(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩で表されるピリダジノン化合物、結晶セルロース、及びクエン酸を含有し、クエン酸の配合量が、ピリダジノン化合物１重量部に対して、０．０５〜２０重量部である経口製剤。
【請求項２】
ピリダジノン化合物が粉砕されている請求項１記載の経口製剤。
【請求項３】
結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した請求項１又は２記載の経口製剤。
【請求項４】
剤型が錠剤である請求項１〜３のいずれか記載の経口製剤。
【請求項５】
防湿性のコーティングが施された請求項４記載の経口製剤。
【請求項６】
クエン酸の配合量が、ピリダジノン化合物１重量部に対して、０．５〜５重量部である請求項１〜５のいずれか記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるピリダジノン化合物又はその薬理学的に許容される塩（以下、総括して「ピリダジノン化合物類」ともいう。）を有効成分として含有する経口製剤に関する。
【０００２】
一般式（Ｉ）
【０００３】
【化２】
0004292588.tif 000002
【０００４】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子、シアノ又は水素原子を、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメチル又は水素原子を、Ａは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキレンを示す。〕
【０００５】
【従来の技術】
本発明におけるピリダジノン化合物類は文献既知であり、優れた血小板凝集阻害作用、強心作用、血管拡張作用、抗ＳＲＳ−Ａ（Slow Reacting Substances of Anaphylaxis ）作用、トロンボキサンＡ2 合成酵素阻害作用等を有することが知られており、抗血小板剤等として期待される薬物である（特公平７−１０７０５５号公報、特開平７−２８５８６９号公報参照）。
【０００６】
本発明者らは、ピリダジノン化合物類の経口製剤化につき種々検討を行ったところ、▲１▼ピリダジノン化合物類が熱、光、湿度等に対しては比較的安定であるものの、水に対する溶解性がｐＨ４付近を境にして低下し、中性付近では極めて難溶性であるために、経口投与後の薬物の溶出性が低いこと、▲２▼イヌにおける吸収性が絶食時でバイオアベイラビリティ（Bioavailability 、以下、「ＢＡ」という。）が１０％前後と低く、個体間のばらつきも大きいとの知見を得た。従って、ピリダジノン化合物類の経口製剤化においては、これら溶出性や吸収性の問題点を解決する必要性があることが判明した。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
以上の従来技術に鑑み、本発明はピリダジノン化合物類の溶出性及び吸収性が向上した経口製剤を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、一般的な製剤化手法では充分な効果が得られなかったのに対して、製剤中に有機酸を含有せしめれば、ピリダジノン化合物類の溶出性及び吸収性の向上を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
0004292588.tif 000003
【００１１】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキルを、Ｘはハロゲン原子、シアノ又は水素原子を、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメチル又は水素原子を、Ａは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキレンを示す。〕
【００１２】
で表されるピリダジノン化合物〔以下、「ピリダジノン化合物（Ｉ）」ともいう。〕又はその薬理学的に許容される塩と、有機酸とを含有する経口製剤である。
【００１３】
本明細書中で用いられている各記号について以下に説明する。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 における低級アルキルとは、炭素数１〜６であって直鎖状でも分枝鎖状でもよく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましいＲ1 及びＲ2 としてそれぞれ、水素原子、好ましいＲ3 として、水素原子及び炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
【００１４】
Ｒ3 における炭素数１〜４のアルキル基とは、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００１５】
Ｘ、Ｙにおけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましいＸとしてハロゲン原子、好ましいＹとしてハロゲン原子及び水素原子が挙げられる。
【００１６】
Ａにおける水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキレンとは、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、具体的にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、２，２−ジメチルエチレン、２，２−ジエチルエチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルエチレン、ヒドロキシメチレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシエチレン、３−ヒドロキシプロピレン等が挙げられる。好ましいＡとして、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレンが挙げられる。
【００１７】
一般式（Ｉ）において、メチレン基とピリジン環の結合位置は特に限定されないが、好ましくはピリジン環の窒素原子に対して３位である。また、Ｙはベンゼン環上のいずれの位置に結合してもよいが、好ましくは４位である。
【００１８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原子であるピリダジノン化合物（Ｉ）が好ましい。
特に一般式（Ｉ）において、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子、Ｒ3 が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、Ｘがハロゲン原子、Ｙがハロゲン原子又は水素原子、Ａが水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレンであるピリダジノン化合物（Ｉ）が好ましい。
【００１９】
さらに、より好ましいピリダジノン化合物（Ｉ）として、４−ブロモ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−（２，２−ジメチル−３−フェニルプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン及び４−クロロ−６−〔３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノンが挙げられる。
【００２０】
本発明におけるピリダジノン化合物（Ｉ）には、立体及び光学異性体も包含される。
【００２１】
尚、ピリダジノン化合物（Ｉ）は、例えば、特公平７−１０７０５５号公報に開示の方法等により製造することができる。
【００２２】
ピリダジノン化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩等）等が挙げられる。また、ピリダジノン化合物（Ｉ）は、公知の手段により上記の塩とすることができる。
【００２３】
本発明に用いられる有機酸としては、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸等が挙げられるが、特にクエン酸が好ましい。有機酸の配合量は、ピリダジノン化合物類１重量部に対して、０．０５〜２０重量部が好ましい。
【００２４】
有機酸の配合時期については特に限定されるものではなく、造粒前、あるいは造粒後の打錠前でもよいが、ピリダジノン化合物類の吸収性の観点から、造粒前に配合するのが好ましい。
【００２５】
ピリダジノン化合物類に有機酸を配合することにより、ピリダジノン化合物類の溶出性及び吸収性が改善され、熱、光、湿度等に対して安定な経口製剤を得ることができる。
【００２６】
本発明の経口製剤の調製に際しては、ピリダジノン化合物類は、粉砕されていることが好ましい。ピリダジノン化合物類は、原末の状態では平均粒子径が約２０μｍであるが、通常の手法で粉砕することにより、平均粒子径を約７〜１０μｍにすることができる。ピリダジノン化合物類の微粉化は、溶出性や吸収性の向上に寄与する。
【００２７】
本発明の経口製剤は、慣用手段によって、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等を使用して、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤等に製剤化されたものである。使用される賦形剤等は特に限定されるものではない。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が挙げられる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプン等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。賦形剤として乳糖を用いた場合や、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを用いた場合には、予想外にも製剤の着色の問題が懸念されたので、他の賦形剤、結合剤を使用するのが好ましい。好ましい賦形剤として具体的には、結晶セルロース、コーンスターチ、マンニトール等が挙げられ、好ましい結合剤として具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
【００２８】
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤の各配合量は、ピリダジノン化合物類１重量部に対して、それぞれ１０〜１５０重量部、０．５〜１０重量部、１〜２０重量部、０．１〜１．５重量部が好ましい。
【００２９】
本発明の組成物の剤型は限定されるものではないが、錠剤が好ましい。
錠剤を調製する場合、各成分の混和物に約５〜３５％（ｗ／ｗ）の水を添加し、ハイスピードミキサー等を用いて攪拌造粒法により造粒した後に打錠する湿式造粒打錠法や、各成分を均等に混合した後に圧縮成型する直接打錠法等を採用することができる。尚、錠剤には防湿性を高めるために、市販のＨＡ「三共」（三共社製）等のコーティング基剤を用いてコーティングを施すことが好ましい。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明を詳細に説明するため実施例及び実験例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００３１】
以下の実施例及び実験例においては、ピリダジノン化合物類として、常法に従って製造された４−ブロモ−６−〔３−（４−クロロフェニル）プロポキシ〕−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン塩酸塩（以下、単に「ピリダジノン塩酸塩」という。）を用いた。
【００３２】
実施例１
主薬としてピリダジノン塩酸塩を１０．０ｍｇ、有機酸としてクエン酸（昭和化工社製）を５．０ｍｇ、賦形剤として乳糖を１２３．０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達社製）を４．０ｍｇ、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（アクチゾル、旭化成社製）を７．０ｍｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（太平化学社製）を１．０ｍｇ含有する錠剤を調製した。
【００３３】
錠剤の調製は湿式造粒打錠法で行い、主薬、有機酸、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を混合し、約１２％（ｗ／ｗ）の水を添加し、攪拌造粒法により造粒した。その後、乾燥（８０℃、約３０分間）し、３２ｍｅｓｈで篩過して、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末に滑沢剤及び崩壊剤を混合した後、７．５ｍｍφ、普通Ｒ面の臼、杵を用いて打錠し、錠剤とした。
【００３４】
主薬のピリダジノン塩酸塩は、原末をターボミル粉砕機（ＴＪ−６０、ターボ工業社製）を用いて乾式粉砕した物を用いた（空気圧７．５〜８．５ｋｇ／ｃｍ2 、フィード・コントロール８．０〜８．５）。原末の平均粒子径は約２０μｍであったが、得られたターボミル粉砕品は、平均粒子径が約７μｍであった。平均粒子径は、粒子径測定装置（ＣＩＳ−１、ＧＡＬＡＩ社製）を用いて三回測定し、その平均値を求めた（以下、同様）。
【００３５】
実施例２
クエン酸の配合量を１５．０ｍｇに、乳糖の配合量を１１３．０ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００３６】
実施例３
クエン酸の配合量を５０．０ｍｇに、乳糖の配合量を７８．０ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００３７】
実施例４
クエン酸の配合量を７．５ｍｇに、乳糖の配合量を１２０．５ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００３８】
実施例５
主薬としてピリダジノン塩酸塩を１０．０ｍｇ、有機酸としてクエン酸（昭和化工社製）を１５．０ｍｇ、賦形剤として結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成社製）を１１３．０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５Ｒ、信越化学社製）を４．０ｍｇ、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学社製）を７．０ｍｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを１．０ｍｇ含有する錠剤を、実施例１と同様にして調製した。
【００３９】
主薬のピリダジノン塩酸塩は、原末をピンミル粉砕機（微粉砕機コロプレックス１６０Ｚ、パウレックス社製）を用いた（ピン回転数９０００ｒｐｍ、供給スリット幅約１ｃｍ、仕込み量５００ｇ）。ピンミル粉砕品の平均粒子径は、約１０μｍであった。
【００４０】
実施例６
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを配合せずに、結晶セルロースの配合量を９０．０ｍｇに変更し、崩壊剤として部分α化デンプン（ＰＣＳ、旭化成社製）を３０．０ｍｇ配合した以外は、実施例５と同様にして、錠剤を得た。
【００４１】
実施例７
結晶セルロースの配合量を５６．５ｍｇに変更し、賦形剤としてコーンスターチ（松谷化学工業社製）を５６．５ｍｇ配合し、さらにクエン酸の配合を乾燥、篩過後に行った以外は、実施例５と同様にして、錠剤を得た。
【００４２】
実施例８
結晶セルロースの配合量を４５．０ｍｇに変更し、コーンスターチを４５．０ｍｇ配合した以外は、実施例６と同様にして、錠剤を得た。
【００４３】
実施例９
コーンスターチをＤ−マンニトール（東和化成社製）に変更した以外は、実施例８と同様にして、錠剤を得た。
【００４４】
実施例１０
主薬としてピリダジノン塩酸塩を１０．０ｍｇ、有機酸としてクエン酸を１５．０ｍｇ、賦形剤として結晶セルロースを７５．０ｍｇ、乳糖を１５．０ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを４．０ｍｇ、崩壊剤として部分α化デンプンを３０．０ｍｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを１．０ｍｇ含有する錠剤を調製した。
【００４５】
錠剤の調製は直接打錠法で行った。具体的には、主薬と有機酸とを混合し、実施例５と同様にピンミル粉砕し、それぞれ篩過された賦形剤、結合剤及び崩壊剤を混合した。さらに滑沢剤を配合し、打錠用粉末を得、７．５ｍｍφ、普通Ｒ面の臼、杵を用いて打錠し、錠剤とした。
【００４６】
実施例１１〜１３
実施例１に記載の湿式造粒打錠法にて、表１に記載の組成を有する素錠を調製し、コーティング剤〔コーティング基剤（ＨＡ「三共」、三共社製）及びトリアセチン〕を用いて、パンコーティング法によりフィルムコーティング錠を調製した。
【００４７】
【表１】
0004292588.tif 000004
【００４８】
参考例１
クエン酸を配合せずに、乳糖の配合量を１２８．０ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００４９】
参考例２
クエン酸を配合せずに、乳糖の配合量を１２７．０ｍｇに変更し、さらに界面活性剤としてシュガーエステル（ＤＫエステルＳＳ、第一工業製薬社製）を１．０ｍｇ配合した以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。
【００５０】
参考例３〜５
ピリダジノン塩酸塩の原末２ｇと、種々の水溶性高分子１０ｇとを混合し、メタノール又はメタノール／ジクロロメタン（１／１）混液を添加して、５０℃で加温下溶解した。ロータリーエバポレータで５０℃で蒸発乾固した後、６０℃で一晩減圧乾燥した。乾燥物を小型粉砕器で粉砕後、さらに６０℃で一晩減圧乾燥して、非晶形製剤とした。水溶性高分子として、ポリビニルピロリドンビニルアセテート（コリドンＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５、信越化学社製）を用い、順次参考例３，４，５とした。
【００５１】
実験例１（溶出試験）
実施例１〜３及び参考例１の錠剤について、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）における溶出試験を行った。試験は第十二改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）に従って、回転数１００ｒｐｍ、試験液量９００ｍｌ、サンプリング及び補充液量１０ｍｌにて行った。
【００５２】
試料を１５，０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離後、上清０．５ｍｌに内標準溶液０．５ｍｌを添加し、ＨＰＬＣ法で測定した。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。
【００５３】
〔ＨＰＬＣ条件〕
標準溶液：ピリダジノン塩酸塩０．０２０ｇを精密に量り、メタノールに溶かして正確に２０ｍｌとした。この液１ｍｌを正確にとり、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を加えて正確に１００ｍｌとした。この液０．５ｍｌに内標準溶液０．５ｍｌを添加し、標準溶液とした。
【００５４】
内標準溶液：２−アセトナフトン（５μｇ／ｍｌ）をメタノール・アセトニトリル混液（１５：９）に溶かして、内標準溶液とした。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム：Nucleosil 100-5-Ｃ18（φ４．６×２５０ｍｍ、ＧＬサイエンス社製）
カラム温度：４０℃
移動相：水・メタノール・アセトニトリル混液（６：５：３）
流速：１．４ｍｌ／ｍｉｎ
分析時間：２０分
注入量：１０μｌ
【００５５】
溶出率と溶出時間との関係を図１に示す。図１に示されるように、クエン酸を配合した錠剤は、いずれもクエン酸を含まない錠剤よりも速やかな溶出パターンを示した。
【００５６】
実験例２（吸収性試験）
実施例２及び参考例１〜５の製剤について、ビーグル犬を用いた吸収性試験を行った。吸収性試験は、製剤投与前２０時間絶食させたビーグル犬（体重約１０〜１２ｋｇ、ｎ＝５又は１０）に１０ｍｇ／体重ｋｇを投与し、製剤投与後５時間絶食させ、製剤投与後の血漿中薬物濃度を経時的に測定することにより行った。血漿中薬物濃度の測定は、常法に従ってＨＰＬＣ法により行った。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。
【００５７】
〔ＨＰＬＣ条件〕
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８６ｎｍ）
カラム：Superspher RP-18e （φ４．０×２５０ｍｍ、Merck 社製）
ガードカラム：Lichrospher ＲＰ−１８ｅ（φ４．０×４．０ｍｍ、５μｍ、Merck 社製）
移動相：ＣＨ3 ＣＮ／１０ｍＭＣＨ3 ＣＯＯＮａ＝４２／５８
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：５０℃
分析時間：３０分
注入量：３０μｌ
【００５８】
表２に、製剤投与後の最高血漿中薬物濃度（Ｃmax ）を示す。
【００５９】
【表２】
0004292588.tif 000005
【００６０】
ビーグル犬における各製剤のＢＡを図２に示す。実施例２の錠剤では、ＢＡが約３０％であり、ピリダジノン塩酸塩の原末の約３倍の吸収性を示した。一方、参考例の製剤におけるＢＡは、最も良好な製剤で約２０％程度であった。また、個体間のばらつきについては、実施例２の錠剤は参考例の製剤に比べ、１／２以下に改善された。
【００６１】
さらに実施例２の錠剤について、食後投与による吸収性試験を行った。錠剤投与３０分前に標準固形飼料を約３００ｇ与える以外は、上記の絶食投与と同様に行った。食後投与による吸収性の結果を絶食投与の場合の結果とともに表３に記載する。
【００６２】
【表３】
0004292588.tif 000006
【００６３】
食後投与でも、平均ＢＡは２９％と、絶食投与の場合と同様の値を示した。
【００６４】
【発明の効果】
ピリダジノン化合物類の溶出性及び吸収性が改善された、熱、光、湿度等に対して安定な経口製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実験例１の溶出試験の結果を示すグラフである。
【図２】実験例２のビーグル犬におけるＢＡの結果を示すグラフである。
【図１】
0004292588.tif 000007
【図２】
0004292588.tif 000008