(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性薬物と、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種の薬剤（薬剤１）とからなる粒子の表面を、キシリトール、ソルビトール、およびＤ−マンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤（薬剤２）で被覆したことを特徴とする速溶性用時調製用粉剤。
【請求項２】
該粒子が、薬剤１の表面に該難溶性薬物が付着している粒子である請求項１に記載の速溶性用時調製用粉剤。
【請求項３】
該粒子の表面を、薬剤２と、ポリビニルピロリドンおよびマクロゴールからなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤（薬剤３）とで被覆したことを特徴とする請求項１または２に記載の速溶性用時調製用粉剤。
【請求項４】
該粒子の表面を薬剤２と薬剤３とを含む層でフィルム状にコーティングしたことを特徴とする請求項３に記載の速溶性用時調製用粉剤。
【請求項５】
該粒子の表面に薬剤２と薬剤３とを粒子状に付着させたことを特徴とする請求項３に記載の速溶性用時調製用粉剤。
【請求項６】
難溶性薬物として、アロプリノール、２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、サリチル酸（ｏ−ヒドロキシ安息香酸）、およびアスピリンからなる群から選ばれる少なくとも1種を含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の速溶性用時調製用粉剤。
【請求項７】
難溶性薬物と、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種の薬剤（薬剤１）とを含む粒子を形成した後、得られた粒子の表面の少なくとも一部を、キシリトール、ソルビトール、およびＤ−マンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤（薬剤２）及び／又はポリビニルピロリドンおよびマクロゴールからなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤（薬剤３）で被覆することを特徴とする速溶性用時調製用粉剤の製造法。
【請求項８】
難溶性薬物と薬剤１との混合物を空気中で流動させながら攪拌翼で攪拌しつつスプレーで結合液を噴霧することにより粒子状とすることを特徴とする請求項７に記載の速溶性用時調製用粉剤の製造法。
【請求項９】
難溶性薬物と薬剤１との混合物を遠心力で難溶性薬物と薬剤１を密着させて造粒することにより粒子状とすることを特徴とする請求項７に記載の速溶性用時調製用粉剤の製造法。
【請求項１０】
難溶性薬物と薬剤１との混合物を空気で流動させながらスプレーで結合液を噴霧して粒子状とすることを特徴とする請求項７に記載の速溶性用時調製粉剤の製造法。
【請求項１１】
難溶性薬物と薬剤１とを溶媒に溶解させた溶液を、スプレードライすることによリ粒子状とすることを特徴とする請求項７に記載の速溶性用時調製用粉剤の製造法。
【請求項１２】
難溶性薬物と薬剤１の混合物を、空気または不活性気体の気流と回転版によって衝突させることにより粒子状とすることを特徴とする請求項７に記載の速溶性用時調製用粉剤の製造法。
【請求項１３】
難溶性薬物と薬剤１とからなる粒子に、薬剤２を含む溶液をスプレーして粒子表面を被覆することを特徴とする請求項７に記載の速溶性用時調製用粉剤の製造法。
【請求項１４】
難溶性薬物と薬剤１とからなる粒子を流動させ、それに薬剤２を含む粉体を付着させることを特徴とする請求項７に記載の速溶性用時調製用粉剤の製造法。
【請求項１５】
含嗽剤であることを特徴とする請求項１に記載の速溶性用時調製用粉剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は水に溶解して含嗽剤等として用いられる難溶性薬物の速溶性用時調製用粉剤およびこの粉剤を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまで、増粘剤等を含む難溶性薬物の含嗽剤等の調製は増粘剤自身の分散性、溶解性の低さからその調製には多大な手間と時間がかかるものであった。
たとえば、増粘剤を含むアロプリノール含嗽剤の調製では、増粘剤とアロプリノールを乳鉢で粉砕、混和しこれに少量の水を加えゲル状にした後、水を加え６０℃に加熱しながら３時間攪拌することが行われている。（例えば、Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．６，１９９７，ＰＨＡＲＭＴＥＣＨ  ＪＡＰＡＮ  参照）
このようにして製造された含嗽剤は、通常細菌の繁殖などを防ぐために一回に使い切れる用量に小分けして保存したり、防腐剤の添加を行わなければならなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このようにたとえば、増粘剤を含むアロプリノール含嗽剤の調製には、まず増粘剤と主薬（アロプリノール）を乳鉢で粉砕、混和する必要があり、また、これを溶解して液状の含嗽剤とするためにも、増粘剤と主薬との混和物に水を加え６０℃で加熱しながら３時間も攪拌する必要があるために、調製に多くの時間と手間がかかるという問題があった。また、調製の煩雑さから予め数日にわたって利用できる量を調製しておくのが通常であるが、このような場合には２〜３日で主薬が析出してくるため製剤として安定性が維持できないという問題があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、難溶性薬物と、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、およびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも一種の薬剤（本明細書では「薬剤１」とも表記する。）からなる粒子の表面を、キシリトール、ソルビトール、およびＤ−マンニトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤（本明細書では「薬剤２」とも表記する。）で被覆することによって、良好な溶解性を示し、使用時に容易に調製できる速溶性用時調製用粉剤を提供し、上記の問題を解決したものである。
また、本発明では、上記の問題を解決するための手段として以下の態様も好適に採用される。
【０００５】
（１）該粒子の表面を薬剤２と、ポリビニルピロリドンおよびマクロゴールからなる群から選ばれる少なくとも１種の薬剤（本明細書では「薬剤３」とも表記する。）とで被覆する。
（２）該粒子の表面を薬剤２と薬剤３との混合物でフィルム状にコーティングすることで被覆する。
（３）該粒子の表面に薬剤２と薬剤３を粒子状に付着させることで被覆する。
（４）該粒子に薬剤１を含有させる。
（５）該粒子表面の被覆部に薬剤２を含有させる。
（６）該粒子表面の被覆部に薬剤２と共に薬剤３を含有させる。
（７）薬剤１と難溶性薬物との混合物をスプレーで造粒した後、得られた粒子（造粒物）の表面を薬剤２で（または薬剤２と薬剤３とで）被覆することにより、速溶性用時調製用粉剤を製造する。
（８）薬剤１と難溶性薬物とを遠心力で密着させる方法で造粒をした後、得られた粒子（造粒物）の表面を薬剤２で（または薬剤２と薬剤３とで）被覆することにより、速溶性用時調製用粉剤を製造する。
（９）薬剤１と難溶性薬物とを溶媒に溶解させた溶液を濃縮、乾固した後、粉砕することで粒子化し、得られた粒子（粉末）の表面を薬剤２で（または薬剤２と薬剤３とで）被覆することにより、速溶性用時調製用粉剤を製造する。
（１０）薬剤１と難溶性薬物とを溶媒に溶解させた溶液をスプレードライし粒子化した後、得られた粒子（粉末）の表面を薬剤２で（または薬剤２と薬剤３とで）被覆することにより、速溶性用時調製用粉剤を製造する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の粉剤は、使用の都度水またはその他の適当な液状媒体に速やかに容易に溶解して良好な製剤となり、したがって予め溶解しておく必要のない用時調製用粉剤であって、難溶性薬物と、例えばポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースなどとを粒子状にし、該粒子の表面をキシリトール、ソルビトールのうち少なくとも一種で、好ましくはこれらとポリビニルピロリドン、マクロゴールなどとで、被覆したものである。
【０００７】
本発明の難溶性薬物とは、薬剤１を含む溶媒中で分散性が悪いため水面に浮いたりダマ状になるなど短時間で溶解もしくは均一に懸濁しないものであれば特に限定されないが、例えばアロプリノール、２−（３−シアノ−４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸、サリチル酸（ｏ−ヒドロキシ安息香酸）、アスピリン、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム、臭化ドミフェン、ポピドンヨード、アムホテリシンＢ等があげられ、なかでもアロプリノールが好ましい。
【０００８】
難溶性薬物と薬剤１とを粒子状にする方法としては、例えば（ａ）攪拌転動流動層造粒法（粉体を空気で流動させながら攪拌翼で攪拌しつつスプレーで結合液を噴霧して粒子化する方法）、（ｂ）高速攪拌造粒法（粉体を攪拌翼で高速で攪拌しながらスプレーで結合液を噴霧して粒子化する方法、また、結合液を噴霧しなくても攪拌するだけで造粒されることもある）、(ｃ）流動層造粒法（粉体を空気で流動させながらスプレーで結合液を噴霧して粒子化する方法）、(ｄ）スプレードライ法（難溶性薬物と薬剤１を溶解した溶液を乾燥雰囲気中に噴射し乾燥させて粒子状とする方法）、(ｅ）乾式造粒法（粉体をローラーで圧縮しペレット状にした後粉砕して粒子化する方法）、(ｆ）難溶性薬物を水、エタノール、あるいはエタノール水溶液などの溶媒に溶解した溶液を濃縮、乾固、粉砕する方法、あるいは（ｇ）高速気流中衝撃法（気流中で粉体同士を衝突させることにより粒子化する方法）などが採用される。
【０００９】
粒子の形状や大きさは、上記の方法のいずれを採用するかによって異なるが、例えば上記（ａ）、（ｃ）の方法では薬剤１の表面に難溶性薬物が付着している粒子となる。一方、上記（ｂ）の方法では薬剤１と難溶性薬物が非常に密に結合している粒子となリ、上記（ｄ）、（ｆ）の方法では、薬剤１と難溶性薬物が均一な固まりとなった粒子となる。また、（ｅ）の方法では、薬剤１と難溶性薬物が混在する細かいフレーク状となっている。
【００１０】
本発明では、上記のいずれの粒子でもよく、粒子の大きさも用時溶解性を損なわない限り任意に選択できるが、一般に、平均粒径１００〜１５００μｍ、特に５００〜１０００μｍ、が好適である。この範囲で平均粒径の小さいものは粉末状またはこれに近い形状となるが、そのような粒子も本発明の目的を達成することができる。
【００１１】
本発明において、難溶性薬物と薬剤１との割合は、一般に難溶性薬物／薬剤１の重量比にして、１／２０〜１／２の範囲が粒子形成が容易であるため適当である。
【００１２】
該粒子には必要に応じ、難溶性薬物と薬剤１の他に着色剤、薬剤２などの適当な補助成分を含んでも差し支えない。
【００１３】
本発明では、該粒子が薬剤２で（好ましくは薬剤２と薬剤３とで）被覆されていることを必須とするが、被覆するには、例えば（１）該粒子を空気または不活性気体流動させておき、これに薬剤２を（好ましくは薬剤２と薬剤３とを）水、エタノールなどの溶媒に溶解させた溶液をスプレーして流動粒子の表面に薬剤２（好ましくは薬剤２と薬剤３）からなるフィルム状被膜を形成させる方法、（２）空気または不活性気体で流動させた粒子の表面に、水、エタノールなどをスプレーすることにより粉体の付着性を高めておき、これに薬剤２（あるいは薬剤２と薬剤３）を粉体状で直接付着させる方法が採用される。
【００１４】
本発明では、粒子の全表面を薬剤２（あるいは薬剤２と薬剤３）で完全に被覆する必要は無く、粒子の表面に薬剤２が粉末状あるいはフィルム状で部分的に被覆した状態であっても差し支えない。
【００１５】
難溶性薬物と薬剤１からなる粒子に対する薬剤２の量は、重量比で１／２〜４倍が好ましい。また、薬剤３の量は粒子重量の１／２０〜１／２倍が好ましい。
【００１６】
すなわち、薬剤２などで被覆した粒子からなる本発明の粉剤は、難溶性薬物１００重量部に対して１００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部の薬剤１と、０〜１３００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部の薬剤３を含むものが適当である。
【００１７】
以上のような本発明に係る粉剤は、使用時に水に速やかに溶解するので、その都度水に溶解して調製し使用される。溶解する際に用いられる水の量は粉剤の重量の１５０〜３００倍が好ましい。
【００１８】
【実施例】
以下に本発明の実施例を説明するが本発明をこれらの実施例に限定するものではないことはいうまでもない。なお、実施例中の「％」は特に断らない限リ、重量％を意味する。
【００１９】
［実施例１］
アロプリノールに対して１０００重量％のポリアクリル酸ナトリウムと、アロプリノールに対して３０００重量％のキシリトールを攪拌転動流動層造粒機で水を結合液として室温の空気中にスプレーし、平均粒子径が１０００μｍになるまで造粒した。この粒子を顕微鏡で観察すると、アロプリノールとポリアクリル酸ナトリウムからなる粒子の表面をキシリトールが被覆していることが確認された。
この粒子を室温の水に溶解させて含嗽剤を調製したところ、約８分で安定な含嗽剤が得られた。
【００２０】
［実施例２］
アロプリノールに対して１０００重量％のポリアクリル酸ナトリウムを高速攪拌造粒機でアロプリノールとともに攪拌することにより、アロプリノールをポリアクリル酸ナトリウムに密着させた粒子とし、さらにアロプリノールに対して３０００重量％のソルビトールと、アロプリノールに対して５００重量％のＤ−マンニトールを、アロプリノールとポリアクリル酸ナトリウムとからなる粒子と高速攪拌造粒機で水を結合液として室温の空気中にスプレーし、平均粒子径が１０００μｍになるまで造粒した。この粒子を顕微鏡で観察すると、アロプリノールとポリアクリル酸ナトリウムからなる粒子の表面をソルビトールとＤ−マンニトールが被覆していることが確認された。
この粒子を室温の水に溶解させて含嗽剤を調製したところ、約８分で安定な含嗽剤が得られた。
【００２１】
[実施例３]
アスピリンに対して５００重量％のポリアクリル酸ナトリウムと、アスピリンに対して１５００重量％のキシリトールを攪拌転動流動層造粒機で水を結合液として室温の空気中にスプレーし、平均粒子径が１０００μｍになるまで造粒した。この粒子を顕微鏡で観察すると、アスピリンとポリアクリル酸ナトリウムからなる粒子の表面をキシリトールが被覆していることが確認された。
この粒子を室温の水に溶解させて含嗽剤を調製したところ、約７分で安定な含嗽剤が得られた。
【００２２】
［比較例］
アロプリノールと、アロプリノールに対して１０００重量％のポリアクリル酸ナトリウムとを乳鉢で混和し、少量の滅菌精製水を加えてゲル状にした後、６０℃で３時間強制攪拌を行って溶解し、次にオートクレーブで滅菌した。
このすべての工程を行うのにほぼ８時間かかった。
【００２３】
【発明の効果】
本発明によれば、従来、増粘剤の溶解性の悪さと凝集性から調製に時間と手間のかかった、たとえばアロプリノール含嗽剤等の難溶性薬物の用時調製製剤が、短時間で手間をかけずに調製することが可能となる。したがって、必要なときに本発明の粉剤を用いてすぐに製剤を調製して使用できるため、従来のアロプリノール含嗽剤のような菌の増殖、主薬の析出などの心配がない。また、調製方法が簡便なため患者自身による調製、携帯も可能である。