(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−水−透過性であるがコアの成分に対して非透過性である材料から成り、少なくとも１つの開口部を有するシェル、ならびに
−コア
から成り、コアは
−１５〜３５重量％の製薬学的に活性な物質
−２０〜５０重量％のキサンタン
−１０〜３０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー
を含有し、
ここで必要に応じて、１００重量％の残りは他の親水性膨張可能ポリマー、浸透圧的に活性な添加剤及び製薬学的に許容され得る添加材料から成る群より選ばれる少なくとも１つの成分により補足され、重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分の合計が１００％となる浸透圧性薬剤放出系。
【請求項２】
コアの成分を一緒に混合し、あるいは湿式−顆粒化もしくは乾式−顆粒化し、錠剤とし、得られるコアにシェルをコーティングすることを特徴とする請求項１に記載の浸透圧性薬剤放出系の製造法。
【請求項３】
ヒト及び動物における薬剤として用いるための請求項１に記載の浸透圧性薬剤放出系。
【請求項４】
高血圧、冠動脈性心疾患及び脳機能障害の処置のためならびにクモ膜下出血後の神経学的欠損の治療のための薬剤の製造における請求項１に記載の浸透圧性薬剤放出系の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はシェル及び製薬学的に活性な物質を含有するコアから成る経口的に投与される浸透圧性薬剤放出系（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ）ならびにその製造法に関する。本発明はさらにヒト及び動物における薬剤として用いるための浸透圧性薬剤放出系ならびにヒト及び動物における病気の処置及び／又は予防のための薬剤の製造における浸透圧性薬剤放出系の使用に関する。
【０００２】
原則的に、浸透圧性薬剤放出系は当該技術分野の現状において知られている。周囲の媒体に制御された速度で薬剤の活性成分を送達するためのエネルギー源として一般に浸透圧が用いられる。結局、これらの型の系は浸透圧ポンプと呼ばれる。浸透圧性薬剤放出系の包括的概覧は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ３５（１９９５），１−２１に見いだすことができ、そこでは多重−室系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ）と単−室系（ｓｉｎｇｌｅ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の間に基本的な区別が設けられている。その最も基本的な形態の場合、単−室系は出口を有する半透膜から作られているシェルならびに固体形態の活性成分を含有するコアを含む通常の錠剤から成る。経口的投与に続き、水が半透膜を介してコア内に通過し、活性成分を溶解し、次いでそれが出口を介して放出される（米国特許第３  ８４５  ７７０号）。しかしながら、この原理は高度に水溶性の活性成分の場合に用いるためのみに適しており、それはこれらが十分に高い浸透圧を生むことができる唯一の活性成分だからである。結局、溶解性の低い活性成分のために特別に、いわゆる二重−室系（ｄｏｕｂｌｅ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ）（「プッシュ−プル」系（“ｐｕｓｈ−ｐｕｌｌ”ｓｙｓｔｅｍｓ））が開発された（米国特許第４  １１１  ２０２号；ヨーロッパ特許出願番号５２  ９０７）。しかしながら、そのような二−室系（ｔｗｏ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の製造は技術的な点で非常に複雑である。結果として、単−室系が多重−室系を越える基本的な利点を有している。錠剤の内部で十分な浸透圧を達成しながら、溶解性の低い薬剤の場合に単−室系の利点を利用するために、コアが活性成分及びある種のポリマー性膨潤剤を有し、水を加えるとそれが外部の半透膜を介して膨張し、膨潤剤中に部分的に懸濁された活性成分と一緒に放出される単−室系が提案された。ある種のポリマー性膨潤剤の選択はこの系において決定的に重要なことであり、それはＥＰ−Ａ−０  ２７７  ０９２に記載されている通り、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド又はポリメチルメタクリレートのようなある種の膨潤剤は非常に高い膨張圧を生じ、短時間の後にシェルの半透膜が完全に破裂して開き、活性成分が所望通りに遅延された又は制御された方法で放出される代わりに短時間内に放出されるからである。かくして、この問題を解決するために、ＥＰ−Ａ−０  ２７７  ０９２は親水性ポリマー性膨潤剤の特定の選択、すなわちビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー及びエチレンオキシドホモポリマーの混合物を提供している。
【０００３】
ＷＯ  ９６／４００８０は、製薬学的に活性な成分、水溶性浸透圧剤（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）及び水−膨張可能ポリマーから作られているコアを含んでなる浸透圧性単−室系のための一般的保護をクレームしている。しかしながら、ＥＰ−Ａ−０  ２７７  ０９２ですでに指摘した通り、すべてのポリマー性親水性膨潤剤がこれらの単−室系で用いるために適しているわけではなく、所望通りに制御された方法で活性物質が単−室系から放出されることを保証するために、注意深い選択が成されねばならない。ＷＯ  ９６／４００８０の実施の具体的な形態においては、材料の中でポリエチレンオキシド及びセルロース又はそれらの誘導体が水−膨潤可能ポリマーとして用いられている。
【０００４】
単−室系から成る制御された、すなわち一般的には遅延された放出を有する浸透圧性薬剤放出系は、原則的には、放出の間に出口が開裂し、活性成分の制御されない放出を生ずることなく、活性成分の最大の放出を可能にしなければならない。しかしながら、単−室系の間の共通の問題は、錠剤の内部で生ずる浸透圧が活性成分を完全に放出するためには不十分なために実質的割合の活性成分が錠剤中に残ることである。かくして、上記の系の欠点は、それが活性物質をシェル膜から及び出口を介して完全に放出せず、比較的大きい割合の活性物質が吸収されず、未使用で排泄されることである。しかしながら、実質的浸透圧を生む水−膨張可能ポリマーの使用は錠剤を開裂させるか又は破裂さえさせ、かくして遅延され、制御された放出の達成を妨げ得る。
【０００５】
当該技術分野において既知の浸透圧性薬剤放出系に共通して見られる他の問題は、コーティングされていない錠剤のコアは十分な機械的安定性が不足しており、それがそれにコーティングすることを困難にしていることである。
【０００６】
原則的には浸透圧性薬剤放出系は容易に製造され、合理的な価格の薬理学的に許容され得る材料から成り、有利な方法での活性成分の放出を可能にしなければならない。
【０００７】
驚くべきことに、２つの特定の親水性水−膨張可能ポリマーの特定の重量比における組合わせをコア成分として使用することが、製薬学的に活性な物質、好ましくはジヒドロピリジンをその活性成分として含有する浸透圧性単−室薬剤放出系の上記の所望の特質を達成するために特に適していることが見いだされた。本発明の発明者等は、水−膨張可能ポリマーとしての特定の重量濃度におけるヘテロ多糖類キサンタン及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーの組合わせが、出口を開裂させ、制御されない方法で活性成分を放出させることなく、シェルからの活性物質の事実上完全な放出を可能にすることを見いだした。
【０００８】
理論的束縛に頼るものではないが、キサンタンとビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーの間の組合わせの非常に好ましい放出性は、特に、それが構造的に粘性の溶液を生成し、その粘度が流れる間に横歪の増加に応答して減少するということによるものであると仮定される。明らかにこれは、膜が開裂することのない、出口からの活性物質の特に均一な放出を可能にし、活性物質は比較的長時間をかけて均一且つほとんど完全に放出される。
【０００９】
水−膨張可能ポリマーとして用いる場合、キサンタンはＥＰ−Ａ−０  ２７７  ０９２及びＷＯ  ９６／４００８０で用いられているポリエチレンオキシドより取り扱い易いという利点も有しており、それはいわゆるＴＯＭＳ効果（摩擦抵抗の低下−ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆｒｉｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）をそれが引き起こさないからである。水−膨張可能ポリマーとしてのポリエチレンオキシドの使用と比較したキサンタンの使用に伴う他の利点は、ポリエチレンオキシドは、一般に有機溶媒を用いて湿式−顆粒化されるのみであり（例えばＥＰ−Ａ−０  ２７７  ０９２におけるように）、製造の間に爆発防護手段を取らねばならず；別の場合、乾燥状態で錠剤を製造しなければならず（ＷＯ  ９６／４００８０）、それがコア成分の混合物の劣った流動性、粉塵の発生及び錠剤コアの低度の硬度のような乾式−錠剤製造の既知の欠点を生ずることにある。
【００１０】
本発明は、
−水−透過性であるがコアの成分に対して非透過性である材料から成り、少なくとも１つの開口部を有するシェル、ならびに
−コア
から成り、コアは
−１５〜３５重量％の製薬学的に活性な物質
−２０〜５０重量％のキサンタン
−１０〜３０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー
を含有し、
ここで必要に応じて、１００重量％の残りは他の親水性膨張可能ポリマー、浸透圧的に活性な添加剤及び製薬学的に許容され得る添加材料から成る群より選ばれる少なくとも１つの成分により補足され、重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分の合計が１００％となる
浸透圧性薬剤放出系により、上記の当該技術分野の現状の問題を克服するものである。
【００１１】
浸透圧性薬剤放出系のシェルは水−透過性であるがコアの成分に対して非透過性である材料から成る。そのようなシェル材料は原則として既知であり、例えばＥＰ−Ａ−０  ２７７  ０９２に記載されている。シェルの製造に適した材料は、例えば胃腸管で代謝されない、すなわち改変されずに排泄される文献において既知のポリマー物質から成る（米国特許第３  ９１６  ８９９及び３  ９７７  ４０４号を参照されたい）。例えば、アセチル基により１〜３回あるいはアセチル基により１〜２回及びアセチルと異なるアセチル残基によりさらに１回置換されているアシル化セルロース誘導体（セルロースエステル）、例えば酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸セルロースエチルカルバメート、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロースメチルカルバメート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ジメチルアミノ酢酸セルロース、酢酸エチル炭酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セルロース（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅａｃｅｔａｔ−ｃｈｌｏｒａｃｅｔａｔ）、酢酸セルロースエチルオキシレート、酢酸メチルスルホン酸セルロース、酢酸ブチルスルホン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸ジエチルアミノ酢酸セルロース、酢酸オクタン酸セルロース、酢酸ラウリン酸セルロース、酢酸ｐ−トルオールスルホン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び他の酢酸セルロース誘導体ならびに酢酸アガロース（Ａｇａｒａｃｅｔａｔ）及び酢酸アミロースが用いられる。半透膜として用いるのに適した材料には、エチルセルロース及びポリマー性エポキシド、アルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテルのコポリマー、ポリグリコール及びポリ−乳酸誘導体ならびに他のそれらの誘導体も含まれる。事実上、水−不溶性であるアクリレートの混合物（例えばアクリル酸エチルエステルとメタクリル酸メチルエステルの共重合物）も用いることができる。必要に応じて、光−保護剤コーティングをシェルに適用することができる。光−保護剤コーティングのために適した材料には、ポリエチレングリコールのような適した可塑剤及び二酸化チタン及び酸化鉄のような顔料と組み合わされたヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなポリマーが含まれる。
【００１２】
浸透圧性薬剤放出系のシェルの製造で用いられる量及び成分は、既知の方法で胃腸液の浸透の速度に影響する。概して、胃腸液の浸透の速度はコーティングの量の増加とともに低下する。
【００１３】
本発明の浸透圧性薬剤放出系のシェルは少なくとも１つの開口部又は通路を有し、そこを通って活性成分及び他のコア成分が徐々に出てくる。開口部はレーザー孔あけ、機械的孔あけ又は打抜き機構を用いてシェルに切り込まれる。シェル中に１つもしくはそれより多い開口部があることができる。開口部の好ましい寸法は０．２〜１．６ｍｍ又はより好ましくは０．４〜１．２ｍｍである。開口部の構造及び製造の手段は当該技術分野において既知であり、例えば米国特許第４０６３０６４、４０８８８６４及び３９１６８９９号ならびにＥＰ−Ｂ−０２７７０９２に記載されている。
【００１４】
本発明の浸透圧性薬剤放出系のコアは以下の成分：
−１５〜３５重量％の製薬学的に活性な物質
−２０〜５０重量％のキサンタン
−１０〜３０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー
を含有するか又は主としてそれらから成り、
ここで必要に応じて、１００重量％の残りは他の親水性膨張可能ポリマー、浸透圧的に活性な添加剤及び製薬学的に許容され得る添加材料から成る群より選ばれる少なくとも１つの成分により補足され、重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分の合計が１００％となる。
【００１５】
好ましくはコアは：
−２０〜３０重量％の製薬学的に活性な物質
−２５〜４０重量％のキサンタン
−１０〜２０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー
を含み、
ここで必要に応じて、１００重量％の残りは他の親水性膨張可能ポリマー、浸透圧的に活性な添加剤及び製薬学的に許容され得る添加材料から成る群より選ばれる少なくとも１つの成分により補足され、重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分の合計は１００％となる。
【００１６】
浸透圧性薬剤放出系で通常用いられる他の成分も、それらの存在が最初に記載した問題の解決に悪影響を有していなければ、含まれ得る。
【００１７】
コア中に存在する活性成分は製薬学的に活性な物質、好ましくは１０００ｇの水中に≦１ｇという最高溶解度を有する難溶性（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ）活性物質、特に結腸においてなお吸収されるような活性物質、特別には、例えばＥＰ−Ａ−００７１８１９に記載されているジヒドロピリジンの既知の種類から選ばれる活性物質、例えば、ニフェジピン及びニソルジピンである。それらはカルシウムアンタゴニストとして作用し、高血圧の指示における心臓血管薬としてならびに虚血性脳障害の処置及び予防において用いられる。
【００１８】
ニフェジピンの使用が特に好ましい。
【００１９】
本発明の浸透圧性薬剤放出系のコア中に存在する活性物質の量は、コア成分の合計質量に対して測定される場合に１５〜３５重量％、好ましくは２０〜３０重量％そして最も好ましくは１９〜２３重量％である。
【００２０】
親水性水−膨張可能ポリマーであるキサンタンは、浸透圧性薬剤放出系のコアの主成分の１つである。それは例えばＲｈｏｄｉｇｅｌR（Ｍｅｙｈａｌｌにより製造）の商標名の下に商業的に入手可能なアニオン性ヘテロ多糖類である。
【００２１】
実施の好ましい形態の場合、キサンタンは８００μｍ未満の粒度を有する。いくつかの場合には、８００μｍより大きい粒度は放出性の悪化に導き得る。実施の特に好ましい形態の場合、キサンタンの粒子は５００μｍより小さい。
【００２２】
キサンタンの量は、コア成分の合計質量に対して測定される場合に２０〜５０重量％、好ましくは２５〜４０重量％そして最も好ましくは２８〜３２重量％である。
【００２３】
ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、本発明の浸透圧性薬剤放出系のコアの他の主成分である。このコポリマーは当該技術分野において既知であり、モノマー成分のいずれの混合物を用いても製造することができる。例として、好ましい商業的に入手可能な製品であるＫｏｌｌｉｄｏｎR  ＶＡ６４（ＢＡＳＦにより製造）は６０：４０共重合物である。光−散乱試験により決定されるその平均分子量Ｍｗは一般に約４５，０００〜７０，０００の範囲である。本発明の浸透圧性薬剤放出系のコア中のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーの量は、コア成分の合計質量に対して測定される場合に１０〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％そして最も好ましくは１５〜２０重量％である。これは５：１〜２：３というキサンタン対ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーの好ましい重量比を生ずる。
【００２４】
好ましくは本発明の浸透圧性薬剤放出系は、水−膨張可能ポリマー及びコア成分としてキサンタン及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーのみを含有する。
【００２５】
本発明の実施の特に好ましい形態の場合、浸透圧性薬剤放出系は少なくとも１種の浸透圧的に活性な添加剤及び／又は少なくとも１種の製薬学的に許容され得る添加材料を含有する。
【００２６】
上記の場合、浸透圧性薬剤放出系のコアは好ましくは：
−２０〜３０重量％の活性物質
−２５〜４０重量％のキサンタン
−１０〜２０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー
−１０〜３０重量％の浸透圧的に活性な物質
−８〜２０重量％の少なくとも１種の製薬学的に許容され得る添加材料
を含有し、
ここで重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分の合計は１００％となる。
【００２７】
本発明の浸透圧性薬剤放出系は、水−膨張可能ポリマー及びコア成分としてキサンタン及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーのみを含有するのが好ましいが、必要に応じてコアは他の親水性膨張可能ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリアクリル酸もしくはその塩を含有することができる。
【００２８】
コア中のいずれの追加の親水性膨張可能ポリマーも、最初に記載した問題の解決に不利な影響を有していない量で本発明の浸透圧性薬剤放出系中に存在する。
【００２９】
しかしながら、本発明で用いられる親水性水−膨張可能ポリマーにはポリエチレンオキシド（ポリエチレングリコール）が含まれず、すなわち本発明の浸透圧性薬剤放出系のコアはポリエチレンオキシド添加物を含有しない。
【００３０】
原則として、本発明の浸透圧性薬剤放出系のコア中の任意の浸透圧的に活性な添加剤は制限を受けない。薬局方、“Ｈａｇｅｒ”又は“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”に挙げられている水溶性プロセス材料のような、その使用が製薬において困ることがないと考えられるいずれの水溶性物質も用いることができる。特に適した材料には無機もしくは有機酸の水溶性塩又は高度に水溶性の非−イオン性有機物質、例えば炭水化物、特に糖あるいはアミノ酸が含まれる。例えば、選ばれる浸透圧的に活性な添加剤は無機塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、炭酸塩及び重炭酸塩ならびにリン酸塩、水素もしくは二水素リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩又はクエン酸アスコルビン酸塩（ｃｉｔｒｉｃ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ）から成ることができる。他の可能な物質には、ペントース、例えばアラビノース、リボース又はキシロース、ヘキソース、例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース又はマンノース、二糖類、例えばスクロース、マルトース又はラクートスあるいは三糖類、例えばラフィノースが含まれる。水溶性アミノ酸には、グリシン、ロイシン、アラニン及びメチオニンが含まれる。塩化ナトリウムの使用が特に好ましい。これらの浸透圧的に活性な添加剤の好ましい濃度は、コア成分の合計質量に対して測定される場合に１０〜３０重量％であるが、最も好ましい濃度は１５〜２０重量％である。
【００３１】
本発明の浸透圧性薬剤放出系のコアは、次のもの：重炭酸ナトリウムのような緩衝材料、デンプングリコール酸ナトリウムのような破裂剤、ステアリン酸マグネシアムのような滑沢剤、錠剤−製造プロセス材料、ＥＰ−Ｂ−０２７７０９２，ｐ．５，１０〜２５行に記載されているもののような保護コロイド、ＥＰ−Ｂ−０２７７０９２，ｐ．５，２９〜３２行に記載されているもののような軟化剤、ＥＰ−Ｂ−０２７７０９２，ｐ．５，３３〜４４行に記載されているもののような界面活性剤ならびにＥＰ−Ｂ−０２７７０９２，ｐ．５，４５〜４７行に記載されているもののような担体材料の中から選ばれる１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る添加材料を含有することもできる。
【００３２】
本発明の実施の特別に好ましい形態の場合、コアは：
−１９〜２３重量％の活性物質
−２８〜３２重量％のキサンタン
−１５〜２０重量％のビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー
−１５〜２０重量％の塩化ナトリウム
−５〜７重量％の重炭酸ナトリウム
−６〜９重量％のデンプングリコール酸ナトリウム
−＜１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含有し、ここで重量％数はコア成分の合計重量に関するものであり、コア成分の合計は１００％となる。
【００３３】
本発明の浸透圧性薬剤放出系は、例えばＥＰ−Ｂ−０２７７０９２，ｐ．６，７〜１４行におけるように、種々の形態で記述され得る。それは好ましくは錠剤形態で利用され得る。
【００３４】
本発明はまた、本発明に従う浸透圧性薬剤放出系の製造のための方法に関し、その方法ではコアの成分を一緒に混合し、あるいは湿式−顆粒化もしくは乾式−顆粒化し、錠剤とし、得られるコアにシェルをコーティングする。湿式顆粒化は多くの場合に錠剤コアの成分の湿潤性を増し、入っている胃腸液がより容易にコアに浸透するのを可能にし、それは多くの場合により速く且つより完全な活性成分の放出に導く。結局、湿式顆粒化が好ましい。
【００３５】
本発明に従う浸透圧性薬剤放出系は、ヒト及び動物の病気、例えば循環器系疾患（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、感染、炎症性疾患、痛み、喘息、ガン、マラリア、血栓症、糖尿病、心臓の不整脈、低血糖症、真菌症、うつ病、体における塩−及び液−パランスの病気、栄養代謝の病気、例えば糖代謝の障害、冠動脈性心疾患、高血圧及び脳機能障害の処置及び／又は予防のためならびにクモ膜下出血に続く神経学的欠損の治療のために用いられる。高血圧及び冠動脈性心疾患の処置のための本発明の浸透圧性薬剤放出系の使用が特に好ましい。
【００３６】
【実施例】
実施例１及び２（乾式−顆粒化された成分を有する錠剤）
0004295916.tif 000002
製造法
ニフェジピン、ＫｏｌｌｉｄｏｎR  ＶＡ６４（上記の量の７０重量％）、ＲｈｏｄｉｇｅｌR、塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウムを一緒に混合し、次いで乾式−顆粒化した。次いで顆粒を錠剤とした。錠剤コアに浸透圧膜の成分を含有する有機コーティングをコーティングした。コーティングされた錠剤を続いて乾燥した。得られた錠剤の直径は６ｍｍであった。
【００３７】
続いて、ハンドドリルを用い、直径が約８００μｍの開口部を各錠剤中に作った。
【００３８】
実施例３及び４（湿式−顆粒化された成分を有する錠剤）
0004295916.tif 000003
製造法
ＲｈｏｄｉｇｅｌR、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムを一緒に混合し、次いで水中のニフェジピン及びＫｏｌｌｉｄｏｎR  ＶＡ６４の懸濁液を用いて湿式−顆粒化した。次いで顆粒をエーロジル及びステアリン酸マグネシウムと混合した。続いて混合物を錠剤にした。錠剤コアに浸透圧膜の成分を含有する有機コーティングをコーティングした。コーティングされた錠剤を続いて乾燥した。得られた錠剤の直径はそれぞれ６ｍｍ及び７ｍｍであった。
【００３９】
続いてハンドドリルを用い、それぞれ約６００μｍの直径を有する２つの開口部を各錠剤中に作った。
【００４０】
参考例１（ＥＰ−Ａ−０２７７０９２の実施例３に相当する）
組成
コア
ニフェジピン                                            ５０．００ｍｇ
ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）凝固剤                      ２０．００ｍｇ
コポリビドン                                            １８．００ｍｇ
（ＫｏｌｌｉｄｏｎR  ＶＡ６４、商品、ＢＡＳＦ、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）
塩化ナトリウム                                          ２０．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ２．００ｍｇ
シェル（浸透圧膜）
酢酸セルロース                                          １１．２０ｍｇ
ポリエチレングリコール  ４０００                          １．５０ｍｇ
大体の錠剤重量                                        １２２．７ｍｇ
錠剤のフォーマット                                      ７ｒ１０ｍｍ
製造法
ニフェジピン、ポリオックス凝固剤、ＫｏｌｌｉｄｏｎR  ＶＡ６４、塩化ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを一緒に混合した。しかしながら有機溶媒の使用を避けるために、次いで混合物を前の顆粒化なしで錠剤とした。錠剤コアに浸透圧膜の成分を含有する有機コーティングをコーティングした。塩素化炭水化物の使用を避けるために、酢酸セルロース３２０Ｓ型の代わりに酢酸セルロース３９８−１０型を用いた。コーティングされた錠剤を続いて乾燥した。得られた錠剤の直径は７ｍｍであった。
【００４１】
続いてハンドドリルを用い、直径が約８００μｍの開口部を各錠剤中に作った。
【００４２】
参考例２（ＷＯ−９６／４００８０の実施例１に相当する）
組成
コア
ニフェジピン                                            ３３．００ｍｇ
ポリオックス  ＷＳＲ  ３０３                            ２７．５０ｍｇ
ポリオックス  ＷＳＲ  Ｎ８０                            ５５．００ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム                          ８２．５０ｍｇ
ラクトース                                              ７４．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ２．７５ｍｇ
シェル（浸透圧膜）
酢酸セルロース                                          １２．４８ｍｇ
ポリエチレングリコール  ４００                            ０．７８ｍｇ
スクロース  ｍｉｃｒ．                                    １．５６ｍｇ
トリアセチン                                              ０．７８ｍｇ
大体の錠剤重量                                              ２９１ｍｇ
錠剤のフォーマット                                      ９ｒ１５ｍｍ
製造法
ニフェジピン、ポリオックス  ＷＳＲ  ３０３、ポリオックス  ＷＳＲ  Ｎ８０、デンプングリコール酸ナトリウム、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムを一緒に混合した。次いで混合物を錠剤とした。
得られた錠剤コアは非常に柔らかく、それがさらなる加工を困難にした。錠剤コアに浸透圧膜の成分を含有する有機コーティングをコーティングした。続いてコーティングされた錠剤を乾燥した。得られた錠剤の直径は９ｍｍであった。続いてハンドドリルを用い、直径が約８００μｍの開口部を各錠剤中に作った。ＷＯ−９６／４００８０の図１に描かれているＷＯ−９６／４００８０の実施例１に関して挙げられている放出量は、下記の試験条件下で観察されなかった。
【００４３】
パドル法（ｐａｄｄｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いているＵＳＰ  ＸＸＩＩＩにおける「デバイス２（ｄｅｖｉｃｅ  ２）」（合衆国薬局方（Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）  ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ  １９９５，ｐａｇｅｓ  １７９１  ｔｏ  １７９２）を用い、実施例及び参考例で製造された浸透圧性薬剤放出系を調べ、その放出性を決定した。この目的のために、ＥＲＷＥＫＡ社により製造される通常の放出装置を用いて活性成分の放出を測定した。ドイツ薬局方、第９版に従い、３７℃及び１００ｒｐｍにおいて界面活性剤を加えて緩衝液ｐＨ＝６．８（１０％）中で錠剤をインキュベーションした。表に示す通り、２４時間以内に錠剤は活性成分を放出した。表における放出量はコア中に最初に存在した活性成分の合計量に対する放出された活性成分の量のパーセンテージとして表されている。
【００４４】
【表１】
0004295916.tif 000004
【００４５】
表：実施例１〜４に従う錠剤及び参考例１〜２における錠剤からの活性成分の放出。
【００４６】
結果は、本発明に従う浸透圧性薬剤放出系が、目標とされる放出速度に依存して適切な時間内にほとんど完全に活性成分を放出することを示している。対照的に、当該技術分野において既知の浸透圧性薬剤放出系は放出時間の最後までに不完全に活性成分を放出する。これは、２４時間の後、胃腸管の吸収−関連位置における放出がもはやないこと及び浸透圧性薬剤放出系がその放出プラトーに達してしまったという仮定に基づいている。本発明に従う実施例である一方の実施例１及び２ならびに他方の実施例３及び４は、乾式顆粒化と比較される湿式顆粒化の効果を示す。前に説明した通り、湿式顆粒化は多くの場合に錠剤コアの成分の湿潤性を増し、入ってくる胃腸液がより容易にコアに浸透するのを許し、それが活性成分のより速く且つより完全な放出を生ずる。結局、湿式顆粒化が好ましい。本質的に湿式顆粒化法の適用は、当該技術分野の現状で用いられるポリエチレンオキシドと異なって有機溶媒を必要としない特別な水−膨張可能ポリマーを本発明に従う浸透圧性薬剤放出系で用いることによってのみ可能とされる。本発明に従う実施例である一方の実施例１及び２ならびに他方の実施例３及び４の間の比較は、より多量のシェルコーティングが放出期間の開始時にある量の遅延（遅滞時間（ｌａｇ  ｔｉｍｅ））を生ずることならびに胃腸液の浸透の遅い速度の結果として放出速度が遅くなることを示している。しかしながら、適用されるコーティングの量にかかわりなく、本発明に従う実施例において放出容量は時間をかけて等しくなる。
【００４７】
本発明の実施例２と参考例１の間の比較は、大体等しいコーティング量及びコーティング組成ならびに同等の製造法（乾式顆粒化対直接錠剤−製造）を与えられ、本発明に従う浸透圧性薬剤放出系が大体等しい初期放出速度において有意により多い最終的放出を与えることを示している。これは、参考例で用いられる浸透圧性薬剤放出系における活性成分の放出が事実上停止してしまった後期の時点にさえ、本発明に従う浸透圧性薬剤放出系が比較的高い放出速度で活性成分を放出し続けることを意味する。これは、参考例における活性成分の実質的割合が錠剤中に残ることならびにかくしてそれが用いられずに排泄されることを意味する。放出期間の間の後期の時点における遅い放出速度は参考例２においても観察された。