(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
0004357114.tif 000031
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ は同一または異なって、水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５ を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５ であり、ＸがＯＲ５ の場合ＹはＨであり、ここでＲ５ は水素原子または保護基を示し、Ｒ１ とＲ５ は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有するビタミンＤ誘導体。
【請求項２】
１位の立体配置がＲ配置である、請求項１記載のビタミンＤ誘導体。
【請求項３】
一般式（５）：
0004357114.tif 000032
（式中、Ｒ７ はトリメチルシリル基または水素原子を示し、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ は同一または異なって水素原子または保護基を示す）
を有する化合物。
【請求項４】
一般式（１）：
0004357114.tif 000033
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ は同一または異なって、水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５ を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５ であり、ＸがＯＲ５ の場合ＹはＨであり、ここでＲ５ は水素原子または保護基を示し、Ｒ１ とＲ５ は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有するビタミンＤ誘導体の製造方法であって、一般式（４）：
0004357114.tif 000034
（式中、Ｒ１ は水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５ を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５ であり、ＸがＯＲ５ の場合ＹはＨであり、ここでＲ５ は水素原子または保護基を示し、Ｒ１ とＲ５ は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有する化合物を、一般式（５）：
0004357114.tif 000035
（式中、Ｒ７ は水素原子を示し、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ は同一または異なって水素原子または保護基を示す）
を有する化合物と反応させることを含む方法。
【請求項５】
一般式（５）の化合物において３位のＯＲ２ 基の立体配置がＲ配置であり、製造される一般式（１）の化合物の１位の立体配置がＲ配置である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
一般式（１）：
0004357114.tif 000036
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ は同一または異なって、水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５ を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５ であり、ＸがＯＲ５ の場合ＹはＨであり、ここでＲ５ は水素原子または保護基を示し、Ｒ１ とＲ５ は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有するビタミンＤ誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
カルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬または抗腫瘍剤である、請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、２４位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体に関する。さらに詳細には本発明は、２β位に置換基を有し、かつ２４位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体に関する。
背景技術
近年、ビタミンＤ誘導体の生理活性が明らかにされてきている。ビタミンＤ類の１種である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３はカルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など広範な生理活性を示すことが知られている。
しかしながら、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、投与量あるいは投与方法によっては高カルシウム血症を起こすという欠点を有しており、例えば、抗腫瘍剤、抗リウマチ剤としての使用には不適である。このため、最近ビタミンＤ誘導体のこれらの作用の分離を目的として多数のビタミンＤ誘導体が合成されその生理活性が検討されている。
多数のビタミンＤ３誘導体の中でも、２β位に置換基を有するビタミンＤ３誘導体のあるものは、生体内カルシウムの調節作用、腫瘍細胞などの分化誘導作用などの生理活性を有し、医薬、例えば骨粗鬆症、骨軟化症などのカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬または抗腫瘍剤として有用であることが知られている（特公平３−１４３０３号、特開昭６１−２６７５４９号、特開平６−４１０５９号などを参照）。これらの中でも、２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は高い血中持続性を有する骨組鬆薬としてその実用化が期待されている。
また、ビタミンＤ３誘導体の合成方法としては、例えば、ステロイド化合物を出発化合物として用い、そのＡ環部分をエポキシ化した後に開環することによって２位に置換基を導入する方法（特開昭６１−２６７５４９号）、あるいはビタミンＤ誘導体のＡ環部分とＣＤ環部分とを別々に合成した後、これらを結合させる方法などが知られている。そして、特開平６−２５０３９号あるいは特願平９−５３３１６号（特開平１０−２５１１８３号として公開）にはビタミンＤ誘導体のＡ環部分の合成法が記載されている。
上記のように２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は有用な医薬としてその開発が進められている一方、その代謝産物の研究も行われている。最近、このような２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の代謝産物の研究が進められるにつれて、その代謝産物の中には側鎖がヒドロキシル化されたものが含まれているらしいことが示唆されるようになった。しかしながら、例えばこのような２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３誘導体骨格の２４位がヒドロキシル化された化合物の合成についてはこれまでに報告されていない。
発明の開示
本発明の目的の一つは、２４位がヒドロキシル化された新規なビタミンＤ誘導体を提供することである。
本発明のもう一つ別の目的は、上記した２４位がヒドロキシル化された新規なビタミンＤ誘導体を合成するのに有用な新規な合成中間体、具体的にはビタミンＤ誘導体骨格のＡ環部分に対応する中間体化合物並びにＣＤ環部分に対応する中間体化合物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、上記した本発明による合成中間体を使用する本発明による２４位がヒドロキシル化された新規なビタミンＤ誘導体の製造方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、上記した本発明による新規な合成中間体を使用する、２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の製造方法を提供することである。
本発明者は、上記課題を解決することを目的として、ビタミンＤ骨格のＣＤ環部分の合成、Ａ環部分の合成、並びに上記ＣＤ環部分とＡ環部分とのカップリングの諸反応を検討した結果、ＣＤ環部分としての１−［４，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，５−ジメチルヘキシル］−４−ブロモメチレン−７ａ−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン並びにＡ環部分としての３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−１−オクテン−７−インを各々合成し、これらをカップリングさせることによって目的とする２４位に水酸基を有するビタミンＤ３誘導体を合成することに成功し、本発明を完成するに至った。
本発明の第１の側面によれば、一般式（１）：
0004357114.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５であり、ＸがＯＲ５の場合ＹはＨであり、ここでＲ５は水素原子または保護基を示し、Ｒ１とＲ５は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有するビタミンＤ誘導体が提供される。
上記一般式（１）において、好ましくは１位の立体配置はＲ配置である。
本発明の第２の側面によれば、一般式（２）：
0004357114.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ６は同一または異なって水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５であり、ＸがＯＲ５の場合ＹはＨであり、ここでＲ５は水素原子または保護基を示し；Ｒ１とＲ５は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有する化合物、一般式（３）：
0004357114.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５であり、ＸがＯＲ５の場合ＹはＨであり、ここでＲ５は水素原子または保護基を示し、Ｒ１とＲ５は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有する化合物、並びに一般式（４）：
0004357114.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５であり、ＸがＯＲ５の場合ＹはＨであり、ここでＲ５は水素原子または保護基を示し、Ｒ１とＲ５は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有する化合物が提供される。これらの化合物は一般式（１）の化合物の合成に有用な中間体化合物である。
本発明の第３の側面によれば、一般式（５）：
0004357114.tif 000006
（式中、Ｒ７はトリメチルシリル基または水素原子を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子または保護基を示す）
を有する化合物が提供される。この化合物は一般式（１）の化合物の合成に有用な中間体である。
本発明の第４の側面によれば、一般式（１）：
0004357114.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５であり、ＸがＯＲ５の場合ＹはＨであり、ここでＲ５は水素原子または保護基を示し、Ｒ１とＲ５は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有するビタミンＤ誘導体の製造方法であって、一般式（４）：
0004357114.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５であり、ＸがＯＲ５の場合ＹはＨであり、ここでＲ５は水素原子または保護基を示し、Ｒ１とＲ５は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有する化合物を、一般式（５）：
0004357114.tif 000009
（式中、Ｒ７は水素原子を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子または保護基を示す）
を有する化合物と反応させることを含む方法が提供される。
上記方法において好ましくは、一般式（５）の化合物において３位のＯＲ２基の立体配置はＲ配置であり、製造される一般式（１）の化合物の１位の立体配置はＲ配置である。
本発明の第５の側面によれば、一般式（６）：
0004357114.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子または保護基を示す）
を有するビタミンＤ誘導体の製造方法であって、一般式（７）：
0004357114.tif 000011
（式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示す）
を有する化合物を、一般式（５）：
0004357114.tif 000012
（式中、Ｒ７は水素原子を示し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子または保護基を示す）
を有する化合物と反応させることを含む方法が提供される。
本発明の第６の側面によれば、一般式（１）：
0004357114.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子または保護基を示し；ＸおよびＹはＨまたはＯＲ５を示し、ＸがＨの場合ＹはＯＲ５であり、ＸがＯＲ５の場合ＹはＨであり、ここでＲ５は水素原子または保護基を示し、Ｒ１とＲ５は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい）
を有するビタミンＤ誘導体を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、例えば、カルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬または抗腫瘍剤として使用できる。
発明を実施するための好ましい形態
以下に本発明のより詳細な態様、並びに本発明を実施するための具体的方法を説明する。
本明細書中において、Ｒ１〜Ｒ６は各々水素原子または保護基である。保護基とは水酸基の保護基を意味し、分子の他の部分に実質的に悪影響を及ぼすことなく、慣用的な保護基離脱手段（例えば、加水分解、酸化分解、還元分解、加水素分解など）によって除去することができる任意の保護基を意味する。
保護基の非限定的具体例としては、以下のものが挙げられる。
（Ｉ）ＲａＣＯ−で表されるアシル基（式中、Ｒａは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、アリール基を示す）；例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプロイル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル基など；
（ＩＩ）ＲｂＯＣＯ−で表されるアルコキシカルボニル基（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基、Ｃ７−Ｃ９アラルキル基、アリール基を表す）；例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル基など；
（ＩＩＩ）下記式
0004357114.tif 000014
で表される３置換シリル基（式中、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは同一または異なり、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基またはＣ７−Ｃ９アラルキル基格示す）：例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル基など：
（ＩＶ）下記式
0004357114.tif 000015
で表される１−アルコキシ又は１−メルカプトアルキル基（式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、ＲｇおよびＲｇ’は各々水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；Ｒｈは置換または未置換のＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、ここで置換基としては、低級アルコキシ基、塩素等のハロゲン原子、トリメチルシリル基などのアルキル置換シリル基、あるいはアルコキシ基又はハロゲン原子等の置換基を有していてもよいフェニル基などが挙げられる。）；
例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチル、メトキシイソプロピル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、β−トリクロロエチルオキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、およびｐ−クロロベンジルオキシメチル基など：
（Ｖ）下記式
0004357114.tif 000016
で表される２−オキサシクロアルキル基（式中、ｎは３から６の整数である）：例えば、テトラヒドロフラリル、テトラヒドロピラニル基など；
（ＶＩ）ベンジル基などのアラルキル基：
あるいは、本発明においてＲ１とＲ５は一緒になって、ビシナル−ジオールの保護基を形成していてもよい。
ビシナル−ジオールの保護基の例としてばアセタール型もしくはケタール型またはオルトエステル型の保護基が挙げられる。具体例としては、アセタール型もしくはケタール型の保護基として、メチレン基、ジフェニルメチレン基、エチリデン基、１−ｔ−ブチルエチリデン基、１−フェニルエチリデン基、（４−メトキシフェニル）エチリデン基、２，２，２−トリクロロエチリデン基、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基、ベンジリデン基、ｐ−メトキシベンジリデン基、２，４−ジメトキシベンジリデン基、３，４−ジメトキシベンジリデン基、２−ニトロベンジリデン基などが挙げられ、オルトエステル型の保護基として、メトキシメチレン基、エトキシメチレン基、ジメトキシメチレン基、１−メトキシエチリデン基、１−エトキシエチリデン基、１，２−ジメトキシエチリデン基、α−メトキシベンジリデン基、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン基、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン基、２−オキサシクロペンチリデン基などが挙げられる。
本発明の一般式（１）を有する化合物は新規化合物であり、例えば、ビタミンＤ誘導体のＡ環部分とＣＤ環部分とを予め別個に合成し、カップリングさせることによって合成することができる。
Ａ環部分としては一般式（５）を有する化合物を使用することができる。一般式（５）を有する化合物も新規化合物であり、本発明の一般式（１）を有する化合物を合成するための有用な中間体である。一般式（５）を有する化合物は、例えば、下記の実施例２１に記載する通り、特願平９−５３３１６号（特開平１０−２５１１８３号として公開；この出願の内容は全て参考文献として本明細書の中に取り込まれる）に記載された１，２−エポキシ−４−ピバロイルオキシ−３−（３’−ピバロイルオキシプロポキシ）−５−ヘキセンから出発して、アセチレンを付加させた後、保護基を適宜、付加および／または脱離および／または置換することにより合成することができる。アセチレンの付加反応は、トリメチルシリル基などの保護基を有するアセチレンの不活性溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）など）溶液に金属アルキル（ｎ−ブチルリチウムなど）の溶媒溶液を加えて金属−アセチレン−保護基の構造を有する化合物を生成させた後に、１，２−エポキシ−４−ピバロイルオキシ−３−（３’−ピバロイルオキシプロポキシ）−５−ヘキセンの溶媒中溶液を添加して、反応させることによって行うことができる。反応温度は溶媒の種類等に応じて適宜選訳すことができ、一般的には、−７８℃から０℃、好ましくは−７８℃から−５０℃である。反応時間も適宜選択でき、一般的には、１時間から５時間、好ましくは２時間から３時間である。
一方、ＣＤ環部分としては、一般式（４）を有する化合物を使用することができる。一般式（４）を有する化合物は、一般式（２）を有する化合物から一般式（３）を有する化合物を経て合成することができる。一般式（２）〜（４）を有する化合物はいずれも新規化合物であり、本発明の一般式（１）を有する化合物および２４位に水酸基を有する各種ビタミンＤ誘導体を合成するための有用な中間体である。
一般式（２）を有する化合物は、例えば、以下の実施例１から１５に記載する通り、ビタミンＤ２より５工程を経て得られるスルホン化合物（Ｘ．Ｚｈａｏ，Ｐ．Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｍ．Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅ，Ｋ．Ａｌｌｅｗａｅｒｔ，Ｈ．Ｖａｎ  ＢａｅｌｅｎおよびＲ．Ｂｏｕｉｌｌｏｎ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３，１８６３（１９９３）に記載）を出発化合物として使用し、Ｓｃｈｉｋらの方法（Ｅ．Ｓｃｈｒｏｅｔｔｅｒ，Ｂ．Ｓｃｈｏｅｎｅｃｋｅｒ，Ｕ．Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ，Ｐ．ＤｒｏｅｓｃｈｅｒおよびＨ．Ｓｃｈｉｃｋ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９３（１９９０））を参照して、側鎖部分の構築を行い、保護・脱保護の工程を経て合成することができる。
次いで、一般式（２）を有する化合物を酸化に付して、４位の水酸基をオキソ基に変換することにより一般式（３）を有する化合物を得ることができる。この酸化反応は、例えば以下の実施例１６、１７および１８に記載されているような条件で行うことができる。この酸化条件ではケトンのアルファ位のエピマーを生じることは全くない。例えば、ＰＣＣを用いるとエピマーを生じる場合がある。
次いで、一般式（３）を有する化合物を、例えば実施例１９および２０に記載されているような条件下で４位のオキソ基をブロモメチレン基に変換することによって一般式（４）を有する化合物を得ることができる。この反応ではブロモメチレン基を望ましいＥ配置に構築できる（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｊ．ＤｕｍａｓおよびＭ．Ｖｉｌｌａ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１４，９８３６−９８４５（１９９２））。
以上のようにして得られたＡ環部分に相当する一般式（５）を有する化合物とＣＤ環部分に相当する一般式（４）を有する化合物とを、例えば実施例２２に記載されているような条件下でカップリングさせることにより、２４位に保護基を有していてもよい水酸基を有するビタミンＤ誘導体を得ることができる。
カップリング反応は、例えば、ＴＨＥ、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で上記化合物を反応させることによって行うことができる。これらの溶媒は単独で用いても混合して用いてもよい。好ましい溶媒としてはトルエンがあげられる。反応温度は特に限定されないものの、一般的には２５〜１４０℃、好ましくは６０〜１１０℃である。反応時間も特に限定されないものの、一般的には２〜１２時間、好ましくは３〜６時間である。
なお、カップリング反応後に必要に応じて水酸基の保護基を脱離することによって活性なビタミンＤ誘導体を得ることができる。なお、保護基の付加および脱離については当業者に周知である。
また本発明によれば、一般式（５）を有する化合物（ビタミンＤ誘導体のＡ環部分に相当）を使用する、有用な生理活性を有する２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（この化合物自体は公知）の合成方法が提供される。即ち、一般式（５）を有する化合物を、一般式（７）を有する化合物とカップリングさせることにより所望の生成物を得ることができる。このカップリング反応の条件は、一般式（５）の化合物と一般式（４）の化合物とのカップリング反応について上記した条件と同様であり、当業者ならば適宜選択できる。
また、本発明によれば一般式（１）を有する化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物の剤型は特に限定されず、その用途などに応じて、錠剤、カプセル剤、分散剤、溶液、懸濁液、乳剤など任意の形態をとることができる。本発明の医薬組成物は、治療的に有効量の一般式（１）の化合物を含み、また所望により薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含むことができる。
本発明の医薬組成物の投与経路としては、経口投与でも非経口投与でもよく、非経口投与では、静脈内、筋肉内、腹腔内、外用など任意の投与経路を使用できる。
また、投与量も特に限定されず、患者の体重、性別、病状の度合いなどに応じて適宜設定することができ、一般的には０．００１μｇ／ｋｇ／日〜１０００μｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１μｇ／ｋｇ／日〜１０μｇ／ｋｇ／日程度である。
また、投与回数も限定されず、上記投与量を一日一回から数回に分けて投与してもよく、投与期間も、数日〜数週間または数週間〜数カ月間に渡って投与することができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
実施例
実施例１：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−２−フェニルスルホニルエチル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物５）の合成
氷冷下、［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−２−フェニルスルホニルエチル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物４；３３４ｍｇ，９９４μｍｏｌ）、ピリジン（２００μｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１８８μｌ，１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標題化合物（３６８ｍｇ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．８６（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２−７．９６（５Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４５，１７３５，１３１０，１２５０，１１５０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋−ＡＣ），１３５（１００％）；
ＵＶ  λ  ｍａｘ  ｎｍ：２７０，２６３，２５７，２１７．
実施例２：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチル−２−フェニルスルホニルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物７ａ）の合成
アルゴン雰囲気下、−２０℃で［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−２−フェニルスルホニルエチル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（実施例１で得たもの、１６０ｍｇ，４２３μｍｏｌ）および２（Ｒ），３−ジヒドロキシ−３−メチル−１−パラトルエンスルホニルオキシブタン（Ｒ．ＤｕｍｏｎｔおよびＨ．Ｐｆａｎｄｅｒ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，６６，８１４（１９８３）並びにその中の引用文献に記載）（２３２ｍｇ，８４７μｍｏｌ）のＴＨＥ（１５ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６３Ｍ，２．３ｍｌ，３．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール：ジクロロメタン＝０．３：５）で精製し、無色泡状の標題化合物（１３１ｍｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．６７（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２−７．９４（５Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３５００（ｂｒ），２９３５，１３００，１２８０，１１３５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋＋１），７１（１００％）；
ＵＶ  λ  ｍａｘ  ｎｍ：２７１，２６３，２５７，２１６．
実施例３：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−１４（Ｓ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチル−２−フェニルスルホニルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物７ｂ）の合成
［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−２−フェニルスルホニルエチル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物４；３０５ｍｇ，９０８μｍｏｌ）、２（Ｓ），３−ジヒドロキシ−３−メチル−１−パラトルエンスルホニルオキシブタン（Ｒ．ＤｕｍｏｎｔおよびＨ．Ｐｆａｎｄｅｒ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，６６，８１４（１９８３）並びにその中の引用文献に記載）（化合物６ｂ；２４９ｍｇ，９０９μｍｏｌ）、ＴＨＥ（２０ｍｌ）およびｎ−ブチルリチウム（１．６９Ｍ，４．３ｍｌ，７．２７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例２の合成と同様の操作を行った（カラムクロマトグラフィーの溶媒のみ酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）。無色油状の標題化合物（１１０ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．６９（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５３−７．９４（５Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４６０（ｂｒ），２９２５，１２８０，１１３５，１０７５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋＋１），６０（１００％）
実施例４：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物８ａ）の合成
実施例２で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチル−２−フェニルスルホニルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物７ａ；１０４ｍｇ，２３７μｍｏｌ）のＴＨＥ（５．５ｍｌ）およびメタノール（３．５ｍｌ）溶液に、ナトリウムアマルガム（５％，５．０１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液にメタノール（５．４ｍｌ）および水（５．４ｍｌ）を加え、さらに３０分間撹拌した。アマルガムをデカンテーションにより除去後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール：ジクロロメタン＝０．３：５）で精製し、無色泡状の標題化合物（６８ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４００（ｂｒ），２９３０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋），１３５（１００％）
実施例５：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物８ｂ）の合成
実施例３で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチル−２−フェニルスルホニルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物７ｂ；２１６ｍｇ，４９３μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍｌ）、メタノール（７．５ｍｌ）およびナトリウムアマルガム（５％，１２．４ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４の合成と同様の操作を行った。無色油状の標題化合物（１００ｍｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；  ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４００（ｂｒ），２９３０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ），６０（１００％）
実施例６：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−３−［２，２，４，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２（Ｒ）−イル］プロピル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物９ａ）の合成
実施例４で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物８ａ；８６ｍｇ，２８９μｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ，２．９３ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１９．５ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）（６．５ｍｇ，３４．２μｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ）を添加し、減圧濃縮後、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エタノール：ジクロロメタン＝０．２：５）で精製し、無色プリズム晶の粗製の標題化合物（１０７ｍｇ）を得、これをこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４８５（ｂｒ），２９２０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋），３２３（１００％）
実施例７：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−３−［２，２，４，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２（Ｓ）−イル］プロピル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物９ｂ）の合成
実施例５で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物８ｂ；１００ｍｇ，２８９μｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（３．８ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）、アセトン（２３ｍｌ），ＴｓＯＨ（１５ｍｇ，７８．９μｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２０ｍｇ）を使用し、実施例６の合成と同様の操作を行った。無色油状の標題化合物（７６ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．９Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３５２０（ｂｒ），２９３０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ＋−Ｍｅ，１００％）
実施例８：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−３−［２，２，４，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２（Ｒ）−イル］プロピル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１０ａ）の合成
実施例６で得た粗製の［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−３−［２，２，４，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２（Ｒ）−イル］プロピル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物９ａ；１０７ｍｇ）、ピリジン（１２８μｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１２０μｌ，１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標題化合物（９１ｍｇ，［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンからみて８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．８９（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４０，１７３５：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋−Ｍｅ，１００％）．
実施例９：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−３−［２，２，４，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２（Ｓ）−イル］プロピル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１０ｂ）の合成
実施例７で得た［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−３−［２，２，４，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２（Ｓ）−イル］プロピル］−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物９ｂ；７６ｍｇ，２２５μｍｏｌ）、ピリジン（５００μｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）および無水酢酸（２５０μｌ，２．６４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８の合成と同様の操作を行った。淡黄色油状の標題化合物（８２ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．８９（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９３０，１７３５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋−Ｍｅ，１００％）．
実施例１０：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１１ａ）の合成
実施例８で得た［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−３−［２，２，４，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２（Ｒ）−イル］プロピル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１０ａ；４６ｍｇ，１２１μｍｏｌ）に１％ヨウ素／メタノール（２ｍｌ）を加え、４．５時間加熱還流した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液に注ぎ、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出し、２回水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標題化合物（２５ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．８９（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４５５（ｂｒ），２９３０，１７３５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋−Ａｃ−Ｈ２Ｏ），５９（１００％）．
実施例１１：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１１ｂ）の合成
実施例９で得た［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［１（Ｓ）−メチル−３−［２，２，４，４−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２（Ｓ）−イル］プロピル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１０ｂ；３４ｍｇ，８９．５μｍｏｌ）、酢酸（２４０μｌ）、水（１．９９ｍｌ）およびエタノール（２．６ｍｌ）の混合物を７０℃で５日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標題化合物（２５ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．８８（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３２（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４６０（ｂｒ），２９３５，１７３０：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋），１３５（１００％）．
実施例１２：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１２ａ）の合成
氷冷下、実施例１０で得た［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１１ａ；４６ｍｇ，１３５μｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３５５μｌ，３．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＳＯＴｆ）（４６６μｌ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷した１Ｎ塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標題化合物（７１ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４５，１７４５：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３（Ｍ＋−Ｍｅ），１７３（１００％）．
実施例１３：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１２ｂ）の合成
実施例１１で得た［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ジヒドロキシ−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１１ｂ；３１ｍｇ，９１．２μｍｏｌ）、２，６−ルチジン（６４μｌ，５５０μｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（８４μｌ，３６６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１２の合成と同様の操作を行った。無色油状の標題化合物（４７ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）：
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４５，１７３５：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３（Ｍ＋−Ｍｅ），１７３（１００％）．
実施例１４：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物３ａ）の合成
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）（２０ｍｇ，５２８μｍｏｌ）のＴＨＥ（１ｍｌ）懸濁液に、実施例１２で得た［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１２ａ；７１ｍｇ，１２５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、アルゴン雰囲気下、同温度で１．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｎの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（５滴）を滴下し、さらにロッシェル塩水溶液を加えて酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標題化合物（６３ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）：
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４２５（ｂｒ），２９２５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋−Ｍｅ），１７３（１００％）．
実施例１５：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物３ｂ）の合成
ＬｉＡｌＨ４（６．３ｍｇ，１６６μｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）および実施例１３で得た［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１２ｂ；４７ｍｇ，８２．７μｍｏｌ）を使用し、実施例１４の合成と同様の操作を行った。無色油状の標題化合物（４４ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０６７（３Ｈ，ｓ），０．０７２（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ）：
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４３０（ｂｒ），２９２０；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋−Ｍｅ），１７３（１００％）．
上記実施例１から１５の反応を下記にまとめて示す。
0004357114.tif 000017
実施例１６：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オン（化合物２ａ）の合成
実施例１４で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物３ａ；１６．４ｍｇ，３１．２μｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（５．５ｍｇ，４６．９μｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス４Ａ（６ｍｇ）のジクロロメタン（１．３ｍｌ）懸濁液に、テトラｎ−プロピルアンモニウムパールテネート（ＴＰＡＰ，０．６ｍｇ，１．７１μｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。皮応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標題化合物（１４ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．６３（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９５０，１７１５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋），１７３（１００％）．
参考例１：１（Ｓ），３（Ｒ），２４（Ｒ），２５−テトラキス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物１５ａ）の合成
アルゴン雰囲気下、−８０℃で、２−［３’，５’−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２’−メチレンシクロヘキシリデン］−１−ジフェニルホスホリルエタン（化合物１３、Ｓ．Ｈａｔａｋｅｙａｍａ他，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５４，３５１５（１９８９）に記載）（４５ｍｇ，７７．３μｍｏｌ）のＴＨＥ（０．５ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．４７ｍｏｌ／ｌ，８８μｌ，１２９μｍｏｌ）を滴下し、同温度で５分間撹拌後、実施例１６で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オン（化合物２ａ；８．７ｍｇ，１６．６μｍｏｌ）のＴＨＦ（３００μｌ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌した後、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状の標題化合物（７ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０７（１５Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．５３（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．８７７（９Ｈ，ｓ），０．８８１（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１５−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８８（Ｍ＋），１７３（１００％）；
ＵＶ  λ  ｍａｘ  ｎｍ：２６４，ｍｉｎ  ｎｍ：２２７．
参考例２：１（Ｓ），３（Ｒ），２４（Ｒ），２５−テトラヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物１４ａ）の合成
参考例１で得た１（Ｓ），３（Ｒ），２４（Ｒ），２５−テトラキス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物１５ａ；７ｍｇ，７．８８μｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（３ｍｌ）溶液にテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（１ｍｏｌ／ｌ，３００μｌ，３００μｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下、１０５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、２回水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をプレパラティブＴＬＣ（エタノール：ヘキサン＝３：２５）で精製し、白色粉末状の標題化合物（２．７ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．６Ｈｚ），３．３１−３．３７（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４８（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８０（ｂｒ），２９２５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋），１３４（１００％）；
ＵＶ  λ  ｍａｘ  ｎｍ：２６４，ｍｉｎ  ｎｍ：２２７．
上記実施例１６および参考例１および２の反応を下記にまとめて示す。
0004357114.tif 000018
実施例１７：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−１４（Ｓ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オンの合成
0004357114.tif 000019
［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（２３．７ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にＮＭＯ（７．８ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）と４Ａモレキュラーシーブス（１９．０ｍｇ）を加え、アルゴン気流中室温下１時間撹拌し、さらにＴＰＡＰ（０．８ｍｇ，０．００２３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物（２３．７ｍｇ，１０３％）を無色油状物として得た。
［α］Ｄ２４−５．３°（ｃ１．１８５，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１７１６，１４６７，１２５２ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１１．１Ｈｚ），１．２０−２．２８（ｍ，１６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２１２．２，８１．２，７６．４，６２．１，５６．８，５０．０，４１．１，３９．１，３６．２，３４．１，２９．７，２９．０，２７．８，２６．２，２６．０，２４．２，２３．２，１９．２，１８．８，１８．３，１８．２，１２．５，−１．８，−１．９，−３．１，−３．７．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １７３，５０９（Ｍ＋−ＣＨ３），４６７（Ｍ＋−５７），
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ５７Ｏ３Ｓｉ２の計算値  ５０９．３８４６；実測値  Ｃ２９Ｈ５７Ｏ３Ｓｉ２  ５０９．３８５２．
実施例１８：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オンの合成
0004357114.tif 000020
［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（１５．４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にＮＭＯ（７．０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）と４Ａモレキュラーシーブス（１４．０ｍｇ）を加え、アルゴン気流中室温下１時間撹拌し、さらにＴＰＡＰ（０．８ｍｇ，０．００２３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物（１４．８ｍｇ，９６％）を無色油状物として得た。
［α］Ｄ２３＋１７．０°（ｃ０．８３，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１７１６，１４６０，１２５２ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１１．１Ｈｚ），１．２０−２．３４（ｍ，１６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２１２．２，８１．０，７６．４，６２．１，５６．７，５０．０，４１．１，３９．１，３６．３，３３．８，２９．６，２９．０，２７．６，２６．２，２５．９，２４．２，２３．６，１９．２，１８．９，１８．３，１８．２，１２．６，−１．８，−１．９，−３．１，−３．９．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １７３，５０９（Ｍ＋−ＣＨ３），４６７（Ｍ＋−５７），
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ５７Ｏ３Ｓｉ２の計算値  ５０９．３８４６；実測値  Ｃ２９Ｈ５７Ｏ３Ｓｉ２  ５０９．３８４５．
実施例１９：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
0004357114.tif 000021
（ブロモメチレン）トリフェニルホスホニウムブロミド（１５９．３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍｌ）溶液に−６０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，３５５μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流中１時間撹拌し、さらに実施例１７で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オン（２３．９ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３ｍｌ）を加え、すぐに反応温度を室温にした。１時間後、ｎ−ヘキサンで希釈し、シリカゲルでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（１５．６ｍｇ，５７％）を黄色油状物として得た。
［α］Ｄ２３＋４７．３１°（ｃ０．７８，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１４６６，１２５２ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ），２．８２−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．００−２．１６（ｍ，１６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４５．３，９７．４，８１．２，７６．４，５６．０，５５．９，４５．６，４０．０，３６．７，３４．２，３１．２，２９．７，２９．０，２７．９，２６．２，２５．９，２３．２，２２．７，２２．１，１８．９，１８．３，１８．２，１１．９，−１．８，−１．９，−３．１，−３．７．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ７３，５８５（Ｍ＋−ＣＨ３），５４３（Ｍ＋−５７），
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ５２Ｏ２Ｓｉ２Ｂｒの計算値  ５４３．２６８９；測定値  Ｃ２７Ｈ５２Ｏ２Ｓｉ２Ｂｒ５４３．２６９２．
実施例２０：［３ａ（Ｒ）］−１  Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
0004357114.tif 000022
（ブロモメチレン）トリフェニルホスホニウムブロミド（１３０．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に−６０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，２９０μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流中１時間撹拌し、さらに実施例１８で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オン（１９．６ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３ｍｌ）を加え、すぐに反応温度を室温にした。１時間後、ｎ−ヘキサンで希釈し、シリカゲルでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（１１．０ｍｇ，４９％）を黄色油状物として得た。
［α］Ｄ２１−１０６．１８°（ｃ０．５５，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１４６７，１２５３ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６４（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．２０−２．０４（ｍ，１６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４５．３，９７．４，８１．１，７６．４，５６．０，５５．９，４５．６，４０．０，３６．８，３３．９，３１．２，２９．６，２９．１，２７．７，２６．２，２６．０，２３．６，２２．７，２２．２，１９．０，１８．３，１８．２，−１．８，−１．９，−３．１，−３．９．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ７３，５８５（Ｍ＋−ＣＨ３），５４３（Ｍ＋−５７），
ＨＲＭＳ（ＥＩ）  Ｃ３０Ｈ５８Ｏ２Ｓｉ２Ｂｒの計算値  ５８５．３１５０；実測値  Ｃ３０Ｈ５８Ｏ２Ｓｉ２Ｂｒ５８５．３１３４．
実施例２１：３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−１−オクテン−７−インの合成
0004357114.tif 000023
トリメチルシリルアセチレン（８．４ｍｌ，１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．５９Ｍのｎ−ヘキサン溶液（３５．２ｍｌ，５６．０ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌後、さらに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１１．９ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。−７８℃で１，２−エポキシ−４−ピバロイルオキシ−３−（３’−ピバロイルオキシプロポキシ）−５−ヘキセンの１：１の（４Ｒ）−および（４Ｓ）−エピマー混合物（４．２４ｇ．１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６５ｍｌ）を滴下し、２時間撹拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下溶媒を留去し、黄色油状物（５．１ｇ）を得た。
続いて、上記の黄色油状物（５．１ｇ）にメタノール（８０ｍｌ）、１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を加え、室温で１時間３０分間撹拌した。氷冷下濃塩酸で中和した後、トルエン共沸で水を除去し、ＴＨＦで抽出した。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をショートカラム（酢酸エチル）で精製し、トリオール化合物である３，５−ジヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１−オクテン−７−イン（１．７３ｇ）を得た。
上記のトリオール化合物（１．７３ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．３ｍｌ，０．４ｍｏｌ）とＴＢＳＯＴｆ（１０．７ｍｌ，４０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間３０分間０℃で撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、フラクション１（エピマー混合物＝１．１２６５ｇ）、フラクション２（エピマー混合物＝２．４８０４ｇ）、フラクション３（Ｓ体＝３３４．８ｍｇ）を得た（エピマー混合物の収量＝３．９４１７ｇ、エポキシドから見て６０％）。さらに、フラクション１をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で分離し、Ｒ体（１６９．３ｍｇ）、エピマー混合物（７８９．４ｍｇ）を得た。
Ｒ体
［α］Ｄ２５＋１５．４°（ｃ０．５２，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１４，１４６８，１２５４ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，１７．４Ｈｚ），５．２６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１７．１Ｈｚ），５．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ），３．６０−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．６Ｈｚ），２．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１７．１Ｈｚ），１．９２（ｔ，１Ｈ，２．７Ｈｚ），１．７８（ｑｕｉｎｔ．２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８９−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３８．５，１１６．０，８６．９，８３．２，７４．４，７２．１，６９．５，６０．５，３３．７，２６．１，２６．０，２３．３，１８．５，１８．４，−４．３，−４．４，−４．５，−５．２．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  １４７（１００％），５５６，５４１，４９９．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２８Ｈ５７Ｏ４Ｓｉ３の計算値  ５４１．３５６５；実測値  Ｃ２８Ｈ５７Ｏ４Ｓｉ３５４１．３５４７．
Ｓ体
［α］Ｄ２５−２．３°（ｃ０．８０，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）３３１４，１４６８，１２５４ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１０．２Ｈｚ，１７．４Ｈｚ），５．２６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１７．１Ｈｚ），５．１４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ），３．８５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．７４（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１２．９Ｈｚ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，５．７Ｈｚ），２．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ），１．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．７４（ｑｕｉｎｔ．２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０３−０．１２（ｍ，１８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３８．２，１１６．１，８５．７，８２．３，７４．４，７１．０，６９．８，６９．７，６０．３，３３．７，２６．１，２６．０，２３．３，１８．５，１８．２，１８．２，−４．２，−４．３，−４．４，−４．７，−５．２．
実施例２２：（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，２４Ｓ）−１，３，２４，２５−テトラキス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
0004357114.tif 000024
トリフェニルホスフィン（２．４ｍｇ，０．００９２ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（１．７ｍｇ，０．００１６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）の混合溶液を室温で１０分間撹拌後、実施例１９で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（１５．６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）と実施例２１で得た３（Ｒ）−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−１−オクテン−７−イン（９．６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２ｍｌ）混合溶液を加えて４時間加熱還流した。ｎ−ヘキサンで希釈後、シリカゲルでろ過し、減圧下濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝２：１）で精製し、表題化合物（６．２ｍｇ，３４％）を無色油状物として得た。
［α］Ｄ２３＋１０．７°（ｃ０．３１，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１４６７，１２５２ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．４６（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．１Ｈｚ），２．２２（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３．８Ｈｚ），１．２０−２．０５（ｍ，１８Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８２−０．９４（ｍ，４８Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ），０．０２−０．１０（ｍ，３０Ｈ）．
実施例２３：（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，２４Ｒ）−１，３，２４，２５−テトラキス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
0004357114.tif 000025
出発物質として［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｓ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ（Ｒ）−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデンの代わりに、実施例２０で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［４（Ｒ），５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１（Ｓ），５−ジメチルヘキシル］−４（Ｅ）−ブロモメチレン−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンを使用した以外は、実施例２２と同様の操作で、表題化合物（６．３ｍｇ、３６％）を無色油状物として得た。
［α］Ｄ２３＋２５．８°（ｃ０．２８，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１４６７，１２５２ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．４６（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），２．２３（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，３．３Ｈｚ），１．２０−２．０５（ｍ，１８Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８２−０．９４（ｍ，４８Ｈ），０．５２（ｓ，３Ｈ），０．０２−０．１０（ｍ，３０Ｈ）．
実施例２４：（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，２４Ｓ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２４，２５−テトラオールの合成
アルゴン雰囲気下、（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，２４Ｓ）−１，３，２４，２５−テトラキス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物２０ａ；５．１ｍｇ，４．７３μｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍｌ）溶液に１Ｍ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（２３７μｌ，２３７μｍｏｌ）を加え、外温１０５℃で２時間加熱撹拌した。反応溶液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、水（２回）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をプレパラティブＴＬＣ（シリカゲル厚０．２５ｍｍ、ジクロロメタン；エタノール＝５：１）により精製し、無色油状の標題化合物（化合物１ａ；１．４５ｍｇ，６０％）を得た。
［α］２４Ｄ−４９°（ｃ０．０７，ＥｔＯＨ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．５５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９９（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３４００，２９４７，２９２９，２８７３，１３７８，１１０７，１０７２；
ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ２６４ｎｍ．
実施例２５：（５Ｚ，７Ｆ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，２４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２４，２５−テトラオールの合成
（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，２４Ｒ）−１，３，２４，２５−テトラキス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン（化合物２０ｂ；３．３ｍｇ，３．０６μｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍｌ）、１Ｍ−ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（１５３μｌ，２３７μｍｏｌ）を用い、実施例２４と同様の操作を行い、無色油状の標題化合物（化合物１ｂ；１．０２ｍｇ，６６％）を得た。
［α］２４Ｄ−２３°（ｃ０．０７，ＥｔＯＨ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．５６（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３４００，２９４７，２９２７，２８７１，１３７７，１１０５，１０７０；
ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ２６４ｎｍ．
上記実施例２４と２５の反応を下記に示す。
0004357114.tif 000026
参考例３：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［１（Ｓ），５−ジメチル−５−トリエチルシリルオキシヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物２）の合成
［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［１（Ｓ），５−ジメチル−５−ヒトロキシヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物１、Ｈａｔａｋｅｙａｍａ，Ｓ．他、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，４６１（１９９１）から公知、１．３８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．７９ｍｌ，６．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルシリルトリフルオロスタンスルホネート（ＴＥＳＯＴｆ）（１．３ｍｌ，５．５３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、氷冷０．５Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）により精製し、無色油状の標題化合物（１．６６ｇ，８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ  ０．４９−０．６３（ｍ，６Ｈ），０．８７−１．０１（ｍ，１５Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例４：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［１（ｓ），５−ジメチル−５−トリエチルシリルオキシヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物３）の合成
参考例３で得た［３ａ（Ｒ）］−４（Ｓ）−アセチルオキシ−１（Ｒ）−［１（Ｓ），５−ジメチル−５−トリエチルシリルオキシヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（化合物２、１．６５ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（２１４ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた後、反応溶液を室温で３０分間攪拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を酢酸エチルで処理し、１０％ＮａＯＨ水溶液に注入し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、無色油状の標題化合物（１．５７ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ  ０．４９−０．６３（ｍ，６Ｈ），０．８６−１．０１（ｍ，１５Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），４．０７（ｂｒ，１Ｈ）．
上記参考例３と４の反応を下記に示す。
0004357114.tif 000027
参考例５：［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［１（Ｓ），５−ジメチル−５−トリエチルシリルオキシヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
0004357114.tif 000028
参考例４で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［１（Ｓ），５−ジメチル−５−トリエチルシリルオキシヘキシル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（１０．３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にＮＭＯ（４．１ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）と４Ａモレキュラーシーブス（１２．９ｍｇ）を加え、アルゴン気流中室温下１時間撹拌し、さらにＴＰＡＰ（０．５ｍｇ，０．００１４ｍｍｏｌ）を加えた。６．５時間後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、標題化合物（１０．０ｍｇ，９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），１．２１−２．３５（ｍ，１８Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．６５（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
参考例６：［３ａ（Ｒ）］−４（Ｅ）−ブロモメチレン−１（Ｒ）−［１（Ｓ），５−ジメチル−５−トリエチルシリルオキシヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
0004357114.tif 000029
（ブロモメチレン）トリフェニルホスホニウムブロミド（２０５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍｌ）溶液に−６０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，４５５μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流中１時間撹拌し、さらに参考例５で得た［３ａ（Ｒ）］−１（Ｒ）−［１（Ｓ），５−ジメチル−５−トリエチルシリルオキシヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−４−オキソ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（２３．１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．３ｍｌ）を加え、すぐに反応温度を室滉にした。１時間後、ｎ−ヘキサンで希釈し、シリカゲルでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（１０．０ｍｇ，３８％）を黄色油状物として得た。
［α］Ｄ２３＋６２．１°（ｃ０．３３，ＣＨＣｌ３）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）１４６２，１２３５ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．８６（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ），１．２０−２．１０（ｍ，１８Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
実施例２６：（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−２５−トリエチルシリルオキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
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トリフェニルホスフィン（１．７ｍｇ，０．００６５ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（０．９ｍｇ，０．０００８７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）の混合溶液を室温で１０分間撹拌後、参考例６で得た［３ａ（Ｒ）］−４（Ｅ）−ブロモメチレン−１（Ｒ）−［１（Ｓ），５−ジメチル−５−トリエチルシリルオキシヘキシル］−７ａ（Ｒ）−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン（１０．０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）と実施例２１で得た３（Ｒ）−３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−１−オクテン−７−イン（８．２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２ｍｌ）混合溶液を加えて４．５時間加熱還流した。ｎ−ヘキサンで希釈後、シリカゲルでろ過し、減圧下濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：ベンゼン＝２：１）で精製し、標題化合物（３．５ｍｇ，２６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），２．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），１．１９−２．０９（ｍ，３２Ｈ），０．８８−０．９７（ｍ，３６Ｈ），０．５１−０．５９（ｍ，６Ｈ），０．０４−１．００（ｍ，１８Ｈ）．
試験例１：ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）に対する結合アッセイ
本発明化合物である化合物１ａおよび化合物１ｂについて、ニワトリ小腸由来ビタミンＤレセプターに対する結合能をｒａｄｉｏ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓａｙ（ＲＲＡ）法を用いて試験した。
３Ｈ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、エタノール２０μｌ中に１０，０００ｄｐｍとなるように調製した。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、化合物１ａおよび化合物１ｂをそれぞれエタノールで１〜１００，０００ｎＭになるように希釈した。
小試験管に３Ｈ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３溶液２０μｌと１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、化合物１ａまたは化合物１ｂの各試験化合物溶液を５０μｌずつ加え、ビタミンＤレセプター溶液［２５ｍｇのＶＤＲを７０ｍｌの０．０５Ｍリン酸緩衝液（０．３ＭのＫＣｌ；５ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）を含む）に溶解したもの］０．５ｍｌを加えて混合し、４℃で３時間放置した。次に、Ｄｅｘｔｒａｎ  ｃｏａｔｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ液（ヤマサ製市販品）０．１２５ｍｌを加えて混合した後、氷冷中で３０分間放置し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することによりＢ／Ｆ分離（ＶＤＲ結合型（Ｂ）と非結合型（Ｆ）の分離）を行った。上清０．５ｍｌに液体シンチレーター５ｍｌを加え、放射能を測定し、Ｂ／Ｂ０を算出した（Ｂは試験物質を添加した場合の放射能の測定値、Ｂ０は試験物質を添加しなかった場合の放射能の測定値）。得られた結果を図１に示す。
図１から分かるように、化合物１ａおよび化合物１ｂはビタミンＤレセプターに対する親和性を示した。
なお、本出願の優先権主張の基礎となる日本特許出願平１０−４２２９５号に記載の内容は全て引用により本明細書中に取り込まれる。
産業上の利用の可能性
本発明の一般式（１）を有するビタミンＤ誘導体は、生体内カルシウムの調節作用および腫瘍細胞の分化誘導能などの生理活性を有し、医薬、例えば骨粗鬆症、骨軟化症等のカルシウム代謝異常に基づく疾患の治療薬または抗腫瘍剤として有用であることが期待され、また、２β位に置換基を有するビタミンＤ誘導体、特に２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の代謝産物であると考えられる。
また、一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）および一般式（５）を有する化合物はいずれも本発明の一般式（１）を有する化合物あるいは２４位に水酸基を有する各種ビタミンＤ誘導体を合成するのに有用な中間体である。また、一般式（５）で表される化合物は、有用な生理活性を有する２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を合成するためにも使用できる中間体である。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明化合物とビタミンＤレセプターとの親和性を示すグラフである。
【図１】
0004357114.tif 000037