(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004290325.tif 000007
で示される６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを、溶媒としてイソプロパノールを使って水素化ホウ素ナトリウムと反応せしめ、生成する式ＩＩ
【化２】
0004290325.tif 000008
で示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを酸または塩基で処理する、式ＩＩＩ
【化３】
0004290325.tif 000009
で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
【請求項２】
式ＩＩで示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬中間体として重要な６−アミノメチルー６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
６−アミノメチルー６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンは医薬中間体として重要な化合物である。該化合物の製造方法については式ＩＶで示される６−シアノー１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムと１００％硫酸から製造される水素化アルミニウムと反応させる方法が知られている（Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，４０，４，４４０，１９９０年；特公平３−６６３１１）。
【化４】
0004290325.tif 000002
しかしながらこの合成法はコスト的に負荷の大きいテトラヒドロフラン溶媒を使用し、反応後に析出する多量の無機物の濾過など手間のかかる操作を含む。
また６−フタルイミドメチルー５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンをギ酸とパラジウム炭素で水素化して生成する式Ｖで示される６−フタルイミドメチルー６、１１−ジヒドロー５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを単離し、ヒドラジン分解して製造する方法が知られている（特開平４−３４６９８８）。
【化５】
0004290325.tif 000003
しかしながらこの方法は発癌性物質であるヒドラジンを使用している為、工業的生産においてはその安全性が問題となる。また水素化とヒドラジン分解の間に単離操作が必要であるが工業規模の製造において単離操作の減少が望まれることは衆知の事実である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンからの６−アミノメチル６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの合成において、有害物質の使用を回避し、効率的な工業製法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決する為の手段】
本発明者らは上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行なった結果、６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを金属水素化合物または金属水素錯化合物と反応させ、イミン部分の還元とフタルイミド部分の還元をワンポットで行なえることを見出した。金属水素化合物によりフタルイミドを脱保護することは公知である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２５，２０，２０９３，１９８４年）が、同一分子内でフタルイミド部分のみならずイミン部分も同時還元でき、水性溶媒を使った場合でもイミン部分が殆ど加水分解を受けずにアミンに還元される事は驚くべきことである。さらに生成したＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドは単離操作無しに容易に分解可能でワンポットにて６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンが得られる事を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明の方法は
（１）  式Ｉ
【化６】
0004290325.tif 000004
で示される６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを金属水素化物または金属水素錯化合物と反応せしめ、生成する式ＩＩ
【化７】
0004290325.tif 000005
で示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを経由する式ＩＩＩ
【化８】
0004290325.tif 000006
で示される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
（２）  式ＩＩで示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミド。
（３）  金属水素化化合物または金属水素錯化合物が水素化ホウ素化合物である請求項１記載の６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
（４）  溶媒としてアルコール類または水性アルコール類を使う事を特徴とする請求項１記載の６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
（５）  式ＩＩで示されるＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを酸または塩基で処理する事を特徴とする請求項１記載の６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
である。
【０００６】
以下本発明を詳細に説明する。
反応は原料、溶媒、金属水素化合物または金属水素錯化合物を順次反応器に加え行なう、反応が終わるまで攪拌した後、酸または塩基を加え加熱攪拌し分解処理した後、抽出などの方法により６−アミノメチルー６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ,ｅ］アゼピンをシラップとして得る。必要に応じて鉱酸または有機酸と塩を形成させて結晶として取り出すことが可能で、また塩形成後に有機溶媒により不純物を抽出し精製することが可能である。
【０００７】
金属水素化合物または金属水素錯化合物の使用量としては理論量の６〜６０倍、好ましくは１２〜３０倍、特に好ましくは１２〜２０倍である。６倍未満だと未反応物が残りやすい。６０倍を超えると経済的に好ましくない。添加は粉体、または溶媒に溶解後滴下しても良い。
【０００８】
反応溶媒としてはアルコール類または水性アルコール類が使用される。アルコール類としてはｎ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、またはその混合溶媒が好ましく特にイソプロパノールが好ましい。水性アルコール中の水の濃度は１〜９９重量％であり、特に１８％が好ましい。溶媒(水を含む)の使用量としては６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの重量に対して１〜５０倍容量、好ましくは２〜２０倍容量、特に好ましくは１０〜１５倍容量である。
【０００９】
必要に応じて反応を早める為に無機塩を添加しても良い、特に限定するものではないが無機塩としては塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化コバルトが好ましい。
【００１０】
反応温度は０℃〜還流温度であり好ましくは１０〜４０℃である。０℃以下だと反応が遅すぎる為、経済的ではない。
【００１１】
Ｎ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］ーｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドの分解処理は酸または塩基どちらでも可能である、酸としては鉱酸、有機酸類が使用できるが、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸が好ましく、特に塩酸、酢酸が好ましい。塩基としては無機塩基、有機塩基が使用できるが、アルカリ金属の塩または水酸化物、アルキルアミン類が好ましく、特に水酸化ナトリウムが好ましい。
【００１２】
【実施例】
実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１３】
原料である６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．ｃｈｅｍ．，１７，２，３４１，１９８０年記載の方法に従って合成した。
【００１４】
実施例１
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール４５．０ｍｌおよび水７．５ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後白色のスラリーとなった内容物を一昼夜室温で攪拌した。この反応液に室温にて酢酸を滴下し水素化ホウ素ナトリウムの残を分解した後、８０℃で１．５時間攪拌した。室温になるまで放冷後、２５％ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整しトルエン抽出した。抽出液を減圧濃縮し褐色シラップ３．１ｇを得た。褐色シラップをメタノールに溶解し、メタノールに溶解したフマル酸０．８９ｇを滴下した。室温で結晶の析出を確認後、０℃で３時間攪拌し減圧濾過した。ケーキを冷メタノールで洗浄、次いで乾燥した。
収量：６−アミノメチル６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン・フマル酸塩２．０ｇ（理論量の６９．０％）
【００１５】
実施例２
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった３００ｍｌフラスコに６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール４５．０ｍｌおよび水７．５ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後白色のスラリーとなった内容物を一昼夜室温で攪拌した。この反応液に室温にて１規定塩酸を滴下し水素化ホウ素ナトリウムの残を分解した後、８０℃で１．５時間攪拌した。室温になるまで放冷後、２５％ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整しトルエン抽出した。抽出液を減圧濃縮し褐色シラップ３．０ｇを得た。褐色シラップをメタノールに溶解し、メタノールに溶解したフマル酸０．８９ｇを滴下した。室温で結晶の析出を確認後、０℃で３時間攪拌し減圧濾過した。ケーキを冷メタノールで洗浄、次いで乾燥した。
収量：６−アミノメチル６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン・フマル酸塩２．２ｇ（理論量の７６．１％）
【００１６】
実施例３
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった３００ｍｌフラスコに６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール４５．０ｍｌおよび水７．５ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後白色のスラリーとなった内容物を一昼夜室温で攪拌した。この反応液に室温にてＭｅＯＨを滴下し水素化ホウ素ナトリウムの残を分解した後、２５％ＮａＯＨを加え溶液を塩基性とした後、８０℃で１．５時間攪拌した。内温が室温になるまで放冷しトルエン抽出後、抽出液を減圧濃縮し褐色シラップ３．０ｇを得た。褐色シラップをに溶解し、メタノールに溶解したフマル酸０．８９ｇを滴下した。室温で結晶の析出を確認後、０℃で３時間攪拌し減圧濾過した。ケーキを冷メタノールで洗浄、次いで乾燥した。
収量：６−アミノメチル６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン・フマル酸塩２．１ｇ（理論量の７２．４％）
【００１７】
実施例４
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍｌフラスコに６−フタルイミドメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール４５．０ｍｌおよび水７．５ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を３０℃以下を保つように３０分かけて添加した。添加後白色のスラリーとなった内容物を一昼夜室温で攪拌した。この反応液に室温にてＭｅＯＨ５．０ｍｌを滴下し、水素化ホウ素ナトリウムの残を分解した。水４０ｍｌを滴下し析出した結晶を濾過、乾燥しＮ−［（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イル）メチル］−ｏ−ヒドロキシメチルベンズアミドを単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９−４．１（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），５．３（ｔ，１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），６．６−６．７（ｍ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ），７．３−７．７（ｍ，８Ｈ），８．７（ｔ，１Ｈ）
【００１８】
【発明の効果】
本発明の製造法によると、有害性の高い原料の使用を避け、中間物単離が不要で簡単な操作で６−アミノメチル６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造が可能になり、その製造コストの大幅な削減を図ることができる。