(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分を透過する材質からなるコンテナに充填された発泡性坐剤と、乾燥剤とを密封系で保存することにより、発泡性坐剤を乾燥雰囲気下に置くことを特徴とする、発泡性坐剤の保存方法。
【請求項２】
前記発泡性坐剤が、酸性薬物と塩基性薬物とを含有する、請求項１記載の保存方法。
【請求項３】
前記酸性薬物が無水リン酸二水素ナトリウムであり、前記塩基性薬物が炭酸水素ナトリウムである、請求項２記載の保存方法。
【請求項４】
前記乾燥剤が、シリカゲル、酸化カルシウム、および塩化カルシウムからなる群から選択される少なくとも１つの乾燥剤である、請求項１記載の保存方法。
【請求項５】
前記乾燥剤がシリカゲルである、請求項１記載の保存方法。
【請求項６】
発泡性坐剤を含む発泡性坐剤パッケージであって、水分を透過する材質からなるコンテナに充填された発泡性坐剤と、乾燥剤とを密封してなる発泡性坐剤パッケージ。
【請求項７】
前記発泡性坐剤が、酸性薬物と塩基性薬物とを含有する、請求項６記載のパッケージ。
【請求項８】
前記酸性薬物が無水リン酸二水素ナトリウムであり、前記塩基性薬物が炭酸水素ナトリウムである、請求項７記載のパッケージ。
【請求項９】
前記乾燥剤が、シリカゲル、酸化カルシウム、および塩化カルシウムからなる群から選択される少なくとも１つの乾燥剤である、請求項６記載のパッケージ。
【請求項１０】
前記乾燥剤がシリカゲルである、請求項６記載のパッケージ。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、発泡性坐剤の保存方法および発泡性坐剤の保存用パッケージに関し、より詳細には、室温でも発泡性坐剤が安定に存在しうる発泡性坐剤の保存方法および発泡性坐剤の保存用パッケージに関する。
背景技術
発泡性坐剤には、例えば、炭酸水素ナトリウムおよび無水リン酸二水素ナトリウムをそれぞれ塩基性薬物および酸性薬物として含有する発泡性坐剤が挙げられ、これは直腸投与用の緩下剤として繁用されている。
発泡性坐剤は、一般的に、直腸投与後、直腸分泌液中で融解し、上述したような塩基性薬物と酸性薬物との通常の中和反応（式１）によって炭酸ガスを放出する。
ＮａＨＣＯ３＋ＮａＨ２ＰＯ４→ＣＯ２↑＋Ｈ２Ｏ＋Ｎａ２ＨＰＯ４  （式１）
この放出された炭酸ガスが、大腸の蠕動運動を誘発し、反射や刺激も加わって、生理的な排便をもたらすことが知られている。
発泡性坐剤は、通常の中和反応を利用する剤形であるため、保存時、周辺環境湿度の影響を受けやすい。なぜなら、水分の存在下では（式１）に示したような中和反応が進行してしまうからである。
現在、発泡性坐剤は、一次容器としての塩化ビニル製コンテナに坐剤が充填され、それを紙箱に直接入れるという包装形態で市販されている。
通常、発泡性坐剤のパッケージングに用いられている塩化ビニル製コンテナは、コンテナそれ自体が水分透過性を有することから、室温下（特に１５℃超〜３０℃）で発泡性坐剤が吸湿するような相対湿度下に保存した場合、吸湿した水分によって塩基性薬物と酸性薬物との中和反応が進行してしまう。そのため、両薬物の含量が低下してしまい、投与時に放出される炭酸ガス量が減少し、それにより治療効果が減少してしまう。
また、製造時に発泡性坐剤の水分含量をできるだけ少なくするために、通常、製造工程において水分を除去する操作が行われているが、水分を完全に取り除くことはできない。そのため、塩化ビニル製コンテナの代わりに水分を透過しないアルミ製コンテナ等に発泡性坐剤を詰めた場合、室温等で保存すると、坐剤自体に含まれる水分によって反応が進行し、生じたガスがアルミを透過しないため、コンテナの膨張・破損等が発生し、商品価値がなくなってしまう。
これらを防ぐため、従来の包装では発泡性坐剤は冷所（１５℃以下）で保存する必要があった。
本発明は、発泡性坐剤の従来用いられていた保存方法が有する欠点を克服し、周囲温度１５℃を超える温度下でも発泡性坐剤を安定に保存することができる発泡性坐剤の保存方法およびそのためのパッケージを開発することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは上記課題を鑑み鋭意研究した結果、発泡性坐剤を乾燥雰囲気下に置くこと、特に発泡性坐剤と乾燥剤（就中、シリカゲル）とを密封系に保存することによって、周囲温度１５℃を超える温度下でも発泡性坐剤を安定に保存することができることを見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕発泡性坐剤を乾燥雰囲気下に置くことを特徴とする、発泡性坐剤の保存方法。
〔２〕発泡性坐剤と乾燥剤とを密封系で保存することを特徴とする、発泡性坐剤の保存方法。
〔３〕上記発泡性坐剤が、酸性薬物と塩基性薬物とを含有する、上記〔１〕または〔２〕記載の保存方法。
〔４〕上記酸性薬物が無水リン酸二水素ナトリウムであり、上記塩基性薬物が炭酸水素ナトリウムである、上記〔３〕記載の保存方法。
〔５〕上記乾燥剤が、シリカゲル、酸化カルシウム、および塩化カルシウムからなる群から選択される少なくとも１つの乾燥剤である、上記〔２〕記載の保存方法。
〔６〕上記乾燥剤がシリカゲルである、上記〔２〕記載の保存方法。
〔７〕発泡性坐剤を含む発泡性坐剤パッケージであって、当該発泡性坐剤が乾燥雰囲気下における保存形態をとりうる形態であることを特徴とする発泡性坐剤パッケージ。
〔８〕発泡性坐剤と乾燥剤とを密封してなる発泡性坐剤パッケージ。
〔９〕上記発泡性坐剤が、酸性薬物と塩基性薬物とを含有する、上記〔７〕または〔８〕記載のパッケージ。
〔１０〕上記酸性薬物が無水リン酸二水素ナトリウムであり、上記塩基性薬物が炭酸水素ナトリウムである、上記〔９〕記載のパッケージ。
〔１１〕上記乾燥剤が、シリカゲル、酸化カルシウム、および塩化カルシウムからなる群から選択される少なくとも１つの乾燥剤である、上記〔８〕記載のパッケージ。
〔１２〕上記乾燥剤がシリカゲルである、上記〔８〕記載のパッケージ。
本発明において、発泡性坐剤としては、塩基性薬物と酸性薬物との中和反応によって、投薬時に気体を発生する製剤が挙げられる。具体的には、炭酸塩と酸性薬物との反応によって二酸化炭素を発生する緩下剤である直腸投与製剤が例示される。また、この製剤は様々な目的の添加剤を含みうる。
本発明において、「発泡性坐剤を乾燥雰囲気下に置くこと」としては、例えば発泡性坐剤と乾燥剤とを密封系で保存する手法が例示される。
乾燥剤としては、医薬品とともに用いることができる乾燥剤であれば特に限定されないが、例えば、シリカゲル、酸化カルシウム、塩化カルシウム、シリカアルミナゲル（モンモリロナイト、アロフェン、ゼオライト、モレキュラーシーブなど）などが挙げられ、シリカゲル、酸化カルシウム、塩化カルシウムがより好ましく、その中でも特にシリカゲルが好ましい。これらの乾燥剤は単独で用いてもよいし、また組み合わせて用いてもよい。使用する乾燥剤量は、発泡性坐剤１重量部に対して、通常、０．００４重量部〜０．０７７重量部であり、好ましくは、０．０１９重量部〜０．０３８重量部である。
本明細書中で用いる「密封」との語は、日常の取り扱いにおいて、または通常の保存状態において、気体状の水分が侵入しない状態を意味する（第１３改正日本薬局方）。
発泡性坐剤および乾燥剤を密封系で保存するための容器としては、密封して外部からの水分の侵入を防ぐことができるものであれば特に限定されないが、例えば多層フィルム袋等の容器が挙げられ、好ましいものとしては、セロハンアルミラミネートフィルム（セロニウム）袋、ポリエチレンテレフタレートアルミラミネートフィルム（ペットニウム）袋、延伸ポリプロピレンアルミラミネートフィルム（ＯＰＰニウム）袋等のプラスチックとアルミニウムのラミネートフィルム袋が挙げられる。
本発明において坐剤を充填するコンテナとしては、水分を透過する材質からなるコンテナであれば特に限定されないが、好ましいものとしては、塩化ビニル製コンテナ、ポリエチレンテレフタレート製コンテナ、ポリプロピレン製コンテナなどが挙げられ、塩化ビニル製コンテナが特に好ましい。
本発明によれば、発泡性坐剤を、１５℃を超える温度、例えば室温で、より詳細には１５℃超〜３０℃で保存することができる。
本発明によって発泡性坐剤が保存可能となる温度範囲の上限は、坐剤に含まれる基剤および添加剤等の高温での安定性などによって変化する。例えば、油脂性基剤を用いる場合、通常、体温で融解するように３６℃以下の融点の基剤が選択されるため少なくともその融点を超えない温度下で保存するのが好ましい。
本発明において、発泡性坐剤は、炭酸水素ナトリウムおよび無水リン酸二水素ナトリウムを、油脂性基剤（例えば、ウイテプゾール、ファーマゾール、カカオ脂、ラウリン脂、ニッケイ脂、硬化油など）を用いて坐剤の形態としたものであり、基剤の他に、増粘剤、分散剤などを配合してもよい。
その調製は自体既知の手段にて行われる。
本発明をさらに詳細に説明する目的で以下に実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されない。
実施例
〔調製例〕  発泡性坐剤の製造
基剤ウイテプゾール（ミツバ貿易）２７２４ｇを溶融し、これに炭酸水素ナトリウム１０００ｇ、無水リン酸二水素ナトリウム１３６０ｇ、軽質無水ケイ酸および大豆レチシンを適量混和した後、２．６ｇずつ塩化ビニル製コンテナに充填し、坐剤を得た。
〔実施例１〕  シリカゲルを乾燥剤として用いた保存用パッケージ
調製例で製造した塩化ビニル製コンテナ入りの坐剤１０個および包装用シリカゲル乾燥剤Ａ型（富士シリシア化学）０．１ｇ、０．２ｇ、０．５ｇおよび１．０ｇをセロニウム（ＺＰＦＰ−３０１５０９３０、藤森プラケミカル）袋に入れ、袋を押さえることにより内部の空気を追い出した後、電動シーラーを用いて加熱シールすることにより密封した。
〔実施例２〕  塩化カルシウムを乾燥剤として用いた保存用パッケージ
調製例で製造した塩化ビニル製コンテナ入りの坐剤１０個および塩化カルシウム０．１ｇ、０．２ｇ、０．５ｇおよび１．０ｇをセロニウム（ＺＰＦＰ−３０１５０９３０、藤森プラケミカル）袋に入れ、袋を押さえることにより内部の空気を追い出した後、電動シーラーを用いて加熱シールすることにより密封した。
〔実施例３〕  酸化カルシウムを乾燥剤として用いた保存用パッケージ
調製例で製造した塩化ビニル製コンテナ入りの坐剤１０個および酸化カルシウム０．１ｇ、０．２ｇ、０．５ｇおよび１．０ｇをセロニウム（ＺＰＦＰ−３０１５０９３０、藤森プラケミカル）袋に入れ、袋を押さえることにより内部の空気を追い出した後、電動シーラーを用いて加熱シールすることにより密封した。
〔比較例１〕  乾燥剤を用いないパッケージ
調製例で製造した塩化ビニル製コンテナ入りの坐剤１０個をセロニウム（ＺＰＦＰ−３０１５０９３０、藤森プラケミカル）袋に入れ、袋を押さえることにより内部の空気を追い出した後、電動シーラーを用いて加熱シールすることにより密封した。
〔比較例２〕  コンテナを紙箱に直接入れたパッケージ
調製例で製造した塩化ビニル製コンテナ入りの坐剤１０個を紙箱に直接入れた。
〔実験例〕
実施例および比較例で製造したパッケージを、３５℃相対湿度７５％（長期保存試験のための加速試験条件）の環境下に放置し、炭酸水素ナトリウム含有量、およびセロニウム袋の外観を経時的に観察した。
炭酸水素ナトリウムの定量
あらかじめ恒量とした秤量ビンに坐剤２．６ｇを量りとり、これに乾燥した無水リン酸二水素ナトリウム０．１７５ｇを量って加えた。これに水１ｍＬを加え、５０℃で２０分間加温し、完全に炭酸ガスを発生させた後、１３０℃で３時間乾燥した。デシケーター中で放冷後、重量を量り、発生した炭酸ガス量から炭酸水素ナトリウムの含量を求めた。
炭酸水素ナトリウム含有量の測定結果を表１に、セロニウム袋の外観の観察結果を表２に示す。また、表２中の外観の各記号は次の判定基準に示す状態を呈したことを表す。
−    ：変化なし
±    ：セロニウム袋の膨張がわずかに認められる。
＋    ：セロニウム袋の膨張が若干認められる。
＋＋  ：セロニウム袋の膨張がかなり認められる。
＋＋＋：セロニウム袋の膨張が著しく認められる。
0004346311.tif 000002
0004346311.tif 000003
上記表１の結果から、従来の保存方法では炭酸水素ナトリウム含有量が顕著に低下しているのに対し、本発明の保存方法では、炭酸水素ナトリウム含有量の低下はほとんど見られず、さらにこのことから、炭酸水素ナトリウムとの反応によって含有量が低下する無水リン酸二水素ナトリウムの含有量低下もほとんどないことがわかる。また、表２の結果から、本発明の保存方法では、３５℃相対湿度７５％の環境下での長期間の保存においてもパッケージの外観変化はほとんど認められず、とりわけ、シリカゲルを乾燥剤として用いた場合には外観の変化は全く観察されなかった。
産業上の利用分野
発泡性坐剤を室温、特に１５℃を超える温度でも安定に保存することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００１−１３２７８３を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。