(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
7,000から12,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有するＰＶＰのコロイド溶液であって、血液の浸透圧と同様のコロイド浸透圧を与える水溶液からなり、50,000ダルトンより大きい分子量を有するＰＶＰと化学不純物を実質的に含まず、存在するアミンの量は１０ppmより少なく、存在する過酸化物の量は２０ppmより少ない、生理学的に不活性な医薬用組成物。
【請求項２】
Ｋ−値が１７より低い請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｋ−値が１５から１６の範囲である請求項２に記載の組成物
【請求項４】
存在する溶媒残留物は１０ppmより少なくそして未変化モノマーの量は２ppmより少ない請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ＰＶＰの重量平均分子量が7,000から11,000ダルトンの範囲である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ＰＶＰの濃度が４から１０重量％の範囲である請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
さらに有効濃度のタウロリジンおよび／またはタウルルタムを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
０．５から２．０重量％の範囲のタウロリジンおよび／または１から１０重量％の範囲のタウルルタムを含む請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
注入液、血液希釈液または外科用リンス液として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
注入液、血液希釈液または外科用リンス液の製造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
ＰＶＰ溶液を陽イオン交換樹脂上に通過させる工程からなる請求項１に定義した生理学的に不活性なＰＶＰの溶液の製造方法。
【請求項１２】
陽イオン交換樹脂が強酸陽イオン交換体である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
陽イオン交換樹脂上に通過させる工程の後に、限外ろ過を行う請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
限外ろ過を100から500mmHgの範囲の圧力で行う請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法で得られるＰＶＰ溶液。
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬、特に注射液、注入液および外科用リンス液並びに血漿増量剤（plasma expanders）として使用するポリビニルピロリドン（PVP）組成物に関する。
比較的多くの容量で投与する注入液は、通常ＰＶＰを含有しており、血液の浸透圧と同様のコロイド浸透圧を与え、このような溶液中で比較的不溶性の成分の安定化を促進する。特に、抗菌化合物のタウロリジンを含有する注入液は、タウロリジン濃度を比較的高めに維持するためにＰＶＰで処方されてきた。同様に、注射用のタウロリジン溶液もまたＰＶＰで処方されてきた。
外科用リンス液は外科手術中または直後のいずれかに体組織洗浄のために使用し、一般的には水を結合させる合成のコロイド性物質を含有し、そのために浮腫の発生率を減少させる。
血漿増量剤は血液量を置換するかまたは維持するのに使用する。血液損失が大きい場合は別として、血液成分の置換が必要である場合において入手容易性および適合試験に困難があるために、全血液が血液量の単なる増量のために用いられることはない。多くの合成血漿代用液例えばデキストラン類、ゼラチンおよびデンプン誘導体のコロイド溶液が今日使用されている。合成血漿代用液はさらに、微小循環および赤血球凝集を早めに改善させ得るようなより低い粘度の面でさらに別の利点を有する。合成血漿代用液は、虚血性組織への酸素供給の改善による末梢および脳の循環障害のレオロジー療法並びに敗血症の治療に特に有用である。
しかし、今日使用されているコロイド性物質は過敏性反応に関与する。そのためにそれらの使用は制限されている。例えば、デキストラン類、ゼラチンまたはヒドロキシエチルデンプン（HES）の注入液は例えば痒み、発熱、関節痛および低血圧のような過敏性反応並びに重症のアナフィラキシー反応を惹起させることがある。ＨＥＳは腎毒性の可能性があり、急性腎不全になることがあり、そして種々の体組織中のＨＥＳの蓄積（storage）もまた重度の長期痒みを起こすことがある。一部には、このような作用は多分、該コロイドの代謝分解によるかまたは不純物の存在によるものであろう。
普通、ポビドンまたはポリビドンとして知られてもいるポリビニルピロリドン（PVP）は反復するＮ−ビニル−２−ピロリドン単位を含む直鎖から本質的になる合成ポリマーであって、その重合度はガウス分布による種々の分子量を有するポリマーによって得られるものである。その分子量を示すものは、水の粘度を基準にした、水溶液中におけるそれの粘度である。これはＫ-値として表わされ、１０から１２０の範囲のもであることができる。
ＰＶＰの重要な性質は水のような親水性溶媒からブタノールのような疎水性溶媒にわたる全般的な可溶性である。このことがＰＶＰを血液代用液として使用するのに、とりわけ十分適したものとしている。しかし、人体がＰＶＰ溶液にさらされる結果が多くの研究の対象であった。
ＰＶＰ溶液は一般に十分に寛容性のものであるが、多量で静脈投与する場合の高分子量ＰＶＰは身体中に部分的に蓄積し得るということが今や十分に立証されている。組織中へのＰＶＰ吸収度は、多くの因子例えばその物質の分子量、投与するＰＶＰの量並びに投与部位および投与頻度に左右される。
ＰＶＰの長期蓄積に関連する種々の悪作用は、比較的高い分子量を有するＰＶＰフラクションに関係しているということが見いだされた。約30,000ダルトンまでの分子量を有するＰＶＰ分子が糸球ろ過により迅速に排出されるということが証明された。この限界を越える、例えば約70,000ダルトンまでのものでは、腎臓による排出がまだ可能であるが、排出はより遅くなる。高分子量ＰＶＰの長期蓄積は単に主として網内系（RES）中の吸収に関連していると思われる。
ＰＶＰ、特に高分子量フラクション含有のＰＶＰの極めて高い投与量での長期にわたる投与は、例えば皮膚病、リウマチ様関節症および呼吸不全の増大する肺の変化のような症状を特徴とする“PVP-蓄積病”（Dupont-Lachapelle disease）として知られている疾患を生起させることが可能である。さらに腎臓の内皮細胞、管状上皮および糸球上皮、肝のクップェル細胞および副腎皮質のマクロファージ中に泡状物の出現が注目された。これらの変化の程度は分子量による（最高分子量では最大蓄積になる）。肝肉芽腫を形成する蓄積細胞の凝集はＴ−リンパ球作用に左右され得る。ラットでの多くのインビボおよびインビトロ研究からの証拠は、ＰＶＰは主として流体相ピノサイトーシスにより細胞内に入るということを示している。またＰＶＰは、この過程が他の物質の存在により刺激されたファゴサイトーシスにより細胞内に入ることもある。
結果として、高分子量ＰＶＰは従来多年にわたり非経口的に使用されたことはなく、大部分アルブミン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン（HES）およびゼラチン製剤によって代用されてきた。
重量平均分子量9,000および１７より低いＫ-価を有する低分子量ＰＶＰは、血流から急速に吸収され、変化されずに腎臓を経て排出される非アレルギー性コロイドであることが見いだされた。しかし、商業上入手し得る低分子量ＰＶＰは依然として、50,000ダルトン以上の分子量を有するＰＶＰ分子の受容できない程高い割合、例えば３重量％までを含有している。
さらに、商業上入手し得る低分子量ＰＶＰは、その製造に用いるフリーラジカル重合操作の結果として生成する痕跡量の多くの不純物を含有することが見いだされた。このような操作は水または有機溶媒中で実施され得る。用いる個々の操作によるが、このような不純物としては未変化モノマー、溶媒残留物、ヒドラジン、アセトアルデヒド、ギ酸並びに特にトリエチルアミンおよび過酸化物を挙げることができる。このような不純物は直接的に副作用をもたらすことがある。例えばヒドラジンは発癌性であり、ギ酸は毒性であり、代謝産物アシドーシスを生起させ得る。アセトアルデヒドは適用される製剤と相互作用を起こし、モノマーおよびその誘導体はアミノ酸例えばセリンまたはタウロリジンと一緒になって、蒸気での滅菌後にその溶液に赤みがかった色をもたらし、これは医薬において許容することはできない。過酸化物はその溶液を酸化し、注入／点滴注入液中に許容することのできない黄色がかった色をつける。
今までのところ、低分子量ＰＶＰ溶液の使用は、高分子量ＰＶＰ分子および不純物の存在のために制限されてきた。
従って、コロイド容量代用液特に注入液または外科用リンス液として使用するのに適した高純度、非アレルギー性の細胞相溶性コロイドが必要とされている。
一つの局面から考察すると、本発明は3,000から14,000ダルトンの範囲の重量平均分子量を有し、好ましくは１７より低い、例えば１５〜１６の間のＫ-値を有する生理学的に不活性なＰＶＰの水溶液からなる医薬として、特に注入液または外科用リンス液として使用するのに適した組成物を提供する。
本発明組成物は50,000ダルトンより大きい分子量を有するＰＶＰを実質的には含有していないのが好ましい。例えば該組成物はこの範囲の分子量を有するＰＶＰを１重量％より少ない量で含有する。
本明細書中に使用する用語「生理学的に不活性な」は、ＰＶＰ物質がいずれの望ましくない生理学的作用をももたらさないことを意味している。そしてこのためには第一に、そのＰＶＰ物質はトリエチルアミンまたはアセトアルデヒドのような汚染物質またはイソプロパノール、ｔ−ブタノールまたはアセトンのような溶媒を実質的に含有しないことが要求される。特に、ＰＶＰ物質中に存在するアミンの量は１０ppmより少ないのが好ましい。存在する過酸化物の量は２０ppmより少ないのが好ましい。存在する溶媒は１０ppmより少なくそしてモノマーの量は２ppmより少ないのが好都合である。そのＰＶＰ物質は実質的にいずれの化学不純物をも含有しないのが好都合である。
本発明による低分子量ＰＶＰ組成物は、生体内変化を伴わずに腎臓からかなり迅速的に除去され、それ故に代謝分解による長期の有害問題を生じない。さらに、これらはアナフィラキシーまたは痒み反応の危険を伴わずに使用することができ、さらに不純物の存在による副作用を全く生じない。
本発明による低分子量で超高純度のＰＶＰ組成物は、腎臓によりまたは透析により迅速に排出される。そしてそれ故に静脈内注入のために十分寛容性がありかつ優れたコロイドが提供される。
一般に、そのＰＶＰの重量平均分子量は7,000から12,000ダルトン、例えば7,000から11,000ダルトンの範囲であるのが好ましい。約10,000ダルトンの重量平均分子量を有するＰＶＰが特に好ましい。水中５重量％濃度で、これは約２０mOsm／リットルのコロイド浸透圧を与える。
一般に、ＰＶＰの濃度は４から１０重量％、例えば５から６重量％の範囲である。ＣＯ2不含蒸留水中の超高純度５％ＰＶＰ溶液は、6.5〜7.2のpH値を有することが予想され得る。これはそのpHを９．８に上昇させ得るような痕跡量のトリエチルアミン含有溶液と比較されるべきである。
好ましくは、慣用の注入液または外科用リンス液は、感染症を防止するために抗菌剤を含有する。抗菌化合物のタウルルタムおよびタウロリジンは、感染性細菌のみならず生成毒素をも防止するのに特に有効であることが見いだされた。さらに、それらは酸素遊離基に対する抗酸化作用を発揮することもできる。タウルルタムおよびタウロリジンはまた、安定剤およびコロイドとして低分子量ＰＶＰを含有する溶液状態で、内−および外毒血症を防止する注入および注射用に処方される。
すなわち、本発明組成物の好ましい形態はタウロリジンおよび／またはタウルルタムの有効濃度、例えば細菌上有効な濃度または抗毒素／抗細菌濃度を含有する。このような組成物は溶液形態で、感染症または敗血症の治療に、またはＴＮＦ、１Ｌ−１および１Ｌ−６のマクロファージ−サイトカインの激しい合成を減少させる抗メディエータ療法として使用され得る。タウロリジンの濃度は０．５から２．０重量％の範囲であるのが有利であり、タウルルタムの濃度は１から１０重量％の範囲であるのが有利である。
抗菌剤としてのタウロリジンおよび／またはタウルルタムの使用に関する特に好ましい利点は、これらがオートクレーブ処理による滅菌によく耐えることができるが、一方例えばペニシリンのような従来の多くの抗菌剤は耐えることができないという点にある。
一般に、タウロリジンおよび／またはタウルルタムで処方する場合の本発明組成物はおよそ等張性であり、２５０mOsm／リットルより高い、例えば270〜300mOsm／リットル例えば約280〜290mOsm／リットルのオスモル濃度を有する。このオスモル濃度は主として電解質による。適当な陽イオンおよび陰イオンの例としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、塩素イオン、乳酸イオン、マレイン酸イオンおよび重炭酸イオンの各イオンを挙げることができる。しかし、電解質がなくても、中心静脈カテーテルを介して投与することが可能である。その場合には浸透圧はより低くなり、例えば１４５mOsm／リットルであろう。
慣用的には、ＰＶＰはイニシエータとして過酸化水素を用いる水中で、または有機溶媒例えばイソプロパノール中でのいずれかでＮ−ビニルピロリドンのフリーラジカル重合により製造される。後者の方法が今日、注射液用の低分子量ＰＶＰの製造に使用されている。重合反応を停止させると、ほぼ任意の分子量を有するＰＶＰを製造することができる。
両方法によりポリマーが溶液形態で得られる。前記イソプロパノール法ではそのアルコールを蒸留により除去し、引き続いて水蒸気蒸留により水溶液に変換する。純粋な蒸気を用いる蒸留で不純物の大部分は除去される。所望により、低分子量および中分子量のポリマーは噴霧乾燥して医薬等級のＰＶＰ粉末を製造し、一方高分子量等級はローラー乾燥する。
慣用的には、ＰＶＰ溶液はトリエチルアミン除去のために水蒸気蒸留により精製される。これによりそのアミンの大部分は除去されるが、残留アミンがそのpHを９．０以上に上昇させる。そのpHを減少させるのに普通は乳酸を加える。しかし、そのアミンは依然として存在し、そして特に数カ月にわたる注入の結果として毒性になり得るニトロソアミンを形成する傾向がある。例えばモノマーのビニルピロリドンのような不純物、およびセリンまたはタウリンのようなアミノ酸の存在の結果として、生成するＰＶＰ溶液はタウロリジンまたはタウルルタムと処方すると赤色になる。注入液または外科用リンス液においてこの着色は許容できない。
ＰＶＰ溶液中に存在する未反応のパーオキサイドは次の殺菌工程でこの溶液を黄色に変える。注入液または外科用リンス液において、この着色はまた望ましくない。この着色を除去するために重亜硫酸塩を慣用的に加えるが、これは注入液に望ましくない。
本発明によれば、高純度の低分子量ＰＶＰ溶液は、過剰のアミンを除去するのみならず痕跡量の過酸化物のいずれをも確実に除去するイオン交換クロマトグラフィーを用いることにより製造することができるということが見いだされた。
すなわち、さらに別の局面から考察すれば、本発明は高純度の低分子量ＰＶＰ溶液の製造方法を提供する。その方法はＰＶＰ溶液を陽イオン交換樹脂上に通過させる工程からなる。高分子量ＰＶＰ分子のいずれもを完全に除去するには、この後に限外ろ過を行うのが好ましい。
本発明方法で製造した高純度ＰＶＰ溶液は、滅菌後およびタウロリジンまたはタウルルタムでの処方後でも無色のままであるという利点を有する。さらに、痕跡量の過酸化物のいずれもが除去される結果、滅菌後に溶液に重亜硫酸塩を加える必要は全くない。
クロマトグラフィーは陽イオン交換樹脂、例えば酸陽イオン交換樹脂を用いて実施するのが好都合である。強酸または弱酸のいずれかの陽イオン交換体を使用することができるが、強酸陽イオン交換体の方が好ましい。適当な弱酸陽イオン交換体の例としては活性基がカルボン酸であるもの、例えばDowex▲Ｒ▼ CCR-2およびDowex▲Ｒ▼ MWC-1（Dow Corning,USAから、入手できる）がある。強酸陽イオン交換体として好ましいのは、活性基がスルホン酸であるもの、例えばDowex▲Ｒ▼ MSC-1である。
50,000〜100,000ダルトンの分子量を有するいずれものＰＶＰ分子の除去は、限外ろ過により実施するのが好都合である。この方法で、望ましくない貯蔵問題を起こすことが知られている高分子量ＰＶＰを３重量％より少なく、例えば約１重量％に減少させることができる。所望により、限外ろ過は100〜500mmHgの横断膜圧（transmembrane pressure）で実施することができる。
限外ろ過は親水性ポリアミド膜、例えばGambro AB社（スエーデン）から入手できるウルトラフィルタ（Ultrafilter）Ｕ7000を用いて実施するのが好都合である。
次いでこのＰＶＰ溶液は使用前に滅菌するのが好都合である。一般に、これは115〜125℃例えば120〜121℃の温度で10〜20分例えば15〜16分オートクレーブ処理することにより実施する。
所望により、得られたＰＶＰ溶液は保護用窒素雰囲気下でその溶液を噴霧乾燥することにより粉末形態に変換することができる。これにより、望ましくない過酸化物の生成されないことが確実になる。自動酸化は、貯蔵時のＰＶＰの過酸化物含有量を増加させ得る。従って、高度に精製したＰＶＰ粉末を好ましくは、気密のコームバッグ（ポリエチレン／アルミニウムフォイル）中に密封状態で密閉すべきである。
本発明組成物は特に注入液、電解液および血液希釈液並びに外科用リンス液として有用である。特に、これらの組成物は短期血漿膨張薬および血液代用液として、いずれかの抗原性作用を伴わずに注入液中のコロイド浸透圧を増加させるために、および血液損失、敗血症および火傷の治療のために用いることができる。このような使用により容量安定性が得られる。血管内領域の組織に迅速に浸透する純粋な電解液とは対照的に、ＰＶＰ溶液は水を結合させることができる能力のために容量効果を発揮する。一般に、微小循環、赤血球容積率の読み、赤血球変形、赤血球凝集および血液ないし血漿粘度が改善され（例えば末梢および動脈閉塞疾患中において）そして容量過剰の血液希釈が血漿粘度を低下させ、血液循環を増加させる。酸素の供給もまた改善され得る。不純物および高分子量ＰＶＰの排除はこれらの因子による副作用を回避し、ＰＶＰを高投与量で安全に投与することを可能ならしめる。すなわち、本発明のＰＶＰ溶液は冠状心疾患、脳血流障害、特発性聴力障害（その治療は内耳への血流の改善による）および慢性動脈封鎖疾患の治療、発作または卒中の予後の改善、例えば出血性、外傷性または敗血症性ショックにおける血流凅渇の治療および予防、外科手術および火傷の処置並びに治療用血液希薄（血液希釈）のために有益である。
すなわち、さらに別の局面から考察すれば、本発明は医薬、特に注入液または外科用リンス液として使用するための本発明による組成物を提供する。
さらに別の局面から考察すれば、本発明は注入液または外科用リンス液の製造における、本発明組成物に関して前記で定義したようなＰＶＰの使用を提供する。
さらに別の局面から考察すれば、本発明はヒトまたはヒトでない動物の身体の組織を本発明組成物で灌流するために該組織に注入するかまたは外科的に洗浄する方法を提供する。
本発明組成物の投与量ないし注入割合はＰＶＰ含有量および臨床状態による。例えば５％ＰＶＰを含有する２％タウロリジン溶液の場合の投与量は、中心静脈カテーテルを介して体重７０kgにつき２時間の点滴注入当たり２５０mlである。
血漿膨張薬または流体代用剤（すなわち、PVP＋電解液）では、体重１kgにつき、１時間当たり２〜４mlが点滴注入により導入される。重度の外科手術および血液損失の後に、その量は体重１kgにつき、１時間当たり６mlに増加させることができる。時間当たりのmlでの正確な割合は幾つかの個々の因子、例えば手術技術、手術の長さ、電解液の手術前導入および栄養状態による。
以下に実施例により本発明をさらによく説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例  １
（ａ）PVP 17 PFの精製
ナトリウム形態の酸イオン樹脂交換体、Dowex No.MSC-1の１００ｇを、内径４cmおよび高さ５０cmを有するガラスクロマトグラフィーカラム中に充填し、次いで発熱物質を含まない新しい蒸留水で濯ぐ。
これに続いてその樹脂を0.5Ｎ HCl ２００mlで酸性化することにより活性化する。次いで溶出液が塩素イオンを含有しなくなり、そして約4.5〜5.3のpHになるまで新しい蒸留水で濯ぎを行う。
次いで約9.35のpHを有するトリエチルアミンの痕跡量を含有する１０％PVP 17 PF溶液（BASF社製，ドイツ）を１時間当たり1000mlの滴下速度でカラムに加える。次に溶出液を集め、真空蒸発器で蒸発させる。これにより無定形で、ほぼ無色の、アミンを含まない、脆いＰＶＰ粉末が得られる。これは注入液および点滴注入液並びに外科用リンス液に使用することができる。ＰＶＰはこの精製工程の後に使用され得るが、その生成物から高分子量ＰＶＰをさらに除去することがさらに好ましい（以下の工程（ｂ）参照）。
より大きな規模では、この溶液を工業用ステンレス鋼イオン樹脂交換体で精製し、窒素ガス下で噴霧乾燥して過酸化物の生成および自動酸化を防止する。
（ｂ）高分子量ＰＶＰの除去
前記（ａ）から得た生成物２kgおよび発熱物質を含まない注射用蒸留水１８kgを、プラスチック管によりGambro 7000ウルトラフィルタに結合したステンレス鋼容器中に導入する。次いで０．７気圧の圧力を適用する。１分当たり約70〜90mlの限外ろ過液を抽出する。この限外ろ過液のＰＶＰ含有量は約８重量％である。
3,000ダルトン（ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定した）以上の分子量を有するＰＶＰの量は、約9.8〜11.0重量％から約1.7〜2.0重量％に減少される。平均分子量は7000から9000ダルトンの範囲である。
得られた生成物は非常に精製されており、以下PVP 17 PF UPと称する。
実施例２  徐放性静脈内点滴注入剤
（ａ）PVP 17 PF UP           ３０ｇ
塩化ナトリウム             ４．５ｇ
注射用蒸留水          500mlにする量
pH 7.3
（ｂ）PVP 17 PF UP           ５０ｇ
塩化ナトリウム             ４．０ｇ
注射用蒸留水          500mlにする量
pH 7.3〜7.4
上記の各溶液は高張性であり、手術の前および後の双方に血液循環の短期安定化のために使用することができる。このような各溶液５００mlの注入は３〜４時間、血液量を増加させる。
実施例３  殺菌剤と一緒の外科用リンス液
（ａ）PVP 17 PF UP          50.0ｇ
ナトリウム+                3.382ｇ
カリウム+                  0.157ｇ
カルシウム++               0.090ｇ
クロライド-                5.520ｇ
クロルヘキシジン塩酸塩*      0.5ｇ
滅菌水            １リットルにする量
＊クロルヘキシジン塩酸塩は溶液中で徐々に結晶化する傾向がある。
しかし、PVPはまた結晶化抑制剤としても作用する。
（ｂ）製剤（ａ）のクロルヘキシジンをタウロリジン５．０ｇまたはタウルルタム10.0ｇで置換したもの。
（ｃ）製剤（ａ）のクロルヘキシジンをネオマイシン硫酸塩／バシトラシン10.0ｇ（乾燥物質0.1ｇは32,000I.U.のネオマイシン硫酸塩および2,500I.U.のバシトラシンを含有する）で置換したもの。
（ａ）および（ｂ）では得られた溶液を滅菌ろ過する。
実施例４  局所濯ぎ用の外科用リンス液
（ａ）PVP 17 PF UP               12.50ｇ
塩化ナトリウム                    6.00ｇ
塩化カルシウム・6H2O              0.15ｇ
塩化カリウム                     0.075ｇ
炭酸水素ナトリウム               0.075ｇ
タウロリジン                      5.00ｇ
滅菌水                    １リットルにする量
（ｂ）PVP 17 PF UP               12.50ｇ
塩化ナトリウム                    6.00ｇ
塩化カルシウム・2H2O              0.27ｇ
塩化カリウム                       0.4ｇ
乳酸ナトリウム50％溶液             6.1ｇ
タウロリジン                      5.00ｇ
滅菌水                    １リットルにする量
実施例５  注入液
（ａ）PVP 17 PF UP               60.00ｇ
塩化ナトリウム                    6.90ｇ
塩化カリウム                      0.30ｇ
乳酸ナトリウム50％溶液            4.48ｇ
注射用蒸留水              １リットルにする量
（ｂ）PVP 17 PF UP               60.00ｇ
塩化ナトリウム                    6.90ｇ
塩化カリウム                      0.30ｇ
塩化カルシウム2水和物             0.22ｇ
乳酸ナトリウム50％溶液            4.48ｇ
注射用蒸留水              １リットルにする量
（ｃ）１リットル当たりPVP 17 PF UP 100.00ｇを有する上記（ｂ）と同じ。
（ｄ）１リットル当たりPVP 17 PF UP 50.00ｇを有する上記（ｂ）と同じ。
上記各溶液を０．１Ｎ水酸化ナトリウム数滴でpH約７．７に調整し、痕跡量の酸素全てを排気および窒素導入により除去する。その後、各溶液を0.45μのＰＡＬ−プレフィルタおよび0.22μのＰＡＬ滅菌フィルタを使用してろ過し、次いで窒素下で注入フラスコ中に充填する。121℃で１６分間蒸気流中において滅菌を行う。各溶液はほぼ等張性であるかまたはやや高張性である。滅菌後のpHは約６〜７である。
実施例６  血液量減退症治療用の注入液：容量代用液
（ａ）PVP 17 PF UP                 60.00ｇ
塩化ナトリウム                       6.4ｇ
塩化カリウム                        0.37ｇ
塩化マグネシウム・6H2O              0.51ｇ
酢酸ナトリウム・3H2O                 3.4ｇ
Ｌ−リンゴ酸                         0.6ｇ
滅菌水                    １リットルにする量
0.1Ｎ水酸化ナトリウムによるpH：約７．７
滅菌後のpH：約６〜７
実施例７  血液量減退およびショック治療用の塩化ナトリウムを含まない注入液
PVP 17 PF UP                      60.0ｇ
Ｄ−グルコース１水和物            55.0ｇ
（デキストロース，USP 23）
滅菌水                  １リットルにする量
pH：４〜６
実施例８  菌血症および敗血症用の点滴注入液
PVP 17 PF UP                       5.0ｇ
タウロリジン                       2.0ｇ
滅菌水                     100mlにする量
滅菌後のpH：7.2〜7.3
高張性：約１４５mOsm／l
100ml、250mlおよび500mlの各瓶に詰める。
実施例９ 菌血症および敗血性ショック用の点滴注入液
PVP 17 PF UP                     25.0ｇ
タウロリジン                         10.0ｇ
Ｄ−グルコース１水和物           50.0ｇ
滅菌水                    500mlにする量
滅菌後のpH：6.4〜6.8
高張性：約６３０mOsm／l
500mlの各瓶に詰める。