(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式〔１〕
【化１】
0004228700.tif 000006
で表されるアミノスチルバゾール誘導体又はその塩を有効成分とする慢性関節リウマチの治療剤。
［式中、Ａは置換されていてもよいヘテロアリール又はそのオキシド、Ｂは置換されていてもよいエテニレン、Ｄは、置換されていてもよいフェニレンを表し、
Ｅは、次の式、
【化２】
0004228700.tif 000007
（式中、Ｇは置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒは、（１）水素、（２）置換されていてもよいアルキル、（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）アルキニル、又は、（５）−ＣＯＲ０を表し、Ｒ０は、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールメチル若しくは次の式
【化３】
0004228700.tif 000008
を表し、ｎは１〜５の整数、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルを表すか、又は、Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって−ＮＲ５（Ｒ６）で、置換されていてもよい環状アミノを表し、かかる環状アミノは、窒素原子の他に環構成原子としてさらに酸素原子、硫黄原子又は窒素原子１個を有していてもよい。）を表す。］
【請求項２】
Ａが置換されていてもよいピリジル又は１−オキシドピリジル、Ｂが無置換のエテニレン、Ｄが無置換若しくはアミノアルコキシ置換の１，２−フェニレン、Ｅである−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−ＧのＲがハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、式−ＣＯＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシを表す）、及び式−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素又はアルキルを表す）からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルケニル又は−ＣＯＲ０であり、かかるＲ０がアルキル、環状アミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルであり、Ｇが４−アルコキシフェニルである請求項１記載の慢性関節リウマチの治療剤。
【請求項３】
Ａが無置換の４−ピリジル又は１−オキシド−４−ピリジル、Ｂが無置換のトランス体のエテニレン、Ｄが無置換若しくはアミノアルコキシ置換の１，２−フェニレン、Ｅである−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−ＧのＲが水素、ヒドロキシアルキル又は−ＣＯＲ０であり、かかるＲ０はアルキル又はモルホリノアルキル若しくはジアルキルアミノアルキルであり、Ｇが４−メトキシフェニルある請求項１記載の慢性関節リウマチの治療剤。
【請求項４】
式［Ｉ］で表される化合物が、（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシド、（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン、  （Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシド、  （Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン、  （Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシド、（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン、（Ｅ）−４−［２−｛３−（２−アミノエチルオキシ）−２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン、（Ｅ）−４−［２−｛３−（２−アミノエチルオキシ）−２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシドからなる群から選択される化合物である請求項１記載の、慢性関節リウマチの治療剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかの化合物又はその塩を治療に有効な量を含んでなる慢性関節リウマチ治療剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする慢性関節リウマチ治療剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、慢性関節リウマチの治療剤に関する。
背景技術
慢性関節リウマチは、関節の腫脹、炎症、硬直、疼痛を伴い、全身の多発性関節炎の病像を呈する難治性自己免疫疾患である。すなわち、生体自身が、自己・非自己の認識欠陥に基づき、自己をあたかも非自己と認識し、自己組織を攻撃して異常な免疫応答を起こし、結合組織に炎症をきたす全身的な疾患である。
結合組織を構成する主要タンパク質は、コラーゲン（膠原質）であって、恒温動物では、少なくとも５種（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ型）のコラーゲンが見いだされている。関節は、ＩＩ型コラーゲンが主要成分である関節軟骨を含んでいる。慢性関節リウマチの病態主座は、滑膜組織であり、そこにはＴ細胞を中心としたリンパ球の浸潤が認められている。また、滑膜に浸潤しているＣＤ４＋Ｔ細胞の中には、ＩＩ型コラーゲンに特異的に反応するクローンの存在があることが以前より知られている。自己反応性Ｔ細胞を作りだす抗原としては、ＩＩ型コラーゲンの他、プロテオグリカン、アデノウィルス、ＥＢウィルス及び熱ショックプロテイン等が知られている。この中でＩＩ型コラーゲンは、軟骨の主成分であり、関節内に存在していることから、自己抗原としては最も有力なものの一つと考えられている。慢性関節リウマチの病態は、通常、軽快と増悪を繰り返しながら軟骨及び骨の破壊を起こし、末梢関節の構造変形を惹起する。
慢性関節リウマチの薬物療法としては、抗炎症ステロイド剤（例、プレドニゾロン）や非ステロイド系抗炎症剤（例、インドメタシン、アスピリン）、免疫抑制剤（例、サイクロスポリンＡ、タクロリムス（ＦＫ５０６）、メトトレキセート、シクロフォスファミド、アザチオプリン）、疾患修飾性抗リウマチ剤（例、金塩製剤）が使用されている。抗炎症剤は、炎症をコントロールして疼痛と腫脹を緩和することが可能であるが、本疾患の進行を阻止することは困難である。上記の免疫抑制剤のうち、サイクロスポリンＡとタクロリムスは、Ｔ細胞からのＩＬ−２の産生を抑制することにより免疫抑制作用を発揮していると考えられている。疾患修飾性抗リウマチ剤は、作用機序はまだ不明であるが、本疾患そのものを鎮静・緩解する作用をもっている。
このように、いずれの薬物も症状を軽減させたり、疾病の進展を遅らせるだけであり、また、長期投与に伴う副作用が発現する可能性もあり、十分満足できる薬剤とはいえない。従って、新規な慢性関節リウマチの治療剤が強く望まれている。
一方、本発明に係るアミノスチルバゾール誘導体は、強い抗癌作用を有し、かつ、毒性が極めて低いことが知られている（国際公開公報ＷＯ９５／２７６９９号）。
発明の開示
本発明の目的は、新しいタイプの、慢性関節リウマチの治療剤を提供することにある。
本発明者らは、上記の観点から、慢性関節リウマチを抑制する化合物を求めて種々の化合物を探索した結果、下記の一般式〔１〕で表されるアミノスチルバゾール誘導体（以下、本化合物と称することもある）にＩＩ型コラーゲン誘発関節炎抑制作用を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、次の一般式〔１〕で表される化合物又はその塩を有効成分とする慢性関節リウマチの治療剤に関する。
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ          ［１］
［式中、Ａは置換されていてもよいヘテロアリール又はそのオキシド、Ｂは置換されていてもよいエテニレン、Ｄは、置換されていてもよいフェニレンを表し、Ｅは、次の式、
0004228700.tif 000002
（式中、Ｇは置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒは、▲１▼水素、▲２▼置換されていてもよいアルキル、▲３▼置換されていてもよいアルケニル、▲４▼アルキニル、又は、▲５▼−ＣＯＲ０を表し、Ｒ０は、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールメチル若しくは次の式
0004228700.tif 000003
を表し、ｎは１〜５の整数、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルを表すか、又は、Ｒ５及びＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって−ＮＲ５（Ｒ６）で、置換されていてもよい環状アミノを表し、かかる環状アミノは、窒素原子の他に環構成原子としてさらに酸素原子、硫黄原子又は窒素原子１個を有していてもよい。）を表す。］
好ましくは、Ａが置換されていてもよいピリジル又は１−オキシドピリジル、Ｂが無置換のエテニレン、Ｄが無置換若しくはアミノアルコキシ置換の１，２−フェニレン、Ｅである−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−ＧのＲがハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、式−ＣＯＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシを表す）及び式−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素又はアルキルを表す）からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいアルケニル又は−ＣＯＲ０であり、かかるＲ０がアルキル、環状アミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルであり、Ｇが４−アルコキシフェニルである化合物又はその塩を有効成分とする慢性関節リウマチの治療剤である。
より好ましくは、Ａが無置換の４−ピリジル又は１−オキシド−４−ピリジル、Ｂが無置換のトランス体のエテニレン、Ｄが無置換若しくはアミノアルコキシ置換の１，２−フェニレン、Ｅである−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−ＧのＲが水素、ヒドロキシアルキル又は−ＣＯＲ０であり、かかるＲ０はアルキル又はモルホリノアルキル若しくはジアルキルアミノアルキルであり、Ｇが４−メトキシフェニルある化合物又はその塩を有効成分とする慢性関節リウマチの治療剤である。
本発明の特徴は、式〔１〕の化合物に、慢性関節リウマチの抑制作用を見出し、慢性関節リウマチの治療に有用であることを見出した点にある。上記の化合物が、このような作用を有することは、文献等にも未記載であり、これまで知られていない。
以下に本発明を詳述する。
本明細書において使用する用語及び各置換基の定義は、以下のとおりである。
本発明における「慢性関節リウマチの治療剤」とは、関節の疼痛を緩和し、関節の炎症を低減させる薬剤、又は関節機能を保持若しくは修復し、骨及び軟骨の破壊を防止する薬剤をいう。
「ヘテロアリール」としては、環構成原子として窒素原子１〜２個を有する５〜６員のものを挙げることができる。かかるヘテロアリールは、任意の位置に１〜２個の置換基を有していてもよく、置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノアルキル等を挙げることができる。Ａとしての「ヘテロアリール」は、６員のもの、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニルを挙げることができる。なかでも無置換の４−ピリジルが好ましい。Ｒ０としての「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリールメチル」のヘテロアリール部分は、５〜６員のもの、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル及び４−イミダゾリルを挙げることができる。なかでもピリジルが好ましい。
「エテニレン」は、それぞれの炭素原子に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、シアノ、ブロモ、アルキル等を挙げることができる。なかでも無置換のエテニレンが好ましい。
「フェニレン」としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンを挙げることができる。かかるフェニレン基は、任意の位置に１〜２個の置換基を有していてもよく、置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノアルキコキシ等を挙げることができる。無置換若しくはアミノアルコキシ置換の１，２−フェニレンが好ましい。
「フェニル」は、１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ヒドロキシ、アルコキシ等を挙げることができる。なかでもアルコキシ置換フェニル、特に４−メトキシフェニルが好ましい。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、、ヨウ素等を挙げることができる。
「アルキル」としては、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。なかでも炭素数１〜４のものが好ましく、とりわけメチルが好ましい。Ｒとしてのアルキルは、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、式−ＣＯＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシを表す）及び式−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素又はアルキルを表す）からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
「ヒドロキシアルキル」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「シクロアルキルアルキル」及び「シクロアルキルアルキルオキシ」のアルキル部分としては、上記の「アルキル」を挙げることができる。
「アルコキシ」としては、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシを挙げることができる。なかでも炭素数１〜４のものが好ましく、とりわけメトキシが好ましい。
「アミノアルコキシ」のアルコキシ部分としては、上記の「アルコキシ」を挙げることができる。
「アリールオキシ」としては、置換されていてもよい炭素数６〜１０のもの、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシを挙げることができる。なかでもフェノキシが好ましい。かかる置換基としては、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ等を挙げることができる。
「アルケニル」としては、直鎖又は分岐鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、メタリル、プレニル、イソプレニル、１，１−ジメチルアリルを挙げることができる。とりわけ、炭素数２〜４のものが好ましい。Ｒとしての「アルケニル」はハロゲンで置換されていてもよい。
「アルキニル」としては、直鎖又は分岐鎖状の炭素数２〜６のもの、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、３−メチル−２−ブチニルを挙げることができる。とりわけ、炭素数２〜４のものが好ましい。
「−（ＣＨ２）ｎ−」で表されるアルキレンは、任意の位置の水素原子が１個のアミノ又はアルキルで置換されていてもよい。
「環状アミノ」としては、５〜８員のもの、例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロピリジン−１−イル、オクタヒドロアゾシン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノを挙げることができる。かかる環状アミノは、任意の位置にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及び窒素原子を有するヘテロ環基からなる群より選択される置換基１〜２個を有していてもよい。５〜６員のものが好ましく、なかでもピリジルで置換されたピペラジン−１−イル、無置換のピロリジン−１−イル、ピペリジノ又はモルホリノが好ましい。
「アリール」としては、炭素数６〜１０のもの、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを挙げることができる。
「アラルキル」としては、炭素数７〜８のもの、例えば、ベンジル、フェネチルを挙げることができる。
「アラルキルオキシ」のアラルキル部分としては、上記のものを挙げることができる。
「窒素原子を有するヘテロ環」としては、前記した環状アミノ及びヘテロアリールを挙げることができる。かかるヘテロ環は、アルキル、アミノ、ヒドロキシ、オキソからなる群から選択される、１〜２個の置換基を有していてもよい。
「シクロアルキル」としては、炭素数３〜８のもの、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルキルオキシ」のシクロアルキル部分としては、上記のものを挙げることができる。
本化合物の「塩」としては、薬理的に許容される塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、及び酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
本化合物には、シス（Ｚ体）、トランス（Ｅ体）異性体が存在するが、各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれるものである。なかでもＥ体が好ましい。
本化合物としては、式〔１〕に含まれる化合物を挙げることができる。なかでも（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシド、（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン、（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシド、（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン、（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシド、（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン、（Ｅ）−４−［２−｛３−（２−アミノエチルオキシ）−２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン、（Ｅ）−４−［２−｛３−（２−アミノエチルオキシ）−２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシドが好ましい。
本化合物は、例えば、国際公開公報ＷＯ９５／２７６９９号、国際公開公報ＷＯ０１／４４１９５号若しくは特開２００１−２６１６４９号に記載の方法又はそれらに準じた方法にしたがって製造することができる。
本化合物を慢性関節リウマチの治療剤として投与する場合、本化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、経口的又は非経口的（例、注射、経直腸）に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。
慢性関節リウマチの治療剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．１ｍｇ〜３００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１ｍｇ〜１００ｍｇ／ヒトの範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日数回に分割して投与することもできる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。
末剤は本化合物を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は本化合物を適当な細かさと成し、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ、風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
また、本化合物の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。
錠剤は、賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。
粉末混合物の製造には、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウム）を併用することができる。粉末混合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物を次いで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。
また、本化合物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。他の経口投与剤型、例えば、溶液、シロップ、エリキシルもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、本化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、本化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方は、マイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
非経口投与として注射剤、坐剤等を用いることができる。皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用することもできる。
直腸投与は、本化合物を低融点の、水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテプゾール／登録商標）、高級エステル類（例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤等を用いることによって行うことができる。
本発明の慢性関節リウマチ治療剤には、他の薬剤、例えば、抗炎症ステロイド剤や非ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ剤等を配合又は併用することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、代表的な原料化合物の製造例（参考例）、新規化合物の製造例（実施例）、製剤例、試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比旋光度は２０℃で測定した。
参考例１
（Ｅ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−６−［２−（４−ピリジル）エテニル］アニリンの製造
（工程１）３−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドの合成
３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド３．６２ｇを塩化メチレン８０ｍｌに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（三臭化ホウ素１５．０３ｇ、塩化メチレン４０ｍｌ）を滴下し、０℃にて、１時間攪拌した。反応液を氷中に注ぎ、クロロホルムにて抽出、乾燥後濃縮することにより目的化合物３．３２ｇを得た。
（工程２）（Ｅ）−２−アセトキシ−６−［２−（４−ピリジル）エテニル］ニトロベンゼンの製造
工程１で得られた化合物３．１７ｇに４−ピコリン１．９４ｇを加え、無水酢酸４．７９ｇを加え、１２時間還流攪拌した。反応液を氷中に注ぎ、炭酸カリウムにて中和、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）に付し目的化合物４．７８ｇを得た。
（工程３）（Ｅ）−２−ヒドロキシ−６−［２−（４−ピリジル）エテニル］ニトロベンゼンの製造
工程２で得られた化合物４．５４ｇをメタノール１６０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４．４２ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮、残渣に氷水を加え、２Ｎ−塩酸にて中和し、析出粉末を濾取することにより目的化合物３．４７ｇを得た。この物は精製せずにそのまま原料として用いた。
（工程４）（Ｅ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−６−［２−（４−ピリジル）エテニル］ニトロベンゼンの製造
工程３で得られた化合物２．１８ｇをＤＭＳＯ  ９ｍｌに溶解しアルゴン気流下６０％水素化ナトリウム０．５４ｇを加え、１時間室温攪拌した。２−ブロモエチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン４．６３ｇを加え、１２０℃にて３時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加え、水洗（３回）、次に飽和食塩水にで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ５０：１）に付し、目的化合物１．９０ｇを得た。
（工程５）（Ｅ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−６−［２−（４−ピリジル）エテニル］アニリンの製造
工程４で得られた化合物１．９０ｇを７０％含水メタノール５０ｍｌに溶解し、還元鉄４．９０ｇ、塩化カルシウム０．３０ｇを加え、４時間還流攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ５０：１）に付し、目的化合物１．４５ｇを得た。
実施例１
（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−フェノキシカルボニル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン
（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン１．００ｇを４０ｍｌのクロロホルムに懸濁させ、クロロ炭酸フェニル１．８２ｇを加えた後、氷冷下トリエチルアミン１．２０ｇを徐々に加えた。その後、室温にて５分攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラム（担体：ワコーゲルＣ２００展開溶媒クロロホルム）にて目的物を精製した。エタノールにて処理することにより白色粒状晶０．７１ｇを得た。
元素分析値（Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓとして）
計算値（％）  Ｈ：４．５５  Ｃ：６６．６５  Ｎ：５．７５
実測値（％）  Ｈ：４．５１  Ｃ：６６．４４  Ｎ：５．６７
以下、同様に合成した。
実施例２
（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓとして）
計算値（％）  Ｈ：４．７５  Ｃ：６２．２５  Ｎ：６．６０
実測値（％）  Ｈ：４．８３  Ｃ：６１．９７  Ｎ：６．５１
実施例３
（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン
元素分析値（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ・１／５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｈ：５．１１  Ｃ：６２．４９  Ｎ：６．３４
実測値（％）  Ｈ：５．０９  Ｃ：６２．３９  Ｎ：６．３４
実施例４
（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−ｎ−プロポキシカルボニル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  塩酸塩
元素分析値（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ・ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｈ：５．２６  Ｃ：５７．８８  Ｎ：５．６３
実測値（％）  Ｈ：５．２３  Ｃ：５８．１２  Ｎ：５．７２
実施例５
（Ｅ）−４−［２−｛２−［Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  塩酸塩
元素分析値（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ・ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｈ：５．５１  Ｃ：５８．６４  Ｎ：５．４７
実測値（％）  Ｈ：５．４７  Ｃ：５８．４４  Ｎ：５．４９
実施例６
（Ｅ）−４−［２−｛３−（２−アミノエトキシ）−２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  二塩酸塩
（工程１）（Ｅ）−４−［２−｛３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジンの製造
参考例３の工程５で得られた（Ｅ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−６−［２−（４−ピリジル）エテニル］アニリン１．４２ｇをピリジン１４ｍｌに溶解し、４−メトキシベンゼンスルフォニルクロライド０．９９ｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に氷水を加え、クロロホルムにて抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ３０：１）に付し目的化合物２．１９ｇを得た。
（工程２）（Ｅ）−４−［２−｛３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシドの製造
工程１で得られた化合物０．５６ｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸を添加し、１時間室温攪拌した。反応液を３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ２０：１）に付し目的化合物０．４６ｇを得た。
（工程３）工程２で得られた化合物２．１０ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸１０．５ｍｌを滴下し、２時間室温攪拌した。反応液に氷水を加え、炭酸カリウムにて弱アルカリ性とし、クロロホルムにて抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ２０：１）に付し、フリー体１．３３ｇを得た。
フリー体をメタノール２０ｍｌに溶解し、氷冷下２０％塩酸エーテル溶液を過剰量加え、そのまま１時間攪拌した。反応液を濃縮し、エタノールにて処理することにより目的化合物（淡黄色結晶）１．３０ｇを得た。
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ８Ｏ４Ｓ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５１．１７  Ｈ：５．２７  Ｎ：８．１４
実測値（％）  Ｃ：５１．０４  Ｈ：４．９９  Ｎ：８．０２
実施例７
（Ｅ）−４−［２−｛３−（２−アミノエトキシ）−２−［Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ］フェニル｝エテニル］ピリジン  １−オキシド  二塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物２．３８ｇを塩化メチレン２３ｍｌに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸２３ｍｌを滴下し２時間室温攪拌した。反応液に氷水を加え、炭酸カリウムにて弱アルカリ性とし、クロロホルムにて抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：２８％ＮＨ３（ａｑ．）９０：１０：１）に付してフリー体１．４８ｇを得た。
フリー体をメタノール５０ｍｌに溶解し、氷冷下、２０％塩酸エーテル溶液を過剰量加え、そのまま１時間攪拌した。反応液を濃縮し、エタノールにて処理することにより目的化合物（淡黄色結晶）１．５０ｇを得た。
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ８Ｏ５Ｓ・２ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）  Ｃ：５０．８３  Ｈ：４．９６  Ｎ：８．０８
実測値（％）  Ｃ：５０．８６  Ｈ：４．８８  Ｎ：７．９９
試験例１  関節炎抑制作用
本化合物の関節炎抑制作用は、以下に記載するように、ヒトの慢性関節リウマチに近いモデルとして知られているＩＩ型コラーゲン誘発関節炎を用い、被験薬物として（Ｅ）−４−｛２−［２−｛Ｎ−アセチル−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル］エテニル｝ピリジン  １−オキシド（以下、化合物１と称する）を用いて確認することができた。
８週齢のＤＢＡ／１Ｊ雄性マウス（７〜１０匹）を使用した。ウシ関節軟骨由来ＩＩ型コラーゲンの０．１Ｍ酢酸生理食塩液（２ｍｇ／ｍｌ）とフロイントの完全アジュバントとの等量混合乳化剤をマウスの尾根部皮内に０．１ｍｌ注射して一次感作を行った。一次感作から２１日目に一次感作と同様に調製した乳化剤０．１ｍｌをマウス背部皮下に注射して二次感作を行った。被験薬物は、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させて、一次感作日または二次感作日より１日１回経口投与した。一次感作後、３５日目の関節炎症状を肉眼的に観察し、スコア化した。
その結果を表１および表２に示す。
0004228700.tif 000004
0004228700.tif 000005
上記の表から明らかなように、化合物１は、一次感作日から投与した際には５ｍｇ／ｋｇで、また二次感作日から投与した際には５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで有意な抑制作用を示した。すなわち、化合物１は、二次感作日以降の投与スケジュールにおいてもコラーゲン誘導関節炎抑制作用を示し、慢性関節リウマチ治療剤として有用であることを示すものである。
試験例２  急性毒性
７週令のＣＤＦ１雄性マウス（６匹）を用いた。化合物１を０．５％メチルセルロースに懸濁し、経口ゾンデを用いて単回経口投与した。２週間後の死亡数よりＬＤ５０値をプロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）法で算出した。その結果、化合物１のＬＤ５０値は、６２０．５ｍｇ／ｋｇであり、毒性は非常に低かった。
以上の結果より本化合物は、非常に毒性が低く、安全性が高いことが明らかである。上記の試験例１及び２の結果より本化合物が非常に優れたＩＩ型コラーゲン誘発関節炎抑制作用を有し、且つ毒性も低いことは明かである。
処方例１（内服錠  １錠１８０ｍｇ中）
化合物１                                          １０ｍｇ
乳糖                                            １００ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                  ５５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ９ｍｇ
ポリビニルアルコール（部分ケン化物）                ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｍｇ
上記成分の割合で秤量する。ポリビニルアルコール及びステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を均一に混合した後、ポリビニルアルコール水溶液を結合剤として湿式造粒法で打錠用顆粒を製造する。これにステアリン酸マグネシウムを混合して打錠機を用いて直径８ｍｍ、１錠重量１８０ｍｇに成形し、内服錠とする。
処方例２（硬カプセル剤  １カプセル２２０ｍｇ中）
化合物１                                          １０ｍｇ
乳糖                                            １８７ｍｇ
微結晶セルロース                                  ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ３ｍｇ
上記成分の割合で秤量し、均一に混合した後、カプセル充填機で２号カプセル２２０ｍｇを充填し、硬カプセルを製造する。
処方例３（顆粒剤  顆粒１ｇ中）
化合物１                                          １０ｍｇ
乳糖                                            ８８０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース              ７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ４０ｍｇ
上記成分の割合で秤量し、均一に混合し、練合した後に造粒機で直径０．７ｍｍに造粒し、顆粒剤を製造する。
処方例４（注射剤  １ｍｌ中）
化合物２                                          １０ｍｇ
マンニット                                        ５０ｍｇ
注射用水                                          適量
（化合物２は、（Ｅ）−４−｛２−［２−｛Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）−Ｎ−［４−（２−ピリジル）ピペラジノ］アセチルアミノ｝フェニル］エテニル｝ピリジン  １−オキシド  二塩酸塩である。）
調製法
本化合物およびマンニットを注射用水にて溶解後、メンブランフィルター（０．２２μｍ）にて無菌ろ過を行い、バイアルに充填後、凍結乾燥を行い、用時溶解型注射剤とする。
処方例５（注射剤  １ｍｌ中）
化合物２                                          １０ｍｇ
マルトース                                      １００ｍｇ
注射用水                                          適量
調製法
本化合物およびマルトースを注射用水にて溶解後、メンブランフィルター（０．２２μｍ）にて無菌ろ過を行い、バイアルに充填後、凍結乾燥を行い、用時溶解型注射剤とする。
産業上の利用可能性
本化合物は、抗癌作用を示す用量よりかなり低い用量で、強い関節炎抑制作用を有し、経口投与も可能であることから、慢性関節リウマチの他、若年性関節リウマチ、ライター症候群、ＳＬＥ、ベーチェット症候群の治療剤として安全に用いることができる。