(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される４−アルキル−５−アルケニルチアゾール化合物をオゾン分解することを特徴とする、式（２）で表される４−アルキル−５−ホルミルチアゾール誘導体の製造法。
【化１】
0004289830.tif 000011
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アリール基又はアラルキル基 を示す。Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ４は水素原子 を示す。〕
【化２】
0004289830.tif 000012
〔式中、Ｒ３及びＲ４は上記に同じ。〕
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が水素原子、Ｒ３がメチル基、Ｒ４が水素原子である請求項１に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−アルキル−５−ホルミルチアゾール誘導体の製造法に関する。本発明の４−アルキル−５−ホルミルチアゾールは、例えばチアミン（ビタミンＢ１)の合成中間体として有用であり〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１，８９１（１９３９）〕、また農薬、医薬の原料としても有用である〔有機合成化学協会誌 Ｖｏｌ.６０、Ｎｏ.２，ｐ１５５〜１６１（２００２）〕。
【０００２】
【従来の技術】
従来、式（２）で表される４−アルキル−５−ホルミルチアゾール誘導体の製造方法としては、例えば特公平７−１０７０５２号公報、Ａｐｐｌ．Ｃａｔａｌ．，８８，１４９（１９９２），Ｓｔｕｄ．Ｓｕｒｆ．Ｓｃｉ．Ｃａｔａｌ．，９０，４７（１９９４）他に記載のごとくエステル化合物（３）の還元反応による方法が知られている。しかしながらこれらの金属触媒による接触水添反応では変換率、選択率もまだ低く、また反応温度も３１５℃の高温にする必要があるのでとても実用に供せられる方法とはいえない。Ｒはメチル基等である。
【０００３】
【化３】
0004289830.tif 000002
【０００４】
同様に、エステル化合物（３）を当量以上のジイソブチルアルミニウムハイドライドによって還元する製造方法が提案されている（国際公開公報ＷＯ００／１５６３４号)。この方法では、−７８℃という極低温反応を行う必要があるほか、還元剤として用いるジイソブチルアルミニウムハイドライドが非常に危険で且つ高価な試薬であり、しかも該試薬を過剰に使用する必要がある等、工業的に実施できる方法ではない。
また下記に示すようにエステル化合物（３）を出発原料とする５−ホルミル−４−メチルチアゾール誘導体の製造方法としては、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６１，８９１（１９３９）に記載されているヒドラジド化合物を経由する方法が知られている。しかしながら、全収率が２３％と低く実用化に供せられる方法とはいえない。
【０００５】
【化４】
0004289830.tif 000003
〔式中、Ｐｈはフェニル基を示す。〕
【０００６】
また、天然から得られる化合物（６）の酸化による脱炭酸ホルミル化反応も知られている〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４９４３（１９８２）〕。
【０００７】
【化５】
0004289830.tif 000004
【０００８】
この方法では、酸化反応にクロム試薬であるピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）を化学量論量使用しなければならないため、工業生産を行うことは不可能である。
このほかに、４,５−ジメチルチアゾール（７）を出発原料とする方法〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９３（１９９８）〕も知られているが総収率が低い上、ステップ数も多く実用に供せられる方法ではない。尚、ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミド、Ｃ６Ｈ１２Ｎ４はヘキサメチレンテトラミンである。
【０００９】
【化６】
0004289830.tif 000005
【００１０】
このように、種々の合成方法が開発されているにもかかわらず工業生産が可能となるような合成方法はなく、実用的な合成方法の創出が強く望まれていた。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記の従来の製造方法に見られる欠点を克服し、簡便かつ実用的であって、目的とする４−アルキル−５−ホルミルチアゾール誘導体を高収率で得ることができる汎用的な製造法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（１）で表される４−アルキル−５−アルケニルチアゾール化合物をオゾン分解することを特徴とする、式（２）で表される４−アルキル−５−ホルミルチアゾール誘導体の製造法に係る。
【００１３】
【化７】
0004289830.tif 000006
【００１４】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アリール基又はアラルキル基 を示す。Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ４は水素原子 を示す。〕
【００１５】
【化８】
0004289830.tif 000007
〔式中、Ｒ３及びＲ４は上記に同じ。〕
【００１６】
本発明によれば、４−アルキル−５−アルケニルチアゾール化合物を出発原料とし、工業的に簡便なオゾン分解反応を用いることにより、目的物である４−アルキル−５−ホルミルチアゾール誘導体を高純度、高収率で製造することが可能である。
【００１７】
【発明の実施の形態】
上記式（１）において、Ｒ１及びＲ２で示されるハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル等を挙げることができる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル等を挙げることができる。低級アルキルオキシカルボニル基としては、例えば、低級アルキル部分が上記と同様の、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜４のアルキルである低級アルキルオキシカルボニルを挙げることができる。アリールオキシカルボニル基としては、アリール部分が上記と同様の、フェニル、ナフチル等であるアリールオキシカルボニルを挙げることができる。
【００１８】
また、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基及び低級アリールオキシカルボニル基に置換しても良い置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ホルミル基、ホルミルオキシ基、式Ｒ５ＣＯＯ−（Ｒ５は低級アルキル基又はアリール基を示す）で表されるアシルオキシ基、基Ｒ５ＣＯ−（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアシル基等を挙げることができる。アミノ基には１又は２個の置換基が置換可能であり、置換基としてはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、クロルアセチル基などを挙げることができる。
【００１９】
本発明によれば、４−アルキル−５−アルケニルチアゾール化合物（１）をオゾン分解することにより、４−アルキル−５−ホルミルチアゾール誘導体（２）を製造することができる。
オゾン分解は、オゾンによるアルケニル基の酸化と、酸化で生成するオゾニドの還元の２つの工程よりなっている。
オゾン分解は公知の方法に従って実施できる。例えば、４−アルキル−５−アルケニルチアゾール化合物（１）を適用な有機溶媒に溶解し、この溶液に、オゾンを含む酸素を導入すればよい。これにより、原料化合物（１）に対応するオゾニドが生成する。
【００２０】
ここで使用する有機溶媒としては、オゾン酸化に悪影響を及ぼさず且つ原料化合物（１）を溶解し得るものであれば、特に制限されず公知のものを何れも使用でき、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルキルアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、Ｎ−メチルピロリジノン等の環状アミド類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等を挙げることができる。これらの有機溶媒には、必要に応じて水が含まれていてもよい。有機溶媒は１種を単独で使用でき又は必要に応じて２種以上を併用できる。有機溶媒の使用量は特に制限されず広い範囲から適宜選択できるが、原料化合物（１）１ｋｇ当たり、通常２〜２００リットル、好ましくは３〜１００リットルとすればよい。
【００２１】
酸素中のオゾン含有量は特に制限されず、原料化合物（１）の使用量、使用する有機溶媒の種類や使用量、反応温度、反応時間、オゾン発生装置の能力等の各種反応条件に応じて広い範囲から適宜選択すればよいが、通常１〜１０容量％、好ましくは２〜８容量％とすればよい。
オゾンによる酸化反応は、使用する有機溶媒の種類等により適宜選択できるが、通常−１００〜２００℃程度、好ましくは−７８〜４０℃程度の温度下に行なわれ、通常、原料化合物（１）が消失する時点で終了する。
次いで、オゾンによる酸化により生成したオゾニドに還元剤を作用させることにより、目的とする４−アルキル−５−ホルミルチアゾール誘導体（２）を得ることができる。
還元剤を作用させる方法としては特に制限されず、例えば、オゾン酸化後の反応混合物にオゾン分解に使用される還元剤を添加すればよい。
【００２２】
オゾニドの還元剤としては特に制限されず、公知のものをいずれも使用できるが、例えば、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、ジプロピルスルフィド等の低級アルキルジスルフィド、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン等のアリールホスフィン類、トリエチルホスフィン等のアルキルホスフィン類、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリオクチルホスファイト等のアルキルホスファイト類、トリフェニルホスファイト等のアリールホスファイト類、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム等の重亜硫酸アルカリ金属塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム等のピロ亜硫酸アルカリ金属塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等の亜硫酸アルカリ金属塩、亜二チオン酸ナトリウム、亜二チオン酸カリウム等の亜二チオン酸アルカリ金属塩、２,２’−チオジエタノール、３,３−チオジプロパノール、２,２−チオジプロパノール、４,４−チオジブタノール、３,３−チオジブタノール、２,２−チオジブタノール等のチオジ低級アルキルアルコール類、チオジグリコール酸、３,３’−チオジプロピオン酸、２,２’−チオジプロピオン酸、４,４’−チオジブタン酸、３,３’−チオジブタン酸、２,２’−チオジブタン酸等のチオジ低級アルキルカルボン酸類、チオジアセトニトリル、３,３’−チオジプロピオニトリル、２,２’−チオジプロピオニトリル、４,４’−チオジブチロニトリル、３,３’−チオジブチロニトリル、２,２’−チオジブチロニトリル等のチオジ低級アルキルニトリル類、チオジフェノール、チオジクレゾール等のチオジフェノール類、チオ尿素等のチオカルボアミド類等を挙げることができる。オゾニドの還元剤は１種を単独で使用でき又は、必要に応じ２種以上を併用できる。オゾニドの還元剤の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、原料化合物（１）に対して通常１〜５０倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量とすればよい。
【００２３】
オゾニドに還元剤を作用させる反応は、通常−１００〜１００℃、好ましくは−５０〜５０℃の温度下に行なわれ、通常１分〜２４時間時間、好ましくは５分〜１２時間で終了する。
この様にして得られる４−アルキル−５−ホルミルチアゾール（２）は、抽出、蒸留等の通常の分離精製手段により、反応系から容易に単離できる。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、何らこれに限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
１リットル容四頭フラスコに化合物（１ａ）(Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ)１０ｇ（０.０８０モル）を秤り取り、更に塩化メチレン５００ｍｌを加えて溶解した後、−６０〜−７０℃に冷却した。この溶液に、前記温度を保持しつつ、オゾンを含む酸素ガスを導入した。原料化合物（１ａ）がほぼ消失するまで、オゾンを含む酸素ガスを導入し、その後この反応混合物に２,２’−チオジエタノール１０ｍｌ（０.１０モル）を添加し、室温下で１.５時間撹拌した後、反応混合物に水３００ｍｌと４Ｎ水酸化ナトリウム３００ｍｌとを加え、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に塩化メチレンを留去すると、４−メチル−５−ホルミルチアゾール９.６６ｇ（収率９５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ：ｄ  ２.７９（ｓ，３Ｈ）、８.９７（ｓ，１Ｈ）、１０.１３（ｓ，１Ｈ）
【００２６】
実施例２〜９
塩化メチレンに代えて表１の有機溶媒を使用する以外は、実施例１と同様に操作し、４−メチル−５−ホルミルチアゾールを製造した。収率を表１に併記する。
【００２７】
【表１】
0004289830.tif 000008
【００２８】
実施例１０〜１３
反応温度を表２に記載の通り変更する以外は実施例１と同様に操作し、４−メチル−５−ホルミルチアゾールを製造した。収率を表２に併記する。
【００２９】
【表２】
0004289830.tif 000009
【００３０】
実施例１４〜２６
２,２’−チオジエタノールに代えて表３に記載の還元剤に変更する以外は実施例１と同様に操作し、４−メチル−５−ホルミルチアゾールを製造した。収率を表３に併記する。
【００３１】
【表３】
0004289830.tif 000010
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、４−アルキル−５−アルケニルチアゾール化合物（１）をオゾン分解すると言う簡便で実用的な製造方法により、４−アルキル−５−ホルミルチアゾール誘導体（２）を高純度且つ高収率で得ることができる。