(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤。
【化１】
0004385414.tif 000039
（式中の記号は以下の意味を表す。
Ｄ：−Ａｌｋ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−ハロゲノＣ1-6アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリル、
Ａｌｋ：Ｃ1-6アルキル、
Ｙ：結合又はメチレン、
Ｂ：１，４−フェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基、
Ｘ：−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−、
Ａ：置換基を有していてもよいアリール；置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール；置換基を有していてもよいシクロアルキル；置換基を有していてもよい含窒素飽和環；置換基を有していてもよいＣ2-6アルキニル；置換基を有していてもよいＣ2-6アルケニル；又は置換基を有していてもよいＡｌｋ。）
【請求項２】
アレルギー性、炎症性又は自己免疫疾患の予防若しくは治療剤である請求項１記載の医薬。
【請求項３】
気管支喘息又は関節リウマチの予防若しくは治療剤である請求項１記載の医薬。
【請求項４】
下記一般式（Ｉ）で示されるアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【化２】
0004385414.tif 000040
（式中の記号は以下の意味を表す。
Ｄが、−Ａｌｋ、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−ハロゲノＣ1-6アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、
Ａｌｋ：Ｃ1-6アルキル、
Ｙがメチレン又は結合であり、
Ｂが、１，４−フェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、
Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−であり、
Ａが、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい含窒素飽和環、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケニル、置換基を有していてもよいＣ2-6アルキニル、又は置換基を有していてもよいＡｌｋである、
但し、
（１）Ｄが３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａは４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル以外の基を、
（２）Ｄが１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、Ｙが結合、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａは４−クロロフェニル以外の基を、
（３）Ｄが１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、Ｙが結合、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａはベンジル以外の基を、
（４）Ｄが４−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａはトリクロロビニル以外の基を、
（５）Ｄが１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａは２−エトキシビニル、メチル及び１−［２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］ペンチルから選択される基以外の基を、
（６）Ｄが３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａはメチル以外の基を、
（７）Ｄが３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａは６−（ニコチノイルアミノ）へキシル以外の基を、
（８）Ｄが１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、Ｙが結合、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａは３，３−ジメチルブチル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル及び１−［４−（９−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル｝−９Ｈ−フルオレン−９−イル）ブチル］ピペリジン−４−イルから選択される基以外の基を、
（９）Ｙがメチレンのとき、Ｄは少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換された１Ｈ−ピラゾール−５−イル又は少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換された１Ｈ−ピラゾール−１−イルを、
（１０）Ｄが３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａはメチル、クロロメチル、シアノメチル、２−オキソプロピル及びエトキシカルボニルメチルから選択される基以外の基を、
（１１）Ｄが３−メチル−４−ブロム−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａはメチル以外の基を、及び、
（１２）Ｄが４−カルボキシ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｙが結合、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａはプロピル以外の基をそれぞれ示す。）
【請求項５】
Ｄが、−Ａｌｋ、−ハロゲノＣ1-6アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯ−Ａｌｋからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、Ｂが、１，４−フェニレン又はＡｌｋで置換されていてもよい、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、且つＡが、−Ａｌｋ、−Ｈａｌ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ及び−ＣＯＯ−Ａｌｋからなる群から選択される１個以上の置換基を有していてもよいフェニル；Ａｌｋで置換されていてもよい、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル及びイソキノリルからなる群から選択される単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール；シクロアルキル；１個以上のＨａｌで置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；又はＡｌｋである請求項４記載のアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｄが１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、且つＡがＨａｌで置換されていてもよいフェニルである請求項４記載のアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｄが３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、且つＡがＡｌｋで置換されていてもよい、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル及びピリジルからなる群から選択される単環ヘテロアリールである請求項４記載のアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項４記載のアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は，医薬，特にカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
古くから、各種細胞活性化における細胞内伝達機序としてカルシウムイオン（Ｃａ2+）の重要性が知られている。炎症細胞においても細胞内Ｃａ2+は重要な調節因子として機能している。しかしながら、従来Ｃａ2+拮抗剤として知られているｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ等の膜電位依存性Ｃａ2+チャンネル（以下ＶＯＣＣと略記する）阻害剤は炎症細胞活性化に対して抑制作用を示さず、炎症細胞にはＶＯＣＣ以外のＣａ2+流入機序が存在することが示唆されていた。
Ｈｏｔｈらは肥満細胞やリンパ球において、Ｃａ2+ストア枯渇によって惹起されるＣａ2+に選択的な細胞外からのＣａ2+流入機序すなわちカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル（Ｃａ2+  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｃａ2+ ｃｈａｎｎｅｌ；以下ＣＲＡＣＣと略記する；カルシウムストア依存性カルシウムチャンネル（ｓｔｏｒｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａ2+  ｃｈａｎｎｅｌ）とも呼ばれる）が存在すること、並びに肥満細胞やリンパ球は膜電位には非感受性である事を報告している（Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．，４３０，ｐ３１５−２２（１９９５））。ＣＲＡＣＣは肥満細胞、リンパ球、アストロサイト（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ２９−３２（１９９５））等、殆どすべての炎症性細胞に存在することが知られていおり、サイトカイン産生および脂質メディエーター遊離等に深く関与している事が分かっている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５，ｐ２８５−９６（１９９５）及び  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４４，ｐ５９８−６０１（１９９５））。
【０００３】
近年になって、関節リウマチ治療剤であるテニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）の作用機序の一つにＣＲＡＣＣ阻害活性がある事が明らかにされたことから（Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，１４，ｐ１−１６（１９９３））、ＣＲＡＣＣ阻害剤は関節リウマチ等の炎症疾患に対して臨床的有用性を示す可能性がある。
また、ＣＲＡＣＣは内皮細胞（Ａｍ．  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９，Ｃ７３３−８（１９９５））及び上皮細胞（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ１６９−７５（１９９５））にも存在することが知られている。内皮細胞がラジカル障害を受ける際に持続的カルシウム流入が関与している事が報告されており（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６１，Ｃ８８９−８９６（１９９１））、ＣＲＡＣＣ阻害剤が内皮細胞の関与する組織障害に対する保護作用を有することが示唆されている。
【０００４】
更に、カルシウム流入阻害が細胞増殖の抑制作用を有すること及びインターロイキン２（ＩＬ−２）の産生を抑制することも報告されており（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｍａｃｏｌ．，１３３，ｐ８６１−８（１９９４））、ＣＲＡＣＣ阻害剤は悪性腫瘍等の増殖性あるいは進行性の疾患や、自己免疫疾患の予防・治療剤として有用であり、また移植時の拒絶反応の抑制剤としても有用である。
一方、平滑筋細胞や神経細胞に代表される興奮性細胞はＶＯＣＣで細胞内カルシウム調節が行われ、ＣＲＡＣＣは関与しないことが知られている。従って、ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択性を有するカルシウムチャンネル阻害剤は、血管平滑筋や中枢神経に好ましくない作用を示さない、各種炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、組織損傷、増殖性疾患等の予防又は治療に有用な薬剤となることが期待されている。
【０００５】
近年ＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物がいくつか報告されており、例えば、ドイツ公開４４０４２４９号公報にシクロアルキル−ピペラジニルエタノール誘導体が、ＷＯ９４／００４３５号公報には２−（３，４−ジヒドロ−１−イソキノリル）アセタミド誘導体が開示されている。また、文献（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５７，ｐ９６７−９７１（１９９１））には下式で示される化合物がＣＲＡＣＣ阻害作用を有することが開示されている。
【化７】
0004385414.tif 000002
一方、ドイツ公開２５２５０２４号公報には、抗炎症作用を示す５−（ヘテロサイクロイルアミノフェニル）−１−フェニルピラゾール誘導体が開示されている。しかしながら、ＣＲＡＣＣ阻害作用並びにＩＬ−２産生抑制作用については開示も示唆も無い。
【０００６】
ＷＯ９５／１８０９７号公報には、サイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有する下式で示されるアントラニル酸誘導体が開示されている。式中、Ｒ 1乃至Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン原子、・・・、置換されていてもよいピラゾリル、・・ ；ｎは０乃至６、ＷはＮ又はＣＨ、ＹはＯ又はＳ、・・・を示す（詳細は当該公報 参照）。
【化８】
0004385414.tif 000003
【０００７】
特開平９−５９２３６号公報には、リウマチ性、アレルギー性並びにその他の炎症性疾患の予防・治療に有用な下式で示されるＲ1、Ｒ2−ジ置換ベンズアミド誘導体が開示されている。式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の芳香族異項環基、・・・、Ｒ2はハロゲン原子、ニトロ基、−ＮＲ5Ｒ6、・・・、Ａは−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ3Ｒ4又は−ＮＲ4Ｃ（＝Ｚ）Ｒ3、Ｒ3は置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基、置換若しくは非置換の芳香族異項環基・・・を示す（詳細は当該公報参照）。しかしながら、ＣＲＡＣＣ阻害作用並びにＩＬ−２産生抑制作用については何等開示は無い。
【化９】
0004385414.tif 000004
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
各種炎症性疾患、アレルギー性疾患、組織損傷、増殖性疾患等の予防又は治療に有用な、効果の優れるＣＲＡＣＣ阻害剤、特に、ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択性の高い薬剤の創製が切望されている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、優れたＣＲＡＣＣ阻害作用を有する化合物の探索を鋭意行った結果、従来ＣＲＡＣＣ阻害作用が報告されていた化合物とは全く構造を異にするアミド若しくはアミン誘導体が優れたＣＲＡＣＣ阻害作用を有することを見出した。さらに、これらの化合物はＶＯＣＣに対するＣＲＡＣＣ選択性が高い化合物であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤である。なお、本願明細書中において、低級アルキルをＡｌｋ、ハロゲン原子をＨａｌと略記する。
【化１０】
0004385414.tif 000005
（式中の記号は以下の意味を表す。
Ｄ：置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール基、
Ｙ：結合、メチレン、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＳＯ、
Ｂ：置換基を有していてもよいフェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基、
又は、ＤとＹとＢが一体となり式
【化１１】
0004385414.tif 000006
（式中、Ｙは前記の通り、Ｂ2及びＤ2は置換基を有していてもよいベンゼン環を意味する。）で示される基を形成し、
Ｘ：式−ＮＲ1−ＣＲ2Ｒ3−、−ＣＲ2Ｒ3−ＮＲ1−、−ＮＲ1−ＳＯ2−又は−ＳＯ2−ＮＲ1−で示される基、
Ｒ1：−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は−ＣＯ−Ａｌｋ、
Ｒ2，Ｒ3：同一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ2及びＲ3が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓ、
Ａ：置換基を有していてもよいアリール；置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール；置換基を有していてもよいシクロアルキル；置換基を有していてもよい含窒素飽和環；置換基を有していてもよい低級アルキニル；置換基を有していてもよい低級アルケニル；又は置換基を有していてもよいＡｌｋ、
又は、ＸとＡが一体となり、式
【化１２】
0004385414.tif 000007
（式中、Ａ2は、置換基を有していてもよい、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル及びインドリニルからなる群から選択される含窒素飽和ヘテロ環を示す）で示される基を形成する。以下同様。）
【００１１】
本願のカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤は良好なＣＲＡＣＣ阻害作用に基づき、優れたＩＬ−２産生阻害作用を有し、ＩＬ−２産生阻害剤として有用である。さらに、ＣＲＡＣＣ及び又はＩＬ−２の関与する、アレルギー性、炎症性、若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療剤、特に、気管支喘息又は関節リウマチの予防若しくは治療剤として有用である。本発明の医薬はカルシウム放出依存性カルシウムチャンネルの関与する上記ＩＬ−２産生阻害剤、アレルギー性、炎症性、若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療剤、気管支喘息又は関節リウマチの予防若しくは治療剤をも包含する。
【００１２】
また、前記一般式（Ｉ）は、以下の（ＩＡ）及び（ＩＢ）に定義される新規化合物、並びに（ＩＡ’）及び（ＩＢ’）に定義される新規な医薬を包含し、本願はこれらの新規化合物並びに新規な医薬に関する発明を包含する。
（ＩＡ）：Ｄが未置換若しくは特定の基で置換されたピラゾリルである点に構造上の特徴を有する新規化合物
前記一般式（Ｉ）において、Ｄが、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、Ｙがメチレン又は結合であり、Ｂが、未置換のフェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、式−ＮＲ1−ＣＲ2Ｒ3−、−ＣＲ2Ｒ3−ＮＲ1−、−ＮＲ1−ＳＯ2−又は−ＳＯ2−ＮＲ1−で示される基であり、Ｒ1が−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は−ＣＯ−Ａｌｋであり、Ｒ2，Ｒ3が同一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ2及びＲ3が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ａが、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい含窒素飽和環、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、又は置換基を有していてもよいＡｌｋであるか、又は、ＸとＡが一体となり、式
【化１３】
0004385414.tif 000008
（式中、Ａ2は、置換基を有していてもよい、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル及びインドリニルからなる群から選択される含窒素飽和ヘテロ環を示す）で示される基を形成する、但し、
（１）Ｄが３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂが１，４−フェニレン、且つＸがＮＨＣＯのとき、Ａは４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル以外の基を、
（２）Ｄが１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ｎが０、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａは４−クロロフェニル以外の基を、
（３）Ｄが１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ｎが０、Ｂがチオフェン−２，５−ジイル、且つＸがＣＯＮＨのとき、Ａはベンジル以外の基を、
（４）Ｄが４−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂが１，４−フェニレン、且つＹがＮＨＣＯのとき、Ａはトリクロロビニル以外の基を、また、
（５）Ｄが１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎが０、Ｂが１，４−フェニレン、且つＹがＮＨＣＯのとき、Ａが２−エトキシビニル以外の基をそれぞれ示す、
新規なアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
（ＩＢ）：Ｄが未置換若しくは特定の基で置換されたフェニルである点に構造上の特徴を有する新規化合物
前記一般式（Ｉ）において、Ｄが、−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる群から選択される１乃至4の置換基を有していてもよいフェニルであり、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＣＯ又はＣＳであり、Ｂが−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ及び−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋからなる群から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいフェニレンであるか、又は、ＤとＹとＢが一体となり式
【化１４】
0004385414.tif 000009
（式中、ＹはＣＯ、Ｂ2及びＤ2はそれぞれ−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる群から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を意味する）で示される基を形成してもよく、Ｘが、式−ＮＲ1−ＣＲ2Ｒ3−又は−ＣＲ2Ｒ3−ＮＲ1−で示される基であり、Ｒ1が、−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、又は−Ｏ−Ａｌｋであり、Ｒ2，Ｒ3が同一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ2及びＲ3が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ａが−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ2、−ＮＨＡｌｋ、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＨＣＯ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる群から選択される１乃至４個の置換基を有していてもよいフェニル、又は−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ2、−ＮＨＡｌｋ、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＨＣＯ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる群から選択される１乃至３個の置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリールである、新規なアミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩（但し、下表２に示す化合物を除く）。
【００１４】
【表２】
0004385414.tif 000010
（表中、Ｃｏは化合物の略号を、各置換基の前の数字は置換位置を示し、複数の置換基が有る場合は、例えば２，５−ジクロロを、「２，５−Ｃｌ」と示す。以下同様。）
【００１５】
（ＩＡ’）：Ｄが未置換若しくは特定の基で置換されたピラゾリルである点に構造上の特徴を有する新規医薬
前記一般式（Ｉ）において、Ｄが、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、及び−Ｈａｌからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、Ｙがメチレン又は結合であり、Ｂが、未置換のフェニレン、含窒素飽和環の２価基又はＡｌｋで置換されていてもよい単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、式−ＮＲ1−ＣＲ2Ｒ3−、−ＣＲ2Ｒ3−ＮＲ1−、−ＮＲ1−ＳＯ2−、又は−ＳＯ2−ＮＲ1−で示される基であり、Ｒ1が−Ｈ、−ＯＨ、−Ａｌｋ、−Ｏ−Ａｌｋ又は−ＣＯ−Ａｌｋであり、Ｒ2，Ｒ3が同一若しくは異なって、−Ｈ又は−Ａｌｋ、又はＲ2及びＲ3が一体となって＝Ｏ又は＝Ｓであり、Ａが、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい含窒素飽和環、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、又は置換基を有していてもよいＡｌｋであるか、又は、ＸとＡが一体となり、式
【化１５】
0004385414.tif 000011
（式中、Ａ2は、置換基を有していてもよい、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル及びインドリニルからなる群から選択される含窒素飽和ヘテロ環を示す）で示される基を形成する、アミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬。
【００１６】
（ＩＢ’）：Ｄが未置換若しくは特定の基で置換されたフェニルである点に構造上の特徴を有する新規医薬
前記（ＩＢ）に定義される新規化合物を含有することを特徴とする医薬。
【００１７】
前記（ＩＡ’）の新規な医薬の定義には、以下の公知化合物が含まれる。
(1)Ｄ：３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎ：０、Ｂ：１，４−フェニレン、Ｙ：ＮＨＣＯ、且つＡ：４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イルである化合物（以下化合物Ａと略記する）、
(2)Ｄ：１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ｎ：０、Ｂ：チオフェン−２，５−ジイル、Ｙ：ＣＯＮＨ、且つＡ：４−クロロフェニルである化合物（以下化合物Ｂと略記する）、
(3)Ｄ：１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ｎ：０、Ｂ：チオフェン−２，５−ジイル、Ｙ：ＣＯＮＨ、且つＡ：ベンジルである化合物（以下化合物Ｃと略記する）、
(4)Ｄ：４−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎ：０、Ｂ：１，４−フェニレン、Ｙ：ＮＨＣＯ、且つＡ：トリクロロビニルである化合物（以下化合物Ｄと略記する）、及び
(5)Ｄ：１Ｈ−ピラゾール−１−イル、ｎ：０、Ｂ：１，４−フェニレン、Ｙ：ＮＨＣＯ、且つＡ：２−エトキシビニルである化合物（以下化合物Ｅと略記する）。
しかしながら、化合物Ａ〜Ｄは、ＭＡＹＢＲＩＤＧＥ社試薬カタログ（ＵＫ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ、１９９５年８月発行）にＳＥＷ０４２２５、ＫＭ０２９４０、ＫＭ０３０００及びＧＫ０２４２１として記載されているが、その用途については医薬用途は勿論、その他の用途についても全く報告が無い。また、化合物Ｅは特開昭６１−８２号に医薬品の製造原料として開示されているが、その薬理作用に関しては全く記載が無い。よって、これらの公知化合物を含む医薬は新規である。
【００１８】
また、上記（ＩＢ）の定義中、表２に示した化合物は公知化合物であり、化合物Ｆ１〜Ｆ２１は、ソビエト特許８０７６０９号、同１３２７４８７号及び同１０２６４２０号公報、並びにＭｅｄ  Ｐａｒａｚｉｔｏｌ  Ｐａｒａｚｉｔ  Ｂｏｌｅｚｎｉ，（６）４１−４２（１９９５）、ｉｂｉｄ，（４）４３−４６（１９９１），及びＢｉｏｆｉｚｉｋａ，２６（６）Ｐ９９５−９９８（１９８１）に、抗寄生虫作用を有する化合物として開示がある。化合物Ｊ１〜Ｊ２はＭＡＮ−ＭＡＤＥ  ＴＥＸＴＩＬＥＳ  ＩＮ  ＩＮＤＩＡ  ２８７（１９８８）に、紫外線吸収作用を有する化合物として記載されている。化合物Ｋ１〜Ｋ７はＦａｒｍａｃｏ  Ｅｄ．Ｓｃｉ．４３（６）５１７−５２２（１９８８）に、抗真菌作用を有する化合物として記載されている。化合物Ｇ１〜２は、ＣＯＮＴＡＣＴ−ＳＥＲＶＩＣＥ  ＣＯＭＰＡＮＹ社（Ｍｏｓｃｏｗ  Ｒｅｇｉｏｎ，  Ｒｕｓｓｉａ）、化合物Ｈ１はＬａｂｏ  Ｔｅｓｔ社（Ｆｒｅｉｂｅｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている。しかしながら、これらの公知化合物がＣＲＡＣＣ阻害作用を有することは全く開示が無い。
【００１９】
本明細書中「低級」とは、特に断らない限り、炭素数１乃至６個を有する直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。好ましい基としては、「低級アルキル（Ａｌｋ）」としてはメチル、エチル、プロピル等が、「低級アルケニル」としてはビニル、１−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル等が、「低級アルキニル」としてはエチニル等が挙げられる。「ハロゲン原子（Ｈａｌ）」としては、Ｉ，Ｂｒ、Ｆ及びＣｌである。「ハロゲノ低級アルキル」としては、１以上のＨａｌで置換されたＡｌｋであり、特に好ましくはトリフルオロメチルである。「アリール」としては、炭素数６乃至１４個のアリール基であり、好ましくは、フェニル及びナフチルである。「シクロアルキル」としては、炭素数３乃至８個のシクロアルキルであり、好ましくはシクロプロピル及びシクロへキシルである。
「単環芳香族ヘテロ環の２価基」としては，Ｎ，Ｓ及びＯ原子から選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、特に好ましくは、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル及びピリミジン−２，５−ジイルである。「フェニレン」としては、好ましくは１，４−フェニレンである。
【００２０】
「単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール」としては、異項原子としてＯ，Ｓ又はＮ原子を１乃至５個包含する５乃至６員単環若しくは２乃至３環式縮合環であり、好ましくは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、キノリル、キノキサニル、フタラジニル、イミダゾピリジル、キナゾリニル及びシンノリニルである。
「含窒素飽和環」としては、環原子としてＮ原子を１乃至２個包含し、更にＯ若しくはＳ原子を１個含んでいてもよい５乃至６員含窒素飽和ヘテロ環であり、好ましくは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
「含窒素飽和環の２価基」としては、好ましくはピペリジン−１，４−ジイルである。
Ｙが「結合」であるとき、ＤとＢは直接結合する。
Ｄの「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては、好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮであり、これらの群から選択される置換基を１〜４個有していてもよい。
【００２１】
Ｄの「置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール」の置換基としては、好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮであり、これらの群から選択される置換基を１〜３個有していてもよい。
Ａの「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式ヘテロアリール」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和環」の置換基としては、好ましくは、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、−低級アルキニル、−Ｈａｌ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−Ｓ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、−ＣＯＮ（Ａｌｋ）2、−ＳＯ−Ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｌｋ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−（Ａｌｋ）、−ＳＯ2Ｎ（Ａｌｋ）2、−アリール、−シクロアルキル、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−ハロゲノ低級アルキル、−Ａｌｋ−ＮＨ2、−Ａｌｋ−ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ａｌｋ−Ｎ（Ａｌｋ）2、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＳＨ、−Ａｌｋ−Ｓ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ａｌｋ−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＣＯ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＣＨＯ、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ2、−Ａｌｋ−ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、−Ａｌｋ−ＣＯＮ（Ａｌｋ）2、−Ａｌｋ−ＳＯ−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＳＯ2−Ａｌｋ、−Ａｌｋ−ＳＯ2ＮＨ2、−Ａｌｋ−ＳＯ2ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ａｌｋ−ＳＯ2Ｎ（Ａｌｋ）2、−Ａｌｋ−アリール及び−Ａｌｋ−シクロアルキルである。
【００２２】
また、Ａの「置換基を有していてもよい低級アルキニル」、「置換基を有していてもよい低級アルケニル」、及び「置換基を有していてもよいＡｌｋ」の置換基としては、好ましくは、−Ｈａｌ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−Ｓ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、−ＣＯＮ（Ａｌｋ）2、−ＳＯ−Ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｌｋ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−（Ａｌｋ）、−ＳＯ2Ｎ（Ａｌｋ）2、及び、前記の「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよい単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和環」である。
【００２３】
本発明の一般式（Ｉ）において、
（１）Ｄが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル基、又は、置換されていてもよい、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員ヘテロアリールである、
（２）Ｘが、−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である、
（３）Ｄが、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチル基であり、且つＹがＯ、Ｓ、ＣＯ，ＣＳ又はＳＯ2である、又は
（４）Ｄが、置換されていてもよいチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される５員ヘテロアリールであり、且つＹが、単結合またはメチレンである、
アミド若しくはアミン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含んでなるカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤が好ましい。特に好ましくは前記（ＩＡ’）又は（ＩＢ’）に定義される新規な医薬からなるカルシウム放出依存性カルシウムチャンネル阻害剤である。
本発明の（ＩＡ）又は（ＩＡ’）に定義される好ましい化合物としては、Ｄのピラゾリル基が、少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換されたピラゾリル、特に１Ｈ−ピラゾール−５−イル若しくは１Ｈ−ピラゾール−１−イルであるピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【００２４】
また、（ＩＡ）又は（ＩＡ’）に定義される他の好ましい化合物としては、１）Ｂが、フェニレン；ピペリジン−１，４−ジイル；又はＡｌｋで置換されていてもよい、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンからなる群から選択される単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（ＯＨ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）−、−ＳＯ2ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ2−であり、Ａが、１個以上のＦ群の置換基を有していてもよいアリール；１個以上のＦ群の置換基を有していてもよい、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、キノリル、キノキサニル、フタラジニル、イミダゾピリジル、キナゾリニル及びシンノリニルからなる群から選択される単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール；シクロアルキル；１個以上のＡｌｋで置換されていてもよい、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される含窒素飽和環；１個以上のＨａｌで置換されていてもよい低級アルキニル；１個以上のＨａｌで置換されていてもよい低級アルケニル；又は１個以上のＨａｌで置換されていてもよいＡｌｋであり、Ｆ群が、−Ａｌｋ、−低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｈａｌ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ａｌｋ）、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＳＨ、−Ｓ−Ａｌｋ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ａｌｋ、−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ａｌｋ）、−ＣＯＮ（Ａｌｋ）2、−ＳＯ−Ａｌｋ、−ＳＯ2−Ａｌｋ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−（Ａｌｋ）及び−ＳＯ2Ｎ（Ａｌｋ）2からなる群であるか、
又は、ＸとＡが一体となり、式
【化１６】
0004385414.tif 000012
で示される基を形成してもよい、
２）Ｄが、−Ａｌｋ、−ハロゲノ低級アルキル、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯ−Ａｌｋからなる群から選択される置換基１乃至３個を有していてもよいピラゾリルであり、Ｂが、フェニレン又はＡｌｋで置換されていてもよい、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される単環芳香族ヘテロ環の２価基であり、Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−又は−ＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）−であり、且つＡが、−Ａｌｋ、−Ｈａｌ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ａｌｋ及び−ＣＯＯ−Ａｌｋからなる群から選択される１個以上の置換基を有していてもよいフェニル；Ａｌｋで置換されていてもよい、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル及びイソキノリルからなる群から選択される単環若しくは２乃至３環式縮合ヘテロアリール；シクロアルキル；１個以上のＨａｌで置換されていてもよい低級アルケニル；又はＡｌｋである、又は、３）Ｘが、−ＮＨ−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−である、
ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
特に好ましくは、Ｄが１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルであり、且つＡがＨａｌで置換されていてもよいフェニルであるか、又はＤが３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルであり、且つＡがＡｌｋで置換されていてもよい、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル及びピリジルからなる群から選択される単環ヘテロアリールである、ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【００２５】
前記（ＩＢ）又は（ＩＢ’）に定義される好ましい化合物としては、Ｘが、式−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−で示される基であり、Ａが−Ｈａｌ、−Ａｌｋ、−ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−Ａｌｋ、−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋ、−ＮＨ2、−ＮＨＡｌｋ、−Ｎ（Ａｌｋ）2、−ＮＨＣＯ−Ａｌｋ、−ＯＨ、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる群から選択される１乃至４個の置換基を有していてもよいフェニルであるフェニル誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
本発明の置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。また、本発明化合物は，不斉炭素原子を有する場合があり，これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
【００２６】
本発明化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに，本発明は，本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００２７】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は，その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し，種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第２版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００２８】
以下、本発明化合物の代表的な製造法について説明する。
第１製法
【化１７】
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この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体と一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体とをアミド化反応に付すことによって、本発明化合物（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）を得る方法である。
【００２９】
この第１製法において用いることのできるカルボン酸誘導体（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）は、遊離カルボン酸又はその反応性誘導体であり、反応性誘導体としては、例えば、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、置換していてもよいフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等を用いて調製できる活性エステル；対称酸無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物等が挙げられる。これらの反応性誘導体は市販のものを用いるか、又は常法により製造することができる。
アミド化反応は常法により行うことができる。
遊離カルボン酸を用いる場合には、反応の際に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤ）等の縮合剤、あるいは、１，１′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルカルボナート、ジフェニルホスホリルアジド、オキシ塩化リン、三塩化リン、トリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド等のカルボン酸の活性化剤を用いることが好ましい。
【００３０】
反応は一般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体と一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表されるカルボン酸誘導体とを等モルあるいは一方を過剰量用いて、反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒中にて行われる。反応温度は反応誘導体の種類によって適宜選択される。
反応性誘導体の種類によっては、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を添加することが、反応を促進させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
【００３１】
第２製法
【化１８】
0004385414.tif 000014
（式中、Ｒａ及びＲｂはＨ又はＡｌｋを示す。）
本製法は、一般式（ＶＩ）で表される化合物のケトンに隣接する炭素原子をトリフルオロアセチル化した後、ヒドラジン誘導体と反応させて環化することによって本発明化合物（Ｉ−３）を得る方法である。
第１工程のトリフルオロアセチル化は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、アルカリ金属ヘキサメチルジシラジド、アルカリ金属ヒドリド、アルキルリチウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、トリフルオロアセチル化剤（例えば、エチル  トリフルオロアセタート、無水トリフルオロ酢酸等）を、メタノール、エタノール、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（ＤＭＩ）、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中、−７８℃から加熱還流下で反応させることにより行うことができる。
第２工程の環化反応は、第１工程で得た化合物とヒドラジン誘導体を、酢酸、塩酸等の酸、或いはチタニウム（ＩＶ）イソプロポシキド、チタニウム（ＩＶ）クロリド、ボロントリフルオリド−ジエチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下、又は非存在下で、メタノール、エタノール等の溶媒中、或いは無溶媒で反応させることにより行うことができる。この反応は、冷却下乃至加熱還流下で行うことができる。
【００３２】
第３製法
【化１９】
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この製法は、前記反応式に示すように、一般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体と一般式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）で表されるアルデヒド誘導体の還元的アミノ化反応によって本発明化合物（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）を得る方法である。
この還元的アミノ化反応は、第一製法アミド化と同様の不活性溶媒中で両化合物を反応させ、生成するシッフ塩基を単離し、又は単離せずにそのまま、該シッフ塩基を還元することにより行われる。シッフ塩基の生成は、前記ルイス酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸、酢酸、塩酸等の酸触媒存在下、或いはモレキュラーシーブスや水酸化カリウム等の脱水剤の存在下又はジーンスタック（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて生成する水を除去して行うのが有利である。反応温度は適宜設定されるが、室温乃至還流下が好ましい。
シッフ塩基の還元は金属水素化錯体（ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド等）、あるいはボラン等の還元剤を加えて、−２０℃から加熱還流下で行うことができる。あるいは、酢酸、塩酸等の酸の存在下、又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、常圧から５０ｋｇ／ｃｍ２の水素雰囲気下で、０℃から１００℃の温度で反応させることによっても行うことができる
【００３３】
第４製法
【化２０】
0004385414.tif 000016
（式中、ＷはＨａｌ又は有機スルホン残基等の常用の脱離基を示す。）
本製法は、一般式（ＩＩ）又は（Ｖ）で表されるアミン誘導体を、一般式（ＩＸ）又は（Ｘ）で表される化合物によりアルキル化することによって本発明化合物（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）を得る方法である。
このＮ−アルキル化反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムヒドリド等の塩基の存在下、又は非存在下で、ＤＭＦ、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル等の不活性溶媒中、又は無溶媒で、冷却化乃至還流下で行うことができる。
【００３４】
第５製法
【化２１】
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（式中、ＭはＮａ又はトリメチルシリル基を、Ａ3は置換されていてもよいベンゼン環を示す。）
本製法は、一般式（ＸＩ）で表される無水フタル酸誘導体から酸アジドを経由した転位反応によって一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を得た後、一般式（ＩＩ）で表される化合物を用いてアミド化することによって本発明化合物（Ｉ−６）を得る方法である。第１工程の酸アジドを経由した転位反応は、ナトリウムアジド、トリメチルシリルアジド等を用い、トリエチルアミン等の塩基の存在下、又は非存在下で、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、−７８℃から加熱還流下で行うことができる。第２工程のアミド化反応は、第１製法と同様に行うことができる。
その他の製法
Ｘが−ＳＯ2−ＮＲ1−若しくは−ＮＲ1−ＳＯ2−である本願化合物は、カルボン酸誘導体に代えて、スルホン酸誘導体を用いる以外は前記第１製法と同様にして製造することができる。
Ｘのアミノ基若しくはアミド基の窒素原子のＮ−アルキル化、並びに、環窒素原子のＮ−アルキル化は、前記第４製法と同様にして行うことができる。また、その他各環への置換基の導入、基の修飾並びに保護基の除去等は常法により行うことができる。
【００３５】
（原料化合物の製法）
上記製造法の原料化合物は、市販されているか、当業者に公知の方法で容易に合成することができる。
上記各製法により得られた反応生成物は，遊離化合物，その塩、水和物あるいは各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離，精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より合成することもできる。
【００３６】
【発明の効果】
本発明化合物は医薬組成物の活性成分として有用である。特にＣＲＡＣＣ阻害作用及びＩＬ−２産生抑制作用を有しており、ＣＲＡＣＣ阻害剤又はＩＬ−２産生阻害剤として有用である。
特に、ＣＲＡＣＣやＩＬ−２産生の関与するアレルギー性、炎症性若しくは自己免疫疾患の予防若しくは治療剤として有用である。ここで、アレルギー性、炎症性若しくは自己免疫疾患としては、気管支喘息、乾癬、アトピー性皮膚炎を含むアトピー性疾患，クローン病を含む炎症性大腸疾患、消化性潰瘍、腎炎、肝炎、膵炎、膠原病，関節リウマチ、変形性関節炎、移植時の拒絶反応等、ＣＲＡＣＣ若しくはＩＬ−２産生が関与する各種疾患が包含される。
【００３７】
本発明化合物の上記疾患への有用性は、後記ＣＲＡＣＣ阻害作用及びＩＬ−２産生抑制作用等のin vitroの試験結果、更に気管支喘息の代表的疾患モデルである抗原誘発気道内好酸球浸潤モデル、Ｔ細胞活性化の関与する疾患モデル並びにマウスコラーゲン関節炎モデル等の動物疾患モデルを用いた各種試験結果より明らかである。また、本発明化合物はＩＬ−４およびＩＬ−５産生抑制作用、ＭＭＰ−１産生抑制作用、ＴＮＦα産生抑制作用等をも有しており、これらの結果からも上記疾患への有用性が支持されている。
一方、ＣＲＡＣＣ阻害剤は細胞増殖に対する抑制作用を有することから、悪性腫瘍、動脈硬化、多臓器硬化症、各種線維症および火傷におけるケロイド等といった増殖性あるいは進行性の疾患の予防又は治療に有用である。また、ＣＲＡＣＣ阻害剤は肥満細胞，炎症性細胞あるいはアストロサイトといった末梢あるいは中枢組織において炎症反応に関与する細胞の活性化を抑制することより、虚血再灌流傷害、頭部外傷、脳梗塞および心筋梗塞といった組織傷害に対する保護作用も期待される。
殊に、ＶＯＣＣに対してＣＲＡＣＣ選択的阻害作用を有する本発明化合物は、ＶＯＣＣ阻害に起因する中枢神経あるいは血管平滑筋等で生じる好ましくない作用を伴うことなく、ＣＲＡＣＣ阻害作用を発現することができ有用である。
【００３８】
以下の本発明化合物の薬理作用を証明するための試験及び結果を示す。
(1)ＣＲＡＣＣ阻害作用
カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロードしたJurkat細胞（６×１０6／ｍｌ）懸濁液１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウエル・マイクロプレートを用意した。カルシウムポンプ阻害剤（サプシガルギン）刺激細胞内カルシウム濃度上昇は、最終濃度の２倍濃度の被験薬ならびに２μＭサプシガルギン(最終濃度、１μＭ)を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各ウエルに添加することで惹起し，添加３０分後に励起波長３４０ｎｍ／５００ｎｍおよび励起波長３８０ｎｍ／５００ｎｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光強度比（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，事前に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光に対する影響を補正した。
細胞内カルシウム濃度は２５μＭイオノマイシン刺激によって得られた最大反応蛍光強度比（Ｒｍａｘ）、５μＭイオノマイシン＋１ｍＭ  ＥＧＴＡ刺激によって得られた最小反応蛍光強度比（Ｒｍｉｎ）、励起波長３８０ｎｍ励起時のカルシウム結合色素の蛍光効率（Ｓｂ2）ならび励起波長３８０ｎｍ励起時のカルシウム解離色素の蛍光効率（Ｓｆ2）により計算式より求めた。
計算式：細胞内カルシウム濃度（ｎＭ）＝２２４×[(Ｒ−Ｒｍｉｎ)／(Ｒｍａｘ−Ｒ)]×[Ｓｆ2／Ｓｂ2]
求められた各濃度被験薬存在下の細胞内カルシウム濃度ならびに溶媒単独により求められた対照群の細胞内カルシウム濃度より，各濃度被験薬による細胞内へのカルシウム流入阻害(ＣＲＡＣＣ阻害)率を求め５０％のＣＲＡＣＣ阻害を示す濃度（ＩＣ50値）を算出した。
【００３９】
(2)ＶＯＣＣ阻害作用に対する選択性
カルシウム指示蛍光色素ｆｕｒａ−２（１μＭ）をロードしたＰＣ１２−ｈ５ラット神経芽細胞（２×１０6／ｍｌ）懸濁液１００μｌを各ウエル中に分注した９６ウエル・マイクロプレートを用意した。高濃度塩化カリウム刺激細胞内カルシウム濃度上昇は，最終濃度の２倍濃度の被験薬ならびに１００ｍＭ  ＫＣｌ(最終濃度,５０ｍＭ)を含むハンクス平衡塩溶液１００μｌを各ウエルに添加することで惹起し，添加２０分後に励起波長３４０ｎｍ／５００ｎｍおよび励起波長３８０ｎｍ／５００ｎｍによって得られた２つの蛍光強度より蛍光強度比（Ｒ）を算出した。この蛍光強度比算出時には，事前に細胞の存在しない系を用い同様の方法で被験薬自身の自家蛍光を測定し，自家蛍光によるｆｕｒａ−２蛍光に対する影響を補正した。
前記ＣＲＡＣＣ阻害作用と同様にして、ＶＯＣＣ阻害作用のＩＣ50値を算出し、比較した。
【００４０】
（結果）
下表３に示す本発明の代表的化合物のＣＲＡＣＣ阻害活性（ＩＣ50値）は、０．５１〜０．０５０μＭの範囲であった。また、これらの化合物のＣＲＡＣＣ阻害活性はＶＯＣＣ阻害活性に比して１２〜２００倍以上良好なものであった。他方、前記文献、J. Pharma. Exp. Ther., 257, p967-971(1991)記載のＣＲＡＣＣ阻害作用を有する比較化合物ＷのＩＣ50値は７．７μＭであり、その活性はＶＯＣＣ阻害活性に比してむしろ数倍弱いものであった。なお、本発明の範囲は下表により何等限定されるものでは無い。
【００４１】
【表３】
0004385414.tif 000018
（表中、化合物Ａ及びＤはＭＡＹＢＲＩＤＧＥ社より、化合物Ｆ６はＣＯＮＴＡＣＴ−ＳＥＲＶＩＣＥ  ＣＯＭＰＡＮＹ社（Ｍｏｓｃｏｗ  Ｒｅｇｉｏｎ、Ｒｕｓｓｉａ）より、化合物Ｌ及び化合物Ｍは、Ｌａｂｏ  Ｔｅｓｔ社（Ｆｒｅｉｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）より、それぞれ購入した。）
(3)ＩＬ−２産生阻害作用
Jurkat細胞を用いて、S. Clare Chung等,  Br. J. Pharmacol., 113:861-868,(1994)記載の方法に従って、IL-2 産生阻害活性を試験し、そのＩＣ50値を求めた。
実施例１、５、３２、３６、３８、５０、５３及び７２、並びに化合物Ａ及び化合物ＤのＩＣ50値は、１μＭ以下であった。
【００４２】
(4)TNCB誘発接触性過敏症（TNCB-induced Contact Hypersensitivity）に対する作用
５週齢雄性ICRマウス(SLC)を用いて、Current Protocols in Immunology（John Wiley & Sons,Inc. 1994）に記載された方法とほぼ同様にしてTNCB誘発接触性過敏症に対する本発明化合物の効果を試験した。本発明化合物は、用量依存的なTNCB誘発接触性過敏症抑制効果を示した。
(5)マウスConA誘発肝障害モデルに対する肝障害抑制作用
4〜5週齢の雌性Balb/cマウス（SLC）を用いて、G. Tiegsら、J. Clin. Invest., 90:196-203 (1992)の方法とほぼ同様の方法を用いて試験を行った。本発明化合物は用量依存的な肝障害抑制効果を示した。
【００４３】
(6)マウスコラーゲン関節炎モデルに対する関節炎抑制作用
５週齢の雄性DBA/1Jマウス(日本チャールスリバー)を用いて、Fumio Nishikaku and Yoshihiko Koga, Immunopharmacology, 25, 65-74 (1993)並びに、Fuminori Kato, Masanao Nomura and Kyoko Nakamura, Annals of the Rheumatic Disease, 55, 535-539 (1996)に記載の方法に準じて、関節炎抑制作用を試験した。本発明化合物は有意な関節炎抑制効果を示した。
(7)好酸球浸潤抑制作用（Antigen-induced airway eosinophilia (rat)）
４週齢の雌性BNラット（日本チャールズリバー）を用いて、W. Elwoodら、Inflamm. Res., 44:83-86 (1995)記載の方法とほぼ同様にして、好酸球浸潤抑制作用を試験した。なお、静脈内投与の場合抗原曝露30分前に、経口投与の場合抗原曝露1時間前と3時間後に薬物を投与した。
本発明化合物は、本試験において、総白血球数並びに好酸球数を減少させ、好酸球の浸潤を抑制した。
【００４４】
本発明化合物（Ｉ）又はその塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬は，一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩の１種又は２種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤，その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００４５】
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，ひとつ又はそれ以上の活性物質が，少なくともひとつの不活性な希釈剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００４６】
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を含有する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０等がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解し又は懸濁して使用することもできる。
【００４７】
通常経口投与の場合、１日の投与量は，体重当たり約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇが適当であり，これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は，体重当たり約０．０００１から１ｍｇ／ｋｇが適当で、数日毎に又は１日１回乃至複数に分けて投与する。投与量は症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００４８】
【実施例】
以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。なお，実施例において使用される原料化合物の製造法を参考例として説明する。
【００４９】
参考例１
２−アセチルチアゾールとメタノールの混合物に、氷冷下でナトリウムメトキシドを加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に、氷冷下でエチル  トリフルオロアセタートを加え、加熱還流下で１９時間攪拌した後、常法により精製し、これに、メチルヒドラジン、酢酸及びエタノールを加え、加熱還流下で３０分間攪拌した後、常法により精製して、２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールを得た。
参考例２
ジイソプロピルアミンとＴＨＦの混合物に、−３０℃以下でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を加え、−３０〜−５０℃で１５分間攪拌した。反応液に−６０℃以下で２−プロピオニルチオフェンを加え、−６０℃以下で９０分間攪拌した。反応液を、−６０℃に冷却した無水トリフルオロ酢酸とＴＨＦの混合物に加え、−６０℃で１時間攪拌した後、常法により精製して、褐色油状物を得た。この褐色油状物に、ヒドラジン塩酸塩及びエタノールを加え、５０℃で２時間攪拌した後、常法により精製して、４−メチル−３−（２−チエニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを褐色固体として得た。
【００５０】
参考例３
３−（２−チエニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールとＴＨＦの混合物に、−６０℃以下でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を加え、０℃で５０分間攪拌した。反応液に−６０℃以下でクロロぎ酸エチルを加え、−７８℃で１時間攪拌した後、常法により精製して、淡黄色固体のエチル  ５−（１−エトキシカルボニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラートとエチル  ５−（１−エトキシカルボニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシラートの混合物を得た。この混合物と炭酸水素ナトリウム、エタノール、１，４−ジオキサン及び水の混合物を室温で３日間攪拌した後、常法により精製して、エチル  ５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを無色粉状晶として得た。これを常法により塩基で加水分解し、５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。
【００５１】
参考例４
２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールとＴＨＦの混合物に、−５０℃以下でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を加え、−５０℃以下で９０分間攪拌した。反応液に−２０℃以下でクロロぎ酸エチルを加え、−２０℃以下で１５分間攪拌した後、常法により精製して、エチル  ２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボキシラートを得た。これを常法により塩基で加水分解し、２−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸を得た。
参考例５
エチル  ５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラート、エチルヨージド、炭酸カリウム及びＤＭＦの混合物を室温で９時間攪拌した。通常の処理により得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で溶出し、エチル  ５−（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを無色針状晶として得た。また、前記シリカゲルクロマトグラフィー処理において、更に溶出液をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１に変えて溶出し、エチル  ５−（１−エチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシラートを淡黄色油状物として得た。これらの化合物を常法により塩基で加水分解し、ａ）５−（１−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸、及びｂ）５−（１−エチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。
【００５２】
参考例６
参考例５と同様にしてａ）５−（１−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸、及びｂ）５−（１−イソプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸を得た。
参考例７
４−メチル−３−（２−チエニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールとｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）を反応させ、更に−５０℃以下でクロロぎ酸エチルを加え、−５０℃以下で３０分間攪拌した後、常法により精製して、黄色油状物を得た。これを常法により加水分解して、５−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸を無色粉状晶として得た。
【００５３】
参考例８
５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸、オキザリルクロリド、ＤＭＦ及びＤＣＥの混合物を室温で９０分間攪拌した後、常法により処理して、５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリドを褐色固体として得た。
参考例９
５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボン酸と、ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミン及びトルエンの混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブタノールを加え、８０℃で５時間攪拌した後、常法により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルバマートを淡黄色結晶として得た。
【００５４】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルバマート、トリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの混合物を室温で２日間攪拌した後、常法により精製、造塩して、５−（５−アミノ−２−チエニル）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩を淡黄色粉状晶として得た。
参考例１１
１−（４−ニトロフェニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールの水性エタノール溶液に、氷冷下で亜鉛末と塩化アンモニウムを加え、２０℃以下で３０分攪拌した。反応液中の不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を常法により処理して、１−（４−ヒドロキシアミノフェニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色固体として得た。
【００５５】
参考例１２
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒド、硝酸銀粉末及びエタノールの混合物に、氷冷下で５規定水酸化ナトリウム水溶液とエタノールの混合物を室温で１時間攪拌した後、常法により精製して、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸を無色粉末として得た。
【００５６】
実施例１
４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１０８ｍｇ）、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（２２３ｍｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１５２ｍｇ）及びＤＣＥ（５ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合溶媒で抽出した。抽出液を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−メチル−４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］チアゾール−５−カルボキシアニリド（１４３ｍｇ）を無色針状晶として得た。
実施例２
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（５７ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に、氷冷下で４−クロロベンゾイルクロリド（８８ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−クロロ−４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンズアニリド（１０５ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００５７】
実施例３
４’−クロロ−５−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアニリド（３６０ｍｇ）、メチルヨージド（１９９ｍｇ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−クロロ−５−（１，４−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアニリド（１３ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例４
実施例３のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例３の化合物の後から溶出した化合物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−クロロ−５−（１，４−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシアニリド（８６ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００５８】
実施例５
２−クロロアニリン（６８ｍｇ）、ピリジン（４２ｍｇ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物に、氷冷下で５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ）とジクロロメタン（１．５ｍｌ）の混合物を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、２’−クロロ−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシアニリド（８０ｍｇ）を無色結晶として得た。
実施例６
２−アミノ−１−メチルピロール塩酸塩（２０２ｍｇ）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合物に、５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリド（２９５ｍｇ）とＴＨＦ（３ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−（１−メチル−２−ピロリル）−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（１２６ｍｇ）を淡黄色粉状晶として得た。
【００５９】
実施例７
７０％エチルアミン水溶液（１ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に、５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ）とＴＨＦ（２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、Ｎ−エチル−５−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（９６ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例８
２−アミノチアゾール（６８ｍｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）の混合物に、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボニルクロリド（１００ｍｇ）とジクロロメタン（２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄して、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（２−チアゾリル）チオフェン−２−カルボキサミド（６８ｍｇ）を無色固体として得た。
【００６０】
実施例９
３’−アセチル−４−クロロベンズアニリド（１．００ｇ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合物に、氷冷下でナトリウムメトキシド（２５７ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に、氷冷下でエチル  トリフルオロアセタート（０．５２２ｍｌ）を加え、加熱還流下で３日間攪拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製して、淡黄色油状物を得た。このものとメチルヒドラジン（０．１２２ｍｌ）、酢酸（１ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を、加熱還流下で１５時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−クロロ−３’−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアニリド（６０ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６１】
実施例１０
実施例９のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例９の化合物の後から溶出した化合物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４−クロロ−３’−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアニリド（１３４ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例１１
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２６０ｍｇ）、４−クロロアニリン（１３４ｍｇ）、酢酸（０．１ｍｌ）及びジクロロメタン（３ｍｌ）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３０ｍｇ）を加え、室温で２時間２０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜６：１）で精製して、３−［５−［（４−クロロアニリノ）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（３１３ｍｇ）を無色固体として得た。
【００６２】
実施例１２
エチル  １−［４−（４−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、及びエタノール（２ｍｌ）の混合物を、４５℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に１規定塩酸水溶液（２ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールから再結晶して、１−［４−（４−クロロベンゾイルアミノ）フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９１ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６３】
実施例１３
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１９８ｍｇ）、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（２０６ｍｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１７２ｍｇ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１〜５：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルアミノカルボニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２７９ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。このもの（２６３ｍｇ）と酢酸エチル（２．６ｍｌ）の混合物に、４規定塩酸酢酸エチル溶液（２．６０ｍｌ）を加え、室温で２時間４５分攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、［４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−４−カルボキシアニリド塩酸塩（２０１ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６４】
実施例１４
エチル  １−（４−アミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（７６ｍｇ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（８０ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。以後、実施例２と同様の処理を行うことにより、エチル  １−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２９ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例１５
４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（５４０ｍｇ）とＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で４−クロロフェニルイソシアナート（４６１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣にアセトンとジエチルエーテルの混合溶媒を加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−クロロ−４−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシアニリド（３９１ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６５】
実施例１６
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ）、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン（２００ｍｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１６２ｍｇ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した後、濃塩酸（０．１ｍｌ）とアセトン（３ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣にエタノールとジエチルエーテルの混合溶媒を加え、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜２：３）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアニリド（３５ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００６６】
参考例１３
２−フルオロ−５−ニトロベンゾフェノン、ナトリウムメトキシド及びメタノールの混合物を、室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、２−メトキシ−５−ニトロベンゾフェノンと２−エトキシ−５−ニトロベンゾフェノンの混合物（存在比＝約４：１）を無色固体として得た。
参考例１４
参考例１で得た２−メトキシ−５−ニトロベンゾフェノンと２−エトキシ−５−ニトロベンゾフェノンの混合物、鉄粉、１規定塩酸水溶液及びエタノールの混合物を、加熱還流下で終夜攪拌した後、常法により精製して、５−アミノ−２−メトキシベンゾフェノンと５−アミノ−２−エトキシベンゾフェノンの混合物（存在比＝約４：１）を褐色油状物として得た。
参考例１５
２，４−ジクロロベンジルアルコール、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン及びＤＭＦの混合物に、氷冷下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、室温で２６時間攪拌した後、常法により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  ２，４−ジクロロベンジル  エーテルを無色油状物として得た。
参考例１６
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  ２，４−ジクロロベンジル  エーテルとＴＨＦの混合物に、−６５℃でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ ）を加え、−６５℃で１時間攪拌した。反応液に３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドとＴＨＦの混合物を加え、−６０〜−７０℃で３時間攪拌した。反応液に１規定塩酸水溶液、次いで濃塩酸を加え、室温で１８時間攪拌した後、常法により精製して、２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシメチル−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノンを黄色非結晶性固体として得た。
【００６７】
参考例１７
２−アミノ−６−ブロモ−４−クロロフェノール、炭酸水素ナトリウム、２−ブタノン及び水の混合物に、氷冷下でブロモアセチルブロミドを加え、室温で１時間、次いで加熱還流下で１９時間攪拌した後、常法により精製して、８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オンを淡褐色粉状晶として得た。
参考例１８
８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オン、ボラン−ＴＨＦ錯体−ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ）及びＴＨＦの混合物を、加熱還流下で２１時間攪拌した。室温で反応液にエタノールと１規定塩酸水溶液を加え、８０℃で６時間攪拌した後、常法により精製して、８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン塩酸塩を淡赤色鱗状晶として得た。
参考例１９
２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチルチアゾールとｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）をＴＨＦ中、−４０℃以下で攪拌した。反応液に−７０℃以下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、室温で４時間攪拌した後、常法により精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチルチアゾールを黄色油状物として得た。
【００６８】
参考例２０
５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−（２−チエニル）−４−トリフルオロメチルチアゾールとｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ）をＴＨＦ中、−４０℃以下で反応させた。反応液に−７０℃以下でクロロぎ酸エチルを加え、０℃で１時間攪拌した後、常法により精製して、黄色油状物を得た。この黄色油状物及びエタノールの混合物に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液と１，４−ジオキサンを加え、室温で７時間攪拌した後、常法により精製して、５−（４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル）−２−チオフェンカルボン酸を淡黄色固体として得た。
【００６９】
実施例１１１（既知化合物の製造）
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（２．０９ｇ）、５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（１．８３ｇ）、ＷＳＣＤ塩酸塩（１．８２ｇ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を室温で４日間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（１．５３ｇ）を無色針状晶として得た。
【００７０】
実施例１１２
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（５００ｍｇ）、チオニルクロリド（３ｍｌ）、ＤＣＥ（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）の混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に３−アミノベンゾフェノン（３９２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２７７ｍｌ）及びＤＣＥ（１０ｍｌ）を加え、７５℃で２時間、次いで室温で終夜攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（２０２ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７１】
実施例１１３
５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（４０９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３７０ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（０．３８８ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜１：１）で精製した後、エタノールから再結晶して、３’−ベンゾイル−３，４’，５−トリクロロベンズアニリド（３９１ｍｇ）を無色針状晶として得た。
実施例１１４
５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（３７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下で２−アセトキシベンゾイルクロリド（３５１ｍｇ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜３：１）で精製して、３’−ベンゾイル−４’−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（４０ｍｇ）を黄色非晶性固体として得た。
【００７２】
実施例１１５
実施例１１４のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例４の化合物の後から溶出した２−アセトキシ−３’−ベンゾイル−４’−クロロベンズアニリド（３６８ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。
実施例１１６
３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（１５０ｍｇ）、アセチルクロリド（０．０２４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０４９ｍｌ）及び２−ブタノン（４ｍｌ）の混合物を、室温で２日間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜４：１）で精製して、２−アセトキシ−Ｎ−アセチル−３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロベンズアニリド０．７５水和物（１０５ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。
実施例１１７
実施例１１６のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例６の化合物の後から溶出した２−アセトキシ−３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロベンズアニリド（２５ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。
【００７３】
実施例１１８
３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（１５０ｍｇ）、メチルヨージド（０．２００ｍｌ）、炭酸カリウム（１７８ｍｇ）及び２−ブタノン（４ｍｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸カリウム（１７８ｍｇ）を加え、さらに室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜４：１）で精製して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−４’，５−ジクロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアニリド（１２７ｍｇ）を無色非晶性固体として得た。
実施例１１９
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（５００ｍｇ）、チオニルクロリド（０．２１８ｍｌ）、ＤＣＥ（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．００８ｍｌ）の混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に参考例２で得た５−アミノ−２−メトキシベンゾフェノンと５−アミノ−２−エトキシベンゾフェノンの混合物（４５２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３３ｍｌ）及びＤＣＥ（１２ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水と１規定塩酸水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜４：１）で精製した後、ジエチルエーテルで洗浄して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−４’−エトキシベンズアニリド（４４ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７４】
実施例１２０
実施例９のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例９の化合物の後から溶出した化合物を酢酸エチル、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−４’−メトキシベンズアニリド（６７ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例１２１
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（５００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５７４ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９０ｍｇ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下で５−アミノ−２−フルオロベンゾフェノン（５１４ｍｇ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１６：１〜４：１）で精製した後、酢酸エチル、ジエチルエーテル及びｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、３’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−４’−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（１２２ｍｇ）を黄色粉状晶として得た。
実施例１２２
実施例１２７のシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理において、実施例１２７の化合物の後から溶出した化合物をｎ−ヘキサンから結晶化し、次いで酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、２−アミノ−３’−ベンゾイル−４’，５−ジクロロベンズアニリド（２８ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７５】
実施例１２３
３−ブロモ−５−クロロサリチルアルデヒド（３４１ｍｇ）、５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（３１０ｍｇ）及びエタノール（６ｍｌ）の混合物を加熱還流下で１時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣に氷冷下でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９８ｍｇ）、酢酸（５ｍｌ）及びＤＣＥ（１２５ｍｌ）を加え、０℃で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル（３５０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製して、５−［（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）アミノ］−２−クロロベンゾフェノン（３５５ｍｇ）を黄色油状晶として得た。
実施例１２４
３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（２５０ｍｇ）、４−アミノベンゾフェノン（２００ｍｇ）、三塩化リン（０．０８７ｍｌ）及びクロロベンゼン（５ｍｌ）の混合物を加熱還流下で３時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を２−プロパノールとジエチルエーテルの混合溶媒から結晶化した後、酢酸エチルから再結晶して、４’−ベンゾイル−３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアニリド（４６ｍｇ）を黄色針状晶として得た。
【００７６】
実施例１２５
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６５ｍｇ）、４−アミノ−３，４’，５−トリクロロベンゾフェノン（１２１ｍｇ）及びピリジン（１．２ｍｌ）の混合物に、−１０℃以下でオキシ塩化リン（０．０５９ｍｌ）を加え、−１５℃で９０分間攪拌した。反応液に氷を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝４９：１）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、４’−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジクロロフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアニリド（２７ｍｇ）を淡褐色粉状晶として得た。
実施例１２６
アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ）、臭素（０．１９９ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシメチル−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（１．２０ｇ）とジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗製の３−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（３．００ｇ）を黄色油状物として得た。
８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズオキサジン（６７６ｍｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物に、氷冷下でナトリウムヒドリド（１０９ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に先程得た粗製の３−ブロモメチル−２，６−ジクロロ−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（３．００ｇ）とＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を加え、室温で４日間攪拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製した後、アセトニトリルとクロロホルムの混合溶媒から再結晶して、３−[（８−ブロモ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル）メチル]−２，６−ジクロロ−３’，４’−ジメトキシベンゾフェノン（５７５ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７７】
実施例１２７
４−クロロ無水フタル酸（３．００ｇ）、トリメチルシリルアジド（８．７５ｍｌ）及びアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を加熱還流下で４時間攪拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に５−アミノ−２−クロロベンゾフェノン（３．８２ｇ）とトルエン（２００ｍｌ）を加え、加熱還流下で４時間３０分攪拌した。析出した沈殿を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製した後、ジエチルエーテルから結晶化し、次いで酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、２−アミノ−３’−ベンゾイル−４，４’−ジクロロベンズアニリド（１６４ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
実施例１２８
２−アミノ−３’−ベンゾイル−４，４’−ジクロロベンズアニリド（１３０ｍｇ）、無水酢酸（０．０６０ｍｌ）及びピリジン（５ｍｌ）の混合物を室温で２３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製した後、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して、２−アセタミド−３’−ベンゾイル−４，４’−ジクロロベンズアニリド（５９ｍｇ）を無色粉状晶として得た。
【００７８】
上記の実施例と同様にして後記表６〜２１に記載の実施例化合物を得た。
後記表４〜５に、参考例化合物の構造式と物理化学的性状を、表６〜２１に実施例化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。また、表２２〜２３に化学構造式を掲記する化合物は，前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして，又は，それらに当業者に自明の若干の変法を適用して，容易に製造される。
表中以下の略号は、Rex：参考例；  Ex：実施例；  Co：化合物番号；  Sy：製造法（数字は前記実施例の番号を示し、当該化合物をこの前記実施例と同様の方法により製造した事を示す。）；  Str：構造式；  Dat：物理化学的性状（F：FAB-MS (M+H)+；  FN：FAB-MS (M-H)-；  E：EI-MS；  M：融点[℃]；  (d)：分解；  N1：NMR(DMSO-d6，TMS内部標準）の特徴的ピークδppm；  N2：NMR(CDCl3，TMS内部標準）の特徴的ピークδppm；  Anal：元素分析値；  calcd.：計算値；  found：実測値)；  Ａｃ：アセチル；及び、＊：その基が存在しないことを、それぞれ示す。
【００７９】
【表４】
0004385414.tif 000019
【００８０】
【表５】
0004385414.tif 000020
【００８１】
【表６】
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【００８２】
【表７】
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【００８３】
【表８】
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【００８４】
【表９】
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【００８５】
【表１０】
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【００８６】
【表１１】
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【００８７】
【表１２】
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【００８８】
【表１３】
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【００８９】
【表１４】
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【００９０】
【表１５】
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【００９１】
【表１６】
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【００９２】
【表１７】
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【００９３】
【表１８】
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【００９４】
【表１９】
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【００９５】
【表２０】
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【００９６】
【表２１】
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【００９７】
【表２２】
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【００９８】
【表２３】
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