(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］：
【化１】
0004213958.tif 000087
［式中、Ｒ1は炭素数１−６の低級アルキル基または水酸基により置換された炭素数１−６の低級アルキル基であり、Ｒ2は水素原子または炭素数１−６の低級アルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１または２であって、かつｍとｎの和が２または３であり、Ｙ1はＣ1−Ｃ3のアルキル基、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フロロメチル、メトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、ウレイドメチル、スルファモイルメチル、スルファモイルアミノメチル、またはカルバモイルであり、そしてＹ2は水素原子を示す。なお、Ｙ1は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。］
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項２】
ｍとｎの和が２である請求項１記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項３】
ｍとｎの和が３である請求項１記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項４】
一般式［１ａ］：
【化２】
0004213958.tif 000088
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｙ1およびＹ2は前記と同じ意味を示す］
で表される請求項１記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項５】
ｍとｎの和が２である請求項４記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項６】
ｍとｎの和が３である請求項４記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項７】
ＸがＳである請求項１−６いずれか記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項８】
Ｒ1が１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルである請求項１−７いずれか記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項９】
下記式：
【化３】
0004213958.tif 000089
のいずれかで表される、請求項１記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【請求項１０】
下記式：
【化４】
0004213958.tif 000090
で表される、請求項１記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、後記一般式［１］で表わされる新規なβ−ラクタム化合物に関する。
【０００２】
背景技術
第三世代セファロスポリン薬剤の広範な臨床応用に伴いグラム陽性菌の分離頻度の増加が見られ、なかでもメチシリン耐性ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡと略記する。）の分離頻度の増加はそれによる感染症の難治化により臨床上大きな問題となっている。近年ＭＲＳＡ感染症に対し多用されているバンコマイシンは副作用等の理由から投与法が難しい面があり、また今後グリコペプチド耐性菌の増大も予測される。さらに、近年、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳと略記する。）の分離頻度の増加も報告されている。これらのことよりより安全で強力な抗ＭＲＳＡ活性、抗ＭＲＣＮＳ活性を持つ薬剤の開発が望まれていた。
【０００３】
発明の開示
本発明はグラム陽性菌、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を有するβ−ラクタム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、後記一般式［１］で表わされる化合物がグラム陽性菌に対し強力な効力を示し、特にＭＲＳＡ、ＭＲＣＮＳに対し、優れた抗菌活性を示すことを見い出し本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、
（１）  一般式［１］：
【０００４】
0004213958.tif 000002
［式中、Ｒ1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜４であって、かつｍとｎの和が０〜４であり、Ｙ1はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｒ3）＝ＮＲ4（但し、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ3とＲ4はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ1は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。］
で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル；
（２）  ｍとｎの和が２である（１）に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル；
（３）  ｍとｎの和が３である（１）に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル；
（４）  一般式［１ａ］：
【０００５】
0004213958.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｙ1およびＹ2は前記と同じ意味を示す。］で表される（１）に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル；
（５）  ｍとｎの和が２である（４）に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル；
（６）  ｍとｎの和が３である（５）に記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル；
（７）  ＸがＳである（１）〜（６）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル；
（８）  Ｒ1が１−（Ｒ）−ヒドロキシエチルである（１）〜（７）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステル；
（９）  一般式［１］：
【０００６】
0004213958.tif 000004
［式中、Ｒ1は低級アルキル基または水酸基により置換された低級アルキル基であり、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基であり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０〜４であって、かつｍとｎの和が０〜４であり、Ｙ1はハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい低級アルキル基であり、そしてＹ2は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｒ3）＝ＮＲ4（但し、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基を示し、またＲ3とＲ4はそれらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。なお、Ｙ1は１〜４個存在し、同一炭素原子に２個置換されていてもよい。］
で表されるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式［２］：
【０００７】
0004213958.tif 000005
［式中、Ｒ1aは低級アルキル基、水酸基により置換された低級アルキル基または保護基により保護された水酸基で置換された低級アルキル基であり、Ｒ2は前記と同じ意味を有し、Ｒ5はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＬは水酸基の活性エステルを示す。］
で表わされる化合物と、一般式［３］：
【０００８】
0004213958.tif 000006
［式中、ｍ、ｎ、ＸおよびＹ1は前記と同じ意味を有し、そしてＹ3は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｒ3）＝ＮＲ4a（但し、Ｒ3は前記と同じ意味を有し、Ｒ4aは水素原子、置換されていても保護されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい低級アルキル基、またはイミドイル基の保護基を示し、またＲ3とＲ4aは窒素原子と一緒になって置換されていてもよい５ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。）を示す。］
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩とを反応させ一般式［４］：
【０００９】
0004213958.tif 000007
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ1およびＹ3は前記と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物とし、Ｒ1aおよびＹ1における水酸基の保護基の除去反応、Ｙ1におけるアミノ基の保護基の除去反応、Ｙ3におけるアミノ基の保護基の除去反応と所望によりそれに引き続く保護基の除去されたアミノ基のイミドイル化反応、またはＹ3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、Ｒ5およびＹ1におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことを特徴とする一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩の製造法；
（１０）  前記（１）−（８）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルを有効成分として含有する医薬、および
（１１）  前記（１）−（８）のいづれかに記載のβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
【００１０】
発明を実施するための最良の形態
本発明において、低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
水酸基により置換された低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルのような炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルキルオキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ヘキシル）アミノのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６の低級アルキル基がモノまたはジ置換したアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
５ないし７員のヘテロ環としては、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール環、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン環、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン環などが挙げられる。
【００１１】
置換されていてもよい低級アルキル基の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、−ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6とＲ7はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わか、あるいはＲ6とＲ7は窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−低級アルキル置換ピペラジンなどの５−７員環を形成してもよい。）、−ＣＯＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6とＲ7は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ6aＣＯＲ7a（但し、Ｒ6aとＲ7aはそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす。）、−ＯＣＯＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6とＲ7は前記と同じ意味を表わす。）、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6とＲ7は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ6aＳＯ2ＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6a、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ意味を表わす。）、−ＮＲ6aＣＯＮＲ6Ｒ7（但し、Ｒ6a、Ｒ6およびＲ7は前記と同じ意味を表わす。）、または−ＣＯＯＣＨ2ＯＣＯＲ8（但し、Ｒ8は低級アルキル基を表わす。）といった基が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
低級アルキルカルボニル基としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニル基が挙げられる。
【００１２】
低級アルキルカルボニルオキシ基としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシまたはｎ−ヘキシルカルボニルオキシのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
低級アルキルオキシカルボニル基としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニルまたはｎ−ヘキシルオキシカルボニルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００１３】
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルスルホニル基における低級アルキル部には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルのような直鎖状、または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが含まれる。
置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、例えば１個または２個の低級アルキル基、またはカルバモイル基の窒素原子と一緒になって形成されるピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどが挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、例えば１個または２個の低級アルキル基、またはアミノ基の窒素原子と一緒になって形成されるピロリジン、ピペリジンまたはアゼパンなどが挙げられる。
置換されていてもよい５ないし７員ヘテロ環の置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基などが挙げられる。
【００１４】
カルボキシル基の保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル基、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチルのような炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチルのような炭素数１〜５のような低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチルのような１−（Ｃ1〜Ｃ5）低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリルのような炭素数３〜７の低級アルケニル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基が挙げられる。
【００１５】
水酸基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５の低級アルコキシカルボニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニルのような置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基が挙げられる。
【００１６】
前記一般式［１ａ］で表わされるβ−ラクタム化合物における、好ましい置換基Ｙ1としては、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ1−Ｃ3のアルキル基、ヒドロキシメチル、クロロメチル、フロロメチル、メトキシメチル、カルバモイルオキシメチル（−ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2）、ウレイドメチル（−ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2）、スルファモイルメチル（−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2）、スルファモイルアミノメチル（−ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＮＨ2）、カルバモイルなどが挙げられ、そして好ましい置換基Ｙ2としては、水素、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ1−Ｃ3のアルキル基、イミノメチル（−ＣＨ＝ＮＨ）、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＮＨなどが挙げられる。
【００１７】
また、前記一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物の医薬として許容される塩は常用の無毒性塩である。そのような塩としては、まず分子内のカルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムのような無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウムのような有機性塩基塩、さらに３位側鎖上の四級アンモニウムイオン等の陽電荷とともに形成する分子内塩が挙げられ、次に分子内塩基の塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸といった無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸といった有機酸塩が挙げられる。
【００１８】
一般式［１］の無毒性エステルとしては、カルバペネム抗菌剤の２位カルボキシル基における医薬品として許容される慣用的なものを意味し、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、フタリジルといった生体内で容易に加水分解を受けるものが挙げられる。
一般式［１］で表されるβ−ラクタム化合物またはその医薬として許容される塩もしくは無毒性エステルは、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
【００１９】
以下に本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。
一般式［２］：
【００２０】
0004213958.tif 000008
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ5およびＬは前記と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物と、一般式［３］：
【００２１】
0004213958.tif 000009
［式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ1およびＹ3は前記と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物とを塩基の存在下に反応させるか、あるいは一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表される化合物のチオレート塩とを不活性溶媒中で反応させることにより一般式［４］：
【００２２】
0004213958.tif 000010
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ5、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ1およびＹ3は前記と同じ意味を有する。］
で表わされる化合物を製造することができる。
【００２３】
ここで水酸基の活性エステルとは、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル等の置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル等の炭素数１〜５の低級アルカンスルホン酸エステル等、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル等の炭素数１〜５のハロゲノアルカンスルホン酸エステル、例えばジフェニルリン酸エステル等のアリールリン酸エステル、例えばハロゲン化水素とのエステルである塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物等のハロゲン化物等を挙げることができる。このような水酸基の反応性エステルの中で好適なものとしてはｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ジフェニルリン酸エステルを挙げることができる。
【００２４】
一般式［２］で表わされる化合物と、一般式［３］で表わされる化合物から塩基の存在下、一般式［４］で表わされる化合物を得るのに用いられる不活性溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、のような無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵと略記する。）のような有機塩基を挙げることができる。特に好適なものはＤＢＵである。塩基は反応が十分進行するだけの量が必要であり、一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物に対して通常１〜３当量を用いて行うことができる。
【００２５】
一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式［２］で表わされる化合物に対して、通常１〜２当量を用いて行うことができる。
反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−４０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
一般式［２］で表わされる化合物と一般式［３］で表わされる化合物のチオレート塩との反応により一般式［４］で表わされる化合物を製造するのに用いられる不活性溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができる。
チオレート塩は、反応が十分進行するだけの量が必要であり、大過剰を用いることができるが、一般式［２］で示される化合物に対して、通常１〜２当量を用いて行うことができる。
反応温度は−７８℃〜＋６０℃の範囲で行われるが、−４０℃〜＋４０℃の範囲が好適である。なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって生成物を取り出すことができる。
【００２６】
チオレート塩は一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物と塩基により製造できる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような無機塩基、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシラジドのような金属アミドが挙げられる。
次に、得られた一般式［４］で表わされる化合物からは、必要に応じて公知の方法に従い、Ｒ1aおよびＹ1における水酸基の保護基の除去反応、Ｙ1におけるアミノ基の保護基の除去反応、Ｙ3におけるアミノ基の保護基の除去反応と所望によりそれに引き続く保護基の除去されたアミノ基のイミドイル化反応、またはＹ3におけるイミドイル基の保護基の除去反応、Ｒ5およびＹ1におけるカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせた反応を行うことにより一般式［１］で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造することができる。
【００２７】
上記の基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。酸としては好適にはトリフルオロ酢酸、ギ酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等、またはその混合したものを挙げることかできる。塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム、あるいは硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいフッ化テトラブチルアンモニウムを挙げることができる。還元による方法としては好適には亜鉛および酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白金等による水素化分解等が挙げられる。また、０価パラジウムを用いる手法も用いることができる。
【００２８】
使用される溶媒としては本反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限はないが、水、メタノールやエタノール等のアルコール類、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸類、およびそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反応を抑制または促進することが可能であり、好適温度としては−３０℃〜＋４０℃が挙げられる。反応終了後は通常の有機化学的手法により生成物を取り出すことができるが、例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応生成物を得ることができる。
【００２９】
一般式［２］で表わされる化合物は公知であり、例えば特公昭６３−５５５１４号公報に記載の方法により製造することができる。
【００３０】
一般式［３］で表わされるメルカプタン化合物は、例えば以下のようなスキームに従って適当なアミノ酸（Ａ）から不飽和エステルを有する環状アミン誘導体（Ｂ）を得た後にメルカプトチアゾール誘導体（Ｃ）へと変換することで製造することができる。この際所望により、光学活性な中間体を用いることで光学活性なメルカプトチアゾール誘導体（Ｃ）へ導くことも可能である。
【００３１】
0004213958.tif 000011
［式中、Ｒaは置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒbはアミノ基の保護基を示し、ｐは０または１を意味する。］
【００３２】
化合物Ａから化合物Ｂを誘導するにあたっては、たとえば特公平１−２３３２７０号公報記載の方法を用いることができる。また、化合物Ｂから化合物Ｃを誘導するにあたっては、公知の各種の方法、例えばＫ．Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．６（１９５３），Ｊ．Ｖ．Ｍｅｔｚｇｅｒ，同書ｖｏｌ．３４（１９７９），Ｉ．Ｊ．Ｔｕｒｃｈｉ，同書ｖｏｌ．４５（１９８６），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．あるいはＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｄｖａｎｓｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３２（１９８２），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓといった叢書記載の方法、あるいはそれらを組み合わせることにより誘導、製造することができる。
【００３３】
前記一般式［１］で表わされる化合物には次式：
【００３４】
0004213958.tif 000012
に示されるように、カルバペネム骨格の４位、５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すべて単一の式で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は限定されるものではなく、本発明は各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含むものである。
しかしながら、好適なものとしてＲ2が水素の場合には、５位の炭素原子がＲ配位の（５Ｒ、６Ｒ）配位または（５Ｒ，６Ｓ）配位の化合物を挙げることができ、Ｒ2が低級アルキル基の場合には４位の炭素原子がＲ配位で５位の炭素原子がＳ配位を有する（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）配位、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）配位の化合物を挙げることができる。さらにＲ1が１−ヒドロキシエチルの場合、上記式に示されるように８位においてもＲ配位のものとＳ配位の異性体があり、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。また、置換基Ｙ1に基づく異性体も存在する。
このような配位を有する異性体を製造する場合は、一般式［２］および［３］で表わされる原料化合物において各々対応する異性体を使用して行うことができる。
【００３５】
一般式［１］で表わされる本発明化合物は、カルバペネム骨格の３位に各種の置換基を有するアゾールチオ基を有する新規なβ−ラクタム化合物群であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を有し、医薬品として有用な化合物である。
【００３６】
本発明によって得られる一般式［１］を有する化合物の具体例としては、例えば以下の表１に示した化合物を挙げることができる。
【００３７】
0004213958.tif 000013
【００３８】
0004213958.tif 000014
【００３９】
0004213958.tif 000015
【００４０】
0004213958.tif 000016
【００４１】
0004213958.tif 000017
【００４２】
0004213958.tif 000018
【００４３】
0004213958.tif 000019
【００４４】
0004213958.tif 000020
【００４５】
上記表１に例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在し、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
【００４６】
本発明の一般式［１］で表わされる新規β−ラクタム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有するものもあるが、特にグラム陽性菌に対する抗菌力に優れ、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳにも優れた抗菌活性を有することが特徴として挙げられる。
さらに、本発明化合物［１］は各々の化合物によってその程度は異なるが、中枢性副作用が一層低減されていること、あるいは医薬品として具備すべき水溶解度等の物理化学的性質において一層改善されていることもその特徴として挙げることができる。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉと略記する。）は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明の一般式［１］で表わされる化合物はＤＨＰ−Ｉに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ−Ｉ阻害剤との併用も可能である。
【００４７】
本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与が挙げられる。
前記の適当な投与剤形は許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより製造することができる。注射剤で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、１日１００〜３０００ｍｇを１回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量することができる。
【００４８】
実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル基
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル基
Ｐｈ：フェニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基
ＡＬＯＣ：（アリルオキシ）カルボニル基
Ｚ：（ベンジルルオキシ）カルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
ｉＰｒ：イソプロピル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｎ：ベンジル基
ＭＯＭ：メトキシメチル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
【００４９】
実施例１
【００５０】
0004213958.tif 000021
【００５１】
ａ）アリル（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２０ｍｌ）／ＤＭＦ（０．２０ｍｌ）混合懸濁液に０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．２０ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え２５分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、０．７６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１５時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（５Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８５ｍｇ、７０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０９（９Ｈ，ｓ），１．０６−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．４０（６Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．８５（７Ｈ，ｍ），５．１５．５．４８（４Ｈ，ｍ），５．８７．６．０２（２Ｈ，ｍ），６．３１−６．３６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ）．
【００５２】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（５Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に０℃で水、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨを約３とし１０分間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製し、淡黄色アモルファスとしてアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（５Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、８０％）を得た。
【００５３】
ｃ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（５Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、酢酸（１９μｌ）、トリブチルスズヒドリド（０．３２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。分液後、有機層を水で２回抽出した。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で２回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、１−３％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（２６．９ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０６，２９６９，１７６０，１５９９，１３９１ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．０Ｈｚ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３７（２Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
【００５４】
実施例２
【００５５】
0004213958.tif 000022
【００５６】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル（２Ｒ）−２−メチル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（５Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１１（９Ｈ，ｓ），１．０８−１．１２（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．４３（３Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．９Ｈｚ），３．３７−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．８７（７Ｈ，ｍ），５．２１−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．９１−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３４−６．３８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ）．
【００５７】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（５Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液に０℃で水、続いて２Ｎ塩酸を加えｐＨを約２とし１０分間攪拌した後、ＴＨＦ（４ｍｌ）を追加し、さらに２０分間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣（３７．６ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かした溶液に０℃で水素化トリブチルすず（０．１７ｍｌ）、酢酸（１０μｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ）を加えそのままの温度で１０分間攪拌した。リン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７、２５ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で２回抽出を行った。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、１−３％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（５Ｒ）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ），４．０３−４．２８（４Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ）．
【００５８】
実施例３
【００５９】
0004213958.tif 000023
【００６０】
ａ）アリル（６Ｓ）−６−メチル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（３７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．２６ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、４．８０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で６０時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５９０ｍｇ、７６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．０６−１．１２（３Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２９−１．３２（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ），３．４２−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．６２−４．８７（５Ｈ，ｍ），５．２０−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．９０−６．０４（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ）．
【００６１】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０℃で水、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨを約３とし１０分間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて精製し、淡黄色アモルファスとしてアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５４７ｍｇ、９７％）を得た。
【００６２】
ｃ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、酢酸（７３μｌ）、トリブチルスズヒドリド（１．２３ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。分液後、有機層を水で２回抽出した。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で２回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、３−５％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（６Ｓ）−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（１５１．５ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０９，２９７１，１７６０，１５９６，１３９０，１２６４，１１４８，１０２８ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５８−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１１（３Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ）．
【００６３】
実施例４
【００６４】
0004213958.tif 000024
【００６５】
ａ）実施例１と同様の方法、ただしチオールとしてアリル（６Ｒ）−６−メチル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０９（９Ｈ，ｓ），１．０４−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．２９（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．５９−４．８５（５Ｈ，ｍ），５．１６−５．４８（４Ｈ，ｍ），５．８５−６．０２（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１０（１Ｈ，ｍ）．
【００６６】
ｂ）実施例２と同様の方法、ただしアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（６Ｒ）−６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．８９−０．９１（３Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５８−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．００−４．１２（３Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２，１７７１ｃｍ-1
【００６７】
実施例５
【００６８】
0004213958.tif 000025
【００６９】
ａ）アリル（６Ｓ）−６−イソプロピル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に０−５℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．６２ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、２．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１６時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／５→１／３）で精製することによりアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．２４ｇ、６１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．００（９Ｈ，ｓ），０．８８−１．００（９Ｈ，ｍ），１．１１−１．１４（３Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｓｅｓｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．７７（８Ｈ，ｍ），５．０６−５．３８（４Ｈ，ｍ），５．７７−５．９３（２Ｈ，ｍ），６，７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００７０】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で水、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨを約３とし１時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣（０．２５ｇ）をのジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、酢酸（４６μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリブチルスズヒドリド（０．８６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。分液後、有機層を水で２回抽出した。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で２回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、３％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（６Ｓ）−６−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（７４．２ｍｇ、純度９５％、収率５０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９０−０．９５（９Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｓｅｓｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１１（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３３６２，２９６８，１７６０，１５９９，１３９０ｃｍ-1
【００７１】
実施例６
【００７２】
0004213958.tif 000026
【００７３】
ａ）アリル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３ｍｌ）溶液に０−５℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、１．０９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１９時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した。この混合物のＴＨＦ（５．６５ｍｌ）溶液に０−５℃で酢酸（２１５μｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加える。２０時間反応後、応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／３→１０％メタノールのクロロホルム溶液）で精製することによりアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ、６８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２６，２９３３，１７７２，１７００，１５５９，１４５７，１１３６ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），２．６２−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８，７．０Ｈｚ），３．４５−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．８６（６Ｈ，ｍ），５．１９−５．４７（４Ｈ，ｍ），５．８７−６．０３（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ）．
【００７４】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、酢酸（２８μｌ）、トリブチルスズヒドリド（０．５４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。分液後、有機層を水で２回抽出した。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で２回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、１−３％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、５４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３５−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．５Ｈｚ），３．７２−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
【００７５】
実施例７
【００７６】
0004213958.tif 000027
【００７７】
ａ）アリル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（純度７０％、１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液に０−５℃で水素化ナトリウム（６０ｗ％、１３．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、１．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１６時間静置した。反応溶液に氷水を加え、０〜５℃で１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ３に調整した。３０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、薄層クロマトグラフィー（１０％メタノールのクロロホルム溶液）で精製することによりアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８７ｍｇ、４６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３８−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ），３．３７−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．６５（５Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．２Ｈｚ），５．１０−５．３７（４Ｈ，ｍ），５．７８−５．９３（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ）．
【００７８】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、酢酸（７．２μｌ）、トリブチルスズヒドリド（１３５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。分液後、有機層を水で２回抽出した。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で２回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、１−３％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（３．９ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２０−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．７３（７Ｈ，ｍ），４．０２−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ）．
【００７９】
実施例８
【００８０】
0004213958.tif 000028
【００８１】
ａ）アリル（２Ｒ）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１７２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に０−５℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．５８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、２．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１６時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／４→１／３）で精製することによりアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１３７ｍｇ、３８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１０（９Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），２．６７−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．２Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．９Ｈｚ），３．７７−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．８５（５Ｈ，ｍ），５．１８−５．４８（４Ｈ，ｍ），５．８８−６．０２（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ）．
【００８２】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で水、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨを約３とし１時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、酢酸（３μｍｌ）、トリブチルスズヒドリド（０．５９ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。分液後、有機層を水で２回抽出した。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で２回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、３−８％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（５９．３ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２８，２９７１，１７５８，１６０２，１３９１，１２６３ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０５−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ）．
【００８３】
実施例９
【００８４】
0004213958.tif 000029
【００８５】
ａ）アリル（２Ｓ）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液に０−５℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．３０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、１．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１６時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／４→１／３）で精製することによりアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８７ｍｇ、４７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０９（９Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），２．６７−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．２Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，９．９Ｈｚ），３．７５−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．８６（５Ｈ，ｍ），５．１６−５．４８（４Ｈ，ｍ），５．８８−６．０３（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ）．
【００８６】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に０℃で水（７ｍｌ）、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨを約３とし１時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、酢酸（２０μｌ）、トリブチルスズヒドリド（０．３８ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。分液後、有機層を水で２回抽出した。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で２回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、３−８％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（５９．３ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３９２，２９７０，１７５８，１５９９，１３９１，１２６３ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２４−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０３−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ）．
【００８７】
実施例１０
【００８８】
0004213958.tif 000030
【００８９】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（メトキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．６３−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．９Ｈｚ），３．３９−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．８８（６Ｈ，ｍ），５．２０−５．５１（４Ｈ，ｍ），５．９０−６．０４（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ）．
【００９０】
ｂ）実施例２と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（メトキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−［（ヒドロキシエチル）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３８−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６５（３Ｈ，ｍ），３，７３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０３−４．１２（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ）．
【００９１】
実施例１１
【００９２】
0004213958.tif 000031
【００９３】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（フルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），２．６９−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．９Ｈｚ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．９９（１０Ｈ，ｍ），５．２２−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．９０−６．０４（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ）．
【００９４】
ｂ）実施例２と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（フルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−［（ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５４（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．４３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ）．
【００９５】
実施例１２
【００９６】
0004213958.tif 000032
【００９７】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（フルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），２．６９−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．７Ｈｚ），３．４４−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１１−５．００（１０Ｈ，ｍ），５．２２−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．９０−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
【００９８】
ｂ）実施例２と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（フルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−［（ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．３９−６．４２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ）．
【００９９】
実施例１３
【０１００】
0004213958.tif 000033
【０１０１】
ａ）（２Ｓ）−２−（クロロメチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．１９ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、０．７４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１５時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（クロロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５４ｍｇ、４３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１１（９Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６８−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．４Ｈｚ），３．４７−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．８６（６Ｈ，ｍ），５．２０−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．２Ｈｚ），５．８８−６．０３（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ）．
【０１０２】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（クロロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に０℃で水、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨを約２とし１５分間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７．５にした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かした溶液に０℃で水素化トリブチルすず（０．２３ｍｌ）、酢酸（１２μｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．８ｍｇ）を加えそのままの温度で１０分間攪拌した。リン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７、２５ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で２回抽出を行った。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、１−３％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（クロロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（２２．５ｍｇ、４６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３９８，２９６８，１７６０，１６０１，１３８９，１２６４ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６７−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．７Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．９Ｈｚ），３．７５−３．９５（５Ｈ，ｍ），４．０２−４．１１（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ）．
【０１０３】
実施例１４
【０１０４】
0004213958.tif 000034
【０１０５】
アリル（２Ｓ）−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（３７．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）／ＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合溶媒に−７０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｍ、６８ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に昇温し１５分間攪拌した後、アリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、０．４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１３時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、粗アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛［４−（（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１５４ｍｇ）を得た。得られた粗アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛［４−（（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に０℃で水、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨを約２とし１５分間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７．５にした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かした溶液に０℃で水素化トリブチルすず（０．８４ｍｌ）、酢酸（４７μｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．８ｍｇ）を加えそのままの温度で１０分間攪拌した。リン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７、２５ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で２回抽出を行った。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、３−８％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛［４−（（２Ｓ）−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝−６−［���１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（１０．６ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５４−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８６（３Ｈ，ｍ），４．０８−４．３８（５Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．
【０１０６】
実施例１５
【０１０７】
0004213958.tif 000035
【０１０８】
ａ）実施例８と同じ。ただしチオールとして４−［（２Ｓ）−１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−チオールを用い、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１０（９Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２４−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６９−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．８５（３Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．０Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．４，１７．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
ｂ）実施例８と同じ。ただしアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル１］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３９３，２９７０，１７４９，１６０１，１３９３，１２６６ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４７−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．
【０１１０】
実施例１６
【０１１１】
0004213958.tif 000036
【０１１２】
ａ）実施例８と同じ。ただしチオールとしてアリル［（２Ｓ）−１−メチル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジニル］メチルカーボネートを用い、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝メリル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１０（９Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．３７−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２４（４Ｈ，ｍ），４．６１−４．８５（４Ｈ，ｍ），５．１７−５．４８（４Ｈ，ｍ），５．７９−６．００（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ）．
【０１１３】
ｂ）実施例８と同じ。ただしアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（｛［（アリルオキシ）カルボニル］オキシ｝メリル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル１］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４８９，１７５８，１５９８，１３９３ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６２−２．７５（５Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８２−４．１６（５Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
【０１１４】
実施例１７
【０１１５】
0004213958.tif 000037
【０１１６】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル（２Ｓ）−２−メチル−３−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４４−１．５０（３Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ），３．４２−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．８９（４Ｈ，ｍ），４．９８−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．５１（４Ｈ，ｍ），５．９１−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３６−６．３７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（１Ｈ，ｍ）．
【０１１７】
ｂ）実施例２と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝）スルファニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０２−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ），３．９７−４．１３（４Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ）．
【０１１８】
実施例１８
【０１１９】
0004213958.tif 000038
【０１２０】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル（２Ｒ）−２−メチル−３−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．０７−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．２３−１．２６（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．５０（３Ｈ，ｍ），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．８９（４Ｈ，ｍ），４．９９−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．５１（４Ｈ，ｍ），５．９０−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３３−６．３７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（１Ｈ，ｍ）．
【０１２１】
ｂ）実施例２と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝）スルファニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０５−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．７Ｈｚ），３．９６−４．１４（４Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ）．
【０１２２】
実施例１９
【０１２３】
0004213958.tif 000039
【０１２４】
ａ）アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液に０−５℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．１６ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え２０分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、０．６２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１２時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／５→１／３）で精製することによりカップリング体とＰＯＣＡの混合物を得た。この混合物をＴＨＦ（２．４ｍｌ）溶液に０−５℃で酢酸（９２μｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．９６ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間反応後、応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／３→１０％メタノールのクロロホルム溶液）で精製することによりアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８３ｍｇ、９５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．４７（６Ｈ，ｍ），４．５８−４．８８（４Ｈ，ｍ），５．１２−５．４８（４Ｈ，ｍ），５．８０−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ）．
【０１２５】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に０℃で水素化トリブチルすず（１６５ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、酢酸（８．６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えそのままの温度で３分間攪拌した。リン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７、２５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で２回抽出した。水層をジクロロメタン（２ｍｌ）で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、１−３％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（１２．３ｍｇ、４８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７３−４．１３（７Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
【０１２６】
実施例２０
【０１２７】
0004213958.tif 000040
【０１２８】
ａ）実施例６と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ），３．４２−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７６−４．５０（７Ｈ，ｍ），４．６６−４．８９（４Ｈ，ｍ），５．０６−５．５０（５Ｈ，ｍ），５．９１−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．４３−６．４６（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ）．
【０１２９】
ｂ）実施例６と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝）スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０５−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ），３．８１−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１９（４Ｈ，ｍ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
【０１３０】
実施例２１
【０１３１】
0004213958.tif 000041
【０１３２】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとしてアリル（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−３−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（メトキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２１−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．４９（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．８９（４Ｈ，ｍ），５．０４−５．０９（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．５１（４Ｈ，ｍ），５．９１−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ）．
【０１３３】
ｂ）実施例２と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−（メトキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］｝−１，３−チアゾール−２−イル｝）スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝）スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０７−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｓ），３．３１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．１２（４Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ）．
【０１３４】
実施例２２
【０１３５】
0004213958.tif 000042
【０１３６】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとして４−［（５Ｓ）−１，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−チオールを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１１−０．１２（９Ｈ，ｍ），１．０４−１．０９（３Ｈ，ｍ），１．１７−１．２８（６Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．６２（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．２５（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．８７（３Ｈ，ｍ），５．１７−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．８５−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．３０（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２７（１Ｈ，ｍ）．
【０１３７】
ｂ）実施例２と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル−６−［（１Ｒ）−１−［（ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．８Ｈｚ），４．０３−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．
【０１３８】
実施例２３
【０１３９】
0004213958.tif 000043
【０１４０】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとして４−［（２Ｒ）−１，２−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−チオールを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１，２−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１１（９Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ），３．３９−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．８７（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．５０（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．２９−６．３１（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ）．
【０１４１】
ｂ）実施例２と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１，２−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１，２−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ），３．８４−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
【０１４２】
実施例２４
【０１４３】
0004213958.tif 000044
【０１４４】
ａ）実施例１と同様の方法、ただし、チオールとして４−［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−チオールを用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −０．０３（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．１２（９Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ），３．４１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．１６−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８８（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．５１（２Ｈ，ｍ），５．８２−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
【０１４５】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、酢酸（０．０７３ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．６４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で１時間攪拌した後、冷蔵庫で６３時間静置した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行い、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、実施例１．ｃ）と同様の方法にて脱アリル化、精製することにより（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ），３．８７−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
【０１４６】
実施例２５
【０１４７】
0004213958.tif 000045
【０１４８】
ａ）アリル２−メチル−５−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（３６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍｌ）溶液に０℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．２４ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、４．７３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１３時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４／１→３／１）で精製することにより、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５４４ｍｇ、７１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０９（９Ｈ，ｓ），１．０６−１．２２（９Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈｚ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．８６（６Ｈ，ｍ），５．１９−５．３３（３Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．８９−６．０２（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（０．５Ｈ，ｓ），７．１１（０．５Ｈ，ｓ）．
【０１４９】
ｂ）アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に０℃で水、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨを３とし１時間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７．５にした後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に０℃で水素化トリブチルすず（２．４ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）、酢酸（１２６μｌ、２．２ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１．８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えそのままの温度で５分間攪拌した。リン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７、２５ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を加え、水層を分離し、ジクロロメタン層より水で２回抽出を行った。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、３−８％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−｛［４−（６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、６２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１６−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．５Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９Ｈｚ），３．３４−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．１０（４Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ）．
【０１５０】
実施例２６
【０１５１】
0004213958.tif 000046
【０１５２】
ａ）実施例８と同じ。ただしチオールとして４−［（２Ｒ）−１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−チオールを用い、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
ｂ）実施例８と同じ。ただしアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル  １］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
【０１５３】
参考例
次に一般式［３］で表わされるメルカプト化合物の、具体的な製造法の一例を説明する。
【０１５４】
参考例１
【０１５５】
0004213958.tif 000047
【０１５６】
ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−エトキシカルボニル−３−ピロリン（特公平１−２３３２７０号公報）の合成と同様にして行った。ただし、出発原料としてＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いることで、（２Ｓ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−２−メチル−４−エトキシカルボニル−３−ピロリンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２２−１．４０（６Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２９−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．８４（３Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６７（１Ｈ，ｍ）．
【０１５７】
ｂ）（２Ｓ）−Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−２−メチル−４−エトキシカルボニル−３−ピロリン（０．４４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ブロモクロロメタン（０．１９ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍｌ）溶液に−７０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｍ、１．７ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル（２Ｓ）−４−（クロロアセチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１５１ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３７−１．４２（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．７０（６Ｈ，ｍ），４．８０−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２４（１Ｈ，ｍ），５．２６−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．８６−５．９９（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＣｌ）１６８３，１６４９，１６２９，１４０４ｃｍ-1
【０１５８】
ｃ）アリル（２Ｓ）−４−（クロロアセチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液にチオイソニコチン酸アミド（５ｍｇ）、アンモニウムジチオカルバメート（８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。室温に昇温し１５分間攪拌後、５５〜６０℃でさらに１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をエタノールで洗浄し、アリル（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、３４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３４−１．３９（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．６６（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２７−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．８７−６．０９（２Ｈ，ｍ），６．３７（０．５Ｈ，ｓ），６．４０（０．５Ｈ，ｍ）．
【０１５９】
参考例２
【０１６０】
0004213958.tif 000048
【０１６１】
ａ）Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）懸濁液に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６０ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（０．１０３ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。再度４−ブロモ酪酸エチル（０．１０３ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え６０℃で２時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水、続いて飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（５ｍｌ）に溶かした溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とクロロ炭酸アリル（０．１５ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え分液後、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチルＮ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−アラニネート（１３４ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４５−４．６２（３Ｈ，ｍ），５．１８−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．８１−６．００（１Ｈ，ｍ）．
【０１６２】
ｂ）６０℃に加熱したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４２ｇ、３０ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、メチルＮ−［（アリルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−アラニネート（４．６０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加え、１分間攪拌した後、反応溶液をリン酸二水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）にあけた。ｐＨを２〜３に調整し酢酸エチルを加えて分液した後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−アリル  ４−エチル（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（２．０３ｇ）および１−アリル  ４−メチル（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．２０ｇ）を得た。
１−アリル  ４−エチル（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．０８（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５７−４．７２（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．００（１Ｈ，ｍ），１２．２（１Ｈ，ｓ）．
１−アリル  ４−メチル（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７２（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０１（１Ｈ，ｍ），１２．１（１Ｈ，ｓ）．
【０１６３】
ｃ）１−アリル  ４−エチル（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．４０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２７ｍｌ）溶液に酢酸（０．３６ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−アリル  ４−エチル（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．３６ｇ）を得た。これをジクロロメタン（２４ｍｌ）に溶かし、−３０℃に冷却した後メタンスルホニルクロリド（０．５８ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣をトルエン（１０ｍｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、ＤＢＵ（２．３ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−アリル  ４−エチル（６Ｓ）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（８２５ｍｇ）を得た。同時に中間体である、メタンスルホニル体（４０９ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２３−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９６（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２９（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．７２（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ）．
【０１６４】
ｄ）１−アリル  ４−エチル（６Ｓ）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ブロモクロロメタン（０．０８２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に−９０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｍ、０．７４ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応溶液を氷（５ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけ、酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下に溶媒を除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル（６Ｓ）−４−（クロロアセチル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１６７ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１８−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９４（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．６０−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８６−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ）．
【０１６５】
ｅ）アリル（６Ｓ）−４−（クロロアセチル）−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液にチオイソニコチン酸アミド（５ｍｇ）、アンモニウムジチオカルバメート（８７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。室温に昇温し１５分攪拌後、エタノール（４ｍｌ）を加え、還流下さらに３時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄した。続いて６Ｎ塩酸を用いて水層のｐＨを２〜３にし、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下に溶媒を除去することによりアリル（６Ｓ）−６−メチル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１１５ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ）．
【０１６６】
参考例３
【０１６７】
0004213958.tif 000049
【０１６８】
ａ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ベンジロキシ）カルボニル−Ｄ−グルタミン酸エステル（３５ｇ、１０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、−３０℃でトリエチルアミン（１７ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）、続いてクロロぎ酸エチル（１２ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下しそのままの温度で３０分間攪拌した。続いて水素化ホウ素ナトリウム（１１．６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の水溶液（５１ｍｌ）を−３０℃で滴下し３０分間攪拌後、０℃に昇温し、さらに３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行い、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（２１０ｇ）カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝３／２→１／１）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンタノエート（１６．５、５０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４０（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４８−３．７０（３Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【０１６９】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンタノエート（１５．０５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下、４−ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（１２ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温に昇温した。１０時間後、氷浴で冷却しながら、氷水、１Ｎ塩酸を加えｐＨを約３に調整した。飽和食塩水を添加、分液後、有機層を水で１回、飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（メトキシメトキシ）ペンタノエート（１６．８７ｇ、９９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４１（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０１７０】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（メトキシメトキシ）ペンタノエート（１６．４２ｇ、４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１６４ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（１．７ｇ）を加え、水素雰囲気下に３．５時間攪拌した。触媒を濾取し、減圧下に溶媒留去することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノ−５−（メトキシメトキシ）ペンタノエート（１０．８７ｇ、１０６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４１（９Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２４−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．１Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．３Ｈｚ），４．５７−４．８３（５Ｈ，ｍ）．
【０１７１】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノ−５−（メトキシメトキシ）ペンタノエート（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）溶液にブロモ酢酸メチル（１．４ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。この溶液を６０℃で１時間攪拌した。ブロモ酢酸メチル（０．５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間攪拌した後、室温まで冷却し減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、０℃でクロロぎ酸アリル（２．１５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）続いてジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で１時間、室温で１時間攪拌した。氷浴で冷却しながら、反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：５１ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝２／１〜Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−（メトキシメトキシ）ペンタノエート（３．０１ｇ、７７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７１（１．８Ｈ，ｓ），３．７２（１．２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６６（４Ｈ，ｍ），５．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８１−５．９７（１Ｈ，ｍ）．
【０１７２】
ｅ）６０℃に加熱したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２９９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−（メトキシメトキシ）ペンタノエート（０．５２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液を加え、１分間攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物を希塩酸に注ぎ（ｐＨ３付近の酸性であることを確認）、飽和食塩水を添加後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：１５ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）で精製することにより１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−５−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（０．２６ｇ、５４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５０（９Ｈ，ｓ），２．２９−２．４４（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．７６（３Ｈ，ｍ），４．３１−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．７０（５Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．４，１７．２Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）．
【０１７３】
ｆ）１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−５−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．２１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に酢酸（０．２３５ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した。ＴＬＣにより原料消失を確認する。原料が残存している場合には、メタノール（４０ｍｌ）を添加し、一度溶解し、再度減圧下に溶媒を留去した。原料消失までこの操作を繰り返した。原料が消失したところで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：３０ｇ）で精製することにより１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．２２ｇ、定量的）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．７６（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．６７（５Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．２Ｈｚ），５．８４−５．９６（１Ｈ，ｍ）．
【０１７４】
ｇ）１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．４ｍｌ）溶液に−３０℃で塩化メタンスルホニル（０．４０ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９５ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４１．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、クロロホルムで３回抽出を行い、有機層を飽和飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した残渣をトルエン（５ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した後、ＤＢＵ（０．７６ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し、（正確に）２０分間だけ攪拌した。その後反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：３０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）で精製することにより１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（０．２４ｇ、１５％）と共に、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（０．７９ｇ、６８％）を得た。
１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］−１，４−ピペリジンジカルボキシレート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９，１３．４Ｈｚ），２．０７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．７５（８Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，１０．３Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），５．８４−５．９６（１Ｈ，ｍ）．
１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ），２．４１−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６４−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．８０（６Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．３，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１７５】
ｈ）１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１．１５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に塩酸・メタノール（５０ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。トルエンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール、トルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、０〜５℃で２，６−ルチジン（３．６ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（４．２ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、飽和食塩水を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲル（４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／５）にかけ精製し、１−アリル  ４−メチル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１．０９ｇ、８１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −０．０１（６Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），２．３３−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．３３−４．６５（４Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．３，１０．４，１６．７Ｈｚ），６．７８−６．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ  ２９５３，１７１５，１４１７，１２５１，１１１２ｃｍ-1
【０１７６】
ｉ）１−アリル  ４−メチル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（０．５２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−９０〜−８０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｍ、１．３１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。さらに１５分間攪拌した後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−アリル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（クロロアセチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２４４ｍｇ、４５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．６５（５Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１２．１Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．２Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．３，１２．１，１７．２Ｈｚ），６．７３−６．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ  ２９５４，２８５８，１６９２，１６５０，１４１４，１１１３ｃｍ-1
【０１７７】
ｊ）１−アリル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（クロロアセチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（０．３４５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にチオイソニコチン酸アミド（５ｍｇ）、アンモニウムジチオカルバメート（１４９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。室温に昇温し１５分間攪拌後、５５〜６０℃で、さらに１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１７０ｍｇ、３８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．００（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．８５（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．６５（４Ｈ，ｍ），５．１８−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ）．
【０１７８】
参考例４
【０１７９】
0004213958.tif 000050
【０１８０】
アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（５３９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）／ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ）を加える。４時間後、減圧下溶媒を留去する。残渣に１Ｎ  ＮａＯＨ水を加え塩基性にし、酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液した。水層に６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去しアリル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２１８ｍｇ、５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），２．５２−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．３８−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，１０．３Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．２Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．３，１７．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ）．
【０１８１】
参考例５
【０１８２】
0004213958.tif 000051
【０１８３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンタノエート（５．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、四臭化炭素（６．１５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、そのままの温度でトリフェニルホスフィン（５．６８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を約２分毎に１／５づつ加え、さらに３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後ジエチルエーテルを加えて攪拌し、生成した結晶を濾過によって除いた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ブロモペンタノエート（４．５ｇ、８０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．８４−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．４１（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．５Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ），３．８６−３．９７（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．１６（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
【０１８４】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ブロモペンタノエート（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と水素化トリブチルすず（６．３ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍｌ）溶液に２、２'−アゾビスイソブチロニトリル（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノエート（３．５ｇ、９８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．１２（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０１８５】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタノエート（３．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍｌ）溶液にＰｄ−Ｃ（０．７ｇ）を加え、水素雰囲気下に３時間攪拌した。触媒を濾取し、減圧下に溶媒留去することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノペンタノエート（２．１ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ）．
【０１８６】
ｄ）上記で得たｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノペンタノエート（２．１ｇ）とブロモ酢酸メチル（１．６ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液を６０℃で１時間攪拌した。ブロモ酢酸メチル（０．３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間攪拌した後、室温まで冷却し減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解し、０℃でクロロぎ酸アリル（２．４ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ペンタノエート（３．１ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１３−１．１７（３Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３９（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．９４（５Ｈ，ｍ），４．１８−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６４（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８１−６．００（１Ｈ，ｍ）．
【０１８７】
ｅ）参考例２．ｂ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ペンタノエートを用いることで、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），４．５７−４．６２（３Ｈ，ｍ），５．１９−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８６−６．００（１Ｈ，ｍ），１２．２（１Ｈ，ｓ）．
【０１８８】
ｆ）１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．９３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に酢酸（０．４５ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．８５ｇ、９５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７０−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５７−４．６０（２Ｈ，ｍ），５．１７−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．００（１Ｈ，ｍ）．
【０１８９】
ｇ）１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．８５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に−３０℃で塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンを加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、クロロホルムで３回抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。これをトルエンとジクロロメタンの混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した後ＤＢＵを加え１時間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１．３３ｇ、７６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．４２−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），４．６１−４．６７（３Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．００（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０１９０】
ｈ）１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に塩酸・メタノール（１０ｍｌ）を加え、１晩攪拌した。トルエンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール、トルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、０〜５℃でトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、１．１５ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１Ｎ塩酸を加えた。酢酸エチル、飽和食塩水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。シリカゲル（２０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／６→１／４）にかけ精製し、１−アリル  ４−メチル（２Ｒ）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（０．３１ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．４４−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（３Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７，１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，３．１，１７．２Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１９１】
ｉ）１−アリル  ４−メチル（２Ｒ）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（０．３０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ブロモクロロメタン（１２５μｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に−９０〜−８０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｍ、１．１５ｍｌ）を１５分間かけて加えた。さらに１５分間攪拌した後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲル（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル（２Ｒ）−４−（クロロアセチル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２５５ｍｇ、８０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．７（６Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７，１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９，１７．２Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１９２】
ｊ）アリル（２Ｒ）−４−（クロロアセチル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（０．２５５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にチオイソニコチン酸アミド（５ｍｇ）、アンモニウムジチオカルバメート（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。室温に昇温し１５分間攪拌後、５５〜６０℃でさらに１．５時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、１Ｎ  ＮａＯＨ水を加え塩基性にした。酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液する。水層に６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去しアリル（２Ｒ）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１７２ｍｇ、５９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０５−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．７４（４Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，２．７，１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，２．９，１７．２Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ）．
【０１９３】
参考例６
【０１９４】
0004213958.tif 000052
【０１９５】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンタノエート（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍｌ）溶液に酸化銀（１４．３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（７．７ｍｌ、１２４ｍｏｌ）を加え、１９時間攪拌した。不溶物を濾取し、減圧下に溶媒留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシペンタノエート（２．９８ｇ、７１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．９９−５．０３（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０１９６】
ｂ）参考例２．ｂ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシペンタノエート（２．９８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシペンタノエート（１．８８ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．８４−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．５５（５Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０１９７】
ｃ）参考例５．ｄ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−メトキシペンタノエート（１．８８ｇ）を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−メトキシペンタノエート（２．４８ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．９１−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．１６−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８１−５．５９（１Ｈ，ｍ）．
【０１９８】
ｄ）参考例２．ｂ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−メトキシペンタノエート（１．６６ｇ、４．６ｍｍｏｌと０．８２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−５−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．２４ｇ、５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５１（９Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），２．３９−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．４６（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．７２（４Ｈ，ｍ），５．２０−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．００（１Ｈ，ｍ），１２．２（１Ｈ，ｓ）．
【０１９９】
ｅ）参考例５．ｆ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−５−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．１９ｇ、９４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４７（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７４（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．５２（５Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．６３（４Ｈ，ｍ），５．１７−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８６−６．００（１Ｈ，ｍ）．
【０２００】
ｆ）参考例５．ｇ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（メトキシメチル）−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（１．１９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（０．７４ｇ、６６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４９（９Ｈ，ｓ），２．４１−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．８２（４Ｈ，ｍ），５．１９−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．００（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ）．
【０２０１】
ｇ）メタノール（１９ｍｌ、４７０ｍｍｏｌ）に０℃で塩化アセチル（１２ｍｌ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度で３０分間攪拌した溶液を１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（７４４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍｌ）に加え室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去することにより１−アリル  ４−メチル（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（６００ｍｇ、９３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．４０−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．８２（４Ｈ，ｍ），５．２０−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ）．
【０２０２】
ｈ）参考例２．ｄ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ４−メチル（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−４−（クロロアセチル）−２−（メトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（５４７ｍｇ、７１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．１８−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．５０−４．８０（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ）．
【０２０３】
ｉ）参考例２．ｅ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｓ）−４−（クロロアセチル）−２−（メトキシメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（５４７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２８６ｍｇ、４６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），２．５２−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．８２（４Ｈ，ｍ），５．２１−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４３（１Ｈ，ｓ）．
【０２０４】
参考例７
【０２０５】
0004213958.tif 000053
【０２０６】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシペンタノエート（８．０９ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．９０ｇ、３２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．２１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート（１０．４ｇ、９５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７２（３Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０２０７】
ｂ）参考例２．ｂ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート（１０．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート（７．３９ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．４９（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．５Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．９Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２０８】
ｃ）参考例５．ｄ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート（７．３９ｇ）を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート（８．７９ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．８２（５Ｈ，ｍ），３．９８−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．１４−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．８０−５．５９（１Ｈ，ｍ）．
【０２０９】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノエート（５．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０６ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した後、再度、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えさらに１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−ヒドロキシペンタノエート（３．７ｇ、９３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．７４（３Ｈ，ｍ），３．７８，−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．０１−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６６（２Ｈ，ｍ），５．１７−５．３７（２Ｈ，ｍ），５．８０−６．００（１Ｈ，ｍ）．
【０２１０】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−ヒドロキシペンタノエート（２．３８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７２ｍｌ）溶液に０℃で、塩化メタンスルホニル（０．８１ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４５ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。
残渣をアセトニトリル（７２ｍｌ）に溶かした溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１３．８ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−［（メチルスルフォニル）オキシ］ペンタノエート（１．１ｇ、３８％）と共にｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−フルオロペンタノエート（０．４７ｇ、２０％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−［（メチルスルフォニル）オキシ］ペンタノエート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８８−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４２（３Ｈ，ｍ），４．５５−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８０−５．９９（１Ｈ，ｍ）．
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−フルオロペンタノエート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７７（３Ｈ，ｍ），３．８８−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．７３（５Ｈ，ｍ），５．１８−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．８０−５．９９（１Ｈ，ｍ）．
【０２１１】
ｆ）参考例２．ｂ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ｝−５−フルオロペンタノエート（８７７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−５−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（４６０ｍｇ、５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５１（９Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．８１（６Ｈ，ｍ），５．２０−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．００（１Ｈ，ｍ），１２．２（１Ｈ，ｓ）．
【０２１２】
ｇ）参考例５．ｆ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−５−オキソ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（４６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−５−ヒドロキシ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（４００ｍｇ、８６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．６７（６Ｈ，ｍ），５．２１−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．００（１Ｈ，ｍ）．
【０２１３】
ｈ）参考例５．ｇ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−５−ヒドロキシ−１，４−ピペリジンジカルボキシレート（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（２７２ｍｇ、７２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．５０（９Ｈ，ｓ），２．４６−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．９１（６Ｈ，ｍ），５．２１−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２１４】
ｉ）参考例６．ｇ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（２７２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ４−メチル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１８３ｍｇ、７８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．４８−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．９１（６Ｈ，ｍ），５．２１−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２１５】
ｊ）参考例２．ｄ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ４−メチル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−４−（クロロアセチル）−２−（フルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１２７ｍｇ、６６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．４４−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．８７−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．９１（８Ｈ，ｍ），５．２１−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２１６】
ｋ）参考例２．ｅ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｓ）−４−（クロロアセチル）−２−（フルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１２０ｍｇ、８３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．３７−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．９１（６Ｈ，ｍ），５．２２−５．３７（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ）．
【０２１７】
参考例８
【０２１８】
0004213958.tif 000054
【０２１９】
ａ）アリル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２１８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に０〜５℃で塩化４−メトキシベンジル（９５ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９８ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌し、さらに室温にて４５分間攪拌した。重曹水と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を分離ＴＬＣにて精製し、アリル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１５０ｍｇ、５０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），２．５３−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．４Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．２Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０２２０】
ｂ）アリル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に０〜５℃でクロロスルホニルイソシアネート（１７ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、クロロスルホニルイソシアネート（１０ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を追加した。３時間後、水を加え１０分間攪拌した後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を分離ＴＬＣにて精製し、アリル（２Ｓ）−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−４−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（７４．５ｍｍｇ、９０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．３７−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．７２−４．９５（９Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．４Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【０２２１】
ｃ）アリル（２Ｓ）−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−４−｛２−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（７４．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アニソール（３５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）に対し、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加え溶かす。さらにチオイソニコチン酸アミド（３ｍｇ）を加えた後、８０〜９０℃で加熱還流した。４時間後、減圧下溶媒を留去した。残渣に１Ｎ  ＮａＯＨ水を加え塩基性にし、酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液した。水層に６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去しアリル（２Ｓ）−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（３７．３ｍｇ、６７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ２．２１−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．７３−４．６５（８Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．３，１７．２Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ）．
【０２２２】
参考例９
【０２２３】
0004213958.tif 000055
【０２２４】
ａ）参考例５．ａ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート（２．１２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ブロモブタノエート（２．０９ｇ、８２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４４（９Ｈ，ｓ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．１８（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７−７．４３（５Ｈ，ｍ）．
【０２２５】
ｂ）参考例５．ｂ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ブロモブタノエート（２．０８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエート（１．４５ｇ、８８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．３４−２．５１（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１４（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．２２−５．３３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ），
【０２２６】
ｃ）参考例２．ｂ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエート（１．４５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノブタノエート（５８６ｍｇ、７５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．２Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，４．７Ｈｚ），３．２８−３．３９（１Ｈ，ｍ）．
【０２２７】
ｄ）参考例５．ｄ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノブタノエート（５８６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ブタノエート（９１７ｍｇ、７９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２２−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．０９−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７３（５Ｈ，ｍ），４．４２−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６６（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８０−６．０２（１Ｈ，ｍ）．
【０２２８】
ｅ）参考例２．ｂ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ブタノエート（９１７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（１６６ｍｇ、２０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３１−１．５１（１２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７２（３Ｈ，ｍ），５．２０−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８６−６．０３（１Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２２９】
ｆ）参考例５．ｆ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソ−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（１６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（１２７ｍｇ、７６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４３−１．５０（１２Ｈ，ｍ），２．３８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３９−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６４（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．００（１Ｈ，ｍ）．
【０２３０】
ｇ）参考例５．ｇ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（１２７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（１２０ｍｇ、１００％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４０−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），４．１８−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．７３−４．８６（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０３（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．６７（１Ｈ，ｍ）．
【０２３１】
ｈ）参考例６．ｇ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ３−メチル（２Ｓ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（６２ｍｇ、６１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４１−１．４７（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７７（１Ｈ，ｍ）．
【０２３２】
ｉ）参考例２．ｄ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−メチル（２Ｓ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−３−（クロロアセチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．３９−１．４４（３Ｈ，ｍ），４．３１−４．５８（４Ｈ，ｍ），４．６０−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．８９−５．００（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．８７（１Ｈ，ｍ）．
【０２３３】
ｊ）参考例２．ｅ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｓ）−３−（クロロアセチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−２−メチル−３−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３６ｍｇ、８４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４２−１．４６（３Ｈ，ｍ），４．２６−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．８７−５．００（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０３（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．４５（２Ｈ，ｍ）．
【０２３４】
参考例１０
【０２３５】
0004213958.tif 000056
【０２３６】
ａ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（ベンジロキシ）カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸エステル（３５ｇ、１０８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、−３０℃でトリエチルアミン（１８ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）、続いてクロロぎ酸エチル（１２．５ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下しそのままの温度で３０分間攪拌した。続いて水素化ホウ素ナトリウム（１２．３ｇ、３２４ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍｌ）を−３０℃で滴下し３０分間攪拌後、０℃に昇温し、さらに３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行い、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（２１０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２→１／１）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート（２７．１ｇ、８１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４１（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．６２（３Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９７−４．０７（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０２３７】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート（１４．２６ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９０ｍＬ）溶液に氷冷下、４−ジメチルアミノピリジン（０．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（１０５ｍｌ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温に昇温した。１２時間後、氷浴で冷却しながら、氷水、１Ｎ塩酸を加えｐＨを約３に調整した。飽和食塩水を添加、分液後、有機層を水で１回、飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒留去することによりｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（メトキシメトキシ）ブタノエート（１６．４ｇ、１００％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４１（９Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，９．５Ｈｚ），４．１２−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
【０２３８】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−（メトキシメトキシ）ブタノエート（１６．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（３．３ｇ）を加え、水素雰囲気下に６時間攪拌した。１０％Ｐｄ−Ｃ（０．７５ｇ）触媒を追加し、さらに１．５時間攪拌した。触媒を濾取し、減圧下に溶媒留去することによりｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメトキシ）ブタノエート（９．７ｇ、８４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），２．４２−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．６５（５Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ）．
【０２３９】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメトキシ）ブタノエート（９．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液にブロモ酢酸メチル（６．２ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この溶液を６０℃で１時間攪拌した。ブロモ酢酸メチル（２．１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間攪拌した後、室温まで冷却し減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、０℃でクロロぎ酸アリル（９．４ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）続いてジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で１時間、室温で１３時間攪拌した。氷浴で冷却しながら、反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（２３０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で精製することによりｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）ブタノエート（１１．７ｇ、７１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），２．５４−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．８２（５Ｈ，ｍ），４．０４−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．７１（５Ｈ，ｍ），５．１５−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８０−６．０２（１Ｈ，ｍ）．
【０２４０】
ｅ）６０℃に加熱したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１４ｇ、２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［［（アリルオキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）ブタノエート（５．２４ｇ、１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を加え、５分間攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物を希塩酸に注ぎ（ｐＨ３付近の酸性であることを確認）、飽和食塩水を添加後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣（４．１７ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に酢酸（１．４５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌する。減圧下に溶媒を留去した。シリカゲル（６０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で精製することにより１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（１．４７ｇ、３０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４６（９Ｈ，ｓ），２．９８（０．６Ｈ，ｂｒｓ），３．０２（０．４Ｈ，ｂｒｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．０２−４．７０（８Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．２Ｈｚ）．
【０２４１】
ｆ）１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（１．４７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に−３０℃で塩化メタンスルホニル（０．５０ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で７５分間攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、クロロホルムで３回抽出を行い、有機層を飽和飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。これをジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した後ＤＢＵ（０．９５ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し、３０分間だけ攪拌した。その後反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（ＳｉＯ2：３０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）で精製することにより１−アリル３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（０．９２ｇ、６６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（４Ｈ，ｍ），４．７９−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ．ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．７２−６．７８（１Ｈ，ｍ）．
【０２４２】
ｇ）１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（２９６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に塩酸・メタノール（５ｍｌ）を加え、１晩攪拌した。トルエンを加え減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール、トルエンを加え、再度減圧下溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶かし、０〜５℃で２，６−ルチジン（０．８４ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（０．８３ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、０〜５℃でトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、０．４５ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、室温に上昇温度し、さらに３０分間攪拌した。３０分後、１Ｎ塩酸、飽和食塩水を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲル（２６ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／５）にかけ精製し、１−アリル  ３−メチル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（７１ｍｇ、２２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −０．０８（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．４２（４Ｈ，ｍ），４．５８−４．６４（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，１７．２Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．７７−６．８４（１Ｈ，ｍ）．
【０２４３】
ｈ）１−アリル  ３−メチル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ブロモクロロメタン（５４ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に−９０〜−８０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｍ、０．５２ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。さらに３０分間攪拌した後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲル（２７ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（クロロアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１６３ｍｇ、７９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  −０．０８（３Ｈ，ｓ），−０．０６（３Ｈ，ｓ），０．７８（９Ｈ，ｓ），３．８６−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．６３（６Ｈ，ｍ），４．８７−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．４，１７．０Ｈｚ），６．７９（０．５Ｈ，ｂｒｓ），６．８５（０．５Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２４４】
ｉ）アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（クロロアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１６３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液にチオイソニコチン酸アミド（２ｍｇ）、アンモニウムジチオカルバメート（７２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。室温に昇温し４０分間攪拌後、６５−７０℃で３０分、７５−８５℃でさらに１時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶化しアリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（７０．５ｍｇ、３９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  −０．１５（３Ｈ，ｓ），−０．１２（３Ｈ，ｓ），０．７６（９Ｈ，ｓ），３．９０−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．２３−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８８−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．１６−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８６−５．９９（１Ｈ，ｍ），６．５６（０．６Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（０．４Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ）．
【０２４５】
参考例１１
【０２４６】
0004213958.tif 000057
【０２４７】
ａ）参考例６．ｇ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［（メトキシメトキシ）メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（４７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ３−メチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（２３４ｍｇ、６８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．７０−４．５９（７Ｈ，ｍ），４．６２−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．９２（１Ｈ，ｍ）．
【０２４８】
ｂ）１−アリル  ３−メチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（２３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．７０ｍｌ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％油中懸濁物、３９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌し、続いてヨウ化メチル（０．９５ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−アリル  ３−メチル（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（５５ｍｇ、１５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２９−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．７２（３Ｈ，ｍ），４．８６−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
【０２４９】
ｃ）参考例２．ｄ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−メチル（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシレート（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｒ）−３−（クロロアセチル）−２−（メトキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、６４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．２５−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．７１（６Ｈ，ｍ），４．９５−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０２５０】
ｄ）参考例２．ｅ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｒ）−３−（クロロアセチル）−２−（メトキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−３−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、８５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．４４−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．３９（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０３（１Ｈ，ｍ），６．２９−６．３４（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ）．
【０２５１】
参考例１２
【０２５２】
0004213958.tif 000058
【０２５３】
アリル（２Ｓ）−４−（クロロアセチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３３１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）より参考例２．ｅ）と同様の方法で得たアリル（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートをＴＨＦ（３ｍｌ）に溶かし、ＬｉＡｌＨ4（１０３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に０℃で滴下し、室温で１０分間攪拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、シリカゲルで濾過し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより４−［（５Ｓ）−１，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−チオール（２２４ｍｇ、７７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０３（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ）．
【０２５４】
参考例１３
【０２５５】
0004213958.tif 000059
【０２５６】
参考例１２と同様の方法、ただし、アリル（２Ｒ）−３−（クロロアセチル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用いることで、４−［（２Ｒ）−１，２−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−チオール（１０３ｍｇ、４９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）δ  １．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），６．２０−６．２２（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｓ）．
【０２５７】
参考例１４
【０２５８】
0004213958.tif 000060
【０２５９】
参考例１２と同様の方法、ただし、アリル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−（クロロアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いることで、４−［（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−チオール（９７ｍｇ、３９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．２４（３Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．９７（９Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９６（２Ｈ，ｍ），６．１８−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｓ）．
【０２６０】
参考例１５
【０２６１】
0004213958.tif 000061
【０２６２】
ａ）６−メチルニコチン酸メチルエステル（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（７０ｍｌ）溶液にベンジルブロマイド（９．５ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加え、６０〜７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、濾過した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで２回洗浄後真空ラインで乾燥し、１−ベンジル−５−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジニウムブロマイド（１．５９ｇ、７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．１２（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．２８（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
【０２６３】
ｂ）１−ベンジル−５−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジニウムブロマイド（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）懸濁液に−７０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加えた。０℃に昇温後、２０分間攪拌した。酢酸エチル／食塩水に反応溶液をあけ、分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。粗生成物（２．３４ｇ）をシリカゲル（６０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；４／１）により精製し、メチル１−ベンジル−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（２．０５ｇ、８４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【０２６４】
ｃ）メチル  １−ベンジル−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（２．０５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にクロロぎ酸アリル（１．１ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。直ぐに室温に昇温し、１８時間攪拌した。０〜５℃に冷却後、飽和重曹水、酢酸エチルを加え、分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲル（５５ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；６／１→４／１）により精製し、１−アリル  ３−メチル  ６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１．４２ｇ、７１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．６５（４Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．３，１７．０Ｈｚ），６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ）．
【０２６５】
ｄ）１−アリル  ３−メチル  ６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（０．４４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ブロモクロロメタン（０．１８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に−９０〜−８０℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９Ｍ、１．７５ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。さらに４０分間攪拌した後、反応溶液を氷（１０ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、１０ｍｌ）の混合物にあけた。酢酸エチルを加え分液後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲル（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、アリル  ５−（クロロアセチル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２５３ｍｇ、５３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．５５−４．７０（４Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．４，１７．０Ｈｚ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ）．
【０２６６】
ｅ）アリル  ５−（クロロアセチル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にチオイソニコチン酸アミド（５ｍｇ）、アンモニウムジチオカルバメート（０．３２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。室温に昇温し１０分間攪拌後、６０−７０℃で５０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、１Ｎ  ＮａＯＨ水を加え塩基性にした。酢酸エチル、ヘキサンを添加し分液した。水層に６Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去しアリル  ２−メチル−５−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（３６８ｍｇ、６４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．００−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．６７（４Ｈ，ｍ），５．１７−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．８６−６．００（１Ｈ，ｍ），６．２２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），６．２４（０．５Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ）．
【０２６７】
参考例１６
【０２６８】
0004213958.tif 000062
【０２６９】
ａ）参考例３．ａ）に同じ。ただし原料として（２Ｒ）−２−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノブタン酸を原料として用い、ベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５２（３Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０２７０】
ｂ）ベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメート（９．４６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（０．１４３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（４．３６ｇ、４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１２５ｍｌ）、水（２１ｍｌ）、酢酸エチル（１２５ｍｌ）懸濁液に重曹（１０．３ｇ）を加えた。さらに０〜５℃で次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を１時間かけて加えた。分液後、水層をエーテルで抽出した。有機層をヨウ化カリウムを含む、１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。エバポレーターで濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かし、０〜５℃ですぐに室温に昇温し、そのまま１．５時間攪拌した。エバポレーターで濃縮後、シリカゲル（２００ｇ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヘキセノエート（９．７３ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．６８（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．６Ｈｚ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０２７１】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヘキセノエート（９．７３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に対し、酢酸（３．５ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（３．２ｇ）を加え、水素気流下で７時間攪拌した。窒素気流下で濾過し、パラジウムを除いた後にエバポレーターで濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノヘキサノエート酢酸塩（７．５ｇ、定量的）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９０−２．９８（１Ｈ，ｍ）．
【０２７２】
ｄ）参考例３．ｄ）に同じ。ただし、原料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノヘキサノエートを用い、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［［（アリロキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ヘキサノエートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７７（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．１３−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．７８−５．９７（１Ｈ，ｍ）．
【０２７３】
ｅ）参考例３ｅ）、ｆ）に同じ。ただし、原料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［［（アリロキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ヘキサノエートを用い、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−エチル−１，４−ピペリジンジカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．４Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１７．０Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．０Ｈｚ）．
【０２７４】
ｆ）参考例３ｇ）に同じ。ただし、原料として１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−エチル−１，４−ピペリジンジカルボキシレートを用い、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−エチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３５−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．６３（４Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２７５】
参考例１７
【０２７６】
0004213958.tif 000063
【０２７７】
ａ）参考例１６．ａ）に同じ。ただし、Ｎ−［（ベンジロキシ）カルボニル］−Ｄ−バリンを原料として用い、ベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピルカルバメートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．７８−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．７５（３Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０２７８】
ｂ）参考例１６．ｂ）に同じ。ただしベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピルカルバメートを原料として用い、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−２−ヘキセノエートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．９２（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１５．５Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．５Ｈｚ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０２７９】
ｃ）参考例１６．ｃ）に同じ。ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−２−ヘキセノエートを原料として用い、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−メチルヘキサノエート酢酸塩を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．９１（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ）．
【０２８０】
ｄ）参考例３．ｄ）に同じ。ただし、原料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−メチルヘキサノエート酢酸塩を用い、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリロキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−メチルヘキサノエートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．９３（５Ｈ，ｍ），４．５１−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．３１（２Ｈ，ｍ），５．７８−５．９６（１Ｈ，ｍ）．
【０２８１】
ｅ）参考例３．ｅ）、３．ｆ）に同じ。ただし、原料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［［（アリロキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−５−メチルヘキサノエートを用い、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１，４−ピペリジンジカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８４−０．９７（６Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３３−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．６４−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．９８（１Ｈ，ｍ）．
【０２８２】
ｆ）参考例３．ｇ）に同じ。ただし、原料として１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１，４−ピペリジンジカルボキシレートを用い、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．５３−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．６５（４Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２８３】
ｇ）参考例６．ｇ）に同じ。ただし、原料として１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートを用い、１−アリル  ４−メチル  ２Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６０−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），３．５５−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．６５（３Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，２．８，１０．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２８４】
ｈ）参考例２．ｄ）に同じ。ただし、原料として１−アリル  ４−メチル（２Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートを用い、アリル（２Ｒ）−４−（クロロアセチル）−２−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５０−１．６４（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．６４−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．７０（３Ｈ，ｍ），５．１７−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．９９（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２８５】
ｉ）参考例２．ｅ）に同じ。ただし、原料としてアリル（２Ｓ）−４−（クロロアセチル）−２−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを用い、アリル（２Ｓ）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６７−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．６８（３Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．２Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２８６】
参考例１８
【０２８７】
0004213958.tif 000064
参考例１２に同じ。ただしアリル（２Ｒ）−５−（クロロアセチル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを原料として用い、４−［（６Ｒ）−１，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−チオールを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  １．２３（３Ｈ，ｂｒｓ），２．１０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２８８】
参考例１９
【０２８９】
0004213958.tif 000065
【０２９０】
ａ）参考例６．ｇ）と同様の方法、ただし、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエート（５．６３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を用いることで、メチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエート（３．６１ｇ、７５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１３（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
【０２９１】
ｂ）参考例３．ｃ）と同様の方法、ただし、メチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエート（３．６１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を用いることで、メチル（３Ｓ）−３−アミノブタノエート（１．４７ｇ、８７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．２Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．６Ｈｚ），３．３４−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
【０２９２】
ｃ）メチル（３Ｓ）−３−アミノブタノエート（１．４７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０℃でクロロギ酸アリル（１．６０ｍｌ、１５．１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．６２ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。そのままの温度で３０分攪拌した後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した後に、シリカゲル（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（３Ｓ）−３−｛［（アリロキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエート（２．０６ｇ、８１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５８（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．３４（３Ｈ，ｍ），５．８５−５．９８（１Ｈ，ｍ）．
【０２９３】
ｄ）メチル（３Ｓ）−３−｛［（アリロキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエート（２．０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル（１．１１ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍｌ）溶液に４０℃で水素化ナトリウム（６０％油中懸濁物、０．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応混合物を希塩酸水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、有機溶媒を減圧下除去した。残渣にメタノール（４０ｍｌ）、酢酸（０．７０ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−アリル  ３−エチル（６Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１，３−ピペリジンジカルボキシレートと１−アリル  ３−メチル（６Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−メチル−１，３−ピペリジンジカルボキシレートの混合物（１．２１ｇ）を得た。これに対し、参考例３．ｇ）と同様の方法で１−アリル  ３−エチル（６Ｓ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１２７ｍｇ、５％）と１−アリル３−メチル（６Ｓ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（２５２ｍｇ、１０％）を得た。
１−アリル  ３−エチル（６Ｓ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５５−４．６８（４Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ）．
１−アリル  ３−メチル（６Ｓ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５５−４．６８（４Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ）．
【０２９４】
ｅ）参考例１．ｂ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−エチル（６Ｓ）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１２６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−５−（クロロアセチル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（６２ｍｇ、４８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７１（４Ｈ，ｍ），５．２０−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ）．
【０２９５】
ｆ）参考例１．ｃ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｓ）−５−（クロロアセチル）−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−２−メチル−５−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１６０ｍｇ、９９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０８−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６５（４Ｈ，ｍ），５．２２−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０２９６】
参考例２０
【０２９７】
0004213958.tif 000066
【０２９８】
ａ）エタノール（１８８ｍｌ、３．２４ｍｏｌ）に０℃で塩化アセチル（４６ｍｌ、０．６５ｍｏｌ）を加え、そのままの温度で３０分間攪拌した溶液をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート（１０．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍｌ）に加え室温で終夜攪拌した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりエチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート（２．９２ｇ、３２％）を得た。このとき同時にラクトン体、ベンジル（３Ｓ）−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニルカルバメート（４．２４ｇ、５６％）が副生した。
エチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６１−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６８−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１７（３Ｈ，ｍ），５．０７−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．５０−５．５８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ベンジル（３Ｓ）−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニルカルバメート
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１７．９Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１７．９Ｈｚ），４．１７−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５３（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．４０−５．４５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
【０２９９】
ｂ）参考例３．ｃ）と同様の方法、ただし、エチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート（２．９２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を用いることで、エチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブタノエートを得た。これを精製することなく、参考例１９．ｃ）と同様の方法でアリルオキシカルボニル化を行い、エチル（３Ｓ）−３−｛［（アリロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート（０．９６ｇ、４０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６４−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），４．５４−４．５８（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８５−５．９８（１Ｈ，ｍ）．
【０３００】
ｃ）参考例７．ａ）と同様の方法、ただし、エチル（３Ｓ）−３−｛［（アリロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエート（０．９６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いることで、エチル（３Ｓ）−３−｛［（アリロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタノエート（１．２５ｇ、８７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，９．９Ｈｚ），４．０４−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），４．５４−４．５８（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（３Ｈ，ｍ），５．８５−５．９８（１Ｈ，ｍ）．
【０３０１】
ｄ）エチル（３Ｓ）−３−｛［（アリロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタノエート（１．２５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル（０．３９ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に４０℃で水素化ナトリウム（６０％油中懸濁物、１４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を希塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をメタノール（２５ｍｌ）に溶かした溶液に、酢酸（０．２５ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１−アリル  ３−エチル（６Ｓ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（０．４８ｇ、３３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４８−２．６６（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７３（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．２３（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），４．５４−４．６２（２Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．９８（１Ｈ，ｍ）．
【０３０２】
ｅ）参考例５．ｇ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−エチル（６Ｓ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−ヒドロキシ−１，３−ピペリジンジカルボキシレート（４８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ３−エチル（６Ｓ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１５１ｍｇ、３３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０１−０．０４（６Ｈ，ｍ），０．８４−０．８９（９Ｈ，ｍ），１．２３−１．３３（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．０７−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．６８（３Ｈ，ｍ），５．１９−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．８６−６．０２（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３０３】
ｆ）参考例１．ｂ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−エチル（６Ｓ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５，６−ジヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（クロロアセチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（７９ｍｇ、５２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），２．４２−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．６５（４Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３０４】
ｇ）参考例１．ｃ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（クロロアセチル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（９０ｍｇ）を定量的に得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），２．２７−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．４０−４．６６（４Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３０５】
参考例２１
【０３０６】
0004213958.tif 000067
【０３０７】
ａ）参考例３．ａ）に同じ。ただし原料として（２Ｒ）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−２−アミノプロパンカルボン酸を原料として用い、ベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５２（３Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０３０８】
ｂ）ベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピルカルバメート（９．４６ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（０．１４３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（４．３６ｇ、４２ｍｍｏｌ）のトルエン（１２５ｍｌ）、水（２１ｍｌ）、酢酸エチル（１２５ｍｌ）懸濁液に重曹（１０．３ｇ）を加えた。さらに０〜５℃で次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を１時間かけて加えた。分液後、水層をエーテルで抽出した。有機層をヨウ化カリウムを含む、１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。エバポレーターで濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かし、０〜５℃ですぐに室温に昇温し、そのまま１．５時間攪拌した。エバポレーターで濃縮後、シリカゲル（２００ｇ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／３）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヘキセノエート（９．７３ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．６８（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１５．６Ｈｚ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【０３０９】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヘキセノエート（９．７３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に対し、酢酸（３．５ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（３．２ｇ）を加え、水素気流下で７時間攪拌した。窒素気流下で濾過し、パラジウムを除いた後にエアバポレーターで濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノヘキサノエート酢酸塩（７．５ｇ、定量的）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９０−２．９８（１Ｈ，ｍ）．
【０３１０】
ｄ）参考例３．ｄ）に同じ。ただし、原料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−アミノヘキサノエートを用い、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［［（アリロキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ヘキサノエートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７７（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．１３−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．７８−５．９７（１Ｈ，ｍ）．
【０３１１】
ｅ）参考例３．ｅ）、３．ｆ）に同じ。ただし、原料としてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［［（アリロキシ）カルボニル］（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ヘキサノエートを用い、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−エチル−１，４−ピペリジンジカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．４Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，１７．０Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．０Ｈｚ）．
【０３１２】
ｆ）参考例３．ｇ）に同じ。ただし、原料として１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−エチル−１，４−ピペリジンジカルボキシレートを用い、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−エチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３５−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．６３（４Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．４Ｈｚ），５．２８（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．５，１０．４，１７．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３１３】
ｇ）参考例６．ｇ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−エチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１．４０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を用いることで、１−アリル  ４−メチル（２Ｒ）−２−エチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（１．０９ｇ、９１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３２−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．３５−４．６５（４Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３１４】
ｈ）参考例１．ｂ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ４−メチル（２Ｒ）−２−エチル−３，６−ジヒドロ−１，４（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシレート（４３５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｒ）−４−（クロロアセチル）−２−エチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１７７ｍｇ、３８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３２−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１），４．６０−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８８−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３１５】
ｉ）参考例１．ｃ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｒ）−４−（クロロアセチル）−２−エチル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１６７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｒ）−２−エチル−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１０５ｍｇ、５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．６７（４Ｈ，ｍ），５．２１−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０１（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），１０．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【０３１６】
実施例２７
【０３１７】
0004213958.tif 000068
【０３１８】
ａ）アリル（２Ｓ）−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２−イソプロピル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３ｍｌ）溶液に０〜５℃でリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．２５ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この溶液にアリル（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［（ジフェノキシフォスフィノ）オキシ］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートのアセトニトリル溶液（３０％、０．９４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、冷蔵庫で１２時間静置した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。この混合物のＴＨＦ（５．６５ｍｌ）溶液に０℃で水、続いて１Ｎ塩酸を加えｐＨを約３とし１時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、酢酸（３６μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリブチルスズヒドリド（０．６７ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応溶液を氷（５ｇ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、５ｍｌ）の混合物にあけた。分液後、有機層を水で２回抽出した。水層をジクロロメタン（３ｍｌ）で２回洗浄し、水層中の有機溶媒を減圧下除去した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、３％〜８％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（６Ｓ）−６−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（２９．９ｍｇ、１７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０８−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４，２９６９，１７５３，１５９８ｃｍ-1
【０３１９】
実施例２８
【０３２０】
0004213958.tif 000069
【０３２１】
ａ）実施例２７．ａ）に同じ。ただし原料としてアリル（６Ｒ）−６−イソプロピル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを用い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（６Ｒ）−６−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９２−０．９８（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ＝６．４Ｈｚ），１．９０−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２，２９６８，１７５５，１５９９，１３９３ｃｍ-1
【０３２２】
実施例２９
【０３２３】
0004213958.tif 000070
【０３２４】
ａ）実施例２７．ａ）に同じ。ただし原料としてアリル（６Ｓ）−６−イソブチル−４−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを用い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（６Ｓ）−６−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５０−１．７９（３Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３３８６，２９６６，１７５６，１６００，１３８８ｃｍ-1
【０３２５】
実施例３０
【０３２６】
0004213958.tif 000071
【０３２７】
ａ）実施例２．ａ）に同じ。ただし原料としてアリル（２Ｒ）−２−メチル−５−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを用い、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１０（９Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．８６（６Ｈ，ｍ），５．１５−５．４８（４Ｈ，ｍ），５．８７−６．０３（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ）．
【０３２８】
ｂ）実施例２．ｂ）に同じ。ただし原料としてアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｒ）−１−［（アリルオキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］４−メチル−３−（｛４−［（６Ｒ）−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１８−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．１６（４Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２８，２９７０，１７５９，１５９９，１３９２ｃｍ-1
【０３２９】
実施例３１
【０３３０】
0004213958.tif 000072
【０３３１】
ａ）実施例１．ａ）、１．ｂ）に同じ。ただし原料として４−［（６Ｒ）−１，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−チオールを用い、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（６Ｒ）−１，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．４Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．４Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．３，５．７，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ）．
【０３３２】
ｂ）実施例１．ｃ）に同じ。ただし原料としてアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（６Ｒ）−１，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）３−（｛４−［（６Ｒ）−１，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．１４（３Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，２９６８，１７６４，１６０２，１３８６ｃｍ-1
【０３３３】
実施例３２
【０３３４】
0004213958.tif 000073
【０３３５】
ａ）実施例１．ａ）、１．ｂ）に同じ。ただし原料として４−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−チオールを用い、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．０４−１．３１（９Ｈ，ｍ），２．０７−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６４（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．９９（３Ｈ，ｍ），４．１４−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．８６（２Ｈ，ｍ），５．１４−５．４７（２Ｈ，ｍ），５．８９−６．０３（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ）．
【０３３６】
ｂ）実施例１．ｃ）に同じ。ただし原料としてアリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを用い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）３−（｛４−［（６Ｓ）−１，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．１４（３Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０，２９６５，１７８８，１６０２，１３８４ｃｍ-1
【０３３７】
実施例３３
【０３３８】
0004213958.tif 000074
【０３３９】
ａ）実施例２７．ａ）に同じ。ただし原料としてアリル（２Ｓ）−２−イソプロピル−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを用い、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（５Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール１−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９１−０．９６（９Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９３−２．０５（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，６．０Ｈｚ），４．０５−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．４２（３Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ）．
【０３４０】
実施例３４
【０３４１】
0004213958.tif 000075
【０３４２】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝）スルファニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（７．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のリン酸緩衝液溶液に０℃でベンジルホルムイミデート塩酸塩（２２．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整し、そのまま１時間半攪拌した。１Ｎ塩酸でｐＨ７．０に調整した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、３−８％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（５Ｓ）−１−（イミノメチル）−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（５．９ｍｇ、７５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９Ｈｚ），４．０５−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０２，２９７４，１７５８，１７１０，１５９７，１３９１ｃｍ-1
【０３４３】
実施例３５
【０３４４】
0004213958.tif 000076
【０３４５】
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝）スルファニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（７．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のリン酸緩衝液溶液に０℃でエチルアセトイミデート塩酸塩（１８．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整しそのまま６時間半攪拌した。１Ｎ塩酸でｐＨ６．７に調整した後に、ポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）により精製し、３−８％ＴＨＦ水溶液により溶出した分画を集め凍結乾燥することで白色アモルファスとして（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（５Ｓ）−１−エタンイミドイル−５−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（７．９ｍｇ、９３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３１（１．６５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３４（１．３５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１８（１．６５Ｈ，ｓ），２．３０（１．３５Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，６．０Ｈｚ），４．０３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３３（０．４５Ｈ，ｍ），４．４３−４．４８（０．５５Ｈ，ｍ），４．９７−５．０７（０．５５Ｈ，ｍ），５．１６−５．２５（０．４５Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．５３（０．４５Ｈ，ｓ），７．５４（０．５５Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０６，１７６０，１６８２，１６０５，１３８５ｃｍ-1
【０３４６】
実施例３６
【０３４７】
0004213958.tif 000077
【０３４８】
ａ）実施例１．ａ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｓ）−２−メチル−５−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１７５ｍｇ、５２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．０９−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，６．２Ｈｚ），３．５１−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．８８（６Ｈ，ｍ），５．２１−５．５１（４Ｈ，ｍ），５．９１−６．０４（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ）．
【０３４９】
ｂ）実施例２．ｂ）と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（６Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−（｛４−［（６Ｓ）−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、５９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２０−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．５３−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．ＩＲ（ＫＢｒ）３４０４，２９７１，１７５８，１５９７，１４５６，１３８９，１２６５，１１４８，１０２８，７６７ｃｍ-1
【０３５０】
実施例３７
【０３５１】
0004213958.tif 000078
【０３５２】
ａ）実施例６．ａ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｓ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（６Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、３４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．０Ｈｚ），３．５０−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．８９−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．８８（６Ｈ，ｍ），５．２２−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．９０−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．６８−６０７２（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
【０３５３】
ｂ）実施例１．ｃ）と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（６Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（１６．９ｍｇ、５４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２６−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１３（４Ｈ，ｍ），６．５２−６．５６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３３８０，２９６９，１７６０，１５９６，１３８９，１２６３，１０５６ｃｍ-1
【０３５４】
実施例３８
【０３５５】
0004213958.tif 000079
【０３５６】
ａ）実施例１．ａ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｒ）−２−エチル−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｒ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１０８ｍｇ、５１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４１−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．２Ｈｚ），３．５１−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．６８（４Ｈ，ｍ），４．７０−４．８７（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．９０−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ）．
【０３５７】
ｂ）実施例２．ｂ）と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４−｛（２Ｒ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）スルファニル］−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（３５ｍｇ、４７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｍｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５９−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．３７−６．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３２４８，２９６９，１７６０，１５９９，１３９２，１２６４，１０２８ｃｍ-1
【０３５８】
実施例３９
【０３５９】
0004213958.tif 000080
【０３６０】
ａ）実施例１．ａ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｒ）−２−（クロロメチル）−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−（クロロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、４７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ０．１２（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７１−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．０Ｈｚ），３．４５−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．７６−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．８８（６Ｈ，ｍ），５．２２−５．５０（４Ｈ，ｍ），５．９０−６．０４（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
【０３６１】
ｂ）実施例２．ｂ）と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−（クロロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（クロロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、５２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  １．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６４−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．６９−４．００（５Ｈ，ｍ），４．１３−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．４７−６．５０（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１２，２９６８，１７５８，１６００，１３９３，１２６４，１０２８ｃｍ-1
【０３６２】
実施例４０
【０３６３】
0004213958.tif 000081
【０３６４】
実施例１４と同様の方法、ただし、アリル（２Ｒ）−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−４−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（５０３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（１９ｍｇ、３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４９−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．３９−６．４２（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４０６，２９６９，１７５９，１７２８，１６０２，１３９１，１２６４，１０８７ｃｍ-1
【０３６５】
参考例２２
【０３６６】
0004213958.tif 000082
【０３６７】
ａ）１−アリル  ３−メチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシラート（１．２９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１６ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．３５ｇ）を室温で加え６時間加熱還流した。ＣＨＣｌ3を加え不溶物を溶かし溶媒を減圧除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル４：１〜２：１）で精製し、１−アリル  ３−メチル（２Ｓ）−２−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシラート（２６８ｍｇ、２４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．５８（２Ｈ，ｍ），５．００−５．０７（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．７６−５．９２（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８８（１Ｈ，ｍ）．
【０３６８】
ｂ）参考例２．ｄ）と同様の方法、ただし、１−アリル  ３−メチル（２Ｓ）−２−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシラート（２６８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−３−（クロロアセチル）−２−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（８６ｍｇ、３０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．６１（４Ｈ，ｍ），４．６３−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．２２−５．３６（３Ｈ，ｍ），５．８８−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０３（１Ｈ，ｍ）．
【０３６９】
ｃ）参考例２．ｅ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｓ）−３−（クロロアセチル）−２−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（２Ｓ）−２−（クロロメチル）−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（８７ｍｇ、８９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６８（４Ｈ，ｍ），５．２４−５．３８（４Ｈ，ｍ），５．８９−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．５４（２Ｈ，ｍ）．
【０３７０】
実施例４１
【０３７１】
0004213958.tif 000083
【０３７２】
ａ）実施例１．ａ）と同様の方法、ただし、アリル（２Ｓ）−２−（クロロメチル）−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いることで、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（３０ｍｇ、１７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．１２（９Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．６Ｈｚ），３．４２−３．５１（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２４（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．８８（４Ｈ，ｍ），５．２３−５．３８（４Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１．５，１７．２Ｈｚ），５．９１−６．０５（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ），７．３８（１Ｈ，ｓ）．
【０３７３】
ｂ）実施例２．ｂ）と同様の方法、ただし、アリル（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−１−［（アリロキシ）カルボニル］−２−（クロロメチル）−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−メチル−７−オキソ−６−｛（１Ｒ）−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を用いることで、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（３．０ｍｇ、１４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１２−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．１１（６Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１８，２９６８，１７５８，１６０２，１３９４，１２８０，１０２９ｃｍ−１．
【０３７４】
実施例４２
【０３７５】
0004213958.tif 000084
【０３７６】
１−アリル  ３−メチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，３−ジカルボキシラートより、参考例２２と同様の方法にてアリル（２Ｒ）−２−（クロロメチル）−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを合成し、続いて実施例４１と同様の方法にて、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を合成する。
【０３７７】
実施例４３
【０３７８】
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【０３７９】
アリル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートより、参考例８と同様の方法にてアリル（２Ｒ）−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを合成し、続いて実施例１４と同様の方法にて、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−｛［４−（（２Ｒ）−２−｛［（アミノカルボニル）オキシ］メチル｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を合成する。
【０３８０】
実施例４４
【０３８１】
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【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（ベンジロキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブタノエートより、参考例２０と同様の方法にてアリル（２Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（２−スルファニル−１，３−チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレートを合成し、続いて実施例３７と同様の方法にて、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（｛４−［（６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルファニル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸を合成する。
【０３８３】
産業上の利用の可能性
本発明の化合物はグラム陽性菌、特にＭＤＳＡ、ＭＲＣＮＳに対して優れた抗菌活性を示し、抗菌剤として有用である。