時間撹拌した。溶媒をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水、１ＮＨＣｌ水溶液、および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮すると、黄色の固体（１．１３ｇ）が得られた。
1H NMR（CDCl3）δ7.92（m,2H）,7.30（t,1H）,4.82（t,1H）,3.84（s,3H）,3.76-3.60（m,4H）,3.03（s,3H）ppm;ESI質量スペクトルz（相対強度）377.9（M+H,100）
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニルアミノメチル）−５−（ヒドロキシカルボニル）イソオキサゾリンの調製。
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニルアミノメチル）−５−（カルボメトキシ）イソオキサゾリン（１．１３ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液３．５０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ2中室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、得られた物質を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物溶液をＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮すると、明るい黄色の泡（０．９８ｇ）が得られた。
1H NMR（DMSO-d6）δ8.17（m,2H）,7.56（t,1H）,3.98-3.79（m,2H）,3.69（bs,2H）,3.01（s,3H）ppm;ESI質量スペクトルz（相対強度）339.8（M-H,100）
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［［５−［（２′−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］−５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリンの調製。
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニルアミノメチル）−５−（ヒドロキシカルボニル）イソオキサゾリン（０．３３ｇ）のＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２２ｍＬ）、続いてＤＭＦ数滴を加えた。混合物をＮ2中１時間還流した。溶媒を除去し、トルエンを加え、次いで、除去乾固した。得られた固体を真空乾燥した。次いで、これをＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶かし、［２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］−２−アミノピリジン（０．３０ｇ）と、続いてＤＭＡＰ（０．３０ｇ）を加えた。得られた混合物をＮ2中室温で１６時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2によるシリカゲルのクロマトグラフィで精製すると、所望の化合物０．１１ｇが得られた。1H NMR（CDCl3）δ9.43（s,1H）,8.40（d,1H）,8.25（d,1H）,8.17（dd,1H）,7.98-7.83（m,3H）,7.62-7.50（m,2H）,7.35-7.24（m,2H）,5.81（t,1H）,4.06（s,1H）,3.82（m,4H）,3.02（s,3H）,1.07（s,9H）ppm;ESI質量スペクトルz（相対強度）629.0（M+H,100）
３−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［５−［（２′−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］−５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリンの調製
アセトンオキシム（２８．０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、０．４４ｍＬ）を注射器で加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［［５−［（２′−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］−５−（メチルスルホニルアミノメチル）イソオキサゾリン（０．１６ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応溶液の反応を停止した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると油になった。
この油を、エタノール（８ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ水溶液（１８％、２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ3ＣＮに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、ＴＦＡの０．０５％Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で溶離）によって精製すると、ＴＦＡ塩として白色の固体５０ｍｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）６４１．９（Ｍ＋Ｈ、１００）。
前記固体を、Ｎ2中ＴＦＡ５ｍＬとともに３０分間還流した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ3ＣＮに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、ＴＦＡの０．０５％Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で溶離）によって精製すると、ＴＦＡ塩として白色の固体３１ｍｇが得られた。1H NMR（DMSO-d6）δ9.43（s,1H）,8.40（d,1H）,9.82（s,1H）,8.34（d,1H）,8.25（s,1H）,8.12-8.02（m,2H）,7.95-7.84（m,2H）,7.70-7.51（m,2H）,7.38（m,2H）,3.98-3.50（m,4H）,2.98（s,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）585.8（M+H,100）
実施例２９
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール
２−フルオロ−４−モルホリノアニリンの調製。
２、４−ジフルオロニトロベンゼン（１０．０ｍＬ）およびモルホリン（１７．４ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ2中室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃの２０〜５０％ヘキサン溶液によるシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、４−フルオロ−２−モルホリノニトロベンゼン１８．１ｇおよび２−フルオロ−４−モルホリノニトロベンゼン１．８１ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２２７．１（Ｍ＋Ｈ、１００）。
２−フルオロ−４−モルホリノニトロベンゼン（１．８０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（９４ｍｇ）を加えた。混合物を水素添加装置（４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ））中に２．５時間おいた。セライトを通して反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮すると、固体１．５１ｇが得られた。1H NMR（CDCl3）δ6.76-6.54（m,3H）,3.84（t,4H）,3.45（bs,2H）,3.02（t,4H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）197.1（M+H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ピラゾールの調製。
表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸および２−フルオロ−４−モルホリノアニリンから、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（DMSO-d6）δ9.39（s,1H）,8.06（d,1H）,7.77-7.48（m,4H）,6.81-6.75（m,2H）,3.77（t,4H）,3.15（t,4H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）491.2（M+H,l00）
実施例３０
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２′−イソプロピルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（DMSO-d6）δ10.03（s,1H）,8.08（d,1H）,8.00（d,2H）,7.79-7.56（m,7H）,3.28（m,1H）,1.39（d,6H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）496.3（M+H,100）
実施例３１
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２′−エチルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（DMSO-d6）δ10.48（s,1H）,8.08（d,1H）,8.00（d,2H）,7.79-7.56（m,7H）,3.00（q,2H）,1.29（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）482.2（M+H,100）
実施例３２
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］アニリンの調製。
４−フルオロニトロベンゼン（７．８７ｇ）および２−イミダゾール−カルボキシアルデヒド（５．９０ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９．２６ｇ）を加えた。混合物を、Ｎ2中８０℃で１６時間加熱した。混合物を水に注加し、沈殿をろ過すると、黄色の固体６．７０ｇが得られた。次いで、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、黄色の固体になった（５．４０ｇ）。いずれの固体も４−［（２′−カルボキシアルデヒド）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼンであることが確認された。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２１８（Ｍ＋Ｈ、１００）。
メタノール（５０ｍＬ）中の、４−［（２′−カルボキシアルデヒド）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼン（３．００ｇ）およびジメチルアミン（４０％水溶液３２ｍＬ）の混合物をＮ2中室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ4（１．５６ｇ）を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物を５６℃で２時間加熱した。反応混合物に食塩水を加え、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼン１．９６ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２４７．２（Ｍ＋Ｈ、１００）。
４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼン（１．９６ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を加えた。混合物を水素添加装置（３０ｐｓｉ（約２０７ｋＰａ））中に１２時間おいた。セライトを通して反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。次いで、メタノールの２０％ＣＨ2Ｃｌ2溶液によるシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］アニリン１．３０ｇが得られた。1H NMR（CDCl3）δ7.25（dd,2H）,7.03（d,2H）,6.72（d,2H）,3.82（bs,2H）,3.36（s,2H）,2.24（s,6H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）217.2（M+H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの調製
表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸および４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］アニリンから、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（アセトン-d6）δ10.39（s,1H）,8.07（d,1H）,7.93（d,2H）,7.76（m,1H）,7.56（m,5H）,7.36（d,1H）,4.59（s,2H）,3.00（s,6H）,ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）511.2（M+H,100）
実施例３３
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
４−（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］アニリンの調製
４−［（２′−カルボキシアルデヒド）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼン（３．００ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。ＮａＢＨ4（１．５６ｇ）を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物をＮ2中室温で１２時間撹拌した。メタノールを除去し、水を加えた。生成した沈殿をろ過し、乾燥すると、４−［（２′−ヒドロキシメチル）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼン１．９０ｇが得られた。1H NMR（DMSO-d6）δ8.39（d,2H）,7.91（d,2H）,7.58（s,1H）,7.06（s,1H）,5.60（t,1H）,4.48（d,2H）.AP質量スペクトルz（相対強度）220.1（M+H,100）
４−［（２′−ヒドロキシメチル）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼン（１．７０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶かした。トリエチルアミン（１．６２ｍＬ）と、続いて塩化メタンスルホニル（０．７６ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ2中室温で２．５時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＭｅ（２０％メタノール溶液１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、Ｎ2中室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を水およびＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、４−［（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼン１．６０ｇが得られた。
1H NMR（CDCl3）δ8.39（d,2H）,7.72（d,2H）,7.20（s,2H）,4.45（s,2H）,3.42（s,3H）.ESI質量スペクトルz（相対強度）234.1（M+H,100）
４−［（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼン（１．７８ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を加えた。混合物を水素添加装置（４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ））中に２０時間おいた。セライトを通して反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。次いで、メタノールの５％ＣＨ2Ｃｌ2溶液によるシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、４−［（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］アニリン０．６７ｇが得られた。1H NMR（CDCl3）δ7.18（d,2H）,7.06（d,2H）,6.71（d,2H）,4.36（s,2H）,3.96（bs,2H）,3.35（s,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）204.2（M+H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの調製。
表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸および４−［（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］アニリンから、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（アセトン-d6）δ10.39（s,1H）,8.08（d,1H）,7.97（d,2H）,7.76（m,2H）,7.69（m,3H）,7.57（m,2H）,4.75（s,2H）,3.36（s,3H）,ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）498.2（M+H,100）
実施例３４
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］−２−フルオロアニリンの調製。
メタノール（１０ｍＬ）に溶かした、２−イミダゾール−カルボキシアルデヒド（１．００ｇ）およびジメチルアミン（４０％水溶液１０ｍＬ）を、Ｎ2中室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ4（１．１８ｇ）を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物を５６℃で２時間加熱した。反応混合物に食塩水を加え、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、黄色の油として２−（ジメチルアミノメチル）イミダゾールが得られた。1H NMR（CDCl3）δ6.97（s,2H）,3.61（s,2H）,2.28（s,6H）ppm
前記油をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（１ＭＴＨＦ溶液１０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ2中室温で３０分間撹拌した。次いで、これを２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．１４ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に滴加した。得られた混合物を、Ｎ2中室温で２時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、黄色の油になった。得られた物質をＥｔＯＡｃによるシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、２−フルオロ−４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼンおよび４−フルオロ−２−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］ニトロベンゼンの１：５混合物１．１１ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２６５．２（Ｍ＋Ｈ、１００）。
前記混合物をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加えた。混合物を水素添加装置（４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ））中に８時間おいた。セライトを通して反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。次いで、２種のレギオ異性体を、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、ＴＦＡの０．０５％Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で溶離）によって分離すると、４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］−２−フルオロアニリン８０ｍｇおよび２−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］−４−フルオロアニリン０．４８ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２３５．２（Ｍ＋Ｈ、１００）。
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの調製。
表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸および４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］−２−フルオロアニリンから、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（アセトン-d6）δ9.95（s,1H）,8.20-8.09（m,2H）,7.78（m,1H）,7.59（m,4H）,7.44（d,1H）,7.36（d,1H）,4.68（s,2H）,3.05（s,6H）,ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）529.2（M+H,100）
実施例３５
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［（２−メトキシ−４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
２−メトキシ−４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）アニリンの調製。
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（２．０３ｇ）および２−メチルイミダゾール（２．１４ｇ）のＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ2中１６時間還流した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨの０〜１０％ＣＨ2Ｃｌ2溶液によるシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、５−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）−２−ニトロフェノール２．２１ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２２０．１（Ｍ＋Ｈ、１００）。
５−（２′−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニトロフェノール（１．１６ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．９２ｇ）およびヨードメタン（０．３３ｍＬ）を加え、反応混合物を、Ｎ2中室温で６時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに注加し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、２−メトキシ−４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）ニトロベンゼン０．２５ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）２３４．２（Ｍ＋Ｈ、１００）。
２−メトキシ−４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）ニトロベンゼン（０．２５ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９．３ｍｇ）を加えた。混合物を水素添加装置（４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ））中に４時間おいた。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮すると、表題化合物０．２７ｇが得られた。1H NMR（CDCl3）δ2.32（s,3H,CH3）,3.86（s,3H,OCH3）,3.95（bs,2H,NH2）,6.68（t,1H,J=1.8Hz,芳香族H）,6.72（m,2H,芳香族H）,6.95（d,1H,J=1.4Hz,イミダゾールH）,6.99（d,1H,J=1.1Hz,イミダゾールH）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）204.2（M+H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［（２′−メトキシ−４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの調製。
表題化合物は、実施例２６の記載と同一の手順により、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸および２−メトキシ−４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）アニリンから、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO）δ2.53（s,3H,CH3）,3.82（s,3H,OCH3）,7.17（dd,1H,J=10.0Hz,J=1.5Hz,芳香族H）,7.35（d,1H J=1.4,芳香族H）,7.58（d,1H,J=8.8,芳香族H）,7.60（s,1H,ピラゾールH）,7.65（d,1H,J=1.5,芳香族H）,7.76（d,1H,J=1.8,イミダゾールH）,7.87（d,1H,J=1.8,イミダゾールH）,7.90（bs,1H,NH）,8.11（d,1H J=1.4,芳香族H）,10.15（bs,1H,CF3CO2H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）498.3（M+H,100）
実施例３６
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２′−イソプロピルイミダゾール−１′−イル）−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（アセトン-d6）δ10.02（s,1H）,8.28（t,1H）,8.11（d,1H）,7.82-7.56（m,7H）,3.33（m,1H）,1.40（d,6H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）514.2（M+H,100）
実施例３７
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［［４−（２′−エチルイミダゾール−１′−イル）−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（アセトン-d6）δ9.99（s,1H）,8.27（t,1H）,8.10（d,1H）,7.80-7.57（m,7H）,3.04（q,2H）,1.30（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）500.2（M+H,100）
実施例３８
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−（２′−エチルイミダゾール−１′−イル）−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（アセトン-d6）δ9.63（s,1H）,8.28（t,1H）,7.98（d,1H）,7.72-7.48（m,6H）,7.03（s,1H）,3.04（q,2H）,2.73（q,2H）,1.31（tt,6H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）460.2（M+H,100）
実施例３９
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−［（２′−メトキシメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO）δ10.82（s,1H）,8.02-7.75（m,5H）,7.62-7.48（m,4H）,7.04（s,1H）,4.59（s,2H）,3.30（s,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）458.3（M+H,100）
実施例４０
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−［（２′−ジメチルアミノメチル）イミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（CD3OD）δ7.89（d,1H）,7.82（d,2H）,7.58（dd,2H）,7.50-7.48（m,3H）,7.28（d,5H）,6.96（s,1H）,4.35（s,2H）,2.81（s,6H）,2.78（q,2H）,1.37（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）471.3（M+H,100）
実施例４１
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−［（２′−メチル）ベンゾイミダゾール−１′−イル］フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（アセトン-d6）δ10.10（s,1H）,8.09（d,2H）,7.99（d,1H）,7.93（d,1H）,7.76-7.67（m,3H）,7.57-7.30（m,5H）,7.00（s,1H）,2.76（q,2H）,1.31（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）478.2（M+H,100）
実施例４２
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−エチルイミダゾール−１′−イルフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（アセトン-d6）δ10.10（s,1H）,7.98（m,3H）,7.64（m,5H）,7.50（d,1H）,6.98（s,1H）,3.02（q,2H）,2.75（q,2H）,1.30（tt,6H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）442.2（M+H,100）
実施例４３
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−（２′−エチルイミダゾール−１′−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（アセトン-d6）δ9.80（s,1H）,8.30-8.24（m,1H）,7.99（d,1H）,7.85-7.63（m,4H）,7.51（d,1H）,7.06（s,1H）,4.40（bs,2H）,2.70（q,2H）,2.68（s,3H）,1.26（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）464.2（M+H,100）
実施例４４
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（アセトン-d6）δ9.08（s,1H）,7.94（d,1H）,7.64（m,2H）,7.47（d,1H）,6.92（s,1H）,6.78（m,2H）,4.07（bs,2H）,3.77（t,4H）,3.14（t,4H）,2.70（q,2H）,1.28（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）451.2（M+H,100）
実施例４５
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−イソプロピルイミダゾール−１′−イルフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（アセトン-d6）δ10.15（s,1H）,7.98（m,3H）,7.70-7.59（m,5H）,7.48（d,1H）,6.99（s,1H）,3.26（m,1H）,2.74（q,2H）,1.39（d,6H）,1.30（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）456.3（M+H,100）
実施例４６
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）−２−フルオロフェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（アセトン-d6）δ9.67（s,1H）,8.25（t,1H）,7.98（dd,1H）,7.71-7.48（m,6H）,7.04（s,1H）,2.72（q,2H）,2.69（s,3H）,1.31（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）446.2（M+H,100）
実施例４７
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−アミノ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（DMSO-d6）δ10.02（s,1H）,8.01（d,1H）,7.99（s,1H）,7.58（m,3H）,7.49（t,1H）,7.26（tt,2H）,7.17（s,1H）,7.06（s,1H）,6.91（s,1H）,6.82（d,1H）,2.71（q,2H）,1.28（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）540.2（M+Na,100）
実施例４８
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−ニトロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。1H NMR（DMSO-d6）δ10.91（s,1H）,8.01（m,1H）,7.92（m,1H）,7.70（s,1H）,7.62（m,2H）,7.47（m,4H）,7.36（m,2H）,7.04（s,1H）,6.50（bs,2H）,2.71（q,2H）,1.25（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）548.2（M+H,100）
実施例４９
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（アセトン-d6）δ10.13（s,1H）,8.00-7.95（m,3H）,7.68-7.61（m,5H）,7.48（d,1H）,6.99（s,1H）,2.74（q,2H）,2.67（s,3H）,1.29（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）428.2（M+H,100）
実施例５０
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［２−ジメチル−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（アセトン-d6）δ9.31（bs,1H）,8.27（d,1H）,7.99（d,1H）,7.72（dd,1H）,7.51（m,2H）,7.36（d,1H）,6.94（s,1H）,4.70（bs,2H）,3.53（bs,4H）,2.73（q,2H）,2.62（s,6H）,1.92（bs,4H）,1.30（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）488.0（M+H,100）
実施例５１
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［２−ピロリジノ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］−アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO-d6）δ9.90（s,1H）,7.90（s,1H）,7.46（m,2H）,7.18（d,1H）,6.93（s,1H）,6.83（m,2H）,3.38（m,4H）,3.19（bs,4H）,2.64（q,2H）,1.78（m,8H）,1.24（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）513.9（M+H,100）
実施例５２
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（CDCl3）δ8.35（m,1H）,8.06（m,1H）,7.68（s,1H）,7.57（dd,1H）,7.43（d,1H）,7.25（m,2H）,6.85（s,1H）,4.64（bs,2H）,3.61（t,2H）,3.40（t,2H）,2.76（q,2H）,1.9o（m,4H）,1.28（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）463.0（M+H,100）
実施例５３
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO-d6）δ10.32（s,1H）,8.01-7.94（m,2H）,7.63-7.44（m,5H）,7.40-7.23（m,4H）,7.15（dd,1H）,7.01（s,1H）,2.67（q,2H）,1.25（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）542.9（M+Na,100）
実施例５４
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［５−［（２′−メチルスルホニル）フェニル］ピリミド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO-d6）δ11.34（s,1H）,8.68（s,2H）,8.13（dd,1H）,7.96（d,1H）,7.80（m,2H）,7.64（m,2H）,7.10（s,1H）,3.05（s,3H）,2.70（q,2H）,1.29（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）525.9（M+Na,100）
実施例５５
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO-d6）d 10.33（s,1H）,8.07（d,1H）,7.96（s,1H）,7.78-7.61（m,3H）,7.55-7.47（m,2H）,7.41（d,1H）,7.21（s,1H）,7.04（s,1H）,2.90（s,3H）,2.70（q,2H）,1.28（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）541.9（M+Na,100）
実施例５６
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［［５−［（２′−アミノスルホニル）フェニル］ピリド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で、メタンスルホン酸塩として調製した。
1H NMR（CD3OD）d 8.51（dd,1H）,8.36（d,1H）,8.15（d,1H）,7.93（d,1H）,7.81（d,1H）,7.70（m,3H）,7.48（m,2H）,7.32（s,1H）,2.83（q,2H）,1.39（t,3H）ppm.ESI質量スペクトルz（相対強度）502.0（M-H,100）
実施例５７
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−テトラゾールカルボン酸エチルの調製。
２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（５．２０ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）懸濁液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加えた。反応物を水素添加装置（５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ））中に１０分間おいた。セライトを通して反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させると、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル４．２５ｇが得られた。
1H NMR（CDCl3）d 3.75（bs,2H,NH2）,6.83（m,2H,芳香族H）,6.99（m,1H,芳香族H）.GC質量スペクトルz（相対強度）137（M+H,100）
５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３．７５ｇ）およびＥｔ3Ｎ（４．２２ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に、塩化エチルオキサリル（３．０８ｍＬ）を１０分にわたり滴加した。反応物を、Ｎ2中室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、相分離紙を通してろ過し蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶かし、ヘキサン１００ｍＬを加えた。溶液を週末の間、室温で放置した。沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−オキソ酢酸エチルエステル５．４３ｇが得られた。
1H NMR（CDCl3）d 1.44（t,3H,J=7.2Hz,OCH2CH3）,4.44（q,2H,J=7.0Hz,OCH2CH3）,7.26（t,1H,J=3.8Hz,芳香族H）,7.82（m,1H,芳香族H）,8.04（m,1H,芳香族H）,8.97（bs,1H,NH）.DCI質量スペクトルz（相対強度）237.1（M+H,6.6）,254.0（M+Na,100）
トリフェニルホスフィン（１０．８９ｇ）のＣＣｌ4（１００ｍＬ）溶液を、０℃で３０分間撹拌した。ＣＣｌ4（５０ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−オキソ酢酸エチルエステル（４．８６ｇ）を加え、反応物をＮ2中１６時間撹拌還流した。反応物を室温まで冷却し、沈殿をろ過して除いた。ろ液を蒸発させ、ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（１．３４ｇ）を加え、反応物をＮ2中１６時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした。有機溶液を水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗製の物質を、ＣＨ2Ｃｌ2によって溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、表題化合物１．８５ｇが得られた。
1H NMR（CDCl3）d 1.44（t,3H,J=7.1Hz,OCH2CH3）,4.50（q,2H,J=7.1Hz,OCH2CH3）,7.47（t,1H,J=3.8Hz,芳香族H）,7.81（m,1H,芳香族H）,7.87（m,1H,芳香族H）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾールの調製。
［（２′−メチルアミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミン（０．２３ｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍヘプタン溶液、１．６０ｍＬ）を加えた。反応物を、Ｎ2中１５分間室温で撹拌した。１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−テトラゾールカルボン酸エチル（０．２０ｇ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を加え、反応物を、Ｎ2中１６時間室温で撹拌した。反応物を、１ＮＨＣｌ５ｍＬによりクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（２×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、相分離紙を通してろ過し、蒸発させると、１−（３′−シアノ−４′−フルオロフェニル）−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール０．２１ｇが得られた。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４７９．１（Ｍ−Ｈ、１００）。
アセトンオキシム（５９．３ｍｇ）の無水ＤＭＦ５ｍＬ溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｍＬ、１ＭＴＨＦ溶液）を加え、混合物を、Ｎ2中室温で１５分間撹拌した。１−（３′−シアノ−４′−フルオロフェニル）−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール（０．１９ｇ）の無水ＤＭＦ１０ｍＬ溶液を加え、反応物を、Ｎ2中室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液により反応を停止し、水５０ｍＬに注加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×２５ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗製の物質を、ＭｅＯＨの２％ＣＨ2Ｃｌ2溶液によって溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、白色の固体０．１１ｇが得られた。この固体（０．１０ｇ）のＥｔＯＨ１０ｍＬ懸濁液に、１８％ＨＣｌ水溶液４ｍＬを加えた。溶液を、Ｎ2中８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。得られた沈殿をろ過し、真空乾燥すると、１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール７１．７ｍｇが得られた。
1H NMR（DMSO-d6）d 2.93（s,3H,CH3）,6.66（bs,2H,NH2）,7.25（d,1H,J=9.8Hz,芳香族H）,7.41（t,2H,J=8.0Hz,芳香族H）,7.70（m,3H,芳香族H）,7.77（t,1H,J=6.2Hz,芳香族H）,7.89（d,1H,J=9.0Hz,芳香族H）,8.09（d,1H,J=6.6Hz,芳香族H）,8.20（s,1H,芳香族H）,11.26（s,1H,NH）.ESI質量スペクトルz（相対強度）492.1（M-H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール（５８．２ｍｇ）をＭｅＯＨ２０ｍＬに溶かし、メタンスルホン酸の溶液（１．１８ｍＬ、０．１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。反応物を、Ｎ2中室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水に溶かし、蒸発させると、メタンスルホン酸塩として表題化合物５５．６ｍｇが得られた。
1H NMR（DMSO-d6）d 2.37（s,3H,CH3SO3H）,2.93（s,3H,CH3）,7.26（d,1H,J=7.6Hz,芳香族H）,7.40（d,1H,J=9.2Hz,芳香族H）,7.42（d,1H,J=11.1Hz,芳香族H）,7.72（m,3H,芳香族H）,7.78（m,1H,芳香族H）,7.89（dd,1H,J=9.0Hz,J=2,0Hz,芳香族H）,8.10（d,1H,J=7.9Hz,芳香族H）,8.21（d,1H,J=1.9Hz,芳香族H）,11.27（s,1H,CH3SO3H）.APCI質量スペクトルz 494.1（M+H）.HRMS（Q-TOF）計算値.494.104677,実測値.494.105900
実施例５８
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［［４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニル］アミノカルボニル］テトラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO-d6）d 6.65（bs,2H,NH2,7.62（d,2H,J=9.1Hz,芳香族H）,7.70（d,1H,J=8.8Hz,芳香族H）,7.75（d,1H,J=2.2Hz,芳香族H）,7.86（d,1H,J=2.2Hz,イミダゾールH）,7.93（dd,1H,J=9.0Hz,J=2.0Hz,イミダゾールH）,8.00（d,2H,J=9.1Hz,芳香族H）,8.19（d,1H,J=2.2Hz,芳香族H）,11.72（s,1H,CF3CO2H）.ESI質量スペクトルz（相対強度）402.2（M+H,100）
実施例５９
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル）−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO-d6）d 6.65（bs,2H,NH2）,7.27（bs,2H,NH2）,7.30（d,1H,J=7.3Hz,芳香族H）,7.38（d,2H,J=8.4Hz,芳香族H）,7.59（m,2H,芳香族H）,7.71（d,1H,J=9.1Hz,芳香族H）,7.77（d,2H,J=8.4Hz,芳香族H）,7.90（d,1H,J=8.8Hz,芳香族H）,8.20（s,1H,芳香族H）,11.49（s,1H,CF3CO2H）.ESI質量スペクトルz（相対強度）474.9（M-H,100）
実施例６０
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニル］テトラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO-d6）d 1.83（m,4H,CH2）,3.39（t,2H,J=6.2Hz,CH2）,3.45（t,2H,J=6.4Hz,CH2）,6.65（bs,2H,NH2）,7.39（d,1H,J=8.5Hz,芳香族H）,7.47（dd,1H,J=11.0Hz,J=1.8Hz,芳香族H）,7.70（d,2H,J=8.7Hz,芳香族H）,7.86（dd,2H,J=9.2Hz,J=1.8Hz,芳香族H）,8.20（d,1H,J=1.8Hz,芳香族H）,11.25（s,1H,CF3CO2H）.ESI質量スペクトルz（相対強度）436.8（M+H,100）.HRMS（Q-TOF）計算値.437.148590,実測値.437.149700
実施例６１
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２−（Ｎ−ピロリジノ）−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）アミノカルボニル］テトラゾール
表題化合物は、類似の方法で、ＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR（DMSO-d6）d 1.84（m,8H,CH2）,3.17（m,4H,CH2）,3.41（m,4H,CH2）,6.95（d,1H,J=7.7Hz,芳香族H）,7.02（s,1H,芳香族H）,7.46（t,1H,J=8.4Hz,芳香族H）,7.71（d,2H,J=8.7Hz,芳香族H）,7.86（dd,2H,J=8.8Hz,J=1.8Hz,芳香族H）,8.20（d,1H,J=2.2Hz,芳香族H）,10.69（s,1H,CF3CO2H）.ESI質量スペクトルz（相対強度）488.1（M+H,100）
実施例６２
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−５−［［（２′−アミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩
１−（イソキノル−７′−イル）−５−テトラゾールカルボン酸エチルの調製。
７−アミノイソキノリン（４．８１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２８５１ページ、１９５１年）を、窒素雰囲気中ジクロロメタン１００ｍＬに溶かした。トリエチルアミン（５．６０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をイソキノリン溶液に加えた。塩化エチルオキサリル（４．１０ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０分にわたり滴加し、反応物を周囲温度で６０分間撹拌した。溶液をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、水（２×５０ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、相分離紙を通してろ過し、蒸発させると、淡黄色の固体が得られた。この固体をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、ヘキサン類（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿をろ過によって分離し、真空乾燥すると、オフホワイトの固体として［（イソキノル−７′−イル）アミノ］−オキソ酢酸、エチルエステルが得られた（７．６０ｇ、収率９３％）。
1H NMR（CDCl3）d 1.47（t,3H,J=7.1Hz,OCH2CH3）,4.47（q,2H,J=7.2Hz,OCH2CH3）,7.63（d,1H,J=5.5Hz,芳香族H）,7.78（dd,1H,J=8.9Hz,J=2.0Hz,芳香族H）,7.86（d,1H,J=8.8Hz,芳香族H）,8.50（d,1H,J=1.9Hz,芳香族H）,8.52（d,1H,J=5.8Hz,芳香族H）,9.13（bs,1H,NH）,9.27（s,1H,芳香族H）.C13H12N2O3 244.25
トリフェニルホスフィン（１７．６５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ、２当量）の四塩化炭素５００ｍＬ溶液を、０℃で６０分間撹拌した。［（イソキノル−７′−イル）アミノ］−オキソ酢酸、エチルエステル（８．１５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。溶液を周囲温度まで冷却し、沈殿をろ過して除いた。ろ液を蒸発乾固させ、アセトニトリル１２５ｍＬに溶かした。アジ化ナトリウム（２．１７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル２００ｍＬに溶かした。酢酸エチル溶液を水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗製の物質を、１：１の酢酸エチル：ヘキサンによって溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製すると、オフホワイトの固体として表題化合物が得られた（３．８５ｇ、収率４３％）。
1H NMR（CDCl3）d 1.23（t,3H,J=7.7Hz,OCH2CH3）,4.39（q,2H,J=7.1Hz,OCH2CH3）,7.98（d,1H,J=5.5Hz,芳香族H）,8.07（dd,1H,J=8.8Hz,J=2.2Hz,芳香族H）,8.24（d,1H,J=8.7Hz,芳香族H）,8.55（d,1H,J=1.4Hz,芳香族H）,8.69（d,1H,J=5.5Hz,芳香族H）,9.47（s,1H,芳香族H）.C13H11N5O2 269.26
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−５−［［（２′−アミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩の調製。
（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミン（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１５ｍＬ溶液に、窒素下、トリメチルアルミニウム（３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、２Ｍヘプタン溶液）を加えた。溶液を、周囲温度で１５分間撹拌した。無水ジクロロメタン１５ｍＬに溶かした１−（イソキノル−７′−イル）−５−テトラゾールカルボン酸エチル（０．３５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。反応物を、１Ｎ塩酸５ｍＬによりクエンチし、ジクロロメタン２０ｍＬで希釈した。２相を分離し、ジクロロメタン相を水（２×２０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗製の物質を、酢酸エチルの０〜３０％ジクロロメタン溶液で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製すると、淡黄色の固体として１−（イソキノル−７′−イル）−５−［［（２′−ブチルアミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］カルボニルアミノ］テトラゾールが得られた（０．２３ｇ、収率３３％）。
1H NMR（CDCl3）d 1.05（s,9H,tert-ブチル）,7.29（d,3H,J=1.6Hz,芳香族H）,7.42（dd,1H,J=11.3Hz,J=1.8Hz,芳香族H）,7.52（td,1H,J=4.0Hz,J=1.4Hz,芳香族H）,7.56（td,1H,J=7.4Hz,J=1.5Hz,芳香族H）,7.81（d,1H,J=5.8Hz,芳香族H）,7.89（dd,1H,J=8.8Hz,J=2.2Hz,芳香族H）,8.07（d,1H,J=8.8Hz,芳香族H）,8.16（dd,1H,J=7.7Hz,J=1.5Hz,芳香族H）,8.31（bs,1H,NH）,8.34（t,1H,J=8.0Hz,芳香族H）,8.72（d,1H,J=5.9Hz,芳香族H）,9.42（s,1H,芳香族H）,9.47（bs,1H,NH）.MS（ES+）:546.3（M+H）+.C27H24FN7O3S 545.57
１−（イソキノル−７′−イル）−５−［［（２′−ブチルアミノスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］カルボニルアミノ］テトラゾール（０．１２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした。ｍ−クロロ過安息香酸（≧６０％）（９０．１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、反応混合物を４時間還流した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム２０ｍＬに注加した。２相を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×２０ｍＬ）および食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、相分離紙を通してろ過し、蒸発させると、オフホワイトの固体としてＮ−オキシドが得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８４．２（Ｍ＋Ｎａ）+。このＮ−オキシドを無水ピリジン１０ｍＬに溶かし、塩化トシル（６３．３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。ピリジンを減圧除去し、残渣にエタノールアミン１０ｍＬを加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、黄色の泡が得られた。この泡をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、蒸発させると、淡黄色の固体として１−アミノイソキノリン生成物が得られた（０．０７ｇ、収率５７％）。1H NMR（CDCl3）d 1.06（s,9H,tert-ブチル）,4.01（bs,1H,NH）,5.42（bs,2H,NH2）,7.13（d,1H,J=5.8Hz,芳香族H）,7.26（m,2H,芳香族H）,7.38（dd,1H,J=11.4Hz,J=1.8Hz,芳香族H）,7.50（td,1H,J=7.3Hz,J=1.5Hz,芳香族H）,7.58（td,1H,J=7.3Hz,J=1.5Hz,芳香族H）,7.78（dd,1H,J=8.7Hz,J=2,2Hz,芳香族H）,7.88（d,1H,J=8.8Hz,芳香族H）,8.05（d,1H,J=5.9Hz,芳香族H）,8.16（d,1H,J=8.1Hz,芳香族H）,8.18（s,1H,芳香族H）,8.30（t,1H,J=8.2Hz,芳香族H）.MS（ES+）561.2（M+H）+.C27H25FN8O3S 560.59
１−アミノイソキノリン化合物をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、反応物を９０分間還流させた。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、０．０５％のトリフルオロ酢酸を加えたアセトニトリルおよび水で溶離）で精製した。溶媒を蒸発させると、白色の固体として表題化合物が得られた（４５．４ｍｇ、収率５９％）。1H NMR（DMSO-d6）d 7.22（d,1H,J=8.0Hz,芳香族H）,7.34（d,3H,J=6.9Hz,芳香族H）,7.44（bs,1H,NH）,7.62（m,4H,芳香族H）,7.82（d,1H,J=7.0Hz,芳香族H）,8.02（d,1H,J=6.6Hz,芳香族H）,8.18（d,1H,J=8.8Hz,芳香族H）,8.28（d,1H,J=8.4Hz,芳香族H）,8.96（bs,1H,NH）,11.38（bs,1H,CF3CO2H）.MS（APCI+）505.3（M+H）+.HRMS（ES+）C23H17FN8O3S計算値.（M+H）+505.1206;実測値505.1221
実施例６３
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−５−［［（２′−メチルスルホニル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］テトラゾール、メタンスルホン酸塩
表題化合物は、類似の方法で、メタンスルホン酸塩として調製した。
1H NMR（DMSO-d6）d 2.30（s,3H,CH3）,2.94（s,3H,CH3）,7.26（d,1H,J=9.9Hz,芳香族H）,7.36（d,1H,J=8.7Hz,芳香族H）,7.42（d,2H,J=5.8Hz,芳香族H）,7.65（t,1H,J=7.7Hz,芳香族H）,7.72（d,1H,J=7.7Hz,芳香族H）,7.77（d,1H,J=5.9Hz,芳香族H）,8.08（d,1H,J=6.6Hz,芳香族H）,8.20（d,1H,J=8.8Hz,芳香族H）,8.32（dd,1H,J=5.8Hz,J=1.8Hz,芳香族H）,8.98（bs,1H,NH）,11.42（bs,1H,CH3SO3H）.MS（APCI）504.2（M+H）+・HRMS（Q-TOF）C24H18FN7O3S計算値.（M+H）+504.125413;実測値504.124200
実施例６４
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′アミノスルホニルフェニル）ピリミジン−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
実施例１１で得られたピラゾールカルボン酸に対し、アミノ−２′−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−ピリミジン−２−イルによる標準的酸塩化物カップリング方法を行うと、カップリングしたピリミジルアミド前駆体が得られた。次いで、この化合物をアセトンオキシム（ＮａＨ／ＤＭＦ）で処理し、続いて実施例１１のように酸加水分解すると、アミノベンゾイソオキサゾール誘導体が得られた。１００℃においてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理することによりｔｅｒｔ−ブチル基を除去し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：２％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥すると、無色の結晶として表題化合物が得られた。
ESI質量スペクトルm/z（相対強度）545（M+H,100）
実施例６５
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４′−（２″−メチルイミダゾール−１″−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩
ＮａＨ（４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（３×５ｍＬ）で予め洗浄）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）および２−メチルイミダゾール（８．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で加えた。混合物を１６時間還流し、室温まで冷却した。これにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、粗製のニトロ化合物が得られた。ニトロ中間体のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を、５％パラジウム炭素（１．５ｇ）の存在下、室温で２４時間、風船中の水素ガスで処理した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮すると、淡黄色の固体として４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）アニリン（１６．５ｇ、２ステップで収率９５．４％）が得られた。
1H NMR（CDCl3）d 7.05（dd,J=6.4Hz,J=2.1Hz,2H）,6.98（d,J=1.1Hz,1H）,6.93（d,J=1.1Hz,1H）,6.73（dd,J=6.4Hz,J=2.1Hz,2H）,3.85（bs,2H）,2.31（s,3H）;MS（CI）m/z 174（M+H,100）
１−（４′−フルオロ−３′−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸（２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ2（５．１ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２時間還流した。混合物をエバポレータで濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を３０分間還流し、次いで濃縮してＣＨ2Ｃｌ2によるシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、１−（４′−フルオロ−３′−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステルが得られた（１．９３ｇ、９２％）。
1H NMR（CDCl3）d 7.78（dd,J=5.6Hz,J=2.6Hz,1H）,7.73（dd,J=8.4Hz,J=3.4Hz,1H）,7.36（t,J=8.4Hz,1H）,7.30（s,1H）,3.88（s,3H）;19F NMR（CDCl3）d-63.01,-104.60;MS（CI）m/z 331（M+NH4,100）。
アセトンオキシム（０．６７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、９．２ｍＬ）を加え、混合物を、室温で１５分間撹拌した。これに、１−（４′−フルオロ−３′−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（１．９２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を食塩水（１０ｍＬ×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2の８０％ヘキサン溶液によって溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、白色の固体として１−（４′−イソプロピリデンアミノオキシ−３′−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（１．５３ｇ、６８％）が得られた。
1H NMR（CDCl3）d 7.69（d,J=9.1Hz,1H）,7.66（d,J=2.2Hz,1H）,7.60（dd,J=9.1Hz,J=2.5Hz,1H）,7.26（s,1H）,3.85（s,3H）,2.19（s,3H）,2.08（s,3H）;19F NMR（CDCl3）d-62.88;MS（ES+）m/z 367（M+H,100）
１−（４′−イソプロピリデンアミノオキシ−３′−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（１．５３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液に、１８％ＨＣｌ（１３ｍＬ）を加え、混合物を３時間還流し、次いで、濃縮して有機溶媒を除去した。得られた水溶液を２ＮＮａＯＨでｐＨ７まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、白色の固体として１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（１．３２ｇ、９６％）が得られた。1H NMR（CD3OD）d 7.89（d,J=2.1Hz,1H）,7.63（dd,J=8.8Hz,J=2.2Hz,1H）,7.50（d,J=8.8Hz,1H）,7.40（s,1H）,3.79（s,3H）;19F NMR（CD3OD）d-64.36;MS（ES+）m/z 327（M+H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸メチルエステル（２６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間２ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。混合物を濃塩酸でｐＨ３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸が得られた（２４０ｍｇ、９６％）。
1H NMR（CD3OD）d 7.90（d,J=1.9Hz,1H）,7.62（dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H）,7.49（d,J=8.8Hz,1H）,7.35（s,1H）;19F NMR（CD3OD）d-64.32;MS（ES+）m/z 311（M-H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸（２４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）アニリン（１３３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９９．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒｏｐ（３７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層を１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、白色の固体として表題化合物（２８１ｍｇ、６３％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）d 7.97（d,J=0.8Hz,1H）,7.89（d,J=9.1Hz,2H）,7.65（dd,J=9.1Hz,J=2.2Hz,1H）,7.64（d,J=2.2Hz,1H）,7.58（d,J=2.2Hz,1H）,7.52（d,J=8.8Hz,2H）,7.50（d,J=8.4Hz,1H）,7.45（s,1H）,2.54（s,3H）;13C NMR（CD3OD）d 163.74,160.46,158.79,146.51,141.45,140.03,135.89,131.89,129.10,127.59,124.51,122.77,122.39（TFA-CF3）,120.04,119.62,118.22,110.87,108.24,11.29;19F NMR（CD3OD）d-64.21,-77.51（TFA）;MS（ES+）m/z 468.2（M+H,100）;HRMS:計算値.468.1396;実測値.468.1381;分析（C22H16N7O2F3+1.33TFA+0.11HCl+1.4H2O）:C,H,N,F,Cl
実施例６６
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４′（２″−メチルイミダゾール−１″−イル）−２′−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩
４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１９．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で３０分かけ、ＬｉＮ（ＴＭＳ）2（１ＭＴＨＦ溶液、２００ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた溶液を室温まで温めた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、１５分間撹拌し、シリカゲルの詰め物を通してろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサンから再結晶すると、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリンが得られた（２７．７ｇ、９５％）。
1H NMR（CDCl3）d 8.00（t,J=8.8Hz,1H）,7.25-7.20（m,2H）,6.66（bs,1H）,1.52（s,9H）;19F NMR（CDCl3）d-130.42;MS（ES+）m/z 290/292（M+H,100）
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。溶液をその温度で３０分間撹拌した後、Ｂ（ＯＭｅ）3（４．６８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間かけて室温まで温めた。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶かし、１ＮＨＣｌでｐＨ４の酸性とし、セライトの詰め物を通してろ過した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、グラジエント溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2からＥｔＯＡｃ）により溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製すると、白色の固体として３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルボロン酸（１．４５ｇ、５６．９％）が得られる。
1H NMR（CD3OD）d 7.80（s,1H）,7.47（d,J=8.4Hz,1H）,7.40（d,J=12.8Hz,1H）,1.52（s,9H）;19F NMR（CD3OD）d-132.66;MS（ES-）m/z 254（M-H,100）
３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルボロン酸（１．１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルイミダゾール（０．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．４ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（０．７９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブを加えた。室温で１６時間撹拌後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの詰め物を通してろ過した。ろ液を濃縮し、室温で１時間ＥｔＯＡｃに溶かした３ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。水層を１ＮＮａＯＨでｐＨ８まで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、２−フルオロ−４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）アニリン（０．４ｇ、２ステップで４８．５％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）d 7.25（dd,J=12.1Hz,J=1.8Hz,1H）,7.20（d,J=1.4Hz,1H）,7.17（dd,J=8.5Hz,J=1.8Hz,1H）,7.09（d,J=1.5Hz,1H）,6.91（t,J=8.8Hz,1H）,3.74（s,3H）;19F NMR（CD3OD）d-135.71;MS（ES+）m/z 192（M+H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−４−（２′−メチルイミダゾール−１′−イル）アニリン（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）、ＰｙＢｒｏｐ（１９４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物を室温で３０分間、および７５℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をセライトの詰め物を通してろ過し、ろ液を、１ＮＨＣｌ（５ｍＬ×２）、１ＮＮａＯＨ（５ｍＬ×２）、水（１０ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ×４）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨの１０％ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するシリカゲルＴＬＣプレートで精製し、続いてＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５％ＴＦＡ）によりさらに精製すると、白色の固体として表題化合物（７５ｍｇ、３７％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）d 8.09（t,J=8.4Hz,1H）,7.97（d,J=1.9Hz,1H）,7.66（dd,J=8.8Hz,J=2.2Hz,1H）,7.67（d,J=2.1Hz,1H）,7.58（d,J=2.2Hz,1H）,7.55（dd,J=9.1Hz,J=2.1Hz,1H）,7.50（d,J=9.1Hz,1H）,7.46（s,1H）,7.40（d,J=8.8Hz,1H）,2.56（s,3H）;13C NMR（CD3OD）d 163.76,160.43,159.05,157.17,154.67,146.80,143.78,139.61,135.74,129.10,127.30,124.48,123.35,121.03,120.08,119.77,118.23,115.47,115.23,110.92,108.65,11.33;19F NMR（CD3OD）d-64.21,-77.62（TFA）,-121.45;MS（ES+）m/z 486.2（M+H,100）;
分析（C22H15N7O2F4+1.3TFA+1H2O）:C,H,N,F。
実施例６７
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４′（１″−メチルイミダゾール−２″−イル）−２′−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩
１Ｎ−メチルイミダゾール（１．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．６ｍＬ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｂｕ3ＳｎＣｌ（７．１８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を２時間かけて室温までゆっくりと温め、さらに１６時間撹拌した。４−ブロモ−２−フルオロ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン（０．５８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に前記溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を脱気し、窒素を３回満たした。混合物を窒素中１８時間還流し、室温まで冷却した。飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、得られた混合物を１時間撹拌し、セライトの詰め物を通してろ過した。ろ液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃによるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製すると、白色の固体として２−フルオロ−４−（１′−メチルイミダゾール−２′−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン（０．３５ｇ、６０％）が得られた。
1H NMR（CDCl3）d 8.19（t,J=8.0Hz,1H）,7.42（dd,J=12.1Hz,J=1.8Hz,1H）,7.36（d,J=9.1Hz,1H）,7.10（d,J=1.1Hz,1H）,6.96（s,1H）,6.80（bs,1H）,3.75（s,3H）,1.54（s,9H）;19F NMR（CDCl3）d-132.59;MS（ES+）m/z 292.2（M+H,100）
２−フルオロ−４−（１′−メチルイミダゾール−２′−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアニリン（０．３３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、３ＭＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨでｐＨ８まで中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、ＭｅＯＨの５％ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、２−フルオロ−４−（１′−メチルイミダゾール−２′−イル）アニリンが得られた（０．１８ｇ、８３％）。
1H NMR（CD3OD）d 7.54（d,J=2.2Hz,1H）,7.51（d,J=2.2Hz,1H）,7.37（dd,J=11.8Hz,J=2.2Hz,1H）,7.27（dd,J=8.4Hz,J=2.2Hz,1H）,6.97（t,J=8.8Hz,1H）,3.88（s,3H）19F NMR（CD3OD）d-136.77（dd,J=90.1Hz,J=9.1Hz）;MS（ES+）m/z 192（M+H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−４−（１′−メチルイミダゾール−２′−イル）アニリン（２０．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）、およびＰｙＢｒｏｐ（４９．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および水（５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ層を１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）、および食塩水（５ｍＬ×４）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨによるシリカゲルＴＬＣプレートで精製し、続いてＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５％ＴＦＡ）によりさらに精製すると、白色の固体として表題化合物（１９ｍｇ、４０．８％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）d 8.21（t,J=8.1Hz,1H）,7.99（dd,J=2.2Hz,J=0.6Hz,1H）,7.70-7.66（m,3H）,7.64（d,J=2.2Hz,1H）,7.57（dt,J=8.3Hz,J=1.0Hz,1H）,7.52（dd,J=8.8Hz,J=0.5Hz,1H）,7.48（s,1H）,3.93（s,3H）;13C NMR（CD3OD）d 163.78,160.43,159.02,156.71,154.22,144.84,143.78（CF3）,139.64,135.73,129.09,127.05,126.51,126.08,120.52,120.08,118.23,117.99,110.93,108.71,36.16;19F NMR（CD3OD）d-64.21,-77.58（TFA）,-123.46;MS（ES+）m/z 486.2（M+H,100）
実施例６８
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４′−（２″−アミノイミダゾール−１″−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩
２−アミノイミダゾール−硫酸塩（２．２４ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−１−ニトロベンゼン（３．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４．６９ｇ、３４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると、４−（２′−アミノ−イミダゾール−１′−イル）ニトロベンゼンが得られた（３．２３ｇ、９８％）。
1H NMR（CD3OD）d 8.38（d,J=9.1Hz,2H）,7.73（d,J=9.1Hz,2H）,6.90（d,J=1.9Hz,1H）,6.66（d,J=1.9Hz,1H）;MS（ES+）m/z 205（M+H,100）
４−（２′−アミノ−イミダゾール−１′−イル）ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、５％パラジウム炭素（７０ｍｇ）の存在下、室温で１６時間、風船中の水素で処理し、次いで、ろ過した。ろ液を濃縮すると、４−（２′−アミノ−イミダゾール−１′−イル）アニリンが得られた（０．３５ｇ、８２％）。
1H NMR（CD3OD）d 7.08（dd,J=6.6Hz,J=2.2Hz,2H）,6.77（dd,J=6.6Hz,J=2.2Hz,2H）,6.64（d,J=1.8Hz,1H）,6.58（d,J=1.8Hz,1H）;MS（ES+）m/z 175（M+H,100）
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、新たに調製した４−（２′−アミノ−イミダゾール−１′−イル）アニリン（１１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＮＥｔ2（１ｍＬ）、ＰｙＢｒｏｐ（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブを加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を食塩水（５ｍＬ×５）および１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたＨＣｌ層を５０％ＮａＯＨで中和してｐＨ１４とし、ＥｔＯＡＣで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５％ＴＦＡ）により精製すると、白色の固体として表題化合物（８１ｍｇ、５０％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）d 7.77（d,J=1.5Hz,1H）,7.49（dd,J=8.8Hz,J=2.2Hz,1H）,7.33（d,J=8.4Hz,1H）,7.18（s,1H）,7.16（dd,J=6.6Hz,J=2.2Hz,2H）,7.12（d,J=2.5Hz,1H）,7.07（d,J=2.5Hz,1H）,6.96（dd,J=6.6Hz,J=2.2Hz,2H）;19F NMR（CD3OD）d-64.23,-77.76（TFA）;MS（ES+）m/z 469（M+H,100）
実施例６９
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４′（２″−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２′−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール、ＴＦＡ塩
２−ホルミルフェニルボロン酸（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（４．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２Ｍ、８０ｍＬ）を加え、次いで、窒素を１０分間通気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．５４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を窒素中４時間還流した。ＴＨＦ層を分離し、シリカゲルの詰め物を通してろ過し、ＴＨＦで洗浄すると、４（２′−ホルミルフェニル）−２−フルオロアニリンのＴＨＦ溶液８０ｍＬが得られた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋ＮＨ4、１００％）。このろ液（全量８０ｍＬから１５ｍＬ）に、Ｍｅ2ＮＨ・ＨＣｌ（０．６８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、これにＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次いでＮａＢＨ4（０．３２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間撹拌後、混合物を室温まで再冷却し、１ＮＨＣｌでクエンチしてｐＨ１とした。水層を分離し、５０％ＮａＯＨで中和してｐＨ１２とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると、４−（２′−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−フルオロアニリンが得られた（０．８９ｇ、８７．５％）。
1H NMR（CDCl3）d 7.49（dd,J=8.8Hz,J=1.8Hz,1H）,7.31-7.21（m,3H）,7.14（dd,J=12.1Hz,J=1.8Hz,1H）,6.97（dd,J=8.1Hz,J=1.5Hz,1H）,6.80（t,J=8.8Hz,1H）,3.76（bs,2H）,3.34（s,2H）,2.17（s,6H）;19F NMR（CDCl3）d-136.19;MS（ES+）m/z 245.2（M+H,100）
１−（４′−フルオロ−３′−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾールカルボン酸（０．２９９ｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ2（０．７４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流し、次いで、濃縮した。残渣のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、４−（２′−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２−フルオロアニリン（０．２９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、１ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルＴＬＣプレートで精製すると、１−（４′−フルオロ−３′−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［４′（２″−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２′−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾールが得られた（０．３１ｇ、５９％）。
1H NMR（CDCl3）d 8.18（t,J=8.4Hz,1H）,8.06（bs,1H）,7.87-7.79（m,2H）,7.50（dd,J=8.8Hz,J=1.5Hz,1H）,7.42-7.30（m,5H）,7.24（d,J=7.0Hz,1H）,7.19（s,1H）,3.33（s,2H）,2.19（s,6H）;19F NMR（CDCl3）d-62.85,-104.83,-135.2;MS（ES+）m/z 526.3（M+H,100）
アセトンオキシム（０．１２９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液、１．７７ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、１−（４′−フルオロ−３′−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［４′（２″−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル）−２′−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．３１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を食塩水（１０ｍＬ×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮すると残渣が得られた。残渣を、還流下２時間、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（１０ｍＬ）で処理し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶かし、ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルＴＬＣプレートで精製し、続いてＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ−０．０５％ＴＦＡ）によりさらに精製すると、白色の固体として表題化合物（３７ｍｇ、２ステップで１１％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）d 7.99（dd,J=2.2Hz,J=0.5Hz,1H）,7.83（t,J=8.1Hz,1H）,7.68（dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H）,7.63-7.61（m,1H）,7.57-7.54（m,1H）,7.52（dd,J=8.8Hz,J=0.6Hz,1H）,7.45（s,1H）,7.42-7.40（m,1H）,7.24（dd,J=11.2Hz,J=1.9Hz,1H）,7.15（dd,J=8.2Hz,J=1.2Hz,1H）,4.71（s,2H）,2.63（s,6H）;13C NMR（CD3OD）d 162.33,159.00,142.07,138.89,138.40,134.41,130.78,130.47,129.96,128.80,127.76,127.32,125.99,125.40,124.24,124.11,118.73,116.92,116.80,116.71,109.43,106.93,57.68,41.77;19F NMR（CD3OD）d-64.20,-77.57（TFA）,-123.93;MS（ES+）m/z 539.2（M+H,100）
実施例７０
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチルの調製。
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液５．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ、鉱油はヘキサン類で２回洗浄することにより除去した）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ懸濁液に、周囲温度でシュウ酸ジエチル（１２．３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、２−アセチルフラン（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍＬ溶液として加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで、１０％ＨＣｌをゆっくりと加えて溶液を酸性にした。テトラヒドロフランを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮すると、表題化合物５．５ｇ（５８％）が得られ、これを精製せずに用いた。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。
氷酢酸５０ｍＬに溶かした４−（２−フリル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（３．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）に、４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（６．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却させ、酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより精製すると、表題化合物２．５ｇ（４６％）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−カルボン酸エチル−５−カルボン酸の調製。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の８：８：１２四塩化炭素／アセトニトリル／水の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３．８５ｇ、１８ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた二相反応物を周囲温度で２４時間、激しく撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、セライトの詰め物を通してろ過し、濃縮した。残渣を１：１ヘキサン類／酢酸エチルに溶かし、飽和Ｎａ2ＣＯ3で抽出した（２回）。合わせた水性抽出液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮すると、固体として表題化合物０．７０ｇ（５８％）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−カルボン酸エチル−５−カルボン酸（０．４４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２滴を加えた。反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、揮発成分を真空除去した。残渣を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（０．５３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミン塩酸塩（０．４７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機物を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、シリカゲルの詰め物を通してろ過して濃縮すると、固体として表題化合物０．３５ｇ（４０％）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：６０６．１（Ｍ−Ｈ）-。
１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。
アセトンオキシム（４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ溶液に、周囲温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬ溶液として加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた。反応物を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２：１ヘキサン類／酢酸エチルで溶離）により精製すると、表題化合物０．１５ｇ（５７％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＡＰ−）：６５８．９（Ｍ−Ｈ）-。
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。
１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水エタノール５ｍＬ溶液に、６ＮＨＣｌ４ｍＬを加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、８０℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却して濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７０の化合物３４ｍｇ（２９％）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７１
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／水１０ｍＬ溶液に、水酸化カリウム（２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣の一部（２５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、８０℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却して濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７１の化合物１０ｍｇ（４０％）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７２
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボキサミド
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍＬ溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０．０３ｍＬ、ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、メタノール性アンモニア（アンモニアの２．０Ｍメタノール溶液０．５０ｍＬ、ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温めながら１８時間撹拌させた。揮発性成分を真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣の一部（２５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶かし、８０℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却して濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７２の化合物１２ｍｇ（５０％）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−カルボン酸エチル−５−カルボン酸（４．５５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１００ｍＬ溶液に、塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２滴を加えた。反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、揮発性成分を真空除去した。残渣を塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（５．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミン塩酸塩（４．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機物を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（３：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離）により精製すると、固体として表題化合物１．５５ｇ（１８％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。
アセトンオキシム（０．２６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ溶液に、周囲温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．５３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ溶液として加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた。反応物を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２：１ヘキサン類／酢酸エチルで溶離）により精製すると、表題化合物１．２８ｇ（７７％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：６０２．２（Ｍ−Ｈ）-。
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの調製。
１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール４０ｍＬ溶液に、６ＮＨＣｌ４０ｍＬを加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣の一部（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７３の化合物３０ｍｇが得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５６４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７４
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．４３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／水２０ｍＬ溶液に、水酸化カリウム（５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し１０％ＨＣｌ水溶液で酸性とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣の一部２５ｍｇを分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７４の化合物１０ｍｇが得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：５３４．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７５
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸（０．４１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、−２０℃でトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０．１１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、最小量の水に溶かした水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ゆっくりと室温まで温めながら１時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。酢酸エチルで希釈した後、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で濃縮すると、表題化合物０．２９ｇが得られた。残渣の一部（２５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７５の化合物１０ｍｇが得られた。
ＭＳ（ＡＰ＋）：５２２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７６
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−［ジメチルアミノメチル］−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−ヒドロキシメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２５ｍＬ溶液に、アセトニトリル１０ｍＬに溶かした１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ））（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸２滴を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注加し、塩化メチレンで抽出した。有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で濃縮した。残渣をメタノール１０ｍＬに溶かし、次いで、ジメチルアミン塩酸塩（０．０７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素酸ナトリウム（０．０１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた。メタノールを真空で除去し、残渣を１０％ＨＣｌ水溶液５ｍＬでクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、未反応の出発材料を除去した。次いで、水層を塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７６の化合物１０ｍｇ（８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７７
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製。
３−（２−フリル）−３−ケトプロピオン酸エチル（２．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のベンゼン２０ｍＬ溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、シリカゲルの詰め物を通してろ過し、真空で濃縮した。残渣の一部（０．６０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を氷酢酸２０ｍＬに溶かし、次いで、４−フルオロ−３−シアノフェニルヒドラジン塩化スズ（１．０５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却させ、酢酸を真空除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（６：１→３：１ヘキサン類／酢酸エチルのグラジエントで溶離）により精製すると、表題化合物０．３２ｇ（３９％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３２６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチル−５−カルボン酸の調製。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の６：６：９四塩化炭素／アセトニトリル／水の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた二相反応物を周囲温度で６時間、激しく撹拌した。追加の過ヨウ素酸ナトリウム（０．４５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１６時間撹拌させた。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、セライトの詰め物を通してろ過し、濃縮すると、固体として表題化合物０．２８ｇ（１００％）が得られ、これは、精製することなく用いるのに十分な純度であった。
ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：３０２．０（Ｍ−Ｈ）-。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−５−カルボン酸エチルの調製。
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−ピラゾール−４−カルボン酸エチル−５−カルボン酸（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液に、塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド２滴を加えた。反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、揮発性成分を真空で除去した。残渣を塩化メチレン１０ｍＬに溶かし、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（０．３４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いで、（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミン塩酸塩（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機物を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、シリカゲルの詰め物を通してろ過して濃縮すると、固体として表題化合物０．４ｇ（８０％）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５７３．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製。
アセトンオキシム（７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に、周囲温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ溶液１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬ溶液として加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた。反応物を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、シリカゲルの詰め物を通してろ過し、濃縮すると、表題化合物０．１４ｇ（６５％）が得られ、これは、精製することなく用いるのに十分な純度であった。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：６２６．２（Ｍ＋Ｎａ）+。
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製。
１−（４−イソプロピリデンアミノオキシ−３−シアノフェニル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水エタノール５ｍＬ溶液に、６ＮＨＣｌ４ｍＬを加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７７の化合物４０ｍｇ（３０％）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＡＰ＋）：５６４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７８
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／水１０ｍＬ溶液に、水酸化カリウム（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮグラジエントで溶離）により精製し、凍結乾燥すると、白色の粉末として実施例７８の化合物１８ｍｇ（６４％）が得られた。
ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：５３４．１（Ｍ−Ｈ）-。
実施例７９
１−（１′，２′，３′，４′−テトラヒドロイソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  メタンスルホン酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）４８８．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例８０
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−［（２′−メチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］−５−メチル−ピラゾール  メタンスルホン酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例８１
１−（４′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  メタンスルホン酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）４９８．０（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例８２
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
１−（イソキノル−７−イル）−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾール−カルボン酸の調製。
７−ヒドラジノ−イソキノリン−スズ塩（５０．９３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）（実施例１で論じたように調製）および４，４，４−トリフルオロメチル−１−（２−フリル）−１，３−ブタンジオン（２０．１ｇ、９７．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（５００ｍＬ）溶液を、一晩ゆるやかに還流した。反応物を冷却し、少量まで濃縮した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、有機物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させると、褐色の油になった。シリカゲルのクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル１：１）により、所望のピラゾール化合物が得られた（４０ｇ）。
1HNMR（CDCl3）d:8.33（s,1H）,8.15（d,2H）,7.87（dd,1H）,7.51（s,1H）,7.08（s,4H）,6.44（m,1H）,6.32（d,1H）ppm.ESI（+ve）質量スペクトル分析m/z（相対強度）330（M+H,100）
前記生成物（４０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をアセトン（１Ｌ）に溶かした。溶液を６０℃までゆるやかに加熱し、続いて、反応物の内温を６０℃までに維持しながらＫＭｎＯ4（１４１ｇ、８９０ｍｍｏｌ）を少量づつ加えた。反応が激しくなるのを防ぐために注意しなければならない。ＴＬＣにより、反応が１０分以内に完了したことを判断した。溶液を冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（１Ｌ）で徐々にクエンチした。透明溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、副生成物を除去した。水層を注意深くｐＨ４に調製すると所望の化合物が沈殿し、これをろ過し、窒素中で乾燥した（３５ｇ得られた）。
1HNMR（DMSO d6）d:9.50（bs,1H）,8.64（bs,1H）,8.44（s,1H）,8.14（m,1H）,8.00（m,2H）,7.60（s,1H）ppm.ESI（-ve）質量スペクトル分析m/z（相対強度）306（M-H,100）
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩の調製。
生成物は、実施例１と類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．８（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点１７３℃。
実施例８３
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−フェニル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５１２．９（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点２２５℃。
実施例８４
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５７０．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例８５
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例８６
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５７１．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点２４８〜２５０℃。
実施例８７
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（５−（２′−メチルスルホニルフェニル）ピリド−２−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  ビストリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５５３．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例８８
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点１７５〜１７７℃。
実施例８９
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−メチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＡＰ＋）５１６．２（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点２０３℃。
実施例９０
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−クロロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５８７．１（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点１９４℃。
実施例９１
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−メチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．３（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。
実施例９２
１−（１′−アミノ−イソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボニルアミノ］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。
ＭＳ（ＥＳ＋）５６７．２（Ｍ＋Ｈ）+（１００％）。融点１６６℃。
実施例９３
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−メチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５２７（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１７３℃。
実施例９４
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  メタンスルホン酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５１２（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１８５℃。
実施例９５
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−プロピル−５−［（２′−アミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５２７（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例９６
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−プロピル−５−［（２′−メチルアミノスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５４１（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例９７
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−プロピル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５２６（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１７５℃。
実施例９８
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５３１（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１６１℃。
実施例９９
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５３０（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１３５℃。
実施例１００
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−エチル−５−［４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル−１−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール  メタンスルホン酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４５５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１０１
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（イミダゾール−１′−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール  ビストリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４６４（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１１５℃。
実施例１０２
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール  ビストリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９６（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１１５℃。
実施例１０３
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［４−（２−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール  ビストリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４７８（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１４８℃。
実施例１０４
１−（１′−アミノイソキノル−７′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１′−イル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール  ビストリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９６（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１０５
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（２′−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８８（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１０６
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５６１（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１５５℃。
実施例１０７
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル−アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５０３（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１５０℃。
実施例１０８
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（５−（２′−アミノスルホニルフェニル）ピリド−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  ビストリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５４４（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点２２２℃。
実施例１０９
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（５−（２′−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５４４（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１７５℃。
実施例１１０
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（４−（ピリド−３′−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール  ビストリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４１１（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１４２℃。
実施例１１１
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（４−（ピリド−３′−イル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール  ビストリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８３（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点２０１℃。
実施例１１２
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５６０（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１１３
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５５９（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１１４
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５０２（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１６６℃。
実施例１１５
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−メチル−５−［（４−（ピリド−３′−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４１０（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点３０１℃。
実施例１１６
１−（３′−アミノインダゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（４−（ピリド−３′−イル−３−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸
表題化合物は、類似の方法で調製した。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８２（Ｍ＋Ｈ、１００）。融点１９０℃。
実施例１１７
１−（３′−アミノメチルナフト−２′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール
３−ヒドラジノ−２−ナフトエ酸：濃塩酸（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の３−アミノ−２−ナフトエ酸（１５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＮＯ2（９．２２ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、反応温度を０℃以下に維持しながら１ｇずつ加えた。０℃以下で３０分後、ＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（７５ｇ）を２０分かけて少しずつ加えた。氷浴を取り去り、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をろ過し、フィルタケーキを水で洗浄して風乾した。用いたスズ（ＩＩ）塩を含有する粗製の物質が得られ、融点は＞３００℃であった。
５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシナフト−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−４−（フラン−２−イル）−２，４−ブタジオン（４．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および前記で調製したヒドラジン（６．６６ｇ）およびＴＦＡ（２．３２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で５日間撹拌した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに再び溶かし、１ＮＨＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させると、物質５．０ｇが得られた。所望の生成物は、ＭｅＯＨの１％ＣＨＣｌ3溶液からＭｅＯＨの３％ＣＨＣｌ3溶液のグラジエントを用いるフラッシュシリカゲル３００ｇのＭＰＬＣによって単離した。それぞれ２５ｍＬの、ＭｅＯＨの１％ＣＨＣｌ3溶液で溶離された分画１〜１００、ＭｅＯＨの２％ＣＨＣｌ3溶液で溶離された分画１０１〜３００、ＭｅＯＨの３％ＣＨＣｌ3溶液で溶離された分画３０１〜５００からなる分画を集めた。分画２０１〜５００から、表題化合物（１．５２ｇ）が回収された。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：３７３．２。
５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３′−ヒドロキシメチルナフト−２′−イル）−１Ｈ−ピラゾール：ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３′−カルボキシナフト−２′−イル）−１Ｈ−ピラゾール１．５２ｇ（４．１ｍｍｏＬ）に、０℃でＮ−メチルモルホリン（４．５ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）と、続いてクロロギ酸イソブチル（４．５ｍｍｏｌ、０．６２ｇ）を加えた。反応物を０℃で１時間維持し、次いで、ろ過して、０℃でＮａＢＨ4（１２．３ｍｍｏｌ、０．４７ｇ）の水（５０ｍＬ）溶液中に入れた。ＴＨＦを蒸発により除去し、次いで、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥して蒸発させると、ベンジルアルコール１．５７ｇが得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ｍ／ｚ：３８１．１。
５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３′−アジドメチルナフト−２′−イル）−１Ｈ−ピラゾール：ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３′−ヒドロキシメチルナフタル−２′−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．４ｍｍｏｌ、１．５７ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（４．８ｍｍｏｌ、０．４９ｇ）に０℃で、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶かした塩化メタンスルホニル（４．８ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）を加えた。反応物を５時間かけて周囲温度まで温めた。次いで、反応物を冷１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して蒸発させると、メタンスルホン酸エステル１．８２ｇが得られた。この物質を、直ちにＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１３．２ｍｍｏｌ、０．９２ｇ）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、次いで、食塩水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を食塩水（５×′ｓ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して蒸発させると、粗生成物１．３７ｇが得られた。この物質を、１０：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離することにより、フラッシュシリカ３６０ｇのカラムＭＰＬＣによって均質となるまで精製した。２５ｍＬずつの分画を集めると、分画６８〜１００から、５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３′−アジドメチルナフト−２′−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．７５ｇが回収された。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：３８４．０、（Ｍ＋Ｎａ）+ｍ／ｚ：４０６．１。
３−トリフルオロメチル−１−（３′−アジドメチルナフト−２′−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸：５−（フラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１−（３′−アジドメチルナフト−２′−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．９８ｍｍｏｌ、０．７５ｇ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を６０℃まで加熱し、水（４０ｍＬ）に溶かしたＫＭｎＯ4（１３．８ｍｍｏｌ、２．２ｇ）を滴加した。ＴＬＣ（５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）が、全ての出発材料が消費されたことを示した後（約４時間）、反応物を周囲温度まで冷却し、セライト（登録商標）の詰め物を通してろ過した。詰め物をアセトンで十分に洗浄し、次いで、合わせたろ液を濃縮してアセトンを除去した。残りの水懸濁液を１ＮＮａＯＨで塩基性とし（ｐＨ１１）、得られた溶液をＥｔ2Ｏで洗浄した。塩基性溶液を１ＮＨＣｌで酸性とし（ｐＨ２）、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥して蒸発させると、表題化合物の酸（０．５４ｇ）が得られた。
ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）-ｍ／ｚ：３６０。
１−（３′−アジドメチルナフト−２′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール：ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の１−（３′−アジドメチルナフト−２′−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．５ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）を、塩化オキサリルの２ＭＣＨ2Ｃｌ2溶液１．５ｍｌ（３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴とともに１８時間撹拌した。反応物を蒸発させ、数時間ポンプで引いて試薬の最後の痕跡を除去すると、酸塩化物０．５９ｇが得られた。この酸塩化物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）に溶かした２−フルオロ−４−（２−メタンスルホニルフェニル）アニリン（１．７ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）およびＤＭＡＰ（４．５ｍｍｏｌ、０．５５ｇ）と混ぜ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、フラッシュシリカゲル（２００ｇ）のカラムに供し、３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離した。表題化合物０．１９ｇが得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）-ｍ／ｚ：６０７。
１−（３′−アミノメチルナフト−２′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−１−（３′−アジドメチルナフト−２′−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルスルホニル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）カルボキサミド（０．３１ｍｍｏｌ、０．１９ｇ）およびＳｎＣｌ2・Ｈ2Ｏ（１．２５ｍｍｏｌ、０．２８ｇ）を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を蒸発させ、１ＮＮａＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）して蒸発させた。逆相Ｃ１８（６０Å）カラムで０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリル混合物で溶離するグラジエントを用いるｈｐｌｃにより、最終生成物を精製すると、表題化合物の純粋な試料が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：５８３。
実施例１１８
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−ヒドロキシメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５１０（Ｍ−Ｈ）。
実施例１１９
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−メチルアミノメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５２５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２０
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−ブロモメチル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９３（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２１
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−ピリジニウムメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５７３（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２２
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−アミノメチル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５１１（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２３
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−Ｎ−ピロリジニルメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５６５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２４
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−イミダゾール−１″−イル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５６２（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２５
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（（２′−（４″−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１″−イルメチル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）６８０（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２６
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（（２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジニウムメチル）−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）６１６（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２７
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−ピペラジン−１″−イルメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５８０（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２８
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−Ｎ−メチルモルホリニウムメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）６９５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１２９
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−モルホリノメチル−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５８１（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１３０
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（３−フルオロ−２′−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ）−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５５５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１３１
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］トリアゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９３（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１３２
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−アミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］トリアゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９４（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１３３
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−トリフルオロメチル−５−［（２′−メチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）５７５（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１３４
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−５−［（２′−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール  ビス−トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４７３．３（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１３５
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［（２′−ジメチルアミノメチル−３−フルオロ−［１，１′］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール  ビス−トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４９９．３（Ｍ＋Ｈ、１００）。
実施例１３６
１−（３′−アミノベンゾイソオキサゾール−５′−イル）−３−エチル−５−［４′−（２″−ジメチルアミノメチルイミダゾール−１″−イル）−２′−フルオロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾール  ビス−トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、類似の方法で調製する。ＥＳＩ質量スペクトルｚ（相対強度）４８９．３（Ｍ＋Ｈ、１００）。
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下記の表は本発明の代表的具体例を含む。各表中の各記載事項は表の始めにある各構造式と組合せることを意図する。例えば、表２の具体例１は、式ａ1〜ｙ9のそれぞれと組合せることを意図する。
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有用性
本発明化合物は、哺乳類の血栓塞栓性疾患の治療または予防のための抗凝血薬として有用である。ここで用いられる「血栓塞栓性疾患」という用語は、動脈または静脈の心血管性または脳血管性の血栓塞栓性疾患を含み、例えば、不安定狭心症、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症を含む。本発明化合物の抗凝血効果は、Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によるものであると考えられている。
本発明化合物のＸａ因子阻害薬としての有効性は、精製ヒトＸａ因子および合成基質を用いて評価した。色素生産性基質Ｓ2222（Kabi Pharmacia社、フランクリン、オハイオ州）のＸａ因子加水分解速度は、本発明化合物の存在下および非存在下の両方において測定した。この基質の加水分解により、ｐＮＡの放出が起こり、これを４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することによる分光光度法でモニターした。４０５ｎｍでの吸光度の変化率の減少は酵素の阻害を示唆する。この分析法の結果は阻害定数、Ｋiとして表す。
０．２０MＮａＣｌおよび０．５％ＰＥＧ 8000を含有する０．１０Mリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中でＸａ因子を測定した。基質の加水分解のためのミカエリス定数、Ｋmをラインウィーバー-バークの方法を用いて２５℃で決定した。Ｋi値は０．２〜０．５nMのヒトＸａ因子（Enzyme Research Laboratories社、サウスベント、インディアナ州）を阻害剤の存在下、基質（０．２０mM〜１mM）と反応させることにより、決定した。反応を３０分続け、速度（時間に対する吸光度の変化率）を２５〜３０分の時間枠で測定した。下記の関係式を用いてＫi値を計算した。
（ｖo−ｖs）／ｖs＝Ｉ／（Ｋi（１＋Ｓ／Ｋm））
式中、ｖoは阻害剤の非存在下でのコントロールの速度であり、
ｖsは阻害剤の存在下での速度であり、
Ｉは阻害剤の濃度であり、
Ｋiは酵素-阻害剤複合体の解離定数であり、
Ｓは基質の濃度であり、
Ｋmはミカエリス定数である。
上記の方法論を用い、本発明の化合物の多くがＫi≦１５μＭを示すことが判明し、これにより本発明化合物の有効なＸａ阻害剤としての有用性が確認された。
本発明化合物の抗血栓効果は、ウサギ動静脈（AV）シャント血栓症モデルで示すことができる。このモデルおいて、キシラジン（10mg/kg i.m.）およびケタミン（50mg/kg i.m.）混合物で麻酔した体重２〜３ｋｇのウサギを用いた。生理食塩水充填AVシャント装置を大腿動脈および大腿静脈カニューレの間に連結した。AVシャント装置は６cmのタイゴン管からなり、この管は絹糸を含んでいる。大腿動脈からAVシャントを経由して大腿静脈へ血液は流れる。血流が絹糸にさらされると有意な血栓の形成を誘導する。４０分後、シャントをはずし、血栓で覆われた絹糸の重量をはかる。AVシャントの開放まえに試験薬剤またはベヒクルを与える（i.v.、i.p.、s.c.または経口）。各処理群の血栓形成の阻害パーセントを決定する。ＩＤ50値（血栓形成を５０％阻害する用量）は直線回帰により測定する。
構造式（Ｉ）の化合物は、セリンプロテーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリクレインおよびプラスミンの阻害剤として有用であるともみなされる。これらの化合物は、その阻害作用のために、前述の種類の酵素により触媒される、生理学的反応、凝血、および炎症の予防または治療における使用が示唆されている。特に化合物は、心筋梗塞のようなトロンビン活性の上昇に起因する疾患の治療のための薬剤として、そして診断用および他の商業上の目的のための血液の血漿への処理における抗凝血薬として用いられる試薬としての有用性を有する。
本発明のいくつかの化合物は、精製系においてトロンビンが低分子基質の開裂を阻害する能力による、セリンプロテーゼトロンビンの直接作用阻害剤であることが判明した。引用によって本明細書に組み込まれたKettner他の、J.Biol.Chem.第２６５巻、１８２８９〜１８２９７ページ（１９９０年）に記載された方法によってインビトロでの阻害定数を求めた。このようなアッセイで、色素生産性基質Ｓ 2238（Helena Laboratories社、テキサス州ボーモント）のトロンビン仲介加水分解を分光光度法によってモニターした。アッセイ混合物に阻害剤を添加することよって吸光度が減少し、トロンビンの阻害が示される。０．１０Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）、０．２０Ｍ  ＮａＣｌ、０．５％ＰＥＧ 6000中の濃度が０．２ｎＭのヒトトロンビン（Enzyme Research Laboratories,Inc.社、インディアナ州サウスベンド）を、０．２０から０．０２ｍＭの様々な基質濃度を用いてインキュベートした。２５分から３０分のインキュベートの後、基質の加水分解のために生じる４０５ｎｍでの吸光度の増加率を監視することによってトロンビン活性を検定した。標準のラインウィーバー・パーク法を用いて、反応速度の逆数プロットから基質濃度の関数として阻害定数を導いた。前述の方法を使用して本発明のいくつかの化合物を評価したところ、Ｋiが１５μｍ未満を示すことが判明し、これにより本発明の化合物はＸａ阻害剤として有用である。
本発明化合物は単独でも、または１つ以上の別の療法剤と組合せて投与することもできる。これらには、他の抗凝血薬または凝血阻害剤、抗血小板薬または血小板阻害剤、トロンビン阻害薬、または血栓溶解または線維素溶解剤を含む。
本化合物の治療上有効な量を哺乳類に投与する。「治療上有効な量」とは、構造式Ｉの化合物を、単独で、または別の療法剤と組合せて哺乳類に投与するとき、血栓塞栓性疾患の状態または疾患の進行を防ぐかまたは緩解させるのに有効な量を意味する。
「組合せて投与」または「併用療法」とは、構造式Ｉの化合物および１つ以上の別の療法剤が、治療される哺乳類に同時期に投与されることを意味する。組合せて投与されるとき、各成分は同時に、またはいづれかの順序で続けて別の時間に投与することができる。このように、各成分は別々に投与することができるが、所望の治療上の効果が得られるよう十分に時間的に接近して投与する。本発明化合物と組合せて用いることのできる他の抗凝血薬（または凝血阻害薬）には、上記の本発明の背景で記述した発行物に記載されているような他のＸａ因子阻害薬ならびに、ワルファリンおよびヘパリンを含む。
ここで用いられる抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、血小板の凝集、粘着、または顆粒分泌を阻害するような、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムのような種々の既知の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）およびそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含むが、これらに限定されない。NSAIDSのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）およびピロキシカムが好適である。他の好適な抗血小板剤には、チクロピジンおよびそれの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む。チクロピジンは使用において、消化管に優しいことが知られているので好ましい化合物でもある。さらに他の好適な血小板阻害剤には、IIb／IIIa拮抗薬、トロンボキサン-A2-受容体拮抗薬およびトロンボキサン-A2-合成酵素阻害薬ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む。
ここで用いられるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビン仲介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害薬-1および／またはセロトニンの顆粒分泌）のような種々のトロンビンの仲介プロセスおよび／またはフィブリン形成が妨害される。トロンビン阻害剤の多くは当業者にとって既知であり、これらの阻害剤は本発明化合物と組み合わせて用いることが企図される。そのような阻害薬には、それの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバンを含むが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体を含み、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相応するイソチオウロニウムアナログのＣ末端α-アミノボロン酸誘導体を含む。ここで用いられるヒルジンという用語は、ヒルジンの好適な誘導体または、（ジスルファトヒルジンのような）ヒルログとしてここで言及される、ヒルジンのアナログを含む。ボロペプチドトロンビン阻害薬には、Kettnerらの米国特許第5,187,157号およびヨーロッパ特許出願公開第293 881 A2号に記載されている化合物を含み、この開示を本明細書に援用する。他の好適なボロアルギニン誘導体およびボロペプチドトロンビン阻害薬には、ＰＣＴ出願公開第92/07869号およびヨーロッパ特許出願公開第471,651 A2号に開示されているものを含み、この開示を本明細書に援用する。
ここで用いられる血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬または線維素溶解薬）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤には、それらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含む、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプレーゼ（anistreplase）、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼを含む。ここで用いられるアニストレプレーゼという用語は、例えばヨーロッパ特許出願第028,489号（その開示を本明細書で援用する）に記載されているように、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベーター複合体を言及する。ここで用いられるウロキナーゼという用語は、２鎖および単鎖の両方のウロキナーゼを意図しており、後者はここではプロウロキナーゼとしても言及される。
本発明の構造式Ｉの化合物の別の該療法剤との組合せ投与は、化合物および療法剤単独での効力を上回ることがあり、それぞれを低用量用いて達成することができる。低用量は起こりうる副作用を最小限にし、それにより安全域を広げることができる。
本発明の化合物は、例えばＸａ因子の阻害に関連する試験または分析における品質標準またはコントロールとしてのような、標準または参照化合物としても有用である。そのような化合物は、商業的キットで提供することができ、例えば、Ｘａ因子に関連する薬学的研究に使用することができる。例えば、本発明の化合物は分析において、それの既知の活性を活性が未知の化合物と比較するための参照物質として用いることもできる。このことは実験者にとって、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合は、分析が適正に行われており、比較の根拠が提供されていることを保証するものである。新しい分析方法またはプロトコールを開発する場合、それらの有効性を試験するのに本発明に記載の化合物を用いることができる。
本発明の化合物はＸａ因子の関与する診断方法に用いることもできる。例えば、未知のサンプル中のＸａ因子の存在は、色素生産性基質Ｓ2222を試験サンプルを含有する一連の溶液および任意に本発明の化合物の１つに添加することにより、決定することができる。試験サンプルを含有するが本発明の化合物を含まない溶液において、ｐＮＡの生産が観測されれば、Ｘａ因子の存在を結論づけることができる。
用量および製剤
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（各々、持効性製剤または徐放性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような、経口剤形として投与することができる。該化合物は、静脈内（大量瞬時投与または注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内注射剤形としても投与することができ、全て薬業界における通常の熟練者にとって公知の剤形を用いている。該化合物は、それのみで投与することもできるが、選択された投与経路および標準的薬学的実践に基づいて選ばれる、薬剤学的担体とともに通常投与される。
本発明化合物の投与計画は、勿論、個々の薬剤およびその型および投与経路での薬力学的特性；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、および所望の効果のような既知の因子によって変動する。医師または獣医師は血栓塞栓性疾患の進行を防ぐ、阻止する、または停止させるために必要な医薬品の有効量を決定および処方することができる。
一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指示された効果に用いられるとき、体重１ｋｇあたり約0.001から1000ｍｇの間、好ましくは体重１ｋｇあたり１日に約0.01から100ｍｇの間、そして最も好ましくは約1.0から20ｍｇ／ｋｇ／日の間、の範囲である。静脈内には、最も好ましい用量は一定速度注入の間に、約１から約10ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日量を１回で投与するか、または総１日量を毎日２、３、または４回にわけて投与することができる。
本発明化合物を経鼻形態において適切な経鼻媒体の局所的使用を通して、または皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するとき、用量の投与は勿論、投与計画に亘って、断続的であるよりはむしろ連続的である。
化合物は、意図する投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に関して適切に選択され、および慣用の薬学的実践と矛盾しない、適切な薬剤学的希釈剤、賦形剤、または担体（ここでは包括的に薬剤学的担体として言及する）と混合して通常投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性医薬成分はラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。液状形態での経口投与には、経口医薬成分はエタノール、グリセロール、水、等のような、いずれかの経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましいかあるいは必要なとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色料も混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ-ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガント、またはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等を含む。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、等を含む。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンサンゴム（xanthan gum）、等を含むがこれに限定されない。
本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞のようなリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
本発明化合物は、標的到達性（targetable）医薬品担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシン含むことができる。さらに、本発明化合物は、薬物の徐放性を達成するのに有用な生物分解性のあるポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋した、または両親媒性のブロックコポリマー）と結合させることができる。
投与に適する剤形（医薬組成物）は、単位用量あたり約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、活性成分は、組成物の総重量に基づき、約0.5〜95重量％の量で通常存在する。
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末担体（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、等）を含むことができる。類似の賦形剤を用いて圧縮錠を作ることができる。錠剤もカプセルも、長時間にわたって薬物を連続的に放出する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠は、糖衣錠またはフィルムコーティング錠として、不快な味を遮断したり、錠剤を外気から保護することができ、または消化管において選択的に崩壊する腸溶錠とすることができる。
経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易いように、着色料および着香料を含むことができる。
一般的に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールが、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば、緩衝剤を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような酸化防止剤は、単独でも、または組み合わせても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。
適切な薬剤学的担体は、当分野での標準的参考書である、Mack Publishing Company社の「レミントンの医薬品科学」に記載されている。
本発明化合物の投与に有効な代表的製薬剤形は、下記の通り示すことができる。
カプセル
多くのユニットカプセルは、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセル各々に、１００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製することができる。
軟ゼラチンカプセル
ダイズ油、綿実油またはオリーブオイルのような消化性油中に活性成分の混合物を調製し、ゼラチン中に容積式ポンプによって注入し、１００ミリグラムの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを洗浄し、乾燥する。
錠剤
錠剤は、慣用の方法により調製し、単位用量が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を増加させるか、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができる。
注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中に１．５重量％の活性成分を撹拌することにより調製することができる。溶液は塩化ナトリウムで等張液とし、そして滅菌する。
懸濁剤
水性懸濁剤を経口投与用に調製することができ、各々５ｍＬ中に１００ｍｇの微細に分割された活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（U.S.P）および０．０２５ｍＬのバニリンを含むようにする。
本発明化合物を他の抗凝血薬と組み合わせる場合、例えば１日量は、患者の体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．１から１００ミリグラムおよび第２の抗凝血薬を約１から７．５ミリグラムとなる。錠剤の剤形用には、通常、本発明化合物は用量ユニットあたり約５から１０ミリグラムの量、および第２の抗凝血薬は用量ユニットあたり約１から５ミリグラムの量で存在する。
構造式Ｉの化合物を抗血小板薬と併用する場合、一般的ガイダンスとして、典型的には１日量は、患者の体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．０１から２５ミリグラムおよび抗血小板薬を約５０から１５０ミリグラム、好ましくは構造式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび抗血小板薬を約１から３ミリグラムとなる。
構造式Ｉの化合物を血栓溶解剤と併用する場合、典型的には１日量は、患者の体重１キログラムあたり、構造式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび血栓溶解剤の場合、血栓溶解剤を単独投与するときの常用量を、構造式Ｉの化合物とともに投与されるときには、約７０〜８０％減少させることができる。
２つ以上の前述の第２の療法剤が構造式Ｉの化合物と投与される場合、通常典型的１日量および典型的剤形中の各成分の量は、併用されるとき療法剤の相加的または相乗的効果のために、療法剤単独で投与するときの常用量に比べて減少させることができる。
特に単一の用量ユニットとして提供されるとき、組合される活性成分の間に化学的相互作用が起こる可能性がある。この理由のために、構造式Ｉの化合物および第２の療法剤が、単一の用量ユニットに組合されるとき、複数の活性成分が単一用量ユニットに組合されても、活性成分間の物理的接触は最小限となる（すなわち、減少する）ようこれらは配合される。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性成分の１つを腸溶コーティングすることにより、組合される活性成分間の接触を最小限にできるだけでなく、これらの成分のうちの１つは胃では放出されず、むしろ腸で放出されるというような、消化管におけるこれらの成分のうちの１つの放出を制御することができる。消化管全体で徐放性効果をもち、併用される活性成分間の接触を最小限にする役割をもつような物質で、活性成分の１つをコーティングすることもできる。その上、徐放性成分をさらに腸溶コーティングして、この成分の放出が腸でのみ起こるようにすることができる。さらに活性成分を分けるために、１つの成分を徐放および／または腸溶ポリマーでコーティングし、別の成分も低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ようなポリマーまたは当該技術で既知の他の適切な物質でコーティングするという、さらに別の方法が併用製品の配合に用いられる。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用のさらなるバリアーを形成するものとして働く。
本発明の組合せ製品の成分間の接触を最小限にするこれらの方法ならびにその他の方法は、単一の剤形で投与するか、あるいは別の剤形であるが同時期に、同じ方法で投与するかにかかわらず、本発明の開示を一旦理解した当業者にとって容易に明らかになろう。
上記の教示に照らして、本発明の多くの変形および修正が可能であることが自明である。それゆえ、以下に示す請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載された方法とは異なる方法でも実施できることを理解されたい。