(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における発作の治療もしくは予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用：
【化１】
0004213339.tif 000004
ここで、
Ａｒは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されているアリールであり；
Ｒ1 はアルキルであり；
Ｒ3 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ハロ、複素環式、複素環式アルキル、アルキル複素環式、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基であり、そして置換されていなくても、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてもよく、又はＲ3 はＺＹであり；
ＺはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）a ，ＮＲ4 もしくはＰＲ4であり；
Ｙは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式アルキル、アルキル複素環式、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基であり、そして置換されていなくても、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよい；
または、組合わされたＺＹは、ＮＲ4 ＮＲ5 Ｒ7 ，ＮＲ4 ＯＲ5 ，ＯＮＲ4 Ｒ7 ，ＯＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＯＲ5 ，ＳＮＲ4 Ｒ7 ，ＮＲ4 ＳＲ7 ，ＳＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＳＲ7 ，ＮＲ4 ＰＲ5 Ｒ6 ，ＰＲ4 ＮＲ5 Ｒ7 ，ＮＲ4 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5 ，ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ5 ，ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ5またはＮＲ4 Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5あり；
Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基であり、各々は置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよい；
Ｒ7 は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基であり、そして置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよく、またはＣＯＯＲ8 、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ8 であり；
Ｒ8 は、水素、アルキルもしくはアリールアルキル基であり、そして該アリールもしくはアルキル基は、置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよい；
ａは１〜３であり；
ここで、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を含み、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を含み、シクロアルキル基は３〜１８個の環炭素原子を含み且つ最大で２５個の炭素原子を含み、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードであり、複素環式基はフリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリンジニル、イミダゾリニル、イマダゾリンジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、メチルピロリル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル及び窒素含有複素環のＮ−酸化物であり；
そして、電子供与基および電子吸引基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、アリール、トリフルオロメチル、アリールオキシ、スルホニル、スルホキシド、複素環式基、グアニジン、四級アンモニウム、アルケニル、アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオまたはアルキルジチオ、である。
【請求項２】
前記電子供与基および電子吸引基が、ハロ、ニトロ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ホルミル、カルボキサミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロメチル、アリールアルカノイル、カルバルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ及びアルキルジチオからなる群から選ばれる、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記複素環式基がチエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロイル、モルホリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルである、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
前記複素環式基がフリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルである、請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記複素環式基がフリル、ピリジル、チアオゾリルまたはチエニルである、請求項１または２記載の使用。
【請求項６】
組み合わされたＺＹ基が、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、Ｎ−アルキルヒドロキシルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキルヒドロキシアミノ、Ｏ−ヒドロキシルアミノ、アルキルアミド、トリフルオロアセトアミド、アルコキシアミノまたは複素環式アミノ基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記Ｒ3 における複素環式基がフリル、チエニル、チアゾリルまたはピリジル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記Ｒ3 が、置換されていない、または電子吸引基もしくは電子供与基で置換されているアルキル基であるか、またはＺＹである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
前記Ｒ3 が、置換されていない、または電子供与基で置換されているアルキル基であるか、またはＮＲ4ＯＲ5またはＯＮＲ4Ｒ7である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記Ｒ3 が、置換されていない、もしくはアルコキシ基で置換されているアルキル基であるか、またはＮＲ4ＯＲ5またはＯＮＲ4Ｒ7である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記Ｒ3 が、ＣＨ2Ｑ、またはＮＲ4ＯＲ5もしくはＯＮＲ4Ｒ7であり、ここでＱはアルコキシ基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は独立して水素または１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記Ｑがメトキシまたはエトキシ基である、請求項11記載の使用。
【請求項１３】
前記Ｑがメトキシ基である、請求項12記載の使用。
【請求項１４】
前記Ａｒが、置換されていない、または少くとも１個の電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてフェニル基である、請求項１〜13のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記Ａｒが、置換されていない、またはハロで置換されたフェニルである、請求項14に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メトキシ−プロピオンアミド
である、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１７】
Ｒ3で置換された炭素原子がＤ−形態にある、請求項１〜15のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物が下記の式を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１または２に記載の使用：
【化２】
0004213339.tif 000005
ここで、Ａｒは置換されていない、または電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていているアリール基であり、そしてＱはアルコキシ基である。
【請求項１９】
前記Ａｒが置換されていない、または電子吸引基もしくは電子供与基で置換されているフェニル基である、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
前記Ａｒが置換されていない、またはハロで置換されている、請求項18または19に記載の使用。
【請求項２１】
前記Ｑがメトキシまたはエトキシ基である、請求項18、19または20に記載の使用。
【請求項２２】
前記Ｑがメトキシ基である、請求項18〜21のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
ＣＨ2Ｑが結合している炭素原子がＤ形態にある、請求項18〜22のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発作（Stroke) 、すなわち脳血管性疾病 (cerebrovascular disease ) は、脳への血液供給が妨げられた後の秒、分単位のわずかな間に生じるいくつかの病気の名称である。症状は、兆候後の１〜２日の間、進行したり変動したりしうる；これは、進展（evolution ) と呼ばれる。さらなる悪化が生じないと、病状は、完結発作 (completed stroke) であると判断される。発作に対する感受性を示唆する唯一の警告信号は、一過性脳虚血発作 (transient ischemic attack) (ＴＩＡ）である。発作は障害の位置と型により特徴づけられる。最も一般的な障害は動脈を通る血液の不十分な供給（虚血）である。これが生じると、その動脈により血液の供給を受けている神経組織は機能を果たす能力を失ない、壊死しうる。その壊死組織は梗塞部（infarct ) と呼ばれる。
【０００２】
発作は、先進国において第３の主要な死因である。約３０万人の米国人が、毎年発作を病む；彼等の１／４は死亡し、そして生存者の半数は、顔面もしくは四肢の不随（paralysis ) 、言語障害、膀胱機能の喪失、嚥下不能または痴呆 (dementia) 、を含む長期間にわたる障害をかかえている。発作は年輩者に比較的多く起りやすく、そのリスクは３５才をすぎると１０年毎に倍化する。６５才を超える人口の５％は発作でたおれている。
【０００３】
利用できる薬物療法剤がないので、発作もしくはその後作用に苦しむ、相当な割合の人々は、不十分に対処されている。発作による損傷を予防しうる薬剤は現時点では全く利用しえず、抗凝血剤のように、大部分は、障害となる副作用を有する。明らかに、現行の治療は、この衰弱させる症状（debilitating pathology) の“シーズコントロール”("seize control") することができない。発作の治療および予防に有用な薬剤および治療法が広く必要とされている。
発明の要約
本発明は、発作の治療もしくは予防用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する：
Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（＝Ｑ）−Ｃ（Ｒ2) (Ｒ3)−ＮＨ−〕n −Ｃ（＝Ａ）Ｒ1                                                                 （Ｉ）
ここで、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であり、そしてＲは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されている；
Ｒ1 は水素もしくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、（低級アルキル）複素環式、複素環式（低級アルキル）、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であり、それぞれは置換されていないか、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されており、そして
Ｒ2 およびＲ3 は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）、ＳＯ3 - 、もしくはＺ−Ｙであり、ここでＲ2 およびＲ3 は置換されていなくても、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてもよい；
ＺはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）a ，ＮＲ4 ，ＰＲ4 もしくは化学結合であり；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、シクロアルキル、シクロアルキル（低級アルキル）であり、そしてＹがハロのときＺが化学結合であれば、Ｙは置換されていなくても、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよい；
または、組合わされたＺＹは、ＮＲ4 ＮＲ5 Ｒ7 ，ＮＲ4 ＯＲ5 ，ＯＮＲ4 Ｒ7 ，ＯＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＯＲ5 ，ＳＮＲ4 Ｒ7 ，ＮＲ4 ＳＲ7 ，ＳＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＳＲ7 ，ＮＲ4 ＰＲ5 Ｒ6 ，ＰＲ4 ＮＲ5 Ｒ7 ，ＮＲ4 Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，ＳＣ（Ｏ）Ｒ5 ，ＮＲ4 ＣＯ2 Ｒ5 ，ＳＣＯ2 Ｒ5 ，ＮＲ4 Ｃ（Ｏ）Ｒ5 Ｒ6 ，ＮＲ4 Ｃ（Ｏ）ＮＲ5 Ｓ（Ｏ）a Ｒ6 ，ＮＲ4 Ｃ（Ｓ）Ｒ5 Ｒ6 ，ＮＲ4 （＝Ｑ）ＭＮＲ5 Ｃ（＝Ａ）ＯＲ6 、もしくはＣ（Ｓ）ＮＨ2 であり；
Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここでＲ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は置換されていなくても、または電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてもよい；
Ｒ7 は、Ｒ6 ，ＣＯＯＲ8 、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ8 であり；
Ｒ8 は、水素、低級アルキルもしくはアリール（低級アルキル）であり、そして該アリールもしくはアルキル基は、置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよい；
ＡおよびＱは、独立してＯもしくはＳであり；
Ｍは、炭素数６までのアルキレン鎖もしくは化学結合であり；
ｎは１〜４であり；そして
ａは１〜３である。
【０００４】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することによって、発作を病む、もしくはその危険のある人を治療することからなる治療方法を提供する。
さらにまた、本発明は、発作の作用を治療するのに用いられうる式（Ｉ）の新規な化合物もしくはそれらの薬学的に許容しうる塩、および新規な方法、ならびに式（Ｉ）の新規化合物を製造するのに有用な中間体、を提供する。
【０００５】
さらに本発明は、発作の治療に有用な式（Ｉ）の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
本発明の該方法、化合物および組成物は、脳出血（cerebral hemorrhage ) 、血栓症（thrombosis) もしくは塞栓症 (embolism）のような、害された脳血液の作用を含む、発作の治療もしくは予防に有用である。治療という用語は、上述のような、急性期の発作の作用もしくはそのあと作用の少くとも１つを改善することを含む。式（Ｉ）の化合物は、脳の虚血およびそのあと作用によって生じた脳の損傷を少くとも部分的に減少させることによって、機能を果たすと考えられる。
発明の詳細な説明
アルキル基は、単独でもしくは他の基と組み合わせて使用され、炭素原子１〜６の低級アルキルであり、直鎖でも分岐していてもよい。
【０００６】
アリール（低級アルキル）基は、たとえば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェニソプロピル、フェンブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、１，２−ジフェニルエチル、ほか同種のものを含む。
アリールという用語は、単独で、もしくは組合わせて使用され、６−１８の環炭素原子および２５までの全炭素原子を含み、そして多核の芳香族でもよい芳香族基をいう。これらのアリール基は、単環、二環、三環もしくは多環であってよく、環を縮合されている。多核という用語は、１０〜１８の環炭素原子および２５までの全炭素原子を含む、２環、３環縮合芳香族環系を包含することを意味する。アリール基は、フェニル、ならびにたとえばナフチル、アンスラセニル、フェナンスレニル、アズレニルおよび他の同種のもの、などの多核芳香族化合物を含む。該アリール基は、またフェロセニルのような基を含む。
【０００７】
低級アルケニルは、２〜６の炭素原子および少くとも１つの２重結合を含むアルケニル基である。これらの基は直鎖でも分岐していてもよく、ＺもしくはＥ形でありうる。これらの基は、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ−）−４−メチル−２−ペンテニル、ペンタジエニル、たとえば１，３もしくは２，４−ペンタジエニル、およびそれと同種のもの、を含む。
【０００８】
シクロアルキルという用語は、単独でもしくは組み合わせて使用され、炭素数３〜１８の環炭素原子および２５までの全炭素を含むシクロアルキル基である。このシクロアルキル基は単環、二環、三環もしくは多環であってよく、その環は縮合されている。このシクロアルキルは完全に飽和されていても、部分的に飽和されていてもよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボニル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンチル、ピネニル、アダマンチル、および他の同種のもの、を含む。シクロアルキルはシスもしくはトランス形を含む。さらに、置換基は、架橋二環系のエンドもしくはエキソ形のいずれであってもよい。
【０００９】
“電子吸引性および電子供与性”という用語は、水素原子が分子中で同一の位置を占めている場合の能力と比べて、水素の位置に関して電子を吸引もしくは供与する置換基の能力をいう。これらの用語は当業者によく理解されており、J. MarchのAdvanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, NY, pp.16〜18 (1985) で検討されている。電子吸引基は、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードおよび他の同種のものを含むハロ；ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロメチル、アリール（低級アルカノイル）、カルバルコキシ、および他の同種のもの、を含む。電子供与基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ等を含む低級アルコキシ；メチル、エチル等のような低級アルキル；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、フェノキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプト、ジスルフィド（低級アルキルジチオ）等のようなアリールオキシ、のような基を含む。上述の置換基は、異なる化学的条件のもとで電子供与性もしくは電子吸引性を有しうることを当業者は知っている。さらに、本発明は、上述の基から選択される基のいかなる組み合わせをも含む。
【００１０】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよび同種のものを含む。
アシルという用語は、ホルミルおよび低級アルカノイルを含む。
ここに用いられるように、複素環式置換基は、少くとも１つの硫黄、窒素もしくは酸素を含有するが、Ｎ，Ｓもしくは過酸化物でないＯを１つより多く含有していてもよい。本発明における複素環式置換基は複素環芳香族化合物ならびに飽和および部分飽和複素環式化合物を含む。これらの複素環式化合物は、単環、二環、三環もしくは多環であってもよく、縮合環を含む。それらは、１８までの環原子、全部で１７までの環炭素原子、全部で２５までの炭素原子を含んでいてもよい。この複素環式化合物は、さらに、いわゆるベンゾ複素環式化合物を含む典型的な複素環式化合物は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペルジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イマダゾリジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、１，２−オキサエチル、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、窒素含有複素環のＮ−酸化物、たとえばピリジル、ピラジニルおよびピリミジニル等の窒素酸化物、を含む。好ましい複素環式は、チエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルフォリニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである。好ましい複素環式は５もしくは６員複素環化合物である。特に好ましい複素環式は、フリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、もしくはピリダジニルである。最も好ましい複素環式は、フリルおよびピリジルである。
【００１１】
好ましい化合物はｎが１の化合物であるが、ジ、トリおよびテトラペプチドも本発明の範囲内である。
Ｒの好ましいものは、アリール（低級アルキル）、特にベンジルであり、好ましいＲ1 はＨもしくは低級アルキルである。最も好ましいＲ1 基はメチルである。
【００１２】
最も好ましい電子供与基および電子吸引基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環式、グアニジン、四級アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、アリルオキシ、低級アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、低級アルキル、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（アミノ低級アルキル）メルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ：およびアルキルジチオ、である。“スルフィド”という用語は、メルカプト、メルカプトアルキルおよびアルキルチオを含み、そしてジスルフィドという用語はアルキルジチオを含む。これらの好ましい置換基はここで定義されるようにＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 もしくはＲ6 ，Ｒ7 もしくはＲ8 のどれかに置換されうる。
【００１３】
Ｒ2 およびＲ3 のＺＹ基の典型は、ヒドロキシ、アルコキシたとえばメトキシ、エトキシ、アリールオキシたとえばフェノキシ；チオアルコキシたとえばチオメトキシ、チオエトキシ；チオアリールオキシたとえばチオフェノキシ；アミノ；アルキルアミノ、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ；アリールアミノたとえばアニリノ；低級ジアルキルアミノ、たとえばジメチルアミノ；トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびアリールヒドラジノたとえばＮ−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノたとえばＮ−ヒドロキシルアミノ（−ＮＨ−ＯＨ）、低級アルコキシアミノ〔（ＮＨＯＲ18）、ここでＲ18は低級アルキル〕、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ〔（ＮＲ18）ＯＨ、ここでＲ18は低級アルキル〕、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノすなわち〔Ｎ（Ｒ18）ＯＲ19、ここでＲ18およびＲ19は独立に低級アルキル〕およびＯ−ヒドロキシルアミノ（−Ｏ−ＮＨ2 ）；アルキルアミドたとえばアセタミド、トリフルオロアセタミド、低級アルコキシアミノたとえばＮＨ（ＯＣＨ3 ）；そして（複素環式）アミノたとえばピラゾニルアミノ、を含む。
【００１４】
Ｒ2 およびＲ3 の複素環式基の典型は、米国特許第５，３７８，７２９号明細書に開示されているような式XIを有する。
Ｒ2 およびＲ3 の一つは水素であるのが好ましい。好ましい態様において、Ｒ2 およびＲ3 の一つは水素であり、他方は（低級アルコキシ）−低級アルキルもしくは複素環式である。Ｒ2 およびＲ3 の一つはメトキシメチルであるか、もしくは式XIを有する複素環式であるのが好ましい。好ましい複素環式は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラゾリル、イソオキサゾリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、モルホリニル、インドリル、ピロリル、フルフリル、ならびにメチルピロリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニルもしくはピリダジニル、を含む。もう一つの好ましい態様において、Ｒ2 およびＲ3 の一つは、アルキル（たとえばメチルイソプロピル）、アリール（たとえばフェニル）、２−チオメチルエチル）、低級アルコキシ（たとえばエトキシ、メトキシ）、アニリノ、プロペニル、アルキルアミノ（たとえばエチルアミノもしくはメチルアミノ）である。もう一つの好ましい態様において、Ｒ2 およびＲ3 の一つは水素であり、他は複素環式低級アルキル、低級アルケニル、アミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノもしくはアラルコキシカルボニルヒドラジノ、である。
【００１５】
発作を治療するのに有用である好適な化合物は、式
Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ2) (Ｒ3)−ＮＨ−〕n −Ｃ（Ｏ）Ｒ1
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩である：
ここで、
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であり、そしてＲは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されている；
Ｒ1 は水素もしくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、（低級アルキル）複素環式、複素環式（低級アルキル）、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であり、それぞれは置換されていないか、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよく、そして
Ｒ2 およびＲ3 は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）、もしくはＺ−Ｙであり、ここでＲ2 およびＲ3 は、非置換であるか、または少くとも１つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてもよい；
ＺはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）a ，ＮＲ4 ，ＰＲ4 もしくは化学結合；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式であり、そしてＹがハロのときＺが化学結合であれば、Ｙは置換されていなくても、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよい；
または、組合わされたＺＹは、ＮＲ4 ＮＲ5 Ｒ7 ，ＮＲ4 ＯＲ5 ，ＯＮＲ4 Ｒ7 ，ＯＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＯＲ5 ，ＳＮＲ4 Ｒ7 ，ＮＲ4 ＳＲ7 ，ＳＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＳＲ7 ，ＮＲ4 ＰＲ5 Ｒ6 ，ＰＲ4 ＮＲ5 Ｒ7 ，ＮＲ4 Ｃ（Ｏ）Ｒ5 ，ＳＣ（Ｏ）Ｒ5 ，ＮＲ4 ＣＯ2 Ｒ5 ，ＳＣＯ2 Ｒ5 ；
Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここでＲ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は、置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよい；
Ｒ7 は、Ｒ6 ，ＣＯＯＲ8 、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ8 であり；
Ｒ8 は、水素もしくは低級アルキル、もしくはアリール（低級アルキル）であり、そして該アリールもしくはアルキル基は、置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよい；
ｎは１〜４であり；そして
ａは１〜３である。
【００１６】
発作を治療するのに有用である好適な化合物は、式
Ａm −（Ｐｈ）−ＣＨ2 ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ2) (Ｒ3)ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ1
の化合物である：
ここでＲ1 はＨもしくは低級アルキルであり、Ｒ2 およびＲ3 は上で定義されるとおりであり、そしてＡは水素または電子供与基もしくは電子吸引基であり、ｍは０〜５である。Ａは水素（すなわちｍ＝０）であるのが好ましい。しかし、１，２もしくは３に等しいｍの値も好適である。
【００１７】
発作を治療するのに有用である好適な化合物は、式
Ａ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ2) (Ｒ3)−ＮＨ−〕n −Ｃ（Ｏ）Ｒ1
の化合物である：
ここでＲおよびＲ1 は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、もしくは（低級アルキル）複素環式であり、それぞれは置換されていないか、もしくは少くとも一つの置換基で置換されている；
Ｒ2 とＲ3 は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキル複素環式、それぞれは置換されていないか、もしくは少くとも一つの置換基、好ましくは低級アルコキシで置換されている；ハロゲン、または水素、低級アルキルもしくはアリールで置換されている酸素、窒素、硫黄もしくはリンを含むヘテロ原子であり、該低級アルキルもしくはアリール基は置換されていないか、または置換されている、
であり；そして
ｎは１〜４である。
【００１８】
発作を治療するのに有用なもう一つの好適な化合物は、式
Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ2) (Ｒ3)−ＮＨ−〕n −Ｃ（Ｏ）Ｒ1
の化合物である：
ここでＲは、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式、（低級アルキル）複素環式、多核芳香族もしくは（低級アルキル）多核芳香族であり、それぞれは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置換基で置換されており；
Ｒ1 は、水素、もしくはメチルのような低級アルキルであり、置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置換基で置換されており；
Ｒ2 およびＲ3 は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式、（低級アルキル）複素環式、多核芳香族、（低級アルキル）多核芳香族、それぞれは置換されていないか、またはアルコキシのような少くとも一つの電子供与置換基で置換されている；ハロゲン、または水素、低級アルキルもしくはアリールで置換されている酸素、窒素、硫黄もしくはリンを含むヘテロ原子であり、該低級アルキルもしくはアリール基は置換されていないか、または置換されている、
であり；そして
ｎは１〜４である。
【００１９】
発作を治療するのに有用であるもう一つの好適な化合物は、式
Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ2) (Ｒ3)−ＮＨ−〕n −Ｃ（Ｏ）Ｒ1
の化合物である：
ここでＲは、アリール（低級アルキル）、複素環式、（低級アルキル）複素環式、多核芳香族もしくは（低級アルキル）多核芳香族であり、それぞれは置換されていなくても、または少くとも一つのハロ、ニトロ、アシル、カルボキシル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド（スルフィニル）、複素環式、グアニジン、四級アンモニウム、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、フェノキシ、メルカプト、スルフィドもしくはジスルフィドで置換されていてもよく；
Ｒ1 は水素もしくは低級アルキルであり、置換されていなくても、または少くとも一つのハロ、ニトロ、アシル、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド（スルフィニル）、複素環式、グアニジン、四級アンモニウム、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、フェノキシ、スルフィドもしくはジスルフィドで置換されていてもよく；
Ｒ2 は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、複素環式、（低級アルキル）複素環式、多核芳香族、（低級アルキル）多核芳香族、それぞれは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置換基で置換されており；ハロゲンまたは酸素、窒素、硫黄もしくはリンを含むヘテロ原子であり、該ヘテロ原子は水素、低級アルキルもしくはアリールで置換されており、該低級アルキルもしくはアリール基は置換されていても、もしくは置換されていなくてもよい、
であり；
Ｒ3 は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、（低級アルキル）複素環式、多核芳香族、（低級アルキル）多核芳香族、それぞれは置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置換基、たとえばアルコキシで置換されていてよく；ハロゲン、または酸素、窒素、硫黄もしくはリンを含むヘテロ原子であり、該ヘテロ原子は水素、低級アルキルもしくはアリールで置換されており、該低級アルキルもしくはアリール基は置換されていても、もしくは置換されていなくてもよい、であり；そして
ｎは１〜４である。
【００２０】
発作を治療するのに有用な、もう一つの好適な化合物は、式
Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ2) (Ｒ3)−ＮＨ−〕n −Ｃ（Ｏ）Ｒ1
の化合物である：
ここでＲは、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式もしくは複素環式（低級アルキル）であり、Ｒは置換されていないか、もしくは少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されており；
Ｒ1 は、水素もしくは低級アルキルであり、置換されていないか、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されており、そして
Ｒ2 およびＲ3 は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級アルキル）、もしくはＺ−Ｙであり、ここでＲ2 およびＲ3 は、置換されていなくても、または少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてもよい；
ＺはＯ，Ｓ，Ｓ（Ｏ）a ，ＮＲ4 ，ＰＲ4 もしくは化学結合であり；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、低級アルキニル、複素環式、複素環式（低級アルキル）もしくはハロであり、そしてＹがハロのときＺが化学結合であれば、Ｙは置換されていなくても、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよく、または
組合わされたＺＹは、ＮＲ4 ＮＲ5 Ｒ7 ，ＮＲ4 ＯＲ5 ，ＯＮＲ4 Ｒ7 ，ＯＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＯＲ5 ，ＳＮＲ4 Ｒ7 ，ＮＲ4 ＳＲ7 ，ＳＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＳＲ7 ，ＮＲ4 ＰＲ5 Ｒ6 ，ＰＲ4 Ｒ5 Ｒ7 ，
【００２１】
【数１】
0004213339.tif 000002
Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここでＲ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよく、そして
Ｒ7 はＲ6 もしくはＣＯＯＲ8 もしくはＣＯＲ8 であり、
Ｒ8 は水素もしくは低級アルキル、もしくはアリール（低級アルキル）であり、ここで該アリールもしくは低級アルキル基は置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよく、
ｎは１〜４であり、そして
ａは１〜３である。
【００２２】
発作を治療するのに有用である、もう一つの最適な化合物は、式
Ｒ−ＮＨ−〔−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ2) (Ｒ3)−ＮＨ−〕n −Ｃ（Ｏ）Ｒ1
である化合物である：
ここで、Ｒはアリール、アリール低級アルキル、複素環式もしくは複素環式アルキルであり、置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基もしくは少くとも一つの電子供与基で置換されており；
Ｒ1 は、水素もしくは低級アルキルであり、置換されていないか、または少くとも一つの電子吸引基もしくは少くとも一つの電子供与基で置換されており、
Ｒ2 およびＲ3 は、独立して、水素、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール（低級アルキル）、Ｚ−Ｙ、もしくは複素環式基であり、置換されていなくても、少くとも一つの電子吸引基もしくは電子供与基で置換されていてもよいが、Ｒ2 およびＲ3 は同時に水素でありえない；
ＺはＯ，Ｓ，ＮＲ4 ，ＰＲ4 、もしくは化学結合であり；
Ｙは、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、低級アルキニルもしくはハロであり、そして、ＹがハロであるときＺが化学結合であれば、Ｙは置換されていなくても、または一つの電子供与基もしくは一つの電子吸引基で置換されていてもよい；または、
組合わされたＺＹは、ＮＲ4 ＮＲ5 Ｒ6 ，ＮＲ4 ＯＲ5 ，ＯＮＲ4 Ｒ5 ，ＯＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＯＲ5 ，ＳＮＲ4 Ｒ5 ，ＮＲ4 ＳＲ5 ，ＳＰＲ4 Ｒ5 ，ＰＲ4 ＳＲ5 ，ＮＲ4 ＰＲ5 Ｒ6 ，ＰＲ4 ＮＲ5 Ｒ6 であり、
Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、もしくは低級アルキニルであり、ここでＲ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は置換されていなくても、または一つの電子吸引基もしくは一つの電子供与基で置換されていてもよく；
ｎは１〜４である。
【００２３】
ｎが１であるのが特に好ましい。
発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、Ｒがアリール、アリール（低級アルキル）、たとえばベンジル；複素環式、もしくは複素環式（低級アルキル）、Ｒ1 が水素もしくは低級アルキル、たとえばメチル；Ｒ2 およびＲ3 が、独立して、水素、複素環式、低級アルキル、アリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級アルキル）、低級アルケニル、アミノ、ヒドロキシルアミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノもしくはアルキルメルカプトであり、ｎは１である、化合物である。
【００２４】
発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、ｎが１であり、ＲおよびＲ1 が上で定義されたとおりであり、Ｒ2 およびＲ3 の一つが水素であり、そして他方は複素環、複素環（低級アルキル）、アリールＮ−ヒドロキシアミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノである、化合物である。
【００２５】
発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、ｎが１であり、ＲおよびＲ1 は上で定義されたとおりであり、Ｒ2 およびＲ3 の一つは上で定義されたとおりであり、もしくは、他方は複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、アリール、Ｎ−ヒドロキシルアミノ、低級アルコキシアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシルアミノ、低級アルコキシ、ジアルキル低級アミノ、低級アルキルアミノ、アリール低級アルキルカルボニルヒドラジノ、もしくは低級アルキルメルカプトである、化合物である。
【００２６】
発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、Ｒ2 が水素；およびＲ3 が２−フリル、２−ピロリル、１−ピラゾリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルである、化合物である。
発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、Ｒ2 が水素であり；Ｒ3 がＮＲ4 ＯＲ5 、Ｒ4 が水素もしくは低級アルキル；およびＲ5 が低級アルキルである、化合物である。
【００２７】
発作を治療するのに有用である、もう一つの好適な化合物は、Ｒがベンジルであり、少くとも一つの電子吸引置換基もしくは少くとも一つの電子供与置換基で置換されている、化合物である。
上述のＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびｎのマーカッシュ群の種々の組合わせおよび入替えは、本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明は、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，ｎおよびＲにおける各マーカッシュ群の一つもしくはそれより多い要素ならびにそれらの種々の組合わせを含む化合物および組成物を包含する。このように、たとえば本発明は、Ｒ1 が、ｎの各値に関してＲ2 ，Ｒ3 およびＲのすべての置換基とともに、上述の置換基の一つ以上でありうることを含む。
【００２８】
本発明の化合物は一つもしくはそれより多い不斉炭素を含んでいてもよく、そしてラセミ体、さらには光学的に活性な形で存在していてもよい。各不斉炭素のまわりの配置は、ＤもしくはＬ形のいずれでもありうる（キラル炭素原子のまわりの配置も、Cahn-Prelog-Ingold命名法におけるＲもしくはＳで記述されうることは当業者に周知である。）。種々の鏡像異性体およびジアステレオマーならびにラセミ混合物および鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは両方の混合物を含む、各不斉炭素まわりのあらゆる種類の配置は本発明に含まれる。
【００２９】
主鎖において、Ｒ2 およびＲ3 基が置換されて付属する炭素原子に不斉性が存在する。ｎが１のとき、本発明の化合物は式
Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ2) (Ｒ3)−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1
の化合物であり：
ここで、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，ＺおよびＹは前に定義されたとおりであり、そしてＣ（Ｏ）はカルボニル基を表わす。ここで用いられるとおり、配置という用語は、たとえ他のキラル中心が分子中に存在するとしても、Ｒ2 およびＲ3 が付属する炭素原子のまわりの配置をいう。したがって、ＤもしくはＬのような特定の配置に言及するときには、可能性のあるすべての鏡像異性体およびジアステレオマーを含む、立体異性体を意味すると理解されるべきである。本発明の化合物はすべての光学異性体に向けられており、すなわち、本発明の化合物はＬ立体異性体かもしくはＤ立体異性体である。これらの立体異性体は、ＬおよびＤ立体異性体の混合物、たとえばラセミ混合物に見出されうる。該Ｄ立体異性体もしくはＲ配置が好適である。
【００３０】
本化合物は、米国特許第５，３７８，７２９号明細書の図式Ｉ−VIおよび実施例にしたがって製造されうるし、そしてD. Choi らのJ. Med. Chem.,  39, 1907 (1996), P. BardelらのJ. Med. Chem.,  37, 4567 (1994) およびH. Kohn らのJ. Med. Chem.,  33, 919 (1990)に開示されているとおりに製造されうる。
該化合物は、さらに、米国特許第５，６５４，３０１号明細書に記述された方法を用いて製造されうる。特に、これらの方法は、ＱもしくはＡがチオキソ（＝Ｓ）である化合物を製造するのに使用されうる。
【００３１】
得られる異性体混合物は、当業者に公知の方法、たとえば、分別蒸留、晶析および／またはクロマトグラフィー、によって純異性体に分離されうる。光学的に純粋な官能基化アミノ酸誘導体は、光学的に活性なアミノ酸のような、対応する純キラル中間体から直接に製造されうる。ラセミ体生成物は、たとえばそのジアステレオマー塩の分離、たとえば分別晶析、選択的酵素加水分解（たとえば、パパイン消化）、もしくはクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のキラル固定相の使用、によって、光学的鏡像異性体に同様に分けられる。ＨＰＬＣのためのキラル固定相の検討に関しては、DeCampの Chirality, １, 2-6 (1989)を参照されたい。
【００３２】
たとえば、Ｒ1 が水素であるいかなる図式の中間体のラセミ体混合物も、光学活性アミン、たとえば（Ｒ）（＋）α−メチル−ベンジルアミンと反応して一対のジアステレオマー塩を生成する。ついでジアステレオマーは、分別再結晶等のような、この分野で公知の方法によって分離されうる。
もう一つの方法において、最終生成物もしくは中間体のラセミ体混合物は、酵素法を用いて分けられうる。酵素はキラル分子であり、鏡像異性体に影響を与えないで、化合物の一つに選択的に作用するので、光学的に純粋な酵素はラセミ体混合物の分離に用いられうる。たとえば、アシラーゼＩのようなアシラーゼは、中間体Ｄ，Ｌ（±）α−アセタミド−２−フラン酢酸のラセミ体（racemic modification) の分離に用いられうる。それはＬ（±）α−アセタミド−２−フラン酢酸に作用するが、Ｄ鏡像異性体には作用しない。このように、Ｄ（−）α−アセタミド−２−フラン酢酸は単離されうる。ついで、該中間体は上述のようにアミド生成条件下でアミン（ＲＮＨ2 ）と反応して、式（Ｉ）の化合物を生成しうる。
【００３３】
化合物が十分に塩基性もしくは酸性であり、安定な無毒の酸もしくは塩基の塩を生成する場合には、該化合物をその塩として投与するのが適切でありうる。薬学的に許容しうる塩の例は、有機酸付加塩であり、それは生理学的に許容しうるアニオンを生成する酸を用いて生成され、たとえばトシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびグリセロリン酸塩が挙げられる。好適な無機塩もまた生成され得、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。
【００３４】
薬学的に許容しうる塩はこの分野でよく知られている標準的な方法により得ることができ、たとえば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容しうるアニオンを生じさせる適切な酸と反応させることによることができる。アルカリ金属（たとえば、カルボン酸のナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（たとえばカルシウム）塩も製造されうる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、投与、すなわち、経口的に、または静脈、髄腔内、筋肉、局所もしくは皮下ルートによる、非経口的に、の選択された経路に適応させて、種々の単位投薬もしくは持続性放出の形態に、薬剤組成物として処方され、たとえば人間の患者のような哺乳動物宿主に投与されうる。
このように、本化合物は、系統的に投与され得、たとえば経口的には、不活性希釈剤もしくは吸収しうる食用キャリアのような薬学的に許容しうる賦形剤もしくはキャリアと組合わせて用いられる。それらは硬もしくは軟シエルゼラチンカプセルに封入されうるし、錠剤に圧縮されうるし、または患者の食事の食物に直接に混入されうる。経口治療投与のために、該活性化合物は、一つ以上の賦形剤と組合わされ得、そして摂取しうる錠剤、バッカル錠、トローチ錠、カプセル錠、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤および他の同種のもの、の形態で使用されうる。このような組成および調製は、少くとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。もちろん、その組成および調製の割合は、変動させうるし、与えられる単位投薬形態の重量の約２〜６０％であるのが好都合である。このような治療的に有用な組成における活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるであろう量である。
【００３６】
錠剤、トローチ錠、丸錠、カプセル錠および同種のものは、さらに次のようなものを含む：トラガカンスゴム、アラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸および同種のもののような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテームのような甘味料またはハッカ油、香油（oil of wintergreen) 、もしくはさくらんぼ香料が添加されうる。単位投薬形態がカプセル錠であるとき、上述のような材料に加えて植物油もしくはポリエチレングリコールのような液体キャリアを含む。種々の他の材料が、コーティング剤としてまたは固体の単位投薬形態の物理的形態を別の方法で修正するために存在しうる。たとえば、錠剤、丸錠、もしくはカプセル剤はゼラチン、ワックス、セラックもしくは砂糖および同種のもので被覆されうる。シロップ剤もしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ糖もしくは果糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料ならびにさくらんぼもしくはオレンジ顔料のような香料を含みうる。もちろん、単位投薬形態を調製するどんな材料も薬学的に許容しうるものであって、しかも用いられる量において実質的に無毒でなければならない。加えて、活性化合物は、たとえばパッチまたは注入できる貯蔵所（depots) もしくはポンプ (pumps ) のような、持続放出性 (sustained-release ) の調製および装置に組み入れられうる。
【００３７】
該活性化合物はまた静脈内に、髄腔内に、腹腔内に、すなわち輸液もしくは注射により投与されうる。該活性化合物もしくはその塩の溶液は、水中に、随意に無毒の界面活性剤を混合して、調製されうる。分散液もまたグリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油中に調製されうる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調合剤は、微生物の増殖を阻止するために防腐剤を含む。
【００３８】
注射、吸入（inhalation) 、注入 (insufflation) もしくは点滴 (infusion) に適した投与形態としては、活性成分を含有する滅菌した水性の溶液もしくは分散液または滅菌した粉末が含まれ得、それらは滅菌し、注射用もしくは点滴用溶液、または分散液の即時調製に適合されるが、随意にはリポソームもしくは生分解性重合体微粒子中にカプセル化される。あらゆる場合において、最終的な投薬形態は、製造および貯蔵条件下で、滅菌され、流動性がありそして安定でなければならない。液状キャリアもしくは賦形剤は、溶媒もしくは液状分散媒体であり得、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール、その他同種のもの）、植物油（vegetable oils) 、無毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物が含まれる。適切な流動性は、たとえばリポソームの生成により、分散液の場合に要求される粒子の維持により、または界面活性剤の使用により、維持されうる。微生物の活動を抑制は、種々の抗菌もしくは抗かび剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、およびその他同種のもの、によって達成されうる。多くの場合において、等浸透圧剤 (isotonic agents ) たとえば砂糖、緩衝剤もしくは塩化ナトリウム、を含有させるのが好適である。注射用組成物の吸収延長は、吸収遅延剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン、を組成物中に用いることにより達成されうる。
【００３９】
滅菌した注射用もしくは点滴用溶液は、上で列挙された種々の他の成分とともに適切な溶媒中で必要量の該活性化合物を混合することにより調製され、必要に応じて、ろ過滅菌が行なわれる。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、好適な調製法は、真空乾燥および凍結乾燥法であり、これによって前述の滅菌ろ過溶液中に存在する付加的な望ましい成分を加えた活性成分粉末が生成される。
【００４０】
主要活性成分は先述のとおり、投薬単位形態における有効量を、薬学的に許容しうる好適なキャリアとともに、便利で有効な投与のために混合される。単位投薬形態は、たとえば、主要活性化合物を約５〜約１０００mgの範囲、好適には約２５０〜約７５０mg含有する。割合で表わすと、活性化合物は、一般的にキャリア１ml中に約１０〜約７５０mg存在する。補助的な活性成分を含む組成物の場合には、投薬は、通常の投与量および該成分の投与の仕方を参照して決定される。
【００４１】
本発明の、治療組成物の活性成分ならびに該化合物は、約１mg〜約１００mg／１kg体重／１日の範囲の量を投与されるとき、抗発作活性を示しうる。最適の結果のための好適な投薬規制（dosage regimen) は、約１０mg〜約５０mg／１kg体重／１日であり、このような投薬単位は、体重７０kgの被検者に対し、２４時間で、合計量で約０．５ｇ〜３．０ｇの活性化合物を投与されて、用いられた。この投薬規制は、最適治療応答を提供するように調整され得、１日に１〜３回、１投与あたり約６００mgを投薬するように投与するのが好ましい。たとえば毎日、投与量を数回に分割して投与しうるし、または投与量を、治療状況の急迫性により必要に応じ割合的に減少させうる。明らかな実際上の利点は、該活性化合物は経口、静脈内（水溶性）、筋肉内もしくは皮下の経路によるような都合のよい態様で投与されうることである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の有用な投与量決定は、それらの試験管内（in vitro) 活性および動物モデルにおける生体内（in vivo ) 活性を比較して行なわれうる。ハツカネズミおよび他の動物における有効投薬量を人間に外挿する方法は、この分野で公知である；たとえば、米国特許第４，９３８，９４９号明細書を参照されたい。
【００４３】
本発明は、次の詳細な実施例に言及することによってさらに説明されるが、完全なスペクトルデータは、D. Choi らのJ. Med. Chem.,  39, 1907 (1996) を利用しうる。
実施例１
（Ｓ）−濃縮Ｎ−ベンジル−２−アミノヒドラクリルアミド（（Ｓ）−７）の合成。Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（（Ｓ）−６）（２０．００ｇ、１２８mmol）の撹拌されているメタール性溶液（２５０mL）に、ベンジルアミン（５５．９mL、５１２mmol）が添加され、ついで反応溶液は還流下に加熱された（１８時間）。溶媒は減圧下に除去され、不溶性塩はろ過され、そして過剰ベンジルアミンは高真空下（Kugelrohr ) で除去された。残渣はＨ2 Ｏ（１００mL）に溶解され、そして生成物はＣＨＣｌ3 （８×２００mL）で抽出された。有機層は一つにされ、ついで乾燥され（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒は減圧下に除去された。残渣はＥｔ2 Ｏ（１５０mL）で粉末にされ、ろ過されて、８．５０ｇ（３４％）の生成物が白色固体で得られた：ｍｐ７６〜８０℃。
【００４４】
実施例２
（Ｒ）−濃縮Ｎ−ベンジル−２−アミノヒドラクリルアミド（（Ｒ）−７）の合成。ＨＣｌ（８．００ｇ、２１９．４mmol）はＭｅＯＨ（２５０mL）中に添加され、ついでＤ−セリン（（Ｒ）−５）（２０．００ｇ、１９０．３mmol）が添加された。反応溶液は還流下に加熱され（１８時間）、ついでベンジルアミン（８１．６mL、７６１mmol）が添加され、そしてさらに反応混合物はもう１８時間加熱された。溶媒は減圧下で除去され、不溶性塩はろ過され、そして過剰ベンジルアミンは高真空下（kugelrohr ) で除去された。残渣はＨ2 Ｏ（１００mL）中に溶解され、そして生成物はＣＨＣｌ3 （８×２００mL）で抽出された。有機層は一つにされ、乾燥され（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして溶媒は減圧下で除去された。残渣はＥｔ2 Ｏ（１５０mL）で粉末にされ、ろ過され、１０．０ｇ（２７％）の生成物が白色固体で得られた：ｍｐ７４〜７８℃；〔α〕23D （ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＝１．６°。
【００４５】
実施例３
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−アセタミドヒドラクリルアミド（（Ｓ）−９）の合成。濃縮（Ｓ）−７（８．５０ｇ、４３．７mmol）の撹拌されているＣＨ2 Ｃｌ2 懸濁液（１００mL）にＡｃ2 Ｏ（５．０mL、５２．４mmol）を添加し、ついで反応懸濁液は室温で撹拌された（１時間）。溶媒は減圧下で除去され、白色固体が得られた。生成物はＥｔ2 Ｏ（２５０mL）で粉末化され、８．５０ｇ（８２％）濃縮（Ｓ）−２７が白色固体で得られた。反応生成物はＥｔＯＨを用いて再結晶（３×）し、１．８９ｇ（１８％）の（Ｓ）−２７を得た：ｍｐ１４７〜１４８℃。
【００４６】
実施例４
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセタミドヒドラクリルアミド（（Ｒ）−９）の合成。先の方法ならびに濃縮（Ｒ）−７（１０．００ｇ、５１．５mmol）およびＡｃ2 Ｏ（５．８mL、６１．８mmol）を用いて、７．６０ｇ（６２％）の濃縮（Ｒ）−９が白色固体で得られた。反応生成物はＥｔＯＨを用いて再結晶（２×）され、３．５０ｇ（２９％）の（Ｒ）−２７が得られた：ｍｐ１４８〜１４９℃；〔α〕23D （ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＝＋２２．４°。
【００４７】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−アセタミド−３−メトキシプロピオナミド（（Ｓ）−１）の合成。（Ｓ）−９（１．６５ｇ、７mmol）の撹拌されているＣｈ3 ＣＮ溶液（３００mL）に、Ａｇ2 Ｏ（８．１１ｇ、３５mmol）およびＭｅＩ（４．４mL、７０mmol）が、室温で連続的に添加された。反応混合物は室温で撹拌された（４日間）。不溶性塩はろ過され、そして溶媒は真空下（n vacuo ) で除去され、白色固体が得られた。残渣はＥｔ2 Ｏ（１００mL）で粉末化され、１．４０ｇ（８０％）の（Ｓ）−１が得られた。
【００４８】
実施例６
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセタミド−３−メトキシプロピオナミド（（Ｒ）−１）の合成。先の方法ならびに（Ｒ）−９（２．３６ｇ、１０mmol）、Ａｇ2 Ｏ（１１．５９ｇ、５０mmol）、およびＭｅＩ（６．２mL、１００mmol）を用いて、室温での撹拌（４日間）後に、２．２０ｇ（８８％）の（Ｒ）−１が得られた：ｍｐ１４３〜１４４℃；〔α〕23D （ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＝＋１６．４°。
【００４９】
実施例７
薬理学的検討
病巣の脳虚血（focal brain ischemia) を誘発された動物モデル (A. Tamura らのJ. Cerebral Blood Flow and Metab.,  １, 53 (1981); X. Cao らのBrain Res., 644 , 267 (1994)を参照されたい) において、化合物（Ｒ）−１の治療効果の可能性を試験するために検討がなされた。虚血発作（ischemic insult ) は、ラットにおける中大脳動脈 (middle cerebral artery) の永続性片側閉塞 (permanent unilateral occlusion) の結果としてもたらされた。このモデルは、模擬の人間の発作後遺症および脳損傷に展開されている多くの方法の一つであり、人間の発作の治療に対する潜在的な治療効果を評価できるはずである。
１．医薬および化学品
抱水クロラール（chloral hydrate) (Sigma, St. Louis, MO 63178 USA), MK-801 (RBI, Natick MA 01760-2447 USA) 、カナマイシン (Sigma, St. Louis, MO 63178 USA) 、１０％ポビドンヨード（povidone iodine ) 溶液 (T.K., Taiwan) 、発熱性物質を含まない生理的食塩水 (pyrogen free saline) (Astar, Taiwan ) および２％クリスタルバイオレット (Delta, Taiwan ) が使用された。
２．装置
デンタルドリル（UPOWER UG33, SELECTOR-M ) 、イメージアナライザ（Life Science Resources VISTA Version 3.0) 、乳児保育器 (Infant Incubator) (Brighten Life BL-90-SC ) 、立体顕微鏡 (Magnifying stereomicroscope) (ZEISS, Stemi 1000 ) 、微小ハサミ (A. Heiss) 、ミクロトーム  (SHANDON, Varistain 24-4 Automatic Slide) 、微量注入ポンプ (Syringe Driver-Type MS16A Graseby Medical ) および直腸サーミスタープローブ (Harvard Hemeothermic Blanket Control Unit ) が使用された。
３．動物
medical College of National Taiwan University のAnimal Resources Center から入手した体重１５０〜２００gms の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１０週齢）が使用された。これらの動物は、正圧のステンレス鋼隔離棚（isolation racks) (NuAire (登録商標) 、Mode : NU-605 、空気流速度５０±５ft／min 、HEPA Filter ) に別れて収容された。ＡＰＥＣ（登録商標）おりは６頭のラットを収容した（cmで、長さ４５×幅２３×高さ１５）。動物は、使用に供する前に少くとも一週間、実験室で制御された温度（２２°〜２４℃）および湿度（６０％〜８０％）で、１２時間の明暗サイクルの環境に維持された。標準的な実験室食物（Fwusow Industry Limited Co. ) および水の飲み口への自由なアクセスは容認された。この実験の全体の様相、すなわち収容所、実験法および動物の処分は、International Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animals (CIOMS Publicatin No. ISBN 92 90360194, 1985 ) に全体的にしたがって実施された。
４．方法
中大脳動脈閉塞 (ＭＣＡＯ）による永続性脳虚血は、抱水クロラール (５００mg／１０ml／kg i.p. ) により誘発された全身麻酔 (general anesthesia) のもとで達成された。側頭頭頂 (temporoparietal ) 領域はそられ、皮ふ切開が眼窩 (orbit ) の側部と外耳道 (external acoustic meatus) との間でなされた。耳下腺 (parotid gland ) の上方極 (superior pole ) は、頭蓋の筋肉付着点 (cranial insertion ) を部分切除 (partial resection ) した後に側頭筋 (temporalis muscle ) がそうであるように、下方に後屈した (reflected downwards ) 。そこで、中大脳動脈の末梢の流れ (distal course ) は、半透明の頭蓋を通して目にみえた。
【００５０】
倍率１０倍の立体顕微鏡（ZEISS, Stemi 1000 ) 下で、頭蓋切除 (craniectomy ) がデンタルドリルを用いて実施され、ついで鋭い滑膜切除鉗子 (fine synovectomy rongeurs ) で拡大した。露出した中大脳動脈は微小ハサミで切られ、側頭筋および耳下腺 (parotid gland ) がもどされた。切開部はカナマイシン (Sigma, St. Louis, MO 63178 USA) を軽く散布され、頭皮 (scalp ) は縫合され、そして１０％ポビドンヨード溶液（T.K. Taiwan)が局所的に塗られた。手術の間、動物は、直腸サーミスタープローブ (Harvard Homeothermic Blanket Control Unit ) に連結された恒温加熱システムによって平熱 (normothermic)(３７．５±１０℃）に維持された。手術のあとに、動物は、麻酔から回復する間、幼児保育器（Brighten Life BL-90-SC) の中で約１時間、平熱に保持された。回復後に、ラットは食物と水に自由にアクセスできるおりに５頭づつ収容され、清潔な動物部屋で飼われた。
【００５１】
試験化合物（Ｒ）−１は、投与量２５mg／kg IP で閉塞１５分前にラットに投与され、つづいて４時間、５mg／kg／時間ＩＶ点滴（infusion) された。対照剤ＭＫ−８０１もまた、投与量０．５mg／kg IP で閉塞１５分前に投与され、つづいて０．５mg／kg／４時間、ＩＶ点滴された。賦形剤ＣＰＢＳ、pH７．４）は同様に、閉塞１５分前に容量５ml／kg IP で投与され、つづいて５ml／kg／４時間、ＩＶ点滴された。体温は試験物質の前処理の際、およびＩＰ注射の３０分後、ならびにＩＶ（４時間）灌流（perfusion ) の３０分後に、記録された。
【００５２】
虚血発作の４日後に、動物は首をはねられ犠牲となった。脳は迅速に除去され、深冷凍機で−７０℃に冷凍された。２４時間後に、全脳冠状切断片（whole brain coronal sections (２０μｍ) は、ミクロトーム ("SHANDON" Varistain 24-4 Automatic Slide) により薄く切られた。２０番目毎の薄片（すなわち、別々に４００μｍ）が組織学検査のために選択された。２％のクリスタルバイオレットで着色された、全体で３０の切片は、虚血損傷の面積を測定するのに使用された。これは、イメージアナライザー（Life Science Resources VISTA Version 3.0) で定量的に評価された。各動物からの各冠状薄片の全虚血面積は、累積され、平均値±S.E.M.として表わされた。病巣の脳虚血の計算された梗塞部の量（１２mmの全距離におけるｍ2 ）は実験群毎に平均値±S.E.M.として表わされた。賦形剤で治療された群と比較して、各試験物質で治療された群について得られた保護のパーセントもまた計算された。
５．結果
これらの実験条件の下で、ＭＣＡＯは患部の大脳半球（affected hemisphere)の約２０％〜２５％の再現可能な虚血を生じさせた。大部分は、損傷の面積は種々の皮質領域（すなわち、前頭（frontal ) 、感覚運動 (sensorimotor) 、聴覚 (auditory) および後頭 (occipital ) 皮質 (cortices) ) まで広範囲におよんでおり、わずかに脳幹神経節 (basal ganglia ) のみがほとんど損傷に巻き込まれていなかった。梗塞部の面積は、動物毎に、３０の腹部側（anterior) から背部側 (posterior ) にかけての冠状薄片において定量的に評価された。化合物（Ｒ）−１（合計投与量１mg／kg）は、全梗塞部量を７５．３±７．１％減少させた；しかしながら、試験動物５頭のうちの１頭は、ＭＫ−８０１治療後７２時間以内に死亡した。化合物（Ｒ）−１（合計投与量４５mg／kg）は、明らかに全梗塞部量を７２．８±６．８％（ｎ＝５）減少させた。これらの動物に死亡はみられなかった。これらの結果は下の表１に要約されている。
【００５３】
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【００５４】
これらの検討は、永続性の、片側中大脳動物閉塞により誘発される脳病巣虚血を有するこのラットモデルにおいて、ＭＫ−８０１に関し、先に観察された神経保護効果を確認する。試験化合物（Ｒ）−１は、このモデルにおいて、同様の明らかな神経保護効果を明らかにした。この化合物の投与中もしくは３０分後に、体温に格別の変化は、みられなかった。
【００５５】
本発明は或る好ましい態様に関して説明されているが、当業者は、変更、修正は、請求の範囲の趣旨から逸脱することなく、なし得ることを理解するであろう。上述のすべての特許文献および刊行物は、ここでの言及によって、本説明に組み入れられている。