(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004335390.tif 000015
（式中、R1は、炭素数１乃至４の低級アルキル基、フェニル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンゼン環が置換されてもよいベンジルオキシカルボニルアミノメチル基、炭素数３乃至１０のアシルアミノメチル基、炭素数３乃至６のアルコキシカルボニルアミノメチル基を示し、R2，R3は、同一又は異なってもよくそれぞれ水素原子、炭素数１乃至４の低級アルキル基、フェニル基、アセチルアミノメチル基、ベンゾイルアミノメチル基、ベンジル基を示し、R4は炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す。＊印は不斉炭素原子を意味する。）で表される３位に水酸基を持つ光学活性酸エステルに、ヒドラジンを作用させ、一般式（２）
【化２】
0004335390.tif 000016
（式中、R1，R2，R3及び＊印は前記と同一なものを意味する。）で表される３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド誘導体となし、次いで、酸存在下、０〜５℃で亜硝酸ナトリウムを作用せしめて、中間体のアシルアジドを発生させ、この溶液を加熱した溶媒中に滴下してCurtius 転位反応を行うことを特徴とする、一般式（３）
【化３】
0004335390.tif 000017
( 式中、R1，R2，R3及び＊印は前記と同一なものを意味する。）で表される光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法。
【請求項２】
３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド誘導体を再結晶化することにより高純度の３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド誘導体を得ることを特徴とする請求項１記載の高純度の光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法。
【請求項３】
請求項１の一般式（１）で表される３位に水酸基を持つ光学活性酸エステルにおいて、R1がメチル基、フェニル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、へキサノイルアミノメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル基を示し、R2,R3 が同一の水素原子又は水素原子とアセチルアミノメチル基、ベンゾイルアミノメチル基、ベンジル基を示し、R4は炭素数１乃至４の低級アルキル基を示すことを特徴とする請求項１または請求項２記載の光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬原料として、又は光学活性アミノアルコールの原料として有用な光学活性オキサゾリジノンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性なオキサゾリジノンは、β−ブロッカー(S.Hamaguchi et al., Agric. Biol. Chem., 48, 2055, 2331 (1984); idem, ibid., 49, 1509, 1661, 1669 (1985)、抗うつ病薬( 特開平３−２１８３６７号公報) 、抗バクテリア剤(Drugs Fut., 21,1116(1996); EP0789025A1)の重要中間体として知られており、安価な製造法が望まれている。
【０００３】
従来の製造方法としては、例えば、１）光学活性エポキシドより得られるアミノアルコールとジアルキルカーボナートとの閉環反応により得る方法（J. Med. Chem., 32, 1673 (1989)、あるいは、２）イソシアネート又はアシルアジドによる光学活性エポキシドの開環反応による方法（J. Med. Chem., 32, 1673 (1989)) 、３）Ｄ−マンニトール、Ｌ−アスコルビン酸、(R)-又は(S)-リンゴ酸を用いて合成する方法（Tetrahedron:Asymmetry, 6, 1181 (1995))、等がある。
【０００４】
この他、ラセミ体のオキサゾリジノンを合成する方法として、４）β−ヒドロキシカルボン酸にジフェニルホスホリルアジドを作用させて環化する方法（Kor. J. Med. Chem., 4. 52 (1994)) 、Bull. Korean Chem. Soc., 15, 525 (1996))、更には、５）β−ヒドロキシプロピオノヒドラジドのCurtius 転位反応により得る方法（Heterocycles, 6, 1604 (1977)) 、Tetrahedron:Asymmetry, 8, 477 (1997)、Liebigs Ann. Chem., 150 (1979)) 等がある。
【０００５】
しかしながら、これらの各方法は、それぞれ、次のような問題点を有している。
（１）方法１
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989)
アニリンとエポキシドより得られるアミノアルコールをマンデル酸により光学分割をし、得られた光学活性アミノアルコールに炭酸ジエチルを作用させ、オキサゾリジノンを得る。マンデル酸により光学分割する際、アミノアルコールの一方の対象体を捨てるため、経済効率が悪い。
【０００６】
【化４】
0004335390.tif 000002
【０００７】
（２）方法２
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989)
酵素的光学分割により光学活性エポキシドを得、それとイソシアナートより光学活性オキサゾリジノンが得られる。光学活性エポキシドを取得する手段として、光学活性Ｃ３クロルヒドリン型化合物の微生物的分割法による光学活性体の製造がなされている。しかし、多量の溶媒を必要とし、かつ、酵素的光学分割であるが故に不用の立体異性体が等量副生する等、生産効率に問題がある。
【０００８】
【化５】
0004335390.tif 000003
【０００９】
（３）方法３
Tetrahedron:Asymmetry, 6, 1181 (1995)
D-マンニトール、L-アスコルビン酸、 (R)- または(S)-リンゴ酸を用いて合成する方法が、報告されている。
D-マンニトールを出発物質として光学活性オキサゾリジノンが得られるが、下記のように、多段階を要する。
【００１０】
【化６】
0004335390.tif 000004
【００１１】
また、L-アスコルビン酸を用いる方法も、また、D-(S)-リンゴ酸を出発物質とする方法も、いずれも、反応段階が長く、しかも、D-(S)-リンゴ酸を出発物質とする方法では高価なジフェニルホスホリルアジドが用いられている。
【００１２】
（４）方法４
Kor. J. Med. Chem., 4. 52 (1994)
β- ヒドロキシカルボン酸にジフェニルホスホリルアジドを作用させて、Curtius 転位反応を行いラセミ体のオキサゾリジノンを得ている。前記と同様に、ジフェニルホスホリルアジドは高価であり、反応は８０℃で行われ爆発の危険性をもち工業的には不適当である。
【００１３】
【化７】
0004335390.tif 000005
【００１４】
他のBull. Korean Chem. Soc., 15, 525 (1996) も、高価なジフェニルホスホリルアジドが必要となり、また反応は８０℃で行われ、爆発の危険性をもつ。
【００１５】
（５）方法５
Tetrahedron:Asymmetry, 8, 477 (1997)
Lipaseによる光学分割により得られたβ- ヒドロキシエステルをヒドラジドとし、Curtius 転位反応により光学活性オキサゾリジノンが得られている。５℃以下でアシルアジドを発生させ、その反応液を室温まで昇温し一晩攪拌することにより、オキサゾリジノンが得られている。この際、室温でCurtius 転位反応を行うため、長時間を要し、また長時間アシルアジドを室温下で放置するため爆発の危険性を含み工業的に適さない。
【００１６】
【化８】
0004335390.tif 000006
【００１７】
他のHeterocycles, 6, 1604 (1977)、Liebigs Ann. Chem., 150 (1979)も、低温下で中間体のアシルアジドを発生させ、そのまま加熱し転位反応を行うため、反応を大量に行う場合、爆発の危険性がある。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、前記した従来の方法における種々の問題点を解決し、しかも、高収率、高い光学純度をもつ光学活性オキサゾリジノン誘導体を取得する新規な製造方法を提供するものである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記した実状に鑑み、効果的且つ経済的に優れた光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法について鋭意検討した結果、生産効率が高く、工程の繁雑さがなく、しかも高収率で高い光学純度の光学活性オキサゾリジノン誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２０】
すなわち、本発明は、次に示す（１）乃至（３）のとおりである。
（１）  一般式（１)
【００２１】
【化９】
0004335390.tif 000007
【００２２】
（式中、R1は炭素数１乃至４の低級アルキル基、フェニル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンゼン環が置換されてもよいベンジルオキシカルボニルアミノメチル基、炭素数３乃至１０のアシルアミノメチル基、炭素数３乃至６のアルコキシカルボニルアミノメチル基を示し、R2,R3 は、同一又は異なってもよくそれぞれ水素原子、炭素数１乃至４の低級アルキル基、フェニル基、アセチルアミノメチル基、ベンゾイルアミノメチル基、ベンジル基を示し、R4は炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す。＊印は不斉炭素原子を意味する。）
で表される３位に水酸基を持つ光学活性酸エステルに、ヒドラジンを作用させ、一般式（２）
【００２３】
【化１０】
0004335390.tif 000008
【００２４】
（式中、R1，R2，R3及び＊印は前記と同一なものを意味する。）で表される３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド誘導体となし、次いで、Curtius 転位反応を行うことを特徴とする、一般式（３）
【００２５】
【化１１】
0004335390.tif 000009
【００２６】
（式中、R1，R2，R3及び＊印は前記と同一なものを意味する。）で表される光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法。
【００２７】
（２）  ３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド誘導体を再結晶化することにより高純度の３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド誘導体を得ることを特徴とする前記第１項記載の高純度の光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法。
【００２８】
（３）  前記１の一般式（１）で表される３位に水酸基を持つ光学活性酸エステルにおいて、R1がメチル基、フェニル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基、へキサノイルアミノメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル基を示し、R2,R3 が同一の水素原子又は水素原子とアセチルアミノメチル基、ベンジルアミノメチル基、ベンジル基を示し、R4は炭素数１乃至４の低級アルキル基を示すことを特徴とする請求項１または請求項２記載の光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法。
【００２９】
以下、本発明について、更に詳しく説明する。
本発明の出発物質として使用する一般式（１）で表される３位に水酸基を持つ光学活性酸エステル誘導体（１）は、一般式（４）
【００３０】
【化１２】
0004335390.tif 000010
【００３１】
（式中、R1は炭素数１乃至４の低級アルキル基、フェニル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンゼン環が置換されてもよいベンジルオキシカルボニルアミノメチル基、炭素数３乃至１０のアシルアミノメチル基、炭素数３乃至６のアルコキシカルボニルアミノメチル基を示し、R2,R3 は、同一又は異なってもよくそれぞれ水素原子、炭素数１乃至４の低級アルキル基、フェニル基、アセチルアミノメチル基、ベンゾイルアミノメチル基、ベンジル基を示し、R4は炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す。＊印は不斉炭素原子を意味する。）で表されるβ−ケトエステル（４）を、不斉水素化して調製される。
【００３２】
原料となるβ−ケトエステル（４）は、以下の方法に準じて合成することができる。
R1が炭素数１乃至４の低級アルキル基又はフェニル基であるβ−ケトエステル（４）は、容易に入手できる３−オキソブタン酸エステルより、既知の方法、例えば、外口らの特開平１０−５３５６１号公報に記載されている方法でアセト酢酸エステルと酸ハロゲン化物を反応させて合成する。R1がメトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基などのアルコキシメチル基である４−アルコキシ−３−オキソブタン酸エステルは、容易に入手できる４−ハロゲノ−３−オキソプロピオン酸エステルより、既知の方法、例えば、R.M.Kellogg ら(J. Chem. Soc., Chem. Commun., 932 (1997)); D. Seebachら(Synthesis, 37 (1986) に記載されている方法で合成される。又、R1がＮ上に保護基を持つアミノメチル基を有するβ−ケトエステル（４）の調製は、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル基の場合は、容易に入手できるベンジルオキシカルボニルグリシンを用い、既知の方法、例えば、ＮatsugariらのSynthesis, 403 (1992) に記載されている方法で合成される。
【００３３】
R1に含まれるアミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基が好ましく用いられる。
ベンジルオキシカルボニル基のベンゼン環への置換基としては、炭素数１乃至４の低級アルキル基、好ましくはメチル基、ｔ−ブチル基等、炭素数１乃至４の低級アルコキシル基、好ましくはメトキシ基、又はハロゲン原子、好ましくは塩素原子である。これらの例としては、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメチルベンジル、ｐ−メチルベンジル、３，５−ジメチルベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等を用いることができる。
アシル基の例としては、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基等を用いることができる。
アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、t −ブトキシカルボニル基等を用いることができる。
【００３４】
２位の置換基を有するβ−ケトエステル（４）の調製は、例えば、R2，R3がアセチルアミノメチル基、ベンゾイルアミノメチル基、ベンジル基の場合は、特開平２−２３１４７１号公報に記載されている方法により合成される。
原料としてのβ−ケトエステル（４）のR4は、炭素数１乃至４の低級アルキル基を用いることができる。
【００３５】
β−ケトエステル（４）の不斉水素化は、特開平２−２８９５３７号公報記載の方法に準じて、触媒量のルテニウム−ホスフィン錯体の存在下、アルコール類を溶媒に用い、水素圧５乃至１００気圧、反応温度１０乃至１００℃、反応時間５乃至２０時間の条件で実施される。
【００３６】
好ましく用いられるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体としては、例えば、特開昭６１−６３６９０号公報に記載されている下記の一般式（５）
【００３７】
【化１３】
0004335390.tif 000011
【００３８】
（式中、R5−ＢＩＮＡＰは一般式（６）
【００３９】
【化１４】
0004335390.tif 000012
【００４０】
で表される第３級ホスフィンを示し、R5は水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基又はメトキシ基を示し、Ｔは第３級アミンを示し、ｂが１のとき、ａは１、ｃは１、ｄは０を示し、ｂが０のとき、ａは２、ｃは４、ｄは１を示す。）で表される錯体や、特開昭６２−２６５２９３号公報に記載されている下記一般式（７）
【００４１】
【化１５】
0004335390.tif 000013
【００４２】
（式中、R5−ＢＩＮＡＰは上記式（６）と同一の第３級ホスフィンを示し、R6は低級アルキル基又はトリフルオロメチル基を示す。）で表される下記の錯体等を挙げることができる。
【００４３】
一般式（６）で表される第３級ホスフィンの具体例としては、次のものを挙げることができる。
ホスフィン１：  2,2'- ビス( ジフェニルホスフィノ)-1,1'- ビナフチル( 「BINAP 」と略記する。）
ホスフィン２：  2,2'- ビス[ ジ(p- トリル) ホスフィノ]-1,1'- ビナフチル( 「Tol-BINAP 」と略記する。）
ホスフィン３：  2,2'- ビス[ ジ(p-tert-ブチルフェニル) ホスフィノ]-1,1'- ビナフチル( 「t-Bu-BINAP」と略記する。）
ホスフィン４：  2,2'- ビス[ ジ(p- メトキシフェニル) ホスフィノ]-1,1'- ビナフチル( 「Methoxy-BINAP 」と略記する。）
【００４４】
これらの第３級ホスフィン（６）は、いずれも（＋）- 体及び（−）- 体が存在するので、目的とする光学活性な化合物（２）の絶対配置に応じて何れかを選択すればよい。すなわち、（３Ｒ）体を得るには（＋）- 体を用い、（３Ｓ）体を得るには（−）- 体を用いればよい。
【００４５】
一般式（５）中、Ｔで表される第３級アミンとしては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルイソプロピルアミン、1,8-ビス( ジメチルアミノ) ナフタレン、ジメチルアニリン、ビリジン、N-メチルピペリジン等が挙げられるが、中でもトリエチルアミンが好ましい。
【００４６】
一般式（５）で表される錯体の具体例としては、次のものを挙げることができる。なお、第３級ホスフィンの絶対配置の表記は省略した。Etはエチル基を、Tol はトリル基置換を、また、t-Buはtert-ブチル基を示す。
錯体１：  Ru2Cl4(BINAP)2NEt3
錯体２：  Ru2Cl4(Tol-BINAP)2NEt3
錯体３：  Ru2Cl4(t-Bu-BINAP)2NEt3
錯体４：  Ru2Cl4(Methoxy-BINAP)2NEt3
錯体５：  RuHCl(BINAP)2
錯体６：  RuHCl(Tol-BINAP)2
錯体７：  RuHCl(t-Bu-BINAP)2
錯体８：  RuHCl(Methoxy-BINAP)2
【００４７】
一般式（７）で表される錯体の具体例としては、次のものを挙げることができる。なお、第３級ホスフィンの絶対配置の表記は省略した。
錯体９：    Ru(BINAP)(O2CCH3)2
錯体１０：  Ru(Tol-BINAP)(O2CCH3)2
錯体１１：  Ru(t-Bu-BINAP)(O2CCH3)2
錯体１２：  Ru(Methoxy-BINAP)(O2CCH3)2
錯体１３：  Ru(BINAP)(O2CCF3)2
錯体１４：  Ru(Tol-BINAP)(O2CCF3)2
錯体１５：  Ru(t-Bu-BINAP)(O2CCF3)2
錯体１６：  Ru(Methoxy-BINAP)(O2CCF3)2
【００４８】
上記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の使用量は、基質であるβ−ケトエステルに対して、１／１００乃至１／１００００倍モル、好ましくは１／５００乃至１／４０００倍モルである。水素化反応の溶媒としては、アルコール類が好ましく、中でもメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが良く、特にエチルアルコールが好ましい。溶媒の量は、通常は、基質に対して１乃至５倍（容量／重量）量を用いる。
【００４９】
３位に水酸基を持つ光学活性酸エステル（１）を調製する第２の方法を以下説明する。
まず、β−オキソ酸エステルの不斉水素化物から光学活性なβ−ヒドロキシ酸エステルのアジド体を得る。ついで、アジド体を常法によりアシル化した後、還元的転位反応によりアシルアミドを得る。その他上記アジド体をターシャリーブチルジカーボネート（Di-tert-butyldicarbonate:((Boc)2O))などのアミノ基などを保護する官能基を有する化合物の共存下還元的転位反応させてアミノ基が保護された光学活性なβ−ヒドロキシ酸エステル（１）を得る。
【００５０】
煩雑さを避けるためにこの方法を具体的な化合物を用いて説明するが、本発明はこの例に限定されるものではない。
例えば、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチルを常法にて不斉水素化し、アジ化ナトリウムを作用させることにより光学活性な３−ヒドロキシブタン酸エチルのアジド体を得る（例えば、特開平８−１１９９３５号公報の方法による）。
該アジド体をアシルクロリドによりアシル化し、パラジウム・炭素（Ｐｄ−Ｃ）共存下還元的転位反応により光学活性な３−ヒドロキシブタン酸エチルのアシルアミドを得る（例えば、J.Org.Chem.,58,1287(1993)の方法による）。
あるいは、上記アジド体をターシャリーブチルジカーボネート（Di-tert-butyldicarbonate:((Boc)2O))の共存下還元的転位反応させてアミノ基が保護された光学活性な３−ヒドロキシブタン酸エチルを得る（例えば、Tetrahedron Lett.,30,837(1989)の方法による）。
【００５１】
本発明の３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド（２）の合成は、上記の不斉水素化で得られた３位に水酸基を持つ光学活性酸エステル（１）にアルコール溶媒中ヒドラジンを作用させることにより得られ、一般には０乃至１００℃、好ましくは３０乃至７０℃の温度加熱することにより行われる。
【００５２】
アルコール溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが好ましい。又、用いられるヒドラジンの量は、化合物（１）１モルに対し１乃至５モル、好ましくは１．１乃至１．５モルで用いられる。反応後、得られた粗製の３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジドは、メタノール中にイソプロピルアルコールを加え、溶解、晶析、濾過を行って、高収率、且つ光学的に純粋な３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド（２）が得られる。
【００５３】
最後に、本発明では３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド誘導体をCurtius転位反応により光学活性オキサゾリジノン誘導体とする。本発明におけるCurtius 転位反応は、文献（P.A.S. Smith, Organic Reactions,II, 337 (1946)）の方法と異なり、３位に水酸基を持つ光学活性ヒドラジド（２）に、酸存在下、０〜５℃で亜硝酸ナトリウムを作用せしめて、中間体のアシルアジドを発生させ、この溶液をこのまま放置するかもしくは加熱した溶媒中に滴下することにより安全に目的とする光学活性オキサゾリジノン誘導体（３）へ導くことができる。
【００５４】
亜硝酸ナトリウムの量は、化合物（２）１モルに対し１乃至２モル、好ましくは１．１乃至１．３モルで用いられる。本反応において、Curtius 転位反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、スルホン酸、メタスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等を用いることができ、塩酸、硫酸、酢酸が特に好ましい。反応に用いる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン等の炭化水類、水及びこれらの混合物を用いる事ができ、水又は水とエーテル類の混合溶媒が特に好ましい。本反応における反応温度は、一般には２０乃至１００℃で、好ましくは３０℃乃至５０℃の温度で行われる。なお、本発明方法によれば、原料化合物（２）が光学活性であっても、その立体は保持されたまま、光学活性な本発明化合物（３）を得ることができる。
【００５５】
なお、上記式（２）または式（３）で表される化合物のなかで、R1が炭素数３乃至１０のアシルアミノメチル基あるいは炭素数３乃至６のアルコキシカルボニルアミノメチル基であり、R2やR3が水素原子である化合物は新規な化合物である。これら新規な化合物は、医薬製造中間体として、また、光学活性アミノアルコールの製造原料として有用である。とくに式（３１）で表される新規化合物は抗菌剤として有用なリネゾリド(linezolid)（ファルマシアアップジョン社：Pharmacia&Upjohn Corp.)の製造中間体として有用である。
上記新規な化合物の製法の代表例は下記のような方法である。
３位に水酸基を持つ光学活性酸エステル（１）を第２の方法を用いて調製し、すでに述べたとおり、この酸エステル（１）にヒドラジンを作用させてヒドラジド（２）を得、Curtius転位反応させて新規光学活性なオキサゾリジノンを得ることができる。
【００５６】
【化１６】
0004335390.tif 000014
【００５７】
【発明の効果】
本発明によれば、生産効率が高く、工程の繁雑さがない新規な光学活性オキサゾリジノン誘導体の製造方法を提供することができる。また、高収率で光学純度の高い光学活性オキサゾリジノン誘導体の新規な製造方法を提供することができる。
【００５８】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、実施例における物性の測定に使用した機器、条件は、特に断る以外は以下のとおりのものを採用した。
【００５９】
核磁気共鳴スペクトル
１．核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）：  ジェミニ−２０００型（２００ＭＨｚ）（バリアン社製）
内部標準物質  ：  テトラメチルシラン
２．核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ−ＮＭＲ）：  ジェミニ−２０００型（５０ＭＨｚ）（バリアン社製）
内部標準物質  ：  テトラメチルシラン
３．核磁気共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）：  ＤＲＸ５００（５００ＭＨｚ）（ブルーカージャパン社製）
内部標準物質  ：  テトラメチルシラン
４．核磁気共鳴スペクトル（13Ｃ−ＮＭＲ）：  ＤＲＸ５００（１２６ＭＨｚ）（ブルーカージャパン社製）
内部標準物質  ：  テトラメチルシラン
融点  ：  ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事株式会社）
高速液体クロマトグラフィー  ＨＰＬＣ  ：  日立液体クロマトグラフィー  Ｌ−６００
ガスクロマトグラフィー  ＧＬＣ  ：  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５８９０−ＩＩ
【００６０】
なお、光学純度の決定のためにＭＴＰＡエステルまたはＭＴＰＡアミドに誘導したが、このＭＴＰＡとは（Ｒ）−または（Ｓ）−α−ｍｅｔｈｏｘｙ−α−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄである。
【００６１】
【参考例１】
（Ｒ）−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルの合成
２Ｌの４つ口フラスコに窒素気流下、水素化ナトリウム（６０％）８８．０ｇ（２．２ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７５３ｍｌ）を加え、ここに、４−クロロ−３−オキソ−ブタン酸メチルエステル１５０．６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、メタノール３５．２ｇ（１．１ｍｏｌ）の混合液を室温下（２２〜２４℃）で滴下し、滴下終了後室温下（２２〜２４℃）で１時間攪拌する。反応液を氷冷し２Ｎ塩酸６００ｍｌ（１．２ｍｏｌ）を滴下する。反応物より、テトラヒドロフランを回収し、残渣にトルエン（４００ｍｌ）を加え、水相をトルエン（２００ｍｌ）で３回抽出する。有機相を５％食塩水で洗い、溶媒減圧留去後、残渣を減圧蒸留（沸点９０℃／１０００Ｐａ）し、４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチルエステル１０７．７ｇ（液体）（７４％）を得た。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）
【００６３】
１０Ｌオートクレーブに窒素気流下、４−メトキシ−３−オキソブタン酸メチルエステル１４７３ｇ（１０．０８ｍｏｌ）、エタノール２２１０ｍｌ、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｓ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）2 ・ＮＥｔ3 ４．５９ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）を入れ反応温度１００℃、水素圧４０００ｋＰａで４時間不斉水素化を行った（転化率１００％）。溶剤を減圧留去して表記化合物１４９０ｇ（液体）を得た。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ４．３−４．１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
【００６５】
なお、光学純度の測定は、次の条件で行った。
表記化合物を（Ｒ）−ＭＴＰＡエステル誘導体としてＨＰＬＣ分析し、光学純度は９４％と算出した。
カラム：  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ＳＬ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ  Ｉｎｃ．）
溶媒  ：  ヘキサン／エーテル＝３／１（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【００６６】
【実施例１】
（Ｒ）−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタノヒドラジドの合成
１０Ｌ４つ口フラスコに窒素気流下、（Ｒ）−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（光学純度９４％ｅｅ）１０３６ｇ（６．９９ｍｏｌ）、エタノール４１４０ｍｌを加え、続いて、室温下２０分かけてヒドラジン１水和物５２５ｇ（１０．４９ｍｏｌ）を加えた。７０℃で６時間攪拌した。反応液を室温（２２〜２４℃）まで冷却し、イソプロピルアルコール２Ｌを反応液に加え５℃に冷却する。１時間攪拌晶析し、濾過を行い、結晶の洗いにはイソプロピルアルコールを０．４５Ｌ用いて、第一晶６２６．５ｇを得た。第一母液にメタノール１Ｌ、イソプロピルアルコール０．５Ｌを加え、同様に晶析を行い、第二結晶２２５．２ｇを得た。第一、第二結晶を合わせて表記化合物は、８５１．７ｇ、収率は、８２％であった（ｍｐ１０１．４℃、光学純度＞９９．９％ｅｅ）。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，δｐｐｍ）：  ４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．４−３．２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）
【００６８】
なお、次の反応を行い生成物の光学純度を測定した。
得られた（Ｒ）−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタノヒドラジド４０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の酢酸溶液１ｍｌを５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム２８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温（２２〜２４℃）で１時間攪拌し、８０℃まで昇温し８０℃で１時間攪拌する。反応液の酢酸を減圧留去し、粗生成物の光学純度をガスクロマトグラフィーにより測定した。
カラム    ：  ＡＬＰＨＡ  ＤＥＸ  １２０（０．２５ｍｍ×３０ｍ）（ＳＵＰＥＬＣＯ製）
注入温度  ：  ２００℃
カラム温度：  １００℃から２５０℃
検知温度  ：  ２５０℃
昇温温度  ：  ５℃／分
【００６９】
【実施例２】
（Ｒ）−５−メトキシメチル−２−オキサゾリジノンの合成
４つ口５００ｍｌのフラスコに、窒素気流下、実施例１で得られた（Ｒ）−４−メトキシ−３−ヒドロキシブタノヒドラジド（光学純度＞９９．９％ｅｅ）１００．０ｇ（０．６７５ｍｏｌ）、水１５０ｍｌを加え、氷冷下（０〜５℃）３５％濃塩酸６４．５ｍｌ（０．７４２ｍｏｌ）を３５分かけて加えた。滴下終了後、氷零下（０〜５℃）、亜硝酸ナトリウム５１．２ｇ（０．７４２ｍｏｌ）の水溶液（１３０ｍｌ）を２時間２５分かけて加えた。滴下後、氷零下（０〜５℃）１時間攪拌した。別に、４つ口１Ｌのフラスコに、窒素気流下、水１００ｍｌを加え５０℃に加温し、そこに、先に調整した反応液を２時間１０分かけて滴下した。この際、激しく窒素ガスが発生し反応温度は５５℃まで上昇した。先の反応液を３０ｍｌ、２０ｍｌの水で２回洗浄して後者のフラスコに加えた。その反応液を５０℃で２時間攪拌した。反応液の水を減圧留去し、反応残渣にメタノール１００ｍｌを加え、濾過して塩化ナトリウムを除いた。母液のメタノールを減圧留去し、残渣にメタノール１００ｍｌを加え、濾過して塩化ナトリウムを除いた。母液のメタノールを減圧留去し残渣を減圧蒸留（１４１℃／１００Ｐａ）し、８１．１ｇの表題化合物を得た。収率は９２％、光学純度は９９．９％ｅｅ以上であった。
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ  ）：  ４．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝６．６，８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，８，４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１５９．９６，７２．５９，５９．０４，４２．０９
【００７１】
なお、光学純度の測定はガスクロマトグラフィーを用いて行った。
カラム    ：  ＡＬＰＨＡ  ＤＥＸ  １２０（０．２５ｍｍ×３０ｍ）（ＳＵＰＥＬＣＯ製）
注入温度  ：  ２００℃
カラム温度：  １００℃から２５０℃
検知温度  ：  ２５０℃
昇温温度  ：  ５℃／分
【００７２】
【参考例２】
（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルエステルの合成
６０％水素化ナトリウム８２．９ｇ（２．０７ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン７７５ｍｌを加えた懸濁液に、ベンジルアルコール１１２ｇ（１．０４ｍｏｌ）と４−クロロ−３−オキソブタン酸エチルエステル１５５ｇ（０．９４ｍｏｌ）の混合液を３５〜４０℃で滴下する。滴下終了後、４０℃で１時間攪拌する。反応物より、テトラヒドロフランを回収し、ヘプタン５００ｍｌを加える。この溶液を水８００ｍｌに滴下し、結晶を析出させる。結晶を室温で分離し、ヘプタンで洗浄する。結晶に酢酸ブチルエステル８００ｍｌ、１Ｎ−ＨＣｌ１０００ｍｌを加え、抽出する。有機相を５％食塩水５００ｍｌ、５％ＮａＨＣＯ3 水５００ｍｌ、５％食塩水で洗浄し、ｐＨ６〜７とする。酢酸ブチルエステルを回収し、ヘプタン１００ｍｌを加え、攪拌後分液し、４−ベンジルオキシ−３−オキソブタン酸エチルエステル１７３ｇ（７８％収率）を得た。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ７．６−７．２（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【００７４】
１００ｍｌのオートクレーブに４−ベンジルオキシ−３−オキソブタン酸エチルエステル２０．０ｇ（８４．７ｍｍｏｌ）、エタノール１６ｍｌ、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｒ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）2 ・ＮＥｔ3 ３１ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を入れ反応温度１００℃、水素圧１０ａｔｍで３時間不斉水素化を行った（転化率１００％）。溶剤を減圧留去して表記化合物１８．０ｇ（液体）を得た。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ  ）：  ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｓ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【００７６】
なお、光学純度の測定は、次の条件で行った。
表記化合物を（Ｒ）−ＭＴＰＡエステル誘導体としてＨＰＬＣ分析し、光学純度は８９％ｅｅと算出した。
カラム：  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ＳＬ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ  Ｉｎｃ．）
溶媒  ：  ヘキサン／エーテル＝９／１（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【００７７】
【実施例３】
（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシブタノヒドラジドの合成
１００ｍｌのフラスコに、窒素気流下、参考例２で得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチルエステル（光学純度８９％ｅｅ）４．１５ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）、エタノール２０ｍｌ、ヒドラジン１水和物２．６２ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を室温（２２〜２４℃）まで冷却し、反応液のエタノールを減圧留去し、残渣に、エーテル４０ｍｌ加え加熱還流して粗結晶を溶解し、５℃に冷却する。１時間攪拌晶析し、濾過を行い、結晶の洗いにはエーテル１０ｍｌを用いて、２．９０ｇの表題化合物を得た。収率は７４％であった（ｍｐ９６．９℃、光学純度＞９９．９％ｅｅ）。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３−４．１（ｍ，１Ｈ），４．０−３．８（ｂｓ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８−１．５（ｂｓ，１Ｈ）
【００７９】
なお、次の反応を行い生成物の光学純度を測定した。
得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシブタノヒドラジド５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液１ｍｌを５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム２３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温（２２〜２４℃）で１時間攪拌し、８０℃まで昇温し８０℃で１時間攪拌する。反応液の酢酸を減圧留去し、粗生成物を（Ｒ）−ＭＴＰＡアミド誘導体としてＨＰＬＣ分析した。
カラム：  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ＳＬ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ  Ｉｎｃ．）
溶媒  ：  ヘキサン／エーテル＝３／７（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【００８０】
【実施例４】
（Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−２−オキサゾリジノンの合成
２つ口２０ｍｌのフラスコに、窒素気流下、実施例３で得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシブタノヒドラジド（光学純度＞９９．９％ｅｅ）１５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、水２ｍｌを加え、氷冷下（０〜５℃）３５％濃塩酸８５ｍｌ（１．０１ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。滴下終了後、氷零下（０〜５℃）エーテル１ｍｌを加え、続いて亜硝酸ナトリウム６９ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。反応液を氷零下（０〜５℃）１時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１ｍｌ加え、酢酸ブチルエステル１０ｍｌにて抽出し、有機相を５％食塩水２ｍｌで洗う。別に、２つ口２０ｍｌのフラスコに窒素気流下、酢酸ブチルエステル１ｍｌを加え１００℃に加温し、そこに、先に抽出した酢酸ブチルエステル反応液を、１０分かけて滴下した。この際、激しく窒素ガスが発生した。先の反応液を０．５ｍｌ、０．２ｍｌの酢酸ブチルエステルで２回洗浄して後者のフラスコに加えた。その反応液を１００℃で４時間攪拌した。反応液の酢酸ブチルエステルを減圧留去し、反応残渣をカラムクロマトにより精製し、１３７ｍｇの表題化合物を得た。収率は９９％、光学純度は９９．９％ｅｅ以上であった。
【００８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ  ）：  ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），６．６−６．４（ｍ，１Ｈ），４．９−４．６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．４，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．４ＨＺ，１Ｈ）
【００８２】
なお、光学純度の測定は、次の条件で行った。
表記化合物を（Ｒ）−ＭＴＰＡアミド誘導体としてＨＰＬＣ分析した。
カラム：  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ＳＬ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ  Ｉｎｃ．）
溶媒  ：  ヘキサン／エーテル＝３／７（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【００８３】
【参考例３】
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシブタン酸エチルエステルの合成
１Ｌの４つ口フラスコに、窒素気流下で、Ｎ−ベンジルオキソカルボニル−グリシン５０ｇ（０．２４ｍｏｌ）、アセトニトリル３００ｍｌを入れ、３０分かけて１，１’−カルボニルジイミダゾール３９．５ｇ（０．２４ｍｏｌ）を加え、室温（２２〜２４℃）で２時間攪拌した。７℃まで冷却後、マロン酸カリウムエチルエステル６１．０ｇ（０．３６ｍｏｌ）を５分で加え、その後、塩化マグネシウム２３．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）を３０分かけて加え、室温で３０分攪拌した後、５０℃で２時間攪拌して反応を終了させた。アセトニトリルを減圧留去し、５％塩酸水溶液５５０ｍｌを加え、酢酸ブチル１８０ｍｌで抽出、洗浄し、有機相をさらに５％塩酸水溶液１００ｍｌで洗浄後、８％炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌで中和、水１００ｍｌで洗浄後、溶剤を減圧留去して４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソブタン酸エチルエステル６７．１ｇ（液体）を得た。カラムクロマトにより単離精製したところ、収率は９０％であった。
【００８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ７．４〜７．２（ｍ，５Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１〜４．２（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【００８５】
２００ｍｌのオートクレーブに、窒素気流下、４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソブタン酸エチルエステル４０ｇ（０．１３ｍｏｌ）、エタノール１２０ｍｌ、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｒ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）2 ・ＮＥｔ3 １７３ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃、水素圧３０ａｔｍで１７時間不斉水素化を行った（転化率９８．４％、光学純度９４％ｅｅ）。エタノールを減圧留去して、表記化合物３８．９ｇ（液体）を得た。この一部をカラムクロマトにより単離精製したところ、収率は９１％であった。
【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ  ）：  ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，４Ｈ），３．４−３．１（ｍ，２Ｈ），２．５−２．４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【００８７】
なお、光学純度の測定は、次の条件で行った。
カラム：  キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（ダイセル（株）製）
溶媒  ：  ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２１０ｎｍ
【００８８】
【実施例５】
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシブタノヒドラジドの合成
１００ｍｌのフラスコに窒素気流下、参考例３で得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシブタン酸エチルエステル（光学純度９４％ｅｅ）２．７０ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）、エタノール４０ｍｌ、ヒドラジン１水和物２．４０ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を室温（２２〜２４℃）まで冷却し、反応液のエタノールを減圧留去し、残渣に、メタノール３０ｍｌ加え加熱還流して粗結晶を溶解し、５℃に冷却する。１時間攪拌晶析し、濾過を行い、結晶の洗いにはエーテル１０ｍｌを用いて、１．４２ｇの表題化合物を得た。収率は５２％であった（ｍｐ１３５．４℃、光学純度＞９９．９％ｅｅ）。
【００８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，δｐｐｍ）：  ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２−３．９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．０，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）
【００９０】
なお、次の反応を行い生成物の光学純度を測定した。
得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシブタノヒドラジド５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液１ｍｌを５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム１９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温（２２〜２４℃）で１時間攪拌し、８０℃まで昇温し８０℃で１時間攪拌する。反応液の酢酸を減圧留去し、粗生成物を（Ｒ）−ＭＴＰＡアミド誘導体としてＨＰＬＣ分析した。
【００９１】
カラム：  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ＳＬ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ  Ｉｎｃ．）
溶媒  ：  ヘキサン／エーテル＝３／７（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【００９２】
【実施例６】
（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−２−オキサゾリジノンの合成
２つ口２０ｍｌのフラスコに、窒素気流下、実施例５で得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシブタノヒドラジド（光学純度＞９９．９％ｅｅ）１０３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、水１ｍｌを加え、氷零下（０〜５℃）３５％濃塩酸４９ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。滴下終了後、氷冷下（０〜５℃）ジイソプロピルエーテル１ｍｌを加え、続いて亜硝酸ナトリウム４０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を３分かけて加えた。反応液を氷冷下（０〜５℃）１時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を１ｍｌ加え、酢酸ブチルエステル１０ｍｌにて抽出し、有機相を５％食塩水２ｍｌで洗う。別に、２つ口２０ｍｌのフラスコに窒素気流下、酢酸ブチルエステル１ｍｌを加え１１０℃に加温し、そこに、先に抽出した酢酸ブチルエステル反応液を、１０分かけて滴下した。この際、激しく窒素ガスが発生した。先の反応液を０．５ｍｌ、０．２ｍｌの酢酸ブチルエステルで２回洗浄して後者のフラスコに加えた。その反応液を１００℃で４時間攪拌した。反応液の酢酸ブチルエステルを減圧留去し、反応残渣をカラムクロマトにより精製し、９５ｍｇの表題化合物を得た。収率は９９％、光学純度は９９．９％ｅｅ以上であった。
【００９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），６．１４（ｂｓ，１Ｈ），５．７−５．５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８−４．６（ｍ，１Ｈ），３．７−３．２（ｍ，４Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  １５９．７８，１５６．８５，１３６．１８，１２８．４３，１２８．０９，１２７．９０，７５．３４，６６．７８，４３．５８，４２．６７
【００９４】
なお、光学純度の測定は、次の条件で行った。
表記化合物を（Ｒ）−ＭＴＰＡアミド誘導体としてＨＰＬＣ分析した。
カラム：  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ＳＬ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ  Ｉｎｃ．）
溶媒  ：  ヘキサン／エーテル＝３／７（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【００９５】
【参考例４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルの合成
窒素気流下、１００ｍｌのオートクレーブに、２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−オキソブタン酸メチルエステル２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）とＲｕ2 Ｃｌ4 （（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）2 ・ＮＥｔ3 １７３ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１７．５ｍｌに溶かしたものを加え、５０℃、水素圧１００ａｔｍで２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトにより単離精製し、２．２５ｇの表題化合物を得た。収率９０％、光学純度９８％ｅｅ。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ７．８−７．４（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｂｓ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３，７−３．５（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
【００９７】
（Ｒ）−ＭＴＰＡエステルに誘導した後、下記条件にて高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を決定した。
カラム：  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  １００−３  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（野村化学（株）製）
溶媒  ：  ヘキサン／エーテル＝９／１（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【００９８】
【実施例７】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−ヒドロキシブタノヒドラジドの合成
１００ｍｌのフラスコに、窒素気流下、参考例４で得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（光学純度９８％ｅｅ）３．８０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）、メタノール３８ｍｌ、ヒドラジン１水和物４．５４ｇ（９０．７４ｍｍｏｌ）を加え、１０時間加熱還流した。反応液を５℃に冷却する。１時間攪拌晶析し、濾過を行い、結晶の洗いにはエーテル１０ｍｌを用いて、２．３５ｇの表題化合物を得た。収率は６２％であった（ｍｐ１８５．４℃、光学純度＞９９．９％ｅｅ）。
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，δｐｐｍ）：  ７．８−７．７（ｍ，２Ｈ），７．６−７．３（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄｑ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１００】
なお、次の反応を行い生成物の光学純度を測定した。
得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−ヒドロキシブタノヒドラジド５０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液１ｍｌを５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム２１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温（２２〜２４℃）で１時間攪拌し、８０℃まで昇温し８０℃で１時間攪拌する。反応液の酢酸を減圧留去し、粗生成物を（Ｒ）−ＭＴＰＡアミド誘導体としてＨＰＬＣ分析した。
【０１０１】
カラム：  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ＳＬ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ  Ｉｎｃ．）
溶媒  ：  エーテル
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【０１０２】
【実施例８】
（５Ｒ，４Ｒ）−５−メチル−４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−２−オキサゾリジノンの合成
２つ口５０ｍｌのフラスコに、窒素気流下、亜硝酸ナトリウム４１２ｍｇ（５．９７  ｍｍｏｌ）、水２ｍｌを加え、氷零下（０〜５℃）、実施例７で得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メチル−３−ヒドロキシブタノヒドラジド（光学純度＞９９．９％ｅｅ）１．００ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）の酢酸６ｍｌ溶液を５分かけて加えた。別に、２つ口５０ｍｌのフラスコに窒素気流下、水１ｍｌを加え５０℃に加温し、そこに、先に調整した反応液を１０分かけて滴下した。先の反応液を０．５ｍｌの水で２回洗浄して後者のフラスコに加えた。その反応液を５０℃で２時間攪拌した。反応液の水を減圧留去し、反応残渣に酢酸ブチルエステル１０ｍｌを加え、濾過して酢酸ナトリウムを除いた。濾別した酢酸ナトリウムを５ｍｌの酢酸ブチルエステルで２回洗浄し、得られた母液の酢酸ブチルエステルを減圧留去し、反応残渣をカラムクロマトにより精製し、４５１ｍｇの表題化合物を得た。収率は４８％、光学純度は９９．９％ｅｅ以上であった。
【０１０３】
ｍｐ  ：  １５６．７℃
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ７．９−７．７（ｍ，２Ｈ），７．６−７．３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｂｓ，１Ｈ），４．７４（ｄｑ，Ｊ＝７．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１−３．８（ｍ，２Ｈ），３．２−３．０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  １６８．４２，１６０．３６，１３３．７３，１３１．６６，１２８．４２，１２７．３０，７５．６２，５４．９７，４０．３２，１４，３５
【０１０４】
なお、光学純度の測定は、次の条件で行った。
表記化合物を（Ｒ）−ＭＴＰＡアミド誘導体としてＨＰＬＣ分析した。
カラム：  Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ＳＬ  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎａｃａｌａｉ  Ｔｅｓｑｕｅ  Ｉｎｃ．）
溶媒  ：  エーテル
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【０１０５】
【参考例５】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成
１Ｌのオートクレーブに、窒素気流下、Ｒｕ2 Ｃｌ4 （（Ｒ）−ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）2 ・ＮＥｔ3 ０．８４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ベンゾイル酢酸メチルエステル１７８ｇ（１．００ｍｏｌ）、メタノール５００ｍｌの混合液を、５０℃、水素圧１００ａｔｍで１６時間攪拌した。溶剤を減圧留去して残渣を減圧蒸留（９９℃／１００Ｐａ）し、表記化合物１７１ｇ（液体）を得た。収率は９５％
であった（光学純度８７％ｅｅ）。
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ７．５−７．２（ｍ，５Ｈ），５．２−５．０（ｍ，１Ｈ），３，７１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｓ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１６．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１０７】
光学純度は下記の条件で測定した。
カラム：  キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（ダイセル（株）製）
溶媒  ：  ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２５４ｎｍ
【０１０８】
【実施例９】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオノヒドラジドの合成
１Ｌの４つ口フラスコに（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（光学純度８７％ｅｅ）２００ｇ（１．１１ｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物７７．８ｇ（１．５６ｍｏｌ）、メタノール４００ｍｌを仕込み、７０℃で３時間加熱撹拌した。後氷水で５℃に冷却しろ過、結晶をメタノール４．７Ｌに熱時溶解し、５℃に冷却して析出した結晶をろ過、乾燥して１４８ｇの目的物を得た。収率は７４％であった（ｍｐ１７９．５℃、光学純度＞９９．９％ｅｅ）。
【０１０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ，δｐｐｍ）：  ７．５−７．２（ｍ，５Ｈ），５．１−５．０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ  ＝６．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  １７２．２８, １４２．５６，１２９．２０，１２８．６５，１２６．３２，７１．１１，４３．３０
【０１１０】
光学純度測定用試料の合成は、次のように行った。
上記（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオノヒドラジド１００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、ピリジン５ｍｌ、酢酸エチルエステル２ｍｌの混合物を室温下３時間攪拌した。その後、反応液を水にあけ、酢酸エチルエステルで抽出し、酢酸エチルエステル層を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄、５％食塩水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、０．２５ｇの粗生成物を得た。この物を下記の条件で分析し、９９．９％ｅｅ以上の光学純度であった。
【０１１１】
カラム：  キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）  ＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（ダイセル（株）製）
溶媒  ：  ヘキサン／イソプロピルアルコール＝７／３（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２１０ｎｍ
【０１１２】
【実施例１０】
（Ｒ）−５−フェニル−２−オキサゾリジノンの合成
１Ｌの４つ口フラスコに（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオノヒドラジド（光学純度＞９９．９％ｅｅ）１５０ｇ（０．８３ｍｏｌ）、３５％濃塩酸１５０ｇ（１．４４ｍｏｌ）、水２２０ｍｌ、酢酸エチルエステル１００ｍｌを加え、５℃に冷却し、これに亜硝酸ナトリウム５７．５ｇ（０．８３ｍｏｌ）の水溶液（水８０ｍｌ）を５℃で１時間かけて滴下した。同温下で３０分攪拌した後、反応液の水層を酢酸エチルエステル１００ｍｌで抽出し、反応液の酢酸エチルエステル層と合わせ、５％食塩水で２回洗浄した。酢酸エチルエステル層を１００℃に加熱した水１００ｍｌ中に滴下し、熱分解を行うと同時に酢酸エチルエステルを回収した。滴下後残留物を室温に冷却し、酢酸エチルエステル２００ｍｌを加えて、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去後、１２３．５ｇの粗生成物を得た。このものを水１５０ｍｌ、メタノール９０ｍｌに加熱溶解し、５℃で晶析して、１１３．１ｇの（Ｒ）−５−フェニル−２−オキサゾリジノンを得た。収率は８３％であった（ｍｐ９６．４℃、光学純度＞９９．９％ｅｅ）。
【０１１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：  １６２．１６，１４０．５７，１２９．９１，１２９．８３，１２６．８１，７９．３６，４９．３０
【０１１４】
なお、光学純度は、下記の条件で測定した。
カラム：  キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）  ＯＤ−Ｈ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（ダイセル（株）製）
溶媒  ：  ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９５／５（容量比）
流速  ：  １．０ｍｌ／分
検出  ：  ２１０ｎｍ
【０１１５】
【参考例６】
（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成
200 mlのオートクレーブに4-クロロ-3- オキソブタン酸エチル 40.0 g (0.24 mol)、Ru2Cl4((S)-tol-BINAP)2・NEt3 20 mg、エタノール40 ml を投入し、100 ℃、水素圧3 気圧、5 時間反応した。溶媒を除去後、反応液の蒸留 (60℃/200Pa)を行い、30.3 gの表題化合物を得た。光学純度 95% ee 。
【０１１６】
【参考例７】
（Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成
200 mlの4 つ口フラスコに(R)-4-クロロ-3- ヒドロキシブタン酸エチル 20.0 g (0.12 mol), アジ化ナトリウム 15.6 g (0.24 mol), DMF 80 ml をいれ、反応温度約100 ℃、24 h撹拌を行った。反応液を冷却後、トルエン100 mlを加え、水50 mlで洗浄した後濃縮を行い、16.5 gの表題化合物を得た。収率は79% であった。
【０１１７】
【参考例８】
（Ｒ）−４−アジド−３−アセトキシブタン酸エチルの合成
100 mlの4 つ口フラスコに(R)-4-アジド-3- ヒドロキシブタン酸エチル 5.0 g (28.8 mmol), トリエチルアミン 3.5 g (34.6 mmol), 4-ジメチルアミノピリジン 0.11 g (0.900 mmol), テトラヒドロフラン50 ml を仕込み、0 ℃まで冷却後窒素気流下、塩化アセチル2.50 g (31.8 mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了後室温で一晩撹拌後、溶媒を減圧留去し濃縮物4.94 gを得た。この濃縮物のカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ ヘキサン = 1/10 ) により、4.50 gの表題化合物を得た。収率は73% であった。
【０１１８】
【参考例９】
（Ｒ）−４−アセチルアミノ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成
200 mlのオートクレーブに (R)-4- アジド-3- アセトキシブタン酸エチル  4.50 g (20.9 mmol) , 5% Pd-C 0.02 g , 酢酸エチル 5 ml を仕込み、水素圧1000kPa、室温にて一晩撹拌を行った。触媒を除去し、濃縮を行い、3.20 gの表題化合物を得た。収率は81% であった。
【０１１９】
【実施例１１】
（Ｒ）−４−アセチルアミノ−３−ヒドロキシブタノヒドラジドの合成
(R)-4-アセチルアミノ-3- ヒドロキシブタン酸エチル（光学純度 95% ee ）5.00 g (26.4 mmol)をメタノール20 ml に溶解し、ヒドラジン1 水和物2.00 g (39.6 mmol)を室温にて、滴下した。滴下終了後65℃まで加熱を行い一晩撹拌した。室温まで冷却後メタノール20 ml を加え10℃にて晶析を行い、3.90 gの表題化合物を得た。収率は84% であった（mp 177.5℃、光学純度 >99.9% ee）。
【０１２０】
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, δppm): 1.81 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 8.0, 14.2 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 4.8, 14.2 Hz, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.86 (bs, 1H), 4.14 (bs, 2H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H)
13C-NMR (126 MHz, CD3OD, δppm): 22.54, 40.37, 46.17, 68.59, 172.81, 173.73
【０１２１】
なお、次の反応を行い生成物の光学純度を測定した。
得られた (R)-4- アセチルアミノ-3- ヒドロキシブタノヒドラジド 36 mg (0.19 mmol)の酢酸溶液 1 ml を 5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム 19 mg (0.28 mmol)を加えた。反応液を室温 (22〜24℃) で 1時間撹拌し、80℃まで昇温し 80 ℃で 1時間撹拌する。反応液の酢酸を減圧留去し、粗生成物を 4- クロロベンゾイルアミド誘導体として下記の条件で HPLC 分析した。
【０１２２】
カラム：  CHIRALPAC- AD   4.6 mm X 250 mm （ダイセル化学工業製）
溶媒  ：  ヘキサン / 2- プロパノール = 9 / 1
流速  ：  1.0 ml /分
検出  ：  254 nm
【０１２３】
【実施例１２】
（Ｓ）−５−アセチルアミノメチル−２−オキサゾリジノンの合成
(R)-4-アセチルアミノ-3- ヒドロキシブタノヒドラジド( 光学純度 >99.9% ee) 3.50 g (20.0 mmol)に水14 ml を加え0 ℃まで冷却する。35 % HCl 2.29 g (22.0 mmol) を10 minかけて滴下後、亜硝酸ナトリウム1.52 g (22.0 mmol)を水 3.5 ml に溶解させた水溶液をゆっくり滴下した。そのままの温度にて1 時間撹拌後50℃の温水10 ml に先に調製した反応液を2 時間かけて滴下した。滴下終了後1 時間撹拌を行い、水を除去しメタノール30 ml を加え、塩を除去し粗表題化合物3.30 gを得た。この物をエタノール10 ml にて晶析を行い、2.75 gの表題化合物を得た。収率は87% であった（mp 137.5℃、光学純度 >99.9% ee）。
【０１２４】
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, δppm): 1.84 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 7.32 (bs, 1H), 8.05 (bs, 1H)
13C-NMR (126 MHz, CD3OD, δppm): 22.15, 41.46, 42.43, 73.91, 158.30, 169.55
【０１２５】
この生成物を4-クロロベンゾイルアミド誘導体として下記の条件で HPLC 分析した。
カラム：  CHIRALPAC- AD   4.6 mm X 250 mm （ダイセル化学工業製）
溶媒  ：  ヘキサン / 2- プロパノール = 9 / 1
流速  ：  1ml / 分
検出  ：  254 nm
【０１２６】
【参考例１０】
（Ｒ）−４−アジド−３−ヘキサノイルオキシブタン酸エチルの合成
100 mlの4 つ口フラスコに(R)-4-アジド-3- ヒドロキシブタン酸エチル  6.0 g (34.6 mmol),トリエチルアミン 4.2 g (41.5 mmol), 4-ジメチルアミノピリジン 0.12 g (1.04 mmol),テトラヒドロフラン60 ml を仕込み0 ℃まで冷却後窒素気流下、塩化ヘキサノイル5.10 g (38.1 mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了後室温で5 時間撹拌後、5%塩酸14 ml を加え分液後5%食塩水30 ml で3 回洗浄し濃縮を行い、8.75 gの表題化合物を得た。収率は93% であった。
【０１２７】
【参考例１１】
（Ｒ）−４−ヘキサノイルアミノ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成
200 mlのオートクレーブに(R)-4-アジド-3- ヘキサノイルオキシブタン酸エチル 8.50 g (29.5 mmol) , 5% Pd-C 0.20 g ,酢酸エチル 16 mlを仕込み、水素圧10気圧、室温にて7 時間撹拌を行った。触媒を除去し、濃縮を行い、7.07 gの表題化合物を得た。収率は87% であった。
【０１２８】
【実施例１３】
（Ｒ）−４−ヘキサノイルアミノ−３−ヒドロキシブタノヒドラジドの合成
(R)- 4- ヘキサノイルアミノ-3- ヒドロキシブタン酸エチル（光学純度 95% ee ）6.50 g  (24.9 mmol) をメタノール26 ml に溶解し、ヒドラジン1 水和物1.87 g (37.3 mmol)を室温にて、滴下した。滴下終了後65℃まで加熱を行い2 時間撹拌した。室温まで冷却後一晩撹拌を行い、析出した4.09 gの表題化合物を得た。収率は66% であった（mp 172.5℃、光学純度 >99.9% ee）。
【０１２９】
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, δppm): 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21-1.28 (m, 4H), 1.47-1.52 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 3H), 2.13 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H), 3.00-3.03 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 3.84-3.87 ( m, 1H), 4.13(bs, 2H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H)
13C-NMR (126 MHz, CD3OD, δppm): 14.26, 23.43, 26.66, 32.56, 37.04, 40.43, 46.06,68.69, 172.83, 176.76
【０１３０】
なお、次の反応を行い生成物の光学純度を測定した。
得られた (R)-4- ヘキサノイルアミノ-3- ヒドロキシブタノヒドラジド 47 mg (0.19 mmol)の酢酸溶液 1 ml を 5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム 19 mg (0.28 mmol)を加えた。反応液を室温 (22〜24℃) で 1時間撹拌し、80℃まで昇温し 80 ℃で 1時間撹拌する。反応液の酢酸を減圧留去し、粗生成物を MTPA アミド誘導体として下記の条件で HPLC 分析した。
【０１３１】
カラム：  Cosmosil 5SL 4.6 mm X 250 mm（Nacalai Tesque Inc. 製）
溶媒  ：  ヘキサン / 2- プロパノール = 95 / 5
流速  ：  1.0 ml /分
検出  ：  254 nm
【０１３２】
【実施例１４】
（Ｓ）−５−ヘキサノイルアミノメチル−２−オキサゾリジノンの合成
(R)-4-ヘキサノイルアミノ-3- ヒドロキシブタノヒドラジド( 光学純度 >99.9% ee) 2.50 g (10.1 mmol)に水33 ml を加え0 ℃まで冷却する。35 % HCl 1.16g (11.1mmol) を10 minかけて滴下後、亜硝酸ナトリウム0.77 g(11.1 mmol) を水 2.5 ml に溶解させた水溶液をゆっくり滴下した。そのままの温度にて2 時間撹拌後50℃の温水10 ml に先に調製した反応液を1 時間かけて滴下した。滴下終了後1 時間撹拌後、室温まで冷却し酢酸エチル20 ml で3 回抽出をおこなった。抽出した酢酸エチルを濃縮し、粗表題化合物を2.05 gを得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ ヘキサン = 1/1）により、0.96 gの表題化合物を得た。収率は85% であった（mp 124.1℃、光学純度 >99.9% ee）。
【０１３３】
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, δppm): 0.91 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.26-1.36 (m, 4H), 1.52-1.58 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 3H), 3.53 (t, J = 8.3Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.97 (bs, 1H)
13C-NMR (126 MHz, CD3OD, δppm): 13.45, 21.49, 24.60, 30.57, 35.00, 41.31, 42.33,73.96, 158.29, 172.57
【０１３４】
光学純度は、MTPAアミド誘導体として下記の条件で HPLC 分析した。
カラム：  Cosmosil 5SL 4.6 mm X 250 mm（Nacalai Tesque Inc. ）
溶媒  ：  ヘキサン / 2- プロパノール = 95 / 5
流速  ：  1.0 ml /分
検出  ：  254 nm
【０１３５】
【参考例１２】
（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの合成
200 mlのオートクレーブに (R)-4- アジド-3- ヒドロキシブタン酸エチル 4.90 g (28.2 mmol) , 5% Pd-C 0.25 g , (Boc)2O 6.47 g (29.6 mmol) 、酢酸エチル 5 ml を仕込み、水素圧1000kPa、室温にて8 時間撹拌を行った。触媒を除去し、濃縮を行い、5.26 g  の表題化合物を得た。収率は75% であった。
【０１３６】
【実施例１５】
（Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシブタノヒドラジドの合成
(R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3- ヒドロキシブタン酸エチル（光学純度 95% ee ）6.50 g (26.1 mmol)をメタノール26 ml に溶解し、ヒドラジン1 水和物1.96 g (39.1 mmol)を室温にて、滴下した。滴下終了後65℃まで加熱を行い5 時間撹拌し、室温まで冷却後一晩撹拌を行い、4.27 gの表題化合物を得た。収率は70% であった（mp 143.6℃、光学純度 >99.9% ee）。
【０１３７】
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, δppm): 1.38 (s, 9H), 2.04 (dd, J = 8.2, 14.2 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 4.5, 14.2 Hz, 1H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 1H), 4.11 (bs, 1H), 4.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H)
13C-NMR (126 MHz, CD3OD, δppm): 28.73, 40.29, 47.05, 68.98, 80.72, 158.62, 172.96
【０１３８】
なお、次の反応を行い表題化合物の光学純度を測定した。
得られた (R)-4- ブトキシカルボニルアミノ-3- ヒドロキシブタノヒドラジド 44 mg (0.19 mmol)の酢酸溶液 1 ml を 5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム 19 mg (0.28 mmol)を加えた。反応液を室温 (22〜24℃) で 1時間撹拌し、80℃まで昇温し 80 ℃で 1時間撹拌する。反応液の酢酸を減圧留去し、粗生成物を MTPA アミド誘導体として下記の条件で HPLC 分析した。
カラム：  Inertsi SIL 100-5  4.6 mm X 250 mm（ジーエルサイエンス株式会社製）
溶媒  ：  ヘキサン / 2- プロパノール = 95 / 5
流速  ：  0.5 ml /分
検出  ：  254 nm
【０１３９】
【実施例１６】
（Ｓ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−２−オキサゾリジノンの合成
(R)-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-3- ヒドロキシブタノヒドラジド( 光学純度 >99.9% ee) 2.00 g (8.57 mmol)に水10 ml を加え0 ℃まで冷却する。35 % HCl 0.89 g (8.57 mmol) を10分かけて滴下後、亜硝酸ナトリウム0.59 g (8.57 mmol)を水 2.0 ml に溶解させた水溶液をゆっくり滴下した。そのままの温度にて1 時間撹拌後50℃の温水10 ml に先に調製した反応液を1 時間かけて滴下した。滴下終了後1 時間撹拌後、室温まで冷却し酢酸エチル20 ml で3 回抽出をおこなった。抽出した酢酸エチルを濃縮し粗表題化合物1.06 gを得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、0.96 gの表題化合物を得た。収率は52% であった（mp 115.5℃、光学純度 >99.9% ee）。
【０１４０】
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, δppm): 1.43 (s, 9H), 3.18-3.24 (m, 3H), 3.5 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.54-4.59 ( m,1H), 6.49 (bs, 1H), 7.32 (bs, 1H)
13C-NMR (126 MHz, CD3OD, δppm): 28.69, 43.99, 44.12, 76.98, 80.36, 158.44, 161.81
【０１４１】
光学純度は、MTPAアミド誘導体として下記の条件で HPLC 分析した。
カラム：  Inertsi SIL 100-5  4.6 mm X 250 mm（ジーエルサイエンス株式会社製）
溶媒  ：  ヘキサン / 2- プロパノール = 95 / 5
流速  ：  0.5 ml /分
検出  ：  254 nm
【０１４２】
【参考例１３】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシブタン酸メチルの合成
500 mlオートクレーブに窒素気流下、アセト酢酸メチル100 g(861 mmol), Ru2Cl4((S)-binap)2 ・NEt3 50 mg (0.0592 mmol), メタノール100 mlを入れ、50℃, 水素圧500kPaで45時間水素化を行った。反応終了後メタノールを回収し、減圧蒸留を行い(S)-3-ヒドロキシブタン酸メチル 91.56 g ( 65 ℃/1300Pa, 96% ee)を得た。
続いて、50 ml のフラスコにジイソプロピルアミン 3.3 g (30.0 mmol) とテトラヒドロフラン 10ml をいれ、窒素気流下、氷浴上n-ブチルリチウム1.5Mヘキサン溶液16.6 ml (24.9 mmol) を滴下、同温下で1h撹拌した。更に反応液を-40 ℃まで冷却し、先の (S)-3- ヒドロキシブタン酸メチル1.40 g (11.9mmol)を滴下し、0.5 時間撹拌後ヘキサメチルホスホルアミド 6mlに溶解させた臭化ベンジル3.00 g(17.5 mmol) を-10 ℃を越えないように滴下した。滴下終了後0 ℃まで上げて15分撹拌後、氷水に注ぎ酢酸エチルエステルにて抽出を行った。酢酸エチルエステルを濃縮し3.90 gの粗表題化合物を得た。カラムクロマトグラフィー( ヘキサン/ 酢酸エチル = 4/1 )により、表題化合物1.50 g (anti/syn = 98/2)を得た。収率は61% であった。
【０１４３】
【実施例１７】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシブタノヒドラジドの合成
(2S, 3S)-2- ベンジル-3- ヒドロキシブタン酸メチル (96% ee、anti/syn = 98/2)  0.70 g  (3.36 mmol) を2-プロパノール 1 ml に溶解し、ヒドラジン1 水和物0.34 g (6.72 mmol)を室温にて、滴下する。滴下終了後8 時間還流し一晩撹拌後濃縮する。濃縮物を酢酸エチル- ヘキサン混合溶媒にて晶析を行い、0.45 gの表題化合物を得た。収率は64% であった（mp 167.1℃、光学純度 >99.9% ee、anti/syn > 99/1 ）。
【０１４４】
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, δppm): 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.51 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 2H), 8.77 (bs, 1H)
13C-NMR (126 MHz, CD3OD, δppm): 20.95, 33.32, 52.80, 66.88, 125.53, 127.83, 128.54, 140.07, 172.06
【０１４５】
なお、次の反応を行い表題化合物の光学純度およびジアステレオマー比を測定した。
得られた (2S, 3S)-2-ベンジル-3- ヒドロキシ1-ブタノヒドラジド40 mg (0.19 mmol) の酢酸溶液 1 ml を 5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム 19 mg (0.28 mmol)を加えた。反応液を室温 (22〜24℃) で 1時間撹拌し、80℃まで昇温し 80 ℃で 1時間撹拌する。反応液の酢酸を減圧留去し、粗生成物を下記の条件で GLC分析した。
【０１４６】
光学純度は下記の条件で GLCにより測定した。
カラム    ：  CHIRALSIL- DEX CB   0.25 mm X 25 m（Chrompack Inc.製）
注入温度  ：  200 ℃
カラム温度：  165 ℃
検知温度  ：  250 ℃
【０１４７】
ジアステレオマー比は下記の条件でGLC により測定した。
カラム    ：  Neutra Bond-I   0.25 mm X 30 m（ジーエルサイエンス株式会社製）
注入温度  ：  200 ℃
カラム温度：  150 ℃から 180℃
検知温度  ：  250 ℃
昇温温度  ：  2 ℃/ 分
【０１４８】
【実施例１８】
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチル−２−オキサゾリジノンの合成
(2S, 3S)-2- ベンジル-3- ヒドロキシブタノヒドラジド( 光学純度 >99.9% ee、anti/syn > 99/1 ）0.50 g (2.40 mmol)に水5.5 mlを加え0 ℃まで冷却する。35 % HCl 0.30 g (2.88 mmol) を滴下後、亜硝酸ナトリウム0.20 g(2.88 mmol) を水 1.0 ml に溶解させた水溶液をゆっくり滴下した。そのままの温度にて1 時間撹拌後50℃の温水10 ml に先に調製した反応液を0.5 時間かけて滴下した。滴下終了後1 時間撹拌、室温まで冷却しトルエン10 ml で3 回抽出をおこなった。抽出したトルエンを濃縮し粗表題化合物0.33 gを得た。カラムクロマトグラフィー精製( ヘキサン/ 酢酸エチル= 1/1)により、0.25 gの表題化合物を得た。収率は52% であった（mp 115.5℃、光学純度 >99.9% ee、anti/syn > 99/1 ）。
【０１４９】
1H-NMR (500 MHz, CD3SOCD3, δppm): 1.07 (d, J = 6.3Hz, 3H), 2.73 (dd , J = 7.2, 13.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 5.6, 13.6 Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 4.23-4.26 (m, 1H), 7.22-7.23 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.59 (bs, 1H)
13C-NMR (126 MHz, CD3OD, δppm): 19.97, 40.16, 59.53, 76.38, 126.46, 128.30, 129.32, 136.47, 157.69
【０１５０】
光学純度は下記の条件で GLCにより測定した。
カラム    ：  CHIRALSIL- DEX CB   0.25 mm X 25 m（Chrompack Inc.製）
注入温度  ：  200 ℃
カラム温度：  165 ℃
検知温度  ：  250 ℃
【０１５１】
ジアステレオマー比は下記の条件でGLC により測定した。
カラム：  Neutra Bond-I   0.25 mm X 30 m（ジーエルサイエンス株式会社製）
注入温度  ：  200 ℃
カラム温度：  150 ℃から 180℃
検知温度  ：  250 ℃
昇温温度  ：  2 ℃/ 分