(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004249981.tif 000024
〔式中：
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、またはＣＦ3であり；
Ｅは、独立して、ＯまたはＳであり；
ＡおよびＢは、独立して、ＮＨ(ＣＨ2)n(１,３−ベンゾジオキソリル)であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキル、(ＣＨ2)nヘテロアリール、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、炭素原子を含み、場合によってＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含み、場合によって置換または未置換である３〜８員環を形成し；
ｎは、０〜６の整数である〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含有する、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素阻害剤。
【請求項２】
前記化合物またはその薬学的に受容できる塩が、
式III：
【化２】
0004249981.tif 000025
〔式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、またはＣＦ3であり；
Ｒ1およびＲ2中のＲ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキル、(ＣＨ2)nヘテロアリール、ここで各ＣＨ2は、場合によって、１またはそれ以上のＣ1〜Ｃ6アルキルで置換され、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、炭素原子を含み、場合によってＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含み、また場合によって置換または未置換である３〜８員環を形成し；
式III中の各−Ｎ−Ｒ4Ｒ5はＮＨ(ＣＨ2)n（１,３−ベンゾジオキソリル)であり；
ｎは０〜６の整数である〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩；または、
式Ｖ：
【化３】
0004249981.tif 000026
〔式中、ｎは１であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、またはＣＦ3であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキル、(ＣＨ2)nヘテロアリールであり、ここでｎは０〜６であり、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、炭素原子を含み、場合によってＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含み、また場合によって置換または未置換である３〜８員環を形成し；
各Ａｒは、１,３−ベンゾジオキサソリルである〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩
である請求項１記載のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素阻害剤。
【請求項３】
下記の群：
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｐ−トリル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(ベンジル−エチル−アミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−フェニル−ブチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２,４−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジクロロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,３−ジメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジフルオロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−アミノ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−フルオロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−クロロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−エトキシ−フェニル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(フェネチル−アミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−アミノ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジクロロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド｝；および
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジクロロ−ベンジルアミド)
より選択される化合物。
【請求項４】
薬学的に受容できるキャリアー、希釈剤、もしくは添加物を共に含む請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含有する、動物におけるＭＭＰ−１３酵素阻害剤。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の有効量を含有する、癌、変形性関節症、リウマチ様関節炎、炎症または心不全の治療剤。
【請求項７】
ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療するための医薬製造における、請求項１または２に記載の式Ｉ、IIIおよびＶのいずれかの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、そしてそのため心疾患、多発性硬化症、変形性関節炎およびリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症のような組織破壊の結果起こる疾患を治療するために有用であるピリジン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(時にはＭＭＰとも称される)は、ほとんどの哺乳類において見出される天然に生ずる酵素である。ＭＭＰの過剰発現および活性化、またはＭＭＰとＭＭＰの阻害剤との間の平衡異常は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の因子として示唆されている。
【０００３】
ストロメライシン−１およびゼラチナーゼＡは、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)ファミリーの構成員である。その他の構成員としては、線維芽細胞コラゲナーゼ(ＭＭＰ−１)、好中球コラゲナーゼ(ＭＭＰ−８)、ゼラチナーゼＢ(９２ｋＤａゼラチナーゼ)(ＭＭＰ−９)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、マトリライシン(ＭＭＰ−７)、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ−１３)；ＴＮＦ−アルファ変換酵素(ＴＡＣＥ)、およびその他の新しく発見された膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼ(Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M., Nature, 1994；370:61-65)がある。これらの酵素は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全に導く新生膜(neointimal)増殖、および腫瘍転移のような疾患を包含する、結合組織の破壊の結果起こる多くの疾患に関係があるとされてきた。これらの疾患およびその他の疾患を予防および治療する方法は、現在、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、それによって疾患状態を起こす結合組織の破壊を削除および／または除去することによるものであると認められている。
【０００４】
典型的には阻害剤設計の焦点であるマトリックスメタロプロテイナーゼ中の触媒亜鉛ドメインがある。亜鉛キレート化基を導入することによる基質の改変は、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール−含有ペプチドのような有効な阻害剤を生じさせた。ペプチドヒドロキサメートおよびＭＭＰの天然の内因性阻害剤(ＴＩＭＰ)は、癌および炎症の動物モデルを治療するために良好に使用されている。ＭＭＰ阻害剤はまた、うっ血性心不全およびその他の心臓血管疾患を予防および治療するためにも使用されている。米国特許第５,９４８,７８０号。
【０００５】
公知のＭＭＰ阻害剤の使用にあたっての主たる制約は、それらにいずれかの特定の酵素に対する特異性が欠如していることである。最近のデータは、特異的ＭＭＰ酵素がいくつかの疾患に関連し、その他のものには効果を有しないことを示している。ＭＭＰは、一般に、それらの基質特異性を基にして類別され、実際にコラゲナーゼサブファミリーＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３は、選択的に天然間質コラーゲンを開裂し、その結果、そのような間質コラーゲン組織に連結される疾患にのみ関連する。このことは、ＭＭＰ−１３のみが乳癌において過剰発現され、一方ＭＭＰ−１のみが乳頭癌において過剰発現されるとの最近の発見によって証明された(Chen et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122：9648-9654参照)。
【０００６】
少数のＭＭＰ−１３の選択的阻害剤が報告されている。ＷＡＹ−１７０５２３と命名された化合物が、上述のＣｈｅｎ等(２０００年)によって報告されており、少数のその他の化合物が、申し立てによるとＭＭＰ−１３の選択的阻害剤としてＰＣＴ国際出願公報第号ＷＯ０１／６３２４４Ａ１に報告されている。さらに、米国特許第６,００８,２４３号には、ＭＭＰ−１３の阻害剤が開示されている。しかしながら、ＭＭＰ−１３の選択的または非選択的阻害剤は、いずれの哺乳類におけるいずれの疾患の治療用にも承認も市販もされていない。したがって、有効で選択的なＭＭＰ阻害剤であり、そしてそれらを関連する疾患状態の予防および治療において臨床的に使用するために吟味できるものとするための受容できる毒性／効力の治療係数を有する、新規な低分子量化合物を発見することは、引き続き必要である。本発明の目的は、イソフタル酸誘導体であることを特徴とする選択的ＭＭＰ−１３阻害剤化合物群を提供することである。
【０００７】
【発明の要約】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ−１３をピリジン化合物を用いて阻害する方法を提供する。本発明は、より特定には、ＭＭＰ酵素を阻害する方法に向けられ、当該方法は、
式Ｉ：
【化１１】
0004249981.tif 000002
で定義される化合物またはその薬学的に受容できる塩のＭＭＰ阻害量を宿主に投与することを含み、
【０００８】
式中：
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、またはＣＦ3であり；
Ｅは、独立して、ＯまたはＳであり；
ＡおよびＢは、独立して、ＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキル、(ＣＨ2)nヘテロアリールであり、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、炭素原子を含み、場合によってＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含み、場合によって置換または未置換である３〜８員環を形成し；
ｎは、０〜６の整数である。
【０００９】
宿主においてＭＭＰ酵素を阻害する好ましい方法は、式II：
【化１２】
0004249981.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含み、式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義した通りであり、各Ｒ4は、独立して、上記で定義した通りである。
【００１０】
ＭＭＰ酵素を阻害する他の好ましい方法は、式III：
【化１３】
0004249981.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含み、式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義した通りであり、各Ｒ4およびＲ5は、独立して、上記で定義した通りである。
【００１１】
特に好ましい方法は、式IV：
【化１４】
0004249981.tif 000005
で示されるＭＭＰ阻害剤またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含み、式中、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記で定義した通りであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、またはＮＨ2である。
【００１２】
さらに他の好ましい方法は、式Ｖ：
【化１５】
0004249981.tif 000006
で示されるＭＭＰ阻害剤またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含み、式中、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記で定義した通りであり、各Ａｒは、独立して、アリールまたはＨｅｔであり、ここでアリールはフェニルまたは置換フェニル、およびＨｅｔは未置換または置換ヘテロアリール基である。
【００１３】
式Ｉ、II、III、IV、およびVの化合物は、本発明のさらなる実施形態として提供される。好ましい化合物は、ＡおよびＢの一方または両方が、ＮＲ4Ｒ5である式Ｉのアミドである。より好ましい本発明の化合物は、以下の群より選択される：
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−クロロ−ベンジルアミド),[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(４−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(３−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボメトキシ−ベンジルアミド),(３−メトキシ−ベンジルアミド);
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(３−ピリジルメチルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(３−チオフェンメチルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル)アミド,[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル)アミド,[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル)アミド,(４−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル)アミド,(３−メトキシ−ベンジルアミド);
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)エステル；
２−メトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
２−エトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド];
２−アミノ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；および、
２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド、
２−メトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド、
(３,５−ビス−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３,５−ビス−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ)−酢酸、
【００１４】
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−メトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−クロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｐ−トリル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−メトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−フルオロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−Cベンジル−エチル−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−フェニル−ブチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２,４−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−フェニル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,２−ジフェニル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジクロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ビフェニル−２−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド]、
【００１５】
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ピリジン−４−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,３−ジメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジフルオロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−アミノ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３,３−ジフェニル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−メチル−３−フェニル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミド]、
【００１６】
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−フルオロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３−イミダゾール−１−イル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−クロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−メチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−フェニル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−エトキシ−フェニル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(フェネチル−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(チオフェン−２−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(５−メチル−フラン−２−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−アミノ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−ナフタレン−１−イル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[１−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−フェニル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−インダン−１−イルアミド、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−インダン−１−イルアミド、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジクロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−エトキシ−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミド｝、；および、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジクロロ−ベンジルアミド)。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は、薬学的に受容できるキャリアー、添加物、または希釈剤と混合された式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物である。好ましい組成物は、式II、III、IV、またはＶの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む。より好ましい組成物は、以下の群より選択される化合物を含む：
【００１８】
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−クロロ−ベンジルアミド),[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド];
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(４−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(３−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボメトキシ−ベンジルアミド),(３−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(３−ピリジルメチルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(３−チオフェンメチルアミド);
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル)アミド,[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル)アミド,[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル)アミド,(４−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル)アミド,(３−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)エステル；
２−メトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
２−エトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド];
２−アミノ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；および、
２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド、
２−メトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド、
(３,５−ビス−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３,５−ビス−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ)−酢酸、
【００１９】
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−メトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−クロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｐ−トリル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−メトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−フルオロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(ベンジル−エチル−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−フェニル−ブチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２,４−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−フェニル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,２−ジフェニル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジクロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ビフェニル−２−イルメチル)−アミド]、
【００２０】
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ピリジン−４−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,３−ジメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジフルオロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−アミノ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミド｝、
【００２１】
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３,３−ジフェニル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−メチル−３−フェニル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−フルオロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３−イミダゾール−１−イル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−クロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−メチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−フェニル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−エトキシ−フェニル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(フェネチル−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(チオフェン−２−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(５−メチル−フラン−２−イルメチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−アミノ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−ナフタレン−１−イル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[１−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−フェニル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−インダン−１−イルアミド、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−インダン−１−イルアミド、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジクロロ−ベンジルアミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−エトキシ−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド｝、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミド)、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−([２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミド｝、；および、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジクロロ−ベンジルアミド)。
【００２２】
さらなる実施形態は、ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療する方法であり、当該方法は、このような疾患に罹った患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の有効量を投与することを含む。好ましい方法は、ＡおよびＢの一方または両方がＮＲ4Ｒ5である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を用いる。
【００２３】
本発明に係るさらに好ましい治療方法は、癌、特に乳癌、炎症、および心不全から選択される疾患を治療することであり、当該方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。本発明に従って治療している特定の疾患としては、変形性関節症およびリウマチ様関節炎が挙げられる。
【００２４】
さらなる実施形態は、ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療するための薬剤製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。好ましくは、ＡおよびＢの一方または両方がＮＲ4Ｒ5(式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義した通りである)である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。また、好ましくは、式II、III、IV、またはＶの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
【００２５】
【発明の詳述】
本発明で提供されるＭＭＰ酵素を阻害する方法で用いられる化合物は、式Ｉで定義される化合物である。式Ｉにおいて、Ｒ1〜Ｒ9としては、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基が挙げられる。これは、１〜６個の炭素原子を有する直線状および分岐状炭素鎖である。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。当該アルキル基は、場合によって、例えば、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アリール、およびジアルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノのような基で置換されてもよい、。
【００２６】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子と１個の二重結合とを有する直線状および分岐状炭化水素基を意味し、例えばエテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イル等が挙げられる。
【００２７】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子と１個の三重結合とを有する直線状および分岐状炭化水素基を意味し、例えばエチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル等が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」は、単環または多環ヒドロカルビル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル(norpinanyl)、デカリニル(decalinyl)、ノルボルニル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルである。このような基は、ヒドロキシ、ケト等のような基で置換されてもよい。また、シクロアルキル基は、アリールおよびヘテロアリール基のような他の基と２つの付着点で融合させることができる。また、炭素原子を１〜３ヘテロ原子で置換した環も挙げられる。このような基は、「複素環式(heterocyclyl)」と称され、これは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ2から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するシクロアルキル基も意味し、例えば、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラン、およびモルホリンが挙げられる。
【００２９】
「アルコキシ」は、酸素を介して結合した上述のアルキル基を意味し、その例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。加えて、アルコキシは、ポリエーテルを意味し、例えば−Ｏ−(ＣＨ2)２−Ｏ−ＣＨ3等が挙げられる。
【００３０】
「アシル」は、カルボニル基と結合したアルキルまたはアリール(Ａｒ)基であるＲ基を意味し、すなわち、Ｒ−Ｃ(Ｏ)−であり、ここでＲはアルキルまたはアリールである。例えば、アシルとしては、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルが挙げられ、例えば置換アルカノイルであり、ここでそのアルキル部は、ＮＲ4Ｒ5またはカルボン酸(carboxylic)基またはヘテロ環式基で置換されてもよい。典型的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、イソニコチノイル等が挙げられる。
【００３１】
上述のアルキル、アルケニル、アルコキシ、およびアルキニル基は、場合によって、好ましくは、ＮＲ4Ｒ5、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チオＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アシル、ハロゲン、ニトリル、シクロアルキル、ならびに、５または６員環の炭素環または複素環(窒素、置換窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を有する)から選択される１〜３個の基で置換される。「置換窒素」は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは(ＣＨ2)nＰｈ(ここでｎは１、２、または３であり、ペルハロゲン(perhalo)およびポリハロゲン(polyhalo)置換も包含される)を有する窒素を意味する。
【００３２】
置換アルキル基の例としては、２−アミノエチル、アセチルメチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニル(methanyl)スルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、４−ベンゾイルブチル、および２−(４−メチルピペラジニル)エチルが挙げられる。
【００３３】
置換アルキニル基の例としては、２−メトキシエチニル、２−ベンゾイルエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−(１−ピペラジニル)−３−(ブチニル)、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニル等が挙げられる。
典型的な置換アルコキシ基としては、アミノメトキシ、アセトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００３４】
さらに、置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例としては、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリミジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル等が挙げられる。
【００３５】
用語「Ａｒ」および「アリール」は、未置換および置換芳香族基を指す。ヘテロアリール(Ｈｅｔ)基は、４〜９個の環原子を有し、そのうち１〜４個の原子は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される。好ましいヘテロアリール基は、５または６員環の芳香環中に、１または２個のヘテロ原子を有する。
【００３６】
単−および二環式芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に包含される。好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＣＦ3、チオアルキル、アシルおよびヒドロキシが挙げられる。典型的なアリールおよびヘテロアリール基としては、フェニル、３−クロロフェニル、２,６−ジブロモフェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２,４,６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４,７−ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、メチレンジオキシフェニル、ベンゾ−２,１,３−チアジアゾール，ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾール等が挙げられる。
【００３７】
好ましいＡｒ基は、フェニルおよび、独立して、アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ7、トリフルオロメチル、ニトロ、式−ＮＲ4Ｒ5のアミノ、およびＴ(ＣＨ2)nＱＲ4またはＴ(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ4［ここでｍは１〜６であり、ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ4、Ｎ(Ｏ) Ｒ4、ＮＲ4Ｒ6Ｙ、またはＣＲ4Ｒ5であり、ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ5、Ｎ(Ｏ)Ｒ5、またはＮＲ4Ｙである］(ここでＲ4およびＲ5は上述の通りであり、Ｒ7は水素、アルキル、または置換アルキル、例えば、メチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである)からなる群より選択される１、２、または３個の基によって置換されたフェニル、である。該アルキルおよびアルコキシ基は、上記で定義した通り置換されてもよい。例えば典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。典型的な置換アリール基としては、２,６−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、４−ジメチルアミノフェニル、２,４,６−トリエトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−メチルチオフェニル、および３,５−ジニトロフェニルが挙げられる。
【００３８】
ＮＲ4Ｒ5基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルアミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノ、および３−カルボキシプロピオニルアミノが挙げられる。Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜７個の炭素原子と、窒素、置換窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１、２、または３個のヘテロ原子とを有する環を形成することができる。このような環状ＮＲ4Ｒ5基の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニル等が挙げられる。
【００３９】
「ハロゲン(halo)」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。
【００４０】
用語「包含する(including)」、「含有する(containing)」、または「を特徴とする(characterized by)」と同義である用語「含む(comprising)」は、包括的または開放的であり、そして付加的な、列挙されない要素または方法工程をこの用語に続いて記載される本発明の範囲から除外しない。
【００４１】
用句「から成る(consisting of)」は、閉鎖的であり、この用句に続く本発明の説明において特定されないいずれの要素、工程または成分をも排除する。
用句「から本質的に成る(consisting essentially of)」は、それに続く本発明の範囲を、特定された要素、工程または成分、および発明の基本的で新規な特徴に実質的に悪影響を及ぼさないそれらのさらに別の要素、工程または成分、に限定する。
【００４２】
用語「患者」は、哺乳類を意味する。好ましい患者としては、ヒト、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
用語「動物」は、哺乳類を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
【００４３】
用句「治療上有効量」および「有効量」は、他に指示しない限り同義であり、治療されている状態、疾患または障害を改善するために十分である本発明の化合物の量を意味する。治療上有効量ならびに、剤形、投与経路、および投与の頻度を包含する治療の必要な患者への本発明の化合物の有効投与に関連するその他の因子の決定は、治療されている患者および状態、特定の患者の状態の重篤性、使用している特定の化合物、使用している特定の投与経路、投与の頻度、および使用している特定の製剤を包含する遭遇する条件の明細に依存するであろう。患者に対する治療上有効な治療養生法の決定は、医師または獣医師における通常の熟練の水準内である。臨床的な使用において、有効量は、米国食品医薬品局または相当する外国政府機関によって推奨される量であることができる。
【００４４】
用句「混合した」または「混合物の」は、不均一または均一混合物のいずれかを含むそのように混合された成分を意味する。好ましいのは均一混合物である。
用句「医薬製剤」および「製剤」は、他に指示しない限り同義であって、カプセルを提供するキャリアーとしてのカプセル化材を伴う活性化合物の製剤(活性成分が、他のキャリアーを伴いまたは伴わないで、キャリアーで包囲されることによりカプセルに合併される)を含むことが意図されている。同様に、カシェ剤およびロゼンジが挙げられる。医薬製剤を以下に十分に説明する。
【００４５】
用句「抗癌有効量」は、特定の患者または患者母集団において治療されている癌を阻害し、停止させまたはその退行を引き起こすために十分な本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗癌有効量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または、治療されている特定の癌および患者について米国食品医薬局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００４６】
用句「ＭＭＰ−１３阻害量」は、特定の動物または動物母集団において、その触媒ドメインを包含しているその切頭形(truncated form)を包含する酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３を阻害するために十分な、本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、ＭＭＰ−１３阻害量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定のＭＭＰ−１３酵素および患者について米国食品医薬局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００４７】
マトリックスメタロプロテイナーゼが下記の酵素を包含することは、認められるべきである：
ＭＭＰ−１、間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、または線維芽細胞−型コラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａ型IVコラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−３、ストロメライシンまたはストロメライシン−１としても公知である；
ＭＭＰ−７、マトリライシンまたはＰＵＭＰ−１としても公知である；
ＭＭＰ−８、コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼまたは多形核−型(「ＰＭＮ−型」)コラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａ型IVコラゲナーゼとしても公知である；
【００４８】
ＭＭＰ−１０、ストロメライシン−２としても公知である；
ＭＭＰ−１１、ストロメライシン−３としても公知である；
ＭＭＰ−１２、メタロエラスターゼとしても公知である；
ＭＭＰ−１３、コラゲナーゼ−３としても公知である；
ＭＭＰ−１４、膜−型(「ＭＴ」)１−ＭＭＰまたはＭＴｌ−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１５、ＭＴ２−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１６、ＭＴ３−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１７、ＭＴ４−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１８；および、ＭＭＰ−１９。
その他のＭＭＰとしてはＭＭＰ−２６が知られており、これはマトリライシン−２としても公知である。
【００４９】
本発明の一つの様態は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、本発明で使用するとき、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４のような少なくとも１種の他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素に対するかまたは、腫瘍壊死因子アルファコンバターゼ(「ＴＡＣＥ」)に対するよりもＭＭＰ−１３に対してインビトロで≧５倍有効である化合物である。本発明の好ましい様態は、ＭＭＰ−１に対してＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である化合物である。
【００５０】
本発明のさらに別の様態は、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素、またはＴＡＣＥおよび１、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に対して、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。本発明のその他の様態は、いずれか他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの少なくとも１種に対するよりもＭＭＰ−１３に対して≧１０倍、≧２０倍、≧５０倍、≧１００倍、または≧１０００倍有効である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。
【００５１】
適当な剤形、用量および投与経路の決定が製剤および医療技術における通常の熟練の水準内であることは、認められるべきであり、これを以下に説明する。
【００５２】
用語「ＩＣ50」は、受容体または酵素のような生物学的標的の活性を５０％阻害するために必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
【００５３】
用句「触媒ドメイン」は、ＭＭＰ酵素の触媒亜鉛カチオンを含むドメインを意味し、ここでＭＭＰ酵素は、２つ以上のドメインを含有する。触媒ドメインは、ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１３ＣＤの触媒活性の少なくともいくらかを保有するその切頭形(truncated form)を包含する。例えば、ＭＭＰ−１３がその構成員であるコラゲナーゼは、シグナルペプチドドメイン、プロペプチドドメイン、触媒ドメインおよびヘモペキシン−様ドメインを含有するであることが報告された(Ye Qi−Zhuang, Hupe D., Johnson L., Current Medicinal Chemistry, 1996;3:407−418)。
【００５４】
用句「ＭＭＰ−１３を阻害する方法」は、全長ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１３の触媒ドメインを含有する形ならびにＭＭＰ−１３の触媒ドメイン単独を包含する触媒活性を保有するその切頭形(truncated form)、および少なくともいくらか触媒活性を保有するＭＭＰ−１３の触媒ドメインの切頭形(truncated form)、を阻害する方法を包含する。
【００５５】
ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害活性が各々の全長酵素に対する阻害剤活性を予言するものであることが先に示された(Ye Qi−Zhuanｇ，et al., 1996，上記)ことは、認められるべきである。
【００５６】
本発明において使用すべき化合物は溶媒和していない形、ならびに水和形を包含する溶媒和形で存在することができる。一般に、水和形を包含する溶媒和形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５７】
式Ｉの化合物は、キラル中心を有することができ、こうしてラセミ混合物および個々のエナンチオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体形は、本発明の方法において使用することができて、新規化合物として提供される。
【００５８】
本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物の酸付加塩および／または塩基塩、溶媒和物およびＮ−オキシドを包含する塩(但しこれらに限定されないが)を含むいずれもの薬学的に受容できる製剤を形成することができる。本発明はまた、薬学的に受容できるキャリアー、希釈剤、または添加物を加えた本発明の化合物を含む医薬製剤をも提供する。これらの形の全て本発明の方法において使用することができる。
【００５９】
本発明の化合物の薬学的に受容できる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩がある。このような塩としてはこの結果、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギネート(arginate)、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩もまた期待される；例えば、Berge et al.,“Pharmaceutical salts,”J. of Pharmaceutical Science, 1977；66:1-19参照。
【００６０】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を一般的な方法で、塩を生成させるための十分量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させ、そして遊離塩基を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離塩基は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離塩基と同等である。
【００６１】
薬学的に受容できる塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成させられる。カチオンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである；例えば、上述のBerge et al., 1977を参照。
【００６２】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を一般的な方法で塩を生成させるための十分量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形は、塩形を酸と接触させ、そして遊離酸を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離酸形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離酸と同等である。
【００６３】
本発明の化合物は、製剤化して、経皮および直腸内投与を包含する種々の経口剤形および非経口剤形で投与することができる。必要とされるすべては、ＭＭＰ阻害剤が疾患に罹患している哺乳類に、疾患および／またはそのような疾患に関連する症状における改善を引き起こすために必要とされる量である有効量で投与されることである。下記の剤形が活性成分として本発明の化合物または本発明の化合物の相当する薬学的に受容できる塩または溶媒和物のいずれかを含むことができることは、当業者には理解されるであろう。
【００６４】
本発明の化合物は、有機化学の当業者にとって周知の方法で調製される。本発明の化合物は、市販の出発原料または標準的な有機合成技術で容易に調製される反応物を用いて調製される。本発明の式Ｉの化合物の典型的な合成は、下記のスキーム１に示される。スキーム１の第一工程は、ジクロロメタン(ＤＣＭ)のような非プロトン溶媒中で、二酸と、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素処理試薬とを反応させ、二酸塩化物を得ることを含む。続いて、この酸塩化物と、過量のアミン、ＮＨＲ4Ｒ5と、または、トリエチルアミンのような有機塩基とを反応させ、式Ｉのビス−アミドを得ることができる。あるいは、酸塩化物は、ジクロロメタンのような非プロトン溶媒中で、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような有機または無機塩基と共に、アルコール、Ｒ4ＯＨと反応させ、式Ｉのビス−エステルを得ことができる。ビス−エステルは、ある環境下で、温度を上げながらアミン、ＮＨＲ4Ｒ5と反応させ、式Ｉのビス−アミドを得ることができる。また、二酸は、有機または無機塩基を含む非プロトン溶媒中で、アルキルハロゲン化物と反応させ、式Ｉのビス−エステルを得ることもできる。第三の順序(sequence)は、ジメチルホルムアミド、ＤＭＦまたはジクロロメタンのような溶媒中での、二酸と、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ、および、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＣ、および、アミン、ＮＨＲ4Ｒ5との反応を含み、式Ｉのビス−アミドを得る。
【００６５】
また、式Ｉの化合物は、コンビナトリアル技術、スキーム２を用いても合成されている。二酸塩化物をマーシャルレジン(Marshall resin)のような樹脂に結合させ、結合酸塩化物を得る。続いて、これと、ＤＣＭのような溶媒中のトリエチルアミンの存在下で、アミン、ＮＨＲ4Ｒ5とを反応させ、樹脂結合アミドを得る。続いて、有機塩基の存在下で、ジオキサン中のアミン、ＮＨＲ4Ｒ5と反応させることにより、該樹脂を開裂させ、式Ｉのビス−アミドを得る(ここでＲ4およびＲ5はいずれも独立して上記で定義した通りである)。
【００６６】
【化１６】
0004249981.tif 000007
【００６７】
【化１７】
0004249981.tif 000008
【００６８】
以下の詳細な実施例において、典型的な本発明の式Ｉの化合物の合成をさらに説明する。実施例は、単に代表的なものであって、いずれの局面においても本発明を限定するものとは解釈されない。
【００６９】
実施例１
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−メトキシ−ベンジルアミド)
２,４−ピリジンジカルボン酸(１.０ｇ，６.０mmol)の塩化メチレン(４０mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(２.０３ｇ，１５mmol)、３−メトキシ−ベンジルアミン(１.５３mL，１２.０mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＡＣ)(２.８８ｇ，１５mmol)を加えた。その溶液を室温で２４時間撹拌し、続いて減圧下で蒸発させ、油を得た。その油を熱い酢酸エチルと熱い水との間で分画した。続いて、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水、最終的にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、オレンジ色の油を得た。これをシリカゲルおよび１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いたＭＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。薄層クロマトグラフィー(ｔｌｃ)で主要な生成物を含むことが示されたその油分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、１.８５ｇ(７６％)の表題の化合物を透明な油としてを得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝４０６.１；微量分析(Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ4)：計算値：Ｃ＝６８.１３，Ｈ＝５.９７，Ｎ＝１０.３６．実測値：Ｃ＝６８.０５，Ｈ＝５.９７，Ｎ＝１０.２３。
【００７０】
実施例２〜９は、実施例１で詳細に説明されたのと同じ一般的な方法に従って調製された。
【００７１】
実施例２
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(４−クロロ−ベンジルアミド)；ｍｐ２２４〜２２５℃。
実施例３
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−ベンジルアミド)；ｍｐ１８５〜１８６℃。
実施例４
２−メトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；ＭＳ：Ｍ＋１＝４６４.１；微量分析(Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ7−０.５２Ｈ2Ｏ)：計算値：Ｃ＝６０.９７，Ｈ＝４.７０，Ｎ＝８.８９．実測値：Ｃ＝６０.９２，Ｈ＝４.３３，Ｎ＝８.８３。
【００７２】
実施例５
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)エステル；ｍｐ１１３〜１１４℃。
実施例６
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(４−メトキシ−ベンジルアミド)；ｍｐ２２４〜２２５℃。
実施例７
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；ｍｐ１９４〜１９５℃。
実施例８
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；ＭＳ：Ｍ＋１＝４３４.１；微量分析(Ｃ23Ｈ19Ｎ3Ｏ6−１.０６Ｈ2Ｏ)：計算値：Ｃ＝６１.０５，Ｈ＝４.７０，Ｎ＝９.２９．実測値：Ｃ＝６１.０１，Ｈ＝４.６４，Ｎ＝９.３９。
実施例９
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(４−フルオロ−ベンジルアミド)；ｍｐ２１６〜２１８℃。
【００７３】
実施例１０
２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド
【化１８】
0004249981.tif 000009
【００７４】
(ａ)５−ベンジルカルバモイル−６−ヒドロキシ−ニコチン酸
【化１９】
0004249981.tif 000010
５−ベンジルカルバモイル−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステルのメタノール(２０ml)懸濁液に、５.２ml(５.２mmol)の１ＮのＮａＯＨを加えた。その混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。追加の１ＮのＮａＯＨ(８.０ml，８.０mmol)を加えた。その混合物を加熱して６時間還流した。その混合物を冷却し、一晩撹拌した。減圧下で濃縮することによりメタノールを除去した。得られた残留物をＨ2Ｏに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ろ過した。その固体生成物を水で洗浄し、５５℃で一晩減圧下で乾燥した。１.２ｇ(８５％収率)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＡＰＣＩ，ＡＰ＋)３７３.０[Ｍ・]+．ＣＨＮ分析：計算値：Ｃ，６１.７６；Ｈ，４.４４；Ｎ，１０.２９．実測値：Ｃ，６１.４１；Ｈ，４.４２；Ｎ，９.９８。
【００７５】
(ｂ)５−ベンジルカルバモイル−６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル
【化２０】
0004249981.tif 000011
ジメチルホルムアミド(１０mL)中の２−ヒドロキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−メチルエステル、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＡＣ  ＨＣｌ ０.４９ｇ，２.６mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ０.３５ｇ，２.６mmol)の混合物に、ベンジルアミン０.２７ｇ(２.６mmol)を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水(２０mL)を加え、その混合物をろ過した。その固体生成物を熱い酢酸エチル中でスラリー化し、０.１７ｇ(２８％収率)の表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＡＰＣＩ，ＡＰ＋)２８７[Ｍ・]+．ＣＨＮ分析：Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ4  ０.４７Ｈ2Ｏ；計算値：Ｃ，６１.１２；Ｈ，５.１１；Ｎ，９.５０．実測値：Ｃ，６１.１７；Ｈ，４.８１；Ｎ，９.７１。
【００７６】
(ｃ)２−ヒドロキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸５−メチルエステル
【化２１】
0004249981.tif 000012
３００立方センチ(cc)のテフロン(R)製ガスケットの(Teflon−gasketed)ステンレス鋼反応器中の１００mLメタノール中の５.２３ｇ(２４.０mmol)の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ニコチン酸の懸濁液に、トリエチルアミン(１６.６mL)、続いてパラジウム酢酸塩(０.７５ｇ，３.３１mmol)およびジフェニルホスフィノプロパン(ＤＰＰＰ，２.１３ｇ，５.１mmol)を加えた。反応器に一酸化炭素を流し、続いて５００psiに加圧した。その混合物を１００℃に３９.５時間維持した。その混合物を次に室温に冷却し、その反応混合物を溶離液としてメタノールを用いてろ過した。ろ過液を減圧下で濃縮した。その残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分画した。有機層をもう一度飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層を濃ＨＣｌで酸性化した。得られた固体をろ過し、２回水で洗浄し、熱い酢酸エチルでスラリー化し、ろ過した。その生成物を減圧下したオーブン中で５５℃で一晩乾燥した(２.８ｇ，５９％収率)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＡＰＣＩ，ＡＰ＋)１９８[Ｍ・]+．ＣＨＮ分析：計算値：Ｃ，４８.７４；Ｈ，３.５８；Ｎ，７.１０．実測値：Ｃ，４８.９９；Ｈ，３.４５；Ｎ，７.３５。
【００７７】
(ｄ)５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ニコチン酸
【化２２】
0004249981.tif 000013
酢酸(３０mL)中の５.０ｇ(３５.９mmol)の２−ヒドロキシ−ニコチン酸の懸濁液に、７.５ｇ(４６．７mmol)の臭素を滴下して加えた。その混合物を７０〜８０℃で一晩に維持した。その混合物を冷却し、酢酸を減圧下で除去した。水(１００ml)を加え、その生成物をろ過し、水(３×１００mL)で洗浄した。その固体を減圧したオーブン中で６５℃で４８時間乾燥し、６.１ｇ(７８％収率)の表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＡＰＣＩ，ＡＰ＋)２１９.０[Ｍ・]+．ＣＨＮ分析：計算値：Ｃ，３３.０６；Ｈ，１.８５；Ｎ，６.４２．実測値：Ｃ，３２.９１；Ｈ，１.７８；Ｎ，６.２３。
【００７８】
(ｅ)２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド
ジメチルホルムアミド(２０mL)中の５−ベンジルカルバモイル−６−ヒドロキシ−ニコチン酸１.０(３.６７mmol)、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ ０.８４ｇ(４.４mmol)、ＨＯＢＴ０.５９ｇ(４.４mmol)の懸濁液に、ベンジルアミン０.４７ｇ(４.４mmol)を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。水(２０mL)を加え、その反応混合物をろ過した。続いて、その固体生成物を熱い酢酸エチル中でスラリー化した(１.１ｇ，８１％収率)。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＡＰＣＩ，ＡＰ＋)３６２.２[Ｍ・]+．ＣＨＮ分析：計算値：Ｃ，６９.７９；Ｈ，５.３０；Ｎ，１１.６３．実測値：Ｃ，６９.４９；Ｈ，５.３８；Ｎ，１１.６４，
【００７９】
実施例１１
２−メトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド
【化２３】
0004249981.tif 000014
１０mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の０.５ｇ(１.４mmol)の２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミドの溶液に、０.２５ｇ(１.９mmol)ジイソプロピルエチルアミンアミンを加え、続いて０.１９ｇ(１.４mmol)ヨードメタンを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。その生成物を酢酸エチルで結晶化し、０.２４ｇ(４６％収率)の表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＡＰＣＩ，ＡＰ＋)３７６.３[Ｍ・]+．ＣＨＮ分析：計算値：Ｃ，７０.３８；Ｈ，５.６４；Ｎ，１１.１９．実測値：Ｃ，７０.０５；Ｈ，５.４９；Ｎ，１０.８９。
【００８０】
実施例１２
(３,５−ビス−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
0004249981.tif 000015
０.５ｇ(１.４mmol)の２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミドのＤＭＦ(１０mL)溶液に、０.２５ｇ(１.９mmol)ジイソプロピルエチルアミンを加え、続いて０.２７ｇ(１.４mmol)ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸塩を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、続いて水で希釈し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。その生成物を酢酸エチルで結晶化し、０.３７ｇ(５６％収率)の表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＡＰＣＩ，ＡＰ＋)４７６.３[Ｍ・]+．ＣＨＮ分析：計算値：Ｃ，６８.２０；Ｈ，６.１５；Ｎ，８.８４．実測値：Ｃ，６７.８１；Ｈ，６.１８；Ｎ，８.６９。
【００８１】
実施例１３
(３,５−ビス−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ)−酢酸
【化２５】
0004249981.tif 000016
ＣＨＣｌ3中の５０％トリフルオロ酢酸(１０ml)中の、０.２５ｇ(０.５３mmol)の(３,５−ビス−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を室温で３時間撹拌した。続いて、その反応混合物を減圧下で濃縮し、固体を得た。その固体を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過し、酢酸エチル中で洗浄し、続いて５５℃で減圧下で一晩乾燥した。０.１５ｇ(６８％収率)の表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ(ＡＰＣＩ，ＡＰ＋)４２０[Ｍ・]+．ＣＨＮ分析：計算値：Ｃ，６５.８６；Ｈ，５.０５；Ｎ，１０.０２．実測値：Ｃ，６５.７３；Ｈ，５.０８；Ｎ，９.８６。
【００８２】
実施例１４
コンビナトリアルアレイローディングで本発明の化合物を調製する一般方法
樹脂のローディング
５００mLの樹脂チューブ中で、マーシャルレジン(Marshall resin)(１５.２ｇ，２１.２５mmol)をジクロロメタン(ＤＣＭ)(３００mL)で膨潤させた。この工程はわずかに発熱性であり、そのためＤＣＭはほとんど沸騰した。その混合物を冷却したら、チューブの蓋を閉め、頻繁にガス抜きしながらゆっくり５分間撹拌した。続いてＤＣＭをデカントした。この洗浄をさらに２回繰り返した。続いて樹脂をＤＣＭ(３００mL)中に再懸濁し、トリエチルアミン(ＴＥＡ)(３.２ｇ、３２mmol、１.５当量)をゆっくり加えた。得られた混合物を５分間旋回させ、続いてイソフタル酸ジクロリド(１７.２ｇ、８５mmol、４当量)を１部加えた。樹脂チューブの蓋を閉め、リストシェーカー(wrist shaker)に慎重に固定し、３６時間倒置させた。３６時間後、樹脂がわずかに薄黒くなったことが認められた。その反応溶媒を排液し、樹脂をＤＣＭ(２００mL)で３回、ジエチルエーテル(２００mL)で２回洗浄した。樹脂を減圧下で２４時間乾燥した。重量増加と総塩化物測定との両方によりローディングを測定した。(窒素含有量が＜０.０５％Ｎを示したことから、ＴＥＡ・Ｃｌの非存在が示された)。典型的なローディングは１.１mmol／ｇであった。
【００８３】
樹脂の分布
プロトコールで用いられた各樹脂に関してミニブロックレジンローダー(Miniblock resin loader)の目盛りを定めた。加えられた樹脂のウェル当たりのミリグラム重量を記録し、イソフタル酸ジクロリドのウェル当たりミリモル数を計算した。この目盛りおよび各樹脂に対するローディングを用いると、０.１５mmolの樹脂結合イソフタル酸ジクロリドが各反応チューブに分布していた。続いてブロック上でバルブを閉めた。
【００８４】
アミン溶液の調製
「Ａ」アミンセット(ＮＨＲ4Ｒ5)をＤＣＭで０.５Ｍに希釈した。ＤＣＭ(反応当たり１.５mL)中の０.２ＭのＴＥＡ溶液を調製した。ジオキサン(反応当たり１.５mL)中の０.２ＭのＴＥＡ溶液も調製した。「Ｂ」アミンセット(ＮＨＲ4Ｒ5)をジオキサンで０.５Ｍに希釈した。
【００８５】
アミン「Ａ」の添加
ＤＣＭ(１.５mL)を含むＴＥＡ溶液を、各反応チューブに加えた。次に、ミニブロックマップをガイドとして用いて、適切な「Ａ」アミン溶液(３１５μL、１.０５当量)を加えた。ブロックを２４時間撹拌し、続いて、回収ブロックなしでろ過ステーションに置き、排液した。バルブを閉じ、２mLのＤＣＭを加えた。ブロックを２分間撹拌し、再び排液した。使用前に、その反応ブロックを減圧下で保存した。
【００８６】
アミン「Ｂ」の添加および樹脂の開裂：
ＴＥＡ／ジオキサン溶液(１.５mL)を各反応チューブに加えた。次に、ミニブロックマップをガイドとして用いて、適切な「Ｂ」アミン溶液(３００μL、１.０５当量)を分布させた。その反応ブロックを７２時間撹拌し、続いて、標識されたブロック回収有りでろ過ステーションに置き、排液した。バルブを閉じ、２mLのＤＣＭを加えた。その反応ブロックを２分間撹拌し、続いて回収チューブに排液した。
【００８７】
分析
チューブ中の生成物は、最初にＭＳサンプルからＤＣＭを蒸発させた後、ループマススペクトロメトリーで決定することができる。
【００８８】
濃縮
粗サンプルをジェネバック(Ｇｅｎｅｖａｃ)で濃縮する。
【００８９】
以下の実施例１４.１〜１４.８０の化合物は、その構造はマススペクトロメトリーで確認されており、これらは上述したコンビナトリアル合成方法に従って調製された。
【００９０】
１４.１  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−メトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ(ＭＳ＋１)４０６.４５２。
１４.２  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３４.４１８。
１４.３  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４６６.５０３。
１４.４  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−クロロ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４１５.２９。
１４.５  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)346.4。
【００９１】
１４.６  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４４６.５２。
１４.７  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｐ−トリル−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０２.５０７。
１４.８  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−メトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０６.４５２。
１４.９  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−フルオロ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３８２.３８。
１４.１０  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(ベンジル−エチル−アミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０２.５０７。
【００９２】
１４.１１  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４９４.５５７。
１４.１２  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(２−フェノキシ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５５８.６４７。
１４.１３  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−フェニル−ブチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３０.５６１。
１４.１４  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３４.５０５。
１４.１５  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４１０.４３４。
【００９３】
１４.１６  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(３−クロロ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４４３.３４４。
１４.１７  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(２,４−ジメチル−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３０.５６１。
１４.１８  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０２.５０７。
１４.１９  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(４−エチル−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３０.５６１。
１４.２０  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−フェニル−プロピル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０２.５０７。
【００９４】
１４.２１  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,２−ジフェニル−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５２６.６４９。
１４.２２  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジクロロ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４８４.１８１。
１４.２３  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ビフェニル−２−イルメチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４９８.５９５。
１４.２４  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５２６.５５５。
１４.２５  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４１５.２９。
【００９５】
１４.２６  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジメトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４６６.５０３。
１４.２７  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋ｌ)４６６.５０３。
１４.２８  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０４.４８３。
１４.２９  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３７６.４３。
１４.３０  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３７６.４３。
【００９６】
１４.３１  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(４−クロロ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４４３.３４４。
１４.３２  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ピリジン−４−イルメチル)−アミド３、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３４８.３７６。
１４.３３  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)６１８.３８９。
１４.３４  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,３−ジメトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４６６.５０３。
１４.３５  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４８２.３９４。
【００９７】
１４.３６  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)，ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５１４.３９２。
１４.３７  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−ＣＭＳ＋ｌ)４７８.４１２。
１４.３８  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４７８.４１２。
１４.３９  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５１８.３７５。
１４.４０  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０６.４５２。
【００９８】
１４.４１  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(３−エトキシ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４６２.５５９。
１４.４２  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド)，ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４５１.２７．
１４.４３  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジフルオロ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４１８.３６１。
１４.４４  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−アミノ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３７６.４３。
１４.４５  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メチル−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３７４.４５４。
【００９９】
１４.４６  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)６１８.６９８。
１４.４７  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３,３−ジフェニル−プロピル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５５４.７０２。
１４.４８  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−メチル−３−フェニル−プロピル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３０.５６１。
１４.４９  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３８.４５。
１４.５０  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−フルオロ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３８２.３８。
【０１００】
１４.５１  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３−イミダゾール−１−イル−プロピル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３８２.４３８。
１４.５２  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−クロロ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４１５.２９。
１４.５３  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４８２.３９４。
１４.５４  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−メチル−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３７４.４５４。
１４.５５  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３４.５０５。
【０１０１】
１４.５６  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−フェニル−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３７４.４５４。
１４.５７  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミド３、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３４８.３７６。
１４.５８  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−エトキシ−フェニル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０６.４５２。
１４.５９  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(フェネチル−アミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３７４.４５４。
１４.６０  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(チオフェン−２−イルメチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３５８.４５６。
【０１０２】
１４.６１  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４８２.３９４。
１４.６２  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(５−メチル−フラン−２−イルメチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３５４.３７６。
１４.６３  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４１０.４３４。
１４.６４  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−アミノ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３７６.４３。
１４.６５  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−ナフタレン−１−イル−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４７４.５７３。
【０１０３】
１４.６６  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０６.４５２。
１４.６７  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５１４.３９２。
１４.６８  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［１−(３−メトキシ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３４.５０５。
１４.６９  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−フェニル−プロピル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４０２.５０７。
１４.７０  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４３４.５０５。
【０１０４】
１４.７１  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５１０.４４８。
１４.７２  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−インダン−１−イルアミド、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３９８.４７６。
１４.７３  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−インダン−１−イルアミド、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３９８.４７６。ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジクロロ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４８４.１８。
１４.７４  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−エトキシ−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３１０.３６４。
１４.７５  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(４−ブロモ−フェニル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５３２.２４６。
【０１０５】
１４.７６  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３７６.４３。
１４.７７  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド]、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)３８６.５１。
１４.７８  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)５１２.５７９。
１４.７９  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛［２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル］−アミド｝、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４５２.５２７。
１４.８０  ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジクロロ−ベンジルアミド)、ＡＰＣＩ−(ＭＳ＋１)４８４.１８。
【０１０６】
本発明の式Ｉの化合物は、様々なＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するそれらの能力に関して標準的な分析で評価された。
【０１０７】
本発明の化合物の生物活性を評価するのに用いられた分析は周知であり、ＭＭＰ阻害剤の研究や臨床的な状況におけるそれらの使用における熟練者により日常的に用いられる。
【０１０８】
当該分析において、試験化合物が、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプトリド(thiopeptolide)基質の加水分解を減少させるような量が測定される。このような分析は、Ye et al., in Biochemistry, 1992;31(45):11231−11235で詳細に説明されており、これらは参照により本明細書に加入する。
【０１０９】
チオペプトリド基質は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下では、中性ｐＨで、または、中性未満のｐＨで実質的には分解も加水分解も示さない。一般に分析に利用される典型的なチオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μLの分析混合物は、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液(「ＨＥＰＥＳ」，ｐＨ７.０)、１０ｍＭのＣａＣｌ２、１００μＭのチオペプトリド基質、および１ｍＭの５,５’−ジチオ−ビス−(２−ニトロ−安息香酸)(ＤＴＮＢ)を含み得る。チオペプトリド基質濃度は例えば１０〜８００μＭの範囲で変えることができ、ＫmおよびＫcat値を得ることができる。４０５ｎｍでの吸光度の変化をサーモマックスマイクロプレートリーダー(Thermo Max microplate reader)(Molecular Devices, Menlo Park, CA)で室温(２２℃)でモニターする。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ誘導生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェンオキシドに関してはＥ412＝１３６００Ｍ-1cm-1に基づく。分析は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物と共に、または、含まないで実行され、加水分解の量は、試験化合物の阻害活性の測定値と比較される。
【０１１０】
代表的な化合物は、様々なマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するそれらの能力に関して評価された。下記の表１および２に結果を要約する。下記の表１は、様々な分類の化合物の阻害活性を示す。表２は、実施例１４で説明されたコンビナトリアル方法に従って調製された化合物に関するデータを要約する。表において、ＭＭＰ−１は全長間質コラゲナーゼを意味し；ＭＭＰ−３はストロメライシン−１の触媒ドメインを意味し；ＭＭＰ−１３はコラゲナーゼ３の触媒ドメインを意味する。試験化合物は、それらそれぞれのＩＣ50値を決定するために様々な濃度で評価された。表１および２において、ＩＣ50値は、それぞれの酵素の加水分解活性の５０％阻害を引き起こすのに必要なそれぞれの化合物のナノモルおよびマイクロモル濃度である。
【０１１１】
【表１】
0004249981.tif 000017
【０１１２】
【表２】
0004249981.tif 000018
【０１１３】
【表３】
0004249981.tif 000019
【０１１４】
【表４】
0004249981.tif 000020
【０１１５】
【表５】
0004249981.tif 000021
【０１１６】
上述のデータにより、本発明本発明の化合物がＭＭＰ酵素の有効な阻害剤であり、それらの選択的なＭＭＰ−１３阻害により特に有用であることが立証される。この有用で選択的な阻害活性により、本発明の化合物は、特にＭＭＰ酵素が介在する疾患、特にＭＭＰ−１３が介在する疾患を治療するのに有用である。
【０１１７】
ＭＭＰ酵素が介在する疾患を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の哺乳類への投与は、好ましくは、必ずではないが、本化合物またはその塩を薬学的な剤形で投与することにより達成される。
【０１１８】
本発明の化合物は、種々の経口剤形および非経口剤形で調製および投与することができる。従って、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内への注射によって投与することができる。また、本発明の化合物は、例えば鼻腔内への吸入によって投与することができる。加えて、本発明の化合物は、経皮投与することができる。下記の剤形は、活性成分として、式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩のいずれかを含み得ることは、当業者に明白である。一般的に、活性化合物は、製剤の重量に対して約５％〜約９５％の濃度で存在する。
【０１１９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に受容できるキャリアーは、固体または液体のいずれかが可能である。固体状の製剤としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体キャリアーは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材としても作用し得る１またはそれ以上の物質であってもよい。
【０１２０】
粉剤において、キャリアーは、細粒化した活性成分と混合された細粒化した固体である。
錠剤において、活性成分は、適切な比率で必要な結合特性を有するキャリアーと混合され、所望の形状および大きさに固められる。
【０１２１】
粉剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％〜約７０％の活性化合物を含む。適切なキャリアーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等である。用語「製剤」とは、カプセルを提供するキャリアーとしてのカプセル化材を伴う活性化合物の製剤(活性成分が、他のキャリアーを伴いまたは伴わないで、キャリアーで包囲されることによりカプセルに合併される)を含むことが意図されている。同様に、カシェ剤およびロゼンジが挙げられる。錠剤、粉剤、カプセル、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適切な固体剤形として用いることができる。
【０１２２】
坐薬を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点ワックスを初めに融解させ、例えば撹拌により活性成分をそこに均一に分散させる。次に、融解均質混合物を便利な大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、それにより固化する。
【０１２３】
液状製剤としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水またはプロピレングリコール水溶液が挙げられる。非経口の注射に関しては、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中で溶液に製剤化することができる。
【０１２４】
経口での使用に適切な水溶液は、水に活性成分を溶解し、必要に応じて適切な着色剤、フレーバー、安定化剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。
【０１２５】
経口での使用に適切な水性懸濁液は、粘性材料、例えば天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびその他の周知の懸濁化剤と共に、細粒化した活性成分を水に分散させることによって製造することができる。
【０１２６】
また、使用前に簡単に経口投与用の液状製剤に変換させることを意図した固体状の製剤も挙げられる。
【０１２７】
このような液状形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝液、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。
医薬製剤は、好ましくは単位供与量形態である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位供与量形態は、パッケージされた製剤でもよく、該パッケージは、個別的な量の製剤、例えばパックされた錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤を含む。また、単位供与量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジそのものでもよく、または、適切な数のこれらパッケージされた形態のいずれかであってもよい。
【０１２８】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に従って、１〜１０００mg、好ましくは１０〜１００mgの範囲で変更または調節することができる。本組成物は、必要に応じて、その他の適合可能な治療薬を含んでいてもよい。
【０１２９】
アテローム斑断裂(ｒｕｐｔｕｒｅ)、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周疾患、角膜の潰瘍形成、癌転移、腫瘍血管新生、関節炎、または結合組織の破壊による他の自己免疫または炎症性障害の治療のためのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する薬剤としての治療剤の使用において、本発明の薬学的な方法で用いられる化合物は、１またはそれ以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するのに有効な用量で投与される。１日約１mg／kg〜約１００mg／kgの初回投与量が有効であり得る。約２５mg／kg〜約７５mg／kgの範囲の一日量が好ましい。しかしながら、投与量は、患者が必要とすること、治療されている状態の重篤性、および用いられる化合物に応じて変えることができる。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、その分野の技術的範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適な用量より少ない投与量で開始される。その後、その環境下での最適な効果に達するまで投与量を少量ずつ増す。
【０１３０】
便宜上、トータルの１日投与量を、場合によって分割し、１日の間に少しずつ投与してもよい。典型的な投与量は、予防または制御される特定の疾患を治療するのに有効な量であるように、約０.１mg／kg〜約５００mg／kg、理想的には約２５mg／kg〜約２５０mg／kgである。
【０１３１】
以下の実施例で、本発明で提供される典型的な医薬組成物を説明する。
組成例１
錠剤製剤
【表６】
0004249981.tif 000022
【０１３２】
実施例１のピリジンアミド、ラクトース、およびコーンスターチ(混合用)を均一に混合する。コーンスターチ(ペースト用)を２００mLの水中に懸濁し、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストは混合粉剤を顆粒化するのに用いられる。湿った顆粒はＮｏ.８ハンドスクリーンを通過させ、８０℃で乾燥した。乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑化させ、錠剤に押し固める。このような錠剤は、アテローム性動脈硬化症および関節炎を治療するために１日１〜４回ヒトに投与することができる。
【０１３３】
組成例２
経口用溶液のための製剤
【表７】
0004249981.tif 000023
【０１３４】
ソルビトール溶液を４０mLの蒸留水にを加え、実施例４のピリジンアミドをそこに溶解する。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバーおよび染料を加え、溶解する。体積を蒸留水で１００mLに調節する。シロップ１ミリリットルあたり、４mgの本発明の化合物を含む。
【０１３５】
組成例３
非経経口用溶液
注射用の７００mLのプロピレングリコールと２００mLの水との溶液に、２０ｇの実施例９の化合物を懸濁する。懸濁が完了した後、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６.５に調節し、体積を注射用の水で１０００mLにする。製剤を滅菌し、５.０mLのアンプル(それぞれ２.０mL含む)に充填し、窒素下で密閉する。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、本発明の化合物は、多発性硬化症を治療するための薬剤として有用である。これらはまた、アテローム斑断裂(ｒｕｐｔｕｒｅ)、再狭窄、歯周疾患、角膜の潰瘍形成の治療、やけど、圧迫性潰瘍、創傷治癒、心不全、癌転移、腫瘍血管新生、関節炎、および白血球による組織浸潤によるその他の炎症性障害の治療のための薬剤として有用である。