(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0004290340.tif 000010
上式でＺは（ＣＨ２）ｎ、ＯまたはＳであり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｘは水素、ハロゲン、または非置換もしくはハロゲン、（Ｃ６〜１２）アリール、（Ｃ１〜６）アルキルオキシもしくは（Ｃ６〜１２）アリールオキシで置換された（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ６〜１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜１２）アリール、チエニル、ＮＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、および（Ｃ１〜４）アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基を表し、あるいは隣接する位置にある２個の置換基が一緒に縮合（Ｃ５〜６）アリール基、縮合（Ｃ５〜６）シクロアルキル環、またはＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏを表し、ｍは１または２であり、
Ｙは水素、ハロゲン、または非置換もしくはハロゲンで置換された（Ｃ１〜４）アルキルオキシおよび（Ｃ１〜４）アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基を表し、
Ｒ１はＣＯＯＲ７あり、
Ｒ２およびＲ６は（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立に水素または（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ７は水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ６〜１２）アリール、またはアリールアルキルを有するアミノメチルカルボン酸誘導体、または医薬品として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｚが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１である請求項１に記載のアミノメチルカルボン酸誘導体。
【請求項３】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である請求項２に記載のアミノメチルカルボン酸誘導体。
【請求項４】
置換基Ｙを有するフェニル基およびＣＨＲ４−ＮＲ２−ＣＨＲ３Ｒ１基がシス配置で存在する請求項１から３のいずれか一項に記載のアミノメチルカルボン酸誘導体。
【請求項５】
以下の左旋性鏡像異性体、すなわち
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム、
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸ナトリウム、
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェノキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸ナトリウム、
（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム、
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
から選択された請求項１に記載のアミノメチルカルボン酸誘導体。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式Ｉを有するアミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩を含む医薬品組成物。
【請求項７】
ＣＮＳ活性を有する薬物の製造における、請求項１に記載の一般式Ｉを有するアミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩の使用。
【請求項８】
精神分裂病、うつ病、痴呆およびその他の形態の認識障害、または神経変性疾患、または痙攣、ミオクローヌス、およびてんかんに関連する筋機能亢進の治療用または予防用薬物の製造における、請求項１に記載の一般式Ｉを有するアミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩の使用。
【請求項９】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病である、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アミノメチルカルボン酸誘導体、これを含有する医薬品組成物、ならびにこれらのアミノメチルカルボン酸誘導体を治療に使用することに関する。
【０００２】
最も単純なα−アミノ酸、グリシン、すなわちアミノメチルカルボン酸には、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）においていくつかの重要な役割がある。この化合物はγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）と共に、脊髄および脳幹における主要なシナプス後抑制性伝達物質であり、リガンド依存性イオンチャネルを通して作用する。グリシンとこれらの受容体との相互作用は、アルカロイド、ストリキニーネにより拮抗させることができる。したがってこの受容体は、「ストリキニーネ感受性」グリシン受容体と呼ばれる。グリシン作働性神経伝達は、視聴覚および運動に関する信号の処理および制御に重要である。またグリシンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体でグルタメートと共に絶対的なコアゴニストでもある。したがってグリシンは、興奮伝達の際、ＣＮＳ内の主要な興奮神経伝達物質であるグルタメートの作用を調節することによって機能する。その上アミノ酸は、１炭素単位の交換も含めてペプチドおよび蛋白質を代謝する際にある役割を果たす。
【０００３】
上記プロセスのいずれについてもグリシンの利用能を制御することによってそれらの機能に影響を及ぼす可能性があり、いくつかの疾病および容態を治療する手段が提供される。代謝の他、ストリキニーネ感受性グリシン受容体およびストリキニーネ非感受性グリシン受容体付近の遊離型グリシンの濃度を制御する主要なプロセスの１つは、選択的高親和性グリシン輸送体の機能化である。この蛋白質は、受容体に近接する周辺部を越えてグリシンが広がるのを能動的に制限することができ、したがって、受容体の活性化の空間的かつ時間的な適合度が共に維持される。輸送体を介して神経細胞またはグリア細胞内に伝達物質を素早く隔離することによって、再度の放出にそなえてグリシンは保存される。
【０００４】
グリシン輸送体をクローニングした結果、２つの主要なクラスのＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２が明らかにされた。ＧｌｙＴ−１は脳全体に発現するが、より高いレベルのｍＲＮＡが尾側領域で検出され、細胞の局在化は主にグリアで生じる。異なったスプライシングおよびエクソンの使用によって生じたＧｌｙＴ−１の３種のアイソフォーム、１ａ、１ｂ、および１ｃはＫｉｍ他（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．１９９４、４５、６０８〜６１７）により確認されている。
【０００５】
免疫化学の研究によって示されるように、ＧｌｙＴ−２の分布は、特に脊髄で、抑制性「ストリキニーネ感受性」グリシン受容体の分布に密接に対応している。
【０００６】
グリシン輸送体ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２は、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＮＭＤＡ受容体での活性およびストリキニーネ感受性グリシン受容体での活性にそれぞれ選択的に影響を及ぼすと予想される。
【０００７】
したがってグリシン輸送体の機能的な活性を変更する化合物によって、いくつかの疾患状態を治療するのに有用と考えられる組織内グリシンレベルに変化が生じる可能性がある。このような疾患状態には、ＮＭＤＡ受容体の機能が低下しまたは悪化した状態に関連するもの、すなわち精神病、うつ病、痴呆と、注意欠陥障害などのその他の形態の認識障害が含まれる。ＮＭＤＡ受容体はさらに、神経細胞死および神経変性によって生じる疾患、例えば脳卒中（頭部外傷）やアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病などに関係している。ＧｌｙＴ−２またはＧｌｙＴ−１の活性が抑制されることによって抑制性のグリシン作働性伝達が増大すると、痙攣、ミオクローヌス、およびてんかんに関連する筋機能亢進を治療する際に有用になる可能性がある。脊髄のグリシンを高める化合物は、鎮痛薬としての性質も持つ可能性がある。
【０００８】
上記論じた神経障害および神経精神障害の治療に有用な化合物として、アミノ基が２個または３個のアリール基および／またはアリールオキシ基で置換されるエチル基またはプロピル基を有するアミノメチルカルボン酸誘導体が、ＷＯ９７／４５１１５（ＴＲＯＰＨＩＸ  ＰＨＡＲＭ．ＩＮＣ．）に開示されている。同様の活性を有するとして、構造上関係するアミノメチルカルボン酸誘導体がＷＯ９７／４５４２３（ＴＲＯＰＨＩＸ  ＰＨＡＲＭ．ＩＮＣ．）に開示されているが、この誘導体は、アミノ基が、２個のアリール基またはシクロアルキル基（を含有する置換基）で１ヵ所のみで置換される環状アミンの一部をなすものである。
【０００９】
精神障害および神経障害の治療に適する追加の化合物、特に、選択的な薬理学的プロフィルを有する化合物が求められている。
【００１０】
そのため本発明は、第１の態様で、一般式Ｉのアミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩を提供し、
【００１１】
【化２】
0004290340.tif 000002
【００１２】
上式で、Ｚは（ＣＨ２）ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−Ｒ５であり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｘは水素、ハロゲン、（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ６〜１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜１２）アリール、チエニル、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＮＨＲ６、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＯＯＲ６、および（Ｃ１〜４）アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基であって任意選択でハロゲン、（Ｃ６〜１２）アリール、（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、または（Ｃ６〜１２）アリールオキシで置換されたものを表し、あるいは隣接する位置にある２個の置換基が一緒に縮合（Ｃ５〜６）アリール基、縮合（Ｃ５〜６）シクロアルキル環、またはＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏを表し、ｍは１または２であり、
Ｙは水素、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ６、および（Ｃ１〜４）アルキルから独立に選択された１〜３個の置換基であって任意選択でハロゲンで置換されたものを表し、
Ｒ１はＣＯＯＲ７またはＣＯＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２およびＲ６は（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立に水素または（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立に水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ６〜１２）アリール、またはアリールアルキルである。
【００１３】
式Ｉの定義で使用する（Ｃ１〜４）アルキルという用語は、ブチルやイソブチル、第３級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル、メチルなど、炭素原子を１〜４個有する枝分れ状の、または枝分れしていないアルキル基を意味する。
【００１４】
（Ｃ１〜６）アルキルオキシという用語で（Ｃ１〜６）アルキルは、ヘキシル、ペンチル、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）や、（Ｃ１〜４）アルキルに関して上記与えられた意味を持つものなど、炭素原子を１〜６個有する枝分れ状のアルキル基を意味する。（Ｃ１〜６）アルキルオキシ基は、ハロゲン、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、または（Ｃ１〜４）アルキルオキシで置換することができる。置換されたそのような（Ｃ１〜６）アルキルオキシ基の例は、トリフルオロメチルオキシおよびシクロプロプルメチルオキシである。（Ｃ３〜６）シクロアルキルという用語は、シクロプロピルやシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど、炭素原子を３〜６個有する環状アルキル基を意味する。
【００１５】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロゲンがアルキル基での置換基であるとき、Ｆが好ましい。ハロゲンで置換された好ましいアルキル基はトリフルオロメチルである。
【００１６】
式Ｉの定義で使用する（Ｃ６〜１２）アリールオキシという用語では、（Ｃ６〜１２）アリールは例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルなど、炭素原子を６〜１２個有する芳香族基を意味する。これらの芳香族基は、ハロゲンであるいは（Ｃ１〜４）アルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキルオキシで置換することができ、この（Ｃ１〜４）アルキルは以前与えられた意味を有し、ハロゲンまたは（Ｃ１〜４）アルキルオキシで置換することができる。
【００１７】
式Ｉの定義で使用するアリールアルキルという用語は、（Ｃ６〜１２）アリール基で置換された（Ｃ１〜４）アルキル基を意味し、例えばベンジル基などである。
【００１８】
式Ｉの定義でＸは縮合（Ｃ５〜６）アリール基を表すことができ、これはＸがベンゼン環と縮合した５員芳香環または６員芳香環であって、このベンゼン環にＸが結合して（Ｃ１１〜１２）芳香環系を形成するものであることを意味し、ナフタレンやインデン環などがある。
【００１９】
Ｘは縮合（Ｃ５〜６）シクロアルキル環も表すことができ、これはＸがベンゼン環と縮合した５員飽和環または６員飽和環であって、このベンゼン環にＸが結合してテトラヒドロナフタレンまたはインダン環系を形成するものであることを意味する。ＸはさらにＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏを表すことができ、この式でｍは１または２であり、ベンゼン環と縮合してこのベンゼン環にＸが結合し、１，３−ベンゾジオキソール（ｍ＝１）または１，４−ベンゾジオキサン（ｍ＝２）環系を形成する。
【００２０】
式ＩのＲ１が意味するものは、ＣＯＯＲ７やＣＯＮＲ８Ｒ９で例示される。そのうえＲ１は、遊離酸（Ｒ１＝ＣＯＯＨ）を発生させることができる（ｉｎ  ｖｉｖｏ）任意のその他の基でよい。他のエステルやアミド誘導体など、このような代替の酸前駆体またはプロドラッグが当技術分野で知られており、これらは本発明の範囲内にある。
【００２１】
本発明は、式Ｉのアミノメチルカルボン酸誘導体の特定の例として、（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−イルメチル）アミノメチルカルボン酸誘導体であってＺ＝Ｓである誘導体と、（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル）アミノメチルカルボン酸誘導体であってＺ＝Ｏである誘導体を含む。
【００２２】
本発明の好ましいアミノメチルカルボン酸誘導体は、式Ｉの化合物であって、Ｚが（ＣＨ２）ｎでｎが１であり、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、およびＹが以前与えられた意味を有する化合物に相当する。これらの化合物は、（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸誘導体であり、この誘導体の中でもＲ２がメチルでありＲ３およびＲ４が水素であるものがさらに好ましい。それに加え、Ｒ１がＣＯＯＲ７である誘導体が特に好ましい。Ｚが（ＣＨ２）ｎでｎが１であり、Ｒ１がＣＯＯＨであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３およびＲ４が水素である式Ｉの化合物と、医薬品として許容されるその塩が最も好ましい。環の置換基Ｘが存在するとき、この置換基は、結合可能な位置のいずれか１ヵ所から最大３ヵ所までその位置に存在してよい。環の１個の置換基Ｘの特定の例には、６−メトキシ、６−エトキシ、６−イソプロピルオキシ、６−フェノキシ、６−シクロヘキシルオキシ、６−シアノ、６−カルボキシレート、６−トリフルオロメチル、６−トリフルオロメトキシ、５−フルオロ、７−フルオロ、および６−メチルが含まれる。フェニル環の置換基Ｙが存在するとき、この置換基は、結合可能な位置のいずれか１ヵ所から最大３ヵ所までその位置に存在してよい。フェニルの１個の置換基Ｙの特定の例には、３−フルオロおよび４−フルオロが含まれる。複数の置換基の例には３，４−フルオロが含まれる。
【００２３】
式Ｉの化合物およびその塩は、少なくとも２つのキラリティ中心、すなわちフェニル基とＣＨＲ４−ＮＲ２−ＣＨＲ３Ｒ１基が結合しているＺ含有飽和環の隣接する２つの位置に少なくとも２つのキラリティ中心を含み、したがって立体異性体として存在する。
【００２４】
本発明は、その範囲内に前述の立体異性体を含み、これらの異性体のそれぞれは、式Ｉの化合物およびその塩のシスおよびトランス異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーであって実質的に他の鏡像異性体を含まないもの、すなわちその他の鏡像異性体を５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満伴うものであり、さらに本発明は、実質的に等量の２種の鏡像異性体を含有するラセミ混合物を含めたそのような立体異性体を任意の割合で混合した混合物も含む。
【００２５】
式Ｉのアミノメチルカルボン酸誘導体は、フェニル基およびＣＨＲ４−ＮＲ２−ＣＨＲ３Ｒ１基がシス配置で存在するものが好ましい。
【００２６】
本発明の化合物は、精神分裂病、うつ病、痴呆、およびその他の形態の認識障害の治療に、脳卒中または頭部外傷によって生じる神経変性の治療または予防に、アルツハイマー病やパーキンソン病、ハンチングトン病などの神経変性疾患の治療に、痙攣、ミオクローヌス、てんかんに関連する筋機能亢進の治療に、疼痛、気分障害、または学習障害の治療および予防に使用することができる。
【００２７】
本発明は、別の態様で、医薬品として許容される添加剤と混合した一般式Ｉのアミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩を含む医薬品組成物を提供する。
【００２８】
【化３】
0004290340.tif 000003
【００２９】
一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であってＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、およびＲ４が以前定義した意味を有する化合物と、式Ｌ−ＣＨＲ１Ｒ３の化合物であってＲ１がＣＯＯＲ７またはＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７〜Ｒ９およびＲ３が以前定義したものであり、Ｌが例えばハロゲンであり好ましくはブロモである適切な脱離基である化合物との反応によって調製することができる。この反応は、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒と炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの酸捕捉剤の存在下、高温で、例えば８０℃で行われる。Ｒ１がカルボキシレートＣＯＯＲ７でありＲ７が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７が（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ６〜１２）アリールまたはアリールアルキルである対応するエステルＣＯＯＲ７を加水分解することによって都合良く調製することができるが、このエステルの加水分解には標準的な条件を使用し、例えば前述のエステルを、エタノールに水酸化カリウム水溶液を混合した混合物中で還流温度に加熱することによって調製することができ、または例えばベンジルエステルの接触水素化によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１がカルボキスアミドＣＯＮＲ８Ｒ９でありＲ８およびＲ９が（Ｃ１〜４）アルキルである化合物は、アミドを形成する標準的な条件を使用して前述のカルボン酸とアミンＨＮＲ８Ｒ９とを反応させることによって調製することもでき、例えばカルボン酸と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中第３級アミンの存在下で反応させることによって調製することもできる。あるいはこの化合物は、例えば前述のカルボン酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルとを、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する塩化メチレン中で反応させ、その後、得られた酸塩化物とアミンＨＮＲ８Ｒ９とを、塩化メチレン中第３級アミン酸捕捉剤の存在下で室温で反応させることによって生成することができる。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物であってフェニル基およびＣＨＲ４−ＮＨＲ２基がトランス配置で存在する化合物は、当技術分野でよく知られている方法によって適切に置換された１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸から調製することができる。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３６、５９６〜５９９に記載されている方法によって調製された前述の１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸を、標準的な方法を使用して反応させて、例えば対応するハロゲン化アシルまたはアシル無水物を形成することができる。これらをアミンＲ２ＮＨ２と反応させて得られたアミドを還元すると、所望の化合物（ＩＩ）がもたらされる。アミドの還元では、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、ある触媒、ボラン、または水素化アルミニウムリチウムの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物であって、フェニル基およびＣＨＲ４−ＮＨＲ２基がシス配置で存在する化合物は、塩酸水溶液を含有するエタノール中、炭素上に担持されたパラジウム触媒の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と水素を反応させることによって得ることができる。典型的にはこの反応は、０〜５０℃の範囲の温度および１〜４気圧にわたる圧力で行われる。あるいは、ジクロロメタン中（１−クロロエチル）クロロホルメートで式（ＩＩＩ）の化合物を還流温度で処理し、その後、メチルアルコールの存在下で加熱することによって、脱ベンジル化を実現することができる。
【００３２】
【化４】
0004290340.tif 000004
【００３３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的な条件を使用する式（ＩＶ）の化合物の脱水によって、例えば室温でトリフルオロ酢酸を使用して、都合良く調製することができる。
【００３４】
【化５】
0004290340.tif 000005
【００３５】
式（ＩＶ）の化合物は、Ａｒｙｌ（アリール）−Ｌから誘導されたグリニャール試薬やリチウム試薬など、適切なアリール有機金属試薬と式（Ｖ）の化合物との反応によって調製することができるが、このＡｒｙｌは、以前定義した意味を有するＹで置換されたフェニル基を表し、Ｌは、ブロモやクロロなどのハロゲン原子である。この反応は、典型的には例えばジエチルエーテルなど、無極性の非プロトン性溶媒の存在下で−１０〜＋２０℃の範囲の温度で行われる。
【００３６】
【化６】
0004290340.tif 000006
【００３７】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物と適切なアルデヒドＨＣＯ−Ｒ４および式ＮＨＲ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５の化合物とを、エタノールを含有する塩酸水溶液中で、還流下で反応させることによって得られる。
【００３８】
【化７】
0004290340.tif 000007
【００３９】
式（ＶＩ）の化合物は市販されており、または文献に記載されている方法によって調製される。そのような方法は、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、１９８９、ＶＣＨ）に記載されている。例えば、式ＶＩの化合物であってＸが６−フルオロでありＺがメチレンであるものは、ポリリン酸などの酸触媒を使用して４−（３−フルオロフェニル）酪酸を環化することにより調製することができる。この後者の化合物は、３−フルオロベンズアルデヒドとアクリル酸メチルとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中シアン化カリウムの存在下で約４５℃で反応させ、その後、エチレングリコール中でヒドラジン水和物および水酸化カリウムを使用して、得られたオキソブタノエートを還元温度で還元することにより都合良く調製することができる。同様に、Ｘが６−チオメチルでありＺがメチレンである化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８４、３２、１３０に記載されている方法によって、市販されている６−メトキシ類似体から調製することができる。
【００４０】
Ｘが（Ｃ１〜６）アルキルオキシでありこの（Ｃ１〜６）アルキルオキシが以前定義した意味を有する化合物は、６−メトキシ類似体から調製することができ、この場合、酢酸中で臭化水素で処理し、その後、得られたフェノールと適切なハロゲン化アルキル、典型的には臭化アルキルまたはヨウ化アルキルとを、ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムや炭酸セシウムなどの適切な酸捕捉剤の存在下で高温で反応させる。あるいは必要とされるエーテルは、当業者に知られているＭｉｔｓｕｎｏｂｏ条件に従ってフェノールとアルコールとを反応させることにより調製することができる。
【００４１】
Ｘが（Ｃ６〜１２）アリールオキシでありこの（Ｃ６〜１２）アリールオキシが上記のように定義されている化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９７８、２６、２４７５〜２４８２に記載されている方法を使用して、前述のフェノールから調製することができる。同様に前記フェノール誘導体は、無水トリフルオロメタンスルホン酸と共に対応するトリフルオロメタンスルホン酸誘導体に変換することができ、このトリフレート基は、当業者に知られている方法を使用してアミノ基に変換することができるものである。
【００４２】
式（ＶＩ）の化合物であってＺが酸素であるものは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４、４２９９〜４３０３に記載されているように調製することができ、ＺがＳである式（ＶＩ）の化合物は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４、７６、５０６５〜５０６９に示されるように合成することができる。
【００４３】
当業者なら、式Ｉ〜ＶＩの１つに準じる化合物中のある特定の基ＸをＸの定義に基づく別の基Ｘに変換することが可能な、多数の一般的な合成方法に気付くであろう。例えば、式ＩＩＩによる化合物であってＸが６−ブロモ基である化合物は、メトキシカルボニル基（Ｘ＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６はメチル）およびシアノ基に順次変換することができる。
【００４４】
本発明の化合物は少なくとも２個のキラル炭素原子を有し、したがって同種の立体異性体として、または種々の立体異性体の混合物として得ることができる。同種の立体異性体が得られる不斉合成方法は当技術分野でよく知られており、例えば、キラル誘導による合成、エナンチオ選択的な酵素エステル加水分解、光学的に活性な酸から得られた塩およびラセミ混合物の結晶化、キラル媒質上でクロマトグラフィを使用した、あるいは順相または逆相クロマトグラフィ媒質上での立体異性体または鏡像異性体の分離がある。このような方法は、例えばＣｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ、およびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編、１９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。
【００４５】
医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩は、式Ｉによる化合物の遊離塩基を、塩酸やリン酸、硫酸などの鉱酸で、好ましくは塩酸で処理することによって得ることができ、または例えばアスコルビン酸やクエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸で処理することによって得ることができる。式Ｉの化合物であってＲ１がＣＯＯＲ７でありＲ７が水素である化合物の医薬品として許容される塩は、この化合物の酸または双性イオンの形のものを、有機塩基でまたは水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基で処理することによって得ることができる。
【００４６】
本発明の化合物は、体重１ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇの投与量で人間に投与することができ、体重１ｋｇ当たり０．０１〜２０ｍｇの投与量が好ましい。
【００４７】
本発明により使用される医薬品組成物は、式Ｉのアミノメチルカルボン酸誘導体または医薬品として許容されるその塩を、医薬品として許容される添加剤および任意選択でその他の治療薬と混合した状態で含む。「許容される」という用語は、この組成物のその他の成分と共存することができ、レシピエントに有害ではないことを意味する。この組成物は、標準的な技法、例えば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ他のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照のこと）に記載されているような技法に従って調製することができる。組成物には、例えば経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、局所投与、直腸内投与などに適するものが含まれ、これらは全て、投与するための単位剤形にされたものである。
【００４８】
経口投与では、有効成分を、錠剤やカプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁剤などの別個の単位として含めることができる。非経口投与では、本発明の医薬品組成物を単位用量容器または多回用量容器に入れることができ、例えば密封された小瓶やアンプル内に入れた所定量の注射液などにすることができ、また使用前に、無菌の液体キャリア、例えば水を添加することのみ必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することもできる。
【００４９】
本発明は、上述のように、医薬品組成物を前記組成物に適するパッケージング材料と組み合わせた状態でさらに含み、前記パッケージング材料は、この組成物を上述のように使用するための使用説明を含む。
【００５０】
本発明を、以下の実施例により例示する。
【００５１】
概略：
全ての質量分析は、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ機またはＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ３６５機で実施した。融点は補正しておらず、Ｌｅｉｃａ  Ｇａｌｅｎ  ＩＩＩ器を使用して決定されたものである。旋光は、Ｓｈｉｍａｚｕ  Ｇｒａｐｈｉｃｏｒｄ  ＵＶ−Ｖｉｓｉｂｌｅ記録分光光度計で決定した。
【００５２】
実施例１（プロセス１のスキームを参照のこと）
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
ステップＡ：メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−オキソブタノエート
シアン化カリウム（３．２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）に懸濁させて撹拌し、４５℃の温度に維持されている懸濁液に、３−フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ）を添加した。次いでアクリル酸エチル（１８．４６ｃｍ３）を添加し、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。水（２００ｃｍ３）を添加し、水性混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×１２５ｃｍ３）。有機抽出物を水（１００ｃｍ３）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｃｍ３）で洗浄し、その後乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した結果、標題の化合物が黄色油として得られた（２５．２７ｇ）。
【００５３】
【化８】
0004290340.tif 000008
【００５４】
ステップＢ：４−（３−フルオロフェニル）ブタン酸
メチル−４−（３−フルオロフェニル）−４−オキソブタノエート（２５．２７ｇ）、ヒドラジン水和物（２４．２９ｃｍ３）、および水酸化カリウムのペレット（２０．５０ｇ）をエチレングリコール（１５０ｃｍ３）に溶解し、その混合物を還流下で１．２５時間加熱した。過剰なヒドラジン水和物を、蒸留器頂部の温度が１６０℃に達するまで留去した。次いで反応混合物を冷却し、水（４００ｃｍ３）で希釈し、得られた水性物質をジエチルエーテルで洗浄し（２×１５０ｃｍ３）、次いで塩酸（５Ｍ、１５０ｃｍ３）で酸性にした。次いでこの酸性混合物をジエチルエーテルで抽出し（２×１５０ｃｍ３）、合わせた抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で溶媒を除去した結果、標題の化合物が濃い色の油として得られた（１５．５１ｇ）。
【００５５】
ステップＣ：６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン  ４−（３−フルオロフェニル）ブタン酸（１０ｇ）およびポリリン酸（１００ｇ）を撹拌しながら２時間７０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水（４００ｃｍ３）を慎重に添加した。この水性混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×７５ｃｍ３）、合わせた抽出物を、水酸化カリウム水溶液（１Ｍ、７５ｃｍ３）、水（７５ｃｍ３）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｃｍ３）で順次洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物（６．５８ｇ）をカラムクロマトグラフィによって精製した結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（２０：１）で溶離する］、標題の化合物が得られた（６．３６ｇ）。
【００５６】
ステップＤ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン塩酸
Ｎ−ベンジルメチルアミン（５．６７ｃｍ３）をエチルアルコール（６０ｃｍ３）に溶かして氷冷した溶液に、塩酸（５Ｍ、１０ｃｍ３）を添加した。次いで６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（６．００ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１．３２ｇ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、還流下で４時間加熱した。冷却した後、減圧下でアルコールを除去し、水（１００ｃｍ３）を添加した。残りのテトラロンをジエチルエーテル（１００ｃｍ３）中に抽出し、次いで水性混合物をジクロロメタンでさらに抽出した（２×１００ｃｍ３）。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルで倍散し、濾過することによって、標題の化合物が白色固体として得られた（３．１８ｇ）。
【００５７】
ステップＥ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オル
臭化フェニルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液、９ｃｍ３）を、窒素中で撹拌しながら乾燥ジエチルエーテル（２０ｃｍ３）に添加した。次いでこの溶液を冷却して０℃よりも低下させ（塩−氷浴）、０℃より低い温度が維持されるような速さで（約１５分）２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン塩酸を少量添加した。この反応混合物をさらに１時間０℃で撹拌し、次いで氷上に注いだ。水（１００ｃｍ３）およびジエチルエーテル（１００ｃｍ３）を添加し、水性層を分離し、追加したジエチルエーテル（１００ｃｍ３）で抽出した。合わせたエーテル層を塩酸で抽出した（５Ｍ、３×５０ｃｍ３）。酸性抽出物を塩基性にし（Ｋ２ＣＯ３）、ジクロロメタンで再度抽出した（３×７５ｃｍ３）。合わせた抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で溶媒を除去した結果、標題の化合物が褐色の油として得られ（１．５５ｇ）、これを放置して凝固させた。
【００５８】
ステップＦ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン
２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オル（１．５ｇ）にトリフルオロ酢酸（１０ｃｍ３）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、得られた褐色の油を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）に吸収させ、短カラムに通した［塩基性アルミナ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（２０：１）で溶離する］。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した結果、標題の化合物が得られた（０．９７ｇ）。
【００５９】
ステップＧ：ｃｉｓ−６−フルオロ−２−メチルアミノメチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸
２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン（０．９５ｇ）をエチルアルコール（５０ｃｍ３）および塩酸（５Ｍ、１ｃｍ３）に混合した混合物に、木炭上に担持されたパラジウム（５％、０．２５ｇ）を添加した。得られた混合物を、圧力が２気圧の水素雰囲気中で、室温で６０時間撹拌した。触媒を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドに通して濾過することによって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた結果、標題の化合物が白色固体として得られた（０．７５ｇ）。
【００６０】
ステップＨ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチル
ｃｉｓ−６−フルオロ−２−メチルアミノメチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸（０．７４ｇ）、炭酸セシウム（２．３６ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）の混合物にブロモ酢酸エチル（０．２９ｃｍ３）を添加し、得られた混合物を４時間８０℃で撹拌して加熱した。この反応物を室温まで冷まし、水（１００ｃｍ３）を添加した後に、この混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×１００ｃｍ３）。合わせた有機抽出物を水（１００ｃｍ３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物（０．９５ｇ）をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（５：１）で溶離する］、標題の化合物が得られた（０．７３ｇ）。陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６．２
【００６１】
ステップＩ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
エチルアルコール（０．５ｃｍ３）にｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチル（０．１ｇ）を溶かした溶液に、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．１５ｃｍ３）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら３時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後に溶媒を減圧下で除去した結果、標題の化合物が白色固体として得られた（９０ｍｇ）。融点１３３〜１３６℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．４
【００６２】
以下の化合物（実施例２〜２２）を、適切なα−テトラロンから同様の手法で（スキーム１のプロセスステップを使用して）調製した。
【００６３】
実施例２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１４１〜１４５℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．２
【００６４】
実施例３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１７７〜１８３℃；陰イオンＥＳＩ（Ｍ−Ｈ）−３２６．４
【００６５】
実施例４：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
陽イオンＥＳＩ（Ｍ−Ｈ）＋３４０．３
【００６６】
実施例５：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１２９〜１３２℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ−Ｈ）＋３５８．２
【００６７】
実施例６：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３４０．３
【００６８】
実施例７：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１３１〜１３７℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．２
【００６９】
実施例８：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１３７〜１４２℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．２
【００７０】
実施例９：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３７６．４
【００７１】
実施例１０：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３７６．４
【００７２】
実施例１１：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．２
【００７３】
実施例１２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１５９〜１６１℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．４
【００７４】
実施例１３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．２
【００７５】
実施例１４：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１３７〜１５８℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．２
【００７６】
実施例１５：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１２７〜１２９℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３９４．２
【００７７】
実施例１６：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−エトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
融点２３８〜２４９℃
【００７８】
実施例１７：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェノキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１９１〜２００℃
【００７９】
実施例１８：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−イソプロピルオキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４．４
【００８０】
実施例１９：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１４８〜１５０℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３７０．４
【００８１】
実施例２０：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−メトキシ−１−（３−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸トリフルオロ酢酸塩
融点９６〜１０６℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４．４
【００８２】
実施例２１：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
市販のチオクロマン−４−オンから一般的なプロトコルに従って、褐色の泡として調製した。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．０
【００８３】
実施例２２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
４−クロマノンから調製した。
融点２０７〜２１０℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３１２．４
【００８４】
実施例２３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
Ａ：４−（３−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドコハク酸（１４．５ｇ）を無水テトラヒドロフラン（４００ｃｍ３）に溶解し、０℃で撹拌した。ここに、塩化ｍ−トリルマグネシウムをテトラヒドロフランに溶かした溶液（１Ｍ、２００ｃｍ３）を、およそ２．５時間かけて添加した。添加終了後、反応混合物をさらに２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｃｍ３）を添加し、ほとんどのテトラヒドロフランを減圧下で留去し、その後、残渣をエーテルで処理した（１００ｃｍ３）。塩酸（５Ｍ）で酸性にした後、水性成分を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｃｍ３）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した結果、標題の化合物が得られた（８．８ｇ）。
【００８５】
Ｂ：４−（３−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸から出発し、プロセス１のスキーム１に記載されているものと同様の手順を使用して、標題の化合物が得られた。
融点１３５〜１３８℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３２４．２
【００８６】
実施例２４：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロフェナントレンメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
Ａ：４−（１−ナフチル）ブテン酸
３−トリフェニルホスホリルプロピオン酸塩化物（１２．４０ｇ）および１−ナフトアルデヒドを乾燥テトラヒドロフラン（３０ｃｍ３）に混合した混合物に、窒素雰囲気中０℃で、ｔ−ブトキシドカリウム（７．５４ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｃｍ３）に溶かした溶液を１時間かけて添加した。この反応物が室温に温まったら、さらに１２時間撹拌した後に水（４０ｃｍ３）で急冷し、ジエチルエーテルで抽出した（２×４０ｃｍ３）。水性部分を塩酸（５Ｍ）で酸性にし、ジクロロメタン中に抽出した（３×４０ｃｍ３）。有機抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した結果、放置しておくと結晶化する褐色の油が得られた。生成物をエチルアルコール水溶液から再結晶させた結果、標題の化合物が得られた（３．９６ｇ）。
【００８７】
Ｂ：４−（１−ナフチル）ブタン酸
４−（１−ナフチル）ブテン酸（３．９６ｇ）をエチルアルコール（４５ｃｍ３）に溶かした溶液に、炭素上に担持されたパラジウムを添加した（１０％、４００ｍｇ）。この混合物を水素中（約２気圧）で３時間撹拌した。次いで触媒を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドに通して濾過することにより除去し、溶媒を減圧下で除去した結果、標題の化合物が得られた（３．５９ｇ）。
【００８８】
Ｃ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−１−オン
４−（１−ナフチル）ブタン酸（３．５２ｇ）にポリリン酸（３５．０ｇ）を添加し、その混合物を４０℃で２０時間撹拌した。次いで反応物を水（２００ｃｍ３）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｃｍ３）。有機抽出物を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｍ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した結果、標題の化合物が油として得られ（３．０９ｇ）、これを放置して凝固させた。
【００８９】
Ｄ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−１−オン塩酸
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−１−オン（３．０９ｇ）、ベンジルメチルアミン（２．５１ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．８ｇ）、塩酸（５Ｍ、４．７６ｃｍ３）、およびエチルアルコール（６０ｃｍ３）の混合物を還流下で４８時間加熱した。次いでこの混合物を室温まで冷まし、アルコールを減圧下で除去した。水（１００ｃｍ３）を添加し、残りのフェナントレン−１−オンをジエチルエーテル中に抽出した（２×１００ｃｍ３）。水性層をジクロロメタンでさらに抽出し（２×１００ｃｍ３）、合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮した結果、標題の化合物がピンク色の固体として得られた（３．５ｇ）。
【００９０】
Ｅ：プロセス１のスキームに定められているものと同様の手順に従って、２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−１−オン塩酸からｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロフェナントレンメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム（０．２０ｇ）を調製した。水素化ステップ中、芳香環の１つが飽和した状態になる点が異なるだけであった。
融点１６４〜１６６℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３６４．４
【００９１】
実施例２５：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸塩酸
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチル（０．１ｇ、実施例１のプロセス１で述べた方法を使用して調製された）をエチルアルコール（２ｃｍ３）に溶かした溶液に、水酸化カリウム（１０Ｍ、０．１ｃｍ３）を添加した。反応混合物を３時間８０℃に加熱し撹拌した。冷却した後、アルコールを減圧下で除去し、水（１０ｃｍ３）を添加した。水性混合物を酢酸エチルで洗浄し（２×１０ｃｍ３）、塩酸水溶液（５Ｍ）で酸性にし、減圧下で濃縮した。メチルアルコール−ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題の化合物が白色固体として得られた（０．０１２ｇ）。
融点２０５〜２１１℃（分解）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３１０．２
【００９２】
同様に、以下のものが得られた。
【００９３】
実施例２６：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸塩酸
融点２１２〜２１８℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８．２
【００９４】
実施例２７：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸塩酸
Ａ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オル
ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶かしたもの（１．６Ｍ、３４．７ｃｍ３）およびジエチルエーテル（２５ｃｍ３）の混合物を冷却して（−７８℃）撹拌し、そこに４−ブロモベンゾトリフルオリド（７．８ｇ）を添加した。１５分経過後、２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン塩酸（プロセス１で述べた方法を使用して調製した）を１滴ずつ添加した。次いで反応混合物を１時間撹拌した後にこの混合物が室温に温まったら、次いで水（５０ｃｍ３）を添加した。有機層を分離し、水（５０ｃｍ３）で洗浄した。次いでこの有機層を塩酸（２Ｍ、５０ｃｍ３）で抽出し、酸性の水性部分を固体の炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン（１００ｃｍ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した結果、標題の化合物が無色の油として得られた。
【００９５】
Ｂ：実施例１および２５で述べた手順に従って、標題の化合物を２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オルから調製した。この化合物を白色固体として単離した。
融点１６３〜１６６℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．０
【００９６】
実施例２８：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸塩酸
Ａ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−トリフルオロメタンスルホニル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ヒドロキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（実施例１および実施例３２Ａで述べたように調製した；３．２３ｇ）をピリジン（１５ｃｍ３）に溶かした溶液を、氷浴中で冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６８ｃｍ３）を１滴ずつ添加し、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後に室温に温めた。次いでこの混合物をこの温度で１８時間撹拌し、その後、水（９０ｃｍ３）に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し（２×１００ｃｍ３）、合わせた抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した結果ガム（４．８３ｇ）が得られ、これをカラムクロマトグラフィで精製することによって［シリカ、トルエン−酢酸エチル（１９：１）で溶離する］、標題の化合物がガム（４．１０ｇ）として得られた。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４９０．４
【００９７】
Ｂ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−１，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１，２−ジメトキシエタン（６０ｃｍ３）にｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−トリフルオロメタンスルホニル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．１ｇ）を溶かして撹拌した溶液に、ベンゼンホウ素酸（３０１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５ｍｇ）、塩化リチウム（２３８ｍｇ）、および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．２５ｃｍ３）を窒素雰囲気中で添加した。撹拌した混合物を４６時間９０℃に加熱した後、室温まで冷ました。水（１００ｃｍ３）および酢酸エチル（１００ｃｍ３）を添加し、有機層を水で洗浄して（３×１００ｃｍ３）乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（９０８ｇ）をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、トルエン−酢酸エチル（１９：１）で溶離する］、標題の化合物がガムとして得られた（４５２ｍｇ）。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４１７．９
【００９８】
Ｃ：標題の化合物（実施例２８）を、実施例１および２５で述べた手順に従ってｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−１，６−ジフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから調製した。しかしこの場合、加水分解反応が終了したら塩酸（２Ｍ、５ｃｍ３）を添加し、次いでこの混合物をジクロロメタン（５０ｃｍ３）で抽出し、次いでジクロロメタン−エチルアルコール混合物（１：１；７５ｃｍ３）で抽出した。この第２の抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）溶媒を減圧下で除去した結果、固体が得られた。エチルアルコール−ジエチルエーテルから結晶化させることによって、標題の化合物が白色固体として得られた。
融点２１０〜２２１℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６．２
【００９９】
実施例２９：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６−（チエン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸塩酸
Ａ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−フェニル−６−（チエン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
ｃｉｓ−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロナフタレントリフルオロメタンスルホネート（実施例２８Ａに従い調製した；９６０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ）、塩化リチウム（２１３ｍｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．０ｃｍ３）、およびチオフェン−２−ホウ素酸（２７６ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（５７ｃｍ３）に混合した混合物を、窒素中、還流下で２４時間加熱した。反応物を冷まして水（１５０ｃｍ３）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（４×５０ｃｍ３）、これを水で洗浄して（２×５０ｃｍ３）乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（９０８ｇ）をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、ヘプタン−酢酸エチル（勾配４：１〜１：１）で溶離する］、標題の化合物が薄い黄色の結晶として得られた（７６２ｍｇ）。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４２４．２
【０１００】
Ｂ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−フェニル−６−（チエン−２−イル）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸
ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−（２−チエニル）ナフタレン（７２７ｍｇ）をジクロロメタン（７５ｃｍ３）に溶かした溶液を窒素中で０℃に維持し、この溶液に１−クロロエチルクロロホルメート（０．２０８ｃｍ３）を１滴ずつ添加した。次いでこの混合物が室温に温まった後、還流下で加熱した。約２時間後のこの反応混合物の分析によれば、出発材料が完全に消費されたことが示された。ジクロロメタンを蒸発させ、次いで残渣をメチルアルコールに吸収させて、１時間還流下で加熱した。溶媒を蒸発させた結、標題の化合物が得られ、この化合物をさらに精製することなく次の反応で使用した。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３３４．２
【０１０１】
Ｃ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（チエン−２−イル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸エチル（プロセス１で述べた手順を使用して、Ｂによる化合物から調製した）をエチルアルコールに溶かした溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５５ｃｍ３）を添加し、この反応物を室温で撹拌した。２時間後、この反応は不完全であるので、さらに新たに水酸化ナトリウム水溶液（上記のような）を添加し、その混合物を一晩還流下で加熱した。冷却した後、この混合物は塩酸（５Ｍ）とジクロロメタンおよびクロロホルムの混合物（４：１）の間に分配された。残っている不溶性材料を濾過することによって単離した結果、標題の化合物が得られた（（実施例２９；３４６ｍｇ）。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３９２．０
【０１０２】
実施例３０：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−シアノ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸塩酸
Ａ：メチル１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−３，４−ジヒドロナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル
２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ブロモ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン（１１．４４ｇ；プロセス１により調製した）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２２９ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８５ｍｇ）、トリエチルアミン（５．５５ｇ）、メチルアルコール（４５ｃｍ３）、およびジメチルスルホキシド（１００ｃｍ３）の混合物を、全ての粒子が溶解するまで勢いよく撹拌した。一酸化炭素ガス（警告！非常に有毒！）の流れをこの溶液に２〜３時間通した。次いでこの混合物を、密封した反応ボンベ内で一酸化炭素の正圧下に置いて１００℃に加熱した。４時間撹拌後、この混合物を冷却し、水（４００ｃｍ３）を添加した。水性成分をジエチルエーテルで抽出し（３×１５０ｃｍ３）、合わせた抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた結果、標題の化合物と出発ブロモ化合物の混合物が得られた。この混合物をカラムクロマトグラフィによって分解した結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（９：１）で溶離する］、標題の化合物（４．２０ｇ）および出発ブロモ化合物（３．０ｇ）が得られた。
【０１０３】
Ｂ：１−フェニル−２−（メチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−カルボン酸メチル
１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−３，４−ジヒドロナフタレン−６−カルボン酸メチルエステル（４．２０ｇ）、メチルアルコール（１２０ｃｍ３）、および塩酸（５Ｍ、２．４ｃｍ３）の混合物に、木炭上に担持されたパラジウムを添加した（５％、５００ｍｇ）。得られた懸濁液を、水素雰囲気中（５気圧）５０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、この混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた結果、標題の化合物が白色粉末として得られた（３．４９ｇ、９５％）。
【０１０４】
Ｃ：１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボン酸メチル
炭酸セシウム（７．０４ｇ）、１−フェニル−２−（メチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−カルボン酸メチル（３．４１ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホロウムアミド（３０ｃｍ３）の混合物に、臭化ベンジル（１．２８ｃｍ３）を添加した。この混合物を８０℃に温め、２時間撹拌した。室温に冷却した後、水（２００ｃｍ３）を添加し、水性成分をジエチルエーテルで抽出した（２×１００ｃｍ３）。合わせた抽出物を水（７５ｃｍ３）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた結果、渇色の油が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、ジクロロメタン−メチルアルコール（１９：１）で溶離する］、標題の化合物（３．４６ｇ）が黄色の油として得られ、これを放置して凝固させた。
【０１０５】
Ｄ：１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボキスアミド
１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボン酸メチルエステル（１．５３ｍｇ）、ホルムアミド（５７７ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）の混合物を撹拌して窒素雰囲気中１００℃に維持し、そこに、ナトリウムメトキシドをメチルアルコールに溶かした溶液（０．５Ｍ、５ｃｍ３）を注射器で２０分間かけて１滴ずつ添加した。２．５時間後、この反応は終了に至っていないので、ホルムアミド（５７７ｍｇ）とナトリウムメトキシドをメチルアルコールに溶かしたもの（０．５Ｍ、５ｃｍ３）をさらに加え、この混合物を窒素雰囲気中１００℃でさらに２時間撹拌した。次いでこの混合物を室温に冷まし、水（５０ｃｍ３）を添加した。次いでジエチルエーテル中に抽出し（３×５０ｃｍ３）、合わせた抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製した結果［シリカ、ジクロロメタン−メチルアルコール（２４：１）で溶離する］、標題の化合物が白色の気泡体として得られた（９２７ｍｇ）。
【０１０６】
Ｅ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−シアノ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
アルゴン雰囲気中、１−フェニル−２−［メチル（フェニルメチル）アミノメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンカルボキスアミド（５８８ｍｇ、１．５３ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）に溶かした溶液に、オキシ塩化リン（０．４２９ｃｍ３、４．６ミリモル）を添加した。この混合物を８０℃に温めて３時間撹拌した。冷却した後に水（２０ｃｍ３）を添加し、この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｃｍ３）で塩基性にした。水性成分をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｃｍ３）、合わせた抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製した結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（２：１）で溶離する］、標題の化合物が白色固体として得られた（４５０ｍｇ）。
【０１０７】
Ｆ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−シアノ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸塩酸
スキームＩで述べたプロセスステップを使用して、２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−シアノ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレンから調製した。
融点１９７℃（分解）；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３３５．２
【０１０８】
実施例３１：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（メトキシカルボニル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸塩酸塩
Ａ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（メトキシカルボニル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸ベンジル
ｃｉｓ−６−（メトキシカルボニル）−２−メチルアミノメチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸（０．２３ｇ；実施例３０で述べたように調製した）、炭酸セシウム（０．４８ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｃｍ３）の混合物に、ブロモ酢酸ベンジル（０．１１ｃｍ３）を添加し、次いで得られた混合物を８５℃に加熱しながら４時間撹拌した。反応物を室温に冷まして水（２０ｃｍ３）を添加した。得られた水性混合物をジエチルエーテルで抽出し（２×２０ｃｍ３）、合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２×２０ｃｍ３）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物（０．２９ｇ）をカラムクロマトグラフィによって精製した結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（９：１）で溶離する］、標題の化合物が得られた（０．２０ｇ）。
【０１０９】
Ｂ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（メトキシカルボニル）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸ベンジル（０．２ｇ）、メチルアルコール（５ｃｍ３）、および塩酸（５Ｍ、０．１ｃｍ３）の混合物に、木炭上に担持されたパラジウム（１０％、０．０２ｇ）を添加した。反応物を、周囲温度の水素雰囲気中で（約１．０気圧）６時間撹拌した。次いで触媒をＤｉｃａｌｉｔｅ（Ｒ）パッドに通して濾過することにより除去し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をメチルアルコール−ジエチルエーテルから結晶化した結果、標題の化合物が白色固体として得られた（０．１２ｇ）。
融点１６６〜１７１℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８．０
【０１１０】
実施例３２：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−シクロヘキシルオキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸塩酸
Ａ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ヒドロキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン
２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン（０．３７５ｇ；プロセス１により調製した）をジクロロメタン（１５ｃｍ３）に溶かし、窒素中０℃で撹拌した溶液に、三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶かした溶液（１Ｍ、２．２ｃｍ３）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。メチルアルコール（５ｃｍ３）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩酸（６Ｍ、２ｃｍ３）およびジクロロメタン（４ｃｍ３）で処理し、室温で３０分間撹拌した。混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、水（５０ｃｍ３）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｃｍ３）。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｃｍ３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、酢酸エチル−ヘプタン（１：１）で溶離する］、標題の化合物が褐色の油として得られた（０．２０２ｇ）。
【０１１１】
Ｂ：２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−シクロヘキシルオキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン
２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ヒドロキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン（０．５３ｇ）、シクロヘキサノール（０．２６ｃｍ３）、トリフェニルホスフィン（０．５７９ｇ）、およびテトラヒドロフラン（２０ｃｍ３）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３５ｃｍ３）を室温で添加した。５時間撹拌後、この溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、酢酸エチル−ヘプタン（１：４）で溶離する］、標題の化合物が黄色の油として得られた（０．４４２ｇ）。
【０１１２】
Ｃ：標題の化合物を、プロセス１に従い２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−シクロヘキシルオキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレンから調製した。
融点＞２１０℃（分解）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８．２
【０１１３】
実施例３３：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸塩酸
Ａ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
ｃｉｓ−６−メトキシ−２−メチルアミノ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．５５ｇ、プロセス１により調製した）、トリエチルアミン（３．１２ｃｍ３）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｃｍ３）の混合物に、臭化ベンジル（１．６０ｃｍ３）を添加した。この混合物を８０℃に温めて２時間攪拌した。冷却した後に溶媒を減圧下で蒸発させた結果、褐色の油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（４：１）で溶離する］、標題の化合物が薄い褐色の油として得られ（３．５２ｇ）、これを放置して凝固させた。
【０１１４】
Ｂ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ヒドロキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
この化合物を、出発材料としてｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを使用して実施例３２Ａで概略的に述べた手順に従い調製した。
【０１１５】
Ｃ：ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ベンジルオキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
炭酸セシウム（１．０９ｇ）、ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ヒドロキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（６００ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｃｍ３）の混合物に、臭化ベンジル（０．２３６ｃｍ３）を添加した。得られた混合物を８０℃に温めて２時間撹拌した。冷却した後、水（５０ｃｍ３）を添加し、水性物質をエーテルで抽出した（２×５０ｃｍ３）。合わせたエーテル抽出物を水（３０ｃｍ３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた結果、黄色の油が得られた。この油をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−酢酸エチル（１５：１）で溶離する］、標題の化合物が薄い黄色の油として得られた（５３８ｍｇ；７２％）。
【０１１６】
Ｄ：ｃｉｓ−６−ベンジルオキシ−２−メチルアミノ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸
ｃｉｓ−２−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）メチル−６−ベンジルオキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２６４ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｃｍ３）に溶かして撹拌し冷却した（０℃）溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．０８５ｃｍ３）を添加した。その温度で３０分間撹拌した後、この混合物を室温に温めてさらに１．５時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、メチルアルコール（２０ｃｍ３）を添加した。この混合物を還流下で１．５時間加熱した後、室温に冷まし、蒸発乾固した。得られたガムをエーテルで倍散した結果、標題の化合物が白色固体として得られた（２１０ｍｇ）。
【０１１７】
Ｅ：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチル
プロセス１で述べた方法を使用して、ｃｉｓ−６−ベンジルオキシ−２−メチルアミノ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸から調製した。
【０１１８】
Ｆ：実施例２５で述べた方法を使用して、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチルから実施例３３を調製した。
融点２００〜２１０℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４１６．２
【０１１９】
実施例３３の方法と同様の方法を使用して以下のものが得られた。
【０１２０】
実施例３４：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸塩酸
融点１５１〜１５５℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．４
【０１２１】
実施例３５：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−シクロプロピルメトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸塩酸
融点１７３〜１７７℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３８０．４
【０１２２】
実施例３６：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト［２，３−ｄ］−［１，３］ジオキソールメチル｝アミノメチルカルボン酸塩酸
Ａ：６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１５．０ｇ）および４８％臭化水素酸水溶液（６０ｃｍ３）の混合物を還流下で１８時間加熱した。室温に冷却した後に水（１００ｃｍ３）を添加し、得られた水性物質を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｃｍ３）。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した結果、褐色粉末が残った。この粉末をアセトニトリルから再結晶した結果、標題の化合物が赤色粉末として得られた（９．４ｇ）。
【０１２３】
Ｂ：７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソル−５−オン
６，７−ジヒドロキシテトラロン（１ｇ）、炭酸セシウム（２．７５ｇ）、ブロモクロロメタン（０．５４９ｃｍ３）、およびアセトニトリル（２０ｃｍ３）の混合物を、４時間撹拌し続けながら還流下で加熱した。冷却した後、得られた懸濁液をＤｉｃａｌｉｔｅ（Ｒ）のパッドに通して濾過し、次いで酢酸エチル（５０ｃｍ３）でさらに洗浄した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した結果（シリカ、ジクロロメタンで溶離する）、標題の化合物が得られた。
【０１２４】
Ｃ：実施例１および２５で述べた方法を使用して、７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソル−５−オンから実施例３６を調製した。
融点２１０℃（分解）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４．５
【０１２５】
実施例３７：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（２−フェノキシエトキシ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸ナトリウム
Ａ：６−（２−フェノキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２．５ｇ）、臭化２−フェノキシエチル（３．４ｇ）、および炭酸セシウム（５．５ｇ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）中で撹拌し、２．５時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで水（１５０ｃｍ３）で希釈した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｃｍ３）、有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、５０ｃｍ３）、水（５０ｃｍ３）で洗浄し、次いで塩酸（２Ｍ、５０ｃｍ３）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した結果、粗生成物が得られ、これをジエチルエーテルに懸濁させて濾過した結果、標題の化合物が得られた（３．２ｇ）。
【０１２６】
Ｂ：プロセス１で述べた手順に従って、６−（２−フェノキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから標題の化合物（実施例３７）を調製した。
融点１０９〜１１３℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４４６．４
【０１２７】
同様に、以下のものが得られた。
【０１２８】
実施例３８：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（２−メトキシエトキシ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸塩酸
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４．４
【０１２９】
実施例３９：［２−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］プロピオン酸塩酸
Ａ：メチル−２−［ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］プロピオネート
ｃｉｓ−６−メトキシ−２−メチルアミノメチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩酸（１．００ｇ；プロセス１の手順に従って調製した）、炭酸セシウム（５．１３ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）の混合物に、メチル−２−ブロモプロピオネート（０．３５ｃｍ３）を添加し、得られた混合物を７５℃で５時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷まし、水（１００ｃｍ３）を添加した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し（２×１００ｃｍ３）、合わせた有機抽出物を水（１００ｃｍ３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（１．１１ｇ）をカラムクロマトグラフィにより精製した結果［塩基性アルミナ、トルエン−ヘキサン（１：１）で溶離する］、標題の化合物がガムとして得られた（２８４ｍｇ）。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８．４
【０１３０】
Ｂ：実施例２５で述べた方法を使用して、メチル−２−［ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］プロピオネートから実施例３９を調製した。この生成物をジクロロメタン−ジエチルエーテルから再沈澱させた。
融点１２４〜１２９℃；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３５４．４
【０１３１】
実施例４０：ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル）アミノ酢酸ベンジル塩酸
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メチル］−アミノ酢酸リチウム（プロセス１で述べたように調製した；２４９．８ｍｇ）、ＰｙＢｒＯＰ（Ｒ）（３７４．２ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（６７．５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５１ｃｍ３）、およびベンジルアルコール（０．０７９ｃｍ３）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｃｍ３）に溶解し、窒素中で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（２５ｃｍ３）に吸収させてジクロロメタン中に抽出し（３×２５ｃｍ３）、これを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィにより精製した結果［シリカ、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）−ジエチルエーテル（１：１）で溶離する］、所望の化合物がその遊離塩基として得られた。これをジクロロメタンに吸収させ、塩酸塩に換えた。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４３０．３
【０１３２】
実施例４１：ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル）アミノカルボン酸塩酸
Ａ：ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル）アミノカルボン酸ベンジル塩酸
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル）アミノカルボン酸ベンジル（プロセス１５で述べたように調製した；９６．９ｍｇ）を窒素雰囲気中でジクロロメタン（２５ｃｍ３）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルメート（０．２５４ｃｍ３）を添加し、この混合物を７２時間還流下で加熱した。溶媒を蒸発させた後、さらに新たに１−クロロエチルクロロホルメートを添加し（０．２５４ｃｍ３）、この混合物を１００℃で７日間加熱した。冷却した後にメチルアルコール（２５ｃｍ３）を添加し、この混合物を一晩加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を高速液体クロマトグラフィにより精製した［Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＡＢＺ＋カラムを使用；水−アセトニトリル（９５：５）からアセトニトリルだけを通した勾配溶離であり、全て０．０５％ギ酸水溶液で処理した］。生成物を含有する画分を塩酸（５Ｍ）で処理し、揮発物をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去した結果、標題の化合物が得られた（３７．４ｍｇ）。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋４１６．２
【０１３３】
Ｂ：ｃｉｓ−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル）アミノカルボン酸ベンジル塩酸（３７．８ｍｇ）をエチルアルコール（１０ｃｍ３）および塩酸（５Ｍ、１ｃｍ３）に溶かした溶液に、炭素上に担持されたパラジウム（１０％；１７．３ｍｇ）を添加し、この混合物を水素ガス中で（１．５バール）一晩撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグフィ（上記の条件）により精製し、適切な画分を塩酸（５Ｍ）で処理した結果、標題の化合物が得られた（１０ｍｇ）。
陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３２６．０
【０１３４】
実施例４２：ラセミｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチルの分割
実施例４のラセミ化合物、ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチルを、実施例１の手順に従って調製した。次いでこの化合物（２．８７ｇ）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ  ２５０×４．６ｍｍカラム（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ）を使用してキラルＨＰＬＣにより分割するが、このときヘキサン−（２−プロパノール）（９７：３）を用いて流速８ｍＬ／分で室温で溶離した。２種の鏡像異性体（４．８６分および５．８３分）を含有する画分を合わせ、揮発物を除去した結果、所望の生成物が得られた。
【０１３５】
実施例（−）−４：（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチル（０．５８ｇ）を、プロセス１で述べたように加水分解した結果、標題の化合物がオフホワイトの固体として得られた（０．５１ｇ）。
融点１７３〜１８４℃（泡）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．２、［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝９．２６）−２４１．２°
【０１３６】
実施例（＋）−４：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸リチウム
（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸エチル（０．５８ｇ）を、プロセス１で述べたように加水分解した結果、標題の化合物がオフホワイトの固体として得られた（０．５４ｇ）。
融点１４６〜１５４℃（泡）；陽イオンＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３４６．２、［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝８．５３）＋２２０．４°
【０１３７】
注記：特に示さない限り、他の全てのラセミエステルは、実施例４２で例示したキラルＨＰＬＣ技法を使用して分解した。この後、得られた左旋性および右旋性のエステルを加水分解する際、実施例１のステップ９で述べた手順を使用して行った。以下の鏡像異性体が得られた。
【０１３８】
実施例（−）−２３：（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸ナトリウム；鏡像異性体が混在していないエステルから調製した（保持時間＝４．２７分）。
［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．５１）＝−２２８°
【０１３９】
実施例（＋）−２３：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸ナトリウム；鏡像異性体が混在していないエステルから調製した（保持時間＝５．２３分）。
［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．５９）＝＋２２６°
【０１４０】
実施例（−）−１７：（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェノキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸ナトリウム；鏡像体が混在していないエステルから調製した（保持時間＝１４．４０分）。
［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．２９）＝−１８８°
【０１４１】
実施例（＋）−１７：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−フェノキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノメチルカルボン酸ナトリウム；鏡像体が混在していないエステルから調製した（保持時間＝１８．７０分）。
［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．２９）＝＋１９２°
【０１４２】
実施例４３：
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸エチルの分割。ラセミエステルを、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ  ２５０×４．６ｍｍのカラム（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ）上でのキラルＨＰＬＣにより分離するが、このときヘキサン−エチルアルコール−ジイソプロピルエチルアミン（９８：２：０．１）で溶離した。
［（−）−鏡像異性体保持時間＝９．０２分；（＋）−鏡像異性体保持時間＝１０．７５分］：これらのエステルの加水分解により、以下のものが得られた。
【０１４３】
実施例（−）−８：（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１６１〜１６４℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．２、［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝４．１７）＝−２０８．２°
【０１４４】
実施例（＋）−８：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１６７〜１６９℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．２；［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝４．３３）＝＋２２２．４°
【０１４５】
実施例４４：
ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウムの分割。ラセミエステルを、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（２５×２ｃｍ）上でのキラルＨＰＬＣにより分離するが、このとき２−プロパノールで溶離した。
（−）−鏡像異性体保持時間＝７．０分、（＋）−鏡像異性体保持時間＝８．０分；これらのエステルの加水分解により、以下のものが得られた。
【０１４６】
実施例（−）−３４：（−）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１６８〜１７０℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．２；［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．５０）＝−１７６．０°
【０１４７】
実施例（＋）−３４：（＋）−ｃｉｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−６−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル］アミノメチルカルボン酸リチウム
融点１６９〜１７１℃；陽性ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋３９６．１；［α］Ｄ（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．４９）＝＋１７６．５°
【０１４８】
実施例４５
ヒトＧｌｙＴ−１ｂ輸送体を非相同的に発現するＣＨＯ細胞内へのグリシン取込みを決定するための方法
Ａ：クローニング
Ｋｉｍ、Ｋ．Ｍ．他のＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、４５、６０８〜６１７に記載されている方法に従って、ＰＣＲによりｃＤＮＡを生成した。ＡＬＦ  ＤＮＡシーケンサＴＭ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を使用したジデオキシ配列決定法により配列を確かめ、発現構築体ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。
【０１４９】
Ｂ：トランスフェクション
Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｊ．他（１９８９）によりＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ）に記載されている標準的なリン酸カルシウム技法を使用して、ｈＧｌｙＴ−１ｂのＣＨＯ細胞へのトランスフェクションを行った。
【０１５０】
Ｃ：選択
安定にトランスフェクションされた細胞を、１ｍｇ．ｃｍ−３のＧｅｎｅｔｉｃｉｎを含有する増殖培地内で１週間選択した。個々のクローンを拾い上げて次の分析にかけ、陽性細胞を下記のように規定通りに継代培養した。
【０１５１】
Ｄ：培養条件
ｈＧｌｙＴ−１ｂ遺伝子を安定に発現する細胞を、５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（０．５ｍｇ．ｃｍ−３、Ｇｉｂｃｏ）を含有し、１０％Ｆｅｔａｌｃｌｏｎｅ  ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補ったＧｌｕｔａｍａｘ−１（Ｇｉｂｃｏ）を含むＤＭＥＭ−ＮＵＴ．ＭＩＸ．Ｆ１２内で培養した。標準の８０ｃｍ２ベンチレーションフラスコ（２ｍ−６フィルタ、Ｎｕｎｃ）内で維持培養を行い、集密したときに、細胞をトリプシン処理することによって（Ｓｉｇｍａ）継代培養した。
【０１５２】
Ｅ：アッセイ手順
取込み研究用の細胞を、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを含まない９６ウェルプレート内に植え付け（１ウェル当たり１７，０００細胞）、４８時間培養した後に使用した。グリシンの輸送を測定するため、３７℃に事前に温めたＨａｎｋｓの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で２回洗浄し、過剰な流体を除去した後に、０．２００ｃｍ３のＨＢＳＳに溶解した試験化合物を添加した。プレートを３７℃で５分間インキュベーションした後、［３Ｈ］グリシン（０．０５０ｃｍ３、１５０Ｍ−６、２４８Ｂｑ．ｎｍｏｌ−１、ＮＥＮ）を添加し、インキュベーションをさらに１０分間続けた。細胞を氷冷したＨＢＳＳで洗浄することにより取込みを終わらせた後、過剰な流体を除去し、０．２００ｃｍ３のシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。プレートを接着フィルムで密封し、振とうして試料を確実に均質にした後、プレートカウンタでシンチレーションカウントを行った。
【０１５３】
Ｆ：データ分析
活性化合物に関するｐｌＣ５０値を得るため、標準的な曲線の当てはめ手順を使用してデータを分析した（ここでｐｌＣ５０は、取込みの５０％抑制を引き起こす試験化合物濃度の負の対数である）。
【０１５４】
Ｇ：結果
本発明の化合物は、ヒトＧｌｙＴ−２輸送体に比べてヒトＧｌｙＴ−１ｂ輸送体によるグリシンの輸送を選択的に抑制する（ヒトＧｌｙＴ−２輸送体の分子クローニングおよび機能発現が、Ｍｏｒｒｏｗ、Ｊ．Ａ．他のＦＥＢＳ  ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９８、４３９、３３４〜３４０に記載されている）。
【０１５５】
実施例４、８、１７、２３、および３４で述べた化合物のラセミ材料および左旋性鏡像異性体（そのキラル分離は実施例４２〜４４に記述する）のｐｌＣ５０値を表Ｉに示す。
【０１５６】
【表１】
0004290340.tif 000009