(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
0004276699.tif 000052
ここで、R1は、式（A）の基を表わす：
0004276699.tif 000053
ここで、各W、X、YおよびZは、CR基または窒素原子のいずれかを表わすが、但し、W、X、YおよびZにある窒素原子の総数は、２個以下であり、ここで、存在する各Rは、独立して、水素およびハロゲン原子およびシアノ基、アミノ基、ヒドラジノ基、アシルアミノ基、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルコキシアルケニル基、アルキニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基およびヘテロサイクリル基から選択され、該基は、６個までの炭素原子を含有し、ここで、R2は、水素またはシアノ、またはアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基、アラルケニル基、アルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルカンスルホニル基、アレーンスルホニル基、アルカニルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロサイクリルアルキル基、カルバミル基またはジチオカルボキシル基から選択される基であり、該基は、１個〜15個の炭素原子を含有し、該基は、必要に応じて、ハロゲン基、シアノ基、カルボキシル基、アシル基、カルバミル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、水酸基、ニトロ基、ハロアルキル基、アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、イミデート基およびホスホナト基、およびそれらから誘導される酸付加塩および四級アンモニアム塩およびN-酸化物から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている；そしてR1が5-クロロピリド-3-イルである場合、R2はまた以下のものであり得る：アセチル、トリフルオロアセチル、4-クロロベンゾイル、4-フルオロベンゾイル、ホルミル、フルオロカルボニル、N-メチル-N-フェニルカルバミル、4-モルホリノカルボニル、N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）カルバミル、4-アリル-2,3,5,6-テトラフルオロベンジル、3-トリフルオロメトキシベンジル、2-（N-スクシンイミド）ベンジル、4-1,2,3-チアジアゾール-4-イル）ベンジル、3-（4-フルオロフェノキシ）ベンジル、2-フェノキシエチル、シクロヘキシルメチル、メトキシまたはメチルメルカプトチオカルボニル；但し、R2が非置換ベンジルまたはトシルのとき、R1は、フェニルではない。
【請求項２】
R1が、ハロ置換フェニル基、ピリジル基またはジアジニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、必要に応じてハロゲンで置換したフェニル基または必要に応じてハロゲンで置換したピリジル基、ピリダジニル基またはピラジニル基を表わし、そしてR2が、水素またはC1-6アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、チエニルメチル基、またはチアゾリルメチル基（これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、必要に応じて置換したアルカンスルホニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびそれらの酸付加塩を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、ハロ置換ピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、水素またはハロアルキル基、ハロアルケニル基またはハロアラルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R2が、ハロアルキル基またはハロアルケニル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、フルオロアルキル基またはフルオロアルケニル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、5-ハロピリド-3-イル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
殺虫効果、殺ダニ効果または殺線虫効果のある量の請求項１に記載の化合物および適切なキャリアーまたは希釈剤を含有する、殺虫、殺ダニまたは殺線虫組成物。
【請求項１１】
一定位置における昆虫系、ダニ系または線虫系の害虫を攻撃し防除する方法であって、該害虫または該害虫の存在位置を、効果的な量の請求項10に記載の組成物で処理することを包含し、ここで、該方法はヒトへの使用を意図しない、方法。
【請求項１２】
前記害虫が、生育植物の昆虫系害虫である、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
R2が水素ではない、請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、該式（I）は、請求項１に記載されるとおりであり、該方法は、塩基の存在下にて、式（II）の化合物を、式R2Lの化合物と反応させることを包含し、ここで、Lは、脱離基であり、該R1およびR2は、請求項１に記載されるとおりである、方法：
0004276699.tif 000054
【請求項１４】
Lが、ハロゲン化物またはトリフレートを表わす、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、該式（I）は、請求項１に記載されるとおりであり、該方法は、塩基の存在下にて、式（VI）の化合物を式R1Halの化合物と反応させることを包含し、ここで、Halは、ハロゲン化物であり、該R1およびR2は、請求項１に記載されるとおりである、方法：
0004276699.tif 000055
【請求項１６】
式（VI）の化合物を調製する方法であって：
0004276699.tif 000056
塩基の存在下にて、式（VII）の化合物を、式R2Lの化合物と反応させることを包含し、ここで、Lは、脱離基であり、該R2は、請求項１に記載されるとおりである、方法：
0004276699.tif 000057
【請求項１７】
式（VI）の化合物：
0004276699.tif 000058
ここで、R2は、水素またはシアノ、またはアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基、アラルケニル基、アルキニル基、アルカンスルホニル基、アレーンスルホニル基、アルカニルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロサイクリルアルキル基、カルバミル基またはジチオカルボキシル基から選択される基であり、該基は、１個〜15個の炭素原子を含有し、該基は、必要に応じて、ハロゲン基、シアノ基、カルボキシル基、アシル基、カルバミル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、水酸基、ニトロ基、ハロアルキル基、アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、イミデート基およびホスホナト基、およびそれらから誘導される酸付加塩および四級アンモニウム塩およびN-酸化物から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され；但し、R2は、メチル、3-メチルブチル、ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、2-フェネチル、2-チエニルまたはトリクロロエチルではない。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、新規な二環式アミン、それらの調製方法、それらを含有する殺虫組成物およびそれらを用いて昆虫系害虫を攻撃し防除する方法に関する。
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、R1は、式（A）の基を表わし、ここで、各W、X、YおよびZは、CR基または窒素原子のいずれかを表わすが、但し、W、X、YおよびZの２個以下は、窒素原子を表わし、ここで、存在する各Rは、独立して、水素およびハロゲン原子およびシアノ基、アミノ基、ヒドラジノ基、アシルアミノ基、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルコキシアルケニル基、アルキニル基、カルボキシリックアシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基およびヘテロサイクリル基から選択され、該基は、６個までの炭素原子を含有し、ここで、R2は、水素またはシアノ、またはアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基、アラルケニル基、アルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルカンスルホニル基、アレーンスルホニル基、アルカニルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロサイクリルアルキル基、カルバミル基またはジチオカルボキシル基から選択される基であり、該基は、１個〜15個の炭素原子を含有し、該基は、必要に応じて、ハロゲン基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシリックアシル基、カルバミル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、水酸基、ニトロ基、ハロアルキル基、アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、イミデート基およびホスホナト基、およびそれらから誘導される酸付加塩および四級アンモニアム塩およびN-酸化物から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。R1は、好ましくは、ハロ置換フェニル基、ピリジル基またはジアジニル基である。
発明の詳細な説明
好ましい局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、R1は、必要に応じてハロゲンで置換したフェニル基または必要に応じてハロゲンで置換したピリジル基、ピリダジニル基またはピラジニル基を表わし、そしてR2は、水素またはC1-6アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基、チエニルメチル基、チアゾリルメチル基（これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上のアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、必要に応じて置換したアルカンスルホニル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい）、およびそれらの酸付加塩を表わす。
これらの化合物の特に好ましい一群には、R1が、必要に応じてハロゲンで置換したフェニル基またはピリジル基を表わし、そしてR2が、４個までの炭素原子を含有するアルキル基（これは、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表わすものがある。
これらの化合物の特に好ましい群には、R1が、5-ハロピリド-3-イル基を表わし、そしてR2が、水素またはハロアルキル基、ハロアルケニル基またはハロベンジル基を表わすものがある。
本発明に従った式Ｉの特定の化合物には、以下の表Ｉで示したものがあり、この表Ｉでは、各化合物に対して、R1およびR2により表わされる基が、この化合物の融点（℃）または物理的状態の表示と共に、示されている。
0004276699.tif 000002
0004276699.tif 000003
0004276699.tif 000004
0004276699.tif 000005
0004276699.tif 000006
0004276699.tif 000007
0004276699.tif 000008
0004276699.tif 000009
0004276699.tif 000010
0004276699.tif 000011
0004276699.tif 000012
0004276699.tif 000013
0004276699.tif 000014
0004276699.tif 000015
0004276699.tif 000016
0004276699.tif 000017
0004276699.tif 000018
0004276699.tif 000019
0004276699.tif 000020
0004276699.tif 000021
0004276699.tif 000022
0004276699.tif 000023
0004276699.tif 000024
0004276699.tif 000025
このR1基およびR2基は、エキソ関係またはエンド関係のいずれかで位置できるので、式Ｉの二環式アミン化合物は、１個より多い異性体形態で存在できることが理解でき、本発明は、その範囲内に、エキソ形態およびエンド形態の両方およびそれらの混合物を包含し、また、R1またはR2のいずれかに存在するシス置換型およびトランス置換型またはキラル中心から生じる、任意の他の異性体変形物も包含する。適切な酸付加塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸）を有するもの、または有機カルボン酸（例えば、シュウ酸、酒石酸、乳酸、吉草酸、トルイル酸、ヘキサン酸およびフタル酸）を有するもの、またはスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸）を有するものが挙げられる。それ程一般的でない酸を有する化合物72（表Ｉ）の塩の例を、表ＩAに示す。
0004276699.tif 000026
式（Ｉ）の化合物の調製は、以下で記述し実施例でさらに例示する合成技術の１個またはそれ以上を使用することにより、達成できる。
一般式（Ｉ）の化合物は、式R2L（ここで、Lは、適切な脱離基（例えば、ハロゲン化物またはトリフレート）である）の化合物の存在下にて、一般式（II）の化合物を適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理することにより、一般式（II）の化合物から調製できる。
他方、一般式（Ｉ）の化合物は、適切な還元剤（例えば、ギ酸）の存在下にて、アルデヒド（R3CHO；ここで、R3CH2＝R2である）を用いた還元アミノ化により、一般式（II）の化合物から調製できる。
一般式（II）の化合物は、例えば、まず、クロロホルメートエステル（例えば、ビニルクロロホルメート）で処理してカーバメートを生成し、続いて、酸加水分解することにより、一般式（III）の化合物を脱メチル化することによって、調製できる。
一般式（III）の化合物は、まず、3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（IV）を適切な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（LDA））で処理し、続いて、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（R1Hal）と反応させることにより、調製できる。
3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（IV）は、適切な塩基（例えば、カリウムエトキシド）の存在下にて、トロピノン（Ｖ）をイソシアン化トシルメチルで処理することにより、調製できる。別法として、3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（IV）は、塩化チオニルで処理して、別の3-クロロ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（XII）を得、続いて、J．Am．Chem．Soc．，1958 80，4677で記述のようにして、シアン化物で処理することにより、トロピン（XIII）から調製できる。
別法として、一般式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（LDA））で処理し、続いて、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（R1Hal）と反応させることにより、一般式（VI）の化合物から調製できる。
一般式（VI）の化合物は、ハロゲン化アルキル（R2Hal）の存在下にて、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理することにより、3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（VII）から調製できる。
3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（VII）は、例えば、まず、クロロホルメートエステル（例えば、ビニルクロロホルメート）で処理して、カーバメートを生成し、続いて、酸加水分解を行うことにより、3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（IV）を脱メチル化することによって調製できる。
さらに別の方法として、一般式（VI）の化合物は、適切な塩基（例えば、カリウムエトキシド）の存在下にて、一般式（VIII）の化合物をイソシアン化トシルメチルで処理することにより、調製できる。
一般式（VIII）の化合物は、Robinsonのトロピノン合成（例えば、J．Chem．Soc．，1917，111，762を参照せよ）により、調製できる。別法として、一般式（VIII）の化合物は、例えば、Tetrahedron，1973，155，Bull，Chem，Chem，Soc，Jpn．，1971，44，1708およびJ．Org．Chem．，1971，36，1718に記述のように、アミン（R2NH2）との反応により、シクロヘプタ-2,6-ジエノン（XI）から調製できる。
さらに別の方法として、一般式（Ｉ）の化合物は、J．Med．Chem．，1975，18，496に記述のように、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にて、一般式（IX）の化合物を、一般式（Ｘ）のアリール-またはヘテロアリールアセトニトリルで処理することにより、調製できる。
一般式（VI）の化合物（R2が、メチル、ベンジルまたはトリクロロエチルを表わすものを除いて）は、以前には報告されていないと考えられる。従って、さらに別の局面では、本発明は、式（VI）の化合物を提供し、ここで、R2は、水素またはシアノ、またはアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基、アラルケニル基、アルキニル基、アルコキシカルボニル基、アルカンスルホニル基、アレーンスルホニル基、アルカニルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロサイクリルアルキル基、カルバミル基またはジチオカルボキシル基から選択される基であり、該基は、１個〜15個の炭素原子を含有し、該基は、必要に応じて、ハロゲン基、シアノ基、カルボキシル基、カルボキシリックアシル基、カルバミル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、水酸基、ニトロ基、ハロアルキル基、アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、イミデート基およびホスホナト基、およびそれらから誘導される酸付加塩および四級アンモニウム塩およびN-酸化物から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され；但し、R2は、メチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジクロロベンジル、3-トリフルオロメチルベンジル、2-フェネチル、2-チエニルまたはトリクロロエチルではない。
さらに他の局面では、本発明は、一定位置の昆虫などの害虫を攻撃する方法を提供する。この方法は、この位置または害虫に対して、式Ｉの化合物またはそれらの酸付加塩を含有する殺虫組成物を、殺虫に効果的な量で適用することによる。
式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩は、昆虫系の害虫（例えば、りんし類、双し類、同し類および甲虫類（Diabrotica、すなわち、とうもろこし根虫を含む））および他の無脊椎動物系の害虫（例えば、ダニ）を攻撃し防除するのに、使用できる。本発明の化合物を使用することにより攻撃され防除できる昆虫系およびダニ系の害虫には、農業（この用語は、食品および繊維製品用の作物の生育を包含する）、園芸および畜産、林業、植物起源の製品（例えば、果物、穀物および木材）の貯蔵に関係する害虫、および人および動物の病気の伝染に関係する害虫が挙げられる。式Ｉの化合物により防除できる昆虫系およびダニ系の害虫の例には、以下がある：
Myzus persicae（アブラムシ）、Aphis gossypii（アブラムシ）、Aphis fabae（アブラムシ）、Aedes aegypti（カ）、Anopheles spp．（カ）、Culex spp．（カ）、Dysdercus fasciatus（カプシッド）、Musca domestica（イエバエ）、Pieris brassicae（ホワイトバタフライ（white butterfly））、Plutella xylostella（コナガ）、Phaedon cochleariae（マスタードビートル（mustard beetle））、Aonidiella spp．（カイガラムシ）、Trialeurodes spp．（コナジラミ）、Bemisia tabaci（コナジラミ）、Blattella germanica（ゴキブリ）、Periplaneta americana（ゴキブリ）、Blatta orientalis（ゴキブリ）、Spodoptera littoralis（ヤガの幼虫）、Heliothis virescens（Heliothis virescensの幼虫（tobacco budworm））、Chortiocetes terminifera（バッタ）、Diabrotica spp．（ウリハムシ）、Agrotis spp．（ネキリムシ）、Chilo partellus（メイズステムボーラー（maize stem borer））、Nilaparverta lugens（同翅類の昆虫（planthopper））、Nephotettix cincticeps（ウンカ）、Panonychus ulmi（リンゴハダニ）、Panonychus citri（ミカンハダニ）、Tetranychus urticae（ナミハダニ）、Tetranychus cinnabarinus（カーミンスパイダーマイト（carmine spider mite））、Phyllcoptruta oleivora（シトラスラストマイト（citrus rust mite））、Polyphagotarsonemus latus（広範囲のダニ（broad mite））、およびBrevipalpus spp．（ダニ）。
線虫系、昆虫系またはダニ系の害虫の存在位置、または線虫系、昆虫系またはダニ系の害虫の攻撃を受けやすい植物に、式Ｉの化合物を適用するためには、この化合物は、通常、式Ｉの化合物に加えて適切な不活性希釈剤物質またはキャリア物質および／または界面活性剤を含有する組成物に処方される。線虫系の害虫の防除に一般に適用される組成物の量は、活性成分の割合で、１ヘクタールあたり0.01〜10kg、好ましくは、１ヘクタールあたり0.1〜６kgである。
これらの組成物は、散布粉末、湿潤可能な粉末、顆粒（緩慢放出または迅速放出）、乳濁液または懸濁液の濃縮物、液状溶液、乳濁液、種子粉衣、霧状/煙状の処方物または放出制御組成物（例えば、マイクロカプセル化した顆粒または懸濁液）の形態で、土壌、植物または種子、これらの害虫の存在位置、またはこれらの害虫の生育地に適用できる。
散布粉末は、この活性成分を、１種またはそれ以上の細かく分割した固体キャリアおよび/または希釈剤（例えば、天然粘土、カオリン、パイロフィライト、ベントナイト、アルミナ、モンモリロナイト、キーゼルグール、チョーク、ケイソウ土、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウム、イオウ、石灰、小麦粉、タルクおよび他の有機および無機の固体キャリア）と混合することにより、処方される。
顆粒は、この活性成分を、多孔性顆粒物質（例えば、軽石、アタパルジャイト粘土、フラー土、キーゼルグール、ケイソウ土、粉砕とうもろこし壁土（ground corn cobs)など）またはハードコア物質（例えば、砂、ケイ酸塩、鉱物性炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）のいずれかに吸収させることにより、形成される。この活性成分を有する固体キャリアの含浸、結合または塗装を促進するのに一般的に使用される試薬には、脂肪族および芳香族石油溶媒、アルコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、エーテル、ケトン、エステル、デキストリン、ショ糖および植物油が挙げられる。他の添加剤（例えば、乳化剤、湿潤剤または分散剤）もまた、含有できる。
マイクロカプセル化処方物（マイクロカプセル懸濁液CS）または他の放出制御処方物もまた、特に、一定期間にわたる緩慢放出、および種子処理に使用できる。
他方、これらの組成物は、浸液、注水添加剤または噴霧液（これらは、一般に、１種またはそれ以上の公知の湿潤剤、分散剤または乳化剤（界面活性剤）の存在下での、この活性成分の水性分散液または乳濁液である）として使用される液状調製物の形態であり得る。水性分散液または乳濁液の形態で使用できる組成物は、一般に、１種以上の活性成分を高濃度で含有する乳化可能な濃縮物（EC）または懸濁濃縮物（SC）の形態で、供給される。ECは、通常、実質的に非揮発性の有機溶媒に溶解した活性成分を含有する均一な液状組成物である。SCは、微細粒径の固体活性成分の水分散液である。これらの濃縮物を適用するためには、それらは、水に希釈され、通常、処理する領域への噴霧によって、適用される。
EC用の適切な液体溶媒には、メチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、パラフィン、灯油、ホワイト油、アルコール（例えば、ブタノール）、メチルナフタレン、トリメチルベンゼン、トリクロロエチレン、N-メチル-2-ピロリドンおよびテトラヒドロフルフリルアルコール（THFA）が挙げられる。
湿潤剤、分散剤および乳化剤は、カチオン型、アニオン型または非イオン型であり得る。カチオン型の適切な試薬には、例えば、四級アンモニウム化合物（例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド）が挙げられる。アニオン型の適切な試薬には、例えば、石鹸、硫酸の脂肪族モノエステルの塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、スルホン化芳香族化合物の塩（例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）、リグノスルホン酸またはブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、カルシウムまたはアンモニウム、およびジイソプロピル-およびトリイソプロピルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩の混合物が挙げられる。非イオン型の適切な試薬には、例えば、エチレンオキシドと脂肪アルコール（例えば、オレイルアルコールまたはセチルアルコール）またはアルキルフェノール（例えば、オクチルフェノール、ノニルフェノールおよびオクチルクレゾール）との縮合生成物が挙げられる。他の非イオン性試薬には、長鎖脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステル、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、およびレシチンがある。
これらの濃縮物は、しばしば、長期間の貯蔵に耐えること、およびこのような貯蔵後に、水で希釈して、水性調製物（これは、通常の噴霧装置により適用できる程度に充分な期間にわたって、均一性を保つ）を形成できることが必要である。これらの濃縮物は、10〜85重量％の１種以上の活性成分を含有し得る。希釈して水性調製物を形成する場合には、このような調製物は、使用する目的に依存して、種々の量の活性成分を含有できる。
式Ｉの化合物はまた、種子処理で使用するために、粉末（乾燥種子処理物DSまたは水分散可能な粉末WS）または液体（流動可能な濃縮物FS、液体種子処理物LS、またはマイクロカプセル懸濁液CS）として、処方できる。
使用の際には、これらの組成物は、昆虫系の害虫、この害虫の存在位置、この害虫の生育地、またはこの害虫が侵入し易い生育植物に、殺虫組成物を適用する任意の公知手段（例えば、散粉、噴霧または顆粒含入）により、適用される。
式Ｉの化合物は、この組成物の唯一の活性成分であり得るか、または適切な場合には、１種またはそれ以上のさらなる活性成分（例えば、殺虫剤、共力剤、除草剤、殺菌剤または植物生長抑制剤）と混合できる。式Ｉの化合物と混合して含入するのに適切なさらなる活性成分は、本発明の組成物の活性範囲を広げる化合物、またはこの害虫の存在位置におけるそれらの持続性を高める化合物であり得る。それらは、式Ｉの化合物の活性と相乗効果を有するか、または、例えば、効果速度を上げるか反発性を克服することにより、その活性を補足できる。さらに、このタイプの多成分混合物は、個々の成分に対する耐性の進展を克服するかまたは防止するのに役立つ。含有される特定の追加活性成分は、この混合物の意図した用途および必要な補足作用のタイプに依存する。適切な殺虫剤の例には、以下がある：
ａ）ピレスロイド（例えば、ペルメトリン、エスフェンバレレート、デルタメトリン、特定のλサイハロトリン中のサイハロトリン、ビフェントリン、フェンプロパトリン、サイフルトリン、テフルトリン）、魚類に安全な（fish safe)ピレスロイド（例えば、エトフェンプロックス、天然ピレトリン、テトラメトリン、s-ビオアレトリン、フェンフルトリン、プラレトリン、および5-ベンジル-3-フリルメチル-（E）-（1R,3S）-2,2-ジメチル-3-（2-オキソチオラン-3-イリデンメチル）シクロプロパンカルボキシレート）；
ｂ）有機ホスフェート（例えば、プロフェノホス、スルプロホス、メチルパラチオン、アジンホス-メチル、デメトン-s-メチル、ヘプテノホス、チオメトン、フェナミホス、モノクロトホス、プロフェノホス、トリアゾホス、メタミドホス、ジメトエート、ホスファミドン、マラチオン、クロロピリホス、ホスアローン、テルブホス、フェンスルホチオン、フォノホス、ホレート、ホキシム、ピリミホス-メチル、ピリミホス-エチル、フェニトロチオン、またはジアジノン）；
ｃ）カーバメート（アリールカーバメートを含む）（例えば、ピリミカーブ、クロエトカーブ、カーボフラン、フラチオカーブ、エチオフェンカーブ、アルジカーブ、チオフロックス、カーボスルファン、ベンジオカーブ、フェノブカーブ、プロポクスル、またはオキサミル）；
ｄ）ベンゾイル尿素（例えば、トリフルムロン、またはクロロフルアズロン）；
ｅ）有機スズ化合物（例えば、サイヘキサスズ、酸化フェンブタスズ、アゾシクロスズ）；
ｆ）アベルメクチン（avermectin）またはミルベマイシンのようなマクロライド（例えば、アバメクチン、イベルメクチン、およびミルベマイシンなど）；
ｇ）ホルモンおよびフェロモン；
ｈ）有機塩素化合物（例えば、ベンゼンヘキサクロリド、DDT、クロルデン、またはジエルドリン）；
ｉ）アミジン（例えば、クロロジメホルム、またはアミトラズ）；
ｊ）燻煙剤；
ｋ）イミダクロプリド（Imidacloprid）。
上で挙げた主要な化学クラスの殺虫剤に加えて、特定の標的を有する他の殺虫剤が、この混合物の意図した用途に適切ならば、混合物中で使用できる。例えば、特定の作物に対する選択的な殺虫剤（例えば、コメに使用する茎穿孔性害虫用の特定の殺虫剤（例えば、カータップまたはブプロフェジン））が、使用できる。他方、特定の昆虫種/齢に特異的な殺虫剤（例えば、殺卵-幼虫剤（例えば、クロフェンテジン、フルベンジミン、ヘキシチアゾックスおよびテトラジフォン）、モチリサイド（例えば、ジコフォールまたはプロパルガイト）、殺ダニ剤（例えば、ブロモプロピレート、クロロベンジレート）、または成長調節因子（例えば、ヒドラメチルロン、シロマジン、メトプレン、クロロフルアズロンおよびジフルベンズロン））もまた、この組成物に含有できる。
この組成物で使用する適切な共力剤の例には、ピペロニルブトキシド、セサマックス、サフロキサンおよびドデシルイミダゾールが包含される。
この組成物に含有される適切な除草剤、殺菌剤および植物成長調節因子は、意図した標的および必要な効果に依存する。
コメに選択的な除草剤のうち含有できるものの一例には、プロパニルがあり、綿に使用する植物成長調節因子の一例には、「Pix」があり、そしてコメに使用する殺菌剤の例には、ブラストサイド（例えば、ブラストサイジンＳ）が挙げられる。この組成物における、式Ｉの化合物と他の活性成分との比は、多くの因子（標的のタイプ、この混合物から必要とされる効果などを含む）に依存する。しかしながら、一般に、この組成物のさらなる活性成分は、ほぼ、通常使用される割合で適用されるか、または、相乗効果が起こるなら、それより僅かに少ない割合で使用される。
本発明を、以下の実施例（実施例５を除く）により例示する。実施例１〜86は、一種の式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
実施例87〜104（実施例101を除く）は、本発明の式Ｉの化合物を適用するのに適切な処方物を例示する。以下の成分は、登録商標で表わされ、以下で示す組成を有する。
登録商標 組成
Synperonic NP8｝     ノニルフェノール−エチレンオキシド
Synperonic NP13｝    縮合物
Synperonic OP10｝
Aromasol H           アルキルベンゼン溶媒
Solvesso 200         不活性有機希釈剤
Keltrol              多糖類
実施例１
本実施例は、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
温度を０℃と10℃の間に維持するような割合の窒素下にて、０℃で、ジメトキシエタン（240ml）およびエタノール（８ml）中のトロピノン（11.58ｇ）およびイソシアン化トシルメチル（21.2ｇ）の撹拌混合物に、カリウムt-ブトキシド（22.4ｇ）を少しずつ添加した。次いで、この混合物を室温まで暖め、さらに４時間撹拌した。室温で３日間放置した後、この混合物を濾過し、その固体残留物をジメトキシエタンで洗浄した。この濾液を、減圧下にてエバポレートし、クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］にかけて、エキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（9.1ｇ）を得た。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液［これは、テトラヒドロフラン（60ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液29ml）を、ジイソプロピルアミン（10ml）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（60ml）中のエキソ−3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（10.0g）を滴下した。この混合物を、−25℃で20分間撹拌し、次いで、−78℃まで冷却した。次いで、テトラヒドロフラン（60ml）中の3-フルオロピリジン（10.0ｇ）を滴下した。次いで、この混合物を、６時間にわたって、室温まで暖めた。次いで、この混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（80：20）］にかけて、黄色のオイルを得、これは、放置すると、結晶化した。この固形物をヘキサンおよびエーテルで洗浄し、濾過し、そして空気乾燥して、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（8.2ｇ）を得た。
実施例２
本実施例は、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、０℃で、テトラヒドロフラン（40ml）中のエキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（4.0ｇ）に、テトラヒドロフラン（10ml）中のビニルクロロホルメート（6.0ml）を滴下した。次いで、この混合物を70℃で4.5時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、その固体残留物を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にてエバポレートし、そして放置して結晶化させると、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（4.1ｇ）が得られた。
メタノール（25ml）中のエキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（3.5ｇ）および濃塩酸（３ml）を６時間還流し、次いで、室温で一晩放置した。この混合物をさらに４時間還流した後、室温まで冷却し、次いで、減圧下にてエバポレートした。次いで、この混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムと酢酸エチルとの間で分割し、その水層を分離し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.7ｇ）を得、これは、放置すると、結晶化した。
エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.2ｇ）、1-ブロモ-2-フルオロエタン（0.21ml）、炭酸カリウム（0.14ｇ）およびテトラヒドロフラン（６ml）を60℃で6.5時間加熱し、次いで、室温で一晩放置した。次いで、1-ブロモ-2-フルオロエタン（0.2ml）を添加し、この混合物を60℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］により、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.123ｇ）を得た（m.p．84.4℃）。
実施例３
本実施例は、エキソ-3-（3,5-ジフルオロフェニル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液［これは、テトラヒドロフラン（80ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液40ml）を、ジイソプロピルアミン（14.0ml）に添加することにより、製造した］に、エキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（テトラヒドロフラン（80ml）中で13.6ｇ）を滴下した。この混合物を−25℃で0.5時間撹拌し、次いで、−78℃まで冷却した。この温度を−65℃未満に維持するような速度で、テトラヒドロフラン（80ml）中の1,3,5-トリフルオロベンゼン（12.0ｇ）を滴下した。この混合物を、一晩で室温まで暖め、次いで、水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、黄色の固形物を得た。これを、ジエチルエーテルから再結晶させて、エキソ-3-（3,5-ジフルオロフェニル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンを得た。この再結晶からの母液を、クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］にかけて、さらに、エキソ-3-（3,5-ジフルオロフェニル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（全体で11.2ｇ）を得た。
実施例４
本実施例は、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（プロプ-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−５℃で、ジエチルエーテル（15ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（3.0ｇ）の撹拌混合物に、ジエチルエーテル（15ml）中のビニルクロロホルメート（2.5ml）を滴下した。次いで、この混合物を、０℃で0.5時間、そして還流状態で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、その固体残留物をジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.93ｇ）を得た。
エキソ-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.9ｇ）、濃塩酸（１ml）およびメタノール（30ml）を４時間還流し、次いで、室温で一晩放置した。濃塩酸（１ml）を添加し、この混合物を４時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下にてエバポレートし、酢酸エチルに溶解し、そして２Ｍ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、暗黄色の固形物として、エキソ-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.09ｇ）を得た。
エキソ-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）、1-ブロモプロパン（0.34ml）および炭酸カリウム（1.27ｇ）を、エタノール（５ml）中にて、室温で５時間撹拌した。次いで、1-ブロモプロパン（0.17ml）を添加し、この混合物を一晩撹拌した。1-ブロモプロパン（0.17ml）を添加し、この混合物を室温で６時間撹拌し、1-ブロモプロパン（0.17ml）をさらに添加し、この混合物を室温で３日間放置し、次いで、0.5時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、濾過し、この濾液を減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］により、エキソ-3-シアノ-8-プロピル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.39ｇ）が得られた。窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液［これは、テトラヒドロフラン（２ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液0.8ml）を、ジイソプロピルアミン（0.2ml）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（92ml）中のエキソ-3-シアノ-8-プロピル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.32ｇ）を滴下した。この混合物を−25℃で0.5時間撹拌し、−76℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（２ml）中の3-フルオロピリジン（0.175ｇ）を滴下した。この混合物を−76℃で１時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと暖め、そして一晩放置した。この混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（プロプ-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.35ｇ）を得た。
実施例５
本実施例は、3-フェニル-3-シアノ-8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、０℃で、N,N-ジメチルホルムアミド（30ml）中のシアン化ベンジル（0.69ｇ）およびメソ-2,5-ビス（クロロメチル）-1-ベンジルピロリジン（1.0ｇ）に、水素化ナトリウム（オイル中の55％懸濁液0.75ｇ）を注意深く添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷冷水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。その水層を室温で一晩放置し、次いで、濾過し、その固体残留物を水で洗い、そして空気乾燥した。この固体生成物を、クロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル（80：20）］にかけて、3-フェニル-3-シアノ-8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの10：１の（エキソ-フェニル）：（エンド-フェニル）混合物（0.21g）を得た。
実施例６
本実施例は、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン（16.5ｇ）および水（70ml）の撹拌混合物に、５Ｍ塩酸３滴を添加した。10分後、ベンジルアミン（13.6ml）および５Ｍ塩酸（30ml）の混合物を添加し、続いて、水（100ml）中の1,3-アセトンジカルボン酸（18.2ｇ）および酢酸ナトリウム（10ｇ）の混合物をすぐに添加した。室温で３日間（この間、二酸化炭素が発生した）撹拌した後、この混合物をpH８まで塩基性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル］により、8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オン（11.2ｇ）を得た。
窒素下にて、０℃で、ジメトキシエタン（50ml）中の8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オン（2.0ｇ）、イソシアン化トシルメチル（2.36ｇ）およびエタノール（２ml）の撹拌混合物に、カリウムt-ブトキシド（2.5ｇ）を少しずつ添加した。この混合物を、０℃で0.5時間、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、その固体残留物をジメトキシエタンで洗浄した。合わせた濾液を、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル（80：20）］にかけて、3-シアノ-8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.87ｇ）を得た。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液［これは、テトラヒドロフラン（２ml）中にて、n-BuLi（1.6Ｍヘキサン溶液1.5ml）を、ジイソプロピルアミン（0.246ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（２ml）中の3-シアノ-8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）を滴下した。0.5時間後、この混合物を−76℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（２ml）中の3-フルオロピリジン（0.215ｇ）を添加した。２時間後、この混合物を室温まで一晩暖め、次いで、水を添加した。次いで、この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.245ｇ）を得、これは、放置すると、結晶化した（m.p．119〜120℃）。
実施例７
本実施例は、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-メトキシエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.30ｇ）、2-ブロモエチルメチルエーテル（0.235ｇ）および炭酸カリウム（0.213ｇ）を、エタノール（３ml）中にて、30時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてエタノールで洗浄した。この濾液を減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］にかけて、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-メトキシエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.223ｇ）を得た。
実施例８
本実施例は、エキソ-3-（ピリド-2-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、テトラヒドロフラン（３ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液1.6ml）を、ジイソプロピルアミン（0.4ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（３ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）を添加した。30分後、2-フルオロピリジン（0.388ｇ）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、次いで、一晩放置した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］により、エキソ-3-（ピリド-2-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.467ｇ）を得た。
実施例９
本実施例は、エキソ-3-（ピラジン-2-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、テトラヒドロフラン（３ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液1.6ml）を、ジイソプロピルアミン（0.4ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（３ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）を添加した。30分後、この混合物を−78℃まで冷却し、クロロピラジン（0.46ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、そして一晩放置した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）〜（90：10）］により、エキソ-3-（ピラジン-2-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.368ｇ）を得た（m.p．76〜77℃）。
実施例10
本実施例は、エキソ-3-（6-クロロピラジン-2-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、テトラヒドロフラン（５ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液2.66ml）を、ジイソプロピルアミン（0.673ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（５ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.0ｇ）を添加した。30分後、この混合物を−78℃まで冷却し、2,6-ジクロロピラジン（1.0ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、そして週末にわたって放置した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、エキソ-3-（6-クロロピラジン-2-イル）-エンド−3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.10ｇ）を得た（m.p．79.8〜80.1℃）。
実施例11
本実施例は、エキソ-3-（6-クロロピリダジン-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、テトラヒドロフラン（２ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液1.4ml）を、ジイソプロピルアミン（0.45ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（５ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）を添加した。30分後、1,3-ジメチルイミダゾリジノン（１ml）を添加し、この混合物を−78℃まで冷却した。3,6-ジクロロクロロピリダジン（0.50ｇ）のテトラヒドロフラン（２ml）溶液を添加した。２時間後、この混合物を室温まで暖め、そして一晩放置した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、エキソ-3-（6-クロロピリダジン-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.082ｇ）を得た。
実施例12
本実施例は、エキソ-3-（5,6-ジクロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
オキシ塩化リン（11ml）および五塩化リン（4.45ｇ）に、3-クロロ-2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン（4.8ｇ）を添加し、この混合物を一晩還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にてエバポレートした。この混合物に氷水を添加し、固体生成物を形成した。この固形物を濾過により除去し、水で洗浄し、そして空気乾燥して、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン（3.94ｇ）を得た。
イソプロピルアルコール（40ml）および水（８ml）に、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン（3.9ｇ）および鉄粉（3.0ｇ）を添加し、この混合物を４時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして（セライトで）濾過した。この濾液を減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル（80：20）〜（50：50）］にかけて、5-アミノ-2,3-ジクロロピリジン（1.71ｇ）を得た。
窒素下にて、−15℃で、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（0.92ml）に、ジクロロメタン（10ml）中の5-アミノ-2,3-ジクロロピリジン（0.80ｇ）を添加した。ジクロロメタン（15ml）を添加し、続いて、ジクロロメタン（５ml）中の亜硝酸t-ブチル（0.71ml）を添加した。15分後、この混合物を、20分間にわたって、−５℃まで暖めた。ヘキサンを添加し、得られた固形物を濾過し、空気乾燥し、エーテルで洗浄し、そしておよそ−20℃で一晩保存した。次いで、気体の発生がおさまるまで、この固形物を加熱し、その生成物をkugelrohr蒸留して、2,3-ジクロロ-5-フルオロピリジン（0.104ｇ）を得た。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、テトラヒドロフラン（１ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液0.29ml）を、ジイソプロピルアミン（0.073ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（１ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.10ｇ）を添加した。30分後、テトラヒドロフラン（１ml）中の2,3-ジクロロ-5-フルオロピリジン（0.10ｇ）を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、そして一晩放置した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）〜（90：10）］により、黄色の固形物として、エキソ-3-（5,6-ジクロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.019ｇ）を得た。
実施例13
本実施例は、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（メトキシカルボニルメチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.20ｇ）、ブロモ酢酸エチル（0.187ｇ）および炭酸カリウム（0.155ｇ）を、エタノール（３ml）中にて、４時間還流した。次いで、この混合物を濾過し、その濾液を減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（メトキシカルボニルメチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.112ｇ）を得た。
実施例14
本実施例は、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（メチルスルホニルメチルスルホニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.39ｇ）およびトリエチルアミン（15ml）を、ジクロロメチン（５ml）に添加し、この混合物を−20℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（0.12ml）を滴下し、この混合物を室温まで暖めた。１時間後、この混合物を減圧下にてエバポレートし、そして酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液および水（２回）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］により、ゴム状物が得られ、これは、ヘキサンおよびエーテルで粉末化することにより固形物を形成した。クロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル（80：20）］により、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（メチルスルホニルメチルスルホニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.028ｇ）を得た（m.p．163〜164℃）。
実施例15
本実施例は、エキソ-3-（6-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
０℃にて、炭酸ジ-t-ブチル（0.512ｇ）のアセトニトリル（５ml）撹拌溶液に、アセトニトリル（３ml）中のエキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）を滴下した。4-ジメチルアミノピリジン（0.02ｇ）を添加し、30分後、この混合物を室温まで暖め、２時間撹拌し、そして一晩放置した。この混合物を減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ジクロロメタン（20：80）〜（30：70）］にかけて、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（t-ブチルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.602ｇ）を得た。
窒素下にて、０℃で、エキソ-3-（ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（t-ブチルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.20ｇ）のジクロロメタン（２ml）溶液に、m-クロロパーオキシ安息香酸（0.22ｇ）を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、そして一晩放置した。この混合物を減圧下にてエバポレートし、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（N-オキソピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（t-ブチルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.161ｇ）を得た。
エキソ-3-（N-オキソピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（t-ブチルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.161ｇ）を、オキシ塩化リン（１ml）に添加し、この混合物を１時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、減圧下にてエバポレートし、トルエンを添加し、そして減圧下にてエバポレートした。酢酸エチルを添加し、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液および水（２回）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（6-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.058ｇ）を得た。
エキソ-3-（6-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.05ｇ）およびパラホルムアルデヒド（0.50ｇ）を、ギ酸（２ml）に添加し、この混合物を還流下にて加熱した。２時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして一晩放置した。この混合物を減圧下にてエバポレートし、２Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］にかけて、エキソ-3-（6-クロロピリド-3-イル）-エンド−3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.023ｇ）を得た。
実施例16
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（n-ヘキシル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、テトラヒドロフラン（３ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液1.6ml）を、ジイソプロピルアミン（0.4ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（３ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）を添加した。−25℃でさらに15分放置した後、−78℃で、テトラヒドロフラン（３ml）中の3,5-ジクロロピリジン（0.588ｇ）を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、そして一晩放置した。次いで、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.249ｇ）を得た。
０℃にて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.6ｇ）のテトラヒドロフラン（25ml）撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（５ml）中のビニルクロロホルメート（2.6ml）を添加した。この混合物を、１時間にわたって、室温まで暖め、２時間還流し、次いで、室温まで冷却した。20時間後、この混合物を、水と酢酸エチルとの間で分割し、その有機層を分離し、水で洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。減圧下でのエバポレートにより、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.0ｇ）を得た。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.6ｇ）をメタノール（50ml）に溶解し、濃塩酸（７ml）を添加した。この混合物を３時間還流し、その後、この混合物を減圧下にてエバポレートし、そして炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして減圧下にてエバポレートして、褐色の固形物を得た。次いで、これをヘキサンで洗浄して、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.2ｇ）を得た。
エタノール（２ml）中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.15ｇ）に、臭化n-ヘキシル（0.1ml）および炭酸カリウム（0.1ｇ）を添加し、次いで、この混合物を44時間還流した。次いで、この混合物をエタノールで希釈し、濾過し、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（96：４）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（n-ヘキシル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.123ｇ）を得た。
実施例17
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アリル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エタノール（２ml）中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.15ｇ）に、臭化アリル（62μl）および炭酸カリウム（0.1ｇ）を添加し、この混合物を３時間撹拌し、次いで、一晩放置した。次いで、この混合物をエタノールで希釈し、濾過し、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アリル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.167ｇ）を得た。
実施例18
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2,2,2-トリフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン（16.5ｇ）の水（70ml）溶液に、希塩酸数滴を添加した。室温で30分間撹拌した後、2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩（16.9ｇ）、1,3-アセトンジカルボン酸（18.3ｇ）および酢酸ナトリウム（10.0ｇ）を添加し、この混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物を水で500mlまで希釈し、炭酸カリウムで飽和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。蒸留（90℃；0.1mmHg）により、8-（2,2,2-トリフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オン（8.7ｇ）を得た。
窒素下にて、温度を10℃未満に保持するような速度で、8-（2,2,2-トリフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オン（4.0ｇ）およびイソシアン化トシルメチル（4.9ｇ）のジメトキシエタン（80ml）およびエタノール（５ml）撹拌溶液に、冷却しながら、カリウムt-ブトキシド（5.4ｇ）をゆっくりと添加した。この混合物を、室温まで暖めつつ、18時間撹拌し、減圧下にてエバポレートし、そして炭酸カリウム水溶液に添加した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、オイルを得た。この混合物を還流ヘキサンで抽出し、その抽出物を冷却し、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-シアノ-8-（2,2,2-トリフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.5ｇ）を得た（m.p．90〜92℃）。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの撹拌溶液［これは、テトラヒドロフラン（10ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液2.4ml）を、ジイソプロピルアミン（0.61ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（10ml）中のエキソ-3-シアノ-8-（2,2,2-トリフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.09ｇ）を添加した。−25℃で２時間後、この混合物を−76℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（10ml）中の3,5-ジクロロピリジン（0.74ｇ）を添加した。この混合物を室温まで暖め、18時間撹拌し、そして減圧下にてエバポレートした。この混合物をエーテルに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジエチルエーテル：ヘキサン（20：80）〜（50：50）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2,2,2-トリフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.45ｇ）を得た（m.p．109.5〜111.5℃）。
実施例19
本実施例は、エキソ-3-（5-ブロモピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、テトラヒドロフラン（３ml）中にて、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液1.6ml）を、ジイソプロピルアミン（0.4ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（３ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）を添加した。30分後、この混合物を−76℃まで冷却し、3,5-ジブロモピリジン（0.94ｇ）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、そして一晩放置した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブライン（２回）および水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］により、エキソ-3-（5-ブロモピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.327ｇ）を得た（m.p．144〜145℃）。
実施例20
本実施例は、エキソ-3-（5-シアノピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-ブロモピリド-3-イル）-エンド−3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.30ｇ）およびシアン化銅（Ｉ）（0.345ｇ）を、窒素下にて、N-メチルピロリドン（10ml）中において、200℃で加熱した。36時間後、この反応系を室温まで冷却し、そして水を添加し、続いて、水酸化アンモニウム水溶液（比重＝0.88）を添加した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。得られたオイルをエーテルに溶解し、そしてブラインで７回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、黄色の固体を得た。これを、（ジクロロメタン/ヘキサン、酢酸エチル/ヘキサンおよびジクロロメタン/ヘキサンから）３回再結晶して、エキソ-3-（5-シアノピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.49ｇ）を得た（融点183.5〜184℃）。
実施例21
本実施例は、エキソ-3-（5-エトキシピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.30ｇ）およびナトリウムエトキシド（0.625ｇ）を、窒素下にて、N,N-ジメチルホルムアミド（10ml）中において、80℃で加熱した。５時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をブライン（２回）および水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］により、オイルを得た。少量のヘキサンを添加し、そしてこの混合物をおよそ０℃で一晩放置し、その後、固体生成物を形成した。この混合物を濾過し、その固体を少量のヘキサンで洗浄して、エキソ-3-（5-エトキシピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.105ｇ）を得た（融点56〜57℃）。
実施例22
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-イソプロピル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン（16.5ｇ）の水（70ml）撹拌溶液に、2Ｍ塩酸（８滴）を添加した。15分後、この反応系に、ジイソプロピルアミン（7.38ｇ）および2Ｍ塩酸（40ml）の混合物を添加し、続いて、水（100ml）中のアセトンジカルボン酸（18.25ｇ）および酢酸ナトリウム（10.0ｇ）を添加した。３日後、1,3-アセトンジカルボン酸（6.0ｇ）および酢酸ナトリウム（3.0ｇ）を添加した。さらに６日後、この混合物をpH８まで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。次いで、その水性画分をクロロホルムで抽出し、その抽出物を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。合わせた抽出物の蒸留（95〜115℃；18mmHg）により、8-イソプロピル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オン（3.37ｇ）を得た。
窒素下にて、この温度を10℃以下に保持するような速度で、8-イソプロピル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オン（3.16ｇ）およびイソシアン化トシルメチル（4.80ｇ）のジメトキシエタン（50ml）およびエタノール（2.2ml）中の撹拌溶液に、冷却しながら、カリウムt-ブトキシド（5.0ｇ）をゆっくりと添加した。１日後、イソシアン化トシルメチル（1.0ｇ）、カリウムt-ブトキシド（1.0ｇ）およびエタノール（１ml）を添加した。さらに１日後、この混合物を濾過し、その濾液を減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］にかけて、エキソ-3-シアノ-8-イソプロピル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.90ｇ）を得た。
10℃で30分間にわたって、エキソ-3-シアノ-8-イソプロピル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.38ｇ）および3,5-ジクロロピリジン（0.34ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（５ml）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液2.5ml）を添加した。次いで、この混合物を室温で２時間撹拌し、そして室温で一晩放置した。3,5-ジクロロピリジン（0.15ｇ）を添加し、続いて、30分間にわたって、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液1.0ml）を添加した。２時間後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液1.0ml）を滴下し、そしてさらに１時間後、さらなるリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液1.0ml）を添加し、そしてこの混合物を50℃まで暖めた。５分後、この反応系を室温まで冷却し、そして炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、褐色のオイルを得た。このオイルを沸騰ヘキサンで抽出し、そして合わせた抽出物を減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-イソプロピル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.60ｇ）を得た。
実施例23
本実施例は、エキソ-3-（2,6-ジクロロピリミド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液1.6ml）を、テトラヒドロフラン（３ml）中のジイソプロピルアミン（0.4ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（３ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）を添加した。30分後、この混合物を−78℃まで冷却し、そして2,4,6-トリクロロピリミジン（0.728ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、２時間撹拌し、そして一晩放置した。水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）〜（90：10）］により、エキソ-3-（2,6-ジクロロピリミド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.087ｇ）を得た（融点95〜97℃）。
実施例24
本実施例は、エキソ-3-（2-クロロピリド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液1.6ml）を、テトラヒドロフラン（３ml）中のジイソプロピルアミン（0.4ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（３ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）を添加した。30分後、この混合物を−78℃まで冷却し、そして2,4,6-トリクロロピリジン（0.724ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、そして一晩放置した。水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、固体生成物が得られ、これを、（酢酸エチル/ヘキサンで）再結晶して、エキソ-3-（2,6-ジクロロピリド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.389ｇ）を得た（融点165〜166℃）。
エキソ-3-（2,6-ジクロロピリド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）およびヒドラジン水和物（0.106ml）を、イソプロピルアルコール（５ml）中にて５時間還流し、次いで、一晩、そのまま放置した。ヒドラジン水和物（0.106ml）を添加し、そしてこの混合物を８時間還流した。さらなるヒドラジン水和物（0.106ml）を追加し、そしてこの混合物をさらに８時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下にてエバポレートし、そしてその残留物をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてヘキサンおよびエーテルと共に粉末化して、エキソ-3-（2-クロロ-6-ヒドラジノピリド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.205ｇ）を得た（融点215〜216℃）。
エキソ-3-（2-クロロ-6-ヒドラジノピリド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.170ｇ）の水（３ml）溶液に、硫酸銅（II）八水和物（0.36ｇ）を添加した。室温まで冷却した後、水酸化アンモニウム溶液（比重＝0.88）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］により、エキソ-3-（2-クロロピリド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.052ｇ）を得た（融点104〜105℃）。
実施例25
本実施例は、エキソ-3-（ピリド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（2,6-ジクロロピリド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.35ｇ）、粉砕した水酸化カリウム（0.133ｇ）および木炭上パラジウム（0.20ｇ）を、メタノール（10ml）中において、水素下にて、３時間撹拌し、次いで、３日間放置した。この混合物を（セライトで）濾過し、減圧下にてエバポレートし、そして酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、固体生成物を得、これをヘキサンおよびエーテルで洗浄して、エキソ-3-（ピリド-4-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.072ｇ）を得た（融点74.5〜76℃）。
実施例26
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（3,3-ジフルオロプロプ-2-エン-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.248ｇ）、1-ブロモ-1,1-ジフルオロプロプ-2-エン（0.314ｇ）および炭酸カリウム（0.345ｇ）を、エタノール（２ml）中において、２時間撹拌し、次いで、４日間放置した。次いで、この混合物を減圧下にてエバポレートし、そして水を添加した。次いで、この混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。濾過［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（98：２）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（3,3-ジフルオロプロプ-2-エン-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.287ｇ）を得た。
実施例27
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（3-オキソ-4,4,4-トリフルオロブト-1-エン-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.30ｇ）、4-エトキシ-1,1,1-トリフルオロブト-3-エン-2-オン（0.204ｇ）および炭酸カリウム（0.20ｇ）を、エタノール中において、還流下にて加熱した。４時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた抽出物をブライン（２回）および水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（3-オキソ-4,4,4-トリフルオロブト-1-エン-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.162ｇ）を得た（融点144〜145℃）。
実施例28
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アセチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
室温で、ジクロロメタン（10ml）中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.43ml）および塩化アセチル（0.18ml）を添加した。10分後、この混合物を減圧下にてエバポレートし、そして酢酸エチル（50ml）を添加した。得られた混合物を炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。得られた生成物を熱ヘキサンと共に粉末化し、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アセチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.43ｇ）を得た（融点162〜165℃）。
実施例29
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン過塩素酸水素塩の調製を例示する。
室温で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（5.0ｇ）のジエチルエーテル（100ml）撹拌懸濁液に、過塩素酸（1.19ml）を滴下した。５時間後、この混合物を濾過し、そしてその沈殿物をジエチルエーテルで洗浄して、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン過塩素酸水素塩（5.36ｇ）を得た。
実施例30
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（tert-ブチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、室温で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン過塩素酸水素塩（1.0ｇ）のエタノール（２ml）撹拌溶液に、室温にて、アセトン（0.42ml）を添加した。30分後、この混合物を50℃まで加熱した。１時間後、この混合物を減圧下にてエバポレートした。次いで、アセトンを添加し、そしてこの混合物を還流下にて３時間加熱し、次いで、減圧下にてエバポレートした。ジエチルエーテル（10ml）を添加し、続いて、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の3.0Ｍ溶液4.3ml）を添加した。次いで、この混合物を還流下にて６時間加熱し、次いで、室温で一晩放置した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（tert-ブチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.218ｇ）を得た（融点127〜129℃）。
実施例31
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-オキソ-プロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
トルエン（30ml）中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.0ｇ）およびp-トルエンスルホン酸（0.15ｇ）の混合物に、2-フェニルプロパナール（1.08ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、ディーン−スターク還流（Dean-Stark reflux）下にて、３時間加熱した。室温で一晩放置した後、この混合物を減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニルプロプ-1-エン-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
ジクロロメタン（30ml）中にて、上記の反応に由来のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニルプロプ-1-エン-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンに、ナトリウムN-クロロ-p-トルエンスルホンアミド（2.3ｇ）を添加し、そしてこの混合物を室温で５時間撹拌した。室温で週末にわたって放置した後、この混合物を８時間撹拌し、次いで、一晩放置した。次いで、この混合物を（セライトで）濾過し、そしてその残留物をジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を次亜塩素酸ナトリウム（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（98：２）］に続いて、クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（99：１）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-オキソ-プロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.43ｇ）を得た（融点124〜126℃）。
実施例32
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニルブト-3-エン-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下、室温で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（0.56ｇ）のジメチルスルホキシド（30ml）撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（0.085ｇ）を２つの部分に分けて添加した。この混合物を70℃まで暖め、そして２時間後、少量のジメチルスルホキシド中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-オキソ-プロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.30ｇ）を滴下した。３時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして一晩放置した。この混合物を氷水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（90：10）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニルブト-3-エン-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.24ｇ）を得た。
実施例33
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-ヒドロキシプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-オキソ-プロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.90ｇ）のエタノール（15ml）撹拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（0.094ｇ）を添加した。２時間後、この混合物をブラインに注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（50：50）］にかけて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-ヒドロキシプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.777ｇ）を得た（融点124〜126℃）。
実施例34
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フルオロ-2-フェニルプロプ-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
三フッ化ジエチルアミノイオウ（0.4ml）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-ヒドロキシプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.10ｇ）を、ジクロロメタン（0.2ml）中にて、室温で４時間撹拌した。この混合物を、室温で週末にわたって放置し、そして水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてその水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。次いで、この水層を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（17：83）］にかけて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フルオロ-2-フェニルプロプ-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.075ｇ）を得た。
実施例35
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-アセトキシプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、室温で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-ヒドロキシプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.15ｇ）のジクロロメタン（５ml）撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.06ml）および塩化アセチル（0.029ml）を添加した。1.5時間後、ジクロロメタンを添加し、そしてこの混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（20：80）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-アセトキシプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.14ｇ）を得た（融点130〜131℃）。
実施例36
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ホルミル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（3.0ｇ）およびギ酸（1.14ml）を、還流状態で４時間加熱した。次いで、この混合物を110℃で一晩加熱し、そしてギ酸（1.0ml）を添加した。８時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして一晩放置した。酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２回）、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：メタノール（95：５）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ホルミル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.675ｇ）を得た（融点141〜142℃）。
実施例37
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ジイソプロピルカルバミル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
室温で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.40ｇ）のジクロロメタン（５ml）撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.27ml）を添加し、続いて、塩化ジイソプロピルカルバミル（0.317ｇ）を添加した。２時間後、この混合物を室温で４日間放置した。次いで、ジクロロメタンを添加し、そしてこの混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。濾過［SiO2；酢酸エチル］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ジイソプロピルカルバミル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.12ｇ）を得た（融点118〜121℃）。
実施例38
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（tert-ブチルカルバミル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
室温で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.40ｇ）のジクロロメタン（４ml）撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.27ml）を添加し、続いて、tert-ブチルイソシアネート（0.22ml）を添加した。３時間後、この混合物を室温で一晩放置し、次いで、ジクロロメタンを添加した。次いで、この混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジエチルエーテル］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（tert-ブチルカルバミル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.40ｇ）を得た（融点62〜65℃）。
実施例39
本実施例は、（R）-エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（1-フェニルエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン（16.5ｇ）および水（70ml）の混合物に、５Ｍ塩酸３滴を添加した。次いで、（R）-a-メチルベンジルアミン（15.125ｇ）および５Ｍ塩酸（30ml）の冷却混合物を添加し、続いて、1,3-アセトンジカルボン酸（18.26ｇ）、酢酸ナトリウム（10ｇ）および水（100ml）を添加した。５日後、この混合物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（10：90）〜（20：80）］により、（R）-8-（1-フェニルエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オンを得た。
−５℃で、この温度を−２℃以下に維持するような速度で、ジメトキシエタン（200ml）およびエタノール（６ml）中の得られた（R）-8-（1-フェニルエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オン（11.45ｇ）およびイソシアン化トシルメチル（12.7ｇ）の撹拌混合物に、カリウムt-ブトキシド（13.4ｇ）を少しずつ添加した。一晩撹拌した後、この混合物を（セライトで）濾過し、そしてその濾液を減圧下にてエバポレートした。次いで、その残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（50：50）］により、（R）-エキソ-3-シアノ-8-（1-フェニルエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（3.5ｇ）を得た（融点138〜139.5℃）。
窒素下にて、０℃で、（R）-エキソ-3-シアノ-8-（1-フェニルエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.0ｇ）および3,5-ジクロロピリジン（0.674ｇ）のテトラヒドロフラン（20ml）撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の1.0Ｍ溶液4.8ml）を添加した。この混合物を室温まで暖め、そして24時間放置した。水（20ml）を添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌し、次いで、２日間放置した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてその抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（50：50）］、分取薄層クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（25：75）］およびヘキサンからの再結晶により、（R）-エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（1-フェニルエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.46ｇ）を得た（融点113〜115℃）。
実施例40
本実施例は、エキソ-3-（5-アミノピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-ブロモピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.106ｇ）および硫酸銅（II）水和物（0.001ｇ）に、アンモニア溶液（35％）を添加し、封管した。この混合物を、100℃で20時間加熱し、次いで、150℃で24時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、そして減圧下にてエバポレートした。次いで、その残留物をメタノールに溶解し、木炭を添加し、そしてその混合物を濾過し、そして減圧下にてエバポレートした。水およびジククロメタンを添加し、続いて、アンモニア溶液を添加して、そして得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-アミノピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.045ｇ）を得た（融点188〜190℃）
実施例41
本実施例は、エキソ-3-（5-アセチルアミドピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-アミノピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.10ｇ）に、無水酢酸（1.0ml）を添加した。３日後、希重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを添加し、続いて、重炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムを添加して、この混合物を塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてその抽出物を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-アセチルアミドピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.107ｇ）を得た。
実施例42
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（a-シアノベンジル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
１Ｍ塩酸（20ml）に、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.0ｇ）およびベンズアルデヒド（0.89ml）を添加し、そしてこの混合物を20分間撹拌した。次いで、水（６ml）中のシアン化ナトリウム（0.549ｇ）を添加した。18時間後、エタノール（20ml）を添加して、１相を得た。６日後、この反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分割し、そしてその有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（99.4：0.5：0.1）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（a-シアノベンジル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.104ｇ）を得た（融点141〜142℃）。
実施例43
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（a-カルバミルベンジル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（a-シアノベンジル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.51ｇ）に、濃硫酸（10ml）を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。氷（100ｇ）を添加し、そしてこの混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。沈殿物が形成され、これを濾過により集め、酢酸エチルに溶解し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（99：１）〜（98：２）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（a-カルバミルベンジル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.181ｇ）を得た（融点193〜195℃）。
実施例44
本実施例は、エキソ-3-（5-ヨードピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、トリ（n-ブチル）ホスフィン（0.124ml）のN,N-ジメチルホルムアミド（５ml）撹拌溶液に、臭化ニッケル（II）（0.16ＭのN,N-ジメチルホルムアミド溶液1.55ml）を添加した。次いで、ヨウ化カリウム（3.96ｇ）を添加し、続いて、エキソ-3-（5-ブロモピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.522ｇ）を添加し、そしてこの混合物を還流下にて48時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水と酢酸エチルの間で分割した。その有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］にかけて、エキソ-3-（5-ヨードピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.399ｇ）を得た（融点144〜145℃）。
実施例45
本実施例は、エキソ-3-（5-トリフルオロメチルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
トリフルオロ酢酸ナトリウム（2.6ｇ）のN-メチルピロリジノン（５ml）撹拌溶液に、エキソ-3-（5-ヨードピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）を添加し、続いて、ヨウ化銅（Ｉ）を添加し、そしてこの混合物を180℃まで加熱した。３時間後、この混合物を室温まで冷却し、水を添加し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を濾過し、そしてこの濾液を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。ジエチルエーテルを添加し、そしてこの混合物を水で繰り返し抽出した。その水性画分を減圧下にてエバポレートし、炭酸カリウムで塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を１Ｍ塩酸で洗浄し、そしてその水性画分を炭酸カリウムで塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。分取薄層クロマトグラフィー［Al2O3；ジエチルエーテル］により、エキソ-3-（5-トリフルオロメチルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.027ｇ）を得た（融点118.2〜118.5℃）。
実施例46
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（メルカプトチオカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、室温で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）のエタノール（５ml）撹拌溶液に、二硫化炭素（0.12ml）を添加した。４時間後、この混合物を一晩放置した。この沈殿物を濾過により集め、そしてヘキサンで洗浄して、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（メルカプトチオカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.509ｇ）を得た（融点224℃；分解した）。
実施例47
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（フルオロカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
室温で、ジメチルスルホキシド（３ml）中でのエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（メルカプトチオカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.40ｇ）の撹拌混合物に、ヨードメタン（0.08ml）を添加した。３時間後、水を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。ジクロロメタンを添加し、そしてこの混合物をブラインで２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（メチルメルカプトチオカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.187ｇ）を得た。
窒素下にて、０℃で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（メチルメルカプトチオカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.180ｇ）のジクロロメタン溶液に、テトラ（n-ブチル）アンモニウム二水素トリフルオライド（0.48ｇ）を添加した。次いで、N-ブロモスクシンイミド（0.38ｇ）を添加した。10分後、この混合物を室温まで暖めた。２時間後、この混合物を０℃まで冷却し、そして週末にわたって放置した。次いで、この混合物を室温で８時間撹拌し、そして一晩放置した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして重炭酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムの溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、そしてその抽出物を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジエチルエーテル：ヘキサン（80：20）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（フルオロカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.10ｇ）を得た（融点165〜167℃）。
実施例48
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2,2-ジフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
臭化2,2-ジフルオロエチル（1.08ｇ）、炭酸カリウム（1.38ｇ）、ヨウ化カリウム（0.30ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.238ｇ）を、エタノール（10ml）中にて、50℃で撹拌した。８時間後、この混合物を室温で３日間放置した。次いで、臭化2,2-ジフルオロエチル（1.08ｇ）を添加し、そしてこの混合物を還流下にて48時間加熱した。次いで、臭化2,2-ジフルオロエチル（1.08ｇ）および炭酸カリウム（1.38ｇ）を添加し、そしてこの混合物を還流下にて24時間加熱した。次いで、臭化2,2-ジフルオロエチル（1.08ｇ）を添加し、そしてこの混合物を還流下にて24時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（96：４）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2,2-ジフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.278ｇ）を得た（融点101〜104℃）。
実施例49
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニルエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
臭化2-フェニルエチル（0.222ｇ）、炭酸カリウム（0.345ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.248ｇ）を、還流下にて、エタノール（２ml）中で、９時間加熱した。臭化2-フェニルエチル（0.1ｇ）を添加し、そしてこの混合物を５時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（98：２）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニルエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.08ｇ）を得た。
実施例50
本実施例は、エキソ-3-（5-ヒドロキシピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
ピリジニウム塩酸塩（1.0ｇ）およびエキソ-3-（5-メトキシピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.20ｇ）を、150℃で共に５時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、水を添加し、そしてこの混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。その水性画分を希塩酸で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）〜（80：20）］により、ゴム状物が得られ、これは、ジエチルエーテルの添加により結晶化して、エキソ-3-（5-ヒドロキシピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.049ｇ）を得た（融点171〜172℃）。
実施例51
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、−25℃で、リチウムジイソプロピルアミドの溶液［これは、n-BuLi（2.5Ｍヘキサン溶液1.6ml）を、テトラヒドロフラン（３ml）中のジイソプロピルアミン（0.4ｇ）に添加することにより、製造した］に、テトラヒドロフラン（３ml）中のエキソ-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）を添加した。15分後、この混合物を−78℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３ml）中の3,5-ジクロロピリジン（0.588ｇ）を添加した。１時間後、この混合物を室温まで暖め、そして一晩放置した。次いで、水を添加し、そして得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインおよび水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.249ｇ）が得られた。
０℃で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.6ｇ）のテトラヒドロフラン（25ml）撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（５ml）中のビニルクロロホルメート（2.6ml）を添加した。この混合物を１時間にわたって室温まで暖め、２時間還流し、次いで、室温まで冷却した。20時間後、この混合物を、水と酢酸エチルとの間で分割し、そしてその有機層を分離し、水で洗浄し、そして乾燥した（MgSO4）。減圧下でのエバポレートにより、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.0ｇ）が得られた。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.6ｇ）をメタノール（50ml）に溶解し、そして濃塩酸（７ml）を添加した。この混合物を３時間還流し、その後、この混合物を減圧下にてエバポレートし、そして炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして減圧下にてエバポレートして、褐色の固体を得た。次いで、これをヘキサンで洗浄して、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.2ｇ）を得た。
臭化ベンジル（0.079ｇ）および炭酸カリウム（0.12ｇ）に、エタノール（５ml）中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.104ｇ）を添加し、そしてこの混合物を18時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下にてエバポレートし、そして水と酢酸エチルの間で分割した。その有機層を分離し、そして減圧下にてエバポレートした。分取薄層クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（97：３）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ベンジル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.077ｇ）を得た。
実施例52
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ペンタフルオロフェニルメチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.248ｇ）、臭化2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル（0.313ｇ）、炭酸カリウム（0.345ｇ）およびエタノール（２ml）を、還流下にて３時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下にてエバポレートし、そして水を添加した。次いで、この混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、オイルを得、これを放置して結晶化させた。この結晶を小容量のエーテルで洗浄して、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ペンタフルオロフェニルメチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.258ｇ）を得た（融点143〜144℃）。
実施例53
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（4-カルボキシラトベンジル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンカリウムの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.248ｇ）、4-ブロモメチル安息香酸（0.258ｇ）、炭酸カリウム（0.345ｇ）およびエタノール（２ml）を、還流下にて、2.5時間撹拌した。次いで、この混合物をエタノールで希釈し、濾過し、そしてその濾液を減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（4-カルボキシラトベンジル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンカリウム（0.292ｇ）を得た。
実施例54
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.495ｇ）、3-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド（0.317ｇ）およびギ酸（96％、0.230ｇ）を、還流下にて、５時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、希水酸化ナトリウムで塩基性化し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（100：０）〜（95：５）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（3-クロロ-4-フルオロベンジル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.290ｇ）を得た（融点95〜97℃）。
実施例55
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ピリド-2-イルメチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
塩化2-ピコリル塩酸塩（0.361ｇ）、炭酸カリウム（0.828ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.495ｇ）を、エタノール（４ml）中において、還流下にて、２時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（100：０）〜（95：５）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ピリド-2-イルメチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.447ｇ）を得た（融点123〜125℃）。
実施例56
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（（2-メチルチアゾール-4-イル）メチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
4-クロロメチル-2-メチルチアゾール塩酸塩（0.202ｇ）、炭酸カリウム（0.483ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.247ｇ）を、エタノール（２ml）中において、還流下にて、1.5時間加熱した。次いで、4-クロロメチル-2-メチルチアゾール塩酸塩（0.40ｇ）を添加し、そしてこの混合物を30分間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（99：１）〜（95：５）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（（2-メチルチアゾール-4-イル）メチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.269ｇ）を得た（融点81〜83℃）。
実施例57
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（（3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル）メチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
4-クロロメチル-3,5-ジメチルイソキサゾール（0.160ｇ）、炭酸カリウム（0.345ｇ）、ヨウ化カリウム（0.02ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.247ｇ）を、エタノール（２ml）中において、還流下にて、３時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。濾過［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（98：２）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（（3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル）メチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.258ｇ）を得た（融点95〜99℃）。
実施例58
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（5-クロロチオフェン-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1〕オクタンの調製を例示する。
2-クロロ-5-クロロメチルチオフェン（0.367ｇ）、炭酸カリウム（0.690ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.495ｇ）を、エタノール（２ml）中において、還流下にて、1.5時間加熱した。次いで、ヨウ化カリウム（0.02ｇ）を添加し、そしてこの混合物を1.5時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（100：０）〜（96：４）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（5-クロロチオフェン-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.37ｇ）を得た（融点119〜121℃）。
実施例59
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（（5-クロロ-1,2,3-チアジアゾール-4-イル）メチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
5-クロロ-4-クロロメチル-1,2,3-チアジアゾール（0.187ｇ）、炭酸カリウム（0.345ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.248ｇ）を、エタノール（２ml）中において、還流下にて、４時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（100：０）〜（98：２）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（（5-クロロ-1,2,3-チアジアゾール-4-イル）メチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.148ｇ）を得た。
実施例60
本実施例は、エキソ-3-（5-フルオロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
−10〜−15℃で、三フッ化ホウ素エーテレート（etherate）（1.5ml）に、ジクロロメタン（150ml）中のエキソ-3-（5-アミノピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.40ｇ）を添加した。数分後、亜硝酸t-ブチル（２ml）を添加し、そしてこの混合物を室温まで暖め、そして一晩放置した。この固体沈殿物を集め、そして加熱して分解を起こした。その残留物を２Ｍ塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（90：10）］にかけて、エキソ-3-（5-フルオロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.089ｇ）を得た。
実施例61
本実施例は、エキソ-3-（5-（ピロール-1-イル）ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-アミノピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンおよび酢酸（13ml）の混合物に、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン（0.53ml）を添加した。５分後、この混合物を還流下にて１時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして一晩放置した。酢酸エチルを添加し、そしてこの混合物を2Ｍ塩酸および水で抽出した。合わせた抽出物を炭酸カリウムで塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-（ピロール-1-イル）ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.105ｇ）を得た。
実施例62
本実施例は、エキソ-3-（5-（1-エトキシビニル）ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、室温で、エキソ-3-（5-ヨードピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.817ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（30ml）の撹拌混合物に、（1-エトキシビニル）トリ-n-ブチルスズ（0.82ml）を添加した。次いで、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.65ｇ）を添加し、そしてこの混合物を130℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、水を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（91：９）］に続いて、クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（98：２）〜（92：８）］により、エキソ-3-（5-（1-エトキシビニル）ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.22ｇ）を得た。
実施例63
本実施例は、エキソ-3-（5-アセチルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
アセトン（２ml）中のエキソ-3-（5-（1-エトキシビニル）ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.18ｇ）の撹拌混合物に、２Ｍ塩酸（１ml）を添加した。３時間後、この混合物を一晩放置した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（93：７）］にかけて、エキソ-3-（5-アセチルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.13ｇ）を得た。
実施例64
本実施例は、エキソ-3-（5-エチニルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、室温で、トリメチルシリルアセチレン（0.22ml）、ジエチルアミン（1.13ml）、ヨウ化銅（Ｉ）（0.01ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.02ｇ）の撹拌混合物に、テトラヒドロフラン（１ml）中のエキソ-3-（5-ヨードピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）を滴下した。３時間後、この混合物を室温で24時間放置し、次いで、減圧下にてエバポレートした。ジクロロメタン（10ml）を添加し、続いて、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液1.7ml）を添加し、そしてこの混合物を室温で1.5時間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）〜（90：10）］にかけて、粗生成物を得た。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（92：８）］に続いて、この生成物をジクロロメタンに溶解し、水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-エチニルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.40ｇ）を得た。
実施例65
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（1-ヒドロキシ-1-シアノ-2-フェニルプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
イソプロピルアミン（0.045ml）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-オキソ-プロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.20ｇ）のメタノール（２ml）撹拌溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（0.033ｇ）を添加した。次いで、メタノール性塩化水素を添加して、pH５にした。２時間後、この混合物を室温で２日間放置し、そしてイソプロピルアミン（0.045ml）およびシアノホウ水素化ナトリウム（0.033ｇ）を添加した。室温で６時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（100：０）〜（90：10）］にかけて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（1-ヒドロキシ-1-シアノ-2-フェニルプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.75ｇ）を得た（融点172〜175℃）。
実施例66
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-（イソプロピルアミノ）-2-フェニルプロプ-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
室温で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-フェニル-3-ヒドロキシプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.25ｇ）のジクロロメタン（５ml）撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.1ml）および塩化メタンスルホニル（0.053ml）を添加した。２時間後、イソプロピルアミン（0.65ml）を添加した。２時間後、この混合物を室温で一晩放置し、次いで、ジクロロメタンを添加した。この混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（98：２）〜（95：５）］にかけて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-（イソプロピルアミノ）-2-フェニルプロプ-1-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.24ｇ）を得た。
実施例67
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-シアノメチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エタノール（10ml）中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.0ｇ）および炭酸カリウム（2.23ｇ）の混合物に、ブロモアセトニトリル（0.85ml）を添加し、この混合物を還流状態で３時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。この濾液を減圧下にてエバポレートし、クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（99：１）］にかけ、そして（酢酸エチル/ヘキサンで）再結晶して、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-シアノメチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.36ｇ）を得た（m.p．149〜151℃）。
実施例68
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（（1-エトキシカルボニル）エチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
テトラヒドロフラン（８ml）中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.5ｇ）および炭酸カリウム（0.42ｇ）の混合物に、2-ブロモプロピオン酸エチル（0.29ml）を添加し、そしてこの混合物を還流状態で24時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。この濾液を減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（100：０）〜（98：２）］にかけて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（1-（エトキシカルボニル）エチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.49ｇ）を得た。
実施例69
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（6-フルオロピリド-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
2,6-ジフルオロピリジン（0.37ml）、炭酸カリウム（1.12ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.0ｇ）を、N-メチルピロリジノン（10ml）中において、140℃で、全体で８時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル（90：10）］にかけて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（6-フルオロピリド-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.796ｇ）を得た（m.p．131.5〜132.5℃）。
実施例70
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（5-クロロチアゾール-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
2-ブロモ-5-クロロチアゾール（2.4ｇ）、炭酸カリウム（1.67ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.0ｇ）を、N-メチルピロリジノン（10ml）中において、140℃で、全体で10時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル（90：10）］にかけた。（ヘキサンでの）再結晶により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（5-クロロチアゾール-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.17ｇ）を得た（m.p．111〜112℃）。
実施例71
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ペンタフルオロフェニル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
ヘキサフルオロベンゼン（0.93ml）、炭酸カリウム（1.12ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.0ｇ）を、N-メチルピロリジノン（10ml）中において、150℃で５時間加熱した。ヘキサフルオロベンゼン（0.93ml）および炭酸カリウム（1.12ｇ）を添加し、そしてこの混合物を160℃で７時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル（90：10）］にかけて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ペンタフルオロフェニル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.55ｇ）を得た。
実施例72
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
室温にて、テトラヒドロフラン（５ml）中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（1.0ｇ）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.85ml）の撹拌混合物に、シアン化トシル（0.88ml）を滴下した。６時間後、この混合物を室温で一晩放置し、水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル（90：10）］にかけた。（ヘキサン/酢酸エチルでの）再結晶により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.20ｇ）を得た（m.p．168〜170℃）。
実施例73
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メトキシ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（2.32ｇ）のイソプロピルアルコール（25ml）撹拌懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（14.5ml）を滴下した。30分後、イソプロピルアルコール（５ml）中のシクロヘプタ-2,6-ジエノン（3.0ｇ）を滴下した。24時間後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（4.9ml）を添加した。６時間後、この混合物を室温で一晩放置した。この混合物を減圧下にてエバポレートし、ジエチルエーテルを添加し、そして得られた混合物を2Ｍ塩酸で３回抽出した。合わせた水性画分をジエチルエーテルで３回洗浄し、水酸化ナトリウムで中和し、そしてジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。Kugelrohr蒸留により、8-メトキシ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オン（0.86ｇ）を得た。
カリウムt-ブトキシド（2.17ｇ）の1,2-ジメトキシエタン（10ml）撹拌懸濁液に、その温度を10℃未満に保持するような割合でイソシアン化トシルメチル（2.52ｇ）を添加した。45分後、1,2-ジメトキシエタン（10ml）中の8-メトキシ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-オン（1.0ｇ）を滴下した。30分後、この混合物を室温まで暖めた。４時間後、この混合物を室温で一晩放置し、次いで、水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ヘキサン：酢酸エチル（90：10）］により、エキソ-3-シアノ-8-メトキシ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.40ｇ）を得た。
０℃にて、エキソ-3-シアノ-8-メトキシ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.40ｇ）および3,5-ジクロロピリジン（0.358ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液2.42ml）を滴下した。１時間後、この混合物を室温まで暖めた。５時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。調製用薄層クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メトキシ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.192ｇ）を得た（m.p．107.5〜108.5℃）。
実施例74
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-（エトキシカルボニル）エチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
テトラヒドロフラン中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.75ｇ）およびアクリル酸エチル（2.0ｇ）に、水素化ナトリウム（80％オイル分散液0.095ｇ）を添加した。この混合物を８時間還流し、次いで、室温まで冷却して、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；クロロホルム：メタノール（95：５）］に続いて、クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ジクロロメタン（80：20）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-（エトキシカルボニル）エチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンを得た。
実施例75
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-カルボキシエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
室温で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-（エトキシカルボニル）エチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.41ｇ）のエタノール（８ml）撹拌溶液に、３Ｍ水酸化ナトリウム（４ml）を添加した。24時間後、この混合物を塩基性にしてpH９とし、そして減圧下にてエバポレートした。この生成物をメタノール/トルエンと共沸させ、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（75：25）］にかけて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-カルボキシエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.21ｇ）を得た（m.p．180〜181℃）。
実施例76
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（O,O-ジエチルホスホノメチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.20ｇ）、O,O-ジエチルホスホノメチルトリフレート（0.245ｇ）および炭酸カリウム（0.15ｇ）をテトラヒドロフラン（８ml）中において、加熱還流させた。３時間後、この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（96：４）］に続いて、高速液体クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（96：４）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（O,O-ジエチルホスホノメチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンを得た（m.p．69〜70℃）。
実施例77
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ホスホノメチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
０℃で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（O,O-ジエチルホスホノメチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.56ｇ）のジクロロメタン（30ml）撹拌溶液に、臭化トリメチルシリル（1.5ml）を滴下した。30分後、この混合物を室温まで暖めた。７時間後、臭化トリメチルシリル（0.8ml）を添加し、23時間後、臭化トリメチルシリル（0.5ml）を追加し、そして18時間後、臭化トリメチルシリル（0.5ml）をさらに追加した。24時間後、この混合物を減圧下にてエバポレートし、水を添加し、この混合物を濾過した。10分後、この濾液をメタノール/トルエンと共沸させて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-ホスホノメチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.49ｇ）を得た（m.p．242〜245℃）。
実施例78
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-シアノエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エタノール（10ml）中のエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.40ｇ）および炭酸カリウム（0.45ｇ）に、3-ブロモプロピオニトリル（0.174ml）を添加し、この混合物を還流下にて16時間加熱した。3-ブロモプロピオニトリル（0.13ml）を添加し、この混合物を３時間還流し、そして室温まで冷却した。水を添加し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（100：０）〜（98：２）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-シアノエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.343ｇ）を得た。
実施例79
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（1,1-ジメチル-2,2,2-トリフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンヒドロパークロレート（3.42ｇ）のアセトン（30ml）懸濁液に、４Åのモレキュラーシーブ（1.0ｇ）を添加し、この混合物を還流下にて５時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして濾過して、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-イソプロピレン-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタニウムパークロレート（0.279ｇ）を得た。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-イソプロピレン-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタニウムパークロレート（0.50ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）懸濁液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（0.5Ｍテトラヒドロフラン溶液5.2ml）を添加した。フッ化セシウム（0.39ｇ）を添加し、この混合物を超音波浴に2.5時間入れた。次いで、この混合物を水に添加し、得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（97：３）］に続いて、調製用薄層クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（98：２）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（1,1-ジメチル-2,2,2-トリフルオロエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.02ｇ）を得た。
実施例80
本実施例は、エキソ-3-（5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、2,2,2-トリフルオロエタノール（2.3ml）のN-メチルピロリジノン（20ml）溶液に、ナトリウム（0.46ｇ）を少しずつ添加した。臭化テトラフェニルホスホニウム（0.05ｇ）およびエキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（2.6ｇ）を添加し、この混合物を、110℃で18時間加熱し、そして140℃で５時間加熱した。2,2,2-トリフルオロエタノール（３ml）のN-メチルピロリジノン（５ml）溶液に、ナトリウム（0.6ｇ）を添加し、30分後、得られた混合物を反応混合物に添加した。140℃で６時間後、この混合物を室温まで冷却し、水に加えた。この混合物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。得られた混合物を濾過し［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］、そしてクロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（95：５）］にかけて、エキソ-3-（5-（2,2,2-トリフルオロエトキシ）ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.065ｇ、純度80％）を得た。
実施例81
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（1-シアノエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）、2-ブロモプロピオニトリル（２ml）および炭酸カリウム（0.50ｇ）を、エタノール（５ml）中にて、還流した。24時間後、この混合物を室温まで冷却し、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（100：０）〜（98：２）］に続いて、クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（80：20）］および調製用薄層クロマトグラフィー［Al2O3；酢酸エチル：ヘキサン（40：60）］により、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（1-シアノエチル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.044ｇ、純度80％）を得た。
実施例82
本実施例は、エキソ-3-（5-フェニルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
０℃にて、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（3.0ｇ）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、ビニルクロロホルメート（2.17ml）を添加した。次いで、この混合物を５時間加熱還流させ、次いで室温で一晩放置した。次いで、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；ジクロロメタン：メタノール（98：２）］により、エキソ-3-（5-ヨードピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（3.64ｇ）を得た。
エキソ-3-（5-ヨードピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）のトルエン（２ml）撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.042ｇ）を添加した。この混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（1.22ml）と、エタノール（0.5ml）中のフェニルボロン酸（0.16ｇ）とを添加し、この混合物を加熱還流させた。２時間後、この混合物を室温まで冷却し、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（45：55）］により、エキソ-3-（5-フェニルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.33ｇ）を得た。
実施例83
本実施例は、エキソ-3-（5-フェニルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
エキソ-3-（5-フェニルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.30ｇ）のメタノール（10ml）溶液に、濃塩酸（0.5ml）を添加し、この混合物を加熱還流させた。５時間後、この混合物を室温で４日間放置し、次いで、還流下にて５時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして２Ｍ塩酸で２回抽出した。この酸性抽出物を塩基性にし、そしてジクロロメタンで３回再抽出した。合わせた有機性の抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-フェニルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.20ｇ）を得た。
実施例84
本実施例は、エキソ-3-（5-メチルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、０℃で、ヨウ化銅（Ｉ）（1.16ｇ）のジエチルエーテル（10ml）撹拌懸濁液に、メチルリチウム（1.4Ｍジエチルエーテル溶液8.7ml）を滴下した。45分後、ジエチルエーテル（５ml）中のエキソ-3-（5-ヨードピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）を添加した。室温で５日後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートした。クロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（60：40）］により、エキソ-3-（5-メチルピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.085ｇ）を得た。
実施例85
本実施例は、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-シアノプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、室温で、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-イソプロピレン-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタニウムパークロレート（0.50ｇ）のアセトニトリル（５ml）撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（0.069ｇ）を添加した。４時間後、この混合物を室温で週末の間放置し、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして減圧下にてエバポレートして、エキソ-3-（5-クロロピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（2-シアノプロプ-2-イル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.38ｇ、純度90％）を得た。
実施例86
本実施例は、エキソ-3-（5-（エトキシカルボニル）ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタンの調製を例示する。
窒素下にて、エキソ-3-（5-ヨードピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.50ｇ）のエタノール（10ml）撹拌溶液に、炭酸カリウム（0.205ｇ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.026ｇ）を添加した。次いで、この反応容器を一酸化炭素でフラッシュし、トリエチルアミン（３滴）を添加し、この混合物を加熱還流させた。３時間後、この混合物を室温まで冷却し、水およびブラインを添加し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、減圧下にてエバポレートし、そしてクロマトグラフィー［SiO2；酢酸エチル：ヘキサン（35：65）］にかけて、エキソ-3-（5-（エトキシカルボニル）ピリド-3-イル）-エンド-3-シアノ-8-（ビニルオキシカルボニル）-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン（0.29ｇ）を得た。
実施例20〜106で調製した化合物の構造の一致の確認は、プロトン磁気共鳴により行った。結果を、以下の表に示す。
実施例  特に記載のない限りCDCl3中での1HNMR（270MHz）
0004276699.tif 000027
0004276699.tif 000028
0004276699.tif 000029
0004276699.tif 000030
実施例87
本実施例は、乳化可能な濃縮組成物を例示し、これは、水で希釈することにより、噴霧目的に適当な液状調製物に容易に変換され得る。この濃縮物は、以下の組成を有する：
0004276699.tif 000031
実施例88
本実施例は、乳化可能な濃縮組成物を例示し、これは、水で希釈することにより、噴霧目的に適当な液状調製物に容易に変換され得る。この濃縮物は、以下の組成を有する：
0004276699.tif 000032
実施例89
本実施例は、乳化可能な濃縮組成物を例示し、これは、水で希釈することにより、噴霧目的に適当な液状調製物に容易に変換され得る。この濃縮物は、以下の組成を有する：
0004276699.tif 000033
実施例90
本実施例は、湿潤可能な粉末組成物を例示し、これは、水で希釈することにより、噴霧目的に適当な液状調製物に容易に変換され得る。この湿潤可能な粉末は、以下の組成を有する：
0004276699.tif 000034
実施例91
本実施例は、湿潤可能な粉末組成物を例示し、これは、水で希釈することにより、噴霧目的に適当な液状調製物に容易に変換され得る。この湿潤可能な粉末は、以下の組成を有する：
0004276699.tif 000035
実施例92
本実施例は、湿潤可能な粉末組成物を例示し、これは、水で希釈することにより、噴霧目的に適当な液状調製物に容易に変換され得る。この湿潤可能粉末は、以下の組成を有する：
0004276699.tif 000036
実施例93
本実施例は、散布剤（dusting powder）を例示し、これは、植物または他の表面に直接適用でき、１重量％の化合物No.25および99重量％のタルクを含有する。
実施例94
本実施例は、パラフィン性希釈剤と混合した後、超低容量法での適用に適当な濃縮液状処方物を例示する。
0004276699.tif 000037
実施例95
本実施例は、パラフィン性希釈剤と混合した後、超低容量法での適用に適当な濃縮液状処方物を例示する。
0004276699.tif 000038
実施例96
本実施例は、パラフィン性希釈剤と混合した後、超低容量法での適用に適当な濃縮液状処方物を例示する。
0004276699.tif 000039
実施例97
本実施例は、超低容量法での適用（希釈せず）に適当な液状処方物を例示する。
0004276699.tif 000040
実施例98
本実施例は、カプセル状懸濁濃縮物を例示し、これは、水で希釈することにより、容易に変換され得、水性スプレーとしての適用に適当な調製物を形成する。
0004276699.tif 000041
実施例99
本実施例は、カプセル懸濁濃縮物を例示し、これは、水で希釈することにより、容易に変換され得、水性スプレーとしての適用に適当な調製物を形成する。
0004276699.tif 000042
実施例100
即時使用可能な顆粒処方物：
0004276699.tif 000043
実施例101
水性懸濁濃縮物：
0004276699.tif 000044
実施例102
濃縮物から製造した、即時使用可能な散粉（D.P.）。
濃縮物：
0004276699.tif 000045
実施例103
本実施例は、即時使用可能な顆粒処方物を例示する。
0004276699.tif 000046
実施例104
本実施例は、水分散可能な顆粒処方物を例示する。
0004276699.tif 000047
実施例105
本実施例は、式Ｉの化合物の殺虫特性を例示する。式Ｉの化合物の活性は、種々の害虫を用いて測定した。特に記載のない場合には、これらの害虫を、この化合物500ppmを含有する液状組成物で処理した。これらの組成物は、この化合物をアセトン/エタノール（50：50）混合物に溶解し、この液状組成物が、この化合物を必要な濃度で含有するようになるまで、この溶液を、「SYNPERONIC」NP8の商品名で販売されている湿潤剤0.05重量％を含有する水で希釈することにより、製造した。「SYNPERONIC」は、登録商標である。
各害虫に関して採用した試験操作は、基本的には同じであり、多くの害虫を媒体（これは、通常、この害虫が常食にしている基質、宿主植物または食糧である）に支持し、そしてこの媒体および害虫のいずれかまたは両方を、この組成物で処理することを包含する。次いで、この処理後、通常、２日間〜５日間の異なる期間において、この害虫の死亡率を評価した。
桃アリマキ（Myzus persicae）に対する試験結果を、表IIに提示する。これらの結果は、Ａ、ＢまたはＣで表わした死亡率の等級（スコア）を示しており、ここで、Ｃは、40％未満の死亡率を示し、Ｂは、40〜79％の死亡率を示し、そしてＡは、80〜100％の死亡率を示す。「−」は、この化合物を試験しなかったか、または意味のある結果が得られなかったか、いずれかを示す。この試験では、白菜（Chinese Cabbage）の葉にアリマキを発生させ、アリマキに荒らされた葉に、この試験組成物を噴霧し、３日後に、その死亡率を評価した。
害虫の種、その支持媒体または食物、この試験のタイプおよび持続期間に関する情報は、表IIIに示す。これらの害虫種は、アルファベットの略号で表した。
0004276699.tif 000048
0004276699.tif 000049
0004276699.tif 000050
タバコ芽蠕虫（tobacco budworm;Heliothis virescens、幼虫）に対する試験では、以下の化合物が、ＡまたはＢのスコアを得た：
化合物２、14、18、23、66、72、95、99、102、104、120、131、156、169、170、227、229、231、234、236、243、260、262、270、274、312。
根瘤線虫（Meloidogyme incognita）に対する試験では、以下の化合物が、ＡまたはＢのスコアを得た：
化合物36、55、71、77、94、99、120、160、207、233、237、238、253、257、271、312、317、318。
ハダニ（Tetranychus urticae）に対する試験では、以下の化合物が、ＡまたはＢのスコアを得た：
化合物12、13、22、23、25、34、37、39、47、53、63、64、66、87、90、99、101、106、120、135、142、186、193、195、199、201、207、208、236、237、239、245、247、249、280、283、310〜321。
コナジラミ（Bemesia tabaci）に対する試験では、以下の化合物が、特に効果的であった：
化合物33、34、36、56、64、68、69、70、72、74、76、77、81、90、93、99、227〜275。
前出の記述で参照した化学式を、以下に示す。
0004276699.tif 000051