(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0004353571.tif 000007
（式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表し、破線は結合を有していても有していなくてもよいことを表し、かつ両方の破線がいずれも結合を表す場合は除く。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式中、Ｒ1が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または請求項２記載の化合物と担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または請求項２記載の化合物を有効成分とする、抗アレルギー剤または抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用を有するものであり、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療または緩和に有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、喘息等のアレルギー性疾患におけるケミカルメディエーターの役割が急速に解明され、ヒスタミンに加えＰＡＦ、ロイコトリエン類、トロンボキサンＡ2等が知られるようになった。このうち、ロイコトリエン類は、アラキドン酸より５−リポキシゲナーゼの作用により生成されることが、また、トロンボキサンＡ2は、アラキドン酸よりシクロオキシゲナーゼの作用を経た後トロンボキサン合成酵素により生成されることが解明された。そして、ロイコトリエン類及びトロンボキサンＡ2は、いずれも、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腸炎、腎炎、潰瘍、虚血などの各種疾患の原因となるアレルギー反応における重要なケミカルメディエーターであることが判明した。従って、これらのケミカルメディエーターの生成を両方とも抑制することができれば、単独で抑制するものより、上記の各種疾患の治療または緩和により大きな効果をもたらすことができる。
最近になり、このような両メディエーターの生成を抑制する化合物としてベンゾチアゾール誘導体（特開平５−１７８８５５号）、キノン誘導体（特開平５−７８３２１号）、イミダゾリルフェノール誘導体（特開平６−９５７１号）、Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体（ＷＯ９６／２３７７２号、ＷＯ９８／２９４０８号）が知られるようになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、ロイコトリエン類とトロンボキサンＡ2の生成を両方とも抑制することができる化合物、即ち、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ新規な化合物を見いだすべく、広範囲にわたって種々検討を行った結果、上記公報に記載の化合物とは全く構造を異にする、新規なＮ−ヒドロキシ尿素誘導体が優れた作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、下記の式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
0004353571.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表し、破線は結合を有していても有していなくてもよいことを表し、かつ両方の破線がいずれも結合を表す場合は除く。）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体、その薬理学的に許容される塩、もしくはそれらの水和物または溶媒和物に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明は前記の通りであるが、好ましくは前記式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体において、Ｒ1は水素原子またはメチル基、特に好ましくは水素原子を表し、３−ピリジルメチル基がベンゾ［ｂ］チオフェン環の５位または６位に結合しており、更にベンゾ［ｂ］チオフェン環がジヒドロ体あるいはテトラヒドロ体であるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体を挙げることができる。
【０００８】
以下に、本発明の好ましい化合物の具体例を示す。
（化合物１）Ｎ−［４，５−ジヒドロ−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物２）Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（化合物３）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］尿素
（化合物４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］尿素
【０００９】
また、上記一般式（Ｉ）で表されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、薬理学的に許容される塩であってもよく、具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸等から形成される無機酸塩、およびギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等を挙げることができる。
更に、本発明には上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの塩の水和物もしくは溶媒和物も含まれる。
【００１０】
本発明によって提供されるＮ−ヒドロキシ尿素誘導体は、下記に示すような方法で製造でき、また、この反応工程以外の方法によっても合成することができる。
Ｒ1が水素である代表的な化合物、例えば化合物１は下記反応式（１），（２）の方法により製造でき、化合物２〜化合物４も同様の方法で合成できる。更に、化合物３は、反応式（１）の工程５を途中工程で行うことによっても同様に製造できる。
【００１１】
【化３】
0004353571.tif 000003
【００１２】
工程１：７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（ｉ）と３−ピリジンアルデヒドとを、ピペリジンと酢酸等の触媒を用いてアルドール縮合を行い、縮合体（ii）を得る。
工程２：縮合体（ii）を水素気流下、パラジウム−カーボン等の適当な触媒を用いて水素添加を行うと、二重結合が還元されたケトン（iii）が生成する。
【００１３】
工程３：ケトン（iii）をメタノールあるいはエタノール等の適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の適当な還元剤を用いて還元を行うとアルコール（iv）が得られる。
工程４：アルコール（iv）を塩酸等の酸性条件下、脱水反応を行うとジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン体（ｖ）が得られる。
工程５：化合物３を合成するためにはさらに、ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン体（ｖ）に対して、工程２と同様の反応を行いテトラヒドロヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン体（vi）を得る。
【００１４】
【化４】
0004353571.tif 000004
【００１５】
工程６：ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン体（ｖ）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等を用いてベンゾ［ｂ］チオフェン環部分の２位をアニオン化させ、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当なホルミル化剤を用いてホルミル化させ、アルデヒド（vii）を得る。
工程７：アルデヒド（vii）を塩基の存在下、エタノール等の適当な溶媒中、あるいは無溶媒で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによってオキシム（viii）を得る。
【００１６】
工程８：オキシム（viii）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物あるいは、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体等のボラン−アミン錯体、等の適当な還元剤を用い、希塩酸、希硫酸等の無機酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等の適当な酸の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中、あるいは無溶媒で還元させることによってヒドロキシルアミン（ix）を合成する。
工程９：ヒドロキシルアミン（ix）をテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、トリメチルシリルイソシアナートと反応させるか、あるいは希塩酸、希硫酸等の酸性条件下で、シアン酸カリウム等の適当なシアン酸アルカリと反応させることによってＮ−ヒドロキシ尿素誘導体（化合物１）を合成することができる。
【００１７】
更に、Ｒ1がメチル基である化合物、例えばＮ−｛１−［４，５−ジヒドロ−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］エチル｝尿素は、下記反応式（３）の方法により製造できる。また、この反応工程以外の方法によっても合成することができる。
【００１８】
【化５】
0004353571.tif 000005
【００１９】
工程１０：アルデヒド（vii）をジエチルエーテルあるいはテトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、メチルマグネシウムブロマイドないしメチルリチウムと反応させてアルコール（ｘ）を得る。
工程１１：アルコール（ｘ）をジクロロメタンなどの溶媒中、二酸化マンガン等の酸化剤を用いてケトン（xi）を得る。またこのケトン（xi）は、シュウ酸ジクロリドとジメチルスルホキシドを使った酸化反応（Ｓｗｅｒｎ酸化）によって合成することも可能である。
工程１２〜１４：以下、前記反応式（２）での合成工程７〜９と同様の反応により化合物（xiv）を得ることができる。
【００２０】
本発明の化合物をアレルギー性疾患または炎症性疾患の治療薬として用いる場合、経口または非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、吸入剤、座剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物またはその塩等を用い常法に従い調製することができる。
【００２１】
例えば、経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖、エリスリトールなどの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。
【００２２】
本発明の化合物を、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療薬として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人一人あたり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例及び試験例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１
Ｎ−［４，５−ジヒドロ−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物１）
（１）７−オキソ−６−（３−ピリジルメチリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン２４．７ｇ（１６２ｍｍｏｌ）のピペリジン（５０ｍｌ）溶液に室温でピリジン−３−アルデヒド２１．７ｇを加え、さらに冷却しながら酢酸５０ｍｌを加えた。次いで反応液を１００℃で８．５時間撹拌した後、氷上に分散させ、炭酸水素ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１０）で精製し、オイル状の目的化合物２３．６ｇを得た。（収率６０．２％）
1H-NMR (CDCl3)：d 2.96(2H, t, J=6.4Hz), 3.15(2H, t, J=6.4Hz), 7.01(1H, d, J=4.9Hz), 7.36(1H, dd, J=7.3, 4.9Hz), 7.69(1H, d, J=4.9Hz), 7.71(1H, s), 7.67-7.74(1H, m), 8.58(1H, dd, J=4.9, 2.0Hz), 8.68(1H, d, J=2.0Hz)
【００２４】
（２）７−オキソ−６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た７−オキソ−６−（３−ピリジルメチリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１９．１ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液に酢酸６５ｍｌおよび１０％パラジウム−カーボンを３．７６ｇ加えた。室温において水素気流下で２３時間撹拌した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去してオイル状の目的化合物１８．７ｇを得た。（収率９７．１％）
1H-NMR (CDCl3)：d 1.80-1.92(1H, m), 2.10-2.17(1H, m), 2.72-2.83(3H, m), 2.92-3.10(1H, m), 3.38-3.46(1H, m), 6.59(1H, d, J=4.9Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.59(1H, d, J=7.8Hz), 7.62(1H, d, J=4.9Hz), 8.48(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.49(1H, d, J=2.0Hz)
【００２５】
（３）７−ヒドロキシ−６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（２）で得た７−オキソ−６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１８．５ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム３．４５ｇを０℃で少量ずつ加え、同温度のまま３時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、目的化合物の無色結晶１８．０ｇを得た。（収率９６．６％）
1H-NMR (CDCl3)：d 1.46-1.56, 1.68-1.75(1H, 2m), 1.79-1.96(1H, m), 1.96-2.10(1H, m), 2.47-3.18(4H, m), 3.22, 3.82(1H, 2brs), 4.53-4.46(1H, m), 6.74, 6.76(1H, 2d, J=5.4Hz), 7.18, 7.20(1H, 2d, J=5.4Hz), 7.17-7.26(1H, m), 7.54, 7.61(1H, 2d, J=7.8Hz), 8.37-8.44(1H, m), 8.42, 8.51(1H, 2d, J=2.0Hz)
【００２６】
（４）４，５−ジヒドロ−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（３）で得た７−ヒドロキシ−６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１８．０ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶液に濃塩酸９０ｍｌを加え、２時間加熱還流した。次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、オイル状の目的化合物１２．２ｇを得た。（収率７３．４％）
1H-NMR (CDCl3)：d 2.27(2H, t, J=8.8Hz), 2.74(2H, t, J=8.8Hz), 3.48(2H, s), 6.22(1H, s), 6.81(1H, d, J=4.9Hz), 7.04(1H, d, J=4.9Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.49(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.50(1H, d, J=2.0Hz)
【００２７】
（５）４，５−ジヒドロ−２−ホルミル−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（４）で得た４，５−ジヒドロ−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン５．９３ｇ（２６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液）１７．９ｍｌを−７８℃で１０分かけて加えた。反応液を同温度のまま１．５時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド１０．１ｍｌを−７８℃で５分かけて加え、同温度で１時間撹拌した。その後、室温まで上昇させ、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、オイル状の目的化合物４．５６ｇを得た。（収率６８．４％）
1H-NMR (CDCl3)：d 2.34(2H, t, J=8.8Hz), 2.79(2H, t, J=8.8Hz), 3.54(2H, s), 6.29(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.8, 4.4Hz), 7.46(1H, s), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.47-8.55(2H, m), 9.78(1H, s)
【００２８】
（６）４，５−ジヒドロ−２−ホルミル−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（５）で得た４，５−ジヒドロ−２−ホルミル−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン４．７０ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ），ピリジン（５０ｍｌ）混合溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩１．９２ｇを加え、６．５時間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−メタノール（１０：１）中に分散させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。溶媒留去中に析出した結晶を濾取し、目的化合物の黄色結晶４．０６ｇを得た。（収率８１．５％）
1H-NMR (DMSO-d6)：d 2.22(2H, t, J=8.8Hz), 2.66(2H, t, J=8.8Hz), 3.52(2H, s), 6.26, 6.34(1H, 2s), 7.02, 7.17(1H, 2s), 7.34(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.66(1H, d, J=7.8Hz), 7.71(1H, s), 8.44(1H, dd, J=4.9, 1.3Hz), 8.48(1H, d, J=2.0Hz), 11.02, 11.70(1H, 2s)
【００２９】
（７）Ｎ−［４，５−ジヒドロ−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（６）で得た４，５−ジヒドロ−２−ホルミル−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム３．１３ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、ボラン−ピリジン錯体８．１９ｍｌを加え、トリフルオロ酢酸１８．７ｍｌの塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を０℃で少量ずつ２．５時間かけて滴下した。同温度のまま１．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフロリジールカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝３００：９：１）で精製し、オイルを得た。このオイルをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶かし、０℃でトリメチルシリルイソシアナート２．３５ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。次いで、水を加えてクロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝３００：９：１）で精製し、目的化合物の黄色結晶１．５６ｇを得た。（収率４２．６％）
1H-NMR (DMSO-d6)：d 2.15(2H, t, J=9.0Hz), 2.58(2H, t, J=9.0Hz), 3.47(2H, s), 4.52(2H, s), 6.22(1H, s), 6.37(2H, s), 6.70(1H, s), 7.32(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.63(1H, d, J=7.8Hz), 8.42(1H, dd, J=4.9, 1.3Hz), 8.46(1H, d, J=1.5Hz), 9.37(1H, s)
【００３０】
実施例２
Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン２−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（化合物２）
（１）４−オキソ−５−（３−ピリジルメチリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１７．９ｇ（１１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（１）と同様にして、オイル状の目的化合物１９．６ｇを得た。（収率６８．９％）
1H-NMR (CDCl3)：d 3.11(2H, t, J=5.9Hz), 3.19(2H, t, J=5.9Hz), 7.14(1H, d, J=4.9Hz), 7.37(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.52(1H, d, J=4.9Hz), 7.72(1H, d, J=7.8Hz), 7.73(1H, s), 8.58(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.67(1H, d, J=2.0Hz)
【００３１】
（２）４−オキソ−５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た４−オキソ−５−（３−ピリジルメチリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１９．５ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして、オイル状の目的化合物１６．７ｇを得た。（収率８５．１％）
1H-NMR (CDCl3)：d 1.83-1.97(1H, m), 2.13-2.21(1H, m), 2.66-2.76(2H, m), 2.90-3.01(1H, m), 3.05-3.14(1H, m), 3.33-3.45(1H, m), 7.08(1H, d, J=5.4Hz), 7.24(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.41(1H, d, J=5.4Hz), 7.58(1H, d, J=7.8Hz), 8.44-8.51(2H, m)
【００３２】
（３）４−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（２）で得た４−オキソ−５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１３．８ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（３）と同様にして、オイル状の目的化合物１３．８ｇを得た。（収率９８．８％）
1H-NMR (CDCl3)：d 1.49-1.65, 1.72-1.80(1H, 2m), 1.80-2.07(2H, m), 2.45-3.18(5H, m), 4.40-4.49(1H, m), 6.88-7.13(2H, m), 7.18-7.27(1H, m), 7.54, 7.61(1H, 2d, J=7.8Hz), 8.36-8.44(1H, m), 8.41, 8.50(1H, 2s)
【００３３】
（４）６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（３）で得た４−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１３．８ｇ（５６．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（４）と同様にして、オイル状の目的化合物９．１４ｇを得た。（収率７１．７％）
1H-NMR (CDCl3)：d 2.30(2H, t, J=8.8Hz), 2.85(2H, t, J=8.8Hz), 3.47(2H, s), 6.22(1H, s), 6.79(1H, d, J=5.4Hz), 7.01(1H, d, J=5.4Hz), 7.23(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.55(1H, ddd, J=7.8, 2.0, 2.0Hz), 8.48(1H, dd, J=4.9, 2.0Hz), 8.50(1H, d, J=2.0Hz)
【００３４】
（５）２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（４）で得た６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン４．４２ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（５）と同様にして、オイル状の目的化合物４．３８ｇを得た。（収率８８．３％）
1H-NMR (CDCl3)：d 2.36(2H, t, J=8.8Hz), 2.94(2H, t, J=8.8Hz), 3.50(2H, s), 6.21(1H, s), 7.26(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.44(1H, s), 7.56(1H, d, J=7.8Hz), 8.49-8.52(2H, m), 9.79(1H, s)
【００３５】
（６）２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（５）で得た２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン５．０２ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（６）と同様にして、目的化合物の黄色結晶４．６８ｇを得た。（収率８８．１％）
1H-NMR (DMSO-d6)：d 2.24(2H, t, J=8.8Hz), 2.81(2H, t, J=8.8Hz), 3.47(2H, s), 6.18, 6.23(1H, 2s), 7.01, 7.16(1H, 2s), 7.33(1H, dd, J=7.3, 4.4Hz), 7.64(1H, d, J=7.3Hz), 7.68(1H, s), 8.43(1H, d, J=4.4Hz), 8.46(1H, s), 11.03, 11.68(1H, 2s)
【００３６】
（７）Ｎ−［６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン２−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成
（６）で得た２−ホルミル−６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム３．９１ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、目的化合物の無色結晶２．５０ｇを得た。（収率５４．７％）
1H-NMR (DMSO-d6)：d 2.20(2H, t, J=8.8Hz), 2.27(2H, t, J=8.8Hz), 3.45(2H, s), 4.50(2H, s), 6.17(1H, s), 6.35(2H, s), 6.70(1H, s), 7.32(1H, dd, J=7.8, 4.4Hz), 7.63(1H, ddd, J=7.8, 1.5, 1.5Hz), 8.42(1H, dd, J=4.4, 1.5Hz), 8.54(1H, d, J=1.5Hz), 9.35(1H, s)
【００３７】
実施例３
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］尿素（化合物３）
（１）６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
４，５−ジヒドロ−６−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン６．７２ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に酢酸２０ｍｌおよび１０％パラジウム−カーボン１．１９ｇを加えた。室温において水素気流下で２０時間撹拌した後、触媒を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去してオイル状の目的化合物６．２７ｇを得た。（収率９２．６％）
1H-NMR (CDCl3)：d 1.45-1.55(1H, m), 1.87-1.97(1H, m), 2.02-2.16(1H, m), 2.39-2.50(1H, m), 2.52-2.83(5H, m), 6.74(1H, d, J=4.9Hz), 7.04(1H, d, J=4.9Hz), 7.23(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.51(1H, d, J=7.8Hz), 8.40-8.54(2H, m)
【００３８】
（２）２−ホルミル−６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン６．２７ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（５）と同様にして、オイル状の目的化合物４．５７ｇを得た。（収率６４．９％）
1H-NMR (CDCl3)：d 1.47-1.58(1H, m), 1.95-2.02(1H, m), 2.08-2.20(1H, m), 2.48-2.92(6H, m), 7.26(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.44(1H, s), 7.52(1H, d, J=7.8Hz), 8.48(1H, d, J=2.0Hz), 8.50(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 9.79(1H, s)
【００３９】
（３）２−ホルミル−６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（２）で得た２−ホルミル−６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン６．０４ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（６）と同様にして、目的化合物の黄色結晶５．１４ｇを得た。（収率８０．４％）
1H-NMR (DMSO-d6)：d 1.31-1.44(1H, m), 1.77-1.86(1H, m), 1.99-2.11(1H, m), 2.33-2.55(1H, m), 2.55-2.77(5H, m), 6.92, 7.09(1H, 2s), 7.33(1H, dd, J=7.8, 4.4Hz), 7.66(1H, s), 7.67(1H, d, J=7.8Hz), 8.42(1H, d, J=4.4Hz), 8.45(1H, s), 11.02, 11.61(1H, 2s)
【００４０】
（４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］尿素の合成
（３）で得た２−ホルミル−６−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム４．７５ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、目的化合物の無色結晶２．４６ｇを得た。（収率４４．６％）
1H-NMR (DMSO-d6)：d 1.30-1.42(1H, m), 1.66-1.83(1H, m), 1.97-2.09(1H, m), 2.30-2.69(6H, m), 4.48(2H, s), 6.34(2H, s), 6.59(1H, s), 7.31(1H, d, J=7.8, 4.9Hz), 7.64(1H, d, J=7.8Hz), 8.41(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.43(1H, d, J=1.5Hz), 9.33(1H,s)
【００４１】
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］尿素（化合物４）
（１）５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
６，７−ジヒドロ−５−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン４．８５ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様にして、オイル状の目的化合物４．５３ｇを得た。（収率９２．６％）
1H-NMR (CDCl3)：d 1.49-1.60(1H, m), 1.95-2.11(2H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.63-2.79(4H, m), 2.81-2.91(1H, m), 6.69(1H, d, J=5.1Hz), 7.04(1H, d, J=5.1Hz), 7.23(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.51(1H, d, J=7.8Hz), 8.42-8.50(2H, m)
【００４２】
（２）２−ホルミル−５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
（１）で得た５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン４．７５ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（５）と同様にして、オイル状の目的化合物４．１９ｇを得た。（収率７８．７％）
1H-NMR (CDCl3)：d 1.50-1.62(1H, m), 1.98-2.13(2H, m), 2.27-2.37(1H, m), 2.65-2.85(4H, m), 2.90-2.99(1H, m), 7.26(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.39(1H, s), 7.52(1H, d, J=7.8Hz), 8.47(1H, d, J=2.0Hz), 8.50(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 9.78(1H, s)
【００４３】
（３）２−ホルミル−５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシムの合成
（２）で得た２−ホルミル−５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン４．６８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（６）と同様にして、目的化合物の無色結晶４．３７ｇを得た。（収率８８．１％）
1H-NMR (DMSO-d6)：d 1.36-1.47(1H, m), 1.82-1.91(1H, m), 1.92-2.05(1H, m), 2.13-2.26(1H, m), 2.47-2.85(5H, m), 6.89, 7.05(1H, 2s), 7.32(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.64(1H, s), 7.65(1H, d, J=7.8Hz), 8.41(1H, d, J=4.9Hz), 8.43(1H, s), 11.02, 11.62(1H, 2s)
【００４４】
（４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］尿素の合成
（３）で得た２−ホルミル−５−（３−ピリジルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンオキシム３．８９ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（７）と同様にして、目的化合物の無色結晶２．９０ｇを得た。（収率６３．９％）
1H-NMR (DMSO-d6)：d 1.33-1.47(1H, m), 1.79-1.88(1H, m), 1.90-2.02(1H, m), 2.10-2.21(1H, m), 2.50-2.79(5H, m), 4.48(2H, s), 6.33(2H, s), 6.56(1H, s), 7.31(1H, dd, J=7.3, 4.9Hz), 7.64(1H, d, J=7.3Hz), 8.40(1H, d, J=4.9Hz), 8.43(1H, s), 9.33(1H, s)
【００４５】
実施例５（錠剤の調製）
本発明化合物（化合物１）            ２５０ｇ
乳糖                                ６２０ｇ
コーンスターチ                      ４００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム              １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖およびコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含量２５ｍｇの錠剤とした。
【００４６】
実施例６（カプセル剤の調製）
本発明化合物（化合物１）          ２５０ｇ
乳糖                              ６２０ｇ
アビセル                          ６２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム            １０ｇ
上記の本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを均一になるまで充分に混合した後、３号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量１５０ｍｇ、主薬含量２５ｍｇのカプセル剤とした。
【００４７】
試験例１（トロンボキサン合成酵素阻害活性および5-リポキシゲナーゼ阻害活性のラット腹腔浸潤好中球を用いた測定）
雄性ラットに１２％カゼインを８ｍｌ腹腔内投与し、１６時間後にカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ（−））で腹腔内洗浄を行い、好中球を回収した。好中球はＰＢＳ（−）で洗浄後、２．５×１０5Ｃｅｌｌｓ／０．４ｍｌに調製し、被験薬を添加して１０分間、さらに、１０ｍＭ  ＣａＣｌ2−０．８％ＮａＣｌを０．１ｍｌ加えて５分間、３７℃でプレインキュベーションを行った。反応は８ｍＭカルシウムイオノフォアを１．２５μｌ添加して開始し、３７℃で５分間反応を行った後、メタノール０．２５ｍｌを添加して反応を停止した。その後、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、２０分間）を行い、上清に産生された５−リポキシゲナーゼの代謝物であるロイコトリエンＢ4の産生量、トロンボキサン合成酵素の安定代謝物であるトロンボキサンＢ2の産生量をエンザイムイムノアッセイ法で測定した。各々の酵素阻害活性は薬物非添加群に対する産生抑制率を算出し、ロイコトリエンＢ4産生抑制作用（ＬＴＢＩ）とトロンボキサンＢ2産生抑制作用（ＴｘＳＩ）をＩＣ50値で表１に示した。
【００４８】
【表１】
0004353571.tif 000006
【００４９】
上記結果より本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成酵素阻害作用の二つの作用を併せ持つ化合物であることが分かる。
【００５０】
【本発明の効果】
本発明化合物は、強いリポキシゲナーゼ阻害作用と強いトロンボキサン合成酵素阻害作用を有することから、アレルギー性疾患または炎症性疾患の治療用薬剤として、具体的にはアラキドン酸の代謝産物に起因する各種疾患、たとえば喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、腸炎、腎炎、虚血などの治療薬、予防薬として有用である。