(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を含有してなる単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤。
【請求項２】
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル  ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを含有してなる単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤。
【請求項３】
網膜電位または網膜浮腫の改善剤である請求項１または２記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物またはその塩を有効成分として含有する単純網膜症の予防、治療または進展抑制剤および前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病網膜症は高血糖による細小血管障害に起因する糖尿病合併症であり、糖尿病罹病期間に依存して糖尿病網膜症を併発する患者が増加し続け、糖尿病罹病期間が２０年までには８０％以上が網膜症を併発すると言われている。糖尿病網膜症は、単純網膜症、前増殖網膜症、増殖網膜症へと進展する。単純網膜症では血管透過性の亢進、網膜浮腫、基底膜の肥厚、血管内皮細胞の障害、周皮細胞の脱落などがみられる。網膜電位（視機能）が悪化し、血管閉塞が認められると、前増殖網膜症と診断され、最終的には結合組織性増殖膜や新生血管が観察される増殖網膜症となり、場合によっては網膜剥離を引き起こすこととなる。また、自覚症状が無いため目に異常が感じられたときには、手遅れとなっている場合が多く、初期の段階で予防、治療または進展抑制することが極めて重要である。また、成人の失明原因の第一位となっており、快適な社会生活を送るという観点からも、大きな社会問題となっている。
現在の糖尿病網膜症に対する治療は、眼底検査で新生血管が観察された場合に行われるレーザーによる光凝固治療あるいは結合組織性増殖膜、網膜剥離が観察されるようなさらに病状が進展した場合に行われる硝子体手術が主である。しかしながら、病変部位によっては光凝固治療や硝子体手術を施行できない場合や、手術が成功しても視力が回復しない場合が少なくなく、糖尿病網膜症の初期より治療可能な治療薬の開発が期待されている。
アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物は、高血圧症、心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎炎などの循環器系疾患治療剤として知られており（特開平４−３６４１７１号など）、その作用機序については、強い血管収縮作用を有するアンギオテンシンIIのアンギオテンシンII受容体への結合を阻害することよるものと考えられている。
糖尿病患者が高血圧を併発している頻度は非糖尿病患者に比べて高く、高血圧は網膜症の発症、進展の重要な危険因子の一つとなっている。網膜症を併発している糖尿病患者では、強い血管収縮作用を有するアンギオテンシンIIを産生するアンギオテンシン変換酵素の血中レベルが非糖尿病患者より高く、糖尿病患者のうちでも、増殖網膜症患者は非増殖網膜症患者に比べ高い傾向が認められている。
近年、糖尿病網膜症病態解明の研究が進展し、強力な内皮細胞増殖作用と血管透過性亢進作用を有する血管内皮増殖因子(VEGF)が、その生理学的作用と増殖網膜症患者における硝子体中VEGFレベルの上昇、動物モデルにおける網膜でのVEGF発現亢進がみられることから、糖尿病網膜症の末期症状である増殖網膜症を惹起させると考えられている。さらに、VEGFは強力な血管透過性亢進作用を合わせ持ち、単純網膜症あるいは前増殖網膜症でみられる網膜浮腫の原因とも考えられている。網膜では独自のレニン−アンギオテンシン系の存在が報告され、アンギオテンシンIIが網膜組織におけるVEGFの産生を亢進していることが明らかになっている。これらのことから、糖尿病網膜症へのレニン−アンギオテンシン系の関与が示唆される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤に有用である薬剤を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記したような事情に鑑み、単純網膜症あるいは前増殖網膜症を予防、治療または進展抑制する薬剤について鋭意研究した結果、アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物、殊に特定の構造式で示されるアンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が、網膜電位（視機能）改善および網膜浮腫（組織障害）改善に極めて有効であること、ならびに単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤に極めて有効であることを見い出し、これらの知見に基づいて更に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、
（１）アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物（アンギオテンシンII受容体拮抗作用を有する化合物）もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有してなる単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤；
（２）前記（１）アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が非ペプチド性化合物である前記（１）記載の剤；
（３）アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が分子内に酸素原子を有する化合物である前記（１）記載の剤；
（４）アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物がエーテル結合またはカルボニル基を有する化合物である前記（１）記載の剤；
（５）アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が式（Ｉ）
【化２】
0004276768.tif 000002
（式中、Ｒ1は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１または２の整数を示し、環Ａはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ2は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、Ｒ3はヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有していてもよい炭化水素残基を示す）で表される化合物である前記（１）記載の剤；
（６）アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物がロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタンまたはタソサルタンである前記（１）記載の剤；
（７）アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である前記（１）記載の剤；
（８）アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル  ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートである前記（１）１記載の剤；
（９）アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である前記（１）記載の剤；
（１０）網膜電位または網膜浮腫の改善剤である前記（１）記載の剤；などに関する。
【０００６】
本発明におけるアンギオテンシンII拮抗作用とは、細胞膜上のアンギオテンシンII受容体へのアンギオテンシンIIの結合を競合的、または非競合的に阻害し、アンギオテンシンIIにより誘導される強い血管収縮作用や血管平滑筋増殖作用を減弱し、高血圧の症状を緩和させる作用のことを言う。
本発明で用いられるアンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物はペプチド性でも非ペプチド性でもよいが、作用時間が長い利点がある、非ペプチド性の拮抗作用を有する化合物が好ましい。アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物としては、分子内に酸素原子を有する化合物が好ましく、なかでもエーテル結合またはカルボニル基（該カルボニル基は、共鳴して水酸基を形成していてもよい）を有する化合物であることが好ましく、エーテル結合を有する化合物またはケトン誘導体がさらに好ましく、とりわけエーテル誘導体が好ましい。
非ペプチド性のアンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物としては特に限定されないが、イミダゾール誘導体が特開昭５６−７１０７３号公報、特開昭５６−７１０７４号公報、特開昭５７−９８２７０号公報、特開昭５８−１５７７６８号公報、ＵＳＰ４，３５５，０４０およびＵＳＰ４，３４０，５９８等に開示され、またＥＰ−２５３３１０、ＥＰ−２９１９６９、ＥＰ−３２４３７７、ＥＰ−４０３１５８、ＷＯ−９１００２７７、特開昭６３−２３８６８号公報および特開平１−１１７８７６号公報等には改良されたイミダゾール誘導体が開示され、また、ＵＳＰ５，１８３，８９９、ＥＰ−３２３８４１、ＥＰ−４０９３３２および特開平１−２８７０７１号公報等にはピロール、ピラゾールおよびトリアゾール誘導体が開示され、また、ＵＳＰ４，８８０，８０４、ＥＰ−０３９２３１７、ＥＰ−０３９９７３２、ＥＰ−０４００８３５、ＥＰ−４２５９２１、ＥＰ−４５９１３６および特開平３−６３２６４号公報等にはベンズイミダゾール誘導体が開示され、ＥＰ−３９９７３１等にはアザインデン誘導体が開示され、ＥＰ−４０７３４２等にはピリミドン誘導体が開示され、ＥＰ−４１１７６６等にはキナゾリン誘導体が開示され、ＥＰ−４３０３００等にはキサンチン誘導体が開示され、ＥＰ−４３４０３８等には縮合イミダゾール誘導体が開示され、ＥＰ−４４２４７３等にはピリミジンジオン誘導体が開示され、ＥＰ−４４３５６８等にはチエノピリドン誘導体が開示され、さらに、ＥＰ−４４５８１１、ＥＰ−４８３６８３、ＥＰ−５１８０３３、ＥＰ−５２０４２３、ＥＰ−５８８２９９、ＥＰ−６０３７１２等には複素環化合物が開示されている。また、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry、３９巻、３号、６２５−６５６頁、１９９６年）には、これらのうちの代表的な化合物が記載されている。非ペプチド性のアンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物としては、上述した公知文献に記載の化合物の他、アンギオテンシンII拮抗作用を有する非ペプチド性化合物であれば、何れを用いてよいが、なかでも、ロサルタン（Losartan (DuP753)）、エプロサルタン（Eprosartan (SK&F108566)）、カンデサルタン  シレキセチル（Candesartan cilexetil (TCV−116)）、バルサルタン（Valsartan (CGP−48933)）、テルミサルタン（Telmisartan (BIBR277)）、イルベサルタン（Irbesartan (SR47436)）、タソサルタン（Tasosartan (ANA−756)）およびこれらの代謝活性物質（カンデサルタンなど）等が好ましく用いられる。
【０００７】
また、アンギオテンシンII拮抗作用を有する非ペプチド性化合物としては、例えば、式（Ｉ）
【化３】
0004276768.tif 000003
（式中、Ｒ1は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、ｎは１または２の整数を示し、環Ａはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ2は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、Ｒ3はヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有していてもよい炭化水素残基（好ましくは、置換基を有していてもよく、酸素原子を介して結合する炭化水素残基）を示す）で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその塩などが好ましく用いられる。
上記式（Ｉ）中、Ｒ1としての陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）としては、例えば、（１）カルボキシル基、（２）テトラゾリル基、（３）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基（−ＮＨＳＯ2ＣＦ3）、（４）リン酸基、（５）スルホン酸基、（６）Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基などが挙げられる。
【０００８】
上記した「Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基」としては、例えば、
【化４】
0004276768.tif 000004
【化５】
0004276768.tif 000005
などが挙げられ、また、Ｒ1で表される複素環残基と該複素環残基が結合するフェニル基との結合は、上記式中ｇが−ＮＨ−などを示す場合、上記に示すような炭素−炭素結合だけでなく、複数個存在する窒素原子の１つを介して結合していてもよい。例えば、Ｒ1が
【化６】
0004276768.tif 000006
上記式中、ｇは−ＣＨ2−，−ＮＨ−，−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を示し、＞＝Ｚ，＞＝Ｚ’および＞＝Ｚ’’はそれぞれカルボニル基，チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ)2など）（好ましくはカルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましくはカルボニル基）を示し、ｍは０，１または２の整数を示す。
【０００９】
Ｒ1で表される複素環残基としては、例えば、オキサジアゾロン環、オキサジアゾロチオン環またはチアジアゾロン環のようなプロトンドナーとしての−ＮＨ−や−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしてのカルボニル基、チオカルボニル基またはスルフィニル基などを同時に有する基などが好ましい。また、Ｒ1で示される複素環残基は、環状の置換基が結合して縮合環を形成していてもよいが、Ｒ1で表される複素環残基としては、５ないし６員環さらに５員環残基が好ましい。
Ｒ1で表される複素環残基としては、式
【化７】
0004276768.tif 000007
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞＝Ｏ，＞＝Ｓまたは＞＝Ｓ（Ｏ）mを示し、ｍは前記と同意義を示す〕で表される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、とりわけ、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）が好ましい。
【００１０】
また、上記複素環残基（Ｒ1）は下記に示すように互変異性体が存在する。例えば、
【化８】
0004276768.tif 000008
のようなａ’，ｂ’およびｃ’の３つの互変異性体が存在するが式
【化９】
0004276768.tif 000009
で示される複素環残基は上記のａ’，ｂ’およびｃ’のすべてを含むものである。
【００１１】
Ｒ1としての陰イオンを形成しうる基は、置換可能な位置において、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル基またはアシル基（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）などで保護されていてもよい。
置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル基としては、例えば、（１）ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニル基１ないし3個で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル，トリフェニルメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）、（２）低級（Ｃ1-4）アルコキシ―低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メトキシメチル，エトキシメチルなど）、（３）式−ＣＨ（Ｒ4）−ＯＣＯＲ5〔式中、Ｒ4は（ａ）水素、（ｂ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（ｃ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ5は（ａ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（ｂ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、（ｃ）炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチル、シクロペンチル メチル、シクロヘキシルメチルなど）、（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を持つものなど）、（ｅ）置換されていてもよいアリール基（例、フェニル、p−トリル、ナフチル等のハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）、（ｆ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、（ｇ）炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシなど）、（ｈ）炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど）、（ｉ）炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ基���例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、（ｊ）炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）または（ｋ）置換されていてもよいアリールオキシ基（例、フェノキシ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェノキシまたはナフトキシ基など）を示す〕で表される基などが挙げられる。
また、Ｒ1としての陰イオンを形成しうる基は、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル基またはアシル基（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）などの保護基以外に、置換可能な位置において、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル基（前記したＲ1としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された「置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル基」と同様なものが挙げられる）、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1-4）アルコキシ、1ないし2個の低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されていてもよいアミノなどの置換基を有していてもよい。
【００１２】
前記式中、Ｒ1としての陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）に変じうる基は、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で陰イオンを形成しうる基に変じうる基（いわゆるプロドラッグ）であってもよく、また、シアノ、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基（−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ2）、あるいは置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル基またはアシル基でそれぞれ保護された（１）カルボキシル基、（２）テトラゾリル基、（３）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基（−ＮＨＳＯ2ＣＦ3）、（４）リン酸基、（５）スルホン酸基、（６）Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基のように、化学的な反応により、Ｒ1で表される陰イオンを形成しうる基に変じうる基（いわゆる合成中間体）であってもよい。
【００１３】
Ｒ1としては、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）で保護されていてもよいカルボキシル、テトラゾリルあるいは２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル（好ましくは、テトラゾリル）またはシアノ、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル（好ましくはシアノ）が好ましく、とりわけシアノが好ましく用いられる。
【００１４】
前記式中、Ｘは隣接するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具体的には直鎖部分を構成する原子数が１または２である低級（Ｃ1-4）アルキレン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ2−，−Ｓ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられる。
前記式中、ｎは１または２（好ましくは１）の整数を示す。
【００１５】
前記式中、環Ａは置換基Ｒ2以外にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、該置換基としては、例えば、（１）ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrなど），（２）シアノ,（３）ニトロ，（４）置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル，（５）低級（Ｃ1-4）アルコキシ，（６）置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例，ジメチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノなど）など）、（７）式−ＣＯ−Ｄ′〔式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ1-4）アルコキシ，低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）、低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシなど）あるいは低級（Ｃ3-6）シクロアルコキシカルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基，または（８）置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル（前記したＲ1としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された「置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル基」と同様なものが挙げられる）もしくはアシル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、ベンゾイルなど）で保護されていてもよいテトラゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられる。
これらの置換基は、ベンゼン環上の置換可能な位置に１〜２個同時に置換されていてもよいが、置換基Ｒ2以外に環Ａがさらに有する置換基としては、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル（例、水酸基、カルボキシル基，ハロゲンなどで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルなど），ハロゲンなどが好ましく、置換基Ｒ2以外に環Ａが置換基を有さないことがより好ましい。
【００１６】
前記式中、Ｒ2としての陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する基）としては、例えば、（１）エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、（２）テトラゾリル基、（３）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基（−ＮＨＳＯ2ＣＦ3）、（４）リン酸基、（５）スルホン酸基などが挙げられ、これらの基は置換されていてもよい低級アルキル基（前記したＲ1としての陰イオンを形成しうる基の保護基として例示された「置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル基」と同様なものが挙げられる）もしくはアシル基（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、ベンゾイルなど）で保護されていてもよく、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基であればいずれでもよい。
【００１７】
Ｒ2としてのエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシルとしては、例えば式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは（１）水酸基、（２）置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど）または（３）置換されていてもよいアルコキシ｛例、（ｉ）アルキル部分が水酸基，置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低級（Ｃ1-6）アルコキシ、低級（Ｃ1-6）アルキルチオ、低級（Ｃ3-8）シクロアルコキシあるいは置換されていてもよいジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）で置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルコキシ基、または（ｉｉ）式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ6）−ＯＣＯＲ7〔式中、Ｒ6は（ａ）水素、（ｂ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（ｃ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示し、Ｒ7は（ａ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（ｂ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基、（ｃ）炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１−３の低級アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなど）、（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキルもしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を持つものなど）、（ｅ）置換されていてもよいアリール基（例、フェニル、p−トリル、ナフチル等のハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）、（ｆ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、（ｇ）炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシなど）、（ｈ）炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘ��チルオキシなど）、（ｉ）炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、（ｊ）炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数２−３の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）または（ｋ）置換されていてもよいアリールオキシ基（例、フェノキシ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェノキシまたはナフトキシ基など）を示す〕で表される基など｝を示す〕で表される基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ2としては、エステル化されていてもよいカルボキシルが好ましく、その具体例としては、例えば、−ＣＯＯＨ及びその塩、−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰr、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルボニル、アセトキシメトキシカルボニル、プロピオニロキシメトキシカルボニル、n−ブチリロキシメトキシカルボニル、イソブチリロキシメトキシカルボニル、１−（エトキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、１−（アセトキシ）エトキシカルボニル、１−（イソブチリロキシ）エトキシカルボニル、シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカルボニル、ベンゾイルオキシメトキシカルボニル、シンナミロキシカルボニル、シクロペンチルカルボニロキシメトキシカルボニルなどが挙げられ、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素による酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、または化学的に陰イオン（例、ＣＯＯ-、その誘導体など）を形成しうる基またはそれに変じうる基であればいずれであってもよく、カルボキシル基、またはそのプロドラッグ体であってもよい。
【００１９】
上記Ｒ2としては、式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは（１）水酸基または（２）アルキル部分が水酸基、アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトオキシ，ピバロイルオキシなど）、低級（Ｃ3-8）シクロアルカノイルオキシ、低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ3-8）シクロアルコキシカルボニロキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシまたは低級（Ｃ3-8）シクロアルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基が好ましく、なかでも低級（Ｃ1-4）アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）でエステル化されたカルボキシルが好ましい。
【００２０】
前記式中、Ｒ3で表される「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における「炭化水素残基」としては、例えば、（１）アルキル基、（２）アルケニル基、（３）アルキニル基、（４）シクロアルキル基、（５）アリール基、（６）アラルキル基などが挙げられるが、なかでもアルキル基、アルケニル基およびシクロアルキル基が好ましい。
前記（１）のアルキル基としては、炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。
前記（２）のアルケニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、２−オクテニルなどがあげられる。
前記（３）のアルキニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−オクチニルなどがあげられる。
前記（４）のシクロアルキル基としては、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。
上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど）、ハロゲン、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基，低級（Ｃ1-4)アルキルチオ基などで置換されていてもよい。
前記（５）のアラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチルなどのフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキルなどがあげられ、前記（６）のアリール基としては、例えばフェニルなどがあげられる。
【００２１】
上記したアラルキル基またはアリール基は、そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでも、Ｒ3で表される「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における「炭化水素残基」としては、置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル基（例、水酸基、アミノ基、ハロゲンまたは低級（Ｃ1-4）アルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アルキルまたは低級（Ｃ2-5）アルケニル基など）が好ましく、とりわけ、低級（Ｃ1-5）アルキル（より好ましくは、エチル）が好ましい。
Ｒ3で表される「ヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における「ヘテロ原子」としては、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−［ｍは０ないし２の整数を示す］、−ＮＲ’−［Ｒ’は水素原子または低級（Ｃ1-4）アルキルを示す］などが挙げられ、なかでも−Ｏ−が好ましく用いられる。
上記したなかでも、Ｒ3としては、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−［ｍは０ないし２の整数を示す］または−ＮＲ’−［Ｒ’は水素原子または低級（Ｃ1-4）アルキルを示す］を介して結合していてもよく、水酸基、アミノ基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アルキルまたは低級（Ｃ2-5）アルケニル基などが好ましく、とりわけ、低級（Ｃ1-5）アルキルまたは低級（Ｃ1-5）アルコキシ（より好ましくは、エトキシ）が好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）で表されるアンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物のなかでも、式（Ｉ'）
【化１０】
0004276768.tif 000010
（式中、Ｒ1は（１）カルボキシル基、（２）テトラゾリル基または（３）式
【化１１】
0004276768.tif 000011
〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞＝Ｏ，＞＝Ｓまたは＞＝Ｓ（Ｏ）mを示し、ｍは前記と同意義を示す〕で表される基を示し、環Ａは置換基Ｒ2以外に置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル（例、水酸基、カルボキシル基，ハロゲンなどで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキルなど）またはハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環（好ましくは、置換基Ｒ2以外に置換基を有さないベンゼン環）を示し、Ｒ2は式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは（１）水酸基または（２）アルキル部分が水酸基、アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトオキシ，ピバロイルオキシなど）、低級（Ｃ3-8）シクロアルカノイルオキシ、低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ3-8）シクロアルコキシカルボニロキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシまたは低級（Ｃ3-8）シクロアルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基を示し、Ｒ3は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−［ｍは０ないし２の整数を示す］または−ＮＲ’−［Ｒ’は水素原子または低級（Ｃ1-4）アルキルを示す］を介して結合していてもよく、水酸基、アミノ基、ハロゲンおよび低級（Ｃ1-4）アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アルキルまたは低級（Ｃ2-5）アルケニル基（好ましくは、低級（Ｃ1-5）アルキルまたは低級（Ｃ1-5）アルコキシ；より好ましくは、エトキシ）を示す。〕で表されるベンズイミダゾール−７−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩などが好ましく、とりわけ、２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸〔Candesartan〕、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル  ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート〔Candesartan cilexetil〕、ピバロイルオキシメチル  ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩などが好ましい。
上記したベンズイミダゾール誘導体は、例えば、ＥＰ−４２５９２１、ＥＰ−４５９１３６、ＥＰ−５５３８７９、ＥＰ−５７８１２５、ＥＰ−５２０４２３、ＥＰ−６６８２７２などに記載の公知の方法又はそれに準じた方法などにより合成することが可能である。また、Candesartan cilexetil を用いる場合には、ＥＰ−４５９１３６に記載された安定なＣ型結晶を用いるのがよい。
【００２３】
本発明で用いられるアンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物またはそのプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、該アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
本発明で用いられるアンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物［以下、ＡＩＩ拮抗化合物と称することがある。］のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応によりＡＩＩ拮抗化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こしてＡＩＩ拮抗化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こしてＡＩＩ拮抗化合物に変化する化合物をいう。ＡＩＩ拮抗化合物のプロドラッグとしては、ＡＩＩ拮抗化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、ＡＩＩ拮抗化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；ＡＩＩ拮抗化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、ＡＩＩ拮抗化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；ＡＩＩ拮抗化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、ＡＩＩ拮抗化合物）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によってＡＩＩ拮抗化合物から製造することができる。
また、ＡＩＩ拮抗化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件でＡＩＩ拮抗化合物に変化するものであってもよい。
また、ＡＩＩ拮抗化合物は水和物および非水和物のいずれであってもよい。
【００２４】
アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕は、毒性も低く、そのまま、あるいは薬学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど）に対して、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００２５】
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００２６】
医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、硝子体内注射剤、眼球内ないし網膜上への注射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット（例、網膜状に留置するためのペレット剤など）、点滴剤、眼局所投与剤（例、点眼剤、眼軟膏など）等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
【００２７】
例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００２８】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００２９】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
眼局所投与剤としては、点眼剤、眼軟膏などが好ましく、点眼剤としては、水性、非水性の何れでもよく、溶液であっても懸濁液であってもよい。また、眼軟膏やゲル剤および徐放性ポリマーに分散あるいは吸着させた形態でも用いることができる。
水性点眼剤には、通常点眼液に用いられる等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、保存剤、キレート剤等の各種添加剤を適宜含有させてもよい。
等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、グリセリン等が挙げられ、緩衝剤としては、例えばリン酸塩、ホウ酸、酢酸塩、クエン酸塩等が挙げられ、ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム等が挙げられ、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、クロロヘキシジン、ベンジルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノール等が挙げられ、キレート剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等が挙げられる。
また、水性点眼剤には、増粘剤または／および沈殿防止剤などを配合してもよく、増粘剤または／および沈殿防止剤としては、例えばメチルセルロース、カルメロ−スまたはその塩、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
さらに、水性点眼剤には、界面活性剤（例、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０等）などを配合してもよい。
水性懸濁点眼剤とするときには、上記の高分子増粘剤、界面活性剤等を適宜選択して用いることができる。
非水性点眼剤とするときの溶剤としては、例えば、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油の他、流動パラフィン、プロピレングリコール、β−オクチルドデカノール等を適宜選択して用いることができる。
非水性懸濁点眼剤とするときの溶剤としては、例えば、モノステアリン酸アルミニウム等の揺変膠質等を適宜選択して用いることができる。
上述の点眼剤のｐＨは点眼に通常使用されるｐＨの範囲内であればよく、通常４．０〜９．０、好ましくは５．０〜８．０の範囲に調整するのがよい。
眼軟膏として調製するときの軟膏基剤としては、例えばワセリン、プラスチベース、流動パラフィン等を適宜選択して用いることができる。
点眼剤のゲル剤として調製するときの基剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン無水マレイン酸ポリマー等を適宜選択して用いることができる。
【００３０】
アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど）に対して、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤として用いることができる。
アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕は、優れた網膜電位（視機能）改善効果および網膜浮腫（組織障害）改善効果に基づいて、新生血管が観察されない初期の段階から、血管障害性網膜症、動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、腎性網膜症、網膜静脈閉塞症、加齢黄斑変性症などの網膜症を予防、治療または進展抑制するのに有用であり、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤として有効である。
また、アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕は、降圧剤（カルシウム拮抗薬、利尿薬、ベータ遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬など）、血糖低下剤（インシュリン、インシュリン分泌促進薬、インシュリン感受性改善薬、αグルコシダーゼ阻害薬など）、各種増殖因子阻害薬、血流改善薬（ビタミンＥ、プロスタグランディン、抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾロ（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチン），チクロピジン（パナルジン），シロスタゾール（プレタール），ＧＰIIb/IIIa拮抗薬（レオプロ）など〕、血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワーファリン），血液凝固因子Ｘａ阻害薬ならびに凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤など〕、血栓溶解薬〔例、ｔＰＡ，ウロキナーゼなど〕など）などと併用してもよい。
これらの薬剤と本発明の製剤とを組み合わせて用いる場合、各薬物を一つの製剤に配合してもよいが、上記の薬剤を薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、本発明の製剤と別々にあるいは同時に投与することができる。薬物を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。
【００３１】
アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば哺乳動物、特に成人（体重５０ｋｇ）に経口投与する場合、有効成分であるアンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕を通常１回量として約０．００１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
点眼剤として使用する場合、通常０．００１〜１０ｗ／ｖ％程度、好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％程度、さらに好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％程度とし、例えば、成人の患者では、１回量１ないし数滴、好ましくは１ないし２滴（１滴量は約５０μｌである）を、１日３〜６回程度、好ましくは４〜５回程度投与するのが望ましい。また、眼軟膏とする場合は、通常０．００１〜１０ｗ／ｗ％程度、好ましくは０．０１〜５ｗ／ｗ％程度、さらに好ましくは０．１〜２ｗ／ｗ％程度とし、１回量０．１ないし０．２ｇ程度を、１日１〜４回、結膜嚢に点入するのが望ましい。
【００３２】
【発明の実態の形態】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００３３】
【実施例】
試験例１
糖尿病ラットにおける網膜VEGF産生抑制ならびに網膜電位改善作用
化合物１：（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−〔〔２‘−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート（化合物１）
方法：10週齢雄性（脳卒中易発症系高血圧自然発症：SHRSP）ラットにストレプトゾトシン(STZ)を30mg/kgの容量で静脈内投与した。STZ投与９週間後に血糖値を測定し、投薬前群、溶媒投与対照群および化合物１の3 mg/kg/day,p.o.群の３群に群分けした。４週間後に、血糖値および網膜電位を測定後、エーテル深麻酔下にて腹部大動脈を切開することにより放血致死させ、眼球を摘出した。化合物１は0.5%メチルセルロース含有生理食塩水の懸濁液として１日１回、４週間経口投与した。また、無処置群として２３週齢SHRSPを用いた。
血糖値測定は以下に示す方法で行った。血液を尾静脈よりヘパリン採血し、遠心後、血漿を採取した。自動分析装置（7070：日立製作所）を用いて血漿中グルコース量を測定した。
網膜電位測定は以下に示す方法で行った。被験動物を90〜120分間、暗室で暗順応させた後、塩酸ケタミン(50 mg/kg,i.m.)で麻酔し、キシラジン(2mg/kg.i.m.)で不動化し、四肢および頭部を固定紐を用いて固定した。左眼球に散瞳剤を点眼し散瞳させ、コンタクトレンズ型電極をコンタクトレンズ角膜装着補助剤を用いて装着した。キセノンランプ（1.2 joule)を被検眼（左眼）前方10cmの位置に設置し、光刺激装置（日本光電 SLS-3100）で光刺激を制御した。光刺激（0.5Hz、16回）によって生じた網膜電位はニューロパック（日本光電 MEB-5100: Low cut 0.5Hz、掃引時間200 msec）で増幅および加算平均した。得られた波形から、律動様小波（Ｏ1、Ｏ2、Ｏ3）の潜時を計測した。
網膜中のVEGF mRNA定量的測定は以下に示す方法で行った。摘出眼球からISOGEN（ニッポンジーン）を用いて、RNAを抽出した。抽出されたRNAから２種の蛍光プローブ（FAM: VEGF, VIC: β-actin） を用いた半定量的RT-PCR法（ABI PRISM 7700：パーキンエルマー）でVEGF mRNA量を測定した。VEGF mRNA量はβ-actin mRNA量で補正し、SDラットの網膜のVEGF mRNA量を１として算出した。
統計学的有意差検定はDunnett検定を用いた。
成績：〔表１〕に示す。血漿中glucose濃度は、投与前群、対照群および化合物1投与群で顕著な高血糖を示しており、３群間に差は見られなかった。律動様小波の潜時は、投薬前群および対照群は無処置群に比べＯ1、Ｏ2、Ｏ3いずれも潜時の延長がみられた。化合物1投与群ではＯ1、Ｏ2、Ｏ3いずれも潜時の短縮がみられ、特にＯ1において対照群と比較し有意な改善が認められた。網膜組織中のVEGF mRNA量は、投薬前群および対照群では正常値（SDラットの網膜組織中のVEGF mRNA量を１とした）と比較し顕著に増加していた。化合物1投与群では有意に減少し、正常レベルまで回復していた。
【表１】
0004276768.tif 000012
【００３４】
本発明におけるアンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩〔好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩〕を有効成分として含有する単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制剤は、例えば次のような処方によって製造することができる。
0004276768.tif 000013
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００３５】
0004276768.tif 000014
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００３６】
実施例３．懸濁点眼剤
（１）化合物１                          １．０ｇ
（２）リン酸二水素ナトリウム            ０．２ｇ
（３）塩化ナトリウム                    ０．９ｇ
（４）ポリソルベート８０                ０．１ｇ
（５）塩化ベンザルコニウム              ０．００５ｇ
（６）エデト酸ナトリウム                ０．０１ｇ
（７）１Ｎ水酸化ナトリウム              適量
（８）滅菌精製水                  全量  １００ｍｌ
（８）の約８０ｍｌに（２）、（３）、（４）、（５）および（６）を溶解後、（７）でｐＨ７に調整する。（８）で全量１００ｍｌとし、０．２μｍのメンブランフィルターでろ過する。この液に予め滅菌した（１）を懸濁させ、懸濁点眼剤を調製する。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の薬剤は、優れた網膜電位（視機能）改善および網膜浮腫（組織障害）改善作用を示し、単純網膜症あるいは前増殖網膜症の予防、治療または進展抑制に有利に利用できる。