(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体（１０）用の分配装置（１、２）において、分配装置（１、２）はリザーバ（１１）、シャフト（１２）、後部シール（１３）、ダンパー（１４）、ピストン（１５１、１５２）および一方弁（１６）を含んでおり、後部シール（１３）はリザーバ（１１）の第１端部を密封し、シャフト（１２）に沿って移動することができ、弁（１６）はリザーバ（１１）の第２端部にあり、ピストン（１５１、１５２）はシャフト（１２）の一端に固定され、ピストン（１５１、１５２）は弁（１６）とダンパーの間に配置され、ダンパー（１４）もシャフト（１２）に固定され、ダンパー（１４）はピストンと後部シール（１３）の間に配置され、それによってピストン（１５１、１５２）は開いた位置（１５１）および閉じた位置（１５２）を有し、開いた位置では弁（１６）と、ピストン（１５１、１５２）および後部シール（１３）の間のリザーバ（１１）の部分との間の流体の連通を可能にし、開いた位置と閉じた位置の間のピストン（１５１、１５２）の移動はそれ自身の軸に沿ったシャフト（１２）の移動によって起こり、ピストンがその閉じた位置からその開いた位置に向かって移動するとき、弁（１６）とピストン（１５１、１５２）の間で構成される区域内の圧力は低下し、ピストンがその閉じた位置からその開いた位置に向かって移動するとき、ダンパー（１４）は凹み、ピストン（１５１、１５２）がその開いた位置からその閉じた位置に向かって移動するとき、ダンパー（１４）に形成されている接続路（１４０）を介してダンパー（１４）とピストン１５１との間にあるリザーバ（１１）の部分からダンパー（１４）と後部シール（１３）との間にあるリザーバ（１１）の部分へ流体が流れることを特徴とする分配装置。
【請求項２】
シャフト（１２）が電気伝導性材料で作製されることを特徴とする請求項１に記載の分配装置。
【請求項３】
分配される前に流体が電気的に荷電されることを特徴とする請求項２に記載の分配装置。
【請求項４】
開いた位置のピストンと弁（１６）の間で構成される体積が１００μｌ未満であることを特徴とする請求項１に記載の分配装置。
【請求項５】
圧縮スプリングがピストン（１５１、１５２）の固定されている端部と反対側のシャフト（１２）の端部に配置され、シャフト（１２）軸と実質的に平行な方向に力をシャフト（１２）に掛けることを特徴とする請求項１に記載の分配装置。
【請求項６】
一方弁（１６）がセルフシール弁（１６）であることを特徴とする請求項１に記載の分配装置。
【請求項７】
接続路（１４０）がダンパー（１４）内に備わった単一の開口であることを特徴とする請求項１に記載の分配装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、流体を分量し、送達するための機械的組立品に関する。
【０００２】
（発明の背景）
流体を分量し、送達するための装置は、消費財や製薬産業において広く使用されている。流体を分量し、送達するためのこのような装置は、分量される流体の量を十分に制御し、並びに、この流体量の送達を十分に制御すべきである。とりわけ製薬産業では、その量および送達をいずれも正確に制御することが肝要である。その上、再現性良く、しかも経済的な方法でこのような装置を生産することが望ましい。経済的な分量および送達装置によって、流体の正確な分量と送達を提供することが本発明の目的である。
【０００３】
本発明によれば、この目的は流体用の分配装置で達成されるものであって、その分配装置はリザーバ、シャフト、後部シール、ダンパー、ピストンおよび一方弁を含んでおり、後部シールはリザーバの第１端部を密封し、シャフトに沿って移動することができ、弁はリザーバの第２端部にあり、ピストンはシャフトの一端に固定され、ピストンは弁とダンパーの間に配置され、ダンパーもシャフトに固定され、ダンパーはピストンと後部シールの間に配置され、それによってピストンは開いた位置および閉じた位置を有し、開いた位置では弁と、ピストンと後部シールの間のリザーバの部分との間で液体の連通が可能となり、開いた位置と閉じた位置の間のピストンの移動はそれ自身の軸に沿ったシャフトの移動によって誘起され、ピストンが閉じた位置から開いた位置に向かって移動するとき、弁とピストンの間で構成される区域の圧力は低下し、ピストンが閉じた位置から開いた位置に向かって移動するとき、ダンパーは凹み、ピストンが開いた位置から閉じた位置に向かって移動するとき、ダンパーと後部シールとの間にあるリザーバの部分と、ダンパーの反対側にあるリザーバの部分に由来する流体流のみがダンパー内の接続路にある。
【０００４】
本発明により形成される装置は多くの利点を有している。本装置は、開いた位置と閉じた位置を有し、弁とリザーバの間の流体の連通を提供するピストンを含むので、ピストンを閉じた位置から開いた位置に移動することにより、リザーバから弁部に所望量の流体を移動することによって、分配すべき液量を正確に制御することができ、かつ、リザーバと弁が直接連結していないので、弁を通してリザーバの制御が利かずに空になることがない。更に、ピストンが閉じた位置から開いた位置に向かって移動するとき、弁とピストンの間で構成される区域の圧力は低下するので、ピストンを開いた位置に向かって移動させるには、圧力低下および内部系の摩擦力に打勝つか、または少なくとも均衡するに十分な閾値の力を掛けることが必要になると思われ、したがってピストンの望ましくない移動が回避される。分量の送達も、一方弁、ピストン、ダンパーおよび後部シールの併用によって正確に制御される。実際、ピストンが弁に向かって前進するときだけ、一方弁が流体の送達を可能にし、ピストンの移動速度は、流体の粘度と結びついた、ダンパー中に設けられた接続路の大きさおよび適用される機械力（例えば、スプリング力）によって調節され、したがって弁を通る流体の送達速度が制御される。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
付随する図面を参考にして本発明を以下に説明する。
【０００６】
本発明は、流体１０用の分配装置１または２に関する。流体とは、様々な粘度を有する液体を含むと理解されたい。本発明の好ましい実施形態における好ましい流体は、薬剤用流体であるが、例えば消臭スプレー装置のような他の応用例も予想される。
【０００７】
分配装置１または２は、リザーバ１１を含む。リザーバは、普通流体１０を見出すことのできるチャンバーである。好ましい実施形態においては、リザーバは実質的に気密であり、したがって、分量のための流体の量の食違いを避けるために、例えばＯ2やＨ2Ｏ蒸気との接触、または、空気を装置から排除した状態にすることにより化学物質の発生を回避若しくは制限する。
【０００８】
更に、分配装置はシャフト１２を含み、シャフトは普通、主軸としてより長い方向を有する細長い要素であり、このシャフトはまた、通常、後部シール１３の並進を可能にするための、主軸に垂直な平面内に一定断面を有する部分を含み、または、例えばねじ切りされてシャフト１２に沿った後部シール１３のら旋状移動を可能とする。
【０００９】
更に、本装置は後部シール１３を含み、リザーバ１１に含まれる流体１０の量とは実質的に独立に、後部シール１３はリザーバ１１の密封を可能とする。例えばシャフト１２の主軸に垂直な平面内に一定断面を有するリザーバ１１の主要部を有し、後部シール１３は実質的に同一の断面を有し、後部シール１３の断面は、密封できるように、好ましくはリザーバ１１の断面よりわずかに大きく、それによって、シャフト１２に沿った後部シール１３の移動で、一定断面を有するリザーバ１１の主要部の任意のレベルで一定断面に沿ってリザーバ１１の密封が可能となり、したがって、変化する体積を気密に密封することによって、前記密封を実現することができる。好ましい実施形態では、後部シール１３は傘形、より一層好ましくは二重傘形をした柔軟で弾性をもつ材料で作製され、それによって、シールはリザーバ１１の断面周囲を常に押付けている。
【００１０】
本装置１または２は、更にダンパー１４を含む。好ましくは、ダンパーは、柔軟な材料で作られ、一方向への移動中の凹み、および他方向へ移動中の制動を促進する傘形を有する部品である。
【００１１】
ピストン１５１または１５２も本発明の装置に含まれる。ピストン１５１または１５２は、普通その主軸に垂直な平面内に一定断面を有する部品であり、このピストン１５１または１５２は主軸に沿って延び、このピストン１５１または１５２は、ピストン１５１または１５２の主軸に垂直な平面内にあって、十分な密封を可能とするためにピストン１５１または１５２の断面と実質的に等しいが、好ましくはそれよりわずかに小さい断面を有するリザーバ１１の一部内を移動する。普通、ピストン１５１または１５２の主軸は、シャフト１２の主軸と平行か、または一直線上にさえ配列している。更に、本装置は一方弁１６を含む。一方弁とは、通常の使用時に、弁１６が流体の一方向だけへの通過をさせるものであると理解されたい。好ましい実施形態では、弁１６は、例えば原理的にＥＰ−Ａ−０５９７６０１、ＥＰ−Ａ−０３９５３８０またはＥＰ−Ａ−０１６０３３６に記載の「セルフシール」弁である。
【００１２】
本発明の装置の必要な特徴は、後方シール１３がリザーバ１１の第１端部を密封していることである。これによって気密リザーバ１１の使用が可能となり、このリザーバは流体製品１０の安定性を可能とするのに有用であり、以下に記載するように装置の機能発現に必要である。
【００１３】
後方シール１３はシャフト１２に沿って移動することもでき、このような移動は例えば線形やら旋状の移動を含む。
【００１４】
弁１６はリザーバ１１の第２端部上にある。実際、リザーバは普通、シャフトの主軸に沿って延びており、２種の端だけを含み、第１の端部は後方シール１３によって密封され、もうひとつの端部は弁１６を含む。
【００１５】
ピストン１５１または１５２はシャフト１２の一端に固定されている。実際、弁１６に向けて製品の１分量１００を押出すために、ピストン１５１または１５２が本発明による装置１または２において使用される。これを実現するために、ピストン１５１または１５２が弁１６およびダンパー１４の間に配置されている。
【００１６】
ダンパー１４もシャフト１２に固定され、ダンパー１４はピストン１５１または１５２と後方シール１３の間に配置されている。実際、ダンパー１４は、分配する準備のできた１分量１００を含んでいない、リザーバ１１の部分１１０内に配置されている。実際、本発明による装置１または２は、主に多目的用途への使用を意図しており、そのために、複数の分量がピストンと弁の間に配置されていないために、分配される準備の整っていない複数の分量を含んだリザーバ１１の部分に、ダンパー１４がある。装置１または２は、単一用途にも適し得ることに注目すべきである。
【００１７】
本発明の装置が機能を発揮するには、ピストン１５１または１５２は開いた位置１５１および閉じた位置１５２を有し、開いた位置１５１では、弁１６と、ピストン１５１と後部シール１３の間のリザーバ１１の部分との間で流体の連通１５３が形成される。この流体の連通１５３により、１分量の製品１００が、分配される前に、ピストン１５１と弁１６の間に入れられる。
【００１８】
ピストンの開いた位置１５１と閉じた位置１５２の間の移動は、主軸であるそれ自体の軸に沿ったシャフト１２の移動によって起こる。ピストンが閉じた位置１５２から開いた位置１５１に向かって移動するとき、弁１６とピストンの間で構成される区域１００の圧力は低下し、したがって部分的な真空を生じる。その結果、ピストンが開いた位置１５１に入るとき、ピストンと後部シールの間に配置されたリザーバ１１の部分から、弁とピストンの間の部分１００の中へ、１分量１００の製品が「吸込まれる」。
【００１９】
ピストンが閉じた位置１５２から開いた位置１５１に向かって移動するとき、ダンパー１４は凹む。これによって、操作者が装置を作動するとき、分配の準備が容易となり、過剰の抗力が回避され、それによって、閉じた位置から開いた位置に向かうピストンの移動または変位により、ピストンと後部シールの間のリザーバ部と、弁とピストンの間の部分１００との間の流体の連通１５３が開かれる状態になり、上述の圧力減少または部分的真空によって部分１００が流体で満たされ、流体の連通１５３を介して圧力減少によりこの部分に「吸込まれた」分量１００の流体は、ピストンを押したときに弁を介して分配される準備が整う。
【００２０】
ピストンが開いた位置から閉じた位置に向かって移動するとき、ダンパーと後部シールとの間にあるリザーバの部分およびダンパーの反対側にあるリザーバの部分からの流体流のみがダンパー１４内の接続路１４０にあるので、送達される流体の送達を起こすこのような移動は、ダンパー１４内の接続路１４０の中での流体流の制限によって制動される。事実、ピストンと弁１６の間にある分量１００を送達するためには、ピストンは開いた位置１５１から閉じた位置１５２に向かって移動し、したがってダンパー１４とピストンが共にシャフト１２に固定されているために、ダンパー１４を移動しなければならず、ダンパー１４は流体１０の中を移動するためダンパー１４と後部シール１３の間に配置されたリザーバの部分と、ダンパー１４とピストンの間に配置されたリザーバ１１の部分との間の密封リザーバ１１中で非平衡が生じ、この非平衡はダンパー１４内の接続路１４０中の流れで補償され、したがって、ピストン移動の制御により、弁１６を介して分配されようとしている分量１００の放出または送達の速度が制御される。事実、ピストンは、流体の圧縮率に関してわずかに、そして粘度に関して主に依存し、さらに装置の幾何的および／または機械的特性に依存した最大速度を有するであろう。事実、例えば、接続路１４０が大きいほど、またはシャフト１２に掛ける前方向の力が大きいほど、最大速度も大きくなる。
【００２１】
好ましい実施形態では、シャフトは例えば金属のような電気伝導性材料で作製される。事実、より好ましい実施形態では、分配される前に流体が荷電される。流体の荷電は流れの制御によって促進されるので、本発明による装置はこの応用例にとりわけ適している。とりわけ、流体の荷電が困難か不可能になる最大速度があるので、制動送達は良好な荷電をもたらす。流体の電気流体力学的な効果的噴霧を実現するには、荷電率を流体流速に適合させるのが好ましい。
【００２２】
好ましい実施形態では、開いた位置のピストンと弁の間で構成される体積は１００μｌ未満である。
【００２３】
他の好ましい実施形態では、各分配操作で分配される流体の体積は各操作間で１０％未満で変化するように、送達が制御される。その変化が５％未満であることが、一層より好ましい。
【００２４】
更に好ましい実施形態では、圧縮スプリングがピストンの固定されている端部と反対側のシャフトの端部に配置され、シャフト軸と実質的に平行な方向の力をシャフトに掛ける。
【００２５】
他の好ましい実施形態では、接続路はダンパー内に設けられた単一の開口、一層より好ましくは円形の開口である。
【００２６】
本発明の最も好ましい実施形態は、係属中の出願ＧＢ９８０６９３７．０およびＧＢ９８０６９３９．６に開示されているようなスプレー装置に本発明の装置を一体化することによって得られる。
【００２７】
このようなスプレー装置は、枯草熱、風邪によるうっ血のような鼻領域に影響を及ぼす疾患の治療に特に適している。最近、他の身体域を標的とした薬物の都合良い送達部位として、鼻腔の粘膜が使用可能であることが認識されてきた。例えば、とりわけインスリンの鼻腔投与用ペン型装置を開示している国際公開９２／１１０４９を参照されたい。スプレー型はこのような治療にしばしば好都合である。眼の治療もスプレー装置によって都合良く行うことができる。このような用途に対する好ましい体積用量は概して小さく、１０μｌ未満までにもなる。通常は、治療を十分に有効とするには反復投与が必要となろう。このような小体積量を送達するスプレー装置からの流れを完全に規制することは、困難が予想される。遭遇する典型的な問題は、戻り汚染の恐れがある施用後の弁からの液漏れ、および弁の目詰まりを含む。
【００２８】
エラストマー弁、とりわけスリット弁の使用は、スプレーされる流体が細かく粉砕された粒状固形物を含んでいる場合でも、とりわけ弁（完全な開始）と除圧域を介した圧力の急減（完全な停止）を組合せることによって、目詰まりなしに完全なストップ−スタート流れをもたらす。
【００２９】
スプレー装置は１単位または複数単位用量の流体を提供するように調節されており、各用量は約１から約１００μｌの範囲の体積を有し、装置は流体側と送達側を有するエラストマー製セルフシール弁を含み、流体側の流体に圧力が掛かると弁が開いて流体を通過させ、圧力が除かれると弁が密閉されることが好ましい。
【００３０】
スプレー装置は、鼻孔に入る前にスプレーを荷電する静電スプレー装置であることが好ましい。
【００３１】
流体
本発明の装置は、好ましくは、薬剤として許容可能な流体を含む流体リザーバを含み、かつ、その流体は医薬、香味料、塩、界面活性剤およびこれらの混合物から選択される薬剤として許容可能な処置剤を含む。流体は任意選択的にその中に溶解するか、分散する他の補助薬を含む。流体は水性であっても、非水性であってもよい。適当な水性の流体は、水、およびグリセロール、プロピレングリコール、または、エタノール若しくはイソプロパノールのようなアルコールなどの水混和性溶媒と水の混合物を含む。水中油、または油中水エマルジョンのいずれであれ、水性エマルジョンも使用することができる。流体は、好ましくは水性溶液、分散液または油中水エマルジョンである。適当な非水性流体は、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、シリコン油、ケトン、エーテルおよびこれらの混合物を含む。
【００３２】
特定の範囲の抵抗率に制限されるわけではないが、低抵抗率流体、特に１×１０8ｏｈｍ．ｃｍ未満のバルク抵抗率を有するもの、好ましくは１×１０4ｏｈｍ．ｃｍ未満の抵抗率を有するもの、より好ましくは１×１０3ｏｈｍ．ｃｍ未満であるものに、本発明はとりわけ適用される。必要であれば、バルク抵抗率を必要とされる範囲内に入れるために、薬剤として許容可能な塩のような抵抗率改変剤を含んでいてもよい。
【００３３】
この流体は薬剤として許容可能な鼻腔内担体であることが好ましい。好ましくは、鼻用組成物は等張液、即ち、血液や涙液と同じ浸透圧を有する。本発明の組成物の所望の等張性は、例えば、既存の塩化ナトリウム、または、ブドウ糖、ホウ酸、クエン酸、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、プロピレングリコール、あるいは他の無機または有機の溶質のような他の薬剤として許容可能な薬剤を用いて達成される。特にナトリウムイオン含有緩衝液に対しては、塩化ナトリウムが好ましい。塩化ナトリウムと同等な追加例は、参考のために本明細書に組込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４９１〜１４９７ページ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ  第１８版、１９９０年）に開示されている。
【００３４】
医薬
前記流体は広範囲の医薬を含むことができる。「医薬」とは、身体に治療効果を及ぼすことを意図した薬物や他の物質を意味している。医薬の適当なレベルは、０．００１から２０％、好ましくは０．０１から５％、より好ましくは０．１から５％である。特定の医薬のレベルは、これらの効力、安全性プロファイル、溶解性／分散の容易性、目的とする効果を含む多くの要因に依存することが認識されよう。医薬は、使用する際、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤のような、施用部位で効果を有すること指向した医薬でもよいし、抗ウィルス剤、抗うつ剤、制吐剤、解熱剤、ホルモン若しくはそのようなもののように全身吸収を指向してもよい。医薬は流体に溶解してもよいし、または、流体に分散された、不溶性の細かく粉砕された粒子の流体若しくは固体であってもよい。
【００３５】
適切な鬱血除去薬は、オキシメタゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリン、擬エフェドリン、エフェドリン、フェニレフリン、塩酸塩のようなそれらの薬剤として許容可能な塩、およびそれらの混合物を含む。好ましい鬱血除去薬は、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、それらの薬剤として許容可能な塩、およびそれらの混合物から選択される。水溶性のオキシメタゾリン塩酸塩は、本発明に使用するために特に好ましい。本発明の組成物中で使用するとき、鬱血除去薬は、好ましくは約０．０１％から約３．０％、より好ましくは約０．０１％から約１％の濃度で存在する。
【００３６】
本発明に有用な抗ヒスタミン剤は、速効性ヒスタミンＨ−１受容体拮抗剤を含むが、それに限定されるものではない。このようなＨ−１受容体抗ヒスタミン剤は、次群の抗ヒスタミン剤の中から選択される。即ち、アルキルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、フェノチアジン、ピペリジンである。有用な速効性抗ヒスタミン剤の例は、アクリバスチン、カルビノキサミン、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスクロロフェニラミン、ドキシルアミン、クレマスチン、プロメタジン、トリメプラジン、メトジラジン、ヒドロキシジン、ピリラミン、トリペレンナミン、メクリジン、トリプロリジン、アザタジン、シプロヘプタジン、ロカスチン、フェニンダミン、またはそれらの薬剤として許容可能な塩および混合物を含む。他の有用な抗ヒスタミン剤は、テルフェナジン、アゼラスチン、セチリジン、アステミゾール、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラタジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、またはそれらの薬剤として許容可能な塩および混合物を含む。本発明の組成物中で使用するとき、抗ヒスタミン成分は、好ましくは約０．０１％から約３．０％、より好ましくは約０．０１％から約１％の濃度で存在する。
【００３７】
前記医薬はコルチコステロイドのような抗炎症剤であってもよい。この分類内の特に好ましい薬剤は、ベクロメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、メメタゾン、ブデソニド、それらの薬剤として許容可能な塩およびそれらの混合物から成る群から選択される糖質コルチコイドである。本発明の組成物中で使用するとき、抗炎症剤は、好ましくは約０．００１％から約０．１％、より好ましくは約０．０１％から約０．１％の濃度で存在する。
【００３８】
また、本発明で有用なものは、カフェイン、メチルキサンチン等のキサンチン誘導体；抗アレルギー剤；粘液溶解剤；抗コリン作動剤；アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、エトドラク、フェンブプロフェン、フェノプロフェン、ケトロラク、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、それらの薬剤として許容可能な塩およびそれらの混合物のような非アヘン剤鎮痛剤；ブトルファノールのようなアヘン剤鎮痛剤；ロイコトリエン受容体拮抗剤；クロモリンナトリウム、ネドクロミル、ロドキサミドのような肥満細胞安定剤；リポキシゲナーゼ阻害化合物；および、ニコチン、インスリンおよびカルシノチンである。
【００３９】
適当な医薬の追加例を国際公開第９７／４６２４３号、ＥＰ−Ａ−７８０１２７、ＵＳ−Ａ−５，１２４，３１５、ＵＳ−Ａ−５，６２２，７２４、ＵＳ−Ａ−５，６５６，２５５およびＵＳ−Ａ−５，７０５，４９０の中に見出すことができる。
【００４０】
香味料
様々な香味および／または芳香成分（例えば、アルデヒドおよびエステル）を、本発明の流体中に使用することができる。これらには、例えば、メントール、カンファー、ユーカリプトール、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）；シトラール（レモン、ライム）；ネラール；デカナール（オレンジ、レモン）；Ｃ−８アルデヒド、Ｃ−９アルデヒドおよびＣ−１２アルデヒド（かんきつ類果実）；トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）；２，６−ジメチルオクタナール（グリーンフルーツ）；２−ドデセナール（シトラス、マンダリン）；およびタイム、ローズマリー、セージの各油のような薬草成分を含む。本発明における使用に適する追加の芳香成分は、Ｗａｔｓｏｎ等に対する米国特許第４，１３６，１６３号、Ａｍａｎｏ等に対する米国特許第４，４５９，４２５号およびＲｏｗｓｅｌｌ等に対する米国特許第４，２３０，６８８号に記載の成分を含む。以上の特許はすべて参考のために本明細書中に組込まれる。これらの芳香成分の混合物も使用することができる。
【００４１】
界面活性剤
前記流体は、１種または複数の薬剤として許容可能な界面活性剤も含むことができる。このような界面活性剤は、医薬や香味料を分散するか、乳化するために、鼻粘膜を介した吸収を促進するために、または、耳垢を軟化させるためのような、それ独自の処置剤として有用となり得る。界面活性剤は陰イオン性、非イオン性、陽イオン性、両性イオン性のいずれでもよいが、好ましくは、界面活性剤は非イオン性である。本発明で有用な代表的非イオン界面活性剤は、ポリソルベート８０のようなソルビトール無水物の脂肪酸部分エステルのポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシエチレン５０ステアレートのような脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、ならびにオキシエチル化三級オクチルフェノールホルムアルデヒドポリマー（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  ＯｒｇａｎｉｃｓからＴｙｌｏｘａｐｏｌの商品名で入手できる）、またはそれらの混合物を含む。濃度は普通０．１重量％から３重量％である。
【００４２】
塩
前記流体は、１種または複数の薬剤として許容可能な塩も含むことができる。塩は、例えば塩化ナトリウムのような無機酸の塩か、またはクエン酸ナトリウムのような有機酸の塩であってもよい。
【００４３】
他の助剤
更に、前記流体は濃化剤、湿潤剤、懸濁助剤、カプセル形成助剤、キレート剤、保存剤のような他の成分を含むことができる。
【００４４】
薬剤として許容可能な濃化剤を用いて、組成物の粘度を選択した水準に維持することができる。適当な濃化剤は、例えば、キサンタンゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルボマー等、またはそれらの薬剤として許容可能な塩を含む。このような濃化剤の混合物を使用してもよい。濃化剤の好ましい濃度は、選択された薬剤に依存するであろう。重要な点は、選択された粘度を実現する量を使用することである。このような濃化剤を添加することによって、粘性組成物が溶液から通常調製される。
【００４５】
本発明において有用な流体は、粘膜の乾燥を阻止し、刺激を防止するために、約０．０１％から約５％の湿潤剤を含むこともできる。例えば、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールまたはそれらの混合物を含む、多様な薬剤として許容可能な湿潤剤のいずれかを使用することができる。濃化剤については濃度が選択された薬剤と共に変化するが、これらの薬剤の有無、またはそれらの濃度は本発明の本質的な特徴ではない。
【００４６】
本発明の組成物の貯蔵寿命を延ばすために、薬剤として許容可能な保存剤が一般に使用される。例えば、ベンジルアルコール、パラベン、フェニルエチルアルコール、チメロサール、クロロブタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、または塩化ベンザルコニウムを含む多様な保存剤を用いることができる。本発明で使用するために最も好ましい保存剤の系は、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジンおよびキレート剤としてのＥＤＴＡ二ナトリウムの組合せを含む。保存剤の適当な濃度は、全重量に対し０．００１％から２％であるが、選択された保存剤に依存してかなりの変化を生じ得る。
【００４７】
本装置は流体の１単位用量または複数単位用量、好ましくは流体の多用量を提供するように適合され、各用量は好ましくは約１から約１００μｌ、より好ましくは約１から約２０、より好ましくは約５から約１５μｌの範囲の体積を有する。用量体積は予め設定されるのが好ましいが、使用者によって所望の体積に調節されてもよい。本装置はより大きな装置の一部であり、かつ変更し得るか、または取替え得る詰換えユニットであることが好ましい。
【００４８】
本装置は流体リガメントを有するスプレーを生じるように適合されることが好ましく、リガメントは鼻当てから延びており、鼻当て末端と送達末端を有し、スプレーは更にリガメントの送達末端から広がったスプレーコーンを含む。「鼻当て末端」とは、リガメントの軸に垂直に引き、鼻当ての外面にちょうど触れる平面（以後、鼻当て平面）がリガメントの中心と交叉する点を意味する。好ましくは、リガメントは約１から約２０ｍｍ、より好ましくは約１から約１０ｍｍ、更により好ましくは約２から約８ｍｍ、特に約３から約６ｍｍの、鼻当て末端から送達末端までの長さを有する。
【００４９】
好ましい実施形態では、スプレーコーンは約１０から約９０°、好ましくは２０から約５０°、より好ましくは約３０から約４０°の円錐角を有する。静電装置では、リガメントの長さおよびスプレーコーンの角度を、流体の粘度または表面張力を変えるか、流体の流速または出口速度を変えるか、または、弁のスリット特性または弁材料の性質を変更するか、あるいは、印加する電圧や電位勾配により、または電界増強電極の使用により電界強度を変えることによって、調節することができる。
【００５０】
リガメントは鼻当て平面の装置側の点から、例えば本明細書で開示したエラストマー製セルフシール弁から発生し、鼻当て内の通路を通過するのが好ましいので、リガメントの全長は、鼻当て末端から送達末端までの距離より長くすることができ、かつ、長い方が好ましい。リガメントの発生点から鼻当て平面までの適当な距離は、約２ｍｍから約１５ｍｍ、好ましくは約３から約１０ｍｍ、より好ましくは約５から約９ｍｍの範囲にある。このようにして、リガメント長を制御するのに有用なフイールド増強器として、鼻当てを使用することができる。この目的のためには、鼻当てがプラスチック、例えばポリプロピレンのような非導電性材料であることが好ましいが、鼻に当てた場合の快適さがより大きい軟質熱可塑性エラストマーであることが好ましい。セルフシール弁として本明細書に記載のエラストマーも、鼻当てに適当である。
【００５１】
リガメント方式スプレーに適当な静電装置は、国際公開第９６／４０４４１号、ＥＰ−Ａ−５０１，７２５および同時係属中の出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０２７４６に記載されている。本発明の装置は、好ましくは、ＥＰ−Ａ−５０１，７２５またはＰＣＴ／ＧＢ９７／０２７４６の実施形態による装置であって、機械的手段によってジェットが創られ、高印加電圧によってジェット即ちリガメントが細かく砕けてスプレーコーンとなる。適当なジェット速度は約０．５から約８、好ましくは約１から約３ｍｓ-1である。
【００５２】
適当な高電圧は、約１ｋＶから約１５ｋＶまで、好ましくは約２ｋＶから約１０ｋＶ、より好ましくは約２ｋＶから約５ｋＶの範囲に入る。小さな手持ちサイズの装置という制約の中でも、昇圧変圧器と連結した低電圧（１．５Ｖで十分）電池からその電圧を都合よく印加することができる。電池は長寿命型であり、そして再充電できるものが好ましい。機械的にポンプに呼び水を差すためにも使用することのできる外部スイッチによって、使用者が発電機を作動することができる。スイッチは金属部分を含むことが好ましく、これによって使用者が高電圧回路に対する地帰路を完成する。装置全体を構築するために適当な構成は、ＰＣＴ／ＧＢ９７／０２７４６に記載されている。このようにして、使用者に正味の電荷が溜まることはない。電荷の蓄積を防止するために、交流電圧を掛ける別の構成も用いることができる。
【００５３】
スプレーを送達するために、本装置を作動することが好ましい。スプレーのリガメントは、ばらばらになってスプレーコーンを形成する前に、鼻孔開口部を通って前庭の中に、好ましくは鼻弁開口部の近くまで延びる。
【００５４】
低い単位体積で完全に切り離すためには、本装置が流体側と送達側を有するエラストマー製セルフシール出口弁を含み、流体側の流体が加圧されると弁が開いて流体を通過させ、除圧されると弁が密閉されることが好ましい。除圧室（直径のより大きな区域）内でピストンの前進運動を終了させ、直ちに圧力低下と弁の閉止を起こすピストンを有することによって、完全な停止を実現することが好ましい。「出口弁」とは、エラストマー弁が最終の分配弁であり、弁の下流側に流体の流れを機械的に抑制したり、変動させる他の装置要素がないことを意味する。本発明における極めて好ましい実施形態では、弁はスリット弁である。弁は単一スリットか、または、２若しくはそれ以上の、例えば十字形を形成する交差したスリットを含むことができる。しかし、弁が単一スリットを含むことが好ましい。弁は平坦でもよいが、ドーム形が好ましく、ドーム形弁とは半球または円錐台ドームのように窪みを有する非平面の弁を意味する。好ましい実施形態では、枠が装置内の弁を保持するためにぴったり合うことができるように、周囲に沿ってフランジを有する本質的に半球ドームの形をしている。フランジを含めた弁の直径は、普通約２から約６ｍｍで、ドーム部分は約１から約４ｍｍ、普通は約２．５ｍｍの直径と、約０．５から約１．５ｍｍ、適切には約１ｍｍの内側から外側までの厚さを有する。弁が均一な厚さを有する必要はない。好ましい実施形態では、弁のドーム外表面は半球であるが、内表面のドーム上端には小さな平坦面があり、スリットがそこに形成される。適当なスリット幅は、約５０から約４００μｍ、好ましくは約１５０から約２５０μｍである。スリット幅は、最初に作ったときのスリットの最長寸法を指すものと理解されたい。本明細書における「エラストマー」という用語は、弾性的に圧縮することも、弾性的に延ばすこともできる材料を指す。ポリウレタン；クロロプレン、ブチル、ブタジエンおよびスチレン−ブタジエンの各ゴムおよび２成分室温加硫（ＲＴＶ）シリコンのようなシリコンエラストマーを含む広範囲のエラストマーを使用することができるが、これらに限定されない。本発明で使用するのに好ましいものは、２成分シリコンＲＴＶである。適当なシリコンＲＴＶはＮｕＳｉｌの商標名で入手でき、約３０から約８０ショアーＡ、好ましくは約４０から約７０ショアーＡの硬度を有する。エラストマーを任意に適当な可塑剤または発泡剤と混合することにより、圧縮性を高めることもできる。エラストマーは、導電性のようなその性質を改良するために、その内部に他の物質が分散されていてもよい。引裂き強度の低いエラストマーを用いた場合、長期間スリットを開けっ放しにするならばスリット幅が拡大する恐れがある。意図する弁と寸法および形が同じで、射出成形か、または圧縮成形されたエラストマーシールを、先鋭な先端を有するピンで突き通すことによって、スリット弁を形成することができる。スリット幅は大まかにピン幅に比例する。ピンは平坦なブレードであってもよいし、あるいは多角または円形の断面を有することができる。ピンは多角断面か、またはとりわけ円形断面を有するのが好ましい。円錐形で端部が鋭いピンは、使用時に孔でなくフラップの挙��を示す切口を生じることが判明した。このために、直線的でないジェットか、または、信頼性が低いか、予測不可能なスプレーを生じ得る２本以上のジェットさえもが発生し得る。適当なピンの直径は約１００から３５０、より好ましくは１５０から２５０μｍである。シリコンエラストマーを使用したとき、望ましくないスリットの拡大を避けるために、スリットを形成した後速やかに突刺しピンを引抜くことが好ましい。更に、エラストマーシールの幾何学的形態および突刺し方法が、スリット形成の有効性と再現性に重要な効果を及ぼすことが判明した。より信頼性の高いスリット形成は、ドームの外部からよりもむしろ内部からシールを突刺した場合に得られる。
【００５５】
通常、弁は流体側の流体に加圧したときに開き、除圧したときに密閉する。加える適当な圧力は、約２００から約５０００ｍｂａｒ（２０から５００ｋＰａ）、好ましくは約５００から約３０００ｍｂａｒ（５０から３００ｋＰａ）の範囲に入る。弁を通過する流速は、一般に加える圧力に比例し、その適当な範囲は約５から約５０、より好ましくは約５から約３０μｌｓ-1である。このような圧力、開示した弁の型およびスリット寸法で、約０．５から約８、好ましくは約１から約３ｍｓ-1の出口速度を有する直線的な流体リガメントが得られる。
【００５６】
流出するリガメントの直径は流速によって部分的に決定され、一般にスリット弁の幅より小さい。２００μｍの弁のスリット幅を用いたときでも、流速に応じて５０μｍ未満のリガメント直径を実現することができる。リガメント直径は、ばらばらになってスプレーコーンとなった後のスプレーの粒径に強い影響を及ぼし、その粒径は大まかにリガメント直径に類似している。緊密に送達され、ほぼ単分散のスプレーが得られることは、本発明のリガメント方式静電スプレーの特徴である。したがって、２０から約８０、好ましくは約３０から約７０μｍ、より好ましくは約４０から約６０μｍの液滴径中央値を有し、粒径分布が典型的に５未満、普通２μｍ未満、好ましくは１μｍ未満の標準偏差を有するスプレーを実現することが可能である。鼻腔スプレーでは、粒子が肺の中に運び込まれることのないように、１０μｍ以下の粒径は望ましくないと一般に理解されている。しかし、スプレー粒子上に静電荷を有すると、荷電粒子がかなり素早く接地表面と出会う傾向を有するので、粒子が鼻より奥に運ばれる可能性は非常に小さいと考えられている。
【００５７】
弁の後方に除圧機能を導入することによって、先端弁の完全閉止機能を更に改良することができる。ピストンがこの区域に入り、前進運動の完了に近づくと、この区域は急激な圧力低下をもたらし、全分量の終りに液滴落下を起こさずに、弁の迅速かつ確実な閉鎖を実現する。
【００５８】
方法
本発明のスプレー装置は、体腔、特に人間の鼻、口または耳の中にスプレーするのに適している。体積が小さく、スプレーが穏やかなために、例えば眼のスプレーにも適している。本装置は鼻腔スプレー装置であることが好ましい。スプレー装置から鼻腔に流体を投与する好ましい方法は、装置を鼻孔内に実質的に侵入させることなく、鼻腔内に流体をスプレーすることを含む。ここで「鼻孔内に実質的に侵入させることなく」とは、ノズルやその類似物が鼻の前庭に挿入されないことを意味する。使用に当たっては、鼻当てに関して本明細書に記載したフィールド増強効果の利益を充分に得るために、本装置の鼻当てを鼻孔開口部と接触するように置くことが好ましい。接触を確実にするか、または方向決定を補助するために、使用者により圧力が掛けられた場合、鼻孔が若干開き、鼻中隔軟骨と重なる恐れがあるが、それでも鼻当てが鼻孔に完全に囲まれることはないと思われる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ピストンが開いた位置にある本発明による分配機を示す平面断面図である。
【図２】  ピストンが閉じた位置にある本発明による分配機を示す平面断面図である。
【図１】
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【図２】
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