(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低水分チューインガムであって、
（ａ）１０重量％〜９５重量％のガムベース；および
（ｂ）０．１重量％〜１５重量％の重炭酸ナトリウム、および
（ｃ）０．０１重量％〜３０重量％のＣＰＰ−ＡＣＰ
を含んでなり、前記重炭酸ナトリウムと前記ＣＰＰ−ＡＣＰとが相互に隔離されているチューインガム。
【請求項２】
該低水分チューインガムがシュガーレスガムである、請求項１記載のガム。
【請求項３】
該低水分チューインガムが、
（ａ）０．１重量％〜１０重量％の重炭酸ナトリウム、および
（ｂ）０．０１重量％〜１０重量％のＣＰＰ−ＡＣＰ
を含んでなる、請求項１記載のガム。
【請求項４】
２％未満の水分を含む、請求項１記載のチューインガム。
【請求項５】
キャンディ糖菓であって、
（ａ）１０重量％〜９５重量％の糖菓ベース、
（ｂ）０．１重量％〜１５重量％の重炭酸ナトリウム、および
（ｃ）０．０１重量％〜３０重量％のＣＰＰ−ＡＣＰ
を含んでなり、前記重炭酸ナトリウムと前記ＣＰＰ−ＡＣＰとが相互に隔離されているキャンディ糖菓。
【請求項６】
該キャンディ糖菓が圧縮キャンディ糖菓である、請求項５記載の糖菓。
【請求項７】
該キャンディ糖菓が、
（ａ）０．１重量％〜１０重量％の重炭酸ナトリウム、および
（ｂ）０．０１重量％〜１０重量％のＣＰＰ−ＡＣＰ
を含んでなる、請求項５記載の糖菓。
【請求項８】
２％またはそれ未満の水分を含む、請求項５記載のキャンディ糖菓。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、具体的には、歯垢を減少させ、歯を白くし、歯の脱無機質化を防止し、そして歯の再無機質化を提供することによって、歯科的衛生を促進させる方法に関する。その方法は、活性成分として、重炭酸ナトリウムおよびカゼインホスホペプチド−非晶質リン酸カルシウムの組合せを含有するチューインガムまたは糖菓製品を用いる。本発明は、歯科的健康的恩恵を提供することができるチューインガムおよび糖菓製品、およびそれらの製造方法にも関する。
【０００２】
【先行技術の説明】
歯のう蝕の形成は充分に研究されてきている。う蝕は、歯垢の蓄積、および歯垢微生物が食物中の糖およびデンプンを発酵させるときの有機酸（歯垢酸(plaque acids)）の生成に起因すると理解されている。唾液によって洗浄される前に、それら酸は、ｐＨを低下させて、ヒドロキシアパタイトとして知られるカルシウム−リン無機質である若干のエナメル質を溶解させる、すなわち、脱無機質化させるのに充分な長さで歯垢中に蓄積し、これがう蝕（虫歯）および過敏をもたらしうる。
【０００３】
歯垢自体は、口内細菌およびそれらの産生物の粘着性の膜であり、最終的に歯の上に硬い無機質が形成されて石灰化され得る。それは、結石または歯石と称されることがあるが、歯の表面上に沈着して接着した石灰化物質の硬い塊である。成熟した結石が成長するにつれて、それは、視覚的には白色または黄色になる。歯垢形成は、歯肉炎、およびその後の歯周病をもたらすことがありうる。
【０００４】
長年にわたって、歯垢蓄積および歯のエナメル質の溶解または脱無機質化および結果としてのう蝕形成の問題に取り組む努力が成されている。
歯科的保護において歯垢を減少させ且つ歯を白くするために、そして更には口臭を減少させるために、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3 ）を用いることは知られている。重曹またはナトリウムの重炭酸塩または炭酸モノナトリウム塩としても知られる重炭酸ナトリウムは、長い間、練歯磨きおよび口内リンス液のような歯磨き剤中で、しばしば、塩化ナトリウムと組み合わせて用いられてきた。それは、口内ｐＨをより好ましいｐＨに戻すことによって、歯の脱無機質化を引き起こす歯垢酸を緩衝化することができる。高濃度では、それは、大部分の歯周病病原体に対して殺細菌性である。重炭酸ナトリウムは、最近になって、そのコストの低さ、摂取された場合の安全性、その高い溶解性ゆえの低磨耗性、およびフッ化物との相容性のために、他のものよりも好ましいことが判明している。重炭酸ナトリウムは、チューインガム中において、充填剤、緩衝剤、歯垢除去剤として、より多量に用いられる場合は研磨剤として用いられている。
【０００５】
米国特許第３，５９０，１２０号は、歯垢除去剤および歯磨き剤を含有するチューインガムを教示している。重炭酸ナトリウムは、歯垢除去剤として教示されている。米国特許第４，１７０，６３３号は、歯垢阻害剤としてアルキル硫酸塩を供給するためのチューインガムを開示している。重炭酸ナトリウムは緩衝剤として用いられている。米国特許第４，９５２，４０７号は、グリセロールモノラウレートを含有する、歯垢を減少させるためのチューインガムを教示している。重炭酸ナトリウムは充填剤として用いられる。米国特許第５，７０２，６８７号、第５，６９３，３３４号、第５，６１８，５１７号および同第５，６２９，０３５号は、有機的にカプセル封入された重炭酸ナトリウムを含有する歯科的保護チューインガムを教示している。
【０００６】
カゼインホスホペプチド−非晶質リン酸カルシウム錯体は、歯磨き剤として用いられた場合、抗う蝕性歯強化作用を有することが知られている。ＣＰＰ−ＡＣＰ錯体またはカルシウムカゼインペプトン−リン酸カルシウムとしても知られるそれら錯体は、カゼインホスホペプチドによって安定化された非晶質リン酸カルシウムである。ＣＰＰ−ＡＣＰは、脱無機質化を抑制し、再無機質化を促進しながら、歯垢酸を緩衝化する。それは、歯の表面の歯垢中にカルシウムイオンおよびリン酸イオンを局在させることによって作用する。歯垢中のカルシウムおよびリン酸のレベルのこの増加は、歯垢酸を緩衝化するのを助け、溶液中、すなわち唾液中でカルシウムおよびリン酸の過飽和状態を維持するのを助ける。う蝕および歯垢形成の予防のためのカゼインホスホペプチド単独の使用も知られている。ＣＰＰ−ＡＣＰの担体としてのチューインガムの使用が示唆されている。
【０００７】
米国特許第５，１３０，１２３号および同第５，２２７，１５４号は、歯のう蝕の予防におけるカゼインホスホペプチドを教示している。ＷＯ９８／４０４０６号は、抗う蝕効力を提供するホスホペプチド−リン酸カルシウム錯体を教示している。
重炭酸ナトリウムの歯垢減少および歯を白くする利点と、ＣＰＰ−ＡＣＰによって提供される歯の再無機質化および強化とを、一つの送達系中に組み合わせることは非常に望ましいであろうが、重炭酸ナトリウムはリン酸カルシウムと反応して炭酸カルシウムを形成することが知られている。重炭酸ナトリウムとＣＰＰ−ＡＣＰとを組み合わせると炭酸カルシウムが析出し、それによってカルシウムイオンの供給を減少させ、そして同時に、ＣＰＰ−ＡＣＰの効力を低下させると考えられる。伝統的な口内リンス液および練歯磨きのようなシステム中での二つの歯科的保護成分の組合せは、ＣＰＰ−ＡＣＰの再無機質化効力の低下または失活を引き起こすであろう。
【０００８】
【発明の要旨】
本発明は、歯科的衛生を提供する方法であって、
（ａ）約１０重量％〜約９５重量％のガムベース、
（ｂ）約０．１重量％〜約１５重量％の重炭酸ナトリウム、および
（ｃ）約０．０１重量％〜約３０重量％のＣＰＰ−ＡＣＰ
を含んでなる低水分チューインガムを用いる方法に関する。
本発明は、更に、歯科的衛生を提供する方法であって、
（ａ）約１０重量％〜約９５重量％の糖菓ベース、
（ｂ）約０．１重量％〜約１５重量％の重炭酸ナトリウム、および
（ｃ）約０．０１重量％〜約３０重量％のＣＰＰ−ＡＣＰ
を含んでなる低水分糖菓製品を用いる方法に関する。
本発明は、更に、それら活性成分を含有するチューインガムおよび糖菓製品に関する。
【０００９】
【発明の詳細な記述】
上述のように、本発明は、口腔内において歯垢を減少させ、歯を白くし、歯の脱無機質化を防止し、そして歯の再無機質化を提供する低水分チューインガムおよび糖菓製品に関する。それらチューインガムおよび糖菓は、重炭酸ナトリウムとカゼインホスホペプチド−非晶質リン酸カルシウム錯体の組合せを活性成分として含有する。本発明は、口内送達系においてそれら成分を組み合わせる問題を、チューインガムまたは糖菓のような低水分固体システムの使用によって克服する。低水分チューインガムまたは糖菓によって、２％未満の水分を含有するものが意味される。チューインガムは、好ましくはシュガーレスでもある。
【００１０】
本発明のチューインガムおよび糖菓において、それら成分は、ユーザーによる使用の前に混合されることはない、すなわち、貯蔵時に混合されない。チューインガムおよび糖菓は、実際上、二つの成分を実質上“区分" 、すなわち隔離している。本発明のもう一つの態様において、それぞれの成分は、ガムまたは糖菓の隔離された別々の層中にありうる。本発明のなおもう一つの態様において、それら成分の一方または両方は、ガムまたは糖菓が消費されるまで接触しないようにカプセル封入されていることがありうる。
【００１１】
チューインガムおよび糖菓は、０．１重量％〜１５重量％の重炭酸ナトリウムおよび０．０１重量％〜３０重量％のＣＰＰ−ＡＣＰを含有してよい。０．１重量％〜１０重量％の重炭酸ナトリウムおよび０．０１重量％〜１０重量％のＣＰＰ−ＡＣＰを用いるのが好ましい。チューインガムについては、約１：５の重量比で存在するＣＰＰ−ＡＣＰおよび重炭酸ナトリウムを有するのが望ましい。
チューインガムは、使用中に長時間口腔と接触するが故に、およびガムベースが活性成分の持続的放出を提供できるという事実に起因して、活性成分についての優れた送達系を提供できるので好ましい。本発明は、糖菓、特定的にはキャンディ糖菓、特に圧縮キャンディ糖菓にも関する。錠剤のような慣用的な圧縮キャンディ糖菓は、約０．５％またはそれ未満の水分を含有し、活性成分について優れた送達系を提供する。
【００１２】
圧縮錠剤のようなチューインガムおよび糖菓の製造は周知であり、E.B.Jackson 監修, “Sugar Confectionery Manufacture" 第２版, Blackie Academic & Professional Press, Glasgow UK (1990)の２５９頁および２３６頁それぞれに、および R. Lee および E.B. Jackson 監修, “Sugar Confectionery and Chocolate Manufacture", Chapman and Hall, UK (1992)の３３２頁および２８６頁それぞれに示されている。
チューインガムは、いずれの好都合な製剤であってもよい。ガム製剤は、糖不含であっても糖を含有してもよい。それは、概して、慣用的なチューインガム成分によって補充される１種類またはそれ以上の天然または合成のエラストマーを含む。これら成分には、１種類またはそれ以上の溶剤、可塑剤、充填剤、フレーバー付与剤、着色剤および／または甘味剤が含まれる。本発明で用いるのに適しているエラストマーには、チクル、ジロトン、グッタ・ペルカ(gutta percha)、グアユール(guayale) およびクラウンガムのような植物由来の物質が含まれる。ブタジエンスチレンコポリマー、イソブチレンイソプレンコポリマー、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリ酢酸ビニルおよびそれらの混合物のような合成エラストマーも有用である。エラストマーは、概して、チューインガム組成物の約１４重量％〜５０重量％、好ましくは約２０重量％〜約３０重量％を構成する。ポリ酢酸ビニルは、それらエラストマーと一緒に用いられて、ガムに展性または弾性を与えることもできる。
【００１３】
チューインガム組成物は、ポリマー成分を軟化させるのを助けるエラストマー溶剤を含有しうる。このようなエラストマー溶剤には、ロジンのメチルエステル、グリセロールエステルまたはペンタエリトリトールエステル、または水素化ロジン、ロジン二量体若しくは重合ロジンのような変性ロジンのメチルエステル、グリセロールエステルまたはペンタエリトリトールエステル、またはそれらの混合物が含まれうる。ポリテルペンおよびその混合物を含めたテルペン樹脂も有用である。溶剤は、チューインガム組成物の約１０重量％〜７５重量％、好ましくは約１５重量％〜約５０重量％の量で用いることができる。
【００１４】
ラノリン、レシチン、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸、グリセロールトリアセテート、トリアセチン、グリセリン等のような可塑剤または乳化剤として用いられる種々の伝統的な成分も、いろいろなテキスチャーおよびコンシステンシー性状を得るために、本チューインガム組成物中に取り込まれえる。これら追加の材料には、天然ワックス、石油ワックスおよびマイクロクリスタリンワックスのようなワックス、およびラードおよび牛脂のような獣脂、大豆油および綿実油のような植物油、水素化および部分水素化植物油およびカカオ脂を含めた油脂も含まれる。これら成分は、一般に、最終チューインガム組成物の約３０重量％まで、好ましくは１重量％〜２５重量％、より好ましくは約３重量％〜約７重量％の量で用いられる。
【００１５】
チューインガム組成物は、更に、最終組成物の２重量％までの量の二酸化チタンのような慣用的な着色剤、および５重量％〜３５重量％の量のリン酸二カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、ケイ酸アルミニウム、タルク、炭酸カルシウム、セルロースおよびそれらの組合せのような充填剤を含むことができる。
チューインガム組成物は、スクロース、デキストロース、マルトース、フルクトース等のような糖、またはソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、エリトリトールおよび水素化デンプン加水分解物のような糖アルコール、およびそれらの組合せを含めた増量甘味料も含有してよい。増量甘味料は、最終組成物の９０重量％までの量で存在してよい。アスパルターム、アセスルファームの塩、アリアタームサッカリン等のような高強度甘味料も存在してよい。これら甘味剤は、最終ガム組成物の１重量％までの量で存在してよい。
【００１６】
チューインガムは、これら高められたフレーバー付与組成物に加えて、フレーバー付与剤を３．５％までの量で含有してよい。一般に、“Chemicals Used In Food Processing", publication 1274, pp.63-258  に National Academy of Sciences によって記載されたものなどのいずれの食用添加剤を用いてもよい。
チューインガムは、一般に、当該技術分野において知られている方法により、バッチ法または連続法であらゆる市販のミキサーまたは押出機にいろいろなチューインガム成分を逐次的に加えることによって製造される。それら成分が充分に混合された後、その塊を排出して成形する。
【００１７】
糖菓製剤の製造は、歴史的に周知であり、何年もの間ほとんど変化していない。一般に、硬質煮沸キャンディ糖菓は、約０．５％〜約５％の水分を有する非晶質またはガラス状態に維持された砂糖および他の炭水化物増量剤の混合物から構成されるベースを有する。本発明において水分は２％またはそれ未満である。ベースは、通常、約７５％までの砂糖（スクロース）および約６５％までのコーンシロップを含有し、より高いスクロースのコーンシロップに対する比率でもよい。フレーバー付与剤、甘味剤、酸味剤、着色剤等のような追加の成分も加えてよい。硬質煮沸キャンディは、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリトリトール、水素化デンプン加水分解物等のような非発酵性糖から製造することもできる。硬質糖菓の組成および製造についての一般的な説明は、E.B.Jackson Ed.“Sugar Confectionery Manufacture"第２版, Blackie Academic & Professional Press, Glasgow UK (1990), pp. 129-169 に見出されうる。
【００００】
このような糖菓は、火炎調理器、真空調理器、および高速常圧調理器とも称される掻き取り式（scraped-surface ）調理器を用いるような慣用法によって常套的に製造することができる。キャンディ塊が適当な状態になったら、それを作業しやすく切り分けてよいしまたは所望の形状に成形してよい。望まれる最終製品の形状および寸法によって、いろいろな成形技術を利用してよい。
軟質キャンディ糖菓には、フォンダン、キャラメル、タフィー、ファッジ、マシュマロおよびヌガー等が含まれ、ジャムおよびゼリーも含まれてよい。ヌガーのような軟質糖菓の製造は、二つの主要成分、すなわち（１）コーンシロップ等のような高沸点シロップ、および（２）一般に、卵アルブミン、ゼラチン、ダイズ由来化合物のような植物性タンパク質、乳タンパク質のような乳汁由来化合物およびそれらの混合物から製造される比較的軽いテキスチャーのフラッペを組み合わせるといった、慣用法を包含する。高められたフレーバー付与剤、フレーバー付与剤、追加の炭水化物増量剤、着色剤、保存剤、医薬品、それらの混合物等のような追加の成分は、その後に撹拌しながら加えられてもよい。このような糖菓の組成および製造についての一般的な説明は、E.B.Jackson Ed.“Sugar Confectionery Manufacture" 2nd  eddition, Blackie Academic & Professional Press, Glasgow UK (1990), pp. 170-235 に見出されうる。
【００１８】
好ましい態様である圧縮錠剤糖菓は、特定の材料を含有し、加圧下で構造体に成形される。これら糖菓は、一般に、組成物の約９５重量％までの量の糖または糖代用品と、結合剤および滑沢剤のような典型的な錠剤賦形剤、並びに高められたフレーバー付与剤、フレーバー付与剤、着色剤等を含有する。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を例示するために提供される。
【００１９】
【実施例】
実施例１
この実施例は、重炭酸ナトリウムとＣＰＰ−ＡＣＰとを、それら二つの成分を口腔環境で模擬混合する条件下において、短い接触時間および長い接触時間で混合する際の炭酸カルシウムの析出を示す。
試験用に混合されるＣＰＰ−ＡＣＰおよび重炭酸ナトリウムの量は、約１％ＣＰＰ−ＡＣＰおよび５％重炭酸ナトリウムで存在する１：５重量比のＣＰＰ−ＡＣＰおよび重炭酸ナトリウムを含有するガムから、咀嚼でどれ位のＣＰＰ−ＡＣＰおよび重炭酸ナトリウムが口腔内に抽出されると期待されるかを測定するために行なわれた in vivo予備試験に基づいた。
【００２０】
その in vivo試験は、まず、ＣＰＰ−ＡＣＰの放出を測定するために行なわれた。５人のパネルが１％ＣＰＰ−ＡＣＰを含有するガムを咀嚼した。ＣＰＰ−ＡＣＰの放出は２．４３ｍｇ／ｍｌと測定された。このデータを用いかつ重炭酸ナトリウムについての同様の放出を推測して、口腔内に放出されるＣＰＰ−ＡＣＰおよび重炭酸ナトリウムの濃度は、最終ＣＰＰ−ＡＣＰ濃度＝３ｍｇ／ｍｌについて０．３％ＣＰＰ−ＡＣＰおよび２％重炭酸ナトリウムであると測定された。これら濃度でのＣＰＰ−ＡＣＰおよび重炭酸ナトリウムを、３０ｍｌのプールされたヒト唾液中において適度に振とうしながら３７℃で３分間インキュベートして、ガム消費時および１時間での析出を調べ、どれぐらい長い接触時間で炭酸カルシウムが析出するかを示した。インキュベーション溶液の得られたｐＨは約７であった。その溶液を濾過し、残留物を脱イオン水を用いて洗浄して可溶性カルシウムを全て除去し、結果をカルシウム含量について Atomic Absorption分析によって分析した。対照として、３０ｇの０．３％ＣＰＰ−ＡＣＰ水溶液を濾紙に通過させた。０．３ｍｇの析出カルシウムが認められた。更に、同じ実験を唾液および２％重炭酸ナトリウム溶液について繰り返し、１．７ｍｇのカルシウムが濾紙に残った。３０ｇの唾液中における２％重炭酸ナトリウムを含む０．３％ＣＰＰ−ＡＣＰのインキュベーションで、２．５ｍｇのカルシウムが濾紙に残った。それは、約０．５ｍｇのカルシウム析出として計算される。不溶性カルシウムは、３分以内に析出する全ＣＰＰ−ＡＣＰの３．７％であった。同様の計算を１時間のインキュベーションについて用いると、１５．６％のＣＰＰ−ＡＣＰが相互作用して析出した。
次の表は、いろいろな試験時間の結果を示すものである。
【００２１】
【表１】
0004267830.tif 000002
【００２２】
この試験は、１％ＣＰＰ−ＡＣＰの約４％が３分以内に消費され、１％ＣＰＰ−ＡＣＰの約１６％が１時間以内に消費されることを示した。付随する活性の低下が考えられうる。これら結果は、ＣＰＰ−ＡＣＰおよび重炭酸ナトリウムをチューインガムから口腔内に放出するのに必要とされる短時間（１％ＣＰＰ−ＡＣＰおよび５％重炭酸ナトリウムを含有するガムの１０分間の咀嚼）では、ＣＰＰ−ＡＣＰは、効力を失う可能性が非常に小さいことを示している。しかし、予想されるように、重炭酸ナトリウムとＣＰＰ−ＡＣＰの相互作用は暴露時間が長くなるにつれて増加するので、水分の存在下で貯蔵されている間に起こりうるＣＰＰ−ＡＣＰ効力の減少が示唆されうる。
【００２３】
実施例２
この実験は、ＣＰＰ−ＡＣＰおよび重炭酸ナトリウムを１：５の重量比で含有するチューインガム中で用いられる場合のＣＰＰ−ＡＣＰの再無機質化における効力を示す。ペレット型チューインガムを次のように配合した。
【００２４】
【表２】
0004267830.tif 000003
【００２５】
このガムは、２．９ｇの全デリバリー寸法（２片）を有し、約２０．６ｍｇのＣＰＰ−ＡＣＰを与えた。
このガムは、二週間の製品使用、二重盲検式、四方向交差試験として設計された試験において、交差試験の間に１週間の休みを入れて用いられた。活性物質不含で配合された砂糖不含ガムを比較のために用いた。それらガムを１日４回、それぞれ２０分間咀嚼した。被験者は、唾液流量の最小量を満たした。表面下脱無機質化巣を含有するヒトエナメル質半スラブインサートを有する着脱可能な口蓋装置を用いた。各エナメル質スラブの他方の半分を保管し、対照脱無機質化巣として用いた。装置は、被験者により、被験者がガムを咀嚼している間および咀嚼した後２０分間装着された。それぞれの処置の終了時にそれらエナメル質スラブを外して、それらのそれぞれの脱無機質化対照と対にし、脱無機質化エナメル質スラブに対する試験エナメル質スラブの再無機質化のパーセントを出すために、エナメル質再無機質化をマイクロラジオグラフィによって測定した。下記の表は、得られた平均再無機質化パーセントを示す。活性物質としてＣＰＰ−ＡＣＰだけを含有するガムについて得られた平均再無機質化パーセントも比較のために示されている。（このガムは、１８．８ｍｇのＣＰＰ−ＡＣＰを送達した。２０．６ｍｇを含有する本発明のガムは、約１０％の供給過剰を有したことになる。）
【００２６】
【表３】
0004267830.tif 000004
【００２７】
これら結果は、重曹の存在下におけるＣＰＰ−ＡＣＰが、対照としての砂糖不含ガムと比較したときに、有意な再無機質化をもたらすということを示している。この試験は、更に、その再無機質化が、活性物質としてＣＰＰ−ＡＣＰを含有するガムによって提供されるのと同等であることを示している。