(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉ
【化１】
0004353633.tif 000010
｛式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、−ＣＨ2Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒa）−Ｃ（Ｒb）＝Ｎ−Ｏ−Ｒc、−ＣＨ2Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒd）−Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは基Ａ−Ｂを意味し、
このＡが−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒa）−または単結合を意味し、
Ｂがフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｂは１−３個の置換基Ｒiで置換されていてもよい）を意味し、
このＲiが水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｒd）＝Ｎ−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはフェニル（これ自体がハロゲンまたはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよい）を意味し、
ＲaおよびＲcがそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを意味し、
ＲbがＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロ環式基を意味し、
Ｒdが互いに関係なく水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはＣ2−Ｃ4アルキニルを意味し、
Ｒ2がハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルを意味し、
ＸがＮまたはＣＨを意味し、
ｎが０、１、２または３を意味し、ｎが１より大きい場合、基Ｒ2は異なり得る。｝で表わされる（ヘテロ）芳香族ヒドロキシルアミン誘導体を製造するために、下式ＩＩ
【化２】
0004353633.tif 000011
（式中のＲ1、Ｘ、Ｒ2が上述の意味を有する。）で表わされる（ヘテロ）芳香族ニトロ化合物を、活性炭素担体の存在下もしくは不存在下にパラジウムまたは白金を水素添加触媒として使用し、又はラニーニッケルもしくはラニーコバルトを水素添加触媒として使用して、不活性非プロティック溶媒である芳香族もしくは脂肪族炭化水素と、一級Ｃ1−Ｃ4アルキルアミンとの混合物中において水素添加することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
式Ｉ中のＲ1が、−ＣＨ2−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒa）−Ｃ（Ｒb）＝Ｎ−Ｏ−Ｒc、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＣＲd＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ2、または基Ａ−Ｂ（Ａ、Ｂ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒ2、Ｘ、ｎは請求項１に記載された意味を有する）であることを特徴とする、請求項１の製造方法。
【請求項３】
上記一級Ｃ1−Ｃ4アルキルアミンが、上記溶媒の沸点以下の沸点を有することを特徴とする、請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
ニトロ化合物ＩＩ対、一級Ｃ1−Ｃ4アルキルアミンを、１：１から１：１５のモル割合において使用することを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか１項の方法。
【請求項５】
一級Ｃ1−Ｃ4アルキルアミンを、溶媒中において０．１から２０質量％の濃度において使用することを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか１項の方法。
【請求項６】
水素添加完了後、一級Ｃ1−Ｃ4アルキルアミンを蒸留または抽出により除去し、これにより得られるヒドロキシルアミンＩを、精製することなく、Ｒ3−Ｌ1（Ｌ1はハロゲニド、ヒドロキシド、酸無水物基を意味し、Ｒ3がＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノカルボニルを意味する）で表わされるアシル化剤によりＮ−アシル化して、下式ＩＩＩ
【化３】
0004353633.tif 000012
（式中のＲ1、Ｒ2、環原子Ｘ、ｎが請求項２に記載された意味を有し、Ｒ3が上述の意味を有する）で表わされる化合物を形成することを特徴とする、請求項１、２または３のいずれか１項の方法。
【請求項７】
式ＩＩＩで表される化合物を、次いで、Ｒ4−Ｌ2（Ｌ2はハロゲニド、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｏ−トルエンスルホナート、ｐ−ブロモベンゼンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートのような求核的脱離基を意味し、Ｒ4がＣ1−Ｃ6アルキルを意味する）で表わされるアルキル化剤によりＯ−アルキル化して、下式ＩＶ
【化４】
0004353633.tif 000013
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、環原子Ｘおよびｎが、前述した意味を有する）で表わされる化合物を形成することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、下式Ｉ
【０００２】
【化５】
0004353633.tif 000002
【０００３】
で表わされ、かつ式中の
Ｒ1が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、−ＣＨ2Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒa）−Ｃ（Ｒb）＝Ｎ−Ｏ−Ｒc、−ＣＨ2Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒd）−Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは基Ａ−Ｂを意味し、
このＡが−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒa）−または単結合を意味し、
Ｂがフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキル（Ｂは１−３個の置換基Ｒiで置換されていてもよい）を意味し、
このＲiが水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｒd）＝Ｎ−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはフェニル（これ自体がハロゲンまたはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されていてもよい）を意味し、
ＲaおよびＲcが、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを意味し、
Ｒbが、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロ環式基を意味し、
Ｒdが、互いに関係なく、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはＣ2−Ｃ4アルキニルを意味し、
Ｒ2がハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルを意味し、
ＸがＮまたはＣＨを意味し、
ｎが０、１、２または３を意味する（ｎが１より大きい場合、基Ｒ4は異なり得る）場合の（ヘテロ）芳香族ヒドロキシルアミン誘導体を製造するために、下式ＩＩ
【０００４】
【化６】
0004353633.tif 000003
【０００５】
で表わされ、式中の、Ｒ1、Ｘ、Ｒ2が上述の意味を有する場合の（ヘテロ）芳香族ニトロ化合物を、水素添加触媒の存在下に水素添加する方法に関する。
【０００６】
【従来技術】
関連文献（ＤＥ−Ａ２４５５３２８号および同２４５５８８７号公報参照）には、ピリジンのような芳香族アミンの存在下に、ニトロ芳香族化合物の接触的還元により、フェニルヒドロキシルアミンを製造する方法が記載されている。またＤＥ−Ａ２３５７３７０号および同２３２７４１２号公報には、ピペリジンのようなヘテロ環式アミンを使用する同様の方法が記載されている。これら公知文献のすべての方法において使用されるアミンは、また溶媒としても作用する。このような方法により達成され得る収率は、適当な後処理、精製を行なっても、５０−８５％であり、反応をピリジンの存在下に行なっても、収率は僅かに高くし得るに過ぎない。しかも反応をピリジン中で行なうことは、後処理が厄介であり（高沸点、ヒドロキシルアミンに類似する溶解特性）、またコストの点から、必ずしも好ましくない。
【０００７】
上記式Ｉの（ヘテロ）芳香族ヒドロキシルアミンを製造するためのさらに適当な方法が、ＤＥ−Ａ１９５０２７００号公報に記載されている。この場合、反応は特定のヘテロ環式アミン、すなわちＮ−アルキルモルホリンの存在下において行なわれる。これも上述文献におけると同様に溶媒としても作用する。この方法は比較的高い収率をもたらすが、出発材料を完全に溶解させるために多量のアルキルモルホリンを必要とし、また使用されるアルキルモルホリンが目的生成物に付加し、この付加物のために、生成物単離には複雑な後処理を必要とする。アルキルモルホリンは以降の工程において厄介な問題をもたらすので、その含有割合は蒸留により著しく低減されねばならず、追加的抽出工程においては完全に除去されねばならない。高い熱負荷は、ヒドロキシルアミンの純度、収率に悪い影響を及ぼし、その多くは不安定である。また、循環使用されるべき水素添加触媒は、数サイクルでその活性を失ない、その再生に伴なうコストは本方法のコスト効率を低減させる。
【０００８】
さらにＧＢ−Ａ１０９２０２７号公報には、アミンの存在下にシクロヘキシルヒドロキシアミンを製造する方法が記載されている。上述したヘテロ環式アミンのほかに、環式脂肪族アミンが、この方法において有利に使用され得る。エタノールのようなプロティック溶媒の使用は、その実施例により示される低収率をもたらす。反応温度については、使用されるアミンおよび添加される溶媒に応じて、特定の温度条件（９０℃、シクロヘキシルアミン、エタノール）を必要とし、これは（ヘテロ）芳香族ニトロ化合物の水素添加には適用され得ない。
【０００９】
【解決されるべき課題】
そこで、この技術分野における課題ないし本発明の目的は、上述した欠点の無い、Ｎ−アシル化（ヘテロ）芳香族ヒドロキシルアミンの製造方法を提供することである。
【００１０】
【解決手段】
しかるに、上述の課題ないし目的は、冒頭に掲記した方法において、水素添加を、不活性非プロティック溶媒と脂肪族アミンの混合物中において行なうことにより解決ないし、達成されることが本発明者らにより見出された。
【００１１】
本発明の驚くべき特徴は、従来、（ヘテロ）芳香族アミンおよびヘテロ環式アミンの使用を明示し、強く推奨して来たにもかかわらず、ことに脂肪族アミンの使用が、良好な水素添加をもたらすことである。さらに、脂肪族アミンを使用することによりヒドロキシルアミンとの付加物形成が低レベルに抑制される。このために、アミンの大部分は、蒸留または抽出により穏和な態様で除去され得る。
【００１２】
さらに意外な点は、脂肪族アミンの存在下における水素添加が、非極性非プロティック溶媒の添加により改善され得ることである。すなわち、アゾオキシ化合物のような好ましくない副生成物の形成が、実質的に回避され、アミン除去後の水素添加反応混合物が、そのまま次段工程において使用され得る。
【００１３】
最後に、本発明方法において、水素添加触媒は、上述したＮ−アルキルモルホリンを使用する公知方法におけるよりも長い耐用寿命を示す点である。
【００１４】
【本発明の実施態様】
本発明方法は、式中の Ｒ1が−ＣＨ2−Ｏ−Ｎ＝C（Ｒa）−Ｃ（Ｒb）＝Ｎ−Ｏ−Ｒc、Ｃ1−Ｃ4アルキル−ＣＲd＝Ｎ−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは基Ａ−Ｂ（これらＡ、Ｂ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒ2、Ｘ、ｎは、冒頭ないし請求項１に記載されている意味を有する）である場合の（ヘテロ）芳香族化合物Ｉを製造するのにことに適する。
【００１５】
本発明方法は、ことにＷＯ９６／１２５６号公報に記載されているような下式中間生成物ＩＩＩａおよび栽培相物保護剤ＩＶａを製造するのに適する。
【００１６】
【化７】
0004353633.tif 000004
【００１７】
ただし、式中の
Ｒfは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、非置換もしくは置換の飽和もしくはモノ−ないしジ不飽和ヘテロ環式基、非置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリールを、
Ｒeは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオまたはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルを、
ｍは、０、１または２をそれぞれ意味し、
Ｒ3、Ｒ4は、請求項１に記載されている意味を有する（下表ＡおよびＢを参照）。
【００１８】
【表１】
0004353633.tif 000005
【００１９】
【表２】
0004353633.tif 000006
【００２０】
これらの化合物ＩＩＩおよびＩＶは、本発明により製造されるヒドロキシルアミンのＮ−アシル化により製造されるのが好ましく、これにより化合物ＩＩＩが、次いでＯ−アルキル化により化合物ＩＶが得られる（下記反応式参照）。
【００２１】
【化８】
0004353633.tif 000007
【００２２】
このアシル化、アルキル化についての詳細は、水素添加についての説明後に述べられる。
【００２３】
本発明方法においては、脂肪族の第一、第二または第三アミンが使用される。ここで脂肪族アミンと称するのは、１または２個の直鎖もしくは分岐Ｃ1−Ｃ6アルキルを有するアミンを意味する。使用される不活性、非プロティック溶媒の沸点より低い沸点を有する脂肪族アミンが好ましい。この低い沸点のために、アミンは穏和な条件下に蒸留除去され得る。この低沸点の要件は、アミンが短かいアルキル鎖長を有することを意味し、これは原則的に良好な水溶性を有することであり、これによりアミンは水で簡単に抽出される。
【００２４】
好ましい本発明の実施態様において、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミンが使用される。ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミンおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンが好ましく、ｎ−プロピルアミンがことに好ましい。Ｃ1−Ｃ4アルキルアミンは、すべて低沸点、良好な水溶性を有する。ヒドロキシルアミンＩのＮ−アシル化化合物ＩＩＩまたはＯ−アルキル化化合物ＩＶへの転化において、これらアミンの残渣量は、問題となるものではないことも見出された。たとえばｎ−アルキルモルホリンの場合には、残留量が少なくても、その後続反応における収率の低下をもたらす。従って、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミンの使用は、水素添加反応混合物の後処理を簡単ならしめ、これは化合物ＩＩＩおよびＩＶの製造方法の今後の可能性に大きく寄与するものである。
【００２５】
不活性、非プロティック溶媒としては、例えばテトラヒドロフランのような脂肪族または環式エーテル、あるいはベンゼン、トルエン、クロロベンゼンのような脂肪族または芳香族炭化水素が使用される。
【００２６】
アミンは、原則的に、溶媒中において０．１から２０質量％、好ましくは０．１から１５質量％の濃度で使用されるのが好ましい。これにより高濃とすることも可能であるが、一般的に収率、選択性の改善はほとんどもたらされず、従って非経済的である。
【００２７】
本発明による水素添加のために選定される温度は、−２０℃から＋３０℃、ことに−５から＋１０℃である。最小限温度は、使用される溶媒の凍結点により決定される。最大限温度は、水素添加されるべきニトロ化合物および反応条件に応じて変化する。過度の水素添加を回避するため、水素添加が充分迅速に生起する温度において、大気圧から１０バールのゲージ圧までの間の圧力が設定される。通常、水素ガスは、大気圧下またはわずかな加圧下において、水素添加反応器中に導入される。
【００２８】
本発明方法を実施するために、出発材料は溶解状態で使用される必要はない。懸濁状態においても、良好な反応はもたらされる。
【００２９】
アミンは、原則的に、ニトロ化合物ＩＩに対して、１から１５モルの量割合で使用される。
【００３０】
本発明方法において、例えば、ラニーニッケルまたはラニーコバルトあるいは担体上に施こされた白金またはパラジウムを含有する市販の触媒が使用され得る。感受性基、例えばハロゲンまたはベンジルエーテルを含有する出発材料が、白金もしくはパラジウム触媒を使用して、本発明方法により水素添加されるべき場合には、充分な選択性をもたらすため、触媒は硫黄もしくはセレニウムでドーピング処理されるのが好ましい。
【００３１】
反応サイクルが一巡した後、触媒は濾別され、活性の著しいロスをもたらすことなく再使用され得る。
【００３２】
白金またはパラジウム触媒の使用が好ましい。触媒中の白金またはパラジウムの含有量割合は、厳重なものではなく、広い範囲内において変更され得る。担体材料に対して、０．１から１５質量％、ことに０．５から１０質量％の割合で使用されるのが好ましい。白金ないしパラジウムの使用量は、またニトロ化合物に対して０．００１から１質量％、ことに０．０１から０．１質量％の割合で使用される。バッチ式水素添加の場合、触媒は粉末状態で使用されるのが好ましい。好ましい実施態様において、水素添加処理は、連続的に行なわれ、また活性炭素担体材料上の触媒には白金またはパラジウムが使用される。他の不定形材料としては、グラファイト、ＢａＳＯ4またはＳｉＣも使用される。
【００３３】
反応の終了後、添加されたアミンの大部分は、蒸留除去され、または水で抽出される。蒸留は窒素雰囲気または減圧下に行なわれるのが好ましい。高感受性ヒドロキシルアミンの場合、酸素を完全に遮断することが必要である。
【００３４】
一般的に酸素に敏感なヒドロキシルアミンの取扱は場合により困難であるので、ヒドロキシルアミンＩの処理は、抽出または蒸留による脂肪族アミンの除去後に直ちに行なうのが有利である。蒸留によるアミンの除去においては、アミンが溶媒より低い沸点を有するのが好ましい。これによりヒドロキシルアミンの溶媒溶液がもたらされ、そのまま直ちに次段の処理に使用され得る。
【００３５】
Ｎ−アシル化化合物ＩＩＩおよびＯ−アルキル化化合物を製造するため、好ましくは蒸留もしくは抽出直後のヒドロキシルアミンＩを、精製することなくそのまま、アシル化剤Ｒ3−Ｌ1（Ｌ1はハロゲニド、ヒドロキシド、アンヒドリド、イソシアナートのような求核性脱離基である）によりＮ−アシル化して下式ＩＩＩ
【００３６】
【化９】
0004353633.tif 000008
【００３７】
の化合物（式中のＲ1、Ｒ2、環原子Ｘ、ｎは請求項２に記載された意味を有し、Ｒ3がＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノカルボニルを意味する）を形成し、次いで、アルキル化剤Ｒ4−Ｌ2（Ｌ2はハロゲニド、スルファート、スルホナートのような求核性脱離基である）によりＯ−アルキル化して下式ＩＶ
【００３８】
【化１０】
0004353633.tif 000009
【００３９】
の化合物（式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、環原子Ｘ、ｎは上述の意味を有し、Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキルを意味する）を形成する。
【００４０】
ヒドロキシルアミンＩとアシル化剤Ｒ3−Ｌ1（Ｒ3は上述の意味を有し、Ｌ1はクロリドのような求核性脱離基を意味する）との反応は、一般的にアルカリ条件下に行なわれる。
【００４１】
適当なアシル化剤としては、酸塩化物、Ｃ1−Ｃ4アルキルクロロホルマート、例えばメチルクロロホルマート、Ｃ1−Ｃ4アルカンカルボニルクロリド、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイルクロリド、ジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルカルバモイルクロリド、アンヒドリドおよびイソシアナートが挙げられる。アシル化剤として、遊離酸と、縮合剤、例えばカルボニルジアミダソール、またはジシクロヘキシルカルボジイミドまたは対応するアンヒドリドとの組合わせも使用され得る。
【００４２】
アシル化は、水素添加に使用される不活性有機溶媒の存在下において、例えば非アプロティック溶媒、例えば脂肪族、芳香族炭化水素、ことにトルエン、キシレン、ヘプタンまたはシクロヘキサン中において、あるいは脂肪族または環式エーテル、ことに１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中において行なわれる。また極性非プロティック溶媒、例えば脂肪族ケトン、ことにアセトン、アミド、ことにジメチルホルムアミド、あるいはスルホキシド、ことにジメチルスルホキシド、尿素、ことにテトラメチル尿素、１，３−ジメチルテトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、カルボン酸エステル、ことにエチルアセタート、あるいはハロゲン化された脂肪族または芳香族炭化水素、ことにジクロロメタン、クロロメタンを反応混合物に添加することもできる。
【００４３】
このアシル化反応は、原則的に、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、あるいはアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメチラート、エチラート、またはカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラートの存在下に行なわれる。しかしながら、塩基は必須不可欠のものではなく、場合により他の酸受容体、例えば塩基性イオン交換体または水で代替し得る。
【００４４】
アシル化反応温度は、０℃から使用される溶媒の還流温度まで、ことに０℃から５０℃までの温度である。
【００４５】
この反応は、またアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩の水溶液と有機相の２相系中においても行なわれ得る。この場合の適当な相転移触媒は、例えばハロゲン化アンモニウム、テトラフルオロボラート、ハロゲン化ホスホニウムである。ことにテトラブチルアンモニウムクロリドおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロリドが好ましい。
【００４６】
アルキル化は、通常、不活性溶媒、希釈剤、ことに塩基の存在下に行なわれる。適当な溶媒ないし希釈剤はアシル化につき上述した媒体である。
【００４７】
一般的に、ハロゲン化物、ことに塩化物、臭化物、硫酸塩、ことに硫酸ジメチル、スルホナート、ことにメタンスルホナート（メシラート）、ベンゼンスルホナート、ｏ−トルエンスルホナート（トシラート）、ｐ−ブロモベンゼンスルホナート（ブロシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）またはアルカンのジアゾ化合物がアルキル化に使用される。
【００４８】
適当な塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムのような重炭酸塩、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシドのような水酸化物、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリドのようなアルカリ金属水化物、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのようなアミン、ナトリウムメチラート、エチラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラートのようなアルカリ金属アルコラートである。
【００４９】
アルキル化剤（例えばジメチルスルファート）とＮ−アシル化ヒドロキシルアミンＩＩＩを当初反応器に装填し、塩基（例えば水酸化カリウム）を計量給送するのが好ましい。
【００５０】
塩基ないしアルキル化剤の使用量は、化合物ＩＩＩに対して半モル量から２倍モル量の範囲が好ましい。塩基、アルキル化剤は若干過剰量で使用されるのが好ましい。
【００５１】
アルキル化反応の温度は、−７８℃から反応混合物の沸点まで、好ましくは０℃から１００℃、ことに６０℃から９０℃である。
【００５２】
アルキル化は、アシル化の場合と同様に２相系で行なわれるのが好ましく、また上述の相転移触媒が使用され得る。
【００５３】
【実施例】
本発明による新規方法を以下の実施例によりさらに具体的に説明する。
【００５４】
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール−３'  −イルオキシメチル］アニリンの製造
（ａ）触媒Ｐｔ／Ｃの使用下、ｎ−プロピルアミンによる水素添加
７００ｍｌのトルエン中、６０ｇ（１８２ミリモル）の２−［Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール−３'−イルオキシメチル］−ニトロベンゼンを、撹拌しつつ、気体導入導管を具備する７５０ｍｌのフラスコ中に装填した。約５℃に冷却してから、７２．８ｇ（トルエンに対して１４質量％）のｎ−プロピルアミンおよび３３ｇ（２．５％）の炭素担体白金触媒を、５℃において、反応器中に添加し、水素を導入した。１００バールの定常的水素圧力下に水素添加を行なった。ＨＰＬＣ分析により２時間後に反応を終結した。反応器を窒素ガスで充満させた後、ｎ−プロピルアミンを、１００−１５０ミリバール、４０−５０℃で蒸留除去した。
【００５５】
得られた４３０ｍｌのトルエン溶液には、ＨＰＬＣ分析により、５４．８ｇのＮ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール−３'−イルメチル］−アニリン（収率９３．４％）が含有されていた。
【００５６】
（ｂ）触媒Ｐｔ／ＳｉＣの使用下、ｎ−プロピルアミンによる水素添加
ＳｉＣ担体上のＰｔ触媒１％を使用した以外は、実施例１における（ａ）と全く同じ処理を反覆した。触媒除去した後、上記実施例１ａと同様に、９４．２％の収率でヒドロキシルアミンが得られた。
【００５７】
（ｃ）クロロベンゼン中、ｎ−ブチルアミンによる水素添加
５００ｍｌのクロロベンゼン中、１９ｇ（５７ミリモル）の２−［Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール−３'−イルオキシメチル］−ニトロベンゼンの溶液に、４２ｇ（０．５７モル）のｎ−ブチルアミンおよび１．９ｇの５％Ｐｔ／Ｃ触媒（デグッサ社のＦ  １０５  ＸＲＳ／Ｗ）を添加した。約５℃に冷却し、窒素および水素を充満させた後、５から７℃において１００ミリバールの定常的水素圧で水素添加した。ＨＰＬＣ分析により反応を３５分で終結した。反応器を窒素で充満させ、触媒を濾別し、反応生成物溶液を４０℃、３０から４００ミリバールの減圧下で蒸発処理に附し、１６．７ｇの残渣を得た。これはＨＰＬＣ分析の結果９４．４質量％の表記化合物を含有しており、これは収率８７％に対応する。
【００５８】
実施例２
メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル）−ピラ ゾール−３'−イルオキシメチル］フェニル）カルバマートの製造
（ｉ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール −３'−イルオキシメチル］アニリン
実施例１ａに対応
（ｉｉ）メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル ）ピラゾール−３'−イルオキシメチル］フェニル）カルバマート ５１ｇのトルエンと３３ｇの水を、３０℃、窒素雰囲気下において、蒸留により得られた溶液に添加した。得られた乳濁液に、２時間にわたって充分に撹拌しながら、１９ｇ（０．１９モル）のクロロ蟻酸メチルエステルを添加し、３０℃においてさらに２．５時間撹拌し、１５℃において沈殿物を濾別し、４０℃において減圧下に乾燥した。これにより５９．７ｇの表記化合物を得た。これは1Ｈ−ＮＭＲ分析によれば９５％以上の濃度であり、両工程を通じて８８％の収率に対応する。
【００５９】
実施例３（対比例）
この対比例において、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール−３'−イルオキシメチル］アニリンの製造を行なった。
【００６０】
（ａ）溶媒としての１級アミン中の反応
１．２ｇの５％Ｐｔ／Ｃ担持触媒（デグッサ社のＦ  １０５  ＸＲＳ／Ｗ）を添加し、窒素で遮蔽し、０℃で水素を充満させた後、完全な転化に必要な化学量論的量の水素を、０から５℃の温度、１００バールのゲージ圧下において、２１６ｇのｎ−プロピルアミン中、１５ｇ（４５ミリモル）の２−［Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール−３−イルオキシメチル］ニトロベンゼンの溶液中に導入し、走過させた。この反応混合物溶液のＨＰＬＣ分析により、痕跡量の出発材料のほかに、約５５質量％の目的生成物、約２２質量％のアゾキシ化合物（分子量６１４）が含有されていた。
【００６１】
（ｂ）アミンを使用することなく、溶媒を以て行なう反応
１５ｇ（４５ミリモル）の２−［Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール−３−イルオキシメチル］ニトロベンゼンを３５０ｍｌのトルエンに溶解させ、これに１．２ｇの５％Ｐｔ／Ｃ（デグッサ社のＦ  １０５  ＸＲＳ／Ｗ５５）を添加した。０℃において水素を充満させ、遮断して、０から５℃、１００ｍバールのゲージ圧で、３時間水素添加した。その後において、なお９０％の未反応材料と１０％の目的生成物が検出され、実験を打切った。
【００６２】
（ｃ）Ｎ−メチルモルホリンによる反応（ＤＥ−Ａ１９５０２７００号公報に
示されるのと同様の反応）
１０ｇのＰｔ／Ｃ触媒（デグッサ社の同上製品）を、約２０℃において、２．２ｌのＮ−メチルモルホリン中、１２０ｇの２−［Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール−３'−イルオキシメチル］ニトロベンゼンと、１０ｇの活性炭素との溶液に添加した。窒素と水素を充満させ、遮断して、２０から３０℃、１００ミリバールの定常的水素圧下に、水素添加を２．５時間行なった。次いで触媒を濾別し、反応混合物を５０℃、２０ミリバールで蒸発処理に附した。Ｎ−メチルモルホリンの残存量と代替させるため、７００ｍｌのガソリン１８６−２１３を添加し、この混合物を再び５０−６０℃、０．５ミリバールの圧力下に蒸発処理に附した。得られた生成物を８５ｍｌのメタノールに溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。生成沈殿物を吸引濾別し、３０℃、減圧下に乾燥し、所望生成物９２．７ｇ（ＨＰＬＣ分析によれば９５質量％）が得られ、これは収率８１％に相当する。
【００６３】
実験例４（対比例）
（ＤＥ−Ａ１９５０２７００号方法と同様）
メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾ  ール−３'−イルオキシメチル］フェニル）カルバマートの製造
（ｉ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール
−３'−イルオキシメチル］アニリン
実施例３ｃと同様
（ｉｉ）メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル
）ピラゾール−３'−イルオキシメチル］フェニル）カルバマート
反応は実施例２（ｉｉ）と同様にして行なわれ、収率は９３％、従って両工程を通じて７５％であった。
【００６４】
実験例５（本発明）
Ｎ−（２−トリル）ヒドロキシルアミン
ｎ−プロピルアミンの存在下に水素添加
６００ｍｌのトルエン中４１．１ｇ（０．３モル）のｏ−ニトロトルエンを、撹拌しつつ、５．１ｇの活性炭と共に気体導入管を設けた１．５ｌ容積のフラスコ中に装填し、約５−８℃に冷却した後、６７．４ｇ（１．１モル）のｎ−プロピルアミンと、３ｇの炭素担体白金触媒（５％）（デグッサ社のＣＦ  １０５  ＸＲＳ）を添加し、５℃において窒素ガスを、次いで水素ガスを充満させた。１００ミリバールゲージ圧の定常的水素圧力下に水素添加を行なった。ＨＰＬＣ分析で１００分後に反応を終結した。
【００６５】
反応容器を窒素ガスで充満させ、次いでアミンを６０℃で蒸留除去した。ＨＰＬＣ分析の結果、２−（２−トリル）ヒドロキシルアミンが、９８−９９％の純度で、トルエン溶液中に存在した。
【００６６】
実験例６（対比例）
Ｎ−（２−トリル）ヒドロキシルアミン
Ｎ−メチルモルホリンの存在下に水素添加
２．８ｌの４−メチルモルホリン中、４１１ｇ（３モル）の２−ニトロトルエンと、１５ｇの活性炭担体白金触媒（デグッサ社のＦ  １０５  ＸＲＳ／Ｗ  ５％）との懸濁液を装填した反応容器を、０℃において窒素で、次いで水素で充満させた。反応は、１００ミリバールゲージ圧下で行なわれ、１３時間で終結した。この反応混合物を充満窒素ガスで遮断し、触媒を濾別し、次いで、４５から５０℃、減圧下に溶媒をほとんど完全に蒸留除去し、残渣を１ｌのメチレンクロリド／水の混合液（１：１）中に投入し、水性相を塩酸で酸性化し、メチレンクロリドで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸留除去し、次いで残渣をペンタン中で温浸処理し、生成物を濾別し、洗浄した。これにより表記化合物を、８９質量％濃度の生成物として得た（ＨＰＬＣ分析による）。
【００６７】
実験例７
本発明方法において添加されたアミンの残渣を含有する反応混合物溶液が、そのまま、さらにメチルクロロホルマートと反応させるのに著しく適することを、以下の実施例と対比例により明らかにする。
【００６８】
メチル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾ ール−３'−イルオキシメチル］フェニルカルバマート
（Ｉ）ｎ−プロピルアミンの存在下における本発明による方法
１４０ｍｌのトルエン中、１０ｇのＮ−ヒドロキシ−２−［Ｎ'−（ｐ−クロロフェニル）ピラゾール−３'−イルオキシメチル］アニリンの懸濁液に、１．
４ｍｌのＮ−プロピルアミンを添加した。次いで、３．１３ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、これに、１０分間にわたって、３．１ｇのメチルクロロホルマートを添加した。約２０℃においてほぼ１４時間にわたって攪拌した。次いで固体分を吸引濾別し、水で洗浄し、減圧下に乾燥した。これにより１０．８ｇの表記化合物を得た（1Ｈ−ＮＭＲによれば９５質量％より高い濃度）が、これは収率９４％に相当する。
【００６９】
（ＩＩ）Ｎ−メチルモルホリンの存在下におけるＤＥ−Ａ１９５０２７００号
公報による方法
１．４ｍｌのＮ−メチルモルホリンを添加したほかは、上記実験例７Ｉの処理を反覆した。沈殿物の濾別、洗浄、乾燥により８ｇの表記化合物を得た（1Ｈ−ＮＭＲによれば９５質量％より高い濃度）が、これは６９％の収率に相当する。
【００７０】
アシル化は、約１０質量％のｎ−プロピルアミンに対して予想外に鈍感であったが同じ量のＮ−メチルモルホリンに対しては敏感であり収率の著しい低下をもたらした。