(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素１３１標識３−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素１２３標識１５−（４−ヨードフェニル）−９−メチルペンタデカン酸および放射性ヨウ素１２３標識Ｎ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミンよりなる群から選ばれた放射性ヨウ素標識化合物と、α−チオグリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウムおよびブチルヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれた脱ヨウ素防止剤とを含む安定な放射性医薬品。
【請求項２】
脱ヨウ素防止剤がα−チオグリセリンであり、放射性医薬品中、０.５〜２５ｍｇ／ｍｌ含有する請求項第１項記載の安定な放射性医薬品。
【請求項３】
放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素１３１標識３−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素１２３標識１５−（４−ヨードフェニル）−９−メチルペンタデカン酸および放射性ヨウ素１２３標識Ｎ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミンよりなる群から選ばれた放射性ヨウ素標識化合物を含有する医薬品中に、α−チオグリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウムおよびブチルヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれた脱ヨウ素防止剤を添加することを特徴とする放射性ヨウ素標識化合物含有医薬品の安定化方法。

【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は安定な放射性医薬品に関し、更に詳細には、放射性ヨウ素標識化合物からの脱ヨウ素化を防ぎ、その放射化学的純度を一定に保つことのできる安定な放射性医薬品に関する。
背景技術
現在、放射性ヨウ素標識化合物を含有する医薬品組成物が、放射性医薬品の一つとして供給されている。この放射性医薬品は、放射性ヨウ素を一定の化合物の基本骨格の中に組み込み、その化合物が持つ特定の臓器や疾患等に対する特異的集積性を利用して、放射性ヨウ素を当該臓器に集積させ、集積した放射性ヨウ素から発せられる放射線を体外から測定することにより、疾患の存在や機能の診断、臓器の機能診断等に利用するものである。
しかし、この放射性ヨウ素を利用した放射性医薬品は、そのままの状態では脱ヨウ素化の影響を受け易く、経時的に放射化学的純度が低下してしまうという欠点があり、製造直後は放射化学的純度として何ら問題が無い場合でも、時間と共に放射化学的純度が低下し、薬剤が被験者に投与された時点で放射化学的純度が低下している場合がある。
このような放射化学的純度の低下した放射性医薬品を生体内に投与した場合、脱ヨウ素化により単独で存在している放射性ヨウ素が生体内での自然代謝として甲状腺に特異的に集積してしまうという問題が生じる。
そして、甲状腺に集積した放射性ヨウ素から発せられる放射線により、甲状腺が必要以上の被曝を受けるという問題が生じる。また、放射性医薬品の全身の体内分布を測定した場合、甲状腺に高率に集積した放射性ヨウ素の存在が本来診断すべき部位に対しての影響を及ぼすことも考えられる。
従来、このような問題を回避するため、事前に非放射性のヨウ素製剤を投与して、甲状腺への余分なヨウ素の取り込みを阻害し、放射性ヨウ素の甲状腺への取り込みを軽減させる事が行われている。このように、甲状腺を事前にブロックしておけば問題はないが、実際の臨床の現場においては、この甲状腺ブロックが不十分な場合もあり、また、小児疾患に対して汎用されるような薬剤の場合、全身撮像を行うことが多く、このような現状では特に問題となる。
従って、放射性ヨウ素を利用した放射性医薬品について、放射性ヨウ素を安定に保持し、放射化学的純度を低下させることのない手段の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、放射性ヨウ素を利用した放射性医薬品の不安定化の原因である脱ヨウ素化反応を何らかの化合物の添加により防止すべく、検討を開始した。そして、脱ヨウ素化作用を有することはもちろんであるが、静脈内投与されるということから、人体毒性が低く、水溶液に対して比較的容易に溶解が可能で、ある程度少量の添加でも十分に脱ヨウ素化に対する効果が望めるという条件を設定し、多くの化合物について幅広く検索した結果、特定の化合物がこの条件を満たすことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は放射性ヨウ素標識化合物と、α−チオグリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウムおよびブチルヒドロキシアニソールよりなる群から選ばれた脱ヨウ素防止剤とを含む安定な放射性医薬品を提供するものである。
発明を実施するための最良な形態
本発明の安定な放射性医薬品において使用される放射性ヨウ素標識化合物としては、有機化合物の骨格に標識化合物として放射性ヨウ素を結合させた化合物であれば特に制限されるものではないが、例えば、心臓イメージング剤である放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン、放射性ヨウ素１３１標識３−ヨードベンジルグアニジンや放射性ヨウ素１２３標識１５−（４−ヨードフェニル）−９−メチルペンタデカン酸、脳血流イメージング剤である放射性ヨウ素１２３標識Ｎ−イソプロピル−ｐ−ヨードアンフェタミンなどを挙げることができる。
一方、本発明の安定な放射性医薬品において脱ヨウ素防止剤として使用される化合物は、上記の如く、α−チオグリセリン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、塩酸システイン、エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウムおよびブチルヒドロキシアニソールから選ばれるものであるが、これら化合物は、ある程度の量の添加でも十分に脱ヨウ素化に対する効果を発揮するが同時に人体毒性が低く、水溶液に対して比較的容易に溶解が可能なものである。
具体的には、それぞれ化合物について許容されている一回当たりの静脈内最大投与量は、α−チオグリセリンが２５ｍｇ、亜硫酸水素ナトリウムが８００ｍｇ、ピロ亜硫酸ナトリウムが４０ｍｇ、塩酸システインが２５ｍｇ、エデト酸ナトリウムが１６ｍｇ、チオグリコール酸ナトリウムが２０ｍｇ、ブチルヒドロキシアニソールが７５μｇであり、いずれも脱ヨウ素化に対する効果を十分に発揮できる量より多い量の投与が認められている。
本発明の放射性医薬品において、放射性ヨウ素標識化合物に対し添加される脱ヨウ素防止剤としては、医薬品添加物辞典（日本医薬品添加剤協会編集、厚生省薬務局推薦、薬事日報社、１９９５年）記載の静脈内最大投与量に準ずる事が好ましい。
脱ヨウ素防止剤の添加量は、添加される放射性ヨウ素標識化合物の種類によっても異なるが、例えば放射性ヨウ素１２３で標識された３−ヨードベンジルグアニジン注射液１．０ｍｌに対して、α−チオグリセリンとしては０．５〜２５ｍｇ程度の範囲、亜硫酸水素ナトリウムとしては５．２〜８００ｍｇ程度の範囲、ピロ亜硫酸ナトリウムとしては５．７〜４０ｍｇ程度の範囲、塩酸システインとしては３．５〜２５ｍｇ程度の範囲、エデト酸ナトリウムとしては９．３〜１６ｍｇ程度の範囲、チオグリコール酸ナトリウムとしては１７〜２０ｍｇ程度の範囲、ブチルヒドロキシアニソールとしては２２．５〜７５μｇ程度の範囲を添加すればよい。
また、もっとも好ましい添加量としては、放射性ヨウ素１２３で標識された３−ヨードベンジルグアニジン注射液１ｍｌに対し、α−チオグリセリンとして２．５ｍｇ程度、亜硫酸水素ナトリウムとして２６ｍｇ程度、ピロ亜硫酸ナトリウムとして２８ｍｇ程度、塩酸システインとして１０ｍｇ程度、エデト酸ナトリウムとして１０ｍｇ程度、チオグリコール酸ナトリウムとして１７ｍｇ程度、ブチルヒドロキシアニソールとして５５μｇ程度である。
本発明の放射性医薬品の製造は、例えば以下のいずれかの方法により放射性ヨウ素標識化合物に脱ヨウ素防止剤を添加することにより行われる。
まず第一の方法としては、常法により製造した放射性ヨウ素標識化合物を含有した放射性医薬品に対し、後から必要量の安定化剤を粉末ないし液体の状態で添加し、フィルター濾過等の手技により無菌操作を行った後に小分けする方法が挙げられる。
また、第二の方法としては、放射性医薬品の製造過程に置いて、未反応の放射性ヨウ素を取り除く操作として陰イオン交換カラムを利用することが必須であるが、この時に用いる溶出液、希釈液、溶解液等に予め安定化剤を添加しておき、最終の放射性医薬品溶液に対して一定量の安定化剤を含有させる方法が挙げられる。
以上説明した本発明の放射性医薬品において、脱ヨウ素防止剤の化学的、物理的特性、なかんずく脱ヨウ素化に対する効果の理由については様々な仮説が存在するが、未だ確定的なものはない。
その一つとしては、水溶液として供給される放射性医薬品において、放射性医薬品製造時からの水に対する持続的な放射線照射により生成した過酸化物がヨウ素原子を攻撃し、結合部位から脱離させていることを脱ヨウ素の原因とし、本発明の脱ヨウ素防止剤は、抗酸化的作用によりこの過酸化物を中和する役目を担い、脱ヨウ素化を防いでいるとの考えを挙げることができる。
実施例
次に、実施例、参考例および試験例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。
参考例  １
放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジンの調製：
特許第２５４６６９７号の実施例１に準じ放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジンを製造した。すなわち、テフロン製小型攪拌子を入れた５０ｍｌ容量のナス型フラスコに、５０％メタノール溶液を用いて１ｍｇ／ｍｌに調製した３−ヨードベンジルグアニジン溶液を５００μｌ、硫酸アンモニウム（キシダ化学製）２０ｍｇ、注射用水（光製薬製）を用いて５ｍｇ／ｍｌに調製した硫酸銅（キシダ化学製）水溶液を１０μｌ、注射用水５００μｌを順次添加した。
次に、１ｍｌ当たり２５ＧＢｑの放射能量である放射性ヨウ素１２３をヨウ化ナトリウムの形で含む０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（第一ラジオアイソトープ研究所製）を２００μｌ添加した。このナス型フラスコを１４０〜１５０℃に加熱したヒーティングブロック中に埋設し、減圧ポンプを用いて弱く減圧し、スターラーで溶液を攪拌しながら２０分間の反応と濃縮乾固を行った。その後スターラーを停止させ、更に４０分間の同条件での反応を行った。
この反応物を５ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）２ｍｌを用いて溶解し、常法により調製した陰イオン交換樹脂（ワットマン製、ＤＥ５２）を５ｍｌ容量のテルモシリンジに４ｍｌまで詰め、５ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）で平衡化したカラムに添加した。初めの溶液は廃棄し、更に４ｍｌの５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）を添加し、溶出液を４ｍｌとして採取した。この溶出液４ｍｌの放射能量をキャピンテックで測定し、その値から検定日である翌日正午に於ける溶液１ｍｌの放射能量が１４８ＭＢｑ／ｍｌとなるように５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）を用いて希釈した。
更に９５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５、１．４％塩化ナトリウム含有）を用いて、溶液の最終剤形である５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５、０．７％塩化ナトリウム含有）に調製し（検定日である翌日正午に於ける放射能量が７４ＭＢｑ／ｍｌ）、０．２μｍのフィルター（ミリポア製、マイレックスＧＳ）を用いて滅菌濾過し、５ｍｌ容量のガラス管瓶に１ｍｌずつ分注した。
実施例  １
α−チオグリセリン（１−チオグリセロール）の放射性ヨウ素
１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液への添加（１）：
参考例１で調製した、放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン１ｍｌに対し、９５％のα−チオグリセリン（関東化学製）を原液のまま４０、２０、１０、５μｌ（４７．５、２３．７、１１．９、５．９３ｍｇ）添加し、良く攪拌した。攪拌後、ゴム栓でふたをし、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例  ２
亜硫酸水素ナトリウムの放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベン
ジルグアニジン溶液への添加：
５０ｍＭ−酢酸緩衝液（ｐＨ４．５；０．７％塩化ナトリウム含有）を用いて、亜硫酸水素ナトリウム（キシダ化学製）の５２ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。この溶液１００、３００、５００μｌ（５．２、１５．６、２６．０ｍｇ）を、参考例１で調製した放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、ゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例  ３
ピロ亜硫酸ナトリウムの放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベン
ジルグアニジン溶液への添加：
５０ｍＭ−酢酸緩衝液（ｐＨ４．５；０．７％塩化ナトリウム含有）を用いて、ピロ亜硫酸ナトリウム（関東化学製）の５７ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。この溶液１００、３００、５００μｌ（５．７、１７．１、２８．５ｍｇ）を、参考例１で調製した放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、ゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例  ４
塩酸システインの放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグ
アニジン溶液への添加：
５０ｍＭ−酢酸緩衝液（ｐＨ４．５；０．７％塩化ナトリウム含有）を用いて、塩酸システイン（キシダ化学製）の３５．１ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。この溶液１００、３００、５００μｌ（３．５、１０．５、１７．１ｍｇ）を、参考例１で調製した放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、ゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例  ５
エデト酸ナトリウムの放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジ
ルグアニジン溶液への添加：
５０ｍＭ−酢酸緩衝液（ｐＨ４．５；０．７％塩化ナトリウム含有）を用いて、エデト酸ナトリウム（純正化学製）の１８．６ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。この溶液５００μｌ（９．３ｍｇ）を、参考例１で調製した放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、ゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例  ６
チオグリコール酸ナトリウムの放射性ヨウ素１２３標識３−ヨー
ドベンジルグアニジン溶液への添加：
５０ｍＭ−酢酸緩衝液（ｐＨ４．５；０．７％塩化ナトリウム含有）を用いてチオグリコール酸ナトリウム（キシダ化学製）の３４．２ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。この溶液５００μｌ（１７．１ｍｇ）を、参考例１で調製した放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、この状態でゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例  ７
ブチルヒドロキシアニソールの放射性ヨウ素１２３標識３−ヨー
ドベンジルグアニジン溶液への添加：
エタノール（キシダ化学製）を用いてブチルヒドロキシアニソール（キシダ化学製）の７．５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。この溶液３、７、１０μｌ（２２．５、５２．５、７５．０ｍｇ）を、参考例１で調製した放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液に添加し、良く攪拌後、この状態でゴム栓でふたをして、放射性医薬品を調製した。このものは室温で保存した。
実施例  ８
α−チオグリセリンの放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジ
ルグアニジン溶液への添加（２）：
放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジンを製造するに当たり、溶解、精製および希釈工程で使用する酢酸緩衝液全てに対しα−チオグリセリンを６ｍｇ／ｍｌ濃度となるように溶解させた。
このα−チオグリセリンを含む緩衝液を用い、参考例１と同様に放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジンを製造した。また、精製に用いる陰イオン交換カラムもこのα−チオグリセリンを含む緩衝液で平衡化した物を用いた。この標識体を、検定日である翌日正午に於ける放射能量が７４ＭＢｑ／ｍｌとなるように調製し、５ｍｌ容量のガラス管瓶に１ｍｌずつ分注した。ゴム栓でふたをし、放射性医薬品とした（α−チオグリセリンとして６．２５ｍｇ含有）。このものは室温および３７℃のインキュベーター中で保存した。
実施例  ９
放射化学的純度の測定：
実施例１〜８で調製した本発明の放射性医薬品について、調製後２４時間および４８時間後に以下の方法に従い放射化学的純度を測定した。
なお、対照（コントロール）としては、実施例１〜８で脱ヨウ素防止剤のみを添加しない溶液を用いた。ただし、実施例８に関しては実験操作上対照溶液を確保できない為、対照についての記載はない。この結果を以下に示す。
［放射化学的純度の測定方法］
逆相薄層クロマトグラフィー（ワットマン社製、ガラスマウントＫＣ１８Ｆ、２００×２００ｍｍ）を２００ｍｍ×１０ｍｍに切断し、下端から２０ｍｍおよび１２０ｍｍに短辺に平行になるように鉛筆で線を引いた。下端から２０ｍｍの位置に引いた線の中心に、対照溶液および実施例１〜８で調製した各放射性医薬品溶液を２μｌ滴下し、滴下部位が乾燥しないうちに８０％メタノール（メタノール：水＝４：１）を溶媒として展開した。展開溶媒が下端から１２０ｍｍに引いた線上に達した時点を展開終了とし、自然乾燥を待ってセロファンテープで薄層表面を皮膜し、薄層上の放射性ヨウ素１２３の分布をラジオ薄層クロマトグラフィーアナライザー（アロカ社製、ラジオクロマナイザー）で測定した。
この逆相薄層クロマトグラフィーにおいては、放射性ヨウ素１２３単独での移動率は約０．９であるのに対し、放射性ヨウ素１２３と結合した３−ヨードベンジルグアニジンの移動率は０であり、溶液中の未反応または脱離した放射性ヨウ素１２３を定量的に測定することが可能である。
［  結  果  ］
参考例１で調製した直後の放射化学的純度と比較した、対照並びに製造２４時間および４８時間後の本発明放射性医薬品の放射化学的純度（以下、単に「純度」という）およびその低下率を表１〜８に示す。表中、表１はα−チオグリセリンの結果、表２は亜硫酸水素ナトリウムの結果、表３はピロ亜硫酸ナトリウムの結果、表４は塩酸システインの結果、表５はエデト酸ナトリウムの結果、表６はチオグリコール酸ナトリウムの結果、表７はブチルヒドロキシアニソールの結果をそれぞれ示す。また、表８は、実施例８で調製したα−チオグリセリン含有の放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液の測定結果を示す。
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実施例  １０
放射性医薬品の調製およびこれを用いた正常ラットでの放射性ヨ
ウ素標識化合物分布確認：
（１）生体内分布確認用放射性医薬品の調製
参考例１に従い放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液を調製した。この溶液１ｍｌに対しα−チオグリセリン６ｍｇを添加したものと、塩酸システイン２５ｍｇを添加したものおよびチオグリコール酸ナトリウム２０ｍｇを添加したものをそれぞれ製造し、５ｍｌ容量のガラス管瓶に各２ｍｌ分注しゴム栓でふたをし、室温で保存した。
２０時間後、α−チオグリセリンを添加した放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液を、生理食塩液（光製薬）を用いて０．２４ｍｇ／ｍｌに調製したα−チオグリセリン溶液を用いて５０倍に希釈し、試験放射性医薬品１とした。同様に、塩酸システインを添加した放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液を、生理食塩液を用いて１．０ｍｇ／ｍｌに調製した塩酸システイン溶液を用いて５０倍に希釈したものを試験放射性医薬品２、チオグリコール酸ナトリウムを添加した放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジン溶液を、生理食塩液を用いて０．８ｍｇ／ｍｌに調製したチオグリコール酸ナトリウム溶液を用いて５０倍に希釈したものを試験放射性医薬品３とした。この三つの試験放射性医薬品を、正常ラット体内分布確認用溶液として次の試験に用いた。ここで行う最終操作は、成人の体重を６０ｋｇ、ラットの体重を０．２ｋｇとして、各脱ヨウ素防止剤のラット１匹当たりの投与量を実際に人に投与するおよそ１０倍量に換算して希釈したものである。
（２）放射性ヨウ素１２３標識３−ヨードベンジルグアニジンの正常ラット体内分布確認
上記（１）で調製した三つの試験放射性医薬品および脱ヨウ素防止剤を添加しない放射性医薬品（対照品）を被験溶液とし、これらについて、正常ラットにおける心臓への集積実験を行った。試験は、１ポイントあたり３匹のラットを用い、ラット左後脚表皮を切開し、露出した大腿静脈より被験溶液を各約７４０ｋＢｑ／３００μｌ投与することにより行った。
投与後３０分および２４０分にラットの頸動脈を切断し、放血した後に開胸し、心臓、肝臓、肺、脾臓、甲状腺、副腎、腎臓を摘出した。なお、血液サンプルは放血時に採取した物を利用した。また、採取した血液および各臓器の放射能は、ガンマーカウンター（パッカード社製、卓上型ミナキーシガンマーカウンター、オートガンマー５５３０）で測定し、投与量全体から見た各臓器および血液の１ｇ換算の集積率を％Ｄｏｓｅ／ｇとして表示した。投与後３０分の結果を表９に、投与後２４０分の結果を表１０にそれぞれ示す。
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参考例  ２
放射性ヨウ素１２３標識１５−（４−ヨードフェニル）−９−メ
チルペンタデカン酸（以下９ＭＰＡ）の標識：
５０ｍｌ容量のナス型フラスコに９ＭＰＡ（富士薬品工業製、以下）１ｇを計り取り、エタノール（キシダ化学製）４ｍｌに溶解した。更に氷酢酸（キシダ化学製）と蒸留水を１：４の比率で混合した２０％酢酸溶液を１５０μｌ、蒸留水を用いて５ｍｇ／ｍｌに調製した硫酸銅（キシダ化学製）水溶液４０μｌを混合した。
次に、１ｍｌ当たり２５ＧＢｑの放射能量である放射性ヨウ素１２３をヨウ化ナトリウムの形で含む０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（第一ラジオアイソトープ研究所製）を２００μｌ添加した。このナス型フラスコを１６０〜１６５℃に加熱したヒーティングブロック中に埋設し、減圧ポンプを用いて弱く減圧し、スターラーで溶液を攪拌しながら１０分間の反応と濃縮乾固を行った。その後、スターラーを停止させ、更に２０分間の同条件での反応を行った。反応終了後、５分間室温に放置して冷却を行い、反応物をエタノール４ｍｌに溶解した。
エタノール中で十分に膨潤させた陰イオン交換樹脂（室町化学製、ムロマック１−Ｘ８、２００〜４００メッシュ、Ｃ１フォーム）を５ｍｌ容量のテルモシリジンに３ｍｌまで詰め、このカラムに先にエタノールで溶解した反応溶液の全量を添加し、反応に用いたものと同型の５０ｍｌ容量のナス型フラスコに採取した。また、反応に用いたナス型フラスコを４ｍｌのエタノールで洗浄し、この洗浄液もカラムに添加した。更に、最終溶出分としてエタノール３ｍｌをカラムに添加した。カラムから溶出した反応液を採取したナス型フラスコに流速２００ｍｌ／ｍｉｎで窒素ガスを流しながら、１４０〜１４５℃に加熱したヒーティングブロック中に埋設し、減圧ポンプを用いて弱く減圧しながら１５分間の濃縮乾固を行った。
濃縮乾固が終了したことを確認し、翌日正午において８０ＭＢｑ／ｍｌとなるように、０．９％の塩化ナトリウムを含む２０ｍＭＴｒｉｓ塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）を用いて２０ｍｇ／ｍｌに調製した２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下ＨＰ−β−ＣｙＤ）溶液を添加した。更に反応容器を８０℃のヒーティングブロックに埋設し、攪拌しながら３０分間の包接を行った。包接終了後、０．２μｍのフィルター（ミリポア社製、ディメックス１３）で濾過を行い、最終剤形である放射性ヨウ素１２３標識９ＭＰＡを得た。
上記に示す方法で調製した放射性ヨウ素１２３標識９ＭＰＡ溶液１０ｍｌを５０ｍｌ容量のナス型フラスコに分注した。このフラスコを、０．２μｍフィルターと、ヘリウム導入用の先端にガラスボールフィルターを設けたガラス管を取り付けたゴム栓で栓をし、ヘリウムガスを毎分１５０ｍｌの流速で１０分間通気した。
ヘリウムガス通気後、ゴム栓を、コックを介して減圧コントローラに接続されたガラス管を取り付けた摺り合わせ栓に代え、減圧ポンプおよび減圧コントロール装置を用いてフラスコ内を４５Ｔｏｒｒまで一気に減圧し、さらに徐々に２２Ｔｏｒｒまで減圧し、その状態で５分間放置した。減圧終了後、フラスコ内に窒素ガスを通気してフラスコ内を窒素ガスで満たした。
実施例  １１
α−チオグリセリン（１−チオグリセロール）の放射性ヨウ素
１２３標識１５−（４−ヨードフェニル）−９−メチルペンタ
デカン酸溶液への添加（２）：
参考例２で調製した、放射性ヨウ素１２３標識９ＭＰＡ溶液１ｍｌを窒素ガス気流下で５ｍｌ容量のガラス管瓶に分注し、その溶液１ｍｌに対し、９８％のα−チオグリセリン（シグマ社製）を同様に窒素気流下で原液のまま５、３、１μｌ（６．１３、３．６８、１．２３ｍｇ）添加し、よく攪拌した。攪拌後、ゴム栓で蓋をし、放射性医薬品を調製した。この時、ガラス管瓶のヘッドスペースには窒素ガスを充満させた。
実施例  １２
放射化学的純度の測定：
実施例１１で調製した本発明の放射性医薬品について、２５℃および３７℃の恒温槽中で２４時間および４８時間保存後の放射化学的純度の低下を実施例９と同様にして測定した。
測定に用いる逆相薄層クロマトグラフィーについては実施例９と同様であるが、展開溶媒に関しては、テトラヒドロフラン（キシダ化学、試薬特級）、アセトニトリル（キシダ化学製、試薬特級）、蒸留水、酢酸（キシダ化学、試薬特級）を４０：４０：２０：１の比率で均一に混合した物を用いた。
この逆相薄層クロマトグラフィーにおいては、放射性ヨウ素１２３標識単独での移動率はおよそ０．８〜０．９であるのに対し、放射性ヨウ素１２３標識９ＭＰＡの移動率は約０．２であり、溶液中の未反応または脱離した放射性ヨウ素１２３を定量的に測定する事が可能である。
２５℃で保存した場合の結果を図１に、３７℃で保存した場合の結果を図２にそれぞれ示す。
この結果、α−チオグリセリンを添加した本発明の放射性医薬品では、２５℃および３７℃の保存においても純度の低下率が低く、安定であることが示された。
以上の結果から、本発明の放射性医薬品で用いる脱ヨウ素防止剤は、放射性ヨウ素標識化合物の心臓、血液および各臓器への集積には何ら影響を与えることなく、本発明の放射性医薬品で対照と同等の心臓、血液および他臓器への集積があることを確認した。
産業上の利用可能性
本発明の放射性医薬品は、脱ヨウ素化反応が抑制され、安定なものであるため次のような優れた効果を有し、極めて有用なものである。
（１）脱ヨウ素防止剤を添加することにより、長期間放射性ヨウ素標識した放射性医薬品の放射化学的純度を安定に保つことができる。
（２）事前の非放射性ヨウ素製剤を投与する必要がなくなるため、病院検査に於ける迅速化を図る上で極めて有効である。
（３）放射性ヨウ素の甲状腺への集積の低減にもつながり、甲状腺の余分な被曝を防ぐ事に極めて有効である。
（４）脱ヨウ素化防止のための冷蔵輸送が不要となり常温輸送が可能となるため、輸送コストを軽減することができる。
（５）冷蔵保存、冷蔵輸送が不要となるため、被験者に薬剤を投与する以前に、薬剤を室温に戻すような操作を省く事が可能となる。また、冷たい薬剤を投与することによる不必要な患者の苦痛を省くこともできる。
（６）精製直後の放射化学的純度を高率に保つことにより、放射性ヨウ素の揮散を低く押さえ、既注射筒封入薬剤製造の場合、製造設備への汚染を防ぐことが可能となる。
【図面の簡単な説明】
図１は、放射性ヨウ素１２３標識９ＭＰＡにα−チオグリセリンを添加した放射性医薬品を２５℃で保存した場合の放射化学的純度の低下を示す図面である。
図２は、同じ放射性医薬品を３７℃で保存した場合の放射化学的純度の低下を示す図面である。
【図１】
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【図２】
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