(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルと２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンとを反応させて、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリルを得たのち、これを還元することを特徴とする、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒドの製造法。
【請求項２】
３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルと２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンとの反応を酸の存在下にて行なう請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
酸として有機スルホン酸を用いる請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリルを還元することを特徴とする、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒドの製造法。
【請求項５】
２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル。
【請求項６】
３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルと２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンとを反応させることからなる、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリルの製造法。
【請求項７】
３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルと２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンとの反応を酸の存在下にて行う請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
酸として有機スルホン酸を用いる請求項７に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、コレステロール低下剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）の合成中間体として特に有用な、キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製造法に関し、特に、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒドの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キノリンカルボキシアルデヒド誘導体を製造する方法として、特開平１−２７９８６６号公報、欧州公開特許出願第３０４０６３号公報、米国特許第５０１１９３０号明細書には、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンにエチルイソブチリルアセテートを反応させてキノリンカルボン酸エステル誘導体とし、次いで、一旦、これを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、キノリンメタノール誘導体とした後に、更に、ピリジニウムクロロクロメートで酸化して、目的とするキノリンカルボキシアルデヒド誘導体とする方法が記載されている。しかし、この製造法は、工程数が多く、工業的な製造法としては有利ではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的に有利な簡便な方法によって、下記の式で表わされる２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒドを製造することを可能にする方法を提供することにある。
【０００４】
【化１】
0004321065.tif 000002
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、好ましくは酸の存在下にて、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルと２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンとを反応させて、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリルを得たのち、これを還元することを特徴とする２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒドの製造法にある。この製造法において、酸として有機スルホン酸を用いることが好ましい。
【０００６】
本発明はまた、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリルを還元して２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒドを得る方法にもある。
上記の２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリルは新規な物質であり、例えば、好ましくは酸の存在下にて、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルと２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンとを反応させる方法を利用して得ることができる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒドの製造方法は、下記の反応経路に従って進行する。
【０００８】
【化２】
0004321065.tif 000003
【０００９】
次に上記の反応経路で利用される各反応について説明する。
（Ａ）環化反応工程
本発明における環化反応工程は、好ましくは酸の存在下にて、式（１）で示される３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルに、式（２）で示される２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンを反応させて、式（３）で示されるキノリンカルボニトリル誘導体［２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル］とする工程である。
【００１０】
上記の環化反応工程において好ましく使用される酸の例としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類；リン酸、ピロリン酸、ポリリン酸、硫酸、塩酸等の無機酸類；モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のハロゲン化有機カルボン酸類が挙げられる。特に有機スルホン酸類が好ましい。
【００１１】
環化反応工程における酸の使用量は、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノン１モルに対して、好ましくは０．１〜５．０モル、更に好ましくは０．５〜４．０モル、特に好ましくは１．０〜３．０モルである。
３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルの使用量は、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノン１モルに対して、好ましくは、０．８〜２．０モル、更に好ましくは１．０〜１．５モルである。
【００１２】
本発明の環化反応工程は、溶媒の存在下または非存在下において行われる。溶媒を使用する場合には、その溶媒の種類については、反応を阻害しないものならば特に制限されない。使用され得る溶媒の例としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、２−メチルブタン、２−メチルペンタン、２−メチルヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類が挙げられる。
【００１３】
溶媒の使用量は、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノン１質量部に対して、好ましくは２〜５０質量部、更に好ましくは３〜１０質量部である。これらの溶媒は、単独で使用することもでき、または二種以上を混合して使用しても良い。
【００１４】
本発明の環化反応工程は、好ましくは酸の存在下、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリルに２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンを液相で接触させることが好ましい。例えば、不活性ガス雰囲気にて、酸、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノン及び溶媒を混合して、加熱撹拌する等の方法によって、常圧下、加圧下または減圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは５０〜１６０℃、更に好ましくは７０〜１４０℃である。また、環化反応は、必要ならば、反応中に生成する水を除去しながら実施しても良い。２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンは、前記の酸と塩を形成した状態で反応系に導入してもよい（例えば、２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンメタンスルホン酸塩として導入することができる）。
【００１５】
上記の環化反応工程で得られる、前記式（３）のキノリンカルボニトリル誘導体［２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル］は、新規な化合物であり、例えば、反応終了後に、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な分離・精製方法によって、取り出すことができる。
【００１６】
（Ｂ）還元反応工程
本発明で利用する還元反応工程は、式（３）で示されるキノリンカルボニトリル誘導体を還元して、式（４）で示されるキノリンカルボキシアルデヒド誘導体とする工程である。
上記の還元反応工程は、シアノ基をホルミル基に変換する一般的な還元方法を利用して行なわれる。例えば、水素化アルミニウム化合物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）による還元、ラネーニッケル存在下における水素、ギ酸又はギ酸アンモニウムによる還元、塩化第一スズによる還元、パラジウム存在下における水素による還元等が利用される。好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元（以下、還元反応（ａ）と言う）、ラネーニッケル存在下におけるギ酸による還元（以下、還元反応（ｂ）と言う）、ラネーニッケル存在下における水素による還元（以下、還元反応（ｃ）と言う）が利用される。
【００１７】
（１）還元反応（ａ）：水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元
還元反応（ａ）で使用される水素化ジイソブチルアルミニウムの量は、キノリンカルボニトリル誘導体１モルに対して、好ましくは０．５〜５．０モル、更に好ましくは０．９〜１．５モルである。
還元反応（ａ）は、溶媒の存在下または非存在下にて行われる。使用される溶媒は、反応を阻害しないものならば特に制限されず、その例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。好ましくは芳香族炭化水素類、更に好ましくはトルエンが使用される。
【００１８】
溶媒の使用量は、キノリンカルボニトリル誘導体１質量部に対して、好ましくは２〜５０質量部、更に好ましくは３〜２０質量部である。これらの溶媒は、単独で使用してもよく、または二種以上を混合して使用しても良い。
還元反応（ａ）では、キノリンカルボニトリル誘導体に水素化ジイソブチルアルミニウムを液相で接触させて実施することが好ましく、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、水素化ジイソブチルアルミニウム、キノリンカルボニトリル誘導体及び溶媒を、好ましくは冷却下で混合して反応させる等の方法によって、常圧下または加圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは−５０〜６０℃、更に好ましくは−２０〜４０℃である。
【００１９】
（２）還元反応（ｂ）：ラネーニッケル存在下におけるギ酸による還元
還元反応（ｂ）で使用されるラネーニッケルは、ニッケルとアルミニウムを主成分とする合金であり、ニッケルの含有量が、好ましくは１０〜９０質量％、更に好ましくは４０〜８０質量％のものが使用される。通常、展開されたラネーニッケルが使用されるが、種々の方法によって前処理されたラネーニッケルや安定化されたラネーニッケルも使用できる。さらに、ラネーニッケル中に、コバルト、鉄、鉛、クロム、チタン、モリブデン、バナジウム、マンガン、スズ、タングステン等の金属が含まれているものも使用できる。
上記ラネーニッケルの使用量は、キノリンカルボニトリル誘導体１質量部に対して、ニッケル原子換算で、好ましくは０．３０〜２質量部、さらに好ましくは０．３０〜１．２質量部である。
【００２０】
還元反応（ｂ）で使用されるギ酸は、ギ酸単独で使用しても良いが、好ましくは、ギ酸と、ギ酸１容量部に対して０．２５〜１容量部の水との存在下で行われる。
ギ酸の使用量は、キノリンカルボニトリル誘導体１質量部に対して、好ましくは０．２５〜５０質量部、更に好ましくは１〜４０質量部である。
【００２１】
還元反応（ｂ）の実施に際しては、ギ酸と水以外の溶媒を存在させてもよい。使用され得る溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に制限されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類が使用される。
上記溶媒の使用量は、キノリンカルボニトリル誘導体１質量部に対して、好ましくは０〜６０質量部、さらに好ましくは０〜１０質量部である。これらの溶媒は、単独で使用してもよく、または二種以上を混合して使用しても良い。
【００２２】
還元反応（ｂ）は、ラネーニッケル存在下、キノリンカルボニトリル誘導体にギ酸と水を液相で接触させることが好ましく、例えば、不活性ガス雰囲気にて、ラネーニッケル、キノリンカルボニトリル誘導体、ギ酸及び水を混合して、加熱撹拌する等の方法によって、常圧下または加圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０〜１１０℃、更に好ましくは３０〜８０℃である。
【００２３】
また、必要に応じて、無機塩基、有機塩基、白金塩、鉛塩、カドミウム塩等を反応系内に添加することによって、反応性を調節しても良い［久保松照夫、小松信一郎、ラネー触媒（川研ファインケミカル株式会社発行）、１２３〜１４７頁やＨＵ  ４５９５８に記載］。
最終生成物であるキノリンカルボキシアルデヒド誘導体は、例えば、反応終了後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精製される。
【００２４】
（３）還元反応（ｃ）：ラネーニッケル存在下における水素による還元
還元反応（ｃ）で使用されるラネーニッケルとは、ニッケルとアルミニウムを主成分とする合金であり、ニッケルの含有量が、好ましくは１０〜９０質量％、更に好ましくは４０〜８０質量％のものが使用される。通常、展開されたラネーニッケルが使用されるが、種々の方法によって前処理されたラネーニッケルや安定化されたラネーニッケルも使用できる。さらに、ラネーニッケル中に、コバルト、鉄、鉛、クロム、チタン、モリブデン、バナジウム、マンガン、スズ、タングステン等の金属が含まれているものも使用できる。
上記ラネーニッケルの使用量は、キノリンカルボニトリル誘導体１質量部に対して、ニッケル原子換算で、好ましくは０．００１〜２質量部、更に好ましくは０．０１〜１．２質量部である。
【００２５】
還元反応（ｃ）は、酸の存在下で行うことが好ましく、例えば、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が使用される。その使用量はキノリンカルボニトリル誘導体１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、さらに好ましくは１．５〜５モルである。
【００２６】
還元反応（ｃ）は、溶媒中にて行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に制限されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が使用できる。
上記溶媒の使用量は、キノリンカルボニトリル誘導体１質量部に対して、好ましくは１〜５０質量部、さらに好ましくは２〜２０質量部である。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２７】
還元反応（ｃ）は、ラネーニッケル存在下、キノリンカルボニトリル誘導体に水素を液相で接触させることが好ましく、例えば、水素雰囲気（不活性ガスで希釈されていても良い）にて、ラネーニッケル、キノリンカルボニトリル誘導体及び溶媒を混合して、加熱撹拌する等の方法によって、０．１〜５ＭＰａの圧力下で、密閉して又は水素を流通させながら行われる。その際の反応温度は、好ましくは１０〜１００℃、さらに好ましくは２０〜７０℃である。
必要に応じて、無機塩基、有機塩基、白金塩、鉛塩、カドミウム塩等を系内に添加することによって、反応性を調節しても良い［久保松照夫、小松信一郎、ラネー触媒（川研ファインケミカル株式会社発行）、１２３〜１４７頁やＨＵ
４５９５８に記載］。
最終生成物であるキノリンカルボキシアルデヒド誘導体は、例えば、反応終了後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって分離・精製される。
【００２８】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
［実施例１］
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を備えた内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、トルエン８０ｍＬ及びシクロヘキサン２０ｍＬを入れ、撹拌しながらメタンスルホン酸２．９４ｇ（３０．６ミリモル）、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル３．５０ｇ（３２．１ミリモル）及び２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノン６．５９ｇ（３０．６ミリモル）を加えた。その後、昇温させ、９０〜９５℃にて、生成する水を留去しながら４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却したのち、水１００ｍＬ及び８モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５．５ｍＬ（４４．０ミリモル）を加えて塩基性とした。得られた反応液を、酢酸エチル２００ｍＬで二回抽出した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム２ｇ、シリカゲル２ｇ及び活性炭２ｇを加えて室温で１時間撹拌した。濾過後、減圧下で濃縮し、淡黄色固体として純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル８．４５ｇを得た（収率９５％）。
【００２９】
得られた２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリルの物性値は以下の通りであった。
融点：１６１．０〜１６１．５℃
元素分析：炭素７９．１７％、水素４．５４％、窒素９．７６％
［理論値（Ｃ１９Ｈ１３Ｎ２Ｆ）：炭素７９．１５％、水素４．５４％、窒素９．７２％］
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ−１）：２２２５、１６０５、１５６１、１５１４、１４９３、１２２２、１１６２、８４６、７６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ（ｐｐｍ））：１．７１〜１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．３７〜１．４３（２Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．７２〜７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００３０】
［実施例２］
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びディーン・スターク装置を備えた内容積１０ｍＬのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、ジイソプロピルエーテル５ｍＬを入れ、室温で撹拌しながら、ピロリン酸０．８２ｇ（４．６ミリモル）、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル０．２９ｇ（２．５ミリモル）及び２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノン０．５０ｇ（２．３ミリモル）を加えた。その後、７０℃まで昇温させて、３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル０．６０ｇ（収率９１％）が生成していた。
【００３１】
［実施例３］
実施例２において、溶媒をジクロロエタンに変え、反応温度と反応時間とを、７０℃で３時間及び９０℃で３時間に変えたこと以外は、実施例２と同様に反応を行った。その結果、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル０．５４ｇ（収率８２％）が生成した。
【００３２】
［実施例４］
実施例２において、酸を、モノクロロ酢酸０．６６ｇ（７．０ミリモル）に変え、反応時間を９時間に変えたこと以外は、実施例２と同様に反応を行った。その結果、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル０．４０ｇ（収率６０％）が生成した。
【００３３】
［実施例５］
実施例２において、酸を、９６質量％硫酸０．２２ｇ（２．３ミリモル）に変え、溶媒を２−ブタノールに変えたこと以外は、実施例２と同様に反応を行なった。その結果、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル０．４９ｇ（収率７５％）が生成した。
【００３４】
［実施例６］
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル０．７２ｇ（６．６ミリモル）、純度９７．３％の２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンメタンスルホン酸塩１．９２ｇ（６．０ミリモル）及びトルエン１０ｍＬを入れ、８０℃にて２時間反応させた。反応終了後、室温までで冷却し、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７．０ｍＬ（７．０ミリモル）を加えて塩基性にした後に分液し、得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル１．７０ｇ（収率９８％）が生成していた。
【００３５】
［実施例７］
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びディーン・スターク装置を備えた内容積３００ｍＬのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル１１．６ｇ（１０６．６ミリモル）、純度９７．３％の２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンメタンスルホン酸塩３１．０ｇ（９６．９ミリモル）及びトルエン１２１ｍＬを入れ、０．０４ＭＰａ、８０℃にて、生成する水を留去しながら２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水６０ｍＬ及び８モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１３．３ｍＬ（１０６．４ミリモル）を加えて塩基性にした後に分液し、得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル２７．９ｇ（収率９９％）が生成していた。
【００３６】
［実施例８］
撹拌装置、温度計、還流冷却器及びディーン・スターク装置を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル１０．７２ｇ（６．６ミリモル）、純度９７．３％の２−アミノ−４’−フルオロベンゾフェノンメタンスルホン酸塩１．９２ｇ（６．０ミリモル）及びトルエン１０ｍＬを入れ、１１０℃にて、生成する水を留去しながら２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７．０ｍＬ（７．０ミリモル）を加えて塩基性にした後に分液し、得られた有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル１．５７ｇ（収率９１％）が生成していた。
【００３７】
［実施例９］
撹拌装置、温度計および滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下で、実施例１で製造した２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル０．２９ｇ（１．０ミリモル）及びトルエン２．５ｍＬを入れ、氷浴中で−１０℃まで冷却した。次いで、液温を−１０〜０℃に維持しながら、１．５モル／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液０．６８ｍＬ（１．０ミリモル）をゆるやかに滴下した。滴下終了後、室温まで昇温させて、１時間撹拌した。反応終了後、得られた反応液にメタノール１ｍＬを加えて１０分間撹拌し、次いで１モル／Ｌ塩酸１５ｍＬを加えて中和した。その後、減圧下で濃縮し、水１５ｍＬを加え、クロロホルム３０ｍＬで３回抽出した。次に、有機層を分離回収して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、黄色固体として純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒド０．３０ｇを得た（収率８８％）。
【００３８】
得られた２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒドの物性値は以下の通りであった。
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ（ｐｐｍ））：１．０７〜１．１３（２Ｈ，ｍ）、１．３６〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．７２（６Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、１０．０７（１Ｈ，ｓ）
【００３９】
［実施例１０］
撹拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５ｍＬのガラス製フラスコに、窒素雰囲気下、実施例１にて製造した２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル５００ｍｇ（１．７ミリモル）、９５容量％ギ酸水溶液５．０ｍＬ（１４１ミリモル）及び含水展開ラネーニッケル（川研ファインケミカル（株）製：ＮＤＨＴ−９０（ニッケル含有量５０質量％品））７５０ｍｇ（ニッケル原子として６．４ミリモル）を入れ、４０℃で７時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、触媒をセライトで濾過した後、反応液を濃縮した。次いで、得られた濃縮液に１モル／Ｌ塩酸５ｍＬを加え、トルエン５０ｍＬで二回抽出した。有機層を分離し、高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒド２１８ｍｇ（収率４３％）が生成していた。
【００４０】
［実施例１１］
撹拌装置を備えた内容積１００ｍＬのポリカーボネート製オートクレーブに、実施例１で製造した２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル３００ｍｇ（１．０ミリモル）、９７質量％硫酸５２６ｍｇ（５．２ミリモル）、含水展開ラネーニッケル（川研ファインケミカル株式会社製：ＮＤＨＴ−９０（ニッケル含有量５０質量％品））１５０ｍｇ（ニッケル原子として１．３ミリモル）及びエタノール１５ｍＬを加え、水素圧０．２〜０．４ＭＰａにて、室温で２時間反応させた。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定量法）したところ、２−シクロプロピル−４−（４’−フルオロフェニル）キノリン−３−カルボキシアルデヒド１０５ｍｇ（収率３６％）が生成していた。
【００４１】
【発明の効果】
本発明により、入手が容易な化合物を用い、簡便な方法によって、高収率でキノリンカルボキシアルデヒド誘導体を得ることができる。従って、本発明のキノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製造法は工業的に有利である。