(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004282981.tif 000034
（式中、
Ｒは、５〜５０個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含有してもよい炭化水素鎖であり、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なってもよく、また、Ｈか、または１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよく、前記炭化水素は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含有してもよい）で表されるスフィンゴイド塩基を製造する方法であって、
（１）式ＩＩＩ
【化２】
0004282981.tif 000035
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、上記の通りであり、
Ｒ３′およびＲ４は、同じであっても異なってもよく、また、Ｈ、ＯＨ、または１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよく、この炭化水素は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含有してもよく、
Ｒ′は、３〜４８個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含有してもよく、前記官能基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級または三級アミン、チオール基、チオエーテルまたはリン含有官能基からなる群から選択される）で表される出発化合物またはその塩を、実質的に不活性な溶剤に溶解するステップと、
（２）ＮＨ２基をＮＨ２保護基で保護するステップと、
（３）Ｃ５ＨＲ４との脱離反応のために、Ｃ４ＨＲ３′を活性化するステップと、
（４）脱離反応を起こさせて、Ｃ４炭素原子とＣ５炭素原子との間に二重結合を形成させるステップと、
（５）ＮＨ２保護基を除去するステップと、を含む方法。
【請求項２】
前記出発化合物として、式ＩＶ
【化３】
0004282981.tif 000036
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上述の通りであり、
Ｒ３は、さらに、アルキル基、アリル、エステル、スルホキシド、スルホニル基、ハロゲン、スルホキシド基、Ｓ−ペルオキシド基、Ｓｅ−Ｒ基、ＣＨ−Ｓｅ−Ｒ、またはＣＨ−ＳｅＯ−Ｒ基である）に相当する化合物が使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式IIIで表される化合物として、式Ｖ：
【化４】
0004282981.tif 000037
（式中、
Ｒ′は上述の通りである）に相当する化合物が使用されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記出発化合物として、スフィンガニン、フィトスフィンゴシン、モノアセチルフィトスフィンゴシン、テトラアセチルフィトスフィンゴシンまたはそれらの誘導体または塩を使用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記出発化合物として、フィトスフィンゴシン若しくはスフィンガニン、またはそれらの誘導体若しくは塩を使用する方法であって、
（１）ＮＨ２基をＮＨ２保護基で保護するステップと、
（２）その後、Ｃ１ＯＨ基を、Ｃ１ＯＨ基に選択的な保護基で保護するステップと、
（３）Ｃ３ＯＨ基を、Ｃ３ＯＨ基に選択的な保護基で保護するステップと、
（４）Ｃ５ＨＲ４との脱離反応のために、Ｃ４ＨＲ３′を活性化するステップと、
（５）脱離反応を起こさせて、Ｃ４炭素原子とＣ５炭素原子との間に二重結合を形成させるステップと、
（６）ＯＨ保護基を除去し、続いてＮＨ２保護基を除去するステップと、を含むことを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
出発化合物として、フィトスフィンゴシンまたはその塩を使用する方法であって、
（１）ＮＨ２基をＮＨ２保護基で保護するステップと、
（２）その後、Ｃ１ＯＨ基を、Ｃ１ＯＨ基に選択的な保護基で保護するステップと、
（３）Ｃ３ＯＨ基を、Ｃ３ＯＨ基に選択的な保護基で保護するステップと、
（４）Ｃ５Ｈとの脱離反応のために、Ｃ４ＯＨを活性化するステップと、
（５）脱離反応を起こさせて、Ｃ４炭素原子とＣ５炭素原子との間に二重結合を形成するステップと、
（６）ＯＨ保護基を除去するステップと、
（７）ＮＨ２保護基を除去するステップと、を含むことを特徴とする、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（４）で、Ｃ５Ｈとの脱離反応のためにＣ４ＯＨ基を活性化する電子吸引性基に、Ｃ４ＯＨをカップリングさせることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＮＨ２基が、アミド、環状アミン、イミン、アジド、オキサゾリンまたはカルバメート基として保護されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物を、式Ｒ８ＣＯＯＨの有機酸、エステルＲ８ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ８は電子吸引性基である）、無水物Ｒ８ＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ９、有機ハロゲン化物Ｒ８ＣＯＸまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（式中、Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立に、１〜５０個の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても、１つ以上の二重結合を含んでもよく、環状、または芳香族であってもよく、１つ以上の官能基、たとえばＯＨまたはＳＨを含んでもよい）からなる群から選択される化合物と反応させることによって、ＮＨ２基が保護されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（２）および（３）で、Ｃ１ＯＨ基およびＣ３ＯＨ基と共に６員環を形成するために、アジドまたはＮ−ＢＯＣ保護されたＮＨ２基を有する化合物を、ＯＨと反応する少なくとも２つの基を有するアルデヒド、ケトンまたはシリル化合物と反応させることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物を、アジド化合物Ｒ５′−Ｎ３（式中、Ｒ５′は、電子吸引性基である）と反応させることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アジド化合物Ｒ５′Ｎ３が、式：
【化５】
0004282981.tif 000038
（式中、
Ｒ５は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロゲン化メチルまたはエチル基、ＣＦ３−（トリフリル）、ＣＦ２ＣＦ３−（テシル）、アリール基、フェニル基、１つ以上の置換基、たとえばＮＯ２、メチル基（Ｔｓ）、カルボキシル基を含むフェニル基からなる群から選択される電子吸引性置換基である）に相当するスルホニルアジドであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アジド化合物が、無水スルホン酸
【化６】
0004282981.tif 000039
とＭＮ３（Ｍは、アルカリ金属イオンの群から選択される一価カチオンであり、Ｒ５およびＲ６は同じであっても異なってもよく、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロゲン化メチルまたはエチル基、ＣＦ３−（トリフリル）、ＣＦ２ＣＦ３−（テシル）、アリール基、フェニル基、１つ以上の置換基、たとえばＮＯ２、メチル基（Ｔｓ）、カルボキシル基を含むフェニル基で表される）との反応によって、ｉｎ ｓｉｔｕで生成されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記スルホニルアジド生成化合物として、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（４）で、式ＩＸ
【化７】
0004282981.tif 000040
（式中、
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なってもよく、且つ上記の通りである）に相当する化合物のある一定量と反応させることによって、前記化合物をスルホニル化反応に供することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
脱離のために、Ｃ４ＯＨ基を、Ｓ、ハロゲン、スルホキシド基、Ｓ−ペルオキシド基、Ｓｅ−Ｒ基、ＣＨ−Ｓｅ−Ｒ、またはＣＨ−ＳｅＯ−Ｒ基にカップリングされた電子吸引性基を含むスルホキシド、スルホニル残基に転換することによって、カルバメート保護された、特に、Ｎ−ＢＯＣ保護された、ＮＨ２基を有する化合物を、ステップ（４）および（５）で活性化することを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（４）で、Ｃ４ＯＨ基を酸化してケトンを得、次いで、式ＶＩＩ
【化８】
0004282981.tif 000041
の化合物の存在下で、スルホニル化反応に供し、対応するスルホニル化したエノールを形成することを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
スルホニル化したエノールを、Ｐｄ、ＰｔまたはＲｈ触媒から選択される触媒の存在下で、脱離反応に供することを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（２）が、式ＩＩの化合物を、有機酸、活性化エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物と反応させて、アミン官能を、対応するアミドに転換するステップを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
このようにして得られたアミドにおいて、ＮＨ基をＣ１ＯＨ基と反応させて対応するオキサゾリン化合物を形成することを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｃ３ＯＨおよびＣ４ＯＨをＣ３〜Ｃ４エポキシドに転換することを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｃ３ＯＨおよびＣ４ＯＨをＣ３〜Ｃ４エポキシドに転換する前に、前記オキサゾリン化合物を、式ＩＸ
【化９】
0004282981.tif 000042
（式中、
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なってもよく、且つ上述の通りである）に相当する化合物のある一定量と反応させて、前記Ｃ４ＯＨ基をスルホニル保護された基に転換することを特徴とする、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記エポキシドを親電子的反応物と接触させ、続いて、求核反応物と接触させてエポキシドを開き、この生成物に有機塩基を加えることによって脱離反応を起こさせ、Ｃ４−Ｃ５二重結合を形成することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
オキサゾリンを開くために、Ｃ４−Ｃ５二重結合を含む前記化合物を、弱酸媒体中で洗浄手順に供し、続いて強アルカリ媒体中で洗浄手順に供して、ＮＨ２保護基を除去することを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
発明の背景
スフィンゴ糖脂質は、血漿膜の重要な成分であり、細胞の認識過程を含む多数の生物学的過程および多数のシグナル伝達経路において、重要な役割を果たす。膨大な数の天然スフィンゴ糖脂質は、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン［（２Ｓ，−３Ｒ，−４Ｅ）−２−アミノ−３−ヒドロキシオクタデカ−４−エン−１−オール］が存在し、その一級ヒドロキシル基がグリコシル化されており、アミノ官能基が脂肪酸によりアシル化されている、従って、セラミド単位を構成していることを特徴とする。
【０００２】
【従来の技術】
ここ数年、スフィンゴ糖脂質は、化粧品、薬学および治療用途で勢力を増している。
【０００３】
角質層ホメオスタシスにおいて、様々な脂質がある一定の役割を果たすことが分かっているが、セラミドは、角質細胞をまとめるための、細胞間脂質膜内の主要な脂質成分であり、また、角質層のバリヤー機能を確立して維持する上で必須の成分であると考えられる。セラミドを局所適用することにより、とりわけ、角質層のバリヤー機能ならびに皮膚の保湿特性が改善するという観察結果が、高まる関心の理由である。セラミドの局所適用は、角質層の機能を改善する上に、損傷した表皮のバリヤー機能を修復するのに役立つことが分かっている。これらの観察結果を受けて、スフィンゴイド塩基、セラミドおよびスフィンゴ糖脂質を含む多種多様の化粧品および医薬品が開発された。
【０００４】
【特許文献１】
欧州特許第ＥＰ−Ａ−７２６，９６０号明細書
【０００５】
【非特許文献１】
Ｓｈａｐｉｒｏ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，７６，５８９７−５８９５
【０００６】
【非特許文献２】
Ｌｅｅｓ  Ｗ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，５８４５−５８４７
【０００７】
【非特許文献３】
Ｃｏｍｐｏｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，５８，４４２５−４４２８
【０００８】
【非特許文献４】
Ｐ．Ｍ．Ｋｏｓｋｉｎｅｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８，８，１０７５−１０９１
【０００９】
【非特許文献５】
Ｒ．Ｗｉｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９４，２１９５−２２０８
【００１０】
【非特許文献６】
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９１，７４，２０７３
【００１１】
【非特許文献７】
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９９，ｐｇ  ２３７−２３８
【０００１２】
【発明が解決しようとする課題】
当初、化粧品および医薬用途向けのスフィンゴ脂質は、動物組織の抽出によって得ていた。しかし、このようにして得たスフィンゴ脂質は、複数の構造的に異なるスフィンゴ脂質の不均質な混合物であり、さらに、危険な微生物が存在する可能性があるため、潜在的に危険である。このほかにも、組織からの抽出は、労力を要し且つ高価な方法であり、収量が非常に低い。スフィンゴ脂質の増大する要求を満たすために、スフィンゴ脂質およびそれらのスフィンゴイド塩基構成単位を製造するための合成経路を開発しようと多数の試みが行われた。
【００１３】
セラミド１、１ａ、２、４、５に共通の構造単位は、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（以下の式１）である。スフィンゴシン合成経路の例は開示されている（例えば、非特許文献１〜３参照）。
【００１４】
スフィンゴシンを合成するための幾つかの化学的合成経路は開示されている（例えば、非特許文献４参照）。適当な化学的方法を開発する際の主な問題点の１つは、スフィンゴシンを、その天然の活性な立体配置、すなわち、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンで得るという問題と思われる。これを達成するために、キラル出発生成物から合成を開始し、触媒作用を介して光学異性を後続の反応ステップに導入したか、または、非キラル化合物を出発化合物として使用するのであれば、キラル補助剤を加えた。しかし、これらの化学的合成経路は全て、多数の反応ステップを含み、しばしば収率が低く、オレフィン結合のトランス／シス選択性が低く、且つ立体特異性が低い点で共通している。
【００１５】
Ｄ−ガラクトースから出発して、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンを立体選択的に合成する方法は開示されている（例えば、非特許文献５参照）。しかし、この方法は、多数の後続する反応ステップを含み、そのうちの幾つかは、転換が不完全であり、また、所望の生成物への選択性が低い。この化学的合成方法において、２，４−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−トレオースを、所望のＤ−アラビノスフィンゴシン前駆体に伸長するために重要なグリニャール反応は、ジアステレオ選択性が低い。この前駆体のメシル化は、後にアジド置換を受けてＤ−リボフィトスフィンゴシン誘導体を与える、Ｃ−２  ＯＨ基に有利である。ｐ−ニトロベンゼンスルホニル部分を、Ｄ−リボ−フィトスフィンゴシン誘導体の４−ヒドロキシル基にカップリングさせ、このカップリングした化合物を塩基誘導性脱離反応に供する（これは、４，５スフィンゴシン二重結合の形成に有利である）ことにより、４，５−トランス二重結合が導入される。２つのさらなる反応ステップにより、最終的に、所望のＤ−エリスロ−スフィンゴシンが得られる。
【００１６】
フィトスフィンゴシン（もう１つのスフィンゴイド塩基である）は、スフィンゴシンと対照的に、工業的規模で市販されている。突然変異体酵母菌株でフィトスフィンゴシンを製造するためのバイオテクノロジー的方法は開示されている（特許文献１参照）。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
従って、妥当な価格に反して、商業上興味深い量で入手できる、スフィンゴ脂質、特に、スフィンゴシンおよびフィトスフィンゴシン等のスフィンゴイド塩基、ならびにこれらの化合物を主成分とするセラミドをもつ必要がある。従って、本発明の目的は、スフィンゴイド塩基を製造するための、経済的に適当な方法、詳細には、フィトスフィンゴシン（２）から出発して、工業的規模で使用される、スフィンゴシン、さらに詳細には、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン（１）を製造する方法を提供することにある。
【化１０】
0004282981.tif 000002
【００１８】
一般に、ヒト組織と適合するスフィンゴイド塩基は、以下の式：
【化１１】
0004282981.tif 000003
（式中、
Ｒ′は、７〜５２個、好ましくは、１５〜２１個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含有してもよい炭化水素鎖であり、この官能基は、好ましくは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級または三級アミン、チオール基、チオエーテルまたはリン含有官能基、ケトン、エステル残基からなる群から選択される。しかし、好ましくは、この官能基は、ＯＨ基である。Ｒ′が分岐鎖である場合、側鎖は、好ましくは、１〜４個の炭素原子、さらに好ましくは、メチル基を含む。
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なってもよく、また、Ｈであっても、１〜１０個、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよく、この炭化水素鎖は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、1つ以上の官能基を含有してもよい。しかし、好ましくは、Ｒ１およびＲ２はＨである。）に相当する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明は、上記式の好ましい実施形態である、スフィンゴイド塩基の製造方法に関し、特に、本発明は、式
【化１２】
0004282981.tif 000004
（式中、
Ｒは、５〜５０個、好ましくは、１３〜１９個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含んでもよい炭化水素鎖であり、この官能基は、好ましくは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級または三級アミン、チオール基、チオエーテルまたはリン含有官能基、ケトン、エステル残基からなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なってもよく、また、Ｈであってもよく、１〜１０個、好ましくは、１〜５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよく、この炭化水素は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含んでもよい）で表される、スフィンゴイド塩基の製造方法に関する。
【００２０】
式ＩＩで表されるスフィンゴイド塩基の経済的に適切な製造方法は、以下の式ＩＩＩで表される有機塩基を出発化合物として使用し、この化合物を、
（１）式ＩＩＩ
【化１３】
0004282981.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２は、上述の通りであり、
Ｒ３′およびＲ４は、同じであっても異なってもよく、また、Ｈ、ＯＨ、または１〜１０個、好ましくは、１〜５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよく、この炭化水素は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含んでもよく、
Ｒ′は、３〜４８個、好ましくは、１１〜１７個の炭素原子を有する炭化水素鎖であって、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含んでもよい炭化水素鎖であり、この官能基は、好ましくは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、一級、二級または三級アミン、チオール基、チオエーテルまたはリン含有官能基、ケトン、エステル残基からなる群から選択される）で表される出発化合物またはその塩を、実質的に不活性な溶剤に溶解するステップと、
（２）ＮＨ２基をＮＨ２保護基で保護するステップと、
（３）Ｃ５ＨＲ４との脱離反応のために、Ｃ４ＨＲ３′を活性化するステップと、
（４）脱離反応を起こさせて、Ｃ４炭素原子とＣ５炭素原子との間に二重結合を形成させるステップと、
（５）ＮＨ２保護基を除去するステップと、
を含む方法に供することによって得られる。これは、方法の一部として直ちに行ってもよく、化合物をしばらく保存した後、追って行ってもよい。
【００２１】
本発明の方法では、先ず、ＮＨ２官能を保護基で保護し、その後、Ｃ５ＨＲ４のみとの脱離反応のために、Ｃ４ＨＲ３′の活性化を実施するように注意が払われる。これは、Ｃ４ＨＲ３′部位とＮＨ２部位との両者で起こる反応を別々に調節できるように、行われる。本発明と共に使用されるＯＨ保護基は、アミン官能に対しても反応することが分かっているため、このことは、Ｒ１、Ｒ２の１つ以上が水素であり、且つＲ３′がＯＨ基である場合に、特に重要である。
【００２２】
本発明の方法で使用される出発化合物は、好ましくは、スフィンゴイド塩基または誘導体であり、出発化合物として、式ＩＶ
【化１４】
0004282981.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上述の通りであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、または１〜１０個、好ましくは、１〜５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよく、この炭化水素鎖は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の二重結合を含有してもよく、１つ以上の官能基を含んでもよく、
ＯＲ３は、さらに、Ｏ−アルキル基、Ｏ−アリル、エステル、Ｏ−スルホキシド、Ｏ−スルホニル基、ハロゲン、Ｏ−Ｓ−アルキル基、Ｓｅ−Ｒ基、Ｓ−ペルオキシド基、Ｓｅ−Ｒ基、ＣＨ−Ｓｅ−Ｒ、またはＣＨ−ＳｅＯ−Ｒ基であってもよい）、またはその塩に相当する化合物が使用される。
【００２３】
さらに好ましい出発化合物としては、式（Ｖ）：
【化１５】
0004282981.tif 000007
（式中、
Ｒ′は上述の通りである）に相当するものなどがある。
【００２４】
式ＩＶおよびＶで表される好ましい化合物は、Ｄ−リボ立体配置を有するものであり、これは、角質層に最も豊富に存在する、立体化学的立体配置であるためである。しかし、式（ＩＶ）および（Ｖ）で表される化合物は、Ｄ−トレオ立体配置または当業者に既知の他の立体配置もとる。
【００２５】
出発化合物として、スフィンガニン、フィトスフィンゴシン、モノアセチルフィトスフィンゴシン、テトラアセチルフィトスフィンゴシン、モノアシルフィトスフィンゴシンまたはその誘導体または塩を使用することがさらに好ましく、フィトスフィンゴシンは、容易に商業的に入手できるため、フィトスフィンゴシンそれ自体が特に好ましい出発生成物である。
【００２６】
フィトスフィンゴシンまたはその誘導体または塩を出発化合物として使用するとき、本発明の方法は、
（１）ＮＨ２基をＮＨ２保護基で保護するステップと、
（２）その後、Ｃ１ＯＨ基を、Ｃ１ＯＨ基に選択的な保護基で保護するステップと、
（３）Ｃ３ＯＨ基を、Ｃ３ＯＨ基に選択的な保護基で保護するステップと、
（４）Ｃ５Ｈとの脱離反応のために、Ｃ４ＯＨを活性化するステップと、
（５）脱離反応を起こさせて、Ｃ４炭素原子とＣ５炭素原子との間に二重結合を形成させるステップと、
（６）ＯＨ保護基を除去し、続いてＮＨ２保護基を除去するステップと、
を含む。
【００２７】
スフィンガニンまたはその誘導体または塩を出発化合物として使用するとき、本発明の方法は、
（１）ＮＨ２基をＮＨ２保護基で保護するステップと、
（２）その後、Ｃ１ＯＨ基を、Ｃ１ＯＨ基に選択的な保護基で保護するステップと、
（３）Ｃ３ＯＨをＣ＝Ｏに酸化するステップと、
（４）Ｃ＝Ｏを、対応するアリルケトンに転位させるステップと、
（５）アリルケトンのケトン官能を、アリルアルコールに還元するステップと、
（６）ＯＨ保護基を除去し、続いて、ＮＨ２保護基を除去するステップと、
を含む。
【００２８】
ＮＨ２基の保護は、以下に記載の好ましい実施形態による様々な方法で行うことができる。
【００２９】
第１の好ましい実施形態
第１の好ましい実施形態によれば、式ＩＩＩで表される有機塩基を出発生成物として使用し、ジアゾ転移反応に供して、対応するアジド化合物を製造する。本方法は、
（１）ある一定量の、式ＩＩで表される化合物を、実質的に不活性な溶剤に溶解するステップと、
（２）式ＩＩで表される化合物を、式Ｒ５′−Ｎ３（式中、Ｒ５′は、電子吸引性基である）に相当するアジド反応物と、いわゆるジアゾ転移反応で反応させるステップと、
を含む。
【００３０】
この反応計画は、以下の通りである：R3>R3_
【化１６】
0004282981.tif 000008
【００３１】
ＮＨ２基をアジドに転換することにより、混合物のラセミ化を最小限に抑え、且つＮＨ２基を有する不斉炭素原子の光学活性を維持することが可能である。アジド置換反応は、通常、立体選択的ではなく、また、部分的または全ラセミ化、それに続く光学活性の部分的または全転換のいずれかを含む可能性があるため、これは、意外である。一般には、生物学的に重要な分子立体異性体の一方だけが生物学的活性を示し、他方の立体異性体は、一般に、生物学的に不活性であるため、保持される立体特異性は重要である。
【００３２】
ジアゾ転移反応用の溶剤は、当業者に既知の適当な溶剤であってもよい。溶剤は、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、スルホキシド類、アミド類、ハロゲン含有アルカン類、ニトリル類（たとえば、メタノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル）からなる群から選択されることが好ましく、これらの溶剤中の、特にメタノールおよびアセトニトリル中の、フィトスフィンゴシンの溶解度は、温度と共に上昇することが確認されている。
【００３３】
本発明の方法で使用されるアジド化合物は、Ｒ５′が電子吸引性基である活性化アジド化合物である。好ましいド化合物は、式（ＶＩ）
【化１７】
0004282981.tif 000009
（式中、
Ｒ５は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロゲン化メチルまたはエチル基、好ましくはＣＦ３−（トリフリル）、ＣＦ２ＣＦ３−（テシル）、アリール基、フェニル基、１つ以上の置換基、たとえばＮＯ２、メチル基（Ｔｓ）、カルボキシル基を含むフェニル基からなる群から選択される、電子吸引性置換基である）に相当する。
【００３４】
出発生成物としてのフィトスフィンゴシン、ならびに、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶで表される他の塩基の使用は、これらの化合物が、有機反応に頻繁に使用される溶剤の大部分に対して低い溶解度を有するという問題を含む。意外なことに、本発明を使用すれば、スルホニルアジド反応物を加えることによって、これらの溶剤中のフィトスフィンゴシンアジド生成物の溶解度が有意に改善することが分かった。このような溶解度の改善結果として、実質的に完全転換に近いかなり高い収率で、ジアゾ転移反応を実施することができる。このほかにも、フィトスフィンゴシンのジアゾ転移反応生成物は、良好な収率および高い純度で、反応混合物から容易に回収することができる、固体生成物のようである。
【００３５】
確認された、本発明のジアゾ転移反応の立体選択性は、フィトスフィンゴシンのＮＨ２基の窒素原子の自由電子対が、スルホニルアジド反応物の末端窒素または中心窒素上の自由電子対より高い求核性を有することによって説明できると、本発明者は考えている。結果として、フィトスフィンゴシンのＮＨ２基は、アジド官能基の代わりに、ジアゾ転移反応における求核基の役割を果たし、その結果、フィトスフィンゴシンの立体特異性が維持される。
【００３６】
アジド化合物が親電子的試薬の役割を果たすことは予想外である。アジド官能基の性質は、なかなか予想できないことが分かっており、求核的である可能性も、親電子的である可能性もある。このアジド反応物が親電子的試薬の役割を果たすことは明白である。このアジド基は、多種多様な反応条件で良好な安定性を示すことが分かっているが、可能な限り、還元反応条件の発生を最小限に抑えることが賢明である。さらに、アジド基は、Ｃ１ＯＨ基を活性化し、その結果、この特異的組成物のアジド化合物を、さらなる生成物を調製するための出発生成物として、特に興味深いものにするようである。
【００３７】
安全上の理由で、活性化されたアジド化合物は、スルホニル化合物
【化１８】
0004282981.tif 000010
と、ＭＮ３（Ｍは、好ましくは、アルカリ金属イオンの群から選択される、一価カチオンである）との反応によって、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成されることが好ましい。ここで、
Ｒ５は、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロゲン化メチルまたはエチル基、好ましくはＣＦ３−（トリフリル）、ＣＦ２ＣＦ３−（テシル）、アリール基、フェニル基、１つ以上の置換基たとえばＮＯ２、メチル基（Ｔｓ）、カルボキシル基を含むフェニル基からなる群から選択される、アルキル残基または電子吸引性基であり、
Ｘは、ハロゲン原子または式（ＶＩＩＩ）
【化１９】
0004282981.tif 000011
（式中、
Ｒ６は、Ｒ５と無関係に、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、ロゲン原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロゲン化メチルまたはエチル基、好ましくはＣＦ３−（トリフリル）、ＣＦ２ＣＦ３−（テシル）、アリール基、フェニル基、１つ以上の置換基、たとえばＮＯ２、メチル基（Ｔｓ）、カルボキシル基を含むフェニル基からなる群から選択される、アルキル残基または電子吸引性基である）に相当する基であり、
Ｍは、好ましくは、アルカリ金属イオンから選択される、一価カチオンである）。
【００３８】
スルホニルアジド化合物は、無水スルホン酸
【化２０】
0004282981.tif 000012
を、アジドアニオンＭＮ３と反応させることにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで生じさせることが好ましい。
【００３９】
好ましい無水スルホン酸としては、式（ＩＸ）（式中、Ｒ６およびＲ７は、強い電子吸引性基である）で表されるもの、たとえば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などがある。
【００４０】
ジアゾ転移反応は、当業者に一般に知られている方式、たとえば、開示されている方式（非特許文献６参照）で実行することができる。トリフリルアジドは、アジ化ナトリウムを水に溶解し、続いてジクロロメタンおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えることによって、調製することができる。適切な反応時間の後、トリフリルアジドを二相性混合物から抽出することができる。スフィンゴイド塩基を、ジクロロメタン、メタノールおよび水の均質な混合物に溶解し、二価第１列ｄ−ブロック金属を加えた後、トリフリルアジドを加えた。スフィンゴイドアジドは、反応の過程で、結晶化することが分かった。
【００４１】
本発明者は、スフィンゴイドアジド化合物、特に、フィトスフィンゴシンアジドは、Ｃ−４Ｃ−５二重結合を有する有機塩基、特に、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンの直接生成に非常に適した出発生成物であることを発見した。
【００４２】
本方法の過程でＣ１ＯＨ基が反応する危険性を最小限に抑えるために、この基を保護基にカップリングさせる。それによって、Ｃ１ＯＨ基と選択的に反応する化合物を選択するように注意が払われる。しかし、ＯＨ官能のための保護基は、ＮＨ２にも反応するため、一般には、ＮＨ２官能を先ず転換させる。しかし、Ｃ−１  ＯＨ基およびＣ−３  ＯＨ基を同時に保護することも望ましいかもしれない。しかし、ＯＨ保護基が、Ｃ４ＯＨとＣ５Ｈ基との間の脱離反応に実質的に不活性であるように、ＯＨ保護基を選択することが重要である。この結合における脱離反応に有利に働き、且つ他の全ての脱離反応に対する危険性を最小限に抑えるべきであるため、Ｃ５Ｈとの脱離のために、Ｃ４ＯＨ保護基が、この基を活性化できることも重要である。
【００４３】
脱離反応が起こり、Ｃ−４とＣ−５との間に二重結合が形成されるとすぐに、全ての保護基を除去することができる。
【００４４】
Ｃ−１  ＯＨ基とＣ−３  ＯＨ基を同時に保護するとき、アセタール保護基またはケタール保護基を使用してもよいが、ＮＨ２保護化合物を、ＯＨと反応する少なくとも２つの基を有するシリル化剤化合物から選択される化合物と反応させる。こうした試薬としては、アルデヒドＲＣＨＯ、ケトンＲＣＯＲ′（式中、ＲおよびＲ′は、同じであっても異なってもよく、また、たとえばＮＯ２またはＣＨ３等の官能基を含む、または含まない、直鎖、分岐鎖、または芳香族の、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基を含むことが好ましい。シリル化剤を使用するとき、Ｃ−１  ＯＨ基およびＣ−３  ＯＨ基と共に、６員環が形成される。そのように、Ｃ−１  ＯＨ基およびＣ−３  ＯＨ基を、同時に、一時的に、さらなる反応に対して、保護することができる。
【００４５】
好ましいシリル化剤としては、式Ｘ
【化２１】
0004282981.tif 000013
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立に、１〜３５個の炭素原子を有し、このアルキル基は、直鎖または分岐鎖である。Ｘは、ハロゲン、好ましくは、塩化物残基またはＯ−トリフリルまたはＦ含有基である）で表される化合物などがある。
【００４６】
好ましいシリル化化合物は、１，３−ジオール官能に対する、少なくとも２つの反応性部位を含み、その結果、フィトスフィンゴシンのＣ−１およびＣ−３  ＯＨ基と反応したとき、６員環が形成される。６員環の形成は、言い換えれば、分子をより強固にし、その結果、後期に、Ｃ−４Ｃ−５結合における脱離反応を促進するのを助ける。Ｎ−置換塩基の存在下で脱離反応を実行するのであれば、言い換えれば、このＮ含有塩基は、Ｃ−４位における置換反応に影響を及ぼす危険性がある。
【００４７】
本発明と共に使用するのに好ましいシリル化剤としては、ジアルキルシリレン化合物、たとえばジ−ｔ−ブチルシリレンジクロリド、ジ−イソプロピルシリレンジクロリドまたはそのジトリフレート試薬などがある。これらの反応は、２３３Ｋ〜３７３Ｋの温度で実行されることが好ましい。
【００４８】
当業者に一般に知られている通り、脱離反応の終了後、フッ化物ドナーの付加により、またはシリル化生成物の酸処理によって、ジアルキルシリレン基の除去を行う。一般的な脱保護プロトコールについては、文献（非特許文献７参照）を参照されたい。ステップ（７）でのアジド官能の除去は、当業者に一般に知られている方法に従って行う。それに加えて、反応混合物を還元反応条件に供する。適当な還元剤の例としては、ピリジン中のＨ２Ｓ、当業者に周知の還元特性を有する他の化合物などがある。
【００４９】
後続する脱離反応のためのＣ４ＯＨの活性化は、Ｃ４ＯＨ基を上述の式ＶＩＩ：
【化２２】
0004282981.tif 000014
のスルホニル化合物にカップリングさせることによって行われる。
【００５０】
Ｃ４ＯＨ基を選択的に活性化することができるため、スルホニル化合物の使用が好ましい。意外なことに、スルホニル基の脱離は、Ｃ−４炭素原子とＣ−５炭素原子との間の（スフィンゴシン）二重結合の同時形成を含む、β−脱離反応と関連しているようである。この脱離反応は、所望の最終生成物に向かって、実質的に完全に選択的に起こるようであり、不要な副生成物が実質的にないと考えられる。
【００５１】
Ｒ５またはＲ６官能基の性質、特に、その電気陰性度および立体障害に応じて、その基は、Ｃ４−Ｏ結合に、より良好なまたはより小さい分極作用を及ぼす。分極が良好なほど、後続の脱離反応が速く起こる。従って、好ましいＲ５またはＲ６官能基としては、１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基、ＣＦ３、ＣＣｌ３、フェニル残基、電子吸引性基、たとえばＮＯ２（Ｎｓ）、メチル基（Ｔｓ）、カルボキシル基で置換されたフェニル残基などがある。
【００５２】
特に、トリフルオロメタンスルホニルによるＣ４−ＯＨの活性化は、直接脱離反応およびスフィンゴシントランス二重結合の形成を含むため、この活性化が好ましい。トリフレート基は、Ｃ４−Ｏ結合の非常に強い活性化に続いて、速やかな脱離反応を伴うことができることが分かっている。これは、トリフレート誘導体が不安定な分子であり、その結果として、活性化されたＯＨ基は、その分子をほぼ瞬間的に離脱して、分子の安定性を向上させることによって説明されるに違いないと、本発明者は考えている。このことは、ほぼ瞬間的な脱離反応が起こり、従って、スルホニル基を除去するために、さらなる反応ステップを提供しなくてもよいという利点を含意する。
【００５３】
別の好ましいＣ−４活性基は、ラジカル反応の付加または熱分解によって除去することが可能な、キサントゲン酸エステルの基Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−Ｍｅを含む。Ｃ−１およびＣ−３保護基を除去し、次いで、アジドスフィンゴシンを得る。その後の工程で、スフィンゴシンが得られる。
【００５４】
反応ステップ（３）および（４）を実行する温度は、一般に、２３３Ｋ〜３５３Ｋの間で変化し、保護基の性質を考慮に入れて、当業者が選択する。
【００５５】
Ｃ４ＯＨ脱離誘導基の性質に応じて、強力な立体障害となる有機塩基の存在下で実行される脱離反応は、スルホニル基を除去し、同時に脱離反応してトランス二重結合を形成できるように、より低い温度で実行される。立体障害を導入することによって、脱離反応の間に不要な副反応が起こる危険性を最小限に抑えることができる。このことは、反応の選択性に対して、好ましい影響を有する。しかし、幾らか高い温度で反応を実行することも可能である。
【００５６】
上述の反応ステップは、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロールメチルメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ピリジンからなる群から選択される溶剤中で実行することが好ましい。
【００５７】
第２の好ましい実施形態。
第２の好ましい実施形態によれば、不要な反応を受けるのを防止するために、ステップ（２）で、式ＩまたはＩＩＩの化合物中のＮＨ２官能基を、アミド、環状アミン、イミン、アジド、オキサゾリン、カルバメート基、（たとえばＮ−ＢＯＣ基、Ｆｍｏｃ基またはＺ基）に転換する。後者は、頻繁に使用されるＮ−保護基である。
【００５８】
ＮＨ２の保護は、式ＩまたはＩＩＩの化合物を、式Ｒ８ＣＯＯＨで表される有機酸、たとえば脂肪酸（この反応は、酸カップリング反応の性質を有する）；エステルＲ８ＣＯＯＲ９（式中、Ｒ９は、活性化されたエステルを有するために、電子吸引性基、たとえば、ｐ−ニトロフェニルであることが好ましい）；酸無水物Ｒ８ＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ９（使用することは可能であるが、この化合物は、高価なようである）；有機酸ハロゲン化物Ｒ８ＣＯＸ、たとえば塩化ベンゾイル（適当であるが、この種の化合物は、ＯＨに対しても反応するため、ＮＨ２との選択的反応に対する選択性は、時には不十分なこともある）；またはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、を含む群から選択される化合物と反応させることによって行うことが可能である。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートは、酸分解によって容易に除去することができる、Ｎ−ＢＯＣ保護されたＮＨ２基を有する化合物を得ることができるため、特に好ましい。Ｚ基を保護基として使用するとき、その還元環境での除去過程で、スフィンゴシン二重結合が水素化される危険性がある。
【００５９】
これらの化合物は、ＮＨ２との反応に対して高い選択性を有し、ＯＨ基を、影響されないままにしておくため好ましい。上述の化合物は、窒素炭素原子における立体特異性に影響を及ぼすことなく、この方法での望まれない反応から、ＮＨ２基を保護することができる。
【００６０】
第１の実施形態で上述した通り、後続するステップ（２）および（３）で、Ｃ−１およびＣ−３  ＯＨ基を保護することが可能である。
【００６１】
反応ステップ（３）での脱離のために、Ｎ−ＢＯＣ保護されたＮＨ２基および保護されたＣ−１  Ｃ−３  ＯＨ基を有する化合物を活性化する。
【００６２】
これは、先ず、Ｃ４ＯＨ基をケトンに転換し、その後、ケト−エノレート平衡が確立されるように環境を適用し、エノールのＯＨを、離脱基に転換させることによって行うことが好ましい。好ましい離脱基は、スルホニル基であり、好ましくは、トリフレート基である。この手順は、さらに、Ｎ−ＢＯＣ保護されたＮＨ２のＮが、良好な離脱基を形成するのに必要な反応物と反応する危険性を最小限に抑えることができる。
【００６３】
酸化反応は、当業者に一般に知られている通りに実行することが可能である。ケト−エノール平衡は、ケトン誘導体を、強塩基、たとえば、アルカリビスアルキルアミド、またはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）、ブチルリチウム等で処理することによって達成される。こうして、エノールのＯＨ基を、上式ＶＩのスルホニル化合物と反応させることが可能となる。
【００６４】
スルホニル基は、水素化触媒、たとえば、Ｐｔ、ＰｄまたはＲｈ触媒の存在下で、還元的脱離によって除去することが好ましい。
【００６５】
第３の好ましい実施形態。
第３の好ましい実施形態によれば、式ＩＩＩの化合物を有機酸、活性化エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物と反応させ、アミン官能を対応するアミドに転換させる。式ＸＩ
【化２３】
0004282981.tif 000015
（式中、Ｒ１２は１〜５０個の炭素原子を有する炭化水素基であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和していても１つ以上の不飽和結合を含んでもよく、環状、芳香族であってもよく、官能基、たとえば、ＯＨ、ＳＨ等を含んでもよい）で表される酸ハロゲン化物が特に好ましい。利点は、この化合物が、ＮＨ２基との反応に対して高い選択性を示し、Ｃ−２における光学活性が反転する危険性を最小限に抑えられることである。
【００６６】
最初の例では、酸ハロゲン化物はＮＨ２基と反応する。
【００６７】
塩化ベンゾイルまたは塩化アセチルは、安定したアミド結合の形成を可能にするため、好ましい酸ハロゲン化物である。
【００６８】
Ｃ−１  ＯＨ基を保護するために、この基を、式ＶＩＩのスルホニル試薬で活性化し、アミド結合と分子内反応させて、５員の２−置換オキサゾリンを形成する。たとえばベンゾイルアミドの場合、これは２−フェニル−オキサゾリンを与え、アセチルアミドは２−メチル−オキサゾリンを与える。
【００６９】
反応を続行するとき、確実に、Ｃ−３において光学活性が反転する危険性も最小限に抑えることが重要である。特に、ＮＨ２−ベンゾイル基と、Ｃ３ＯＨおよびＣ４ＯＨとの間の反応は、Ｃ−３における光学活性を反転させたり、Ｃ４ＯＨを所望の脱離反応にあまり適当ではなくしたりすると思われるため、確実に妨害すべきであるが、このことは５員環を形成させることになるため、好都合である。この目的は、Ｃ３ＯＨおよびＣ４ＯＨ官能基のための保護基を注意深く選択することによって、達成することが可能である。
【００７０】
ＮＨ２およびＣ１ＯＨ基を、２−置換オキサゾリン等の保護基にカップリングさせた後、Ｃ３ＯＨおよびＣ４ＯＨをエポキシドに転換させる。これは、先ず、ＯＨ基をスルホニル化し、続いてアルカリ条件を適用することによるか、または、たとえば、トリメチルオルトホルメートと反応させることによって、Ｃ３ＯＨおよびＣ４ＯＨをオルトエステルに転換させ、続いて、ＴＭＳＸまたはＡｃＸ（式中、Ｘはハロゲンである）で置換し、強アルカリ条件を適用して、形成されたエステルを鹸化した後、エポキシドを形成することによって、行うことが可能である。
【００７１】
これは、先ず、上述の通りに、Ｃ４ＯＨ基を良好な離脱基に転換させ、また、強塩基、特に求核置換反応を回避するために立体的に障害された塩基の存在下で、離脱基をエポキシドに転換させることによって行うことが可能である。
【００７２】
エポキシドの形成は、開環反応物を念入りに選択することによって、Ｃ−３炭素原子における光学活性の反転を最小限に抑えられるという利点を有する。これは、エポキシドをＴＭＳＸ（式中、Ｘはハロゲンかまたはトリフレートであり、好ましくはヨウ素である）と反応させ、続いて、Ｃ−４炭素原子とＣ−５炭素原子との間の（スフィンゴシン）二重結合の同時形成を含む強塩基処理によって、行うことが可能である。意外なことに、ハロゲンまたはスルホニル基の離脱は、Ｃ−４炭素原子とＣ−５炭素原子との間の（スフィンゴシン）二重結合の同時形成を含む、β−脱離反応と関連していると考えられる。この脱離反応は、所望の最終生成物に向けて、実質的に完全に選択的に起こると考えられ、不要な副生成物を実質的に含まないようである。
【００７３】
その後、プロトン酸処理に続いて、アルカリ処理することにより、Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンを、純粋な単独生成物として得る。
【００７４】
本発明を、以下の実施例でさらに説明する。
【００７５】
分析方法
一般的方法および材料
Ｂｒｕｋｅｒ  ＷＭ−２００  （２００／５０．１  ＭＨｚ），ＢｒｕｋｅｒＷＭ−３００Ｓ  （３００／７５．１  ＭＨｚ）分光計を用いて、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを記録した。１Ｈおよび１３Ｃ化学シフトを、内部標準としてのテトラメチルシラン（δ＝０．００）及びＣＤＣｌ３（δ＝７７．００）と比較してｐｐｍ（δ）で示す。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｌｅ  ＬＣ／ＭＳ計器を使用して、エレクトロスプレー質量スペクトルを記録した。ジクロロメタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエンを、モレキュラーシーブス（４Å）で乾燥させた。シリカゲル６０（２２０〜４４０メッシュ  ＡＳＴＭ，Ｆｌｕｋａ）で、カラムクロマトグラフィーを実施した。シリカゲルＴＬＣプレート（Ｍｅｒｃｋ，シリカゲル、Ｆ２５４）でＴＬＣ分析を実施し、適当な場合、ＵＶ吸収（２５４ｎｍ）で検出し、ＭｅＯＨ中２０％Ｈ２ＳＯ４または２０％Ｈ２ＳＯ４中モリブデン酸アンモニウム（２５ｇ／Ｌ）および硫酸第２セリウムアンモニウム（１０ｇ／Ｌ）で炭化させた（±１４０℃）。ＮＨ２官能基を含有する化合物の可視化は、酢酸（３ｍＬ）を含有するｎ−ブタノール（１００ｍＬ）中にニンヒドリン（０．３０ｇ）を含む溶液をＴＬＣプレートに噴霧し、続いて、±１４０℃で炭化させることにより行った。無水条件を必要とする反応の前に、乾燥トルエンを用いた共沸（co-evaporation）によって、ごく微量の水を除去した。これらの反応は、乾燥アルゴン雰囲気で実施した。
【００７６】
【実施例】
実施例１。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３，４−オクタデカントリオールの調製。
トリフリルアジド（ＴｆＮ３）の調製。
ＮａＮ３（１９．８ｇ、０．３０５ｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶解し、２７３Ｋに冷却した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加えた後、この混合物を１５分間攪拌し、この溶液を２７３Ｋに維持しながら、Ｔｆ２Ｏ（１０．７ｍｌ、０．０６３ｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した。この反応混合物を２７３Ｋで２時間攪拌し、次いで、この混合物をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄した。ジアゾ転移反応用に、有機層を保存した。
【００７７】
ジアゾ転移反応
フィトスフィンゴシン（９．８ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を温（±３０８Ｋ）ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、透き通った溶液を得た。用時調製した、水（１００ｍｌ）に溶解したＫ２ＣＯ３（６．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。透き通った溶液が濁った。上で調整したＴｆＮ３溶液を加え、均質な溶液を得て、これを環境温度にて１８時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、冷たい（２７３Ｋ）水性ＭｅＯＨ（２×１００ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）で洗浄した。結晶を乾燥させ（３３３Ｋの真空炉、１８時間）、生成物９．４ｇ（８７％）を得た。この反応生成物は、３７０〜３７１Ｋの融点を有していた。
旋光度：１５．１°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）
ＩＲ：２１２０（大きいアジドピーク）
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６６．５［Ｍ＋Ｎａ］＋、７０９．６［２Ｍ＋Ｎａ］＋１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２５（ｓ，Ｈ，ＣＨ２）、１．５６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ，ＣＨ２）、３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａ，Ｊ１ａ，１ｂ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝４．４Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ，Ｊ１ａ，１ｂ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ１ｂ，２＝５．９Ｈｚ）。
【００７８】
実施例２。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−１，３，４−オクタデカントリオールの調製。
ＤＭＦ（１６ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３，４−オクタデカントリオール（１．３６２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を含む２７３Ｋの溶液に、ｔＢｕ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２（１．５９ｍｌ、４．３７ｍｍｏｌ）を、１５分にわたって滴加した。この溶液をさらに３０分間攪拌し、ピリジンを加え（０．４２ｍｌ、１．２当量）、５分間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ、１０％）および水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルと石油エーテル／酢酸エチル（１００：０→７５：２５、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで、１．６６１ｇ（収率８６％）の黄色油が生成した。
旋光度：４５．２°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、９６７．９［２Ｍ＋Ｈ］＋
この反応生成物は、ＮＭＲで、以下の通りに特性決定された：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．００（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．０５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．２６（ｓ，Ｈ，ＣＨ２）、１．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．１４（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）、３．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１ｅｑ，２＝４．７Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２，３＝９．８Ｈｚ）、３．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３，４＝３．７Ｈｚ，Ｊ２，３＝９．６Ｈｚ）、３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａｘ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１０．０Ｈｚ）、４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｅｑ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ１ｅｑ，２＝４．７Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２０．１（Ｃｑ  ｔＢｕ）２２．５、２５．５（×  ＣＨ２）、２６．９、２７．４（２×ｔＢｕ）、２９．３、２９．６、３０．９、３１．８（×  ＣＨ２）、５８．７（Ｃ−２）、６６．１（Ｃ−１）、７２．８（Ｃ−４）、７９．０（Ｃ−３）。
【００７９】
実施例３。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−Ｏ−メシル−１，３，４−オクタデカントリオールの調製。
【化２４】
0004282981.tif 000016
塩化メシル（３４μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−１，３，４−オクタデカントリオール（０．１９５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。１時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質が、Ｒｆ＝０．５５（酢酸エチル／石油エーテル、１：９、ｖ／ｖ）を有する化合物に完全に転換していることを示した。この混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（２５ｍｌ）に溶解し、水性ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍｌ、１０％）および水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルと石油エーテル／酢酸エチル（１００：０→８５：１５、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで、０．２１７ｇ（収率９６％）の黄色油を得た。
旋光度：４９．４°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
この反応生成物は、ＮＭＲで、以下の通りに特性決定された：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．００（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．０６（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．２６（ｓ，Ｈ，ＣＨ２）、１．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｍｓ）、３．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１ｅｑ，２＝５．１Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝９．５Ｈｚ，Ｊ２，３＝１０．２Ｈｚ）、３．９７（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝１０．２Ｈｚ）、４．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ２−１）、４．８９（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２０．１（Ｃｑ  ｔＢｕ）２２．６、２５．１（×  ＣＨ２）、２６．８、２７．４（２  ×  ｔＢｕ）、２８．３、２９．３、２９．６、３１．８（×  ＣＨ２）、３８．６（ＣＨ３Ｍｓ）、５８．３（Ｃ−２）、６６．１（Ｃ−１）、７６．４（Ｃ−３）、８２．８（Ｃ−４）。
【００８０】
実施例４。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−Ｏ−トシル−１，３，４−オクタデカントリオールの調製。
【化２５】
0004282981.tif 000017
塩化ノシル（０．１８７ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸銀（０．２３５ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−１，３，４−オクタデカントリオール（０．２５５ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。４０℃にて２時間攪拌した後、ＴＬＣ分析は、出発物質が、Ｒｆ＝０．７７（ＤＣＭ／石油エーテル、１：４，ｖ／ｖ）を有する化合物に完全に転換していることを示した。結晶を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルと石油エーテル／ＤＣＭ（１００：０→７５：２５、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで、０．２６２ｇ（収率７８％）の無色の油を得た。
この反応生成物は、ＮＭＲで、以下の通りに特性決定された：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、０．９７（ｓ、１８Ｈ，２×ｔＢｕ）、１．１７１．５０（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２）、２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｔｓ）、３．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１ｅｑ，２＝５．１Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝９．５Ｈｚ，Ｊ２，３＝１０．２Ｈｚ）、３．９７（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１ａｘ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝Ｊ１ａｘ，２＝１０．２Ｈｚ）、４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２，３＝１０．２Ｈｚ，Ｊ３，４＝２．２Ｈｚ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｅｑ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ１ｅｑ，２＝５．１Ｈｚ）、４．７６（ｄｔ，Ｈ−４，Ｊ＝９．５，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６７．８５（ｍ，４Ｈ，ＣＨａｒｏｍＴｓ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２０．１（Ｃｑ  ｔＢｕ）２１．５（ＣＨ３  Ｔｓ）、２２．６、２４．８（２  ×  ＣＨ２）、２６．８、２７．３（２  ×  ｔＢｕ）、２７．７、２９．１、２９．３、２９．６、３１．９（５  ×  ＣＨ２）、５８．０（Ｃ−２）、６６．１（Ｃ−１）、７６．９（Ｃ−３）、８３．２（Ｃ−４）、１２７．８、１２９、７（ＣＨ  ａｒｏｍ  Ｔｓ）、１３４．３、１４４．６（２  ×  ＣｑＴｓ）。
【００８１】
実施例５。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−Ｏ−ｐ−ノシル−１，３，４−オクタデカントリオールの調製。
【化２６】
0004282981.tif 000018
塩化ノシル（０．１６３ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）および銀トリフレート（０．２２２ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−１，３，４−オクタデカントリオール（０．２７０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。４０℃にて１時間攪拌した後、ＴＬＣ分析は、出発物質が、Ｒｆ＝０．４８（ＤＣＭ／石油エーテル、１：４、ｖ／ｖ）を有する化合物に完全に転換していることを示した。白色結晶を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルと石油エーテル／酢酸エチル（１００：０→９２：８、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで、０．３５５ｇ（収率９５％）の無色の油を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、０．９６，（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、０．９８（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．２１１．５５（ｍ，２６Ｈ，１３×ＣＨ２）、３．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１ｅｑ，２＝５．１Ｈｚ、Ｊ１ａｘ，２＝Ｊ２，３＝１０．２Ｈｚ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａｘ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１０．２Ｈｚ）、４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２，３＝１０．２Ｈｚ，Ｊ３，４＝２．２Ｈｚ）、４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｅｑ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ１ｅｑ，２＝５．１Ｈｚ）、４．９２（ｄｔ，Ｈ−４，Ｊ＝１０．２，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１３８．３８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ  ａｒｏｍ  Ｎｓ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２０．０（Ｃｑ    ｔＢｕ）２２．６  ２５．０、（２×ＣＨ２）、２６．８、２７．２（２×ｔＢｕ）、２７．７、２９．０、２９．３、２９．６、３１．８（５×ＣＨ２）、５８．０（Ｃ−２）、６６．１（Ｃ−１）、７７．０（Ｃ−３）、８５．２（Ｃ−４）、１２４．３、１２９、０（ＣＨ  ａｒｏｍ  Ｎｓ）、１４２．９、１５０．６（２×Ｃｑ  Ｎｓ）。
【００８２】
実施例６。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アジドオクタデカ−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−エン−１，３−ジオールの調製。
【化２７】
0004282981.tif 000019
窒素雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１８ｍｌ）を、ジクロロエタン（５ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２アジド−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−１，３，４−オクタデカントリオール（０．４２８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とピリジン（０．２ｍｌ）との混合物に加えた。この混合物を環境温度にて１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、水性１０％ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させたのち、有機層を真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。石油エーテル／酢酸エチル（１００：０→９０：１０、ｖ／ｖ）で溶離して、０．３１４ｇ（７７％）の無色の油を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．０１（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．０４（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．２６（ｓ，Ｈ，ＣＨ２）、２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１ｅｑ，２＝４．４Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１１．０Ｈｚ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ）、３．８１（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１ａｘ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１１．１Ｈｚ）、４．１０４．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１ｅｑ，Ｈ−３，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ１ｅｑ，２＝４．４Ｈｚ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ，Ｊ３，４＝５．９Ｈｚ）、５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ３，４＝６．６Ｈｚ，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ）、５．８７（ｑｕｉｎ．１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５，６ａ＝６．６Ｈｚ，Ｊ５，６ｂ＝６．５Ｈｚ，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．１（ＣＨ３）、２０．０（Ｃｑ  ｔＢｕ）２２．７（ＣＨ２）、２７．０、２７．４（２×ｔＢｕ）、２８．９，２９．４、２９．７、３１．９、３２．３（×ＣＨ２）、６２．５（Ｃ−２）、６６．４（Ｃ−１）、７８．１（Ｃ−３）、１２９．１（Ｃ−５）、１３４．７（Ｃ−４）。
【００８３】
実施例７。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アジドオクタデカ−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−エン−１，３−ジオールの調製。
【化２８】
0004282981.tif 000020
トルエン（５ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−Ｏ−ｐ−ノシル−１，３，４−オクタデカントリオール（０．３５５ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、ＤＢＵ（５当量）と共に、１００℃にて１８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、有機層を真空内で濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルと石油エーテル／酢酸エチル（１００：０→７０：３０、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０．０９１ｇ（収率３７％）の無色の油を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．０１（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．０４（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．２６（ｓ，Ｈ，ＣＨ２）、２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１ｅｑ，２＝４．４Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１１．０Ｈｚ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ）、３．８１（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１ａｘ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１１．１Ｈｚ）、４．１０４．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１ｅｑ，Ｈ−３，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ１ｅｑ，２＝４．４Ｈｚ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ，Ｊ３，４＝５．９Ｈｚ）、５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ３，４＝６．６Ｈｚ，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ）、５．８７（ｑｕｉｎ．１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５，６ａ＝６．６Ｈｚ，Ｊ５，６ｂ＝６．５Ｈｚ，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．１（ＣＨ３）、２０．０（Ｃｑ  ｔＢｕ）２２．７（ＣＨ２）、２７．０、２７．４（２×ｔＢｕ）、２８．９、２９．４、２９．７、３１．９、３２．３（×ＣＨ２）、６２．５（Ｃ−２）、６６．４（Ｃ−１）、７８．１（Ｃ−３）、１２９．１（Ｃ−５）、１３４．７（Ｃ−４）。
【００８４】
実施例８。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アジドオクタデカ−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−シランジイル−４−エン−１，３−ジオール（Ｄ−エリスロ−２−アジド−スフィンゴシン）の調製。
【化２９】
0004282981.tif 000021
冷却（２７３Ｋ）して攪拌した、ＴＨＦ（６ｍｌ）中、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アジドオクタデカ−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−エン−１，３−ジオール（０．３１４ｇ；０．６８ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０８４ｍｌ，２．２当量）との混合物に、ＴＢＡＦ（１．０ｍｍｏｌ；１．５ｍｌ）を加えた。１時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質が、Ｒｆ＝０．００（ＥｔＯＡｃ／石油ライトエーテル、９５：５、ｖ／ｖ）を有する化合物に完全に転換していることを示した。この反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水性酢酸ナトリウム（２Ｍ；５０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０→９５：５、ｖ／ｖ）で溶離し、無色の油を得た。純度は、少なくとも９５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，１１×ＣＨ２）、２．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．２１（ｓ，２Ｈ，２×ＯＨ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１ｅｑ，２＝Ｊ２，３＝５．１Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１１．０Ｈｚ）、３．７８（ｄ，２Ｈ，Ｈ２）、４．２５（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２，３＝５．９Ｈｚ，Ｊ３，４＝６．６Ｈｚ）、５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ３，４＝６．６Ｈｚ，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ）、５．８２（ｑｕｉｎ．１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５，６ａ＝６．６Ｈｚ，Ｊ５，６ｂ＝６．５Ｈｚ，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２２．６、２８．９、２９．６、３１．８、３２．２（ＣＨ２）、６２．４（Ｃ−１）、６６．７（Ｃ−２）、７３．５（Ｃ−３）、１２８．０（Ｃ−５）、１３５．９（Ｃ−４）。
【００８５】
実施例９。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４−オクタデカントリオール（以下、化合物４という。）の調製。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中にフィトスフィンゴシン（３，１０．０ｇ：３１．５ｍｍｏｌ）を含む、攪拌した懸濁液に、ＴＥＡ（５．３ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５６ｇ；３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＴＬＣ分析は、出発物質が、Ｒｆ＝０．４０（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：９、ｖ／ｖ）を有する化合物に完全に転換したことを示した。溶剤を蒸発させた後、残留物を熱酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して、白色結晶を得た。収量１２．１ｇ（９２％）。
融点８６℃。
旋光度：７．９℃（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２６（ｓ，Ｈ，ＣＨ２）、１．３８（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ  Ｂｏｃ）、１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−４）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａ，Ｊ１ａ，１ｂ＝８．８Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝６．６Ｈｚ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ，Ｊ１ａ，１ｂ＝８．８Ｈｚ，Ｊ１ｂ，２＝５．９Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２２．７、２６．０（×ＣＨ２）、２８．４（ｔＢｕ  Ｂｏｃ）、２９．７（×ＣＨ２）、３１．９、３２．８（×ＣＨ２）、５２．７（Ｃ−２）、６１．７（Ｃ−１）、７２．９（Ｃ−４）、７５．８（Ｃ−３）、８０．０（Ｃｑ  Ｂｏｃ）、１５６．４（Ｃ＝Ｏ  Ｂｏｃ）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋、４４０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋、８３５．９［２Ｍ＋Ｈ］＋、８５８．０［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８６】
実施例１０。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−１，３，４−オクタデカントリオール（以下、化合物５という。）の調製。
冷却（−４０℃）した、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中に、化合物４（５．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１５分にわたって、ｔＢｕ２Ｓｉ（ＯＴｆ）（４．３３ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をさらに１時間攪拌し、ピリジンを加え（２．０３ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）、さらに１時間、攪拌し続けた。この溶液をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ、１０％）および水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物を、シリカゲルと石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０→９０：１０、ｖ／ｖ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、６．４８８ｇ（９７％）の無色の油を得た。
旋光度：２４．０°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．０１（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．０４（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．２６（ｓ，１４Ｈ，１２×ＣＨ２）、１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ，Ｊ３，４＝４．４Ｈｚ）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａｘ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝９．５Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１０．２Ｈｚ）、３．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｅｑ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝９．５Ｈｚ，Ｊ１ｅｑ，２＝２．９Ｈｚ）、（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、３．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ３，４＝４．４Ｈｚ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ）、４．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２０．２（Ｃｑ  ｔＢｕ）２２．６、２５．６（２×ＣＨ２）、２６．９、２７．４、２８．３（３×ｔＢｕ）、２９．３、２９．６、３０．８、３１．８（×ＣＨ２）、４９．６（Ｃ−２）、６７．４（Ｃ−１）、７２．７（Ｃ−４）、７９．７（Ｃｑ  ｔＢｕ）、８０．２（Ｃ−３）、１５５．０（Ｃ＝Ｏ  Ｂｏｃ）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８０．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８７】
実施例１１。（２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−オキソ−１，３−オクタデカンジオール（以下、化合物６という。）の調製。
無水酢酸（２．４ｍｌ）を、無水ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中に、化合物５（０．５９９ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。１６時間攪拌した後、この反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ、１０％）および水（１×５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０→９０：１０、ｖ／ｖ）で溶離し、０．５９１ｇ（９９％）の無色の油を得た。
旋光度：４．１°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．０３（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．０７（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３９（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ  Ｂｏｃ）、１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−５）、３．７５（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１ａｘ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝９．５Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１０．２Ｈｚ）、３．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１ｅｑ，２＝４．４Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ，Ｊ２，ＮＨ＝８．８Ｈｚ）、４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ）、４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｅｑ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝９．５Ｈｚ，Ｊ１ｅｑ，２＝４．４Ｈｚ）、４．４３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ２，ＮＨ＝８．０Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２０．１（Ｃｑ  ｔＢｕ）２２．６，２５．５（×ＣＨ２）、２７．０、２７．３、２８．１（３×ｔＢｕ）、２９．１、２９．６、３０．９、３１．９、３６．８（×ＣＨ２）、４９．８（Ｃ−２）、６７．４（Ｃ−１）、７９．９（Ｃｑ  Ｂｏｃ）、８２．８（Ｃ−３）、１５４．９（Ｃ＝Ｏ  Ｂｏｃ）、２１０．６（Ｃ−４）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８８】
実施例１２。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｚ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクタデカ−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−エノールトリフレート−１，３−ジオール（以下、化合物７という。）の調製。
５分にわたって、ＴＨＦ（１ｍｌ）中に化合物６（０．１００ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を含む溶液を、冷却した（−７８℃）、ＴＨＦ（２ｍｌ）中にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ；４．０ｍｍｏｌ、８ｍｌ、トルエン中０．５Ｍ）を含む溶液に加えた。この混合物をさらに１時間攪拌し、その後、１０分間にわたって、ＴＨＦ（５ｍｌ）中にＮ−フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（０．１９３ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。−２０℃で１時間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ３（１０％、２ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。水性ＮａＨＣＯ３（１０％、２０ｍｌ）で有機層を順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ（１００：０：０．５→９０：１０：０．５、ｖ／ｖ）で溶離して、０．１０８ｇ（８９％）の無色の油を得た。Ｒｆ＝０．４２（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９０：１０、ｖ／ｖ）。
旋光度：３．４°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．０１（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．０３（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ  Ｂｏｃ）、２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−６）、３．７９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−１ａｘ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝９．５Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１０．２Ｈｚ）、３．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１ｅｑ，２＝３．７Ｈｚ，Ｊ１ａｘ，２＝１０．２Ｈｚ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ，Ｊ２，ＮＨ＝９．５Ｈｚ）、４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｅｑ，Ｊ１ａｘ，１ｅｑ＝９．５Ｈｚ，Ｊ１ｅｑ，２＝３．７Ｈｚ）、４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｈ−３，ＮＨ，Ｊ２，３＝９．５Ｈｚ，Ｊ２，ＮＨ＝９．５Ｈｚ）、５．８２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、１９．９（Ｃｑ  ｔＢｕ）２２．６、２５．５、２６．８（×ＣＨ２）、２７．１、２８．１、２８．３（３×ｔＢｕ）、２９．３、２９．６、３１．９（×ＣＨ２）、５０．８（Ｃ−２）、６６．９（Ｃ−１）、７６．２（Ｃ−３）、８０．０（ＣｑＢｏｃ）、１２３．５（Ｃ−５）、１４６．７（Ｃ−４）、１５４．６（Ｃ＝Ｏ  Ｂｏｃ）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１０．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８９】
実施例１３。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクタデカ−１，３−Ｏ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）シランジイル−４−エン−１，３−ジオール（以下、化合物８という。）の調製。
ギ酸（０．０３７ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、化合物７（０．２２７；０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（１％ｍｏｌ、０．０２５ｇ）およびＴＥＡ（０．１８３ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この溶液を、先ず、超音波浴を１時間使用して脱酸素した。この混合物を６０℃で６時間攪拌した後、溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０→９０：１０、ｖ／ｖ）で溶離して、０．１６４ｇ（９１％）の無色の油を得た。Ｒｆ＝０．２０（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９０：１０、ｖ／ｖ）。
旋光度２３．４°（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．０１（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．０３（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ）、１．２５（ｂｒ．ｓ，Ｈ，×ＣＨ２）、１．４１（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ  Ｂｏｃ）、２．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−６）、３．６９４．１７（ｍ，５Ｈ，Ｈ２−１，Ｈ−２，Ｈ−３，ＮＨ）、５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ，Ｊ３，４＝６．６Ｈｚ）、５．７１（ｑｕｉｎ．，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝Ｊ５，６ｂ６．６Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２０．０（Ｃｑ  ｔＢｕ）２２．６、（ＣＨ２）、２７．１、２７．４２８．３（３×ｔＢｕ）、２９．１、２９．３、２９．６、３１．９、３２．２（×ＣＨ２）、５２．２（Ｃ−２）、６７．２（Ｃ−１）、７９．０（Ｃ−３）、７９．６．０（ＣｑＢｏｃ）、１２９．５（Ｃ−５）、１３３．８（Ｃ−４）、１５５．０（Ｃ＝ＯＢｏｃ）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋、５６２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、５７８．８［Ｍ＋Ｋ］＋。
【００９０】
実施例１４。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクタデカ−４−エン−１，３−ジオール（以下、化合物９という。）の調製。
酢酸（０．０３４ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．６６ｍｍｏｌ；０．６６ｍｌ）を、冷却した（０℃）、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に化合物８（０．１６４ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。２時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質が、Ｒｆ＝０．５７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０：１０、ｖ／ｖ）を有する化合物に完全に転換したことを示した。この反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、水性酢酸ナトリウム（２Ｍ；５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０→９５：５、ｖ／ｖ）で溶離して、０．１２９ｇ（定量的）の無色の油を得た。
旋光度：２．０°（ｃ＝２．５８，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２５（ｂｒ．ｓ，Ｈ，×ＣＨ２）、１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ  Ｂｏｃ）、２．０５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２−６）、２．４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＯＨ）、３．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａ，Ｊ１ａ，１ｂ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝３．７Ｈｚ）、３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ，Ｊ１ａ，１ｂ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝３．７Ｈｚ）、４．３２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝５．１）、５．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ，Ｊ３，４＝５．９Ｈｚ）、５．７２（ｑｕｉｎ．，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝Ｊ５，６ｂ６．６Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２２．６、（ＣＨ２）、２８．３（ｔＢｕ）、２９．１、２９．３、２９．６、３１．９、３２．３（×ＣＨ２）、５５．５（Ｃ−２）、６２．３（Ｃ−１）、７４．２（Ｃ−３）、７９．７（ＣｑＢｏｃ）、１２８．９（Ｃ−５）、１３３．９（Ｃ−４）、１５６．２（Ｃ＝ＯＢｏｃ）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４２２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋、４３８．３［Ｍ＋Ｋ］＋、７９９．６［２Ｍ＋Ｈ］＋、８２１．８［２Ｍ＋Ｎａ］＋、８３７．８．［２Ｍ＋Ｋ］＋。
【００９１】
実施例１５。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アミノオクタデカ−４−エン−１，３−ジオール（スフィンゴシン、以下、化合物１という。）の調製。
０℃で、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に化合物９（０．５１４ｇ；１．２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。１時間後、ＴＬＣ分析は、出発物質がベースライン生成物（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１、ｖ／ｖ）に完全に転換したことを示した。この反応混合物を濃縮し、トルエン（３×５ｍｌ）と共沸（co-evaporation）させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０：１０：０→６５：３０：５、ｖ／ｖ）で溶離し、０．４００ｇ（８７％）の白色結晶質綿毛状物質を得た。
融点：７０℃
旋光度：−１．２°（ｃ＝１．７４，ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２６（ｂｒ．ｓ，Ｈ，ＣＨ２）、２．０５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２−６）、２．２８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＯＨ／ＮＨ２／Ｈ２Ｏ）、２．８６（ｂｒ．ｓ，１ｈ，Ｈ−２）、３．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，Ｈ２−１）、４．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．４６、（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ，Ｊ３，４＝６．６Ｈｚ）、５．７３（ｑｕｉｎ．，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝Ｊ５，６ｂ６．６Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２２．６、２９．３、２９．６、３１．８、３２．３（ＣＨ２）、５６．２（Ｃ−２）、６３．１（Ｃ−１）、７４．５（Ｃ−３）、１２９．１（Ｃ−５）、１３４．４（Ｃ−４）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例１６。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−１，３，４−オクタデカントリオールの調製。
【化３０】
0004282981.tif 000022
ＴＥＡ（５．２７ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（２５０ｍｌ）中にフィトスフィンゴシン（１０．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を含む、攪拌した懸濁液に、塩化ベンゾイル（３．８４ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を熱酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を０℃に冷却した後、白色結晶が得られた。収量１３．１ｇ（９９％）。
ＴＬＣ（シリカゲル、ジエチルエーテル／エタノール／水酸化アンモニウム、６：３：１）：Ｒｆ＝０．７５。
融点：１１４℃。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４４４．６［Ｍ＋Ｎａ］＋、８６５．９［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
旋光度１３．６°（ｃ＝１．０７ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、５：１、ｖ／ｖ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２８（ｓ，２４Ｈ，１２×ＣＨ２）、１．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ２−１）、４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、４．４９（ｓ，３Ｈ，３×ＯＨ）、７．４１７．９０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ  ベンゾイル）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．４（ＣＨ３）、２２．２、２５．３、２８．９、２９．２、３１．５、３２．６（×ＣＨ２）、５２．２（Ｃ−２）、６０．７（Ｃ−１）、７２．１、７５．１（Ｃ−３／Ｃ−４）、１２６．７、１２８．１、１３１．３（ＣＨ−ａｒｏｍベンゾイル）、１３３．１（Ｃｑベンゾイル）、１６８．３（Ｃ＝Ｏベンゾイル）。
【００９３】
実施例１７。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−１−Ｏ−トリチル−１，３，４−オクタデカントリオールの調製。
【化３１】
0004282981.tif 000023
８０℃に維持した、ＴＥＡ（２３ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）中に、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−１，３，４−オクタデカントリオール（５８．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を含む攪拌した懸濁液に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中にトリフェニルメチルクロリド（４２．９ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。この混合物を８０℃にて２．５時間攪拌した。溶剤を水性ＨＣｌ（１Ｎ、３×２００ｍｌ）および水性ＮａＨＣＯ３（１０％、１×２００ｍｌ）で順次洗浄し、濃縮した。シリカゲルとトルエン／ＥｔＯＡｃ（１：０→３：２、ｖ／ｖ）を用いたカラムクロマトグラフィーで、標題の化合物（９２．８ｇ、９９％）を無色の油として得た。Ｒｆ＝０．８０（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１：９）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８６．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
旋光度：１１．２°（ｃ＝１．０４ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２５（ｓ，２４Ｈ，１２×ＣＨ２）、１．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．５７（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，ＯＨ−３）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２，３＝８．０Ｈｚ，Ｊ３，４＝８．４Ｈｚ）、３．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−１ａ，ＯＨ−４，Ｊ１ａ，１ｂ＝９．９Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝４．４Ｈｚ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ，Ｊ１ａ，１ｂ＝９．９Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝３．３Ｈｚ）、３．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、４．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２，ＮＨ＝Ｊ２，３＝８．０Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝４．４Ｈｚ，Ｊ１ｂ，２＝３．３Ｈｚ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ２，ＮＨ＝８．０Ｈｚ）、７．１６７．７５（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍベンゾイル／Ｔｒｔ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２２．５、２５．６、２９．２、２９．５、３１．７（×ＣＨ２）、５０．９（Ｃ−２）、６２．９（Ｃ−１）、７２．８、７５．５（Ｃ−３／Ｃ−４）、８７．３（ＣｑＴｒｔ）、１２６．９−１３１．４（ＣＨ−ａｒｏｍ  ベンゾイル／Ｔｒｔ）、１３４．０（Ｃｑ  ベンゾイル）、１４３．１（ＣｑＴｒｔａｒｏｍ）、１６７．２（Ｃ＝Ｏ  ベンゾイル）。
【００９４】
実施例１８。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３，４−Ｏ−ジベンゾイル−１−Ｏ−トリチル−１，３，４−オクタデカントリオールの調製。
【化３２】
0004282981.tif 000024
ＴＥＡ（８．０ｍｌ，５７ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に、２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−１−Ｏ−トリチル−１，３，４−オクタデカントリオール（１７．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を含む攪拌した溶液に、塩化ベンゾイル（６．６ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）を滴加し、一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加えることによって、過剰の塩化ベンゾイルを脱離させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、３×１００ｍｌ）および水性ＮａＨＣＯ３（１０％、２×５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物を、シリカゲルと石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９５：５→８０：２０、ｖ／ｖ）を用いたカラムクロマトグラフィーに供して、標題の化合物（２４．０ｇ、１００％）を無色の油として得た。Ｒｆ＝０．９０（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）。
【００９５】
実施例１９。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３，４−Ｏ−ジベンゾイル−１，３，４−オクタデカントリオールの調製。
【化３３】
0004282981.tif 000025
ＭｅＯＨ／トルエン（４００ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中に、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３，４−Ｏ−ジベンゾイル−１−Ｏ−トリチル−１，３，４−オクタデカントリオール（５２．４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２（１１．３ｍｌ、９０．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（１０％、３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物を、シリカゲルと石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９５：５→３３：６６、ｖ／ｖ）を用いたカラムクロマトグラフィーに供して、標題の化合物（９４ｇ、９９％）を黄色の油として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）：Ｒｆ＝０．４０。
旋光度：５０．６°（ｃ＝１．１４  ＣＨＣｌ３）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋、６５２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２１（ｓ，２４Ｈ，１２×ＣＨ２）、２．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．００（ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、３．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−１）、４．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、５．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、７．２１（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３３−８．０８（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ  ベンゾイル）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２２．６、２５．６、２８．３、２９．５、３１．８、（×ＣＨ２）、５０．７（Ｃ−２）、６１．３（Ｃ−１）、７３．１、７４．０（Ｃ−３／Ｃ−４）、１２７．１−１３３．９（ＣＨ−ａｒｏｍベンゾイル）、１６６．５、１６７．５、（Ｃ＝Ｏベンゾイル）。
【００９６】
実施例２０。１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）］−（１Ｓ，２Ｒ）−ヘキサデカン−１，２−Ｏ−ジベンゾイルの調製。
【化３４】
0004282981.tif 000026
０℃に維持した、ＴＥＡ（７５ｍｌ、５３１ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−Ｎ−ベンゾイルアミノ−３，４−Ｏ−ジベンゾイル−１，３，４−オクタデカントリオール（３２．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、メタンスルホニルクロリド（８．２２ｍｌ、１０６．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応混合物を環境温度に上昇させ、１８時間攪拌した。この反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ、３×２００ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３（１０％、２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９５：５→８５：１５、ｖ／ｖ）で溶離して、２６．７ｇ（８６％）の無色の油を得た。Ｒｆ＝０．８０（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３：１、ｖ／ｖ）。
旋光度：５０．０°（ｃ＝１．４２  ＣＨＣｌ３）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋、６３４．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２４（ｓ，２４Ｈ，１２×ＣＨ２）、１．９１（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ１，１′＝８．８Ｈｚ，Ｊ１，２＝１０．２Ｈｚ）、４．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１′，Ｊ１，１′＝８．４Ｈｚ，Ｊ１′，２＝６．９Ｈｚ）、４．７７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ１，２＝１０．２Ｈｚ，Ｊ１′，２＝６．６Ｈｚ，Ｊ２，３＝３．７Ｈｚ）、５．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−３）、７．２６８．０４（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ  ベンゾイル、フェニルオキサゾール）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２２．６、２５．３、２９．３、２９．６、３０．６、３１．８（×ＣＨ２）、６６．６（Ｃ−２）、６９．１（Ｃ−１）、７３．４、７５．４（Ｃ−３／Ｃ−４）、１２７．２−１３３．１（ＣＨ−ａｒｏｍ  ベンゾイル、フェニルオキサゾール）、１６５．３、１６５．５、１６５．７、（Ｃ＝Ｎ，Ｃ＝Ｏ  ベンゾイル、フェニルオキサゾール）。
【００９７】
実施例２１。１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）］−（１Ｓ，２Ｒ）−ヘキサデカン−１，２−ジオールの調製。
【化３５】
0004282981.tif 000027
炭酸カリウム（１５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ、３：１、ｖ／ｖ）中の１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）］−（１Ｓ，２Ｒ）−ヘキサデカン−１，２−Ｏ−ジベンゾイル（１３．４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）混合物に加え、６０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が、Ｒｆ＝０．６０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１、ｖ／ｖ）を有する化合物に完全に転換したことを示した。溶剤を蒸発させた後、残留物を熱ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を濃縮した。熱ペンタンから結晶を晶出させ、８．８ｇの白色の結晶を得た（１００％）。
融点：１３７〜１３８℃。
旋光度：２４．８°（ｃ＝１．６０  ＣＨＣｌ３／メタノール、５：１、ｖ／ｖ）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４２６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、４４４．５［Ｍ＋Ｋ］＋、８０７．６［２Ｍ＋Ｈ］＋、８２９．５［２Ｍ＋Ｎａ］＋、８４７．９［２Ｍ＋Ｋ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２５（ｓ，２４Ｈ，１２×ＣＨ２）、１．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．１７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）、３．２７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）、３．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、３．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、４．４０４．６１（ｍ，３Ｈ，Ｈ２−１，Ｈ−２）、７．２６７．９２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ  フェニルオキサゾール）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．９（ＣＨ３）、２２．５、２５．４、２９．１、２９．５、３１．７、３２．９（×ＣＨ２）、６８．４（Ｃ−２）、６９．３（Ｃ−１）、７３．５、７４．９（Ｃ−３／Ｃ−４）、１２６．９−１３２．９（ＣＨ−ａｒｏｍ  フェニルオキサゾール）、１６５．４（Ｃ＝Ｎ  フェニルオキサゾール）。
【００９８】
実施例２２。１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）］−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−Ｏ−メシル−ヘキサデカンの調製。
【化３６】
0004282981.tif 000028
クロロホルム／ピリジン（２０ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）中に１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）］−（１Ｓ，２Ｒ）−ヘキサデカン−１，２−ジオール（１．１４８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２３１ｍｌ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、８時間攪拌した。メタノール（０．５ｍｌ）を加え、溶剤を真空内で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に回収し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、３×５０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３（１０％、５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物を、シリカゲルと石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１→７：３、ｖ／ｖ）を用いたカラムクロマトグラフィーに供して、標題の化合物（０．９１７ｇ、６７％）を無色の油として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）：Ｒｆ＝０．５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２６（ｓ，２４Ｈ，１２×ＣＨ２）、１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１２（ｓ，３Ｈ，Ｍｓ）、４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．４７（ｍ，３Ｈ，Ｈ２−１，Ｈ−２）、４．８６（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−４）、７．２７７．７４（ｍ，５Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍフェニルオキサゾール）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２２．５、２４．９、２９．５、３１．３、３１．７、（×ＣＨ２）、３８．３（ＣＨ３Ｍｓ）、６７．１（Ｃ−２）、６７．７（Ｃ−１）、７１．６、（Ｃ−３）、８４．２（Ｃ−４）、１２６．４（Ｃｑ  フェニルオキサゾール）、１２８．０，１２８．１、１３１．４（ＣＨ−ａｒｏｍ  フェニルオキサゾール）、１６５．７（Ｃ＝Ｎ  フェニルオキサゾール）。
【００９９】
実施例２３。１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール）−４−イル］−（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−オキシラニル−ヘキサデカンの調製。
【化３７】
0004282981.tif 000029
０℃に維持した、ＴＨＦ（４ｍｌ）中に１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）］−（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−Ｏ−メシル−ヘキサデカン（０．２０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（０．０４８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物を、シリカゲルと石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０→８０：２０、ｖ／ｖ）を用いたカラムクロマトグラフィーに供して、標題の化合物（０．１６６ｇ、９９％）を結晶質固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル，石油エーテル／ＥｔＯＡｃ，１：１）：Ｒｆ＝０．７０。
旋光度：２４．８°（ｃ＝１．６０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ５：１、ｖ／ｖ）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４０８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２５（ｓ，２４Ｈ，１２×ＣＨ２）、１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、３．０５（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、４．４１４．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ２−１）、７．３５７．９７（ｍ，５Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ  フェニルオキサゾール）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１４．０（ＣＨ３）、２２．７、２５．９、２９．４、２９．６、３１．６、３３．４（×ＣＨ２）、５５．８、５９．１（Ｃ−３／Ｃ−４）、６６．４（Ｃ−２）、６８．９（Ｃ−１）、１２８．３−１３１．５（ＣＨ−ａｒｏｍ  フェニルオキサゾール）、１６５．２（Ｃ＝Ｎ  フェニルオキサゾール）。
【０１００】
実施例２４。１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール）−４−イル］−（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヨード−１−トリメチルシラニルオキシヘキサデカンの調製。
【化３８】
0004282981.tif 000030
４０℃に維持した、アセトニトリル（４ｍｌ）中に１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール）−４−イル］−（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−オキシラニル−ヘキサデカン（０．１５７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＤＢＮ（０．０９７ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（０．０６１ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に回収し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、２×５０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３（１０％、５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルと石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：０→９：１、ｖ／ｖ）を用いたカラムクロマトグラフィーに供して、標題の化合物（０．１４ｇ、５９％）を結晶質固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）：Ｒｆ＝０．９０。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４０８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．０８（ｓ，９Ｈ，ＴＭＳ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，１１×ＣＨ２）、１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０１−４．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４）、４．３５４．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ２−１）、４．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、７．３６７．９６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ  フェニルオキサゾール）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６（ＣＨ３ＴＭＳ）、１４．１（ＣＨ３）、２２．７、２８．８、２９．６、３１．９、３５．４（×ＣＨ２）、４１．０（Ｃ−４）、６８．０（Ｃ−１）、７０．６（Ｃ−２）、７８．２（Ｃ−３）、１２７．７（Ｃｑ  フェニルオキサゾール）、１２８．２、１２８．３、１３１．３（ＣＨ−ａｒｏｍ  フェニルオキサゾール）、１６４．３（Ｃ＝Ｎフェニルオキサゾール）。
【０１０１】
実施例２５。１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール）−４−イル］−（１Ｓ，２Ｅ）−１−トリメチルシラニルオキシヘキサデカ−２−エニルの調製。
【化３９】
0004282981.tif 000031
４０℃に維持した、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール）−４−イル］−（１Ｓ，２Ｒ）−１，２−オキシラニル−ヘキサデカン（０．４５６、１．１８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＭＳＩ（０．１７７ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、４０℃で２０分間攪拌した。ＤＢＮ（０．４６５ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時間還流させた。続いて、溶剤を濃縮し、残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：０→４：１）を用いたカラムクロマトグラフィーに供して、標題の化合物（０．３７５、６９％）を無色の油として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１）：Ｒｆ＝０．９０。
旋光度：６．２°（ｃ＝１．２８  ＣＨＣｌ３）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、４８０．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．０４（ｓ，９Ｈ，ＴＭＳ）、０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２６（ｓ，２２Ｈ，１１×ＣＨ２）、１．３７（ｂｒ．ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０５（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２７（ｄｄ，Ｈ−１ａ）、４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、４．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ）、５．４５（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ４，５＝１５．２Ｈｚ，Ｊ３，４＝６．６Ｈｚ）、５．７１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ４，５＝１５．２Ｈｚ，Ｊ５，６＝６．９Ｈｚ）、７．３７７．９５（ｍ，５Ｈ，ＣＨ−ａｒｏｍ  フェニルオキサゾール）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．３（ＣＨ３ＴＭＳ）、１４．１（ＣＨ３）、２２．６、２９．１、２９．２、２９．３、２９．４、２９．６、３１．９、３２．２（×ＣＨ２）、６７．９（Ｃ−１）、７１．７（Ｃ−２）、７３．８（Ｃ−３）、１２７．９（Ｃｑ  フェニルオキサゾール）、１２８．２、１３１．１（ＣＨ−ａｒｏｍ  フェニルオキサゾール）、１２９．９（Ｃ−４）、１３２．１（Ｃ−５）、１６４．４（Ｃ＝Ｎフェニルオキサゾール）。
【０１０２】
実施例２６。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−オクタデカ−４−エン−１，３−ジオール（Ｄ−エリスロ−スフィンゴシン）の調製。
【化４０】
0004282981.tif 000032
ＴＨＦ（５ｍｌ）中に１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール）−４−イル］−（１Ｓ，２Ｅ）−１−トリメチルシラニルオキシヘキサデカ−２−エニル（０．１３３、０．２９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水性ＨＣｌ（２Ｎ、４．８ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。この混合物をクロロホルム／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ、８７：１３  ｖ／ｖ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離させ、水性相をクロロホルム／メタノール混合物（２×２０ｍｌ、８７：１３ｖ／ｖ）で抽出した。合併した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、水性ＮａＯＨ（５０当量）を加え、この混合物を２時間還流させた。冷却した反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物を、シリカゲルとＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：０→４０：１０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーに供して、標題の化合物（０．０７３ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、６：３：１）：Ｒｆ＝０．５０。
旋光度：１．４°（ｃ＝０．４２  ＣＨＣｌ３）。
ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００．４［Ｍ＋Ｈ］＋、３２２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２４（ｓ，２２Ｈ，１１×ＣＨ２）、２．０３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８７（ｂｒ．ｓ，５Ｈ，Ｈ−２，ＮＨ２，２×ＯＨ）、３．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，Ｈ２−１）、４．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ，Ｊ３，４＝５．９Ｈｚ）、５．７１（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ４，５＝１５．４Ｈｚ，Ｊ５，６＝６．６Ｈｚ）。
Ｈｅｒｔｗｅｃｋ，Ｃ．；Ｓｅｂｅｋ，Ｐ．；Ｓｖａｔｏｓ
【０１０３】
実施例２７。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−アセトアミド−１，３−ジアセチル−オクタデカ−４−エン−１，３−ジオールの調製。
【化４１】
0004282981.tif 000033
ＴＨＦ（６．５ｍｌ）中に１−［４−（Ｓ）−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール）−４−イル］−（１Ｓ，２Ｅ）−１−トリメチルシラニルオキシヘキサデカ−２−エニル（０．３２２、０．７０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水性ＨＣｌ（２Ｎ、１．５ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。この混合物をクロロホルム／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ、８７：１３  ｖ／ｖ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水性相をクロロホルム／メタノール混合物（２×２０ｍｌ、８７：１３  ｖ／ｖ）で抽出した。合併した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）および水性ＮａＯＨ（５０当量）に溶解し、２時間灌流させた。冷却した混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この残留物をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を４時間攪拌した。この混合物を濃縮した。この残留物を、シリカゲルと石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０：５０→０：１００）を用いたカラムクロマトグラフィーに供して、標題の化合物（０．２４０ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）：Ｒｆ＝０．２０。
旋光度：−１３．２°（ｃ＝１．００  ＣＨＣｌ３）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．２５（ｓ，２２Ｈ，１１×ＣＨ２）、１．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｃｅｔｙｌ）、２．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０６（ｓ，３Ｈ，ａｃｅｔｙｌ）、２．０７（ｓ，３Ｈ，ａｃｅｔｙｌ）、４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１ａ，Ｊ１ａ，１ｂ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ１ａ，２＝３．７Ｈｚ）、４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２）、５．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ２，３＝１３．１Ｈｚ，Ｊ３，４＝７．３Ｈｚ）、５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ３，４＝７．３Ｈｚ，Ｊ４，５＝１５．０Ｈｚ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，ＮＨ，Ｊ２，ＮＨ＝９．１Ｈｚ）、５．７７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ４，５＝１５．０Ｈｚ，Ｊ５，６＝６．６Ｈｚ）。
１３Ｃ｛１Ｈ｝−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．９（ＣＨ３）、２０．５、２０．８、２２．９（３×ＣＨ３）、２２．４、２８．６、２８．９、２９．１、２９．２、２９．４、３１．７、３２．０（ＣＨ３）、５０．４（Ｃ−２）、６２．４（Ｃ−１）、７３．５（Ｃ−３）、１２４．０（Ｃ−４）、１３７．０（Ｃ−５）、１６９．７、１６９．７、１７０．７（Ｃ＝Ｏ，Ａｃ）。