(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
0004276703.tif 000010
で表される化合物であって、
（ａ）式中、Ｒ１が２−モルホリノエチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｂ）式中、Ｒ１が２−Ｎ（ＣＨ3）2−エチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｃ）式中、Ｒ１が２−Ｎ（ＣＨ3）2−エチル基であり、Ｒ２がエチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｄ）式中、Ｒ１が２−ピペリジノエチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｅ）式中、Ｒ１が４−ピペリジニルメチル基であり、Ｒ２がエチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｆ）式中、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２がｎ−ブチル基であり、そしてＲ５の全てが塩素原子である化合物、および
（ｇ）式中、Ｒ１が２−モルホリノエチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５の全てが塩素原子である化合物
よりなる群から選ばれる化合物。
【請求項２】
式（Ｉｂ）
0004276703.tif 000011
で表される、上記化合物であって、
（ａ）式中、Ｒ１が２−モルホリノエチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチル基である化合物、
（ｂ）式中、Ｒ１が２−シアノエチル基であり、Ｒ２がｎ−プロピル基であり、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチル基である化合物、
（ｃ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ塩素原子である化合物、
（ｄ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれメトキシ基である化合物、
（ｅ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、Ｒ５およびＲ７がそれぞれメチル基であり、そしてＲ６がシアノ基である化合物、
（ｆ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、Ｒ５およびＲ７がそれぞれメチル基であり、そしてＲ６がＣ（Ｏ）ＮＨ2基である化合物、
（ｇ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、Ｒ５およびＲ７がそれぞれメチル基であり、そしてＲ６がニトロ基である化合物、
（ｈ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、Ｒ５およびＲ７がそれぞれメチル基であり、そしてＲ６が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3基である化合物
よりなる群から選ばれる、上記化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（II）
0004276703.tif 000012
式中、Ｘは脱離基である、
で表される化合物を、式
0004276703.tif 000013
式中、３つのＲ５は同一であり、かつ、メチル基もしくは塩素原子のいずれかである、
で表されるボロン酸誘導体と反応させるか、または
ｂ）式（II）のブロモ誘導体の代わりに相当するボロン酸誘導体を、式
0004276703.tif 000014
式中、３つのＲ５は同一であり、かつ、メチル基もしくは塩素原子のいずれかである、
で表される化合物と反応させ、得られた化合物（III）
0004276703.tif 000015
を、
ａ）式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンと反応させるか、もしくはｂ）式Ｒ１−ＮＨ2のアミンと反応させ、次いでＲ２−Ｃｌ、Ｒ２−ＢｒもしくはＲ２−Ｉの化合物と反応させて（Ｉａ）
0004276703.tif 000016
で表される化合物であって、
（ａ）式中、Ｒ１が２−モルホリノエチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｂ）式中、Ｒ１が２−Ｎ（ＣＨ3）2−エチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｃ）式中、Ｒ１が２−Ｎ（ＣＨ3）2−エチル基であり、Ｒ２がエチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｄ）式中、Ｒ１が２−ピペリジノエチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｅ）式中、Ｒ１が４−ピペリジニルメチル基であり、Ｒ２がエチル基であり、そしてＲ５の全てがメチル基である化合物、
（ｆ）式中、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２がｎ−ブチル基であり、そしてＲ５の全てが塩素原子である化合物、および
（ｇ）式中、Ｒ１が２−モルホリノエチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５の全てが塩素原子である化合物
よりなる群から選ばれる化合物に転化することを特徴とする、上記方法。
【請求項４】
請求項２記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（VI）
0004276703.tif 000017
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して２−モルホリノエチル基、シクロメチル基またはｎ−プロピル基を表す、
で表される化合物を、式
0004276703.tif 000018
で表されるボロン酸誘導体と反応させるか、または
ｂ）式（VI）のブロモ誘導体の代わりに相当するボロン酸誘導体を、式
0004276703.tif 000019
で表される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）
0004276703.tif 000020
で表される化合物であって、
（ａ）式中、Ｒ１が２−モルホリノエチル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチル基である化合物、
（ｂ）式中、Ｒ１が２−シアノエチル基であり、Ｒ２がｎ−プロピル基であり、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれメチル基である化合物、
（ｃ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ塩素原子である化合物、
（ｄ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれメトキシ基である化合物、
（ｅ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、Ｒ５およびＲ７がそれぞれメチル基であり、そしてＲ６がシアノ基である化合物、
（ｆ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、Ｒ５およびＲ７がそれぞれメチル基であり、そしてＲ６がＣ（Ｏ）ＮＨ2基である化合物、
（ｇ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、Ｒ５およびＲ７がそれぞれメチル基であり、そしてＲ６がニトロ基である化合物、
（ｈ）式中、Ｒ１がｎ−プロピル基であり、Ｒ２がシクロプロピルメチル基であり、Ｒ５およびＲ７がそれぞれメチル基であり、そしてＲ６が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3基である化合物
よりなる群から選ばれる化合物を提供することを特徴とする、上記方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規化合物、これらの新規化合物の製造方法、有効成分としてこれらの化合物の１種もしくはそれ以上を含有する製薬学的組成物、および広範なストレス関連障害の治療でのこれらの使用方法に関する。当該化合物は副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト活性を有する。
41アミノ酸のペプチドＣＲＦは、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチドの分泌の主要な生理学的調節体（regulator）である（Proc. Natl. Acad. Sci（USA）80:4851（1983）；Science 213:1394（1981））。脳下垂体でのその内分泌の役割に加え、ＣＲＦの免疫組織化学的局在化は、このホルモンが中枢神経系において幅広い視床下部外の分布を有することを立証した。ＣＲＦは、脳の神経伝達物質もしくは神経修飾物質の役割と矛盾しない、幅広いスペクトルの自律性、電気生理学的および行動的効果を生じることが知られている。前臨床および臨床双方のデータ（ＣＲＦレベル、外因性に投与されたＣＲＦの効果およびＣＲＦレセプター密度に関する）は、ＣＲＦが広範なストレス関連障害で重要な役割を有するという仮説を支持する（Exp. & Clin Endocrinology & Diabetes 105（2）:65（1997）；およびProc. Soc. Exp. Biol. & Med. 215（1）:1（1997）を参照）。
ストレスに関連する現象に対する生理学的応答を弱め得るＣＲＦアンタゴニスト化合物および組成物が、うつ、不安関連疾患、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、頭痛、摂食障害、神経性食思不振、消化器疾患、過敏性腸症候群、炎症性疾患、免疫抑制、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、出血性ストレス、薬物およびアルコールの禁断症状、薬物嗜癖ならびに生殖能の問題のような広範なストレス関連障害の治療のための潜在的な治療上の有用性を有するという証拠が存在する。
今や、式（Ｉ）
0004276703.tif 000002
式中、
−ＡはＣＨもしくはＮであり、
−環Ｑは、場合によっては１もしくは２個の基Ｒ４で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピリダジニルであり、
−環Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニルであり、
−Ｒ１およびＲ２は、場合によっては分枝状のＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、フェニル−Ｃ1-4アルキル、５もしくは６員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル−Ｃ1-4アルキルであり、この基Ｒ１およびＲ２は、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルコキシカルボニル、場合によってはモノもしくはジ（Ｃ1-3アルキル）置換されるアミノ、ハロゲンまたはシアノで置換されることができ、
−Ｒ３はＨ、場合によっては１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキルであるか、または、Ｒ３はハロゲン、メトキシもしくはエトキシであり、
−Ｒ４は場合によっては１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキルであるか、あるいは、Ｒ４はハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノもしくはジ置換アミノまたはシアノであり、
−Ｒ５は、ハロゲン、場合によっては分枝状のＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ−（Ｃ1-6アルキル）、ＳＯ2−（Ｃ1-6アルキル）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ（モノもしくはジＣ1-4アルキル）、ホルミル、ＣＯ−（Ｃ1-6アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1-6アルキル）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ（モノもしくはジＣ1-4アルキル）、アミノ、Ｎ（モノもしくはジＣ1-4アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＳＯ2−（Ｃ1-6アルキル）であり、この基Ｒ５は同一もしくは異なることができ、そして
−ｎは値０ないし４を有するが、
−ただし、基ＮＲ1Ｒ2はジエチルアミノ、エチル，ｎ−プロピルアミノもしくはエチル，ｎ−ブチルアミノでなく、ＡがＣＨである場合にはＱは未置換のフェニルであり、Ｒ3はメチルであり、そして基（１個もしくは複数）Ｒ5をもつ置換基Ｙは２，４，６−トリメチルフェニルである、
を有する新規化合物およびそれらの塩が良好なＣＲＦアンタゴニスト活性を有することが見出された。
インビトロレセプター結合アッセイ
ＣＲＦレセプターに対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＲＦレセプターを含有するＣＣ７細胞の膜調製物およびリガンドとして［125Ｉ］−ヒツジＣＲＦを使用する結合研究により測定した。
結合および遊離のリガンドの分離を、本質的にヘルドン（H. Herdon）ら、Soc. Neurosci. Abstracts 21（2）、1349、1995により記述されたように、ガラス繊維フィルターでの濾過により実施する。
フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数により測定する。結果をＩＣ50値として表現し、そして阻害定数（Ｋi）に変換する。
機能性ＣＲＦ拮抗作用についてのアッセイ
本発明の化合物の拮抗活性を、ラットＣＲＦレセプターを含有するＬＶＩＰ細胞（Mol. and Cell Neuroscience 2:331、1991）を使用する機能性研究により測定した。これらの細胞の起源は、酵素β−ガラクトシダーゼをコードするｃＡＭＰ応答性レポーター遺伝子構築物を含有するマウスＬ細胞系であり、それがその後ラットＣＲＦをコードする遺伝子を含有するプラスミドでトランスフェクションされる。
ｃＡＭＰの形成を、ラットＣＲＦ（10-8M）で３時間刺激する。ｃＡＭＰの増大は、レポーター遺伝子の刺激によるβ−ガラクトシダーゼの産生の増大をもたらす。基質ｏ−ニトロフェニル−β−ガラクトピラノシドの投与後に形成される黄色生成物を分光測光的に（405nm）測定する。拮抗活性を、推定のアンタゴニストとの30分のプレインキュベーション、および（参照）アンタゴニストＣＲＦとの３時間のその後のインキュベーション後に得ることができ、そしてｐＡ2値として表現する。
本発明の新規キノリンおよびキナゾリン誘導体は、下に概説された一般的スキーム（スキーム１〜２）の一つにより製造され得る。
所望の８−アリール置換キノリン（キナゾリン）誘導体の構築で重要な段階は、Ｐｄに触媒されるスズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）の交差カップリング反応である（Chem. Rev. 95:2457、1995）。適切な臭化アリール前駆体のアリールホウ素酸（aryl-boronic acid）誘導体とのこのＰｄに触媒されるＣ−Ｃ交差カップリングは、ＣＲＦ拮抗活性に必要とされる置換パターンをもつキノリン（キナゾリン）誘導体への唯一の道筋を提供する。
あるいは、Ｐｄに触媒されるスタイル（Stille）（Ｓｎ（アルキル）3）反応のような他の交差カップリングの方法論もまた適用されうる（Synthesis、803、1992；Advances in Metal-Organic Chemistry 5:1、1996）。
ＡがＣＨである式Ｉの化合物はスキーム１に示されるように製造され得る。
0004276703.tif 000003
４−ヒドロキシ−８−ブロモキノリン誘導体（II）（Ｘ＝ＯＨ）から出発して、４−置換基が、オキシ塩化リン、塩化メタンスルホニルもしくは塩化ｐ−トルエンスルホニルでの処理により、Ｘ＝Ｃｌ、ＯＳＯ2ＣＨ3もしくはＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3のような適切な脱離基に転化され得る。この中間体は、（置換）フェノールでの処理により、（場合によっては置換された）フェノラート（Ｘ＝ＯＰｈｅ）にさらに転化されうる。式（II）を有する化合物は既知であるか、もしくは既知の方法を使用して製造され得る。
次の段階において、アリール−アリールカップリングが、８−ブロモキノリン誘導体（II）と適切なホウ素酸Ｙ’−Ｂ（ＯＨ）2（式中Ｙ’はＲ５および（Ｒ５）nで置換されたＹと同一の意味を有する）との間で実施される。基Ｑおよび／もしくはＹの意味に依存して、スズキ（Suzuki）の交差カップリングが逆の様式すなわちキノリンホウ素酸および臭化物Ｙ’−Ｂｒを使用してもまた実施されうる。
さらに別の方法において、スタイル（Ｓｎ（アルキル）3）交差カップリングの方法論が所望のＣ−Ｃ結合形成を果たすのに適用されうる。
最後の段階において、脱離基Ｘが、炭酸カリウムのような塩基の任意の使用により促進される、遊離アミンＮＨＲ１Ｒ２もしくは対応する酢酸塩それ自体を使用して、あるいはエチレングリコールのような高沸点溶媒またはＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはＤＭＦのような非プロトン性溶媒中でそれを使用してＮＲ１Ｒ２で置換される。
中間体（III）（式中ＸはＣｌである）の最後の転化は、Ｐｄ2（ジベンジリデンアセトン）3のような触媒、ナトリウムtert−ブトキシドのような塩基、および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル［ＢＩＮＡＰ］のような付加的リガンドを使用して、トルエンのような非プロトン性溶媒中、試薬として（二級）アミンＮＨＲ1Ｒ2を使用するパラジウムに触媒されるブッフバルト−ハルトヴィッヒ（Buchwald-Hartwig）反応（J. Am. Chem. Soc 118、1996、7215ページ；J. Am. Chem. Soc. 118、1996、7217ページ；J. Am. Chem. Soc 119、1997、8451ページ）の応用によってもまた実施されうる。あるいは、後者の反応においては、（一級）アミンＮＨ2Ｒ1を使用し、次いでハライドＲ2−Ｃｌ、Ｒ2−ＢｒもしくはＲ2−Ｉを用いる付加的アルキル化段階で、式IVの化合物を与えうる。
式III（式中Ｒ3、Ｑ、Ｒ5、Ｙおよびｎは上の意味を有し、そしてＸはＣｌもしくは場合によっては置換されたフェノキシ基である）を有する中間体は、さらに興味深い化合物の製造に適する新規化合物である。
ＡがＮを表す式Ｉの化合物はスキーム２に示されるように製造され得る。
0004276703.tif 000004
４−ヒドロキシ−８−ブロモキナゾリン誘導体（Ｖ）（又＝ＯＨ）から出発して、４−置換基は、オキシ塩化リン、塩化メタンスルホニルもしくは塩化ｐ−トルエンスルホニルでの処理により、Ｘ＝Ｃｌ、ＯＳＯ2ＣＨ3もしくはＯＳＯ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3のような適切な脱離基に転化され得る。出発原料（Ｘ＝ＯＨ）もしくは中間体（Ｘ＝Ｃｌ）は既知であるか、もしくは既知の方法を使用して製造され得る。次の段階において、脱離基Ｘは、炭酸カリウムのような塩基の任意の使用により促進される、遊離アミンＮＨＲ１Ｒ２もしくは対応する酢酸塩それ自体を使用して、あるいはエチレングリコールのような高沸点溶媒またはＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンもしくはＤＭＦのような非プロトン性溶媒中でそれを使用してＮＲ１Ｒ２で置換される。
最後の段階において、アリール−アリールカップリングが、８−ブロモキナゾリン誘導体（VI）と適切なホウ素酸Ｙ’−Ｂ（ＯＨ）2（式中Ｙ’はＲ５および（Ｒ５）nで置換されたＹと同一の意味を有する）との間で実施される。基Ｑおよび／もしくはＹの意味に依存して、スズキ（Suzuki）の交差カップリングが逆の様式すなわちキナゾリンホウ素酸および臭化物Ｙ’−Ｂｒを使用してもまた実施されうる。さらに別の方法において、スタイル（Ｓｎ（アルキル）3）交差カップリングの方法論が所望のＣ−Ｃ結合形成を果たすのに適用されうる。
本発明は以下の実施例によって具体的に説明される。
実施例Ｉ
２−メチル−４−（Ｎ−エチル，Ｎ−ｎ−ブチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリン
Ａ部：4.76g（20mmol）の量の２−メチル−４−ヒドロキシ−８−ブロモキノリン（J. Org. Chem. 1964、3548ページ）に15mlのオキシ塩化リンを氷冷下に添加した。100℃に30分間加熱しそしてその後冷却した後に残余のオキシ塩化リンを蒸発により除去した。残渣への氷水の添加後に混合物をアンモニアで中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生じる生成物を、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製した。5.0gの総量の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキノリンを得た（97％収率）。
Ｂ部：5.0g（19.5mmol）の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキノリン、18.3g（195mmol）のフェノールおよび2.5g（87％、39mmol）の水酸化カリウムの混合物を窒素下に120℃で30分間加熱した。冷却後、500mlのジクロロメタンを添加し、そして混合物を250mlの１N水酸化ナトリウムで抽出した。真空中での有機層の濃縮後に残渣をエーテルに溶解し、そして再度50mlの１N水酸化ナトリウムおよび50mlの食塩水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。5.2gの総量の２−メチル−４−フェノキシ−８−ブロモキノリンを白色固形物として得た（85％収率）。
Ｃ部：175mlのＤＭＥ−水（６：１）中の5.2g（16.5mmol）の２−メチル−４−フェノキシ−８−ブロモキノリンの溶液に、3.3g（20mmol）の２，４，６−トリメチルフェニルホウ素酸、12.6g（40mmol）の水酸化バリウム８水和物および0.46g（0.4mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。80℃で16時間加熱した後に混合物を室温に冷却し、水を添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムで精製した。4.2gの総量の２−メチル−４−フェノキシ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンを得た（73％収率）。
Ｄ部：4.2g（12mmol）の２−メチル−４−フェノキシ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンおよび29g（180mmol）の酢酸Ｎ−エチル，Ｎ−ｎ−ブチルアンモニウムの混合物を攪拌しながら窒素下で160℃で６時間加熱した。冷却した後、混合物をエーテルに溶解し、そして１N水酸化ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。
生成物を、溶離液としてそれぞれジクロロメタン／メタノール95：５およびジクロロメタン／アセトン85：５を使用してシリカゲルで２回精製した。2.0gの総量の２−メチル−４−（Ｎ−エチル，Ｎ−ｎ−ブチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンを得た（46％収率）。
実施例II
２−メチル−４−（Ｎ−２−モルホリノエチル，Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリン
Ａ部：4.76g（20mmol）の量の２−メチル−４−ヒドロキシ−８−ブロモキノリン（J. Org. Chem. 1964、3548ページ）に15mlのオキシ塩化リンを氷冷下に添加した。100℃に30分間加熱しそしてその後冷却した後に残余のオキシ塩化リンを蒸発により除去した。残渣への氷水の添加の後に混合物をアンモニアで中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生じる生成物を、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製した。
5.0gの総量の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキノリンを得た（97％収率）。
Ｂ部：270mlのジメトキシエタンおよび45mlの水の混合物に、30分間窒素ガスにより泡立たせた後、5.0g（19.5mmol）の量の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキノリン、3.5g（21mmol）の２，４，６−トリメチルフェニルホウ素酸、13.2g（42mmol）の水酸化バリウム８水和物および0.69g（0.6mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムをその後溶解した。80℃に16時間加熱しそしてその後冷却した後に250mlの水および500mlのジクロロメタンを添加した。分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムで精製した。5.1gの総量の２−メチル−４−クロロ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンを得た（88％収率）。
Ｃ部：150mlのトルエン中の5.1g（17.1mmol）の２−メチル−４−クロロ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンおよび2.68g（20.6mmol）の２−モルホリノエチルアミンの溶液に、窒素ガスにより30分間泡立たせた後、2.29g（23.9mmol）の量のナトリウムtert−ブトキシド、0.16g（0.26mmol）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）および0.082g（0.09mmol）のＰｄ2（ジベンジリデンアセトン）3をその後添加した。100℃に16時間加熱しそしてその後冷却した後に反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム93：７：0.5を使用するシリカゲルカラムで精製した。2.65gの総量の２−メチル−４−（Ｎ−２−モルホリノエチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンを得た（40％収率）。
Ｄ部：60mlのジメチルホルムアミド中の2.65g（6.8mmol）の２−メチル−４−（Ｎ−２−モルホリノエチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンの溶液に、0.33g（7.5mmol；55％）の量の水素化ナトリウムを添加した。30分間攪拌した後に1.0g（7.5mmol）の量の臭化シクロプロピルメチルを添加し、そして反応混合物を50℃に３時間加熱した。室温に冷却した後に混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。
生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム93：７：0.5を使用するシリカゲルで精製した。1.77gの総量の２−メチル−４−（Ｎ−２−モルホリノエチル，Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キノリンを得た（60％収率）。
類似の様式で表１に示される化合物を得る。Ｒ６について表１〜３で使用されるような式（ａ）ないし（ｏ）は以下の構造を有する。すなわち、
0004276703.tif 000005
0004276703.tif 000006
実施例III
２−メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリン
Ａ部：19.2g（89mmol）の２−アミノ−３−ブロモ安息香酸（Beilstein vol 14,369、vol IV、1080ページ）および75ml（0.79mol）の無水酢酸の混合物を窒素下に攪拌しながら110℃に３時間加熱した。冷却した後に混合物を真空中で濃縮し、そしてトルエンとともに２回共蒸発させた（co-evaporated）。生成物を、溶離液としてジクロロメタンを使用してシリカゲルで精製した。17.0gの総量の２−メチル−８−ブロモ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンを得た（80％収率）。
Ｂ部：17.0g（71mmol）の２−メチル−８−ブロモ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンおよび84.8g（1.1mol）の酢酸アンモニウムの混合物を攪拌しながら140℃に２時間加熱した。室温に冷却した後に250mlの水を激しい攪拌下に混合物に添加した。生じる沈殿物を濾過により収集し、そして50mlの水で３回洗浄した。生成物を真空中で乾燥し、150mlのジイソプロピルエーテル中に懸濁し、30分間攪拌し、そして濾過により収集した。生成物をジイソプロピルエーテルで３回洗浄し、そして真空中で乾燥して、14.2gの総量の２−メチル−４−ヒドロキシ−８−ブロモキナゾリンをもたらした（84％収率）。
Ｃ部：300mlのベンゼン中の14.2g（59.5mmol）の２−メチル−４−ヒドロキシ−８−ブロモキナゾリンの懸濁液に、16ml（120mmol）のジメチルアニリンおよび６ml（64mmol）のオキシ塩化リンを窒素下に添加した。
攪拌しながら80℃に加熱した後に生じる淡黄色の溶液を80℃で３時間さらに加熱した。室温に冷却した後に500mlのベンゼンを添加した。溶液を300mlの20％水酸化ナトリウム／水および200mlの水で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を、溶離液としてエーテル／石油エーテル１：９を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。12.3gの総量の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキナゾリンを白色固形物として得た（80％収率）。
Ｄ部：100mlのＤＭＳＯ中の12.3g（48mmol）の２−メチル−４−クロロ−８−ブロモキナゾリン、8.0ml（57mmol）のＮ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメチルアミンおよび7.5g（57mmol）の炭酸カリウムの溶液を、窒素下に室温で16時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで３回抽出した。水での抽出後に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を、溶離液としてエーテル／石油エーテル１：１を使用するシリカゲルで精製した。15.4gの総量の２−メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−８−ブロモキナゾリンを無色油状物として得た（95％収率）。
Ｅ部：400mlのＤＭＥ−水（７：１）中の15.4g（46mmol）の２−メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−８−ブロモキナゾリンの溶液に、8.9g（54mmol）の２，４，６−トリメチルフェニルホウ素酸、34.0g（108mmol）の水酸化バリウム８水和物および1.3g（1.1mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。85℃で21時間加熱した後に混合物を室温に冷却し、水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を食塩水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール95：５を使用するシリカゲルで精製した。7.1gの総量の２−メチル−４−（Ｎ−ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメチル）アミノ−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）キナゾリンを白色固形物として得た（42％収率）。
類似の様式で表２に示された化合物を得る。
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上述されたような類似の機能性をもつ類似の化合物から出発して、以下の化合物を合成する。
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