(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ホルミルグリシンアルキルエステルをトリエチルアミンの存在下にオキシ塩化リンで脱水してイソシアノ酢酸アルキルエステル類を製造するにあたり、該オキシ塩化リン溶液中に該トリエチルアミンおよび該Ｎ−ホルミルグリシンアルキルエステルを添加して反応を行い、次いで該反応液をアルカリ水溶液に添加した後、イソシアノ酢酸アルキルエステル類を取得することを特徴とするイソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、有機合成品などの原料として広く使われているイソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−ホルミルグリシンアルキルエステルを脱水してイソシアノ酢酸アルキルエステル類を製造する方法、例えばＮ−ホルミルグリシンエチルエステルを脱水してイソシアノ酢酸エチルエステルを製造する方法としては、オキシ塩化リンを用いる方法（オーガニック  シンセシス（Organic Synthesis）Col Vol.VＩ.,620）及びホスゲンを用いる方法（アンゲワント  ヘミー(Angew.Chem.)77 p492(1965)）が考えられるが、有毒で窒息性のあるホスゲンを用いる方法は、工業化に際し危険の多い方法であることから、オキシ塩化リンを用いる方法が実用的である。
【０００３】
しかし、従来の合成法では高収率を得るために低温条件下（０℃以下）短時間で反応を行う必要があり、量産時にその条件を満たすことは困難である。すなわち、前記のオーガニック  シンセシスCol Vol.VＩ.,620の方法（以下、Ｏ.Ｓ.法という）はトリエチルアミンとＮ−ホルミルグリシンエチルエステルの混合ジクロロメタン溶液にオキシ塩化リンを０℃を保ちながら１５〜２０分で滴下する方法であるが、この方法では発熱が激しい。従って、量産時には、オキシ塩化リンを短時間で滴下することは反応缶の冷却効率の問題から不可能である。その結果オキシ塩化リンを２〜３時間かけて滴下することとなり、その際のエチルイソシアノアセテートの収率は大幅に低下する（約６０％）。これらのことから、反応温度および時間に影響されない量産可能な合成法が望まれる。
又、上記の方法では反応液をアルカリ水で処理して目的物を取得する工程においても、低温かつ短時間での操作が必要という難点がある。
【０００４】
本発明は、反応温度および反応時間に影響されない、工業的規模においても高収率の生成物をえることが可能なイソシアノ酢酸アルキルエチル類の製造法を提供しようとするものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、従来のＯ.Ｓ.法とは逆に、トリエチルアミンとＮ−ホルミルグリシンアルキルエステルの溶液をオキシ塩化リン溶液に添加することにより、−２０〜７０℃、３０分〜６時間という幅広い条件下での反応ができ、かつアルカリ水処理においてアルカリ水に該反応液を添加することで、０〜５０℃、１分〜６時間という穏やかな条件下で後処理ができ、従来法よりも高収率でイソシアノ酢酸アルキルエステルが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
即ち本発明は、Ｎ−ホルミルグリシンアルキルエステルをトリエチルアミンの存在下にオキシ塩化リンで脱水してイソシアノ酢酸アルキルエステル類を製造するにあたり、該オキシ塩化リン溶液中に該トリエチルアミン及び該Ｎ−ホルミルグリシンアルキルエステルの溶液を添加して反応を行い、次いで該反応液をアルカリ水溶液に添加した後、イソシアノ酢酸アルキルエステル類を取得することを特徴とするイソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の方法では、まずオキシ塩化リン（以下ＰＯＣｌ3という）溶液に、トリエチルアミン（以下、ＴＥＡという）とＮ−ホルミルグリシルアルキルエステル（以下、ＮＦＥという）の溶液を添加（滴下）することが特徴である。ＰＯＣｌ3溶液に、ＴＥＡとＮＦＥは混合溶液として添加（滴下）しても、又ＮＦＥ溶液及びＴＥＡ溶液を別々に添加（滴下）してもよい。
本発明の方法で使用されるＮＦＥのアルキルエステル種としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉＳＯ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が例示される。
【０００８】
ＮＦＥ、脱水剤であるＰＯＣｌ3およびＴＥＡの使用モル比はＮＦＥ／ＰＯＣｌ3／ＴＥＡ＝１．０／０．９／１．８〜１．０／１．５／４．０であり、好ましくは１．０／１．０／２．０〜１．０／１．３／３．０である。
【０００９】
本発明の方法において添加（滴下）溶液及び添加（滴下）される溶液の双方に用いられる溶媒としては、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、四塩化炭素または１，２−ジクロロエタン（以下、ＥＤＣという）などが使用可能であるが、取り扱い易さ及び良好な収率をもたらすという点から、ＥＤＣがとくに好ましい。
溶媒の使用モル比は、ＮＦＥ１モルに対してＰＯＣｌ3用溶媒が３．０〜３０．０モル、好ましくは６．０〜１５．０、ＴＥＡ及びＮＦＥ用溶媒が２．０〜２０．０、好ましくは４．０〜１０．０である。
【００１０】
本発明の方法は、溶媒に溶解したＮＦＥおよびＴＥＡの溶液を（混合溶液または単独溶液を同時に）、溶媒に溶解したＰＯＣｌ3の溶液に、滴下時間３０分〜６時間、好適には３０分〜３時間で滴下させながら、反応温度−２０〜７０℃、好適には０〜５０℃にて反応させることにより実施される。その結果、Ｏ.Ｓ.法よりも高収率でエチルイソシアノアセテートが得られる。そのなかでも最も好ましい条件は、２０℃前後で１．５時間の滴下である。
【００１１】
滴下終了後、１５〜２５℃で１時間程度熟成を行う。
本発明のもう一つの特徴はこの反応液を炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液に滴下する点である。
これにより脱水反応が完結する。
アルカリ水溶液を反応液に添加すると、添加時間の僅かな長短や処理温度の僅かな高低で目的物の収率が大きく変動し、著しい時は実用にならない程に収率低下がおこり易いので、工業的規模での実施に当たって極めて厳密な工程管理が必要となる欠点がでる。
この際、用いられるアルカリの使用量はＮＦＥ１モルに対して１．５〜３．０モル、好ましくは１．７〜２．０モルである。その後、加水して系内の結晶を溶かし分液し、分液した水層をＥＤＣで洗浄したのち、ＥＤＣ層をひとまとめにして水洗後に濃縮する。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
１，２−ジクロロエタン５００ｇにオキシ塩化リン７３．６１ｇ（０．４８モル）を溶解し、該溶液を反応缶に入れ２０℃に保った。
次に１，２−ジクロロエタン２５０ｇにトリエチルアミン９９．７５ｇ（０．９８モル）とＮ−ホルミルグリシンエチルエステル６０．３０ｇ（０．４０モル）を加えた混合溶液を上記反応缶に１．５時間かけて滴下した。この間反応温度は２０〜２２℃に保った。
滴下終了後、２０℃前後に保ったまま１時間攪拌した。この反応液を、水３２０ｇに無水炭酸ナトリウム８０ｇ（０．７５モル）を溶解した水溶液中に、３０℃、１時間で滴下した。アルカリ処理後１時間攪拌し、その後水７００ｍｌを加え、反応液中の結晶を完全に溶解させた。水層と１，２−ジクロロエタン層の２層に分離し、それらを分液した後、水層を１，２−ジクロロエタン３３０ｇで洗浄した。１，２−ジクロロエタン層をひとまとめにし、水１３０ｇで洗浄し、分液後１，２−ジクロロエタン層をエバポレーターで濃縮した。
【００１４】
濃縮後分析を行った結果、３７．６７ｇ（純度７９．７％）のイソシアノ酢酸エチルエステルがえられ、収率は８５．８％であった。
分析値を以下に示す。
【００１５】
ＩＲ（ｃｍ-1）
１７８０（カルボニル基）
２２００（イソニトリル基）
1Ｈ−ＮＭＲ（溶媒；重水素化クロロホルム、基準；テトラメチルシラン）
δ＝１．３（ｔ、３Ｈ）    −ＣＨ2ＣＨ3
δ＝４．２５（ｓ、２Ｈ）    ＣＮ−ＣＨ2−
δ＝４．２８（ｑ、２Ｈ）  −ＣＨ2ＣＨ3
【００１６】
実施例２〜８
実施例１において反応条件を０〜５０℃の間で種々変更して実験を行った。結果を表１に示す。
【００１７】
【表１】
0004209022.tif 000002
【００１８】
実施例９
実施例１におけるＮ−ホルミルグリシンエチルエステルに変えてＮ−ホルミルグリシンｔ−ブチルエステルを使用して同様の実験を行った。(但し反応温度は１０℃とした)
イソシアノ酢酸ｔ−ブチルエステルが収率８８．４％でえられた。
分析値を以下に示す。
【００１９】
ＩＲ（ｃｍ-1）
１７８０（カルボニル基）
２２００（イソニトリル基）
1Ｈ−ＮＭＲ（溶媒；重水素化クロロホルム、基準；テトラメチルシラン）
δ＝１．５（ｓ、９Ｈ）    ｔ−Ｂｕ
δ＝４．１（ｓ、２Ｈ）    ＣＮ−ＣＨ2−
【００２０】
比較例１（オーガニック  シンセシス  Col Vol.VＩ.，６２０の方法）
Ｎ−ホルミルグリシンエチルエステル６５．５ｇ（０．５モル）と、トリエチルアミン１２５．０ｇ（１．２３４モル）及び５００ｍｌのジクロロメタンを反応缶に仕込んだ。
その反応缶を氷塩浴で０〜２℃に冷却した。オキシ塩化リン７６．５ｇ（０．４９８モル）を１５〜２０分で反応器内を０℃に保ちながら滴下した。
滴下後０℃のまま１時間熟成した。水４００ｍｌに無水炭酸ナトリウム１００ｇを溶解した溶液を前記反応缶に滴下した。
その際、反応器を水浴につけ２５〜３０℃に保った。２層系の反応液となるがそれを３０分攪拌し、その後水層が１リットルになるまで水を加えた。水槽を分液したのち、ジクロロメタン２５０ｍｌで２回抽出し、ジクロロメタン層をひとまとめにし、飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カルシウムで脱水した。その後減圧濃縮し、４４ｇ（収率７８％）のイソシアノ酢酸エチルエステルをえた。
【００２１】
比較例２
溶媒をジクロロメタンのかわりに１，２−ジクロロエタンとしたほかは比較例１と同様の実験を行った結果、イソシアノ酢酸エチルエステルの収率は８４．９％であり、１，２−ジクロロエタンを使用することで従来法より収率が向上することがわかった。
【００２２】
比較例３
オキシ塩化リンの滴下時間を３時間（工業的な実施における常識的な滴下時間）としたほかは比較例２と同様の実験を行った。その結果、イソシアノ酢酸エチルエステルの収率は６２．０％と比較例２よりも低下し、従来の滴下方法では、オキシ塩化リンは短時間で仕込む必要があることがわかった。
【００２３】
比較例４
反応温度を５℃、オキシ塩化リンの滴下時間を２０分として比較例２と同様の実験を行った。その結果、イソシアノ酢酸エチルエステルの収率は７６．９％と比較例２よりも低下し、従来の滴下方法では、反応温度は０℃に保つ必要があることがわかった。
【００２４】
比較例５
実施例１においてアルカリ水溶液を反応液に滴下した以外は同じ実験を行った。
イソシアノ酢酸エチルエステルの収率は０．５％に低下した。
【００２５】
これらの例から、本発明の方法では反応温度、滴下時間の影響をほとんど受けず、しかも従来法よりも高収率であることがわかる。
【００２６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、反応時間および反応温度の影響を受けることなく、工業的規模において高収率にイソシアノ酢酸エステル類が得られる。