(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）塩化ベルベリン、（ｂ）ビオヂアスターゼ、並びに（ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びカルメロースカルシウムからなる群より選ばれる１種または２種以上を、１〜３：１：２〜５の比率で含有する混合粉体を湿式造粒したことを特徴とする内服固形製剤。
【請求項２】
（ａ）塩化ベルベリン、（ｂ）ビオヂアスターゼ、並びに（ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びカルメロースカルシウムからなる群より選ばれる１種または２種以上を、１〜１４７／７９：１：２１９／７９〜５の比率で含有する混合粉体を湿式造粒したことを特徴とする内服固形製剤。
【請求項３】
５０℃で８週間保存したときのアミラーゼ活性残存率が６０％以上である請求項１または２に記載の内服固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、殺菌剤、該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素および水膨潤性物質からなる組成物に関する。さらに詳しくは、殺菌剤の作用によって失活し易い消化酵素の安定化技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】
殺菌剤および消化酵素を配合した製剤は、細菌性の下痢の治療に効果があり、かつ整腸作用をも促すという点で極めて有用な止瀉薬である。
【０００３】
しかしながら、水難溶性の殺菌剤および該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素を混合して造粒し製剤化すると、殺菌剤の作用によって消化酵素が経時的に失活してしまうという問題があった。
【０００４】
斯かる配合禁忌の関係にある水難溶性の殺菌剤と消化酵素を配合して安定な固形製剤を製造するには、両者を別顆粒とした後にそのうちの少なくとも一方を被覆した上で、多顆粒の散剤、顆粒剤若しくは錠剤とするか、または、殺菌剤および消化酵素を含有した顆粒を別々に製造し、殺菌剤と消化酵素が接触しないように多層錠とすることによって、消化酵素の失活を防止するという方法も考えられるが、こうした製造法では製造工程の数が増え、手間が掛かり、製造コスト面での不利益が著しく大きい。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、水難溶性の殺菌剤および該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素を配合し、消化酵素の経時的な失活を防止した組成物を、簡易な製造法により、低コストで提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討した結果、水難溶性の殺菌剤および該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素を水膨潤性物質とともに混合して湿式造粒するという極めて簡易な製造法によって、消化酵素の経時的な失活を抑えた組成物を製造できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、水難溶性の殺菌剤、該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素および水膨潤性物質を混合して湿式造粒したことを特徴とする組成物である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の水難溶性の殺菌剤とは、水に対する溶解度が１００ｍｇ／Ｌ以下である殺菌作用を有する薬剤である。このような殺菌剤としては、例えば、塩化ベルベリン、タンニン酸ベルベリン、クレオソートおよびサリチル酸フェニルのような殺菌剤を挙げることができる。これら殺菌剤は単独で配合してもよく、また、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
【０００９】
本発明の消化酵素とは、水難溶性の殺菌剤と配合禁忌の関係にある消化作用を有する酵素であって、例えば、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼおよびこれらの複合酵素（例えば、アミラーゼとプロテアーゼの複合酵素）が挙げられる。これら消化酵素は単独で配合してもよく、また、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
【００１０】
本発明の水膨潤性物質とは、水分を吸収して体積が膨張する性質を有する繊維系の高分子であって、固形製剤においては主に賦形剤として使用されているものである。例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびカルメロースカルシウムが挙げられる。これら水膨潤性物質は単独で配合してもよく、また、２種以上を組み合わせて配合してもよい。
【００１１】
本発明の殺菌剤、該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素および水膨潤性物質の配合重量比は、０．５〜６：１：１〜１０であり、消化酵素の失活を防止して安定な消化酵素配合組成物とするためには１〜３：１：２〜５が好ましい。
【００１２】
ここで、配合禁忌とは、二種以上の薬物を混ぜ合わせて製剤化したときに、少なくともいずれか一方の薬物の含量値が、薬物を単独で配合した場合に比べて著しく低下したり、製剤が変色したりする薬物相互の関係をいうものである。本発明では、水難溶性の殺菌剤と消化酵素を混ぜ合わせた後に造粒して製剤化した場合に、該殺菌剤の作用によって製剤中の消化酵素の含量値が経時的に低下する相互の関係をいうものである。
【００１３】
失活とは、組成物中の消化酵素の含量値が経時的に低下することをいう。本発明で消化酵素の失活を防止するとは、消化酵素を含有した組成物を４０℃で６ヶ月間保存したときの消化酵素の活性残存率が８０％以上であることをいう。
【００１４】
本発明の混合とは、殺菌剤、消化酵素、水膨潤性物質を混ぜ合わせることをいい、この混合にはＶ型混合機やロッキングミキサー等の各種粉体混合機を用いることができる。
【００１５】
本発明の湿式造粒とは、水または水とアルコール等の混合液を造粒用溶剤として粉体を造粒し製剤化する方法であって、攪拌造粒、流動層造粒、練合造粒、押し出し造粒等各種造粒法が挙げられる。
【００１６】
本発明における組成物は、次のように製造することができる。
【００１７】
所要の水難溶性の殺菌剤、該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素および水膨潤性物質を混合し、粉体をより均一にするために粉砕機で粉砕する。この際、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを粉砕前に混合しておくと、粉砕時の静電気の発生を防止して粉砕をスムーズに行うことができる。得られた混合粉末を水または水とアルコール等の混合液を造粒溶剤として湿式造粒することにより製造することができる。
【００１８】
本発明の水難溶性の殺菌剤、該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素および水膨潤性物質からなる組成物は、主に内服固形製剤として供されるものであり、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の種々の固形製剤に製剤化することができる。
【００１９】
本発明よって、水難溶性の殺菌剤および該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素を別個に造粒して別顆粒とした後にいずれか一方をコーティングしたり、多層錠とすることによって殺菌剤と消化酵素の接触を回避するような複雑な製造法によることなく、同一の顆粒として製造しても消化酵素の経時的な安定性を確保することができる。
【００２０】
また、本発明にかかる組成物には必要に応じて、ビタミン類、乳酸菌、ビフィズス菌等を適宜に配合することができ、本発明の効果を損なわない範囲で他の賦形剤、例えば、結晶セルロース、乳糖、澱粉等を配合することもできる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明により、水難溶性の殺菌剤および該殺菌剤と配合禁忌の消化酵素を配合し、消化酵素の失活を防止した内服固形製剤を低コストで提供することが可能となった。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例、比較例および試験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。
なお、ビオヂアスターゼ（天野製薬（株））はアミラーゼとプロテアーゼの複合酵素である。
【００２３】
実施例１
（処方）
塩化ベルベリン                                    ２９４  ｇ
ビオヂアスターゼ                                  １５８  ｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース              ４３８  ｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                    ３５  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ３５  ｇ
前記の各成分および分量を秤量し均一に混合した後、粉体を均一にするために粉砕機で粉砕した。得られた混合粉末をセイセイスイ１８０ｇを溶剤としてバーチカルグラニュレータ（パウレック（株）製）で造粒し、流動層乾燥機にて乾燥した。ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加混合して打錠し、１錠重量１８０ｍｇの錠剤を得た。
【００２４】
実施例２
（処方）
塩化ベルベリン                                    ２９４  ｇ
ビオヂアスターゼ                                  １５８  ｇ
クロスカルメロースナトリウム                      ４３８  ｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                    ３５  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ３５  ｇ
前記の各成分および分量を秤量し均一に混合した後、実施例１に準拠し１錠重量１８０ｍｇの錠剤を得た。
【００２５】
実施例３
（処方）
塩化ベルベリン                                    ２９４  ｇ
ビオヂアスターゼ                                  １５８  ｇ
カルメロースカルシウム                            ４３８  ｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                    ３５  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ３５  ｇ
前記の各成分および分量を秤量し均一に混合した後、実施例１に準拠し１錠重量１８０ｍｇの錠剤を得た。
【００２６】
比較例１
（処方）
塩化ベルベリン                                    ２９４  ｇ
ビオヂアスターゼ                                  １５８  ｇ
結晶セルロース                                    ４３８  ｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                    ３５  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ３５  ｇ
前記の各成分および分量を秤量し均一に混合した後、実施例１に準拠し１錠重量１８０ｍｇの錠剤を得た。
【００２７】
比較例２
（処方）
塩化ベルベリン                                    ２９４  ｇ
ビオヂアスターゼ                                  １５８  ｇ
コーンスターチ                                    ４３８  ｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                    ３５  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ３５  ｇ
前記の各成分および分量を秤量し均一に混合した後、実施例１に準拠し１錠重量１８０ｍｇの錠剤を得た。
【００２８】
比較例３
（処方）
塩化ベルベリン                                    ２９４  ｇ
ビオヂアスターゼ                                  １５８  ｇ
マンニトール                                      ４３８  ｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                    ３５  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ３５  ｇ
前記の各成分および分量を秤量し均一に混合した後、実施例１に準拠し１錠重量１８０ｍｇの錠剤を得た。
比較例４
（処方）
上層および下層顆粒
結晶セルロース                                    １５０  ｇ
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物    ２８８０  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ６００  ｇ
前記各成分および分量をそれぞれ秤量し均一に混合した後、得られた混合粉末に対して、エタノール３８５ｇを溶剤としてバーチカルグラニュレータ（パウレック（株）製）で造粒し、流動層乾燥機にて乾燥後、ビオジアスターゼ２２５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１３００ｇ、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物３０００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２５ｇを添加して均一に混合し、上層および下層顆粒を得た。
【００２９】
中層顆粒
結晶セルロース                                      ３０  ｇ
水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物    １８００  ｇ
塩化ベルベリン                                  ２２５０  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ３００  ｇ
前記各成分および分量をそれぞれ秤量し均一に混合した後、得られた混合粉末に対して、エタノール１３７５ｇを溶剤としてバーチカルグラニュレータで造粒し、流動層乾燥機にて乾燥後、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２５０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１２．５ｇを添加して均一に混合し、中層顆粒を得た。
【００３０】
上記したそれぞれの顆粒につき下層、中層および上層の順で打錠し、上層１１０ｍｇ、中層１８０ｍｇ、下層１１０ｍｇの１錠重量４００ｍｇの三層錠を得た。
【００３１】
（試験例１）
実施例１〜３および比較例１〜３で得た錠剤をそれぞれ５０℃の恒温室に保存し、８週間経過後の錠剤中のビオヂアスターゼの安定性を比較した。
ビオヂアスターゼの安定性は、日本薬局方収載の消化力試験法でんぷん糖化力試験法によりアミラーゼの活性残存率として表した。
試験結果を図１に示す。
【００３２】
（試験例２）
実施例１で得た錠剤と比較例４で得た三層錠を４０℃の恒温室に保存し、製造直後から６月経過後の錠剤中のビオヂアスターゼの安定性を試験例１と同様の方法により評価した。
試験結果を図２に示す。
【００３３】
図１より、ビオヂアスターゼを配合した錠剤において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（水膨潤性物質）を配合して湿式造粒した場合（実施例１〜３）は、水膨潤性の小さい繊維系賦形剤（結晶セルロース）または水膨潤性物質でない賦形剤（コーンスターチ、マンニトール）を配合して湿式造粒した場合（比較例１〜３）に比べてビオヂアスターゼの失活が緩やかであった。
【００３４】
また、図２より、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと共に湿式造粒した場合（実施例１）は、三層錠とした場合（比較例４）とほぼ同様のビオヂアスターゼの安定性を確保することができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１〜３および比較例１〜３のビオヂアスターゼの経時的な安定性を表すグラフである。
【図２】  実施例１および比較例４のビオヂアスターゼの経時的な安定性を表すグラフである。
【図１】
0004357624.tif 000002
【図２】
0004357624.tif 000003