(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0004308905.tif 000014
［式中、
Ｒ1は基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2はｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ4はメトキシ基を示す］
の新規なタキソイド。
【請求項２】
一般式：
【化２】
0004308905.tif 000015
［式中、Ｒ4は請求項１におけると同義であり、Ｒ5はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示すか、又はα−メチル基の炭素原子との結合を形成し、シクロプロパン環を形成する］
の生成物を、一般式：
【化３】
0004308905.tif 000016
［式中、Ｒ1は請求項１におけると同義であり、Ｒ6は水素原子を示し且つＲ7はヒドロキシル官能基のための保護基を示すか、あるいは別の場合Ｒ6及びＲ7は一緒になって５−もしくは６−員飽和複素環を形成する］
の酸あるいはこの酸の誘導体を用いてエステル化して、一般式：
【化４】
0004308905.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記と同義である］
のエステルを得、次いでＲ7及び／又はＲ6とＲ7により示される保護基を水素原子で置換し、そしてＲ5がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す場合、この基を除去してα−メチル基の炭素原子とシクロプロパン環を形成させる
ことを特徴とする請求項１に記載のタキソイドの製造法。
【請求項３】
式：
【化５】
0004308905.tif 000018
の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを一般式：
（Ｒ’）3−Ｓｉ−Ｈａｌ                  （Ｘ）
［式中、記号Ｒ’は同一又は異なることができ、場合によりフェニル基で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基を示す］
のシリルハライドで処理し、一般式：
【化６】
0004308905.tif 000019
［式中、Ｒ’は上記と同義である］
の生成物を得、その生成物を一般式：
Ｒ’4−Ｘ1                            （ＸＩＩ）
［式中、Ｒ’4はＲ’4−Ｏ−が請求項１におけるＲ4と同じである基であり、Ｘ1はハロゲン原子又は反応性エステル残基を示す］
の生成物で処理し、一般式：
【化７】
0004308905.tif 000020
［式中、Ｒ’及びＲ4は上記と同義である］
の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子により置換して一般式：
【化８】
0004308905.tif 000021
［式中、Ｒ4は上記と同義である］
の生成物を得、その生成物をトリフルオロメタンスルホン酸誘導体で処理してＲ5がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す一般式（ＩＩＩ）の生成物を得、その生成物を場合によりエーテル類及びニトリル類及び脂肪族エステル類から選ばれる単独の又は混合物としての有機溶媒中で、２０℃と反応混合物の沸点の間の温度で作用させてアルカリ金属ハライドあるいはアルカリ金属アジド又はアンモニウム塩で処理し、Ｒ5がα−メチル基の炭素原子との結合を形成する一般式（ＩＩＩ）の生成物を得ることを特徴とする一般式：
【化９】
0004308905.tif 000022
［式中、Ｒ4は請求項１におけると同義であり、Ｒ5はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示すか、又はα−メチルの炭素原子との結合を形成する］
の新規なタキソイドの製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式：
0004308905.tif 000002
の新規なタキソイドに関し、式中、
Ｚは水素原子又は一般式：
0004308905.tif 000003
の基を示し、
ここで：
Ｒ1は場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なることができる原子もしくは基により置換されていることができるベンゾイル基、テノイル基又はフロイル基あるいは基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2は：
−炭素数が１〜８のアルキル基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、ピペリジノ、モルホリノもしくは１−ピペラジニル基（場合により４位において炭素数が１〜４のアルキル基で又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基（場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１つもしくはそれ以上の原子もしくは基で置換されていることができる）、シアノもしくはカルボキシル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されていることができ、
−場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子又は基で置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは好ましくはフリル及びチエニル基から選ばれる５−員芳香族複素環式基を示し、
−あるいは場合により１つ又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基で置換されていることができる炭素数が４〜６の飽和複素環式基を示し、
Ｒ3は炭素数が１〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基、炭素数が２〜８の直鎖状もしくは分子鎖状アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つもしくはそれ以上の原子もしくは基により置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なることができる複素原子を含有し且つ場合によりハロゲン原子及びアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシカルボニル基から選ばれる１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なることができる置換基で置換されていることができる５−員芳香族複素環を示し、フェニル、α−もしくはβ−ナフチル基及び芳香族複素環式基の置換基において、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される。
Ｒ4は直鎖又は分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、直鎖又は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルケニルオキシ基、直鎖又は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルキニルオキシ基、炭素数が３〜６のシクロアルキルオキシ基、炭素数が３〜６のシクロアルケニルオキシ基を示し、これらの基は場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で又は炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基又はカルボキシル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基、シアノもしくはカルバモイル基、各アルキル部分の炭素数が１〜４であるか、又はそれが結合している窒素原子と共に、場合により酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる第２の複素原子を含有することができ、場合により炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル基もしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる５−もしくは６−員飽和複素環式基を形成するＮ−アルキルカルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基で置換されていることができる。
Ｒ3により示され得るアリール基は、好ましくは、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の原子又は基で置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であり、アルキル基及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される。
Ｒ3により示され得る複素環式基は、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なることができる原子を含有し、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が６〜１０のアリール基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が６〜１０のアリールオキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、アシル部分の炭素数が１〜４のアシルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数が１〜４のアシル基、アリール部分の炭素数が６〜１０のアリールカルボニル基、シアノ、カルボキシルもしくはカルバモイル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルカルバモイル基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルカルバモイル基、あるいはアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なることができる置換基で置換されていることができる５−員芳香族複素環式基である。
基Ｒ4は、好ましくは、場合によりメトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ピロリジノカルボニル、Ｎ−ピペリジノカルボニル又はフェニル基で置換されていることができる炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を示す。
さらに特定的に本発明は、Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ1はベンゾイル基又は基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ3は炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子（フッ素及び塩素）及びアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）又はトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なることができる原子もしくは基で置換されていることができるフェニル基、あるいは２−もしくは３−フリル又は２−もしくは３−チエニル又は２−、４−もしくは５−チアゾリル基を示し、Ｒ4が炭素数が１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルオキシ基を示す一般式（Ｉ）の生成物に関する。
さらにもっと特定的に本発明は、Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ1はベンゾイル基又は基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ3はイソブチル、イソブテニル、ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル又は５−チアゾリル基を示し、Ｒ4がメトキシ又はエトキシ基を示す一般式（Ｉ）の生成物に関する。
Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、顕著な抗腫瘍及び抗白血病特性を示す。
本発明に従うと、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の新規な生成物は、一般式：
0004308905.tif 000004
［式中、Ｒ4は上記の通りに定義され、Ｒ5はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示すか、又はα−メチル基の炭素原子との結合を形成し、シクロプロパン環を形成する］
の生成物を、一般式：
0004308905.tif 000005
［式中、Ｒ1及びＲ3は上記の通りに定義され、Ｒ6は水素原子を示し且つＲ7はヒドロキシル官能基のための保護基を示すか、あるいは別の場合Ｒ6及びＲ7は一緒になって５−もしくは６−員飽和複素環を形成する］
の酸あるいはこの酸の誘導体を用いてエステル化し、一般式：
0004308905.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の通りに定義される］
のエステルを得、続いてＲ7及び／又はＲ6とＲ7により示される保護基を水素原子で置換し、Ｒ5がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す場合、この基を除去してα−メチル基の炭素原子とシクロプロパン環を形成させることにより得ることができる。
一般式（ＩＶ）の酸を用いるエステル化は、カップリング剤（カルボジイミド又は反応性カーボネート）及び活性化剤（アミノピリジン類）の存在下に、有機溶媒（エーテル、エステル、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素）中で、−１０〜９０℃の温度において行うことができる。
エステル化は、対称無水物の形態の一般式（ＩＶ）の酸を用いても、活性化剤（アミノピリジン）の存在下に、有機溶媒（エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素又はハロゲン化脂肪族炭化水素）中で、０〜９０℃の温度において反応させて行うことができる。
エステル化は、また、ハライドの形態の又は場合によりその場で製造することができる脂肪族もしくは芳香族酸との混合無水物の形態の一般式（ＩＶ）の酸を用いて、塩基（第３脂肪族アミン）の存在下で、有機溶媒（エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素）中で、０〜８０℃の温度において作用させて行うことができる。
Ｒ6が水素原子を示し、Ｒ7がヒドロキシル官能基のための保護基を示すか、あるいは別の場合、Ｒ6及びＲ7が一緒になって５−もしくは６−員飽和複素環を形成するのが好ましい。
Ｒ6が水素原子を示す場合、Ｒ7はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、β−トリメチルシリルエトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニル基を示すのが好ましい。
Ｒ6及びＲ7が一緒になって複素環を形成する場合、これは場合により２位においてモノ置換又はｇｅｍ−ジ置換されていることができるオキサゾリジン環であるのが好ましい。
保護基Ｒ7及び／又はＲ6とＲ7の水素原子による置換は、その性質に依存して以下の方法で行うことができる：
１）Ｒ6が水素原子を示し、Ｒ7がヒドロキシル官能基のための保護基を示す場合、水素原子による保護基の置換は無機酸（塩酸、硫酸又はフッ化水素酸）又は有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）を単独で又は混合物として用いることにより、アルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素又はニトリル類から選ばれる有機溶媒中で、−１０〜６０℃の温度で作用させて行われる、
２）Ｒ6及びＲ7が一緒になって５−もしくは６−員複素環、さらに特定的に一般式：
0004308905.tif 000007
［式中、Ｒ1は上記の通りに定義され、Ｒ8及びＲ9は同一又は異なることができ、水素原子、あるいは炭素数が１〜４のアルキル基又は、アルキル部分の炭素数が１〜４であり、アリール部分が好ましくは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルコキシ基で置換されていることができるフェニル基を示すアラルキル基、あるいは好ましくは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルコキシ基で置換されていることができるフェニル基を示すアリール基を示すか、あるいは別の場合Ｒ8は炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリハロメチル基、例えばトリクロロメチル、又はトリクロロメチルなどのトリハロメチル基で置換されているフェニル基を示し、Ｒ9は水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ8及びＲ9はそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成する］
のオキサゾリジン環を形成する場合、Ｒ6及びＲ7により形成される保護基の水素原子による置換は、Ｒ1、Ｒ8及びＲ9の意味に依存して以下の方法で行うことができる：
ａ）Ｒ1がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ8及びＲ9が同一又は異なることができ、アルキル基又はアラルキル（ベンジル）もしくはアリール（フェニル）基を示すか、あるいは別の場合Ｒ8がトリハロメチル基又はトリハロメチル基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ9が水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ8及びＲ9が一緒になって４−〜７−員環を形成する場合、一般式（Ｖ）のエステルを無機又は有機酸を用い、場合によりアルコールなどの有機溶媒中で処理すると、一般式：
0004308905.tif 000008
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記の通りに定義される］
の生成物が得られ、その生成物を場合によりフェニル環が置換されていることができるベンゾイルクロリド、テノイルクロリド、フロイルクロリド又は一般式：
Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−Ｘ                （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ2は上記の通りに定義され、Ｘはハロゲン原子（フッ素もしくは塩素）又は塩基−Ｏ−Ｒ2もしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ2を示す］
の生成物を用いてアシル化し、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物を得る。
一般式（Ｖ）の生成物を、２０℃近辺の温度で蟻酸で処理して一般式（ＶＩＩ）の生成物を得るのが好ましい。
フェニル基が場合により置換されていることができるベンゾイルクロリド、テノイルクロリド又はフロイルクロリド、あるいは一般式（ＶＩＩＩ）の生成物を用いる一般式（ＶＩＩ）の生成物のアシル化は、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチル及びハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンから選ばれる不活性有機溶媒中で、無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム又は有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に行われる。反応は０〜５０℃、好ましくは２０℃近辺の温度で行われる。
ｂ）Ｒ1が場合により置換されていることができるベンゾイル基、テノイル又はフロイル基あるいは基Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ2は上記の通りに定義され、Ｒ8が水素原子又は炭素数が１〜４のアルコキシ基又は１つもしくはそれ以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ9が水素原子を示す場合、Ｒ6及びＲ7により形成される保護基の水素原子による置換は、化学量論的もしくは触媒的量で単独で又は混合物として用いられる無機酸（塩酸もしくは硫酸）又は有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下に、アルコール類、エーテル類、エステル類、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素から選ばれる有機溶媒中で、−１０〜６０℃、好ましくは１５〜３０℃の温度で作用させて行われる。
一般にＲ5がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す場合、脱保護の後に得られる生成物は、アルカリ金属ハライド（ヨウ化ナトリウム又はフッ化カリウム）、あるいはアルカリ金属アジド（ナトリウムアジド）又はアンモニウム塩を用い、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔ−ブチルエーテル）、ニトリル類（アセトニトリル）あるいは脂肪族エステル類（酢酸エチル）から選ばれる単独の又は混合物としての有機溶媒中で、２０℃と反応混合物の沸点の間の温度で作用させてシクロプロパン誘導体に転化される。
本発明に従うと、Ｒ4及びＲ5が上記の通りに定義される一般式（ＩＩＩ）の生成物は式：
0004308905.tif 000009
の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから得ることができる。
７及び１３位におけるヒドロキシル官能基を選択的に、例えば一般式：
（Ｒ’）3−Ｓｉ−Ｈａｌ                  （Ｘ）
［式中、記号Ｒ’は同一又は異なることができ、場合によりフェニル基で置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す］
のシリルハライドを１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに反応させ、一般式：
0004308905.tif 000010
［式中、Ｒ’は上記の通りに定義される］
の生成物を得ることにより得られるジ−シリルエーテルの形態で保護するのが特に有利であり、続いて一般式：
Ｒ’4−Ｘ1                          （ＸＩＩ）
［式中、Ｒ’4はＲ’4−Ｏ−が上記で定義されたＲ4と同じであるような基であり、Ｘ1は反応性エステル残基又はハロゲン原子を示す］
の生成物を作用させ、一般式：
0004308905.tif 000011
［式中、Ｒ’及びＲ4は上記の通りに定義される］
の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子により置換して一般式：
0004308905.tif 000012
［式中、Ｒ4は上記の通りに定義される］
の生成物を得、その生成物をトリフルオロメタンスルホン酸誘導体、例えば無水物又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを用い、不活性有機溶媒（場合によりハロゲン化されていることができる脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素）中で、脂肪族第３アミン（トリエチルアミン）又はピリジンなどの有機塩基の存在下に、−５０〜＋２０℃の温度で処理し、Ｒ4が上記の通りに定義され、Ｒ5がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す一般式（ＩＩＩ）の生成物を得、その生成物をエーテル類（テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔ−ブチルエーテル）、ニトリル類（アセトニトリル）又は脂肪族エステル類（酢酸エチル）から選ばれる単独の又は混合物としての有機溶媒中で、２０℃と反応混合物の沸点の間の温度で作用させてアルカリ金属ハロゲン化物（ヨウ化ナトリウム又はフッ化カリウム）あるいはアルカリ金属アジド（ナトリウムアジド）又はアンモニウム塩で可能な処理をすると、Ｒ4が上記の通りに定義され、Ｒ5がα−メチル基の炭素原子との結合を示し、シクロプロパン環を形成する一般式（ＩＩＩ）の生成物、すなわちＺが水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成物を生ずる。
本発明の方法を行うことにより得られる一般式（Ｉ）の新規な生成物は、結晶化又はクロマトグラフィーなどの既知の方法に従って精製することができる。
Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、顕著な生物学的性質を示す。
試験管内において、Ｍ．Ｌ．Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７０，７６５−７６８（１９７３）の方法によりブタの脳から抽出されたチューブリンにつき、生物学的活性の測定を行った。微小管からチューブリンへの解重合の研究は、
0004308905.tif 000013
の方法に従って行った。この研究において、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、少なくともタキソール及びタキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）と同様に活性であることが示された。
生体内において、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、Ｂ１６黒色腫を移植されたマウスにおいて、腹腔内に１〜１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ならびに他の液性（ｌｉｑｕｉｄ）又は充実性腫瘍に活性であることが示された。
新規な生成物は抗腫瘍性、さらに特定的には、ＴａｘｏｌR又はＴａｘｏｔｅｒｅRに対して耐性である腫瘍に対する活性を有する。そのような腫瘍には、ｍｄｒ  １遺伝子（多重薬物耐性遺伝子）の発現が高い結腸の腫瘍が含まれる。多重薬物耐性は、種々の構造及び作用機構を有する種々の生成物に対する腫瘍の耐性を言う通常の用語である。タキソイドは一般に、ｍｄｒ  １を発現し、ドキソルビシン（ＤＯＸ）に対するその耐性のために選択される細胞系であるＰ３８８／ＤＯＸなどの実験的腫瘍により高度に認識されることが知られている。
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
実施例１
３．２ｃｍ3の無水トルエン中の０．５０４ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン、０．３８ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸及び０．１ｇの活性化粉末４Åモレキュラーシーブの懸濁液に、２０℃近辺の温度で０．２４ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド及び３０ｍｇの４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンを連続的に加える。２０℃近辺の温度で１時間の後、反応混合物を直径が２．５ｃｍのカラムに含有される５０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧下におけるクロマトグラフィーにより精製し（カラムに直接適用）（溶離勾配：酢酸エチル／ジクロロメタン  体積により０／１００から１０／９０）、１０ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして７２１．３ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルが淡黄色の固体の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおけるδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．０８（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．１７（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２１（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．５６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．６０（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；（１．７１（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．９１（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；２．０８及び２．２４（２ｄｄ，Ｊ＝１６及び９，それぞれ１Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．１５〜２．３０及び２．７８（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；３．４２（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ3）；３．８３（ｓ，３Ｈ：ＡｒＯＣＨ3）；３．８４（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１２及び４．２８（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．５８（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：２’位におけるＨ）；４．８５（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．０１（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１及び８，１Ｈ：７位におけるＨ；５．４７（ｍｔ，１Ｈ：３’位におけるＨ）；５．６５（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；６．１２（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位におけるＨ）；６．４２（ｍｔ，１Ｈ：５’位におけるＨ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ：ＯＣＨ3に対してオルトの芳香族Ｈ）；７．２０〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における芳香族Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ：ＯＣＨ3に対してメタの芳香族Ｈ）；７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
１３．５ｃｍ3の０．１Ｎ塩酸エタノール溶液中の７２１ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−エンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液をアルゴン雰囲気下に、０℃近辺の温度で１時間、次いで２０℃近辺の温度で４時間、及び最後に０℃近辺の温度で１６時間撹拌し続ける。反応混合物を２５ｃｍ3のジクロロメタンで希釈し、５ｃｍ3の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス漏斗上で濾過し、次いで４０℃近辺の温度において減圧下（０．２７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして７０４ｍｇの淡黄色の泡が得られ、その生成物を直径が２．５ｃｍのカラムに含有される７０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧下におけるクロマトグラフィーにより、溶離（溶離勾配：酢酸エチル／ジクロロメタン  体積により０／１００から１５／８５）して精製し、１０ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして５３９．５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルがアイボリー色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおけるδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．２２（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２５（Ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．３７（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．７０（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）：１．８８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．９５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．２６及び２．８２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．３２（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．４１（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．３６（未分解多重項，１Ｈ：２’位におけるＯＨ）；３．４７（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ3）；３．９５（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１９及び４．３５（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．６３（ｍｔ，１Ｈ：２’位におけるＨ）；４．９３（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．１１（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．２７（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位におけるＨ）；５．４０（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：ＣＯＮＨ）；５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び８，１Ｈ：７位におけるＨ）；５．７０（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；６．２６（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位におけるＨ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における芳香族Ｈ）；７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
３ｃｍ3のアセトニトリル及び０．３ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の２６５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液に、２０℃近辺の温度で２００ｍｇの粉末４Åモレキュラーシーブ、続いて３００ｍｇの塩化ナトリウムを加える。２０℃近辺の温度で５分の後、得られるアルゴン雰囲気下に保たれた懸濁液を３時間還流させる。２０℃近辺の温度に冷却した後、反応混合物をセライトが充填された焼結ガラス漏斗上で濾過する。焼結ガラス漏斗を３０ｃｍ3の酢酸エチルジクロロメタン混合物（体積により５０／５０）で濯ぎ、濾液を４０℃近辺の温度において減圧下（０．２７ｋＰａ）で濃縮乾固させた後、２８０ｍｇのアイボリー色の泡が得られ、その生成物を薄層調製的クロマトグラフィーにより精製する：９枚のＭｅｒｃｋ調製的プレート、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）  ６０Ｆ２５４、厚さ０．２５ｍｍ、ジクロロメタン中の溶液として堆積、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により５−９５）を用いて溶離。主生成物に対応する領域をメタノール／ジクロロメタン混合物（体積により１５／８５）で溶離させ、焼結ガラス漏斗上で濾過し、次いで４０℃近辺の温度において減圧下（０．２７ｋＰａ）で溶媒を蒸発させた後、１４２．６ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；３３３ｋの温度；ｐｐｍにおけるδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．２６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２９（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．３１（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．３４（ｍｔ，１Ｈ：７位におけるＨ）；１．６５及び２．３３（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：１９位におけるＣＨ2）；１．８５（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．８８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．１２及び２．３０〜２．４５（それぞれブロードｄ及びｍｔ，Ｊ＝１６，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．２４及び２．３０〜２．４５（それぞれｄｄ及びｍｔ，Ｊ＝１６及び９，それぞれ１Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．３９（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．３３（未分解多重項，１Ｈ：２’位におけるＯＨ）；３．４７（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ3）；４．０６及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．１２（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．６２（ｍｔ，１Ｈ：２’位におけるＨ）；４．７４（ｄ，Ｊ＝４，１Ｈ：５位におけるＨ）；４．７５（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．２８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位におけるＨ）；５．３７（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：ＣＯＮＨ）；５．６８（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；６．３２（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位におけるＨ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における芳香族Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセンは以下の方法で製造することができる：
０℃近辺の温度で冷却され、アルゴン雰囲気下に保たれた１０ｃｍ3の無水ジクロロメタン及び０．３ｃｍ3の無水ピリジン中の０．５ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１３α−トリヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセンの懸濁液に、０．３１ｃｍ3のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下する。反応混合物を２０℃近辺の温度で１時間撹拌し、次いで２０ｃｍ3のジクロロメタン及び５ｃｍ3の蒸留水で希釈する。沈降により相を分離させた後、水相を５ｃｍ3のジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス上で濾過し、４０℃近辺の温度において減圧下（０．２７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして０．７９ｇのオレンジ色の固体が得られ、その生成物を直径が２．５ｃｍのカラムに含有される５０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧におけるクロマトグラフィーにより精製し（溶離勾配：酢酸エチル／ジクロロメタン  体積により０／１００から２５／７５）、１５ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして５０４ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセンが白色の固体の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおけるδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．１０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．１９（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．８６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．０９（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：１３位におけるＯＨ）；２．１５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．２５及び２．８５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．３２（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．３３（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．４８（ｓ，３Ｈ；ＯＣＨ3）；４．０３（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１８及び４．３５（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．９２（ｍｔ，１Ｈ：１３位におけるＨ）；４．９６（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．１６（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７，１Ｈ：７位におけるＨ）；５．６６（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１３α−トリヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセンは以下の方法で製造することができる：
アルゴン雰囲気下に、及び０℃近辺の温度に保たれた３０ｃｍ3のジクロロメタン中の３．６２ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシロキシ）−１１−タキセンの溶液に、５０ｃｍ3のフッ化水素−トリエチルアミン錯体（３ＨＦ．Ｅｔ3Ｎ）をゆっくり加える。２０℃近辺の温度で４８時間の後、反応混合物を０℃近辺の温度に保たれた１００ｃｍ3の過飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の懸濁液上に注ぐ。沈降による相の分離の後、水相を８０ｃｍ3のジクロロメタンで３回、次いで８０ｃｍ3の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス漏斗上で濾過し、４０℃近辺の温度において減圧下（０．２７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして３．４５ｇの黄色の泡が得られ、その生成物を直径が３．５ｃｍのカラムに含有される１５０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧におけるクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により５／９５）を用いて溶離して精製し、３５ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして１．９７ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１３α−トリヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセンが白色の固体の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおけるδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．１０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．１９（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．４８（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ：７位におけるＯＨ）；１．７０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．８１及び２．６１（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．０９（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：１３位におけるＯＨ）；２．１１（２，３Ｈ：ＣＨ3）；２．３０（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；２．３２（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；３．４８（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ3）；３．９７（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１８及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．３１（ｍｔ，１Ｈ：７位におけるＨ）；４．９３（ｍｔ，１Ｈ：１３位におけるＨ）；４．９９（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．０１（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．６６（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：４位におけるＨ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシロキシ）−１１−タキセンは以下の方法で製造することができる：
アルゴン雰囲気下に、及び０℃近辺の温度に保たれた２５ｃｍ3のヨードメタン中の５ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシロキシ）−１１−タキセンの溶液に、３７５ｍｇの水素化ナトリウムを液体ワセリン（ｌｉｑｕｉｄ  ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）中の５０重量％の濃度で少しづつ加える。溶液を０℃近辺の温度で４５分間、次いで２０℃近辺の温度で５時間３０分間撹拌し続ける。反応混合物を０℃近辺の温度に再び冷却し、１２５ｍｇの水素化ナトリウムを液体ワセリン中の５０重量％の濃度で少しつづ加える。２０℃において１時間、次いで５℃において１８時間の後、反応混合物を５０ｃｍ3のジクロロメタンで希釈し、５０ｃｍ3の飽和塩化アンモニウム水溶液上に注ぎ、沈降により相を分離させる。水相を３０ｃｍ3のジクロロメタンで２回再抽出し、次いで有機相を合わせ、１０ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス上で濾過し、４０℃近辺の温度において減圧下（０．２７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして５．１５ｇの黄色の泡が得られ、その生成物を直径が５ｃｍのカラムに含有される３００ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧におけるクロマトグラフィーにより精製し（溶離勾配：酢酸エチル／ジクロロメタン  体積により０／１００から１０／９０）、３０ｃｍ3の画分を溶離させる。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして３．６２ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシロキシ）−１１−タキセンが淡黄色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおけるδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：０．５８及び０．６９（２ｍｔｓ，それぞれ６Ｈ：ＣＨ2エチル）；０．９７及び１．０４（２ｔ，Ｊ＝７．５，それぞれ９Ｈ：ＣＨ3エチル）；１．１５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．１８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．５８（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．６８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．８９及び２．４８（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．０４（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．１５及び２．２３（２ｄｄ，Ｊ＝１６及び９，それぞれ１Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．２９（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．４０（ｓ，３Ｈ：ＯＣＨ3）；３．８３（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１５及び４．３０（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７，１Ｈ：７位におけるＨ）；４．９１（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；４．９６（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．０１（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位におけるＨ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセンは以下の方法で製造することができる：
アルゴン雰囲気下に、及び２０℃近辺の温度に保たれた５０ｃｍ3の無水ピリジン中の１４ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１０β，１３α−テトラヒドロキシ−９−オキソ−１１−タキセンの溶液に、１０．８ｃｍ3のトリエチルシリルクロリドを加える。２０℃近辺の温度で１７時間の後、反応混合物を１１５℃近辺の温度とし、次いで１０．８ｃｍ3のトリエチルシリルクロリドを加える。１１５℃近辺の温度で３時間１５分の後、反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、３００ｃｍ3の酢酸エチル及び１００ｃｍ3の蒸留水で希釈する。沈降による水相の分離の後、水相を５０ｃｍ3の酢酸エチルで２回再抽出する。有機相を合わせ、５０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス漏斗上で濾過し、４０℃近辺の温度において減圧下（０．２７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして６３．１ｇの褐色の油が得られ、その生成物を大気圧下で、直径が７ｃｍのカラムに含有される８００ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し（溶離勾配：酢酸エチル／ジクロロメタン  体積により０／１００から５／９５）、６０−ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間、濃縮乾固させる。かくして９．７７ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシロキシ）−１１−タキセンがクリーム色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおけるシフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：０．５５及び０．６８（２ｍｔｓ，それぞれ６Ｈ：ＣＨ2エチル）；０．９４及び１．０３（２ｔ，Ｊ＝７．５，それぞれ９Ｈ：エチルＣＨ3）；１．０８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．１７（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．５８（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．７３（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．９１及び２．５７（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：２位におけるＣＨ2）；２．０４（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．１２及び２．２３（２ｄｄ，Ｊ＝１６及び９，それぞれ１Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．３０（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．８８（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１６及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．２７（ｄ，Ｊ＝１，１Ｈ：１０位におけるＯＨ）；４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７，１Ｈ：７位におけるＨ）；４．９５（ブロードｄ，Ｊ＝１０．１Ｈ：５位におけるＨ）；４．９５（ｍｔ，１Ｈ：１３位におけるＨ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝１，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．６０（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
実施例２
２．５ｃｍ3のアセトニトリル及び０．２５ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の２５０ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液に、２０℃近辺の温度で１００ｍｇの粉末４Åモレキュラーシーブ、続いて２００ｍｇの塩化ナトリウムを加える。２０℃近辺の温度で１０分の後、得られるアルゴン雰囲気下に保たれた溶液を２時間還流させる。２０℃近辺の温度に冷却した後、反応混合物を５０ｃｍ3の酢酸エチルで希釈し、セライトが充填された焼結ガラス漏斗上で濾過する。焼結ガラス漏斗を１０ｃｍ3の酢酸エチルで濯ぎ、濾液を１０ｃｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、１０ｃｍ3の蒸留水で２回及び１０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス漏斗上で濾過し、濾液を４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させた後、２０９ｍｇの黄色の泡が得られ、その生成物を薄層調製的クロマトグラフィーにより精製する：９枚のＭｅｒｃｋ調製的プレート、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）  ６０Ｆ２５４、厚さ０．５ｍｍ、ジクロロメタン中の溶液として適用、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により５／９５）を用いて溶離。主生成物に対応する領域をメタノール／ジクロロメタン混合物（体積により１５／８５）で溶離させ、焼結ガラス漏斗上で濾過し、次いで４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で溶媒を蒸発させた後、６６．５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブロキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−エトキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イルがアイボリー色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．２５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．３３（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ：エチルのＣＨ3）；１．３４（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．３５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．３７（ｍｔ，１Ｈ：７位におけるＨ）；１．５５〜１．７０及び２．２０〜２．４０（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：１９位におけるＣＨ2）；１．８０（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．８５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．１０及び２．４０（それぞれブロードｄ及びｄｔ，Ｊ＝１５、ならびにＪ＝１５及び４，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．２０及び２．２０〜２．４０（それぞれｄｄ及びｍｔ，Ｊ＝１６及び９，それぞれ１Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．３８（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．３０（ｍｔ，１Ｈ：２’位におけるＯＨ）；３．６０（リミティングＡＢ，２Ｈ：エチルのＯＣＨ2）；４．０５及び４．３０（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．１３（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．６２（ｍｔ，１Ｈ：２’位におけるＨ）；４．７４（ブロードｄ，Ｊ＝４，１Ｈ：５位におけるＨ）；４．８３（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．２７（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位におけるＨ）；５．３５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：ＣＯＮＨ）；５．６７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位におけるＨ）；６．３０（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位におけるＨ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における芳香族Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルは以下の方法で製造することができる：
７ｃｍ3の０．１Ｎ塩酸エタノール中の４２３ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液をアルゴン雰囲気下に、０℃近辺の温度に１５時間保つ。反応混合物を３５ｃｍ3のジクロロメタンで希釈し、７ｃｍ3の蒸留水で２回、次いで７ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス漏斗上で濾過し、次いで４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして３５８ｍｇの褐色の固体が得られ、その生成物を直径が２．５ｃｍのカラムに含有される３０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧下におけるクロマトグラフィーにより、溶離（溶離勾配：メタノール／ジクロロメタン  体積により１／９９から５／９５）により精製し、１０ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分に合わせ、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして２６３．１ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルがクリーム色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．２５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ：エチルのＣＨ3）；１．３７（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．６６（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．８５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．９５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．２５及び２．８０（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．３０（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．４０（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．３５（ｄ，Ｊ＝４，１Ｈ：２’位におけるＯＨ）；３．５５及び３．６５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：エチルのＯＣＨ2）；３．９５（ｄ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１７及び４．３５（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．６２（ｍｔ，１Ｈ：２’位におけるＨ）；４．９３（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．１７（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．２７（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位におけるＨ）；５．３７（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：ＣＯＮＨ）；５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１及び６．５，１Ｈ：７位におけるＨ）；５．７３（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；６．２５（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位におけるＨ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における芳香族Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルは以下の方法で製造することができる：
２ｃｍ3の無水トルエン及び０．２ｃｍ3のジクロロメタン中の２３８ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン及び１８２ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸の懸濁液に、２０℃近辺の温度で１１６ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド及び１３ｍｇの４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンを連続的に加える。２０℃近辺の温度で４５分の後、反応混合物を直径が２．５ｃｍのカラムに含有される５０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧下におけるクロマトグラフィーにより（カラムに直接適用）、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により１／９９）を用いて溶離して精製し、１０ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして４４３．６ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルが淡黄色の泡の形態で得られる。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセンは以下の方法で製造することができる：
０℃近辺の温度で冷却され、アルゴン雰囲気下に保たれた２ｃｍ3の無水ジクロロメタン及び０．１４ｃｍ3の無水ピリジン中の１９９ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１３α−トリヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−１１−タキセンの懸濁液に、０．１４５ｃｍ3のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下する。反応混合物を０℃近辺の温度で１時間撹拌し、次いで０．０７ｃｍ3のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下する。反応混合物を０℃近辺の温度で１．５時間撹拌し、１ｃｍ3のメタノール／ジクロロメタン混合物（体積により５／９５）で希釈し、３０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られる粗残留物を直径が２．５ｃｍのカラムに含有される３０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧におけるクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により２／９８）を用いて溶離させて精製し、１０ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして２３８．２ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセンが黄色の泡の形態で得られる。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１３α−トリヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−１１−タキセン（又は１０β−エトキシ−１０−デアセトキシバッカチンＩＩＩ）は以下の方法で製造することができる：
アルゴン雰囲気下に、及び２０℃近辺の温度に保たれた６ｃｍ3のジクロロメタン中の５９１ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセンの溶液に、９ｃｍ3のフッ化水素−トリエチルアミン錯体（３ＨＦ．Ｅｔ3Ｎ）を加える。２０℃近辺の温度で２１時間の後、反応混合物を４０ｃｍ3のジクロロメタンで希釈し、０℃近辺の温度に保たれた４０ｃｍ3の過飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の懸濁液上に注ぐ。１０ｃｍ3の蒸留水で希釈し、沈降により相を分離させた後、水相を２０ｃｍ3のジエチルエーテルで２回再抽出する。有機相を合わせ、２０ｃｍ3の蒸留水、２０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス漏斗上で濾過し、４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして３７０ｍｇの淡黄色の泡が得られ、その生成物を直径が２．５ｃｍのカラムに含有される３５ｇのシリコン（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧におけるクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により２／９８）を用いて溶離して精製し、１５ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして２３６．２ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１３α−トリヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−１１−タキセンが白色の固体の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．０８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．１９（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ：エチルのＣＨ3）；１．３８（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ：７位におけるＯＨ）；１．５９（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．６９（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．８２及び２．６２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．０２（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：１３位におけるＯＨ）；２．０８（２，３Ｈ：ＣＨ3）；２．３０（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；２．３２（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；３．５６及び３．６７（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：エチルのＯＣＨ2）；３．９８（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１８及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．３０（ｍｔ，１Ｈ：７位におけるＨ）；４．９０（ｍｔ，１Ｈ：１３位におけるＨ）；４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１．５，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．０５（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．６６（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−エトキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセン（又は１０β−エトキシ−１０−デアセトキシ−７，１３−ビス（トリエチルシリル）バッカチンＩＩＩ）は以下の方法で製造することができる：
アルゴン雰囲気下に、及び２０℃近辺の温度に保たれた３ｃｍ3のヨードエタン及び４ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の１ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセンの溶液に、９３ｍｇの水素化ナトリウムを液体ワセリン中の５０重量％の濃度で少しづつ加える。溶液を２０℃近辺の温度で１７時間撹拌し続け、次いで９３ｍｇの水素化ナトリウムを液体ワセリン中の５０重量％の濃度で少しづつ加える。２０℃において５０分の後、反応混合物を１００ｃｍ3の酢酸エチル及び１０ｃｍ3の飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。沈降により分離された有機相を１０ｃｍ3の蒸留水で６回、次いで１０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス上で濾過し、４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして１．２ｇの黄色の泡が得られ、その生成物を直径が３．５ｃｍのカラムに含有される１５０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧におけるクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ジクロロメタン混合物（体積により２／９８及び次いで５／９５）を用いて溶離して精製し、１５ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして３７９．２ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセンが淡黄色の泡の形態で、及び４３０ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１０β−エトキシ−９−オキソ−１１−タキセンが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：０．５７及び０．７０（２ｍｔｓ，それぞれ６Ｈ：エチルのＣＨ2）；０．９７及び１．０３（２ｔ，Ｊ＝７．５，それぞれ９Ｈ：エチルのＣＨ3）；１．１３（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ：１０位におけるエトキシのＣＨ3）；１．５８（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．６６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．８９及び２．５８（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．０３（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．１３及び２．２３（２ｄｄ，Ｊ＝１６及び９，それぞれ１Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．３０（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．５３（ｍｔ，２Ｈ：１０位におけるエトキシのＣＨ2）；３．８４（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１５及び４．３０（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１及び６．５，１Ｈ：７位におけるＨ）；４．９０〜５．００（ｍｔ，２Ｈ：１３位におけるＨ及び５位におけるＨ）；５．０１（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
実施例３
０．８ｃｍ3のアセトニトリル及び０．８ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の８０ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液に、２０℃近辺の温度で５０ｍｇの粉末４Åモレキュラーシーブ、次いで８０ｍｇの塩化ナトリウムを加える。２０℃近辺の温度で５分後、得られるアルゴン雰囲気下に保たれた溶液を２．５時間還流させる。２０℃近辺の温度に冷却した後、反応混合物をセライト上で濾過する。セライトを５ｃｍ3の酢酸エチルで濯ぎ、濾液を４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させた後、８１．２ｍｇの黄色の泡が得られ、その生成物を薄層調製的クロマトグラフィーにより精製する：５枚のＭｅｒｃｋ調製的プレート、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）  ６０Ｆ２５４、厚さ０．５ｍｍ、ジクロロメタン中の溶液として適用、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により５／９５）を用いて溶離。主生成物に対応する領域をメタノール／ジクロロメタン混合物（体積により１５／８５）で溶離させ、焼結ガラス漏斗上で濾過し、次いで４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で溶媒を蒸発させた後、３６．５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イルがアイボリー色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ：プロピルのＣＨ3）；１．２３（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．３３（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．３３（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．３５（ｍｔ，１Ｈ：７位におけるＨ）；１．５５〜１．８０及び２．２０〜２．４０（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：１９位におけるＣＨ2）；１．５５〜１．８０（ｍｔ，２Ｈ：中心プロピルのＣＨ2）；１．８２（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．８９（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．１２及び２．４０（それぞれブロードｄ及びｄｔ，Ｊ＝１５及び４，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．２２及び２．２０〜２．４０（それぞれｄｄ及びｍｔ，Ｊ＝１６及び９，それぞれ１Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．４０（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．３０（未分解多重項，１Ｈ：２’位におけるＯＨ）；３．４２及び３．５５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：プロピルのＯＣＨ2）；４．０４及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．１２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．６２（ｍｔ，１Ｈ：２’位におけるＨ）；４．７３（ブロードｄ，Ｊ＝４，１Ｈ：５位におけるＨ）；４．８０（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．３０（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位におけるＨ）；５．３７（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：ＣＯＮＨ）；５．６８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位におけるＨ）；６．３２（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位におけるＨ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における芳香族Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルは以下の方法で製造することができる：
４．６ｃｍ3の０．１Ｎ塩酸エタノール溶液中の３４０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液をアルゴン雰囲気下に、０℃近辺の温度に９３時間保つ。反応混合物を５０ｃｍ3の酢酸エチルで希釈し、６ｃｍ3の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、６ｃｍ3の蒸留水、次いで６ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス漏斗上で濾過し、次いで４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして３４８ｍｇの黄色の樹脂が得られ、その生成物を薄層調製的クロマトグラフィーにより精製する：６枚のＭｅｒｃｋ調製的プレート、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）  ６０Ｆ２５４、厚さ１ｍｍ、ジクロロメタン中の溶液として適用、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により３／９７）を用いて溶離。主生成物に対応する領域をメタノール／ジクロロメタン混合物（体積により１５／８５）で溶離させ、焼結ガラス漏斗上で濾過し、次いで４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で２時間、溶媒を蒸発させる。かくして６１．４ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルが黄色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ：プロピルのＣＨ3）；１．２４（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．３９（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．６４（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．６９（ｍｔ，２Ｈ：プロピルの中心ＣＨ2）；１．８７（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．９４（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．２６及び２．８３（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．３２（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．４０（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．３３（ｄ，Ｊ＝４，１Ｈ：２’位におけるＯＨ）；３．４４及び３．５９（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：プロピルのＯＣＨ2）；３．９７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１９及び４．３５（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．６４（ｍｔ，１Ｈ：２’位におけるＨ）；４．９３（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．１７（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．２７（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位におけるＨ）；５．３９（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：ＣＯＮＨ）；５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１及び６．５，１Ｈ：７位におけるＨ）；５．７２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位におけるＨ）；６．２５（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位におけるＨ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における芳香族Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルは以下の方法で製造することができる：
２ｃｍ3のジクロロメタン中の２０４ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン及び１７７ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸の懸濁液に、２０℃近辺の温度で９０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸、６０ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド及び６．２ｍｇの４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンを連続的に加える。２０℃近辺の温度で６５時間の後、１１３ｍｇのジシクロヘキシルカルボジイミド及び１２．５ｍｇの４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジンを２０℃近辺の温度で連続的に加える。２０℃近辺の温度で２時間の後、反応混合物を直径が２ｃｍのカラムに含有される２０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧下におけるクロマトグラフィーにより（カラムに直接適用）、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により４／９６）を用いて溶離して精製し、１０ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして３８４ｍｇの黄色の固体が得られ、その生成物を薄層調製的クロマトグラフィーにより精製する：６枚のＭｅｒｃｋ調製的プレート、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）  ６０Ｆ２５４、厚さ２ｍｍ、ジクロロメタン中の溶液として適用、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により３／９７）を用いて２回溶離。主生成物に対応する領域をメタノール／ジクロロメタン混合物（体積により１５／８５）で溶離させ、焼結ガラス漏斗上で濾過し、次いで４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で２時間、溶媒を蒸発させた後、３２３．２ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサジリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセン−１３α−イルが淡黄色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：０．９６（ｔ，Ｊ＝７，３Ｈ：プロピルのＣＨ3）；１．０８（ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ3）3）；１．１９（ｓ，６Ｈ：ＣＨ3）；１．５０（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．５８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．６５（ｍｔ，２Ｈ：プロピルの中心ＣＨ2）；１．８０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．８８（未分解多重項，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；２．０４及び２．１２（２ｄｄ，Ｊ＝１６及び９，それぞれ１Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．１０〜２．３０及び２．７５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；３．３５及び３．５０（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：プロピルのＯＣＨ2）；３．８１（ｓ，３Ｈ：ＡｒＯＣＨ3）；３．８２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１０及び４．２８（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．５７（ｄ，Ｊ＝４．５，２’位における１Ｈ）；４．８０（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．０４（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び７，１Ｈ：７位におけるＨ）；５．４５（未分解多重項，１Ｈ：Ｈ３’）；５．６２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位におけるＨ）；６．０８（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位におけるＨ）；６．４０（ブロード未分解多重項，１Ｈ：５’位におけるＨ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ：ＯＣＨ3に対してオルト位の芳香族Ｈ）；７．３０〜７．６０（ｍｔ，７Ｈ：３’位における芳香族Ｈ及びＯＣＨ3に対してメタ位の芳香族Ｈ）；７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセンは以下の方法で製造することができる：
０℃近辺の温度で冷却され、アルゴン雰囲気下に保たれた２ｃｍ3の無水ジクロロメタン及び０．１４ｃｍ3の無水ピリジン中の２００ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１３α−トリヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−１１−タキセンの懸濁液に、０．１４５ｃｍ3のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下する。反応混合物を０℃近辺の温度で５５分間撹拌し、次いで２ｃｍ3のメタノール／ジクロロメタン混合物（体積により１０／９０）で希釈し、３０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られる粗残留物を直径が２．５ｃｍのカラムに含有される２０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧におけるクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを用いて溶離させて精製し、１０ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして２０４ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１１−タキセンが褐色の泡の形態で得られる。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１３α−トリヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−１１−タキセン（又は１０β−（１−プロピル）オキシ−１０−デアセトキシバッカチンＩＩＩ）は以下の方法で製造することができる：
アルゴン雰囲気下に、及び２０℃近辺の温度に保たれた６ｃｍ3のジクロロメタン中の５９１ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセンの溶液に、９ｃｍ3のフッ化水素−トリエチルアミン錯体（３ＨＦ．Ｅｔ3Ｎ）を加える。２０℃近辺の温度で２１時間ｋ後、反応混合物を４０ｃｍ3のジクロロメタンで希釈し、０℃近辺の温度に保たれた４０ｃｍ3の過飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の懸濁液上に注ぐ。１０ｃｍ3の蒸留水で希釈し、沈降により相を分離させた後、水相を２０ｃｍ3のジエチルエーテルで２回再抽出する。有機相を合わせ、２０ｃｍ3の蒸留水、２０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス漏斗上で濾過し、４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして３７０ｍｇの淡黄色の泡が得られ、その生成物を直径が２．５ｃｍのカラムに含有される３５ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧におけるクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン混合物（体積により２／９８）を用いて溶離して精製し、１５ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして２３６．２ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β，１３α−トリヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−１１−タキセンが白色の固体の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．０８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．１９（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ：エチルのＣＨ3）；１．３８（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ：７位におけるＯＨ）；１．５９（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．６９（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．８２及び２．６２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．０２（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：１３位におけるＯＨ）；２．０８（２，３Ｈ：ＣＨ3）；２．３０（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；２．３２（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；３．５６及び３．６７（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：エチルのＯＣＨ2）；３．９８（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１８及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．３０（ｍｔ，１Ｈ：７位におけるＨ）；４．９０（ｍｔ，１Ｈ：１３位におけるＨ）；４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０及び１．５，１Ｈ：５位におけるＨ）；５．０５（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．６６（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセン（又は１０β−（１−プロピル）オキシ−１０−デアセトキシ−７，１３−ビス（トリエチルシリル）バッカチンＩＩＩ）は以下の方法で製造することができる：
アルゴン雰囲気下に、及び２０℃近辺の温度に保たれた３ｃｍ3のヨードエタン及び４ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の１ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセンの溶液に、９３ｍｇの水素化ナトリウムを液体ワセリン中の５０重量％の濃度で少しづつ加える。溶液を２０℃近辺の温度で１７時間撹拌し続け、次いで９３ｍｇの水素化ナトリウムを液体ワセリン中の５０重量％の濃度で少しづつ加える。２０℃において５０分の後、反応混合物を１００ｃｍ3の酢酸エチル及び１０ｃｍ3の飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈する。沈降により分離された有機相を１０ｃｍ3の蒸留水で６回、次いで１０ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラス上で濾過し、４０℃近辺の温度において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。かくして１．２ｇの黄色の泡が得られ、その生成物を直径が３．５ｃｍのカラムに含有される１５０ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上の大気圧におけるクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ジクロロメタン混合物（体積により２／９８及び次いで５／９５）を用いて溶離して精製し、１５ｃｍ3の画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分を合わせ、４０℃において減圧下（０．２７ｋＰａ）で２時間濃縮乾固させる。かくして３７９．２ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセンが淡黄色の泡の形態で、及び４３０ｍｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−（１−プロピル）オキシ−９−オキソ−７β，１３α−ビス（トリエチルシリルオキシ）−１１−タキセンが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである：
−1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3；ｐｐｍにおける化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：０．５７及び０．７０（２ｍｔｓ，それぞれ６Ｈ：エチルのＣＨ2）；０．９７及び１．０３（２ｔ，Ｊ＝７．５，それぞれ９Ｈ：エチルのＣＨ3）；１．１３（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ：１０位におけるエトキシのＣＨ3）；１．５８（ｓ，１Ｈ：１位におけるＯＨ）；１．６６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；１．８９及び２．５８（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけるＣＨ2）；２．０３（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；２．１３及び２．２３（２ｄｄ，Ｊ＝１６及び９，それぞれ１Ｈ：１４位におけるＣＨ2）；２．３０（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；３．５３（ｍｔ，２Ｈ：１０位におけるエトキシのＣＨ2）；３．８４（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：３位におけるＨ）；４．１５及び４．３０（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位におけるＣＨ2）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１及び６．５，１Ｈ：７位におけるＨ）；４．９０〜５．００（ｍｔ，２Ｈ：１３位におけるＨ及び５位におけるＨ）；５．０１（ｓ，１Ｈ：１０位におけるＨ）；５．６１（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：２位におけるＨ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5メタ−Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5パラ−Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：ＯＣＯＣ6Ｈ5オルト−Ｈ）。
Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の新規な生成物は、異常な細胞増殖への有意な阻害活性を示し、異常な細胞増殖に伴う病理学的状態を有する患者の処置を可能にする治療性を有する。病理学的状態は、筋肉、骨もしくは結合組織、皮膚、脳、肺、生殖器、リンパもしくは腎系、乳もしくは血液細胞、肝臓、消化系、すい臓及び甲状腺もしくは副腎を含むがこれらに限られない種々の組織及び／又は臓器の悪性又は良性細胞の異常な増殖を含む。これらの病理学的状態は、乾癬、充実性腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳の癌、前立腺癌、結腸癌、胃癌、腎臓もしくは精巣癌、カポジ肉腫、胆管癌、絨毛癌、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ホジキンス病、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病及び急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫も含む。本発明の新規な生成物は、卵巣癌の処置に特に有用である。本発明の生成物は、病理学的状態の発現又は再発を予防する、又は遅延させるために、あるいはこれらの病理学的状態の処置のために用いることができる。
本発明の生成物は、選ばれる投与経路に合った種々の投薬形態で患者に投与することができ、投与経路は非経口的経路が好ましい。非経口的経路を介する投与は静脈内、腹腔内、筋肉内又は皮下投与を含む。腹腔内又は静脈内投与がさらに特に好ましい。
本発明は、人間の治療、又は獣医学的治療において用いられるのに適した十分な量で少なくとも１種の一般式（Ｉ）の生成物を含有する製薬学的組成物も含む。組成物は通常の方法に従って、１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る添加剤、ビヒクル又は賦形剤を用いて調製することができる。適したビヒクルには希釈剤、無菌水性媒体及び種々の無毒性溶媒が含まれる。組成物は水溶液又は水性懸濁液、注射用溶液の形態で与えられるのが好ましく、それらは乳化剤、色素、防腐剤又は安定剤を含有することができる。
添加剤又は賦形剤の選択は生成物の溶解度及び化学的性質、投与の特定の様式及び優れた製薬学的習慣により決定することができる。
非経口的投与の場合、水性もしくは非−水性の無菌溶液もしくは懸濁液が用いられる。非−水性溶液もしくは懸濁液の調製の場合、天然の植物油、例えばオリーブ油、ゴマ油又は流動パラフィン、あるいは注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを用いることができる。無菌水溶液は水中の製薬学的に許容され得る塩の溶液から成ることができる。水溶液は、ｐＨが適切に調節され、溶液が例えば十分な量の塩化ナトリウム又はグルコースを用いて等張とされていれば、静脈内投与に適している。滅菌は加熱により、又は組成物に悪影響を及ぼさない他の手段により行うことができる。
本発明の組成物に入れられるすべての生成物は純粋で、用いられる量で無毒性でなければならないことは、明らかに理解される。
組成物は少なくとも０．０１％の治療的活性生成物を含有することができる。組成物中の活性生成物の量は、適した投薬量を処方できるような量である。非経口的経路を介する投与の場合、組成物は、単投薬量が約０．０１〜１０００ｍｇの活性生成物を含有するように調製されるのが好ましい。
治療的処置は、抗悪性腫瘍薬、モノクローナル抗体、免疫療法又は放射線療法、あるいは生物応答調節物質を含む他の治療的処置と同時に行うことができる。応答調節物質にはリンホカイン類及びサイトカイン類、例えばインターロイキン、インターフェロン（α，β又はδ）及びＴＮＦが含まれるがこれらに限られるわけではない。異常な細胞増殖による疾患の処置において有用な他の化学療法薬にはアルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード類、例えばメクロルエタミン、シクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル、アルキルスルホネート、例えばブスルファン、ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン及びストレプトゾシン、トリアゼン類、例えばダカルバジン、代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体、例えばメトトレキセート、ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル及びシタラビン、プリン類似体、例えばメルカプトプリン及びチオグアニン、天然生成物、例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシン、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド、抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン及びミトマイシン、酵素、例えばＬ−アスパラギナーゼ、種々の薬剤、例えば白金配位錯体、例えばシスプラチン、置換ウレア、例えばヒドロキシウレア、メチルヒドラジン誘導体、例えばプロカルバジン、副腎皮質抑制剤、例えばミトタン及びアミノグルテチミド、ホルモン類及び拮抗薬、例えばアドレノコルチコステロイド類、例えばプレドニゾン、プロゲスチン類、例えばヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メトキシプロゲステロンアセテート及びメゲストロールアセテート、エストロゲン類、例えばジエチルスチルボエストロール及びエチニルエストロジオール、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、ならびにアンドロゲン類、例えばテストステロンプロピオネート及びフルオキシメステロンが含まれるが、これらに限られるわけではない。
本発明の方法を行うために用いられる投薬量は、予防的処置又は最大の治療応答を可能にする量である。投薬量は投与形態、選ばれる特定の生成物及び処置されるべき患者の個人的特性に従って変化する。一般に投薬量は、異常な細胞増殖による障害の処置に治療的に有効な量である。本発明の生成物は、所望の治療的効果を得るために必要なだけ頻繁に投与することができる。いくらかの患者は比較的高い又は低い投薬量に迅速に応答し得、その場合必要な維持量は低いか、又はゼロである。一般に処置の開始時には低投薬量が用いられ、必要なら最適な効果が得られるまで次第に高くなる投薬量が投与されるであろう。他の患者の場合、問題の患者の生理学的要求に従って毎日１〜８回、好ましくは１〜４回、維持量を投与することが必要であり得る。ある患者は１又は２回の毎日の投与の使用しか必要でないことも考えられる。
人間の場合、投薬量は一般に０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。腹腔内経路を介する場合、投薬量は一般に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらに特定的には１〜１０ｍｇ／ｋｇであろう。静脈内経路を介する場合、投薬量は一般に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、さらに特定的には１〜２ｍｇ／ｋｇである。最も適した投薬量を選ぶために、投与経路、患者の体重、全身的健康状態及び年令、ならびに処置の効率に影響し得るすべての因子を考慮するべきであることが理解される。
以下の実施例は本発明の組成物を例示するものである。
実施例
４０ｍｇの実施例１で得られた生成物を１ｃｍ3のＥｍｕｌｐｈｏｒ  ＥＬ  ６２０及び１ｃｍ3のエタノールに溶解し、次いで１８ｃｍ3の生理的食塩水を加えることにより溶液を希釈する。
組成物を生理学的溶液に導入することにより１時間かけて、輸液により投与する。