(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004321967.tif 000091
（式中、
Ａ環の２−３位または３−４位には二重結合が存在しても存在していなくてもよく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、２、３または４位のいずれかにあり、ただし、Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は独立して、２、３、または４位にあってもよく、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ２〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルが、非置換であるか、ヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、前記アルキルがまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基で置換されていてもよく、アリールが、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環が、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基がアルキルの可能ないずれの位置にあってもよく、
Ｒ２が、Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含むことができ、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、前記アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基が結合していてもよく、アリールが、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環が、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基がアルキルの可能ないずれの位置にあってもよく、
Ｒ３が、Ｈ、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンであり、
上記定義中で、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時にＨではなく、そして次の式
【化２】
0004321967.tif 000092
の化合物を除く）
の化合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化３】
0004321967.tif 000093
（式中、２−３位に二重結合があり、
Ｒ１が、請求項１と同様に定義されるが、Ｈではない）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化４】
0004321967.tif 000094
（式中、Ａ環に二重結合がなく、Ｒ１およびＲ２がＡ環の２位にあり、
Ｒ１が、請求項２と同様に定義され、
Ｒ２が、Ｈまたはヒドロキシルである）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｃ）
【化５】
0004321967.tif 000095
（式中、Ａ環に二重結合がなく、Ｒ１がＡ環の２位にあり、Ｒ２およびＲ３がＡ環の３位にあり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が請求項１と同様に定義され、Ｒ１およびＲ２が同時にＨではない）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｄ）
【化６】
0004321967.tif 000096
（式中、３−４位に二重結合があり、Ｒ２がＡ環の２位にあり、
Ｒ２が、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、アルキルがまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基と結合してもよく、アリールが、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基がアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｅ）
【化７】
0004321967.tif 000097
（式中、２−３位に二重結合があり、Ｒ２がＡ環の３位にあり、
Ｒ２が、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、アルキルがまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基と結合してもよく、アリールが、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基がアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物に
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ペンチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヘキシル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−イソペンチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ベンジル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−フルオロベンジル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチリデン−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−３−オン、
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
２−ブチリル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
メチル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン−２−エチルケトン、
（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エンが含まれる請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
活性成分として請求項１から７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、および常用の医薬用担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記活性成分が請求項１に記載の化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記活性成分が請求項２に記載の化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記活性成分が請求項３に記載の化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記活性成分が請求項４に記載の化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記活性成分が請求項５に記載の化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記活性成分が請求項６に記載の化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、錠剤、カプセル剤、丸剤、スプレー、または注射剤として投与することができる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記活性成分が、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ペンチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヘキシル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−イソペンチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ベンジル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−フルオロベンジル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチリデン−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−３−オン、
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
２−ブチリル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
メチル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン−２−エチルケトン、
（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エンから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
不安および／またはうつ病の予防および／または治療に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
不安および／またはうつ病の予防および／または治療に使用するための、請求項８から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
不安および／またはうつ病の予防および／または治療のために医薬品を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
（ｉ）式（１）の化合物を、塩基性媒質および有機溶媒中で、Ｒ１Ｘ（式中、Ｒ１が請求項１に記載の通りであるがＨではなく、Ｘがハロゲンである）の化合物と反応させ、
【化８】
0004321967.tif 000098
式（２）の化合物を生成することと、
【化９】
0004321967.tif 000099
（ｉｉ）（ｉ）から得られる式（２）の化合物と有機過酸とを反応させて式（３）の化合物を生成することと、
【化１０】
0004321967.tif 000100
（ｉｉｉ）式（３）の化合物を還元剤を用いて還元して式（４）の化合物を生成することと、
【化１１】
0004321967.tif 000101
（ｉｖ）式（４）の化合物を酸性媒質中で還化させて式（Ｉａ）の化合物を生成することとからなる請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方法。
【請求項２１】
（ｉ）請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物をエポキシ化させて式（５）の化合物を得、
【化１２】
0004321967.tif 000102
次いで、式（５）の化合物と還元剤との反応で、式（Ｉｂ−１）（式中、Ｒ１が請求項１に記載の通りであり、Ｒ２がβ−ＯＨである）の化合物、すなわち
【化１３】
0004321967.tif 000103
を生成すること、または
（ｉｉ）式（６）の化合物を、
【化１４】
0004321967.tif 000104
有機金属試薬との反応で、式（Ｉｂ−２）の化合物であって、Ｒ１が請求項１に記載の通りであり、Ｒ２がα−ＯＨである化合物、すなわち
【化１５】
0004321967.tif 000105
を生成すること、または
（ｉｉｉ）式（７）の化合物の接触水素化により、
【化１６】
0004321967.tif 000106
式（Ｉｂ−３）（式中、Ｒ１が請求項１に記載の通りでα位にあり、Ｒ２がＨである）の化合物、すなわち
【化１７】
0004321967.tif 000107
を生成すること、または
（ｉｖ）式（Ｉａ）の化合物の接触水素化により、式（Ｉｂ−４）（式中、Ｒ１が請求項１に記載の通りでβ位にあり、Ｒ２がＨである）の化合物、すなわち
【化１８】
0004321967.tif 000108
を生成することからなる請求項３に記載の式（Ｉｂ）の化合物を製造する方法。
【請求項２２】
（ｉ）式（５）の化合物を還元することにより、
【化１９】
0004321967.tif 000109
式（Ｉｃ−１）（式中、Ｒ１が請求項１に記載の通りであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＯＨである）の化合物、すなわち
【化２０】
0004321967.tif 000110
を生成すること、または
（ｉｉ）式（Ｉｃ−１）の化合物を酸化することにより、式（Ｉｃ−２）（式中、Ｒ１が請求項１に記載の通りであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がオキソである）の化合物、すなわち
【化２１】
0004321967.tif 000111
を生成すること、または
（ｉｉｉ）式（８）の化合物をエポキシ化することにより、
【化２２】
0004321967.tif 000112
式（９）の化合物を生成し、
【化２３】
0004321967.tif 000113
次いで、還元剤を用いて（９）を還元することにより、式（１０）の化合物を生成し、
【化２４】
0004321967.tif 000114
酸化剤を用いて式（１０）の化合物を酸化することにより、式（１１）の化合物を生成し、
【化２５】
0004321967.tif 000115
式（１１）の化合物を有機金属試薬と反応させることにより、式（Ｉｃ−３）（式中、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が請求項１に記載の通りであり、Ｒ３がＯＨである）の化合物、すなわち
【化２６】
0004321967.tif 000116
を得ること、または
（ｉｖ）式（１０）の化合物をハロゲン化することにより、式（Ｉｃ−４）（式中、Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ３がハロゲンである）の化合物、すなわち
【化２７】
0004321967.tif 000117
を生成することからなる請求項４に記載の式（Ｉｃ）の化合物を製造する方法。
【請求項２３】
（ｉ）式（９）の化合物を、
【化２８】
0004321967.tif 000118
有機金属試薬と反応させることにより、式（１２）の化合物を生成し、
【化２９】
0004321967.tif 000119
次いで、式（１２）の化合物を脱水することにより、式（Ｉｄ−１）
【化３０】
0004321967.tif 000120
（式中、Ｒ２がα位にあり、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルによって置換されていてもよく、アルキルがまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基と結合してもよく、アリールが、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノから選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基がアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい）の化合物を生成すること、または
（ｉｉ）式（１３）の化合物を脱水することにより、
【化３１】
0004321967.tif 000121
式（Ｉｄ−２）
【化３２】
0004321967.tif 000122
（式中、Ｒ２がβ位にあって、請求項２３の（ｉ）項に記載の通りである）の化合物を生成することからなる請求項５に記載の式（Ｉｄ）の化合物を製造する方法。
【請求項２４】
式（１）
【化３３】
0004321967.tif 000123
の化合物を硫酸を用いて脱水することにより式（１４）の化合物を生成し、
【化３４】
0004321967.tif 000124
式（１４）の化合物を有機金属試薬と反応させることにより、式（１５）の化合物を生成し、
【化３５】
0004321967.tif 000125
酸性媒質中で式（１５）の化合物を環化させることにより、式（Ｉｅ）（式中、Ｒ２が請求項２３に記載の通りである）の化合物を生成することからなる請求項６に記載の式（Ｉｅ）の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一連の新規アガロフラン誘導体、それらの製造、およびそれらを含む医薬組成物、ならびにそれらの医薬的使用、特に不安および／またはうつ病を治療するためのそれらの使用方法に関する。
【０００２】
（背景）
不安は、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患であり、その発生率は増え続ける社会の競争と共に増加しつつある。ベンゾジアゼピン化合物（ジアゼパムなど）、ブスピロンおよびフルオキセチンを含む不安緩解剤は、ＣＮＳ医薬品の中でも最高の売り上げであることが報告されている。しかし、耐性、嗜癖、再発または遅効といったいくつかの副作用および欠陥が観察されている。したがって、治癒効果がより優れ不必要な作用のより少ない新規抗不安薬の開発が必要である。
【０００３】
アガロフラン化合物はアキラリア（Ａｑｕｉｌｌａｒｉａ）ａｇａｌｌｏｃｈａ  Ｒｏｘｂに含まれ、下記出版物中に以下のような９個の化合物が報告されている。
【化３５】
0004321967.tif 000002
【０００４】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９巻、１０７９ページ、１９６３年（Ｍ．Ｌ．Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９巻、１５１９ページ、１９６３年（Ｍ．Ｌ．Ｍｈｅｓｈｗａｒｉ）；Ｔｅｔｒａｈｄｒｏｎ、２１巻、１１５ページ、１９６５年（Ｋ．Ｒ．Ｖａｒｍａ）；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２３巻、２０６８ページ、１９８４年（Ｋ．Ｙｏｎｅｄａ）；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２３巻、２０６６ページ、１９８４年（Ｔ．Ｎａｋａｍｉｓｈ）；Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ、２１巻、５１６ページ、１９８６年（Ｊ−Ｓ、Ｙａｎｇ）；Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｓｉｎｉｃａ、２４巻、２６４ページ、１９８９年（Ｊ−Ｓ、Ｙａｎｇ）；Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８９巻、５６６５ページ、１９６７年（Ｈ．Ｃ．Ｂａｒｒｅｔ）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３３巻、４３５ページ、１９６８年（Ｊ．Ａ．Ｍａｒｓｈａｌｌ）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２４巻、４９１７ページ、１９６８年（Ｃ．Ｈ．Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ）；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、４６巻、２８１７ページ、１９６８年（Ａ．Ａｓｓｅｌｉｎ）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４４巻、５４６ページ、１９７９年（Ｇ．Ｂｕｃｈｉ）；Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２巻、４２５ページ、１９９１年（Ｑ．Ｌｉｕ）；Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、３巻、４９５ページ、１９９２年（Ｑ．Ｌｉｕ）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７巻、３２５４ページ、１９８２年（Ｊ．Ｗ．Ｈｕｆｆｍａｎ）。上記の報告はすべて化合物の化学のみを扱っており、それらの生物活性の教示および記述はない。
【０００５】
（発明の目的）
本発明の目的は、より優れた有効性およびより低い毒性を有する新規不安緩解剤を見いだすことである。
本発明では、より優れた安全性プロフィルと共に、治療効果、特に抗不安作用を有する以下の新規アガロフラン化合物を発見した。
【０００６】
（発明の概要説明）
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物および／またはその立体異性体に関し、
【化３６】
0004321967.tif 000003
上式で、
Ａ環の２−３位または３−４位には二重結合が存在しても存在していなくてもよく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、２、３または４位にある。Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は独立に、２、３、または４位にある。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルなどの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、前記アルキルはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基で置換されていてよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。
【０００７】
Ｒ２は、Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ２〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルなどの１つまたは複数の置換基によって置換されていてよく、前記アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基が結合していてもよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。
Ｒ３は、Ｈ、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンである。
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時にＨではない。
【０００８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、速やかな作用、長い持続性、低い用量、高い安全係数を特徴とし、抗うつ作用を伴う顕著な抗不安活性を示す。
本発明の別の態様は、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、および医薬用坦体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明にはさらに、式（Ｉ）の化合物またはそれを含む不安および／またはうつ病の予防または治療に有用な組成物が含まれる。
【０００９】
本発明はさらに、不安−うつ病を予防および／または治療する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはそれを含む組成物を、予防および／または治療を必要とする宿主に投与することを含む方法を提供する。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、不安緩解剤にとっての典型的な薬理学モデルであるラットによる高架式十字迷路試験および社会的相互作用試験で抗不安活性を示した。さらに、式（Ｉ）の化合物は、抗うつ薬にとっての典型的な薬理学モデルであるマウスの強制水泳試験で抗うつ活性を示した。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
具体的には、本発明は、式（Ｉ）のアガロフラン誘導体およびそれらの立体異性体に関し、
【化３７】
0004321967.tif 000004
上式で、
Ａ環の２−３位または３−４位には二重結合が存在しても存在していなくてもよく、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、２、３または４位にある。Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は独立に、２、３、または４位にある。
【００１１】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルなどの１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、前記アルキルはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基で置換されていてよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。
【００１２】
Ｒ２は、Ｈ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換であるか、ヒドロキシルまたはカルボニルなどの１つまたは複数の置換基によって置換されていてよく、前記アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基が結合していてもよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。
Ｒ３は、Ｈ、オキソ、ヒドロキシルまたはハロゲンである。
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時にＨではない。
【００１３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（Ｉａ）で表され、式中、Ａ環の２−３位には二重結合があり、Ｒ１は前記のように定義されて２位にあり、Ｒ２およびＲ３はＨであり、ただしＲ１はＨではない。
【化３８】
0004321967.tif 000005
【００１４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（Ｉｂ）で表され、式中、Ａ環には二重結合がなく、Ｒ１とＲ２は共に２位にあり、Ｒ１は前の定義の通りであり、Ｒ２はＨまたはＯＨであり、Ｒ３はＨであり、ただしＲ１はＨではない。
【化３９】
0004321967.tif 000006
【００１５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（Ｉｃ）で表され、式中、Ａ環には二重結合がなく、Ｒ１は２位にあり、Ｒ２とＲ３は共にＡ環の３位にあり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前の定義の通りであり、ただしＲ１およびＲ２は同時に水素ではない。
【化４０】
0004321967.tif 000007
【００１６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ａ環の３−４位に二重結合がある式（Ｉｄ）で表され、式中、Ｒ２は２位にあり、Ｒ２は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換またはヒドロキシルまたはカルボニルなどの置換基などの１つまたは複数の置換基によって置換されていてよく、アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基が結合していてよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールにはフェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。
Ｒ１およびＲ３は、Ｈである。
【化４１】
0004321967.tif 000008
【００１７】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ａ環の２−３位に二重結合がある式（Ｉｅ）で表され、Ｒ２は３位にあり、式中、Ｒ２は、Ｃ２〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換またはヒドロキシルまたはカルボニルによって置換されていてよく、アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基が結合していてもよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。
Ｒ１およびＲ３は、Ｈである。
【化４２】
0004321967.tif 000009
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は以下の通りである。
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ペンチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヘキシル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−イソペンチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ベンジル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−フルオロベンジル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチリデン−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−３−オン、
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン、
（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
（１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
２−ブチリル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
メチル（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン−２−エチルケトン、
（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン。
【化４３】
0004321967.tif 000010
【００１９】
本発明では、式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物は反応スキームＩ〜Ｖによって調製することができる。
スキームＩ
【化４４】
0004321967.tif 000011
上式で、Ｒ１は前に定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。
【００２０】
スキームＩＩ
【化４５】
0004321967.tif 000012
ここで、式（Ｉｂ−１）の化合物は式（Ｉｂ）の具体的種類のものであり、上式で、Ｒ１は前に定義した通りであり、Ｒ２はβ−ＯＨであり、または
【化４６】
0004321967.tif 000013
ここで、式（Ｉｂ−２）の化合物は式（Ｉｂ）の具体的種類のものであり、上式で、Ｒ１は前に定義した通りであり、Ｒ２はα−ＯＨであり、または
【化４７】
0004321967.tif 000014
ここで、式（Ｉｂ−３）の化合物は式（Ｉｂ）の具体的種類のものであり、上式で、Ｒ１は前に定義した通りであってα位にあり、Ｒ２はＨであり、または
【化４８】
0004321967.tif 000015
ここで、式（Ｉｂ−４）の化合物は式（Ｉｂ）の具体的種類のものであり、上式で、Ｒ１は前に定義した通りであってβ位にあり、Ｒ２はＨである。
【００２１】
スキームＩＩＩ
【化４９】
0004321967.tif 000016
ここで、式（Ｉｃ−１）の化合物は式（Ｉｃ）の具体的種類のものであり、上式で、Ｒ１は前に定義した通りであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、または
【化５０】
0004321967.tif 000017
ここで、式（Ｉｃ−２）の化合物は式（Ｉｃ）の具体的種類のものであり、上式で、Ｒ１は前に定義した通りであり、Ｒ２およびＲ３は酸素であり、または
【化５１】
0004321967.tif 000018
ここで、式（Ｉｃ−３）の化合物は式（Ｉｃ）の具体的種類のものであり、上式で、Ｒ２は前に定義した通りであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ３はＯＨであり、または
【化５２】
0004321967.tif 000019
ここで、式（Ｉｃ−４）の化合物は式（Ｉｃ）の具体的種類のものであり、上式で、Ｒ１およびＲ２はＨであり、Ｒ３はハロゲンである。
【００２２】
スキームＩＶ
【化５３】
0004321967.tif 000020
または
【化５４】
0004321967.tif 000021
ここで、Ｒ２は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換またはヒドロキシルまたはカルボニルによって置換されていてもよく、アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基が結合していてよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの１つまたは複数の置換基によって置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールにはフェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。Ｒ２は、式（Ｉｄ−１）ではα位に、式（Ｉｄ−２）ではβ位にある。
【００２３】
スキームＶ
【化５５】
0004321967.tif 000022
上式で、Ｒ２は、Ｃ１〜１２直鎖または分枝アルキル鎖で、飽和または不飽和であり、不飽和鎖の場合には、１〜３個の二重結合を含んでもよく、前に定義されたアルキルは、非置換またはヒドロキシルまたはカルボニルによって置換されていてもよく、アルキルにはまた、シクロアルキル、１つまたは複数のヘテロ原子を含む複素環、またはアリール基が結合していてよく、アリールは、非置換であるか、直鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、またはハロゲン、トリハロメチル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノなどの基など１つまたは複数の置換基で置換されており、前記定義中で、複素環は、酸素、イオウまたは窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和または不飽和の単環または多環であり、アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれ、置換基はアルキルの可能ないずれの位置にあってもよい。
【００２４】
スキームＩでは、（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）−ビシクロ［４．４．０］デカ−１−エン−３−オン（式１）は、ベンゼン、ｔ−ブタノールなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、アルカリ媒質の存在下にハロゲン化アルキルＲ１Ｘ（Ｒ１は前に定義した通りであるがＨではなく、Ｘはハロゲン）と反応し、（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）２−Ｒ１−６−メチル−９−（１−メチルビニル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン（式２）を生成する。反応は一般に、用いる溶媒の還流温度で行い、好ましいアルカリ試薬は、水素化ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドまたは水素化物である。式（２）の化合物と、有機過酸、好ましくはメタクロロ安息香酸との反応で、（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）２−Ｒ１−６−メチル−９−（１−メチル−エポキシエチル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン（３）が生成する。反応は一般に、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテルなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温またはより低い温度で行う。金属水素化物複合物、好ましくは水素化アルミニウムリチウムによる化合物（３）の還元で、式（４）の化合物が生成する。反応は一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温またはより低い温度で行う。化合物（４）は、酸、好ましくは塩酸、硫酸、またはリン酸などの無機酸で処理することによって式（Ｉａ）の化合物に変換され、反応は一般に、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒またはそれらの混合物、好ましくはベンゼン−水、ジエチルエーテル−水系中、室温またはより低い温度で行う。
【００２５】
スキームＩＩでは、式（Ｉａ）の化合物を、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温またはより低い温度で有機過酸、好ましくはメタクロロ安息香酸と反応させると、式（５）の化合物が生成する。このように生成した化合物（５）は、ＬｉＡｌＨ４／ルイス酸などの金属水素化物複合体またはボラン、好ましくはＬｉＡｌＨ４またはＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３によって還元され、式（Ｉｂ−１）が生成する。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温または氷浴で冷却して行う。（１Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０］ドデカン−２−オン（式６）は、グリニャール試薬または有機リチウム試薬などの有機金属試薬と反応し、式（Ｉｂ−２）の化合物を生成する。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温もしくは氷浴または氷−塩混合物で冷却して行うことができる。式（Ｉｂ−１）の化合物は、ピリジン、またはトリエチルアミン中、室温もしくは氷浴または氷−塩混合物で冷却して塩化チオニル、オキシ塩化リン、五酸化リンで処理し、式（７）の化合物に変換することができる。（７）の接触水素化により、式（Ｉｂ−３）の化合物が生成する。水素化は、エタノール、メタノール、酢酸などの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中室温で、一般に使用される酸化白金、ラネーＮｉ、パラジウム炭素、またはロジウム炭素などの触媒によって触媒される。同様に、式（Ｉａ）の化合物の接触水素化は式（Ｉｂ−４）の化合物を生成し、反応は、エタノール、メタノール、酢酸などの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中室温で、一般に使用される酸化白金、ラネーＮｉ、パラジウム炭素、またはロジウム炭素などの触媒によって触媒される。
【００２６】
スキームＩＩＩでは、式（５）の化合物を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温で金属水素化物複合体、好ましくはＬｉＡｌＨ４で還元すると、式（Ｉｃ−１）の化合物が生成する。ＣｒＯ３／ピリジン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはジョーンズ試薬、好ましくはＰＣＣによる式（Ｉｃ−１）の化合物の酸化で式（Ｉｃ−２）の化合物が生成し、反応は一般に、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温または加熱して行う。（１Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン（式８）は、有機過酸、好ましくはメタクロロ安息香酸によって酸化され、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２，３−エポキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン（式９）が生成し、反応は、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温また冷却して行う。このように生成した化合物（９）は、金属水素化物複合体、好ましくはＬｉＡｌＨ４によって還元されて（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン−３−オン（式１０）を生成し、反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温または氷浴で冷却して行う。式（１０）の化合物は、ＣｒＯ３／ピリジン、ＰＣＣ、またはジョーンズ試薬、好ましくはＰＣＣによって酸化され、（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン−３−オン（式１１）を生成し、反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温または加熱して行う。化合物（１１）に、グリニャール試薬または有機リチウム試薬などの有機金属試薬を反応させると式（Ｉｃ−３）の化合物が生成し、反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒、または反応を妨害しない他の任意の有機溶媒中、室温または氷浴で冷却して行う。式（１０）の化合物は、トリフェニルホスフィンの存在下でトリハロゲン化リンと反応して（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ハロ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカンを生成し、反応は、無水ジエチルエーテル中、氷浴または氷−塩混合物で冷却して行う。
【００２７】
スキームＩＶでは、化合物（９）は、グリニャール試薬と反応して式（１２）の化合物を生成し、反応は通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または反応を妨害しない他の任意の溶媒中、室温または氷浴で冷却して行う。式（１２）の化合物をピリジン／塩化チオニルで処理すると水の分子が脱離して式（Ｉｄ−１）および（Ｉｄ−２）の化合物が生成し、反応は、室温もしくは氷浴または氷−塩混合物で冷却して行う。
式（１３）の化合物は、式（Ｉｃ−１）の化合物を調製するのと同様の方法で調製することができる。
【００２８】
スキームＶでは、（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン（１）を、室温で硫酸およびギ酸の混合物で処理すると（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−ヒドロキシイソプロピル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン（１４）が生成する。化合物（１４）は、グリニャール試薬または有機リチウム試薬などの有機金属試薬と反応して式（１５）の化合物を生成し、反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または反応を妨害しない他の任意の溶媒中、室温もしくは氷浴または氷−塩混合物で冷却して行う。式（Ｉｅ）の化合物を生成するために、式（１５）の化合物の環化は、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合物、好ましくはベンゼン−水、ジエチルエーテル−水混合物などの反応を妨害しない任意の溶媒中、任意選択で塩酸、硫酸、またはリン酸と共に酸性媒質中で行う。
【００２９】
本発明では、特に明記しない限り「アルキル」という用語は、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルなどの２から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味し、前記アルキルは、非置換であるか鎖上でヒドロキシまたはカルボニルによって置換されていてもよい。
【００３０】
本発明では、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
特に明記しない限り、「不飽和アルキル」という用語は、その中に２から１２個の炭素原子および１から３個の二重結合を有する、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルなどの直鎖または分枝炭素鎖を意味する。前記不飽和アルキルは、非置換であるか鎖上でヒドロキシまたはオキソによって置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物は、ＳまたはＲ配置のキラル中心を含むことがあり、したがって、立体異性体を有することがある、本発明には、すべての可能な鏡像異性体およびジアステレオマーが混合物および分離された個々の異性体として含まれる。２個の鏡像異性体、すなわち左旋体および右旋体の混合物は、異なる比で存在してもよい。シス、トランス異性体がある場合には、本発明には、シス、トランス異性体またはそれらの混合物が含まれる。個々の立体異性体は、従来の分割法または立体選択的合成によって調製することができる。活性Ｈがある場合には、本発明には、互変異性体も含まれる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体は、実験的抗不安試験で活性を示し、したがって、生物、具体的には哺乳動物、特にヒトの不安緩解剤として使用することができる。
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の活性化合物および／またはその立体異性体、または薬剤として許容されるその塩、ならびに従来の医薬品賦形剤またはアジュバントを含む医薬品組成物を提供する。この組成物は０．１重量％〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に使用し得る塩を含み、当技術分野で知られている方法によって調製する。この目的のために、式（Ｉ）の化合物を１つまたは複数の液体または固体の賦形剤および／またはアジュバントと混合し、医薬または動物用医薬として使用するのに適当な投与形または剤形を製造することができる。
【００３２】
一般式（１）によって表される化合物は、単独またはそれを含む医薬品組成物の形で投与され、投与経路は、経口、筋肉内、皮下、経皮、鼻内、腹腔内、直腸内、局所などの腸または非経口でよい。前記医薬品調製物は、通常用いられる増量剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などの希釈剤、または賦形剤を使用することによって製剤化する。医薬品調製物は、治療目的に従って、様々な投与形から選択することができる。典型的な投与形に関しては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、注射剤調製物（液剤、懸濁剤など）、徐放調製物、放出制御調製物形などを例示することができる。投与単位形を錠剤に成形する目的では、当技術分野でよく知られている様々な担体を広く使用することができる。担体の例に関しては、乳糖、白砂糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムなどの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、ラミナラン粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤；白砂糖、ステアリン、カカオバター、硬化油などの崩壊阻害剤；四級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプンなどの湿潤剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着媒；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤を挙げることができる。錠剤調製物はさらに、通常の錠剤コーティングでコーティングされた錠剤、例えば、糖衣錠剤、ゼラチンフィルムコーティング錠剤、腸溶性コーティング錠剤、フィルムコーティング錠剤、または二重層錠剤および多層錠剤に成形することができる。投与単位を丸剤に成形する目的には、当技術分野でよく知られている様々な担体を広く使用することができる。担体の例に関しては、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオバター、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アカシア末、トラガカント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤を例示することができる。投与単位を座剤に成形する目的には、当技術分野でよく知られている様々な担体を広く使用することができる。担体の例に関しては、ポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリドなどを挙げることができる。投与単位形をカプセル剤に成形する目的には、有効成分として式（Ｉ）の化合物を、前述の様々な担体と混ぜ、このようにして得られる混合物を硬ゼラチンカプセルまたは軟カプセルに入れる。投与単位を注射剤調製物に成形する目的には、液体調製物、エマルジョン調製物および懸濁剤調製物を殺菌し、さらにこれらの調製物を血液に対して等張とすることが好ましく、当技術分野で従来から用いられるすべての希釈剤、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エチルオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを使用することができる。さらに、等張注射剤調製物を調製する目的には、注射剤調製物に十分量の塩化ナトリウム、ブドウ糖またはグリセリンを加え、さらに、通常の溶解添加剤、緩衝剤、局所麻酔剤などを加えることができる。さらに、必要ならば、着色剤、保存剤、香辛料、調味料、甘味剤などを医薬品調製物に加えることができる。
【００３３】
本発明の医薬品調製物の投与量は、使用法、患者の年齢、性および他の状態の区別、および症状の程度に応じて適当に選択され、式（Ｉ）の有効な化合物の１日量は一般に、１日当たり体重約７５ｋｇにつき約０．００１から１００ｍｇであり、約０．０１から２０ｍｇが好ましい。上記調製物は、単回投与、もしくは２、３または４などの数回の投与に分割して投与することができる。
以下の実施例および生物活性試験は、本発明を例示するために用いられ、本発明に対するいかなる限定も意味していない。
使用する出発材料は、知られている化合物であるか、知られている方法によって調製することができる。
【００３４】
調製Ａ
（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン
【化５６】
0004321967.tif 000023
ステップＡ：デヒドロカルボンの調製
ジヒドロカルボンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，１９７３年，１９〜２３ページ，２１０９〜２１１２ページに記載の手順に従って調製する。
【００３５】
ステップＢ：（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）−１−ヒドロキシ−ビシクロ［４．４．０］デカン−３−オンの調製
【化５７】
0004321967.tif 000024
この化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７４年，９６巻（２６号），８１０２〜８１０６ページに記載の手順に従って調製する。
ステップＣ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン
【００３６】
手順Ｂから得られた化合物３０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のメタノール９０ｍＬ溶液に、窒素の保護下で１０％ＮａＯＨを加える。反応混合物を１時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、３Ｎ  ＨＣｌで中和する。真空で溶媒を除去後、水層を酢酸エチルで抽出し、併わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒除去後、残渣を真空クロマトグラフィ（ＶＬＣ）で分離し、石油エーテル／酢酸エチル（４０／１〜１０／１）で洗浄すると、油として生成物が得られる。ＭＳ：２０４（Ｍ＋）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１．３０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．７４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、４．７６（ブロードＳ、１Ｈ、１０−ＣＨ２）、５．７７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ、２−Ｈ）。
【００３７】
調製Ｂ
３−ブロモプロピルテトラヒドロピラニルエーテル
ステップＡ：３−ブロモプロパノール
−７０℃まで冷却したＬｉＡｌＨ４１．５ｇ（３９ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル１００ｍＬ懸濁液に、ブロモプロピオン酸エチルエステル１１．４５ｇ（６３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−６０℃で２時間撹拌し、次いで３０分で−１０℃まで温める。反応を水飽和ジエチルエーテルでクエンチし、次いで１０％ＮａＯＨを加える。ろ過後、ろ液を乾燥して蒸発乾固すると収率７０％で生成物６．８ｇが得られる。
【００３８】
ステップＢ：３−ブロモプロピルテトラヒドロピラニルエーテル
ステップＡで調製した３−ブロモプロパノール５．８ｇ（４２ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン３．５ｇ（４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍＬ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸２０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７時間撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固すると、収率９６％で表題生成物８．７ｇが得られる。
【００３９】
調製Ｃ
（１Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン、
【化５８】
0004321967.tif 000025
【００４０】
ステップＡ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルエポキシエチル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン
【化５９】
0004321967.tif 000026
調製Ａから得られた（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン８ｇ（０．０３９ｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（含量５５％）２３ｇ（０．０４１６ｍｏｌ）および塩化メチレン１００ｍＬの混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固すると粗生成物９ｇが得られる。
【００４１】
ステップＢ：（３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オール
【化６０】
0004321967.tif 000027
氷浴で冷却したＬｉＡｌＨ４４ｇ（０．１５０ｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル１５０ｍＬ混合物に、ステップＡから得られる生成物の無水ジエチルエーテル溶液を加え、反応混合物を同温度で３０分間、室温で３時間撹拌する。反応を水飽和ジエチルエーテルでクエンチし、次いで１０％ＮａＯＨ溶液を加える。ろ過後、ろ液を乾燥し、蒸発させると粗生成物９ｇが得られる。
【００４２】
ステップＣ：（１Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
ステップＢから得られる化合物、メタノール２００ｍＬ、および塩酸０．１５ｍＬの混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和する。メタノール除去後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製すると、ステップＡから計算して収率４５％で生成物３．６ｇが得られる。
油、［α］Ｄ２０＋５５．６゜（Ｃ＝１．５、アセトン）
ＭＳ：２０６（Ｍ＋、３９）、１９１（１００）、１７３（２０）、１４８（４７）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、２−Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００４３】
調製Ｄ
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ、６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２，３−エポキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化６１】
0004321967.tif 000028
ｍ−クロロ過安息香酸６．４ｇ（０．０２０４ｍｏｌ）を、（１Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０．１，６］ドデス−２−エン４ｇ（０．０１９４ｍｏｌ）の塩化メチレン８０ｍＬ溶液に加える。反応混合物を室温で５日間撹拌しろ過する。ろ液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液１０ｍＬで洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率７４％で白色固体３．２ｇが得られる。融点４５〜４６℃、［α］Ｄ２０−４０．７゜、（Ｃ＝１．４、アセトン）。
【００４４】
実施例１
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化６２】
0004321967.tif 000029
【００４５】
ステップＡ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−２−プロピル−９−（１−メチルビニル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン
【化６３】
0004321967.tif 000030
カリウム０．２２ｇ（５．６３ｍｍｏｌ）を、窒素中加熱することによりｔ−ブタノール８ｍＬに溶かした。この溶液に、ｔ−ブタノールに溶かした調製ＡステップＣから得られた化合物を加え、次いで還流下、ヨウ化メチル０．６９ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール４０ｍＬ混合物を加えた。５０分間還流後、反応を冷却し、１０％ＨＣｌで中和し、蒸発乾固した。残渣をエーテル５０ｍＬに取り、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１００／１）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率５７％で生成物０．５９２ｇが得られた。
【００４６】
ステップＢ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−２−プロピル−９−（１−メチルエポキシエチル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン
【化６４】
0004321967.tif 000031
ステップＡから得られた化合物１．６８ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸１．２４ｇ（７．１７ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メチレン１００ｍＬに溶かし、室温で４時間撹拌した。ろ過後、ろ液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液１０ｍＬ、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、表題生成物が得られた。
【００４７】
ステップＣ：（３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−２−プロピル−９−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ヒドロキシ−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン
【化６５】
0004321967.tif 000032
氷浴で冷却したＬｉＡｌＨ４０．６９ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の無水エーテル１５０ｍＬ懸濁液に、ステップＢから得られた化合物の無水エーテル溶液を加えた。反応混合物を冷却しながら３０分間、室温で３時間撹拌し、次いで水飽和エーテルおよび１０％ＮａＯＨ溶液２ｍＬでクエンチした。ろ過後、溶媒を蒸発によって除去すると表題生成物が得られた。
【００４８】
ステップＤ：
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−プロピル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
濃ＨＣｌ５０ｍＬのメタノール３０ｍＬ溶液に、ステップＣで調製された化合物を加え、反応を室温で３０分間撹拌した。３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和した後、溶媒を除去し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１００／１）で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率３１％（３ステップ）で生成物０．５２５ｇが得られた。
油、［α］Ｄ１７＋１７．４゜（Ｃ＝０．７３、エタノール）
ＭＳ：２４８（Ｍ＋、３１）、５７（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９０（ｍ、６Ｈ、６−ＣＨ３、３’−Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．５６（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００４９】
実施例２
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化６６】
0004321967.tif 000033
この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ブチルを用い、実施例１の手順に従って調製した。
白色固体、融点２４℃、［α］Ｄ２０＝１６．８゜（Ｃ＝１．３、アセトン）  ＭＳ：２６２（Ｍ＋、７９）、２４４（３９）、２１９（１９）、１４７（２３）、４１（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．７３（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００５０】
実施例３
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ペンチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化６７】
0004321967.tif 000034
この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ペンチルを用い、実施例１の手順に従って調製した。
油、［α］Ｄ１７＝１９．２゜（Ｃ＝０．５３、アセトン）
ＭＳ：２７７（Ｍ＋１）、２７６（Ｍ＋、１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９２（ｍ、６Ｈ、６−ＣＨ３＋５’−Ｈ／２Ｒ）、１．２６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．５６（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００５１】
実施例４
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヘキシル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化６８】
0004321967.tif 000035
この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ヘキシルを用い、実施例１の手順に従って調製した。
油；
ＭＳ：２９０（Ｍ＋、１３）、２７５（４）、２１９（４）、１２３（２１）、１０５（２０）、８１（３７）、５５（６０）、４１（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．５６（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００５２】
実施例５
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−イソペンチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化６９】
0004321967.tif 000036
この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化１−イソペンチルを用い、実施例１の手順に従って調製した。
白色固体、融点３８〜３９℃；
ＭＳ：２７６（Ｍ＋、１００）、２６１（５０）、２５８（５３）、２４３（１６）、２２０（４０）、１２３（４６）、９１（７０）、５５（７３）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．８８（ｓ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、０．９２（ｓ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、０．９４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．５６（ｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００５３】
実施例６
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−デシル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化７０】
0004321967.tif 000037
この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化デシルを用い、実施例１の手順に従って調製した。
ＭＳ：３４６（Ｍ＋、５）、３２８（１００）、３１３（２２）、２０２（２５）、１８７（５８）、１３１（４１）、８１（２１）、５５（３２）、４１（６２）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．５８（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００５４】
実施例７
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ベンジル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化７１】
0004321967.tif 000038
この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化ベンジルを用い、実施例１に記載の手順に従って調製した。
白色固体、融点４９〜５０℃；
ＭＳ：２７９（Ｍ＋１、２２）、２９６（Ｍ＋、１００）、２７８（４３）、２００（１１）、１５８（３２）、９１（８８）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９８（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．３０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．４０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、３．４４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、５．５４（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）、７．２２（ｓ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【００５５】
実施例８
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−フルオロベンジル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化７２】
0004321967.tif 000039
この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを用い、実施例１に記載の手順に従って調製した。
白色固体、融点１３１〜１３３℃；
ＭＳ：３１４（Ｍ＋、３０）、２９６（２８）、１７６（２６）、１４７（２０）、１２３（１７）、１０９（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．４０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、３．７９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ａｒ）、５．５０（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）、７．２２〜６．８４（ｍ、４Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）。
【００５６】
実施例９
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−メトキシベンジル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化７３】
0004321967.tif 000040
この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化４−メトキシベンジルを用い、実施例１に記載の手順に従って調製した。
白色固体。
ＭＳ：３２７（Ｍ＋１、２２）、３２６（Ｍ＋、６０）、３０８（４３）、１２１（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．４０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、３．３６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ａｒ）、３．８０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、５．５０（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
【００５７】
実施例１０
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（４−クロロシベンジル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化７４】
0004321967.tif 000041
この化合物は、臭化プロピルの代わりに臭化４−クロロベンジルを用い、実施例１に記載の手順に従って調製した。
白色固体、融点８７〜８８
ＭＳ：３３２（Ｍ＋、１４）、３３０（４０）、３１２（２８）、２７７（１３）、１９２（２２）、１４７（２１）、１２５（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、３．３６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ａｒ）、５．４８（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）、７．０３〜７．２６（ｍ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
【００５８】
実施例１１
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化７５】
0004321967.tif 000042
【００５９】
ステップＡ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン−２−酢酸エチル
【化７６】
0004321967.tif 000043
カリウム１ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）を、窒素の保護下でｔ−ブタノール２５ｍＬに溶かし、次いでｔ−ブタノール１５ｍＬを留去した。この残りの溶液に、調製ＡステップＣから得られた化合物の無水ベンゼン４０ｍＬ溶液を加え、ベンゼンの一部を留去して反応溶液約３０〜４０ｍＬに保った。室温まで冷却した後、ブロモ酢酸エチル５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７時間撹拌し、次いでエーテル１００ｍＬで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１０／１、８／１、５／１）によって精製すると、収率４５％で生成物１．９ｇが得られた。
【００６０】
ステップＢ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチル−エポキシエチル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン−２−酢酸エチル
【化７７】
0004321967.tif 000044
この化合物は、上記ステップＡで調製された化合物から、実施例１のステップＢに記載の手順に従って調製した。
【００６１】
ステップＣ：（３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−９−（１−ヒドロキシイソプロピル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン
【化７８】
0004321967.tif 000045
この化合物は、上記ステップＢで調製された化合物から、実施例１のステップＣに記載の手順に従って調製した。
【００６２】
ステップＤ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
この化合物は、上記ステップＣで調製された化合物から、実施例１のステップＤに記載の手順に従って調製し、収率３１％（３ステップ）で生成物０．５ｇが得られた。
白色固体、融点３４〜３６℃、［α］Ｄ１７＋３１．６゜（ｃ＝０．７５、エタノール）
ＭＳ：２５０（Ｍ＋、２４）、１３６（１００）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３９（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、３．６〜３．８（ｍ、２Ｈ、２’−Ｈ／２Ｒ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００６３】
実施例１２
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化７９】
0004321967.tif 000046
この化合物は、臭化プロピルの代わりに調製ＢのステップＢから得られた３−ブロモプロピルテトラヒドロピラニルエーテルを用い、実施例１のステップＡに記載の手順に従って調製した。
油、［α］Ｄ１０＋２４．６゜、（ｃ＝０．６２、クロロホルム）
ＭＳ：２６４（Ｍ＋、８５）、２４９（７）、２４６（１５）、２３１（８）、４１（１００）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．８９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、３’−Ｈ／２Ｒ）、５．７０（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００６４】
実施例１３
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−）エチル］−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化８０】
0004321967.tif 000047
【００６５】
ステップＡ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（２−ｐ−トルエンスルホニル）エチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化８１】
0004321967.tif 000048
実施例１１ステップＤのステップＤから得られた化合物３００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル３００ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）をピリジン３ｍＬに溶かし、氷浴中に１２時間放置した。エーテル５０ｍＬを加え、溶液を硫酸銅および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製すると、白色固体として生成物３９０ｍｇが得られた。収率８０％。融点１０８〜１０９℃。
【００６６】
ステップＢ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−）エチル］−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
ステップＡから得られた化合物１５０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）をジエチルアミン２ｍＬに加え、８０℃で１．５時間撹拌した。次いで、エーテル５０ｍＬを加え、水、１０％ＮａＯＨ溶液および食塩水で順次洗浄し、乾燥して蒸発乾固した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル／メタノール１０／５／１）によって精製すると、収率９７％で生成物１１０ｍｇが得られた。
油、［α］Ｄ２０＋３２．６゜（ｃ＝０．３４、クロロホルム）；
ＭＳ：３０６（Ｍ＋１、２３）、２９０（６）、８６（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９１（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、９Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨ３）、１．２６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、２．５８（ｍ、６Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨ３）、５．６１（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００６７】
実施例１４
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−［２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ−）エチル］−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化８２】
0004321967.tif 000049
この化合物は、ジエチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、実施例１３のステップＢに記載の手順に従って調製した。
油、［α］Ｄ２０＋７１．７゜（ｃ＝０．１２、クロロホルム）
ＭＳ：３３１（Ｍ＋、３）、３０２（２）、２７９（２）、２７８（２）、２５８（５）、１６７（７）、１４９（３０）、９８（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．６１（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００６８】
実施例１５
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−［２−（１−イミダゾール）エチル］−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化８３】
0004321967.tif 000050
実施例１３ステップＡのステップＡから得られた化合物１５０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ溶液を、封管に入れ、８０℃で１．５時間反応させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル／メタノール１０／５／１）によって精製すると、収率６３％で生成物７０ｍｇが得られた。
油、［α］Ｄ１０＋３３．４゜（ｃ＝０．６３、クロロホルム）；
ＭＳ：３０１（Ｍ＋１、１００）、２８６（３５）、２４２（６０）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９１（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、２．４８（ブロードｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ、１’−Ｈ／２Ｒ）、４．０３（ｍ、２Ｈ、２’−Ｈ／２Ｒ）、５．５０（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ、５”−Ｈ／２Ｒ）、７．０５（ｓ、１Ｈ、４”−Ｈ／２Ｒ）、７．５２（ｓ、１Ｈ、２”−Ｈ／２Ｒ）。
【００６９】
実施例１６
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化８４】
0004321967.tif 000051
【００７０】
ステップＡ：（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２，３−エポキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化８５】
0004321967.tif 000052
実施例２のステップＤから得られた化合物２６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸３３０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させると、白色結晶として融点７０〜７２℃、［α］Ｄ１０−２７．４゜（ｃ＝０．９５、エタノール）の生成物２７２ｍｇが得られた。
ＭＳ：２７８（Ｍ＋、３）、２６３（２０）、２３５（２）、２２１（５）、１９３（４）、１６７（２０）、４１（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．８３（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、４’−ＣＨ３）、１．２８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、２．９４（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００７１】
ステップＢ：（１Ｒ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
氷浴で冷却したＡｌＣｌ３１８０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のエーテル１５ｍＬ懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４１５４ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間、次いで室温で３０分間撹拌した。次いで、ステップＡから得られた化合物２７０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のエーテル１０ｍＬ溶液を加え、２時間撹拌し、水飽和エーテルおよび１０％ＨＣｌ１０ｍＬでクエンチした。有機層を乾燥して蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル３０／１）によって精製すると、収率８５％で生成物２３０ｍｇが得られた。
［α］Ｄ１７−５７．４゜（ｃ＝１．７、エタノール）。
ＭＳ：２８０（Ｍ＋、３）、２６３（２）、２１９（２）、２０５（２）、１９８（２０）、９８（２０）、４３（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、１．０４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．１６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．２９（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、２．５０（ブロードｓ、１Ｈ、２−ＯＨ）。
【００７２】
実施例１７
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチレン−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化８６】
0004321967.tif 000053
実施例１６ステップＢのステップＢから調製された化合物１２０ｍｇ（０．４２９ｍｍｏｌ）のピリジン１．５ｍＬ溶液に、塩化チオニル０．４ｍＬを滴加し、反応を２時間撹拌した。仕上げた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率７１％で表題生成物８０ｍｇが得られた。
油、［α］Ｄ１７−１６５．８゜（ｃ＝０．４４、エタノール）。
ＭＳ：２６３（Ｍ＋１、１９）、２６２（Ｍ＋、５２）、２０１（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．１５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１’−Ｈ）。
【００７３】
実施例１８
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化８７】
0004321967.tif 000054
実施例１７から得られた化合物５０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の無水エーテル１ｍＬ溶液に、ＰｔＯ２１０ｍｇを加え、混合物を水素中３５℃で７時間撹拌した。ろ過後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率９５％で表題生成物４８ｍｇが得られた。
油、［α］Ｄ１７−２６゜（ｃ＝０．４６、クロロホルム）。
ＭＳ：２６４（Ｍ＋、６０）、２４９（１００）、２２０（６０）、１９３（３５）、１７９（６０）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、０．９９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．１５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）。
【００７４】
実施例１９
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化８８】
0004321967.tif 000055
および（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化８９】
0004321967.tif 000056
実施例１２のステップＤから調製された化合物５０ｍｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）を氷酢酸１．５ｍＬに溶かし、５％Ｒｈ／Ｃ５０ｍｇ上で８時間水素化した。ろ過および酢酸の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル１５／１）によって精製すると生成物が得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン：
油、２ｍｇ、収率４％、［α］Ｄ１０−２５．４゜（ｃ＝０．２６、クロロホルム）。
ＭＳ：２６６（Ｍ＋、５０）、２５（１００）、２３３（３０）、１４９（５０）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．１５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）３．６４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、３’−Ｈ／２Ｒ）。
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
油、５ｍｇ、収率１０％、［α］Ｄ１０−９５．３゜（ｃ＝０．２２、クロロホルム）。
ＭＳ：２６６（Ｍ＋、３８）、２５（１００）、２３３（３０）、１４９（５８）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１．０２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．１６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）３．６５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、３’−Ｈ／２Ｒ）。
【００７５】
実施例２０
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化９０】
0004321967.tif 000057
【００７６】
ステップＡ：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ）プロピル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化９１】
0004321967.tif 000058
実施例１９から得られた（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン１０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）のピリジン１ｍＬ溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル１０ｍｇ（０．０６２８ｍｍｏｌ）を加え、５℃で１２時間放置した。この反応混合物に水０．１ｍＬを加え、さらに１時間放置し、次いでエーテル２０ｍＬを加え、３Ｎ  ＨＣｌ、１０％ＮａＯＨ溶液および食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させると、粗生成物１０ｍｇが得られた。
【００７７】
ステップＢ：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
上記ステップＡで調製された化合物１０ｍｇを、マグネシウム５０ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル２８５ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させ、残渣を薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、シクロヘキサン／エーテル８０／１、３回展開）によって精製すると、収率１０％で表題生成物２ｍｇが得られた。
ＭＳ：２６４（Ｍ＋、１７）、２４９（４２）、２２１（４５）、１９３（２２）、１７９（５０）、１６７（２３）、１４９（３２）、５５（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ、４’−Ｈ／２Ｒ）、１．０２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．１５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）。
【００７８】
実施例２１
（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化９２】
0004321967.tif 000059
【００７９】
ステップＡ：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２，３−エポキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化９３】
0004321967.tif 000060
この化合物は、公表された手順（Ｊ．Ｗ．ＨｕｆｆｍａｎおよびＲ．Ｃ．Ｄｅｓａｉ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７巻、３２５４ページ、１９８２年）に従って調製した。
【００８０】
ステップＢ：（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化９４】
0004321967.tif 000061
および（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化９５】
0004321967.tif 000062
ＬｉＡｌＨ４９５０ｍｇ（２５ｍｍｏｌ）を、氷浴中の窒素中で、ＡｌＣｌ３４ｇ（３１ｍｍｏｌ）のエーテル８０ｍＬ懸濁液に加えた。５分後、温度を室温まで上げ、３０分間撹拌し、次いで氷浴で再び冷却した。調製Ｄで調製された化合物２ｇ（９ｍｍｏｌ）のエーテル１０ｍＬ溶液を反応混合物に加え、１時間および２０分間撹拌した。処理後、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカンおよび（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカンが混合物として得られた。
【００８１】
ステップＣ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン−２−オン
【化９６】
0004321967.tif 000063
および（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン−３−オン
【化９７】
0004321967.tif 000064
ステップＢから得られた化合物の塩化メチレン５ｍＬ混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）１．６ｇ（７．４４ｍｍｏｌ）を加え（始めに７００ｍｇ、残りの９００ｍｇは１０時間間隔で３回にわたり）、６時間撹拌し、次いでエーテル３０ｍＬを加えた。１０分間の撹拌後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル２０／１および４／１）によって精製すると、収率５９％で融点５５〜５６℃、［α］Ｄ１０−１２３．８゜（ｃ＝１．１５、クロロホルム）の（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン−２−オン２３３ｍｇが白色固体として、収率１８％で融点６０〜６１℃、［α］Ｄ１７−２２．９゜（ｃ＝０．５５、エタノール）の（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン−３−オン７０ｍｇが得られた。
【００８２】
ステップＤ：（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル  ２−ブチル−２−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
氷浴中のステップＣから得られた（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン−２−オン４００ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の無水エーテル３ｍＬ溶液に、窒素中ブチルリチウム溶液（２ｍＬ、１．６Ｍシクロヘキサン溶液）を加え、３０分間撹拌した。処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル４／１）によって精製すると、収率８３％で表題生成物４２０ｍｇが得られた。
白色固体、融点９０〜９２℃、［α］Ｄ１０−６６．８゜（ｃ＝０．６６、クロロホルム）
ＭＳ：２８０（Ｍ＋、１００）、２６５（２０）、２４７（１０）、１９８（６０）、１６２（５０）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、１．１５（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）。
【００８３】
実施例２２
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化９８】
0004321967.tif 000065
実施例１０ステップＡのステップＡで調製された化合物４００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を、ＬｉＡｌＨ４２６２ｍｇ（６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２ｍＬ還流溶液に滴加し、３時間撹拌した。処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル４０／１）によって精製すると、収率３５％で表題生成物１４０ｍｇが得られた。
白色固体、融点４７〜４８℃、［α］Ｄ１７−２２．７゜（ｃ＝０．４４、クロロホルム）
ＭＳ：２８０（Ｍ＋、４０）、２６５（３０）、２４７（４０）、２０４（９０）、１９５（７５）、１６７（６０）、４１（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、０．９８（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．１６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、３．８１（ブロードｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ、３−ＯＨ）。
【００８４】
実施例２３
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン−３−オン
【化９９】
0004321967.tif 000066
実施例２２で調製された化合物１３０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍＬ溶液に、ＰＣＣ１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。２回に分けてさらにＰＣＣ６４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を５時間間隔で反応に加え、５時間撹拌した。処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル４０／１）によって精製すると、収率９０％で表題生成物１１５ｍｇが得られた。
白色固体、融点６４〜６６℃、［α］Ｄ１７−１０．３゜（ｃ＝０．５８、クロロホルム）。
ＭＳ：２７８（Ｍ＋、８５）、２６３（５５）、２３５（７５）、１６４（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、１．１９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２９（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）。
【００８５】
実施例２４
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）３，６，１０，１０−テトラメチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化１００】
0004321967.tif 000067
エーテル１０ｍＬ中でマグネシウム１２０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル７１０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬を、氷−塩混合物で冷却した実施例２１のステップＣから調製された（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン−３−オン３００ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のエーテル５ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで処理した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル４０／１）によって精製すると、収率６２％で生成物２００ｍｇが得られた。
白色結晶、融点６８〜７０℃、［α］Ｄ１７−６２．２゜（ｃ＝１．８、エタノール）。
ＭＳ：２３９（Ｍ＋１、１１）、２３８（Ｍ＋、４６）、１５３（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．１６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．２０（ｓ、３Ｈ、３−ＣＨ３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）。
【００８６】
実施例２５
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化１０１】
0004321967.tif 000068
この化合物は、ヨウ化メチルの代わりに臭化ブチルを用い、実施例２４に記載の手順に従って調製した。
固体、融点２５〜２６℃、［α］Ｄ１７−３０．８゜（ｃ＝０．６１、エタノール）。
ＭＳ：２８０（Ｍ＋、３９）、２０５（２３）、１９５（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／３Ｒ）、１．２０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）。
【００８７】
実施例２６
（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブロモ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化１０２】
0004321967.tif 000069
【００８８】
ステップＡ：（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化１０３】
0004321967.tif 000070
方法１：この化合物は、実施例１５のステップＡに記載の手順に従って調製した。
方法２：無水エーテル１０ｍＬに溶かした調製Ｄの化合物１．１ｇ（５ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４４７５ｍｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の無水エーテル５０ｍＬ懸濁液に加え、反応を室温で２時間撹拌した。処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル８／１）によって精製すると、収率８１％で表題生成物０．９ｇが得られた。
白色固体、融点５８〜５９℃、［α］Ｄ１７−３７．７゜（ｃ＝０．７３、エタノール）。
【００８９】
ステップＢ：（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブロモ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
三臭化リン５００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、無水エーテル１０ｍＬ、およびトリフェニルホスフィン３７０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷却したステップＡの化合物１５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を２時間撹拌した。水５ｍＬおよびエーテル２０ｍＬを加え、エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル８０／１）によって精製すると、収率３６％で表題生成物８７ｍｇが得られた。
油、［α］Ｄ１７−５４．６゜（ｃ＝０．８７、クロロホルム）。
ＭＳ：２８７（Ｍ＋、４）、２８５（Ｍ＋、４）、２７３（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１．０４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．１６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、３．３４（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００９０】
実施例２７
（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１０４】
0004321967.tif 000071
および（１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１０５】
0004321967.tif 000072
【００９１】
ステップＡ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ヒドロキシメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１０６】
0004321967.tif 000073
この化合物は、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２巻（６号）、４２５〜４２８ページ、１９９１年に記載の手順に従って調製した。
【００９２】
ステップＢ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−カルボニル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１０７】
0004321967.tif 000074
ステップＡから得られた化合物１５０ｍｇ（０．６３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍＬ溶液に、ＰＣＣ２５０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２時間撹拌し、次いで、ＰＣＣ５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、エーテル２０ｍＬを加え、ろ過した。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル５／１）によって精製すると、収率８１％で生成物１２０ｍｇが得られた。
【００９３】
ステップＣ：（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エンおよび（１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
ステップＢの（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−カルボニル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン１００ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）のエーテル５ｍＬ溶液を、窒素中エーテル中で臭化プロピル２４６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびマグネシウム６０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬に滴加した。１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えることにより反応をクエンチし、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製すると、それぞれ収率１５％および６１％で、（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン１８ｍｇおよび（１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン７２ｍｇが得られた。
（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン：油、［α］Ｄ１０−１７６．７゜（ｃ＝０．１、クロロホルム）。
ＭＳ：２７９（Ｍ＋１、１０）、２４３（７９）、２３６（６２）、２２８（４５）、２１８（８２）、２００（９５）、１５７（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、１．２８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３８（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ、１’−Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）。
（１Ｒ，１’Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン：油、［α］Ｄ１０＋５０゜（ｃ＝０．０５、クロロホルム）。
ＭＳ：２７８（Ｍ＋、１７）、２４５（２５）、２３５（８５）、２１７（６０）、４１（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９１（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、１．２６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ、１’−Ｈ）、５．９４（ｄｄ、Ｊ＝３．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００９４】
実施例２８
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブタノイル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１０８】
0004321967.tif 000075
ＰＣＣ１４ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，１’Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（１−ヒドロキシブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン９ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍＬ溶液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過し、エーテル５ｍＬを追加した後、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製すると、収率６７％で表題生成物６ｍｇが得られた。
ＭＳ：２７７（Ｍ＋１、１０）、２６１（１５）、２４３（８）、２３３（２０）、２１８（８２）、２００（９５）、１５７（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／２Ｒ）、０．９２（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．３４（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、２．６０（ｔｑ、Ｊ＝７．１、２．８Ｈｚ、２Ｈ２’−Ｈ／２Ｒ）４．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ、１’−Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００９５】
実施例２９
（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−オキソブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１０９】
0004321967.tif 000076
【００９６】
ステップＡ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−オキソプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１１０】
0004321967.tif 000077
ＰＣＣ３００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を、実施例１２からの（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍＬ溶液に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでエーテル１５ｍＬを加えた。ろ過後、ろ液を濃縮すると、粗生成物９０ｍｇが得られた。
【００９７】
ステップＢ：（１Ｒ，３’Ｒ、６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１１１】
0004321967.tif 000078
および（１Ｒ，３’Ｓ、６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１１２】
0004321967.tif 000079
上記ステップＡで得られた粗生成物のエーテル５ｍＬ混合物を、エーテル１０ｍＬ中でヨウ化メチル２８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびマグネシウム６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬に加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させると、粗生成物が得られた。
【００９８】
ステップＣ：（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−（３−オキソブチル）−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
ステップＢの粗生成物の塩化メチレン１２ｍＬ混合物に、ＰＣＣ２５０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでエーテル１５ｍＬを加え、セライトを通してろ過した。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率３８％（３ステップ）で生成物４０ｍｇが得られた。
白色固体、融点５９〜６２℃、［α］Ｄ１０＋１７．１゜（ｃ＝０．２１、クロロホルム）。
ＭＳ：２７７（Ｍ＋１、１００）、２５９（９０）、２１９（１８）、２０３（２４）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、２．１６（ｓ、３Ｈ、４’−ＣＨ３／２Ｒ）、２．３２（ｍ２Ｈ、１’−Ｈ／２Ｒ）、２．５７（ｍ、２Ｈ、２’−Ｈ／２Ｒ）、５．５５（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【００９９】
実施例３０
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）２，６，１０，１０−テトラメチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン
【化１１３】
0004321967.tif 000080
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２，３−エポキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン６０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のエーテル５ｍＬ溶液を、マグネシウム２６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１４２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで処理した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率６０％で生成物２７ｍｇが得られた。
白色固体、融点７６〜７７℃、［α］Ｄ１０−８６．９゜（ｃ＝０．１６、クロロホルム）。
ＭＳ：２２３（Ｍ−１５、５０）、２０５（２２）、１７７（１５）、１６３（３８）、１４７（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１．２４（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．３１（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．４０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、４．１９（ブロードｓ、１Ｈ、３−Ｈ）。
【０１００】
実施例３１
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，９Ｒ）２，６，１０，１０−テトラメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−３−エン
【化１１４】
0004321967.tif 000081
塩化チオニル０．３ｍＬを、氷−塩混合物で冷却した実施例３０の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）２，６，１０，１０−テトラメチル−３−ヒドロキシ−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデカン２０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）のピリジン２ｍＬ溶液に加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、収率７６％で生成物１４ｍｇが得られた。
油、［α］Ｄ１０＋１３．８゜（ｃ＝０．１６、クロロホルム）。
ＭＳ：２０５（Ｍ−１５、５８）、１８７（３０）、１４７（５０）、４１（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９３（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２２（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３５（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．４３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ、３−Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ、４−Ｈ）。
【０１０１】
実施例３２
（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）３，６，１０，１０−テトラメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１１５】
0004321967.tif 000082
【０１０２】
ステップＡ：（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−ヒドロキシイソプロピル）−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン
【化１１６】
0004321967.tif 000083
調製ＡのステップＣからの（６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）６−メチル−９−（１−メチルビニル）ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン−３−オン１．２ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）をギ酸２０ｍＬに溶かし、５％硫酸溶液４ｍＬに加えた。反応混合物を室温で２日間、冷蔵庫中で３日間撹拌し、次いで冷却しながらＫ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル５／１）によって精製すると、収率３９％で油として生成物５００ｍｇが得られ、出発材料６２０ｍｇが回収された。
ＭＳ：２０４（Ｍ−１８、５）、１７６（３）、１６４（１５）、１４９（１６）、９１（１０）、５９（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：１．１６（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．２６（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．８１（ｓ、１Ｈ、２−Ｈ）
ＩＲ：３４３１、２９６６、２９２９、１６６０、１６５０、１６１８、１４６４、１３７９、１１７８。
【０１０３】
ステップＢ：（３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ，９Ｒ）３，６−ジメチル−９−（１−ヒドロキシイソプロピル）−３−ヒドロキシ−ビシクロ［４．４．０］デス−１−エン
【化１１７】
0004321967.tif 000084
ステップＡの生成物７４ｍｇ（０．３３３ｍｍｏｌ）をエーテル５ｍＬに溶かし、エーテル１０ｍＬ中でヨウ化メチル２８４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびマグネシウム６０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）から調製されたグリニャール試薬に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、粗生成物が得られた。
【０１０４】
ステップＣ：（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）３，６，１０，１０−テトラメチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
濃ＨＣｌ２５μＬのメタノール２５ｍＬ混合物を、ステップＢからの粗生成物に加え、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨ溶液で中和した。蒸発後、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル６０／１）によって精製すると、収率５６％（２ステップ）で生成物４１ｍｇが得られた。
白色固体、融点３８〜３９℃、［α］Ｄ１０４５．８゜（ｃ＝０．４７、クロロホルム）。
ＭＳ：２２０（Ｍ＋、１５）、２０５（５０）、１８７（１４）、１６２（３１）、１４７（５０）、３１（１００）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．９０（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２１（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３７（ｓ、３Ｈ、３−ＣＨ３）、５．１６（ｓ、１Ｈ、２−Ｈ）。
【０１０５】
実施例３３
（１Ｓ，６Ｒ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−３−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン
【化１１８】
0004321967.tif 000085
この化合物は、ヨウ化メチルの代わりに臭化ブチルを用い、実施例３２に記載の手順に従って調製した。
油、［α］Ｄ１７＋４０．１８゜（ｃ＝１．０９、アセトン）。
ＭＳ：２６２（Ｍ＋、３０）、２４７（７８）、２２０（４５）、２０４（５５）、１８９（２２）、１４７（１００）、１０５（３７）、９１（５３）、８２（７８）；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、３’−ＣＨ３／３Ｒ）、０．８９（ｓ、３Ｈ、６−ＣＨ３）、１．２０（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、１．３３（ｓ、３Ｈ、１０−ＣＨ３）、５．１３（ｓ、１Ｈ、２−Ｈ）。
【０１０６】
薬理実験
式（Ｉ）の化合物は、ラットにおける高架式十字迷路試験および社会的相互作用試験などの不安の動物モデルにおいて良好な活性を示した。マウスにおける強制水泳試験では、化合物はまた、抗うつ活性を示した。式（Ｉ）の化合物は、マウスにおける単回投与毒性試験で低毒性であった。以下の薬理実験に用いた化合物は、実施例２の化合物、すなわち（１Ｒ，６Ｓ，９Ｒ）６，１０，１０−トリメチル−２−ブチル−１１−オキサトリシクロ［７．２．１．０１，６］ドデス−２−エン（以後ＡＦ−５と呼ぶ）である。
【０１０７】
ＡＦ−５の抗不安活性試験
１．ラットによる高架式十字迷路試験
高架式十字迷路試験は、ラットにおける抗不安モデルとしてＰｅｌｌｏｗ、Ｓ．およびＦｉｌｅ、ＳＥ．によって用いられてきた。不安緩解剤に対して最も広く用いられるモデルの１つである。高架式十字迷路は、２本の交差するアームを有し、一方は、オープンアーム（５０＊１０ｃｍ、長さ、幅）であり、もう一方はクローズドアーム（５０×１０×４０ｃｍ、長さ、幅、高さ）であって、実験中の迷路は床から５０ｃｍの高さにある。
実験用ラットは、２本のアームの交差点（１０×１０）にある開口部に置き、オープンアームあるいはクローズドアームのどちらに進入するかを自由に選択することができる。
【０１０８】
体重１６０±２０ｇのウィスターラットを用い、各群１２匹の８群に無作為に分けた。取扱順応訓練は、実験の一週間前に行った。実験では、表１に列挙した投与量の２％レシチンに溶かしたＡＦ−５を、実験前１２時間絶食したラットに投与した。投与後、オープンアームに向けて高架式十字の中央開口部にラットを置き、オープンアームへの進入時間、オープンアーム上に滞在する合計時間、およびクローズドアーム内部へ往復する時間を記録した。試験用の化合物は、オープンアーム中の滞在時間を延長するが、往復する時間を低下させない場合に活性と見なす。
【０１０９】
【表１】
0004321967.tif 000086
表１のデータは、ＡＦ−５が、広い用量範囲で抗不安活性を有していることを示した。
【０１１０】
【表２】
0004321967.tif 000087
表２のデータは、ＡＦ−５が、速やかで長く持続する作用を有していることを示した。
【０１１１】
２．ラットによる社会的相互作用試験
実験用ラット（ウィスター、１６０±２０ｇ）は、チェンバー（５５×５５×４０ｃｍ）内に個別に収容し、取扱順応訓練および注射訓練は、実験の２週間前に１日２回行った。実験の１日前にラットの体重を測って標識を付け、無作為に２匹一組にグループ分けしたが、実験前は別々にしておいた。実験では、８組のラットに、２％レシチンに溶かしたＡＦ−５を投与し（対照として２％レシチン）、臭いをかぐ、なめる、もたれる、つかむ、追いかける、噛む、後からついていく、蹴る、ぶつかるなどを含む相互作用の合計時間を記録した。実験条件は、慣れない条件の高照度（ＨＵ）、慣れない条件の低照度、慣れた条件の高照度および慣れた条件の低照度とした。Ｔ検定を用い、試験群と対照群の間の有意性を判定した（表３、４）。
【０１１２】
【表３】
0004321967.tif 000088
【０１１３】
【表４】
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【０１１４】
ＡＦ−５の抗うつ活性
この実験は、体重１８〜２１ｇの雄性、中国クンミンマウスを使用した。実験には、３つの投与計画（表６）があり、１）１．５、５、１５ｍｇ／ｋｇの単回投与で、投与３０分後に試験、２）０．５、１．５、５ｍｇ／ｋｇ、１日３回（実験前２４、５、０．５時間）、３）１用量で１日当たり５ｍｇ／ｋｇ、連続２１日間、最後の投与後０．５時間に試験とした。
実験容器の水は、深さ１２ｃｍ、直径１２．５ｃｍとし、２６℃に保った。それぞれのマウスを水中に入れて６分間泳がせ、最後の４分間の合計無動時間を記録し、実験群と対照群の間の有意性をＴ値によって検定した（表５）。
【０１１５】
【表５】
0004321967.tif 000090
【０１１６】
表５の結果は、ＡＦ−５の単回投与（１．５、５、および１５ｍｇ／ｋｇ）が活動相の時間を引き延ばさないこと（対照に対してＰ＞０．０５）；１日３回の投与は、１．５ｍｇ／ｋｇ群で有意性を示し、０．５および５ｍｇ／ｋｇ群は、活動時間は延びたが有意性は示さないこと；連続２１日間の投与は、活動時間を有意に引き延ばしたことを示した。したがって、ＡＦ−５は抗うつ活性を有する。
【０１１７】
ＡＦ−５の単回投与毒性
ＡＦ−５  ５００ｍｇをマウスに静脈内注射すると、沈静、横臥、警告反応の低下を示したが、他の異常な反応はなかった。１週間生存率は１００％であった。Ｐ．Ｏ．による忍容用量は２．４ｇ／ｋｇであり、この用量での２週間生存率は１００％であった。したがって、ＡＦ−５は、低毒性で高い安全係数を有する不安緩解剤である。