(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004355864.tif 000011
［ラセミ体でも光学活性体でもよい。］で表わされるシス−１，２−インデンオキシドを、式（２）
【化２】
0004355864.tif 000012
［式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属元素またはアルカリ土類金属元素を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する。ｎは１または２の整数を意味する。］で表わされるハロゲン化物と反応に関与しない溶媒中で反応させて開環反応を行ない、式（３）
【化３】
0004355864.tif 000013
［式中、Ｘは上記ハロゲン原子を意味し、ＯＨ基とＸ基はトランス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］で表わされるトランス−１−ハロ−２−インダノール化合物を得、更に、式（３）で表される化合物を式（４）
【化４】
0004355864.tif 000014
［式中、Ｒはアルカリ金属またはアンモニウムを意味する。］で表わされるシアン酸塩化合物と反応させることを特徴とする、式（５）
【化５】
0004355864.tif 000015
［ラセミ体でも光学活性体でもよい。］で表わされるインダンオキサゾリジノン化合物の製造法。
【請求項２】
前記式（１）で表わされるシス−１，２−インデンオキシドを、前記式（２）で表わされるハロゲン化物と反応に関与しない溶媒中で反応させて開環反応を行なうことを特徴とする、前記式（３）で表わされるトランス−１−ハロ−２−インダノール化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、選択的なトランス−１−ハロ−２−インダノール化合物の製造法、および該化合物から誘導されるインダンオキサゾリジノン化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オキサゾリジノン化合物は、医・農薬等の生理活性物質を始めとする、種々のファインケミカル誘導体の重要な中間体である。
特に、インダンオキサゾリジノン化合物から容易に誘導される、シス−１−アミノ−２−インダノールは、例えば、J. Med. Chem., 35, 2525 (1992)、J. Med. Chem., 35, 1702 (1992)、J. Med. Chem., 35, 1685 (1992)、Tetrahedron Lett., 35, 673 (1994) 等に、抗ＨＩＶ薬製造の有用中間体であることが開示されている。
【０００３】
従来、オキサゾリジノン化合物を製造する方法としては、１，２−アミノアルコール化合物から製造する方法（J. Org. Chem., 34, 1635 (1969)）、エポキシ化合物にイソシアネート化合物を反応させて製造する方法（Chem. Lett., 1963 (1986)）、ハロヒドリン化合物とイソシアネート化合物を反応させて製造する方法（J. Org. Chem., 55, 299 (1990)）、カーバメート化合物を環化させて製造する方法（Tetrahedron Lett., 28, 5399 (1987)）等が知られている。
【０００４】
また一方、ハロインダノール化合物の製造法としては、一般的にインデンオキシド化合物にハロゲン化物を反応させて合成する方法が知られている。
例えば、シス−１，２−インデンオキシドから、トランス−１−ハロ−２−インダノール化合物を製造する方法としては、Bull. Chem. Soc. Fr., 41 (1962)に記載例がある。
【０００５】
更に、J. Am. Chem. Soc., 101, 3990 (1979) にはシス−１，２−インデンオキシドから、シス−１−クロル−２−インダノール化合物を製造する方法が記載してある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、オキサゾリジノン化合物の製造法として、ハロヒドリン化合物から直接製造する方法は、上述のイソシアネート化合物と反応させる方法（J. Org. Chem., 55, 299 (1990)）のみで、得られるオキサゾリジノン化合物は、Ｎ置換オキサゾリジノン化合物であり、無機のシアン酸塩化合物と反応させて、Ｎ無置換のオキサゾリジノン化合物を合成した例は今までに知られていない。
【０００７】
一方、ハロインダノール化合物の製造法として、上記Bull. Chem. Soc. Fr., 41 (1962)に記載してある製造法は、得られた１−ハロ−２−インダノール化合物が、シス体、トランス体の混合物であること、また、J. Am. Chem. Soc., 101, 3990 (1979) に記載してある製造法は、シス体のみが得られている。
通常のエポキシドは、開環するとトランス体が主に生成するが、インデンオキシドの場合は、ベンジル位のカルボニウムカチオンが非常に安定であるために、シス体およびトランス体のどちらか一方を選択的に製造するのは困難である。
【０００８】
シス体を選択的に製造する方法は、上記J. Am. Chem. Soc., 101, 3990 (1979) に記載してある製造法が知られているが、これまでに、トランス体を選択的に製造する方法は知られていない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、インダンオキサゾリジノン化合物の製造法について鋭意検討を重ねた結果、シス−１，２−インデンオキシドから選択的にトランス−１−ハロ−２−インダノール化合物を製造する方法、および該化合物を経て効率的にインダンオキサゾリジノン化合物を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、式（１）
【００１１】
【化６】
0004355864.tif 000002
【００１２】
［ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるシス−１，２−インデンオキシドを、式（２）
【００１３】
【化７】
0004355864.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属元素またはアルカリ土類金属元素を意味し、
Ｘはハロゲン原子を意味する。
ｎは１または２の整数を意味する。］
で表わされるハロゲン化物と反応させて開環反応を行ない、式（３）
【００１５】
【化８】
0004355864.tif 000004
【００１６】
［式中、Ｘは上記ハロゲン原子を意味し、ＯＨ基とＸ基はトランス配置であり、ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるトランス−１−ハロ−２−インダノール化合物を得、更に、式（３）で表される化合物を式（４）
【００１７】
【化９】
0004355864.tif 000005
【００１８】
［式中、Ｒはアルカリ金属またはアンモニウムを意味する。］
で表わされるシアン酸塩化合物と反応させることを特徴とする、式（５）
【００１９】
【化１０】
0004355864.tif 000006
【００２０】
［ラセミ体でも光学活性体でもよい。］
で表わされるインダンオキサゾリジノン化合物の製造法に関するものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、置換基のＭ、ＸおよびＲについて説明する。
アルカリ金属元素としては、リチウム、ナトリウム及びカリウムが挙げられる。
【００２２】
アルカリ土類金属元素としては、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムが挙げられる。
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
アンモニウムとしては、無置換のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム及びテトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００２３】
次に、シス−１，２−インデンオキシド化合物の開環反応の具体的な方法について説明する。
反応基質となる式（１）のシス−１，２−インデンオキシド化合物としては、ラセミ体のシス−１，２−インデンオキシド、光学活性体の（１Ｓ，２Ｒ）シス−１，２−インデンオキシド及び（１Ｒ，２Ｓ）シス−１，２−インデンオキシドが挙げられる。
【００２４】
また、式（２）のハロゲン化物としては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、塩化水素酸、臭化水素酸、塩化リチウム、臭化リチウム、沃化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、沃化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、沃化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、沃化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、沃化カルシウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチウム、塩化バリウム及び臭化バリウム等が挙げらる。
【００２５】
中でも特に、塩化水素酸、臭化水素酸、塩化リチウム及び臭化リチウムが好ましい。
これらハロゲン化物の使用量は、０．１モル当量〜１０モル当量の範囲、好ましくは０．８モル当量〜３モル当量の範囲である。
この開環反応の際に、使用するハロゲン化物の種類により、ルイス酸を添加すると立体選択性が高くなる。
【００２６】
本発明に使用するルイス酸としては、シリカ、アルミナ、マグネシア、ケイ砂、沸騰石及び酸性イオン交換樹脂等が挙げられ、中でも、トランス選択性の点で、シリカ、アルミナ及び酸性イオン交換樹脂が好ましい。
これらルイス酸の使用量は、基質に対して０．０１重量部〜１０重量部の範囲、好ましくは０．１重量部〜５重量部の範囲である。
【００２７】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン及びテトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられ、好ましくは、エステル類、エーテル類、芳香族炭化水素類及びアミド類等が挙げられ、更に好ましくは、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００２８】
更に、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することも出来る。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは−３０℃〜１００℃の範囲がよい。
反応時間は、基質およびハロゲン化物の反応性にもよるが、通常０．１〜１０００時間である。
【００２９】
反応終了後は、適当な溶媒により抽出し、溶媒を減圧濃縮して、目的とするトランス−１−ハロ−２−インダノール化合物を単離する事が出来る。
必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは蒸留等により精製すれば、高純度のトランス−１−ハロ−２−インダノール化合物を単離する事が出来る。
【００３０】
次に、トランス−１−ハロ−２−インダノール化合物からインダンオキサゾリジノン化合物の製造法について説明する。
上記で得られたトランス−１−ハロ−２−インダノール化合物としては、ラセミ体のトランス−１−クロロ−２−インダノール、トランス−１−ブロモ−２−インダノール、トランス−１−ヨード−２−インダノール、及びそれらの光学活性体が挙げられる。
【００３１】
また、式（４）のシアン酸塩化合物としては、シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム、シアン酸銀、シアン酸アンモニウム及びシアン酸テトラブチルアンモニウム等があげられる。
これら、シアン酸塩化合物の使用量は、０．１モル当量〜１０モル当量の範囲、好ましくは０．８モル当量〜２モル当量の範囲である。
【００３２】
本発明は、反応の進行を容易にするために、反応系に相関移動触媒やルイス酸等を添加することも出来る。
相関移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド及びトリオクチルメチルアンモニウムクロライド等の第四級アンモニウム塩、テトラブチルホスホニウムルロマイド等のホスホニウム塩、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類等が挙げられる。
【００３３】
相関移動触媒の使用量は、基質に対して０．１〜１００モル％の範囲、好ましくは１〜５０モル％の範囲である。
ルイス酸としては、塩化亜鉛、塩化銅、塩化スズ、塩化アルミニウム及び塩化チタン等が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、基質に対して０．１〜１００モル％の範囲、好ましくは１〜５０モル％の範囲である。
【００３４】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン及びテトラメチル尿素等の尿素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ、好ましくは、ニトリル類、アミド類及びスルホキシド類が挙げられ、更に好ましくは、アセトニトリル、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００３５】
更に、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することも出来る。
反応温度は、通常０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは０℃〜１２０℃の範囲がよい。
反応時間は、基質およびシアン酸塩化合物の反応性にもよるが、通常０．１〜１０００時間である。
【００３６】
反応終了後は、適当な溶媒により抽出し、溶媒を減圧濃縮して、目的とするインダンオキサゾリジノン化合物を単離する事が出来る。
必要により、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは再結晶等により精製すれば、高純度のインダンオキサゾリジノン化合物を単離する事が出来る。
【００３７】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
塩化水素酸によるトランス−１−クロロ−２−インダノールの製造
酢酸エチル５０ｇを１００ｍｌ反応フラスコにとり、−２５℃に冷却した。これに３５％塩酸２．９６ｇ（０．０２８ｍｏｌ）を加えた後、シス−１，２−インデンオキシド２．５ｇ（０．０１９ｍｏｌ）を酢酸エチル１２．５ｇに溶解させた溶液を、−２５℃を維持しながら３０分かけて滴下した。その後そのままの温度で３０分撹拌した。
【００３８】
反応終了後、そのまま液体クロマトグラフィー（カラム；Inertsil ODS-80A、4.6mmφ×250mm、溶離液；アセトニトリル／水＝６０／４０、0.5 ml/min.、検出；UV 254 nm）で分析したところ、２．９３ｇ（０．０１７ｍｏｌ、収率９２％）の１−クロロ−２−インダノールが生成していた。更に、トランス体とシス体の比率は、トランス／シス＝９１／９であった。
実施例２〜４
実施例１の溶媒変更
実施例１の溶媒を変更させた以外は、実施例１と同様に反応を行ない、下表を得た。
【００３９】
【表１】
0004355864.tif 000007
【００４０】
実施例５
塩化リチウムによるトランス−１−クロロ−２−インダノールの製造
酢酸エチル５０ｇを１００ｍｌ反応フラスコにとり、３０℃で塩化リチウム１．６０ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とシリカゲル５．０ｇを加え、そのまま３０分撹拌した。これに、シス−１，２−インデンオキシド２．５ｇ（０．０１９ｍｏｌ）を３０℃で加え、そのままの温度で１７時間撹拌した。
【００４１】
反応終了後、反応液を濾過し、その濾液を実施例１と同様に液体クロマトグラフィーで分析したところ、２．７７ｇ（０．０１６ｍｏｌ、収率８７％）の１−クロロ−２−インダノールが生成していた。更に、トランス体とシス体の比率は、トランス／シス＝１００／０であった。
実施例６〜８
実施例５のシリカ変更
実施例５のシリカゲルを他のルイス酸に変更した以外は、実施例５と同様に反応を行ない、下表を得た。
【００４２】
【表２】
0004355864.tif 000008
【００４３】
実施例９〜１０
実施例５の溶媒変更
実施例５の溶媒を変更させた以外は、実施例５と同様に反応を行ない、下表を得た。
【００４４】
【表３】
0004355864.tif 000009
【００４５】
実施例１１
臭化水素酸によるトランス−１−ブロモ−２−インダノールの製造
酢酸エチル１００ｇを２００ｍｌ反応フラスコにとり、−２０℃に冷却した。これに４７％臭化水素酸７．１７ｇ（０．０４２ｍｏｌ）を加えた後、シス−１，２−インデンオキシド５．０ｇ（０．０３８ｍｏｌ）を酢酸エチル２５ｇに溶解させた溶液を、−２０℃を維持しながら１時間かけて滴下した。その後そのままの温度で３０分撹拌した。
【００４６】
反応終了後、実施例１と同様に液体クロマトグラフィーで分析したところ、７．３６ｇ（０．０３４ｍｏｌ、収率９１％）の１−ブロモ−２−インダノールが生成していた。更に、トランス体とシス体の比率は、トランス／シス＝８９／１１であった。
実施例１２
臭化リチウムによるトランス−１−ブロモ−２−インダノールの製造
酢酸エチル５０ｇを１００ｍｌ反応フラスコにとり、３０℃で臭化リチウム３．３０ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とシリカゲル５．０ｇを加え、そのまま３０分撹拌した。これに、シス−１，２−インデンオキシド２．５ｇ（０．０１９ｍｏｌ）を２５℃で加え、そのままの温度で２４時間撹拌した。
【００４７】
反応終了後、反応液を濾過し、その濾液を実施例１と同様に液体クロマトグラフィーで分析したところ、４．００ｇ（０．０３０ｍｏｌ、収率８０％）の１−ブロモ−２−インダノールが生成していた。更に、トランス体とシス体の比率は、トランス／シス＝７５／２５であった。
実施例１３
トランス−１−クロロ−２−インダノールからインダンオキサゾリジノンの製造
ジメチルスルホキシド２０ｍｌを５０ｍｌ反応フラスコにとり、これにトランス−１−クロロ−２−インダノール（純度９０％）２．０ｇ（０．０１１ｍｏｌ）およびシアン酸カリウム１．３４ｇ（０．０１６ｍｏｌ）を加えた後、８０℃に昇温し、２０時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、不要物を濾別し、その濾液を液体クロマトグラフィー（カラム；Inertsil ODS-3、4.6mmφ×250mm、溶離液；アセトニトリル／水＝６０／４０、1.0 ml/min.、検出；UV 254 nm）で分析したところ、１．１９ｇ（０．００７ｍｏｌ、収率６４％）のインダンオキサゾリジノンが生成していた。
実施例１４
実施例１３のシアン酸塩化合物の変更
酢酸エチル３０ｍｌを１００ｍｌ反応フラスコにとり、これにトランス−１−クロロ−２−インダノール（純度９０％）１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）およびシアン酸銀０．８８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃に昇温し、７２時間加熱還流した。室温まで冷却後、ＤＭＦを加え不溶物を濾別し、その濾液を実施例１３と同様に液体クロマトグラフィーで分析したところ、０．２９ｇ（１．７ｍｍｏｌ、収率３１％）のインダンオキサゾリジノンが生成していた。
実施例１５
トランス−１−ブロモ−２−インダノールからインダンオキサゾリジノンの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３６ｍｌを３００ｍｌ反応フラスコにとり、これにシアン酸カリウム２．１２ｇ（０．０２６ｍｏｌ）を加えて１００℃に昇温した。トランス−１−ブロモ−２−インダノール（純度５８％）４．０ｇ（０．０１１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４ｍｌに溶解した液を、１００℃で３時間かけて滴下した。その後更に、１００℃で９時間加熱撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して不溶物を濾別し、その濾液を実施例１３と同様に液体クロマトグラフィーで分析したところ、１．２１ｇ（０．００７ｍｏｌ、収率６３％）のインダンオキサゾリジノンが生成していた。
実施例１６〜１８
実施例１５の反応温度の変更
実施例１５の反応温度を変更させた以外は、実施例１５と同様に反応を行ない、下表を得た。
【００４８】
【表４】
0004355864.tif 000010
【００４９】
実施例１９
実施例１５のシアン酸塩化合物の変更
アセトニトリル３０ｍｌを１００ｍｌ反応フラスコにとり、これにトランス−１−ブロモ−２−インダノール（純度５８％）１．０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）およびシアン酸テトラブチルアンモニウム１．４４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃で１０日間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却して不溶物を濾別し、その濾液を実施例１３と同様に液体クロマトグラフィーで分析したところ、０．２５ｇ（１．４ｍｍｏｌ、収率５３％）のインダンオキサゾリジノンが生成していた。
参考例
インダンオキサゾリジノン化合物からアミノインダノールの製造
アルゴン雰囲気下、５０ｍｌ反応フラスコに、水１５．０ｇと水酸化ナトリウム１．４４ｇ（０．０３６ｍｏｌ）をとり溶解した。この水溶液に、本発明で得られたインダンオキサゾリジノン化合物３．２６ｇ（０．０１８ｍｏｌ）を加え、８５℃に昇温し６時間加熱撹拌した。反応終了後、クロロホルムを加えて抽出し、クロロホルム層を濃縮し、２．５４ｇ（収率９９％）のシス−１−アミノ−２−インダノールが得られた。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、効率的に、インダンオキサゾリジノン化合物を製造することができる。