(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004346269.tif 000042
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯＲ７、ＳＲ７、およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、オキシム基（Ｃ＝ＮＯＲ１１）、イミン基（Ｃ＝ＮＲ１１）またはヒドラゾン基（Ｃ＝ＮＮＲ１１Ｒ１２）を一緒に形成するか、あるいはＲ１およびＲ２は、５、６、または７員の炭素環式または複素環式環を一緒に形成し；
Ｒ３は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＲ７、ＯＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＲ７、ＳＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＯＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、ＣＲ７＝ＮＯＲ８、ＮＲ７ＣＯＮＲ８ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ７ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ７ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ７ＣＳＮＲ８Ｒ９から独立して選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、５、６または７員の炭素環式または複素環式環を一緒に形成し；そして
Ｒ４は、ＮＲ７ＮＲ８ＣＳＮＲ９Ｒ１０であってもよく、そして
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、水素、アルキルおよびアリールより独立して選択され、そして、Ｒ４がＮＲ７Ｒ８基である場合、該Ｒ７基およびＲ８基は、水素、アルキルおよびアリールから独立して選択されてもよく、あるいは一緒になって環を形成して飽和もしくは部分的に不飽和の置換もしくは無置換の、必要に応じて１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む環状アミノ基を生成してもよく、
ここで、Ｒ１からＲ１２のいずれかがアルキルおよびアルコキシから選択される場合、該アルキル基または該アルコキシ基のアルキル基は、置換されていてもよく置換されていなくてもよく、そしてここで、Ｒ１からＲ１２のいずれかがアリールおよびアリールオキシから選択される場合、該アリール基または該アリールオキシ基のアリール基は、置換されていてもよく置換されていなくてもよく、そしてここで、Ｒ１およびＲ２またはＲ５およびＲ６が結合してヘテロ環式基または炭素環式基を形成する場合、該ヘテロ環式基または該炭素環式基は、置換されていてもよく置換されていなくてもよく、そしてここで、置換基は以下から選択される：
アルキル、アリール、アリールアルキル；
ハロゲン原子、ハロアルキル、ハロアリール；
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール、カルボキシアルデヒド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノもしくはアリールアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシもしくはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノもしくはアリールアルキルアミノカルボニルアミノから選択される酸素含有基；
アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル、アジド、シアノ、シアノアルキル、ニトロから選択される窒素含有基；
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキルから選択される硫黄含有基；ならびに
チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニルから選択されるヘテロ環式基、
そしてここで、該アルキル基は、Ｃ３〜Ｃ１２の環式ならびに分岐および非分岐のＣ１〜Ｃ１０の非環式の、飽和および不飽和のヒドロカルビル基から選択され、
そしてここで該アリール基は、フェニルおよびナフチルから選択される芳香族基ならびにピリジル、ピロリル、キノリニル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルまたはピリミジニルから選択される複素芳香族基から選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキルおよびＣＯ２Ｒ７から独立して選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記アルキル基が、ヒドロキシ置換アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＣＯ２Ｒ７基のＲ７がアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の１つが、水素である、請求項３、４、または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がシアノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１またはＲ２がカルボニル基を一緒に形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がオキシム基、イミン基またはヒドラゾン基を一緒に形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がアリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、フェニルおよびピリジルから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が２−チエニルおよび２−ピリジルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素、アルキルおよびハロゲンから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、水素、アルキル、アリールおよびハロゲンから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５およびＲ６の両方が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がＮＲ７Ｒ８から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ７が水素である、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ８が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ８が置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ７ＮＲ８ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ７ＮＲ８ＣＳＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ７ＮＲ８Ｒ９およびＮＲ７ＣＯＲ８から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ４基のＲ７置換基が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がＮＲ７Ｒ８基であり、そして該Ｒ７およびＲ８基は、環を一緒に形成し、１以上のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む、飽和または部分的に不飽和の、置換または非置換の５、６または７員の環状アミノ基を生成する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記環状アミノ基のヘテロ原子がＮおよびＯから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記環状アミノ基が、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルフォリニル基から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、（２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、（２ＲＳ）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）チエノ  ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、３−メチル−Ｎ−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）ブタンアミド、メチル（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）カルバメート、２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、（２ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、（２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ３−メチル−２−チエニルメタノン、２−クロロエチル（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）カルバメート、（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ３−メチル−２−チエニルメタノン、Ｎ−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）シクロヘキシルカルボキサミド、エチル  ４−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ブタノエート、２−（２−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、Ｎ−アリル−Ｎ’−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）ウレア、Ｎ−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）アセトアミド、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）ウレア、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、ベンジル  （２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）カルバメートおよび２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−��−イル  ２−チエニルメタノンから選択される、化合物。
【請求項２７】
治療における使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびフロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体および治療におけるそれらの使用に関する。特に本発明は、プリン性の神経伝達の低下が有益である障害の処置に関する。本発明は特に、アデノシンレセプター、そして特にアデノシンＡ2Aレセプター、およびパーキンソン病のような運動疾患の処置に関する。
【０００２】
運動障害は、特に高齢人口における深刻な健康の問題を成す。これらの運動障害は、しばしば脳損傷を生じる。脳幹神経節を含む障害は、運動障害（パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病およびウィルソン病を含む）を生じる。さらに、ジスキネジーはしばしば、大脳虚血および他の神経学的障害の続発症として起こる。
【０００３】
パーキンソン病の４つの伝統的な症状：振せん、硬直、運動不能および体位の変化が存在する。この疾患はまた、一般的にうつ病、痴呆および全体の認識低下と関連する。パーキンソン病は、１，０００人の合計人口あたり１人の有病率を有する。発生数は、６０歳を超えた高齢者については、１００人あたり１人まで増加する。黒質におけるドパミン作用ニューロンの変性および線条内でのドパミンの間隙性の濃度の引き続く減少は、パーキンソン病の発達に重要である。黒質由来の約８０％の細胞は、パーキンソン病の臨床的な症状が現れる前に破壊されることを必要とする。
【０００４】
パーキンソン病の処置のための現在の戦略は、伝達物質の置換治療（Ｌ−ジヒドロキシフェニル酢酸（Ｌ−ＤＯＰＡ））、モノアミンオキシダーゼの阻害（例えば、Ｄｅｐｒｅｎｙｌ（登録商標））、ドパミンレセプターアゴニスト（例えば、ブロモクリプチンおよびアポモルヒネ）および抗コリン作用（例えば、ベンズトロフィン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｈｉｎｅ）、オルフェナドリン（ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ））に基づく。特に、伝達物質の置換治療は、特に「オン−オフ」症状が発達する場合、長引いた処置後に、一貫した臨床的利点を提供せず、この処置はまた、アテトーシスおよびコレラの不随意の運動、悪心ならびに嘔吐に関連する。さらに、現在の治療は、根底にある神経変性障害を処置せず、この神経変性障害は、患者に継続する認識低下を生じる。新しい薬剤認可にも関わらず、運動障害（特に、パーキンソン病）のための改良された治療の点で医薬の必要性がまだ存在する。特に、より頻度な投薬を必要としない有効な処置、重度の副作用とより関連しない有効な処置、根底にある神経変性障害を制御または取り消す有効な処置が、必要とされる。
【０００５】
Ａ2アデノシンレセプターの遮断が、運動障害（例えばパーキンソン病）の処置（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７、１８、３３８−３４４）、および大脳虚血の処置（Ｇａｏ，Ｙ．およびＰｈｉｌｌｉｓ，Ｊ．Ｗ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９４、５５、６１−６５）に関係すると最近みなされている。運動障害（例えばパーキンソン病）の処置におけるアデノシンＡ2Aレセプターアンタゴニストの潜在的な有用性は、最近論評された（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．およびＳｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、１９９８、１０、３１１−３２０）。
【０００６】
アデノシンは天然に、広範な詳細に考証された調節機能および生理的効果を有するプリンヌクレオシドを生じる。この内因性のヌクレオシドの中枢神経系（ＣＮＳ）の効果は、薬剤の発見における特定の注意を引き付け、ＣＮＳ障害におけるプリン性因子の治療的潜在性の原因である（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４０７−４２２）。この治療的潜在性は、アデノシンレセプターアゴニストおよびアンタゴニストの分野でのかなりの最近の調査努力を生じた（Ｂｈａｇｗｈａｔ，Ｓ．Ｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９５、５，５４７−５５８）。
【０００７】
アデノシンレセプターは、プリンヌクレオチドのグループのサブクラス（Ｐ1）およびプリンレセプターとして公知であるヌクレオシドレセプターを表す。主要な薬理学的に別のアデノシンレセプターサブタイプは、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B（高親和性および低親和性）およびＡ3として公知である（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．、ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４、４６、１４３−１５６）。アデノシンレセプターはＣＮＳに存在する（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．、Ｎｅｗｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９５、１０、１２２−１２８）。
【０００８】
Ｐ1レセプター媒介因子の設計が論評され（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９７、３９、２８９−３００；Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、２、７０７−７２２）、そしてこのような化合物は大脳虚血または神経変性障害（例えばパーキンソン病）の処置において有用であると主張された（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．およびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）、３−２６．編者：Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ａ．；Ｊａｒｖｉｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆ．発行者：Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）。
【０００９】
アデノシンＡ2Aレセプターの薬理学は、論評されている（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．：Ｆｒｅｄｈｏｌｍ、Ｂ．Ｂ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９６，１７（１０）、３６４−３７２）。Ａ2アデノシンレセプターの遮断による運動障害の上記の処置における１つの潜在的な根底にあるメカニズムは、ＣＮＳにおける、ドパミンＤ2レセプターに対するアデノシンＡ2Aレセプター間の機能的な連結の証拠である。初期の研究のいくつか（例えば、Ｆｅｒｒｅ，Ｓら、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ2  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ2  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８，７２３８−４１）は、２以上の最近の論文において要約されている（Ｆｕｘｅ，Ｋ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｄｅｎｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，［Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．］，第５版（１９９５）、４９９−５０７）。編者：Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌｕｉｚ；Ｐｅｌｌｅｇ，Ａｍｉｒ．発行者：Ｋｌｕｗｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．；Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７、２０、４８２−４８７）。
【００１０】
ＣＮＳにおけるアデノシンＡ2Aレセプターの機能的な役割におけるこれらの研究の結果として、特に、カタレプシーを伴うＡ2レセプターに関連したインビボ研究（Ｆｅｒｒｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９１，１３０，１６２−４；Ｍａｄｈａｎｅ，Ｓ．Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１）調査が、パーキンソン病の潜在的に有効な処置としてのアデノシンＡ2Aレセプターに選択的に結合する因子についてなされている。
【００１１】
パーキンソン病に処置のための多くの潜在的な薬剤が運動障害の処置における利点を示したが、アデノシンＡ2Aアンタゴニスト治療の利点は、処置され得る根底にある神経変性障害である。アデノシンＡ2Aアンタゴニストの神経保護効果は、論評されている（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ａｄａｍｉ，Ｍ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｃ．；Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｒ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，８２５（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ）、３０−４８）。
【００１２】
キサンチン誘導体が、種々の疾患の処置に有用であるアデノシンＡ2レセプターアンタゴニストとして開示されている（例えばＥＰ−Ａ−５６５３７７を参照のこと）。これらの疾患は、アデノシンＡ2レセプターの機能亢進症（例えば、パーキンソン病）によって生じる。
【００１３】
１つの顕著なキサンチン誘導アデノシンＡ2A選択アンタゴニストは、ＣＳＣ［８−（３−クロロスチリル）カフェイン］である（Ｊａｃｂｓｏｎら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３２３，１４１−１４４）。
【００１４】
テオフィリン（１，３−ジメチルキサンチン）、気管支拡張薬剤（アデノシンＡ1およびＡ2Aレセプターで混合されたアンタゴニスト）は、臨床学的に研究されている。このアデノシンレセプターアンタゴニストの形成がパーキンソン病において価値があるか否か決定するための公然の試みが、１５人の振せん麻痺の患者について行われ、遅放経口テオフィリン調製物（１５０ｍｇ／日）を用いて１２週間まで処置し、１週間後に４．４４ｍｇ／Ｌの血清チオフィリンレベルを得た。患者は、平均対象能力障害スコアにおいて顕著な改善を示し、そして１１人は、中程度または顕著な対象改善を報告した（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｒｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，，５１５−５１７）。
【００１５】
ＫＦ１７８３６［（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジプロピル−７−メチルキサンチン］は、選択的アデノシンＡ2Aレセプターアンタゴニストであり、経口投与においてこのアンタゴニストは、アデノシンＡ2Aレセプターアゴニスト、ＣＧＳ２１６８０の脳室内投与によって誘導されるカタレプシー応答を顕著に改善する。ＫＦ１７８３７はまた、ハロペリドールおよびレセルピンによって誘導されるカタレプシーを減少した。さらに、ＫＦ１７８３７は、Ｌ−ＤＯＰＡおよびベンセラジドの閾値用量の抗カタレプシー効果を増強し、以下のことを示唆する（Ｋａｎｄａ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５６，２６３−２６８）。ＫＦ１７８３７が中心的に活性アデノシンＡ2Aレセプターアンタゴニストであり、そして黒質線状体経路のドパミン作動性機能が、アデノシンＡ2Aレセプターアンタゴニストによって増強されることを示唆する。ＫＦ１７８３７の構造活性関連性（ＳＡＲ）は、公表されている（Ｓｈｉｍａｄａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２３４９−２３５２）。最近のデータはまた、Ａ2AレセプターアンタゴニストＫＷ−６００２について提供されている（Ｋｕｗａｎａ，Ｙら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９７，２３，１１９．１４；およびＫａｎｄａ，Ｔ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４３（４）、５０７−５１３）。
【００１６】
これらの薬理学的特性を共有する新しい非キサンチン構造としては、ＳＣＨ５８２６１およびその誘導体（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体：Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａ2A  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１１６４−７１）が挙げられる。ＳＣＨ５８２６１（７−（２−フェニルエチル）−５−アミノ−２−（２−フリル）−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）は、運動障害の処置において有効であると報告された（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９７，４２（２），６３−７０）および後の一連の化合物が続く（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１（１２）、２１２６−２１３３）。
【００１７】
先の議論は、ヒトにおける運動障害のための潜在的に有効な処置はアデノシンＡ2Aレセプターでアンタゴニストとして作用する因子を含むことを示した。
【００１８】
公知のアデノシンレセプターアンタゴニストに構造的に関連せず、アデノシン（Ｐ1）レセプター、そして特にアデノシンＡ2Aレセプターで予期しないアンタゴニスト結合親和性を示す、新規のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびフロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体が、現在見つかっている。従って、このような化合物は、プリンレセプター、特にアデノシンレセプターおよびより好ましくはアデノシンＡ2Aレセプターのブロッキングが有益であり得る障害の処置のために有用であり得る。特にこのような化合物は、運動障害（例えば、ジスキネジーを生じる脳幹神経節の障害）の処置に適し得る。これらは、パーキンソン病、アルツハイマー病、痙性、ハンチントン舞踏病およびウィルソン病を含み得る。
【００１９】
本発明に従って、式（Ｉ）：
【００２０】
【化２】
0004346269.tif 000002
の化合物が提供され、ここで、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯＲ7、ＯＣＯＲ7、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7ＣＯＲ8、ＮＲ7ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＣＯＮＲ8Ｒ9Ｒ10、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯＲ7、ＳＲ7およびＳＯ2ＮＲ7Ｒ8からなる群から独立して選択されるか、またはＲ1およびＲ2は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、オキシム基（Ｃ＝ＮＯＲ11）、イミン基（Ｃ＝ＮＲ11）またはヒドラゾン基（Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12）を一緒に形成するか、またはＲ1およびＲ2は、５、６もしくは７員環のカルボ環式環または複素環式環を一緒に形成し；
Ｒ3は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＲ7、ＯＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＳＲ7、ＳＯＲ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7ＣＯＲ8、ＮＲ7ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＣＲ7＝ＮＯＲ8、ＮＲ7ＣＯＮＲ8Ｒ9Ｒ10、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ7ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ7ＮＲ8Ｒ9およびＮＲ7ＣＳＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択されるか、またはＲ5およびＲ6は、５、６もしくは７員環のカルボ環式環または複素環式環を一緒に形成し；そして
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、水素、アルキルおよびアリールまたは薬学的に受容可能なその塩もしくはそのプロドラッグから独立して選択される。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、分岐または非分岐の、環式または非環式の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルまたはアルキニル）の、ヒドロカルビルラジカル（置換であっても非置換であってもよい）を意味する。環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ3〜Ｃ12、より好ましくは、Ｃ5〜Ｃ10、より好ましくは、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7である。非環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ10、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6、より好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチル）あるいはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソペンチルを含む）、より好ましくはメチルである。従って、本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」としては、アルキル（分岐または非分岐）、アルケニル（分岐または非分岐）、アルキニル（分岐または非分岐）、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられることが、理解される。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「低級アルキル」とは、メチル、エチル，プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）あるいはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル）を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」とは、芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）あるいは１以上のへテロ原子を含む複素芳香族基（例えば、ピリジル、ピロリル、キノリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルまたはピリミジニル）を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルを意味する。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｒ1およびＲ2は、カルボニル基、オキシム基、イミン基またはヒドラゾン基を一緒に形成する」とは、Ｒ1およびＲ2が一緒に結合した炭素原子と結合したＲ1およびＲ2が、カルボニル基、オキシム基、イミン基またはヒドラゾン基を形成すること、すなわち、式（Ｉ）においてＲ1およびＲ2が結合した炭素原子が、二重結合を介して酸素原子（Ｒ1およびＲ2がカルボニル基を一緒に形成する化合物について）または窒素原子（Ｒ1およびＲ2がオキシム基、イミン基またはヒドラゾン基を一緒に形成する化合物について）に結合することを意味する。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「オキシム基」とは、式Ｃ＝Ｎ−ＯＲ11基を意味し、ここで、Ｒ11は、水素、アルキルおよびアリールから選択される。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「イミン基」とは、式Ｃ＝Ｎ−Ｒ11基を意味し、ここで、Ｒ11は、水素、アルキルおよびアリールから選択される。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドラゾン基」とは、式Ｃ＝Ｎ−ＮＲ11Ｒ12基を意味し、ここで、Ｒ11およびＲ12は、水素、アルキルおよびアリールから独立して選択される。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能なプロドラッグを意味する。
【００３１】
本発明の第１の実施形態に従って、アルキルおよびアリール基は、置換されてもよいし置換されなくてもよい。置換される場合、一般的に、１〜３置換基があり、好ましくは１置換基がある。本発明の第１の実施形態に従って、置換基は、以下：
炭素含有基（例えば、
アルキル、
アリール（例えば、置換および非置換フェニル）、
アリールアルキル（例えば、置換および非置換ベンジル））；
ハロゲン原子およびハロゲン含有基（例えば、
ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
ハロアリール（例えば、クロロフェニル））；
酸素含有基（例えば、
アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル）、
エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール）、
アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、
ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール）
酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール）、
酸誘導体（例えば、エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、
アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルまたはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノあるいはアリールアルキルカルボニルアミノ）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシあるいはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ）、および尿素（例えば、モノ−またはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノあるいはアリールアルキルアミノカルボニルアミノ））；
窒素含有基（例えば、
アミン（例えば、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル）、
アジド、
ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、
ニトロ）；
硫黄含有基（例えば、
チオール、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル））；ならびに
１以上、好ましくは１つのへテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピローリジニル、ピローリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）を含む。
【００３２】
本発明の第２の実施形態に従って、アルキルおよびアリール基は、置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、一般的に１〜３置換基、好ましくは１置換基がある。本発明の第２の実施形態に従って、置換基は、以下：
炭素含有基（例えば、
アルキル、
アリール、
アリールアルキル（例えば、置換および非置換フェニル、置換および非置換ベンジル））；
ハロゲン原子およびハロゲン含有基（例えば、
ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル））；
酸素含有基（例えば、
アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、
エーテル（例えば、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、
アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、
ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、
酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、
酸誘導体（例えば、エーテル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、
およびアミド（例えば、アミノカルボニル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル））；
窒素含有基（例えば、
アミン（例えば、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジアルキルアミノアルキル）、
アジド、
ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、
ニトロ）；
硫黄含有基（例えば、
チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル））；
ならびに１以上、好ましくは１つのへテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドーリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）から選択される。
【００３３】
本発明の第三の実施形態に従って、Ｒ1〜Ｒ12のいずれかが、上記で規定されたような式（Ｉ）に従って、アルキルおよびアルコキシから選択される場合、アルキル基またはアルコキシ基のアルキル基は、置換されてもよいし置換されなくてもよい。Ｒ1〜Ｒ12のいずれかが、上記で規定されたような式（Ｉ）に従ってアリールおよびアリールオキシから選択される場合、このアリール基またはアリールオキシ基のアリール基は、置換されてもいし置換されなくてもよい。上記で規定されるような式（Ｉ）に従って、Ｒ1およびＲ2がカルボ環式環または複素環式環を一緒に形成するか、またはＲ5およびＲ6がカルボ環式環または複素環式環を一緒に形成する場合、カルボ環式環または複素環式環は、置換されてもよいし置換されなくてもよい。置換される場合、一般的に１〜３置換基、好ましくは１置換基がある。本発明の第三の実施形態において、置換基は、上記の本発明の第２の実施形態に関して規定される置換基である。
【００３４】
本発明の第４の実施形態に従って、Ｒ1〜Ｒ12のいずれかが、上記で規定されるような式（Ｉ）に従って、アルキルおよびアルコキシから選択される場合、アルキル基またはアルコキシ基のアルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。Ｒ1〜Ｒ12のいずれかが、上記で規定される式（Ｉ）に従って、アリールおよびアリールオキシから選択される場合、このアリール基またはアリールオキシ基のアリール基は、置換されても置換されなくてもよい。上記で規定されるような式（Ｉ）に従って、Ｒ1およびＲ2が、カルボ環式環または複素環式環を一緒に形成するか、またはＲ5およびＲ6が、カルボ環式環または複素環式環を一緒に形成する場合、カルボ環式環または複素環式環は、置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、一般的に、１〜３置換基があり、好ましくは、１置換基がある。本発明の第４の実施形態において、置換基は、上記で記載される本発明の第４の実施形態に関して規定される置換基を含み得る。
【００３５】
本発明の第５の実施形態に従って、化合物は、式（Ｉａ）：
【００３６】
【化３】
0004346269.tif 000003
の化合物から選択されるかあるいは薬学的に受容可能なその塩もしくはそのプロドラッグであり、ここで、Ｘ、Ｒ1〜Ｒ3およびＲ5〜Ｒ12は、上記の式（Ｉ）について規定された通りであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＲ7、ＯＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＳＲ7、ＳＯＲ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＮＲ7ＹＮＲ8Ｒ9、ＯＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7ＹＲ8、ＮＲ7ＣＯＲ8、ＮＲ7ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＺＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＺＣＯ2Ｒ8、Ｎ（ＣＯＲ8）ＣＯＲ9、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＣＲ7＝ＮＯＲ8、ＮＲ7ＣＯＮＲ8ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ7ＣＯＮＲ8ＹＮＲ9Ｒ10、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ7ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ7ＹＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＹＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ7ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＹＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＣＳＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＹＮＲ8ＣＳＮＲ9Ｒ10およびＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯＮＲ9ＹＮＲ10Ｒ11から選択され；
Ｙは、二価のＣ2〜Ｃ4炭素鎖であり；ならびに
Ｚは、二価のＣ1〜Ｃ4炭素鎖である。
【００３７】
本発明の第５の実施形態において、Ｒ1〜Ｒ12のいずれかが、上記で規定されるような式（Ｉａ）に従って、アルキルおよびアルコキシから選択される場合、アルキル基またはアルコキシ基のアルキル基は、置換されても置換されなくてもよい。Ｒ1〜Ｒ12のいずれかは、上記で規定されるような式（Ｉａ）に従って、アリールおよびアリールオキシから選択される場合、このアリール基またはアリールオキシ基のアリール基は、置換されても置換されなくてもよい。上記で規定されるような式（Ｉａ）に従って、Ｒ1およびＲ2が、カルボ環式環または複素環式環を一緒に形成するか、あるいはＲ5およびＲ6が、カルボ環式環または複素環式環を一緒に形成する場合、カルボ環式環または複素環式環は、置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、一般的に１〜３置換基、好ましくは１置換基がある。本発明の第５の実施形態において、置換基は、上記で規定される本発明の第５の実施形態に関して規定される置換基を含み得る。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ1〜Ｃ4炭素鎖」とは、分岐または非分岐でかつ飽和または非飽和の１、２、３または４炭素原子を含む鎖を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ2〜Ｃ4炭素鎖」とは、分岐または非分岐でかつ飽和または非飽和の２、３または４炭素原子を含む鎖を意味する。
【００４０】
本発明の化合物において、好ましくはＸはＳである。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、水素；ヒドロキシ；シアノ；アルキル、好ましくはヒドロキシ置換アルキル；およびＣＯ2Ｒ7から独立して選択され、ここで、好ましくはＲ7は、アルキルである。本実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、水素およびシアノから選択されることが、好ましい。本実施形態において、Ｒ1およびＲ2の１つは、水素であることが、好ましい。
【００４２】
さらなる実施形態において、Ｒ1が、水素である場合、Ｒ2は、水素、アルコキシ、およびアリールオキシから選択されない。同様に、Ｒ2が水素である場合、Ｒ1は、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオキシから選択されない。
【００４３】
さらなる代替の実施形態において、Ｒ1が、ヒドロキシおよびＳＨから選択される場合、Ｒ2は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、およびＳＲ7から選択されない。同様に、Ｒ2が、ヒドロキシおよびＳＨから選択される場合、Ｒ1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびＳＲ7から選択されないことが好ましい。
【００４４】
好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、カルボニル基またはオキシム基、好ましくはカルボニル基を一緒に形成する。Ｒ1およびＲ2がオキシム基Ｃ＝Ｎ−ＯＲ11を一緒に形成する場合、Ｒ11は水素であることが好ましい。
【００４５】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、カルボニル基を一緒に形成する。
【００４６】
本発明の化合物において、Ｒ3は、アリールであり、好ましくは、５または６員環のを含むアリール（置換されても置換されなくてもよくかつカルボ環式または複素環式であり得る）であることが好ましい。Ｒ3は、モノ環式であることが好ましい。
【００４７】
Ｒ３が５員環である場合、Ｒ３は、Ｎ、ＯまたはＳ含有複素環式環、好ましくは、チエニル、フリル、ピロリルまたはチアゾリル基、より好ましくは、チエニル基であることが、好ましい。Ｒ３が、６員環である場合、Ｒ３は、フェニルまたはＮ含有複素環式環、好ましくはピリジルであることが、好ましい。
【００４８】
Ｒ3が置換される場合、Ｒ3は、ハロゲン、好ましくは、フルオロ、クロロ、およびブロモ、より好ましくは、クロロ；低級アルキル、好ましくはメチル；低級アルコキシ、好ましくはメトキシ；ニトロ；およびアミノ、好ましくはジアルキルアミノ、より好ましくはジメチルアミノから選択される置換基によって置換されることが好ましい。
【００４９】
特に好ましい実施形態において、Ｒ3は、チエニル、フリル、ピリジル（好ましくは、２−ピリジル）およびフェニル、好ましくは２−チエニルから選択される。Ｒ3が、２−チエニルから選択される場合、２−チエニル基は、低級アルキル（好ましくは、メチル）またはハロゲン（好ましくはクロロまたはブロモ、好ましくはクロロ）あるいは低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）によって、好ましくは置換されないか、または置換され、そしてより好ましくは、低級アルキル（好ましくはメチル）によって置換されないかまたは置換され、そしてより好ましくは、置換されない。Ｒ3が、フリルから選択される場合、フリル基は、好ましくは２−フリル基であり、そして好ましくは、低級アルキル（好ましくはメチル）によって置換されないかまたは置換される。
【００５０】
本発明の化合物において、好ましくは、Ｒ5は、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ＣＯＲ7、ＯＣＯＲ7、ＣＯ2Ｒ7、ＳＲ7、ＳＯＲ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7ＮＲ8Ｒ9、ＯＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7ＣＯＲ8、ＮＲ7ＣＯＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ8、ＣＲ7＝ＮＯＲ8、ＮＲ7ＣＯＮＲ8ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＯ2ＮＲ7ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＳＯ2ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ7ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7ＣＳＮＲ8Ｒ9からなる群から選択されるか、またはＲ6と一緒に、５、６もしくは７員環のカルボ環式環または複素環式環を形成する。
【００５１】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキルおよびアリールから選択される。
【００５２】
Ｒ5がアリールから選択される場合、Ｒ5は、フェニル以外のアリール基またはＮ含有複素芳香族基、特にピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルであることが、好ましい。Ｒ5がアリール基である場合、Ｒ5は、Ｏ−またはＳ含有複素環式環、好ましくはＯ含有環、および好ましくは５員環の複素環式環、好ましくはフラニルまたはチエニル、およびより好ましくはフラニルから選択されるアリール基であることが好ましい。
【００５３】
本発明の化合物において、好ましくはＲ5は、水素、ハロゲン、およびアルキルから選択され、そして好ましくは、Ｒ5は、水素である。
【００５４】
本発明の化合物において、Ｒ6は、水素、アルキル、アリールおよびハロゲンから選択され、そして好ましくはＲ6は、水素であることが、好ましい。
【００５５】
少なくとも１つのおよび好ましくは両方のＲ5およびＲ6は、水素であることが、好ましい。Ｒ5および／またはＲ6がアルキルから選択される場合、Ｒ5および／またはＲ6は、メチルであることが、好ましい。
【００５６】
Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4〜Ｒ6のいずれかが独立してＮＲ7ＣＯ2Ｒ8から選択される場合、Ｒ8は、アルキルおよびアリールから選択されることが、好ましい。
【００５７】
Ｒ1、Ｒ2、またはＲ4〜Ｒ6のいずれかが、独立してＮＲ7Ｒ8ＣＯ2Ｒ9から選択される場合、Ｒ9は、アルキルおよびアリールから選択されることが、好ましい。
【００５８】
Ｒ4がＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯ2Ｒ9から選択される場合、Ｒ9は、アルキルおよびアリールから選択されることが、好ましい。
【００５９】
本発明の化合物において、Ｒ4が、ＮＲ7Ｒ8基である場合、Ｒ7およびＲ8基は、一緒に環を形成し環式アミノ基を生成し得る。環式アミノ基は、飽和または部分不飽和の環式基（すなわち、非芳香族）であり、そして好ましくは、飽和環式アミノ基である。環式アミノ基は、好ましくは５、６、または７員環であり、そして好ましくは５または６員環の環式アミノ基である。部分不飽和である場合、１つの二重結合のみが、存在することが、好ましい。環式アミノ基は、１以上のさらなるへテロ原子、好ましくは１つまたは２つのへテロ原子を含み得、ここで、へテロ原子は、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳ選択され、そして好ましくはＮおよびＯから選択される。環式アミノ基は、置換されても置換されなくてもよく、好ましくは置換され得る。置換される場合、一般的に、１〜３置換基、好ましくは、１置換基がある。置換基は、第１および第２の実施形態に関して記載された置換基のいずれかを含み得る。好ましくは、環式アミノ基は、ピローリジニル基、ピローリジノニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、およびモルホリニル基から選択され、より好ましくは、ピローリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、およびモルホリニル基から選択され、そして特に、ピローリジニル基（好ましくは置換され、そして好ましくはヒドロキシ、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級アルキル）によって置換される）から選択される。
【００６０】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ4は、好ましくは、アルキル（トリフルオロメチルを含む）；ハロゲン（好ましくはクロロ）；アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）；ＳＲ7（好ましくはアルキルチオ、好ましくはメチルチオ）；ジアルキルアミノ（好ましくは、ジメチルアミノ）；およびモノアルキルアミノ、から選択され、ここで、このアルキル基は、置換されるかまたは置換されない。本実施形態において、好ましくはＲ4は、非置換アルキル、トリフルオロメチルまたはモノアルキルアミノであり（ここで、このアルキル基は、置換または非置換である）、そしてより好ましくはモノアルキルアミノ（好ましくはＮＲ7Ｒ8、ここで、Ｒ7は、水素であり、そしてＲ8は、置換または非置換である）である。本実施形態において、Ｒ4が、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである場合、アルキル基は、上記のように置換され得、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはジアルキルアミノによって置換され得る。
【００６１】
Ｒ4がアルキルである場合、Ｒ4は、非置換アルキル（好ましくは飽和アルキル、好ましくは低級アルキル）であるかまたはハロ置換アルキル（好ましくはフルオロメチル）である。
【００６２】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ4は、ＮＲ7Ｒ8である。Ｒ4がＮＲ7Ｒ8である場合、Ｒ7は、低級アルキルまたは水素であり、そして好ましくは水素であることが、好ましい。好ましくは、Ｒ8は、低級アルキル（置換または非置換であり、置換される場合、好ましくは、ヒドロキシ、アルコキシ、飽和複素環式基またはアリール（特にへテロアリール）で置換される）、環式アルキルあるいはアリールである。
【００６３】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ4は、ＮＨ2である。
【００６４】
Ｒ4が、ＮＲ7ＮＲ8Ｒ9である場合、Ｒ7が水素であることが、好ましい。好ましくはＲ8およびＲ9はまた、水素である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物において、好ましくはＲ4は、アルキル（トリフルオロメチルを含む）；ハロゲン（好ましくはクロロ）；アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）；ＳＲ7（好ましくはメチルチオ）；および置換アミノ基（好ましくは、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ7ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＮＲ8ＣＳＮＲ9Ｒ10、ＮＲ7ＮＲ8Ｒ9およびＮＲ7ＣＯＲ8および好ましくはＮＲ7Ｒ8）から選択される。好ましくは、Ｒ4は、置換アミノ基またはアルキルである。最も好ましくは、Ｒ4は、置換アミノ基であり、好ましくは、ＮＲ7Ｒ8であり、ここで、Ｒ7は、水素である。
【００６６】
式（Ｉａ）の化合物において、好ましくは、Ｒ4は、アルキル（トリフルオロメチルを含む）；ハロゲン（好ましくはクロロ）；アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）；ＳＲ7（好ましくはメチルチオ）；および置換アミノ基（好ましくは、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7ＹＲ8、ＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯＲ9、ＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＺＣＯ2Ｒ8、ＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＮＲ7ＹＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＲ7ＹＮＲ8ＣＳＮＲ9Ｒ10、ＮＲ7ＮＲ8Ｒ9およびＮ（ＣＯＮＲ8）ＣＯＲ9、そしてより好ましくはＮＲ7Ｒ8）から選択される。好ましくは、Ｒ4は、置換アミノ基またはアルキルである。最も好ましくは、Ｒ4は、以下で規定されるような、置換アミノ基である。
【００６７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物において、好ましい実施形態において、Ｒ4がＮＲ7Ｒ8から選択される場合、Ｒ7は、水素またはアルキルであり、そして好ましくは水素であり、そしてＲ8は、置換であるかまたは非置換であり、そして好ましくは置換である、アルキル（好ましくは飽和アルキル）、好ましくは低級アルキル（好ましくは、飽和低級アルキル）から選択されることが、好ましく、ここで、Ｒ8上の好ましい置換基は、アリール（好ましくは、チエニル、フリル、ピリジルおよびフェニル）；酸素含有基、特にアルコール（好ましくはヒドロキシ）、エーテル（好ましくはアルコキシ）；酸（好ましくはカルボキシ）；酸誘導体（特にエステル（好ましくはアルコキシカルボニル）、アミド（好ましくはアルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノ）、カルバメート（好ましくはアルコキシカルボニルアミノおよびアリールアルコキシカルボニルアミノ）ならびに尿素（好ましくはアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノおよびアリールアルキルアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、特にアミンおよびチオウレア；ならびに飽和複素環式基、特にＮおよびＯ含有基（好ましくはテトラヒドロフラニル基、ピローリジニル基、ピローリジノニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基）から選択されることが好ましい。
【００６８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物において、好ましい代替の実施形態において、Ｒ4がＮＲ7Ｒ8から選択される場合、Ｒ7は、水素またはアルキルであり、そして好ましくは、水素であり、そしてＲ8は、置換または非置換であり、そして好ましくは置換である、アルキル（好ましくは飽和アルキル）、好ましくは低級アルキル（好ましくは飽和低級アルキル）から選択されることが、好ましく、ここで、Ｒ8上の好ましい置換基は、アリール（好ましくはフェニル）；酸素含有基、アルコール（好ましくはヒドロキシ）、エーテル（好ましくはアルコキシ）および酸誘導体、好ましくはエステル（好ましくはアルコキシカルボニル）ならびにカルバメート（好ましくはアルコキシカルボニルアミノ）；窒素含有基、特にアミン；ならびに複素環式基、特に飽和Ｎ含有複素環式基（好ましくはピローリジニル基、ピローリジノニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基）から選択される。
【００６９】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ4がＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯＲ9である場合、Ｒ7は水素であることが、好ましい。好ましくは、Ｒ8はまた、水素である。好ましくは、Ｒ9は、低級アルキル、環式アルキルおよびアリール（好ましくは置換または非置換フェニルまたはチエニル）から選択される。
【００７０】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ4がＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯ2Ｒ9またはＮＲ7ＹＮＲ8ＳＯ2Ｒ9である場合、Ｒ7は、水素であることが、好ましい。好ましくはＲ8はまた、水素である。Ｒ9が低級アルキル置換または非置換であり、そして置換される場合、好ましくはハロゲン（好ましくはクロロ）またはアリールによって置換される）から選択されることが、好ましい。
【００７１】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ4がＮＲ7ＹＮＲ8ＣＯＮＲ9Ｒ10またはＮＲ7ＹＮＲ8ＣＳＮＲ9Ｒ10である場合、Ｒ7は、水素でることが好ましい。好ましくはＲ8およびＲ9はまた、水素である。Ｒ10が低級アルキル（置換または非置換である）、環式アルキルあるいはアリールであることが好ましい。
【００７２】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ4がＮＲ7ＺＣＯ2Ｒ8である場合、好ましくはＲ7は、水素であり、そしてＲ8は、水素および低級アルキルから選択され、そして好ましくは低級アルキルから選択される。
【００７３】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ4がＮＲ7ＹＲ8である場合、Ｒ7は水素でることが好ましい。Ｒ8は、アリールであり、好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシおよびニトロによって置換される。
【００７４】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ4がＮ（ＣＯＲ8）ＣＯＲ9である場合、Ｒ8およびＲ9は、低級アルキルから独立して選択されることが、好ましい。
【００７５】
式（Ｉａ）の化合物において、好ましくはＹは、飽和（アルキレン）Ｃ2〜Ｃ4炭素鎖であり、そして好ましくは非分岐である。好ましくは、Ｙは、Ｃ2またはＣ3炭素鎖であり、好ましくはＣ2炭素鎖である。好ましくは、Ｙは、二価ＣＨ2ＣＨ2ラジカルである。
【００７６】
式（Ｉａ）の化合物において、好ましくはＺは、飽和（アルキレン）Ｃ1〜Ｃ4炭素鎖であり、そして好ましくは非分岐である。好ましくは、Ｚは、Ｃ1、Ｃ2またはＣ3炭素鎖であり、好ましくはＣ2炭素鎖である。好ましくは、Ｚは、二価ＣＨ2ＣＨ2ラジカルである。
【００７７】
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下：
（２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−（３−（ｌＨ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、（２ＲＳ）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、３−メチル−Ｎ−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）ブタンアミド、メチル（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）カルバメート、２−（２−（ｌＨ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、（２ＲＳ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、（２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ３−メチル−２−チエニルメタノン、２−クロロエチル（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）カルバメート、（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ３−メチル−２チエニルメタノン、Ｎ−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）シクロヘキシルカルボキシアミド、エチル４−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ブタノエート、２−（２−ピリジルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン，Ｎ−アリル−Ｎ’−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）ウレア、Ｎ−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）アセトアミド、２−（テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）ウレア、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、ベンジル（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）カルバメート、および２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、から選択される。
【００７８】
代替の実施形態において、本発明の化合物は、以下：
２−チエニル  ２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノン、２−（２−ヒドロキシエチル）アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−エチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン、２−メチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノンおよび２−（２−メトキシエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノンから選択される。
【００７９】
キラルである場合には、本発明の化合物は、エナンチオマーの対のラセミ混合物の形態であっても、エナンチオマーが純粋な形態であってもよい。
【００８０】
本発明のさらなる局面によれば、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、治療における使用が提供される。
【００８１】
本発明は、ヒトまたは動物の被験体、より好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト被験体に関して、使用され得る。
【００８２】
特に興味深い障害は、プリンレセプター（特に、アデノシンレセプターおよびより特定するとアデノシンＡ2Aレセプター）のブロッキングが有益であり得る、障害である。これらは、パーキンソン病、薬物性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、中毒（例えば、ＭＰＴＰ、マンガン、一酸化炭素）により誘導されるパーキンソニズム、および外傷後パーキンソン病（拳闘酔態症候群）のような運動障害を含み得る。
【００８３】
プリンレセプターのブロッキングが有益であり得る、他の運動障害としては、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン−シュパッツ症候群（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ  ｄｉｓｅａｓｅ）、進行性淡蒼球萎縮、ドパ応答性失調−パーキンソニズム、痙性または異常な運動もしくは姿勢を生じる基底核の他の障害が挙げられる。本発明はまた、オンオフ現象を伴うパーキンソン病；氷結を伴うパーキンソン病（用量変敗の終末）；および隆起ジスキネジーを伴うパーキンソン病の処置において、効果的であり得る。
【００８４】
本発明の化合物は、運動障害の処置において有用な１つ以上のさらなる薬物（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ）と組み合わせて、使用または投与され得、これらの成分は、同じ処方物中にあるか、または同時かもしくは連続的な投与のための別個の処方物中にある。
【００８５】
プリンレセプター（特にアデノシンレセプター、より特定すると、アデノシンＡ2Aレセプター）のブロッキングが有益であり得る、他の障害としては、急性および慢性の疼痛が挙げられる；例えば、神経病性疼痛、癌疼痛、三叉神経痛、片頭痛および頭部疼痛に関連する他の状態、一次および二次痛覚過敏、炎症性疼痛、侵害受容疼痛、脊髄ろう、幻肢痛、脊髄損傷疼痛、中心性疼痛、帯状疱疹後疼痛およびＨＩＶ疼痛；以下を含む情動障害：双極性障害のような気分障害、季節性感情障害、うつ病、躁鬱病、異型うつ病およびモノ抑うつ性（ｍｏｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ）疾患；以下を含む中枢神経系および末梢神経系の変性障害：大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患（多発性硬化症、播種性硬化症）、Ｆｒｅｉｄｒｉｃｈ失調、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、進行性球萎縮）、多系統萎縮症、脊髄症、神経根症、末梢神経障害（糖尿病性ニューロパシー、脊髄ろう、薬物性ニューロパシー、ビタミン欠乏症）、全身性エリテマトーデス、肉芽種性疾患、オリーブ・橋・小脳萎縮症、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上皮性麻痺、痙性；以下を含む認知障害：痴呆、アルツハイマー病、前頭側頭骨痴呆、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンティングトン病に関連する痴呆、レヴィー小体痴呆、老人性痴呆、加齢性記憶機能障害、痴呆に関連する認知欠陥、コルサコフ症候群、拳闘士の痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌａｎｓ）；以下を含む中枢神経系傷害：外傷性脳傷害、神経外科（手術外傷）、頭部外傷に対する神経保護、上昇した頭蓋内圧、脳浮腫、水頭症、脊髄損傷；以下を含む脳虚血：一過性脳虚血発作、発作（ｓｔｒｏｋｅ）（血栓発作、虚血性発作、塞栓症発作、出血性発作、裂腔発作）、クモ膜下出血、脳血管攣縮、発作に対する神経保護、周産期仮死、溺死、急性心停止、硬膜下血腫；心筋虚血；筋虚血；睡眠過剰のような睡眠障害；網膜虚血−再潅流傷害および糖尿病性ニューロパシーのような目の障害；跛行のような心臓血管障害；ならびに糖尿病およびその合併症。
【００８６】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、プリンレセプター（特にアデノシンレセプター、より特定すると、Ａ2Aレセプター）のブロッキングが有益であり得る障害の処置または予防のための医薬品の製造における使用が提供される。
【００８７】
本発明のさらなる局面に従って、プリンレセプター（特にアデノシンレセプター、より特定すると、アデノシンＡ2Aレセプター）のブロッキングが有益であり得る障害の処置または予防の方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効用量の、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００８８】
障害は、プリンレセプターの過剰機能により引き起こされ得る。
【００８９】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、被験体における運動障害の処置または予防のための医薬品の製造における使用が提供される。
【００９０】
本発明のさらなる局面に従って、運動障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効用量の、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００９１】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、被験体における神経保護のための医薬品の製造における使用が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる局面に従って、神経保護の方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効用量の、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００９３】
神経保護のための医薬品または神経保護の方法は、運動障害のような神経変性疾患を罹患しているか、またはその疾患の危険のある被験体の処置において、役立ち得る。
【００９４】
本発明のさらなる局面に従って、本発明の新規化合物を調製する方法が提供される。本発明の化合物（式（Ｉ）または式（Ｉａ）による）は、反応スキーム１に記載されるような、従来の合成方法により、調製され得る。
【００９５】
【化４】
0004346269.tif 000004
アルコール（５）は、ＮａＢＨ4のような標準的な方法を使用する還元（このとき、Ｒ2はＨである）によるか、または例えば、グリニャール試薬の添加（このとき、Ｒ2はアルキルまたはアリールである）によるかのいずれかで、ケトン（４）から調製される。ケトン（４）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリウムヨージドのような触媒の存在下で、適切なアルデヒドＲ3ＣＨＯおよびＮａＨのような塩基を添加するような、公知の方法により、クロロ化合物（３）から調製される（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ  Ａ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７、４５、２１５９−２１７３）。クロロ化合物（３）は、公知であるか、またはＰＯＣｌ3での処理のような標準的な方法によりアルコール（２）から調製されるかの、いずれかである。アルコール（２）は、公知の化合物であるか、または標準的な文献の方法により調製され得るかの、いずれかである。Ｒ4がクロロ基である式（３）の化合物は、公知であるか、またはＰＯＣｌ3での処理のような標準的な方法によりＲ4がヒドロキシ基である式（２）の化合物から調製されるかの、いずれかである。Ｒ4がヒドロキシ基である式（２）の化合物は、公知であるか、または標準的な文献の方法により調製されるかの、いずれかである。
【００９６】
オキシム（６）は、ピリジンのような塩基の存在下での、適切なヒドロキシルアミンでの処理のような、標準的な方法により、ケトン（４）から調製される。
【００９７】
Ｒ1がニトリル、アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルまたはアミド基である、式（１）の化合物は、ＮａＨのような塩基の存在下での、Ｒ1がニトリル、アルコキシカルボニル、ニトロ、スルホニルまたはアミド基である式ＨＣＲ1Ｒ2Ｒ3の化合物の付加のような標準的な方法により、クロロ化合物（３）から調製される。
【００９８】
Ｒ1がヒドロキシメチル基である式（１）の化合物は、例えばＤＩＢＡＬでの還元のような標準的な方法により、Ｒ1がアルコキシカルボニル基である式（１）の化合物から調製される。
【００９９】
Ｒ4がアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、シアノ、カルボキサミドまたは置換もしくは非置換のヒドラジノ基である、式（１）の化合物は、適切な求核剤との反応のような標準的な方法により、Ｒ4が水素である式（１）の化合物から調製され得る。適切な求核剤としては、例えば、アルコキシド、アリールオキシド、ヒドロキシド、アルキルチオレート、アリールチオレート、アンモニア、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン、シアニド、カルボキサミド塩、ヒドラジンおよび置換ヒドラジンが挙げられる。あるいは、Ｒ4がアミノ基である式（１）の化合物は、適切な保護アミノ化合物と反応によるＲ4が保護されたアミンである式（１）の化合物の形成、続いて標準的な方法による保護基の除去のような標準的な方法により、Ｒ4が水素である式（１）の化合物から調製され得る。適切な保護基としては、例えば、ベンジル、ジメトキシベンジル、トリアルキルシリルまたはトリフルオロアセチル基が挙げられ得る。
【０１００】
Ｒ4がアシルオキシ、カルバメート、アシルアミノ、セミカルバジド、チオセミカルバジド、スルホンアミド、ウレア、チオウレア、スルファミド、アシルヒドラジンまたはスルホニルヒドラジン基である、式（１）の化合物は、標準的な文献の方法を使用して、Ｒ4がヒドロキシ、メルカプト、アミノ、モノアルキルアミノまたはヒドラジノ基である、対応する式（１）の化合物の誘導体化により、調製され得る。
【０１０１】
Ｒ4がスルホニル基またはスルフィニル基である式（１）の化合物は、適切な試薬を用いる酸化のような標準の方法により、Ｒ4がアルキルチオ基またはアリールチオ基である式（１）の化合物から調製され得る。
【０１０２】
Ｒ4がアミノ置換基（例えば、アミノアルキル基またはアミノアルキルアミノ基（例えば、エチレンジアミン基））を含む置換基である式（１）の化合物は、上記の標準の方法を使用してさらに誘導体化され得る。例えば、アミノ基は、標準の文献方法（例えば、アルキル化、還元アルキル化、アシル化、スルホニル化または適切なイソシアネートとの反応）を使用することにより、アルキルアミン、アミド、カルバメート、尿素、チオ尿素、スルホンアミドまたはスルホアミドへ転換され得る。
【０１０３】
Ｒ4がエステル、アミドまたはヒドラジンである式（１）の化合物は、標準の方法（例えば、カルボニル化反応）により、Ｒ4がハロゲンである式（１）の化合物から調製され得る。あるいは、Ｒ4がエステル基である式（１）の化合物は、上記の方法により、Ｒ4がエステル基である式（２）の化合物から調製され得る。Ｒ4がエステル基である式（２）の化合物は、文献において公知である。Ｒ4が例えば、アルデヒド、カルボン酸、オキシム、アミジン、ヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキル基である式（１）の化合物への、標準の文献の方法を使用することによる、Ｒ4がエステルまたはアミドである式（１）の化合物のさらなる改変が、誘導され得る。Ｒ4が、例えば、５員環複素環式基もしくは６員環複素環式基（例えば、オキサジアゾール、チアジアゾ−ル、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、チアゾール、イミダゾールもしくはピリミジン）である式（１）の化合物への、標準の文献方法の使用によるＲ4がエステル、アミド、ヒドラジン、アミジン、アルデヒドまたはカルボン酸である式（１）の化合物のさらなる改変が、誘導され得る。
【０１０４】
Ｒ1がアルコキシ、アシルオキシまたはカルバメート基である式（１）の化合物は、標準の方法（例えば、アルキル化、アシル化、スルホニル化）によるかまたは適切なイソシアネートを用いる反応により、Ｒ1が水酸基である式（１）の化合物から調製され得る。
【０１０５】
Ｒ1がアミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、尿素またはスルホアミドである式（１）の化合物は、標準の方法（例えば、アルキル化、アシル化）によるかまたは適切なイソシアネートを用いる反応により、Ｒ1がアミノ基である式（１）の化合物から調製され得る。
【０１０６】
Ｒ1がアミノ基である式（１）の化合物は、標準の方法（例えば、還元）により、Ｒ1がニトロ基である式（１）の化合物から調製され得る。あるいは、Ｒ1がアミノ基である式（１）の化合物は、標準の技術（例えば、還元的アミノ化）により、Ｒ1および1が一緒になってカルボニル基を形成する式（１）の化合物から調製され得る。
【０１０７】
Ｒ1がヒドラジノ基である式（１）の化合物は、標準の方法（例えば、水酸基の適切な遊離基（例えば、メシレートまたはトシレート基）への転換）続いてヒドラジンまたは適切な置換ヒドラジンでの置換により、Ｒ1が水酸基である式（１）の化合物から調製され得る。さらに、所望ならば、ヒドラジン基の誘導体化は、例えば、アシル化またはスルホニル化のような標準の方法により達成され得る。
【０１０８】
Ｒ1およびＲ2が一緒になってイミン基（Ｃ＝Ｎ−Ｒ11）またはヒドラゾン基（Ｃ＝ＮＮＲ11Ｒ12）を形成する式（１）の化合物は、標準の方法（例えば、適切なアミンまたはヒドラジンでの処理）により式（４）の化合物から調製され得る。
【０１０９】
Ｒ5がアリール（ヘテロアリールを含む）基である式（１）の化合物は、標準の方法（例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応またはＳｔｉｌｌｅカップリング反応のような、例えばパラジウム触媒アリールカップリング反応）により、Ｒ5が配列番号と原でアルツハイマー式（１）の化合物から調製され得る。Ｒ5がハロゲンである式（１）の化合物は、反応スキーム１に従って、Ｒ5がハロゲンである式（３）の化合物から調製される。Ｒ5がハロゲンである式（３）の化合物は、文献において公知である。
【０１１０】
Ｒ5がアミノ基である式（１）の化合物は、標準の方法（例えば、還元）により、Ｒ5がニトロ基である式（１）の化合物から調製され得る。Ｒ5ががアミノ基である式（１）の化合物のさらなる改変は、上記の、Ｒ5がアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバメート、尿素、チオ尿素、スルホンアミド、またはスルホアミド基である式（１）の化合物へ、標準の方法を使用することにより誘導され得る。Ｒ5がニトロ基である式（１）の化合物は、反応スキーム１に従って、Ｒ5がニトロ基である式（３）の化合物から調製され得る。Ｒ5がニトロ基である式（３）の化合物は、文献において公知である。
【０１１１】
本発明のさらなる局面に従って、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて本発明の化合物を含む薬学的組成物および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と本発明の化合物との組み合わせを含むそのような組成物を作製する方法が提供される。
【０１１２】
本発明において使用される薬学的組成物は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含み、そしてまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび、必要に応じて、当業者に公知である他の治療成分を含み得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、無機酸および有機酸を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸から調製される塩をいう。
【０１１３】
本発明の化合物が塩基である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に受容可能な非毒性の酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、恩波酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。塩酸、臭化水素酸リン酸およびスルホン酸が、特に好ましく、最も好ましくは、塩酸塩である。
【０１１４】
任意の適切な投与経路は、有効量の本発明の化合物を患者に提供するために使用され得る。例えば、経口、直腸、非経口（血管内、筋肉内）、経皮、皮下などが使用され得る。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散物、懸濁液、溶液、カプセル、パッチなどが挙げられる。任意の所定の場合における最も適切な経路は、処置される状態の重症度に依存する。本発明の最も好ましい投与経路は、経口投与である。組成物は、剤形ユニット中に都合よく存在し、そして薬学分野において周知である任意の方法により調製され得る。
【０１１５】
実際の使用において、本発明の化合物は、従来の薬学的合成技術に従って、密接な混合物中の活性成分として薬剤キャリアと組合され得る。このキャリアは、投与（例えば、経口または非経口（例えば、血管内））のために所望される調製物の形態に依存する広範な種々の形態をとり得る。経口剤形のための組成物の調製において、通常の薬学的媒体のいずれかが、キャリアとして使用され得る（経口液体調製物（例えば、懸濁液、溶液およびエリキシル）もしくはエアロゾルの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存料、着色剤など）が使用され得るか；または、液体調製物に対して優れている固体経口調製物を有する経口固体調製物（例えば、粉末、カプセルおよびタブレット）の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのキャリアが使用され得る。最も好ましい固体経口調製物は、錠剤である。
【０１１６】
それらの投与の容易性の理由から、固体薬学的キャリアが使用される場合、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与ユニット形態を示す。所望ならば、錠剤は、標準の水性または非水性技術によりコートされ得る。
【０１１７】
上記の一般の剤形に加えて、本発明の化合物はまた、徐放手段および／または送達デバイス（例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５８９，１２３号；同第３，６３０，２００号；同第４，００８，７１９号；同第４，６８７，６６０号および同第４，７６９，０２７号（これらの開示は、本明細書により参考として援用される）に記載される徐放手段および／または送達デバイス）により投与され得る。
【０１１８】
経口投与に適切な本発明において使用される薬学的組成物は、個々のユニット（例えば、カプセル、カシェ剤もしくは錠剤、またはエアロゾル噴霧（各々予め決定された量の活性成分を、粉末もしくは顆粒剤、水性液体中の溶液もしくは懸濁液、オイル−イン−ウォーター（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）乳濁液、またはウォーター−イン−オイル（ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ）乳濁液として含む））として提示され得る。このような組成物は薬学の方法のいずれかを使用して調製され得るが、全ての方法は、活性成分を１つ以上の必須成分を構成するキャリアと合わせる工程を包含する。一般に、組成物は、活性成分と液体キャリアもしくは微粉砕された固体キャリアまたはその両方とを単一かつ密接に混合し、次いで必要ならば、その生成物を所望の状態に成形することにより調整される。
【０１１９】
例えば、錠剤は、必要に応じて１以上のアクセサリー成分と圧縮または鋳造することにより調製され得る。圧縮された錠剤は、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または表面活性剤もしくは分散剤と混合されて、適切な機械中で活性成分を粉末または顆粒のような自由に流れる形態を圧縮することにより調製され得る。鋳造された錠剤は、適切な機械中で不活性は液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を鋳造することにより、作成され得る。
【０１２０】
本発明は、以下の実施例を参考にすることによりさらに規定される。物質および方法の両方についての多くの改変が当業者に明らかであり、それらは、本発明の目的および関心から逸脱することなく実施され得る。
【０１２１】
（実施例）
（合成例）
本発明を、表１に示すように実施例１〜１７０を参照して例示する。実施例１〜１７０の合成を、本明細書以後に記載する一般的な合成方法を参照して、表２に記載する。実施例１〜１７０に関する分析データを、表２に提供する。
【０１２２】
【表１】
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（合成方法）
（方法Ａ）
（フェニル２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノン（実施例１））
ＴＨＦ（８ｍｌ）中４−クロロ−２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．２８ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリウムヨージド（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮａＨ（６０％  分散物（油中）、０．１１２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間還流し、室温に冷却し、水（４ｍＬ）で処理し、そして有機相を分離した。この水相を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そして得られる褐色の油状物を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（３：１）］によって精製し、次いでヘプタンで再結晶化し、黄色の針状物として表題化合物（２８０ｍｇ，４３％）を得た。
【０１２３】
（方法Ｂ）
（α−フェニル−２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アセトニトリル（実施例１６））
室温でＤＭＦ（５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中ＮａＨ（６０％分散物（油中）、６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、フェニルアセトニトリル（０．１６ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中４−クロロ−２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、１５分間攪拌し、水（５ｍＬ）で処理し、そして相に分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そして得られるオレンジ色の油状の固体をヘプタンで結晶化し、金色の固体として表題化合物（０．１ｇ、２５％）を得た。
【０１２４】
（方法Ｃ）
（β−フェニル−２−トリフルオロメチルチエノ）［３，２−ｄ］ピリミジン−４−エタノール（実施例２０））
−７８℃でＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）中エチルα−フェニル−２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アセテート（０．２１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＤＩＢＡＬで滴下して処理し、−７８℃で１５分間攪拌し、室温に温め、水（２ｍＬ）で処理し、そしてＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で抽出した。この抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（３：１）］によって精製し、褐色の油状物として表題化合物（６７ｍｇ，３６％）を得た。
【０１２５】
（方法Ｄ）
（２−エチル−α−（２−チエニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−メタノール（実施例３６））
室温でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中２−エチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（１７０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ4（２６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間攪拌し、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、そしてクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ］によって精製し、浅黄色の固体として表題化合物（１０９ｍｇ，６４％）を得た。
【０１２６】
（方法Ｅ）
（フェニル２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノンオキシム（実施例２２））
ピリジン（２ｍＬ）中フェニル２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノン（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．０４ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流し、減圧下で濃縮し、トルエン（２ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮し、そして得られる固体を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、水（３ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮し、油状の固体として表題化合物（幾何異性体の混合物）（６２ｍｇ，９８％）を得た。
【０１２７】
（方法Ｆ）
（２−エチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（実施例４９））
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（０．１９６ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水中１２．４Ｍエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間還流し、冷却し、水（５ｍＬ）で処理し、そして得られる固体を濾過し、そして再結晶化し［ＥｔＯＡｃ−ヘプタン］、黄色の固体として表題化合物（０．１３８ｇ，６８％）を得た。
【０１２８】
（方法Ｇ）
（２−（２−アミノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノンジヒドロクロライド（実施例５５））
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中２−（２−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオクサン（０．５ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で１６時間攪拌し、そして得られる固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄し、白色の結晶固体として表題化合物（４１ｍｇ，７７％）を得た。
【０１２９】
（方法Ｈ）
（５−ジメチルアミノ−２−チエニル２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノン（実施例５６））
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中５−ブロモ−２−チエニル２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノン（０．３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０％ジメチルアミン水溶液（５ｍＬ）で処理し、１時間還流し、冷却し、水（２５ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮し、そして混合物水溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。得られる赤色の油状物を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１：１）］によって精製し、赤色の固体として表題化合物（０．１１５ｇ，４２％）を得た。
【０１３０】
（方法Ｉ）
（５−メトキシ−２−チエニル２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノン（実施例６８））
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中５−ブロモ−２−チエニル２−トリフルオロメチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルメタノン（０．２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ナトリウムメトキシド（０．１１ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間還流し、溶解を助けるためにジオクサン（０．１ｍＬ）で処理し、１８時間還流し、冷却し、水（１５ｍＬ）で処理し、そして減圧下で濃縮した。得られる混合物水溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そして得られる赤色の油状物をヘプタン−ＥｔＯＡｃ（５０：５０）に溶解し、ＳｉＯ2のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、そして得られる固体を［ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１９：１）］で再結晶化し、黄色の固体として表題化合物（０．１２４ｇ，７１％）を得た。
【０１３１】
（方法Ｊ）
（２−ジメチルアミノ−７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（実施例７１））
ＤＭＦ（１ｍＬ）中酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１ｍｇ，９．５μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．０ｍｇ，３８μｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で室温で５時間攪拌し、ＤＭＦ（４ｍＬ）中７−ブロモ−２−ジメチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（０．０７ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、さらに５分間攪拌し、ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中フェニルボロン酸（０．４６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3（０．７ｍＬ）で処理し、そして８０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を、室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そして得られる残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）］によって精製し、オレンジ色の固体として表題化合物（６１ｍｇ，８７％）を得た。
【０１３２】
（方法Ｋ）
（２−ジメチルアミノ−７−（２−フリル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（実施例７９））
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．１ｍｇ，１８．３μｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（２２．４ｍｇ，７３μｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で室温で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中７−ブロモ−２−ジメチルアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（０．０６７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、１０分間攪拌し、次いで２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルフラン（１０４μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。この反応混合物を、１００℃で１１７時間攪拌し、冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そして得られる残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９５：５勾配）］によって精製し、オレンジ色の固体として表題化合物（５７ｍｇ，８７％）を得た。
【０１３３】
（方法Ｌ）
（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（実施例１２４））
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中エチル４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温で２０分間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、水で希釈し、そして濾過し浅黄色の固体として表題化合物（３６ｍｇ，５０％）を得た。
【０１３４】
（方法Ｍ）
（メチル４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンー２−カルボキシレート（実施例１２６））
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中エチル４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流し、冷却し、水で希釈し、そして濾過し、クリーム状の固体として表題化合物（７３ｍｇ，７４％）を得た。
【０１３５】
（方法Ｎ）
（メタンスルホン酸２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヒドラジド（実施例１２８））
ＴＨＦ（５ｍＬ）中２−ヒドラジノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（１１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（６１μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタン塩化スルホニル（３１μｌ，０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間攪拌し、水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。粗産物を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ2：ＥｔＯＡｃ］によって精製し、オレンジ色の固体として表題化合物（９２ｍｇ，６５％）を得た。
【０１３６】
（方法Ｏ）
（酢酸２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヒドラジド（実施例１３０））
ピリジン（５ｍＬ）中２−ヒドラジノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アセチル（２８μｌ，０．４，ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮し、そして得られる固体を水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、黄色の固体として表題化合物（４２ｍｇ，４４％）を得た。
【０１３７】
（方法Ｐ）
（Ｎ−アリル−２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ヒドラジンカルボキシアミド（実施例１３１））
２−ヒドラジノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、アリルイソシアネート（３２μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌し、そして濾過し、黄色の固体として表題化合物（８８ｍｇ，６８％）を得た。
【０１３８】
（方法Ｑ）
（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例１３４））
４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸（２９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ2（４ｍＬ）の混合物を３０分間還流し、減圧下で濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）、Ｅｔ3Ｎ（２０８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１２０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで粉砕し、そして濾過し、クリーム状の固体として表題化合物（２３４ｍｇ，６５％）を得た。
【０１３９】
（方法Ｒ）
（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（実施例１１０））
２−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）］アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（０．０６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、２時間還流し、冷却し、減圧下で元の容量の半分になるまで濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（３：１）］によって精製し、黄色の固体として表題化合物（４０ｍｇ，１００％）を得た。
【０１４０】
（方法Ｓ）
（Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（実施例１３７））
２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（０．０５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４．９９ｇ，０．０６３ｍｏｌ）の混合物を、５時間還流し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡＣ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）および飽和ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮し、褐色の固体を得、これをクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２：１）］によって精製し、黄色の固体として表題化合物（４０ｍｇ，６０％）を得た。
【０１４１】
（方法Ｔ）
（Ｎ−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（実施例１３８））
２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（０．０７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、無水ピリジン（３ｍＬ）および塩化アセチル（０．１５ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流し、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を、１Ｍ  ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮し、黄色の固体を得、これをクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（２：１）］によって精製し、黄色の化合物として表題化合物（５０ｍｇ，５８％）を得た。
【０１４２】
（方法Ｕ）
（３−メチル−Ｎ−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）ブタンアミド（実施例１５０））
ＣＨ2ＣＨ2（２ｍＬ）中２−（２−アミノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化イソバレリル（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で６時間振盪した。この反応混合物を、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（０．２０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間振盪し、ポリスチレンメチルイソシアネート（０．１８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）で処理し、さらに６時間振盪し、次いで濾過し、そして減圧下で濃縮し、黄色の固体として表題化合物（３５ｍｇ，５５％）を得た。
【０１４３】
（方法Ｖ）
（Ｎ−アリル−Ｎ’−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）ウレア（実施例１５９））
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（２−アミノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、アリルイソシアネート（２１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間振盪し、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（０．２０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、３５℃で１６時間振盪し、ポリスチレンメチルイソシアネート（０．２２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）で処理し、そしてさらに６時間振盪した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、黄色の固体として表題化合物（５５ｍｇ，８６％）を得た。
【０１４４】
（方法Ｗ）
（Ｎ−フェニル−Ｎ’−（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）チオウレア（実施例１６４））
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（２−アミノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル  ２−チエニルメタノン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、フェニルイソチオシアネート（３３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間振盪し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、そして得られる黄色の沈殿物を濾過し、そして減圧乾燥し、黄色の固体として表題化合物（４４ｍｇ，６１％）を得た。
【０１４５】
（方法Ｘ）
（２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミドヒドロクロリド（実施例１６９））
０℃アルゴン下で無水ピリジン（６ｍＬ）中２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（０．１５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシニルクロライドヒドロクロリド（０．１１ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、１６時間還流し、冷却し、減圧乾燥し、そして３Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄し、セライトを通して濾過し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２に塩基性にし、そして得られる沈殿を濾過し、そして減圧乾燥し、褐色固体を得、これをクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１００：０〜８５：１５）］によって精製した。得られる黄色の固体を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に溶解し、エーテル（０．２５ｍＬ）中１Ｍ  ＨＣｌで処理し、そして得られる沈殿を濾過し、そして減圧乾燥し、黄色の固体として表題化合物（３２ｍｇ，１１％）を得た。
【０１４６】
（方法Ｙ）
（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−（４−（２−チエニルカルボニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノエチル）ウレア（実施例１７０））
アルゴン下で無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中２−（２−アミノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌し、２−（２−アミノエチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル２−チエニルメタノン（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間攪拌し、次いで６０℃で１６時間攪拌し、冷却し、水（２５ｍＬ）に注ぎ、そして得られるオレンジ色の懸濁液を濾過し、そして減圧濾過し、オレンジ色の固体として表題化合物（０．１３ｇ，３１％）を得た。
（方法Ｚ）
（４−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
ＰＯＣｌ3（１０ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）中４−ヒドロキシ−２−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６３１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４時間還流し、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮し、浅黄色の固体として表題化合物（０．６４５ｇ，９２％）を得た：融点８２〜８４℃；ＩＲ  ｖmax（Ｎｕｊｏｌ）／ｃｍ-1  ３０７３，２９２５，２８５５，１５６６，１５１５，１４６０，１３７８，１３４４，１３０７，８９４および７９５；ＮＭＲ  δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．４１（３Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ）および８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ）。
【０１４７】
（４−クロロ−２−ｎ−プロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
これは、方法Ｚによって４−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンから調製し、そして表題化合物（０．９１ｇ，７８％）を、浅黄色の油状物として単離した：ＩＲ  ｖmax（Ｎｕｊｏｌ）／ｃｍ-1  ２９６３，２９３２，１５６４，１５１４，１４５９，１３３８，１３２２，１１００および７９９；ＮＭＲ  δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ）および８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ）。
【０１４８】
（エチル４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート）
これは、方法Ｚによってエチル４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキレートから調製し、そして粗表題化合物（７５７ｍｇ，定量）を、オフホワイトの固体として単離した：ＩＲ  ｖmax（Ｎｕｊｏｌ）／ｃｍ-1  ３０９１，３０６１，２９２５，２８５４，１７３２，１５４７，１４５６，１３２５および１１９６；ＮＭＲ  δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ），および８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ）。
【０１４９】
（方法ＡＡ）
（エチル４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート）
３−アミノチオフェン−２−カルボキシアミド（１．２３ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を、ＮａＯＥｔ（１．２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）およびジエチルオキサレート（２．３ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮し、水で処理し、ＨＯＡｃで酸性にし、そして濾過し、クリーム状の固体として表題化合物（１．４３ｇ，７４％）を得た：ＩＲ  ｖmax（Ｎｕｊｏｌ）／ｃｍ-1  ３１８０，３１１９，３０７８，３００６，２９５５，２９２４，２８５４，１７３７，１６６７，１６５１，１３００および１１７６；ＮＭＲ  δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ）、および１２．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５０】
実施例１〜１７０に関する実験的データを、表２に提供する。ＨＰＬＣを、以下の条件を用いて行った：カラムＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ+（１７０×４．６ｍｍ）、粒子サイズ５μＭ、移動相ＭｅＯＨ：１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ水溶液（８：２），（９：１）または（１００：０）（表２に示した）、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長λ＝２３０ｎＭ（特別な状態でなければ）、保持時間を、表２に提供する。
【０１５１】
【表２】
0004346269.tif 000020
0004346269.tif 000021
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（アデノシンレセプター結合）
（ｈＡ2Aレセプターの結合親和性）
本発明の化合物を、標準的技術を使用して、アデノシンＡ2Aレセプター選択的放射性リガンド［3Ｈ］−ＣＧＳ  ２１６８０の置換を決定することによって、ＨＥＫ−２９３細胞において発現されるヒトアデノシンＡ2Aレセプターに対するインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて試験した。結果を表３に要約する。
【０１５２】
【表３】
0004346269.tif 000041
（インビボでの潜在的な抗パーキンソン病活性の評価）
（ハロペリドール誘導不完全歩行運動（ｈｙｐｏｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）モデル）
以前に、アデノシンアンタゴニスト（例えば、テオフィリン）がゲッ歯動物において、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ハロペリドール）の行動抑制効果を逆転させ得ることが示された（Ｍａｎｄｈａｎｅ  Ｓ．Ｎ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ2  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｔａｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７、３２８、１３５−１４１）。このアプローチはまた、潜在的な抗パーキンソン効果を有する薬剤をスクリーニングするための妥当な方法であると考えられる。従って、マウスにおける歩行運動活性におけるハロペリドール誘導欠損を遮断する新規なアデノシンアンタゴニストの能力は、インビボの抗パーキンソン効力と潜在的な抗パーキンソン効力との両方を評価するために使用され得る。
【０１５３】
（方法）
ＴＵＣＫ、ＵＫから得た雌性ＴＯマウス（２５〜３０ｇ）を全ての実験に使用する。動物を、１２時間の明／暗サイクル（０８：００に点灯する）で、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）の制御した環境において、８つ［ケージサイズ−４０（幅）×４０（長さ）×２０（高さ）ｃｍ］のグループに収容する。動物は、食物および水に自由に接近し得、解放（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）した後、実験的使用の前に少なくとも７日順応させる。
【０１５４】
（薬剤）
液体注射可能ハロペリドール（Ｂａｋｅｒ  Ｎｏｒｔｏｎ、Ｈａｒｌｏｗ、Ｅｓｓｅｘ由来の１ｍｌのＳｅｒｅｎａｎｃｅアンプル、それぞれがハロペリドールＢＰ  ５ｍｇを含む、バッチ番号Ｐ４２４）を、生理食塩水を使用して０．０２ｍｇ／ｍｌの最終濃度に希釈する。試験化合物は、典型的には、８％Ｔｗｅｅｎ中の水性懸濁液として調製される。全ての化合物を１０ｍｌ／ｋｇの容積で腹腔内に投与した。
【０１５５】
（手順）
試験の１．５時間前に、マウスに、少なくとも５０％のベースラインの歩行運動活性を減少する用量である、０．２ｍｇ／ｋｇを投与する。試験物質は、典型的に、試験の５〜６０分前に投与する。次いで、動物を、個々にきれいな透明なポリカーボネートのケージ［２０（幅）×４０（長さ）×２０（高さ）ｃｍ、平坦な穿孔されたＰｅｒｓｐｅｘふたを有する］に置く。水平歩行運動活性を、ケージをコンピュータ（光線の遮断を表にする）に連結された３×６アレイの光電池を含むフレーム内に配置することによって決定する。マウスを妨害しないまま放置し、１時間曝し、この期間の間になされた光線遮断の数を、歩行運動活性の記録として扱い、これを、統計学的に有意な差のコントロール動物についてのデータと比較する。このモデルについて、実施例８６（１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に投与される）は、ハロペリドール誘導不完全方向運動を有意に逆転させる。
【０１５６】
（６−ＯＨＤＡモデル）
パーキンソン病は、筋肉硬直、振せん、運動の不足（ｐａｕｃｉｔｙ）（運動低下）、および体位の不安定性の症状によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＰＤにおける一次の欠乏が、線条体に向かって突出する黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの損失であることが最近の間に確立され、実際に、線条体のドーパミンの実質的な割合が、症状が観測される前に損失（約８０〜８５％）する。線条体ドーパミンの損失は、基底核（滑らかな、十分に協調された運動を調節する一連の核）の異常な活性を生じる（Ｂｌａｎｄｉｎｉ  Ｆ．ら、Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１２，７３−９４）。パーキンソン病に見られる神経化学的欠乏は、黒質線条体ニューロンの細胞体または軸策線維のいずれかを含む脳の領域へのドーパミン作動性神経毒６−ヒドロキシドーパミンの局所注射によって再生され得る。
【０１５７】
脳の１つの側のみにおいて黒質線条体経路を片側的に損傷することによって、運動阻害における行動非対称性が観測される。片側的に損傷された動物が依然として移動可能であり、そして自己維持し得るが、損傷された側面の残りのドーパミン感受性ニューロンが、刺激に対して過感受性になる。これは、ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルフィン）の全身投与に続いて、動物が損傷の側に対して反対側の方向に明確な回転を示すという観測によって証明される。６−ＯＨＤＡ損傷ラットにおける反対側への回転を誘導する化合物の能力は、パーキンソン病の処置における薬物効力を予測するための感受性モデルであることが示されている。
【０１５８】
（動物）
雄性ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから得た）を、全ての実験のために使用する。動物を、１２時間の明／暗サイクル（０８：００に点灯する）で、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）の制御した環境において５つのグループで収容する。動物は、食物および水に自由に接近し得、解放した後、実験的使用の前に少なくとも７日順応させる。
【０１５９】
（薬剤）
アスコルビン酸、デシプラミン、６−ＯＨＤＡおよびアポモルフィン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐｏｏｌｅ、ＵＫ）。６−ＯＨＤＡを、手術の前に、４ｍｇ／ｍＬの濃度で０．２％アスコルビン酸塩中の溶液として新鮮に調製する。デシプラミンを、温かい生理食塩水中に溶解させ、そして１ｍｌ／ｋｇの容積で投与する。アポモルフィンを、０．０２％アスコルビン酸塩中に溶解させ、２ｍＬ／ｋｇの容積で投与する。試験化合物を８％Ｔｗｅｅｎ中に懸濁させ、２ｍＬ／ｋｇの容積で注射する。
【０１６０】
（手術）
手術の１５分前に、動物に、非ドーパミンニューロンに対する損傷を妨げるために、ノルアドレナリン作動性取り込み阻害剤デシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を与える。次いで、動物を麻酔室におき、酸素およびイソフルランの混合物を使用して麻酔する。一旦無意識になると、動物を定位固定フレームに移し、ここで、麻酔がマスクを通して維持される。動物の頭の頂部を剃毛し、ヨウ素溶液を使用して滅菌する。一旦乾燥すると、２ｃｍの長さの切開を頭皮の正中に沿って行い、皮膚を引張り、そして頭蓋を曝すためにはさむ。次いで、小さな穴を注射部位の上に熟練によってドリル穿孔する。黒質線条体経路を損傷させるために、注射カニューレをゆっくり、プレグマの全後−３．２ｍｍ、内側側面−１．５ｍｍ、および硬膜の下７．２ｍｍの深さに右側内側前脳束の上に位置するように下げる。カニューレを下げた２分後に、２μＬの６−ＯＨＤＡを４分間にわたり０．５μＬ／分の速度で注入し、８μｇの最終用量を得る。次いでカニューレをさらに５分間適所に残し、拡散を促進し、その後ゆっくり引張る。次いで、皮膚を、Ｅｔｈｉｃｏｎ  Ｗ５０１  Ｍｅｒｓｉｌｋを用いて縫合して閉め、そしてこの動物を定位固定フレームから除き、そのホームケージに戻す。ラットを２週間手術から回復させ、その後、行動試験を行う。
【０１６１】
（装置）
回転行動を、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡによって提供される８ステーションロタメーターシステムを使用して測定する。各ステーションは、ステンレス鋼ボール（４５ｃｍ直径×１５ｃｍ高さ）から構成され、このボールは、ボールの端の周りにわたり、そして２９ｃｍの高さに伸長する透明Ｐｌｅｘｉｇｌａｓカバー内に囲まれる。回転を補助するために、ラットをボールの上に位置付けられた光学ロタメーターに接続されたバネのつなぎ鎖に接続される衣類のジャケット内に配置する。これは、部分的（４５°）または完全（３６０°）のいずれかとして左または右への運動を評価する。全ての八つのステーションは、データを表にするコンピュータにインターフェースされる。
【０１６２】
（手順）
薬物試験の間のストレスを減少させるために、最初にラットを、４日の継続した日の間、１５分間装置に慣らせる。試験の日に、ラットに、試験の３０分前に試験化合物の腹腔内注射を与える。試験の直前に、動物に閾値下の用量のアポモルフィンの皮下注射を与え、次いで、ハーネス内におき、回転の数を、１時間記録する。試験期間の間の完全な反対側の回転の合計数を、抗パーキンソン薬物効力に指数として扱う。