(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0004308919.tif 000020
式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1オキシまたはＡｒ1Ｃ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ1オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり；
Ｒ5は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであるか；或いは式
−Ｏ−Ｒ10  （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ10  （ａ−１）、
−Ｎ−Ｒ11Ｒ12  （ａ−３）、
で示される基であり、
ここで、Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、或いは式−Ａｌｋ−ＯＲ13または−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1またはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ａｒ1カルボニル、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、或いは式−Ａｌｋ−ＯＲ13または−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ａｒ1またはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1またはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ15は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1またはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ6は式
0004308919.tif 000021
で示される基であり、
ここで、Ｒ16は水素、ハロ、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-4）アミノスルホニルであり；
Ｒ7は水素またはＣ1-6アルキルであるが、但し点線は結合を表わさず；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ2ＣＨ2もしくはＨｅｔ1ＣＨ2であり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはハロであるか、或いは
Ｒ8およびＲ9は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−  （ｃ−１）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｃ−２）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｃ−３）、
−ＣＨ2−Ｏ−  （ｃ−４）、または
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−  （ｃ−５）
で示される二価基を形成し；
Ａｒ1はフェニル；または各々独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ2はフェニル；または各々独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；そして
Ｈｅｔ1はピリジニル；または各々独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルである、
で示される化合物、またはその薬学的に許容されうる酸付加塩もしくは立体化合的異性体。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、ハロまたはＣ1-4アルキルから選ばれ；Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素、ハロまたはＣ1-4アルキルから選ばれ；Ｒ5が水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミノであり；Ｒ6が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基であり、ここで、Ｒ16は水素またはＣ1-4アルキルでありそしてＲ17はＣ1-4アルキルであり；点線が結合を表わさない場合Ｒ7が水素またはＣ1-4アルキルであり；Ｒ8が水素；Ｃ1-4アルキルまたはＨｅｔ1ＣＨ2であり；そしてＲ9が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが酸素であり、Ｒ1が３−クロロであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が４−クロロであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が水素、Ｃ1-2アルキル、ハロまたはアミノであり；Ｒ6が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基であり、ここで、Ｒ16は水素でありそしてＲ17はＣ1-2アルキルであり；そして点線が結合を表わさない場合Ｒ7が水素またはＣ1-2アルキルであり；Ｒ8が水素；Ｃ1-2アルキルまたはＨｅｔ1ＣＨ2であり；そしてＲ9が水素である請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン；もしくは
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン；またはその立体異性体もしくは薬学的に許容されうる酸付加塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
薬学的に許容されうる担体および活性成分として請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を薬学的に許容されうる担体と緊密に混合する請求項５に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項７】
式（ＸＩ）
0004308919.tif 000022
式中、ｎが２または３でありそしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9が請求項１で定義した通りである、
で示される化合物、またはその酸付加塩もしくは立体化学的異性体。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なキナゾリノン誘導体、それらの製造方法、新規な該化合物を含んでなる医薬組成物および薬剤としてのこれらの化合物の使用並びに該化合物を投与することによる治療方法に関する。
遺伝研究の結果、突然変異が多種多様の腫瘍の発生をもたらすことがある種々の遺伝子ファミリーが同定された。ｒａｓとして知られている遺伝子の特定のグループは哺乳類、鳥類、昆虫類、軟体類、植物、真菌および酵母中で同定された。哺乳類ｒａｓ遺伝子のファミリーは三つの主要メンバー（「イソフォーム」）、即ち、Ｈ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ遺伝子よりなる。こららのｒａｓ遺伝子は、総称的にｐ２１rasとして知られている高度に関連したタンパク質をコードしている。これらのｐ２１rasタンパク質は、血漿膜の内部表面に結合した場合に細胞増殖を調節するタンパク質のファミリーを含んでなる。しかし、ｐ２１rasタンパク質の過剰産生、または、ｐ２１rasタンパク質の突然変異型または腫瘍発生型をコードする該ｒａｓ遺伝子の突然変異によって、非調節細胞分裂が生起する。細胞増殖を調節するためには、ｒａｓタンパク質は、血漿膜の内部尖頭に結合する必要がある。ｐ２１rasの突然変異型または腫瘍発生型、ｐ２１rasオンコプロテインが血漿膜に結合した場合、それらは、正常細胞の腫瘍細胞への形質転換のためのシグナルを提供しそしてそれらの非調節増殖を促進する。このトランスフォーミング潜在力を獲得するためには、ｐ２１rasのオンコプロテインの前駆物質は、カルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基の酵素的触媒ファルネシル化を受けなければならない。それ故、この改変を触媒する酵素、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１rasの膜結合を防止しそしてｒａｓ形質転換腫瘍の異常な増殖を遮断する。それ故、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、ｒａｓが形質転換に貢献している腫瘍に対する抗癌剤として極めて有用であることができることが一般的に認められている。
ｒａｓの突然変異型または腫瘍発生型はしばしば多数のヒト癌中、最も顕著には５０％を超える結腸および膵臓癌中に見出されるから（Ｋｏｈｌ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２６０巻，第１８３４−１８３７頁，１９９３年）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤はこれらの種類の癌に対して極めて有用であり得ることが示唆された。
欧州特許第０，３７１，５６４号明細書に、レチノイン酸の血漿脱離を抑圧する（１Ｈ−アゾル−１−イルメチル）置換キノリン、キナゾリンおよびキノキサリン誘導体を開示している。これらの化合物の幾つかはまたプロゲスチンからのアンドロゲンの生成を抑制しそして／またはアロマターゼ酵素複合体の作用を抑制する能力を有する。
新規な本化合物は、すべての化合物が炭素−または窒素−結合イミダゾーリル部分を有する２−キナゾリノン部分の４位にフェニル置換基を有し、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害活性を示すことが見い出された。
本発明は、式
0004308919.tif 000002
式中、
点線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノＣ1-6アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1オキシまたはＡｒ1Ｃ1-6アルキルオキシであり；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ1オキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり；
Ｒ5は水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであるか；或いは式
−Ｏ−Ｒ10  （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ10  （ａ−１）、
−Ｎ−Ｒ11Ｒ12  （ａ−３）、
で示される基であり、
ここで、Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、或いは式−Ａｌｋ−ＯＲ13または−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1またはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ａｒ1カルボニル、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、或いは式−Ａｌｋ−ＯＲ13または−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
ここで、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ａｒ1またはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキル、Ａｒ1またはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ15は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ａｒ1またはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ6は式
0004308919.tif 000003
で示される基であり、
ここで、Ｒ16は水素、ハロ、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルＳ(Ｏ)2Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ｃ1-4）アミノスルホニルであり；
Ｒ7は水素またはＣ1-6アルキルであるが、但し点線は結合を表わさず；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ2ＣＨ2もしくはＨｅｔ1ＣＨ2であり；
Ｒ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはハロであるか、或いは
Ｒ8およびＲ9は一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−  （ｃ−１）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｃ−２）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ｃ−３）、
−ＣＨ2−Ｏ−  （ｃ−４）、または
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−  （ｃ−５）
で示される二価基を形成し；
Ａｒ1はフェニル；または各々独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ2はフェニル；または各々独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり；そして
Ｈｅｔ1はピリジニル；または各々独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから選ばれる一つもしくは二つの置換基で置換されていてもよいピリジニルである、
で示される化合物、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩または立体化合的異性体型に関する。
上記の定義および下記で使用されるように、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；Ｃ1-2アルキルはメチルまたはエチルを表し；Ｃ1-4アルキルはＣ1-2アルキルおよび、例えば、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような３〜４個の炭素原子を有するそれらの高級同族体を含み；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキルおよび、例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５〜６個の炭素原子を有するそれらの高級同族体を含み；Ｃ2-6アルケニルは、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような一つの二重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基を表し；Ｃ1-6アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルまたはそれらの分枝鎖状の異性体のような１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を表す。用語「Ｓ(Ｏ)」はスルホキシドを指しそして「Ｓ(Ｏ)2」はスルホンを指す。
薬学的に許容されうる酸付加塩は、上記で示されるように、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩型を含んでなることになっている。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は、該塩基型を適当な酸で処理することによって、それらの薬学的に許容されうる酸付加塩に転化することができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；或いは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サルチル酸、ｐ−アミノサルチル酸、パモ酸などのような有機酸を含んでなる。
用語、酸付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加型を含んでなる。かかる型の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
用語、式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は、上記で使用されているように、同一の序列の結合によって結合している同一の原子から構成されているが、式（Ｉ）の化合物が有してもよい交換可能でない種々の三次元構造を有するすべての可能な化合物を表す。特記または特別に指示しない限り、化合物の化合的名称は、該化合物が有するすべての可能な立体化学的異性体型の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含有してもよい。純粋な形態または相互の混合状態にある、式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式（Ｉ）の化合物の幾つかはまたそれらの互変異性体型で存在してもよい。かかる型は、上記の式中で明白には示されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
点線が結合を表わさないそれらの化合物では、キナゾリノン部分の３位の窒素は追加（ｅｘｔｒａ）結合、即ち、基Ｒ7を可能とする。点線が結合を表すそれらの化合物では、該基Ｒ7は存在しない。
Ｒ8およびＲ9が一緒になって式（ｃ−４）または（ｃ−５）の二価基を形成する場合、該二価基中のＣＨ2部分は好適には、式（Ｉ）の化合物の２−キナゾリノンの窒素原子に結合している。
下記で使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物」はまた薬学的に許容されうる酸付加塩およびすべての立体異性体型を含むことになっている。
興味を起こさせる化合物のグループは、以下の限定の一つまたはそれ以上が適用される式（Ｉ）のそれらの化合物よりなる：
ａ）Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはトリハロメチル；特に水素、ハロまたはＣ1-4アルキルから選ばれる；
ｂ）Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシまたはトリハロメチル；特に水素、ハロまたはＣ1-4アルキルから選ばれる；
ｃ）Ｒ5は水素、ヒドロキシ、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、または式−ＮＲ11Ｒ12の基であり、ここで、Ｒ11は水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニルであり；特にＲ5は水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミノである；
ｄ）Ｒ6は式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基であり、ここで、Ｒ16は水素またはＣ1-6アルキルでありそしてＲ17はＣ1-6アルキルである；
ｅ）点線が結合を表わさない場合Ｒ7は水素またはＣ1-6アルキルである；
ｆ）Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキルまたはＨｅｔ1ＣＨ2である；
ｇ）Ｒ9は水素である。
化合物の特定グループは、Ｘが酸素であり、Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、ハロまたはＣ1-4アルキルから選ばれ；Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素、ハロまたはＣ1-4アルキルから選ばれ；Ｒ5が水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミノであり；Ｒ6が（ｂ−１）または（ｂ−２）の基であり、ここで、Ｒ16は水素またはＣ1-4アルキルでありそしてＲ17はＣ1-4アルキルであり；点線が結合を表わさない場合Ｒ7が水素またはＣ1-4アルキルであり；Ｒ8が水素、Ｃ1-4アルキルまたはＨｅｔ1ＣＨ2であり；そしてＲ9が水素である式（Ｉ）のそれらの化合物よりなる。
好適な化合物は、Ｘが酸素であり、Ｒ1が３−クロロであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が４−クロロであり、Ｒ4が水素であり、Ｒ5が水素、Ｃ1-2アルキル、ハロまたはアミノであり；Ｒ6が式（ｂ−１）または（ｂ−２）の基であり、ここで、Ｒ16は水素でありそしてＲ17はＣ1-2アルキルであり；そして点線が結合を表わさない場合Ｒ7が水素またはＣ1-2アルキルであり；Ｒ8が水素；Ｃ1-2アルキルまたはＨｅｔ1ＣＨ2であり；そしてＲ9が水素である式（Ｉ）のそれらの化合物である。
式（Ｉ）の最も好適な化合物は、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン；および
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン；それらの立体異性体型および薬学的に許容されうる酸付加塩である。
Ｒ6が式（ｂ−１）の基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物と表わされ、一般的に、式（ＩＩＩ）の中間体を、Ｗが、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な離脱基である式（ＩＩ）の中間体で、Ｎ−アルキル化することによって製造することができる。反応は、例えば、アセトニトリルのような反応不活性な溶媒中、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で行うことができる。撹拌は反応速度を増強してもよい。反応は便宜的には室温と還流温度との範囲内の温度で行われてもよい。
0004308919.tif 000004
また、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体を、例えば、１，１′−カルボニルジイミダゾールのようなＹが炭素または硫黄である式（Ｖ）の中間体と、反応させることによって製造することができる。
0004308919.tif 000005
該反応は便宜的には、例えば、テトラヒドロフランのような反応不活性な溶媒中、場合により水素化ナトリウムのような塩基の存在下、室温と反応混合物の還流温度との範囲内の温度でで行われてもよい。
Ｒ6が式（ｂ−２）の基を表し、Ｒ5がヒドロキシでありそしてＲ17がＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、該化合物は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物と呼称され、式（ＶＩ）の中間体ケトンを式（ＩＩＩ−１）の中間体と反応させることによって製造することができる。該反応は、例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中の、例えば、ブチルリチウムのような適当な強塩基の存在および、例えば、トリエチルクロロシランのような適当なシラン誘導体の存在を必要とする。後処理操作法の間、中間体シラン誘導体は加水分解される。シラン誘導体と同様な保護基を用いる他の操作法もまた適用することができる。
0004308919.tif 000006
また、Ｒ6が式（ｂ−２）の基であり、Ｒ5がヒドロキシでありそしてＲ17が水素である式（Ｉ）の化合物は、該化合物は式（Ｉ−ｂ−２）の化合物と呼称され、式（ＶＩ）の中間体ケトンを、ＰＧが、例えば、スルホニル基、例えば、ジメチルアミノスルホニル基のような保護基である式（ＩＩＩ−２）の中間体と反応させ、その保護基を付加反応後に除去することができることによって製造されてもよい。該反応は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物の製造の場合と同様に行い、次いで保護基ＰＧを除去し、式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を得る。
Ｒ7が水素でありそして点線が結合を表わさない式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物は、点線が結合を表す式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｄ）の化合物に、例えば、反応不活性な溶媒、例えば、ジクロロメタン中でＭｎＯ2を用いる酸化法のような当該技術分野で既知の酸化処理によって転化することができる。
0004308919.tif 000007
反対に、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物に、適当な溶媒、例えば、メタノール中で、例えば、ホウ水素化ナトリウムによる処理のような当該技術分野で既知の還元処理を使用して転化することができる。
また、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物を、Ｗ1が、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な離脱基である式Ｒ7−Ｗ1の試薬で、上記のＮ−アルキル化法を使用して処理することによって、式（Ｉ−ｃ−１）の化合物に転化することができる。
0004308919.tif 000008
式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば、酢酸中、ホルムアミドの存在下で撹拌するような還元条件に置くことによって、Ｒ6が式（ｂ−２）の基でありそしてＲ5が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｅ）の化合物に転化することができる。
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さらに、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば、塩化チオニルまたは三臭化リンのような適当なハロゲン化剤と反応させることによって、Ｒ5がハロである式（Ｉ−ｆ）の化合物に転化することができる。引き続いて、式（Ｉ−ｆ）の化合物は、式Ｈ−ＮＲ11Ｒ12の試薬で、反応不活性な溶媒中で処理して、式（Ｉ−ｇ）の化合物を得ることができる。
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Ｘが硫黄である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｉ）の化合物は、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｈ）の対応する化合物を、五硫化リンまたはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬のような試薬と、例えばピリジンのような適当な溶媒中で反応させることによって、製造されてもよい。
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Ｘが酸素でありそしてＲ7およびＲ8が水素である式（ＩＩ）の中間体である式（ＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体から出発して製造することができる。ｎが２または３である該中間体（ＶＩＩ）は便宜的には、ケタールのような対応する当該技術分野で既知のケトンを保護することによって製造される。式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体と、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、メタノール中で反応させる。かくして得られた式（ＩＸ）の中間体は、例えば、ラネーニッケルのような適当な触媒の存在下での中間体（ＩＸ）の水素化によって、イソオキサゾール部分の開環を受ける。次いで反応性カルボン酸誘導体、例えば、塩化トリクロロアセチルまたは塩化トリフルオロアセチルでアシル化して、式（Ｘ）の中間体を得、それはアンモニウム塩、例えば、酢酸アンモニウムおよび、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）のような適当な塩基の存在下で閉環を受ける。式（Ｘ）の中間体は酸性条件下に置かれ、次いで、例えば、ホウ水素化ナトリウムのような当該技術分野で既知の還元剤で処理され、式（ＸＩＩ）の中間体を得る。式（ＸＩＩ）の中間体のヒドロキシ基は、中間体（ＸＩＩ）を、例えば、塩化メタンスルホニルオキシのような適当な試薬または、例えば、ＰＯＣｌ3またはＳＯＣｌ2のようなハロゲン化剤で処理することによって、離脱基Ｗに転化され、式（ＩＩ−ａ）の中間体を得る。
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ＸがＯでありそしてＲ7が水素である式（ＩＩ）の中間体と定義される式（ＩＩ−ｂ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、Ｗ1が、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはベンゼンスルホニルオキシのような適当な離脱基であるＲ8−Ｗ1と、上記のＮ−アルキル化法を使用して、反応させることによって製造することができる。次いで、例えば、ホウ水素化ナトリウムと、適当な溶媒、例えば、メタノール中で反応させ、酸性条件下で加水分解し、式（ＸＩＶ）の中間体を得る。中間体（ＸＩＶ）のヒドロキシ基の離脱基Ｗを、塩化メタンスルホニルオキシまたは、例えば、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3のようなハロゲン化剤で処理することによって、離脱基Ｗに転化し、式（ＩＩ−ｂ）の中間体を得る。
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ＸがＯでありそして点線が結合を表わさない式（ＶＩ）の中間体と定義される式（ＶＩ−ａ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えば、反応不活性な溶媒、例えば、メタノール中でホウ水素化ナトリウムで処理するような当該技術分野で既知の還元方法に供し、式（ＸＶ）の中間体を得ることによって、製造することができる。中間体（ＸＶ）は、Ｗ1が上記の離脱基であるＲ7−Ｗ1でＮ−アルキル化され、引き続き酸性条件下で式（ＶＩ−ａ）の中間体に加水分解される。
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また、ＸがＯでありそして点線が結合を表す式（ＶＩ）の中間体と定義される式（ＶＩ−ｂ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、例えば、ＴｉＣｌ3のような酸で、水の存在下で加水分解することによって、製造することができる。次いで、例えば、塩化トリクロロアセチルのような反応性カルボン酸誘導体でアシル化し、式（ＸＶＩＩ）の中間体を得、それは、アンモニウム塩、たとえば、酢酸アンモニウムおよび、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）のような適当な塩基の存在下で閉環を受け、式（ＶＩ−ｂ）の中間体を得る。
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式（Ｉ）の化合物および中間体の幾つかはそれらの構造中に少なくとも一つのステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲまたはＳ配置に存在してもよい。
上記に記載の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は一般的に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それは当該技術分野で既知の分割操作法に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、対応するジアステレオマー塩型に、適当なキラル酸を用いる反応によって転化されてもよい。該ジアステレオマー塩型は引き続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、そして鏡像異性体はそれらからアルカリによって遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体型を分離する他の方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。該純粋立体化学的異性体型はまた、適当な出発物質の対応する純粋立体化学的異性体型から誘導されてもよいが、但し反応は立体特異的に起こる。特異的な立体異性体は製造の立体特異的方法によって合成することができる。これらの方法は有利的には鏡像異性体的に純粋な出発物質を使用する。
本発明は、本発明の化合物の有効量を投与するこによって、形質転換細胞を含む、細胞の異常な増殖を阻止する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常な調節機構から独立した細胞増殖を指す（例えば、接触阻害の消失）。これは、（１）活性化ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓプロテインが他の遺伝子の腫瘍形成突然変異の結果として活性化されている腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞；の異常な増殖を含む。さらに、ｒａｓ腫瘍遺伝子が、腫瘍細胞増殖に及ぼす直接の効果によるのみならず、間接的に、即ち、腫瘍誘発性血管新生を促進することによって、生体内腫瘍の増殖に貢献するすることが文献で示唆された（Ｒａｋ．Ｊ．等，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，４５７５−４５８０、１９９５）。それ故、薬理学的ターゲッティング突然変異ｒａｓ腫瘍遺伝子は多分、一部、腫瘍誘発性血管新生を阻害することによって、生体内の固体腫瘍増殖を抑圧することができる。
本発明はまた、本発明の化合物の有効量を、かかる治療が必要である被検者、例えば、哺乳類（およびさらに特にヒト）に投与することによって腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量に投与によって、活性化ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害されてもよい腫瘍の例は、これらに限定されないが、肺癌（例えば、腺癌）、膵癌（例えば、外分泌膵癌のような膵癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、リンパ球様リネージの造血腫瘍（例えば、急性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂｕｒｋｅｔｔリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起点の腫瘍（例えば、繊維肉腫および横紋筋腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば、角化棘細胞腫瘍）、乳癌、賢癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌である。
本発明はまた、ｒａｓタンパク質が遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果として異常に活性化されている、即ち、ｒａｓ自体が突然変異によって腫瘍形成型に活性化されていない、良性および悪性の増殖性疾患を阻止する方法を提供し、該阻害は本明細書に記載の化合物の有効量をかかる治療が必要な被験者に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性疾患、神経繊維腫、またはｒａｓがチロシンキナーゼ腫瘍遺伝子の突然変異もしくは重複発現のために活性化されている腫瘍は本発明の化合物によって阻害されてもよい。
それ故、本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物並びに一つまたはそれ以上の上記の症候を治療するための薬剤の製造のための式（Ｉ）のこれらの化合物の使用を開示する。
それらの有用な薬理学的特性を考慮して、主題化合物は、投与目的のための種々の医薬形態に製剤されてもよい。
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分として、塩基または酸付加塩型の特定の化合物の有効量は、薬学的に許容されうる担体と緊密な混合状態で組み合わされ、その担体は投与のために必要な製剤の形態に依存して多種類の形態を取ってもよい。これらの医薬組成物は望ましくは、好適には、経口的、直腸的、経皮的、または、非経口的注射による投与に適する単位剤形とする。例えば、組成物を経口剤形に製剤する場合、懸濁剤、シッロプ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の薬学的媒体のいずれか、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体が使用されてもよい。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、その場合固体医薬担体が明白に使用される。非経口組成物の場合、担体は通常、例えば、溶解性を助成する他の成分が含まれてもよいが、少なくとも大部分、滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤が製剤されてもよい。注射懸濁剤も製剤されてもよく、その場合適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてもよい。経皮投与に適した組成物では、担体は場合により、浸透増強剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少比率のいずれかの性質をもつ適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、その添加剤は皮膚に対して顕著な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚に対する投与を容易にしてもよくそして／または所望の組成物を製造するのに役に立ってもよい。これらの組成物は種々な方法、例えば、経皮パッチとして、スッポト・オンとして、軟膏として投与されてもよい。上記の医薬組成物を、投与の容易性および用量の均一性のために単位剤形に製剤することは特に有利である。本出願の明細書および請求の範囲で使用されるように、単位剤形とは、単位用量として適する物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生み出すために算出された活性成分の所定量を含有する。かかる単位剤形の例は、錠剤（スコアドまたはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注射液剤または懸濁剤、茶さじ一杯、大さじ一杯など、およびそれらのセグリゲイテッド・マルチプルである。
当業者ならば、本明細書の下記に記載する試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般的に、有効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であると考えされる。必要な容量を、２、３、４またはそれ以上の副用量として１日中の適当な間隔で投与することは適当であってもよい。該副用量は、例えば、単位剤形当たり０．０５〜５００ｍｇ、特に０．１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤されてもよい。
以下の実施例は説明の目的のために提供される。
実験の部
Ａ．中間体の構造
下記では、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しそして「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味する。
式（Ｉ）の幾つかの化合物について、絶対立体化学配置は実験的には決定されなかった。それらの場合、実際立体化学的配置をさらに調べることなく、最初に単離した立体化学的異性体型を「Ａ」と呼称しそして二番目を「Ｂ」と呼称する。
実施例Ａ．１
ａ）メチルベンゼン（１５０ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（０．０３８２モル）、１，２−エタンジオール（０．０７６４モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物９６％（０．１９モル）の混合物を撹拌し、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置中で２４時間還流した。混合物をＫ2ＣＯ3（１０％）で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物をさらに精製することなく使用し、１１．４２ｇ（９８％）の２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（中間体１）を得た。
ｂ）水酸化ナトリウム（０．８１８モル）および次いで３−クロロベンゼンアセトニトリル（０．２９４モル）を、メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（１）（０．１６４モル）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で急冷（ｑｕｅｎｃｈ）し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＩＰＥから再結し、４７．３ｇ（７０％）の３−（３−クロロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−２，１−ベンゾイソオキサゾール（中間体２）を得た。
ｃ）メタノール（２００ｍｌ）中の中間体（２）（０．３８１モル）を、触媒としてラネーニッケル（１５ｇ）を用い、室温で５時間に亙って、Ｐａｒｒ装置中の３×１０5Ｐａ（３バール）圧下で水素化した。水素の吸収後、触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、１５．７ｇの［２−アミノ−５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−フェニル］（３−クロロフェニル）メタノン（中間体３）を得た。
ｄ）ＤＣＭ（４００ｍｌ）中の中間体（３）（０．０９８モル）の混合物を５−１０℃で撹拌した。塩化トリクロロアセチル（０．１２モル）を５−１０℃の温度で１５分間かけて滴下した。トリエチルアミン（０．１２モル）を５−１０℃で２０分間かけて滴下した。反応混合物を５−１０℃で１時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、撹拌を５分間続けた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ）で精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をＡＣＮ中で撹拌し、濾過し、乾燥し、４６．５ｇ（８５％）のトリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］フェニル］アセトアミド（中間体４）を得た。
ｅ）ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）（３００ｍｌ）中の中間体（４）（０．０７８モル）および酢酸アンモニウム（０．１５６モル）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水（１５００ｍｌ）中に注ぎ出し、沈殿が生成した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物をＤＣＭ中に溶解した。有機層を単離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ2ＯＨ９７／３、次いで９５／５）で３回精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物を還流イソプロパノール（２００ｍｌ）中で撹拌した。混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、２６ｇ（７６％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体５、融点２１９．５℃）を得た。
ｆ）３Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）およびメタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（５）（０．０５２モル）の混合物を撹拌し、２時間還流した。反応混合物を冷却した。水（２５０ｍｌ）を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水、イソプロパノールおよびＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、１９．４ｇ（９４．４％）の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体６、融点２５６．４℃）を得た。
ｇ）メタノール（５０ｍｌ）中お中間体（６）（０．００５モル）の混合物を撹拌し、氷浴（５−１０℃）上で冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．００７モル）を１５分間かけて小分けして添加した（最初、溶解が起こり；１５分後沈殿が始まった）。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、１．６ｇ（８０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体７；融点２３１．４℃）を得た。
ｈ）ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の中間体（７）（０．０１３モル）の混合物を室温で撹拌した。塩化チオニル（０．０６５モル）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶解が起った。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、ロータリーエバポレーターで共沸させ、５．４ｇの（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体８）を得た。
実施例Ａ．２
ａ）ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０４５５モル）の混合物をＮ2流下で室温で撹拌した。鉱油中の水素化ナトリウム（５０％）（０．０４５５モル）の懸濁液を小分けして添加した。反応混合物をガス発生が停止するまで撹拌した。ヨードメタン（０．０４５５モル）を滴下し、得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、ロータリーエバポレーターで共沸させた。粗油をＤＣＭ（３００ｍｌ）中で撹拌し、水（２×２５０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのよるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、１６．７ｇ（８０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体９）を得た。
ｂ）メタノール（３００ｍｌ）中の中間体（９）（０．０３７モル）の混合物を室温で撹拌した。塩酸（０．７５モル）を滴下し、得られた反応混合物を撹拌し、１時間還流し、次いで室温まで冷却し、ＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で摩砕した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（真空；６０℃；１４時間）、１２．６ｇ（８３％）の６−（４−クロロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１０）を得た。
実施例Ａ．３
ａ）メタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０３１モル）の懸濁液を室温で撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０．０６２モル）を小分けして添加した（５℃の最高温度上昇）。反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（５０ｍｌ）、イソプロパノール（１００ｍｌ）およびＤＩＰＥ（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（真空；５０℃）、１１．５ｇ（９０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１１）を得た。
ｂ）ＤＣＭ（０．０５５６モル）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体（１１）（０．０２８モル）の混合物に滴下した。反応混合物を撹拌し、２時間還流した。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、ロータリーエバポレーターで共沸させ、１２．０９ｇの（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１２）を得た。
実施例Ａ．４
ａ）メタノール（５０ｍｌ）中の中間体（９）（０．０１２２モル）の溶液を５℃まで冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．０１２２モル）を小分けして添加し、混合物を５℃で３０分間静置した。混合物を氷水上に注ぎ出した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、５．４ｇ（９８％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１３）を得た。
ｂ）中間体（１３）（０．０１０７モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に０℃でＮ2流下で溶解させた。鉱油中の水素化ナトリウム（８０％）（０．０１３モル）の懸濁液を添加し、混合物を０℃で３０分間静置した。ヨードメタン（０．０２１５モル）を滴下し、混合物を０℃で１時間静置した。氷水上に注ぎ出した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、６．２ｇの（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１４）を得た。
ｃ）酢酸（７５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（１４）（０．０２５９モル）の混合物を撹拌し、一晩還流し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶かし、Ｋ2ＣＯ3（１０％）で洗浄した。有機層をデカントし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１１ｇ（１００％）の生成物を得た。試料を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１．５ｇの（±）−６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１５）を得た。
実施例Ａ．５
ａ）ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体（５）（０．０１７５モル）の混合物を氷浴上で窒素流下で冷却した。水素化ナトリウム（油中８０％、０．０２２８モル）を小分けして添加し、混合物を低温で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を５℃まで冷却し、クロロメチルエチルエーテル（０．０２２８モル）を添加した。混合物を低温で３０分間撹拌し、次いで加水分解した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９９／１／０．１）によって精製し、２．９ｇ（３３．３％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−（エトキシメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１６）を得た。
ｂ）メタノール（５０ｍｌ）中の中間体（１６）（０．００５８モル）の混合物を氷浴上で冷却した。ホウ水素化ナトリウム（０．００５８モル）を小分けして添加した。混合物を低温で３０分間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、２．９ｇ（１００％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−（エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１７）を得た。
ｃ）ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体（１７）（０．００５８モル）の混合物を氷浴上で窒素流下で冷却した。水素化ナトリウム（油中８０％、０．００７モル）を添加し、混合物を低温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．００７モル）を滴下した。混合物を低温で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、加水分解し、水を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かし、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、３ｇ（１００％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−（エトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１８）を得た。
ｄ）ＨＣｌ（３０ｍｌ）中の中間体（１８）（０．００５８モル）の混合物を撹拌し、一晩還流し、氷を添加することによって冷却し、ＮＨ3（水性）で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分解し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物を２−プロパノンおよびＤＩＰＥ中に溶かした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥し、２．２ｇ（９１．６％）の（±）−６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体１９）を得た。
ｅ）ホウ水素化ナトリウム（０．００５３モル）を、氷浴（５℃）上で予め冷却したメタノール（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（１９）（０．００５３モル）の混合物に添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌し、氷水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、２．２ｇ（１００％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体２０）を得た。
ｆ）塩化チオニル（１０ｍｌ）を、予め氷浴（５℃）上で冷却したＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体（２０）（０．００５モル）の混合物に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、定量的に（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体２１）を得た。
Ｂ．最終生成物の製造
実施例Ｂ．１
ＡＣＮ（７５ｍｌ）中の中間体（８）（０．０１３モル）、イミダゾール（０．０３９モル）および炭酸カリウム（０．０４モル）の混合物を撹拌し、３時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で撹拌し、この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９５／５）により精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／２．５／２．５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中で撹拌し、濾過し、乾燥し、２．６ｇ（４４．５％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物８）；融点１７７．１℃を得た。
実施例Ｂ．２
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（０．０７３モル）の混合物をＮ2流下で−７０℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ）（４５．６ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。クロロトリエチルシラン（０．０７３モル）を添加した。混合物を徐々に室温まで加温し、次いで−７０℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ）（４５．６ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで−１５℃まで戻し、−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（１０）（０．０６１モル）の混合物を添加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで０℃まで戻し、加水分解し、酢酸エチルで抽出し、デカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９３／７／０．５）によって精製し、９．５ｇの生成物を得た。この生成物を２−プロパノン／ＡＣＮから再結した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、２ｇの（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン一水和物（化合物４）を得た。
実施例Ｂ．３
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物（８）（０．００４５モル）および酸化マグネシウム（ＩＶ）（０．０５モル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過した。ジカライトをＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９０／１０で洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ９５／５）により精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／９５／５）によって精製し、ＡＣＮ（２５ｍｌ）から再結した。沈殿物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、１ｇ（５０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン一水和物（化合物１；融点２５５．１℃）を得た。
実施例Ｂ．４
ホウ水素化ナトリウム（０．００３モル）を、メタノール（３０ｍｌ）中の化合物（４）（０．００３モル）の混合物に、５℃で小分けして添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで加水分解し、ＤＣＭで抽出し、デカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１ｇの（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物１３）を得た。
実施例Ｂ．５
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％）（０．００４７モル）の懸濁液を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の化合物（９）（０．００４３モル）の混合物に、Ｎ2流下で小分けして添加した。混合物を室温で３０分間で撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のヨードメタン（０．００４７モル）の溶液を滴下し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）中に注ぎ出し、この混合物をトルエン（３×１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９０／５／５）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。このフラクションをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／１００／０、２０分間かけて９０／１０まで上昇させる；１２５ｍｌ／分）によって再精製した。純粋なフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、０．３７０ｇ（１８％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物１０）を得た。
実施例Ｂ．６
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％）（０．０１１２２モル）の懸濁液を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の化合物（１）（０．００５１モル）の混合物に、Ｎ2流下で小分けして添加した。混合物を室温で３０分間で撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（０．００５６１モル）の溶液を滴下し、得られた反応混合物を室温で週末中撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ出し、この混合物をトルエンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＨＮ3）９０／５／５）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させた。このフラクションをＫｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８による高速液体クロマトグラフィー（１００Å、１０μｍ、５ｃｍ  ＤＡＣ；溶離液：（Ｈ2Ｏ中の０．５％ＮＨ4ＯＡｃ）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ４７／２５／２８ｖ／ｖ）によって再精製した。純粋なフラクションを収集し、有機溶媒を蒸発させた。水性残留物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．９００ｇ（３２．８％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル］−１−（４−ピリジニルメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物３；融点６１．４℃）を得た。
実施例Ｂ．７
ホルムアミド（３４ｍｌ）および酢酸（６８ｍｌ）中の化合物（４）（０．００６９モル）の混合物を１６０℃で２４時間撹拌し、次いで氷水中に注ぎ出し、濃ＮＨ3水溶液でアルカリ性にした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に溶かした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９６／４／０．２）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、有機溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、０．８５ｇの（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物１４）を得た。
実施例Ｂ．８
化合物（４）（０．０１モル）を塩化チオニル（５０ｍｌ）に低温で添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、５．４６ｇの（±）−６−［クロロ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン一塩酸塩（化合物６）を得た。
実施例Ｂ．９
水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）を５℃まで冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物（６）（０．０１モル）の溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６０℃で３０分間撹拌し、冷却した。酢酸エチルを添加した。混合物をデカントした。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／イソプロパノール／ＨＮ4ＯＨ７５／２５／２）によって精製した。純粋なフラクションを収集し、有機溶媒を蒸発させた。残留物をＣＤＭおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥し、１．１ｇの（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物７）を得た。
実施例Ｂ．１０
ａ）ＡＣＮ（８０ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０１４６モル）、２−フェニルイミダゾール（０．０２１９モル）および炭酸カリウム（０．０４３８モル）の混合物を撹拌し、４時間還流した。溶媒を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭおよび水中に溶かした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。生成物をさらに精製することなく使用し、（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−２−メトキシキナゾリン（中間体２２）および（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル］−２−メトキシキナゾリン（中間体２３）の混合物を得た。
ｂ）ＨＣｌ（３Ｎ、１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（２２）および（２３）（０．０１４６モル）の混合物を撹拌し、３時間還流し、次いで氷水中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ９５／５／０．５）によって精製した。二つの純粋なフラクションを収集し、それらの溶媒を蒸発させた。第一のフラクションをＡＣＮ、２−プロパノンおよびＤＩＰＥから結晶化し、１．２ｇ（１５．８％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン（化合物１９、融点１７０℃）を得た。第二のフラクションを２−プロパノンおよびＤＩＰＥ中に溶解させ、エタン二酸塩（１：１）に転化し、０．８％（８．７％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン  エタン二酸塩（１：１）一水和物（化合物２０、融点１９７℃）を得た。
表Ｆ−１〜Ｆ−４は上記の実施例の一つに従って製造した化合物をリストしたものである。
0004308919.tif 000016
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Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：「ｒａｓ形質転換細胞表現型復帰検定法」
突然変異ｒａｓ遺伝子のような活性化腫瘍遺伝子をマウスＮＩＨ３Ｔ３細胞中に挿入すると、細胞は形質転換表現型に転換する。細胞は腫瘍発生性になり、半固体培地中で足場非依存性増殖を示しそして接触阻害を失う。接触阻害の消失によって、もはや均一な単層を形成しない細胞培養物が生成する。むしろ、細胞は多細胞小結節に堆積し、プラスチック組織培養皿中で極めて高い密度まで増殖する。ｒａｓ形質転換表現型に復帰させるプロテインファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のような試薬は、均一な単層増殖パターンを培養物中の細胞に取り戻す。この復帰は、組織培養プレート中の細胞数を計数することによって容易に監視される。形質転換細胞は、非形質転換表現型に復帰した細胞より高い細胞数を達成する。形質転換表現型を復帰させる化合物は、ｒａｓ遺伝子突然変異を有する腫瘍に抗腫瘍効果を及ぼす。
方法：
化合物を、Ｔ２４活性化ヒトＨ−ｒａｓ遺伝子によって形質転換されたＮＩＨ３Ｔ３細胞の組織培養でスクリーニングする。細胞を、６ウエルのクラスター組織培養プレート中にウエル当たり（９．６ｃｍ2表面積）２００，０００細胞の初期密度で接種する。試験化合物を直ちに、３．０μｌ容積のＤＭＳＯ中の３．０ｍｌ細胞増殖培地に添加し、０．１％の細胞増殖培地中のＤＭＳＯの最終濃度とする。試験化合物は、ＤＭＳＯ処理賦形剤対照と共に、５、１０、５０、１００、および５００ｎＭ濃度で行う。（５ｎＭで高い活性が観察される場合、試験化合物はもっと低い濃度で試験する。）細胞を７２時間増殖させる。次いで細胞を１．０ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡ細胞分離培地中で分離させ、Ｃｏｕｌｔｅｒ粒子計数器で計数する。
測定：
ウエル当たり細胞として表現する細胞数はＣｏｕｌｔｅｒ粒子計数器を使用して測定する。すべての細胞数は、初期細胞入力密度について、２００，０００を引算することによって補正する。
対照細胞計数＝［ＤＭＳＯ賦形剤とインキュベートした細胞からの細胞計数−２００，０００］
試験化合物細胞計数＝［試験化合物とインキュベートした細胞からの細胞計数−２００，０００］
試験化合物の阻害率％＝［１−試験化合物の細胞計数／対照の細胞計数］×１００％
化合物５、７、１４および１５は５００ｎＭを超えるＩＣ50を有する。