(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）３３５８、２７６４、１２４５、８３３および７６０ｃｍ−１にピークを含む赤外スペクトル；および
（ｉｉ）１５．０、１７．７、２３．０、３０．０および３１．４°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン
を生じることを特徴とする、結晶化合物としての５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，塩酸塩１水和物。
【請求項２】
３３５８、３１２４、２７６４、１７６２、１７４７、１７０７、１６４４、１６１４、１５８７、１５４４、１５１１、１４１４、１３３３、１３０２、１２６８、１２４５、１１８１、１１５４、１１４２、１１０８、１０７５、１０５４、１０３３、１０１２、９８８、９３８、９０５、８５９、８３３、８１７、７６０、７３８、７１６、６６３、６５２、６３６、６２０、６０５、５６４、５４０、５２５および５０５ｃｍ−１に赤外線のピークの位置を生じる請求項１記載の水和物。
【請求項３】
８．８、１２．１、１４．１、１４．３、１５．０、１６．５、１７．７、１９．１、１９．９、２０．７、２１．３、２１．７、２３．０、２３．８、２４．３、２４．９、２５．６、２７．０、２７．６、２８．９、３０．０、３１．４、３２．２および３３．１°２シータにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを生じる請求項１または２に記載の水和物。
【請求項４】
純粋な形態で単離した場合の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の水和物。
【請求項５】
他の物質と混合した場合の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の水和物。
【請求項６】
結晶形態の請求項１ないし５のいずれか１項に記載の水和物。
【請求項７】
下記のいずれかの工程を行った後、所望化合物を回収することを特徴とする請求項１記載の水和物の製造方法：
（ａ）溶媒としての酢酸中で５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｉ）を塩酸塩イオン源で処理すること；
（ｂ）２０℃ないし３０℃の範囲の温度において適当な水性有機溶媒中の化合物（Ｉ）の懸濁液を塩酸塩イオン源で処理すること；あるいは
（ｃ）有機溶媒中の化合物（Ｉ）の溶液を塩酸塩イオン源で処理して実質的に溶解した反応物を得て、次いで、結晶化させて水和物を得る。
【請求項８】
有効で無毒の量の請求項１ないし６のいずれか１項に記載の水和物およびそのための医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
糖尿病、糖尿病関連症状、ならびに腎疾患、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎化症および末期腎からなるそれらのある種の合併症の治療および／または予防のための請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
糖尿病、糖尿病関連症状、ならびに腎疾患、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎化症および末期腎からなるそれらのある種の合併症の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし６のいずれか１項に記載の水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な医薬、該医薬の製法および医学における該医薬の使用に関する。
欧州特許出願公開第０，３０６，２２８号は、血糖低下および血中脂質低下活性を有するとして開示されたある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ０，３０６，２２８の実施例３０の化合物は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以後、「化合物Ｉ」ともいう）である。
【０００２】
国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６５９は、ＥＰ０，３０６，２２８の化合物のある特定の塩、特に、マレイン酸塩を開示する。
国際特許出願公開ＷＯ９９／３１０９３、ＷＯ９９／３１０９４およびＷＯ９９／３１０９５は、各々、化合物（Ｉ）の別個の水和物を開示する。
今回、化合物（Ｉ）が新規な一水和物である塩酸塩の形態で存在することが見出された。この新規な塩酸塩一水和物（以後、「塩酸塩水和物」ともいう）は、特に、大量の調製および取り扱いに適当である。新規な形態は、特に大規模な調製に適した効率のよい、経済的かつ再現可能な方法によって調製できる。
【０００３】
新規な塩酸塩水和物はまた、有用な医薬特性を有し、特に、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびある特定のその合併症の治療および／または予防に有用であることが示される。
したがって、本発明は：
（ｉ）３３５８、２７６４、１２４５、８３３および７６０ｃｍ−１にピークを有する赤外線スペクトルを提供し；および／または
（ｉｉ）１５．０、１７．７、２３．０、３０．０および３１．４°２θにピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを提供する
ことを特徴とする５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩一水和物を提供する。
【０００４】
１の好ましい態様において、塩酸塩水和物は、実質的に図Ｉと一致する赤外線スペクトルを提供する。
１の好ましい態様において、塩酸塩水和物は、実質的に図ＩＩと一致するＸ線粉末回析パターン（ＸＲＰＤ）を提供する。
塩酸塩水和物は、液体または蒸気形態のいずれかの水と接触したとき塩酸塩水和物に可逆的に変換するある特定の脱水形態で存在していてもよい。本発明は、塩酸塩水和物の全てのかかる可逆的に再水和可能な形態を包含する。好ましくは、上記で特徴付けられたような脱水形態が提供される。
【０００５】
本発明は、純粋な形態で、または他の物質と混合した場合の単離された塩酸塩水和物を包含する。
したがって、１の態様において、単離形態の塩酸塩水和物が提供される。
さらなる態様において、純粋な形態の塩酸塩水和物が提供される。
またさらなる態様において、結晶形態の塩酸塩水和物が提供される。
本発明は、また、溶媒としての酢酸中で５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ｉ）を水性塩酸で処理し、その後、所望の化合物を回収することを特徴とする塩酸塩水和物の製法を提供する。
適当には、水性塩酸は、濃塩酸と水または適当な有機溶媒、例えば、変性エタノールまたはプロパン−２−オールまたはその混合液を混合することによって形成される。
適当には、反応は周囲の温度で行われるが、所望の生産物を提供するいずれかの都合のよい温度を用いてもよい。
【０００６】
必要な化合物の回収は、通常ジエチルエーテルのような適当な溶媒を用いた結晶化を含む。
【０００７】
塩酸塩水和物を製造するさらなる方法においては、２０℃〜３０℃の範囲の温度、好ましくは環境温度のような必要な生産物を生じる任意の温度において、適当な水性有機溶媒中の化合物（Ｉ）の懸濁液、好ましくはプロパン−２−オールを塩酸、好ましくは濃塩酸で処理する。好ましくは、反応混合物を攪拌する。好ましくは、上記最後の反応における水の全量は約２％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの範囲、例えば１０％ｗ／ｖである。
【０００８】
上記方法で、塩酸塩水和物を種にしてもよいが、必須ではない。
【０００９】
塩酸塩水和物を製造するさらなる方法においては、適当な有機溶媒中の化合物（Ｉ）溶液を塩酸と反応させて、実質的に溶解していている反応物を得、ついで結晶化により塩酸塩水和物を得る。
【００１０】
好ましくは、上記最後の反応における水の全量は約２％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの範囲、例えば１０％ｗ／ｖである。
【００１１】
適当な有機溶媒はプロパン−２−オールなどである。適当な有機溶媒はセトニトリルなどである。
【００１２】
上記方法の一の態様、例えば有機溶媒がプロパン−２−オールなどである場合において、実質的に溶解している反応物は、好ましくは６０℃〜８０℃の範囲、好適には６５℃〜７５℃、例えば７０℃のような高い温度での反応の実施によって得られる。
【００１３】
上記方法の一の態様、例えば有機溶媒がアセトニトリルなどである場合において、実質的に溶解している反応物は、環境温度または高い温度、好ましくは環境温度での反応の実施によって得られる。
【００１４】
上記方法の一の態様、例えば有機溶媒がプロパン−２−オールなどである場合において、結晶化は、好ましくは塩酸塩水和物の種の存在下で通常は環境温度に反応物を冷却することによって好適に誘導される。
【００１５】
上記プロセスのさらなる態様、例えば、有機溶媒がアセトニトリルなどである場合において、結晶化は、好ましくは環境温度で、および好ましくは塩酸塩水和物の種の存在下で、ジエチルエーテルのような共溶媒の添加によって好適に誘導される。
【００１６】
上記方法において、反応の水量が塩酸塩水和物の形成に適当であれば、塩酸を任意の適当な塩酸塩対イオン源に置き換えてもよいことが認識されるだろう。適当な水量は通常少なくとも１モル当量であり、通常はこれを超え、例えば上記プロセスで用いられる量に等しい量である。
【００１７】
特に記載しない限り、塩酸塩水和物は通常０℃〜３０℃の範囲例えば２５℃のような低温〜環境温度で実施される：別法として、結晶化を、３０℃〜６０℃の範囲例えば５０℃のような高い温度で開始し、その後溶媒の温度を０〜３０℃、例えば２５℃のような環境温度または低温に冷却して完了させてもよい。結晶化を塩酸塩水和物の種結晶によって開始させてもよいが、これは特に記載しない限り必須ではない。
【００１８】
ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示された方法のごとき既知方法により化合物（Ｉ）を調製する。ＥＰ０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９の開示を出典明示により本明細書に一体化させる。
【００１９】
本明細書の用語「糖尿病関連症状の予防」は、インスリン耐性、損なわれたグルコース耐性、高インスリン血症および妊娠性糖尿病のごとき症状の処置を包含する。
好ましくは、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
糖尿病関連症状は、高血糖およびインスリン耐性および肥満を包含する。さらなる糖尿病関連症状は、高血圧、心臓血管系の障害、特にアテローム性動脈硬化、ある種の摂食障害、特に、神経性食欲不振のごとき摂食低下に関連した疾患および肥満、大食症のごとき過剰摂食に関連した疾患にかかっている対象における食欲および食物摂取の調節を包含する。糖尿病に関連したさらなる症状は、多のう胞卵巣症候群およびステロイドにより誘発されるインスリン耐性を包含する。
本明細書において糖尿病関連症状の合併症は、腎疾患、特にＩＩ型糖尿病の発症に関連した腎臓病を包含し、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎化症および末期腎疾患を包含する。
【００２０】
上記のごとく、本発明の化合物は有用な治療特性を有する。したがって、本発明は、活性治療物質として使用される塩酸塩水和物に関する。
より詳細には、本発明は、糖尿病、糖尿病関連症状およびそれらのある種の合併症の治療および／または予防に使用される塩酸塩水和物を提供する。
塩酸塩水和物をそれ自体投与してもよく、あるいは好ましくは、医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。一般的には、塩酸塩水和物の処方は上記刊行物において化合物（Ｉ）に関して開示されている。
【００２１】
したがって、本発明は、塩酸塩およびそのための医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
通常には、塩酸塩を単位用量形態として投与する。
いずれのの適当な経路により活性化合物を投与してもよいが、通常には、経口または非経口経路により投与する。かかる用途のために、通常には、化合物を、医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を伴った医薬組成物の形態として用いるが、本質的には組成物の正確な形態は投与モードによるであろう。
【００２２】
組成物は、混合より調製され、適当には経口、非経口または局所投与に適応し、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、香錠、復元可能な粉末、注射および注入可能な溶液または懸濁液、座剤および経皮的装置の形態であってもよい。経口投与可能な組成物は一般的な使用により便利なので、経口投与可能な組成物、特に、成形した経口組成物が好ましい。
【００２３】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤成形剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤および湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法にしたがって被覆されうる。
使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同様な薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプン誘導体、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムを包含する。適当な滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【００２４】
固体経口組成物は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって調製されうる。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、繰り返しの混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的である。
【００２５】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生産物として提供されうる。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴムのような慣用的な添加剤；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、分別ココナツ油、グリセリンのエステルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望により、慣用的な風味剤または着色剤を含有していてもよい。
【００２６】
非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形態が調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解できる。非経口溶液は、通常、活性化合物をビヒクル中に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することによって調製される。有利には、局所麻酔剤のような佐剤、保存料および緩衝化剤もまた、ビヒクル中に溶解する。安定性を向上するために、バイアルに充填後に組成物を冷凍し、真空下で水を除去することができる。
【００２７】
非経口懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することを除き、実質的に同じ方法で調製される。有利には、活性化合物の一様な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００２８】
さらに、塩酸塩水和物は、ＷＯ９８／５７６４９、ＷＯ９８／５７６３４、ＷＯ９８／５７６３５またはＷＯ９８／５７６３６に開示されるようなインスリン分泌促進薬、例えば、スルホニル尿素、メトホルミンなどのビグアニド、アカルボースなどのアルファグルコシダーゼ阻害剤、ベータアゴニスト、およびインスリンのような他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用してもよい。他の抗糖尿病薬、その量および投与方法は、上記の公報に記載されているとおりである。該組み合わせにおける塩酸塩水和物の処方およびその投与量は、一般に、上記の公報において化合物（Ｉ）について開示されるとおりである。
【００２９】
一般的な習慣にしたがって、組成物には通常、関連する医学的処理における使用に関する手書きのまたは印刷された指示書が添付されるであろう。
本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的使用のための化合物、組成物および成分を包含する。例えば、「医薬上許容される塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。
【００３０】
本発明は、さらに、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状、およびある特定のその合併症の治療および／または予防法であって、有効で非毒性量の水和物をそれを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
都合のよいことには、活性成分は、上記の医薬組成物として投与され、これは本発明の特定の態様を形成する。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびある特定のその合併症の治療および／または予防のための薬剤の製造のための塩酸塩水和物の使用を提供する。
真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびある特定のその合併症の治療および／または予防において、塩酸塩水和物は、上記の公報に記載されるような投与量で服用されうる。
本発明の化合物に関する上記の治療において、有害な毒性効果は示されない。
下記の実施例は本発明を説明するが、いかなる方法においてもそれを制限しない。
【００３２】
実施例１：５−［４−２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン，塩酸塩一水和物の調製：５−［４−２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１０ｇ）の酢酸溶液（１００ｇ）に、濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。１５分後、清澄な溶液をジエチルエーテル処理（１５０ｍｌ）した。上澄液をデカンテーションし、残渣を新しいジエチルエーテル（１００ｍｌ）とともに攪拌した。この液を再びデカンテーションし、濁った（thick）オイルを新しいジエチルエーテル（５０ｍｌ）とともに攪拌した。生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させ、標題化合物（７．６７ｇ、６６．５％）、融点−再凝固で１００−３℃および再融解で１５０−４℃、を得た。
【００３３】
実施例２：  プロパン−２−オール（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中の５−［４−２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（４．０ｇ）の攪拌懸濁液に濃塩酸（１．０ｍｌ）を添加した。該混合物を２５℃に加温し、この温度で１時間攪拌した。生成物を濾取し、プロパン−２−オール（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ塩酸塩水和物（３．８ｇ）を得た。
【００３４】
実施例３：５−［４−２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（４．０ｇ）、プロパン−２−オール（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物を攪拌しながら７５℃に加温した。該攪拌懸濁液に水性塩酸（２．３Ｍ、５．０ｍｌ）を加え、得られた溶液を１時間にわたり２１℃に冷却した。該混合物に塩酸塩水和物の種晶を加え、３０分間攪拌した。生成物を濾取し、白色結晶性固体として塩酸塩水和物（３．９ｇ）を得た。
【００３５】
実施例４：５−［４−２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン５−［４−２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２．０ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）に濃塩酸（２．０ｍｌ）を加え、清澄溶液が観察されるまで該混合物を２１℃で攪拌した。ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を該攪拌溶液に加え、ついで塩酸塩水和物の種晶（２０ｍｇ）を加えた。５分間の攪拌後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を添加し、１時間攪拌を続けた。生成物を濾取し、ジエチルエーテル／アセトニトリル（２：１、２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で５時間乾燥させ、白色結晶性固体として塩酸塩水和物（１．９ｇ）を得た。
【００３６】
実施例５：５−［４−２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．０ｇ）およびプロパン−２−オール（１４０ｍｌ）を攪拌し、６０℃に加温した。水性塩酸（４Ｍ、１４ｍｌ）を該攪拌混合物に加え、温度を７０℃に上昇させて、この温度を１０分間維持した。得られた清澄溶液を約１時間にわたり２１℃に冷却した。生成物を濾取し、プロパン−２−オール（３０ｍｌ）で洗浄し、五酸化リン上、減圧下で２０分間乾燥させ白色結晶性固体として塩酸塩水和物（１０．４ｇ）を得た。
【００３７】
特性データ：塩酸塩水和物について、下記の特性データを得た。
Ａ  含水量
カールフィッシャー装置を用いて、これを４．５％ｗ／ｗと測定した（一水和物については理論上  ４．３７％ｗ／ｗ）。
Ｂ  イオン性塩素
これを８．７％ｗ／ｗと測定した（一水和物については理論上  ８．６１％ｗ／ｗ）。
Ｃ  赤外線
塩酸塩水和物のミネラルオイル分散物の赤外線吸収スペクトルを、ニコレット（Nicolet）７１０ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用い、分解能２ｃｍ−１で得た。データを１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。得られたスペクトルを図１に示す。ピークの位置は以下の通りである：３３５８，３１２４，２７６４，１７６２，１７４７，１７０７，１６４４，１６１４，１５８７，１５４４，１５１１，１４１４，１３３３，１３０２，１２６８，１２４５，１１８１，１１５４，１１４２，１１０８，１０７５，１０５４，１０３３，１０１２，９８８，９３８，９０５，８５９，８３３，８１７，７６０，７３８，７１６，６６３，６５２，６３６，６２０，６０５，５６４，５４０，５２５および５０５ｃｍ−１
Ｂ  Ｘ線粉末回折  （ＸＲＰＤ）
塩酸塩水和物のＸＲＰＤパターンを図２に示す。塩酸塩水和物のＸＲＰＤ角および計算上の格子間隔の概要を表１に示す。
フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）ＰＷ１７１０  Ｘ線粉末ディフラクトメーター（X-ray powder diffractometer）  （Ｃｕ  Ｘ線源）を用い、下記の条件で上記パターンを生成させた。
チューブアノード：    Ｃｕ
ジェネレーター電圧：  ４０ｋＶ
ジェネレーター電流：  ３０ｍＡ
開始角：              ３．５°２θ
最終角：              ３５．０°２θ
ステップサイズ：      ０．０２０°２θ
ステップ当たりの時間：２．３秒
【００３８】
【表１】
0004283450.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【図１】  塩酸塩水和物の赤外スペクトルを示す図である。
【図２】  塩酸塩水和物のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１】
0004283450.tif 000003
【図２】
0004283450.tif 000004