(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（1）塩を形成するために、強塩基、エーテル溶媒および無機のセシウム化合物からなるアルキル化溶媒系とヒドロキシ置換された窒素含有複素環式芳香族化合物からなる反応混合物を処理し、
（2）その反応混合物を第二ハロアルキルアミドおよび第三ハロアルキルアミドからなる群から選択されるアルキル化剤で処理し、そして
（3）その反応混合物を1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（1H）−オン、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される陰イオン配位結合剤、アミド溶媒および強塩基からなるSmiles溶媒系で処理し、反応混合物の温度を上げる工程からなる、
ヒドロキシ置換された窒素含有複素環式芳香族化合物をアリールアミンに変換する方法。
【請求項２】
強塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、ナトリウムビス−トリメチルシリルアミド、カリウムビス−トリメチルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、iso−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
強塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項４】
強塩基が、水素化ナトリウムである請求項３記載の方法。
【請求項５】
エーテル溶媒が、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、sec−ブチルエーテル、tert−ブチルエーテル、ｎ−ブチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエチルエーテル、sec−ブチルエチルエーテル、tert−ブチルエチルエーテル、ｎ−ブチルプロピルエーテル、sec−ブチルプロピルエーテル、tert−ブチルプロピルエーテルおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項６】
エーテル溶媒が、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】
エーテル溶媒が、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項６記載の方法。
【請求項８】
無機のセシウム化合物が、炭酸セシウム、酢酸セシウム、重炭酸セシウム、臭化セシウム、塩化セシウム、フッ化セシウム、ヨウ化セシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項９】
無機のセシウム化合物が、炭酸セシウムである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
アルキル化剤が、第三ハロアルキルアミドである請求項１記載の方法。
【請求項１１】
第三ハロアルキルアミドが、２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドおよび２−ブロモ−２−エチルブタンアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
アルキル化剤が、２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
アミド溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
アミド溶媒が、１−メチル−２−ピロリジノンである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
陰イオン配位結合剤が、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（1H）−オンである請求項１記載の方法。
【請求項１６】
反応混合物の温度が65℃から250℃の間である請求項１記載の方法。
【請求項１７】
反応温度が125℃から175℃の間である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
エーテル溶媒が、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群から選択され、無機のセシウム化合物が炭酸セシウムの形態であり、アルキル化剤が２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドであり、強塩基が水素化ナトリウムであり、陰イオン配位結合剤が1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（1H）−オンであり、アミド溶媒が１−メチル−２−ピロリジノンであり、そして反応温度が125℃から175℃の間である、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、窒素を含む複素環式芳香族化合物の環上にあるヒドロキシ基をアミンに変換するBucherer反応の代替合成方法に関する。この代替合成方法は、中間体を精製しない改良されたSmiles転位を含み、そのBucherer反応に必要とされる望ましくない反応条件を回避するものである。
発明の背景
Smiles転位は、芳香族環上の一つのヘテロ原子を別のヘテロ原子に置換し、酸素、硫黄および窒素を含む種々のヘテロ原子と作用する分子間の求核芳香族置換を含む一連の反応の型を言うもである。縮合環の複素環式フェノールを含むフェノールの対応するアニリンへのSmiles転位は、I.G.C. Coutts and M.R. Southcott in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1990；767-771に記載され、場合によって大環系内に縮合された芳香族環上のヒドロキシ基はアミノ基で置換される。しかしながら、CouttsとSouthcottは、それぞれの中間体を精製し、明確に異なる三工程の方法としてその合成を記述する。最初の工程は、アルコール体の２−アリールオキシアセトアミドへの変換である。第二工程は、アリールオキシアセトアミドの２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドへの実際のSmiles転位である。最後に、２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドは対応する芳香族アミンに加水分解される。芳香族アミドの既知のSmiles転位は、２−アリールオキシアセトアミド中間体の精製を含んでいる。
２−アリールオキシアセトアミド中間体の精製を避ける簡略化されたSmiles転位は、J.J. Weidner, P.M. Weintraub and N.P. Peet, 209th National Meeting of the American Chemical Society, March 24-29th, 1996, New Orleans, Louisiana, ORGN 54に最近記載された。この方法は３−アミノエストラトリエンへの簡略された工程を提供するもので、２−アリールオキシアセトアミドの２−ヒドロキシ−Ｎ−アリールアセトアミドへのSmiles転位により、エストロンを対応するアミノ誘導体へ変換することにより例示される。
Bucherer反応は、ヒドロキシピリジンと関連する複素環式化合物をそれらのアミノ誘導体に直接変換する方法である。このBucherer反応は、ヒドロキシナフタレン、ヒドロキシキノリンおよび関連する複素環式化合物をそれらの対応するアミノに直接変換する、よく文献に記載された方法である。この反応は、Jerry March, Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structure, 3rd edition, John Wiley and Sons, New York, 1985, pp.591-592に記載され、ここに参照により本明細書に加入する。非常に多くの参考文献により、Bucherer反応の有用性が例示される。例えば、E.C. Hurdis, J. Org. Chem. 1958, 23；891-89には、この反応を利用して高収率で８−ヒドロキシキノリンを８−アミノキノリンに変換することが記載されている。同様の方法で、一連の置換された８−アミノキノリンが、置換された１,10−フェナントロリンを製造するための出発物質として最近合成された（P. Belser, S. Bernhard and U. Guerig, Tetrahedron, 1996, 52(8)；2937-2944）。８−アミノシンノリンは、この方法により８−ヒドロキシシンノリンから得られている（E.J. Alford, H. Irving, H.S. Marsh and K. Schofield, J. Chem. Soc., 1952；3009-3017）。一連のリセルグ酸誘導体が同様の方法を用いて合成された（A. Stoll, T. Petrzilka Helv. Chim. Acta, 1953, 36；1125-1137）。
この実証されたBucherer方法の有用性にもかかわらず、いくつかの重大な欠点がある。それは、密閉された容器内での高温で腐食性の液体アンモニアの使用が必要なことである。これらの潜在的な危険性に加えて、大きな特殊な設備を使用することなしにはその規模が限定される。基質は高温および塩基性条件に対して抵抗性のあるものに限定される。反応の完結には一週間を要し得る。
それ故、広範囲のヒドロキシピリジンに適用でき、液体アンモニアまたは密閉された容器の使用を必要とせず、スケールアップしやすく、数工程を必要とせず、かつ高収率が得られる、ヒドロキシピリジンをそれらの対応するアミノ誘導体に変換するための一般的な方法が必要とされる。
発明の概要
本発明は、ヒドロキシピリジンをそれらの対応するアミノ誘導体に変換するBuchererの方法の代替方法である。この方法は、改良されたアルキル化、Smiles転位、それに続く自然発生的の加水分解による対応するアミンを生成するためのものである。精製工程の回避は、アミノピリジンの合成に要する時間、コストおよび資材を最小限にする点から重要であり、そしてまた高総収率を提供する。
本発明は、
（1）ヒドロキシ置換された窒素含有複素環式芳香族化合物をアルキル化剤で処理し、そして
（2）その反応混合物をSmiles溶媒系で処理し、反応混合物の温度を上げる工程からなる、ヒドロキシ置換された窒素含有複素環式芳香族化合物をアリールアミンに変換する方法である。
発明の詳述
本発明は、Bucherer反応に代わる代替方法であり、中間体を精製することなく、アルキル化、Smiles転位、続いてヒドロキシ複素環式芳香族化合物をアリールアミンへ加水分解する方法を提供する。場合によってヒドロキシ複素環式芳香族化合物の塩をアルキル化溶媒系の存在下に生成させ、そこにアルキル化剤を加える。Smiles溶媒系を２−アリールオキシアセトアミド中間体を含むその反応混合物に加え、次いでSmiles転位を行ない、そしてアシル化されたアリールアミン中間体を生成させるためにその反応混合物を加熱する。最後に、アシル化されたアリールアミン中間体を対応する複素環式芳香族アミンに加水分解する。
本反応に適切なヒドロキシ複素環式芳香族化合物は、当業者によく知られている。好ましいヒドロキシ複素環式芳香族化合物としては、窒素を含む芳香族環、例えば一つまたはそれ以上の置換基で場合によって置換されている、Ｎ−置換されたピロール、ピリジン、Ｎ−置換されたインドール、キノリン、イソキノリン、カルバゾールおよびアクリジンが挙げられる。部分的にまたは完全に芳香族性のヒドロキシ複素環式芳香族化合物がここで用いられてもよい。しかしながら、部分的に不飽和のヒドロキシ複素環式芳香族化合物が用いられる時には、ヒドロキシ基は芳香族環上になければならない。ヒドロキシ複素環式芳香族化合物は、一つまたはそれ以上の電子供与基あるいは一つまたはそれ以上の電子吸引基のいずれかで場合によって置換されていてもよい。しかし、好ましくは、窒素を含む芳香族環は、未置換または電子吸引基で置換されている。好ましいヒドロキシ複素環式芳香族化合物はメタ位およびパラ位で置換されている。電子供与基がヒドロキシ複素環式芳香族系上で置換される時には、それらがヒドロキシ置換基から遠位にあり、そして多環化合物内のヒドロキシ基を有する環上にないのが好ましい。
好ましい電子吸引基は、NR1R2R3+（第四級アンモニウム塩）であり、R1、R2およびR3は独立してＨ、C1-6アルキル、-NO2、-CN、-SO3H、-COOH、-CHO、COR4であり、R4はC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシおよびＸであり、ＸはCl、Br、Ｉ、Ｆから選択されるハロゲンである。
好ましい電子供与基としては、-NH2、-OH、-OCH3、-NHCOCH3、-C6H5、-C1-6アルキルおよび-C1-6アルコキシが挙げられる。
本明細書中、「アルキル」という用語は、１個から６個の炭素の炭素鎖を意味し、そして一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、直鎖または分枝鎖であり、さらに一つまたはそれ以上のハロゲンで場合によって置換されているものである。このアルキルの用語内には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、cis−２−ブテン、trans−２−ブテン、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。
本明細書中、「アルコキシ」という用語は、酸素を含む１個から６個の炭素の炭素鎖を意味し、そして一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、直鎖または分枝鎖であり、さらに一つまたはそれ以上のハロゲンで場合によって置換されているものである。このアルコキシの用語内には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ヘキシルオキシ、ヘプトキシなどが含まれる。
本明細書中、「ハロゲン」という用語には、Cl、Br、Ｉ、Ｆが含まれる。
好ましいヒドロキシ芳香族化合物は式１〜４で示される化合物である。
0004213769.tif 000002
上記式中、Ｒは電子吸引基および電子供与基から独立して選択される、１個から８個の置換基を場合によって表わす。ヒドロキシ芳香族化合物は一つの芳香族環、例えばヒドロキシピリジンおよび置換されたヒドロキシピリジンを有する単純なヒドロキシ芳香族化合物であってもよい。Ｒ基が飽和度合いの異なる、多くの炭素縮合環構造を形成するために結合されていることもあり、または環構造が置換基のように結合している、複雑なヒドロキシ芳香族化合物が本発明で使用されてもよい。適切な複雑な環構造としては、完全に芳香族性の複雑な環構造、例えばピリジン、イソキノリン、キノリン、アクリジンなどが挙げられ、同様にこれらの部分的におよび完全に飽和された対応するもの、例えばテトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロアクリジンなどが挙げられる。
複雑な環構造において、ヒドロキシ基を持つ環内の炭素原子とは異なる環内の炭素原子は、当業者に知られた幅広い種類の置換基、例えばNH2、NO2、SH、SO3H、CO2H、CN、ハロゲン、チオエーテル、アルキル、アルコキシ基並びに他の官能基、例えばカルバメート、エーテル、アミドおよびエステルで場合によって置換されている。
本発明の方法により出発物質として利用されうる、その他の好ましいヒドロキシ芳香族化合物としては、次の一般式５
0004213769.tif 000003
のニコチン誘導体が挙げられ、その複素環式芳香族環は少なくとも一つのヒドロキシ基を含み、そして１個から３個の独立して選択された、上記に定義されたＲ基で更に置換されている。更なる改良がヘテロヘプタン環になされてもよく、その環は１個から４個の独立して選択された、上記に定義されたＲ基で更に置換されている。
ヒドロキシ複素環式芳香族化合物の塩は当該技術でよく知られた方法により形成されうる。好ましくは、このヒドロキシ複素環式芳香族化合物の塩はアルキル化溶媒系の存在下に形成され、それにアルキル化剤が加えられる。
アルキル化剤は、分子間求核置換またはSmiles転位を受けることができる置換基の供与体として働く。本発明で有効なアルキル化剤は当業者によく知られている。一般に、適切なアルキル化剤は、次の一般式
(R′)(R″)(X)-C-C-(O)-NH2
（式中、Ｘは脱離基である）の一つの炭素原子により分けられたアミドおよびハロゲン官能基から成る。適切な脱離基としては、ハロゲンおよびOR（Ｒはｐ−トルエンスルホニルまたはメチルスルホニルである）が挙げられる。好ましい脱離基は、臭素、塩素およびヨウ素から選択される。特に好ましい脱離基は臭素である。
アルキル化剤のR′およびR″は独立してＨまたは直鎖若しくは分枝鎖のC1-6アルキルである。R′またはR″の一方が水素である時、他方はより大きなアルキル、例えばイソプロピル、sec−ブチルまたはtert−ブチルまたは同等のペンチルまたはヘキシル基であるのが好ましい。R′またはR″の一方が水素である時、他方はtert−ブチルであるのが特に好ましい。C1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む、直鎖および分枝鎖の１個から６個の炭素基である。
好ましいアルキル化剤はＸがハロゲンであり、R′およびR″がC1-4アルキルである。特に好ましいアルキル化剤はＸが臭素であり、R′およびR″の少なくとも一つがメチルまたはエチルである。好ましいアルキル化剤は第二ハロアルキルアミドであり、非常に好ましいのは第三ハロアルキルアミドであり、２−ブロモ−２−メチルプロパンアミドおよび２−ブロモ−２−エチルブタンアミドが特に好ましい。
アルキル化溶媒系は一般に強い塩基、エーテル溶媒および大きなアルカリ金属陽イオンからなる。
強塩基はヒドロキシ芳香族化合物のアルコール性プロトンを抽出することができる。一つの強塩基が使用されてもよく、また二つ若しくはそれ以上の塩基を組合せて用いてもよい。適切な強塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、ナトリウムビス-トリメチルシリルアミド、カリウムビス−トリメチルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、iso−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムおよびこれらの混合物が挙げられる。塩基水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムおよびこれらの混合物が好ましい。水素化ナトリウムが特に好ましい。
エーテル溶媒はアルキル化剤と大きなアルカリ金属陽イオンを含む反応成分とを溶媒和するために使用される。エーテル溶媒は極性で、かつ非求核性でなければならない。適切なエーテル溶媒としては、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、ジメトキシエタン（DME）、２−メトキシエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、sec−ブチルエーテル、tert−ブチルエーテル、ｎ−ブチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエチルエーテル、sec−ブチルエチルエーテル、tert−ブチルエチルエーテル、ｎ−ブチルプロピルエーテル、sec−ブチルプロピルエーテル、tert−ブチルプロピルエーテルおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましいエーテル溶媒は相対的に低い沸点を有する。1,4−ジオキサンおよび1,3−ジオキサンが好ましい。1,4−ジオキサンが特に好ましい。
大きなアルカリ金属陽イオンは電子移動促進剤として機能すると考えられる。特に、大きな金属陽イオンはラジカルアルキル化反応を促進すると考えられる。無機のセシウム化合物が好ましい。大きなアルカリ金属陽イオンの適切な例としては、炭酸セシウム（Cs2CO3）、酢酸セシウム（CsCO2CH3）、重炭酸セシウム（CsHCO3）、臭化セシウム（CsBr）、塩化セシウム（CsCl）、フッ化セシウム（CsF）、ヨウ化セシウム（CsI）が挙げられる。炭酸セシウムが好ましい。
Smiles溶媒系をSmiles転位を促進するために反応混合物に加える。Smiles溶媒系は、陰イオンへの変換を通して、２−アリールオキシアセトアミド中間体の陰イオン形態を促進および／または安定することにより、そして２−アリールオキシアセトアミド中間体を配位結合またはより強い求核性とするために、そしてSmiles転位を促進することにより、試薬を溶媒和し、陰イオン配位結合剤として作用するために設計される。
Smiles溶媒系は、アミド溶媒、陰イオン配位結合剤および強塩基の組合せである。好ましくは、アルカリ金属陽イオンに対して少なくともモル当量の陰イオン配位結合剤である。
Smiles溶媒系は、使用前に混合してもよく、またはそれぞれの成分を反応混合物に任意の順で連続的に加えてもよい。
強塩基は２−アリールオキシアセトアミド中間体のアミドプロトンを抽出することができる。一つの強塩基または二つまたはそれ以上の強塩基の組合せが本発明において使用されてもよい。適切な強塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、リチウムビス−トリメチルシリルアミド、ナトリウムビス−トリメチルシリルアミド、カリウムビス−トリメチルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、iso−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムまたはこれらの混合物が挙げられる。塩基水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムおよび水素化カリウムが好ましい。水素化ナトリウムが特に好ましい。この強塩基はアルキル化に対する強塩基として使用される強塩基と同じであってもよい。
アミド溶媒は、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノン（NMP）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）またはこれらの混合物である。NMPが好ましいアミド溶媒である。
陰イオン配位結合剤は、1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンとしても知られているN,N′−ジメチル−N,N′−プロピレンウレア（DMPU）またはヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA）またはこれらの混合物であってもよい。DMPUが好ましい陰イオン配位結合剤である。
陰イオン配位結合剤に対するアミド溶媒の体積比は約１：１から約40：１までの随意である。好ましくは、陰イオン配位結合剤に対するアミド溶媒の比は約５：１から約15：１までである。陰イオン配位結合剤に対するアミド溶媒の比は約７：１から約12：１までの間が特に好ましい。陰イオン配位結合剤に対するアミド溶媒の最も好ましい比は約10：１である。
ヒドロキシ芳香族化合物の塩は、アルキル化溶媒系の存在下にヒドロキシ芳香族化合物を反応させることにより形成される。この反応混合物をヒドロキシ芳香族化合物の塩を形成するのに十分な時間任意に攪拌する。好ましくは、水素化ナトリウムをアルキル化溶媒系に使用する時には、ヒドロキシ芳香族化合物の塩の形成が実質的に完了するまで水素ガスの発生が続く。この反応混合物を塩の形成する間加熱するのが好ましい。一般に、塩の形成に対して、温度が高いほど必要とされる反応時間はより短くなり、温度が低いほど必要とされる反応時間はより長くなる。
ヒドロキシ芳香族化合物の塩の形成後、アルキル化剤を反応混合物に加える。アルキル化が実質的に完了するまで、反応混合物を還流で攪拌するのが好ましい。アルキル化の反応の進行は既知の技術、例えば薄層クロマトグラフィー(TLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によりモニターしてもよい。TLCが好ましい。アルキル化後、Smiles溶媒系、好ましくはアミド溶媒、陰イオン配位結合剤および強塩基の組合せを反応混合物に加える。
反応混合物の温度はSmiles転位を達成するのに十分な温度に上げられる。より高い温度ではより早い反応時間が期待され、より低い温度ではより長い反応時間が期待される。好ましい反応温度は約65℃から約250℃の間であり、好ましくは約125℃から200℃の間である。更に好ましい反応温度は約125℃から約175℃の間である。最も好ましい反応温度は約150℃である。Smiles転位の間、反応混合物を攪拌するのは任意である。
Smiles転位の反応の進行は既知の技術、例えば薄層クロマトグラフィー(TLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により任意にモニターされる。TLCが好ましい。Smiles転位の完了ののちに、複素環式アリールアミン生成物は既知の方法により精製される。
本発明の方法により合成され得る化合物としては次の実施例が挙げられ、そしてこれらに限定されるものではないが、本発明の有用性を説明するものである。
実施例１
８−ヒドロキシキノリン
８−アミノキノリンの製造
ジオキサン（20mL）中の８−ヒドロキシキノリン（537mg、3.70mmol）の溶液に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）とCs2CO3（4.00g、12.2mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチル−プロパンアミド（2.03ｇ、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流で16時間攪拌した。還流時間後に、NMP（20mL）、DMPU（２mL）およびNaH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色油状物をシリカカラムクロマトグラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、30：70：１ EtOAc／ヘキサン／NEt3で溶離すると、８−アミノキノリンがオフホワイトの固体として得られた（220mg、1.53mmol、収率41.3％）。
m.p.65〜67℃（文献62.5〜64℃、Dewar, M.J.S. et. al., Journal of the Chemical Society, 1956, 2556および62.5〜64℃、Richardson, A. et. al., Journal of Organic Chemistry, 1960, 25, 1138）。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.76（dd, 1H, J=4.23, 1.75Hz）, 8.06（dd, 1H, J=8.20, 1.96）, 7.37-7.30（om’s, 2H）, 7.15（dd, lH, J=8.01, 1.30）, 6.92（dd, 1H, J=7.51, 1.42）, 4.98（br s, 2H, N-H2）；MS（EI）144。
分  析：
計算値：Ｃ 74.98、Ｈ 5.59、Ｎ 19.43
実測値：Ｃ 74.88、Ｈ 5.67、Ｎ 19.26
実施例２
４−ヒドロキシアクリジン
４−アミノアクリジンの製造
ジオキサン（20mL）中の４−ヒドロキシアクリジン（722mg、3.70mmol）の溶液に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs2CO3（4.00g、12.2mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチル−プロパンアミド（2.03g、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流下に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP（20mL）、DMPU（２mL）およびNaH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物をシリカカラムクロマトグラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、１：９次いで３：７ EtOAc／ヘキサンで溶離すると、４−アミノアクリジンが褐色固体として得られた（130mg、0.67mmol、収率18.1％）。
m.p.98〜100℃（文献105〜106℃、Albert, A. et. al., Chemistry and Industry（London）, 1941, 60, 122T）。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.66（s, 1H）, 8.23-8.19（m, 1H）, 7.98-7.95（m, 1H）, 7.74-7.69（m, 1H）, 7.53-7.48（m, 1H）, 7.34（d, 1H, J=1.72Hz）, 6.94（dd, 1H, J=3.32Hz）, 5.23（br s, 2H, N-H2）；MS（CI／MH3）195；IR 3377（NH）。
別のフラクション（90mgの物質）はNMRにより転位生成物を含んでいたが、MSではm／z 113のみを示した。出発物質４−ヒドロキシアクリジン（90mg、12.4％）もまた回収した。
実施例３
８−ヒドロキシキナルジン
２−ヒドロキシ−Ｎ−（８−キナルジニル）−２−メチルプロピオンアミド
ジオキサン（20mL）中の８−ヒドロキシキナルジン（722mg、3.70mmol）の溶液に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs2CO3（4.00ｇ、12.2mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチル−プロパンアミド（2.03g、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流下に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP（20mL）、DMPU（２mL）およびNaH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物、すなわち転位生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、３：７ EtOAc／ヘキサンで溶離すると、生成物がオフホワイトの固体として得られた（610mg、2.50mmol、収率67.6％）。m.p.143〜144℃。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ10.99（br s, 1H, N-H）, 8.76-8.73（m, 1H）, 8.03（d, 1H, J=8.26）, 7.48-7.45（om’s, 2H）, 7.32（d, 1H, J=9.21）, 2.80（br s, 1H,O-H）, 2.75（s, 3H, Ar-CH3）, 1.62（s, 6H, C（CH3）2；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ174.9, 157.4, 138.2, 136.3, 133.5, 126.2, 126.1, 122.4, 121.6, 116.3, 74.2, 28.1, 25.4；MS（CI／NH3）245。
分  析：
計算値：Ｃ 68.83、Ｈ 6.60、Ｎ 11.47
実測値：Ｃ 68.78、Ｈ 6.56、Ｎ 11.37
実施例４
５−ヒドロキシキノリン
５−アミノキノリンの製造
ジオキサン（20mL）中の５−ヒドロキシキノリン（537mg、3.70mmol）の溶液に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs2CO3（4.00g、12.2mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチル−プロパンアミド（2.03g、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流下に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP（20mL）、DMPU（２mL）およびNaH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物をシリカカラムクロマトグラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、７：３ EtOAc／ヘキサンで溶離すると、５−アミノキノリンが褐色固体として得られた（90mg、0.62mmol、収率16.8％）。m.p.98〜100℃（文献108〜109℃、Akita, Y., et. al., Synthesis, 1977, 792）。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.89（dd, 1H, J=4.13, 2.06Hz）, 8.18（dd, 1H, J=8.49, 0.93）, 7.60-7.48（om’s, 2H）, 7.35（dd, 1H, J=8.56, 4.26）, 6.83（dd, 1H, J=7.13, 1.31）, 4.21（br s, 2H, N-H2）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ150.2, 149.1, 142.2, 130.0, 129.5, 120.1, 119.6, 118.7, 110.0；MS（CI／CH4）145。
転位生成物もまた褐色固体としてカラムから単離した（480mg、2.08mmol、収率56.2％）。m.p.177〜179℃。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ9.37（br s, 1H, N-H）, 8.90（dd, 1H, J=4.26, 1.58Hz）, 8.21（d, 1H, J=8.22）, 8.09（d,1H, J=7.80Hz）, 7.96（d, 1H, J=8.66Hz）7.70（apparent t, 1H, J=8.06）, 4.01（br s, O-H）, 1.63（s, 6H, C(CH3)2）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ175.3, 150.1, 148.4, 132.3, 129.55, 129.46, 122.1, 120.9, 120.0, 47.8, 27.9；MS（CI／CH4）231；IR（KBrペレット）1649（CO）, 3371（OH）。
実施例５
６−ヒドロキシキノリン
６−アミノキノリンの製造
ジオキサン（20mL）中の６−ヒドロキシキノリン（537mg、3.70mmol）の溶液に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs2CO3（4.00ｇ、12.2mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチル−プロパンアミド（2.03ｇ、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流下に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP（20mL）、DMPU（２mL）およびNaH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物をKugelrohrにより蒸留し、残留するNMPとDMPUを除去し、次いでシリカカラムクロマトグラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、70：30：１ EtOAc／ヘキサン／NEt3で溶離すると、６−アミノキノリンが褐色固体として得られた（210mg、1.45mmol、収率39.2％）。m.p.111〜113℃（文献116℃、Sykes, W.O., Journal of the Chemical Society, 1956, 3087）。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.66（dd, 1H, J=4.27, 1.63Hz）, 7.93-7.87（m, 2H）, 7.26（dd, 1H, J=8.24, 4.23Hz）, 7.16（dd, 1H, J=9.05, 2.69）, 6.90（d, 1H, J=2.74）, 3.97（br s, 2H, NH2）；13C NMR（75MHz,CDCl3）δ146.8, 144.5, 143.5, 133.7, 130.6, 129.7, 121.5, 121.4, 107.4；MS（CI／NH3）145。
転位生成物もまたカラムから褐色固体として単離した（250mg、1.21mmol、収率32.7％）。m.p.162〜165℃。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ9.02（br s, 1H, N-H）, 8.82（dd, 1H J=4.35, 1.66Hz）, 8.46（d, 1H, J=2.51）, 8.14-8.10（m, 1H）, 8.06（d, 1H, J=9.12Hz）7.60（dd, 1H, J=9.0, 2.49）, 7.38（dd, 1H, J=8.35, 4.33）, 3.20（br s, 1H, OH）, 1.62（s, 6H, C（CH3）2）；13C NMR（75MHz, CDCl3）δ174.7, 149.2, 145.4, 136.0, 135.5, 130.0, 128.8, 123.2, 121.6, 115.7, 74.3, 28.0；MS（CI／NH3）231；IR（KBrペレット）1674（CO）、3308（OH）。
実施例６
４−ヒドロキシキノリン
４−アミノキノリンの製造
ジオキサン（20mL）中の４−ヒドロキシキノリン（537mg、3.70mmol）の溶液に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）およびCs2CO3（4.00g、12.2mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチル−プロパンアミド（2.03g、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流下に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP（20mL）、DMPU（２mL）およびNaH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物をKugelrohrにより蒸留し、残留するNMPとDMPUを除去し、次いでシリカカラムクロマトグラフィー（200mL、直径４cm、カラム）に付し、９：１ CHCl3／MeOH、次いで７：３ CHCl3／MeOHで溶離すると、４−アミノキノリンがオフホワイトの固体として得られた（140mg、0.97mmol、収率26.2％）。m.p.146〜148℃（文献154〜155℃、Suzuki, Y., J. Pharm. Soc. Jpn., 1961, 81, 1146）。
1H NMR（300MHz, CDCl3）δ8.30（d,1H, J=6.20Hz）, 8.22（d, 1H, J=8.39Hz）, 7.78（d, 1H J=8.89Hz）, 7.68-7.62（m, 1H）, 7.49-7.38（m, 3H）, 6.59（d, 1H, J=5.99Hz）；MS（EI）144。
実施例７
４−ヒドロキシピリジン
４−アミノピリジンの製造
ジオキサン（20mL）中の４−ヒドロキシピリジン（352mg、3.70mmol）の溶液に、NaH（Aldrich、乾燥、300mg、12.2mmol）とCs2CO3（4.00g、12.2mmol）を加えた。生じた混合物を室温で約30分間攪拌し、次いで２−ブロモ−２−メチル−プロパンアミド（2.03g、12.2mmol）を加え、そして生じた混合物を還流下に16時間攪拌した。この還流期間後に、NMP（20mL）、DMPU（２mL）およびNaH（Aldrich、乾燥、100mg、4.07mmol）を加えた。生じた混合物を150℃で72時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、水（50mL）とEtOAc（100mL）間で分配した。水層をEtOAc（100mL）で抽出し、有機層を合わせて水（２×50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして約３ｇの物質になるまで濃縮した。その褐色の油状物をKugelrohrにより蒸留し、残留するNMPとDMPUの殆どを除去した。この点で粗NMR（1H NMR（300MHz、CDCl3）δ8.2（d, 2H）、6.6（d, 2H））において、４−アミノピリジンの形跡と、NMPとDMPUを特徴づけるピークがあった。