(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
0004391597.tif 000076
それらの互変異性形態、立体異性体、多形、薬学的に許容される塩、又は薬学的に許容される溶媒和物；
［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、同一であるか又は相違して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを示し；又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環（heterocyclyl）、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、アシルオキシ、スルホン酸又はＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は置換され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
“----”は、結合又は非結合を示し；Ｗは酸素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｗが窒素原子である場合、“----”は結合を示し、Ｗが酸素原子である場合、“----”は非結合を示し；Ｒ5が炭素原子上にある場合、それは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノを示し、或いは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；Ｒ5が窒素原子上に存在する場合、それは水素を示し、或いは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸のアミド、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ5が置換されている場合、該一以上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
ｎは１−４の整数であり；
−(ＣＨ2)n−は窒素原子に結合し；
Ａｒは、パラフェニレンであり、ここで、Ａｒが置換されている場合は、該置換基は、直鎖又は分枝した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
Ｒ6及びＲ7は同一であるか又は相違して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルキル基であるか、又は共に結合を形成し；並びにＢは酸素原子又は硫黄原子を示す］。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の中間体
0004391597.tif 000077
［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、同一であるか又は相違して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを示し；又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、アシルオキシ、スルホン酸又はＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は置換され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
“----”は、結合又は非結合を示し；Ｗは酸素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｗが窒素原子である場合、“----”は結合を示し、Ｗが酸素原子である場合、“----”は非結合を示し；Ｒ5が炭素原子上にある場合、それは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノを示し、或いは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；Ｒ5が窒素原子上に存在する場合、それは水素を示し、或いは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸のアミド、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ5が置換されている場合、該一以上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
ｎは１−４の整数であり；
−(ＣＨ2)n−は窒素原子に結合し；
Ａｒは、パラフェニレンであり、ここで、Ａｒが置換されている場合は、該置換基は、直鎖又は分枝した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
ＧはＣＨＯ、ＮＯ2、−ＮＨ2又は−ＣＨ2ＣＨ（Ｊ）ＣＯＯＲ（ここで、Ｊはハロゲン原子であり、且つＲはＨ又は低級アルキル基を示す）である］。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物；
0004391597.tif 000078
［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、同一であるか又は相違して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを示し；又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、アシルオキシ、スルホン酸又はＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は置換され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
“----”は、結合又は非結合を示し；Ｗは酸素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｗが窒素原子である場合、“----”は結合を示し、Ｗが酸素原子である場合、“----”は非結合を示し；Ｒ5が炭素原子上にある場合、それは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノを示し、或いは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；Ｒ5が窒素原子上に存在する場合、それは水素を示し、或いは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸のアミド、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ5が置換されている場合、該一以上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
ｎは１−４の整数であり；
−(ＣＨ2)n−は窒素原子に結合し；
Ａｒは、パラフェニレンであり、ここで、Ａｒが置換されている場合は、該置換基は、直鎖又は分枝した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
Ｒ6及びＲ7は同一であるか又は相違して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルキル基であるか、又は共に結合を形成し；並びにＢは酸素原子又は硫黄原子を示す］。
の製造方法であって、
ａ）ｉ）式（ＩＩＩ）の中間体
0004391597.tif 000079
［ＧはＣＨＯ基であり、全ての他の基は、上記で定義した通りである］
を、2,4-チアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンと反応し、反応中に形成した水を除去して、式（Ｘ）の化合物；
0004391597.tif 000080
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ、Ａｒ、−(ＣＨ2)n−及びＢは上記定義の通りであり］
を得ることと、
ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた式（Ｘ）の化合物を還元して、化合物（ＸＩ）の化合物；
0004391597.tif 000081
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ、Ａｒ、−(ＣＨ2)n−及びＢは上記定義の通りである］
を得ることと、及び、任意に
ｉｉｉ）式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物を、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物に変換すること、
を具備する製造方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物；
0004391597.tif 000082
［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、同一であるか又は相違して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを示し；又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、アシルオキシ、スルホン酸又はＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は置換され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
“----”は、結合又は非結合を示し；Ｗは酸素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｗが窒素原子である場合、“----”は結合を示し、Ｗが酸素原子である場合、“----”は非結合を示し；Ｒ5が炭素原子上にある場合、それは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノを示し、或いは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；Ｒ5が窒素原子上に存在する場合、それは水素を示し、或いは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸のアミド、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ5が置換されている場合、該一以上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
ｎは１−４の整数であり；
−(ＣＨ2)n−は窒素原子に結合し；
Ａｒは、パラフェニレンであり、ここで、Ａｒが置換されている場合は、該置換基は、直鎖又は分枝した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
Ｒ6及びＲ7は同一であるか又は相違して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルキル基であるか、又は共に結合を形成し；並びにＢは酸素原子又は硫黄原子を示す］。
の製造方法であって、
ｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物；
0004391597.tif 000083
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ、Ａｒ及び−(ＣＨ2)n−は、上記定義の通り、Ｊはハロゲン原子、及びＲは低級アルキル基である］
を、チオウレアと反応し、続いて、酸で処理することを具備する製造方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物；
0004391597.tif 000084
［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、同一であるか又は相違して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを示し；又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、アシルオキシ、スルホン酸又はＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は置換され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
“----”は、結合又は非結合を示し；Ｗは酸素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｗが窒素原子である場合、“----”は結合を示し、Ｗが酸素原子である場合、“----”は非結合を示し；Ｒ5が炭素原子上にある場合、それは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノを示し、或いは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；Ｒ5が窒素原子上に存在する場合、それは水素を示し、或いは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸のアミド、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ5が置換されている場合、該一以上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
ｎは１−４の整数であり；
−(ＣＨ2)n−は窒素原子に結合し；
Ａｒは、パラフェニレンであり、ここで、Ａｒが置換されている場合は、該置換基は、直鎖又は分枝した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
Ｒ6及びＲ7は同一であるか又は相違して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルキル基であるか、又は共に結合を形成し；並びにＢは酸素原子又は硫黄原子を示す］。
の製造方法であって、
ｃ）式（ＩＶ）の化合物；
0004391597.tif 000085
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ及び−(ＣＨ2)n−は、上記定義の通りである］
を、式（ＸＩＩ）の化合物；
0004391597.tif 000086
［ここで、全ての記号は上記定義の通りであり、Ｒ8は水素原子又は窒素保護基である］
と反応することを具備する製造方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物；
0004391597.tif 000087
［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、同一であるか又は相違して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを示し；又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、アシルオキシ、スルホン酸又はＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は置換され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
“----”は、結合又は非結合を示し；Ｗは酸素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｗが窒素原子である場合、“----”は結合を示し、Ｗが酸素原子である場合、“----”は非結合を示し；Ｒ5が炭素原子上にある場合、それは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノを示し、或いは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；Ｒ5が窒素原子上に存在する場合、それは水素を示し、或いは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸のアミド、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ5が置換されている場合、該一以上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
ｎは１−４の整数であり；
−(ＣＨ2)n−は窒素原子に結合し；
Ａｒは、パラフェニレンであり、ここで、Ａｒが置換されている場合は、該置換基は、直鎖又は分枝した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
Ｒ6及びＲ7は同一であるか又は相違して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルキル基であるか、又は共に結合を形成し；並びにＢは酸素原子又は硫黄原子を示す］。
の製造方法であって、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物；
0004391597.tif 000088
「ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ及び−(ＣＨ2)n−は上記定義の通りであり、Ｌ2はハロゲン原子又は脱離基（これは、反応後に除去される）である］
を、式（Ｘ）の化合物
0004391597.tif 000089
［ここで、全ての記号は、上記定義の通りであり、Ｒ8は水素原子又は窒素保護基である］
と反応することを具備する製造方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物、その互変異性形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物；
0004391597.tif 000090
［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、同一であるか又は相違して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを示し；又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、アシルオキシ、スルホン酸又はＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は置換され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
“----”は、結合又は非結合を示し；Ｗは酸素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｗが窒素原子である場合、“----”は結合を示し、Ｗが酸素原子である場合、“----”は非結合を示し；Ｒ5が炭素原子上にある場合、それは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノを示し、或いは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；Ｒ5が窒素原子上に存在する場合、それは水素を示し、或いは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸のアミド、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ5が置換されている場合、該一以上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
ｎは１−４の整数であり；
−(ＣＨ2)n−は窒素原子に結合し；
Ａｒは、パラフェニレンであり、ここで、Ａｒが置換されている場合は、該置換基は、直鎖又は分枝した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
Ｒ6及びＲ7は同一であるか又は相違して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルキル基であるか、又は共に結合を形成し；並びにＢは酸素原子又は硫黄原子を示す］。
の製造方法であって、
ｅ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
0004391597.tif 000091
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ及びＷは上記定義の通りである］
と、式（ＸＶ）の化合物
0004391597.tif 000092
［ここで、ｎ、Ａｒ、Ｒ6、Ｒ7及びＢは上記定義の通りであり、Ｌ2は脱離基であり、且つＲ8は水素又は窒素保護基（これは、該反応の後に除去される）である］
を反応することを具備する製造方法。
【請求項８】
請求項３〜７の何れか一項に従って製造された、式（Ｉ）の化合物、その互変異性形態、その立体異性体、その多形、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物；
0004391597.tif 000093
［ここで、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、同一であるか又は相違して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロを示し；又はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、アシルオキシ、スルホン酸又はＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は置換され、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
“----”は、結合又は非結合を示し；Ｗは酸素原子又は窒素原子を示し、但し、Ｗが窒素原子である場合、“----”は結合を示し、Ｗが酸素原子である場合、“----”は非結合を示し；Ｒ5が炭素原子上にある場合、それは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノを示し、或いは、アミノ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；Ｒ5が窒素原子上に存在する場合、それは水素を示し、或いは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸のアミド、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択される任意に置換された基であり；
ここで、Ｒ5が置換されている場合、該一以上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
ｎは１−４の整数であり；
−(ＣＨ2)n−は窒素原子に結合し；
Ａｒは、パラフェニレンであり、ここで、Ａｒが置換されている場合は、該置換基は、直鎖又は分枝した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カルボン酸又はそれらのアミド、スルホン酸、ＳＯ2ＮＨ2，ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、又はＳＯ2ＮＨＣＦ3から選択され；
Ｒ6及びＲ7は同一であるか又は相違して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルキル基であるか、又は共に結合を形成し；並びにＢは酸素原子又は硫黄原子を示す］。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
0004391597.tif 000094
と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物とを含有する薬学的組成物。
【請求項１０】
以下から選択される化合物；
5-[4-[2-[4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェイルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2,-[1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-4-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チアソリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ--フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-4-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2,3-ベンゾキサジン-3-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアソリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2,3-ベンゾキサジン-3-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアソリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；及び5-[4-[2-[4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアソリジン-2,4-ジオン及びその塩。
【請求項１１】
活性成分として請求項１０に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１又は１０に記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤又は溶媒和物を含有する、血糖、トリグリセリド、コレステロール及び遊離脂肪酸を低下させるための薬剤。
【請求項１３】
請求項１又は１０に記載の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、高脂血漿、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、及び、インスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎をなす疾患を予防するための薬剤。
【請求項１４】
請求項１３に記載の薬剤であって、該疾患がＩＩ型糖尿病、インスリン耐性障害、血中脂質異常(dyslipidaemia)、高血圧、冠血管心臓疾患、心臓血管系疾患、粥状動脈硬化、肥満症及び乾癬に関連するインスリン抵抗性、糖尿病の合併症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、腎疾患、糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、糸球本硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、及び微小蛋白尿、摂食障害である薬剤。
【請求項１５】
請求項１又は１０に記載の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、高脂血漿、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、及び、インスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎をなす疾患を治療するための薬剤。
【請求項１６】
請求項１５に記載の薬剤であって、該疾患がＩＩ型糖尿病、インスリン耐性障害、血中脂質異常(dyslipidaemia)、高血圧、冠血管心臓疾患、心臓血管系疾患、粥状動脈硬化、肥満症及び乾癬に関連するインスリン抵抗性、糖尿病の合併症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、腎疾患、糖尿病性腎臓病、糸球体腎炎、糸球本硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、及び微小蛋白尿、摂食障害である薬剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規抗糖尿病性化合物、それらの互変体形態、それらの類似物、それらの誘導体、それらの立体異性本、それらの多形、それらの薬学的に許容されろ塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容される組成物に関する。本発明は、特に、一般式（Ｉ）の新規アゾリジンジオン化合物、及びそれらの類似物、それらの誘導体、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含む薬学的組成物に関する。
0004391597.tif 000002
本発明は、また、前記新規アゾリジンジオン化合物、それらの類似物、それらの誘導体、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、及びそれらを含む薬学的組成物の製造方法に関する。
また、本発明は、新規中間体、該中間体を製造する方法、及び中間体を使用する方法に関する。
上記で定義した本発明の一般式（Ｉ）のアゾリジンジオンは、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐、インスリン抵抗性及びインスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎となる疾患及び病気の治療及び／又は予防に有用である。これらの疾患及び病気の例は、ＩＩ型糖尿病、インスリン耐性障害、血中脂質異常(dyslipidaemia)、高血圧、冠血管心臓疾患、及び粥状動脈硬化を含む他の心臓血管疾患等である。式（Ｉ）のアゾリジンジオンは、肥満及び乾癬に関連するインスリン抵抗性の治療に有用である。式（Ｉ）のアゾリジンジオンは、また、糖尿病の合併症の治療にも使用することが可能であり、且つ、アルドースリダクターゼ阻害剤として、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、糖尿病性腎障害、糸球本腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、及び微小蛋白尿等を含む一定の腎疾患等、並びに摂食障害等の他の疾患及び病気の治療及び／又は予防のために、且つ痴呆における認識機能の改善のために使用することも可能である。
発明の背景
インスリン抵抗性は、その広い範囲の濃度に亘り生物学的作用を発揮するインスリンの能力を低下する。インスリン抵抗性において、生体は、この不足を補うために、即ち、血漿グルコース濃度が必然的に上昇し、且つ糖尿病に進展する欠陥を補うために、インスリンを異常な程に大量に分泌する。先進国の間では、真性糖尿病は共通の問題であり、且つ肥満、高血圧、高脂血症（J.Clin.Invest.、(1985)75:809-817;N.Engl.J.Med.(1987)317.350-357;J.Clin.Endocrinol.Metab.、(1988)66:580-583;J.Clin.Invst.、(1975)68:957-969）及び他の腎性合併症（特許出願WO 95/21608を参照されたい）を含む種々の異常に関連している。インスリン抵抗性及び関連する高インスリン血症が、肥満、高血圧症、粥状動脈硬化症及びＩＩ型真性糖尿病において原因となる役割を演じていることが、現在では、益々、認識されることとなっている。インスリン抵抗性と、肥満、高血圧及び扁挑炎との関係は、セントラル・パソージェニック・リンク−シンドローム−Ｘ（the central pathogenic link-Syndrome-X）としてインスリン抵抗性を有する症候群と見なされている。更に、多嚢胞性卵巣症候群(特許出願、WO 95/07697)、乾癬(特許出願WO 95/35108)、痴呆(Behavioral Brain Research(1996)75:1-11)等も、また、インスリン抵抗性を主要病原機構としている可能性がある。近年、インスリン感作物質が骨の無機質密度を改善し、それにより骨粗鬆症の治療に有用である可能性が報告された(EP-783888)。
多くの分子の欠損がインスリン抵抗性に関与している。これらは、インスリン反応性細胞の原形質膜におけるインスリン受容体の発現の低減、及びその受容体にインスリンが結合した後で活性化されるシグナル変換経路におけるグルコース輪送及びグリコーゲン合成を含む変調を含む。
非インスリン依存性真性糖尿病及び他の関連する合併症の進展において、インスリン作用の欠陥が、インスリン分泌の不足よりもより重要であると考えられていることから、これが、インスリン放出の刺激にもっぱら基づいた抗糖尿病治療薬の本質的な適合についての懸念を生じさせている。近年、タケダは、式（ＩＩ）の5-(4-アルコキシベンジル)-2,4-チアゾリジンジオンの誘導体である新規分類の化合物を開発した(Ref.Chem.Pharm.Bull.1982、30.3580-3600)。式（ＩＩ）において、Ｖは、置換又は非置換の二価の芳香族基を示し、Ｂは硫黄原子又は酸素原子を示し、及び、Ｕは、種々の特許書類に報告されている種々の基である。
0004391597.tif 000003
例として、Ｕは以下の基を示すことが可能である：
（ｉ）式（ＩＩａ）の基[ここで、Ｒ1は、水素、又は炭化水素残基若しくは複素環残基であって、各々置換されていてもよく、Ｒ2は水素、又は低級アルキルであって、ヒドロキシ基により置換されていてもよく、Ｘは酸素又は硫黄原子であり、Ｚはヒドロキシ化メチレン又はカルボニルであり、ｍは０又は１であり、ｎは１−３の整数である]。これらの化合物は、欧州特許出願第0 177 353号に開示されている。
0004391597.tif 000004
これらの化合物の例を式（ＩＩｂ）に示した。
0004391597.tif 000005
（ｉｉ）式（ＩＩｃ）の基[ここで、Ｒ1及びＲ2は、同一又は相違し、且つ各々水素又はＣ1−Ｃ5アルキルを示し、Ｒ3は水素、アシル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基、又はアラルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ4−Ｒ5は、同一又は相違し、且つ各々水素、Ｃ1−Ｃ5アルキル又はＣ1−Ｃ5アルコキシであり、或いは、Ｒ4、Ｒ5は共にＣ1−Ｃ4アルケンジオキシ基を示し、ｎは１、２又は３であり、Ｗは、ＣＨ2、ＣＯ、ＣＨＯＲ6基を示し、ここで、Ｒ6はＲ3で定義された項目又は基の何れか１を示し、且つＲ3と同一でも相違してもよい]。これらの化合物は、欧州特許出願第0 139 421号に開示されている。
0004391597.tif 000006
これら化合物の例は（ＩＩｄ）に示す。
0004391597.tif 000007
ｉｉｉ）式（ＩＩｅ）の基［ここで、Ａ1は置換又は非置換の芳香族複素環基を示し、Ｒ1は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基(ここで、アリール部分は置換又は非置換であってもよい)、又は置換又は非置換アリール基を示し、ｎは２から６の範囲の整数を示す］これらの化合物は欧州特許第0 306 228号に開示されている。
0004391597.tif 000008
これらの化合物の例は、式（ＩＩｆ）に示される。
0004391597.tif 000009
ｉｖ）式（ＩＩｇ）の基［ここで、ＹはＮ、又はＣＲ5を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロゲン、アルキル等を示し、Ｒ6は、水素、アルキル、アリール等を示し、ｎは、０から３の整数を示す］これらの化合物は、欧州特許出願第0 604 983号に開示される。
0004391597.tif 000010
この化合物の例は、式（ＩＩｈ）に示す。
0004391597.tif 000011
ｖ）式（ＩＩｉ）の基[ここで、Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル基、フリル、チエニル、置換又は非置換のフェニル基、Ｘは、水素、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロである]。
これらの化合物は、米国特許第5 037 842号に開示されている。
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これらの化合物の例は、式（ＩＩｊ）に示す。
0004391597.tif 000013
（ｖｉ）式（ＩＩｋ）の基［ここで、Ａ1は置換又は非置換の芳香族複素環基を示し；Ｒ1は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基(ここでアリール部分は置換又は非置換であってもよい)、又は置換若しくは非置換アリール基を示し、ｎは、２から６の整数である］これらの化合物は、特許出願WO 92/02520に開示される。
0004391597.tif 000014
これらの化合物の例は、式（ＩＩＩ）に示す。
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従来、抗糖尿病化合物として公知の上記で言及した幾つかは、骨髄抑制、肝臓及び心臓毒性を有し、且つ効力は低いようであり、従って、糖尿病を治療及び管理するためのそれらの通常の使用は限られていた。
発明の概要
ＩＩ型糖尿病［インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）］を治療するための、比較的に低用量でより効果的であり、且つ低毒性のより低い新規化合物を開発する目的のために、我々は、我々の研究努力を安全性とより良好な効力とを組み合わせる方向に焦点を合わせ、これにより、上記の一般式（Ｉ）を有する新規アゾリジンジオン化合物を開発する結果となった。
従って、本発明の主要な目的は、新規アゾリジンジオン、それらの誘導体、それらの類似物、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれら、又はそれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、増強された活性、毒性作用のない又は毒性作用の少ない、新規アゾリジンジオン、それらの誘導体、それらの類似物、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、及びそれら、又はそれらの混合物を含有ずる薬学的組成物を提供することである。
また、本発明のもう１つの目的は、上記に定義した通りの式（Ｉ）の新規アゾリジンジオン、それらの誘導体、それらの類似物、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの薬学的に許容される溶媒和物の製造方法を呈示することである。
更にまた、本発明のもう１つの目的は、一般式（Ｉ）の化合物、それらの誘導体、それらの類似物、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、又はその混合物を、そのような組成物の製造において、通常使用される適切な担体、溶媒、賦形剤、希釈剤、及び他の媒体と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供することである。
また、本発明のもう１つの目的は、一般式（ＩＩＩ）の新規中間体と、その製造方法を提供することである；
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[ここで、Ｇは、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、−ＮＨ2又はＣＨ2ＣＨ（Ｊ）−ＣＯＯＲ（ここで、Ｊは、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子を示し、また、ＲはＨ、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはメチル、エチル若しくはプロピル等の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基等の低級アルキルを示す）を示し、；且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）において定義した通りである]。
発明の詳細な説明
本発明のアゾリジンジオンは一般式（Ｉ）を有する：
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上記式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ又はＳを示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4基は、同一又は相違してよく、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；任意に置換された以下から選択された基、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸又はその誘導体；“----”は、結合又は非結合を示し；Ｗは、酸素原子又は窒素原子であり、Ｗが窒素原子である場合には、“----”は結合を示し、Ｗが酸素原子である場合には、“----”は、非結合を示す；Ｒ5が炭素原子上に存在する場合、それは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、任意に置換された以下から選択された基、アミノ、アルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体；Ｒ5が窒素原子の上に存在する場合は、それは水素、任意に置換された以下から選択される基、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテコアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸誘導体、又はスルホン酸誘導体；ｎは、１から４の範囲の整数であり；Ａｒは、任意に置換された二価の芳香族又は複素環の基であり；Ｒ6及びＲ7は、同一又は相違してよく、且つ独立して水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン又は低級アルキル基を示し、又は共に結合を形成し；Ｂは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4により示される適切な基は、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；置換又は非置換の（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、特に、直鎖又は分岐した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等；シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル(該シクロアルキル基は置換されていてもよい)；シクロアルキルオキシ基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等(該シクロアルコキシ基置換されていてもよい)；アリール基、例えば、フェニル又はナフチル等(該アリール基は置換されていてもよい)；アラルキル、例えば、ベンジル又はフェネチル等(該アラルキル基は置換されていてもよい)；ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾビラニル、ベンゾフラニル等(該ヘテロアリール基は置換されていてもよい)；ヘテロアラルキル(ここで、ヘテロアリール部分は、前述で定義される通りであり、且つ（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン部分と結合していてもよく、例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等)；複素環基、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等(該複素環基は、置換されていてもよい)；アリールオキシ、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ(該アリールオキシ基は置換されていてもよい)；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等(該アルコキシカルボニル基は置換されていてもよい)；アリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル(該アリールオキシカルボニル基は置換されていてもよい)；アラルコキシカルボニル(ここでアリール部分がフェニル又はナフチル)；アラルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフトチルメチルオキシカルボニル等（該アラルコキシカルボニル基は置換されていてもよい）；直鎖又は分岐した（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ(該アルキルアミノ基は置換さオしていてもよい)；アリールアミノ基、例えば、ＨＮＣ6Ｈ5、ＮＣＨ3Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣ6Ｈ4−ＣＨ3、−ＮＨＣ6Ｈ4-ハロ等(該アリールアミノ基は置換されていてもよい)；アミノ基；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基(該アミノアルキル基は置換されていてもよい)；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基(該ヒドロキシアルキル基は置換されていてもよい)；(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ基(該アルコキシ基は置換されていてもよい)；チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基(チオアルキル基は置換されていてもよい)；(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ基(該アルキルチオ基は置換されていてもよい)；アシル基、例えば、アセチル、プロピオニル又はベンゾイル(該アシル基は置換されていてもよい)；アシルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＯＣ3Ｈ7、ＮＨＣＯＣ6Ｈ5(該アシルアミノ基は置換されていてもよい)、アリールオキシカルボニルアミノ基��例えば、ＮＨＣＯＯＣ6Ｈ5、−ＮＣＨ3ＣＯＯＣ6Ｈ5、−ＮＣ2Ｈ5ＣＯＯＣ6Ｈ5、−ＮＨＣＯＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−ＮＨＣＯＯＣ6Ｈ4ＯＣＨ3等(該アリールオキシカルボニルアミノは置換されていてもよい)、アラルコキシカルボニルアミノ基、例えば、ＨＮＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、ＮＣＨ3ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、ＮＣ2Ｈ5ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3、−ＮＨＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3等(アラルコキシカルボニルアミノは置換されていてもよい)；アルコキシカルボニルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＯＯＣＨ3等(アルコキシカルボニル基は置換されていてもよい)；カルボン酸又はその誘導体、例えば、アミド等、例えば、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ2、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ2、ＣＯＮＨＰｈ等、該カルボン酸誘導体は置換されていてもよい；アシルオキシ基、例えば、ＭｅＣＯＯ、ＥｔＣＯＯ、ＰｈＣＯＯ等(該アシルオキシは任意に置換されていてもよい)；スルホン酸又はその誘導体、例えば、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3等(該スルホン酸誘導体は置換されていてもよい)。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ4により示される基が置換されている場合、該置換基は以下から選択される置換基、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ若しくはニトロでよく、或いは任意に置換された以下から選択される基、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体でよい。該置換基は、上記定義の通りである。
Ｒ1−Ｒ4が水素、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素等；アルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル等(これらはハロゲン化されていてもよい)；任意にハロゲン化された以下から選択される基、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル等；アリール基、例えば、フェニル等；アラルキル基、例えば、ベンジル等；(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ、アリールオキン基、例えば、ベンジルオキシ、ヒドロキシ基、アシル又はアシルオキシ基を示すことは好ましい。アシル及びアシルオキシ基は上記定義の通りである。
Ｒ5が炭素原子に結合している場合に、Ｒ5により示される適切な基は、以下から選択される基、水素、ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素等；ヒドロキシ、ニトロ、シアノ；置換又は非置換の（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、特に、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル等；シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等(該シクロアルキル基は置換されていてもよい)；シクロアルキルオキシ基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等(該シクロアルコキシ基は置換されていてもよい)；アリール基、例えば、フェニル又はナフチル(該アリール基は置換されていてもよい)；アラルキル基、例えばベンジル又はフェネチル(該アラルキル基は置換されていてもよい)；ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾビラニル、ベンゾフラニル等(該ヘテロアリール基は置換されていてもよい)；複素環基、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル等(該複素環基は置換されていてもよい)；アリールオキシ、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等(該アリールオキシ基は置換されていてもよい)；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等；アリールオキシカルボニル基、例えば、任意に置換されたフェノキシカルボニル；アラルコキシカルボニル（ここで、該アラルキル部分は、上述の定義の通り）；アリールアミノ基、例えば、ＨＮＣ6Ｈ5、−ＮＣＨ3Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣ6Ｈ4−ＣＨ3、−ＨＮＣ6Ｈ4−ハロ等；アミノ基；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ；チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；(Ｃ1−Ｃ6)アルキルチオ；アシル基、例えば、アセチル、プロピオニル又はベンゾイル(該アシル基は置換されていてもよい)；アシルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＯＣ3Ｈ7、ＮＨＣＯＣ6Ｈ5、アリールオキシカルボニルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＯＣ6Ｈ5、−ＮＣＨ3ＣＯＯＣ6Ｈ5、−ＮＣ2Ｈ5ＣＯＯＣ6Ｈ5、−ＮＨＣＯＯＣ6Ｈ4ＣＨ3、−ＮＨＣＯＯＣ6Ｈ4ＯＣＨ3等；アラルコキシカルボニルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、ＮＨＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、ＮＣＨ3ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＣ2Ｈ5ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＮＨＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ3、−ＮＨＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3等；アルコキシカルボニルアミノ基、例えば、ＮＨＣＯＯＣ2Ｈ5、ＮＨＣＯＯＣＨ3等；アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等；アラルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等；アルコキシアルキル基、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル等；ヘテロアラルキル基、例えば、フランエチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等；カルボン酸又はその誘導体、例えば、アミド等、例えば、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ2、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ2、ＣＯＮＨＰｈ等(該カルボン酸���導体は置換されていてもよい)；アシルオキシ基、例えば、ＯＣＯＭｅ、ＯＣＯＥｔ、ＯＣＯＰｈ等(これらは任意に置換されていてもよい)；スルホン酸又はその誘導体、例えば、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3等（該スルホン酸誘導体は置換されていてもよい）である。
Ｒ5が、窒素原子と結合している場合、Ｒ5によって示される適切な基は、以下から選択される基、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル基、特に、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル基等；シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等(該シクロアルキル基は置換されていてもよい)；アリール基、例えば、フェニル又はナフチル等；アラルキル、例えば、ベンジル又はフェンエチル等；ヘテロアリール基、例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル等；複素環基、例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル等；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等；アリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル等；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；又はアシル基、例えば、アセチル、プコピオニル、ベンゾイル等；カルボン酸誘導体、例えば、アミド等、例えば、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ2、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ2、ＣＯＮＨＰｈ等(該カルボン酸誘導体は置換されていてもよい)；アシルオキシ基、例えば、ＯＣＯＭｅ、ＯＣＯＥｔ、ＯＣＯＰｈ等、(これらは任意に置換されていてもよい)；スルホン酸誘導体、例えば、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＭｅ、ＳＯ2ＮＭｅ2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3等(該スルホン酸誘導体は置換されていてもよい)；アリールオキシ、例えば、フェノキシ又はナフチルオキシ等(該アリールオキシ基は置換されていてもよい)；(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ；アラルコキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等；アルコキシアルキル基、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルオキシメチル、ニトキシメチル、エトキシエチル等；アラルコキシカルボニル(ここで、該アラルキル部分は上述で定義した通り)；ヘテロアラルキル基、例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等である。
Ｒ5で示される全ての基は置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
Ｒ5で示される基が置換されている場合、該置換基は、炭素原子に結合したＲ5を表示する基と同じ基から選択され、また、以下から選択される基、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ若しくはニトロでよく、又は任意に置換された以下から選択される基、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、カルボン酸若しくはその誘導体、又はスルホン酸若しくはその誘導体でよい。
Ｒ5で示される基が置換されている場合、好ましい置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素；ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、及びアラルコキシ基である。
該置換基は上記で定義された通りである。
ｎは１から４の整数である。ｎが１又は２であることが好ましい。
Ａｒで示される基は、置換又は非置換の以下から選択される基、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリルアザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル等であることが好ましい。Ａｒで示される基の置換基は、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、又はカルボン酸若しくはスルホン酸又はそれらの誘導体から選択されてよい。
Ａｒが置換又は非置換の二価のフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアソリル又はベンズオキサゾリルであることがより好ましい。
Ａｒが二価のフェニレン又はナフチレンを示すことは更に好ましく、これらはメチル、ハロメチル、メトキシ又はハロメトキシ基により任意に置換されてもよい。Ａｒが置換されている場合、該置換基は上述で定義された通りである。
適切なＲ6は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル基、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、ニチル、プロピル等；ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含み；又は、Ｒ6はＲ7と結合する。
Ｒ6が水素又はＲ7との結合を示すことは好ましい。
適切なＲ7は、水素原子、ハロゲン、低級アルキル基、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル等でよく；又はＲ6と共に結合を形成してもよい。
Ｒ6又はＲ7が低級アルキルである場合、該低級アルキルは、例えば、ハロゲン、メチル又はオキソ基により置換されてもよい。
適切なＢ基は、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む。
Ｂを含む適切な環構造は、2,4-ジオキソオキサゾリジニル、又は2,4-ジオキソチアゾリジニルを含む。
Ｂを含む環構造が2,4-ジオキソチアゾリジニル基であることはより好ましい。
Ｒ1−Ｒ7で示される基、及びこれらの基の何れがの置換基は、本明細書の何れかの箇所で開示されている通りに定義されてよい。
本発明の一部分を形成する薬学的に許容される塩は、アゾリジンジオン部分、例えば、Ｌｉ、Ｎａ及びＫ塩等のアルカリ金属塩、Ｃａ及びＭｇ塩等のアルカリ土類金属塩、有機塩基の塩、例えば、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等、アンモニウム又は置換したアンモニウム塩、適切なカルボキシ基の塩、例えば、アルミニウム、アルカリ金属塩；アルカリ土類金属塩、アンモニウム又は置換されたアンモニウム塩である。塩は酸付加塩、これは硫酸塩硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、硼酸塩、ヒドロハロゲン塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、パルモエート(palmoate)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエート(hydroxynaphthoate)、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等を含む。薬学的に許容される溶媒和物は、水和物、又は例えばアルコール等の結晶化できる他の溶媒を含む。
本発明の特に有用な化合物は：5-[4-[2-[4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-ニチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-4-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルチアゾリジン-2.4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ--フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[[2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-4-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2,3-ベンゾキサジン-3-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-オキソ-3、4-ジヒドロ-1H-2,3-ベンゾキサジン-3-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；
5-[4-[2-[4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩；及び5-[4-[2-[4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン及びその塩を含む。
本発明の特徴に従うと、一般式（ＩＩＩ）の新規中間体が提供される；
0004391597.tif 000018
ここで、Ｘは、Ｏ又はＳを示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4の基は、同一又は相違し、且つ水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；任意に置換された以下から選択された基、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテコアラルキル、複素環、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールアミノ、アミノ基、アルキルアミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸又はその誘導体、アシルオキシ、スルホン酸又はその誘導体を示し；“----”は結合又は非結合を示す；Ｗは酸素原子又は窒素原子を示し、Ｗが窒素原子を示す場合“----”は結合を示し、Ｗが酸素である場合、“----”は非結合を示す；Ｒ5が炭素原子の上に存在する場合、それは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、任意に置換された以下の基から選択される基、アミノ、アルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、アシルアミノ、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテコアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体であり；Ｒ5が窒素原子上に存在する場合、それは水素、以下から選択される任意に置換された基、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体であり；ｎは１から４の整数であり；Ａｒは任意に置換された二価の芳香族又は複素環基であり；Ｇは、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、−ＮＨ2又は−ＣＨ2ＣＨ（Ｊ）−ＣＯＯＲ、ここで、Ｊは、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又はヨウ素等を示し、Ｒは、Ｈ又は低級アルキル基を示す。該低級アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、例えば、メチル、エチル又はプロピル等を示す。
本発明の特徴に従うと、一般式（ＩＩＩ）の新規中間体；
0004391597.tif 000019
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ、及びＡｒは上記に定義された通りであり、且つＧは−ＣＨＯ又は−ＮＯ2基である］
の製造方法であって、；
一般式（ＩＶ）の化合物；
0004391597.tif 000020
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、及びｎは上述の通りである］
を一般式（Ｖ）の化合物；
0004391597.tif 000021
［ここでＬ1はハロゲン原子、例えば、フッ素又は塩素であり、ＧはＣＨＯ又はＮＯ2基であり、且つＡｒは上述で定義した通りである］
と反応することを具備する製造方法を提供する。
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応し、式（ＩＩＩ）の化合物を製造することは、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等又はその混合物の存在下で実施することが可能である。不活性雰囲気は、例えば、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスを使用することにより維持することが可能である。該反応は、塩基、例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ等の存在下で達成可能である。塩基の混合物を使用してもよい。該反応の温度は、２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは３０℃から１００℃の範囲でよい。反応時間は、１から２４時間、好ましくは２から６時間である。
本発明のもう１つ態様において、一般式（ＩＩＩ）の新規中間体［ここで、Ｇは、ＣＨＯ又はＮＯ2基である］は、一般式（ＶＩ）の化合物；
0004391597.tif 000022
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、及びｎは上述で定義される通りであり、且つＬ2は、ハロゲン原子、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は脱離基、例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネートである］
を、一般式（ＶＩＩ）；
0004391597.tif 000023
［ここで、ＧはＣＨＯ又はＮＯ2基及び上記定義の通りのＡｒである］
と反応することにより製造することも可能である。
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応により、式（ＩＩＩ）の化合物を製造することは、溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等又はその混合物の存在下で実施することが可能である。該反応は、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持される不活性雰囲気下で実施してもよい。該反応は、例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＮａＨ又はその混合物等の塩基の存在下で行うことが可能である。該反応温度は２０℃から１２０℃、好ましくは３０℃から１００℃でよい。該反応時間は１から１２時間、好ましくは２から６時間でよい。
本発明の更にもう１つの態様において、一般式（ＩＩＩ）の新規中間体［ここで、Ｇは、ＣＨＯ又はＮＯ2基である］は、また、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物；
0004391597.tif 000024
［ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ及びＷは上記定義の通りである］
を、一般式（ＩＸ）；
0004391597.tif 000025
［ここで、Ｌ2、ｎ、Ａｒ及びＧは上記定義の通りである］
と反応することにより製造することが可能である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応して、式（ＩＩＩ）の化合物を製造することは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ又はその混合物等の溶媒の存在かで実施することが可能である。該反応は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持し得る不活性雰囲気下で実施され得る。該反応はＫ2ＣＯ3、ＮａＣＯ3若しくはＮａＨ又はその混合物等の存在下で行い得る。該反応温度は２０℃−１２０℃、好ましくは３０℃−１００℃の範囲でよい。反応時間は１−４８時間でよく、好ましくは２から２４時間である。
或いは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、また、上記で定義した一般式（ＩＶ）の化合物と上記で定義した一般式（ＶＩＩ）の化合物とを反応することによっても製造することが可能である。
一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、例えば、ジシクロヘキシル尿素、トリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレート、例えば、ＰＰｈ3／ＤＥＡＤ等の適切なカップリング試薬を使用して実施される。該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、トルエン、アセトニトリル、カルボンテトラクロリド等の溶媒の存在下で実施され得る。不活性雰囲気は不活性ガスＮ2、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持することが可能である。該反応はＤＭＡＰ、ＨＯＢＴの存在下で行なえ、それらは００５から２当量、好ましくは０．２５から１当量の範囲で使用し得る。該反応温度は、０℃から１００℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲でよい。反応時間は（０．５から２４時間の範囲、好ましくは６から１２時間の範囲でよい。
本発明は、一般式（Ｉ）の新規アゾリジンジオン誘導体[ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、Ａｒ及びＢは上記定義の通りであり、Ｒ6はＲ7と共に結合を示す]、それらの互変体形態、それらの立体異性本、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物の製造方法であって：
上で得た一般式（ＩＩＩ）の新規中間体［ＧはＣＨＯ基を示す］を2,4-チアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンと反応させ、反応中に形成した水を従来の方法により除去し、一般式（Ｘ）；
0004391597.tif 000026
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは上記定義の通り、Ｂは硫黄又は酸素を示す］
の化合物を得ることを具備する方法を提供する。
一般式（ＩＩＩ）の化合物［ＧはＣＨＯ基である］と2,4-チアゾワジンジオン又は２，４−オキサゾリジンジオンとを反応し、一般式（Ｘ）の化合物［ここで、夫々、Ｂは硫黄又は酸素原子を示す］を得ることは、酢酸ナトリウムの存在下で、又はベンゼン、トルエン、メトキシエタノール、若しくはその混合物等の溶媒の存在下で実施され得る。該反応温度は、使用する溶媒に依存して８０℃から１４０℃の範囲でよく、該反応が酢酸ナトリウムの存在下で適切に実施される場合には、８０℃から１８０℃の範囲でよい。酢酸ピペリジニウム若しくはベンゾエート、酢酸ナトリウム、又は触媒の混合物等の適切な触媒を使用してもよい。酢酸ナトリウムは、溶媒の存在下で使用することが可能であるが、酢酸ナトリウムが適切に使用されることが好ましい。該反応中で生成する水は、例えば、ディーン・スターク水分離機の使用により、又は分子ふるい等の水吸収剤を使用することにより除去することが可能である。オキサゾリジン-2-オキソ-4-チオンを、2,4-オキサゾリジンジオンの代わりに使用してもよく、ここで該チオ基は、過酸化水素、又はｍＣＰＢＡ等のペルオキソ酸等の試薬を使用する酸化によりオキソ基に変換することが可能である。
上で得られた一般式（Ｘ）の化合物は、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物へと、従来の方法により変換される。
上述の方法において得られた一般式（Ｘ）の化合物を、公知の方法により還元し、一般式（ＸＩ）の化合物を得る。
0004391597.tif 000027
[Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ、Ａｒ及びＢは上記定義の通りである]。
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ6及びＲ7は水素原子及び上記で定義の他の記号を示す］を示す。
式（Ｘ）の化合物の還元により一般式（ＸＩ）の化合物を得ることは、気体水素及びＰｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケル等の触媒の存在下で実施され得る。触媒の混合物を使用してもよい。また、該反応は、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等の溶媒の存在下で処理してもよい。大気圧と８０ｐｓｉの間の圧力が使用され得る。該触媒は、５−１０％Ｐｄ／Ｃでよく、且つ使用される触媒の量は５０−３００％ｗ／ｗの範囲であってよい。また、該反応は、メタノール中のマグネシウム又はメタノール中のアマルガムナトリウム等の金属溶媒還元の使用により実施され得る。また、該反応は、ＬｉＢＨ4、ＮａＢＨ4、ＫＢＨ4等のホウ水素アルカリ金属と共に、ＣｏＣｌ2等のコバルト塩、及び配位子、好ましくは、2,2’-ハイピリジル、1,10-フェナントロリン、ビスオキシム等の二座配位子の存在下で実施してもよい。
上で得た一般式（ＸＩ）の化合物は、従来の方法によりその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される溶媒和物に変換される。
更に、本発明のもう１つの態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、上記で定義した一般式（ＶＩ）の化合物と一般式（ＸＩＩ）の化合物とを反応することにより製造される。
0004391597.tif 000028
［ここで、Ｒ6、Ｒ7、Ｂ及びＡｒは上記定義の通りであり、また、Ｒ8は水素又は窒素保護基（これは該反応後に除去される）である］
一般式（ＶＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物とを反応し、式（Ｉ）の化合物を製造することは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ及びそれらの混合物等の溶媒の存在下で実施し得る。該反応はＮ2、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持され得る不活性雰囲気下で実施し得る。該反応はＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＮａＨ又はその混合物等の塩基の存在下で行なえる。該反応温度は２０℃−１５０℃、好ましくは３０℃−８０℃でよい。反応時間は１−１２間、好ましくは２−６時間でよい。
或いは、また、一般式（Ｉ）の化合物は、前で定義された一般式（ＩＶ）の化合物と上述で定義された一般式（ＸＩＩ）の化合物とを反応することにより製造することも可能である。
一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＸＩＩ）の化合物との反応は、ジシクロヘキシル尿素、ＰＰｈ3／ＤＥＡＤ等のトリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレート等の適切なカップリング試薬を使用して実施することが可能である。該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、トルエン、アセトニトリル、カルボンテトラクロリド等の溶媒の存在下で実施され得る。該不活性雰囲気は、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持される。該反応は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴの存在下で行われ、それらは０．０５から２当量、好ましくは０．２５から１当量の範囲で使用される。該反応温度は０℃から１００℃、好ましくは２０℃から８０℃の範囲でよい。反応時間は０．５から２４時間、好ましくは６から１２時間の範囲でよい。
本発明のもう１つの態様において、一般式（Ｉ）の化合物［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは前に定義した通り、Ｒ6及びＲ7は水素原子、Ｂは、Ｓを示す］は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物
0004391597.tif 000029
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｗ、ｎ及びＡｒは前で定義した通り、Ｊは、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン原子であり、Ｒは低級アルキル基である］
をチオウレアと反応し、次に酸により処理することにより製造することができる。
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と、チオウレアとの反応は、一般的に、メタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノール、2-メトキシブタノール等のアルコール溶媒又はＤＭＳＯ若しくはスルホランの存在下で実施される。該反応は、２０℃から使用した溶媒の還流温度の間の温度で管理される。ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ等の塩基を使用してもよい。該反応は、通常、続いて塩酸等の無機酸で２０℃−１００℃で処理される。
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物［全記号は前に定義した通り］は、一般式（ＸＩＶ）のアミノ化合物
0004391597.tif 000030
［ここで、全記号は前に適した通り］
を亜硝酸アルカリ金属を使用してジアゾ化し、続いて、ハイドロハロ酸及び酸化銅又はハロゲン化銅の触媒量の存在下でアクリル酸エステルで処理することよりにより製造できる。
一般式（ＸＩＶ）の化合物もまた、新規中間体（ＩＩＩ）[ここで、ＧはＮＯ2基であり、且つ他の記号は前に定義した通り]の一般的な還元により製造することが可能である。
本発明の更にもう１つの態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、上記定義の一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を一般式（ＸＶ）の化合物
0004391597.tif 000031
［Ｌ2、ｎ、Ａｒ、Ｒ6、Ｒ7及びＢは前で定義した通り、また、Ｒ8は水素又は窒素保護基（これは該反応後に除去される）である］
と反応することにより製造してもよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物と反応し、式（ＩＩＩ）を製造することは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等又はその混合物等の溶媒の存在下で実施することが可能である。該反応は、Ｎ2、Ａｒ又はＨｅ等の不活性ガスの使用により維持される不活性雰囲気下で実施される。該反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＮａＨ又はその混合物等の存在下で実施される。該反応温度は２０℃−１２０℃、好ましくは３０℃−１００℃の範囲である。該反応時間は、１−１２時間、好ましくは２から６時間でよい。
該薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物と１から４当量の水酸化ナトリウム、メトキシドナトリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシドカリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の塩基と、ＴＨＦ、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、メタノール等の溶媒中で反応することにより製造される。溶媒の混合物を使用してもよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン及びその誘導体等の有機塩基も使用してもよい。或いは、酸付加塩を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ハイドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、バルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等の酸と、溶媒中で、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中で処理することにより製造される。溶媒の混合物を使用してもよい。
本出願において使用される通り、用語は、該反応が溶媒を使用することなく実施されることを適切に意味する。
本発明の一部分を形成する該化合物の立体異性体は、可能な方法におけるそれらの単一鏡像体形態での反応物を使用することにより、又はそれらの単一鏡像体形態において試薬若しくは触媒の存在下での反応を行なうことにより、又は従来の方法により鏡像体の混合物を分離することにより製造することが可能である。幾つかの好ましい方法は、微生物分離の使用、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸等のキラル酸、又はブルシン、キナ皮アルカロイド及びそれらの誘導体等のキラル塩基で形成したジアステレオマー塩を分離することが含まれる。
本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）の化合物の種々の多形は、異なる条件下で式（Ｉ）の化合物を結晶化することにより製造してもよい。例えば、結晶化に一般的に使用される異なる溶媒又はそれらの混合物を使用すること；異なる温度で結晶化すること；種々の方法で冷却すること、結晶化中に超高速から超低速に亘って種々の様式で冷却することである。また、多形は、該化合物の加熱又は融解、続く、穏やかな又は急速な冷却により得ることが可能である。多形の存在は、固体探査ＮＭＲ分光分析法、ＩＲ分光分析法、微分走査熱量測定、粉末Ｘ線回折又はそのような他の技術により測定することが可能である。
本発明は、また、薬学的組成物であって、上で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変体形態、それらの立体異性体、それらの多形、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物又はその混合物を、通常薬学的に使用される担体、希釈剤等と組み合わせて含有し、高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗鬆症、肥満、グルコース不耐、インスリン抵抗性、及び、インスリン抵抗性が病態生理学的機序の基礎となる疾患又は病気、例えば、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性障害、血中脂質異常(dyslipidaemia)、高血圧、冠血管心臓疾患、及び粥状動脈硬化を含む他の心臓血管障害；肥満及び乾解に関連するインスリン抵抗性等の治療又は予防に対して、糖尿病の合併症、並びに、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患、及び微小蛋白尿等を含む一定の腎疾患等、並びに、摂食障害等の他の疾患の治療に対して、アルドースリダクターゼ阻害剤として有用な、並びに痴呆における認識障害の改善に有用な組成物を提供する。
該薬学的組成物は、一般的に使用される形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等でよく、また、適切な固体若しくは液体担体、又は希釈剤、或いは注射用溶液又は懸濁液を形成する適切な滅菌媒体中で、香味剤、甘味剤等を含んでいてもよい。典型的なそのような組成物は、活性化合物を１から２０重量％、好ましくは１から１０重量％で含み、該組成物の残りは、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒である。
典型的な錠剤製造方法を、以下に例示する：
錠剤製造例：
0004391597.tif 000032
成分１から３は、水と均一に混合し、減圧下で乾燥した後に粒状化する。成分４及び５は、該顆粒とよく混合し、打錠機により圧縮し、活性成分を３０ｍｇで各々含有する１０００錠が製造される。
0004391597.tif 000033
成分１−４を、成分５の水性溶液で均一に加湿し、減圧下で乾燥した後に粒状化する。成分６を添加し、顆粒を打錠機により圧縮し、成分１を１０ｇ含有する１０００錠を製造する。
上で定義した式（Ｉ）の化合物は、臨床的に、ヒトを含む哺乳類に対して、経口又は非経口経路の何れかを介して投与される。経口経路による投与はより好ましく、より便利であり、且つ注射により起り得る痛みや刺激を避けられるために好ましい。しかしながら、疾患や他の異常により、患者が薬物を嚥下できない場合、又は経口投与に続く吸収に障害がある状況では、該薬物は非経口的に投与されることが必須である。何れかの経路による、該適用量は、単回投与、又は分割投与として１日当たり対象の体重１ｋｇ当たり約０．１０ｍｇから約２００ｍｇであり、好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１０ｍｇから約３０ｍｇである。しかしながら、治療される個々の対象に対する最適投与量は、治療の責任を有する人物により決定され、一般的に初期にはより少ない用量が投与され、次に増加され、最も適切な用量が決定される。
適切な薬学的に許容される担体は、固体充填剤又は希釈剤、及び滅菌水性又は有機溶液を含む。該活性化合物は、そのような薬学的組成物に十分量で存在し、上記の通りの範囲の所望する投与量を提供する。従って、経口投与のために、該化合物は、適切な固体若しくは液体担体又は希釈剤と組み合わせ、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成することが可能である。該薬学的組成物は、所望に応じて、香味剤、甘味剤、賦形剤等の更なる成分を含有してもよい。非経口投与のためには、該化合物は、滅菌水性又は有機媒体と組み合わせて、注射用溶液又は懸濁液を形成してもよい。例えば、ゴマ油又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール等中の溶液が使用でき、並びに、該化合物の水可溶性薬学的に許容される酸付加塩又は塩基との塩も使用できる。また、本方法において製造される注射用溶液が、静脈注射、腹腔内投与、皮下投与又は筋肉内投与で投与でき、ヒトにおいては筋肉内投与が好ましい。
本発明は、以下に挙げる例において詳細に説明されが、これらは説明を目的に提供されるものであり、従って、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきものではない。
製法１
4-[[2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-4-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド：
0004391597.tif 000034
乾燥ＤＭＦ(30ｍＬ)中の4-ヒドロキシメチル-2-メチル-1(2H)-フタラジノン(350mg、1.84mnlol)(Chem.Pharm.Bull.28(1980)2763に記載の方法に従って準備する)の攪拌した溶液に、ＮａＨ（88mg、3.68mmol）を２５−３０℃で３０分間に亘り分割して添加し、続いて、温度を０−１５℃に維持しながら、4-フルオコベンズアルテヒド(228mg、1.84mmol)を滴下により添加した。該反応混合物は室温で更に６時間攪拌した。氷を該反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して表題化合物(300mg、50％)を得た。mp:168-170．
0004391597.tif 000035
製法２
4-[2-[4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド：
0004391597.tif 000036
乾燥ＤＭＦ(50mL)中のＫ2ＣＯ3(11.3g、82.5mmol)の攪拌した懸濁液に、２５−３０℃で、乾燥ＤＭＦ(100mL)中の4-メチル-1(2H)-フタラジノン(6.6g、4125mmol)(参照文献：Chemistry of Heterocyclic Compounds;Condensed Pvridazines including Cinnolines and Phthalazines,edited by R.N.Castle;John Wiley and Sons,27,(1973)375-441)の溶液を添加した。該反応混合物を３０分間２５℃で攪拌し、4-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒド(9.4g、41.25mmol)を添加した。該反応混合物を７０℃に予め加熱した油浴に浸し、２４時間、６５−７０℃で攪拌した。該反応混合物を室温にまで冷却し、水(50mL)を添加した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して濃縮した。粗化合物をメタノールで再結晶化して表題化合物(9.7g、77％)を得た。mp:90℃。
0004391597.tif 000037
製法３
4-[2-[1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド：
0004391597.tif 000038
表題化合物(700mg、44％)を1(2H)-フタラジノン(800mg、5.48mmol)(参照文献:Chemistry of Heterocyclic Compounds:Condensed Pyridazines including Cinnolires and Phthalazines,edited by R.N.Castle;John Wiley and Sons,27,(1973)375-441))、4-[2-ブロモエトキシ]ベンズアルデヒド(1.25g、5.48mmol)及びＫ2ＣＯ3(1.5g、10.96mmol)から、製法２で記載した方法と同様の方法により製造した。mp:104-106℃。
0004391597.tif 000039
製法４
4-[2-[4-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド：
0004391597.tif 000040
表題化合物(450mg、54％)を4-エチル-1(2H)-フタラジノン(450mg、2.6mmol)(参照文献:Chemistry of Heterocyclic Compounds;Condensed Pyridazines inluding Cinnolines and Phthalazines,edited by R.N.Castle;John Wiley and Sons,27,(1973)375-441)、4-[2-ブロモエトキシ]ベンズアルデヒド(600mg、2.6mmol)及びＫ2ＣＯ3(720mg、5.2mmol)から、製法２に記載の方法と同様な方法により製造した。mp：110℃。
0004391597.tif 000041
製法５
4-[2-[4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルテヒド：
0004391597.tif 000042
表題化合物(2.0g、8.5％)を4-フェニル-1(2H)-フタラジノン(1.30g、5.85mmol)(J.Med.Chem.,36(1993)4052に記載の方法により製造した)、4-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒド(1.34g、5.85mmo1)及びＫ2ＣＯ3(1.6g、11.7mmol)から、製法２に記載の方法と同様な方法により製造した。mp:136℃。
0004391597.tif 000043
製法６
4-[2-[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2,3-ベンゾキサジン-3-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド：
0004391597.tif 000044
表題化合物(370mg、66％)を4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2,3-ベンゾキサジン(280mg、1.87mmol)(Tetrahedron,22(1966)2107に記載された方法により製造された)と4-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒド(430mg、1.87mmol)及びＫ2ＣＯ3(520mg、3.74mmol)から製造した。mp：102℃。
0004391597.tif 000045
製法７
4-[2-[4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド：
0004391597.tif 000046
乾燥ＤＭＦ(10mL)中のＮａＨ(76mg、3.0mmol、95％)の攪拌した懸濁液に、2,3-ジヒドロフタラジン-1,4-ジオン(486mg、3.0mmol)(Bull.Soc.Chim.Belges.,74(1965)91-100に記載の方法により製造した)を２５−３０℃で添加し、６０℃の予め加熱した油浴に浸し、６０℃で３０分間攪拌した。乾燥ＤＭＦ(3mL)中の4-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒド(636mg、3.0mmol)の溶液を滴下により添加し、６０℃で１２時間、更に攪拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、水(15mL)を添加した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、ＥｔＯＡｃ：pet.エーテル(1:2)を溶出液として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行ない、表題化合物(465mg、48g)を得た。
0004391597.tif 000047
例１
5-[4-[2-[4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000048
製法２において得られた4-[2-[4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド(2.75g、8.93mmol)、チアゾリジン-2,4-ジオン(1.05g、8.93mmol)、安息香酸(0.15g、1.23mmol)及びピペリジン(0.14mL、142mmol)のトルエン(125ml)中の混合物を、水の連続除去を行ないながら、２時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、合成された結晶化合物を濾取し、水で洗浄し、且つ減圧下で乾燥し、表題化合物(3.3g、91％)を得た。mp:202℃。
0004391597.tif 000049
例２
5-[4-[2-[1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000050
表題化合物(533mg、80％)を、製法３で得られた4-[2-[1-2-キソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド(500mg、1.7mmol)と、例１の記述に類似した方法によるチアゾリジン-2,4-ジオン(200mg、1.7mmol)から製造した。mp:242℃。
0004391597.tif 000051
例３
5-[4-[2-[4-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000052
表題化合物(432mg、83％)を製法４から得られた4-[2-[4-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド(400mg、1.24mmol)及びチアゾリジン-2,4-ジオン(145mg、1.24mmol)から、例１に記載した方法と類似の方法により製造した。mp:230℃。
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例４
5-[4-[2-[4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000054
表題化合物(1.1g、87％)を、製法５から得られた4-[2-[4-フェニル-1−オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド(1.00g、2.7mmol)及び2,4-チアゾリジンジオン(316mg、2.7mmol)から、例１に記載の方法と同様な方法により製造した．mp:224℃。
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例５
5-[4-[[2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-4-イル]メトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000056
表題化合物(250mg、98％)を、製法１で得られた4-[2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-4-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド(190mg、0.65mmol)と、2,4-チアゾリジンジオン(75mg、0.65mmol)から、例１に記載の方法に類似する方法により製造した。
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例６
5-[4-[2-[4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：
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例１で得られた5-[4-[2-[4-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン(9.0g、22.0mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中の溶液を、水素により、活性炭(22.5g)上での10％パラジウムの存在下で、６０ｐｓｉで４８時間還元した。該混合物をセライトの層を介して濾過した。その濾液を、減圧下で蒸発して乾燥した。粗化合物を、ＣＨ2Ｃｌ2／pet.エーテルを使用して再結晶化し、表題化合物(7.2g、80％)を得た。mp:170℃。
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例７
5-[4-[2-[1−オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000060
表題化合物(200mg、52％)を、例２で得られた5-[4-[2-[1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン(385mg、0.98mmol)から、例６に記載の方法と同じ方法により製造した。mp:165℃。
0004391597.tif 000061
例８
5-[4-[2-[4-エチル-1-オキシ−1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000062
表題化合物(200mg、46％)を、例３で得られた5-[4-[2-[4-エチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン(430mg、1.02mmol)から、例６に記載の方法と同様な方法により製造した。mp:174℃。
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例９
5-[4-[2-[4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ--フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000064
表題化合物(600mg、60％)を、例４で得られた5-[4-[2-[[4-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルエチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン(1.0g、2.1mmol)から、例６に記載の方法と同じ方法により製造した。mp:198℃。
0004391597.tif 000065
例１０
5-[4-[[2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-4-イル]メトキシ]フェニルメチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000066
表題化合物(0.5g、50％）を、例５で得られた5-[4-[2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-4-イル]メトキシ]フェニルメチレン」チアゾリジン−2,4-ジオン(1.0g、2.54mmol)から、例６に記載の方法と同じ方法により得た。mp:234℃。
0004391597.tif 000067
例１１
5-[4-[2-[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2,3-ベンゾキサジン-3-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,3-ジオン：
0004391597.tif 000068
表題化合物(310mg、67％)を、製法６で得られた4-[2-[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2,3-ベンゾキサジン-3-イル]エトキシ]ベンゾアルデヒド(350mg、1.18mmol)とチアゾリジン-2,4-ジオン(138mg、1.18mmol)から、例１に記載の方法と類似した方法により得た。mp:192℃
0004391597.tif 000069
例１２
5-[4-[2-[4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-2,3-ベンゾキサジン-3-イル]エトキシ]フェニル]メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000070
表題化合物(100mg、40％)を、例１１で得られた5-[4-[2-[4-オキソ[3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾキサジン-3-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン(250mg、0.63mmol)から、例６に記載の方法と同じ方法により得た。mp:140℃。
0004391597.tif 000071
例１３
5-[4-[2-[4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]フェニルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン：
0004391597.tif 000072
表題化合物(150mg、75％)を、製法７から得られた４−[2-[4-ヒドロキシ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-フタラジン-2-イル]エトキシ]ベンズアルデヒド(155mg、0.5mmol)と2.4-チアゾリジンジオン(70mg、0.5mmol)から例１に記載の方法と同じ方法により製造した．mp:266-268℃。
0004391597.tif 000073
実験室用動物の群体における突然変異、及び食餌療法に対する異なる感受性が、肥満及びインスリン抵抗性の可能性に関連するインスリン非依存糖尿病の動物モデルの開発を成功に導いてきた。マウスにおけるｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂ(Diabetes,(1982)31(1)1-6を参照されたい)等、並びにｆａ／ｆａ及びズッカーラット等の遺伝子学的モデルは、疾患の病態生理学を理解するため、及び新規抗糖尿病化合物の効果を試験するために、種々の実験室により開発されてきた(糖尿病(1983)32:830−838;Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994)46:1-57)。同型接合体動物である、米国のジャクソン研究室により開発された(57 BL/Ksj-db/dbマウスは、肥満、高血糖症、高インスリン血症及びインスリン抵抗性である(J.Clin.Invest.,(1990)85:962-967)。但し、このヘテロ接合子は、痩身であり且つ正常血糖値を有しているものである。ヒトＩＩ型糖尿病の後期で、血糖値の管理が不十分である場合に一般的に観察される特徴と同様に、ｄｂ／ｄｂモデルにおいて、マウスは、加齢により、進行性にインスリン不足が進行する。膵臓の状態、及びその経過は、該モデルに従って多様である。このモデルは、ＩＩ型糖尿病と類似するので、これを用いて本発明の化合物について、血糖とトリグリセリド低下活性を試験した。
本発明の化合物は、インスリン抵抗性の改善を介して、血糖及びトリグリセリドの低下活性を示した。これは以下のインビボ実験によって証明される。
雄性C57BL/KsJ-db/dbマウスの８−１４週齢、体重３５から６０グラムをジャクソン実験室(USA)から入手し、該実験に使用した。該マウスに、標準飼料(Natidnal Institute of Nutrition,Hyderabad,India)を与え、リビタム(libitum)を添加して酸性化した水を与えた。３００ｍｇ／ｄｌ以上の血糖値を有する動物を試験に使用した。各群の動物数は４であった。
任意の血糖及びトリグリセリド値を、血液(100μl)を、眼窩洞から、ヘパリン化したキャピラリーを使用し、ＥＤＴＡを含んだ試験管に回収し、遠心して血漿を得ることにより測定した。該血漿グルコースとトリグリセリド値を分光測定により、グルコースオキシダーゼ及びグリセロール-3-ＰＯ4オキシダーゼ／ベルオキシダーゼ酵素(Dr.Reddy’s Lab．Diagnostic Division Kits,Hyderabad,India)法により夫々測定した。第６日目に、生物学的活性の評価のために試験化合物／ベヒクルの投与の１時間後に、該血液試料を回収した。
試験化合物を、０．２５％カルボキシメチルセルロースに懸濁し、試験群に対し、１日当たり１ｋｇ当たり投与量１０ｍｇから１００ｍｇで、経口胃管栄養法により６日間投与した。対照群は、ベヒクル(1kg当たり10ml)を投与した。トログリタゾン(1日当たりの投与量、1kg当たり100mg)を標準薬物として使用し、これは、第６日目の任意の血液糖レベルにおいて28％の低下を示した。
試験化合物の血糖及びトリグリセリド低下活性を以下の式により算出した：
0004391597.tif 000074
上記の試験において、本発明で言及された化合物の何れにおいても、副作用は観察されなかった。
本発明の化合物は、また、使用した実験動物においてコレステロール低下作用も示した。
0004391597.tif 000075
また、ｄｂ／ｄｂマウスからの実験結果により、本発明の新規化合物が、肥満、高血圧、高脂血症及び他の疾患等の心臓血管系疾患の予防薬又は通常の治療薬としての治療的使用効果を有していることが示唆された；文献から、それらの疾患には互いに相互関係が存在することは知られる通りである。