(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
100ミクロンより小さいサイズの粒子が25%以下であり、そして試験Iに従って測定される水性媒体中への溶解時間が、20重量%の固形分含有量を有する溶液に対し21℃で5分以下であることを特徴とする粉末のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）組成物であって、試験Iは、固形分含有量20重量%の組成物に相当する量のＨＰβＣＤが脱塩水中に完全に溶解する時間を測定することからなり、しかも、20重量%のＨＰβＣＤ含有量を有する100gの組成物を最後に得るために必要な量の脱塩水を、150mlのトールビーカー中に導入し、この溶液を、長さ25mm及び直径6mmを有するマグネットバーを用い1250回転／分で攪拌し、そして、固形分含有量20重量%の組成物に相当する量のＨＰβＣＤを加え、当該試験Iを21℃にて行なうことからなり、溶解時間は、このようにして作られた懸濁液が視覚で完全に透明に達する時間に相当する、前記の組成物。
【請求項２】
試験Iに従って測定される溶解時間が、3分以下であることを特徴とする請求項１に記載の粉末のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン組成物。
【請求項３】
試験Iに従って測定される溶解時間が、2分以下であることを特徴とする請求項１に記載の粉末のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン組成物。
【請求項４】
40ミクロンより小さいサイズの粒子が10%より多くないことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
315ミクロンより大きいサイズの粒子が40%以下であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
60〜90の間の流動性等級を有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
70〜85の間の流動性等級を有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
300〜650g/lの間の空気にさらされた見掛けの比重を有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
350〜600g/lの間の空気にさらされた見掛けの比重を有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
試験IIに従って決定される圧縮性が30Nより大きく、試験IIは、凸面を有し直径13mm、厚さ5mm及び0.434ｃｍ3の体積、0.499gの重量及び1.15g/mlの密度を有する円筒状の錠剤の周辺表面に対して働かせた力であって、この錠剤を構成する容積中に断絶線の出現を引き起こすに必要な力を測定することにある、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
試験IIに従って決定される圧縮性が60Nより大きい、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
試験IIに従って決定される圧縮性が100Nより大きい、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の粉末ＨＰβＣＤ組成物の製造方法であって、以下の工程
−少なくとも30%の固形分含有量を有するＨＰβＣＤ溶液の調製、
−ＨＰβＣＤ粒子の流動粉末ベッド上へのこの溶液の微細噴霧であって、このベッドの温度が40℃〜110℃の間であり、そしてこのベッドの質量が常に時間当たり噴霧される溶液の質量の少なくとも0.5倍に相当する微細噴霧、
−粉末ＨＰβＣＤ組成物を得るように粉末ベッド、及び溶液の乾燥、
−新しい粉末ＨＰβＣＤベッドを構成するために、該粉末ＨＰβＣＤ組成物の可能な部分的循環、
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は特定の粒子サイズ、及び優れた溶解速度を有する新規な粉末のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン組成物に関する。
本発明はまた、工業的な使用法と同様に、この組成物を得る特定の方法に向けられている。
α-、β-、又はγ-シクロデキストリンであるかどうかによって、6、7、又は8個のグルコース単位を含むシクロデキストリン、マクロサイクル（macrocycles）は、特にその種々の化合物を溶解する性質、及び安定化する性質が広く文献に記載されている。全体、又は部分的にこれらのマクロサイクル中に収容される化合物の存在下で、複合体を形成する収容能力に本質的に帰すべきこれらの性質は、植物の保護、製薬及び食品工業に真の利点が見出されている。特にシクロデキストリンの水溶解性を上げることを意図して、これらを有するシクロデキストリン誘導体がまた研究されてきており、事実この水溶性は高くはなく、例えばβ-シクロデキストリンのこの溶解度は100ml当たり僅か1.8ｇである。これら誘導体中、シクロデキストリンエーテル、及び更に特にヒドロキシアルキルシクロデキストリンは、高い溶解性、無害性、そして製造の容易性の理由で特に注目された主題であった。
これらのヒドロキシアルキルシクロデキストリンは、ヒドロキシル基の全て又は幾つかがヒドロキシアルキル基でエーテル化されたシクロデキストリンに相当する。
これら誘導体の特性は、各種の分野、特に製薬、化粧品及び植物の保護の分野において、科学者にこれらを試験することを駆り立ててきた。
事実、これら誘導体の水に対する良好な溶解性は、水に溶解しにくい又は不溶性の、そして更に高い安定性を持つ製薬の活性の本質を水溶性形態とする開発に最も明確な利点を有している。
かくして、ピサ（Pitha）出願の米国特許第4,727,064号は、特にヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを包含する、シクロデキストリン化合物と製薬活性剤の無定形複合体を含む製薬組成物を保護している。この複合体は活性の本質の溶解性を、そしてその結果身体への吸収性を改善することを可能としている。
ジャンセン製薬（Japssen Pharmaceutica）社はまた、欧州特許EP第149,197号を取得しており、これは水に溶解することが困難であるか、又は水中で不安定である医薬製品と部分的にエーテル化したβ-シクロデキストリン、そして特にヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの含有混合物からなる製薬調合剤に関するものであって、これら医薬製品の水中における溶解性と安定性を改良することを意図するものである。
資生堂に許可された欧州特許、EP第366,154号は、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを化粧製品に使用することを保護している。紫外線遮断剤である僅か水に溶ける調合物、保護剤及び香料と共に得られた複合体は、非常に良好な水溶解性を有し、これらを含む化粧品は更に皮膚刺激性の溶解助剤の使用を必要とすることなく、十分な安定性を持っている。
最後に、特にサンオイルの第1068303号、及び日本農薬の第63079802号の日本特許に、植物-保護の分野にヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの使用が記載されていることを特に言及する。複合体の溶解性及び安定性に関すると同様に、複合された化学的調合物の毒性に関し長所を有すると記載している。
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンと特定の活性剤の複合剤を特に記載している多くの他の引例が、文献中に見出されることを付け加える。
シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体は、一般に特定の温度、圧力、そして時間の下で、プロピレンオキサイドとβ-シクロデキストリンを水性媒体中、そしてアルカリ性のpHで反応させる方法に従って得られる。水酸化ナトリウムが一般に反応触媒として選ばれる。
この反応は一般に、少なくとも70℃の温度で行われる。
反応の終わりに反応媒体は中和され、そしてヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンが分離、精製され、そして水性溶液の形で回収される。
固状形態が望ましい限りにおいて、既に種々の技法が用いられてきた。かくて、ヅッヘネ教授（Prof. Duchene）によって1991年に編集され、そして”シクロデキストリンと誘導体の新しい傾向（New Trend in cyclodextrins and Derivatives）”と題する本の、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンに関する第2章において、L. スゼント（L. Szente）、とC. E.ストラッタン（C.E.Strattan）は凍結-乾燥、噴霧及び蒸発乾燥を引用している。
凍結-乾燥及び噴霧乾燥は、同様にシクロデキストリンエーテルを回収するため、フランス特許第2,597,485号においてアメリカンマイズ製造（American Maize Products）が提案する方法である。
しかしながら、上記参考文献中においてL. スゼント（L. Szente）、とC. E.ストラッタン（C.E. Strattan）が提出しているように、これらの種々の技法に従って得られた粉末は多くのそして特に溶解性に乏しい欠点を有している。
加えるに、これらの粉末は容易に流動せずそして圧縮特性に劣っている。
更に、これらの方法は非常に細かい粒子の生成を導き、これは袋に詰め込むのと同様に、供給ホッパーやシュートを充填したり空にしたりする操作の点でかなり厄介なことを構成する。更に、これらの細かい粒子は爆発の原因となったり、そしてまた取り扱い者に対する炎症の潜在的な根源に相当する。
かくして、この分析をもとにして出願者らは、溶解速度が高く、そしてヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの従来知られている粉末形態の流動と圧縮の欠点を有しておらず、そして同時に製造プラント中の塵埃や爆発の原因とはならない、全ての工業的要求に更に合致する粉末のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン組成物を開発すべく探し求めた。
出願者らは、名誉にも、上記の欠点が全く無く、同時に細かい粒子の無い”集中した”粒子サイズを有し、そして水性媒体に溶解する著しく改善された能力を有する、粉末のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン組成物を作ることに成功した。
かくして、本発明の粉末のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン組成物に関するものであって、そのサイズが100ミクロンより小さい粒子が約25%以下であり、試験Iに従う測定で、水性媒体中への溶解速度が、固形分20%の溶液に対し、21℃で5分以下であることを特徴とする。
本発明はまた、上記概説した物理的、及び機能的特性を有する粉末のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン組成物の製造方法に関する。
本発明に従う粉末のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン組成物、以降更に簡単にＨＰβＣＤとして引用する、の第一の本質的特徴によれば、後者は特定のそして集中した粒子サイズを持っている点にある。事実、サイズで100ミクロンより小さい粒子の含有量は約25%以下である。
好ましくは、粉末ＨＰβＣＤ組成物は、サイズで40ミクロンより小さい粒子は約10%以上含んではおらず、更になお好ましくは、サイズで315ミクロンより大きい粒子の含有量は約40%以下である。
非常に細かい粒子が無いことに関して、この点は本発明による組成物の明確な長所の特性を意味するが、これはヘンバッハエンジニアリング社（Henbach Engineering）より販売されている、ダストメーターマシーン（Dustmeter machine）（外形No II）を用いて証明される。測定の原理は試験製品を回転円筒中に入れて作動させ；含まれる細かい粒子をその後空気流で吹き飛ばし、しかる後フィルター上に集めることにある。作動前後のこのフィルターの重量がフィルター上に堆積した細かい粒子の量を与える。
本発明による粉末のＨＰβＣＤ組成物の場合、用いる粉末の量は100グラム、空気流量は毎分8リットル、そして作動時間は5分間である。得られた結果は、従来技術による組成物と比較する時、本発明による組成物中に存在する細かい粒子の量は明らかに無視して良い量であることを示している。
本発明による粉末のＨＰβＣＤ組成物の第二の特徴は、非常に早く溶解する能力にある。
後述する試験Iの条件下で測定した溶解時間は、21℃の温度、そして20%の固形分を有するＨＰβＣＤ溶液に対し、5分以下、好ましくは3分以下、そして更に好ましくは2分以下であり、これは従来知られているＨＰβＣＤ粉末の溶解速度に比較して著しい改良を示している。更にこの改良は、ＨＰβＣＤに広く用いられる迅速な溶解条件の下である限り、とりわけ明らかである。
かくて本発明による粉末ＨＰβＣＤ組成物の第二の本質的特徴を構成する溶解速度を測定するため、その方法は試験Iに従って行われ、これは固形分含有量5、10、20、30、及び40%の組成物に相当する異なる量のＨＰβＣＤが脱塩水中に完全に溶解する時間を測定することから成っている。この測定に対し、5、10、20、30、又は40%のＨＰβＣＤ含有量を有する100gの組成物を最後に得るために必要な量の脱塩水を、背の高い150mlビーカー中に導入し、その後溶液をマグネットバー（長さ:25mm,直径:6mm）を用い1250回転/分で攪拌し、そして選択した量のＨＰβＣＤを加える。この試験を２つの温度：21℃及び60℃にて行う。
選択される溶解時間は、このようにして作られた懸濁液が視覚で完全に透明に達する時間に相当する。
室温であろうと又は高い温度であろうと、そしてＨＰβＣＤの濃度に関わりなく、本発明による粉末組成物の溶解時間は先行技術による組成物の時間より常に著しく短い。
加えるに、先行技術による組成物では、高い固形分濃度の場合に表面に粉末の堆積を生じ、この後この堆積はどうしても溢れ出してしまう。この問題でＨＰβＣＤを少しずつ分けて加えることが必要とされた。
溶解時間の他に、本発明者らは更に、本発明による組成物の特に長所である流動性や圧縮性のような機能的な特徴を説明した。
流動性は、細川社から市販されている機械を用いて評価した。この機械は標準、及び再現し得る条件下で粉末の流動性を測定し、そしてカー番号（Carr number）としてまた引用される、流動性の等級を計算することを可能としている。本発明による粉末ＨＰβＣＤ組成物は60〜90の間の優れた流動の等級を持っている。この等級は好ましくは70〜85の間である。かくて本発明による粉末の流動性は、先行技術のそれよりも著しく良好であることが分かる。
この特徴は、ホッパーや容器に、又は代わりに包みやゼラチンカプセルのような製薬形状のものに充填したり空にしたりする操作を容易にするので、工業的に実施する際に特に有利である。
同一の機械でそして製造者が示す方法に従って、空気にさらされた見掛け比重を測定した。本発明による組成物に対して得られた値は、常に300〜650g/リットルの間、そして好ましくは350〜600g/リットルであり、これに反し従来技術の組成物にとって、空気にさらされた見掛けの比重は300g/リットル以下である。
圧縮性に関して、これは試験IIによって決定され、これは試験すべき組成物から作られた錠剤を押し潰すに必要な力、即ちこの錠剤を構成する容積中に断絶線の出現を引き起こすに必要な力と言うべき力、ニュートン（N）で表される、を測定することにある。かくて、この力は凸面、直径13mm、厚さ5mm、そして0.499gの重量を有する、即ち1.15g/mlの密度を持つと言うべき、円筒状の錠剤の破砕強度を表すもので、前記の力は母量（generatrix）に沿って前記表面に取りつけられた移動止め具によって錠剤の周辺表面に対して回転軸の方向に働かせられ、更に前記の錠剤はまた移動止め具が取りつけられている正反対の母量に沿って錠剤の周辺表面に対しまた取りつけられている固定止め具によって更に固定されている。
これらの錠剤を作るために、0.5重量%の潤滑剤、即ちマグネシウムステアレートが試験組成物に添加される。
これら２つの製造物をターブラT2Cミキサー（Turbula T2C mixer）（ウイリーバックオーフェン（Willy A. Bachofen）AG社、スイスから市販）を用い、共に駆動速度42回転/分で5分間、均質化する。
得られた混合物を圧縮するために、AMタイプのフロゲレイス（Frogerais）交互プレスが用いられる。このプレスは13ミリメートルに等しい直径の凹面を有する丸いパンチに適合する。
上記の錠剤特性に到達するため、上部パンチの割り込みと母型の充填容積が調節され、後者の配置は粉末混合物の重量で、この場合0.499g、望みの量に固定することを可能としている。
シェレウニガー2Eデュロメーター（Schleuniger 2E durometer）（フロゲレイス（Frogerais）社によりフランスで市販）がこれら錠剤の破砕強度を評価するために用いられる。
公知の手法により得られた従来技術の組成物は、圧力を適用する間に生ずる粘着と劈開の問題のため、この手法で錠剤を作ることが不可能であったのに反し、本発明による粉末ＨＰβＣＤ組成物は完全に満足する圧縮性を有している。これは錠剤の硬さを反映しており、全ての場合において、1.15g/mlの錠剤密度に対し30N以上、好ましくは60N以上、そして更に好ましくは100N以上である。
この圧縮性は吸ったり噛んだりする菱型糖菓、製薬分野又は菓子類分野のいずれの製造にも望まれるものである。
従来その手法は、本発明による組成物の粒子サイズ、及び機能的な特性を有する粉末ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン組成物を得ることが不可能であったけれども、特定の条件下で、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液を噴霧することに或る類似性を有する方法を用いることにより、本発明による粉末ＨＰβＣＤ組成物を得ることを可能としたのである。この方法は本質的に、ＨＰβＣＤ粒子の流動する粉末ベッド上でＨＰβＣＤ溶液を噴霧することにある。
特に、本発明による組成物の製造に用いられる方法は以下の工程を含むものである。
-少くとも30%の固形分含有量を有するＨＰβＣＤの溶液の調製、
-ＨＰβＣＤ粒子の粉末流動ベッド上へのこの溶液の微細噴霧であり、このベッドの温度は40℃〜110℃の間に保たれ、そしてこのベッドの量は1時間当たり噴霧される溶液の量の少くとも0.5倍を常に意味する噴霧、
-粉末ＨＰβＣＤ組成物を得るように粉末ベッドと溶液の乾燥、
-新しい粉末ＨＰβＣＤベッドを構成するように、組成物の可能な部分的再生利用。
この手法は、かくて特定の、そして集中した粒子サイズを、一方同時に優れた溶解速度を有する粉末ＨＰβＣＤ組成物を得ることを可能とする。その流動性と圧縮性と同様に、これらの特性は噴霧されるＨＰβＣＤ溶液の固形分含有量、噴霧の微細性、粒子を流動する手段、ベッドの温度、乾燥温度、そしてベッドと噴霧される溶液の各々の量を修正することによって調節できる。
ＨＰβＣＤ溶液の固形分含有量について、50%以上又は等しいことがこれに対し好ましい。
更に、溶液の粗い噴霧を避けることが好ましく、もしそうでなかっら粒子の付着が観察される。
かくして、粉末ＨＰβＣＤ組成物が特定の上記性質を有するためは、溶液から非常に微細な液滴、又は霧を作ることが可能な装置を選択すべきである。
粉末ベッドを構成するＨＰβＣＤ粒子の性質に関して、その理想はこのベッドに対し、本発明による粉末ＨＰβＣＤ組成物の特徴を全て有するＨＰβＣＤ粒子を選択することにある。このことはその後ＨＰβＣＤ粒子の粉末ベッドとして作用する本発明による組成物を、部分的に再生利用することによって得ることができる。
粉末ベッドを構成する粒子は、機械的に又は空気で吹くことによって流動される。空気の温度を選ぶことで40℃と110℃の間の値にベッドの温度を調節することが容易であるので後者の実現性が好ましい。
このベッドの温度を50〜80℃の間に保つことが一般に好ましい。
その上にシロップが噴霧された粉末ベッドは、5%、そして好ましくは3%を越えない組成物の最終水分含有量を得るように乾燥されなければならない。
出願人は粉末ＨＰβＣＤ組成物が、例えばニロアトマイザー（Niro Atomizer）社からの”多重効果(multiple effect)”又はM. S. D. タイプ（後者のタイプが好ましい）の噴霧塔を用いて有利に連続的に製造できることを説明する。このような噴霧塔は、その設計の効能によって、本発明による方法の本質的な全ての工程を再現することを可能としている。
事実この装置は、ノズルの補助器具を用いて、30〜100℃の間の温度で、そして30〜70%の間の固形分含有量を有する溶液を、空気で流動保持されているＨＰβＣＤ粒子のベッドに非常に微細に噴霧することを可能としている。更に、この装置は熱い空気で乾燥操作を同時に実施することを可能としている。160〜300℃の間の注入口空気温度を、そして流入材料の流入速度を、塔を流出する空気温度が45〜130℃の間にそしてより良くは尚60〜90℃の間であるように、都合良く選ぶことができる。この装置はまた随意に、粉末ＨＰβＣＤ組成物を部分的再生利用を行うこと、そして塔中に好ましくは溶液噴霧ノズルの周囲に非常に微細に分散することを可能としている。
その特定の性質のため、本発明による粉末ＨＰβＣＤ組成物は、製薬の、化粧品の、そして農薬分野における溶解すべき粉末又は錠剤の調合において、活性化合物の水中への溶解性、及び/又は安定性を改良する薬品として有利に用いることができる。
本発明の長所は、本発明による粉末ＨＰβＣＤ組成物の具体的な態様を基礎とした、実例のそしてこれに伴ういかなる限定も含まない方法で与えられる以下の実施例を読むことでより良く理解されるであろう。
実施例:
本発明による3種の粉末ＨＰβＣＤ組成物の調製、及び先行技術の製造物との比較。
ＨＰβＣＤ溶液が、以下の条件の下で、標準の方法に従って作られる:
約80℃の温度に保ちつつ、1275gの市販のβ-シクロデキストリン（1134gの無水物に相当）を1600gの6%水酸化ナトリウム溶液（1504gの脱塩水中に96gの水酸化ナトリウム）に溶解する。
溶液を窒素の不活性雰囲気下で、攪拌機とコンデンサーを備えた反応器に入れる。406gのプロピレンオキサイドを、80〜100℃の温度に保ちつつ反応器中に滴下して導入し、そしてプロピレンオキサイドの添加が完了した後4時間反応を継続する。反応混合物をその後冷却しそして濃塩酸の添加によって中和する。
反応混合物は、純度の望みの程度に依存して、先行技術の公知の手法（濾過、活性炭処理による脱色、脱塩、エタノール洗浄、アセトン抽出、透析）によって、随意に精製される。
本発明によるこれら3種の各組成物に対し、以下の方法で各々処置が行われる:
−組成物No. 1
ニロアトマイザー社の”多重効果”タイプの塔に噴霧する前に、組成物を60%固形分含有量に調節し、そして50℃にする。
その後、この溶液を、操作の開始時に形成される粒子に相当する流動粒子の粉末ベッド上に、微細に噴霧する。
流動粒子のベッドの温度を50℃に調節する。
乾燥空気の塔の上部入り口での温度は175〜195℃の間であり、塔から出る空気の温度は45〜60℃の間であった。
−組成物No. 2
ニロアトマイザー社のM. S. D. タイプの塔に噴霧する前に、溶液を35%固形分含有量に調節し、そして70℃にする。
流動粒子のベッドの温度を75℃に調節する。
乾燥空気の塔の上部入り口での温度は200〜230℃の間であり、塔から出る空気の温度は65〜85℃の間であった。
−組成物No. 3
ニロアトマイザー社のM. S. D. タイプの塔に噴霧する前に、溶液を55%に調節し、そして70℃にする。
流動粒子のベッドの温度を62℃に調節する。
乾燥空気の塔の上部入口での温度は180〜200℃の間であり、塔から出る空気の温度は60〜80℃の間であった。
−先行技術による組成物
この組成物は標準の噴霧手法により得られ、これはいかなるＨＰβＣＤ粒子の粉末ベッドも有していない標準噴霧塔中に、35%の固形分含有量を持つＨＰβＣＤ溶液を単純に噴霧することから成る。
塔入り口での乾燥空気の温度は230〜280℃の間であり、排出空気の温度は100〜130℃の間であった。
上記の条件の下で得られた、組成物No.1、No.2、及びNo.3の主な物理的、機能的特性を、次の表中に示す。
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先行技術の組成物に対して本発明による組成物は、現在まで同時に決して見出されなかった性質を都合良く兼ね備えている。事実、これらは水中に非常に早く溶解する、圧縮し得る、容易に流動する、そして非常に細かい粒子を発生しないと言った特性を同時に所有している。