(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＶＩ）：
【化１】
0004321737.tif 000161
（式中、Ａｒが置換フェニル：Ｒ１がアルキルスルホニルオキシ又は置換ベンジルオキシ：
Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共に置換ピペラジノを形成する：ｎが１である）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項２】
置換ピペラジノが置換フェニルピペラジノ又はベンゾフラン−７−イルピペラジノである、請求項１記載の化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
一般式（ＶＩ）：
【化２】
0004321737.tif 000162
(式中、Ａｒが３−ヒドロキシフェニル、３−アルコキシフェニル又は３−ハロゲノフェニル：Ｒ１がメチルスルホニルオキシ：Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共に、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノを形成する：ｎが１である）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
一般式（ＶＩ）：
【化３】
0004321737.tif 000163
(式中、Ａｒが３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル又は３−フルオロフェニル：
Ｒ１がメチルスルホニルオキシ：Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共に、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノを形成する：ｎが１である）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なピリジン化合物、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物に関する。詳細には、本発明化合物は５−ＨＴ７（５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ７）受容体に作用することから、概日リズム障害治療薬、老人性睡眠障害薬、抗うつ薬、抗不安薬、循環器障害治療薬、片頭痛治療薬、鎮痛薬等として有用である。
背景技術
セロトニン（５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）は、生理活性アミンの一つであり、一種のホルモンとして機能している。例えば、腸の基底顆粒細胞に存在し腸管運動を促進するほか、出血の際には血小板から血中に放出され、毛細血管を収縮するなど止血にも関係する。これとは別に、セロトニンは脳内で神経伝達物質としても働き、催眠覚醒サイクルの調節、痛覚閾値の調節、体温調節などの機能に関係している。また、精神活動においてもセロトニンは大きな役割を果たしており、これらの機能はセロトニン受容体を介して発現する。
近年、新しいセロトニン受容体サブタイプが次々と発見され、現在では大きく７つのファミリーに分類されている。さらにそれぞれにサブタイプを持つものもあり、その数は計１４にも上る。その中で５−ＨＴ７受容体は最も最近になって発見されたセロトニン受容体の一つである［Ｎｅｕｒｏｎ，１１（１９９３）４４９−４５８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０（１９９３）８５４７−８５５１］。
中枢神経系における５−ＨＴ７受容体ｍＲＮＡは海馬［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６３（１９９４）４５６−４６４］、視床下部［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１７（１９９５）５６７−６６６］に高濃度分布することが知られている。視床下部の中でも視交叉上核は哺乳類における概日リズムの発生源であると言われている［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６３（１９９４）４５６−４６４］。
概日リズムの障害は睡眠障害のみならず、うつ病との関連が強く示唆されている［精神神経薬理，１８（１９９６）６７９−６８６］。重篤な症状では就業や就学不能に陥る場合もある。概日リズム異常に対し多くの治療法が試みられているが、その効果は十分であるとは言えない。最近ｉｎｖｉｔｒｏの実験系で５−ＨＴ７受容体作動薬が概日リズムに変化を及ぼすことが報告されている［Ｎｅｕｒｏｎ，１１（１９９３）４４９−４５８］。従って、５−ＨＴ７受容体作動薬は概日リズム障害治療薬や老人性睡眠障害治療薬になり得る可能性がある。また概日リズム障害とうつ病との関連から抗うつ薬にもなり得る。さらに、抗不安作用を有する薬物が概日リズムに変化を与えることが知られている［精神神経薬理，１８（１９９６）６９７−７０２］ことから、抗不安薬になる可能性もある。
５−ＨＴ７受容体はまた血管系にも分布することが明らかにされており［ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３７０（１９９５）２１５−２２１］、５−ＨＴ７受容体作動薬は血管を拡張させることが知られている［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４（１９９５）３８３］。脳血管拡張は片頭痛の原因になると言われることから、５−ＨＴ７受容体結合剤は循環器障害治療薬になるだけでなくそのアシタゴニストは片頭痛治療薬になり得る可能がある。５−ＨＴ７受容体は痛みとの関連も示唆されており、５−ＨＴ７受容体結合剤は従来とは異なったタイプの鎮痛薬になる可能性もある。
発明の開示
本発明の目的は、新規な５−ＨＴ７受容体結合剤を提供することにある。本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）
0004321737.tif 000002
で示される化合物群が５−ＨＴ７受容体に作用し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
下記式（Ｉ）
0004321737.tif 000003
（式中、
Ａｒは置換又は非置換のアリールまたは置換又は非置換のヘテロアリール：
Ｒ１はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、置換又は非置換のアルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルチオ、置換又は非置換のアリールチオ、置換又は非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアリールスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、−ＯＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＳＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、またはＲ４およびＲ５はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、置換又は非置換のアルキル、またはＲ６およびＲ７はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：Ｒ８は、水素原子またはアルキル：ｐは、２〜４の整数：Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素原子またはアルキル）：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子、置換又は非置換のアルキル、またはＲ２およびＲ３はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：
ｎは、１〜６の整数：
但し、Ａｒが置換又は非置換のヘテロアリールの場合、Ｒ１はアルキル、アルケニル又はハロゲンのいずれでもない。）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物に関するものである。
本発明は一つの形態として、一般式（ＩＩ）：
0004321737.tif 000004
（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、好ましくは一般式（ＩＶ）：
0004321737.tif 000005
（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、より好ましくは（１）一般式（ＶＩ）：
0004321737.tif 000006
（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、または（２）一般式（ＶＩＩ）：
0004321737.tif 000007
（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、または（３）一般式（ＶＩＩＩ）：
0004321737.tif 000008
（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を提供する。
上記化合物（ＶＩ）の好ましい形態としては以下の通りである。
（１）Ａｒが置換又は非置換のアリール：Ｒ１がアルキルスルホニルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、−ＯＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、又は−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素又は非置換のアルキル基）：Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共に置換又は非置換のヘテロ環基を形成する：ｎが１である化合物（ＶＩ）。
（２）Ａｒが置換フェニル：Ｒ１がアルキルスルホニルオキシ又は置換ベンジルオキシ：Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共に置換ピペラジノを形成する、上記（１）の化合物（ＶＩ）。
（３）置換ピペラジノが置換フェニルピペラジノ又はベンゾフラン−７−イルピペラジノである、上記（２）の化合物（ＶＩ）。
（４）Ａｒが３−ヒドロキシフェニル、３−アルコキシフェニル又は３−ハロゲノフェニル：Ｒ１がメチルスルホニルオキシ：Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共に、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノを形成する、上記（１）の化合物（ＶＩ）。
（５）Ａｒが３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル又は３−フルオロフェニル：Ｒ１がメチルスルホニルオキシ：Ｒ２およびＲ３が一緒になって隣接する窒素原子と共に、４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノを形成する、化合物（ＶＩ）。
本発明は別の形態として、一般式（ＩＩＩ）：
0004321737.tif 000009
（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、好ましくは一般式（Ｖ）：
0004321737.tif 000010
（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、より好ましくは（１）一般式（ＩＸ）：
0004321737.tif 000011
（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物、または（２）一般式（Ｘ）：
0004321737.tif 000012
（式中、各記号は前記と同義）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を提供するものである。
さらに本発明は別の態様として、
下記式（Ｉ）
0004321737.tif 000013
（式中、
Ａｒは置換又は非置換のアリールまたは置換又は非置換のヘテロアリール：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、置換又は非置換のアルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアリールアルキルチオ、置換又は非置換のアリールチオ、置換又は非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換又は非置換のアリールスルホニルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシ、−ＯＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＯＣＳＮＲ４Ｒ５、−Ｒ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、またはＲ４およびＲ５はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、置換又は非置換のアルキル、またはＲ６およびＲ７はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：Ｒ８は、水素原子またはアルキル：ｐは、２〜４の整数：Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素原子またはアルキル）：
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素原子、置換又は非置換のアルキル、またはＲ２およびＲ３はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基を形成してもよい：
ｎは、１〜６の整数）で表される化合物、もしくは薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含有する医薬、好ましくはセロトニン受容体結合剤を提供する。
さらに本発明は、前記化合物（ＩＩ）〜（Ｘ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する、セロトニン受容体結合剤を提供する。上記結合剤として好ましくは、５−ＨＴ７受容体に対して親和性を有するもの、即ち５−ＨＴ７受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであり、より好ましくはアゴニストである。また該結合剤は、５−ＨＴ７受容体に起因すると考えられる概日リズム障害や老人性睡眠障害等の治療薬として有用であり、また抗うつ薬、抗不安薬、片頭痛治療薬、鎮痛薬等としても有用であると考えられる。
さらに本発明は、本発明化合物の新規な中間体として一般式（ＸＩ）
0004321737.tif 000014
（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子：Ｒ１１はハロゲン又は−ＮＲ２Ｒ３：Ａｒ、Ｒ２及びＲ３は前記と同義）で表される化合物またはその塩、および一般式（ＸＩＩ）：
0004321737.tif 000015
（式中、Ｒ１２はアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルケニルスルホニルオキシ、又は置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ：Ｒ１３はアセチルオキシ、ヒドロキシ又はハロゲン：Ａｒは前記と同義）で表される化合物またはその塩、および一般式（ＸＩＩＩ）：
0004321737.tif 000016
（式中、Ｒ１４は水素原子、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニル：Ｒ１５およびＲ１６の一方はＡｒを示し、他方は−ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３を示す：Ａｒ、Ｒ２及びＲ３は前記と同義）で表される化合物またはその塩を提供する。
以下、本発明について詳細に説明する。
「アリール」としては、単独又はその他の用語と組み合わせて用いられる場合、フェニル、ナフチル等が例示されるが、好ましくはフェニルである。
「ヘテロアリール」としては、単独又はその他の用語と組み合わせて用いられる場合、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、チエニル、もしくはベンゾイソキサゾリル等が例示される。
これらの「アリール」または「ヘテロアリール」が置換基を有する場合、同一または異なる一以上の置換基を有していてもよく、該置換基としてはハロゲン基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、水酸基、アルキル（メチル、エチル等）、トリハロゲン化メチル（ＣＦ３等）、アルケニル（エテニル、プロペニル等）、アルキルオキシ（メトキシ、エトキシ等）、アルコキシアルコキシ（メトキシメトキシ等）、シアノ、ニトロ、アミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイルオキシ（メチルカルバモイルオキシ等）、アルカノイル（アセチル等）、アラルキル（ベンジル等）、アルカノイルオキシ（アセチルオキシ等）、アラルカノイルオキシ（ベンジルカルボニルオキシ等）、メチレンジオキソ、−ＮＨＣＯＲ１７、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＣＯＮＲ１８Ｒ１９等で置換されていてもよい。Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素原子またはアルキル（メチル、エチル等）を示し、またＲ１８およびＲ１９はいっしょになって隣接する窒素原子とともに置換又は非置換のヘテロ環基（ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジニル等）を形成してもよい。
Ａｒとして好ましくは、置換アリール、特に置換フェニル（置換基：好ましくは、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジオキソメチレン、ハロゲン、シアノ、メトキシメトキシ、トリハロゲン化メチル等である。
「アルキル」とは、単独又はその他の用語と組み合わせて用いられる場合、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの１から６個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を包含する。置換アルキルの置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール等が例示される。「アルケニル」とは、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニルなどの２から６の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状の不飽和炭化水素鎖を包含する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
Ｒ１のアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフォニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルオキシにおける各アルキルは、前記アルキルを意味する。Ｒ１のアルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルケニルスルホニルオキシ、アルケニルスルフォニル、およびアルケニルカルボニルオキシにおける各アルケニルは、前記アルケニルを意味する。
Ｒ１のアリールアルキルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールスルホニルオキシにおける各アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ前記の通り意味する。
Ｒ１として好ましくは、置換アリールアルキルオキシ、特に置換ベンジルオキシ（置換基：メトキシ、ハロゲン等）、アルキルスルホニルオキシ（メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等）、ジメチルスルファモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ等である。
Ｒ１における「Ｒ４およびＲ５」並びに「Ｒ６およびＲ７」によって形成される各「ヘテロ環基」は、１以上の窒素原子を有する基であり、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等が例示される。
「Ｒ２およびＲ３」によって形成されるヘテロ環基とは、１以上の窒素原子を含有する５〜７員の単環またはその縮合環であり、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、キノリノまたはそれらのベンゼン縮合環等が例示される。これらのヘテロ環基は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１−ベンゾチエニル、インドリル、キノリノ、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル等で置換されていてもよく、さらにこれらの各置換基は、一つもしくはそれ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルキル（メチル、エチル等）、水酸基、アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、アルコキシアルコキシ（メトキシメトキシ等）、ニトロ、シアノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ（メチルカルバモイルオキシ）、メチレンジオキシ、オキソ、−ＮＲ４Ｒ５等によって置換されていてもよい。Ｒ４およびＲ５は前記と同義である。「Ｒ２およびＲ３」によって形成されるヘテロ環基として好ましくは、置換フェニルピペリジノ（置換基：ヒドロキシ、メトキシ、ｉ−プロポキシ、シアノ等）、ベンゾフラン−７−イルピペラジノ等である。
ｎは１〜６の整数であるが、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜２である。
「５−ＨＴ７受容体結合物質」とは、５−ＨＴ７受容体に結合する作用を有する物質をいい、５−ＨＴ７受容体の有する機能を促進又は抑制する。即ち、該受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニストを包含する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｃａ，Ｍｇ等）、有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、コリン、プロカイン、エタノールアミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。
本発明化合物は、セロトニン受容体に起因する各種疾患に対する予防または治療薬として、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤（乳糖、マンニトール、結晶セルロース、デンプン等）、崩壊剤（カルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルポリピロリドン等）、結合剤（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより変化し得るが本発明化合物に換算して、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、約０．０５ｍｇ〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
発明を実施するための最良の形態
一般式（ＩＶ）で示される本発明化合物の一つは、以下に例示する反応式２−１から反応式２−８により製造することが可能である。
（反応式１−１）
0004321737.tif 000017
Ｍ．Ｌ．Ｍｉｌｅｓ，Ｔ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃ．Ｒ．Ｈａｕｓｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，３０，１００７（１９６５）に記載の方法に従って化合物（２０）より化合物（２１）を得る。
（反応式１−２）
0004321737.tif 000018
化合物（２１）とアンモニアを反応させて化合物（２２）を得る。
アンモニアは化合物（２１）に対して１．２〜３モルを使用するが通常１．５モルである。溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は通常室温〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃で反応時間は１〜３時間である。必要に応じて、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を添加する。
（反応式１−３）
0004321737.tif 000019
化合物（２２）を塩基および試薬と反応させ化合物（２４）を得る。
塩基として水素化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド等を用いる場合は溶媒としてテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドを使用する。また塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いる場合は溶媒としてジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類およびアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。試薬のアルキル化剤はヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、臭化プロピル、臭化イソプロピル、臭化ブチル、臭化ペンチル、臭化ヘキシル等の低級アルキルハライド類、ベンジルブロマイド、ベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルブロマイド等のアリルアルキルハライド類、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の低級アルキル硫酸類、メチル  メタンスルホネート、エチル  メタンスルホネート等の低級アルキル  低級アルキルスルホネート類、メチル  ｐ−トルエンスルホネートの低級アルキル  アリールスルホネート類が挙げられる。このようなアルキル化剤は原料（２２）に対して１〜１．３モル使用する。
またメタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソプロピルスルホニルクロライド等のアルキルスルホニルクロライド類、ジメチルアミノスルホニルクロライド、ジエチルアミノスルホニルクロライド等のジアルキルアミノスルホニルクロライド類、ジメチルアミノカルバモイルクロライド、ジエチルアミノカルバモイルクロライド等のジアルキルアミノカルバモイルクロライド類、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル等のクロル炭酸アルキル類が挙げられる。反応温度は通常氷冷下〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。反応時間は３０分〜３時間である。
（反応式１−４）
0004321737.tif 000020
化合物（２４）と試薬を反応させ化合物（２５）を得る。
試薬の過酸は過酢酸またはｍ−クロル過安息香酸が原料（２４）に対して等モル量ないしやや過剰（１．１〜１．５倍モル量）使用される。溶媒としてベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム。ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。反応温度は通常氷冷ないし室温下で行い、反応時間は１〜６５時間である。
（反応式１−５’）
0004321737.tif 000021
化合物（２５）と試薬を反応させて化合物（２８）を得る。
試薬はベンゼンスルホニウムクロライド、トルエンスルホニウムクロライドなどのアリルスルホニウムハライト等が使用される。溶媒としてベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は５０〜１５０℃で反応時間は５〜４８時間である。また化合物（２８）は以下に示す反応式１−５’によっても得ることが出来る。
（反応式１−５’）
0004321737.tif 000022
まず、化合物（２５）と試薬を反応させて化合物（２６）を得る。
試薬として用いられる酸無水物は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等が挙げられるが、好ましくは無水酢酸が使用される。反応温度は、通常７０〜１３０℃、好ましくは７０〜９０℃であり、反応時間は１００分〜３時間である。
次に、化合物（２６）と塩基を反応させて化合物（２７）を得る。使用する塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の苛性アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ等が挙げられる。溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルムアミドまたはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常氷冷下〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃であり、反応時間は３０分〜２時間である。
更に、化合物（２７）とハロゲン化剤を反応させて化合物（２８）を得る。
ハロゲン化剤は、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐等がある。溶媒としてハロゲン化剤と反応しないベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は通常氷冷下〜１００℃、好ましくは氷冷〜５０℃であり、反応時間は３０分〜３時間である。
（反応式１−６）
0004321737.tif 000023
化合物（２８）と一級アミンまたは二級アミンとを反応させ化合物（１）を得る。
一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミンおよびジエチルアミノエチルアミンが挙げられる。
二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル  ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン等が挙げられる。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のジアルキルケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等が挙げられる。
通常、化合物（２８）に対して一級アミンまたは二級アミンはモル量ないしやや過剰（１．１〜３倍モル量）使用されるが、大過剰使用することも可能である。本反応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられるが一級アミンまたは二級アミンを過剰に用いてそれ自体酸受容体を兼ねさせることもできる。
反応温度は通常、室温〜１３０℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は１０分〜１５時間である。
一般式（ＶＩＩ）で示される本発明の化合物の一つは、以下に例示する反応式２−１から反応式２−８により製造することが可能である。
（反応式２−１）
0004321737.tif 000024
化合物（２−１）から化合物（２−２）の合成は、ＫｅｌｌｙＹＲ，ＬａｎｇＦＲ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６（３０），５３１９−５３２２（１９９５）に記載の反応条件で行う。
（反応式２−２）
0004321737.tif 000025
化合物（２−２）とフェニルホウ酸を反応させ化合物（２−３）を得る。
フェニルホウ酸は２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３．４−メチレンジオキシフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、２−ハイドロオキシフェニル、３−ハイドロオキシフェニル、４−ハイドロオキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニルホウ酸等が挙げられる。溶媒としてジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミドが挙げられる。一般的に触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが使用され、塩基として炭酸ナトリウム水溶液が用いられる。反応温度は通常８０−１００℃、反応時間は１−２４時間である。
（反応式２−３）
0004321737.tif 000026
化合物（２−３）とアルキルハライドを反応させ化合物（２−４）を得る。
溶媒としてアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドが挙げられる。アリールアルキルハライドはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ｐ−メトキシベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルブロミド、２．４−ジメトキシベンジルクロライド、２．４−ジメトキシベンジルブロミド等が挙げられる。塩基は重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ、苛性アルカリ、水素化ナトリウム等が挙げられる。
（反応式２−４）
0004321737.tif 000027
化合物（２−４）と過酸を反応させ化合物（２−５）を得る。
過酸は過酢酸またはｍ−クロル過安息香酸が原料（２−４）に対してモル量ないしやや過剰（１．１〜１．５倍モル量）使用される。
溶媒としてベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム。ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
反応温度は通常氷冷ないし室温下で行い、反応時間は１〜６５時間である。
（反応式２−５）
0004321737.tif 000028
化合物（２−５）と試薬を反応させ化合物（２−６）を得る。
試薬として用いられる酸無水物は無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等が挙げられるが通常無水酢酸が使用される。反応温度は通常７０〜１３０℃、好ましくは７０〜９０℃であり反応時間は通常１０分〜３時間である。
（反応式２−６）
0004321737.tif 000029
化合物（２−６）と塩基を反応させて化合物（２−７）を得る。
使用する塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の苛性アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ等が挙げられる。溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルヌアミドまたはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は通常氷冷下〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃であり、反応時間は３０分〜２時間である。
（反応式２−７）
0004321737.tif 000030
化合物（２−７）をハロゲン化剤と反応させ化合物（２−８）を得た。
ハロゲン化剤は塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐等がある。溶媒としてハロゲン化剤と反応しないベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は通常氷冷下または１００℃、好ましくは氷冷下〜５０℃であり、反応時間は３０分〜３時間である。
（反応式２−８）
0004321737.tif 000031
化合物（２−８）と一級アミンまたは二級アミンとを反応させ化合物（２−９）を得る。
一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチルアミノエチルアミンが挙げられる。
また、二級アミンとはジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル  ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン等が挙げられる。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のジアルキルケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等が挙げられる。
通常、化合物（２−８）に対して一級アミンまたは二級アミンはモル量ないしやや過剰（１．１〜３倍モル量）使用されるが、大過剰使用することも可能である。本反応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられるが一級アミンまたは二級アミンを過剰に用いてそれ自体酸受容体を兼ねさせることもできる。
反応温度は通常、室温〜１３０℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は１０分〜１５時間である。
一般式（ＩＸ）で示される本発明の化合物の一つは、以下にて例示する反応式３−１から反応式３−２により製造することが可能である。
（反応式３−１）
0004321737.tif 000032
５−ブロモ−３−クロロメチルピリジン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２９，９７１（１９９２））と一級アミンまたは二級アミンとを反応させ化合物（３−１）を得る。
一級アミンとはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチルアミノエチルアミンが挙げられる。
また、二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル  ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン等が挙げられる。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のジアルキルケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等が挙げられる。
通常、原料に対して一級アミンまたは二級アミンはモル量ないしやや過剰（１．１〜３倍モル量）使用されるが、大過剰使用することも可能である。本反応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられるが一級アミンまたは二級アミンを過剰に用いてそれ自体酸受容体を兼ねさせることもできる。
反応温度は通常、室温〜１３０℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は１０分〜１５時間である。
（反応式３−２）
0004321737.tif 000033
化合物（３−１）とアリルホウ酸を反応させ化合物（３−２）を得る。
アリルホウ酸はフェニルホウ酸、２−メトキシフェニルホウ酸、３−メトキシフェニルホウ酸、４−メトキシフェニルホウ酸、３．４−メチレンジオキシフェニルホウ酸、３．４−ジメトキシフェニルホウ酸、２−ハイドロオキシフェニルホウ酸、３−ハイドロオキシフェニルホウ酸、４−ハイドロオキシフェニルホウ酸、２−シアノフェニルホウ酸、３−シアノフェニルホウ酸、４−シアノフェニルホウ酸、２−チエニルホウ酸、３−チエニルホウ酸、２−フリルホウ酸、３−フリルホウ酸等が挙げられる。溶媒としてジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミドが挙げられる。一般的に触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが使用され、塩基として炭酸ナトリウム水溶液が用いられる。反応温度は通常８０−１００℃、反応時間は１−２４時間である。
また、一般式（Ｘ）で示される本発明の化合物の一つは、以下にて例示する反応式４−１から反応式４−２にても製造することが可能である。本製造方法自体はいかなる意味においても、本発明を制限するものではない。
（反応式４−１）
0004321737.tif 000034
２−クロロ−３−ホルミル−５−フェニルピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７，８２３１，（１９９６））と一級アミンまたは二級アミンとを反応させ化合物（４−１）を得る。
一級アミンとはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチルアミノエチルアミンが挙げられる。
また、二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル  ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシオキシフェニル）ピペラジン等が挙げられる。
還元的Ｎ−アルキル化反応の溶媒はジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類が使用される。還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが用いられる。反応温度は氷冷下〜８０℃、好ましくは室温で、反応時間は１〜２４時間である。
（反応式４−２）
0004321737.tif 000035
化合物（４−１）とアルコキシド類またはチオフェノキシド類を反応させ化合物（４−３）を得る。
アルコキシド類は、メタノール、エタノール、プロピルアルコールのようなアルキルアルコール類、ベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコールのようなアリルアルキルアルコール類と水素化ナトリウムを反応させることにより選られる。チオフェノキシド類は、チオフェノール、ｐ−メトキシチオフェノールのようなチオフェノール類と水素化ナトリウムを反応させることにより得られる。エーテル化およびチオエーテル化の溶媒としてテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が使用される。反応温度は氷冷下〜８０℃、好ましくは室温で、反応時間は１〜２４時間である。
一般式（ＩＸ）で示される本発明の化合物の一つは、以下にて例示する反応式５−１から反応式５−３により製造することが可能である。
（反応式５−１）
0004321737.tif 000036
５−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシニコチン酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７（１９８４））を還元剤と反応させ化合物（５−１）を得る。
還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムのようなアルミニウム水素化物が挙げられる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類が挙げられる。反応温度は−７０〜８０℃で行われ、反応時間は１０分〜３時間である。
（反応式５−２）
0004321737.tif 000037
化合物（５−１）とハロゲン化剤を反応させ化合物（５−２）を得る。
ハロゲン化剤は塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐等が挙げられる。溶媒としては、ハロゲン化剤と反応しないベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類が使用される。反応温度は通常氷冷下または１００℃、好ましくは氷冷下〜５０℃であ理、反応時間は３０分〜３時間である。
（反応式５−３）
0004321737.tif 000038
化合物（５−２）と一級アミンまたは二級アミンを反応させ化合物（５−３）を得る。
一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチルアミノエチルアミンなどが挙げられる。
また、二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、４−ベンジルピペリジン、４−フェニルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン、エチル  ４−ピペリジンカルボキシレート、ピペラジン、１−メチルピペラジン、２、６−ジメチルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−ピペロニルピペラジン、１−フェニルピペラジン、１−（４−クロルフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（２−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−シアノフェニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラジン、１−（３−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（４−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−（２−ピリミジル）ピペラジン、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン、１−（ベンゾチオフェン−７−イル）ピペラジン、１−（２−メトキシメチルオキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）等が挙げられる。
反応は通常溶媒中で行われ、溶媒の具体例としてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のジアルキルケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物等が挙げられる。
通常、化合物（５−２）に対して一級アミンまたは二級アミンはモル量ないしやや過剰（１．１〜３倍モル量）使用されるが、大過剰使用することも可能である。本反応は、酸受容体の存在下に行うことが好ましく、酸受容体の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられるが一級アミンまたは二級アミンを過剰に用いてそれ自体酸受容体を兼ねさせることもできる。
反応温度は通常、室温〜１３０℃、好ましくは室温〜８０℃であり、反応時間は１０分〜１５時間である。
以下に実施例を示す。略号は以下の通りである。
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ＭＯＭＯ＝メトキシメトキシ；Ｍｓ＝メタンスルホニル
［実施例１］
２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン（２２−１）の製造例
0004321737.tif 000039
水素化ナトリウム１５．５ｇを１．２−ジメトキシエタン２００ｍｌに懸濁させ、油浴上加熱還流下２．４−ペンタンジオン２０ｇの１．２−ジメトキシエタン５０ｍｌ溶液を２０分で滴下し更に４５分間還流する。次に、２−アニス酸メチルエステル３３．２ｇを１．２−ジメトキシエタン５０ｍｌに溶解した溶液を加熱還流下２０分で滴下する。２時間加熱還流後氷水で冷却、メタノール５ｍｌ加え過剰の水素化ナトリウムを分解、氷を加え，６Ｎ塩酸１２０ｍｌを加える。エーテルで抽出、順次食塩水、希重曹水、食塩水で水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下除去する。粗生成物４２．０ｇをトルエンに溶解させシリカゲル９４ｇのカラムクロマトに付し１０％酢酸エチル・トルエン混液で溶出、溶媒を減圧下除去し生成物３７．５８ｇを得る。これをエタノール３００ｍｌに溶解し２．４５Ｎアンモニア・エタノール溶液９８ｍｌを加え６５℃の油浴上１時間温めた後トリフルオロ酢酸１．８５ｍｌを加え油浴上３時間加熱還流する。減圧下溶媒を除去、水を加えクロロホルムで抽出、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、粗生成物をメタノール−酢酸エチルより再結晶し、２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン（２２−１）融点１８２−１８７℃の結晶２２．６３ｇを得る。母液残査１１．９４ｇをシリカゲル５０ｇで精製後メタノール−酢酸エチルより再結晶し、融点１９０−１９２℃の結晶５．２１ｇを得る。収率６４．７％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．３２（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９７−７．５０（４Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
［実施例２−１６］
実施例１と同様に反応を行い２−メチル−６−アリル−４−ピリドン（２２−２）〜（２２−１６）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表１に示した。
0004321737.tif 000040
0004321737.tif 000041
［実施例１７］
２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン  （２４−１）
0004321737.tif 000042
水素化ナトリウム３．７２ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌに懸濁させ氷冷、攪拌下２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン（２２−１）２７．８ｇを加え同温度で１５分間攪拌し更に５０℃の油浴上３０分攪拌する。次に氷水で冷却、４−メトキシベンジルブロマイド２８．６ｇを加え１時間攪拌する。メタノールを加え過剰の水素化ナトリウムを分解した後氷水を加えて結晶を析出させる。結晶を濾別し、アセトン−イソプロピルエーテルより再結晶し  ２−メチル−４−（４−メトキシベンジル）オキシ−６−メトキシフェニルピリジン  （２４−１）融点１１６−１１８℃の結晶３６．３ｇを得る。収率８４％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．５６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．６９−７．７３（１０Ｈ，ｍ）．
［実施例１８−４１］
［実施例１７］と同様に反応を行い  ２−メチル−４−アルコキシ−６−アリルピリジン  （２４−２）〜（２４−２５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表２および表３に示した。
0004321737.tif 000043
0004321737.tif 000044
0004321737.tif 000045
［実施例４２］
２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドン（２３）
0004321737.tif 000046
２−メチル−６−メトキシフェニル−４−ピリドン（２２−１）２．１５ｇ（０．０１モル）ローソン試薬３．２３ｇ（０．００８モル）トルエン６０ｍｌの混合物を９０℃で９時間加温した。氷冷後析出した結晶を濾取。結晶はクロロホルムに溶かし水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去。残渣をアルミナ（１００ｇ）のカラムクロマトで精製。クロロホルム−メタノール（１００：１）混液溶出物として表記チオピリドンを得た。１．７５ｇ（７５．８％）  酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒でで再結晶することで、融点１７０−１７２℃（分解）を示した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．６３（７Ｈ，ｍ）
［実施例４３］
２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチオ−ピリジン（２４−５１）
0004321737.tif 000047
２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドン（２３）１．６５ｇ（０．００７１４モル）とアセトン６６ｍｌの懸濁液に、氷冷下、ヨウ化メチル１．０３ｇ（０．００７２８モル）のアセトン溶液５ｍｌを加え室温下１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残差をアルミナ５０ｇのカラムクロマトで精製。クロロホルム溶出物として２−メチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチオ−ピリジン１．７５ｇを油状物として得た。収率９７．７％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９０−７．７２（５Ｈ，ｍ）
［実施例４４］
２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−１）
0004321737.tif 000048
２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２４−１）２６．３ｇをクロロホルム２００ｍｌに溶解し氷冷下８０％ｍ−クロロ過安息香酸２０．３ｇを加え同温度で１時間攪拌した後２３時間室温に放置する。氷水と１０ｇの亜硫酸ナトリウムを加えた後アンモニア水でアルカリ性とし分液、硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲル１８０ｇのカラムクロマトに付し５％メタノール・クロロホルムで溶出し油状の  ２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−１）  ２６．８ｇを得る。収率  ９７．５％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．５５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．４４（１０Ｈ，ｍ）．
［実施例４５−６６］
実施例４４と同様に反応を行い２−メチル−４−アルコキシ−６−アリルピリジン−Ｎ−オキシド（２５−２）〜（２５−２５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表４および表５に示した。
0004321737.tif 000049
0004321737.tif 000050
0004321737.tif 000051
［実施例６７］  ２−クロロメチル−４−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−３１）
0004321737.tif 000052
２−メチル−４−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−４）１．６３ｇとパラートルエンスルホニルクロライド１．３９ｇをベンゼン３２ｍｌに溶解し油浴上２４時間加熱還流する。氷水を加えアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ６０ｇのカラムクロマトに付しクロロホルムで溶出する。クロロホルムを除去し油状の２−クロロメチル−４−メトキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン  （２８−３１）  ０．９２４ｇを得る。収率  ５２．８％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．７８（６Ｈ，ｍ）
［実施例６８−７１］
実施例６７と同様に反応を行い  ２−クロロメチル体（２８−３２）〜（２８−３５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表６に示した。
0004321737.tif 000053
上記反応で得られる化合物（２８）は以下の実施例７２から実施例１２０によっても得られる。
［実施例７２］  ２−アセトキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン  （２６−１）
0004321737.tif 000054
２−メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−１）２６．８ｇを無水酢酸１３４ｍｌに溶解し７５℃の油浴上３０分加熱する。減圧下溶媒を除去、残査をトルエンに溶解し氷を加えアンモニア水でアルカリ性としトルエン抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル９０ｇで精製、２０％酢酸エチル・トルエン混液溶出物をアセトン−イソプロピルエ−テルより再結晶し２−アセトキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン  （２６−１）融点１０３−１０５℃の結晶２３．７ｇを得る。収率  ７９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．１７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８８−７．７９（１０Ｈ，ｍ）
［実施例７３−９６］
実施例７２と同様に反応を行い２−アセチルオキシメチル体（２６−２）〜（２６−２６）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表７および表８に示した。
0004321737.tif 000055
0004321737.tif 000056
0004321737.tif 000057
［実施例９７］
２−ハイドロオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２７−１）
0004321737.tif 000058
２−アセトオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリヂン（２６−１）２３．４ｇをメタノール３００ｍｌに溶解し２Ｎ水酸化ナトリウム溶液４４．６ｍｌ加え室温下１時間攪拌する。減圧下濃縮し塩化アンモニウム３．１８ｇと水を加えて結晶を析出させる。結晶を濾別し融点１２９−１３１℃の２−ハイドロオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２７−１）  ２０．８ｇを得る。収率  ９９．５％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｂｒ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．４７−７．８５（１０Ｈ，ｍ）
［実施例９８−１１９］
実施例９７と同様に反応を行い２−ハイドロメチル体（２７−２）〜（２７−２４）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表９および表１０に示した。
0004321737.tif 000059
0004321737.tif 000060
0004321737.tif 000061
［実施例１２０］
２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−１）
0004321737.tif 000062
２−ハイドロオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２７−１）２３．２７ｇをテトラキドロフラン４７０ｍｌに溶解させ氷冷、攪拌下塩化チオニル９．４４ｍｌを加え１時間室温で攪拌する。減圧下テトラヒドロフランを除去、氷水を加え重炭酸ソーダ水溶液でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル１２０ｇのカラムクロマトに付し２．５％アセトニトリル・クロロホルム混液溶出物をアセトン−イソプロピルエ−テルより再結晶し、融点１１７−１１９℃の２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−１）  ２２．３２ｇを得る。収率  ９１．２％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．７９（１０Ｈ，ｍ）
［実施例１２１−１４３］
実施例１２０と同様に反応を行い２−クロロメチル体（２８−２）〜（２８−２５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表１１および表１２に示した。
0004321737.tif 000063
0004321737.tif 000064
0004321737.tif 000065
［実施例１４４］
２−（Ｎ−エチル−α−メチル−ベンジルアミノ）メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン  （１−１）
0004321737.tif 000066
２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−１）  ５００ｍｇ、Ｎ−エチル−α−メチルベンジルアミン  ２６２ｍｇ、炭酸カリ  １８７ｍｇ、ヨウ化カリ  ４５ｍｇ、アセトニトリル  １０ｍｌの混合物を油浴上３．５時間加熱還流する。減圧下溶媒を除去し残査をトルエンに溶かしシリカゲル６．５ｇのカラムクロマトに付し１０％酢酸エチル・トルエン混液で溶出し無色油状の２−（Ｎ−エチル−α−メチル−ベンジルアミノ）メチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン  （１−１）  ６２１ｍｇを得る。収率  ９５．２％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．０５（３Ｈ，ｔ，），１．３９（３Ｈ，ｄ），２．６０（２Ｈ，ｍ）３．７１（１Ｈ，ｑ，），３．８１（１Ｈ，ｑ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．７３（１５Ｈ，ｍ）
［実施例１４５−２６５］
実施例１４４と同様に反応を行い  ２−アルキルアミノメチル体（１−２）〜（１−１２２）を得た。これらの融点およびＮＭＲは表１３から表２４に示した。
0004321737.tif 000067
0004321737.tif 000068
0004321737.tif 000069
0004321737.tif 000070
0004321737.tif 000071
0004321737.tif 000072
0004321737.tif 000073
0004321737.tif 000074
0004321737.tif 000075
0004321737.tif 000076
0004321737.tif 000077
0004321737.tif 000078
0004321737.tif 000079
0004321737.tif 000080
0004321737.tif 000081
0004321737.tif 000082
0004321737.tif 000083
0004321737.tif 000084
0004321737.tif 000085
0004321737.tif 000086
0004321737.tif 000087
0004321737.tif 000088
0004321737.tif 000089
［実施例２６６］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン塩酸塩（２９−１）
0004321737.tif 000090
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（１−２）  ５２６ｍｇを２５％ＨＢｒ・ＡｃＯＨ溶液  ５ｍｌに加え室温で１時間攪拌する。氷水を加えクロロホルムで抽出して副生成物を除去、水溶液はアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル６ｇのカラムクロマトに付し５％メタノール・クロロホルム溶出物  ３８０ｍｇをエタノールに溶解し塩酸で塩酸塩としエタノ−ル−酢酸エチルより再結晶し融点１３８−１６０℃（分解）の２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン塩酸塩（２９−１）  ３８６ｍｇを得る。
収率７３．８％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）  ２．７８（４Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄ），６．７８−７．８１（８Ｈ，ｍ），１０．４（１Ｈ，ｂｒ）
［実施例２６７−２８９］
実施例２６６と同様に反応を行い  ４−ピリドン体（２９−２）〜（２９−２４）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表２５および表２６示した。
0004321737.tif 000091
0004321737.tif 000092
0004321737.tif 000093
［実施例２９０］
２−［（４−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（３−メトキシメチルフェニル）−４−ピリドン  （２９−４１）
0004321737.tif 000094
２−［（４−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（３−メトキシメチルフェニル）−４−ピリジン（１−７４）  ７５２ｍｇをメタノール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混液に溶解し１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え水素ガス中室温下２時間攪拌する。パラジウム炭素を濾別、減圧下溶媒を除去、残査を７ｇのシリカゲルカラムに付し１０％メタノール・クロロホルムで溶出し２−［（４−ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（３−メトキシメチルフェニル）−４−ピリドン  （２９−４１）の粉末  ５３１ｍｇを得る。
収率９５．３％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．８４（４Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），６．７４−７．６２（７Ｈ，ｍ）
［実施例２９１−３０１］
実施例２９０と同様に反応を行いピリドン体（２９−４２）〜（２９−６２）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表２７に示した。
0004321737.tif 000095
0004321737.tif 000096
0004321737.tif 000097
［実施例３０２］
２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−４−メトキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１−１２３）
0004321737.tif 000098
２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリドン（２９−１０）  ５００ｍｇをＤＭＦ７ｍｌに溶かし氷冷下、水素化ナトリウム６６ｍｇを加え室温下３０分攪拌、再び氷水で冷却しヨウ化メチル８７ｕｌ加え室温下１時間攪拌する。水を加えトルエンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル１０ｇで精製、２０％アセトニトリル・クロロホルム溶出物３７５ｍｇをアセトン・石油エ−テルより再結晶し、２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−４−メトキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン（１−１２３）  融点１２１−１２２℃の結晶３４１ｍｇを得る。
収率６５．８％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．９３（４Ｈ，ｍ），３．２３（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．９４（６Ｈ，ｓ），６．８５−８．００（１０Ｈ，ｍ）．
［実施例３０３−３４２］
実施例３０２と同様に反応を行い４−アルコキシ体（１−１２４）−（１−１６３）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表２８から表３１に示した。
0004321737.tif 000099
0004321737.tif 000100
0004321737.tif 000101
0004321737.tif 000102
0004321737.tif 000103
0004321737.tif 000104
0004321737.tif 000105
［実施例３４３］
２−［４−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メタンスルホニルオキシ−６−（３−ハイドロオキシフェニル）ピリジン（１−１６４）
0004321737.tif 000106
２−［４−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル」−４−メタンスルホニルオキシ−６−（３−メトキシメチルオキシフェニル）ピリジン（１−１４１）  ６１８ｍｇメタノール５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混液に溶解し  ６Ｎ塩酸１ｍｌを加え室温下１９時間放置する。減圧下溶媒を除去、アンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル１５ｇのカラムクロマトに付し２０％アセトニトリル・クロロホルム溶出物４６６ｍｇをエタノールに溶かし塩酸を加えて塩酸塩としエタノールより再結晶、２−［４−（ベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−メタンスルホニルオキシ−６−（３−ハイドロオキシフェニル）ピリジン（１−１６４）塩酸塩、融点１８５−１９１℃（ｄ）の結晶４５９ｍｇを得る。
収率７５．４％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）２．８８（４Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），６．７５−７．６１（１１Ｈ，ｍ）。
［実施例３４４−３６２］
実施例３４３と同様に反応を行いピリジン体（１−１６５）〜（１−１８３）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表３２および表３３に示した。
0004321737.tif 000107
0004321737.tif 000108
0004321737.tif 000109
［実施例３６３］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドン（３０−１）
0004321737.tif 000110
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン（２９−１）
２．１ｇ（０．００５１９モル）ローソン試薬１．６８ｇ（０．００４１５モル）トルエン６０ｍｌの混合物を７０℃で４．５時間加温した。反応後溶媒を留去。残渣はクロロホルムに溶かし水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去。残渣をアルミナ（１００ｇ）のカラムクロマトに付し、クロロホルム溶出物として２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドンを黄色結晶として得た。１．１３ｇ（５１．８％）酢酸エチル−クロロホルムの混合溶媒で再結晶することで、融点１３５−１３６．５℃（分解）を示した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．７８−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．８８−７．７９（１０Ｈ，ｍ）
［実施例３６４−３６５］
実施例３６３と同様に反応を行い（３０−２）〜（３０−３）の化合物を得た。これらの融点およびＮＭＲは、表３４に示した。
0004321737.tif 000111
［実施例３６６］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチオピリジン（１−１８４）
0004321737.tif 000112
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−チオピリドン（３０−１）２５３ｍｇ（０．６ミリモル）とアセトン１０ｍｌの懸濁液に、氷冷下、ヨウ化メチル１１７ｍｇ（０．８３ミリモル）のアセトン溶液１ｍｌを加え室温下２時間反応した。溶媒を除き、残差をアルミナ８ｇのカラムクロマトで精製。クロロホルム溶出物として、２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−６−（２−メトキシフェニル）−４−メチルチオピリジンの結晶を得た。２５０ｍｇ（９５．８％）この結晶を、酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒より再結晶することで融点１２２−１２４℃を示した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．７８−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．８８−７．７９（１０Ｈ，ｍ）
［実施例３６７−３７０］
実施例３６６と同様に反応を行い（１−１８５）〜（１−１８８）の化合物を得た。これらの融点およびＮＭＲは、表３５に示した。
0004321737.tif 000113
実施例１４４で得られる化合物（１）は、以下にて示す実施例３７１から実施例３８５、更に実施例３０２と同様に反応を行なうことにより得ることもできる。
［実施例３７１］
２−クロロメチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（３１−１）
0004321737.tif 000114
２−クロロメチル−４−メトキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン（２８−１２）７３９ｍｇに濃臭化水素酸１５ｍｌを加え油浴上４時間加熱還流する。減圧下臭化水素酸を除去、水を加えアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出，硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル１０ｇのカラムクロマトに付し１０％メタノール−クロロホルム溶出物をアセトン・石油エーテルより再結晶、融点１４３−１４５℃の２−クロロメチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（３１−１）５８０ｍｇを得る。
収率８２．３％，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）４．６２（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．８４（２Ｈ，ｄ），８．２２（２Ｈ，ｄ）
［実施例３７２−３８０］
実施例３７１と同様に反応を行い４−ピリドン体（３１−２）〜（３１−１０）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表３６に示した。
0004321737.tif 000115
［実施例３８１］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン）−１−イルメチル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（２９−５３）
0004321737.tif 000116
２−クロロメチル−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（３１−１）１４４ｍｇ、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン１１５ｍｇ、炭酸カリ８３ｍｇ、ヨウ化カリ１７ｍｇ、アセトニトリル１０ｍｌの混合物を油浴上１時間加熱還流する。減圧下溶媒を除去し残査をクロロホルムで処理、不溶物を除去、シリカゲル６ｇのカラムクロマトに付し５％メタノール・クロロホルム溶出物２１３ｍｇをアセトン・エーテルより再結晶、融点１５４−１５６℃の２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン）−１−イルメチル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピリドン（２９−５３）  １５２ｍｇを得る。
収率６８．５％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．６２（４Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．９０−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ），８．２３（２Ｈ，ｄ），１０．７５（１Ｈ，ｓ）
［実施例３８２−３８５］
実施例３８１と同様に反応を行いピリドン体（２９−５４）〜（２９−５７）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表３７に示した。
0004321737.tif 000117
［実施例３８６］
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル−４−クロル−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン．１／２フマル酸塩（１−１８９）
0004321737.tif 000118
２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル−６−（２−メトキシフェニル）ピリドン（２９−１）２．００ｇとオキシ塩化燐１５ｍｌの混合物を５０℃の油浴上１時間攪拌する。減圧下過剰のオキシ塩化燐を除去、残査に氷水を加えアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル４０ｇのカラムクロマトに付し１０％アセトニトリル．クロロホルム混液溶出物１．９０ｇを得る。溶出物１．９０ｇをメタノールに溶解、フマル酸１．０３ｇを加え濃縮、ｉ−プロピルアルコールを加えて析出結晶を濾過、融点１４２−１４４℃の白色結晶  ２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル−４−クロル−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン．１／２フマル酸塩（１−１８９）１．８０ｇを得る。
収率７６．６％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）  ２．７９（４Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ  ｏｆ  ｄ）
［実施例３８７］
１−ハイドロオキシ−２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−５．６−ジヒドロピリジン（３３−１）
0004321737.tif 000119
２−ピコリン−Ｎ−オキシド  ５．４６ｇを乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し４−フルオロブロムベンゼン１０．１ｇ、マグネシウム１．４７ｇ、１．２−ジブロモエタン０．２５ｍｌ、乾燥テトラヒドロフラン７０ｍより調整した４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド・テトラフラン溶液に１０℃以下で攪拌下滴下する。４０℃で３０分攪拌した後室温下一夜放置する。塩化アンモニウム４．８５ｇを水３０ｍｌに溶かして加えエ−テルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、残査９．４９ｇをシリカゲル９５ｇのカラムクロマトに付し１０％アセトニトリル・クロロホルム溶出物７．４０ｇをエ−テル−石油エ−テルで再結晶し融点１１８−１１９℃の  １−ハイドロオキシ−２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−５．６−ジヒドロピリジン（３３−１）６．１５ｇを得る。
収率６０．０％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．０８（３Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．９８−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ  ｏｆ  ｄ）．
［実施例３８８−３９５］
実施例３８７と同様に反応を行いジヒドロピリジン体（３３−２）〜（３３−９）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表３８に示した。
0004321737.tif 000120
［実施例３９６］
２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−３１）
0004321737.tif 000121
１−ハイドロオキシ−２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−５．６−ジヒドロピリジン（３３−１）６．１７ｇを塩化メチレン１２３ｍｌに溶解し氷冷下、２．３−ジクロロ−５．６−ジシアノ−１．４−ベンゾキノン７．５１ｇを加え室温下１時間攪拌する。不溶物を濾別、塩化メチレン溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ１２０ｇのカラムクロマトに付し１０％アセトニトリル・クロロホルムで溶出、油状の２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（２５−３１）４．８９ｇを得る。
収率７９．９％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．６０（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．８０−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
［実施例３９７−４０４］
実施例３９６と同様に反応を行いピリジンＮ−オキシド体（２５−３２）〜（２５−３９）を得た。これらの融点およびＮＭＲは表３９に示した。
0004321737.tif 000122
実施例６７より得られる化合物（２８）は、以下の実施例４０５、実施例４０６又は実施例４１０により得られる。
［実施例４０５］
６−（３−カルバモイルフェニル）−２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２８−４１）
0004321737.tif 000123
２−クロロメチル−６−（３−シアノフェニル）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン１．１４ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４３ｍｇ、３０％過酸化水素水溶液４２６ｍｇを加え、室温下３時間攪拌する。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、融点１７２−１７４℃の６−（３−カルバモイルフェニル）−２−クロロメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２８−４１）１．１８ｇを得る。
収率９８．２％，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）３．７７（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
［実施例４０６］
２−クロロメチル−４−メタンスルホニルオキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−４２）
0004321737.tif 000124
２−クロロメチル−６−（２−メトキシフェニル）−４−ピリドン・トリフルオロ酢酸塩３．６５ｇを無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロリド１．２６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２．８５ｇを加え、室温下２４時間攪拌する。反応液に水を加えクロロホルムで抽出、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシュウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られた残査をシリカゲル４０ｇのカラムクロマトに付し１：１酢酸エチル・ヘキサン溶出物をヘキサンで再結晶し、融点９５−９６℃の２−クロロメチル−４−メタンスルホニルオキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−４２）３．０８ｇを得る。
収率９３．７％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．２４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．３５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ）
［実施例４０７−４０９］
実施例４０６と同様に反応を行い  ４−ピリジン体（２８−４３）〜（２８−４５）を得た。これらの融点およびＮＭＲを表４０に示した。
0004321737.tif 000125
［実施例４１０］
２−クロロメチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メタンスルホニルオキシ−ピリジン（２８−４６）
0004321737.tif 000126
２−クロロメチル−４−メタンスルホニルオキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２８−４２）２．５１ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、−７８℃で三塩化ホウ素（１．６０Ｍ）の塩化メチレン溶液９．６ｍｌを加え３時間攪拌する。反応液に氷を加え、５Ｎ塩酸８ｍｌを加えてさらに０．５時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム１０ｇを加えて弱アルカリ性とし、クロロホルムで抽出、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシュウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られた残査をシリカゲル３０ｇのカラムクロマトに付し３％メタノール・クロロホルム溶出物をエーテルで再結晶し、融点１５８−１５９℃の２−クロロメチル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メタンスルホニルオキシ−ピリジン（２８−４６）１．６１ｇを得る。
収率６７．０％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．３１（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（２Ｈ，ｍ）
実施例３０６で得られた化合物（１−１２７）を、以下の実施例４１１又は実施例４１２に記載の方法を用いることで、化合物（１−１９０）、（１−１９１）を得た。
［実施例４１１］
２−（２−ハイドロオキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１９０）
0004321737.tif 000127
２−（２−メトキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１２７）  ２４３ｍｇをジクロルメタン１０ｍｌに溶解しドライアイス−アセトンで−７８℃に冷却、攪拌下１．６モル三臭化ホウ素のジクロルメタン溶液０．９５ｍｌを加え同温度で３時間攪拌後室温にて１８時間放置する。氷を加え重炭酸ナトリウムでアルカリ性としクロロホルム抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル３０ｇのカラムクロマトに付し酢酸エチル：ヘキサン（１：２）混液溶出物７１ｍｇをエ−テルより再結晶し融点１２８−１２９℃の結晶、２−（２−ハイドロオキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１９０）４４ｍｇを得る。
収率１９．２％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．６０２．８４（４Ｈ，ｍ），３．１０−．２０（４Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０６（６Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ  ｏｆ  ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ  ｏｆ  ｄ）
［実施例４１２］
２−（２−ハイドロオキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１９１）
0004321737.tif 000128
２−（２−メトキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１２７）  ２４１ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解、氷冷下１．６０モル三臭化ホウ素のジクロルメタン溶液２．２ｍｌ加え室温下１８時間放置し更に２時間加熱還流する。氷と１Ｎ塩酸５ｍｌを加え室温下３０分攪拌した後重炭酸ナトリウムでアルカリ性とし塩化ナトリウムを加え１０％メタノ−ル．クロロホルム溶液で抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を除去、残査をシリカゲル２０ｇのカラムクロマトに付し酢酸エチル：ヘキサン（１：２）混液溶出物をエ−テルより再結晶し融点１１５−１１７℃の結晶  ２−（２−ハイドロオキシフェニル）−４−メタンスルフォニルオキシ−６−［４−（２−ハイドロオキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチルピリジン（１−１９１）１０８ｍｇを得る。
収率４７．７％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（４Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．２３（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ  ｏｆ  ｄ）
［実施例４１３］
２−ブロム−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２−２）
0004321737.tif 000129
５−ヒドロキシ−２−メチル−ピリジン（２−１）６．６ｇ（０．０６モル）を乾燥ピリジン１２０ｍｌに溶解し、内温１５−２５℃で臭素１０．５５ｇ（０．０６６モル）のピリジン溶液６０ｍｌを２０分間で滴下し、室温で１５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え氷冷後析出した結晶を濾取して、２−ブロム−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン８．６ｇを得た。収率７５．６％  エタノールで再結晶することで融点１８８−１９０℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．４７（３Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
［実施例４１４］
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２−３）
0004321737.tif 000130
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム９２２ｍｇ（０．０００７９８モル）、トルエン５０ｍｌ、ピリジン５．０ｇ（０．０２６６モル）、２規定炭酸ナトリウム２５ｍｌ、２−メトキシフェニルホウ酸４．４５ｇ（０．０２９３モル）、エタノール１０ｍｌを順次加えた混合物を、９０℃にて４時間加温した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出。有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去。残渣をシリカゲル（１８０ｇ）のカラムクロマトで精製。クロロホルム−ヘキサン（４：１）混液溶出物として３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２−３）を融点１７９−１８２℃（分解）の結晶として、２．９５ｇ（５１．７％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．５６（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０４−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．７２（２Ｈ，ｍ）
［実施例４１５］
６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−４）
0004321737.tif 000131
水素化ナトリウム５７６ｍｇ（０．０１４４モル）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに懸濁させ氷冷、攪拌下３−ヒドロキシ−６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２−３）２．５７ｇ（０．０１２モル）を加え同温度で１０分間攪拌し更に室温で３０分間反応した。次に氷水で冷却下、４−メトキシベンジルブロマイド２．９ｇ（０．０１３８モル）を加え同条件で１０分間、ついで室温で１時間反応した。ジメチルホルムアミドを減圧下除き、残留液にクロロホルムと氷水を加え５分間撹拌後、クロロホルム抽出。有機層は水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去。残渣をシリカゲル（１４０ｇ）のカラムクロマトで精製。クロロホルム−メタノール（１００：１）混液溶出物として６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−４）の結晶３．９ｇ（９７．５％）を得た。ヘキサン−エーテルで再結晶することで、融点８７−８８℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．５３（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４１６］
６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（２−５）
0004321737.tif 000132
６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−４）４．３ｇ（０．０１２８モル）をクロロホルム９０ｍｌに溶解し、氷冷下８０％メタクロロ過安息香酸３．４７ｇを加え同温度で１時間攪拌した後６５時間室温で放置した。氷水と炭酸水素ナトリウム１．１８ｇ（０．０１４モル）を加え１５分間撹拌後、分液。硫酸マグネシウムで乾燥、アルミナ１３０ｇのカラムクロマトに付し、クロロホルムの溶出部として  ６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（２−５）４．３２ｇを得た。収率  ９５．８％  酢酸エチル−エーテルの混合溶媒で再結晶することで、融点１３０．５−１３２℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．１３（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８１−７．４２（１０Ｈ，ｍ）．
［実施例４１７］
６−アセトキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン  （２−６）
0004321737.tif 000133
６−メチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（２−５）３．７ｇを無水酢酸３０ｍｌに溶解し８０℃の油浴上２時間加熱した。減圧下溶媒を除去、残査をクロロホルムに溶解し氷水を加えアンモニア水でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出。飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ１００ｇで精製。クロロホルム−ヘキサン（２：１）混液の溶出で、６−アセトキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン  を油状物として３．１５ｇ得た。
収率７６．１％，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．１３（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８１−７．４２（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４１８］
６−ハイドロオキシメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−７）
0004321737.tif 000134
６−アセトキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２−６）３．５ｇ（０．００８９１モル）をメタノ−ル２５ｍｌに溶解し氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム溶液６．７ｍｌ（０．０１３４モル）を加え室温下６時間反応した。飽和塩化アンモニウム水４ｍｌを加えて溶媒を濃縮して結晶を析出させる。結晶を濾別し６−ハイドロオキシメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−７）を得た。２．７５ｇ（８７．９％）  酢酸エチル−エーテルより再結晶すると融点１２５−１２７℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．４４（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４１９］
６−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−８）
0004321737.tif 000135
６−ハイドロオキシメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−７）２．８ｇ（０．００７９８モル）をテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解させ氷冷、攪拌下  塩化チオニル１．９０ｇ（０．０１６モル）を加え２時間室温で反応した。減圧下テトラヒドロフランを除去、氷水を加水炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性としクロロホルムで抽出。硫酸マグネシウムで乾燥後、アルミナ８０ｇのカラムクロマトに付しクロロホルム−ヘキサン（４：１）混液の溶出物として、６−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−８）を結晶として２．８ｇ得た。収率９４．９％  ヘキサン−エ−テルで再結晶すると、融点７７−７８℃の結晶となる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８２−７．４１（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２０］
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン  シュウ酸塩（２−９−１）
0004321737.tif 000136
６−クロロメチル−２−（２−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン（２−８）５００ｍｇ（０．００１３５モル）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン  ２８６ｍｇ（０．００１４５モル）、炭酸カリ  １８６ｍｇ８０．００１３５モル）、ヨウ化カリ  ４５ｍｇ（０．０００２７モル）、アセトニトリル  １０ｍｌの混合物を油浴上２時間加熱還流した。減圧下溶媒を除去し残査をクロロホルムに溶かしシリカゲル２０ｇのカラムクロマトに付しクロロホルム−メタノール（１００：１）混液で溶出し、無色油状の  ３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−９−１）６９０ｍｇを得た。収率  ９７．２％
この油状物をアセトン２０ｍｌに溶解して、１．１等量に対応するシュウ酸のアセトン溶液を加えて、シュウ酸塩とした。融点８０−８３℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）  ２．７４−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．８１−７．３９（１４Ｈ，ｍ）
［実施例４２１−４２３］
実施例４２０と同様に反応を行い（２−９−２）〜（２−９−４）の化合物を得た。これらの融点およびＮＭＲは、表４１に示した。
0004321737.tif 000137
［実施例４２４］
３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１０）
0004321737.tif 000138
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−９−１）  ５８０ｍｇを酢酸６ｍｌに溶かし氷冷下４８％臭化水素酸２ｍｌを加え５０℃で２．５時間加温した。氷水を加えエーテルで抽出して副生成物を除去、水溶液はアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ２０ｇのカラムクロマトに付しクロロホルム溶出物として表記化合物を結晶として４３４ｍｇ得た。収率９７．１％  ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し融点１４５−１４７．５℃の純品を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．７４−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．７２（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２５］
３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン  シュウ酸塩（２−１１−１）
0004321737.tif 000139
３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１０）  １２２ｍｇ（０．３ミリモル）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶かし氷冷下、水素化ナトリウム１５ｍｇ（０．３６ミリモル）を加え室温下３０分攪拌。再び氷水で冷却し塩化メタンスルホニル３８ｍｇ（０．３３ミリモル）加え室温下１．５時間攪拌した。氷水を加えクロロホルムで抽出。硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ６ｇで精製。酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混液で溶出して、３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジンを油状物として１３５ｍｇ（９３．１％）得た。この油状物をアセトンに溶解し、１．１等量に相当するシュウ酸のアセトン溶液を加えてシュウ酸塩とした。融点１４４−１４６℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  （ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）  ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．７６（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２６］
実施例４２５と同様に反応を行い（２−１１−２）の化合物を得た。融点およびＮＭＲは、表４２に示した。
0004321737.tif 000140
［実施例４２７］
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン  シュウ酸塩（２−１２）
0004321737.tif 000141
６−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジノ−１−イルメチル］−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン
（２−９−２）７５０ｍｇ（０．００１４７モル）をテトラヒドロフラン８ｍｌに溶かし氷冷下、水素化ナトリウム７０ｍｇ（０．００１７６モル）を加え、室温下３０分間攪拌。再び氷水で冷却しクロルメチルメチルエーテル１３１ｍｇ（０．００１６２モル）のテトラヒドロフラン溶液１ｍｌを滴下後、室温下２．５時間反応した。氷水を加えクロロホルムで抽出。硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル２０ｇで精製。クロロホルム−メタノール（３０：１）混液の溶出部として、３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１２）を油状物として得た。７２０ｍｇ（８８．５％）  この油状物をアセトンに溶解し、１．１等量に相当するシュウ酸のアセトン溶液を加えてシュウ酸塩とした。融点１３５−１３６．５℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  （ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）  ２．７４−２．７９（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８３−７．４１（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２８］
３−（ヒドロキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）−ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン  （２−１３）
0004321737.tif 000142
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１２）６２０ｍｇをメタノール２５ｍｌに溶かし  １０％Ｐｄ−カーボン粉末５０ｍｇを加え４気圧で４０時間攪拌下、水添反応を行った。触媒を除き溶媒を減圧留去、残渣をアルミナ２０ｇで精製。クロロホルム−メタノール（１００：１）混液の溶出部として、表記化合物を油状物として得た。２１５ｍｇ（４５．８％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．７２−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．９２−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．６９−７．７７（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４２９］
３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン  （２−１４）
0004321737.tif 000143
３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキシメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１３）  １９５ｍｇ（０．４４８ミリモル）をテトラヒドロフラン４ｍｌに溶かし氷冷下、水素化ナトリウム２２ｍｇ（０．５３８ミリモル）を加え室温下４０分間攪拌。ついで氷水で冷却し塩化メタンスルホニル５６ｍｇ（０．４９３ミリモル）加え室温下２時間反応した。溶媒を減圧留去、残渣に塩化アンモニア水とクロロホルムを加え有機層を分離。硫酸マグネシウムで乾燥後アルミナ８ｇで精製。クロロホルム−ヘキサン（２：１）混液で溶出して、３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１４）を油状物として２０３ｍｇ（８８．３％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ，＆，２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．７７（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４３０］
６−［４−（２−ヒドロキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］−３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン  シュウ酸塩（２−１５）
0004321737.tif 000144
３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）−６−［４−（２−メトキメチルオキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］ピリジン（２−１４）２００ｍｇ（０．３９ミリモル）をメタノール５ｍｌに溶かし濃塩酸５０ｍｇをを加え４０℃で、１時間加温した。溶媒を濃縮しアンモニア水でアルカリ性としクロロホルムで抽出。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル８ｇのカラムクロマトに付しクロロホルム−メタノール（１００：１）混液の溶出部として、６−［４−（２−ヒドロキシ）ピペラジノ−１−イルメチル］−３−メタンスルホニルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジンを油状物として１５３ｍｇ（８３．６％）得た。この油状物をアセトンに溶解し、１．１等量に対応するシュウ酸のアセトン溶液を加えてシュウ酸塩とした。融点１９０．５−１９３℃（分解）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．９３−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８７−７．７７（１０Ｈ，ｍ）
［実施例４３１］
１−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３−１）
0004321737.tif 000145
５−ブロモ−３−クロロメチルピリジン塩酸塩（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２９９７１（１９９２）．，１．５０ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液に、室温下ヨウ化カリウム（２０６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１．４３ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍｌ）を加え、３時間環流攪拌した。反応液を濾過した後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ  ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出し、化合物（３−１）（２．１８ｇ，９７％）を得た。また化合物（３−１）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて１−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・１．０シュウ酸塩を得た。
３−１：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ  ２２５．０−２３０．０℃（ｄｅｃ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．６０−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
［実施例４３２］
１−（２−メトキシフェニル）−４−（５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン（３−２）
0004321737.tif 000146
１−（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３６４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、室温下２−メトキシフェニルホウ酸（１８３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５８．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０４ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、１００℃で１９時間撹拌した。
反応液は溶媒を減圧下留去した後、クロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ  ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶出し、化合物（３−２）（２７０ｍｇ，６９％）を得た。
また化合物（３−２）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて１−（２−メトキシフェニル）−４−（５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン・１．０シュウ酸塩を得た。
３−２：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６３．０−１６５．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．６４−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０９（６Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
［実施例４３３−４３６］
以下、実施例４３２と同様の方法で合成した１−（２−メトキシフェニル）−４−（５−アリールピリジン−３−イルメチル）ピペラジン誘導体の融点、１Ｈ−ＮＭＲ値を表４３に示した。
0004321737.tif 000147
［実施例４３７］
１−（２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（４−１−１）
0004321737.tif 000148
２−クロロ−３−ホルミル−５−フェニルピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７，８２３１，（１９９６）．，１０９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、室温下１−（２−メトキシフェニ）ピペラジン（９６．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１５ｍｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９５％，１３４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合溶媒で溶出し、化合物（４−１−１）（１９１ｍｇ，９７％）を得た。
また化合物（４−１−１）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて１−（２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・１．０シュウ酸塩を得た。
４−１−１：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１５８．０−１５９．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
［実施例４３８］
実施例４３７と同様の操作を行い、１−（２−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（４−１−２）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６８．０−１６９．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．７２−２．８３（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０９（６Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４３９］
１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（４−２−１）
0004321737.tif 000149
６０％水素化ナトリウム（５０．９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）に室温下４−メトキシベンジルアルコール（１８０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え５分間攪拌した後、１−（２−クロロ−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（９９．１ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を加え、１２０℃で３時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ  ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出し、化合物（４−２−１）（１０５ｍｇ，８４％）を得た。
また化合物（４−２−１）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン・１．０シュウ酸塩（４−４）を得た。
４−２−１：Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６８．０−１７０．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．６８−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０４−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．８３−７．０２（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．５９（７Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
［実施例４４０−４４２］
以下、実施例４３９と同様の方法で合成した化合物の融点、１Ｈ−ＮＭＲ値を表４４に示した。
0004321737.tif 000150
［実施例４４３］
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４−３）
0004321737.tif 000151
１−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−フェニルピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２２７ｍｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、４７％臭化水素酸（１．０ｍｌ，８．８０ｍｍｏｌ）を加え５０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、５規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、クロロホルム：メタノール＝９７：３の混合溶媒で溶出し、化合物（４−３）（１０９ｍｇ，６３％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１９３．０−１９４．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．７２−２．８１（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８５−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４４４］
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４−４−１）
0004321737.tif 000152
６０％水素化ナトリウム（２４．１ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）に室温下３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２００ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を加え５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（９１．０ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ  ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の混合溶媒で溶出し、化合物（４−４−１）（９６．５ｍｇ，４７％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６７．０−１６８．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．７２−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．６５（５Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８３−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
［実施例４４５］
実施例４４４と同様の操作を行い、１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４−４−２）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１３８．０−１３９．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．７４−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．０２（６Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４４６］
１−メタンスルホニル−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４−５−１）および２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニルピリジン（４−５−２）
0004321737.tif 000153
６０％水素化ナトリウム（２６．０ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）に室温下３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２２３ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を加え５分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル（７５．０ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、室温下で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ  ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２の混合溶媒で溶出し、溶出順に化合物（４−５−１）（１３５ｍｇ，５０％）、化合物（４−５−２）（８２．０ｍｇ，３１％）を得た。
また化合物（４−５−１）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて２−メタンスルホニルオキシ−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−５−フェニルピリジン・１．０シュウ酸塩を得た。Ｃｏｒｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１６１．０−１６３．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．７０−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１５７．０−１５８．０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．７２−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８７−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４４７］
（６−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（５−１）
0004321737.tif 000154
５−（２−メトキシフェニル）−６−メトキシニコチン酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５２３７（１９８４）．，１．３２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、−７０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１ｍｍｏｌ／ｍｌ，１１．６ｍｌ，１１．７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、１規定塩酸で弱酸性とし、クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出し、化合物（５−１）（１．２２ｇ，１００％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１，（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
［実施例４４８］
５−クロロメチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）ピリジン（５−２）
0004321737.tif 000155
（６−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．１４ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、室温下塩化チオニル（１．１７ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液は減圧下溶媒を留去し、氷を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：６の混合溶媒で溶出し、化合物（５−２）（８０９ｍｇ，６６％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｎｅｅｄｌｅｓ，ｍｐ６６．０−６７．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
［実施例４４９］
１−（６−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（５−３）
0004321737.tif 000156
５−クロロメチル−２−メトキシ−３−（２−メトキシフェニル）ピリジン（１９１ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、室温下ヨウ化カリウム（２４．０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１６７ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍｌ）を加え、２時間環流攪拌した。反応液を濾過した後、得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ  ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４の混合溶媒で溶出し、化合物（５−３）（２６８ｍｇ，９７％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１４４．０−１４５．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６２−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．００−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０５（６Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４５０］
３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５−４）
0004321737.tif 000157
１−（６−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イルメチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．４３ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、１００℃で３時間撹拌した。反応液に氷を加え、５規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，７０−２３０メッシュ）に付し、クロロホルム：メタノール＝９７：３の混合溶媒で溶出し、化合物（５−４）（１．７１ｇ，７３％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ２０７．０−２０８．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．８５−７．０６（６Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［実施例４５１］
３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５−５−１）
0004321737.tif 000158
６０％水素化ナトリウム（２３．３ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）に室温下３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２１４ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４ｍｌ）を加え３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（８２．５ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ  ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１の混合溶媒で溶出し、化合物（５−５−１）（１９８ｍｇ，８９％）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１２７．０−１２９．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０３（６Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．３０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
［実施例４５２］
実施例４５１と同様の操作を行い、１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５−５−２）を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｒｉｓｍｓ，ｍｐ１１５．０−１１６．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５４−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．９８−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．０３（８Ｈ，ｍ），７．２３−７．４５（６Ｈ，ｍ）．
［実施例４５３］
２−メタンスルホニルオキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン（５−６）の合成
0004321737.tif 000159
６０％水素化ナトリウム（２３．９ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）に室温下３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２０２ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４ｍｌ）を加え１０分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル（６７．０ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をアルミナカラムクロマトグラフィ−（Ｍｅｒｃｋ  ａｌｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄｅ９０，７０−２３０メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒て溶出し、化合物（５−６）（１１３ｍｇ，４７％）を得た。
また化合物（５−６）の一部をエーテルに溶解し、シュウ酸（１当量）を加えて２−メタンスルホニルオキシ−３−（２−メトキシフェニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン・１．０シュウ酸塩を得た。
Ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｏｉｌ．Ｏｘａｌａｔｅ；ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ｐｏｗｄｅｒ，ｍｐ１７８．０−１７９．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）δ２．６０−２．７６（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．０７（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
（試験例）
ヒト５−ＨＴ７受容体［Ｂａｒｄ  Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（１９９３）２３４２２−２３４２６］を発現させたＨＥＫ２９３細胞から得られた細胞膜標本と１ｎＭの［３Ｈ］５ＨＴおよび数濃度の被験化合物の混合物をそれぞれ２５℃で１２０分間インキュベーションした後、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルター上に吸引濾過する。液体シンチレーションカウンターでフィルター上の放射活性を測定し、特異的［３Ｈ］５ＨＴ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３）３０９９−３１０８］の式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）からＫｉ値を求めた。［Ｌ］は用いたラジオリガンドの濃度、Ｋｄは解離常数を示す。
0004321737.tif 000160
産業上の利用可能性
本発明化合物は、セロトニン受容体の中でも特に５−ＨＴ７（５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｐｔａｍｉｎｅ７）受容体に作用する化合物であり、概日リズム障害治療薬、老人性睡眠障害治療薬、抗うつ薬、抗不安薬、循環器障害治療薬、片頭痛治療薬、鎮痛薬薬等として有用である。