(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ-カルニチン又は、直鎖若しくは分枝アルカノイル基が２-８炭素原子を有するアルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩を含有する、注意欠損／活動亢進症(ＡＤＨＤ)の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
ＡＤＨＤに冒されている子供に３０-１２０ｍｇ／ｋｇ体重／日のＬ-カルニチン又は等モル量のアルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩を投与するのに適した経口又は非経口投与組成物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
一日当たりに投与される全量が、体重１ｋｇ当たり、Ｌ-カルニチンの５０から１００ｍｇ、又は等モル量のアルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
アルカノイルＬ-カルニチンが２-５炭素原子を有する、請求項１-３いずれかに記載の組成物。
【請求項５】
アルカノイルＬ-カルニチンが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルＬ-カルニチンから成る群から選択される、請求項１-４いずれかに記載の組成物。
【請求項６】
Ｌ-カルニチン又はアルカノイルＬ-カルニチンの薬理学上許容される塩が、クロライド、ブロマイド、オロテート、アスパルテート、酸アスパルテート、酸タートレート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラクテート、マレエート、酸マレエート、酸オキサレート、酸サルフェート、グルコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレートから成る群から選択される、請求項１-５いずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は学習障害を患っている子供を治療するための治療法およびより明確には、注意欠損／活動亢進症(ＡＤＨＤ)に冒されている子供を治療するための方法に関する。本発明は更に、ＡＤＨＤに冒されている子供を治療するための薬物を調製するための既知の作用成分の使用にも関する。
【０００２】
ＡＤＨＤは発育上不適当な注意欠損および一般に活動亢進を伴う衝動性のことである。
【０００３】
ＡＤＨＤの診断基準は、アメリカ精神医学協会により出版された精神障害の診断および統計マニュアル、第４版(ＤＳＭ-ＩＶ)、８２-８５頁に詳細に示されている。
【０００４】
ＡＤＨＤの診断は、実際上かなりの注意を持って、注意欠損又は活動亢進の症状が子供の精神年齢に対して過剰である場合にのみなされるべきである。教室での注意欠損は、高い知能を有する子供が学問的に刺激がない環境に置かれた時にも起こり得る。
【０００５】
ＡＤＨＤは原因不明の多相な疾患である。子供および青年において病的性質および無能力が伴うために、全世界に渡る主要な臨床および一般の健康問題の一つである。
【０００６】
財政上の損失、家族に与えるストレス、学術および職業活動に与える影響に関して、社会に与えるその影響は巨大である。この症候群の症状は周囲(親や教師)を悩ますものであり、子供にとっても悲惨なものである。疾患はたいてい社会的および就学機能の障害を伴い、多くの場合子供時代を通して持続する。
【０００７】
更に、多動症の子供の予見的、長期的研究は、その大部分が多動症の症状を持ち続け、反社会的疾患に進行するということを示す。
【０００８】
合衆国およびヨーロッパで行われた疫学研究によると、ＡＤＨＤは学齢期にある子供の約５から１０％を冒している。ＡＤＨＤは男児において女児の１０倍多く見られる。
【０００９】
ＡＤＨＤは、子供が小児科医および小児精神科医へ引き合わされる共通の原因であり、小児精神科診療者の約５０％を数える。
【００１０】
罹患した子供は必ずしも共通の特徴を持つわけではない。とは言うものの、その子供達のほとんどが注意持続期間、衝動のコントロール、およびきちんとした振る舞いの欠落を示す。共通の活動亢進および衝動性症状は以下のように記述される。子供達はしばしば手や足をもじもじさせ、教室や家で食事中に席を離れ、待っていることが難しく、質問が終わる前に出し抜けに答え、過剰に話し、他人を遮るか、他人へ割り込み、走るのが不適当な状況でしばしば走り回る。
【００１１】
他の側面に関して共通の注意欠損の症状を以下に記述する。子供達はしばしば学校の勉強や他の日常活動で細部に注意を払えないか、不注意の間違いを犯す。彼等は仕事や遊びでの活動において注意を維持するが困難であり、外からの刺激により簡単に気が散り、直接話しかけられた時聞いていないように見え、指示通りに動かず、学校の勉強や日常の仕事を終えることが出来ない。しばしば、彼等は学校若しくは家の仕事をする気がなく、持続する精神的努力を要する仕事を避け、仕事や活動に必要な物をしばしば失い、一般の日常活動において忘れっぽい。いくらかの子供では活動亢進性衝動が注意欠損症状よりも優勢な子供もいれば、注意欠損が優勢な子供もいる。ほとんどの場合、活動亢進性衝動と注意欠損の症状は合わさっている。
【００１２】
既に示したように、ＡＤＨＤの原因は不明である。遺伝的要因、出生前や周生期に受けた脳障害が疾患の原因と考えられてきた；しかし、決定的な結論はまだ得られていない。最近では、罹患した子供はエネルギーの調節機構における障害に冒されていると考えられている。
【００１３】
これまで疾患を治療するために提案された精神薬は、刺激剤(アンフェタミンおよびメチルフェニデート)、三環系抗鬱薬(イミプラミン、アミトリプチリン)および抗精神薬(フェノチアジン、ハロペリドール)である。
【００１４】
二つの化合物が世界中で最もよく用いられる：メチルフェニデートとクロニジンである。後者は中枢抗高血圧剤として主に用いられている。
【００１５】
メチルフェニデートは、活動亢進および注意欠損の両方においてよい効果を持ことが分かっている、多くの臨床研究の対象物である。しかしながら、活動亢進のリバウンドがしばしば報告され、時に衝動性が増加するのが見られた。
【００１６】
メチルフェニデートを用いた治療中、目の下の疲労性の隅、拡大瞳孔、頭痛および食欲減退などの副作用がしばしば報告されている。
【００１７】
睡眠困難、夜間覚醒、寝汗、眠気、心収縮および心収縮による血圧の低下も報告されている。最も一般的な副作用は、不眠症、食欲減退および体重減少である。
【００１８】
クロニジンは家庭／学校での活動亢進および注意障害に効果的でもあるが、教師や親によると目標諸問題に関するその有利効果はメチルフェニデートを用いて得られるものほど有意ではない。
【００１９】
クロニジンの副作用は様々で、頻発する。眠気は最も一般的なものである。短い居眠りが増えることも報告されている。
【００２０】
時に悪夢を伴う夜間覚醒もしばしば起こる。吐き気や食欲減退および口内乾燥も報告されている。心収縮および心収縮による血圧の低下もメチルフェニデートを用いた治療よりもより頻繁に起こる。
【００２１】
両化合物、即ちメチルフェニデートおよびクロニジンの逆効果が臨床試験中に報告され、試験に加わらない患者によっても、親や先生によっても報告されている。
【００２２】
それゆえ、ＡＤＨＤに冒されている子供の治療のための、治療を要する子供に少なくとも既知薬と同程度に効果的であるだけでなく、前述の欠点および既知薬の有害な副作用を呈しない薬物を投与することを含む治療法を提供することが、本発明の目的である。
【００２３】
(発明の概要)
この目的は、治療を要する子供に単一又は多投与量投与管理でＬ-カルニチン又は、直鎖若しくは分枝アルカノイル基が２-８の、好ましくは２-５の炭素原子を有するアルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩の治療的有効量を経口又は非経口で投与することを含む、注意欠損／活動亢進症(ＡＤＨＤ)の治療のための方法を提供する本発明により達成される。
【００２４】
(詳細な態様の記述)
好ましいアルカノイルＬ-カルニチンは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルＬ-カルニチンである。アセチルＬ-カルニチン、プロピオニルＬ-カルニチンおよびイソバレリルＬ-カルニチンが特に好ましい。
【００２５】
実際の使用において、Ｌ-カルニチン、アルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩は、通常の医薬製剤のいずれかで非経口又は経口で投与される。これらは徐放性製剤を含み、錠剤、カプセル、粉末、溶液、シロップなどの固体および液体の経口単位投与製剤および、滅菌溶液および懸濁液などの液体点滴製剤を含む。本明細書に使用されている単位投与製剤という語は、単一又は多投与で投与され得るために物理的に分けられた単位を言い、各単位はそのような単位物の１又はそれ以上の特定数の投与において所望の効果を生むべく計算された定量のＬ-カルニチン、又は等モル量のアルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩を担体と合わせて含む。
【００２６】
投与されるＬ-カルニチン、アルカノイルＬ-カルニチン又はその薬理学上許容される塩は、正確な専門医の判断を用いて、子供の年齢、体重および体調を考慮して決定されるべきである。有効な結果は一日当たり３０から４０ｍｇ／ｋｇ体重のＬ-カルニチン低投与量でも認められ得るが、一日当たり約５０から約１２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が好ましい。これとは別に、等モル量のアルカノイルＬ-カルニチンおよび、Ｌ-カルニチンおよびアルカノイルＬ-カルニチンの薬理学上許容される塩も同様に有効に用いられ得る。
【００２７】
Ｌ-カルニチン、アルカノイルＬ-カルニチンおよびその塩は極端に毒性が低いため、必要と思われる場合、より多くの投与量が安全に投与され得る。所望の生化学的反応の性質から見て、多投与量管理を用いて一日投与量を数回の投与に分けるのがけるのがしばしば望ましく、反応は投与された全量について測定される。
【００２８】
経口又は非経口投与のためのＬ-カルニチン含有組成物の典型的な例は以下のごとくである：
【００２９】
実施例１
溶液又は滅菌水溶液の濃度は１ｍｌ当たり５０ｍｇから５００ｍｇである。
【００３０】
Ａ.注射用組成物(アンプル／バイアル用)は以下のように調製される：
Ｌ-カルニチン：                        ５０ｍｌ
注射用の水を加えて                  １ｍｌとする
【００３１】
Ｂ.静脈投与用組成物は以下に従って調製される：
Ｌ-カルニチン：                        ５０ｇ
ＮａＣｌ：  ８.６ｇ
ＫＣｌ：    ０.３ｇ
ＣａＣｌ2：０.３３ｇ
注射用の水を加えて                  １リットルとする
【００３２】
Ｃ.経口使用のための組成物は以下の無制限の組成物に従って調製される：
Ｌ-カルニチン：                        ５ｇ
マンニトール：                          １.１ｇ
ソルビトール：                          ６０ｇ
メチルｐ-オキシベンゾエート：      ０.１００ｇ
プロピルｐ-ベンゾエート：        ０.０５０ｇ
オレンジ抽出物：                    ２０ｇ
ビタミンＢ12 ３００ｍｃｇ
精製水を加えて                          １０ｍｌとする
【００３３】
実施例２
２００ｍｇから４００ｍｇのＬ-カルニチンを含む錠剤は以下に従い調製される：
Ｌ-カルニチン：                        ２００ｇ
スターチ：  １００ｇ
アビセル：  １５０ｇ
タルク：    ５０ｇ
【００３４】
成分を穏やかに混ぜ、１ｇ重量の錠剤にまで圧縮する。
【００３５】
実施例３
５００ｍｇのＬ-カルニチンを含むカプセルを賦形剤なしで、又は不活性担体と混合して、およびゼラチンの鞘に入れることにより調製し得る。
【００３６】
前述のアルカノイルＬ-カルニチンのいずれかがＬ-カルニチンに置換する同じ化合物の調製は、平均的な技術を持つ医薬技術者には容易であろう。
【００３７】
Ｌ-カルニチン又は前述のアルカノイルＬ-カルニチンの薬理学上許容される塩は、Ｌ-カルニチン又はアルカノイルＬ-カルニチンへの酸の添加により調製され、有害な毒性や副作用を引起こさない全ての医薬上許容される塩をその分子内塩に加えて含む。医薬上許容される酸添加塩の製造は、医薬技術においてよく知られている。
【００３８】
適当な塩の無制限の例は、クロライド、ブロマイド、オロテート、アスパルテート、酸アスパルテート、酸タートレート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラクテート、マレエート、酸マレエート、酸オキサレート、酸サルフェート、グルコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレート塩を含む。無毒でかつＬ-カルニチン、アルカノイルＬ-カルニチンの投与と実質上同じの結果を与える他の適当に許容される塩および上記の医薬塩は当業者には明らかであり、上に列挙した塩と等価であると考えられる。
【００３９】
ＡＤＨＤの治療処置におけるＬ-カルニチンの効能を示す臨床研究をこれ以下に記載する。
【００４０】
注意欠損／活動亢進症(ＡＤＨＤ)に冒されており、通常の治療法(刺激薬)を用いた治療下にある、疲労感に冒されていることを嘆く子供達のグループを、この特徴的な症状を治療し、改善するのに広く用いられるＬ-カルニチンを用いた更なる治療に供した。Ｌ-カルニチン治療は、疲労症状を改善するだけでなく、意外にも、彼等のＡＤＨＤ症状の大部分の改善をもたらした。Ｌ-カルニチン治療の停止後、ＡＤＨＤの症状が再発した。Ｌ-カルニチン治療をもう一度行うとＡＤＨＤの症状に顕著な改善がもたらされた。
【００４１】
この観察は、ＡＤＨＤの標的症状へのＬ-カルニチンの作用を徹底的に調べることを目的とした臨床研究の実行を促した。
【００４２】
ＡＤＨＤと診断された２５人の子供を研究で採用した。
【００４３】
ＤＳＭ-ＩＶによる診断選択基準は、ＡＤＨＤの治療のために特定されたセンターの小児精神学者または小児心理学者により確立された。
【００４４】
両性の全患者は家庭で生活しており、施設に入っていなかった。２０人が男児、５人が女児であり、４才から１２才であった。
【００４５】
２５人中８人の患者が主に注意欠損症に、７人が主に活動亢進／衝動性症状に、１０人がその２つが合わさった症状に冒されていた。
【００４６】
選ばれた子供達は刺激薬で改善されず、刺激物を用いた治療中、睡眠困難又は夜間覚醒および食欲減退などの更に進行の進んだ持続性の有害副作用を患った。全ての標準的治療を停止し、一日当たり１００ｍｇ／ｋｇの投与量の経口溶液製剤のＬ-カルニチンに置き換えた。治療を１２週間続けた。臨床評価を基本時(２つの診察)および４週、８週および１２週で行った。
【００４７】
臨床評価は、グロニンゲンの親による診察規範(Groningen's Parent Observation Scale)(ブールスマ  エス.(Boorsma S.)(１９９０)、グロニンゲン行動診察規範の親編：要因の設定とノルマ。エイ.エフ.カルベルボア(A.F.Kalverboer)(版)中の、発育生体心理学：危険状態にある子供の実験的および診察的研究(ｐｐ２９３-２９８)。アン.アーバー(Ann.Arbor):ユニバーシティ  オブ  ミシガンプレスを参照されたい)と２人の教師による診察規範、即ちグロニンゲンの規範(バエッセン  ダブリュ.(Vaessen W.)(１９９０)、グロニンゲン行動診察規範の教師編：要因の設定とノルマ。エイ.エフ.カルベルボア(A.F.Kalverboer)(版)中の、発育生体心理学：危険状態にある子供の実験的および診察的研究(ｐｐ２８７-２９１)。アン.アーバー(Ann.Arbor):ユニバーシティ  オブ  ミシガンプレスを参照されたい)およびコナーの規範(ウェリー  ジェイ.エス.(Werry J.S.)、スプラーグ  アール.エル.(Sprague R.L.)、アンド  コーヘン  エム.エヌ.(Cohen M.N.)(１９７５)、子供を用いた薬物研究における使用のためのコナーの教師による評価規範：経験的研究。ジャーナル  オブ  アブノーマル  チャイルド  サイコロジー３、２１７-２２９を参照されたい)によりなされた。
【００４８】
グロニンゲンの行動診察規範親編はＡＤＨＤの１５の標的症状を分類し、親特有の洞察力や家での生活の日常的な困難を斟酌することが明示されている。注意と活動亢進の症状の両方が含まれている。
【００４９】
グロニンゲンの行動診察規範教師編も１５の標的症状を分類し、教師特有の洞察力と学校での活動で特別困難なことを斟酌することが明示されている。
【００５０】
コナーの教師評価規範は行動に関する３９の記述項目より成る。これは、ＡＤＨＤの治療のために設計された組成物の作用を研究するのに一般に用いられ、世界中で認可されている。
【００５１】
Ｌ-カルニチン治療に対する反応を３評価基準からの包括的臨床効果として評価した。
【００５２】
目的の症状が消えるか、明らかに減少した時のみ反応を陽性と評価した。症状のスコアは以下の通りである：１＝全くなし；２＝少し見られる；３＝少し多い；４＝大変多い。反応をスコア１と２に関して陽性であると定義した。
【００５３】
テスト化合物の作用の評価のためのこれらの基準に基づいて１２週目(治療の終わり)に、注意疾患に明らかに冒された６人の子供に、活動亢進／衝動性疾患に明らかに冒された６人の子供に、その合わせた症状に冒された８人の子供においてＬ-カルニチンに対する反応が陽性であるとみなされた。陽性の反応は２５％の患者のうち全２０名の患者即ち８０％に認められた。
【００５４】
患者の安全性を検査中および１２週目に評価した。
【００５５】
有害又は病原性であると定義される薬物の副作用も、構造的、生理学的又は代謝的機能の変化も報告されなかった。治療に関係しているかどうか分からない程度のわずかな副作用、即ち２人の患者が糞便の不慣れな臭いに不快感を示したことは報告された。