(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生化学的活性物質を含有する外径が０．０５〜０．４ｍｍの１本の樹脂線材が金属コイルの内部に挿入されて接着剤で固定されてなり、前記樹脂線材は、親水性樹脂から構成されていて前記金属コイルが有する形状保持力によって変形する柔軟性を有することを特徴とする血管塞栓用具。
【請求項２】
薬剤を含有する外径が０．０５〜０．４ｍｍの１本の樹脂線材が金属コイルの内部に挿入されて接着剤で固定されてなり、前記樹脂線材は、親水性樹脂から構成されていて前記金属コイルが有する形状保持力によって変形する柔軟性を有することを特徴とする血管塞栓用具。
【請求項３】
親水性樹脂がポリビニルアルコール系の重合体であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の血管塞栓用具。
【請求項４】
金属コイルが更に巻回されて２次コイルが形成されてなることを特徴とする請求項１乃至請求項３の何れかに記載の血管塞栓用具。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管内の所定部位に留置されて当該血管を塞栓する血管塞栓用具に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近において、動脈瘤などに対する侵襲性の少ない治療法として、塞栓用具を瘤内に留置する血管塞栓術が注目されている（例えば米国特許第４，８８４，５７９号、同４，７３９，７６８号参照）。この血管塞栓術において、動脈瘤内に留置された塞栓用具は、血液流に対する物理的な障害となるとともに、当該塞栓用具のまわりに血栓が形成されることによって、動脈瘤破裂の危険性を減少させることができる。
ここで、動脈瘤などの血管中の所定部位に留置される塞栓用具として、金属コイルからなる塞栓用具（以下、「塞栓コイル」ともいう。）が知られている。
かかる塞栓コイルは、その端部に離脱可能に接続されている押出手段（誘導子）により、適宜のカテーテルを介して動脈瘤内に導入される（例えば特表平５−５００３２２号公報、特表平８−５０１０１５号公報、特表平７−５０２６７４号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかして、塞栓コイルが留置される適用部位（症例）によっては、当該適用部位に対して生化学的活性物質や薬剤などを投与することが必要となる場合があり、例えば、動脈瘤内に留置された塞栓コイルのまわりの血栓の形成を促進するために、当該動脈瘤内に血液凝固促進物質を投与することが望ましい。
しかしながら、塞栓コイルが既に留置されている動脈瘤の管壁などに対して、生化学的活性物質や薬剤を投与することは困難である。
本発明は以上のような事情に基いてなされたものであって、本発明の目的は、生化学的活性物質や薬剤などを投与する機能を有する血管塞栓用具を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の血管塞栓用具は、生化学的活性物質を含有する外径が０．０５〜０．４ｍｍの１本の樹脂線材が金属コイルの内部に挿入されて接着剤で固定されてなり、前記樹脂線材は、親水性樹脂から構成されていて前記金属コイルが有する形状保持力によって変形する柔軟性を有することを特徴とする。
また、本発明の血管塞栓用具は、薬剤を含有する外径が０．０５〜０．４ｍｍの１本の樹脂線材が金属コイルの内部に挿入されて接着剤で固定されてなり、前記樹脂線材は、親水性樹脂から構成されていて前記金属コイルが有する形状保持力によって変形する柔軟性を有することを特徴とする。
【０００５】
本発明の血管塞栓用具においては、下記の態様が好ましい。
（１）前記樹脂線材中に含有される生化学的活性物質が内皮細胞増殖因子または線維芽細胞増殖因子であること。
（２）前記樹脂線材中に含有される薬剤が血液凝固促進物質であること。
（３）前記樹脂線材がポリビニルアルコール系の重合体から構成されていること。
（４）金属コイルが更に巻回されて２次コイルが形成されていること。
【０００６】
【作用】
（１）適用部位に留置された血管塞栓用具が血流に対する物理的な障害となって良好な塞栓効果が発揮されるとともに、樹脂線材に含有されている生化学的物質（生化学的活性物質・薬剤）が金属コイルを通過して血管塞栓用具の外部に移行することにより前記適用部位に投与される。
（２）そして、例えば、動脈瘤内に留置された血管塞栓用具によって血液凝固促進物質を投与することにより、当該血管塞栓用具のまわりにおける血栓の形成を促進させることができる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の血管塞栓用具について詳細に説明する。
図１は、本発明の血管塞栓用具の具体的構成の一例を示す断面図である。
この血管塞栓用具は、金属コイル１０と、金属コイル１０の内部に挿入された樹脂線材２０と、金属コイル１０の先端に接続固定されたチップ１１とを備えてなる。ここに、チップ１１は、適用部位の損傷を防止する観点から滑らかな球状に形成されている。
【０００８】
血管塞栓用具を構成する金属コイル１０は、プラチナ、金、タングステン、ステンレスおよびこれらの合金など、Ｘ線を透過させない金属線材から形成されることが好ましい。ここに、金属コイル１０を形成する金属線材の直径（素線径）は０．０２〜０．１２ｍｍ程度とされる。また、金属コイル１０のコイル径としては、通常０．１〜１．０ｍｍ、好ましくは０．２〜０．５ｍｍとされる。
【０００９】
血管塞栓用具を構成する樹脂線材２０は、生化学的活性物質および薬剤から選ばれる少なくとも１種の生化学的物質が樹脂中に含有されて構成されている。
ここに、樹脂線材２０を構成する樹脂としては、良好な柔軟性（金属コイル１０が有する形状保持力によって容易に変形する程度の柔軟性）を有し、生体に悪影響を与えないものの中から選択することができる。
【００１０】
樹脂線材２０を構成する樹脂の具体例としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ架橋重合体、ＰＶＡ吸水ゲル凍結解凍エラストマー、エチレンビニルアルコール共重合体などのポリビニルアルコール系の重合体、ポリ乳酸、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリグリコール酸、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、ポリヒドロキシエチルフタル酸エステル、ポリジメチロールプロピオン酸エステル、メチルイソプロピルケトンホルムアルデヒド、ポリエチレンイミン、ポリスチレンスルホネート、水溶性ナイロンなどの合成高分子物質；カルボキシメチルデンプン、ジアルデヒドデンプン、セルロース類（ＣＭＣ，ＭＣ，ＨＥＣ，ＨＰＣ）、タンニン、リグニン、アルギン酸、アラビアゴム、グアーガム、トラガントガム、ゼラチン、カゼイン、にかわ、コラーゲン等の天然高分子物質などの親水性樹脂を例示することができる。
これらのうち、必要十分な量の生化学的物質を確実に保持し、水と接触させることによって当該生化学的物質を容易に放出することができる観点から、ポリビニルアルコール系の重合体が好ましい。
【００１１】
上記の親水性樹脂に保持されて樹脂線材２０を構成する生化学的物質としては、内皮細胞増殖因子〔Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）〕、線維芽細胞増殖因子〔ＦｉｂｒｏｂｌａｓｔＧｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｂａｓｉｃ（ｂ−ＦＧＦ）〕、ヘパトサイト増殖因子（ＨＧＦ）などの生化学的活性物質；血液凝固促進物質、プラスミノーゲン（ｔ−ＰＡ）、ウロキナーゼ等の血液溶解物質、抗ガン剤、ホルモン抗圧剤などの薬剤を挙げることができる。
ここに、血液凝固促進物質を親水性樹脂に含有させて樹脂線材２０を構成することにより、得られる血管塞栓用具によって塞栓される動脈瘤内において血栓の形成を促進させることができる。かかる血液凝固促進物質としては、トロンビン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、プロテアーゼなどを例示することができる。
【００１２】
樹脂線材２０中における生化学的物質（生化学的活性物質・薬剤）の含有量としては、親水性樹脂１００重量部あたり１０-5〜１０重量部とされる。
ここに、本発明において、「生化学的物質（生化学的活性物質・薬剤）を含有する樹脂線材」には、▲１▼  樹脂（親水性樹脂および／またはシリコーン系樹脂）中に生化学的物質が均一に溶解・分散されるてなるもの、▲２▼  線状の樹脂の表面近傍に生化学的物質が偏在するもの（例えば、樹脂の表面に生化学的物質が塗布されてなるもの）、▲３▼  線状の樹脂の中心部に生化学的物質が偏在するもの〔例えば、生化学的物質（内部）が樹脂被膜（外部）によって包含されてなるもの〕などが包含されるものとする。
樹脂線材２０の外径としては、金属コイル１０の内部に挿入できる大きさであり、具体的には０．０５〜０．４ｍｍとされる。
【００１３】
なお、生化学的物質を含有する樹脂線材は、金属コイルの内部の全域に挿入されていなくてもよく、図２（イ）に示すように、複数の樹脂線材２１が断続的に金属コイル１０の内部に挿入されていてもよい。また、図２（ロ）に示すように、樹脂線材２２の先端２２Ａが、金属コイル１０の先端１０Ａから突出していてもよい。さらに、図２（ハ）に示すように、金属コイル１０の両端にチップ１１が接続固定されていてもよい。
【００１４】
血管塞栓用具の長さ（Ｌ）は、通常１〜１０００ｍｍとされ、好ましくは１〜５００ｍｍ、更に好ましくは３０〜３００ｍｍとされる。
なお、図１には、直線状に伸びた形態の血管塞栓用具が示されているが、この形態は、例えばカテーテル内を移動しているときの形態であり、カテーテルの管壁などによって拘束されていないときには、図３に示すように、金属コイル１０が更に巻回された２次コイル状を呈している。ここに、２次コイル径としては、適用部位（例えば動脈瘤）の内径に応じて適宜選択されるが、通常２〜４０ｍｍ、好ましくは２〜２０ｍｍとされる。そして、適用部位における血管塞栓用具は、金属コイル１０がランダムに絡まった状態で留置される。
【００１５】
図４は、本発明の血管塞栓用具（図１に示したような構成の血管塞栓用具）に誘導子である押出手段が接続されている状態を示している。図４に示す押出手段３０は、コアワイヤーの外周面上に樹脂被覆層が形成されたワイヤー部分３１と、これに続く先端造影部分３２とを有してなり、この先端造影部分３２が、樹脂線材２０の後端部２０Ｂに接続固定されることにより、当該押出手段３０が血管塞栓用具に接続される。ここで、押出手段３０の先端造影部分３２と、樹脂線材２０の後端部２０Ｂとの固定手段は特に限定されるものではなく、例えば接着剤による固着、溶接、物理的力による連結、その他の手段を利用することができる。
押出手段３０の外径は、例えば０．１〜２．０ｍｍとされ、押出手段３０の長さは、例えば０．１〜２．０ｍとされる。押出手段３０を構成するコアワイヤーとしては、ステンレス鋼などの導電性材料よりなるものを用いることができる。
【００１６】
押出手段３０のワイヤー部分３１における樹脂被覆層は、例えばフッ素樹脂、親水性樹脂などをコアワイヤーの外周面上にコートすることにより形成することができる。この樹脂被覆層がフッ素樹脂または親水性樹脂よりなる場合には、表面の摩擦係数を小さくすることができる点で好ましい。ワイヤー部分３１の外端部には、コアワイヤーが露出された端子部分３３が形成されており、この端子部分３３を介して、電気コネクタ、プラグ、クリップなどの適宜の導電部材を介して電力を供給することができる。この端子部分３３の長さは１〜３ｃｍ程度であれば十分である。
【００１７】
押出手段３０の先端造影部分３２は、コアワイヤーの外周面上に、更に巻回ワイヤーをコイル状に密に巻回した構成とされている。先端造影部分３２を構成する巻回ワイヤーとしては、プラチナ、銀、タングステンなどの金属よりなる線材を用いることができる。
【００１８】
押出手段３０が接続された本発明の血管塞栓用具は、適宜のカテーテルを介して生体内の適用部位に導入される。
具体的には、図５に示すように、生体４１の適用部位Ｐに先端開口が位置するように先行して挿入されたカテーテル４２内に、血管塞栓用具を先頭として、手元操作部４３から挿入される。これにより、血管塞栓用具は、押出手段に押圧されながら直線状に伸びた状態でカテーテル４２内を移動し、カテーテル４２の先端開口から適用部位Ｐ内に押し出される。そして、カテーテル４２の先端開口に接続部材が到達した時点で、生体４１の適宜の皮膚面にアース電極４４を装着した上、押出手段の端子部分に高周波電源装置４５を接続し、例えばモノポーラ高周波電流を押出手段に供給する。
【００１９】
この結果、血管塞栓用具と押出手段３０との接続部分である樹脂線材２０の後端部２０Ｂが、高周波電流によって発熱して溶融・切断されて、血管塞栓用具と押出手段３０とが分離され、血管塞栓用具の留置が達成される。このように、金属コイル１０の内部に挿入される樹脂線材２０を構成する樹脂として、融点が１００℃以下であるものを選定することにより、当該樹脂線材２０の後端部２０Ｂを、高周波電流の供給によって短時間の内に加熱して切断することが可能となる。具体的には、樹脂線材２０を構成する親水性樹脂がポリビニルアルコール系の重合体よりなるものである場合には、３秒間以内という極めて短時間の高周波電流の供給により、樹脂線材２０の後端部２０Ｂを溶融切断させることができる。従って、術者のみでなく施術される生体に対する負担が非常に軽くなり、留置操作において生体に不測の事態が生ずる可能性を大幅に減少させることができる。
【００２０】
なお、本発明の血管塞栓用具を血管の所定部位に留置する方法としては、押出手段を用いて導入し、適用部位に到達した当該血管塞栓用具から押出手段を分離する上記のような方法に限定されるものではなく、例えば、所定部位に先端開口が位置するよう挿入されたカテーテル内に、図２（ハ）に示したような構成の血管塞栓用具を挿入し、当該血管塞栓用具を、ガイドワイヤーによって移動させ、カテーテルの先端開口から所定部位に押し出すことによっても留置させることができる。
以上のような構成を有する血管塞栓用具は、良好な塞栓機能と、ドラッグデリバリー機能とにより、優れた治療効果を奏することができる。
【００２１】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明がこれらに限定されるものではない。
＜実施例１＞
（１）親水性樹脂の樹脂線材の調製：
ポリビニルアルコール（重合度１５００〜２０００）の水溶液（３０重量％）２ｇに、線維芽細胞増殖因子（ｂ−ＦＧＦ）２５μｇを添加して、ｂ−ＦＧＦを含有するＰＶＡの水溶液を調製し、この水溶液を、内径０．５ｍｍのチューブ内に封入した後、凍結処理（−５℃×１８０分間）と解凍処理（７℃×４２０分間）を９サイクル繰り返すことにより、ゲル状の線状物質を得、これを延伸処理することにより、直径０．２ｍｍ、長さ約１０００ｍｍの樹脂線材を得た。
【００２２】
（２）血管塞栓用具の製造：
素線径０．０７ｍｍの金属線材よりヘリカル状に形成された金属コイル（コイル径：０．３６ｍｍ）の内部に、上記（１）で得られた樹脂線材を挿入し、当該金属コイルの端部において、樹脂線材の外表面と金属コイルの内表面とを接着剤で固定することにより、図１で示したような構成の血管塞栓用具を製造した。
【００２３】
（３）押出手段の接続：
外径０．３５ｍｍ、長さ１．８ｍ（先端造影部分の長さ３０ｍｍ）のステンレス製のガイドワイヤーの先端部に、上記（２）で得られた血管塞栓用具の後端部（樹脂線材２０の後端部２０Ｂ）を接着剤により接着することにより、図４に示したような構成の塞栓ワイヤー装置を製造した。
【００２４】
（４）血管塞栓用具（塞栓ワイヤー装置）の適用：
人体の脳動脈瘤（内径が約２０ｍｍのほぼ球形状）に先端開口が位置するように先行して挿入されたマイクロカテーテル内に、上記のようにして製造した塞栓ワイヤー装置を、血管塞栓用具を先頭として挿入した。血管塞栓用具の全長（樹脂線材２０の後端部２０Ｂ）がマイクロカテーテルから押し出された時点で、人体の皮膚面にアース電極を装着した上、押出手段の端子部分に高周波電源装置を接続し、周波数３００ｋＨｚ、電力５〜６Ｗ程度の高周波電流を押出手段に供給したところ、接続部材は一瞬の内に溶断し、血管塞栓用具から押出手段が離脱され、本発明の血管塞栓用具の導入を完了した。
術後７日間経過後、血管塞栓用具が導入された脳動脈瘤内を観察したところ、当該脳動脈瘤内全域にわたって血栓が形成されていることが確認された。
【００２５】
＜実施例２＞
ポリビニルアルコール（重合度１５００〜２０００）の水溶液（３０重量％）２ｇに、内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）５μｇを添加して、ｂ−ＦＧＦを含有するＰＶＡの水溶液を調製し、この水溶液を、内径０．５ｍｍのチューブ内に封入した後、凍結処理（−５℃×１８０分間）と解凍処理（７℃×４２０分間）を９サイクル繰り返すことにより、ゲル状の線状物質を得、これを延伸処理することにより、直径０．２ｍｍ、長さ約５００ｍｍの樹脂線材を得た。
このようにして得られた樹脂線材を用い、実施例１（２）と同様にして本発明の血管塞栓用具を製造した。
【００２６】
＜比較例１＞
ポリビニルアルコール（重合度１５００〜２０００）の水溶液（３０重量％）を、内径０．５ｍｍのチューブ内に封入した後、凍結処理（−５℃×１８０分間）と解凍処理（７℃×４２０分間）を９サイクル繰り返すことにより、ゲル状の線状物質を得、これを延伸処理することにより、直径０．２ｍｍ、長さ約１０００ｍｍの樹脂線材を得た。
このようにして得られた樹脂線材を用い、実施例１（２）と同様にして比較用の血管塞栓用具を製造した。
【００２７】
＜実験例＞
実施例２および比較例１で得られた血管塞栓用具を１０ｍｍの長さに切断して試験片（金属コイルの内部に樹脂線材が挿入された試験片）を作製した。
これらの試験片の各々をヒト大動脈内皮細胞と接触させて培養した。
実施例２に係る試験片においては、培養を開始してから４日間経過後に、金属コイルの表面の一部が大動脈内皮細胞によって被覆され、培養を開始してから７日間経過後には、金属コイルの全表面が大動脈内皮細胞によって被覆された。
これに対して、比較例１に係る試験片においては、培養を開始してから５日間経過後に、金属コイルの表面の一部が大動脈内皮細胞によって被覆され、金属コイルの全表面が大動脈内皮細胞によって被覆されるまで１２日〜１４日間を要した。
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、良好な塞栓効果を発揮することができるとともに、生化学的物質（生化学的活性物質・薬剤）を投与する機能を有する血管塞栓用具を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の血管塞栓用具の具体的構成の一例を示す断面図である。
【図２】本発明の血管塞栓用具の具体的構成の他の例を示す断面図である。
【図３】本発明の血管塞栓用具の一形態を示す説明図である。
【図４】本発明の血管塞栓用具に押出手段が接続されている状態を示す説明図である。
【図５】本発明の血管塞栓用具の使用方法を示す説明図である。
【符号の説明】
１０  金属コイル
１１  チップ
２０  樹脂線材
２１  樹脂線材
２２  樹脂線材
３０  押出手段
３１  ワイヤー部分
３２  先端造影部分
３３  端子部分
４１  生体
４２  カテーテル
４３  手元操作部
４４  アース電極
４５  高周波電源装置
【図１】
0004355038.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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