(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0004357748.tif 000009
（式中、Ｒ1はカルボニル基との結合部位が第３級炭素原子である非芳香族性炭化水素基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭化水素基を示す）
で表されるカルボニル化合物と、下記式（２）
Ｒ3nＴｉＬ4-n          （２）
（式中、Ｒ3は炭化水素基を示し、Ｌは配位子を示す。ｎは２〜４の整数を示す）
で表される有機チタン化合物とを反応させて、下記式（３）
【化２】
0004357748.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ）
で表されるアルコールを得るアルコールの製造法。
【請求項２】
Ｒ1が、（ａ）カルボニル基との結合部位が第３級炭素原子である脂肪族炭化水素基、（ｂ）カルボニル基との結合部位の炭素原子に炭化水素基が結合した脂環式炭化水素基、又は（ｃ）カルボニル基との結合部位が橋頭位である橋かけ環式基である請求項１記載のアルコールの製造法。
【請求項３】
Ｒ2が水素原子又はＣ1-10脂肪族炭化水素基である請求項１記載のアルコールの製造法。
【請求項４】
Ｒ3がＣ1-6アルキル基又はフェニル基である請求項１記載のアルコールの製造法。
【請求項５】
Ｌがハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、アリールチオ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びシクロペンタジエニル基からなる群から選択された基である請求項１記載のアルコールの製造法。
【請求項６】
下記式（1a）
【化３】
0004357748.tif 000011
（式中、Ｒ2は水素原子又は炭化水素基を示す。アダマンタン環は置換基を有していてもよい）
で表される１−アダマンチルケトン誘導体と、式（２）で表される有機チタン化合物とを反応させて、下記式（3a）
【化４】
0004357748.tif 000012
（式中、Ｒ3は炭化水素基を示す。Ｒ2は前記に同じ。アダマンタン環は置換基を有していてもよい）
で表されるアダマンタンメタノール誘導体を得る請求項１記載のアルコールの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、アルコールの製造法、より詳細には、ヒドロキシル基の結合している炭素原子の隣接位に第４級炭素原子を有する第２級又は第３級アルコールの製造法、並びに感光性樹脂などの機能性高分子や医薬品などの原料として有用なアダマンタンメタノール誘導体の製造法に関する。
【０００２】
背景技術
アルコールの製造法として、カルボニル化合物と有機金属化合物との付加反応による方法が知られている。例えば、アルデヒド又はケトンにグリニヤール試薬を反応させると、対応する第２級又は第３級アルコールが生成する。しかし、この方法では、カルボニル基の隣接位に第４級炭素原子を有するカルボニル化合物を反応成分として用いる場合には、付加反応の反応速度が遅かったり、還元反応やエノレート生成によるカルボニル化合物同士のカップリング反応が優先するため、目的とするアルコール収率は著しく低い。
【０００３】
ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイアティ（J. Am. Chem. Soc.）、１９８９年、第１１１巻、第４３９２頁には、塩化セリウムの存在下でカルボニル化合物とグリニヤール試薬とを反応させて対応するアルコールを得る方法が提案されている。この方法によれば、カルボニル基の隣接位に第４級炭素原子を有するカルボニル化合物であっても、グリニヤール試薬の付加反応が比較的円滑に進行する。しかし、この方法においても、カルボニル基にリジッドで嵩高い炭化水素基が結合している場合には、反応収率は大きく低下する。
【０００４】
一方、  α，α−ジメチル−１−アダマンタンメタノールなどのアダマンタンメタノール誘導体は、フォトレジスト用樹脂を構成する単量体の原料化合物や、抗生物質などの医薬品等の原料化合物などとして期待されている（米国特許第３２８４４４５号明細書参照）。
【０００５】
米国特許第３２８４４４５号明細書には、α，α−ジメチル−１−アダマンタンメタノールの製造法として、１−アダマンタノイルクロリドとメチルマグネシウムブロミドとを反応させる方法が開示されている。しかし、この方法では、原料として用いる１−アダマンタノイルクロリドが不安定であり取扱いに注意を要する。また、１−アダマンタノイルクロリドは、１−アダマンタンカルボン酸に塩化チオニルや五塩化リンなどのハロゲン化剤を作用させることにより得られるが、前記ハロゲン化剤は不安定で取扱性に劣るとともに、反応中に亜硫酸ガスなどの毒性の強いガスが発生したり、後処理においてイオウやリンを含む副生物が多量に排出されるため、環境保護の点からも好ましくない。
【０００６】
発明の開示
従って、本発明の目的は、カルボニル基の隣接位に第４級炭素原子を有するカルボニル化合物から付加反応によりアルコールを得る汎用性の高いアルコールの製造法を提供することにある。
【０００７】
本発明の他の目的は、例えばアダマンチル基などのようなリジッドで嵩高い炭化水素基を有するカルボニル化合物であっても、付加反応が円滑に進行し、対応するアルコールを高い収率で得ることのできるアルコールの製造法を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、環境に対して好ましくない物質を副生することなく容易に取得でき且つ取扱性に優れる原料から、アダマンタンメタノール誘導体を高い収率で製造できる方法を提供することにある。
【０００８】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、特定の有機チタン化合物を用いると、アダマンチル基のようなリジッドで嵩高い炭化水素基を有するカルボニル化合物であっても、付加反応が円滑に進行し、対応するアルコールが高い収率で生成すること、及び１−アダマンタンカルボン酸又はそのエステルに有機マグネシウム化合物を作用させると、高い収率で対応するアダマンタンメタノール誘導体が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【化５】
0004357748.tif 000002
（式中、Ｒ1はカルボニル基との結合部位が第３級炭素原子である非芳香族性炭化水素基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭化水素基を示す）
で表されるカルボニル化合物と、下記式（２）
Ｒ3nＴｉＬ4-n          （２）
（式中、Ｒ3は炭化水素基を示し、Ｌは配位子を示す。ｎは２〜４の整数を示す）
で表される有機チタン化合物とを反応させて、下記式（３）
【化６】
0004357748.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ）
で表されるアルコールを得るアルコールの製造法（以下、「アルコールの製造法１」と称する場合がある）を提供する。
【００１０】
本明細書では、また、下記式（４）
【化７】
0004357748.tif 000004
（式中、Ｒ4は水素原子又は炭化水素基を示す。アダマンタン環は置換基を有していてもよい）
で表される１−アダマンタンカルボン酸誘導体と、下記式（５）
Ｒ5ＭｇＸ                （５）
（Ｒ5はＣ1-6アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される有機マグネシウム化合物とを反応させて、下記式（６）
【化８】
0004357748.tif 000005
（式中、Ｒ5は前記に同じ。アダマンタン環は置換基を有していてもよい）
で表されるアダマンタンメタノール誘導体を得るアルコールの製造法（以下、「アルコールの製造法２」と称する場合がある）についても説明する。
【００１１】
発明を実施するための最良の形態
本発明のアルコールの製造法１において、前記式（１）中、Ｒ1における非芳香族性炭化水素基としては、カルボニル基との結合部位に第３級炭素原子を有する非芳香族性炭化水素基であれば特に限定されない。
【００１２】
このような非芳香族性炭化水素基には、（ａ）カルボニル基との結合部位の炭素原子が第３級炭素原子である脂肪族炭化水素基、（ｂ）カルボニル基との結合部位の炭素原子に炭化水素基が結合した脂環式炭化水素基、（ｃ）カルボニル基との結合部位が橋頭位である橋かけ環式基などが含まれる。
【００１３】
上記（ａ）カルボニル基との結合部位の炭素原子が第３級炭素原子である脂肪族炭化水素基としては、例えば、ｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基などの結合部位の炭素原子が第３級炭素原子であるＣ4-10程度（好ましくはＣ4-6程度）の脂肪族炭化水素基（アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基）などが挙げられる。
【００１４】
上記（ｂ）カルボニル基との結合部位の炭素原子に炭化水素基が結合した脂環式炭化水素基としては、例えば、１−メチルシクロペンチル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−エチルシクロヘキシル基、１−イソプロピルシクロヘキシル基、１−プロピルシクロヘキシル基、１−メチルシクロオクチル基、１−メチルシクロデシル基、１−メチルシクロペンタデシル基、１−メチル−２−シクロへキセニル基などの結合部位の炭素原子にＣ1-10程度（好ましくはＣ1-4程度）の脂肪族炭化水素基（アルキル基など）が結合している３〜２０員（好ましくは５〜１５員）程度の脂環式炭化水素基（シクロアルキル基又はシクロアルケニル基）などが挙げられる。
【００１５】
上記（ｃ）カルボニル基との結合部位が橋頭位である橋かけ環式基としては、例えば、ビシクロ［１．１．０］ブタン−１−イル基、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン−１−イル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル基、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテン−１−イル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−１−イル基、ビシクロ［３．１．１］−２−ヘプテン−１−イル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル基、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル基、ビシクロ［４．３．０］ノナン−１−イル基、デカリン−４ａ−イル基、ビシクロ［３．３．３］ウンデカン−１−イル基などの２環系橋かけ環式基；トリシクロ［２．２．１．０2,6］ヘプタン−１−イル基、グアドリシクラン−１−イル基、アダマンタン−１−イル基、トリシクロ［４．３．１．１2,5］ウンデカン−１−イル基、トリシクロ［４．２．２．１2,5］ウンデカン−１−イル基、トリシクロ［４．２．１．１2,5］デカン−１−イル基、トリシクロ［５．２．１．０2,6］デカン−１−イル基などの３環系橋かけ環式基などが例示できる。
【００１６】
上記非芳香族性炭化水素基は、種々の置換基、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、置換オキシ基（例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基など）、置換チオ基、カルボキシル基、置換オキシカルボニル基、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基など）、アラルキル基、複素環基などを有していてもよい。
【００１７】
前記Ｒ2における炭化水素基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、アリル、プロパルギル基などのＣ1-20程度の脂肪族炭化水素基（アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基）；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの３〜１５員程度の脂環式炭化水素基（シクロアルキル基又はシクロアルケニル基）；フェニル、ナフチル基などの芳香族炭化水素基などが挙げられる。これらの炭化水素基は上記と同様の置換基を有していてもよい。
【００１８】
好ましいＲ2には、水素原子、Ｃ1-10脂肪族炭化水素基が含まれる。なかでも、Ｒ2として、Ｃ1-6脂肪族炭化水素基、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、ブチル基などのＣ1-4脂肪族炭化水素基（特にＣ1-4アルキル基）が好ましい。
【００１９】
前記式（１）で表される代表的な化合物として、ｔ−ブチルメチルケトン、ｔ−ブチルエチルケトン、メチル（１，１−ジメチルプロピル）ケトン、（１，１−ジエチルプロピル）メチルケトンなどのジアルキルケトン；メチル（１−メチルシクロペンチル）ケトン、メチル（１−メチルシクロヘキシル）ケトンなどのシクロアルキルアルキルケトン；（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）メチルケトン、（デカリン−４ａ−イル）メチルケトン、（１−アダマンチル）メチルケトン、（１−アダマンチル）エチルケトン、（トリシクロ［５．２．１．０2,6］デカン−１−イル）メチルケトンなどのカルボニル基と橋頭位で結合した橋かけ環式基を有するケトン等のケトン類；２，２−ジメチルプロパナール、１−メチルシクロヘキサン−１−カルバルデヒド、１−アダマンタンカルバルデヒドなどのアルデヒド類などが挙げられる。
【００２０】
本発明の方法では、カルボニル基にリジッドで嵩高い炭化水素基が結合したカルボニル化合物（特にケトン類）、例えば、カルボニル基と橋頭位で結合した橋かけ環式基を有するカルボニル化合物であっても、付加反応が円滑に進行し、対応するアルコールが高い収率で得られる。
【００２１】
前記式（２）中、Ｒ3における炭化水素基としては、上記Ｒ2における炭化水素基として例示した基が挙げられる。好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル基などのＣ1-6アルキル基、及びフェニル基などが含まれ、さらに好ましい炭化水素基には、メチル基などのＣ1-4アルキル基が含まれる。
【００２２】
前記Ｌで示される配位子としては、塩素、臭素原子などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基などのＣ1-6アルコキシ基；フェノキシ、ナフトキシ基などのアリールオキシ基；メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ基などのＣ1-6アルキルチオ基；フェニルチオ、ナフチルチオ基などのアリールチオ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ基などのジＣ1-4アルキルアミノ基；シクロペンタジエニル基などが例示できる。これらの中でも、塩素原子などのハロゲン原子、イソプロポキシ基、ブトキシ基などのＣ1-6アルコキシ基などが好ましい。
【００２３】
式（２）中、ｎは２〜４の整数である。ｎは例えば２である。
【００２４】
前記式（２）で表される有機チタン化合物は、慣用の方法、例えば、下記式で示される工程により調製できる。
【化９】
0004357748.tif 000006
【００２５】
式中、Ｘはハロゲン原子（例えば、塩素、臭素原子など）を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩを示す。Ｌ、Ｒ3、ｎは前記と同意義である。
【００２６】
上記工程のうち、式（７）で表される化合物と式（８）で表される化合物との反応（Ａ）は、無溶媒下、又は、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒；シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素系溶媒；又はこれらの混合溶媒中、例えば−５０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃程度の温度で行われる。反応で生成した式（９）で表される化合物は、慣用の方法により単離して、又は単離することなく次工程に供することができる。
【００２７】
式（９）で表される化合物と式（１０）で表される化合物との反応（Ｂ）は、例えば、上記式（Ａ）の反応の場合と同様の溶媒中、−５０〜１００℃、好ましくは−１０〜５０℃程度の温度で行われる。好ましい溶媒には、エーテル系溶媒、又はエーテル系溶媒と他の溶媒との混合溶媒が含まれる。溶媒中のエーテル系溶媒の濃度は、好ましくは１０重量％以上である。溶媒の使用量は、式（１０）で表される化合物１重量部に対して、例えば５〜５０重量部程度である。この反応で生成した式（２）で表される有機チタン化合物は、常法により単離して、又は単離することなく本発明の反応に供することができる。
【００２８】
本発明のアルコールの製造法１において、反応は、通常、反応に不活性な有機溶媒中で行われる。前記有機溶媒としては、例えば、前記式（Ｂ）の反応と同様の溶媒が使用できる。式（２）で表される有機チタン化合物の使用量は、式（１）で表されるカルボニル化合物１モルに対して、例えば０．９〜１．８モル、好ましくは１〜１．４モル程度である。
【００２９】
反応は、バッチ式、セミバッチ式、又は連続式の何れの方式で行うこともできる。反応は、式（１）の化合物と式（２）の化合物のうち一方又は両方を反応系に滴下して行う場合が多い。好ましい態様では、式（１）の化合物を式（２）の化合物と溶媒との混合液中に滴下しつつ反応を行う。この際、式（１）で表されるカルボニル化合物は、そのまま又は前記溶媒に溶解した状態で反応系に供給することができる。
【００３０】
反応温度は、例えば−５０〜１３０℃、好ましくは−５０〜１００℃、さらに好ましくは−１０〜８５℃程度である。
【００３１】
反応終了後、反応生成物を水で分解することにより、目的のアルコールを得ることができる。反応生成物の分解は、例えば、反応混合物を酸性水溶液中に加えることにより行うことができる。このとき用いる酸性物質としては、特に限定されないが、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；塩化アンモニウムなどの無機酸塩などを用いる場合が多い。酸性物質の使用量は、反応に用いた式（２）で表される有機チタン化合物に対して、例えば１〜１０倍当量程度である。
【００３２】
加水分解後、慣用の分離精製手段、例えば、抽出、中和、濃縮、晶析、濾過、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより、又はこれらを適当に組み合わせることにより、目的化合物であるアルコールを分離精製することができる。なお、アルコールを原料としてさらにその誘導体に導く場合、アルコールを単離することなく、例えば濃縮残渣のまま次の反応に利用することもできる。
【００３３】
本発明のアルコールの製造法１の代表的な例として、下記式（1a）
【化１０】
0004357748.tif 000007
（式中、Ｒ2は前記に同じ。アダマンタン環は置換基を有していてもよい）
で表される１−アダマンチルケトン誘導体と、前記式（２）で表される有機チタン化合物とを反応させて、下記式（3a）
【化１１】
0004357748.tif 000008
（式中、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ。アダマンタン環は置換基を有していてもよい）
で表されるアダマンタンメタノール誘導体を得る方法が挙げられる。
【００３４】
本発明のアルコールの製造法２において、前記式（４）中、Ｒ4における炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基及びこれらの基を複数個連結した基が含まれる。前記炭化水素基は、反応を損なわない範囲で、置換基を有していてもよい。
【００３５】
前記脂肪族炭化水素基として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ビニル、アリル、２−プロピニル基などのＣ1-10脂肪族炭化水素基（アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基）などが挙げられる。脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル基などの３〜８員脂環式炭化水素基（シクロアルキル基及びシクロアルケニル基）などが例示できる。芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル、ナフチル基などのＣ6-14芳香族炭化水素基などが挙げられる。また、異種の炭化水素基が複数個連結した基として、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル基などのＣ7-16程度のアラルキル基などが例示される。
【００３６】
これらの中でも、Ｒ4における炭化水素基としては、式（４）の化合物と式（５）の化合物との反応性が極めて高い点、及び、対応するアルコール又はフェノール（Ｒ4−ＯＨ）が水と分液するか又は沸点が高いため、後述するように１−アダマンタンカルボン酸と該Ｒ4−ＯＨとからエステル化により式（４）の化合物を得る際、還流脱水法により副生する水を留去させながら効率よく反応を進行させることができる点等から、Ｃ4-10アルキル基及びフェニル基などが特に好ましい。
【００３７】
式（４）で表される化合物のうちＲ4が炭化水素基である化合物は、Ｒ4が水素原子である１−アダマンタンカルボン酸と対応するアルコール又はフェノール類から、例えば酸触媒を用いた慣用のエステル化反応により容易に調製できる。すなわち、本発明の方法で用いる原料化合物（４）は、環境に対して好ましくない物質を副生するハロゲン化剤などを用いることなく、取扱いの容易な原料から簡易に取得できる。また、式（４）で表される化合物は安定であり、取扱性、保管性などに優れる。
【００３８】
式（４）で表される化合物において、アダマンタン環は置換基を有していてもよい。このような置換基として、例えば、ハロゲン原子（塩素原子など）、アルキル基（メチル基などのＣ1-4アルキル基など）、ヒドロキシル基、アルコキシ基（メトキシ基などのＣ1-4アルコキシ基など）、ヒドロキシメチル基、置換又は無置換アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アシル基（アセチル基などのＣ2-5脂肪族アシル基、ベンゾイル基などのアリールカルボニル基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基などのＣ2-5脂肪族アシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などのアリールカルボニルオキシ基など）、アルコキシカルボニル基、シアノ基などが挙げられる。
【００３９】
前記式（５）中、Ｒ5におけるＣ1-6アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1-6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基などが挙げられる。Ｒ5は好ましくはＣ1-4アルキル基である。前記Ｘには、塩素、臭素、ヨウ素原子などが含まれる。
【００４０】
前記式（４）で表される化合物と式（５）で表される有機マグネシウム化合物との反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。前記溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどの鎖状又は環状エーテル；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；これらの混合溶媒などが例示できる。好ましい溶媒には、前記エーテル、又は前記エーテルと他の溶媒との混合溶媒が含まれる。溶媒中のエーテルの濃度は、好ましくは１０重量％以上である。
【００４１】
反応温度は、例えば０〜１００℃程度、好ましくは１０〜４０℃程度である。式（５）で表される有機マグネシウム化合物の使用量は、式（４）の化合物に対して２〜４当量倍程度（式（４）中Ｒ4が水素原子である場合には、３〜５当量倍程度）である。
【００４２】
反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。半回分式で反応を行う場合、式（５）で表される有機マグネシウム化合物を含む液中に式（４）の化合物を添加（滴下）してもよく、逆に、式（４）の化合物を含む液中に式（５）で表される有機マグネシウム化合物を添加（滴下）してもよい。
【００４３】
反応終了後、通常、酸（例えば、塩酸、硫酸などの無機酸；酢酸などの有機酸）又は塩（例えば、塩化アンモニウムなど）を含む水溶液を添加して有機マグネシウム化合物の付加物を分解し、必要に応じて液性を調節し、濾過、濃縮、抽出、蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの慣用の分離精製手段に付すことにより、対応する式（６）で表されるα，α−ジアルキル−１−アダマンタンメタノール誘導体を得ることができる。
【００４４】
このアダマンタンメタノール誘導体を原料としてさらにその誘導体に導く場合、アダマンタンメタノール誘導体を単離することなく、例えば濃縮残渣のまま次の反応に利用することもできる。
【００４５】
なお、前記式（５）で表される有機マグネシウム化合物は、いわゆるグリニアール試薬を得る慣用の方法を適用することにより調製できる。例えば、マグネシウム金属と、下記式（１２）
Ｒ5Ｘ                （１２）
（Ｒ5、Ｘは前記に同じ）
で表される化合物の一部と有機溶媒とを含む混合液に、必要に応じて少量のヨウ素などの反応促進剤を添加して反応を開始させた後、式（１２）で表される化合物の残余を添加して反応を継続させることにより得ることができる。有機溶媒としては前記本発明の方法において用いる溶媒を使用できる。マグネシウム金属の使用量は、式（１２）で表される化合物１モルに対して、例えば１〜１．５モル程度であり、反応温度は、例えば０〜１００℃程度である。このようにして得られる式（５）で表される有機マグネシウム化合物は、単離することなく反応に使用することができる。
【００４６】
本発明のアルコールの製造法１によれば、反応剤として特定の有機チタン化合物を用いるため、アダマンチル基のようなリジッドで嵩高い炭化水素基を有するカルボニル化合物であっても、付加反応が円滑に進行し、副反応を抑制しつつ、対応するアルコール（例えば、アダマンタンメタノール誘導体など）を高い収率で得ることのできる。そのため、カルボニル基の隣接位に第４級炭素原子を有するカルボニル化合物から付加反応によりアルコールを得る方法として、汎用性に優れる。
【００４７】
また、本発明のアルコールの製造法２によれば、環境に対して好ましくない物質を副生することなく容易に取得でき且つ取扱性に優れる化合物を反応原料として、アダマンタンメタノール誘導体を高い収率で製造できる。
【００４８】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００４９】
参考例１
窒素雰囲気下、フラスコにマグネシウム金属２６．７４ｇ（１．１００モル）を仕込み、ここに臭化メチル９４．９４ｇ（１．００モル）をテトラヒドロフラン４３２．７２ｇに溶かした溶液のうち約５重量％を添加した。わずかにフラスコを加熱して初期反応を開始させた。しばらくして反応がおさまった後、残りの臭化メチルのテトラヒドロフラン溶液を内温が４０℃を越えないように滴下した。滴下終了後、内温４０℃で２時間攪拌し、冷却した。反応混合液にテトラヒドロフラン３９２．０９ｇを添加し、１２重量％メチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液とした。
【００５０】
実施例１
窒素雰囲気下、フラスコにテトライソプロポキシチタン（IV）３５．８２ｇ（０．１２６モル）とベンゼン４０．０５ｇを仕込み、内温１０〜３０℃で四塩化チタン（IV）２３．９０ｇ（０．１２６モル）を滴下した。滴下後、内温１０〜３０℃でテトラヒドロフラン４０．０５ｇを滴下し、昇温して室温で１時間攪拌した。
この溶液に、あらかじめ臭化メチルとマグネシウム金属とから調製した１２重量％メチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液５００．００ｇ（０．５０３モル）を内温５〜１０℃で滴下した。滴下後、内温５〜１０℃で１時間攪拌し、ジメチルジイソプロポキシチタン（IV）の溶液を得た。
次に、（１−アダマンチル）メチルケトン３７．３８ｇ（０．２１０モル）をテトラヒドロフラン３７．３８ｇに溶かした溶液を、前記ジメチルジイソプロポキシチタン（IV）の溶液に内温５〜１０℃で滴下した。滴下後、昇温し、２５〜３２℃で１時間攪拌した。その後さらに還流温度まで昇温し、還流温度（６７〜６９℃）で８時間攪拌した。
冷却後、反応混合物をベンゼン２０４．００ｇと１０重量％硫酸水溶液２４７．１９ｇの混合物に内温２０〜３５℃で滴下した。滴下後、内温２０〜３５℃で１時間攪拌した後、３０分間静置してから分液した。
この水層にベンゼン２０４．００ｇを添加し、室温で３０分間攪拌した後、１５分間静置してから分液した。この操作を再度繰り返した。
得られた有機層を合わせ、飽和食塩水２０４．００ｇと５重量％炭酸カリウム水溶液２０４．００ｇを添加し、室温で３０分間攪拌し、１５分間静置してから分液した。
この有機層に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させた。乾燥後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、純度９６．５重量％のα，α−ジメチル−１−アダマンタンメタノール［＝２−（アダマンタン−１−イル）−２−プロパノール］を４１．４６ｇ得た。α，α−ジメチル−１−アダマンタンメタノールの（１−アダマンチル）メチルケトン基準の収率は９８．０％であった。
［α，α−ジメチル−１−アダマンタンメタノールのスペクトルデータ］
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ，ＣＩ：１９３（Ｍ−１），ＥＩ：１７９（Ｍ−ＣＨ3），１７６（Ｍ−Ｈ2Ｏ），１３５（Ｍ−［Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）］）
【００５１】
比較例１
窒素雰囲気下、フラスコに塩化セリウム（III）７水和物９．０３ｇ（０．０２４モル）を仕込み、攪拌しながら減圧下で徐々に加熱して内温１３５℃に昇温した。この温度で２時間攪拌して脱水した。
室温まで冷却して、テトラヒドロフラン２１．６４ｇを仕込み、室温で４時間攪拌し、室温で一夜放置した。
この混合物に、あらかじめ臭化メチルとマグネシウム金属とから調製した１２重量％メチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液２３．８５ｇ（０．０２４モル）を内温５〜１０℃で滴下した。滴下後、５〜１０℃で１時間攪拌した。次に、ここに（１−アダマンチル）メチルケトン３．５７ｇ（０．０２０モル）をテトラヒドロフラン７．２１ｇに溶かした溶液を内温５〜１０℃で滴下した。滴下後、内温５〜１０℃で２時間攪拌し、昇温して室温で４時間攪拌した。
この反応混合物を５重量％硫酸水溶液２３．５４ｇに内温２０〜３０℃で滴下した。滴下後、室温で１時間攪拌した。５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、内温１００℃になるまで濃縮した。
室温まで冷却した後、濃縮残渣にベンゼン５０．００ｇを加え、３０分間攪拌した。１５分間静置してから分液した。この有機層を飽和硫酸ナトリウム水溶液２５．００ｇで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過後、濾液を減圧下で濃縮した結果、純度７０．０重量％のα，α−ジメチル−１−アダマンタンメタノール［＝２−（アダマンタン−１−イル）−２−プロパノール］を３．００ｇ得た。α，α−ジメチル−１−アダマンタンメタノールの（１−アダマンチル）メチルケトン基準の収率は５４．３％であった。
【００５２】
参考例２
窒素雰囲気下、フラスコにマグネシウム金属２６．７４ｇ（１．１００モル）を仕込み、ここに塩化エチル６４．５２ｇ（１．００モル）をテトラヒドロフラン４３２．７２ｇに溶かした溶液のうち約５重量％を添加した。わずかにフラスコを加熱して初期反応を開始させた。しばらくして反応がおさまった後、残りの塩化エチルのテトラヒドロフラン溶液を内温が４０℃を越えないように滴下した。滴下終了後、内温４０℃で２時間攪拌し、冷却した。反応混合液にテトラヒドロフラン２１８．７０ｇを添加し、１２重量％エチルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液とした。
【００５３】
比較例２
窒素雰囲気下、フラスコにテトライソプロポキシチタン（IV）１０６．５９ｇ（０．３７５モル）とトルエン１０６．５９ｇを仕込み、内温−２０℃〜−１０℃で四塩化チタン（IV）２３．７１ｇ（０．１２５モル）を滴下した。滴下後、内温−２０℃〜−１０℃でテトラヒドロフラン１０６．５９ｇを滴下し、１時間攪拌した。
この溶液に、あらかじめ塩化エチルとマグネシウム金属とから調製した１２重量％エチルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液３７０．１３ｇ（０．５０モル）を内温−２０℃〜−１０℃で滴下した。滴下後、内温−２０℃〜−１０℃で１時間攪拌し、エチルトリイソプロポキシチタン（IV）の溶液を得た。
次に、（１−アダマンチル）メチルケトン８９．１５ｇ（０．５０モル）をテトラヒドロフラン８９．１５ｇに溶かした溶液を、前記エチルトリイソプロポキシチタン（IV）の溶液に内温−２０℃〜−１０℃で滴下した。滴下後、同温度で８時間攪拌した。
この反応混合物をトルエン２０４．００ｇと１０重量％硫酸水溶液の混合物に内温０〜１０℃で滴下した。滴下後、内温０〜１０℃で１時間攪拌し、３０分間静置してから分液した。
この水層にベンゼン２０４．００ｇを添加し、室温で３０分間攪拌した後、１５分間静置してから分液した。この操作を再度繰り返した。
得られた有機層を合わせ、飽和食塩水２０４．００ｇと５重量％炭酸カリウム水溶液２０４．００ｇを添加し、室温で３０分間攪拌し、１５分間静置してから分液した。
この有機層に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させた。乾燥後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、純度９０．０％のα−エチル−α−メチル−１−アダマンタンメタノール［＝２−（アダマンタン−１−イル）−２−ブタノール］を９２．８０ｇ得た。α−エチル−α−メチル−１−アダマンタンメタノールの（１−アダマンチル）メチルケトン基準の収率は８０．０％であった。
［α−エチル−α−メチル−１−アダマンタンメタノールのスペクトルデータ］
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ，ＣＩ：２０７（Ｍ−１），ＥＩ：１９３（Ｍ−ＣＨ3），１９０（Ｍ−Ｈ2Ｏ），１７９（Ｍ−Ｃ2Ｈ5），１３５（Ｍ−［Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）（ＯＨ）］）
【００５４】
参考例３
窒素雰囲気下、フラスコにマグネシウム金属２６．７４ｇ（１．１００モル）を仕込み、ここに塩化ブチル９２．５８ｇ（１．００モル）をテトラヒドロフラン４３２．７２ｇに溶かした溶液のうち約５重量％を添加した。わずかにフラスコを加熱して初期反応を開始させた。しばらくして反応がおさまった後、残りの塩化ブチルのテトラヒドロフラン溶液を内温が５０℃を越えないように滴下した。滴下終了後、内温５０℃で２時間攪拌し、冷却した。反応混合液にテトラヒドロフラン４２４．５０ｇを添加し、１２重量％ブチルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液とした。
【００５５】
比較例３
窒素雰囲気下、フラスコにテトライソプロポキシチタン（IV）１０６．５９ｇ（０．３７５モル）とトルエン１０６．５９ｇを仕込み、内温−２０℃〜−１０℃で四塩化チタン（IV）２３．７１ｇ（０．１２５モル）を滴下した。滴下後、内温−２０℃〜−１０℃でテトラヒドロフラン１０６．５９ｇを滴下し、１時間攪拌した。
この溶液に、あらかじめ塩化ブチルとマグネシウム金属とから調製した１２重量％ブチルマグネシウムクロリド−テトラヒドロフラン溶液４８７．０４ｇ（０．５０モル）を内温−２０℃〜−１０℃で滴下した。滴下後、内温−２０℃〜−１０℃で１時間攪拌し、ブチルトリイソプロポキシチタン（IV）の溶液を得た。
次に、（１−アダマンチル）メチルケトン８９．１５ｇ（０．５０モル）をテトラヒドロフラン８９．１５ｇに溶かした溶液を、前記ブチルトリイソプロポキシチタン（IV）の溶液に内温−２０℃〜−１０℃で滴下した。滴下後、同温度で８時間攪拌した。
この反応混合物をトルエン２０４．００ｇと１０重量％硫酸水溶液の混合物に内温０〜１０℃で滴下した。滴下後、内温０〜１０℃で１時間攪拌し、３０分間静置してから分液した。
この水層にベンゼン２０４．００ｇを添加し、室温で３０分間攪拌した後、１５分間静置してから分液した。この操作を再度繰り返した。
得られた有機層を合わせ、飽和食塩水２０４．００ｇと５重量％炭酸カリウム水溶液２０４．００ｇを添加し、室温で３０分間攪拌し、１５分間静置してから分液した。
この有機層に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させた。乾燥後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、純度９０．０％のα−ブチル−α−メチル−１−アダマンタンメタノール［＝２−（アダマンタン−１−イル）−２−ヘキサノール］を９１．９５ｇ得た。α−ブチル−α−メチル−１−アダマンタンメタノールの（１−アダマンチル）メチルケトン基準の収率は７０．０％であった。
［α−ブチル−α−メチル−１−アダマンタンメタノールのスペクトルデータ］
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ，ＣＩ：２３５（Ｍ−１），ＥＩ：２２１（Ｍ−ＣＨ3），２１８（Ｍ−Ｈ2Ｏ），１７９（Ｍ−Ｃ4Ｈ9），１３５（Ｍ−［Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ4Ｈ9）（ＯＨ）］）
【００５６】
参考実施例１
フラスコに、あらかじめ臭化メチルと金属マグネシウムとから調製した１２重量％メチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液５９．６３ｇ（０．０６３モル）を仕込んだ。この溶液に、内温を３５℃以下に保持しつつ、１−アダマンタンカルボン酸ｎ−ブチルエステル４．７３ｇ（０．０２モル）をテトラヒドロフラン７．２１ｇに溶かした溶液を滴下した。滴下後、室温で１時間攪拌した。
１０重量％硫酸水溶液３２．３７ｇ中に、上で得られた反応混合液を、内温を３５℃以下に保持しつつ滴下した後、５重量％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、分液させた。水層をベンゼン２０．００ｇで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水２０．００ｇで洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、α，α−ジメチル−１−アダマンタンメタノールを得た（純度９５．５％）。１−アダマンタンカルボン酸ｎ−ブチルエステル基準の収率は８８．７％であった。
【００５７】
参考実施例２
フラスコに、あらかじめ臭化エチルと金属マグネシウムとから調製した１３重量％エチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液６１．５１ｇ（０．０６０モル）を仕込んだ。この溶液に、内温を３５℃以下に保持しつつ、１−アダマンタンカルボン酸ｎ−ブチルエステル４．７６ｇ（０．０２モル）をテトラヒドロフラン７．２１ｇに溶かした溶液を滴下した。滴下後、室温で１時間攪拌した。
１０重量％硫酸水溶液３２．３７ｇ中に、上で得られた反応混合液を、内温を３５℃以下に保持しつつ滴下した後、５重量％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、分液させた。水層をベンゼン２２．２４ｇで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水２２．２４ｇで洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、α，α−ジエチル−１−アダマンタンメタノールを得た（純度４８．８％）。１−アダマンタンカルボン酸ｎ−ブチルエステル基準の収率は４５．５％であった。なお、反応中間体の還元生成物であるα−エチル−１−アダマンタンメタノールが副生していた（収率５２％）。
［α，α−ジエチル−１−アダマンタンメタノールのスペクトルデータ］
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２０４，１９３，１７５，１６１，１４７，１３５，８６，７９，６７，５７，４１
［α−エチル−１−アダマンタンメタノールのスペクトルデータ］
ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ：１９４（Ｍ+），１７６，１６５，１４７，１３５，１０７，９３，７９，６７，５８，４１。