(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
造粒容器内の被造粒粉末に造粒液を添加しつつ造粒手段により撹拌造粒する第１の撹拌造粒装置による撹拌造粒工程において、前記造粒手段の造粒時の駆動開始から駆動停止までの駆動エネルギーを積算し、駆動エネルギーの積算値を前記被造粒粉末の仕込量で除して、単位仕込量当たりの駆動エネルギーを算出するステップ、
前記第１の撹拌造粒装置と幾何学的に相似な造粒容器を有し、且つ造粒容器内の機構も幾何学的に相似な形状を有する第２の撹拌造粒装置による撹拌造粒工程において、前記第１の撹拌造粒装置において算出された単位仕込量当たりの単位駆動エネルギーに第２の撹拌造粒装置の造粒容器への仕込量を乗算した値を造粒工程終了の値として定めた設定値とするステップ、及び
前記第２の撹拌造粒装置の撹拌造粒工程において、造粒容器内の被造粒粉末に造粒液を添加しつつ撹拌造粒する造粒手段の駆動開始から駆動停止までの駆動エネルギーを積算し、駆動エネルギーの積算値が前記設定値に達したとき前記造粒手段を停止して造粒工程を終了するステップ、
を有する撹拌造粒方法。
【請求項２】
前記造粒手段が電動機で駆動されるアジテータであり、前記造粒手段の駆動エネルギーの積算値を前記電動機の積算消費電力量とする請求項１に記載の撹拌造粒方法。
【請求項３】
造粒工程終了の値として定めた設定値を前記電動機の予め設定した積算消費電力量とする請求項２に記載の撹拌造粒方法。
【請求項４】
幾何学的に相似な造粒容器をそれぞれ有し、かつ造粒容器内の機構も幾何学的に相似な形状を有する２つの撹拌造粒装置において、
第１の撹拌造粒装置は、撹拌造粒工程において、造粒容器内の被造粒粉末を撹拌造粒する造粒手段の駆動開始から駆動停止までの駆動エネルギーを積算し、駆動エネルギーの積算値を当該造粒容器における被造粒粉末の仕込量で除して、単位仕込量当たりの駆動エネルギーを算出する第１の演算制御手段を有し、
第２の撹拌造粒装置は、前記第１の演算制御手段において算出された単位仕込量当たりの駆動エネルギーに第２の撹拌造粒装置の造粒容器への仕込量を乗算した値を造粒工程終了の値として定めた設定値とし、第２の撹拌造粒装置における前記駆動エネルギーの積算値が前記設定値に達したとき前記駆動手段を停止する造粒工程を行うよう構成された撹拌造粒装置。
【請求項５】
前記造粒手段が電動機で駆動されるアジテータであり、前記造粒手段の駆動エネルギーの積算値を前記電動機の積算消費電力量とする請求項４に記載の撹拌造粒装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、医薬品の原料である被造粒粉末に水及び／又は糊液等の造粒液を添加しながら撹拌して造粒する撹拌造粒方法及びこの方法を用いた撹拌造粒装置に関し、特に実験室段階における造粒終点決定結果を実際の生産機の造粒工程に適用可能な撹拌造粒方法及び撹拌造粒装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
撹拌造粒装置は、同一容器内で混合と造粒を短時間で行うことができる装置であり、密閉形であるため異物混合の危険性がなく、医薬品の製造に関する規則であるＧＭＰ（Goods Manufacturing Practice）に適した装置として国内外において汎用されている。医薬品製造における撹拌造粒法は、流動層造粒法に比べて重質で緻密な顆粒を得ることができるという特徴があり、医薬品製剤の半数近くである固形製剤の生産プロセスにおいては重要な製造方法である。しかし、撹拌造粒工程における処理時間の違いにより、造粒された顆粒には大きな特質の違いが生じる。撹拌造粒法で造粒されたものを製錠する場合、その緻密牲のため塑性変形が難しく、処理時間の違いにより同じように打錠しても硬度が異なる場合があった。さらに、撹拌造粒工程における処理時間は短いため、造粒物内の液分散が不均一になりやすいという問題があった。従って、撹拌造粒法においては、撹拌造粒の処理時間の長さを正確に設定することが非常に重要であり、造粒終点の決定が製造された造粒物の特性に大きな影響を与えている。しかし、撹拌造粒における造粒終点の決定は、一般的に作業者の経験に頼って最適化を図っている場合が多く、自動化することは困難であった。特に、ＳＵＰＡＣ（Scale-up Post Approval Changes）等により製造サイトや製剤サイズが変更されたときに、生物学的同等性の保証が厳しく要求されている昨今においては、製剤の溶出特性を厳密に再現する必要があり、これらを解決して自動化を図ることは非常に困難であった。従って、撹拌造粒における造粒終点の決定方法の確立は、この分野における重要な課題であった。このような課題を達成して自動化を図る目的でくつかの造粒終点の決定方法が提案されている。
【０００３】
従来の撹拌造粒装置において用いられている撹拌造粒の造粒終点の決定方法としては、例えば、特開平９−１０５７６号公報や特許番号第２６３０６５９号等に記載されたものがある。
特開平９−１０５７６号公報に開示された撹拌造粒装置は、造粒中の造粒物の衝突や接触による音響放射の音波を検出し、検出された音波の諸量（イベントレート、振幅、エネルギー等）が所定の目標値に達したとき造粒終点とする決定方法である。また、特許番号第２６３０６５９号の撹拌造粒終了決定方法は、造粒装置における撹拌部材駆動源の消費電力の標準偏差が最小値となったとき造粒終点とする決定方法である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記の公報等により提案された従来の造粒終点の決定方法を用いた撹拌造粒装置は、生産機における造粒工程において用いられる装置であり、造粒処理動作中の計測結果に基づき造粒終点を決定するものである。このように、上記従来の撹拌造粒装置は、オンラインで撹拌造粒の駆動制御を行うことを目的として造粒途中の計測結果に基づきその造粒工程の造粒終点を決定するものであるため、実際の造粒終点を検知した後に造粒工程の終了動作を行う構成であった。従って、上記従来の撹拌造粒装置においては、造粒工程の造粒終点動作が遅れ、至適な造粒物を確実に、且つ安定して生産することができないという問題があった。
【０００５】
新薬の開発においては莫大な費用と長大な時間がかかり、これらの費用や時間はできるだけ削減することが望ましい。従って、新薬の開発において行った各種実験により得られたラボスケールのデータを実生産のプラントスケールにスケールアップすることができれば開発費用や開発時間の削減の点で非常に有利である。しかし、医薬品の撹拌造粒においては、実験室で医薬品の原料である粉末材料に造粒液等を添加しながら撹拌造粒実験を行い、そのときの実験結果に基づき最適な造粒終点を決定しても、その造粒終点はそのまま実際の生産機に適用できるものではなく、改めて実際の生産機を用いて複数回の試験的な生産を行い各種データを入手してから造粒終点を決定しなければならなかった。
【０００６】
医薬品生産において、実験室段階で得られたラボスケールのデータを実生産のプラントスケールに適用するよう単純にスケールアップすることは非常に難しく、特に、撹拌造粒工程においては、混合造粒される粉末材料等の特性、撹拌造粒装置における撹拌造粒条件、そして撹拌造粒時の動作環境等により生産された製剤においてその特性が大きく異なることが知られている。このように撹拌造粒工程の造粒終点決定においては、各種条件を考慮する必要があり、単純にラボスケールのデータを実生産のプラントスケールにスケールアップすることはできなかった。このような撹拌造粒工程における造粒終点決定のスケールアップについては、前述の公報や刊行物にも記載されておらず、本発明者が初めて着眼したものである。
【０００７】
この発明は、以上のような従来の撹拌造粒装置における造粒終点の決定方法における問題を解決するものであり、造粒工程の造粒終点を適切に決定し、オンラインで確実に造粒終点動作を行うことができる撹拌造粒方法及び撹拌造粒装置を提供するものである。本発明の目的は、造粒終点動作が遅れることがなく適切に作動し、至適な造粒物を確実に、且つ安定して生産することができる撹拌造粒方法及び撹拌造粒装置を提供し、実験室段階で入手されたラボスケールのデータに基づき実際のプラントスケールの撹拌造粒工程における造粒終点を決定することができる撹拌造粒方法及びその方法を用いた撹拌造粒装置を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明に係る撹拌造粒方法は、造粒容器内の被造粒粉末に造粒液を添加しつつ造粒手段により撹拌造粒する第１の撹拌造粒装置による撹拌造粒工程において、前記造粒手段の造粒時の駆動開始から駆動停止までの駆動エネルギーを積算し、駆動エネルギーの積算値を前記被造粒粉末の仕込量で除して、単位仕込量当たりの駆動エネルギーを算出するステップ、
前記第１の撹拌造粒装置と幾何学的に相似な造粒容器を有し、且つ造粒容器内の機構も幾何学的に相似な形状を有する第２の撹拌造粒装置による撹拌造粒工程において、前記第１の撹拌造粒装置において算出された単位仕込量当たりの単位駆動エネルギーに第２の撹拌造粒装置の造粒容器への仕込量を乗算した値を造粒工程終了の値として定めた設定値とするステップ、及び
前記第２の撹拌造粒装置の撹拌造粒工程において、造粒容器内の被造粒粉末に造粒液を添加しつつ撹拌造粒する造粒手段の駆動開始から駆動停止までの駆動エネルギーを積算し、駆動エネルギーの積算値が前記設定値に達したとき前記造粒手段を停止して造粒工程を終了するステップ、を有する。このようなステップを有する本発明に係る撹拌造粒方法は、撹拌造粒工程における造粒終点の決定方法を、容量の異なる他の撹拌造粒装置における撹拌造粒工程の造粒終点の決定に用いることができ、特にラボスケールからプラントスケールへのスケールアップに用いることができる。
【００１１】
本発明に係る撹拌造粒方法においては、前記造粒手段が電動機で駆動されるアジテータであり、前記造粒手段の駆動エネルギーの積算値を前記電動機の積算消費電力量とすることが好ましい。また、本発明に係る撹拌造粒方法においては、造粒工程終了の値として定めた設定値を前記電動機の予め設定した積算消費電力量とすることが好ましい。
【００１３】
また、他の観点の発明に係る撹拌造粒装置は、幾何学的に相似な造粒容器をそれぞれ有し、かつ造粒容器内の機構も幾何学的に相似な形状を有する２つの撹拌造粒装置において、
第１の撹拌造粒装置は、撹拌造粒工程において、造粒容器内の被造粒粉末を撹拌造粒する造粒手段の駆動開始から駆動停止までの駆動エネルギーを積算し、駆動エネルギーの積算値を当該造粒容器における被造粒粉末の仕込量で除して、単位仕込量当たりの駆動エネルギーを算出する第１の演算制御手段を有し、
第２の撹拌造粒装置は、前記第１の演算制御手段において算出された単位仕込量当たりの駆動エネルギーに第２の撹拌造粒装置の造粒容器への仕込量を乗算した値を造粒工程終了の値として定めた設定値とし、第２の撹拌造粒装置における前記駆動エネルギーの積算値が前記設定値に達したとき前記駆動手段を停止する造粒工程を行うよう構成されている。このような構成を有する本発明に係る撹拌造粒装置は、撹拌造粒工程における造粒終点の決定を、容量の異なる他の撹拌造粒装置における撹拌造粒工程の造粒終点の決定に用いることができ、特にラボスケールからプラントスケールへのスケールアップに用いることができる。
【００１４】
本発明に係る撹拌造粒装置においては、前記造粒手段が電動機で駆動されるアジテータであり、前記造粒手段の駆動エネルギーの積算値を前記電動機の積算消費電力量とすることが好ましい。このような本発明に係る撹拌造粒装置は、撹拌造粒工程における造粒終点の決定の最適化を図ることができ、撹拌造粒の自動化を達成することができる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明に係る撹拌造粒方法及びその方法を用いた撹拌造粒装置の好適な実施の形態を添付の図面を参照して説明する。
【００１６】
《実施の形態１》
図１は本発明に係る実施の形態１の撹拌造粒装置の構成を示すブロック図である。図２は実施の形態１における撹拌造粒工程の造粒終点決定方法を示すフローチャートである。
【００１７】
図１に示すように、実施の形態１の撹拌造粒装置は撹拌造粒部２０と演算制御部３０とにより構成されている。図１に示す撹拌造粒部２０において、粉末材料が供給される造粒容器１には蓋１ａが設けられており、この蓋１ａには造粒液となる水を粉末材料に添加する噴射ノズル５と粉末材料を造粒容器１内に供給する供給口６が設けられている。噴射ノズル５には水を供給するポンプ（図示なし）とタンク１６が接続されている。造粒容器１の内部底辺には複数の羽根を有する造粒手段であるアジテータ２がモータ８に接続されて回転可能に設けられている。また、造粒容器１の側面には複数の刃を有するチョッパ３がモータ１１に接続されて回転可能に設けられている。アジテータ２は造粒容器１内に供給された粉末材料、添加材料等を転動造粒するものであり、チョッパ３は造粒容器１内の上記材料を解砕造粒するものである。造粒容器１を形成する壁面内部には恒温槽７からの流体、例えば水が循環する配管が施されており、造粒容器１を常に一定温度に保つよう構成されている。
【００１８】
図１に示すように、アジテータ２を駆動するモータ８はインバータ９により駆動制御されており、チョッパ３を駆動するモータ１１はインバータ１２により駆動制御されている。アジテータ２を駆動制御するインバータ９には電力検出器１０が設けられており、アジテータ２に対して入力されたアジテータ２の駆動エネルギーである積算消費電力量が検出されている。また、造粒容器１の内側には造粒物の温度を検出するために、温度センサとしてのサーモカップル１３ａが設けられており、このサーモカップル１３ａは温度検出部１３に接続されている。
【００１９】
上記のように構成された撹拌造粒部２０からは、アジテータ２の駆動エネルギーを示す消費電力データとサーモカップル１３ａからの造粒物の温度データが検出制御部１５を介して演算制御部３０へ出力されるよう構成されている。
図１に示すように、演算制御部３０は、Ａ／Ｄ変換部３１、演算部３２、記録部３３、表示部３４、制御部３５、入力部３６、及び出力部３７を有しており、パーソナルコンピュータにより構成されている。
演算制御部３０においては、Ａ／Ｄ変換部３１が撹拌造粒部２０からの消費電力データＰｃ［ｋＷ］と造粒物の品温を示す温度データＴ［℃］を変換して演算部３２へ伝送する。演算部３２においては消費電力データＰｃに基づき後述する積算電力量ΣＰｇを算出して造粒時間を決定する。制御部３５には、入力部３６において予め設定された造粒工程終了設定値Ｐsetが入力され、この造粒工程終了設定値Ｐsetが演算部３２において算出された造粒処理時の積算電力量ΣＰｇと比較される。造粒処理時の積算電力量ΣＰｇが造粒工程終了設定値Ｐsetを越えたとき、出力部３７は撹拌造粒部２０の駆動制御部１４にアジテータ２の駆動を停止させる機能を有する。
【００２０】
次に、上記のように構成された実施の形態１の撹拌造粒装置における撹拌造粒工程の動作について説明する。
図２は実施の形態１における撹拌造粒工程の動作を示すフローチャートである。
造粒容器１内に所定の被造粒粉末材料が供給された状態においてアジテータ２及びチョッパ３が回転駆動され混合工程が開始する（ステップ１）。このとき、アジテータ２を駆動するモータ８における消費電力の積算処理が開始する。ステップ２において、造粒容器１内の粉末材料を撹拌混合する混合動作が予め決められた所定の混合時間だけ行われる。この混合時間はタイマ等の時間計測手段により予め設定され、この混合時間が経過するとアジテータ２及びチョッパ３の回転が停止され混合工程が終了する（ステップ３）。ステップ４において、混合工程におけるアジテータ２の消費電力の平均値Ｐaveを算出する。
【００２１】
次に、ステップ５において、アジテータ２及びチョッパ３が回転され、造粒工程が開始する。このとき、造粒容器１内へ造粒液としての水が噴射される。また、アジテータ２の運転開始と同時に時々刻々の消費電力Ｐｃ［ｋＷ］が積算される（ステップ６）。このとき消費電力Ｐｃから前記混合工程における平均消費電力Ｐave［ｋＷ］が減算されて造粒工程における積算電力量ΣＰｇが算出される（∫Ｐｃ−Ｐave）ｄｔ＝ΣＰｇ）。次に、ステップ７において、算出された造粒工程における積算電力量ΣＰｇが予め設定した造粒工程終了設定値Ｐsetと比較される。積算電力量ΣＰｇ≧造粒工程終了設定値Ｐset  であれば、ステップ８へ移行してアジテータ２及びチョッパ３の運転が停止され、造粒工程が終了する。
上記ステップ７において用いる造粒工程終了設定値Ｐsetは、実験室段階で得られた各種データに基づいて決定された数値であり、造粒工程終了設定値Ｐsetを造粒終了決定のしきい値として実施の形態１の撹拌造粒装置により複数回の撹拌造粒工程を行った実験結果について以下説明する。
【００２２】
図３〜図５は、上記のように構成された実施の形態１の撹拌造粒装置を用いて１バッチから３バッチまでそれぞれ同じ撹拌造粒工程を行ったときの実験結果を示すグラフである。図３から図５において、１バッチ目の実験結果を波線で示し２バッチ目を太い実線で示し、３バッチ目を細い実線で示した。図３は造粒時間［min，横軸］と消費電力Ｐｃ［ｋＷ，縦軸］との関係を示すグラフ、図４は造粒時間［min，横軸］と造粒物の品温［℃，縦軸］との関係を示すグラフ、そして図５は造粒時間［min，横軸］とアジテータ２の積算電力量ΣＰｇであるトータル仕事量Ｗｔ［ｋＪ，縦軸］との関係を示すグラフである。
上記実験においては、１バッチから３バッチまでの造粒終点決定を同じ造粒工程終了設定値Ｐset（２５００ｋＪ）を用いて造粒工程を行った。この実験結果を下記表１に示す。
【００２３】
【表１】
0004266550.tif 000002
【００２４】
表１において、Ｐg-maxは造粒工程における消費電力の最大値［ｋＷ］、Ｐaveは混合工程における消費電力の平均値、ΔＰは（Ｐg-max）−（Ｐave）［ｋＷ］を示している。また、乾燥顆粒物性値及び調粒顆粒物性値における数値はメッシュの孔径を示しており、例えば「１８号（８５０μｍ）ｏｎ」は８５０μｍの孔径を有するメッシュにより篩にかけ篩に残った量の全体に占める割合［％］である。また、「１００号（１５０μｍ）ｐａｓｓ」は１５０μｍの孔径を有するメッシュにより篩にかけ篩を通過した量の全体に占める割合［％］である。
【００２５】
調粒顆粒物性値におけるＢ.Ｄ.（bulk density）［ｇ／ｍＬ］は嵩密度を表している。錠剤物性値の欄における崩壊時間は第１３改正日本薬局方の崩壊試験法（ディスクなし）により測定した。溶出試験における「ｐＨ５.５、Ｄ７５ 」 は、当該顆粒を打錠して成形された錠剤をｐＨ５.５試験液に浸漬して７５分後の溶出率を示している。この「ｐＨ５.５、Ｄ７５ 」の溶出率の許容範囲は４６．３±１０％である。この溶出試験は第１３改正日本薬局方のパドル法（回転数：５０rpm、試験液：ｐＨ５.５リン酸緩衝液９００ml）により計測した。
【００２６】
上記実験において使用した物性評価装置は以下の通りである。
嵩密度は１２号標準篩（目開き：１４００μｍ）を使用して測定した。崩壊試験は富山産業製の崩壊試験器（ＮＴ−４Ｈ）を使用した。錠剤硬度はPHARM TEST
社製のWHT-2型自動錠剤計測装置を使用した。
【００２７】
表１に示すように、アジテータ２の消費電力Ｐｃを積算した積算電力量ΣＰｇが２５００ｋＪに達したとき造粒工程を終了すると、最初の１バッチ目の造粒時間は２２.２分であり、２バッチ目では１５.２分、３バッチ目では１４.７分であった。このように、２バッチ目と３バッチ目においては、１バッチ目に比べて造粒時間が極端に短くなった。これは、１バッチ目以降におけるモータの発熱や、造粒容器１における伝熱面積低下等に起因する被造粒粉末の品温上昇等により造粒が早く進んだものと思われる。しかし、表１の乾燥顆粒物性値、調粒顆粒物性値、及び錠剤物性値の各バッチ間における変動はほとんど認められず、これらの顆粒から成形された錠剤の溶出率は全て所望の数値を示した。なお、１バッチ終了から２バッチ開始までの時間間隔は約１０分であった。
【００２８】
以上のように、実施の形態１の撹拌造粒装置を用いた実験によれば、各造粒工程におけるアジテータを駆動する駆動エネルギーを示す積算消費電力量を一定とすることにより、各バッチにおける嵩密度（Ｂ.Ｄ.）は略同じとなり、また溶出率（ｐＨ５.５、Ｄ７５ ）も同様の数値を示した。以上のように、実施の形態１の撹拌造粒装置によれば、造粒工程におけるアジテータのトータル仕事量Ｗｔを用いて造粒終点を決定することにより、造粒物の嵩密度を制御することができ、その結果、当該造粒物を打錠して成形された錠剤の溶出率を所望の値とすることが可能となる。このように実施の形態１によれば、アジテータのトータル仕事量Ｗｔが予め決めた値に達したとき造粒工程を終了させることにより、所望の嵩密度を有する造粒物を成形することができ、その造粒物から所望の溶出率を示す物性値の錠剤を生産することが可能となる。また、実施の形態１の撹拌造粒装置を用いることにより、撹拌造粒工程における造粒終点をオンライン制御で高精度に行うことができるとともに、打錠工程及び包装工程においては充填量が一定となるため、安定した品質を有する製品を恒常的に生産できる信頼性の高い撹拌造粒方法及びその装置を提供できる。
実施の形態１によれば、実験室段階で得られたデータに基づき造粒工程におけるしきい値となる造粒工程終了設定値Ｐsetを決定することにより、至適な造粒終点が確実に設定され、所望の物性値を有する造粒物を安定して生産することが可能となる。
【００２９】
《実施の形態２》
次に、本発明に係る実施の形態２の撹拌造粒方法及びそれを用いた撹拌造粒装置について説明する。
実施の形態２の撹拌造粒方法は、実験室段階でのラボスケールのデータに基づき実際の生産機（プラントスケール）における撹拌造粒工程の造粒終点を決定する方法である。この方法は、ラボスケールから所望のサイズのプラントスケールへとスケールアップした撹拌造粒を行うことができる方法である。本発明に係る実施の形態２によれば、生産機による試験回数が大幅に削減され、医薬品開発のスピード化及び開発費用の低減化を達成することができるものである。
【００３０】
以下、実施の形態２における撹拌造粒装置の造粒終点の決定方法及びスケールアップ方法について説明する。実施の形態２において用いられる撹拌造粒装置は、前述の実施の形態１において説明した撹拌造粒装置と実質的に同じ構成である。ただし、後述する実験においては、幾何学的に相似な２種類の撹拌造粒容量（すなわち第１の容量として１１リットル、及び第２の容量として２４５リットル）を有する容器を持つ第１と第２の撹拌造粒装置を用いた。ここで、１１リットルの第１の撹拌造粒装置がラボスケールであり、２４５リットルの第２の撹拌造粒装置がプラントスケールに相当する。なお、ここで用いた各撹拌造粒装置におけるアジテータ、チョッパ等の造粒容器内に設けられている機構も幾何学的に相似の形状を有している。
【００３１】
撹拌造粒装置におけるスケールアップ方法において考慮すべき重要な点は、アジテータの撹拌速度、造粒時間、仕込量に対する添加物の割合等である。ラボスケールとプラントスケールにおいて、これらの要素のうち仕込量に対する添加物の割合、すなわち造粒時の添加水量の割合は同じとし、かつ造粒時間は一定としてアジテータの撹拌速度を算出した。このアジテータの撹拌速度は、アジテータの仕事量、すなわち造粒容器に供給された粉体材料に与えるエネルギーが各スケール間で一定になるよう下記式（１）を用いて算出した。
【００３２】
（Ｄ１１・Ｎ１１２）・（Ｄ１１・Ｎ１１・Ｔ１１）
＝（Ｄ２４５・Ｎ２４５２）・（Ｄ２４５・Ｎ２４５・Ｔ２４５）    ・・・・・（１）
【００３３】
式（１）において、「Ｄ１１  」と「Ｎ１１  」は１１リットルの第１の撹拌造粒装置におけるアジテータの回転直径［mm］とその回転数［rpm］である。また、「Ｄ２４５  」と「Ｎ２４５  」は２４５リットルの第２の撹拌造粒装置におけるアジテータの回転直径［mm］とその回転数［rpm］である。「Ｔ１１ 」と「Ｔ２４５ 」は、１１リットルと２４５リットルの撹拌造粒における造粒時間［min.］である。ここでは造粒時間を等しいと仮定しているため、Ｔ１１ ＝Ｔ２４５ であり、式（１）は下記式（２）で表される。
【００３４】
（Ｄ１１２・Ｎ１１３）＝（Ｄ２４５２・Ｎ２４５３）    ・・・・・（２）
【００３５】
式（２）に具体的なアジテータの回転直径の数値を代入して、各アジテータの回転数、すなわち撹拌速度を算出する。
実施の形態２におけるアジテータに関する具体的な数値は、「Ｄ１１  」は３２０mmであり、「Ｄ２４５  」は９００mmであった。ラボスケールにおいて設定された１１リットルの第１の撹拌造粒装置における回転数「Ｎ１１  」を４３０rpmとすると、プラントラボスケールにおいて設定される２４５リットルの第１の撹拌造粒装置における回転数「Ｎ２４５  」は２１６rpmとなる。
このように算出されたアジテータの撹拌速度に基づき、ラボスケールの撹拌造粒装置（１１リットル）により、前述の実施の形態１で説明した撹拌造粒工程を行う。この撹拌造粒工程において、至適な造粒物が得られたときの造粒工程におけるアジテータの積算電力量が記憶される。この積算電力量ΣＰｇ１１を当該撹拌造粒装置に投入された仕込量Ｃ１１で除して、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ（＝ΣＰｇ１１／Ｃ１１）を算出する。
【００３６】
次に、算出された単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕに、プラントスケールの撹拌造粒装置（２４５リットル）における仕込量Ｃ２４５ を乗算して、プラントスケールの撹拌造粒工程における造粒工程の積算電力量ΣＰｇ２４５ を算出する。この算出された積算電力量ΣＰｇ２４５  は、プラントスケールの撹拌造粒装置（２４５リットル）における造粒工程の造粒終点を決定するしきい値となる造粒工程終了設定値Ｐsetに相当する。従って、造粒工程においてアジテータの積算された消費電力が積算電力量ΣＰｇ２４５ に達したとき、造粒工程が終了となる。即ち、ラボスケールで得られたデータから単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕを算出し、この積算消費電力量Ｐｕをプラントスケールの造粒工程における単位仕込量当たりの積算消費電力量として、この積算消費電力量Ｐｕにプラントスケールの仕込量を乗算した値である積算電力量ΣＰｇ２４５ を算出して造粒工程の造粒終点を決定する。
上記のように決定された造粒終点を用いて、プラントスケールの撹拌造粒装置（２４５リットル）は撹拌造粒を行い、至適な造粒物を得ることができる。
【００３７】
次に、実施の形態２における撹拌造粒の造粒終点の決定方法を用いてスケールアップした場合の実験結果について説明する。
撹拌造粒工程において使用した原料及びその組成割合を下記表２に示す。
【００３８】
【表２】
0004266550.tif 000003
【００３９】
表２に示すように、化合物Ａ、乳糖粉末、部分α化デンプン、結晶セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムが混合工程において投入されて所定時間混合（例えば２分）される（混合工程）。その後、この混合物に造粒液である水が噴射されて造粒工程が始まる。この造粒工程におけるアジテータの消費電力が積算され、その積算消費電力量が所定の積算電力量ΣＰｇに到達したとき、造粒工程が終了する。この造粒工程における造粒条件を表３に示す。表３において、仕込量は造粒容器に供給される被造粒粉末の量であり、錠剤相当分で示した。また、装入率は造粒容器の容量に対する被造粒粉末の供給量の割合である。
表４は造粒工程以外の篩過工程、混合工程、乾燥工程、調粒工程、滑沢剤混合工程、及び打錠工程におけるラボスケールとプラントスケールの条件を示している。
【００４０】
【表３】
0004266550.tif 000004
【００４１】
【表４】
0004266550.tif 000005
【００４２】
上記の製造条件において生産された錠剤の溶出率を測定した結果を図６と図７に示す。図６は溶出率［％，縦軸］と積算電力量ΣＰｇ（＝トータル仕事量Ｗｔ）［ｋＪ，横軸］との関係を示している。図７は溶出率［％，縦軸］と単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ［ｋＪ／ｋｇ，横軸］との関係を示している。図６と図７において、プロットマーク◆は１１リットルの撹拌造粒装置（ラボスケール）の場合であり、プロットマーク○は２４５リットルの撹拌造粒装置（プラントスケール）の場合である。なお、図６と図７においてプロットマーク△で示したグラフは、２５リットルの第２の撹拌造粒装置を用いて行った実験結果を示す。２５リットルの撹拌造粒装置は１１リットルの第１の撹拌造粒装置と実質的に幾何学的に相似の構造を有している。また、２５リットルの撹拌造粒装置を用いた場合には、１１リットルの第１の撹拌造粒装置（ラボスケール）の場合と略同様の製造条件で行ったが、造粒条件のアジテータの回転数は３７０rpm、チョッパの回転数は２５００rpm、そして仕込量を示す錠剤相当量は４００００錠であった。この２５リットルの撹拌造粒装置を用いた場合においても、ラボスケールで算出された単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ［ｋＪ／ｋｇ］から積算電力量ΣＰｇを算出して造粒終点を決定した。
【００４３】
図６に示すように、いずれの場合（１１リットル、２５リットル、２４５リットル）においても積算電力量ΣＰｇと溶出率との間には良好な直線性が見られた。また、積算電力量ΣＰｇを仕込量Ｃで除した単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕは、図７に示すように、どの場合においても溶出率に対して略一定の直線性を有する関係を持つことが確認された。従って、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕを制御することにより、所望の溶出率を得ることが可能であることがわかる。実施の形態２においては、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕに造粒容器の仕込量を乗算することにより造粒工程終了設定値Ｐsetを算出して、この造粒工程終了設定値Ｐsetを造粒工程の終点を決定するためのしきい値とすることにより、所望の溶出率を有する造粒物を生産することが可能となる。
【００４４】
次に、上記のように造粒されたものを打錠して成形した素錠における溶出率に関して、乾燥顆粒の粗粒率と微粉率、及び調粒顆粒の嵩密度（Ｂ.Ｄ.）との関連性について説明する。図８から図１０はこれらの関連性を示すグラフである。
図８は溶出率［％，縦軸］と乾燥顆粒の粗粒率［％，横軸］との関係を示すグラフである。ここで粗粒率とは３５５μｍの穴径を有するメッシュ（４２号）により篩にかけ篩に残った量の全体に占める割合［％］である。図９は溶出率と乾燥顆粒の微粉率との関係を示すグラフである。ここで微粉率とは７５μｍの穴径を有するメッシュ（２００号）により篩にかけ篩を通過した量の全体に占める割合［％］である。図１０は溶出率と嵩密度（Ｂ.Ｄ.）との関係を示すグラフである。図８から図１０において、プロットマーク◆は１１リットルの撹拌造粒装置（ラボスケール）の場合であり、プロットマーク○は２４５リットルの撹拌造粒装置（プラントスケール）の場合であり、プロットマーク△は、２５リットルの撹拌造粒装置の場合の実験結果である。
【００４５】
図８に示すように、いずれの撹拌造粒装置の場合においても乾燥顆粒の粗粒率が低くなると溶出率は直線的に高くなる相関性がある。また、図９に示すように、いずれの撹拌造粒装置の場合においても乾燥顆粒の微粉率が高くなると溶出率は直線的に高くなる相関性がある。そして図１０に示す溶出率と嵩密度（Ｂ.Ｄ.）との関係においては、嵩密度が大きくなると溶出率は直線的に低下している。このように素錠における溶出率が乾燥顆粒の粗粒率と微粉率、及び調粒顆粒の嵩密度（Ｂ.Ｄ.）と上記のような密接な関係を有しているため、測定された溶出率は乾燥顆粒物性値、調粒顆粒物性値、及び錠剤物性値の指標とすることが可能となる。
【００４６】
従って、前述の図７に示したように、実施の形態２においては、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕが溶出率に対して直線的な関係を有しているため、溶出率が所望の値となるよう単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕを設定し、撹拌造粒工程における造粒終点を決定している。これによりラボスケールやプラントスケール等のいずれの場合においても至適な乾燥顆粒物性値、調粒顆粒物性値、及び錠剤物性値を有する造粒物を生産することが可能となる。
以上のように、実施の形態２においては、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ、すなわち造粒容器に供給された粉体材料に与える単位重量当たりのエネルギーを一定とすることにより、ラボスケールからプラントスケールへのスケールアップを行っても、溶出率が実質的に一定となり実質的に同一の品質を有する錠剤を生産することが可能となる。また、実施の形態２におけるスケールアップ方法によれば、アジテータの駆動手段の消費電力をリアルタイムに積算する計測システムを生産機に設けることにより、その仕込量に応じて造粒終点を制御することが可能となる。
【００４７】
撹拌造粒工程において、混合造粒される粉末材料等の特性、撹拌造粒装置における撹拌造粒条件、そして撹拌造粒の動作環境等により、生産された製剤においてその特性は大きく異なっている。従って、従来の医薬品開発においては、特定種類の粉末材料を混合造粒する製剤化が決定してから、実験室において実生産と同じ状況で複数回の試作が繰り返して撹拌造粒における各種条件を選定し、改めて実生産のプラントスケールにおける各種データを取得して、最適な生産条件を決定してから実生産に入っていた。このため、実験室段階で得られたラボスケールのデータに基づき、実生産のプラントスケールの生産条件を決定できる本発明に係る実施の形態２の撹拌造粒方法及びこれを用いた撹拌造粒装置は、この分野において非常に有用であり、汎用性の高い発明である。
【００４８】
【発明の効果】
以上、実施の形態について詳細に説明したところから明らかなように、本発明は次の効果を有する。
本発明によれば、撹拌造粒工程における造粒手段の駆動エネルギーを用いて造粒終点を決定することにより、造粒物の嵩密度を制御することができ、その結果当該造粒物を打錠して成形された錠剤の溶出率を所望の値とすることができる撹拌造粒方法及びその方法を用いた撹拌造粒装置を提供することができる。
また、本発明によれば、撹拌造粒工程におけるオンライン制御を高精度に行うことができるとともに、打錠工程及び包装工程においては充填量が一定となるため、安定した品質を有する製品を恒常的に生産できる信頼性の高い撹拌造粒方法及びその装置を提供できる。
【００４９】
また、本発明によれば、実験室段階（ラボスケール）で得られたデータに基づきプラントスケールの造粒工程における造粒終点決定のしきい値となる造粒工程終了設定値を決定することにより、至適な造粒終点が確実に設定され、所望の物性値を有する造粒物を安定して生産することが可能となる。
さらに、本発明に係る撹拌造粒方法及びその装置によれば、実験室において得られたデータに基づき生産機における実際の撹拌造粒工程における造粒終点を決定することができ、生産機による試験回数が大幅に削減され、医薬品開発のスピード化、開発費用の低減化を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る実施の形態１の撹拌造粒装置の構成を示すブロック図である。
【図２】実施の形態１における撹拌造粒工程の造粒終点決定方法を示すフローチャートである。
【図３】実施の形態１の撹拌造粒装置を用いて撹拌造粒工程を行ったときの造粒時間［min］と消費電力Ｐｃ［ｋＷ］との関係を示すグラフである。
【図４】実施の形態１の撹拌造粒装置を用いて撹拌造粒工程を行ったときの造粒時間［min］と造粒物の品温［℃］との関係を示すグラフである。
【図５】実施の形態１の撹拌造粒装置を用いて撹拌造粒工程を行ったときの造粒時間［min］とアジテータ２の積算電力量ΣＰｇである積算電力量ΣＰｇ（＝トータル仕事量Ｗｔ）［ｋＪ］との関係を示すグラフである。
【図６】本発明に係る実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と積算電力量ΣＰｇ（＝総合仕事量Ｗｔ）［ｋＪ］との関係を示すグラフである。
【図７】実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ［ｋＪ／ｋｇ］との関係を示すグラフである。
【図８】実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と乾燥顆粒の粗粒率との関係を示すグラフである。
【図９】実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と乾燥顆粒の微粉率との関係を示すグラフである。
【図１０】実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と嵩密度（Ｂ.Ｄ.）との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
１  造粒容器
２  アジテータ
３  チョッパ
５  噴射ノズル
６  供給口
７  恒温槽
８  アジテータ用モータ
９  アジテータ用インバータ
１０  電力検出部
１１  チョッパ用モータ
１２  チョッパ用インバータ
１３  温度検出部
１４  駆動制御部
１５  検出制御部
１６  タンク
２０  撹拌造粒部
３０  演算制御部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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