(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）のデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレンから出発する、式（Ｉ）の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法であって、
0004308327.tif 000011
式（Ｖ）
（式中、
ｘは０〜２であり、そして
Ｑは、ｘが１の場合、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、または−（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2−もしくは−［（ＣＨ2）2ＮＨ］2（ＣＨ2）2−であり、あるいは
Ｑは、ｘが２の場合、−ＣＨ2−である）
の第一級ジアミンを用いて、水溶液中において、pH５．５〜９の範囲で、直接加水分解する工程を含む製造方法。
【請求項２】
ジアミンが、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミンおよびエチレンジアミンの群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
加水分解反応を、水中で、pH５．５〜９、温度６０〜１５０℃、（II）のモル当たり２〜２０モルのジアミン存在下に、常圧の不活性ガス雰囲気下または空気中において１２〜４８時間、または加圧下において３〜１０時間実施する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
反応のpHが６〜８の範囲である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ジアミンが、トリエチレンテトラミンであり、下記の反応式：
0004308327.tif 000012
で示されるように、式（III）の化合物、すなわち式（II）の化合物であるデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレンを製造するための有用な中間体である、オクタヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンが同時に形成される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（III）の化合物およびトリエチレンテトラミンの余剰分を含有する、式（Ｉ）の化合物を結晶化した後の母液を、残渣状になるまで濃縮し、次にこれを水に再溶解し、式（II）の化合物を製造するための中間体として使用する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ジアミンが、ジエチレントリアミンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ジアミンが、エチレンジアミンであり、下記の反応式：
0004308327.tif 000013
によって、式（IV）の化合物、すなわちこれが式（II）の化合物であるデカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレンを製造するための有用な中間体である、デカヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジンが同時に生成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（IV）の化合物を含有する、式（Ｉ）の化合物を結晶化した後の母液を、残渣状になるまで濃縮し、次にこれを水に再溶解し、式（II）の化合物を製造するための中間体として使用する、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、デカヒドロ−２ａ，４ａ，６ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタ［ｆｇ］アセナフチレン（II）から出発する、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｉ）の製造方法に関する。
0004308327.tif 000002
式（II）の化合物は、下記の反応式によって、トリエチレンテトラミンおよびグリオキサールから、国際特許出願WO 97/49691およびイタリア特許出願MI 96A 001257に開示されている方法で合成できる中間体（III）、すなわちオクタヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−２ａ，５，６，８ａ−テトラアザアセナフチレンの環化によって、またはエチレンジアミン２モルから、式（IV）の中間体を経由して製造することができる。
0004308327.tif 000003
反応式中、工程ａ）は、水中もしくは水溶性溶媒中、またはそれらの混合物中において、温度０〜５０℃の範囲、水酸化カルシウムの化学量論量またはわずかな過剰量の存在下で、式（III）または（IV）の化合物を与える、トリエチレンテトラミン（またはエチレンジアミン）とグリオキサールとの縮合工程を表し；そして他方、工程ｂ）は、式（III）または（IV）の化合物と、少なくとも化学量論量のアルキル化剤Ｘ−（ＣＨ2）2−Ｘであって、式中のＸがハロゲンまたはスルホン酸である反応性誘導体とが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩から選択される塩基が化合物（III）のモル当たり少なくとも２モル存在する中で、温度２５〜１５０℃において、式（II）の化合物を与える縮合工程を表す。
中間体（II）は、加水分解条件で著しい安定性を有しており、容易に加水分解される通常のジアミン類とは対照的である。
0004308327.tif 000004
たとえば、（Ｉ）およびグリオキサールから出発する（II）の合成に関しての、Weisman（Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335）およびKolinski（Tetrahedron Lett., 1981, 22, 2217）による発表では、酸性または塩基性の加水分解条件および還元剤に対する（II）の例外的な安定性を確認している。
（II）を特徴づけている２個の炭素原子による架橋を開裂し、その結果として（Ｉ）を得るための酸化法が、前記のイタリア特許出願MI 96A 001257に記載されており、この方法によって（II）を酸化生成物に変換し、続いて塩基性加水分解により（Ｉ）に変換することができる。MI 96A 001257に記載されている（II）から（Ｉ）への全製造方法は、二つの工程からなっている：
１）（II）の酸化
２）（II）の酸化からの生成物の加水分解
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酸化開裂に代わるものとして、WO 96/28432は、臭化水素酸を用いる、またはヒドロキシルアミンのエタノール溶液を用いる還流下における、（II）の直接加水分解を示唆している。
WO 96/28432に例示されていない臭化水素酸を用いる加水分解処理は、式（II）の化合物の酸性または塩基性水溶液中における予期しない安定性を指摘している文献の教示とは、明らかに矛盾する。
一方、ヒドロキシルアミンを用いる反応は、還流下のエタノール中の遊離塩基としての、ヒドロキシルアミンの大過剰量（１０当量モル）を必要とする。
しかし、これらの条件は、実験室規模では受容できても、ヒドロキシルアミンがきわめて危険であり（特に高温の場合）、注意深い取り扱い、使用および排出を必要とすることから、工業的製造方法にはあまり有用でない。
したがって、（II）のための、できるだけ選択的であり、同時に、最も単純で最も原価節減のできる加水分解条件を見出して、（II）を経由する（Ｉ）の製造方法を改良しなければならない。
いまや、驚くべきことに、またこれが本発明の目的であるが、水溶液中、わずかに酸性、中性またはわずかに塩基性のpH条件下で、下記の反応式に示すように、式（Ｖ）の第一級ジアミンを用いて加水分解を実施する工程を含む、II）から出発して（Ｉ）を製造する方法を見出した。
0004308327.tif 000006
式中、
ｘは０〜２であり、そして
Ｑは、ｘが１の場合、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、または−（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2−もしくは−［（ＣＨ2）2ＮＨ］2（ＣＨ2）2−であり、あるいは
Ｑは、ｘが２の場合、−ＣＨ2−である。
一般式では、ｘは、０、１または２であることができる。第一の場合、ジアミンはヒドラジンに相当する。
他の場合、ジアミンの種類は、以下の表にまとめたように、Ｑの種類に依存する。
ｘ                Ｑ                  ジアミン
０                −                  ヒドラジン
１  −ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−          １，３−ジアミノ−２−プロパノール
１−（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2−        ジエチレントリアミン
１−［（ＣＨ2）2ＮＨ］2（ＣＨ2）2−   トリエチレンテトラミン
２−ＣＨ2−                           エチレンジアミン
反応がきわめて選択的で、高品質の（Ｉ）が好収率で得られるだけでなく、反応副生物を容易に（II）に変換できるので、ある場合には、これを再循環することも可能である。
反応は、水中で、pH５．５〜９、好ましくは６〜８の範囲、温度６０〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃で、（II）のモル当たり２〜２０モルのジアミンの存在下に、常圧の不活性ガス雰囲気下または空気中において１２〜４８時間、または加圧下において３〜１０時間で進行する。
反応が終了したら、溶液を水酸化ナトリウムのような塩基でアルカリ性にし、小容積になるまでまたは残渣状になるまで濃縮し、ついで（Ｉ）をトルエン、クロロホルム、ブタノール、アミルアルコールのような適切な溶媒で抽出する。その有機相を、残渣状になるまで濃縮し、粗製の大環状体（Ｉ）を得て、これを最終的にトルエンまたは酢酸エチルから再結晶する。
抽出溶媒がトルエンの場合には、トルエン溶液を適切な容積まで濃縮し、ついで大環状体（Ｉ）を結晶化させることで十分である。
使用するジアミンに応じて、反応副生物を回収するように備えた、より発展した方法を定めることができる。
たとえば、トリエチレンテトラミンの場合には、反応は、下記の反応式によって（Ｉ）および（III）を与える。
0004308327.tif 000007
（Ｉ）を結晶化した後の、実質的に（III）およびトリエチレンテトラミンの余剰分を含有するトルエン母液は、残渣状になるまで濃縮することができ、次にこれを水に再溶解して、MI 96A 001257に記載された条件でグリオキサールと反応させ、その結果、（III）を得て、これを場合によっては精製してもよく、ついでMI 96A 001257に報告されている方法によって（II）に変換し、そして最終的に製造工程中に再循環させる。
エチレンジアミンの場合には、（II）の加水分解反応は、同様に再循環可能な副生物を与える。
0004308327.tif 000008
化合物（IV）は、すでにMI 96A 001257に述べられているように、同様にトルエン母液から回収して（II）へ再変換することも可能である。
0004308327.tif 000009
本発明の方法によったいくつかの製造例を、以下の実験の部で報告する。
例１
ジエチレントリアミンを用いた（II）の加水分解による（Ｉ）の製造
（II）５０ｇ（０．２５７モル）を、水３５０mlに溶解した。ジエチレントリアミン１３２．５ｇ（１．２８５モル）を加え、濃塩酸（２６５ｇ）でpHを８に調整した。結果として得られた溶液を２４時間還流し、ついで冷却し、ペレット状のＮａＯＨでアルカリ性にして、残留重量が３５０ｇになるまで減圧濃縮し、トルエンで（Ｉ）を抽出した。一つにまとめた有機抽出液を約９０mlの容積まで濃縮し、結晶を生成させた。高品質の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３１．５ｇを得た（ＧＣ濃度：９９．５％）。収率：７１％。
例２
トリエチレンテトラミンを用いた（II）の加水分解および反応副生物の回収
（II）５０ｇ（０．２５７モル）を、水３５０mlに溶解した。トリエチレンテトラミン一水和物１０５ｇ（０．６４０モル）を加え、濃塩酸でpHを７．５に調整した。結果として得られた溶液を１８時間還流し、ついで冷却し、ペレット状のＮａＯＨでアルカリ性にして、残留重量が３３０ｇになるまで減圧濃縮し、トルエンで繰り返し抽出した。一つにまとめた有機抽出液を約１２０mlまで減圧濃縮し、結晶を生成させた。高品質の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２９．４ｇを得た（ＧＣ濃度：＞９８．５％）。収率：６６％。
トルエン母液を残渣状になるまで濃縮し、それを水に再溶液した。トリエチレンテトラミンおよび（III）についての含有量は、ＧＣ分析により決定した。MI 96A 001257に記載された条件により、トリエチレンテトラミンを（III）に変換するのに必要な量のグリオキサールおよび水酸化カルシウムを加えた。反応が完結した後、無機塩を濾過して除き、濾液を残渣状になるまで濃縮してヘキサンを加え、不溶物をすべて濾過して除いて溶液を濃縮乾固した。（III）６７．２ｇ（０．４０モル）が得られ、MI 96A 001257に記載された方法によって、（II）の製造に使用することができた。
例３
エチレンジアミンを用いた（II）の加水分解および反応副生物の回収
（II）５０ｇ（０．２５７モル）を、水３００mlに溶解した。エチレンジアミン１５７．５ｇ（２．５７モル）を加え、濃塩酸（３１０ｇ）でpHを８に調整した。結果として得られた溶液を１８時間還流し、ついで冷却し、ペレット状のＮａＯＨでアルカリ性にして、４００ｇになるまで減圧濃縮し、トルエンで繰り返し抽出した。一つにまとめた有機抽出液を１００mlの容積まで濃縮し、結晶を生成させた。高品質の１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン２４．８ｇを得た（ＧＣ濃度：＞９９％）。収率：５６％。
トルエン母液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけた（溶出液：クロロホルム：メタノール：２５％アンモニア＝６：３：１）。（IV）２１ｇ（０．１４８モル）が得られ、MI 96A 001257に記載された条件で（II）に再変換することができた。
例４
種々のアミンを用いた、種々のpHおよび温度における（II）の加水分解
（II）１９．４ｇ（０．１モル）を、例１に記載したのと同様な方法で、次の表に報告するジアミン類および条件を用いて加水分解した。
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