(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）で表される４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物に、式（４）で表されるスルホン酸誘導体の存在下、２モル当量以上の二環式アミン、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属アルコキシドから選ばれる１種又は２種以上を反応させることを特徴とする、式（２）で表される４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物の製造法。
【化１】
0004289829.tif 000011
Ｒ３ＳＯ２Ｘ （４）
【化２】
0004289829.tif 000012
〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は水素原子又はトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ｔｅｒt-ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、クロルアセチルから選ばれる置換基を有することがあるアミノ基、Ｒ３は低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し、該低級アルキル基、アリール基及びアラルキル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ホルミル基、ホルミルオキシ基、式Ｒ５ＣＯＯ−（Ｒ５は低級アルキル基又はアリール基を示す）で表されるアシルオキシ基、基Ｒ５ＣＯ−（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアシル基から選ばれる置換基を有していても良い。Ｘはハロゲン原子又は基−ＯＳＯ２Ｒ３を示す。〕
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−アルキル−チアゾール化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−メチル−５−ビニル−チアゾールは、強いナッツの香味を持つことが知られており〔Ｓｔｏｌｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  ５０，２０５５（１９６７）〕、またピラジン化合物との組み合わせにより肉のアロマの改良が可能となる（特開昭４９−１０００７８号公報)。また、本化合物が害虫忌避剤としても有効であることが見出されている（特開平１−３８００３号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来、４−アルキル−５−ビニル−チアゾールの製造法としては、下記反応工程式−１に示すように、４−アルキル−５−低級アルキルカルボニルオキシエチル−チアゾール化合物を４５０〜５５０℃で熱分解する方法が知られている（特開昭４９−１０００７８号公報）。しかしながら、この方法では、高温で熱分解を行うため、収率が低くなり、更に４５０〜５５０℃という温度は、工業生産を行う際の温度としては極端に高く、実用的な方法とは言い難く、また収率も低い。
【０００４】
【化７】
0004289829.tif 000002
【０００５】
また、下記反応工程式−２に示すように、チアミンを出発原料とする製造法も知られている〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，１４５３（１９９６）〕。しかしながら、この方法においても、全収率が６７％と低く、更に、工程数が多く、高価な原料や試薬類を使用する必要があるので、実用に供せられる方法とはいえない。
【０００６】
【化８】
0004289829.tif 000003
【０００７】
このように、種々の製造法が開発されているにもかかわらず、工業生産が可能となるような方法はなく、実用的な製造法が強く望まれている。
【０００８】
本発明の課題は、上記の従来の製造法に見られる欠点を克服し、簡便かつ実用的であって、目的とする４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物を高収率で得ることができる汎用的な製造法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（１）で表される４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物と二環式アミン、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属アルコキシドから選ばれる１種又は２種以上とを反応させることを特徴とする、式（２）で表される４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物の製造法に係る。
【００１０】
【化９】
0004289829.tif 000004
【００１１】
〔式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は水素原子又は置換基を有することがあるアミノ基、Ｒ３は置換基を有することのある低級アルキル基、置換基を有することのあるアリール基又は置換基を有することのあるアラルキル基を示す。〕
【００１２】
【化１０】
0004289829.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は上記に同じ。〕
【００１３】
また本発明は式（３）で表される４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物に、式（４）で表されるスルホン酸誘導体の存在下、２モル当量以上の二環式アミン、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属アルコキシドから選ばれる１種又は２種以上を反応させることを特徴とする、式（２）で表される４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物の製造法に係る。
【００１４】
【化１１】
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【００１５】
Ｒ３ＳＯ２Ｘ                （４）
【００１６】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記に同じ。Ｘはハロゲン原子又は基−ＯＳＯ２Ｒ３を示す。〕
【００１７】
また、本発明は式（３）で表される４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物と、式（４）で表されるスルホン酸誘導体とを、塩基の存在下に、反応させることを特徴とする、式（１）で表される４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物の製造法に係る。
【００１８】
本発明者は、４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物（２）の製造法を開発するにあたり、工業的に容易に入手可能な試薬類を用いる合成ルートの検討を行う過程で、４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物（３）を出発原料とし、中間体として４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物（１）を経由する新しい合成ルートに着目し、引続き研究を重ねた結果、工業化の可能な穏和な反応条件下で実施できる合成法を開発することに成功した。
【００１９】
本発明によれば、工業的に簡便かつ穏和な条件下で、目的物である４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物（２）を高収率で合成できる製造法が提供される。
また、本発明によれば、中間体である４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物（１）を反応系内で生成させ、そのまま引続いて目的物の合成を行うワンポット反応の製造法が提供される。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明において低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル等を挙げることができる。アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル等を挙げることができる。前記低級アルキル基、アリール基及びアラルキル基に置換してもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ホルミル基、ホルミルオキシ基、式Ｒ５ＣＯＯ−（Ｒ５は低級アルキル基又はアリール基を示す）で表されるアシルオキシ基、基Ｒ５ＣＯ−（Ｒ５は前記に同じ）で表されるアシル基等を挙げることができる。
またＲ２で示されるアミノ基には１又は２個の置換基が置換可能であり、置換基としてはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ｔｅｒt-ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、クロルアセチル基などを挙げることができる。符号Ｘで示されるハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。
【００２１】
本発明によれば、４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物（２）は、４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物（１）と二環式アミン、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属アルコキシドから選ばれる１種又は２種以上とを反応させることにより製造できる（製造法−１）。
【００２２】
【化１２】
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〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記に同じ。〕
【００２３】
原料化合物となる４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物（１）は公知の化合物であるが、後述する新規な方法によっても製造できる。
二環式アミン、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属アルコキシドとしては公知のものを何れも使用できる。二環式アミンの具体例としては、例えば、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等を挙げることができる。水素化アルカリ金属塩の具体例としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。水素化アルカリ土類金属塩の具体例としては、例えば、水素化カルシウム等を挙げることができる。アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等を挙げることができる。二環式アミン、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属アルコキシドから選ばれる１種又は２種以上の使用量は特に制限されず、広い範囲から適宜選択できるが、４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物（１）１モルに対し１〜１０モル当量とすればよいが、必要に応じ、前記チアゾール化合物（１）がなくなるまで反応系に添加してもよい。
【００２４】
上記反応は、通常、有機溶媒中で行なわれる。有機溶媒としては特に制限されず、反応に不活性な公知のものを何れも使用でき、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、Ｎ−メチルピロリジノン等の環状アミド類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等を挙げることができる。有機溶媒は１種を単独で使用でき又は２種以上を併用できる。また有機溶媒には、必要に応じて水が含まれていてもよい。有機溶媒の使用量は特に制限されず、反応が円滑に進行する量を適宜選択すればよいが、４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物（１）１ｋｇに対し通常２〜２００リットル、好ましくは３〜１００リットルとすればよい。
【００２５】
本反応は、通常−７８〜２００℃、好ましくは−３０〜１２０℃の温度下に行なわれ、通常５分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間で終了する。
上記の反応により得られる４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物（２）は、抽出、蒸留等の通常の分離精製手段により、反応系から容易に単離できる。
【００２６】
また、本発明によれば、４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物（３）に、スルホン酸誘導体（４）の存在下、２モル当量以上の二環式アミン、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属アルコキシドから選ばれる１種又は２種以上を反応させることにより、４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物（２）を製造できる（製造法−２）。
【００２７】
【化１３】
0004289829.tif 000008
【００２８】
Ｒ３ＳＯ２Ｘ                  （４）
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは上記に同じ。〕
【００２９】
本反応には、目的物である４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物（２）をワンポットで製造できるという利点がある。従って、工業的な製造法としてより好適な方法と言うことができる。
原料化合物である４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物（３）は、公知の化合物である。
【００３０】
スルホン酸誘導体（４）はスルホン酸ハライド又はスルホン酸無水物であり、その具体例としては、例えば、塩化メタンスルホニル、臭化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等の置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸ハライド、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル等の置換基を有してもよい芳香族スルホン酸ハライド、塩化ベンジルスルホニル、塩化ｐ−メトキシベンジルスルホニル、塩化フェネチルスルホニル等の置換基を有してもよいアラルキルスルホン酸ハライド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物等の置換基を有してもよい芳香族スルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、ｐ−メトキシベンジルスルホン酸無水物等の置換基を有してもよいアラルキルスルホン酸無水物等を挙げることができる。スルホン酸誘導体（４）は１種を単独で使用でき又は必要に応じて２種以上を併用できる。スルホン酸誘導体（４）の使用量は特に制限はなく、広い範囲から適宜選択できるが、４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物（３）１モルに対して通常１〜５０倍モル、好ましくは１〜１０倍モルとすればよい。
【００３１】
二環式アミン、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属アルコキシドとしては、上記と同様のものをいずれも使用できる。これらの使用量は、４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物（３）１モルに対して２モル以上、好ましくは２〜１０モルとすればよい。
【００３２】
本反応は、通常有機溶媒中にて、通常−７８〜２００℃、好ましくは−３０〜１２０℃の温度下に行なわれ、通常５分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間で終了する。ここで使用される有機溶媒は、上記に例示のものを何れも使用できる。有機溶媒の使用量は特に制限されず広い範囲から適宜選択できるが、４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物（３）１ｋｇに対して、通常２〜２００リットル、好ましくは３〜１００リットルとすればよい。
上記の反応により得られる４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物（２）は、抽出、蒸留等の通常の分離精製手段により、反応系から容易に単離できる。
【００３３】
上記の製造法において原料化合物として使用される４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物（１）は、塩基の存在下、４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物（３）とスルホン酸誘導体（４）とを反応させることにより製造できる（製造法−３）。
【００３４】
塩基としては、有機塩基及び無機塩基のいずれをも用いることが出来る。有機塩基としては公知のものを使用でき、例えば、トリメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキルアミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン等のＮ−低級アルキルアザオキシシクロアルカン類、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミン又はピリジン等の含窒素芳香族アミン等を挙げることができる。無機塩基としても公知のものを使用でき、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属塩、酸化マグネシウム、酸化カルシウム等のアルカリ土類金属酸化物等を挙げることができる。更に、上記の製造法−１，２で用いた二環式アミン、水素化アルカリ金属塩、水素化アルカリ土類金属塩及びアルカリ金属アルコキシドも、塩基として用いることができる。塩基は１種を単独で使用でき又は２種以上を併用できる。塩基の使用量は特に制限されず広い範囲から適宜選択できるが、通常、４−アルキル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール化合物（３）１モルに対して１〜１０モル使用すればよく、必要ならばチアゾール化合物（３）がなくなるまで添加してもよい。
【００３５】
本反応は、通常−７８〜２００℃、好ましくは−３０〜１２０℃の温度下に行なわれ、通常５分〜５時間、好ましくは１０分〜２時間で終了する。
本反応により得られる４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物（１）は、抽出、蒸留等の通常の分離精製手段に従って、反応系から容易に単離精製できる。また、該チアゾール化合物（１）を含む反応混合物を、そのまま、４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物（２）の製造に用いることができる。
【００３６】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、何らこれらに限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
３００ｍｌの四口フラスコに、４−メチル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール（３）１０ｇを秤り取り、塩化メチレン１００ｍｌを加えて溶解し、０〜５℃に冷却した。このものにメタンスルホニルクロリド６.６ｍｌ（１.２モル当量）及びトリエチルアミン２４ｍｌ（２.５モル当量）を加え、０〜５℃の温度を維持しながら１時間１５分攪拌した。原料化合物（３）がほぼ消失していることを薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認した後、５％塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌを加え、更に水５０ｍｌで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、化合物(１ａ)(Ｒ３＝ＣＨ３)１５.１ｇ（収率９８％）が得られた。このものの１Ｈ−ＮＭＲは標品のそれと一致した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ｄ  ２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４.３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）
【００３８】
実施例２
３００ｍｌの四口フラスコに、４−メチル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール（３）１０ｇを秤り取り、塩化メチレン１００ｍｌを加えて溶解した。このものにトルエンスルホニルクロリド１６ｇ（１.２モル当量）及びトリエチルアミン２４ｍｌ（２.４モル当量）を加え、室温下２時間４０分攪拌した。原料化合物（３）がほぼ消失していることを薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で確認した後、５％塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌを加え、更に水７５ｍｌで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、化合物(１ｂ)（Ｒ３＝Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３−ｐ）１９.５ｇ(収率９８％)が得られた。このものの１Ｈ−ＮＭＲは標品のそれと一致した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ｄ  ２.１６（ｓ，３Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４.１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）
【００３９】
実施例３〜９
塩基を表１に記載のものに変更する以外は、実施例２と同様に操作し、化合物（１ｂ）を合成した。得られた化合物（１ｂ）の１Ｈ−ＮＭＲはいずれも標品と一致した。
【００４０】
【表１】
0004289829.tif 000009
【００４１】
実施例１０
３００ｍｌの四口フラスコに、４−メチル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール（３）１０ｇを秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌを加えて溶解した。このものにトルエンスルホニルクロリド１６ｇ(１.２モル当量)及び炭酸ナトリウム１７.８ｇ（２.４モル当量）を加え、室温下２時間４０分攪拌した。原料化合物（３）がほぼ消失していることをＴＬＣで確認した後、塩化メチレン３００ｍｌと水１００ｍｌとの混合溶媒中に注ぎ込み、抽出を行った。有機層に５％塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌを加え、水７５ｍｌで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、化合物（１ｂ）が得られた（収率９３％）。得られた化合物（１ｂ）の１Ｈ−ＮＭＲは実施例２のそれと一致した。
【００４２】
実施例１１〜１６
塩基を表２に記載のものに変更する以外は、実施例１０と同様に操作し、化合物（１ｂ）を合成した。得られた化合物（１ｂ）の１Ｈ−ＮＭＲはいずれも実施例２のそれと一致した。
【００４３】
【表２】
0004289829.tif 000010
【００４４】
実施例１７
１０ｍｌのナス型フラスコに、化合物（１ｂ）（Ｒ３＝Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３−ｐ）１１０ｍｇを秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した。このものに水素化ナトリウム（６０重量％含量）３１ｍｇ（２.０モル当量）を加え、室温下１時間２０分攪拌した。原料化合物（１ｂ）がほぼ消失していることをＴＬＣで確認した後、塩化メチレン１０ｍｌと水１０ｍｌとの混合溶媒中に注ぎ込み、抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、低真空度減圧下に溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、４−メチル−５−ビニル−チアゾール（２）４５.３ｍｇ（収率９４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ：ｄ  ２.４３（ｓ，３Ｈ）、５.２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、５.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６ＨＺｚ）、６.７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，１６Ｈｚ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）
【００４５】
実施例１８
１０ｍｌのナス型フラスコに、化合物（１ａ）（Ｒ３＝ＣＨ３）９８.５ｍｇを秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解した。このものに水素化ナトリウム（６０重量％含量）３６ｍｇ（２.０モル当量）を加え、室温下１時間４０分攪拌した。原料化合物（１ａ）がほぼ消失していることをＴＬＣで確認した後、抽出以降を実施例１７と同様にして操作すると、４−メチル−５−ビニル−チアゾール（２）５１.８ｍｇ（収率９３％）が得られた。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲは実施例１７に一致した。
【００４６】
実施例１９
２００ｍｌの四つ口フラスコに、化合物（１ｂ）１３ｇを秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１３０ｍｌを加えて溶解した。このものにジアザビシクロウンデセン７.９ｍｌ(１.３モル当量)を加え、１００℃にて１時間攪拌した。原料化合物（１ｂ）がほぼ消失していることをＴＬＣで確認し、室温まで冷却した後、塩化メチレン２５０ｍｌに注ぎ込み、更に５％塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌを加え、水２５ｍｌで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、低真空度減圧下に溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、４−メチル−５−ビニル−チアゾール（２）４.４９ｇ（収率９１％）が得られた。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲは実施例１７に一致した。
【００４７】
実施例２０
１０ｍｌのナス型フラスコに、化合物(１ａ)１１１ｍｇを秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌを加えて溶解した。このものにジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）０.０９２ｍｌ（１.２モル当量）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。原料化合物（１ａ）がほぼ消失していることをＴＬＣで確認し、室温まで冷却した後、塩化メチレン２０ｍｌと５％塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌとの混合溶媒中に注ぎ込み、５％塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、低真空度減圧下に溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラム（ヘキサン/酢酸エチル＝２／１）にて精製すると、４−メチル−５−ビニル−チアゾール（２）５５.８ｍｇ（収率８９％）が得られた。得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲは実施例１７に一致した。
【００４８】
実施例２１
１０ｍｌのナス型フラスコに、４−メチル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール（３）１０２ｍｇを秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌを加えて溶解した。このものにトルエンスルホニルクロリド１６０ｍｇ（１.２モル当量）及び炭酸ナトリウム１９０ｍｇ（２.４モル当量）を加え室温下に１時間撹拌した。この反応液に更に水素化ナトリウム（６０重量％含量）４３ｍｇ（１.５モル当量）を加え、室温下に３０分攪拌した。原料化合物（３）がほぼ消失していることをＴＬＣで確認した後、塩化メチレン２０ｍｌと水２０ｍｌとの混合溶媒中に注ぎ込み、抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、低真空度減圧下に溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製すると、４−メチル−５−ビニル−チアゾール（２）８０.２ｍｇ（収率９０％）が得られた。
【００４９】
実施例２２
１０ｍｌのナス型フラスコに、４−メチル−５−ヒドロキシエチル−チアゾール（３）１００ｍｇを秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌを加えて溶解した。このものにトルエンスルホニルクロリド１６０ｍｇ（１.２モル当量）及び水素化ナトリウム（６０重量％含量）８４ｍｇ（３モル当量）を加え、室温下に１時間３０分攪拌した。原料化合物（３）がほぼ消失していることをＴＬＣで確認した後、抽出以降を実施例２１と同様に操作すると、４−メチル−５−ビニル−チアゾール（２）７１.６ｍｇ（収率８２％）が得られた。
【００５０】
【発明の効果】
本発明によれば、工業的に簡便かつ穏和な条件下で、目的物である４−アルキル−５−ビニル−チアゾール化合物（２）を高収率で合成できる製造法が提供される。
また、本発明によれば、中間体である４−アルキル−５−スルホニルオキシエチル−チアゾール化合物（１）を反応系内で生成させ、そのまま引続いて目的物の合成を行うワンポット反応の製造法が提供される。