(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の最大酸素摂取量（ＶＯ２ｍａｘ）を間接的に評価する装置であって、
２４時間の期間にわたって患者のＥＣＧ波形からＲＲ時間間隔を検出および記録する手段と、
２８８個の５分間の時間間隔のＲからＲまでの時間間隔の平均の長さを前記記録から決定する手段と、
患者に対するＶＯ２ｍａｘと相関関係にある心拍数変動度（ＨＲＶ）指標を得るために前記決定する手段で決定された２８８個の平均の標準偏差を計算する手段と、
を有する装置。
【請求項２】
第１項の装置は更に、
任意の心臓療法のモードに従って患者の心臓に心臓療法を適用する手段と、
前記任意の心臓療法のモードにより、患者に対するＶＯ２ｍａｘが改善されたかまたは劣化したかを決定するために、第１時間に記録されたＥＣＧ波形に関連したＨＲＶ指標と後の時間に記録されたＥＣＧ波形に関連したＨＲＶ指標とを比較する手段と、
を有する前記装置。
【請求項３】
第２項の装置は更に、
前記後の時間に記録されたＥＣＧ波形に関連したＨＲＶ指標が前記第１時間に記録されたＥＣＧ波形に関連したＨＲＶ指標を越えて増加するように心臓療法のモードを変更する手段、を
有する前記装置。
【請求項４】
ＲＲ時間間隔から計測された患者の最大酸素摂取量（ＶＯ２ｍａｘ）と心拍数変動度（ＨＲＶ）との間の相関関係を用いてＶＯ２ｍａｘを間接的に評価する装置であって、
患者のＥＣＧ波形から得られる前記ＲＲ時間間隔を予め定められた時間期間にわたって検出および記録する手段と、
前記予め定められた時間期間の中の複数個の予め定められた長さの時間区分の期間中の前記波形の中の前記ＲＲ時間間隔の平均の長さを前記記録から決定する手段と、
前記決定する手段で決定された連続するＲＲ時間間隔の間の時間の差の絶対値を計算する手段と、
前記ＲＲ時間間隔を時間差の前記絶対値の関数として２次元ヒストグラム・アレイとしてプロットする手段と、
前記２次元ヒストグラムの特徴を計測する手段と、
を有する装置。
【請求項５】
第４項記載の装置において、前記特徴を計測する手段は、前記２次元ヒストグラムにより占有されるプロット上の領域を計測する手段を含む、前記装置。
【請求項６】
第５項の装置は更に、
患者に行われる療法のモードをその後変更する手段と、
時刻の第１点において計測された領域と後の時刻において計測された領域とでどちらが大きいかを評価するために比較を行う手段と、
前記計測された領域によって示される患者の運動負荷容量を増大するために療法のモードを調整する手段と、
を有する前記装置。
【請求項７】
第６項記載の装置は更に、前記療法のモードとして、電気的心臓刺激を患者に与える手段を含む。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
Ｉ．発明の分野  本発明は全体的に言えば、患者の良好な状態を評価する方法と装置に関する。さらに詳細にいえば本発明は、患者の心拍数変動度（ＨＲＶ、heart rate variability）を計測することにより、患者のピーク酸素摂取量（ＶＯ２max）を間接的に決定するための方法と装置に関する。
【０００２】
（先行技術）
ＩＩ．  先行技術の考察  ＨＲＶ、すなわち一定の時間期間にわたっての静脈洞サイクルにおける搏動と搏動との間の変動度、は死亡可能率および罹病率の予測因子であることは当業者にはよく知られている。低いＨＲＶを示す患者は、突然心臓死の危険が大幅に大きいことを示している。ゾルト・オリ（Zsolt Ori)ほか名の論文「心拍数変動度（Heart Rate Variability）」、カージオロジ・クリニックス（Cardiology Clinics）、第10巻、第３号、1992年８月、 499頁〜537 頁、およびピオトル・ポニコウスキ（Piotr Ponikowski）ほか名の論文「虚血性または特発性の拡張心筋症状に従属する慢性の鬱血性心臓機能不全における死亡の独立の予測因子としての低下した心拍数変動度（Depressed Heart Rate Variability As An Independent Predictor of Death in Chronic Congestive Heart Failure Secondary to Ischemic or Idiopathic Dilated Cardiomyopathy）」、ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・カージオロジ（The American Journal of Cardiology）、第79巻、1997年６月15日、1645頁〜1650頁、を参照されたい。また、Ｊ．トマス・ビガー（J.Thomas Bigger)ほか名の論文「急性心筋梗塞の後の２週間の心臓周期変動度の時間領域計測と回数領域計測との間の相関（Correlations Among Time and Frequency Domain Measures of Heart Period Variability Twe Weeks After Acute Myocardial Infarction)」、ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・カージオロジ（The American Journal of Cardiology）、第69巻、1992年４月１日、を参照されたい。それに加えて、スピネリ（Spinelli）ほか名の米国特許第 5,466,245号は、心拍数変動度（ＨＲＶ）の周波数領域計測を評価することに基づいてＡＶ遅延を自動的に決定する非常に詳細な方法を開示している。
【０００３】
本出願の譲渡人に譲渡されたヒーメルス（Heemels)ほか名の米国特許第 5,603,331号には、心臓の活性度を連続して長期間監視することから累積されたＨＲＶに関する本質的特徴を効率的に処理、記録および転移するための方法および装置が開示されている。この特許に指摘されているように、この方法は、外部の監視装置に対する後での遠隔測定に対して累積された心臓活動度の２４時間の時間期間を記録するために、移植可能なペースメーカまたは細動除去器の中に組み込むことができるデータ・メモリ、プログラム・メモリおよび電力消費を十分に保持する。この特許はさらに、正常なＨＲＶパターンと異常なＨＲＶパターンとの間の対比を改良したグラフで提供し、臨床医が容易に理解することができる方式でＨＲＶデータを処理および表示する方法を開示している。
【０００４】
さらに、何人かの患者について最近行われた研究は、ＶＯ２maxにより計測される患者の運動負荷容量とＨＲＶとの間に高い相関関係があることを明らかにした。この現実に基づいて、５分間の平均ＲＲ時間間隔の標準偏差、すなわちＳＤＡＮＮ指標、を計算することにより、患者の最大酸素摂取量を間接的に評価する方法が確立された。また別の方式では、１つの軸にＲＲ時間間隔をとり、そして第２の軸には引き続くＲＲ時間間隔の間の時間差の絶対値をとった、２次元ヒストグラム・アレイのグラフが作成される。この２次元ヒストグラムによって占有されるグラフの面積領域を計測することにより、ＶＯ２maxを評価することができる。
【０００５】
（発明の要約）
本発明の第１の特徴に従い、患者の最大酸素摂取量の評価を下記の方法により得ることができる。
【０００６】
第１に、患者のＥＣＧ波形が２４時間の時間期間にわたって検出および記録される。ペースメーカの実施例では、２４時間全部の記録は可能ではない。その代わりに、Ｒ−Ｒ時間間隔がリアル・タイム（オン・ザ・フライ（on the fly））で計算される。次に、この記録が解析され、そして２８８個の５分間の時間間隔の中の正常なＲＲ時間間隔の平均の長さに関する決定が行われる。２８８個の平均の標準偏差が計算される時、患者のピーク酸素消費量との高い相関関係を示す指標が得られる。
【０００７】
それとは異なる方法では、ＳＤＡＮＮ指標を計算するよりはむしろ、予め定められた長さの複数個の時間区分の期間中に記録されたＥＣＧ波形の中のＲＲ時間間隔の長さが計測され、そして引く続くＲＲ時間間隔の間の時間差の絶対値が決定される。このデータを２次元ヒストグラムとして表すことにより、そして次にこの２次元ヒストグラムにより占有されるプロット上の面積領域を計測することにより、患者のピーク酸素摂取量を推測することができる。すなわち、ヒストグラムの面積領域または「フットプリント（footprint)」と患者のピーク酸素摂取量との間に高い相関関係があることをこれらの研究が示した。
【０００８】
前記方法のいずれを用いてもそれにはかかわらず、得られた情報を用いて患者の運動負荷容量に及ぼす与えられたモードの薬剤療法または電気的心臓刺激の効力を評価することができる。第１の方法に従って計算されたＨＲＶ指標またはそれとは異なる方法に従って決定されたフットプリント面積領域を比較することにより、予め定められた療法の養生法から得られる患者のピーク酸素摂取量の改善を定めることができる。患者が無限走行ベルトを歩行しながら呼吸ごとの換気流の解析を行うことをしないで、またはそれと同等の検査を行うことをしないで、このことが達成される。
【０００９】
（好ましい実施例の説明）
図１は、心拍数変動度とＶＯ２maxとの間の関係を確立するために用いられるデータ収集方式を示したグラフである。２４時間の表面ＥＣＧデータが、１２週間の期間にわたって４つの時点において７人のＣＨＦ患者について収集された。さらに詳細に言えば、心臓ペースメーカを移植するすぐ前にデータが収集され、そして次に、４週間のペース作用を行った期間の終りに再び収集され、そして４週間のペース作用を行わない期間の終り（８週間目）に収集され、そして４週間のペース作用を行った期間の終り（１２週間目）に再び収集される。ペース作用が行われる２回の４週間の期間の間、最良の単心室ペース作用と双心室ペース作用との間でペース作用・モードがランダムに行われた。ＥＣＧデータが 500Ｈｚでサンプリングされ、そして変更された１６ビット固体ディジタル・ホルタ・レコーダ（digital holter recorder)に記録される。４個の時点のおのおのにおいて、患者にはまた症状に限定された最大限運動負荷検査を実行した。収集されたいくつかの運動負荷パラメータは、ＶＯ２max、嫌気性閾値におけるＶＯ２max、到達された最大パワーおよび全運動負荷時間である。
【００１０】
表面ＥＣＧデータにフィルタ作用を行って、すべての早期心室収縮およびその他の異所性心拍を除去し、正規のＲＲ時間間隔が得られる。計測されそしてフィルタ作用を受けたＲＲ時間間隔から種々のＨＲＶパラメータが計算される。２４時間の時間期間の中の２８８個の５分間の時間間隔にわたって平均された５分間の時間間隔の標準偏差である周知のＳＤＡＮＮ指数が、図１に示された４個の２４時間サンプリング期間に対して計算された。これらの４個のサンプリング期間に対するＳＤＡＮＮ指数が図２の曲線２で示され、そしてまた同時に計測されたＶＯ２maxの値が同じグラフ上に曲線４として示されている。ＳＤＡＮＮ指数の変化はＶＯ２maxの変化とよい相関関係にある。また、ペース作用療法はこれらの患者の運動負荷容量を改善するのに効果的であることを証明した事実は明らかである。
【００１１】
図１のプロトコルに従って収集されたＨＲＶデータがまた、２次元のヒストグラムとして示された。このヒストグラムでは、引き続くＲＲ時間間隔の間の差の絶対値とＲＲ時間間隔とが複数個のビン（bin)に量子化され、そして次に図３に示されているように相互に対してプロットされた。米国特許第 5,603,331号に完全に開示されているように対数的圧縮により、Ｚ軸に示されるべき回数値を利用可能なメモリの量と両立する数のレベルに限定することができる。前記米国特許第 5,603,331号の内容は参考として本発明の中に取り込まれている。
【００１２】
図４および図５のグラフでは、回数パラメータを識別するために用いられた濃度階調でもってヒストグラムが描かれた。図３の場合のように、ＲＲ時間間隔数が引き続くＲＲ時間間隔の間の差の絶対値に対して示され、そして回数値の計測としてＺ軸に沿っての距離を有するよりはむしろその代わりに濃度階調色が用いられる。したがって図４および図５のプロットは、疑似３次元グラフに見られるＺ軸の種々の高さを表す異なる階調の濃度を有する疑似３次元的ヒストグラムの等高線マップと考えることができる。このプロットにより範囲が定められた領域、すなわちそのフットプリント(footprint)、はＶＯ２maxの中の変化をまた追跡するペース作用によるフットプリント領域の変化を有するＶＯ２maxの指標であることが分かった。図４と図５とを比較するならば、ＣＨＦを受ける患者にペース作用を行うことは患者の最大運動負荷容量を増加する効果を有することが容易に分かる。フットプリント領域は、２次元プロットの中のゼロでない画素の数をカウントすることにより決定される。
【００１３】
図７は、患者の運動負荷容量の中で観察された改良に基づく移植可能なプログラム可能心臓ペースメーカのペース作用モードを最適化するためのソフトウエアの流れ図である。このソフトウエアの流れ図は、この方法を実行するのに心肺運動負荷監視装置を必要としない。この流れ図は十分に詳細であって、それにより通常の技術を有するプログラマはマイクロプロセッサが指示された機能を実行することができるソフトウエア・コードを書くことができる。マイクロプロセッサのこのようなプログラムは移植可能なペースメーカ・デバイスそれ自身の中で実施することができる、またはそれとは異なって患者に対して外部にある装置を構成することができる。
【００１４】
移植可能なペースメーカのモードは皮膚を通しての遠隔搬送接続線により再プログラムすることができる形式であることが考えられる。最近の大部分のペースメーカにはこの機能が組み込まれている。この工程を実行する第１段階は、図７のブロック２０によって表されているようにペース作用モード表、治療時間表および評価期間表を開始することである。移植されたペースメーカは複数個のモードＭk、ｋ＝０、１、…Ｎ、で動作することができる。例えば、第１モードは第１ＡＶ時間間隔を有するＶＤＤであることができ、そして第２モードは異なる第２のＡＶ時間間隔を有するＶＤＤであることができる。モード変更はまた、ペース作用位置（または双心室ペースメーカの場合には複数個の位置）に基づくことができる。実際、ペース作用療法の変更はいずれもペース作用モード表の中の１つのモードとして指定することができる。
【００１５】
治療時間Ｔkはモード変更が行われる時刻を決定する。典型的な場合には、治療時間Ｔkは日、週または月を用いて表されるであろう。評価期間ΔＴkは、心拍数変動度データが収集される時間の長さを設定する。典型的な場合には、評価期間ΔＴkは時間で表されるであろう。
【００１６】
ブロック２０に反映されている開始段階がいったんプログラムされると、ペースメーカは第１モードＭ0（ブロック２２）に設定され、そして治療時間Ｔkが経過する（ブロック２４）まで患者はこの第１モードに従ってペース作用を受け続けるであろう。この時刻に、評価期間タイマΔＴkが出発点に初期化される。評価期間タイマが動作すると、ＲＲ時間間隔のおのおの（ＲＲi）がＥＣＧ波形から抽出（ブロック２８）され、そして繰返し計算が行われて２つの引き続くＲＲ時間間隔の間の差の絶対値｜ＲＲi−ＲＲi-1｜として心拍数変動度が計測される。このことは図７のブロック３０により表されている。新しいＨＲＶ値が計算されるたびごとに、ヒストグラム・メモリの適切なビンの中に記憶（ブロック３２）される。次に判定ブロック３４で検査が行われ、評価期間ΔＴkが終了したかどうかが決定される。もし終了しないならば、制御ループは経路３６を通してブロック２８の入力に戻り、それにより時間間隔ΔＴkが終了するまで段階２８、段階３０および段階３２が繰り返される。
【００１７】
この時点において、ヒストグラムが効果的に描かれる（ブロック３６）。次に、ＨＲＶkの計測、すなわち関与する特定のモードに対する心拍数変動度の計測として、２次元ヒストグラム・フットプリント領域または２次元ヒストグラムの他のいくつかの特徴が計算される。２次元ヒストグラムのフットプリント領域がＶＯ２maxの計測であると決定されたが、２次元ヒストグラムの他の特徴はまたＶＯ２maxの指標であることができる。例えば、２次元プロットの基線に接している対角線の勾配もまたＨＲＶの指標であると考えられる。
【００１８】
ブロック４０に表されているように、ＨＲＶkを得るのに用いられる方式にかかわらず、アルゴリズムの次の段階は、すぐ前のモードに関して得られた前のＨＲＶ計測と最新のＨＲＶ計測とを比較し、ＨＲＶkがＨＲＶk-1よりも大きいかどうかを決定することである。もし大きいならば、最新のモードが改良されたＶＯ２maxを提供したことが示され、そして前のモードは１つのオプションとして放棄される。けれども、もし最新の心拍数変動度指数が前のモードに対して得られた指数よりも小さいならば、その場合には最新のモードが放棄されるであろう。
【００１９】
判定ブロック４２に示されているように、ペース作用モード表の中のすべての可能なモードが考察されたかどうかを決定するための検査が行われる。もし検査されていないならば、モード指数が増分（ブロック４４）され、そして制御ループ経路４６を通してブロック２２の入力に戻り、それによりすべてのモードが実行されるまでこのルーチンが繰り返される。
【００２０】
ここで結論として、患者の調査に基づき、ＶＯ２maxの変化が心拍数変動度の変化と直接に相関していること、および患者の運動負荷容量に関する情報をＥＣＧ信号から得ることができることが決定された。さらに、患者の運動負荷容量をＳＤＡＮＮ指数から推論することができる。またはそれとは異なって、２次元ヒストグラムのフットプリントの面積領域から患者の運動負荷容量を推論することができる。この場合には、予め定められた時間間隔にわたって心拍数変動度がＲＲ時間間隔に対してプロットされる。
【００２１】
特許法規に従うために、および新規な原理を出願するのに必要な情報を当業者に提供するために、およびこのような特殊化された構成部品を必要であるとして構成しおよび利用するために、本発明はここでかなり詳細に説明された。けれども、本発明は細部において異なる装置およびデバイスによって実行することができ、および装置と動作方法の両方に関して種々に変更された実施例が本発明の範囲内で可能であることが理解されるはずである。例えば、本発明は移植可能なペースメーカからの電気的刺激により実行される患者の治療に関連して説明されそして例示されたが、異なる治療モードが心臓の能力に影響を与える種々の薬剤を投与することに基づいて可能であることがまた予想される。したがって、モード表は一連の異なる薬剤、または同じ薬剤であるが投与量を変えて有することができる。定期的に、および治療時間表および評価期間表の中の記載事項に従って、薬剤治療モードが変えられ、そしてＳＤＡＮＮにより計測されるまたは２次元ヒストグラムの特性により計測されるようなＨＲＶに及ぼす効果を用いて、それぞれのモードの効力が評価される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ＥＣＧ波形およびＶＯ２maxの計測のための患者のデータを収集するスケジュールを表したグラフ。
【図２】  同じ時間軸の上に示されたＶＯ２maxおよび計算されたＳＤＡＮＮ指標のグラフであって、ペース作用プロトコルが変更された時のおのおのの相関を示している。
【図３】  連続する心臓搏動の間のＲＲ時間間隔の差の絶対値に対するＲＲ時間間隔の擬似３次元ヒストグラム。
【図４】  ペースメーカを移植する前に取られた２次元ヒストグラム。ここでは、予め定められたＨＲＶ値の出現の回数が濃度階調により表されている。
【図５】    図４と同様のグラフであるが、示されているＨＲＶデータは４週間のペース作用療法の後にとられたものである。
【図６】  図１のデータ収集スケジュールのためのフットプリントの大きさのヒストグラムとＶＯ２maxとの間の相関関係を示したグラフ。
【図７】  ピーク酸素摂取に対するＨＲＶの関係に基づいて最適ペース作用モードを決定するためのアルゴリズムの流れ図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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