(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シアノアクリル酸アルキル及び少なくとも１つの阻害剤を含むモノマー成分と、シアノアクリル酸アルキルモノマー、アルキルエステル化脂肪酸、及び不透明化剤を含む第２成分とを含む組成物であって、アニオン性環境と接触した際にポリマーを形成する、組成物。
【請求項２】
シアノアクリル酸アルキルがシアノアクリル酸２−ヘキシルである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
モノマー成分が少なくとも２つの阻害剤を有する、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
モノマー成分が少なくとも３つの阻害剤を有する、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
阻害剤の１つがヒドロキノンである、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
ヒドロキノンが５０〜１５０パーツ・パー・ミリオン（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ：  ＰＰＭ）の範囲である、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
阻害剤の１つがｐ−メトキシフェノールである、請求項４記載の組成物。
【請求項８】
ｐ−メトキシフェノールが５０〜１５０ＰＰＭの範囲である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
阻害剤の１つがリン酸である、請求項４記載の組成物。
【請求項１０】
リン酸が１２５〜３７５ＰＰＭの範囲である、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
ｐ−メトキシフェノールが７５〜１２５ＰＰＭの範囲である、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
リン酸が１８７．５〜３１２．５ＰＰＭの範囲である、請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
ヒドロキノンが９５〜１０５ＰＰＭの範囲である、請求項５記載の組成物。
【請求項１４】
ｐ−メトキシフェノールが９５〜１０５ＰＰＭの範囲である、請求項７記載の組成物。
【請求項１５】
リン酸が２００〜３００ＰＰＭの範囲である、請求項９記載の組成物。
【請求項１６】
３つの阻害剤がヒドロキノン、ｐ−メトキシフェノール、及びリン酸である、請求項４記載の組成物。
【請求項１７】
アルキルエステル化脂肪酸が、ラウリン酸アルキル、パルミチン酸アルキル、及びミリスチン酸ステアリックアルキル（ｓｔｅａｒｉｃ  ａｌｋｙｌ  ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
アルキルエステル化脂肪酸が、ミリスチン酸エチルである、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
不透明化剤が、金、白金、タンタル、チタン、タングステン、及び硫酸バリウムからなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
不透明化剤が金である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
金が、各粒子の直径が７ミクロン以下の微細な粉末である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２２】
金が、各粒子の直径が５ミクロン以下の微細な粉末である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２３】
金が、各粒子の直径が２ミクロン以下の微細な粉末である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２４】
金が、各粒子の直径が１ミクロン以下の微細な粉末である、請求項１９記載の組成物。
【請求項２５】
シアノアクリル酸２−ヘキシル、並びにヒドロキノン、ｐ−メトキシフェノール、及びリン酸を含むモノマー成分と、シアノアクリル酸２−ヘキシル、ミリスチン酸エチル、及び金を含む第２成分とを含む組成物であって、アニオン性環境と接触した際にポリマーを形成する、組成物。
【請求項２６】
シアノアクリル酸アルキル及び少なくとも１つの阻害剤を含むモノマー成分と、不透明化剤及び重合遅延剤として機能する第２成分とを含む組成物であって、アニオン性環境と接触した際にポリマーを形成する、組成物。
【請求項２７】
第２成分がハロゲン化油である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２８】
第２成分がエチオドール（Ｅｔｈｉｏｄｏｌ）である、請求項２５記載の組成物。
【請求項２９】
シアノアクリル酸２−ヘキシル、並びにヒドロキノン、ｐ−メトキシフェノール、及びリン酸を含むモノマー成分と、エチオドールとを含む組成物。
【請求項３０】
アニオン性環境において、マス（ｍａｓｓ）中の未充填の容積又は空間を充填、閉塞、部分充填、又は部分閉塞するための請求項１又は２６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の領域
本発明は、医用装置として有用なシアノアクリル酸組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
シアノアクリル酸組織接着剤は、1970年代から、血管内に臨床使用されている。液体アクリル樹脂は、永久的な血管閉塞を作出しうるため、血管内塞栓剤として極めて有用である。しかしながら、ヨウ素化油又は氷酢酸のいずれかとのアクリル樹脂混合物の作業者の選択に基づく重合時間は、変動しやすく、時には予測不可能であるため、それらを技術的に使用するのは難しい。重合時間の適切な選択は、塞栓標的における動脈要素と静脈要素の間の移動時間、標的の容積、相対的な血管内の乱れに影響を与える標的の構成、例えばフィステル対病巣、並びに注射の方法（ボーラス、フルカラム（full column）、又はウェッジ・フロー・アレスト（wedge-flow arrest））を含む、多数の変数に依存する。塞栓のための液体アクリル樹脂の使用と関連した典型的な合併症は、正常な動脈枝の閉塞、又は重要な静脈流出チャネルへのアクリル樹脂の浸透が存在する場合に、発生する。さらに、輸送カテーテルチップ周囲のアクリル樹脂の逆流が、永久的なカテーテル移植が必要となるかもしれない、永久的な血管内カテーテル接着を引き起こす場合がある。無理に撤去しようとした場合には、カテーテルの破砕（及び、流動可能な遠位のカテーテル破片の結果的な塞栓）、結果的な切開／閉塞による血管の損傷、又は関与した血管茎の剥離（結果的な、くも膜下出血と共に）が生じうる。
【０００３】
アルキルアルファシアノアクリル酸は、重合する有機分子の同族系列であり、水分のある生存組織に接着することができる。メチルホモログは、1960年から止血及び非縫合閉鎖において使用されているが、その組織毒性のために臨床上の有用性は大きく制限されている。より長いアルキル鎖ホモログの合成、及び様々な動物種におけるこれらの評価により、止血特性及び組織結合特性を犠牲にすることなく、シアノアクリル酸の組織毒性を消失させうることが示された。ｎ−ブチルホモログ及びイソブチルホモログを使用した拡張的な動物研究が完了し、予備的なヒト試験が実施されているところである。
【０００４】
重合スピードが、鎖長のもう一つの関数である。アルキル鎖に6個以上の炭素原子を有するホモログは、水分のある組織と接触すると、ほぼ即座に重合することが報告されている。ｎ−ブチルモノマー及びイソブチルモノマーは、4〜15秒を必要とするが、メチルホモログは、30〜55秒間、モノマーのままである。水分を吸収し、血液凝固阻止の処理を施した血液フィルム表面に容易に拡散する能力は、4個以上の炭素原子を含有するアルキル鎖を有するホモログに共通している。エチル誘導体及びプロピル誘導体の、水分を吸収し、拡散する能力は低く、メチルには全くない。
【０００５】
NBCA（n-ブチル-2-シアノアクリル酸）の出現以来、血管構造、主に動静脈奇形（AVM）の「瞬間接着剤（superglue）」塞栓の科学は、ほとんど進歩していない。接着、液体状態から固体状態への転換能、及び迅速な重合のような、瞬間接着剤のある種の特性は、塞栓にとって有利である。しかしながら、これらの特性は、過剰な程度に存在する場合には有害となり、特に、そのような接着は永久的なカテーテル固定を引き起こしうる。迅速な重合は、小さいチャネルから静脈構造へと通過することなく、流動している血液中で材料が凝固することを可能にする。しかしながら、迅速な重合は、周囲の組織、例えば脳組織への損傷を引き起こしうる量の熱を放出することもある。
【０００６】
親水性コーティングされたカテーテルと接着剤との間の減少した結合強度により、塞栓中の不慮の血管内カテーテル固定の危険性を減少させることを期待して、親水性カテーテルコーティングが開発されている。しかし、マイクロカテーテルのシアノアクリル酸接着は、依然として、血管内塞栓における問題である。カテーテルチップの動脈への不慮の接着は、よく認識されている、困難な合併症である。血管の破裂又は取り外されたカテーテルチップの閉塞的塞栓は、カテーテルを回収しようと試みて過剰な力が使用された場合に、起こりうる。幸いなことに、永久的な血管内カテーテル固定は、通常、さほど害を与えないが、それでもなお、これはやはり極めて望ましくないイベントである。インビトロ研究により、最近利用可能となった親水性マイクロカテーテルコーティングが、純粋な標準（normal）ブチルシアノアクリル酸、及び標準ブチルシアノアクリル酸とエチオド化（ethiodized）油との混合物の両方のカテーテル接着を減少させることが示された。親水性コーティングを施されたカテーテルは、不慮の血管内カテーテル固定の発生を減少させる可能性を有するが、作業者の熟達及び経験のレベルが、そしておそらく最も重要なこととして、使用される実際の接着剤の組成が、やはり、これらのイベントにおいて主要な役割を果たす。
【０００７】
正確な量の粘着性を有し、強固なゴム状鋳物を生成させ、生体に害を与えず、適切な量の組織炎症反応を誘発することができ、放射線不透過性である組成物が、必要とされ続けている。
【０００８】
驚くべきことに、粘着、安定性、生体無害性、低いカテーテル接着、及び放射線不透過性の特性の必須の組み合わせを有する、そのような組成物が存在することが、本発明において見出された。
【０００９】
発明の概要
シアノアクリル酸アルキル及び少なくとも1つの阻害剤を含むモノマー成分と、シアノアクリル酸アルキルモノマー、アルキルエステル化脂肪酸、及び不透明化剤から形成された結果的な凝集体構造を含む第2成分とを含む組成物であって、アニオン性環境と接触した際に結果的な凝集体構造を形成する、組成物。該組成物は、既存の空間、例えば、血管の内腔又は動脈瘤の嚢、一時的に設置された外的装置、例えば、カテーテル等の装置により作出された空間、方法、例えば、切開等の方法、もしくは物体、例えば、ステント等の装置の移植により作出された空間、又は組成物により作出された空間を充填するために有用であり、該組成物は、組織と組織の接着、又は組織と装置の接着にも有用である。該組成物は、アニオン性環境と接触するようになった際に、又は既存の空間、例えば、血管の内腔又は動脈瘤の嚢、一時的に設置された外的装置、例えば、カテーテル等の装置により作出された空間、方法、例えば、切開等の方法、もしくは物体、例えば、ステント等の装置の移植により作出された空間、又は組成物により作出された空間にインサイチューで配備された際に、重合するという特性を有する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、シアノアクリル酸アルキル、少なくとも1つの阻害剤を含むモノマー成分と、不透明化剤及び重合遅延剤として機能する第2成分とを含む組成物を提供する。該組成物は、マス（mass）中の未充填の容積又は空間（「空間」）を充填、閉塞、部分充填、又は部分閉塞するために有用である。特に、該組成物は、既存の空間、例えば、血管の内腔又は動脈瘤の嚢、一時的に設置された外的装置、例えば、カテーテル等の装置により作出された空間、方法、例えば、切開等の方法、もしくは物体、例えば、ステント等の装置の移植により作出された空間、又は組成物により作出された空間を充填するために有用であり、該組成物は、組織と組織の接着、又は組織と装置の接着にも有用である。該組成物は、アニオン性環境と接触するようになった際に、又は既存の空間、例えば、血管の内腔又は動脈瘤の嚢、一時的に設置された外的装置、例えば、カテーテル等の装置により作出された空間、方法、例えば、切開等の方法、もしくは物体、例えば、ステント等の装置の移植により作出された空間、又は組成物により作出された空間にインサイチューで配備された際に、重合するという特性を有する。
【００１１】
本態様のもう一つの面において、第2成分は、ハロゲン化油を含む。好ましいのは、エチオドール（Ethiodol）、リピオドール（Lipiodol）及びパントペイク（Pantopaque）のような、ヨウ素化油及び臭素化油である。最も好ましいのは、エチオドールである。
【００１２】
本発明の一つの態様において、第2成分は、エチオドールである。
【００１３】
本態様のもう一つの面において、第2成分は、シアノアクリル酸アルキルモノマー、アルキルエステル化脂肪酸、及び不透明化剤の組成物から形成された、結果的な凝集体構造、即ちオリゴマー又はポリマーを含む。
【００１４】
本態様のもう一つの面において、モノマー成分は、シアノアクリル酸アルキルモノマー及び少なくとも2つの阻害剤からなり、より好ましい面において、モノマー成分は、シアノアクリル酸アルキル及び少なくとも3つの阻害剤からなり、特に好ましい面において、モノマー成分は、シアノアクリル酸2-ヘキシル及び少なくとも1つの阻害剤を含む。特に好ましい面において、モノマー成分は、シアノアクリル酸2-ヘキシル及び少なくとも2つの阻害剤を含む。最も好ましい面において、モノマー成分は、シアノアクリル酸2-ヘキシル及び3つの阻害剤とからなり、特に、最も好ましいのは、阻害剤の一つが、ヒドロキノン、p-メトキシフェノール、又はリン酸から選択される面である。最も好ましい面において、モノマー成分は、シアノアクリル酸2-ヘキシル及び3つの阻害剤からなり、3つの阻害剤は、ヒドロキノン、p-メトキシフェノール、及びリン酸である。使用される阻害剤の質量は、シアノアクリル酸アルキルのパーツ・パー・ミリオン（parts per million: PPM）として測定される。好ましくは、ヒドロキノンは約50〜150PPM、p-メトキシフェノールは約50〜150PPM、リン酸は約125〜375PPMの範囲で存在し、より好ましくは、ヒドロキノンは約75〜125PPM、p-メトキシフェノールは約75〜125PPM、リン酸は約187.5〜312.5PPMの範囲で存在し、最も好ましくは、ヒドロキノンは約95〜105PPM、p-メトキシフェノールは約95〜105PPM、リン酸は約200〜300PPMの範囲で存在する。
【００１５】
本発明の特に好ましい態様は、本モノマー成分と、シアノアクリル酸2-ヘキシルモノマー、アルキルエステル化脂肪酸、及び不透明化剤から形成された結果的な凝集体構造、即ちオリゴマー又はポリマーを含む第2成分とを含む組成物であり、アルキルエステル化脂肪酸がミリスチン酸エチルである態様が最も好ましく、不透明化剤が金である態様も最も好ましい。
【００１６】
本発明のもう一つの態様は、マス中の未充填の容積又は空間を充填、閉塞、部分充填、又は部分閉塞する方法を提供する。本発明の範囲に含まれる未充填の容積又は空間には、以下の例が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
例えば、本態様の一つの面は、体内通路、例えば血管、管、動脈瘤、又はフィステルの内腔のような既存の空間を充填、閉塞、部分充填、又は部分閉塞する方法である。この使用法に包含される治療型の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、動静脈奇形（AVM）に栄養供給する（1つ又は複数の）血管を閉塞させ、それによりAVMへの血液供給を止める、AVMを治療する方法として有用である。本発明は、組織の血液供給を止めることにより、罹患した、又は不要な組織を切除する方法として有用である。特に、本発明は、腫瘍に栄養供給する（1つ又は複数の）血管を閉塞させ、それにより腫瘍への血液供給を止め、腫瘍の増殖の減退又は死亡を引き起こす、分離した血液供給を有する腫瘍を治療する方法として有用である。本発明は、動脈瘤の形成又は発達を軽減するため、血管内の体液動力学を修飾するため選択された血管内の位置に、部分的な閉塞を作出することにより、動脈瘤の発達を防止又は軽減する方法として有用である。本発明は、子宮動脈を塞栓／閉塞することにより、症候性子宮平滑筋腫を治療する非外科的な方法として有用である。非シアノアクリル酸アルキル組成物を使用した、この方法は、J.Vascular and Intervention Radioligy,10:891-894,1999年7〜8月に報告されている。本発明は、ファローピウス管を閉塞し、それにより卵巣から子宮への卵の通過を防止することにより、雌性哺乳動物を不妊化する方法として有用である。雌性哺乳動物を不妊化するための閉塞剤の使用は、本明細書に参照として組み込まれる、米国特許第5,989,580号「雌性哺乳動物を不妊化する方法（Method of Sterilizing Female Mammals）」に開示されている。この特許に開示された方法は、本発明の組成物を使用して有利に応用することができ、本発明の範囲に含まれる。本発明は、左心耳を遮断するために有用である。左心耳は、第1心房の左壁に由来している。心房細動を有する患者は、左心耳に血栓が形成される素因を有する。この状態及び治療の現状の概説は、文献「左心耳：構造、機能、及び血栓塞栓症における役割（Left Atrial Appendage: structure,function,and role in thromboembolism）」N.M.Al-Saady et al.に開示されている。本発明は、左心耳を遮断する有利な方法を提供する。
【００１８】
本態様のもう一つの面は、カテーテルバルーンのような外的装置により作出された空間を、充填、閉塞、部分充填、又は部分閉塞する方法である。この使用法に包含される治療型の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、組成物が動脈瘤内の空間で重合するよう、本発明の組成物で動脈瘤内の空間を充填し、それにより動脈瘤の破裂を防止することにより、動脈瘤を治療する方法として有用である。この治療は、任意の数の市販のカテーテル、カテーテルコイル、カテーテルワイヤ、又はカテーテルバルーンを用いて、本発明を使用して実施されうる。そのような装置の例は、供給元から市販されている。例えば、Micro Therapeutics,Inc.（2 Goodyear,Irvine,California 92618）は、レバー（Rebar）（登録商標）マイクロカテーテル（Micro Catheter）、エキノックス（Equinox）（登録商標）閉塞バルーンシステム（Occlusion Balloon System）、及びシルバースピード（SilverSpeed）（登録商標）ガイドワイヤのような医用装置のラインを販売している。同様に、参照として本明細書に組み込まれる、Target Therapeutics,Inc. に譲渡された米国特許第5,882,334号「バルーン位置調整可能なバルーン/送達カテーテルアセンブリ（Balloon/delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning）」は、本発明の組成物のような組成物を送達するためのカテーテルアセンブリに関する。
【００１９】
本態様のもう一つの面は、組織の切開又は通気のような方法により作出された、又はそれらに起因する空間を、充填、閉塞、部分充填、又は部分閉塞する方法である。この使用法に包含される治療型の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、毛細管滲出を治療又は軽減する方法として有用である。
【００２０】
本態様のもう一つの面は、医用装置のような物体の設置又は移植により作出された空間を、充填、閉塞、部分充填、又は部分閉塞する方法である。この使用法に包含される治療型の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、ステントの移植により作出されたステントと内腔壁との間の空隙を充填することにより、血管ステントの末梢端における正常な体液動力学を回復させる方法として有用である。
【００２１】
本態様のもう一つの面は、膨張剤として使用される組成物のような組成物そのものにより作出された空間を、充填、閉塞、部分充填、又は部分閉塞する方法である。この使用法に包含される使用の型の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。例えば、物理的外傷のような有害イベントの後の皮膚に、正常な輪郭を再現する方法である。
【００２２】
本発明のもう一つの態様は、治療薬、化学療法剤、放射線輸送装置、遺伝子治療組成物が所望の位置の近傍に有利に維持されるよう、それら活性薬剤を所望の位置へと付着させる方法を提供する。次いで、活性薬剤は、生分解された本発明の組成物から結果的な凝集体構造として徐々に放出される。又は、特定の輸送速度を可能にするため、本発明の組成物を修飾することが可能である。この使用は、化学療法又は放射線の局所的な投薬により理想的に治療される腫瘍の治療において特に有益である。この方法の利点は、治療薬又は放射線を全身投与した場合に必要であろう用量ほど大きい用量の治療薬又は放射線を、患者が受けないであろう点である。本発明のもう一つの有利な用途は、遺伝子治療において使用されるDNA組成物の輸送である。遺伝子治療の分野における長年にわたる問題は、実務者が、治療に最も理想的に適した体内の位置へDNA治療薬を輸送できない点であった。本発明は、本発明の組成物が生分解するにつれ、ある期間にわたり徐々に活性薬剤が放出されるよう、DNA組成物を所望の部位へ付着させる方法を提供する。又は、コントロールされた輸送様式で活性薬剤を放出させるため、本発明の組成物を修飾することもできる。
【００２３】
本発明のもう一つの態様は、所望の位置に組成物を配備するため、本発明の組成物に埋め込まれた、磁気的にコントロールされた粒子を利用する方法を提供する（「頭蓋内動脈瘤の定位血栓症のための磁気プローブ（Magnetic Probe for the Stereotaxic Thrombosis of Intracranial Aneurysms）」Alksne,J.F.,et.al,Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry,1967年4月,30(2):159-62;「磁気的にコントロールされたイヌの焦点血管内血栓症（Magnetically controlled Focal Intravascular Thrombosis in Dogs）」Alksne,J.F.,et.al,Journal of Neurosurgery,1966年11月,25(5):516-25;「頭蓋内動脈瘤の血栓症−磁気的にコントロールされた鉄粒子を利用した実験的手法（Thrombosis of Intracranial Aneurysms - An experimental approach utilizing magnetically controlled iron particles）」Alksne,J.F.,et.al,Radiology 1966年2月,86(2):342-3）。
【００２４】
本発明のもう一つの態様は、第1の組織片を、第2の組織片へ接着、接合、接続、又は付着させる方法を提供する。この方法に包含される使用の型の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、2つの血管を接着、接合、又は接続する方法、例えば、縫合又はステープルを使用することなく、外科的条件下で、血管を迅速かつ効率的に接着、接合又は接続する吻合の方法として有用である。本発明は、蒸発による体液の損失を最小限に抑え、感染を軽減するため、創傷を一時的に閉鎖するために本発明の組成物を使用する、外傷のような一次創傷又は即座の介入を必要とする創傷を治療する方法として有用である。
【００２５】
本発明のもう一つの態様は、医用装置のような非組織表面へ組織を接着、接合、接続、又は付着させる方法を提供する。この方法に包含される使用の型の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、静脈弁、置換心臓弁、又はステントを所望の位置に移植又は固定化する方法として有用である。
【００２６】
前記の使用は、本発明の組成物が、投与装置から配備された後、1秒を超える時間、コントロール可能な状態であり続けるために可能となる。この特性のため、組成物が配備装置から遠位に部分的に配備された場合ですら、実務者は、その最も理想的な位置への組成物の配備を操作することが可能である。
【００２７】
例えば、本発明の組成物は、配備装置から排出された後、その連続性を維持するための適度の粘着性を有する。適度の粘着性が存在しなければ、組成物は、より小さい凝集体へと破壊され、血流へと拡散するであろう。
【００２８】
例えば、本発明の組成物は、必要に応じて、モノマーの結果的な凝集体が、所望の位置に設置されるよう配備される隣接した位置に、配備された組成物が接着することができるよう、適切な接着特性を有する。
【００２９】
本発明の組成物は、実務者が、特定の型の空間への組成物の浸透を、所望の量、実施することができるような重合速度を有する。あまりに迅速に重合する組成物は、浸透を妨害し、反対に、あまりに緩徐に重合する組成物は、重合した組成物、モノマーの結果的な凝集体を正確に設置することを困難にするであろう。
【００３０】
本発明のもう一つの態様は、血管、管、フィステル等の体内通路の内腔に、選択的に塞栓封鎖を作出するための方法を提供する。
【００３１】
本発明のもう一つの態様は、動静脈奇形（AVM）を治療する方法を提供する。
【００３２】
定義
本明細書において使用されるように、「接着」又は「接着性」という用語は、ある材料が第2の材料の表面に誘引される特徴又は傾向を意味する。接着は、2つの材料間の相互作用の結果として起こる。第1材料と比較した第2材料の特徴に応じて、接着が起こることもあるし、又は起こらないこともある。本発明の組成物のような単一の材料の場合、接着の存在は、血管の内腔壁への材料の固着により証明される。即ち、材料と内腔壁との間に接着が存在する。反対に、接着の欠如は、同材料について、材料を配備するために使用されるマイクロカテーテルチップが、材料から除去されうる場合、即ち、材料とマイクロカテーテルチップとの間にほとんど接着が存在しない場合に、証明される。
【００３３】
本明細書において使用されるように、「アルキル」という用語は、炭素原子が直鎖状であっても、分岐状であってもよい、1〜16個の炭素原子の炭素鎖をさす。
【００３４】
本明細書において使用されるように、「アニオン性（anionic）環境」又は「陰イオン性（an-ionic）環境」という用語は、非イオン性（non-ionic）である環境をさす。これは、電荷を有するイオンが存在しないか、又は電荷を有するイオンが、その電荷を効率よく中和する他の分子と複合体化している環境である。例えば、水及びデキストロースのような糖の溶液、並びに血液は、アニオン性環境である。
【００３５】
本明細書において使用されるように、「低級アルキル」という用語は、炭素原子が直鎖状であっても、分岐状であってもよい、1〜8個の炭素原子の炭素鎖をさす。低級アルキル部分の例には、メチル、エチル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、n-ヘプチル、2-ヘプチル、n-オクチル、及び2-オクチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書において使用されるように、「分岐状アルキル」という用語は、第二級又は第三級置換された炭素原子を少なくとも1個、含有している、1〜16個の炭素原子の炭素鎖をさす。
【００３７】
本明細書において使用されるように、「分岐状低級アルキル」という用語は、第二級又は第三級置換された炭素原子を少なくとも1個、含有している、1〜8個の炭素原子の炭素鎖、例えば、2-ヘキシル、イソブチル、2-ヘプチル及び2-オクチルをさす。
【００３８】
本明細書において使用されるように、「粘着」又は「粘着性」という用語は、そのもの同士が固着する材料の特徴又は傾向を意味する。例えば、この特徴は、静止液体、又は血液のような運動している液流へ導入された場合に、単一の塊として無傷であり続ける材料又は組成物により証明される。粘着的完全性が存在しなければ、組成物は、複数の、より小さいサブユニットへと破壊される。
【００３９】
本明細書において使用されるように、「塞栓剤」という用語は、塞栓ブロックを形成することを目的として、体腔、又は血管、管、フィルテル等の体内通路の内腔へ導入される非天然の組成物をさす。
【００４０】
本明細書において使用されるように、「塞栓ブロック」又は「塞栓封鎖」又は閉塞という用語は、塞栓剤として有用な組成物の投与からの最終的な結果をさす。得られた塞栓ブロックは、血管、管、フィルテル等の体内通路の内腔を完全又は部分的に機械的に封鎖するか、又は、同様に、動脈瘤のような腔内に閉塞を形成する。
【００４１】
本明細書において使用されるように、「シアノアクリル酸アルキルモノマー」という用語は、対応するシアノアクリル酸アルキルを形成しうるという物理的特性を有する、一般構造式H2C=C(CN)-C(O)O-R［式中、Rは、直鎖状又は分岐状の、飽和又は非飽和の、1〜16個の炭素原子のアルキル部分である］の化学的実体をさす。
【００４２】
本明細書において使用されるように、「シアノアクリル酸アルキルポリマー」という用語は、シアノアクリル酸アルキルモノマーの重合に起因するオリゴマー又はポリマーを意味する。
【００４３】
本明細書において使用されるように、「アルキルエステル化脂肪酸」という用語は、ミリスチン酸エチルのような、アルキル部分を有するエステル官能基を形成するよう誘導体化された脂肪酸を意味する。これらの化合物は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルのようなアルキル部分と、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸のような、1（即ち、酢酸）〜17炭素原子長（両端を含む）のアルキル側鎖を有するカルボン酸とから形成される。
【００４４】
本明細書において使用されるように、「不透明化剤」という用語は、放射線を選択的に吸収するか、又は偏向させ、x線又は任意の同様の画像技術の下で材料が可視となるようにする、化合物又は組成物である。典型的には、そのような薬剤には、ヨウ素化油、及び臭素化油、並びにパントペイク、リピオドール及びエチオドールのような市販の組成物が含まれる。これらの市販の組成物は、不透明化剤として作用し、かつ液体モノマーの量を希釈することにより、重合速度を低下させる。さらに、金、白金、タンタル、チタン、タングステン、及び硫酸バリウム等のようなある種の金属が、それらを不透明化剤として作用しうる特性を有する。
【００４５】
本明細書において使用されるように、「重合」という用語は、同一のモノマー単位が化学的に反応し、オリゴマー又はポリマーとして、より大きい該モノマー単位の凝集体を形成する、化学的過程をさす。
【００４６】
本明細書において使用されるように、「重合遅延剤」という用語は、重合を停止させるか、又は速度を低下させうる薬剤を意味する。そのような薬剤の例は、純粋なリン酸、及び85％リン酸である。パントペイク、リピオドール、及びエチオドールのような、ある種の不透明化剤は、液体モノマーの量を希釈し、従って重合速度を低下させることにより重合遅延剤としても機能することができる。
【００４７】
本明細書において使用されるように、「空間」という用語は、マス中の未充填の容積又は腔をさす。そのような空間の例には、マス中の既存の空間、例えば血管の内腔、動脈瘤の嚢、一時的に設置された外的装置、例えば、カテーテル等の装置により作出された空間、方法、例えば切開等の方法により作出された空間、物体、例えばステント等の装置の移植により作出された空間、又は組成物により作出された空間が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書において使用されるように、「安定性」という用語は、調製後、使用前に、分解又は重合に抵抗するモノマー成分の能力をさす。
【００４９】
本明細書において使用されるように、「阻害剤」という用語は、重合を阻害することによりモノマー組成物を安定化する薬剤をさす。本発明に関して、この用語は、様々な機序により安定化し、重合を阻害する薬剤をさす。一つ又は複数の阻害剤の量を変更することにより、重合速度をコントロールすることが可能である。阻害剤は、異なる活性様式を有し、例えば、ヒドロキノンは主に高エネルギーのフリーラジカルを阻害するよう作用し、p-メトキシフェノールは主に低エネルギーのフリーラジカルを阻害するよう作用し、リン酸はアニオン重合の速度に影響を与える。
【００５０】
本明細書において使用されるように、「ノイラクリル（Neuracryl）M」という用語は、シアノアクリル酸2-ヘキシル、ヒドロキノン、p-メトキシフェノール、及びリン酸を含むモノマー成分（「M1」）と、シアノアクリル酸2-ヘキシルモノマー、ミリスチン酸エチル、及び金から形成された結果的な凝集体構造を含む第2成分（「M2」）とを含む組成物をさす。前記のように、「M1」という用語はノイラクリルMのモノマー成分をさし、「M2」という用語はノイラクリルMの第2成分をさす。
【００５１】
本明細書において使用されるように、「配備装置」という用語は、本発明の組成物のような組成物を配備するために使用される装置をさす。そのような装置の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。Micro Therapeutics,Inc.（2 Goodyear,Irvine,California 92618）は、レバー（Rebar）（登録商標）マイクロカテーテル（Micro Catheter）、エキノックス（Equinox）（登録商標）閉塞バルーンシステム（Occlusion Balloon System）、及びシルバースピード（SilverSpeed）（登録商標）ガイドワイヤのような医用装置を販売しており、これらは、本発明に含まれる状態のような状態を治療するために共に使用される。本発明に参照として組み込まれる米国特許第5,882,334号「バルーン位置調整可能なバルーン/送達カテーテルアセンブリ（Balloon/delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning）」は、組成物を送達するためのカテーテルアセンブリに関する。
【００５２】
命名
化合物シアノ酢酸2-ヘキシルは、以下のように図示され、スキームA及びBの式3としても図示される。
【化１】
0004317663.tif 000002
【００５３】
化合物シアノアクリル酸2-ヘキシルは、以下のように図示され、スキームBの式5としても図示される。
【化２】
0004317663.tif 000003
【００５４】
本発明は、n-ブチルシアノアクリル酸、イソブチルシアノアクリル酸、及びシアノアクリル酸2-ヘキシルのようなシアノアクリル酸アルキルモノマー単位と、ヒドロキノン、p-メトキシフェノール、及びリン酸のような少なくとも1つの阻害剤とから形成された組成物である。組成物は、血液又は組織のようなアニオン性環境と接触するようになった際に、結果的な凝集体構造、即ちオリゴマー又はポリマーを形成する。結果的な凝集体組成物は、塞栓剤として特に適した特徴を有する。
【００５５】
本発明の組成物は、塞栓剤において望ましい、以下のような特性を保有する。
【００５６】
1）組成物は、必要時まで、モノマー成分と第2成分として調製され、維持されうる。
【００５７】
2）組成物は、血管、管、フィルテル等の体内通路の内腔への導入及びコントロールされた設置にとって不可欠な、液体状態から固体状態へと、確実に、予測可能に変化する能力を有する。
【００５８】
3）組成物は、シリンジ及びマイクロカテーテル又はその他の同様の装置による投与にとって不可欠な、低い粘性を有する。
【００５９】
4）組成物は、血液のようなアニオン性体液環境へ投与された際に、単一の凝集体構造を形成するような、粘着特徴を有する。
【００６０】
5）組成物は、血管、管、フィルテル等の体内通路の内腔へと付着するような接着特徴を有するが、組成物を配備する装置が、実務者がそれを除去しうる前に固定されてしまう程度の接着特徴は有しない。
【００６１】
6）組成物は、斑痕形成を引き起こすために十分な、穏和な組織炎症を引き起こすが、膿形成を引き起こす程度の重度の炎症は引き起こさない。斑痕形成は、組成物が生分解するか、又は内腔から排除された後の塞栓ブロックの機能性を維持するために必要である。
【００６２】
7）組成物は、斑痕形成の発生を可能にするために十分な、生分解に対する安定性を有する。
【００６３】
8）組成物は放射線不透過性である。放射線不透過性は、塞栓剤としての機能にとっては必要ないが、X線又はその他のそのような画像技術による塞栓ブロックの観察を可能にする。
【００６４】
9）組成物の重合中の熱放出速度は、脳組織のような、熱感受性である可能性がある周囲の組織に、熱が有害な効果を与えないよう、十分に低い。
【００６５】
10）組成物及びその生分解生成物は、その存在が生体にさほどの害を与えないよう、十分に非組織毒性であり、非細胞毒性である。
【００６６】
本発明の組成物は、モノマー成分と第2成分とを混和することにより使用される。成分を混合した後、本発明は、血管、管、フィルテル等の体内通路の内腔へと投与される。本発明の特徴は、内腔における正確な設置を許容する。血液又は組織のようなアニオン性環境との接触により、組成物の重合が引き起こされる。形成された結果的な塞栓ブロックのサイズは、投与された組成物の量により決定される。
【００６７】
本発明の組成物の特徴は、塞栓剤を利用することが意図される特定の目的又は環境のため修飾されうる。例えば、アルキル側鎖の長さ及び同位体配置の変化は、シアノアクリル酸モノマーの結果的な凝集体の脆弱性を改変することができる。より小さい凝集体の形成を引き起こすアルキル鎖の脆弱性は低い傾向があり、より大きい凝集体は、柔軟性が低い傾向がある。さらに、モノマーを異なるアルキル側鎖と混和することにより、結果的なポリマーの特徴を、所望の適用にとって最適なものへと修飾することができる。
【００６８】
シアノアクリル酸は、モノマー型からポリマー型へと変化する際に、熱を生成させる。放出される熱の量及び速度は、過剰であれば、血管の近傍の生存組織に有害な効果を及ぼしうる。重合中に放出される熱の量及び速度のコントロールは、組成物の有益性にとって重要である。
【００６９】
モノマー成分の調製
本発明のモノマー成分は、スキームAに図示されたように、対応するアルキルアルコール及びシアノ酢酸から所望の前駆体エステルを形成させ、所望のシアノ酢酸アルキルを得ることにより調製される。この反応の出発材料は、例えば、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Company）、シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Company）、又はフルカ・ケミカル・カンパニー（Fluka Chemical Company）から市販されており、又は当業者に既知の手法に従い調製してもよい。
【化３】
0004317663.tif 000004
式2の化合物は、Rが1〜16個の炭素である任意のアルキルアルコールであり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカ、ウンデカ、ドデカ、トリデカ、テトラデカ、ペンタデカ、ヘキサデカのようなアルキル基（これらの部分は、直鎖状（例えば、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル）であっても、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソプロピル、2-ブチル、2-ペンチル、2-ヘキシル、2-ヘプチル、2-オクチル等のような様々な分岐状であってもよい）に基づくアルコールを含むが、これらに限定されない。特に有利なアルコールは、参照として本明細書に組み込まれる、「シアノアクリル酸接着組成物（Cyanoacrylate Adhesive Compositions）」なる表題の米国特許第3,728,375号に開示されているものである。特に好ましいのは、n-ブチル、イソブチル、及び2-ヘキシルのアルコールである。
【００７０】
式1の化合物と式2の化合物、約1モル当量を、トルエンのような溶媒約100ml/モル当量中で混和する。この混合物に、触媒量（約1.0×10-4モル当量）のp-トルエンスルホン酸を添加する。混合物を攪拌し、還流加熱する。調製物は、理想的には、約95％という純度レベルで所望のシアノ酢酸アルキルを与える。実験条件は、本発明を逸脱することなく、当業者により容易に修飾されうる。溶媒選択、反応時間、温度、及び試薬選択のような面は、十分に当業者の技術の範囲内である。必要であれば、複数の蒸留、並びに当業者に既知の精製技術及び手法、例えば水抽出、真空蒸留、カラムクロマトグラフィ等を使用して、材料をさらに精製してもよい。
【００７１】
シアノアクリル酸アルキルの調製
シアノ酢酸アルキルをスキームBに図示されたようなクネベネーゲル（Knoevengel）型反応で反応させることにより、本発明の所望のシアノアクリル酸アルキルモノマー成分を合成する。
【化４】
0004317663.tif 000005
パラホルムアルデヒドから調製されるホルムアルデヒド（式4）約1モル当量、及びピペリジン（約0.33ml/モル当量）を、メタノールのような溶媒（約166ml/モル当量）中で混和する。この混合物に、先に調製したシアノ酢酸アルキル（式3）約1モル当量を滴下により添加する。反応混合物を攪拌しながら還流し、所望のシアノアクリル酸アルキルポリマー（式5）を得る。反応混合物を、五酸化リン（phosphorus pentoxide）約0.2〜0.7モル当量、好ましくは約0.2〜0.6モル当量で、さらに処理し、所望のシアノアクリル酸アルキルを得る。精製工程中、式5の化合物が重合しないよう留意しなければならない。そのためには、系を微量の二酸化硫黄で処理し、受容フラスコをヒドロキノン及び85％リン酸で処理する。一次精製後、複数の蒸留、又は当業者に既知の精製技術、例えば真空蒸留、スピニング・バンド・カラム（spinning band column）等を使用して、所望のシアノアクリル酸アルキルをさらに精製する。
【００７２】
配合
本発明のモノマー成分は少なくとも１種のシアノアクリル酸アルキル及び少なくとも１種の阻害剤を含む。シアノアクリル酸にふさわしい代表的な阻害剤としては、例えば、ヒドロキノン、ｐ−メトキシフェノール、純リン酸、及びアルキル部分の鎖長が１個の炭素原子（例えば、酢酸）から１５及び１７個の炭素原子（すなわち、それぞれパルミチン酸及びステアリン酸）であるアルキルカルボン酸、及び様々な％濃度のリン酸溶液が挙げられる。好適にはヒドロキノン、ｐ−メトキシフェノール、及びリン酸が、単一でもしくは組み合わせて用いられる。
【００７３】
異なる阻害剤は異なる物理的特徴を有しており、そのため組成物の最終的な性質を変える働きがある。例えば、ヒドロキノンは、主に、高エネルギーフリーラジカルの阻害剤であり、ｐ−メトキシフェノール は、主に、低エネルギーフリーラジカルの阻害剤である。またリン酸は、アニオン性の重合とその重合速度を制御もしくは阻害する働きがある。
【００７４】
用いる阻害剤の量は、シアノアクリル酸アルキルのPPMで測る。例えば、２-ヘキシルシアノアクリル酸に関しては、ヒドロキノンはPPMで約５０〜１５０（ＰＰＭ）の範囲であり、ｐ−メトキシフェノールは約５０〜１５０ＰＰＭの範囲、及びリン酸は約１２５〜３７５ＰＰＭの範囲であり、より好適なものは、約７５〜１２５ＰＰＭの範囲のヒドロキノン、約７５〜１２５ＰＰＭの範囲のｐ−メトキシフェノール、及び約１８７．５〜３１２．５ＰＰＭの範囲のリン酸、最も好適なものは、約９５〜１０５ＰＰＭの範囲のヒドロキノン、約９５〜１０５ＰＰＭの範囲のｐ−メトキシフェノール、及び約２００〜３００ＰＰＭの範囲のリン酸である。
【００７５】
第2成分は不透明化剤及び重合遅延剤として働く。この目的のために、第2成分は、エチオドール等のヨウ素化油、もしくは臭素化油を用いることができる。通常、ヨウ素化油は、最終組成物の全容積のうちの数パーセント程度の量を混合する。用いるヨウ素化油の（％）溶液が、組成物の重合速度と不透明度に影響を与える。 一般的に、好適な範囲は約１７〜６６％であり、好ましくは約３３％である。
【００７６】
又は、第2成分は、以下の不透明化物質を含む組成物であり得る。すなわち、不透明化物質とは、金、白金、タンタル、チタン、タングステン、及び硫酸バリウム等；シアノアクリル酸アルキルポリマー材料、及びアルキルエステル化脂肪酸、ここで脂肪酸は３（例えば、酪酸アルキル）〜１７個の炭素（例えば、ステアリン酸アルキル、好適なものとしてはラウリン酸アルキル、ミリスチン酸アルキル、パルミチン酸アルキル、及びステアリン酸アルキル、最も好適なものはミリスチン酸アルキルであり、特に最も好ましいのはミリスチン酸エチルである）を有するものである。
【００７７】
不透明化物質は細粒粉末の形態で用いられ、通常、個々の粒子のサイズは直径約７ミクロン以下であり、好ましくは約５ミクロン、最も好適には約２ミクロン、特に最も好適には１ミクロン以下である。
【００７８】
シアノアクリル酸アルキルポリマーに対して用いられる不透明化物質の量は、物質の種類に応じて変わる。その比の決定に影響を与える要因としては、シアノアクリル酸アルキルポリマーでコートされた粒子のサイズと量が挙げられる。例えば、２−ヘキシルシアノアクリル酸と金に関しては、コートされる粉末状の金（粒子サイズが約５±２ミクロン）１００ｇ当たり２-ヘキシルシアノアクリル酸を２g 用いる。その量はシアノアクリル酸アルキルでコートされる不透明化物質に応じて変わる。シアノアクリル酸アルキルを小粒子状に処理し、細粒粉末化した不透明化物質と混合することによって、シアノアクリル酸アルキルと不透明化物質を機械的に混合する。次に、シアノアクリル酸アルキルポリマーでコートした物質を使用前に保存しておく媒体の役割を果たし、モノマー成分と接触させたときに組成物の重合を阻害しない媒体であるエステル化脂肪酸中にシアノアクリル酸アルキルポリマーでコートした物質を貯蔵する。次に、シアノアクリル酸ポリマーの懸濁液の入った非密閉保存容器、好ましくは適当に滅菌されたボトルと蓋等をエチレンオキシド、又はケテンで処理する。この処理は、コーティング工程の完了後約４８時間以内、好ましくは２４時間以内に実施すべきである。この処理工程で、シアノアクリル酸アルキルポリマーでコートした物質は滅菌及び安定化される。またこの処理工程は、エチレンオキシドを用いた標準的な方法（すなわち、充分な時間ガスに充分暴露されるようにこの容器を配置する）に従って実施する。
【００７９】
ポリマーＭ
本発明の組成物の特徴は、その組成物を用いる特定の用途もしくは環境に合わせて改変することができる。例えば、アルキル側鎖の鎖長と異性構造を変化させることによって、シアノアクリル酸モノマーから形成したポリマーの脆弱性を変化させることができる。より小さな凝集体を形成するようなアルキル鎖の場合には、脆弱性は減少する傾向にあり、凝集体が大きくなる場合には柔軟性が減少する傾向にある。ポリマーの特徴を修飾する別の方法としては、２種類以上のシアノアクリル酸アルキルモノマーを含む組成物を適当な阻害剤と組み合わせて用いる。
【００８０】
例えば、２-ヘキシルシアノアクリル酸、ヒドロキノン、ｐ−メトキシフェノール、及びリン酸を含むモノマー成分を含み、さらに２-ヘキシルシアノアクリル酸ポリマー、金、及びミリスチン酸エチルを含む第2成分を含む組成物でポリマーＭを調製する。
【００８１】
ポリマーＭに関する定性的な評価を表Ａに示す。このポリマーを利用する用途に関係した当業者であれば容易に開示された物理的特徴を理解することができる。
【表Ａ】
0004317663.tif 000006
【００８２】
ポリマーＭは優れた粘着性を有している。この組成物を血管もしくはその他の通路等の内腔等の定常液又は流動液体中に導入した場合、そのまま自己会合して単一の集塊又は凝集体となる傾向がある。これによって、組成物の一部が断片となって好ましくない場所に沈着するような危険性もなく、組成物を独立した場所に配置、もしくは所望の位置に配置することができる。ポリマーＭはその粘度に関する性質から、過度の圧力を用いることなく液体組成物を血管、管、フィステル、もしくは体内通路の内腔に注入することが可能である。
【００８３】
これらの性質ゆえに、ポリマーＭは、組成物が最終的な場所に到達する前にさらにアニオン性の環境を通り抜けなくてはならないような用途に対して理想的な適合性を有するのである。好ましい用途としては、動静脈奇形（「ＡＶＭ」という名称でも知られている）に関する治療である。ポリマーＭは、長期の尿フィステルの治療にも理想的な適合性を有しており、これは好適な治療には液体組成物が腔内の空間により深く浸透することが必要であるという理由による。ポリマーＭに適した他の用途としては、管閉塞、及び外科的癒合の実施が挙げられる。例えば、本発明の組成物を腹腔内生組織に用い、その組織が自己もしくは他の組織と癒着するのを防ぐ。
【００８４】
投与
本発明の組成物は、市販の針、カテーテル装置、又は定位装置のいずれか、好ましくは組成物の位置の指標を実務者に提供する画像技術と組み合わせたものを用いて投与する。このような装置と方法は、当業者に公知である。例えば、参照のために本明細書に組み入れられる米国特許第5,925,683号「液体塞栓剤（Liquid Embolic Agents）」には、液体塞栓剤／溶液を人体に導入して、沈降塞栓性閉塞塊を形成させる方法、及び門脈塞栓を用いた肝腫瘍の治療に対するこの方法の利用法が開示されている。参照のために本明細書に組み入れられる米国特許第5,702,361号「血管閉塞の方法（Method for Embolizing Blood Vessels）」には、患者の血管におけるある血管部位を閉塞させる方法が開示されている。この方法は、閉塞させる血管部位においてカテーテルで非粒子性の薬剤又は多種類の同様な薬剤を導入する工程、及び生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、及び造影剤を含むポリマー組成物をカテーテルで該血管部位に送達する工程を含む。この送達は、該血管部位においてインサイチューでポリマーの沈降物が形成し、その結果血管閉塞をもたらす、及び沈降物内に非粒子性の薬剤が被包される条件下で実施する。本発明に応用可能な他の装置としては、組成物送達のためのカテーテルアセンブリを目的とした米国特許第5,882,334号「バルーン位置調整可能なバルーン/送達カテーテルアセンブリ（Balloon/delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning）」に開示されているものが挙げられる。これは参照のために本明細書に組み入れられる。さらに、マイクロセラピューティックス社（Micro Therapeutics, Inc., 2 Goodyear、Irvine、California 92618）は、本発明の範囲に該当する状態の治療において使用されることが米国食品医薬品局によって認可されているRebarTM マイクロカテーテル、EquinoxTM 閉塞バルーンシステム、及びSilverSpeedTM ガイドワイヤ等の医療用装置を販売している。
【００８５】
本発明の組成物は、塞栓剤、閉塞剤、もしくは塞栓性ブロック又は閉塞を形成する組成物を利用したいずれの塞栓形成法と組み合わせても好適に用いることができる。
【００８６】
本発明の組成物は、充填を行う腔内に閉塞を形成させる、もしくは腫瘍への血液供給元となる血管の閉塞を形成させる等の目的において、組成物の正確な沈着を助ける市販の定位装置と組み合わせて特に好適に用いることができる。
【００８７】
用途
本発明は、マスにおける未充填容積又は空間（「空間」）の充填、閉塞、部分的な充填、もしくは部分的な閉塞を行う際に有用である。特に、組成物は、既存の空間（例えば、血管内腔、又は動脈瘤小嚢）、一時的に設置された外部装置（例えば、カテーテル又は同様な装置）で形成させた空間、ある方法（例えば、切除法又は同様な方法、もしくはある物体（例えば、ステント又は同様の装置）の移植法）で作出された空間、もしくは組成物で作出された空間を充填するために有用であり、また組成物は、組織と組織、もしくは組織と装置を接着させるためにも有用である。この組成物はアニオン性の環境に接触させた場合、もしくは既存の空間（例えば、血管内腔、又は動脈瘤小嚢）、一時的に設置された外部装置（例えば、カテーテル又は同様な装置）で形成させた空間、ある方法（例えば、切除法又は同様な方法、もしくはある物体（例えば、ステント又は同様の装置）の移植法）で作出された空間、もしくは組成物で作出された空間にインサイチューで配置した場合に、重合する性質を有している。
【００８８】
本発明は、塞栓を形成させて、血管内腔、管、フィステルもしくはその他の体内通路の塞栓性遮断を選択的に行う塞栓剤として有用である。
【００８９】
使用前には、本発明をモノマー成分及び第2成分として調製及び保存することができる。血管、管、フィステルもしくはその他の体内通路の内腔に導入し、目的の場所に位置させるために必須である液体状態から固体状態への変化を、確実かつ想定通りに起こさせることが可能である。この組成物は粘度が低いが、このことはシリンジ及びマイクロカテーテルもしくはその他の同様な装置で投与するために必須である。
【００９０】
本発明の粘着性に関する特徴としては、組成物を血液等のアニオン性の液性環境へ投与したときに、組成物が単一の会合構造物を形成することが挙げられる。さらに、接着性に関する特徴としては、組成物が、血管、管、フィステルもしくはその他の体内通路の内腔に接着するが、実務者が組成物を沈着させるための装置を除去する前にそこに固定されてしまう程度の接着は起こらないことが挙げられる。
【００９１】
本発明は、瘢痕化を起こすのには十分であるが、膿汁形成を起こすほど重度ではないような軽度な組織の炎症を惹起するものである。組成物が生体内分解した後、もしくは内腔から除去された後に塞栓性ブロックの機能性を維持するために組織の瘢痕化が必要であるので、瘢痕形成が望ましい。この組成物は、生体内分解に対し十分に安定であり、瘢痕化を起こすことが可能である。
【００９２】
本発明は放射線不透過性である。この特徴は塞栓剤としての機能には不必要であるが、放射線不透過性によって塞栓性ブロックを、Ｘ線もしくはその他の画像技術を用いて観察することが可能となる。
【００９３】
本発明の重合反応における熱放出速度は充分遅いので、脳組織等の熱感受性の周囲の組織に熱が有害な効果を与えるようなことはない。
【００９４】
本発明及びその生体内分解産物は、組織毒性及び細胞毒性が十分に低く、生体中にこれらが存在していても充分に寛容され得るものである。
【００９５】
本発明の組成物は、マスにおける未充填容積又は空間（「空間」）の充填、閉塞、部分的な充填、もしくは部分的な閉塞を行う際に有用である。
【００９６】
本発明は、マスにおける未充填容積又は空間の充填、閉塞、部分的な充填、もしくは部分的な閉塞を行う方法を提供する。本発明の範囲に該当する未充填の容積又は空間の種類としては、次のような例が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。
【００９７】
例えば、本発明は体内通路（例えば、血管、管、動脈瘤、又はフィステル）の内腔等の既存の空間の充填、閉塞、部分的な充填、もしくは部分的な閉塞を行う方法として使用される。本法の使用による治療法の種類の例としては、次のようなものが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。本発明は、動静脈奇形（ＡＶＭ）の治療法として有用である。この方法では、ＡＶＭに栄養を与える血管を閉塞し、これによってＡＶＭへの血液の供給を止めるのである。本発明は、組織への血液供給を停止することによって患部組織もしくは好ましくない組織を除去する方法として有用である。特に本発明は、独立した血液供給を有する腫瘍の治療法として有用である。この方法では、腫瘍に栄養を与える血管を閉塞することによって腫瘍への血液の供給を止め、腫瘍の増殖を減少させるもしくは死滅させる。本発明は、動脈瘤の進展を予防する、もしくは緩和する方法として有用である。この方法では、動脈瘤の形成もしくは進展を緩和する目的で、血管内の液体流動を修飾するために選択された血管をある位置で部分的に閉塞する。本発明は、子宮動脈の症候性子宮平滑筋腫の閉鎖・閉塞による非外科的治療法として有用である。この方法についてシアノアクリル酸アルキル以外の組成物を利用した方法が、「Journal of Vascular and Interventional Radiology (10:891-894、July-August 1999)」に報告されている。本発明は、雌性哺乳動物を不妊にする方法として有用である。この方法では、ファローピウス管を閉塞し、卵巣からの子宮への卵の通過を阻害する。雌性哺乳動物を不妊化するための閉塞剤の使用については、参照のために本明細書に組み入れられる米国特許第5,989,580号「雌性哺乳動物を不妊化する方法（Method of Sterilizing Female Mammals）」に開示されている。この特許において開示された方法は、本発明の組成物を用いて好適に実施することが可能であり、また本発明の範囲に含まれるものである。
【００９８】
本発明は、血管、管、フィステルもしくはその他の体内通路の内腔に関してその全体又は部分を機械的にブロックする塞栓性の遮断物を選択的に作出する、もしくは設置する方法を提供する塞栓剤である。特に、本発明は、内腔を通る血流を、全体的に又は部分的に遮断する、もしくは迂回させるために特に有用である。
【００９９】
本発明は、特定の組織又は部位への血流を遮断するために好適に用いることができる。例えば、本発明は動静脈奇形（ＡＶＭ）を治療するために用いることができる。ＡＶＭは、動脈でも静脈でもない異常な血管の集合である。これらの血管は互いに密着してかたまり、ＡＶＭの病巣中核を形成する。ＡＶＭの病巣中核への血流は、厚みの薄くなって広がり蛇行した血管を通り、急速に排出静脈に流れ込む。その理由は、この病巣中核が、強い抵抗を与える細動脈も毛細血管も含まないからである。ＡＶＭに見られる臨床症状は、出血、正常構造付近からの血液方向の変位、もしくは発作である。脳ＡＶＭに伴う主要な臨床的障害は、致死性の出血の可能性である。現時点での標準的なＡＶＭ治療の方法は、外科的切除、高エネルギー放射線、もしくは特定の装置による塞栓形成である。
【０１００】
さらに、本発明は、腫瘍への血流の迂回もしくは遮断による癌治療に用いることができる。本発明は、例えば、脳腫瘍等の外科的介入を容易に受け得ない部位における腫瘍の治療特に有用である。
【０１０１】
本発明のその他の好適な用途としては、大動脈肺動脈縫合、偽動脈瘤の治療、肝動脈の血管閉塞及び細胞毒性薬剤の共役投与時における一時的血管閉塞、その他のタイプの管についての治療が挙げられる。例えば、管閉塞、ファローピウス管の閉塞、精管閉塞、及び尿管閉塞を実施するために該組成物を用いることができる。
【０１０２】
本発明は、一時的に設置された外部装置（例えば、カテーテルバルーン）で形成させた空間に充填、閉塞、部分的な充填、もしくは部分的な閉塞を行う方法を提供する。本法の使用による治療の種類の例としては、次のものが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。 本発明は、動脈瘤内の空間を本発明の組成物で充填することによる動脈瘤の治療法として有用である。この方法では、動脈瘤内の空間で組成物を重合し、動脈瘤破裂を予防する。この治療法は市販の任意の本数のカテーテル、カテーテルコイル、カテーテルワイヤー、もしくはカテーテルバルーンを本発明とともに用いて、効果的に実施することができる。このような装置の例として、供給元より市販されているものを挙げることができる。例えば、マイクロセラピューティックス社（Micro Therapeutics、Inc., 2 Goodyear、Irvine、California 92618）は、RebarTM マイクロカテーテル、EquinoxTM 閉塞バルーンシステム、及びSilverSpeedTM ガイドワイヤ等の一連の医療用装置を販売している。同様に、参照のために本明細書に組み入れられる米国特許第5,882,334号「バルーン位置調整可能なバルーン/送達カテーテルアセンブリ（Balloon/delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning）」は、ターゲットセラピューティックス社に帰属し、これは本発明の組成物等の組成物を送達するためのカテーテルアセンブリを目的としたものである。
【０１０３】
本発明はまた組織切除、もしくは通気法等の方法で作出された、もしくはそれによって得られた空間の充填、閉塞、部分的な充填、もしくは部分的な閉塞を行う方法を提供する。本法の使用による治療の種類の例としては、次のものが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。本発明は、切除処置後に毛細血管の滲み出しを処置するための方法として有用である。
【０１０４】
本発明はさらに医療用装置等の物体の設置もしくは埋め込みによって作出される空間の充填、閉塞、部分的な充填、もしくは部分的な閉塞を行う方法を提供する。本法の使用による用途の種類の例としては、次のようなものが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。本発明は、ステントの移植によって生じるステントと内腔壁との間の空隙を充填することにより血管ステントの周辺端で正常の液体流動を回復させる方法として有用である。
【０１０５】
さらにもう一つの好適な用途としては、ステント周辺の血流を制御し円滑にすることが挙げられる。バルーン脈管形成術及びステント使用による主な合併症は、血液凝固の形成とそれに随伴する合併症を誘発しうるステントより後、及びステント周辺の円滑な血流の阻害である。本発明の組成物を用いて、ステント及び近傍の血流を変化させ定常的にし、乱流の原因及び乱流による状態を緩和又は軽減することができる。
【０１０６】
本発明はさらに、組成物を膨化剤として用いる場合のように組成物それ自身によって作出される空間の充填、閉塞、部分的な充填、もしくは部分的な閉塞を行う方法を提供する。本法の使用による用途の種類の例としては、次のようなものが挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。例えば、物理的傷害後等に外観の正常な輪郭を再生させる方法である。
【０１０７】
投与
本発明のモノマー成分及び第2成分は使用直前に混合する。本発明の組成物は、いずれかタイプの 配備装置を用いて投与する。「配備装置」なる用語は、本発明のものに類似の液体もしくは組成物を配備するために用いる、針、カテーテル装置、カテーテルバルーン、定位装置等の装置を意味する。当業者にとって、これらの装置の使用法は公知であり、かかる装置は市販されている。このような装置と方法は、当業者に公知である。 例えば、参照のために本明細書に組み入れられる米国特許第5,925,683号「液体塞栓剤（Liquid Embolic Agents）」には、液体塞栓剤／溶液を人体に導入して、沈降塞栓性閉塞塊を形成させる方法、及び門脈塞栓を用いた肝腫瘍の治療に対するこの方法の利用法が開示されている。参照のために本明細書に組み入れられる米国特許第5,702,361号「血管閉塞の方法（Method for Embolizing Blood Vessels）」には患者の血管におけるある血管部位を塞栓させる方法が開示されている。この方法は、塞栓させる血管部位においてカテーテルで非粒子性の薬剤又は多種類の同様な薬剤を導入する工程、及び生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、及び造影剤を含むポリマー組成物をカテーテルで該血管部位に送達する工程を含む。この送達は、該血管部位においてインサイチューでポリマーの沈降物が形成し、その結果血管閉塞をもたらし、及び沈降物内に非粒子性の薬剤が被包される条件下で実施する。本発明に応用可能な他の装置としては、組成物送達のためのカテーテルアセンブリを目的とした米国特許第5,882,334号「バルーン位置調整可能なバルーン/送達カテーテルアセンブリ（Balloon/delivery Catheter Assembly with Adjustable Balloon Positioning）」に開示されているものが挙げられる。これは参照のために本明細書に組み入れられる。さらに、マイクロセラピューティックス社（Micro Therapeutics、Inc., 2 Goodyear、Irvine、California 92618）は、本発明の範囲に該当する状態の治療において使用されることが米国食品医薬品局によって認可されているRebarTM マイクロカテーテル、EquinoxTM 閉塞バルーンシステム、及びSilverSpeedTM ガイドワイヤ等の医療用装置を販売している。
【０１０８】
本発明の組成物は、市販の針、カテーテル装置、又は定位装置のいずれか、好ましくは組成物の位置の指標を実務者に提供する画像技術と組み合わせたものを用いて投与する。本発明の組成物は、塞栓剤、閉塞剤、もしくは塞栓性ブロック又は閉塞を形成する組成物を利用したいずれの塞栓形成法と組み合わせて好適に用いることがでる、もしくはマスにおける未充填容積又は空間（「空間」）の充填、閉塞、部分的な充填、もしくは部分的な閉塞を実施するために効果的に用いることができる。
【０１０９】
実施例
当業者が本発明をより明確に理解し、実践できるようにするために、以下の実施例を挙げる。本実施例は本発明の範囲を限定すると見なされるべきではなく、その例証及び代表として見なされるべきである。
【０１１０】
実施例1
シアノ酢酸2-ヘキシルの調製
24/40摺合わせガラス連結管付き5リットルフラスコに還流冷却器、ディーンスターク（Dean-Stark）トラップ、及びフットボールマグネット撹拌子を連結した。反応容器を、シアノ酢酸1,275.0g（Aldrich Chemical社）、2-ヘキサノール1,581.5g（Aldrich Chemical社）及びp-トルエンスルホン酸3.0g（Aldrich Chemical社）、ならびにトルエン1500（Aldrich Chemical社）で充填した。反応混合物を撹拌し、加熱して還流させた。反応の副生成物として生成される水を反応過程の間に回収した。水が生成されなくなる30分以上の間、反応を続けた。回収された水の量は230mlで、理論収量85.2％で反応が完了したことが示された。終了した反応混合物を室温になるまで冷却した。
【０１１１】
反応混合物を撹拌し、飽和重曹（炭酸水素ナトリウム）水溶液500mlを混合物に徐々に加えた。泡立ちが止むまで反応混合物を激しく撹拌した。反応混合物を6リットルの分液ロートに注ぎ、水500mlを更に加えた。ロートを激しく撹拌した。水相が分離され、反応水（Reaction Water）として保存された。水層のpHを測定し、pH8以上であることを保証した。分液ロート中の有機相反応混合物に、更に水500mlを加えた。ロートの中身を再度振とうし、水相と有機相を定着させ、分離された水相もまた反応処理水としてとっておいた。この洗浄段階を更に2回繰返した。有機相を5リットルフラスコに移した。フラスコに蒸留冷却器を取付けた。反応混合物を加熱して還流させ、残存する水を反応混合物から分離させて捨てた。真空分留のために装置を再構成した。まず、装置の圧力を約5Torrに減少させ、次に撹拌しながら60℃まで加熱したことにより、混合物中のトルエンと2-ヘキサノールが除去された。溶媒を除去した後、圧力を更に1Torr未満に減少させ、所望のシアノ酢酸2-ヘキシルが蒸留され始めるまで徐々に加熱した。加熱を、生成物が2滴/秒の速度で回収されるように調節した。回収によりシアノ酢酸2-ヘキシルが1921.1g（収率70.76％）回収され、蒸留ユニットから物質が留出物が出て来なくなったら、蒸留を止めた。シアノ酢酸2-ヘキシルの純度のガスクロマトグラフィー分析により、産物の純度は98.3％で、次の段階に進むために必要95％の純度を十分上回っていた。
【０１１２】
もしシアノ酢酸2-ヘキシルの純度が95％より低い場合、真空蒸留により、又は当業者に公知の任意の類似した技法を用いて精製できると考えられる。
【０１１３】
実施例2
シアノアクリル酸2-ヘキシルの調製
5l加熱用マントル中で、5リットル三つ口フラスコに還流冷却器、ディーンスタークトラップ、更なるロート及びガラスパドル付き機械的撹拌機を連結した。パラホルムアルデヒド272.4g及びメタノール1,500mlをフラスコ中で混合した。反応混合物を加熱して還流させ、溶液が透明になり始めるまで一時間の間撹拌した。ピペリジン3mlをメタノールと共に反応混合物に加えた後、シアノ酢酸2-ヘキシル1521.9gを滴下方式で加えた。もたらされた反応は発熱性で、加熱は反応混合物が還流温度を維持するように調節された。添加終了後に、更に30分間反応混合物の還流を続けた。反応混合物からメタノールを蒸留し、（蒸発分を補正して）最初のメタノールの1420ml（98％）を回収するまで、ディーンスタークトラップにより回収した。反応混合物はこの時点で一晩停止された。
【０１１４】
反応容器に真空蒸留装置を連結して残留物を回収し、残りの揮発性物質を除去するために高真空下に放置した。10Torr未満になるまで真空度を徐々に増加させた。すべての溶媒が除去されるまで、容器を加熱した。溶媒が除去されたら、空気への暴露が最小限になるように気をつけて、混合物に五酸化リン75gを加えた。加熱を中断して混合物を1時間撹拌した。その後、容器内を二酸化硫黄で満たした。圧力を10Torr未満まで減少させてゆっくりと加熱し、二酸化硫黄の流れをガスが一定の低流速で容器内に流入するように調節した。
【０１１５】
1lフラスコを濃硫酸で洗浄し、水で3回濯ぎ、超純水で1回濯いだ。フラスコを一時間、110℃で乾燥器乾燥し、室温まで冷却した。1lフラスコに85％リン酸10滴及びハイドロキノン約25mg〜50mgを加えた。フラスコを、蒸留装置のレシーバフラスコとして連結した。蒸留圧を10Torr未満まで減少させた。蒸留を開始するまで反応混合物を加熱し、撹拌した。シアノアクリル酸2-ヘキシル418gが25％収率で回収された。温度が110℃以上になった時に、蒸留を終了した。
【０１１６】
実施例3
シアノアクリル酸2-ヘキシルの精製
シアノアクリル酸2-ヘキシルは2段階の方法で精製された。先ず、化合物は真空蒸留され、次いで回転バンドカラムによって更に精製された。
【０１１７】
真空蒸留
真空蒸留装置は、2Lフラスコ、磁気スターラー、フラクションカッター、10″Vigreuxカラム、クライゼン（clasien）ヘッド、冷却管、温度計及び100ml初留（forecut）受け取り（receiving）フラスコから構成された。初留フラスコに85％リン酸10滴及びハイドロキノン10mgを加えた。未精製シアノアクリル酸2-ヘキシルを蒸留フラスコに入れ、ユニットの圧力をちょうど1Torrまで減圧した。物質を撹拌して、生成物が蒸留されてくるまで徐々に加熱し、1分あたり1滴の速度で回収した。蒸留物35mlを回収した後、（酸洗浄により調製した後、85％リン酸25滴及びハイドロキノン20mgを添加した）2番目のレシーバ2Lフラスコを設置して蒸留を受け取った。毎秒2滴〜3滴の速度で産物が回収されるまで蒸留速度を徐々に増加させた。主要な画分を回収するのに用いたよりも、蒸留ヘッド温度が2℃以上上昇したら、蒸留を終了させた。加熱を中止し、フラスコ内を、乾燥チューブを介して濾過された乾燥風下で冷却した。
【０１１８】
回転バンドカラム精製
回転バンドカラム（B/R Instrument社，9119 Centreville Road，Easton，Maryland 21601，9600型）は、底部に30/50ソケット連結部を備えた長く被覆された銀色のカラムである。磁気スターラーバーを5lソケット連結フラスコに入れ、その後、精製されるべき産物でこれを満たした。加熱用マントルは、カラムに密着させるための実験用ジャッキを備えた、上下する磁気スターラーに支持された。カラムの右上方に100mlレシーバフラスコ用の別の30/50雄ソケット連結部があった。良好な真空密封を確実にするために、全てのフラスコ及び連結部に高真空グリースを塗布した。組み立てたら、ガラス温度検出器をフラスコの10/15連結部に挿入し、ガラスの内側に金属テンポラ（Tempora）検出器を挿入した。ストップコックを含む29/42連結管にグリースを塗ってフラスコ内に設置し、二酸化硫黄ガス線に連結した。ちょうど1Torrまで、系の圧力を徐々に減少させた。
【０１１９】
回転バンドカラムの動作は、マイクロプロセッサーによって制御した。カラムは、以下の条件下で作動するようにプログラムされており、水冷温度は15℃に設定され、カラムのモーターは24℃で回転し、平衡時間は2分であり、開口（open）温度28℃、閉鎖（close）温度90℃、マントル比24℃、還流比20：1及び末端までのポット温度は90℃であった。蒸留開始直前に二酸化硫黄の小さな流れを系内に漏出させた。蒸留中にフラスコの温度をモニターし、100℃以上にならないことを保証した。蒸留終了時に留出液をレシーバフラスコに回収した。
【０１２０】
回転バンドカラムのフラスコ内容物を30分冷却した。本方法で最初に用いられた真空蒸留装置と同じように構成された第2の高真空蒸留装置を、2L丸底フラスコを用いてセットアップした。このフラスコにハイドロキノン0.0269g、p-メトキシフェノール0.0275g、及びリン酸0.0794gを加えた。回転バンドカラムのポット中の残査を真空蒸留装置の2L丸底フラスコに添加した。フラスコ内容物を撹拌し、ユニットの圧力をちょうど1Torr未満に減少させた。蒸留が続くように、二酸化硫黄の弱い流れを装置内に漏出させた。ハイドロキノン10mgと85％リン酸15滴の添加によりレシーバフラスコ調製した。毎分2滴〜6滴の速度で初留画分86.3gを回収した。また、主要な画分を、初留フラスコと同様に調製されたレシーバ内に回収した。1620.1gの主要画分産物を、毎分20滴〜25滴の速度で回収したた。その後前記条件下で回転バンドカラムを用いて材料を再蒸留した。
【０１２１】
シアノアクリル酸2-ヘキシルの純度はガスクロマトグラフィーによって決定された。ガスクロマトグラフィーは次のように設定された。
0004317663.tif 000007
0004317663.tif 000008
シアノアクリル酸2-ヘキシル1.0069gを1-ヘキサノール2滴（0.0044g）と完全に混合して分析し、許容されうる不純物であることが見出された。得られたシアノアクリル酸2-ヘキシルは生成物として使用するのに十分な純度を保持していた。
【０１２２】
実施例4
モノマー成分の形成
モノマー成分を、次の物質を用いて調製した：シアノアクリル酸2-ヘキシル1249.9g；ハイドロキノン0.0764g；p-メトキシフェノール0.0874g；及びリン酸0.1693g。ハイドロキノン及びp-メトキシフェノールは、乾燥剤入りデシケーター中で減圧下にて維持された。純リン酸は特に潮解性であり、水を混入させないように注意する必要があった。各物質の計算されたモル量とPPMは以下の通りである。
0004317663.tif 000009
製剤の全体的純度が、内部基準として1-ヘキサノールを用いたガスクロマトグラフにより、1％未満と測定された。
0004317663.tif 000010
【０１２３】
実施例5
シアノアクリル酸2-ヘキシルのポリマー成分（「第2成分」）の調製
アルドリッチケミカルカンパニー（Aldrich Cheminal Company）から、97％純度のミリスチン酸エチルを購入した。使用前に、簡単な標準的化学操作をした後に真空蒸留を行ない、ミリスチン酸エチルを更に99.8％純度にまで精製した。
【０１２４】
6本の3mlシリンジに精製シアノアクリル酸2-ヘキシルを充たした。ワーリングブレンダー内に炭酸水素ナトリウム500mg及び超純水250mlを入れた。ブレンダーの蓋を、ブレンダーが撹拌する間にシリンジの内容物がブレンダー中央部に滴下されるように調節した。高速に設定したスピードで、各シリンジが撹拌ブレンダーへ滴下された。添加完了後、ブレンダーの蓋を閉めて混合物を更に1分間撹拌した。ブレンダー内の固形物質を残したまま、溶液をブレンダーからデカントする。デカントされた溶液と共に不注意で除去された残留固形物質を濾過により回収し、超純水で洗浄後ブレンダー内に戻した。ブレンダー内部に付着した固形物質を、ブレンダー内の固体の残りと共に回収された超純水で洗浄した。ブレンダー内に更に超純水250mlを加え、水と固体混合物を1分間撹拌した。最後の操作の後、水溶液を大きな粗融解（fritted）ガラス濾斗フィルターを通してデカントし、溶液中の固形物質を回収した。固形物質をメタノールで洗浄してから固形試料の残留物に加えた。ブレンダー内壁をメタノールで洗浄し、ブレンダーに戻された全ての固形物質を回収した。ブレンダーにメタノール250mlを加えた。中の固体を1分間撹拌した。固形物質をメタノールから濾過した。ブレンダー内の全ての残余固形物質をメタノールで洗浄し、メタノールから濾過された固形物質と混合した。フィルター上の固形物質を軽い真空下に置いて、残余メタノールを除去した。固形物質を100ml丸底標準先尖フラスコに定量的に移した。フラスコを減圧下に置き、残存メタノールを除去した。固形物質2gを金紛100gと混合した。混合物を標準ラボラトリーブレンダーに入れ、1分間撹拌した。撹拌中に金が確実に沈降しないように、撹拌中にブレンダーを常に振動させた。撹拌された物質1.020g分を、予め洗浄し調製されたビンに移した。各ビンに99.8％純度のミリスチン酸エチル500mgを加えた。充填されたビンを、層状の流出フード下で維持した。標準条件下で密封されていないビンを、シャープコロラド（Sharp Coronado）病院による迅速エチレンオキサイド滅菌用の滅菌装置のトレイ上に並べた。
【０１２５】
実施例6
シアノアクリル酸2-ヘキシル（ノイラクリルM）組成物及びシアノアクリル酸n-ブチル（ヒストアクリル）組成物のカテーテル付着力の比較
本発明はまたノイラクリルM（Neuracryl M）という名前でも知られており、ノイラクリルM1はモノマー成分に相当し、ノイラクリルM2は金被膜性アクリル酸2-ヘキシルを含む第2成分に相当する。本実施例は、ノイラクリル及びヒストアクリルの様々な組成物からカテーテルを引き抜くのに必要な力量を測定することにより、2つのシアノアクリル酸エステル間の付着における差異を示す。ヒストアクリルはブラウン（Braun）GmbHから市販されている。これも、シアノアクリル酸n-ブチルのようなシアノアクリル酸エステル構造を基盤にしたポリマー組成物であるという点で、ノイラクリルMと同様である。しかし、ヒストアクリルからカテーテルを引抜くのに必要な力は、ノイラクルMに関して必要な力よりも大きく、この重要な局面において、ノイラクリルMはヒストアクリルに勝る驚嘆に値する予想外の利点を有している。
【０１２６】
カテーテル付着に由来する力を、ノイラクリルM1及びノイラクリルM2（混合）、純粋ノイラクリルM1、33％エチオドール（Ethiodol）混合性ノイラクリルM1、50％エチオドール混合性ノイラクリルM1、純粋ヒストアクリル、33％エチオドール混合性ヒストアクリル、ならびに50％エチオドール混合性ヒストアクリルについて測定し、比較した。
【０１２７】
すべての混合物を、ターボトラッカー（TurboTracker）ミクロカテーテル装置（Medi-tech/Boston Scientific社、Watertown、MA）を通して注入した。成分分離又は汚染防止のために、すべての混合物を使用直前に迅速に調製した。カテーテルチップを、ヘパリン処理されたヒト全血0.2mLで充填された直径5mmのウエルの深さ10mmの底に置いた。ミクロカテーテルを通して、各塞栓性混合物0.15mlを、ミクロカテーテルのチップを取囲んで、各ウエル中に注入した。ヒストアクリルを含む混合物を1分間、ノイラクリルを含む混合物を3分間重合させた。その後ミクロカテーテルを、重合化シアノアクリル酸エステルから8.3mm/秒の一定スピードで引抜き（Materials Testing System1000型，Instron，Canton，MA）、引抜きに必要な力を測定し記録した（小ビーム力トランスデューサー、25-lb容量、Interface Advanced Force Measurement社、Scottsdale、AZ）。各混合物の5試料を試験した。結果の比較を、スチューデント（Student）t 試験を用いて行なった。
【０１２８】
重合化シアノアクリル酸エステルからのカテーテル引抜きに要するピーク力の良好な測定が、試験した7種類の混合物のうち6種類について得られた。種々の混合物からのミクロカテーテル引抜きには、広範囲のピーク引抜き力が必要であった。ノイラクリルM1及び50％エチオドール混合物は0.05ニュートン未満で、厳密な測定値を得るためには測定機の能力を越えていた。33％エチオドール混合性ヒストアクリルからのミクロカテーテル引抜きに要するピーク力（1.44N±0.33）は、純粋ノイラクリルM1のピーク力（1.00N±0.23）より有意に大きかった（P<0.01；P<0.05）。50％エチオドール混合性ヒストアクリルの引抜き力（0.34N±0.14）は純ノイラクリルM1未満であった（P<0.01）。
【０１２９】
ノイラクリルM1及びノイラクリルM2とが混合されたとき、ミクロカテーテル引抜きに必要な力（0.41N±0.14）は、純粋ヒストアクリル（1.83N±0.21）、33％エチオドール混合性ヒストアクリル（1.44N±0.33）、及び純粋ノイラクリルM1のみ（1.00N±0.23）のいづれよりも有意に低かった（それぞれ、P<0.01；P<0.01；P<0.01）。しかし、ノイラクリルM1及びノイラクリルM2の混合物からミクロカテーテルを引抜くのに必要な力は、50％エチオドール混合性ヒストアクリルの値と有意差がなかった（0.41N±0.14に対して0.34N±0.14）。
【０１３０】
ノイラクリルM1はエチオドールと混合するように設計されなかったが、33％エチオドール及び50％エチオドールと混合された場合、ノイラクリルM1は、ヒストアクリルと同様に、著しく減少したミクロカテーテルへの付着力を示した。ノイラクリルM1を33％エチオドールと混合した場合、引抜き力は1.00N±0.23から0.28N±0.12へと有意に減少した（P<0.01）。33％エチオドール混合性ノイラクリルM1ならびに、臨床的利用を意図したノイラクリルM1及びノイラクリルM2混合物のピーク引抜き力間には有意差はなかった（0.28N±0.12に対して0.42N±0.14）。ノイラクリルM1を50％エチオドールと混合すると、引抜き力は0.05N未満となり、精密測定の限度以下となった。他の混合物に関する値とは違って力が非常に小さいので、カテーテルチップのシアノアクリル酸エステルからの引抜きに先立って、カテーテルの微小自然曲線の影響消失は観察されなかった。
【０１３１】
実施例7
シアノアクリル酸2-ヘキシル及びシアノアクリル酸n-ブチルの血液との
相互作用の比較ならびに動静脈奇形モデルにおける比較
以下の実施例は、本発明のシアノアクリル酸2-ヘキシル組成物（2HCA）及び33％シアノアクリル酸n-ブチル組成物ならびに臨床上の標準物質である66％エチオドール（NBCA）の、血液との相互作用を比較する。
【０１３２】
ヘパリン処理ブタ血液中において、4つの条件下で2HCAをNBCAと比較した：
（1）各組成物の液滴を血液表面に乗せて観察し、重合化過程の時間を測った；
（2）22ゲージ針を静止血液表面下に置き、各組成物0.4mlを注入し、1分以上観察した；
（3）内径 4mmの塩化ポリビニルチューブを通して、血液を毎秒40cmで循環させた。中央スリップストリーム内に挿入された22ゲージ針は、Medrad mk4 圧力注入器により、組成物を毎秒0.1mlから8.0mlまでの変動速度で注入した。挙動は蛍光透視法によりSVHS T V上に記録した；
（4）標準化動静脈奇形モデルを脈流血回路に置き、ヒトで使用されるのと同じ技法を用いて、直接的蛍光透視制御下で、組成物をミクロカテーテルを介して導入した。モデル系をその後開き、重合化組成物を除去してそれらの特徴を比較した。モデルから漏れ出たポリマーもまた下流で回収し、試験した。
【０１３３】
結果
（1）血液表面上への組成物の滴下は全体的に等しい重合化時間およそ2秒を示した。
【０１３４】
（2）静止血表面下へ注入した場合、2HCAは針のチップに残存するゴム状弾性塊を形成した。NBCA化合物は針からビーカー底に落下し、重合化して脆い塊を形成した。
【０１３５】
（3）生理的速度の血流へ注入した場合、NBCA化合物は小さい個々の準球状小滴を形成し、これは付着塊として残留せず、むしろ砕け散って下流に塞栓を引き起こした。装置を塞栓しないよう維持する、又はチューブをブロックするようにそれを形成する注入速度はなかった。逆に、2HCAが付着性重合化塊として残存することを防止でき、注入時間の長さに応じてチューブを完全にブロックできる注入速度もなかった。
【０１３６】
（4）AVMモデルに注入した場合、2HCAはNBCA化合物よりも有意に良好な貫通性を示した。重合化組成物の特性には有意差があった：NBCA化合物は乾燥カッテージチーズに非常に類似した、堅いが脆い塊を形成するのに対して、2HCA塊はチューインガムに非常に類似して、弾性的であった。
【０１３７】
要約すると、シアノアクリル酸エステル液滴の血液での標準試験は、予測的な情報を示さなかった。しかしながら、シアノアクリル酸エステルをそれぞれ血液下に注入した場合、著しく異なる結果が観察された。NBCAは直ちに針から落下してビーカー底に落ちるのに対して、2HCAは付着塊として針先に残存した。2HCAの付着を阻害する注入速度はなかった。これとは逆に、NBCA組成物を付着塊として残存させる注入速度はなかった。NBCA組成物の粒子が形成され、連続的に下流に押し流された。2HCAの標準AVMモデルへの注入は、AVMの病巣（nidus）の貫通の、一貫したより良い制御を示した。
【０１３８】
実施例15
ブタ血管網（rete）におけるノイラクリルMの挙動
本実施例はノイラクリルMの血管内挙動を、ブタ血管網における現在の臨床標準物質40％シアノアクリル酸n-ブチルと比較する。
【０１３９】
方法及び材料
ノイラクリルMは、プロホールドテクノロジー（Prohold Technologies）社、El Cajon、CAより入手されうる。ノイラクリルMは、ノイラクリルM1 1.25mlのガラスアンプルと、ノイラクリルM2の、ゴム密栓付きガラスバイアルからなる二部性塞栓剤（シアノアクリル酸2-ヘキシル、エステル化脂肪酸、及び直径約5μmの金粒子との混合物）である。使用前に、ノイラクリルM1バイアルの内容物をノイラクリルM2を含むバイアル中に注入し、混じり合うまで2つをよく振った。金粒子及びエステル化脂肪酸は、重合化の抑制及び放射線不透過性の提供のために使用される。成分の分離又は汚染を避けるために、2つの内容物は使用直前まで混合されない。NBCA（ヒストアクリルブルー）を、B.ブラウン（Braun社）、Melsungen、ドイツから入手し、エチオドールと混合して40％溶液を調製した。
【０１４０】
9匹のバーンヤード（barnyard）研究用ブタを通常の麻酔下においた。滅菌技法を用いてカテーテルを右大腿動脈にセットし、左頚動脈には誘導カテーテルを置いた。ミクロカテーテルを全脳血が通る血管網領域に導入した。
【０１４１】
一般の気管内麻酔下のブタにおいて、滅菌技術を用いてカテーテルを9匹のブタの右大腿動脈に導入し、誘導カテーテルを左頚動脈内に置いた。ミクロカテーテルを血管網領域に導入し、NBCA（シアノアクリル酸n-ブチル）又はノイラクリルM0.1mlから0.3mlを血流停止させずに注入した。血管造影の追跡後、右頚動脈と咽頭動脈にカテーテルを挿入し、もう一方の薬剤を注入した。1匹を直ちに殺し、6匹を3週間後に殺し、そして2匹を3か月後に殺した。データを全体放射線学的方法によって評価して血管網の放射線写真を撮り、試験した組成物の貫通の程度に応じて等級分けした。
【０１４２】
結果
1匹のブタを、臨床的梗塞により直ちに殺した。NBCAの遠位塞栓が原因であることが見出された。
【０１４３】
1匹のブタ（臨床的梗塞のために直ちに殺害）において、NBCAの遠位塞栓が見出された。他のブタにおいて、塞栓剤の血管網への貫通を以下のように等級分けした：0、貫通なし；1、25％以下の貫通；2、25％〜50％の貫通；3、50％〜75％の貫通；及び 4、75％〜100％の貫通。
【０１４４】
結果の概要
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NBCAの平均貫通等級点1.8と比べ、ノイラクリルMは平均貫通等級点3.7点であった。NBCAにより9匹のブタのうち4匹において付着塊によるカテーテルのトラッピングが起きたが、ノイラクリルMで処理したブタにおいては起こらなかった。NBCAを注入された2匹のブタにおいて血管網に遠位で塞栓が起こり、1匹は結果として死んだ。一方、ノイラクリルMを注入されたブタにおいては血管網に遠位な塞栓は起こらなかった。
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初期炎症応答は治癒段階の本質的なイニシエーターで、線維芽細胞の内部増殖をもたらす。炎症応答が過剰な場合、膿が産生される。炎症応答が小さすぎると、傷跡がないか一過性の閉塞が起こるのみである。ノイラクリルMは、現在の臨床標準剤であるNBCAよりも一貫して大きい炎症応答を与えた。
【０１４５】
結論
ノイラクリルMはNBCAと拮抗し、ブタ血管網へより大きな貫通力を示す一方で、カテーテルの目詰まり又は遠位塞栓を引き起こす可能性が小さかった。
【０１４６】
実施例17
ノイラクリルMとPVA発泡体とを比較する臨床試験
本実施例は、ノイラクリルMとPVA発泡体を比較する、12人の患者を用いた無作為な臨床試験の結果を報告する。
【０１４７】
材料と方法
臨床研究の方法は、FDAの監督下で認可機関ガイドラインによって管理されている。12名の術前患者が、試験に参加する基準を充たしていた。血管造影評価及び無作為抽出（FDA認可基準にしたがって、ノイラクリルMに75％/PVA発泡体に25％）後、10名の患者を標準的ミクロカテーテル技法を用いてノイラクリルMで治療し、2名の患者をPVAで治療した。次いで患者を手術し、全ての残存病巣を除去した。血管造影図は、治療前後両方におけるAP及び側面の両方の病巣範囲を比較する、3名の独立したオブサーバーによって分析された。
【０１４８】
結果
臨床的に状態が悪くなった患者はいなかった。PVAに当った2名のうち、1名は病巣の大きさが81％減少し、もう1名は病巣の大きさに有意変化がなかった。ノイラクリルMに当たった10名のうち、5名は血管造影的に閉塞しており（FDAに従った測定基準を適用）、2名は病巣の大きさが50％〜99％減少しており、2名は50％未満閉塞しており、1名の病巣の大きさは正確に25％増大していると判断された。カテーテルはその場に接着することはなかった。
【０１４９】
結論
ノイラクリルMは、歴史的標準剤であるPVA泡状粒子よりも良好な血管造影的閉塞速度及びヒストアリル（Hystoaryl）治療患者の文献報告よりも良好な閉塞速度を提供する。AVMの拡大を示した患者において、ノイラクリルMは患部を通る流れを有意に遅くしてそれをより目立たせ、その結果測定を容易にした。
【０１５０】
実施例18
ヒト動静脈奇形症のノイラクリルM 治療後における最初の病理学的所見
本実施例は、右頭頂後頭部動静脈奇形（AVM）の急性出血後である34歳男性の治療を報告する。ノイラクリルMによる塞栓形成後のAVMの特徴。
【０１５１】
材料と方法
新規の専売シアノアクリル酸エステル基盤性化合物であるノイラクリルMを用いて、出血21日後にトランスカテーテル塞栓形成を実施した。塞栓4日後に、患者は外科切除を受けた。
【０１５２】
結果
ノイラクリルMの分散焦点が完全に血管内に含まれているのが観察された。塞栓性物質は薄膜状でスポンジ状の形状を形成し、非分極性で、ヘマトキシリン及びエオシンによって好酸的に中程度に染色された。多くのAVM血管の周囲には、明らかなネクローシス及びゴーム（gome）巨細胞異物反応を含む重大な急性炎症応答が認められた。
【０１５３】
結論
ノイラクリルMは効果的な塞栓剤で、血管腔内に残留し、4日間で顕著な局所性炎症反応を開始させた。本報告は、治療を受けた最初のヒト治験者におけるノイラクリルMの初の病理学的所見を述べたものである。更なる検体が得られた時、ヒト脳におけるノイラクリルMの挙動についてのより完全な記載が現れると考えられる。