(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004255247.tif 000009
［式中、Ｒ１ＯＣＯ−基は ４〜７位のいずれかにあり、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表す］で表わされるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類を製造するにあたり、一般式（２）
【化２】
0004255247.tif 000010
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表す］
で表わされるＮ−アシル−Ｎ−ヒドロキシアミノ安息香酸エステル類を反応溶媒の存在又は不存在下、貴金属触媒としてＰｄ元素、担体に担持されているＰｄ元素、担体に担持されているＰｄ含有化合物、Ｌｉ２ＰｄＣｌ４、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、（ＮＨ４）２ＰｄＣｌ４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２から選ばれる少なくとも１種と、助触媒としてＣｕまたはＺｎのハロゲン化物から選ばれる少なくとも１種とを組み合わせて用い、一般式（４）
【化３】
0004255247.tif 000011
［式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わす］で示されるビニルエステル類と反応させることを特徴とするＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類の製造方法。
【請求項２】
一般式（２）
【化４】
0004255247.tif 000012
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表す］
で表わされるＮ−アシル−Ｎ−ヒドロキシアミノ安息香酸エステル類を反応溶媒の存在又は不存在下、貴金属触媒としてＰｄ元素、担体に担持されているＰｄ元素、担体に担持されているＰｄ含有化合物、Ｌｉ２ＰｄＣｌ４、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、（ＮＨ４）２ＰｄＣｌ４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２から選ばれる少なくとも１種と、助触媒としてＣｕまたはＺｎのハロゲン化物から選ばれる少なくとも１種とを組み合わせて用い、一般式（４）
【化５】
0004255247.tif 000013
［式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わす］で示されるビニルエステル類と反応させることにより
一般式（１）
【化６】
0004255247.tif 000014
［式中、Ｒ１ＯＣＯ−基は ４〜７位のいずれかにあり、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表す］で表わされるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類とし、さらに加水分解することを特徴とする一般式（５）
【化７】
0004255247.tif 000015
［式中、ＨＯＣＯ−基は ４〜７位のいずれかにある。］で表わされるインドールカルボン酸類の製造方法。
【請求項３】
助触媒がＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＺｎＣｌ２から選ばれる少なくとも１種である請求項１記載のＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類の製造方法および請求項２記載のインドールカルボン酸類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬、農薬、電子材料用原料として有用なＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類、インドールカルボン酸類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドール類はインドール環の２位および３位の反応性が４〜７位に比べて高いため、２，３位が無置換のままで４〜７位に置換基を有する化合物を合成することは一般的に困難である。
本発明の目的とする一般式（１）で示されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類の製造法としては、特許公開公報  平３−２４０５６号において２−エテニルアセトアニリド類を１０モル％の塩化パラジウムと等モルの塩化第一銅およびアルコールの存在下、酸素雰囲気中で反応させることにより、Ｎ−アセチルメトキシカルボニルインドール類を得る方法が提示されている。しかし、この方法は、エテニルアセトアニリド類の原料として本発明の原料であるニトロ安息香酸エステル類に比べて高価なアルコキシカルボニル基を有するｏ−ブロモアセトアニリド類が必要なうえに、エチレンガスを用いた高圧反応となる他、閉環工程においても多量の触媒を必要としており、工業的生産手段としては問題を有する。
【０００３】
また、類似化合物の製造方法としては、特許公告公報  平３−１２０５８号においては、水銀触媒、パラジウム触媒存在下にビニルエステル類とＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アシルアニリド類を反応させてＮ−アシルインドール類を得る方法が示されている。しかし、この方法は、反応を完結させるためには高価なＬｉ２ＰｄＣｌ４を１〜３モル％と大量に使用しており、工業的生産手段としては問題を有する。
【０００４】
２位および３位が無置換であるインドールカルボン酸類の製法としては、Ｊ.Ｏ.Ｃ.   ２０，１４５８−１４６０ (１９５５)、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，７６１−７６６（１９４９）にシアノインドール類を加水分解して合成する方法が記載されている。
しかし、この方法では、シアノ基の導入に際して多量のシアン化銅を必要とし、後処理でシアン化合物の除害処理が必要となるため、工業的な生産方法としては、好ましくない。  また、  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ３６（１２），５６２−５６４，（１９８６）  では、２−ブロモ−４−メトキシカルボニルアニリンを酢酸パラジウム存在下、高圧条件でエチレンと反応させて４−メトキシカルボニル−２−ビニルアニリンとし、Ｎ−トシル化した後に等モルのパラジウム触媒を用いて閉環し、加水分解してインドールカルボン酸を得ている。しかしこの方法は、エチレンガスを用いた高圧反応・多量のＰｄ触媒使用等、工業的生産手段としては問題を有する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、これらの問題点を解決し、Ｎ−アシルインドールカルボン酸エステル類及びインドールカルボン酸類を、高純度で、かつ工業的に有利に製造する方法を提供しようとするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、
下記一般式（１）
【化８】
0004255247.tif 000002
［式中、Ｒ１ＯＣＯ−基は ４〜７位のいずれかにあり、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表す］で表わされるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類を製造するにあたり、一般式（２）
【化９】
0004255247.tif 000003
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２は、水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基を表す］
で表わされるＮ−アシル−Ｎ−ヒドロキシアミノ安息香酸エステル類を反応溶媒の存在又は不存在下、貴金属触媒として白金族元素及び／または白金族元素を含む化合物を用い、一般式（４）
【化１０】
0004255247.tif 000004
［式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わす］で示されるビニルエステル類と反応させることにより、高純度のＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類を製造できることおよび一般式（２）で表わされるＮ−アシル−Ｎ−ヒドロキシアミノ安息香酸エステル類を反応溶媒の存在又は不存在下、貴金属触媒として白金族元素及び／または白金族元素を含む化合物を用い、一般式（４）で示されるビニルエステル類と反応させることにより、一般式（１）で表わされるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類とし、さらに加水分解することにより一般式（５）
【化１１】
0004255247.tif 000005
［式中、ＨＯＣＯ−基は ４〜７位のいずれかにある。］で表わされるインドールカルボン酸類が高純度で得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明におけるＮ−アシル−Ｎ−ヒドロキシアミノ安息香酸エステル類は、例えば、ニトロ安息香酸エステル類から米国特許公報３６９４５０９号、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．９，１９６９等の公知の方法によってヒドロキシルアミン化、アシル化することにより製造することができる。
【０００８】
本発明において、一般式（２）
【化１２】
0004255247.tif 000006
で表わされるＮ−アシル−Ｎ−ヒドロキシアミノ安息香酸エステル類におけるＲ１としては、炭素数１〜４のアルキル基を、Ｒ２としては水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、ベンジル基またはフェニル基であり、Ｒ１としてさらに具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、−ＣＯＲ２としてはホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、プロピオニル基、β−クロロプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等が挙げられ、これらのなかでも、Ｒ１がメチル基またはエチル基、−ＣＯＲ２がアセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはベンゾイル基であることが好ましい。
【０００９】
本発明において必要に応じて用いられる助触媒としては、一般式（３）
Ｍ3Ｘｎ              （３）
[式中、Ｍ２は金属原子を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。ｎは１〜２の整数表わす。]で表わされる金属ハロゲン化物であり、例えば、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ａｇ、Ｚｎ等のハロゲン化物が挙げられ、中でもＣｕ、Ｚｎのハロゲン化物が好ましく、一般式（２）で表わされるＮ−アシル−Ｎ−ヒドロキシアミノ安息香酸エステル類に対して通常、１〜２００モル％、好ましくは１０〜５０モル％用いられる。
【００１０】
本発明における、一般式（４）
【化１３】
0004255247.tif 000007
で示されるビニルエステル類において、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示し、具体的には、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、２−メチルプロピオン酸ビニル、安息香酸ビニルが挙げられ、なかでも酢酸ビニルが好ましい。
【００１１】
本発明における貴金属触媒としては、一般式（５）
Ｍ１a［Ｍ2Ｌｍ］b    （５）
［式中、ｂは０〜−２の整数であり、電荷を表す。Ｌはリガンドを示し、ｍは０〜４の整数であり、ｍが２〜４の場合同一であっても異なっていてもよい。    ａ+ｂ＝０であり、Ｍ１はｂが−１または−２の時、対イオンを表す。Ｍ2は白金族元素を表わす。］
で表され、これらの触媒は単独または組み合わせて用いることができ、例えば、担体に担持されていてもよいＰｄ原子またはＰｔ原子、Ｌｉ２ＰｄＣｌ４、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、（ＮＨ４）２ＰｄＣｌ４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＯＣＨＣＯＣＨ３）２、ＰｔＣｌ２、Ｎａ２ＰｔＣｌ４等が挙げられ、特に担体に担持されていてもよいＰｄ原子、Ｌｉ２ＰｄＣｌ４、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、（ＮＨ４）２ＰｄＣｌ４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２が好ましい。
【００１２】
本発明において必要に応じて用いられる閉環反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の脂肪族および環状エーテル類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ビニル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、アセトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類等が挙げられ、その中でもヘプタン、トルエン、クロロベンゼン、酢酸ビニル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルが好ましく、さらには酢酸ビニルがより好ましく、その使用量は、一般式（２）で表わされるＮ−アシル−Ｎ−ヒドロキシアミノ安息香酸エステル類に対して通常、３〜１００モル％、好ましくは５〜５０モル％である。
【００１３】
本発明における閉環反応時の温度は、通常、０〜１２０℃の間で行われ、好ましくは、２０〜７５℃、更に好ましくは、５０〜７５℃で行われる。還元反応時の圧力は、通常、常圧で行われるが、加圧条件下や減圧条件下や脱水条件下で行うこともできる。
【００１４】
本発明の一般式（１）で表されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステルとしてはＮ−アセチル−５−メトキシカルボニルインドール、Ｎ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドール、Ｎ−アセチル−５−イソプロポキシカルボニルインドール、Ｎ−ベンゾイル−５−メトキシカルボニルインドール、Ｎ−ベンゾイル−５−エトキシカルボニルインドール、Ｎ−ベンゾイル−５−エトキシカルボニルインドール、Ｎ−ホルミル−５−メトキシカルボニルインドール、Ｎ−ホルミル−５−エトキシカルボニルインドール、Ｎ−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドール、Ｎ−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニルインドール等が挙げられる。
【００１５】
一般式（１）で表されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類は、金属水酸化物を作用させることで容易に加水分解してインドールカルボン酸が合成される。
【００１６】
加水分解おける金属水酸化物としてはアルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。例えば、アルカリ金属の水酸化物としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、例えば、アルカリ土類金属の水酸化物としては水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が挙げられる。これらの中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムが好ましい。その使用量は、一般式（１）で表されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類に対して、通常２モル当量以上であり、好ましくは２〜１０当量である。
【００１７】
加水分解反応に使用できる溶媒としては水単独であっても水と有機溶媒の併用であっても使用可能である。本反応における水の使用量は、一般式（１）で表されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類に対して１〜１００重量倍が適用できるが、溶媒の使用量が多いと反応における容積効率が悪く工業的製造法としては不適当であるため、一般式（１）で表されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類に対して３〜２０重量倍が好適である。
【００１８】
加水分解反応において必要に応じて用いる有機溶媒は、一般式（１）で表されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類を溶解させ、不活性であるものならば特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、或いはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類等を選ぶことができる。これらの有機溶媒のうち、水と均一溶液とならない有機溶媒の場合には、Ｎ−アシルインドールカルボン酸エステル類を溶解するが、一方、加水分解反応で得られたインドールカルボン酸塩は水に溶解するので、加水分解反応中はもとより加水分解反応後も、水と有機溶媒を分液するだけで、容易に目的物を分離することができる。本加水分解反応における有機溶媒の使用量は、一般式（１）で表されるＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類に対して１〜５重量倍が好適である。
【００１９】
本発明の加水分解反応における反応温度は０℃以上で可能であるが、反応をよりスムーズに行うためには２０〜７０℃が好適である。本発明の反応における反応時間は特に限定されないが通常２〜３０時間の範囲が好適である。
【００２０】
加水分解反応で得られるインドールカルボン酸塩を分液、中和すれば高純度のインドールカルボン酸を得ることができる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、工業的に用いられており安価な Ｐｄ／ＣやＰｄＣｌ２等を閉環反応の触媒として使用することができる。さらに金属ハロゲン化物を助触媒として用いることにより、高価な貴金属触媒の使用量を、貴金属触媒のみの場合の通常１モル％以上に対して、０．５モル％以下まで、組み合わせによっては０．０５モル％以下まで大幅に削減することができる。このようにして高純度のＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類及びインドールカルボン酸類を、工業的に有利に製造することができる。
【００２２】
次に、本発明の詳細を以下の実施例にて示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
反応容器に塩化パラジウム２．５ｍｇ（０．０１４ミリモル）、塩化亜鉛１．１５ｇ（８．４４ミリモル）、ｐ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル７．５ｇ（３３．６ミリモル）及び酢酸ビニル４３．４ｇ（５０４ミリモル）を仕込み、気相部を窒素で置換した後、５５℃で７時間攪拌した。
この時点において反応液をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドール：９６．９％、ｐ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル未検出であった。
この反応液を冷却後ろ過し、ろ液および洗液を水で洗浄した後、有機層を濃縮乾固して、純度９７．４％のＮ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドール７．３８ｇを得た。（収率９５．０％）
なお、得られたＮ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドールは新規物質であり、その物性値は以下のとおりであった。
融点９８．３〜９８．８℃    元素分析結果  Ｃ６７．６５（計算値６７．５２）；Ｈ５．６９（計算値５．６７）；Ｎ５．９４（計算値６．０６）  ＮＭＲ−スペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．６３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）；４．４０ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．６９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；７．４６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；８．０２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ）；８．２８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；８．４５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【００２３】
【実施例２】
反応容器に塩化パラジウム０．２０ｍｇ（０．００１１ミリモル）、塩化亜鉛３５９ｍｇ（２．６３ミリモル）、ｐ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル２．５０ｇ（１１．２ミリモル）及び酢酸ビニル１４．４５ｇ（１６７．８ミリモル）を仕込み、気相部を窒素で置換した後、５５℃で２４時間攪拌した後、実施例１と同様の処理を行い、純度９６．１％のＮ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドール２．３２ｇを得た。（収率８９．５％）
【００２４】
【実施例３】
反応容器に塩化パラジウム３．７ｍｇ（０．０２１ミリモル）、塩化第一銅１０４．２ｍｇ（１．０５ミリモル）、ｐ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル９４０ｍｇ（４．２１ミリモル）及び酢酸ビニル５．４４ｇ（６３．２ミリモル）を仕込み、還流温度（７２〜７４℃程度）で４時間攪拌した後、実施例１と同様の処理を行い、純度９７．１％のＮ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドール９３６ｍｇを得た。（収率９３．４％）
【００２５】
【参考例１】
反応容器に塩化パラジウム０．６３ｇ（３．６ミリモル）、ｐ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル７．９４ｇ（３５．６ミリモル）及び酢酸ビニル４５．９ｇ（５３３ミリモル）を仕込み、還流温度（７２〜７４℃程度）で２１時間反応後、実施例１と同様の処理を行い、純度８４．０％のＮ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドール８．４４ｇを得た。（収率８６．２％）
【００２６】
【実施例４】
反応容器に塩化パラジウム０．３６ｍｇ（０．００２ミリモル）、塩化亜鉛１６１．６ｍｇ（１．１８６ミリモル）、ｐ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル１．０００ｇ（４．４８ミリモル）、酢酸ビニル０．５８ｇ（６．７ミリモル）及びトルエン５．２８ｇを仕込み、気相部を窒素で置換した後、５５℃で１６時間攪拌した後、実施例１と同様の処理を行い、純度９６．２％のＮ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドール１．００ｇを得た。（収率９２．８％）
【００２７】
【参考例２】
反応容器に塩化白金１０．２ｍｇ（０．０３８ミリモル）、ｐ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル３４．３ｍｇ（０．１５４ミリモル）、酢酸ビニル０．３１ｇ（３．６ミリモル）を仕込み、７２℃で２時間攪拌したものにつき、分析したところＮ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドールの純度は９０．０％であった。
【００２８】
実施例  ５〜１１
反応容器に、ｐ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル１．００ｇ（４．４８ミリモル）、酢酸ビニル５．８ｇ（６７ミリモル）及びそれ以外は、下記の表１〜２に記載の貴金属触媒および助触媒を仕込み、反応温度５５℃において下記の表１〜２に記載の条件にて反応した反応液ついてＨＰＬＣにより、Ｎ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドールの純度について分析した。
【００２９】
【表１】
表１
0004255247.tif 000008
表１における貴金属触媒Ａ〜Ｄは以下のとおり
Ａ：ＰｄＣｌ２
Ｂ：５％Ｐｄ−Ｃ
Ｃ：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
Ｄ：（ＮＨ４）２ＰｄＣｌ４
【００３０】
【実施例１２】
反応容器に水分５０．６５％含有５％Ｐｄ／Ｃ １５．８ｍｇ（０．００３７ミリモル）、塩化亜鉛４８９ｍｇ（３．５９ミリモル）、ｐ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸メチル３．００ｇ（１４．３ミリモル）、酢酸ビニル３６．９８ｇ（４３０ミリモル）を仕込み、気相部を窒素で置換した後、５５℃で８時間攪拌した。冷却後、酢酸エチルを加えて反応により析出した有機物の結晶を溶解、濾過により無機固形分を除去した。ろ液及び洗液を水で洗浄した後、酢酸エチル層を濃縮乾固し、純度９７．６％のＮ−アセチル−５−メトキシカルボニルインドール３．０８ｇを得た。（収率９６．５％）
【００３１】
実施例１３
反応容器に反応容器に水分５０．６５％含有５％Ｐｄ／Ｃ ６２．６ｍｇ（０．０１４５ミリモル）、塩化亜鉛１２５ｍｇ（０．９１７ミリモル）、ｐ−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル１．０２ｇ（３．５８ミリモル）、酢酸ビニル４．６４ｇ（５４．９ミリモル）を仕込み、５５℃で２時間保温・攪拌した後、実施例１と同様の処理を行い、純度９４．７％のＮ−ベンゾイル−５−エトキシカルボニルインドール１．０７ｇを得た。（収率９６．７％）
【００３２】
実施例１４
反応容器に実施例１で得たＮ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドール ４．５０ｇ (１９．５ｍｍｏｌ) と １％ＮａＯＨ水溶液 ３１１ｇ (７７．８ｍｍｏｌ) を仕込み、窒素雰囲気下で攪拌しながら６０℃に昇温した。６時間後、冷却し１８％ＨＣｌ水溶液 １６．９ｇ (８３．６ｍｍｏｌ) を加えてｐＨ ３．０とした。反応液にメチルｔ−ブチルエーテルを加えて抽出した後、水で洗浄した。油分をエバポレータで濃縮して、純度 ９５．９％の褐色結晶のインドール−５−カルボン酸３．１２ｇを得た。（収率は９５．４％  融点２０６〜２０７℃）
【００３１】
実施例１５
反応容器に実施例１で得たＮ−アセチル−５−エトキシカルボニルインドール １．９０ｇ (８．２２ｍｍｏｌ) 、メタノール １．９ｇ及び１０％ＮａＯＨ水溶液 ７．９０ｇ (１９．８ｍｍｏｌ) を仕込み、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、減圧濃縮してメタノールを除去後、６２．５％硫酸水溶液 １．５５ｇ (９．８８ｍｍｏｌ) を加えた。 析出した結晶を濾過・水洗浄後乾燥することにより純度 ９５．９％のインドール−５−カルボン酸１．３３ｇを得た。（収率９６．５％）
【００３２】
実施例１６
反応容器に実施例１４で得たＮ−アセチル−５−メトキシカルボニルインドール ２１７ｍｇ (１．０ｍｍｏｌ) と ５％ＮａＯＨ水溶液 １．９２ｇ (２．４ｍｍｏｌ) を仕込み、６０℃で２時間攪拌した。冷却後、メチルｔ−ブチルエーテルにて不純物を抽出除去した。 分液後の水層に１８％ＨＣｌ水溶液 ０．４９ｇ (２．４ｍｍｏｌ) を加えた。 析出した結晶をメチルｔ−ブチルエーテルに溶解、ろ過により不溶分を除去した後、ろ液及び洗液を水で洗浄後、油層を濃縮乾固して、純度 ９４．７％のインドール−５−カルボン酸１４４ｍｇを得た。（収率８４．７％）