(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004346243.tif 000016
ただし、式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数１ないし１０のフルオロ置換アルキル、炭素数１ないし１０のアルコキシ、炭素数１ないし１０のフルオロ置換アルコキシから選択される；
Ｒ６ないしＲ９は独立して水素、炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキル、炭素数１ないし１０のアルコキシ、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルコキシから選択される；
Ｒ１０は水素または炭素数１ないし１０のアルキルである；
Ｒ１７は炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキル、炭素数１ないし１０のアルコキシ、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルコキシ、炭素数１ないし１０のアルキルチオ、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキルチオ、炭素数１ないし１０のアルコキシカルボニル、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＯアルキル、ＮＨ2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ(ただし、当該ＯＣＯアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基におけるアルキル基のそれぞれは炭素数１ないし１０を有する)である；そして
ｎは０ないし５の値を有する整数である；
で示される化合物または当該化合物の製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１０がＨを表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
0004346243.tif 000017
ただし、式中、
Ｒ１はメチル、メトキシまたはクロロである；
Ｒ２はメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、４−モルホリノ、エチルチオ、(２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロオクチル)オキシまたはＣＨ３Ｏ(ＣＨ２)３Ｏである；
Ｒ３はＨまたはメチルである；また、
Ｒ６はベンズイミダゾール部分の５位または６位におけるＨ、メトキシまたはジフルオロメトキシ基である；
Ｒ１７は炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキル、炭素数１ないし１０のアルコキシ、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルコキシ、炭素数１ないし１０のアルキルチオ、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキルチオ、炭素数１ないし１０のアルコキシカルボニル、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＯアルキル、ＮＨ2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ(ただし、当該ＯＣＯアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基におけるアルキル基のそれぞれは炭素数１ないし１０を有する)である；そして
ｎは０ないし５の値を有する整数である；
で示される請求項１に記載の化合物または当該化合物の製薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１５が下記の基(１)から(７)：
【化３】
0004346243.tif 000018
（ただし、硫黄原子に隣接する＊は、当該硫黄原子がベンズイミダゾール基の窒素と結合していることを示す）から選択される、式
【化４】
0004346243.tif 000019
の化合物。
【請求項５】
Ｒ１５が下記の基(１)から(６)：
【化５】
0004346243.tif 000020
（ただし、硫黄原子に隣接する＊は、当該硫黄原子がベンズイミダゾール基の窒素と結合していることを示す）から選択される、式
【化６】
0004346243.tif 000021
の化合物。
【請求項６】
Ｒ１５が下記の基(１)から（１１）：
【化７】
0004346243.tif 000022
【化９】
0004346243.tif 000023
（ただし、硫黄原子に隣接する＊は、当該硫黄原子がベンズイミダゾール基の窒素と結合していることを示す）から選択される、式
【化８】
0004346243.tif 000024
の化合物、またはＲ１５基がベンズイミダゾール環の３位の窒素に結合した本化合物の異性体。
【請求項７】
Ｒ１５が下記の基(１)から（３）：
【化９】
0004346243.tif 000025
（ただし、硫黄原子に隣接する＊は、当該硫黄原子がベンズイミダゾール基の窒素と結合していることを示す）から選択される、式
【化１０】
0004346243.tif 000026
の化合物、またはＲ１５基がベンズイミダゾール環の３位の窒素に結合した本化合物の異性体。
【請求項８】
製薬的に許容し得る添加物と請求項１記載の化合物とを含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
製薬的に許容し得る添加物と請求項３記載の化合物とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１０】
製薬的に許容し得る添加物と請求項４、５、６または７に記載の化合物とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物への注射に適した液剤を含有してなる当該組成物であって、当該液剤が８.５のｐＨ単位を越えないｐＨを有する請求項８、９または１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願のクロス・リファレンス
本出願は１９９８年８月１０日出願された米国出願番号０９／１３１,４８１の一部継続出願である。
【０００２】
(技術分野)
本発明は抗潰瘍剤として有用なプロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグを目的とする。より詳しくは、本発明は徐々に水解されてベンゾイミダゾール型プロトン・ポンプ・インヒビターを生じるプロドラッグを目的とするが、該インヒビターは外因性または内因性の胃酸分泌を抑制し、ヒトを含む哺乳動物での胃腸炎症疾患の予防と治療に使用することができる。
【０００３】
(背景技術)
胃酸分泌の抑制を企図したベンゾイミダゾール誘導体については、米国特許番号(以下、ＵＳＰという)４,０４５,５６３；４,２５５,４３１；４,６２８,０９８；４,６８６,２３０；４,７５８,５７９；４,９６５,２６９；５,０２１,４３３；５,４３０,０４２および５,７０８,０１７に記載がある。一般的に、ベンゾイミダゾール型の胃酸分泌インヒビターは転位を受けて親チオ性種を形成し、それが壁細胞においてプロトン産生の最終段階に関与する酵素、胃Ｈ,Ｋ−ＡＴＰアーゼに共有結合し、それによって該酵素を阻害する。Ｈ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ酵素を阻害する化合物は、当該分野において一般に“プロトン・ポンプ・インヒビター”(ＰＰＩ)として知られている。
【０００４】
胃Ｈ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ酵素を阻害し得るある種のベンゾイミダゾール化合物はヒトの医療における薬物としての実質的な用途が見出されており、その名称は、例えば、ランソプラゾール(Lansoprazole)(ＵＳＰ４,６２８,０９８)、オメプラゾール(Omeprazole)(ＵＳＰ４,２５５,４３１および５,６９３,８１８)、パントプラゾール(Pantoprazole)(ＵＳＰ４,７５８,５７９)、およびラベプラゾール(Rabeprazole)(ＵＳＰ５,０４５,５５２)などとして知られている。プロトン・ポンプ・インヒビター、特に上記４種の薬物により治療される疾患は、取分け、消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、腐食性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)感染、喉頭炎および喘息などである。
【０００５】
プロトン・ポンプ・インヒビター型の薬物はヒトおよび動物の医療分野において格段の進歩を遂げてはいるが、それらには欠点も不利益も全くないという訳ではない。現在使用されているプロトン・ポンプ・インヒビター(ＰＰＩ)型の薬物の欠陥は、それらの作用様式、それを採用する疾患または症状、またそれらの適用条件についてより詳細に記述することにより余さず説明することができる。このように、酸が関係する疾患は、腐食性食道炎、逆流性食道炎、十二指腸潰瘍およびヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)感染などであるが、これらに限定されるものではない。ピロリ菌以外のすべてについてなされている現行療法は、酸の分泌を抑えるように設計された薬物での治療であり、その一つの型式が上記のプロトン・ポンプ・インヒビターである。
【０００６】
現在使用されているプロトン・ポンプ・インヒビターはｐＫaが４.０ないし５.０であるピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール(または密接に関連する構造の化合物)である。その作用メカニズムが必要とするのは、壁細胞の酸空間(分泌細管、ｐＨ約１.０)での蓄積と、それに続く水素イオン触媒による反応性親チオ性種への変換であり、これが胃のＡＴＰアーゼ酵素を阻害し、その結果として胃の有効な分泌阻害が生じる。このメカニズムのために、現在使用されているＰＰＩ型薬物は十二指腸での吸収に対する活性を維持するために特別な胃での防護措置を必要とする。この理由のために、また胃の酸性環境において分解し易いために、ＰＰＩ薬物の経口製剤は通常腸溶コーティングする。腸溶コーティングを要することは一つの欠点であるが、その理由は腸溶コーティングが高価であり、かつ湿気に弱いからである。
【０００７】
壁細胞の酸空間において蓄積を必要とするために、酸分泌はＰＰＩ型薬物の有効性にとって必要である。これら薬物の血漿中半減期は６０分ないし９０分であることが判明した。すべての酸ポンプがどの時点でも活性であるという訳ではなく、むしろ経口投与後に薬物が血中に存在する期間、活性なのは平均で約７５％のみである。また、医療経験で判明したことは、現行の１日１回の経口投与治療法で、刺激された酸排出の最大阻害は大よそ６６％ということである。これは薬物の短い血漿中半減期が組み合わさったこと、薬物が提示されている間の活性な酸ポンプ数に制限のあること、また酸ポンプの代謝回転によるものである。現在の慣行では、夕刻の経口投与療法により夜間の酸分泌を制御することは不可能である。その理由は真夜中にも酸分泌を確かなものとするような時間までに血漿から薬物が消尽してしまうからである。酸が関与する疾患の治癒、またピロリ菌感染の治癒(抗生物質との併用)、並びに非潰瘍性消化不良の症状軽快などのための理想的な目標は、酸の分泌を完全に抑制することである。現在使用されているＰＰＩ型薬物では、静脈内点滴によってのみこの目標が達成されている；薬物オメプラゾールの場合には、そのために１時間当たり８ｍｇの静脈内点滴を要する。明らかに、経口投与療法による酸分泌の完全阻害を達成するか、それに近づくことの可能な、ＰＰＩ型薬物のメカニズムを介して作用する薬物が、この技術において必要である。
【０００８】
現在使用されているＰＰＩ型薬物の現行剤形により達成される酸分泌抑制が不完全であること、また経口投与による阻害が２４時間に満たないことなどのために、胃・十二指腸潰瘍治癒のための治療は４ないし８週間である。これは食道、胃および十二指腸の表面細胞の再生時間が約７２時間であるという事実にもかかわらずである。現在観察されるこれらの薬物による長期の治癒時間は疑いもなく不適切な酸の抑制と酸関連の障害によるものである。上述のことは、経口投与療法による酸分泌の完全阻害を達成するか、それに近づくことの可能な、ＰＰＩ型薬物のメカニズムを介して作用する薬物が、この技術において必要であることを強調するものである。
【０００９】
本発明のさらに関連する背景として、出願人は技術上周知のプロドラッグ概念につき記述する。一般的に、プロドラッグはそれ自体の薬物の誘導体であって、投与後に変換し生理活性種となるものである。該変換は自然発生的であり、例えば、生理的環境での水解反応などであり、あるいは酵素が触媒してもよい。一般にプロドラッグに向けられた膨大な科学文献の中から、以下の例を引用する：プロドラッグの設計(Design of Prodrugs (Bundgaard H.ed.)１９８５、エルスビア・サイエンス・パブリッシャーＢ．Ｖ．(生物医学部門)第一章；プロドラッグの設計：種々の官能基と化学因子用の生物可逆誘導体(Hans Bundgaard); Hans Bundgaard at al., Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984) 45 - 56 (Elsevier); Bundgaard et al., Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986) 19 - 28 (Elsevier); Bundgaard et al., J. Med. Chem., 32 (1989) 2503 - 2507, Chem. Abstracts 93, 137935y (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138493f (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 110, 57664p (Alminger et al.); Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur et al.); Chem. Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.); Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.);および Chem. Abstracts 123, 17593b (Thomsen et al.)。
【００１０】
本発明者らの認知する限り、現在使用されているプロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグは存在しない。しかし、幾つかの米国特許が、ある種プロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグとして作用し得る化合物について記載している。特に、ＵＳＰ４,６８６,２３０(レイナー(Rainer)ら)はピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾールの誘導体について記載しているが、該誘導体はベンゾイミダゾール窒素の一つに“Ｒ５”と規定した基を含んでいる。この基“Ｒ５”は生理的条件下または酵素の影響下で切断されて、遊離のＮ−Ｈ結合をもつ対応する化合物を生じると期待される(ＵＳＰ４,６８６,２３０の第３欄参照)。ＵＳＰ５,０２１,４３３(アルミンガー(Alminger)ら)、４,０４５,５６３(バーンツソン(Berntsson)ら)、および４,９６５,２６９(ブレンドシュトローム(Braendstroem)ら)もピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾールについて記載しているが、その場合ベンゾイミダゾール部分の窒素原子の一個は生理的または酵素的条件下で切断される置換基を有する。
【００１１】
本発明はさらに技術上の進歩をもたらすものであって、プロトン・ポンプ・インヒビター型薬物の構造改良したプロドラッグを提供し、また、本発明プロドラッグがプロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグとして使用するのに適していること、そして体内でのプロトン・ポンプ・インヒビターの存在時間を延長することにより酸関連疾患治療における有効性が改善されたことの証拠を提供するものである。
【００１２】
(発明の要約)
本発明は、式１：
【化８】
Het1-X-S(O)-Het2
ただし、式中、
Ｈet1は下記式：
【化９】
0004346243.tif 000002
から選択される；
Ｘは下記式：
【化１０】
0004346243.tif 000003
から選択される；また、
Ｈet2は下記式：
【化１１】
0004346243.tif 000004
から選択される；
ただし、ベンズイミダゾール部分のＮは、環内炭素の一つが非置換Ｎ原子と交換し得ることを意味する；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数１ないし１０のフルオロ置換アルキル、炭素数１ないし１０のアルコキシ、炭素数１ないし１０のフルオロ置換アルコキシ、炭素数１ないし１０のアルキルチオ、炭素数１ないし１０のフルオロ置換アルキルチオ、炭素数２ないし１０のアルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ(当該アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基におけるアルキル基のそれぞれは炭素数１ないし１０を有する)、ハロゲン、フェニル、アルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニル、フェニルアルコキシ(当該アルキル置換フェニル、アルコキシ置換フェニルおよびフェニルアルコキシにおけるアルキル基のそれぞれは炭素数１ないし１０を有する)、ピペリジノ、およびモルホリノから選択されるか、またはＲ1、Ｒ2およびＲ3の２つが一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０または１個のヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成する；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数１ないし１０のフルオロ置換アルキル、フェニルアルキル、ナフチルアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され、当該フェニルアルキル、ナフチルアルキルおよびヘテロアリールアルキル基におけるアルキルは炭素数１ないし１０を有する；
Ｒ６は水素、ハロゲン、炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数１ないし１０のフルオロ置換アルキル、炭素数１ないし１０のアルコキシ、または炭素数１ないし１０のフルオロ置換アルコキシである；
Ｒ６ないしＲ９は独立して水素、ハロゲン、炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキル、炭素数１ないし１０のアルコキシ、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル(当該アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルにおけるアルキル基は炭素数１ないし１０を有する)、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラジニルおよびピラゾリルから選択されるか、またはＲ６ないしＲ９基の隣接位の２つは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を任意に含んでもよい環を形成してもよく、当該環はさらに置換されていてもよい；
Ｒ１０は水素または炭素数１ないし１０のアルキルであるか、またはＲ１０はＲ３と一緒になってアルキレン鎖を形成してもよい；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、ハロゲン、炭素数１ないし１０のアルキルおよび炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキルから選択される；
Ｒ１５は下記式：
【化１２】
0004346243.tif 000005
から選択される；
ただし、
Ｒ１６は炭素数１ないし１０のアルキル、モルホリノ、ピペリジノ、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯまたはＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基であり、当該モルホリノ、ピペリジノ、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリールは未置換であるか、または１ないし５個のＲ１７基により置換されている；
Ｒ１７は炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキル、炭素数１ないし１０のアルコキシ、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルコキシ、炭素数１ないし１０のアルキルチオ、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキルチオ、炭素数１ないし１０のアルコキシカルボニル、炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルコキシカルボニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＯアルキル、ＮＨ2、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ(ただし、当該ＯＣＯアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基におけるアルキル基のそれぞれは炭素数１ないし１０を有する)であり、さらにＲ１７はウレイドイル(ＲＮＨＣＯＮＨ−)、グアニジニル、カルバモイル、Ｎ−置換カルバモイル、炭素数１ないし１０のアルキルカルバモイル、(アルコキシカルボニル)アルコキシ基(当該アルコキシのそれぞれは炭素数１ないし１０を有する)、(アルコキシカルボニル)アルキル基(当該アルコキシまたはアルキル基のそれぞれは炭素数１ないし１０を有する)、炭素数１ないし１０の(カルバモイル)アルコキシ、炭素数１ないし１０の(Ｎ−アルキルカルバモイル)アルコキシ、炭素数１ないし１０の(Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル)アルコキシ、炭素数１ないし１０の(Ｎ−置換または非置換カルバモイル)ポリ(アルコキシ)、炭素数１ないし１０の(Ｎ−置換または非置換カルバモイル)アルキル、炭素数１ないし１０の[Ｎ−(ヘテロアリール)カルバモイル]アルキル、炭素数１ないし１０の[Ｎ−(ヘテロアリール)カルバモイル]アルコキシ、炭素数１ないし１０の[Ｎ−(置換ヘテロアリール)カルバモイル]アルコキシ、炭素数１ないし１０の[Ｎ−(置換アリール)カルバモイル]アルコキシ、ポリ(アルコキシ)基(当該アルコキシ基のそれぞれは炭素数１ないし１０を有する)、環状ポリアルコキシ(クラウンエーテル部分など)、グアニジニル基、ウレイド基、ジアルキルアミノ−ポリ(アルコキシ)基、[Ｎ−(カルバモイルアルキル)カルバモイル]アルコキシ、[Ｎ−(カルバモイルアルキル)カルバモイル]アルキル、[Ｎ−[[Ｎ−(ヘテロアリール)カルバモイル]アルキル]カルバモイル]アルコキシ、[Ｎ−[[Ｎ−(置換ヘテロアリール)カルバモイル]アルキル]カルバモイル]アルコキシ、[(トリアルキル)アンモニウム]アルコキシ、(スルホナト)アルキル、(スルホナト)アルコキシ、Ｎ−[(スルホナト)アルキル]アミド、(置換)マレイミド、または(置換)スクシンイミドである；
Ｒ１８は独立してＨ、炭素数１ないし１０のアルキルおよびフェニルから選択される；
Ｒ１９およびＲ２０は独立してＨ、炭素数１ないし１０のアルキルおよび炭素数１ないし１０のハロゲン置換アルキルから選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０はＮ原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される1個以上のヘテロ原子を含んでもよい４員環ないし１０員環を形成してもよく、当該Ｎヘテロ原子は未置換であるか、または炭素数１ないし１０のアルキル基により、またはアリールもしくはヘテロアリール基により置換されている；また、
Ｒ２１はアルキル、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、フェニル、ナフチルまたはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである(ただし、当該フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール基は未置換であるか、または１個ないし５個のＲ１７基により置換されている)；
ＹはＯまたは＝ＮＲ１６である；
で示される化合物または当該化合物の製剤的に許容し得る塩に関する。
【００１３】
本発明の化合物はスルホキシドであり、該イオウ原子は不斉中心をもつ。純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物およびこれら２種の不均等混合物のいずれもが本発明の範囲内のものである。本発明化合物の一部は１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有してもよく(例えば、分枝鎖アルキル基において)、また一部の他の化合物は第二のスルホキシドをもち、イオウ原子におけるさらなる不斉中心を生じる。すべての光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物は本発明の範囲内のものである。
【００１４】
本発明の化合物は胃酸分泌の抑制に有用なプロトン・ポンプ・インヒビター型薬物のプロドラッグとして作用する。本発明の化合物は錠剤またはカプセルの形状ですぐれた安定性を有し、酸に安定であり、すぐれた生物利用能を有し、また血漿半減期が５〜６時間まで延び、現在使用されているプロトン・ポンプ・インヒビターの血漿半減期よりも有意に長い。
【００１５】
(発明の詳細な説明)
本発明化合物の化学構造は(発明の要約)において式１と関連させ広い用語で示し、説明した。該式に見られるように、本発明の化合物はピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾールまたはその密接に関連する構造の化合物であり、その場合、該ベンゾイミダゾール窒素の一つは、生理的条件下に漸次切断され、それによってベンゾイミダゾール(または関連する)部分に遊離のＮ−Ｈ機能を有するピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール(またはその密接に関連する構造の化合物)を生じる基(式１においてＲ１５と定義)により置換されている。Ｒ１５基の切断によりこのように得られた化合物は、次いで酸触媒転位を受け、親チオ性種を与えるが、これが胃酸産生に関与するＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼを阻害する。このようにＲ１５基を有する本発明の新規化合物は、式１によっても描出し得るプロトン・ポンプ・インヒビター化合物(ただし、その場合のＲ１５基は水素とする)のプロドラッグである。
【００１６】
一般的に、本発明のプロドラッグ化合物の中でも、ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾールの構造または構造的に関連する部分が先行技術においても好適である場合の化合物が好適である。換言すると、好ましくは、プロドラッグはプロトン・ポンプ・インヒビター薬物それ自体が好ましいものについて本発明により提供される。
【００１７】
ここで式１と関連させて特定の記号の定義について説明すると、本発明の好ましい化合物は、Ｈet1と定義した部分がアルキル、Ｏ−アルキルおよび／またはＯ−フルオロアルキル基により置換されたピリジルである場合の化合物である。式１において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で定義されるピリジン部分に対する最も好適な置換基はＣＨ3Ｏ−、ＣＨ3−、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ−およびＣＨ3Ｏ(ＣＨ2)3Ｏ−である。
【００１８】
式１において定義したＸ部分は、好ましくはメチレン(−ＣＨ2−)基または−ＣＨＲ10基であり、該メチレンまたは−ＣＨＲ10基は、好ましくはピリジン部分の窒素に対しα位に結合している。該Ｘはオルトフェニレンまたは置換されたオルトフェニレンである化合物が好ましい；最も好ましい化合物ではＸがメチレンである。
【００１９】
ここで式１においてＨet２で定義される基について説明すると、この部分は、好ましくは置換されたベンゾイミダゾールである。Ｒ6ないしＲ9の基は、好ましくは水素、塩素およびフルオロ置換アルコキシ基から選択され、水素、塩素、ＣＦ2ＨＯ−およびＣＨ3Ｏ−がさらにより好ましい。
【００２０】
ここで式１と関連してＲ１５で定義される基について説明すると、当業者にとって明瞭なことであるが、この基が本発明の主たる新規構造の特徴を表す。式１と関連して示されるＲ１５基の中では、アリールスルホニル基(Ｒ21(Ｒ17)ＳＯＹ−と定義されるが、ただし、ＹはＯである)が好ましい。該アリールスルホニル基において、アリール部分(Ｒ２１)は、好ましくは未置換の、またはＲ１７基で置換されたフェニルである。該フェニル基(Ｒ２１)が置換されている場合、該置換基(Ｒ１７)はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジ−(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシカルボニル、ウレイドイル(ＲＮＨＣＯＮＨ−)、グアニジニル、カルバモイル、Ｎ−置換カルバモイル、(Ｎ−置換 カルバモイル)アルキル、ジ−(低級アルキルアミノ)アルコキシ、(モルホリン−４−イル)アルコキシ、(モルホリン−４−イル)ポリアルコキシ、ジ−(低級アルキルアミノ)アルキル、ポリ(アルコキシ)アルコキシ、環状ポリ(アルコキシ)、(カルバモイル)アルコキシ、[(Ｎ−(低級アルキル)カルバモイル]アルコキシ、[Ｎ,Ｎ−(低級ジアルキル)カルバモイル)アルコキシ、(Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル)アルキル、[Ｎ−(ヘテロアリール)カルバモイル]アルキル、[Ｎ−(ヘテロアリール)カルバモイル]アルコキシ、[Ｎ−(アリール)カルバモイル]アルコキシ、[Ｎ−[(Ｎ−置換カルバモイル)アルキル]カルバモイル]アルコキシ、(スルホナト)アルキル、(スルホナト)アルコキシ、Ｎ−[(スルホナト)アルキル]アミド、(置換)マレイミド−、(置換)スクシンイミドおよび[(トリ-アルキル)アンモニウム]-アルコキシから好適に選択される。さらにより好ましくは、該フェニル基は未置換(Ｒ１７がＨ)であるか、または該フェニル(Ｒ２１)基の置換基がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、カルバモイル、グアニジニル、ウレイドイル、(カルバモイル)メトキシ、[Ｎ-(ピリジル)カルバモイル]メトキシ、モルホリニル、(モルホリン−４−イル)アルコキシ、[(モルホリン−４−イル)アルコキシ]アルコキシ、２−(ジメチルアミノ)エトキシ、[Ｎ-[(カルバモイル)メチル]カルバモイル]メトキシ、ナトリウム(スルホナト)アルコキシ、(トリメチルアンモニウム)アルコキシ、ポリ(アルコキシ)、および環状テトラ−またはペンタエチレンオキシ基から選択される。好ましくは、該フェニル(Ｒ２１)部分のＲ１７置換基(水素以外)が１個のみ存在し、好ましくは、Ｒ１７置換基はスルホニル基(ＳＯ2)に対しパラ(１、４)またはメタ(1、３)位置に存在する。
【００２１】
本発明化合物の他の態様において、生理的に反応活性なＲ１５はスルフィニル基であり、式１に関してはＲ16(Ｒ17)ＳＯ−で定義される。Ｒ16(Ｒ17)の組合わせについての好適な基はＲ21(Ｒ17)の組合わせと同じであるが、さらにより好ましくは、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニルである。本明細書において、低級アルキルまたは低級アルコキシは１ないし６個の炭素を有する。
【００２２】
本発明化合物のさらに他の態様において、生理的に反応活性なＲ１５はマンニッヒ塩基であり、式１に関してはＲ19Ｒ20Ｎ−Ｃ(Ｒ18)2−で定義される。これらマンニッヒ塩基型の化合物において、Ｒ１８は、好ましくはＨまたは低級アルキルであり、最も好ましいのはＨまたはメチルである。Ｒ19Ｒ20Ｎ基は、好ましくはジ−(低級アルキル)アミノ、Ｎ−スクシンイミジル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−(Ｎ−４−メチル)ヘキサヒドロピラジニル、Ｎ,Ｎ−フェニル、メチルアミノ、Ｎ−テトラヒドロピロリル、およびＮ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)などであり、以下に描出するように、式２ないし８および８ａによりそれぞれ定義される：
【化１３】
0004346243.tif 000006
本発明によるＲ19Ｒ20Ｎ−の組合わせにおいて最も好適な基は、ジメチルアミノ、Ｎ−モルホリノ、およびＮ−ピペリジニルである。
【００２３】
本発明の最も好適な化合物は、プロトン・ポンプ・インヒビター部分が広く使用されているプロトン・ポンプ・インヒビター薬物、例えば、ランソプラゾール(Lansoprazole)、オメプラゾール(Omeprazole)、パントプラゾール(Pantoprazole)、およびラベプラゾール(Rabeprazole)の名称で知られるものと同一の化合物であり、その場合のＲ１５基は４(パラ)または３(メタ)位のいずれかにおいて以下の置換基によりモノ置換されたベンゼンスルホニル基である：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、(ＣＨ3)2Ｎ、ＮＨ2ＣＯ、ＮＨ2ＣＯＮＨ、ＮＨ2Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ、４−モルホリノ、２−(４−モルホリニル)エトキシ、２−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]エトキシ、３−(４−モルホリニル)プロポキシ、ポリ(アルコキシ)、Ｎａ+−Ｏ3Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ、Ｘ-(ＣＨ3)3Ｎ+ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｘはハロゲンイオンなどのアニオンである)、ＮＨ2ＣＯＣＨ2Ｏ、(ピリジル)ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ、ＮＨ2ＣＯＣＨ2ＮＨ2ＣＯＣＨ2Ｏ、(ＣＨ3)2ＮＣＨ2 またはＥtＯＣＯ基。これらの化合物はそれぞれ式９、１０、11および１２で示され、その場合のＲ17＊は該フェニル環の４(パラ)または３(メタ)位にある当該Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、(ＣＨ3)2Ｎ、ＮＨ2ＣＯ、ＮＨ2ＣＯＮＨ、ＮＨ2Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ、４−モルホリノ、２−(４−モルホリニル)エトキシ、２−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]エトキシ、３−(４−モルホリニル)プロポキシ、ポリ(アルコキシ)、ＮＨ2ＣＯＣＨ2Ｏ、(ピリジル)ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ、ＮＨ2ＣＯＣＨ2ＮＨ2ＣＯＣＨ2Ｏ、(ＣＨ3)2ＮＣＨ2、Ｎａ+−Ｏ3Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ、(ＣＨ3)3Ｎ+ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−またはＥtＯＣＯ基を表し、その場合のベンゾイミダゾール環の番号を式に示す。式１０においてＣＨ3Ｏ−基はベンゾイミダゾール部分の５位または６位を占め、式１１においてはＣＦ2ＨＯ−基がベンゾイミダゾール部分の５位または６位を占めることができる。
【００２４】
【化１４】
0004346243.tif 000007
【００２５】
本発明の化合物は
２−[[(３−クロロ−４−モルホリノ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−５−メトキシ−(１Ｈ)−ベンゾイミダゾール、
２−[[[４−(２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル)オキシ]−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール、
２−[[(４−エチルチオ−３−メチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−[(３−メトキシフェニル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−[(３−メトキシフェニル)メチルスルフィニル]イミダゾロ[５,４−ｃ]ピリジン、
２−[(３−メトキシフェニル)メチルスルフィニル]イミダゾロ[４,５−ｃ]ピリジン、および
２−[(３−メトキシフェニル)メチルスルフィニル]−５−ニトロ−ベンゾイミダゾール、
などを包含し、その１位にはＲ１５基を有する。これら化合物のＲ１５基は４(パラ)または２(メタ)位のいずれかにおいて以下の置換基によりモノ置換されたベンゼンスルホニル基である：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、(ＣＨ3)2Ｎ、ＮＨ2ＣＯ、ＮＨ2ＣＯＮＨ、ＮＨ2Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ、４−モルホリノ、２−(４−モルホリニル)エトキシ、２−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]エトキシ、３−(４−モルホリニル)プロポキシ、ＮＨ2ＣＯＣＨ2Ｏ、(ピリジル)ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ、ＮＨ2ＣＯＣＨ2ＮＨ2ＣＯＣＨ2Ｏ、(ＣＨ3)2ＮＣＨ2、Ｎａ+−Ｏ3Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ、(ＣＨ3)3Ｎ+ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−またはＥtＯＣＯ基。
【００２６】
本発明において現在最も好適な化合物の例は以下のとおりである：
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−６−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−クロロベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−クロロベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−クロロベンゼンスルホニル)−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−クロロベンゼンスルホニル)−６−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−クロロベンゼンスルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−ブロモベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−ブロモベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−ブロモベンゼンスルホニル)−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−ブロモベンゼンスルホニル)−６−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−ブロモベンゼンスルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−フルオロベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−フルオロベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−フルオロベンゼンスルホニル)−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−フルオロベンゼンスルホニル)−６−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−フルオロベンゼンスルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メチルベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メチルベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メチルベンゼンスルホニル)−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メチルベンゼンスルホニル)−６−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メチルベンゼンスルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メトキシベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メトキシベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メトキシベンゼンスルホニル)−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メトキシベンゼンスルホニル)−６−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−メトキシベンゼンスルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−６−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−６−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−ジメチルアミノベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−ジメチルアミノベンゼンスルホニル)−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−ジメチルアミノベンゼンスルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−エトキシカルボニルベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｐ−エトキシカルボニルベンゼンスルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２',２',２'−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ピリジン−３−スルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ピリジン−３−スルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ピリジン−３−スルホニル)−２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ピリジン−３−スルホニル)−５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ピリジン−３−スルホニル)−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[４−[(モルホリン−４−イル)フェニル]スルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[４−[(モルホリン−４−イル)フェニル]スルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−[４−[[５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル]フェニル]尿素、
Ｎ−[４−[[６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル]フェニル]尿素、
Ｎ−(４−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェニル)尿素、
Ｎ−(４−{[２−({[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェニル)尿素、
Ｎ−(４−{[２−{[(３,４−ジ(メトキシ)−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}−５−(ジフルオロメトキシ)−ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェニル)尿素、
Ｎ−(４−{[２−{[(３,４−ジ(メトキシ)−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}−６−(ジフルオロメトキシ)−ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェニル)尿素、
１５−{[２−({[４−(３−メトキシプロポキシ−３−メチル−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレン、
１５−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレン、
１５−[(５−メトキシ−２−{[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレン、
１５−[(６−メトキシ−２−{[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレン
１５−[(５−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレン、
１５−[(６−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレン、
２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド、
２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミド、
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド、
２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド、
２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミド、
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド、
２−(４−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド、
２−(４−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミド、
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−(４−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド、
２−{４−[(５−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド、
２−{４−[(５−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミド、
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−{４−[(５−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド、
２−{４−[(６−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド、
２−{４−[(６−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミド、
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−{４−[(６−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミド、
２−(４−{[２−({[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド、
２−(４−{[２−({[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミド、
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−(４−{[２−({[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド、
１−[[４−{３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ}フェニル]スルホニル]−５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[４−{３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ}フェニル]スルホニル]−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[４−{３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ}フェニル]スルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[４−{３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ}フェニル]スルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[４−{３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ}フェニル]スルホニル]−２−[(３−メチル−４−メトキシプロポキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[４−{３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ}フェニル]スルホニル]−２−[(３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニルスルホニル]−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニルスルホニル]−５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニルスルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニルスルホニル]−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニルスルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニルスルホニル]−２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[{(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル}ベンゼン−４−スルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾリルスルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(チオフェン−２−スルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[{(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル}ベンゼン−４−スルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾリルスルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(チオフェン−２−スルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(チオフェン−２−スルホニル)−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(チオフェン−２−スルホニル)−５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(チオフェン−２−スルホニル)−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(チオフェン−２−スルホニル)−]−２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(フェニルメチルスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｎ−プロパンスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｎ−ブタンスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(イソプロピルスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ベンゼン−４−スルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(フェニルメチルスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｎ−プロパンスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ｎ−ブタンスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(イソプロピルスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ベンゼン−４−スルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ピリジン−３−スルホニル)−２−[[(３−メチル−４−メトキシプロポキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[４−(モルホリン−４−イル)フェニルスルホニル]−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−２−[[(３−クロロ−４−モルホリノ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−５−メトキシ−(１Ｈ)−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−２−[(３−メトキシフェニル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−２−[(３−メトキシフェニル)メチルスルフィニル]イミダゾロ[５,４−ｃ]ピリジン、
１−ベンゼンスルホニル−２−[(３−メトキシフェニル)メチルスルフィニル]イミダゾロ[４,５−ｃ]ピリジン、
１−ベンゼンスルホニル−２−[(３−メトキシフェニル)メチルスルフィニル]−５−ニトロ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−２−[{２−(ジメチルアミノ)フェニル}メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−ベンゼンスルホニル−２−[[[４−(２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル)オキシ]−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール,
１−[４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニルスルホニル]−２−[(３−メトキシフェニル)メチルスルフィニル]イミダゾロ{５,４−ｃ]ピリジン、
１−[４−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニルスルホニル]−２−[{２−(ジメチルアミノ)フェニル}メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル−２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
[５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]ベンゾイミダゾール-1-イル]リン酸ジエチル、
１−(４−アセトアミノベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−(４−アセトアミノベンゼンスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【００２７】
本発明化合物においてＲ１５基がアリールスルホニル基である化合物は、イミダゾール部分内に遊離のアミノ基を有する２−ピリジルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体(または構造的に関連する化合物)を塩化アリールスルホニルと反応させることにより調製することができる。広い意味で、遊離のＮＨ基をもつ出発原料であるベンゾイミダゾールまたは構造的に関連する化合物は式１で記載可能であり、その場合Ｒ１５基はＨである。同様に、広い意味で、試薬である塩化アリールスルホニルは式Ｒ21(Ｒ17)ＳＯ2Ｃlで記載され、その場合、基Ｒ２１とＲ１７は式１と関連して定義される。反応工程図１は本発明の代表的な好ましい化合物の製造方法を示し、式１３で示される２−ピリジルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体を適切な塩基の存在下に、式１４で示される塩化ベンゼンスルホニルと反応させることによる。反応は一般にトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下にジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中で実施する。式１３および式１４で示される化合物において、基Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６〜Ｒ９およびＲ１７は式１に関してと同様に定義する。反応工程図１に見られるように、ベンゼンスルホニル化反応では、ベンゾイミダゾール環上の置換基Ｒ６〜Ｒ９の性質と位置によって２つの異性体または互変異性体産物を生じることがある。２つの異性体産物(単なる互変異性体であることがある)を式１５および１６に示す。
【００２８】
式１４で示される塩化ベンゼンスルホニルは技術上周知の方法に従い取得することができる。
式１３で示される２−ピリジルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体は、技術上一般に知られたプロトン・ポンプ・インヒビターであり、例えば、ＵＳＰ４,６８６,２３０(レイナーら)および公開国際出願ＷＯ９７／４８３８０(アストラ・アクチオバイオラグ)に記載されていることを当業者は認めよう。式１３の範囲内の出発原料は既知薬物、ランソプラゾール(Lansoprazole)(ＵＳＰ４,６２８,０９８)、オメプラゾール(Omeprazole)(ＵＳＰ４,２５５,４３１および５,６９３,８１８)、パントプラゾール(Pantoprazole)(ＵＳＰ４,７５８,５７９)、およびラベプラゾール(Rabeprazole)(ＵＳＰ５,０４５,５５２)を包含する。このように、式１３で示される原料化合物は技術の現状、例えば、ＵＳＰ４,６８６,２３０、４,６２８,０９８、４,２５５,４３１、４,７５８,５７９、５,０４５,５５２、国際出願ＷＯ９７／４８３８０、Journal of Medicinal Chemistry, 32, 1970-1977 (1989)、Chem. Pharm. Bull., 38, 2853-2858 (1990)、J. Med. Chem., 34, 1049-1062 (1991)、Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1049-1057 (1992)、およびJournal of Medicinal Chemistry, 35, 438-450 (1992)(これらのすべてを出典明示により本明細書の一部とする)に従い調製することができる。
【００２９】
このことは反応工程図に示されていないが、式１においてＲ１５がＲ21(Ｃ6Ｈ4)ＳＯＹで、Ｙが＝ＮＲ16である本発明の化合物を得るためには、式１４で示される試薬の代りに、式Ｒ21(Ｃ6Ｈ4)Ｓ(Ｏ)(Ｃl)ＮＲ16で示される試薬を使用し、式１３の化合物と反応させる。式Ｒ21(Ｃ6Ｈ4)Ｓ(Ｏ)(Ｃl)ＮＲ16で示される試薬は、技術上既知の方法に従い、例えば、学術論文、包括的有機官能基変換(COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS)第７巻、編集主幹、カツリツキイ、メス−コーンおよびリーズ(A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C.W. Rees(パーガモン)に記載された方法に従い取得し得る。
【化１５】
0004346243.tif 000008
【００３０】
式１３で示される遊離のベンゾイミダゾール化合物を使用する代りに、それらのナトリウム、カリウム、マグネシウム(および他の)塩などの適切な塩を式１４で示される塩化ベンゼンスルホニル誘導体と反応させ、式１５および１６による本発明の典型的な化合物を提供することもできる。
【００３１】
反応工程図２は式１５および１６で示される本発明の典型的な化合物の代替製造法を開示する。この反応は式１７および１８で示される対応する１−(Ｎ)−ベンゼンスルホニル−ベンゾイミダゾール、２−ピリジルメチルスルフィドを対応するスルホキシドに酸化することからなる。式１７および１８は基Ｒ６〜Ｒ９の性質と位置により、互いに同一または相違(互変異性体)してもよい異性体化合物を表すことを当業者は認知するだろう。酸化反応はスルホキシドを形成する技術上既知の酸化剤により実施することができ、例えば、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸およびヨードソベンゼンがこの目的に使用し得る。酸化反応は通常、非プロトン性の中性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施される。式１７および１８で示されるスルフィド化合物は、遊離のベンゾイミダゾールＮＨ基を有するスルフィド化合物またはその適切な塩についてベンゼンスルホニル化反応(工程図１の反応に類似)を実施することにより取得することができる。後者のスルフィド(式１７および１８)は技術の状態に従って入手し得る。
【化１６】
0004346243.tif 000009
【００３２】
生理的に反応活性なＲ１５基がＲ16(Ｒ17)ＳＯ(スルフィニル)である場合の本発明化合物は、式１との関連で定義するように、工程図１に示した反応と同様の反応により調製し得るが、ただし、塩化アリールスルホニルに代えてＲ16(Ｒ17)ＳＯＣlで示される塩化アリールスルフィニルを使用する場合は除く。アリールスルフィニル化反応は、通常、有機塩基の存在下に、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはアルコールなどの溶媒中で実施する。式Ｒ16(Ｒ17)ＳＯＣlで示される塩化アリールスルフィニルは対応するスルフィン酸または式Ｒ16(Ｒ17)ＳＯ2Ｎaを有する塩から塩化チオニルで処理するこのにより調製することができる。工程図１のスルホニル化反応と非常によく似ているとの観点から、該スルフィニル化反応は図に示していない。
【００３３】
生理的に反応活性なＲ１５基が２−ピリジルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体(または構造的に関連する化合物)と共にマンニッヒ塩基を形成する場合の本発明化合物は、マンニッヒ塩基を形成するために一般に適用し得る、また技術上既知の条件下で調製することができる。マンニッヒ塩基型プロドラッグ形成について特に詳細な記載は、バンドガードら(Bundgaard et al., Methods in Enzymology 112, p. 347-359；出典明示により本明細書の一部とする)が提供している。一般的に、本発明のマンニッヒ塩基型プロドラッグの調製は、式Ｒ19Ｒ20ＮＨで示されるアミンと式ＯＣ(Ｒ18)2で示されるアルデヒドまたはケトンとの混合物をアルコール、水、ジオキサンまたはその他の適切な溶媒中で加熱することからなる。記号のＲ１８〜Ｒ２０は式１と関連して定義される。
【００３４】
反応工程図３は、本発明の代表的なマンニッヒ塩基型化合物を式１３で示される２−ピリジルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体から、アルデヒドとしてホルムアルデヒドを、またアミンとしてジメチルアミンを使用して調製する方法を示す。反応工程図から見られるように、本反応もまたそれぞれ式１９および２０で示される２つの異性体産物を生じることがある。２つの異性体産物は基Ｒ６〜Ｒ９の性質と位置により、同一(互変異性体)であってもよい。
【化１７】
0004346243.tif 000010
【００３５】
式１９および２０で示される化合物は、代替法として式１３のナトリウム塩または式１３のテトラアンモニウム塩と、またはナトリウムtert−ブトキシドの存在下式１３の化合物と、Ｎ−ハロメチルジアルキルアミンとを反応させることからなる方法によっても好適に調製することができる。Ｎ−クロロメチルジアルキルアミンはベームら(Boehme et al., Chemische Berichte, vol. 93, pp 1305-1309 (1960) and Chemische Berichte, vol.95, pp 1849-1858 (1962))の記載どおりに調製し、また、式１３のテトラ(アルキル)アンモニウム塩はＵＳＰ５,０２１,４３３に記載の方法により調製した。例えば、２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのテトラブチルアンモニウム塩はＵＳＰ５,０２１,４３３の記載に従い調製し、そのまま使用した。２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのテトラブチルアンモニウム塩はジクロロメタン中1-クロロメチル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンと反応させ、１−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物を得た。１−(ヘテロアリール−Ｎ−メチル)−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−(５−および６−メトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは同様の方法で合成した。例えば、１−(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物は２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾールのナトリウム塩と１−クロロメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの反応により調製した。
【００３６】
式１９および式２０で示される化合物の他の製造法では、１−クロロメチル−２−[(２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物とモルホリン、ジメチルアミン、ピロリジン、およびピペリジンなどのジアルキルアミンとの反応を用いる。１−クロロメチル−２−[(２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物はヨーロッパ特許(以下ＥＰＣという)２７９,１４９(アルミンガー(Alminger)ら)に記載の方法により調製した。例えば、１−クロロメチル−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−クロロメチル−６−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物をモルホリンと反応させ、１−(モルホリン−４−イル)メチル−５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(モルホリン−４−イル)メチル−６−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物を得た。
【００３７】
本発明化合物の重要な利点は、これらの化合物が(ヒトを含む)哺乳動物において加水分解により自然発生的に活性型のプロトン・ポンプ・インヒビターを放出し得ることである。加水分解は化学的にまたは酵素的に起こり得る。本発明化合物は生体内の加水分解により自然発生的に活性型のプロトン・ポンプ・インヒビターを放出するので、体内での有効な薬物濃度を長時間維持することが可能である。このように、本発明化合物は体内での加水分解により活性薬物に変換されるプロドラッグであり、長時間の有効濃度維持を可能とする。本発明化合物の自然発生的加水分解による長時間の阻害活性維持は胃酸分泌のより有効な阻害を可能とし、それが前記段落０００３に定義した酸関連疾患のより良好な治療を可能とする。本発明化合物は胃酸分泌を阻害するために経口投与することができる。本化合物の一般的な日用量は、各患者の個々の要件など多くのファクターに左右される。一般に、経口及び非経口の投与量は１日あたり５mgないし１００mgの範囲である。
【００３８】
経口投与のために、本発明化合物をそれ自体技術上周知の製剤的に許容し得る添加物と混合することは、当業者が容易に理解しよう。特に、全身投与すべき薬物は、経口投与に適した粉末、ピル、錠剤などとして、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として製剤化することができる。錠剤、粉末、ピル、シロップ剤およびエリキシル剤などの調製に通常使用される物質についての記載は、技術上周知の数種の書籍および文献、例えば、レミントンの製剤科学(Remington's Pharmaceutical Science)第１７版、マック出版、イーストン、ペンシルバニアに見出すことができる。
【００３９】
本発明化合物は一定量の既知プロトン・ポンプ・インヒビター、例えば、ランソプラゾール(Lansoprazole)、オメプラゾール(Omeprazole)、パントプラゾール(Pantoprazole)、またはラベプラゾール(Rabeprazole)などと組合わせて、ドラッグ−プロドラッグ併用剤とし、該併用剤は胃酸分泌抑制のために投与することができる。このようにして、先ずプロトン・ポンプ・インヒビター(ドラッグ)が患者の胃酸分泌を抑制する。前記の広く用いられている既知プロトン・ポンプ・インヒビターはその血漿半減期が６０〜９０分である。プロトン・ポンプ・インヒビター(ドラッグ)の有効濃度は代謝と共に低下するので、本発明の化合物(プロドラッグ)が連続的に加水分解を受け、人体を含む哺乳動物において、新たな活性インヒビター濃度を維持する。
【００４０】
現在使用されているプロトン・ポンプ・インヒビターの欠点は、液剤での注射による治療のために、凍結乾燥粉末を約ｐＨ９.５の高いｐＨの媒体に再構成しなければならないことである。本発明のプロドラッグはその様に高いｐＨの再構成媒体を必要とする欠点を克服する。その理由は、本発明化合物が約ｐＨ６.０ないし８.５の媒体中で注射液を形成するように再構成し得るからである。注射による液剤で投与するためには、薬物を再構成する液体がそれ自体技術上既知の製剤的に許容し得る水溶液であることは、当業者ならば容易に認識することである。注射剤形で薬物を投与するために利用されるかかる製剤的に許容し得る溶液については、例えば、文献“薬物剤形”(PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS)非経口薬投与、第１巻、編集者エイビス、リーバーマンおよびラッハマン(K. E. Avis, H. A. Lieberman and L. Lachman)(１９９２)に記載されている。
【００４１】
本発明によるプレ−プロトン・ポンプ・インヒビター(Ｐ−ＰＰＩ)型薬物の利点は、取分け、腐食性食道炎と、同様に重症度の低い逆流性疾患に対しより有効な治療を提供する能力にある。その理由は腐食性食道炎(および軽度の逆流性疾患をある程度まで)の有効な治療にはｐＨ３.０またはさらに低いｐＨの胃内容物逆流を予防しなければならないからである。現行のＰＰＩ薬物は幾つかの酸性可動域を日ごとにｐＨ＜２.０とし、結果として症状を中度ないし軽度軽快させる。しかし、治癒には一日あたり約１６時間またはそれ以上の時間ｐＨ＞４.０に上昇させる必要がある。現行通常のＰＰＩ治療では、残りの８時間、ｐＨ３.０以下の一時的な酸性度をもつ場合、患者は痛みを訴え続ける傾向がある。本発明薬物による、より有効で、より持続的な酸抑制は、結果として実質的にこの疾患のより好適な治療、並びにすべての酸関連糜爛または潰瘍のより迅速な治癒に至らしめると思われる。
【００４２】
本発明によるプレ−プロトン・ポンプ・インヒビター(Ｐ−ＰＰＩ)型薬物はピロリ菌(H.pyroli)根絶のための二重療法を改善する。その理由はＰＰＩが胃表面ｐＨを上昇させ、細胞分裂依存性抗生物質、例えば、アモキシシリン(細胞壁生合成)およびクラリスロマイシン(タンパク質合成)などと相乗的に作用して、胃の管腔に抗生物質を提示するに際し、細菌母集団のより大きなフラクションを分裂期に至らしめ得るからである。しかし、その胃内ｐＨに対する影響は血漿中の存在時間により制限される。本発明のプレ−プロトン・ポンプ・インヒビター(Ｐ−ＰＰＩ)型薬物は、連続的に胃内ｐＨを上昇させ、現行の１日１回療法の中性に近づける。それ故、本発明のプロドラッグ(例えば、本発明によるオメプラゾールのプロドラッグ)プラス有効な抗生物質、例えば、アモキシシリンによる二重療法により、１００％の細菌根絶が期待される。
【００４３】
ピロリ菌根絶のための単一療法でも本発明のプレ−プロトン・ポンプ・インヒビター(Ｐ−ＰＰＩ)型薬物により成功すると思われる。その理由は酸の不存在下で、酵素ピロリ菌ウレアーゼが環境ｐＨを＞８.３に上昇させ、それが生物体に対し毒性となるからである。現行製剤におけるＰＰＩは腔内ｐＨを中性に近づけることにより、腔内の生物体の成長または存在を阻害する。ｐＨを２４時間中性に上昇させることが、本発明の薬物にて実施し得るように、細菌の“自己根絶”をもたらすと思われる。
【００４４】
胃腸障害をもつ患者の約３０％が量的な基礎疾患(非潰瘍性消化不良)なしの症状をもつと思われる。この症状に対する最も可能性のある原因は上部胃腸管の求心性神経の胃酸に対する感受性である。酸の除去のみがこれらの症状を軽減するが、これは本発明の薬物によって達成し得る。
【００４５】
具体的な例により、以下のテストと結果を記載する。本発明の幾つかの化合物について、抗胃酸分泌活性を証明する１つ以上の標準的実験室テスト法により試験した。本発明化合物はＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼのＫ＋依存性ＡＴＰ水解を直接阻害しなかった。しかし、加水分解後の本発明化合物は胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性の強力な阻害を示した。このことは水解によって得られる化合物、例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾールが周知のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ・インヒビターであるという知見と矛盾がない。例えば、１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールについて胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼの阻害活性を試験した。最初、本化合物は胃のＨ,Ｋ−ＡＴＰアーゼを阻害しなかった。しかし、ｐＨ７.４の水溶液中で本化合物の水解が進むにつれて、胃Ｈ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性が自然発生的に阻害された。ｐＨ７.４での５.７５時間の水解後に、本化合物は胃Ｈ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ活性の９１％を阻害したが、これは加水分解産物である５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(オメプラゾール)と同じであった。１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは３７℃、ｐＨ７.４、半減期 (t1/2)３±０.５時間で５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(オメプラゾール)に水解された。
【００４６】
２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドおよび２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの混合物をオス・ラットに経口投与した場合、２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドおよび２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの加水分解の結果として、５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(オメプラゾール)が４時間以上連続して血漿に放出された。対照実験として、オメプラゾールをオス・ラットに投与した場合、オメプラゾールは１.５時間以内に血漿から完全に消失した。２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの生物利用能は、経口投与後のオメプラゾールよりも遥かに高かった。
【００４７】
２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドおよび２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの混合物をオス・ラットに経口投与した場合、胃酸分泌が有意に連続的に阻害された。経口投与の５時間後、２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドおよび２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの混合物は、ヒスタミン刺激による胃酸分泌を最大９０％抑制したが、一方、オメプラゾールでの阻害は僅かに約４５％であった。オメプラゾールの静脈内投与４ないし６時間後、５０〜６０％の胃酸放出阻害が達成されるという報告がある(片島(Katashima)ら、薬物代謝と素因(Drug metabolism and Disposition)２３巻、７１８〜７２３頁、１９９５)。片島らが得た報告データに比べて、本実験でのオメプラゾール投与後の胃酸産生阻害が低い(４５％)ということは、投与方法の違いによる。腸溶コーティングを施していないオメプラゾールの経口力価は、ラットおよびイヌにおいて、i.v.またはi.d.投与後に見出された力価よりも有意に低いことがよく知られている(Larsson et al., Scand. J. Gastroenterology, vol. 20 (suppl. 108), 23-35, 1985)。本発明の化合物は酸触媒分解から保護するための腸溶コーティングを必要としない。さらに、本発明の化合物は胃酸分泌を継続的に阻害する。２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドおよび２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの配合物による５時間後の最大阻害は、本発明化合物が生体内で連続的に対応するＰＰＩに変換され、それが胃酸分泌を阻害することを示している。
【００４８】
(特定態様および実験の説明)
中間体の調製
参考例１
塩化[(モルホリン−４−イル)アルコキシ]ベンゼン−４−スルホニルの調製
塩化[(モルホリン−４−イル)アルコキシ]ベンゼン−４−スルホニルは、ジクロロメタンまたはクロロホルムの存在下にクロロスルホン酸を用いて、４−[(フェノキシ)アルコキシ]モルホリンをクロロスルホニル化することにより調製した。この反応において、ジクロロメタンまたはクロロホルムはクロロスルホン酸によるアルコキシベンゼン部分のエーテル結合切断を避けるために重要である。
【００４９】
塩化[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]ベンゼン−４−スルホニルは、ジクロロメタンまたはクロロホルムの存在下にクロロスルホン酸を用いて、４−(３−フェノキシプロポキシ)モルホリンをクロロスルホニル化することにより調製した。例えば、Ｎ−(３−フェノキシプロピル)モルホリン２.２ｇ(１０mmole)をクロロホルム２０mlに溶かした溶液に、クロロスルホン酸２ml(３０mmole)を−１０℃で徐々に加え、３０分間攪拌した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。クロロホルムを下層から取出した。下層を砕氷で処理して固形物を得た。氷と固形産物の混合物にリン酸ナトリウム(三塩基性)を加え、冷却下に攪拌した。クロロスルホニル化合物をジクロロメタン(３００ml)により抽出した。ジクロロメタン抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。塩化[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]ベンゼン−４−スルホニル１.６ｇを得た。
【００５０】
塩化[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]ベンゼン−４−スルホニルは上記と同様の反応により、Ｎ−(２−フェノキシエチル)モルホリンを用いて調製した。例えば、Ｎ−(２−フェノキシエチル)モルホリンＨＣl塩７.２ｇをジクロロメタン２０mlに再懸濁し、氷ジャケットで冷却しながらクロロスルホン酸７mlをゆっくりと導入した。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン(３５０ml)を反応混合物に加え、氷水(約１００ｇ)を加えて、過剰のクロロスルホン酸を分解した。水層は氷冷下に濃厚炭酸ナトリウム溶液によりｐＨ８.５に調整した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させて塩化[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]ベンゼン−４−スルホニル８.１ｇを得た。Ｍｐ．４８〜５０℃。
【００５１】
Ｎ−(２−フェノキシエチル)モルホリンはグレイル(Grail)らの改良法により調製した(Journal of American Chemical Society, 1952, 74, 1313-1315)。例えば、フェノール９.２ｇとＮ−(２−クロロエチル)モルホリンＨＣl塩１８.６ｇをイソプロパノール１２０mlに溶かし、冷却下、水酸化カリウム１２ｇを加えた。反応混合物を１２時間還流した。固形物(ＫＣl)を濾去した。濾液を留去した。残留物を１Ｎ−ＮaＯＨ１５０mlで処理し、次いで、ジクロロメタン(２００ml)で抽出した。ジクロロメタン層を再度１０％ＮaＣl溶液中の０.１Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を無水塩化マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留シロップを１.５Ｎ−ＨＣl溶液１００mlに溶かし、クロロホルム１００mlで洗浄した。水層はトルエン１００mlで処理し、ディーン−シュターク装置により蒸留し、水を除去した。残留トルエン層を冷却し、結晶性固体を得て、これを濾取しＮ−[(２−フェノキシ)エチル]モルホリンＨＣl塩１２ｇ(５０％収率)を得た。
【００５２】
Ｎ−[３−(フェノキシ)プロピル]モルホリンは臭化３−(フェノキシ)プロピルとモルホリンの反応により調製した。例えば、臭化３−(フェノキシ)プロピル(７.８ml、５０mmole)をトルエン(５０ml)中モルホリン(８ml)に加え、一夜還流した。ＮaＯＨ溶液(水２０ml中ＮaＯＨ２ｇ)を加え、さらに４時間還流した。トルエンを減圧下に留去した。残渣をジクロロメタン(２００ml)および水(２００ml)で処理した。ジクロロメタン層を乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘプタンで処理し、４−[３−(フェノキシ)プロピル]モルホリン７gを得た。
【００５３】
塩化[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]ベンゼン−４−スルホニルは４−[２−[２−(フェノキシ)エトキシ]エチル]モルホリンを用い、上記と同様の反応により調製した。例えば、２−(フェノキシ)エタノール(４.０ml)をトルエン７０ml中のＮ−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩５.４ｇとナトリウムtert-ブトキシド６ｇに加えた。反応混合物を１６時間還流した。ＥtＯＡc(１００ml)を加え、水(２００ml)で洗浄した。有機層を分離し、再度、０.５Ｎ−ＨＣl溶液(１２０ml)で抽出した。水層を再度クロロホルム(３０ml)で洗浄し、次いで、ＮaＯＨ溶液を加えてｐＨ１０.５に調整した。生成物、[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]ベンゼンを水層からジクロロメタン(２００ml)で抽出した。有機層を再度水洗し、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物、[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]ベンゼンを黄色シロップ(５.４ｇ)として得た。ＴＬＣ分析は純度９９％以上を示し、その構造はＮＭＲで確認した。シロップ状生成物はそのまま塩化[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]ベンゼン−４−スルホニルの調製に使用した。
【００５４】
２−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]エトキシベンゼン５.０ｇをジクロロメタン７０mlに溶かした。氷浴中、クロロスルホン酸(７ml)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。２層が分離した。クロロホルム層(上層)を除いた。淡褐色シロップ(下層)を砕氷１００ｇに加えた。ジクロロメタン(２００ml)を加え、濃厚炭酸ナトリウム溶液を４℃でよくかき混ぜながらゆっくりと加えｐＨ９とした。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸マグネシウム上乾燥し、減圧下に蒸発させた。黄色シロップを得て、このものを真空乾燥した。塩化[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]ベンゼン−４−スルホニル３.８ｇを得た。
【００５５】
参考例２
塩化[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル−４−スルホニルの調製
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−[(２−フェノキシ)エチル]アミン２ｇをジクロロメタン１０mlに溶かし、氷冷下にクロロスルホン酸３mlをゆっくり加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、氷中へ注いだ。ジクロロメタン(１００ml)を加え、水層は温度を４℃以下に保ちながら濃厚炭酸ナトリウム溶液により中和した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上乾燥し、減圧下に蒸発させた。塩化[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル−４−スルホニル０.８ｇを得た。
【００５６】
参考例３
Ｎ−[４−(クロロスルホニル)フェニル]尿素の調製
Ｎ−[４−(クロロスルホニル)フェニル]尿素は既知法(R. J. W. Cremlyn, D. Leonard, and R. Motwani (1973) J. Chem. Soc., Perkin I 500-503)に従い調製した。
【００５７】
クロロスルホン酸(４.４ml)を氷浴中フェニル尿素(２.７ｇ)に加え、次いで、３時間６０℃に加温した。シロップは砕氷によくかき混ぜながら注いだ。固形物を分離し、真空乾燥した。生成物２.３ｇを得た。Ｍｐ.１３８〜１４１℃。
【００５８】
参考例４
Ｎ−[(ｐ−クロロスルホニル)フェニル]モルホリンの調製
Ｎ−[(ｐ−クロロスルホニル)フェニル]モルホリンはクレムリンらの改良法に従い合成した(R. J. Cremlyn, J. P. Bassin, S. Farouk, M. Potterton, and T. Mattu. (1992) Phosphorus, Sulfur, and Silicon, Vol., 73, pp. 107-120)。
【００５９】
クロロホルム５０ml中の４−フェニルモルホリン１０ｇを氷ジャケット中クロロスルホン酸２５mlに加えた。反応混合物を還流下に７時間攪拌した。攪拌下に褐色シロップをジクロロメタン(１５０ml)と砕氷(１００ｇ)に注ぎ、氷冷下に飽和リン酸ナトリウム(三塩基性)により中和した。ジクロロメタン層をとり、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機溶媒を減圧下蒸発させ、黄色固形物を得て、真空乾燥した。生成物６.１ｇを得た。Ｍｐ.１５４〜１５６℃。
【００６０】
参考例５
塩化ピリジン−３−スルホニルの調製
塩化ピリジン−３−スルホニルはアローらの方法により調製した(B. I. Alo, O. B. Familoni, F. Marsais, and G. Queguiner, (1992) Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 29, pp 61-64)。
五塩化リン２４ｇをピリジン−３−スルホン酸１５ｇとオキシ塩化リン３０mlからなる懸濁液に加え、１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を減圧下に蒸留濃縮し、トルエンで処理した。得られた固形物を集め、真空乾燥した。生成物１６.７ｇを得た。Ｍｐ.１３８〜１４１℃。
【００６１】
参考例６
ｍ−(クロロスルホニル)ベンゾ−１５−クラウン−５−エーテルの調製
ベンゾ−１５−クラウン−５−エーテル(５３６.６ｍｇ、２mmole)をクロロホルム５mlに溶解し、氷浴中で冷却した氷冷溶液に、クロロスルホン酸０.３ml(４.５mmole)をゆっくり添加した。反応混合物を氷浴中２時間、次いで、室温で５時間攪拌した。反応混合物を砕氷に加え、ジクロロメタン(５０ml)で抽出した。併合した有機層を塩化マグネシウム上乾燥し、蒸発させた。生成物３７４mgを得た。Ｍｐ.７９〜８４℃。
ｍ−(クロロスルホニル)ベンゾ−１８−クラウン−６−エーテルを上記と同じ方法で調製した。収率は約４６％であった。Ｍｐ.１０８〜１１０℃。
【００６２】
参考例７
２−[ｐ−(クロロスルホニル)フェノキシ]−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの調製
２−(フェノキシアセチル)アミノピリジンＨＣl塩１.３２ｇ(５mmole)をジクロロメタン１０mlに再懸濁し、氷浴中でクロロスルホン酸２mlを加え、澄明な液とした。この溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物をよくかき混ぜながら氷水に加え、白色固体を得た。固形物を濾取し、アセトニトリルで洗浄、真空乾燥した。固形物０.６５ｇを得た。Ｍｐ.１７０〜１７５℃(分解)。
【００６３】
参考例８
Ｎ−[ｐ−(クロロスルホニル)フェニルメチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミンＨＣl塩  Ｎ,Ｎ−ジメチルベンジルアミン１.５ml(１０mmole)をジクロロメタン６mlに溶かし、氷浴冷却下にクロロスルホン酸２mlを加えた。反応混合物を４０分間４０℃に加温し、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、氷中に注ぎ、固形物を得、これを集めて真空乾燥した。Ｎ−[ｐ−(クロロスルホニル)フェニルメチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミンＨＣl塩１.６ｇ(５９.２％)を得た。
【００６４】
参考例９
２−[ｐ−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミドの調製
２−(フェノキシ)アセトアミド３.０ｇをジクロロメタン１０mlに溶かし、クロロスルホン酸６mlを０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧下に蒸発させた。残留物を砕氷上に注いだ。固形物を濾取し、真空乾燥した。生成物３.９ｇを得た。Ｍｐ.１６６〜１７１℃(分解)。
【００６５】
参考例１０
塩化Ｎ−(ｐ−クロロスルホニルフェニルメチル)ピリジニウムの調製
ｐ−(クロロメチル)ベンゼンスルホニル(２.２ｇ)をアセトニトリル(２０ml)−ジクロロメタン(２０ml)に溶解し、ピリジン(１.９ml)を加えた。反応混合物を３時間還流した。褐色シロップを溶媒から分離し、減圧下凍結乾燥した。赤褐色生成物(２.９ｇ)を得た。Ｍｐ.１０５〜１０８℃。
【００６６】
参考例１１
塩化ｐ−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホニルの調製
Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン(８ml)をクロロホルム２０mlに溶解し、冷却下にクロロスルホン酸(２０ml)をゆっくり加えた。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を冷却し、氷(１００ｇ)に注いだ。ジクロロメタン(１２０ml)を加え、水層は４℃以下の温度に保ちながら濃厚炭酸ナトリウム溶液により中和した。有機層を氷冷した０.１Ｎ−重炭酸ナトリウム溶液で再度洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を減圧下に濃縮した。残留物をエチルエーテル−ヘプタンから結晶化し、黄緑色固形物を得た。塩化ｐ−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホニル(４.２ｇ)を得た。Ｍｐ.１０８〜１１１℃。
【００６７】
参考例１２
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−[４−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミドの調製
ａ)Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−(フェノキシ)アセトアミドの調製
グリシンアミドＨＣl塩(５ｇ)をジクロロメタン２００mlおよびトリエチルアミン１４mlに４℃で再懸濁した。塩化フェノキシアセチル(６ml)をよくかき混ぜながらゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、３時間還流した。反応混合物を冷却し、結晶性固形物を得て、これを濾取した。濾取した固形物を水洗し、真空乾燥して生成物、Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−(フェノキシ)アセトアミド７.５ｇを得た。濾液を水および０.１Ｎ−炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルで処理して、さらに１.２ｇの生成物、Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−(フェノキシ)アセトアミドを得た。Ｍｐ.１３８〜１４０℃。
【００６８】
参考例１３
ｂ)Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−[４−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミドの調製
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−(フェノキシ)アセトアミド(２．０８ｇ)をジクロロメタン３０mlに再懸濁し、冷却下にクロロスルホン酸(６ml)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。攪拌せずに１０分間放置し、２層に分離させた。上層を傾斜した。下層はよくかき混ぜながら砕氷(６０ｇ)に注いで白色固形物を得て、これを濾取し、氷冷水で洗浄した。固形物を真空乾燥し、Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−[４−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド２.７８ｇを得た。Ｍｐ.９７〜１００℃(分解)。
【００６９】
実施例１
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
方法Ａ：
５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１７２mg、０.５mmole)をジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン０.１４０mlに溶解した。この溶液を氷のバケツで０〜４℃に冷却した。塩化ベンゼンスルホニル(９６mg、０.５５mmole)を徐々に添加し、薄層クロマトグラフィー(展開溶媒系：クロロホルム−メタノール(１０：１)およびアセトニトリル−クロロホルム(１：１))によりモニターしながら０〜４℃にて攪拌した。反応終了後、有機層を０.１Ｍ−ＮaＣlおよび０.１Ｍ−リン酸ナトリウムからなる水溶液(ｐＨ８.５)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン−エチルエーテル−ヘプタンから結晶化し、生成物１２７mgを得た。Ｍｐ.８７〜８９℃(分解)。残りの有機層にヘプタンを導入し、第二収獲産物(１０４mg)を得た。固形物を併合して２３１mgの生成物(収率９５％)を得た。この生成物は１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物から構成されていた(ＮＭＲによる比は３：２)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ：８.１０−８.１５(ｍ、３Ｈ)、７.４５−７.８０(ｍ、５Ｈ)、７.０−７.１(ｍ、１Ｈ)、４.８−５.０(２ｑ、２ＡＢ、全２Ｈ)、３.８３および３.９２(２ｓ、全３Ｈ)、３.７５(ｓ、３Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、２.２３(ｓ、３Ｈ)。
【００７０】
方法Ｂ：
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルチオ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルチオ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物は方法Ａ同様に５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルチオ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと塩化ベンゼンスルホニルとの反応により調製した。１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルチオ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールはシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより単離し、以下のように次工程で使用した。１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルチオ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３１８mg、１mmole)をジクロロメタン３０mlに溶かし、−２０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸(６０％純度として１mmole当量)を含むジクロロメタン溶液(５ml)を徐々に添加した。反応は薄層クロマトグラフィーによりモニターした。５時間後、有機層を０.１Ｍ重炭酸ナトリウムおよび５０ｍＭチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン−エチルエーテル−ヘプタンから固化し、生成物、１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、３９７mg(収率８２％)を得た。
【００７１】
実施例２〜１９
以下の実施例２〜１９のもとで掲載した化合物は実施例１記載の方法Ａにより調製した。２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール化合物を対応する塩化アリールスルホニルと反応させ、式２１に関連して表１に示した１−アリールスルホニル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾールを得た。
【化１８】
0004346243.tif 000011
【００７２】
【表１】
0004346243.tif 000012
１  ５−ＯＣＨ3および６−ＯＣＨ3の比は３：２である
２  ５−ＯＣＨＦ2および６−ＯＣＨＦ2の比は５：４である
【００７３】
実施例２０
５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩セスキ水和物(４３２mg、１mmole)を無水炭酸ナトリウム(１００mg)の存在下にジクロロメタン３０mlに懸濁した。塩化４−クロロベンゼンスルホニル(２１１mg、１mmole)をこの懸濁液に加え、４℃で一夜攪拌した。有機層を濾過分取し、減圧下に濃縮した。残留固形物をジクロロメタン−エチルエーテル−ヘプタンから結晶化した。異性体４１７mg、１−(４−クロロベンゼンスルホニル)−５−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(４−クロロベンゼンスルホニル)−６−ジフルオロメトキシ−２−[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(ＮＭＲにより比５：４)を得た。収率７４.５％。Ｍｐ.８２〜８３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3、δ：８.０５−８.１５(ｍ、２Ｈ)、８.０(ｄ、１Ｈ)、７.７８−７.８１(ｍ、１Ｈ)、７.４５−７.６(ｍ、２Ｈ)、７.２−７.３(ｍ、１Ｈ)、６.８０−６.８１(ｄ、１Ｈ)、６.５−６.６(ｄ、１Ｈ)、４.９−５.０(ｑ、２Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)。
【００７４】
実施例２１〜２４
式２０に関連して表２に掲載した化合物は実施例２０記載の方法に従い調製した。
【表２】
0004346243.tif 000013
１  ５−ＯＣＨＦ2および６−ＯＣＨＦ2の比は５：４である
【００７５】
実施例２５
１−(ピリジン−３−スルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(ピリジン−３−スルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３４４mg)をジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン１mlに溶かした。塩化ピリジン−３−スルホニル(１９５mg)を添加し、氷浴中で３時間攪拌した。ジクロロメタン層を０.１Ｍ−ＮaＣlおよび０.１Ｍ重炭酸ナトリウムからなる水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除いた。残留物をジクロロメタン−エチルエーテル−ヘプタンにより沈殿させ、３７２mgの生成物を得たが、これは１−(ピリジン−３−スルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(ピリジン−３−スルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物(ＮＭＲによる比３：１)であった。Ｍｐ.１３６〜１３８℃(分解)。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.２７(ｓ、３Ｈ)、２.３５(ｓ、３Ｈ)、３.８２(ｓ、３Ｈ)、３.８６＆３.９３(２ｓ、全３Ｈ)、５.０４−５.１７(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、７.０１−７.０２(ｄｄ、１Ｈ)、７.４７−７.５６(ｍ、２Ｈ)、７.６７−７.７１(ｄ、１Ｈ)、８.１５(ｓ、１Ｈ)、８.５１−８.５５(ｄｄ、１Ｈ)、８.８５−８.８８(ｄ、１Ｈ)、９.３４(ｓ、１Ｈ)。
【００７６】
実施例２６
１−(ピリジン−３−スルホニル)−２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３７０mg)をジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン１mlに溶かした。塩化ピリジン−３−スルホニル(１９５mg)を添加し、氷浴中で５時間攪拌した。ジクロロメタン層を０.１Ｍ−ＮaＣlおよび０.１Ｍ重炭酸ナトリウムからなる水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除いた。残留物をジクロロメタン−エチルエーテル−ヘプタンにより沈殿させ、１−(ピリジン−３−スルホニル)−２−[(３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３４８mgを得た。
Ｍｐ.１１８〜１２０℃(分解)。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.３５(ｓ、３Ｈ)、４.３８−４.４９(ｑ、２Ｈ)、４.９８−５.２２(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.７３(ｄ、１Ｈ)、７.４１−７.５６(ｍ、３Ｈ)、７.８０−８.０２(ｄｄ、２Ｈ)、８.２３(ｓ、１Ｈ)、８.５２(ｄｄ、１Ｈ)、８.８７(ｄｄ、１Ｈ)、９.３６(ｓ、１Ｈ)。
【００７７】
実施例２７
１−(ピリジン−３−スルホニル)−５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(ピリジン−３−スルホニル)−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３８３mg)をジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン１mlに溶かした。塩化ピリジン−３−スルホニル(１９５mg)を添加し、氷浴中で５時間攪拌した。ジクロロメタン層を０.１Ｍ−ＮaＣlおよび０.１Ｍ重炭酸ナトリウムからなる水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除いた。残留物をジクロロメタン−エチルエーテル−ヘプタンにより沈殿させ、１−(ピリジン−３−スルホニル)−５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(ピリジン−３−スルホニル)−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール混合物(ＮＭＲによる比３：２)を得た。Ｍｐ.１２７〜１２８℃(分解)。
【００７８】
実施例２８
１−(モルホリン−４−イル)フェニルスルホニル−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(モルホリン−４−イル)フェニルスルホニル−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
４−(ｐ−クロロスルホニル)フェニルモルホリン２７０.８mgを、ジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン０.５mlに溶かした５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３４４mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層を蒸発させた。残留物を減圧下に凍結乾燥し、標題化合物４２５mg(ＮＭＲによる比１：１)を得た。Ｍｐ.７６〜７９℃(分解)。
【００７９】
実施例２９
Ｎ−[４−[[５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル]フェニル]尿素およびＮ−[４−[[６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル]フェニル]尿素の調製
Ｎ−[４−(クロロスルホニル)フェニル]尿素１２８mgを、トリエチルアミン０.５mlおよびジクロロメタン−アセトニトリル(５０／５０)１０mlに溶かした５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７２mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン(２０ml)を加え、水および０.１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン２mlに溶かし、エチルエーテルを加えて結晶化した。結晶を集め、乾燥した。生成物１９０mgを得た。本品はＮ−[４−[[５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル]フェニル]尿素およびＮ−[４−[[６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル]フェニル]尿素の混合物(ＮＭＲによる比４：３)により構成されていた。Ｍｐ.１５４〜１５８℃。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.１９(ｓ、３Ｈ)、２.２０＆２.２１(２ｓ、全３Ｈ)、３.６９＆３.７０(２ｓ、全３Ｈ)、３.７６＆３.８９(２ｓ、全３Ｈ)、４.７５−４.９４(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、５.６−５.７(ｂｒ、ＮＨ２)、６.９５−７.０８(ｄ、１Ｈ)、７.０５(ｓ、１Ｈ)、７.４３−７.８６(ｍ、５Ｈ)、８.１２(ｓ、１Ｈ)、９.０(ｂｒ、ＮＨ)。
【００８０】
実施例３０
Ｎ−(４−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェニル)尿素の調製
２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１８５mg)をジクロロメタン３０mlおよびトリエチルアミン０.４mlに溶かし、Ｎ−[４−(クロロスルホニル)フェニル]尿素１２８mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水および０.１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン２mlに溶かし、エチルエーテルを加えて沈殿させた。標題化合物１２５mgを得た。Ｍｐ.１１５℃(分解)。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.２５(ｓ、３Ｈ)、４.３７−４.４２(ｑ、２Ｈ)、４.６−４.８５(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６７(ｄ、１Ｈ)、７.３５−７.４２(ｍ、２Ｈ)、７.６１−７.７５(ｍ、３Ｈ)、７.８９−８.０５(ｍ、２Ｈ)、８.２７−８.３８(ｍ、２Ｈ)。
【００８１】
実施例３１
１５−[(５−メトキシ−２−{[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレンおよび１５−[(６−メトキシ−２−{[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレンの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７０mgとｍ−(クロロスルホニル)ベンゾ−１５−クラウン−５−エーテル１９０mgとをトリエチルアミン０.２mlおよびジクロロメタン２０mlに溶解した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去してシロップとし、これを凍結乾燥した。標題化合物２１０mg、すなわち、１５−[(５−メトキシ−２−{[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレンおよび１５−[(６−メトキシ−２−{[(４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレンの混合物(ＮＭＲによる比１：１)を得た。凍結乾燥品はＭｐ.７６〜８０℃(分解)を示した。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.２１(ｓ、３Ｈ)、２.３１(ｓ、３Ｈ)、３.６８−３.７３(ｍ、８Ｈ)、３.７４(ｓ、３Ｈ)、３.８４−３.８７(ｍ、４Ｈ)、３.９０(ｓ、３Ｈ)、４.１０−４.１３(ｍ、４Ｈ)、４.８１−４.９５(２ｑ、２ＡＢ、２Ｈ)、６.８４(ｄ、１Ｈ)、７.００−７.０７(ｄｄ、１Ｈ)、７.２５(ｄ、１Ｈ)、７.４２−７.７２(ｍ、３Ｈ)、８.１５(ｓ、１Ｈ)。
【００８２】
実施例３２
１５−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}−１,２,３,４,５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３−トリデカヒドロベンゾ[ａ][１５]アヌレンの調製
２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１８５mg)をジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン０.２mlに溶解し、ｍ−(クロロスルホニル)ベンゾ−１５−クラウン−５−エーテル１９０mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去してシロップとし、これを凍結乾燥した。標題化合物２３１mgを得た。凍結乾燥品はＭｐ.７６〜８０℃(分解)を示した。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.３３(ｓ、３Ｈ)、３.６６−３.７３(ｍ、８Ｈ)、３.８３−３.８７(ｍ、４Ｈ)、４.１０−４.１２(ｍ、４Ｈ)、４.３５−４.４１(ｑ、２Ｈ)、４.８４−５.０５(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６１(ｄ、１Ｈ)、６.８６(ｄ、１Ｈ)、７.３７−７.４５(ｍ、２Ｈ)、７.５６(ｓ、１Ｈ)、７.７１−７.７４(ｄｄ、２Ｈ)、７.９５(ｄ、１Ｈ)、８.２３(ｄ、１Ｈ)。
【００８３】
実施例３３
２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドおよび２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの調製
２−[p−(クロロスルホニル)フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミド１７０mgを、ジクロロメタン(１５ml)およびトリエチルアミン(０.４ml)に溶解した５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７２mgに添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を減圧下に凍結乾燥し、標題産物２４４mgを得た。これは２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドおよび２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの混合物(ＮＭＲによる比は２：１)であった。Ｍｐ.７６〜８０℃。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.２１＆２.２３(２ｓ、全３Ｈ)、２.３２(ｓ、３Ｈ)、３.７４＆３.７５(２ｓ、全３Ｈ)、３.８３＆３.９３(２ｓ、全３Ｈ)、４.６５(ｓ、２Ｈ)、４.８３−４.９２(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.９９−７．１１(ｍ、５Ｈ)、７.４６(ｄ、１Ｈ)、７.６８−７.８８(ｍ、２Ｈ)、８.７５(ｂｒ、ＮＨ)。
【００８４】
実施例３４
２−(４−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの調製
２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１８５mg)をジクロロメタン(２０ml)およびトリエチルアミン(０.２ml)に溶解し、２−[ｐ−(クロロスルホニル)フェノキシ]−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミド１７０mgに添加した。反応混合物を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を凍結乾燥し、標題産物２３７mgを得た。Ｍｐ.７８〜８１℃。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.３１(ｓ、３Ｈ)、４.３４−４.４０(ｑ、２Ｈ)、４.７１(ｓ、２Ｈ)、４.８４−５.０５(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６２(ｄ、１Ｈ)、７.０９(ｄ、２Ｈ)、７.２９−７.４７(ｍ、２Ｈ)、７.６２−７.８０(ｍ、２Ｈ)、７．９８(ｄ、１Ｈ)、８.１１(ｄ、２Ｈ)、８.２０−８.２９(ｍ、４Ｈ)、８.９２(ｂｒ、ＮＨ)。
【００８５】
実施例３５
２−{４−[(５−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドおよび２−{４−[(６−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの調製
５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１９２mg)をジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン０.２mlに溶解し、２−[(ｐ−クロロスルホニル)フェノキシアセチル]アミノピリジン１７０mgに添加した。反応混合物を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を凍結乾燥し、標題産物１８７mgを得た。これは２−{４−[(５−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドおよび２−{４−[(６−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの混合物(ＮＭＲによる比は２：１)であった。Ｍｐ.９５〜１０１℃。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：３.９０(ｓ、３Ｈ)、３.９３(ｓ、３Ｈ)、４.６７(ｓ、２Ｈ)、４.８５−５.００(２ｑ、２ＡＢ、２Ｈ；ｓ様、１Ｈ)、６.５２−６.８０(ｍ、２Ｈ)、７.０８(ｍ,３Ｈ)、７.２９−７.４０(ｄ、１Ｈ)、７.５８−７.８０(ｍ、２Ｈ)、７.９７−８.１６(ｍ、３Ｈ)、８.２２(ｄ、１Ｈ)、８．３０(ｄ、１Ｈ)、８.８２(ｂｒ、ＮＨ)。
【００８６】
実施例３６
１−[４−(３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ)ベンゼンスルホニル]−５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−[４−(３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ)ベンゼンスルホニル]−６−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
塩化４−(３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ)ベンゼンスルホニル１８０mgを、５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１９０mgをジクロロメタン１０mlおよびトリエチルアミン０.５mlに溶かした溶液に加えた。反応混合物を一夜攪拌し、水洗した。有機層を攪拌し、減圧下に凍結乾燥した。標題の混合物２１０mgを得た(ＮＭＲによる比は１：１)。
【００８７】
実施例３７
１−[４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]ベンゼンスルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−[４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]ベンゼンスルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
塩化４−[３−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]ベンゼンスルホニル２００mgを、５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２００mgをジクロロメタン１０mlおよびトリエチルアミン０.５mlに溶かした溶液に加えた。反応混合物を一夜攪拌し、水洗した。有機層を濃縮し、エチルエーテルで処理して固形物を得た。固形物をジクロロメタンおよびエーテルから結晶化した。５−メトキシおよび６−メトキシ化合物、１：１比の標題産物２１０mgを得た。Ｍｐ.９８〜１０２℃。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：１.９７−２.０５(ｍ、２Ｈ)、２.０９(ｓ、３Ｈ)、２.２０(ｓ、３Ｈ)、３.０５−３.１５(ｍ、６Ｈ)、３.５８(ｓ、３Ｈ)、３.６５−３.８０(ｍ、４Ｈ)、３.８１＆３.９２(２ｓ、全３Ｈ)、３.８２−３.９５(ｔ、２Ｈ)、４.７３−４.９４(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.８９−６.９１(ｄ、２Ｈ)、７.４−７.６(ｍ、３Ｈ)、７.７９−８.０(ｍ、２Ｈ)、８.１７(ｓ、１Ｈ)。
【００８８】
実施例３８
１−[{(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル}ベンゼン−４−スルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−[{(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチル}ベンゼン−４−スルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
Ｎ−[[ｐ−(クロロスルホニル)フェニル]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン１２０mgを、ジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン０.５mlに溶かした５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７２mgに加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン層を水、次いで０.１Ｎ重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を減圧下に凍結乾燥し、標題産物２４５mgを得た(ＮＭＲによる比は１：１)。
【００８９】
実施例３９
１−[２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾリルスルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７２mgをジクロロメタン１０mlおよびトリエチルアミン０.４mlに溶かし、塩化２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾリルスルホニル１２８mgを加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(展開溶媒：ジクロロメタン−アセトニトリル−メタノール＝１００：１０：５)における生成物のスポットは５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールよりも僅かに高い位置に示された。生成物をシリカゲルカラム・クロマトグラフィーにより分離した。標題産物１４５mgを単離した。
【００９０】
実施例４０
１−(チオフェン−２−スルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(チオフェン−２−スルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７２mgをジクロロメタン１０mlおよびトリエチルアミン０.２mlに溶かした。塩化チオフェン−２−スルホニル９５mgを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン層を水洗し、減圧下に濃縮した。残留物はアセトニトリル−エチルエーテル−ヘキサンから結晶化した。標題産物２２５mg、すなわち、１−(チオフェン−２−スルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(チオフェン−２−スルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物(ＮＭＲによる比は７：１)を得た。Ｍｐ.８６〜９０℃。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.２０(ｓ、３Ｈ)、２.３０(ｓ、３Ｈ)、３.７３(ｓ、３Ｈ)、３.８３＆３.９１(２ｓ、全３Ｈ)、４.８０−４.９２(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、７.００−７.１０(ｍ、２Ｈ)、７.４７(ｓ、１Ｈ)、７.６７−７.６９(ｍ、２Ｈ)、７.９７−７.９９(ｄ、１Ｈ)、８.１３(ｓ、１Ｈ)。
【００９１】
実施例４１
１−(フェニルメチルスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(フェニルメチルスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７２mgをジクロロメタン１０mlおよびトリエチルアミン０.２mlに溶かした。塩化フェニルメチルスルホニルを加えた。反応混合物を室温で３６時間攪拌した。ジクロロメタン層を水洗し、減圧下に濃縮した。残留物は減圧下に凍結乾燥し、標題産物２０５mg、すなわち、１−(フェニルメチルスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(フェニルメチルスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物(ＮＭＲによる比は２：１)を得た。Ｍｐ.１３０℃(分解)。
【００９２】
実施例４２
１−(ｎ−プロパンスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(ｎ−プロパンスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１０３mgをクロロホルム２mlおよびトリエチルアミン０.１mlに溶かした。塩化１−プロパンスルホニル(０.０４２ml)を氷浴中でゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を冷却０.１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液により洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム−エチルエーテル−ヘキサンから固形化し、標題産物(ＮＭＲによる比は３：２)１２８mg(９５％)を得た。Ｍｐ.９６〜１００℃。
【００９３】
実施例４３
１−(ｎ−ブタンスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(ｎ−ブタンスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１０３mgをクロロホルム２mlおよびトリエチルアミン０.１mlに溶かした。塩化１−ブタンスルホニル(０.０４２ml)を氷浴中でゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機層を冷却０.１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液により洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム−エチルエーテル−ヘキサンから固形化し、標題産物(比は３：２)１３０mg(９３％)を得た。Ｍｐ.５４〜５６℃。
【００９４】
実施例４４
１−(イソプロピルスルホニル)−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(イソプロピルスルホニル)−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１０３mgをクロロホルム２mlおよびトリエチルアミン０.１mlに溶かした。塩化イソプロピルスルホニル(０.０４２ml)を氷浴中でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。有機層を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラム・クロマトグラフィーに付した。標題産物７８mgを単離した(比１：１)。Ｍｐ.１０５〜１０８℃(分解)。
【００９５】
実施例４５
１−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ベンゼン−４−スルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−[(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ベンゼン−４−スルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン０.５mlに溶かした５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７２mgに塩化ｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ベンゼンスルホニル１２０mgを加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン層を水および０.１Ｎ炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を減圧下に凍結乾燥し標題産物２１５mgを得た(比、１：１)。Ｍｐ.９２〜９６℃。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.２４(ｓ、３Ｈ)、２.３０(ｓ、３Ｈ)、３.０２(ｓ、３Ｈ)、３.０３(ｓ、３Ｈ)、３.７５(ｓ、３Ｈ)、３.８３＆３.９２(２ｓ、全３Ｈ)、４.７７−４.９４(２ｑ、ＡＢ＆Ａ'Ｂ'、全２Ｈ)、６.５７−６.６１(ｍ、２Ｈ)、６.９６−７.０７(ｍ、１Ｈ)、７.４８＆７.６８(２ｄ、全１Ｈ)、７.８５−７.９０(ｍ、３Ｈ)、８.２２(ｓ、１Ｈ)。
【００９６】
実施例４６
Ｎ−(４−{[２−({[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェニル)尿素の調製
Ｎ−[４−(クロロスルホニル)フェニル]尿素１２８mgをトリエチルアミン０.１mlおよびジクロロメタン−アセトニトリル(５０／５０)１０mlの混液中２−[(３−メチル−４−メトキシプロポキシ−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩１９１mgに添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン(２０ml)を加え、水および０.１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を最少量のアセトニトリルに溶かし、エチルエーテルを加えて結晶化した。結晶を集め、乾燥した。標題産物１９０mgを得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.０３−２.０７(ｍ、２Ｈ)、２.１８(ｓ、３Ｈ)、３.３４(ｓ、３Ｈ)、３.５２−３.５４(ｔ、２Ｈ)、４.０５−４.０８(ｔ、２Ｈ)、４.７６−５.００(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、５.５０−５.６１(ｂｒ、−ＮＨ２)、６.６９(ｄ、１Ｈ)、７.３３−７.３７(ｍ、３Ｈ)、７.５１(ｄ、１Ｈ)、７.６５(ｄ、１Ｈ)、７.８１(ｄ、２Ｈ)、７.９８(ｄ、１Ｈ)、８.１７(ｄ、１Ｈ)、８.９７(ｓ、−ＮＨ−)。
【００９７】
実施例４７
１−(ピリジン−３−スルホニル)−２−[[[３−メチル−４−(３−メトキシプロポキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
塩化ピリジン−３−スルホニル１００mgをトリエチルアミン０.１５mlおよびジクロロメタン１０mlの混液中２−[[[３−メチル−４−(３−メトキシプロポキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩１９１mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン(２０ml)を加え、水および０.１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を最少量のアセトニトリルに溶かし、エチルエーテルを加えて沈殿させた。固形物を集め、乾燥し、標題産物１２７mgを得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：１.９７−２.１０(ｍ、２Ｈ)、２.２１(ｓ、３Ｈ)、３.３５(ｓ、３Ｈ)、３.５１−３.５７(ｔ、２Ｈ)、４.０４−４.０７(ｔ、２Ｈ)、４.８２−５.１４(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.７３(ｄ、１Ｈ)、７.４１−７.５６(ｍ、３Ｈ)、７.８０−８.０２(ｄｄ、２Ｈ)、８.２３−８.８７(ｍ、３Ｈ)、９.３４(ｓ、１Ｈ)。
【００９８】
実施例４８
２−(４−{[２−({[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミドの調製
２−[ｐ−(クロロスルホニル}フェノキシ]−Ｎ−(２−ピリジル)アセトアミド１７０mgをジクロロメタン(１５ml)とトリエチルアミン(０.１ml)中の２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩１９１mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を減圧下に凍結乾燥し、標題産物２４４mgを得た。Ｍｐ.７８〜８１℃(分解)。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.００−２.１０(ｍ、２Ｈ)、２.２７(ｓ、３Ｈ)、３.３５(ｓ、３Ｈ)、３.５２−３.５７(ｔ、２Ｈ)、４.０６−４.１０(ｔ、２Ｈ)、４.６４(ｓ、２Ｈ)、４.８３−５.０２(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６７(ｄ、１Ｈ)、７.０７−７.１０(ｍ、３Ｈ)、７.３２−７.４９(ｍ、３Ｈ)、７.７０−７.８２(ｍ、２Ｈ)、７.９９(ｄ、１Ｈ)、８.１４−８.３０(ｍ、４Ｈ)、８.７７(ｂｒ、ＮＨ)。
【００９９】
実施例４９
１−[４−(モルホリン−４−イル)フェニルスルホニル]−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
４−[(ｐ−クロロスルホニル)フェニル]モルホリン１３６mgをジクロロメタン(１５ml)とトリエチルアミン(０.１ml)中の２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩１９１mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を減圧下に凍結乾燥し、標題産物２２４mgを得た。Ｍｐ.９３〜９６℃(分解)。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.０２−２.０６(ｍ、２Ｈ)、２.２６(ｓ、３Ｈ)、３.２−３.３(ｍ、４Ｈ)、３.３５(ｓ、３Ｈ)、３.５０−３.５３(ｔ、２Ｈ)、３.７５−３.８０(ｍ、４Ｈ)、４.０４−４.０８(ｔ、２Ｈ)、４.７１−４.７９(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.７１(ｄ、１Ｈ)、７.２６−７.５(ｍ、４Ｈ)、７.８−８.１(ｍ、２Ｈ)、８.２７(ｄ、１Ｈ)。
【０１００】
実施例５０
１−[{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}フェニル−４−スルホニル]−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
４−[２−[(ｐ−クロロスルホニル)フェノキシ]エチル]モルホリン１３６mgをジクロロメタン(１５ml)とトリエチルアミン(０.１ml)中の２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩１９１mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を減圧下に凍結乾燥し、標題産物２３４mgを得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.０５−２.１０(ｍ、２Ｈ)、２.２７(ｓ、３Ｈ)、２.５６(ｍ、４Ｈ)、２.７９−２.８２(ｔ、２Ｈ)、３.３５(ｓ、３Ｈ)、３.５３−３.５６(ｔ、２Ｈ)、３.６９−３.７２(ｍ、４Ｈ)、４.０７−４.１０(ｔ、２Ｈ)、４.１２−４.１５(ｔ、２Ｈ)、４.８１−４.９９(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６８(ｄ、１Ｈ)、６.９５(ｄ、２Ｈ)、７.３６−７.４６(ｍ、２Ｈ)、７.８１(ｄ、１Ｈ)、７.９９(ｄ、１Ｈ)、８.０６(ｄ、２Ｈ)、８.２１(ｄ、１Ｈ)。
【０１０１】
実施例５１
１−(チオフェン−２−スルホニル)−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
塩化チオフェン−２−スルホニル９２mgをジクロロメタン(１５ml)とトリエチルアミン(０.１ml)中の２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩１９１mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を減圧下に凍結乾燥し、標題産物２１５mgを得た。Ｍｐ.１４７〜１５０℃。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.００−２.０８(ｍ、２Ｈ)、２.２７(ｓ、３Ｈ)、３.３５(ｓ、３Ｈ)、３.５３−３.５６(ｓ、３Ｈ)、４.０７−４.１０(ｔ、２Ｈ)、４.８３−５.００(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６７(ｄ、１Ｈ)、７.０８−７.１０(ｔ、１Ｈ)、７.４２−７.４９(ｍ、２Ｈ)、７.６８−７.７０(ｄ、１Ｈ)、７.８２−７.８４(ｄ、１Ｈ)、８.００−８.０３(ｍ、２Ｈ)、８.１８(ｄ、１Ｈ)。
【０１０２】
実施例５２
１−ベンゼンスルホニル−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
塩化ベンゼンスルホニル９４mgをジクロロメタン(１５ml)とトリエチルアミン(０.１ml)中の２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩１９１mgに加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をアセトニトリル−エチルエーテルから結晶化した。標題産物２１０mgを得た。Ｍｐ.１２６〜１２８℃。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：１.９７−２.０９(ｍ、２Ｈ)、２.２７(ｓ、３Ｈ)、３.３４(ｓ、３Ｈ)、３.５２−３.５７(ｔ、３Ｈ)、４.０５−４.１０(ｔ、３Ｈ)、４.８１−５.０３(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６６(ｄ、１Ｈ)、７.３８−７.５３(ｍ、４Ｈ)、７.６１−７.６５(ｔ、１Ｈ)、７.８０(ｄ、１Ｈ)、８.００(ｄ、１Ｈ)、８.１１−８.１６(ｍ、３Ｈ)。
【０１０３】
実施例５３
２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミドおよび２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミドの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３４４mg)をジクロロメタン４０mlとトリエチルアミン１mlに溶解した。２−[ｐ−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(２５０mg)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応は薄層クロマトグラフィー(展開溶媒：クロロホルム−アセトニトリル−メタノール(１００：１０：７))によりモニターした。固形物を濾取し、少量のジクロロメタンで洗浄、真空乾燥して標題産物４１５mgを得た(５−メトキシ／６−メトキシ化合物比は３：２)。Ｍｐ.１５９〜１６１℃(分解)。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、δ)：２.１３(ｓ、３Ｈ)、２.２５(ｓ、３Ｈ)、３.６９(ｓ、３Ｈ)、３.７８＆３.８８(２ｓ、全３Ｈ)、４.５６(ｓ、２Ｈ)、４.８２−５.０４(２ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、７.０５−７.１８(ｍ、３Ｈ)、７.３４−７.４０(ｍ、１Ｈ)、７.６０−７.９０(ｍ、２Ｈ)、８.１２−８.１８(ｍ、２Ｈ)。
【０１０４】
実施例５４
２−(４−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミドの調製
２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３７０mg)をジクロロメタン２０mlとトリエチルアミン１mlに溶解した。２−[ｐ−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(２５０mg)を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。固形物を集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥した。標題産物３７８mgを得た。Ｍｐ.１６２〜１６６℃(分解)。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、δ)：２.２１(ｓ、３Ｈ)、４.５５(ｓ、２Ｈ)、４.８６−５.１５(ｑ、２Ｈ＆ｑ、２Ｈ)、６.９９(ｄ、１Ｈ)、７.１６(ｄ、２Ｈ)、７.３９−７.５８(ｍ、２Ｈ)、７.７９(ｄ、１Ｈ)、７.９７−８.０３(ｍ、２Ｈ)、８.１７(ｄ、２Ｈ)。
【０１０５】
実施例５５
２−{４−[(５−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミドおよび２−{４−[(６−(ジフルオロメトキシ)−２−{[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミドの調製
５−(ジフルオロメトキシ)−２−[[(３,４−ジメトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３８３mg)をジクロロメタン２０mlとトリエチルアミン１mlに溶解した。２−[ｐ−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(２５０mg)を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。固形物を集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥した。標題産物４１３mg(比、１：１)を得た。Ｍｐ.１２５〜１２８℃(分解)。
【０１０６】
実施例５６
２−(４−{[２−({[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミドの調製
２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩(３８２mg)をジクロロメタン(４５ml)とトリエチルアミン(０.１ml)に添加した。２−[ｐ−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(２５０mg)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をアセトニトリル−エチルエーテルから結晶化した。標題産物４３７mgを得た。Ｍｐ.１４８〜１５３℃(分解)。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、δ)：１.９３−１.９７(ｍ、２Ｈ)、２.１８(ｓ、３Ｈ)、３.３５(ｓ、３Ｈ)、３.４６(ｔ、２Ｈ)、４.０６(ｔ、２Ｈ)、４.５６(ｓ、２Ｈ)、４.８３−５.１３(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.８５(ｄ、１Ｈ)、７.１６(ｄ、２Ｈ)、７.４１−７.６０(ｍ、２Ｈ)、７.７９(ｄ、１Ｈ)、７.８９(ｄ、１Ｈ)、８.００−８.０２(ｄ、１Ｈ)、８.１６−８.１８(ｄ、２Ｈ)。
【０１０７】
実施例５７
１−[{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３７０mg)をジクロロメタン２０mlとトリエチルアミン１mlに溶解した。塩化２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル−４−スルホニル(２７３mg)を加え、室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン層は０.１Ｍ−ＮaＣlおよび氷冷０.１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液からなる水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した。残留物を凍結乾燥し、標題産物５１５mgを得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.３３(ｓ、３Ｈ)、２.５０−２.５２(ｍ、４Ｈ)、２.７８−２.８１(ｔ、２Ｈ)、３.７０−３.７４(ｍ、４Ｈ)、４.１２−４.１５(ｔ、２Ｈ)、４.８４−５.０２(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６３(ｄ、１Ｈ)、６.９６(ｄ、２Ｈ)、７.３８−７.４９(ｍ、２Ｈ)、７.８１(ｄ、１Ｈ)、７.９９(ｄ、１Ｈ)、８.０４(ｄ、２Ｈ)、８.２６(ｄ、１Ｈ)。
【０１０８】
実施例５８
１−[{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−[{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
塩化[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]フェニル−４−スルホニル１３７mgを、ジクロロメタン(１５ml)とトリエチルアミン(０.４ml)に溶解した５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７２mgに添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を０.１Ｍ−ＮaＣlおよび０.１Ｎ重炭酸ナトリウムからなる水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を減圧下凍結乾燥し、標題産物２２４mg(比、１：１)を得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.２２(ｓ、３Ｈ)、２.３０(ｓ、３Ｈ)、２.５０−２.５１(ｍ、４Ｈ)、２.７９(ｔ、２Ｈ)、３.６９−３.７４(ｍ、４Ｈ；ｓ、３Ｈ)、３.８２＆３.９１(２ｓ、全３Ｈ)、４.１２(ｔ、２Ｈ)、４.７８−４.９４(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.９３−７.０８(ｍ、３Ｈ)、７.４６(ｓ、１Ｈ)、７.６８−７.８６(ｄｄ、１Ｈ)、８.００−８.０４(ｍ、２Ｈ)、８.１７(ｓ、１Ｈ)。
【０１０９】
実施例５９
１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−２−[(３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル)メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチルスル]フィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１８５mg)をジクロロメタン２０mlとトリエチルアミン０.５mlに溶解した。塩化２−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]エトキシフェニル−４−スルホニル(１６３mg)を加え、室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン層を１Ｍ−ＮaＣlおよび０.１Ｎ−ＮaＨＣＯ3からなる水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥た。減圧下に溶媒を除去した。残留物を調製用ＴＬＣにて分離した。標題産物１９８mgを得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.３０(ｓ、３Ｈ)、２.４８(ｍ、４Ｈ)、２.５８(ｔ、２Ｈ)、３.６４−３.７７(ｍ、８Ｈ)、４.１０(ｔ、２Ｈ)、４.３４−４.４０(ｑ、２Ｈ)、４.８１−５.０１(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６２(ｄ、１Ｈ)、６.９４(ｄ、２Ｈ)、７.３５−７.４７(ｍ、２Ｈ)、７.７８(ｄ、１Ｈ)、７.９６(ｄ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、２Ｈ)、８.２２(ｄ、１Ｈ)。
【０１１０】
実施例６０
１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
塩化[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル１６２mgを、ジクロロメタン(１５ml)とトリエチルアミン(０.５ml)に溶解した５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１７２mgに添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１Ｍ−ＮaＣlおよび０.１Ｎ重炭酸ナトリウムからなる水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を真空乾燥し、標題産物２５４mg(比、１：１)を得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.２１(ｓ、３Ｈ)、２.２９(ｓ、３Ｈ)、２.４９−２.５３(ｍ、２Ｈ)、２.６９−２.７８(ｍ、４Ｈ)、３.６７−３.８９(ｍ、８Ｈ；ｓ、３Ｈ；ｓ、３Ｈ)、４.０７−４.１３(ｍ、２Ｈ)、４.７６−４.９３(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.９２−７.００(ｍ、２Ｈ)、７.２３(ｄ、１Ｈ)、７.４４(ｄ、１Ｈ)、７.６５−７.８５(ｄｄ、１Ｈ)、７.９８−８.０３(ｍ、２Ｈ)、８.１５(ｓ、１Ｈ)。
【０１１１】
実施例６１
１−[[２−{２−(モルホリン−４−イル)エトキシ}エトキシ]フェニル−４−スルホニル]−２−[[[(４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−[(３−メチル−４−メトキシプロポキシ−２−ピリジル]メチルスルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩(１９１mg)をジクロロメタン２０mlとトリエチルアミン０.１mlに溶解した。塩化２−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]エトキシフェニル−４−スルホニル(１６３mg)を加え、室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン層を１Ｍ−ＮaＣlおよび０.１Ｎ−ＮaＨＣＯ3からなる水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去した。残留物を凍結乾燥し、標題産物２５３mgを得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：１.９９−２.０３(ｍ、２Ｈ)、２.２１(ｓ、３Ｈ)、２.４６(ｔ、２Ｈ)、２.５５(ｔ、２Ｈ)、２．６７(ｔ、２Ｈ)、３.２９(ｓ、３Ｈ)、３.４８−３.５３(ｍ、２Ｈ)、３.６４−３.６８(ｍ、６Ｈ)、３.７３−３.７４(ｍ、２Ｈ)、４.０２−４.０７(ｍ、４Ｈ)、４.７４−４.９７(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６２(ｄ、１Ｈ)、６.８９−６.９２(ｄ、２Ｈ)、７.３１−７.４２(ｍ、２Ｈ)、７.７５(ｄ、１Ｈ)、７.９３(ｄ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、２Ｈ)、８.１３(ｄ、１Ｈ)。
【０１１２】
実施例６２
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−{４−[(５−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミドおよびＮ−(カルバモイルメチル)−２−{４−[(６−メトキシ−２−{[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンゾイミダゾール−１−イル)スルホニル]フェノキシ}アセトアミドの調製
方法１)  ５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１７２mg)をジクロロメタン２０mlに溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド(５５mg)およびＮ−(カルバモイルメチル)−２−[４−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(１６０mg)を添加した。反応混合物を３０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、エチルエーテルで処理して沈殿を得た。固形物を集め、真空乾燥した。標題産物２５３mg(比、１：１)を得た。
方法２)  ５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１７２mg)をジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン０.４mlに溶解した。Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−[４−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(１６０mg)を添加した。反応混合物を３０℃で３６時間攪拌した。反応混合物をさらにジクロロメタン８０mlで処理し、７％ＮaＣl溶液および０.１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物を凍結乾燥し、標題産物２１３mg(比、１：１)を得た。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、δ)：２.１４(ｓ、３Ｈ)、２.２５(ｓ、３Ｈ)、３.３４(ｂｒ、−ＮＨ、−ＮＨ２)、３.６６(ｄ、２Ｈ)、３.７０(ｓ、３Ｈ)、３.８８(ｓ、３Ｈ)、４.６７(ｓ、２Ｈ)、４.８１−５.０８(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、７.０５−７.２２(ｍ、３Ｈ)、７.３５(ｓ、１Ｈ)、７.８９(ｄｄ、１Ｈ)、８.１４−８.１８(ｍ、２Ｈ)、８.３２(ｓ、１Ｈ)。
【０１１３】
実施例６３
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−(４−{[２−({[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミドの調製
２−[[[３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１８５mg)をジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン０.５mlに溶解し、Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−[４−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(１５８mg)を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ジクロロメタン(１００ml)を反応混合物に加えた。反応混合物を飽和ＮaＣl溶液および０.１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液にて洗浄した。ジクロロメタン層を分取し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタンを減圧下に留去し、シロップ状物質を得て、これを減圧下に凍結乾燥した。標題産物２３７mgを得た。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、δ)：２.２３(ｓ、３Ｈ)、３.３６(ｂｒ、−ＮＨ２、−ＮＨ)、３.６６(ｄ、２Ｈ)、４.６７(ｓ、２Ｈ)、４.８４−５.１７(ｍ、２Ｈおよびｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.９９−８.３５(ｍ、１０Ｈ、芳香族Ｈ)。
【０１１４】
実施例６４
Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−(４−{[２−({[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル}スルフィニル)ベンゾイミダゾール−１−イル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミドの調製
２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩(１９０mg)をジクロロメタン２０mlおよびトリエチルアミン０.５mlに溶解し、Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−[４−(クロロスルホニル)フェノキシ]アセトアミド(１６０mg)を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ジクロロメタン(１００ml)を反応混合物に加えた。反応混合物を飽和ＮaＣl溶液および０.１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液にて洗浄した。ジクロロメタン層を分取し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタンを減圧下に留去し、シロップ状物質を得て、これを減圧下に凍結乾燥した。標題産物２１５mgを得た。
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、δ)：１.９４−１.９７(ｍ、２Ｈ)、２.１９(ｓ、３Ｈ)、３.２２(ｓ、３Ｈ)、３.４６(ｔ、２Ｈ)、３.６７(ｄ、２Ｈ)、４.０６(ｔ、２Ｈ)、４.６８(ｓ、２Ｈ)、４.８４−５.１４(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.８５(ｄ、１Ｈ)、７.２１(ｄ、２Ｈ)、７.４２−７.５５(ｍ、２Ｈ)、７.８０(ｄ、１Ｈ)、７.９１(ｄ、１Ｈ)、８.０２(ｄ、１Ｈ)、８.１８(ｄ、２Ｈ)。
【０１１５】
実施例６５
１−[(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１７２mg)をジクロロメタン２０mlに溶解した。ナトリウムtert-ブトキシド(５５mg)および１−(クロロメチル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール(８５mg)を添加した。反応混合物を３０℃で３日間攪拌した。ＴＬＣ分析(展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝１５：１)は５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの上に１−[(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの主要１スポットを示した。標題産物を調製用薄層クロマトグラフィーにより精製した。生成物として１−[(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル]−５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび１−(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル−６−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの混合物１９５mgを得た(比、３：２)。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.２１(ｓ、３Ｈ)、２.２４(ｓ、３Ｈ)、３.７０(ｓ、３Ｈ)、３.７９＆３.８６(２ｓ、全３Ｈ)、４.８５−５.０８(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６５(ｄ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｎ)、６.８９−８.１２(ｍ、８Ｈ)。
【０１１６】
実施例６６
１−(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル−２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール・ナトリウム塩(１９０mg)をジクロロメタン２０mlに溶かした。１−(クロロメチル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール(８５mg)を添加した。反応混合物を３０℃で３日間攪拌した。ＴＬＣ分析は生成物の１スポットを示した。反応混合物を濾過した。減圧下に濾液を濃縮し、エチルエーテルで処理して沈殿させた。沈殿した固形物を集め、乾燥して純粋な１−(ベンゾトリアゾール−１−イル)メチル−２−[[[４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(２１２mg)を得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２.０５−２.０８(ｍ、２Ｈ)、２.２１(ｓ、３Ｈ)、３.３４(ｓ、３Ｈ)、３.５４(ｔ、２Ｈ)、４.０８(ｔ、２Ｈ)、４.８６−５.１６(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.６９−６.７０(ｄ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２−Ｎ)、７.００−８.１５(ｍ、１０Ｈ)。
【０１１７】
実施例６７
[５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]ベンゾイミダゾール-1-イル]リン酸ジエチルの調製
５−メトキシ−２−[[(３,５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジル)メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(１７２mg)をジクロロメタン５０mlおよびトリエチルアミン０.５mlに溶解した。クロロリン酸ジエチル(８７mg)を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮaＣl溶液および０.１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液にて２度洗浄した。ジクロロメタン層を分取し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ジクロロメタンを減圧下に留去し、シロップ状物質として生成物２１５mgを得た。シロップ状の生成物は徐々に分解した。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：１.２８−１.３８(ｍ、６Ｈ)、２.１０(ｓ、３Ｈ)、２.１９(ｓ、３Ｈ)、３.６０(ｓ、３Ｈ)、３.８３(ｓ、３Ｈ)、４.２０−４.２８(ｍ、４Ｈ)、４.７２−４.８７(ｑ、ＡＢ、２Ｈ)、６.９１(ｄ、１Ｈ)、７.７(ｄ、１Ｈ)、７.９２(ｓ、１Ｈ)、８.１８(ｓ、１Ｈ)。
【０１１８】
化学的安定性
本発明化合物の化学的安定性は、０.２Ｍ−ＮaＣl、５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７.４、２％ウシ血清アルブミン、５〜１０％メタノールからなるバッファー中、３７℃、低濃度で動力学的に以下の通りであった。実施例１および１９の化合物の半減期(ｔ1/2)は、それぞれ３時間±０.５時間および３.５時間±０.３時間と測定された。実施例１の化合物が水性バッファーに対し実施例１９の化合物よりも僅かに高い溶解性を示す。これら化合物の溶解性は加水分解速度に影響することが判明した。
【０１１９】
本化合物の酸安定性は０.１Ｎ−ＨＣlを含む９５％メタノール中で検定した。実施例１の化合物はその約９０％がこの溶液中で２.２５時間後にも損なわれず(分解されず)に存在した。
【０１２０】
生物検定
ＡＴＰアーゼ活性の阻害は単離したブタの胃小胞を用い測定した。０.２５Ｍスクロース、２０ｍＭ−ＰＩＰＥＳ／トリス、ｐＨ７.４、０.１５Ｍ−ＫＣl、２ｍＭ−ＭgＣl2、バリノマイシン２μｇ／ml、および種々濃度の本発明化合物からなる溶液(１ml)中、３７℃で胃Ｈ,Ｋ−ＡＴＰアーゼ(１０μｇ)をインキュベートした。一定時間を置いて(２ｍＭまで)ＡＴＰを添加し、１５分間インキュベートした後、遊離したリン酸イオン量を測定した。対照実験として、ベンゾイミダゾール窒素上に反応性の基をもたない先行薬物(例えば、オメプラゾールまたはランソプラゾール)を用い、酵素活性の阻害を測定した。最初(加水分解を受ける前)、実施例１の化合物は、１０、２０、５０、および１００μＭのサンプルで酵素活性を阻害しなかった。しかし、８０分後、実施例１の化合物の１０μＭサンプルは１０％阻害し、５０μＭサンプルは５０％阻害した。オメプラゾール(対照)１０μＭおよび実施例１の化合物１０μＭのサンプルでは、同一レベルの阻害が加水分解の５.７５時間後に得られた。
【０１２１】
オス・ラットにおける相対血漿濃度
スプラーグ−ドウリー種のオス成熟ラットを用い、血漿中オメプラゾールの濃度を定量した。ラットはすべて１日間水以外の食餌を与えなかった。実施例の化合物(２mg／kgラット体重)をオス・ラット(体重２５０ｇないし２７０ｇ)に投与し、血液サンプルを(０.３ml)を一定時間間隔で採取した。血液サンプルを遠心分離し、血漿を分取した。血漿をジクロロメタン０.５mlで抽出した。ジクロロメタン層を窒素／空気の吹き付けにより蒸発させた。残留物を１０ｍＭリン酸バッファー(ｐＨ７.４)中の４０％アセトニトリル０.５mlに溶解した。オメプラゾール量をＨＰＬＣ分析により定量した。対照として、オメプラゾール(４mg／kgラット体重)を経口投与した。
【表３】
0004346243.tif 000014
＊ Ｎ／Ｄ : 未検出
【０１２２】
意識のあるオス・ラットの胃酸分泌に対する阻害効果の時間的経過
オス・ラット(スプラーグ−ドウリー種)を使用する。オメプラゾール(２mg)または実施例３３の化合物(１mg)を１５％糖および２０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー(ｐＨ７.４)１mlに再懸濁した。オメプラゾール(２mg／kg)または実施例３３の化合物(１mg／kg)を経口投与した。一定の時間間隔(２、３.５、および５時間)で、軽いエーテル麻酔下にラットの腹部を切開し、幽門部を結紮した。ヒスタミン(２mg／kg)を静脈内注射して酸刺激した。腹部を直ちに閉じた。１時間後、食道を結紮して胃を摘出した。胃液を集め、排出された酸を０.１Ｎ−ＮaＯＨ溶液での滴定により定量した。対照実験として、１５％糖および２０ｍＭリン酸バッファー溶液１mlを、(インヒビターとしての)いずれの化合物をも含めずに経口投与した。最大ヒスタミン刺激胃酸分泌を示す酸排出量を上記と同一の方法で定量した。阻害率を試験化合物および対照実験により引き出される間歇応答から計算した。更なる計算は３〜４匹のラットからのグループ平均応答に基づく。
【表４】
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【０１２３】
実施例３３の化合物はオメプラゾールに比較して長時間の阻害を示した。実施例３３の化合物による最大阻害は５時間後に得られた。このことは本発明の化合物が生体中で連続的に対応するＰＰＩに変換され、胃酸分泌を阻害することを示している。