(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004214707.tif 000011
（式中、Ｒ1はハロゲン原子またはニトロ基を表し、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を表す。）
で示されるピリドン化合物と、式（２）
Ｎ2ＣＨＣＯＲ3        （２）
（式中、Ｒ3は低級アルコキシ基を表す。）
で示されるジアゾ酢酸エステル化合物とをボロントリフルオリドエーテレートの存在下で反応させることを特徴とする式（３）
【化２】
0004214707.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じ意味を表す。）
で示されるピリジン化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はピリジン化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
式（３）
【化３】
0004214707.tif 000002
（式中、Ｒ1はハロゲン原子またはニトロ基を表し、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ3は低級アルコキシ基を表す。）
で示される２−アルコキシピリジン化合物は優れた除草活性を有する化合物（ヨーロッパ特許公開ＥＰ１１２２２４４Ａ１参照）であり、その有利な製造法の開発が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、式（３）で示されるピリジン化合物の有利な製造法を開発すべく鋭意検討した結果、後記式（１）で示されるピリドン化合物と後記式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル化合物とを酸の存在下で反応させることにより位置選択的にＯ−アルキル化反応が進行し、式（３）で示される化合物が高選択的に得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
即ち、本発明は式（１）
【化４】
0004214707.tif 000003
（式中、Ｒ1はハロゲン原子またはニトロ基を表し、Ｒ2は水素原子またはハロゲン原子を表す。）
で示されるピリドン化合物と、式（２）
Ｎ2ＣＨＣＯＲ3        （２）
（式中、Ｒ3は低級アルコキシ基を表す。）
で示されるジアゾ酢酸エステル化合物とを酸の存在下で反応させることを特徴とする式（３）で示されるピリジン化合物の製造法（以下、本発明製造法と記す。）を提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明において、Ｒ1およびＲ2で示されるハロゲン原子としては例えばフッ素原子、塩素原子および臭素原子があげられ、Ｒ3で示される低級アルコキシ基としては例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ基、具体的には例えばメトキシ基およびエトキシ基があげられる。
【０００６】
本発明製造法は式（１）で示されるピリドン化合物と式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル化合物とを酸の存在下で反応させることを特徴とする。
該反応は、通常溶媒中で行われる。反応に用いられる溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチルニトリル等のニトリル類、メチルイソブチルケトン等のケトン類およびこれらの混合物があげられる。
該反応に用いられる酸としては、非プロトン酸およびプロトン酸があげられ、非プロトン酸としては例えばボロントリフルオリドエーテレート（ＢＦ3・Ｏ（Ｃ2Ｈ5）2）および四塩化スズがあげられ、プロトン酸としては例えばトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類があげられる。
反応に用いられる試剤の量は式（１）で示されるピリドン化合物１モルに対して式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル化合物が０．５〜５モルの割合、収率の点から好ましくは０．８モル以上、経済性の点から好ましくは２モル以下の割合であり、酸が０．００１〜５モルの割合、反応速度の点から好ましくは０．０１モル以上、経済性の点から好ましくは１モル以下の割合である。
反応温度は通常−５０〜１５０℃の範囲、反応速度の点から好ましくは−２０℃以上であり、反応時間は通常瞬時〜７２時間の範囲である。
該反応は例えば以下の方法により行うことができる。
１）式（１）で示されるピリドン化合物、酸および溶媒を混合し、その中に式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル化合物を滴下する方法。
２）式（１）で示されるピリドン化合物と溶媒とを混合し、その中に酸と式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル化合物とを並行して滴下する方法。
３）式（２）で示されるジアゾ酢酸エステル溶解し、その中に酸と式（１）で示されるピリドン化合物とを滴下する方法。
反応終点は例えば反応混合物の一部をとり、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の分析手段で式（１）で示される化合物の消失を確認することにより決定することができる。
反応終了後は例えば以下の方法による後処理操作を行うことにより、式（３）で示されるピリジン化合物を単離することができる。
１）反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付する方法。
２）反応混合物を水に注加し、これを有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮し、得られた残渣を必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製する方法。
３）反応混合物に酸性水（例えば硫酸水）を注加してしばらく攪拌した後、弱塩基性水（例えば炭酸水素ナトリウム水溶液）を加え、これを有機溶媒抽出し、得られた有機層を乾燥、濃縮し、得られた残渣を必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製する方法。
【０００７】
本発明製造法に用いられる式（１）で示されるピリドン化合物のうちＲ1がハロゲン原子である化合物は、例えば下記のスキームで示すルートで製造することができる。
【化５】
0004214707.tif 000004
（式中、Ｒ1-1はハロゲン原子を表し、Ｒ2は前記と同じ意味を表す。）
【０００８】
式（４）で示される化合物→式（６）で示される化合物
式（６）で示される化合物は式（４）で示される化合物と式（５）で示される化合物とを塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０００９】
式（６）で示される化合物→式（７）で示される化合物
式（７）で示される化合物は式（６）で示される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
該還元反応の方法としては、例えば▲１▼水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在下、水素と反応させる方法、および▲２▼酸性水（例えば酢酸水）中で鉄粉と反応させる方法があげられる。
【００１０】
式（７）で示される化合物→式（８）で示される化合物
式（８）で示される化合物は式（７）で示される化合物をジアゾ化し、次いでハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
ジアゾ化反応は式（７）で示される化合物を必要に応じて酸の存在下でジアゾ化剤（例えば、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩および亜硝酸イソアミル等の亜硝酸低級アルキルがあげられる。）とを反応させることにより行われ、ハロゲン化剤との反応は前記反応により得られたジアゾニウム塩とハロゲン化剤（塩化銅、臭化銅、テトラフルオロホウ素ナトリウム等）とを混合することにより行われる。
【００１１】
式（８）で示される化合物→式（１）で示される化合物
式（１）で示される化合物は式（８）で示される化合物と三臭化ホウ素とを反応させることにより製造することができる。
【００１２】
式（１）で示される化合物のうちＲ1がニトロ基である化合物は例えば式（６）で示される化合物と三臭化ホウ素とを反応させることにより製造することができる。
【００１３】
【実施例】
以下、製造例等により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に
限定されるものではない。
【００１４】
製造例
３−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（下式（Ａ）で示される化合物）
【化６】
0004214707.tif 000005
とボロントリフルオリドエーテレート４２μｌとを１，２−ジクロロエタン４０ｍｌに溶解し、ここに室温でジアゾ酢酸エチル（純度９０％）０．４ｍｌを２時間かけて滴下し、滴下終了後さらに２時間攪拌した。その後、反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、｛３−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メチル−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イルオキシ｝酢酸エチル（下式（Ｂ）で示される化合物）
【化７】
0004214707.tif 000006
１．１０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５０（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝１.２Ｈｚ），４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，２Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
【００１５】
生成物を分析したところ、Ｎ−アルキル化された生成物である｛３−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メチル−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）フェノキシ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝酢酸エチルは検出されなかった。
分析条件
高速液体クロマトグラフィー
液体クロマトグラフＬＣ−１０ＡＳ（島津製作所製）
検出器：ＵＶ−Ｖｉｓ検出器  ＳＰＤ−１０Ａ（島津製作所製）
検出波長：２５４ｎｍ
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ  ＯＤＳ  Ａ−２１２（住化分析センター製）
カラム温度：室温
移動層：アセトニトリル／水＝１／１
【００１６】
次に、上記製造法に用いた原料化合物である３−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンの製造につき、参考製造例として記す。
【００１７】
参考製造例
３−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（下式（Ｃ）で示される化合物）
【化８】
0004214707.tif 000007
１０ｇと３−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン５．０ｇとをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム７．８ｇを加えて室温で６時間攪拌した。その後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、３−［２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（下式（Ｄ）で示される化合物）
【化９】
0004214707.tif 000008
１２．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．５２（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝１.２Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ）
【００１８】
鉄粉６．３ｇを酢酸５０ｍｌよ水５０ｍｌの混合物に懸濁し、ここに８０℃で３−［２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルオキシ）−４−ニトロフェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン１２．８ｇを酢酸エチル６０ｍｌに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、同温で１５分間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。その後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、濃縮して３−［４−アミノ−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（下式（Ｅ）で示される化合物）
【化１０】
0004214707.tif 000009
１２．１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３．５１（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝１.０Ｈｚ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｂｒ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ）
【００１９】
３−［４−アミノ−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン１２ｇ、塩化第一銅２．８ｇおよび塩化第二銅５．７ｇをアセトニトリル１００ｍｌに加え、ここに室温で亜硝酸イソアミル４．６ｇを滴下し、滴下終了後、２時間攪拌し、さらに２日間放置した。その後反応混合物にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、３−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（下式（Ｆ）で示される化合物）
【化１１】
0004214707.tif 000010
８．６ｇを得た。
融点：１７９．５℃
【００２０】
３−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン０．５ｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、ここに三臭化ホウ素０．５ｇを加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮した。濃縮残渣を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）に付し、３−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン０．３１ｇを得た。
融点：１８０．８℃
【００２１】
【発明の効果】
本発明製造法により式（１）で示されるピリドン化合物から式（３）で示されるシピリジン化合物を選択的に製造することができる。