(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
注入溶液又は血液透析、血液透析濾過、血液濾過若しくは腹膜透析のための医療用溶液の調製に使用するための濃縮物であって、グルコン酸とグルコースを含み、水又は水溶液によって少なくとも１：１５０の比率に希釈されることを意図しており、少なくとも１５０ｇ／Ｌのグルコースと少なくとも６００ミリモル／Ｌのグルコン酸を含んでおり、酢酸イオンを含まないことを特徴とする、前記濃縮物。
【請求項２】
少なくとも１：２００の比率に希釈されることを意図しており、少なくとも２００ｇ／Ｌのグルコースと少なくとも８００ミリモル／Ｌのグルコン酸を含んでいることを特徴とする、請求項１の濃縮物。
【請求項３】
少なくとも１：４００の比率に希釈されることを意図しており、少なくとも４００ｇ／Ｌのグルコースと少なくとも１６００ミリモル／Ｌのグルコン酸を含んでいることを特徴とする、請求項１の濃縮物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は血液透析、血液透析濾過(hemodifiltration)、血液濾過又は腹膜透析を意図した透析液のような医療用溶液を調製するための濃縮物に関する。本発明は特に、グルコースと酸を含んでいる濃縮物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
濃縮物は一つ又は幾つかの物質の水溶液であってもよく、その溶液は水によって或る比率に、例えば、１：３５に、希釈されることを意図している。
【０００３】
濃縮物は代わりに粉末形態であってもよく、例えば、重炭酸ナトリウムを粉末形態で含んでおり、その濃縮物は水の中に溶解され次いで希釈されることを意図している。希釈前に全ての粉末が溶解されるように溶解は別個の工程で行われてもよい。溶解は希釈されるべき溶液を生成するために粉末床の中に水を通すことによってオンラインで行われてもよい。粉末は重炭酸ナトリウムや塩化ナトリウムのような単一成分であることもできるし、又は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどのような成分の混合物であることもできる。
【０００４】
血液透析中には透析装置の中で一つ又は幾つかの濃縮物を水と混合することによって現場で透析液を調製することが便利である。透析装置は調製された透析液が正確な組成を達成するように混合を制御する。
【０００５】
粉末形態の一つ若しくはそれ以上の濃縮物又は液体形態の一つ若しくはそれ以上の濃縮物から出発して透析液を調製するための透析装置がＥＰ−Ｂ１−２７８１００に記載されている。濃縮物はＲＯ−ユニット（逆浸透ユニット）のような浄水器から得られた純水によって希釈される。
【０００６】
透析装置は、適切な濃度の、ナトリウムイオン、重炭酸イオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、塩化物イオン及び酢酸イオン、同様に多分グルコース及びその他のイオン、どれも水の中に溶解される、を含んでいる透析液を調製する。透析液中のイオンの濃度は一般的には、血液中の対応濃度のミラー像(mirror image)であり、ミラー線(mirror line) はそれらイオンの血液中の正常濃度である。従って、血液中のイオン濃度が正常濃度を越えて増加したならば、透析液中のイオン濃度を正常濃度に比べて減少させる。液のｐＨは約７．１〜７．４に調整される。透析液の代表的組成は次の通りである:
ナトリウムイオン      １３０〜１５０  ｍＭ
重炭酸イオン          ２０〜４０  ｍＭ
カリウムイオン        ２〜５  ｍＭ
カルシウムイオン      ０〜５  ｍＭ
マグネシウムイオン    ０〜５  ｍＭ
グルコース            ０〜０．２  ％
酢酸イオン            ３〜４  ｍＭ
（同様に塩化物イオン）
【０００７】
上記表から明らかなように、調製された透析液の中には、純水の他に、２つの物質即ちナトリウムイオンと重炭酸イオンが大量に存在する。上記刊行物、ＥＰ−Ｂ１−２８０１００では、これら大量の物質のうちの少なくとも一つは、透析装置によって、一つ又は幾つかのカラムの中に提供された粉末濃縮物から出発して、提供される。
【０００８】
残りの物質は、主にカリウム、カルシウム及びマグネシウムのイオン類と多分グルコースとを含んでいる液状濃縮物によって供給される。この濃縮物は最終透析液が７．１〜７．４の生理ｐＨ値を有するように重炭酸塩に対してｐＨ値をバランスさせるための酸を更に含んでいる。通常、酢酸（酢酸イオン）が使用される。これら物質は比較的少量で存在するので、溶液は非常に濃縮できる。
【０００９】
ＥＰ−６１３６８８には、１：１２０と１：２５０の間の濃縮度を有する濃縮物が記載されている、即ち、それは水によって前記比率に希釈されることを意図している。それは塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩酸／酢酸及びグルコースを含んでいると述べられている。この濃縮物は、大量に存在する２つの物質、即ち、塩化ナトリウムと重炭酸ナトリウムに由来するナトリウムイオンと重炭酸イオン、を含んでいる塩基性濃縮物と混合されることになっている。更に、この塩基性濃縮物は酢酸ナトリウムを含んでいる。酢酸ナトリウムは酢酸ナトリウムの添加が酢酸イオンと重炭酸イオンの間の錯体形成によって重炭酸塩の沈殿を防止するので塩基性濃縮物の中に混合されると記載されている。この高度に濃縮された濃縮物は治療個性化用濃縮物として使用される。これは濃縮物が少量で即ち治療当たり１リットル未満で使用されるので可能であり適している。個性化用濃縮物の多数の異なる組成物が限られた貯蔵スペースの中に貯蔵できる。この高度に濃縮された濃縮物は非常に高い塩濃度（イオン強さ）を有しており、そして粘稠である。
【００１０】
とりわけグルコースと１２００ｍＭ（ミリモル／リットル）の酢酸（未希釈）を含んでいる、１：４００の濃縮度を有する高度に濃縮された濃縮物による実験中に、本発明者らは１週間貯蔵後に酢酸イオン濃度が５％より大きく顕著に低下したことを発見した。従って、この濃縮物は１：４００の比率に希釈した後にそれが３ｍＭ（ミリモル／Ｌ）の酢酸イオンを±５％の誤差限界をもって含有しているとするラベル上の情報を守れなかったし、酢酸濃度の低下は多分グルコースとの反応又はグルコースの分解を通して若干の他の物質が形成されたことを意味していた。かかる物質は透析を受けている患者に影響を与えるであろう。
【００１１】
実験の継続中に、酢酸イオン濃度の及び更にはグルコース濃度の前記低下を引き起こす酢酸とグルコースの相互作用又は反応が多分存在するらしかった。従って、酸の濃度は貯蔵中に低下し、そのことは最終調製溶液のｐＨ値を許容されないレベルに上昇させる結果を生じるであろう。
【００１２】
この濃縮物の中に存在する濃度値は１：４００の濃縮においては約１．２Ｍの酢酸（又は他の酸）と約２．２〜４．４Ｍのグルコースであり、それは最終調製透析液の中では３ｍＭの酢酸と０．１〜０．２％のグルコースをもたらす。
【００１３】
（発明の概要）
本発明の第一の目的は希釈して医療用溶液にするための濃縮物であって、貯蔵中に酸濃度が低下しない濃縮物を提供することである。
【００１４】
他の酸による実験中に、本発明者らは驚くべきことには、酢酸及びグルコースの濃度の上記低下が酢酸の代わりにグルコン酸を使用すれば起こらないことを見いだした。多少とも、同じ効果はグリクロン酸、グルカル酸、等のような他の糖酸によっても起こる。同じ効果はグルコン酸ナトリウムと塩酸の反応によってグルコン酸が形成されるという事実によって塩酸と一緒のグルコン酸ナトリウムからも達成できる。グルコン酸（Ｃ6Ｈ12Ｏ7）は更に後で説明するようにグルコノラクトン（Ｃ6Ｈ10Ｏ6）を水の中に溶解することによっても得ることができる。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、多数の患者が酢酸イオンについて不耐性を発現しているので酢酸イオンを含まない医療用溶液を提供することである。
【００１６】
本発明によれば、酢酸イオンを含有する常用されてきた酢酸をグルコン酸で置き換えることによって、酢酸イオン不耐性の患者でさえも、本発明に従って得られる医療用溶液によって治療できる。
【００１７】
グルコン酸は以前も腹膜透析と組み合わせて浸透剤(osmotic agent) として、即ち、グルコースの（部分）代替として、使用されていた：ＥＰ６１２５２８参照。該文書には、グルコン酸がグルコースに完全に又は部分的に取って代わることができる、即ち、グルコン酸とグルコースの混合物が使用される、ことが開示されている。言及されているその濃度はグルコン酸とグルコースの加えた又は合わせた濃度が７５〜２５０ｍＭである。
【００１８】
本発明においては、もっと相当に高い濃度において、酢酸及びグルコースの濃度低下について実証された効果が起こる。１：４００の濃縮度において、グルコースとグルコン酸の合わせた濃度は３．４〜５．６Ｍである。２５０ｍＭでは、本発明による効果は殆ど検出できない。ＥＰ６１２５２８のどこにも、グルコン酸がグルコースの安定性に何らかの有利な効果を有するはずであるということは言及されていない。
【００１９】
本発明の更に別の目的は、従来使用されてきた酢酸に取って代わる生理学的に許容される酸を含んでいる医療用溶液のための濃縮物を提供することである。
【００２０】
グルコン酸は体内に存在し体内で分解される物質である。従って、それは体内に何らかの損傷を起こしたり又は蓄積されたりするはずがない。
【００２１】
グルコン酸は酢酸よりいくらか強い酸である。しかしながら、希釈透析液に引用された３ｍＭの酢酸と同じ効果を有するためには、それよりいくらか高い濃度のグルコン酸例えば４〜５ｍＭが必要とされる、その理由は多分、主として、ｐＨ値が約９に達したときにのみ許容される速度で再びグルコン酸になるところのラクトンの形成に起因するのであろう。
【００２２】
従って、本発明によれば、注入溶液又は血液透析、血液透析濾過、血液濾過若しくは腹膜透析のための医療用溶液を調製するための濃縮物であって、グルコン酸を含んでいる濃縮物が提供される。この濃縮物は更にグルコースを含んでいてもよい。
【００２３】
グルコン酸は酢酸の従来的使用に取って代わることができ、そのことは酢酸を含まない濃縮物を生成できることを意味する。
【００２４】
この濃縮物は水又は水溶液によって少なくとも１：１５０の比率に希釈されることを意図しており、そして少なくとも１５０ｇ／Ｌのグルコースと少なくとも６００ミリモル／Ｌのグルコン酸を含んでいる。
【００２５】
本発明はまた、医療用注入溶液の調製のためのグルコン酸とグルコースを含んでいる濃縮物の使用であって、それによって溶液が水で少なくとも１：１５０の比率に希釈される、前記使用を構成する。
【００２６】
本発明のもう一つの局面によれば、本発明は、血液透析、血液透析濾過、血液濾過又は腹膜透析を意図した医療用溶液の調製のためのグルコン酸及び場合によってグルコースを含んでいる濃縮物の使用であって、それによって濃縮物が水で希釈され、そして重炭酸ナトリウムを含んでいる溶液と混合され、そこでグルコン酸が医療用溶液を７．１〜７．４の生理ｐＨ値に調整するのに用いられる、前記使用を構成する。
【００２７】
下記に、本発明の好ましい態様を引用して添付図面を参照して、本発明をより詳しく説明する。本発明の更に別の目的、特徴及び利点は下記の記載から明らかになろう。
【００２８】
（好ましい態様の詳細な説明）
図１は実験１〜１０の要点を示すグラフである。
【００２９】
実験１、２及び３
本発明者らは、血液透析のためのそして希釈後には下記の意図された組成:
ナトリウム      １４０  ｍＭ
カリウム          ２  ｍＭ
カルシウム      １．７５  ｍＭ
マグネシウム    ０．５  ｍＭ
グルコース      ０．１％又は０．２％
酢酸イオン      ３又は４  ｍＭ
を有する通常組成の以前に製造された濃縮物を分析した。
【００３０】
別に何らかの指示がなければ、与えられた濃度値はいずれも最終希釈溶液の中の濃度値を称している。従って、上記の開示された濃縮物は与えられた値よりも３５倍大きい。このようにして、最終溶液において同一濃度を生じることを意図している異なる濃縮度をもつ濃縮物を比較することが容易になる。
【００３１】
上記濃縮物を３．５年間貯蔵し、そして酢酸の濃度について分析した。グラフの中の測定点は、実験１：０．１％のグルコース、３ｍＭのＨＡｃ、については黒三角で；実験２：０．２％のグルコース、３ｍＭのＨＡｃ、については白三角で；、そして実験３：０．２％のグルコース、４ｍＭのＨＡｃ、については白四角でマークされている。
【００３２】
グラフから明らかなように、酢酸濃度は０．１％のグルコースでは変化せず、そして０．２％のグルコースでは最大で丁度２％未満低下する。これらの測定値はかかる濃縮物にとっての許容限度内にあり、そして製造中の差異によって起こるかも知れない。本発明者らはこれら濃縮物をもっと短い貯蔵期間で試験することができなかった。しかしながら、本発明者らは濃縮物がもっと短い期間貯蔵されたのであれば初期値からの偏差がもっと小さかったであろうと推測する。
【００３３】
実験４及び５
本発明者らはまた、塩化ナトリウムが粉末濃縮物から出発して透析装置によって生成される事例において、上記の与えられた組成を有するが塩化ナトリウムを含有しない液状濃縮物を分析した。本発明者らは２つの異なる濃縮度、即ち、実験４における１：１７５、及び、実験５における１：３５０、を試験した。これら濃縮物は下記組成にそれぞれ１７５及び３５０を乗じた組成を有していた:
カリウム        ２  ｍＭ
カルシウム      １．７５  ｍＭ
マグネシウム    ０．５  ｍＭ
グルコース      ０．１  ％
酢酸イオン      ３  ｍＭ
【００３４】
１：１７５の濃縮物と、１：３５０の濃縮物を２年間貯蔵後に試験し、そして結果を図１の中に、実験４、１：１７５、については菱形を使用して、そして実験５、１：３５０、については点付き白四角を使用して示した。明らかに認められる通り、１：１７５の濃縮については酢酸濃度の低下が約３％であり、それは許容限度内である。それの２倍の濃縮、１：３５０、については、許容限度外である約９％の低下が生じている。
【００３５】
実験６、７、８及び９
本発明者らは１：２００及び１：４００の濃縮度を有する濃縮物を製造し丁度１年を越す期間の間継続的に観察する一連の試験を行った。濃縮物は実験４及び５のためのものと同じ組成に与えられた濃縮度を乗じた組成を有していた。
【００３６】
図１の中に黒菱形によって示されている実験６における１：２００の濃縮物は酢酸濃度が連続的に低下し丁度４％未満の低下で横ばい状態になるらしい。
【００３７】
同様のものが２つの実験、小さな白四角によって示された実験７と小さな黒四角によって示された実験８に、同じ組成を有するが４０℃の耐候チャンバー内で老化されて、適用された。図１から明らかなように、実験７及び８は約２月後に約４％低下で平衡に達する。実験７の曲線は滴定によって得られ、そして実験８の曲線はＨＰＬＣクロマトグラフィーによって得られた。差異は方法の誤差限界内にある。
【００３８】
本発明者らは１：４００の濃縮度を有する濃縮物も製造し、それを１年を少し越す期間追跡して実験９として点付き白四角によって示した。ここでは状況は図１の中に示されている通り、言わば、酢酸濃度が最初の１週間急降下しその後約１０．５％の低下で横ばい状態になることを明らかに示している。
【００３９】
実験１０
本発明者らは、１：４００の濃縮度を有する、グルコース無しの濃縮物による実験も行った。実験１０をバツ印で表示している図１から明らかなように、酢酸濃度の著しい低下は検出されない。
【００４０】
様々な実験から組み合わされた観察結果は実に明白である。酢酸濃度は全ての濃縮物において低下する。低下は溶液の濃縮度に依存する。この効果は文献には観察されていなかった。
【００４１】
本発明者らはグルコース濃度が酢酸濃度の低下に比例して低下することも測定することができた。これによって本発明者らは酢酸がグルコースと反応し反応生成物を形成すると想定する。
【００４２】
本発明者らは予想外にも、酢酸がグルコン酸によって置き換えられると酢酸濃度及びグルコース濃度の上記低下が観察されないことを発見した: 下記の実験を参照。
【００４３】
図２〜８はそれぞれに、下記組成を与える濃縮物についてのグルコン酸の濃度とｐＨ値のグラフである：
カリウム        ２  ｍＭ
カルシウム      １．７５  ｍＭ
マグネシウム    ０．５  ｍＭ
グルコース      ０％又は０．１％
グルコン酸      ４  ｍＭ
【００４４】
実験１１及び１２
実験１１及び１２、図２及び３、においては、１：３５の濃縮度を有する濃縮物、すなわち、「従来の(conventional)」濃縮物が使用された。この濃縮物は更に塩化ナトリウムを１４０ｍＭ（３５倍）の濃度で含んでいる。実験１１はグルコース無しであり、そして実験１２は０．１％のグルコースを有する。平行して２つの一連の試験を行い、その一方においては濃縮物を２５℃で貯蔵し、そして他方においては濃縮物を４０℃で貯蔵する。老化は高い温度ではより急速に起こるので、２つの濃縮物の間の差異は何らかの反応が起こると急速に高まるはずである。
【００４５】
図２及び３からわかるように、差異は観察されない。グルコン酸の濃度は滴定（図２及び３の中にＭ／２５ＣとＭ４０Ｃによって示された四角と菱形）によって及びｐＨ値の測定（図２及び３の中にｐＨ／２５ＣとｐＨ／４０Ｃによって示された三角とバツ印）によって測定された。図２及び３から認められるように、グルコン酸の濃度は約０．１０５Ｍで一定である。更に、ｐＨ値はｐＨ＝１．６で比較的一定である。図２及び３の中で及び下記のグラフからも認められる変動はｐＨメーターの較正によると考えられる。
【００４６】
実験１３及び１４
図４及び５に示されているように、１：２００の濃縮度をもって、そして塩化ナトリウム無しで、実験１１及び１２におけると同じ実験が行われた。
【００４７】
グラフからは、０．６Ｍで一定であるグルコン酸の濃度に変化が起こらないことが認められる。ｐＨ値も比較的一定である。
【００４８】
実験１５及び１６
図６及び７に示されているように、１：４００の濃縮度をもって、実験１３及び１４におけると同じ実験が行われた。
【００４９】
やはり、グラフからは、１．２Ｍ（未希釈）で一定であるグルコン酸の濃度に実質的に変化が起こらないことが認められる。ｐＨ値も比較的一定である。
【００５０】
グルコースを添加されている図７においてはｐＨ値がグルコース無しの図６におけるよりも明らかに低いということは留意すべきである。本発明者らはこの差異が実際の差異ではなくｐＨ電極に影響するグルコースのせいであると信じている。認められる通り、図６と７において滴定濃度（Ｍ）は一定でありそして同じ大きさである。
【００５１】
長期にわたるそして実験１１〜１６に記録された本発明者らの実験はグルコン酸が安定な濃度を維持していてグルコースと反応しないようであることを示している。従って、酸濃度とグルコース濃度のどちらも維持される。
【００５２】
濃縮物から出発する透析液を混合するとき同じ効果を得るためには酢酸に比べていくらか多量のグルコン酸が必要とされるということに留意すべきである。
【００５３】
本発明者らは透析又は注入の間にこの濃縮物（希釈後）を使用して治療される患者に損傷作用を与える可能性があるかも知れない何らかの同定されない物質が生成されることを疑わせる何らの理由も見いだすことができなかった。
【００５４】
グルコン酸は５０％溶液の形態で市場で得ることができる。しかしながら、本発明者らは粉末形態でかつ純粋な形態で得ることができるグルコノ−δ−ラクトン（Ｃ6Ｈ10Ｏ6）を使用することを薦める。水に溶解されるとき、グルコノラクトンは実質的に直ちにグルコン酸に加水分解される。
【００５５】
グルコン酸は体内で自然に生成されている。本発明者らは透析中にグルコン酸の使用中に体に対する何らの損傷作用も表明できなかった。
【００５６】
本発明によれば、従来使用されてきた酢酸はグルコン酸によって置き換えられる。グルコン酸又はより正確にはグルコン酸塩は緩衝剤としても作用することができ、そして従って腹膜透析中に乳酸塩を置換する。
【００５７】
グルコン酸はまた、グルコン酸ナトリウムを塩酸と混合しそれによってグルコン酸が生成されることによって現場で生成することもできる。また、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム及びグルコン酸マグネシウムのようなグルコン酸塩を含む他の塩を使用することも可能である、何故ならば、これらカチオン、カリウム、カルシウム及びマグネシウムのイオン、は透析液の中に通常含まれているからである。他のタイプの溶液においては、他の塩が使用されてもよい。
【００５８】
以上、様々な組成の溶液の実験及び態様を引用して本発明を記載した。しかしながら、本発明の原理は広く応用可能であり、そして上記の与えられた実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  異なる濃縮度について、そして異なる温度において、濃度低下を時間の関数として示すグラフである。
【図２】  異なる濃縮度について、そしてグルコースを含有する場合又は含有しない場合に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
【図３】  異なる濃縮度について、そしてグルコースを含有する場合又は含有しない場合に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
【図４】  異なる濃縮度について、そしてグルコースを含有する場合又は含有しない場合に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
【図５】  異なる濃縮度について、そしてグルコースを含有する場合又は含有しない場合に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
【図６】  異なる濃縮度について、そしてグルコースを含有する場合又は含有しない場合に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
【図７】  異なる濃縮度について、そしてグルコースを含有する場合又は含有しない場合に、グルコン酸の濃度を時間の関数として示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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