(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一段階で、一般式：
【化１】
0004317326.tif 000007
（式中、Ｒは１ないし４個の炭素原子を含んで成るアルキル基である）、
のアスパルチルフェニルアラニンのエステルをアミド化して、式：
【化２】
0004317326.tif 000008
の（α−アスパルチル）フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩を生じさせ、得られた生成物を、触媒的に水素化するか、または該塩から前もって遊離し次いで触媒的に水素化し、こうして得られる（α−アスパルチル）−β−シクロヘキシルアラニンアミドを酸により酸付加塩に転化してもよいことを特徴とする、（α−アスパルチル）−β−シクロヘキシルアラニンアミドの製造方法。
【請求項２】
（（Ｌ）−α−アスパルチル）−（Ｌ）−β−シクロヘキシルアラニンアミドもしくはその酸付加塩が製造されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式：
【化３】
0004317326.tif 000009
（式中、Ｒは１ないし４個の炭素原子を含んで成るアルキル基である）、
のアスパルチルフェニルアラニンのエステルをアミド化して、式：
【化４】
0004317326.tif 000010
の（α−アスパルチル）フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩を生じさせ、または該アンモニウム塩から（α−アスパルチル）フェニルアラニンアミドを遊離するかもしくは該アンモニウム塩を酸により酸付加塩に転化することを特徴とする、（α−アスパルチル）フェニルアラニンアミド、またはそのアンモニウム塩もしくはその酸付加塩の製造方法。
【請求項４】
（（Ｌ）−α−アスパルチル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミド、またはそのアンモニウム塩もしくはその酸付加塩が製造されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（α−アスパルチル）フェニルアラニンのメチルエステルが使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アミド化反応が液体アンモニアを用いる反応により実施されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
（α−アスパルチル）フェニルアラニンのメチルエステルが使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
アミド化反応が液体アンモニアを用いる反応により実施されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（α−アスパラチル）フェニルアラニンからの（α−アスパラチル）−β−シクロへキシルアラニンアミドの改良された製造方法に関する。なお、本明細書では、アスパラチルをアスパラティルという場合がある。
【０００２】
（α−アスパルティル）フェニルアラニンアミドは、通常、アスパラギン酸およびフェニルアラニンアミドの誘導体のペプチド結合により製造する。これらの結合はアスパラギン酸で実施されるべき保護操作を必要とし、また、フェニルアラニンアミドはフェニルアラニンから製造しなければならない。ペプチド結合後に、（α−アスパルティル）フェニルアラニンアミドに接近するためにアミンおよび酸の脱保護操作が必要とされ、従って、その合成を冗長、効率が悪くかつ高価にする［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４０、２４９５（１９７５）；ＷＯ  ９００６９３７；ＤＤ  ２０９  １９１；ＤＥ  ２  ２４５  ４５９；ＥＰ  １４９  ５８２］。
【０００３】
特許出願第ＷＯ  ９５／１０２９５号は、一般式：
【０００４】
【化５】
0004317326.tif 000002
【０００５】
の偽テトラペプチド誘導体の製造法を開示し、
ここで、とりわけＺは：
【０００６】
【化６】
0004317326.tif 000003
【０００７】
を表し、
これについてＥはとりわけ水素であり、Ｆはとりわけシクロアルキルアルキルであり、ｒは１であり得、そしてＧはＮＲ1Ｒ2基を形成し得る。
【０００８】
心血管系の分野で活性であるこれらの誘導体は、例えば一般式：
【０００９】
【化７】
0004317326.tif 000004
【００１０】
のアスパラギン酸誘導体のようなアスパラギン酸誘導体を介して製造される。
【００１１】
しかしながら、該方法はまったく冗長かつ高価である。なぜなら、それは、とりわけ工業的スケールで商業的に入手可能でない、シクロヘキシルアラニン、およびベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸のモノベンジルエステルのような出発原料を必要とし、これら出発原料はそれらを該方法で使用する前に前もって保護しなければならない。従って生物学的有効成分の工業的製造は極めて困難である。
【００１２】
特許出願第ＥＰ  ４０５  ５０６号は、（α−アスパルティル）フェニルアラニンアミドの触媒的水素化による（α−アスパルティル）シクロヘキシルアラニンアミドの製造法を開示した。しかしながら、慣習的方法により製造される（α−アスパルティル）フェニルアラニンアミドは、該方法における全体的な改良を得ることを可能にし得なかった。
【００１３】
今や、式：
【００１４】
【化８】
0004317326.tif 000005
【００１５】
の（α−アスパルティル）フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩を、一般式：
【００１６】
【化９】
0004317326.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒは１ないし４個の炭素原子を含んで成るアルキル基である）、
の（α−アスパルティル）フェニルアラニンのエステルから直接製造することが可能であること、また、この理由上、（α−アスパルティル）−β−シクロヘキシルアラニンアミドもしくはその塩をわずか２段階で製造することが可能であることが見出され、かつ、それが本発明の主題を形成するものである。
【００１８】
本発明により、（α−アスパルティル）フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩を、一般式（ＩＩ）の（α−アスパルティル）フェニルアラニンのエステルのアミド化により製造し、そしてその後、第二段階で、（α−アスパルティル）−β−シクロヘキシルアラニンアミドを、場合によってはその塩から前もって（場合によってはもとの場所で）遊離される得られた生成物の触媒的水素化により得る。
【００１９】
本発明の好ましい一形態によれば、該方法は、（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドおよびその後（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−β−シクロヘキシルアラニンアミドを製造するために、（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンのエステルで実施される。
【００２０】
また、好ましい一形態によれば、本発明は（α−アスパルティル）フェニルアラニンのメチルエステルから出発して実施し得る。
【００２１】
本発明によれば、アミド化反応は、−４０℃と２０℃との間の温度での液体アンモニアとの反応により実施する。それは、場合によっては、水、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはエチレングリコール）またはアセトニトリルのような補助溶媒の存在下で実施し得る。
【００２２】
中間体として（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドを得るためにその塩から生成物を遊離させることが望ましい場合、上で得られたアンモニウム塩は、窒素で洗い流しつつかつ場合によっては減圧下に３０℃と４０℃との間の温度で１２ないし１６時間直接加熱し得るか、もしくは、実施例で下述されるような水性の酸性媒体中で、とりわけ下述されるような酸を用いて処理し得るかのいずれかである。
【００２３】
該生成物をその塩から遊離させそして酸性塩を得ることが望ましい場合は、実施例に下述されるような分子の残部に有害に影響を及ぼさない通常の方法に従って酸性媒体中で、とりわけ、かつ制限を意味されずに、塩酸、酒石酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸もしくはマンデル酸のような酸で、アンモニウム塩を処理する。
【００２４】
触媒的水素化段階は、白金の存在下、かつ、場合によっては、例えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、ギ酸もしくは乳酸のような別の有機酸の存在下に、水性の塩酸媒体もしくは酢酸媒体中で、１ないし８ｂａｒ（好ましくは４ｂａｒ）の水素圧下、２０℃と６０℃との間の温度で（好ましくは４０℃で）実施する。
【００２５】
本発明の方法により得られる誘導体は、場合によっては酸を用いて付加塩に転化し得る。
【００２６】
工業的に有利な塩のなかでも、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、マンデル酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩を挙げることができる。
【００２７】
本発明の方法は、それがわずか２段階で（α−アスパルティル）−β−シクロヘキシルアラニンアミドの製造への経路を開くという事実により、および、それが、工業的に容易に入手可能である出発原料、すなわちアスパルテームから単一の段階で式（Ｉ）の中間体アミドを製造することを可能にするという事実によってもまたとりわけ有利である。
【００２８】
こうして得られる（α−アスパルティル）−β−シクロヘキシルアラニンアミドは、クロマトグラフィーもしくは結晶化のような通常の方法に従って精製し得る。
【００２９】
（α−アスパルティル）−β−シクロヘキシルアラニンアミドは、国際特許出願第ＷＯ  ９５／１０２９５号に開示される方法に従って該製造法を実施することにより、偽テトラペプチド誘導体の製造で使用し得る。
【００３０】
制限を意味されずに与えられる以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【００３１】
実施例１
循環により−４０℃に冷却された２リットルのジャケット付き反応器に５００ｃｍ3の液体アンモニアを詰め、そしてその後、攪拌しながら、３０分にわたって（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンのメチルエステル２５０ｇを添加する。無色溶液を得、この溶液を−４０℃でさらなる１時間攪拌する。ジャケット中の循環を停止し、そして混合物を攪拌しながら温まらせかつ脱気させる。２時間にわたって、溶液は濃縮されたようになり、濃厚化し、かつ粘性になり、攪拌を停止し、そして混合物を脱気させる。混合物は泡状の形態で結晶化する。脱気を減圧下で完了させる（５．３ｋＰａで４時間）。窒素でパージさせた後に、（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩２３９ｇを、９５％の収率で得る。
【００３２】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル、ｄ6−ＤＭＳＯ、Ｔ＝３００°Ｋ、ｐｐｍでのδ（３００ＭＨｚ）：２．１５および２．４２（それぞれ１Ｈ、それぞれｄｄ、Ｊ＝９および１６Ｈｚならびにｄｄ、Ｊ＝５および１６Ｈｚ、ＣＯＣＨ2）、２．８６および３．０７（それぞれ１Ｈ、それぞれｄｄ、Ｊ＝９および１４Ｈｚならびにｄｄ、Ｊ＝４および１４Ｈｚ、ＰｈＣＨ2）、３．５４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝４および９Ｈｚ、ＮＣＨ）、４．４０（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ）、７．１０（１Ｈ、ｓ、１／２  ＣＯＮＨ2）、７．２５（５Ｈ、ｍ、フェニル）、７．７４（１Ｈ、ｓ、１／２  ＣＯＮＨ2）、８．６０（１Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｓ、ＮＨ）。
【００３３】
赤外吸収スペクトル、ＫＢｒペレット、ｃｍ-1：３６００から２０００までの幅広いバンド、およそ３３８８＋３２８４＋３１９０に極大を伴うνＮＨ4+を包含する結合されたνＮ−Ｈ、アミドのνＮ−Ｈ、３０８６＋３０６３＋３０２９、一置換ベンゼンのνＣ−Ｈ；およそ１６７３のバンド、一級アミドのνＣ＝Ｏ、１６３７、主として二級アミドのνＣ＝Ｏ、１５６７、主としてＣＯＯ-のνasＣ＝Ｏ＋二級アミドのδＮＨ、１４９６＋１４５４、Ｃ＝Ｃ一置換ベンゼン核、１４４４、ＣＨ2の変形、１３９３、ＣＯＯ-のνsＣ＝Ｏ＋δＮＨ4+、１０３１、一置換ベンゼン核、７５０、一置換ベンゼン核のγＣ−Ｈ、６９８、一置換ベンゼン核の変形。
【００３４】
５００ｃｍ3の水および２５０ｃｍ3の６Ｎ塩酸を、循環により１０℃に冷却された攪拌された２リットルのジャケット付き反応器に詰め、２５０ｃｍ3の水中の溶液中の、上で製造された（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩２３９ｇを１時間にわたって１０〜１５℃で添加し、そしてその後、６Ｎ塩酸を用いてｐＨを１に調節する。セライトを通す濾過によりわずかに濁った酸性溶液を澄明にし、そして３００ｃｍ3の水ですすぐ。澄明かつ無色の溶液を得る（１６５０ｇ）。
【００３５】
この溶液の半分（８２５ｇ）を４リットルの水素化装置に詰め、そしてその後、１２００ｃｍ3の水中の懸濁液中の５０％の水を含んで成る６５ｇのアルミナ上５％白金を添加する。水素化装置を閉鎖し、そして、窒素およびその後水素でパージする。反応塊を攪拌しながら３５℃に加熱し、そしてその後水素圧を４ｂａｒに上げる。水素化は２時間で完了し、塊を２０℃に冷却し、装置を窒素でパージし、そして焼結ガラスフィルターを通して反応混合物を濾過する。澄明かつ無色の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により７．９のｐＨとし、そして混合物が沈殿する。得られる懸濁液は、焼結ガラスフィルターを通して濾過し、そしてケーキを３回の２００ｃｍ3の水で洗浄し、かつ４０℃で１．３３ｋＰａで１６時間乾燥する。
【００３６】
１０２．３ｇの（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−β−シクロヘキシルアラニンアミドを、最初に詰められた（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンのメチルエステルに関して８９％の収率で得る。
【００３７】
ｄ6−ＤＭＳＯ中の1Ｈ  ＮＭＲスペクトル、Ｔ＝３００°Ｋ、ｐｐｍでのδ（３００ＭＨｚ）：０．７０と１．８０との間（１３Ｈ、ｍ、６ＣＨ2および１ＣＨ）、２．２８および２．５２（それぞれ１Ｈ、それぞれｄｄ、Ｊ＝９および１６Ｈｚならびにｄｄ、Ｊ＝５および１６Ｈｚ、ＣＨ2ＣＯ）、３．７５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝５および９Ｈｚ、ＮＣＨ）、４．２０（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ）、６．９５および７．６０（それぞれ１Ｈ、ｓ、ＣＯＮＨ2）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＮＨ）。
【００３８】
赤外吸収スペクトル、ＫＢｒペレット、ｃｍ-1：３６００から２０００までの幅広いバンド、およそ３４６９＋３３６５＋３２６４＋３１８０＋３０６３に極大をもつνＮＨ3+を包含する結合されたνＮ−Ｈ、アミドおよびνＮＨ3+のνＮ−Ｈ、２９２２＋２８５１、シクロヘキサンのνＣ−Ｈ、２６６９＋２６０５、一級アミン塩、およそ１６７１のバンド、一級アミドのνＣ＝Ｏ、１６３６、主として二級アミドのνＣ＝Ｏ、１５９６、主としてＣＯＯ-のνasＣ＝Ｏ＋ＮＨ3+の変形、１５５５、二級アミドのδＮＨ、１４４５、ＣＨ2の変形、１３９６＋１３８４、主としてＣＯＯ-のνsＣ＝Ｏ。
【００３９】
実施例２
実施例１で得られた（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩２３９ｇに９５６ｃｍ3の水を添加する。該混合物をそれがあるように３０分間維持し、そしてその後溶解が完了するまで攪拌する。１５〜２５℃で攪拌されたまま保たれるこの溶液に、６．０のｐＨが達せられるまで、１規定の水性塩酸溶液を６０分にわたって添加する。（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドが沈殿しかつ濃厚なスラリーが得られ、このスラリーを、焼結ガラスフィルターを通して濾過し、そして２３９ｃｍ3の水で洗浄する。ケーキを徹底的に引いて乾燥し、そしてその後、４０±５℃のオーブン中で１．３３ｋＰａで１２時間乾燥する。１７６ｇの（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドを７８％の収率で得る。
【００４０】
ｄ6−ＤＭＳＯでの1Ｈ  ＮＭＲスペクトル、Ｔ＝３００°Ｋ、ｐｐｍでのδ（２５０ＭＨｚ）：２．３および２．５（それぞれ１Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨ2）、２．９および３．１（それぞれ１Ｈ、それぞれｄｄ、Ｊ＝１６および６Ｈｚならびにｄｄ、Ｊ＝１６および３Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ）、３．８（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ）、４．５（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ）、７．２（１Ｈ、ｓ、１／２  ＣＯＮＨ2）、７．３（５Ｈ、ｍ、フェニル）、７．８（１Ｈ、ｓ、１／２  ＣＯＮＨ2）、８．９０（１Ｈ、ｂｒｏａｄ  ｓ、ＮＨ）。
【００４１】
赤外吸収スペクトル、ＫＢｒペレット、ｃｍ-1：３６００から２０００までの幅広いバンド、およそ３３８７＋３３１８＋３２１０に極大をもつ結合されたνＮ−Ｈ、アミドのνＮ−Ｈ、ならびに３０３１＋２６８４＋２６２８、νＮＨ3+、およそ１６６８のバンド、一級アミドのνＣ＝Ｏ、１６４４、主として二級アミドのνＣ＝Ｏ、１６２６、主として一級アミドのδＮ−Ｈ、１５５０、主としてＣＯＯ-のνasＣ＝Ｏ＋二級アミドのδＮＨ、１４９６＋１４４６、Ｃ＝Ｃ、一置換ベンゼン核、１３９４、ＣＯＯ-のνsＣ＝Ｏ＋δＮＨ4+＋Ｃ−ＣＯＮＨ2、１０３２、一置換ベンゼン核、７４８、一置換ベンゼン核のγＣ−Ｈ、７０４ｃｍ-1、一置換ベンゼン核の変形、およそ６３４に極大をもつ８００から４００までの幅広いバンド、ωＮ−Ｈ。
【００４２】
実施例３
実施例１で得られた（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩２３９ｇに２３９０ｃｍ3の水を添加する。該混合物をそれがあるように３０分間維持し、そしてその後溶解が完了するまで攪拌する。１５〜２５℃で攪拌されたまま保たれるこの溶液に６０ｇの（Ｌ）−酒石酸を添加する。該混合物を３時間攪拌されたまま保ち、そしてその後焼結ガラスフィルターを通して濾過する。ケーキを２３９ｃｍ3の水で洗浄し、そしてその後、４０±５℃のオーブン中で１．３３ｋＰａで１２時間乾燥する。２０５ｇの（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドヘミタータレートを７２％の収率で得る。
【００４３】
ｄ6−ＤＭＳＯ中での1Ｈ  ＮＭＲスペクトル、Ｔ＝３００°Ｋ、ｐｐｍでのδ（２５０ＭＨｚ）：２．４および２．６（それぞれ１Ｈ、それぞれｄｄ、Ｊ＝１６および８Ｈｚならびにｄｄ、Ｊ＝１６および３Ｈｚ、ＣＯＣＨ2）、２．９および３．１（それぞれ１Ｈ、それぞれｄｄ、Ｊ＝１６および１０Ｈｚならびにｄｄ、Ｊ＝１６および３Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ）、３．８（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ）、４．０（２Ｈ、ｓ、１／２酒石酸）、４．５（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ）、７．２（１Ｈ、ｓ、１／２  ＣＯＮＨ2）、７．３（５Ｈ、ｍ、フェニル）、７．７（１Ｈ、ｓ、１／２  ＣＯＮＨ2）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＮＨ）。
【００４４】
赤外吸収スペクトル、ＫＢｒペレット、ｃｍ-1：３７００から２２００までの幅広いバンド、νＮＨ3+を包含する結合されたνＮ−Ｈ、ならびにおよそ３５３０＋３４９５＋３４４１＋３３９０＋３３０６＋３１９０に極大をもつＯ−Ｈ、タータレートのνＯ−Ｈ＋アミドおよびＮＨ3+のνＮ−Ｈ＋酸のνＯ−Ｈ、２５０２、主として酸のＯ−Ｈ（および一級アミド塩）、およそ１７２８のバンド（ショルダー）、酸のνＣ＝Ｏ、１６６８、一級アミドのνＣ＝Ｏおよび二級アミドのνＣ＝Ｏ、１６０２、主としてＣＯＯ-のνasＣ＝Ｏ＋一級アミドおよびＮＨ3+のＮＨの変形、１５３２、二級アミドのδＮＨ、１４９７＋１４５５、νＣ＝Ｃ、一置換ベンゼン核、１４７４、タータレートのＯＨ基の変形、１３９５、ＣＯＯ-のνsＣ＝Ｏ＋アミドのνＣ−ＣＯＮＨ2、１３０４、酸のνＣ−Ｏ、１１３３＋１０８１、タータレートのνＣ−ＯＨ、７５６、一置換ベンゼン核のγＣ−Ｈ、７０３、一置換ベンゼン核の変形、５１３、タータレートのＣＯＯ-基のωＣ−Ｏ、およそ６１６に極大をもつ７５０から４００までの幅広いバンド、ωＮ−Ｈ。
【００４５】
実施例４
攪拌された１リットルの三ツ口丸底フラスコに５１０ｃｍ3の酢酸を詰め、そしてその後、１０２．３ｇの（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−シクロヘキシルアラニンアミドを添加する。３０分間攪拌した後に澄明な溶液が得られる。３０ｃｍ3の１２Ｎ塩酸をこの溶液上に１５分にわたって注ぎ、塩酸塩が沈殿しかつ濃厚なスラリーが得られ、このスラリーを焼結ガラスフィルターを通して濾過し、そして２回の１００ｃｍ3の酢酸で洗浄する。ケーキを徹底的に引いて乾燥し、そしてその後５０℃のオーブン中で１．３３ｋＰａで１６時間乾燥する。
【００４６】
１１３ｇの（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−β−シクロヘキシルアラニンアミド塩酸塩を、実施例１で最初に詰められた（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンのメチルエステルに関して８３％の全体収率で得る。
【００４７】
ｄ6−ＤＭＳＯ中での1Ｈ  ＮＭＲスペクトル、Ｔ＝３００°Ｋ、ｐｐｍでのδ（３００ＭＨｚ）：０．７と１．８との間（１３Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ11）、２．８および３．０（それぞれ１Ｈ、それぞれｄｄ、Ｊ＝８および１６Ｈｚならびにｄｄ、Ｊ＝４および１６Ｈｚ、ＣＨ2ＣＯ）、４．１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、７．１および７．４（それぞれ１Ｈ、ｓ、ＣＯＮＨ2）、８．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＮＨ）。
【００４８】
赤外吸収スペクトル、ＫＢｒペレット、ｃｍ-1：３７００から２２００ｃｍ-1までの幅広いバンド、νＮＨ3+を包含する結合されたνＮ−Ｈ、ならびにおよそ３４３２＋３３９５＋３３６２＋３１８１＋３０４６に極大をもつＯ−Ｈ、アミドおよびＮＨ3+のνＮ−Ｈ＋酸のνＯ−Ｈ、２９２４＋２８５２、シクロヘキサンのνＣ−Ｈ、２６９８＋２６３６、主として酸のＯ−Ｈ（および一級アミン塩）、およそ１７３６＋１７１５のバンド、酸のνＣ＝Ｏ、１６８２、一級アミドのνＣ＝Ｏ、１６７０、主として二級アミドのνＣ＝Ｏ、１６０５＋１５８６、主として一級アミドおよびＮＨ3+のＮＨの変形、１５５６、二級アミドのδＮＨ、１４５０、ＣＨ2の変形、１４０７、アミンのνＣ−Ｎ＋酸のＯＨの変形、１２９９、酸のνＣ−Ｏ、１２０１、帰属されない。
【００４９】
実施例５
（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩を、実施例１に記述されたとおり製造し、そしてその後、以下の条件下で直接使用する。
【００５０】
すなわち、１４４０ｃｍ3の酢酸を４リットルの水素化装置／気泡発生装置(cavitator)に詰め、そしてその後、２４０ｃｍ3の水中の溶液中の（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドのアンモニウム塩２３９ｇを添加する。得られた溶液中に６７ｃｍ3の１２Ｎ塩酸を１５分にわたって注ぎ、そしてその後、５０％の水を含んで成る１３０ｇのアルミナ上５％白金を添加する。水素化装置を閉鎖し、そして窒素およびその後水素でパージする。反応塊を攪拌しつつ５５℃に加熱し、そしてその後水素圧を４ｂａｒに上げる。水素化が３時間で完了し、塊を２０℃に冷却し、装置を窒素でパージし、そして反応混合物を焼結ガラスフィルターを通して濾過する。攪拌器を装備された４リットルの三ツ口丸底フラスコに濾液を詰め、そして、２０分にわたる６７ｃｍ3の１２Ｎ塩酸の添加により塩酸塩を沈殿させる。焼結ガラスフィルターを通してスラリーを濾過し、そして２回の２００ｃｍ3の酢酸で洗浄する。ケーキを徹底的に引いて乾燥し、そしてその後５０℃のオーブン中で１．３３ｋＰａで１６時間乾燥する。
【００５１】
１１４ｇの（（Ｌ）−α―アスパルティル）−（Ｌ）−β−シクロヘキシルアラニンアミド塩酸塩を、最初に詰められた（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンのメチルエステルに関して８４％の全体収率で得、その物理的特徴は実施例４で上述されたものに同一である。
【００５２】
実施例６
循環により−４０℃に冷却された２リットルのジャケット付き反応器に１５０ｃｍ3の液体アンモニアを詰め、そしてその後、攪拌しながら１５分にわたって（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンのメチルエステル１００ｇを添加する。無色溶液を得、この溶液を−４０℃でさらなる１０時間攪拌し、そしてその後、温度を２０℃に上昇させつつ９００ｃｍ3の２−プロパノールを１時間の時間にわたって添加する。混合物が結晶化する。それを２０℃でさらなる２時間攪拌されたまま保ち、そしてその後、焼結ガラスフィルターを通して濾過し、そして２００ｃｍ3の２−プロパノールで２回洗浄する。（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドの湿ったアンモニウム塩（５４重量／重量％の２−プロパノールを含んで成る）２１１ｇを得、１６時間窒素で洗い流しつつ１．３３ｋＰａで３５±５℃のオーブン中で乾燥されたこの２１１ｇは、９７％の収率で９２．４ｇの（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドをもたらし、その物理的特徴は実施例２で記述された生成物のものに同一である。
【００５３】
実施例７
３９０ｃｍ3の酢酸を２リットルの水素化装置に詰め、そしてその後、実施例６で記述されたとおり製造された６５ｇの（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−フェニルアラニンアミドを添加する。得られた溶液中に３６ｃｍ3のトリフルオロ酢酸を５分にわたって注ぎ、そしてその後、５０％の水を含んで成る２７ｇのアルミナ上５％白金を添加する。水素化装置を閉鎖し、そして窒素およびその後水素でパージする。反応塊を攪拌しながら３５℃に加熱し、そしてその後水素圧を４ｂａｒに上げる。水素化が１時間で完了し、塊を２０℃に冷却し、装置を窒素でパージし、そして焼結ガラスフィルターを通して反応混合物を濾過しかつ６５ｃｍ3の酢酸ですすぐ。攪拌器を装備された１リットルの三ツ口丸底フラスコに該濾液およびすすぎ液体を詰め、そして、酢酸中塩酸の１．５Ｎ溶液１５３ｃｍ3の１５分にわたる添加により塩酸塩を沈殿させる。該懸濁液を２０℃で２時間攪拌されたまま保ち、焼結ガラスフィルターを通して濾過し、そして６５ｃｍ3の酢酸で２回洗浄する。ケーキを徹底的に引いて乾燥し、そして５０℃のオーブン中で１．３３ｋＰａで１６時間乾燥する。
【００５４】
６１ｇの（（Ｌ）−α−アスパルティル）−（Ｌ）−β−シクロヘキシルアラニンアミド塩酸塩を８１％の収率で得、その物理的特徴は実施例５で記述された生成物のものに同一である。