(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）３３９２、２７３９、１７５１、１３２５および７１３ｃｍ−１にピークを含む赤外スペクトル；および
（ｉｉ）９．１、１２．０、１５．７、１６．３および１９．８°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
を生じることを特徴とする、結晶化合物としての５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，塩酸塩２水和物。
【請求項２】
３３９２、３１３９、３０９４、２７３９、１７５８、１７５１、１７０６、１６４３、１６３２、１６１０、１５８３、１５４５、１５１３、１４１２、１３５７、１３２５、１２９７、１２６５、１２５１、１２１６、１１７９、１１５２、１１３８、１１１０、１０８０、１０５３、１０３３、１０１０、９８５、９５３、９３１、９０９、８２７、８２２、８１２、７６９、７３９、７２４、７１３、６６０、６２０、６０４、５９３、５６２、５３９、５２９および５０８ｃｍ−１に赤外線のピークの位置を生じる請求項１記載の水和物。
【請求項３】
９．１、１２．０、１５．７、１６．３、１８．２、１８．６、１９．８、２０．９、２１．６、２２．８、２４．１、２４．７、２５．４、２６．０、２７．５、２７．７、２８．７、３１．４、３１．６、３２．１、３３．１、３３．６および３４．６°２シータにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを生じる請求項１または２に記載の水和物。
【請求項４】
単離形態の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の水和物。
【請求項５】
純粋な形態の請求項１ないし４のいずれか１項に記載の水和物。
【請求項６】
結晶形態の請求項１ないし５のいずれか１項に記載の水和物。
【請求項７】
変性エタノールまたはプロパン−２−オール中の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｉ）を水性塩酸で処理し、または濃塩酸と水で処理し、混合物の水の量を１５ないし５０％ｗ／ｖとし、次いで該混合物を冷却して２水和物の結晶化を促進することを特徴とする、請求項１記載の２水和物の製造方法。
【請求項８】
有効で無毒の量の請求項１記載の水和物およびそのための医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
活性治療物質として使用される請求項１記載の水和物。
【請求項１０】
糖尿病、糖尿病関連症状およびそれらのある種の合併症の治療および／または予防に使用される請求項１記載の水和物。
【請求項１１】
糖尿病、糖尿病関連症状およびそれらのある種の合併症の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし６のいずれか１項に記載の水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な医薬、該医薬の製法および医学における該医薬の使用に関する。
欧州特許出願公開第０，３０６，２２８号は、血糖低下および血中脂質低下活性を有するとして開示されたある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ０，３０６，２２８の実施例３０の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以後、「化合物Ｉ」ともいう）である。
【０００２】
国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６５９は、ＥＰ０，３０６，２２８の化合物のある特定の塩、特に、マレイン酸塩を開示する。
国際特許出願公開ＷＯ９９／３１０９３、ＷＯ９９／３１０９４およびＷＯ９９／３１０９５は、各々、化合物（Ｉ）の別個の水和物を開示する。
今回、化合物（Ｉ）が新規な２水和物である塩酸塩の形態で存在することが見出された。この新規な塩酸塩２水和物（以後、「塩酸塩水和物」ともいう）は、特に、大量の調製および取り扱いに適当である。新規な形態は、特に大規模な調製に適した効率のよい、経済的かつ再現可能な方法によって調製できる。
【０００３】
新規な塩酸塩水和物はまた、有用な医薬特性を有し、特に、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびある特定のその合併症の治療および／または予防に有用であることが示される。
したがって、本発明は：
（ｉ）３３９２、２７３９、１７５１、１３２５および７１３ｃｍ−１にピークを有する赤外線スペクトルを提供し；および／または
（ｉｉ）９．１、１２．０、１５．７、１６．３および１９．８°２θにピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを提供する
ことを特徴とする５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩２水和物を提供する。
【０００４】
１の好ましい態様において、塩酸塩水和物は、実質的に図Ｉと一致する赤外線スペクトルを提供する。
１の好ましい態様において、塩酸塩水和物は、実質的に図ＩＩと一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）を提供する。
塩酸塩水和物は、液体または蒸気形態のいずれかの水と接触したとき塩酸塩水和物に可逆的に変換するある特定の脱水形態で存在していてもよい。本発明は、塩酸塩水和物の全てのかかる可逆的に再水和可能な形態を包含する。好ましくは、上記で特徴付けられたような脱水形態が提供される。
【０００５】
本発明は、純粋な形態で、または他の物質と混合した場合の単離された塩酸塩水和物を包含する。
したがって、１の態様において、単離形態の塩酸塩水和物が提供される。
さらなる態様において、純粋な形態の塩酸塩水和物が提供される。
またさらなる態様において、結晶形態の塩酸塩水和物が提供される。
本発明は、また、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｉ）を水性塩酸で処理し、その後、所望の化合物を回収することを特徴とする塩酸塩水和物の製法を提供する。
適当には、水性塩酸は、濃塩酸と水または適当な有機溶媒、例えば、変性エタノールまたはプロパン−２−オールまたはその混合液を混合することによって形成される。
適当には、反応は周囲の温度で行われるが、所望の生産物を提供するいずれかの都合のよい温度を用いてもよい。
【０００６】
１の具体例において、塩酸塩１水和物を：
（ｉ）水性プロパン−２−オール中、６０℃ないし８０℃のごとき温度に昇温して、適当には６５℃ないし７５℃、例えば７５℃において、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンを水性塩酸で処理し；
（ｉｉ）周囲温度まで、例えば２５℃まで溶液を冷却し；
（ｉｉｉ）塩酸塩を溶液に撒種し、好ましくは反応温度をさらに低下させて０ないし５℃の範囲の温度として結晶化を完了させる
ことにより調製する。
上記プロセスにおいて、反応混合物中に水の全量は、好ましくは１５ないし５０％ｗ／ｖ、適当には２５ないし４０％ｗ／ｖ、例えば２７％ｗ／ｖである。
上記プロセスにおいて、塩酸塩を適当な塩酸塩イオン源により置換でき、反応系中の水の量が塩酸塩水和物の生成に適したものとなることが理解されよう。一般的には、適当量の水は少なくとも２モル当量であり、通常には、これよりも過剰であり、例えば、上記プロセスに使用される量と同等の量である。
【０００７】
一般的には、必要な化合物の回収は、水または水性変性エタノールのごとき適当な溶媒からの結晶化を包含する。
一般的には、０ないし３０℃の範囲、例えば２５℃のごとき低温ないし周囲温度において結晶化を行う。別法として、３０℃ないし６０℃の範囲、例えば５０℃のごとき昇温して結晶化を開始させ、ついで、溶液温度を周囲温度または低温まで、例えば０ないし３０℃まで、例えば２５℃まで低下させてもよい。塩酸塩水和物の結晶を撒種することにより結晶化を開始させることができるが、必須ではない。
【０００８】
ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示された方法のごとき既知方法により化合物（Ｉ）を調製する。ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９の開示を出典明示により本明細書に一体化させる。
【０００９】
本明細書の用語「糖尿病関連症状の予防」は、インスリン耐性、損なわれたグルコース耐性、高インスリン血症および妊娠性糖尿病のごとき症状の処置を包含する。
好ましくは、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
糖尿病関連症状は、高血糖およびインスリン耐性および肥満を包含する。さらなる糖尿病関連症状は、高血圧、心臓血管系の障害、特にアテローム性動脈硬化、ある種の摂食障害、特に、神経性 食欲不振のごとき摂食低下に関連した疾患および肥満、大食症のごとき過剰摂食に関連した疾患にかかっている対象における食欲および食物摂取の調節を包含する。糖尿病に関連したさらなる症状は、多のう胞卵巣症候群およびステロイドにより誘発されるインスリン耐性を包含する。
本明細書において糖尿病関連症状の合併症は、腎疾患、特にＩＩ型糖尿病の発症に関連した腎臓病を包含し、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎化症および末期腎疾患を包含する。
【００１０】
上記のごとく、本発明の化合物は有用な治療特性を有する。したがって、本発明は、活性治療物質として使用される塩酸塩水和物に関する。
より詳細には、本発明は、糖尿病、糖尿病関連症状およびそれらのある種の合併症の治療および／または予防に使用される塩酸塩水和物を提供する。
塩酸塩水和物をそれ自体投与してもよく、あるいは好ましくは、医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。一般的には、塩酸塩水和物の処方は上記刊行物において化合物（Ｉ）に関して開示されている。
【００１１】
したがって、本発明は、塩酸塩およびそのための医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
通常には、塩酸塩を単位用量形態として投与する。
いずれのの適当な経路により活性化合物を投与してもよいが、通常には、経口または非経口経路により投与する。かかる用途のために、通常には、化合物を、医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を伴った医薬組成物の形態として用いるが、本質的には組成物の正確な形態は投与モードによるであろう。
【００１２】
組成物は、混合より調製され、適当には経口、非経口または局所投与に適応し、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、香錠、復元可能な粉末、注射および注入可能な溶液または懸濁液、座剤および経皮的装置の形態であってもよい。経口投与可能な組成物は一般的な使用により便利なので、経口投与可能な組成物、特に、成形した経口組成物が好ましい。
【００１３】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤成形剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤および湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法にしたがって被覆されうる。
使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプン誘導体、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムを包含する。適当な滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【００１４】
固体経口組成物は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって調製されうる。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、繰り返しの混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的である。
【００１５】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生産物として提供されうる。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴムのような慣用的な添加剤；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、分別ココナツ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望により、慣用的な風味剤または着色剤を含有していてもよい。
【００１６】
非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形態が調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解できる。非経口溶液は、通常、活性化合物をビヒクル中に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することによって調製される。有利には、局所麻酔剤のような佐剤、保存料および緩衝化剤もまた、ビヒクル中に溶解する。安定性を向上するために、バイアルに充填後に組成物を冷凍し、真空下で水を除去することができる。
【００１７】
非経口懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することを除き、実質的に同じ方法で調製される。有利には、活性化合物の一様な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００１８】
一般的な習慣にしたがって、組成物には通常、関連する医学的処理における使用に関する手書きのまたは印刷された指示書が添付されるであろう。
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的使用のための化合物、組成物および成分を包含する。例えば、「医薬上許容される塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。
【００１９】
本発明は、さらに、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状、およびある特定のその合併症の治療および／または予防法であって、有効で非毒性量の水和物をそれを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
都合のよいことには、活性成分は、上記の医薬組成物として投与され、これは本発明の特定の態様を形成する。
さらに、塩酸塩水和物は、ＷＯ９８／５７６４９、ＷＯ９８／５７６３４、ＷＯ９８／５７６３５またはＷＯ９８／５７６３６に開示されるようなインスリン分泌促進薬、例えば、スルホニル尿素、メトホルミンなどのビグアニド、アカルボースなどのアルファグルコシダーゼ阻害剤、ベータアゴニスト、およびインスリンのような他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用してもよい。他の抗糖尿病薬、その量および投与方法は、上記の公報に記載されているとおりである。該組み合わせにおける塩酸塩水和物の処方およびその投与量は、一般に、上記の公報において化合物（Ｉ）について開示されるとおりである。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびある特定のその合併症の治療および／または予防のための薬剤の製造のための塩酸塩水和物の使用を提供する。
真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびある特定のその合併症の治療および／または予防において、塩酸塩水和物は、上記の公報に記載されるような投与量で服用されうる。
本発明の化合物に関する上記の治療において、有害な毒性効果は示されない。
下記の実施例は本発明を説明するが、いかなる方法においてもそれを制限しない。
【００２１】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，塩酸塩２水和物の調製
実施例１：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（４ｇ）を水（２５ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸（４ｍｌ）を添加し、透明溶液を得て、その後、濃厚懸濁液を得た。１時間後、懸濁液を水（１０ｍｌ）で希釈し、粗生成物を濾過し、ついで、変性エタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中で撹拌し、濾過し、５０℃で乾燥させて標記化合物を得た（３．１ｇ，６３％）。
【００２２】
実施例２：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（４ｇ）を変性エタノール（４０ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸（４ｍｌ）を添加し、溶液を得た。水（４０ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を０℃まで冷却し、３時間撹拌した。生成物を濾過し、アセトン（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥させて標記化合物を得た（３．９１ｇ，８２％）。
【００２３】
実施例３：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（５．０ｇ）、プロパン−２−オール（７５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、７５℃まで加熱した。水性塩酸（２．８Ｍ，１０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分撹拌し、その時点で透明溶液が観察された。２５℃まで冷却後、ロシグリタゾン（rosiglitazone）塩酸塩２水和物の種結晶を添加し、混合物を０−５℃まで冷却し、２時間撹拌した。濾過により生成物を集め、プロパン−２−オール（２０ｍｌ）で洗浄し、１６時間減圧乾燥して塩酸塩水和物を白色結晶固体として得た（４．８ｇ）。
【００２４】
特性データ：塩酸塩水和物について、下記の特性データを得た。
Ａ  含水量
カールフィッシャー装置を用いて、これを８．４％ｗ／ｗと測定した（２水和物については理論上  ８．３７％ｗ／ｗ）。
Ｂ  イオン性塩素
これを８．５％ｗ／ｗと測定した（２水和物については理論上  ８．２６％ｗ／ｗ）。
Ｃ  赤外線
塩酸塩水和物のミネラルオイル分散物の赤外線吸収スペクトルを、ニコレット（Nicolet）７１０ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用い、分解能２ｃｍ−１で得た。データを１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。得られたスペクトルを図Ｉに示す。ピークの位置は以下の通りである：３３９２、３１３９、３０９４、２７３９、１７５８、１７５１、１７０６、１６４３、１６３２、１６１０、１５８３、１５４５、１５１３、１４１２、１３５７、１３２５、１２９７、１２６５、１２５１、１２１６、１１７９、１１５２、１１３８、１１１０、１０８０、１０５３、１０３３、１０１０、９８５、９５３、９３１、９０９、８２７、８２２、８１２、７６９、７３９、７２４、７１３、６６０、６２０、６０４、５９３、５６２、５３９、５２９および５０８ｃｍ−１。
Ｂ  Ｘ線粉末回折  （ＸＲＰＤ）
塩酸塩水和物のＸＲＰＤパターンを図２に示す。塩酸塩水和物のＸＲＰＤ角および計算上の格子間隔の概要を表１に示す。
フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）ＰＷ１７１０  Ｘ線粉末ディフラクトメーター（X-ray powder diffractometer）  （Ｃｕ  Ｘ線源）を用い、下記の条件で上記パターンを生成させた。
チューブアノード：    Ｃｕ
ジェネレーター電圧：  ４０ｋＶ
ジェネレーター電流：  ３０ｍＡ
開始角：              ２．０°２θ
最終角：              ３５．０°２θ
ステップサイズ：      ０．０２°２θ
ステップ当たりの時間：２．５秒
【００２５】
【表１】
0004283449.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【図１】  塩酸塩水和物の赤外スペクトルを示す図である。
【図２】  塩酸塩水和物のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１】
0004283449.tif 000003
【図２】
0004283449.tif 000004