(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に効果的な量の有効成分、80％−98.8（重量／重量）％の予備糊化澱粉および１％−10（重量／重量）％の親水性マトリックス形成ポリマーを含んで成る生物接着性医薬組成物であって、組成物がさらに滑剤として0.2％−５（重量／重量）％のアルカリＣ16-22アルキルフマレートを含んで成ることを特徴とする生物接着性医薬錠剤。
【請求項２】
滑剤が、微粉化ステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
2.5−7.5（重量／重量）％の親水性マトリックス形成ポリマーを含んで成る、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
ポリマーが、ポリアクリル酸（カルボマー）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはそれらの混合物である、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
さらにグライダントを含んで成る、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
グライダントがコロイド状無水シリカである、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
全重量に基づく重量で
0.001％−10％の有効成分；
80％−99.8％の予備糊化澱粉；
１％−10％の親水性マトリックス形成ポリマー；
0.2％−５％のステアリルフマル酸ナトリウム；および
０％−１％のグライダント、
を含んで成る、請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載されている錠剤であって、口腔内、鼻内、直腸または膣内投与用錠剤。
【請求項９】
錠剤の全重量に基づく重量で
10％の微粉硝酸ミコナゾール；
82.8％のドラム乾燥したロウ様メイズ澱粉；
２％のステアリルフマル酸ナトリウム；
５％のカルボマー974P；および
0.2％のコロイド状無水シリカ、
を含んで成る、請求項８に記載の口腔内投与用錠剤。
【請求項１０】
錠剤の全重量に基づく重量で
１％の微粉トリアムシノロン；
91.8％のドラム乾燥したロウ様メイズ澱粉；
２％のステアリルフマル酸ナトリウム；
５％のカルボマー974P；および
0.2％のコロイド状無水シリカ、
を含んで成る、請求項８項に記載の口腔内投与用錠剤。
【請求項１１】
錠剤の乾燥調製法であって、
有効成分、予備糊化澱粉および親水性マトリックス形成ポリマーを、乾燥状態で完全に混合し；
このように得た混合物を、シートに圧縮成形し；
シートを粒質に砕き；
粒質を、アルカリＣ16-22アルキルフマレート滑剤および場合によってはグライダントとブレンドし；そして、
ブレンドを錠剤に成形する、
工程を含んで成る上記乾燥調製法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法により得ることができる生成物。
【請求項１３】
生物接着性錠剤を製造するための、滑剤として0.2％−５（重量／重量）％のステアリルフマル酸ナトリウム、および80％−98.8（重量／重量）％の予備糊化澱粉、および１％−10％の親水性マトリックス形成ポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、生物接着性組成物、ならびにそれらから調製され、局所作用成分について、または全身作用薬物についても定期的および長期の放出パターンを有し、しかも経口、鼻内、直腸および膣内投与に適する固形剤形に関する。
既知の生物接着性固形投与剤形は、例えば独国特許第2,042,888号明細書（テイジン、Teijin）に記載されている。これらの剤形は、有効成分、50−95％のセルロースエーテルおよび50−５％の高分子量架橋ポリアクリル酸（カルボキシビニルポリマー、カルボマー、カルボポール）を含んで成る。市販されている生物接着性剤形は、１つの接着層および少なくとも１つの非−接着層を持つ二重層（多重−層）調製物であることが多い（例えばテイジンのAftach（商標）、トリアムシノロンアセトニド プラスタリング錠）。
５％ポリアクリル酸（カルボポール934）および予備糊化澱粉（ドラム−乾燥したロウ様メイズ）を含んで成る改良された生物接着性固形剤形が、欧州特許出願公開第0,451,433号明細書およびEur.J.Clin.Pharmacol.（1992）43:137-140に記載された。この主な利点は、優れた生物接着性および組織刺激が全く無いことであった。これらの開示を使用した工業的規模での口腔錠の開発は、微粉状（すなわち、大変高い比表面積を持つ）の滑剤である安息香酸ナトリウムを工業的に意味のある量で得ることが不可能であるため、実行不可能であることが示された。非−微粉化滑剤を含む、または滑剤を含まない口腔錠を調製するすべての試みは失敗した。滑剤は、粒質から錠剤を圧縮するために必須であることが証明された。滑剤が無くては、錠剤は使用するパンチおよびダイに詰まった。次に非−微粉化滑剤は、許容できないほど高い量で使用されなければならず、その結果、生物学的利用能、放出特性、味および食感という特性に影響を及ぼすという欠点があった。
結果として、許容できる特性を有する異なる滑剤が求められた。第一に、味および食感の２つの問題が、使用する滑剤を水溶性の滑剤に限定することにより対処できた。ステアリン酸マグネシウムのような良くない水溶性滑剤を生物接着性キャリアーと組み合わせると、石鹸−様の味が口に残った。すべての問題が、滑剤として水溶性のアルカリＣ16-22アルキルフマレート、特にステアリルフマル酸ナトリウムを使用することにより十分に解決できた。驚くべきことには、滑剤がいかなる生物接着の損失をも生じず、そして錠剤の放出特性に悪い影響を及ぼさないことが判明した。さらにこれに使用する湿式造粒法のスケールアップでは、新規の生物接着性組成物から錠剤を調製するどころか、別の問題、すなわちその乾燥中（例えば流動床ドライヤー中）に粒質の崩壊に遭遇した。この問題は今では、圧縮前に幾つかの成分を乾燥圧縮成形することにより解決した。
本発明は、医薬的に効果的な量の有効成分、および80％−98.8（重量／重量）％のプレーゲル化澱粉、１％−10（重量／重量）％の親水性マトリックス形成ポリマーを含んで成る生物接着性の医薬組成物に関し、組成物がさらに滑剤として0.2％−５（重量／重量）％のアルカリＣ16-22アルキルフマレートを含んで成ることを特徴とする。
0.2％未満の滑剤の量は、有効であると考えることはできず、−方、それらの量が５％を越えると、錠剤への圧縮工程をさらに改善することはなく、逆に配合に望ましくない特性を加える傾向がある。約２％の量が最適と考えられる。好ましくは該滑剤は、微粉化状（Pruv（商標））で市販され、そしてさらに水溶性かつ実際に無味のステアリルフマル酸ナトリウムである。
本発明の生物接着性組成物中の親水性マトリックス形成ポリマーの量は、一般的に2.5％−7.5（重量／重量）％の範囲であり、そして最も好ましくは約５（重量／重量）％である。親水性マトリックス形成ポリマーの例は、ポリアクリル酸（カルボマー）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物である。ポリアクリル酸、そして特にカルボマー974Pは、生物接着性組成物から調製される剤形が、有効成分の定期的および持効性放出パターンを有することを確実にするために有用である。したがって、これは本発明の生物接着性組成物中の好適な親水性マトリックス形成ポリマーである。
錠剤圧縮中に粒質の摩耗を防ぐために、本発明の組成物はさらにグライダント（glidant）を有利に含んで成る。そのようなグライダントの例は、コロイド状無水シリカである。グライダントの量は、０％−約１（重量／重量）％の範囲、好ましくは約0.2％であることができる。
本発明の好適な組成物は、組成物の全重量に基づく重量で：
0.001％−10％の有効成分；
80％−98.8％の予備糊化澱粉；
１−10％の親水性マトリックス形成ポリマー；
0.2％−５％のステアリルフマル酸ナトリウム；
０％−１％のグライダント（glidant）、
を含んで成る。
適当な有効成分は、粘膜に浸透した後に、あるいは経口投与の場合には唾液で胃腸管に運ばれた後のいずれかに、局所的な生理的効果を現すもの、ならびに全身性の効果を現すものである。本発明の組成物から調製された生物接着性の剤形は、それらの活性を長い期間現す有効成分に特に有用である。それらの例は；鎮痛性および抗−炎症性剤（NSAIDs、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク ナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸 ナトリウム、メフェナム酸、ナプロキセン ナトリウム、パラセタモール、ピロキシカム、トルメチン ナトリウム）；抗−不整脈剤（プロカインアミドHCl、硫酸キニジン、ベラパミルHCl）；抗菌剤（アモキシリン、アンピシリン、ベンザチン ペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クラブラン酸、クリンダマイシンHCl、ドキシサイクリンHCl、エリスロマイシン、フルクロキサシリン ナトリウム、硫酸カナマイシン、リノマイシンHCl、ミノサイクリンHCl、ナフシリン ナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、フェノキシメチル−ペニシリン カリウム）；抗−凝固剤（ワルファリン）；抗鬱剤（アミトリプチリンHCl、アモキサピン、ブトリプチリンHCl、クロミプラミンHCl、デシプラミンHCl、ドチエピンHCl、ドキセピンHCl、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリンHCl、ミルナシプラン、ノルトリプチリンHCl、パロキセチンHCl）；抗−糖尿病剤（グリベンクラミド）；抗真菌剤（アンフォテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ニスタチン）；抗ヒスタミン剤（アステミゾール、シンナリジン、シプロヘプタジンHCl、フルナリジン、オキサトミド、プロメタジン、テルフェナジン）；抗−高血圧剤（カプトプリル、エナラプリル、ケタンセリン、リシノプリル、ミノキシジル、パラゾシンHCl、ラミプリル、レセルピン）；抗−ムスカリン剤（硫酸アトロピン、ヒヨスシン）；抗ウイルス剤（アシクロビル、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ガンシクロビア、ロビリド、チビラピン、３ＴＣ、デラビルジン、インジナビア、ネルフィナビア、リトナビア、サクイナビア）；鎮静剤（アルプラゾラム、ブスピロンHCl、クロルジアゼポキシドHCl、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソールHCl、フルフェナジン、フルラゼパム、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパムペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、セルホタル、セロクエール、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドン）；抗−発作剤（ルベルゾール、ルベルゾール オキシド、リルゾール、アプチガネル、エリプロジル、レマセミド）；抗−偏頭痛剤（アルニジタン、スマトリプタン）；べ−タアドレノレセプター遮断剤（アテノルオール、カルベジルオール、メトプロルオール、ネビボロール、プロパノルオール）；強心剤（ジギトキシン、ジコキシン、ミルリノン）；コルチコステロイド（ベクロメタソン  ジプロピオン酸塩、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）；消毒剤（クロルヘキシジン）；利尿剤（アセタゾールアミド、フルセミド、ヒドロクロロチアジド、イソソルビド）；抗−パーキンソン剤（ブロモクリプチン  メシレート、レボドパ、セレギリンHCl）；酵素；精油（アネトール、アニス油、キャラウェイ、カルダモン、桂油、シネオール、桂皮油、丁子油、コリアンダー油、脱メントール化ハッカ油、ヒメウイキョウ油、ユーカリ油、オイゲノール、ショウガ、レモン油、アブラナ油、橙花油、ニクズク油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール、タイム）；胃腸管剤（シメチジン、シサピリド、セレボピリド、ジフェノキシレートHCl、ドムペリドン、ファモチジン、ランソピラゾール、ロペルアミドHCl、ロペルアミド オキシド、メサラジン、メトクロプラミドHCl、モサピリド、オルサラジン、オメピラゾール、ラニチジン、ラベプラゾール、リドグレル、スルファサラジン）；止血剤（アミノカプロン酸）；脂質調節剤（ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチン）；局部麻酔剤（ベンゾカイン、リグノカイン）；オピオイド鎮痛剤（ブプレノルフィンHCl、コデイン、デキストロモラミド、ジヒドロコデイン）；副交感神経作用剤（ガランタミン、ネオスチグミン、フィソスチミン、タクリン、ドネペジル、ENA 713（エキセロン）、キサノメリン）；血管拡張剤（アミロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、グリセリル トリニトレート、イソソルバイド ジニトレート、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オクスペンチフィリン、ペンタエリスリトール  テトラニトレート）。
本発明の組成物は、経口、鼻内、直腸内または膣内投与に適する剤形として最も良く提供される。そのために組成物は、好ましくは粘膜に対する効果的な生物接着性を確実にするために、十分な比表面積を持つ錠剤として成形される。平らなディスク型錠剤は特に好適である。
経口投与には、幾つかの口腔錠が開発された。Eur.J.Clin.Pharmacol.（1992）43:137-140に記載されているミコナゾール錠剤に真似て、ステアリルフマル酸ナトリウムを使用して同様なミコナゾール錠剤を調製したが、以下に記載するように、今回は工業的規模で行った。該錠剤は、錠剤の全重量に基づく重量で：
10％の微粉硝酸ミコナゾール；
82.8％のドラム乾燥したロウ様メイズ澱粉；
２％のステアリルフマル酸ナトリウム；
５％のカルボマー974P；および
0.2％のコロイド状無水シリカ、
を含んで成る。
さらに、１％および５％の有効成分の硝酸ミコナゾール、ならびに91.8％および87.8％のドラム乾燥したロウ様メイズ澱粉をそれぞれ含んで成る２つの錠剤も同様に調製した。
トリアムシノロン（テイジンのAftach（商標）を真似て）を含んで成る口腔錠も調製した。この錠剤は、錠剤の全重量に基づく重量で、１％の微粉トリアムシノロン
91.8％のドラム乾燥したロウ様メイズ澱粉；
２％のステアリルフマル酸ナトリウム；
５％のカルボマー974P；および
0.2％のコロイド状無水シリカ、
を含んで成る。
本発明の組成物は、
−有効成分、プレ−ゲル化澱粉および場合によっては親水性マトリックス形成ポリマーを、適当なミキサー中で均質になるまで完全に混合し；
−このように得た混合物を、医薬的に許容できる非−水性溶媒を用いて湿らし；
−湿性混合物を、１−1.8mmの迷路幅（maze witdth）を有するふるいに押し通し；
−粒質を乾燥させ；そして
−乾燥した粒質を、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび場合によってはグライダントを用いて混合する、
工程を含んで成る湿式−造粒法により小規模で調製することができる。
錠剤を調製するためには、方法はさらに以下の：
−粒質を滑剤および場合によってはグライダントと一緒に錠剤に圧縮する工程が続く。
しかし、この方法は乾燥工程（例えば、流動床ドライヤー中）中での粒質の崩壊のために、大規模生産には応用できない。しかし錠剤は：
−有効成分、予備糊化澱粉および親水性マトリックス形成ポリマーを、乾燥状態で完全に混合し；
−このように得た混合物を、シートに圧縮成形し；
−シートを粒質に砕き；
−粒質をふるいにかけ；
−粒質を滑剤および場合によってはグライダントとブレンドし；そして
−ブレンドを錠剤に圧縮する、
工程を含んで成る乾燥法により調製できる。
この方法では、ブレンド工程を周知の遊星形ミキサー中で都合よく行うことができる。同様に、乾燥圧縮成形は４−15kNの範囲、好ましくは６−８kNの範囲の力で周知の圧縮成形機により都合よく行われる。最終的な圧縮工程は、1500−3000kg.cm-2の範囲、好ましくは1600−2000kg.cm-2の範囲の圧力で行うことができる。
本発明は前述の方法により得ることができる生成物を持続させ、そして含むことを意味する。
また本発明は、生物接着性剤形を製造するために、滑剤として0.2％−５（重量／重量）％のステアリルフマル酸ナトリウムおよび80％−98.8（重量／重量）％のプレ-ゲル化澱粉、１−10％の親水性マトリックス形成ポリマーの使用に関する。
本発明の口腔錠は、以下のように投与することができる。錠剤は歯肉上、好ましくは上部犬歯の部分に置き、そして頬の上を１分間、緩やかに押すことにより固定する。錠剤は好ましくは舌で湿らされ、そして錠剤が頬に着くことを防止する。
歯肉は、長い接着時間（約９時間）および口腔からのゆっくりとしたクリアランスのために、最適な部位または投与と思われる。
実施例の部
実施例１：硝酸ミコナゾール10mgの持続型放出口腔錠剤。
従来技術の配合（Eur.J.Clin.Pharmacol.（1992）43:137-140）
硝酸ミコナゾール                10mg
ドラム−乾燥化ロウ様メイズ    82.8mg
カルボポール  934                5mg
二酸化珪素                     0.2mg
安息香酸ナトリウム              2mg
粉末を10分間、Turbulaミキサー中でブレンドし、そして100mgの全重量を有する錠剤に直接圧縮した。
改良された配合
硝酸ミコナゾール（微粉）        10mg
ドラム−乾燥化ロウ様メイズ    82.8mg
カルボポール  974P               5mg
コロイド状無水シリカ           0.2mg
ステアリルフマル酸ナトリウム     2mg
エチルアルコール＊              十分量
＊エチルアルコールは、錠剤の調製の湿式造粒法に使用されるたけであり、そして最終生成物には現れない（約0.1gのエタノールが、１グラムの乾燥最終製剤に使用される）。
湿式−造粒法（小規模）
硝酸ミコナゾール、ドラム乾燥化ロウ様メイズおよびカルボポール974Pを、遊星形ミキサー中で均質になるまで混合し、そして次にエチルアルコールで湿らす。ドウ−様のペーストはふるい（1.8mmのメッシュ口）を通し、そして周囲温度および圧力で乾燥した。乾燥した時、粒質をコロイド状無水シリカおよび滑剤と均質になるまで混合した。次に粒質は、6.5mmの平らなパンチを備えたKorsch圧縮機で100mgの全重量を有する錠剤に圧縮された。
乾燥圧縮成形（工業的規模）
１kgの硝酸ミコナゾール（微粉）、8.28kgのドラム乾燥化ロウ様メイズおよび0.5kgのポリカルボフィル（カルボポール974P）を遊星形ミキサー中で均質になるまで混合した。このブレンドをローラー圧縮成形機に移し、そしてシートに圧縮成形した。生成したシートを砕き、そして振動ふるい（１mmのメッシュ口）で寸法規制した。次にこのように得られた粒質を集め、そして20グラムのコロイド状無水シリカ（Aerosil 200）および200グラムのステアリルフマル酸ナトリウムと均質になるまで混合した。混合物は、6.5mmの平らなパンチを備えたKorsch圧縮機で、公称100mgの重量を有する100,000個の平らな錠剤に圧縮された。
実施例２
実施例１の湿式造粒法に従い、以下の配合を有する２つの他の硝酸ミコナゾールである持続型放出口腔錠剤を調製した
0004317264.tif 000002
実施例３：トリアミシノロン１mgの持続型放出口腔錠剤
微粉トリアミシノロン                  1mg
ドラム−乾燥化ロウ様メイズ澱粉    91.8mg
ステアリルフマル酸ナトリウム         2mg
カルボマー  974P                     5mg
コロイド状無水シリカ               0.2mg
前記実施例に記載した小規模湿式造粒法および工業的乾燥圧縮成形法に従い、トリアミシノロン1mgの持続型放出口腔錠のバッチを調製した。
実施例４：単回および複数回経口投与した後の、健康な有志に由来する唾液中のミコナゾール濃度（μl/ml）
0004317264.tif 000003
0004317264.tif 000004
実施例５
インビトロの溶解実験は、実施例１の改良された錠剤配合について行った。媒体は、装置２（USP 23、<711>溶解、第1791-1793）（パドル、50rpm）中、37℃で600mlの2-プロパノール／水（60/40）混合物であった。
各々の溶解試験において、３つの10mgの硝酸ミコナゾール錠剤（30mgの全用量を与える）を使用した:定期的間隔で、３mlの試料を溶解媒質から取り出し、そしてその中に溶解しているミコナゾール濃度を260−300mmのUV波長範囲で測定することにより決定した。以下の表では、媒質に溶解したミコナゾールの量を全用量の（重量／重量％）として表す。
0004317264.tif 000005
0004317264.tif 000006
上記の溶解データは、溶解速度を加速するために通例ではない2-プロパノール／水（60/40）の媒質中で得たことを特記すべきである。また圧縮圧および圧縮成形力を変動させることにより、上記の表に示されるものよりは遅い、および早い両方の溶解速度を有する錠剤を生成じた。つまり、上記データは本発明に従い調製した錠剤の持続型放出特性を示すために提供されるが、それらの中およびそれ自体では湿式造粒法および乾燥圧縮成形法の間を区別できる決定的な特性を示すことはできない。
実施例６：生物接着性のインビトロ測定
錠剤の生物接着性は、すでに記載された方法（S.Bouckaert,J.P.Remon.,バッカル剤であるミコナゾール緩効性錠剤のインビトロ生物接着性（In vitro bioadhesion of a buccal miconazole slow-releasetablet）、J.Pharm.Pharmacol.45:504-507（1993））に従い評価した。脱離力および接着作用は、力対伸びの図の曲線下の高さおよび面積として決定した。装置は20Nロードセルを備えた引張試験機（L1000R型、ロイドインスツルメンツ：Lloyd Instruments、セゲンワース、フェアハム、英国）から成った。ブタの歯肉は、屠殺した後に歯肉を直接切除した屠殺場から得た。粘膜（±100mm2）を-20℃で等張緩衝化生理塩溶液pH7.4（2.38g Na2HPO4H2O、0.19g KH2PO4、8.0g NaCl、脱イオン水で1000mlにした）に保存した。
ブタの歯肉組織をシアノアクリレート接着剤（ローサイト:Locite、ベルギー）を用いて下部のテフロン支持体に付け、−方、錠剤を上部のアルミニウムパンチに付けた。15μlの等張リン酸緩衝化生理塩水を用いて粘膜を水和した後、0.5Nの力を５分間かけて錠剤を粘膜に固定した。最初の接触後、ビーカーに125mlの等張緩衝化生理塩水、pH7.4を満たした。次に錠剤および粘膜を、５mm.分-1の速度で錠剤-粘膜の結合の破壊が完全に得られるまで引っ張って離した。
結果は別々に、および平均値（±SD）として以下の表に報告する。
0004317264.tif 000007