(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
デンプン、糖とデンプンの混合物、又は微結晶セルロースよりなる不活性コアと、
前記不活性コア上に析出し、薬剤膜
を成形しており、効果的な量のオメプラゾール又はランソプラゾール、非イオン性界面活性剤、塩基性アミノ酸、及び水とを含む乳化薬剤と、
前記薬剤膜上に析出し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシピロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１つ以上のフィルムコーティング化合物と、可塑剤とを含む保護剤膜と、
前記保護剤膜上に析出し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体よりなる群から選択される少なくとも１つ以上のポリマーと、可塑剤とを含む腸溶剤膜と、
を含み、
前記塩基性アミノ酸がアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファンよりなる群から選択され、
前記可塑剤がトリエチルシトレート、トリアセチン、又はジエチルフタレートであることを特徴とする、
経口投与顆粒製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の経口投与顆粒製剤において、乳化薬剤が水を３０〜６０質量％、非イオン性界面活性剤を１〜１０質量％、塩基性アミノ酸を１〜１５質量％含むことを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれかに記載の経口投与顆粒製剤において、非イオン性界面活性剤がポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体、又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与顆粒製剤において、腸溶剤膜中のポリマーの質量が可塑剤の質量１に対し１０以上であることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の経口投与顆粒製剤において、さらにカプセル化されていることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の経口投与顆粒製剤において、乳糖、デンプン、タルク、微結晶セルロース、ポリエチレングリコールよりなる群から選択される１つ以上の賦形剤と混合することによって、錠剤に圧縮されていることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項７】
不活性コアを準備し、
前記不活性コアに乳化薬剤を吹き付けることにより、オメプラゾール又はランソプラゾール、非イオン性界面活性剤、アルギニン、及び水を含む薬剤膜で不活性コアを被覆し、
前記薬剤膜に保護剤膜を吹き付けることにより、フィルムコーティング化合物、可塑剤及び水を含む保護剤膜で薬剤膜を被覆し、
前記保護剤膜に腸溶剤膜を吹き付けることにより、ポリマー、可塑剤及び水を含む腸溶剤膜で保護剤膜を被覆することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の経口投与顆粒製剤の製造方法。
【請求項８】
デンプン、糖とデンプンの混合物、又は微結晶セルロースよりなり、アルカリ塩又はアルカリ化合物を含まない不活性コアと、
前記不活性コア上に析出し、薬剤膜を成形しており、効果的な量のオメプラゾール又はランソプラゾール、非イオン性界面活性剤、及び水を含み、アルカリ塩又はアルカリ化合物を含まない乳化薬剤と、
前記薬剤膜上に析出し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシピロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１つ以上のフィルムコーティング化合物と、任意に賦形剤とを含む保護剤膜と、
前記保護剤膜上に析出し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体よりなる群から選択される少なくとも１つ以上のポリマーと、可塑剤とを含む腸溶剤膜、
を含み、
前記保護剤膜がさらにアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファンよりなる群から選択される塩基性アミノ酸を含み、
前記可塑剤がトリエチルシトレート、トリアセチン、又はジエチルフタレートであることを特徴とする、
経口投与顆粒製剤。
【請求項９】
請求項８に記載の経口投与顆粒製剤において、非イオン性界面活性剤がポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体、又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項１０】
請求項８又は９に記載の経口投与顆粒製剤において、賦形剤がポリエチレングリコール６０００であることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれかに記載の経口投与顆粒製剤において、腸溶剤膜中のポリマーの質量が可塑剤の質量１に対し１０以上であることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれかに記載の経口投与顆粒製剤において、保護剤膜が１つ又は２つ以上の副層よりなることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項１３】
請求項１２に記載の経口投与顆粒製剤において、少なくとも１つ以上の副層がアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファンよりなる群から選択される塩基性アミノ酸を含むことを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項１４】
請求項１２又は１３に記載の経口投与顆粒製剤において、保護剤膜のいずれの副層もアルカリ塩を含まないことを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項１５】
請求項８〜１４のいずれかに記載の経口投与顆粒製剤において、カプセル化されていることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項１６】
請求項８〜１５のいずれかに記載の経口投与顆粒製剤において、乳糖、デンプン、タルク、微結晶セルロース、ポリエチレングリコールよりなる群から選択される１つ以上の賦形剤と混合することによって、錠剤に圧縮されていることを特徴とする経口投与顆粒製剤。
【請求項１７】
アルカリ塩又はアルカリ化合物を含まない不活性コアを準備し、
前記不活性コアに乳化薬剤を吹き付けることにより、オメプラゾール又はランソプラゾール、非イオン性界面活性剤、及び水を含み、アルカリ塩又はアルカリ化合物を含まない薬剤膜で不活性コアを被覆し、
前記薬剤膜に保護剤膜を吹き付けることにより、フィルムコーティング化合物、可塑剤及び水を含む保護剤膜で薬剤膜を被覆し、
前記保護剤膜に腸溶剤膜を吹き付けることにより、ポリマー、可塑剤及び水を含む腸溶剤膜で保護剤膜を被覆することを特徴とする請求項８〜１６のいずれか記載の経口投与顆粒製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効成分として強力な胃散分泌抑制剤、すなわちオメプラゾール又はランソプラゾール等の置換２−（２−ベンズイミダゾール）−ピリジンを含む経口投与顆粒製剤、及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベンズイミダゾール誘導体は、その潰瘍防止機能から胃酸分泌抑制剤として知られている。例えば、オメプラゾール（omeprazole）は、５−メトキシ−２−[[[４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾールであり、その機能からＨ＋Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ抑制剤、又は胃粘膜のプロトンポンプとしてよく知られており、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍治療に用いることができる（ピルブラント＆シダーベルグ, スカンジナビア.胃腸病学会報(1985)20:13〜20行）。オメプラゾールについての情報は米国特許第４２５５４３１号、米国特許第４７８６５０５号、及び欧州特許第１２４４９５号にある。
【０００３】
ランソプラゾールは、２−[[[３−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]ベンズイミダゾールであり、消化器潰瘍（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍）や胃炎の予防・治療に有効である。その実験式はＣ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓであり、分子量は３６９．３７である。ランソプラゾール（lansoprazole）についての情報は米国特許第４６２８０９８号、米国特許第４６８９３３３号、及び米国特許第５０２６５６０号にある。
【０００４】
オメプラゾールは水には極めて溶けにくいが、負電荷イオンを有するアルカリ溶液には溶けやすい。オメプラゾールは、両性電解質であり、ｐＫａ〜４（ピリジニウム）、及び８．８（ベンズイミダゾール）である。ランソプラゾールは白色から茶色がかった白色の無臭結晶性粉末であり、約１６６℃で分解し融解する。ランソプラゾールはジメチルホルムアミドには溶けやすく、メタノールにはやや溶けやすく、エタノールにはやや溶けにくく、エチルアセテート、ジクロロメタン、及びアセトニトリルには溶けにくく、エーテルには極めて溶けにくく、ヘキサンや水にはほとんど溶けない。
【０００５】
ピルブラント＆シダーベルグ, スカンジナビア.胃腸病学会報(1985)20:13〜20行によると、オメプラゾールは酸性及び中性の媒質の影響を受けて、劣化／変質しやすい。ｐＨ４以下では半減期が１０分未満という速度で劣化が進行する。半減期はｐＨ６．５では１８時間、ｐＨ１１では３００日間である。
【０００６】
胃の中は酸性であるため、オメプラゾールが胃液に接触することを防ぐために、オメプラゾールの製剤は腸溶剤膜で被覆される必要がある。しかしながら、通常の腸溶剤膜もまた酸性化合物でできている。そのため、もしオメプラゾールが腸溶剤膜で直接被覆されるならば、製剤は経時的に、変色するだけでなくオメプラゾールの含有量が減少してしまうことになる。
【０００７】
酸性条件下で不安定である問題を克服し、オメプラゾールの保存安定性を増すため、一般にオメプラゾールをアルカリ性の材料と混合し、ｐＨ値を高くすることが行われる。例えば、米国特許第４７３８９７４号では、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Ti4+、N+(R1)4、又はグアニジン塩を含むオメプラゾールのアルカリ塩を開示している。
【０００８】
米国特許第４７８６５０５号には、オメプラゾールの経口投与剤が開示されており、ここではオメプラゾールをアルカリ性反応物質と混合し、各オメプラゾール粒子の周りにｐＨ７以上、好ましくはｐＨ８以上の「ミクロpH」を形成している。米国特許第４７８６５０５号に開示されているアルカリ性物質は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムのリン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、又はその他適切な無機弱酸塩又は有機弱酸塩；アルミニウム、カルシウム、マグネシウム水酸化物等の通常、制酸剤に使用される物質；酸化マグネシウム、又はAL2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2-nH2O)、又はそれらに類似する化合物等のマグネシウム合成物質；トリヒドロキシメチルアミノエタン、又はその他類似するｐＨ緩衝物質等の有機性ｐＨ緩衝物質を含む。
【０００９】
オメプラゾールのｐＨ値を高くすることは、米国特許第４７３８９７４号に開示されているように、オメプラゾールのアルカリ反応塩を使用することにより達成される。
米国特許第５２３２７０６号は、オメプラゾール、又はオメプラゾールのアルカリ塩と一価塩基性化合物との混合物から形成されるコア、少なくとも１つの賦形剤及び二価塩基性化合物を含む一次剤膜、及び腸溶剤膜を含むオメプラゾールの経口投与剤を開示している。米国特許第５２３２７０６号に引用されている塩基性化合物はグリココール、グルタミン酸、リジン等のアミノ酸、又はニコチン酸等のピリジン炭酸、又はグアニジン等の有機塩基のナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム塩である。
【００１０】
オメプラゾールの水に不溶なため、オメプラゾール製剤の殆どは粉末状のオメプラゾールと様々な接合剤、賦形剤、担体と混合することにより調製される。例えば米国特許第４７８６５０５号には、オメプラゾールとアルカリ反応物質とを混合し、その混合粉末を従来の調剤行程、即ち押出機を通してペレット状に丸めることにより、小ビーズ状、即ち粒剤、錠剤、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセルに成型するオメプラゾールコア製剤が開示されている。
【００１１】
米国特許第５３８５７３９号には、均質で安定性のある粉末を製造するために、粉末状のオメプラゾールを実質的に等量のマンニトール粉末により希釈し、ラウリル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンを加えたオメプラゾール微粒子が開示されている。
【００１２】
米国特許第５０２６５６０号には、オメプラゾール又はランソプラゾールを含む球状顆粒を形成する処方が開示されている。この処方は接合剤に被覆されているコアを持つ球状顆粒を含み、薬剤と低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む粉体が吹き付けられている。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明では、特許性のあるオメプラゾール又はランソプラゾールの経口投与製剤が開示される。これらの製剤は上記特許の製剤と明確に異なっている。第一に本発明では、アルカリ塩形態ではなく、オメプラゾール又はランソプラゾールのみを基剤としている。第二にオメプラゾール又はランソプラゾールは非イオン性界面活性剤及び水と混合され、混合粉末ではなくエマルションとなっており、エマルションは不活性コア上に吹き付けられ乾燥され顆粒剤となっている。第三に本発明は十分に生物学的利用能を発揮させる目的で、オメプラゾール又はランソプラゾールをアルカリ性物質と混合する必要がないことを証明している。実際、アルカリ性物質と混合されていないオメプラゾール製剤は、プリロセック等のアルカリ性物質と混合されている市販のオメプラゾール製剤と比較して、同等あるいは優れた溶解速度を示している。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明にかかる第一の具体例は、
（ａ）デンプン、糖とデンプンの混合物、又は微結晶セルロースよりなる不活性コアと、
（ｂ）前記不活性コア上に析出し、薬剤膜を成形しており、効果的な量のオメプラゾール又はランソプラゾール、非イオン性界面活性剤、塩基性アミノ酸、及び水とを含む乳化薬剤と、
（ｃ）前記薬剤膜上に析出し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシピロピルセルロース（HPC）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ヒドロキシメチルセルロース（HMC）よりなる群から選択される少なくとも１つ以上のフィルムコーティング化合物と、任意に可塑剤とを含む保護剤膜と、
（ｄ）前記保護剤膜上に析出し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体よりなる群から選択される少なくとも１つ以上の薬学的に許容されるポリマーと、可塑剤とを含む腸溶剤膜とを含むオメプラゾール又はランソプラゾールの経口投与顆粒製剤を供給する。
【００１５】
顆粒製剤はカプセル化することができる。
また、顆粒製剤は乳糖、デンプン、タルク、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール（PEG）よりなる群から選択される少なくとも１つ以上の賦形剤と混合することによって、錠剤に圧縮することができる。
【００１６】
乳化薬膜は水を３０〜６０質量％、非イオン性界面活性剤を１〜１０質量％、塩基性アミノ酸を１〜１５質量％含むことが好適である。
塩基性アミノ酸は製剤を安定化させ、経時変色を防止するために用いられる。この目的で使用するのに好適な塩基性アミノ酸はアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファンを含む。最も好適な塩基性アミノ酸はアルギニンである。
【００１７】
好ましく用いられる非イオン性界面活性剤はポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体（例えばポロキサマー 188ＴＭ）、又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばツイーン 80ＴＭ）であり、最も好適なのはポロキサマー 188ＴＭである。
【００１８】
保護剤膜、腸溶剤膜に用いられる好適な可塑剤はトリエチルシトレート、トリアセチン、又はジエチルフタレートを含み、最も好適なのはトリエチルシトレートである。
腸溶剤膜中のポリマーと可塑剤との質量比はポリマー：可塑剤＝１０：１以上、特に５０：１以上であることが好適である。
【００１９】
顆粒製剤は次の工程により製造される。：
（ａ）不活性コアを準備する；
（ｂ）前記不活性コアに乳化薬剤を吹き付け、従来の方法例えば温かい空気下に置く方法により乾燥、オメプラゾール又はランソプラゾールの単独基剤、非イオン性界面活性剤、アルギニン、及び水とを含む乳化薬剤で不活性コアを被覆する；
（ｃ）前記乾燥後の乳化薬剤に保護剤膜を吹き付けることにより、フィルムコーティング化合物、可塑剤及び水を含む保護剤膜で乳化薬剤を被覆後、乾燥する。；
（ｄ）前記保護剤膜に腸溶剤膜を吹き付けることにより、ポリマー、可塑剤及び水を含む腸溶剤膜で保護剤膜を被覆する。
【００２１】
本発明にかかる第二の具体例は、
（ａ）デンプン、糖とデンプンの混合物、又は微結晶セルロースよりなる不活性コアと、
（ｂ）前記不活性コア上に析出し、薬剤膜を成形しており、効果的な量のオメプラゾール又はランソプラゾール基剤、非イオン性界面活性剤、及び水とを含み、アルカリ塩又はアルカリ化合物を含まない乳化薬剤と、
（ｃ）前記薬剤膜上に析出し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシピロピルセルロース（HPC）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ヒドロキシメチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１つ以上のフィルムコーティング化合物と、任意にポリエチレングリコール（PEG）とを含む保護剤膜と、
（ｄ）前記保護剤膜上に析出し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、セルロースアセテートフタレート（CAP）、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体よりなる群から選択される少なくとも１つ以上のポリマーと、可塑剤とを含む腸溶剤膜とを含むオメプラゾール又はランソプラゾールの経口投与顆粒製剤を供給する。
【００２２】
顆粒製剤はカプセル化することができる。
また、顆粒製剤は乳糖、デンプン、タルク、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール（PEG）よりなる群から選択される１つ以上の賦形剤と混合することによって、錠剤に圧縮されることができる。
【００２３】
乳化薬剤の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体（例えばポロキサマー 188ＴＭ）、又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばツイーン 80ＴＭ）であることが好適であり、最も好ましいのはポロキサマー 188ＴＭである。
【００２４】
また、保護剤膜が例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸を含むことが好適である。最も好適な塩基性アミノ酸はアルギニンである。保護層に塩基性アミノ酸を加えると、製剤の安定性がよくなるばかりではなく、経時変色を防止する効果もある。PEGは保護層の賦形剤として好適である。最も好適なPEGは分子量が7000〜9000の範囲にあるPEG 6000である。
【００２５】
腸溶剤に用いられる可塑剤はトリエチルシトレート、トリアセチン、ジエチルフタレートを含み、好ましくはトリエチルシトレートである。
腸溶剤膜中のポリマーと可塑剤との質量比は１０：１以上、特に５０：１以上であることが好適である。
【００２６】
さらに保護剤膜は１つ又は２つ以上の副層を持つことができる。
少なくとも１つ以上の副層が塩基性アミノ酸を含むことが好適である。
【００２７】
第二の具体例における顆粒製剤の製造方法は次の工程を含む。：
（ａ）不活性コアを準備する。；
（ｂ）前記不活性コアに乳化薬剤を吹き付けることにより、オメプラゾール又はランソプラゾール、非イオン性界面活性剤、及び水を含み、アルカリ塩又はアルカリ化合物を含まない乳化薬剤で不活性コアを被覆する。；
（ｃ）前記乳化薬剤に保護剤膜を吹き付けることにより、フィルムコーティング化合物、可塑剤（例えばPEG 6000）及び水を含む保護剤膜で乳化薬剤を被覆する。；
（ｄ）前記保護剤膜に腸溶剤膜を吹き付けることにより、ポリマー、可塑剤及び水を含む腸溶剤膜で保護剤膜を被覆する。
【００２９】
【発明の実施の形態】
本発明にかかる顆粒製剤は特有の４層を含む。それは（１）不活性コア、（２）乳化薬剤、（３）保護剤膜、（４）腸溶剤膜である。
不活性コアはショ糖、デンプン、タルク、微結晶セルロースを単独、あるいは組み合わせたものより作られ、アルカリ塩やアルカリ化合物を含まない。不活性コアは造粒機により生産されるか、又は原薬製造業者から購入することができる。市販のものとしては３種類の不活性コアがある。それは（１）純糖コア、（２）糖とデンプンの混合物を含むコア、（３）微結晶コアである。
【００３０】
乳化薬剤は例えばオメプラゾール又はランソプラゾール等の薬剤を、例えばポロキサマー 188ＴＭやツイーン 80ＴＭ等の非イオン性界面活性剤や水と混合し、均一なエマルションとすることにより製造される。ポロキサマー 188ＴＭは平均分子量が8350であるポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体である。ツイーン 80ＴＭはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの商標である。
【００３１】
任意で乳化薬剤にアルギニン、リジン、ヒスチジン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸を加えることができる。乳化薬剤に塩基性アミノ酸を加えると薬剤の変色を防止する効果がある。本発明の乳化薬剤は、「従来の技術」欄に開示した先行技術と比較し、次のような長所を持つ。：（１）接合剤を必要としない（引例では薬剤が粉末状であるため、接合剤を必要としている）；（２）乳化薬剤は安定性保持や製薬の中身を保護する働きをするので、アルカリ塩やアルカリ化合物を薬剤に混合する必要がない。；（３）薬剤はエマルションに均質に存在しているので、定量的に均等に不活性コア上に分布できる。
【００３２】
乳化薬剤は従来の被覆工程、あるいはグラット装置やハットリン装置等の流動層造粒装置により吹き付けることにより、不活性コアに被覆される。
保護剤膜は乳化薬剤を腸溶剤膜から隔離するのに役立つ。保護剤膜は１つ以上の副層を含む。保護剤膜の材料はヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシピロピルセルロース（HPC）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ヒドロキシメチルセルロース（HMC）等のフィルムコーティングに使用される薬学的に許容されうる水溶性ポリマーより選択される。
【００３３】
任意に保護剤膜に可塑剤を加えることができる。保護剤膜に使用することができる可塑剤はジエチルフタレート、トリアセチン、トリエチルシトレートを含む。また、保護剤膜において任意にイソプロピルアルコール、塩化メチレンを精製水の代わりに使用することができる。
【００３４】
さらに第二の具体例の保護剤膜では任意にPEG 6000等の賦形剤を可塑剤の代わりに使用することができる。保護剤膜は従来の被覆工程、あるいはグラットやハットリン装置等の流動層造粒装置により、乳化薬剤上に吹き付けることにより被覆される。
【００３５】
腸溶剤膜は乳化薬剤が酸性の胃液へ接触しないよう保護する役割をする。腸溶剤膜に使用される材料はオードラギット LＴＭ、オードラギット SＴＭ(ローム製薬)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、セルロースアセテートフタレート（CAP）を含む。オードラギット LＴＭ、オードラギット SＴＭはメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体の商標である。
【００３６】
腸溶剤膜はジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリアセチン等の可塑剤を含むことができる。ポリマーの可塑剤に対する質量比がポリマー：可塑剤＝１０：１以上でなければならず、好ましくは５０：１以上である。腸溶剤膜は従来の被覆工程、あるいはグラットやハットリン装置等の流動層造粒装置により保護剤膜上に吹き付けることにより、被覆される。
本発明は以下の例により、詳細に説明される。
【００３７】
【実施例】
実施例１
Ａ．顆粒製剤の調合：
（１）不活性コア：
糖、糖とデンプン（様々な組み合わせ）、又は微結晶セルロース                          1097.6 g
（２）乳化薬剤：
オメプラゾール            147 g
ポロキサマー 188ＴＭ        98 g
アルギニン                78.4g
精製水                    924 ml
（３）保護剤膜：
ＨＰＭＣ                  78.4 g
トリエチルシトレート      7.84 g
精製水                    784 ml
（４）腸溶剤膜：
オードラギット L30DＴＭ    1437.33 g
トリエチルシトレート      21.56 g
精製水                    478.8 ml
【００３８】
Ｂ．調合方法：
不活性コアを、原薬販売会社から購入するか、またはグラット装置（ドイツから輸入された流動層造粒装置）を用いて準備する。
乳化薬剤を、オメプラゾール、ポロキサマー 188ＴＭ、アルギニンを精製水中で混合し準備する。乳化薬剤をグラット装置の吹き付け器に入れ、運転条件を設定し、不活性コア上に吹き付ける。乳化薬剤は不活性コア上を均一に被覆し、薬剤膜球状粒子となる。薬剤膜球状粒子をグラット装置内の温かい空気により乾燥する。
保護剤膜溶液をHPMC、トリエチルシトレートを精製水中で混合し、準備する。保護剤膜をグラット装置の吹き付け器に入れ、運転条件を設定し、乳化薬剤膜粒子上に吹き付ける。被覆が完成したら、保護剤膜被覆粒子を再びグラット装置内の温かい空気により乾燥する。
最後に腸溶剤膜をオードラギット L30DＴＭ、トリエチルシトレートを精製水中で混合することにより準備する。最終乾燥の前に、腸溶剤膜をグラット装置の吹き付け器に入れ、保護剤膜上に吹き付け、顆粒製剤とする。
【００３９】
実施例２
Ａ．顆粒製剤の調合：
（１）不活性コア：
糖、糖とデンプン（様々な組み合わせ）、又は微結晶セルロース                          1187.41 g
（２）乳化薬剤：
ランソプラゾール          149.8 g（又はそれ以上）
ポロキサマー 188ＴＭ        98 g
アルギニン                78.4g
精製水                    910 ml
（３）保護剤膜：
ＨＰＭＣ                  78.4 g
トリエチルシトレート      7.84 g
精製水                    784 ml
（４）腸溶剤膜：
オードラギット L30DＴＭ    1143.3 g
トリエチルシトレート      17.15 g
精製水                    378 ml
Ｂ．調合方法：
実施例１と同じ。
【００４０】
実施例３
Ａ．顆粒製剤の調合：
（１）不活性コア：
糖、糖とデンプン（様々な組み合わせ）、又は微結晶セルロース                          1263.15 g
（２）乳化薬剤：
オメプラゾール            157.5 g
ポロキサマー 188ＴＭ        126 g
アルギニン                84 g
精製水                    855 ml
（３）保護剤膜：
ＨＰＭＣ                  126 g
トリエチルシトレート      12.6 g
イソプロピルアルコール    1764 ml
塩化メチル                756 ml
（４）腸溶剤膜：
オードラギット L30DＴＭ    1050 g
トリエチルシトレート      15.75 g
精製水                    345 ml
Ｂ．調合方法：
実施例１と同じ。
【００４１】
実施例１〜３にかかる顆粒製剤の安定性試験
表１は実施例１〜３にかかる顆粒製剤の安定性試験の結果を示している。顆粒製剤は０〜６ヶ月間、温度３０、３７、４５℃、相対湿度７５％の棚に放置した。４５℃における６ヶ月間の保存性は、標準温度（２５℃）における３年間の保存性に等しい。
【００４２】
【表１】
実施例１〜３にかかる顆粒製剤の安定性試験
0004293750.tif 000002
【００４３】
表１の結果は、実施例１〜３の顆粒製剤は高温下において優れた生物学的利用能及び安定性を持つことを示している。
【００４４】
表２は溶出％、即ちｐＨ１．２（１２０分間）及びｐＨ６．８（３０分間）の溶液中において、実施例１〜３の製剤が溶出する割合を示している。比較のため、市販のオメプラゾール薬（プリロセックＴＭ）のデータも示す。
【００４５】
【表２】
実施例１〜３にかかる顆粒製剤の溶出％
0004293750.tif 000003
【００４６】
表２の結果から、実施例１〜３の顆粒製剤は先行技術の顆粒製剤（プリロセックＴＭ）より、優れた溶出率（溶出％）を示すことが明らかになった。
【００４７】
実施例４
Ａ．顆粒製剤の調合：
（１）不活性コア：
糖、糖とデンプン（様々な組み合わせ）、又は微結晶セルロース                        1294.72 g
（２）乳化薬剤：
オメプラゾール            168 g
ポロキサマー 188ＴＭ       112 g
精製水                    720 ml
（３）保護剤膜：
ＨＰＭＣ                 134.4 g
ＰＥＧ６０００            13.44 g
精製水                    1680 ml
（４）腸溶剤膜：
オードラギット L30DＴＭ    1642.7 g
トリエチルシトレート      24.64 g
精製水                    400 ml
【００４８】
Ｂ．調合方法：
不活性コアは、原薬販売会社から購入するか、またはグラット装置（ドイツから輸入された流動層造粒装置）を用いて準備する。
乳化薬剤を、初めにポロキサマー 188ＴＭと精製水を混合し乳化溶液とし、次にオメプラゾールを加え攪拌することにより準備する。乳化薬剤をグラット装置の吹き付け器に入れ、運転条件を設定し、不活性コア上に吹き付ける。乳化薬剤は不活性コア上を均一に被覆し、薬剤膜球状粒子となる。薬剤膜球状粒子をグラット装置内の温かい空気で乾燥する。
保護剤膜溶液を、初めにHPMCと精製水を混合し、次にPEG6000を加えることにより準備する。保護剤膜をグラット装置の吹き付け器に入れ、運転条件を設定し、乳化薬剤被膜粒子上に吹き付ける。被覆が完成したら、保護剤膜被覆粒子を再びグラット装置内の温かい空気で乾燥する。
最後に腸溶剤膜を実施例１に記載した方法で準備する。腸溶剤膜をグラット装置の吹き付け器に入れ、保護剤膜上に吹き付け、顆粒製剤とする。
【００４９】
実施例５
Ａ．顆粒製剤の調合：
（１）不活性コア：
糖、糖とデンプン（様々な組み合わせ）、又は微結晶セルロース                        1229.76 g
（２）乳化薬剤：
オメプラゾール            168 g
ポロキサマー 188ＴＭ        89.6 g
精製水                    720 ml
（３）保護剤膜：
ＨＰＭＣ                  112 g
ＰＥＧ６０００             11.2 g
アルギニン                112 g
精製水                    1723 ml
（４）腸溶剤膜：
オードラギット L30DＴＭ    1642.7 g
トリエチルシトレート      24.64 g
精製水                    400 ml
【００５０】
Ｂ．調合方法：
実施例５にかかる製剤の製造方法は、保護剤膜においてHMPC、PEG6000、精製水を含む溶液にアルギニンを加えること以外は実施例４の製造方法と同様である。
【００５１】
実施例６
Ａ．顆粒製剤の調合：
（１）不活性コア：
糖、糖とデンプン（様々な組み合わせ）、又は微結晶セルロース                        1229.76 g
（２）乳化薬剤：
オメプラゾール            168 g
ポロキサマー 188ＴＭ        89.6 g
精製水                    720 ml
（３）保護剤膜（２副層を含む）：
（I）副層１（乳化薬剤側）
ＨＰＭＣ                  44.8 g
ＰＥＧ６０００             4.48 g
精製水                    680 ml
（II）副層２（腸溶剤膜側）
ＨＰＭＣ                  67.2 g
ＰＥＧ６０００             6.72 g
アルギニン                112 g
精製水                    1244 ml
（４）腸溶剤膜：
オードラギット L30DＴＭ    1642.7 g
トリエチルシトレート      24.64 g
精製水                    400 ml
【００５２】
Ｂ．調合方法：
実施例６にかかる製剤の製造方法は、保護剤膜が連続した２つの副層であること以外は、実施例５の製造方法と同様である。まず副層１で乳化薬剤を直接被覆し、続いて副層２で被覆し、それを腸溶剤膜で被覆し顆粒薬剤とする。
【００５３】
実施例４〜６にかかる顆粒製剤の安定性試験
表３は溶解％、即ちｐＨ１．２（１２０分間）及びｐＨ６．８（３０分間）の溶液中における実施例４〜６の製剤の溶出率を示している。比較のため、市販のオメプラゾール薬（プリロセックＴＭ）のデータも示す。
【００５４】
【表３】
実施例４〜６にかかる顆粒製剤の溶解％
0004293750.tif 000004
【００５５】
表３の結果から、実施例４〜６の顆粒製剤は先行技術の顆粒製剤（プリロセックＴＭ）と同等、あるいは優れた溶出率（溶解％）を示すことが明らかになった。
実施例４〜６の顆粒製剤の安定性を変色試験においても試験した。試験は以下のような条件で行われた。：温度４５℃、相対湿度７５±５％、保存期間１ヶ月である。実施例４〜６の顆粒製剤の色は、製造された段階では白色であった。
【００５６】
【表４】
45℃、
相対湿度75±5％における顆粒製剤の1ヶ月後の保存性
0004293750.tif 000005
【００５７】
表４の結果は、実施例４の顆粒製剤の溶解％は実施例５、６の顆粒製剤、及び市販のオメプラゾール薬、プリロセックＴＭと同程度であるのに対して、実施例４の顆粒製剤の安定性はプリロセックＴＭとは同等であるが、実施例５，６よりわずかに劣ることを示している。実施例４と実施例５、６との差は、実施例４の保護剤膜がアルギニンを含んでいないことであるため、保護層にアルギニン（又はその他の塩基性アミノ酸）を加えると、顆粒製剤の安定性がよくなることが結論づけられた。
【００５８】
本発明は、実施例及び好ましい具体例により説明されたが、本発明は開示された具体例に限定されるものではない。また、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者であれば明白であるような様々な例をも含むことを意図している。従って、特許請求の範囲は、そのようなすべての例を含むよう、最も一般的な解釈を与えられるべきである。
【００５９】
【発明の効果】
本発明の経口投与顆粒製剤を用いれば、十分に生物学的利用能を発揮させるために、アルカリ性物質と混合する必要がないオメプラゾール又はランソプラゾールを含む経口投与顆粒製剤を得ることができる。