(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ2    （Ｉ）
式中、
Ｒ1はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アシルアミノ、アミノもしくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシで置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよいナフト−１−イルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されたインダン−４−イルを表すか、または式
0004346113.tif 000282
で表され、かつ、式中のＲ3が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、基を表し、
Ｅ及びＡは結合を表し、
Ｄは酸素原子を表し、
Ｇは各々ハロゲンで置換されていてもよい、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンまたは２，５−ピリジレンを表し、
Ｌは式−ＮＨ−ＳＯ2−または−Ｏ−ＳＯ2−の基を表し、そして
Ｒ2は塩素もしくはトリフルオロメチルにより、または式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3の基により、または臭素もしくは塩素で置換されていてもよいフェニルにより、または臭素もしくは塩素で置換されていてもよいピリジルにより、置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す、
の化合物またはその塩。
【請求項２】
以下の式：
0004346113.tif 000283
0004346113.tif 000284
0004346113.tif 000285
0004346113.tif 000286
0004346113.tif 000287
0004346113.tif 000288
から成る群より選ばれる化合物。
【請求項３】
少なくとも１つの製薬学的に許容しうる無毒のビヒクルまたは賦形剤と一緒に混合された請求項１または２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を有効成分として含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４】
神経変性疾患の予防及び／または治療のための薬剤の製造のための請求項１または２のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なアリールスルホンアミド及び類似体、それらの製造方法並びに神経変性疾患の予防及び治療のため、特に脳卒中及び頭部外傷の治療のためのそれらの使用に関する。
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びわずかにΔ8−ＴＨＣも植物の大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）（マリファナ、ハシシ）の抽出物中の生物学的活性成分であり、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）に対する作用の原因である。大麻（ｃａｎｎａｂｉｓ）調製物の可能性がある歴史的及び現代の治療用途はとりわけ痛覚脱失症、嘔吐、食欲不振、緑内障及び移動性（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）疾患を含む。
現在まで、２つのサブタイプのカンナビノイド受容体及びスプライス変異体が同定されている。ＣＢ１受容体（Ｎａｔｕｒｅ  １９９０、３４６、５６１）及びスプライス変異体ＣＢ１ａ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５、２７０、３７２６）は主に中枢神経系に位置づけられる。ＣＢ２受容体は主に末梢組織、特に白血球、脾臓及びマクロファージに見いだされた（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５、２３２、５４）。
ＣＢ１及びＣＢ２受容体は７個の膜貫通領域を有し、Ｇタンパク質受容体のファミリーに属する。両方の受容体はアデニル酸シクラーゼにＧi／Ｇ0タンパク質を介して負に連結し、そしておそらくグルタメートのシナプス前放出に負に連結している（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６、１６、４３２２）。ＣＢ１受容体はさらにカリウムチャネルに正に連結し、そしてＮ−及びＱ−型カルシウムチャネルにも負に連結している。
４種類のＣＢ１受容体アゴニスト；例えばΔ9−ＴＨＣのような古典的カンナビノイド、非古典的カンナビノイド、アミノアルキルインドール及びエイコサノイドが現在まで知られている。後者は一般に認められている内因性ＣＢ１受容体アゴニストのアナンダミドを含む。
さらに、脳卒中がヒト脳領域の突然の循環性疾患の結果であり、続いて起こる機能的損失、対応する神経学的及び／または生理学的症状を伴うことが知られている。脳卒中の原因は（例えば、高血圧、動脈硬化及び動脈瘤における血管亀裂後の）脳出血並びに（例えば、血圧降下危機または塞栓症による）虚血にあることがある。脳における機能的損失は脳細胞の変性または破壊をもたらす（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １９８１、１、１５５；Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ  １９９６（５月１３日）、４１；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９６、１７、２２７）。頭部外傷は脳が関与する覆われた及び覆われていない頭蓋の損傷を意味すると理解される。
本発明は一般式（Ｉ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ2    （Ｉ）
式中、
Ｒ1は（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、キノリル、イソキノリルまたは式
0004346113.tif 000002
式中、
ａは数字１または２を表し、
Ｒ3は水素、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アシルを表す、
の基を表し、
そしてその場合に全ての上記の環系及び基が場合により：
ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、このアルキルがハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルオキシ、アジド、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、
式−（ＣＯ）b−ＮＲ4Ｒ5の基、
ここで、
ｂは数字０または１を表し、
Ｒ4及びＲ5は同一または異なり、そして相互に独立して水素、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、シクロ（Ｃ4−Ｃ7）−アシル、ベンゾイルまたは場合によりアミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ4及びＲ5は窒素原子と一緒になって場合によりＳ及びＯよりなる群からの１個もしくはそれより多いさらなるヘテロ原子並びに／または１個もしくはそれより多い式−ＮＲ8、
式中、
Ｒ8は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アシルを表す、
の基を含有してもよい５または６員の飽和複素環を形成する、
並びに
式−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ7の基、
ここで、
Ｒ6は水素、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アシルを表し、
Ｒ7はフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で適当な場合にはジェミナルに置換されていてもよく、
Ａ及びＥは同一または異なり、そして結合または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを表し、
Ｄは酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）c−もしくは−Ｎ（Ｒ9）−の基を表し、
ここで、
ｃは数字０、１または２を表し、
Ｒ9は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アシルを表す、
Ｇは二様に結合した（Ｃ6−Ｃ10）−アリールまたはＳ、Ｎ及び／もしくはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子を有する二様に結合した５ないし７員の芳香族複素環を表し、それらの各々が場合により：
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
並びに式
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2）d−ＮＲ10−Ｒ11、−ＮＲ12−ＳＯ2Ｒ13、−（ＣＨ2）e−（ＣＯ）f−ＮＲ14Ｒ15及び−ＯＲ16の基、
ここで、
ｄは数字１、２、３または４を表し、
ｅ及びｆは同一または異なり、そして数字０または１を表し、
Ｒ10及びＲ11は上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｒ12は上に示したＲ6の意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｒ13は上に示したＲ7の意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｒ14及びＲ15は上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なるか、
あるいは相互に独立して式
−（ＣＨ2）g−ＮＲ17Ｒ18−、
式中、
ｇは数字１、２、３または４を表し、
そして
Ｒ17及びＲ18は上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なる、
の基を表し、
Ｒ16は（Ｃ6−Ｃ10）−アリールを表す、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
Ｌは式
0004346113.tif 000003
の基を表し、
その場合にＧへのそれらの基の結合は左側の結合で起こり、
そしてここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27は同一または異なり、そして水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ19は式−ＳＯ2Ｒ2の基を表し、
Ｒ2は（Ｃ6−Ｃ10）−アリールまたはＳ、Ｎ及び／もしくはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし７員の飽和もしくは芳香族複素環を表し、それらの各々が場合により：
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
あるいは
式
0004346113.tif 000004
の基またはモルホリンを表すか、あるいは
Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルを表すか、あるいは
（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルを表し、それらの各々が場合により：
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、アジド、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−ペルフルオロアルコキシ、部分的にフッ素化された（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、式
0004346113.tif 000005
式中、Ｒ28及びＲ29は上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なる、
の基、
場合により：
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ及び式−ＮＲ30Ｒ31、
式中、Ｒ30及びＲ31は同一または異なり、そして水素または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アシルを表す、
の基、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、
並びに場合により：
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ及び式−ＮＲ30Ｒ31、
式中、Ｒ30及びＲ31は上に定義したとおりである、
の基、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよい、Ｓ、Ｎ及び／またはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族複素環、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
あるいは
Ｌ及びＲ2は一緒になって式
0004346113.tif 000006
の基を表す、
の化合物及びそれらの塩類に関する。
式（Ｉ）の好ましい化合物は
Ｒ1がフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリルまたは式
0004346113.tif 000007
式中、
ａが数字１または２を表し、
Ｒ3が水素、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アシルを表す、
の基を表し、
そしてその場合に全ての上記の環系及び基が場合により：
ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、このアルキルがハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニルオキシ、アジド、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、
式−（ＣＯ）b−ＮＲ4Ｒ5の基、
ここで、
ｂが数字０または１を表し、
Ｒ4及びＲ5が同一または異なり、そして相互に独立して水素、フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アシル、シクロ（Ｃ4−Ｃ7）−アシル、ベンゾイルまたは場合によりアミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ4及びＲ5が窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジンまたはＮ−メチルピペラジン環を形成する、
並びに
式−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ7の基、
ここで、
Ｒ6が水素、フェニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アシルを表し、
そして
Ｒ7がフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ5）−アルキルを表す、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で適当な場合にはジェミナルに置換されていてもよく、
Ａ及びＥが同一または異なり、そして結合または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを表し、
Ｄが酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）c−もしくは−ＮＲ9−の基を表し、
ここで、
ｃが数字０、１または２を表し、
Ｒ9が水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アシルを表し、
Ｇが二様に結合したフェニル、ナフチル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピリジルを表し、それらの各々が場合により：
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル並びに式
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2）d−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12−ＳＯ2Ｒ13、−（ＣＨ2）e−（ＣＯ）f−ＮＲ14Ｒ15及び−ＯＲ16の基、
ここで、
ｄが数字１、２、３または４を表し、
ｅ及びｆが同一または異なり、そして数字０または１を表し、
Ｒ10及びＲ11が上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｒ12が上に示したＲ6の意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｒ13が上に示したＲ7の意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｒ14及びＲ15が上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なるか、あるいは相互に独立して式
−（ＣＨ2）g−ＮＲ17Ｒ18−、
式中、
ｇが数字１、２または３を表し、
そして
Ｒ17及びＲ18が上に示したＲ10及びＲ11の意味を有し、そしてこれと同一または異なる、
の基を表し、
Ｒ16がフェニルまたはナフチルを表す、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
Ｌが式
0004346113.tif 000008
の基を表し、
その場合にＧへのそれらの基の結合が左側の結合で起こり、
そして
ここで、
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27が同一または異なり、そして水素または（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ19が式−ＳＯ2Ｒ2の基を表し、
Ｒ2がフェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニルまたはピリミジルを表し、それらの各々が場合により：
ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ニトロ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
あるいは
式
0004346113.tif 000009
の基またはモルホリンを表すか、
あるいは
シクロプロピル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルを表すか、
あるいは
（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニルを表し、それらの各々が場合により：
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アジド、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）−ペルフルオロアルコキシ、部分的にフッ素化された（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、式
0004346113.tif 000010
式中、Ｒ28及びＲ29が上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なる、
の基、
場合により：
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ及び式−ＮＲ30Ｒ31、
式中、Ｒ30及びＲ31が同一または異なり、そして水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アシルを表す、
の基、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよいフェニル、
場合により：
ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ及び式−ＮＲ30Ｒ31、
式中、Ｒ30及びＲ31が上に定義したとおりである、
の基、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよい、ピリジル及びピリミジル、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
あるいは
Ｌ及びＲ2が一緒になって式
0004346113.tif 000011
の基を表す、
もの及びそれらの塩類である。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は
Ｒ1がフェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリルまたは式
0004346113.tif 000012
式中、
ａが数字１または２を表し、
Ｒ3が水素、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ3）−アシルを表す、
の基を表し、
そしてその場合に全ての上記の環系が場合により：
塩素、フッ素、カルボキシル、ヒドロキシル、フェニル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、このアルキルが塩素、メチルスルホニルオキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、
式−（ＣＯ）bＮＲ4Ｒ5の基、
ここで、
ｂが数字０または１を表し、
Ｒ4及びＲ5が同一または異なり、そして相互に独立して水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アシル、シクロ（Ｃ4−Ｃ6）−アシル、ベンゾイルまたは場合によりアミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを表すか、
あるいは
Ｒ4及びＲ5が窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジンまたはＮ−メチルピペラジン環を形成する、
並びに
式−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ7の基、
ここで、
Ｒ6が水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ3）−アシルを表し、
そして
Ｒ7がフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表す、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で適当な場合にはジェミナルに置換されていてもよく、
Ａ及びＥが同一または異なり、そして結合または（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルを表し、
Ｄが酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）c−もしくは−ＮＲ9−の基を表し、
ここで、
ｃが数字０、１または２を表し、
Ｒ9が水素または（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ3）−アシルを表し、
Ｇが二様に結合したフェニル、ナフチル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピリジルを表し、それらの各々が場合により：
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、カルボキシル、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシカルボニル並びに式
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2）d−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12−ＳＯ2Ｒ13、−（ＣＨ2）e−（ＣＯ）f−ＮＲ14Ｒ15、−ＣＨ2ＯＨ及び−ＯＲ16の基、
ここで、
ｄが数字１、２または３を表し、
ｅ及びｆが同一または異なり、そして数字０または１を表し、
Ｒ10及びＲ11が水素またはメチルを表し、
Ｒ12が水素を表し、
Ｒ13が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｒ14及びＲ15が上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、
そしてこれと同一または異なるか、あるいは
式−（ＣＨ2）g−ＮＲ17Ｒ18−、
式中、
ｇが数字１、２または３を表し、
そして
Ｒ17及びＲ18が水素またはメチルを表す、
の基を表すか、
あるいは
Ｒ14及びＲ15が窒素原子と一緒になって式
0004346113.tif 000013
の基を形成し、
Ｒ16がフェニルまたはナフチルを表す、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
Ｌが式
0004346113.tif 000014
の基を表し、
その場合にＧへのそれらの基の結合が左側の結合で起こり、
そして
ここで、
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27が同一または異なり、そして水素、メチルまたはエチルを表すか、
あるいは
Ｒ19が式−ＳＯ2Ｒ2の基を表し、
Ｒ2がフェニル、フリルまたはピリジルを表し、それらの各々が場合により：フッ素、塩素、臭素またはトリフルオロメチルよりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
あるいは
式
0004346113.tif 000015
の基またはモルホリンを表すか、
あるいは
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニルまたは（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニルを表し、それらの各々が場合により：
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アジド、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−ペルフルオロアルコキシ、トリフルオロメチルで置換された（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、式
0004346113.tif 000016
式中、
Ｒ28及びＲ29が水素またはメチルを表す、
の基、
場合により：
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ及び式−ＮＲ30Ｒ31、
式中、Ｒ30及びＲ31が同一または異なり、そして水素、メチルまたはメチルカルボニルを表す、
の基、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル及びピリミジル、
よりなる群から選択される１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
あるいは
Ｌ及びＲ2が一緒になって式
0004346113.tif 000017
の基を表す、
もの及びそれらの塩類である。
また、本発明は
Ｒ1が（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、キノリルまたは式
0004346113.tif 000018
式中、
ａが数字１または２を表す、
の基を表し、
そしてその場合に全ての上記の環系及び基が場合により：
ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、このアルキルがハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、
式−（ＣＯ）b−ＮＲ4Ｒ5の基、
ここで、
ｂが数字０または１を表し、
Ｒ4及びＲ5が同一または異なり、そして水素、フェニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す、
並びに
式−ＮＲ6−ＳＯ2−Ｒ7の基、
ここで、
Ｒ6が水素、フェニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、
Ｒ7がフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す、
よりなる群から選択される１ないし３個の同一または異なる置換基で適当な場合にはジェミナルに置換されていてもよく、
Ａ及びＥが同一または異なり、そして結合または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを表し、
Ｄが酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）c−もしくは−ＮＨ−の基を表し、
ここで、
ｃが数字０、１または２を表す、
Ｇが二様に結合した（Ｃ6−Ｃ10）−アリールまたはＳ、Ｎ及び／もしくはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子を有する二様に結合した５ないし７員の芳香族複素環を表し、それらの各々が場合により：
ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル並びに式
−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2）d−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12−ＳＯ2Ｒ13及び−ＣＯ−ＮＲ14Ｒ15の基、
ここで、
ｄが数字１、２、３または４を表し、
Ｒ10及びＲ11が上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｒ12が上に示したＲ6の意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｒ13が上に示したＲ7の意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｒ14及びＲ15が上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なるか、あるいは窒素原子と一緒になって場合によりＳ及びＯよりなる群からのさらなるヘテロ原子または式−ＮＨ−の基をさらに含有してもよい５ないし６員の飽和複素環を形成する、
よりなる群から選択される３個までの同一または異なる置換基で置換されていてもよく、
Ｌが式
0004346113.tif 000019
の基を表し、
その場合にＧへのそれらの基の結合が左側の結合で起こり、
そしてここで、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が同一または異なり、そして水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表す、
Ｒ2が場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ2が式
0004346113.tif 000020
の基またはモルホリンを表すか、
あるいは
１２個までのフッ素原子を有するペルフルオロアルキルを表すか、
あるいは
（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルを表し、それらの各々が場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アジドまたは式
0004346113.tif 000021
式中、Ｒ28及びＲ29が上に示したＲ4及びＲ5の意味を有し、そしてこれと同一または異なる、
の基で置換されていてもよく、
そして／あるいは場合によりフェニルまたはＳ、Ｎ及び／もしくはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族複素環で置換されていてもよく、これらがハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシまたは式−ＮＲ30Ｒ31、
式中、Ｒ30及びＲ31が同一または異なり、そして水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アシルを表す、
の基で同一にまたは異なって２回まで置換されていてもよく、
Ｌ及びＲ2が一緒になって式
0004346113.tif 000022
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類にも関する。
本発明の式（Ｉ）の非常に特に好ましい化合物は
Ｒ1がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシルアミノ、アミノまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシで置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで場合により置換されていてもよいナフト−１−イル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されたインダン−４−イル、
式
0004346113.tif 000023
式中、
Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、
の基を表し、
Ｅ及びＡが結合を表し、
Ｄが酸素原子を表し、
Ｇが１，３−フェニレン、１，４−フェニレンまたは２，５−ピリジレンを表し、それらの各々が場合によりハロゲンで置換されていてもよく、
Ｌが式−ＮＨ−ＳＯ2−または−Ｏ−ＳＯ2−の基を表し、そして
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、それが場合により塩素、トリフルオロメチル、式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3の基、または臭素もしくは塩素で置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルで置換されていてもよい、
もの及びそれらの塩類である。
特に、以下の非常に特に好ましい化合物を挙げることができる：
0004346113.tif 000024
0004346113.tif 000025
0004346113.tif 000026
0004346113.tif 000027
0004346113.tif 000028
また、本発明の化合物はそれらの塩の形態で存在することができる。通例、有機または無機の塩基または酸との塩を本明細書で挙げることができる。
本発明に関して、生理学的に許容しうる塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩は鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸と本発明の物質の塩であってもよい。特に好ましい塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
生理学的に許容しうる塩は本発明の化合物の金属またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましいものは例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、及びアンモニアあるいは例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンのような有機アミンから得られるアンモニウム塩である。
また、本発明はアルキル化を用いて遊離アミンの転化により調製することができるアンモニウム化合物も含む。
本発明の文脈上、置換基は通例以下の意味を有する：
（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルは通例、上記の置換基により、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝した炭化水素基を表す。挙げることができる例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル及びイソオクチルである。
１〜８個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、例えば、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが好ましい。
（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルは通例、上記の置換基により、２〜６及び２〜２０個の炭素原子を有し且つ１個またはそれより多い、好ましくは１または２個の二重結合を有する直鎖または分枝した炭化水素基を表す。２〜４及び２〜１０個の炭素原子及び１個の二重結合を有する低級アルキル基が好ましい。２〜３及び２〜８個の炭素原子及び１個の二重結合を有するアルケニル基が特に好ましい。挙げることができる例はアリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル及びイソオクテニルである。
（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルは通例、上記の置換基により、２〜１２個の炭素原子を有し且つ１個またはそれより多い、好ましくは１または２個の三重結合を有する直鎖または分枝した炭化水素基を表す。２〜約１０個の炭素原子及び１個の三重結合を有する低級アルキル基が好ましい。２〜８個の炭素原子及び１個の三重結合を有するアルキル基が特に好ましい。挙げることができる例はアセチレン、２−ブチン、２−ペンチン及び２−ヘキシンである。
（Ｃ1−Ｃ6）−アシルは通例、上記の置換基により、カルボニル基を介して結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝した低級アルキルを表す。４個までの炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例えば、３個までの炭素原子を有するアルキル基が非常に特に好ましい。挙げることができる例は：アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル及びイソブチルカルボニルである。
（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシは通例、上記の置換基により、酸素原子を介して結合し且つ１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝した炭化水素基を表す。１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシが好ましい。１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基が特に好ましい。挙げることができる例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。
（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルを例えば式
0004346113.tif 000029
により表すことができる。ここで、Alkylは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝した炭化水素基を表す。アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシカルボニルが好ましい。挙げることができる例は以下のアルコキシカルボニル基である：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル。
（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルは通例、３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素基を表す。シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。挙げることができる例はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
シクロ（Ｃ4−Ｃ7）−アシルは通例、上記の置換基により、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルまたはシクロヘキシルカルボニルを表す。
（Ｃ6−Ｃ10）−アリールは通例、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。
（Ｃ1−Ｃ6）−ペルフルオロアルコキシは本発明に関して、１〜６個の炭素原子及び３〜１３個のフッ素原子を有するアルコキシ基を表す。１〜５個の炭素原子及び３〜９個のフッ素原子を有するアルコキシ基が好ましい。
（Ｃ1−Ｃ6）−部分的にフッ素化されたアルコキシは本発明に関して、１〜６個の炭素原子及び３〜５個のフッ素原子を有するアルコキシ基を表す。１〜４個の炭素原子及び３個のフッ素原子を有するアルコキシ基が好ましい。１〜３個の炭素原子を有し且つトリフルオロメチルで置換されているアルコキシ基が特に好ましい。
ハロゲンは本発明に関して、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
芳香族飽和及び不飽和複素環は本発明の文脈上、上記の置換基により、通例、Ｓ、Ｎ及び／またはＯよりなる群からの３個までのヘテロ原子を含有してもよく、そして場合により窒素原子を介して結合していてもよい５ないし７員または５ないし６員、好ましくは５ないし６員の複素環を表す。挙げることができる例は：ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。ピリジル、フリル、モルホリニル、ピペリジル及びピペラジニルが好ましい。
本発明の意味における脱離基は求核置換において求核剤で置換することができる基である（Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒ、Ａ．、Ｊｒ．；Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ、Ｃ．Ｈ．Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９８０、ｐ．１６９ｆｆ）。好ましい脱離基はハロゲン化物及びスルホン酸エステル／無水物である。特に好ましい脱離基は塩化物である。
（Ｃ3−Ｃ6）−ケトンは本発明に関して３〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和のケトンを表す。挙げることができる例は：アセトン、ブタノン、ブト−１−エン−３−オン、ブト−１−イン−３−オン、ペンタン−３−オン、ペンタン−２−オン、ペント−１−エン−３−オン、ペント−１−イン−３−オン、ペンタ−１，４−ジエン−３−オン、３−メチルブタン−２−オン、シクロプロピルメチルケトン、シクロペンタノン、ヘキサン−２−オン、ヘキサン−３−オン、シクロヘキサノン、２−メチルシクロペンタノン、２−エチルシクロブタノンである。
（Ｃ1−Ｃ6）−アルデヒドは本発明に関して１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和のアルデヒドを表す。挙げることができる例は：ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、シクロプロピルカルバルデヒド（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）、ブト−２−エナール、ブト−２−イナール、ペンタナール、イソペンタナール、ピバルデヒド（ｐｉｖａｌｄｅｈｙｄｅ）、シクロブチルカルバルデヒド（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）、２−メチルシクロプロピルカルバルデヒド、ペント−２−エナール、ペント−４−エナール、ヘキサナール、２−シクロブチルアセトアルデヒドである。
本発明の化合物は像及び鏡像としてふるまう（鏡像異性体）かまたは像及び鏡像としてふるまわない（ジアステレオマー）立体異性体で存在する可能性がある。本発明は鏡像異性体またはジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。鏡像異性体及びジアステレオマーのこれらの混合物を既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法が見いだされおり、それは
［Ａ］  不活性溶媒中で、必要な場合、塩基の存在下で、
一般式（II）
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−Ｈ    （II）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは上に示した意味を有し、そして
Ｍは酸素または−Ｎ（Ｒ32）−を表し、そして
Ｒ32は水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
の化合物を一般式（III）
Ｒ33−Ｑ−Ｒ2    （III）
式中、
Ｒ2は上に示した意味を有し、
Ｒ33はハロゲン、好ましくは塩素またはヨウ素を表し、
Ｑは式−ＳＯ2−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ27）−の基または単結合を表し、
ここで
Ｒ27は上に示した意味を有する、
の化合物と反応させて一般式（Ｉａ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−Ｑ−Ｒ2    （Ｉａ）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ及びＲ2は上に示した意味を有する、
の化合物を生ぜしめるか、
あるいは
［Ｂ］  一般式（II）の化合物をまずクロロスルホン酸トリアルキルシリル、好ましくはクロロスルホン酸トリメチルシリルと反応させ、酸で処理し、次に塩素化剤、好ましくは五塩化リンと反応させて一般式（IV）
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−ＳＯ2−Ｃｌ    （IV）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＭは上に示した意味を有する、
の化合物を生ぜしめ、そして次に不活性溶媒中でＢｚｌ−ＮＥｔ3+Ｃｌ-及び塩基の存在下で、
一般式（Ｖ）
Ｈ−Ｔ−Ｒ2    （Ｖ）
式中、
Ｒ2は上に示した意味を有し、そして
Ｔは酸素または窒素を表す、
の化合物と反応させて一般式（Ｉｂ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−ＳＯ2−Ｔ−Ｒ2    （Ｉｂ）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｔ及びＲ2は上に示した意味を有する、
の化合物を生ぜしめるか、
あるいは
［Ｃ］  一般式（VI）
Ｒ1−Ａ−Ｄ’−Ｈ    （VI）
式中、
Ｒ1及びＡは上に示した意味を有し、そして
Ｄ’は酸素、硫黄または−Ｎ（Ｒ9）−を表し、そして
Ｒ9は上に示した意味を有する、
の化合物を一般式（VII）
Ｒ34−Ｅ−Ｇ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ2    （VII）
式中、
Ｅ、Ｇ及びＲ2は上に示した意味を有し、そして
Ｒ34は脱離基、好ましくはハロゲン、特に好ましくはフッ素、塩素または臭素を表す、
の化合物と反応させて一般式（Ｉｃ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ’−Ｅ−Ｇ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ2    （Ｉｃ）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ’、Ｅ、Ｇ及びＲ2は上に示した意味を有する、
の化合物を生ぜしめるか、
あるいは
［Ｄ］  一般式（Ｉｄ）
Ｒ37−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ2    （Ｉｄ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ2は上に示した意味を有し、そして
Ｒ37は式
0004346113.tif 000030
式中、
Ｒ41は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す、
の基を表す、
の化合物をクロロギ酸エステル、好ましくはクロロギ酸１−（１−クロロ）エチルまたはクロロギ酸メチルと、そして次にアルコール、好ましくはメタノールと必要な場合塩基の存在下で反応させて一般式（Ｉｅ）
Ｒ38−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ2    （Ｉｅ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ2は上に示した意味を有し、そして
Ｒ38は式
0004346113.tif 000031
の基を表す、
の化合物を生ぜしめるか、
あるいは
［Ｅ］  還元剤、好ましくはシアノホウ水素化ナトリウムの存在下で、必要な場合、酸の存在下で、一般式（Ｉｅ）の化合物を（Ｃ1−Ｃ6）−ケトンまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルデヒドと反応させて一般式（Ｉｆ）
Ｒ39−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ2    （Ｉｆ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ2は上に示した意味を有し、そして
Ｒ39は（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す、
の化合物を生ぜしめるか、
あるいは
［Ｆ］  不活性溶媒中で、必要な場合、塩基の存在下で、
一般式（Ｉｅ）の化合物を一般式（VIII）
Ｒ35−Ｒ3    （VIII）
式中、
Ｒ3は上に示した意味を有し、
Ｒ35は脱離基、好ましくはハロゲンを表す、
の化合物と反応させて一般式（Ｉｇ）
Ｒ40−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ2    （Ｉｇ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ2は上に示した意味を有し、そして
Ｒ40は式
0004346113.tif 000032
式中、
Ｒ3は上に示した意味を有する、
の基を表す、
の化合物を生ぜしめるか、
あるいは
［Ｇ］  一般式（Ｉｈ）
0004346113.tif 000033
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ2は上に示した意味を有する、
の化合物を不活性溶媒中で、例えばＮ−ブロモスクシンイミドで、遊離基臭素化により一般式（Ｉｉ）
0004346113.tif 000034
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ2は上に示した意味を有する、
の化合物に転化し、そして次に、不活性溶媒中で、必要な場合、塩基の存在下で、
一般式（IX）または（Ｘ）
ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ42）2    （IX）
Ｈ2Ｎ−Ｒ3    （Ｘ）
式中、
Ｒ42は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、そして
Ｒ3は上に示した意味を有する、
の化合物と反応させて一般式（Ｉｊ）
Ｒ43−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｒ2    （Ｉｊ）
式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＲ2は上記の意味を有し、そして
Ｒ43は
0004346113.tif 000035
を表し、
ここで、
Ｒ42及びＲ3は上記の意味を有する、
の化合物を生ぜしめ、
そして必要な場合、上記の置換基を常法に従って導入及び誘導化し、
そして対応するチオエーテル（Ｄ＝Ｓ）から出発する、Ｄ＝−ＳＯ−または−ＳＯ2−の場合、常法に従って酸化を実施し、
そして対応するアミンから出発する、アンモニウム化合物の場合、アルキル化を実施する、
ことを特徴とする。
本発明の方法を以下の反応スキームにより例として示すことができる：
0004346113.tif 000036
0004346113.tif 000037
適当な溶媒はエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンのようなハロゲノ炭化水素、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタンである。また、挙げた溶媒の混合物を用いてもよい。ジクロロメタンが好ましい。
通例、適当な塩基は例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属の水素化物もしくはアルコキシド、または例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような環式アミン、または例えばトリエチルアミンのようなＣ1−Ｃ4−アルキルアミンである。トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ピリジン及び／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
適当な塩基はさらに通例の無機塩基である。これらは好ましくは例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのようなアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、あるいは炭酸ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属のアルコキシドを含む。炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムが特に好ましい。
１つの別法では、触媒量のＤＭＡＰを添加するピリジン中で反応を実施する。必要な場合、トルエンをさらに添加してもよい。
通例、標準圧力で工程を実施する。しかしながら、高圧または減圧（例えば、０．５から５ｂａｒまでの範囲）で工程を実施してもよい。
本発明はさらに一般式（II）
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｍ−Ｈ    （II）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＭは上に示した意味を有する、
の化合物に関する。
一般式（II）の好ましい化合物は、
Ｒ1がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシルアミノ、アミノまたは（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシで置換された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで場合により置換されていてもよいナフト−１−イル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されたインダン−４−イル
式
0004346113.tif 000038
式中、
Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、
の基を表し、
Ｅ及びＡが結合を表し、
Ｄが酸素原子を表し、
Ｇが１，３−フェニレン、１，４−フェニレンまたは２，５−ピリジレンを表し、それらの各々が場合によりハロゲンで置換されていてもよく、
Ｌが式−ＮＨ−ＳＯ2−または−Ｏ−ＳＯ2−の基を表し、
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表し、それが場合により塩素、トリフルオロメチル、式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3の基、または臭素もしくは塩素で置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルで置換されていてもよく、そして
Ｍが酸素または−Ｎ（Ｒ32）−を表し、
ここで、Ｒ32が水素または（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
ものである。
式（II）の化合物を例えば、
［Ａ］  不活性溶媒中で、必要な場合、塩基の存在下で、
一般式（VI）
Ｒ1−Ａ−Ｄ’−Ｈ    （VI）
式中、
Ｒ1、Ａ及びＤ’は上に示した意味を有する、
の化合物を一般式（XI）
Ｒ44−Ｅ−Ｇ−ＮＯ2    （XI）
式中、
Ｅ及びＧは上に示した意味を有し、そして
Ｒ44は脱離基、好ましくはハロゲンである、
の化合物と反応させ、そして次に、不活性溶媒中で通例の還元剤、好ましくはＨ2／Ｐｄ／Ｃとまたはヒドラジン水和物、Ｐｄ／Ｃと反応させ、必要な場合、（Ｃ−Ｃ）多重結合を同時に水素化して、一般式（IIａ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ’−Ｅ−Ｇ−ＮＨ2    （IIａ）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ’、Ｅ及びＧは上に示した意味を有する、
の化合物を生ぜしめるか、
あるいは
［Ｂ］  一般式（IIｂ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＮＨ2    （IIｂ）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは請求の範囲１に示した意味を有する、
の化合物をニトロソ化剤、好ましくは硫酸及び亜硝酸ナトリウムの水溶液と反応させ、続いて好ましくは６０ないし１００°まで温めて、一般式（IIｃ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−ＯＨ    （IIｃ）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＧは上記の意味を有する、
の化合物を生ぜしめるか、
あるいは
［Ｃ］  不活性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドまたはピリジン中で、必要な場合、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で、そして必要な場合、銅（Ｉ／II）塩、好ましくは酸化銅（II）またはヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、０℃から２００℃まで、好ましくは８０ないし１５０℃の温度範囲及び標準圧力で、
一般式（XII）
Ｒ1−Ｒ36    （XII）
式中、
Ｒ1は上に示した意味を有し、そして
Ｒ36は脱離基、好ましくはハロゲン、特に好ましくは臭素を表す、
の化合物を一般式（ＸIII）
ＨＯ−Ｇ−Ｏ−Ｒ45    （ＸIII）
式中、
Ｇは上に示した意味を有し、そして
Ｒ45は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、好ましくはメチルを表す、
の化合物と反応させて、一般式（Ｉｋ）
Ｒ1−Ｏ−Ｇ−Ｏ−Ｒ45    （Ｉｋ）
式中、
Ｒ1、Ｇ及びＲ45は上記の意味を有する、
の化合物を生ぜしめ、そして次に酸、好ましくは臭化水素酸の存在下で反応させて、一般式（IIｄ）
Ｒ1−Ｏ−Ｇ−ＯＨ    （IIｄ）
の化合物を生ぜしめるか、
あるいは
［Ｄ］  不活性溶媒中で、必要な場合、塩基の存在下で、
一般式（VI）
Ｒ1−Ａ−Ｄ’−Ｈ    （VI）
式中、
Ｒ1、Ａ及びＤ’は上に示した意味を有する、
の化合物を一般式（ＸIV）
Ｒ46−Ｅ−Ｇ’−Ｒ47    （ＸIV）
式中、
Ｒ46はＲ36に対して示した意味を有し、そしてこれと同一または異なり、
Ｅは上記の意味を有し、
Ｇ’は硫黄、窒素及び／または酸素よりなる群からの３個までのヘテロ原子を有する二重に結合した５〜７員の芳香族複素環を表し、それが場合により上に示したようなＧに対して定義したとおりの１個またはそれより多い同一または異なる置換基で置換されていてもよく、そして
Ｒ47はハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す、
の化合物と反応させて一般式（ＸＶ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ’−Ｅ−Ｇ’−Ｒ47    （ＸＶ）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ’、Ｅ、Ｇ’及びＲ47は上記の意味を有する、
の化合物を生ぜしめ、そして次に液体アンモニア中でカリウムアミドで一般式（IIｅ）
Ｒ1−Ａ−Ｄ’−Ｅ−Ｇ’−ＮＨ2    （IIｅ）
式中、
Ｒ1、Ａ、Ｄ’、Ｅ及びＧ’は上記の意味を有する、
の対応する遊離アミンに転化する、
方法により製造することができる。
ＤＯＳ（ドイツ公開）第１ ９４２ ２６４号はフッ素化された塩化アルカンスルホニルの製造を、ＵＳ第５ １４９ ３５７号はとりわけ４，４，４−トリフルオロブタンスルホンアミドの製造を記述しているが、対応するスルホンアミドの製造を開示していない。
フッ素化された塩化スルホニルをＤＯＳ（ドイツ）第１ ９４２ ２６４号と同様に製造した。
本発明は同様に一般式（ＸＶ）
Ｒ48−ＳＯ2−（ＣＨ2）h−Ｕ−（ＣＨ2）i−ＣＲ49Ｒ50−ＣＦ2−Ｒ51    （ＸＶ）
式中、
Ｒ48は脱離基であり、
Ｕは酸素または単結合であり、
Ｒ49及びＲ50は同一または異なり、そしてＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3を表し、
Ｒ51はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
ｈは数字１または２であり、そして
ｉは数字０または１である、
の化合物に関し、
式中、
Ｕが単結合であり、
Ｒ49及びＲ50が同一であり、ＨまたはＦを表し、そして
Ｒ51がＦを表す
化合物を除き、
そして式中、
Ｕが酸素であり、
Ｒ49またはＲ50がＣｌを表し、そして
ｉが０を表す
化合物を除く。
本発明はさらに一般式（ＸVI）及び（ＸVII）
Ｒ48−ＳＯ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3    （ＸVI）
または
Ｒ48−ＳＯ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3    （ＸVII）
式中、
Ｒ48は脱離基である、
の化合物に関する。
Ｒ48が塩素である場合の化合物が好ましい。
適当な溶媒はジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンのようなハロゲノ炭化水素、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタンである。また、挙げた溶媒の混合物を用いてもよい。ジクロロメタンが好ましい。
通例、適当な塩基は例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属の水素化物もしくはアルコキシド、または例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような環式アミン、または例えばトリエチルアミンのようなＣ1−Ｃ4−アルキルアミンである。水素化ナトリウム、ピリジン及び／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
適当な塩基はさらに通例の無機塩基である。これらは好ましくは例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのようなアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物、あるいは炭酸ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属のアルコキシドを含む。炭酸カリウム及び水酸化ナトリウムが特に好ましい。
各場合で一般式（Ｘ）及び（XII）の化合物の１当量に基づいて、１−２０当量、好ましくは２から１０当量までの量で塩基を用いる。
通例、標準圧力で工程を実施する。しかしながら、高圧または減圧（例えば、０．５から５ｂａｒまでの範囲）で工程を実施してもよい。
通例、０℃から２００℃まで、好ましくは室温から１４０℃までの温度範囲で工程を実施する。
一般式（III）、（Ｖ）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）及び（XII）の化合物はそれ自体既知であるかまたは常法により製造することができる。
アンモニウム化合物の製造のためのアルキル化を、通例、例えばハロゲン化アルキル、スルホン酸エステルまたは置換もしくは未置換の硫酸ジアルキルもしくはジアリールのようなアルキル化剤を用いて、好ましくはヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを用いて実施する。
通例、上記の溶媒のいずれか中で、好ましくはジメチルホルムアミド中で０℃から＋７０℃まで、好ましくは０℃から＋３０℃までの温度範囲及び標準圧力でアルキル化を実施する。
意外にも、新規なアリールスルホンアミド及びそれらの類似体は予測できない有用な薬理学的作用スペクトルを示す。
それらはＣＢ１受容体及びある場合でＣＢ２受容体の非常に有効なアゴニストと認められる。例えば虚血性、血栓性（ｔｈｒｏｍｂｉｃ）及び／もしくは血栓閉塞性（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ）によるような様々な原因の神経損傷並びに出血性脳卒中並びに脳及び頭蓋骨の領域における直接及び間接損傷後の状態の治療及び／または予防のため、さらに、一次的及び／または二次的に神経損傷を引き起こす可能性がある、脳または末梢器官または体の部分における全ての手術介入後の脳虚血並びにそれらに付随または先行する病原性またはアレルギー性性質の状態の治療及び／または予防のためにそれらを単独でまたは他の薬剤と組み合わせて用いることができる。同様に、本発明の化合物は脳の一次的及び／または二次的病原性状態、例えば、脳血管痙攣中または後、先に挙げていない原因の低酸素及び／または無酸素、周産期仮死、自己免疫疾患、脳への損傷及び一次的脳疾患の結果として脳への損傷も伴う可能性がある代謝及び臓器疾患、例えば痙攣状態並びにアテローム−及び／または動脈硬化性変化の治療のため、例えば鬱病のような慢性または精神医学的疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病のような神経変性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性及び／または慢性のウイルスまたは細菌感染による神経変性並びに多発梗塞性痴呆の治療のためにも適している。
さらに、痛み、嘔吐、悪心、緑内障、喘息、食欲不振、痙攣、リューマチ、沈静及び移動性疾患の状態の治療のための薬剤中にそれらを用いることができる。
また、本発明の物質はヒト及び動物における免疫系の直接的及び／もしくは間接的改変または例えば局所的もしくは全身的自己免疫疾患（例えば全ての異型のエリテマトーデス）におけるような免疫系が関与する調節異常に基づく細菌及び／またはウイルス感染により引き起こされる疾患、関節の炎症性及び／または自己免疫学的関連疾患（例えば、原発性慢性多発性関節炎、外傷に関連した炎症）、骨及び筋肉器官の炎症性及び／または自己免疫学的関連疾患、内部器官（例えば、クローン病、糸球体腎炎）及び外部器官（例えば、抗原のガス産生の取り込みによるアレルギー反応）及び中枢神経系（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、精神医学的疾患）並びに感覚器官の炎症性及び／または自己免疫学的関連病原性プロセス、造血系及び免疫系（例えば、拒絶反応、ＡＩＤＳ）自体の一次的及び／または二次的及び／または自己免疫学的疾患、並びに炎症性及び／または免疫学原因の皮膚疾患の処理のためにも適している。これらの物質はさらに例えば痛みのようなこれらの疾患の間接的症状に作用する。
脳虚血及び頭部外傷の治療のためのそれらの使用が好ましい。
ＣＢ１−ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験
１．  ラットカンナビノイド受容体ＣＢ１のクローニング
ラット脳（新しく屠殺した動物から組織を取り、液体窒素中でショック凍結した）からの全ＲＮＡを酸性グアニジニウムチオシアネート／フェノール／クロロホルム抽出（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９、１８、５２９４）により単離し、逆転写酵素及びランダムプライマー（各場合にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）を用いてｃＤＮＡに転化した。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ、条件：９４℃ ４分、１ｘ；９４℃ １分；５３℃ ２分；７２℃ １分、５０サイクル；９４℃ １分、５３℃ ２分、７２℃ ４分、１ｘ）を酵素Ｔａｑポリメラーゼ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒサーモサイクラーで実施し；用いたオリゴヌクレオチドプライマー（塩基９９ないし１２２：５’→３’、「下」；１５５６−１５７５：３’←５’、「上」）をラットカンナビノイド受容体の公開された配列（Ｎａｔｕｒｅ  １９９０、３４６、５６１）から得、Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＤＮＡ合成機、モデル１３８０で合成した。ＰＣＲ反応の一部を１ｘＴＢＥバッファー中で１％濃度のアガロースゲルで分離し、次に臭化エチジウムで染色し、予想される長さを有する１つのバンドのみが認められた（約１．５ｋｂ）。このＰＣＲ産物をＴＡクローニングベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にサブクローン化し、Ｔ７ＤＮＡポリメラーゼ（Ｓｅｑｕｅｎａｓｅ、ＵＳＡ／Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いてジデオキシヌクレオチドチェーンターミネーション反応によりインサートのヌクレオチド配列を決定した。インサートは１４７７塩基対の長さであり、４７３アミノ酸のタンパク質に相当する１４１９塩基対のオープンリーディングフレームを含有する。塩基対の数、オープンリーディングフレームの位置及びアミノ酸の数は公開された配列と一致する。ＧＣＧソフトウェアセット（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ）を用いてコンピューター分析を実施した。ｃＤＮＡインサートをＨｉｎｄIII及びＮｏｔＩ（Ｂｉｏｌａｂｓ）での部分消化後に発現ベクターｐＲｃ／ＣＭＶ中にサブクローン化した。この構築物（プラスミドＣＭＶ−ＲＨ）をトランスフェクション実験のために用いた。
２．  ＣＨＯｌｕｃ９レポーター細胞の安定なトランスフェクション
ＣＨＯｌｕｃ９細胞を１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有する５０％ダルベッコ修正イーグル培地／５０％Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で培養した。トランスフェクションを６ウェルプレートで調製した。製造業者（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）の実験プロトコルに従って、ＤＯＴＡＰトランスフェクションシステムで１０５細胞当たり７．５μｇのＱｉａｇｅｎで精製したＣＭＶ−ＲＨプラスミドＤＮＡを添加した。１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を用いてトランスフェクトされた細胞を選択し、９６ウェルプレートでの限界希釈により個々のクローンを得た。ホルスコリンの存在下で、カンナビノイド受容体アゴニスト、ＷＩＮ−５５，２１２−２とのインキュベーション後のレポーター遺伝子発現の阻害でカンナビノイド受容体を発現する細胞系を同定した。いくつかの安定にトランスフェクトされ、そしてサブクローン化された細胞系を１で記述したようにＲＴ−ＰＣＲを用いてさらに特性化した。
３．  ＣＨＯＣＢ１レポーター細胞系の試験最適化及び薬理学的特性決定
ロボットシステムで実施するための高い感度及び再現性、低い変異度並びに高い適合性の目的で、ルシフェラーゼ試験を例えば細胞密度、増殖期の期間及び試験インキュベーション、ホルスコリン濃度、培地組成のようないくつかの試験パラメーターの変動により最適化した。以下の試験プロトコルを細胞の薬理学的特性決定及びロボット補助の物質スクリーニングのために用いた：ストック培養物を１０％ ＦＣＳを含む５０％ダルベッコ修正イーグル培地／５０％ Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で１０％ ＣＯ2下で３７℃で培養し、各場合に２ないし３日後に１：１０に分けた。試験培養物を９６ウェルプレートにウェル当たり５０００細胞で接種し、３７℃で７０時間培養した。次に、培養物をリン酸緩衝食塩水で注意深く洗浄し、無血清ウルトラ（ｕｌｔｒａ）−ＣＨＯ培地（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）を用いて再構成した。ＤＭＳＯに溶解した物質を培地中で１ｘ希釈し、試験培養物中にピペットで移した（試験バッチ中の最大ＤＭＳＯ最終濃度：０．５％）。２０分後に、ホルスコリンを添加し、次に、培養物をインキュベーター中で３７℃で３時間インキュベートした。次に、上清を除き、２５μｌの溶解試薬（２ｍＭ ＤＴＴを含む２５ｍＭ 三リン酸塩、ｐＨ７．８、１０％グリセロール、３％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００）の添加により細胞を溶解した。この後すぐ、ルシフェラーゼ基質溶液（２．５ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭルシフェリン、０．１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭ トリシン、１．３５ｍＭ ＭｇＳＯ4、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．８）を添加し、混合物をしばらくの間振盪し、Ｈａｍａｍａｔｚｕカメラシステムを用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
Ｇiタンパク質の不活化のために、試験前に試験培養物を５ｍｇ／ｍｌ（最終濃度）の百日咳毒素で１６時間処理した。
ＩＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍTM（商標）プログラムを用いて計算した（ヒル方程式、特異的：１部位競合）。
0004346113.tif 000039
ｈＣＢ２−ルシフェラーゼレポーター遺伝子試験
ヒトＣＢ２受容体を用いてＣＨＯｌｕｃ９細胞を安定にトランスフェクトした。トランスフェクション、クローン選択及び試験開発をラットＣＢ１受容体を用いた研究と同様に実施した。以下の試験プロトコルを細胞の薬理学的特性決定及び物質試験のために用いた：
ストック培養物を１０％ ＦＣＳを含む５０％ダルベッコ修正イーグル培地／５０％ Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で１０％ ＣＯ2下で３７℃で培養し、各場合に２ないし３日後に１：１０に分けた。試験培養物を９６ウェルプレートに５％ ＦＣＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中ウェル当たり５０００細胞で接種し、３７℃で７０時間培養した。次に、培地を培養物から除き、無血清ウルトラ−ＣＨＯ培地（Ｂｉｏ−Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）で置き換えた。ＤＭＳＯに溶解した物質（２００ｘ最終濃度）を試験培養物中にピペットで移し（試験混合物中の最大ＤＭＳＯ最終濃度：０．５％）、２０分後にホルスコリンを添加した。次に、培養物をインキュベーター中で３７℃で３．５時間インキュベートした。次に、上清を除き、２５μｌの溶解試薬（２ｍＭ ＤＴＴを含む２５ｍＭ 三リン酸塩、ｐＨ７．８、１０％グリセロール、３％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００）の添加により細胞を溶解した。続いてすぐに、５０μｌの二倍濃縮されたルシフェラーゼ基質溶液（５ｍＭ ＡＴＰ、１ｍＭルシフェリン、０．２ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭ トリシン、１．３５ｍＭ ＭｇＳＯ4、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．８）を添加し、混合物をしばらくの間振盪し、光電子増倍管カメラ測定システム（Ｈａｍａｍａｔｚｕ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
ＩＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍTMプログラムを用いて計算した（ヒル方程式、特異的：１部位競合）。
ラット皮質膜での結合研究
標準法により異なる組織または細胞から膜タンパク質を調製する。バッファー、標識したリガンド、ＤＭＳＯまたは試験物質を一緒にピペットで移し、次に、１００μｇのタンパク質を添加し、混合物をよく混ぜ、３０℃で水浴中で６０分間インキュベートする。インキュベーション時間の終了後、各チューブによく冷えたインキュベーションバッファーを添加することにより反応を停止する。濾過して分離した後、３／４ｍｌのインキュベーションバッファーで洗浄を実施する。フィルターをミニバイアルに移し、放射能をシンチレーションカウンターで測定する。
0004346113.tif 000040
グルタメート放出の阻害
ラットの断頭後、頭蓋を開き、脳を持ち上げて出し、正中裂（ｍｅｄｉａｎ  ｆｉｓｓｕｒｅ）に沿って切断する。海馬を露出させ、残りの組織から分離し、３５０μｍ厚さの切片に切断し、歪み容器（ｓｔｒａｉｎｉｎｇ  ｖｅｓｓｅｌｓ）中で３７℃で６０分間インキュベートする。基礎値及び７５ｍＭ ＫＣｌでの刺激１（Ｓ１）後に、切片を試験物質とインキュベートし、次に、ＫＣｌ及び試験物質で刺激を繰り返す（Ｓ２）。次に、調べるサンプルのグルタメート濃度を酵素作用（ＧＬＤＨ）及びＮＡＤＨの蛍光計測定により測定する。検量線を用いて、サンプルのグルタメート含有量を決定し、タンパク質含有量の知識を用いてタンパク質１ｍｇ当たりのグルタメート含有量を計算することができる。比率Ｓ２／Ｓ１を比較し；グルタメート放出インヒビターはこの比率を濃度に依存して減少する。
低体温症
１．  アゴニスト特性試験：
食道温度探針（ｐｒｏｂｅ）による基礎体温の測定後５分に試験物質を投与する（ｉ．ｖ．）。コントロール群には試験物質の溶媒のみを同様にｉ．ｖ．で与える。ｉ．ｖ．投与後７．５、１５、３０及び６０分に体温を測定する。投与量当たりの群の大きさは５−７動物（ラット）である。
0004346113.tif 000041
２．  アンタゴニスト特性試験：
特異的ＣＢ１アンタゴニストＳＲ １４１７１６ Ａまたはコントロール群には溶媒（Ｓｏｌｕｔｏｌ／０．９％ ＮａＣｌ）のみを試験物質の投与の６０分前に腹腔内投与する。ＳＲ １４１７１６ Ａの投与の５分前に食道温度探針により基礎体温を測定する。さらなる方法は「アゴニスト特性試験」方法に一致する。投与量当たりの群の大きさは５−７動物（ラット）である。
ラットにおける永久巣状脳虚血（ＭＣＡ−Ｏ）
イソフルラン麻酔下で、正中脳動脈を片側で露出させ、これ及びその側枝を電気凝固により不可逆的に閉じる。介入の結果として脳梗塞が形成される。操作中、動物の体温を３７℃に保つ。傷を閉じ、麻酔が切れた後、動物を再びそれらの檻に放す。閉塞後に、異なる時間スキームに従い、そして異なる投与経路（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．）により物質の投与を実施する。梗塞の大きさを７日後に測定する。これを実施するために、脳を取り、組織学的に処理し、梗塞容量をコンピューター補助分析システムを用いて測定する。
0004346113.tif 000042
ラットにおける硬膜下血腫（ＳＤＨ）
麻酔下で、動物自体の血液を片側で硬膜下に注入する。血腫下で梗塞が形成される。異なる時間スキームに従い、そして異なる投与経路（ｉ．ｖ．、ｉ．ｐ．）により物質投与を実施する。梗塞の大きさの測定をラットにおける永久巣状虚血（ＭＣＡ−Ｏ）のモデルで記述したように実施する。
0004346113.tif 000043
不活性の無毒の製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を用いて、新規な活性化合物を既知の方法で錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エーロゾル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤及び溶液のような通例の製剤に転化することができる。この場合、治療的活性化合物は各場合に全混合物の重量で約０．５から９０％までの濃度で、すなわち、示した服用量範囲を得るために十分な量で存在すべきである。
例えば、溶媒及び／または賦形剤を用いて、必要な場合、乳化剤及び／または分散剤を用いて、活性化合物を増量することにより製剤を調製し、場合により、例えば、水を希釈剤として用いる場合に有機溶媒を補助溶媒として用いてもよい。
投与を常法で、好ましくは経口的、経皮的または非経口的に、特に経口的または静脈内に実施する。
通例、静脈内投与の場合、有効な結果を得るためには約０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重まで、好ましくは約０．１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有益であると認められている。
これにもかかわらず、必要な場合、すなわち、体重または投与経路の型、薬剤に対する個々の反応、その配合の方式及び投与を実施する時間または間隔により記述した量からそれることが必要である可能性がある。従って、ある場合には上記の最小量未満で済ませることが適切である可能性があり、一方、ある場合には記述した上限を越えなけらばならない。比較的大量の投与の場合、これらを１日の間にわたっていくつかの個々の投与量に分けることが適切である可能性がある。
用いる略語
Ｍｅ      ＝ＣＨ3
Ｅｔ      ＝Ｃ2Ｈ5
ｎＰｒ    ＝ｎ−（ＣＨ2）2ＣＨ3
ｎＢｕ    ＝ｎ−（ＣＨ2）3ＣＨ3
ｎＰｅｎｔ＝ｎ−（ＣＨ2）4ＣＨ3
ｎＨｅｘ  ＝ｎ−（ＣＨ2）5ＣＨ3
ｎＯｃｔ  ＝ｎ−（ＣＨ2）7ＣＨ3
ＰＥ      ＝石油エーテル
Ｔｏｌ    ＝トルエン
ＥＡ      ＝酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ   ＝ジエチルエーテル
溶媒
Ｉ          ＰＥ：Ｅｔ2Ｏ  １０：１
II          ＰＥ：Ｅｔ2Ｏ  ５：１
III         ＰＥ：ジクロロメタン  ５：１
IV          Ｔｏｌ：ＥＡ  １０：１
Ｖ          シクロヘキサン：ジクロロメタン  ５：１
VI          Ｔｏｌ：ＥＡ  ５：１
VII         Ｔｏｌ：ＥＡ  １：１
VIII        Ｔｏｌ：ＥＡ  ５：３
IX          ＰＥ：ジクロロメタン  １：１
Ｘ          Ｔｏｌ：ＥＡ  ２０：１
XI          ＰＥ：ＥＡ  ５：１
XII         Ｔｏｌ：ＥＡ  ８：１
ＸIII       ＥＡ：アセトン  ２０：１
ＸIV        ＰＥ：ＥＡ  １０：１
ＸＶ        ジクロロメタン：ギ酸  ４０：１
ＸVI        Ｔｏｌ：ＥＡ  ３：１
ＸVII       ジクロロメタン：Ｅｔ2Ｏ  １０：１
ＸVIII      Ｔｏｌ：ＥＡ  １：２
ＸIX        ＥＡ：アセトン  ２０：３
ＸＸ        ＥＡ：アセトン  １０：１
ＸＸＩ      ジクロロメタン：ギ酸  １０：１
ＸＸII      Ｔｏｌ：ＥＡ：ギ酸  １０：１：０．０５
ＸＸIII     ジクロロメタン：メタノール：濃ＮＨ3  １０：１：０．５
ＸＸIV      ジクロロメタン：エタノール  ２０：１
ＸＸＶ      ジクロロメタン：メタノール  １０：１
ＸＸVI      ジクロロメタン：メタノール  ５：１
ＸＸVII     Ｔｏｌ：ＥＡ  ２：１
ＸＸVIII    ヘキサン：ＥＡ  ４：１
ＸＸIX      Ｔｏｌ：ＥＡ  １５：１
ＸＸＸ      トルエン
ＸＸXI      トルエン：ＥＡ  ３０：１
ＸＸXII     ジクロロメタン：メタノール  １９：１
ＸＸＸIII   ジクロロメタン：メタノール  ９：１
ＸＸＸIV    ジクロロメタン：メタノール  ４：１
ＸＸＸＶ    酢酸エチル
ＸＸＸVI    シクロヘキサン：酢酸エチル  ３：１
ＸＸＸVII   シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール  １０：２：１
ＸＸＸVIII  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ２：１
ＸＸＸIX    ジクロロメタン：メタノール  ３：１
ＸＬ        酢酸エチル：メタノール  ４：１
ＸＬＩ      ジクロロメタン：メタノール  ９５：５
ＸＬII      ＥＡ：イソオクタン  １：１
ＸＬIII     ＥＡ：シクロヘキサン  ８：２
ＸＬIV      ＥＡ：シクロヘキサン  ３：７
ＸＬＶ      ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン  ９：１：０．１
ＸＬVI      ジクロロメタン：メタノール  ９８：２
質量分光分析法
Ａ        ＥＩ
Ｂ        ＤＣＩ、ＮＨ3
Ｃ        ＥＳＩ
Ｄ        ＦＡＢ
Ｅ        ＤＣＩ、イソブタン
出発化合物
実施例１Ａ
１−（ナフチル−１−オキシ）−４−ニトロベンゼン
0004346113.tif 000044
ＤＭＦ（８００ｍｌ）中の１−ナフトール（１０２ｇ、０．７０９ｍｏｌ）の溶液をＫ2ＣＯ3（９７．９ｇ、０．７０９ｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２時間撹拌する。ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１００ｇ、０．７０９ｍｏｌ）の溶液の滴下後、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。次に、溶媒を真空中で蒸留除去し、残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）で処理する。濾過後、溶媒の大部分を真空中で蒸留除去する。沈殿した生成物を濾過して分離し、少量の酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥する。
収量：１０７ｇ
母液をさらに蒸発させることによりさらに２５ｇの生成物が追加して得られる。
全収量：１３２ｇ（理論の６９％）
Ｍ．ｐ．：１４３℃
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ  ２６５（Ｍ）
表Ｉに示した化合物を実施例１Ａと同様に調製する：
0004346113.tif 000045
0004346113.tif 000046
0004346113.tif 000047
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実施例２５Ａ
１−（ナフチル−１−メチルオキシ）−４−ニトロベンゼン
0004346113.tif 000050
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の４−ニトロフェノール（１５．７ｇ；１１３ｍｍｏｌ）の溶液をＫ2ＣＯ3（３０．８ｇ、２２３ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで１時間撹拌する。臭化１−ナフチルメチル（２５．０ｇ；１１３ｍｍｏｌ）の添加後に、反応混合物を５０℃で一晩撹拌する。溶媒を真空中で蒸留除去し、残留物を酢酸エチル（６００ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）を用いて溶解する。濾過後、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する（３ ｘ ３００ｍｌ）。合わせた有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で大部分濃縮する。沈殿した粗生成物を吸引で濾過して分離し、酢酸エチル／石油エーテル中で撹拌し、再び吸引で濾過して分離し、乾燥する。生成物をＣＨ2Ｃｌ2／メタノールからの再結晶化により精製する。
収量：１５．７ｇ（理論の５０％）
Ｍ．ｐ．：１４５−１４６℃
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋ＮＨ4）
Ｒf＝０．８３（ＩＶ）
表IIに示した実施例を実施例２５Ａの方法と同様に調製する：
0004346113.tif 000051
実施例１Ａ−２９Ａのニトロ基の還元
方法Ａ
実施例２９Ａ
１−アミノ−４−（２，３−ジメチルフェニル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000052
メタノール（１３２ｍｌ）中の実施例５Ａ（１３．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）及び活性炭上１０％パラジウム（１．４５ｇ）の懸濁液をアルゴン下で加熱して還流させる。ヒドラジン水和物（５．４ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）の滴下後に、混合物を還流下でさらに２時間撹拌する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、次に、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：酢酸エチル（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：０．３３（ＩＶ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ  ２３１（Ｍ＋ＮＨ4）
方法Ｂ
実施例３０Ａ
５−（４−アミノフェニル−１−オキシ）ナフタレン−１−カルボン酸ｎ−ブチル
0004346113.tif 000053
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の実施例８Ａ（１０．９６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を活性炭上１０％パラジウム（０．２５ｇ）で処理し、標準圧力で５時間水素化する。反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空中で濃縮する。残留物をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：８．３８ｇ（理論の８３％）
Ｍ．ｐ．：１０４−１０５℃
Ｒf＝０．３１（ＩＶ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）
方法Ｃ
実施例３１Ａ
１−アミノ−４−（５，８−ジヒドロ−ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000054
１０％塩酸中の塩化チタン（III）の１５％濃度溶液（２１２ｍｌ、２４３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３８０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）中の実施例７Ａからの化合物（１０．７ｇ；４０．０ｍｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を一晩撹拌する。溶媒を真空中で蒸留除去し、残留物を酢酸エチル／水に溶解する。３Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により９−１０のｐＨに合わせ、相分離後に水相を酢酸エチルで３ｘ抽出する。合わせた有機相を水で２ｘ洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をトルエン／酢酸エチル（２０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：２．１ｇ（理論の２２％）
Ｒf＝０．２５（Ｘ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）
表IIIに示した実施例を実施例２９Ａ−３１Ａと同様に調製する：
0004346113.tif 000055
0004346113.tif 000056
0004346113.tif 000057
0004346113.tif 000058
0004346113.tif 000059
0004346113.tif 000060
実施例５６Ａ
４−（ナフチル−１−オキシ）フェノール
0004346113.tif 000061
水（４５ｍｌ）中のＮａＮＯ2（７．６ｇ；１１０ｍｍｏｌ）の溶液を５０％濃度Ｈ2ＳＯ4水（４００ｍｌ）中の化合物５１Ａ（２５．８ｇ；１１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下し、１０分間撹拌する。次に、反応混合物を１００℃で２．５時間加熱し、冷却した後にジクロロメタンで抽出する（３ ｘ １５０ｍｌ）。合わせた有機相を水で洗浄し（１ ｘ １００ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：６．１ｇ（理論の２４％）
Ｒf＝０．３９（ＩＶ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７Ａ
３−メチル−４−（ナフチル−１−オキシ）フェノール
0004346113.tif 000062
実施例３９Ａ（５．０ｇ；２０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５６Ａの合成と同様に調製を実施する。
収量：２．１ｇ（理論の４２％）
Ｒf＝０．３６（ＩＶ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：２５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８Ａ
［４−（ナフチル−１−オキシ）フェニル］アミノスルホン酸
0004346113.tif 000063
シクロヘキサン中のクロロトリメチルシラン（６．９３ｇ；６３．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（６．４４ｇ；６３．８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で５℃で滴下し、混合物を氷で冷却しながら１時間撹拌する。実施例５１Ａからの化合物（１５．０ｇ；６３．８ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（３５０ｍｌ）に加熱しながら溶解し、その溶液をクロロトリメチルシラン／トリエチルアミンの溶液に５℃で滴下する。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、沈殿した塩化トリエチルアンモニウムを濾過して分離する。それをシクロヘキサンで洗浄し、濾過液を真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解し、クロロスルホン酸トリメチルシリル（１２．０ｇ；６３．８ｍｍｏｌ）を４０分の期間にわたって−１５℃でアルゴン下で滴下する。反応混合物を−１５℃で一晩撹拌し、次に、アルゴン下で濾過し、トリフルオロ酢酸（７．３ｇ；６３．８ｍｍｏｌ）で−１５℃で滴下して処理し、−１５℃でさらに３時間撹拌する。沈殿した生成物を濾過して分離し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で乾燥する。
収量：５．６ｇ（理論の２８％）
Ｍ．ｐ．：２２０℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９Ａ
４−アミノ−２−（ナフチル−２−オキシ）−ピリジン
0004346113.tif 000064
ピリジン（５０ｍｌ）中の４−アミノ−２−クロロピリジン（４．２０ｇ；３２．７ｍｍｏｌ）、１−ナフトール（７．０６ｇ；４９．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．７７ｇ；４９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱して還流させ、酸化銅（II）（５．８ｇ；７３．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流でさらに１８時間撹拌する。
次に、ピリジンを真空中で蒸留除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、混合物を珪藻土を通して濾過する。濾過液を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロメタン相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：酢酸エチル（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：４．６３ｇ（理論の６０％）
Ｍ．ｐ．：１５６℃
Ｒf＝０．１２（ＶＩ）
ＭＳ（ＣＤＣｌ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例６０Ａ
６−アミノ−２−（ナフチル−１−オキシ）−ピリジン
0004346113.tif 000065
６−アミノ−２−クロロピリジン（６．６０ｇ；５１．３ｍｍｏｌ）及び１−ナフトール（１１．１ｇ；７７．０ｍｍｏｌ）を実施例５９Ａと同様に反応させた。
収量：４．０４ｇ（理論の３３％）
Ｒf＝０．５９（IV）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例６１Ａ及び６２Ａ
４−アミノ−２−クロロ−６−（ナフチル−１−オキシ）ピリジン（実施例６１Ａ）
0004346113.tif 000066
４−アミノ−２，６−［ビス（ナフチル）−１−オキシ］ピリジン（実施例６２Ａ）
0004346113.tif 000067
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（４．９６ｇ；３０．４ｍｍｏｌ）及び１−ナフトール（６．５８ｇ；４５．６ｍｍｏｌ）を実施例５９Ａと同様に反応させた。
収量：（実施例６１Ａ）：０．１４ｇ（理論の１．８％）
Ｍ．ｐ．：１７４℃
Ｒf＝０．３７（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）
収量：（実施例６２Ａ）：３．５９ｇ（理論の４４％）
Ｍ．ｐ．：１６９℃
Ｒf＝０．４８（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例６３Ａ
３−（ナフチル−１−オキシ）フェノール
0004346113.tif 000068
実施例４５Ａ（９．４０ｇ；４０．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５６Ａの合成と同様に調製を実施する。
収量：３．０８ｇ（理論の３３％）
Ｒf＝０．４１（ＣＨ2Ｃｌ2）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例６４Ａ
３−ブロモ−５−（ナフチル−１−オキシ）ピリジン
0004346113.tif 000069
３，５−ジブロモピリジン（２４．９ｇ；１０５ｍｍｏｌ）、１−ナフトール（１５．１ｇ；１０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１．８ｇ；１５８ｍｍｏｌ）を最初にアルゴン下でピリジン（２００ｍｌ）中に入れる。反応混合物を加熱して還流させ、１５分後に酸化銅（II）（０．８ｇ；１０ｍｍｏｌ）で処理し、次に、さらに１０時間加熱して還流させる。
室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄する。濾過液を真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタンに溶解し、新たに濾過した後にジクロロメタン溶液を水で洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：酢酸エチル（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。このようにして得られた生成物をジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶化させる。
収量：２．９ｇ（理論の１０％）
Ｍ．ｐ．：５９−６１℃
Ｒf＝０．５４（IV）
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３００、３０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例６５Ａ
３−アミノ−５−（ナフチル−１−オキシ）ピリジン
0004346113.tif 000070
液体アンモニア（５０ｍｌ）中のカリウムアミド［２６．４ｍｍｏｌ、カリウム（１．０３ｇ）及び触媒量のＦｅＣｌ3から調製した）にＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例６４Ａ（１．９８ｇ；６．６ｍｍｏｌ）の溶液を−３３℃で滴下する。
１０分後に、ＮＨ4Ｃｌ（２．０ｇ）を添加し、アンモニアを蒸発させる。残留物を濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出する（５ ｘ ２５ｍｌ）。合わせた有機相を水で洗浄し（１ ｘ ２５ｍｌ）、乾燥し、真空中で濃縮する。
収量：１．４０ｇ（理論の９０％）
Ｍ．ｐ．：９１−９２℃
Ｒf＝０．２２（VII）
ＭＳ（ＥＳｌ）：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）
表IVに示した化合物を実施例１Ａと同様に調製する：
0004346113.tif 000071
0004346113.tif 000072
0004346113.tif 000073
0004346113.tif 000074
0004346113.tif 000075
実施例８１Ａ
４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチル
0004346113.tif 000076
メタノール（２４０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１６．０ｇ；８６．４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（３１．５ｍｌ；０．４３２ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下した。ＲＴまで温め、一晩撹拌し、還流下で４時間沸騰させた後、反応溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル及び炭酸水素カリウム溶液間で分配した。有機相の乾燥及び濃縮により黄色の油状物を得た。
収量：１５．７ｇ（理論の８５％）
Ｒf＝０．５３（ＸＸIX）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１９９（Ｍ）
表Ｖに示した化合物を実施例２９Ａ（方法Ａ）及び３０Ａ（方法Ｂ）と同様に調製する：
0004346113.tif 000077
0004346113.tif 000078
0004346113.tif 000079
0004346113.tif 000080
0004346113.tif 000081
0004346113.tif 000082
実施例９７Ａ
４−（２−エトキシカルボニルインダン−４−オキシ）−１−ニトロベンゼン
0004346113.tif 000083
４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３．７６ｇ；２６．７ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−インダン−２−カルボン酸エチル（５．５０ｇ；２６．７ｍｍｏｌ；ＥＰ ４２５ ９４６）から出発して、実施例１Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：０．７０ｇ（理論の７．５％）
Ｒf＝０．３７（Ｘ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例９８Ａ
４−（２−エトキシカルボニル−インダン−４−オキシ）−アニリン
0004346113.tif 000084
実施例９７Ａ（０．７０ｇ；２．１４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３０Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：０．６１６ｇ（理論の９４％）
Ｒf＝０．１２（ＸＸXI）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３１５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例９９Ａ
３−フルオロ−５−（ナフチル−１−オキシ）−１−ニトロベンゼン
0004346113.tif 000085
１−ナフトール（１３．５９ｇ；９４．３ｍｍｏｌ）及び３，５−ジフルオロニトロベンゼン（１５．００ｇ；９４．３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１３Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：１７．９ｇ（理論の６７％）
Ｒf＝０．３２（III）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４２５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１００Ａ及び１０１Ａ
３−フルオロ−５−（ナフチル−１−オキシ）−アニリン（実施例１００Ａ）
Ｎ−［３−フルオロ−５−（ナフチル−１−オキシ）−フェニル］ヒドロキシルアミン（実施例１０１Ａ）
0004346113.tif 000086
メタノール（２００ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例９９Ａの溶液をパラジウム、活性炭上１０％（０．２ｇ）で処理し、１．８ｌの水素が吸収されるまで１ａｔｍで水素化する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮する。残留物をトルエン：酢酸エチル（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量（実施例１００Ａ）：３．９２ｇ（理論の４４％）
Ｒf＝０．５５（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）
収量（実施例１０１Ａ）：５．２ｇ（理論の４７％）
Ｒf＝０．３３（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）
表VIに示した実施例を実施例１Ａの調製と同様に調製する：
0004346113.tif 000087
0004346113.tif 000088
実施例１０６Ａ
１−（２−アセチル−１，２，３，４Ｈ−テトラヒドロイソキノリン−５−オキシ）−４−ニトロベンゼン
0004346113.tif 000089
ジクロロメタン中の実施例１０５Ａ（１２ｇ；４５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４．３ｍｌ；４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．６ｍｌ；４５ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で４時間沸騰させた。ＲＴまで冷却した後、反応バッチを氷に添加し、有機相を水で４回洗浄し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／石油エーテルから再結晶化させた。
収量：１１．１ｇ（理論の７９％）
Ｍ．ｐ．＝１３７℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）
表VIIに示した実施例を実施例２９Ａ（方法Ａ）及び実施例３０Ａ（方法Ｂ）の調製と同様に調製した：
0004346113.tif 000090
実施例１１１Ａ
２−フルオロ−６−ニトロ安息香酸
0004346113.tif 000091
Ｋａｍｉｎｓｋｉ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、２０４７と同様に実施例１１１Ａを調製した。
収率：理論の７０％
Ｍ．ｐ．：１４９−５１℃
Ｒf＝０．３５（ＸＸＸIX）
ＭＳ  １８５（Ｍ）（Ａ）
実施例１１２Ａ
２−フルオロ−６−ニトロ安息香酸メチル
0004346113.tif 000092
実施例８１Ａの方法と同様に実施例１１２Ａを調製した。
収率：理論の９３％
Ｍ．ｐ．：６０−１℃
Ｒf＝０．８３（ＸＸVII）
ＭＳ  １９９（Ｍ）（Ａ）
表VIIIの実施例を実施例１Ａの方法と同様に調製した。
0004346113.tif 000093
表IXの実施例を実施例３０Ａの方法と同様に調製した。
0004346113.tif 000094
実施例１１７Ａ
２−プロピル−５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−［１，２，３，４Ｈ］−テトラヒドロイソキノリン
0004346113.tif 000095
実施例５６Ａと同様に、そして１Ｎ ＨＣｌ／エーテルでの沈殿により実施例１１７Ａを調製した。
収率：理論の４７％
Ｍ．ｐ．：２３９−４０℃
Ｒf＝０．５８（ＸＬ）
ＭＳ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ）
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実施例１３１Ａ
４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル−オキシ）−フェノール半−ヒドロ硫酸塩
0004346113.tif 000102
２０％濃度硫酸（２００ｇ）中の実施例１０８Ａからの化合物（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に５％濃度ＮａＮＯ2水溶液（３０ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ）を３−４℃の温度で６０分の間に滴下する。次に、２００ｍｇのアミド硫酸の添加により過剰の亜硝酸塩を破壊し、バッチを１００℃で４時間加熱する。反応混合物を３℃に冷却し、析出した沈殿物を濾過して分離し、イソプロパノールで洗浄する。
収量：４．１ｇ（理論の６８％）
Ｒf＝０．２８（ＸＸＸIII）
Ｍ．ｐ．：２０７℃
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３２Ａ
５−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチル
0004346113.tif 000103
氷酢酸（４５０ｍｌ）及び４８％濃度臭化水素酸水溶液（４５０ｍｌ）中の５−メトキシ−２−ナフトエ酸（４９．７ｇ；０．２４６ｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、２４８５）を１５時間加熱して還流させる。冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、水に添加した後ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をＭｅＯＨ（１．６ｌ）に溶解する。溶液を塩化水素で飽和させ（約１時間）、反応混合物を還流温度まで加熱する。次に、溶媒を真空中で取り除き、残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン：酢酸エチル（２０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。このようにして得られた生成物をジクロロメタン／石油エーテルと撹拌し、吸引で濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：３１．５ｇ（理論の６３％）
Ｍ．ｐ．：１１６−１１７℃
Ｒf＝０．３３（IV）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２２０（Ｍ＋ＨＨ4）
実施例１３３Ａ
６−ヒドロキシメチル−１−ナフトール
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２０−２５℃でＴＨＦ（５００ｍｌ）中の実施例１３２Ａ（１８．２ｇ；９０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｎ溶液（１１２．５ｍｌ；１１２．５ｍｍｏｌ）を滴下する。３時間後に、混合物を濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出する（３ｘ）。合わせた有機相を濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し（２ｘ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶化させる。
収量：１１．７ｇ（理論の７５％）
Ｍ．ｐ．：１６９−１７０℃
Ｒf＝０．２２（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ＝１９２（Ｍ＋ＨＨ4）
実施例１３４Ａ
１−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−ナフタレン
0004346113.tif 000105
５−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸メチル（１０４．７ｇ、３９５ｍｍｏｌ；Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６５、１８、１３５１）から出発して、実施例１３３Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：７８．７ｇ（理論の８４％）
Ｒf＝０．５２（VII）
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋ＨＨ4）
実施例１３５Ａ
４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−インダン
0004346113.tif 000106
４−ヒドロキシインダン−２−カルボン酸エチル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ；ＥＰ ４２５ ９４６）から出発して、実施例１３３Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：７．０ｇ（理論の８４％）
Ｍ．ｐ．：１０１℃
Ｒf＝０．３３（VII）
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋ＨＨ4）
実施例１３６Ａ
４−（１−ナフチルオキシ）−ピリジン
0004346113.tif 000107
１−ナフトール（２４．００ｇ；１６６．５ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（２４．９７ｇ；１６６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６．０２ｇ；３３２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンを用いてピリジン（２００ｍｌ）中で脱酸素する。次に、酸化銅（II）（２６．４８ｇ；３３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で一晩アルゴン下で撹拌する。次に、ピリジンを真空中で取り除き、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：ＥＡ（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。このようにして得られた生成物をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：６．８０ｇ（理論の１８％）
Ｍ．ｐ．：８５−８６℃
Ｒf＝０．２９（VII）
ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３７Ａ
４−（１−ナフチルオキシ）−ピリジン−Ｎ−オキシド
0004346113.tif 000108
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の実施例１３６Ａ（６．６２ｇ；２９．９ｍｍｏｌ）の溶液をｍ−クロロ過安息香酸、８０％濃度（７．１０ｇ；３２．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌し、次に、さらに２時間加熱して還流させる。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で２回洗浄する。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン／石油エーテルから結晶化させる。
収量：３．８５ｇ（理論の５４％）
Ｍ．ｐ．：１２８℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋Ｎａ）
実施例１３８Ａ
２−クロロ−４−（１−ナフチルオキシ）−ピリジン
0004346113.tif 000109
塩化ホスホリル（５０ｍｌ）中の実施例１３７Ａ（４．５０ｇ；１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１．５時間の間に還流温度まで加熱し、この温度で一晩撹拌する。塩化ホスホリルを真空中で取り除き、残留物を氷水で処理し、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：ＥＡ（５：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：２．９９ｇ（理論の６０％）
Ｒf＝０．５８（IV）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３９Ａ
２−アミノ−４−（１−ナフチルオキシ）−ピリジン
0004346113.tif 000110
実施例１３８Ａ（２．０８ｇ；８．１３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：１．３２ｇ（理論の６９％）
Ｍ．ｐ．：９７−９９℃
Ｒf＝０．２３（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４０Ａ
１−（６−ヒドロキシメチル−ナフチル−２−オキシ）−３−ニトロベンゼン
0004346113.tif 000111
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の実施例１３３Ａ（９．４０ｇ；５４．０ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（７．５０ｇ；５４．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌する。３−フルオロ−１−ニトロベンゼン（７．６０ｇ；５４．０ｍｍｏｌ）の添加後に、反応混合物をアルゴン下で一晩１５５℃（浴温度）で撹拌する。次に、ＤＭＦを真空中で蒸発させて除き、残留物を水及び酢酸エチル（１：１）に溶解し、濾過する。相分離後、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出する。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、回転式エバポレーターで真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン：ＥＡ（２０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：１．７５ｇ（理論の１１％）
Ｒf＝０．５６（ジクロロメタン：ＥＡ＝２０：３）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１４１Ａ
３−（６−メチル−ナフチル−１−オキシ）−アニリン
0004346113.tif 000112
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍｌ）中の実施例１４０Ａ（１．９４ｇ；６．６０ｍｍｏｌ）及び活性炭上パラジウム、１０％濃度（０．６ｇ）の懸濁液を３ｂａｒの水素圧力で３時間水素化する。反応混合物をシリカゲルを通して濾過する。濾過液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：１．０５ｇ（理論の６４％）
Ｒf＝０．６０（ジクロロメタン）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４２Ａ
２−（６−ヒドロキシメチル−ナフチル−１−オキシ）−５−ニトロ−ピリジン
0004346113.tif 000113
実施例１３３Ａ（１０．０ｇ；５７．４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：１５．２ｇ（理論の８８％）
Ｍ．ｐ．＝９４℃
Ｒf＝０．１２（IV）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４３Ａ
５−アミノ−２−（６−ヒドロキシメチル−ナフチル−１−オキシ）−ピリジン
0004346113.tif 000114
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の実施例１４２Ａ（１０．３ｇ；３４．８ｍｍｏｌ）及び活性炭上白金、１０％濃度（１．０ｇ）の懸濁液を室温及び１ｂａｒの水素で４時間水素化する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、真空中で濃縮する。
収量：９．２ｇ（理論の８９％）
Ｍ．ｐ．：１６３℃
Ｒf＝０．０９（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４４Ａ
３−（６−メトキシメチル−ナフチル−１−オキシ）−アニリン
0004346113.tif 000115
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム、流動パラフィン中６０％濃度（０．１５２ｇ；３．８０ｍｍｏｌ）にヨードメタン（０．８５３ｇ；６．０１ｍｍｏｌ）を５０℃（浴温度）で添加し、次に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例１４０Ａ（０．９０１ｇ；３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１５分の間に滴下し、混合物を５０℃でさらに１０分間撹拌する。水の添加後、それを酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。得られた１−（６−メトキシメチルナフチル−１−オキシ）−３−ニトロベンゼン（０．４３ｇ）をさらに精製せずにＴＨＦ（１５ｍｌ）中の活性炭上白金、１０％濃度（０．１ｇ）を用いて室温及び１ｂａｒの水素で３時間水素化する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン：ＥＡ（２０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：０．０７０ｇ（理論の７％）
Ｒf＝０．５０（ジクロロメタン：ＥＡ＝１０：１）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝２７９（Ｍ）
実施例１４５Ａ
（Ｒ，Ｓ）−１−（２−ヒドロキシメチル−インダニル−４−オキシ）−３−ニトロベンゼン
0004346113.tif 000116
実施例１３５Ａ（６０．０ｇ；３６５．４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１４０Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：３４．４ｇ（理論の３２％）
Ｍ．ｐ．：７７−７９℃
Ｒf＝０．２４（VI）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４６Ａ
（Ｒ，Ｓ）−３−（２−ヒドロキシメチル−インダニル−４−オキシ）−アニリン
0004346113.tif 000117
実施例１４５Ａ（４．４５ｇ；１５．６０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３０Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：３．９３ｇ（理論の９７％）
Ｒf＝０．４２（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４７Ａ
（Ｒ，Ｓ）−３−（２−ヒドロキシメチル−インダニル−４−オキシ）−フェノール
0004346113.tif 000118
実施例１４６Ａ（３．０７ｇ；１２．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５６Ａの調製と同様に調製を実施した。
収量：１．１７ｇ（理論の３８％）
Ｒf＝０．４９（VII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１４８Ａ
３−（６−ヒドロキシメチル−ナフチル−１−オキシ）−フェノール
0004346113.tif 000119
ピリジン（１０００ｍｌ）中の実施例１３４Ａ（８８．９ｇ；３７５ｍｍｏｌ）及び３−メトキシフェノール（８８．３ｇ；６５１ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（８９．９ｇ；６５１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンを用いて脱酸素し、アルゴン下で還流温度まで加熱する。酸化銅（II）（３８．８ｇ；４８８ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を一晩加熱して還流させる。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、再び濾過し、濾過液を水で３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、回転式エバポレーターで真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン：ＥＡ（５：２）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。このようにして得られた４９％：３２％：５％の比率（ＨＰＬＣ）の３−（６−ヒドロキシメチルナフチル−１−オキシ）−アニソール（Ｒf＝０．５６（VII））、実施例１３４Ａ（Ｒf＝０．５１（VII））及び３−メトキシフェノール（Ｒf＝０．６（VII））の混合物を最初にＮ−メチルピロリドン（４７０ｍｌ）中に入れ、無水硫化ナトリウム（１１１．２ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）で処理し、１４０℃で３時間撹拌する。次に、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１０００ｍｌ）中に入れ、２０％濃度塩酸を用いてｐＨ２−３に調整する。次に、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。
残留物をトルエン：ＥＡ（１０：３）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：８．７ｇ（理論の９％）
Ｒf＝０．５４（ｔｏｌ：ＥＡ＝５：４）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋ＨＨ4）
実施例１４９Ａ
３−（２，３−ジメチルフェニルオキシ）−アニソール
0004346113.tif 000120
２，３−ジメチル−１−ブロモベンゼン（８０．０ｇ；０．４３２ｍｏｌ）、３−メトキシフェノール（１０７．３ｇ；０．８６５ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１９．５ｇ；０．８６５ｍｏｌ）を最初にアルゴン下でピリジン（３５０ｍｌ）中に入れ、１００℃に加熱する。酸化銅（II）（５１．６ｇ；０．６４８ｍｏｌ）の添加後に、バッチを１４０℃で撹拌する。１５時間及び４０時間後に、２，３−ジメチル−１−ブロモベンゼン（１５時間後に８０．０ｇ；０．４３２ｍｏｌ、そして４０時間後に６６．０ｇ；０．３５７ｍｏｌ）を再び添加する。６４時間後に、バッチを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、半濃塩酸を用いて混合物をｐＨ２−３に調整する。相分離後、有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、回転式エバポレーターで真空中で濃縮する。残留物をｔｏｌ：ＥＡ＝５：１を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：９４．９ｇ（理論の３６％）
Ｒf＝０．７６（トルエン）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝２４６（Ｍ＋ＨＨ4）
実施例１５０Ａ
３−（２，３−ジメチルフェニルオキシ）−フェノール
0004346113.tif 000121
実施例１４９Ａ（１０９．６ｇ；４８０ｍｍｏｌ）を最初に４８％臭化水素水（９００ｍｌ）及び酢酸（１５００ｍｌ）中に入れ、混合物を還流下で一晩撹拌する。次に、バッチを真空中で濃縮し、残留物を水に溶解し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：ＥＡ（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：８６．５ｇ（理論の８３％）
Ｒf＝０．１５（トルエン）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５１Ａ
４，４，４−トリフルオロブチルチオシアネート
0004346113.tif 000122
２００ｍｌのジクロロメタン中の４，４，４−トリフルオロブタノール（３５ｇ；０．０２７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８．３ｇ；０．２８０ｍｏｌ）の撹拌した溶液を１００ｍｌのジクロロメタン中の塩化メタンスルホニル（３２．１ｇ；０．２８０ｍｏｌ）の溶液で０℃で滴下して処理した。添加の終了後に、混合物をさらに３０分間撹拌し、次に、氷上に注ぎ、続いて、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。５５ｇの粗メタンスルホン酸４，４，４−トリフルオロブチルが橙色の油状物として得られた。
メシラート（５５ｇ）をアセトン（３００ｍｌ）中のナトリウムチオシアネート（３０．６ｇ；０．３０ｍｏｌ）と還流下で６時間沸騰させた。室温に冷却した後、混合物を氷上に注ぎ、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び減圧下での濃縮後に、４１ｇ（理論の８９％）の４，４，４−トリフルオロブチルチオシアネートが油状物として得られた。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3；ＣＦＣｌ3）δ［ｐｐｍ］：−６６．３
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）δ［ｐｐｍ］：２．１５（ｍ、２Ｈ）；２．３（ｍ、２Ｈ）；３．０５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）
表XIIに示した化合物を実施例１５１Ａと同様に調製した。
0004346113.tif 000123
実施例１５６Ａ
塩化４，４，４−トリフルオロブタンスルホニル
Ｆ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ2Ｃｌ
酢酸水（１５０ｍｌの酢酸及び７０ｍｌの水）中の実施例１５１Ａ（４０ｇ；０．２３６ｍｏｌ）の溶液中に塩素を２０ないし４０℃で通し、反応の進行をガスクロマトグラフィーにより調べた。塩素化が完了すると、窒素の気流の通過により過剰の塩素を置換し、２００ｍｌの水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、それから濾過して分離し、減圧下で濃縮した。４４ｇ（理論の８９％）の塩化４，４，４−トリフルオロブタンスルホニルが黄色の油状物として得られた。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3；ＣＦＣｌ3）δ［ｐｐｍ］：−６６．６５（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ）δ［ｐｐｍ］：３．８（ｍ、２Ｈ）；２．３５（ｍ、４Ｈ）
表ＸIIIに示した化合物を実施例１５６Ａと同様に調製した。
0004346113.tif 000124
製造実施例
実施例１（方法Ａ）
１−Ｎ−（１−ブチルスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000125
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の実施例５１Ａ（１７．０ｇ；７２．３ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（１００ｍｌ）中の塩化ｎ−ブチルスルホニル（９．５ｍｌ；７２．０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴでアルゴン下で滴下し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。ピリジン（１１．７ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）の添加後、混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を水、１Ｎ塩酸（２ｘ）、水（２ｘ）で連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をエタノールから熱いうちに再結晶化させ、次に、ジクロロメタンに溶解する。活性炭の添加後、それを濾過し、真空中で濃縮し、メタノールから再結晶化させる。
収量：１２．７ｇ（理論の４９％）
Ｍ．ｐ．：１０８−１０９℃
Ｒf＝０．３２（IV）
ＭＳ（ＤＣｌ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３７３（Ｍ＋ＨＨ4）
実施例２及び３（方法Ｂ）
３−（ナフチル−１−オキシ）−１−Ｎ−（１−プロピルスルホニル）−アミノベンゼン（実施例２）
0004346113.tif 000126
３−（ナフチル−１−オキシ）−１−ビス−Ｎ−（１−プロピルスルホニル）アミノベンゼン（実施例３）
0004346113.tif 000127
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例４５Ａ（３５３ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化１−プロパンスルホニル（２２４ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０４ｍｇ；３．００ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＲＴで滴下し、溶液をＲＴで一晩撹拌する。ジクロロメタン（４０ｍｌ）の添加後、それを水（５０ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２ ｘ ５０ｍｌ）、５％濃度硫酸（７０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン：ギ酸（２００：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量（実施例２）：２５９ｍｇ（理論の５１％）
Ｒf＝０．４０（ＸＶ）
ＭＳ（ＤＣｌ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋ＮＨ4）
収量（実施例３）：１１１ｍｇ（理論の１６％）
Ｍ．ｐ．：１１２℃
Ｒf＝０．４８（ＸＶ）
ＭＳ（ＤＣｌ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋ＮＨ4）
表１に示した実施例を実施例１（方法Ａ）並びに実施例２及び３（方法Ｂ）の調製と同様に調製する：
0004346113.tif 000128
0004346113.tif 000129
0004346113.tif 000130
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実施例７１及び７３
１−Ｎ−［１−（メチル）ブチルスルホニル］アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン（実施例７２）
0004346113.tif 000138
１−Ｎ−［１−（１，１−ジメチル）ブチルスルホニル］アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン（実施例７３）
0004346113.tif 000139
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の実施例１（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中１．６Ｎ（１．８４ｍｌ；２．９４ｍｍｏｌ）を−７０℃ないし−７８℃でアルゴン下で滴下し、混合物を−２０℃ないし−３０℃で２時間撹拌する。反応混合物を−７０℃ないし−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のヨードメタン（１９９ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ）の溶液をこの温度で滴下する。混合物を−７０℃ないし−７８℃で１時間撹拌し、バッチをＲＴまで温める。１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）の添加後、それを酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、振盪する。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出する（２ ｘ ２０ｍｌ）。合わせた有機相を５％濃度チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ ｘ ２０ｍｌ）及び水（３ ｘ ４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物（４４２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、実施例１（６０．０ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）の添加後、ｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中１．６Ｎ（１．８ｍｌ；２．９４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−７０℃ないし−７８℃で滴下する。次に、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、−７０℃ないし−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のヨードメタン（１９９ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。−７０℃ないし−７８℃で１時間の撹拌時間後、バッチをＲＴまで温め、上記のように処理する。粗生成物（５２３ｍｇ）は６６：１８：１６の比率の実施例７２、７３及び１の混合物からなる。この混合物からの化合物７２及び７３の分離を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００を充填した２５０ ｘ ２０ｍｍ、Ｃ−１８、５μｍ；流速１５ｍｌ／分；溶離剤：２５％の水、７５％のメタノール；Ｔ＝４０℃）により実施する。
収量（実施例７２）：２２２ｍｇ（理論の３８％）
保持時間（ＨＰＣＬ）：７．０７分
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋ＮＨ4）
収量（実施例７３）：５９ｍｇ（理論の１０％）
Ｍ．ｐ．：９７−９８℃
保持時間（ＨＰＣＬ）：８．４５分
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例７４
５−［４−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノフェニル−１−オキシ］−ナフタレン−１−カルボン酸
0004346113.tif 000140
ジオキサン（２０ｍｌ）中の実施例１６（４．１０ｇ；９．０ｍｍｏｌ）の溶液に水（１０ｍｌ）中の水酸化カリウム（１．５１ｇ；２７．０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで滴下し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。水（１００ｍｌ）の添加後、それを酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。有機相を廃棄し、２Ｎ塩酸を用いて水相をｐＨ３に調整する。沈殿した生成物を濾過して分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥する。
収量：３．１６ｇ（理論の８８％）
Ｍ．ｐ．：１９３℃
Ｒf＝０．２４（ＸＸII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例７５
５−［Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］−２−（ナフチル−１−オキシ）安息香酸
0004346113.tif 000141
実施例４３（３．７４ｇ；９．４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例７４の調製と同様に表題化合物を調製した。
Ｍ．ｐ．：１６２℃
Ｒf＝０．２２（ＸＸII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例７６
１−［Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］−２−メトキシ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000142
アセトン（１０ｍｌ）中の実施例１５（４６３ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴでＫ2ＣＯ3（３４５ｍｇ；２．５０ｍｍｏｌ）、そして１０分後にヨードメタン（１７７ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をＲＴで４８時間撹拌し、次に、溶媒を真空中で蒸留除去する。残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで抽出する（３ ｘ ５０ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。粗生成物をトルエン：酢酸エチル（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：１８０ｍｇ（理論の３９％）
Ｍ．ｐ．：１１９℃
Ｒf＝０．３５（IV）
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（Ｍ＋Ｋ）
実施例７７
１−［Ｎ−（ノナフルオロブチルスルホニル）アミノ］−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000143
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例５１Ａからの化合物（１．２０ｇ；５．１０ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中１．６Ｎ（３．５０ｍｌ；５．６１ｍｍｏｌ）を−７０℃ないし−７５℃でアルゴン下で滴下し、混合物を３０分間撹拌する。得られた反応混合物をＴＨＦ（２０ｍｌ）中のペルフルオロブタン−１−スルホフルオリド（１．５４ｇ；５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃ないし−７５℃で滴下する。バッチをＲＴまで温め、溶媒を真空中で取り除き、残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解する。溶液を１Ｎ塩酸で洗浄し（２ ｘ ４０ｍｌ）、珪藻土を通して濾過し、水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で取り除く。残留物をトルエン：酢酸エチル（２０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：６６５ｍｇ（理論の２５％）
Ｍ．ｐ．：７５℃
Ｒf＝０．３８（Ｘ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５１７（Ｍ）
実施例７８
４−（ナフチル−１−オキシ）−１−［Ｎ−（２−フェニルエチルスルホニル）アミノ］ベンゼン
0004346113.tif 000144
エタノール（３０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例２２（６３０ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を活性炭上５％パラジウム（１００ｍｇ）で処理し、３ｂａｒのＨ2下で４３時間水素下する。珪藻土を通して吸引で濾過して分離した後、溶媒を真空中で取り除き、残留物を石油エーテル：ジエチルエーテル（５：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。実施例２２及び７８の混合物が１．３：１の比率で得られ（Ｒf＝０．７４（II））、それをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、活性炭上５％パラジウム（１００ｍｇ）の添加後に４０℃及び３ｂａｒのＨ2で再び水素化する。反応混合物を珪藻土を通して吸引で濾過して分離し、溶媒を真空中で取り除き、残留物をメタノールから再結晶化させる。
収量：２６０ｍｇ（理論の４１％）
Ｍ．ｐ．：１０９．５℃
Ｒf＝０．７４（II）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ＋ＨＨ4）
実施例７９
５−［４−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノフェニル−１−オキシ］−ナフタレン−１−カルボン酸メチル
0004346113.tif 000145
ジクロロメタン（１４ｍｌ）中の実施例７４からの化合物（１．２５ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタノール（０．６４ｍｌ；１５．８ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）及びＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６６ｇ；３．４６ｍｍｏｌ）を−１０℃で連続して添加し、バッチを撹拌しながら一晩ＲＴまで温める。ジクロロメタンの添加後、それを水（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２ ｘ ５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：酢酸エチル（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：０．９４ｇ（理論の７２％）
Ｍ．ｐ．：９８℃
Ｒf＝０．２３（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋ＮＨ4）
表２に示した実施例を実施例７９の調製と同様に調製する：
0004346113.tif 000146
実施例８４
５−［Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］−２−（ナフチル−１−オキシ）ベンズアミド
0004346113.tif 000147
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の実施例７５（７９９ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．３３ｍｌ；３．００ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸イソブチル（０．４０ｍｌ；３．００ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−１５℃で滴下し、混合物を−１５℃で１時間撹拌する。次に、２５％濃度アンモニア水溶液（０．４７ｍｌ；６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、バッチをＲＴまで温める。酢酸エチル（８０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）の添加後、それを５０％濃度Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）及びＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で取り除く。残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（２：１、６ｍｌ）と撹拌する。沈殿した生成物を濾過して分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥する。
収率：６３０ｍｇ（理論の７９％）
Ｍ．ｐ．：２１４℃
Ｒf＝０．１１（ＸＸII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋ＮＨ4）
表３に示した化合物を実施例８４の方法と同様に調製する：
0004346113.tif 000148
表４に示した化合物の調製を実施例２９Ａの調製と同様に実施する：
0004346113.tif 000149
実施例８９
１−［Ｎ−（２−アセチルアミノフェニルメチルスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000150
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例８７からの化合物（２５０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２５ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（４９ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。反応混合物を水（５ｍｌ）、２Ｎ塩酸（２ ｘ ５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ  ｘ Ｈ2Ｏ（５２ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）の溶液で０℃で滴下して処理し、ＲＴで一晩撹拌する。ＴＨＦを真空中で取り除き、１Ｎ塩酸の添加により２のｐＨに合わせる。生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。
収量：２０９ｍｇ（理論の７５％）
Ｍ．ｐ．：１７３．５℃
Ｒf＝０．３８（VII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例９０
１−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニルメチルスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000151
実施例８８（５００ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８９の調製と同様に調製を実施する。
収量：２３２ｍｇ（理論の４２％）
Ｍ．ｐ．：１６９℃
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４６４（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例９１
１−［Ｎ−（ブチルスルホニル）アミノ］−３−ヒドロキシメチル−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000152
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｎ溶液（２．０ｍｌ；２．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）にＴＨＦ（６ｍｌ）中の実施例４３（７５０ｍｇ；１．８１ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴでアルゴン下で滴下し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍｌ）の添加後、それを酢酸エチルで抽出する（３ ｘ ３０ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。
収量：６９８ｍｇ（１００％）
Ｒf＝０．６１（VII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４０３（Ｍ＋ＮＨ4）
表５に示した化合物を実施例９１の方法と同様に調製する：
0004346113.tif 000153
実施例９４
１−ナフチル−４−［Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］フェニルスルホキシド
0004346113.tif 000154
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の実施例４４（５００ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）の溶液をｍ−クロロ過安息香酸、８０％濃度（２９０ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌する。反応混合物を水で洗浄し（２ ｘ ２０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をジエチルエーテルから再結晶化させる。
収量：４０２ｍｇ（理論の７８％）
Ｍ．ｐ．：１６１℃
Ｒf＝０．４０（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４２６（Ｍ＋Ｋ）
実施例９５
１−ナフチル−４−［Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ］フェニルスルホン
0004346113.tif 000155
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の実施例４４（５００ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）の溶液をｍ−クロロ過安息香酸、８０％濃度（５８０ｍｇ；２．６８ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで一晩撹拌する。濾過後、濾過液を水で洗浄し（２ ｘ １５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をジエチルエーテル中で撹拌し、次に、トルエン：酢酸エチル（８：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：２１８ｍｇ（理論の４０％）
Ｍ．ｐ．：１８０℃
Ｒf＝０．６７（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋Ｋ）
実施例９６
１−［Ｎ−（ｎ−ブチルスルフィニルアミノ）−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000156
ジクロロメタン中の実施例５１Ａ（３．５０ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．４０ｇ；３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ｎ−ブタンスルフィニル（２．２０ｇ；１５．８ｍｍｏｌ；ＪＯＣ、１９６８、３３、２１０４に従って調製）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（７０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中に入れ、撹拌する。沈殿した生成物を濾過して分離し、水で洗浄し、乾燥する。
収量：４４０ｍｇ（理論の９％）
Ｍ．ｐ．：１３８−１３９℃
Ｒf＝０．０６（VI）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６２（Ｍ＋Ｎａ）
実施例９７
１−（ｎ−ブチルスルホニルオキシ）−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000157
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例５６Ａ（３００ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．３５ｍｌ；２．５４ｍｍｏｌ）及び塩化１−ブタンスルホニル（０．１８ｍｌ；１．３３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌する。ジクロロメタン（５０ｍｌ）の添加後、それを水（５０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（２ ｘ ５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空中で取り除く。残留物をトルエンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：３８４ｍｇ（理論の８５％）
Ｒf＝０．４４（トルエン）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋ＮＨ4）
表６に示した化合物を実施例９７の方法と同様に調製する：
0004346113.tif 000158
実施例１０３
１−［Ｎ−（１−プロピルオキシスルホニル）アミノ］−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000159
実施例５８Ａからの化合物（３．２０ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）を最初にトルエン（８０ｍｌ）中に入れる。五塩化リン（２．０８ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を１時間の間に還流温度までゆっくりと加熱し、還流下でさらに１．５時間撹拌する。次に、それをＲＴまで冷却し、溶液を溶けにくい粘性成分からデカントして分離し、真空中で濃縮する。得られた塩化アミンスルホニル（約３．４ｇ）のうち１．７３ｇ（約５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3（３．０ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１−プロパノール（３０１ｍｇ；５．０ｍｍｏｌ）で連続して処理する。バッチを一晩加熱して還流させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：酢酸エチル（１２：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：７００ｍｇ（理論の３９％）
Ｍ．ｐ．：９５℃
Ｒf＝０．４０（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ；ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３７５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１０４
１−［Ｎ−（１−プロピルアミノスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000160
ｎ−プロピルアルコールの代わりにｎ−プロピルアミンを用いて、実施例１０３の合成と同様に調製を実施する。
収量：２８０ｍｇ（理論の１６％）
Ｍ．ｐ．：１１３−１５℃
Ｒf＝０．３８（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ；ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１０５
１−（Ｎ−１−ブチルスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000161
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５１Ａ（５００ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８９ｍｇ；２．８１ｍｍｏｌ）の混合物にヨウ化メチル（０．１８ｍｌ；２．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで３０分間撹拌した後、反応溶液を水に添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して１９０ｍｇの樹脂を得、それは徐々に凝固した。
収量：１９０ｍｇ（理論の３７％）
Ｒf＝０．６７（ＸVI）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１０６及び実施例１０７
１−Ｎ−（４−アジド−１−プロピル−スルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン（実施例１０６）
0004346113.tif 000162
Ｎ−（４−ナフチル−１−オキシ）フェニル−１，３−プロパンスルタム（実施例１０７）
0004346113.tif 000163
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の実施例６５（１５．５１ｇ；４１．３ｍｍｏｌ）の溶液をアジ化ナトリウム（２．９５ｇ；４５．４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１５時間加熱する。水（３００ｍｌ）の添加後、それをジエチルエーテルで抽出する（３ ｘ ２００ｍｌ）。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：ジエチルエーテル（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量（実施例１０６）：９．８０ｇ（理論の６２％）
Ｍ．ｐ．：７７．５℃
Ｒf＝０．２９（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４００［Ｍ＋ＮＨ4］
収量（実施例１０７）：１．６１ｇ（理論の１２％）
Ｍ．ｐ．：１５０℃
Ｒf＝０．２１（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３５７［Ｍ＋ＮＨ4］
実施例１０８
１−Ｎ−（４−アミノ−１−プロピルスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000164
メタノール（１００ｍｌ）中の実施例１０６（４．７６ｇ；１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を活性炭上１０％パラジウム（０．５ｇ）で処理し、３ｂａｒ及び室温で３．５時間水素化する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、真空中で濃縮する。
収量：３．６７ｇ（理論の８３％）
Ｍ．ｐ．：１５９℃
Ｒf＝０．０８（ＸＸIII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］
表７に挙げた実施例を実施例１ないし７１（方法Ａ及びＢ）の調製と同様に調製する：
0004346113.tif 000165
0004346113.tif 000166
0004346113.tif 000167
0004346113.tif 000168
実施例１２６
１−（ベンジルスルホニルオキシ）−３−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000169
実施例６３Ａ（０．７０９ｇ；３．００ｍｍｏｌ）から出発して、実施例９７の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．６８０ｇ（理論の５８％）
Ｒf＝０．５０（トルエン）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１２７
３−（ナフチル−１−オキシ）−１−（ペンチルスルホニルオキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000170
実施例６３Ａ（０．７０９ｇ；３．００ｍｍｏｌ）から出発して、実施例９７の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．８００ｇ（理論の７２％）
Ｒf＝０．５２（トルエン）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１２８
２−（ナフチル−１−オキシ）−４−（ペンチルスルホニルアミノ）ピリジンナトリウム塩
0004346113.tif 000171
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の実施例１１０（０．２２７ｇ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１．５６ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０．０３３ｇ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液でアルゴン下で室温で処理する。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次に、溶媒を真空中で取り除く。
残留物をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：０．２４０ｇ（理論の９９％）
Ｒf＝１６８℃（分解）
表８に挙げた化合物の調製を実施例１２８の方法と同様に実施する：
0004346113.tif 000172
0004346113.tif 000173
実施例１３６
１−（ナフチル−１−オキシ）−４−（３−ピリジルメチルスルホニルアミノ）ベンゼン
0004346113.tif 000174
ＴＨＦ（４０ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）中の実施例４８（２．１ｇ；５．０ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム、活性炭上１０％（０．５ｇ）で処理し、３ｂａｒで１５時間水素化する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮する。
残留物をトルエン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：０．６６８ｇ（理論の３４％）
Ｍ．ｐ．：１７４−７６℃
Ｒf＝０．１３（ＸＸVII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３７
１−（ナフチル−１−オキシ）−３−（３−ピリジルメチルスルホニルアミノ）ベンゼン
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実施例１１８（１．８３ｇ；４．２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１３６の調製と同様に調製を実施した。
収量：１．４３ｇ（理論の８５％）
Ｒf＝０．０９（ＸVI）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３８
４−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000176
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例８３（０．２００ｇ；０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の１Ｎ溶液（０．９４ｍｌ；０．９４ｍｍｏｌ）でアルゴン下で室温で処理し、１８時間加熱して還流させる。
水（２０ｍｌ）の添加後、反応混合物を酢酸エチルで抽出する（３ ｘ ２０ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。
収量：０．１９０ｇ（理論の９８％）
Ｒf＝０．７７（ＸＸVI）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）
表９に挙げた実施例を実施例１３８の調製と同様に調製する：
0004346113.tif 000177
実施例１４１
１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルスルホニル］アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000178
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の実施例１０８（０．５０５ｇ；１．４０ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（II）（０．７７２ｇ；５．７０ｍｍｏｌ）及びパラ−ホルムアルデヒド（０．１７０ｇ；５．７０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で室温で１時間撹拌し、次に、ホウ水素化ナトリウム（０．２１４ｇ；５．７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌する。
２．６Ｎアンモニア水溶液（８．６ｍｌ）の添加後、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）で２回抽出する。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン：エタノール（５：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：０．１０７ｇ（理論の２０％）
Ｒf＝０．６０（ＸＸVI）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４２
ヨウ化３−［（４−ナフチル−１−オキシ）−フェニル）アミノスルホニル］プロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム
0004346113.tif 000179
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の実施例１０８（１．０７ｇ；３．００ｍｍｏｌ）の溶液をヨードメタン（０．４３ｇ；３．００ｍｍｏｌ）で室温で処理し、室温で７２時間撹拌する。沈殿した生成物を濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：０．３４１ｇ（理論の２２％）
Ｍ．ｐ．：＞２１０℃（Ｄ．）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）
表１０に示した実施例を実施例１（方法Ａ）及び２（方法Ｂ）の調製と同様に調製する。
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0004346113.tif 000189
0004346113.tif 000190
実施例１７２及び１７３
２−Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）安息香酸（実施例１７２）
0004346113.tif 000191
２−Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）安息香酸ｎ−プロピル（実施例１７３）
0004346113.tif 000192
６ｍｌのｎ−プロパノール中の実施例１７２（０．５００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．５０ｍｌ）で処理し、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、酸性にし、再び酢酸エチルで抽出した。全ての酢酸エチル相を合わせ、真空中で濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーにより分離した。
実施例番号１７２：収量：０．２１３ｇ（理論の４２％）
Ｍ．ｐ．：１４５−１４６℃
Ｒf＝０．３５（ＸＸＶ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４００（Ｎ＋Ｈ）
実施例番号１７３：収量：０．１９５ｇ（理論の３６．５％）
黄色の油状物
Ｒf＝０．６３（IV）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６４（Ｍ＋Ｎａ）
実施例１７４
４−Ｎ−（ｎ−ブチルスルホニル）アミノ−２−（ナフチル−１−オキシ）ピリミジンのナトリウム塩
0004346113.tif 000193
実施例１６７（０．３１０ｇ；０．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８４ｍｌ）で処理した。ＴＨＦを真空中で取り除き、得られた溶液を凍結乾燥した。
収量：０．３１７ｇの白色粉末（理論の１００％）
Ｒf＝０．４７（VII）
実施例１７５
２−Ｎ−（ベンジルスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）安息香酸メチルのナトリウム塩
0004346113.tif 000194
実施例１の調製と同様に、２−ｎ−（ベンジルスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）安息香酸メチルを実施例８２Ａ（０．５９０ｇ；２．０１ｍｍｏｌ）から調製した。クロマトグラフィーにより分離した生成物（０．２７４ｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．０３３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。メタノール（５ｍｌ）の添加により懸濁液を完全に溶解し、溶液を濃縮し、固体残留物を少量のメタノールで温浸し、濾過して分離した。
収量：０．１８６ｇの白色固体（理論の２０％）
Ｒf＝０．６７（IV）
ＭＳ（対応する酸、ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４６５（Ｍ＋Ｎａ）
実施例１７６
１−（ナフチル−１−オキシ）−４−Ｎ−（ｎ−ペンタノイル）アミノベンゼン
0004346113.tif 000195
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の実施例５１Ａ（２．０ｇ；８．５ｍｍｏｌ）及び塩化バレリル（１．０ｍｌ；８．５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．０ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した（２ｘ）。有機相を水で洗浄し（２ｘ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。得られた固体をエーテルと撹拌し、濾過して分離し、乾燥した。
収量：２．３７ｇ（理論の８７％）
Ｍ．ｐ．：８０℃
Ｒf＝０．５７（ＸVI）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）
表１１に示した実施例を実施例１７６と同様に調製した。
0004346113.tif 000196
実施例１８０
１−（ナフチル−１−オキシ）−４−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノベンゼン
0004346113.tif 000197
実施例１の調製と同様に、実施例１８０を実施例５１Ａ（２．０ｇ；８．５ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：２．３５ｇ（理論の７４％）
Ｍ．ｐ．：１４３−４℃
Ｒf＝０．２５（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３９３（Ｍ＋ＨＨ4）
実施例１８１
１−Ｎ−（１−ブチルスルホニル）アミノ−４−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼンナトリウム塩
0004346113.tif 000198
実施例１（０．５００ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．４７９ｇ（理論の９１％）
Ｍ．ｐ．：＞２１０℃
Ｒf＝０．３２（IV、対応する酸）
ＭＳ（対応する酸  ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３７３（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１８２
５−（Ｎ−ブチルスルホニル）アミノ−２−（１−ナフチル−１−オキシ）ピリジン塩酸塩
0004346113.tif 000199
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例３２（０．５００ｇ；１．４０ｍｍｏｌ）の溶液をジエチルエーテル中のＨＣｌの２．６Ｎ溶液（０．７７ｍｌ；２．０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌し、生成物が沈殿し始めるまで真空中で濃縮する。ジエチルエーテルの添加後、生成物を濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：０．５５０ｇ（理論の１００％）
Ｍ．ｐ．：１３６−３８℃
実施例１８３
ｎ−ブタンホスホン酸メチルＮ−（４−（ナフチル−１−オキシ）フェニル）アミド
0004346113.tif 000200
トルエン（４０ｍｌ）中の二塩化ｎ−ブタンホスホニル（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．３０ｇ；２２．８ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（１０ｍｌ）中のメタノール（０．３６５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を０ないし５℃でアルゴン下で滴下し、混合物をこの温度で２時間撹拌する。反応混合物をアルゴン下で濾過し、濾過液を室温でトリエチルアミン（２．３０ｇ；２２．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）中の実施例５１Ａからの化合物（２．３５ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）の溶液で連続して処理する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に入れ、水で抽出する（３ ｘ ５０ｍｌ）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。このようにして得られた生成物をエーテル中で撹拌し、濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：２．６０ｇ（理論の７０％）
Ｍ．ｐ．：１１９−２０℃
Ｒf＝０．１４（VII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１８４
４−（ナフチル−１−オキシ）−ベンゼンスルホン酸Ｎ−ベンジルアミド
0004346113.tif 000201
１−ナフトール（１０．７ｇ；７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０．５ｇ；１４８ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２００ｍｌ）中に入れ、混合物を室温で１．５時間撹拌する。４−フルオロベンゼンスルホン酸Ｎ−ベンジルアミド（１９．６ｇ；７４ｍｍｏｌ；Ｂｕｌｌ  Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６１、４８８）の添加後、反応混合物を８０℃で一晩、そして１２０℃で５時間撹拌する。次に、ＤＭＦを真空中で蒸発させて除き、残留物を水で処理し、混合物を酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：酢酸エチル（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。このようにして得られた生成物をジエチルエーテルと撹拌し、濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：３．４５ｇ（理論の１２％）
Ｍ．ｐ．：１４４−４６℃
Ｒf＝０．３９（IV）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８５
１−Ｎ−（ｎ−ペンチルスルホニル）アミノ−４−（２−エトキシカルボニルインダン−４−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000202
実施例９８Ａ（０．５４６ｇ；１．８４ｍｍｏｌ）及び塩化１−ペンタンスルホニル（０．３１３ｇ；１．８４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．４３２ｇ（理論の７０％）
Ｒf＝０．４５（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８６
１−Ｎ−（ｎ−ペンチルスルホニル）アミノ−４−（２−ヒドロキシメチルインダン−４−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000203
実施例１８５（０．２６０ｇ；０．６０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例９１の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．２０９ｇ（理論の８７％）
Ｒf＝０．５６（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１２（Ｍ＋Ｎａ）
実施例１８７
塩化Ｎ−（３−フルオロ−（５−ナフチル−１−オキシ）−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−ペンタン−スルホニル
0004346113.tif 000204
実施例１０１Ａ（１．２９ｇ；５．１０ｍｍｏｌ）及び１−ペンタンスルホクロリド（０．９１ｇ；５．３６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．２４ｇ（理論の１２％）
Ｒf＝０．２７（Ｘ）
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８８
１−［（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル）スルホニルオキシ］−３−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000205
実施例６３Ａ（０．７０９ｇ；３．００ｍｍｏｌ）から出発して、実施例９７の調製と同様に調製を実施した。
収量：１．１０ｇ（理論の８９％）
Ｒf＝０．５０（ＸＸＸ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１８９
５−［（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル）スルホニルアミノ］−２−（ナフチル−１−オキシ）−ピリジン
0004346113.tif 000206
実施例４３Ａ（０．９４５ｇ；４．００ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：１．２０ｇ（理論の７５％）
Ｍ．ｐ．：１３６−１３７℃
Ｒf＝０．６９（VII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）
表１２に示した実施例を実施例１の調製と同様に調製する：
0004346113.tif 000207
0004346113.tif 000208
表１３に挙げた化合物の調製を実施例２の方法と同様に実施する。
0004346113.tif 000209
実施例２０１
２−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−４−（１−ナフチルオキシ）−安息香酸モルホリンアミド
0004346113.tif 000210
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例１７２（０．４２０ｇ；１．０５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（９０μｌ；１１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１．８ｍｌ；１３ｍｍｏｌ）及び２０％無水プロパンホスホン酸／酢酸エチル（１．０４ｍｌ；１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。同量のモルホリン、トリエチルアミン及び無水プロパンホスホン酸溶液を添加し、一晩撹拌した後、反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離した（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）。メタノールからの再結晶化により白色の結晶が得られた。
収量：３３ｍｇ（理論の６．２９％）
Ｍ．ｐ．：１０５−１０８℃
Ｒf＝０．５５（ＸＸＶ）
ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）（Ｂ）
表１４に挙げた化合物の調製を実施例２０１の方法と同様に実施する。
0004346113.tif 000211
表１５に挙げた化合物の調製を実施例９１の方法と同様に実施する。
0004346113.tif 000212
表１６に挙げた化合物の調製を実施例１の方法と同様に実施する。
0004346113.tif 000213
0004346113.tif 000214
表１７に挙げた化合物の調製を実施例９７の方法と同様に実施する。
0004346113.tif 000215
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実施例２３７
１−ビス−Ｎ−（１−ペンチルスルホニル）アミノ−４−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000224
実施例３からの化合物の方法と同様に、実施例１０８Ａからの化合物（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）中で塩化１−ペンタンスルホニル（５．１７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．６ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）と３５ないし４０℃で反応させる。反応を完了した後、バッチを水、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製する（ジクロロメタン／メタノール、９８：２）。
収量：１．７ｇ（理論の２４％）
Ｒf＝０．５８（ＸＬＶ）
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３８
１−ビス−Ｎ−（１−ペンチルスルホニル）アミノ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル−オキシ）ベンゼン塩酸塩
0004346113.tif 000225
無水１，２−ジクロロエタン中の実施例２３７からの化合物（１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸α−クロロエチル（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。次に、混合物を還流下で１６時間加熱する。反応バッチを真空中で濃縮し、メタノール（２０ｍｌ）で処理し、還流下で１時間加熱する。反応の完了後に、混合物を真空中で濃縮し、残留物を無水エタノール（１３ｍｌ）から再結晶化させる。
収量：６２５ｍｇ（理論の６４．０％）
Ｒf＝０．２２（ＸＸＸIII）
Ｍ．ｐ．：１６２℃
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３９
１−ビス−Ｎ−（１−ペンチルスルホニル）アミノ−４−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000226
無水メタノール（１５ｍｌ）中の実施例２３８からの化合物（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にアセトン（１．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（２０ビーズ、３Å）及びシアノホウ水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加する。数滴の酢酸を用いて反応バッチのｐＨを５ないし６の間に合わせる。混合物を室温で２０時間撹拌する。次に、水酸化ナトリウム溶液を用いてバッチをアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。
収量：３００ｍｇの粗生成物、実施例２４０を得るためにそれを直接さらに反応させる。
Ｒf＝０．３７（ＸＸＸIII）
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）：ｍ／ｅ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４０
Ｎ−（１−ペンチルスルホニル）アミノ−４−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル−オキシ）ベンゼン塩酸塩
0004346113.tif 000227
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３５ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）中の実施例２３９からの化合物（３７０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で８時間撹拌する。次に、１Ｎ塩酸を用いてバッチをｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、９８：２）。生成物をエタノールに溶解し、１Ｎ塩酸で処理し、続いて真空中で濃縮した後、塩酸塩に転化する。
収量：２３９ｍｇ（理論の７９％）
Ｒf＝０．３９（ＸＸＸIII）
Ｍ．ｐ．：非晶質
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）：ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４１
１−ビス−Ｎ−（１−ペンチルスルホニル）アミノ−４−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル−オキシ）−ベンゼン
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実施例２３９と同様に、実施例２３８からの化合物（２１５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及びブチルアルデヒド（８８９ｍｇ；１２．３ｍｍｏｌ）から生成物を調製する。
収量：２６０ｍｇの粗生成物、実施例２４２を得るためにそれを直接反応させる。
Ｒf＝０．７（ＸＸＸIII）
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）：ｍ／ｅ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４２
Ｎ−（１−ペンタンスルホニル）アミノ−４−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル−オキシ）−ベンゼン
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実施例２４０と同様に、実施例２４１からの化合物（２５５ｍｇ；０．４５１ｍｍｏｌ）から生成物を調製する。
収量：２３６ｍｇ（理論の６４％）
Ｒf＝０．２５（ＸＸＸIII）
Ｍ．ｐ．：１８７℃
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）
表１９に示した実施例を実施例９７の調製と同様に調製した：
0004346113.tif 000230
メタノールまたはエタノールに溶解し、１Ｎ塩酸で処理し、続いて真空中で濃縮することにより、表１９からの化合物を表２０に示す対応する塩酸塩に転化する。
0004346113.tif 000231
実施例２４９
４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル−オキシ）−１−（１−ペンタンスルホニル）オキシ−ベンゼン
0004346113.tif 000232
実施例２３８と同様に、実施例２４３からの化合物（２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）から生成物を調製する。
収量：１．６０ｇ（理論の７５％）
Ｒf＝０．２３（ＸＸＸIII）
Ｍ．ｐ．：１４３℃
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）：ｍ／ｅ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）
表２１に示した実施例を実施例９７の調製と同様に調製した。メタノールまたはエタノールに溶解し、１Ｎ塩酸で処理し、続いて真空中で濃縮することにより、アミンを塩酸塩に転化する。
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実施例２５３
１−（４−アミノナフト−１−イル−オキシ）−４−（ベンジルスルホニルアミノ）−ベンゼン塩酸塩
0004346113.tif 000234
実施例１９０からの化合物（３７４ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を温かいエタノール（２００ｍｌ）に溶解する。半濃塩酸（２００ｍｌ）の添加後、混合物を還流下で１．５時間加熱し、次に、真空中で濃縮する。収量：３７０ｍｇ（理論の１００％）
Ｒf＝０．４６（ＸＬＩ）
Ｍ．ｐ．：２５２℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５４
４−（ベンジルスルホニルアミノ）−１−（４−エチルカルボニルアミノ−ナフト−１−イル−オキシ）ベンゼン
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無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）及び無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の実施例２５３からの化合物（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）並びに塩化プロピオニル（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）からなる混合物を室温で１６時間撹拌する。反応バッチを真空中で濃縮し、粗生成物をエタノールから再結晶化させる。
収量：４２ｍｇ（理論の％）
Ｒf＝０．３５（ＸＬＩ）
Ｍ．ｐ．：１８０℃
ＭＳ（ＤＣＩ、イソブタン）：ｍ／ｅ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）
表２２に示した実施例を実施例２５４の調製と同様に調製した：
0004346113.tif 000236
実施例２５８
２−（６−ヒドロキシメチル−ナフチル−１−オキシ）−５−（Ｎ−１−ペンチルスルホニル）アミノ−ピリジン
0004346113.tif 000237
実施例１４３Ａ（７．３０ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：２．９８ｇ（理論の２７％）
Ｒf＝０．４２（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５９
２−（６−ヒドロキシメチル−ナフチル−１−オキシ）−５−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）アミノ−ピリジン
0004346113.tif 000238
実施例１４３Ａ（１．０１ｇ；３．７８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．６２ｇ（理論の３６％）
Ｍ．ｐ．：６０℃
Ｒf＝０．３６（VII）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６０
３−（６−メチル−ナフチル−１−オキシ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）アミノ−ベンゼン
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実施例１４１Ａ（０．９０ｇ；３．６１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：１．０９ｇ（理論の７１％）
Ｍ．ｐ．：７５−７７℃
Ｒf＝０．３８（ジクロロメタン）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６１
５−（１−ブチルスルホニル）アミノ−２−（ナフチル−１−オキシ）−安息香酸Ｎ−モルホリンアミド
0004346113.tif 000240
実施例７５（０．５０９ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例７９の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．４２５ｇ（理論の７１％）
Ｒf＝０．２９（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝４０：１）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６２
４−（ナフト−１−イル−オキシ）−２−（１−Ｎ−ペンチルスルホニル）アミノピリジン
0004346113.tif 000241
実施例１３９Ａ（０．３００ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．１６４ｇ（理論の３５％）
Ｒf＝０．６６（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６３
２−（Ｎ−ベンジルスルホニル）アミノ−４−（ナフト−１−オキシ）−ピリジン
0004346113.tif 000242
実施例１３９Ａ（０．３００ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．２８９ｇ（理論の５８％）
Ｒf＝０．５５（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６４
３−フルオロ−５−（ナフチル−１−オキシ）−１−（Ｎ−１−ペンチルスルホニル）アミノ−ベンゼン
0004346113.tif 000243
実施例１００Ａ（１．００ｇ；３．９５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：１．４９ｇ（理論の９６％）
Ｍ．ｐ．：７２℃
Ｒf＝０．５０（IV）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋Ｎａ）
実施例２６５
１−（Ｎ−ベンジルスルホニル）アミノ−３−フルオロ−５−（ナフチル−１−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000244
実施例１００Ａ（１．００ｇ；３．９５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：１．２９ｇ（理論の７７％）
Ｍ．ｐ．：１２２℃
Ｒf＝０．５４（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４２５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２６６
３−フルオロ−５−（ナフチル−１−オキシ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）アミノ−ベンゼン
0004346113.tif 000245
実施例１００Ａ（１．００ｇ；３．９５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：１．１８ｇ（理論の６９％）
Ｒf＝０．４９（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２６７及び２６８
（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−Ｎ−（ｎ−ペンチルスルホニル）アミノ−４−（２−ヒドロキシメチルインダニル−４−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000246
鏡像異性体Ａ（実施例２６７）及び鏡像異性体Ｂ（実施例２６８）
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２５０ｍｍ ｘ ２０ｍｍ、溶離剤 ８２％石油エーテル／１８％ ｉＰｒＯＨ、Ｔ＝５０℃、流速＝０．２ｍｌ／分）により、実施例１８６からの化合物（０．１００ｇ；０．２５７ｍｍｏｌ）を２つの鏡像異性体Ａ（実施例２６７）及びＢ（実施例２６８）に分離する。
実施例２６７：
収量：３４．３ｍｇ（理論の６８％）
保持時間：１０．６分
実施例２６８：
収量：１３．３ｍｇ（理論の２６％）
保持時間：１１．４分
実施例２６９
３−（ナフチル−１−オキシ）−１−［２−（ビス−トリフルオロメチル−メトキシ）エチルスルホニル］アミノ−ベンゼン
0004346113.tif 000247
実施例４５Ａ（０．５１８ｇ；２．２０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．３１５ｇ（理論の２８％）
Ｒf＝０．５６（ジクロロメタン）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２７０
３−（ナフチル−１−オキシ）−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチルスルホニル）アミノ−ベンゼン
0004346113.tif 000248
実施例４５Ａ（０．５１８ｇ；２．２０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．６６５ｇ（理論の６３％）
Ｒf＝０．５４（ジクロロメタン）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２７１
３−（ナフチル−１−オキシ）−１−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−１−ペンチルスルホニル）オキシ−ベンゼン
0004346113.tif 000249
実施例６３Ａ（０．２１０ｇ；０．８９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例９７の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．３４６ｇ（理論の８５％）
Ｒf＝０．３８（ジクロロメタン）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７２
３−（６−メトキシメチル−ナフチル−１−オキシ）−１−（Ｎ−１−ペンチルスルホニル）アミノ−ベンゼン
0004346113.tif 000250
実施例１４４Ａ（５９．０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：６４ｇ（理論の７４％）
Ｒf＝０．７７（ジクロロメタン：ＥＡ＝１０：１）
ＭＳ（ＯＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４３１（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２７３
（Ｒ，Ｓ）−１−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）アミノ−３−（２−ヒドロキシメチル−インダニル−４−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000251
実施例１４６Ａ（０．８００ｇ；３．１３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．８３２ｇ（理論の６４％）
Ｒf＝０．５０（VII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４４７（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２７４及び２７５
（Ｒ）及び（Ｓ）−１−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）アミノ−３−（２−ヒドロキシメチル−インダニル−４−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000252
鏡像異性体Ａ（実施例２７４）及び鏡像異性体Ｂ（実施例２７５）
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ １０μｍ、２５０ ｘ ２０ｍｍ、溶離剤 ８８％石油エーテル ４０℃−７０℃／１２％ ＥｔＯＨ、Ｔ＝１５℃）により、実施例２７３からの化合物（０．５６０ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）を鏡像異性体Ａ（実施例２７４）及びＢ（実施例２７５）に分離する。
実施例２７４：
収量：８５ｍｇ（理論の１５％）
保持時間：１３．３分
実施例２７５：
収量：８０ｍｇ（理論の１４％）
保持時間：１５．６分
実施例２７６
（Ｒ，Ｓ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）オキシ−３−（２−ヒドロキシメチルインダニル−４−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000253
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例１４７Ａ（１．２２８ｇ；４．７９ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５３８ｇ；４．７９ｍｍｏｌ）でアルゴン下で室温で処理し、室温で３０分間撹拌する。次に、塩化４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホニル（１．００９ｇ；４．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１６時間撹拌する。酢酸エチル（５０ｍｌ）の添加後、混合物を水（５０ｍｌ）及びＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で取り除く。残留物をトルエン：ＥＡ（３：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：０．８９４ｇ（理論の４１％）
Ｒf＝０．３９（ｔｏｌ：ＥＡ＝３：１）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４４８（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２７７及び２７８
（Ｒ）−及び（Ｓ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）オキシ−３−（２−ヒドロキシメチルインダニル−４−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000254
（＋）−鏡像異性体Ａ（実施例２７７）及び（−）−鏡像異性体Ｂ（実施例２７８）
分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ、１０μｍ、２５０ ｘ ２０ｍｍ、流速１０ｍｌ／分、溶離剤 ８０％石油エーテル ４０−７０℃／２０％ イソプロパノール、Ｔ＝１０℃）により、実施例２７６からの化合物（４９０ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を鏡像異性体Ａ（実施例２７７）及びＢ（実施例２７８）に分離する。
実施例２７７：
収量：１１１ｍｇ（理論の２３％）
Ｍ．ｐ．：６０−６１℃
保持時間：１２．５分
［α］D20（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＝＋１０．７０
実施例２７８：
収量：１０５ｍｇ（理論の２１％）
Ｍ．ｐ．：６０−６１℃
保持時間：１５．４分
［α］D20（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＝−１０．３５
実施例２７９
５−［（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル）スルホニルアミノ］−２−（ナフチル−１−オキシ）−ピリジンナトリウム塩
0004346113.tif 000255
実施例１８９（４５２ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８の調製と同様に調製を実施した。
収量：３１５ｍｇ（理論の６６％）
Ｍ．ｐ．：１７０℃（ｄ）
表２３に挙げた実施例の調製を実施例２７９と同様に実施する。
0004346113.tif 000256
0004346113.tif 000257
実施例２８５
５−フルオロ−１−［（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル）スルホニル］アミノ−３−（ナフチル−１−オキシ）−ベンゼンカリウム塩
0004346113.tif 000258
ナトリウムメトキシドの代わりにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０５ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６６（４００ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１２８の調製と同様に調製を実施した。
収量：４３３ｍｇ（理論の９９％）
Ｍ．ｐ．：４６−５０℃
実施例２８６
（Ｒ，Ｓ）−１−［（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル）スルホニル］アミノ−３−（２−メタンスルホニルオキシメチル−インダニル−４−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000259
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例２７６（６６５ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３５ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（１９５ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ）を−１０℃でアルゴン下で滴下し、バッチを−１０℃でさらに３０分間撹拌し、室温まで温める。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。
収量：７０６ｍｇ（理論の８８％）
Ｒf＝０．７４（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８７
（Ｒ，Ｓ）−３−（２−アジドメチル−インダニル−４−オキシ）−１−［（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル）スルホニル］アミノ−ベンゼン
0004346113.tif 000260
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の実施例２８６（６３７ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）の溶液をアジ化ナトリウム（４０７ｍｇ；６．２６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃でアルゴン下で１時間撹拌する。水（５０ｍｌ）の添加後、混合物をジエチルエーテルで抽出する（２ ｘ ５０ｍｌ）。合わせた有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。
収量：５０７ｍｇ（理論の８７％）
Ｒf＝０．７８（IV）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝４２７（Ｍ−Ｎ2）
実施例２８８
（Ｒ，Ｓ）−３−（２−アミノエチル−インダニル−４−オキシ）−１−［（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル）スルホニル］アミノ−ベンゼン塩酸塩
0004346113.tif 000261
実施例２８７（４５７ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、活性炭上パラジウム、１０％濃度（５０ｍｇ）で処理し、１ｂａｒの水素で１．５時間水素化する。バッチをシリカゲルを通して濾過し、真空中で濃縮する。残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌの飽和溶液（２ｍｌ）で処理する。次に、溶媒を真空中で取り除き、残留物をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：３２１ｍｇ（理論の６９％）
Ｍ．ｐ．：１９２℃
Ｒf＝０．１０（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８９
（Ｒ，Ｓ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−インダニル−４−オキシ）−１−［（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル）スルホニル］アミノ−ベンゼン塩酸塩
0004346113.tif 000262
実施例２８８（１４０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、ＮＨ3水溶液で洗浄する。水相をジクロロメタンで洗浄する（２ ｘ ２０ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をアセトニトリル（５．０ｍｌ）に溶解し、３７％濃度ホルムアルデヒド水溶液（２４６ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（１９１ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）で室温で処理する。混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸を用いて３のｐＨに合わせ、混合物を５分間撹拌し、２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを添加する。反応混合物をジクロロメタンで洗浄する（２ ｘ ２０ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、回転式エバポレーターで真空中で濃縮する。残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌの飽和溶液（０．１ｍｌ）で処理する。次に、溶液を真空中で濃縮する。
収量：１３４ｍｇ（理論の９０％）
Ｒf＝０．３３（ＸＸＶ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９０
１−［（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル）−スルホニル］アミノ−３−（６−ヒドロキシ−メチル−ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000263
実施例１４８Ａ（１．０１ｇ；３．８０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２７６の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．７２ｇ（理論の４３％）
Ｒf＝０．６０（ｔｏｌ：ＥＡ＝５：４）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２９１
３−（６−ヒドロキシメチル−ナフチル−１−オキシ）−１−（１−ペンチルスルホニル）オキシ−ベンゼン
0004346113.tif 000264
実施例１４８Ａ（５．３３ｇ；２０．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２７６の調製と同様に調製を実施した。
収量：４．００ｇ（理論の４９％）
Ｒf＝０．６７（VI）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４１８（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２９２
３−（６−メタンスルホニルオキシメチル−ナフチル−１−オキシ）−１−（１−ペンチルスルホニル）オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000265
実施例２９１（３．７３ｇ；９．００ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２８６の調製と同様に調製を実施した。
収量：３．１９ｇ（理論の７４％）
Ｒf＝０．６４（ｔｏｌ：ＥＡ＝５：２）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２９３
３−（６−アジドメチル−ナフチル−１−オキシ）−１−（１−ペンチルスルホニル）−オキシ−ベンゼン
0004346113.tif 000266
実施例２９２（３．６０ｇ；７．５２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２８７の調製と同様に調製を実施した。
収量：２．６８ｇ（理論の８４％）
Ｒf＝０．８８（ｔｏｌ：ＥＡ＝５：２）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４４３（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２９４
３−（６−アミノメチル−ナフチル−１−オキシ）−１−（１−ペンチルスルホニル）−オキシ−ベンゼン塩酸塩
0004346113.tif 000267
実施例２９３（２．４０ｇ；５．６４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２８８の調製と同様に調製を実施した。
収量：２．２３ｇ（理論の９０％）
Ｍ．ｐ．＞１５０℃（ｄ．）
Ｒf＝０．４１（ＸＸＶ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４００（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９５
３−（６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−ナフチル−１−オキシ）−１−（１−ペンチルスルホニル）オキシ−ベンゼン塩酸塩
0004346113.tif 000268
実施例２９４（１．０９ｇ；２．５０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２８９の調製と同様に調製を実施した。
収量：０．２２０ｇ（理論の１９％）
Ｒf＝０．４９（ＸＸＶ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９６
１−（１−ペンチルスルホニル）アミノ−４−（２，３−ジメチル−フェニル−１−オキシ）−ベンゼン
0004346113.tif 000269
実施例２９Ａ（７．２５ｇ；３４．０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１の調製と同様に調製を実施した。
収量：１０．９ｇ（理論の９３％）
Ｒf＝０．４３（IV）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９７
１−［Ｎ，Ｎ−ビス−（１−ペンチルスルホニル）アミノ］−４−（２，３−ジメチル−フェニル−１−オキシ）ベンゼン
0004346113.tif 000270
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の実施例２９６（３．４８ｇ；１０．０ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１８ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）を氷で冷却しながら添加し、混合物を２０分間撹拌し、次に、塩化１−ペンタンスルホニル（２．０４ｇ；１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。混合物を室温で一晩撹拌し、水の添加後に酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：３．７１ｇ（理論の７７％）
Ｍ．ｐ．：９１℃
Ｒf＝０．６４（ＰＥ：ジエチルエーテル＝１０：３）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９８
１−［Ｎ，Ｎ−ビス−（１−ペンチルスルホニル）アミノ］−４−［２，３−（ビス−ブロモメチル）−フェニル−１−オキシ］ベンゼン
0004346113.tif 000271
ＣＣｌ4（２５０ｍｌ）中の実施例２９７（１３．０ｇ；２７．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１０．２ｇ；５７．４ｍｍｏｌ）を添加し、３００Ｗランプを用いて同時照射しながらバッチを４時間加熱して還流させる。冷却した後、バッチを濾過し、濾過液を真空中で濃縮する。残留物をシクロヘキサン／ジエチルエーテル（１０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。このようにして得られた生成物をシクロヘキサンから結晶化させる。
収量：１３．４ｇ（理論の７８％）
Ｍ．ｐ．：６８−７５℃
Ｒf＝０．９０（ＰＥ：ジエチルエーテル＝１０：３）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６６２（Ｍ＋Ｎａ）
実施例２９９
４−（１−Ｎ−ブチル−イソインドリニル−３−オキシ）−１−（１−ペンチルスルホニル）−アミノ−ベンゼン塩酸塩
0004346113.tif 000272
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の実施例２９８（０．７５０ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルアミン（０．８５８ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌する。バッチを１Ｎ ＮａＯＨ（５．０ｍｌ）で処理し、５０℃で２４時間撹拌する。溶媒を真空中で取り除き、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、混合物を水（５０ｍｌ）で洗浄する。水相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をトルエン：酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。このようにして得られたアミンをジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌの飽和溶液（１ｍｌ）で処理する。溶媒を真空中で取り除き、生成物を真空中で乾燥する。
収量：０．２５５ｇ（理論の４７％）
Ｍ．ｐ．：７０−７３℃（ｄ．）
Ｒf＝０．３７（VII）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）
表２４に挙げた実施例を実施例２９９と同様に調製する。
0004346113.tif 000273
実施例３０２
４−［２，２−ビス−（エトキシカルボニル）−インダニル−４−オキシ］−１−［Ｎ，Ｎ−ビス（１−ペンチルスルホニル）アミノ］−ベンゼン
0004346113.tif 000274
２−ブタノン（３０ｍｌ）中の実施例２９８（２．００ｇ；３．１３ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（０．５０ｇ；３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（１．８８ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で１８時間撹拌する。それを室温まで冷却させ、濾過し、濾過液を真空中で濃縮する。残留物をｔｏｌ：ＥＡ（３０：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：０．４８０ｇ（理論の２４％）
Ｒf＝０．５３（Ｘ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝６３８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０３
４−［２，２−ビス−（ヒドロキシメチル）−インダニル−４−オキシ）−１−［Ｎ−１−ペンチルスルホニル］アミノ−ベンゼン
0004346113.tif 000275
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の実施例３０２（４５２ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ中１Ｎ溶液（１．４２ｍｌ；１．４２ｍｍｏｌ）を室温でアルゴン下で滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌する。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍｌ）の添加後、それを酢酸エチルで抽出する（１ ｘ ５０ｍｌ、２ ｘ ２５ｍｌ）。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をｔｏｌ：ＥＡ＝１：１を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：１４９ｍｇ（理論の４９％）
Ｍ．ｐ．：１３５−１３７℃
Ｒf＝０．２５（VII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４２（Ｍ＋Ｎａ）
実施例３０４
３−（２，３−ジメチル−フェニル−１−オキシ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチル−スルホニル）オキシ−ベンゼン
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実施例１５０Ａ（４．５４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例９７の調製と同様に調製を実施した。
収量：７．８０ｇ（理論の９５％）
Ｒf＝０．５１（トルエン）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例３０５
３−（２，３−ビス−ブロモメチル−フェニル−１−オキシ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）オキシ−ベンゼン
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実施例３０４（６．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２９８の調製と同様に調製を実施した。
収量：７．９８ｇ（理論の８４％）
Ｒf＝０．７１（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝５６４（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例３０６
１−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）オキシ−３−［２，２−ビス−（メトキシカルボニル）−インダニル−４−オキシ−ベンゼン
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実施例３０５（６．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３０２の調製と同様に調製を実施した。
収量：１．９５ｇ（理論の３７％）
Ｒf＝０．４５（Ｘ）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝５３４（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例３０７
１−（４，４，４−トリフルオロ−１−ブチルスルホニル）オキシ−３−（１−Ｎ−プロピルイソインドリニル−３−オキシ）−ベンゼン
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ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の実施例３０５（２．００ｇ；３．６６ｍｍｏｌ）及びｎ−プロピルアミン（２．１６ｇ；３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌する。ＴＨＦを真空中で取り除き、残留物を水に溶解し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を５％濃度Ｋ2ＣＯ3水溶液で、そして水で２回抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。このようにして得られたアミンをジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中のＨＣｌの飽和溶液（１．５ｍｌ）で処理する。溶媒を真空中で取り除き、残留物をジエチルエーテルで研和し、濾過して分離し、真空中で乾燥する。
収量：０．７７５ｇ（理論の４４％）
Ｒf＝０．２９（ＸＸＸII）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０８
３−（１−ヘキシル）オキシ−３−（ナフチル−１−オキシ）ベンゼン
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アセトン（５．０ｍｌ）中の実施例６３Ａ（３００ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（１９３ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ）及び１−ヨードヘキサン（２９６ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で１８時間撹拌する。次に、アセトンを真空中で取り除き、残留物を水（３０ｍｌ）に溶解し、混合物をジエチルエーテルで抽出する（３ ｘ ３０ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物をシクロヘキサン：ジクロロメタン（４：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：２８５ｍｇ（理論の６９％）
Ｒf＝０．５０（ＰＥ：ジクロロメタン＝４：１）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０９
Ｎ−１−ヘキシル−３−（ナフチル−１−オキシ）アニリン
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石油エーテル（１０ｍｌ）中の実施例４５Ａ（１．１７６ｇ；５．００ｍｍｏｌ）及び１−ヨードヘキサン（０．５０９ｇ；２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩加熱して還流させる。１−ヨードヘキサン（０．１７０ｇ；０．８０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）の添加後、混合物を還流下でさらに３時間撹拌する。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）の添加後、それを希アンモニア溶液（５０ｍｌ）及び水（２ ｘ ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空中で取り除く。残留物をシクロヘキサン：ジクロロメタン（３：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離する。
収量：０．２１１ｇ（理論の２８％）
Ｒf＝０．８６（IV）
ＭＳ（ＤＣＩ、ＮＨ3）：ｍ／ｅ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）