(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004245837.tif 000023
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基又は−Ｐ（Ｒ3）Ｒ4［式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、炭素数１乃至５個のシアノアルコキシ基又は炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基を示す］を示し、
Ａは、エチレン基を示し、
Ｂは、プリン−９−イル基、２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基若しくは置換２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基を示す。］で表わされる化合物及びその塩。
（α群）
水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基、及び、
ハロゲン原子。
【請求項２】
Ｒ1が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、又は、シリル基である、請求項１に記載の化合物及びその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基又はtert-ブチルジフェニルシリル基である、請求項１に記載の化合物及びその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、シリル基、ホスホロアミダイト基、ホスホニル基、リン酸基又は核酸合成の保護基で保護されたリン酸基である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の化合物及びその塩。
【請求項５】
Ｒ2が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、-P(OC2H4CN)(N(CH(CH3)2)2)、-P(OCH3)(N(CH(CH3)2)2)、ホスホニル基、又は、２−クロロフェニル若しくは４−クロロフェニルリン酸基である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の化合物及びその塩。
【請求項６】
Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（すなわち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリミジン−１−イル（すなわち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、５−メチルシトシニル）基又はアミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基である、請求項１乃至５の何れか１項に記載の化合物及びその塩。
【請求項７】
Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル、アデニニル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、グアニニル、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、シトシニル、２−オキソ−５−メチル−４−ベンゾイルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、５−メチルシトシニル、ウラシニル又はチミニル基である、請求項１乃至５の何れか１項に記載の化合物及びその塩。
【請求項８】
下記群から選択される化合物及びその塩；３’-Ｏ,４’-Ｃ-プロピレングアノシン、３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレンアデノシン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン、３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン、３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシン、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレンウリジン、３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン−５−メチルウリジン、３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレンシチジン、３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-５-メチルシチジン、２’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレンウリジン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレンウリジン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-5−メチルウリジン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン、５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-４-Ｎ-ベンゾイル-５-メチルシチジン、３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン、３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-４-Ｎ-ベンゾイル-５-メチルシチジン、５'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-ウリジン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、５'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-５−メチルウリジン-2'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、５'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン‐2'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト及び５'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ- プロピレン-４-Ｎ-ベンゾイル−５−メチルシチジン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト。
【請求項９】
下記一般式（２）
【化２】
0004245837.tif 000024
[式中、Ａは、エチレン基を示し、
Ｂは、プリン−９−イル基、２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基若しくは置換２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基を示す。］で表わされる構造を１又は２以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩。但し、上記構造を２以上含有する場合は、当該構造間でＢは同一又は異なる。
（α群）
水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基、及び、
ハロゲン原子。
【請求項１０】
Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（すなわち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル（すなわち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリミジン−１−イル（すなわち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−1,2−��ヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、５−メチルシトシニル）基又はアミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基である、請求項９に記載のオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル、アデニニル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、グアニニル、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、シトシニル、２−オキソ−５−メチル−４−ベンゾイルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、５−メチルシトシニル、ウラシニル又はチミニル基である請求項９又は１０に記載のオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項１２】
下記一般式（３）
【化３】
0004245837.tif 000025
[式中、ｍは、１乃至３の整数を示し、ｎは、０または１を示し、Ｑは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｖは、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｅ1, Ｅ2 及びＥ3は、同一または異なって、Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3またはＫ4（Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3及びＫ4は、それぞれ、
【化４】
0004245837.tif 000026
を示す。ここで、Ｂは、プリン−９−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基を示し、Ａは、エチレン基を示す。）、を示す。なお、Ｅ2は、ｍの繰り返しにおいてそれぞれ同一または異なっていてもよい。］で表わされるオリゴヌクレオチド類縁体（但し、Ｅ1、Ｅ2及びＥ3が、すべてＫ1である化合物及びすべてＫ2である化合物を除く。）及びその薬理学上許容される塩。
（α群）
水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基、及び、
ハロゲン原子。
【請求項１３】
Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、2,6-ジアミノプリン−９−イル基である、請求項１２に記載のオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗ウイルス活性を有する生体内物質として知られている２−５Ａ（即ち、2',5'-オリゴアデニル酸）類縁体、安定で優れたアンチセンス若しくはアンチジーン医薬、又は、特定遺伝子の検出薬（プローブ）若しくは増幅開始の為のプライマーとして優れた活性を有する、新規3'‐4'架橋オリゴヌクレオチド類縁体及びその製造中間体である新規3'‐4'架橋ヌクレオシド類縁体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗ウイルス活性を有する生体内物質として知られている２−５Ａ（Pharmacol.Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55-113, 1998）は、２個のアデノシンの２’と５’の水酸基がホスホジエステル基で結合し、５’末端にトリリン酸が結合した、３個以上のヌクレオチドユニットからなるオリゴヌクレオチドである。ウイルス感染細胞が細胞外からのインターフェロン刺激を受けると、ウィルス由来のdsRNA存在下、２−５Ａ合成酵素が誘導され、ＡＴＰから２−５Ａが産生される。
【０００３】
２−５Ａは、宿主細胞内で、不活性型のＲＮＡ分解酵素（ＲＮaseＬ）を、活性型のＲＮaseＬに変換する物質である。活性型ＲＮaseＬは、ウイルスのmＲＮＡを分解することで、細胞内でウイルスの増殖を阻止する。
【０００４】
加えて、卵巣癌細胞Hel１Bに２−５Aをトランスフェクションすると、185rRNAの特異的切断を生じ、チトクロームcの遊離、カスパーゼの活性化を通じたアポトーシスによって、抗腫瘍活性を示すことが知られている(J. Interferon Cytokine Res., 20, 1091-1100(2000))。
従って、２−５Ａは、ウィルス増殖抑制剤、即ち抗ウイルス薬、或いは、抗腫瘍薬として期待し得る。また、ＲＮaseＬを用いたin vitro実験では，5’末端にモノリン酸，２’-５’のホスホジエステル結合をしている3個以上のアデノシンユニットからなるオリゴヌクレオチドであれば、ＲＮaseＬが活性化されることが知られている。（Pharmacol. Ther. Vol. 78, No. 2, pp. 55-113, 1998; J.Biol.Chem. Vol. 270, No.11, pp. 5963-5978）しかしながら、２−５Ａ自体は、2’,5'-ホスホジエステラーゼにより、容易にAMP及びATPにまで分解されるため、ウィルス増殖抑制剤として用いる場合，同様の活性を有し、より安定性の高い２−５Ａ類縁体が、望まれる。
【０００５】
又、優れたアンチセンス又はアンチジーン活性を有し、かつ、生体内で安定な、オリゴヌクレオチド類縁体は、有用な医薬として期待され、又、ＤＮＡ又はｍＲＮＡとの安定な相補鎖形成能が高いオリゴヌクレオチド類縁体は、特定遺伝子の検出薬又は増幅開始の為のプライマーとして有用である。
【０００６】
これに対し、天然型オリゴヌクレオチドは、血液中や細胞内に存在する各種ヌクレアーゼにより、速やかに分解されてしまうことが知られている。又、天然型オリゴヌクレオチドは、相補的塩基配列との親和性による制限で、特定遺伝子の検出薬又は増幅開始の為のプライマーとしては、充分な感度を持たない場合もあった。
【０００７】
これらの欠点を克服すべく、種々の非天然型のオリゴヌクレオチド類縁体が製造され、それらを医薬又は特定遺伝子の検出薬等として、開発する試みがなされている。すなわち、例えば、オリゴヌクレオチドのホスホジエステル結合内のリン原子と結合する酸素原子を硫黄原子に置換したもの、該酸素原子をメチル基に置換したもの、該酸素原子をホウ素原子に置換したもの、オリゴヌクレオチドの糖部分や塩基部分を化学修飾したもの等が知られている。例えば、ＩＳＩＳ社は、ヒトサイトメガロウイルス性網膜炎の治療薬として、チオエート型オリゴヌクレオチドであるISIS2922（Ｖｉｔｒａｖｅｎｅ）を開発し、米国で販売している。
【０００８】
しかしながら、上記の非天然型のオリゴヌクレオチド類縁体における、アンチセンス又はアンチジーン活性の強さ、すなわち、ＤＮＡ又はｍＲＮＡとの安定な相補鎖形成能や、各種ヌクレアーゼに対する安定性、生体内の各種蛋白質と非特異的に結合することによる副作用の発現等を考慮すると、さらに優れた生体内での安定性を有し、副作用の発現の少なく、かつ、相補鎖形成能の高い非天然型のオリゴヌクレオチド類縁体が望まれていた。また、そのような非天然型オリゴヌクレオチドを合成するに当たって、DNA合成機又はPCR法等天然型と同様の合成手段を用いる事ができ、合成容易であるようなヌクレオシド類縁体が望まれていた。
【０００９】
更に、本願化合物と関連する化学構造、すなわち、オキセタン構造を有するものが、特開平１０−１９５０９８号に記載されている。
【００１０】
【化５】
0004245837.tif 000002
【００１１】
（上記式中、Ｙ1及びＹ2は水素原子又は水酸基の保護基であり、Ｂはプリン又はピリミジン核酸塩基又はその類縁体である。）
しかしながら、上記化合物を用いたオリゴヌクレオチドの場合には、生体内でのヌクレアーゼ酵素耐性が低く、生体内での安定性に欠ける為、抗ウイルス活性、アンチセンス活性等が不充分であるという問題があった。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性、優れたアンチセンス又はアンチジーン活性を有し、生体内で安定で、副作用の発現の少ない非天然型のオリゴヌクレオチド類縁体につき、永年に亘り、鋭意研究を行なった。その結果、分子内エーテル結合を有する3'‐4'架橋オリゴヌクレオチド類縁体及びヌクレオシド類縁体が、安定で優れた抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、アンチセンス若しくはアンチジーン医薬、特定遺伝子の検出薬（プローブ）又は増幅開始の為のプライマー及びその製造中間体として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明の新規3'‐4'架橋ヌクレオシド類縁体は
一般式（１）
【００１４】
【化６】
0004245837.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基又は−Ｐ（Ｒ3）Ｒ4［式中、Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、炭素数１乃至５個のシアノアルコキシ基又は炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基を示す］を示し、
Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示し、
Ｂは、プリン−９−イル基、２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基若しくは置換２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基を示す。］で表わされる化合物及びその塩であり、
本発明の3'‐4'架橋オリゴヌクレオチド類縁体は
一般式（２）
【００１６】
【化７】
0004245837.tif 000004
【００１７】
[式中、 Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示し、
Ｂは、プリン−９−イル基、２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基若しくは置換２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基を示す。］で表わされる構造を１又は２以上有するオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩である。但し、上記構造を２以上含有する場合は、当該構造間でＢは同一又は異なる。
（α群）
水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基、及び、
ハロゲン原子であり、
本発明の２'，５'-オリゴアデニル酸（２−５Ａ）類縁体は
一般式（３）
【００１８】
【化８】
0004245837.tif 000005
【００１９】
[式中、 ｍは、１乃至３の整数を示し、ｎは、０または１を示し、Ｑは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｖは、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｅ1 , Ｅ2 及びＥ3は、同一または異なって、Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3またはＫ4（Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3及びＫ4は、それぞれ、
【００２０】
【化９】
0004245837.tif 000006
【００２１】
を示す。ここで、Ｂは、プリン−９−イル基又は下記α群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基を示し、Ａは、炭素数１乃至４個のアルキレン基を示す。）、を示す。なお、Ｅ2は、ｍの繰り返しにおいてそれぞれ同一または異なっていてもよい。］で表わされるオリゴヌクレオチド類縁体（但し、Ｅ1、Ｅ2及びＥ3が、すべてＫ1である化合物及びすべてＫ2である化合物を除く。）及びその薬理学上許容される塩。
（α群）
水酸基、
核酸合成の保護基で保護された水酸基、
炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
メルカプト基、
核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、
炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、
アミノ基、
核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基、
炭素数１乃至４個のアルキル基、及び、
ハロゲン原子。
【００２２】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、Ａの「炭素数１乃至４個のアルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基をあげることができ、好適には、メチレン又はエチレン基である。
【００２３】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、Ｒ1及びＲ2の「核酸合成の水酸基の保護基」、並びにＲ3及びＲ4又はα群の「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基とは、核酸合成の際に安定して水酸基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基のような「脂肪族アシル基」；
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル） ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」；
テトラヒドロピラン-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロチオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2−イル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基のような「シリル基」；
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような「低級アルコキシメチル基」；
２−メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基」；
２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのような「ハロゲノ低級アルコキシメチル」；
１−エトキシエチル、１−( イソプロポキシ) エチルのような「低級アルコキシ化エチル基」；
２，２，２−トリクロロエチルのような「ハロゲン化エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
４−メチルベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４、４’−ジメトキシトリフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
4‐クロロフェニル、2-クロロフェニル、4‐メトキシフェニル、4‐ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニルのような「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたアリール基」
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」をあげることができ、
Ｒ1及びＲ2の「核酸合成の水酸基の保護基」においては、好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」、「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」、「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」又は「シリル基」であり、さらに、好適には、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基又はtert-ブチルジフェニルシリル基であり、
Ｒ3及びＲ4又はα群の「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基においては、好適には、「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」、「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたアリール基」、「低級アルキル基」又は「低級アルケニル基」であり、さらに好適には、ベンジル基、2-クロロフェニル基、4‐クロロフェニル基又は2-プロペニル基である。
【００２４】
上記一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2の「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」の保護基とは、核酸合成の際に安定してリン酸基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；
２−シアノエチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチルのような「シアノ化低級アルキル基」；
２−メチルジフェニルシリルエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−トリフェニルシリルエチルのような「シリル基で置換されたエチル基」；
２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロ−１、１−ジメチルエチルのような「ハロゲン化低級アルキル基」；
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルのような「シクロアルキル基」；
２−シアノブテニルのような「シアノ化低級アルケニル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシルのような「アラルキル基」；
４−クロロベンジル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、o−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２、４−ジニトロベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジルのような「ニトロ基、ハロゲン原子でアリール環が置換されたアラルキル基」；
フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのような「アリール基」；
２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル，４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニルのような「低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたアリール基」を挙げる事ができ、
好適には、「低級アルキル基」、「シアノ基で置換された低級アルキル基」、「アラルキル基」、「ニトロ基、ハロゲン原子でアリール環が置換されたアラルキル基」又は「低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたアリール基」であり、さらに好適には、２−シアノエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、2-クロロフェニル基又は4‐クロロフェニル基である。
【００２５】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、Ｒ3及びＲ4又はα群の「炭素数１乃至４個のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ又はtert−ブトキシをあげることができ、好適には、メトキシ又はエトキシ基である。
【００２６】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、Ｒ3及びＲ4又は「核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基」の保護基としては、核酸合成の際に安定してメルカプト基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、上記水酸基の保護基としてあげたものの他、メチルチオ、エチルチオ、tert−ブチルチオのようなアルキルチオ基、ベンジルチオのようなアリールチオ基等の「ジスルフィドを形成する基」をあげることができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」であり、さらに、好適には、ベンゾイル基である。
【００２７】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、Ｒ3及びＲ4又はα群の「炭素数１乃至４個のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、tert−ブチルチオをあげることができ、好適には、メチルチオ又はエチルチオ基である。
【００２８】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、Ｒ3及びＲ4又はα群の「核酸合成の保護基で保護されたアミノ基」の保護基としては、核酸合成の際に安定してアミノ基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」をあげることができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」であり、さらに好適には、ベンゾイル基である。
【００２９】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、Ｒ3及びＲ4又はα群の「炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されたアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓ−ブチル）アミノ、ジ（tert−ブチル）アミノをあげることができ、好適には、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ基である。
【００３０】
上記一般式（１）中、Ｒ3及びＲ4の「炭素数１乃至５個のシアノアルコキシ基」とは、上記「炭素数１乃至４個のアルコキシ基」にシアノ基が置換した基をいい、その様な基としては、例えば、例えば、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、４−シアノブトキシ、３−シアノ−２メチルプロポキシ、又は１−シアノメチル−１，１−ジメチルメトキシをあげることができ、好適には、２−シアノエトキシ基である。
【００３１】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、α群の「炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチルをあげることができ、好適には、メチル又はエチル基である。
【００３２】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、α群の「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をあげることができ、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００３３】
上記一般式（３）中、Ｖの「置換基を有していてもよい炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；
１−ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、３-ヒドロキシプロピル、４-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシプロピル、1-メチル−2-ヒドロキシエチル、1-メチル−1-ヒドロキシエチル、1,１-ジメチル−２-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシブチル、３-ヒドロキシブチル、１-メチル−3−ヒドロキシプロピル、2-メチル−3−ヒドロキシプロピルのような「ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基」；
１−アミノメチル、2-アミノエチル、３-アミノプロピル、４-アミノブチル、2-アミノプロピル、1-メチル−2-アミノエチル、1-メチル−1-アミノエチル、1,１-ジメチル−２-アミノエチル、２-アミノブチル、３-アミノブチル、１-メチル−3−アミノプロピル、2-メチル−3−アミノプロピルのような「アミノ基で置換された低級アルキル基」；
１−メトキシメチル、2-メトキシエチル、３-メトキシプロピル、４-メトキシブチル、2-メトキシプロピル、1-メチル−2-メトキシエチル、1-メチル−1-メトキシエチル、1,１-ジメチル−２-メトキシエチル、２-メトキシブチル、３-メトキシブチル、１-メチル−3−メトキシプロピル、2-メチル−3−メトキシプロピル、１−エトキシメチル、2-エトキシエチル、３-エトキシプロピル、４-エトキシブチル、2-エトキシプロピル、1-メチル−2-エトキシエチル、1-メチル−1-エトキシエチル、1,１-ジメチル−２-エトキシエチル、２-エトキシブチル、３-エトキシブチル、１-メチル−3−エトキシプロピル、2-メチル−3−エトキシプロピルのような「アルコキシ基で置換された低級アルキル基」；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルのような「シクロアルキル基」をあげることができ、好適には、2-ヒドロキシエチル基である。
【００３４】
上記一般式（３）中、Ｖの「置換基を有していてもよいアラルキル基」としては、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシルのような「アラルキル基」；
４−クロロベンジル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、o−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２、４−ジニトロベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジルのような「ニトロ基、ハロゲン原子でアリール環が置換されたアラルキル基」をあげることができる。
【００３５】
上記一般式（３）中、Ｖの「置換基を有していてもよいアリール基」としては、例えば、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル，４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニルのような「低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたアリール基」を挙げる事ができる。
【００３６】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、Ｂの「プリン−９−イル基」及び「置換プリン−９−イル基」全体で、好適な基は、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（すなわち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル又は６−メルカプトプリン−９−イル基であり、さらに好適には、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル、アデニニル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル又はグアニニル基である。
【００３７】
上記一般式（１）、（２）又は（３）中、Ｂの「２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基」及び「置換２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基」全体で、好適な基は、２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル（すなわち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリミジン−１−イル（すなわち、チミニル）又は４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、５−メチルシトシニル）基であり、さらに好適には、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、シトシニル、チミニル、ウラシニル、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−５−メチル−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、又は５−メチルシトシニル基である。
【００３８】
「ヌクレオシド類縁体」とは、プリン又はピリミジン塩基と糖が結合した「ヌクレオシド」のうち、非天然型のものを言う。
【００３９】
「オリゴヌクレオチド類縁体」とは、同一又は異なる上記「ヌクレオシド」がリン酸ジエステル結合で２乃至５０個結合した「オリゴヌクレオチド」の非天然型誘導体をいい、そのような類縁体としては、好適には、糖部分が修飾された糖誘導体；リン酸ジエステル結合部分がチオエート化されたチオエート誘導体；末端のリン酸部分がエステル化されたエステル体；プリン塩基上のアミノ基がアミド化されたアミド体を挙げることができ、さらに好適には、糖部分が修飾された糖誘導体及びリン酸ジエステル結合部分がチオエート化されたチオエート誘導体を挙げる事が出来る。
「２'，５'-オリゴアデニル酸類縁体」とは、同一又は異なる上記「ヌクレオシド」が２'，５'-リン酸ジエステル結合で３乃至５個結合し、5’-末端にモノリン酸誘導体、場合によって2’-末端にモノリン酸誘導体が結合した、「２'，５'-オリゴアデニル酸」の非天然型誘導体をいい、そのような類縁体としては、好適には、糖部分が修飾された糖誘導体；リン酸ジエステル結合部分がチオエート化されたチオエート誘導体；末端のリン酸部分が置換化されたリン酸誘導体；プリン塩基上が置換化されたプリン誘導体を挙げることができ、さらに好適には、糖部分が修飾された糖誘導体及びリン酸ジエステル結合部分がチオエート化されたチオエート誘導体を挙げる事が出来る。
【００４０】
「その塩」とは、本発明の化合物（１）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００４１】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００４２】
本発明の化合物（１）及びその塩のうち、好適な化合物としては、
（１）Ｒ1が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、又は、シリル基である化合物及びその塩、
（２）Ｒ1が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基又はtert-ブチルジフェニルシリル基である化合物及びその塩、
（３）Ｒ2が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基、シリル基、ホスホロアミダイト基、ホスホニル基、リン酸基又は核酸合成の保護基で保護されたリン酸基である化合物及びその塩、
（４）Ｒ2が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、-P(OC2H4CN)(NCH(CH3)2)、-P(OCH3)(NCH(CH3)2)、ホスホニル基、又は、２−クロロフェニル若しくは４−クロロフェニルリン酸基である化合物及びその塩、
（５）Ａが、メチレン又はエチレン基である化合物及びその塩、
（６）Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（すなわち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、ミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル（すなわち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリミジン−１−イル（すなわち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、５−メチルシトシニル）基又はアミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基である化合物及びその塩、
（７）Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル、アデニニル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、グアニニル、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、シトシニル、２−オキソ−５−メチル−４−ベンゾイルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、５−メチルシトシニル、ウラシニル又はチミニル基である化合物及びその塩をあげることができる。
【００４３】
又、上記（１）乃至（２）、(３)乃至（４）又は（６）乃至（７）は、番号が大きくなるに従って、より好適な化合物を示し、一般式（１）において、Ｒ1を（１）乃至（２）から任意に選択し、Ｒ2を（３）乃至（４）から任意に選択し、Ａを（５）から任意に選択し、Ｂを（６）乃至（７）から任意に選択し、又、これらを任意に組み合わせて得られた化合物およびその塩も好適であり、特に好適な組み合わせは、(2)-(3)-(5)-(6)、(2)-(3)-(5)-(7)、(2)-(4)-(5)-(6)及び(2)-(4)-(5)-(7)であり、更に好適には、下記群から選択される化合物及びその塩である。
【００４４】
(化合物群)
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレングアノシン、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンアデノシン、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシン、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシン、
５'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト
５'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン−５−メチルウリジン、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンシチジン、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-５-メチルシチジン、
２’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-５−メチルウリジン、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイル-５-メチルシチジン、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイル-５-メチルシチジン、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-ウリジン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-５−メチルウリジン-２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイル−５−メチルシチジン‐2'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、
３'−O，４'−C−６−アミノ−８−ブロモアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−ブロモアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−ブロモアデノシン２'−O−（２−シアノエチル  N,N−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、
３'−O，４'−C−６−アミノ−８−クロロアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−クロロアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−クロロアデノシン２'−O−（２−シアノエチル  N,N−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、
３'−O，４'−C−６−アミノ−８−フルオロアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−フルオロアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−フルオロアデノシン２'−O−（２−シアノエチル  N,N−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、
３'−O，４'−C−６−アミノ−８−メトキシアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−メトキシアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−メトキシアデノシン２'−O−（２−シアノエチル  N,N−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、
３'−O，４'−C−６−アミノ−８−エトキシアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−エトキシアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−エトキシアデノシン２'−O−（２−シアノエチル  N,N−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト、
３'−O，４'−C−６−アミノ−８−ｔ−ブトキシアデノシン、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−ｔ−ブトキシアデノシン、及び、
５'−O−ジメトキシトリチル−３'−O，４'−C−６−ベンゾイルアミノ−８−ｔ−ブトキシアデノシン２'−O−（２−シアノエチル  N,N−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト。
【００４５】
本発明の一般式（２）で表される構造を１又は２以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩のうち、好適なものとしては、
（８）Ａが、メチレン又はエチレン基であるオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩、
（９）Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（すなわち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、アミノ基及び水酸基が保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル（すなわち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチルピリ��ジン−１−イル（すなわち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル（すなわち、５−メチルシトシニル）基又はアミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基であるオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容さ
れる塩、
（１０）Ｂが、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル、アデニニル、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、６−ベンゾイルアミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、グアニニル、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、シトシニル、２−オキソ−５−メチル−４−ベンゾイルアミノ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル、５−メチルシトシニル、ウラシニル又はチミニル基であるオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩をあげることができる。
【００４６】
又、上記（９）乃至（１０）は、番号が大きくなるに従って、より好適なオリゴヌクレオチド類縁体を示し、一般式（２）において、Ａを（８）から任意に選択し、Ｂを（９）乃至（１０）から任意に選択し、又、これらを任意に組み合わせて得られたオリゴヌクレオチド類縁体およびその薬理学上許容される塩も好適であり、特に好適な組み合わせは(8)-(9)及び(8)-(10)である。
【００４７】
本発明の一般式（３）で表される構造を有する２'，５'-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩のうち、好適なものとしては、
（８）Ａが、メチレン又はエチレン基である２'，５'-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩、
（９）Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（すなわち、アデニニル）、６−アミノ−８−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−８−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−８−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−８−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−８−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−ブロモプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−エトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−ｔ−ブトキシプリン−９−イル、2,6-ジアミノプリン−９−イル基である２'，５'-オリゴアデニル酸類縁体及びその薬理学上許容される塩。
【００４８】
本発明の上記式（１）の化合物に包含される、具体的な化合物を表１及び表２に例示する。但し、本発明の化合物は、これらに限定されるものではない。
【００４９】
表１及び表２において、Ｍｅは、メチル基を示し、Ｂｎは、ベンジル基を示し、Ｂｚは、ベンゾイル基を示し、ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジル基を示し、Ｔｒは、トリフェニルメチル基を示し、ＭＭＴｒは、４−メトキシトリフェニルメチル（モノメトキシトリチル）基を示し、ＤＭＴｒは、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル（ジメトキシトリチル）基を示し、ＴＭＴｒは、４，４’，４’’−トリメトキシトリフェニルメチル（トリメトキシトリチル）基を示し、ＴＭＳは、トリメチルシリル基を示し、ＴＢＤＭＳは、tert−ブチルジメチルシリル基を示し、ＴＢＤＰＳは、tert−ブチルジフェニルシリル基を示し、ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリル基を示す。
【００５０】
【化１０】
0004245837.tif 000007
【００５１】
【表１】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
例  示
化合物
番  号    A             R1        R2              R5      R6
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
1-1     CH2           H         H               H       H
1-2     CH2           H         H               H       NH2
1-3     CH2           H         H               H       OH
1-4     CH2           H         H               OH      H
1-5     CH2           H         H               OH      NH2
1-6     CH2           H         H               OH      OH
1-7     CH2           H         H               NH2     H
1-8     CH2           H         H               NH2     NH2
1-9     CH2           H         H               NH2     Cl
1-10    CH2           H         H               NH2     F
1-11    CH2           H         H               NH2     Br
1-12    CH2           H         H               NH2     OH
1-13    CH2           H         H               OMe     H
1-14    CH2           H         H               OMe     OMe
1-15    CH2           H         H               OMe     NH2
1-16    CH2           H         H               Cl      H
1-17    CH2           H         H               Br      H
1-18    CH2           H         H               F       H
1-19    CH2           H         H               Cl      Cl
1-20    CH2           H         H               SH      H
1-21    CH2           Bn        H               NHBz    H
1-22    CH2           Bn        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-23    CH2           Bn        Ac              NHBz    H
1-24    CH2           Bn        Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-25    CH2          PMB        H               NHBz    H
1-26    CH2          PMB        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-27    CH2          PMB        Ac              NHBz    H
1-28    CH2          PMB        Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-29    CH2           Tr        H               NHBz    H
1-30    CH2          MMTr       H               NHBz    H
1-31    CH2          DMTr       H               NHBz    H
1-32    CH2          Ac         Ac              NHBz    H
1-33    CH2           Tr        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-34    CH2          MMTr       H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-35    CH2          DMTr       H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-36    CH2          Ac         Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-37    CH2          TBDPS      Ac              NHBz    H
1-38    CH2          TBDMS      H               NHBz    H
1-39    CH2          TBDPS      H               NHBz    H
1-40    CH2          TIPS       H               NHBz    H
1-41    CH2          TBDPS      Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-42    CH2          TBDMS      H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-43    CH2          TBDPS      H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-44    CH2          TIPS       H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-45   (CH2)2         H         H               H       H
1-46   (CH2)2         H         H               H       NH2
1-47   (CH2)2         H         H               H       OH
1-48   (CH2)2         H         H               OH      H
1-49   (CH2)2         H         H               OH      NH2
1-50   (CH2)2         H         H               OH      OH
1-51   (CH2)2         H         H               NH2     H
1-52   (CH2)2         H         H               NH2     NH2
1-53   (CH2)2         H         H               NH2     Cl
1-54   (CH2)2         H         H               NH2     F
1-55   (CH2)2         H         H               NH2     Br
1-56   (CH2)2         H         H               NH2     OH
1-57   (CH2)2         H         H               OMe     H
1-58   (CH2)2         H         H               OMe     OMe
1-59   (CH2)2         H         H               OMe     NH2
1-60   (CH2)2         H         H               Cl      H
1-61   (CH2)2         H         H               Br      H
1-62   (CH2)2         H         H               F       H
1-63   (CH2)2         H         H               Cl      Cl
1-64   (CH2)2         H         H               SH      H
1-65   (CH2)2         Bn        H               NHBz    H
1-66   (CH2)2         Bn        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-67   (CH2)2         Bn        Ac              NHBz    H
1-68   (CH2)2         Bn        Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-69   (CH2)2        PMB        H               NHBz    H
1-70   (CH2)2        PMB        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-71   (CH2)2        PMB        Ac              NHBz    H
1-72   (CH2)2        PMB        Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-73   (CH2)2         Tr        H               NHBz    H
1-74   (CH2)2       MMTr        H               NHBz    H
1-75   (CH2)2       DMTr        H               NHBz    H
1-76   (CH2)2       Ac          Ac              NHBz    H
1-77   (CH2)2         Tr        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-78   (CH2)2       MMTr        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-79   (CH2)2       DMTr        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-80   (CH2)2       Ac          Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-81   (CH2)2       TBDPS       Ac              NHBz    H
1-82   (CH2)2       TBDMS       H               NHBz    H
1-83   (CH2)2       TBDPS       H               NHBz    H
1-84   (CH2)2        TIPS       H               NHBz    H
1-85   (CH2)2        TBDPS      Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-86   (CH2)2       TBDMS       H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-87   (CH2)2       TBDPS       H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-88   (CH2)2        TIPS       H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-89   (CH2)3         H         H               H       H
1-90   (CH2)3         H         H               H      NH2
1-91   (CH2)3         H         H               H      OH
1-92   (CH2)3         H         H               OH      H
1-93   (CH2)3         H         H               OH     NH2
1-94   (CH2)3         H         H               OH     OH
1-95   (CH2)3         H         H               NH2     H
1-96   (CH2)3         H         H               NH2    NH2
1-97   (CH2)3         H         H               NH2    Cl
1-98   (CH2)3         H         H               NH2    F
1-99   (CH2)3         H         H               NH2    Br
1-100  (CH2)3         H         H               NH2    OH
1-101  (CH2)3         H         H               OMe    H
1-102  (CH2)3         H         H               OMe    OMe
1-103  (CH2)3         H         H               OMe    NH2
1-104  (CH2)3         H         H               Cl     H
1-105  (CH2)3         H         H               Br     H
1-106  (CH2)3         H         H               F      H
1-107  (CH2)3         H         H               Cl     Cl
1-108  (CH2)3         H         H               SH     H
1-109  (CH2)3         Bn        H               NHBz   H
1-110  (CH2)3         Bn        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-111  (CH2)3         Bn        Ac              NHBz   H
1-112  (CH2)3         Bn        Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-113  (CH2)3        PMB        H               NHBz   H
1-114  (CH2)3        PMB        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-115  (CH2)3        PMB        Ac              NHBz   H
1-116  (CH2)3        PMB        Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-117  (CH2)3         Tr        H               NHBz   H
1-118  (CH2)3       MMTr        H               NHBz   H
1-119  (CH2)3       DMTr        H               NHBz   H
1-120  (CH2)3         Ac        Ac              NHBz   H
1-121  (CH2)3         Tr        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-122  (CH2)3       MMTr        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-123  (CH2)3       DMTr        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-124  (CH2)3         Ac        Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-125  (CH2)3      TNDPS        Ac              NHBz   H
1-126  (CH2)3      TBDMS        H               NHBz   H
1-127  (CH2)3      TBDPS        H               NHBz   H
1-128  (CH2)3       TIPS        H               NHBz   H
1-129  (CH2)3      TBDPS        Ac              OH   NHCOCH(CH3)2
1-130  (CH2)3      TBDMS        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-131  (CH2)3      TBDPS        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-132  (CH2)3       TIPS        H               OH   NHCOCH(CH3)2
1-133  (CH2)4         H         H                H     H
1-134  (CH2)4         H         H                H     NH2
1-135  (CH2)4         H         H                H     OH
1-136  (CH2)4         H         H                OH    H
1-137  (CH2)4         H         H                OH    NH2
1-138  (CH2)4         H         H                OH    OH
1-139  (CH2)4         H         H                NH2   H
1-140  (CH2)4         H         H                NH2   NH2
1-141  (CH2)4         H         H                NH2   Cl
1-142  (CH2)4         H         H                NH2   F
1-143  (CH2)4         H         H                NH2   Br
1-144  (CH2)4         H         H                NH2   OH
1-145  (CH2)4         H         H                OMe   H
1-146  (CH2)4         H         H                OMe   OMe
1-147  (CH2)4         H         H                OMe   NH2
1-148  (CH2)4         H         H                Cl     H
1-149  (CH2)4         H         H                Br     H
1-150  (CH2)4         H         H                F      H
1-151  (CH2)4         H         H                Cl     Cl
1-152  (CH2)4         H         H                SH     H
1-153  (CH2)4         Bn        H                NHBz   H
1-154  (CH2)4         Bn        H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-155  (CH2)4         Bn        Ac               NHBz   H
1-156  (CH2)4         Bn        Ac               OH  NHCOCH(CH3)2
1-157  (CH2)4        PMB        H                NHBz   H
1-158  (CH2)4        PMB        H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-159  (CH2)4        PMB        Ac             NHBz   H
1-160  (CH2)4        PMB        Ac               OH  NHCOCH(CH3)2
1-161  (CH2)4         Tr        H                NHBz   H
1-162  (CH2)4       MMTr        H                NHBz   H
1-163  (CH2)4       DMTr        H                NHBz   H
1-164  (CH2)4         Ac        Ac               NHBz   H
1-165  (CH2)4         Tr        H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-166  (CH2)4       MMTr        H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-167  (CH2)4       DMTr        H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-168  (CH2)4         Ac        Ac               OH  NHCOCH(CH3)2
1-169  (CH2)4      TBDPS        Ac               NHBz   H
1-170  (CH2)4      TBDMS        H                NHBz   H
1-171  (CH2)4      TBDPS        H                NHBz   H
1-172  (CH2)4       TIPS        H                NHBz   H
1-173  (CH2)4      TBDPS        Ac               OH  NHCOCH(CH3)2
1-174  (CH2)4      TBDMS        H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-175  (CH2)4      TBDPS        H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-176  (CH2)4       TIPS        H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-177   CH2         H           H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-178   CH2         H           H                NHBz   H
1-179  (CH2)2       H           H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-180  (CH2)2       H           H                NHBz   H
1-181  (CH2)3       H           H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-182  (CH2)3       H           H                NHBz   H
1-183  (CH2)4       H           H                OH  NHCOCH(CH3)2
1-184  (CH2)4       H           H                NHBz   H
1-185   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH  NHCOCH(CH3)2
1-186   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   NHBz   H
1-187  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH  NHCOCH(CH3)2
1-188  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   NHBz   H
1-189  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH  NHCOCH(CH3)2
1-190  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   NHBz   H
1-191  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH  NHCOCH(CH3)2
1-192  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   NHBz   H
1-193   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH  NHCOCH(CH3)2
1-194   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz   H
1-195  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH  NHCOCH(CH3)2
1-196  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz   H
1-197  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH  NHCOCH(CH3)2
1-198  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz   H
1-199  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH  NHCOCH(CH3)2
1-200  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz   H
1-201   CH2         DMTr    P(O)(OH)H           OH  NHCOCH(CH3)2
1-202   CH2         DMTr    P(O)(OH)H           NHBz   H
1-203  (CH2)2       DMTr     P(O)(OH)H          OH  NHCOCH(CH3)2
1-204  (CH2)2       DMTr    P(O)(OH)H           NHBz   H
1-205  (CH2)3       DMTr    P(O)(OH)H           OH  NHCOCH(CH3)2
1-206  (CH2)3       DMTr    P(O)(OH)H           NHBz   H
1-207  (CH2)4       DMTr    P(O)(OH)H           OH  NHCOCH(CH3)2
1-208  (CH2)4       DMTr    P(O)(OH)H           NHBz   H
1-209  CH2          H       Ac                  NHBz   H
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００５２】
【化１１】
0004245837.tif 000008
【００５３】
【表２】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
例  示
化合物
番  号    A             R1        R2              R7      R8
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
2-1     CH2           H         H               OH      H
2-2     CH2           H         H               OH      CH3
2-3     CH2           H         H               NH2     H
2-4     CH2           H         H               NH2     CH3
2-5     CH2           H         H               NH2     F
2-6     CH2           H         H               Cl      H
2-7     CH2           H         H               OMe     H
2-8     CH2           H         H               SH      H
2-9     CH2          Bn         H               OH      H
2-10    CH2          Bn         Ac              OH      H
2-11    CH2         PMB         H               OH      H
2-12    CH2         PMB         Ac              OH      H
2-13    CH2          Tr         H               OH      H
2-14    CH2        MMTr         H               OH      H
2-15    CH2        DMTr         H               OH      H
2-16    CH2          Ac         Ac              OH      H
2-17    CH2       TBDPS         Ac              OH      H
2-18    CH2       TBDMS         H               OH      H
2-19    CH2       TBDPS         H               OH      H
2-20    CH2        TIPS         H               OH      H
2-21    CH2          Bn         H               OH      CH3
2-22    CH2          Bn         Ac              OH      CH3
2-23    CH2         PMB         Ac              OH      CH3
2-24    CH2         PMB         PMB             OH      CH3
2-25    CH2          Tr         H               OH      CH3
2-26    CH2        MMTr         H               OH      CH3
2-27    CH2        DMTr         H               OH      CH3
2-28    CH2          Ac         Ac              OH      CH3
2-29    CH2       TBDPS         Ac              OH      CH3
2-30    CH2       TBDMS         H               OH      CH3
2-31    CH2       TBDPS         H               OH      CH3
2-32    CH2        TIPS         H               OH      CH3
2-33    CH2          Bn         H               NHBz    H
2-34    CH2          Bn         Ac              NHBz    H
2-35    CH2         PMB         H               NHBz    H
2-36    CH2         PMB         Ac              NHBz    H
2-37    CH2          Tr         H               NHBz    H
2-38    CH2        MMTr         H               NHBz    H
2-39    CH2        DMTr         H               NHBz    H
2-40    CH2          Ac         Ac              NHBz    H
2-41    CH2       TBDPS         Ac              NHBz    H
2-42    CH2       TBDMS         H               NHBz    H
2-43    CH2       TBDPS         H               NHBz    H
2-44    CH2        TIPS         H               NHBz    H
2-45    CH2          Bn         H               NHBz    CH3
2-46    CH2          Bn         Ac              NHBz    CH3
2-47    CH2         PMB         H               NHBz    CH3
2-48    CH2         PMB         Ac              NHBz    CH3
2-49    CH2          Tr         H               NHBz    CH3
2-50    CH2        MMTr         H               NHBz    CH3
2-51    CH2        DMTr         H               NHBz    CH3
2-52    CH2          Ac         Ac              NHBz    CH3
2-53    CH2       TBDPS         Ac              NHBz    CH3
2-54    CH2       TBDMS         H               NHBz    CH3
2-55    CH2       TBDPS         H               NHBz    CH3
2-56    CH2        TIPS         H               NHBz    CH3
2-57    (CH2)2        H         H               OH      H
2-58    (CH2)2        H         H               OH      CH3
2-59    (CH2)2        H         H               NH2     H
2-60    (CH2)2        H         H               NH2     CH3
2-61    (CH2)2        H         H               NH2     F
2-62    (CH2)2        H         H               Cl     H
2-63    (CH2)2        H         H               OMe     H
2-64    (CH2)2        H         H               SH      H
2-65    (CH2)2       Bn         H               OH      H
2-66    (CH2)2       Bn         Ac              OH      H
2-67    (CH2)2      PMB         H               OH      H
2-68    (CH2)2      PMB         Ac              OH      H
2-69    (CH2)2       Tr         H               OH      H
2-70    (CH2)2     MMTr         H               OH      H
2-71    (CH2)2     DMTr         H               OH      H
2-72    (CH2)2       Ac         Ac              OH      H
2-73    (CH2)2    TBDPS         Ac              OH      H
2-74    (CH2)2    TBDMS         H               OH      H
2-75    (CH2)2    TBDPS         H               OH      H
2-76    (CH2)2     TIPS         H               OH      H
2-77    (CH2)2       Bn         H               OH      CH3
2-78    (CH2)2       Bn         Ac              OH      CH3
2-79    (CH2)2      PMB         H               OH      CH3
2-80    (CH2)2      PMB         Ac              OH      CH3
2-81    (CH2)2       Tr         H               OH      CH3
2-82    (CH2)2     MMTr         H               OH      CH3
2-83    (CH2)2     DMTr         H               OH      CH3
2-84    (CH2)2       Ac         Ac              OH      CH3
2-85    (CH2)2    TBDPS         Ac              OH      CH3
2-86    (CH2)2    TBDMS         H               OH      CH3
2-87    (CH2)2    TBDPS         H               OH      CH3
2-88    (CH2)2     TIPS         H               OH      CH3
2-89    (CH2)2       Bn         H               NHBz    H
2-90    (CH2)2       Bn         Ac              NHBz    H
2-91    (CH2)2      PMB         H               NHBz    H
2-92    (CH2)2      PMB         Ac              NHBz    H
2-93    (CH2)2       Tr         H               NHBz    H
2-94    (CH2)2     MMTr         H               NHBz    H
2-95    (CH2)2     DMTr         H               NHBz    H
2-96    (CH2)2       Ac         Ac              NHBz    H
2-97    (CH2)2    TBDPS         Ac              NHBz    H
2-98    (CH2)2    TBDMS         H               NHBz    H
2-99    (CH2)2    TBDPS         H               NHBz    H
2-100   (CH2)2     TIPS         H               NHBz    H
2-101   (CH2)2       Bn         H               NHBz    CH3
2-102   (CH2)2       Bn         Bn              NHBz    CH3
2-103   (CH2)2      PMB         Ac              NHBz    CH3
2-104   (CH2)2      PMB         Ac              NHBz    CH3
2-105   (CH2)2       Tr         H               NHBz    CH3
2-106   (CH2)2     MMTr         H               NHBz    CH3
2-107   (CH2)2     DMTr         H               NHBz    CH3
2-108   (CH2)2       Ac         Ac              NHBz    CH3
2-109   (CH2)2    TBDPS         Ac              NHBz    CH3
2-110   (CH2)2    TBDMS         H               NHBz    CH3
2-111   (CH2)2    TBDPS         H               NHBz    CH3
2-112   (CH2)2     TIPS         H               NHBz    CH3
2-113   (CH2)3        H         H               OH      H
2-114   (CH2)3        H         H               OH      CH3
2-115   (CH2)3        H         H               NH2     H
2-116   (CH2)3        H         H               NH2     CH3
2-117   (CH2)3        H         H               NH2     F
2-118   (CH2)3        H         H               Cl      H
2-119   (CH2)3        H         H               OMe     H
2-120   (CH2)3        H         H               SH      H
2-121   (CH2)3       Bn         H               OH      H
2-122   (CH2)3       Bn         Ac              OH      H
2-123   (CH2)3      PMB         H               OH      H
2-124   (CH2)3      PMB         Ac              OH      H
2-125   (CH2)3       Tr         H               OH      H
2-126   (CH2)3     MMTr         H               OH      H
2-127   (CH2)3     DMTr         H               OH      H
2-128   (CH2)3       Ac         Ac              OH      H
2-129   (CH2)3    TBDPS         Ac              OH      H
2-130   (CH2)3    TBDMS         H               OH      H
2-131   (CH2)3    TBDPS         H               OH      H
2-132   (CH2)3     TIPS         H               OH      H
2-133   (CH2)3       Bn         H               OH      CH3
2-134   (CH2)3       Bn         Ac              OH      CH3
2-135   (CH2)3      PMB         Ac              OH      CH3
2-136   (CH2)3      PMB         PMB             OH      CH3
2-137   (CH2)3       Tr         H               OH      CH3
2-138   (CH2)3     MMTr         H               OH      CH3
2-139   (CH2)3     DMTr         H               OH      CH3
2-140   (CH2)3       Ac         Ac              OH      CH3
2-141   (CH2)3    TBDPS         Ac              OH      CH3
2-142   (CH2)3    TBDMS         H               OH      CH3
2-143   (CH2)3    TBDPS         H               OH      CH3
2-144   (CH2)3     TIPS         H               OH      CH3
2-145   (CH2)3       Bn         H               NHBz    H
2-146   (CH2)3       Bn         Ac              NHBz    H
2-147   (CH2)3      PMB         H               NHBz    H
2-148   (CH2)3      PMB         Ac              NHBz    H
2-149   (CH2)3       Tr         H               NHBz    H
2-150   (CH2)3     MMTr         H               NHBz    H
2-151   (CH2)3     DMTr         H               NHBz    H
2-152   (CH2)3       Ac         Ac              NHBz    H
2-153   (CH2)3    TBDPS         Ac              NHBz    H
2-154   (CH2)3    TBDMS         H               NHBz    H
2-155   (CH2)3    TBDPS         H               NHBz    H
2-156   (CH2)3     TIPS         H               NHBz    H
2-157   (CH2)3       Bn         H               NHBz    CH3
2-158   (CH2)3       Bn         Ac              NHBz    CH3
2-159   (CH2)3      PMB         H               NHBz    CH3
2-160   (CH2)3      PMB         Ac              NHBz    CH3
2-161   (CH2)3       Tr         H               NHBz    CH3
2-162   (CH2)3     MMTr         H               NHBz    CH3
2-163   (CH2)3     DMTr         H               NHBz    CH3
2-164   (CH2)3       Ac         Ac              NHBz    CH3
2-165   (CH2)3    TBDPS         Ac              NHBz    CH3
2-166   (CH2)3    TBDMS         H               NHBz    CH3
2-167   (CH2)3    TBDPS         H               NHBz    CH3
2-168   (CH2)3     TIPS         H               NHBz    CH3
2-169   (CH2)4        H         H               OH      H
2-170   (CH2)4        H         H               OH      CH3
2-171   (CH2)4        H         H               NH2     H
2-172   (CH2)4        H         H               NH2     CH3
2-173   (CH2)4        H         H               NH2     F
2-174   (CH2)4        H         H               Cl      H
2-175   (CH2)4        H         H               OMe     H
2-176   (CH2)4        H         H               SH      H
2-177   (CH2)4       Bn         H               OH      H
2-178   (CH2)4       Bn         Ac              OH      H
2-179   (CH2)4      PMB         H               OH      H
2-180   (CH2)4      PMB         Ac              OH      H
2-181   (CH2)4       Tr         H               OH      H
2-182   (CH2)4     MMTr         H               OH      H
2-183   (CH2)4     DMTr         H               OH      H
2-184   (CH2)4       Ac         Ac              OH      H
2-185   (CH2)4    TBDPS         Ac              OH      H
2-186   (CH2)4    TBDMS         H               OH      H
2-187   (CH2)4    TBDPS         H               OH      H
2-188   (CH2)4     TIPS         H               OH      H
2-189   (CH2)4       Bn         H               OH      CH3
2-190   (CH2)4       Bn         Ac              OH      CH3
2-191   (CH2)4      PMB         H               OH      CH3
2-192   (CH2)4      PMB         Ac              OH      CH3
2-193   (CH2)4       Tr         H               OH      CH3
2-194   (CH2)4     MMTr         H               OH      CH3
2-195   (CH2)4     DMTr         H               OH      CH3
2-196   (CH2)4       Ac         Ac              OH      CH3
2-197   (CH2)4    TBDPS         Ac              OH      CH3
2-198   (CH2)4    TBDMS         H               OH      CH3
2-199   (CH2)4    TBDPS         H               OH      CH3
2-200   (CH2)4     TIPS         H               OH      CH3
2-201   (CH2)4       Bn         H               NHBz    H
2-202   (CH2)4       Bn         Ac              NHBz    H
2-203   (CH2)4      PMB         H               NHBz    H
2-204   (CH2)4      PMB         Ac              NHBz    H
2-205   (CH2)4       Tr         H               NHBz    H
2-206   (CH2)4     MMTr         H               NHBz    H
2-207   (CH2)4     DMTr         H               NHBz    H
2-208   (CH2)4       Ac         Ac              NHBz    H
2-209   (CH2)4    TBDPS         Ac              NHBz    H
2-210   (CH2)4    TBDMS         H               NHBz    H
2-211   (CH2)4    TBDPS         H               NHBz    H
2-212   (CH2)4     TIPS         H               NHBz    H
2-213   (CH2)4       Bn         H               NHBz    CH3
2-214   (CH2)4       Bn         Ac              NHBz    CH3
2-215   (CH2)4      PMB         H               NHBz    CH3
2-216   (CH2)4      PMB         Ac              NHBz    CH3
2-217   (CH2)4       Tr         H               NHBz    CH3
2-218   (CH2)4     MMTr         H               NHBz    CH3
2-219   (CH2)4     DMTr         H               NHBz    CH3
2-220   (CH2)4       Ac         Ac              NHBz    CH3
2-221   (CH2)4    TBDPS         Ac              NHBz    CH3
2-222   (CH2)4    TBDMS         H               NHBz    CH3
2-223   (CH2)4    TBDPS         H               NHBz    CH3
2-224   (CH2)4     TIPS         H               NHBz    CH3
2-225   CH2         H           H               NHBz    H
2-226   CH2         H           H               NHBz    CH3
2-227   (CH2)2      H           H               NHBz    H
2-228   (CH2)2      H           H               NHBz    CH3
2-229   (CH2)3      H           H               NHBz    H
2-230   (CH2)3      H           H               NHBz    CH3
2-231   (CH2)4      H           H               NHBz    H
2-232   (CH2)4      H           H               NHBz    CH3
2-233   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH     H
2-234   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH     CH3
2-235   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)  NHBz    H
2-236   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)  NHBz    CH3
2-237  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH     H
2-238  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH     CH3
2-239  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)  NHBz    H
2-240  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)  NHBz    CH3
2-241  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH     H
2-242  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH     CH3
2-243  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)  NHBz    H
2-244  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)  NHBz    CH3
2-245  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH     H
2-246  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)   OH     CH3
2-247  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)  NHBz    H
2-248  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OC2H4CN)  NHBz    CH3
2-249   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)    OH      H
2-250   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)    OH      CH3
2-251   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)    NHBz    H
2-252   CH2         DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)    NHBz    CH3
2-253  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH      H
2-254  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH      CH3
2-255  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz    H
2-256  (CH2)2       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz    CH3
2-257  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH      H
2-258  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH      CH3
2-259  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz    H
2-260  (CH2)3       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz    CH3
2-261  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH      H
2-262  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     OH      CH3
2-263  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz    H
2-264  (CH2)4       DMTr    P(N(iPr)2)(OCH3)     NHBz    CH3
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
上記表１乃至２中、好適な化合物は、（１−５）、（１−７）、（１−２３）、（１−２４）、（１−３１）、（１−３２）、（１−３５）、（１−３６）、（１−３７）、（１−３９）、（１−４１）、（１−４３）、（１−４９）、（１−５１）、（１−６７）、（１−６８）、（１−７５）、（１−７６）、（１−７９）、（１−８０）、（１−８１）、（１−８３）、（１−８５）、（１−８７）、（１−９３）、（１−９５）、（１−１１１）、（１−１１２）、（１−１１５）、（１−１１６）、（１−１１９）、（１−１２０）、（１−１２３）、（１−１２４）、（１−１２５）、（１−１２７）、（１−１２９）、（１−１３１）、（１−１３７）、（１−１３９）、（１−１５５）、（１−１５６）、（１−１６３）、（１−１６４）、（１−１６７）、（１−１６８）、（１−１６９）、（１−１７１）、（１−１７３）、（１−１７５）、（１−１７７）、（１−１７８）、（１−１８５）、（１−１８６）、（１−１９３）、（１−１９４）、（１−２０１）、（１−２０２）、（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、（２−１０）、（２−１５）、（２−１６）、（２−１７）、（２−１９）、（２−２２）、（２−２７）、（２−２８）、（２−２９）、（２−３１）、（２−３４）、（２−３９）、（２−４０）、（２−４１）、（２−４３）、（２−４６）、（２−５１）、（２−５２）、（２−５３）、（２−５５）、（２−５７）、（２−５８）、（２−５９）、（２−６０）、（２−６６）、（２−７１）、（２−７２）、（２−７３）、（２−７５）、（２−７８）、（２−８３）、（２−８４）、（２−８５）、（２−８７）、（２−９０）、（２−９５）、（２−９６）、（２−９７）、（２−９９）、（２−１０２）、（２−１０７）、（２−１０８）、（２−１０９）、（２−１１１）、（２−１１３）、（２−１１４）、（２−１１５）、（２−１１６）、（２−１２２）、（２−１２７）、（２−１２８）、（２−１２９）、（２−１３１）、（２−１３４）、（２−１３９）、（２−１４０）、（２−１４１）、（２−１４３）、（２−１４６）、（２−１５１）、（２−１５２）、（２−１５３）、（２−１５５）、（２−１５８）、（２−１６３）、（２−１６４）、（２−１６５）、（２−１６７）、（２−１６９）、（２−１７０）、（２−１７１）、（２−１７２）、（２−１７８）、（２−１８３）、（２−１８４）、（２−１８５）、（２−１８７）、（２−１９０）、（２−１９５）、（２−１９６）、（２−１９７）、（２−１９９）、（２−２０２）、（２−２０７）、（２−２０８）、（２−２０９）、（２−２１１）、（２−２１４）、（２−２１９）、（２−２２０）、（２−２２１）、（２−２２３）、（２−２２５）、（２−２２６）、（２−２３３）、（２−２３４）、（２−２３５）又は（２−２３６）であり、さらに好適には、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレングアノシン（１−５）、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンアデノシン（１−７）、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ−ベンゾイルアデノシン （１−３１）、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ−イソブチリルグアノシン（１−３５）、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ−イソブチリルグアノシン（１−１７７）、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ−ベンゾイルアデノシン（１−１７８）、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-２-Ｎ-イソブチリルグアノシン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト（１−１８５）、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-６-Ｎ-ベンゾイルアデノシン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト（１−１８６）、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン（２−１）、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン5−メチルウリジン（２−２）、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンシチジン（２−３）、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-５-メチルシチジン（２−４）、
２’,５’-ジ-Ｏ-ベンジル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン（２−１０）、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレンウリジン（２−１５）、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-5−メチルウリジン（２−２７）、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ−ベンゾイルシチジン（２−３９）、
５’-Ｏ-ジメトキシトリチル-３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ−ベンゾイル-５-メチルシチジン（２−５１）、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ−ベンゾイルシチジン（２−２２５）、
３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ−ベンゾイル-５-メチルシチジン（２−２２６）、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-ウリジン‐２'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト（２−２３３）、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-5−メチルウリジン-2'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト（２−２３４）、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイルシチジン‐2'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト（２−２３５）、又は、
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐３’-Ｏ,４’-Ｃ-エチレン-４-Ｎ-ベンゾイル−５−メチルシチジン‐2'-Ｏ‐（２‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホロアミダイト（２−２３６）である。
【００５４】
表３において、ＫXと表記された化合物は、以下の構造を有する化合物ユニットを示す。
【００５５】
【化１２】
0004245837.tif 000009
【００５６】
【表３】
【００５７】
【化１３】
0004245837.tif 000010
【００５８】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
No. ｍ Ｅ1 Ｅ2 Ｅ3 ｎ Ｑ Ｖ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
3-1 1 Ｋ3-1 Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-2 1 Ｋ1 Ｋ3-1 Ｋ1 0 - -
3-3 1 Ｋ1 Ｋ1 Ｋ3-1 0 - -
3-4 1 Ｋ3-1 Ｋ3-1 Ｋ1 0 - -
3-5 1 Ｋ3-1 Ｋ1 Ｋ3-1 0 - -
3-6 1 Ｋ1 Ｋ3-1 Ｋ3-1 0 - -
3-7 1 Ｋ3-1 Ｋ3-1 Ｋ3-1 0 - -
3-8 1 Ｋ3-1 Ｋ1 Ｋ1 1 O C2H4OH
3-9 1 Ｋ1 Ｋ1 Ｋ3-1 1 O C2H4OH
3-10 1 Ｋ3-4 Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-11 1 Ｋ1 Ｋ1 Ｋ3-4 0 - -
3-12 1 Ｋ3-2 Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-13 1 Ｋ1 Ｋ3-2 Ｋ1 0 - -
3-14 1 Ｋ1 Ｋ1 Ｋ3-2 0 - -
3-15 1 Ｋ3-2 Ｋ3-2 Ｋ1 0 - -
3-16 1 Ｋ3-2 Ｋ1 Ｋ3-2 0 - -
3-17 1 Ｋ1 Ｋ3-2 Ｋ3-2 0 - -
3-18 1 Ｋ3-2 Ｋ3-2 Ｋ3-2 0 - -
3-19 1 Ｋ3-2 Ｋ1 Ｋ1 1 O C2H4OH
3-20 1 Ｋ1 Ｋ1 Ｋ3-2 1 O C2H4OH
3-21 1 Ｋ3-5 Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-22 1 Ｋ1 Ｋ1 Ｋ3-5 0 - -
3-23 1 Ｋ3-3 Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-24 1 Ｋ1 Ｋ3-3 Ｋ1 0 - -
3-25 1 Ｋ1 Ｋ1 Ｋ3-3 0 - -
3-26 1 Ｋ3-3 Ｋ3-3 Ｋ1 0 - -
3-27 1 Ｋ3-3 Ｋ1 Ｋ3-3 0 - -
3-28 1 Ｋ1 Ｋ3-3 Ｋ3-3 0 - -
3-29 1 Ｋ3-3 Ｋ3-3 Ｋ3-3 0 - -
3-30 1 Ｋ3-3 Ｋ1 Ｋ1 1 O C2H4OH
3-31 1 Ｋ1 Ｋ1 Ｋ3-3 1 O C2H4OH
3-32 1 Ｋ3-6 Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-33 1 Ｋ1 Ｋ1 Ｋ3-6 0 - -
3-34 2 Ｋ3-1 Ｋ1Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-35 2 Ｋ1 Ｋ3-1Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-36 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-1 Ｋ1 0 - -
3-37 2 Ｋ3-1 Ｋ3-1Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-38 2 Ｋ3-1 Ｋ1Ｋ3-1 Ｋ1 0 - -
3-39 2 Ｋ1 Ｋ3-1Ｋ3-1 Ｋ1 0 - -
3-40 2 Ｋ3-1 Ｋ3-1Ｋ3-1 Ｋ1 0 - -
3-41 2 Ｋ3-1 Ｋ1Ｋ1 Ｋ3-1 0 - -
3-42 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-1 Ｋ3-1 0 - -
3-43 2 Ｋ3-1 Ｋ1Ｋ1 Ｋ1 1 O C2H4OH
3-44 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-1 Ｋ1 1 O C2H4OH
3-45 2 Ｋ3-4 Ｋ1Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-46 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-4 Ｋ1 0 - -
3-47 2 Ｋ3-2 Ｋ1Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-48 2 Ｋ1 Ｋ3-2Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-49 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-2 Ｋ1 0 - -
3-50 2 Ｋ3-2 Ｋ3-2Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-51 2 Ｋ3-2 Ｋ1Ｋ3-2 Ｋ1 0 - -
3-52 2 Ｋ1 Ｋ3-2Ｋ3-2 Ｋ1 0 - -
3-53 2 Ｋ3-2 Ｋ3-2Ｋ3-2 Ｋ1 0 - -
3-54 2 Ｋ3-2 Ｋ1Ｋ1 Ｋ3-2 0 - -
3-55 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-2 Ｋ3-2 0 - -
3-56 2 Ｋ3-2 Ｋ1Ｋ1 Ｋ1 1 O C2H4OH
3-57 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-2 Ｋ1 1 O C2H4OH
3-58 2 Ｋ3-5 Ｋ1Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-59 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-5 Ｋ1 0 - -
3-60 2 Ｋ3-3 Ｋ1Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-61 2 Ｋ1 Ｋ3-3Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-62 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-3 Ｋ1 0 - -
3-63 2 Ｋ3-3 Ｋ3-3Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-64 2 Ｋ3-3 Ｋ1Ｋ3-3 Ｋ1 0 - -
3-65 2 Ｋ1 Ｋ3-3Ｋ3-3 Ｋ1 0 - -
3-66 2 Ｋ3-3 Ｋ3-3Ｋ3-3 Ｋ1 0 - -
3-67 2 Ｋ3-3 Ｋ1Ｋ1 Ｋ3-3 0 - -
3-68 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-3 Ｋ3-3 0 - -
3-69 2 Ｋ3-3 Ｋ1Ｋ1 Ｋ1 1 O C2H4OH
3-70 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-3 Ｋ1 1 O C2H4OH
3-71 2 Ｋ3-6 Ｋ1Ｋ1 Ｋ1 0 - -
3-72 2 Ｋ1 Ｋ1Ｋ3-6 Ｋ1 0 - -
3-73 1 Ｋ3-2 Ｋ1 Ｋ3-2 1 O C2H4OH
3-72 1 Ｋ2 Ｋ1 Ｋ3-2 1 O C2H4OH
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００５９】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物（１）は、以下に述べるＡ法又はＢ法により、製造することができる。
【００６０】
【化１４】
0004245837.tif 000011
【００６１】
Ａ法及びＢ法中、Ｘ及びＹは、同一又は異なって保護基を示し、Ｚはアシル基を示し、Ａは、前述と同意義を示し、Ｂ1は、プリン−９−イル基、２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基又は前述のα群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基若しくは２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基を示すが、アミノ基で置換されたものは除かれ、Ｂ2は、プリンー９−イル基、２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基又は前述のα群から選択される置換基を有する置換プリン−９−イル基若しくは２−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−１−イル基を示すが、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基で置換されたものは除かれ、Ｒ9は、酸素原子と共に脱離基を形成する基を示す。
【００６２】
Ｘ及びＹの定義における「保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基；２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」のような「アシル型」の保護基;
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」；
テトラヒドロピラン-2−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン-4−イル、テトラヒドロチオピラン-2−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン-4−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン-2−イル、テトラヒドロチオフラン-2−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基のような「シリル基」；
メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、t-ブトキシメチルのような「低級アルコキシメチル基」；
２−メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基」；
２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ) メチルのような「ハロゲノ低級アルコキシメチル」；
１−エトキシエチル、１−( イソプロポキシ) エチルのような「低級アルコキシ化エチル基」；
２，２，２−トリクロロエチルのような「ハロゲン化エチル基」；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
４−メチルベンジル、２，４，６-トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４、４’−ジメトキシトリフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」；
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；
4‐クロロフェニル、2-クロロフェニル、4‐メトキシフェニル、4‐ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニルのような「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたアリール基」
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；
ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」があげられる。
【００６３】
Ｒ9の「脱離基を形成する基」としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニルのような、ハロゲン置換低級アルキルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニルのようなアリールスルホニル基をあげることができ、好適には、メタンスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基である。
【００６４】
Zの定義における「アシル基」としては、、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル-2−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；
ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，６-トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基；２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」があげられる。
【００６５】
以下、Ａ至B法の各工程につき、詳しく説明する。
（Ａ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存在下、後述するC乃至E法により製造される化合物（３）に、脱離基導入試薬を反応させて、化合物（４）を製造する工程である。
【００６６】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；スルホランのようなスルホキシド類；ピリジン類をあげることができるが、好適には、ピリジンである。
【００６７】
使用される塩基触媒としては、好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような塩基である。
【００６８】
使用される脱離基導入試薬としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルブロミドのようなアルキルスルホニルハライド類；p-トルエンスルホニルクロリドのようなアリールスルホニルハライド類をあげることができ、好適には、メタンスルホニルクロリド及びp-トルエンスルホニルクロリドである。
【００６９】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、脱離基導入試薬、塩基触媒により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【００７０】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、脱離基導入試薬、塩基触媒、反応温度により異なるが、通常、１０分乃至２４時間であり、好適には、１乃至１０時間である。
【００７１】
反応終了後、本反応の目的化合物(4)は、例えば、反応液を中和し、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００７２】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ−２工程）
本工程は、溶剤中、酸触媒の存在下、Ａ−１工程で製造される化合物（４）に、酸無水物を反応し、化合物（５）を製造する工程である。
【００７３】
使用される溶剤としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；酢酸のような有機酸等をあげることができるが、好適には、酢酸である。
【００７４】
使用される酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸をあげることができるが、好適には、硫酸（特に、濃硫酸）である。
【００７５】
使用される酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸等の低級脂肪族カルボン酸の無水物をあげることができるが、好適には、無水酢酸である。
【００７６】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒、酸無水物により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【００７７】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒、酸無水物、反応温度により異なるが、通常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至３時間である。
【００７８】
反応終了後、本反応の目的化合物(５)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００７９】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、酸触媒の存在下、Ａ−２工程で製造される化合物（５）に、文献（H. Vorbueggen, K. Krolikiewicz and B, Bennua, Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)）に従って調製した、所望の置換基を有していてもよいプリン又はピリミジンに対応するトリメチルシリル化体を反応させて、化合物（６）を製造する工程である。
【００８０】
使用される溶剤としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；硫化炭素等をあげることができるが、好適には、トルエン、1,2-ジクロロエタンである。
【００８１】
使用される酸触媒としては、例えば、AlCl3, SnCl4,TiCl4, ZnCl2, BF3, トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸触媒等をあげることができ、好適には、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルである。
【００８２】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒により異なるが、通常、０℃から１００℃であり、好適には、５０℃乃１００℃である。
【００８３】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、１時間乃至２４時間であり、好適には、１時間乃至８時間である。
【００８４】
反応終了後、本反応の目的化合物(６)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００８５】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ−４工程）
本工程は、Ａ−３工程で製造される化合物（６）の保護基Ｙを除去し、本発明の化合物（６ａ）を製造する工程である。
【００８６】
脱保護の方法は、保護基の種類によって異なるが、他の副反応を生じない方法であれば、特に限定はなく、例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene著、 1981年、A Wiley-Interscience Publication発行)に記載の方法によって行うことができる。
【００８７】
特に、水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒中で、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。接触還元による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【００８８】
使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【００８９】
圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。
【００９０】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００℃で、５分乃至２４時間実施される。
【００９１】
特に、水酸基の保護基が、ｐ−メトキシベンジル基である場合には、通常、溶媒中で、酸化による除去する方法が好適である。
【００９２】
酸化による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。
【００９３】
このような有機溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。
【００９４】
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) が用いられる。
【００９５】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０℃で、１０分乃至２４時間実施される。
【００９６】
反応終了後、本反応の目的化合物(６a)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【００９７】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ−４ａ工程）
本工程は、Ａ−４工程で製造される化合物（６ａ）の3’−OH基とOR9基による環化反応を行い、（１ａ）を製造する工程である。
【００９８】
使用される溶剤としては、水；ピリジン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；あるいはそれらの混合溶剤であり、好適には、水及びピリジンの混合溶剤である。
【００９９】
使用される塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；アンモニア水等をあげることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム）である。
【０１００】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であり、好適には、１０℃乃至３０℃である。
【０１０１】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、1分乃至5時間であり、好適には、1分乃至30分である。
【０１０２】
反応終了後、本反応の目的化合物(１ａ)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１０３】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ−５工程）
本工程は、不活性溶剤中、Ａ−４a工程で得られる化合物（１ａ）の保護基Xを除去し、化合物（１ｂ）を製造する工程である。
【０１０４】
脱保護の方法は、保護基の種類によって異なるが、他の副反応を生じない方法であれば、特に限定はなく、例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)に記載の方法によって、行うことができる。
【０１０５】
特に、保護基が、（１）「脂肪族アシル基又は芳香族アシル基」、（２）「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」又は「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」、（３）「シリル基」の場合には、以下の方法により行うことができる。
（１）脂肪族アシル基及び芳香族アシル基の場合は、通常、不活性溶剤中、塩基を反応させて行う。
【０１０６】
使用される溶剤は、水と混合しやすく、反応を阻害せず、出発物質をある程度以上溶解するものであれば、特に限定はなく、例えば含水のまたは無水の、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又は四塩化炭素ようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類が挙げられ、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
【０１０７】
使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；アンモニア水、アンモニア／メタノール溶液のようなアンモニア溶液をあげることができる。
【０１０８】
反応温度は、０℃乃至６０℃であり、好適には、２０乃至４０℃である。
【０１０９】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には、１乃至３時間である。
【０１１０】
反応終了後、本反応の目的化合物(１ｂ)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１１１】
得られた化合物は必要ならば常法、例えば、再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（２）保護基が「１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」又は「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換されたメチル基」の場合には、不活性溶剤中、還元剤を用いて行う。
【０１１２】
使用される溶剤としては、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；酢酸のような有機酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【０１１３】
使用される還元剤としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【０１１４】
圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。
【０１１５】
反応温度は、０℃乃至６０℃であり、好適には、２０乃至４０℃である。
【０１１６】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には、１乃至３時間である。
【０１１７】
反応終了後、本反応の目的化合物(１ｂ)は、例えば、反応混合物から、還元剤を除去し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１１８】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１１９】
「３個のアリール基で置換されたメチル基」、すなわち、トリチル基の場合は酸を用いて行うこともできる。
【０１２０】
その場合に、使用する溶剤としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、tert-ブタノールのようなアルコ−ル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；酢酸のような有機酸類をあげることができ、好適には、有機酸（特に、酢酸）又はアルコール類（特に、tert-ブタノール）である。
【０１２１】
使用する酸としては、好適には、酢酸又はトリフルオロ酢酸である。
【０１２２】
反応温度は、０℃乃至６０℃であり、好適には、２０乃至４０℃である。
【０１２３】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には、１乃至３時間である。
【０１２４】
反応終了後、本反応の目的化合物(１ｂ)は、例えば、反応混合物を中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（３）保護基が、「シリル基」の場合は、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
【０１２５】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。
【０１２６】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１２７】
反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０乃至７０℃である。
【０１２８】
反応時間は、５分乃至４８時間であり、好適には、１乃至２４時間である。
【０１２９】
反応終了後、本反応の目的化合物(１ｂ)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は必要ならば常法、例えば、再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ａ−６工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存在下、Ａ−５工程で得られる化合物（１ｂ）に存在する保護基Ｚを除去して、本発明の化合物（１ｃ）を製造する工程である。
【０１３０】
使用される溶剤としては、水；ピリジン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；あるいはそれらの混合溶剤であり、好適には、水及びピリジンの混合溶剤である。
【０１３１】
使用される塩基触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；アンモニア水等をあげることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム）である。
【０１３２】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であり、好適には、１０℃乃至３０℃である。
【０１３３】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、1分乃至5時間であり、好適には、1分乃至30分である。
【０１３４】
反応終了後、本反応の目的化合物(１ａ)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１３５】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１３６】
又、B1上の官能基が脱保護された場合には、必要に応じて通常の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)に記載の方法）に準じて再度官能基が保護される。
（Ａ−７工程）
本工程は、不活性溶剤中、Ａ−６工程で得られる化合物（１ｃ）のＢ1に存在する保護基を除去するため、脱保護試薬を反応させて、本発明の化合物（１ｄ）を製造する工程である。
【０１３７】
脱保護の方法は、保護基の種類によって異なるが、他の副反応を生じない方法であれば、特に限定はなく、例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene 著、 1981年、A Wiley-Interscience Publication発行)に記載の方法によって、行うことができる。
【０１３８】
特に、保護基が、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基の場合には、以下の方法により行うことができる。
【０１３９】
すなわち、保護基が脂肪族アシル基及び芳香族アシル基の場合は、通常、不活性溶剤中、塩基を反応させて行う。
【０１４０】
使用される溶剤は、水と混合しやすく、反応を阻害せず、出発物質をある程度以上溶解するものであれば、特に限定はなく、例えば含水のまたは無水の、メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又は四塩化炭素ようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類をあげることができ、好適には、アルコール類であり、更に好適には、メタノールである。
【０１４１】
使用される塩基としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；アンモニアをあげることができ、好適には、アンモニアである。
【０１４２】
反応温度は、０℃乃至５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【０１４３】
反応時間は、１０分乃至２４時間であり、好適には、１０乃至１５時間である。反応終了後、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１４４】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
なお、（A-5工程）及び（A-６工程）、（A-5工程）乃至（A-7工程）、又は、（A-6工程）及び（A-7）工程は所望に応じ、一度に行う事ができ、(1a)又は(1b)から目的化合物(1b)、(1c)又は(1d)を1段階の反応で得る事も可能である。
（Ｂ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、後述するC乃至E法により製造することができる化合物（３）に脱保護試薬を反応させて、保護基Ｙを除去し、化合物（７）を製造する工程である。
【０１４５】
脱保護の方法は、保護基の種類によって異なるが、他の副反応を生じない方法であれば、特に限定はなく、例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene著、 1981年、A Wiley-Interscience Publication発行)に記載の方法によって行うことができる。
【０１４６】
特に、水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒中で、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。接触還元による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
【０１４７】
使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【０１４８】
圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。
【０１４９】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００℃で、５分乃至２４時間実施される。
【０１５０】
特に、水酸基の保護基が、ｐ−メトキシベンジル基である場合には、通常、溶媒中で、酸化による除去する方法が好適である。
【０１５１】
酸化による除去において使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。
【０１５２】
このような有機溶媒として好適には、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができる。
【０１５３】
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) が用いられる。
【０１５４】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０℃で、１０分乃至２４時間実施される。
（Ｂ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、Ｂ−１工程で製造される化合物（７）に脱離基導入試薬を反応させて、化合物（７ａ）を製造する工程である。
【０１５５】
本工程は（A-1工程）に準じて行われる。
【０１５６】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｂ−２ａ工程）
本工程は、Ｂ−２工程で製造される化合物（７ａ）の3'−OH基とOR9基による環化反応を行い、（８）を製造する工程である。
【０１５７】
使用される溶剤としては、水；ピリジン類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；あるいはそれらの混合溶剤であり、好適には、水及びピリジンの混合溶剤もしくはテトラヒドロフランである。
【０１５８】
使用される塩基触媒としては、例えば、含水反応系においては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；アンモニア水、無水反応系においては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムメチルスルフィニルメチリド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブトキシカリウム、リチウムヘキサメチレンジシラザン等をあげることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム）である。
【０１５９】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒により異なるが、通常、−７８℃乃至５０℃であり、好適には、−２０℃乃至２０℃である。
【０１６０】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、1分乃至5時間であり、好適には、1０分乃至1時間である。
【０１６１】
反応終了後、本反応の目的化合物(８)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１６２】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｂ−３工程）
本工程は、溶剤中、酸触媒の存在下、Ｂ−２a工程で製造される化合物（８）に、酸無水物を反応し、化合物（９）を製造する工程である。
【０１６３】
本工程は（A-2工程）に準じて行われる。
【０１６４】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｂ−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、Ｂ−３工程で製造される化合物（９）の保護基Xを除去し、化合物（１０）を製造する工程である。
【０１６５】
本工程は（A-5工程）に準じて行われる。
【０１６６】
得られた化合物は必要ならば常法、例えば、再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｂ−５工程）
本工程は、不活性溶剤中、Ｂ−４工程で製造される化合物（１０）に、塩基触媒の存在下又は非存在下、酸無水物、酸クロライド又はカルボン酸を反応させて、化合物（１１）を製造する工程である。
【０１６７】
使用される溶剤としては、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪族三級アミン類；ピリジン、ピコリンのような芳香族アミンなどがあげられ、さらに好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、芳香族アミン（特にピリジン）である。
【０１６８】
本方法に使用される塩基は、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり、好適には有機アミン類（特に好適には、トリエチルアミン）である。
【０１６９】
使用されるカルボン酸としては、例えば、水酢酸、プロピオン酸等の低級脂肪族カルボン酸をあげることができるが、好適には、酢酸である。
【０１７０】
特にカルボン酸が用いられる場合には、脱水縮合試薬を用いる事ができ、そのような脱水縮合試薬としては、
（a）ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノ燐酸ジエチルのような燐酸エステル類；
（b）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類；前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ；前記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ；
（c）２，２’−ジピリジル  ジサルファイド、２，２’−ジベンゾチアゾリルジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ；
（d）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−２−ピリジル  カーボネート、Ｓ、Ｓ’−ビス（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカーボネートのようなカーボネート類；
（e）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド類；
（f）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートのようなオキザレート類；
（g）前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ；
（h）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類；
（i）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；
（j）ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；
（k）２−クロル−１−メチルピリジニウム  ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム  ハライド類；
（l）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類；
（m）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム  フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム  フルオロボレート類；
（n）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンのような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロン類；
（o）フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；
（p）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類；
（q）トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
（r）メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライド；
（s）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類を挙げることができるが、好適には、カルボジイミド類、及び、ホスフィン類とアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せである。
【０１７１】
使用される酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸等の低級脂肪族カルボン酸の無水物をあげることができるが、好適には、無水酢酸である。
【０１７２】
使用される酸クロライドとしては、例えば、アセチルクロライド、プロピオン酸クロライド等の低級脂肪族カルボン酸クロライドをあげることができるが、好適には、アセチルクロライドである。
【０１７３】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、触媒、カルボン酸、カルボン酸クロライドにより異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、２０乃至１００℃である。
【０１７４】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、触媒、カルボン酸、カルボン酸クロライド、酸無水物、反応温度により異なるが、通常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至３時間である。
【０１７５】
反応終了後、本反応の目的化合物(１１)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１７６】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（Ｂ−６工程）
本工程は、不活性溶剤中、酸触媒の存在下、B-5工程で製造される化合物（11）に、文献（H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz and B, Bennua, Chem. Ber., 114, 1234-1255 (1981)）に従って調製した、所望の置換基を有していてもよいプリン又はピリミジンに対応するトリメチルシリル化体を反応させて、化合物（1e）を製造する工程である。
【０１７７】
本工程は（A-3工程）に準じて行われる。
【０１７８】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる
（Ｂ−７工程）
本工程は、不活性溶剤中、B−６工程で得られる化合物（１ｅ）のＺを除去するため、脱保護試薬を反応させて、本発明の化合物（１ｃ）を製造する工程である。
【０１７９】
本工程は（A-6工程に）準じて行われる。
【０１８０】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０１８１】
又、B1上の官能基が脱保護された場合には、必要に応じて通常の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)に記載の方法）に準じて再度官能基が保護される。
【０１８２】
なお、化合物（９）に対して（Ｂ−６）工程を行うことにより、（１ａ）を合成することが出来、その後、Ａ法に従って（Ａ−５）、（Ａ−６）工程を行うことで（１ｃ）を得ることもできる。
【０１８３】
前述した中間体（３）は、以下に述べるC乃至E法により、製造することができる。
【０１８４】
【化１５】
0004245837.tif 000012
【０１８５】
Ｃ乃至Ｅ法中、Ｘ及びＹは、前述と同意義を示し、Ｒ10は、酸素原子と一緒になって脱離基を形成する基を示し、Ｅは、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を示し、Wは、単結合、メチレン又はエチレン基を示す。
【０１８６】
Ｒ10の脱離基を形成する基としては、前述のＲ9にあげられるものと同様のものがあげられ、好適には、トリフルオロメタンスルホニル基である。
【０１８７】
Ｒ12及びＲ13は、同一であって水素原子を示すか、一緒になって酸素原子を示す。
【０１８８】
Ｒ11は、Ｒ12及びＲ13が一緒になって酸素原子を示す場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチルのような炭素数１乃至４個のアルキル基であり、好適には、メチル基であり、Ｒ12及びＲ13が同一であって水素原子の場合には、ベンジル基のようなアラルキル基；メトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基のようなベンジルオキシメチル基又はベンジルオキシメチル基のようなアラルキルオキシメチル基；メトキシエトキシメチル基のようなアルコキシアルコキシアルキル基；トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのようなシリル基をあげることができる。
【０１８９】
C法又はD法で使用される原料化合物である化合物（12）は、以下の方法で、製造することができる。
【０１９０】
すなわち、市販の1,2,5,6-ジイソプロピリデンD-グルコースを出発原料とし、既知の方法(R.D.Youssefyeh, J.P.H.Verheyden, J.G.Moffatt. J.Org.Chem., 44, 1301-1309 (1979))に準じて、化合物（12）の「Ｘ」の部分が水素原子に相当する化合物を製造し、次いで、既知の方法（特開平10‐304889）に従って製造することができる。又、市販の1,2,5,6-ジイソプロピリデンD-グルコースを出発原料とし、既知の方法(Mersmaeker, Alain De, Leberton, Jacques, Jouanno, Chantal, Fritsh, Valerie, Wolf, Romain M., Wedenborn, Sebastian, Syn. Lett., 11, 1287-1290)(1997))に準じて1,2-ジイソプロピリデンD-アロフラノースを合成し、これを用いて、既知の方法(Wood, William W., Watson, Graham M., J.Chem. Soc. Chem. Commun., 21, 1599-1600(1986))に準じてアルデヒド体
【０１９１】
【化１６】
0004245837.tif 000013
【０１９２】
を合成し、次いで、アルデヒド基を通常の方法（例えば、Hudlicky "Reductionsin Organic Chemistory", Ellis Horwood(1984)等に記載の方法)に準じて還元反応を行う事によっても得ることができる。
【０１９３】
以下、C乃至E法の各工程につき、詳しく説明する。
（C法）
（C−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、塩基触媒の存在下、前述の方法で製造される化合物（12）に、脱離基導入試薬を反応させて、化合物（13）を製造する工程である。
【０１９４】
本工程は（A-1工程)と同様に行われる。
【０１９５】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（C−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、C−１工程で製造される化合物（13）に、シアノ化試薬を反応させて、化合物（14）を製造する工程である。
【０１９６】
使用される溶剤としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又は四塩化炭素ようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリル；ジメチルスルホキシド等をあげることができるが、好適には、アミド類（ジメチルホルムアミド）である。
【０１９７】
使用されるシアノ化試薬としては、例えば、KCN, NaCN、シアン化トリメチルシラン等をあげることができるが、好適には、NaCNである。
【０１９８】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、シアノ化試薬により異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、３０℃乃至７０℃である。
【０１９９】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、シアノ化試薬、反応温度により異なるが、通常、３０分乃至１２時間であり、好適には、１乃至３時間である。
【０２００】
反応終了後、本反応の目的化合物(14)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２０１】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（C−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、C−２工程で製造される化合物（14）に、還元剤を反応させて、化合物（15）を製造する工程である。
【０２０２】
使用される溶剤としては、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン又は四塩化炭素ようなハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類等をあげることができるが、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリド）である。
【０２０３】
使用される還元剤としては、ジイソブチルアルミニウム水素、トリエトキシアルミニウム水素等をあげることができるが、好適には、ジイソブチルアルミニウムハイドライドである。
【０２０４】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、還元剤により異なるが、−１００℃乃至−５０℃であり、好適には、−９０℃乃至−７０である。
【０２０５】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、還元剤、反応温度により異なるが、通常、３０分乃至１２時間であり、好適には、１乃至５時間である。
【０２０６】
反応終了後、本反応の目的化合物(15)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２０７】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（C−４工程）
本工程は、不活性溶剤中、C−３工程で製造される化合物（15）に、還元剤を反応させて、Ａ法の原料化合物の一つである化合物（３ａ）を製造する工程である。
【０２０８】
使用される溶剤としては、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸等をあげることができるが、好適には、アルコール類（特に、エタノール）である。
【０２０９】
使用される還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属；水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物；ボラン等をあげることができるが、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０２１０】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、還元剤により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【０２１１】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、還元剤、反応温度により異なるが、通常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２１２】
反応終了後、本反応の目的化合物(３ａ)は、例えば、還元剤を分解し、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２１３】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（D法）
（D−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、前述の方法で製造される化合物（12）に、酸化剤を反応させて、化合物（１6）を製造する工程である。
【０２１４】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；をあげることができるが、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリド）である。
【０２１５】
使用される酸化剤としては、スワン(Swern)酸化用試薬、デスマーチン(Dess-Martin)酸化用試薬, ピリジン塩酸塩・三酸化クロム錯体（ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート）のような三酸化クロム錯体等をあげることができるが、好適な試薬としては、スワン酸化用試薬（すなわち、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリド）である。
【０２１６】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、酸化剤により異なるが、通常、−１００℃乃至−５０℃であり、好適には、−１００乃至−７０℃である。
【０２１７】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常、３０分乃至１２時間であり、好適には、１乃至５時間である。
【０２１８】
反応終了後、本反応の目的化合物(１6)は、例えば、酸化剤を分解し、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２１９】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（D−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、D−１工程で製造される化合物（16）に、増炭素試薬を反応させて、化合物（17）を製造する工程である。
【０２２０】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；をあげることができるが、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリド）である。
【０２２１】
使用される試薬としては、ウィッティヒ(Wittig)試薬、ホーナー・エモンズ(Horner-Emmons)試薬、ピターソン(Peterson)反応試薬、TiCl4-CH2Cl2-Zn系反応剤、テーベ(Tebbe)試薬等をあげることができるが、好適には、ウィッティヒ試薬、ホーナー・エモンズ試薬及びテーベ試薬である。
【０２２２】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメチルスルフィニルメチリド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブトキシカリウム、リチウムヘキサメチレンジシラザン等があげられる。
【０２２３】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、増炭素試薬により異なるが、通常、−２０℃乃至２０℃であり、好適には、０℃である。
【０２２４】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、増炭素試薬、反応温度によって異なるが、３０分乃至１２時間、好適には、１乃至５時間である。
【０２２５】
反応終了後、本反応の目的化合物(17)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２２６】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（D−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、D−２工程で製造される化合物（17）のオレフィンの末端炭素に選択的に水酸基を導入して、化合物（３ａ）を製造する工程である。
【０２２７】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類をあげることができるが、好適には、エーテル類（特に、テトラヒドロフラン）である。
【０２２８】
使用される反応試薬としては、ボラン、ジシアミルボラン、セキシルボラン、9-BBN(9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)等をあげることができるが、好適には、9-BBNである。
【０２２９】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、試薬により異なるが、０℃乃至５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【０２３０】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、試薬、反応温度により異なるが、通常、６乃至４８時間であり、好適には、１２乃至２４時間である。
【０２３１】
反応終了後、本反応の目的化合物(３ａ)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２３２】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（E法）
（E−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、D−１工程で製造される化合物（１6）に、増炭素試薬を反応させて、化合物（18）を製造する工程である。
【０２３３】
使用される溶剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類をあげることができるが、好適には、エーテル類（特に、テトラヒドロフラン）等をあげることができる
使用される増炭素試薬としては、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル、エトキシカルボニルメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドのようなウィッティヒ(Wittig)試薬；ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル、3-ジエチルホスホノプロピオン酸エチルエステル、ジフェニルホスホノ酢酸エチルエステルのようなホーナー・エモンズ(Horner-Emmons)試薬等をあげることができる。
【０２３４】
使用される塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメチルスルフィニルメチリド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブトキシカリウム、リチウムヘキサメチレンジシラザン等があげられる。
【０２３５】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、試薬により異なるが、通常、−２０℃乃至４０℃であり、好適には、０乃至２０℃である。
【０２３６】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、試薬、反応温度によって異なるが、３０分乃至１２時間、好適には、１乃至５時間である。
【０２３７】
反応終了後、本反応の目的化合物(18)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２３８】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば再結晶、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（E−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、E−１工程で製造される化合物（18）に、還元剤を反応させて、化合物（19）を製造する工程である。
【０２３９】
本工程は、 Ａ−５工程の（２）に準じて実施することができる。但し、Ｒ11が、置換基を有していてもよいベンジル基で、かつ、Ｒ12及びＲ13が水素原子である場合には,この工程により、化合物（３ｂ）を直接製造することができる。（E−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、E−２工程で製造される化合物（19）に、還元剤を反応させて、Ａ法又はB法の原料化合物の一つである化合物（３ｂ）を製造する工程である。
（ａ）Ｒ12とＲ13とが一緒になって酸素原子である場合
使用される溶剤としては、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸等をあげることができるが、好適には、アルコール類（特に、エタノール）である。
【０２４０】
使用される還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属；水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物；ボラン等をあげることができるが、好適には、ボランあるいは水素化アルミニウムリチウムである。
【０２４１】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、還元剤により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【０２４２】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、還元剤、反応温度により異なるが、通常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２４３】
反応終了後、本反応の目的化合物(３ｂ)は、例えば、還元剤を分解し、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２４４】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
（ｂ）Ｒ12とＲ13とが水素の場合でＲ11がベンジル基以外の場合
Ｒ11がシリル基の場合には、Ａ−５工程の（３）の方法に準じて実施することができる。
【０２４５】
Ｒ11がフェネチル基のようなアラルキル基；メトキシメチル基のようなアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基のようなベンジルオキシメチル基又はベンジルオキシメチル基のようなアラルキルオキシメチル基；メトキシエトキシメチル基のようなアルコキシアルコキシアルキル基等の場合には、酸触媒を用い、その場合に使用される酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸のような有機酸、BF3、AlCl3のようなルイス酸をあげることが出来る。
【０２４６】
使用される溶剤としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；硫化炭素等をあげることが出来る。
【０２４７】
反応温度は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒により異なるが、通常、０℃乃至５０℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【０２４８】
反応時間は、使用される原料化合物、溶剤、酸触媒、反応温度により異なるが、通常、１０分乃至１２時間であり、好適には、３０分乃至５時間である。
【０２４９】
反応終了後、本反応の目的化合物(３ｂ)は、例えば、反応混合物を中和し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２５０】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２５１】
本発明の化合物（１）を用い、以下に述べるF法により、修飾ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド又はそのチオエート誘導体を製造することができる。
【０２５２】
【化１７】
0004245837.tif 000014
【０２５３】
F法中、Ａは、前述と同意義を示し、Ｒ13は、水酸基の保護基（特に、メトキシ基で置換されていてもよいトリチル基）を示し、Ｒ14は、ホスホニル基、後述するモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類又はジ置換−アルコキシホスフィン類を反応することにより形成される基を示す。
（F法）
（F−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、Ａ法で製造される化合物（１ｃ）に、保護化試薬を反応させて、化合物（20）を製造する工程である。
【０２５４】
使用される溶剤としては、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の脂肪族三級アミン類；ピリジン、ピコリンのような芳香族アミンなどがあげられ、さらに好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、芳香族アミン（特にピリジン）である。
使用される保護化試薬としては、５’位のみを選択的に保護でき、酸性、中性の条件下、除去できるものであれば、特に制限はないが、好適には、トリチルクロリド、モノメトキシトリチルクロリド、ジメトキシトリチルクロリドのようなトリアリールメチルハライド類又はジメトキシトリチル-O-トリフラートのようなトリアリールメタノールエーテルである。
保護化試薬としてトリアリールメチルハライド類を用いる場合には、通常、塩基を用いる。
その場合において、使用される塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン等の複素環アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン等の脂肪族三級アミン類があげられ、好適には、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジンである。
【０２５５】
溶剤として、液状の塩基を用いる場合には、該塩基自体が脱酸剤として働くので、改めて塩基を加える必要はない。
【０２５６】
反応温度は、使用される原料、試薬、溶剤などにより通常０乃至１５０℃であり、好適には２０乃至１００℃である。また、反応時間は使用される原料、溶剤、反応温度などにより異なるが、通常１乃至１００時間であり、好適には、２乃至２４時間である。
【０２５７】
反応終了後、本反応の目的化合物(20)は、例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０２５８】
得られた化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２５９】
なお、Ａ法における化合物（１ｂ）に対して本工程を行うことで、化合物（２０）の2’位水酸基がＯＺ基である化合物を代わりに得ることが出来る。これに対して（Ａ−６）工程を行うことで、化合物（２０）を得ることも出来る。
（F−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、F−１工程で製造される化合物（20）に、アミダイト化に通常用いるモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類又はジ置換−アルコキシホスフィン類を反応させて、化合物（２１）を製造する工程である。
【０２６０】
使用される溶剤としては、反応に影響を与えないものであれば、特に限定はないが、好適には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
【０２６１】
使用されるモノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類としては、例えば、クロロ（モルホリノ）メトキシホスフィン、クロロ（モルホリノ）シアノエトキシホスフィン、クロロ（ジメチルアミノ）メトキシホスフィン、クロロ（ジメチルアミノ）シアノエトキシホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）メトキシホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィンのようなホスフィン類があげられ、好適には、クロロ（モルホリノ）メトキシホスフィン、クロロ（モルホリノ）シアノエトキシホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）メトキシホスフィン、クロロ（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィンである。
【０２６２】
モノ置換−クロロ（アルコキシ）ホスフィン類を用いる場合には、脱酸剤が使用され、その場合に、使用される脱酸剤としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような複素環アミン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような脂肪族アミン類があげられるが、好適には、脂肪族アミン類（特にジイソプロピルアミン）である。
【０２６３】
使用されるジ置換−アルコキシホスフィン類としては、例えば、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィン、ビス（ジエチルアミノ）メタンスルホニルエトキシホスフィン、ビス（ジイソプロピルアミノ）（2,2,2-トリクロロエトキシ）ホスフィン、ビス（ジイソプロピルアミノ）（4-クロロフェニルメトキシ）ホスフィンのようなホスフィン類をあげることができ、好適には、ビス（ジイソプロピルアミノ）シアノエトキシホスフィンである。
【０２６４】
ジ置換−アルコキシホスフィン類を用いる場合には、酸が使用され、その場合に、使用される酸としては、好適には、テトラゾール、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸である。
【０２６５】
反応温度は、特に限定はないが、通常０乃至８０℃であり、好適には、室温である。
【０２６６】
反応時間は、使用する原料、試薬、温度等により異なるが、通常、５分乃至３０時間であり、好適には、室温で反応した場合、３０分乃至１０時間である。
【０２６７】
反応終了後、本反応の目的化合物(２１)は、目的化合物は、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
【０２６８】
又は、本工程は、不活性溶剤中（好適には、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素類）、F−１で製造される化合物（20）に、トリス−（１，２，４−トリアゾリル）ホスファイトを反応した後、水を加えて、Ｈ−ホスホネート化して、化合物（21）を製造する工程である。
【０２６９】
反応温度は、特に限定はないが、通常−２０乃至１００℃であり、好適には、１０乃至４０℃である。
【０２７０】
反応時間は、使用する原料、試薬、温度等により異なるが、通常、５分から３０時間であり、好適には、室温で反応した場合、３０分である
反応終了後、本反応の目的化合物(21)は、例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
（F−３工程）
本工程は、少なくとも１つ以上のF−２で製造される化合物（２１）、及び、所望のヌクレオチド配列のオリゴヌクレオチド類縁体を製造するのに必要な市販のホスホロアミダイト試薬等を使用して、通常の方法により、ＤＮＡ自動合成機上、目的のオリゴヌクレオチド類縁体および２−５Ａ類縁体を製造する工程である。
【０２７１】
所望のヌクレオチド配列を持つオリゴヌクレオチド類縁体および２−５Ａ類縁体は、ＤＮＡ合成機、例えばパーキンエルマー社のホスホロアミダイト法によるモデル３９２などを用いて文献（Nucleic AcidsResearch, 12, 4539(1984)）記載の方法に準じて合成することが出来る。
【０２７２】
又、所望により、チオエート化する場合は、硫黄のほかテトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ、アプライドバイオシステムズ社）、Beaucage試薬（ミリポア社）等の３価のリン酸に反応させてチオエートを形成する試薬を用い、文献（Tetarhedron Letters, 32, 3005(1991)、J. Am. Chem. Soc., 112, 1253(1990)）記載の方法に準じてチオエート誘導体を得る事が出来る。
【０２７３】
得られる粗製のオリゴヌクレオチド類縁体および２−５Ａ類縁体は、逆相クロマトカラムを使用して精製し、精製物の純度をＨＰＬＣで分析することにより確認することができる。
【０２７４】
得られるオリゴヌクレオチド類縁体の鎖長は、ヌクレオシド単位として、通常、２乃至５０個であり、好適には、１０乃至３０個である。
【０２７５】
又、所望のオリゴヌクレオチド類縁体および２−５Ａ類縁体の2’(3’)-末端ヌクレオシドが、修飾ヌクレオシドである場合は、以下に述べるＧ法で製造される、本ヌクレオシドがジカルボン酸を介してアルキル鎖を有する高分子化合物と結合した固相担体を用いることで、所望のオリゴヌクレオチド類縁体および２−５Ａ類縁体を合成することが出来る。
Ｇ法で用いられるＲ15は-(CH2)h-基（hは２乃至８の整数である）を示し、Ｒ16は、水酸基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、あるいはハロゲンで置換されていてもよいエチルオキシ基を示し、Ｒ17は酸素原子、硫黄原子又はＮＨ基を示し、ＨＲ17−Ｐ（丸囲み）は高分子化合物を表す。
（Ｇ法）
【０２７６】
【化１８】
0004245837.tif 000015
【０２７７】
（Ｇ−１工程）
本工程は、不活性溶剤中、Ｆ法で製造される化合物（２０）に、ジカルボン酸無水物を反応させて、化合物（２１）を製造する工程である。
【０２７８】
使用される溶剤としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ピリジンのような複素環アミン類又はアセトニトリルのようなニトリル類をあげることができ、好適には、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素があげられる。
【０２７９】
使用される脱酸剤としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジンのようなピリジン類があげられるが、好適には、ジメチルアミノピリジンである。
【０２８０】
使用されるジカルボン酸無水物としては、炭素数３乃至１６個のα，ω−アルキルジカルボン酸の無水物であれば、特に限定はないが、好適にはコハク酸無水物である。
【０２８１】
反応温度と反応時間は使用される、酸無水物、脱酸剤等により異なるが、コハク酸無水物を用い、ジメチルアミノピリジンを脱酸剤として使用する場合には、室温で３０分である。
【０２８２】
反応終了後、目的の化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
（Ｇ−２工程）
本工程は、不活性溶剤中、遊離のカルボキシル基を有する化合物（２１）のカルボキシル基にエステル形成試薬を反応させた後、置換基を有していてもよいフェノールと反応させ、活性エステル（２２）を形成させる工程である。
【０２８３】
使用される溶剤としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチルケトンメチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、アミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【０２８４】
使用されるフェノールとしては、活性エステルとして使用できるものであれば特に限定はないが、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロルフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノール、２，３，５，６−テトラフルオロフェノールをあげることができるが、好適にはペンタクロロフェノールである。
【０２８５】
使用されるエステル形成試薬としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物類；１，１′−オキザリルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類；２，２′−ジピリジルジサルファイドのようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ′−ジサクシンイミジルカーボネートのようなコハク酸化合物類；Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド化合物類；Ｎ，Ｎ′−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジフタールイミジルオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ′−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザレート（ＢＮＯ）、１，１′−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１′−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴＯ）、１，１′−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）のようなオキザレート化合物類、ジシクロヘキシルカーボジイミド（ＤＣＣ）などのカーボジイミド類があげられ、好適にはジイミダゾール化合物類、カーボジイミド類（特に、ＤＣＣ）である。
【０２８６】
反応温度及び反応時間は、使用されるエステル形成試薬及び溶剤の種類によって異なるが、０℃乃至１００℃で５乃至５０時間、特にペンタクロルフェノールとＤＣＣをＤＭＦ中で使用する場合には室温で１８時間である。
【０２８７】
反応終了後、目的の化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
（第Ｇ−３工程）
本工程は、不活性溶剤中、第５工程で得られる活性化されたカルボキシル基をする化合物（２２）をアルキレン基を介してアミノ基、水酸基、スルフヒドリル基等の結合したコントロールポアグラス（ＣＰＧ）のような高分子物質（２３）に反応させて、オリゴヌクレオチド合成のための担体として使用できる高分子誘導体（２４）を得る工程である。
【０２８８】
本工程に使用される高分子物質（２３）は、一般に担体として使用されるものであれば、特に限定はないが、担体の、粒子の大きさ、三次元網目構造による表面積の広さ、親水基部位の比率、化学組成、圧力に対する強度等について検討する必要がある。
【０２８９】
使用される担体としては、セルロース、デキストラン、アガロ−スのような多糖類誘導体、ポリアクリルアミドゲル、ポリスチレンジュシ、ポリエチレングリコールのような合成高分子、シリカゲル、多孔性ガラス、金属酸化物のような無機物質等を挙げることができ、具体的には、アミノプロピル−ＣＰＧ、長鎖アミノアルキル−ＣＰＧ（以上、ＣＰＧ Inc. 製）、コスモシールＮＨ2 、コスモシールＤｉｏｌ（以上、ナカライテスク社製）、ＣＰＣ−Silica Carrier SilaneCoated、アミノプロピル−ＣＰＧ−５５０Å、アミノプロピル−ＣＰＧ−１４００Å、ポリエチレン グリコール ５０００ モノメチルエーテル（以上、Ｆｕｒｕｋａ社製）、ｐ−アルコキシベンジル アルコール レジン、アミノメチルレジン、ヒドロキシメチル レジン（以上、国産化学社製）、ポリエチレングリコール １４０００ モノメチルエーテル（以上、ユニオン カーバイド社製）のような市販の担体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２９０】
また、担体に結合した官能基としては、好適には、アミノ基、スルフヒドリル基、水酸基を挙げることができる。
【０２９１】
本工程に使用される溶剤としては反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、アミド類（特にジメチルホルムアミド）である。反応温度は通常−２０乃至１５０℃であり、好適には０乃至５０℃である。反応時間は使用される原料、溶剤、反応温度などにより異なるが、通常１乃至２００時間であり、好適には、２４乃至１００時間である。反応終了後、目的の化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物中から、濾過により高分子担体を回収し、メチレンクロリドのような有機溶媒で洗浄後、減圧下乾燥することによって得られる。
【０２９２】
得られたオリゴヌクレオチド類縁体の相補鎖形成能及びヌクレアーゼ酵素耐性は、以下の方法に従い、調べることができる。
（試験方法１）
得られた種々のオリゴヌクレオチド類縁体と、相補的な配列を有する天然のＤＮＡあるいはＲＮＡからなるオリゴヌクレオチドとをアニーリング処理し、融解温度（Ｔｍ値）を測定することにより、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体の相補ＤＮＡおよびＲＮＡに対するハイブリッド形成能を調べる。
【０２９３】
リン酸ナトリウム緩衝液オリゴヌクレオチド類縁体と天然型相補オリゴヌクレオチドを同量加えたサンプル溶液を、沸騰水中に浴し、時間をかけてゆっくり室温まで冷却する（アニーリング）。分光光度計（例えば、島津 UV-2100PC）のセル室内で、サンプル溶液を２０℃から９０℃まで温度を少しずつ上昇させ、２６０ｎｍにおける紫外線吸収を測定する。
（試験方法２）ヌクレアーゼ酵素耐性の測定
オリゴヌクレオチドを緩衝液中にて、ヌクレアーゼを加えて加温する。ヌクレアーゼとしては、蛇毒ホスホジエステラーゼ、エンドヌクレアーゼＰ１、エンドヌクレアーゼＳ１等が用いられる。緩衝液としては、酵素に適する緩衝液であれば制限はないが、蛇毒ホスホジエステラーゼの場合トリス‐塩酸緩衝液、エンドヌクレアーゼＰ１の場合酢酸ナトリウムバッファー等が使用される。また必要に応じて緩衝液に金属イオンを加える。金属イオンとしては、蛇毒ホスホジエステラーゼの場合Ｍｇ2+、エンドヌクレアーゼの場合Ｚｎ2+等が用いられる。反応温度は０〜１００℃が好適であり、さらに３０〜５０℃が好適である。
【０２９４】
一定時間後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を加え、１００℃で２分間加熱することにより、反応を停止させる。
【０２９５】
オリゴヌクレオチドの残量の定量には、オリゴヌクレオチドをラジオアイソトープ等で標識し切断反応生成物をイメージアナライザー等で定量する方法、切断反応生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量する方法、切断反応生成物を色素（エチジウムブロマイド等）で染色し、コンピューターを用いた画像処理により定量する方法などが用いられる。
（試験方法３）RNaseLアゴニスト活性の測定
緩衝液中にて、２−５A誘導体、RNase Lおよび基質 RNAを加え、RNase Lによって切断されるRNA基質の量を測定することによって２−５A誘導体のRNaseLアゴニスト活性を測定することができる。文献（Dong, B. and Silverman, R.H. J. Biol. Chem. 1997, 272, 22236-22242）に従って調整することができる。また、5'末端に一リン酸を有した2'-5'トリアデニレートRNase Lは、天然型２−５AとしてRNaseLを活性化できることが知られている（Kitade, Y., Wakana, M., Tsuboi, T., Yatome, C., Bayly, S.F., Player, M.R., Torrence, P.F., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 329-331）。一価および二価の金属イオン、ATPを含有する緩衝液中にて、本発明の２−５A誘導体、RNase LおよびRNA基質を加え反応させる。一価の金属イオンとしてはK+, Na+等が用いられ、二価の金属イオンとしてはMg2+,Ca2+, Mn2+, Pb2+等が用いられる。緩衝液としては、中性からアルカリ性で使用される緩衝液であれば制限はないが、トリス−塩酸緩衝液、グリシル−グリシン−水酸化ナトリウム緩衝液等が使用され得る。反応温度は、０〜１００℃が好適であり、さらに３０〜５０℃が好適である。
一定時間後、反応液中に反応停止液（尿素およびエチレンジアミン四酢酸、以下「EDTA」）を加えることにより反応を停止させる。
RNase Lにより切断されるRNA基質は、RNase Lの切断基質になるポリリボヌクレオチドであれば特に限定しないが、例えば、長さ５〜５０までの任意の配列を有する合成オリゴリボヌクレオチド、任意のトランスファーRNA(ｔRNA)、任意のリボソーマルRNA（ｒRNA）、任意のメッセンジャーRNA(ｍRNA)等を用いることが出来る。切断反応の定量には、RNA基質の5'末端をラジオアイソートープ等で標識し切断反応生成物をゲル電気泳動等で分離後イメージアナライザー等で定量する方法、切断反応生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で定量する方法、切断反応生成物をゲル電気泳動等で分離後、色素（エチジウムブロマイド、SYBR GREEN II RNA ゲルステイン（モレキュラープローブ社製）等）で染色し、コンピューターを用いた画像処理により定量する方法などが用いられる。
【０２９６】
本発明の一般式（２）で表される構造を１又は２以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等による非経口投与を示し、これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ基メチルセルロース、カルボキシ基メチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ基メチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシ基メチルスターチ、カルボキシ基メチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２９７】
その使用量は症状、年齢、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、下限として、0.01mg/kg 体重（好ましくは、0.1mg/kg 体重）、上限として、1000mg/kg 体重（好ましくは、100mg/kg 体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、下限として、0.001mg/kg 体重（好ましくは、0.01mg/kg 体重）、上限として、100mg/kg 体重（好ましくは、10mg/kg 体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与することが望ましい。
以下、実施例、参考例及び試験例をあげて、本発明をさらに詳しく説明する。
【０２９８】
【実施例】
（実施例１）
2'-Ｏ-アセチル-5'-Ｏ-ｔ−ブチルジフェニルシリル-3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン−５−メチルウリジン（例示化合物番号2-29）
参考例６で得られた2'-Ｏ-アセチル-3'-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエンスルホニルオキシエチル-5'-O-ｔ-ブチルジフェニルシリル-５-メチルウリジン（１２０ｍｇ、０．１４５mmol）をメタノール（１０ml）に溶解し、２０％水酸化パラジウム-炭素を１００ｍｇ加え、得られた反応液を、水素雰囲気下、常圧で2日間攪拌した。触媒を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）、無色アモルファス状物質（７０ｍｇ、０．１２４mmol，収率８５％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.14(9H, s), 1.43(3H, s), 1.91(1H, dt, 8.0 and 13Hz), 2.08(1H, ddd, 4.8, 6.3 and 13Hz), 2.16(3H, s), 3.72(1H, d, 11Hz),3.97(1H, dt, 4.8 and 8Hz), 4.11(1H, m), 4.13(1H, d, 11Hz), 4.64(1H, d, 5.0Hz), 5.28(1H, dd, 5.0 and 8.4Hz), 6.33(1H, d, 8.4Hz), 7.4-7.7(10H, m),
8.01(1H, s).
FABMS(mNBA)：549[M+H]+
（実施例２）
5'-Ｏ-ｔブチルジフェニルシリル-3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン−５−メチルウリジン（例示化合物番号2-31）
少量の水に炭酸カリウムを１０ｍｇ溶かし、メタノール１０mlを加え、さらに実施例１で得られた2'-Ｏ-アセチル-5'-Ｏ-ｔ−ブチルジフェニルシリル-3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン−５−メチルウリジン（７０ｍｇ、０．１２４mmol）を溶解し、３時間放置した。反応終了後、水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、無色固体（４３ｍｇ、０．１０mmol，収率８１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.11(9H, s), 1.47(3H, d, 1.5Hz), 1.95(1H, dt, 8.4 and 13.3Hz), 2.10(1H, ddd, 4.4, 6.3 and 13.3Hz), 2.93(1H, d, 10Hz), 3.71(1H, d, 11Hz), 4.06(2H, m), 4.08(1H, d, 11Hz), 4.28(1H, m), 4.44(1H, d, 5.2Hz), 6.01(1H, d, 7.9Hz), 7.4-7.7(10H, m), 8.23(1H, s).FABMS(mNBA)：523[M+H]+
（実施例３）
3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン−５−メチルウリジン（例示化合物番号2-2）
窒素気流下、実施例２で得られた5'-Ｏ-ｔブチルジフェニルシリル-3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン−５−メチルウリジン（１９ｍｇ、０．０３６３mmol）を無水テトラヒドロフラン（２ml）に溶解し、そこへ１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（０．０５ml、０．０５mmol）を加え、９０分室温で撹拌した。反応終了後、メタノール０．５mlを加え、溶媒を留去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）、無色固体（７ｍｇ、０．０２４６mmol，収率６８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) : 1.89(3H, s), 2.03(2H, t, 6.9Hz), 3.69(1H, d, 12Hz), 3.85(1H, d, 12Hz), 4.02(2H, t, 6.9Hz), 4.26(1H, d, 4.9Hz), 4.31(1H,dd, 4.9 and 7.9Hz), 5.97(1H, d, 7.9Hz), 7.88(1H, s).FABMS(mNBA)：285[M+H]+
（実施例４）
2'-Ｏ-アセチル-5'-Ｏ-ｔ−ブチルジフェニルシリル-3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（例示化合物番号1-37）
参考例７で得られた2'-Ｏ-アセチル-3'-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエンスルホニルオキシエチル-5'-O-t-ブチルジフェニルシリル-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（６８ｍｇ、０．０７２３mmol）をメタノール（１０ml）に溶解し、２０％水酸化パラジウム-炭素を２０ｍｇ加え、得られた反応液を、水素雰囲気下、５０気圧で2日間攪拌した。触媒を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１６：１）、無色アモルファス状物質（１１ｍｇ、０．０１６２mmol，収率２１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.12(9H, s), 2.09(3H, s), 2.16(2H, m), 3.78(1H,d, 11Hz), 4.05(1H, dt, 5.0, 8.7Hz), 4.15(1H, d, 11Hz), 4.17(1H, m), 4.73(1H, d, 4.8Hz), 5.82(1H, dd, 4.8 and 8.0Hz), 6.36(1H, 8.0Hz), 7.35-7.70(13H, m), 8.02(2H, d, 7.4Hz), 8.22(1H, s), 8.72(1H, s), 9.03(1H, s).FABMS(mNBA)：678[M+H]+
（実施例５）
2'-Ｏ-アセチル-3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（例示化合物番号1-209）
実施例４で得られた2'-Ｏ-アセチル-5'-Ｏ-ｔ−ブチルジフェニルシリル-3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（１１ｍｇ、０．０１６２mmol）を無水テトラヒドロフラン（２ml）に溶解し、そこへ１．０Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（０．０３ml、０．０３mmol）を加え、９０分室温で撹拌した。メタノール２mlを加え、溶媒を留去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）、無色固体（７ｍｇ、０．０１５９mmol，収率９８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.09(3H, s), 2.10(1H, m), 2.22(1H, ddd, 4.7, 6.5 and 13Hz), 3.74(1H, t, 11Hz), 4.10-4.20(3H, m), 4.83(1H, d, 4.6Hz), 5.85(1H, dd, 4.6 and 8.1Hz), 6.07(1H, d, 8.1Hz), 6.36(1, d, 11Hz), 7.56(2H, t, 7.5Hz), 7.65(1H, t, 7.5Hz), 8.05(2H, 7.5Hz), 8.82(1H, s), 9.04(1H, s).
FABMS(mNBA)：440[M+H]+
（実施例６）
3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレンアデノシン（例示化合物番号1-7）
実施例５で得られた2'-Ｏ-アセチル-3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン(7mg、0.0159mmol)を飽和アンモニア／メタノール溶液(5ml)に溶解し、一晩放置した。
【０２９９】
反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝７：１）、白色粉末（約５ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０３００】
1H-NMR (400MHz, CD3OD) : 2.12(2H, t, 5.8Hz), 3.75(1H, d, 12Hz), 3.94(1H, d, 12Hz), 4.04(2H, m), 4.39(1H, d, 4.4Hz), 4.78(1H, dd, 4.4 and 8.0Hz), 6.03(1H, d, 8.0Hz), 8.44(1H, s), 8.58(1H, s).FABMS(mNBA)：294[M+H]+
（実施例７）
2’, 5'-ジアセトキシ‐3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（例示化合物番号１−３２）
窒素気流下、室温で参考例１６で得られた２，３−ジアセトキシ−６ａ−アセトキシメチル−ヘキサヒドロ−フロ[３，２‐ｄ]フラン（１．８８ｇ、６．２２mmol）を無水１，２−ジクロロエタン（１００ml）に溶解し、そこに、前記の文献（H. Vorbueggen,K.Krolikiewicz and B,Bennua, Chem.Ber.,114,1234-1255(1981)）に従って調製したトリメチルシリル化ベンゾイルアデニン（４．６０ｇ、約１２mmol）を加えた。さらに、そこへ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．０ml、５．５mmol）を滴下し、８時間加熱還流した。
【０３０１】
反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１００ml）を加え、セライトを用いてろ過し、濾液にジクロロメタン（約１００ml）を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１００ml）、次いで飽和食塩水（約１００ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：８）、無色アモルファス状の目的物（２．５２ｇ、５．２３mmol、収率８４％）を得た。
【０３０２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.09(3H, s), 2.18(3H, s), 2.19(1H, m), 2,30(1H, ddd, 4.1, 6.2 and 13Hz), 4.15(2H, m), 4.43(1H, d, 12Hz), 4.48(1H, d, 12Hz), 4.70(1H, d, 4.9Hz), 5.81(1H, dd, 4.9 and 7.9Hz), 6.33(1H, d, 7.9Hz), 7.52-7.64(3H, m), 8.03(2H, m), 8.23(1H, s), 8.81(1H, s), 8.95(1H, brs).
FABMS(mNBA)：482[M+H]+.
（実施例８）
3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（例示化合物番号１−１７８）
実施例７で得られた2’, 5'-Ｏ-ジアセトキシ‐3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（１．３９ｇ、２．８９mmol）をピリジン１５mlに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６mlを加え、２０分間室温で撹拌した。反応終了後、０．１Ｎ酢酸水で反応液を中和し、溶媒を留去した。得られた残渣をそのまま、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）、無色アモルファス状の目的物（８８９ｍｇ、２．２４mmol、収率７７％）を得た。
【０３０３】
1H-NMR (400MHz, MeOD) : 2.14(2H, m), 3.31(2H,m), 3.76(1H, d, 12Hz), 3.99(1H, d, 12Hz), 4.12(2H, m), 4.42(1H, 4.7Hz), 4.92(1H, dd, 4.7 and 8.0Hz), 6.09(1H, d, 8.0Hz), 7.54-7.68(3H, m), 8.08(2H, d, 7.2Hz), 8.63(1H, s), 8.70(1H, s).
FABMS(mNBA)：398[M+H]+.
（実施例９）
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（例示化合物番号１−３１）
実施例８で得られた3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（１．８９ｇ、４．７６mmol）を無水ピリジンで共沸脱水後、窒素気流下、無水ピリジン（２０ml）に溶解した．これに４,４’−ジメトキシトリチルトリフルオロメタンスルホン酸（２．７ｇ、６．０mmol）を添加し、１００℃、５時間加熱した。
反応溶液に少量のメタノール（約３ml）を加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、水（約５０ml）を加え，クロロホルム（約100ml）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約50ml×２）、飽和食塩水（約50ml）で洗浄後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１０）、無色アモルファス状の目的物（900mg、1.28mmol、収率２７％）を得た。
【０３０４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 2.08(1H, dt, 8.8 and 13Hz), 2.19(1H, dt, 5.0 and 13Hz), 3.30(1H, d, 10Hz), 3.59(1H, d, 10Hz), 3.76(3H, s), 3.77(3H, s), 4.08(2H, m), 4.25(1H, brs), 4.50(1H, d, 5.0Hz), 5.02(1H, brd, 5.0Hz),6.06(1H, d, 7.2Hz), 6.79(4H, d, 8.7Hz), 7.2-7.6(12H, m),8.03(2H, d, 7.4Hz), 8.25(1H, s), 8.77(1H, s), 9.19(1H, s).FABMS(mNBA)：700[M+H]+
（実施例１０）
5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン‐2'-Ｏ‐（2‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト）（例示化合物番号1−１８６）
実施例９で得られた5'-Ｏ-ジメトキシトリチル‐3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレン-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン（８２０ｍｇ、１．１７mmol）を無水ピリジンで共沸脱水した後、窒素気流下、無水ジクロロメタン(２０ml)に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンテトラゾール塩（３４０ｍｇ，２．０mmol）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピル− ２−シアノエチルホスホロアミダイト（６３５μｌ，２．０mmol）を加え、４５℃で５時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ml）、飽和食塩水（１０ml）で洗浄後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝４：１）、無色アモルファス状の目的物（８３５ｍｇ、０．９２７mmol、収率８０％）を得た。
【０３０５】
1 H-NMR(400MHz, CDCl3) : 0.7-1.2(12H, m), 1.26(1H, m), 2.16(1H, m), 2.38(2H, m), 3.5-3.7(6H, m), 3.78(3H, s), 3.79(3H, s), 3.8-4.2(3H, m), 4.5(1H, d, 4.7Hz), 6.2(1H, d, 7.9Hz), 6.82(4H, m), 7.2-7.6(12H, m), 8.02(2H, m), 8.18(1H, s), 8.68(1H, s), 9.03(1H, brs).
（実施例１１）
（オリゴヌクレオチド類縁体の合成）
核酸合成機（PE Biosystems社製  ABI model392 DNA/RNA synthesiser）を用い、1.0μmolスケールで行った。各合成サイクルにおける溶媒、試薬、ホスホロアミダイトの濃度は天然オリゴヌクレオチド合成の場合と同じであり、溶媒、試薬、天然型ヌクレオシドのホスホロアミダイトは全てPE Biosystems社製のものを用いた。3’−の水酸基がCPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−チミジン（1.0μmol）のＤＭＴｒ基をトリクロロ酢酸によって脱保護し、その5’−水酸基に天然ヌクレオチド合成用のアミダイト及び実施例10の化合物を用いて縮合反応を繰り返し行い、それぞれの配列の修飾オリゴヌクレオチド類縁体を合成した。合成サイクルは以下の通りである。
合成サイクル
1) detritylation トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling ホスホロアミダイト(25eq)、テトラゾール/アセトニトリル；25secor 10min
3) capping 1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
上記において、サイクル2)で実施例１０の化合物を用いて反応を行う場合は、10分間反応を行い、その他のホスホロアミダイトを用いる場合は25秒間反応を行った。
【０３０６】
目的配列を有するオリゴヌクレオチド合成し、合成サイクルの１）まで行い5'−DMTｒ基を脱保護した後は、常法に従い、濃アンモニア水処理によってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基をはずし、さらに核酸塩基上の保護基をはずした。
【０３０７】
得られた天然型オリゴヌクレオチド、及び修飾オリゴヌクレオチド類縁体は、逆相HPLCで精製を行い、目的のオリゴヌクレオチドを得た。
【０３０８】
本合成法に従い、以下の配列:
５’−ttttttttttnt−３’（配列表の配列番号  １）
で示される配列を有し、塩基番号１１のアデノシンの糖部分が3'-Ｏ,4'-Ｃ-エチレンアデノシンであるオリゴヌクレオチド類縁体（以下「オリゴヌクレオチド（1)」とする。）を得た（収量0.55μmol（ 55% yield））。
【０３０９】
なお、オリゴヌクレオチド類縁体の収量(mol)は、260nmにおける吸光度（A260）を測定し、「Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, 3rd Edition, Nucleic Acids-Volume 1」(CRC press)のP589に記載の計算法により算出されたモル吸光率を用いて、Lambert-Beerの法則から求めた。また収量（重量）は収量(mol)に分子量を掛け合わせることで計算的に求めた。（以下、オリゴヌクレオチド類縁体、2−5A類縁体の収量は同様の方法により求めた。）
得られた修飾オリゴヌクレオチド類縁体の精製は、逆相HPLC（HPLC：島津製作所製LC−VP；カラム： GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；10→60%CH3CN / 30min, linear gradient；40℃；10ml/min；254nm）にて行い、29.6分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm), 0.1M TEAA, pH7, 10→50% CH3CN /20min, linear gradient, 60℃, 1ml/min)で分析すると16.58分に溶出された。
（λmax = 263nm）
（実施例１２）
2’-アセトキシ-3’-O,4’-C-プロピレン-5’-O- tert-ブチルジフェニルシラニル-6N-ベンゾイル-アデノシン
参考例２２で得られた2-アセトキシ-7a-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]ピラン-3-イル-酢酸エステルをトルエン共沸脱水後、窒素気流下、無水トルエン（１００ｍｌ）に溶かし、そこに前記の文献（H.Vorbrueggen,K.Krolikiewicz and B,Bennua,Chem.Ber.,114,1234-1255(1981)）に従って調製したトリメチルシリル化ベンゾイルアデニン（約６．９ｇ、約１８mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．７ml、１５mmol）を加え、１１０℃で２時間加熱還流した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ）を加え、析出物をセライトろ過した。ろ液にジクロロメタン（２００ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約２００ｍｌ）、飽和食塩水（約２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）、無色アモルファス状の目的物（４．７６ｇ、６．８７mmol、収率８１％）を得た。
【０３１０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.11(9H, s), 1.60(1H, m), 1.82(1H, m), 1.94(1H, m), 2.07(1H, m), 2.08(3H, s), 3.41(1H, dt, 2.2 and 11Hz), 3.51(1H, d,11Hz), 4.06(1H, m), 4.29(1H, d, 11Hz), 4.58(1H, d, 2.9Hz), 6.41(2H, m),7.3-8.1(15H, m), 8.05(1H, s), 8.41(1H, s), 8.94(1H, s).    FABMS(mNBA)： 692[M+H]+
（実施例１３）
2’-アセトキシ-3’-O,4’-C-プロピレン-6N-ベンゾイル-アデノシン
実施例１２で得られた2’-アセトキシ-3’-O,4’-C-プロピレン-5’-O-tert-ブチルジフェニルシラニル-6N-ベンゾイル-アデノシン（４．６８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、tert-ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（約１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：４）、無色アモルファス状の目的物（２．７４ｇ、６．０４mmol、収率９０％）を得た。
【０３１１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.59(2H, m), 1.89(1H, m), 2.06(3H, s), 3.43(1H, dt, 2.9 and 11Hz), 3.69(1H, dd, 11 and 13Hz), 3.80(1H, dd, 3.7 and 13Hz), 4.6(1H, m), 4.45(1H, d, 4.4Hz), 6.20(1H, dd, 4.4 and 8.0Hz), 6.27(1H, d, 8.0Hz), 6.53(1H, dd, 3.7 and 11Hz), 7.5-7.7(3H, m), 8.30(2H, m), 8.06(1H, s), 8.81(1H, s), 9.06(1H, s).     FABMS(mNBA)： 454[M+H]+（実施例１４）
2’-アセトキシ-3’-O,4’-C-プロピレン-5’-O-ジメトキシトリチル-6N-ベンゾイル-アデノシン
実施例１３で得られた2’-アセトキシ-3’-O,4’-C-プロピレン-6N-ベンゾイル-アデノシン（１．７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を窒素気流下、無水ピリジン（５０ｍｌ）に溶かし、そこに４,４’−ジメトキシトリチルトリフルオロメタンスルホン酸（６mmol）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ）、飽和食塩水（約１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：２）、淡黄色アモルファス状の目的物（２．６２ｇ、３．４７mmol、収率９２％）を得た。
【０３１２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.57(1H, m), 1.81(1H, m), 1.98(2H, m), 2.08(3H, s), 3.08(1H, d, 9.8Hz), 3.45(1H, m), 3.75(1H, d, 9.8Hz), 3.77(3H, s),3.78(3H, s), 4.07(1H, m), 4.62(1H, d, 3.1Hz), 6.40(2H, m), 6.83(4H, m),7.2-7.7(12H, m), 7.97(1H, s), 8.02(2H, d, 7.2Hz), 8.45(1H, s), 9.00(1H,s).     FABMS(mNBA)： 758[M+H]+
（実施例１５）
3’-O,4’-C-プロピレン-5’-O-ジメトキシトリチル-6N-ベンゾイル-アデノシン
実施例１４で得られた2’-アセトキシ-3’-O,4’-C-プロピレン-5’-O-ジメトキシトリチル-6N-ベンゾイル-アデノシン（２．４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を１０％含水ピリジン（１０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。そこに水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）（６ｍｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応終了後、ピリジンを留去し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（約５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１００：４）、無色アモルファス状の目的物（１．６０ｇ、２．２４mmol、収率７１％）を得た。
【０３１３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.59(1H, m), 1.94(3H, m), 3.11(1H, d, 10Hz), 3.34(1H, d, 10Hz), 3.48(1H, m), 3.76(6H, s), 4.12(2H, m), 4.19(1H, d, 3.7Hz), 5.08(1H, m), 6.07(1H, d, 6.6Hz), 6.77(4H, m), 7.2-7.6(12H, m), 8.02(1H, s), 8.03(2H, d, 7.3Hz), 8.67(1H, s), 9.10(1H, s).     FABMS(mNBA)： 715[M+H]+
（実施例１６）
3’-O,4’-C-プロピレン-5’-O-ジメトキシトリチル-6N-ベンゾイル-アデノシン‐2'-Ｏ‐（2‐シアノエチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト）
実施例１５で得られた3’-O,4’-C-プロピレン-5’-O-ジメトキシトリチル-6N-ベンゾイル-アデノシン（４１８ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を窒素気流下、無水ジクロロメタン(１０ml)に溶解し、N,N−ジイソプロピルアミンテトラゾール塩（１７１ｍｇ，１．０mmol）、N,N,N’,N’−テトライソプロピル ２−シアノエチルホスホロアミダイト（３１８μｌ，１．０mmol）を加え、４５℃で３時間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ml）、飽和食塩水（１０ml）で洗浄後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：酢酸エチル＝２：１）、目的の無色アモルファス状ジアステレオマー混合物（５２４ｍｇ、０．５７３mmol、収率９８％）を得た。
【０３１４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :      FABMS(mNBA)： 914[M+H]+
（実施例１７）
【０３１５】
【化１９】
0004245837.tif 000016
【０３１６】
実施例９で得られた3’-O,4’-C-エチレン-5’-O-ジメトキシトリチル-6N-ベンゾイル-アデノシン（１００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を窒素気流下、無水ピリジン（１ｍｌ）に溶かし、コハク酸無水物（２０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、4-ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）、得られた無色アモルファス状化合物（１１５ｍｇ、０．１４２mmol、収率１００％）を得た。これを無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、ペンタクロロフェノール（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。析出物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、ベンゼンを加え析出物を再度ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加え、そこにトリエチルアミン（６０μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、ロングチェーンアルキルアミノグラス（５００Å、粒子サイズ：１２０/２００メッシュ）（ＣＰＧ Ｉｎｃ製）（１、５ｇ）を加え、６０℃、１０時間、さらに室温で７２時間放置した。ＣＰＧをろ過し、さらにジクロロメタンで洗浄した後、ＣＰＧにアプライドバイオシステムズ社ＤＮＡ合成機ＡＢＩ３９２用キャッピング試薬２種（無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン）（１‐メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン）をそれぞれ１０ｍｌ加え、１０分放置した。ＣＰＧをろ過し、ピリジン、ジクロロメタンの順に洗浄し、減圧乾燥し、目的物（約１．４ｇ、ジメトキシトリチル基の導入量＝５０μｍｏｌ/ｇ）を得た。
（実施例１８）
【０３１７】
【化２０】
0004245837.tif 000017
【０３１８】
実施例１５で得られた3’-O,4’-C-プロピレン-5’-O-ジメトキシトリチル-6N-ベンゾイル-アデノシン（２９０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を窒素気流下、無水ピリジン（４ｍｌ）に溶かし、コハク酸無水物（７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、4-ジメチルアミノピリジン（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）、得られた無色アモルファス状化合物（２４５ｍｇ、０．３００mmol、収率７４％）を得た。これを無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶かし、ペンタクロロフェノール（８２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（５７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。析出物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、ベンゼンを加え析出物を再度ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を加え、そこにトリエチルアミン（７５μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、ロングチェーンアルキルアミノグラス（５００Å、粒子サイズ：１２０/２００メッシュ）（ＣＰＧ Ｉｎｃ製）（１ｇ）を加え、６０℃、４８時間放置した。ＣＰＧをろ過し、さらにジクロロメタンで洗浄した後、ＣＰＧにアプライドバイオシステムズ社ＤＮＡ合成機ＡＢＩ３９２用キャッピング試薬２種（無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン）（１‐メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン）をそれぞれ１０ｍｌ加え、１０分放置した。ＣＰＧをろ過し、ピリジン、ジクロロメタンの順に洗浄し、減圧乾燥し、目的物（約１ｇ、ジメトキシトリチル基の導入量＝５６μｍｏｌ/ｇ）を得た。
（実施例１９）(H-K3-1-K1-K1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−３４）
核酸合成機（PE Biosystems社製  ABI model392 DNA/RNA synthesiser）を用い、2.0μmolスケールで行った。各合成サイクルにおける溶媒、試薬、ホスホロアミダイトの濃度は天然オリゴヌクレオチド合成の場合と同じであり、溶媒、試薬は全てPE Biosystems社製のものを用いた。実施例１０以外のホスホロアミダイトは、3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz)phosphramidite（ChemGene社）、ChemicalPhosphorylationReageantII（5’-リン酸化試薬）（Glen Research社）を用いた。3’位の水酸基がCPG支持体に結合した5’−Ｏ−ＤＭＴｒ−リボアデノシン（2.0μmol）のＤＭＴｒ基をトリクロロ酢酸によって脱保護し、その天然アデノシンユニットとして5’−水酸基に3’-tBDSilyl-ribo Adenosine(N-bz)phosphramiditeを、修飾アデノシンユニットとして実施例１０の化合物を用いて縮合反応を繰り返し行い、最後に5’-リン酸ユニットとしてChemicalPhosphorylationReageantIIを縮合させ、目的の配列を有する保護された２−５Ａ類縁体を合成した。合成サイクルは以下の通りである。
合成サイクル
1) detritylation トリクロロ酢酸/ジクロロメタン；85sec
2) coupling ホスホロアミダイト(25eq)、テトラゾール/アセトニトリル； 10乃至20min（６０℃）
3) capping 1-メチルイミダゾール/テトラヒドロフラン、無水酢酸/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
4) oxidation ヨウ素/水/ピリジン/テトラヒドロフラン；15sec
上記において、2)ではカラムカートリッジを合成機から取り外し、６０℃でインキュベートした。2)のカップリング反応を２回繰り返してから、3)へ進んだ。
【０３１９】
目的配列を有する保護された２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、32.1分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、21.9分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→12.5% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると15.96分に溶出された。（600μg (308nmol)）（λmax(H2O) = 258.6nm）
（実施例２０）(H-K1-K3-1-K1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−３５）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。
【０３２０】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、33.8分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、20.7分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→12.5% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると11.24分に溶出された。（506μg (260nmol)）（λmax(H2O) = 258.5nm））
（実施例２１）(H-K1- K1-K3-1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−３６）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。
【０３２１】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、35.8分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、20.7分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→12.5% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると11.03分に溶出された。（352μg (181nmol)）（λmax(H2O) = 260.0nm）
（実施例２２）(H-K3-1-K3-1-K1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−３７）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。
【０３２２】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、29.2分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、24.2分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→12.5% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると12.05分に溶出された。（710μg (366nmol)）（λmax(H2O) = 258.9nm）
（実施例２３）(H-K3-1-K1-K3-1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−３８）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。
【０３２３】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、29.8分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、23.7分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→12.5% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると14.18分に溶出された。（678μg (348nmol)）（λmax(H2O) = 258.8nm）
（実施例２４）(H-K1-K3-1-K3-1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−３９）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。
【０３２４】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、32.1分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、23.0分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→12.5% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると13.62分に溶出された。（248μg (128nmol)）（λmax(H2O) = 259.3nm）
（実施例２５）(H-K3-1-K3-1-K3-1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−４０）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTr基をつけたまま合成した。
【０３２５】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、27.4分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min；254nm）にて精製し、33.9分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→12.5% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると16.58分に溶出された。（515μg (265nmol)）（λmax(H2O) = 259.6nm）
（実施例２６）(H-K3-1-K1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−１）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。
【０３２６】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、33.3分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、18.9分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→10% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると10.20分に溶出された。（923μg (610nmol)）（λmax(H2O) = 258.7nm）
（実施例２７）(H-K1-K3-1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−２）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。
【０３２７】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、35.9分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、17.8分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→10% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると9.56分に溶出された。（750μg (496nmol)）（λmax(H2O) = 258.8nm）
（実施例２８）(H-K1-K1-K3-1-OH)の合成（例示化合物番号３−３）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、DNA合成機上で用いた固相担体は、実施例１７のCPG担体を用いた。
【０３２８】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、34.2分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、21.1分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→10% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると11.32分に溶出された。（1025μg (824nmol)）（λmax(H2O) = 258.7nm）
（実施例２９）(H-K3-1-K3-1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−４）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。
【０３２９】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、30.56分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、22.1分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→10% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると11.95分に溶出された。（1216μg (804nmol)）（λmax(H2O) = 259.8nm）
（実施例３０）(H-K3-1-K1-K3-1-OH)の合成（例示化合物番号３−５）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、DNA合成機上で用いた固相担体は、実施例１７のCPG担体を用いた。
【０３３０】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、34.1分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、20.3分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→10% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると11.31分に溶出された。（1665μg (1101nmol)）（λmax(H2O) = 258.9nm）
（実施例３１）(H-K1-K3-1-K3-1-OH)の合成（例示化合物番号３−６）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、DNA合成機上で用いた固相担体は、実施例１７のCPG担体を用いた。
【０３３１】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、35.4分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、20.7分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→10% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると11.16分に溶出された。（1132μg (748nmol)）（λmax(H2O) = 259.1nm）
（実施例３２）(H-K3-1-K3-1-K3-1-OH)の合成（例示化合物番号３−７）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、DNA合成機上で用いた固相担体は、実施例１７のCPG担体を用いた。
【０３３２】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→60%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、30.7分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；2.5→17.5%CH3CN(30min, linear gradient)；60℃；2ml/min）にて精製し、23.3分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；2.5→10% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると13.14分に溶出された。（890μg (588nmol)）（λmax(H2O) = 259.4nm）
（実施例３３）(H-K3-1-K1-K1-K3-1-OH)の合成（例示化合物番号３−４１）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、DNA合成機上で用いた固相担体は、実施例１７のCPG担体を用いた。
【０３３３】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；50%CH3CN(isocratic)；40℃；10ml/min）にて精製し、12.3分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；7→9.9%CH3CN(20min, linear gradient)；40℃；10ml/min）にて精製し、14.3分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；5→9% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると10.41分に溶出された。（1794μg (1002nmol)）（λmax(H2O) = 258.4nm）
（実施例３４）(H-K1-K1-K3-1-K3-1-OH)の合成（例示化合物番号３−４２）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、DNA合成機上で用いた固相担体は、実施例１７のCPG担体を用いた。
【０３３４】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；60%CH3CN(isocratic)；40℃；10ml/min）にて精製し、8.8分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；7→9.9%CH3CN(20min, linear gradient)；40℃；10ml/min）にて精製し、14.9分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；5→9% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると11.30分に溶出された。（1843μg (1029nmol)）（λmax(H2O) = 258.5nm）
（実施例３５）(H-K3-1-K1-K1-OP(O)(C2H4OH)OH)の合成（例示化合物番号３−８）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、DNA合成機上で用いた固相担体は、特開平７−８７９８２に実施例１２ｂとして記載されているCPG担体を用いた。
【０３３５】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；52%CH3CN(isocratic)；40℃；10ml/min）にて精製し、10.8分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；7→9.9%CH3CN(20min, linear gradient)；40℃；10ml/min）にて精製し、12.0分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；5→9% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると7.05分に溶出された。（510μg (327nmol)）（λmax(H2O) = 259.0nm）
（実施例３６）(H-K1-K1-K3-1-OP(O)(C2H4OH)OH)の合成（例示化合物番号３−９）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、DNA合成機上で用いた固相担体は、特開平７−８７９８２に実施例１２ｂとして記載されているCPG担体を用いた。
【０３３６】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；55%CH3CN(isocratic)；40℃；10ml/min）にて精製し、11.9分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；7→9.9%CH3CN(20min, linear gradient)；40℃；10ml/min）にて精製し、9.99分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；5→9% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると5.34分に溶出された。（834μg (535nmol)）（λmax(H2O) = 258.2nm）
（実施例３７）(H-K3-2-K1-K1-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−４７）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、修飾ヌクレオシドのホスホロアミダイトとして実施例１６の化合物を用いた。
【０３３７】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；51%CH3CN(isocratic)；40℃；10ml/min）にて精製し、11.3分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；7→9.9%CH3CN(20min, linear gradient)；40℃；10ml/min）にて精製し、16.8分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；5→9% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると12.15分に溶出された。（1480μg (832nmol)）（λmax(H2O) = 258.5nm）
（実施例３８）(H-K1-K1- K3-2-K1-OH)の合成（例示化合物番号３−４９）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、修飾ヌクレオシドのホスホロアミダイトとして実施例１６の化合物を用いた。
【０３３８】
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；56%CH3CN(isocratic)；40℃；10ml/min）にて精製し、11.2分に溶出する分画を集めた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；7→9.9%CH3CN(20min, linear gradient)；40℃；10ml/min）にて精製し、14.7分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（和光純薬Wakosil DNA(4.6×150mm)）； 0.1M TEAA, pH7；5→9% CH3CN (20min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると10.12分に溶出された。（940μg (528nmol)）（λmax(H2O) = 258.9nm）
（実施例３９）
実施例１１と同様の方法により、以下の配列:
５’−ttttttttttnt−３’（配列表の配列番号  １）
で示される配列を有し、塩基番号１１のアデノシンの糖部分が3'-Ｏ,4'-Ｃ-プロピレンアデノシンであるオリゴヌクレオチド類縁体（以下「オリゴヌクレオチド（５）」とする。）を得た。（収量0.55μmol（ 55% yield））  ただし、修飾ヌクレオシドのホスホロアミダイトとして実施例１６の化合物を用いた。
得られたオリゴヌクレオチド（２）の精製は、逆相HPLC（HPLC：島津製作所製LC−VP；カラム： 和光純薬Wakosil DNA(10.0×250mm；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；10→21%CH3CN / 30min, linear gradient；60℃；2ml/min）にて行い、19.1分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(和光純薬WakosilDNA(4.6×150mm), 0.1M TEAA, pH7, 7→25% CH3CN /20min, linear gradient, 60℃, 1ml/min)で分析すると12.40分に溶出された。（λmax = 264nm）
（実施例４０）(H-K3-2-K1-K3-2-OP(O)(C2H4OH)OH)の合成（例示化合物番号３−７３）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基まではずした形で合成した。ただし、修飾アデノシンユニットとして実施例16を用い、DNA合成機上で用いた固相担体は、特開平７−８７９８２に実施例１２ｂとして記載されているCPG担体を用いた。
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→15%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min）にて精製し、22.8分に溶出する分画を集めた。本化合物はHPLC(カラム（東ソー TSKgel super ODS(4.6×50mm)）； 0.1M TEAA, pH7；7→15% CH3CN (10min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると12.9分に溶出された。（654μg (405nmol)）（λmax(H2O) = 258nm）
（実施例４１）(H-K2-K1-K3-2-OP(O)(C2H4OH)OH)の合成（例示化合物番号３−７４）
実施例１９と同様の方法に従って、DNA合成機を用いて目的の配列を有する２−５Ａ類縁体を5'−DMTｒ基をつけたまま合成した。ただし、修飾アデノシンユニットとして実施例16を用い、DNA合成機上で用いた固相担体は、特開平７−８７９８２に実施例１２ｂとして記載されているCPG担体を用いた。また、5’−リン酸ユニットとしてChemical Phosphorylation Reagent IIを用いた縮合後のヨウ素水による酸化に代えて、Beaucage試薬（Aldrich社）1g/アセトニトリル溶液100ml溶液をボトル15に取り付け、5分間の処理を2回行うことによってチオリン酸とした。
濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基とアデニン塩基上のベンゾイル基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；53%CH3CN(isocratic)；40℃；10ml/min）にて精製し、チオリン酸に由来するジアステレオマーの13.7分と16.0分に溶出する２つの分画を集め、１つに合わせた。溶媒を減圧下留去した後、８０％酢酸水を加え30分放置しDMTr基を除去し、溶媒を留去した後、濃アンモニア水−エタノール（４：１）混合物を加え、30分放置した。溶媒を留去した後、塩酸水（2N）を加え、pH2．0に調整し、30℃、5時間反応させシリル基を除去した。アンモニア水で中和し溶媒を留去した後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−VP；カラム（GLサイエンス Inertsil Prep-ODS(20×250mm)）；0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH7；5→11%CH3CN(30min, linear gradient)；40℃；10ml/min）にて精製し、11.7分に溶出する分画と21.6分に溶出する分画（目的化合物が5'-チオリン酸部分でジスルフィド結合を形成することによりダイマー化した化合物）を集めた。ダイマー化合物は、1mM DTT水溶液中で目的とするモノマー体（実施例41の化合物）へと還元した。本化合物はHPLC(カラム（東ソー TSKgel super ODS(4.6×50mm)）； 0.1M TEAA, pH7；7→15% CH3CN (10min, linear gradient)； 60℃；1ml/min)で分析すると10.1分に溶出された。（194μg (122nmol)）（λmax(H2O) = 258nm）
（参考例１）
3-Ｏ-ベンジル-4-ホルミル-5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
窒素気流下、−７８℃に冷却した無水ジクロロメタン（１５０ml）に、塩化オキザリル（３．５３ml、４０．５mmol）を加え、そこへ、無水ジクロロメタン（７５ml）に溶解したジメチルスルホキシド（４．６２ml、６４．８mmol）を滴下した。２０分攪拌後、反応試薬液に無水ジクロロメタン（７５ml）に溶解した3-Ｏ-ベンジル-4-C-ヒドロキシメチル-5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（特開平10-304889に記載の方法に従って製造することができる）（７．４０ｇ、１３．５０mmol）を滴下し、さらに、３０分攪拌した。さらにまた、トリエチルアミン（１６．７ml、１２０mmol）を加え、ゆっくり室温に戻した。反応液に水（約２００ml）を加え、分液し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）、無色油状物質（６．８２ｇ、１２．４９mmol，収率９３％）を得た。
（参考例２）
3-Ｏ-ベンジル-4-ビニル-5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
窒素気流下、参考例１で得られた3-Ｏ-ベンジル-4-ホルミル-5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（６．８２ｇ、１２．４９mmol）を無水テトラヒドロフラン（２００ml）に溶解し、０℃に冷却した。そこへ、０．５Ｍ−テーベ試薬／トルエン溶液（２８ml、１４．０mmol）を滴下後、０℃で１時間攪拌した。
【０３３９】
反応終了後、ジエチルエーテル（２００ml）を加えた後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍ）をゆっくり加えた。得られた析出物をセライトを用いて濾過し、濾取物をジエチルエーテルで洗い、分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣をアルミナ（塩基性）クロマトグラフィーにより粗精製し（酢酸エチル）、さらに、得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）、無色油状物質（１．６８ｇ、３．０９mmol，収率２５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.97(9H, s), 1.32(3H, s), 1.54(1H, s), 3.49(1H,d, 11Hz), 3.53(1H, d, 11Hz), 4.45(1H, d, 4.9Hz), 4.64(1H, t, 3.8Hz), 4.65(1H, d, 12Hz), 4.82(1H, d, 12Hz), 5.18(1H, dd, 1.9 and 11Hz), 5.44(1H,dd, 1.9 and 18Hz), 5.80(1H, d, 3.8Hz), 6.16(1H, dd, 11 and 18Hz), 7.2-7.7(15H, m).
FABMS(mNBA)：545[M+H]+
（参考例３）
3-Ｏ-ベンジル-4-ヒドロキシエチル-5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
窒素気流下、参考例２で得られた3-Ｏ-ベンジル-4-ビニル-5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（１．６８ｇ、３．０９mmol）を無水テトラヒドロフラン（５０ml）に溶解し、そこへ、０．５Ｍの９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）／テトラヒドロフラン溶液（１０ml、５mmol）を滴下し、室温で一晩攪拌した。
【０３４０】
反応液に泡が出なくなるまで水を加えた後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ml）を加えた。さらに、３０％過酸化水素水（１０ml）を、反応液が３０乃至５０℃になるようにゆっくり加え、その後３０分攪拌した。
【０３４１】
反応終了後、反応混合物に、飽和食塩水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機層を中性リン酸バッファー、次いで、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）、無色油状物質（1154ｍｇ、2.05mmol，収率66％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.99(9H, s), 1.36(3H, s), 1.68(3H, s), 1.70(1H,ddd, 3.3, 6.2 and 20Hz), 2.45(1H, ddd, 4.0, 8.6 and 20Hz), 3.42(1H, d, 11Hz), 3.68(2H, m), 3.74(1H, d, 11Hz), 4.29(1H, d, 5.2Hz), 4.56(1H, d, 12Hz), 4.69(1H, dd, 4.0 and 5.2Hz), 4.81(1H, d, 12Hz), 5.80(1H, d, 4.0), 7.3-7.7(15H, m).
FABMS(mNBA)：563[M+H]+
（参考例４）
3-Ｏ-ベンジル-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシエチル)-5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
窒素気流下、参考例３で得られた3-Ｏ-ベンジル-4-ヒドロキシエチル-5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（９８０ｍｇ  、１．７４mmol）を予めトルエンで共沸脱水し、これを無水ジクロロメタン（３０ml）に溶解し、０℃に冷却した。そこへ、トリエチルアミン（１．２５ml、９mmol）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１７mmol）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５７２ｍｇ、３mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。
【０３４２】
反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、分液し、有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
【０３４３】
減圧下、溶媒を留去後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１、その後７：１）、無色油状物質（９５３ｍｇ、１．３３mmol，７６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 0.95(9H, s), 1.30(3H, s), 1.46(3H, s), 1.89(1H,ddd, 6.9, 9 and 15Hz), 2.38(3H, s), 2.52(1H, ddd, 5.4, 9 and 15Hz), 3.35(1H, d, 11Hz), 3.58(1H, d, 11Hz), 4.14(1H, dt, 6.9 and 9Hz), 4.19(1H, d, 5.2Hz), 4.27(1H, dt, 5.4 and 9Hz), 4.49(1H, d, 12Hz), 4.61(1H, dd, 4.0and 5.2), 4.74(1H, d, 12Hz), 5.71(1H, d, 4.0Hz), 7.2-7.7(19H, m).FABMS(mNBA)：717[M+H]+
（参考例５）
1,2-ジ-Ｏ-アセチル-3-Ｏ-ベンジル-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシエチル) -5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
参考例４で得られた3-Ｏ-ベンジル-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシエチル)-5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース９３３ｍｇ  （１．３０mmol）を酢酸１０mlに溶解し、無水酢酸１．１３ml  （１２mmol）、濃硫酸０．０１mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷水５０mlにあけ、さらに３０分攪拌した。飽和食塩水、酢酸エチルを加え、有機層を中性リン酸バッファー、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム無水物で乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、無色油状物質  ６１１ｍｇ（０．８０３mmol，収率６２％, α:β= 1 : 14）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) (β体): 11.06(9H, s), 1.79(3H, s), 2.06(3H, s), 2.15(1H, m), 2.33(1H, ddd, 5, 10 and 15Hz), 2.43(3H, s), 3.52(1H, d, 10Hz), 3.55(1H, d, 10Hz), 4.22(1H, dt, 6.0 and 10Hz), 4.27(1H, d, 5.1Hz), 4.34(1H, dt, 5.3 and 10Hz), 4.51(1H, d, 11Hz), 4.57(1H, d, 11Hz), 5.33(1H,d, 5.1Hz), 6.08(1H, s), 7.1-7.7(19H, m).FABMS(mNBA)：761[M+H]+
（参考例６）
2'-Ｏ-アセチル-3'-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエンスルホニルオキシエチル-5'-O-ｔ-ブチルジフェニルシリル-５-メチルウリジン
参考例５で得られた1,2-ジ-Ｏ-アセチル-3-Ｏ-ベンジル-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシエチル) -5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（２６８ｍｇ、０．３５２mmol）を、無水１，２−ジクロロエタン（１０ml）に溶解した。そこへ、前記の文献（H.Vorbrueggen,K.Krolikiewicz andB,Bennua,Chem.Ber.,114,1234-1255(1981)）に従って調製したトリメチルシリル化チミン（１９０ｍｇ、約０．７mmol）を加え、０℃に冷却し、さらに、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１３ml、０．７mmol）を加え、その後、５０℃で３時間撹拌した。反応液を、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１０ml）を加えた。
【０３４４】
反応終了後、反応混合物に塩化メチレン（約２０ml）を加えて、攪拌し、析出した白色不溶物をセライトを用いて濾過した。得られた濾液から有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル  ＝  １．５：１、その後１：１）、無色アモルファス状物質  ２４１ｍｇ（０．２９１mmol，収率８３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.08(9H, s), 1.57(3H, s), 2.07(3H, s), 2.39(3H,s), 3.55(1H, d, 11Hz), 3.79(1H, d, 11Hz), 4.12(2H, m), 4.36(1H, d, 6Hz), 4.39(1H, d, 11Hz), 4.55(1H, d, 11Hz), 5.38(1H, t, 6Hz), 6.01(1H, d, 6Hz), 7.2-7.6(19H, m), 7.96(1H, s).
FABMS(mNBA)：827[M+H]+
（参考例７）
2'-Ｏ-アセチル-3'-Ｏ-ベンジル-4'-ｐ-トルエンスルホニルオキシエチル-5'-O-t-ブチルジフェニルシリル-6-Ｎ-ベンゾイルアデノシン
参考例５で得られた1,2-ジ-Ｏ-アセチル-3-Ｏ-ベンジル-4-(ｐ-トルエンスルホニルオキシエチル) -5-Ｏ-ｔ-ブチルジフェニルシリル-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（３４０ｍｇ、０．４４７mmol）を、無水１，２−ジクロロエタン（１０ml）に溶解した。そこへ、前記の文献（H.Vorbrueggen,K.Krolikiewicz andB,Bennua,Chem.Ber.,114,1234-1255(1981)）に従って調製したトリメチルシリル化ベンゾイルアデニン（３０７ｍｇ、約０．８mmol）を加え、０℃に冷却し、さらに、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１４５ml、０．８mmol）を加え、その後、２時間加熱還流した。反応液を、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１０ml）を加えた。反応終了後、反応混合物に塩化メチレン（約２０ml）を加えて、攪拌し、析出した白色不溶物をセライトを用いて濾過した。得られた濾液から有機層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール  ＝  ５０：１）、無色アモルファス状物質  １５５ｍｇ（０．１６５mmol，収率３４％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.01(9H, s), 2.04(3H, s), 2.15(1H, m), 2.38(3H,s), 2.40(1H, m), 3.53(1H, d, 11Hz), 3.82(1H, d, 11Hz), 4.21(1H, m), 4.25(1H, m), 4.53(1H, d, 11Hz), 4.58(1H, d, 11Hz), 4.70(1H, d, 5.8Hz), 5.97(1H, t, 5.4Hz), 6.10(1H, d, 5.0Hz), 7.2-8.0(24H, m), 8.04(1H, s), 8.58(1H, s), 8.95(1H, s).
FABMS(mNBA)：940[M+H]+
（参考例８）
3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ヒドロキシメチル‐1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
６−（４‐メトキシ−ベンジルオキシ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[２，３−ｄ]−１，３−ジオキソール−５−カルバルデヒド（6-(4-methoxy-benzyloxy)-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo[2,3-d][1,3]dioxole-5-carbaldehyde）（３４５０ｍｇ、１１．１９mmol）（Wood, William W.; Watson, Graham M.  J.Chem.Soc.Chem.Commun. 21, 1986, 1599-1600）を水５０ml/テトラヒドロフラン５０ml混合液に溶かし、０℃に冷却した。これにホルムアルデヒド（３７％  ｉｎ  Ｈ2Ｏ）６．５mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０mlを加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン（約３００ml）を加え、分液した。有機層を０．１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約２００ml）、飽和食塩水（約２００ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）、無色固体の目的物（３５１０ｍｇ、１０．３２mmol、収率９２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.34(3H, s), 1.64(3H, s), 1.84(1H, dd, 3.7 and 9.5Hz), 2.38(1H, t, 7.0Hz), 3.55(1H, dd, 9.5 and 12Hz), 3.77(1H, dd, 3.7and 12Hz), 3.82(3H, s), 3.90(2H, m), 4.20(1H, d, 5.1Hz), 4.50(11Hz), 4.63(1H, dd, 3.7 and 5.1Hz), 4.74(1H, d, 11Hz), 5.76(1H, 3.7Hz), 6.90(2H, m), 7.30(2H, m).
FABMS(mNBA)：341[M+H]+.
（参考例９）
3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ヒドロキシメチル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
窒素気流下、3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ヒドロキシメチル‐1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（３０００ｍｇ、８．８２mmol）を無水ジメチルホルムアミド４５mlに溶かし、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％ in mineral oil）３５０ｍｇを加え、２０分間、０℃で撹拌した後、ベンジルブロミド（１．０５ml、８．８２mmol）をゆっくり滴下し、その後室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけてから、酢酸エチル（約１００ml×３）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約２００ml）、飽和食塩水（約２００ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝２．５：１）、無色油状の目的物（２．１２ｇ、４．９３mmol、収率５６％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.34(3H, s), 1.63(3H, s), 3.52(1H, d, 11Hz), 3.59(1H, d, 11Hz), 3.80(3H, s), 3.82(1H, d, 12Hz), 3.89(1H, d, 12Hz), 4.25(1H, d, 5.1Hz), 4.44(1H, d, 12Hz), 4.45(1H, d, 12Hz), 4.54(1H, d, 12Hz),4.61(1H, dd, 3.7 and 5.1Hz), 4.71(1H, d, 12Hz), 5.77(1H, d, 3.7Hz), 6.85-6.89(2H, m), 7.23-7.36(7H, m).  FABMS(mNBA)：431[M+H]+.
（参考例１０）
3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ホルミル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ヒドロキシメチル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（2.07g、4.81mmol）を用いて、参考例１と同様の方法により無色油状の目的物（1.73ｇ、4.06mmol、収率85％）を得た。
【０３４５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.34(3H, s), 1.60(3H, s), 3.60(1H, d, 11Hz), 3.65(1H, d, 11Hz), 3.80(3H, s), 4.34(1H, d, 4.4Hz), 4.46(1H, d, 12Hz), 4.50-4.58(3H, m), 4.64(1H, d, 12Hz), 5.82(1H, d, 3.3Hz), 6.85-6.88(2H, m), 7.22-7.35(7H, m), 9.90(1H, s).
FABMS(mNBA)：429[M+H]+.
（参考例１１）
3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ビニル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
水素化ナトリウム（６０％ in mineral oil）８５ｍｇを無水ジメチルホルスルホキシド２mlに懸濁し、８０℃で４５分間撹拌した。室温に戻したあとここに、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７５７ｍｇ、２．１２mmol）を溶かした無水ジメチルホルスルホキシド溶液３mlを滴下し、室温で１０分間撹拌した。さらに3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ホルミル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（７５８ｍｇ、１．７７mmol）を溶かした無水ジメチルホルスルホキシド溶液３mlを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチル（約５０ml×３）で抽出後、有機層を水（約１００ml）、飽和食塩水（約１００ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）、無色油状の目的物（４５５ｍｇ、１．０７mmol、収率６０％）を得た。
【０３４６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :1.28(3H, s), 1.52(3H, s), 3.28(1H, d, 11Hz), 3.33(1H, d, 11Hz), 3.79(3H, s), 4.23(1H, d, 5.1Hz), 4.40(1H, d, 12Hz), 4.50-4.55(3H, m), 4.69(1H, d, 12Hz), 5.24(1H, dd, 2.0 and 12Hz), 5.51(1H, dd, 2.0 and 17Hz), 5.75(1H, d, 3.7Hz), 6.18(1H, dd, 12 and 17Hz), 6.84-6.88(2H, m), 7.21-7.35(7H, m).
FABMS(mNBA)：449[M+Na]+ , 365[M+K]+.
（参考例１２）
3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ヒドロキシエチル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ビニル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（４８５ｍｇ、１．１４mmol）を用いて、参考例３と同様の方法により無色油状の目的物（３２３ｍｇ、０．７２７mmol、収率６４％）を得た。
【０３４７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.33(3H, s), 1.66(3H, s), 1.77(1H, 3.7, 6.6 and 15Hz), 2.48(1H, dq, 4.4, and 15Hz), 3.28(1H, d, 11Hz), 3.53(1H, d, 11Hz), 3.74(1H, m), 3.80(3H, s), 3.83(1H, m), 4.11(1H, d, 5.1Hz), 4.43(1H,d, 12Hz), 4.48(1H, d, 12Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.62(1H, dd, 3.7 and 5.1Hz), 4.69(1H, d, 12Hz), 5.76(1H, d, 3.7Hz), 6.86(2H, m), 7.22-7.36(7H, m).
FABMS(mNBA)：445[M+H]+.
（参考例１３）
4-ヒドロキシエチル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース
3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ヒドロキシエチル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（１３．５ｇ、３０．３６mmol）を１０％含水ジクロロメタン溶液２００mlに溶かし、そこに２，３‐ジクロロ-５，６‐ジシアノ-１，４‐ベンゾキノン（９５％）（８．７ｇ、３６．４３mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液をジクロロメタン（約３００ml）で抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約３００ml）、飽和食塩水（約３００ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）、無色油状の目的物（７．９ｇ、２４．３８mmol、収率８０％）を得た。
【０３４８】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.38(3H, s), 1.62(3H, s), 1.86(1H, dq, 3.7 and 15Hz), 2.19(1H, ddd, 4.4, 8.0 and 15Hz), 3.46(1H, d, 10Hz), 3.50(1H, d, 10Hz), 3.74(1H, dq, 3.7 and 12Hz), 3.85(1H, dq, 3.7, 12Hz), 4.25(1H, d, 6.6Hz), 4.51(1H, d, 12Hz), 4.57(1H, d, 12Hz), 4.72(1H, dd, 4.4 and 6.6Hz), 5.88(1H, d, 4.4Hz), 7.2-7.4(5H, m).
FABMS(mNBA)：325[M+H]+.
（参考例１４）
６ａ−ベンジルオキシメチル−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−フロ[２’，３’：４，５]フロ[２，３−ｄ]−1,3−ジオキソール
4-ヒドロキシエチル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（７．９ｇ、２４．３８mmol）を無水ピリジン２００mlに溶かし、ｐ‐トルエンスルホン酸クロリド（５．７２ｇ、３０mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、ピリジンを留去し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１００ml）を加え、酢酸エチル（約２００ml×２）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１００ml）、飽和食塩水（約１００ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、白色固体の目的物（６．９３ｇ、２２．６４mmol、収率９３％）を得た。
【０３４９】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.37(3H, s), 1.63(3H, s), 1.82(1H, ddd, 8.0, 10 and 13Hz), 2.11(1H, ddd, 3.0, 6.5 and 13Hz), 3.41(1H, d, 10Hz), 3.70(1H, d, 10Hz), 4.04(1H, dt, 2.2 and 8.1Hz), 4.20(1H, ddd, 6.3, 8.0 and 10Hz), 4.49(1H, d, 5.9Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.60(1H, d, 12Hz), 4.62(1H, dd, 3.7 and 5.9Hz), 5.92(1H, d, 3.7Hz), 7.2-7.4(5H, m).FABMS(mNBA)：307[M+H]+.
（参考例１５）
２，３−ジアセトキシ−６ａ−ベンジルオキシメチル−ヘキサヒドロ−フロ[３，２‐ｄ]フラン
参考例１４で得られた６ａ−ベンジルオキシメチル−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−フロ[２’，３’：４，５]フロ[２，３−ｄ]−1,3−ジオキソール（６．８ｇ、２２．２２mmol）を用いて、参考例５と同様の方法により無色油状の目的物（７．０３ｇ、２０．１mmol、収率９０％）（α：β＝約３：４）を得た。
【０３５０】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) :（α体）2.03(1H, dt, 9.0 and 13Hz), 2.12(1H, m), 2.12(3H, s), 2.15(3H, s), 3.50(1H, d, 10Hz), 3.67(1H, d, 10Hz), 4.01(1H, dt, 3.2 and 8.3Hz), 4.25(1H, ddd, 6.4, 8.4 and 9.6Hz), 4.51(1H, d, 5.3Hz), 4.52(1H, d, 12Hz), 4.62(1H, d, 12Hz), 5.12(1H, t, 5.3Hz), 6.46(1H, d, 5.3Hz), 7.2-7.4(5H, m).  （β体）2.01(3H, s), 2.06(1H, ddd, 8.0, 10and 13Hz), 2.13(1H, dq, 2.8 and 13Hz), 2.14(3H, s), 3.61(1H, d, 10Hz), 3.65(1H, d, 10Hz), 3.92(1H, ddd, 5.9, 8.5 and 10Hz), 4.01(1H, dt, 2.7 and 8.5Hz), 4.58(1H, d, 12Hz), 4.60(1H, d, 5.7Hz), 4.62(1H, d, 12Hz), 5.17(1H, dd, 3.2 and 5.7Hz), 6.24(1H, d, 3.2Hz), 7.2-7.4(5H, m).FABMS(mNBA)：349[M-H]+.
（参考例１６）
２，３−ジアセトキシ−６ａ−アセトキシメチル−ヘキサヒドロ−フロ[３，２‐ｄ]フラン
参考例１５で得られた化合物（６．９３ｇ、１９．８mmol）を酢酸エチル１００mlに溶かし、パラジウム−活性炭（１５０ｍｇ）を加え、常圧水素下、室温で１時間撹拌した。反応終了後、パラジウム−活性炭をろ過し、溶媒を留去した。残渣を無水ピリジン８０mlに溶かし、無水酢酸１０mlを加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１００ml）を加え、酢酸エチル（約１００ml）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１００ml）、飽和食塩水（約１００ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１．５：１）、白色固体の目的物（α：β＝約１：１）（４．１３ｇ、１３．６７mmol、収率６９％）を得た。
【０３５１】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : α体）2.08(1H, m), 2.11(3H, s), 2.13(3H, s), 2.16 (3H, s), 2.21(1H, dq, 2.9 and 13Hz), 4.05(1H, dt, 2.9 and 8.0Hz), 4.10(1H, d, 12Hz), 4.29(1H, ddd, 6.6, 8.0 and 10Hz), 4.36(1H, d, 12Hz), 4.49(1H, d, 5.1Hz), 5.09(1H, t, 5.1Hz), 6.45(1H, d, 5.1Hz).  （β体）2.01(1H, ddd, 8.0, 10 and 13Hz), 2.10(3H, s), 2.12(3H, s), 2.15(3H, s), 2.19(1H, ddd, 2.2, 5.9 and 13Hz), 3.90(1H, ddd, 5.9, 8.8 and 10Hz), 4.04(1H,dt, 2.2 and  8.0), 4.25(1H, d, 12Hz), 4.35(1H, d, 12Hz), 4.60(1H, d, 5.8Hz), 5.15(1H, dd, 2.9 and 5.8Hz), 6.27(1H, d, 2.9Hz).
FABMS(mNBA)：303[M+H]+
（参考例１７）
3-[6-ベンジルオキシ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル
窒素気流下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１１．５ｍｌ、５７．４mmol）を無水テトラヒドロフラン２００mlに溶かし、そこに水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁液）（２．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌後、無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶かした3-Ｏ-p-メトキシベンジル-4-ホルミル-5-Ｏ-ベンジル-1,2-Ｏ-イソプロピリデン-α-Ｄ-エリスロペントフラノース（２６．１ｇ、４７．８mmol）（特開2000-297097に記載の方法に従って製造することができる）を滴下した後、室温で３０分撹拌した。反応終了後、反応液に水（約１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（約４００ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約２００ml）、飽和食塩水（約２００ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）、無色油状の目的物（２５．４ｇ、４１．２mmol、収率８６％）を得た。
【０３５２】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.04(9H, s), 1.30(3H, t, 7.3Hz), 1.45(3H, s),1.62(3H, s), 3.54(1H, d, 10Hz), 3,58(1H, d, 10Hz), 4.2(2H, m), 4.39(1H,d, 6.3Hz), 4.59(1H, d, 10Hz), 4.58(1H, dd, 4.4 and 6.3Hz), 4.77(1H, d, 10Hz), 5.90(1H, d, 4.4Hz), 6.24(1H, d, 16Hz), 7.3-7.7(16H, m).
FABMS(mNBA)：639[M+Na]+
（参考例１８）
3-[5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]-プロピオン酸エチルエステル
参考例１７で得られた3-[6-ベンジルオキシ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]-アクリル酸エチルエステル（１８．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶かし、さらに２０％水酸化パラジウム-炭素（５ｇ）を加え、水素下（4MPa）、１０時間撹拌し接触還元を行った。触媒を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）、無色油状の目的物（１１．０ｇ、２０．８mmol、収率７１％）を得た。
【０３５３】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.04(9H, s), 1.20(3H, t, 7.3Hz), 1.38(3H, s),1.61(3H, s), 1.85(1H, m), 2.22(2H, m), 2.48(1H, m), 2.68(1H, d, 8.0Hz),3.50(1H, d, 10Hz), 3,58(1H, d, 10Hz), 4.07(2H, q, 7.3Hz), 4.39(1H, dd, 6.3 and 8.0Hz), 4.73(1H, dd, 4.4 and 6.3Hz), 5.90(1H, d, 4.4Hz), 7.3-7.7(10H, m).  FABMS(mNBA)：527[M-H]+, 551[M+Na]+
（参考例１９）
3-[5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-5-(3-ヒドロキシ-プロピレン)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-オール
窒素気流下、参考例１８で得られた3-[5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]-プロピオン酸エチルエステル（８．８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶かし、水素化トリ-sec-ブチルホウ素リチウム−テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）を８０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）加え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、酢酸水溶液を気泡が出なくなるまで加え、その後酢酸エチル（約２００ｍｌ）を加えた。飽和食塩水（約２００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、無色油状の目的物（７．３ｇ、１５．０mmol、収率９０％）を得た。
【０３５４】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.05(9H, s), 1.39(3H, s), 1.52(1H, m), 1.61(3H, s), 1.70(1H, m), 1.88(1H, m), 1.95(1H, m), 2.70(1H, d, 8.0Hz), 3.56(1H, d, 11Hz), 3.58(2H, m), 3.66(1H, d, 11Hz), 4.42(1H, dd, 6.6 and 8.0Hz), 4.77(1H, dd, 4.4 and 6.6Hz), 5.93(1H, d, 4.4Hz), 7.3-7.7(10H, m).  FABMS(mNBA)：487[M+H]+, 509[M+Na]+
（参考例２０）
3-[5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]-プロピレンp-トルエンスルホン酸エステル
窒素気流下、参考例１９で得られた3-[5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-5-(3-ヒドロキシプロピレン)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-オール（７．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（５．０ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）、塩化p-トルエンスルホニル（３．４３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および4-ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約２００ｍｌ）、飽和食塩水（約２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、無色油状の目的物（８．９ｇ、１３．９mmol、収率９３％）を得た。
【０３５５】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.03(9H, s), 1.37(3H, s), 1.53(3H, s), 1.76(2H, m), 2.42(3H, s), 2.58(1H, d, 8.0Hz), 3.46(1H, d, 11Hz), 3.53(1H, d, 11Hz), 3.97(2H, m), 4.33(1H, dd, 6.4 and 8.0Hz), 4.71(1H, dd, 4.4 and 6.4Hz), 5.87(1H, d, 4.4Hz), 7.3-7.8(14H, m).  FABMS(mNBA)：663[M+Na]+
（参考例２１）
tert-ブチル-(2,2-ジメチル-テトラヒドロ-1,3,4,8-テトラオキサ-シクロペンタ[α]インデン-7a-イルメトキシ)-ジフェニル-シラン
窒素気流下、参考例２０で得られた3-[5-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-フロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]-プロピレンp-トルエンスルホン酸エステルを無水テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。そこにリチウムヘキサメチレンジシラザン-テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）を１７ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）滴下し、室温で３０分撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。飽和食塩水（約１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させたあと、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）、無色油状の目的物（５．８ｇ、１２．４mmol、収率８９％）を得た。
【０３５６】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : 1.05(9H, s), 1.38(1H, s), 1.42(1H, m), 1.64(1H, s), 1.73(2H, m), 2.01(1H, m), 3.57(3H, m), 4.12(1H, m), 4.15(1H, d, 5.9Hz), 4.90(1H, dd, 4.4 and 5.9Hz), 5.87(1H, d, 4.4Hz), 7.4-7.7(10Hz, m).  FABMS(mNBA)： 467[M-H]+, 491[M+Na]+
（参考例２２）
2-アセトキシ-7a-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]ピラン-3-イル-酢酸エステル
参考例２１で得られたtert-ブチル-(2,2-ジメチル-テトラヒドロ-1,3,4,8-テトラオキサ-シクロペンタ[α]インデン-7a-イルメトキシ)-ジフェニル-シラン（４．３７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。そこに無水酢酸（１０ｍｌ）、濃硫酸（２０μｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。酢酸エチル（約２００ｍｌ）を加え抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約２００ｍｌ×３）、飽和食塩水（約２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させたあと、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、無色油状の目的のジアステレオマー混合物（４．３３ｇ、８．４４mmol、収率９１％）を得た。
【０３５７】
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : less polar diastereomer 1.09(9H, s), 1.48(1H,m), 1.57(3H, s), 1.83(2H, m), 1.90(1H, m), 1.94(3H, s), 2.16(3H, s), 3.29(1H, dt, 2.2 and 11Hz), 3.42(1H, d, 11Hz), 3.57(1H, d, 11Hz), 3.96(1H,m), 4,34(1H, d, 4.4Hz), 5.43(1H, t, 4.4Hz), 6.35(1H, d, 4.4Hz), 7.4-7.8(10H, m). more polar diastereomer 1.07(9H, s), 1.45(1H, m), 1.68(1H, m),1.82(2H, m), 2.15(3H, s), 2.17(3H, s), 3.28(1H, dt, 2.9 and 11Hz), 3.39(1H, d, 11Hz), 3.42(1H, d, 11Hz), 4.02(1H, m), 4.22(1H, d, 4.4Hz), 5.59(1H, t, 5.1Hz), 6.41(1H, d, 5.1Hz), 7.4-7.7(10H, m).  FABMS(mNBA)： 535[M+Na]+
（試験例１）
（ヌクレアーゼ酵素耐性の測定）
各種オリゴヌクレオチド(80μｇ)を含むバッファー溶液2250μl（50mM Tris(pH8.0) and 10mM MgCl2）に3'-エキソヌクレアーゼ（phosphodiesterase from Crotalus durissus (Boehringer Mannheim)）0.3μｇを加え、混合液を37℃に保ち反応を行った（酵素濃度0.13μg/ml）。一定時間後に混合液の一部を取り、９０℃で２分間加熱することにより、酵素を失活させ反応を停止させた。各時間における混合液中のオリゴヌクレオチドの残量を逆相高速液体カラムクロマトグラフィーで定量し、ヌクレアーゼ存在下でのオリゴヌクレオチド量の経時的変化を測定した。
【０３５８】
試験に用いたオリゴヌクレオチド
1. 実施例１１で得られたオリゴヌクレオチド（１）。
2. 特開平１０−１９５０９８号に従って調整した配列:
５'−ttttttttttnt−３'（配列表の配列番号１）
で示される配列を有し、nが3'-O,4'-C-メチレンアデノシンであるオリゴヌクレオチド（以下、「オリゴヌクレオチド(2)」とする。)
3. 配列:
５'−ttttttttttnt−３'（配列表の配列番号１）
で示される配列を有し、nがリボアデノシンであり、且つnの2'-水酸基とnの3'側チミジンの5'-水酸基が2',5'リン酸ジエステルで結合しているオリゴヌクレオチド（以下、「オリゴヌクレオチド(3)」とする。)
4. 配列:
５'−ttttttttttnt−３'（配列表の配列番号１）
で示される配列を有し、nが2'-デオキシアデノシンである天然型オリゴヌクレオチド（以下、「オリゴヌクレオチド(４)」とする。)
（結果）
図１に示すように本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は天然型と比して顕著なヌクレアーゼ耐性を示した。更に、既知の非天然型オリゴヌクレオチド類縁体と比しても顕著なヌクレアーゼ耐性を示した。
（試験例２）
（ヌクレアーゼ酵素耐性の測定）
各種オリゴヌクレオチド(40μｇ)を含むバッファー溶液960μl（50mM Tris(pH8.0) and 10mM MgCl2）に3'-エキソヌクレアーゼ（phosphodiesterase from Crotalus durissus (Boehringer Mannheim)）1μｇ(40ul水溶液)を加え、混合液を37℃に保ち反応を行った（酵素濃度1μｇ/ml）。一定時間後に混合液の一部(200μl)を取り、９０℃で２分間加熱することにより、酵素を失活させ反応を停止させた。各時間における混合液中のオリゴヌクレオチドの残量を逆相高速液体カラムクロマトグラフィーで定量し、ヌクレアーゼ存在下でのオリゴヌクレオチド量の経時的変化を測定した。
【０３５９】
試験に用いたオリゴヌクレオチド
1. 実施例１１で得られたオリゴヌクレオチド（１）。
2. 実施例３９で得られたオリゴヌクレオチド（５）。
3. 特開平１０−１９５０９８号に従って調整した配列:
５'−ttttttttttnt−３'（配列表の配列番号１）
で示される配列を有し、nが3'-O,4'-C-メチレンアデノシンであるオリゴヌクレオチド（以下、「オリゴヌクレオチド(２)」とする。)
4. 配列:
５'−ttttttttttnt−３'（配列表の配列番号１）
で示される配列を有し、nがリボアデノシンであり、且つnの2'-水酸基とnの3'側チミジンの5'-水酸基が2',5'リン酸ジエステルで結合しているオリゴヌクレオチド（以下、「オリゴヌクレオチド(３)」とする。)
5. 配列:
５'−ttttttttttnt−３'（配列表の配列番号１）
で示される配列を有し、nが2'-デオキシアデノシンである天然型オリゴヌクレオチド（以下、「オリゴヌクレオチド(４)」とする。)
（結果）
図２に示すように本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は天然型と比して顕著なヌクレアーゼ耐性を示した。更に、既知の非天然型オリゴヌクレオチド類縁体と比しても顕著なヌクレアーゼ耐性を示した。
（試験例３）RNase L誘導活性の測定
本発明の２−５A類縁体のRNase L誘導活性は、5S リボソーマルRNA (rRNA)を基質としてその分解速度から算出した。ここで用いたRNase Lは、文献（Dong, B. and Silverman, R.H. J. Biol. Chem. 1997, 272, 22236-22242）に従って調整したものを用いた。 RNase L活性測定の反応液の組成は、20 mM トリス-塩酸 (pH 7.5)，10 mM 酢酸マグネシウム，8 mM 2-メルカプトエタノール，90 mM 塩化カリウム，0.1 mM ATP，0.1〜100 nM 実施例化合物（実施例１９、実施例２１），60 nM RNase Lおよび1.0 μg 5S rRNAを含む20 μLとした。酵素反応は、実施例化合物とRNase Lを0℃で30分間プレインキュベートした後、5S rRNAを反応液に添加して開始した。反応を30℃で30分間行った後、20 μLの反応停止液 (9 M 尿素, 3 mM EDTA, 0.02% ブロモフェノールブルー, 0.02% キシレンシアノール) を混和しポリアクリルアミドゲル電気泳動に供した。電気泳動は7M 尿素, 1×TBE (89.2 mM トリス, 89 mM ホウ酸，2 mM EDTA) を含む10%ポリアクリルアミドゲルを用い、1×TBEを電極液として250 V定電圧で行った。ゲルは0.5 μg/mLのエチジウムブロミドによる15分間の染色および精製水による30分間の脱色の後、300 nmの紫外線を照射し、RNAが発する蛍光をデジタルカメラC-1000L (オリンパス光学工業株式会社) で撮影した。画像はコンピュータープログラムNIH Image 1.61を使用して解析し、5S rRNAのバンド消失を定量化した。50％のｒRNA量を切断するのに必要な２−５A類縁体の用量をEC50とする。
試験に用いた２−５A類縁体
１、 実施例１９で得られた２−５A類縁体（６）
２、 実施例２１で得られた２−５A類縁体（７）
３、 文献（Imai, J. and Torrence, P.F., J. Org. Chem. 1981 46, 4015-4021）に従って調整した天然型２−５A「H-K1-K1-K1」
（結果）
【０３６０】
【表４】
0004245837.tif 000018
【表５】
0004245837.tif 000019
【表６】
0004245837.tif 000020
表４、５及び６に示すように、本発明である新規２−５A類縁体は、数十nM又は数nMレベルという高いRNase L誘導活性を示した。
【０３６１】
本発明である２−５A類縁体は、試験例２の結果より天然型２−５Aと比べ数十倍以上ヌクレアーゼに対して安定であることから、これらの結果を総合して考えあわせると、本発明である２−５A類縁体は、安定で優れたRNase L誘導活性を示す抗ウィルス薬として有用である。
【０３６２】
【発明の効果】
本発明の新規な２−５A類縁体及び3'-4'架橋オリゴヌクレオチド類縁体は、安定で優れた抗ウィルス薬、抗腫瘍薬、アンチセンス若しくはアンチジーン医薬、特定遺伝子の検出薬（プローブ）又は増幅開始の為のプライマーとして有用である。
【０３６３】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のオリゴヌクレオチド類縁体、天然型オリゴヌクレオチド、既知の非天然型オリゴヌクレオチド類縁体のヌクレアーゼ酵素耐性を示す。
【図２】本発明のオリゴヌクレオチド類縁体、天然型オリゴヌクレオチド、既知の非天然型オリゴヌクレオチド類縁体のヌクレアーゼ酵素耐性を示す。
【配列表フリーテキスト】
配列番号１
<223> 人工配列の説明：  ヌクレアーゼ耐性をテストするための合成オリゴヌクレオチド
<220> 配列の特徴
<221> 配列の種類：修飾塩基
<222> 特徴を表す位置：11
<223> 特徴の説明：アデニンまたは修飾アデニン
【配列表】
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0004245837.tif 000022
【図１】
0004245837.tif 000027
【図２】
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