(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004321888.tif 000024
〔式中、Ａ環は置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環（２個以上の置換基で置換されている場合にはそれらが結合して縮合環を形成してもよい）を、Ｒ1は水素原子またはハロゲン原子、ヒドロシキ、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、および炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基またはそのベンゾ縮合環基から選ばれる置換基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ炭素原子を介する基を、Ｒ4は置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい環状基を、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ2およびＲ3は互いに結合して環を形成してもよい。
置換基Ａ群は、（i）フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選ばれるハロゲン原子、（ii）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、（vi）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、（vii）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、（viii）置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、（ix）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、（x）ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、（xi）ヒドロキシ基、（xii）アミノ基、（xiii）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、（xiv）Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、（xv）５ないし６員環状アミノ基（該環状アミノ基はヒドロキシまたはオキソを有していてもよい）、（xvi）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基、（xvii）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、（xviii）カルボキシ基、（xix）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、（xx）カルバモイル基、（xxi）モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、（xxii）ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、（xxiii）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル、（xxiv）スルホ基、（xxv）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、（xxvi）置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、（xxvii）置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基、（xxviii）置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基、（xxix）置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ7-15アラルキルオキシ基、（xxx）チオカルバモイル基、（xxxi）モノ−Ｃ1-6アルキルチオ−カルバモイル基、（xxxii）ジ−Ｃ1-6アルキルチオ−カルバモイル基、（xxxiii）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基、（xxxiv）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールチオ−カルバモイル基、（xxxv）Ｃ1-3アルキレンオキシ基、（xxxvi）トリまたはテトラメチレン基、（xxxvii）置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基、および（xxxviii）置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基またはそのベンゾ縮合環基から選ばれ、
置換基Ｂ群は、ハロゲン原子、ヒドロシキ、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルーカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ3-7シクロアルキル、および置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基またはそのベンゾ縮合環基から選ばれ、
置換基Ｃ群は、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子および臭素原子から選ばれるハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ1-3アルキレンジオキシ、Ｃ1-3アルキレンオキシ、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-15アラルキル基、Ｃ6-14アリールオキシ基、およびＣ7-15アラルキルオキシ基から選ばれる。〕で表わされるフェニルブタジエン誘導体（II）またはその塩をパラジウム触媒の存在下で閉環させることを特徴とする式
【化２】
0004321888.tif 000025
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるナフタレン誘導体（Ｉ）またはその塩の製造法。
【請求項２】
二重結合上の置換基の立体異性がＥＥ体である、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3がそれぞれ同一または異なって、置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてよいモノまたはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてよいモノまたはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基またはシアノ基を、Ｒ4が置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい環状炭化水素基または置換基Ａ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
置換基Ｄ群は、ハロゲン原子、ヒドロシキ、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ、および炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基またはそのベンゾ縮合環基から選ばれる、請求項１または２記載の製造法。
【請求項４】
式（II）において、Ｒ2およびＲ3が互いに結合して式
【化３】
0004321888.tif 000026
〔式中、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ同一または異なってカルボニル基、チオカルボニル基またはＣ1-3アルキレン基を示し、Ｙ1はメチレン基、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）または置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基、置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ7-15アラルキルオキシ基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、および置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい窒素原子を示す〕で表わされる環を形成する請求項１または２記載の製造法。
【請求項５】
Ａ環がヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキレンジオキシで置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ1が水素原子を、Ｒ4がフッ素原子、塩素原子および臭素原子から選ばれるハロゲン原子，ヒドロキシ，ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ，ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル基を示す請求項１または２記載の製造法。
【請求項６】
式（II）において、Ｒ2およびＲ3が互いに結合して
【化４】
0004321888.tif 000027
を形成する請求項１または２記載の製造法。
【請求項７】
Ｘで示されるハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である請求項１または２記載の製造法。
【請求項８】
式
【化５】
0004321888.tif 000028
〔式中、Ｚ3およびＺ4は一方がカルボニル基を、他方がメチレン基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩。
【請求項９】
式
【化６】
0004321888.tif 000029
〔式中、Ｚ5およびＺ6はそれぞれ同一または異なってカルボニル基、またはチオカルボニル基を、Ｙ2はメチレン基、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数を示す）または置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基、置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ7-15アラルキルオキシ基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基、置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基、および置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい窒素原子を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ナフタレン誘導体の新規製造法およびその製造法に用い得る新規中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ナフタレン誘導体は天然物に多く見られ、様々な生理活性を有することが報告されている。例えば、天然のナフタレン誘導体であるヘリオキサンチンについては、細胞分化誘導因子の作用増強剤として骨疾患、糖尿病神経障害症等の治療薬として有効であることが特開平９−１５１１３２号に開示されている。また、天然物のジャスチジシンＥは５−リポキシナーゼ阻害薬として喘息等の治療薬として有効であることがバイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリーレターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.）,３（１０）,２０６３−２０６６頁、１９９３年に記載されている。
また、合成品のナフタレン誘導体についても種々の薬理活性を有し、医薬品として有用であることが報告されている。例えば、ＷＯ９８／００７７０５には、合成品のナフタレン誘導体が細胞分化誘導因子の作用増強剤として骨疾患、糖尿病神経障害症等の治療薬として有効であることが開示されており、またジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.），３９（２０）,３９５１−３９７０頁、１９９６年には、合成品のナフタレン誘導体が５−リポキシナーゼ阻害薬として喘息等の治療薬として有効であることが記載されている。
【０００３】
上記のナフタレン誘導体の製造法としては各種の方法が知られており、その中でも簡便な方法として、１−（オルトハロゲノフェニル）−１,３−ブタジエン誘導体（以下、単にフェニルブタジエン誘導体と略記する）からナフタレン誘導体を得る製造法はこれまで種々の方法が検討されている。
例えば、インディアン  ジャーナル  オブ  ケミストリー（Indian J. Chem.）,Sect B,１１Ｂ,２０３−２０６頁、１９７３年には、フェニルブタジエン誘導体である化合物（１）が四酢酸鉛の存在下、ナフタレン誘導体を与えることが示されている。
【化７】
0004321888.tif 000002
しかしながら、本反応ではハロゲン基で置換されていないオルト位での反応であり、ハロゲン基は保護基の役割を果たしているので脱ハロゲン工程を必要とする。また、化合物（１）のようなオルト位がハロゲン基で置換されたフェニル基を２個有するフェニルブタジエン誘導体に限定されている。実際、化合物（２）のようなオルト位がハロゲン基で置換されたフェニル基とハロゲン置換されていないフェニル基を有するフェニルブタジエン誘導体について同様の反応を行うと、所望するハロゲン置換されたフェニル基での反応は進行せず、ハロゲン置換されていないフェニル基についてナフタレン環を形成する。
【０００４】
また、テトラヘドロン  レターズ（Teterahedron Letters）,３７,３４６７−３４６８頁、１９７８年；インディアン  ジャーナル  オブ  ケミストリー（Indian J. Chem.），Sect B,１８Ｂ,３９１−３９４頁、１９７９年；同誌、１８Ｂ,５３５−５３７頁、１９７９年；同誌、１９Ｂ,５１１−５１２頁、１９８０年；同誌、２５Ｂ,５８９−５９５頁、１９８６年；同誌、２８Ｂ,２１４−２１８頁、１９８９年では、一連のフェニルブタジエン誘導体のジフェニルエーテル中の熱環化反応および光環化反応が検討されている。
【化８】
0004321888.tif 000003
例えば、フェニルブタジエン誘導体である化合物（３）および（４）はジフェニルエーテル中２６０℃で反応させると、オルト位のハロゲンとブタジエンが反応してナフタレン誘導体を与える。しかしながら、本反応は化合物（３）および（４）のようなオルト位にハロゲン基もしくはメトキシ基で置換されたフェニル基を２個有するフェニルブタジエン誘導体に限定されている。
実際、化合物（２）のようなオルト位にハロゲン基で置換されたフェニル基とハロゲン置換されていないフェニル基を有する有するフェニルブタジエン誘導体について同様の反応を行うと、次のとおり、ハロゲン置換されたフェニル基のオルト位のハロゲンが反応した化合物と、ハロゲン置換されていないフェニル基が反応した化合物の２種類のナフタレン誘導体を与える。
【化９】
0004321888.tif 000004
また、化合物（２）、（３）および（４）の光環化反応でも同様に複数のナフタレン化合物を与える。更に、これまで述べてきた公知のフェニルブタジエン誘導体はいずれもフェニルブタジエンジカルボン酸の無水物に限定されている。
【０００５】
一方、アリール基上のハロゲンと同じアリール基の側鎖のオレフィンがパラジウム触媒の存在下に反応することは一般に分子内ヘック（Heck）反応として知られている。
例えば、テトラヘドロン（Teterahedron）,４９,４１７３−４１８２頁、１９９３年には、フェニルブタジエン誘導体に類似した化合物（５）からパラジウム触媒の存在下、ジヒドロナフタレン誘導体を与えることが報告されている。しかしながら、本反応はフェニル基上のハロゲンと１つのオレフィンとの反応であり、２つのオレフィンが共役するブタジエンとの反応については言及されていない。また、オレフィンの立体異性体についても化合物（５）のみの反応が進行し、異性体の化合物（６）については反応が進行しない。さらに、オレフィンの置換基についても隣接するラクトンのみ報告されている。その上、化合物（５）から得られるジヒドロナフタレン誘導体をナフタレン誘導体にするには更に脱水素工程を要する。
【化１０】
0004321888.tif 000005
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、様々な置換基を有する広範囲のフェニルブタジエン誘導体から１種類のナフタレン誘導体を選択的に、簡便に得る汎用性のある方法が求められていた。また、ナフタレン誘導体の原料となる新規なフェニルブタジエン誘導体が求められていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような状況下鋭意検討した結果、予想外にも広範囲の公知ならびに新規フェニルブタジエン誘導体がパラジウム触媒の存在下、簡便かつ選択的に１種類のナフタレン誘導体を与えるという汎用性のある製造法を見いだし、さらにこれらの知見に基づいて研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式
【化１１】
0004321888.tif 000006
〔式中、Ａ環は置換されていもよいベンゼン環を、Ｒ1は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ炭素原子を介する基を、Ｒ4は置換されていてもよい環状基を、Ｘはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ2およびＲ3は互いに結合して環を形成してもよい。〕で表わされるフェニルブタジエン誘導体（II）またはその塩をパラジウム触媒の存在下で閉環させることを特徴とする式
【化１２】
0004321888.tif 000007
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされるナフタレン誘導体（Ｉ）またはその塩の製造法、
（２）Ｒ2およびＲ3がそれぞれ同一または異なって置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてよいカルバモイル基またはシアノ基を、Ｒ4が置換されていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す第（１）項記載の製造法、
（３）式（II）において、Ｒ2およびＲ3が互いに結合して式
【化１３】
0004321888.tif 000008
〔式中、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ同一または異なってカルボニル基、チオカルボニル基またはＣ1-3アルキレン基を示し、Ｙ1はメチレン基、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）または置換されていてもよい窒素原子を示す〕で表わされる環を形成する第（１）項記載の製造法、
（４）Ａ環がヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルキレンジオキシで置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ1が水素原子を、Ｒ4がハロゲン原子，ヒドロキシ，ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ，ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル基を示す第（１）項記載の製造法、
（５）式（II）において、Ｒ2およびＲ3が互いに結合して
【化１４】
0004321888.tif 000009
を形成する第（１）項記載の製造法、
（６）Ｘで示されるハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である第（１）項記載の製造法、（７）式
【化１５】
0004321888.tif 000010
〔式中、Ｚ3およびＺ4は一方がカルボニル基を、他方がメチレン基を示し、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩、
（８）式
【化１６】
0004321888.tif 000011
〔式中、Ｚ5およびＺ6はそれぞれ同一または異なってカルボニル基、チオカルボニル基またはＣ1-3アルキレン基を、Ｙ2はメチレン基、Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数を示す）または置換されてもよい窒素原子を示し、他の記号は第（１）項記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を提供する。
【０００８】
前記式中、Ａ環で示される置換されてもよいベンゼン環としては、無置換のベンゼン環以外に、任意の位置（式（II）〜（III）においては、Ｘで置換されている位置以外の位置）が１〜４個の置換基で置換されたベンゼン環（２個以上の置換基で置換されている場合にはそれらが合して縮合環を形成してもよい）などが用いられる。かかるベンゼン環上の置換基としては、本反応に悪影響を及ばさないものであればいかなるものでもよく、例えば、（i）ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、（ii）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、（vi）置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなど）、（vii）置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基（例えば、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなど）、（viii）置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、（ix）置換されていてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、（x）ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基など）、（xi）ヒドロキシ基、（xii）アミノ基、（xiii）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなど）、（xiv）Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノなど）、（xv）５ないし６員環状アミノ基（例えば、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イルなどが挙げられ、該環状アミノ基はヒドロキシまたはオキソを有していてもよい）、（xvi）Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノなど）、（xvii）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、（xviii）カルボキシ基、（xix）置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、（xx）カルバモイル基、（xxi）モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、（xxii）ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、（xxiii）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）、（xxiv）スルホ基、（xxv）Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、（xxvi）置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなど）、（xxvii）置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、（xxviii）置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基（例えば、ベンジルシ，フェニルエチルなど）、（xxix）置換されていてもよいＣ7-15アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ，フェニルエチルオキシなど）、（xxx）チオカルバモイル基、（xxxi）モノ−Ｃ1-6アルキルチオ−カルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイルなど）、（xxxii）ジ−Ｃ1-6アルキルチオ−カルバモイル基（例えば、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイルなど）、（xxxiii）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイルなど）および（xxxiv）モノ−またはジ−Ｃ6-14アリールチオ−カルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイルなど）、（xxxv）Ｃ1-3アルキレンオキシ基、（xxxvi）トリまたはテトラメチレン基、（xxxvii）置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシなど）、（xxxviii）置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基（例えば、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−イミダゾリル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−または３−モルホリニル、チオモルホリノ、２−または３−チオモルホリニル、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、２−または３−ピロリル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−ピリダジニル、３−，４−または５−イソチアゾリル、３−，４−または５−イソオキサゾリルなど、好ましくは、２−，４−または５−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−または４−ピペリジル、ピペリジノ、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなど）またはそのベンゾ縮合環基などから選ばれる１ないし４個が用いられる。
【０００９】
さらに、上記のＡ環の置換基であるＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、ヒドロシキ、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ1-6アルキルーカルボニル（例、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノなど）、Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基（例えば、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−イミダゾリル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、ピペラジノ、１−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−または３−モルホリニル、チオモルホリノ、２−または３−チオモルホリニル、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、２−または３−ピロリル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−ピリダジニル、３−，４−または５−イソチアゾリル、３−，４−または５−イソオキサゾリルなど。好ましくは、２−，４−または５−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−または４−ピペリジル、ピペラジノ、１−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−または３−モルホリニルなど）またはそのベンゾ縮合環基などが用いられる。
また、上記のＡ環の置換基であるＣ3-7シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-15アラルキル基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基並びに複素環が有していてもよい置換基、およびＡ環の置換基であるアルキル等が有する複素環が有していてもよい置換基としては、例えば、前記置換されていてもよいＣ1-6アルキル、前記置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、前記置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、前記置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノなど）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、Ｃ1-3アルキレンオキシ（例、メチレンオキシ、エチレンオキシなど）、Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ7-15アラルキル基（例、ベンジル、フェニルエチルなどなど）、Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシなど）、Ｃ7-15アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシなど）などが用いられる。
上記した置換基のなかでも、例えば、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-6アルキレンジオキシ基などが好ましく、特にヒドロキシ基、メトキシ，エトキシなどのＣ1-6アルコキシ基（特に、Ｃ1-3アルコキシ基）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-6アルキレンジオキシ基（特に、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基）が好適である。
【００１０】
前記式中、Ｒ1で示される低級アルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基などが用いられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチルが好ましい。
該低級アルキル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、ヒドロシキ、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノなど）、炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基（例えば、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−イミダゾリル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、ピペラジノ、１−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−または３−モルホリニル、チオモルホリノ、２−または３−チオモルホリニル、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、２−または３−ピロリル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−ピリダジニル、３−，４−または５−イソチアゾリル、３−，４−または５−イソオキサゾリルなど。好ましくは、２−，４−または５−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−または４−ピペリジル、ピペラジノ、１−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−または３−モルホリニルなど）またはそのベンゾ縮合環基などが用いられる。
Ｒ1としては、水素原子またはＣ1-6アルキル基が好ましいが、特に水素原子が好適である。
【００１１】
前記式、Ｒ2およびＲ3で表される炭素原子を介する基としては、隣接炭素原子と炭素原子を介して結合する基であって、本反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、シアノ基、置換されていてもよい環状炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基の炭素原子から１個の水素原子を除いた基などが用いられる。
該Ｃ1-6アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
該Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが用いられる。
該Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、ヒドロシキ、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノなど）、炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基（例えば、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−イミダゾリル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、ピペラジノ、１−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−または３−モルホリニル、チオモルホリノ、２−または３−チオモルホリニル、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、２−または３−ピロリル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−ピリダジニル、３−，４−または５−イソチアゾリル、３−，４−または５−イソオキサゾリルなど。好ましくは、２−，４−または５−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−または４−ピペリジル、ピペラジノ、１−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−または３−モルホリニルなど）またはそのベンゾ縮合環基などが用いられる。
【００１２】
置換されていてもよいカルバモイル基としては、カルバモイル基、置換されていてもよい（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、モノまたはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）などが用いられる。
該モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基およびジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基のＣ1-6アルキルの置換基としては、Ａ環で示されるベンゼン環の置換基であるＣ1-6アルキルが有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
該モノまたはジ−Ｃ6-14アリールカルバモイル基のＣ6-14アリールの置換基としては、Ａ環で示されるベンゼン環の置換基であるＣ6-14アリールが有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
上記置換されていてもよいカルバモイル基のなかでも、例えば、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基などが好適である。
【００１３】
該環状炭化水素基としては、例えば、炭素数３ないし１４の環状炭化水素基などが用いられ、具体的には、Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ3-7シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、Ｃ3-7シクロアルケニル基（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなど）などが挙げられる。なかでも、フェニル、ナフチルなどのＣ6-14アリール基が好ましく、特にフェニル基が好適である。
該置換されていてもよい芳香族複素環基の炭素原子から１個の水素原子を除いた基の芳香族複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族複素環基が用いられ。具体的には、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−イミダゾリル、２−または３−モルホリニル、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−ピリダジニル、３−，４−または５−イソチアゾリル、３−，４−または５−イソオキサゾリルなどの他、そのベンゾ縮合環基が用いられ、なかでも２−，４−または５−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピリジルなどが好ましい。
【００１４】
該環状炭化水素基および芳香族複素環基の炭素原子から１個の水素原子を除いた基の置換基としては、前記したＡ環で示されるベンゼン環が有していてもい置換基と同様のものが用いられ、なかでも、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基（例、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子などのハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメチル，エチルなどのＣ1-3アルキル基）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ基（例、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子などのハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメトキシなどのＣ1-3アルコキシ基であり、好ましくは、メトキシ基，トリフルオロメトキシ基など）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）などが好適である。
上記した中でも、Ｒ2およびＲ3としては、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基（例、置換されていてもよいモノ又はジ−Ｃ1-6アルキル−アミノカルボニル基）、シアノ基などが好ましい。
【００１５】
Ｒ4で示される環状基としては、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから成る３ないし１５員の環状基などが用いられる。置換基としては、Ｒ2およびＲ3で示される炭素原子を介する基として例示した環状炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
Ｒ4で示される置換されていてもよい環状基の具体例としては、例えば、置換されていてもよいい環状炭化水素基、置換されていてもよい芳香族複素環基などが用いられる。
該置換されていてもよいい環状炭化水素基としては、Ｒ2およびＲ3で示される炭素原子を介する基として例示した、置換されていてもよいい環状炭化水素基と同様のものが用いられる。
該置換されていてもよい芳香族複素環基としては、Ｒ2およびＲ3で示される炭素原子を介する基として例示した、置換されていてもよい芳香族複素環基の炭素原子から１個の水素原子を除いた基と同様のものが用いられる。
該環状炭化水素基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ6-14アリール基などが好ましい。
該芳香族複素環基の炭素原子から１個の水素原子を除いた基としては、例えば、２−，３−，または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、２−または３−チエニル基などが好ましい。
これら環状炭化水素基および芳香族複素環基の炭素原子から１個の水素原子を除いた基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基（例、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子などのハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメチル，エチルなどのＣ1-3アルキル基）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ基（例、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子などのハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメトキシなどのＣ1-3アルコキシ基であり、好ましくは、メトキシ基，トリフルオロメトキシ基など）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）などが用いられる。
Ｒ4としては、特にハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル（特に、トリフルオロメチルなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ（特に、メトキシ，トリフルオロメトキシなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ）、Ｃ1-3アルキレンジオキシなどで置換されていてもよいフェニル基が好適である。
【００１６】
式（II）において、Ｒ2およびＲ3が互いに結合して形成する環としては、例えば、式
【化１７】
0004321888.tif 000012
〔式中、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ同一または異なってカルボニル基、チオカルボニル基、Ｃ1-3アルキレン基を、Ｙ1はメチレン基、酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２の整数を示す）または置換されてもよい窒素原子を示す。〕で表わされる５〜９員環などが用いられる。
Ｚ1およびＺ2で示されるＣ1-3アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレンが用いられ、なかでもメチレン、エチレンが好ましく、特にメチレンが好適である。
ｎは０〜２の整数を示すが、なかでも０が好適である。
上記環は、式（Ｉ）において、式
【化１８】
0004321888.tif 000013
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる。
【００１７】
Ｙ1で示される窒素原子上の置換基としては、本反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基などが用いられる。
該置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基および置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基としては、前記したＡ環で示されるベンゼン環の置換基として例示したものと同様のものが用いられる。
該置換されていてもよい水酸基としては、水酸基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ7-15アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基などが用いられる。これらの具体例としては、前記したＡ環で示されるベンゼン環の置換基として例示したものと同様のものが用いられる。
上記した中でも、Ｙ1で示される窒素原子上の置換基としては、炭素原子以外に窒素原子，酸素原子および硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基などが好適である。
【００１８】
上記したなかでも、Ｚ1およびＺ2の組み合わせとしては、両方がカルボニル基を示すか、一方がカルボニル基で他方がメチレン基もしくはエチレン基を示す（特に、Ｚ1がカルボニル基で、Ｚ2がメチレン基を示す）場合が好ましい。
Ｙ1としては酸素原子または置換されてもよい窒素原子が好ましく、特に酸素原子またはＮＨが好適である。
特に、式（II）において、Ｒ2およびＲ3が互いに結合して形成する好ましい環としては、
【化１９】
0004321888.tif 000014
などが挙げられる。上記環は、式（Ｉ）において、式
【化２０】
0004321888.tif 000015
で表わされる。
【００１９】
前記式中、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでも臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
Ｘで示されるハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基などが用いられ、該Ｃ1-4アルカンとしては、メタン，エタン，プロパン，イソプロパン，ブタン，ｓｅｃ−ブタン，ｔｅｒｔ−ブタンが用いられる。なかでも、１ないし３個のハロゲン原子（特に、塩素原子など）で置換されていてもよいメタンスルホニルオキシ基が好ましく、特に、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが好適である。
Ｘで示されるハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ1-4アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基などが用いられ、具体的には、ベンゼンスルホニルオキシ基，トルエンスルホニルオキシ基，トリフルオロメチルベンゼンスルホニルオキシ基などが用いられる。
Ｘとしては、ハロゲン原子，ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルカンスルホニルオキシ基（特に、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基など）などが好ましく、特にハロゲン原子が好適である。
【００２０】
上記したなかでも、Ａ環がヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキシ（好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ）またはＣ1-6アルキレンジオキシ（好ましくは、Ｃ1-3アルキレンジオキシ）で置換されていてもよいベンゼン環を、Ｒ1が水素原子を、Ｒ2およびＲ3が互いに結合して、式（II）において、
【化２１】
0004321888.tif 000016
を、式（Ｉ）において、
【化２２】
0004321888.tif 000017
を形成し、Ｒ4がハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシ，ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル（特に、トリフルオロメチルなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ（特に、メトキシ，トリフルオロメトキシなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ）またはＣ1-3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル基を示す場合などが好ましい。この場合、Ｘとしては、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが好ましく、特に、臭素原子、ヨウ素原子などが好適である。
前記式中の二重結合上の置換基の立体異性については、特に限定されない。例えば、上記式（II）〜（III）において、Ｒ1，Ｒ2，Ａ環および隣接するビニル基の立体配置（Ｚ体またはＥ体）、Ｒ3，Ｒ4，水素原子および隣接するビニル基との立体配置（Ｚ体またはＥ体）またはそれらの組み合わせは全く限定されない。したがって、上記式（II）〜（III）で表わされる化合物としては、ＥＥ体、ＺＺ体、ＥＺ体、ＺＥ体の何れも含まれる。
【００２１】
本発明の製造法に用いられるパラジウム触媒としては、反応が進行するかぎり特に限定されないが、例えば、酢酸パラジウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、ヨウ化パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などの2価のパラジウム塩およびその錯体や、パラジウムブラック、パラジウムカーボン、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)、ビス(ジベンザルアセトン)パラジウム(０)などの０価パラジウム金属およびその錯体などが用いられる。なかでも、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、パラジウムカーボンが好ましく、特に酢酸パラジウム(II)が好適である。
また、本反応では、上記パラジウム触媒の他に、反応系内でパラジウム錯体とするための配位子を用いてもよく、かかる配位子の例としてはトリフェニルホスフィン、トリ(ｏ-トリル)ホスフィン、トリ(3-メトキシフェニル)ホスフィン、トリ(4-クロロフェニル)ホスフィン、トリ(2-フリル)ホスフィン、トリ(2-チェニル)ホスフィン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンなどが用いられる。
【００２２】
本発明の製造法に用いられる原料化合物（II）のうち、前記の式（III）または式（IV）で表わされる化合物は新規な化合物である。
前記式（III）において、Ａ環としては、ヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ1-3アルコキシ）またはＣ1-6アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシなどのＣ1-3アルキレンジオキシ）で置換されていてもよいベンゼン環などが好ましい。
Ｒ1としては、水素原子またはＣ1-6アルキル基が好ましく、特に水素原子などが好適である。
Ｒ4としては、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ヒドロキシ，ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル（特に、トリフルオロメチルなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ（特に、メトキシ，トリフルオロメトキシなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ）またはＣ1-3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル基Ｃ1-3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル基などが好ましい。Ｚ3およびＺ4としては、一方がカルボニル基で他方がメチレン基が好ましく、特にＺ3がカルボキシル基で、Ｚ4がメチレン基の場合が好ましい。Ｘとしては、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましく、特にヨウ素原子などが好適である。
前記式（IV）において、Ｚ5およびＺ6で示されるＣ1-3アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレンが用いられ、なかでもメチレンが好適である。
Ｙ2で示される置換されていてもよい窒素原子としては、前記したＹ1で示される置換されていてもよい窒素原子と同様のものが用いられる。
ｍは０〜２の整数を示すが、なかでも０が好適である。
前記式（IV）において、Ａ環としては、ヒドロキシ，Ｃ1-6アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ1-3アルコキシ）またはＣ1-6アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシなどのＣ1-3アルキレンジオキシ）で置換されていてもよいベンゼン環などが好ましい。
Ｒ1としては、水素原子またはＣ1-6アルキル基が好ましく、特に水素原子などが好適である。
Ｒ4としては、ハロゲン原子（特に、フッ素原子），ヒドロキシ，ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル（特に、トリフルオロメチルなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキル）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルコキシ（特に、メトキシ，トリフルオロメトキシなどのフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルコキシ）またはＣ1-3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル基などが好ましい。
Ｚ5およびＺ6としては、ともにカルボニル基を示すか、Ｚ5がカルボニル基で、Ｚ6がメチレン基またはエチレン基（特に、メチレン基）を示す場合が好ましい。
Ｙ2としては、置換されていてもよい窒素原子が好ましく、特にＮＨが好適である。
Ｘとしては、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましく、特にヨウ素原子、臭素原子などが好ましい。
また、化合物（IV）としては、後述する化合物（IVa）なども好適である。
【００２３】
本発明の製造法は、化合物（II）またはその塩をパラジウム触媒の存在下で閉環させて、化合物（III）またはその塩を製造する方法である。
本発明の製造法は溶媒中で行うことができる。該溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り、特に制限は無く、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；へキサン、ペンタン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタンなどの脂肪族ハロゲン炭化水素類；メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノールなどのアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピペリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド；ヘキサメチルホスホリックアミド；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；水などが用いられ、中でも上記のエーテル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、ジメチルイミダゾリジノンなどが好ましく、特にN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが好適である。
【００２４】
本発明の製造法における溶媒の使用量は、通常前記式（I）で表されるフェニルブタジエン誘導体に対して、約５〜５０重量倍、好ましくは約５〜３０重量倍、特に好ましくは約５〜２０重量倍である。
本発明の製造法は塩基の存在下で行うことができ、かかる塩基としては、反応が進行する限り特に制限は無いが、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどの無機塩基；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩；t−ブトキシカリウム、ナトリウムエチラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコキサイド；トリエチルアミン、トリブチルアミン、１,８−ビス（N,N−ジメチルアミノ）ナフタレンなどの鎖状三級アミン；ジエチルアミン、ジブチルアミンなどの鎖状二級アミン；ピペリジン、モルホリン、ピロリジンなどの環状二級アミン；N−メチルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−５−エン(DBN)、１,８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−７−エン(DBU)などの環状三級アミン類；ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミンなどが用いられ、中でも炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどの無機塩基や、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩や、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１,８−ビス（N,N−ジメチルアミノ）ナフタレンなどの鎖状三級アミンが好ましく、特に炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミンが好ましい。
また、これら塩基の使用量は、通常前記式（I）で表されるフェニルブタジエン誘導体に対して、約１〜５倍モル、好ましくは約１〜３倍モル、特に好ましくは約１〜２.５倍モルである。
本発明の製造法の反応温度は、通常約２０〜１５０℃、好ましくは約５０〜１２０℃、特に好ましくは約７０〜１１０℃であり、反応時間は通常約１〜１５時間、好ましくは約１〜１０時間、特に好ましくは約１〜５時間である。
【００２５】
本発明の製造法で得られるナフタレン誘導体（Ｉ）またはその塩は、自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。また、原料化合物またはその塩も、前記と同様の公知の手段などによって単離、精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
ナフタレン誘導体（Ｉ）、原料化合物またはその塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体または回転異性体を含有する場合には、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれ単品として得ることができる。例えば、ナフタレン誘導体（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該誘導体から分割された光学異性体もナフタレン誘導体（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いるかもしくは最終物のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知に方法、例えば、下記の分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法などが用いられる。
【００２６】
（１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物とで塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
（２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO-OVM（トーソー社製）などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液など）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、アセトニトリルなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP-Chirasil-DeX CB（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
（３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法など）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、ナフタレン誘導体が分子内に水酸基または１ないし２級アミノ基を有する場合、該誘導体と光学活性な有機酸（例えば、ＭＰＴＡ［α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸］、（−）−メントキシ酢酸など）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、該誘導体がカルボン酸を有する場合、該誘導体と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、もとの誘導体の光学異性体に変換される。
以上のとおり、本発明の製造法を用いることによって、フェニルブタジエン誘導体（II）から1種類のナフタレン誘導体（Ｉ）を選択的にかつ簡便に得ることできる。
【００２７】
本発明の製造法に用いられる式（II）、（III）または（IV）で表わされる原料化合物またはその塩は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。具体的には、例えば、前記のフェニルブタジエンに関する文献やケミカルアンド  ファーマシューティカル  ブリテン（Chem. Pharm.  Bull.）, ２５（１０）,２７５５−２７６０頁、１９７７年および同誌、４０（９）,２５２５−２５３０頁、１９９２年などに記載の方法を用いて製造することができ、その一例は次のとおりである。
【００２８】
【化２３】
0004321888.tif 000018
〔上記式（IIa）、（IIb）、（IIc）、（IId）、（IIe）、（IIf）、（IIg）、（IIIa）、（IVa）および（IVb）中、Ｘ、Ｒ1およびＲ4は前記と同意義を、Ｒ5は置換されてもよいＣ1-6アルキル基を、Ｒ6は水素原子、置換されていてもよい水酸基または置換されてもよいＣ1-6アルキル基を、波線は二重結合上の置換基の立体配置が限定されないことを示す。〕
Ｒ5およびＲ6で示される置換されていてもよいＣ1-6アルキル基としては、前記したＡ環で示されるベンゼン環の置換基として用いられる置換されていてもよいＣ1-6アルキル基と同様のものが用いられる。
Ｒ6で示される置換されていてもよい水酸基としては、例えば、水酸基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ7-15アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基などが用いられる。これらの具体例としては、前記したＡ環で示されるベンゼン環の置換基として例示したものと同様のものが用いられる。
【００２９】
具体的には、ストッベ（Stobbe）縮合を用いて得られるビス（アルキリデン）コハク酸ハ−フエステル（IIa）を誘導体化することにより化合物（IIb）、（IIc）、（IId）、（IIe）および（IIf）を得ることができる。より具体的には、前記ハーフエステル（IIa）のカルボン酸部位をエステル化して化合物（IIb）としたり、アミド化して化合物（IIc）および化合物（IId）とする方法や、前記ハーフエステル（IIa）をジカルボン酸（IIe）とした後、無水物（If）とする方法が挙げられる。
また、前記ハーフエステル（IIa）のエステル部位をヒドロキシメチル基に還元して化合物（IIg）とした後、脱水閉環してラクトン体（IIIa）とする方法や、前記ヒドロキシメチル体（IIg）をエステル化、ハロゲン化、アンモニアの存在下閉環して、ラクタム体（IVb）とする方法が挙げられる。
【００３０】
前記式（IV）において、Ｚ5およびＺ6がともにカルボニル基、Ｙ2が置換されてもよい窒素原子であるイミド化合物（IVa）の場合には、前記のハーフエステル（IIa）から誘導されるアミド体（IId）を分子内閉環することによって得られ、また化合物（IVa）は単離することなく連続的に本発明の製造法に付することができる。さらに、テトラヘドロン（Teterahedron ）,２２,２５６１−２５７３頁、１９６６年に記載の方法で得られるベンジリデンコハク酸イミド化合物にアルデヒド化合物を縮合させることにより効果的に製造することもできる。
【化２４】
0004321888.tif 000019
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
【００３１】
ナフタレン誘導体（Ｉ）および原料化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好ましい例として、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好ましい例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。
有機酸との塩の好ましい例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。
塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩などが用いられる。また、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法にしたがって塩に変換してもよく、また目的物が塩として得られる場合には、常法にしたがって遊離体に変換してもよい。
ナフタレン誘導体（Ｉ）またはその塩は水和物であっても無水和物であってもよい。
【００３２】
本発明の製造法により得られる目的化合物のナフタレン誘導体（Ｉ）またはその塩は、種々の活性を有しており、医薬品やその合成中間体として有用である。
例えば、ＷＯ９８／０７７０５に記載の合成品のナフタレン誘導体は、優れた細胞分化誘導因子作用または細胞分化誘導因子作用増強作用を有することから、単独でまたは細胞分化誘導因子作用を有する物質（例えば、骨形成因子や神経栄養因子など）と併用して種々の神経疾患〔例えば、脳血管性痴呆、老年性痴呆症もしくはアルツハイマー病などにおける神経退行性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ロウ・ゲーリッヒ病）、糖尿病性の末梢神経障害（ニューロパシー）など〕または骨・関節疾患〔例えば、骨折、骨粗鬆症、変形性関節症、慢性関節リウマチなど〕の予防・治療に有用である。また、骨形成促進剤、軟骨破壊抑制剤、骨折治癒促進剤または骨再建促進剤などとしても有用である。さらに、骨形成因子や神経栄養因子などが関与する疾患に対する治療薬および予防薬として用いることもできる。
天然物のナフタレンであるヘリオキサンチンは、細胞分化誘導作用、細胞分化誘導因子増強作用などを有しており、骨疾患、糖尿病性神経障害等の治療薬として有用である。天然物のジャスチジシンＥは、５−リポキシナーゼ阻害作用を有しており、喘息等の治療薬として有用である。
また、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J. Med. Chem.）,３９（２０）,３９５１−３９７０頁、１９９６年に記載の合成品のナフタレン誘導体は、５−リポキシナーゼ阻害作用を有しており、喘息等の治療薬として有用である。
ナフタレン誘導体（Ｉ）またはその塩を上記予防・治療剤として使用する場合、ＷＯ９８／０７７０５に記載の方法に準じて製剤化し、ヒトまたは哺乳動物に投与することができる。
【００３３】
さらに、前記式（IVa）で表わされる化合物は、例えば、抗血栓剤、抗狭心症剤、抗心筋梗塞剤、抗脳梗塞剤などの医薬としても有用である。本発明の化合物（IVa）またはその塩を抗血栓剤などとして使用する場合、化合物（IVa）またはその塩をそのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤など）、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
化合物（IVa）またはその塩の製剤中の含有量は、製剤全体の約０．１〜１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば、抗血栓剤に用いる場合、成人（６０ｋｇ）に対し、経口剤として１日あたり有効成分として約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは約５〜１００ｍｇであって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
該注射剤は自体公知の方法、すなわち本発明の化合物（IVa）またはその塩をそのままあるいは他の抗血栓作用を有する化合物と共に用いることができる。注射用の水溶液としては、生理食塩水、等張液などが用いられ、必要に応じて下記に示した懸濁化剤などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などが用いられ、下記に示した溶解補助剤を併用してもよい。調整された注射液は通常適当なアンプルに充填される。
【００３４】
本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが用いられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが用いられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。
【００３５】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが用いられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが用いられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが用いられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが用いられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
本発明の化合物（IVa）またはその塩を含有する医薬組成物は、ヒトはもちろん、その他の哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、猫、牛、豚など）に適用することができる。また、本発明の化合物（IVa）またはその塩を含有する医薬組成物は、毒性が低く、副作用も少ない。
【００３６】
【発明の実施の形態】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
参考例１
3-(トリフェニルホスホラニリデン)-2,5-ピロリジンジオン
1リットルの四つ口フラスコにマレイミド(66.6g, 0.686mol)、トリフェニルホスフィン(180g, 0.686mol)とアセトン(670ml)を仕込み、1時間加熱還流させた。反応終了後反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し、さらにアセトン(200ml)で結晶を洗浄した。40℃で減圧乾燥して 3-(トリフェニルホスホラニリデン)-2,5-ピロリジンジオン(233g、収率94.3％)を得た。
【００３７】
参考例２
3-(4-フルオロベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン
500mlナス型フラスコに3-(トリフェニルホスホラニリデン)-2,5-ピロリジンジオン(29.0g, 80.6mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(10.0g, 80.6mmol) とメタノ-ル(200ml)を仕込み、加熱還流下1.5時間反応させた。反応終了後反応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、さらにメタノール(40ml)で洗浄し、40℃で減圧乾燥して3-(4-フルオロベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン(12.5g)を得た。また、結晶母液から同様に結晶化して、1.42gを得た(合計収率82.7％）。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 3.64(2H, d, J=2.3Hz), 7.28-7.34(2H, m), 7.39(1H, t, J=2.2Hz), 7.67-7.72(2H, m), 11.4(1H, br)
元素分析値(C11H8NO2F)
計算値      C:64.39％, H:3.93％, N:6.83％
実測値      C:64.28％, H:3.95％, N:6.86％
【００３８】
参考例３
6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒド の合成
200mlの四つ口フラスコにピペロナール(19.5g, 686mmol)、ヨウ素(39.6mg, 0.156mmol)と酢酸(50ml)を仕込み15℃付近に冷却した。同温度で臭素(50.0g, 313mmol)の酢酸(50ml)溶液の約3/4を3時間かけて滴下し、その後、室温で2時間反応させた。再び15℃付近に冷却し、ヨウ素(41.2mg, 0.162mmol)を添加した上で先の臭素溶液の残分を1時間かけて滴下した。その後、室温下でさらに16時間反応させた。反応終了後反応液を氷水(130ml)に注ぎ、続いて市水(325ml)を添加して析出した固体をろ取し、さらに市水(00ml)でふりかけ洗浄した。この粗体を酢酸エチル/メタノールにて再結晶して6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒドの第1結晶を得た。また、母液濃縮物を酢酸エチルで再結晶して第2結晶(6.02g)を、同様にその母液から第3結晶(1.49g)を得た(合計収率47.7％）。
1H-NMR(CDCl3,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 6.08(2H, s), 7.06(2H, s), 7.34(1H, s), 10.22(1H, s)
【００３９】
参考例４
3-(4-フルオロベンジリデン)-4-(6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン
100mlのナス型フラスコに3-(4-フルオロベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン(2.69g, 13.1mmol)、6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒド(3.00g,13.1mmol)、ピペリジン(1.12g,13.1mmol)、酢酸(0.787g, 13.1mmol)およびエタノール(53.8ml)を仕込み、加熱還流下7時間反応させた。反応終了後、反応液を室温下放冷し、さらに冷却して析出した結晶を濾取し、エタノール(15ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥して3-(4-フルオロベンジリデン)-4-(6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン(4.41g、収率80.9％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 5.84(2H, s), 6.07(2H, s),  6.78-6.83(2H, m), 6.94-6.97(2H, m), 7.18(2H, s), 7.44(1H, s), 7.59(1H, s), 11.7(1H, br)
【００４０】
参考例５
2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒド
2リットルの四つ口フラスコに窒素気流下、N,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(29.4g,288mmol)および1,2-ジエトキシエタン(180ml)を仕込み、氷冷下撹拌した。1.6M ノルマルブチルリチウムヘキサン溶液(180ml, 288mmol)を0〜10℃にて滴下し、次いで30分後、3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒド(35.1g,234mmol)の1,2-ジメトキシエタン(540ml)溶液を0〜10℃にて滴下し、同温度で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(360ml)にて反応液を希釈後、1.6M ノルマルブチルリチウムヘキサン溶液(225ml, 360mmol)を0〜10℃にて滴下し、室温下に昇温して4時間20分撹拌した。次に、−70℃付近に冷却し、ヨウ素(107g,421mmol)を−70〜−60℃にて添加し、テトラヒドロフラン(20ml)にて洗い込んだ。添加終了後、22時間かけて室温まで昇温して反応を完結させた。反応終了後、反応液にチオ硫酸ナトリウム5水和物の飽和水溶液(350ml)を添加して分液し、水層をさらに酢酸エチル(175mlおよび90ml)にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(320ml)にて再結晶し、2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒドの第1結晶(28.2g)を得た。さらに、母液濃縮残渣をエタノール(10ml)にて再結して第2結晶(1.69g)を得た（合計収量30.0g、収率46.4%）。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 6.25(2H, s), 7.07(1H, d, J=8.2Hz), 7.47(1H, d, J=8.2Hz,), 9.80(1H, s)
元素分析値(C8H5O3I)
計算値      C:34.81%, H:1.83%, I:45.98%
実測値      C:34.85%, H:1.80%, I:46.01% and 45.80%
【００４１】
参考例６
3-(4-フルオロベンジリデン)-4-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン
200mlのナス型コルベンに3-(4-フルオロベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン(4.15g,18.1mmol)、2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒド(5.00g, 18.1mmol)、ピペリジン(1.54g,18.1mmol)、酢酸(1.09g, 18.1mmol)およびエタノール(83ml)を仕込み、加熱還流下4時間50分反応させた。反応終了後反応液を室温下放冷し、さらに冷却して析出した結晶を濾取し、エタノ-ル(30ml)で洗浄した。40℃で減圧乾燥して3-(4-フルオロベンジリデン)-4-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン(6.62g、収率79.0％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 6.03-6.13(4H, m), 6.73-6.78(2H, m), 6.88-6.92(2H, m), 7.44(1H, s), 7.56(1H, s), 11.7(1H, br)
MS(EI): (M+)463
【００４２】
参考例７
(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)コハク酸
500mlのナス型コルベンに2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒド(26.7g,96.4mol), コハク酸ジエチル(33.6g,193mmol),28%ナトリウムメチラートのメタノール溶液(174g,145mmol)およびメタノール(349ml)を仕込み3時間25分加熱還流させた。続いて2N-水酸化ナトリウム水溶液(745ml)を添加して3時間還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(267ml)濃塩酸(134ml)および市水(134ml)溶液を加えて分液し、水層をさらに酢酸エチル(134mlX2)で抽出した。有機層を合わせ、市水(402mlX2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(67ml)にて熱時洗浄し、次いで冷却後濾取し、40℃減圧乾燥して2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデンコハク酸(22.6g)を得た(収率62.1%）。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 3.24(2H, s), 6.14(2H, s), 6.87(1H, d, J=8.0Hz), 7.00(1H, d, J=8.0Hz), 7.56(1H, s), 12.6(2H, br)
IR(KBr,cm-1)：2918, 1734, 1697, 1460, 1284
MS(FAB): (M-H)-375
【００４３】
参考例８
(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)コハク酸ジメチル
500mlナス型フラスコに(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)コハク酸(22.5g, 59.8mml)、メタノール(225ml)および濃硫酸(5.87g,59.8mmol)仕込み、15時間40分還流させ、かつ途中でメタノールを減圧留去し、新しいメタノールに置換する操作を組込みながら反応させた。 反応終了後反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル(300ml)および市水(200ml)で分液した。水層をさらに酢酸エチル(150mlX2)で抽出し、有機層を合わせて市水(300mlX2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノール(170ml)にて熱時洗浄し、次いで冷却後濾取し、40℃減圧乾燥して(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)コハク酸ジメチル(20.2g、収率83.5％)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 3.39(2H, s), 3.62(3H, s), 3.76(3H, s), 6.15(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.0Hz), 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.62(1H, s)
IR(KBr,cm-1)：2958, 1718, 1460, 1429, 1373, 1333, 1230, 1180
MS(EI): (M+)404
元素分析値(C14H13O6I)
計算値      C:41.61%, H:3.24%, I:31.40%
実測値      C:41.45%, H:3.27%, I:31.55% and 31.29%
【００４４】
参考例９
2-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-3-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)コハク酸水素メチル
500mlのナス型フラスコに(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)コハク酸ジメチル(15.0g,37.1mmol)、3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒド(6.13g,40.8mmol)、28%ナトリウムメチラートのメタノール溶液(17.2g, 89.0mmol)およびメタノール(150ml)を仕込み、5時間加熱還流させた。反応終了後氷冷下、反応液に濃塩酸(14.8ml,178mmol)を加え、析出した結晶を瀘取した。この湿結晶を市水(60ml)で熱時洗浄し、次いで冷却後濾取し、40℃減圧乾燥して2-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-3-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)コハク酸水素メチル(15.9g、収率82.0%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 3.66(3H, s), 6.04(2H, s), 6.08(2H, d, J=2.7Hz), 6.79(1H, d, J=8.2Hz), 6.83(1H, d, J=8.2Hz), 6.87-6.97(3H, m), 7.58(1H, s), 7.73(1H, s), 12.9(1H, br)
IR(KBr,cm-1)：1716, 1672, 1460, 1230
MS(EI): (M+)522
元素分析値(C21H15O8I・0.5H2O)
計算値        C:47.48%, H:3.04%, I:23.89%
実測値        C:47.64%, H:2.94%, I:23.80%
【００４５】
参考例１０
2-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-3-ヒドロキシメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-ブテン酸
30mlの三つ口フラスコに窒素気流下、2-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-3-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)コハク酸水素メチル(2.00g,3.83mmol)、テトラヒドロフラン(6ml)を仕込み、氷冷下0〜10℃にてリチウムトリエチルボロヒドリドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(25.2ml, 25.2mmol)を滴下し、同温度で1時間反応させた。反応終了後、反応液に50％酢酸水溶液(3ml)を加えてリチウムトリエチルボロヒドリドを分解した後、酢酸エチル/トルエンの混液で3回抽出した。有機層を合わせ、市水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(2：1)にて結晶化して2-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-3-ヒドロキシメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-ブテン酸の第1結晶(976mg)を得た。さらに、母液濃縮残渣から同様に結晶化して第2結晶(285mg)を得た(合計収率66.7%)。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 5.97(2H, s),  6.10(2H, s), 6.57(1H, s), 6.69(1H, d-d, J=8.2Hz and 1.6Hz), 6.76-6.85(3H, m),  7.25(1H, d, J=8.2Hz),  7.63(1H, s)
IR(KBr,cm-1)：3384, 1691, 1459, 1255, 1232
MS(FAB): (M-H)493
元素分析値(C20H15O7I)
計算値      C:48.60%, H:3.06%, I:25.68%
実測値      C:48.38%, H:3.13%, I:25.31% and 25.42%
【００４６】
参考例１１
3-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-4-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-テトラヒドロ-2-フラノン
10mlナス型フラスコに2-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-3-ヒドロキシメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-ブテン酸(300mg, 0.607mmol)、クロロ炭酸エチル(79.0mg,0.728mmol)、トリエチルアミン(73.7mg, 0.728mmol)およびテトラヒドロフラン(6ml)を仕込み、氷冷下1時間反応させた。反応終了後、反応液を市水(6ml)および酢酸エチル(6ml)にて分液し、水層をさらに酢酸エチル(3mlX2)で抽出した。有機層を合わせ、1N-塩酸(12ml)および市水(12mlX2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、乾燥して3-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-4-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-テトラヒドロ-2-フラノン（255mg, 収率88.2％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 5.06(2H, brs), 5.85(2H, s), 5.98(1H, brs), 6.09(2H, s), 6.19(2H, s), 6.41(1H, d, J=8.0Hz), 6.56(1H, d, J=8.0Hz), 6.73(1H, brs), 7.38(1H, s)
IR(KBr,cm-1)：1743, 1456, 1340, 1244, 1182
元素分析値(C20H13O6I)
計算値      C:50.44%, H:2.75%
理論値      C:50.51%, H:2.99%
MS(EI): (M+)476
【００４７】
参考例１２
3-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-4-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-2-ピロリジノン
100mlナス型フラスコに2-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-3-ヒドロキシメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-3-ブテン酸(1.2g)、ようかエチル(2.83g, 18.2mol)、炭酸カリウム(1.26g, 9.10mmol)およびジメチルホルムアミド(81.8ml)を仕込み、室温下2時間反応させた。反応終了後、反応液に市水(50ml)を加え、酢酸エチル(100ml+50ml+50ml)で抽出し、有機層を合わせて市水(50ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、油状残渣を得た。
上記の油状残渣全量にトルエン(24ml)を仕込み、室温下三臭化りん(657mg)を加え1時間反応させた。反応終了後、反応液に市水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml+50ml)で抽出し、有機層を合わせて市水(50ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、油状残渣を得た。
上記の油状残渣全量にテトラヒドロフラン(12ml)、28%アンモニア水(24ml)およびメタノール(12ml)を仕込み、室温下11時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(50ml)および市水(50ml)を加え分液した。水層をさらに酢酸エチル(50ml)にて抽出し、有機層を合わせて市水(50ml)にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:トルエン/酢酸エチル(2:1))にて精製して3-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-4-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-2-ピロリジノンを得た(収量405mg、収率35.2％)。
1H-NMR (DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) :4.07(2H, s), 5.99(1H, d, J=1.62Hz), 6.02(2H, s), 6.15(1H, d, J=8.1Hz), 6.19(1H, d, J=8.2Hz), 6.37(1H, dd,J=1.3 and 8.2Hz), 6.50(1H, d, J=8.0Hz), 6.53(1H, s), 7.12(1H, s,), 8.41(1H, brs,)
IR(KBr,cm-1)：1697, 1454, 1249, 1037
MS(EI): (M+)475
【００４８】
実施例１
9-(4-フルオロフェニル)-6H-1,3-ベンゾジオキソロ[5,6-f]イソインドール-6,8(7H)-ジオン
【化２５】
0004321888.tif 000020
30mlの三つ口フラスコに窒素気流下、3-(4-フルオロベンジリデン)-4-(6-ブロモ-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン(1.00g, 2.40mml),酢酸パラジウム(53.9mg,0.24mmol),トリエチルアミン(291mg, 2.88mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)を仕込み、室温下1時間撹拌し、続いて内温100℃にて2時間反応させた。反応終了後、反応液に1N-塩酸(20ml)を加えて撹拌後、氷冷し、析出した粗体を濾取した。この粗体をテトラヒドロフラン/エタノール(1:4)の混液にて熱時洗浄し、氷冷後固体を濾取、40℃にて減圧乾燥して9-(4-フルオロフェニル)-6H-1,3-ベンゾジオキソロ[5,6-f]イソインドール-6,8(7H)-ジオン(593mg、収率73.7％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 5.98(2H, s), 6.59(1H, s), 7.04-7.20(4H, m), 7.47(1H, s),  8.03(1H, s), 11.2(1H, br)
MS(EI): (M+)335
【００４９】
実施例２
10-(4-フルオロフェニル)-7H-1,3-ベンゾジオキソロ[4,5-f]イソインドール-7,9(8H)-ジオン
【化２６】
0004321888.tif 000021
200mlの三つ口フラスコに窒素気流下、3-(4-フルオロベンジリデン)-4-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-2,5-ピロリジンジオン(6.57g, 14.2mml),酢酸パラジウム(319mg, 1.42mmol),トリエチルアミン(3.16g, 31.2mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(131ml)を仕込み、室温下1時間撹拌し、続いて内温110℃にて1時間20分反応させた。反応終了後、不溶物を濾去し、N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)にて洗浄した。濾洗液に酢酸エチル(260ml)およびチオ硫酸ナトリウム5水和物(7.05g,28.4mmol)の市水(140ml)溶液を加えて分液し、水層をさらに酢酸エチル(130ml+65ml)で抽出した。有機層を合わせ、市水(200mlX2)にて洗浄した。また、市水洗液を酢酸エチルにて再抽出した。全有機層を合わせて減圧濃縮、残渣をテトラヒドロフラン/エタノール(1:4)の混液(25ml)にて熱時洗浄し、氷冷後固体を濾取、40℃にて減圧乾燥して10-(4-フルオロフェニル)-7H-1,3-ベンゾジオキソロ[4,5-f]イソインドール-7,9(8H)-ジオン(3.70g、収率77.7％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 5.72(2H, s), 6.95-7.01(2H, m), 7.17-7.22(2H, m), 7.35(1H, d, J=8.6Hz), 7.20(1H, d, J=8.6Hz), 8.17(1H, s), 11.1(1H, br)
MS(EI): (M+)335
【００５０】
実施例３
ヘリオキサンチン
【化２７】
0004321888.tif 000022
10mlナス型フラスコに窒素気流下、3-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-4-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-テトラヒドロ-2-フラノン(250mg, 0.525mmol),酢酸パラジウム(11.8mg,0.0525mmol),炭酸カリウム(粉末160mg, 1.16mmol)およびN-メチルピペリドン(5ml)を仕込み、室温下1時間撹拌し、続いて内温110℃にて50分間反応させた。反応終了後、不溶物を濾去し、N-メチルピペリドン(2.5ml)および酢酸エチル(10ml)にてふりかけ洗浄した。濾洗液にチオ硫酸ナトリウム5水和物の市水溶液(20ml)を加えて分液し、水層をさらに酢酸エチル(5mlX2)で抽出した。有機層を合わせ、チオ硫酸ナトリウム5水和物の市水溶液(20ml)および飽和食塩水(20mlｘ2)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムおよび活性炭(25mg)で脱色乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(10ml)および酢酸エチル(5ml)に溶解し、シリカゲル(1.25g)を加えて1時間撹拌後シリカゲルを濾去し、溶液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2.5ml)にて熱時洗浄し、氷冷後固体を濾取、40℃にて減圧乾燥してヘリオキサンチン(110mg、収率60.1％)を得た。
1H-NMR(CDCl3,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 5.20(2H, d-d, J=25.0 and 15.2Hz), 5.95(2H, d-d, J=7.0 and 1.4Hz), 6.06(2H, d-d, J=8.6 and 2.3Hz),6.78-6.81(2H, m), 6.88(1H, d-d, J=8.26 and0.7Hz),7.31(1H, d, J=8.7Hz), 7.70(1H, d, J=8.7Hz),8.42(1H, s)
(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 5.30(2H, s), 6.00(2H, d-d, J=5.7 and0.7Hz), 6.10(2H, d-d, J=14.9 and0.7Hz),6.90(1H, d-d, J=7.9 and1.6Hz,), 6.98(1H, d, J=7.94Hz), 7.01(1H, d, J=1.6Hz), 7.52(1H, d, J=8.7Hz,), 7.85(1H, d, J=8.7Hz),8.58(1H, s)
IR(KBr,cm-1)：1760, 1635, 1504, 1234
元素分析値（C20H12O6・0.2H2O）
計算値      C:68.26%, H:3.55%
理論値      C:68.39%, H:3.66%
MS(EI): (M+)348
融点: 241〜243℃
【００５１】
実施例４
10-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ベンゾジオキソロ[4,5-f]イソインドール-7-オン
【化２８】
0004321888.tif 000023
25mlナス型フラスコに窒素気流下、3-(2-ヨード-3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-4-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-2-ピロリジノン(300mg, 0.631mmol),酢酸パラジウム(14.2mg,0.0631mmol),酢酸カリウム(136mg, 1.39mmol)およびN-メチルピペリドン(6ml)を仕込み、室温下1時間撹拌し、続いて外温120℃にて40分間反応させた。反応終了後、不溶物を濾去し、N-メチルピペリドン(3ml)および酢酸エチル(10ml)にてふりかけ洗浄した。濾洗液を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて定量したところ、濾洗液中に目的物の10-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ベンゾジオキソロ[4,5-f]イソインドール-7-オンが72％の収率で生成していることを確認した。
（液体クロマトグラフィ-の条件）
HPLCカラム: 山村化学社製  YMC A-302
移動層 : 0.05Mリン酸2水素カリウム水溶液とアセトニトリルの混液を(6:4)から(3:7)の比率で変化させた。
カラム温度 : 25℃
検出波長 : 254nmの紫外吸収光
続いて、上記濾洗液にチオ硫酸ナトリウム5水和物の市水溶液(35ml)および酢酸エチル(20ml)を加えて分液し、水層をさらに酢酸エチル(15mlX2)で抽出した。有機層を合わせ、1N-塩酸(30mlX2)および飽和食塩水(30mlｘ2)にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン/エタノール(0.5ml)にて熱時洗浄し、氷冷後固体を濾取、40℃にて減圧乾燥して10-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-1,3-ベンゾジオキソロ[4,5-f]イソインドール-7-オン(106mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS,300MHz)
δ(ppm) : 4.20(2H, s), 5.95(2H, d-d, J=6.3 and 0.9Hz), 6.09(2H, d-d, J=14.1 and 0.8Hz), 6.87(1H, d-d, J=7.9 and1.6Hz,), 6.96(1H, d, J=7.9Hz), 7.00(1H, d, J=1.5Hz), 7.43(1H, d, J=8.6Hz,), 7.95(1H, d, J=8.7Hz), 8.29(1H, s), 8.58(1H, br)
IR(KBr,cm-1)：1701, 1635, 1495, 1460, 1439, 1272
元素分析値（C30H13O6・0.75H2O）
計算値      C:66.57%, H:4.19%, N:3.88%
理論値      C:66.65%, H:4.18%, N:4.16%
MS(EI): (M+)347融点: 250〜251℃
【００５２】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、様々な置換基を有する広範囲の公知および新規フェニルブタジエン誘導体（II）から1種類のナフタレン誘導体（Ｉ）を選択的にかつ簡便に得ることできる。
また、本発明の化合物（III）および（IV）は、本発明の製造法に用いられ得る新規中間体として有用である。