(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0004249621.tif 000145
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（１）：
【化２】
0004249621.tif 000146
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般的に、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素の、特に第Ｘａ因子の阻害剤であるラクタム含有化合物およびその誘導体、それを含む医薬組成物、および血栓塞栓症の治療用抗凝血剤としてのそれの使用方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
WO94/20460は、下式：
【化１】
0004249621.tif 000002
（式中、Ｘは多くの置換基であり得、Ｈｅｔは窒素を含むヘテロ二環であり得る）のアンジオテンシンＩＩ化合物について記載する。しかしながら、WO94/20460には、第Ｘａ因子阻害剤または本発明の化合物のような具体的な化合物の示唆はない。
【０００３】
WO96/12720には、下式：
【化２】
0004249621.tif 000003
（式中、Ｘは酸素であり得、Ｒ２およびＲ３はヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、およびフェニルを含む多くの置換基であり得る）のホスホジエステラーゼタイプＩＶおよびＴＮＦ産生阻害剤について記載される。しかしながら、ここで特許請求される化合物は、WO96/12720の化合物に一致しない。さらにWO96/12720には、第Ｘａ因子阻害剤についての示唆はない。
【０００４】
WO98/52948は、セラミドを介したシグナル伝達の阻害剤を詳述する。記載されている阻害剤のタイプの１つは、下式：
【化３】
0004249621.tif 000004
（式中、Ｙ１はＮ−Ｒ６であり得、Ｒ６は置換されていないアリール−アルキルまたは置換されていないヘテロ環−アルキルであり得、およびＲ１は置換されたアリール基であり得る）である。WO98/52948には、第Ｘａ因子阻害について述べられておらず、また本発明の化合物のような化合物を示していない。
【０００５】
米国特許第3,365,459号、第3,340,269号、および第3,423,414号には、下式：
【化４】
0004249621.tif 000005
（式中、Ａは２〜３個の炭素原子であり、ＸはＯであり得、およびＲ１およびＲ３は置換されたまたは置換されていない芳香族基であり得る）の抗炎阻害剤について記載する。しかしながら、これらの特許のいずれも、本発明の化合物を例示していない。
【０００６】
WO99/32477には、下式：
【化５】
0004249621.tif 000006
［式中、該阻害剤には、２つの結合基（すなわち、ＥおよびＤ）によって分けられる少なくとも３つのアリールまたはヘテロ環基（すなわち、Ｃ、Ｂ、およびＲ３）が含まれる］の第Ｘａ因子阻害剤について報告する。この種の化合物は、本発明の一部とは考えられない。
【０００７】
WO00/39131には、例えば以下の式：
【化６】
0004249621.tif 000007
（式中、ＺはＣまたはＮであり、Ｇは単環または二環式基であり、Ａは環部分であり、Ｂは塩基性基または環部分である）であるヘテロ二環式第Ｘａ因子阻害剤について記載する。WO00/39131に明記されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【０００８】
WO98/28269、WO98/28282、WO99/32454、US 6,020,357、およびUS 6,271,237には、下式：
【化７】
0004249621.tif 000008
（式中、環Ｍはヘテロ環であり、Ｚは結合基であり、Ａは環であり、Ｂは塩基性基または環状基であり、Ｄは塩基部分であり、およびＥは環である）の第Ｘａ因子阻害剤について記載する。WO98/28269、WO98/28282、WO99/32454、US 6,020,357、およびUS 6,271,237に具体的に開示されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【０００９】
WO98/57951には、下式：
【化８】
0004249621.tif 000009
（環Ｍは様々なヘテロ環であり得、環Ｄ−Ｅはヘテロ二環式基を表す）の第Ｘａ因子阻害剤について記載する。WO98/57951に具体的に開示されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【００１０】
WO98/57934およびUS 6,060,491には、下式：
【化９】
0004249621.tif 000010
（式中、環Ｍは６員のヘテロアリールであり、Ｚは結合基であり、Ａは環であり、Ｂは塩基性基または環状基であり、Ｄは塩基部分であり、およびＥは環である）の第Ｘａ因子阻害剤を記載する。WO98/57934およびUS 6,060,491に具体的に開示されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【００１１】
WO98/57937およびUS 5,998,424には、下式：
【化１０】
0004249621.tif 000011
（環Ｍは様々な環であり、環Ｄは芳香環であり、およびＲおよびＥは非塩基性基である）の第Ｘａ因子阻害剤を記載する。WO98/57937およびUS 5,998,424に具体的に開示されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【００１２】
WO99/50255およびUS 6,191,159には、下式：
【化１１】
0004249621.tif 000012
のピラゾリンおよびトリアゾリン体の第Ｘａ因子阻害剤について記載する。WO99/50255およびUS 6,191,159に具体的に開示されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【００１３】
WO00/59902には、下式：
【化１２】
0004249621.tif 000013
（式中、環ＭはＺ−Ａ−Ｂで置換されるすべての様々な環であり得、Ｚは結合基であり、Ａは環であり、Ｂはスルホニルを含むヘテロ二環であり、および環Ｄ−Ｅはヘテロ二環式基または６員環を表す）の第Ｘａ因子阻害剤を記載する。WO00/59902に具体的に開示されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【００１４】
WO01/32628には、第Ｘａ因子阻害剤であるシアノ−ピロール化合物、シアノ−イミダゾール化合物、シアノ−ピラゾール化合物、およびシアノ−トリアゾール化合物について記載する。WO01/32628に具体的に開示されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【００１５】
WO01/05784には、下式：
【化１３】
0004249621.tif 000014
（式中、ＺはＣまたはＮであり、Ｇは単環または二環のＭであり、Ａは結合基であり、Ｂは塩基性基または環状基である）の第Ｘａ因子阻害剤を記載する。WO01/05784に具体的に開示されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【００１６】
WO00/39108には、下式：
【化１４】
0004249621.tif 000015
（環Ｍは様々なヘテロ環であり得、環Ｄ−Ｅはヘテロ二環式基を表す）の第Ｘａ因子阻害剤について記載する。WO00/39108に具体的に開示されている化合物は、本発明の一部であるとは考えられない。
【００１７】
WO01/19798には、下式：
Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ
（式中、Ａ、Ｄ、Ｇ、およびＸは、フェニルまたはヘテロ環であり得る）の第Ｘａ因子阻害剤について記載する。しかしながら、本出願で特許請求される化合物は、WO01/19798では例示も示唆もされていない。
【００１８】
活性化した第Ｘａ因子は、その主要な実際の役割がプロトロンビンの制限されたタンパク質分解によってトロンビンを産生することであり、血液凝固の最終の共通の経路における内因性および外因性の活性化メカニズムに関連する中心的なポジションを有する。トロンビンの産生、すなわち、その前駆体からのフィブリン凝血塊を産生する経路における最終のセリンプロテアーゼは、プロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ２＋およびリン脂質）の形成によって増幅される。第Ｘａ因子の一分子がトロンビンの１３８分子を産生できることが考慮されるので（Elodi, S., Varadi, K.： Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex： Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629）、第Ｘａ因子の阻害は血液凝固系を妨げるのにトロンビンを不活性化するより効果的であり得る。
【００１９】
従って、効力があり特異的な第Ｘａ因子の阻害剤は、血栓塞栓症の治療用の潜在的に価値がある治療剤として必要とされる。よって、新たな第Ｘａ因子阻害剤の発見が望まれている。さらにまた、公知の第Ｘａ因子阻害剤と比較して改善された薬理的特性を有した新たな化合物を見出すことも望まれている。例えば、好ましくは、他のセリンプロテアーゼ（すなわち、トリプシン）に対して、改善された第Ｘａ因子阻害活性および第Ｘａ因子への選択性を有した新たな化合物を見出すことである。また、以下の範疇（ただしこれらに限らない）の１つまたは複数において有利で改善された特性を有する化合物を見出すことも望ましく、好ましいことである：
（ａ）医薬的特性（例えば、溶解性、透過性、および徐放性製剤への順応性）；
（ｂ）投与量的な要求（例えば、低用量および／または１日１回投与）；
（ｃ）血中濃度のピーク−底辺の特性を減少する因子（例えば、クリアランスおよび／または分布容量）；
（ｄ）該受容体における活性薬の濃度を増加させる因子（例えば、タンパク質結合、分布容量）；
（ｅ）臨床での薬物−薬物の相互作用の傾向を減少させる因子（例えば、チトクロームＰ４５０酵素阻害または誘発）；
（ｆ）逆にはたらく副作用の可能性を減少される因子（例えば、セリンプロテアーゼ、潜在的な化学または代謝反応、および制限されたＣＮＳ侵入以外の薬理的選択性）；および
（ｇ）製造コストまたは実施可能性を改善する因子（例えば、合成方法の差異、キラル中心の数、化学的安定性、および取り扱い易さ）。
【００２０】
（発明の概要）
よって、本発明は、第Ｘａ因子阻害剤またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグとして有用な新規なラクタム含有化合物およびその誘導体を提供する。
【００２１】
本発明は、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つの治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つの治療上の有効量を、かかる治療が必要な宿主に投与することからなる血栓塞栓症の治療方法を提供する。
【００２３】
本発明は、血栓塞栓症を治療するのに有効な量で本発明の化合物または医薬的に許容される塩を投与することからなる、血栓塞栓症治療が必要な患者を治療する新規な方法を提供する。
【００２４】
本発明は、血栓塞栓症を治療するのに有効な量で本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することからなる、新規な方法を提供する。
【００２５】
本発明は、治療に使用する新規なラクタム含有化合物およびその誘導体を提供する。
【００２６】
本発明は、血栓塞栓症の治療用の薬物を製造するための、新規なラクタム含有化合物の使用を提供する。
【００２７】
これら目的および他の目的は、以下の詳細な説明で明らかとなるが、式Ｉ：
Ｐ４−Ｐ−Ｍ−Ｍ４    （Ｉ）
（式中、Ｐ４、Ｐ、Ｍ、およびＭ４は以下に定義される）のラクタム含有化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体が有効な第Ｘａ因子阻害剤であるという発明者の発見によって成し遂げられている。
【００２８】
（発明を実施するための最良の形態）
［１］態様として、本発明は、式Ｉ：
Ｐ４−Ｐ−Ｍ−Ｍ４    （Ｉ）
［式中、
Ｍは、３〜１０員の炭素環、または炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＺ２から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる４〜１０員のヘテロ環であり；
環Ｍは、０〜３個のＲ１ａおよび０〜２個のカルボニル基で置換され、０〜３個の環中の二重結合を有し；
Ｐは環Ｍに縮合し、５、６、または７員の炭素環、または炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる５、６、または７員のヘテロ環であり；
環Ｐは、０〜３個のＲ１ａおよび０〜２個のカルボニル基で置換され、０〜３個の環中の二重結合を有し；
あるいは、環Ｐがなく、Ｐ４が環Ｍに直接結合するが、ただし環Ｐがない場合Ｐ４およびＭ４は、環Ｍの１，２位、１，３位、または１，４位に結合し；
Ｐ４およびＭ４の１つは−Ｚ−Ａ−Ｂであり、もう一方は−Ｇ１−Ｇであり；
Ｇは式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化１５】
0004249621.tif 000016
の基であり：
環Ｄは、結合する環Ｅの２個の原子を含み、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員環であり；
環Ｄは０〜２個のＲで置換され、０〜３個の環中の二重結合を有し；
Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択され、１〜２個のＲで置換され；
あるいは、環Ｄがなく、および環Ｅがフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、およびチアゾリルから選択され、環Ｅが１〜２個のＲで置換されるか；
あるいは、環Ｄがなく、および環Ｅがフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、およびチアゾリルから選択され、環Ｅが１個のＲおよび５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、該５〜６員のヘテロ環は０〜１個のカルボニルおよび１〜２個のＲで置換され、０〜３個の環中の二重結合を有する｝で置換され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＯＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）Ｈ、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＯＲ３、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳＲ３、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＳ（Ｏ）２Ｒ３、およびＯＣＦ３から選択され；
あるいは、２個のＲ基が隣接する原子に結合する場合は、それらは結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
Ａは、０〜２個のＲ４で置換されたＣ３〜１０炭素環、および５〜１２員のヘテロ環｛該５〜１２員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４で置換される｝から選択されるが；
ただし、Ａはジヒドロ−ベンゾピラン以外であり；
Ｂは
【化１６】
0004249621.tif 000017
であるが；ただし、ＺおよびＢはＡ上の異なる原子に結合し、Ａ−Ｘ−Ｎ部分はＮ−Ｎ−Ｎ基以外を形成し；またＢは、トリアゾロン、キノロン、またはイソキノロン以外であり（該トリアゾロン、キノロン、およびイソキノロン基は置換されまたは置換されない）；
Ｑ１はＣ＝ＯおよびＳＯ２から選択され； 
環Ｑは、示した該Ｎ−Ｑ１基に加えて、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる４〜８員の単環式または二環式であり（０〜２個の二重結合が該環の中に存在し、該環は０〜２個のＲ４ａで置換される）；
あるいは、環Ｑは、別の環と縮合する４〜８員の単環式または二環式であるが、ここで、該４〜７員環は、示したアミド基に加え、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなり、０〜２個の二重結合が環内に存在し；該縮合環はフェニル、または炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される１〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員のヘテロ芳香環であり；該４〜７員環および該縮合環を含む環Ｑは、０〜３個のＲ４ａで置換され；
あるいは、環Ｑのうち１つの環の２つの隣接しない原子は、炭素原子、ＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される１〜２個の原子で架橋するが、ただし、Ｏ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ−Ｏ、およびＮ−Ｓ（Ｏ）ｐ以外の結合で存在し；
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、−ＣＲ２（ＣＲ２Ｒ２ｂ）（ＣＨ２）ｔ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１ｃ）−、−ＣＲ２（ＮＲ１ｃＲ２）−、−ＣＲ２（ＯＲ２）−、−ＣＲ２（ＳＲ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＲ２Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＮＲ２Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｇ１は、存在しないか、または（ＣＲ３Ｒ３ａ）１〜５、（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２ＣＲ３＝ＣＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２Ｃ≡Ｃ（ＣＲ３Ｒ３ａ）０〜２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）Ｎ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯＣ（Ｏ）Ｎ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮ３ｂＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮ３ｂＣ（Ｏ）Ｎ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮ３ｂＣ（Ｓ）Ｎ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）Ｎ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮ３ｂＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２Ｎ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮ３ｂＳ（Ｏ）２Ｎ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｅ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）ＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、および（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＣＲ３Ｒ３ａ）ｗから選択され、ここで、ｕ＋ｗは全部で０、１、２、３、または４であるが、ただし、Ｇ１は結合するいずれかの基とＮ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず；
Ｚは、結合、−（ＣＲ３Ｒ３ｅ）１〜４−、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＯ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＯＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＮＲ３ｂＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＮＲ３ｂＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＳ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＳ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＳＯ２ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＮＲ３ｂＳＯ２（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＳ（Ｏ）ＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１、および（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑＮＲ３ｂＳＯ２ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ｅ）ｑ１から選択され、ここで、ｑ＋ｑ１は全部で０、１、２、３、または４であるが、ただしＺは結合するいずれかの基とＮ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず；
ただし、Ｂ−Ａ−Ｚは、ピリドン−フェニル−ＣＨ２、ピリドン−ピリジル−ＣＨ２、またはピリドン−ピリミジル−ＣＨ２以外を形成し（該ピリドン、フェニル、ピリジル、およびピリミジル基は置換されまたは置換されない）；
Ｚ２は、Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｆ、０〜２個のＲ１ａで置換されるＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１ａで置換されるＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１ａで置換されるＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１ａで置換される−（Ｃ０〜４アルキル）−Ｃ３〜１０炭素環、および０〜３個のＲ１ａで置換される−（Ｃ０〜４アルキル）−５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる｝から選択され、
Ｒ１ａは各々、Ｈ、−（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−Ｒ１ｂ、−（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−ＣＲ３Ｒ１ｂＲ１ｂ、−（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−Ｒ１ｂ、−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｒ１ｂ、−Ｃ２〜６アルキニレン−Ｒ１ｂ、−（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−Ｃ（＝ＮＲ１ｂ）ＮＲ３Ｒ１ｂ、ＮＲ３ＣＲ３Ｒ３ａＲ１ｃ、ＯＣＲ３Ｒ３ａＲ１ｃ、ＳＣＲ３Ｒ３ａＲ１ｃ、ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｔＲ１ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ＣＲ３Ｒ３ａ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｔＲ１ｂ、ＣＯ２（ＣＲ３Ｒ３ａ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｔＲ１ｂ、Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ａ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｔＲ１ｂ、Ｓ（ＣＲ３Ｒ３ａ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｔＲ１ｂ、Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＲ１ｄ、Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＲ１ｄ、ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＲ１ｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＲ１ｄ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＲ１ｄ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＲ１ｄ、およびＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＲ１ｄから選択されるが、ただし、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｓ、Ｏ−Ｏ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
あるいは、２つのＲ１ａ基がそれらの結合する原子と共に隣接する原子に結合する場合、それらは炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜７員環を形成し、また、この環は０〜２個のＲ４ｂおよび０〜３個の環中の二重結合で置換され；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＦ２）ｒＣＯ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２ｂ、ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、Ｃ（＝ＮＲ２ｃ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ３〜６炭素環、および５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択されが、ただし、Ｒ１ｂはＯ−Ｏ、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択され；
Ｒ１ｄは、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ３〜６炭素環および５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択されが、ただし、Ｒ１ｄはＮ−Ｓ結合以外を形成し；
Ｒ２は各々、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、および−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ａは各々、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、および−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、結合する原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成し、該環は０〜２個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ２ｂは各々、ＣＦ３、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ１〜４アルコキシ、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ４ｂで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、および−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ｃは各々、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲ４ｂで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、および−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環はＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ３は各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、およびフェニルから選択され；
あるいは、Ｒ３およびＲ３ａは、結合する窒素原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部不飽和または不飽和環を形成し、該環は炭素原子、Ｒ３およびＲ３ａが結合する窒素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ３ｂは各々、Ｈ、０〜２個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１ａで置換される−（Ｃ０〜４アルキル）−５〜１０員の炭素環、および０〜３個のＲ１ａで置換される−（Ｃ０〜４アルキル）−５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる｝から選択され；
Ｒ３ｃは各々、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｄは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１〜４アルキル−フェニル、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｃから選択され；
Ｒ３ｅは各々、Ｈ、ＳＯ２ＮＨＲ３、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｆ、０〜２個のＲ１ａで置換されるＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１ａで置換されるＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１ａで置換されるＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１ａで置換される−（Ｃ０〜４アルキル）−５〜１０員の炭素環、および０〜３個のＲ１ａで置換される−（Ｃ０〜４アルキル）−５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる｝から選択され；
Ｒ３ｆは各々、０〜２個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１ａで置換された−（Ｃ０〜４アルキル）−５〜１０員の炭素環、および０〜３個のＲ１ａで置換された−（Ｃ０〜４アルキル）−５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる｝から選択され；
Ｒ４は各々、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣＮ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＯ２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（＝ＮＳ（Ｏ）２Ｒ５）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、ＮＨＣＨ２Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２Ｒ１ｃ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｏ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、Ｓ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、０〜１個のＲ５で置換される（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−５〜６員の炭素環、および（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝から選択され；
Ｒ４ａは各々、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＯＲ２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＦ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＢｒ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣｌ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣＮ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＯ２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮ＝ＣＨＯＲ３、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換された（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−５〜６員の炭素環、および（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝から選択され；
Ｒ４ｂは各々、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ３、（ＣＨ２）ｒＦ、（ＣＨ２）ｒＣｌ、（ＣＨ２）ｒＢｒ、（ＣＨ２）ｒＩ、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＣＮ、（ＣＨ２）ｒＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ＳＯ２−フェニル、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ−フェニル、および（ＣＨ２）ｒ（ＣＦ２）ｒＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｃは各々、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＯＲ２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１Ｆ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１Ｂｒ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１Ｃｌ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＣＮ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＮＯ２、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｃ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１Ｎ＝ＣＨＯＲ３、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＮＨＣ（＝ＮＲ２）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ１ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ａ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換される（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−５〜６員の炭素環、および（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｒ−５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝から選択され；
Ｒ５は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、＝Ｏ、（ＣＨ２）ｒＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣＨ（＝ＮＯＲ３ｄ）、（ＣＨ２）ｒＣ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＮＲ３ＳＯ２−フェニル、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＣＦ３、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐ−フェニル、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択され；
Ｒ５ａは各々、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＲ３、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ３、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、（ＣＨ２）ｒＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択されるが、ただしＲ５ａはＳ−ＮまたはＳ（Ｏ）ｐ−Ｃ（Ｏ）結合を形成せず；
Ｒ６は各々、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｒＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ７は各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ６〜１０アリール−Ｏ−、Ｃ６〜１０アリール−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ６〜１０アリール−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、およびフェニル−Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８は同一の窒素に結合する場合、それらは結合して、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個の別のヘテロ原子からなる５〜１０員のヘテロ環を形成する。
Ｒ９は各々、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、および（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
ｎは各々、０、１、２、および３から選択され；
ｐは各々、０、１、および２から選択され；
ｒは各々、０、１、２、３、４、５、および６から選択され；
ｒ１は各々、１、２、３、４、５、および６から選択され；
ｔは各々、０、１、２、および３から選択されるが；
ただし、
（ａ）環Ｍがフェニルであり、Ｍ４で１，２−置換され、そしてＰ４およびＧ１が存在する場合は、Ｚ−Ａは、ＮＨＣ（Ｏ）−チエニル、ＮＨＣＨ２−チエニル、ＮＨＣ（Ｏ）−ベンゾチエニル、およびＮＨＣＨ２−ベンゾチエニル以外であり；および
（ｂ）Ｂが２−オキソ−１−ピロリジニルであり、環Ｐ−Ｍが１、７−ジヒドロ−２−メチル−６Ｈ−プリン−６−オンである場合は、Ｇ−Ｇ１は無置換のフェニル以外である］
の新規な化合物、または立体異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２９】
［２］好ましい態様として、本発明は、式ＩＩ：
【化１７】
0004249621.tif 000018
［式中、
環Ｍは、Ｐ１、Ｐ２、Ｍ１、およびＭ２を含み、５、６、または７員の炭素環、または炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＺ２から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる５、６、または７員のヘテロ環であり；
環Ｍは、０〜２個のＲ１ａおよび０〜２個のカルボニル基で置換され、０〜３個の環中の二重結合を有し；
環Ｐは、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３を含み、炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる５または６員の芳香族ヘテロ環であり；
あるいは、環Ｐは、Ｐ１、Ｐ２、およびＰ３を含み、炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子からなる５または６員のジヒドロ−芳香族ヘテロ環であり；
環Ｐは、０〜２個のＲ１ａで置換され；
Ｐ４およびＭ４の１つは−Ｚ−Ａ−Ｂであり、もう一方は−Ｇ１−Ｇであり；
Ｇは式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化１８】
0004249621.tif 000019
の基であり：
環Ｄは、結合する環Ｅの２個の原子を含み、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員環であり；
環Ｄは０〜２個のＲで置換され、０〜３個の環中の二重結合を有し；
Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択され、１〜２個のＲで置換され；
あるいは、環Ｄがなく、および環Ｅがフェニル、ピリジル、ピリミジル、およびチエニルから選択され、環Ｅが１〜２個のＲで置換されるか；
あるいは、環Ｄがなく、環Ｅがフェニル、ピリジル、およびチエニルから選択され、環Ｅが１個のＲで置換されおよび５員のヘテロ環｛該５員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、該５員のヘテロ環は０〜１個のカルボニルおよび１〜２個のＲで置換され、０〜３個の環中の二重結合を有する｝で置換され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ３、およびＯＣＦ３から選択され；
あるいは、２個のＲ基が隣接する原子に結合する場合は、それらは結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
Ａは、０〜２個のＲ４で置換されたＣ５〜１０炭素環、および５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４で置換される｝から選択されが；
ただし、Ａはジヒドロ−ベンゾピラン以外であり；
Ｂは
【化１９】
0004249621.tif 000020
であるが；ただし、ＺおよびＢはＡ上の異なる原子に結合し、Ａ−Ｘ−Ｎ部分はＮ−Ｎ−Ｎ基以外を形成し；またＢは、トリアゾロン、キノロン、またはイソキノロン以外であり（該トリアゾロン、キノロン、およびイソキノロン基は置換されまたは置換されない）；
Ｑ１はＣ＝ＯおよびＳＯ２から選択され； 
環Ｑは、示した該Ｎ−Ｑ１基に加えて、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる４〜７員の単環式または三環式であり（０〜２個の二重結合が該環の中に存在し、該環は０〜２個のＲ４ａで置換される）；
あるいは、環Ｑは、別の環と縮合する４〜７員環であるが、ここで、該４〜７員環は、示したアミド基に加え、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなり、０〜１個の二重結合が環内に存在し；該縮合環はフェニル、または炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員のヘテロ芳香環であり；該４〜７員環および該縮合環を含む環Ｑは、０〜３個のＲ４ａで置換され；
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｚは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択されるが、ただしＺは結合するいずれかの基とＮ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｆ、およびＳ（Ｏ）２Ｒ３ｆから選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１ｂ、−（ＣＨ（ＣＨ３））ｒ−Ｒ１ｂ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）ｒ−Ｒ１ｂ、ＮＨＣＨ２Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２Ｒ１ｃ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、およびＯ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂから選択されるが、ただし、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
あるいは、２つのＲ１ａ基がそれらの結合する原子と共に隣接する原子に結合する場合、それらは炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜７員環を形成し、また、この環は０〜２個のＲ４ｂおよび０〜３個の環中の二重結合で置換され；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２、ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択されが、ただし、Ｒ１ｂはＯ−Ｏ、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２は各々、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環−ＣＨ２−基、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ａは各々、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、結合する原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成し、該環は０〜２個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ２ｂは各々、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ｃは各々、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環はＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ３は各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、およびフェニルから選択され；
あるいは、Ｒ３およびＲ３ａは、結合する窒素原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部不飽和または不飽和環を形成し、該環は炭素原子、Ｒ３およびＲ３ａが結合する窒素原子からなり；
Ｒ３ｃは各々、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｄは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｃから選択され；
Ｒ４は各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ａ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換される５〜６員の炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝から選択され；
Ｒ４ａは各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＲ２、ＯＲ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、ＣＨ２Ｂｒ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＮ、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ａ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換されたＣＨ２−５〜６員の炭素環、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、およびＣＨ２−５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝から選択され；
Ｒ４ｂは各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＦ３、およびＣＨ２−ＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｃは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＣＨ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ａ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ａ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換される５〜６員の炭素環、０〜１個のＲ５で置換されるＣＨ２−５〜６員の炭素環、５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝、およびＣＨ２−５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝から選択され；
Ｒ５は各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ（＝ＮＯＲ３ｄ）、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＦ３、０〜２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択され；および
Ｒ６は各々、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルから選択される］
の新規な化合物、または立体異性体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３０】
［３］別の好ましい態様として、本発明は、
環Ｍが、０〜２個のＲ１ａで置換され、および
【化２０】
0004249621.tif 000021
【化２１】
0004249621.tif 000022
【化２２】
0004249621.tif 000023
【化２３】
0004249621.tif 000024
【化２４】
0004249621.tif 000025
の群から選択され；
環Ｐが、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ４を含み、
【化２５】
0004249621.tif 000026
【化２６】
0004249621.tif 000027
【化２７】
0004249621.tif 000028
の群から選択され；
Ｐ４およびＭ４の１つが−Ｚ−Ａ−Ｂであり、もう一方が−Ｇ１−Ｇであり；
Ｇが、
【化２８】
0004249621.tif 000029
【化２９】
0004249621.tif 000030
【化３０】
0004249621.tif 000031
【化３１】
0004249621.tif 000032
【化３２】
0004249621.tif 000033
の群から選択され；
Ｇ１が、存在しないか、または（ＣＲ３Ｒ３ａ）１〜３、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、および（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗから選択され、ここで、ｕ＋ｗは全部で０、１、または２であるが、ただし、Ｇ１は結合するいずれかの基とＮ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず；
Ａが、０〜２個のＲ４で置換される下記の炭素環基およびヘテロ環基の１つから選択され：
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル；
Ｂが
【化３３】
0004249621.tif 000034
であるが、ただし、ＺおよびＢはＡ上の異なる原子に結合し；またＢは、トリアゾロン、キノロン、またはイソキノロン以外であり（該トリアゾロン、キノロン、およびイソキノロン基は置換されまたは置換されない）；
Ｑ１が、Ｃ＝ＯおよびＳＯ２から選択され；
環Ｑが、示した該Ｎ−Ｑ１基に加えて、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜７員環であり（０〜２個の二重結合が該環の中に存在し、該環は０〜２個のＲ４ａで置換される）；
あるいは、環Ｑが、別の環と縮合する５〜７員環であるが、ここで、該５〜７員環は、示したアミド基に加え、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなり、０〜１個の二重結合が環内に存在し；該縮合環はフェニル、または炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員のヘテロ芳香環であり；該５〜７員環および該縮合環を含む環Ｑは、０〜３個のＲ４ａで置換され；
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｒ１ｂ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１ｂ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ１ｂ、ＣＨ２Ｒ１ｂ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｒ１ｂから選択されるが、ただし、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
あるいは、２つのＲ１ａ基がそれらの結合する原子と共に隣接する原子に結合する場合、それらが炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員環を形成し、また、この環が０〜２個のＲ４ｂおよび０〜３個の環中の二重結合で置換され；
Ｒ１ｂが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２、ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択されが、ただし、Ｒ１ｂはＯ−Ｏ、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ２が各々、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるベンジル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ａが各々、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合する原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成し、該環は０〜２個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ２ｂが各々、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ｃが各々、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環はＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ４が各々、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＦ３、およびＣＦ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＲ２、ＯＲ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｂが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｃが各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＣＨ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５a、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲ５a、ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換されるフェニル、および０〜１個のＲ５で置換されるベンジルから選択され；
Ｒ５が各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＦ３、０から２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択され；および
Ｒ６が各々、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルから選択される、新規な化合物を提供する。
【００３１】
［４］別の好ましい態様として、本発明は、
環Ｍが、０〜２個のＲ１ａで置換され、および
【化３４】
0004249621.tif 000035
【化３５】
0004249621.tif 000036
【化３６】
0004249621.tif 000037
の群から選択され；
環Ｐが、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ４を含み、
【化３７】
0004249621.tif 000038
の群から選択され；
Ｐ４およびＭ４の１つが−Ａ−Ｂであり、もう一方が−Ｇであり；
Ｇが、
【化３８】
0004249621.tif 000039
【化３９】
0004249621.tif 000040
【化４０】
0004249621.tif 000041
の群から選択され；
Ｇ１が、存在しないか、またはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択されるが、ただし、Ｇ１は結合するいずれかの基とＮ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず；
Ａが、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、０〜２個のＲ４で置換され；
Ｂが
【化４１】
0004249621.tif 000042
であるが、ただし、ＺおよびＢはＡ上の異なる原子に結合し；またＢは、トリアゾロン、キノロン、またはイソキノロン以外であり（該トリアゾロン、キノロン、およびイソキノロン基は置換されまたは置換されない）；
Ｑ１が、Ｃ＝ＯおよびＳＯ２から選択され；
環Ｑが、示した該Ｎ−Ｑ１基に加えて、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜１個のヘテロ原子からなる６〜７員環であり（０〜２個の二重結合が該環の中に存在し、該環は０〜２個のＲ４ａで置換される）；
あるいは、環Ｑが、別の環と縮合する５〜７員環であるが、ここで、該５〜７員環は、示したアミド基に加え、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜１個のヘテロ原子からなり、０〜１個の二重結合が環内に存在し；該縮合環はフェニルであり；該５〜７員環および該縮合環を含む環Ｑは、０〜２個のＲ４ａで置換され；
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｒ１ｂ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ１ｂ、およびＣＨ２Ｒ１ｂから選択されるが、ただし、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ１ｂが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択されが、ただし、Ｒ１ｂはＯ−Ｏ、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ２が各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるベンジル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ａが各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合する原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成し、該環は０〜１個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ２ｂが各々、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ｃが各々、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環はＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ４が各々、ＯＨ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＦ３、およびＣＦ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａは各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＲ２、ＯＲ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｂが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｃは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、０〜１個のＲ５で置換されるフェニル、および０〜１個のＲ５で置換されるベンジルから選択され；
Ｒ５が各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＦ３、０〜２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択され；および
Ｒ６が各々、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択される、新規な化合物を提供する。
【００３２】
［５］別の好ましい態様として、本発明は、
環Ｍが、０〜１個のＲ１ａで置換され、および
【化４２】
0004249621.tif 000043
【化４３】
0004249621.tif 000044
の群から選択され；
環Ｐが、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、およびＰ４を含み、
【化４４】
0004249621.tif 000045
の群から選択され；
Ｐ４およびＭ４の１つが−Ａ−Ｂであり、もう一方が−Ｇであり；
Ｇが、
【化４５】
0004249621.tif 000046
【化４６】
0004249621.tif 000047
の群から選択され；
Ａが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メチルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択され；
Ｂが、ＭよりもＡ上の異なる原子に結合し、
【化４７】
0004249621.tif 000048
【化４８】
0004249621.tif 000049
【化４９】
0004249621.tif 000050
の群から選択され；
Ｒ１ａが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル−Ｎ−オキシド、ピリジン−３−イル−Ｎ−オキシド、ピリジン−４−イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール−１−イル、ＣＨ２−イミダゾール−１−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、ＣＨ２−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、およびＣＨ２−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルから選択されるが、ただし、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ２が各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるベンジル、および５員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ａが各々、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合する原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成し、該環は０〜１個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ２ｂが各々、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ２ｃが各々、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ４ａが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ４ｂが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ５が各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、ＣＦ３、０から２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択され；および
Ｒ６が各々、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択される、新規な化合物を提供する。
【００３３】
［６］別の好ましい態様として、本発明は、
該化合物が、
【化５０】
0004249621.tif 000051
【化５１】
0004249621.tif 000052
【化５２】
0004249621.tif 000053
から選択され；
Ｐ４が−Ｇであり； 
Ｍ４が−Ａ−Ｂであり；
Ｇが
【化５３】
0004249621.tif 000054
から選択され；および
Ａ−Ｂが
【化５４】
0004249621.tif 000055
【化５５】
0004249621.tif 000056
から選択される、新規な化合物を提供する。
【００３４】
［７］別の好ましい態様として、本発明は、
該化合物が
【化５６】
0004249621.tif 000057
から選択され；
Ｐ４が−Ｇであり；
Ｍ４が−Ａ−Ｂであり；
Ａ−Ｂが
【化５７】
0004249621.tif 000058
から選択される、新規な化合物を提供する。
【００３５】
［８］他の好ましい態様として、本発明は、
該化合物が、３−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−［（メチルアミノ）メチル］−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−［３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキサヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
６−［４−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（４−ピリジニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（４−ピリジニル−Ｎ−オキシド）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（３−ピリジニル−Ｎ−オキシド）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（２−ピリジニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［５−（２−オキソ−１−ピペリジニル）２−ピリジニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−（２−ピリジニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−［３−（アミノメチル）フェニル］−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−［７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］ベンザミド；
１−（３−クロロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
１−（３−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸；
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）メタンスルホンアミド；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，４，５，６，−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−１，４，５，６，−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，４，５，６，−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−アセチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル｝−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル｝−２−（１−オキソピリジン−２−イル）アセトアミド；
６−［４−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝−ベンゾアミジン；
Ｎ−メトキシ−３−｛７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝−ベンゾアミジン；
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２−｛７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−２−｛７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン；および
３−｛７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝−ベンザミド；
またはその医薬的に許容される塩化合物から選択される、新規な化合物を提供する。
【００３６】
［９］別の好ましい態様として、本発明は、
該化合物が式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、またはＩＩＩｃ：
【化５８】
0004249621.tif 000059
［式中、
環Ｍは、Ｍ１、Ｍ２、および存在するならＭ３が含まれ、フェニルまたは３〜１０員の炭素環または４〜１０員のヘテロ環｛該４〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ、およびＮＺ２から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる｝であり；
環Ｍは、０〜３個のＲ１ａおよび０〜２個のカルボニル基で置換され、０〜３個の環中の二重結合を有し；
Ｐ４およびＭ４の１つは−Ｚ−Ａ−Ｂであり、もう一方は−Ｇ１−Ｇであり；
Ｇは式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化５９】
0004249621.tif 000060
の基であり：
環Ｄは、結合する環Ｅの２個の原子を含み、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員環であり；
環Ｄは０〜２個のＲで置換され、０〜３個の環中の二重結合を有し；
Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選択され、１〜２個のＲで置換され；
あるいは、環Ｄがなく、および環Ｅがフェニル、ピリジル、ピリミジル、およびチエニルから選択され、環Ｅが１〜２個のＲで置換されるか；
あるいは、環Ｄがなく、および環Ｅがフェニル、ピリジル、およびチエニルから選択され、環Ｅが１個のＲおよび５員のヘテロ環｛該５員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、該５員のヘテロ環は０〜１個のカルボニルおよび１〜２個のＲで置換され、０〜３個の環中の二重結合を有する｝で置換され；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、（ＣＲ８Ｒ９）ｔＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、およびＯＣＦ３から選択され；
あるいは、２個のＲ基が隣接する原子に結合する場合は、それらは結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し；
Ａは、０〜２個のＲ４で置換されたＣ５〜１０炭素環、および５〜１０員のヘテロ環｛該５〜１０員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４で置換される｝から選択されが；
ただし、Ａはジヒドロ−ベンゾピラン以外であり；
Ｂは
【化６０】
0004249621.tif 000061
であるが；ただし、ＺおよびＢはＡ上の異なる原子に結合し、Ａ−Ｘ−Ｎ部分はＮ−Ｎ−Ｎ基以外を形成し；またＢは、トリアゾロン、キノロン、またはイソキノロン以外であり（該トリアゾロン、キノロン、およびイソキノロン基は置換されまたは置換されない）；
Ｑ１はＣ＝ＯおよびＳＯ２から選択され； 
環Ｑは、示した該Ｎ−Ｑ１基に加えて、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる４〜７員の単環式または三環式であり（０〜２個の二重結合が該環の中に存在し、該環は０〜２個のＲ４ａで置換される）；
あるいは、環Ｑは、別の環と縮合する４〜７員環であるが、ここで、該４〜７員環は、示したアミド基に加え、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなり、０〜１個の二重結合が環内に存在し；該縮合環はフェニル、または炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員のヘテロ芳香環であり；該４〜７員環および該縮合環を含む環Ｑは、０〜３個のＲ４ａで置換され；
Ｘは、存在しないか、または−（ＣＲ２Ｒ２ａ）１〜４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ２Ｒ２ａ−、−ＣＲ２Ｒ２ａＳ（Ｏ）２−、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２ＣＲ２Ｒ２ａ−、および−ＯＣＲ２Ｒ２ａ−から選択され；
Ｚは、結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択されるが、ただしＺは結合するいずれかの基とＮ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｆ、およびＳ（Ｏ）２Ｒ３ｆから選択され、
Ｒ１ａは各々、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１ｂ、−（ＣＨ（ＣＨ３））ｒ−Ｒ１ｂ、−（Ｃ（ＣＨ３）２）ｒ−Ｒ１ｂ、ＮＨＣＨ２Ｒ１ｃ、ＯＣＨ２Ｒ１ｃ、ＳＣＨ２Ｒ１ｃ、ＮＨ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂ、およびＯ（ＣＨ２）２（ＣＨ２）ｔＲ１ｂから選択されるが、ただし、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｓ、Ｏ−Ｏ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
あるいは、２つのＲ１ａ基がそれらの結合する原子と共に隣接する原子に結合する場合、それらは炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜７員環を形成し、また、この環は０〜２個のＲ４ｂおよび０〜３個の環中の二重結合で置換され；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２、ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択されが、ただし、Ｒ１ｂはＯ−Ｏ、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ１ｃは、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択され；
Ｒ２は各々、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環−ＣＨ２−基、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ａは各々、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａは、結合する原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成し、該環は０〜２個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ２ｂは各々、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ｃは各々、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるＣ５〜６炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環はＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ３は各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ａは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、およびフェニルから選択され；
あるいは、Ｒ３およびＲ３ａは、結合する窒素原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部不飽和または不飽和環を形成し、該環は炭素原子、Ｒ３およびＲ３ａが結合する窒素原子からなり；
Ｒ３ｃは各々、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、およびフェニルから選択され；
Ｒ３ｄは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、およびＣ（＝Ｏ）Ｒ３ｃから選択され；
Ｒ４は各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ａ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換される５〜６員の炭素環、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝から選択され；
Ｒ４ａは各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＲ２、ＯＲ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、ＣＨ２Ｂｒ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＮ、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）ｒＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲ５ａ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換されたＣＨ２−５〜６員の炭素環、０〜１個のＲ５で置換された５〜６員の炭素環、およびＣＨ２−５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝、および５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝から選択され；
Ｒ４ｂは各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＦ３、およびＣＨ２−ＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｃは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＣＨ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＮＲ２ＳＯ２Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ａ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲ５ａ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換される５〜６員の炭素環、０〜１個のＲ５で置換されるＣＨ２−５〜６員の炭素環、５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝、およびＣＨ２−５〜６員のヘテロ環｛該５〜６員のヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ５で置換される｝から選択され；
Ｒ５は各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ（＝ＮＯＲ３ｄ）、Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲ３）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＦ３、０〜２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択され；および
Ｒ６は各々、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルから選択される］
の化合物、または立体異性体またはその医薬的に許容される塩である、新規な化合物を提供する。
【００３７】
［１０］別の好ましい態様として、本発明は、
環Ｍが、Ｍ１、Ｍ２、および存在するならＭ３が含まれ、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３，４−テトラゾール、１，２，３，５−テトラゾール、ピラン、チオピラン、チオピラン−１，１−ジオキシド、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３，４−テトラジン、ジヒドロ−ピロール、ジヒドロ−フラン、ジヒドロ−チオフェン、ジヒドロ−ピラゾール、ジヒドロ−イミダゾール、ジヒドロ−イソオキサゾール、ジヒドロ−オキサゾール、ジヒドロ−イソチアゾール、ジヒドロ−チアゾール、ジヒドロ−１，２，３−トリアゾール、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール、ジヒドロ−１，３，４−トリアゾール、ジヒドロ−１，２，３−オキサジアゾール、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール、ジヒドロ−１，２，３−チアジアゾール、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール、ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール、ジヒドロ−１，２，３，４−テトラゾール、ジヒドロ−１，２，３，５−テトラゾール、ジヒドロ−ピラン、ジヒドロ−チオピラン、ジヒドロ−チオピラン−１，１−ジオキシド、ジヒドロ−ピリジン、ジヒドロ−ピリミジン、ジヒドロ−ピリダジン、ジヒドロ−ピラジン、ジヒドロ−１，２，３−トリアジン、ジヒドロ−１，２，４−トリアジン、ジヒドロ−１，２，３，４−テトラジン、シクロペンテン、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサン、テトラヒドロ−ピロール、テトラヒドロ−フラン、テトラヒドロ−チオフェン、テトラヒドロ−チオフェン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−ピラゾール、テトラヒドロ−イミダゾール、テトラヒドロ−イソオキサゾール、テトラヒドロ−オキサゾール、テトラヒドロ−イソチアゾール、テトラヒドロ−チアゾール、テトラヒドロ−１，２，３−トリアゾール、テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾール、テトラヒドロ−１，３，４−トリアゾール、テトラヒドロ−１，２，３−オキサジアゾール、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール、テトラヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール、テトラヒドロ−１，２，３−チアジアゾール、テトラヒドロ−１，２，４−チアジアゾール、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアゾール、テトラヒドロ−１，２，３，４−テトラゾール、テトラヒドロ−１，２，３，５−テトラゾール、テトラヒドロ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロ−チオピラン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−ピリジン、テトラヒドロ−ピリミジン、テトラヒドロ−ピリダジン、テトラヒドロ−ピラジン、テトラヒドロ−１，２，３−トリアジン、テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン、およびテトラヒドロ−１，２，３，４−テトラジンから選択され；
環Ｍが、０〜３個のＲ１ａおよび０〜１個のカルボニル基で置換され；
Ｇが、
【化６１】
0004249621.tif 000062
【化６２】
0004249621.tif 000063
【化６３】
0004249621.tif 000064
【化６４】
0004249621.tif 000065
【化６５】
0004249621.tif 000066
【化６６】
0004249621.tif 000067
の群から選択され；
Ｇ１が、存在しないか、または（ＣＲ３Ｒ３ａ）１〜３、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＯ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂＣ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３ｂＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ３ｂ（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗおよび（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３ｂＳ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗから選択され、ここで、ｕ＋ｗは全部で０、１、または２であるが、ただし、Ｇ１は結合するいずれかの基とＮ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず；
Ａが、０〜２個のＲ４で置換される下記の炭素環基およびヘテロ環基の１つから選択され：
フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、 １，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル；
Ｂが
【化６７】
0004249621.tif 000068
であるが、ただし、ＺおよびＢはＡ上の異なる原子に結合し；またＢは、トリアゾロン、キノロン、またはイソキノロン以外であり（該トリアゾロン、キノロン、およびイソキノロン基は置換されまたは置換されない）；
Ｑ１が、Ｃ＝ＯおよびＳＯ２から選択され；
環Ｑが、示した該Ｎ−Ｑ１基に加えて、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜７員環であり（０〜２個の二重結合が該環の中に存在し、該環は０〜２個のＲ４ａで置換される）；
あるいは、環Ｑが、別の環と縮合する５〜７員環であるが、ここで、該５〜７員環は、示したアミド基に加え、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜２個のヘテロ原子からなり、０〜１個の二重結合が環内に存在し；該縮合環はフェニル、または炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員のヘテロ芳香環であり；該５〜７員環および該縮合環を含む環Ｑは、０〜３個のＲ４ａで置換され；
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｒ１ｂ、ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１ｂ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ１ｂ、ＣＨ２Ｒ１ｂ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｒ１ｂから選択されるが、ただし、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
あるいは、２つのＲ１ａ基がそれらの結合する原子と共に隣接する原子に結合する場合、それらが炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子からなる５〜６員環を形成し、また、この環が０〜２個のＲ４ｂおよび０〜３個の環中の二重結合で置換され；
Ｒ１ｂが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２、ＮＲ２（ＣＨ２）ｒＯＲ２、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択されが、ただし、Ｒ１ｂはＯ−Ｏ、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ２が各々、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるベンジル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ａが各々、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合する原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成し、該環は０〜２個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ２ｂが各々、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ｃが各々、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜２個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環はＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ４が各々、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＦ３、およびＣＦ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＲ２、ＯＲ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、および−ＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｂが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｃが各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＲ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＣＨ２ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ５a、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐＲ５a、ＣＦ３、０〜１個のＲ５で置換されるフェニル、および０〜１個のＲ５で置換されるベンジルから選択され；
Ｒ５が各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２ＣＦ３、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＦ３、０から２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択され；および
Ｒ６が各々、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＮＲ２ＳＯ２Ｃ１〜４アルキルから選択される、新規な化合物を提供する。
【００３８】
［１１］別の好ましい態様として、本発明は、
該化合物が、
【化６８】
0004249621.tif 000069
【化６９】
0004249621.tif 000070
【化７０】
0004249621.tif 000071
【化７１】
0004249621.tif 000072
から選択され；
Ｊが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＲ１ａから選択され；
Ｇが
【化７２】
0004249621.tif 000073
【化７３】
0004249621.tif 000074
【化７４】
0004249621.tif 000075
の群から選択され； 
Ｇ１が、存在しないか、またはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択されるが、ただし、Ｇ１は結合するいずれかの基とＮ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず；
Ａが、インドリニル、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、０〜２個のＲ４で置換され；
Ｂが
【化７５】
0004249621.tif 000076
であるが、ただし、ＺおよびＢはＡ上の異なる原子に結合し；またＢは、トリアゾロン、キノロン、またはイソキノロン以外であり（該トリアゾロン、キノロン、およびイソキノロン基は置換されまたは置換されない）；
Ｑ１が、Ｃ＝ＯおよびＳＯ２から選択され；
環Ｑが、示した該Ｎ−Ｑ１基に加えて、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜１個のヘテロ原子からなる６〜７員環であり（０〜２個の二重結合が該環の中に存在し、該環は０〜２個のＲ４ａで置換される）；
あるいは、環Ｑが、別の環と縮合する５〜７員環であるが、ここで、該５〜７員環は、示したアミド基に加え、炭素原子およびＮＲ４ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される０〜１個のヘテロ原子からなり、０〜１個の二重結合が環内に存在し；該縮合環はフェニルであり；該５〜７員環および該縮合環を含む環Ｑは、０〜２個のＲ４ａで置換され；
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｒ１ｂ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ１ｂ、およびＣＨ２Ｒ１ｂから選択されるが、ただし、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ１ｂが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ｂ、ＣＯ２Ｒ２ａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ２、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換される｝から選択されが、ただし、Ｒ１ｂはＯ−Ｏ、Ｎ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ２が各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるベンジル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ａが各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合する原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成し、該環は０〜１個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ２ｂが各々、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ｃが各々、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ベンジル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、および５〜６員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環はＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ４が各々、ＯＨ、ＯＲ２、ＣＨ２ＯＲ２、（ＣＨ２）２ＯＲ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、（ＣＨ２）２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＦ３、およびＣＦ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ４ａは各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ２ＯＲ２、ＯＲ２、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｃ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ２ａ、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａ、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｂが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｃは各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、０〜１個のＲ５で置換されるフェニル、および０〜１個のＲ５で置換されるベンジルから選択され；
Ｒ５が各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、ＣＦ３、０〜２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択され；および
Ｒ６が各々、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択される、新規な化合物を提供する。
【００３９】
［１２］別の好ましい態様として、本発明は、
該化合物が、
【化７６】
0004249621.tif 000077
【化７７】
0004249621.tif 000078
から選択され；
Ｊが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＲ１ａから選択され；
Ｐ４が−Ｇ１−Ｇであり； 
Ｍ４が−Ｚ−Ａ−Ｂであり；
Ｇが
【化７８】
0004249621.tif 000079
【化７９】
0004249621.tif 000080
から選択され； 
Ｇ１が、存在しないか、またはＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）、ＳＯ２ＮＨ、およびＮＨＳＯ２から選択されるが、ただし、Ｇ１は結合するいずれかの基とＮ−Ｓ、ＮＣＨ２Ｎ、ＮＣＨ２Ｏ、またはＮＣＨ２Ｓ結合を形成せず；
Ａが、インドリニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メチルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択され；
Ｂが、ＭよりもＡ上の異なる原子に結合し、
【化８０】
0004249621.tif 000081
【化８１】
0004249621.tif 000082
【化８２】
0004249621.tif 000083
の群から選択され；
Ｒ１ａが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル−Ｎ−オキシド、ピリジン−３−イル−Ｎ−オキシド、ピリジン−４−イル−Ｎ−オキシド、イミダゾール−１−イル、ＣＨ２−イミダゾール−１−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−オキサゾール−２−イル、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、ＣＨ２−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、およびＣＨ２−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルから選択されるが、ただし、Ｒ１ａはＮ−ハロ、Ｎ−Ｓ、またはＮ−ＣＮ結合以外を形成し；
Ｒ２が各々、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、０〜１個のＲ４ｂで置換されるフェニル、０〜１個のＲ４ｂで置換されるベンジル、および５員の芳香族ヘテロ環｛該ヘテロ環は炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜１個のＲ４ｂで置換される｝から選択され；
Ｒ２ａが各々、Ｈ、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ２およびＲ２ａが、結合する原子と共に、結合して５または６員の飽和、一部飽和または不飽和環を形成し、該環は０〜１個のＲ４ｂで置換され、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜１個の別のヘテロ原子からなり；
Ｒ２ｂが各々、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ２ｃが各々、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ４ａが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、およびＣ（ＣＨ３）３から選択され；
Ｒ４ｂが各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、およびＣＦ３から選択され；
Ｒ５が各々、Ｈ、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＲ３、ＣＨ２ＯＲ３、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ３Ｒ３ａ、ＣＨ２ＮＲ３Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｃ、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３ａ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３ａ、ＮＲ３ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＮＲ３ＳＯ２−フェニル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、ＣＦ３、０から２個のＲ６で置換されるフェニル、０〜２個のＲ６で置換されるナフチル、および０〜２個のＲ６で置換されるベンジルから選択され；および
Ｒ６が各々、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＲ２Ｒ２ａ、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、およびＳＯ２ＮＲ２Ｒ２ａから選択される、新規な化合物を提供する。
【００４０】
［１３］別の好ましい態様として、本発明は、
該化合物が、
【化８３】
0004249621.tif 000084
から選択され；
Ｇが
【化８４】
0004249621.tif 000085
【化８５】
0004249621.tif 000086
から選択され；および
Ａ−Ｂが
【化８６】
0004249621.tif 000087
【化８７】
0004249621.tif 000088
から選択される、新規な化合物を提供する。
【００４１】
［１４］別の好ましい態様として、本発明は、
該化合物が、
【化８８】
0004249621.tif 000089
から選択され；
Ｐ４が−Ｇであり；および
Ａ−Ｂが
【化８９】
0004249621.tif 000090
から選択される、新規な化合物を提供する。
【００４２】
［１５］別の好ましい態様として、本発明は、
該化合物が、１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−５−｛［５−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−５−｛［６−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−５−｛［５−（２−オキサヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−５−｛［６−（２−オキサヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］ベンザミド；
２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］ベンザミド；
２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］ベンザミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（｛［４−（２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］ベンザミド；
４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］ベンザミド；
４−クロロ−２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］ベンザミド；
２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］ベンザミド；
２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］ベンザミド；
２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）フェニル］ベンザミド；
５−クロロ−Ｎ−［５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（｛［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］ニコチンアミド；
３−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチンアミド；
４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］ニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（｛［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−ピリジニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（｛［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−４−ピリジニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−メトキシ−２−（｛［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−メトキシ−２−（｛［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド；
２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−オキソプロパン酸メチル；
１−（３−フルオロ−４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
１−（４−｛２−［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−オキソエチル｝−３−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］アセチル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−５−｛［５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピペリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンザミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンザミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピペリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−５−メトキシベンザミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−５−メトキシベンザミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピペリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−５−メチルベンザミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−５−メチルベンザミド；
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−３−［４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］ベンザミド；
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］ベンザミド；
３−クロロ−Ｎ−（１，２−シス−２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（１，２−シス−２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（１，２−シス−２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（１，２−シス−２−｛［４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（１，２−シス−２−｛［４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１，２−シス−２−｛［４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（１，２−シス−２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（１，２−シス−２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１，２−シス−２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（３−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（４−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（４−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（３−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（４−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（４−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシド−４−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝テトラヒドロ−３−チエニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシド−４−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキシド−３−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンザミド；
Ｎ−（２−｛［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンザミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−ナフタミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−ナフタミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−ナフタミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−ナフタミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−ナフタミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−ナフタミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）−２−ナフタミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）−２−ナフタミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝ペンチル）キノリン−６−カルボキサミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）キノリン−６−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チエノ［２，３−b］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）チオフェン−２−カルボキサミド；
５−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）チオフェン−２−カルボキサミド；
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンザミド；
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペラジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンザミド；
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンザミド；
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンザミド；
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロヘキシル）ベンザミド；
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）ベンザミド；
４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンチル）ベンザミド；
またはその医薬的に許容される塩から選択される、新規な化合物を提供する。
【００４３】
好ましい態様として、環ＭがＭ４およびＰ４で１，２−置換される場合は、Ｇ１またはＺのいずれかは存在しない。
【００４４】
別の好ましい態様として、環ＭがＭ４およびＰ４で１，２−置換され、Ｇ１が（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗであり、ｕ＋ｗが１、２、３、または４であり、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、または（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗである場合；
Ｚは、（ＣＨ２）ＮＲ３、ＮＲ３（ＣＨ２）、（ＣＨ２）ＮＲ３（ＣＨ２）、（ＣＨ２）（ＣＨ２）ＮＲ３、ＮＲ３（ＣＨ２）（ＣＨ２）、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｑ１、（ＣＨ２）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１、（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ３（ＣＨ２）ｑ１、または（ＣＨ２）ｑＮＲ３ＳＯ２（ＣＨ２）ｑ１以外である。
【００４５】
別の好ましい態様として、環ＭがＭ４およびＰ４で１，２−置換され、Ｚが（ＣＨ２）ＮＲ３、ＮＲ３（ＣＨ２）、（ＣＨ２）ＮＲ３（ＣＨ２）、（ＣＨ２）（ＣＨ２）ＮＲ３、ＮＲ３（ＣＨ２）（ＣＨ２）、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｑ１、（ＣＨ２）ｑＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ１、（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ３（ＣＨ２）ｑ１、または（ＣＨ２）ｑＮＲ３ＳＯ２（ＣＨ２）ｑ１である場合；
Ｇ１は、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ以外であり、ｕ＋ｗは１、２、３、または４であり、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ３（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ、または（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｕＮＲ３Ｓ（Ｏ）２（ＣＲ３Ｒ３ａ）ｗ以外である。
【００４６】
別の態様として、本発明は、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００４７】
別の態様として、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、その治療が必要な患者に投与することからなる、血栓塞栓症の新規な治療方法を提供する。
【００４８】
別の好ましい態様として、本発明は、該血栓塞栓症が、動脈血管血栓塞栓症、静脈血管血栓塞栓症、および心腔内の血栓塞栓症からなる群から選択される、新規な方法を提供する。
【００４９】
別の好ましい態様として、本発明は、該血栓塞栓症が、不安定狭心症、急性冠症候群、初発性心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、並びに（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺のバイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓形成を促進する人工表面に血液がばく露される他の処置に起因する血栓症から選択される、新規な方法を提供する。
【００５０】
別の態様として、本発明は、血栓塞栓症の治療に有効な量で本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することからなる、血栓塞栓症治療が必要な患者を治療する新規な方法を提供する。
【００５１】
別の態様として、本発明は、血栓塞栓症の治療に有効な量で本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することからなる、新規な方法を提供する。
【００５２】
別の態様として、本発明は、第一および第二の治療剤の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することからなる、血栓塞栓症の新規な治療方法を提供する。ここで、第一の治療剤は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、第二の治療剤は第二の第Ｘａ因子阻害剤、抗血液凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤および線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの薬剤である。
【００５３】
別の好ましい態様として、本発明は、第二の治療剤が、ワルファリン、未分画のヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、化工した組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの薬剤である、新規な方法を提供する。
【００５４】
別の好ましい態様として、本発明は、第二の治療剤が少なくとも１つの抗血小板剤である、新規な方法を提供する。
【００５５】
別の好ましい態様として、本発明は、抗血小板剤がアスピリンおよびクロピドグレルである、新規な方法を提供する。
【００５６】
別の好ましい態様として、本発明は、抗血小板剤がクロピドグレルである、新規な方法を提供する。
【００５７】
別の態様として、本発明は、
（ａ）第一の容器；
（ｂ）第一の容器内に入れられた医薬組成物（その中で、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩からなる第一の治療剤を含む）；および
（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓症の治療に用いられ得ることを示した添付文書
からなる、新規な製造の記載を提供する。
【００５８】
別の好ましい態様として、本発明は、さらに
（ｄ）第二の容器（その中で、成分（ａ）および（ｂ）は第二の容器内に入れられ、成分（ｃ）は第二の容器の中または外に入れられる）からなる、新規な製造の記載を提供する。
【００５９】
別の態様として、本発明は、
（ａ）第一の容器；
（ｂ）第一の容器内に入れられた医薬組成物（その中で、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩からなる第一の治療剤を含む）；および
（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓症を治療する第二の治療剤と組み合わせて用いられ得ることを示した添付文書
からなる、新規な製造の記載を提供する。
【００６０】
別の好ましい態様として、本発明は、さらに
（ｄ）第二の容器（その中で、成分（ａ）および（ｂ）は第二の容器内に入れられ、成分（ｃ）は第二の容器の中または外に入れられる）からなる、新規な製造の記載を提供する。
【００６１】
別の態様として、本発明は、治療に使用する上述の新規な化合物を提供する。
【００６２】
別の好ましい態様として、本発明は、血栓塞栓症の治療用の薬物製造のための、上述の新規な化合物の使用を提供する。
【００６３】
本発明は、それの属する精神または本質から逸脱することなく、他の特定の形態になり得る。本発明は、本明細書で示した本発明の好ましい態様とのすべての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよびすべての態様は、別のより好ましい態様を記載するために、いずれかの他の態様と関連して取られ得ることは理解されている。好ましい態様の各個々の要素は、それ自身の独立した好ましい態様として個々に取られる意図であることも理解され得る。さらに、態様のいずれかの要素は、別の態様を記載するために、いずれかの態様からのいずれかおよびすべての他の要素と組み合わせられることを意味している。
【００６４】
（定義）
本明細書に記載する化合物は不斉中心を持ち得る。非対称に置換された原子を持つ本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学活性体を、例えばラセミ体の分割や光学活性出発物質からの合成などによって製造する方法は、当技術分野ではよく知られている。本明細書に記載する化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体も数多く存在することができ、本発明では、そのような安定異性体のすべてを考慮する。本発明化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載するが、これらは異性体の混合物として単離することもできるし、個別の異性体として単離することもできる。特定の立体化学または異性体を明記しない限り、ある構造のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体およびすべての幾何異性体を意味する。本発明の化合物を製造するために使用される方法およびそこで製造される中間体はすべて本発明の一部であるとみなされる。
【００６５】
本発明化合物の分子量は、好ましくは、１モルあたり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００グラム未満である。好ましくは、分子量は、１モルあたり約８００グラム未満である。より好ましくは、分子量は、１モルあたり約７５０グラム未満である。さらに好ましくは、分子量は、１モルあたり約７００グラム未満である。
【００６６】
本明細書で使用する「置換（された）」という用語は、指定した原子上の任意の１個または複数個の水素が、表示した群から選択される基で置き換えられることを意味する。ただし、指定した原子の通常の結合価を超えることはなく、当該置換は安定な化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合は、当該原子上の２つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分の上には存在しない。環二重結合とは、本明細書では、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合をいう（例えばＣ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。本発明は、一般に、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）Ｈ、ＳＯ２Ｈなどの基を包含しない。
【００６７】
本発明は、本化合物中に存在する原子のあらゆる同位体を包含するものとする。同位体には、同じ原子番号を持っているが質量数が異なっている原子が包含される。限定するわけではないが、一般的な例を挙げると、水素の同位体にはトリチウムとデューテリウムが含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００６８】
ある化合物に関して、その構成要素または式中に、ある可変部分（例えばＲ６）が２回以上現れる場合、各位置における当該可変部分の定義は、他の位置における当該可変部分の定義に依存しない。したがって例えば、ある基が０〜２個のＲ６で置換されることが示されている場合、その基は最大２個のＲ６で置換することができ、各位置のＲ６は、Ｒ６の定義の中から独立して選択される。また、置換基および／または可変部分の組合せも、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限って許容される。
【００６９】
置換基への結合がある環内の２つの原子をつなぐ結合を横切って示されている場合、そのような置換基はその環上のどの原子に結合していてもよい。ある置換基が、その置換基のどの原子を介して、与えられた式で表される化合物の残りの部分に結合しているのかを示さずに列挙されている場合、そのような置換基はその置換基中のどの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限って許容される。
【００７０】
本発明の化合物上にアミンが存在する場合、それらを酸化剤（例えばＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理してアミンＮ−オキシドに変換することにより、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、本明細書および特許請求の範囲に記載するアミンはすべて、記載したアミンとそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体との両方を包含するとみなされる。
【００７１】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、指定した数の炭素原子を持つ分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものとする。Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を包含するものとする。アルキルの例として、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、Ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルが挙げられるが、これらに限るわけではない。「ハロアルキル」という用語は、指定した数の炭素原子を持ち１個または複数個のハロゲンで置換されている分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するものとする（例えば、−ＣｖＦｗ（式中、ｖ＝１〜３、ｗ＝１〜(２ｖ＋１)））。ハロアルキルの例として、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限るわけではない。「アルコキシ」という用語は、上に定義したアルキル基であって、表示した数の炭素原子を持ち、酸素橋を介して結合しているものを表す。Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、Ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、Ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、Ｎ−ペントキシおよびｓ−ペントキシが挙げられるが、これらに限るわけではない。「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルなどの飽和環基を包含するものとする。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。「アルケニル」という用語は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であって、鎖上のどの安定な位置に存在してもよい１個または複数個の炭素-炭素不飽和結合を持っているもの、例えばエテニルおよびプロペニルなどを包含するものとする。Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。「アルキニル」という用語は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であって、鎖上のどの安定な位置に存在してもよい１個または複数個の炭素−炭素三重結合を持つもの、例えばエチニルおよびプロピニルなどを包含するものとする。Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【００７２】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。「対イオン」という用語は、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオンおよび硫酸イオンなどの、負に帯電した小さい分子種を表すために用いられる。
【００７３】
本明細書で使用する「炭素環」または「炭素環式残基」という用語は、安定な３、４、５、６または７員の単環式または二環式の環、または７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式の環を意味し、これらの環はいずれも飽和、一部不飽和または不飽和（芳香族）であることができる。そのような炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０］ビシクロオクタン、[４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限るわけではない。上述のように架橋環も炭素環の定義に包含される（例えば［２.２.２］ビシクロオクタン）。架橋環は、隣り合っていない２つの炭素原子を１個または複数個の炭素原子がつなぐことによって生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋により単環式の環は常に三環式の環に変換されることに注意されたい。環が架橋されている場合、その環に関して列挙されている置換基は、架橋上にも存在することができる。
【００７４】
本明細書で使用する「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」という用語は、飽和、一部不飽和または不飽和（芳香族）であって、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個の環へテロ原子とから構成される、安定な５、６または７員の単環式または二環式のヘテロ環、または７、８、９または１０員の二環式ヘテロ環を意味し、上に定義したヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式基を包含するものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は、要すれば、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は置換されていてもよいし、無置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであって、Ｒは、定義されていれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環は、安定な構造をもたらすどのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載するヘテロ環は、結果として生じる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上が置換されていてもよい。ヘテロ環中の窒素は、要すれば、四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳ原子とＯ原子の総数は１を超えないことが好ましい。本明細書で使用する「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定な５、６または７員の単環式または二環式のヘテロ環式芳香環、または７、８、９または１０員の二環式のヘテロ環式芳香環を意味するものとする。窒素原子は置換されていてもよいし、無置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであって、Ｒは、定義されていれば、Ｈまたは他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、要すれば、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。芳香族ヘテロ環中のＳ原子とＯ原子の総数は１を超えないことに注意すべきである。ヘテロ環の定義には架橋環も包含される。架橋環は、隣り合っていない２つの炭素原子または窒素原子を１個または複数個の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）がつなぐことによって生じる。好ましい架橋として、炭素原子１個、炭素原子２個、窒素原子１個、窒素原子２個、および炭素-窒素基が挙げられるが、これらに限るわけではない。架橋により単環式の環は常に三環式の環に変換されることに注意されたい。環が架橋されている場合、その環に関して列挙されている置換基は、架橋上にも存在することができる。
【００７５】
ヘテロ環の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニルチニル、フェノキサジニル、フタラジンル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限るわけではない。例えば上述のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００７６】
「医薬的に許容される」という表現は、本明細書では、適切な医学的判断の下で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適していて、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは障害を持たず、合理的な利益/リスク比と釣り合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために使用される。
【００７７】
本明細書で使用する「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書に開示する化合物の誘導体であって、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されているものを指す。医薬的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限るわけではない。医薬的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または４級アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような通常の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００７８】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸型または遊離塩基型の上記化合物を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中、または水と有機溶媒の混合液中で反応させることによって製造することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適切な塩は、参考文献として本明細書の一部を構成する「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１７版，Mack Publishing Company，ペンシルベニア州イーストン，1985年，p.1418に列挙されている。
【００７９】
プロドラッグは医薬品の数多くの望ましい特性（例えば溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を向上させることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形で送達することができる。したがって本発明は、本願に係る化合物のプロドラッグ、それを送達する方法およびそれを含む組成物を包含するものとする。「プロドラッグ」は、そのプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に生体内で本発明の活性な親薬物を放出する任意の共有結合型担体を包含するものとする。本発明のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾部分が常法による操作でまたは生体内で切断されて親化合物を与えるような形で修飾することによって製造される。プロドラッグとして、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を生成するような任意の基に結合している本発明の化合物を挙げることができる。プロドラッグの例として、本発明の化合物中に存在するアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００８０】
「安定な化合物」および「安定な構造」という用語は、本明細書では、反応混合物から実用的な純度になるまで単離する操作および有効な治療薬への製剤化に耐えうるほど十分に堅牢な化合物を示すものとする。ここに挙げる化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【００８１】
「置換（された）」という用語は、「置換（された）」という用語を使った表現中に示す原子上の１個または複数個の水素が、表示した群から選択される基で置き換えられることを示すものとする。ただし、指定した原子の通常の結合価を越えることはなく、当該置換は安定な化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合は、当該原子上の２つの水素が置き換えられる。
【００８２】
本明細書で使用する「処置（治療）する」または「処置（治療）」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を包含し、（ａ）当該疾患状態がある哺乳動物中に起こるのを防ぐこと、特にその哺乳動物が当該疾患状態に対する素因を持っているが、まだ当該疾患状態にあるとは診断されていない場合、（ｂ）当該疾患状態を抑制すること、すなわちその発達を抑えること、および／または（ｃ）当該疾患状態を軽減すること、すなわち当該疾患状態の後退を引き起こすことが、これに含まれる。
【００８３】
「治療上の有効量」は、単独でまたは組み合わせて投与した場合に第Ｘａ因子を阻害するのに有効な、本発明化合物の量を含むものとする。また、「治療上の有効量」は、第Ｘａ因子を阻害するのに有効な、本発明化合物の組合せの量も含むものとする。化合物の組合せは、相乗作用的な組合せであることが好ましい。例えばChouおよびTalalay，Adv．Enzyme Regul. 1984，22:27-55などに記載されている相乗作用は、組み合わせて投与した場合に、それら化合物の効果（この場合は第Ｘａ因子の阻害）が、単剤として単独で投与した場合の当該化合物の相加的効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗的効果は、当該化合物の最適未満の濃度で最も明瞭に示される。相乗作用は、個々の成分と比較して、その組合せの細胞毒性が低い点、抗血栓効果が高い点、または他の何らかの薬効に関するものであることができる。
【００８４】
（合成）
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に知られているいくつかの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に説明する方法と、合成有機化学分野で知られている合成方法とを使って、または当業者には知られているその変法によって、合成することができる。好ましい方法には、以下に説明する方法があるが、これらに限るわけではない。反応は、使用する試薬および物質にとって適当な溶媒であり、かつ達成しようとする変換に適している溶媒の中で行われる。分子上に存在する官能基が計画された変換と矛盾を生じないようにすべきであることは、有機合成分野の当業者には理解されるだろう。これには、所望する本発明の化合物を得るために合成ステップの順序を変更するか、他の工程計画と比較してある特定の工程計画を選択することが必要になりうる。
【００８５】
この分野で合成系路を計画するにあたって常に考慮すべきもう一つの重要事項は、本発明の化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の慎重な選択であることも、理解されるだろう、当業者に多くの選択肢を提示している信頼できる文献の一つは、GreeneおよびWuts「Protective Groups In Organic Syntehsis」（Wiley and Sons，1991）である。この刊行物に引用されている文献はすべて、そのまま参考文献として本明細書の一部を構成するものとする。
【００８６】
中間体Ａ−Ｂを利用する本発明化合物の合成は、当業者に知られている標準的方法によって達成される。このタイプの方法論を含む一般経路の概略を反応式１に示す。
【化９０】
0004249621.tif 000091
【００８７】
Ａ−Ｂ中間体は、以下の反応式に概説するウルマン（Ullman）またはバックウォルド（Buchwald）の方法によって得ることができる。
【化９１】
0004249621.tif 000092
【００８８】
Ｂ基が酸化可能基を含んでいる中間体Ａ−Ｂは、例えばＳからＳＯおよびＳＯ２への酸化によって得ることができる。ピリドン類似体もウルマン法によって製造することができる。ウルマンカップリングを応用して反応式３に示す尿素類似体を製造することもできる。
【化９２】
0004249621.tif 000093
【００８９】
ピペリドンＡ−Ｂ類似体は反応式４に概説する方法によって製造することができる。
【化９３】
0004249621.tif 000094
【００９０】
アミノピリジルおよびアミノピリミジルＡ−Ｂ類似体（下記の構造参照）も反応式２〜４に記載の経路と同様の経路を使って製造することができる。
【化９４】
0004249621.tif 000095
【００９１】
上に示すピペリドンＡ−Ｂ中間体にさらに手を加えて、当業者に知られている数多くの方法（例えば反応式５参照）によって、本発明の他の化合物を得ることもできる。
【化９５】
0004249621.tif 000096
【００９２】
上述した化合物のアミノ官能基を化学的に操作することによって、さらに別のＡ−Ｂ中間体を合成することができる（反応式６参照）。
【化９６】
0004249621.tif 000097
【００９３】
反応式７に示す方法によって、他の考えうるＡ−Ｂ中間体を合成することができる。ヨード−エステル中間体を、ウルマンおよび／またはバックウォルドカップリング法にかけて、Ａ−Ｂ中間体を得ることができる。次に、これらの中間体をアルント−アイステルト（Arndt Eister）法でホモログ化することにより、別のＡ−Ｂ中間体を得ることができる。もう一つの選択肢として、エステル官能基をアルコールに還元し、そのアルコールを当業者に知られている方法でさまざまなＡ−Ｂ中間体に変換することができる。
【化９７】
0004249621.tif 000098
【００９４】
反応式８に示す非芳香族中間体は当業者に知られている方法で合成することができる。次に、これらの中間体を、上述の方法でさらに操作して、Ｒ４ａを組み込むことができる。
【化９８】
0004249621.tif 000099
【００９５】
当業者に知られている方法によって他の非芳香族中間体を合成することもできる。例えば反応式９を参照されたい。これらの中間体も、上述の方法でさらに操作することにより、Ｒ４ａを組み込むことができる。エステル官能基のさらなる修飾は、上述の方法によって行うことができる。
【化９９】
0004249621.tif 000100
【００９６】
反応式２〜９は、他の適当な中間体とカップリングして本発明の化合物を形成させるために使用することができるＡ−Ｂ中間体の製造方法を示している。上記の反応式に記載したハロゲン化中間体をウルマンカップリング法またはバックウォルド−ゴールドマン（Goldman）カップリング法にかけると、本発明の化合物が得られる。
【００９７】
本発明の中間体が反応性基を持つ場合、ウルマンカップリングまたはバックウォルド−ゴールドマンカップリングは、通常、合成の早い段階で行われる。当業者であれば、この中間体を後から修飾して、本発明の化合物を得ることができる（反応式１０参照）。
【化１００】
0004249621.tif 000101
【００９８】
Ａ−Ｂ置換基のＢサブユニットがヘテロ置換環状アミドである本発明の化合物からも、ウルマンカップリングまたはバックウォルドカップリングによって、本発明の化合物を得ることができる。
【化１０１】
0004249621.tif 000102
【００９９】
また、Ｂが環状尿素類である本発明の化合物も、反応式１２に記載のウルマン法またはバックウォルド法によって製造することもできる。当業者がさらに手を加えると、本発明の化合物が得られるだろう。
【化１０２】
0004249621.tif 000103
【０１００】
式IのＡ−Ｂ基のＢサブユニットが二環式基である本発明の化合物に至るもう一つの方法を反応式１３に示す。当業者がさらに手を加えると、本発明の化合物が得られるだろう。
【化１０３】
0004249621.tif 000104
【０１０１】
反応式２〜１３は、本発明のＡ−Ｂ部分の作製方法と、それらをカップリングして本発明の化合物を製造する方法とを示している。上記の反応式では、Ａ−Ｂ基のカップリング方法に依存して、Ｚ基は存在する場合も、存在しない場合もある。Ａ−Ｂ基のカップリング部分は、（ａ）入ってくるＺ基またはＭ基で置換されるか、（ｂ）Ｚ基になるか、または（ｃ）環Ｍ中に組み込まれうる。
【０１０２】
本発明の化合物の残りの部分、Ｇ−Ｇ１−Ｐ−Ｍ−Ｚ、Ｇ−Ｇ１−Ｍ−Ｐ−Ｚ、Ｇ−Ｇ１−Ｐ−Ｍ、Ｇ−Ｇ１−Ｍ−Ｐ、Ｇ−Ｇ１−Ｍ−Ｚ、およびＧ−Ｇ１−Ｍは、当業者に知られている方法を使って製造することができる。以下の特許および刊行物はすべて参考文献として本明細書の一部を構成する。環Ｐが存在せず、環Mが５、６または７員環である化合物の場合、当業者は、本化合物のＢ基および/またはＡ−Ｂ基とカップリングさせることができる出発物質または中間体に関して、US5,939,418、US5,925,635、US6,057,342、US6,187,797、US6,020,357、US6,060,491、US5,998,424、US6,191,159、WO98/57951、WO99/32454、WO00/039108、WO00/059902、WO01/32628、WO01/005785、USSN09/892,319、USSN60/313,552、USSN60/246,108、およびUSSN09/887,936を参照することができる。環Ｐが環Ｍに縮合している（すなわち二環式部分が存在する）化合物の場合、当業者は、本化合物のＢ基および/またはＡ−Ｂ基とカップリングさせることができる出発物質および中間体に関して、WO00/39131、USSN60/246,125、USSN60/292,665、USSN60/278,173、USSN60/278,165、およびUSSN09/887,850を参照することができる。
【０１０３】
Ｇが塩基性部分で置換された環である化合物の場合、当業者は、本化合物のＢ基および／またはＡ−Ｂ基とカップリングさせることができる本化合物のＧ−Ｇ１−Ｐ−Ｍ−Ｚ、Ｇ−Ｇ１−Ｍ−Ｐ−Ｚ、Ｇ−Ｇ１−Ｐ−Ｍ−Ｚ−Ａおよび／またはＧ−Ｇ１−Ｍ−Ｐ−Ｚ−Ａ基を形成させるための出発物質および中間体に関して、US5,939,418、US5,925,635、US6,057,342、US6,187,797、US6,020,357、US6,060,491、US6,191,159、WO98/57951、WO99/32454、WO00/059902、WO01/32628、WO00/39131、USSN09/892,319、USSN60/313,552、USSN60/246,108、USSN60/246,125、USSN60/292,665、USSN60/278,173、およびUSSN60/278,165を参照することができる。Ｇが非塩基性基で置換された環である化合物の場合、当業者は、本化合物のＢ基および／またはＡ−Ｂ基とカップリングさせることができる本化合物のＧ−Ｇ１−Ｐ−Ｍ−Ｚ、Ｇ−Ｇ１−Ｍ−Ｐ−Ｚ、Ｇ−Ｇ１−Ｐ−Ｍ−Ｚ−Ａおよび／またはＧ−Ｇ１−Ｍ−Ｐ−Ｚ−Ａ基を形成させるための出発物質および中間体に関して、US5,998,424、WO00/39131、WO00/059902、WO01/32628、USSN09/892,319、USSN60/313,552、USSN60/246,108、USSN60/246,125、USSN60/292,665、USSN60/278,173、およびUSSN60/278,165を参照することができる。Ｇが二環式部分である化合物の場合、当業者は、本化合物のＢ基および／またはＡ−Ｂ基とカップリングさせることができる本化合物のＧ−Ｇ１−Ｐ−Ｍ−Ｚ、Ｇ−Ｇ１−Ｍ−Ｐ−Ｚ、Ｇ−Ｇ１−Ｐ−Ｍ−Ｚ−Ａおよび／またはＧ−Ｇ１−Ｍ−Ｐ−Ｚ−Ａ基を形成させるための出発物質および中間体に関して、WO98/57951、WO00/039108、WO00/39131、USSN09/892,319、USSN60/313,552、USSN60/246,108、USSN60/246,125、USSN60/292,665、USSN60/278,173、およびUSSN60/278,165を参照することができる。Ａがインドリンまたはそれに類似する二環式基である化合物の場合、当業者は、本化合物のＢ基とカップリングさせるか、そこから本化合物のＡ−Ｂ基を形成させることができる出発物質および中間体に関して、WO01/005785を参照することができる。本発明の化合物を製造するために使用することができる数多くのピロール中間体の一部を、反応式１４に示す（ＲＺはＺ−Ａ−Ｂの結合点であり、Ｈ、保護基、ＺまたはＺ−Ａに改変できる基、Ｚ、Ｚ−Ａ、またはＡであることができる）。これらの中間体は上記の特許および刊行物に記載されている。
【化１０４】
0004249621.tif 000105
【０１０４】
本発明の化合物を製造するために使用することができる数多くのイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール中間体の一部を、反応式１５に示す。これらの中間体は上記の特許および刊行物に記載されている。反応式１５において、Ｖはニトロ、アミノ、チオ、ヒドロキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホニルクロリド、エステル、酸、またはハライドである。反応式１５において、Ｕはアルデヒド、エステル、酸、アミド、アミノ、チオ、ヒドロキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホニルクロリド、またはメチレンハライドである。
【化１０５】
0004249621.tif 000106
【０１０５】
本発明の化合物を製造するために使用することができる数多くのピラゾール中間体の一部を、反応式１６に示す。これらの中間体は上記の特許および刊行物に記載されている。
【化１０６】
0004249621.tif 000107
【０１０６】
本発明の化合物を製造するために使用することができる数多くのオキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾール中間体の一部を、反応式１７に示す。これらの中間体は上記の特許および刊行物に記載されている。反応式１７において、Ｖはニトロ、アミノ、エステル、または酸である。
【化１０７】
0004249621.tif 000108
【０１０７】
環Ｐが環Ｍに縮合している本発明の化合物を製造するのに役立つ２つの中間体を、反応式１８に示す。これらの中間体またはその誘導体から製造することができるいくつかの二環式化合物も、反応式１８に示す。これらの中間体およびその修飾は、上記の特許および刊行物に記載されている。
【化１０８】
0004249621.tif 000109
【０１０８】
環Ｐが環Ｍに縮合している本発明の化合物を製造するのに役立つもう一つの中間体を、反応式１９に示す。この中間体またはその誘導体（例えば対応するシクロへキセノン）から製造することができるいくつかの二環式化合物も、反応式１９に示す。式１９において、ＵはＯＨまたはモルホリンであり、ＶはＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ１ａである。この中間体、その誘導体、およびそれらの修飾は、上記の特許および刊行物に記載されている。
【化１０９】
0004249621.tif 000110
【０１０９】
環Ｐが環Ｍに縮合している本発明の化合物を製造するのに役立つもう一つの中間体を、反応式２０に示す。この中間体またはその誘導体から製造することができるいくつかの二環式化合物も、反応式２０に示す。この中間体、その誘導体、およびそれらの修飾は、上記の特許および刊行物に記載されている。
【化１１０】
0004249621.tif 000111
【０１１０】
本化合物の二環式基、環Ｐ−Ｍの一部であると見なされる他のいくつかの二環式環化合物を、反応式２１に示す。記載した環化合物を本発明の化合物に変換する方法も、反応式２１に示す。当業者にはわかるように、この方法は、図示していない他の複素二環式化合物にも応用することができるだろう。
【化１１１】
0004249621.tif 000112
【０１１１】
Ｇ１がアミドである他の有用なピラゾール中間体を反応式２２に例示する。Ｇ１基がアミドでない本発明の化合物は、WO98/28269およびWO98/28282（どちらの内容も参照により本明細書に組み込まれるものとする）に概説されている方法論を含む当技術分野公知の方法論により、容易に操作して、他のリンカー官能基にすることができる。
【化１１２】
0004249621.tif 000113
【０１１２】
本発明の化合物を製造するために使用することができる数多くの６員芳香環中間体の一部を、反応式２３に示す。これらの中間体は上記の特許および刊行物に記載されている。反応式２３において、Ｖはニトロ、保護スルホンアミド、またはエステル基であり、本発明の基Zの前駆体である。
【化１１３】
0004249621.tif 000114
【０１１３】
本発明のベンゾ縮合ジヒドロピリドン中間体は、反応式２４に示すように、容易に入手できる出発物質から製造することができる。
【化１１４】
0004249621.tif 000115
【０１１４】
他のベンゾ二環式化合物は、反応式２５および２６に示すようにして得ることができる。
【化１１５】
0004249621.tif 000116
【化１１６】
0004249621.tif 000117
【０１１５】
Ａがインドリンである本発明の中間体Ａ−Ｂは、反応式２７に示すように製造することができる。次に、このタイプの中間体は、所望の化合物の残りの部分に、上述したように結合することができる。もう一つの選択肢として、このインドリン化合物は、ラクタム環の形成に先立って、所望の化合物の残り半分に結合しておくこともできる。
【化１１７】
0004249621.tif 000118
【０１１６】
環Ｐが存在せず、環Ｍが６員環である本発明の化合物は、反応式２８に示すようにして得ることができる。これらのタイプの化合物は、市販のアントラニル酸化合物またはそのアントラニル酸エステル化合物から得ることができる。アントラニル酸またはそのニトロ前駆体は、トリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭＡＰなどの塩基の存在下で、適切なＢ−Ａ−Ｖ（式中、Ｖはアミノ保護基である）とカップリングすることができる。次に、適当な酸塩化物またはアニリンまたはアミノピリジルとカップリングすることにより、本発明の化合物が得られるはずである。
【化１１８】
0004249621.tif 000119
【０１１７】
同様にして、アントラニル酸エステル化合物を適切なアミン、アニリンまたはアミノピリミジルとカップリングして、対応するベンズアミド化合物を得ることができる。次に、そのベンズアミド化合物を適切なＢ−Ａ−Ｖ（式中、Ｖは酸塩化物誘導体、ハロゲン化アルキル、またはスルホニルクロリドである）とカップリングすることにより、さらなる本発明の化合物を得ることができる（反応式２９参照）。
【化１１９】
0004249621.tif 000120
【０１１８】
ニトロ官能基およびアミノ官能基を持つ市販の環M誘導体を上述のように誘導体化して、ビスアミド類似体を得ることもできる。この場合は、アニリン化合物とＢ−Ａ−Ｖ（式中、Ｖは酸塩化物、スルホニルクロリド、またはハロゲン化アルキルである）とのカップリングによって中間体を得る。この中間体は、ＤＭＡＰなどの適切な塩基の存在下に、適当なＧ−Ｕ（式中、Ｕは酸塩化物であるか、またはハロゲン化アルキルである）で処理することができる。本発明の他の化合物を得るために、Ｂ−Ａ−ＶとＧ−Ｕの添加順序を逆にすることもできることに注意すべきである（反応式３０参照）。
【化１２０】
0004249621.tif 000121
【０１１９】
上述の合成に変更を加えて、例えばヨード−Ａ−Ｖ（式中、Ｖは酸塩化物、アミノ、ハロゲン化アルキル、またはスルホニルクロリドである）などのカップリング中間体を使用することができることに注意すべきである。その場合は、これらをＧ−Ｕ基にカップリングすることができる。次に、そのヨード中間体を、上述のようにウルマンカップリングまたはバックウォルドカップリングにかけて、本発明の化合物を得ることができる。ヨード中間体を標準的なバックウォルド反応条件でアミンに変換して、対応するアニリノ中間体を得ることもできる。次に、これを上述のようにカップリングして、本発明の化合物を得ることができる。
【０１２０】
Ｍが非芳香環である場合、当業者は、上述した方法と同様の方法を使って、式Ｉの一般構造を持つ本発明の化合物を合成することができる。式Ｉで表されるある化合物のジアステレオマーの一つが、他のジアステレオマーよりも優れた活性を示す場合がある。したがって、以下の立体化学は本発明の一部であると見なされる。
【化１２１】
0004249621.tif 000122
【０１２１】
必要であれば、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを使用するＨＰＬＣによって、またはWilen，S.H.「Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions」1972，p.308に記載されているようにカンファン酸塩化物などの分割剤を使って、もしくは鏡像異性的に純粋な酸および塩基を使って分割を行うことによって、達成することができる。式Ｉのキラル化合物は、キラル触媒もしくはキラル配位子を使って（例えばJacobsen，E．Acc．Chem．Res. 2000，33，421-431）、または不斉合成分野の当業者に知られている他のエナンチオ選択的およびジアステレオ選択的な反応および試薬を使って、直接合成することもできる。
【０１２２】
（有用性）
本発明の化合物は第Ｘａ因子の阻害剤であり、哺乳動物における血栓塞栓症（すなわち第Ｘａ因子関連障害）の処置または予防に抗凝固剤として役立つ。一般に、血栓塞栓症は、凝血塊が引き起こす循環疾患（すなわちフィブリン形成、血小板活性化および/または血小板凝集が関わる疾患）である。本明細書で使用する「血栓塞栓症」という用語は、動脈血管血栓塞栓症、静脈血管血栓塞栓症、および心腔内の血栓塞栓症を包含する。本明細書で使用する「血栓塞栓症」という用語は、例えば不安定狭心症または他の急性冠症候群、初発または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺のバイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓形成を促進する人工表面に血液がばく露される他の処置に起因する血栓症（ただしこれらに限らない）から選択される特定の障害も包含する。血栓には閉塞（例えばバイパス後）および再閉塞（例えば経皮経管冠動脈形成術の術中または術後）が包含されることに注意されたい。血栓塞栓症は、例えばアテローム性動脈硬化症、手術または手術合併症、長期固定、心房細動、先天的血栓形成傾向、癌、糖尿病、医薬またはホルモンの影響、妊娠の合併症など（ただしこれらに限らない）の状態に起因して起こりうる。本発明化合物の抗凝固剤作用は、第Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によるものであると考えられる。
【０１２３】
精製ヒト第Ｘａ因子と合成基質とを使って、第Ｘａ因子の阻害剤としての本発明化合物の有効性を決定した。第Ｘａ因子による発色性基質Ｓ２２２２（Diapharma/Chromogenix，オハイオ州ウエストチェスター）の加水分解速度を、本発明化合物の不在下および存在下で、それぞれ測定した。この基質の加水分解はｐＮＡの遊離をもたらすので、その遊離を分光光度法で、４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することによってモニターした。阻害剤の存在下で起こる４０５ｎｍにおける吸光度変化速度の減少は酵素阻害を表す。このアッセイの結果を阻害定数Ｋｉの形で表す。
【０１２４】
第Ｘａ因子測定は、０.２０Ｍ ＮａＣｌおよび０.５％ＰＥＧ８０００を含む０.１０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７.５）中で行った。ラインウィーヴァー（Lineweaver）とバーク（Burk）の方法を使って、基質加水分解に関するミカエリス定数Ｋｍを２５℃で決定した。Ｋｉの値は、０.２〜０.５ｎＭヒト第Ｘａ因子（Enzyme Research Laboratories，インディアナ州サウスベンド）を阻害剤の存在下で基質（０.２０ｍＭ〜１ｍＭ）と反応させることによって決定した。反応を３０分間進行させ、速度（時間に対する吸光度変化の速度）を２５〜３０分の時間枠で測定した。以下の関係を使ってＫｉ値を計算した：
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ(１＋Ｓ／Ｋｍ））
［式中、
ｖｏは、阻害剤不在下での対照の速度、
ｖｓは、阻害剤存在下での速度、
Ｉは、阻害剤の濃度、
Ｋｉは、酵素：阻害剤複合体の解離定数、
Ｓは、基質の濃度、
Ｋｍは、ミカエリス定数である］。
【０１２５】
上記のアッセイで調べた化合物が１０μＭ以下のＫｉを示す場合、その化合物は活性であるとみなす。好ましい本発明の化合物は１μＭ以下のＫｉを持つ。より好ましい本発明の化合物は０.１μＭ以下のＫｉを持つ。さらに好ましい本発明の化合物は０.０１μＭ以下のＫｉを持つ。より一層好ましい本発明の化合物は０.００１μＭ以下のＫｉを持つ。上述した方法論を用いることにより、多くの本発明化合物が１０μＭ以下のＫｉを示すことがわかった。これにより、効果的なＸａ阻害剤としての本発明化合物の有用性が裏付けられた。
【０１２６】
本発明化合物の抗血栓作用は、ウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルで実証することができる。このモデルでは、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ筋肉内）とケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ筋肉内）の混合物で麻酔した体重２〜３ｋｇのウサギを使用する。食塩水で満たしたＡＶシャント装置を、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に接続する。このＡＶシャント装置は絹糸を含む６ｃｍタイゴン管から構成される。血液は大腿動脈からＡＶシャントを通って大腿静脈に流れ込むことになる。流れる血液が絹糸に触れると、有意な血栓の形成が誘導される。４０分後にシャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。ＡＶシャントを開ける前に、試験剤または賦形剤を投与（静脈内、腹腔内、皮下または経口投与）する。血栓形成の阻害百分率を各処置群について決定する。ＩＤ５０値（血栓形成を５０％阻害する用量）を線形回帰によって見積もる。
【０１２７】
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼの阻害剤、特にヒトトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因子、ウロキナーゼ、血漿カリクレインおよびプラスミンの阻害剤としても役立ち得る。これらの化合物は、その阻害作用ゆえに、上述した種類の酵素が触媒する生理的反応である血液凝固および炎症の予防または処置に適応を持つ。具体的に述べると、本化合物は、トロンビン活性の上昇によって生じる心筋梗塞などの疾患を処置するための薬物として、また、診断目的および他の商業的目的で血液を血漿に加工する際に抗凝固剤として使用される試薬として、有用である。
【０１２８】
いくつかの本発明化合物は、精製された系でトロンビンによる小分子基質の切断を阻害する能力を持つことから、セリンプロテアーゼであるトロンビンの直接作用型阻害剤であることが明らかになった。参考文献として本明細書の一部を構成するJ．Biol．Chem. 265，18289-18297（1990）にKettnerらが記載した方法によって、インビトロ阻害定数を決定した。これらのアッセイでは、トロンビンによる発色性基質Ｓ２２３８（Helena Laboratories，テキサス州ボーモント）の加水分解を分光光度法でモニターした。アッセイ混合物に阻害剤を加えると吸光度の減少が起こって、トロンビン阻害を示す。０.１０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７.５）、０.２０Ｍ ＮａＣｌおよび０.５％ＰＥＧ６０００に溶解した濃度０.２ｎＭのヒトトロンビン（Enzyme Research Laboratories，Inc.，インディアナ州サウスベンド）を、０.２０〜０.０２ｍＭの範囲のさまざまな濃度の基質と共にインキュベートした。２５〜３０分間インキュベートした後、基質の加水分解によって生じる４０５ｎｍでの吸光度の増加速度をモニターすることによって、トロンビン活性をアッセイした。阻害定数は、ラインウィーバーとバークの標準的方法を使って、反応速度を基質濃度の関数として逆数プロットしたものから導き出した。上述の方法論を用いることにより、いくつかの本発明化合物を評価したところ、それらは１０μＭ未満のＫｉを示すことがわかった。これにより、効果的なトロンビン阻害剤としての本発明化合物の有用性が裏付けられた。
【０１２９】
本化合物は、治療上の有効量で、哺乳動物に投与される。「治療上の有効量」とは、哺乳動物に単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与した場合に、血栓塞栓性の状態または疾患を処置するのに有効であるような、本発明化合物の量を意味する。
【０１３０】
本発明の化合物は、単独で、または１つ以上の追加治療剤と組み合わせて、投与することができる。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と、１つ以上の追加治療剤とを、処置対象である哺乳動物に、並行して投与することを意味する。組み合わせて投与する場合、各成分は同時に投与してもよいし、異なる時点に任意の順序で逐次的に投与してもよい。したがって各成分は、個別に、ただし所望の治療効果が得られるように時間的に十分に近接して、投与することができる。
【０１３１】
追加治療剤としては、他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小板剤または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤または線維素溶解剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型）、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法剤、抗糖尿病剤、抗うつ剤、抗炎症剤（ステロイド系および非ステロイド系）、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法剤、経口避妊薬、抗肥満剤、抗不安剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、潰瘍および胃食道逆流性疾患治療剤、成長ホルモンおよび/または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺ミメティック（甲状腺受容体拮抗薬を含む）、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、および抗真菌剤などが挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物と併用することができる他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）としては、ワルファリンおよびヘパリン（未分画ヘパリンまたは市販の低分子量ヘパリン）、合成五糖、ヒルジンおよびアルガトロバンなどの直接作用型トロンビン阻害剤、ならびに他の第Ｘａ因子阻害剤、例えば上記「発明の背景」に示した刊行物に記載されているものなどが挙げられる。
【０１３３】
本明細書で使用する抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、血小板機能を、例えば血小板の凝集、接着または顆粒分泌を阻害することなどによって阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤には、さまざまな既知の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸、ドロキシカム（droxicam）、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグなどがあるが、これらに限るわけではない。ＮＳＡＩＤＳのなかでは、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）とピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害剤として、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例えばチロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬（例えばイフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−シンテターゼ阻害剤、ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えばジピリダモール）、およびそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。
【０１３４】
本明細書で使用する抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬、さらに好ましくはＰ２Ｙ１２の拮抗薬も包含するものとする。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬として、チクロピジンおよびクロピドグレル、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。クロピドグレルはより一層好ましい薬剤である。チクロピジンとクロピドグレルは、使用時に胃腸管にやさしいことが知られている点でも好ましい化合物である。
【０１３５】
本明細書で使用するトロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンが媒介するさまざまな過程、例えばトロンビンによる血小板活性化（すなわち、例えば血小板の凝集、および／またはプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１および／またはセロトニンの顆粒分泌）および／またはフィブリン形成などが乱される。当業者には多くのトロンビン阻害剤が知られており、それらの阻害剤を、本発明の化合物と併用することが考えられる。そのような阻害剤としては、ボロアルギニン（boroarginine）誘導体、ボロペプチド（boropeptide）、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトラン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限るわけではない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの対応するイソチオウロニウム類似体のＣ−末端α−アミノボロン酸誘導体が挙げられる。本明細書で使用するヒルジンという用語には、本明細書でヒルログ（hirulog）と呼ぶヒルジンの適切な誘導体または類似体、例えばジスルファトヒルジンなどが包含される。
【０１３６】
本明細書で使用する血栓溶解剤または線維素溶解剤という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤としては、プラスミノゲン活性化因子（天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち組織プラスミノゲン活性化因子阻害剤の不活化剤）、α２−アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノゲン・ストレプトキナーゼ活性化因子複合体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、例えば参考文献として本明細書の一部を構成するEP028,489などに記載されているアニソイル化プラスミノゲン・ストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指す。本明細書で使用するウロキナーゼという用語は、二本鎖ウロキナーゼと一本鎖ウロキナーゼの両方を意味するものとし、ここでは一本鎖ウロキナーゼをプロウロキナーゼともいう。
【０１３７】
本発明化合物との併用に適した抗不整脈剤の例としては、クラスＩ剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ剤（カルバジオール（carvadiol）およびプロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ剤（ソタロール、ドフェチライド、アミオダロン、アジミライドおよびイブチライドなど）、クラスＩＶ剤（ジチアゼム（ditiazem）およびベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害剤およびＩＫｕｒ阻害剤などのＫ＋チャネル開口薬（例えばWO01/40231に開示されているような化合物）が挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物との併用に適した抗高血圧剤の例としては、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル（pentopril）、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えばシタクスセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン（atrsentan）、ならびに米国特許第5,612,359号および同第6,043,265号に開示されている化合物）、ＥＴ／ＡＩＩ二重拮抗薬（例えばWO00/01389に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ−ＡＣＥ二重阻害剤）（例えばオマパトリラート、ゲモパトリラート（gemopatrilat）および硝酸剤）が挙げられる。
【０１３９】
本発明の化合物との併用に適したカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジルが挙げられる。
【０１４０】
本発明の化合物との併用に適した強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物との併用に適した利尿剤の例としては、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacryic acid tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライド、およびスピロノラクトンが挙げられる。
【０１４２】
本発明の化合物との併用に適した鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例としては、スピロノラクトンおよびエプリリノン（eplirinone）が挙げられる。
【０１４３】
本発明の化合物との併用に適したホスホジエステラーゼ阻害剤の例としては、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（シロスタゾールなど）およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（シルデナフィルなど）が挙げられる。
【０１４４】
本発明の化合物との併用に適したコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法剤の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（別名：イタバスタチン、またはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（別名：ロスバスタチンまたはアタバスタチン（atavastatin）またはビサスタチン（visastatin）））、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブラート類、胆汁酸吸着剤、ＡＣＡT阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、およびコレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えばＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物との併用に適した抗糖尿病剤の例としては、ビグアニド類（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）、インスリン類（インスリン分泌促進剤またはインシュリン抵抗性改善薬を含む）、メグリチニド類（例：レパグリニド）、スルホニル尿素類（例：グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアニド／グリブリド複合薬（例えばグルコバンス）、チオゾリジンジオン（thiozolidinedione）類（例えばトログリタゾン、ロジグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−α作動薬、ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、例えばWO00/59506に開示されているもの、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤が挙げられる。
【０１４６】
本発明の化合物との併用に適した抗うつ剤の例としては、ネファゾドンおよびセルトラリンが挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物との併用に適した抗炎症剤の例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤならびにＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤を含む）、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレコキシブ、および／またはロフェコキシブが挙げられる。
【０１４８】
本発明の化合物との併用に適した抗骨粗鬆症剤の例としては、アレンドロネートおよびラロキシフェンが挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物との併用に適したホルモン補充療法の例としては、エストロゲン（例えば結合型エストロゲン）およびエストラジオールが挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物との併用に適した抗凝固剤の例としては、ヘパリン（例：エノキサパリンやダルテパリンなどの未分画ヘパリンおよび低分子量ヘパリン）が挙げられる。
【０１５１】
本発明の化合物との併用に適した抗肥満剤の例としては、オルリスタットおよびａＰ２阻害剤（WO00/59506に開示されているものなど）が挙げられる。
【０１５２】
本発明の化合物との併用に適した抗不安剤としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム、およびパモ酸ヒドロキシジンなどが挙げられる。
【０１５３】
本発明の化合物との併用に適した抗増殖剤としては、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン、エピチロン（epithilone）類、シスプラチン、およびカルボプラチンが挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物との併用に適した潰瘍および胃食道逆流性疾患治療剤の例としては、ファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾールが挙げられる。
【０１５５】
少なくとも１つの追加治療剤（すなわち第２治療剤）と組み合わされた本発明の化合物（すなわち第１治療剤）の投与は、好ましくは、単独の当該化合物および薬剤よりも、効力面で有利であり、好ましくは各剤の使用量を少なくすることができる（すなわち相乗作用的組合せ）。投与量が低いと副作用の可能性が最小限に抑えられるので、安全域が増加することになる。治療剤のうち少なくとも１つは治療量未満の量で投与されることが好ましい。すべての治療剤が治療量未満の量で投与されることが、より一層好ましい。治療量未満とは、処置対象である状態または疾患に対して、それだけでは所望の治療効果をもたらさないような治療剤の量を意味するものとする。相乗作用的組合せとは、その組合せで観測される効果が、単独で投与した個々の薬剤の和よりも大きいことを意味するものとする。
【０１５６】
本発明の化合物は、第Ｘａ因子の阻害に関係する試験またはアッセイにおいて、標準化合物または基準化合物として、例えば品質標準または品質対照としても役立つ。そのような化合物は、市販のキット（例えば第Ｘａ因子に関係する薬学的研究用のキット）に含めて提供することができる。例えば、アッセイで、本発明の化合物を基準物質として使用して、その既知の活性を、活性が未知な化合物と比較することができるだろう。これは、アッセイが適切に行われていることを実験者に保証し、試験化合物が基準化合物の誘導体である場合は特に、比較の根拠にもなる。新しいアッセイまたはプロトコールを開発する際は、本発明の化合物を使って、その有効性を検証することができるだろう。
【０１５７】
本発明の化合物は、第Ｘａ因子が関係する診断アッセイにも使用することができる。例えば、ある未知試料中に第Ｘａ因子が存在するかどうかは、試験試料を含む一連の溶液に発色性基質Ｓ２２２２と、要すれば本発明化合物の一つとを加えることによって決定することができる。試験試料を含む溶液中にｐＮＡの生成が観察され、本発明化合物の存在下ではｐＮＡの生成が観察されなかった場合は、第Ｘａ因子が存在すると結論されることになる。
【０１５８】
本発明の化合物は診断剤および補助剤としても役立ちうる。例えば本発明の化合物は、全血または分画血を、分析時および生化学試験時に必要になるような流動状態に保つためにも役立ちうる。
【０１５９】
本発明は製造物も包含する。本明細書で使用する製造物という用語は、キットおよび包装物を包含するものとするが、これらに限るわけではない。本発明の製造物は、（ａ）第１容器、（ｂ）第１容器内に入っている医薬組成物であって、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩型を含む第１治療剤を含んでいる医薬組成物、および（ｃ）前記医薬組成物は血栓塞栓症（上に定義したもの）の処置に使用することができることを記載した添付文書を含んでいる。もう一つの態様として、添付文書には、血栓塞栓症を処置する目的で、上記医薬組成物を、第２の治療剤と併用（上に定義）することができることを記載する。本製造物はさらに（ｄ）第２容器を含むことができる。この場合、要素（ａ）および（ｂ）は第２容器の中に入っており、要素（ｃ）は第２容器の中または外にある。第１容器および第２容器の中に入っているとは、それぞれの容器がその境界の内側に、当該物品を保持していることを意味する。
【０１６０】
第１容器は、医薬組成物を収納するために使用される入れ物である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および/または個別販売／バルク販売用であることができる。第１容器は、ビン、壺、バイアル、フラスコ、注射器、チューブ（例えばクリーム製剤）、または医薬品の製造、収納、貯蔵または流通に使用される他の任意の容器を包含するものとする。
【０１６１】
第２容器は、第１容器と、要すれば添付文書とを、収納するために使用されるものである。第２容器の例としては、箱（例えば厚紙またはプラスチック）、クレート、カートン、バッグ（例えば紙袋またはプラスチック袋）、ポーチおよびサックが挙げられるが、これらに限るわけではない。添付文書は、テープ、のり、ステープル、または他の取り付け手段によって第１容器の外側に物理的に取り付けるか、第１容器への物理的取り付け手段を何も施さずに第２容器の内側に入れておくことができる。もう一つの選択肢として、添付文書を、第２容器の外側に配置する。第２容器の外側に配置する場合は、テープ、のり、ステープルまたは他の添付方法によって添付文書を物理的に添付することが好ましい。もう一つの選択肢として、物理的に取り付けることなく、第２容器の外側に隣接または接触させることもできる。
【０１６２】
添付文書は、第１容器の中に入っている医薬組成物に関する情報が記載されているラベル、タグ、マーカーなどである。記載されている情報は、通常は、当該製造物が販売される地域を管理する規制当局（例えば米国食品医薬品局など）によって決定されることになる。好ましくは、添付文書には、当該医薬組成物が承認を請けた適応症が具体的に記載される。添付文書は、その文書中または文書上に含まれる情報を読み取れる材料であればどんな材料でできていてもよい。好ましくは、添付文書は、所望の情報を形成させる（例えば印刷するまたは貼り付ける）ことができる印刷可能な物質（例えば、紙、プラスチック、厚紙、箔、接着剤付きテープまたはプラスチックなど）である。
【０１６３】
（投与量および製剤）
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性製剤または持続放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。また、本発明の化合物は、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内に、いずれも薬学分野の当業者に周知の剤形を使って投与することもできる。本発明の化合物は単独でも投与できるが、一般的には、選択した投与経路および標準的な医薬的慣行に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるだろう。
【０１６４】
本発明化合物の用量・用法は、当然、例えば使用する薬剤の薬力学的特徴とその様式および投与経路、受容者の種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重、症状の性質および程度、併用処置の種類、処置の頻度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、所望する効果などといった、既知の因子に依存して変動するだろう。医師または獣医師は、血栓塞栓症の進行を予防し、抑制し、停止させるのに必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。
【０１６５】
一般的な指針として、表示した効果を得るために使用する場合の各活性成分の経口１日量は、１日あたり約０.００１〜１０００ｍｇ／ｋｇの体重、好ましくは約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約１.０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるだろう。静脈内投与の場合、最も好ましい投与量は、定速注入時で約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲になるだろう。本発明の化合物は、１日量を単回で投与してもよいし、１日量全体を１日あたり２、３、または４回に分割して投与してもよい。
【０１６６】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビークルの局所外用により、鼻腔内製剤として投与するか、経皮皮膚パッチを使って経皮経路で投与することができる。本発明の化合物を経皮送達システムで投与する場合、投薬は、当然、その投与計画の間は常に、断続的ではなく連続的になる。
【０１６７】
本発明の化合物は、通例、意図する投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択された、通常の医薬的慣行に矛盾しない適切な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（ここではこれらを総称して医薬担体という）と混合して投与される。
【０１６８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合は、活性薬物成分を、例えばラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの医薬的に許容される経口用無毒性不活性担体と混合することができる。液体として経口投与する場合は、経口薬物成分を、例えばエタノール、グリセロール、水などの医薬的に許容される任意の経口用無毒性不活性担体と混合することができる。さらに、これらの混合物には、所望により、または必要に応じて、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限るわけではない。
【０１６９】
本発明の化合物は、小さいユニラメラ小胞、大きいユニラメラ小胞、およびマルチラメラ小胞などのリポソーム送達システムの形で投与することもできる。リポソームはさまざまなリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどから形成させることができる。
【０１７０】
本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーに結合してもよい。そのようなポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジン、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、またはポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールなどを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに役立つ一群の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーなどに結合することもできる。
【０１７１】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、１投与単位あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含みうる。これらの医薬組成物には、通常は、活性成分が、組成物の総重量に対して約０.５〜９５重量％の量で存在するだろう。
【０１７２】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含みうる。同様の希釈剤は圧縮錠の製造にも使用することができる。錠剤とカプセル剤はどちらも、何時間にもわたって医薬が持続的に放出されるように、徐放性製品として製造することができる。圧縮錠には、不快な味を遮蔽し、錠剤を雰囲気から保護するために糖衣またはフィルムコーティングを施すか、胃腸管で選択的に崩壊するように腸溶性コーティングを施すことができる。
【０１７３】
経口投与用の液体剤形は、患者が飲みやすいように、着色剤および着香剤を含んでもよい。
【０１７４】
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液および関連糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、そして必要であれば、緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独で、または組み合わせた状態で、適切な安定剤である。クエン酸とその塩およびナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口溶液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含むことができる。
【０１７５】
適切な医薬担体は、この分野の標準的な参考書である「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０１７６】
本発明の化合物を投与するのに役立つ代表的な医薬剤形は、以下のように例示することができる。
【０１７７】
カプセル剤
標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに、それぞれ１００ｍｇの粉末状活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセル剤を製造することができる。
【０１７８】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油に混合した活性成分を調製し、容積式ポンプを使ってゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を形成させることができる。これらのカプセル剤は洗浄し、乾燥すべきである。
【０１７９】
錠剤
錠剤は、投与単位が１００ｍｇの活性成分、０.２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８.８ｍｇのラクトースになるように、通常の方法で製造することができる。風味を改善するために、または吸収を遅延させるために、適当なコーティングを施してもよい。
【０１８０】
注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で１.５重量％の活性成分を撹拌することによって製造することができる。この溶液は塩化ナトリウムで等張性にし、滅菌するべきである。
【０１８１】
懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、５ｍＬあたり１００ｍｇの微細活性成分、２００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１.０ｇのソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ）および０.０２５ｍＬのバニリンを含むように製造することができる。
【０１８２】
例えば、本発明の化合物を他の抗凝固剤と併用する場合、１日量は、患者の体重１キログラムあたり、約０.１〜１００ｍｇの式Ｉの化合物および約１〜７.５ｍｇの第２抗凝固剤とすることができる。錠剤形の場合、本発明の化合物は一般に、１投与単位あたり約５〜１０ｍｇの量で存在することができ、第２抗凝固剤は１投与単位あたり約１〜５ｍｇの量で存在することができる。
【０１８３】
本発明の化合物を抗血小板剤と組み合わせて投与する場合、一般的な指針として、１日量は、典型的には、患者の体重１キログラムあたり、約０.０１〜２５ｍｇの式Iの化合物および約５０〜１５０ｍｇの抗血小板剤、好ましくは約０.１〜１ｍｇの式Iの化合物および約１〜３ｍｇの抗血小板剤とすることができる。
【０１８４】
式Iの化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合、１日量は、典型的には、患者の体重１キログラムあたり約０.１〜１ｍｇの式Ｉの化合物とすることができ、血栓溶解剤については、その血栓溶解剤を単独で投与する場合の通常の用量を、式Ｉの化合物と共に投与する場合には約７０〜８０％減らすことができる。
【０１８５】
２つ以上の上記第２治療剤を式Ｉの化合物と共に投与する場合、一般に、典型的１日量および典型的剤形中の各成分の量は、組み合わせて投与される治療剤の相加的または相乗的効果を考慮して、その薬剤を単独で投与する場合の通常の用量よりも少なくすることができる。
【０１８６】
特に、単一の投与単位として投与する場合には、組み合わせた活性成分間に化学的相互作用が起こる可能性がある。そのため、式Ｉの化合物と第２治療剤とを単一の投与単位中で組み合わせる場合は、活性成分を単一の投与単位中で組み合わせても活性成分間の物理的接触が最小限に抑えられる（すなわち減少する）ように製剤化される。例えば、１つの活性成分に腸溶性コーティングを施すことができる。活性成分の１つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小限に抑えることができるだけでなく、これらの成分の一つの胃腸管における放出を、これらの成分の一つが胃では放出されず、腸で放出されるように制御することもできる。また、胃腸管での徐放に影響を及ぼし、組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるのに役立つ物質で、活性成分の一つをコーティングすることもできる。さらに、徐放される成分に腸溶性コーティングも施して、この成分の放出が腸だけで起こるようにすることもできる。さらにもう一つのアプローチでは、活性成分をさらに隔離するために、一方の成分が徐放性および／または腸溶性ポリマーでコーティングされ、他方の成分が低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマーまたは当技術分野で知られる他の適当な材料でコーティングされている複合品を製剤化する。このポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成するのに役立つ。
【０１８７】
本発明の複合品の成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法ならびに他の方法は、単一の投与単位として投与するか、剤形は個別であるが同じ方法で同時に投与するかに関わらず、本明細書の説明を読めば、当業者にはすぐに明白になるだろう。
【０１８８】
本発明の他の特徴は以下の典型的態様の説明を読むことで明らかになるだろう。以下の態様は、本発明を限定するためではなく、本発明を例示するために記載するものである。
【０１８９】
（実施例）
実施例１
3-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
パートＡ．
DMAP（1.91g）の塩化メチレン（10mL）溶液に、0℃で、1.45mLの塩化トリクロロアセチルを加えた。室温で30分間撹拌した後、1.0gの1-(4-ヨードフェニル)-3-(4-モルホリニル)-5,6-ジヒドロ-2(1H)-ピリジノンを加えた。反応混合物を終夜還流した後、水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固することによって粗生成物を得た。この粗生成物は、これ以上精製せずに、次のステップに使用した。
【０１９０】
パートＢ．
上で得た粗製物をエーテル20mL、水1mLおよび濃HCl 1mLの混合液に入れて、3時間還流（油浴65℃）した。次に、その混合物を室温まで冷まし、濾過することにより、生成物を固体として収集した（0.97g，2段階で81％）。
1H NMR（DMSO-d6，300MHz）δ 7.79（2H，d，J＝8.7Hz），7.25（2H，d，J＝8.7Hz），3.89（2H，t，J＝6.2Hz），2.92（2H，t，J＝6.2Hz）ppm。
【０１９１】
パートＣ．
上で製造した「トリオン」（0.5g，1.09mmol）とp-メトキシフェニルヒドラジンHCl塩（0.152g，1.09mmol）とをTHF 20mL中で混合し、室温にて、0.30mLのトリエチルアミンで一晩処理した。反応混合物に20mLの1N HClを加えた。得られた混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、濾過によって化合物を集めた（0.42g，84％）。
1H NMR（DMSO-d6，300MHz）δ 8.78（1H，s），8.26（2H，m），7.92（2H，m），7.72（2H，m），7.46（2H，m），4.59（2H，m) 4.09（3H，s），3.42（2H，m）ppm。
LRMS（AP+）462（M++1）。
【０１９２】
パートＤ．
上記ヒドロキシ化合物（1.78g，3.86mmol）のDMF（20mL）溶液に、水素化ナトリウム（232mg，60％，5.79mmol）を0℃で加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にMeI（(0.36mL，5.79mmol）を加えた。反応系を室温で終夜撹拌した後、水でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、-(4-ヨードフェニル)-3-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（1.67g，91％）を得た。
1H NMR（DMSO-d6，300MHz）δ 7.67（2H，d，J＝8.8Hz），7.43（2H，d，J＝9.1Hz），7.07（2H，d，J＝8.8Hz），6.90（2H，d，J＝9.1Hz），4.02（5H，mと3プロトン1重線），3.80（3H，s），2.90（2H，d，J＝6.6Hz）ppm。
【０１９３】
パートＥ．
乾燥器で乾燥したフラスコに、0.28gの6-(4-ヨードフェニル)-3-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン、90mgのδ-バレロラクタム、および70mgの無水（粉末）炭酸カリウムを投入した。脱気したDMSO 3mLに固形物を溶解した後、20mgのヨウ化銅(I)を加えた。フラスコに還流冷却器を装着し、120℃に加熱しながら、12時間撹拌した。反応系を室温まで冷却した後、水を添加することによってクエンチした。生成物を酢酸エチルに抽出した後、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮することにより、黄色固体を得た。残渣をHPLCで精製することにより、50mgの標題化合物をTFA塩として得た（収率15％）。
1H NMR（MeOH-d4，300MHz）δ 7.38（2H，d，J＝1.5Hz），7.35（2H，d，J＝1.5Hz），7.28（2H，d，J＝10Hz），6.92（2H，d，J＝10Hz），4.06（2H，t，J＝7.0Hz），3.96（3H，s），3.79（3H，s），3.64（2H，t，J＝5.9Hz），2.89（3H，t，J＝7.0），2.49（3H，t，J＝5.9Hz），1.94 (4H，m）ppm。
【０１９４】
実施例２
1-(4-メトキシフェニル)-3-[(メチルアミノ)メチル]-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
パートＡ．
乾燥器で乾燥した撹拌子入りフラスコに、真空乾燥器で乾燥した塩化リチウム（1.6g，38mmol）および水素化ホウ素カリウム（2.1g，38mmol）を投入した。その系にN2を吹き込みながら、固形物を60mLの乾燥THFに溶解した。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃まで冷却した。乾燥THF 40mLに溶解した6-(4-ヨードフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（9g，17mmol）の溶液を、撹拌している懸濁液にゆっくりと加え、0℃から開始して室温まで徐々に温めながら、反応を12時間続けた。水と、pHが7.0になるまで少量の1N HCl水溶液とを加えることにより、反応をクエンチした。析出した生成物を濾別し、真空乾燥することにより、対応するアルコール6.9gを得た（収率83％）。
LRMS（ES+）476 (M+H)+。
【０１９５】
パートＢ．
上で合成したアルコール（850mg，1.8mmol）が入っている真空乾燥した撹拌子入りフラスコに、10mLのジクロロメタンを投入し、N2でパージしてから、0℃まで冷却した。撹拌している溶液に、三臭化リン（0.170mL，1.8mmol）を滴下した。0℃から開始して室温まで徐々に温めながら、反応系を12時間撹拌した。反応系をジクロロメタンで希釈した後、NaHCO3水溶液でクエンチした。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥してから濃縮することにより、対応する臭化物1gを得た（定量的収率）。
LRMS（ES+）538，540 (M，M+2)+。
【０１９６】
パートＣ．
上記の反応で得た臭化物（1g，2mmol）を、乾燥器で乾燥したフラスコに、乾燥THF（10mL）溶液として投入した。撹拌子とメチルアミンの溶液（5mL，10mmol，THF溶液）とを加えた。反応系を室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機分を濃縮することにより、所期の化合物850mg（収率85％）を油状物として得た。
LRMS（ES+）489 (M+H)+。
【０１９７】
パートＤ．
上記の反応で得たアミン850mg（1.7mmol）が入っている真空乾燥した撹拌子入りフラスコに、二炭酸ジ-tert-ブチル（860mg，3.5mmol）、4-DMAP（10mg，0.09mmol）、トリエチルアミン（1.2mL，8.7mmol）およびジクロロメタン10mLを投入した。反応系を室温で10分間撹拌し、反応系に1.2mLのトリエチルアミンを追加した後、12時間撹拌した。ジクロロメタンと1N HCl水溶液とを加えることによって、反応をクエンチした。有機分を分離し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、490mg（収率48％）のBoc保護アミンを得た。
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ 7.66（2H，d，J＝8.8Hz），7.45（2H，d，J＝8.8Hz），7.08（2H，d，J＝8.7Hz），6.91（2H，d，J＝8.7Hz），4.56（2H，s），4.05（2H，t，J＝6.6Hz），3.81（3H，s），2.88（2H，t，J＝6.6Hz），2.85（3H，s），1.49 (9H，s）ppm。
【０１９８】
パートＥ．
乾燥器で乾燥した撹拌子入りフラスコに、先に合成したN-Bocアミノ化合物（100mg，0.17mmol）、δ-バレロラクタム（20mg，20mmol）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（30mg，50mmol）、酢酸パラジウム(II)（8mg，30mmol）および炭酸セシウム（80mg，30mmol）を投入した。前もって脱気しておいた1,4-ジオキサン（6mL）に、固形物を溶解した。そのフラスコに還流冷却器を装着し、80℃に加熱しながら、12時間撹拌した。水を加えることによって反応をクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、対応するラクタム45mg（収率47％）を得た。
LRMS（ES+）560 (M+H)+。
【０１９９】
パートＦ．
クロロホルム（4mL）に溶解した上記ラクタム（45mg，80mmol）の溶液を、乾燥器で乾燥した撹拌子入りフラスコに移し、N2でパージした後、シリンジからTFA（1mL，13mmol）を滴下した。反応系を室温で12時間撹拌した後、ジクロロメタンとNaHCO3水溶液とで希釈した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥してから濃縮し、HPLCで精製することにより、13mgをTFA塩として得た（収率26％）。
LRMS（ES+）460 (M+H)+。1H NMR（CDCl3，300MHz）δ 7.43（2H，d，J＝8.8Hz），7.38（2H，d，J＝8.8Hz），7.30（2H，d，J＝8.8Hz），6.95（2H，d，J＝8.8Hz），4.82（2H，s），4.32（2H，s），4.12（2H，t，J＝6.6Hz），3.81（3H，s），3.65（2H，t，J＝5.4Hz），3.06（2H，t，J＝6.6Hz），2.81（3H，s），2.49（2H，t，J＝6.2Hz），1.94 (4H，t，J＝3.3Hz）ppm。
【０２００】
実施例３
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
パートＡ．
3-クロロ-4-フルオロフェニルヒドラジン（5.00g，31.14mmol）および1-(4-ヨードフェニル)-4-(トリフルオロアセチル)-2,3-ピペリジンジオン（12.8g，31.14mmol）を120mLのエタノールおよび4mLの塩酸（12M）と混合した。その混合物をN2下で還流しながら終夜撹拌した。反応系を室温まで冷ました。溶媒を除去し、残渣をEtOAc（200mL）に溶解し、水（100mL×2）と食塩水（50mL）とで洗浄した。次に、それをNa2SO4で乾燥し、濃縮した。4：1のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで残渣を精製することにより、1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-ヨードフェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オンを褐色固体（12.5g，収率75％）として得た。
LRMS（AP+）；536.1 (M+H)+。
1H NMR（CDCl3）δ 7.72（d，2H），7.67-7.64（m，1H），7.49-7.44（m，1H），7.19（t，3H），7.06（d，2H），4.12（t，2H），3.17（t，2H）。
【０２０１】
パートＢ．
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-ヨードフェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（0.54g，1.0mmol）、δ-バレロラクタム（0.12g，1.2mmol）、1,2-ジアミノシクロヘキサン（11.4mg，0.1mmol）、K3PO4（0.42g，2mmol）およびCuI（2mg，0.01mmol）を、5mLの1,4-ジオキサンに加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、N2下、110℃で48時間撹拌した。次に、その混合物を室温まで冷却した。ジオキサンを除去した。残渣をEtOAc（100mL）に溶解し、HCl（1N，30mL）、水（50mL×2）および食塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1：2のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで残渣を精製することにより、所期の生成物（0.41g，収率80％）を得た。
LRMS（ES+）：507.1 (M+H)+。
1H NMR（CDCl3）δ 7.68-7.65（m，1H），7.50-7.45（m，1H），7.36-7.16（m，5H），4.16（t，2H），3.64-3.62（m，2H），3.47（br，3H），3.17（t，2H），2.62（t，2H），1.98-1.96（m，3H）。
【０２０２】
実施例４
1-[3-(アミノメチル)-4-フルオロフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
パートＡ．
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（0.35g，0.69mmol）、Zn(CN)2（81mg，0.69mmol）、Pd2(dba)3（63mg，0.07mmol）、dppf（77mg，0.14mmol）およびZn（9mg，0.14mmol）を、15mLのDMACに加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、N2下、140℃で12時間撹拌した。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチル（75mL）を加え、その混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3溶液（30mL）、水（30mL×3）および食塩水（20mL）で洗浄した。次に、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。10％メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで残渣を精製することにより、2-フルオロ-5-[7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7,-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル]ベンゾニトリル（0.17g，収率50％）を得た。
LRMS（AP+）：498.2 (M+H)+。1H NMR（CDCl3）δ 7.91-7.85（m，2H），7.31（s，4H），7.28-7.25（m，1H），4.16（t，2H），3.63-3.61（m，2H），3.18（t，2H），2.56（t，2H），1.96-1.93（m，4H）。
【０２０３】
パートＢ．
上記パートＡ．の生成物（50mg）を水素添加反応容器中のMeOH 20mLに溶解した。その溶液に5％Pd/C（20mg）と1滴のTFAとを加えた。反応混合物を室温、50psiで、5時間にわたって、水素添加反応用のParr振盪機にかけた。セライト（登録商標）を通して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、HPLC（C18RP.，0.5％TFA，H2O/MeCN勾配）で精製することにより、40mgの標題化合物をTFA塩として得た（65％）。
LRMS（ESI+）：502.4 (M+H)+。
1H NMR（CDCl3）δ 7.61（s，1H），7.52（d，1H），7.38（d，2H），7.25（d，2H），7.16-7.09（m，1H），4.13（t，2H），3.76（s，2H），3.58（br，2H），3.14（t，2H），2.48（br，2H），1.93（br，4H）。
【０２０４】
実施例５
1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
アセトヒドロキサム酸（54mg，0.72mmol）およびK2CO3（0.2g，1.45mmol）を、8mLのDMFおよび4mLのH2Oに加えた。 その混合物を室温で15分間撹拌した後、2-フルオロ-5-[7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル]ベンゾニトリル（0.12g，0.24mmol）のDMF（2mL）溶液を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル（40mL）と水（20mL）とに分配し、H2O（20mL×3）および食塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。HPLC（C18 RP.，0.5％TFA，H2O/MeCN勾配）精製により、100mg（収率67％）の標題化合物をTFA塩として得た。
LRMS（ESI-）：623.4 (M+TFA-H)-。
1H NMR（CDCl3）δ 7.80（s，1H），7.72（d，1H），7.44（d，1H），7.34-7.24（m，4H），4.16（t，2H），3.98（br，2H），3.61（br，2H），3.20（t，2H），2.60（br，2H），1.98-1.89（m，4H）。
【０２０５】
実施例６
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
パートＡ．
4-ヨードアニリン（45.82g，209.2mmol）およびトリエチルアミン（65.61mL，470.7mmol）をTHF（800mL）に溶解し、0℃まで冷却した。THF（200mL）に溶解した塩化5-ブロモバレリル（50.0g，251.1mmol）を反応系に滴下した。反応系を室温まで温め、終夜撹拌した。反応系を0℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド（70.43g，627.6mmol）をゆっくり加えた。反応系を室温まで温め、終夜撹拌した。反応系を濃縮した後、酢酸エチル（500mL）および3N HCl（500mL）に再溶解し、酢酸エチル（250mL×2）で抽出し、1N HCl（250mL×3）で洗浄し、食塩水（250mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、51.03g（81％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.70（d，j＝8.4Hz，2H），7.03（d，j＝8.8Hz，2H），3.62（t，j＝5.9Hz，2H），2.56（t，j＝5.7Hz，2H），2.50-1.88（m，4H）ppm。
【０２０６】
パートＢ．
上記パートＡで得た生成物（85.17g，282.8mmol）および五塩化リン（205.91g，990.0mmol）をCHCl3（750mL）に溶解し、3.5時間還流した。反応系を氷に注ぎ込み、さらに水でクエンチし、CHCl3（400mL×3）で抽出し、食塩水（400mL×1）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。その残渣をモルホリン（400mL）に溶解して、終夜還流した。反応系を濃縮し、溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、68g（63％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.68（d，j＝8.8Hz，2H），7.11（d，j＝8.8Hz，2H），5.66（t，j＝4.8Hz，1H），3.82（t，j＝4.8Hz，4H），3.77（t，j＝6.8Hz，2H），2.89（t，j＝4.8Hz，4H），2.53-2.47（m，2H）ppm。
【０２０７】
パートＣ．
4-ジメチルアミノピリジン（3.92g，32.01mmol）をCH2Cl2（130mL）に溶解し、0℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（4.54g，32.01mmol）を加え、その混合物を0℃で30分間撹拌した。CH2Cl2（370mL）に溶解した上記パートＢ．のモルホリン-エナミン（10.25g，26.68mmol）をゆっくりと加え、反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を濃縮し、0％−50％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、中間体を単離した。その中間体を20％HCl（50mL）およびジエチルエーテル（200mL）に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、エーテル（100mL×3）で抽出し、食塩水（100mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。残渣を石油エーテルに再溶解し、固形物を濾過した。濾液を濃縮することにより、9.99g（78％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.77（d，j＝8.8Hz，2H），7.11（d，j＝8.8Hz，2H），3.93（t，j＝6.8Hz，2H），2.92（t，j＝6.8Hz，2H）ppm。
【０２０８】
パートＤ．
上記パートＣの生成物（10.0g，24.3mmol）および塩酸4-メトキシヒドラジン（4.28g，24.3mmol）を1N HCl（200mL）およびメタノール（400mL）に溶解して、終夜還流した。反応系を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（250mL×3）で抽出し、食塩水（250mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、9.28g（74％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.69（d，j＝9.4Hz，2H），7.45（d，j＝8.8Hz，2H），7.06（d，j＝8.8Hz，2H），6.92（d，j＝9.2Hz，2H），4.11（t，j＝6.8Hz，2H），3.81（s，3H），3.15（t，j＝6.5Hz，2H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 514.3。
【０２０９】
パートＥ．
δ-バレロラクタム（0.023g，0.214mmol）、炭酸セシウム（0.095g，0.292mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.004g，0.019mmol）および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（0.015g，0.029mmol）をフラスコに投入し、N2を吹き込んだ。1,4-ジオキサン（2mL）に溶解した上記トリフルオロメチル中間体（0.100g，0.195mmol）をシリンジを使って加え、フラスコにN2を吹き込んだ。反応系を100℃で終夜加熱した。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチル（25mL）および水（25mL）で希釈し、酢酸エチル（25mL×3）で抽出し、食塩水（25mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。HPLCで精製して凍結乾燥することにより、32.4mg（34％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.46（d，j＝8.8Hz，2H），7.35（d，j＝7.9Hz，2H），7.24（d，j＝8.7Hz，2H），6.93（d，j＝9.1Hz，2H），4.15（t，j＝6.8Hz，2H），3.82（s，3H），3.63-3.60（m，2H），3.17（t，j＝6.6Hz，2H），2.64（t，j＝5.7Hz，2H），1.98-1.94（m，4H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 485.5。
【０２１０】
実施例７
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
実施例６の手順に従って標題の化合物を合成した。
1H NMR（CDCl3）δ 7.46（d，j＝9.2Hz，2H），7.32（d，j＝8.5Hz，2H），7.21（d，j＝8.8Hz，2H），6.92（d，j＝9.1Hz，2H），4.14（t，j＝6.6Hz，2H），3.81（s，3H），3.76-3.72（m，2H），3.16（t，j＝6.6Hz，2H），2.74-2.72（m，2H），1.90-1.78（m，6H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 499.4。
【０２１１】
実施例８
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペラジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
パートＡ．
4-ヨードアニリン（45.82g，209.2mmol）およびトリエチルアミン（65.61mL，470.7mmol）をTHF（800mL）に溶解し、0℃まで冷却した。THF（200mL）に溶解した塩化5-ブロモバレリル（50.0g，251.1mmol）を反応系に滴下した。反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を0℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド（70.43g，627.6mmol）をゆっくり加えた。反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を濃縮した後、酢酸エチル（500mL）および3N HCl（500mL）に再溶解し、酢酸エチル（250mL×2）で抽出し、1N HCl（250mL×3）で洗浄し、食塩水（250mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、51.03g（81％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.70（d，j＝8.4Hz，2H），7.03（d，j＝8.8Hz，2H），3.62（t，j＝5.9Hz，2H），2.56（t，j＝5.7Hz，2H），2.50-1.88（m，4H）ppm。
【０２１２】
パートＢ．
上記パートＡの生成物（85.17g，282.8mmol）および五塩化リン（205.91g，990.0mmol）をCHCl3（750mL）に溶解し、3.5時間還流した。反応系を氷に注ぎ込み、さらに水でクエンチし、CHCl3（400mL×3）で抽出し、食塩水（400mL×1）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。その残渣をモルホリン（400mL）に溶解して、終夜還流した。反応系を濃縮し、溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、68g（63％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.68（d，j＝8.8Hz，2H），7.11（d，j＝8.8Hz，2H），5.66（t，j＝4.8Hz，1H），3.82（t，j＝4.8Hz，4H），3.77（t，j＝6.8Hz，2H），2.89（t，j＝4.8Hz，4H），2.53-2.47（m，2H）ppm。
【０２１３】
パートＣ．
4-ジメチルアミノピリジン（3.92g，32.01mmol）をCH2Cl2（130mL）に溶解し、0℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（4.54g，32.01mmol）を加え、その混合物を0℃で30分間撹拌した。CH2Cl2（370mL）に溶解した上記パートＢ．のモルホリン-エナミン生成物（10.25g，26.68mmol）をゆっくりと加え、反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を濃縮し、溶離液として0％−50％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、中間体を単離した。その中間体を20％HCl（50mL）およびジエチルエーテル（200mL）に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応系を水でクエンチし、エーテル（100mL×3）で抽出し、食塩水（100mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。残渣を石油エーテルに再溶解し、固形物を濾過した。濾液を濃縮することにより、9.99g（78％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.77（d，j＝8.8Hz，2H），7.11（d，j＝8.8Hz，2H），3.93（t，j＝6.8Hz，2H），2.92（t，j＝6.8Hz，2H）ppm。
【０２１４】
パートＤ．
上記パートＣの生成物（10.0g，24.3mmol）および塩酸4-メトキシヒドラジン（4.28g，24.3mmol）を1N HCl（200mL）およびメタノール（400mL）に溶解して、終夜還流した。反応系を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（250mL×3）で抽出し、食塩水（250mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより、9.28g（74％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.69（d，j＝9.4Hz，2H），7.45（d，j＝8.8Hz，2H），7.06（d，j＝8.8Hz，2H），6.92（d，j＝9.2Hz，2H），4.11（t，j＝6.8Hz，2H），3.81（s，3H），3.15（t，j＝6.5Hz，2H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 514.3。
【０２１５】
パートＥ．
4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-2-オン（0.050g，0.214mmol）、炭酸セシウム（0.095g，0.292mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.004g，0.019mmol）および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（0.015g，0.029mmol）をフラスコに投入し、N2を吹き込んだ。1,4-ジオキサン（2mL）に溶解した上記のトリフルオロメチル中間体（0.100g，0.195mmol）を、シリンジを使って加え、フラスコにN2を吹き込んだ。反応系を100℃で終夜加熱した。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチル（25mL）および水（25mL）で希釈し、酢酸エチル（25mL×3）で抽出し、食塩水（25mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。ラクタム（0.091g，0.146mmol）を6N HCl（20mL）およびMeOH（5mL）に溶解し、2時間撹拌した。反応系を水（20mL）でクエンチし、エーテル（20mL×3）で洗浄し、1N NaOHでpH12まで塩基性にし、再びエーテル（20mL×3）で抽出し、食塩水（20mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。HPLCで精製して凍結乾燥することにより、1mg（全体で1％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.37（d，j＝9.0Hz，2H），7.32（d，j＝8.3Hz，2H），7.24-7.18（m，2H），6.84（d，j＝8.8Hz，2H），4.05（t，j＝6.6Hz，2H），3.79-3.60（m，5H），3.73（s，3H），3.32(bs,2H），3.16（t，j＝6.5Hz，2H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 486.4。
【０２１６】
実施例９
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
先に製造したトリフルオロメチル中間体（実施例６パートＤ，0.120g，0.234mmol）、2-イミダゾリドン（0.025g，0.281mmol）、炭酸カリウム（0.081g，0.257mmol）、1,10-フェナントラリン（1,10-phenanthraline）（0.006g，0.012mmol）およびDMSO（6mL）をフラスコに投入し、15分間脱気した。ヨウ化銅(I)（0.007g，0.012mmol）を加え、反応系を130℃に終夜加熱した。反応系を室温まで冷却し、H2O（20mL）および酢酸エチル（20mL）でクエンチし、H2O（20mL×3）で洗浄し、食塩水（30mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。HPLCで精製して凍結乾燥することにより、29.1mg（26％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.53-7.45（m，4H），7.28（d，j＝11.0Hz，2H），6.92（d，j＝9.1Hz，2H），4.12（t，j＝6.8Hz，2H），3.96（t，j＝8.1Hz，2H），3.81（s，3H），3.63（t，j＝8.2Hz，2H），3.16（t，j＝6.6Hz，2H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 472.5。
【０２１７】
実施例１０
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソテトラヒドロ-1(2H)-ピリミジニル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
実施例６の手順に従って標題の化合物を合成した。
1H NMR（CDCl3）δ 7.46（d，j＝8.8Hz，4H），7.34-7.24（m，2H），6.93（d，j＝9.1Hz，2H），4.15（t，j＝6.8Hz，2H），3.82（s，3H），3.68（t，j＝5.7Hz，2H），3.63（t，j＝5.7Hz，2H），3.17（t，j＝6.4Hz，2H），2.18-2.09（m，2H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 486.5。
【０２１８】
実施例１１
6-[4-(3-エチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)フェニル]-1-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
実施例６の手順に従って標題の化合物を合成した。
1H NMR（CDCl3）δ 7.58-7.47（m，5H），7.28（d，j＝7.3Hz，1H），7.16-7.08（m，1H），7.04-6.98（m，4H），6.52（t，j＝2.4Hz，1H），4.14（t，j＝6.6Hz，2H），3.91(q，j＝7.6Hz，2H），3.78（s，3H），3.18（t，j＝6.6Hz，2H），1.23（t，j＝7.2Hz，3H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 548.5。
【０２１９】
実施例１２
1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボニトリル
パートＡ．
4-ヨードアニリン（45.82g，209.2mmol）およびトリエチルアミン（65.61mL，470.7mmol）をTHF（800mL）に溶解し、0℃まで冷却した。THF（200mL）に溶解した塩化5-ブロモバレリル（50.0g，251.1mmol）を反応系に滴下した。反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を0℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド（70.43g，627.6mmol）をゆっくりと加えた。反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を濃縮した後、酢酸エチル（500mL）および3N HCl（500mL）に再溶解し、酢酸エチル（250mL×2）で抽出し、1N HCl（250mL×3）で洗浄し、食塩水（250mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、51.03g（81％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.70（d，j＝8.4Hz，2H），7.03（d，j＝8.8Hz，2H），3.62（t，j＝5.9Hz，2H），2.56（t，j＝5.7Hz，2H），2.50-1.88（m，4H）ppm。
【０２２０】
パートＢ．
上記パートＡで得た生成物（85.17g，282.8mmol）および五塩化リン（205.91g，990.0mmol）をCHCl3（750mL）に溶解し、3.5時間還流した。反応系を氷に注ぎ込み、さらに水でクエンチし、CHCl3（400mL×3）で抽出し、食塩水（400mL×1）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。その残渣をモルホリン（400mL）に溶解して、終夜還流した。反応系を濃縮し、溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、68g（63％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.68（d，j＝8.8Hz，2H），7.11（d，j＝8.8Hz，2H），5.66（t，j＝4.8Hz，1H），3.82（t，j＝4.8Hz，4H），3.77（t，j＝6.8Hz，2H），2.89（t，j＝4.8Hz，4H），2.53-2.47（m，2H）ppm。
【０２２１】
パートＣ．
濃HCl（40mL）中のp-アニシジン（16g，0.129mol）に、−5℃まで冷却したH2O 100mLと、H2O（60mL）中の亜硝酸ナトリウム（9.4g，0.136mol）とを加えた。そのジアゾ化反応系を冷たい状態で20分間撹拌し、クロロアセト酢酸エチル（22g，0.133mol）、エタノール（100mL）、酢酸ナトリウム（32g，0.389mol）およびH2O（400mL）を加えた。反応系を室温まで温めて、2時間撹拌した。生成物は黒色固体（30g）として沈殿した。これを集めて、減圧下で乾燥した。
1H NMR（CDCl3）δ 8.28（s，1H），7.18（d，j＝9.1Hz，2H），6.90（d，j＝9.2Hz，2H），4.41(q，j＝7Hz，2H），3.80（s，3H），1.42（t，j＝7.3Hz，3H）ppm。
【０２２２】
パートＤ．
上記パートＣで得た粗製クロロエステルヒドラゾン（30g，0.117mol）、実施例6で得たヨード-モルホリン・エナミン（29.9g，0.078mol）およびトリエチルアミン（74mL，0.53mol）をトルエン（400mL）中で24時間加熱還流した。反応系を冷却し、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として1：1のヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、モルホリン中間体を得た。そのモルホリン中間体をCH2Cl2（500mL）中のトリフルオロ酢酸（50mL）で24時間処理した後、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、28.8g（71％）のエステル/ヨード体を得た。
質量分析 (M+H)+ 517.9。
【０２２３】
パートＥ．
キシレン類（250mL）中の塩化アンモニウム（1g，19mmol）に、トリメチルアルミニウム（2Mヘプタン類溶液、19.3mL，38mmol）を加え、20分間撹拌した。上記パートＤで得たエステル（9.1g，17.6mmol）を加え、反応系を3時間加熱還流した。反応系を0℃まで冷却し、HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。得られたアミド/ニトリル混合物をCH2Cl2（400mL）中、30％H2O2（70mL）、10％NaOH（150mL）で24時間処理した。水層をCH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、6.18gのアミド（72％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.68（d，j＝8.5Hz，2H），7.47（d，j＝8.8Hz，2H），7.09（d，j＝8.8Hz，2H），6.95（d，j＝8.8Hz，2H），6.86（s，1H），5.70（s，1H），4.10（t，j＝6.6Hz，2H），3.82（s，3H），3.17（t，j＝6.6,2H）ppm。
【０２２４】
パートＦ．
0℃のアセトニトリル150mLに溶解したDMF（4.28mL，55.3mmol）に、塩化オキサリル（3.99mL，46.1mmol）を加え、気体の発生が完全に停止するまで撹拌した。上記パートＥで得たアミド（9.0g，18.4mmol）を加え、均一な混合物が形成されるまで撹拌した。ピリジン（7.45mL，92.2mmol）を加え、反応系を室温まで温めて、2時間撹拌した。反応を1N HClでクエンチし、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、6.54g（75％）のニトリルを得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.70（d，j＝8.8Hz，2H），7.45（d，j＝9.2Hz，2H），7.05（d，j＝8.8Hz，2H），6.92（d，j＝8.8Hz，2H），4.13（t，j＝6.6Hz，2H），3.83（s，3H），3.17（t，j＝6.6Hz，2H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 470.9。
【０２２５】
パートＧ．
δ-バレロラクタム（0.127g，1.276mmol）、炭酸セシウム（0.520g，1.595mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.024g，0.106mmol）および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（0.092g，0.159mmol）をフラスコに充填し、N2を吹き込んだ。1,4-ジオキサン（10mL）に溶解した上記パートＦ．のトリフルオロメチル中間体（0.500g，1.063mmol）を、シリンジを使って加え、フラスコにN2を吹き込んだ。反応系を100℃で終夜加熱した。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチル（25mL）および水（25mL）で希釈し、酢酸エチル（25mL×3）で抽出し、食塩水（25mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。HPLCで精製して凍結乾燥することにより、104.2mg（22％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.46（d，j＝8.8Hz，2H），7.34-7.25（m，4H），6.93（d，j＝9.2Hz，2H），4.15（t，j＝6.6Hz，2H），3.82（s，3H），3.64-3.56（m，2H），3.17（t，j＝6.6Hz，2H），2.60-2.52（m，2H），1.98-1.90（m，4H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 442.3。
【０２２６】
実施例１３
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
パートＡ．
4-ヨードアニリン（45.82g，209.2mmol）およびトリエチルアミン（65.61mL，470.7mmol）をTHF（800mL）に溶解し、0℃まで冷却した。THF（200mL）に溶解した塩化5-ブロモバレリル（50.0g，251.1mmol）を反応系に滴下した。反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を0℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド（70.43g，627.6mmol）をゆっくりと加えた。反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を濃縮した後、酢酸エチル（500mL）および3N HCl（500mL）に再溶解し、酢酸エチル（250mL×2）で抽出し、1N HCl（250m×3）で洗浄し、食塩水（250mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、51.03g（81％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.70（d，j＝8.4Hz，2H），7.03（d，j＝8.8Hz，2H），3.62（t，j＝5.9Hz，2H），2.56（t，j＝5.7Hz，2H），2.50-1.88（m，4H）ppm。
【０２２７】
パートＢ．
上記パートＡで得たラクタム中間体（85.17g，282.8mmol）および五塩化リン（205.91g，990.0mmol）をCHCl3（750mL）に溶解し、3.5時間還流した。反応系を氷に注ぎ込み、さらに水でクエンチし、CHCl3（400mL×3）で抽出し、食塩水（400mL×1）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。その残渣をモルホリン（400mL）に溶解して、終夜還流した。反応系を濃縮し、溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、68g（63％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.68（d，j＝8.8Hz，2H），7.11（d，j＝8.8Hz，2H），5.66（t，j＝4.8Hz，1H），3.82（t，j＝4.8Hz，4H），3.77（t，j＝6.8Hz，2H），2.89（t，j＝4.8Hz，4H），2.53-2.47（m，2H）ppm。
【０２２８】
パートＣ．
濃HCl（40mL）中のp-アニシジン（16g，0.129mol）に、−5℃まで冷却したH2O 100mLと、H2O（60mL）中の亜硝酸ナトリウム（9.4g，0.136mol）とを加えた。そのジアゾ化反応系を冷たい状態で20分間撹拌し、クロロアセト酢酸エチル（22g，0.133mol）、エタノール（100mL）、酢酸ナトリウム（32g，0.389mol）およびH2O（400mL）を加えた。反応系を室温まで温めて、2時間撹拌した。生成物は黒色固体（30g）として沈殿した。これを集めて、減圧下で乾燥した。
1H NMR（CDCl3）δ 8.28（s，1H），7.18（d，j＝9.1Hz，2H），6.90（d，j＝9.2Hz，2H），4.41(q，j＝7Hz，2H），3.80（s，3H），1.42（t，j＝7.3Hz，3H）ppm。
【０２２９】
パートＤ．
上記パートＣで得た粗製クロロエステルヒドラゾン（30g，0.117mol）、上記パートＢで得たヨード-モルホリン（29.9g，0.078mol）およびトリエチルアミン（74mL，0.53mol）をトルエン（400mL）中で24時間加熱還流した。反応系を冷却し、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として1：1のヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、モルホリン中間体を得た。そのモルホリン中間体をCH2Cl2（500mL）中のトリフルオロ酢酸（50mL）で24時間処理した後、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、28.8g（71％）のエステル/ヨード体を得た。
質量分析 (M+H)+ 517.9。
【０２３０】
パートＥ．
キシレン類（250mL）中の塩化アンモニウム（1g，19mmol）に、トリメチルアルミニウム（2Mヘプタン類溶液、19.3mL，38mmol）を加え、20分間撹拌した。上記のエステル（9.1g，17.6mmol）を加え、反応系を3時間加熱還流した。反応系を0℃まで冷却し、HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。得られたアミド/ニトリル混合物をCH2Cl2（400mL）中、30％H2O2（70mL）、10％NaOH（150mL）で24時間処理した。水層をCH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、6.18gのアミド（72％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.68（d，j＝8.5Hz，2H），7.47（d，j＝8.8Hz，2H），7.09（d，j＝8.8Hz，2H），6.95（d，j＝8.8Hz，2H），6.86（s，1H），5.70（s，1H），4.10（t，j＝6.6Hz，2H），3.82（s，3H），3.17（t，j＝6.6,2H）ppm。
【０２３１】
パートＦ．
0℃のアセトニトリル150mLに溶解したDMF（4.28mL，55.3mmol）に、塩化オキサリル（3.99mL，46.1mmol）を加え、気体の発生が完全に停止するまで撹拌した。上記のアミド（9.0g，18.4mmol）を加え、均一な混合物が形成されるまで撹拌した。ピリジン（7.45mL，92.2mmol）を加え、反応系を室温まで温めて、2時間撹拌した。反応を1N HClでクエンチし、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、6.54g（75％）のニトリルを得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.70（d，j＝8.8Hz，2H），7.45（d，j＝9.2Hz，2H），7.05（d，j＝8.8Hz，2H），6.92（d，j＝8.8Hz，2H），4.13（t，j＝6.6Hz，2H），3.83（s，3H），3.17（t，j＝6.6Hz，2H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 470.9。
【０２３２】
パートＧ．
アジ化ナトリウム（0.553g，8.51mmol）のTHF（2mL）溶液に、0℃で、塩化トリブチルスズ（0.142g，1.06mmol）を滴下した。上記のニトリル（0.500g，1.06mmol）を加え、反応系を終夜還流した。反応系を室温まで冷却し、6N HCl（4mL）でゆっくりクエンチし、H2O（20mL）および酢酸エチル（20mL）で希釈し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出し、食塩水（25mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、455mg（83％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.69（d，j＝8.4Hz，2H），7.44（d，j＝8.7Hz，2H），7.18（d，j＝7.7Hz，1H），7.08（d，j＝8.4Hz，2H），6.92（d，j＝8.8Hz，2H），4.14（t，j＝6.6Hz，2H），3.82（s，3H），3.48（t，j＝6.4Hz，2H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 514.0。
【０２３３】
パートＨ．
塩化トリフェニルメチル（0.230g，0.826mmol）および10N NaOH（0.10mL，0.991mmol）を、トルエン（10mL）に溶解した上記のテトラゾール化合物（0.424g，0.826mmol）に加え、室温で終夜撹拌した。反応を水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（75mL×3）で抽出し、食塩水（50mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、保護テトラゾール中間体を得た。δ-バレロラクタム（0.106g，1.07mmol）、炭酸セシウム（0.437g，1.34mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.020g，0.089mmol）および9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（0.123g，0.134mmol）をフラスコに充填し、N2を吹き込んだ。1,4-ジオキサン（10mL）に溶解した上記保護テトラゾール/ヨード中間体（0.676g，0.895mmol）を、シリンジを使って加え、フラスコにN2を吹き込んだ。反応系を60℃で終夜加熱した。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチル（75mL）および水（75mL）で希釈し、酢酸エチル（100mL×3）で抽出し、食塩水（75mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、保護テトラゾール/ラクタム中間体を得た。その保護テトラゾール/ラクタム中間体（0.249g，0.322mmol）、トリフルオロ酢酸（5mL）、水（5mL）およびTHF（30mL）をフラスコに投入し、室温で2時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（20mL）と水（20mL）を追加し、反応系を室温で終夜撹拌した。反応系を10N NaOHでpH10になるまで塩基性にし、CH2Cl2（75mL×3）で洗浄した。水層を1N HClでpH3に酸性化し、酢酸エチル（75mL×3）で抽出し、食塩水（50mL×1）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。HPLCで精製して凍結乾燥することにより、13.4mg（全体で4％）を得た。
1H NMR（CD3OD）δ 7.54（d，j＝8.8Hz，3H），7.43（d，j＝8.8Hz，2H），7.32（d，j＝8.8Hz，2H），7.00（d，j＝9.2Hz，2H），4.20（t，j＝6.8Hz，2H），3.84（s，3H），3.67（t，j＝5.3Hz，2H），3.42（t，j＝6.6Hz，2H），2.51（t，j＝6.1Hz，2H），1.98-1.94（m，4H）ppm。
質量分析 (M+H)+ 485.3。
【０２３４】
実施例１４
1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-5-{[5-(2-オキソ-1-ピペリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
パートＡ．
バーナーで乾燥した1Lフラスコに、130mLのLiHMDS（130mmol；1.0M THF溶液）と410mLのエチルエーテルを投入した。得られた溶液を−78℃まで冷却し、2-アセチルフラン（14g，12 mmmol）を一度に加えた。5分後、シュウ酸ジ-tert-ブチルを、エーテル（100mL）溶液として、1時間かけて滴下した。得られた混合物を3時間かけて23℃まで温め、20時間にわたって室温に保った。次に、その混合物を濾過し、得られたベージュ色の沈殿物を100mLのエーテルで洗浄した。次に、濾過ケーキを真空乾燥器中で1時間乾燥することにより、リチウム1-tert-ブトキシ-4-(2-フリル)-1,4-ジオキソ-2-ブテン-2-オラート（25g，83％）をクリーム色の固体として得た。
1H NMR（DMSO-d6）δ 7.75（t，1H），6.96（m，1H），6.56（m，1H），3.34（s，2H），1.46（s，9H）。
【０２３５】
パートＢ．
上記パートＡの生成物（13g，54mmol）に、2-フルオロ-5-ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩（10g，54mmol）および酢酸250mLを加えた。得られた橙色混合物を20時間にわたって室温に保った後、濃縮乾固した。得られた残渣を30％CHCl3/ヘキサン類にとりだして、濾過することにより、1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-フリル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸tert-ブチル（18g，95％）を明褐色固体として得た。
LC/MS（ESI+）：354.2 (M+H)+。1H NMR（CDCl3）δ 7.64-7.78（m，3H），7.42（s，1H），7.05（s，1H），6.45（s，1H），6.30（s，1H），1.61（s，9H）。
【０２３６】
パートＣ．
上記パートＢの生成物（10g，28mmol）を、125mLのCH2Cl2および125mLのトリフルオロ酢酸に加えた。得られた黒色溶液を2時間にわたってN2下で室温に保った後、濃縮乾固した。得られた固体を真空乾燥器で4時間乾燥することにより、1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-フリル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート（8.4g，99％）を褐色固体として得た。
LC/MS（ESI+）：298.1 (M+H)+。1H NMR（CD3OD）δ 7.90（m，1H），7.75（m，1H），7.51（s，1H），7.46（t，1H），6.98（s，1H），6.47（m，1H），6.35（m，1H）。
【０２３７】
パートＤ．
上記パートＣで得た生成物（4.1g，14mmol）に、23mLの塩化メチレンと、CH2Cl2中の2.0M塩化オキサリル（10mL，21mmol）とを加えた。その褐色混合物にDMF（10滴）を滴下すると、30分かけて全ての固形物が溶解した。気体の発生がなくなってから、その褐色溶液を濃縮した。得られた残渣を100mLのCH2Cl2に再溶解し、套管を通して0.5Mアンモニア/ジオキサン（110mL，55mmol）を加えた。30分後に、得られた懸濁液を濃縮し、H2Oに注ぎ込んだ。水層を酢酸エチル（70mL×3）で洗浄し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を10mLのCH2Cl2に溶解し、50mLのヘキサン類を加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを50mLのヘキサン類で洗浄した。濾過ケーキを真空乾燥器で乾燥することにより、1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-フリル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（2.5g，62％）を褐色固体として得た。
LC/MS（ESI+）：297.1 (M+H)+。1H NMR（CDCl3）δ 7.75（m，1H），7.64（m，1H），7.42（s，1H），7.33（t，1H），7.16（s，1H），6.79（br s，1H），6.46（m，1H），6.36（m，1H），5.50（br s，1H）。
【０２３８】
パートＥ．
上記パートＤで得た生成物（2.5g，8.3mmol）に、H2O（51mL）、5％NaH2PO4水溶液（35mL）およびtert-ブタノール（51mL）を加えた。得られた混合物を60℃に温め、KMnO4（8.0g，51mmol）を10分かけて加えた。さらに10分経ってから、得られた紫色スラリーを0℃まで冷却し、200mLの飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって、反応をクエンチした。得られた混合物を濾過し、300mLのH2Oで洗浄し、濾液を濃HClで酸性化した。水層をEtOAc（100mL×6）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濃縮することにより、3-(アミノカルボニル)-1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（1.6g，71％）を黄色固体として得た。
LC/MS（ESI+）：275.1 (M+H)+。1H NMR（CD3OD）δ 8.03（m，1H），7.90（m，1H），7.5（t，1H），7.44（s，1H）。
【０２３９】
パートＦ．
5-ニトロ-1H-インドール（2.5g，15mmol）、二炭酸ジ-tert-ブチル（3.6g，17mmol）およびDMAP（190mg，1.5mmol）を150mLのTHFに溶解した。その溶液をN2下、室温で、12時間撹拌した後、濃縮した。残渣をEtOAcにとり、その混合物を濾過した。濾取した固体を100mLのヘキサン類で洗浄し、乾燥することにより、5-ニトロ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルをオフホワイト色固体（3.1g，78％）として得た。
LRMS（AP+）：304.2 (M+H+ACN)+。
1H NMR（CDCl3）δ 8.51（d，1H），8.23-8.29（m，2H），7.75（d，1H），6.73（d，1H），1.71（s，9H）。
【０２４０】
パートＧ．
上記パートＦで得た生成物（1.0g，4.3mmol）を100mLのMeOHに溶解した。水酸化パラジウム（Pd量20重量％、デグッサ型）（100mg）を加え、得られた混合物を水素雰囲気（50psi）にさらし、激しく振とうした。5時間後に、その黒色混合物を濾過し、濃縮することにより、5-アミノ-1-インドリンカルボン酸tert-ブチルを褐色油状物（0.98g，98％）として得た。
LRMS（ESI+）：235.2 (M+H)+。1H NMR（CDCl3）δ 6.88（br m，3H），3.96（m，2H），3.04（m，2H），1.55（br s，9H）。
【０２４１】
パートＨ．
5-アミノ-1-インドリンカルボン酸tert-ブチル（1.90g，8.2mmol）に、塩化5-ブロモバレリル（1.4mL，9.0mmol）と、18mLのTHFとを加えた。N2下、室温で5分間撹拌した後、カリウムtert-ブトキシド（9mL，9mmol；1.0M THF溶液）を一度に加え、得られた褐色溶液をN2下で30分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド（9mL）を追加し、得られた褐色懸濁液を15分間撹拌した。0.10mLの塩化5-ブロモバレリルと4.5mLのカリウムtert-ブトキシドとを追加し、その混合物を30分間撹拌した。次に、反応系をH2O（80mL）に注ぎ込んだ。水層をEtOAc（50mL×3）で洗浄し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をラジアルクロマトグラフィ（50％EtOAc/ヘキサン類）で精製することにより、5-(2-オキソ-1-ピペリジニル)-1-インドリンカルボン酸tert-ブチルをピンク色の固体（1.30g，50％）として得た。
LRMS（AP+）：317.2 (M+H)+。1H NMR（CDCl3）δ 7.40-7.80（br m，1H），7.01（s，1H），6.97（d，1H），3.94（t，2H），3.55（br m，2H），3.09（t，2H），2.49（br m，2H），1.91（br m，4H），1.52（s，9H）。
【０２４２】
パートＩ．
上記パートＨで得た生成物（1.30g，4.2mmol）を30mLのCH2Cl2に溶解し、N2下、室温で撹拌した。トリフルオロ酢酸（30mL）を加え、反応系を2時間撹拌した。その黄色溶液を濃縮し、得られた残渣をEtOAc（50mL）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAc（50mL×2）で洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮することにより、1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-2-ピペリジノン（740mg，81％）をベージュ色の固体（LC/MS（ESI+）：217.2 (M+H)+）として得た。その固体に3-(アミノカルボニル)-1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（1.00g，3.8mmol）（上記パートＥ．参照）を加えた後、28mLのピリジンと6.8mLのDMFを加えた。1,3-ジイソプロピル-カルボジイミド（0.59mL，3.8mmol）を加え、得られた溶液を14時間撹拌した。次に、反応系を1N HCl水溶液（70mL）に注ぎ込み、EtOAc（50mL×3）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することにより、粗製1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-{[5-(2-オキソ-1-ピペリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（1.20g；LC/MS（ESI+）：473.2 (M+H)+）を褐色の残渣として得た。その残渣を18mLのDMFおよび3mLのH2Oに溶解した。炭酸カリウム（1.70g，13mmol）およびアセトヒドロキサム酸（470mg，6.2mmol）を加え、得られた混合物をN2雰囲気下で50℃まで温めた。2時間後に、反応系を室温まで冷却し、EtOAc（60mL）に注ぎ込んだ。有機層をH2O（50mL×2）および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過と濃縮とによって、褐色油状の残渣を得た。これを分取用LC/MS（C18逆相，CH3CN/H2O中の0.05％TFAで溶出）で精製することにより、最終生成物のTFA塩を得た。この塩を飽和NaHCO3水溶液（15mL）に溶解し、水層をEtOAc（50mL×3）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-5-{[5-(2-オキソ-1-ピペリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを白色固体（150mg，2段階で7.3％）として得た。
LC/MS（ESI+）：486.2 (M+H)+。1H NMR（DMSO-d6）δ 8.08（s，1H），7.91（d，1H），7.85（s，1H），7.67（m，1H），7.51-7.57（br m，2H），7.37（s，1H），7.2（s，1H），7.04（s，1H），6.58（s，2H），4.28（br m，2H），3.55（br s，2H），3.15（br m，2H），2.36（br s，2H），1,82（br s，4H）。
【０２４３】
実施例１５
1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-5-{[6-(2-オキソ-1-ピペリジニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
6-ニトロ-1H-インドールを使用し、上述の一般手順に従って、同じ方法で標題の化合物を製造した。
LC/MS（ESI+)：486.2 (M+H-TFA)+。
【０２４４】
実施例１６
1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-5-{[5-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
パートＡ．
塩化5-ブロモバレリルの代わりに塩化6-ブロモヘキサノイルを使用して、実施例１５のパートＣと同じようにして製造した5-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-1-インドリンカルボン酸tert-ブチル（140mg，0.42mmol）に、10mLの4.0M HCl/ジオキサン溶液を加えた。得られた溶液をN2下で2時間、室温に保ってから、濃縮した。得られた残渣を25mLのEtOAcに溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAc（50mL×2）で洗浄し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オン（96mg，100％）を褐色の油状物として得た。
LC/MS（ESI+）：231.2 (M+H)+。1H NMR（CDCl3）δ 6.9（s，1H），6.79（d，1H），6.76（d，1H），3.98（br s，1H），3.66（br m，2H），3.52（t，2H），3.01（t，2H），2.65（br s，2H），1.78（br s，6H）。
【０２４５】
パートＢ．
上記パートＡで得た生成物（95mg，0.41mmol）に、3-(アミノカルボニル)-1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（94mg，0.34mmol）、3.3mLのピリジンおよび0.70mLのDMFを加えた。1,3-ジイソプロピルカルボジイミド（0.059mL，0.38mmol）を加え、得られた溶液を1時間撹拌した。次に、その赤色の混合物を1N HCl水溶液（70mL）に注ぎ込み、EtOAc（50mL×3）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をラジアルクロマトグラフィ（1−5％MeOH/CH2Cl2）で精製することにより、1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-{[5-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（98mg，49％）を褐色の残渣として得た。
LC/MS（ESI+）：487.1 (M+H)+。1H NMR（CD3OD）δ 8.08（br m，1H），7.97（br d，1H），7.87（br s，1H），7.43（br t，1H），7.28（s，1H），7.12（br s，1H），7.00（br d，1H），4.24（br m，2H），3.73（br s，2H），3.16（br m，2H），2.66（br s，2H），1.79（br s，6H）。
【０２４６】
パートＣ．
上記パートＢで得た生成物（92mg，0.19mmol）に、8.8mLのDMFおよび3.4mLのH2Oを加えた。炭酸カリウム（130g，0.95mmol）およびアセトヒドロキサム酸（36mg，0.47mmol）を加え、得られた混合物をN2雰囲気下で50℃まで温めた。2時間後に反応系を室温まで冷却し、EtOAc（50mL）に注ぎ込んだ。有機層をH2O（15mL×2）、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過と濃縮を行うことにより、褐色の油状残渣を得た。その残渣をラジアルクロマトグラフィ（2％NH4OHを含むCH2Cl2中の10％MeOH）で精製することにより、1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-5-{[5-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（11mg，12％）を白色固体として得た。
LC/MS（ESI+)：500.1 (M+H)+。
【０２４７】
実施例１７
1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-5-{[6-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
パートＡ．
出発物質として6-ニトロ-1H-インドールを使用し実施例１４のパートＦに従って製造した6-ニトロ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル（3.80g，14mmol）に、150mLのMeOHおよび150mLのEtOAcを加えた。その溶液をN2気流で覆い、10重量％Pd/C（100mg）を一度に加えた。その混合物を水素雰囲気（50psi）に14時間さらした後、濾過し、濃縮した。得られた褐色残渣（3.34g，100％）を分析（LC/MS）したところ、6-アミノ-1-インドリンカルボン酸tert-ブチル：6-アミノ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルの20：80混合物であることがわかった。
LC/MS（ESI+)：233.1 (インドールM+H)+，235.1 (インドリンM+H)+。
【０２４８】
パートＢ．
パートＡ上記で得た混合物（400mg，1.7mmol）に、塩化6-ブロモヘキサノイル（0.26mL，1.7mmol）および15mLのTHFを加えた。カリウムtert-ブトキシド（1.90mL，1.9mmol；1.0M THF溶液）を加え、その濁った混合物を10分間撹拌した。1.90mLのカリウムtert-ブトキシドを追加し、反応系を1時間にわたって室温に維持した。次に、反応系を1N HCl（70mL）に注ぎ込み、水層をEtOAc（50mL×3）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をラジアルクロマトグラフィで精製することにより、6-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-1-インドリンカルボン酸tert-ブチルと6-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル（340mg，60％）との混合物を赤色油状物として得た。
LC/MS（ESI+)：329.3 (インドールM+H)+，331.2 (インドリンM+H)+。
【０２４９】
パートＣ．
上記パートＢで得た生成物に、5mLのトリフルオロ酢酸と、NaBH3CN（260mg，4.1mmol）とを加えた。2時間後に100mgの水素化ホウ素化合物を追加した。その混合物を14時間撹拌し、さらに100mgを追加した。反応系をN2下で24時間にわたって室温に保った後、混合物を濃縮し、1N NaOH（25mL）に注ぎ込んだ。水層をEtOAc（25mL×3）で洗浄し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をラジアルクロマトグラフィ（5％MeOH/CH2Cl2）で精製することにより、1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ヘキサヒドロ-2H-アゼピン-2-オンだけを黄色泡状物（90mg，38％）として得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.24（d，1H），7.17（s，1H），7.06（m，1H），3.60-3.85（m，2H），3.45（m，1H），3.18（m，2H），2.97（m，1H），2.69（br s，2H），1.82（br s，6H）。
【０２５０】
パートＤ．
上記パートＣで得た生成物（90mg，0.39mmol）に、3-(アミノカルボニル)-1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（89mg，0.33mmol）、3.0mLのピリジンおよび1.0mLのDMFを加えた。1,3-ジイソプロピルカルボジイミド（0.056mL，0.36mmol）を加え、得られた溶液を14時間撹拌した。その赤色の混合物を1N HCl水溶液（70mL）に注ぎ込み、EtOAc（50mL×3）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を分取用LC/MS（C18逆相，CH3CN/H2O中の0.05％TFAで溶出）で精製することにより、1-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-{[6-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（67mg，29％）を白色泡状物として得た。
LC/MS（ESI+)：487.2 (M+H)+。
【０２５１】
パートＥ．
上記パートＤで得た生成物（67mg，0.11mmol）に、6.3mLのDMFおよび2.5mLのH2Oを加えた。炭酸カリウム（95g，0.69mmol）およびアセトヒドロキサム酸（26mg，0.34mmol）を加え、得られた混合物をN2雰囲気下で50℃まで温めた。2時間後に、反応系を室温まで冷却し、EtOAc（50mL）に注ぎ込んだ。有機層をH2O（15mL×2）および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過と濃縮によって、褐色の油状残渣を得た。その残渣を分取用LC/MS（C18逆相，CH3CN/H2O中の0.05％TFAで溶出）で精製することにより、1-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-5-{[6-(2-オキソヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]カルボニル｝-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（33mg，40％）を白色固体として得た。
LC/MS（ESI+)：500.2 (M+H-TFA)+。
【０２５２】
実施例１８
1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミド
パートＡ．
4-ヨードアニリン（45.82g，209.2mmol）およびトリエチルアミン（65.61mL，470.7mmol）をTHF（800mL）に溶解し、0℃まで冷却した。THF（200mL）に溶解した塩化5-ブロモバレリル（50.0g，251.1mmol）を反応系に滴下した。反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を0℃まで冷却して、カリウムtert-ブトキシド（70.43g，627.6mmol）をゆっくりと加えた。反応系を室温まで温めて、終夜撹拌した。反応系を濃縮した後、酢酸エチル（500mL）および3N HCl（500mL）に再溶解し、酢酸エチル（250mL×2）で抽出し、1N HCl（250mL×3）で洗浄し、食塩水（250mL×1）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、51.03g（81％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.70（d，j＝8.4Hz，2H），7.03（d，j＝8.8Hz，2H），3.62（t，j＝5.9Hz，2H），2.56（t，j＝5.7Hz，2H），2.50-1.88（m，4H）ppm。
【０２５３】
パートＢ．
上記パートＡで得たラクタム中間体（85.17g，282.8mmol）および五塩化リン（205.91g，990.0mmol）をCHCl3（750mL）に溶解し、3.5時間還流した。反応系を氷に注ぎ込み、さらに水でクエンチし、CHCl3（400mL×3）で抽出し、食塩水（400mL×1）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。その残渣をモルホリン（400mL）に溶解して、終夜還流した。反応系を濃縮し、溶離液として0％−100％酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、68g（63％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.68（d，j＝8.8Hz，2H），7.11（d，j＝8.8Hz，2H），5.66（t，j＝4.8Hz，1H），3.82（t，j＝4.8Hz，4H），3.77（t，j＝6.8Hz，2H），2.89（t，j＝4.8Hz，4H），2.53-2.47（m，2H）ppm。
【０２５４】
パートＣ．
0℃の濃HCl（40mL）および水（100mL）中のp-アニシジン（16g，0.129mol）に、水（60mL）中の亜硝酸ナトリウム（9.4g，0.136mol）を加えた。その反応系を冷たい状態で0.5時間撹拌した。その反応系に、クロロアセト酢酸エチル（22g，0.133mol）、エタノール（100mL）、酢酸ナトリウム（32g，0.389mol）およびH2O（400mL）の混合物を注ぎ込んだ。反応系を室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾取し、乾燥することにより、ヒドラゾンを赤色ゴム質（30.3g，91％）として得た。
1H NMR（CDCl3）δ 8.28（s，1H），7.18（d，j＝9.1Hz，2H），6.90（d，j＝9.2Hz，2H），4.41(q，j＝8Hz，2H），3.80（s，3H），1.42（t，j＝6.9Hz，3H）ppm。
【０２５５】
パートＤ．
トルエン（25mL）中の上記パートＣで得たヒドラゾン（0.7g，2.7mmol）および上記パートＢで得たモルホリン化合物（0.7g，1.8mol）に、トリエチルアミン（2mL，14.2mmol）を加え、その反応系を6時間、加熱還流した。反応系を室温まで冷却し、水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、水、1N HCl、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。3：2のヘキサン類/酢酸エチルを使ってシリカゲルでの精製を行うことにより、モルホリン中間体を得た。その中間体をCH2Cl2（50mL）およびTHF（2mL）に溶解した。24時間後に、反応系をCH2Cl2で希釈し、水および飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、0.17g（18％）の泡状物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.70（d，j＝8.5Hz，2H），7.47（d，j＝9.1Hz，2H），7.09（d，j＝8.8Hz，2H），6.93（d，j＝9.2Hz，2H），4.49(q，j＝6.9Hz，2H），4.12（t，j＝6.5Hz，2H），3.81（s，3H），3.34（t，j＝6.6Hz，2H），1.45（t，j＝6.9Hz，3H）ppm。
質量分析 ESI(M+H)+ 517.9。
【０２５６】
パートＥ．
上記パートＤで得たヨード化合物（25g，0.048mol）に、γ-バレロラクタム（6.7g，0.067mol）、K2CO3（8g，0.058mol）、脱気したDMSO（100mL）およびCuI（1.84g，0.009mol）を加えた。反応系を24時間にわたって130℃に加熱した。反応系を冷却し、EtOAc/H2Oに分配し、抽出し、乾燥（MgSO4）した。溶離液として0−10％MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、5g（21％）の1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルを黄褐色泡状物として得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.49（d，j＝9.2Hz，2H），7.35（d，j＝8.8Hz，2H），7.26（d，j＝8.1Hz，2H），6.92（d，j＝8.8Hz，2H），4.49（q，j＝7.3Hz，2H），4.13（t，j＝6.6Hz，2H），3.81（s，3H），3.59（m，2H），3.39（t，j＝6.6Hz，2H），2.55（m，2H），1.91（m，4H），1.45（t，j＝7.3Hz，3H）ppm。
【０２５７】
パートＦ．
上記パートＥで得たエステル（4.8g，0.009mol）に、5％NH3/エチレングリコール（40mL）を加え、その混合物を密封容器中で4時間にわたって120℃に加熱した。水を加え、得られた固体を集めた。溶離液として0−10％MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、3.5gの白色固体を得た。その固体の一部をCH2Cl2/EtOAcから再結晶することにより、2.5gの標題化合物を得た。残りの固体と濾液物質とをイソプロピルアルコールから再結晶したところ、さらに0.57gが得られたので、合計3.07g（68％）になった。
1H NMR（CDCl3）δ 7.49（d，j＝8.8Hz，2H），7.37（d，j＝9.1Hz，2H），7.26（d，j＝8.8Hz，2H），6.98（s，1H），6.95（d，j＝9.2Hz，2H），6.28（s，1H），4.14（t，j＝6.6Hz，2H），3.81（s，3H），3.61（m，2H），3.39（t，j＝6.6Hz，2H），2.63（t，j＝6.2Hz，2H），1.96（m，4H）ppm。
【０２５８】
実施例１９
3-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
パートＡ．
4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（3g，17mmol）を、濃HCl（1mL）を含む水中のグリオキシル酸一水和物（1.6g，17mmol）で処理した。3時間後に、赤色の沈殿物を濾取し、乾燥することにより、3.13g（93％）のヒドラゾンを得た。
【０２５９】
パートＢ．
上記パートＡで得たヒドラゾン（3.13g，16.1mmol）をDMF（20mL）に入れ、−5℃まで冷却し、DMF（20mL）中のNBS（5.7g，32mmol）をゆっくり加えた。反応系を15分間室温に保った後、3-(4-モルホリニル)-1-(4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロ-2(1H)-ピリジノン（実施例１パートＡ）（4.8g，16mmol）を加えた。トルエン（50mL）中のTEA（4.5mL，32mmol）を滴下し、反応系を室温で24時間撹拌した。モルホリン中間体をEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した後、溶離液として1：1のヘキサン類/EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、泡状物を得た。
【０２６０】
パートＣ．
上記パートＢで得たモルホリン中間体を、CH2Cl2（30mL）中のTFA（5mL）で24時間処理した。CH2Cl2で希釈し、H2O、飽和NaClで洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、2.29g（32％）の黄褐色泡状物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 8.25（d，j＝9.1Hz，2H），7.51（d，j＝8.8Hz，2H），7.46（d，j＝9.1Hz，2H），6.94（d，j＝9.2Hz，2H），4.22（t，j＝6.6Hz，2H），3.82（s，3H），3.04（t，j＝6.6Hz，2H）ppm。
【０２６１】
パートＤ．
上記パートＣで得たニトロ化合物（0.67g，1.5mmol）を、5％Pt/C（0.1g）およびギ酸アンモニウム（0.25g）を含むMeOH（25mL）中で加熱還流した。反応系を冷却し、濾過し、濃縮することにより、0.61g（98％）のアニリン化合物を得た。
質量分析 (M+H)+（413-415）。
【０２６２】
パートＥ．
上記実施例1パートＤ．でアニリン化合物について説明したように、上記パートＤで得たアニリン化合物をラクタムに変換することにより、標題の化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.46（d，j＝9.1Hz，2H），7.34（d，j＝8.8Hz，2H），7.26（d，j＝8.8Hz，2H），6.91（d，j＝9.1Hz，2H），4.14（t，j＝6.6Hz，2H），3.8（s，3H），3.59（m，2H），2.98（t，j＝6.6Hz，2H），2.55（m，2H），1.95（m，4H）ppm。
HRMS（C24H24Br1N4O3として）(M+H)+ 495.1032。
【０２６３】
実施例２０
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(4-ピリジニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン・トリフルオロ酢酸塩
粗製3-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（実施例１９）（0.19g，0.4mmol）に、トルエン（25mL）、エタノール（10mL）、2M Na2CO3（1mL）およびピリジン-4-ボロン酸（60mg，0.48mmol）を加えた。その混合物をN2で脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（25mg）を加え、反応系を24時間加熱還流した。反応系を濾過し、濃縮し、EtOAcで抽出し、乾燥（MgSO4）した。HPLCで精製して凍結乾燥することにより、10mg（4％）の標題化合物を得た。
C29H28N5O3としてHRMS (M+H)+は494.2183だった。
1H NMR（CDCl3+DMSO-d6）δ 8.88（d，j＝6.6Hz，1H），8.22（d，j＝6.6Hz，1H），7.30-7.06（m，6H），6.74（d，j＝8.7Hz，2H），3.98（t，j＝6.6Hz，2H），3.60（s，3H），3.12（t，j＝6.6Hz，2H），2.36（m，4H），1.73（m，4H）ppm。
【０２６４】
実施例２１
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(4-ピリジニル-N-オキシド)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
実施例２０のピリジン化合物TFA塩（40mg，0.065mmol）を飽和NaHCO3水溶液で遊離塩基にし、酢酸エチルに抽出して乾燥（MgSO4）した。そのピリジン化合物をCH2Cl2に溶解し、過剰の50％3-クロロ過安息香酸（50mg）を加えた。反応系を3時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。HPLCで精製し、凍結乾燥することにより、16mg（48％）の標題化合物を得た。
C29H28N5O4としてHRMS (M+H)+は510.2145だった。
1H NMR（CDCl3）δ 8.49（d，j＝6.9Hz，H），7.93（d，j＝7Hz，2H），7.51（d，j＝8.8Hz，2H），7.37（d，j＝8.8Hz，2H），7.28（d，j＝8.8Hz，2H），6.97（d，j＝8.8Hz，2H），4.22（t，j＝6.6Hz，2H），3.83（s，3H），3.61（m，2H），3.30（t，j＝6.6Hz，2H），2.58（m，2H），1.96（m，4H）ppm。
【０２６５】
実施例２２
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(3-ピリジニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン・トリフルオロ酢酸塩
3-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（実施例１９）（0.23g，0.46mmol）に、3-トリブチルスタンニルピリジン（0.222g，0.61mmol）およびトルエン（25mL)）を加えた。混合物をN2で10分間脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（10mg）を加えた。反応系を3時間加熱還流した。冷却した反応系を酢酸エチルで希釈した後、飽和KF水溶液、食塩水で逐次洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶離液として0−5％MeOH/CH2Cl2（1％NH3）を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、TFA塩に変換した後、凍結乾燥することにより、0.28g（81％）の標題化合物を得た。
C29H28N5O3としてHRMS (M+H)+は494.2191だった。
1H NMR（DMSO-d6）δ 9.09（d，j＝1.8Hz，1H），8.76 (dd，j＝5.2，1.5Hz，1H），8.47（d，j＝8Hz，1H），7.81 (dd，j＝5.2，7.7Hz，1H），7.55（d，j＝8.8Hz，2H），7.39（d，j＝8.8Hz，2H），7.31（d，j＝8.8Hz，2H），7.03（d，j＝9.2Hz，2H），4.15（t，j＝6.6Hz，2H），3.81（s，3H），3.62（t，j＝5.5Hz，2H) 3.30（t，j＝6.6Hz，2H），2.41（t，j＝6.2Hz，2H），1.85（m，4H）ppm。
【０２６６】
実施例２３
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(3-ピリジニル-N-オキシド)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
実施例２１と同じ手順でこの化合物を製造した。
C29H28N5O4としてHRMS (M+H)+は510.2121だった。
1H NMR（DMSO-d6）δ 8.57（s，1H），8.25（d，j＝7Hz，1H），7.91（m，1H），7.71（m，1H），7.54（d，j＝9.2Hz，2H），7.38（d，j＝8.8Hz，2H），7.31（d，j＝8.8Hz，2H），7.02（d，j＝8.8Hz，2H），4.11（t，j＝6.6Hz，2H），3.80（s，3H），3.58（t，j＝5.5Hz，2H），3.25（m，2H），2.40（t，j＝6Hz，2H），1.86（m，4H）ppm。
【０２６７】
実施例２４
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-3-(2-ピリジニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]-7-オン・トリフルオロ酢酸塩
3-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]-7-オン（実施例２１）（0.21g，0.43mmol）に、2-トリブチルスタンニルピリジン（0.26g，0.55mmol）およびトルエン（25mL）を加えた。その混合物をN2で10分間脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（10mg）を加えた。反応系を24時間加熱還流した。冷却した反応系を酢酸エチルで希釈した後、飽和KF水溶液および食塩水で逐次洗浄し、乾燥（MgSO4）した。溶離液として0−5％MeOH/CH2Cl2（1％NH3）を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、次にHPLCで精製して、凍結乾燥することにより、0.26g（58％）の標題化合物を得た。
C29H28N5O3としてHRMS（M+H）+は494.2192だった。
1H NMR（DMSO-d6）δ 8.68（d，j＝4Hz，1H），8.05（d，j＝8.1Hz，1H），7.95 (dt，j＝1.8,7.7Hz，1H），7.55（d，j＝8.8Hz，2H），7.43（m，1H），7.39（d，j＝8.8Hz，2H），7.30（d，j＝8.8Hz，2H），7.02（d，j＝9.2Hz，2H），4.13（t，j＝6.6Hz，2H），3.81（s，3H），3.61（t，j＝4.8Hz，2H) 3.43（t，j＝6.6Hz，2H），2.41（t，j＝6Hz，2H），1.86（m，4H）ppm。
【０２６８】
実施例２５
1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン
3-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]-1,4,5,6-テトラヒドロ-7H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-オン（実施例２１）（0.15g，0.3mmol）、ジメチルアミン（2M THF，1.5mL，3mmol）、ナトリウムt-ブトキシド（88mg，0.9mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（7mg）に、トルエン/ジオキサン（1：1）（15mL）を加え、その混合物をN2で脱気した。Pd2(dba)3を加え、反応系を24時間にわたって85℃に加熱した。反応系を冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celite（登録商標）を通して濾過した。HPLCで精製して凍結乾燥することにより、25mg（18％）の標題化合物を得た。
C24H24NaN4O3としてHRMS (M+Na)+は439.1726だった。
1H NMR（CDCl3）δ 7.59（s，1H），7.47（d，j＝8.8Hz，2H），7.36（d，j＝8.8Hz，2H），7.26（d，j＝9.1Hz，2H），6.92（d，j＝9.2Hz，2H），4.10（t，j＝6.6Hz，2H），3.60（m，2H），3.81（s，3H），3.03（t，j＝6.6Hz，2H），2.57（m，2H），1.94（m，4H）ppm。
【０２６９】
実施例２６
1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-6-[5-(2-オキソ-1-ピペリジニル)2-ピリジニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
パートＡ．
CHCl3中のバレロラクタム（5.6g，55mmol）にPCl5（34.6g，166mmol）を加え、反応系を24時間加熱還流した。反応系を冷却し、H2Oでクエンチし、CHCl3で抽出し、乾燥（MgSO4）することにより、粗製3,3-ジクロロ-2-ピペリジノンを得た。
【０２７０】
パートＢ．
上記パートＡで得た3,3-ジクロロ-2-ピペリジノン（55mmol）に、CCl4（250mL）とAlCl3（22g，166mmol）を加え、その反応系を24時間加熱還流した。反応系を冷却し、3N NaOH（200mL）およびNH4Cl（40g）に加えた。得られたエマルションをCelite（登録商標）を通して濾過し、水層をCH2Cl2で抽出し、乾燥（MgSO4）することにより、3.4g（46％）の3-クロロ-5,6-ジヒドロ-2(1H)-ピリジノンを得た。
1H NMR（CDCl3）δ 6.80（t，j＝4.7Hz，1H），6.60（s，1H），3.51（m，2H），2.51（m，2H）ppm。
【０２７１】
パートＣ．
3-クロロ-5,6-ジヒドロ-2(1H)-ピリジノン（1.5g，11.4mmol）を、トルエン（50mL）中で、TEA（5mL，34mmol）および(2Z)-クロロ[4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]エタン酸エチル（実施例１９パートＢ）（4g，15.6mmol）と共に、24時間加熱還流した。黄褐色沈殿物を濾去し、1：1のヘキサン/EtOAcを溶離液にしてシリカゲルで濾液を精製することにより、合計1.4g（38％）の1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-カルボン酸エチルを得た。
1H NMR（CDCl3）δ 7.51（d，j＝9.2Hz，2H），6.96（d，j＝9.2Hz，2H），5.59（s，1H），4.48(q，j＝7.3Hz，2H），3.85（s，3H），3.66 (dt，j＝3Hz，2H），3.22（t，j＝6.9Hz，2H），1.44（t，j＝7Hz，3H）ppm。
【０２７２】
パートＤ．
上記1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-カルボン酸エチル（0.49g，1.55mmol）に、Cs2CO3（0.76g，2.3mmol）、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン（70mg，0.11mmol）および酢酸パラジウム(II)（18mg，0.08mmol）を加え、その混合物にN2を吹き込んだ。ジオキサン（15mL）および2-ブロモ-5-ニトロピリジン（0.315g，1.55mmol）を加え、反応系を24時間にわたって75℃に加熱した。反応系を濾過し、EtOAcとH2Oとに分配し、抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）した。溶離液として2：1のヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィで精製することにより、0.62g（92％）のニトロ化合物を得た。
質量分析 (M+H)+ 438.1。
【０２７３】
パートＥ．
上記パートＤで得たニトロ化合物（0.61g，1.4mmol）を、酢酸（15mL）中の鉄粉（0.9g，16mmol）を使って、90℃で1.5時間還元した。反応系を冷却し、濾過し、濃縮し、CH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥（MgSO4）することにより、0.46g（81％）のアニリン化合物を黄色固体として得た。
質量分析 (M+H)+ 408.1。
【０２７４】
パートＦ．
上記パートＥで得たアニリン化合物（0.27g，0.66mmol）に、THF（20mL）中の塩化5-ブロモバレリル（0.16g，0.8mmol）およびTEA（0.23mL，1.65mmol）を加え、その反応系を24時間撹拌した。カリウムt-ブトキシド（0.24g，1.99mmol）を加え、反応系を72時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥（MgSO4）し、シリカでのクロマトグラフィにかけて1：1のヘキサン類/EtOAcで溶出させることにより、0.17g（53％）のラクタムを白色固体として得た。
質量分析 (M+H)+ 490.2。
【０２７５】
パートＧ．
DMF（2.5mL）中の上記パートＦで得たラクタム（0.17g，0.34mmol）に、ホルムアミド（0.14mL，3.5mmol）および25％NaOMe/MeOH（0.5mL）を加えた。反応系を24時間撹拌し、濃縮し、HPLCで精製して凍結乾燥することにより、10mg（5％）の標題化合物を得た。
C24H25N6O4としてHRMS (M+H)+は461.1918だった。
【０２７６】
実施例２７
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
パートＡ．
６−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０.５７ ｇ， １.１ ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン（０.１２５ ｇ， １.３ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０.１８ ｇ， １.３ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ ｍＬ）中合わせて、Ｎ２で脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（４１ ｍｇ， ０.２１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間１３０℃に加熱した。反応液を希ＮＨ４ＯＨ溶液でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶離液として０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いシリカゲルで精製して、該エステル体を得た（７０ ｍｇ、１３％）。
マススペクトル(M+H)+ 485.2
【０２７７】
パートＢ．
ホルムアミド（４ ｍＬ）およびＤＭＦ（３ ｍＬ）中のパートＡからのエステル体（０.０７ ｇ， ０.１４４ ｍｍｏｌ）に、２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１滴）を加えた。反応液を４８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。ＥｔＯＡｃでの抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）、およびＨＰＬＣ精製で、標題化合物を得た（２５ ｍｇ，３８％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d, j=9.2Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.96 (d, j=9.2Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, j=8.8Hz, 1H), 6.27 (t, j=6Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.19 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (t, j=6.6Hz, 2H) ppm
【０２７８】
実施例２８
１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
パートＡ．
０℃で濃ＨＣｌ（９.２ ｍＬ）および水（２０ ｍＬ）中のｐ−アニシジン（４.３９ ｇ， ３.６ ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ナトリウム（２.５８ ｇ， ３.７ ｍｍｏｌ）の水（２０ ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を０.５時間冷やして攪拌した。上記の混合物を、３−クロロメタンスルホニルアセトン（Grossert et. al., Can. J. Chem. 62, 1984, 798）（６.１ ｇ， ３.５ ｍｍｏｌ）、アセトン（５０ ｍＬ）、酢酸ナトリウム（６.７ ｇ， ８.２ ｍｍｏｌ）、および水（１００ ｍＬ）の混合物に注いだ。反応液を４時間室温で攪拌した。沈殿物を濾去し、乾燥して、赤色の固形物としてヒドラゾン化合物を得た（５.２８ ｇ， ５７％）。
１H NMR (CDCl３) δ 8.05 (s, 1H), 7.12 (d, j=9.2Hz, 2H), 6.91 (d, j=8.8Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (s, 3H) ppm
【０２７９】
パートＢ．
パートＡからのヒドラゾン化合物（０.７８ ｇ， ２.９ ｍｍｏｌ）および３−（４−モルホリニル）−１−（４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（０.９ ｇ， ２.９ ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１ ｍＬ， ７.２ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を１８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、過剰のＴＦＡを加えた。２４時間後該反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ヘキサン／酢酸エチル＝１：１を用いたシリカゲルでの精製で、黄褐色の泡を得た（０.６３ ｇ、４８％）。
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, j=9.1Hz, 2H), 7.52 (d, j=9.2Hz, 2H), 7.46 (d, j=8.8Hz, 2H), 6.97 (d, j=8.8Hz, 2H), 4.24 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.32 (s, 3H) ppm;
マススペクトルESI(M+H)+ 556.1
【０２８０】
パートＣ．
パートＢのニトロ化合物（０.６３ ｇ）を、エタノール／酢酸エチル／ＨＣｌ中、１０％パラジウム炭素（２０ ｍｇ）で、３時間４５ｐｓｉの水素化した。反応液を濾過し、濃縮して、アミン化合物を得た。上記アミン化合物（４００ ｍｇ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液に、５−ブロモ吉草酸クロリド（０.１４ ｍＬ， １.０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３２ ｍＬ， ２.２ ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。カリウム−ｔ−ブトキシド（０.３３ ｇ， ２.６ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７２時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ヘキサン／酢酸エチル＝１：２から２％ ＭｅＯＨ／酢酸エチルを用いてシリカゲルにて精製し、イソプロピルアルコールから再結晶して、０.１ｇ（２３％）を得た。
M.P.=243-245℃; 
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.34 (d, j=9.1Hz, 2H), 7.27 (d, j=8.7Hz, 2H), 6.95 (d, j=8.8Hz, 2H), 4.16 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, j=5.9Hz, 2H), 3.57 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.57 (t, j=5.5Hz, 2H), 1.95 (m, 4H) ppm
【０２８１】
実施例２９
１−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−（２−ピリジニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン，トリフルオロ酢酸塩
パートＡ．
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸（３ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２８ ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（１.８ ｍＬ）を含んだＨ２Ｏ（２０ ｍＬ）中、グリオキシル酸一水和物（１.６ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、赤色の沈殿物を濾去し、乾燥して、ヒドラゾンを得た（３ｇ，８９％）。
【０２８２】
パートＢ．
パートＡからのヒドラゾン（１ ｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ ｍＬ）中に加え、−５℃に冷却し、ＮＢＳ（１.８ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応液を室温で１５分間保持し、次いで３−（４−モルホリニル）−１−（４−ヨードフェニル）−５，６−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（１.９７ ｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡ（１.４ ｍＬ， ３２ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ ｍＬ）溶液を滴下して加え、反応液を室温で２４時間攪拌した。該モルホリン中間体を、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。該モルホリン中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍＬ）中のＴＦＡ（５ ｍＬ）で２４時間処理した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、泡状物を得た。ヘキサン／酢酸エチル＝２：１を用いたシリカゲルでの精製およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶で、１.４ｇ（５５％）を得た。
マススペクトル(M+H)+：524-526
【０２８３】
パートＣ．
パートＢからの化合物（０.３２ ｇ， ０.６ ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン（３５ ｍｇ， ０.３６ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０.１３５ ｇ， ０.９７ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ ｍＬ）中合わせて、Ｎ２で脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（２３ ｍｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を２４時間１３０℃に加熱した。該反応液を希ＮＨ４ＯＨ溶液でクエンチし、濾過した。抽出物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶離液として０〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルでの精製で、ブロモ化合物を得た（１３０ ｍｇ、４３％）。
マススペクトル(M+H)+：513.3-515.2
【０２８４】
パートＤ．
パートＣからの化合物（０.１３ ｇ， ０.２６ ｍｍｏｌ）に、２−トリブチルスズピリジン（０.１６ ｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ ｍＬ）を加えた。該混合物を１０分間Ｎ２で脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ ｍｇ）を加えた。該反応液を２４時間加熱還流した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで飽和ＫＦ水、食塩水で順番に洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶離液として０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１％ＮＨ３）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製、次いでＨＰＬＣおよび凍結乾燥によって、標題化合物を得た（０.２０ ｍｇ、１２％）。
HRMS (M+H)+：C29H24N5O3；490.1880; 
1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (m, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.57 (d, j=9.2Hz, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (d, j=9.1Hz, 2H), 7.42 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.97 (d, j=8.8Hz, 2H), 6.84 (d, j=8.8Hz, 2H), 6.42 (m, 1H), 4.24 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (t, j=6.6Hz, 2H) ppm
【０２８５】
実施例３０
１−［３−アミノメチルフェニル］−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン，トリフルオロ酢酸塩
該ニトリル前駆体を、対応するトリフルオロメチルヒドラゾン部分および実施例３に記載のモルホリン−エナミン化合物での一般的な［３＋２］方法に従い製造した。δ−バレロラクタムとのウルマンカップリングで、目的のニトリル前駆体を得た。実施例４パートＢに記載のようなベンゾニトリル体の還元、続くプレパラティブＨＰＬＣによる精製で、目的のベンジルアミン類似体を得た。
LRMS：484 (M+H)
【０２８６】
実施例３１
３−［７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］ベンザミド
実施例３０からのベンゾニトリル前駆体を水酸化ナトリウム中の過酸化水素で加水分解し、標題化合物を得て、プレパラティブＨＰＬＣで精製して、精化合物を得た。
LRMS：498 (M+H)
【０２８７】
実施例３２
１−（３−クロロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、上述の一般方法に従って製造した。
HRMS (ESI+)：464.1497 (M+H)+；
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39-7.25 (m, 6H), 6.96 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.96-1.93 (m, 4H)
【０２８８】
実施例３３
１−（３−クロロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、上述の一般方法に従って製造した。
HRMS (ESI+): 460.1156 (M+H)+
1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71-7.44 (m, 8H), 6.64 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.37 (t, 2H)
【０２８９】
実施例３４
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、上述の一般方法に従って製造した。
HRMS (ESI+): 492.1807 (M+H)+
1H NMR (CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 1.97-1.95 (m, 4H)
【０２９０】
実施例３５
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物を、上述の一般方法に従って製造した。
LRMS (ESI+): 482.3. (M+H)+
1H NMR (CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.96-1.94 (m, 4H)
【０２９１】
実施例３６
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
０℃でジメチルホルムアミド（０.２ ｍＬ， ２.６ ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ ｍＬ）溶液に、シュウ酸クロリド（０.２３ ｍＬ， ２.６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を０.５時間攪拌した。実施例２７からのアミド体を加えて、反応液を冷やして０.５時間攪拌した。ピリジン（０.３７ ｍＬ， ４.６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を室温まで加温し、２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌの間で分液処理し、層を分けた。水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィによる精製およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶で、１１７ｍｇ（８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.44 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 6.97 (d, j=9.2Hz, 2H), 6.71 (d, j=9.5Hz, 2H), 6.28 (m, 1H), 4.24 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (t, j=6.6Hz, 2H) ppm;
LRMS (M+H)+ 438.4
【０２９２】
実施例３７
１−（３−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−６−［４−ヨードフェニル］−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（５８ ｍｇ，実施例３〜５で記載の一般方法に従い調製）を、１−ブタノール（５ ｍＬ）に溶解した。該溶液に、ヒドラジン一水和物（０.５ ｍＬ）を加えた。該反応混合物を４時間還流を続け、室温まで冷却し、溶媒を除いた。ＨＰＬＣ（逆相グラジエント法）を用いて残渣を精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た（２５ ｍｇ， ４２％）。
HRMS (ESI+): 485.2050 (M+H)+
1H NMR (CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.98-1.96 (m, 4H)
【０２９３】
実施例３８
１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、対応する４−フルオロ−３−シアノ中間体（実施例３〜５で上記で記載）から製造した。
HRMS (ESI+):  486.1885 (M+H)+
1H NMR (CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.30 (d, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.96-1.94 (m, 4H)
【０２９４】
実施例３９
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−メトキシ−２−（｛［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド
パートＡ．
４−ヨウ化安息香酸メチルの溶液に、δ−バレロラクタム（１当量）、炭酸セシウム（１.５当量）、続いて触媒量のＣｕＩを加える。反応混合物を終夜１００℃に加熱し、冷却し、水でクエンチする。該有機物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、カップリングした製造物を得る。
【０２９５】
パートＢ．
パートＡからの製造物のＴＨＦ溶液に、ＬｉＯＨ（１当量超過）および水を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌し、希ＨＣｌでクエンチする。目的のカルボン酸中間体を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発して、製造物を得る。
【０２９６】
パートＣ．
パートＢからの製造物のジクロロメタン溶液に、触媒量のＤＭＦと共に塩化チオニル（１当量）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮して、４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルクロリドを得る。
【０２９７】
パートＤ．
２−ニトロ−５−クロロ−ベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液に、２−アミノ−５−クロロピリジン（１当量）およびＤＭＡＰ（２当量超過）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水でクエンチし、該有機物を酢酸エチルで抽出し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。蒸発して、カップリングした製造物を得る。
【０２９８】
パートＥ．
パートＡからの製造物を酢酸エチルに溶かす。この溶液に塩化スズ（３当量）加え、反応混合物を室温で４時間攪拌する。該反応混合物を飽和水酸化アンモニウム溶液でクエンチし、該有機物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発して、アニリノ誘導体を得る。
【０２９９】
パートＦ．
パートＢからの製造物をジクロロメタンに溶かし、この溶液に４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルクロリド（１当量）およびＤＭＡＰ（２当量超過）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ＴＦＡ）で精製し、標題化合物を得る。
【０３００】
実施例４０
５−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−３−メトキシ−２−（｛［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−２−ピリジンカルボキサミド
パートＡ．
４−ヨウ化安息香酸メチルの溶液に、２−ヒドロキシピリジン（１当量）、炭酸セシウム（１.５当量）、続いて触媒量のＣｕＩを加える。該反応混合物を終夜１００℃に加熱し、冷却し、水でクエンチする。該有機物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発して、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、カップリングした製造物を得る。
【０３０１】
パートＢ．
パートＡからの製造物のＴＨＦ溶液に、ＬｉＯＨ（１当量超過）および水を加える。該反応混合物を室温で終夜攪拌し、希ＨＣｌでクエンチする。目的のカルボン酸中間体を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発して、製造物を得る。
【０３０２】
パートＣ．
パートＢからの製造物のジクロロメタン溶液に、触媒量のＤＭＦと共に塩化チオニル（１当量）を加える。該反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮して、４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−ベンゾイルクロリドを得る。
【０３０３】
パートＤ．
２−ニトロ−５−クロロ−ベンゾイルクロリドのジクロロメタン溶液に、２−アミノ−５−クロロピリジン（１当量）およびＤＭＡＰ（２当量超過）を加える。該反応混合物を室温で終夜攪拌し、水でクエンチし、該有機物を酢酸エチルで抽出し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。蒸発してカップリングした製造物を得る。
【０３０４】
パートＥ．
パートＡからの製造物を酢酸エチルに溶かした。この溶液に塩化スズ（３当量）を加え、該反応混合物を室温で４時間攪拌する。該反応混合物を飽和水酸化アンモニウム溶液でクエンチし、該有機物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発し、アニリノ生成物を得る。
【０３０５】
パートＦ．
パートＢからの製造物をジクロロメタンに溶かし、この溶液に４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−ベンゾイルクロリド（１当量）およびＤＭＡＰ（２当量超過）を加える。該反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ＴＦＡ）で精製し、標題化合物を得る。
【０３０６】
実施例４１〜５３
以下に示す実施例４１〜５３は、実施例３７〜３８の方法に従い製造できる。
【化１２２】
0004249621.tif 000123
【化１２３】
0004249621.tif 000124
【０３０７】
実施例５４〜７０
以下に示す実施例５４〜７０は、実施例３７〜３８の方法に従い、市販品として入手可能なアミノ−ニコチン酸を用いて、製造することができる。
【化１２４】
0004249621.tif 000125
【化１２５】
0004249621.tif 000126
【０３０８】
実施例７１
２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−オキソプロパン酸メチル
パートＡ．
火炎で乾燥した１Ｌのフラスコで、無水メチルアルコール（１.４ Ｌ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸（２５ ｇ， １４０ ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロ−１−（２−フリル）−１，３−ブタンジオン（３０ ｇ， １４０ ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（１.１ ｍＬ， １４ ｍｍｏｌ）を合わせた。生じた赤色のスラリーを室温で１４時間放置した。５０％イソプロピルアルコール／水（５００ ｍＬ）溶液を次いで加え、該混合物を激しく５分間攪拌した。該混合物を濾過し、新たな物質が置いておいた濾液から沈殿し、該新たな混合物を濾過した。さらに３時間後、生じた濾液を３回濾過し、ベージュ色の固形物を合わせて、真空下乾燥機で乾燥し、淡褐色の固形物として５−（２−フリル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た（４２ ｇ， ９６％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.88 (s, 3H)
【０３０９】
パートＢ．
パートＢからの製造物（２０ ｇ， ６５ ｍｍｏｌ）に、水（４１０ ｍＬ）、５％リン酸二水素ナトリウム水（２７０ ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（４１０ ｍＬ）を加えた。生じた混合物を６０℃に加温し、過マンガン酸カリウム（６３， ４００ ｍｍｏｌ）を１.５時間かけて加えた。さらに１０分後、生じた紫色のスラリーを０℃に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水（４００ ｍＬ）を加えて該反応液をクエンチした。生じた褐色のスラリーを濾過し、水（５００ ｍＬ）で洗浄し、該濾液を濃塩化水素水でｐＨ １まで酸性にした。水層を酢酸エチル（６×１５０ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濃縮して、淡黄色の固形物として１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た（１６ ｇ， ８５％）。
MS (APCI+): 328.2 (M+H+CH3CN)+；
1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 3.88 (s, 3H)
【０３１０】
パートＣ．
２−フルオロ−４−ヨード−１−メチルベンゼン（５０ ｇ， ２１０ ｍｍｏｌ）の無水アセトン（４９０ ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４２ ｇ， ２３０ ｍｍｏｌ）および２，２'−アゾビスイソ−ブチロニトリル（１００ ｍｇ， ０.６０ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を加熱還流し、５時間還流状態下に置いた。該反応液を次いで冷却し、濃縮し、濾過した。濾液を濃縮し、生じた暗赤色の残渣をフラッシュカラムでクロマトグラフィ精製（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）し、赤色の固形物として１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（４９ ｇ， ７３％）および２−フルオロ−４−ヨード−１−メチルベンゼン（９ ｇ， １７％）の４：１混合物（５８ ｇ）を得た。
1H NMR (生成物) (CDCl3) δ 7.40-7.49 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.45 (s, 2H)
【０３１１】
パートＤ．
パートＣからの製造物（５８ ｇ， １４０ ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ ｍＬ）および水（５００ ｍＬ）の溶液に、シアン化ナトリウム（３４ ｇ， ７００ ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２３ ｇ， ７０ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を加熱還流し、１４時間還流条件下置いた。該暗褐色の混合物を次いで冷却し、分液処理した。水層を酢酸エチル（２００ ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムでクロマトグラフィ精製（１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）し、黄色固形物として（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−アセトニトリルを得た（２０ ｇ， ５４％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.72 (s, 2H)
【０３１２】
パートＥ．
パートＤからの製造物（２０ ｇ， ７７ ｍｍｏｌ）に、エチルアルコール（４７０ ｍＬ）、水（２３０ ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（３１ ｇ， ７７０ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を加熱還流し、還流条件下２時間続けた。反応液を次いで冷却し、濃縮し、濃塩酸でｐＨ １まで酸性にした。生じた混合物を濾過し、濾上のかたまりを真空乾燥機で乾燥し、黄色固形物として（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）酢酸を得た（２１ ｇ， ９６％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.48 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.67 (s, 2H)
【０３１３】
パートＦ．
パートＥからの製造物（１０ ｇ， ３６ ｍｍｏｌ）に、メチルアルコール（２５ ｍＬ）およびベンゼン（２５０ ｍＬ）を加えた。生じた溶液を０℃に冷却し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（９ ｍＬ， ３８ ｍｍｏｌ；ヘキサン中２.０Ｍ）を１５分かけて滴下して加えた。１時間後、反応液を濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムでクロマトグラフィ精製（１０〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）し、黄色油状物として（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）酢酸メチルを得た（６.９ ｇ， ６６％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.47 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 2H)
【０３１４】
パートＧ．
（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）酢酸メチル（１.０ ｇ， ３.４ ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６８ ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１.９ ｇ， １４ ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン（６５０ ｍｇ， ６.８ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を脱気し（減圧／窒素を交互に３回）、ヨウ化銅（Ｉ）（６５０ ｍｇ， ３.４ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。淡緑色の混合物を再度脱気し（真空／Ｎ２）、１２５℃まで加温した。１４時間後、該褐色−黒色の混合物を冷却し、飽和水酸化アンモニウム水（５０ ｍＬ）および酢酸エチル（１００ ｍＬ）に注いだ。分液処理し、有機層を水（２×５０ ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を濃縮し、生じた残渣をラジアルクロマトグラフィ（２０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、緑色−褐色の固形物として［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−フェニル］酢酸メチルを得た（３４０ ｍｇ， ３９％）。
LC/MS (ESI+): 262.2 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) δ 7.22-7.36 (m, 3H), 7.08 (t, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.18 (t, 1H), 3.63 (s, 5H)
【０３１５】
パートＨ．
火炎乾燥したフラスコ中のトリメチルアセチルクロリド（０.０２６ ｍＬ， ０.２１ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０５８ ｍＬ， ０.４２ ｍｍｏｌ）、およびジエチルエーテル（２.６ ｍＬ）の攪拌溶液に、１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６０ ｍｇ， ０.２１ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた白色のスラリーを２３℃に加温し、１.５時間攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテル（２ ｍＬ）に一部再溶解し、再度濾過した。該抽出物を濃縮し、粘性の油状物として２，２−ジメチルプロパン酸、１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸無水物を得た。
【０３１６】
別の火炎乾燥したフラスコで、テトラヒドロフラン（０.８０ ｍＬ）、ヘキサメチルホスホルアミド（０.８０ ｍＬ）、およびジイソプロピルアミン（０.０５０ ｍＬ， ０.３６ ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（０.１７６ ｍＬ， ０.４４ m ｍｍｏｌ）を１回で加えた。２０分後、（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）酢酸メチル（１１０ ｍｇ， ０.４２ ｍｍｏｌ；パートＦ）のテトラヒドロフラン（１.０ ｍＬ）溶液をカニューレで加え、生じた赤色の混合物を−７８℃で２０分間置いておいた。上記で製造した２，２−ジメチルプロパン酸，１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸無水物を、次いでテトラヒドロフラン（１.５ ｍＬ）溶液としてカニューレで加え、生じた淡黄色の混合物を２３℃に加温した。２時間後、反応液を１Ｎ塩酸水（５０ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ ｍＬ）で洗浄し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた残渣をラジアルクロマトグラフィ（１〜５％ メチルアルコール／ジクロロメタン）で精製し、白色の固形物として２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−オキソプロパン酸メチルを得た（５４ ｍｇ， ４９％）。
LC/MS (ESI+)：530.1 (M+H)+
【０３１７】
実施例７２
１−（３−フルオロ−４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
パートＡ．
２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロ−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−オキソプロパン酸メチル（パートＨ、 実施例７１）（２４ ｍｇ， ０.０４５ ｍｍｏｌ）に、メチルアルコール（２.３ ｍＬ）および濃硫酸（０.０４８ ｍＬ）を加えた。反応液を次いで加熱還流した。４８時間後、ＬＣ／ＭＳ（Ｃ１８逆相、アセトニトリル／水中の０.０５％ＴＦＡで溶離）によるモニターで、出発物質の９０％が残っていることが示された。さらに４Ｍ硫酸水（０.８０ ｍＬ）を加え、該反応液を６時間還流条件下置いた。反応液を０℃に冷却し、生じた白色の沈殿物を濾過し、白色の固形物として１−（３−フルオロ−４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを得た（１１ ｍｇ， ５２％）。
LC/MS (ESI+): 472.1 (M+H)+；
1H NMR (エノール型) (CD3OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.44 (t, 1H), 4.42 (s 0.5H), 4.39 (br s, 0.5H), 3.81 (s, 3H)
【０３１８】
実施例７３
１−（４−｛２−［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−オキソエチル｝−３−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノントリフルオロ酢酸塩
パートＡ．
火炎乾燥したフラスコ中のトリメチルアセチルクロリド（０.０２１ ｍＬ， ０.１７ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０７１ ｍＬ， ０.５１ ｍｍｏｌ）、およびジエチルエーテル（３.４ ｍＬ）の攪拌溶液に、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５１ ｍｇ， ０.１７ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた白色のスラリーを２３℃に加温し、１.５時間攪拌した。該混合物を濾過し、該抽出物を濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテル（５ ｍＬ）に一部再溶解し、再度濾過した。濾液を濃縮し、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸，２，２−ジメチルプロパン酸無水物を得た。
【０３１９】
別の火炎乾燥したフラスコで、テトラヒドロフラン（２.０ ｍＬ）、ヘキサメチルホスホルアミド（１.４ ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（０.０５２ ｍＬ， ０.３７ ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（０.１４２ ｍＬ， ０.３５ m ｍｍｏｌ）を１回で加えた。２０分後、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−フェニル］酢酸メチル（８８ ｍｇ， ０.３４ ｍＬ；パートＧ， 実施例７１）をテトラヒドロフラン（１.５ ｍＬ）溶液としてカニューレで加え、生じた赤色の混合物を−７８℃で２０分間置いた。上記で製造した１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸，２，２−ジメチルプロパン酸無水物を、次いでテトラヒドロフラン（１.５ ｍＬ）溶液としてカニューレで加え、生じた淡黄色の混合物を２３℃に加温した。１時間後、反応液を水（５０ ｍＬ）および酢酸エチルに注ぎ、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた残渣をラジアルクロマトグラフィ（１５〜４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、澄明な油状物として３−［１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−オキソプロパン酸メチル（２２ ｍｇ， ２３％）を得た。
LC/MS (ESI+): 543.0 (M+H)+
【０３２０】
パートＢ．
パートＡからの製造物（２２ ｍｇ， ０.０４０ ｍｍｏｌ）に、メチルアルコール（０.７２ ｍＬ）および４Ｍ硫酸水（０.２４ ｍＬ）を加えた。反応液を次いで加熱還流した。２４時間後、反応液を０℃に冷却し、生じた白色の沈殿物を濾過し、白色の固形物として２−フルオロ−５−［５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］アセチル｝−３−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリルを得た（１２ ｍｇ， ６１％）。
LC/MS (ESI+): 485.1 (M+H)+；
1H NMR (CDCl3) δ 7.62-7.71 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 4.30 (s, 2H)
【０３２１】
パートＣ．
パートＢからの製造物（１０ ｍｇ， ０.０４０ ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５０ ｍＬ）、水（０.５０ ｍＬ）、および炭酸カリウム（２９ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）を加えた。アセトヒドロキサム酸（３.５ ｍｇ， ０.０４６ ｍｍｏｌ）を１回で加え、生じた黄色の混合物を５０℃に加温した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、反応混合物をプレパラティブＬＣ／ＭＳ（Ｃ１８逆相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０.０５％ ＴＦＡで溶離）で精製し、ベージュ色の固形物として１−（４−｛２−［１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−オキソエチル｝−３−フルオロフェニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン トリフルオロ酢酸を得た（８.０ ｍｇ， ６７％）。
LC/MS (ESI+): 498.0 (M+H-TFA)+；
1H NMR (CD3OD) δ 7.83 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.46 (s, 2H)
【０３２２】
実施例７４
５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］アセチル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
パートＡ．
１Ｌの火炎乾燥したフラスコに、ＬｉＨＭＤＳ（１３０ ｍＬ、１３０ ｍｍｏｌ；ＴＨＦの１.０Ｍ）およびエチルエーテル（４１０ ｍＬ）を投入した。生じた溶液を−７８℃まで冷却し、２−アセチルフラン（１４ ｇ， １２ m ｍｍｏｌ）を１回で加えた。５分後、シュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをエーテル溶液（１００ ｍＬ）として１時間かけて滴下して加えた。生じた混合物を３時間かけて２３℃に加温し、室温で２０時間置いた。該混合物を次いで濾過し、生じたベージュ色の沈殿物をエーテル（１００ ｍＬ）で洗浄した。濾上のかたまりを１時間真空乾燥機で乾燥し、クリーム状の無色の固形物として１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２−フリル）−１，４−ジオキソ−２−ブテン酸−２−オール リチウムを得た（２５ ｇ， ８３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)
【０３２３】
パートＢ．
パートＡからの製造物（１.０ ｇ， ４.６ ｍｍｏｌ）に、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸（４８０ ｍｇ， ２.８ ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１５ ｍＬ）を加えた。生じた橙色の混合物を４０℃に加温し、次いで１.５時間後室温まで冷却した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（３×５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。生じた赤色−黒色の残渣をヘキサンから再結晶して、黄色−橙色の固形物として５−（２−フリル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（８７０ ｍｇ， ９３％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (br s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.30 (m, 1H), 5.86 (d, 9H), 3.86 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)
【０３２４】
パートＣ．
５−（２−フリル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０ ｇ， ３.０ ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（７ ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（７ ｍＬ）を加えた。生じた黒色の溶液を室温で窒素下２時間置き、次いで乾固するまで濃縮した。生じた混合物をクロロホルムでトリチュレートし、残った固形物を５０％ ヘキサン／クロロホルムで洗浄し、淡褐色の固形物として５−（２−フリル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得た（８００ ｍｇ， ９６％）。
1H NMR (d6-DMSO) δ 7.75 (b m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.51 (br m, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.84 (s, 3H)
【０３２５】
パートＤ．
パートＣからの製造物（８００ ｍｇ， ２.８ ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）および２.０Ｍ シュウ酸クロリド（２.１ ｍＬ， ４.２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加えた。該褐色の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を滴下した後、気体が放出し、該混合物は３０分かけて澄明になった。該褐色の溶液を濃縮し、生じた残渣をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に再溶解し、０.５ Ｍ アンモニアのジオキサン溶液（２３ ｍＬ， １１ ｍｍｏｌ）をカニューレで加えた。３０分後、生じたベージュ色の懸濁液を水（８０ ｍＬ）に注いだ。水層をジクロロメタン（３×５０ ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ベージュ色の固形物として５−（２−フリル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た（６５０ ｍｇ， ８２％）。
LC/MS (ESI+)：284.1 (M+H)+；
1H NMR (CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.39 (br m, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.88 (s, 3H)
【０３２６】
パートＥ．
５−（２−フリル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２.０ ｇ， ６.６ ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１.６ ｍＬ， ２０ ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６６ ｍＬ）を加えた。トリフルオロ無水酢酸（１.９ ｍＬ， １３ ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加え、生じた懸濁液を４０分間攪拌した。この澄明な赤色の溶液を水（７０ ｍＬ）および酢酸エチル（７０ ｍＬ）に注いだ。分液処理をし、有機層を１Ｎ塩酸水（２×５０ ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、生じた残渣をラジアルクロマトグラフィ（２０〜８０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、橙色の固形物として５−（２−フリル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た（１.４ ｇ， ７４％）。
LC/MS (ESI+): 266.0 (M+H)+；
1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (br m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.85 (s, 3H)
【０３２７】
パートＦ．
パートＥからの製造物（１.４ ｇ， ４.９ ｍｍｏｌ）に、水（３０ ｍＬ）、５％リン酸二水素ナトリウム水（２１ ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（３０ ｍＬ）を加えた。生じた混合物を６０℃に加温し、過マンガン酸カリウム（４.７ ｇ， ２９ ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。さらに５分後、生じた紫色のスラリーを０℃に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水（５０ ｍＬ）を加えて反応液をクエンチした。生じた褐色の混合物を濾過し、水（１００ ｍＬ）で洗浄し、濾液を６Ｎ塩化水素水で酸性にした。生じた混合物を濾過し、黄色固形物として３−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た（３００ ｍｇ， ２５％）。水層を酢酸エチル（２×５０ ｍＬ）で抽出して、黄色油状物としてさらに未精製の３−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た（２１５ ｍｇ，１８％）。
LC/MS (ESI+):  244.1 (M+H)+；
1H NMR (沈殿物)(CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.87 (s, 3H)
【０３２８】
パートＧ．
火炎乾燥したフラスコ中のトリメチルアセチルクロリド（０.０８７ ｍＬ， ０.７０ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２９０ ｍＬ， ２.１ ｍｍｏｌ）、およびジエチルエーテル（１４ ｍＬ）の攪拌溶液に、３−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１７０ ｍｇ， ０.７０ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた白色のスラリーを２３℃に加温し、１.５時間攪拌した。該混合物を濾過し、該抽出物を濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテル（１５ ｍＬ）に一部再溶解し、再度濾過した。該抽出物を濃縮して、粘性の油状物として３−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸，２，２−ジメチルプロパン酸無水物を得た。
【０３２９】
別の火炎乾燥したフラスコで、テトラヒドロフラン（８.０ ｍＬ）、ヘキサメチルホスホルアミド（６.０ ｍＬ）、およびジイソプロピルアミン（０.２００ ｍＬ， １.５ ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（０.５６０ ｍＬ， １.４ m ｍｍｏｌ）を１回で加えた。２０分後、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−フェニル］アセテート（３６０ ｍｇ， １.４ ｍＬ； パートＧ， 実施例７１）のテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）溶液をカニューレで加え、生じた赤色の混合物を−７８℃で２０分間置いた。上記で製造した３−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸，２，２−ジメチル−プロパン酸無水物を、次いでテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）溶液としてカニューレで加え、生じた淡黄色の混合物を２３℃に加温した。１２時間後、反応液を水（５０ ｍＬ）および酢酸エチル（７５ ｍＬ）に注ぎ、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた残渣をラジアルクロマトグラフィ（５０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、泡状の固形物として３−［３−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−オキソプロパノエートを得た（１３１ ｍｇ， ４０％）。
LC/MS (ESI+): 487.0 (M+H)+
【０３３０】
パートＨ．
３−［３−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−オキソプロパノエート（１００ ｍｇ， ０.２１０ ｍｍｏｌ）に、メチルアルコール（１.５ ｍＬ）および４Ｍ硫酸水（０.５０ ｍＬ）を加えた。反応液を次いで加熱還流した。４日後、反応液を２３℃に冷却し、生じた白色の懸濁液を飽和炭酸水（５０ ｍＬ）および酢酸エチル（５０ ｍＬ）に注いだ。分液処理し、水層を酢酸エチル（３×２５ ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、薄黄色油状物として５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］アセチル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た（７５ ｍｇ， ８５％）。
LC/MS (ESI+): 429.0 (M+H)+
【０３３１】
パートＩ．
５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−フェニル］アセチル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（７５ ｍｇ， ０.１７５ ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（４.５ ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液を酢酸エチル（５０ ｍＬ）および水（５０ ｍＬ）に注ぎ、分液処理した。有機層を飽和塩化ナトリウム水（５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。生じた残渣をラジアルクロマトグラフィ（２％ メチルアルコール／ジクロロメタン）で精製し、１０％ アセトニトリル／水から凍結乾燥し、白色の固形物として５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］アセチル｝−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た（３２ ｍｇ， ４１％）。
LC/MS (ESI+): 448.2 (M+H)+；
1H NMR (CD3OD) δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.16-7.32 (m, 4H), 6.97 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)
【０３３２】
実施例７５
１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−５−｛［５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
パートＡ．
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２−フリル）−１，４−ジオキソ−２−ブテン酸−２−オール リチウム（１３ ｇ， ５４ ｍｍｏｌ； 実施例７４， パートＡ）に、２−フルオロ−５−ヒドラジノベンゾニトリル塩酸（１０ ｇ， ５４ ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２５０ ｍＬ）を加えた。生じた橙色の混合物を室温で２０時間置き、次いで乾固するまで濃縮した。生じた残渣を３０％ クロロホルム／ヘキサンに取り、濾過して、淡褐色の固形物として１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１８ ｇ， ９５％）。
LC/MS (ESI+)：354.2 (M+H)+；
1H NMR (CDCl3) δ 7.64-7.78 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 1.61 (s, 9H)
【０３３３】
パートＢ．
パートＡからの製造物（１０ ｇ， ２８ ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（１２５ ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１２５ ｍＬ）を加えた。生じた黒色の溶液を窒素下２時間室温に置き、次いで乾固するまで濃縮した。生じた固形物を酢酸エチルでトリチュレートし、次いで４時間真空乾燥機で乾燥し、淡褐色の固形物として１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得た（５.３ ｇ， ６３％）。
LC/MS (ESI+): 298.1 (M+H)+；
1H NMR (CD3OD) δ 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.35 (m, 1H)
【０３３４】
パートＣ．
パートＢからの製造物（４.１ ｇ， １４ ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（２３ ｍＬ）および２.０Ｍ シュウ酸クロリド（１０ ｍＬ， ２１ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０滴）を滴下後、該褐色の混合物は３０分かけて澄明な溶液となった。該溶液を濃縮し、生じた残渣をジクロロメタン（１００ ｍＬ）に再溶解し、０.５Ｍアンモニアのジオキサン（１１０ ｍＬ， ５５ ｍｍｏｌ）溶液をカニューレで加えた。３０分後、生じた懸濁液を濃縮し、水に注いだ。水層を酢酸エチル（３×７０ ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（５０ ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を濾過し、濾上のかたまりをヘキサン（５０ ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、褐色固形物として１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た（２.５ ｇ， ６２％）。
LC/MS (ESI+): 297.1 (M+H)+
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H)
【０３３５】
パートＤ．
パートＣからの製造物（２.５ ｇ， ８.３ ｍｍｏｌ）に、水（５１ ｍＬ）、５％リン酸二水素ナトリウム水（３５ ｍＬ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（５１ ｍＬ）を加えた。生じた混合物を６０℃に加温し、過マンガン酸カリウム（８.０ ｇ， ５１ ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。さらに１０分後、生じた紫色のスラリーを０℃に冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水（２００ ｍＬ）を加えて反応液をクエンチした。生じた混合物を濾過し、水（３００ ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃塩酸で酸性にした。水層を酢酸エチル（６×１００ ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濃縮して、黄色固形物として３−（アミノカルボニル）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を得た（１.６ ｇ， ７１％）。
LC/MS (ESI+): 275.1 (M+H)+；
1H NMR (CD3OD) δ 8.03 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.44 (s, 1H)
【０３３６】
パートＥ．
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１.５４ ｇ， ２５ ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３５０ ｍＬ）中の５−ヨード−１Ｈ−インドール（６.０ ｇ， ２５ ｍｍｏｌ）の橙色の攪拌溶液に１回で加えた。２４時間後、該橙色溶液を濃縮した。生じた赤色の残渣に、テトラヒドロフラン（２５０ ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６ ｇ， ７４ ｍｍｏｌ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水（２０ ｍＬ）を加えた。生じた混合物を２４時間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸（７０ ｍＬ）に注いだ。分液処理し、水層を酢酸エチル（３×５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水（５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた残渣をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（６ ｍＬ， ５５ ｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を１.５時間攪拌し、次いで１Ｎ 塩酸（７０ ｍＬ）に注いだ。分液処理し、水層を酢酸エチル（３×５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水（５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色の固形物として５−ヨード−１−インドリンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３.９ ｇ， ４５％）。
LC/MS (ESI+)：346.1 (M+H)+；
1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.89 (dt, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.08 (t, 1H), 3.05 (t, 1H) 1H), 1.55 (s, 9H)
【０３３７】
パートＦ．
パートＥからの製造物（１.６５ ｇ， ４.８ ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド（５９ ｍＬ）、２−ヒドロキシピリジン（９１０ ｍｇ， ９.６ ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２.６ ｇ， １９ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を脱気し（減圧および窒素を交互に３回）、ヨウ化銅（Ｉ）（９１０ ｍｇ， ４.８ ｍｍｏｌ）を１回で加えた。この淡緑色の混合物を再度脱気し（真空／Ｎ２）、１２２℃に加温した。３時間後、該混合物を冷却し、飽和水酸化アンモニウム水（１００ ｍＬ）および酢酸エチル（２００ ｍＬ）に注いだ。分液処理して、水層を酢酸エチル（５０ ｍＬ×１）で洗浄した。有機層を合わせて、次いで水（２×５０ ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、生じた油状物をフラッシュカラムでクロマトグラフィ精製（１０〜１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）し、黄色固形物として５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−インドリンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（６６０ ｍｇ， ４４％）。
LC/MS (ESI+): 313.2 (M+H)+；
1H NMR (CDCl3) δ 7.41 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.16 (t, 2H), 1.68 (s, 9H)
【０３３８】
パートＧ．
パートＦからの製造物（６１０ ｍｇ， ２.０ ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（６ ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６ ｍＬ）を加えた。２０分後、反応液を乾固するまで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水（１５ ｍＬ）で処理した。分液処理して、水層をジクロロメタン（２×５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを得た（４１０ ｍｇ， ９９％）。
LC/MS (ESI+): 213.1 (M+H)+；
1H NMR (CDCl3) δ 7.55-8.09 (br m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.19 (dt, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.08 (t, 2H)
【０３３９】
パートＨ．
パートＧからの製造物（２７４ ｍｇ， １.３０ ｍｍｏｌ）に、３−（アミノカルボニル）−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３９０ ｍｇ， １.４ ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（１１ ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４.０ ｍＬ）を加えた。次いで１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０.２４２ ｍＬ， １.６ ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を１４時間攪拌した。該赤色の混合物を１Ｎ塩酸水（７０ ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ塩酸水（３×２５ ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、生じた残渣をラジアルクロマトグラフィ（５％ メチルアルコール／ジクロロメタン）で精製して、赤色の油状物として一部ピュアな１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−｛［５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た（６２０ ｍｇ， ６２％）（LC/MS (ESI+): 469.0 (M+H)+）。この物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９１０ ｍｇ， ６.６ ｍｍｏｌ）および水（３.０ ｍＬ）を加えた。アセトヒドロキサム酸（１１０ ｍｇ， １.５ ｍｍｏｌ）を１回で加え、生じた黄色の混合物を５０℃に加温した。１.５時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈した。濾過して、白色の固形物として１−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−５−｛［５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを得た（１００ ｍｇ， １６％）。
LC/MS (ESI+): 482.1 (M+H)+；
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.46-7.62 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.18 (br d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 4.34 (br t, 2H), 3.22 (br t, 2H)
【０３４０】
実施例７６
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン，トリフルオロ酢酸塩
パートＡ．
１−ベンジル−６−インドリンアミン（２.４０ ｇ， １０.８５ ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ２下濃ＨＣｌ（２５ ｍＬ）中攪拌した。あらかじめ冷やしたＮａＮＯ２（０.７４９ ｇ， １０.８５ ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ ｍＬ）溶液を、ゆっくり滴下して加えた。滴下後、該混合物を次いで０℃で４０分間攪拌した。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６.１０ ｇ， ２.５当量）の濃ＨＣｌ（７ ｍＬ）溶液を０℃の攪拌溶液にゆっくり加えた。生じた混合物を０℃で３０分間激しく攪拌した。ＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）中の１−（４−ヨードフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ピペリジン−２，３−トリオン（４.２０ ｇ， １.０２ ｍｍｏｌ）のスラリーを、０℃で該混合物に何回かに分けて加えた。生じた混合物を徐々に加温し、室温で２時間、次いで５０℃で５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完了しているのを確認した。溶媒を蒸発させた。残渣をＮａＯＨ水で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムでクロマトグラフィ精製（シリカゲル， ＣＨ２Ｃｌ２）し、１−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（４−ヨードフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンの淡橙色−黄色の結晶を得た（２.０５ ｇ， ３１％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 6H), 7.08 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.4 Hz, 2H)；
13C NMR (CDCl3) δ 156.4, 152.9, 141.4, 138.8, 137.9, 137.8, 132.9, 131.3, 128.6, 127.9, 127.3, 127.2, 124.0, 122.0, 115.0, 104.0, 91.0, 53.6, 53.1, 50.6, 28.3, 20.4, 14；
19F NMR (CDCl3) δ -61.4；
LC-MS (ESI) 615.2 (M+H)
【０３４１】
パートＢ．
パートＡからの製造物（０.３３ ｇ， ０.５４ ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン（０.１３ ｇ， １.３７ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０.２０ ｇ， １.４５ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１.５ ｍＬ）中室温でＮ２下攪拌した。ＣｕＩ（４４ ｍｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（４０ ｍｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１４０℃で２.５時間Ｎ２下攪拌した。ＬＣ−ＭＳでパートＡからの出発物質が消失しているのを確認した。該混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。１−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンのクルードな化合物を、直接次工程に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.50-1.22 (m, 9H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.85 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.37 (td, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.19 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J =8.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8.5 Hz, 2H)；
LC-MS (ESI) 582.2 (M+H)
【０３４２】
パートＣ．
パートＢからの製造物（０.３３ ｇ， ０.５７ ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０.１７ ｇ， １.１４ ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸１−クロロエチル（０.１０ ｍＬ， １.８当量）を、アセトン（２ ｍＬ）中１.５時間室温でＮ２下攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（４ ｍＬ）に溶解させた。１時間還流した。残渣をプレパラティブＬＣ−ＭＳ（５〜９８％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，１０分の実行で保持時間＝４.１８分）で精製した。フラクションを集めて、凍結乾燥し、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。
1H NMR (CD3COCD3) δ 7.56-7.41 (m, 6H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 6.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28 (td, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J =8.1 Hz, 2H), 3.17 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J=8.1 Hz, 2H)；
LC-MS (ESI) 492.4 (M+H)
【０３４３】
実施例７７
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン，トリフルオロ酢酸塩
パートＡ．
実施例７１パートＡからの製造物（０.８９ ｇ， １.４５ ｍｍｏｌ）、δ−バレロラクタム（０.２０ ｇ， ２.０２ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０.４１ ｇ， ２.９７ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ ｍＬ）中室温でＮ２下攪拌した。ＣｕＩ（８６ ｍｇ， ０.４５ ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（８０ ｍｇ， ０.４３ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１３０℃で終夜Ｎ２下攪拌した。該混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。それを食塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムでクロマトグラフィ精製（シリカゲル， ＣＨ２Ｃｌ２，次いでＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ=１０：３）し、目的の製造物１−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンを得た（０.５１ ｇ， 回収した出発物質に基づき６８％）。
1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.22 (m, 8H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.34 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.93 (m, 4H)；
LC-MS (ESI) 586.4 (M+H)
【０３４４】
パートＢ．
パートＡからの製造物（０.５１ ｇ， ０.８７ ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０.２６ ｇ， １.７４ ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸２−クロロエチル（０.１６ ｍＬ， １.８当量）を、アセトン（５ ｍＬ）中４時間室温でＮ２下攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムでクロマトグラフィ精製（シリカゲル， ＣＨ２Ｃｌ２，次いでＥｔＯＡｃ，次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）し、カルバメート中間体を得た。該フラクションを濃縮し、１０分間真空乾燥した。それをＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下１時間還流した。該残渣をプレパラティブＬＣ−ＭＳ（３５〜９８％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ， １０分の実施で保持時間＝２.２４分）で精製した。該フラクションを集めて、凍結乾燥し、白色の固形物として１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンを得た。
1H NMR (CD3COCD3) δ 7.33 (AA'BB', J=9 Hz, 4H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J=8.1 Hz), 2.40 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.91 (m, 4H)；
LC-MS (ESI) 496.4 (M+H)
【０３４５】
実施例７８
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン，トリフルオロ酢酸塩
パートＡ．
４−ニトロ−ｏ−キシレン（３８.６４ ｇ， ２５５.９ ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（９１.１ ｇ， ５１１.８ ｍｍｏｌ）、ベンゾイル過酸化物（１.２３９ ｇ， ５.１１８ ｍｍｏｌ）、およびＣＣｌ４（４００ ｍＬ）の溶液を、１日間加熱還流し、次いで２日間室温で処理した。固形物を濾去し、ＣＣｌ４で洗浄した。抽出物を蒸発させ、クルードなジブロモ生成物を得た（８０ ｇ）。これの一部（２０ ｇ）をアセトン（１７０ ｍＬ）および水（４５ ｍＬ）に溶解し、次いでＮａ２ＣＯ３（４３.１ ｇ， ４０７ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いてＢｎＮＨ２（７.０５ ｍＬ， ６４.６ ｍｍｏｌ）のアセトン（２２ ｍＬ）溶液を加えた。１０時間後、該溶液を４分の１の量まで濃縮し、塩固形物を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、対応する２−ベンジル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを得た（５.４１ ｇ， ２工程で収率３３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.48-7.20 (m, 6H), 4.02 (s, 4H), 3.92 (s, 2H) 
【０３４６】
パートＢ．
上記で製造したイソインドリン（５.４０ ｇ， ２１.３ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６６ ｍＬ）溶液に、Ｎ２下２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３.００ ｇ， ４.２５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間４５ｐｓｉで水素化した。ＴＬＣ分析で、ニトロ官能基が減少し、Ｂｎ基がまだ残っていることが示唆された。従って、濃ＨＣｌ（１.６ ｍＬ， １９.１ ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、水素化（５０ｐｓｉ）を終夜続けた。該混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を４分の１の量まで濃縮した。沈殿物を濾去し、５−アミノイソインドリンＨＣｌを得た（１.３２ ｇ， 収率３６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, br, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.44 (s, br, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.28 (s, 2H);
ESI MS m/z：135 (M-HCl+H)+
【０３４７】
パートＣ．
上記で製造した５−アミノイソインドリン（７００ ｍｇ， ４.１１ ｍｍｏｌ）を６Ｍ ＨＣｌ（４.６ ｍＬ）に室温で溶かし、次いで０℃に冷却した。ＮａＮＯ２（３４０ ｍｇ， ４.９３ ｍｍｏｌ）の水（０.８ ｍＬ）溶液を、滴下して加え、５℃以下の反応温度にした。４０分後、ＡｃＯＨ（１.４ ｍＬ）を該混合物に加え、続いて０℃で濃ＨＣｌ（２.７ ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（１.７９ ｇ， ９.４４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を１０℃に加温し、２時間攪拌し、次いで３−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１.７８ ｇ， ４.３１ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ ｍＬ）溶液を加え、該反応混合物を１６時間５０℃に加熱した。メチルアルコールを減圧留去し、該固形物を濾過して集めて、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−６−メチル−３−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンを、ＡｃＯＨ塩としてヨード−ベンゼンを伴った化合物で得た（２.０７ ｇ， 収率８６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, br, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 4.56 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 3.12 (t, 2H);
ESI MS m/z：585 (M+H)+
【０３４８】
パートＤ．
パートＣ（５４０ ｍｇ， １.０３ ｍｍｏｌ）からの製造物を、Ｅｔ３Ｎ（１４３ ｍＬ， １.０３ ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２２５ ｍｇ， １.０３ ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ（５.２ ｍＬ）溶液に室温で加えた。２.５時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、対応する保護されたイソインドリン５−（６−メチル−７−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ヨード−ベンゼンを伴った化合物で得た（２７２ ｍｇ， 収率４２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 2H), 7.45-7.26 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 4.68 (m, 4H), 4.13 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 1.51 (s, 9H);
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -61.8
【０３４９】
パートＥ．
パートＤからの製造物（１０２ ｍｇ， １６３μｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−ピリジン（１９ ｍｇ， １９６μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５ ｍｇ， １８０μｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３ ｍｇ， １８ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ ｍｇ， ２０μｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（０.３ ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下２４時間１１０〜１２０℃に加熱した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２回）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、対応するビアリールラクタム（１７ ｍｇ）を得、これをＴＦＡ（２１ ｍＬ）で処理し、セミ−プレパラティブＨＰＬＣで精製後、標題化合物 １−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン，トリフルオロ酢酸塩を得た（３.８ ｍｇ， ３工程で収率４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, br, 2H), 7.63-7.34 (m, 8H), 7.10 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.31 (m, 2H);
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -62.0, -76.2;
ESI MS m/z：492 (M-CF3CO2H+H)+
【０３５０】
実施例７９
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３−（２−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
パートＡ．
攪拌子を含む２５０ ｍＬのフラスコに、４−メトキシフェニルヒドラジンＨＣｌ（３ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）および水（２５ ｍＬ）を投入した。水（１５ ｍＬ）に溶かしたグリオキシル酸一水和物（１.６ ｇ， １７ ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、滴下ロートで該攪拌溶液に加えた。試薬溶液を加えて、室温で３時間かけて攪拌しながら反応液は赤褐色に変わり、沈殿した。該固形物をブフナーロートで濾過し、１Ｎ ＨＣｌおよび水でそれぞれ３回洗浄した。ヒドラゾンを暗褐色の固形物として単離した（２.７ ｇ， １４ ｍｍｏｌ，収率８２％）。
【０３５１】
パートＢ．
攪拌子を含む２５０ ｍＬのフラスコに、パートＡからのヒドラゾン（１.０ ｇ， ５.１ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ）を投入し、次いで０℃に冷却した。該反応系をＮ２で流した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１.８ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液も調製し、反応フラスコにシリンジで滴下して加えた。該試薬を加えて、気体が顕著に放出した。反応液を０℃で１５分間攪拌した。ヨード−モルホリンエナミン（３ ｇ， ７.７ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.４ ｍＬ， １０ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液を、０℃で該反応液に加えた。反応液を室温まで加温しながら終夜攪拌した。水および酢酸エチルを添加して該溶液を希釈し、滴下ロートに移した。水相を分けて、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除き、橙色の固形物としてモルホリン中間体を得た。クルードな物質をフラッシュクロマトグラフィで精製し（シリカゲル，５０％ ヘキサン，５０％ 酢酸エチルで溶離）、ピュアなヨード−モルホリン中間体を得た（１.２ ｇ， ２.０ ｍｍｏｌ，収率３８％）。
【０３５２】
パートＣ．
攪拌子を含む１００ ｍＬのフラスコに、ヨード−モルホリン中間体（１.２ ｇ， ２.０ ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ ｍＬ）を投入し、次いでＴＦＡ（１ ｍＬ）をシリンジで滴下して加えた。該反応系をＮ２で流し、反応液を終夜室温で攪拌した。該溶液を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、次いで滴下ロートに移した。水相を分けて、塩化メチレンで３回抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除き、橙色の固形物として３−ブロモピラゾールを得た。クルードな反応生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、ピュアな３−ブロモピラゾールを得た（５６０ ｍｇ， １.１ ｍｍｏｌ，収率５３％）。
【０３５３】
パートＤ．
攪拌子を含む乾燥機で乾燥した１００ ｍＬのフラスコに、３−ブロモピラゾール（８６０ ｍｇ， １.６ ｍｍｏｌ）、γ−バレロラクタム（２３０ ｍｇ， ２.５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７０ ｍｇ， ２.０ ｍｍｏｌ）、および脱気したＤＭＦ（１０ ｍＬ）を投入した。ヨウ化銅（６２ ｍｇ， ０.３３ ｍｍｏｌ）を加え、還流管を取り付けた。該反応系をＮ２で流し、反応液を終夜１２０℃で攪拌した。該反応液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。この溶液を滴下ロートに移し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせて、水で３回、食塩水で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物の溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、ブロモ−ラクタム化合物を得た（１５０ ｍｇ， ０.３ ｍｍｏｌ，収率１９％）。
【０３５４】
パートＥ．
攪拌子を含む乾燥機で乾燥した１００ ｍＬのフラスコに、ブロモ−ラクタム（９０ ｍｇ， ０.１８ ｍｍｏｌ）、２−ホルミルベンゼンボロン酸、および炭酸ナトリウム（６０ ｍｇ， ０.５４ ｍｍｏｌ）を投入した。該固形物を脱気したＴＨＦおよび水の２：１の混合液（３ ｍＬ）に溶かした。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ ｍｇ， ０.０１ ｍｍｏｌ）を加え、次いで該フラスコに還流管を付けて、反応系をＮ２で流した。反応液を終夜攪拌しながら１１０℃に加熱した。反応液を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。該溶液を分液ロートに移し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除き、目的の３−アリールピラゾールを得た（７０ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ，粗収率７４％）。
【０３５５】
パートＦ．
攪拌子を含む乾燥機で乾燥した１００ ｍＬのフラスコに、３−アリールピラゾール（７０ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）およびメチルアルコール／ＴＨＦの１：１溶液（３０ ｍＬ）を投入した。該反応系をＮ２で流し、次いでピロリジン（６０μＬ）をシリンジで加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。該反応溶液に、２Ｍ 塩化亜鉛ＴＨＦ（１３０μＬ， ０.０６ ｍｍｏｌ）溶液、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ ｍｇ， ０.１６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌しながら室温で攪拌した。該反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を分けて、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶液を濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ＨＰＬＣで精製し、続いて凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として目的のアミン化合物を得た。
ESI MS m/z：576 (M+H)
【０３５６】
実施例８０
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピペリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンザミド
パートＡ：
−７８℃の２−アミノ−４−クロロピリジン（１２９ ｍｇ， １.０ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、ＫＨＭＤＳ（４.０ ｍＬ， ０.５Ｍ トルエン溶液）を加えた。該混合物をこの温度でＮ２下３０分間攪拌し、５−クロロ−イサトイン酸無水物（１９８.０ ｍｇ， １.０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を上記混合物に加えた。生じた混合物を徐々に室温まで加温し、１０時間攪拌した。該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、溶媒のほとんどを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒留去して、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、淡褐色の固形物として２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ベンザミドを得た。
MS 実験値: (M+1)+ = 282.2
【０３５７】
パートＢ：
４−［（２−オキソ−ピペリジン）−１−イル］安息香酸 （２１９ ｍｇ， １.０ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦ（０.１ ｍＬ）懸濁液に、シュウ酸クロリド（２.０ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間Ｎ２下攪拌した。溶媒を除いて、残渣を真空乾燥し、アシルクロリド化合物を得た。パートＡの化合物（１２４ ｍｇ， ０.４４ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.２５ ｍＬ）およびＤＡＭＰ（１１.０ ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２混合液に、上記のアシルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃で加えた。該混合物を室温まで加温し、Ｎ２下終夜攪拌した。該混合物を水で洗浄し、逆相ＨＰＬＣ（２０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ， ４０ ｍＬ／分）で精製し、淡褐色の固形物として目的の生成物を得た。
ESI MS m/z: (M+1)+ = 483.0
【０３５８】
実施例８１
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンザミド
実施例８０に記載の類似の方法に従い、淡黄色の固形物として５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）ベンザミドを得た。
ESI MS m/z: (M+1)+ = 479.0
【０３５９】
実施例８２
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピペリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−５−メトキシベンザミド
実施例８０に記載の類似の方法に従い、淡褐色の固形物として標題化合物を得た。
ESI MS m/z: (M+1)+ = 479.1
【０３６０】
実施例８３
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−５−メトキシベンザミド
実施例８０に記載の類似の方法に従い、白色の固形物としてＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−５−メトキシベンザミドを得た。
ESI MS m/z: (M+1)+ = 475.2
【０３６１】
実施例８４
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピペリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−５−メチルベンザミド
実施例８０に記載の類似の方法に従い、白色の固形物として標題化合物を得た。
ESI MS m/z: (M+1)+ = 463.2
【０３６２】
実施例８５
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（｛４−［（２−オキソ−ピリジン）−１−イル］ベンゾイル｝アミノ）−５−メチルベンザミド
実施例８０に記載の類似の方法に従い、白色の固形物として標題化合物を得た。
ESI MS m/z: (M+1)+ = 459.2
【０３６３】
実施例８６
１−（３−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
パートＡ．
３−クロロアニリン（５.００ ｇ， ３９.２ ｍｍｏｌ）を氷冷した１Ｎ塩酸溶液に滴下して加え、続いて１２Ｍ塩酸（４ ｍＬ）を加えた。この溶液に、内温を５℃未満にして、氷冷した亜硝酸ナトリウム（３.００ ｇ， ４３.１ ｍｍｏｌ）の水（４ ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この溶液を４５分間０℃で攪拌し、この間に沈殿物が形成した。氷酢酸（１ ｍＬ）を加え、沈殿物を溶かした。この溶液に固形の酢酸ナトリウム（約２ｇ）を加えｐＨを４に調整し、次いで氷冷したアセトン（１０ ｍＬ）を加え、続いて氷冷した１−クロロ−１−メタンスルホニル−プロパン−２−オンのアセトン（１０ ｍＬ）溶液を加えた。反応液を周囲温度まで加温し、１４時間攪拌した。窒素気流を該溶液に流し、溶媒の量をわずかに減らした。固形の沈殿物を濾過して集め、水で２回洗浄し、４０℃で真空乾燥し、淡橙色の固形物としてＮ−（３−クロロフェニル）−１−（メチルスルホニル）−メタンヒドラゾノイルクロリドを得た（８.４７ ｇ、８１％）。
【０３６４】
メタンヒドラゾノイルクロリド（８.４７ ｇ， ３１.７ ｍｍｏｌ）および１−（４−ヨード−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１２.１７ ｇ， ３１.７ ｍｍｏｌ）を無水トルエンに合わせた。該溶液を７０℃に加熱し、トリエチルアミン（１３.２ ｍＬ， ９５.１ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。滴下完了後、反応液を９０℃に加温し、この温度で１４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、５％未満の残存する１−（４−ヨード−フェニル）−３−モルホリン−４−イル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを伴って、１−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−ヨード−フェニル）−３−メタンスルホニル−７ａ−モルホリン−４−イル−１，３ａ，４，５，６，７ａ−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンの形成が完了していることが示された。溶媒を減圧留去した。該粘性の油状物にジクロロメタン（５０ ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸（３０ ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムでクロマトグラフィ精製し（ヘキサンから４０％ 酢酸エチル／ヘキサンへのグラジエント法で溶離）、１−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−ヨード−フェニル）−３−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンを得た（１０.６５ ｇ、６４％）。
【０３６５】
パートＢ．
丸底フラスコに、１−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−ヨード−フェニル）−３−メタンスルホニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（１.００ ｇ， １.８９ ｍｍｏｌ）、δ−バレロラクタム（０.３６ ｇ， ３.７９ ｍｍｏｌ）、無水の粉末炭酸カリウム（１.０５ ｇ， ７.５８ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０７２ ｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（０.０６８ ｇ， ０.３８ ｍｍｏｌ）を合わせた。該フラスコをアルゴンでパージし、脱気したメチルスルホキシド（１０ ｍＬ）を加え、次いで１２０℃に加熱した。ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳで判断して反応を完了して、反応液を周囲温度まで冷却し、３Ｍ水酸化アンモニウムおよびジクロロメタン（それぞれ５０ ｍＬ）を加えた。分液処理して、水層を別のジクロロメタン（３０ ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、水（４回）および食塩水（１回）で連続して洗浄した。該溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、油状物を得て、フラッシュカラムでクロマトグラフィ精製し（酢酸エチルで溶離）、無色の固形物として１−（３−クロロ−フェニル）−３−メタンスルホニル−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オンを得た（０.４２４ ｇ、４５％）。該物質はアセトニトリルから再結晶し得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (t, 1H, J=2Hz), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.32 (ab q, 4H, J=21,9Hz), 4.10 (t, 2H, J=6Hz), 3.58 (t, 2H, J=5Hz), 3.36 (s, 3H), 3.19 (t, 2H, J=6Hz), 2.37 (t, 2H, J=5Hz), 1.83 (m, 4H)；
LC/MS (ES+): 498.9/500.9 (Clパターン) (ELSDにより>95%)
【０３６６】
実施例８７
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（５ ｍＬ）溶液に実施例８２からの製造物（２０ ｍｇ， ０.０４ ｍｍｏｌ）を混ぜて、３.５時間還流して攪拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＨＰＬＣ（１５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ， ２０ ｍＬ／分）で精製し、白色の固形物として目的の生成物を得た。
ESI MS m/z: (M+1)+ = 461.1
【０３６７】
実施例８８
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−２−［４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
実施例８７に記載に類似する方法に従い、標題化合物を白色の固形物として得た。
ESI MS m/z:  (M+1)+ = 457.1
【０３６８】
実施例８９
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
標題化合物を実施例２７のパートＡの方法で製造した。
高分解能マススペクトル(M+H)+ ：C27H25N4O5 ；485.1827
【０３６９】
実施例９０
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０.５ ｇ， １.０３ ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０.１３ ｇ， ３ ｍｍｏｌ）で、並びにメチルアルコール（５ ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ ｍＬ）および水（２５ ｍＬ）の混合物で２４時間加水分解した。反応液を濃ＨＣｌで酸性にし、生じた固形物を濾過した。該生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：１に懸濁させ、濾過し、乾燥させて、白色の固形物を得た（０.３７ ｇ，７９％）。
マススペクトル(M+H)+：457.3
【０３７０】
実施例９１
１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ジメチルアミン塩酸（０.３５ ｇ， ４.３ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍＬ）溶液に、０℃で２Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン溶液（２.２ ｍＬ， ４.３ ｍｍｏｌ）を加えた。０.５時間後、１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０.４２ ｇ， ０.８６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２４時間攪拌し、次いで希ＨＣｌおよび氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶し、３４０ ｍｇを得た（８１％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+ ：C27H26N5O4；484.1980
【０３７１】
実施例９２
Ｎ−（｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）メタンスルホンアミド
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０.２ ｇ， ０.４３ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル カルボジイミド塩酸（０.１ ｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.１８ ｍＬ， １.３ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間攪拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間攪拌した。メタンスルホンアミド（０.１２５ ｇ， １.３ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ ｍＬ）を加え、反応液を７２時間攪拌した。溶媒を除き、ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥後、白色の固形物を得た（７５ ｍｇ，３３％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C26H24N5O6S；534.1468
【０３７２】
実施例９３
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸アミド
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０.２ ｇ，０.４ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍＬ）溶液に、０℃でＢＢｒ３（０.０５ ｍＬ，０.５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を３時間攪拌した。溶媒を除き、ＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０.１ ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流して、再エステル化した。溶媒を除き、該クルードなエステル体を１０％ ＮＨ３を含むエチレングリコール（４ ｍＬ）に加え、１.５時間シールした容器で８５℃に加熱した。反応液を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（１１ ｍｇ，６％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C24H24N5O4；446.1840
【０３７３】
実施例９４
１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−３−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）−１，４，５，６，−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（０.１ ｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（１９ ｍｇ， ０.２９ ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２１ ｍｇ，０.３８ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間１０５℃に加熱した。反応液を冷却し、水（１ ｍＬ）を加え、生じた固形物を濾過して、乾燥した。該固形物をＤＭＦ（１ ｍＬ）に加え、トリチルクロリド（６０ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.２ ｍＬ）を加え、２４時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルでの精製はうまくいかなかった。トリチル基をＴＦＡ（０.５ ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液で２時間除去した。溶媒を除き、化合物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（１０ ｍｇ，９％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C25H21N8O3；481.1749
【０３７４】
実施例９５
３−｛４−［ジメチルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−１，４，５，６，−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０.１６１ ｇ， ０.３５ ｍｍｏｌ）に、過剰の１，３−ジクロロアセトン（０.５ ｇ）を加えた。反応液を２４時間１３０℃に加熱した。反応液を冷却し、過剰の４０％ＮＭｅ２の水溶液を加え、該混合物を４８時間攪拌した。溶媒を除き、残渣を、１％ＮＨ３を含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィ精製し、クロロ−中間体になる黄褐色の固形物を得た（３６ ｍｇ）。該固形物をエチレングリコール（１ ｍＬ）および４０％ Ｍｅ２Ｎ／水（１.５ ｍＬ）に加え、３時間８０℃に加熱した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（３５ ｍｇ，１９％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C30H28N6O4；537.2268
【０３７５】
実施例９６
３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−１−（４−メトキシフェニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１，４，５，６，−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０.１４２ ｇ， ０.３１ ｍｍｏｌ）に、過剰の１，３−ジクロロアセトン（０.２ ｇ）を加えた。反応液を２４時間１３０℃に加熱した。反応液を冷却し、過剰の４０％ＮＭｅ２の水溶液を加え、生じた混合物を４８時間攪拌した。ＨＰＬＣでの精製を繰り返し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（２ ｍｇ，１.２％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C30H33N6O4；541.2582
【０３７６】
実施例９７
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
パートＡ．
エチル−６−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｃ）ピリジン−３−カルボキサミド（０.５２ ｇ，１.０ ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（０.３２ ｇ，１.４ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０.２２ ｇ，１.６ ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（５ ｍＬ）を加えた。該混合物をＮ２で脱気した。ＣｕＩ（３８ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間１３０℃に加熱した。反応液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製し、泡状物を得た（０.２ ｇ，３３％）。
マススペクトル(M+H)+：624.6
【０３７７】
パートＢ．
パートＡ（０.２ ｇ， ０.３２ ｍｍｏｌ）の製造物を、１０％パラジウム炭素存在下２４時間４０ｐｓｉで水素化した。反応液を濾過し、次いで５％ＮＨ３のエチレングリコール溶液と共にシールしたバイアル中１.５時間８０℃に加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（３０ ｍｇ，１６％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C24H25N6O4；461.1938
【０３７８】
実施例９８
１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−６−［４−（２−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
６−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｃ）ピリジン−７−オン（０.５５ ｇ， １.０ ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オン（０.３５ ｇ，１.４ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０.２３ ｇ，１.６ ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（５ ｍＬ）を加えた。該混合物をＮ２で脱気した。ＣｕＩ（３９ ｍｇ， ０.２１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間１３０℃に加熱した。反応液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィで中間体を精製し、続いて還流下のＴＦＡ中脱保護した。ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（１７５ ｍｇ，２７％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C24H26N6O5S；496.1650
【０３７９】
実施例９９
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
パートＡ．
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１ ｇ， ２ ｍｍｏｌ）に、過剰の１，３−ジクロロアセトン（２ ｇ）を加えた。反応液を２４時間１３０℃に加熱した。反応液を冷却し、０〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたクロマトグラフィで精製し、白色の固形物を得た（０.５３ ｇ，４２％）。
1H NMR (CDCl3)δ 7.75 (s, 1H), 7.53 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.37 (d, j=8.8Hz, 2H), 7.27 (d, j=8.8Hz, 2H), 6.93 (d, j=9.1Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.19 (t, j=6.6Hz, 2H), 3.81 (3H, s), 3.60 (m, 2H), 3.42 (t, j=6.6Hz, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.95 (m, 4H) ppm
【０３８０】
パートＢ．
パートＡの製造物（７３ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム炭素（１５ ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３５ ｍＬ）を加えた。該混合物を４０ｐｓｉで１.５時間水素化し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、白色の固形物を得た（４０ ｍｇ，５９％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C28H28N5O4；498.2126
【０３８１】
実施例１００
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
パートＡ．
１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０.１ ｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）に、過剰の１，３−ジクロロアセトン（０.５ ｇ）を加えた。反応液を２４時間１３０℃に加熱した。反応液を冷却し、０〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマトグラフィで精製し、黄褐色の固形物を得た（０.０８ g，６９％）。
【０３８２】
パートＢ．
パートＡの製造物（８０ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム炭素（２０ ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３５ ｍＬ）を加えた。該混合物を４０ｐｓｉで０.３時間水素化し、次いでセライト（登録商標）で濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（１０ ｍｇ，１３％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C28H24N5O3；494.1829
【０３８３】
実施例１０１
３−アセチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
３−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン（０.１１ ｇ， ０.２２ ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２５ ｍＬ）、１−（エトキシビニル）トリブチルスズ（０.０７８ ｍＬ， ０.２３ ｍｍｏｌ）、およびＬｉＣｌ（２７ ｍｇ， ０.６５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１５分間Ｎ２で脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１２ ｍｇ， ０.０１ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、２４時間１Ｎ ＨＣｌで処理した。ＥｔＯＡｃで抽出および乾燥（ＭｇＳＯ４）後、生成物を０〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲル（ＫＦを混合）クロマトグラフィおよびＨＰＬＣで精製し、６ ｍｇを得た（６％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C26H23N4O4；455.1713
【０３８４】
実施例１０２
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
エチレンジアミン（０.４ ｍＬ， ６ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ ｍＬ）溶液に０℃で、２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液（１ ｍＬ， ２ ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌後、１−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０.１ ｇ，０.２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間６０℃に加熱した。反応液を水およびＭｅＯＨでクエンチし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、濾過した。ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（１５ ｍｇ，１２％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C27H25N6O3；481.2003
【０３８５】
実施例１０３
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
Ｎ−メチルエチレンジアミン（０.４７ ｍＬ， ５ ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ ｍＬ）溶液に０℃で、２Ｍトリメチルアルミニウムのヘプタン溶液（２.７ ｍＬ， ５ ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌後、１−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０.８８ ｇ，１.８ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を２４時間１００℃に加熱した。該反応液を水およびＭｅＯＨでクエンチし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、濾過した。ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（１２０ ｍｇ，１１％）。
マススペクトル(M+H)+：499.3
【０３８６】
実施例１０４
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例１０３の化合物（０.０８５ ｇ， ０.１４ ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ ｍＬ）溶液に、ＫＭｎＯ４（４８ ｍｇ， ０.３ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に加熱した。２時間後過剰のＫＭｎＯ４を加えて、反応を加速させ、２４時間加熱した。濾過し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（１０ ｍｇ，１１.７％）。
マススペクトル(M+H)+：497.3
【０３８７】
実施例１０５
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
１−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０.５９ ｇ，１.２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（０.９６ ｍＬ，１.９ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を２.５時間加熱還流した。該クルードなアルコールに、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ ｍＬ）およびＰＢｒ３（０.１４ ｍＬ）を加え、該反応液を２４時間攪拌した。ＣＨＣｌ３で抽出し、水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、クルードなブロモ化合物を得た。該ブロモ化合物をＡｃＯＨ（１５ ｍＬ）および活性Ｚｎ（０.３９ ｇ， ６ ｍｍｏｌ）中２４時間１２０℃に加熱した。ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、白色の固形物を得た（３０ ｍｇ，５８％）。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C25H27N4O3；431.2092
【０３８８】
実施例１０６
３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
１−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０.２ ｇ，０.４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ ｍＬ）溶液に、２Ｍ ＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液（０.３１ ｍＬ， ０.６６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を３時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃへ抽出し、水および食塩水で洗浄後、生成物を放置して結晶化した。
高分解能マススペクトル(M+H)+：C25H23N4O4；443.1730
【０３８９】
実施例１０７
３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
１−（４−メトキシ−フェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０.１， ０.２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０.２１ ｍＬ，０.６ ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を室温で２４時間攪拌した。該反応液を水でクエンチし、ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物を得た（４７ ｍｇ，４８％）。
マススペクトル(M+H)+：475
【０３９０】
実施例１０８
３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−オン
標題化合物は、実施例２７のパートＡの生成物を用いて、実施例１０７で用いた方法に従って製造した。
ESI MS m/z：471 (M+H)
【０３９１】
実施例１０９
２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
パートＡ．
６−（４−ヨードフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５ ｇ， ９.７ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１.５ ｇ， １１０ ｍｍｏｌ）、ピペリジン−２−オン（１.２ ｇ， １１.６ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２８ ｍｇ， １.２ ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１０ ｍＬ）の混合物を、２４時間１４０℃に加熱した。該溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィで残渣を精製し、対応するアリールラクタム化合物を得た（１.３ ｇ， ２８％）。
ESI MS m/z：489 (M+H)+
【０３９２】
パートＢ．
上記から得たエステル化合物（５００ ｍｇ， １.０２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ ｍＬ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（５２ ｍｇ， １.２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ダウエックス−５０Ｗ−水素イオン交換レジンで酸性にし、濾過し、蒸発させて、白色の固形物として対応する酸を得て（４７１ ｍｇ， ９９％）、さらに精製することなく用いた。
ESI MS m/z：461 (M+H)+
【０３９３】
パートＣ．
上記から得た酸化合物（５００ ｍｇ， １.０９ ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）したＴＨＦ（１０ ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.１７ ｍＬ， １.２ ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０.１６ ｍＬ， １.２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ４（８２ ｍｇ， ２.２ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、氷の小片を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、白色の固形物として対応するアルコールを得た（３１７ ｍｇ， ７１％）。
ESI MS m/z：447 (M+H)+
【０３９４】
パートＤ．
上記から得たアルコール化合物（３１７ ｍｇ， ０.７１ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、次いで１Ｍ ＰＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液（０.７８ ｍＬ， ０.７８ ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除き、反応混合物を３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、対応するブロモメチル化合物を得て（３６９ ｍｇ， ＞９９％）、さらに精製することなく用いた。
ESI MS m/z：509, 511 (M+H)+
【０３９５】
パートＥ．
上記で製造したブロモメチル化合物（４８９ ｍｇ， ０.９６ ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６７ ｍｇ， １.１ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）溶液を、終夜６０℃に加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１％ＬｉＣｌ水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色泡状物として対応するアジド化合物を得た（４５０ ｍｇ， ９９％）。
ESI MS m/z：472 (M+H)+
【０３９６】
パートＦ．
上記で製造したアジド化合物（２１３ ｍｇ， ０.４５ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）に溶解し、次いで１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ ｍｇ， １０ ｍｏｌ％）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーンで）に置いた。３時間後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、対応するアミノメチル化合物を得た（１５１ ｍｇ， ７５％）。
ESI MS m/z：446 (M+H)+
【０３９７】
パートＧ．
上記で製造したアミノメチル化合物（３６７ ｍｇ， ０.８２ ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１２７ ｍｇ， １.２ ｍｍｏｌ）、ヒュニッヒ塩基（０.３６ ｍＬ， ２.１ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３７ ｍｇ， １.２ ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（触媒量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１.６ ｍＬ）を含む溶液に加えた。該反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ精製し、続いて２Ｎ ＨＣｌで処理し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
ESI MS m/z：531 (M+H)+
【０３９８】
実施例１１０
２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル｝アセトアミド塩酸塩
標題化合物を実施例１０９に記載の方法に従い製造した。
ESI MS m/z：527 (M+H)+
【０３９９】
実施例１１１
Ｎ−｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル｝−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド塩酸塩
標題化合物を実施例１０９に記載の方法に従い製造した。
ESI MS m/z：565 (M+H)+
【０４００】
実施例１１２
Ｎ−｛１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル｝−２−（１−オキソピリジン−２−イル）アセトアミド
標題化合物を実施例１０９に記載の方法に従い製造した。
APCI MS m/z：581 (M+H)+
【０４０１】
実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］ベンザミド
パートＡ．
４−ヨード安息香酸メチル（１０.０ ｇ， ０.０３８ ｍｏｌ）、δ−バレロラクタム（４.５３ ｇ， ０.０４６ ｍｏｌ）、ＰＮＴ（０.７６ ｇ， ４.２０ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５.８０ ｇ， ０.０４２ ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ ｍＬ）混合液に、ＣｕＩ（０.８７ ｇ， ４.５８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間１１０℃に加熱した。該溶液を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２で溶離）で精製し、対応するラクタム化合物を得た（３.４ ｇ， ３８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.05 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.96 (m, 4H);
APCI MS m/z：234 (M+H)+
【０４０２】
パートＢ．
上記で製造したエステル化合物（１.０ ｇ， ４.２９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ ｍＬ）の溶液に０℃で、ＬｉＯＨ（１９８ ｍｇ， ４.７２ ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＨＣｌ溶液で分液処理した。該有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、白色の固形物として対応する酸化合物を得た（５２５ ｍｇ， ５６％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d６)δ 12.95 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.00 (m, 4H);
ESI MS m/z：220 (M+H)+
【０４０３】