(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
弁補綴具を介する血流に実質的に平行な血流軸を画定するフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２つの可撓性リーフレットとを含む心臓弁補綴具を作成する方法であって、
少なくとも２つのリーフレット形成面にして、合成波によって画定された形状のリーフレット形成面を有する形成要素を提供すること、
形成要素をフレームに係合させること、および
フレームおよび係合された形成要素の上にコーティングを塗布すること
を含み、前記コーティングがフレームに結合し、リーフレット形成面上のコーティングが、少なくとも２つの可撓性リーフレットを、開いた位置と閉じた位置との中間の中立位置となるように形成し、中立位置における少なくとも２つの可撓性リーフレットは、合成波を使用して決定される形状をしており、少なくとも２つのリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成され、少なくとも２つのリーフレットは、血液入口側および血液出口側を有し、少なくとも２つのリーフレットは、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、且つ、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にあり、且つ、流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にあり、少なくとも２つのリーフレットは第１のリーフレットを含み、該第１のリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるときに、第１のリーフレットと血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するような表面輪郭を有するようになされており、第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される少なくとも１つの第２の波と組み合わせることによって実質的に画定され、第１の波が第１の周波数を有し、第２の波が第２の周波数を有し、第１の周波数は第２の周波数とは異なり、前記第１の合成波がリーフレット自由縁部に複数の曲線を与えており、さらに、
形成要素をフレームから取り外すこと
を含む方法。
【請求項２】
弁補綴具を介する血流に実質的に平行な血流軸を画定するフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２つの可撓性リーフレットとを含む心臓弁補綴具を作成する方法であって、
フレームに対処するようにサイズを取られ、合成波によって画定された形状をもつキャビティを有する成形体を提供すること、
フレームを成形体内に挿入すること、
成形体を射出成形機械内に挿入すること、および
溶融ポリマーを成形体のキャビティ内に注入して、少なくとも２つのリーフレットを、開いた位置と閉じた位置との中間の中立位置となるように形成し、前記少なくとも２つのリーフレットをフレームに結合すること
を含み、キャビティが、合成波を使用して決定される所望の形状で少なくとも２つのリーフレットを形成するように形状を取られ、少なくとも２つのリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成され、少なくとも２つのリーフレットは、血液入口側および血液出口側を有し、少なくとも２つのリーフレットは、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、且つ、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にあり、且つ、流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にあり、少なくとも２つのリーフレットは第１のリーフレットを含み、該第１のリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるときに、第１のリーフレットと血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するような表面輪郭を有するようになされており、第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される少なくとも１つの第２の波と組み合わせることによって実質的に画定され、第１の波は第１の周波数を有し、第２の波は第２の周波数を有し、第１の周波数は第２の周波数とは異なり、前記第１の合成波がリーフレット自由縁部に複数の曲線を与えている、方法。
【請求項３】
第１の合成波が、第１の波を、第１の波に重畳される第２および第３の波と組み合わせることによって画定され、第３の波が、第１の周波数と異なる第３の周波数を有する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
第１の波が、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称である請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
第１の波が、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して非対称である請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
第２の波が、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称である請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
第２の波が、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して非対称である請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
第１の合成波が、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称である請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
第１の合成波が、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して非対称である請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０】
弁補綴具が、第１、第２および第３のリーフレットを含み、第２および第３のリーフレットと、血流軸に垂直な平面との交線が、それぞれ第２および第３の合成波を形成し、第２および第３の合成波が第１の合成波と同じである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
第１の波が、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、滑らかな解析関数、および数値表の１つである式によって画定される請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
第２の波が、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、滑らかな解析関数、および数値表の１つである式によって画定される請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
第１および第２の波が、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称である請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
第１および第２の波の少なくとも１つが、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して非対称である請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも２つのリーフレットが、中立位置にあるときに曲げ応力から実質的に自由であるように構成される請求項１ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
第１の所望の形状のリーフレットを第１の位置で画定すること、
第２の所望の形状のリーフレットを、第１の位置とは異なる第２の位置で画定すること、および
第１および第２の形状の少なくとも１つを画定する調節可能パラメータの値を識別するためにドレーピング分析を行って、リーフレットが、第１および第２の所望形状を両方とも取るのに十分な量および分布のリーフレット用材料からなることを保証する
ことを含む請求項１ないし１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記画定するステップで形成される第１および第２の位置の少なくとも一方が閉じた位置にあり、第１および第２の位置の他方が部分的に開いた位置にある請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
部分的に開いた横連合における隣接リーフレット自由縁部間の刃先角が１０〜５５°である請求項１ないし１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
部分的に開いた横連合における隣接リーフレット自由縁部間の刃先角が２５〜５５°である請求項１ないし１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
部分的に開いた横連合における隣接リーフレット自由縁部間の刃先角が４０〜５５°である請求項１ないし１７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医療用移植片に関し、詳細には、心臓および血管の移植片および補綴具に関する。より詳細には、本発明は、フレームおよびリーフレットを備える心臓弁補綴具に関する。そのような弁は、剛性フレームを用いずに作成することもでき、永久移植を意図するか、患者の一時的なサポートを意図するかに関係なく、人工心臓内の弁として使用することもできる。
【０００２】
（発明の背景）
哺乳動物では、心臓は、身体の全ての部位への血液したがって酸素および栄養分の適切な供給を維持することを司る器官である。心臓を介する血液の逆流は、心臓のポンプ室である２つの心室それぞれの入口および出口として働く４つの弁によって防止されている。
【０００３】
これらの弁の１つまたは複数の機能不全は、重大な医学的帰結を有する可能性がある。そのような機能不全は、先天的欠陥、または疾病により誘発される損傷による場合がある。機能不全の形態には狭窄（開いた弁のオリフィスの低減）および反流（閉鎖する、または閉鎖された弁を介する逆流）が含まれ、どちらも、身体への適切な血流を維持するために心臓に要求される仕事を増やす。
【０００４】
多くの場合に、効果的な唯一の解決策は、機能障害弁を置換することである。弁置換手術は費用がかかり、開心外科手術のための専用設備を必要とする。不良人工心臓弁の置換は、初期置換よりも危険が大きく、そのため再手術を行うことができる回数に実際的な制限がある。したがって、人工弁の設計および材料は、患者内での弁の耐久性を提供するものでなければならない。人工弁はまた、閉じる途中または閉じている時に高い圧力勾配または過度の逆流を伴わずに動作しなければならず、これらが、自然弁の置換を行うべき理由となっている。
【０００５】
開いた部材としてボールもしくはディスク、または一対の枢支剛性リーフレットを使用する機械弁は、このような血行力学的性能と耐久性の組み合わされた要件を満たすことができる。残念ながら、移植された機械弁を有する患者は、抗凝固剤を用いた治療を受けなければならず、そうしなければ弁で血液が凝固する。弁での凝固物は、弁開放部材の移動を制限し、弁機能を損なう可能性があり、または凝固物が壊れて弁から離れ、弁の下流にある血管を塞ぐ可能性があり、あるいはその両方が起こる可能性もある。機械弁を受け入れる患者は、生きるために抗凝固剤を用いた治療を受ける。
【０００６】
豚から摘出され、組織を橋架けして安定化させるためにグルタルアルデヒドで処理された弁を、欠陥弁の代わりに使用することもできる。これらは、多少堅いフレーム上に取り付けて移植を容易にすることができ、あるいは取り付けず、手術時に血管壁に医師が直接縫い付けることができる。さらなるタイプの弁代用物は、グルタルアルデヒドで処理された、心膜などの自然組織から構成されるもので、フレーム上に取り付けられる。豚からの、または他の動物もしくは人の組織から作成された弁を、総称して組織弁と呼ぶ。機械弁に勝る組織弁の主要な利点は、血液の凝固を誘発する可能性がはるかに小さく、組織弁を受け入れる患者が通常、手術直後の期間中以外は抗凝固剤を与えられないことである。残念ながら、組織弁は、時間の経過と共に、しばしば橋架けされた自然組織の石灰化によって劣化する。この劣化は、特に若年患者で問題を生じる。したがって、組織弁の受容者は抗凝固剤の摂取を必要としないが、組織弁の耐久性は機械弁よりも短い。
【０００７】
リウマチ熱が依然として一般的である第三世界諸国では、若年患者における弁置換の問題は重大である。機械弁に必要な抗凝固剤は実用的でなく、組織弁の早い石灰化もその使用を妨げる。
【０００８】
西側世界では、余命が引き続き長くなっており、それに対応して、心臓弁置換を必要とする患者、および過去に移植し劣化した人工弁の置換を必要とする患者が増大している。したがって、良好な血行力学特性を有し、耐久性が長く、凝固を誘発する危険が十分低く抗凝固剤を必要としない置換心臓弁が求められている。
【０００９】
自然心臓弁は、閉鎖部材として薄い可撓性組織リーフレットを使用する。血液が弁を介して流れ始めるとき、リーフレットはオリフィスから外れるように（オリフィスを開くように）容易に移動し、それにより開いた弁を介する流れはリーフレットによって制限されない。組織弁も同様に働き、弁が開くときにオリフィスは比較的制限されない。一方、機械弁では、閉鎖部材がオリフィス内で回転する。しかし弁が開くときに閉鎖部材がオリフィスから離れるわけではない。このため、流れにいくらかの制限が与えられることになる。しかし、より重要なことは、血流パターンを乱してしまうことである。この流れの乱れが、機械弁に凝固物が発生するという、目に見える傾向を生じる。または少なくとも凝固物の発生に大きく影響すると広く考えられている。
【００１０】
いくつかのトリリーフレット（ｔｒｉｌｅａｆｌｅｔ）・ポリウレタン弁の構成がこれまでに提案されている。
閉じた弁位置において半径方向で楕円であり、円周方向で双曲線であるリーフレット幾何形状を備え、リーフレットが射出成形ポリウレタン・フレーム上に生物学的不安定ポリウレタン溶液により浸漬被覆されている弁設計は、生体外の疲労試験中に８億サイクルを超える耐久性を達成している（Ｍａｃｋａｙ  ＴＧ  Ｗｈｅａｔｌｅｙ  ＤＪ  Ｂｅｒｎａｃｃａ  ＧＭ、Ｈｉｎｄｌｅ  ＣＳ、Ｆｉｓｈｅｒ  ＡＣ著「Ｎｅｗ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ：ｄｅｓｉｇｎ，  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １９９６；  １７：１８５７−１８６３；  Ｍａｃｋａｙ  ＴＧ、Ｂｅｒｎａｃｃａ  ＧＭ、Ｗｈｅａｔｌｅｙ  ＤＪ、Ｆｉｓｈｅｒ  ＡＣ、Ｈｉｎｄｌｅ  ＣＳ著「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｐｏｌｙｕｒｅｔａｎｅ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ」Ａｒｔｉｆｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｓ  １９９６；２０：１０１７−１０２５；  Ｂｅｒｎａｃｃａ  ＧＭ、Ｍａｃｋａｙ  ＴＧ、Ｗｈｅａｔｌｅｙ  ＤＪ著「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ：ｍａｔｅｒｉａｌ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ」Ｊ  Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅ  Ｄｉｓ  １９９６；５：５３８−５４２；  Ｂｅｒｎａｃｃａ  ＧＭ、Ｍａｃｋａｙ  ＴＧ、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｒ、Ｗｈｅａｔｌｅｙ  ＤＪ著「Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅｓ：ｆａｔｉｇｕｅ  ｆａｉｌｕｒｅ、ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７；３４：３７１―３７９；  Ｂｅｒｎａｃｃａ  ＧＭ、Ｍａｋｃａｙ  ＴＧ、Ｇｕｌｂｒａｎｓｅｎ  ＭＪ、Ｄｏｎｎ  ＡＷ、Ｗｈｅａｔｌｅｙ  ＤＪ著「Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ  ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｅａｆｌｅｔ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ」Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｒｔｉｆ  Ｏｒｇａｎｓ  １９９７；２０：３２７−３３１）。
しかし、この弁設計は、小さなサイズでは、許容できない狭窄をもたらすものとなる。したがって、再設計が行われ、自由端部からリーフレット・ベースへの双曲線角度を変え、射出成形フレームを剛性高モジュラス・ポリマー・フレームに交換した。この再設計は、より薄いフレームの使用を可能にし、それにより弁オリフィス領域を増大した。生物学的不安定ポリウレタン・リーフレット材料を備えるこの弁設計は、成長中の羊モデルに移植された。弁性能は、６ヶ月の移植期間にわたって良好であったが、弁の流入側のフレーム・ポストに近い領域は、完全なリーフレット開放が達成されず、血栓の局所蓄積を受けた（Ｂｅｒｎａｃｃａ  ＧＭ、Ｒａｃｏ  Ｌ、Ｍａｃｋａｙ  ＴＧ、Ｗｈｅａｔｌｅｙ  ＤＪ「Ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ  ａｆｔｅｒ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」ＸＩＩ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ  ａｎｄ  ＸＸＶＩ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ，  Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，  １９９９年８月で発表。Ｗｈｅａｔｌｙ  ＤＪ、ａｃｏ  Ｌ、Ｂｅｒｎａｃｃａ  ＧＭ、Ｓｉｍ  Ｉ、Ｂｅｌｃｈｅｒ  ＰＲ、Ｂｏｙｄ  ＪＳ著「Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ：ｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｅｘｔ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ？」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ−Ｔｈｏｒａｃ．  Ｓｕｒｇ．  ２０００；１７；４４０−４４８）。生物学的不安定ポリウレタンを使用したこの弁設計は、許容可能な機械的耐久性を有し、しかし生体内で６ヵ月後にポリマー劣化の兆候を示した。
【００１１】
「Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅ  Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ」という名称の国際特許出願ＷＯ９８／３２４００号が、同様の設計、すなわち自由縁部に向かう球と、リーフレットのベースに向かう円錐体とから得られる幾何形状で成形されたリーフレットを有するトリリーフレット弁を本質的に備える閉じたリーフレット幾何形状構造を開示する。半径によって画定される球面は、リーフレットが背圧下にあるときに堅い封止を提供するように意図されており、半角によって画定された円錐セグメントによって、リーフレットのベースで迅速な開放が提供される。球面部分がリーフレット・ベースに位置される場合、これは、弁が閉じられ、かつ背圧下にあるときに、応力分布の点での利点を提供することを示している。
【００１２】
１９９４年１２月２７日にＪａｎｓｅｎ他に発行された「Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｍｅｍｂｅｒ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｆｌｅｘｉｂｌｅ  Ｃｌｏｓｉｎｇ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  Ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ  ａ  Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅ」という名称の米国特許第５３７６１１３号は、ベース・リングにして、リーフレットが取り付けられるポストがそこから延在するところのベース・リングに取り付けられたリーフレットを使用して可撓性心臓弁リーフレットを生成する方法を開示する。リーフレットには、広がった位置でベース・リングが設けられ、リングの収縮時に弛緩するポリマーの平坦シートが効果的に設けられている。結果として得られる弁は、脈動圧力がないときに安定な開放位置と安定な閉鎖位置との両方を維持することができ、しかし中立の無負荷位置では、弁リーフレットに曲げ応力が生じる。実質的に平坦なシートから弁を製造することにより、リーフレットがフレームに取り付けられるときの該リーフレットの自由縁部における該リーフレット間の挟み角は、３つのリーフレット弁に関して６０°である。
【００１３】
「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅ」という名称の米国特許第５５０００１６号は、数式Ｚ2＋Ｙ2＝２ＲＬ（ｘ−ｇ）−α（ｘ−ｇ）2によって画定されるリーフレット形状を有する弁を開示し、ここで、ｇはフレームからのリーフレットのずれであり、ＲＬは、（ｇ，０，０）でのリーフレットの曲率半径であり、αは形状パラメータであって、＞０かつ＜１である。
【００１４】
弁が圧力勾配を受けていないときに部分的に開いた形状を有し、しかし順方向流れ中に完全に開いた位置を取る弁設計が「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅｓ」という名称の国際特許出願ＷＯ９７／４１８０８で開示されている。弁は、ポリウレタン・トリリーフレット弁であってよく、円筒形外部スリーブの内部に含まれる。
【００１５】
米国特許第４２２２１２６号および第４２６５６９４号が、ポリマーの一体式バンドによって強化された先導縁部を有する一体式ポリウレタン・エラストマー・リーフレットと、ポリウレタンのより厚いラインによって半径方向で強化されたリーフレットとを有するトリリーフレット・ポリウレタン弁を開示している。
【００１６】
弁の縫合リングにより生じる慢性血栓形成および組織肥大の問題は、「Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅ」という名称の米国特許第４８８８００９号に開示されるように、縫合リングのどちらかの側での弁本体の延在によって対処されている。
【００１７】
現行ポリウレタン弁設計は、いくつかの生じ得る欠点を有する。良好な弁閉鎖を保証しながらリーフレットを閉鎖接合（ｃｌｏｓｅ  ｃｏａｐｔａｔｉｏｎ）することが、特に横連合（ｃｏｍｍｉｓｓｕｒｅ）でのステント・ポスト付近の領域で、血行力学機能中の血液の洗い出しを制限する。この沈滞領域は、局所血栓形成を助長しやすく、より長期での弁オリフィスのさらなる制限を有し、循環中の材料塞栓の危険を高める。材料の劣化（生物学的不安定ポリウレタンにおける）および石灰化が血栓に関連している場合があり、リーフレットの局所的な硬直、応力集中、およびリーフレット故障がもたらされる。前述したように、トリリーフレット・ポリウレタン弁設計の動物移植は、血栓がこの領域内に集まる傾向をもち、弁オリフィスを制限し、弁の構造を損傷することを示している。
【００１８】
この弁設計は、２０年以上の臨床機能性を予想できるような良好な機械特性および十分な耐久性をもつ適切なポリウレタンの利用可能性によって制限される。良好な水力学機能を提供する多くの低モジュラス材料が、蓄積される歪の影響に対する感受性がより大きいため、疲労試験中に許容できない短い期間で故障する。より高いモジュラスのポリウレタンの方が、大幅な損傷を蓄積することなく繰り返される応力に良く耐えることができる場合があり、しかし、従来のほぼ閉じた幾何形状の弁設計における良好な水力学機能を提供するには堅すぎる。現行設計戦略は、場合によってはより耐久性があり、より高いモジュラスのリーフレット材料の組込みを可能にすることを対象にしておらず、また、厚いリーフレットとして製造される低モジュラス・ポリウレタンを用いて良好な水力学機能を維持することができる弁設計の作成も対象にしていない。
【００１９】
フレームへの弁リーフレット取付けの性質は、多くの弁設計において、フレームによって拘束されるフレーム付近のリーフレット領域が存在するようなものである。この領域は、リーフレットの自由移動部とつながる前にリーフレット内にいくらかの距離だけ延在していてよく、またはフレームとリーフレットの界面に直接あってもよい。したがって、比較的可動であり、完全に開いた位置と完全に閉じた位置との間での移行を受けるリーフレット領域と、比較的静止した横連合領域との間に応力集中が存在する。この湾曲性応力集中の大きさは、設計パラメータによって、リーフレットが完全に開いた位置にするために高い曲げ歪は必然的に伴うときに最大となる。
【００２０】
米国特許第４２２２１２６号および第４２６５６９４号が、リーフレットの脆弱領域を補強するために肥厚化リーフレット領域を使用する弁を開示する。しかし、この手法は、湾曲応力を増大させる可能性があり、リーフレット水力学機能の点で欠点がある。
【００２１】
合成リーフレット心臓弁の設計でもたらされる主な難点は、以下のように説明することができる。自然トリリーフレット心臓弁（大動脈および肺）を形成する材料は、そのような弁の機能に特に適した変形特性を有する。具体的には、非常に低い初期モジュラスを有し、それにより小さい歪で生じる曲げに関して非常に可撓性がある。この低いモジュラスはまた、弁が閉じられて負荷を加えられるときにリーフレットが変形できるようにし、それによりリーフレットの取付け部、横連合で発生する応力が低減されるようにする。次いで、リーフレット材料が大幅に硬くなり、これにより弁が、脱出を伴わずに閉じた負荷を維持することができるようにする。これらの機械的特性を有する合成材料は利用可能でない。
【００２２】
ポリウレタンは、良好な血液取扱いおよび良好な耐久性を有するように合成することができる。自然心臓弁材料と同じほど低いモジュラスを有するものはないが、広い範囲の機械的性質を伴って利用可能である。それらはより大きい歪でのモジュラスの増大を示すが、これは、リーフレット心臓弁で生じる歪よりも歪がはるかに大きくなるまで生じない。
【００２３】
ポリウレタンは、最近数十年で、合成リーフレット心臓弁用の選択材料になった。より近年では、移植されたときに劣化に対する抵抗を有するポリウレタンが利用可能である。明らかに、不安定ポリウレタンよりも合成リーフレット心臓弁を作成するのに適しているが、その使用は、機械的特性から生じる同様の制限を受ける。したがって、合成トリリーフレット心臓弁を最良の利用可能な材料を用いて機能させることができるようにする設計変更を求めなければならない。
【００２４】
合成リーフレット心臓弁を設計するときに考慮しなければならない主な性能パラメータには、圧力勾配、反流（ｒｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ）、血液取扱い、および耐久性が含まれる。
【００２５】
開いた弁にわたる勾配を最小限に抑えるために、リーフレットは、ステントの内径によって画定される取り得る最大のオリフィスまで広く開かなければならない。これは、リーフレットの材料が適切であり、それによりそれらがステント内径に等しい直径の管の形に湾曲することができることを意味する。さらに、弁を開くのに利用可能な圧力が小さいので、この曲げに関する低いエネルギー経路が存在しなければならず、勾配が低ければそれだけ圧力が小さくなる。全てのリーフレットが、臨床作業時に弁が受ける可能性がある最小心臓出力に関して開かなければならない。
【００２６】
閉鎖反流（閉じた弁を介して失われる逆流）を最小限に抑えるために、弁リーフレットを、弁の閉じた位置で、またはその近傍で製造しなければならない。閉鎖弁逆流（弁を閉じた後に弁を介する逆流）を最小限に抑えるために、横連合領域内でのリーフレットの並置が重要となることが分かっており、この観点から、閉じた位置で横連合を形成すべきである。
【００２７】
適切な血液取扱いは、凝固系と血小板の両方の活性を最小限に抑えることを意味する。弁の構成材料は明らかに非常に重要な因子であり、しかしまた、弁を介する流れが、高せん断（粘性勾配）領域または相対沈滞領域への血液の露出を回避しなければならない。高せん断領域を回避することは、弁が完全に開く場合に達成され、相対沈滞は、リーフレット／フレーム取付けおよび横連合領域が特に広く開く場合に回避される。これは、通常の合成材料では、合成材料の剛性が非常に高いため、横連合がほぼ閉じられて成形されるときには達成されない。
【００２８】
耐久性は、弁リーフレットの構成材料に大きく依存するが、任意の所与の材料に関して、高い応力の領域が回避された場合に寿命が最大限になる。閉じた弁に対する負荷は、弁開放中に発生される負荷よりもかなり大きい。したがって、焦点を閉じた位置におくべきである。応力は、ステントに負荷が伝達される横連合の領域で最大になるが、リーフレットの腹部が閉じた弁において実行可能なほど低いときに低減される。これは、所望の小さい閉鎖を可能にするのに十分なリーフレットの材料が存在しなければならないことを意味する。
【００２９】
（発明の概要）
本発明は、フレームと、フレームに取り付けられた２つ以上（好ましくは３つ）のリーフレットとを備える心臓弁補綴具を提供する。リーフレットは、ポスト間でフレームに取り付けられており、弁が背圧下で閉じているときにリーフレットを一体に封止することができる自由縁部を有する。リーフレットは、数学的に画定された形状で作成され、フレーム・ポスト付近の領域を含めたリーフレット・オリフィス全体の良好な洗い出しを可能にし、それにより臨床移植条件下での血栓付着の問題を緩和する。
【００３０】
リーフレット形状は、弁を開くのに必要な圧力、および開いた位置での弁にわたる圧力勾配が、安定な非応力位置で部分的に開く弁を作成することによって低減される第２の設計機構を有する。部分的に開いた位置でのリーフレットの成形により、それらがより広い角度まで簡単に開くようにし、それにより、任意の所与のポリウレタン／エラストマー材料に関して、実効オリフィス領域が増大する。これは、比較的堅い性質のものを含めたより広い範囲の機械的特性からの材料を使用してリーフレットを製造することができるようにし、また、より厚い、したがってより耐久性のあるリーフレットとして低モジュラス材料を組み込むことができるようにし、その一方で受容可能リーフレット水力学機能を維持する。
【００３１】
第３の設計機能は、リーフレットの横連合領域の近傍での応力集中の低減である。多くの弁設計において、可撓性リーフレットの開いた部分が弁フレーム近傍のリーフレットの静止領域に合流する局所的に大きい曲げの領域が存在する。この設計は、この領域で、曲げしたがって局所応力集中を低減する。この機構は、弁耐久性を高めるために設計される。
【００３２】
ステント・ポスト付近のリーフレット接合の広い開放は、弁オリフィス全体を介する血流用のクリア・チャネルを可能にすることによって、血液洗い出しを改善し、血栓形成を低減し、受容者に対する塞栓の危険を最小限に抑える。
【００３３】
特に開いた設計が、弁を開くのに必要な流体圧力を低減する作用をする。これにより、弁にわたるより低い圧力勾配がもたらされ、耐久性があってより堅いポリウレタンを使用して、循環応力適用例または低モジュラス・ポリウレタンのより厚いリーフレットに対処するようにより良く装備することができる弁を製造し、それにより良好な耐久性と、良好な水力学機能を達成することができるようにする。安定な非応力状態でのリーフレットの位置は、リーフレット曲げにより生じる応力集中を低減し、それにより弁耐久性を高める。
【００３４】
一態様では、本発明は、血流軸を画定するフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２つのリーフレットとを備える心臓弁補綴具である。少なくとも２つのリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成されている。リーフレットは、血液入口側および血液出口側を有し、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にある。流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にある。少なくとも２つのリーフレットが第１のリーフレットを含む。第１のリーフレットは、第１のリーフレットと、血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するように表面輪郭を有する。第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される少なくとも１つの第２の波と組み合わせることによって実質的に画定される。第１の波は第１の周波数を有し、第２の波は、第１の周波数と異なる第２の周波数を有する。あるいは、第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される第２および第３の波と組み合わせることよって画定することができる。第３の波は、第１の周波数と異なる第３の周波数を有する。
【００３５】
第１の波および第２の波はどちらも、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称であっても、非対称であってもよい。第１の合成波は、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称であっても、非対称であってもよい。少なくとも２つのリーフレットが、第２および第３のリーフレットを含むことができる。第２および第３のリーフレットと、血流軸に垂直な平面との交線が、第２および第３の合成波を形成する。第２および第３の合成波は、第１の合成波と実質的に同じである。第１および第２の波は、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、滑らかな解析関数、または数値表である式によって画定することができる。少なくとも２つのリーフレットは、中立位置にあるときに曲げ応力から実質的に自由であるように構成することができる。フレームは、第１および第２の端部を有する実質的に円筒形のものであってよく、端部の１つが、少なくとも２つのポストによって離隔された少なくとも２つのスカラップ縁部位置を画定し、各ポストが先端を有し、各リーフレットが、フレームの当該スカラップ縁部に接合された固定縁部と、２つのポストの先端間に実質的に延在する自由縁部とを有する。第１および第２の波は、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称であってよく、または第１および第２の波の少なくとも一方が、そのような平面に関して対称であってもよい。第１のリーフレットが、第１のリーフレットが中立位置にあるときに、第１のリーフレットと、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面との交線が第４の波を形成するように、表面輪郭を有することができる。
【００３６】
本発明の別の態様では、本発明は、心臓弁補綴具を作成する方法である。弁補綴具は、弁補綴具を介する血流に実質的に平行な血流軸を画定するフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２つの可撓性リーフレットとを含む。この方法は、少なくとも２つのリーフレット形成面を有する形成要素を提供することを含む。形成要素はフレームに係合される。コーティングがフレームおよび係合された形成要素の上に塗布される。コーティングはフレームに結合する。リーフレット形成面上のコーティングが、少なくとも２つのリーフレットを形成する。少なくとも２つのリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成されている。リーフレットは、血液入口側および血液出口側を有し、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にある。流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にある。少なくとも２つのリーフレットが第１のリーフレットを含む。第１のリーフレットは、第１のリーフレットと、血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するように、表面輪郭を有する。第１の合成波は、第１の波を、第２の重畳波と組み合わせることによって実質的に画定される。第１の波は第１の周波数を有し、第２の波は、第１の周波数と異なる第２の周波数を有する。コーティングが塗布された後、形成要素がフレームから外される。コーティング・ステップで形成される第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される第２および第３の波と組み合せることによって画定することができる。第３の波は、第１の周波数と異なる第３の周波数を有する。
【００３７】
コーティング・ステップで形成される第１および第２の波は、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称であっても、非対称であってもよい。コーティング・ステップで形成される第１の合成波は、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称であっても、非対称であってもよい。コーティング・ステップで形成される少なくとも２つのリーフレットは、第２および第３のリーフレットを含むことができる。第２および第３のリーフレットと、血流軸に垂直な平面との交線が、それぞれ第２および第３の合成波を形成する。第２および第３の合成波は、第１の合成波と実質的に同じである。コーティング・ステップで形成される第１および第２の波は、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、滑らかな解析関数、または数値表である式によって画定することができる。
【００３８】
コーティング・ステップでの第１および第２の波が、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面に関して対称であってよく、または第１および第２の波の少なくとも１つが、そのような平面に関して非対称であってもよい。コーティング・ステップでの少なくとも２つのリーフレットは、中立位置にあるときに曲げ応力から実質的に自由であるように構成される。
【００３９】
さらなる態様では、本発明は、血流軸を画定するフレームと、第１のリーフレットを含むフレームに取り付けられた少なくとも２つのリーフレットとを備える心臓弁補綴具である。第１のリーフレットは、血流軸に面する内面、および血流軸と反対向きの外面を有する。第１のリーフレットは、第１のリーフレットの第１の半分の平均厚さが第１のリーフレットの第２の半分の平均厚さと異なるように構成される。第１および第２の半分が、血流軸に平行であり、血流軸に交差し、第１のリーフレットを二分する平面によって画定される。第１のリーフレットはさらに、血流軸に垂直な平面と第１のリーフレットとの交線によって画定される断面に沿った内面と外面の間の第１のリーフレットの厚さが、第１の断面端部から第２の断面端部へ徐々に、実質的に連続に増大するように構成することができる。
【００４０】
別の態様では、本発明は、弁補綴具を介する血流に実質的に平行な血流軸を画定するフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２つの可撓性リーフレットとを含む心臓弁補綴具を作成する方法である。この方法は、フレームに対処するようにサイズを取られたキャビティを有する成形体を提供すること、フレームを成形体内に挿入すること、成形体を射出成形機械内に挿入すること、および溶融ポリマーを成形体のキャビティ内に注入して、少なくとも２つのリーフレットを形成することを含む。溶融ポリマーの注入は、少なくとも２つのリーフレットをフレームに結合させる。キャビティは、所望の形状で少なくとも２つのリーフレットを形成するように形状を取られている。少なくとも２つのリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成される。リーフレットは、血液入口側および血液出口側を有し、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にある。流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にある。少なくとも２つのリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるときに、第１のリーフレットと、血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するように表面輪郭を有する第１のリーフレットを含む。第１の合成波は、第１の波を、少なくとも１つの第２の重畳波と組み合わせることによって実質的に画定される。第１の波は第１の周波数を有し、第２の波は第２の周波数を有し、第１の周波数は第２の周波数と異なる。
【００４１】
さらなる態様では、本発明は、フレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２つの可撓性リーフレットとを含む心臓弁補綴具を設計する方法である。この方法は、第１の所望の形状のリーフレットを第１の位置で画定すること、第２の所望の形状のリーフレットを、第１の位置とは異なる第２の位置で画定すること、および第１および第２の形状の少なくとも１つを画定する調節可能パラメータの値を識別するためにドレーピング分析を行うことを含む。ドレーピング分析は、リーフレットが、第１および第２の所望形状を両方とも取る十分な量および分布のリーフレット用材料からなることを保証する。画定ステップでの第１および第２の位置のどちらかが閉じた位置にある場合があり、第１および第２の位置の他方が部分的に開いた位置である場合がある。
【００４２】
（発明の詳細）
ａ．設計考慮事項
上述した要因の考察により、本発明の補綴心臓弁によって達成されるいくつかの設計目標が特定される。第１に、補綴心臓弁は、広い開放および小さい閉鎖に十分なリーフレットの材料を有さなければならず、しかしこれよりも多い量は、開放のためのエネルギー障壁を増大する。材料が十分であり、しかし余剰でないことを保証するために、以下により詳細に論じるドレーピング分析が使用される。第２に、広い開放および小さい閉鎖に十分な材料を保証するために、弁は、（ａ）製造中に外方向にステント・ポストを変形することによって、（ｂ）リーフレット自由縁部に複数の曲線を導入することによって（以下参照）、（ｃ）閉じた位置を非対称にすることによって、および（ｄ）上述の組み合わせによって、部分的に開いた位置でのみ製造することができる。第３に、小さい閉鎖および広い開放に十分な材料が存在する場合、開放のためのエネルギー障壁は、低フローで全てのリーフレットが開放するのを防止するのに十分な高さである場合がある。エネルギー障壁は、（ａ）リーフレットに複数の曲線を導入することによって、（ｂ）リーフレットを非対称にすることによって、かつ上述の組合せによって最小限に抑えることができる。第４に、開いた横連合が血液取扱いに必要であり、閉じた横連合が反流に必要であり、したがって、弁は部分的に開いた横連合を有するべきである。特に、弁横連合にある隣接リーフレット自由縁部間の刃先角（例えば、図１に示される対称形リーフレットの角度αを参照のこと）は、１０〜５５°、好ましくは２５〜５５°、より好ましくは４０〜５５°にすべきである。
【００４３】
上述したように、リーフレットでの複数のカーブの使用が、弁の広い開放およびより完全な閉鎖を保証し、かつ弁の開放のためのエネルギー障壁を最小限に抑える助けとなる。しかし、リーフレットに対する１．５波長よりも大きい複数のカーブの導入は、欠点になる場合がある。完全な開放を可能にするのに十分なリーフレットの材料が存在する場合があるが、これが生じるためには、リーフレットにおける曲げを完全に伸ばさなければならない。これを行うために利用可能なエネルギーは、開いた弁にわたる圧力勾配によってのみ生じ、これは、リーフレットがより開くにつれて、すなわち弁オリフィス領域が増大するにつれて減少する。このエネルギーは比較的小さく（弁設計が成功すればそれだけ小さくなる）、弁製造に利用可能な材料の剛性を仮定して１．５波長よりも大きいリーフレット・カーブを取り除くのに十分なエネルギーを提供しない。その結果、曲線は伸びず、弁は完全に開かない。
【００４４】
ドレーピング分析を、全有限要素分析に対する第１の近似として使用して、膜の開始形状が、最終位置に配置されたときに所望の最終形状を取るようなものであるかどうかを判定する。耐久性の観点からは、焦点は閉じた位置にあり、閉じた位置でのリーフレットの所望の形状が画定される。ドレーピング分析は、リーフレットを、部分的に開いた位置で再形成することができるようにする。
【００４５】
ドレーピング分析は、非常に低いエネルギーでの変形が可能であることを保証する（実際には、任意の様式での変形がエネルギーを必要とする）。これが生じるためには、リーフレット／膜の曲げ剛性を小さくしなければならず、膜の各要素が、隣接要素に関して自由に変形すべきであり、各要素が自由に形状を変えるべきである。すなわち、材料のせん断弾性係数は非常に低いものと仮定される。ドレーピング分析を適用する際、元の画定された閉鎖位置から、リーフレットが製造される新たな位置にリーフレットを簡単に移動することができることが仮定される。弁が実際に循環されるとき、閉鎖時のリーフレットが、製造位置から元の画定された閉鎖位置に移動すると仮定される。これにより、閉じた位置を、応力分布の観点から最適にすることができ、製造位置を、開放のためのエネルギー障壁を低減する観点から最適にすることができる。
【００４６】
リーフレットの対称形状と非対称形状はどちらも、完全な開放を可能にするのに十分なリーフレット自由縁部の材料の組込みを可能にすることができる。図１は、対称形リーフレット（実線）と非対称形リーフレット（点線）の形状を比較し、かつリーフレットがフレームに接続する横連合領域１２を示す線図である。非対称形状の利点は、より小さな曲率半径１６を有する対称形曲線で達成されるよりも大きな曲率半径１４の領域が生成されることである。この領域は、より簡単に座屈することができ、それにより開放のためのエネルギー障壁が低減される。
【００４７】
また、非対称形リーフレットは、リーフレットでの不安定な座屈を生成することによってエネルギー障壁を低減する。開放中、対称形リーフレットは対称的に座屈する。すなわち、リーフレットの座屈は通常、リーフレットの中心線に関して鏡映になっており、それによりこの中心線に関して曲げエネルギーのバランスが取れている。非対称形弁では、より大きい半径の領域が容易に座屈し、これらの曲げエネルギーは中心線に関してバランスを取られていないので、この座屈はリーフレットを介して巻くように進み、帆状運動を発生して、開放のための低エネルギー経路を生成する。
【００４８】
非対称形弁の追加の特徴は、開いた位置もわずかに非対称であることであり、そのためいくぶん螺旋状の流れ経路を提供し、これは、大動脈の自然な螺旋の向きに合致する場合がある。この螺旋流れ経路の推測される利点には、壁でのせん断応力不均一性の低減、したがって血小板活性の低減が含まれる。
【００４９】
ｂ．弁補綴具
弁補綴具を、添付図面を参照しながら説明する。図２は、本発明の心臓弁補綴具の一実施形態の斜視図である。弁１０は、ステントまたはフレーム１と、それに取り付けられたリーフレット２ａ、２ｂ、および２ｃとを備える。リーフレットは、スカラップ５ａ、５ｂ、および５ｃでフレームに接合されている。各スカラップ間にポスト８があり、その最も下流の部分は、ステント先端６と呼ばれる。リーフレット２ａ、２ｂ、および２ｃは、それぞれ自由縁部３ａ、３ｂ、および３ｃを有する。ステント先端６でのリーフレット間の領域が横連合４を形成する。
【００５０】
以下、本発明の弁を設計する特定の方法を説明する。本明細書で開示する弁の構造的特徴を有する弁を設計するために、他の異なる設計方法を利用することもできる。この特定の方法には５つの計算ステップが含まれる。
（１）スカラップ幾何形状を画定する（スカラップ５は、リーフレット２とフレーム１の交線である）。
（２）閉じた位置Ｃでの弁リーフレットを幾何学的に画定する。
（３）閉じた位置でのリーフレットにわたる領域の分布をマップして、計算する。
（４）部分的に開いた位置Ｐでのリーフレットを再構築する。
（５）部分的に開いた位置、または成形位置Ｐで計算されたリーフレット領域分布を、閉じた位置Ｃで画定されたリーフレットに合致させる。これは、高い閉鎖圧力がリーフレットに加えられるときに、リーフレットが最終的に、閉じた位置Ｃで画定された形状に相当する形状を取ることを保証する。
【００５１】
この手法により、位置Ｃでのリーフレットの閉じた形状を耐久性に関して最適にすることができ、成形された、部分的に開いた位置Ｐで形状を取られたリーフレットを血行力学に関して最適にすることができる。これは、良好な血行力学を有するより堅いリーフレット材料を弁のために使用することができるようにする。図２に示されるようにＸＹＺ座標系を画定する。Ｚ軸が、弁を介して流れる血液の流れ方向である。
【００５２】
リーフレットはフレームに取り付けられ、フレームの形状は、前述したリーフレット形状と、本質的に円筒形、円錐形、または球形である３次元幾何形状との交線から得られる。スカラップ形状は、以下の式によって囲まれた表面と、半径Ｒ（ここでＲは弁の内部半径である）の円筒形との交差によって画定される。
【００５３】
【数１】
0004335487.tif 000002
【００５４】
ここで、ｆ（Ｚ）は、Ｚと共に変化する関数である。
【００５５】
【数２】
0004335487.tif 000003
【００５６】
スカラップの形状は、定数Ｅs0、ＥsJ、Ｈs0、ｆ（Ｚ）を用いて変えることができる。これらの式、および本明細書におけるその他の式で使用するパラメータの定義は、表４に記載してある。
【００５７】
背圧下での（すなわち閉じた位置Ｃでの）リーフレットの形状は、ＸＹを血流に垂直な弁の平面とし、Ｚを血流に平行な方向とするＸＹＺ座標系内において、楕円座標もしくは双曲線座標、または上述したものの組合せを用いて数学的に近似することができる。簡便なリーフレット再開放を可能にし、血流に平行な方向で作用する応力成分の影響を最小限に抑え、またその一方で背圧下での効果的な封止を生成するように背圧下でのリーフレットの形状を近似的に画定するようにパラメータが選択される。
【００５８】
閉じた位置Ｃでの閉じたリーフレット幾何形状は、特に弁横連合で生じる傾向があるリーフレットの応力集中を最小限に抑えるように選択される。この形状に関する規格は以下のことを含む。
（１）大きく開くリーフレット・オリフィスを可能にするのに十分な材料を含むこと、
（２）冗長（自由縁部３での余剰材料）、および自由縁部３の中心での捩れを最小限に抑えるようにこの材料を配置構成すること、および
（３）自由縁部３が低応力下にあること、すなわちフレームおよびリーフレット腹部が背圧を支えられることを保証するように、この材料を配置構成すること。
【００５９】
図３は、閉じた位置での所期のリーフレット位置のみを示す（図２に示される断面３−３を用いた）部分断面図である。この所期位置の形状は、関数ＸClosed（Ｚ）によって表される。この関数を使用して、閉じた位置Ｃでのリーフレットの形状を、前述した規格に合うように構成することができる。この曲線は以下の式を用いて定義すなわち画定され、定数ＥcJ、Ｅc0、Ｚc0と、関数ＥcN（Ｚ）およびＸT（Ｚ）とを用いて操作される。
【００６０】
【数３】
0004335487.tif 000004
【００６１】
ここで、ＥcNは、Ｚと共に線形に変化する関数であり、ＸT（Ｚ）は、Ｚと共に非線形に変化する関数である。
したがって、スカラップ形状および関数ＸClosed（Ｚ）を使用して、閉じた位置Ｃでの閉じたリーフレットに関する顕著な境界が形成される。リーフレットの残りの部分は、スカラップから閉じたリーフレット腹部関数ＸClosed（Ｚ）へ掃引する輪郭Ｓ（Ｘ，Ｙ）nを使用して形成され、ここでｎは無数の輪郭であり、図４Ｂには輪郭のうちの２つを示す。
【００６２】
円周方向（ＸＹ）でのリーフレット（または輪郭Ｓ（Ｘ，Ｙ）n）の長さが計算され、半径方向（Ｚ）で繰り返されて関数Ｌ（Ｚ）を生み出し、この関数は後で、部分的に開いた位置Ｐでの幾何形状の画定に使用される。当該の輪郭間に含まれる領域も計算されて、関数Ｋ（Ｚ）を生み出し、この関数も位置Ｐでの幾何形状の画定に使用される。輪郭間に含まれる領域は、図４Ｂに示される三角測量のプロセスを使用して概算される。表面を表すために使用される輪郭の数を低減する（１００＜ｎ＜２００）ことによって、このプロセス全体を短縮することができる。
【００６３】
前述のプロセスは、本質的にリーフレット形状を画定し、耐久性を最適にするように操作することができる。血行力学に関して最適にするためには、弁開放の観点で中間にある位置Ｐで同じリーフレットを成形する。これは、大きな半径の曲線をリーフレットに成形することを伴い、これは、閉じた位置から開いた位置へリーフレットを座屈するのに必要なエネルギーを低減する働きをする。大きな半径の曲線は、多くの異なる方法で構成することができる。これらのいくつかを本明細書で概説する。
【００６４】
リーフレットは、図１４に示される浸漬型上で成形することができる。好ましくは、型は、端部２９が端部２２よりも大きな直径を有するように刃先角θでテーパを付けられている（これは、製造中のフレームと型との並置を保証する）。この場合、前に画定されたスカラップ形状が、（閉じたリーフレット形状の画定に用いる円筒形幾何形状とは異なる）テーパ付き幾何形状の上に位置するように再画定される。これは、スカラップ上の各点を半径方向に移動させ、この移動において、各点がテーパ付き幾何形状の上に位置するまで、スカラップの底部に一致するＸＹ平面に関して各点を回転することによって達成される。
【００６５】
リーフレット形状の幾何形状は、ＸＹ平面内で本質的に好ましくは正弦であり、１つまたは複数の波を備え、フレーム上に基準点を有する三角法構成（またはその他の数学的関数）と画定することができる。したがって、弁リーフレットは、少なくとも２つの数学的関数を組み合わせて合成波を生成し、これらの波を使用して、前述のスカラップと共にリーフレット表面を囲むことによって画定される。
【００６６】
そのような可能な実現の１つは、第２のより高い周波数の正弦波が重畳された下側低周波数正弦波からなる合成曲線である。得られた合成波に、第１および第２の波とは異なる周波数を有する第３の波を重畳することもできる。これは、弁が完全に開いたときに、横連合領域における隣接リーフレット間のより広い角度を保証し、それによりこの領域の良好な洗い出しを保証する。
【００６７】
合成曲線、および結果として得られるリーフレットは、血流方向に平行であり、２つのステント先端間に引かれた線を二分する平面、例えばリーフレット２ａに関しては図２の線３−３に沿った断面に関して、対称であっても非対称であってもよい。対称形の下側曲線を非対称形の重畳曲線と組み合わせる、またはその逆で組み合せることによって非対称にすることができる。
【００６８】
以下、対称形下側関数と非対称形重畳関数との使用を説明するが、非対称形下側関数の使用も当業者には明らかであろう。下側関数は、ＸＹ平面で画定され、弁のベースから所与の高さでリーフレット取付け点をスカラップに接続する。図５に示されるこの下側関数は、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、もしくは他の滑らかな解析関数であってよく、または数値表であってもよい。
【００６９】
正弦関数を用いて、１つの可能な下側波が図５に示してあり、以下の式を用いて画定される。
【００７０】
【数４】
0004335487.tif 000005
【００７１】
重畳波は、ＸＹ平面内で画定され、弁のベースの上方の所与の高さでリーフレットの取付け点をスカラップに接続する。重畳波は、下側波よりも高い周波数を有し、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、もしくは他の滑らかな解析関数であってよく、または数値表であってもよい。
【００７２】
正弦関数を用いると、１つの可能な対称形リーフレット設計は、以下の式を用いて生成される重畳波と下側波が組み合わされるときに得られる。
【００７３】
【数５】
0004335487.tif 000006
【００７４】
Ａsをリーフレットにわたって変えて、リーフレットにわたって変化する波振幅、例えば横連合におけるリーフレット中心よりも小さい振幅を生成することができる。Ｂsは、波の長さを調節するために変えることができる。この重畳波は図６に示されている。下側波（図５）を重畳波（図６）と組み合わせることによって形成される合成波が図７に示されている。
【００７５】
正弦関数を用いると、１つの可能な非対称形リーフレット設計は、以下の式を使用して形成される重畳波と下側波（図５）が組み合わされるときに得られる。
【００７６】
【数６】
0004335487.tif 000007
【００７７】
Ａsをリーフレットにわたって変えて、リーフレットにわたって変化する波振幅、例えば横連合におけるリーフレット中心よりも小さい振幅を生成することができる。Ｂs（Ｙ）は、波の長さを調節するために変えることができる。この重畳波は図８に示されている。結果として得られる非対称形合成波は図９に示されている。合成波Ｗ（Ｘc，Ｙc）nは、下側波の表面に垂直に重畳波をずらすことによって生成される（図７、９）。
【００７８】
位置Ｐでのリーフレットの一般的形状は合成波を使用して決定されるが、この段階では、任意の特定の位置に指定されていない。Ｐの位置を指定するために、部分的に開いたリーフレット位置の形状をＸopen（Ｚ）と画定することができる。これは、図１０の参照番号７で示されている。
【００７９】
この形状を決定する１つの可能な関数は、以下のように与えられる。
【００８０】
【数７】
0004335487.tif 000008
【００８１】
腹部形状Ｘopen（Ｚ）を生成するように合成波を操作するために、個々の正弦波の当該の振幅を、自由縁部からリーフレット・ベースへ変えることができる。例えば、位置Ｐでのリーフレットの「開放性」の度合を、リーフレット全体を通して変えることができる。
【００８２】
したがって、合成波は、リーフレットの成形「座屈」を生成するように画定され、Ｘopen（Ｚ）を使用して位置Ｐでのリーフレットの幾何形状を画定する。この段階では、位置Ｃでの閉じたリーフレット形状と関係をもたない場合がある。両方のリーフレット位置の領域分布を合致させる（したがって、異なる位置で本質的に同じリーフレットを生成する）ために、位置Ｃでの関連するリーフレット輪郭の長さに合致するように合成波長さが反復される。したがって、個々の波の振幅および周波数を、以下のことの間でバランスを取るように変えることができる。（ａ）長さ関数Ｌ（Ｚ）の関連値と等しい長さの最終的な波を生成し、それにより、背圧が加えられたときに求められる閉じた形状を近似すること、および（ｂ）効率の良いオリフィス洗い出し、および迅速なリーフレット開放を可能にすること。また、閉じた位置Ｃと同じ三角法プロセスを使用して、開いたリーフレットでの輪郭間に含まれる領域が測定され、（互いに対して関してＰの輪郭を傾けることにより、）関連する位置Ｃでの輪郭間に含まれる領域（Ｋ（Ｚ）で表す）と合致するまで反復される。したがって、適正な領域がＰ（Ｘ，Ｙ）nとＰ（Ｘ，Ｙ）n-1の間に含まれるまで、輪郭ｎおよび長さＬ（Ｚ）に関係する合成波（Ｐ（Ｘ，Ｙ）n）を、取付け点Ｘ(n,0)、Ｙ(n,0)およびＸ(n,0)、−Ｙ(n,0)の周りでＸＹ平面に対してある角度で傾けることができる（図１０および１１）。
【００８３】
このプロセスは、弁リーフレット用の成形体を構成する際に使用すべきＢS、ＡUの値および輪郭傾斜角を識別する。ＢSおよびＡUなどの定数と、ＸＹ平面に関する輪郭の傾斜角とが分かっている限り、成形位置でのリーフレットの表面を従来の様式で視覚化し、囲み、機械加工することができる。この適合プロセスの結果、合成波は、同じ基本形態を保持するが、リーフレットの上部からリーフレットの下部へ詳細には変化する。合成波は、リーフレット表面と、Ｚ軸に垂直な平面との交線としてリーフレット表面で画定することができる。この合成波は、リーフレット設計で使用される合成波と同じ一般的形態を有し、しかし、上述した傾斜プロセスにより詳細にはそれと異なる。
【００８４】
したがって、要約すると、本発明によるリーフレットを設計する１つの可能な方法は、以下のようなものである。
（１）スカラップ形状を画定する。
（２）楕円関数、双曲線関数、放物線関数、もしくは円関数、滑らかな解析関数、または数値表を使用して、閉じたリーフレットの形状に近似する形状を画定する。
（３）Ｚ軸に沿ったＸＹ平面内でのリーフレットの長さと、Ｚ軸に沿ったリーフレットの領域分布とを画定する関数Ｌ（Ｚ）およびＫ（Ｚ）を計算する。
（４）１つまたは複数の関連する正弦波を使用して、部分的に開いている幾何形状であって、通常の弁機能の２つの極端な状態、すなわちリーフレット開放とリーフレット閉鎖との間のリーフレット位置に関連する幾何形状を生成する。
（５）正弦波の周波数および振幅を変えて長さ関数Ｌ（Ｚ）に適合させ、ＸＹ平面に対して輪郭が傾けられる角度を変えて領域関数Ｋ（Ｚ）に適合させる。
（６）個々の正弦波の当該の振幅を、自由縁部からリーフレット・ベースへ変えることができる。例えば、リーフレットの「開放性」の度合を、リーフレット全体を通して変えることができる。
【００８５】
本明細書では、本発明を実施することができるいくつかの例を記載する。表１のスカラップ定数を用いる際、対称形リーフレット弁の例および非対称形リーフレット弁の例を生成するのに必要な定数を、それぞれ表２および表３に与える。これらの定数は、リーフレット幾何形状を画定するために前述の式に関連して使用される。
【００８６】
前述の式を使用して記述される１つのリーフレットに関し、残りの２つのリーフレットは、Ｚ軸に関して１２０°にわたって、次いで２４０°にわたって幾何形状を回転することにより生成される。これらのリーフレット形状は、浸漬成形体（あるいは浸漬型と呼ばれる）のリーフレット形成面として挿入され、これが次いで、３次元浸漬成形体を形成する。したがって、前述の式で記述した合成波は、内側リーフレット面を生成する型表面を実質的に画定する。
【００８７】
図１４で見られるように、浸漬成形体２０は、端部２９が端部２２よりも大きい直径を有するようにわずかにテーパを付けられており、フレームの内径よりもわずかに小さい外径を有する第１の端部２２を有する。型は、スカラップ縁部２６および平坦部２８によって画定される少なくとも２つの、好ましくは３つのリーフレット形成面２４を含む。製造型内、およびフレーム上の鋭い縁部は、完成した弁において応力集中を低減する助けとなるように丸められる。浸漬成形プロセス中、フレームが、型の端部２２の上に挿入され、それにより、フレームのスカラップ５およびステント・ポスト８が、型のスカラップ縁部２６およびフラット２８と位置合わせされる。リーフレット形成面２４は、本明細書で記述する幾何形状を有するリーフレットを成形プロセス中に形成するように構成されている。この成形体は、機械加工、放電加工、射出成形など様々な方法によって製造することができる。血流が乱れないように、浸漬成形体での高い表面仕上げが不可欠である。
【００８８】
フレームに関して、好ましくは３つのポストが存在し、ポストの間でフレームにリーフレットが掛かっている。冠状フレームまたはステント１は、浸漬成形スカラップに合致するスカラップ幾何形状を有して製造される。フレーム・スカラップを、半径方向に０．１ｍｍだけずらして、フレーム全体をリーフレット材料の薄層で被覆し、リーフレットの接着を助けることができる。複数正弦波形態を作成するように機械加工または成形される浸漬型を使用して、浸漬成形プロセスによってリーフレットをフレームに追加することができる。
【００８９】
好ましい材料は、機械加工または射出成形などによって製造されるＰＥＥＫ、高モジュラス・ポリウレタン、チタン、強化ポリウレタン、またはポリアセタール（Ｄｅｌｒｉｎ）など半剛性の疲労およびクリープ抵抗フレーム材料であるべきである。別法として、繊維強化することもできる比較的低いモジュラスのポリマーを使用して、大動脈壁をより良く真似ることができる。フレームは、機械加工または射出成形することができ、好ましくは、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）またはポリアセタール（Ｄｅｌｒｉｎ）から製造される。
【００９０】
弁製造の第１の段階は、ポリウレタン溶液（好ましくは、Ｅｌａｓｔｏｍｅｄｉｃ（オーストラリア、シドニー）によって製造されるＥｌａｓｔ−Ｅｏｎ（商標））中にフレームを浸漬して、約０．１ｍｍの厚さのコーティングを塗布することを伴う。塗布されたコーティングを有するフレームをオーブン内で一晩乾燥させた後、それを浸漬型上に配置して、型スカラップと位置合わせする。次いで、フレームと３次元浸漬成形体の組合せをポリウレタン溶液中に浸漬し、フレームおよび成形体上に溶液のコーティングを形成する。このコーティングは、成形体表面全体にわたってゆっくりと流れ、滑らかなコーティングを保証する。フレームおよび浸漬成形体上の新たなコーティングは、初期フレーム・コーティングを溶媒和し、それによりリーフレットとフレームの間の良好な結合を保証する。ポリウレタン被覆を有する浸漬成形体は、全ての溶媒が除去されるまでオーブン内で乾燥される。１つまたは複数の浸液を使用して、平均厚さが４０μｍ〜５００μｍのリーフレットを達成することができる。型の形状と、ポリウレタン溶液の粘性および溶媒相互作用特性とが、リーフレットの厚さ、およびリーフレット上の厚さの分布を制御する。浸漬プロセスは、リーフレット厚さ、およびリーフレットにわたる厚さのばらつきの精密な制御を可能にしない。特に、浸漬型上での凸形表面は、凹形の表面と比べたときにリーフレットの厚さの低減をもたらす。さらに、フレーム近傍のリーフレット領域は、本質的に、さらなるポリマー溶液を捕捉する非常に小さな凹形半径を提供し、そのため、これらの領域の肥厚が生じる。
【００９１】
型の形状は、実質的には合成波によって画定される。型の丸めと研磨はどちらも、形状のいくらかのばらつきをもたらす可能性がある。リーフレットの内面の形状は、型の形状を忠実に再現する。リーフレットの外面の形状は、内面の形状と同様であるが、ばらつきは、ポリマー溶液の処理特性と、弁を生成するために使用される浸漬プロセスの詳細とによってもたらされる。リーフレットは、１００ＭＰａ未満、好ましくは５〜５０ＭＰａの範囲にあるヤング率を有するポリウレタンから形成することができる。
【００９２】
次に、弁が浸漬成形体から取り外される。型のテーパによって撓められていたステント・ポストが、ここで元の姿勢を回復する。ステント・ポストの移動により、リーフレットの形状がわずかに変化する。
【００９３】
この段階では、浸漬成形体およびフレームは、排出領域３０と呼ばれる成形体領域へのポリマーの排出により、余剰なポリウレタンでカバーされている。開いたリーフレットの周りで回転する鋭利なブレードを使用して、またはレーザ切断技法を使用して、リーフレット自由縁部から余分な材料をトリムすることができる。
【００９４】
代替弁製造方法は射出成形である。成形体は、成形体内に弁フレームを挿入できるようにするキャビティを有して構成される。キャビティはまた、上で画定したリーフレット幾何形状を内側リーフレット面として有するように設計される。所望の厚さ分布がリーフレットに関して画定され、成形体の外側リーフレット面は、通常は内側リーフレット面にリーフレット厚さを追加することによって構成される。リーフレットは、全体にわたって、４０〜５００ミクロン、好ましくは５０〜２００ミクロン、より好ましくは８０〜１５０ミクロンの均一な厚さにすることができる。リーフレットは、フレームへの取付部に向けて厚くなっていてもよい。別法として、血流軸に垂直な平面とリーフレットとの交線によって画定される断面に沿って、リーフレットの厚さを、リーフレットの第１の半分の平均厚さがリーフレットの第２の半分の平均厚さと異なるように、第１の断面端部（すなわちリーフレットの第１の縁部）から第２の断面端部（すなわちリーフレットの第２の縁部）へ徐々に、実質的に連続に変えることができる。この成形体が従来の射出成形機械内に挿入され、フレームが成形体内に挿入され、機械が溶融ポリマーをキャビティ内に注入して、リーフレットを形成し、それらをフレームに結合する。ポリマーは冷却時に凝固し、完成した弁を取り外すことができるように成形体が開かれる。
【００９５】
リーフレットは、リーフレット形成中にポリマーが合成される反応成形プロセス（ＲＩＭ）を使用して形成することもできる。成形体は上述したように構成される。成形体が反応射出成形機械内に挿入され、フレームが成形体内に挿入され、機械が反応混合物をキャビティ内に注入する。ポリマーは、キャビティ内での反応によって生成されて、リーフレットを形成し、それらをフレームに結合する。反応が完了すると、完成した弁を取り外すことができるように成形体が開かれる。
【００９６】
さらなるオプションは、はじめに浸漬された弁を圧縮成形するものである。この手法は、リーフレット厚さまたは厚さ分布を、はじめに製造されたものから調節することができるようにする。リーフレットの厚さを変えることによって、弁開放および閉鎖の力学を変更することができる。例えば、血流軸に垂直な平面とリーフレットとの交線によって画定される断面に沿ったリーフレットの厚さを、リーフレットの第１の半分の平均厚さがリーフレットの第２の半分の平均厚さと異なるように、第１の断面端部（すなわちリーフレットの第１の縁部）から第２の断面端部（すなわちリーフレットの第２の縁部）へ徐々に、実質的に連続的に変化するように変えることができる。これにより、リーフレットの薄いほうの半分がまず開いて、リーフレットの自由縁部に沿った帆状開放運動を生み出す。
【００９７】
従来の射出成形、反応射出成形、または圧縮成形から得られるリーフレット形状は、上述した合成波によって実質的に画定される。浸漬成形に関して特定した同じ理由の多くについて詳細には異なる。
【００９８】
本発明の弁は、中立位置またはそこに近い位置で製造され、それにより、この位置では曲げ応力から実質的に自由になっている。その結果、リーフレットがその閉じた位置に移動されるとき、リーフレット中心自由縁部および横連合での全曲げエネルギーは、米国特許第５３７６１１３号に従って作成される弁に比べて低減される。
【００９９】
本発明の弁を、心臓内部の任意の求められる位置で使用して、血流を一方向で制御する、または任意のタイプの心臓補助デバイス内部での流れを制御することができる。
【０１００】
以下の実施例は、表１に記載した定数を用いて説明したのと同じスカラップ幾何形状を使用する。本明細書で説明する例は１つの弁サイズに関係しているが、同じ方法を使用して、広い範囲のサイズで弁を製造することができる。これは、式で使用される定数を変更することによって、Ｘclosed（Ｚ）などバウンド曲線を倍率変更して、通常の様式で計算し反復することによって、またはリーフレットを倍率変更することによって実施することができる。
【０１０１】
【表１】
0004335487.tif 000009
【０１０２】
実施例１
前のセクションで記述したパラメータに、表２に記載する値を割り当て、対称形弁を製造するために使用する。この弁に関する弁横連合での隣接リーフレット自由縁部間の刃先角は約５０°である。
【０１０３】
【表２】
0004335487.tif 000010
【０１０４】
図１２に、表１および表２に概説した値を使用して製造される対称形弁を示す。
実施例２
前のセクションで説明したパラメータに、表３に記載する値を割り当て、非対称形弁を製造するために使用する。この弁に関する弁横連合での隣接リーフレット自由縁部間の刃先角は約４８°である。
【０１０５】
【表３】
0004335487.tif 000011
【０１０６】
図１３に、表１および表３で概説した値を使用して製造される弁を示す。
【０１０７】
【表４】
0004335487.tif 000012
【０１０８】
0004335487.tif 000013
【０１０９】
0004335487.tif 000014
【図面の簡単な説明】
【図１】  対称形リーフレット（実線）と非対称形リーフレット（破線）の形状を比較する線図である。
【図２】  中立位置または部分的に開いた位置での弁補綴具の斜視図である。
【図３】  図２の線３−３に沿った断面図と同様の断面図であり、ただしリーフレットが閉じた位置にあるときの図であり、かつ閉じたリーフレット腹部の形状ＸClosed（Ｚ）を画定するために使用される関数を例示する図である。
【図４】  図４Ａは，図２に示される弁リーフレットの正面図である。
図４Ｂは，図４Ａと同様の図であり、図３に示されるのと同じ閉じた弁リーフレットの部分概略図であり、Ｓ（Ｘ，Ｙ）nおよびＳ（Ｘ，Ｙ）n-1が、関数ＸClosed（Ｚ）とスカラップ幾何形状との間にリーフレットを閉じ込める輪郭であることを示す図である。
【図５】  成形リーフレットの部分的に開いた位置Ｐで弁リーフレットを画定する際に使用される下側関数のプロットである。
【図６】  成形リーフレット位置Ｐで弁リーフレットの形状を画定する際に使用される対称形重畳関数のプロットである。
【図７】  下側関数（図５）と対称形重畳関数（図６）とを組み合わせることにより得られる成形リーフレット位置Ｐの構成で使用される合成関数のプロットである。
【図８】  成形リーフレット位置Ｐの構成で使用される非対称形重畳関数のプロットである。
【図９】  下側関数（図５）と非対称形関数（図８）を組み合わせることにより得られる合成関数のプロットである。
【図１０】  図２の線３−３に沿った中立位置での弁リーフレットの断面図であり、成形リーフレット腹部の形状Ｘopen（Ｚ）を画定するために使用される関数を示す図である。
【図１１】  図１１Ａは，弁の前面図である。
図１１Ｂは，図１１Ａの弁リーフレットの部分概略図であり、Ｐ（Ｘ，Ｙ）nおよびＰ（Ｘ，Ｙ）n-1が、関数Ｘopen（Ｚ）とスカラップ幾何形状との間にリーフレットを閉じ込める輪郭であることを示す図である。
【図１２】  対称形リーフレットを有する本発明の弁の斜視図である。
【図１３】  非対称形リーフレットを有する本発明の弁の斜視図である。
【図１４】  本発明の弁の製造に使用される型の側面図である。
【図１】
0004335487.tif 000015
【図２】
0004335487.tif 000016
【図３】
0004335487.tif 000017
【図４Ａ】
0004335487.tif 000018
【図４Ｂ】
0004335487.tif 000019
【図５】
0004335487.tif 000020
【図６】
0004335487.tif 000021
【図７】
0004335487.tif 000022
【図８】
0004335487.tif 000023
【図９】
0004335487.tif 000024
【図１０】
0004335487.tif 000025
【図１１Ａ】
0004335487.tif 000026
【図１１Ｂ】
0004335487.tif 000027
【図１２】
0004335487.tif 000028
【図１３】
0004335487.tif 000029
【図１４】
0004335487.tif 000030