(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）（ａ）プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから選択される溶媒、又は（ｂ）ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、カプリル酸及びカプリン酸の混合トリグリセライド、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノールから選択される溶媒、又は（ｃ）それらの混合液、並びに（２）エタノールもしくはプロピレングリコールの混合液を含有し、ただし（１）（ａ）の溶媒がプロピレングリコールであるとき、（２）の溶媒はエタノールである医薬上許容し得る有機溶媒中に、下記式：
0004353542.tif 000008
の化合物を含む溶液を包含する経口投与用の医薬組成物。
【請求項２】
（１）（ａ）プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから選択される溶媒、又は（ｂ）ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノールから選択される溶媒、又は（ｃ）それらの混合液、並びに（２）エタノールもしくはプロピレングリコールの混合液を含有し、ただし（１）（ａ）の溶媒がプロピレングリコールであるとき、（２）の溶媒はエタノールである医薬上許容し得る有機溶媒中に、下記式：
0004353542.tif 000009
の化合物を含む溶液を包含する経口投与用の請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
（１）プロピレングリコール、又はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、又はそれらの混合液、及び（２）エタノールの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、下記式：
0004353542.tif 000010
の化合物を含む溶液を包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
医薬上許容し得る酸又は医薬上許容し得る酸の混合物をさらに包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項５】
水をさらに包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項６】
医薬上許容し得る有機溶媒、医薬上許容し得る油、医薬上許容し得る甘味料、医薬上許容し得る香味料、医薬上許容し得る界面活性剤及び酸化防止剤から独立に選択される１以上の添加物をさらに包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項７】
（１）溶液全体の約１０重量％ないし約５０重量％の量のプロピレングリコール、又は溶液全体の約５重量％ないし約３５重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、又はそれらの混合液、並びに（２）溶液全体の約５重量％ないし約４５重量％の量のエタノールの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約１重量％ないし約１５重量％の量の下記式：
0004353542.tif 000011
の化合物を含む溶液を包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項８】
溶液全体の約０．２重量％ないし約１６重量％の量の医薬上許容し得る酸をさらに包含する請求項７記載の組成物。
【請求項９】
（１）溶液全体の約１０重量％ないし約５０重量％の量のプロピレングリコール、又は溶液全体の約５重量％ないし約３５重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、又はそれらの混合液、並びに（２）溶液全体の約５重量％ないし約４５重量％の量のエタノールの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約１重量％ないし約１５重量％の量の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンを含む溶液を包含する請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
溶液全体の約０．２重量％ないし約１６重量％の量の医薬上許容し得る酸をさらに包含する請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
医薬上許容し得る酸がクエン酸である請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
（１）溶液全体の約４２重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３２重量％の量のエタノール、及び（３）溶液全体の約１７重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約５重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、及び溶液全体の約４重量％のクエン酸を含む溶液を包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項１３】
（１）溶液全体の約３２重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３７重量％の量のエタノール、及び（３）溶液全体の約１５重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約１２重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、及び溶液全体の約３重量％ないし約４重量％のクエン酸を含む溶液を包含する請求項１又は２項記載の組成物。
【請求項１４】
（１）溶液全体の約４４重量％ないし約４５重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約２４重量％の量のエタノール、及び（３）溶液全体の約２０重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約５重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、及び溶液全体の約５重量％ないし約６重量％のクエン酸を含む溶液を包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項１５】
（１）溶液全体の約３９重量％ないし約４０重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約２４重量％の量のエタノール、及び（３）溶液全体の約２０重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約１０重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、及び溶液全体の約５重量％ないし約６重量％のクエン酸を含む溶液を包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項１６】
（１）溶液全体の約４３重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３３重量％の量のエタノール、及び（３）溶液全体の約１７重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約２重量％ないし約３重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、及び溶液全体の約４重量％のクエン酸を含む溶液を包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項１７】
（１）溶液全体の約３６重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３６重量％の量のエタノール、及び（３）溶液全体の約１９重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約５重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、及び溶液全体の約０．３重量％ないし約０．４重量％のクエン酸を含む溶液を包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項１８】
（１）溶液全体の約３５重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３５重量％の量のエタノール、及び（３）溶液全体の約１８重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約８重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、及び溶液全体の約０．３重量％ないし約０．４重量％のクエン酸を含む溶液を包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項１９】
（１）溶液全体の約４５重量％ないし約４６重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約２１重量％の量のエタノール、及び（３）溶液全体の約２４重量％ないし約２５重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約７重量％ないし約８重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、及び溶液全体の約０．５重量％のクエン酸を含む溶液を包含する請求項１又は２記載の組成物。
【請求項２０】
（１）溶液全体の約３１重量％ないし約３２重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３２重量％の量のエタノール、（３）溶液全体の約１０重量％ないし約１１重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、及び（４）溶液全体の約１４重量％ないし約１５重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約７重量％ないし約８重量％の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、及び溶液全体の約０．２重量％ないし約０．３重量％のクエン酸を含む溶液を包含する経口投与用の医薬組成物。
【請求項２１】
（１）ポリオキシ３５ヒマシ油、及び（２）エタノールもしくはプロピレングリコールを含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、下記式：
0004353542.tif 000012
の化合物を含む溶液を包含する経口投与用の医薬組成物。
【請求項２２】
有機溶媒がさらにクエン酸を含むことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
有機溶媒がさらにカプリル酸及びカプリン酸の混合トリグリセライドを含むことを特徴とする請求項２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
ＨＩＶプロテアーゼ（特に、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２プロテアーゼ）の阻害剤である化合物について、改良された経口バイオアベイラビリティを示す液体医薬組成物を開示する。特には、この組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及び１以上の医薬上許容し得る有機溶媒を含有する。
発明の背景
新規薬剤の経口製剤においてその有用性の尺度の１つは、この製剤を経口投与した後に観察されるバイオアベイラビリティである。経口投与された場合には、様々な因子がバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得る。これらの因子には、水溶性、消化管を通しての薬物吸収、薬量強度（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）及び初回通過効果が含まれる。水溶性は、これらの因子中の最も重要なものの一つである。薬物の水溶性が劣る場合には、しばしば、その薬物の塩もしくは他の誘導体に変換して水溶性を改善する試みがなされる。良好な水溶性を有する薬物の塩もしくは他の誘導体が得られれば、この塩もしくは誘導体の水溶液処方が最適な経口バイオアベイラビリティを示すであろうとされている。このため、この薬物の経口水溶液処方のバイオアベイラビリティが、他の経口製剤が評価される際の標準もしくは理想バイオアベイラビリティとして用いられる。
近年、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が生体外及び生体内でのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であり、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の抑制に有用であって、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療に有用であることが認められている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、典型的には、経口バイオアベイラビリティに劣るという特徴がある。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の例には、１９９３年５月１２日に公開された欧州特許ＥＰ５４１１６８号に開示された、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド及び関連化合物；
１９９３年３月２３日に発行された米国特許５，１９６，４３８号に開示された、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド及び関連化合物；
１９９２年５月２９日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／０８７０１号に開示された、［１Ｓ−［１Ｒ*（Ｒ*），２Ｓ*］］−Ｎ1［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド及び関連化合物；並びに、
１９９３年４月１５日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０７１２８号に開示された、
0004353542.tif 000002
及び関連化合物が含まれる。
近年、下記式Ｉの化合物：
0004353542.tif 000003
（ここで、Ｒ1は低級アルキル、並びにＲ2及びＲ3はフェニルである）
がＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤であり、生体外及び生体内でのＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用であって、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の抑制に有用であり、したがって、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療に有用であることが認められた。
特に、下記式IIの化合物がＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤として特に有用であることが見出されている。
0004353542.tif 000004
式IIの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物III）である。
化合物IIIの水への溶解度は、ｐＨ＞２でミリリットル当り約６μｇである。これは、水溶性が極端に乏しいと考えられ、したがって、遊離塩基の形態にある化合物IIIは非常に低い経口バイオアベイラビリティしか示さないものと思われる。実際、カプセル製剤中の未処理固体として投与された遊離塩基形態の化合物IIIは、イヌにおける５ｍｇ／ｋｇの経口投与の後で、２％未満のバイオアベイラビリティを示した。
化合物IIIの酸付加塩（例えば、ビス−塩酸塩、ビス−トシル酸塩、ビス−メタンスルホン酸塩等）の水への溶解度は、＜０．１ｍｇ／ｍｌである。これは遊離塩基の水溶性に比べ僅かに改善されたに過ぎない。この低水溶性では、治療量の化合物IIIの水溶液としての投与は実用的ではない。さらに、この低い水溶性からして、カプセル製剤中の未処理固体として投与された化合物IIIのビス−トシル酸塩が、イヌにおける５ｍｇ／ｍｌの経口投与の後に２％未満のバイオアベイラビリティを示しても驚くべきことではない。
化合物IIIの適切な経口製剤を得るためには、化合物IIIの経口バイオアベイラビリティは少なくとも２０％であるべきである。好ましくは、製剤からの化合物IIIの経口バイオアベイラビリティは約４０％を超えるべきであり、より好ましくは約５０％を超えるべきである。
薬物の中には有機溶媒中で良好な溶解性を示すものがあるが、そのような有機溶液の投与が薬物の良好なバイオアベイラビリティにつながるとは必ずしもいえない。化合物IIIが医薬上許容し得る有機溶媒中で良好な溶解性を有することが見出された。加えて、医薬上許容し得る酸の存在下においては、有機溶媒中の化合物IIIの溶解性が高まる。予期せざることに、医薬上許容し得る有機溶媒中の化合物IIIの溶液は、イヌにおいて、約４０％ないし約１００％の経口バイオアベイラビリティを示した。
発明の開示
本発明によると、（１）（ａ）プロピレングリコール及びポリエチレングリコールから選択される溶媒又は（ｂ）ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノールから選択される溶媒又は（ｃ）それらの混合液及び（２）エタノールもしくはプロピレングリコールの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式IIの化合物）を含む溶液を包含する医薬組成物を提示する。
本発明の好ましい組成物は、（１）プロピレングリコールもしくはポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート又はそれらの混合液及び（２）エタノールを含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式IIの化合物）を含む溶液を包含する。
本発明の溶液組成物には、他の医薬上許容し得る有機溶媒を含めることも可能である。
本発明の溶液組成物には、約０％ないし約２０％（溶液全体の、好ましくは約０．２重量％ないし約１６重量％、より好ましくは約０．２重量％ないし約６重量％）の医薬上許容し得る酸又は医薬上許容し得る酸の混合物を含めることも可能である。
本発明の溶液組成物には、約０％ないし約２５％（好ましくは、溶液全体の約０重量％ないし約１９重量％）の水を含めることも可能である。
本発明の溶液組成物には、１以上の医薬上許容し得る油を含めることも可能である。
本発明の溶液組成物には、医薬上許容し得る甘味料及び／又は医薬上許容し得る香味料（例えば、ショ糖、アルパルテーム、ソルビトール、サッカリンナトリウム等及び／又はチェリーフレーバ、人工バナナフレーバ、カラメル、チョコレートミントフレーバ、ブドウフレーバ、ワイルドチェリーフレーバ、ラズベリーフレーバ、イチゴフレーバ、柑橘類フレーバ、オレンジフレーバ、パイナップルフレーバ、シトラスライムフレーバ、シトラスクリームフレーバ、チェリーバニラフレーバー、クレーム・ド・メンテ・フレーバー等）を含めることも可能である。
加えて、本発明の溶液組成物には、１以上の医薬上許容し得る界面活性剤を含めることも可能である。
加えて、本発明の溶液組成物には、化学的な安定性のための酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、ビタミンＥ  ＰＥＧ１０００スクシネート等）を含めることも可能である。
本発明の組成物は、非処理化合物II（塩基）もしくは非処理化合物II（酸付加塩）と比較して、あるいは化合物II（メタンスルホン酸付加塩）の混合水／有機溶液（５０％水、２０％エタノール、３０％プロピレングリコール）と比較した場合でさえ、化合物IIの改良された経口バイオアベイラビリティを提供する。
ここで用いられる“医薬上許容し得る有機溶媒”という用語は、プロピレングリコール；ポリプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレングリコール５４０（全てＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅより入手）等）；医薬上許容し得るアルコール類（例えば、エタノールもしくは２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ▲Ｒ▼、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪ  ０７６７５）等）；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートもしくはポリオキシ３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油）もしくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油），ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）等）；分画ヤシ油（例えば、カプリル酸及びカプリン酸の混合トリグリセライド（Ｍｉｇｌｙｏｌ▲Ｒ▼）８１２、
0004353542.tif 000005
Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙより入手）等）；Ｔｗｅｅｎ▲Ｒ▼８０；イソプロピルパルミテート；イソプロピルミリステート；医薬上許容し得るシリコン流体等を指す。
ここで用いられる“医薬上許容し得る酸”という用語は、（ｉ）塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、（ii）有機モノ−、ジ−もしくはトリ−カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクタロン酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸等、又は（iii）スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、重硫酸ナトリウム、硫酸、ショウノウスルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）を指す。
ここで用いられる“医薬上許容し得る油”という用語は、鉱油、植物油（例えば、サフラワー油、落花生油、オリーブ油、分画ヤシ油（例えば、カプリル酸及びカプリン酸の混合トリグリセライド（Ｍｉｇｌｙｏｌ▲Ｒ▼８１２、
0004353542.tif 000006
Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙより入手）等）を指す。
ここで用いられる“医薬上許容し得る界面活性剤”という用語は、医薬上許容し得る非イオン性界面活性剤（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ▲Ｒ▼６８（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）のようなポリエチレンポリプロピレングリコール又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ▲Ｒ▼８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ▲Ｒ▼６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ▲Ｒ▼４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ▲Ｒ▼２０）等）等）又は医薬上許容し得るアニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）を指す。
本発明の好ましい組成物は、溶液全体の約１重量％ないし約１５重量％（より好ましくは、溶液全体の約２．５重量％ないし約１０重量％）の量のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物（好ましくは、式IIの化合物）を、（１）（ａ）溶液全体の約１０重量％ないし約５０重量％の量のプロピレングリコール及びポリエチレングリコールから選択される溶媒、又は（ｂ）溶液全体の約５重量％ないし約３５重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及び２−（２−エトキシエトキシ）エタノールから選択される溶媒又は（ｃ）それらの混合液並びに（２）溶液全体の約５重量％ないし約４５重量％（より好ましくは、溶液全体の重量約２０重量％ないし約３５重量％）の量のエタノールもしくはプロピレングリコールの混合液を含む医薬上許容し得る有機溶媒中に含む。
本発明の組成物においては、好ましくは、医薬上許容し得る有機溶媒（エタノールを含む）は溶液全体の約５０重量％ないし約９５重量％からなる。より好ましくは、医薬上許容し得る有機溶媒は溶液全体の約７０重量％ないし約９５重量％からなる。
本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約４２重量％）、エタノール（溶液全体の約３２重量％）及び水（溶液全体の約１６重量％ないし約１７重量％）の混合液である。
本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３２重量％）、エタノール（溶液全体の約３７重量％）及び水（溶液全体の約１５重量％）の混合液である。
本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約４４重量％ないし約４５重量％）、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート（溶液全体の約２０重量％）及びエタノール（溶液全体の約２４重量％ないし約２５重量％）の混合液である。
本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３９重量％ないし約４０重量％）、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート（溶液全体の約２０重量％）及びエタノール（溶液全体の約２４重量％）の混合液である。
本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約４３重量％）、エタノール（溶液全体の約３３重量％）及び水（溶液全体の約１７重量％）の混合液である。
本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３６重量％）、エタノール（溶液全体の約３６重量％）及び水（溶液全体の約１９重量％）の混合液である。
本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３５重量％）、エタノール（溶液全体の約３５重量％）及び水（溶液全体の約１８重量％）の混合液である。
本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約３１重量％）、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート（溶液全体の約１０重量％）、エタノール（溶液全体の約３２重量％）及び水（溶液全体の約１４重量％）の混合液である。
本発明の組成物において、医薬上許容し得る溶媒の他の好ましい混合液は、プロピレングリコール（溶液全体の約４６重量％）、エタノール（溶液全体の約２１重量％）及びポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート（溶液全体の約２４重量％）の混合液である。
好ましい医薬上許容し得る酸はクエン酸である。
本発明の最も好ましい組成物は、（１）プロピレングリコールもしくはポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート又はそれらの混合液及び（２）エタノールの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約１重量％ないし約１５重量％（より好ましくは、溶液全体の約２．５重量％ないし約１２重量％）の量の式IIIの化合物を含む溶液を包含する。
本発明の最も好ましい組成物において、好ましい医薬上許容し得る溶媒及び酸は、本発明の好ましい組成物について上に記述したものである。
本発明のさらにより好ましい組成物は、（１）溶液全体の約３４重量％ないし約３６重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３４重量％ないし約３６重量％の量のエタノール及び（３）溶液全体の約１８重量％ないし約１９重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約５重量％ないし約８重量％の式IIIの化合物を含む溶液を包含する。本発明のさらにより好ましい組成物はまた、溶液全体の約０．３重量％ないし約０．４重量％の量のクエン酸をも含む。
本発明の別のさらにより好ましい組成物は、（１）溶液全体の約４５重量％ないし約４６重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約２１重量％の量のエタノール及び（３）溶液全体の約２４重量％ないし約２５重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートの混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約７重量％ないし約８重量％の量の式IIIの化合物を含む溶液を包含する。このさらにより好ましい組成物はまた、溶液全体の約０．５重量％の量のクエン酸をも含む。
本発明の最も優れて好ましい組成物は、（１）溶液全体の約３１重量％ないし約３２重量％の量のプロピレングリコール、（２）溶液全体の約３２重量％の量のエタノール、（３）溶液全体の約１０重量％ないし約１１重量％の量のポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート及び（４）溶液全体の約１４重量％ないし約１５重量％の量の水の混合液を含有する医薬上許容し得る有機溶媒中に、溶液全体の約７重量％ないし約８重量％の量の式IIIの化合物を含む溶液を包含する。このさらにより好ましい組成物はまた、溶液全体の約０．２重量％ないし約０．３重量％の量のクエン酸をも含む。
式Ｉ及びIIの化合物は２以上の非対称性炭素原子を含んでおり、したがって、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物として存在し得る。本発明は、その範囲内に、全ての異性体を含めることを意図している。ここで用いられる“Ｒ”及び“Ｓ”配置という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０によって定義される通りである。
式II化合物の好ましい異性体は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物III）である。
ここで用いられる“低級アルキル”という用語は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を指す。これらには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
一般に、本発明の組成物は、以下の方法で調製することができる。エタノール及び（存在するのであれば）医薬上許容し得る酸及び（存在するのであれば）水及び（存在するのであれば）甘味料を混合する。この溶液に、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール及び／又はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート又は２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを、得られる溶液が透明になるまで添加する。この溶液に化合物IIIを（あらゆる他の溶媒、油又は他の添加物と共に）添加し、溶液が透明になるまで混合する。得られた溶液を、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール及び／又はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート又は２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを添加して所望の最終容積にする。
あるいは、エタノール及び（存在するのであれば）医薬上許容し得る酸を混合し、次いで化合物IIIを添加する。この混合液に、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール及び／又はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート又は２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを添加し、得られる溶液が透明になるまで混合する。次いで、（存在するのであれば）水及び（存在するのであれば）甘味料を、あらゆる他の溶媒、油又は他の添加剤と共に、溶液が透明になるまで混合しながら、添加する。得られた溶液を、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール及び／又はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油、分画ヤシ油、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート又は２−（２−エトキシエトキシ）エタノールを添加して所望の最終容積とする。
以下の実施例は、本発明のさらなる説明に役立つであろう。特に、例５−１９は本発明に具体的に関連する。
例  １（非処理カプセル）
５ｍｇ／ｋｇ用量に等しい量の化合物III（遊離塩基）をハードゼラチンカプセル（グレイ、サイズ０）に収容した。これらのカプセルを１０ｍｌの水と共に絶食させたイヌに投与した。
例  ２（カプセル）
５ｍｇ／ｋｇ用量に等しい量の化合物III（遊離塩基）をハードゼラチンカプセル（グレイ、サイズ０）に収容した。これらのカプセルを１０ｍｌの水と共に絶食させていないイヌに投与した。
例  ３（カプセル）
５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物III（塩基当量）に等しい量の化合物IIIのビストシレート塩をハードゼラチンカプセル（グレイ、サイズ０）に充填した。これらのカプセルを１０ｍｌの水と共に絶食させていないイヌに投与した。
例  ４（溶液）
２モル当量のメタンスルホン酸を含有する２０％エタノール：３０％プロピレングリコール：デキストロース中５ｍｇ（遊離塩基当量）／ｍｌ溶液の塩基化合物III。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ０．５
プロピレングリコール（Ａｌｄｒｉｃｈ、試薬）３１．９
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ）        １６．２
メタンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、試薬）      ０．１４
デキストロース                                ３．６
注射用水（ＵＳＰ）                          ４７．６
例  ５
塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ５．１
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ４２．２２
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ３２．２１
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ３．９３
注射用水（ＵＳＰ）                          １６．５４
クエン酸（７７．０ｇ）を水（３００ｍｌ）と混合し、溶液が透明になるまで攪拌した。水を添加して溶液の容積を４００ｍｌとした。ステンレス鋼ビーカーにおいてプロピレングリコール（３００ｇ）及びエタノール（８００ｇ）を溶液が透明になるまで混合した。このプロピレングリコール／エタノール溶液に、攪拌しながら化合物III（１００．４ｇ）を添加し、溶液が透明になるまで混合した。この溶液に、最終容積が２０００ｍｌになるまでクエン酸溶液を添加した。
香味料を含めるのであれば、クエン酸溶液を添加する前に化合物IIIの溶液に添加する。
例  ６
塩基化合物IIIの２５ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ２．６
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ４３．４
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ３３．０４
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ４．０
注射用水（ＵＳＰ）                          １６．９５
例  ７
塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ５．３７
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ２８．８５
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ４３．３５
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ４．３
注射用水（ＵＳＰ）                          １８．１４
例  ８
塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ５．３
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ３１
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ４２．１
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ３．８
注射用水（ＵＳＰ）                          １６．０５
アスパルテーム                                １．６０
ワイルドチェリーフレーバ                      ０．１４
例  ９
塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ５．３９
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ
（ポリオキシ３５ヒマシ油、ＮＦ）            ３２．１８
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ３２．３
Ｍｉｇｌｙｏｌ▲Ｒ▼８１２                      ３０．１３
例  １０
塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ５．０１
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ４４．６
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ２４．５３
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ５．７６
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ
（ポリオキシ３５ヒマシ油、ＮＦ）            ２０．１
例  １１
塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ５．０４
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ４４．３９
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ２４．４２
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ５．８２
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ
（ポリオキシ３５ヒマシ油、ＮＦ）            ２０．３３
クエン酸（１５３．６ｇ）及びエタノール（８００ｍｌ）を溶液が透明になるまで混合した。この溶液に、ポリオキシ３５ヒマシ油（４００ｇ）及び十分なプロピレングリコールを攪拌しながら溶液が透明になるまで添加した。化合物III（１００ｇ）を攪拌しながら溶液が透明になるまで添加した。プロピレングリコールを添加して溶液の最終容積を２０００ｍｌとした。
代わりに、クエン酸（１５３．６ｇ）及びエタノール（８００ｍｌ）を溶液が透明になるまで混合した。化合物III（１００ｇ）を攪拌しながら溶液が透明になるまで添加した。この溶液に、ポリオキシ３５ヒマシ油（４００ｇ）及び十分なプロピレングリコールを攪拌しながら溶液が透明になるまで添加した。プロピレングリコールを添加して溶液の最終容積を２０００ｍｌとした。
例  １２
塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ５．１１
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ２４．０５
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ２０．２９
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ
（ポリオキシ３５ヒマシ油、ＮＦ）            ３５．５９
Ｍｉｇｌｙｏｌ▲Ｒ▼８１２                        ５．０
Ｔｗｅｅｎ▲Ｒ▼８０                              ９．９７
例  １３
塩基化合物IIIの１００ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                       １０．０５
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ３９．６４
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ２４．３
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ
（ポリオキシ３５ヒマシ油、ＮＦ）            ２０．２３
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ５．７６
例  １４
塩基化合物IIIの１００ｍｇ／ｍｌ溶液。
成塩基                                        重量％
化合物III（遊離塩基）                         ４．９９
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ４３．５２
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ２４．２
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ
（ポリオキシ３５ヒマシ油、ＮＦ）            １９．９６
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ５．７６
バナナフレーバ                                ０．５
イチゴフレーバ                                ０．５９
サッカリンナトリウム                          ０．５
例  １５
塩基化合物IIIの１３０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                       １２．０
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ３２．４
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ３７．０
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ３．６
注射用水（ＵＳＰ）                          １５．０
例  １６
塩基化合物IIIの５０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ５．１２５
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ３５．８
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ３５．７５
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ０．３６２
注射用水（ＵＳＰ）                          １８．８６
サッカリンナトリウム（ＵＳＰ、粉末、二水物）  １．０２
ワイルドチェリーフレーバ、人工                ３．０
フレーバ増強剤                                ０．０８
（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ▲Ｒ▼・リキッド“Ｋ”は、Ｖｉｒｇｉｎｉａ  Ｄａｒｅ，８８２  Ｔｈｉｒｄ  Ａｖｅ．，Ｂｒｏｏｋｌｙｎ，ＮＹより入手）
染料、赤色Ｄ＆Ｃ３３号                        ０．０１
例  １７
塩基化合物IIIの８０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ７．９６
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ３４．７２
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ３４．７
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ０．３５
注射用水（ＵＳＰ）                          １８．３
サッカリンナトリウム（ＵＳＰ、粉末、二水物）  ０．９９
ワイルドチェリーフレーバ、人工                ２．９
フレーバ増強剤
（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ▲Ｒ▼・リキッド“Ｋ”）        ０．０８
染料、赤色Ｄ＆Ｃ３３号                        ０．０１
例  １８
塩基化合物IIIの８０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ７．８８
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ３１．３１
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ３２．０
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ０．２７
注射用水（ＵＳＰ）                          １４．１８
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ                    １０．４
サッカリンナトリウム（ＵＳＰ、粉末、二水物）  ０．９８
ワイルドチェリーフレーバ、人工                ２．８７５
フレーバ増強剤
（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ▲Ｒ▼・リキッド“Ｋ”）        ０．０８
染料、赤色Ｄ＆Ｃ３３号                        ０．０１
水（１４．４ｍｌ）及びエタノール（４１．２ｍｌ）を混合し、クエン酸（２７６ｍｇ）を攪拌しながら添加した。サッカリンナトリウム（１．０ｇ）、フレーバ増強剤（０．１ｍｌ）、プロピレングリコール（３０．７ｍｌ）、化合物III（８．０ｇ）、赤色色素（１０．０ｍｇ）及びチェリーフレーバ（３．７ｍｌ）を攪拌しながら順次添加した。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬを添加することにより、得られた溶液を最終容積１００ｍｌとした。この最終溶液を、１５ｍｌバイアルに充填するまで２−８℃で保存した。
例  １９
塩基化合物IIIの８０ｍｇ／ｍｌ溶液。
成  分 重量％
化合物III（遊離塩基）                         ７．５７
プロピレングリコール（ＵＳＰ）              ４５．７
エタノール（ＵＳＰ、２００プルーフ、脱水）  ２１．０
クエン酸（ＵＳＰ、無水、粉末）                ０．５１
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ                    ２４．２９
サッカリンナトリウム（ＵＳＰ、粉末、二水物）  ０．４７
フレーバ増強剤
（Ｐｒｏｓｗｅｅｔ▲Ｒ▼・リキッド“Ｋ”）        ０．１４８
フレーバ、チョコレートミント                  ０．３７
エタノール（２８．４ｍｌ）を混合し、クエン酸（５４５ｍｇ）を攪拌しながら添加した。得られた溶液を透明にするに十分なプロピレングリコールを、攪拌しながら添加した。サッカリンナトリウム（５００ｍｇ）、フレーバ増強剤（０．２ｍｌ）、化合物III（８．０ｇ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ▲Ｒ▼ＥＬ（２４．５ｍｌ）、及びチョコレートミントフレーバ（０．５ｍｌ）を攪拌しながら順次添加した。得られた溶液を、プロピレングリコールを添加することにより最終容積１００ｍｌとした。この最終溶液を、１５ｍｌバイアルに充填するまで２−８℃で保存した。
以下の例は化合物IIIの調製を示す。
例  ２０
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ａ．Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナール
８７０ｍｌの無水ジクロロメタン中に２４．５ｍｌの無水ジメチルスルホキシドを加えた溶液をＮ2雰囲気下で−６０℃に冷却し、内部温度を−５０℃未満に保つように、ジクロロメタン中の塩化オキザリル２Ｍ溶液１３１ｍｌで１５分間に亘って処理した。添加の後、この溶液を−６０℃で１５分間攪拌し、ジクロロメタン２００ｍｌ中５０ｇ（０．１７５モル）のＮ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノールの溶液で２０分かけて処理した。得られた溶液を−６０℃で１時間攪拌した後、内部温度を−５０℃未満に保つよう、トリエチルアミン９７ｍｌで１５分間に亘って処理した。添加の後、この溶液を−６０℃で１５分間攪拌し、次いで、冷却浴をつけたまま、水５５０ｍｌ中１６３ｇのクエン酸の溶液で急速に（１分間で）処理した。得られたスラリーを１０分間激しく攪拌して暖め、水で１リットルに希釈して分離した。有機層を水７００ｍｌ、次いで水５５０ｍｌとＮａＨＣＯ3飽和水溶液１５０ｍｌとの混合液で洗浄してＭｇＳＯ4で脱水させ、減圧下２０℃で濃縮して、淡黄色固体として所望の未精製化合物を得た。
Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
乾燥ジクロロメタン４００ｍｌ中に７８．５ｇのＶＣｌ3−（テトラヒドロフラン）3及び１６ｇの亜鉛末を加えた懸濁液を、Ｎ2雰囲気下、２５℃で１時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン２００ｍｌ中０．１７５モルのＮ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナールの溶液を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度、Ｎ2雰囲気下で１６時間攪拌した。得られた溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液５００ｍｌに添加し、熱クロロホルム５００ｍｌで希釈し、２分間激しく振盪した。層を分離させ、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄して分離した。有機相を濾過することにより、固体残滓として所望の未精製生成物を得た。この残滓をアセトン１．２５リットルに加えてスラリーとし、５ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4で処理して周囲温度で１６時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、残滓（残滓Ａ）をアセトン５０ｍｌで洗浄した。合わせた濾液を２５０ｍｌの容積に濃縮してジクロロメタン１０００ｍｌで希釈し、水で３回及び飽和食塩水で１回洗浄してＭｇＳＯ4で脱水させ、濃縮して粘性の油を得た。この油を（塩化アセチル７１ｍｌ及びメタノール１０００ｍｌから調製された）１０００ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌメタノール溶液中に取り、周囲温度で２時間攪拌した。得られた沈殿を濾過してメタノールで洗浄し、濾紙上で風乾することにより所望の化合物２６．７ｇを白色固体として得た。濾液を濃縮して濾過することにより、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの第２クロップ（８．３ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、４。９２（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０−７．３５（ｍ，２０Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝５６９。
残査Ａ（上述、２．６５ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５ｍｌ及び１Ｍ  ＨＣｌ水溶液７５ｍｌに懸濁させ、還流温度で２４時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮した後、残査をクロロホルム中１０％メタノールにとり、水で２回洗浄してＮａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧下で濃縮して（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンを白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．９３（ＡＡ’，４Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，２０Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝５６９。
Ｃ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−ブロモ−１，６−ジフェニルヘキサン
５００ｍｌの２：１ジクロロメタン／ヘキサン中に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン２５ｇ（４４ミリモル）を加えた懸濁液を、臭化α−アセトキシイソブチリル２３ｇで処理した。得られた混合物を反応液が透明になるまで周囲温度で攪拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液２００ｍｌずつで２回洗浄してＭｇＳＯ4で脱水させ、減圧下で濃縮することにより所望の未精製化合物３０．８ｇを得た。その一部を、９：１ジクロロメタン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して純粋な所望の化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３，１１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６−５．０（ｍ，６Ｈ）、５．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋ＮＨ4）+＝６９０、６９２。
Ｄ．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
ジオキサン３７５ｍｌ中に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３−ブロモ−１，６−ジフェニルヘキサン３５．５６ｇ（５２．８ミリモル）を加えた溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５５ｍｌで処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。その間に、所望の化合物が沈殿した。得られた混合物を濾過し、残査を水で洗浄して乾燥させることにより、所望の化合物２２．２３ｇ（７６％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．７−２．９（ｍ，６Ｈ）、３．９−４．０（ｍ，２Ｈ）、４．６−４．７（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｍ，４Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）。
Ｅ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
ＴＨＦ６００ｍｌ中に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス−（Ｎ−（（（ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−エポキシ−１，６−ジフェニルヘキサン３９．２ｇ（７１．２ミリモル）を加えた混合液を、Ｎ2雰囲気下、１３ｇ（０．３６モル）のホウ水素化ナトリウムで処理した。得られた混合液を、三フッ化酢酸２７．７ｍｌ（０．３６モル）を滴下して処理した。周囲温度で３．５時間攪拌した後、得られた混合液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で停止し、水で希釈して１６時間攪拌した。得られた混合液を濾過して水で洗浄し、乾燥させて所望の化合物２２．８５ｇ（５８％）を白色固体として得た。
Ｆ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
１，４−ジオキサン４００ｍｌ及び水４００ｍｌ中に例２０Ｅで得られた未精製化合物３２ｇ及び水酸化バリウム８水物５５．５ｇ（１７６ミリモル）を加えた懸濁液を、還流温度で４時間加熱した。得られた混合液を濾過し、残査をジオキサンで濯いだ。合わせた濾液を減圧下で約２００ｍｌに濃縮し、クロロホルム４００ｍｌずつで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水させて濾過し、減圧下で濃縮した。残査を、最初に２％イソプロピルアミン・クロロホルム溶液、次いで２％イソプロピルアミン／２％メタノール・クロロホルム溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、純粋な所望の化合物１０．１ｇ（８１％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４，１０Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３，７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１，３，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８５。
Ｇ．（４Ｓ，６Ｓ，１’Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−４−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−２−ボラ−１−オキサシクロヘキサン
トルエン１リットルに（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン１１．２８ｇ（４０ミリモル）及びフェニルホウ酸４．８８ｇ（４０ミリモル）を加えた溶液を、還流温度で加熱し、ディーン・スターク・トラップを用いて蒸留物が透明になるまで共沸により水を除去した。次いで、減圧下で溶媒を除去して所望の未精製化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなく直ちに用いた。
Ｈ．チオホルムアミド
ジエチルエーテル１Ｌにホルムアミド（３０．５ｍｌ、０．７６モル）を加えた溶液を入れた、冷却した（０℃）オーバーヘッド撹拌機を備えた２Ｌ３首丸底フラスコに、五硫化リン８９ｇ（０．１９モル）を少量ずつ添加した。この反応混合物を周囲温度に暖め、２時間攪拌して濾過し、減圧下で濃縮してチオホルムアミドを黄色の不快な臭のする油として得た。これを精製することなく用いた。
Ｉ．２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル
０℃に冷却した、カリウムｔ−ブトキサイド（０．５モル、１Ｍ  ＴＨＦ溶液の５００ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ５００ｍｌを収容する２Ｌ３首丸底フラスコに、ＴＨＦ２００ｍｌにクロロ酢酸エチル（０．５モル、５３．５ｍｌ）及びギ酸エチル（０．５モル、４０．４ｍｌ）を加えた溶液を、添加ロートから３時間かけて滴下により添加した。添加が終了した後、この反応混合物を１時間攪拌し、一晩静置した。得られた固体をジエチルエーテルで希釈し、氷浴で冷却した。その後、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを約３に低下させた。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル性部分をＮａＳＯ4で脱水させ、減圧下で濃縮した。未精製の所望の化合物を−３０℃で保存し、さらに精製することなく用いた。
Ｊ．チアゾール−５−カルボン酸エチル
丸底フラスコに、乾燥アセトン２５０ｍｌ、チオホルムアミド７．５ｇ（０．１２３モル）及び２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル１８．５４ｇ（０．１２３モル）を加えた。この反応物を還流温度で２時間加熱した。減圧下で溶媒を留去し、残査をクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、６ｃｍ外径カラム、１００％ＣＨＣｌ3、Ｒf＝０．２５）により精製して所望の化合物１１．６ｇ（６０％）を淡黄色油として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。
Ｋ．５−（ヒドロキシメチル）チアゾール
予め冷却した（氷浴）、ＴＨＦ２５０ｍｌに水素化リチウムアルミニウム（７６ミリモル）を加えた溶液を入れた５００ｍｌ３首フラスコに、ＴＨＦ１００ｍｌにチアゾール−５−カルボン酸エチル（１１．８２ｇ、７５．６８ミリモル）を加えた溶液を、過剰の泡立ちを避けつつ、滴下により１．５時間に亘って添加した。この反応物をさらに１時間攪拌し、水２．９ｍｌ、１５％ＮａＯＨ２．９ｍｌ及び水８．７ｍｌで慎重に処理した。固体塩を濾過し、濾液を別にした。この未精製塩を酢酸エチル１００ｍｌ中において還流温度で３０分間加熱した。得られた混合物を濾過し、２つの濾液を合わせてＮａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧下で濃縮した。この生成物を、０％、２％、４％メタノール・クロロホルム溶液で順次溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、Ｒf＝０．３（４％メタノール・クロロホルム溶液）の所望の化合物を得た。これは静置することにより７５％の収量で固化した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．９２（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝１１６。
Ｌ．（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート
塩化メチレン１００ｍｌに５−（ヒドロキシメチル）チアゾール３．１１ｇ（２７ミリモル）及び過剰のＮ−メチルモルホリンを加えた溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸４−ニトロフェニル８．２ｇ（４１ミリモル）で処理した。１時間攪拌した後、この反応混合液をＣＨＣｌ3で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄してＮａＳＯ4で脱水させ、減圧下で濃縮した。この残査をシリカゲルクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、１→２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3中におけるＲf＝０．５）によって精製して所望の化合物５．９ｇ（７８％）を黄色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．５３（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８１。
Ｍ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
ＴＨＦ２０ｍｌに（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン５００ｍｇ（１．７６ミリモル）及び（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート４８０ｍｇ（１．７１ミリモル）を加えた溶液を、周囲温度で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残査を、最初に２％次いで５％メタノール・クロロホルム溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、２つの所望の化合物の混合物を得た。この混合物を、９３：２イソプロピルアミン：クロロホルム中における０→１→２％のメタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィ処理により、１１０ｍｇ（１６％）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（Ｒf  ０．４８、９６：２：２クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）及び１８５ｍｇ（２８％）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（Ｒf  ０．４４、９６：２：２クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン）を得た。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３−１．６（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒ  ｑ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５，１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝４２６。
Ｎ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
無水ＴＨＦ７００ｍｌに未精製（４Ｓ，６Ｓ，１’Ｓ）−６−（１−アミノ−２−フェニルエチル）−４−ベンジル−２−フェニル−３−アザ−２−ボラ−１−オキサシクロヘキサン４０ミリモルを加えた溶液を−４０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ３００ｍｌに（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート７．８３ｇ（２７．９ミリモル）を加えた溶液で滴下により１時間かけて処理した。得られた溶液を０℃で３時間、次いで周囲温度で１６時間暖めた。減圧下で溶媒を除去し、残査を酢酸エチル７００ｍｌに取り、１Ｎ  ＮａＯＨ１５０ｍｌで３回、食塩水１５０ｍｌで１回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧下で濃縮した。メタノール／クロロホルム混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィで残査を精製することにより、その位置異性体と混合した所望の化合物を得た。１→３％のイソプロピルアミン・クロロホルム溶液を用いる第２のクロマトグラフィにより、静置により固化する所望の化合物５．２１ｇが得られた。
０．２−メチルプロパン−チオアミド
ジエチルエーテル４Ｌにイソブチルアミド１００ｇ（１．１５モル）を加えた懸濁液を激しく攪拌し、５１ｇ（０．１１５モル）のＰ4Ｓ10で少量ずつ処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌して濾過し、減圧下で濃縮して未精製の所望の化合物９４．２ｇ（８０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．７８（７重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｂｒ，１Ｈ）、９．３０（ｂｒ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝１０４。
Ｐ．４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸
アセトン１．６リットルに９４．０ｇ（０．９１モル）の２−メチルプロパン−チオアミド、１１５．７ｇ（０．９１モル）の１，３−ジクロロアセトン、及び１０９．７ｇ（０．９１モル）のＭｇＳＯ4を加えた溶液を、還流温度で３．５時間加熱した。得られた混合物を冷却して濾過し、減圧下で溶媒を除去して未精製の所望の化合物を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、３．２７（７重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝１７６。
Ｑ．２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
水１００ｍｌに４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾール塩酸塩４０ｇを加えた溶液を、４０％メチルアミン水溶液４００ｍｌに、攪拌しながら滴下により添加した。得られた溶液を１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残査をクロロホルムに取り、Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧下で濃縮した。１０％メタノール・クロロホルム溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィで残査を精製することにより、所望の化合物２１．３５ｇ（５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．３０（７重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝１７１。
Ｒ．Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
１．２リットルのＣＨ2Ｃｌ2に６６．１ｇ（０．３２８モル）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを加えた溶液を０℃に冷却し、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩で処理した。得られた混合物を６８．９ｍｌ（０．６２６モル）の４−メチルモルホリンで、攪拌しながら、徐々に処理した。得られた溶液を徐々に周囲温度に暖め、一晩攪拌した。１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄した後、この溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水させて減圧下で濃縮した。クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで残査を精製することにより、所望の化合物を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．１２（８重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋ＮＨ4）+＝３１４。
Ｓ．Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル
ＴＨＦ２００ｍｌに２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール１５．７ｇ（９２ミリモル）を加えた溶液を、Ｎ−（（（４−ニトロフェニル）オキシ）カルボニル）−Ｌ−バリンメチルエステル２０．５ｇ（６９ミリモル）の溶液と合わせた。得られた溶液を４−ジメチルアミノピリジン１．６ｇ及びトリエチルアミン１２．９ｍｌ（９２ミリモル）で処理して還流温度で２時間加熱し、冷却して減圧下で濃縮した。残査をＣＨ2Ｃｌ2に取り、５％Ｋ2ＣＯ3水溶液で十分洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水させて減圧下で濃縮した。得られた生成混合物を、クロロホルムを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の化合物１６．３ｇ（５４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５（８重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２５（７重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ＡＡ’，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝３２８。
Ｔ．Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
ジオキサン１７ｍｌに例２０Ｓで得られた化合物１．４２ｇ（４．３ミリモル）を加えた溶液を、０．５０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液１７．３ｍｌで処理した。得られた溶液を周囲温度で３０分間攪拌して８．７ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮した。残査をジクロロメタンに取り、水で洗浄してＮａ2ＳＯ4で脱水させ、減圧下で濃縮して所望の化合物１．１ｇ（８１％）を得た。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１４。
Ｕ．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
ＴＨＦ２ｍｌに、７０ｍｇ（０．２２３ミリモル）のＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン、７９ｍｇ（０．１８６ミリモル）の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン、３０ｍｇ（０．２２３ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び５１ｍｇ（０．２６６ミリモル）のＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを加えた溶液を、周囲温度で１６時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残査を９７：３ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、１００ｍｇ（７４％）の所望の化合物（Ｒf  ０．４、９５：５ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ）を固体として得た。
ｍｐ  ６１−６３℃。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝７２１。分析．Ｃ37Ｈ49Ｎ6Ｏ5Ｓ2・０．５Ｈ2Ｏについて算出：Ｃ，６０．８８；Ｈ，６．７７；Ｎ，１１．５１．検出：Ｃ，６０．６８；Ｈ，６．５３；Ｎ，１１．３６。
例  ２１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
例  ２１Ａ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（１０．０ｇ、２１．６ミリモル）を加えた攪拌溶液に、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）に炭酸カリウム（６．０ｇ，４３．２ミリモル）を加えた溶液を添加した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．６４ｇ、２５．９ミリモル）を加えた溶液を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１ｍｌ、８．６ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加して有機層を分離し、５％ＫＨ2ＰＯ4（２×２００ｍｌ）、水（１×２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×２００ｍｌ）及び水（１×２００ｍｌ）で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を淡黄色油として得た。
３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０−７．３８（ｍ，２０Ｈ）。
例  ２１Ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
メタノール（３５０ｍｌ）に（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）を加えた攪拌溶液に、ギ酸アンモニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０当量）及び１０％パラジウム付着炭素（２．４ｇ）を添加した。この溶液を、窒素の存在下、６０℃で３時間、次いで７５℃で１２時間攪拌した。さらに、１ｍｌの氷酢酸に加えて、ギ酸アンモニウム（６ｇ）及び１０％パラジウム付着炭素（１．５ｇ）を添加した。反応を、還流温度で、２時間以内で完了させた。その後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライト床を通して濾過した。濾過ケーキをメタノール（７５ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残査を１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍｌ）に取り、塩化メチレン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させた。この溶液を減圧下で濃縮して、静置することにより徐々に結晶化する淡色油として所望の生成物を得た（５ｇ）。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、５％メタノール・塩化メチレン溶液）によりこの生成物をさらに精製することができた。
３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ，１０Ｈ）。
例  ２２
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン調製の別法
例  ２２Ａ
（５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン
ｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍｌに９．２１ｇ（２０ミリモル）の（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン及び０．３７ｇ（３ミリモル）の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた溶液に、同じ溶媒（２５ｍｌ）中に４．８０ｇ（２２ミリモル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを含む溶液を、シリンジポンプにより、６時間にわたって添加した。その後、さらにｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍｌ）を添加して添加を完了させた。室温で１８時間攪拌した後、氷水浴により反応混合液を冷却した。得られた固体を吸引濾過により収集し、冷（０℃）ｔ−ブチルメチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて９．９ｇの未精製物質を白色固体として得た。この単離された物質を最小量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。カラムをヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタン（８：１：１）で溶出することにより、適当な画分を濃縮した後に、８．１ｇ（７２％）の所望の化合物が得られた。融点１９１−１９３℃。［α］D−１８３．７°（ｃ＝１．０５、ＣＨＣｌ3）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3δ）：１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０５−７．４７（ｍ，２０Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
例  ２２Ｂ
（５Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン調製の別法
Ｎ2存在下の、１５％酢酸エチル／ヘキサン（２リットル）に（Ｓ）−２−アミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン（１００．０ｇ、０．２１７モル）を加えた懸濁液を、約４０℃に暖めた。得られた溶液を室温に冷却した後、４．０ｇ（３３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン及び４９．７ｇ（０．２２８モル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。（約１時間後、白色沈殿が形成し始めた。）
この懸濁液を濾過し、沈殿をヘキサンで洗浄して、所望の生成物を無色結晶として得た。ＴＬＣ：２５％酢酸エチル／ヘキサン  Ｒf  ０．３８。
例  ２２Ｃ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン
ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び１，４−ジオキソラン（１００ｍｌ）に例２２Ａの生成物（５ｇ、８．９ミリモル）を加えた溶液を−１０℃ないし−１５℃に冷却し、滴下の１Ｍ  ＢＨ3・ＴＨＦ（２６．７ｍｌ、２６．７ミリモル）で処理した。この溶液をこの温度で３時間攪拌した。透明な溶液を過剰のメタノール（２０ｍｌ）で停止し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。
得られた白色のフォームをＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。ＬＡＨの溶液（９ｍｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ、９ミリモル）を滴下により添加した。１０分後、この溶液を水、次いで希釈ＨＣｌ水溶液で停止した。有機物を除去し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を洗浄し（飽和重炭酸塩水溶液、次いで食塩水）、脱水させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて４．９ｇ（９９％）の所望の生成物を白色のフォームとして得た。
或いは、ＢＨ3・ＴＨＦ反応工程から得られた白色のフォームをＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に溶解して＋３℃に冷却し、ＫＢＨ4（１．４４ｇ、２６．７ミリモル）で少量ずつ処理した。ＫＢＨ4の最後の一部を添加した後、反応物を＋４ないし＋５℃でさらに４時間攪拌した。この溶液を減圧下で１／２の容積に濃縮して１／１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、ＫＨＳＯ4の１０％溶液、ｐＨ約５を添加することにより停止した（冷却しながら、＜３０℃の温度を維持）。ＮａＯＨ（１５％水溶液）を添加してｐＨ＝１２−１３とした。濾過により不溶性の塩を除去し、濾過ケーキを７ｍｌの１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液及び洗浄液を分離ロートに移し、ヘキサン１５ｍｌ及びＨ2Ｏ１５ｍｌで希釈した。有機物を除去し、水層を２０ｍｌの（１／１）ヘキサン／ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機物を洗浄し（飽和食塩水）、脱水させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて５．２ｇの所望の生成物を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
Ｒf０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３７−７．１０（ｍ，２０Ｈ）；６，７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；４．１８（ｄｄ，１Ｈ）；３．９（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｄｄ，２Ｈ）；３．４０（ｄ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋Ｈ）。
例  ２２Ｄ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン
無水ＥｔＯＨ（２リットル）に例２２Ｃの生成物（１５０ｇ、２５０ミリモル）を溶解した溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｇ、予備湿潤したもの）で処理し、次いで、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）に溶解したギ酸アンモニウム（７８．６ｇ、１．２５モル）を添加した。得られた混合物を還流温度で２．５時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、滴虫土（ｉｎｆｕｓｏｒｉａｌ  ｅａｒｔｈ）のパッド（２０ｇ）を通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（各々７０ｍｌ）で３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残査をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解して洗浄し（１Ｎ  ＮａＯＨ、次いでＨ2Ｏ、次いで食塩水）、脱水させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で９５ｇの恒量（理論の９９．２％）に濃縮した。淡黄色固体（９５ｇのうちの９１．５ｇ）を熱ヘプタン（６００ｍｌ）（蒸気浴）に加えてスラリーとし、イソプロパノール（４５ｍｌ）で処理し、渦動させて溶液とした。この溶液を３時間かけて徐々に室温に冷却し、室温で２時間保持して濾過した。濾過ケーキを９／１ヘキサン−イソプロパノール（各々３０ｍｌ）で１０回洗浄して、所望の生成物をオフホワイトの微細な結晶性固体として得た。これを乾燥させて５７．５ｇの恒量とした。
この未精製生成物（２０ｇ）を熱ヘプタン１４０ｍｌ／イソプロパノール１７ｍｌから再結晶した。溶液を徐々に室温に冷却した後、室温で２時間静置し、次いで濾過した。濾過ケーキを濯ぎ（５×１５ｍｌ（８／１）ヘプタン／イソプロパノール）、乾燥させて１８．５ｇの恒量とした。
例  ２３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン調製の別法
例  ２３Ａ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
例２２Ｄの生成物（６．０ｇ、１５．６ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＭＦ６０ｍｌに溶解した。この攪拌溶液に、室温で、５−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール（４．６７ｇ、１５．６ミリモル）を添加し、得られた溶液を４時間攪拌した。ロータリーエバポレーターにより減圧下で溶媒を除去し、残査を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を５×７５ｍｌ  １Ｎ  ＮａＯＨ、１００ｍｌ食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水させた。溶媒を除去して、８．０２ｇの僅かに黄色がかった油を得た。この物質を３０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び４０ｍｌのヘキサンから結晶化して、６．５３ｇ（８０％）の所望の生成物を白色固体として得た。ｍｐ  １１８−１２０℃。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．１５（ｍ，８Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄ−見かけ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７２（ｄ−見かけ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＣＩＭＳ  ｍ／ｚ（５２６）（Ｍ＋Ｈ）+、５４３（Ｍ＋１８）+。
例  ２３Ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
例２３Ａの生成物（６．４３ｇ、１２．２３ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温で、ジオキサン２５ｍｌに溶解した。この攪拌溶液に２０．２５ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液を添加すると、約１０分後に濃厚な沈殿が生成した。さらに１０ｍｌのジオキサンを添加してスラリーを緩めた。この混合物を１時間攪拌した後濾過した。生成物ビス塩酸塩の濾過ケーキを２０ｍｌのジオキサンで洗浄し、風乾させた後、水１７５ｍｌに溶解した。この溶液に酢酸エチル１７５ｍｌを添加し、２相混合物を急速に攪拌した。急速に攪拌した混合物に３Ｎ  ＮａＯＨを滴下により添加することにより、この混合物のｐＨをｐＨ＝１０に調整した。有機層を単離し、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄してＮａ2ＳＯ4で脱水させた。溶媒を除去して、５．１８ｇ（９９％）の所望の生成物を透明油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．０５（ｍ，１０Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．２８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ）、２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ）、１．５７−１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＣＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）+。
例  ２３Ｃ
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（４．１３ｇ、１３．１８ミリモル）及びヒドロキシベンズトリアゾール（２．２３ｇ、１６．４８ミリモル）をＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、次いで、窒素雰囲気下において、この攪拌溶液にジシクロヘキシル−カルボジイミド（２．７１ｇ、１３．１８ミリモル）を一度に添加した。この混合物を室温で４時間攪拌した後、濾過してジシクロヘキシル尿素沈殿を除去した。（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（５．１ｇ、１１．９９ミリモル）を窒素雰囲気下でＴＨＦ１００ｍｌに溶解した。この攪拌溶液にＨＯＢＴ−活性エステルの濾液を添加し、得られた溶液を室温で４時間攪拌して、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残査を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解して２×１００ｍｌ  １Ｎ  ＮａＯＨ、１００ｍｌ食塩水、１００ｍｌの１％  ｗ／ｗ  ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して残査を得た。この残査を１７５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、この溶液を濾過して少量のジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液を酢酸エチル１７５ｍｌに添加し、この２相混合液を急速に混合した。この急速に攪拌した混合液のｐＨを、冷３Ｎ  ＮａＯＨを滴下により添加することで、ｐＨ＝７に調整した。有機層を単離して食塩水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水させ、濾過し、溶媒を除去して８．６ｇの無色のフォームを得た。この物質を４２ｍｌのＥｔＯＡｃ及び２１ｍｌのヘキサンから結晶化して７．８５ｇの所望の生成物を白色固体として得た。
ｍｐ＝１２２−１２３℃。ＣＩＭＳ  ｍ／ｚ  ７２１（Ｍ＋Ｈ）+。
例  ２４
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン調製の別法
別法Ａ
例２０Ｆの生成物（９．５ｇ、３３．４ミリモル）及びフェニルボロン酸（４．１ｇ、３３．６ミリモル）をトルエン（１５０ｍｌ）中で混合し、共沸水を除去しながら（ディーン・スターク・トラップ）、２．５時間還流した。常圧でトルエン（１００ｍｌ）を留去した後、減圧下で残留トルエンを除去して黄色シロップを得た。このシロップをＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、−６０℃に冷却した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）に５−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール（９．５ｇ、３３．５ミリモル）を加えた溶液を、４５分かけて添加した。得られた混合液を−５５±５℃で８時間、次いで−２５℃で１４時間攪拌した後、室温に暖めた。この反応混合液を１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×８０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた塩酸相を氷浴中で２℃に冷却し、濃（３７％）塩酸（３０ｍｌ）を５分かけて添加した。３０分以内に所望の生成物（ビス塩酸塩）が沈殿し始めた。このスラリーを２−５℃で３時間攪拌した後、濾過により生成物（ビス塩酸塩）を収集し、真空オーブン内において５５−６０℃で乾燥させた。収量１１．４ｇ（６８％）。
第２クロップ回収：
塩酸母液を酢酸エチル（１９０ｍｌ）と共に攪拌し、Ｋ2ＣＯ3水溶液で中和してｐＨ９−１０とした（２００−３００ｇの２５％  ｗ／ｗ  Ｋ2ＣＯ3を要した）。酢酸エチル層を減圧下で濃縮して油状にし、この油を１Ｎ  ＨＣｌ（９０ｍｌ）に再溶解して塩化メチレン（４５ｍｌ）で洗浄した。水層を２℃に冷却した。濃（３７％）塩酸（９．０ｍｌ）を添加して第２クロップを沈殿させた。２−５℃で１−３時間攪拌した後、濾過により固体を収集し、真空オーブン内において５５−６０℃で乾燥させた。
収量２．１ｇ（１２．６％）。
ビス塩酸塩の中和：
ビス塩酸塩（１０．６６ｇ、２１．４ミリモル、第１及び第２クロップの混合物）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１１０ｍｌ）及び５％ＮａＨＣＯ3（１１０ｍｌ）と共に、全ての固体が溶解するまで（２時間）攪拌した。水層を分離し、さらに５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で脱水させて濾過し、減圧下、≦４０℃で濃縮して油状とした。この油を真空ポンプで乾燥させ、表題の化合物を黄色フォーム９．１ｇ（１００％）として得た。
別法Ｂ
例２０Ｆ（１５．０ｇ、０．０５３モル）をＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解した。ホウ酸トリイソプロピル（２４．４ｍｌ、０．１０５モル）を添加し、周囲温度で約１．５時間攪拌した。この溶液を−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（７５ｍｌ）に５−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール（１５．０ｇ、０．０５４モル）を加えた溶液を８０分かけて添加した。この反応物を−１０℃で約１時間攪拌した後、塩化メチレン（２５０ｍｌ）で希釈し、トリエタノールアミン（２４．８ｇ）及び５％重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）の混合液で停止した。この２相混合液を１時間攪拌した後、層を分離し、水層をさらに塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１×３９０ｍｌ、次いで１×９５ｍｌ）で抽出した。酸層を合わせ、氷浴で冷却し、濃塩酸（５０ｍｌ）でさらに酸性化した。これにより、生成物の白色スラリーが生じた。このスラリーを２℃で約１時間攪拌した。濾過により所望の生成物（ビス塩酸塩）を集め、真空オーブン内において５５℃で乾燥させた。
収量１８．５ｇ（７０％）。
例  ２５
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン調製の別法
ＴＨＦ（１７０ｍｌ）に例２４の生成物（９．１ｇ、２１．４ミリモル）、ＨＯＢＴ（３．６ｇ、２３．５ミリモル）及びＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（７．３７ｇ、２３．５ミリモル）を加えた溶液に、ＤＣＣ（４．８５ｇ、２３．５ミリモル）を添加した。この溶液を周囲温度で１６時間攪拌した（ＤＣＵ沈殿）。減圧下でＴＨＦを除去し、得られたペーストを冷１Ｎ  ＨＣｌ（５℃で１０６ｍｌ）と共に３時間攪拌して、未精製の生成物を溶解した。濾過によりＤＣＵを除去し、濾過ケーキを１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＨＣｌ濾液にＫＨ2ＰＯ4（３．２ｇ）を溶解した。この溶液を酢酸エチル（８０ｍｌ）と混合し、ＮａＯＨ水溶液（６０．３ｇの１０％  ｗ／ｗ  ＮａＯＨ）で中和してｐＨ７とした。水層を別の酢酸エチル２５ｍｌで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物をＮａＨＣＯ3（３７ｍｌの５％  ｗ／ｗ  ＮａＨＣＯ3）で２回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4（１３ｇ）で脱水させ、濾過し、減圧下において≦４５℃で濃縮した。残渣を、７０℃で、１：１酢酸エチル／ヘプタン混合液（２００ｍｌ）に溶解した。この溶液を徐々に冷却し、室温で一晩攪拌して濃厚なスラリーを得た。濾過により生成物を集め、１：１酢酸エチル／ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。この生成物を真空オーブン内において５５℃で簡単に乾燥させ、第２の結晶化の前におおよその重量を測定した（１２．８５ｇ、８３％）。
１４４ｍｌの２：１酢酸エチル／ヘプタンからの第２の結晶化（〜７０℃で溶解した後、室温で１２時間攪拌）により、微細な白色固体の濃厚なスラリーが生じた。濾過により生成物を集め、１５ｍｌの２：１酢酸エチル／ヘプタンで洗浄した後、真空オーブン内において５５℃で２日間乾燥させて所望の生成物を得た。
収量１１．９ｇ（７７％）。
例  ２６
（（５−チアゾリル）メチル）−（４−ニトロフェニル）カーボネート調製の別法
例  ２６Ａ
２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール塩酸塩
ＴＨＦ（１．９Ｌ）にカリウムｔ−ブトキシド（１１０ｇ、０．９８モル）を加えた−１０℃の溶液に、ＴＨＦ（４００ｍｌ）にクロロ酢酸エチル（１００ｍｌ、０．９３４モル）及びギ酸エチル（７５ｍｌ、０．９２８モル）を加えた溶液を、機械的によく攪拌しながら、滴下により２時間かけて添加した。この濃厚溶液を約−１℃でさらに２時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍｌ）にＮａＣｌ（１５０ｇ）を加えた溶液を添加することにより反応を停止させた。この混合液を２０℃に暖め、下部水層（幾らかの沈殿塩を含む）を分離した。ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で有機層から溶媒を除いた。油を酢酸エチル５００ｍｌに再溶解し、７５ｇのＮａ2ＳＯ4で１時間脱水させ、濾過し、減圧下（４０−５０℃浴温度）で濃縮して油とした。得られた未精製のクロロアルデヒド（１６１ｇ）及びチオ尿素（７０ｇ、０．９２モル）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶解し、穏やかな還流温度（６０℃）に暖めた。暖める間にチオ尿素は溶解し、２０分以内に溶液から生成物が沈殿した。１００分後この懸濁液を室温に冷却して、氷浴で１時間冷却した。焼結ガラスのブフナーろうとで生成物を集め、２×１００ｍｌ冷ＴＨＦで洗浄した後、真空オーブン内において５０℃で一晩乾燥させた。
収量：融点１８２−１８５℃（分解）の黄褐色固体としての表題の化合物１２２ｇ。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７１．９、１６０．４、１４０．４、１１４．４、６１．１、１４．２。
例  ２６Ｂ
２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール
ＴＨＦ（１．３５Ｌ）にカリウムｔ−ブトキシド（１５０ｇ、１．３モル）を加えた−１０℃の溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）にクロロ酢酸エチル（１３９ｍｌ、１．３モル）及びギ酸エチル（１０３ｍｌ、１．２７モル）を加えた溶液を、機械的によく攪拌しながら、滴下により添加した。ＴＨＦ濯ぎ液（２５ｍｌ）を５分かけて添加した。この濃厚溶液を約−５ないし０℃でさらに３時間攪拌した後、水（９６０ｍｌ）にＮａＣｌ（２４０ｇ）及び濃塩酸（９０ｍｌ）を加えた溶液を添加することにより反応を停止させた。この混合液を１５℃に暖め、下部水層を捨てた。この未精製のクロロアルデヒドのＴＨＦ溶液にチオ尿素（９７ｇ、１．２７モル）を溶解した。この溶液を６５℃に暖め、１時間還流した後、３０℃に冷却した。水１５００ｍｌにＫ2ＣＯ3（８８ｇ、０．６４モル）を加えた溶液を添加することにより、２つの層（水層ｐＨ＝７）が生じた。減圧下、≦４５℃でＴＨＦを除去することにより、生成物が黄色固体として沈殿した。このスラリーを１５℃に冷却し、焼結ガラスのブフナーろうとで生成物を集め、３×２００ｍｌの水で洗浄した後真空オーブン内において５５℃で２４時間乾燥させて、１５１ｇの表題の化合物を融点１５５−１５８℃の黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７３．４、１６１．３、１４７．９、１１４．５、６０．１、１４．３。
例  ２６Ｃ
５−（エトキシカルボニル）チアゾール
ＤＭＦ（８３ｍｌ）及びＴＨＦ（３１７ｍｌ）の混合液に２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール（５０ｇ、０．２９モル）を加えた溶液を、ＤＭＦ（１３０ｍｌ）に亜硝酸イソアミル（５９ｍｌ、０．４４モル）を加えた４１℃の攪拌溶液に、滴下により８７分かけて添加した。この発熱性の添加の間に６０℃の最高温度が観察された。さらに４０分後、減圧下、４５℃でＴＨＦを除去した。この濃縮ＤＭＦ溶液を２５℃に冷却し、トルエン（４２０ｍｌ）及び水（４４０ｍｌ）で希釈した。トルエン層を３×１２０ｍｌの水で抽出した後、Ｎａ2ＳＯ4（５０ｇ）で１時間脱水させた。濾過後、浴温度５０℃のロータリーエバポレーター、次いで２１℃で真空ポンプを用いてトルエンを除去した。表題の化合物を含む未精製の残渣の重量は６５．６ｇであった。この物質を次の工程に直接用いた。同様に調製された物質のサンプルをカラムクロマトグラフィで精製して、黄色油を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｑ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．０、１５７．９、１４８．６、１２９．８、６１．６、１４．１。
例  ２６Ｄ
５−（ヒドロキシメチル）チアゾール
ＴＨＦ（６３３ｍｌ）に水素化リチウムアルミニウム（９．０ｇ）を加えたスラリーに、ＴＨＦ（５４０ｍｌ）に未精製５−（エトキシカルボニル）チアゾール（６５．６ｇ）を加えた溶液を、０−５℃で、９５分かけて添加した。さらに２５分後、５℃で、水（８．１ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（８．１ｍｌ）及び水（２４．３ｍｌ）を順次添加することにより反応を停止させた。Ｎａ2ＳＯ4で２時間脱水させた後、このスラリーを濾過し、濾過ケーキを１００ｍｌのＴＨＦで洗浄した。あわせた濾液を、減圧下、４５℃で濃縮して、褐色の油（３９ｇ）とした。この油を短路（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ）装置により分画蒸留した。生成物画分を、９７−１０４℃蒸気温度、３−５ｍｍで蒸留し、２０．５ｇの表題の化合物を濁ったオレンジ色の油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５３．４、１４０．０、１３９．５、５６．６。
例  ２６Ｅ
５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾール塩酸塩
蒸留した５−（ヒドロキシメチル）チアゾール（１４．１ｇ、１２３ミリモル）及びトリエチルアミン（１７．９ｍｌ、１２９ミリモル）を酢酸エチル（１４１ｍｌ）に溶解し、−１℃（氷／塩浴）に冷却した。酢酸エチル（１０６ｍｌ）にクロロギ酸４−ニトロフェニル（２６．０ｇ、１２９ミリモル）を溶解した溶液を、内部温度０−４℃で、５０分かけて滴下により添加した。酢酸エチルフラスコ濯ぎ液（２０ｍｌ）も添加した。添加を通して溶液から塩が沈殿した。この黄色混合液を０−２℃でさらに１時間４５分攪拌した後、希塩酸（水１０３ｍｌ中に３．１ｇ、３１ミリモルの濃塩酸）を一度に添加した。この混合液を１５℃に暖めながら０．５時間攪拌した後、攪拌を停止した。有機層を５％Ｋ2ＣＯ3水溶液（２×７０ｍｌ）で２回洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4（３０ｇ）で脱水させた。濾過の後、この溶液をロータリーエバポレーター（浴温度４１℃）を用いて減圧下で濃縮して褐色の油（３８ｇ）とした。この未精製５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾールを酢酸エチル（２８２ｍｌ）に溶解した後、氷浴で２℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガス（７．１ｇ、１９５ミリモル）を５０分ゆっくりと通気した（温度２−４℃）。２−４℃でさらに１時間４５分攪拌した後、窒素層の下で固体沈殿を焼結ガラスロート上に集め、フラスコを濾過ケーキの濯ぎに用いた冷酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。強力な窒素パージの下でロート上のケーキを１５分間乾燥させた後、窒素パージを行いながら真空オーブン内において５０℃で乾燥させて、２９．０５ｇの表題の化合物を融点１３１−１３５℃（分解）の褐色粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２１（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５７．３、１５５．２、１５１．８、１４５．３、１４３．７、１３１．９、１２５．５、１２２．７、６２．１。
例  ２６Ｆ
５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾール
５−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル）チアゾール塩酸塩（３．０ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に加えてスラリーとし、１０−１５℃に冷却した。急速に攪拌しながら、５％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加した。１５分後、攪拌を停止し、水層を分離した。Ｎａ2ＳＯ4（３ｇ）で有機層を脱水させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、２．４９ｇの表題の化合物を徐々に固化（融点６２−６４℃）する褐色のシロップとして得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５５．４、１５５．２、１５２．２、１４５．４、１４４．９、１３０．６、１２５．３、１２１．６、６１．９。
例  ２７
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン調製の別法
例  ２７Ａ
チオイソブチルアミド
機械式撹拌機、窒素雰囲気、凝縮器、熱電対及び１５℃の水浴を備えた１リットル３首丸底フラスコに、イソブチルアミン（２６．０ｇ、０．２９８モル）、次いで五硫化リン（１９．９ｇ、０．０４５モル）及びＴＨＦ３７５ｍｌを入れた。この溶液を２０±５℃で３時間攪拌した後、６０℃に暖め、さらに３時間攪拌した。減圧下、５０℃の浴温度でＴＨＦを除去して黄色油を得た。この油を５ｇのＮａＯＨ、１０ｇのＮａＣｌ及び９０ｇの水の溶液で中和した。次に、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）に抽出し、合わせた有機物を減圧下で減少させて油とした。この油を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、再度減圧下で溶媒を除去して所望の生成物を黄色油として得た（収量約２７ｇ、８８％）。
例  ２７Ｂ
２−イソプロピル−４−（（（Ｎ−メチル）アミノ）メチル）チアゾール
例２４Ａにより得られるチオイソブチルアミドを７０ｍｌのＴＨＦに溶解し、４０ｍｌのＴＨＦに１，３−ジクロロアセトンを加えた溶液（３４．１ｇ、０．２７モル）に添加した。１０ｍｌのＴＨＦ濯ぎ液を用いてチオアミドを完全に移した。２５０ｍｌフラスコ内で、機械的に攪拌しながら、窒素雰囲気下で反応を行った。添加の間、１５±５℃浴を用いて、反応温度を２５℃未満に保った。この浴をその場に１時間保持した後取り除き、反応物を１８時間攪拌した。次に、この攪拌したクロロメチル−チアゾール溶液を、１５℃で、１リットルフラスコ中の４０％メチルアミン水溶液３７６ｍｌ（４．３７モル）に添加した。添加の間、温度を２５℃未満に維持した。３０分後、浴を取り除き、周囲温度で３時間反応物を攪拌した。減圧下、５０℃の浴を用いて溶媒を除去して最終容積３１０ｍｌとした。その後、残渣を５０ｇの１０％ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、塩化メチレン（２×１６０ｍｌ）に抽出した。次に、合わせた有機物を１×１５０ｇの２０％塩化アンモニウム、次いで１×９０ｇの２０％塩化アンモニウムで洗浄した。その後、合わせた洗浄液を１５０ｍｌの塩化メチレンで逆抽出した。次に、合わせた生成物塩化メチレン層を２５ｇの濃塩酸及び７５ｇの水の溶液１００ｇで抽出した。その後、この酸性生成物溶液を１３５ｍｌの塩化メチレンで洗浄した。次に、この酸性生成物溶液を冷却した後、１００ｇの２０％ＮａＯＨ溶液で中和した。塩化メチレン（２×１３５ｍｌ）を用いて、この混合液から生成物を抽出した。減圧下で溶媒を除去して、所望の生成物を琥珀色の油として得た（収量約２８ｇ）。
例  ２７Ｃ
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン・メチルエステル
機械式撹拌機、窒素雰囲気、熱電対、加熱マントル及び凝縮器を備えた５００ｍｌ３首丸底フラスコに、例２７Ｂの生成物（２８．１ｇ、０．１６５モル）、フェノキシカルボニル−（Ｌ）−バリン（４１．５ｇ、０．１６５モル）及びトルエン１５５ｍｌを入れた。この溶液を還流温度（１１０℃）に暖めて３時間攪拌した後、２０±５℃に冷却し、２×６９ｍｌの１０％クエン酸、次いで１×６９ｍｌの水、１×１１６ｍｌの４％水酸化ナトリウム、１×５８ｍｌの４％水酸化ナトリウム及び最後に１×５８ｍｌの水で洗浄した。次いで、この有機生成物溶液を還流温度で１５分間活性炭３ｇで処理し、滴虫土を通して濾過して炭を除去し、炭／滴虫土ケーキを熱トルエン２５ｍｌで洗浄した。次に、溶媒を除去して、冷却することにより固化する褐色の油を得た。この褐色固体を、６０±５℃に暖めながら、３１ｍｌのＥｔＯＡｃ及び２５７ｍｌのヘプタンに溶解した。この溶液を２５℃にゆっくり冷却し、１２時間攪拌し、さらに０℃に冷却して３時間攪拌した。濾過により結晶を集め、５０ｍｌの１：９ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで洗浄した。この固体を５０℃の真空オーブン内で１２時間乾燥させて、４１．５ｇの所望の生成物を黄褐色の固体（７６．９％）として得た。
例  ２７Ｄ
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン
１リットル３首フラスコに、例２７Ｃの生成物（５０ｇ、０．１５３モル）、水酸化リチウム一水和物（１３ｇ、０．３１０モル）、ＴＨＦ２００ｍｌ及び水１９０ｍｌを入れた。この濁った溶液を２時間攪拌した。水６５ｍｌに濃塩酸（３２．４ｇ、０．３２９モル）を加えた溶液を用いて反応を停止させ、減圧下でＴＨＦを除去して生成物を塩化メチレン（３×２１０ｍｌ）に抽出した（注：必要であれば、水層のｐＨが抽出の間ｐＨ１−４に保たれるように調整すべきである）。その後、合わせた有機物を硫酸ナトリウム５０ｇで脱水させ、この硫酸ナトリウムの塩化メチレン濯ぎ液１５０ｍｌと共に濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＴＨＦ４５０ｍｌに溶解し、再度溶媒を除去した。次に、保存のため、０．１２ｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有するＴＨＦ４７５ｍｌに生成物を溶解した。所望であれば、減圧下で溶媒を除去し、残留シロップを真空オーブン内において５５℃で乾燥させてガラス質の固体を得る。
上記化合物IIIの調製プロセスは、１９９４年７月７日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４４３６号に開示されており、この特許出願は参照することによりここに組込まれる。
経口バイオアベイラビリティ評価の手法
評価法Ａ（固形製剤）
投与前に、水を随意与えた他は、イヌ（ビーグル犬、雌雄混合、体重７−１４ｋｇ）を一晩絶食させた。各々のイヌに、投与の約３０分前に、０．５ｍｇ／ｋｇのヒスタミンを皮下投与した。各々のイヌに、５ｍｇ／ｋｇ用量の薬物に相当する単一固形製剤を与えた。投与に続いて約１０ｍｌの水を与えた。各動物から、投与前、薬物投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１０及び１２時間に血液サンプルを得た。遠心により血漿を赤血球から分け、分析まで凍結（−３０℃）した。親薬物の濃度を、血漿サンプルの液−液抽出に続く、低波長紫外検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって決定した。曲線下の親薬物面積を、実験の時間経過に亘って、台形法により算出した。各被検組成物の絶対バイオアベイラビリティを、経口投与後の曲線下の面積を、単回静脈内投与から得られたものと比較することにより算出した。各カプセルもしくはカプセル組成物を６匹のイヌを含む群において評価した；各イヌの群について平均した値を報告する。実施例の組成物に対する平均バイオアベイラビリティ・データを表１に示す。
評価法Ｂ（液体製剤）
投与前に、水を随意与えた他は、イヌ（ビーグル犬、雌雄混合、体重７−１４ｋｇ）を一晩絶食させた。各々のイヌに、投与の約３０分前に、０．５ｍｇ／ｋｇのヒスタミンを皮下投与した。使い捨て注射器内に計量した５ｍｇ／ｋｇの投与量を各動物の食道の背部に載せた。投与に続いて約１０ｍｌの水を与えた。各動物から、投与前、薬物投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２、３、４、６、８、１０及び１２時間に血液サンプルを得た。遠心により血漿を赤血球から分け、分析まで凍結（−３０℃）した。親薬物の濃度を、血漿サンプルの液−液抽出に続く、低波長紫外検出を用いる逆相ＨＰＬＣによって決定した。曲線下の親薬物面積を、実験の時間経過に亘って、台形法により算出した。各被検組成物の絶対バイオアベイラビリティを、経口投与後の曲線下の面積を、単回静脈内投与から得られたものと比較することにより算出した。各液体組成物を６匹のイヌを含む群において評価した；各イヌの群について平均した値を報告する。実施例の組成物に対する平均バイオアベイラビリティ・データを表１に示す。
評価法Ｃ（液体製剤、続いてミルク）
上記評価法Ｂに記述されるように動物を選択し、ヒスタミンで予備処置を施した。プラスチック注射器内に計量した液体製剤（５ｍｇ／ｋｇ用量）を各動物の食道背部に染み込ませた。１０ｍｌアリコートのミルクも各イヌの食道背部に投与した。上記評価法Ｂに記述されるように、液体製剤／ミルクの組合せに続いて、さらなる水のアリコートを与えた。サンプリング時間、サンプル調製及びデータ解析は評価法Ｂに記述される通りである。
評価法Ｄ（ミルクを伴う液体製剤）
上記評価法Ｂに記述されるように動物を選択し、ヒスタミンで予備処置を施した。液体製剤（５ｍｇ／ｋｇ用量）をミルクで１０倍に希釈した。希釈した製剤をプラスチック注射器に計量し、各動物の食道背部に染み込ませた。上記評価法Ｂに記述されるように、液体製剤に続いてさらなる水のアリコートを与えた。サンプリング時間、サンプル調製及びデータ解析は評価法Ｂに記述される通りである。
0004353542.tif 000007
このデータは、溶液処方が非処置の化合物IIIよりも非常に良好なバイオアベイラビリティを示したことを示している。
化合物Ｉ、II及びIIIはＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤である。これらはヒトにおけるＨＩＶ感染の抑制及びＡＩＤＳの治療に有用である。一回もしくは分割された用量でヒトに投与される化合物Ｉ、IIもしくはIIIの総１日用量は、例えば、１日当り０．００１ないし１０００ｍｇ／体重ｋｇの量であるが、より普通には、１日当り０．１ないし５０ｍｇ／体重ｋｇである。投与単位組成物は、１日用量を形成するそれらの約数である量を含んでいればよい。しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルが、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、組み合わせて投与される薬物及び治療対象の特定の疾患の重篤性を含む様々な因子に依存することは理解されるであろう。
前述の事項は単に本発明を説明するものであり、本発明を開示された化合物、方法及び組成物に限定することを意図するものではない。当業者に明らかな変種及び変更は、添付の請求の範囲に定義される本発明の範囲及び本質内にあることが意図されている。