(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンニトール、ソルビトールおよびラクチトールの群から選択される少なくとも二つのポリオールおよび結合剤からなる組成物であって、
ソルビトール／ラクチトールに対するマンニトールの割合が８０：２０から９９：１の範囲であり、
共噴霧乾燥または共流動層造粒によって得られ、８０重量％よりも多い含量でマンニトールを有する、
前記組成物。
【請求項２】
ソルビトール／ラクチトールに対するマンニトールの割合が、９０：１０から９８：２の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも二つのポリオールを水に溶かし、得られる水溶性混合物を気流中１２０−３００℃の温度で噴霧することによって得られる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも二つのポリオールを水に溶かし、得られる混合物を気流中４０−１１０℃の温度でボルテックスすることによって得られる、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
マンニトールおよびソルビトール、マンニトールおよびラクチトール、またはマンニトール、ソルビトールおよびラクチトールがポリオールとして使用されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
水含量が１重量％より少ないことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
０．０５−５重量％の結合剤を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
結晶構造においてフィラメントを有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の組成物を含む錠剤または圧縮品。
【請求項１０】
少なくとも一つの医薬活性化合物を含む、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
マンニトール、ソルビトールおよびラクチトールの群から選択される少なくとも二つのポリオールおよび少なくとも一つの結合剤からなる組成物であって、ソルビトール／ラクチトールに対するマンニトールの割合が８０：２０から９９：１の範囲である前記組成物を製造する方法であって、以下の工程、
ａ）少なくとも二つのポリオールの水溶液を製造することであって、該溶液は全ポリオール含量に対して８０重量％よりも多いマンニトールを含み、
ｂ１）得られる溶液を気流中１２０−３００℃の温度で噴霧し、水を蒸発させるか、または
ｂ２）得られる溶液を気流中４０−１１０℃の温度でボルテックスし、水を蒸発させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、本質的に少なくとも二つのポリオールおよび適宜結合剤からなり、８０重量％よりも多い含量の少なくとも一つの非吸湿性ポリオールを含有する、共噴霧乾燥または共流動層造粒によって得られる組成物および打錠助剤としての使用に関する。
ポリオールおよびポリオール混合物は、なかんずく医薬活性化合物、咀嚼および舌下錠剤、および製薬工業および製菓工業の他の製品の非齲触性添加剤および担体として多く使用される。ポリオールは、一般的にその元の糖類の水素添加によって製造される。固体形において、それらは結晶化および噴霧乾燥によって得られる。
いくつかのポリオールの特別な利点は、またそれらがさらなる助剤および添加剤無しに直接圧縮に適していることである。
非吸湿性ポリオールとは、８０％の相対湿度において、室温７日間で水分５％未満の吸収を示すポリオールである。
公知ポリオールのマンニトール、ラクチトール、イソマルチトール、キシリトールはこの種の吸湿性を有するが、乏しい打錠性を示す（低い錠剤硬度、結痂性、高度の摩耗）。高い錠剤硬度を達成することは基本的に有利である。なぜならば、坦体は医薬処方物においてほんの少量しか使用されないことが多く、また活性化合物は劇的に錠剤硬度を減衰することがあるので、所望の処方物を打錠できなくなるからである。
ラクチトール、イソマルチトールおよびキシリトールは、圧縮品の製造にはまれにしか使用されないが、マンニトールは医薬処方物において広く使用されている。
しかし、マンニトールの使用は、それを残りの処方成分と一緒に圧縮する前に一般的に湿潤して造粒しなければならないため、仕事量の増加となる。また直接打錠できるマンニトールは商業的に入手可能ではあるが、ソルビトールと比較すると不十分な錠剤硬度しか得られない。
特に噴霧乾燥の場合に、ソルビトールを用いると、それに相応して圧縮品の平滑な表面を有する非常によい錠剤硬度が達成される。しかし、ソルビトール吸湿性は、他のポリオールのそれよりもかなり高く、その適用を制限している。
ＤＥ  ３２  ４５  １７０は、ソルビトールと１０−１５重量％のマンニトールのポリオールの組み合わせを噴霧乾燥により調製することを提案している。これは錠剤の曲げ強度を増すことを意図している。しかし、吸湿性は基本的に不変のままである。そこには、噴霧乾燥によって製造され、マンニトールを重要な成分として有するポリオールの組み合わせが、改善された性質、特により低い吸湿性で活性化合物に対する高い結合能を達成することができるということは示されていない。
ＥＰ  ０  ５２８  ６０４は、共融解によって得られるソルビトールとキシリトールの組成物を記載している。しかし、これは比較的低い硬度をもつ錠剤となる。
従って、本発明の課題は問題なしに製造され、打錠性、特に錠剤硬度および結合能に関して公知のポリオール類に比べて改良されているポリオール組成物を提供することにある。
１または２以上の非吸湿性ポリオールを少なくとも８０重量％含む、共噴霧乾燥によって得られるポリオール組成物は、同じ圧縮圧での打錠の際、一方で高い錠剤硬度およびはるかに平滑な表面を与え、他方ソルビトールに比べて顕著に低い吸湿性を有することがここに発見された。
従って、本発明は共噴霧乾燥によって得られる本質的に少なくとも二つのポリオールからなる組成物に関し、その組成物は少なくとも８０重量％の少なくとも一つの非吸湿性ポリオール、特にマンニトールを含む。
ポリオールという用語は一般式
ＣＨ2ＯＨ−（ＣＨＯＨ）n−ＣＨ2ＯＨ
式中、ｎは２−６、好ましくは３−４、
およびそれらの二量無水物、特にＣ12Ｈ24Ｏ11の糖アルコールを意味する。
特に、ポリオールという用語は、ソルビトールおよびマンニトール等のヘキシトール、キシリトール等のペンチトールを意味するが、他にエリスリトール等のＣ4ポリアルコールまたはラクチトール等のＣ12ポリアルコールでもよい。ポリオール組成物という用語は、マンニトールの工業生産においてできる組成物とは著しくその組成において異なる複数のポリオールの組成物、好ましくは異なる数の炭素原子を有する少なくとも二つのポリオールを含む組成物を意味し、特に該用語は、マンニトールおよび少なくとも一つ別のヘキシトール、特にソルビトールまたはドデカイトール、特にラクチトールを含む組成物を意味する。
好ましい態様は以下である。
ａ）  少なくとも二つのポリオールを水に溶かし、得られる水溶性混合物を気流中１２０−３００℃の温度で噴霧することによって得られる組成物。
ｂ）  少なくとも二つのポリオールを水に溶かし、得られる混合物を気流中４０−１１０℃の温度でボルテックスすることによって得られる組成物。
ｃ）  マンニトールおよびソルビトール、マンニトールおよびラクチトール、またはマンニトール、ソルビトールおよびラクチトール、および他のポリオール、特にマンニトール、ソルビトールおよびラクチトールがポリオールとして使用される組成物。
ｄ）  ソルビトール／ラクチトールに対するマンニトールの比が８０：２０から９９：１の範囲、特に９０：１０から９８：２の範囲である組成物である。特に好ましい態様において、比は約９５：５であり、特にマンニトール：ソルビトール：ラクチトール比は、９０：１：９または９０：９：１から９８：１：１の範囲である。
ｅ）  水含量が１重量％より少ないことを特徴とする、前記の各組成物。
ｆ）  ０．０５−５重量％の結合剤を含む組成物。
ｇ）  フィラメント、特に針状フィラメントで、結晶構造におけるその長さ／巾の比が１５：１〜５：１の間である組成物。
さらに本発明は、本発明に記載の組成物を含む圧縮品に関する。
さらに本発明は、本質的に少なくとも二つのポリオールおよび適宜結合剤からなる組成物を製造する、以下の工程を含む方法に関する：
ａ）  少なくとも二つのポリオールの水溶液を製造することであって、該溶液は全ポリオール含量に対して８０重量％よりも多い１又は２以上の非吸湿性ポリオールを含み、
ｂ１）  得られる溶液を気流中１２０−３００℃の温度で噴霧し、水を蒸発させるか、または
ｂ２）  得られる溶液を気流中４０−１１０℃の温度でボルテックスし、水を蒸発させる。
特に好ましい態様において、本発明によるポリオール組成物は本質的に、８５−９９重量％、特に８８−９８重量％のマンニトール、および５−１５重量％、特に６−１２重量％のラクチトールおよびソルビトールから選ばれた一つまたは二つのポリオールからなる。
好ましくは、本発明によるポリオール組成物は、９０重量％より多く、そして９９重量％より少ないマンニトールを含む。
噴霧乾燥に対して、少なくとも二つのポリオールの水溶液を使用する。固体含量を予め約３０−７５重量％，特に５０−７２重量％に、好ましくは８０℃の温度で、所望の比率の２又は３以上のポリオール溶液を混合しながら設定する。噴霧は、ノズルを用いて、好ましくは遠心噴霧機を用いて１２０−３００℃、好ましくは１４０−１９０℃の温度に熱せられた遠心的に射出される乾燥気流に噴霧することによって行う。供給されるポリオール溶液の量は、ポリオールが約０．３−１重量％の水含量まで乾燥されるように注入される熱い空気の量に合わせる。どのような場合でも、水含量は１重量％よりも少なくなければならない。
流動層造粒は例えば、
0004343272.tif 000002
記載のようにして行う。
ここでポリオール溶液の液滴を脱水して得られるポリオール集塊は、噴霧乾燥して約５０−７０℃の温度に加熱され、一方射出された空気はほぼ同じ温度に冷やされる。ポリオール組成物は、容器に集められ、冷やしてから、錠剤、圧縮品またはチューインガムの製造に直接適したものとなる。
このようにして得られるポリオールは活性化合物に対して、フィラメント性微細構造のため、結晶マンニトールよりもはるかに高く、純粋なソルビトールに匹敵する、結合能を有し、しかもその不利な吸湿性を示さない。
このような性質のポリオール組成物は多くの有利な打錠性を有する。
驚くべきことに、本発明によるポリオール組成物を同じ圧縮圧で使用すると、公知のＴＬＣマンニトールタイプおよび機械的なポリオール粉砕物を含む公知の品質グレードのマンニトールを用いるよりも明らかにより平滑な表面を有するより硬い錠剤が製造できる。錠剤硬度は本質的に舌下性を決定する。本発明によるポリオール組成物を使用すると、非常に低い圧縮圧でさえ最適に平滑で硬い錠剤を製造できる。従って本発明によるポリオール組成物を圧縮する方法による打錠機は、比較的低い圧縮力で動作でき、従って摩損も小さくなる。
フィラメント状構造のために、本発明によるポリオール組成物は、医薬活性化合物、色素または他の混合物等の比較的大量の添加剤でさえ結合できる。添加剤を多く入れても、均一な混合物が得られ、そこから製造される圧縮品は均一な外観をもつ。
水溶液を噴霧することによる特異なタイプの製造のため、クエン酸、甘味剤、特にアセスルフェーム−Ｋ、アスパルテーム（商標）サッカリン、サイクラミン酸塩およびシュクラロース、ネオヘスペリジン  ＤＣ、色素および医薬活性化合物、好ましくはビタミン、特にアスコルビン酸等のような水不溶性および水溶性混合物をポリオール組成物またはそれから製造される錠剤に均一に分布させることができる。
所望により添加される結合剤は、当業者に周知で、組成物の強度を増加するために供する。好ましい結合剤は、セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはでんぷんである。
本発明によるポリオール組成物に加えて、本発明による圧縮品は、即ち医薬活性化合物および食品法によって許可されている物質からなるグループから選択される１又は２以上の成分を含む。食品法によって許可されている好ましい物質は、天然、天然同等または合成芳香剤または矯味剤、ビタミン、微量元素、ミネラル、色素、滑沢剤、遊離剤、甘味剤、安定剤または抗酸化剤である。これらの成分は、好ましくは０．０１−８０％、特に０．１−３０％である。
これらの圧縮品をそれ自体公知の方法で、成分を乾燥した形で混合し、次いでそれらを打錠することによって製造する。
製造例：
例  １
乾燥重量で、マンニトール９５部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．５部およびソルビトール３．５部を含む５０％水溶液を調製する。
このポリオール溶液を、約５０℃で円筒形のステンレス筒の上部に遠心噴霧器を用いて噴霧する。同時に、約１６０℃に熱せられた空気とポリオール顆粒を噴霧ゾーンに接して注入する。固体流を冷えたドラムにより取り除き、次いで分配する：一部を塔の噴霧ゾーンへ返し、残りを分別し、さらに流動層上で乾燥し、次いで包装する。得られる製造物は問題なく圧縮され、非常に平滑な表面を有する錠剤になる。
例  ２
乾燥重量で、マンニトール９０．５部およびソルビトール９．５部を含む５０％水溶液を製造する。例１と同様にして噴霧乾燥によって得られた製造物は問題なく圧縮され、例１に記載されたものと同じように達成される。
例  ３
乾燥重量で、マンニトール９５部およびソルビトール５部を含む５０％水溶液を製造する。例１と同様にして噴霧乾燥によって得られた製造物は問題なく圧縮され、例１に記載されたものと同じように達成される。
例  ４
乾燥重量で、マンニトール９５部およびラクチトール５部を含む５０％水溶液を製造する。例１と同様にして噴霧乾燥によって得られた製造物は問題なく圧縮され、例１において記載されたものと同じように達成される。図１ａ−５ｂは、Ｊｅｏｌ６３０Ｆ走査型電子顕微鏡を用いて記録された種々のポリオール組成物の５０倍拡大（図１ａ−５ａ）または５０００倍拡大（図１b−５b）の走査型電子顕微鏡像を示す。
図１ａは、例２に従って得られるマンニトール／ソルビトール製剤の５０倍拡大を示す。
図１ｂは、例２に従って得られるマンニトール／ソルビトール製剤の５０００倍拡大を示す。
図２ａは、例４に従って得られるマンニトール／ラクチトール製剤の５０倍拡大を示す。
図２ｂは、例４に従って得られるマンニトール／ラクチトール製剤の５０００倍拡大を示す。
図３ａは、商業的に入手できるＴＬＣマンニトール（Pearlitol 300）の５０倍拡大を示す。
図３ｂは、商業的に入手できるＴＬＣマンニトール（Pearlitol ３００）の５０００倍拡大を示す。
図４ａは、マンニトール９０．５％およびソルビトール９．５％の機械的粉砕物の５０倍拡大を示す。
図４ｂは、マンニトール９０．５％およびソルビトール９．５％の機械的粉砕物の５０００倍拡大を示す。
図５ａは、マンニトール９０％およびラクチトール１０％の機械的粉砕物の５０倍拡大を示す。
図５ｂは、マンニトール９０％およびラクチトール１０％の機械的粉砕物の５０００倍拡大を示す。
図１ｂおよび２ｂは、本発明による製剤が極めて微細な針状形の結晶の集塊であるが、対照的に、ＴＬＣマンニトールの集塊（図３ｂ）は全く異なる形で比較的大きな結晶からなることを明確に示している。
機械的混合物（図４ｂ、５ｂ）は、両方とも集塊タイプを有する。
例  ５：    舌下用錠剤
使用されるポリオールを基に、クエン酸０．８重量％を添加して実施２に従っ
て製造されるポリオール組成物                    ４９１．０重量部
果実の乾燥芳香剤（種々の芳香要素）                  １．５重量部
ステアリン酸マグネシウム                            ２．５重量部
構成成分を混合し、３０ｋＮの圧縮圧で圧縮し直径１３ｍｍおよび重量５００ｍｇの錠剤を得る。
例  ６：    ビタミンＣ錠剤
アスコルビン酸                                      １０５．０重量部
オレンジ芳香剤                                        １０．０重量部
例２に従って製造されるポリオール組成物            １３７７．５重量部
ステアリン酸マグネシウム                                ７．５重量部
構成成分を混合し、１１ｋＮの圧縮圧で圧縮して直径１８ｍｍおよび重量１５００ｍｇの錠剤を得る。
例  ７：    カフェイン錠剤
例１に従って製造されるポリオール組成物          ４６２．５重量部
カフェイン芳香剤                                  ２５．０重量部
カフェイン                                        １０．０重量部
ステアリン酸マグネシウム                            ２．５重量部
構成成分を混合し、３０ｋＮの圧縮圧で圧縮し直径１３ｍｍおよび重量５００ｍｇの錠剤を得る。
例  ８：    打錠性の検討
錠剤を種々のポリオールを使用して製造する。
錠剤の直径：        １１ｍｍ              錠剤重量：    ４５０ｍｇ
錠剤の高さ：        ３．７−３．９ｍｍ    圧縮圧：        １５ｋＮ
使用ポリオール
Ａ：例２から噴霧乾燥マンニトール：ソルビトール＝９０．５：９．５
Ｂ：例３から噴霧乾燥マンニトール：ソルビトール＝９５：５
Ｃ：例４から噴霧乾燥マンニトール：ラクチトール＝９５：５
Ｄ：商業的に通常のＴＬＣマンニトール
Ｅ：結晶マンニトール
Ｆ：マンニトールとソルビトールが９５：５の割合の機械的粉砕物
Ｇ：マンニトールとラクチトールが９５：５の割合の機械的粉砕物
Ｈ：ソルビトール、Instant  Pharma、メルク、ダルムシュタットから入手。
これらの製造物の打錠性を表Ｉから得る。
0004343272.tif 000003
本発明による錠剤は、その硬度および低い摩耗の故、比較サンプル（マンニトール）よりも気持ちのよい舌下性を有する。
例  ９：    ポリオールの吸湿性の検討
例８のポリオールＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを７日間７６％の外気湿度で保存する。
製造物の水吸収を表ＩＩから得る。
0004343272.tif 000004
本発明により製造されるポリオール混合物は、商業的に入手できるＴＬＣマンニトールに比べてわずかに高い吸湿性を示すが、これはソルビトール（Ｈ）に比べて顕著に減少している。
例  １０：    ポリオールの充填能（整った安定混合物）の検討
ポリオールＢおよびＤを孔径２００μｍのふるいを通してふるい、４０μｍより小さな粒子サイズをもつ製薬活性化合物３重量％と混合する。
こうして得られる混合物を短時間１００μｍのエアジェットふるいの上の空気放出に付す。混合物中に残る活性化合物を比色分析で決定する。
このようにして決定される坦体材料の充填能（回収率％）は、表ＩＩＩから得る。
0004343272.tif 000005
充填能がＴＬＣマンニトールに比べて顕著に改善される。
例  １１：    ポリオール組成物および商業的に入手できるＴＬＣマンニトールの打錠反応の比較
試験材料は例３によって製造される組成物に対応し（マンニトール９５部、ソルビトール５部）、それを全重量の１重量％のステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤をつくるように圧縮する。比較のため、同じ重量比のものを一緒に粉砕する。加えて、マンニトール６０部をソルビトール４０部と共噴霧乾燥したり、またはマンニトールとソルビトールの対応する重量比のものを一緒に粉砕することによって製造される対応する組成物を研究し、次いで全重量を基にして１％ステアリン酸マグネシウムと混合する。
打錠圧：                  Korsch EK 0
錠剤直径：                １１ｍｍ
圧縮具：                  切断ノッチ（notch）で刻まれたフラット
錠剤重量：                ５００ｍｇ
破損強度テスター：        Erweka TBH 28（Schleunigerに変換）
摩耗試験：                Erweka摩損計ＴＡ
製造された錠剤をＸ線構造解析およびＤＳＣ分析に付した。
Ｘ線回折分析をＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００粉末回折計を用いて行った。
約０．５ｇのサンプルを、めのうの乳鉢で軽く砕き、Ｍｙｌａｒフィルムにいれ、二番目のＭｙｌａｒフィルムでおおう。Ｍｙｌａｒフィルムを回折計に適するサンプルホルダーに固定する。
測定条件：
透過モード、起電力  ４０ｋＶ／３０ｍＡ、Ｃｕ−Ｋα１放射（一次モノクロメーター）、位置感受性検出器（３．３ｋＶ）、測定範囲：５°−８０°（２θ）；ステップ時間：２４ｓｅｃ；ステップサイズ；０．０５°。
手順：
測定をサンプリング後直ちに始める。記録されるＸ線回折像を対照回折像と比較する。
ＤＳＣ分析（示差熱測定）を、中央コンピュター、モジュールインターフェース、ＤＳＣセルベースおよびＴＡインストルメンツ（前ＤｕＰｏｎｔ）とセル（Ｓｙｓｔｅｍ２１００）を使用して行った。
測定条件：
サンプル容器：                    標準オープンカップ
雰囲気：                          ０．１５  リットル／ｍｉｎ  Ｎ2
温度検定：                        ｏ−ターフェニル（Ｔ＝５５．１℃）
アニス酸（Ｔ＝１８３．２℃）
加熱速度：                        ２℃／ｍｉｎ
サンプル容器初期温度：            室温
ＤＳＣ分析を室温から１８０℃まで行う。
ＤＳＣカーブを５０−１７５℃でプログラム“General 4．Ｉ”を用いて評価し、加熱速度を℃／ｍｉｎで報告する。
ページ６／１４から１４／１４までの図は以下に関する。即ち、
図  ６
マンニトール：ソルビトール  ９５：５、粉砕
Ｘ線構造解析：CT：24.0 s，ＳＳ：0.050 ｄｇ，WL：1.5406 A
図  ７
マンニトール：ソルビトール  ９５：５、共噴霧
Ｘ線構造解析：CT：24.0 s，ＳＳ：0.050 ｄｇ，WL：1.5406 A
図  ９
マンニトール：ソルビトール  ６０：４０、粉砕
Ｘ線構造解析：CT：24.0 s，SS：0.050 ｄｇ，WL：1.5406 A
図  １０
マンニトール：ソルビトール  ６０：４０、共噴霧
Ｘ線構造解析：CT：24.0 s，SS：0.050 ｄｇ，WL：1.5406 A
図  １１
マンニトール：ソルビトール  ６０：４０、粉砕
ＤＳＣ分析
図  １２
マンニトール：ソルビトール  ６０：４０、共噴霧
ＤＳＣ分析
図  １３
ポリオールの組み合わせと商業的に入手できるＴＬＣマンニトールの打錠反応の比較
図  １４
ポリオールの組み合わせと商業的に入手できるＴＬＣマンニトールの打錠反応の比較：錠剤硬度
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
0004343272.tif 000008
【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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