(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される光学活性遷移金属錯体触媒を酸の存在下、活性化させた後、溶媒中でラセミ体エピハロヒドリンを水と反応させ、光学分割し、光学活性エピハロヒドリンまたは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを高光学純度で製造する方法において、該金属錯体触媒をラセミ体エピハロヒドリンに対して０．０５−０．２mol％の範囲で用い、溶媒としてエーテル系溶媒を用い、そして酸としてメタンスルホン酸、メタニトロベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸、およびパラヒドロキシベンゼンスルホン酸から選ばれるスルホン酸を用いることを特徴とする方法。
【化１】
0004292808.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに異なって、水素原子、アルキル基、またはアリール基を意味し、またこれらは置換基を有していてもよく、またＲ1同士、Ｒ2同士が環を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素原子、アルキル基、またはアリール基を意味する。またＲ6は隣接するＲ4もしくはＲ5と共に、置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｍはマンガン、鉄、コバルト、亜鉛、ニッケル、アルミニウム、クロム、ルテニウム、ロジウム、チタン、バナジウム、モリブデン、またはタングステンを意味する。）
【請求項２】
エーテル系溶媒がイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、または１,４−ジオキサンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
エーテル系溶媒がイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはエチレングリコールジメチルエーテルである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
スルホン酸がメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸またはメタニトロベンゼンスルホン酸である請求項１−３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
スルホン酸がメタンスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸である請求項１−３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
下記式（２）または（３）で示される光学活性遷移金属錯体触媒をスルホン酸の存在下、活性化させた後、溶媒中でラセミ体エピハロヒドリンを水と反応させ、光学分割し、光学活性エピハロヒドリンまたは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造する方法において、該金属錯体触媒をラセミ体エピハロヒドリンに対して０．０５−０．２mol％の範囲で用い、溶媒としてエーテル系溶媒を用い、そしてスルホン酸としてメタンスルホン酸、メタニトロベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸、またはパラヒドロキシベンゼンスルホン酸を用いることを特徴とする方法。
【化２】
0004292808.tif 000005
（式中、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。）
【請求項７】
エーテル系溶媒がイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはエチレングリコールジメチルエーテルである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
スルホン酸がメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、またはメタニトロベンゼンスルホン酸である請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
スルホン酸がメタンスルホン酸またはパラトルエンスルホン酸モノ水和物（第一水和物）である請求項６または７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品の合成中間体として有用な化合物である、光学活性エピハロヒドリンおよび光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールの新規製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
光学活性遷移金属錯体を触媒として用い光学活性エピハロヒドリンおよび光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを合成する方法はすでに公知である（特許文献１参照）。この方法は、酸によって活性化済の光学活性遷移金属錯体触媒および溶媒の存在下、ラセミ体のエピハロヒドリンを水と反応させることで光学分割し、光学活性なエピハロヒドリンおよび光学活性な３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造する方法である。
この方法によれば、得られる光学活性エピハロヒドリンや光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールの光学純度および収率は比較的高いものの、反応に用いられる触媒量が０．３mol%程度と比較的多く、大規模スケールにおける実際の製造を考慮した場合、更に触媒量を減らすことが望ましい。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第００／０９４６３号パンフレット
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、より少量の光学活性金属遷移錯体によってラセミ体エピハロヒドリンから、一段階で簡便に、高光学純度の光学活性エピハロヒドリンあるいは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造する方法を提供することである。
本発明者らは、光学活性金属遷移錯体によってラセミ体エピハロヒドリンから高光学純度の光学活性エピハロヒドリンあるいは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造するには、溶媒や酸の果たす役割が大きく、その種類によって得られる光学活性エピハロヒドリンあるいは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールの光学純度、またその反応時間などが大幅に変ることを見出した。
そして、酸と溶媒の新しい組合わせによって、上記の従来公知法と比較して触媒使用量を1/3程度まで減少させ、光学活性エピハロヒドリンあるいは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを効率よく、高純度で製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち本発明は、下記式（１）で示される光学活性遷移金属錯体触媒を酸の存在下、活性化させた後、該触媒の存在下、溶媒中でラセミ体のエピハロヒドリンを水と反応させることにより光学分割し、光学活性エピハロヒドリンまたは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造する方法において、溶媒がエーテル系溶媒で、酸がメタンスルホン酸、メタニトロベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸、パラヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、または塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸であることを特徴とする光学活性エピハロヒドリンまたは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールの製造法に関する。
【化３】
0004292808.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2は互いに異なって、水素原子、アルキル基、またはアリール基を意味し、またこれらは置換基を有していてもよく、またＲ1同士、Ｒ2同士が環を形成していてもよい。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素原子、アルキル基、またはアリール基を意味し、Ｒ4およびＲ5はヒドロキシメチルポリスチレンやシリカゲルなどのポリマーであってもよい。またＲ6は隣接するＲ4もしくはＲ5と共に、置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。Ｍはマンガン、鉄、コバルト、亜鉛、ニッケル、アルミニウム、クロム、ルテニウム、ロジウム、チタン、バナジウム、モリブデン、またはタングステンを意味する。）
以下本発明についてより詳細に説明する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の基質としてはラセミ体エピハロヒドリンが用いられる。このエピハロヒドリンを特定の条件下、即ち酸処理された光学活性金属錯体の存在下、エーテル系溶媒中、加水分解し、光学分割することで光学純度の高いエピハロヒドリンまたは３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造することができる。
使用する光学活性金属錯体は公知のものであり、一般的には式（１）で表わされる。中心金属Ｍは特に限定はされない。例えば、マンガン、鉄、コバルト、亜鉛、ニッケル、アルミニウム、クロム、ルテニウム、ロジウム、チタン、バナジウム、モリブデン、タングステン等が代表的金属として挙げられるが、本発明方法に最も適しているのはコバルトである。式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6も同様に特に限定されない。好ましい形態としてはＲ1、Ｒ2は水素原子、アルキル基、またはアリール基である。またこれらは置換基を有していても、またＲ1同士、Ｒ2同士が環を形成していてもよいが、ただＲ1、Ｒ2は互いに異なるものでないといけない。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6も同じく水素原子、アルキル基、アリール基である。Ｒ4、Ｒ5についてはヒドロキシメチルポリスチレンやシリカゲルなどのポリマーであってもよい。またＲ6は隣接するＲ4もしくはＲ5と共に、置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。
特に好ましい触媒は以下の式（２）または（３）で示される触媒である。
【化４】
0004292808.tif 000003
（式中、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。）
【０００７】
また本発明は触媒となる光学活性金属遷移錯体の光学異性体を使い分けるだけで、（Ｒ）体、（Ｓ）体それぞれのエピハロヒドリンあるいは３−ハロプロパン−１，２−ジオールの製造が可能であるという特筆すべき特徴を備えている。即ち、使用される触媒の光学活性体の種類によって、生成するエピハロヒドリンあるいは３−ハロプロパン−１，２−ジオールの光学活性体の種類も決定される。
本明細書において、上記（２）の触媒を（Ｒ,Ｒ）Ｃｏ（ＩＩ）触媒、上記（３）の触媒を（Ｓ,Ｓ）Ｃｏ（ＩＩ）触媒と略記し、そして酸による空気酸化触媒をそれぞれ（Ｒ,Ｒ）Ｃｏ（ＩＩＩ）、（Ｓ,Ｓ）Ｃｏ（ＩＩＩ）と略記することがある。
使用されるエーテル系溶媒としは特に限定されないが、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ブチルエチルエーテル、ブチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル、ペンチルエーテル、イソアミルエーテル、tert-アミルメチルエーテル、ヘキシルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、１−tert-ブトキシ−２−メトキシエタン、１−tert-ブトキシ−２−エトキシエタン、１,２−ジメトキシプロパン等の非環状脂肪族エーテルやテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、２,５−ジメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキサン等の環状脂肪族エーテルや、アニソール、ブチルフェニルエーテル、２−メチルアニソール、４−メチルアニソール等の芳香族エーテルが挙げられる。
好ましいのはイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、２,５−ジメチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキサンであり、より好ましいのはtert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルである。
【０００８】
式（１）、（２）および（３）で表わされる触媒は空気と酸によって（n）価から（n+1）価へ空気酸化されることで活性化され、その機能を発揮する。
この酸として用いられるのは、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸、パラヒドロキシベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタニトロベンゼンスルホン酸などのスルホン酸および塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸である。
好ましい酸はメタンスルホン酸、メタニトロベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、塩酸、硝酸および硫酸である。
特に好ましいのはメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸および塩酸である。
これらの酸で活性化させた触媒を用いることが、触媒安定性、活性度、および再現性などの点で理想的であり、またこれらの酸を上記エーテル系溶媒と共に用いることにより、触媒量を減らすことが可能となる。
【０００９】
本発明において使用される触媒の量はラセミ体エピハロヒドリンに対し、０．０５〜１．０mol%、より好ましくは０．０５〜０．２０mol%である。使用量が少ないと光学純度が低下し、また過剰に用いても、反応時間は短くなるものの製造コストの点からみて好ましくない。
用いられる酸の量はモル比で触媒に対し、１．０〜５．０が好ましく、より好ましいのは１．０〜２．０である。過剰に使用し過ぎると触媒の分解を促す恐れがある。
【００１０】
本発明における溶媒の使用量は、特に限定はされないが、通常ラセミ体１molに対し１０〜２００mLである。
また反応剤として使用する水は、光学活性（キラルと略記）エピハロヒドリンを製造する場合は、ラセミ体エピハロヒドリンに対し、モル比で０．５０〜０．９０であり、より好ましくは０．５０〜０．７０である。０．５０より少ないと光学純度の大幅な低下を来し、また０．７０を超えると目的とするキラルエピハロヒドリンも加水分解されるため、その結果収率の低下を招く。
キラル３−ハロプロパン−１，２−ジオールを製造する場合は、水の使用量は、ラセミ体エピハロヒドリンに対し、モル比で０．１０〜０．５０であり、より好ましくは０．３０〜０．５０である。また、０．５０以上であると光学純度の大幅な低下を招く。
従って、どちらのキラル体を製造するかは、水の使用量を調節して行なえばよい。他方のキラル体が必然的に多少生成してくるが、これは常法、たとえば通常の蒸留などで容易に分離し得る。
本発明のラセミ体のエピハロヒドリンの光学分割反応を行う際の好ましい様態として、反応温度を０〜１００℃、更に好ましくは１０〜６０℃にすることが推奨される。反応時間はそのスケールにも左右されるが、およそ２０時間程度である。
【００１１】
本発明において使用する触媒は再利用がまた可能である。
精製に関しては、反応終了後は蒸留操作を行うことで高純度かつ高光学純度の光学活性エピハロヒドリンまたはモノヒドリンを簡単に得ることができる。
かくして本発明によれば、光学活性金属遷移錯体触媒、酸、溶媒の新規の組み合わせでラセミ体のエピハロヒドリンから一段階で簡便に、高純度かつ高光学純度の光学活性エピハロヒドリンあるいは３−ハロプロパン−１，２−ジオールを得ることができる。
更には本発明によって触媒使用量を従来法よりも大幅に減少させることが可能である。得られる光学活性エピハロヒドリンおよび３−ハロプロパン−１，２−ジオールは医薬品の合成中間体として重要である。
【００１２】
【実施例】
次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。なお、光学純度の測定は常法により行なった。
【００１３】
<略字一覧>
MTBE: tert-ブチルメチルエーテル。
THF: テトラヒドロフラン。
MsOH: メタンスルホン酸。
TsOH・H2O: パラトルエンスルホン酸第一水和物。
NsOH: メタニトロベンゼンスルホン酸。
【００１４】
実施例１:
１）(S,S)Co（II）触媒0.302g（0.50mmol, 0.10mol%）を100mLナスフラスコにとり、イソプロピルエーテル 30mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにMsOH 0.058g（0.60mmol）を素早く加え、15分ほどそのまま攪拌させる。液の色が赤から黒へ劇的に変化する。この操作によって触媒を（II）価から（III）価へ活性化させる。その後、ラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）を一気に加えた後、水4.96g（0.276mol）を加えた。
２）これを室温（25℃）で30時間攪拌させた後、通常の蒸留操作を行ない、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率43.8%で得た（化学純度98.0%、光学純度98.0% ee）。
【００１５】
実施例２:
(S,S)Co（II）触媒0.302g（0.50mmol, 0.10mol%）を100mLナスフラスコにとり、MTBE 30mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにMsOH 0.058g（0.60mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率44.0%で得た（化学純度99.1%、光学純度98.1% ee）。
【００１６】
実施例３:
(S,S)Co（II）触媒0.302g（0.50mmol, 0.10 mol%）を100mLナスフラスコにとり、THF 30 mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにMsOH 0.058g（0.60mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率42.1%で得た（化学純度98.7%、光学純度98.0% ee）。
【００１７】
実施例４:
(R,R)Co（II）触媒0.302g（0.50 mmol, 0.10mol%）を100mLナスフラスコにとり、THF 30mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにMsOH 0.058g（0.60mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例１と同様して行い、（S）−エピクロロヒドリンを単離、収率43.5%で得た（化学純度99.0%、光学純度98.1% ee）。
【００１８】
実施例５:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、MTBE 15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにTsOH・H2O 0.17g（0.894mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率44.0%で得た（化学純度98.5%、光学純度99.0% ee）。
【００１９】
実施例６:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、THF 15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにTsOH・H2O 0.17g（0.894mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率42.0%で得た（化学純度98.9%、光学純度98.9% ee）。
【００２０】
実施例７:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、イソプロピルエーテル 15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにTsOH・H2O 0.17g（0.894mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例１と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率43.2%で得た（化学純度98.3%、光学純度99.2% ee）。
【００２１】
実施例８:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、エチレングリコールジメチルエーテル15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところにTsOH・H2O 0.17g（0.894mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例１と同様して行い、（R）−エピクロロヒドリンを単離、収率43.6%で得た（化学純度98.7%、光学純度98.8% ee）。
【００２２】
実施例９:
MTBE 15mLとラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）の溶液に、(S,S)Co触媒（III）0.493g（0.75mmol, 0.15mol%）(HClで予め活性化済)を加えた。その後の操作法は実施例１と同様して行い、収率42.5%で（R）−エピクロロヒドリンを得た（化学純度99.6%、光学純度99.3% ee）。
【００２３】
実施例１０:
THF 15mLとラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）の溶液に、(S,S)Co触媒（III）0.493g（0.75mmol, 0.15mol%）(HClで予め活性化済)を加えた。その後の操作法は実施例1と同様して行い、収率41.9%で（R）−エピクロロヒドリンを得た（化学純度99.1%、光学純度99.1% ee）。
【００２４】
実施例１１:
イソプロピルエーテル15mLとラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）の溶液に、(S,S)Co触媒（III）0.493g（0.75mmol, 0.15mol%）(HClで予め活性化済)を加えた。その後の操作法は実施例1と同様して行い、収率43.6%で（R）−エピクロロヒドリンを得た（化学純度98.6%、光学純度99.0% ee）。
【００２５】
実施例１２:
エチレングリコールジメチルエーテル15mLとラセミ体エピクロロヒドリン46.3g（0.500mol）の溶液に、(S,S)Co触媒（III）0.493g（0.75mmol, 0.15mol%）(HClであらかじめ活性化済)を加えた。その後の操作法は実施例1と同様して行い、収率43.1%で（R）−エピクロロヒドリンを得た（化学純度98.9%、光学純度98.9% ee）。
【００２６】
実施例１３:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、MTBE 15mLを入れ、5分ほど攪拌させたところに83%TNPOH 0.25g（0.906mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様にして行い、（R）−エピクロロヒドリンを収率42.7%で得た（化学純度98.5%、光学純度99.0% ee）。
【００２７】
実施例１４:
(S,S)Co（II）触媒0.453g（0.75mmol, 0.15mol%）を100mLナスフラスコにとり、MTBE 15mLを入れ、５分ほど攪拌させたところに91.3%NsOH 0.20g（0.899mmol）を素早く加え、触媒を活性化させる。その後の操作は実施例1と同様にして行い、（R）−エピクロロヒドリンを収率43.5%で得た（化学純度98.0%、光学純度93.0% ee）。
【００２８】
実施例１５:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例２と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率25.0%で得た（化学純度99.0%、光学純度98.5% ee）。
【００２９】
実施例１６:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例３と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率25.5%で得た（化学純度98.5%、光学純度98.2% ee）。
【００３０】
実施例１７:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例５と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率27.7%で得た（化学純度98.1%、光学純度98.3% ee）。
【００３１】
実施例１８:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例７と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率28.9%で得た（化学純度98.7%、光学純度98.0 ee）。
【００３２】
実施例１９:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例８と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率24.0%で得た（化学純度98.3%、光学純度98.7% ee）。
【００３３】
実施例２０:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例９と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率26.7%で得た（化学純度99.1%、光学純度99.0% ee）。
【００３４】
実施例２１:
反応に用いる水の量を4.96g(0.275mol)から2.70g(0.150mol)に変更した以外は、実施例１０と同様して行い、（S）−３−クロロプロパン−１，２−ジオールを収率28.1%で得た（化学純度98.6%、光学純度98.4% ee）。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、ラセミ体のエピハロヒドリンから、より少量の光学活性金属遷移錯体触媒で、高純度かつ高光学純度の光学活性エピハロヒドリンまたは光学活性３−ハロプロパン−１，２−ジオールを得ることができる。