(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004353684.tif 000017
［式中、
Ａはナフチル、非置換またはヒドロキシにより置換されたフェニル、モノまたはビシクロヘテロアリールまたは非置換またはフェニルにより置換されたＣ３〜Ｃ６−アルケニルを表し、
Ｚは一般式
【化２】
0004353684.tif 000018
（ここで、
Ｒ１は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ２は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ３は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ４は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ５は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
ｋは０または１を表し、
ｌは０または１を表し、
ｍは０または１を表し、かつ
ｎは０または１を表す）のサブ基を表し、
Ｒ６はハロゲンまたは水素を表し、かつ
Ｒ７はハロゲンまたは水素を表す］の化合物または式Ｉの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩。
【請求項２】
式中、Ａがチオフェンまたはフランである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、ｋが１であり、ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ塩素を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
キラル中心＊ＣがＳ−配置を示す、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（２−フリル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−３−｛４−［（３Ｓ）−４［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３,４−ジクロロフェニル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−３−（２−フリル）プロピルアセテート；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（１Ｓ,２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（３−チエニル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（３−フリル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（２−フリル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（３−チエニル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシアセチル−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ）−２,３,４−トリヒドロキシ−１−（３−チエニル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミドおよび
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２−チオキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドからなる群から選択されている、請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
薬理学的に有効量の請求項１記載の化合物および常用の薬学的な助剤および／または担持物質を含有する医薬品。
【請求項８】
哺乳動物およびヒトの結腸部分の痛覚の上昇および／または大便通過障害と結びついた腸管下部の機能的障害または炎症性障害の治療および／または予防のための薬学的組成物を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
障害が過敏性腸症候群である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
一般式Ｉ
【化３】
0004353684.tif 000019
［式中、
Ａはナフチル、非置換またはヒドロキシにより置換されたフェニル、モノまたはビシクロヘテロアリールまたは非置換またはフェニルにより置換されたＣ３〜Ｃ６−アルケニルを表し、
Ｚは一般式
【化４】
0004353684.tif 000020
（ここで、
Ｒ１は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ２は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ３は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ４は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ５は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
ｋは０または１を表し、
ｌは０または１を表し、
ｍは０または１を表し、かつ
ｎは０または１を表す）のサブ基を表し、
Ｒ６はハロゲンまたは水素を表し、かつ
Ｒ７はハロゲンまたは水素を表す］の化合物または式Ｉの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩を製造する方法において、一般式ＩＩ
【化５】
0004353684.tif 000021
［式中、Ｒ６およびＲ７は前記のものを表す］の化合物を一般式ＩＩＩ
Ａ−Ｂ（ＯＨ）２                        （ＩＩＩ）
［式中、Ａは前記のものを表す］の化合物と、および一般式ＩＶ
【化６】
0004353684.tif 000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｌ、ｍおよびｎは前記のものを表す］の化合物と、反応させ、得られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択された置換基の少なくとも１つは水素を表す］の化合物を、引き続き、所望の場合には一般式ＶＩＩＩ
Ｒ８−ＣＯＯＨ              （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ８は炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す］の化合物と反応させることによりサブ基Ｚ中でアシル化するか、または得られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択された置換基の少なくとも２つは水素を表す］の化合物を、引き続き、所望の場合には反応性カルボニル合成等価物としてのビス−（トリクロロメチル）カルボネート、クロロ蟻酸−トリクロロメチルエステルもしくはカルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニル合成等価物としてのＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることによりサブ基Ｚ中でカルボニル化もしくはチオカルボニル化するか、または得られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択された置換基の少なくとも２つは水素を表す］の化合物を、ジ低級アルキルケトンまたはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルケトンと反応させ、サブ基Ｚ中で非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋した５または６員環誘導体に変換し、かつ得られた一般式Ｉの化合物を所望の場合その酸付加塩に変換するかまたは酸付加塩を一般式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製法。
【請求項１１】
一般式ＩＩ
【化７】
0004353684.tif 000023
［式中、Ｒ６はハロゲンまたは水素を表し、かつ
Ｒ７はハロゲンまたは水素を表す］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はタキキニンレセプター拮抗作用を有する新規１−［１−（ヘテロ）アリール−１−ペルヒドロキシアルキルメチル］−ピペラジン化合物並びに該化合物を含有する医薬品に関する。更に、本発明は新規ピペラジン化合物の製法および該方法の中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タキキニンには天然に存在する神経ペプチド物質Ｐ、ノイロキニンＡおよびノイロキニンＢを挙げることができる。タキキニンは大きな哺乳動物およびヒトに存在するレセプター、例えばノイロキニン（＝ＮＫ）−１−レセプター、ＮＫ−２−レセプター、ＮＫ−３−レセプターのアゴニストとして作用する。タキキニンレセプターに拮抗作用を有する人工的に製造した化合物は通常前記３種のレセプターサブ型の１つ以上に結合するその相対的な能力に基づいて分類される。タキキニンは生理学的現象において、例えば痛みの伝達、嘔吐、神経性の炎症、膀胱炎症、炎症性関節疾患、または喘息性苦訴において重要な役割を果たしている。
【０００３】
ＥＰ０４７４５６１Ａ1は、ＮＫ−２−レセプターのアンタゴニストとして有効である、特にピペラジン誘導体をすでに記載している。
【０００４】
ＷＯ９６／１０５６８から、タキキニンレセプターのアンタゴニストとして作用する、その他のピペラジン誘導体が公知である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題はタキキニンレセプターへの拮抗特性を有し、かつ改良された作用プロフィールを有する、特に胃腸管の機能的および炎症性障害のような末梢性の障害の治療に好適である新規作用物質を製造することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
新規１−［１−（ヘテロ）アリール−１−ペルヒドロキシアルキルメチル］−ピペラジン化合物の群がタキキニンレセプターへの拮抗作用、特にＮＫ−２−レセプター−拮抗作用特性により優れており、かつ末梢領域に向いた作用成分を示すということが、意外にも見いだされた。これにより本発明による化合物の群は特に、タキキニン、特にノイロキニンＡが伝達物質として関与する末梢障害の治療に好適である、例えば胃腸管の機能的および炎症性障害の治療および／または予防のために好適である。用語（ヘテロ）アリールとは本発明の範囲においては、アリール基もヘテロアリール基も包含していてよいと理解するべきである。
【０００７】
本発明の対象は一般式Ｉ
【０００８】
【化８】
0004353684.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ａはナフチル、非置換またはヒドロキシにより置換されたフェニル、モノまたはビシクロヘテロアリールまたは非置換またはフェニルにより置換されたＣ３〜Ｃ６−アルケニルを表し、
Ｚは一般式
【００１０】
【化９】
0004353684.tif 000003
【００１１】
（ここで、
Ｒ１は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ２は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ３は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ４は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
Ｒ５は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成することができ、
ｋは０または１を表し、
ｌは０または１を表し、
ｍは０または１を表し、かつ
ｎは０または１を表す）のサブ基を表し、
Ｒ６はハロゲンまたは水素を表し、かつ
Ｒ７はハロゲンまたは水素を表す］の新規１−［１−（ヘテロ）アリール−１−ペルヒドロキシアルキルメチル］−ピペラジン化合物並びに式Ｉの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩である。更に、本発明の対象は一般式Ｉの化合物を含有する医薬品である。更に、本発明の対象は一般式Ｉの化合物の製法およびこの方法の中間生成物である。
【００１２】
式Ｉの化合物においてまたは本発明の範囲に記載された他の化合物において、置換基が低級アルキルを意味するかまたはこれを有している場合、この低級アルキル基とはそれぞれ直鎖であるかまたは分枝鎖であってよく、炭素原子１〜４個を有していてよい。一般式Ｉの化合物中の置換基がハロゲンである場合、これはフッ素、塩素または臭素を挙げることができる。塩素は有利である。置換基が低級アルカノイルを有している場合、これは直鎖または分枝鎖であってよく、炭素原子２〜４個を有していてよい。低級アルカノイルとしてはアセチルは有利である。
【００１３】
サブ基Ａは有利に単環式ヘテロアリール基を表す。単環式ヘテロアリール基としては、特にチオフェン、フランおよびピロールを挙げることができる。チオフェンおよびフランは有利である。Ａが二環式ヘテロアリールを表す限り、特にベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインドールを挙げることができる。Ａが場合によりフェニルにより置換されたＣ３〜Ｃ６−アルケニルを表す場合、アルケニル鎖は直鎖または分枝鎖であってよく、特に１−アルケニルを表す。
【００１４】
サブ基Ｚにより包含されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５からなる群からの置換基の１つがこれらの基から選択された他の１つの置換基と一緒になって、場合により低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレン基を介して架橋した５−または６−員環を表す場合、特にメチレン、１,１−ジメチルメチレン基、１,１−スピロ−テトラメチレン−メチレンまたは１,１−スピロ−ペンタメチレン−メチレンにより架橋した５−または６−員環を挙げることができる。相応してカルボニルを介して架橋した５−または６−員環は環状カルボネートとして把握される。相応してチオカルボニルを介して架橋した５−または６−員環は環状チオカルボネートとして把握される。ｋは有利に１を表す。ｎは有利に０を表す。こうしてＺは有利に場合により置換された１,２−ジオール基、１,２,３−トリオール基または１,２,３,４−テトロール基を表す。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子は非対称であり、それぞれ２つの異なる立体配置を示すことがある。これによりＺは多くの立体異性体の形で生じる。本発明はサブ基Ｚの立体異性形の混合物を包含する一般式Ｉの化合物の他に、異性体純粋なサブ基Ｚを有する一般式Ｉの化合物も包含する。有利なサブ基Ｚはキシロ−１,２,３,４−テトラヒドロキシブチル、リキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキシブチル、アラビノ−１,２,３,４−テトラヒドロキシブチル、トレオ−１,２,３−トリヒドロキシプロピル、エリスロ−１,２,３−トリヒドロキシプロピル並びにグリセロ−１,２−ジヒドロキシエチルである。サブ基Ｚの基礎となる炭水化物のＤ列から選択された炭水化物は多くの場合良好な結果を提供する。ジアステレオマー純粋なサブ基Ｚは有利である。
【００１５】
一般式の特に有利な化合物は、
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（２−フリル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−３−｛４−［（３Ｓ）−４［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３,４−ジクロロフェニル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−３−（２−フリル）プロピルアセテート；
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（１Ｓ,２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（３−チエニル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（３−フリル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（２−フリル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（３−チエニル）プロピル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシアセチル−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ）−２,３,４−トリヒドロキシ−１−（３−チエニル）ブチル］−１−ピペラジニル｝ブチル−Ｎ−メチルベンズアミドおよび
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２−チオキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドからなる群から選択されている。
【００１６】
一般式Ｉの化合物およびその酸付加塩を、一般式ＩＩ
【００１７】
【化１０】
0004353684.tif 000004
【００１８】
［式中、Ｒ６およびＲ７は前記のものを表す］の化合物を一般式ＩＩＩ
Ａ−Ｂ（ＯＨ）２                        （ＩＩＩ）
［式中、Ａは前記のものを表す］の化合物と、および一般式ＩＶ
【００１９】
【化１１】
0004353684.tif 000005
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｌ、ｍおよびｎは前記のものを表す］の化合物と、反応させ、得られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択された置換基の少なくとも１つは水素を表す］の化合物を、引き続き、所望の場合には一般式ＶＩＩＩ
Ｒ８−ＣＯＯＨ              （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ８は炭素原子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す］の化合物と反応させることによりサブ基Ｚ中でアシル化するか、または得られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択された置換基の少なくとも２つは水素を表す］の化合物を、引き続き、所望の場合には反応性カルボニル−またはチオカルボニル−合成等価物と反応させることによりサブ基Ｚ中でカルボニル化もしくはチオカルボニル化するか、または得られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択された置換基の少なくとも２つは水素を表す］の化合物を、ジ低級アルキルケトンまたはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルケトンと反応させ、サブ基Ｚ中で場合により低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレン置換されたメチレンにより架橋した５または６員環誘導体に変換し、かつ得られた一般式Ｉの化合物を所望の場合その酸付加塩に変換するかまたは酸付加塩を一般式Ｉの遊離化合物に変換することにより、製造することができる。
【００２１】
該反応は自体公知法で、ボロン−マンニッヒ反応（Boron-Mannich-Reaktion；例えば N.A. Petasis et al., Journal of the American Chemical Society 120 (1998) 11798-11799, WO 98/00398またはWO 00/24510参照）の条件下に実施することができる。これによれば、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩのホウ酸および場合により好適な保護基により保護された式ＩＶの炭水化物を反応条件下で不活性の溶剤中でワンポット法で反応させることができる。炭水化物の好適な保護基は自体公知であり、例えばJ.A.W. McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, 1973またはT.W.Green, P.G. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” Wiley and Sons, 1999から公知である。溶剤としては、双極性プロトン性有機溶剤、例えば低級アルコール、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４−アルカノール、有利にエタノール、または前記溶剤と水または双極性中性溶剤、例えば低級ハロゲンアルカン、有利にジクロロメタンとの混合物も好適である。好適な反応温度は室温と溶剤または溶剤混合物の沸点との間である。式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は有利にこの記載した順序で順次一緒にした。同様に、式ＩＩの化合物を最初に式ＩＶの化合物と、次いで式ＩＩＩの化合物と一緒にすることも可能である。この結合反応において新たに生じるサブ基ＡおよびＺを有する式Ｉの化合物中のキラルの中心は通常非常に高いジアステレオ選択性で“アンチ”−生成物が生じる。
【００２２】
Ｚが少なくとも１つの遊離ヒドロキシ基を有する、一般式Ｉの化合物を、所望の場合引き続き更に式ＶＩＩＩの化合物と反応させることができ、このことによりサブ基Ｚの遊離ヒドロキシ基はアシル化される。通常この状況下にはサブ基Ｚの遊離ヒドロキシ基の過アシル化が生じる。アシル化剤としては式ＩＩＩＶの酸またはその反応性誘導体を使用することができる。反応性誘導体としては特に酸無水物および酸ハロゲン化物を挙げることができる。アシル化は反応条件下に不活性の有機溶剤中で、有利には、−２０℃〜室温で実施する。溶剤としては、特に芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、環式または開鎖のジ低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）またはジオキサン、部分的にハロゲン化された低級炭化水素、例えばジクロロメタンまたはこれらの溶剤の混合物が好適である。アシル化剤として式ＶＩＩＩの酸の酸無水物または酸クロリドを使用する場合、アシル化は有利には酸結合性の試薬の存在で実施することができる。酸結合性試薬としては反応混合物中に可溶性の親核性ではない有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンが好適である。過剰に使用した有機塩基は同時に溶剤としても使用することもできる。
【００２３】
サブ基Ｚ中に少なくとも２つの遊離ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物は、所望の場合その前記の製法により、式ＶＩＩＩの化合物との反応の代わりに、反応性のカルボニル−またはチオカルボニル−合成等価物（Syntheseaequivalent）と反応させることもでき、これによりサブ基Ｚはカルボニル化、もしくはチオカルボニル化することができる。この反応は自体公知の方法で実施することができる。こうして、式Ｉの化合物を反応条件下に不活性な有機溶剤中で反応させることができる。反応性合成等価物とは、例えばホスゲンまたはホスゲン様に反応する物質、例えばビス−（トリクロロメチル）カルボネート（＝トリホスゲン）、クロロ蟻酸−トリクロロメチルエステル（＝ジホスゲン）または、特にカルボニルジイミダゾールが好適である。反応性チオカルボニル−合成等価物としては有利にＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールが好適である。有利には、反応混合物に酸結合性試薬を添加することもできる。酸結合性試薬としては式Ｉの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応のためにすでに記載した酸結合性試薬が好適である。好適な反応温度は約−２０℃〜室温の間である。
【００２４】
サブ基Ｚ中に少なくとも２つの遊離ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物は所望の場合、その前記の製造に従って、式ＶＩＩＩの化合物との反応の代わりに、または反応性カルボニル−またはチオカルボニル−合成等価物との反応の代わりに、ジ低級アルキルケトンまたはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルケトンを用いて、サブ基Ｚ中で、場合により低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレン基により架橋された５−または６−員環−誘導体に変換することができる。ジ低級アルキルケトンとして好適であるのは有利にアセトンである。Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルケトンとしては有利にシクロペンタノンおよびシクロヘキサノンが好適である。
【００２５】
式Ｉ（式中、サブ基Ｚ中に含有される置換基がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５が水素以外の意味を有している）の化合物を製造すべき場合、有利にアルデヒド基に対してα−位に少なくとも遊離ヒドロキシ基を有する式ＩＶの炭水化物化合物から出発する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素を表す式ＩＶの化合物から出発するのが有利である。遊離ヒドロキシ基は引き続き、場合により前記の方法でアシル化、カルボニル化、チオカルボニル化することも、好適なケトンと反応させることもできる。
【００２６】
式ＩＩの化合物は新規作用物質を製造するための、例えばタキキニンレセプターのアンタゴニストとして作用する式Ｉの化合物の中間生成物として好適な、新規の化合物である。
【００２７】
式ＩＩの化合物は、一般式Ｖ
【００２８】
【化１２】
0004353684.tif 000006
【００２９】
［式中、Ｒ６およびＲ７は前記のものを表し、Ｘはハロゲン、特に沃素を表す］の化合物と一般式ＶＩ
【００３０】
【化１３】
0004353684.tif 000007
【００３１】
［式中、ＳＧは分離可能な保護基、特にｔ−ブチルオキシカルボニルを表す］の保護されたピペリジン誘導体とを反応させ、引き続き保護基ＳＧを公知法で再び分離する。この反応は反応条件下で不活性な有機溶剤、例えば芳香族炭化水素、特にトルエン、または環式または開鎖のジ低級アルキルエーテル、特にＴＨＦ中で、または有利に前記溶剤の混合物中で、塩基の存在下に実施することができる。塩基として好適であるのは親核性でない有機窒素塩基、例えば第３低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。好適な反応温度は５０〜１００℃、有利には約７０〜９０℃である。
【００３２】
式Ｖの化合物は、式ＶＩＩ
【００３３】
【化１４】
0004353684.tif 000008
【００３４】
［式中、Ｒ６およびＲ７は前記のものを表す］の化合物を自体公知法で、一般式ＭＸ［式中、Ｍはアルカリ金属、特にナトリウムを表し、Ｘは前記のものを表し、特に沃素を表す］のアルカリ金属ハロゲン化物と反応させて製造することができる。式ＶＩＩの化合物およびその立体異性形は自体公知であり、例えばＥＰ０４７４５６１Ａ1から公知であり、この明細書に記載されているかまたはこれと類似の方法で製造することができる。
【００３５】
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩの化合物は自体公知であるか、自体公知法で公知化合物から製造することができる。使用した一般式ＩＶの化合物は有利に、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−トレオース、Ｄ−エリトロース並びにＤ−およびＬ−グリセリンアルデヒドを包含する。
【００３６】
式Ｉの化合物は自体公知法で、反応混合物から単離精製することができる。酸付加塩は常法で遊離塩基に変換することができ、これを所望の場合公知法で生理学的に認容性の酸付加塩で変換することができる。一般式Ｉの化合物の生理学的に認容性の塩とは無機酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、有利に塩化水素酸との、または有機酸、例えば低級脂肪族モノ−、ジ−またはトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との、またはスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸との、または場合によりベンゼン環中にハロゲンまたは低級アルキル置換したベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との通常の塩を挙げることができる。
【００３７】
一般式Ｉの化合物はピペラジン環の４−位の環窒素原子に対してγ−位に非対称の炭素原子、すなわちＲ６およびＲ７により置換されたフェニル環を有する炭素原子＊Ｃを有する。この非対称の炭素原子により、並びにサブ基ＡおよびＺを有する非対称炭素原子により、および場合によりサブ基Ｚ中に含有される非対称炭素原子により、式Ｉの化合物は多くの立体異性体形で存在することがある。本願発明は一般式Ｉの光学異性体の混合物も、純粋な異性体の化合物も包含する。Ｒ６およびＲ７により置換されたフェニル環を有する炭素原子＊ＣがＳ−配置を有する式Ｉの化合物が有利である。式Ｉの化合物の合成の際に出発化合物、例えば式ＩＩの化合物または式ＩＶの化合物、の光学異性体の混合物を使用する場合、式Ｉの化合物も光学異性体の混合物の形で得られる。立体化学的に単一な形の出発化合物から出発する場合、立体化学的に単一な式Ｉの化合物を得ることもできる。式Ｉの立体化学的に単一な化合物は光学的な異性体の混合物からも、例えばキラル分離材料でのクロマトグラフィーによる分離により、または好適な光学活性の酸、例えば酒石酸またはカンファー−１０−スルホン酸との反応および引き続き得られたジアステレオマー塩の分別結晶による光学活性な鏡像異性体への分離により、得られる。
【００３８】
式Ｉの化合物およびその酸付加塩はタキキニンレセプターのアンタゴニストとしての特性を有しており、従ってタキキニンが伝達物質として関与している、大きな哺乳動物、特にヒト、における疾病状態の治療のために好適である。本発明による化合物の群は特に有利な作用プロフィールにより優れており、これはＮＫ−２−レセプターへの高い選択的親和性により優れている。更に、本発明による化合物の群は長期間の投与期間に対する良好な認容性によりおよび比較的良好な経口投与可能性により優れている。その作用プロフィールのために、式Ｉの化合物は特に、ＮＫ−２−レセプターに結合するタキキニン、例えばノイロキニンＡが関与する経過の抑制のために好適である。有利に末梢領域に向いた作用のために、式Ｉの化合物は特に大きな哺乳動物、特にヒトの両方の性において、痛覚の上昇および／または結腸範囲での便通の障害と結びついた、胃腸管中での機能的または炎症性の障害の治療および／または予防のために好適である。本発明による化合物で治療可能な胃腸管における機能的障害には、特に“過敏性腸症候群”（＝ＩＢＳ）または刺激性腸症候群という病名で公知の腸管下部の障害が属する。ＩＢＳの典型的な症状の診断に関しては、例えばW.G. Thompson et al., Gastroenterology International 2 (1989) 92-95またはW.G. Thompson et al., GUT 45/II (1999) II43-II47に記載されており、当業者には概念“Rome Criteria”として一般的に公知である。これによれば、ＩＢＳの主な症状には内臓求心性神経系の過敏に起因すると思われる下腹部の痛み、および便通の異常、例えば便秘、下痢または交互に襲う便秘と下痢である。その他の本発明による化合物の群により有利な影響を受ける胃腸管内の炎症性の障害は例えば多くの場合概念“炎症性腸疾患”（＝ＩＢＤ）として一括されている炎症性の小腸領域および大腸領域における炎症性障害、例えば大腸炎潰瘍またはクローン病である。更に、その作用機構により本発明による化合物はタキキニンおよび特にノイロキニンＡが伝達物質として関与している他の障害の治療のためにも好適である。このような障害には例えば神経性の炎症、炎症性関節疾患、例えばリュウマチ性関節炎、喘息疾患、アレルギー性疾患、免疫調節の障害、膀胱炎または機能性消化不良が含まれる。
【００３９】
薬理学的試験法の記載
以下に記載の薬理学的テストにテスト物質として使用した式Ｉの化合物に示した実施例番号は、以降に記載の製造例に関連する。
【００４０】
１.  インビトロでのＮＫ−２−レセプターへの試験物質の結合能力の測定
ヒトＮＫ−２−レセプターへのテスト物質の親和性をインビトロで測定する。対照リガンドとして使用した選択的なＮＫ−２−レセプター−アンタゴニストであるＳＲ４８９６８（＝Saredutant）をその相応する結合から排除するテスト物質の能力を測定する。
【００４１】
レセプター結合試験を、放射性標識した［３Ｈ］−ＳＲ４８９６８（Amersham社）をリガンドとして用いて実施する。結合実験のためには、種々の試料をヒトＮＫ−２−レセプター（製造はN.P. Gerard et al., Journal of Biological Chemistry 265/33 (1990) 20455-20462を参照）を発現するＣＨＯ−細胞（中国ハムスターの卵細胞、chinese hamster oocytes）の膜プレパラートに９０分間標識したリガンドの溶液と共にインキュベーションし、この際このインキュベーション配合物はテスト物質を全く含有しないか、または異なる濃度のテスト物質を含有する。引き続き、試料中で膜結合したリガンドを遊離リガンドから濾過により分離する。フィルター中に残ったフラクションを、緩衝溶液で複数回洗浄し、その後その放射能を液体シンチレーション計数器で測定する。それぞれのテスト物質のＩＣ５０として、結合した対照リガンドの排除の半最大値に作用するそれぞれの濃度を測定する。それぞれのＩＣ５０−値から、テスト物質の阻害定数（Ｋｉ−値）を算出し、そのマイナスの対数値（ｐＫｉ）として記載する。
【００４２】
実施例１〜３９の化合物に関しては濃度列１０-６〜１０-１０モル／ｌにおいてテスト物質を少なくとも３回測定することにより、ヒトＮＫ−２−レセプターへの親和性を測定した。多くの測定を実施した場合には、それぞれその平均値を記載した。前記の全てのテスト物質はこのテストモデルにおいてはｐＫｉ−値少なくとも７.０を示した。実施例１〜２７および３９の化合物は少なくともｐＫｉ値８.０を示した。実施例１〜６および３９は少なくとも９.０のｐＫｉ値を示した。
【００４３】
２.  モルモットの単離した組織でのテスト物質の機能的拮抗作用のインビトロでの測定
テスト物質のＮＫ−２−レセプターに拮抗する作用を、単離し、酸素で飽和した培養溶液中に保持したモルモット（Pirbright-White Meerschweinchen）の胆嚢プレパラートで測定する。このためにはプレパラートを一方で培養液中の臓器支持装置と他方で力量計に糸で固定する。
【００４４】
このテストにおいては胆嚢プレパラート中に存在するＮＫ−２−レセプターを天然のＮＫ−２−レセプター−アンタゴニストノイロキニンＡ（＝ＮＫＡ；０.１μモル／ｌ）で刺激し、これにより惹起したプレパラートの収縮を収縮力（ｍＮ）として測定する（＝前値）。引き続きＮＫＡをＮＫＡ不含の溶液でプレパラートから洗出し、テスト物質を濃度１０-７モル／ｌで添加する。このプレパラートをテスト物質と２時間インキュベートした後、新たなＮＫＡ−添加により惹起されたプレパラートの収縮を再び測定し、その結果を最初に測定した、ＮＫＡ単独の添加により惹起した収縮に対するパーセンテージの値として記載した。このテスト物質の濃度を結果に依存してその後の実験において、少なくとも５０％収縮抑制を上回るかもしくは下回る濃度が判明するまで（最大１０-５モル／ｌまで）、対数的に全もしくは半段階において反復法で上昇させる。全ての濃度に関して、収縮抑制の平均値は２〜４プレパラートから計算する。固有の大きさとしてはそれぞれテスト物質当たり半最大抑制（ＩＣ５０）の濃度を計算した。それぞれテスト物質当たりのＩＣ５０の対数値をｐＩＣ５０［モル／ｌ］として記載した。このテストモデルにおいては以下の第１表中に記載したテスト物質が以下に記載したｐＩＣ５０−値を示した。
【００４５】
【表１】
0004353684.tif 000009
【００４６】
３.  インビボでのテスト物質のＮＫ−２−レセプター−拮抗作用有効性の測定
テスト物質のＮＫ−２−およびＮＫ−１−拮抗活性を麻酔をかけたモルモット中にそれぞれ静脈内（＝ｉ.ｖ.）または経口（＝ｐ.ｏ.）で投与し、インビボで実験する。前記のテストモデルを用いて、三種の異なる器官系（呼吸路、結腸、循環器）におけるＮＫ−２−拮抗作用も動物におけるＮＫ−１−拮抗作用（迅速な血圧低下）も測定することが可能である。
【００４７】
体重５００〜７００ｇのモルモット（Pirbright-White Meerschweinchen）をケタミン（Ketamin）／キシラジン（Xylazin）（皮下開始投与量６７／１３ｍｇ／ｋｇ、更なる投与は必要に応じる）で麻酔をかける。この動物は物質投与のための静脈カテーテルおよび血圧測定のための動脈カテーテルを備える。気管カニューレにより、動物を人工的に呼吸させ、呼吸圧を圧力記録装置に記録する。結腸可動性を圧力計により記録するために、動物の結腸下部にバルーンを装入する。血圧、心拍数、呼吸圧および結腸圧をそれぞれの動物において連続的に測定し、記録装置に並びにデジタルデータ登録装置に記載する。ＮＫ−１−およびＮＫ−２−レセプターの刺激のためにテスト刺激としてノイロキニンＡ（＝ＮＫＡ；２００ｐｍｏｌ／動物）をボルス（静脈内）として投与する。ＮＫＡのそのような投与は呼吸圧（気管支収縮）および結腸圧の強い上昇に導き、並びに血圧の二相での低下に導く。低血圧の第１の相（＝ＮＫＡ投与後の最初の１分間の範囲内での最大低血圧の相）はＮＫ−１−レセプターを介して行われる、それというのもこれは特異的なＮＫ−１−レセプターアンタゴニストにより完全に遮断することができる。これに対して、遅延した低血圧の第２の相（２〜５分後の最大低血圧の相）はＮＫ−２−レセプターを介して行われる、それというのもこれは特異的なＮＫ−２−レセプターアンタゴニストにより遮断することができる。個々の測定パラメータである気管支収縮、結腸圧並びにＮＫ−１−もしくはＮＫ−２−仲介血圧変化に関する特徴的な大きさとしてはテスト物質の投与量を、それぞれテスト刺激ＮＫＡに対して出発値の５０％に減少した応答に導く、ＥＤ５０−値として記載している。
【００４８】
テスト物質の拮抗作用を最初に累積的な形で調べ、この際ＮＫＡ−テスト刺激の時点は、その都度のテスト物質の投与量の投与終了１分後である。この累積投与量−効果曲線から得られたＥＤ５０−値を以下の第２表中に記載する（第１行）。更に、テスト物質の拮抗作用の時間経過を確認するために、ＮＫＡ−テスト刺激の効果をテスト物質の適用後の異なる時点で（１、３０、６０、９０、１２０、１５０および１８０分）測定した。テスト物質の拮抗作用はテスト物質の投与後の実験時間にわたって曲線の下の面積（“area under the curve”、“ＡＵＣ”）として（静脈内投与（ｉ.ｖ.）後、１２０分間；経口投与（ｐ.ｏ）後１８０分間）測定し、これから得られたＥＤ５０−値を第２表中に記載した（第２および３行）。
【００４９】
【表２】
0004353684.tif 000010
【００５０】
前記の第２表中に記載した測定値は、特に実施例１、５、１３、１４および１５中の物質は、累積的投与（静脈内）後に（テスト物質投与の終了１分後の拮抗作用の把握）、結腸可動性、後からの血圧低下および呼吸抵抗の著しいＮＫ−２−レセプター拮抗活性を惹起する、ということを示している。
【００５１】
前記の第２表中に記載されている測定値は、前記物質、特に実施例１の物質が気管支収縮もしくは低血圧のＮＫ−２−作用の抑制に比較して結腸でのＮＫ−２−機構のより効果的な抑制を惹起する（結腸優先）、ということを示している。本発明による化合物、特に実施例１の化合物はゆっくりと生じる、および長時間維持される作用により優れている。
【００５２】
ＮＫ−１−レセプター−拮抗作用は種々のテスト物質のいずれに関してもインビボにおいて使用した投与量においては観察されなかった。
【００５３】
式Ｉの化合物は通常の医薬調剤形で投与することができる。使用すべき投与量は個々に異なっており、治療すべき状態および使用する物質の種類により必然的に変化する。しかしながら、一般的にヒトおよび大きな哺乳動物への適用のためには個別の投与量当たり、０.２〜２００ｍｇ、特に１〜５０ｍｇの作用物質含量の医薬剤形が好適である。この化合物は本発明により常用の薬学的な助剤および／または担持物質と共に固体または液状の薬学的組成物中に含有されていてよい。固体の調剤の例としては経口適用可能な調剤、例えば錠剤、ドラジェー、カプセル、粉末または顆粒を挙げることができるが、座薬であってもよい。これらの調剤は薬学的に常用の無機および／または有機担持物質、例えばタルク、乳糖またはデンプンを薬学的に常用の助剤、例えば滑剤または崩壊剤と共に含有してよい。液体調剤、例えば作用物質の懸濁剤または乳剤は常用の希釈剤、例えば水、油および／または懸濁化剤、例えばポリエチレングリコールおよび類似のものを含有していてよい。更に、その他の助剤、例えば保存剤、矯味剤および類似のものを添加することもできる。
【００５４】
作用物質を自体公知法で助剤および／または担持物質と共に自体公知法で混合し、成形することができる。固体医薬剤形の製造のためには作用物質を、例えば助剤および／または担持物質を常法で混合し、湿式または乾式で造粒することができる。顆粒または粉末を直接カプセルに充填することも、または常法で錠剤核に打錠することもできる。これらは所望の場合公知法で糖衣錠にすることができる。
【００５５】
【実施例】
以下に、記載した実施例は本願を詳細に説明するものであり、本願はその範囲に限定されるものではない。
【００５６】
実施例１：
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Ａ）Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニルオキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド４５.０ｇを保護ガス雰囲気下にアセトン５５０ｍｌ中に溶かした。この装入物にＮａＩ８４.６ｇを添加し、得られた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。溶剤を減圧下に十分に濃縮し、残った残分をメチル−ｔ−ブチルエーテル（＝ＭＴＢＥ）６５０ｍｌおよび水５００ｍｌ中に取り込んだ。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４１２０ｇを添加した後、水相を分離し、残った有機相をそれぞれ食塩飽和水溶液１００ｍｌで４回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に蒸発させる。残った残分を減圧下に乾燥するとＮ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヨウ化ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド４５.９ｇがガラス様化合物として得られ、これを精製することなく後の反応に直接使用した。
【００５７】
Ｂ）Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−ピペラジン１５.３８ｇを室温で保護ガス雰囲気下にトルエン２００ｍｌ中にとかし、トリエチルアミン３２ｍｌを添加する。生じた溶液を８４℃に加熱した。前に得られたヨウ化物４５.９ｇをＴＨＦ１００ｍｌおよびトルエン２００ｍｌからなる混合物中に溶かし、これをこの装入物にゆっくりと滴加した。このように得られた反応混合物を８０〜８５℃に５時間加熱し、引き続き更に８時間室温で攪拌した。溶剤混合物を減圧下に十分に蒸発させ、残った残分を酢酸エチルエステル（＝ＥＥ）６００ｍｌ中に取り込む。析出した沈殿を分離した後、有機相をそれぞれ水１００ｍｌおよび１５％酒石酸水溶液１００ｍｌの順で２回洗浄した。引き続き有機相にＮａＯＨ８.０ｇを添加し、水それぞれ２００ｍｌで２回新たに洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧下に濃縮すると、ｔ−ブチル−４［（３Ｓ）−４−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３,４−ジクロロフェニル）ブチル］−１−ピペラジンカルボキシレート４４.９ｇが油状化合物として得られ、これは更に精製することなく次の反応に使用することができる。
【００５８】
Ｃ）前の工程で得られたピペラジンカルボキシレート化合物４４.５ｇを室温でメタノール６００ｍｌ中に溶かし、６Ｎ ＨＣｌ１５０ｍｌを添加し、６０時間攪拌する。引き続き、水５００ｍｌを添加し、メタノール相を減圧下に十分に蒸発させる。残った水相をそれぞれＥＥ１００ｍｌで４回およびそれぞれＭＴＢＥ１００ｍｌで４回抽出する。引き続き、水相に水２００ｍｌ中のＮａＯＨ３６.０ｇの溶液を添加し、いまやアルカリ性の水相を更に２回それぞれＥＥ３５０ｍｌで抽出した。合した有機相を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残分を乾燥する際に、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（ピペラジニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド２５.８ｇが帯黄色の固体油状物質として得られ、これを精製することなく、更に次の反応に使用した。
【００５９】
Ｄ）  前の工程で得られた脱保護したピペラジン化合物２５.０ｇを保護ガス雰囲気下に３０℃でエタノール２５０ｍｌ中に溶かした。この装入物を５０〜６０℃に加熱した後、初めてチオフェン−３−ホウ酸１０.０ｇおよび引き続きＤ−キシロース８.９３ｇを添加した。還流冷却下に１５時間加熱し、引き続き８時間室温で攪拌した。水５００ｍｌを添加し、溶剤混合物を十分に減圧下に蒸発させた。残った残分に、６ＮＨＣｌ２０ｍｌを添加し、まずＥＥ２００ｍｌで１回、次いでそれぞれＥＥ１００ｍｌで６回洗浄した。水相を４ＮＮａＯＨの相当量でｐＨ９〜１０に調節し、次いでジクロロメタン６００ｍｌで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、引き続き減圧下に蒸発濃縮した。表題化合物３２.０ｇが非晶質固体物質として得られた；
【００６０】
【外１】
0004353684.tif 000011
【００６１】
実施例２
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（２−フリル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（ピペラジニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド２.０８ｇ（前記１Ｃにより製造）をエタノール１００ｍｌ中に溶かし、約５０℃に加熱した。この前装入物に２−フランホウ酸７４０ｍｇおよびＤ−グリセリンアルデヒドの８０％水溶液５５０ｍｇを添加した。生じた溶液を還流下に１０時間加熱した。引き続き、過剰の溶剤を減圧下に蒸発濃縮した。残分の精製をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより実施すると（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ＝８７／１１／２）、表題化合物２.１ｇがベージュ色の泡状物質として得られた：
【００６２】
【外２】
0004353684.tif 000012
【００６３】
実施例３
（２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−３−｛４−［（３Ｓ）−４［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３,４−ジクロロフェニル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−３−（２−フリル）プロピルアセテート
ピリジン１０ｍｌ中のＮ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（２−フラニル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（製造は実施例２を参照）４００ｍｇの溶液に室温で無水酢酸１.５ｇを室温で添加した。反応混合物を７２時間攪拌し、引き続き水４０ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３２.２ｇの溶液に注いだ。有機相をトルエン６０ｍｌで抽出し、このトルエン相をそれぞれ３０ｍｌの水で３回および飽和食塩水で２回洗浄した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に蒸発させた。帯黄色泡状物質として表題化合物４６３ｍｇが得られた；
【００６４】
【外３】
0004353684.tif 000013
【００６５】
実施例４：
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
乾燥ジクロロメタン３０ｍｌ中のＮ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（２−フリル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（製法は実施例２参照）５７６ｍｇの溶液に室温で、４−ジメチルアミノピリジン（＝ＤＭＡＰ）１２４ｍｇおよびＮ−カルボニルジイミダゾール４１０ｍｇを添加した。反応混合物を１５時間室温で攪拌し、引き続きシリカゲル３.７ｇを添加した。生じた懸濁液を更に１時間攪拌し、液相を減圧濾過により分離し、濾液を減圧下に濃縮した。残った残分をＥＥ５０ｍｌ中に取り込み、有機相をＫＨ２ＰＯ４−５％水溶液とＫ２ＨＰＯ４−１％水溶液との５０：５０（ｖ／ｖ）混合物それぞれ１０ｍｌで５回洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで溶剤を減圧下に濃縮した。表題化合物４６０ｍｇが白色泡状物質として得られた；
【００６６】
【外４】
0004353684.tif 000014
【００６７】
得られた表題化合物をメタノール４ｍｌ中に溶かし、イソプロパノール中の１.６ＭＨＣｌ０.３１ｍｌを加えた。表題化合物のジヒドロクロリドが得られた、［α］Ｄ２０＝−２８°（ｃ＝１、メタノール中）。
【００６８】
前記の例中に記載されているか、またはこれに類似の方法により、次の第３表中に記載されている式Ｉの化合物を製造することができる。
【００６９】
次の第３表中に記載されている実施例５〜３８の化合物は自動化された製法により製造した。このためには配合物当たりそれぞれ式ＩＶの相当する炭水化物の０.２５Ｎ水性前装入溶液２００μｌをマイクロ反応容器中に秤量し、水を十分に除去するために減圧下に蒸発させた。残分をエタノール２００μｌ中に取り込み、この前装入物に式ＩＩのＮ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（１−ピペラジニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドのラセミ体もしくはエナンチオマー純粋体（それぞれ第３表中の相応する記載を参照）の０.２５モル／ｌエタノール貯蔵溶液２００μｌ並びに相当する一般式ＩＩＩのホウ酸（＝ジヒドロキシ硼素−化合物）の０.２５Ｎエタノール貯蔵溶液２００μｌを添加した。この反応混合物を最初に８０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、エタノール１ｍｌを加えた。引き続き塩基性Amberjet（Ｒ）−イオン交換樹脂１００ｍｇを添加し、反応容器を２時間振盪した。イオン交換体を濾別し、それぞれエタノール５００μｌで２回後洗浄し、溶剤を減圧下に蒸発乾固した。残分から更に精製することなしに、それぞれ高性能液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）のための試料および純度の測定のためもしくは構造確認のための自動質量分析用の試料を採取した。
【００７０】
【表３】
0004353684.tif 000015
【００７１】
【表４】
0004353684.tif 000016
【００７２】
＊実施例２４の化合物は１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤ３ＯＤ）において次のデータを示す：δ＝３.９５（ｄ）；４.２０（ｄ）；
＊＊実施例３７の化合物は１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤ３ＯＤ）において次のデータを示す：δ＝４.５９（ｂ）；６.９５（ｂ）；７.１９（ｂ）；７.５１（ｄ）；７.９２（ｂ）；
実施例３９
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２−チオキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ中のＮ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（２−フリル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（製法は実施例２参照）３０３ｍｇの溶液に、室温でＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール２４０ｍｇを添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、引き続き水流ポンプでの減圧下に濃縮した。残った残分をＥＥ５０ｍｌ中に取り込み、有機相を水で５回洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、引き続き溶剤を減圧下に（最初に水流ポンプ、次いでオイルポンプ）蒸発させた。得られた帯黄色の泡状物質をカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；移動相：ｎ−ヘキサン／アセトン１：１）にかけると、非晶質の表題化合物１１８ｍｇが得られた、１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ３、室温）：３.７９（ｄ、１Ｈ）；５.１０（ｄｄｄ、１Ｈ）；６.２７（１Ｈ）；６.３６（１Ｈ）。
【００７３】
実施例Ｉ：
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを含有するカプセル：
このカプセルは、カプセル１個当たり以下の組成で製造される：
Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド                ２０ｍｇ
トウモロコシデンプン                                            ６０ｍｇ
乳糖                                                          ３００ｍｇ
酢酸エチル                                                      充分量
作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖をＥＥにより均質なペースト状の混合物にする。このペーストを細かく切断し、生じた顆粒を好適な板金上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を破砕装置を通過させ、ミキサー中で以下の助剤と混合する：
タルク                                                  ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ５ｍｇ
トウモロコシデンプン                                    ９ｍｇ
次いで、４００ｍｇ容量のカプセル（カプセルの大きさ０）中に充填した。