(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物。
0004357598.tif 000030
｛式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わし（ただし、Ｒ1およびＲ2が共に水素原子の場合を除く）、
このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ3およびＲ4は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選はれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
ｎは、１または２の整数を表わし、
Ｑは、下記式で表わされる部分構造を表わす。
0004357598.tif 000031
［式中、Ｒ5は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基（ハロゲン原子を置換基として有していてもよい）、フェニル基（ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１から３の基を置換基として有していてもよい）、ヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む、５員環または６員環の芳香族複素環化合物から導かれ、アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる基を置換基として有していてもよい）、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ6は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このＲ6と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｒ7は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｘ1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、
Ａ1は、窒素原子または式（ＩＩ）
0004357598.tif 000032
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのＸ2と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ａ2およびＡ3は、各々、窒素原子または炭素原子を表わすが、Ａ2およびＡ3とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造
0004357598.tif 000033
または、部分構造
0004357598.tif 000034
を形成する。
Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす］｝
【請求項２】
式（Ｉ）において、Ｑを除いた部分構造が、立体化学的に単一な化合物である請求項１に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項３】
式（Ｉ）においてＱが、式
0004357598.tif 000035
［式中、Ｒ5は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基（ハロゲン原子を置換基として有していてもよい）、フェニル基（ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１から３の基を置換基として有していてもよい）、ヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む、５員環または６員環の芳香族複素環化合物から導かれ、アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる基を置換基として有していてもよい）、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ6は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このＲ6と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｒ7は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｘ1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、Ａ1は、窒素原子または式（ＩＩ）
0004357598.tif 000036
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのＸ2と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
て表わされる部分構造を表わす。
Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす。｝
で表わされる構造を有する化合物である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項４】
式（Ｉ）においてＱが、式
0004357598.tif 000037
［式中、Ｒ5は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基（ハロゲン原子を置換基として有していてもよい）、フェニル基（ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１から３の基を置換基として有していてもよい）、ヘテロアリール基（窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む、５員環または６員環の芳香族複素環化合物から導かれ、アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる基を置換基として有していてもよい）、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ6は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このＲ6と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｒ7は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｘ1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、Ａ1は、窒素原子または式（ＩＩ）
0004357598.tif 000038
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのＸ2と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす。｝
で表わされる構造を有する化合物である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項５】
式（Ｉ）においてＱが、６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項６】
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項７】
式（Ｉ）においてＱが、３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項８】
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ5が、ハロゲノシクロプロピル基である請求項１から４のいずれか一項記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１０】
ハロゲノシクロプロピル基が１，２−シス−ハロゲノシクロプロピル基である請求項９に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１１】
ハロゲノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である請求項９または１０に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１２】
ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項１１に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１３】
ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子がフッ素原子である請求項９から１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が立体化学的に単一な化合物である請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１５】
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１−フルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１６】
７−［３−（３−アミノ−１−フルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１７】
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１−フルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６，８−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１８】
７−［３−（３−アミノ−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項１９】
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分とする医薬。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分とする抗菌薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬、動物薬、水産用薬または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬、抗菌性製剤に関する。
背景技術
キノロン系合成抗菌薬は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が臨床の場に共されている。
近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。例えばβ−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の如くキノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であって、さらにキノロン系合成抗菌薬に低感受性の菌も増加している。したがって、臨床の場ではさらに有効性が高い薬剤が望まれている。
さらに、非ステロイド性の抗炎症剤との服用で痙攣が誘発されることや、あるいは光毒性等の副作用が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系合成抗菌薬の開発も求められている。
発明の開示
かかる事情に鑑み、本願発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく鋭意研究した。その結果、次に述べる式（Ｉ）で表される置換シクロブチルアミン誘導体、その塩、およびこれらの水和物が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して幅広い優れた抗菌力を有し、とりわけＭＲＳＡを含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態および安全性を兼ね備えていることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、およびこれらの水和物に関するものである。
0004357598.tif 000002
｛式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わし（ただし、Ｒ1およびＲ2が共に水素原子の場合を除く）、
このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
Ｒ3およびＲ4は、各々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
ｎは、１または２の整数を表わし、
Ｑは、下記式で表わされる部分構造を表わす。
0004357598.tif 000003
［式中、Ｒ5は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ6は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このＲ6と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｒ7は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｘ1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、
Ａ1は、窒素原子または式（ＩＩ）
0004357598.tif 000004
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのＸ2と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ａ2およびＡ3は、各々、窒素原子または炭素原子を表わすが、Ａ2およびＡ3とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造
0004357598.tif 000005
または、部分構造
0004357598.tif 000006
を形成する。
Ｙは水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす。］｝
式（Ｉ）において、Ｑを除いた部分構造が、立体化学的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
さらに本発明は、式（Ｉ）においてＱが、式
0004357598.tif 000007
｛式中、Ｒ5は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ6は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このＲ6と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｒ7は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｘ1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、
Ａ1は、窒素原子または式（ＩＩ）
0004357598.tif 000008
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのＸ2と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす。｝
で表わされる構造を有する化合物である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、式
0004357598.tif 000009
｛式中、Ｒ5は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ6は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このＲ6と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｒ7は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｘ1は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、
Ａ1は、窒素原子または式（ＩＩ）
0004357598.tif 000010
（式中、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのＸ2と上記のＲ5とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる構造を表す。
Ｙは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす。｝
で表わされる構造を有する化合物である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−１０−イル基
0004357598.tif 000011
である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−７−イル基
0004357598.tif 000012
である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、３−カルボキシ−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−７−イル基
0004357598.tif 000013
である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）においてＱが、５−アミノ−３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル基
0004357598.tif 000014
である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
Ｒ5が、ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）においてハロゲノシクロプロピル基が１，２−シス−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基が（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）において、ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子がフッ素原子である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
式（Ｉ）の化合物が立体的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、およびこれらの水和物；
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１−フルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；
７−［３−（３−アミノ−１−フルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１−フルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６，８−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；
７−［３−（３−アミノ−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、およびこれらの水和物；
上記の化合物、その水和物、塩の化合物、またはその水和物を有効成分とする医薬；
上記の化合物、その水和物、塩の化合物、またはその水和物を有効成分とする抗菌薬；
等に関するものである。
（発明の実施の態様）
本願発明の式（Ｉ）で表わされる化合物の置換基について述べる。
置換基Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わし（ただし、Ｒ1およびＲ2が共に水素原子の場合を除く）、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルコキシル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくは、メトキシル基、エトキシル基である。
アルキルチオ基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
炭素数１から６のアルキル基が水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基の置換位置はアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基として好ましいものは、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
炭素数１から６のアルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。
炭素数１から６のアルキル基がアルコキシル基を置換基として有する場合は、いずれのアルキル基部分も直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシメチル基またはアルコキシエチル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基を挙げることができる。
本発明の特徴は、式（Ｉ）の構造式中のシクロブチル環上にフッ素原子を１個または２個有する点である。
Ｒ1およびＲ2の組み合わせとして特に好ましいのは、Ｒ1またはＲ2の一方が水素原子で他方がフッ素原子、Ｒ1およびＲ2が共にフッ素原子である場合を挙げることができる。なお置換基Ｒ1と置換基Ｒ2が異なる場合、Ｒ1とＲ2が結合する炭素原子は不斉炭素となって異性体を生ずることになるが、本願発明にはいずれのものも包含される。
置換基Ｒ3およびＲ4は、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
ここでアルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルキル基が水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
アルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。
アルキル基がアルキルチオ基を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。
アルキル基がアルコキシル基を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシル基も炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシル基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシル基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
ｎは、１または２の整数を表わす。
Ｑは、下記式で表される部分構造を表わす。
0004357598.tif 000015
上記式において、Ａ2およびＡ3は、各々、窒素原子または炭素原子を表わすが、Ａ2およびＡ3とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造
0004357598.tif 000016
または、部分構造
0004357598.tif 000017
を形成するように結合する。
Ｑとして好ましい構造のものは、式
0004357598.tif 000018
で表わされる縮合複素環系の部分構造である。
置換基Ｒ5は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基である。
ここで、炭素数１から６のアルキル基としてはエチル基が特に好ましい。炭素数２から６のアルケニル基としては、ビニル基、または１−イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６のハロゲノアルキル基としては、２−フルオロエチル基が好ましい。
シクロアルキル基としてはシクロプロピル基が特に好ましく、このシクロアルキル基の置換基としてはハロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。
置換基を有してもよいアリール基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基等からなる群の基から選ばれる１から３の基を置換基として有していてもよいフェニル基等が挙げられ、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基、３−アミノ−４，６−ジフルオロフェニル基および４，６−ジフルオロ−３−メチルアミノフェニル基が好ましい。
ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む、５員環または６員環の芳香族複素環化合物から導かれる置換基である。例えば、ピリジル基、ピリミジル基等を挙げることができる。これらの環上の置換基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。
炭素数１から６のアルコキシル基としてはメトキシル基が好ましい。炭素数１から６のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が好ましい。
置換基Ｒ5としては置換基を有していてもよいシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。
置換基Ｒ5として好ましいものとして挙げたハロゲノシクロプロピル基について詳しく述べる。
置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が、シス配置であるのが特に好ましい。
このＲ5のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
置換基Ｒ6は、水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすか、あるいはＲ5とＲ6とが、母核の一部を含んで（すなわちＲ5が結合しているＡ2、およびＲ6が結合している炭素原子を含む様にして）炭化水素系の環状構造を形成するように一体化してもよい。このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。ここで形成される環は、４員環から６員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。以下に例を示す。
0004357598.tif 000019
（式中、Ｒ56は水素原子またはアルキル基を意味し、Ａ1、Ｙ、Ｘ1およびＲ7は式（Ｉ）で定義したものと同じである。）
置換基Ｒ7は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から６のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
置換基Ｒ7は、水素原子、アルキル基またはアミノ基が好ましく、これらのうちではメチル基または無置換のアミノ基が好ましい。
置換基Ｒ7がアミノ基、水酸基またはチオール基である場合、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。
このような保護基の例としては、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は、特に製造中間体として好ましいものである。
置換基Ｘ1は、ハロゲン原子または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちではフッ素原子または水素原子が置換基として好ましい。
Ａ1が、式（ＩＩ）
0004357598.tif 000020
の部分構造である場合、Ｘ2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
これらの置換基のうちでは、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシル基が好ましい。さらに好ましいものは、フッ素原子、メチル基およびメトキシル基である。
さらにこのＸ2と先に述べたＲ5とは、母核の一部を含んで（すなわち、Ｘ2が結合している炭素原子、およびＲ5が結合しているＡ2を含む様にして）炭化水素系の環状構造（環の大きさは、４員環から７員環であって、飽和であっても、部分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この様にして形成された環は、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル（ａｌｋｙｌ）基を置換基として有していてもよい。以下に例を示す。
0004357598.tif 000021
（式中、Ｇは酸素原子、硫黄原子またはＣ＝Ｏを意味し、Ｙ、Ｘ1、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）で定義したものと同じである。）
Ｑとしては、式
0004357598.tif 000022
であるものが好ましい。
Ｑが上記の部分構造であって、Ａ1が式（ＩＩ）の部分構造である場合、Ｒ7とＸ2の組み合わせとして好ましいのは、Ｒ7がアミノ基、水素原子、水酸基または炭素数１から６のアルキル基で、Ｘ2がハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。
さらに好ましい組み合わせとしてはＲ7がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ2がフッ素原子、メチル基、メトキシル基、ジフルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
特に好ましい組み合わせとしては、Ｒ7がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ2がフッ素原子、メチル基またはメトキシル基の場合である。
これらのＲ7およびＸ2に対して、Ｘ1はフッ素原子が好ましい。
置換基Ｘ1およびＸ2が各々ハロゲン原子の場合、Ｘ1はフッ素原子が特に好ましく、Ｘ2はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
Ｑが、式
0004357598.tif 000023
であり、Ａ1が式（ＩＩ）の部分構造である場合、Ｒ7とＸ2の組み合わせとして好ましいのは、Ｒ7がアミノ基、水素原子、水酸基または炭素数１から６のアルキル基で、Ｘ2がハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。
さらに好ましい組み合わせとしてはＲ7がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ2がフッ素原子、メチル基、メトキシル基、ジフルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
特に好ましい組み合わせとしては、Ｒ7がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ2がフッ素原子、メチル基またはメトキシル基の場合である。
置換基Ｘ1およびＸ2が各々ハロゲン原子の場合、Ｘ1はフッ素原子が特に好ましく、Ｘ2はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジアステレオマーの存在する構造である場合、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』の『単一』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれてもよいと解釈されるのである。
また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一』に関しては上記と同様に考える。
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。
一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（III）
0004357598.tif 000024
［式中、Ｘ3はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の脱離基としての機能する置換基を表わし、
Ｙ1は式（Ｉ）で定義したＹであるか、または式（ＩＶ）
−B（Y11）Y12              （IV）
（式中Ｙ11およびＹ12はフッ素原子あるいは炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされるホウ素含有置換基であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ1およびＸ1は式（Ｉ）において定義したものと同じである。］
で表わされる化合物、
または式（Ｖ）
0004357598.tif 000025
［式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ａ1、Ｘ1、Ｘ3およびＹ1は式（III）で定義したものと同じである。］
で表わされる化合物を、
式（ＶＩ）
0004357598.tif 000026
［式中Ｒ31は式（Ｉ）で定義したＲ3と同じであるか、またはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびｎは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。］
で表わされる化合物あるいはその付加塩と反応させることによって製造することができる。
上記の化合物（ＶＩ）は、環状の窒素原子が保護基によって保護されている以下の化合物を脱保護することにより得ることができる。
0004357598.tif 000027
［式中Ｑ’はアミノ基の保護基を表わし、Ｒ31、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびｎは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。］
反応は溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応条件下で不活性であればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノール、またはこれらの混合物を挙げることができる。
反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。
反応温度は、通常、室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間の範囲でよく、通常は３０分から２時間程度で完結する。
アミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。
ＹおよびＹ1が炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基の場合、一般にカルボン酸エステルの加水分解に用いる酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
Ｙ1が式（ＩＶ）の構造の場合、化合物（ＩＩＩ）または化合物（Ｖ）に対し化合物（ＶＩ）を反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
式（ＶＩ）の化合物は、種々の方法により製造されるが、その好ましい一例として参考例に示す方法で合成されるが、これに限定されるものではない。
単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成に好ましい単一の異性体からなるシス−２−フルオロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法によって実施することができる。
本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤として使用することができる。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。
具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本発明化合物からなる抗菌製剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。
固形製剤としては、活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
本発明化合物を動物に投与する方法としては直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。
次に製剤処方例を示す。
0004357598.tif 000028
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１
１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタン
１−ベンジルオキシ−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタン−３−カルボン酸  ４６．７０ｇ（１４５．８ｍｍｍｏｌ）を第３級ブタノール７５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジフェニルリン酸アジド３４．５５ｍｌ（１６０．３ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン４４．７０ｍｌ（３２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１０分攪拌後氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。８時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物４５．２８ｇ（７９．４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:
0.91（3H,d,J=6.8Hz）,0.92（3H,d,J=6.8Hz）,1.43（9H,s）,1.48-1.57（2H,m）,1.63-1.71（1H,m）,2.23-2.38（1H,m）,2.39-2.52（1H,m）,2.55-2.69（1H,m）,2.82-2.93（1H,m）,4.09-4.28（3H,m）,4.44（2H,s）,4.92（0.5H,brs）,5.12（0.5H,brs）,7.28-7.36（5H,m）.
参考例２
１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−カルボン酸
１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタン４５．２８ｇ（１１５．７ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム１２７ｍｌ（１２７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で５時間攪拌した。水２００ｍｌを加え、減圧下メタノールを留去した。残さにエーテルを加え分液後、水層をジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水で抽出した。水層を合わせ、氷冷攪拌下１０％クエン酸で酸性にし、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下溶媒を留去して標記化合物３７．２４ｇ（定量的）を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
参考例３
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−オキソプロピオネート
１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−カルボン酸３７．２４ｇ（１１５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール２０．６３ｇ（１２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で３時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、マグネシウムエチルマロネート３６．４５ｇ（１２７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を滴下した。１時間攪拌後に氷浴を外し、室温下で１０時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した後に、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３８．８４ｇ（８５．８％）を得た。
参考例４
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオネート
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−オキソプロピオネート３８．８４ｇ（９９．２２ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム１．６１７ｇ（４２．７５ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。同温度で１０分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えた。減圧下メタノールを留去し、残さに酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３５．６１ｇ（９１．２％）を得た。
参考例５
エチル  （Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］アクリレート
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオネート３５．６１ｇ（９０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド９．０５０ｍｌ（１１６．９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン３７．２４ｍｌ（２６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、ジアザビシクロウンデセン３０．６０ｍｌ（２０４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後に氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後濾過し減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３１．０７ｇ（９１．４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.25-1.30（3H,m）,1.42（4.5H,s）,1.43（4.5H,s）2.22-2.35（2H,m）,2.57-2.72（2H,m）,4.01-4.05（0.5H,m）,4.07-4.27（m,2.5H）,4.48（2H,s）,4.81（0.5H,s）,4.94（0.5H,brs）,5.79（0.5H,d,J=15.5Hz）,5.86（0.5H,d,J=15.5Hz）,6.98（0.5H,d,J=15.5Hz）,7.02（0.5H,d,J=15.5Hz）,7.27-7.36（5H,m）.
参考例６
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−４−ニトロブタノエート
エチル  （Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］アクリレート３１．０７ｇ（８２．７５ｍｍｏｌ）をニトロメタン３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジアザビシクロウンデセン１３．３７ｍｌ（８２．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１０％クエン酸水溶液を徐々に加え酸性にした後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物３５．１２ｇ（９７．２ｍｍｏｌ）を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
参考例７
４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−４−ニトロブタノエート３５．１２ｇ（８０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール７００ｍｌに溶解し、ラネーニッケル５０ｍｌを窒素雰囲気下加えた。水素に置換した後、５０℃で５時間攪拌した。反応液を氷冷した後、セライト濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２０．５３ｇ（７０．８％）を得た。
参考例８
１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン
４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン２０．５３ｇ（５６．９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌ、テトラヒドロフラン６０ｍｌの混合溶液に溶解し、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム２．５１ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で１時間攪拌した。氷冷攪拌下、塩化ベンジル７．２１ｍｌ（６２．７ｍｍｏｌ）を滴下し１時間攪拌後、室温下にて１２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に水を加え、次いで酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１：１のジアステレオマー混合物である標記化合物１８．００ｇ（７０．１％）を得た。得られた標記化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの関係にある異性体Ａ、および異性体Ｂを分離し、異性体Ｂを用いて以下の反応を実施した。
異性体Ａ
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.41（9H,s）,1.93-2.04（2H,m）,2.30-2.52（4H,m）,2.92-3.08（1H,m）,3.10-3.18（1H,m）,3.18-3.27（1H,m）,4.10-4.08（1H,m）,4.34（1H,d,J=14.6Hz）,4.36（2H,s）,4.52（1H,d,J=14.6Hz）,4.63（1H,s）,7.21-7.36（10H,m）.
異性体Ｂ
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.40（9H,s）,2.10-2.17（1H,m）,2.21-2.37（2H,m）,2.41-2.54（3H,m）,2.70-2.80（1H,m）,3.08-3.20（1H,m）,3.20-3.28（1H,m）,3.74-3.83（1H,m）,4.33（1H,d,J=14.6Hz）,4.37（2H,s）,4.52（1H,d,J=14.6Hz）,4.78（1H,s）,7.21-7.35（10H,m）.
参考例９
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ）
１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ）４．８６ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）をエタノール１４０ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム−炭素触媒１ｇを加え、水素圧３気圧にて光照射下、接触還元を１時間行った。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．０１ｇ（定量的）を得た。更に本成績体のピロリジン４位の不斉炭素に由来するエナンチオマーである異性体Ｂ１、および異性体Ｂ２の光学分割を下記条件下のＨＰＬＣにより実施した。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ
移動層：ヘキサン：エタノール＝１：１
流量：１５ｍｌ／ｍｉｎ
温度：室温
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.42（9H,s）,2.23-2.42（3H,m）,4.45-4.68（4H,m）,3.03-3.06（1H,m）,3.23-3.33（1H,m）,3.97-4.07（1H,m）,4.38（1H,d,J=14.7Hz）,4.49（1H,d,J=14.7Hz）,4.72（1H,s,）,7.21-7.36（5H,m）.
参考例１０
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ１）
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ１）１．７９ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ、ジクロロメタン２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジエチルアミノ硫黄トリフロリド１．３１ｍｌ（９．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え塩基性とした後、クロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルムで再度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物５４１ｍｇ（３０．０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.41（9H,m）,2.12-2.24（2H,m）,2.30-2.37（1H,m）,2.48-2.72（3H,m）,2.93-3.05（1H,m）,3.16-3.18（1H,m）,3.25-3.33（1H,m）,4.34（1H,d,J=14.7Hz）,4.53（1H,d,J=14.7Hz）,4.73（1H,s）,5.04-5.11（0.5H,m）,5.18-5.25（0.5H,m）,7.22-7.36（5H,m）.
参考例１１
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ２）
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ２）１．７９ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ、ジクロロメタン２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジエチルアミノ硫黄トリフロリド１．３１ｍｌ（９．９２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間加熱攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え塩基性とした後、クロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルムで再度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物９６４ｍｇ（５３．６％）を得た。本成績体の1Ｈ−ＮＭＲデータは、そのエナンチオマーである上記の異性体Ｂ１のデータと一致した。
参考例１２
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１）
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ１）５１７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解し、ローソン試薬６３５ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物４８５ｍｇ（８９．５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.41（9H,s）,2.04-2.22（2H,m）,2.44-2.60（1H,m）,2.60-2.73（1H,m）,2.80-3.07（2H,m）,3.13-3.20（1H,m）,3.56-3.63（2H,m）,4.59（1H,s）,4.76（1H,d,J=14.2Hz）,5.02-5.11（0.5H,m）,5.11-5.23（1.5H,m）,7.27-7.38（5H,m）.
参考例１３
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ｂ２）
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ２）８９６ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解し、ローソン試薬１．１０ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物８３３ｍｇ（８９．１％）を得た。本成績体の1Ｈ−ＮＭＲデータは、そのエナンチオマーである上記の異性体Ｂ１のデータと一致した。
参考例１４
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ−１−フルオロ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１）４８５ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷攪拌しながらラネーニッケル２．０ｍｌを加えた。同温で１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物３１０ｍｇ（６９．５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.49（9H,s）,1.57-1.70（2H,m）,1.94-2.28（6H,m）,2.58-2.63（1H,m）,2.70-2.82（1H,m）,2.93-3.21（3H,m）,3.59（2H,s）,5.19-5.22（0.5H,m）,5.32-5.41（0.5H,m）,7.25-7.33（5H,m）.
参考例１５
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ２）
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ｂ２）８３３ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷攪拌しながらラネーニッケル１．５ｍｌを加えた。同温で１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物６７７ｍｇ（８８．２％）を得た。本成績体の1Ｈ−ＮＭＲデータは、そのエナンチオマーである上記の異性体Ｂ１のデータと一致した。
参考例１６
３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）３１０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム−炭素触媒を３１０ｍｇを加えた。４気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら２時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物２３３ｍｇ（定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。
参考例１７
３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ２）
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ２）６７７ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム−炭素触媒を６７０ｍｇを加えた。４気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら２時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物５１７ｍｇ（定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。
実施例１
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１−フルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ１）
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２８１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、および３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）２３３ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、外温１１０℃にて７２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。１０分攪拌後、水を加え、水層をクロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を１規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２とした。次いで塩酸にてｐＨ＝７．４にし、クロロホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製し、更に２−プロパノールよる再結晶精製を行い、標記化合物１４２ｍｇ（３６．０％）を得た。
1H-NMR（0.1N-NaOD）δ:
1.01-1.08（0.5H,m）,1.08-1.17（0.5H,m）,1.42-1.54（1H,m）,1.58-1.74（1H,m）,1.93-2.05（1H,m）,2.19-2.38（4H,m）,2.25（3H,s）,2.38-2.52（1H,m）,3.19-3.34（2H,m）,3.42-3.49（1H,m）,3.64-3.77（1H,m）,3.83-3.92（1H,m）,4.70-4.90（0.5H,m）,4.98-5.03（0.5H,m）,5.20-5.27（0.5H,m）,5.36-5.41（0.5H,m）,8.26（1H,d,J=1.9Hz）.
元素分析値:C22H25F3N4O3 2 H2O
理論値:C,50.53;H,5.78;N,10.71.
測定値:C,50.15;H,5.30;N,10.69.
実施例２
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１−フルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ２）
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２８１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、および３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）５１７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３．５ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、外温１１０℃にて７２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。１０分攪拌後、水を加え、水層をクロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を１規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２とした。次いで塩酸にてｐＨ＝７．４にし、クロロホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製し、更に２−プロパノールよる再結晶精製を行い、標記化合物１９４ｍｇ（２２．２％）を得た。
1H-NMR（0.1N-NaOD）δ:
1.10-1.22（1H,m）,1.44-1.55（1H,m）,1.67-1.78（1H,m）,1.96-2.04（1H,m）,2.20-2.37（4H,m）,2.31（3H,s）,2.44-2.56（1H,m）,3.15-3.22（1H,m）,3.33-3.41（1H,m）,3.44-3.57（2H,m）,3.89-3.94（1H,m）,4.75-4.85（0.5H,m）,4.95-5.00（0.5H,m）,5.18-5.22（0.5H,m）,5.31-5.38（0.5H,m）,
8.29（1H,d,J=1.6Hz）.
元素分析値:C22H25F3N4O3 0.5 H2O
理論値:C,57.51;H,5.70;N,12.19.
測定値:C,57.30;H,5.67;N,12.14.
参考例１８
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン４．８９ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン６．２４ｍｌ（４４．８ｍｍｏｌ）、次いで三酸化硫黄−ピリジン錯体６．４７ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１４時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．６９ｇ（９６．３％）を得た。更に本成績体のピロリジン４位の不斉炭素に由来するエナンチオマーである異性体Ｆ１、および異性体Ｆ２の光学分割を下記条件下のＨＰＬＣにより実施した。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ
移動層：ヘキサン：エタノール：メタノール＝２：１：１
流量：１５ｍｌ／ｍｉｎ
温度：室温
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.43（9H,s）,2.35（1H,dd,J=17.1,7.3Hz）,2.62（1H,dd,J=17.1,9.3Hz）,2.95-3.05（3H,m）,3.13-3.18（1H,m）,3.22-3.39（4H,m）,4.36（1H,d,J=14.2Hz）,4.53（lH,d,J=14.2Hz）,4.98（1H,s）,7.22-7.37（5H,m）.
参考例１９
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｆ１）
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｆ１）２．３０ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジエチルアミノ硫黄トリフロリド３．４０ｍｌ（２５．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４８時間加熱攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え塩基性とした。クロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルムで再度抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物９２７ｍｇ（３８．０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.42（9H,s）,2.32（1H,d,J=17.6,7.3Hz）,2.53-2.64（3H,m）,2.64-2.90（2H,m）,2.92-3.03（1H,m）,3.08-3.18（1H,m）,3.27-3.35（1H,m）,4.35（1H,d,J=15.7Hz）,4.53（1H,d,J=15.7Hz）,4.73（1H,s）,7.22-7.36（5H,m）.
参考例２０
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｆ２）
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｆ２）２．１６ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジエチルアミノ硫黄トリフロリド３．１８ｍｌ（２４．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４８時間加熱攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え塩基性とした。クロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルムで再度抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物８２５ｍｇ（３６．１％）を得た。本成績体の1Ｈ−ＮＭＲデータは、そのエナンチオマーである上記の異性体Ｆ１のデータと一致した。
参考例２１
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｆ１）
窒素雰囲気下、１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｆ１）９２７ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらボラン−テトラヒドロフラン錯体１．０規定テトラヒドロフラン溶液７．３１ｍｌを加えた。１０分後、氷浴を外し室温で１８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残さに８０％エタノール３０ｍｌ、およびトリエチルアミン３ｍｌを加え、２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。更に飽和食塩水で有機層を洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物５０１ｍｇ（５６．１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:
1.50（9H,s）,1.60-1.73（1H,m）,1.97-2.07（1H,m）,2.07-2.17（1H,m）,2.17-2.24（1H,m）,2.24-2.36（2H,m）,2.44-2.50（1H,m）,2.75-2.79（1H,m）,2.99-3.09（1H,m）,3.35-3.60（4H,m）,7.25-7.33（5H,m）.
参考例２２
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｆ２）
窒素雰囲気下、１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｆ２）８２５ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌しながらボラン−テトラヒドロフラン錯体１．０規定テトラヒドロフラン溶液６．５１ｍｌを加えた。１０分後、氷浴を外し室温で１８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残さに８０％エタノール３０ｍｌ、およびトリエチルアミン３ｍｌを加え、２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液した。更に飽和食塩水で有機層を洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標記化合物４９４ｍｇ（６２．２％）を得た。本成績体の1Ｈ−ＮＭＲデータは、そのエナンチオマーである上記の異性体Ｆ１のデータと一致した。
参考例２３
３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｆ１）
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｆ１）３１７ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒３５０ｍｇを加えた。４気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら２時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物２３９ｍｇ（定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。
参考例２４
３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｆ２）
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｆ２）１８３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム−炭素触媒１８３ｍｇを加えた。４気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら２時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物１５３ｍｇ（定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。
実施例３
７−［３−（３−アミノ−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｆ１）
６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2キレート１８１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、および３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｆ１）１３８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１．５ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０．２１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、外温４５℃にて４８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに水を加えて析出した結晶を濾取後、８０％エタノール３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３ｍｌを加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去後、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。１０分攪拌後、水を加え、水層をクロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を１規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２とした。次いで塩酸にてｐＨ＝７．４にし、クロロホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製し、更に２−プロパノールよる再結晶精製を行い、標記化合物１６５ｍｇ（７０．４％）を得た。
1H-NMR（0.1N-NaOD）δ:
1.32-1.46（1H,m）,1.46-1.58（1H,m）,1.70-1.82（1H,m）,2.04-2.13（1H,m）,2.43-2.64（3H,m）,2.73-2.84（2H,m）,3.43-3.53（1H,m）,3.53-3.65（2H,m）,3.57（3H,s）,3.65-3.73（1H,m）,3.95-4.04（1H,m）,4.88-4.93（0.5H,m）,5.07-5.11（0.5H,m）,7.65（1H,d,J=14.2Hz）,8.40（1H,s）.
元素分析値:C22H23F4N3O4 0.25 H2O
理論値:C,55.75;H,5.00;N,8.87.
測定値:C,55.62;H,4.86;N,8.70.
実施例４
７−［３−（３−アミノ−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｆ２）
６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2キレート１８１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、および３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｆ２）１３８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１．５ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０．２１ｍｌを加え、窒素雰囲気下、外温４５℃にて４８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに水を加えて析出した結晶を濾取後、８０％エタノール３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３ｍｌを加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去後、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。１０分攪拌後、水を加え、水層をクロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を１規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２とした。次いで塩酸にてｐＨ＝７．４にし、クロロホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製し、更に２−プロパノールよる再結晶精製を行い、標記化合物１４９ｍｇ（６３．２％）を得た。
1H-NMR（0.1N-NaOD）δ:
1.50-1.78（3H,m）,2.02-2.12（1H,m）,2.41-2.62（3H,m）,2.73-2.86（2H,m）,3.40-3.63（3H,m）,3.57（3H,s）,3.72-3.83（1H,m）,3.99-4.08（1H,m）,4.82-4.90（0.5H,m）,4.93-5.00（0.5H,m）,7.65（1H,d,J=14.3Hz）,8.47（1H,s）.
元素分析値:C22H23F4N3O4 0.25 H2O
理論値:C,55.75;H,5.00;N,8.87.
測定値:C,55.55;H,4.82;N,8.67.
実施例５
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｆ１）
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３１２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、および３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１，１−ジフルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｆ１）２３９ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン５ｍｌを加え、窒素雰囲気下、外温１１０℃にて９６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。１０分攪拌後、水を加え、水層をクロロホルムで洗浄した。クロロホルム層を１規定塩酸で抽出後、合わせた水層を氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２とした。次いで塩酸にてｐＨ＝７．４にし、クロロホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製し、更に２−プロパノールよる再結晶精製を行い、標記化合物１９１ｍｇ（４６．０％）を得た。
1H-NMR（0.1N-NaOD）δ:
1.03-1.17（1H,m）,1.43-1.54（1H,m）,1.64-1.75（1H,m）,2.00-2.12（1H,m）,2.27（3H,s）,2.41-2.63（3H,m）,2.70-2.83（2H,m）,3.28-3.36（2H,m）,3.41-3.50（1H,m）,3.69-3.79（1H,m）,3.89-3.95（1H,m）,4.70-4.90（0.5H,m）,4.96-5.05（0.5H,m）,8.25（1H,s）.
元素分析値:C22H24F4N4O3 0.5 H2O
理論値:C,55.34;H,5.28;N,11.73.
測定値:C,55.06;H,5.16;N,11.34.
実施例６
７−［３−（３−アミノ−１−フルオロ−シクロブタン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ１）
６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2キレート３６１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、および３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）２７４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド３．０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン０．４２ｍｌを加え外温４０℃で４８時間攪拌した。減圧下溶媒を溜去し、氷冷攪拌下、残さに水を加えた。析出した結晶を濾取し、得た結晶を８０％エタノール５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１０ｍｌを加え２時間加熱還流した。溶媒を溜去し、氷冷攪拌下残さに濃塩酸を加えた。１０分攪拌後水、およびクロロホルムを加えて分液した。水層を更に２回クロロホルムで抽出し、合わせたクロロホルム層を１Ｎ塩酸で抽出した。水層を合わせ、氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２とした後に、１Ｎ塩酸でｐＨ＝７．４にし、クロロホルムにて２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧下にて溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）により精製し、得た粗結晶を２−プロパノールより再結晶精製して標記化合物２９０ｍｇ（０．６３５ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR（0.1N NaOD）δ:
1.30-1.45（1H,m）,1.45-1.61（1H,m）,1.68-1.82（1H,m）,2.00-2.09（1H,m）,2.25-2.43（4H,m）,2.44-2.56（1H,m）,3.45-3.63（3H,m）,3.58（3H,s）,3.63-3.74（1H,m）,3.92-4.03（1H,m）,4.90-4.96（0.5H,m）,5.05-5.11（0.5H,m）,5.22-5.30（0.5H,m）,5.37-5.43（0.5H,m）,7.65（1H,d,J=14.2Hz）,8.40（1H,m）.
元素分析値:C22H24F3N3O4 0.25 H2O
理論値:C,57.95;H,5.42;N,9.22.
測定値:C,58.02;H,5.40;N,9.07.
実施例７
５−アミノ−７−［３−（３−アミノ−１−フルオロ−シクロブタン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−６，８−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（異性体Ｂ１）
５−アミノ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６，７，８−トリフルオロ−キノリン−３−カルボン酸１８３ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）、および３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）１４８ｍｇ（０．５７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン５ｍｌを加え、４８時間加熱還流した。減圧下溶媒を溜去し、氷冷攪拌下、残さに濃塩酸を加えた。１０分攪拌後、水およびクロロホルムを加えて分液した。水層を更に２回クロロホルムで抽出し、合わせたクロロホルム層を１Ｎ塩酸で抽出した。水層を合わせ、氷冷攪拌下、飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２とした後に、１Ｎ塩酸でｐＨ＝７．４にし、クロロホルムにて２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧下にて溶媒を溜去した。残さをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）により精製し、得た２−プロパノールより再結晶精製して標記化合物１２１ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR（0.1N NaOD）δ:
1.42-1.67（3H,m）,1.93-2.02（1H,m）,2.17-2.43（5H,m）,3.40-3.60（3H,m）,3.65-3.76（2H,m）,4.80-5.02（1H,m）,5.18-5.25（0.5H,m）,5.30-5.40（0.5H,m）,8.15（1H,s）.
元素分析値:C21H22F4N4O3 0.5 H2O
理論値:C,54.43;H,5.00;N,12.09.
測定値:C,54.54;H,5.00;N,11.79.
参考例２５
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］−３−オキソプロピオネート
１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−カルボン酸２１．４９ｇ（６７．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１３．０５ｇ（８０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下にて３時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、マグネシウムエチルマロネート２３．０６ｇ（１８０．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した。１時間攪拌後、氷浴を外し室温下、１０時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下にて溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部）にて精製し、標記化合物１１．３７ｇ（２９．１２ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:
0.86-0.95（6H,m）,1.21-1.36（4H,m）,1.48-1.56（2H,m）,1.61-1.70（1H,m）,2.48-2.56（2H,m）,2.70-2.86（2H,m）,3.49-3.53（1H,m）,4.12-4.29（5H,m）,4.41（2H,s）,7.26-7.36（5H,m）.
参考例２６
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオネート
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］−３−オキソプロピオネート１１．３７ｇ（２９．１２ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム４４１ｍｇ（１１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１０分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えた。減圧下メタノールを溜去し、残さに酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を溜去し、標記化合物１１．４１ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）を得た。本成績体は、精製することなく、次の反応に使用した。
参考例２７
エチル  （Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］アクリレート
粗エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオネート１１．４１ｇ（２９．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル２．７０ｍｌ（３４．９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン１０．１３ｍｌ（７２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、ジアザビシクロウンデセン９．５６ｍｌ（７２．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、室温下にて更に２時間攪拌した。氷冷攪拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下にて溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部）にて精製し、標記化合物９．４６ｇ（２５．２６ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:
0.89-0.92（6H,m）,1.24-1.36（4H,m）,1.48-1.56（2H,m）,1.61-1.70（1H,m）,2.19-2.25（1H,m）,2.23-2.38（1H,m）,2.48-2.54（1H,m）,2.58-2.63（1H,m）,2.78-2.86（1H,m）,4.12-4.29（5H,m）,4.41（2H,s）,5.83-5.93（1H,m）,7.11-7.18（1H,m）,7.26-7.39（5H,m）.
参考例２８
エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］−４−ニトロブタノエート
エチル  （Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］アクリレート（９．４６ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）をニトロメタン５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジアザビシクロウンデセン３．７８ｍｌ（２５．３ｍｍｏｌ）を滴下し１０分攪拌後、室温下にて１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１０％クエン酸水溶液を徐々に加え酸性にした後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物１１．４５ｇ（２５．２６ｍｍｏｌ）を得た。本成績体は、精製することなく、次の反応に使用した。
参考例２９
４−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン
粗エチル  ３−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］−４−ニトロブタノエート１１．４５ｇ（２５．２６ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し、ラネーニッケル１０ｍｌを窒素雰囲気下加えた。水素で窒素を置換した後、水素雰囲気下、５０℃で５時間攪拌した。反応液を氷冷した後、セライト濾過し、溶媒を減圧下溜去し、表記化合物６．５１ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を得た。本成績体は、精製することなく、次の反応に使用した。
参考例３０
１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（エトキシカルボニル）シクロブタン−３−イル）−２−ピロリドン
粗４−［１−ベンジルオキシ−３−（イソアミルオキシカルボニル）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン６．５１ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４５ｍｌ、テトラヒドロフラン４５ｍｌの混合溶液に溶解し、氷冷攪拌下、６０％油性水素化ナトリウム９３５ｍｇ（２３．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分攪拌後、室温にて更に１時間攪拌した後、氷冷攪拌下、塩化ベンジル２．８０ｍｌ（２３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間攪拌後、室温えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過後、減圧下にて溶媒を留去し、油状物を得た。この油状物をエタノール１００ｍｌに溶解後、氷冷下、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を２０ｍｌ滴下し、室温にて１４時間攪拌した。エタノールを減圧留去後、残さに水（２０ｍｌ）を加え、氷冷下、濃塩酸にて酸性とした。ジエチルエーテル（１００ｍｌｘ３）にて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得たれた残さをエタノール１８０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物４．５５ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、３時間加熱還流した。反応液を濃縮後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部）にて精製し、ジアステレオマー混合物である標記化合物２．２０ｇを得た。得られた標記化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部）に付し、ジアステレオマーの関係にある異性体Ａ  ０．７６ｇ、および異性体Ｂ  １．４４ｇを分離し、異性体Ａを用いて以下の反応を実施した。
異性体Ａ
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ:
1.21（3H,d,J=7.13Hz）,1.97-2.13（2H,m）,2.16（1H,dd,J=10.75,16.12Hz）,2.40-2.67（4H,m）,2.85（1H,dd,J=5.86,9.76Hz）,3.39（1H,dd,J=7.33,10,25Hz）,4.09（1H,q,J=3.13Hz）,4.39-4.49（5H,m）,7.19-7.52（10H,m）.
異性体Ｂ
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ:
1.21（3H,d,J=7.33Hz）,2.17-2.26（3H,m）,2.39-2.62（4H,m）,2.81（1H,dd,J=5.13,9.77Hz）,3.35（1H,dd,J=6.84,9.77Hz）,4.00-4.11（3H,m）,4.38-4.49（4H,m）,7.17-7.35（10H,m）.
参考例３１
１−ベンジル−４−［３−（エトキシカルボニル）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ａ）
１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（エトキシカルボニル）シクロブタン−３−イル）−２−ピロリドン（異性体Ａ）５２４ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム−炭素触媒５３０ｍｇを加え、水素圧５気圧にて光照射下、接触還元を１．５時間行った。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール９５：５＝溶出部）にて精製し、標記化合物４５４ｍｇ（定量的）を得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ:
1.23（3H,d,J=7.32Hz）,1.93-2.05（3H,m）,2.19（1H,dd,J=9.77,15.62Hz）,2.46-2.60（3H,m）,2.67-2.73（1H,m）,2.84（1H,dd,J=5.86,10.26Hz）,3.39（1H,dd,J=7.32,9.77Hz）,4.08-4.14（2H,m）,4.41,4.46（each 1H,ABq,J=14.65Hz）,4.69-4.77（1H,m）,7.19-7.35（5H,m）.
参考例３２
１−ベンジル−４−［３−（エトキシカルボニル）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ａ）
１−ベンジル−４−［３−（エトキシカルボニル）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ａ）４９５ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）をトルエン１２ｍｌ、ジクロロメタン６ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジエチルアミノ硫黄トリフロリド８３９μｌ（６．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて２０時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え塩基性とした後、クロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルムで再度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部）にて精製して、標記化合物４００ｍｇ（８０．０％）を得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ:
1.24（3H,t,J=7.08Hz）,2.16-2.27（3H,m）,2.52-2.61（3H,m）,2.85-2.89（1H,m）,2.87（1H,dd,J=6.11,10.01Hz）,3.42（1H,dd,J=7.08,10.01Hz）,4.08-4.16（2H,m）,4.40,4.46（each 1H,ABq,J=14.65Hz）,5.38（1H,br.d,J=56.6Hz）,7.28-7.35（5H,m）.
参考例３３
１−ベンジル−４−［３−（カルボキシル）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ａ）
１−ベンジル−４−［３−（エトキシカルボニル）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ａ）４００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し，氷冷下１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６２５μｌを滴下した。室温にて１６時間攪拌後、エタノールを減圧留去した。残留物に濃塩酸水溶液を滴下して酸性とした後、クロロホルム（５０ｍｌｘ２）、次いでジエチルエーテル３０ｍｌにて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して３９８ｍｇ（定量的）の標記化合物を白色結晶として得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ:
2.10-2.27（3H,m）,2.43-2.59（3H,m）,2.64-2.72（1H,m）,2.82（1H,dd,J=5.86,10.25Hz）,3.37（1H,dd,J=7.82,10.01Hz）,4.32-4.40（2H,m）,5.29（1H,br.d,J=56.64Hz）,7.10-7.27（5H,m）.
参考例３４
１−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ａ）
１−ベンジル−４−［３−（カルボキシル）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ａ）３９８ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に１，１′−カルボニルジイミダゾール２６３ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３０分間攪拌した。さらに反応液にアンモニアガスを４５分間導通した。溶媒を減圧留去後、残量物にクロロホルム（５００ｍｌ）を加えて水洗後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残量物を第３級ブチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解し、四酢酸鉛（純度９０％以上）８３１ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３０分間攪拌した。冷却後、炭酸水素ナトリウムを加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈した後、不溶物をろ去した。ろ液を飽和重曹水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１溶出部）にて精製し、標記化合物４６７ｍｇ（定量的）を得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ:
1.35（9H,s）,2.13-2.24（3H,m）,2.46-2.53（1H,m）,2.63-2.71（1H,m）,2.85（1H,dd,J=5.38,10.26Hz）,2.95-2.98（1H,m）,3.22（1H,dd,J=7.33,10.26Hz）,3.27-3.33（1H,m）,4.30,4.41（each 1H,ABq,J=14.89Hz）,1.35（1H,s）,5.32（1H,br.d,J=56.64Hz）,7.11-7.28（5H,m）.
参考例３５
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ−１−フルオロ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ａ）
１−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ａ）１７０ｍｇ（０．４６８ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶解し、ローソン試薬２０８ｍｇ（０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５溶出部）にて精製して、標記化合物１１１ｍｇ（６２．６％）を得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ:
1.54（9H,s）,2.40-2.61（3H,m）,2.94-2.98（2H,m）,3.09-3.13（1H,m）,3.40-3.48（2H,m）,3.66（1H,dd,J=7.09,11.40Hz）,4.56-4.58（1H,m）,4.96,5.19（each 1H,ABq,J=14.16Hz）,5.68（1H,br.d,J=56.64Hz）,7.39-7.46（5H,m）.
参考例３６
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ａ）
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ−１−フルオロ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１）１０８ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、ラネーニッケル１．５ｍｌを加えた。室温下で１５分間攪拌後、反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部）にて精製して、標記化合物９１．８ｍｇ（９２．３％）を得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ:
1.47（9H,s）,2.16-2.49（6H,m）,2.51,2.62（each 1H,ABq,J=9.03Hz）,2.76（1H,t,J=8.30Hz）,3.13-3.20（1H,m）,3.33-3.37（1H,m）,3.61（2H,s）,4.90（1H,br.d,J=55.67Hz）,5.14（1H,s）,7.30-7.40（5H,m）.
参考例３７
３−［３−（第3級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ａ）
１−ベンジル−３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ａ）１４５ｍｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒１５０ｍｇを加えた。３．５気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら１．５時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して標記化合物１１７ｍｇ（定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ:
1.37（9H,s）,2.08-2.20（3H,m）,2.29-2.37（2H,m）,2.74-2.77（1H,m）,2.88-2.94（3H,m）,3.05-3.10（1H,m）,3.24-3.30（1H,m）,3.62-3.74（1H,m）,4.70（1H,s）,4.91（1H,br.d,J=55.17Hz）.
実施例８
７−［３−（３−アミノ−１−フルオロシクロブタン−３−イル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸  （異性体Ａ）
３−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ａ）をジメチルスルホキシド７５０μｌに溶解し、６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸−ＢＦ2キレート１３７ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン１１６μｌ（０．８３２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１１時間攪拌後、さらに４０℃にて２６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に水を加えて析出した固体をろ取、水洗した。得られた固体をエタノール：水＝１０：１溶液５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン１ｍｌを加え、２時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルム１００ｍｌに溶解した。１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下で残留物に濃塩酸３ｍｌを滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸３ｍｌを加え、水溶液をクロロホルム（５０ｍｌｘ５）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０、次いで１Ｎ塩酸にてｐＨ７．４に調整し、クロロホルム（１００ｍｌｘ５）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をエタノール−２８％アンモニア水系により再結晶精製後、減圧乾燥してジアステレオマー混合物である標記化合物９３．１ｍｇ（５３％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（400MHz,0.1N NaOD）δ:
1.31-1.50（3H,m）,1.98-2.03（1H,m）,2.13-2.27（3H,m）,2.36-2.48（1H,m）,2.74-2.82（1H,m）,3.26-3.73（4H,m）,3.39（3H,s）,3.85-3.90（1H,m）,4.80（1H,brd,J=65.43Hz）,7.50（1H,d,J=13.66Hz）,8.30,8.29（each 0.5H,s）.
元素分析値;C22H24F3N3O4 0.5 H2Oとして:
理論値;C,57.39;H,5.47;N,9.13
実測値;C,57.14;H,5.48;N,8.92
本願発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で次の表に示す。
0004357598.tif 000029
産業上の利用可能性
本願発明化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を有し、特にメチシリン耐性黄色ブドウう球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌、およびキノロン耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態および安全性を兼ね備えており、抗菌化合物として有用である。