(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004266407.tif 000005
の４−クロル−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチルピリミジン又はその生理学的に認容性の酸付加塩を含有することを特徴とする、腎臓不全を血圧降下と無関係に治療するための単位用量当たり０.０５〜０.２ｍｇの作用物質含量を有するヒトへの経口投与用薬物学的組成物。
【請求項２】
腎臓不全を血圧降下と無関係に治療するための薬物学的組成物を製造する場合に、亜降圧性で腎臓保護に有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に認容性の酸付加塩を、ラクトースと一緒に適当な薬剤形に変じることを特徴とする、腎臓不全を血圧降下と無関係に治療するための薬物学的組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−クロル−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチルピリミジン（＝Mixonidin；モキソニジン）及びその生理学的に認容性の酸付加塩を正常血圧患者の腎臓不全の治療及び／又は予防のために使用すること及びこの治療のために好適な医薬品の製法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、正常血圧の患者における腎臓不全の治療のための新規の薬物学的組成物を開発することを課題としているる。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、例えば正常血圧（normotensive)の患者における腎臓不全を血圧降下と無関係に治療する（blutdrucksenkungsunabhaengigen Behandlung)ための薬物学的組成物の製造のために、式Ｉ：
【０００４】
【化２】
0004266407.tif 000002
【０００５】
の４−クロル−５−［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミノ］−６−メトキシ−２−メチルピリミジン及びその生理学的に認容性の酸付加塩が使用される。
【０００６】
このモキソニジンの生理学的に認容性の酸付加塩としては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸又は有機酸、例えば低級脂肪族モノ−又はジ−カルボン酸、例えば酢酸、フマール酸もしくは酒石酸又は芳香族カルボン酸、例えばサリチル酸との塩が好適である。
【０００７】
本発明による、腎臓不全を血圧降下と無関係に治療するために使用される化合物は、ドイツ特許出願公開第２８４９５３７号明細書に記載の血圧降下特性を有する５−［（２−イミダゾリン−２−イル）−アミノ］−ピリミジン−誘導体の範囲に入り、この特許出願明細書から公知である。モキソニジン含有薬物学的組成物は、ＰｈｙｓｉｏｔｅｎｓR なる商品名で降圧剤として市販されており、降圧剤として医療で使用されている。これらの化合物は、公知方法で前記ドイツ特許公開明細書（ＤＯＳ）中に記載されている方法で又はそれに類似の方法で製造することができる。
【０００８】
血圧と慢性腎臓不全との間には相関関係があることは知られており、その際、、一方で、高血圧は腎臓に著しく負担をかけ、その結果、腎臓機能に障害をもたらすことがあり、他方、慢性の低下した腎臓機能は結果として屡々高血圧をもたらす。更に、Ｍａｌｌ等の研究（Cardiovascular Risk Factors Vol.5,Suppl.1,1995、３３−３９頁）から、血圧降下（例えば降圧性薬物学的作用物質、特にモキソニジンの適用による）は、腎臓保護の影響を有し、腎臓障害を低下又は阻止できることが知られている。
【０００９】
ところで、意外にも、モキソニジン及びその生理学的に認容性の酸付加塩は、ヒト又は大型哺乳動物で、亜降圧性用量（in subatihypertensiven Dosen)で、既に腎臓保護作用を有し、腎臓機能低下の進行を遅らせるか又は抑制することを発見した。従って、モキソニジンは、例えば正常血圧の患者における腎臓障害及び腎臓不全を血圧降下と無関係に予防及び治療するためにも好適である。「亜降圧性用量」とは、本発明の範囲では、生理学的に重要な血圧降下を起こさせない用量を意味する。「正常血圧の患者」とは、本発明の範囲では、自然の正常血圧であるか又は他の降圧剤の服用により正常血圧を保持した患者を意味している。本発明によれば、モキソニジンを用いる実質的に血圧降下することなしでの治療（即ち、生理学的又は薬物学的に重要な血圧降下を起こさせない用量での治療）が、腎臓病の阻止又は軽減のために使用され、障害腎臓構造の正常化を促進することができる。
【００１０】
本発明による腎臓不全の治療は、モキソニジン又はその生理学的に認容性の酸付加塩を慣用の薬物学的組成物中で、経口的に、静注により又は経皮的にも適用することができる。
【００１１】
従って、本発明により、亜降圧性で腎臓保護に有効な量のこの化合物が、慣用の薬物学的助剤及び／又は担持剤と一緒に、固体又は液体状の薬物学的組成物中に含有することができる。固体製剤の例としては、経口的に適用できる製剤、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル、粉剤又は顆粒が挙げられ、坐剤も挙げられる。これらの固体製剤は、薬物学的に慣用の無機及び／又は有機担持剤、例えば乳糖、タルク又は澱粉を、薬物学的に慣用の助剤、例えば滑剤又は錠剤崩壊剤と共に含有することができる。液体製剤、例えば作用物質の溶液、懸濁液又はエマルジヨンは、慣用の希釈剤、例えば水、油及び／又は懸濁化剤、例えばポリエチレングリコール及び類似物を含有することができる。付加的に他の助剤、例えば保存剤、矯味矯臭剤及び類似物を添加することもできる。
【００１２】
これら作用物質は、薬物学的助剤及び／又は担持剤と公知方法で混合し、処方することができる。固体形医薬品の製造のために、作用物質を例えば助剤及び／又は担持物質と常法で混合し、湿潤時に又は乾燥時に造粒することができる。この顆粒又は粉末は、直接カプセル中に充填するか又は常法で圧縮して錠剤核にすることができる。これは所望により公知方法で糖衣をかけることができる。
【００１３】
亜降圧性用量範囲でのモキソニジンの腎臓保護作用は、ラッテにおける標準−動物実験で立証された。
【００１４】
亜降圧性用量として、本発明では、処置された動物で薬物学的に重要な血圧降下を引き起こさない用量範囲での用量が使用される。亜降圧性用量のモキソニジンの腎臓不全の進行への影響を検査するために、腎臓障害に関する実験モデルとして公知の部分的（subtotal）に腎臓摘出したラッテの動物モデルを使用した。この際、現れる腎臓障害又は腎臓機能の低下の度合いに関する一般的に受け入れられる代用指標（＝surrogate marker：代用マーカー）として、糸球体硬化−指数を測定した。
【００１５】
実験の詳細
雄のスプレーグ−ダウレイラッテを、１００ｇ当たり蛋白質４０ｇ及びＮａＣｌ  ０.６ｇを含有する飼料で飼育した。７日の適合相の後に、部分的腎臓摘出術を行った。この際、短時間麻酔（ケタミン／キシラジン  筋注）時の最初の手術で、腎臓動脈の挟み及び結索及び副腎の保持のための腎皮膜の移動により、腎摘出術を右で実施した。左腎臓の代償性肥大が始まる時点の５日後に、麻酔（ケタミン／キシラジン  筋注）時の第２の手術で、左腎臓の上及び下端部の切除を実施した。第２の手術の後３日から、１０動物の１群に１２週間の全実験時間に渡りモキソニジンを１日量約１.５ｍｇ／ｋｇで飼料ペレットから経口的に適用した。対照群は、モキソニジン不含の同じ飼料を与え、この際、対の飼料対照により、非処理及び処理動物が同じ飼料量を摂取することを確保した。実験動物の一部（各実験群当たり４動物）で、血圧の永久対照を実施した。この際、血圧−パラメータの測定は、遠隔データ伝送（telemetrischer Datenuebertragung；Deta Sciences International,St.Paul,MN.USA）を用いて行った。このために、ラッテに、送信機に結合した圧力カテーテルを腹部大動脈中に移植した。
【００１６】
麻酔（ケタミン／キシラジン  筋注）時の実験の終わりに、灌流固定の後の腎臓を、定量的立体学的方法で後処理した。このために、カテーテルを腹部大動脈中に導入した。この血管系を、このカテーテルを通してデキストラン−溶液（Reomakrodex;Schiwa Co.,Glandorf）で１２分間洗浄の後に、グルタールアルデヒド３％を含有する０.２モル緩衝液を用いて１１０ｍｍＨｇの灌流圧で固定させた。この腎臓の重量を測定し、１ｍｍ厚さの円板に切断した。この円板をパラフィン中に埋め込み、これを４μｍ厚さの切片にし、これをヘマトキシリン／エオシンで染色した。糸球体硬化−指数を、Ｒａｉｊ等による方法（Raij L.Azar S.Keane W. Kidney Int.1984;26:137-143）により光学顕微鏡で測定した。この際に、少なくとも１０００個の糸球体中で、硬化を当該面積に応じて０〜４の重症度に分けた（０＝障害なし；１＝２５％まで；２＝２５〜５０％：３＝５０〜７５％；４＝７５〜１００％）。
【００１７】
この実験結果を次の表中に示す。この表中に記載の糸球体硬化−指数に関する値は、各１０動物での測定の平均値＋／−標準偏差である。血圧値は、それぞれ４動物での遠隔測定による血圧測定の平均値＋／−標準偏差である。この血圧値は、１週間又は９週間処置におけるそれぞれの２４時間にわたる平均収縮期血圧として記載されている。
【００１８】
0004266407.tif 000003
前記の実験結果は、ほぼ同じ血圧値におけるモキソニジン治療により、糸球体硬化−指数は４０％以上も低下していることを示している。これは、腎臓機能の低下及び腎臓障害の進行に対するモキソニジンの抑制作用に関する状況証拠である。
【００１９】
従って、モキソニジン及びその酸付加塩は、腎臓不全を血圧降下と無関係に予防及び治療するために好適である。使用すべき用量は、個々に異なっていてよく、もちろん治療すべき症状及び適用形の種類に応じて変動する。しかしながら、一般に、大型哺乳動物、殊にヒトでの経口適用のためには、単位用量当たり０.０５〜０.２ｍｇの作用物質含量の医薬品形が好適である。
【００２０】
【実施例】
次の実施例は、腎臓不全の治療のために好適であるモキソニジンを含有する薬物学的組成物の製造を詳述するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００２１】
0004266407.tif 000004
錠剤核１００００個を各々１００ｍｇ重量にするようにコーテイングするために、前記のフィルムコーテイング懸濁液４.８ｋｇを使用する。
【００２２】
錠剤核製造：
モキソニジン及びラクトースを混合した。この混合物を水中の結合剤ポビドンの溶液で湿らし、充分に混練し、得られた生成物を乾燥台上に広げ、約５０℃の温度で最大０.５％の水分含量になるまで乾燥させた。この乾燥生成物を０.７５ｍｍ−篩（Frewitt-Maschine）を通した。得られた顆粒とクロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムとの混合の後に、これから重量１００ｍｇの錠剤核を打錠すると、各錠剤核は作用物質０.１ｍｇを含有した。
【００２３】
フィルムコーテイング懸濁液の製造：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール６０００を水の一部中に溶かした。この溶液に、残りの水中のタルク、二酸化チタン及び酸化鉄の懸濁液を撹拌下に添加した。得られた懸濁液を、軽い撹拌下に３０％水性エチルセルロース−分散液で希釈した。
【００２４】
錠剤核のフィルムコーテイング：
フィルムコーテイング懸濁液を錠剤核上にコーテイング装置中でスプレーし、その間、約７０℃の温空気でこの錠剤核を約４５℃の温度に加温した。引き続き、フィルムコーテイングされた錠剤を約４５℃の温度で１６時間乾燥させた。