(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
bornaviridae科のウイルス、特にヒトおよび動物のボルナ病ウイルスを撲滅するための医薬であって、有効成分としてアダマンタンアミンを含有してなる医薬。
【請求項２】
前記アダマンタンアミン（アマンタジン）が薬物的に許容される塩の形で存在する、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記薬物的に許容される塩が、アマンタジン硫酸塩またはアマンタジン塩酸塩である請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
前記アマンタジンが、１−アミノ置換、１−アルキルアミノ置換または１−アミノアルキル置換アダマンタン、または薬物的に許容されるそれらの塩である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項５】
投薬が、経口、非経口、筋肉内、皮下、皮内または局所的に行われることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項６】
投薬が、１日当たり０ｍｇ／ｋｇを越え且つ１０ｍｇ／ｋｇ体重以下の用量で行われることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医薬。
【請求項７】
投薬が、１日当たり１−４ｍｇ／ｋｇ体重の用量で行われることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒトおよび動物のボルナ病ウイルスへの感染防止、ならびに情動障害およびＢＤＶ感染に関連するその他の障害の予防および治療への、アダマンタンアミンまたはその構造的類縁化合物の使用に関する。
情動障害一般および種々のタイプの鬱病は、今日では、少なくとも工業国において最も広範囲に蔓延している病気である。たとえば、ドイツでは人口の約５％から或いは１０％が、少なくとも一時的に鬱病の状態に悩まされているものと見積もられている。ここでは、軽い鬱病が問題なのではなく、ひどい苦しみをもたらす疾患や、比較的長期間にわたって仕事ができなくなるおそれがある疾患が問題である。現在、内因性鬱病による自殺率は、医者による支援を受けない場合、２０％にも達している。従って、長期の入院治療が不可欠な事例が少なくない。このことは当の患者にとって問題であるばかりでなく、社会全体にとっても問題である。
長期の入院治療の場合、患者にとって施設への入院の危険がある。社会の側からすると、適切なクリニックと特別な訓練を受けたスタッフを含め、十分な治療場所を利用できることが必要である。こうしたことはすべて、社会に対する高いコストと結び付いている。
現在ではよく知られているように、人間ばかりでなく動物も、同じように情動性の障害にかかる可能性がある。たとえば、馬の場合、眠気の増進と活動性の低下、そしてしばしば運動バランスの障害を伴った病像が現れることが知られている。この馬の病気は、活性化したボルナ病ウイルスの感染と関連している。極端な場合には、病気に終止符を打つためにその罹病動物を薬殺しなければならない。
鬱病は薬物によっても治療されている。その場合、種々の理論に基づいて神経系への影響を取り去り、鬱状態の症状を改善する試みがなされる。抗うつ剤は、程度は異なるが、気分を明るくしたり、精神運動性や活動性を改善したり、苦痛を和らげたり、あるいは不安感を抑えたりすることができる。その作用機序は、大部分の薬剤について、ほとんど解明されていない。
薬物としては、現在三環系と四環系とが使用されている。その他の治療手段としては、選択的なセロトニン再吸収抑制剤（SSRI=specific serotonin reuptake inhibitors）、モノアミノオキシダーゼ抑制剤、またはノルアドレナリン再吸収抑制剤が加えられる。多くの薬物が、痙攣、振せん、悪寒と吐き気、不安感、頭痛、重い肝臓障害および腎臓障害、貧血など、比較的強い副作用を伴う。ある種の患者では、抗うつ作用があまり効かなかったり、全く効かなかったりする。
従って、さまざまな原因で発生する情動障害に対して有効性が高く、副作用の少ない薬物治療が強く望まれている。
最近、当出願人は、急性鬱状態にある患者の血液試料中に、動物に対してやや抑鬱的な精神症状を引き起こすことが知られているボルナ病ウイルス（ＢＤＶ）、すなわち極性が負の、内包され断片化されていない一本鎖ＲＮＡウイルスのウイルスタンパク質と遺伝子物質が存在することを発見した。情動障害の表現形が異なる患者の血液から、感染性のヒトＢＤＶが分離されている（L.Bode in Curr. Topics Microbiol. Immun 1995,190,103-130; L.Bode, W.Zimmermann, R.Ferszt, F.Steinbach, H.Ludwig,Nature Med. 1995,1,232-236; L.Bode, R.Duerrwald,F.A.Rantam, R.Ferszt, H.Ludwig, Mol.Psychiatry 1996 1（39）:200-212）。
ＢＤＶの感染は、おそらく遺伝的な体質といった他の要因とならんで、たとえば辺縁系の伝達物質領域（Bodenstoffbereich）における変化を特徴とする情動障害、および他の特に脳の障害を引き起こす要因になっているかもしれないと想像される。
本発明の契機となった問題は、本質的に有害な副作用を伴わないで、少しでも効果の高い薬物によって人間および動物の鬱病が治療されるべきであるという点にある。同時に存在するＢＤＶ感染も、可能な限り効果的に撃退または除去されることが望ましい。さらに、人間および動物のＢＤＶ感染が、広く撲滅されるべきである。
この問題を解決するため、本発明は、アダマンタンアミンまたはその構造的類縁化合物の使用を考えた。
本発明に従う使用は、人間および動物におけるBornaviridae科ウイルス、特にボルナ病ウイルス（ＢＤＶ）の感染の予防と撲滅、およびに情動障害およびボルナ病ウイルス感染と関連する障害の治療に関するものとして開示される。
さらに、本発明に従う使用は、人間および動物におけるMononegavirales目の別のウイルスの感染の予防と撲滅に関するものとして開示することができる。
抗体試験結果が陰性であってもＢＤＶ感染は排除されないし、それゆえ、本発明に従う治療に対する適応も排除されない。
アダマンタンアミンの作用機序はまだ解明されていないので、効果が直接的なものであるのか間接的なものであるのか、今のところ確信をもって言うことはできない。
１−アダマンタンアミンは、アダマンタンのグループに属する。この物質は、「カゴ型の」構造を持つ、安定で無色の結晶性三環化合物である。アダマンタン（トリシクロ［３，３，１，13、7］デカン）（分子量136,23；Ｃ10Ｈ16）（Ｉ）自体は、ダイヤモンドと同じ空間構造を持ち、水には溶けないため、薬物学的には全く使用することができない。
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もちろん、薬物学的に使用可能なアダマンタン誘導体は存在する。
PCT WO 94/28885から、さまざまな位置に置換基を持つアダマンタン誘導体−中でもアミノ置換誘導体以外の置換誘導体、特にアルコールおよびケトンが公知である。これらの物質には、定量的なデータは示されていないが、抗ウイルス、抗細菌、抗真菌および抗腫瘍特性があるとされている。ある種のケトンは、ＨＩＶおよび、場合によっては、その他のレトロウイルスに対して使用できると言われている。
１−アダマンタンアミン、または１−アミノアダマンタン（国際的な名称（ＩＮＮ）：アマンタジン、Ｃ10Ｈ17Ｎ，分子量151,26）の水溶性の塩、アマンタジン硫酸塩（II）およびアマンタジン塩酸塩（III）は、約３０年前から薬物的な作用物質として知られている。
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アマンタジン硫酸塩またはアマンタジン塩酸塩は、現在なお、無動性危期、錐体外路障害および覚醒が低下した状態のパーキンソン病およびさらに広くパーキンソン症候群の治療に使用されている。薬理学的な効果は、わかっている限りでは、ドーパミン作動性シナプスにおけるドーパミンの使用を高めることにある。個々の機序についてはまだよくわかっていない。神経系へのこの作用を足がかりにして、予防的な偏頭痛治療への応用も既に提案されている（DE 19510189 A1）。
水溶性アマンタジン誘導体は、もともとはある種のインフルエンザＡ型に対する予防と治療のために認められていたが、W.L.Davies, R.R. Grunertら（Science 1964, Vol. 144, 862/863）は、アマタジン塩酸塩がインフルエンザウイルスＡ型４系統およびインフルエンザウイルスＣ型の増殖を阻止することを発見した。これに対して、近縁のインフルエンザＢ型、流行性耳下腺炎およびさらに多くの別のＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルスは感受性がない。Ａ型の場合、ウイルスの産生を１０乗だけ抑制することはできたが、実際に抑止することはできなかった。その後、アマンタジン硫酸塩およびアマンタジン塩酸塩は、インフルエンザＡ型感染の予防とインフルエンザＡ型ウイルスによって引き起こされる流行性感冒の治療薬として国際的に認められた。
インフルエンザウイルスＡ型に対するアマンタジンのイン・ビトロ（細胞培養）および患者での特異的な活性については文献が発表されている。作用機序は、アマンタジンとインフルエンザＡ型に特異的な膜タンパク質Ｍ２との相互作用に基づいており、それゆえ、このウイルスに対して特異的である。Ｍ２膜タンパク質を持たないインフルエンザＢ型ウイルスは、無感受性である。ある種のＡ型ウイルスによって引き起こされるウイルス性感冒の頻度と重篤度は予防的投与によって緩和される。感冒の症状が現れてから最初の２４−４８時間の間にアマンタジンを投与すれば、病期を短縮することができる（R.Dolin., R.C.Reichman, H.P.Madore, R.Maynard, P.N.Linton, J.Webber-Jones, N.Engl.J.Med. 1982, 307, 580-584; W.L.Wingfried, D.Pollack, R.R.Grunert, N.Engl.J.Med. 1969, 281, 579-584; A.J.Hayら,EMBO.J.1985,4,3021-3024; R.A.Lamb, S.L.Zebedee, C.D.Richardson, Cell 1985, 40, 627-633）。従って、インフルエンザに対する静ウイルス作用には限界がある。
流行性感冒の治療における１−アダマンタンアミンに代わるものとして、２−アダマンタンアミンが、ＦＲ  ６４８２Ｍから公知である。
アマンタジン耐性インフルエンザＡ型ウイルスの出現とそれに関連する危険性、および代替策として、危険性のある患者に対して行う予防接種の可能性により、この薬物の適応範囲（流行性感冒）は、もはやほとんど意味を持たない。
ここで、アマンタジンがボルナウイルスに対して際立った効果を示すことが発見されたことは驚くべき事である。ここで言うアマンタジンには、第一に、１−アダマンタンアミンまたはその薬物学的に許容される塩（たとえば、アダマンタン硫酸塩、アダマンタン塩酸塩）および１−アミノ置換、１−アルキルアミノ置換または１−アミノアルキル置換アダマンタン、またはそれらの塩が含まれる（たとえば、Ｎ−１−アダマンチルー２ー［（２ージメチルアミノ）エトキシ）］アセタミド＝トロマンタジン、または１−アダマンチル−（１−アミノ）エタン＝リマンタジン、またはそれらの塩酸塩もしくは硫酸塩が含まれる。
宿主細胞による代謝に「利用」されるため、化学薬剤によるウイルス性疾患の治療は、一般に極めて困難であると考えられている（Mutschler, ″Arzneimittelwirkungen（医薬品の効果）″WVG Stuttgart,第７版1996,725ページ，9.2.4）。それゆえ、ＢＤＨに対して卓越した抗ウイルス作用を示すことは驚くべきことである。
DE 39 21 062 A1から、１−アマンタジン塩酸塩が、ＡＺＴと組み合わせることによってのみ、増殖阻止作用によってＨＩＶウイルスに有効であるとされていることは公知である。DE 40 14 672 A1に従えば、ある種の１−アダマンタンアミン誘導体で得られる細胞保護効果は、同様な線に沿っており−もちろんここでは特に、ライフサイクルが全く異なりボルナウイルスとは増殖の仕方が全く違っているレトロウイルスが問題となる。
ボルナウイルス（ボルナ病ウイルス、ＢＤＶ）は、直径が約９０ｎｍの被包ＲＮＡウイルスで、５つの遺伝子をコードした極性が負の断片化されていない１本鎖ゲノムを持つ（T.Briese, A.Schneemann, A.J.Lewisら、Proc. natl. acad. Sci. USA 1994, 91, 4362-4366）。適用されるウイルスは、たとえば、はしかウイルスおよび狂犬病ウイルスである。ボルナウイルスは、遺伝子の特異性（シナプラズムにおいてではなく、宿主細胞の核においての増殖）から、Mononegavirales目の中の本来のウイルス科の原型（Bornaviridae）と考えられる。
ＢＤＶは、最初、動物に襲来的な行動傷害を引き起こしうる動物病原ウイルスとして知られた。動物およびヒトからのＢＤＶ株は、遺伝的に非常によく似ている（＞９５％の配列相同性）。ＢＤＶは、行動の調節、感情および思考の結果に（共同の）責任を持つ脳の辺縁系の神経細胞に特別な親和性を持つ（H.Ludwig, L.Bode, G.Gosztony, Progr. Med. Virol. 1998, 35, 107-151; Dittrich W.ら，Biol. Psychiatry 1989, 76, 818-828）。
（活性化された）ＢＤＶ感染によって、まず、このシステムの脳伝達物質領域に機能障害が生じるのではないかと推定されている（G.Gosztony, H.Ludwig, Curr. Topics Microbiol. Immun. 1995, 190, 39-73）。ＢＤＶ感染は宿主細胞を壊さずに持続し続け、潜伏期間と活動期によって特徴づけられる。特に、活動期に病気の症状が出現する可能性がある。
１−アダマンタンアミンの水溶性誘導体は、ボルナ病ウイルスの感染を阻止し（イン・ビトロで８０％）、既に感染した細胞内でのウイルスの複製を妨げる。この効果は（実施例の中で詳しく述べる）非常に大きく、全く予想外のものであった。このような優れた静ウイルス効果は、ウイルスの化学療法には例がないか、極めてまれである。おそらく感染は完全に排除される（ウイルスのクリアランス）。この殺ウイルス効果は全く驚くべきことで、下記の実施例２および３を参照。
さらに、本明細書に記載され、特許請求対象になっている物質（イン・ビトロ）は、情動障害およびＢＤＶ感染と関係がある障害に対して効果の高い治療薬として作用する。
この作用は、とりわけ、症状の解消と治療に対する迅速な応答の点でも常識を超えた全く予想外のものである（実施例４も参照）。特に鬱病またはＢＤＶ感染に関連する他の障害の急性病期に、本発明に従うアマンタジンを投与すると、数日後には、他の治療薬ではめったに見られないような明確かつ持続的な症状の改善が見られる。
従って、本発明に従うアマンタジンによる治療は、狭い意味では、情動障害を持つＢＤＶ感染患者の特に鬱病期に、そして広い意味では、ＢＤＶに関係する障害、たとえば辺縁系の機能障害または一時的な葉弁機能障害、慢性疲労症候群（“chronic fatigue syndrome”）、不安症候群、強迫神経症および分裂感情精神病を持つＢＤＶ感染患者に適応している。
ＤＳＭ−ＩＶに従い、特に次の診断番号に適応が与えられる：
情動障害（Mood disorder）：296xx（特に296.3x, 296.5x, 296.6x, 296.7x, 296.8x, 296.90）；300.3；300.4；311；293.83；295.70；不安症候群、特に鬱病と組み合わさった場合：300.00；300.02；300.21；300.22。
ＩＣＤ−１０に従い、次の診断番号／カテゴリー：
情動障害：Ｆ３（特にＦ３２，Ｆ３３，Ｆ３４，Ｆ２８，Ｆ２５）；
不安症候群：Ｆ４１；強迫神経症：Ｆ４２。
推奨される用量は、ヒトの場合100ないし300ｍｇ／日（１日当たりのｍｇ）、好ましくは200ｍｇ／日、または0.01ないし６ｍｇ／ｋｇ体重／日。
現在重要と考えられている治療期間（治癒）は３ないし６か月である。
本発明の特許請求の対象になっている化合物は、症状がない期間でも、上にあげた障害を持ち、ＢＤＶに感染した患者の時期予防に適応している。アマンタジンまたはそれに対応する作用物質の予防投与は、ＢＤＶに感染した患者（ヒトまたは動物）と家庭内で緊密に接触して生活し、および／または上記の障害の一つを発現する遺伝的な危険性を持つ健康なヒトにも適応する。
予防目的に推奨される用量は、約１−３か月間、最大２００ｍｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／日である。
剤形は、基本的には、たとえば非経口（parenteral）、筋肉内、皮下、皮内または局所適用など、再吸収を可能にするあらゆる形態が考えられる。そして、散剤、（フィルム）錠剤、糖衣錠、カプセルあるいはその他による経口適用が好ましい。ある種の適用では、経皮投薬形態、とりわけ膏薬のようなデポー（depot）効果による適用も考慮することができる。
アマンタジンの適合性は総じて良好である。経口投与したアマンタジンはほとんど完全に再吸収される。アマンタジンは、変化しない形で腎臓から排泄される。半減期は約１５時間である。腎不全の患者に対しては、肝臓で代謝されるため薬剤クリアランスが腎臓に依存しないリマンタジンの方が好ましい。
薬理学的な効果は−機序はよくわかっていないが−現在の学術的な水準からすれば、本質的には、アダマンタン構造に基づいているものと考えられる。
従って、前記アダマンタンアミンまたはその薬物学的に許容される塩、とりわけＮ−（１−アダマンチル）アミンおよびＮ−（１−アダマンチル）アルキルアミン、またはその薬物学的に許容される塩などの水溶性のアダマンタン誘導体は、本発明に従う治療と予防に対して基本的に適合している。
アマンタジンは、本発明に従って、ヒトおよび動物に対する情動障害の治療に適用することができる。特に、ウマ、ヒツジ、ウシおよびネコにおいて、持続的なボルナ病ウイルスの感染によって発病し、行動傷害、すなわち精神的な病状を呈することが知られている。ＢＶＤに感染したウマは、その負荷の大きさによっては、感情麻痺を伴う行動傷害の発現のために危険にさらされ、活発な（vulminant）ウイルスの産生に対して治療をしなければ致命的な病状に至る可能性がある。
ＢＤＶの感染の発生を全体的にくい止め、拡大しないようにするためには、動物の治療を流行病学的に開示することができる。ウイルス感染経路に関しては未だわかっていないので、本明細書に人間の健康を保全するための予防措置も見ることができよう。
以下に、実施例に基づいて一般性に制限を加えることなく、本発明を明らかにする。
実施例
実施例１（イン・ビトロ）
若いイエウサギの脳細胞をアマンタジン硫酸塩で１回処理し、比較試験は、メソ−イノシトールで処理した。、
処置してから１時間後に、両検体にヒトボルナ病ウイルス株を感染させた（BDV-HuH1 100±10 ffu／ml）（この株については、L.Bodeら，Mol. Psychiatry 1996, 1（3）, 200-212も参照）。
アマンタジン硫酸塩は、わずか0.019μｇ／ｍｌの濃度で１時間前処理することにより、イエウサギの脳細胞のヒトＢＤＶによる感染を５０％阻止する。最大阻止効果（80-90％）は、0.1μｇ／ｍｌで得られる。損なわれていない正常な細胞成長が可能なイン・ビトロでの最大用量は、細胞系基準で1.2μｇ／ｍｌである。
別の適応症（パーキンソン症候群）の患者に推奨される、適合性に関して既に十分確認された用量100-200ｍｇ／日は、0.2-0.4ｇ／ｍｌの水準、すなわちイン・ビトロでの有効量の４倍に相当する。図１を参照されたい。
実施例２（イン・ビトロ）
アマンタジン硫酸塩によるＢＤＶ複製の阻止を試験した。すなわち、持続的にＢＤＶ−Ｈｕ−Ｈ１に感染させたヒトのオリゴデンドログリア細胞（ＯＬ細胞）をイン・ビトロでアマンタジン硫酸塩1.2ｇ／ｍｌで６日間処理した。他方で、感染させたばかりのＯＬ−細胞を同量の薬剤で２４時間処理し、さらに、感染させてから６日後に処理した。既に感染させたヒトのオリゴデンドログリア細胞の感染ウイルスの減少は、10000倍を超える。ウイルス量（ウイルス力価）の減少は、既に２日後には、検出できないＢＤＶレベルに達している。細胞の成長は、アマンタジン硫酸塩1.2μｇ／ｍｌの用量で、観察した期間全体にわたって実質的に阻害されなかった。図２を参照されたい。
実施例３（イン・ビトロ）
ＢＤＶに感染したヒトのオリゴデンドログリア細胞のアマンタジン硫酸塩１．２ｇ／ｍｌによるイン・ビトロでの処理は、６日経過してから、次の６日間中断した。細胞は毎日継代培養した。処理しない期間後でも、ＢＤＶ感染はもはや確認されなかった。以上のことから、アマンタジン硫酸塩が存在するとＢＤＶの複製（増殖）は極めて効果的に阻害されるばかりでなく、感染した細胞から持続的にＢＤＶ感染を取り除くことができるものと結論される（ウイルスのクリアランス）。図３を参照されたい。
実施例４（イン・ビボ）
１１年間にわたる双極性の疾患を持ち、そう病と重篤な鬱病の襲来によって頻繁に入院を経験している６７才の女性患者（DSM IV:296.53）に対して、白血球中にＢＤＶタンパク質が検出されたことより、活性化されたＢＤＶ感染が確定された。重篤な鬱状態の襲来が始まって３か月後に血液検査が実施され、従来の治療法（とりわけ、ミアンセリンとバルプロ酸）では症状の改善がほとんど見られないことが判明した。
この女性患者に最初の３日間にアマンタジン硫酸塩50-100ｍｇ／日、つづいて６週間にわたって200ｍｇ、さらに１２週間にわたって100ｍｇ、それから２週間再び200ｍｇを投与した。その結果、患者の鬱状態は、第８日ないし第１１日から劇的に改善された。第１５日には退院することができた。ボルナ病ウイルスの活性（白血球細胞中のタンパク質の発現）は、治療の第１１日から、そしてさらに５か月経過した後でも、もはや検出されなかった。患者はＢＤＶに対して低い抗体価しか示さなかった。
治療効果は、従来の抗うつ剤で得られるこれまでの改善より強力で根本的であった。劇的な改善後は、心理学的試験法と自覚的な健康状態から判断される鬱病の症状は認められなかった。これまでのところ、好ましくない副作用は現れていない。患者の状態は以前と同様極めて良好である。
この経過から判断すると、そう状態の予防効果の可能性も高い。この患者は、鬱病が改善した後、直接、すなわち途中に病気のない時期が現れず、そのままそう状態が1993年まで続いた。最後の３年間は、鬱状態の襲来が支配的で、その後に軽いそう状態の動揺が続いた。症状が現れない最長期間は４か月に達した。アマンタジンによる治療を続けている患者は、この５か月間鬱状態が見られず、軽い後期動揺も現れていない。
図面の説明：
図１  アマンタジン硫酸塩によるイン・ビトロでのＢＤＶ感染の阻止
ヒトＢＤＶ株（BDV-Hu-H1）による感染（100±10 ffu／ml）の１時間前に、イエウサギの脳細胞をアマンタジン硫酸塩（引かれた線）またはmeso-イノシトール（破線）で処理
＊患者に応じて投与される治療薬の１日用量（単位ｍｇ）
図２  アマンタジン硫酸塩によるＢＤＶの複製の阻止
１）アマンタジン硫酸塩1.2μｇ／ｍｌで６日間処理した、持続的にＢＶＤ−Ｈｕ−Ｈ１に感染させたヒトのオリゴデンドログリア（ＯＬ−）細胞および２）感染させる２４時間前に同用量で処理し、さらにその後６日間処理した新しく感染させたＯＬ細胞、および未処理対照検体の感染力の低下の比較。
はめ込みグラフ：アマンタジン硫酸塩（1.2μｇ／ｍｌ）で処理した非感染ＯＬ細胞（実線）と処理していないＯＬ細胞（破線）の増殖。
図３  アマンタジン硫酸塩による処理を中断した後のウイルスクリアランス
新しくＢＶＤ−Ｈｕ−Ｈ１に感染させ、アマンタジン硫酸塩1.2μｇ／ｍｌで６日間処理し、それから、処理を中止して８日間毎日継代培養（１：２）したヒトのオリゴデンドログリア（ＯＬ）細胞株のウイルス価の低下と、新しく感染させ、全試験期間中処理を行わなかったＯＬ細胞との比較。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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